(57)【要約】  調整可能なエアロゾル送達装置は、活性液容器、キャリア液容器、キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて取り付けられた圧電ディスク、超音波を発生するように構成された発振器、当該発振器は、圧電ディスクを振動させ、及びキャリア液を介して活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす、固定部分を介してキャリア液容器に対して固定されたブッシング、当該固定部分は、ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合する、並びに、圧電ディスクハウジングを介して、かつブッシング内へと伸びるファスナー、を含む。ファスナーは、ガスケットの圧縮を操作するために締められ又は緩められるように構成されて、エアロゾルの粒子サイズを調整する。ブッシングの引張力は、前記ガスケットの反力よりも大きい。
2020503951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾル送達装置を製造する方法であって、以下：
キャリア液容器内に活性液容器を配置すること、ここで、前記活性液容器は、活性物質が溶解した活性液を含むように構成され、並びに、前記キャリア液容器は、キャリア液を含むように構成される；
前記キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて圧電ディスクを取り付けること、ここで、前記圧電ディスクは、発振器によって発生された超音波によって振動し、そして前記キャリア液を介して前記活性液へと振動を伝えるように構成されて、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす；並びに
生成されることになるエアロゾルの粒子サイズを調整するために、前記ガスケットの圧縮を操作すること、
を含む、方法。
【請求項２】
前記フレキシブルガスケットの圧縮を操作することが、
エアロゾルの粒子サイズを減少させるためにフレキシブルガスケットの圧縮を増加させること、又は、生成されることになるエアロゾルの粒子サイズを増加させるためにフレキシブルガスケットの圧縮を減少させること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性液容器に対して圧電ディスクを取り付けることが、
少なくとも１つのファスナー（fastener）を、圧電ディスクを保持する圧電ディスクハウジングを介して、かつ前記キャリア液容器に対して固定されたブッシング（bushing）内へと、挿入すること、
を含み、
ここで、前記ブッシングの引張力が、前記ガスケットの反力（counter force）よりも大きい、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定することが、
固定部分を設けること、
を含み、前記固定部分は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲（entire perimeter）と適合及び嵌合して、前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定することが、
前記固定部分が前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合するように、前記固定部分をインサート成形すること、
を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定することが、以下：
前記キャリア液容器の底部に挿入穴を設けること、前記挿入穴は、前記ブッシングの直径よりも大きい直径を有する；
前記挿入穴に前記ブッシングを挿入すること；並びに
前記ブッシングの外表面と前記キャリア液容器との間の前記挿入穴に接着材料を導入すること、前記接着材料は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合する、
を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記フレキシブルガスケットの圧縮を操作することが、
前記少なくとも１つのファスナーを緩めること又は締めること、
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
エアロゾル送達装置を操作する方法であって、
活性物質が溶解した活性液を含むように構成された活性液容器、キャリア液を受けるように構成されたキャリア液容器、前記キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて取り付けられた圧電ディスク、
を含み、ここで、前記圧電ディスクは、発振器によって発生された超音波によって振動し、そして前記キャリア液を介して前記活性液へと振動を伝えるように構成されて、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こし、
前記方法は、以下：
前記キャリア液容器に前記キャリア液を導入すること；
前記活性液容器に、活性液に溶解した活性物質を有する活性液を導入すること；
活性液容器の一部がキャリア液に浸かるように、前記活性液容器を前記キャリア液容器に挿入すること；
発振器を用いて超音波を発生させること、前記発振器は、前記圧電ディスクを振動させ、及び前記キャリア液を介して前記活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす；並びに
エアロゾルの粒子サイズを変更するために、前記ガスケットの圧縮を操作すること、
を含む、方法。
【請求項９】
前記フレキシブルガスケットの圧縮を操作することが、
エアロゾルの粒子サイズを減少させるためにフレキシブルガスケットの圧縮を増加させること、又は、エアロゾルの粒子サイズを増加させるためにフレキシブルガスケットの圧縮を減少させること、
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
活性液容器に対して圧電ディスクを取り付けることが、
少なくとも１つのファスナーを、圧電ディスクを保持する圧電ディスクハウジングを介して、かつキャリア液容器内に固定されたブッシング内へと、挿入すること、
を含み、
ここで、前記ブッシングの引張力が、前記ガスケットの反力よりも大きい、
請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定することが、
固定部分を設けること、
を含み、前記固定部分は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合して、前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定することが、
前記固定部分が前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合するように、前記固定部分をインサート成形すること、を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記キャリア液容器に対して前記ブッシングを固定することが、以下：
前記キャリア液容器の底部に挿入穴を設けること、前記挿入穴は、前記ブッシングの直径よりも大きい直径を有する；
前記挿入穴に前記ブッシングを挿入すること；並びに
前記ブッシングの外表面と前記キャリア液容器との間の前記挿入穴に接着材料を導入すること、前記接着材料は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合する、
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記フレキシブルガスケットの圧縮を操作することが、
前記少なくとも１つのファスナーを緩めること又は締めること、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
調整可能なエアロゾル送達装置であって、以下：
活性物質が溶解した活性液を含むように構成された活性液容器；
キャリア液を受けるように構成されたキャリア液容器；
圧電ディスクハウジング内に配置され、かつ前記キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて取り付けられた、圧電ディスク；
超音波を発生するように構成された発振器、前記発振器は、前記圧電ディスクを振動させ、及び前記キャリア液を介して前記活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす；
固定部分を介して前記キャリア液容器に対して固定されたブッシング、前記固定部分は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合する；並びに
前記圧電ディスクハウジングを介して、かつ前記ブッシング内へと伸びる、少なくとも１つのファスナー、
を含み、
ここで、前記少なくとも１つのファスナーは、前記ガスケットの圧縮を操作するために緩められ又は締められるように構成されて、エアロゾルの粒子サイズを調整する、
調整可能なエアロゾル送達装置。
【請求項１６】
前記固定部分が、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合するように、前記ブッシングが、前記固定部分内にインサート成形される、請求項１５に記載の調整可能なエアロゾル送達装置。
【請求項１７】
前記固定部分が接着材料を含み、前記接着材料は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合する、請求項１５に記載の調整可能なエアロゾル送達装置。
【請求項１８】
前記固定部分がプラスチック材料を含み、前記プラスチック材料は、前記ブッシングの固定セクションの全周囲と適合及び嵌合する、請求項１５に記載の調整可能なエアロゾル送達装置。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのファスナーが、エアロゾルの粒子サイズを減少させるためにフレキシブルガスケットの圧縮を増加させ、又は、エアロゾルの粒子サイズを増加させるためにフレキシブルガスケットの圧縮を減少させるように、構成される、請求項１５に記載の調整可能なエアロゾル送達装置。
【請求項２０】
前記ブッシングの引張力が、前記ガスケットの反力よりも大きい、請求項１５に記載の調整可能なエアロゾル送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、一般に、エアロゾル送達装置、並びにその製造及び操作のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
エアロゾル送達装置、例えば噴霧器及び吸入器（例えば、定量吸入器）は、液体形態での活性物質を、呼吸気とともに、使用者の肺へと運ぶために有用である。特に、エアロゾル送達装置は、所定濃度の活性物質をアトマイザーを介してエアロゾルに変換する。エアロゾルは使用者によって彼又は彼女の肺に吸入される。肺から、活性物質は低損失で血流へと迅速に移送される。
【０００３】
薬物の血中濃度における変動は、血中又は作用部位に少なすぎる薬物が任意の長さの時間存在する場合には、不十分な有効性をもたらし、血流中又は作用部位に多すぎる薬物が存在する場合には、副作用をもたらし得る。理想的な薬物投与モダリティは、最大効果を達成するのに十分であるが、副作用を引き起こすほど高くはない「治療ウィンドウ（therapeutic window）」における薬物の安定した濃度を達成するであろう。
【０００４】
吸入製剤の粒子サイズは重要な考慮事項である。一般に、肺は、粒子を排除するように設計されているので、任意の吸入製剤はこの障壁を克服しなければならない。粒子サイズは、送達される粒子の量及び送達の場所に影響を与え得る。例えば、大きすぎる粒子は、肺組織の深部に到達することができず、小さすぎる粒子は、堆積及び吸収される前に吐き出され得る。したがって、適切な粒子サイズを選択すること、及びその粒子サイズを維持することは、医薬製品のためのエアロゾル送達装置を開発する際の重要な機能である。
【０００５】
使用者に送達される活性物質の正確な投与量は、エアロゾル粒子サイズの変動によって変動し得るので、エアロゾル送達装置を用いて所望のエアロゾル粒子サイズを送達するための方法を含む、改善された技術の必要性があり、斯かる方法では、粒子サイズが制御されて、例えば、活性物質の正確な用量を送達する。
【発明の概要】
【０００６】
概要
一実施形態では、エアロゾル送達装置を製造する方法は、以下、キャリア液容器内に活性液容器を配置すること、キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて圧電ディスクを取り付けること、並びに、生成されることになるエアロゾルの粒子サイズを調整するためにガスケットの圧縮を操作すること、を含む。活性液容器は、活性物質が溶解した活性液を含むように構成され、並びに、キャリア液容器は、キャリア液を含むように構成される。圧電ディスクは、発振器によって発生された超音波によって振動し、そして前記キャリア液を介して前記活性液へと振動を伝えるように構成されて、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす。
【０００７】
別の実施形態では、エアロゾル送達装置は、以下、活性物質が溶解した活性液を含むように構成された活性液容器、キャリア液を受けるように構成されたキャリア液容器、キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて取り付けられた圧電ディスク、ここで、当該圧電ディスクは、発振器によって発生された超音波によって振動し、そしてキャリア液を介して活性液へと振動を伝えるように構成されて、活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす、を含む。エアロゾル送達装置を操作する方法は、以下、キャリア液容器に前記キャリア液を導入すること、活性液容器に、活性液に溶解した活性物質を有する活性液を導入すること、活性液容器の一部がキャリア液に浸かるように活性液容器をキャリア液容器に挿入すること、発振器を用いて超音波を発生させること、当該発振器は、圧電ディスクを振動させ、及びキャリア液を介して活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす、並びに、エアロゾルの粒子サイズを変更するためにガスケットの圧縮を操作すること、を含む。
【０００８】
さらに別の実施形態では、調整可能なエアロゾル送達装置は、以下、活性物質が溶解した活性液を含むように構成された活性液容器、キャリア液を受けるように構成されたキャリア液容器、圧電ディスクハウジング内に配置され、かつ前記キャリア液容器に対してフレキシブルガスケットを用いて取り付けられた、圧電ディスク、超音波を発生するように構成された発振器、当該発振器は、圧電ディスクを振動させ、及びキャリア液を介して活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす、固定部分を介してキャリア液容器に対して固定されたブッシング、当該固定部分は、ブッシングの固定セクションの全周囲（entire perimeter）と適合及び嵌合する、並びに、圧電ディスクハウジングを介して、かつブッシング内へと伸びる少なくとも１つのファスナー（fastener）、を含む。少なくとも１つのファスナーは、ガスケットの圧縮を操作するために緩められ又は締められるように構成されて、エアロゾルの粒子サイズを調整する。
【０００９】
本開示の追加の特徴、利点、及び態様は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲を考慮して記載され得る。また、前述の本開示の概要及び以下の詳細の説明のいずれも例示であり、特許請求の範囲に記載の本開示の範囲をさらに限定することなくさらなる説明を提供することを意図するものであると理解されるべきである。
【００１０】
本開示は、添付の図面と併せて、以下の詳細な説明からより完全に理解されることになるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、活性液容器、キャリア液容器、圧電ディスクハウジング、及び発振器を含む、組み立てられたエアロゾル送達装置の一部の正面図である。
【図２】図２は、図１のエアロゾル送達装置の一部の分解図である。
【図３】図３は、図１のエアロゾル送達装置の一部の断面図である。
【図４Ａ】図４Ａは、図１のエアロゾル送達装置のキャリア液容器に対して固定されたブッシングの上面断面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４ＡのＡ部分でブッシングの固定セクションと係合された固定部分の側面図かつ断面図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、図４ＡのＡ部分でブッシングの固定セクションと係合された固定部分の拡大断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
例示的な実施形態を詳細に説明する図面に移る前に、本願は、説明に記載された又は図面に示された詳細又は方法に限定されるものではないことを理解すべきである。用語は、説明のみを目的とし、限定的にみなされるべきではないことも理解されたい。
【００１３】
エアロゾル送達装置の構成要素
図１及び２を参照すると、調整可能なエアロゾル送達装置１００、例えば噴霧器又は吸入器は、活性物質が溶解した液体をエアロゾル形態で使用者に送達するように構成される。エアロゾル送達装置１００はまた、アトマイザー２００を含み、アトマイザー２００は、活性物質が溶解した液体をエアロゾルに変換するように構成され、当該エアロゾルは、使用者によって吸入されるように構成される。活性物質は、例えば、エアロゾルの形態で使用者によって吸入されるように構成された医薬であり得る。活性物質は、例えば呼吸状態を治療するために、使用され得る。一実施形態では、活性物質は、トレプロスチニル又はその薬学的に許容される塩であり得る。トレプロスチニルは、肺高血圧症の治療のために承認されている。
【００１４】
好ましい実施形態によれば、エアロゾル送達装置１００は、ドームアセンブリ（dome assembly）３００を含んでもよく、ドームアセンブリ３００は、マウスピース、吸入ピース、及び／又はマスク４００を、エアロゾル送達装置１００に接続する。そのアトマイザー２００（以下に詳細に説明されることになる）は、活性物質が溶解した液体をエアロゾルに変換し、当該エアロゾルは、使用者によって吸入されるように構成される。エアロゾルは、ドームアセンブリ３００内に上向きに流れる。使用者が、マウスピース、吸入ピース及び／又はマスク４００を介して吸入する場合、ドームアセンブリ３００内のエアロゾルは、上向きに流れ、そして、ドームアセンブリ３００の円錐形ホルダー３３０におけるスリット３２０を介して、かつマウスピース、吸入ピース及び／又はマスク４００へと通過する。一緒になって、スリット３２０及び円錐形ホルダー３３０は、バッフルプレート３１０を備える。
【００１５】
エアロゾル送達装置１００によって送達される活性物質の粒子サイズは、バッフルプレート３１０のサイズ（すなわち、幅）又は数を変えることによって変更することができ、バッフルプレート３１０は、ドームアセンブリ３００とアトマイザー２００の活性液容器２１０との間の空間に、流れを横断して配置される。スリット３２０の幅又は数を変えることは、バッフルプレート３１０とドームアセンブリ３００との間のギャップのサイズを変更し、斯かるギャップを介して、エアロゾル粒子は、使用者への送達前に適合（fit）しなければならない。換言すれば、バッフルプレート３１０は、フィルターと同様に機能し得る。
【００１６】
エアロゾル送達装置１００は、任意により、呼気ポート（exhalation port）５００を含んでもよく、呼気ポートはドームアセンブリ３００に接続される。例えばマウスピース、吸入ピース及び／又はマスク４００を介して、エアロゾル送達装置１００に入る使用者によって吐き出された空気は、呼気ポート５００を介して逃げることができる。特に、ドームアセンブリ３００内の呼気（exhale air）は、呼気ポート５００を介して、ドーム及びスリット３２０から離れる。
【００１７】
好ましい実施形態によれば、アトマイザー２００は、活性液容器２１０を含み、活性液容器２１０は、活性物質が溶解した液体を受け、かつ含むように構成される。活性液容器２１０は、例えば実質的に円錐形の活性液容器であり得る。活性液容器２１０は、好ましくは、材料（複数）から構成及び形成され、従って、活性液容器２１０は、以下に説明するように、発振器２４０によって発生され、そしてキャリア液によって伝えられた振動に応答して、活性物質が溶解した液体が、エアロゾルを形成することを引き起こす。
【００１８】
好ましい実施形態によれば、アトマイザー２００はキャリア液容器２２０を含み、キャリア液容器２２０は、振動を伝えることができるキャリア液を受け、かつ含むように構成される。キャリア液は、好ましくは水であり、より好ましくは、蒸留水である。キャリア液容器２２０は、逆方向で活性液容器２１０を受けるように構成され、従って、活性液容器２１０の頂点２１１のみが、キャリア液容器２２０内に配置されたキャリア液に浸かる。活性液容器２１０の底部は、例えばキャリア液容器２２０の内部に設けられたフランジ２２１上に載るように構成される。アトマイザー２００は、エアロゾル送達装置１００の装置チャンバ１１０内に収容されるように構成される。装置チャンバ１１０は、中空であり、エアロゾル送達装置１００の中央部であり得る。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、アトマイザー２００は、圧電ディスク２３０を含む。圧電ディスク２３０は、圧電ディスクハウジング２５０内に収容され、圧電ディスクハウジング２５０は、キャリア液容器２２０の底部と発振器２４０との間に配置される。圧電ディスク２３０は、例えば、セラミックディスク又は金属ディスクであり得る。圧電ディスク２３０は、電気信号を機械的作用（すなわち、振動）に変換するように構成される。
【００２０】
フレキシブルガスケット２６０は、圧電ディスクハウジング２５０の上面に設けられ、好ましくは、圧電ディスク２３０をキャリア液容器２２０に対して取り付け、かつキャリア液容器２２０及び圧電ディスクハウジング２５０の嵌合面の間の空間をシールするように構成される。フレキシブルガスケット２６０に関して使用される場合、フレキシブルという用語は、ガスケットが、伸長又は圧縮した後にその正常な形状を回復するという点で、ガスケットが弾性的であるということを意味する。一例では、ガスケットは、３５〜５５のショアＡ値（Shore A value）を有し得る。別の例では、ガスケットは、４０〜５０のショアＡ値を有し得る。さらに別の例では、ガスケットは、４５の平均ショアＡ値を有し得る。
【００２１】
圧電ディスクハウジング２５０は、キャリア液容器２２０に対する位置で固定され得る。好ましくは、圧電ディスクハウジング２５０は、キャリア液容器２２０内に固定されたブッシング２８０を介してキャリア液容器２２０の底部に取り付けられ、そして、少なくとも１つのファスナー２７０は、圧電ディスクハウジング２５０を介して、かつブッシング２８０内へと伸びる。ブッシング２８０は、好ましくはファスナー２７０と嵌合するように構成され、例えばそれはネジ状であってもよい。好ましい実施形態によれば、ファスナー２７０は、フレキシブルガスケット２６０の圧縮を操作するために緩められ又は締められるように構成されて、エアロゾルの粒子サイズを調整する。ガスケットの圧縮を変更することによって、粒子サイズ分布の等価性を達成することができ、これは放出される用量の等価性の維持を可能にする。一つの実験では、同じエアロゾル送達装置のガスケット圧縮を操作することは、エアロゾル送達装置によって送達される活性物質の粒子サイズにおける変更を、少なくとも±０．５ミクロンの範囲内にすることを可能にする。
【００２２】
エアロゾル送達装置１００の操作中に、いくつかのブッシングは、発振器２４０の振動及び／又は発振器２４０の振動に関連した温度上昇に供された場合に、膨張し、次いで、エアロゾル送達装置１００がもはや操作されない場合に、弛緩状態に戻り得る。ブッシング２８０が緩くなることを防ぐために、ブッシング２８０は、キャリア液容器２２０に堅固に固定される。特に、ブッシング２８０は、固定部分２９０を介してキャリア液容器２２０に対して固定される。固定部分２９０は、例えばローレット（knurl）、例えばトゥースローレット（tooth knurl）、角ローレット（angled knurl）スパイラル露ローレット、ダイアモンドローレット等であり得る。図４Ａは、キャリア液容器２２０に対して固定されたブッシング２８０の上面断面図を示す。図４Ｂ及び４Ｃは、キャリア液容器２２０とブッシング２８０との間の接点に配置された、例えばＡ部分における、ブッシング２８０の固定セクション２８１と係合する固定部分２９０を示す。固定部分２９０は、ブッシング２８０の固定セクション２８１の全周囲と適合及び嵌合する。ブッシング２８０の固定セクション２８１は、ブッシング２８０の外表面面積の部分断面、ブッシング２８０の全外表面面積、又はブッシング２８０の上面及び底面を除くブッシング２８０の全外表面面積であってもよい。
【００２３】
一例では、ブッシング２８０は、固定部分２９０内にインサート成形され、従って、固定部分２９０は、ブッシング２８０の固定セクション２８１の全周囲と適合及び嵌合する。インサート成形プロセスにおいて、ブッシング２８０は、金型（mold）内に入れられたインサートとして使用され、材料が、ブッシング２８０の周りの金型に注入され、冷却されて、固定部分２９０及びキャリア液容器２２０の少なくとも一部を形成する。
【００２４】
別の例では、ブッシング２８０の直径よりも大きい直径を有する挿入穴が、ブッシング２８０の所望の位置においてキャリア液容器２２０の底部で形成される。ブッシング２８０は、挿入穴内に挿入され、そして、溶解プラスチック又は接着剤（例えば、エポキシ）を、キャリア液容器２２０とブッシング２８０の外部との間の挿入穴に注ぐ（すなわち、溶解プラスチック又は接着剤は、ブッシング２８０の外部の周りに注がれる）。ブッシング２８０の外部の輪郭がプラスチック又は接着剤で充填されると、プラスチック又は接着剤は挿入穴内で硬化して、ブッシング２８０を所定の位置に堅固に保持する。プラスチック又は接着剤は、固定部分２９０を形成し、固定部分２９０は、ブッシング２８０の固定セクション２８１の全周囲と適合及び嵌合する。
【００２５】
さらに別の例では、ブッシング２８０は、キャリア液容器２２０に超音波で溶接され得る。溶接は固定部分２９０を形成し、固定部分２９０は、ブッシング２８０の固定セクション２８１の全周囲と適合及び嵌合する。
【００２６】
上述の例で説明したように、ブッシング２８０をキャリア液容器２２０に固定することは、ブッシングの直径と実質的に同じ直径を有する挿入穴がキャリア液容器の底部に形成され、そして摩擦適合（friction fit）及び／又はブッシング内に収容されたファスナーの力によって、ブッシングが挿入穴に挿入されて所定の位置に保持される状況よりも、ブッシング２８０がキャリア液容器２２０に堅固に固定される結果をもたらす。上述の例で説明したように、ブッシング２８０をキャリア液容器２２０に固定することは、また、ブッシングの直径よりも大きい直径を有する挿入穴がキャリア液容器の底部に形成され、そしてフレア設計を有するブッシングが、挿入穴に挿入されて、ブッシングフレア部分によって所定の位置に保持される状況よりも、ブッシング２８０がキャリア液容器２２０に堅固に固定される結果をもたらす。結果として、経時的なブッシングの緩み又は弛緩は、エアロゾル装置によって送達される薬剤の粒子サイズ及び投与量に影響を与える可能性があり、そのような緩み又は弛緩は防ぐことができる。
【００２７】
ブッシング２８０は、ブッシング２８０の引張力が、ガスケット２６０の反力（counter force）よりも大きいことを条件として、以下、ブッシングの周辺の周りが固体である固体スリーブ（solid sleeve）ブッシング、ブッシングの長さに沿って切れ目を有するスプリット（split）ブッシング、及び、ブッシングの長さに沿って切れ目を有し、その切れ目を横切るクレンチ（clench）又はシンチ（cinch）を備えるクレンチベアリング（clenched bearing）を含む、任意の既知のブッシングから選択されてもよい。ブッシングの引張力が、例えばキャリア液容器２２０からブッシング２８０を引き出すのに必要とされる引張力ゲージによって測定された力の量であることを、当業者は理解するであろう。例えば、ブッシングの引張力は、５０ポンド以上であり得る。当業者は、ガスケット２６０の反力が、ガスケット２６０のデュロメーターに基づいて、ガスケット２６０が圧縮される際に生成する力であることも理解するであろう。
【００２８】
ブッシング２８０のベアリング表面は、ネジ状又は平滑であってもよい。いくつかの実施形態では、ブッシング２８０は、剛性材料、例えば、金属材料、例えば黄銅、アルミニウム、銅、青銅、鋼、又はステンレス鋼の少なくとも１つから形成され得る。ブッシング２８０に関して使用される場合、剛性（rigid）という用語は、所定の剛性以上の剛性（stiffness）（ｋ）を有することを意味する。例えば、所定のブッシング剛性は、ｋＮ範囲であり得る。剛性ｋは、以下の方程式ｋ＝Ｆ／δ（式中、Ｆは物体に加えられた力であり；及びδは、同じ自由度に沿った力によって生じた変位である）によって決定することができる。いくつかの実施形態では、ブッシング２８０は、金属ブッシング又はバイメタル（bi-metallic）ブッシングであり得る。他の実施形態では、ブッシング２８０は、プラスチックブッシングであり得る。追加の実施形態では、ブッシング２８０は、複数の材料、例えば金属シェル内に入れられたプラスチックから形成されてもよい。ブッシング２８０は、ブッシング２８０の引張力がガスケット２６０の反力よりも大きい限り、任意の材料で形成され得る。ブッシング２８０はキャリア液容器２２０に堅固に固定されているが、当業者は、キャリア液容器２２０の底部への圧電ディスクハウジング２５０の取り付けが、フレキシブルであり、かつ少なくとも１つのファスナー２７０のトルク（torque）を変えることによって調整可能であることを理解するであろう。
【００２９】
ファスナー２７０は、好ましくは、ブッシング２８０と嵌合するように構成され、例えば、それはネジ状であり得る。ファスナー２７０は、好ましくは、ブッシング２８０にねじ込むことができるボルトである。いくつかの実施形態では、ファスナー２７０は、剛性材料、例えば、金属材料、例えば黄銅、アルミニウム、銅、青銅、鋼、又はステンレス鋼の少なくとも１つから形成され得る。ファスナー２７０に関して使用される場合、剛性という用語は、所定の剛性以上の剛性（ｋ）を有することを意味する。例えば、所定のファスナー剛性は、ｋＮ範囲であり得る。剛性ｋは、以下の方程式ｋ＝Ｆ／δ（式中、Ｆは物体に加えられた力であり；及びδは、同じ自由度に沿った力によって生じた変位である）によって決定することができる。ファスナー２７０は、所望の剛性（rigidity）を提供する任意の材料から形成され得る。例えば、任意の材料は、その材料がブッシング２８０の引張力（例えば、上述の５０ポンドの力）を超える限り選択され得る。典型的には、金属材料、例えば黄銅、アルミニウム、銅、青銅、鋼、又はステンレス鋼の少なくとも１つは、所望の剛性を提供するであろう。例えば、ファスナー２７０は、ｋＮ範囲の張力／せん断能力を有するＭ１２ステンレス鋼ねじであり得る。ファスナー２７０は、それがブッシング２８０と接触した領域に所望の剛性を提供する限り、複数の材料、例えば金属シェルに入れられたプラスチックから形成されてもよい。
【００３０】
一実施形態では、エアロゾル送達装置１００は発振器２４０を含み、発振器２４０は、超音波を発生するように構成され、当該超音波は、圧電ディスク２３０を振動させ、及びキャリア液を介して活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす。発振器２４０は、所望の周波数、好ましくは少なくとも又は名目上２．４ＭＨｚである周波数を有するように構成することができる。発振器２４０は、単一の振動素子を有することができ、又は複数の振動素子からなることができ、所望の周波数、例えば少なくとも又は名目上２．４ＭＨｚに等しい正味周波数（net frequency）を有する。圧電ディスク２３０の機械的振動は、活性液容器２２０の液体表面でミストを生成し、これは活性液容器２１０中の液体をエアロゾルに分離し、斯かるエアロゾルは、空気と活性物質の粒子との混合物である。活性物質の粒子サイズは非常に小さい。例えば、活性物質がトレプロスチニルである場合、粒子サイズの分布は２ミクロンに集中している。いくつかの実施形態では、粒子サイズは、４ミクロン以下、特に２〜４ミクロンであり得る。
【００３１】
エアロゾル送達装置によって送達される活性物質の粒子サイズを変更するための方法
【００３２】
異なる粒子サイズで同じ活性物質を送達するように操作することができるエアロゾル送達装置を製造することが望ましい場合がある。
【００３３】
一実施形態（以下に詳述される）では、同じエアロゾル送達装置１００によって送達される同じ活性物質の粒子サイズは、ガスケット２６０の平均圧縮を操作することによって変更される。ガスケット２６０の平均圧縮を増加させることにより、アトマイザー２００が同じ活性物質のより小さい粒子サイズを生成することを可能にし、一方で、ガスケット２６０の圧縮を減少させることにより、アトマイザー２００が同じ活性物質のより大きい粒子サイズを生成することを可能にする。いくつかの例では、より小さい粒子サイズの活性物質を生成することが好ましい。ガスケット２６０の平均圧縮は、例えば、少なくとも１つのファスナー２７０を緩めること又は締めることによって変更することができ、ファスナー２７０は、圧電ディスクハウジング２５０をキャリア液容器２２０の底部に取り付ける。
【００３４】
エアロゾル送達装置１００のブッシング２８０は、エアロゾル送達装置１００が動作しているか否かに関わらず、剛性のままである。この剛性は、ガスケット２６０のより正確な圧縮を可能にする。ブッシング２８０は剛性であるが、当業者は、キャリア液容器２２０の底部への圧電ディスクハウジング２５０の取り付けが、フレキシブルであり、かつ少なくとも１つのファスナー２７０のトルクを変えることによって調整可能であることを理解するであろう。少なくとも１つのファスナー２７０のトルクを変えることによって、ガスケット２６０に加えられる圧力を細かく制御することができる。ガスケット２６０の平均圧縮は、例えば、０．１〜１．０ｍｍ、特に、０．５〜０．７ｍｍ、より具体的には０．５１〜０．６６ｍｍの範囲で変更することができる。
【００３５】
ガスケット２６０の平均圧縮を変更することは、ファスナー２７０の同じトルク仕様を有するエアロゾル送達装置を比較する場合に、エネルギー焦点の変換を変更すると考えられている。ガスケット２６０の平均圧縮を変更することは、キャリア液容器２２０の液体に向けられるエネルギー、対、圧電ディスクハウジング２５０（圧電ディスク２３０及びガスケット２６０を含む）に向けられるエネルギーの割合を変更すると考えられる。ファスナー２７０は、緩められ又は締められて、ファスナー２７０が取り付けられているブッシング２８０を介して、キャリア液容器２２０と圧電ディスクハウジング２５０との間で、所望の剛性量を達成することができる。ファスナー２７０を締めることが好ましいが、エネルギーの所定の最小割合が圧電ディスクハウジング２５０に送達され、かつガスケット２６０により吸収されるように、ファスナー２７０を十分に緩めたままにすることが好ましい。ファスナー２７０が過剰に締められると（すなわち、過トルク（over-torqued））、圧電ディスクハウジング２５０とキャリア液容器２２０の底部との接続が剛性になる可能性があり、全てのエネルギーがキャリア液容器２２０の液体に送達され、それによってセラミックの場合に圧電ディスク２３０に亀裂を引き起こし得る。圧電ディスク２３０が金属製である場合、圧電ディスク２３０は、ディスク上の圧電材料の損失により故障する可能性がある。ガスケット２６０の平均圧縮を変更することは、圧電ディスク２３０の共振周波数も変更し得る。さらに、ガスケット２６０は圧電ディスク２３０の縁部における運動を拘束するので、ガスケット２６０の平均圧縮を変更することは、機械的負荷を変えることもできる。少なくともこれらの理由のために、ファスナー２７０を緩めること又は締めることによってガスケット２６０の平均圧縮を変更することは、エアロゾル送達装置１００のマスク又はマウスピースから送達される活性物質の粒子サイズの変更を可能にするであろう。
【００３６】
他の代替は、発振器２４０の正味の作動周波数が少なくとも２．４ＭＨｚであり、かつ活性液容器２２０の底部への圧電ディスクハウジング２５０の取り付けがフレキシブルであることを条件として、エアロゾル送達装置１００によって送達される活性物質の粒子サイズを調整するために使用され得る。
【００３７】
１つの代替として、成形プロセスの一部として又はプラスチックカッティングスクリュー（plastic cutting screws）を用いることによって、キャリア液容器２２０はそれ自体がネジ状であり得る。本実施形態では、ファスナー２７０がキャリア液容器２２０の底部に形成された挿入穴に直接挿入されるように、ブッシング２８０は排除される。
【００３８】
別の代替として、ガスケット２６０の材料は、硬い又は柔らかいデュロメーターを有する材料に変更されてもよい。同じ力がファスナー２７０によって加えられる場合であっても、異なる材料を有するガスケット２６０を用いることは、圧縮力を変化させるであろう。
【００３９】
エアロゾル送達装置の製造
【００４０】
エアロゾル送達装置１００を製造するための方法は、アトマイザー２００及びドームアセンブリ３００を、少なくとも部分的に装置チャンバ１１０内に配置すること、並びに、マウスピース、吸入ピース及び／又はマスク４００をドームアセンブリ３００に挿入すること、を含む。方法は、活性液容器２１０をキャリア液容器２２０内に配置すること、圧電ディスク２３０を圧電ディスクハウジング２５０内に設けること、圧電ディスクハウジング２５０をキャリア液容器２２０の底部に取り付けること、キャリア液容器２２０及び圧電ディスクハウジング２５０の嵌合面の間の空間をガスケット２６０でシールすること、並びに、圧電ディスクハウジング２５０の底部に発振器２４０を設けること、を含む。発振器２４０は、超音波を発生するように構成され、当該超音波は、圧電ディスク２３０を振動させ、活性液容器２１０中の液体をエアロゾルに分離し、斯かるエアロゾルは空気と活性物質の粒子とを含む。エアロゾル送達装置１００を製造する方法はさらに、エアロゾル送達装置１００が生成するように構成されている活性物質の粒子サイズを変更するために、ガスケット２６０の圧縮を操作すること、を含む。ガスケットの圧縮を増加させることは、エアロゾル送達装置が生成するように構成されている活性物質の粒子サイズを減少させる。
【００４１】
図３に見られるように、一実施形態では、圧電ディスクハウジング２５０は、キャリア液容器２２０の底部に少なくとも１つのファスナー２７０を用いて取り付けられ、少なくとも１つのファスナー２７０は、例えばインサート成形することによって、キャリア液容器２２０に堅固に固定されたブッシング２８０内に収容される。ブッシング２８０は、ブッシングの周辺の周りが固体である固体スリーブブッシング、ブッシングの長さに沿って切れ目を有するスプリットブッシング、及び、ブッシングの長さに沿って切れ目を有し、その切れ目を横切るクレンチ又はシンチを備えるクレンチベアリングを含む、任意の既知のブッシングから選択されてもよい。ブッシング２８０は、金属ブッシング、バイメタルブッシング、又はプラスチックブッシングであり得る。ブッシング２８０が金属ブッシング又はバイメタルブッシングである実施形態では、ブッシング２８０は、例えば、黄銅、アルミニウム、銅、青銅、鋼、又はステンレス鋼から作製され得る。少なくとも１つの実施形態では、ブッシング２８０は、プラスチックブッシングではない。
【００４２】
エアロゾル送達装置１００を製造する方法はさらに、エアロゾル送達装置１００が生成するように構成されている活性物質の粒子サイズをさらに変更するために、圧電ディスクハウジング２５０内の圧電ディスク２３０の向き、及び圧電ディスクハウジング２５０内のガスケット２６０の向きの少なくとも１つを変更することを含む。
【００４３】
エアロゾル送達装置１００を製造する方法はさらに、エアロゾル送達装置１００が生成するように構成されている活性物質の粒子サイズをさらに変更するために、エアロゾル送達装置１００の較正を変更することを含む。エアロゾル送達装置１００の較正を変更することは、エアロゾル送達装置１００が生成するように構成されている活性物質の粒子サイズをさらに変更するために、圧電ディスクハウジング２５０内の圧電ディスク２３０の向き、及び圧電ディスクハウジング２５０内のガスケット２６０の向きの少なくとも１つを変更することに代えて、又はそれに加えて行うことができる。
【００４４】
エアロゾル送達装置の操作
【００４５】
エアロゾル送達装置１００を操作する方法は、キャリア液容器２２０にキャリア液を導入すること、活性物質が溶解した液体を活性液容器２１０に導入すること、活性液容器の一部２１０がキャリア液に浸かるように活性液容器２１０をキャリア液容器２２０に挿入すること、発振器２４０を用いて超音波を発生させること、当該発振器２４０は、圧電ディスク２３０を振動させ、及びキャリア液を介して活性液へと振動を伝えることを引き起こして、前記活性液の少なくとも一部がエアロゾルになることを引き起こす、並びに、エアロゾル送達装置１００によって生成される活性物質の粒子サイズを変更するためにガスケット２６０の圧縮を操作すること、を含む。
【００４６】
エアロゾル送達装置１００を操作する方法はさらに、エアロゾル送達装置１００によって生成される活性物質の粒子サイズを減少させるために、ガスケット２６０の圧縮を増加させること、を含む。ガスケット２６０の圧縮は、少なくとも１つのファスナー２７０を緩めること又は締めることによって操作することができ、ファスナー２７０は、圧電ディスクハウジング２５０をキャリア液容器２２０の底部に取り付けるために使用される。
【００４７】
エアロゾル送達装置１００を操作する方法はさらに、エアロゾル送達装置１００によって生成される活性物質の粒子サイズをさらに変更するために、圧電ディスクハウジング２５０内の圧電ディスク２３０の向き、及び圧電ディスクハウジング２５０内のガスケット２６０の向きの少なくとも１つを変更すること、を含む。
【００４８】
エアロゾル送達装置１００を操作する方法はさらに、エアロゾル送達装置１００によって生成される活性物質の粒子サイズをさらに変更するために、エアロゾル送達装置１００の較正を変更することを含む。エアロゾル送達装置１００の較正を変更することは、エアロゾル送達装置１００によって生成される活性物質の粒子サイズをさらに変更するために、圧電ディスクハウジング２５０内の圧電ディスク２３０の向き、及び圧電ディスクハウジング２５０内のガスケット２６０の向きの少なくとも１つを変更することに代えて、又はそれに加えて行うことができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「ほぼ（approximately）」、「約（about）」、「実質的に」、及び同様の用語は、本開示の主題が関係する技術分野の当業者によって一般的かつ受け入れられた使用と調和した広義な意味を有することが意図される。本開示を検討する当業者によって、これら用語は、これら特徴の範囲を与えられた正確な数値範囲に限定することなく、記載及び請求された特定の特徴の説明を可能にすることが意図されると理解されるべきである。従って、これら用語は、記載及び請求された主題の実質的でない又は重要でない修正又は変更が、添付の特許請求の範囲に記載された発明の範囲内にあるとみなされることを示すように解釈されるべきである。
【００５０】
用語「結合される（coupled）」、「接続される（connected）」などは、本明細書で使用される場合、２つの部材が直接又は間接的に互いに接合することを意味する。そのような接合は、固定的（例えば、永続的）又は可動的（例えば、取り外し可能又は開放可能）であり得る。そのような接合は、２つの部材により、又は２つの部材と任意の追加の中間部材により達成されてもよく、互いに、あるいは互いに結合した２つの部材により、又は２つの部材と任意の他の中間部材により、統合されて単一の一体を形成する。
【００５１】
本明細書における要素の位置への言及（例えば、「頂部」、「底部」、「上」、「下」等）は、単に、図面における種々の要素の向きを説明するために使用される。種々の要素の向きは、他の例示的な態様によれば異なっていてもよいこと、並びにそのような変形は、本開示に包含されることが意図されることに留意されたい。
【００５２】
様々な例示的態様に示されているエアロゾル送達装置の構成及び配置は例示に過ぎないことに留意することが重要である。本開示ではいくつかの態様のみを詳細に説明したが、本開示を検討する当業者は、本明細書に記載された主題の新規な教示及び利点から実質的に逸脱することなく、多くの修正が可能であることを容易に理解するであろう（例えば、サイズ、寸法、構造、形状、及び様々な要素の割合、パラメータの値、取り付け配置、材料の使用、色、向きなどの変形）。例えば、一体的に形成されたことが示された要素は、複数の部品又は要素で構成されてもよく、要素の位置は逆であるか、さもなければ変更されてもよく、そして、個別の要素の性質又は数あるいは位置が変更又は変化してもよい。任意のプロセス又は方法ステップの順序又は配列は、変更され、又は代替態様に従って再配列されてもよい。
本発明の範囲から逸脱することなく、様々な例示的態様の設計、操作条件、及び配置において、他の置換、修正、変更及び省略を行うこともできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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