(57)【要約】  本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）により媒介される障害又は容態、例えば免疫異常（例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））又は炎症疾患（例えば喘息）を患っている患者を処置するための、診断用及び治療用の方法及び組成物に関する。本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者の応答をモニタリングする診断法、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者の同定法、及び１つ以上のＩＲＡＫ４バイオマーカー（例えば表１に示されている１つ以上の遺伝子）の発現レベルに基づいた、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法を選択する方法を提供する。関連した治療法及び治療用組成物（例えば診断用キット）も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）により媒介される障害又は容態を有する患者の、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する応答をモニタリングする方法であって、該方法は：
（ａ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において、患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定する工程；及び
（ｂ）試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを、基準発現レベルと比較し、これにより、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する患者の応答をモニタリングする工程
を含む、方法。
【請求項２】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、表１に示される２４個全ての遺伝子である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して減少している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍減少している、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍減少している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍減少している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍減少している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍減少している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍減少している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍減少している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
表１に示される１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルは、患者がＩＲＡＫ４経路阻害剤に応答していることを示す、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが基準発現レベルと比較して減少している患者に、少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いて処置する方法であって、該方法は：
（ａ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において、患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定する工程；
（ｂ）試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを、基準発現レベルと比較する工程；及び
（ｃ）基準発現レベルと比較して、表１に示される１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルに基づいて、患者に少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程
を含む、方法。
【請求項２０】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、表１に示される２４個全ての遺伝子である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍減少している、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍減少している、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍減少している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍減少している、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍減少している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍減少している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍減少している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
基準発現レベルが、
（ｉ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；
（ｉｉ）基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；
（ｉｉｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベル；
（ｉｖ）以前の時点における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル（ここでの以前の時点は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後である）；又は
（ｖ）その後の時点における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル
である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定する方法であって、該方法は、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定する工程を含み、ここで基準発現レベルと比較して、試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、患者を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る患者として同定する、方法。
【請求項３６】
ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法を選択する方法であって、該方法は、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定する工程を含み、ここで基準発現レベルと比較して、試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、患者を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る患者として同定する、方法。
【請求項３７】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、表１に示される２４個全ての遺伝子である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して増加している、請求項３５〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍増加している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍増加している、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍増加している、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍増加している、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍増加している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍増加している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍増加している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
患者が、基準発現レベルと比較して、表１に示される１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルを有し、方法がさらに、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含む、請求項３５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者の処置法であって、該方法は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含み、ここで、処置前に、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して増加していると決定されている、方法。
【請求項５４】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、表１に示される２４個全ての遺伝子である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍増加していると決定されている、請求項５３〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍増加していると決定されている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍増加していると決定されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍増加していると決定されている、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍増加していると決定されている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍増加していると決定されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍増加していると決定されている、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
基準発現レベルが、
（ｉ）基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；又は
（ｉｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベル
である、請求項３５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である、請求項３４又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
患者から得られた試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、又は血清試料である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、遺伝子発現の連続分析、又は全ゲノムシークエンスによって決定される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ｍＲＮＡ発現レベルがｑＰＣＲによって決定される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
発現レベルがタンパク質発現レベルである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態が、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満からなる群より選択される、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
免疫異常が、ループス、喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
炎症疾患が、ループス、喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ループスが全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項７６又は７７に記載の方法。
【請求項７９】
ループスがループス腎炎である、請求項７６又は７７に記載の方法。
【請求項８０】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤が、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤である、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤がＩＲＡＫ４阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤がＴＬＲ阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
ＴＬＲ阻害剤が、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、ＴＬＲ９阻害剤、ＴＬＲ１阻害剤、ＴＬＲ２阻害剤、ＴＬＲ４阻害剤、ＴＬＲ５阻害剤、ＴＬＲ６阻害剤、又はＴＬＲ１０阻害剤である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
ＴＬＲ阻害剤が、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、又はＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方の阻害剤である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
ＴＬＲ阻害剤がＴＬＲ９阻害剤である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤が低分子阻害剤である、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
追加の治療剤を患者に投与する工程をさらに含む、請求項１８〜３４及び５２〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
追加の治療剤が、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（登録商標））、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、又はシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の治療剤が共投与される、請求項８７又は８８に記載の方法。
【請求項９０】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の治療剤が順次投与される、請求項８７又は８８に記載の方法。
【請求項９１】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定するためのキットであって、該キットは、
（ａ）表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを決定することのできるポリペプチド又はポリヌクレオチド；及び
（ｂ）ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定するための、ポリペプチド又はポリヌクレオチドの使用説明書
を含む、キット。
【請求項９２】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項９１に記載のキット。
【請求項９３】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項９２に記載のキット。
【請求項９４】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む、請求項９３に記載のキット。
【請求項９５】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む、請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む、請求項９５に記載のキット。
【請求項９７】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む、請求項９６に記載のキット。
【請求項９８】
表１に示される１つ以上の遺伝子が、表１に示される２４個全ての遺伝子である、請求項９７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月１６日に出願された米国仮出願番号第６２/５２１，２９９号の恩典を主張し、それはその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子出願された配列表を含み、これはその全体が参照によりここに組み入れられる。２０１８年６月１４日に作製された該ＡＳＣＩＩコピーは、50474-170WO2_Sequence_Listing_6.14.18_ST25と命名され、１４２，７８４バイトのサイズである。
【０００３】
発明の分野
本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤（例えばＩＲＡＫ４低分子阻害剤）を使用した、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）により媒介される障害又は容態（例えば免疫異常（例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））又は炎症疾患（例えば喘息））の処置のための診断法及び治療法に関する。また、関連した組成物（例えば診断用キット）も提供される。
【０００４】
背景
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーは、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫ−Ｍとも呼ばれる）及びＩＲＡＫ４という４つのファミリーメンバーからなる。これらのタンパク質は、ＭｙＤ８８ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なＮ末端デスドメインと、中心に位置するキナーゼドメインによって特徴付けられる。ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４はキナーゼ活性を有するが、ＩＲＡＫ２及びＩＲＡＫ３は触媒的に不活性である。それらの上流にある同族受容体が活性化されると、ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ１をリン酸化すると考えられ、その結果、ＩＲＡＫ１の活性化及び自己リン酸化が起こり、その後、下流の基質のリン酸化が起こる。ＩＲＡＫ１の過剰リン酸化は、受容体複合体からのＩＲＡＫ１の解離、並びにその最終的なユビキチン化及びプロテアソームによる分解を指令する。Ｐｅｌｌｉｎｏ−２などの下流の基質のリン酸化により最終的には、ｐ３８、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、及びＮＦ−κＢなどのＭＡＰＫの活性化が起こり、その後、炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素が産生される。
【０００５】
特に、自然免疫並びに自己免疫疾患及び炎症疾患の発病におけるＩＲＡＫ４の役割が出現している。例えば、Li et al. PNAS. 99(8): 5567-5572, 2002及びFlannery et al. Biochem. Pharm. 80(12): 1981-1991, 2010を参照されたい。ＩＲＡＫ４の不安定化突然変異又はヌル突然変異を有する患者は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達、及び、炎症誘発性サイトカイン（例えばＩＬ−１及びＴＮＦ）並びに抗ウイルス性サイトカイン（例えばＩＦＮα及びＩＦＮβ）の産生異常を示す。これらの患者は、グラム陽性細菌感染に対しては増加した易罹患性を示すが、一般的にグラム陰性細菌感染、ウイルス感染、及び真菌感染に対しては抵抗性である。同様に、ＩＲＡＫ４欠損マウスは、ＴＬＲ及びＩＬ−１により媒介されるサイトカイン産生に異常を有し、感染に対して増加した易罹患性を示す。驚くべきことではないが、ＩＲＡＫ４経路は、ＩＲＡＫにより媒介されるシグナル伝達に関連した炎症性、免疫関連性、及び細胞増殖性の障害及び容態をはじめとする、様々な障害及び容態に関与していることが示唆されており、そのためにＩＲＡＫ４経路阻害剤（例えばＩＲＡＫ４低分子阻害剤）を含む処置に最善に適した患者集団を同定するための、改善された診断法を開発する依然として充足されていない必要性がある。
【０００６】
発明の要約
本発明は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば免疫異常及び炎症疾患）の処置のための、診断法、治療法、及びキットを提供する。
【０００７】
第一の態様では、本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）により媒介される障害又は容態を有する患者の、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する応答をモニタリングする方法を特色とし、該方法は：（ａ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において、患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子（すなわち、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルを決定する工程；及び（ｂ）試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを、基準発現レベルと比較し、これにより、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する患者の応答をモニタリングする工程を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、表１に示される２４個全ての遺伝子である。
【０００８】
いくつかの実施態様では、患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルは、患者がＩＲＡＫ４経路阻害剤に応答していることを示す。いくつかの実施態様では、該方法はさらに、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルが基準発現レベルと比較して減少している患者に、少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程をさらに含む。
【０００９】
第二の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いて処置する方法を特色とし、該方法は：（ａ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において、患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子（すなわち、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３，ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルを決定する工程；及び（ｂ）試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを、基準発現レベルと比較する工程；及び（ｃ）基準発現レベルと比較して、表１に示される１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルに基づいて、患者に少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、表１に示される２４個全ての遺伝子である。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍減少している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍減少している。
【００１０】
以前のいずれかの態様のいくつかの実施態様では、基準発現レベルは、（ｉ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する前に得られた患者由来の試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；（ｉｉ）基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；（ｉｉｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベル；（ｉｖ）以前の時点における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル（ここでの以前の時点は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後である）；又は（ｖ）その後の時点における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルである。
【００１１】
第三の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定する方法を特色とし、該方法は、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子（すなわち、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルを決定する工程を含み、ここで基準発現レベルと比較して、試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、患者を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る患者として同定する。
【００１２】
第四の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法を選択する方法を特色とし、該方法は、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子（すなわち、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルを決定する工程を含み、ここで基準発現レベルと比較して、試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、患者を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る患者として同定する。
【００１３】
第三又は第四の態様のいくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、表１に示される２４個全ての遺伝子である。いくつかの実施態様では、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍増加している。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍増加している。いくつかの実施態様では、患者は、表１に示される１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルを有し、該方法はさらに、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含む。
【００１４】
第五の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を処置する方法を特色とし、該方法は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含み、ここで、処置前に、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子（すなわち、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルは、基準発現レベルと比較して増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、表１に示される２４個全ての遺伝子である。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約０．５倍増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１倍増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約２倍増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約３倍増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約４倍増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約５倍増加していると決定されている。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して少なくとも約１０倍増加していると決定されている。
【００１５】
第三、第四、及び第五の態様のいずれか１つのいくつかの実施態様では、基準発現レベルは、（ｉ）基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；又は（ｉｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベルである。
【００１６】
以前の態様のいずれか１つのいくつかの実施態様では、基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値である。
【００１７】
以前の態様のいずれか１つのいくつかの実施態様では、患者から得られた試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、又は血清試料である。いくつかの実施態様では、患者から得られた試料は、血液試料（例えば全血試料）である。
【００１８】
以前のいずれか１つの態様のいくつかの実施態様では、発現レベルはｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施態様では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、遺伝子発現の連続分析、又は全ゲノムシークエンスによって決定される。いくつかの実施態様では、ｍＲＮＡ発現レベルはｑＰＣＲによって決定される。以前のいずれか１つの態様の他の実施態様では、発現レベルはタンパク質発現レベルである。
【００１９】
以前のいずれか１つの態様のいくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態は、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満からなる群より選択される。いくつかの実施態様では、免疫異常は、ループス、喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施態様では、炎症疾患は、ループス、喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施態様では、ループスは全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。いくつかの実施態様では、ループスはループス腎炎である。
【００２０】
以前のいずれか１つの態様のいくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＩＲＡＫ４阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はＴＬＲ阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、ＴＬＲ９阻害剤、ＴＬＲ１阻害剤、ＴＬＲ２阻害剤、ＴＬＲ４阻害剤、ＴＬＲ５阻害剤、ＴＬＲ６阻害剤、又はＴＬＲ１０阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、又はＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方の阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＴＬＲ阻害剤はＴＬＲ９阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は低分子阻害剤である。
【００２１】
以前のいずれか１つの態様のいくつかの実施態様では、前記方法は追加の治療剤を患者に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施態様では、追加の治療剤は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（登録商標））、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、又はシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））である。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の治療剤は共投与される。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の治療剤は順次投与される。
【００２２】
別の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定するためのキットを特色とし、該キットは、（ａ）表１に示される１つ以上の遺伝子（すなわち、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルを決定することのできるポリペプチド又はポリヌクレオチド；及び（ｂ）ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置による恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定するための、ポリペプチド又はポリヌクレオチドの使用説明書を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子を含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１の中の９個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３の中の１１個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１の中の１２個全てを含む。いくつかの実施態様では、表１に示される１つ以上の遺伝子は、表１に示される２４個全ての遺伝子である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａは、健康な患者対照と比較して、ＩＲＡＫ４欠損患者由来の全血中における、ＧＥＯアクセッションＧＳＥ２５７４２のマイクロアレイデータセット由来の２８５個の遺伝子（Alsina et al. Nat. Immunol. 15:1134-42, 2014）が、ＴＬＲ７／８刺激物質であるＲ８４８（レシキモド）による有意により低い誘導を示したことを示すヒートマップである（偽発見率（ＦＤＲ）＜０．０５；変化倍率（ＦＣ）＞１．２５）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、Ｒ８４８により処置された健康患者対照と比較して、ＩＲＡＫ４−/−患者及びＭｙＤ８８−/−患者の両方において、Ｒ８４８（レシキモド）による有意により低い誘導を示した２８５個の遺伝子についての相対的なシグネチャースコアを示したグラフである。
【図２】図２は、ＩＲＡＫ４−/−患者が、健康な患者と比較して、Ｒ８４８に応答して、Ｉ型インターフェロン及び他のＴＬＲにより調節される遺伝子をアップレギュレートすることができなかったことを示したヒートマップである。
【図３】図３は、それぞれのコホート由来の健康な患者と比較して、２つの腎外コホート（ミシガン大学のコホート及びＲＯＳＥ第ＩＩ相試験コホート）に由来する全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者においてアップレギュレート度の異なる、４４個の同定された遺伝子の中の３つの遺伝子（ＩＬ１ＲＮ、ＣＬＥＣ４Ｅ、及びＳＭＳＮ１）を示した一連のグラフである。ｐ＜０．０５；ＦＣ＞１．２。
【図４】図４は、ＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子（ＣＸＣＬ１０及びＣＤ３８が示されている）が、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４キナーゼ欠失（ＫＤ）マウス由来の骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）において、Ｒ８４８による有意に損なわれた誘導を示したことを示す一連のグラフである。
【図５】図５は、ＩＦＮβ１が、ＩＲＡＫ４野生型マウスマクロファージと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８によって有意により低い程度（ｐ＝０．０２）で誘導されたことを示すグラフである。
【図６】図６は、健康な対照及び野生型対照とそれぞれ比較して、ヒトＩＲＡＫ４−/−全血（左の列）及びＩＲＡＫ４ ＫＤマウスのマクロファージ（中央の列）においてＲ８４８によって誘導後の、同定された２４個全てのＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子及びそれらのそれぞれの発現レベルを示した表である。右の列は、健康な患者対照と比較した、ＳＬＥ患者における各ＩＲＡＫ４バイオマーカーの相対的発現レベルを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、ＩＦＮにより調節される遺伝子であるＯＡＳ１Ａの発現レベルが、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８による減少した誘導に傾くことを示したグラフである（ｐ＜０．１５）。
【図７Ｂ】図７Ｂは、ＩＦＮにより調節される遺伝子であるＯＡＳ２の発現レベルが、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８による減少した誘導に傾くことを示したグラフである（ｐ＜０．１５）。
【図７Ｃ】図７Ｃは、ＩＦＮにより調節される遺伝子であるＩＦＩＴ１の発現レベルが、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８による減少した誘導に傾くことを示したグラフである（ｐ＜０．１５）。
【図７Ｄ】図７Ｄは、ＩＦＮにより調節される遺伝子であるＩＦＮＡ５の発現レベルが、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８による減少した誘導に傾くことを示したグラフである（ｐ＜０．１５）。
【図７Ｅ】図７Ｅは、ＩＦＮにより調節される遺伝子であるＭＸ１の発現レベルが、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８による減少した誘導に傾くことを示したグラフである（ｐ＜０．１５）。
【図８】図８は、ヒト全血試料中において、Ｒ８４８による刺激を伴い又は伴わずに、２つの明確に異なるＩＲＡＫ４低分子阻害剤であるＧ０３０７４３８７（Ｇ−４３８７）（ＢＭＳ）及びＧ０３０８１５５７（Ｇ−１５５７）（ファイザー社）を使用した用量漸増実験の結果を示した表である。３つの試験されたヒトドナー試料のうち少なくとも２つにおいて、試験用ＩＲＡＫ４低分子阻害剤による用量依存的ダウンレギュレーションを示したＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子は、「Ｙ」によって識別される。
【図９】図９は、ＩＲＡＫ４低分子阻害剤であるＧ−４３８７及びＧ−１５５７の両方による用量依存的ダウンレギュレーションを示した、上位９つのＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子の発現の減少率を示した一連のグラフである。それぞれのｐ値も示されている。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本明細書に記載のＲＯＳＥ第ＩＩ相試験コホート由来のＳＬＥ患者血液試料（全血試料）から決定されるような、示された１２個のＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子についての相関係数を示したヒートマップである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本明細書に記載のミシガン大学のコホート由来のＳＬＥ患者血液試料（末梢血単核細胞試料）から決定されるような、示された１２個のＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子についての相関係数を示したヒートマップである。
【００２４】
発明の詳細な説明
Ｉ．序論
本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）により媒介される障害又は容態（例えば免疫異常（例えば全身性エリテマトーデス）又は炎症疾患（例えば喘息））の処置のための診断法、治療法、及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも一部には、特定のＩＲＡＫ４経路遺伝子（例えば、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１）の発現レベルが、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者の応答をモニタリングする診断法、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置により恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害を有する患者を同定する方法、及び１つ以上のＩＲＡＫ４経路遺伝子の発現レベルに基づいた、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法を選択する方法において、バイオマーカー（例えば、予後診断バイオマーカー及び／又は予測バイオマーカー）として使用され得るという発見に基づく。また、関連した治療法及び診断用キットも提供される。
【００２５】
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施態様は、「含んでいる」、「からなる」、及び「実質的にからなる」の態様及び実施態様を含むことを理解されたい。本明細書において使用する単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は特記されない限り複数の対象物も含む。
【００２６】
本明細書において使用する「約」という用語は、この技術分野における技能者には容易に公知である、それぞれの数値についての通常の誤差範囲を指す。本明細書における数値又はパラメーターにおける「約」の言及は、その数値又はパラメータ−それ自体に向けられた実施態様を含む（及び説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及している記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００２７】
「ＩＲＡＫ４経路阻害剤」という用語は、経路（この経路内でＩＲＡＫ４が機能する）を通したシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＩＲＡＫ４シグナル伝達の活性化に関与する１つ以上のタンパク質の活性を阻害し得る。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４シグナル伝達阻害剤は、ＩＲＡＫ４シグナル伝達の阻害に関与する１つ以上のタンパク質の活性を活性化し得る。ＩＲＡＫ４経路阻害剤としては、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
「ＩＲＡＫ４阻害剤」又は「ＩＲＡＫ４アンタゴニスト」という用語は、ＩＲＡＫ４の活性化又は機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。特定の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＩＲＡＫ４に対して約１，０００nM以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＩＲＡＫ４に対して約１００nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＩＲＡＫ４に対して約５０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＩＲＡＫ４に対して約１０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＩＲＡＫ４に対して約１nM以下の結合親和性を有する。特定の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、１，０００nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ４のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、５００nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ４のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、５０nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ４のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、１０nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ４のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、１nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ４のシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＩＲＡＫ４の低分子阻害剤である。
【００２９】
「ＩＲＡＫ１阻害剤」又は「ＩＲＡＫ１アンタゴニスト」という用語は、ＩＲＡＫ１の活性化又は機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。特定の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＩＲＡＫ１に対して約１，０００nM以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＩＲＡＫ１に対して約１００nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＩＲＡＫ１に対して約５０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＩＲＡＫ１に対して約１０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＩＲＡＫ１に対して約１nM以下の結合親和性を有する。特定の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、１，０００nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ１のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、５００nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ１のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、５０nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ１のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＲＡＫ１阻害剤は、１０nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ１のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、１nM以下のＩＣ５０でＩＲＡＫ１のシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＩＲＡＫ１の低分子阻害剤である。
【００３０】
「ｔｏｌｌ様受容体阻害剤」、「ｔｏｌｌ様受容体アンタゴニスト」、「ＴＬＲ阻害剤」、又は「ＴＬＲアンタゴニスト」という用語は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、及び／又はＴＬＲ１０）の活性化又は機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。特定の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲに対して約１，０００nM以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲに対して約１００nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲに対して約５０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲに対して約１０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲに対して約１nM以下の結合親和性を有する。特定の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、１，０００nM以下のＩＣ５０でＴＬＲのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、５００nM以下のＩＣ５０でＴＬＲのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、５０nM以下のＩＣ５０でＴＬＲのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、１０nM以下のＩＣ５０でＴＬＲのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、１nM以下のＩＣ５０でＴＬＲのシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、ＴＬＲ阻害剤は、１つ以上のＴＬＲの低分子阻害剤である。
【００３１】
「インターロイキン−１受容体阻害剤」、「インターロイキン−１受容体アンタゴニスト」、「ＩＬ−１Ｒ阻害剤」、又は「ＩＬ−１Ｒアンタゴニスト」という用語は、ＩＬ−１Ｒの活性化又は機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。特定の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対して約１，０００nM以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対して約１００nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対して約５０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対して約１０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒに対して約１nM以下の結合親和性を有する。特定の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、１，０００nM以下のＩＣ５０でＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、５００nM以下のＩＣ５０でＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、５０nM以下のＩＣ５０でＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、１０nM以下のＩＣ５０でＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、１nM以下のＩＣ５０でＩＬ−１Ｒのシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、ＩＬ−１Ｒ阻害剤は、ＩＬ−１Ｒの低分子阻害剤である。
【００３２】
「インターロイキン−３３受容体阻害剤」、「インターロイキン−３３受容体アンタゴニスト」、「ＩＬ−３３Ｒ阻害剤」、又は「ＩＬ−３３Ｒアンタゴニスト」という用語は、ＩＬ−３３Ｒの活性化又は機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。特定の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、ＩＬ−３３Ｒに対して約１，０００nM以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、ＩＬ−３３Ｒに対して約１００nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、ＩＬ−３３Ｒに対して約５０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、ＩＬ−３３Ｒに対して約１０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、ＩＬ−３３Ｒに対して約１nM以下の結合親和性を有する。特定の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、１，０００nM以下のＩＣ５０でＩＬ−３３Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、５００nM以下のＩＣ５０でＩＬ−３３Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、５０nM以下のＩＣ５０でＩＬ−３３Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、１０nM以下のＩＣ５０でＩＬ−３３Ｒのシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、１nM以下のＩＣ５０でＩＬ−３３Ｒのシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、ＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、ＩＬ−３３Ｒの低分子阻害剤である。
【００３３】
「骨髄系分化一次応答遺伝子８８阻害剤」、「骨髄系分化一次応答遺伝子８８アンタゴニスト」、「ＭｙＤ８８阻害剤」、又は「ＭｙＤ８８アンタゴニスト」という用語は、ＭｙＤ８８の活性化又は機能を減少させるか、遮断するか、阻害するか、消失させるか、又は干渉する分子を指す。特定の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、ＭｙＤ８８に対して約１，０００nM以下の結合親和性（解離定数）を有する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、ＭｙＤ８８に対して約１００nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、ＭｙＤ８８に対して約５０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、ＭｙＤ８８に対して約１０nM以下の結合親和性を有する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、ＭｙＤ８８に対して約１nM以下の結合親和性を有する。特定の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、１，０００nM以下のＩＣ５０でＭｙＤ８８のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、５００nM以下のＩＣ５０でＭｙＤ８８のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、５０nM以下のＩＣ５０でＭｙＤ８８のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、１０nM以下のＩＣ５０でＭｙＤ８８のシグナル伝達を阻害する。別の実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、１nM以下のＩＣ５０でＭｙＤ８８のシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、ＭｙＤ８８阻害剤は、ＭｙＤ８８の低分子阻害剤である。
【００３４】
「ＣＤ３８」という用語は、分化抗原３８を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＣＤ３８はまた、当技術分野においてＡＤＰＲＣ１とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＤ３８、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＤ３８も包含する。該用語は、ＣＤ３８の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＤ３８遺伝子、ヒトＣＤ３８のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７５．３）及びヒトＣＤ３８のアミノ酸配列（例えば配列番号２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ２８９０７）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＤ３８のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００３５】
「ＳＯＣＳ３」という用語は、サイトカインシグナル伝達抑制因子３（Suppressor Of Cytokine Signaling 3）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＳＯＣＳ３はまた、当技術分野において、サイトカイン誘導性ＳＨ２タンパク質３（ＣＩＳ３）、ＳＴＡＴ誘導ＳＴＡＴ阻害剤３（ＳＳＩ３）、及びＡＴＯＤ４とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＳＯＣＳ３、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＳＯＣＳ３も包含する。該用語は、ＳＯＣＳ３の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＳＯＣＳ３遺伝子、ヒトＳＯＣＳ３のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３９５５．４）及びヒトＳＯＣＳ３のアミノ酸配列（例えば配列番号４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ１４５４３）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＳＯＣＳ３のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００３６】
「ＡＱＰ９」という用語は、アクアポリン９（aquaporin 9）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＡＱＰ９はまた、当技術分野において、アクアグリセロポリン−９、ＨｓＴ１７２８７、Ｔ１７２８７、及び小溶質チャネル（Small Solute Channel）１（ＳＳＣ１）とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＡＱＰ９、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＡＱＰ９も包含する。該用語は、ＡＱＰ９の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＡＱＰ９遺伝子、ヒトＡＱＰ９のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号５；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２０９８０．４）及びヒトＡＱＰ９のアミノ酸配列（例えば配列番号６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ４３３１５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＡＱＰ９のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００３７】
「ＣＤＫＮ１Ａ」という用語は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ａ（Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＣＤＫＮ１Ａは、当技術分野において、ＣＤＫ相互作用性タンパク質１（ＣＩＰ１）、メラノーマ分化関連タンパク質６（ＭＤＡ−６）、又は野生型Ｐ５３活性化断片１（ＷＡＦ−１）とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＤＫＮ１Ａ、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＤＫＮ１Ａも包含する。該用語は、ＣＤＫＮ１Ａの天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＤＫＮ１Ａ遺伝子、ヒトＣＤＫＮ１ＡのｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号７；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００３８９）及びヒトＣＤＫＮ１Ａのアミノ酸配列（例えば配列番号８；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ３８９３６）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＤＫＮ１ＡのＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００３８】
「ＧＡＤＤ４５Ｂ」という用語は、増殖停止及びＤＮＡ傷害誘導性β（Growth Arrest And DNA Damage Inducible Beta）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＧＡＤＤ４５Ｂは、当技術分野において、骨髄系分化一次応答タンパク質ＭＹＤ１１８（ＭＹＤ１１８）とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＧＡＤＤ４５Ｂ、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＧＡＤＤ４５Ｂも包含する。該用語は、ＧＡＤＤ４５Ｂの天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＧＡＤＤ４５Ｂ遺伝子、ヒトＧＡＤＤ４５ＢのｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号９；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１５６７５）及びヒトＧＡＤＤ４５Ｂのアミノ酸配列（例えば配列番号１０；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ７５２９３）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＧＡＤＤ４５ＢのＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００３９】
「Ｂ４ＧＡＬＴ５」という用語は、β−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ５（Beta-1,4-Galactosyltransferase 5）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。Ｂ４ＧＡＬＴ５は、当技術分野において、ＵＤＰ−ガラクトース：β−Ｎ−アセチルグルコサミンとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＢ４ＧＡＬＴ５、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＢ４ＧＡＬＴ５も包含する。該用語は、Ｂ４ＧＡＬＴ５の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、Ｂ４ＧＡＬＴ５遺伝子、ヒトＢ４ＧＡＬＴ５のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１１；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４７７６）及びヒトＢ４ＧＡＬＴ５のアミノ酸配列（例えば配列番号１２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ４３２８６）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＢ４ＧＡＬＴ５のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４０】
「ＩＬ１５ＲＡ」という用語は、インターロイキン１５受容体サブユニットα（Interleukin 15 Receptor Subunit Alpha）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＩＬ１５ＲＡは、当技術分野において、ＣＤ２１５とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＩＬ１５ＲＡ、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＩＬ１５ＲＡも包含する。該用語は、ＩＬ１５ＲＡの天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＩＬ１５ＲＡ遺伝子、ヒトＩＬ１５ＲＡのｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１３；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００８３５８）及びヒトＩＬ１５ＲＡのアミノ酸配列（例えば配列番号１４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ１３２６１）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＩＬ１５ＲＡのＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４１】
「ＴＮＦＡＩＰ３」という用語は、ＴＮＦα誘導タンパク質３（TNF alpha induced protein 3）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＴＮＦＡＩＰ３は、当技術分野において、Ａ２０、ＯＴＵＤ７Ｃ、又はＡＩＳＢＬとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＴＮＦＡＩＰ３、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＴＮＦＡＩＰ３も包含する。該用語は、ＴＮＦＡＩＰ３の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＴＮＦＡＩＰ３遺伝子、ヒトＴＮＦＡＩＰ３のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１５；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２７０５０８）及びヒトＴＮＦＡＩＰ３のアミノ酸配列（例えば配列番号１６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ２１５８０）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＴＮＦＡＩＰ３のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４２】
「ＳＯＣＳ１」という用語は、サイトカインシグナル伝達抑制因子１（Suppressor Of Cytokine Signaling 1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＳＯＣＳ１は、当技術分野において、ＳＴＡＴ誘導ＳＴＡＴ阻害剤１（ＳＳＩ１）、Ｔｅｃ相互作用性タンパク質３（ＴＩＰ３）、サイトカイン誘導性ＳＨ２タンパク質１（ＣＩＳＨ１）、又はＪＡＫ結合性タンパク質とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＳＯＣＳ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＳＯＣＳ１も包含する。該用語は、ＳＯＣＳ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＳＯＣＳ１遺伝子、ヒトＳＯＣＳ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１７；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３７４５）及びヒトＳＯＣＳ１のアミノ酸配列（例えば配列番号１８；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ１５５２４）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＳＯＣＳ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４３】
「ＩＬ１ＲＮ」という用語は、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（Interleukin 1 Receptor Antagonist）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＩＬ１ＲＮは、当技術分野において、アナキンラ、ＩＲＡＰ、ＤＩＲＡ、又はＭＶＣＤ４とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＩＬ１ＲＮ、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＩＬ１ＲＮも包含する。該用語は、ＩＬ１ＲＮの天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＩＬ１ＲＮ遺伝子、ヒトＩＬ１ＲＮのｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号１９；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１７３８４２）及びヒトＩＬ１ＲＮのアミノ酸配列（例えば配列番号２０；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ１８５１０）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＩＬ１ＲＮのＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４４】
「ＰＦＫＦＢ３」という用語は、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ３（6-Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Biphosphatase 3）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＰＦＫＦＢ３は、当技術分野において、ＩＰＦＫ２、ＰＦＫ２、又はｉＰＦＫ−２とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＰＦＫＦＢ３、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＰＦＫＦＢ３も包含する。該用語は、ＰＦＫＦＢ３の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＰＦＫＦＢ３遺伝子、ヒトＰＦＫＦＢ３のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号２１；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４５６６）及びヒトＰＦＫＦＢ３のアミノ酸配列（例えば配列番号２２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ１６８７５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＰＦＫＦＢ３のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４５】
「ＢＣＬ２Ａ１」という用語は、ＢＣＬ２関連タンパク質Ａ１（BCL2 Related Protein A1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＢＣＬ２Ａ１は、当技術分野において、ＧＲＳ、ＡＣＣ１、ＡＣＣ２、ＢＦＬ１、ＡＣＣ−１、ＡＣＣ−２、ＨＢＰＡ１、又はＢＣＬ２Ｌ５とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＢＣＬ２Ａ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＢＣＬ２Ａ１も包含する。該用語は、ＢＣＬ２Ａ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＢＣＬ２Ａ１遺伝子、ヒトＢＣＬ２Ａ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号２３；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４０４９）及びヒトＢＣＬ２Ａ１のアミノ酸配列（例えば配列番号２４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ１６５４８）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＢＣＬ２Ａ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４６】
「ＣＸＣＬ１０」という用語は、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１０（C-X-C Motif Chemokine Ligand 10）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＣＸＣＬ１０は、当技術分野において、Ｃ７、ＩＦＩ１０、ＩＮＰ１０、ＩＰ−１０、ｃｒｇ−２、ｍｏｂ−１、ＳＣＹＢ１０、又はｇＩＰ−１０とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＸＣＬ１０、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＸＣＬ１０も包含する。該用語は、ＣＸＣＬ１０の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＸＣＬ１０遺伝子、ヒトＣＸＣＬ１０のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号２５；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１５６５）及びヒトＣＸＣＬ１０のアミノ酸配列（例えば配列番号２６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ０２７７８）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＸＣＬ１０のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４７】
「ＣＣＬ８」という用語は、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド８（C-C Motif Chemokine Ligand 8）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＣＣＬ８は、当技術分野において、ＨＣ１４、ＭＣＰ２、ＭＣＰ−２、ＳＣＹＡ８、又はＳＣＹＡ１０とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＣＬ８、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＣＬ８も包含する。該用語は、ＣＣＬ８の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＣＬ８遺伝子、ヒトＣＣＬ８のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号２７；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５６２３）及びヒトＣＣＬ８のアミノ酸配列（例えば配列番号２８；ＵｎｉＰｒｏｔＢアクセッション番号Ｐ８００７５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＣＬ８のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４８】
「ＧＰＲ８４」という用語は、Ｇタンパク質共役受容体８４（G Protein-Coupled Receptor 84）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＧＰＲ８４は、当技術分野において、ＥＸ３３又はＧＰＣＲ４とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＧＰＲ８４、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＧＰＲ８４も包含する。該用語は、ＧＰＲ８４の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＧＰＲ８４遺伝子、ヒトＧＰＲ８４のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号２９；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２０３７０）及びヒトＧＰＲ８４のアミノ酸配列（例えば配列番号３０；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ９ＮＱＳ５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＧＰＲ８４のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００４９】
「Ｃ１５ｏｒｆ４８」という用語は、第１５番染色体オープンリーディングフレーム４８（Chromosome 15 Open Reading Frame 48）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。Ｃ１５ｏｒｆ４８は、当技術分野において、ＮＭＥＳ１又はＦＯＡＰ−１１とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣ１５ｏｒｆ４８、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣ１５ｏｒｆ４８も包含する。該用語は、Ｃ１５ｏｒｆ４８の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、Ｃ１５ｏｒｆ４８遺伝子、ヒトＣ１５ｏｒｆ４８のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３１；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１９７９５５）及びヒトＣ１５ｏｒｆ４８のアミノ酸配列（例えば配列番号３２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ９Ｃ００２）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣ１５ｏｒｆ４８のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５０】
「ＤＲＡＭ１」という用語は、ＤＮＡ傷害調節オートファジーモジュレーター１（DNA Damage Regulated Autophagy Modulator 1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＤＲＡＭ１は、当技術分野において、ＤＲＡＭとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＤＲＡＭ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＤＲＡＭ１も包含する。該用語は、ＤＲＡＭ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＤＲＡＭ１遺伝子、ヒトＤＲＡＭ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３３；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１８３７０）及びヒトＤＲＡＭ１のアミノ酸配列（例えば配列番号３４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ８Ｎ６８２）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＤＲＡＭ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５１】
「ＣＸＣＬ１１」という用語は、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１１（C-X-C Motif Chemokine Ligand 11）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームも包含する。ＣＸＣＬ１１は、当技術分野において、ＩＰ９、Ｈ１７４、ＩＰ−９、ｂ−Ｒ１、Ｉ−ＴＡＣ、ＳＣＹＢ１１、又はＳＣＹＢ９Ｂとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＸＣＬ１１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＸＣＬ１１も包含する。該用語は、ＣＸＣＬ１１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＸＣＬ１１遺伝子、ヒトＣＸＣＬ１１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３５；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５４０９）及びヒトＣＸＣＬ１１のアミノ酸配列（例えば配列番号３６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ１４６２５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＸＣＬ１１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５２】
「ＴＮＦＡＩＰ６」という用語は、ＴＮＦα誘導タンパク質６（TNF Alpha Induced Protein 6）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＴＮＦＡＩＰ６は、当技術分野において、ＴＳＧ６又はＴＳＧ−６とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＴＮＦＡＩＰ６、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＮＦＡＩＰ６も包含する。該用語は、ＴＮＦＡＩＰ６の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＴＮＦＡＩＰ６遺伝子、ヒトＴＮＦＡＩＰ６のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３７；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７１１５）及びヒトＴＮＦＡＩＰ６のアミノ酸配列（例えば配列番号３８；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ９８０６６）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＴＮＦＡＩＰ６のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５３】
「ＣＳＲＮＰ１」という用語は、システイン及びセリンリッチ核タンパク質１（Cysteine and Serine Rich Nuclear Protein 1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＣＳＲＮＰ１は、当技術分野において、ＡＸＵＤ１、ＵＲＡＸ１、ＴＡＩＰ−３、ＣＳＲＮＰ−１、又はＦＡＭ１３０Ｂとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＳＲＮＰ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＳＲＮＰ１も包含する。該用語は、ＣＳＲＮＰ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＳＲＮＰ１遺伝子、ヒトＣＳＲＮＰ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号３９；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３３０２７）及びヒトＣＳＲＮＰ１のアミノ酸配列（例えば配列番号４０；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ９６Ｓ６５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＳＲＮＰ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５４】
「ＰＬＳＣＲ１」という用語は、リン脂質スクランブラーゼ１（Phospholipid Scramblase 1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＰＬＳＣＲ１は、当技術分野において、ＭＭＴＲＡ１Ｂとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＰＬＳＣＲ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＰＬＳＣＲ１も包含する。該用語は、ＰＬＳＣＲ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＰＬＳＣＲ１遺伝子、ヒトＰＬＳＣＲ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号４１；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１１０５）及びヒトＰＬＳＣＲ１のアミノ酸配列（例えば配列番号４２；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｏ１５１６２）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＰＬＳＣＲ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５５】
「ＣＬＥＣ４Ｅ」という用語は、Ｃ型レクチンドメインファミリー４メンバーＥ（C-Type Lectin Domain Family 4 Member E）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＣＬＥＣ４Ｅは、当技術分野において、ＭＩＮＣＬＥ又はＣＬＥＣＳＦ９とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＣＬＥＣ４Ｅ、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＣＬＥＣ４Ｅも包含する。該用語は、ＣＬＥＣ４Ｅの天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＣＬＥＣ４Ｅ遺伝子、ヒトＣＬＥＣ４ＥのｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号４３；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１４３５８）及びヒトＣＬＥＣ４Ｅのアミノ酸配列（例えば配列番号４４；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ９ＵＬＹ５）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＣＬＥＣ４ＥのＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５６】
「ＳＡＭＳＮ１」という用語は、ＳＡＭドメイン、ＳＨ３ドメイン、及び核局在化シグナル１（SAM Domain, SH3 Domain and Nuclear Localization Signals 1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＳＡＭＳＮ１は、当技術分野において、ＳＬｙ２、ＨＡＣＳ１、ＮＡＳＨ１、ＳＡＳＨ２、又はＳＨ３Ｄ６Ｂとも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＳＡＭＳＮ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＳＡＭＳＮ１も包含する。該用語は、ＳＡＭＳＮ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＳＡＭＳＮ１遺伝子、ヒトＳＡＭＳＮ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号４５；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２２１３６）及びヒトＳＡＭＳＮ１のアミノ酸配列（例えば配列番号４６；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ９ＮＳＩ８）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＳＡＭＳＮ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５７】
「ＡＣＳＬ１」という用語は、アシル−ＣｏＡシンターゼ長鎖ファミリーメンバー１（Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member 1）を指し、その相同体、突然変異体、及びアイソフォームを包含する。ＡＣＳＬ１は、当技術分野において、Ａｃｓ、Ａｃａｓ、ＦＡＣＳ、Ａｃａｓ１、Ｆａｃｌ２、又はＬＡＣＳ１とも称される。該用語は、完全長のプロセシングされていないＡＣＳＬ１、並びに、細胞内におけるプロセシングから生じた任意の形態のＡＣＳＬ１も包含する。該用語は、ＡＣＳＬ１の天然に存在する変異体（例えばスプライス変異体又は対立遺伝子変異体）も包含する。該用語は、例えば、ＡＣＳＬ１遺伝子、ヒトＡＣＳＬ１のｍＲＮＡ配列（例えば、配列番号４７；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２８６７０８）及びヒトＡＣＳＬ１のアミノ酸配列（例えば配列番号４８；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ３３１２１）、並びに、霊長類及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物をはじめとする任意の他の脊椎動物源に由来するＡＣＳＬ１のＤＮＡ、ｍＲＮＡ及びアミノ酸配列も包含する。
【００５８】
本明細書において使用する「患者」、「個体」及び「被験者」という用語は、互換的に使用され、処置が望まれる任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、及びヒト以外の霊長類などのヒト以外の動物を含む）を指す。特定の実施態様では、本明細書における患者はヒトである。患者は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）を有しているか、有していることが疑われるか、又は患うリスクがある患者であり得る。患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤、別の薬物で以前に処置されたことがあっても、又は以前に処置されたことがなくてもよい。患者は、処置が開始される時に使用される追加の薬物（群）に対してナイーブであってもよく、すなわち、患者は、例えば、「基線」（すなわち、本明細書の処置法における初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前の設定時点、例えば、処置が開始される前の被験者のスクリーニング日）においてＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む治療法以外の治療法で以前に処置されたことがなくてもよい。このような「ナイーブ」な患者又は被験者は一般的に、このような追加の薬物（群）を用いての処置の候補であると考えられる。
【００５９】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義な意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば二重特異的抗体）、及び所望の抗原結合活性を示す限りにおける抗体断片を含むがこれらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
【００６０】
本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチド若しくは塩基、及び／又はそれらの類似体、あるいは、ＤＮＡポリメラーゼ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって又は合成反応によってポリマーに取り込まれ得る任意の基質であり得る。したがって、例えば、本明細書において定義されているようなポリヌクレオチドは、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖の領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖の領域を含むＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的には二本鎖であり得るか又は一本鎖領域及び二本鎖領域を含むＤＮＡとＲＮＡとを含むハイブリッド分子を含むがこれらに限定されない。さらに、本明細書において使用する「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ又はＲＮＡとＤＮＡの両方を含む、三本鎖領域も指す。このような領域内の鎖は、同じ分子に由来していても、又は異なる分子に由来していてもよい。該領域は、１つ以上の分子の全てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分子の一領域のみを含む。三本らせん領域の分子の１つはしばしばオリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語は具体的にはｃＤＮＡを含む。
【００６１】
ポリヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体を含み得る。存在する場合には、ポリマーの会合前又は後に、ヌクレオチド構造への修飾が付与され得る。ヌクレオチド配列に、ヌクレオチド以外の成分が割り込んでいてもよい。ポリヌクレオチドは、合成後に、例えば標識とのコンジュゲーションなどによってさらに修飾されていてもよい。他の種類の修飾としては、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドの中の１つ以上を類似体で置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、荷電していない結合（例えばメチルホスホナート、ホスホトリエステル、ホスホアミダート、カルバマートなど）及び荷電している結合（例えばホスホロチオアート、ホスホロジチオアートなど）を有するもの、ペンダント部分、例えば、タンパク質（例えばヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジンなど）などを含有しているもの、インターカレーター（例えばアクリジン、プソラレンなど）を有するもの、キレート剤（例えば金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含有しているもの、アルキル化剤を含有しているもの、修飾された結合（例えばαアノマー型核酸）を有するもの、並びに、非修飾形のポリヌクレオチド（群）が挙げられる。さらに、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、ホスホナート基、リン酸基によって置換されていても、標準的な保護基によって保護されていても、又は追加のヌクレオチドに対する追加の結合を調製するために活性化されていても、又は固形若しくは半固形の支持体にコンジュゲートされていてもよい。５’末端及び３’末端のＯＨは、リン酸化されていても、又は、炭素原子数１〜２０のアミン若しくは有機キャッピング基部分で置換されていてもよい。他のヒドロキシルも、標準的な保護基へと誘導体化されていてもよい。ポリヌクレオチドはまた、当技術分野において一般的に公知であるリボース糖又はデオキシリボース糖の類似体形、例えば、２’−Ｏ−メチル−リボース、２’−Ｏ−アリル−リボース、２’−フルオロ−リボース、又は２’−アジド−リボース、炭素環式糖類似体、α−アノマー型糖、エピマー型糖、例えばアラビノ―ス、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び脱塩基ヌクレオシド類似体、例えばメチルリボシドを含有することができる。１つ以上のホスホジエステル結合が、代わりの結合基によって置換されていてもよい。これらの代わりの結合基は、リン酸が、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオアート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオアート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミダート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置換されている実施態様を含むがこれらに限定されず、ここでの各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈであるか、又は、エーテル（−Ｏ−）結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくはアラルキルを場合により含有している置換されている若しくは置換されていないアルキル（炭素数１〜２０）である。ポリヌクレオチド内の全ての結合が同一である必要はない。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のような１つ以上の異なる種��の修飾、及び／又は同じ種類の複数の修飾を含有していてもよい。前述は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書において言及された全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００６２】
本明細書において使用する「オリゴヌクレオチド」は一般的に、約２５０ヌクレオチド長未満であるが、必ずしもそうではない、短い一本鎖のポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、互いに排他的ではない。ポリヌクレオチドについての上記の記述は、オリゴヌクレオチドに等しくかつ完全に適用可能である。
【００６３】
「プライマー」という用語は、核酸にハイブリダイズすることができ、かつ一般的に遊離３'−ＯＨ基を与えることによって相補的核酸の重合を可能とする、一本鎖ポリヌクレオチドを指す。
【００６４】
「低分子」という用語は、約２０００ドルトン以下、好ましくは約５００ドルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
【００６５】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
【００６６】
本明細書において使用する「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得、例えばＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及びＡＣＳＬ１を含む、指示薬分子又は分子セット（例えば予測指示薬、診断指示薬、及び／又は予後診断指示薬）を指す。バイオマーカーは、予測バイオマーカーであってもよく、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置に対する、特定の障害又は容態（例えば、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態）を有する患者の感受性又は利点についての可能性に関する指示薬として作用する。バイオマーカーは、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ及び／又はＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ））、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えばＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチドとポリヌクレオチドの修飾（例えば、翻訳後修飾）、糖質、及び／又は糖脂質に基づいた分子マーカーを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは遺伝子である。
【００６７】
本明細書において使用するバイオマーカーの「量」又は「レベル」は、生物学的試料中における検出可能なレベルである。これらは、当業者には公知である方法によって測定され得、本明細書にも開示されている。
【００６８】
「発現レベル」又は「発現のレベル」という用語は一般的に、生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は一般的に、情報（例えば遺伝子のコードする情報及び／又はエピジェネティックな情報）が、細胞内に存在しかつ作動する構造へと変換されるプロセスを指す。それ故、本明細書において使用する「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はさらにはポリヌクレオチド及び／又はポリペプチドの修飾（例えばポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチドの修飾（例えばポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物から派生しようと、分解された転写物から派生しようと、又は、例えばタンパク質分解によってポリペプチドの翻訳後プロセシングから派生しようと、発現されたと捉えられるだろう。「発現された遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、次いでポリペプチドへと翻訳されたもの、及びまた、ＲＮＡに転写されるがポリペプチドには翻訳されないもの（例えば、トランスファーＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）も含む。
【００６９】
「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、又は「上昇したレベル」は、障害若しくは容態（例えばＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態）を有さない個体若しくは複数の個体（例えば健康な個体）などの対照、内部対照（例えばハウスキーピングバイオマーカー）、又は、患者の群／集団の試料におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値と比べて、個体におけるバイオマーカーの増加した発現若しくは増加したレベルを指す。
【００７０】
「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「減少した発現」、「減少した発現レベル」、又は「減少したレベル」は、障害若しくは容態（例えばＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態）を有さない個体若しくは複数の個体（例えば健康な個体）などの対照、内部対照（例えばハウスキーピングバイオマーカー）、又は、患者の群／集団の試料におけるバイオマーカーの発現レベルの中央値と比べて、個体におけるバイオマーカーの減少した発現若しくは減少したレベルを指す。いくつかの実施態様では、減少した発現は、殆ど発現されてないか、又は全く発現されていない。
【００７１】
「ハウスキーピング遺伝子」という用語は本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であり、典型的には全ての細胞型に同じように存在している、タンパク質をコードする遺伝子又は遺伝子群を指す。
【００７２】
本明細書において使用する「増幅」は一般的には、所望の配列の複数のコピーを産生するプロセスを指す。「複数のコピー」は、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は必ずしも、鋳型配列に対する完全な配列相補性又は同一性を意味するわけではない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（例えば、鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーを通して導入された配列改変）、及び／又は増幅中に起こる配列エラーを含み得る。
【００７３】
本明細書において使用する「ポリメラーゼ連鎖反応」すなわち「ＰＣＲ」の技術は一般的には、微量の特定の核酸片、ＲＮＡ片及び／又はＤＮＡ片が、例えば米国特許第４，６８３，１９５号に記載のように増幅される手順を指す。一般的には、オリゴヌクレオチドプライマーを設計することができるように、関心対象の又はそれを越える領域の末端からの配列情報を入手可能である必要があり；これらのプライマーは、増幅させる予定の鋳型とは反対の鎖と配列が同一又は類似しているだろう。２本のプライマーの５’末端のヌクレオチドは、増幅した材料の末端と一致し得る。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡからの特定のＤＮＡ配列、及び、全細胞ＲＮＡ、バクテリオファージ又はプラスミド配列から転写されたｃＤＮＡなどを増幅させることができる。一般的には、Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263（1987）及びErlich, ed., PCR Technology,（Stockton Press, NY, 1989）を参照されたい。本明細書において使用するＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅するための核酸ポリメラーゼ反応法の一例であるが唯一の例ではないと考えられ、これは特定の核酸片を増幅若しくは作製するために、又は特定の核酸に対して相補的である特定の核酸片を増幅若しくは作製するために核酸ポリメラーゼを使用する。
【００７４】
「定量ポリメラーゼ連鎖反応」すなわち「ｑＰＣＲ」は、ＰＣＲ反応の各段階におけるＰＣＲ産物の量が測定される形態のＰＣＲを指す。この技術は、例えば、Cronin et al., Am. J. Pathol. 164(1):35-42（2004）及びMa et al., Cancer Cell 5:607-616（2004）を含む様々な文献に記載されている。
【００７５】
「マイクロアレイ」という用語は、基質上の、ハイブリダイズ可能なアレイ成分、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則正しい配置を指す。
【００７６】
本明細書において使用する「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特徴に基づいて、特徴付けられるべき及び／又は同定されるべき細胞実体及び／又は他の分子実体を含有している、被験者（例えば関心対象の個体）から得られるか又は由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けされるべき細胞実体及び／又は分子実体を含有することが予想されるであろうか又は含有することが知られている、関心対象の被験者から得られた任意の試料を指す。試料としては、組織試料、初代細胞又は初代細胞株又は培養細胞又は培養細胞株、細胞上清、細胞溶解液、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳汁、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙液、汗、粘液、腫瘍溶解液、及び組織培養培地、組織抽出物、例えばホモジナイズされた組織、腫瘍組織、細胞抽出物、及びその組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
「組織試料」又は「細胞試料」によって、被験者又は個体の組織から得られた同じような細胞の採取物を意味する。組織又は細胞試料の入手源は、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器に由来する固形組織、組織試料、生検材料、及び／又は吸引液；血液又は任意の血液構成成分、例えば血漿；体液、例えば脳脊髄液、羊水、腹水、又は細胞間質液；被験者の妊娠期間又は発生における任意の時点に由来する細胞であり得る。組織試料はまた、初代細胞又は初代細胞株又は培養細胞又は培養細胞株であってもよい。場合により、組織試料又は細胞試料は、疾患組織／臓器から得られる。例えば、腫瘍試料は、腫瘍又は他の癌組織から得られた組織試料である。
【００７８】
本明細書において使用する「基準試料」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物質、又はレベルを指す。１つの実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ被験者又は個体の生体の健康な部分及び／又は疾患を有さない部分（例えば組織又は細胞）から得られる。例えば、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、疾患を有する細胞又は組織に隣接した、健康な及び／又は疾患を有さない、細胞若しくは組織であってもよい。別の実施態様では、基準試料は、同じ被験者又は個体の生体の未処置の組織及び／又は細胞から得られる。さらに別の実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、被験者又は個体ではない、個体の生体の健康な及び／又は疾患を有さない部分（例えば組織又は細胞）から得られる。さらなる別の実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、被験者又は個体ではない、個体の生体の未処置の組織及び／又は細胞から得られる。
【００７９】
本明細書における目的のために組織試料の「切片」は、組織試料の単一部分又は一片、例えば、組織試料から切り出された組織又は細胞の薄片を意味する。組織試料の複数の切片を採取し、分析にかけることができることを理解されたい。ただし、組織試料の同切片は、形態学的レベル及び分子的レベルの両方において分析されても、ポリペプチド（例えば免疫組織化学法によって）及び／又はポリヌクレオチド（例えば、インサイツハイブリダイゼーションによって）に関して分析されてもよいことが理解される。
【００８０】
「相関する」又は「相関している」によって、１回目の分析又はプロトコールの成績及び／又は結果を、２回目の分析又はプロトコールの成績及び／又は結果と任意の方法で比較することを意味する。例えば、２回目のプロトコールを実施する際に１回目の分析若しくはプロトコールの結果を使用し得、及び／又は、１回目の分析若しくはプロトコールの結果を使用して、２回目の分析若しくはプロトコールが実施されるべきかどうかを決定し得る。ポリペプチド分析又はプロトコールの実施態様に関して、特定の治療処方計画が実施されるべきかどうかを決定するために、ポリペプチド発現分析又はプロトコールの結果を使用してもよい。ポリヌクレオチド分析又はプロトコールの実施態様に関して、特定の治療処方計画が実施されるべきかどうかを決定するために、ポリヌクレオチド発現分析又はプロトコールの結果を使用してもよい。
【００８１】
「個々の応答」又は「応答」は、（１）緩徐化又は完全な停止を含む、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態の進行のある程度の阻害；（２）ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態に関連した１つ以上の症状のある程度の寛解；（６）全生存期間及び無進行生存期間を含む、生存期間の長さの増加又は延長；及び／又は（７）処置後の所与の時点における低下した死亡率を含むがこれらに限定されない、個体に対して利点を示す任意の評価項目を使用して評価され得る。
【００８２】
「生存」という用語は、依然として生存している患者を指し、全生存期間並びに無進行生存期間を含む。
【００８３】
本明細書において使用する「無進行生存期間」すなわち「ＰＦＳ（progression-free survival）」は、処置される疾患（例えば、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば免疫異常（例えば全身エリテマトーデス（ＳＬＥ））又は炎症疾患（例えば喘息））が、進行又は悪化しない、処置中又は処置後の時間の長さを指す。無進行生存期間は、個体が完全応答又は部分応答を経験した時間の量、並びに、個体が安定な疾患を経験した時間の量を含み得る。
【００８４】
本明細書において使用する「全生存期間」すなわち「ＯＳ（overall survival）」は、特定の期間の後に（例えば、診断又は処置の時点から、６カ月後、１年後、２年後、３年後、４年後、５年後、１０年後、１５年後、２０年後、又は２０年以上後に）生存している可能性がある群内における被験者の比率を指す。
【００８５】
患者の「効果的な応答」又は医薬品を用いての処置に対する患者の「応答性」及び類義語は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態、例えば免疫異常（例えば全身エリテマトーデス（ＳＬＥ）又は炎症疾患（例えば喘息））などのリスクがあるか又は有している患者に付与される臨床利点又は治療利点を指す。１つの実施態様では、表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）を使用して、表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）を発現していない患者と比較して、医薬品（例えば、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置）を用いての処置に対して応答する可能性が増加していると予測される患者を同定する。１つの実施態様では、表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）を使用して、同じレベルで表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）を発現していない患者と比較して、医薬品（例えば、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置）を用いての処置に対して応答する可能性が増加していると予測される患者を同定する。
【００８６】
「障害」は、哺乳動物が問題の障害に罹りやすくさせる病的容態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患を含むがこれらに限定されない、処置から恩恵を受けるであろう任意の容態である。
【００８７】
「医薬製剤」という用語は、その中に含有されている活性成分の生物学的活性が効果的であることを可能とするような剤形であり、かつ、製剤が投与されるであろう被験者に対して許容できない程に毒性である追加の成分を全く含有していない、調製物を指す。
【００８８】
「薬学的に許容される賦形剤」は、被験者に対して無毒性である、活性成分以外の、医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される賦形剤は、緩衝液、担体、安定化剤、又は保存剤を含むがこれらに限定されない。
【００８９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないことはない塩を示す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分と、及び／又はそれで処置される哺乳動物と、化学的に及び／又は毒性学的に適合性でなければならないことを示す。
【００９０】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、及び、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、パモ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸から選択された有機酸を用いて形成された薬学的に許容される塩を示す。
【００９１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基を用いて形成された薬学的に許容される塩を示す。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容される有機無毒性塩基から得られた塩としては、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、並びに、塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
【００９２】
本明細書において使用する「処置」（及びその文法上の変化形、例えば「処置する」又は「処置している」）は、処置される個体の自然の経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、予防のために又は臨床病態の経過中のいずれかに実施され得る。処置の所望の効果としては、疾患の発生又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病的結果の消失、転移の予防、疾患進行速度の低減、疾患状態の寛解又は緩和、及び軽快又は改善された予後が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤（例えばＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤を使用して、ＩＲＡＫ４により媒介される障害若しくは容態の発生を遅延させるか、又はＩＲＡＫ４により媒介される障害若しくは容態の進行を緩徐化させる。
【００９３】
本明細書において使用する「投与すること」は、被験者（例えば患者）に１用量の化合物（例えば、ＩＲＡＫ４経路阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤又はアンタゴニスト）又は医薬組成物（例えば阻害剤又はアンタゴニストを含む医薬組成物）を与える方法を意味する。
【００９４】
投与することは、任意の適切な手段、例えば、非経口、肺内、及び鼻腔内、局所処置を所望する場合には、病巣内投与により得る。非経口注入は、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。投薬は、一部には投与が短時間であるか又は慢性的であるかに応じて、任意の適切な経路により、例えば静脈内注射又は皮下注射などの注射により得る。様々な時点におよぶ１回又は複数回の投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬計画が本明細書において考えられる。
【００９５】
「共投与された」という用語は本明細書において、２つ以上の治療剤の投与を指し、ここでの投与の少なくとも一部は時間的に重なっている。したがって、併用投与は、１つ以上の他の薬剤（群）の投与を中止した後に１つ以上の薬剤（群）の投与が継続される場合の投薬処方計画も含む。
【００９６】
「減少させるか又は阻害する」によって、全体で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれ以上の減少を引き起こすことができることを意味する。減少又は阻害は、例えば、ＩＲＡＫ４経路におけるタンパク質の活性及び／又は機能のレベル（例えば、ＩＲＡＫ４経路を通したシグナル伝達のレベル）を指し得る。さらに、減少又は阻害は、例えば、処置される障害又は容態（例えば、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態）の症状を指し得る。
【００９７】
「添付文書」という用語は、適応症、使用法、用量、投与法、併用療法、禁忌、及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージに通常含まれる説明書を指すために使用される。
【００９８】
「製品」は、少なくとも１つの試薬、例えば疾患又は障害（例えばＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態）の処置用の医薬品、又は本明細書に記載のバイオマーカー（例えば、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１及び／又はＡＣＳＬ１）を特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製品（例えばパッケージ又は容器）又はキットである。特定の実施態様では、製品又はキットは、本明細書に記載の方法を実施するための単位として販促されるか、流通されるか、又は販売される。
【００９９】
本明細書において使用する場合の「に基づいた」という語句は、１つ以上のバイオマーカーに関する情報が、診断の決断、処置の決断、添付文書に提供された情報、又は販売／販促の指針などを知らせるために使用されることを意味する。
【０１００】
ＩＩＩ．方法
Ａ．ＩＲＡＫ４経路バイオマーカーの発現レベルに基づいた診断法
本発明は、本明細書において同定されたＩＲＡＫ４経路バイオマーカーが、薬物動態バイオマーカーとして作用する診断法を提供する。
【０１０１】
したがって、本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）により媒介される障害又は容態を有する患者の応答をモニタリングする診断法を特色とし、該方法は、（ａ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中において、以下の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程、及び（ｂ）試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルを、基準発現レベルと比較し、これにより、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する患者の応答をモニタリングする工程を含む。
【０１０２】
【表１】
2020524268.tif 000002
【０１０３】
したがって、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中において、表１に示された遺伝子から選択された２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の遺伝子の任意の組合せの発現レベルを決定し、続いて、遺伝子の組合せの発現レベルを、基準発現レベル（例えば、基準の個体集団における同じ遺伝子の組合せの発現レベルの中央値）と比較し、これにより、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対する患者の応答をモニタリングすることができる。
【０１０４】
特定の場合では、前記方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中において、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、１１個の遺伝子、又は１２個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含む。例えば、いくつかの場合では、該方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中において、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、又は１１個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含む。特定の場合では、該方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中において、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、又は９個の全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含む。
【０１０５】
いくつかの場合では、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中の、表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して減少している。例えば、いくつかの場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル）と比較して、約１％以上（例えば約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、又は約１００％）、例えば、約１％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、又は約９５％〜約１００％減少している。他の場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル）と比較して、約０．５倍、約０．６倍、約０．７倍、約０．８倍、約０．９倍、約１倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、又は約１０倍、又はそれ以上、例えば約０．５倍〜約０．７倍、約０．７倍〜約１倍、約１倍〜約１．５倍、約１．５倍〜約２倍、約２倍〜約３倍、約３倍〜約４倍、約４倍〜約５倍、約５倍〜約６倍、約６倍〜約７倍、約７倍〜約８倍、又は約９倍〜約１０倍、又はそれ以上減少している。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、低減した又は減少した発現は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織と比較して、本明細書に記載の方法などの当技術分野において公知である標準的な方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質又は核酸（例えば遺伝子又はｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のいずれかの全体的な減少を指す。特定の実施態様では、低減した発現は、試料中のバイオマーカーの発現レベル（量）の減少を指し、ここでの減少は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル（量）の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、又は０．０１倍のいずれかである。
【０１０７】
以前のいずれか１つの実施態様では、表１に示された１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルは、患者がＩＲＡＫ４経路阻害剤に応答していることを示し得る。したがって、いくつかの場合では、該方法はさらに、表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルが、基準発現レベルと比較して減少している患者に、少なくとも２回目の用量の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０以上の追加の用量）のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。
【０１０８】
以前のいずれか１つの実施態様では、基準発現レベルは、（ｉ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；（ｉｉ）基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル（例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）；（ｉｉｉ）表１に示された１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベル；（ｉｖ）以前の時点において患者から得られた試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル（ここでの以前の時点は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後である）；又は（ｖ）その後の時点における患者から得られた試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル、であり得る。
【０１０９】
本発明は、本明細書において同定されたＩＲＡＫ４経路バイオマーカーが予測バイオマーカーとして作用する、診断法を提供する。
【０１１０】
したがって、本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定する診断法を特色とし、該方法は、患者から得られた試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含み、基準発現レベルと比較して、試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、患者が、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受け得る患者と同定する。
【０１１１】
本発明はまた、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法を選択する診断法を特色とし、該方法は、患者から得られた試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含み、ここで、基準発現レベルと比較して、試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、患者が、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受け得る患者と同定する。
【０１１２】
特定の場合には、患者を同定する方法又は患者のための治療法を選択する方法は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含み得る。例えば、いくつかの場合では、該方法は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含む。特定の場合では、該方法は、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程を含む。
【０１１３】
いくつかの場合では、患者から得られた試料中の、表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルは、基準発現レベルと比較して増加している。例えば、いくつかの場合では、表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル、例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）と比較して、約１％以上（例えば約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、又は約１００％）、例えば、約１％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、又は約９５％〜約１００％増加している。他の場合では、表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル、例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）と比較して、約０．５倍、約０．６倍、約０．７倍、約０．８倍、約０．９倍、約１倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、又は約１０倍、又はそれ以上、例えば約０．５倍〜約０．７倍、約０．７倍〜約１倍、約１倍〜約１．５倍、約１．５倍〜約２倍、約２倍〜約３倍、約３倍〜約４倍、約４倍〜約５倍、約５倍〜約６倍、約６倍〜約７倍、約７倍〜約８倍、又は約９倍〜約１０倍、又はそれ以上増加している。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、上昇した又は増加した発現は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織と比較して、本明細書に記載の方法などの当技術分野において公知である標準的な方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質又は核酸（例えば遺伝子又はｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のいずれかの全体的な増加を指す。
【０１１５】
特定の実施態様では、上昇した又は増加した発現は、試料中のバイオマーカーの発現レベル（量）の増加を指し、ここでの増加は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル（量）の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、又は１００倍である。いくつかの実施態様では、上昇した発現は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、対照組織、又は内部対照（例えばハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３倍、又は約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。いくつかの場合では、患者は、基準発現レベルと比較して、表１に示された１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルを有し、該方法はさらに、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含む。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、基準発現レベルは、（ｉ）基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル（例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）；又は（ｉｉ）表１に示された１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベル、であり得る。
【０１１７】
上記の診断法は、患者を処置するための適切な又は効果的な治療法を評価する際に有用なデータ及び情報を得るための、簡便で、効率的で、費用効果的な可能性がある手段を提供する。例えば、患者から得られた試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、又は血清試料であり得る。患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置前及び／又は処置後の試料であり得、試料を様々なインビトロにおけるアッセイによって調べることにより、患者が、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤などのＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受ける可能性があるかどうかを決定することができる。
【０１１８】
別の態様では、本発明はまた、ＩＲＡＫ４経路阻害剤に対する患者の感受性をモニタリングするための方法を提供する。該方法は、遺伝子又はタンパク質の発現レベルを検出するアッセイ、及び適切な活性を検出する生化学的アッセイを含む、様々なアッセイフォーマットで実施され得る。患者試料中のこのようなバイオマーカーの発現又は存在の決定は、患者がＩＲＡＫ４経路阻害剤の生物学的効果に対して感受性があるかどうかを予測する。基準レベル（例えば、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル、ＩＲＡＫ４経路阻害剤に対する感度について試験される患者群／集団由来の試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値、又は特定のＩＲＡＫ４により媒介される障害若しくは容態を有する患者群／集団由来の試料中の１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）と比較して、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において患者から得られた試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現の差異又は変化（すなわち減少）は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いてのこのような患者の処置の有効性と相関する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、（ｉ）ＩＲＡＫ４経路阻害剤が患者に投与される前に、（ｉｉ）ＩＲＡＫ４経路シグナル伝達阻害剤が患者に投与された後に、又は（ｉｉｉ）このような処置の前後に、得られた患者に由来する試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）を検出する工程を含む、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法の治療有効性を最適化する方法を提供する。ＩＲＡＫ４経路阻害剤が患者に投与される前に得られた試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の増加した発現レベルは、患者が、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受ける可能性があることを示し、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者のための治療法は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含むように状況に応じて調整され得る。他の場合では、基準発現レベルと比較した、ＩＲＡＫ４経路の投与後に表１に示される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の減少した発現レベルは、患者が、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置に応答していることを示し、処置は場合により、状況に応じて継続、調整、又は停止させ得る。患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置に対して応答する可能性が増加していることを知らされていてもよい、及び／又は、処置がＩＲＡＫ４経路阻害剤を含むよう勧告を提供されていてもよい。
【０１２０】
本明細書に記載のいずれかの方法において、患者から得られた試料中の、表１に示された遺伝子から選択された２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の遺伝子の任意の組合せの発現レベルを決定することができる。
【０１２１】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された２つの遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表２に示される例示的な組合せのいずれかなどを決定し得る。
【０１２２】
【表２】
2020524268.tif 000003
【０１２３】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された３個の遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表３に示された例示的な組合せのいずれかを決定し得る。
【０１２４】
【表３】
2020524268.tif 000004
2020524268.tif 000005
【０１２５】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された４個の遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表４示された例示的な組合せのいずれかを決定し得る。
【０１２６】
【表４】
2020524268.tif 000006
2020524268.tif 000007
2020524268.tif 000008
【０１２７】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された５個の遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表５に示された例示的な組合せのいずれかを決定し得る。
【０１２８】
【表５】
2020524268.tif 000009
2020524268.tif 000010
2020524268.tif 000011
【０１２９】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された６個の遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表６に示された例示的な組合せのいずれかを決定し得る。
【０１３０】
【表６】
2020524268.tif 000012
2020524268.tif 000013
【０１３１】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された７個の遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表７に示された例示的な組合せのいずれかを決定し得る。
【０１３２】
【表７】
2020524268.tif 000014
【０１３３】
本明細書に記載の診断法のいくつかの実施態様では、表１に示された８個の遺伝子の組合せの発現レベル、例えば表８に示された例示的な組合せのいずれかを決定し得る。
【０１３４】
【表８】
2020524268.tif 000015
【０１３５】
試料中の本明細書に記載のＩＲＡＫ４経路バイオマーカーの存在及び／又は発現レベル（量）は、多くの方法によって分析され得、その多くが当技術分野において公知であり、当業者によって理解され、これには、免疫組織化学法（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降法、分子結合アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫ろ過アッセイ（ＥＬＩＦＡ）、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量血液ベースアッセイ（例えば血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイツハイブリダイゼーション、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノザン分析、全ゲノムシークエンス、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を含む）及び他の増幅型検出法、例えば、分岐ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなどを含む）、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は連続遺伝子発現分析（「ＳＡＧＥ」）、並びに、タンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって実施されることのできる多種多様なアッセイのいずれか１つを含むがこれらに限定されない。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための典型的なプロトコールは、例えば、Ausubel et al., eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology、ユニット２（ノザンブロット）、４（サザンブロット）、１５（イムノブロット）、及び１８（ＰＣＲ分析）に認められる。マルチプレックスイムノアッセイ、例えばRules Based Medicine又はMeso Scale Discovery社（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイを使用してもよい。
【０１３６】
以前のいずれかの方法において、バイオマーカー（例えば、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及び／又はＡＣＳＬ１）の存在及び／又は発現レベル（量）は、核酸発現レベルであり得る。いくつかの場合では、核酸発現レベルは、ｑＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡ−Ｓｅｑ、マルチプレックスｑＰＣＲ、又はＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、又はインサイツハイブリダイゼーション（例えばＦＩＳＨ）を使用して決定される。
【０１３７】
特定の場合では、バイオマーカー（例えば、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及び／又はＡＣＳＬ１）の発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。細胞内のｍＲＮＡの評価法は周知であり、これには、例えば、ｑＰＣＲ、次世代シークエンス技術を使用したＲＮＡ−Ｓｅｑ（例えば全トランスクリプトームショットガンシークエンス）、相補的ＤＮＡプローブを使用したハイブリダイゼーションアッセイ（１つ以上の遺伝子に対して特異的な標識リボプローブを使用したインサイツハイブリダイゼーション、ノザンブロット、及び関連した技術）、及び様々な核酸増幅アッセイ（例えば、遺伝子の１つ以上に対して特異的な相補的プライマーを使用したＲＴ−ＰＣＲ、及び他の増幅型検出法、例えば分岐ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなど）が挙げられる。さらに、このような方法は、生物学的試料中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定することを可能とする１つ以上の工程を含み得る（例えば、アクチンファミリーメンバーなどの「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に調べることによって）。場合により、増幅された標的ｃＤＮＡの配列を決定してもよい。任意選択の方法は、マイクロアレイ技術による、組織内又は細胞試料中の、標的ｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを調べる又は検出するプロトコールを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験組織試料及び対照組織試料に由来する試験及び対照のｍＲＮＡ試料を逆転写し、これを標識してｃＤＮＡプローブを作製する。次いで、プローブを、固相支持体上に固定された核酸アレイにハイブリダイズさせる。アレイの各メンバーの配列及び位置が分かるようにアレイは配置されている。例えば、その発現が、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置の増加した又は低減した臨床利点と相関する遺伝子のえり抜きの品々を、固相支持体上に整列させ得る。特定のアレイメンバーと標識プローブのハイブリダイゼーションは、プローブに由来する試料がその遺伝子を発現していることを示す。
【０１３８】
以前のいずれかの方法において、バイオマーカー（例えば、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及び／又はＡＣＳＬ１）の存在及び／又は発現レベル（量）は、バイオマーカーのタンパク質発現レベルを決定することによって測定される。特定の場合では、該方法は、生物学的試料を、バイオマーカーの結合の可能な条件下で本明細書に記載のバイオマーカーに特異的に結合する抗体と接触させる工程、及び、抗体とバイオマーカーとの間に複合体が形成されるかどうかを検出する工程を含む。このような方法は、インビトロ又はインビボにおける方法であり得る。当技術分野において公知であるタンパク質発現レベルを測定する任意の方法を使用してもよい。例えば、いくつかの場合では、バイオマーカー（例えば、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ８、ＧＰＲ８４、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＤＲＡＭ１、ＣＸＣＬ１１、ＴＮＦＡＩＰ６、ＣＳＲＮＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＳＡＭＳＮ１、及び／又はＡＣＳＬ１）のタンパク質発現レベルは、フローサイトメトリー（例えば蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ（商標））、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、免疫沈降法、免疫組織化学法（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット、免疫検出法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析法、及びＨＰＬＣからなる群より選択される方法を使用して決定される。
【０１３９】
特定の場合では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、試験試料が得られたのとは異なる１つ以上の時点において得られた、同じ被験者又は個体に由来する単一の試料又は複数の試料の組合せである。例えば、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、試験試料が得られた時より早期の時点において、同じ被験者又は個体から得られる。このような基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態の最初の診断の最中に基準試料が得られるならば有用であり得、試験試料は後に、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態がより深刻になった時に得られる。
【０１４０】
特定の実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、患者ではない１人以上の健康な個体に由来する複数の試料の組合せである。特定の実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、患者又は個体ではない、疾患又は障害（例えばＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態）を有する１人以上の個体に由来する複数の試料の組合せである。特定の実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、正常組織からプールされたＲＮＡ試料、又は、患者ではない１人以上の個体からプールされた血漿試料若しくは血清試料である。特定の実施態様では、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、患者ではない、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、炎症疾患又は免疫異常）を有する１人以上の個体からプールされた血漿試料若しくは血清試料からプールされたＲＮＡ試料である。特定の実施態様では、基準レベルは、一組の試料間のバイオマーカーの発現レベルの中央値である。特定の実施態様では、基準レベルは、特定の疾患又は障害（例えば、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、炎症疾患又は免疫異常））を有する患者集団間のバイオマーカーの発現レベルの中央値である。
【０１４１】
以前のいずれかの診断法において、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態は、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満からなる群より選択される。
【０１４２】
いくつかの場合では、免疫異常は、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、クローン病、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、痛風、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば多発性筋炎、皮膚筋炎）、ループス、ループス腎炎、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、強皮症、敗血症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、又は潰瘍性大腸炎である。
【０１４３】
いくつかの場合では、炎症性疾患は、急性呼吸促拍症候群、急性肺損傷、成人発症型スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、ピロリン酸カルシウム沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管発作（例えば脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触性皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、痛風、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば多発性筋炎、皮膚筋炎）、ループス、ループス腎炎、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、全身性エリテマトーデス、全身性若年発症型突発性関節炎、全身性強皮症、又は潰瘍性大腸炎である。
【０１４４】
いくつかの場合では、好酸球異常は、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は接触性皮膚炎である。
【０１４５】
いくつかの場合では、線維性疾患は、アテローム性動脈硬化症、強皮症、又は全身性強皮症である。
【０１４６】
いくつかの場合では、中枢神経系障害は、脳血管発作（例えば脳卒中）、多発性硬化症、又は神経変性症である。
【０１４７】
いくつかの場合では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０１４８】
いくつかの場合では、感染は、気管支炎又は敗血症である。
【０１４９】
本発明の以前のいずれかの診断法において、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤である。ある場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はＩＲＡＫ４阻害剤である。いくつかの場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はＴＬＲ阻害剤である。いくつかの場合では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、ＴＬＲ９阻害剤、ＴＬＲ１阻害剤、ＴＬＲ２阻害剤、ＴＬＲ４阻害剤、ＴＬＲ５阻害剤、ＴＬＲ６阻害剤、又はＴＬＲ１０阻害剤である。特定の場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、又はＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方の阻害剤である。特定の場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はＴＬＲ９阻害剤である。以前のいずれか１つの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は低分子阻害剤である。他の実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はタンパク質又は多タンパク質複合体、例えば抗体である。
【０１５０】
Ｂ．ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いた処置法
本発明はまた、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、免疫異常（例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）又は炎症性疾患（例えば喘息））を有する患者の処置法を提供する。したがって、いくつかの場合では、本発明の方法は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含む。当技術分野において上記されているか又は公知であるＩＲＡＫ４経路阻害剤のいずれかを、該方法と関連させて使用してもよい。
【０１５１】
１つの態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いて、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を処置する方法を特色とし、該方法は、（ａ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後の時点において、患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルを決定する工程；（ｂ）試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルを、基準発現レベルと比較する工程；及び（ｃ）基準発現レベルと比較して、表１に示される１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルに基づいて、患者に少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。
【０１５２】
いくつかの場合では、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与後の時点において患者から得られた試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベルと比較して減少している。例えば、いくつかの場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル）と比較して、約１％以上（例えば約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、又は約１００％）、例えば、約１％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、又は約９５％〜約１００％減少している。他の場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル）と比較して、約０．５倍、約０．６倍、約０．７倍、約０．８倍、約０．９倍、約１倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、又は約１０倍、又はそれ以上、例えば約０．５倍〜約０．７倍、約０．７倍〜約１倍、約１倍〜約１．５倍、約１．５倍〜約２倍、約２倍〜約３倍、約３倍〜約４倍、約４倍〜約５倍、約５倍〜約６倍、約６倍〜約７倍、約７倍〜約８倍、又は約９倍〜約１０倍、又はそれ以上減少している。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、低減した又は減少した発現は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織と比較して、本明細書に記載の方法などの当技術分野において公知である標準的な方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質又は核酸（例えば遺伝子又はｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のいずれかの全体的な減少を指す。特定の実施態様では、低減した発現は、試料中のバイオマーカーの発現レベル（量）の減少を指し、ここでの減少は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対処組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル（量）の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、又は０．０１倍のいずれかである。
【０１５４】
特定の場合では、前記方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与をすでに受けている、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に、基準発現レベルと比較して、表１に示される１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルに基づいて、少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの場合では、該方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与をすでに受けている、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に、基準発現レベルと比較して、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択される１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、１１個の遺伝子、又は１２個全ての遺伝子）の減少した発現レベルに基づいて、少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの場合では、該方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与をすでに受けている、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に、基準発現レベルと比較して、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択される１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、又は１１個全ての遺伝子）の減少した発現レベルに基づいて、少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。他の場合では、該方法は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与をすでに受けている、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に、基準発現レベルと比較して、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５Ａ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１Ｒからなる群より選択される１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、又は９個全ての遺伝子）の減少した発現レベルに基づいて、少なくとも２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する工程を含む。
【０１５５】
以前のいずれか１つの実施態様では、基準発現レベルは、（ｉ）初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与前に得られた患者由来の試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル；（ｉｉ）基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル（例えば、基準集団における表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）；（ｉｉｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベル；（ｉｖ）以前の時点における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル（ここでの以前の時点は、初回量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与後である）；又は（ｖ）その後の時点における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルであり得る。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を処置する治療法を特色とし、該方法は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含み、ここで、処置前における、患者から得られた試料中の表１に示される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルは、基準発現レベルと比較して増加していると決定されている。
【０１５７】
いくつかの場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルは、基準発現レベルと比較して、患者から得られた試料中において増加していることが決定されている。例えば、いくつかの場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル、例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）と比較して、約１％以上（例えば約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、又は約１００％）、例えば、約１％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４５％〜約５０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、又は約９５％〜約１００％増加していることが決定されている。他の場合では、表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルは、基準発現レベル（例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベル、例えば、基準集団における表１に示された１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）と比較して、約０．５倍、約０．６倍、約０．７倍、約０．８倍、約０．９倍、約１倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、又は約１０倍、又はそれ以上、例えば約０．５倍〜約０．７倍、約０．７倍〜約１倍、約１倍〜約１．５倍、約１．５倍〜約２倍、約２倍〜約３倍、約３倍〜約４倍、約４倍〜約５倍、約５倍〜約６倍、約６倍〜約７倍、約７倍〜約８倍、又は約９倍〜約１０倍、又はそれ以上増加していることが決定されている。いくつかの実施態様では、上昇した又は増加した発現は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織と比較して、本明細書に記載の方法などの当技術分野において公知である標準的な方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質又は核酸（例えば遺伝子又はｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のいずれかの全体的な増加を指す。
【０１５８】
特定の実施態様では、上昇した又は増加した発現は、試料中のバイオマーカーの発現レベル（量）の増加を指し、ここでの増加は、基準レベル、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル（量）の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、又は１００倍のいずれかである。いくつかの実施態様では、上昇した発現は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、対照組織、又は内部対照（例えばハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３倍、又は約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。
【０１５９】
特定の実施態様では、該方法は、基準発現レベルと比較して、表１に示される１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の増加した発現レベルが、患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置から恩恵を受ける可能性が増加していると同定した場合に、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を患者に投与する工程を含む。
【０１６０】
特定の場合では、前記方法は、基準発現レベルと比較して、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、ＰＦＫＦＢ３、及びＢＣＬ２Ａ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、１１個の遺伝子、又は１２個全ての遺伝子）の増加した発現レベルが、患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置から恩恵を受ける可能性が増加していると同定した場合に、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に投与する工程を含む。いくつかの場合では、該方法は、基準発現レベルと比較して、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＳＯＣＳ１、ＩＬ１ＲＮ、及びＰＦＫＦＢ３からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、９個の遺伝子、１０個の遺伝子、又は１１個全ての遺伝子）の増加した発現レベルが、患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置から恩恵を受ける可能性が増加していると同定した場合に、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に投与する工程を含む。いくつかの場合では、該方法は、基準発現レベルと比較して、ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１からなる群より選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１個の遺伝子、２個の遺伝子、３個の遺伝子、４個の遺伝子、５個の遺伝子、６個の遺伝子、７個の遺伝子、８個の遺伝子、又は９個全ての遺伝子）の増加した発現レベルが、患者は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置から恩恵を受ける可能性が増加していると同定した場合に、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者に投与する工程を含む。
【０１６１】
いくつかの実施態様では、基準発現レベルは、（ｉ）基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベル（例えば、基準集団中の表１に示される１つ以上の遺伝子の発現レベルの中央値）；又は（ｉｉ）表１に示される１つ以上の遺伝子について予め割り当てられた発現レベルであり得る。
【０１６２】
上記のいずれかの方法において、ＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置から、又はその処置の結果として、患者の細胞応答若しくは生物学的応答の治療効果（すなわち利点）、完全応答、部分応答、安定な疾患（進行又は再発を伴わない）、又はその後の再発を伴う応答を示し得る。ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置に対する応答性は、特定のＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態のための標準的な医療に従って様々な手段によって評価及び査定されるだろう。一般的に、医師は、特定の疾患の徴候及び症状の低減を探すだろう。以下は、例を用いる。
【０１６３】
ＩＲＡＫ４により媒介される障害であるループス及びＳＬＥについて、ＳＬＥＤＡＩのスコアは、疾患活動度の数字による定量を与える。ＳＬＥＤＡＩは、疾患活動度と相関していることが知られている２４個の臨床的及び検査的パラメーターの加重指数であり、数値の範囲は０〜１０３である。Bryan Gescuk & John Davis, “Novel therapeutic agent for systemic lupus erythematosus” in Current Opinion in Rheumatology 2002, 14:515-521を参照されたい。二本鎖ＤＮＡに対する抗体は、腎フレア、及びループスの他の兆候を引き起こすと考えられている。抗体による処置を受けている患者を、血清クレアチニン、尿タンパク、又は尿中血液の重要で再現性のある増加として定義されている、腎フレアまでの時間についてモニタリングし得る。代わりに又は追加的に、患者を、抗核抗体、及び二本鎖ＤＮＡに対する抗体のレベルについてモニタリングし得る。
【０１６４】
ＩＲＡＫ４により媒介される障害である関節リウマチ（ＲＡ）について、処置の進展についての測定は、腫脹関節数及び圧痛関節数、並びに朝のこわばりの長さを含み得る。患者は、いくつの手足の関節が浸食されているかを、Ｘ線、及びＳｈａｒｐスコアとして知られるスコアリングシステムを使用することによって調べられ得る。別のスコアリングシステムは、治療法に対する応答を評価するための米国リウマチ学会の基準に基づく。関節リウマチにおける処置の有効性を評価する１つの方法は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の基準に基づき、これは、とりわけ圧痛関節及び腫脹関節の改善率を測定する。関節リウマチ患者は、例えば、抗体による処置を行なわない（例えば処置前の基線）又はプラセボを用いての処置と比較した、ＡＣＲ２０（２０％の改善）でスコアリングされ得る。抗体による処置の有効性を評価する他の方法は、骨浸食及び関節腔狭小化などの構造的損傷をスコア化するために使用される、ＳｈａｒｐＸ線スコアなどのＸ線スコアリングを含む。また、患者を、処置中又は処置後の時点において、健康評価質問票［ＨＡＱ］スコア、ＡＩＭＳスコア、ＳＦ−３６に基づいて、身体障害の予防又は改善について評価してもよい。ＡＣＲ２０の基準は、圧痛（疼痛）関節数及び腫脹関節数の両方における２０％の改善＋５つの追加的尺度のうち少なくとも３つにおける２０％の改善を含み得る。
１．患者による視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）による疼痛評価、
２．患者による疾患活動度の全体的評価（ＶＡＳ）、
３．医師による疾患活動度の全体的評価（ＶＡＳ）、
４．健康評価質問票によって測定される患者により自己評価された身体障害、及び
５．急性期反応物、Ｃ反応性タンパク質、又は赤血球沈降速度。
【０１６５】
ＡＣＲ５０及び７０は類似的に定義される。好ましくは、患者に、少なくともＡＣＲ２０、好ましくは少なくともＡＣＲ３０、より好ましくは少なくともＡＣＲ５０、さらにより好ましくは少なくともＡＣＲ７０、最も好ましくは少なくともＡＣＲ７５及びそれ以上のスコアに到達するのに効果的な、本発明のＣＤ２０結合性抗体の量を投与する。
【０１６６】
いくつかの場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を低減するか、又はその進行を、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含まない処置と比較して、１日間以上（例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１か月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、又は１年間以上）遅延させる治療効果を有する。
【０１６７】
以前のいずれかの治療法において、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態は、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満からなる群より選択される。
【０１６８】
いくつかの場合では、免疫異常は、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、クローン病、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、痛風、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば多発性筋炎、皮膚筋炎）、ループス、ループス腎炎、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、強皮症、敗血症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、又は潰瘍性大腸炎である。
【０１６９】
いくつかの場合では、炎症疾患は、急性呼吸促拍症候群、急性肺損傷、成人発症型スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、ピロリン酸カルシウム沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管発作（例えば脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触性皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、痛風、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば多発性筋炎、皮膚筋炎）、ループス、ループス腎炎、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、全身性エリテマトーデス、全身性若年発症型突発性関節炎、全身性強皮症、又は潰瘍性大腸炎である。
【０１７０】
いくつかの場合では、好酸球異常は、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は接触性皮膚炎である。
【０１７１】
いくつかの場合では、線維性疾患は、アテローム性動脈硬化症、強皮症、又は全身性強皮症である。
【０１７２】
いくつかの場合では、中枢神経系障害は、脳血管発作（例えば脳卒中）、多発性硬化症、又は神経変性症である。
【０１７３】
いくつかの場合では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０１７４】
いくつかの場合では、感染は気管支炎又は敗血症である。
【０１７５】
上記のように、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤である。ある場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＩＲＡＫ４阻害剤である。いくつかの場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＴＬＲ阻害剤である。いくつかの場合では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、ＴＬＲ９阻害剤、ＴＬＲ１阻害剤、ＴＬＲ２阻害剤、ＴＬＲ４阻害剤、ＴＬＲ５阻害剤、ＴＬＲ６阻害剤、又はＴＬＲ１０阻害剤である。特定の場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、ＴＬＲ７阻害剤、ＴＬＲ８阻害剤、又はＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方の阻害剤である。特定の場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤はＴＬＲ９阻害剤である。以前のいずれか１つの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は低分子阻害剤である。他の実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、タンパク質又は多タンパク質複合体、例えば抗体である。
【０１７６】
用量及び投与
一旦、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置に対して応答性であるか又は感受性である患者が同定されたら、単独での又は追加の治療剤と併用したＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置を実施することができる。このような処置により、例えば、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態は低減するか、又はその進行は、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含まない処置と比較して、１日間以上（例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１か月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、又は１年間、又はそれ以上）遅延され得る。さらに、ＩＲＡＫ４経路阻害剤と少なくとも１つの追加の治療剤との組合せを用いての処置により好ましくは、患者に対して相加的、より好ましくは相乗的な（又は相加的より大きな）治療利点がもたらされる。好ましくは、この組合せ法において、ＩＲＡＫ４経路阻害剤の少なくとも１回の投与から少なくとも１回の追加の治療剤までの時間間隔は、約１か月間以下、より好ましくは約２週間以下である。
【０１７７】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤に対して患者が応答する可能性があると診断された後に、患者に治療有効量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を投与する正確な方法は、担当医師の判断によるであろうことが当業者によって理解されるだろう。用量、他の薬剤との併用、投与時機及び頻度などを含む、投与形態は、このようなＩＲＡＫ４経路阻害剤に対して患者が応答する可能性があるという診断、並びに、患者の容態及び病歴によって影響を受け得る。したがって、ＩＲＡＫ４経路阻害剤に対して比較的感受性がないと予測されている、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、免疫異常（例えばＳＬＥ）又は炎症疾患（例えば喘息））を有する患者さえ、それを用いての処置、特に、アンタゴニストに対する患者の応答性を改変させ得る薬剤をはじめとする他の薬剤と組み合わせた処置から恩恵を依然として受ける可能性がある。
【０１７８】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む組成物は、良き医術に沿った様式で製剤化、用量化、及び投与されるだろう。この脈絡において考慮される因子としては、処置されるＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態の具体的な種類（例えば免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）、処置される具体的な哺乳動物（例えばヒト）、個々の患者の臨床容態、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態の原因、薬剤の送達部位、起こり得る副作用、阻害剤の種類、投与法、投与計画、及び医療従事者には公知である他の因子が挙げられる。投与される予定のＩＲＡＫ４経路阻害剤の有効量は、このような考慮によって支配されるだろう。
【０１７９】
当技術分野における通常の技能を有する医師は、使用されるＩＲＡＫ４経路阻害剤の具体的な種類などのこのような因子に応じて、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで、医薬組成物中に使用されるこのようなＩＲＡＫ４経路阻害剤の用量から開始し、所望の効果が達成されるまで用量を次第に増加させることができる。阻害剤の所与の用量又は処置処方計画の有効性は、例えば、有効性の標準的な尺度を使用して、患者における徴候及び症状を評価することによって決定され得る。
【０１８０】
特定の例では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、被験者に投与される唯一の薬剤であり得る（すなわち単独療法）。
【０１８１】
特定の例では、患者を、同じＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いて少なくとも２回処置する。したがって、初回量及び２回目の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤は、好ましくは同じＩＲＡＫ４経路阻害剤（又は少なくとも同じクラス／種類のＩＲＡＫ４経路阻害剤、例えば、用量は同じ又は異なるＩＲＡＫ４阻害剤を含む）を用い、より好ましくは全ての用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤は同じＩＲＡＫ４経路阻害剤を用い、すなわち、最初の２用量、好ましくは全ての用量での処置は、１つのクラス／種類のＩＲＡＫ４経路阻害剤（例えば、全ての用量が同じ又は異なるＩＲＡＫ４阻害剤を含む）を用いる。
【０１８２】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤又はその薬学的に許容される塩を用いての処置は、標準的な方法に従って実施され得る。
【０１８３】
複数用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤が与えられる場合、各用量は、同じ又は異なる投与手段を使用して与えられ得る。１つの実施態様では、各用量は、経口投与により与えられる。１つの実施態様では、各用量は静脈内投与による。別の実施態様では、各用量は、皮下投与によって与えられる。さらに別の実施態様では、用量は、静脈内投与及び皮下投与の両方によって与えられる。
【０１８４】
治療の期間は、医学的に適応される限り、又は所望の治療効果（例えば本明細書に記載の効果）が達成されるまで継続することができる。特定の実施態様では、治療法は、１か月間、２か月間、４か月間、６か月間、８か月間、１０か月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、又は被験者の寿命までの年月の期間におよび継続される。
【０１８５】
しかしながら、上記に示されているように、これらは、ＩＲＡＫ４経路阻害剤の量が、かなり多くの治療上の判断にかけられることを示唆した。適切な用量の選択及び計画立案における重要な因子は、上記に示されているような、得られた結果である。いくつかの実施態様では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、処置されるＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）の最初の兆候、診断、出現、又は発生に際してできるだけ早急に投与される。
【０１８６】
１．投与経路
ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び任意の追加の治療剤は、良き医術に沿った様式で製剤化、用量化、及び投与され得る。この脈絡において考慮される因子としては、処置されるＩＲＡＫ４により媒介される特定の障害又は容態（例えば免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）、個々の患者の臨床容態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与計画、及び医療従事者には公知である他の因子が挙げられる。ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、処置されるＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）の予防又は治療に現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される及び／又はそれと同時に投与される必要はないが、場合によりそれと共に製剤化及び／又はそれと同時に投与される。
【０１８７】
処置されるＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）の予防又は治療のために、本明細書に記載のＩＲＡＫ４経路阻害剤の適切な用量（単独で又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、処置される予定の疾患の種類、疾患の重症度及び経過、ＩＲＡＫ４経路阻害剤が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の病歴及びＩＲＡＫ４経路阻害剤に対する応答、並びに担当医師の判断に依存するだろう。ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、一度に又は一連の処置におよび患者に適切に投与される。数日間又はそれ以上におよぶ反復投与のために、容態に応じて、処置は一般的に、疾患の症状の望ましい抑制が起こるまで持続されるだろう。このような用量は、間断的に、例えば、毎週又は３週間毎に（例えば、患者が例えば、約２から約２０、又は例えば約６用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤の投与を受けるように）投与されてもよい。初回のより高い負荷用量、続く１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の用量処方計画も有用であり得る。この治療法の進行は従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１８８】
ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、経口、非経口、局所、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、及び／又は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。くも膜下腔内投与も考えられる。さらに、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、パルス注入によって、例えば漸減量のＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いて適切に投与され得る。
【０１８９】
複数の用量のＩＲＡＫ４経路阻害剤が与えられる場合、各用量は、同じ又は異なる投与手段を使用して与えられ得る。１つの実施態様では、各用量は経口投与による。例えば、１つ以上のＩＲＡＫ４経路阻害剤は錠剤形で与えられ得る。例えば、１つ以上のＩＲＡＫ４経路阻害剤は、１日２回投与され得る。別の実施態様では、各曝露は、静脈内（i.v.）で与えられる。別の実施態様では、各曝露は、皮下（s.c.）投与によって与えられる。さらに別の実施態様では、曝露は、静脈内投与及び皮下投与の両方によって与えられる。
【０１９０】
２．併用療法
前記方法はさらに、追加の治療剤と組み合わせてＩＲＡＫ４経路阻害剤の有効量を患者に投与する工程を含み得る。いくつかの場合では、追加の治療剤は、追加のＩＲＡＫ４経路阻害剤である。いくつかの場合では、追加の治療剤は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（登録商標））、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、又はシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））である。いくつかの場合では、ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、手術と組み合わせて使用される。
【０１９１】
併用療法は、「相乗作用」を与え得、「相乗的」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、別々に化合物を使用することから得られる効果の合計よりも大きい場合に達成された作用であることが判明する。相乗作用は、活性成分が、（１）組み合わせた単位投与製剤で共製剤化され同時に投与又は送達される場合；（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合；あるいは（３）いくつかの他の処方計画による場合に、達成され得る。交替療法で送達される場合、相乗作用は、化合物が順次投与又は送達される場合に達成され得る。一般的に、交替療法の最中では、各活性成分の有効量は順次（すなわち連続的に）投与され、一方、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効量は一緒に投与される。
【０１９２】
上記のように、治療法は、２つ以上の（例えば３つ以上の）ＩＲＡＫ４経路阻害剤の組合せを投与する工程を含み得る。いくつかの場合では、例えば、２つのＩＲＡＫ４阻害剤を、順次又は同時のいずれかで、組み合わせ投与される。いくつかの場合では、例えば、２つのＩＲＡＫ１阻害剤は、順次又は同時のいずれかで、組み合わせ投与される。いくつかの場合では、例えば、２つのＴＬＲ阻害剤は、順次又は同時のいずれかで、組み合わせ投与される。いくつかの場合では、例えば、２つのＩＬ−１Ｒ阻害剤は、順次又は同時のいずれかで、組み合わせ投与される。いくつかの場合では、例えば、２つのＩＬ−３３Ｒ阻害剤は、順次又は同時のいずれかで、組み合わせ投与される。いくつかの場合では、例えば、２つのＭｙＤ８８阻害剤は、順次又は同時のいずれかで、組み合わせ投与される。
【０１９３】
一般的に、疾患の予防又は治療のために、追加の治療剤の適切な用量は、処置される予定の疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の薬剤（例えば副腎皮質ステロイド）が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の病歴、並びにＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の薬剤に対する応答、並びに担当医師の判断に依存するだろう。ＩＲＡＫ４経路阻害剤及び追加の薬剤は、一度に又は一連の処置におよび患者に適切に投与される。ＩＲＡＫ４経路阻害剤は、典型的には上記に示されているように投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、約２０mg/m2から６００mg/m2の追加の薬剤が、例えば１回以上の別々の投与によるものであれ、又は連続注入によるものであれ、患者への投与のための初回量の候補である。典型的な１日量は、上記の因子に応じて、約２０mg/m2、８５mg/m2、９０mg/m2、１２５mg/m2、２００mg/m2、４００mg/m2、５００mg/m2、又はそれ以上の範囲であり得る。数日間又はそれ以上におよぶ反復投与では、容態に応じて、処置は、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで持続される。したがって、約２０mg/m2、８５mg/m2、９０mg/m2、１２５mg/m2、２００mg/m2、４００mg/m2、５００mg/m2、６００mg/m2の１回以上の用量（又はその任意の組合せ）を患者に投与し得る。このような用量は、断続的に、例えば毎週、又は２週間毎、３週間毎、4週間毎、５週間毎、又は６週間毎に（例えば、患者が約２〜約２０用量、例えば約６用量の追加の薬剤の投与を受けるように）投与され得る。初回のより高い負荷用量、続く１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の用量処方計画も有用であり得る。この治療法の進行は従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１９４】
１つの実施態様では、患者は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を処置する薬物（群）を全く以前に投与されたことがなかった。別の実施態様では、患者は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を処置するための１つ以上の医薬品（群）を以前に投与されたことがあった。さらなる実施態様では、患者は、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を処置するために以前に投与されたことがあった１つ以上の医薬品に対して応答性ではなかった。被験者が応答性しない可能性があるこのような薬物としては、例えば、ＩＲＡＫ４経路阻害剤と組み合わせて投与されない、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（登録商標））、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、及び／又はシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））の中の１つ以上が挙げられる。
【０１９５】
ＶＩ．診断用キット及び診断用組成物
本発明はさらに、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態（例えば、免疫異常、炎症疾患、線維性疾患、好酸球異常、感染、疼痛、中枢神経系障害、急性腎障害、慢性腎疾患、子宮内膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝症候群、及び肥満）を有する個体又は患者に由来する試料中の表１に示された１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４個全ての遺伝子）の発現レベルを決定するための、１つ以上の試薬（例えば、ポリペプチド［例えば抗体又はその抗原結合断片］又はポリヌクレオチド［例えば、プローブ又はプライマー］）を含む、診断用キット及び診断用組成物を提供する。いくつかの場合では、基準発現レベルと比較して、表１に示された１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルは、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定する。他の場合では、基準発現レベルと比較して、表１に示された１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルは、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置から恩恵を受け得る、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を同定する。場合により、該キットはさらに、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を用いての処置から恩恵を受ける可能性がより高い患者を同定するための、キットの使用説明書を含み得る。別の場合では、該キットはさらに、患者が処置未経験であり、基準発現レベルと比較して、表１に示された１つ以上の遺伝子の増加した発現レベルを有する場合、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を処置するための、医薬品（例えば、ＩＲＡＫ４経路阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤、又はその組合せ）を選択するための、キットの使用説明書を含み得る。別の場合では、該キットはさらに、患者が、ＩＲＡＫ４経路阻害剤を含む処置の初回量の投与を受けた後に、基準発現レベルと比較して、表１に示された１つ以上の遺伝子の減少した発現レベルを有する場合、ＩＲＡＫ４により媒介される障害又は容態を有する患者を処置するための、医薬品（例えば、ＩＲＡＫ４経路阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）阻害剤、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）阻害剤、インターロイキン−３３受容体（ＩＬ−３３Ｒ）阻害剤、又は骨髄系分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）阻害剤、又はその組合せ）を選択するための、キットの使用説明書を含み得る。
【０１９６】
本発明の組成物は、ＲＮＡＳＥ４の発現レベルを決定することのできる、ポリペプチド（例えば抗体又はその抗原結合断片）又はポリヌクレオチド（例えばプローブ及び／又はプライマー）、及び場合により１つ以上の他のバイオマーカー（例えばＰＳＡ及び／又はＡＮＧ）を含む。
【０１９７】
実施例
以下の実施例は、今回特許請求された本発明を説明するためであって制限するために提供されるものではない。
【０１９８】
実施例１．ＩＲＡＫ４欠損患者における、ＴＬＲ７／８の刺激に対する応答の損なわれている遺伝子の同定
薬物動態バイオマーカー及び予測バイオマーカーの両方として作用することのできるＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子候補を決定するために、健康な患者と比較して機能喪失型ＩＲＡＫ４突然変異を有する患者において、ＴＬＲ刺激後に有意により低い誘導を示した遺伝子をまず同定した。この目的を達成するために、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びインターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）（すなわちＴｏｌｌ/ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）経路）シグナル伝達に異常を有する患者由来の全血のゲノムワイドマイクロアレイ発現プロファイリング試験である、ＧＥＯアクセッションＧＳＥ２５７４２（Alsina et al. Nat. Immunol. 15:1134-42, 2014）のマクロアレイデータセット分析を実施した。マイクロアレイデータセットの分析は、健康な患者対照と比較して、ＩＲＡＫ４欠損患者由来の全血において、ＴＬＲ７／８刺激物質であるＲ８４８（レシキモド）によって有意により低い誘導を示した２８５個の遺伝子を同定した（偽発見率（ＦＤＲ）＜０．０５；変化倍率（ＦＣ）＞１．２５）（図１Ａ〜１Ｂ及び６）。健康患者対照は、Ｒ８４８に応答してＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）をアップレギュレートすることが判明したが、ＩＲＡＫ４−/−患者は、Ｒ８４８に応答して、Ｉ型ＩＦＮ、及び他のＴＬＲにより調節される遺伝子をアップレギュレートすることができなかった（図２）。
【０１９９】
実施例２．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者においてアップレギュレートされている遺伝子の同定
２つの腎外全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者コホートの分析を実施して、実施例１において同定された２８５個の遺伝子発現差を有する遺伝子のうちどれが、ＳＬＥ患者において上昇した基線発現も示したかを決定した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）マイクロアレイデータ（ミシガン大学のコホート；ＳＬＥ（ｎ＝６１）、健康な対照（ＨＣ）（ｎ＝２０））及び全血ＲＮＡシークエンスデータ（ＲＯＳＥ第ＩＩ相試験（Kalunian et al. Ann. Rheum. Dis. 75: 196-202, 2016）；ＳＬＥ（ｎ＝１０３）、ＨＣ（ｎ＝１９））を、両方のデータセットにおけるＳＬＥ群とＨＣ群との間の発現差について分析した。２８５個の発現差を有する遺伝子の中の４４個の遺伝子が、その後、両方のデータセットにおいて健康な対照と比較してＳＬＥ患者における方がアップレギュレートされているとして同定された（ｐ＜０．０５；ＦＣ＞１．２）（図３及び６）。
【０２００】
実施例３．ＩＲＡＫ４キナーゼ欠失マウスを使用したＩＲＡＫ４経路遺伝子の特徴付け
ＩＲＡＫ４キナーゼ欠失（ＫＤ）マウスを作製することにより、実施例２において同定された推定されるＩＲＡＫ４経路遺伝子をさらに特徴付けた。ＩＲＡＫ４のゲノムＤＮＡを、プローブとしてマウスＩＲＡＫ４相補的ＤＮＡの５'末端を使用して、１２９/Ｊマウスゲノムライブラリーから単離した。標準的なクローニング技術を使用して、ＡＴＧ開始コドンを破壊し、ＩＲＡＫ４遺伝子のエキソン２の一部をＰＧＫ−Ｎｅｏカセットで置換して、標的構築物が設計された。標的プラスミドを鎖状化し、１２９/Ｏｌａバックグラウンドの胚幹細胞（Ｅ１４クローン）にトランスフェクトした。相同組換えされた胚幹細胞株を、３．５日令のＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６）の胚盤胞に注入し、これを続いて、ＣＤ１偽妊娠里親に導入して、キメラ子孫を作製した。雄キメラをＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスに戻し交配し、オオテンジクネズミ子孫を作製した。Ｆ１ヘテロ接合型子孫の生殖細胞系伝達をサザンブロット分析によって確認し、Ｆ１ヘテロ接合体を交配することにより、ホモ接合型突然変異マウスを得た。
【０２０１】
ＩＲＡＫ４ ＫＤマウス（ｎ＝５）及び野生型対照マウス（ｎ＝５）由来の骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を収集し、ＴＬＲ７アゴニストであるＲ８４８を用いて４時間かけてインビトロで刺激した。ＩＲＡＫ４ ＫＤマウス及び野生型対照マウス由来の刺激されていない及び刺激されているＢＭＤＭにおける、推定ＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子についての、遺伝子発現分析が、フリューダイムによって実施された。遺伝子発現分析は、推定ＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子が、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウス由来のＢＭＤＭにおいて、ＴＬＲ７による損なわれた誘導を提示したことを示した（図４及び６）。ヒトＩＲＡＫ４−/−患者由来の全血の類似の遺伝子発現分析は、特定の推定ＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子もまた、ＴＬＲ７による損なわれた誘導を提示したことを示した（図６）。特に、計４４個の推定ＩＲＡＫ経路バイオマーカー遺伝子の中の２４個の遺伝子が、ヒト及びマウスの両方においてＴＬＲ７による損なわれた誘導を提示することが判明した。これらの２４個のＩＲＡＫ４経路バイオマーカーは表１に列挙され、本明細書に記載され、ヒト系とマウス系との間の共通性を強調する。
【０２０２】
追加の遺伝子発現分析は、ＩＦＮβ１が、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８によりより低い誘導を提示したことを実証した（ｐ＝０．０２）（図５）。他のＩＦＮにより調節される遺伝子（ＯＡＳ１Ａ、ＯＡＳ２、ＩＦＩＴ１、ＩＦＮＡ５、及びＭＸ１）は、ＩＲＡＫ４野生型マウスと比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤマウスにおいて、Ｒ８４８による減少した誘導という同じ傾向を示した（ｐ＜０．１５）（図７Ａ〜７Ｅ）。
【０２０３】
実施例４．ＩＲＡＫ４低分子阻害剤によるＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子の用量依存的ダウンレギュレーション
２４個のＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子を、続いて、ヒト全血試料中における、Ｒ８４８による誘導性、並びに、２つの明確に異なるＩＲＡＫ４低分子阻害剤試験化合物であるＧ０３０７４３８７（Ｇ−４３８７）（ＢＭＳ社）及びＧ０３０８１５５７（Ｇ−１５５７）（ファイザー社）による用量依存的ダウンレギュレーションに基づいて特徴付けた。３人の健康なドナー由来の全血試料を６つの群に分類した：（１）刺激せず；（２）１．２５μM（約４４０ng/ml）のＲ８４８で刺激；（３）ＩＣ５０（２６８nM）のＧ−４３８７で１時間＋Ｒ８４８による刺激を３．５時間；（４）ＩＣ７０（５５３nM）のＧ−４３８７で１時間＋Ｒ８４８による刺激を３．５時間；（５）ＩＣ９０（１．７５μM）のＧ−４３８７で１時間＋Ｒ８４８による刺激を３．５時間；及び（６）５μMのＧ−４３８７で１時間＋Ｒ８４８による刺激を３．５時間。類似の実験を、同じ３人の健康なドナー由来の全血試料を使用してＧ−１５５７について実施し、ただし、（３）〜（６）群のＧ−１５５７の用量は以下の通りであった：（３）ＩＣ５０（１３nM）のＧ−１５５７；（４）ＩＣ７０（２５nM）のＧ−１５５７；（５）ＩＣ９０（７０nM）のＧ−１５５７；及び（６）２００nMのＧ−１５５７。両方の実験のために、ＲＮＡを続いて抽出し、２４個のＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子の転写物レベルをｑＰＣＲによって測定した。これらの実験の結果を図８及び９に示す。２４個のＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子の中で、全血中の９個の遺伝子（ＣＤ３８、ＳＯＣＳ３、ＡＱＰ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ｂ、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＩＬ１５ＲＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、及びＳＯＣＳ１）は、Ｇ−４３８７及びＧ−１５５７の両方によって用量依存的にダウンレギュレートされた（図９）。さらに、ＳＬＥ患者の血液中の相関している痕跡が、実施例２に上記されているＲＯＳＥ第ＩＩ相試験コホート及びミシガン大学のＳＬＥコホートの両方における、これらのＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子について観察された（図１０Ａ〜１０Ｂ）。有意な正の相関がまた、ＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子と、インターフェロンシグネチャー尺度（ＩＳＭ）と、抗二本鎖ＤＮＡ状態との間、並びに、ＢＡＦＦと、抗ＲＮＰ抗体と、抗Ｓｍ抗体のレベルの間にも観察された。有意な負の相関が、両方のＳＬＥデータセットにおいて、ＩＲＡＫ４バイオマーカー遺伝子と、補体成分３（Ｃ３）と補体成分４（Ｃ４）のレベルとの間に観察された。
【０２０４】
要するに、データは、これらのＩＲＡＫ４により調節される遺伝子の協調された発現が、ＴＬＲ及び他の上流の刺激を反映し、それ故、ＩＲＡＫ経路活性を反映し、これにより、ＩＲＡＫ４経路阻害剤（例えばＩＲＡＫ４低分子阻害剤）を含む処置に応答する可能性のある患者についての、薬物動態バイオマーカー及び予測診断バイオマーカーとして同定されたＩＲＡＫ４経路バイオマーカー遺伝子の有用性を支持することを示唆する。
【０２０５】
他の実施態様
前記された本発明は、例示及び実施例を用いて、理解し易くするために幾分詳細に記載されているが、本文及び実施例は、本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。本明細書において引用された全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が参照により明確に組み入れられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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