(57)【要約】  本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼG9aおよび／またはGLP阻害剤である特定の三環式化合物を提供し、したがって、癌およびヘモグロビン症（例えば、ベータ−サラセミアおよび鎌状赤血球症）などのG9aおよび／またはGLPの阻害により治療可能な疾患の治療に有用である。さらに、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を製造する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020531423.tif 000236
［式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル（場合により１個以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシ（場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは（ヒドロキシ）アルコキシから独立して選択される１個以上のＲＡで置換されていてもよい）、ハロアルコキシまたはアミノスルホニル（場合により１個以上のアルキルで置換されていてもよい）であるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が同時に水素となることはない；あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、単環式ヘテロシクリル基を形成し；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３Ａは、
（ａ）ヘテロシクリル；
（ｂ）ヘテロシクリルアルキル；
（ｃ）スピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立に選択される１個以上のＲＢで置換されていてもよい）；
（ｄ）シクロアルキルアルキル（場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される１個以上のＲＣで置換されていてもよい）；
（ｅ）ヘテロアラルキル（場合により、アルキルで置換されていてもよい）；
（ｆ）アルキル（場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい）；または
（ｇ）水素であり；
ここで、（ａ）および（ｂ）のヘテロシクリル環は、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により（ｉ）少なくとも１つのハロゲンと少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されていてもよく；
Ｒ３Ｂは、水素、アルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり；
環Ｂは
【化２】
2020531423.tif 000237
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジニル環への結合点を示す）であり；
ｍおよびｎは独立して１、２、３または４であり、ｍ＋ｎの合計は２、３、４または５であり；
ＸはＣＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＲ４ＣまたはＯであり：
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃは独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ５は独立してアルキルであり；および
ｖは０、１、２、３、または４である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３Ｂが水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３Ｂがアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、
【化３】
2020531423.tif 000238
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＲ４ＡＲ４Ｂである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの一方が水素であり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂのもう一方がアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
アルキルがメチルである、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮＲ４Ｃである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４Ｃが水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４Ｃがアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４Ｃがメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが２であり、ｎが１である、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１であり、ｎが２である、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが２であり、ｎが２である、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが３であり、ｎが２である、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが２であり、ｎが３である、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｂが、である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【化４】
2020531423.tif 000239
【請求項２５】
Ｒ１がアルコキシ（場合により、重水素である１個以上のＲＡで置換されている）であり、Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル（場合により１個以上のヒドキシで置換されていてもよい）、シクロアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシ（場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは（ヒドロキシ）アルコキシから独立して選択される１個以上のＲＡで置換されていてもよい）、ハロアルコキシまたはアミノスルホニル（場合により１個以上のアルキルで置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、場合により１個以上の重水素で置換されているメトキシである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がメトキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が−ＯＣＤ３である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメトキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＤ３である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がハロアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がハロアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が、アルコキシである１個以上のＲＡで置換されたアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２が、アルコキシである１個以上のＲＡで置換されたアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が
【化５】
2020531423.tif 000240
である、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が１個のＲＡで置換されたアルコキシである、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が２個のＲＡで置換されたアルコキシである、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が３個のＲＡで置換されたアルコキシである、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がヒドロキシアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がヒドロキシアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が
【化６】
2020531423.tif 000241
である、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２が、ヒドロキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が
【化７】
2020531423.tif 000242
である、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が、（ヒドロキシ）アルコキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２が、（ヒドロキシ）アルコキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が
【化８】
2020531423.tif 000243
である、請求項４６または４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がハロゲンである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がハロゲンである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２がフルオロである、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２がクロロである、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がシアノである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がシアノである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２がエチルである、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が水素である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２が水素である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がハロアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がハロアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がアリールオキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がアリールオキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２がフェノキシである、請求項６２または６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がヘテロアリールオキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がヘテロアリールオキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２が
【化９】
2020531423.tif 000244
である、請求項６６または６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がシアノアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がシアノアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ２が
【化１０】
2020531423.tif 000245
である、請求項６９または７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がシクロアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がシクロアルコキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２がシクロプロポキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシである、請求項７２または７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がヒドロキシでモノ置換されたシクロアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２が、ヒドロキシでモノ置換されたシクロアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２が
【化１１】
2020531423.tif 000246
である、請求項７８または７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がアミノスルホニルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がアミノスルホニルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がアルキルでモノ置換されたアミノスルホニルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がアルキルでモノ置換されたアミノスルホニルである請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２がメチルでモノ置換されたアミノスルホニルである、請求項８３または８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がヒドロキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がヒドロキシである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル基を形成する、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８９】
ヘテロシクリル基が
【化１２】
2020531423.tif 000247
である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ３Ａがヘテロアラルキル（場合によりアルキルで置換されている）である、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ３Ａが非置換ヘテロアラルキルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ３Ａが
【化１３】
2020531423.tif 000248
である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３Ａが、アルキルで置換されたヘテロアラルキルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ３Ａが
【化１４】
2020531423.tif 000249
である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ３Ａがシクロアルキルアルキルである（場合により、アミノまたはアルキルアミノから独立して選択される１個以上のＲＣで置換されていてもよい）、請求項１〜９０のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ３Ａが非置換シクロアルキルアルキルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ３Ａが
【化１５】
2020531423.tif 000250
である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３Ａが、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される１個以上のＲＣで置換されているシクロアルキルアルキルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３Ａが
【化１６】
2020531423.tif 000251
である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３Ａがスピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上のＲＢで置換されていてもよい）である、請求項１−８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ３Ａが非置換スピロヘテロシクロアミノである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ３Ａが
【化１７】
2020531423.tif 000252
である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ３Ａが、アルキルおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上のＲＢで置換されているスピロヘテロシクロアミノである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ３Ａが
【化１８】
2020531423.tif 000253
である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ３Ａが、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）である１個以上のＲＢで置換されているスピロヘテロシクロアミノである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ３Ａが
【化１９】
2020531423.tif 000254
である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ３Ａが、場合により、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により（ｉ）少なくとも１つのハロゲンと少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１以上のＲＥで置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ３Ａが非置換ヘテロシクリルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ３Ａが
【化２０】
2020531423.tif 000255
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびシクロアルキルアルキルから独立して選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびシクロアルキルアルキルから独立して選択される１個または２個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ３Ａが
【化２１】
2020531423.tif 000256
である、請求項１１０〜１１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ３Ａが、独立してアルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ３Ａが、独立して非置換アルキルである１、２、３または４個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ３Ａが
【化２２】
2020531423.tif 000257
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ３Ａが、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのヒドロキシで置換されたアルキルである１個または２個のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ３Ａが
【化２３】
2020531423.tif 000258
である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ３Ａが、独立してアルコキシで置換されたアルキルである１個または２個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ３Ａが
【化２４】
2020531423.tif 000259
である、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ３Ａが、ハロゲンおよびアルキルスルホニルから独立して選択される１個または２個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ３Ａが
【化２５】
2020531423.tif 000260
である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ３Ａが、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ３Ａが、非置換アルキルカルボニルである１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ３Ａが
【化２６】
2020531423.tif 000261
である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されたアルキルカルボニルである１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ３Ａが
【化２７】
2020531423.tif 000262
である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ３Ａが、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、シアノおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１０７の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ３Ａが、非置換ヘテロアリールである１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３Ａが非置換ヘテロアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ３Ａがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、キヌクリジニル、アゼパニルまたは１，４−オキシアゼパニルであり、ＲＥが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル  、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項１２８〜１２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ３Ａが
【化２８】
2020531423.tif 000263
である、請求項１２７〜１２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ３Ａが、ハロゲン、アルキルおよびシアノから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されたヘテロアリールである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ３Ａが、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１個または２個のＲＦで置換された１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ３Ａが
【化２９】
2020531423.tif 000264
である、請求項１３２〜１３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ３Ａが、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項１０７の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ３Ａが、非置換ヘテロアラルキルである１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ３Ａが、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個または２個のＲＧで置換されていてもよい）である１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ３Ａが、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ３Ａが非置換ヘテロシクリルである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ３Ａが
【化３０】
2020531423.tif 000265
である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ３Ａが、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されたヘテロシクリルである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ３Ａが、アリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ３Ａが非置換アリールである１個以上のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ３Ａが
【化３１】
2020531423.tif 000266
である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ３Ａが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されたアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ３Ａが、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されたアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルである、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ３Ａが
【化３２】
2020531423.tif 000267
である、請求項１４５〜１４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ３Ａが、場合により、以下の、
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）
から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されていてもよい、ヘテロシクリルアルキルである、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ３Ａが非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ３Ａ
【化３３】
2020531423.tif 000268
がである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ３Ａが
【化３４】
2020531423.tif 000269
である、請求項１４９〜１５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ３Ａがアゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、アゼパニルメチルまたは１，４−オキシアゼパニルメチルである、請求項１４９〜１５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）およびヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）およびヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、アリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲンから独立して選択される１個または２個のＲＦで置換されていてもよい）、アリール（場合により、ハロゲンから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１個または２個のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１４８または１５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ３Ａが
【化３５】
2020531423.tif 000270
である、請求項１４８または１５３〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ３Ａが、ハロゲンおよびアルキルスルホニルから独立して選択される、１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ３Ａが
【化３６】
2020531423.tif 000271
である、請求項１４８または１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ３Ａが、場合によりアルキルアミノで置換されているアルキルである、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ３Ａがメチルまたはイソプロピルである、請求項１６０に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ３Ａがアルキルアミノで置換されたアルキルである、請求項１６０に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ３Ａが、アルキルアミノで置換された、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである、請求項１６０または１６２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ３Ａが
【化３７】
2020531423.tif 000272
である、請求項１６０または１６２〜１６３のいずれか１個の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ３Ｂが水素である、請求項１６１〜１６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ３Ａが水素である、請求項１〜８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６７】
構造式（Ｉａ）：
【化３８】
2020531423.tif 000273
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；および
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１６８】
構造式（Ｉｂ）：
【化３９】
2020531423.tif 000274
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；および
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１６９】
構造式（Ｉｃ）：
【化４０】
2020531423.tif 000275
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；および
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１７０】
構造式（Ｉｄ）：
【化４１】
2020531423.tif 000276
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；および
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１７１】
構造式（Ｉｅ）：
【化４２】
2020531423.tif 000277
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；および
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１７２】
構造式（Ｉｆ）：
【化４３】
2020531423.tif 000278
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；および
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１７３】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項１６７〜１７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ１が−ＯＣＤ３である、請求項１６７〜１７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項１６７〜１７４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ２が−ＯＣＤ３である、請求項１６７〜１７４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＨ３である、請求項１６７〜１７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＤ３である、請求項１６７〜１７２または１７６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７９】
式（Ｉａ）の構造が
【化４４】
2020531423.tif 000279
である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１８０】
式（Ｉｂ）の構造が
【化４５】
2020531423.tif 000280
である、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１８１】
式（Ｉｆ）の構造が
【化４６】
2020531423.tif 000281
である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１８２】
ＲＥ１が水素である、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８３】
ＲＥ１がヒドロキシアルキルまたはシアノアルキルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８４】
ＲＥ１がアルキルスルホニルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８５】
ＲＥ１がアルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８６】
ＲＥ１がシクロアルキルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８７】
ＲＥ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１８６に記載の化合物。
【請求項１８８】
ＲＥ１がシクロアルキルアルキルまたはアラルキルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８９】
ＲＥ１がアルキル（場合によりＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されている）である、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９０】
ＲＥ１が非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６７〜１８１または１８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９１】
ＲＥ１が、メトキシまたはエトキシで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１６７〜１８１または１８９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９２】
ＲＥ１が、場合によりヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されたアルキルカルボニルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９３】
ＲＥ１が、場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されたヘテロアリールである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９４】
ＲＥ１が、場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個または２個のＲＦで置換された５〜６員ヘテロアリールである、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
ＲＥ１が非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項１９３または１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
ＲＥ１が、場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲＨで置換されたヘテロシクリルである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９７】
ＲＥ１が、場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個または２個のＲＨで置換された４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
ＲＥ１が非置換の４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１９６または１９７に記載の化合物。
【請求項１９９】
ＲＥ１が、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上のＲＩで置換されたアリールである、請求項１６７〜１８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２００】
ＲＥ１が、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１個または２個のＲＩで置換されたフェニルである、請求項１９９に記載の化合物。
【請求項２０１】
ＲＥ１が非置換フェニルである、請求項１９９または２００に記載の化合物。
【請求項２０２】
構造式（Ｉｇ）
【化４７】
2020531423.tif 000282
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；
各ＲＥは、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択され；および
ｔは０、１または２である）。
【請求項２０３】
構造式（Ｉｈ）
【化４８】
2020531423.tif 000283
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択され；
各ＲＥは、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択され；および
ｔは０、１または２である）。
【請求項２０４】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項２０２または２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ１が−ＯＣＤ３である、請求項２０２または２０３に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項２０２〜２０５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ２が−ＯＣＤ３である、請求項２０２〜２０５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＨ３である、請求項２０２〜２０４のいずれかにの化合物。
【請求項２０９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＤ３である、請求項２０２、２０３または２０７の化合物。
【請求項２１０】
式（Ｉｇ）の構造が
【化４９】
2020531423.tif 000284
である、請求項２０２に記載の化合物。
【請求項２１１】
式（Ｉｈ）の構造が
【化５０】
2020531423.tif 000285
である、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２１２】
ｔが１である、請求項２０２〜２１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１３】
ｔが２である、請求項２０２〜２１１のいずれかにの化合物。
【請求項２１４】
各ＲＥが独立してハロゲンである、請求項２０２〜２１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１５】
各ＲＥがフルオロである、請求項２０２〜２１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１６】
各ＲＥが独立してＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項２０２〜２１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１７】
各ＲＥがメチルまたは各ＲＥがエチルである、請求項２０２〜２１３または２１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１８】
各ＲＥが独立してＣ１〜Ｃ３アルコキシである、請求項２０２〜２１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１９】
各ＲＥがメトキシまたは各ＲＥがエトキシである、請求項２０２〜２１３または２１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２０】
ｔが０である、請求項２０２〜２１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２１】
ＡがＣＨである、請求項１６７〜２２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２２】
ＡがＮである、請求項１６７〜２２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２３】
構造式（Ｉｊ）：
【化５１】
2020531423.tif 000286
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してアルコキシ（場合により、重水素で置換されていてもよい）であり；および
Ｒ３Ａは、１または２個の窒素を含む場合により置換されたヘテロシクリルである）。
【請求項２２４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシ（場合により重水素で置換されている）である、請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２２５】
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである、請求項２２３または２２４に記載の化合物。
【請求項２２６】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項２２３〜２２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２７】
Ｒ１が−ＯＣＤ３である、請求項２２３〜２２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２８】
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルコキシ（場合により重水素で置換されている）である、請求項２２３〜２２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２９】
Ｒ２が非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである、請求項２２３〜２２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３０】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項２２３〜２２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３１】
Ｒ２が−ＯＣＤ３である、請求項２２３〜２２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＨ３である、請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２３３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＯＣＤ３である、請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２３４】
Ｒ３Ａが１または２個の窒素を含む場合により置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項２２３〜２３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３５】
Ｒ３Ａが１個の窒素を含む場合により置換された単環式５〜７員ヘテロシクリルである、請求項２２３〜２３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３６】
Ｒ３Ａが２個の窒素を含む場合により置換された単環式５〜７員ヘテロシクリルである、請求項２２３〜２３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３７】
Ｒ３Ａが、Ｃ１−Ｃ３アルキル（場合により、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルから独立して選択される以下のグループの１個以上で置換されている、請求項２２３〜２３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３８】
Ｒ３Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルから選択される１個の置換基で置換されている、請求項２２３〜２３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３９】
Ｒ３Ａが、Ｃ１−Ｃ３アルキル（場合により、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい）から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２２３〜２３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４０】
Ｒ３Ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２３９に記載の化合物。
【請求項２４１】
Ｒ３Ａが、メトキシまたはエトキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２３９に記載の化合物。
【請求項２４２】
Ｒ３Ａが、置換ピロリジニル、置換ピペリジニルおよび置換アゼパニルから選択される、請求項２２３〜２４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４３】
Ｒ３Ａが非置換である、請求項２２３〜２３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４４】
Ｒ３Ａが、非置換ピロリジニル、非置換ピペリジニルおよび非置換アゼパニルから選択される、請求項２２３〜２３６または２４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４５】
化合物が、Table 1およびTable 2に示される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４６】
化合物が以下
【化５２】
2020531423.tif 000287
からまたはそのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４７】
請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２４８】
Ｇ９ａを阻害する方法であって、Ｇ９ａを含む細胞を、治療有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりＧ９ａの活性を阻害することを含む方法。
【請求項２４９】
細胞が癌細胞である、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５０】
治療有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２４７に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヘモグロビン症を改善および／または治療する方法。
【請求項２５１】
ヘモグロビン症が鎌状赤血球症である、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
ヘモグロビン症がベータサラセミアである、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５３】
治療有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２４７に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を改善および／または治療する方法であって、癌が以下から選択される方法：
結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）；エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）；原発性ＣＮＳリンパ腫；肛門がん；消化管カルチノイド腫瘍；星細胞腫；非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍；乳がん；気管支腫瘍−バーキットリンパ腫；心臓腫瘍；胚性腫瘍（脳腫瘍）；胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；胆管癌；脊索腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；頭蓋咽頭腫（脳がん）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）；子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫（脳腫瘍）；食道がん；骨芽細胞腫；ユーイング肉腫（骨がん）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫；胆嚢がん；胃（胃）胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）；ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；精巣腫瘍；妊娠性絨毛性疾患；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん（頭頸部がん）；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん（頭頸部がん）；白血病；口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）；肺がん（非小細胞および小細胞）；リンパ腫；男性の乳がん；黒色腫；メルケル細胞がん（皮膚がん）；中皮腫、悪性中皮腫；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌；口のがん（頭頸部がん）；複数の内分泌腫瘍の症候群；多発性骨髄腫／血漿細胞腫瘍；菌状息肉腫（リンパ腫）；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；鼻腔および副鼻腔がん（頭頸部がん）；上咽頭がん（頭頸部がん）；上咽頭がん−神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；口腔がん；口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん（頭頸部がん）；卵巣がん；膵臓がん；乳頭腫症；傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん（頭頸部がん）；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；横紋筋肉腫（軟部肉腫）；唾液腺がん（頭頸部がん）；唾液腺腫瘍；血管腫瘍（軟部肉腫）；子宮肉腫；セザリー症候群（リンパ腫）；小腸がん；扁平上皮がん；皮膚ガン；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫；喉のがん（頭頸部がん）；上咽頭がん；中咽頭がん；下咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺癌；尿道がん；膣がん；血管腫瘍（軟組織肉腫）；外陰がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；およびウィルムス腫瘍。
【請求項２５４】
癌が以下：骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；卵巣がん；結腸がん；および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５５】
治療有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２４７に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および／または治療する方法であって、自己免疫疾患または炎症性疾患が以下から選択される方法：関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎。
【請求項２５６】
自己免疫疾患または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変および移植片対宿主病から選択される、請求項２５５に記載の方法。
【請求項２５７】
ＧＬＰを含む細胞を、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩と接触させ、それによってＧＬＰの活性を阻害することを含む、ＧＬＰの活性を阻害する方法。
【請求項２５８】
β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞を、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増加させることを含む、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増大させる方法。
【請求項２５９】
ヘモグロビンＳの変異を有することを特徴とする細胞を、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりヘモグロビンＳ分子の重合を阻害することを含む、ヘモグロビンＳ分子の重合を阻害する方法。
【請求項２６０】
胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＧ９ａ活性を阻害する方法。
【請求項２６１】
胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＧＬＰ活性を阻害する方法。
【請求項２６２】
胎児ヘモグロビンで治療可能な疾患に罹患している対象に、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２４７に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項２６３】
β−グロビンの産生障害を特徴とする対象に、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２４７に記載の医薬組成物を投与することを含む、β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患の治療方法。
【請求項２６４】
疾患がベータサラセミアである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患に罹患している対象に、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患の治療方法。
【請求項２６６】
疾患が鎌状赤血球症である、請求項２６５に記載の方法。
【請求項２６７】
Ｇ９ａを含む細胞におけるＧ９ａの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６８】
ＧＬＰを含む細胞におけるＧＬＰの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６９】
β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞における胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増加させるための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７０】
ヘモグロビンＳ変異を有することを特徴とする細胞におけるヘモグロビンＳ分子の重合を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７１】
胎児ヘモグロビンにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７２】
胎児ヘモグロビンにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７３】
β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７４】
疾患がベータサラセミアである、請求項２７３に記載の使用。
【請求項２７５】
重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７６】
疾患が鎌状赤血球症である、請求項２７５に記載の使用。
【請求項２７７】
ヘモグロビン症を改善または治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜２４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７８】
ヘモグロビン症が鎌状赤血球症である、請求項２７７に記載の使用。
【請求項２７９】
ヘモグロビン症がベータサラセミアである、請求項２７７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先の出願の参照による組み込み
例えば、本出願とともに提出されたアプリケーションデータシートまたは願書において外国または国内の優先権主張が特定されるすべての出願は、2017年8月15日に提出された米国仮出願第62/545936号および2018年7月31日に提出された米国仮出願第62/712864号を含め、米国特許法施行規則37 CFR 1.57、および規則4.18および20.6のもとで参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、ヒストンメチルトランスフェラーゼG9aおよび/またはGLP阻害剤である特定の三環式化合物を提供し、したがって、G9aおよび/またはGLPの阻害により治療可能な疾患、例えば、癌およびヘモグロビン症（例えば、βサラセミアおよび鎌状赤血球症）の治療に有用である。また、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
クロマチン修飾は、転写調節において重要な役割を果たしている。DNAメチル化、ヒストンアセチル化、ヒストンメチル化などのこれらの修飾は、タンパク質産生や細胞分化を含むさまざまな生物学的プロセスにおいて重要であり、さまざまなヒトの疾患において魅力的な薬物標的として浮上している。ヒストンメチル化に関連する2つの特定の酵素は、G9aとGLPで、EHMT2とEHMT1（ユークロマチックヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼ2および1）としても知られている。G9aとGLPは、ヒストンH3のLys 9でのモノおよびジメチル化（H3K9me1とH3K9me2）の主要な酵素であり、生体内で機能的なH3K9メチルトランスフェラーゼであると思われるG9a−GLPヘテロマー複合体として主に存在する。構造的に、G9aまたはGLPは、触媒SETドメイン、アンキリンリピート（タンパク質間相互作用に関与）を含むドメイン、およびN末端領域の核局在化シグナルで構成されている。アンキリンリピートがモノおよびジメチルリジン結合領域を表すことが観察されているのに対し、SETドメインはH3上のメチル基の付加を担っている。したがって、G9a−GLP複合体は、ヒストンテールをメチル化するだけでなく、この修飾を認識することもでき、クロマチン上の他の標的分子の動員のための足場として機能することができる。Shinkai et al., Genes Dev. 2011；25(8):781−8 and Shankar et al., Epigenetics. 2013；8(1):16−22を参照。
【０００４】
多くの研究で、G9aとGLPがさまざまな生物学的プロセスで重要な役割を果たすことが報告されている。いくつかの報告では、さまざまな癌との関連が強調されている。Cascielle et al., Front. Immunol. 2015；6:487を参照。それらは肝細胞癌、B細胞急性リンパ芽球性白血病および肺癌でアップレギュレートされる。さらに、侵襲性の高い肺癌におけるG9aの発現の上昇は予後不良と相関するが、浸潤性の高い肺癌細胞におけるそのノックダウンは、in vivoマウスモデルで転移を抑制した。前立腺癌細胞（PC3）で、G9aノックダウンは、有意の形態学的変化と細胞増殖の阻害を引き起こした。Liu et al., J. Med. Chem. 2013；56(21):8931−42 and Sweis et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014；5(2):205−9参照。G9aの喪失は、DNA損傷の修復を損ない、放射線や化学療法に対する癌細胞の感受性を高めることが実証されている。Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, doi: 10.1073/pnas.1700694114参照。
【０００５】
興味深いことに、最近の研究では、遺伝的枯渇または薬理学的介入によるG9aおよびGLPの阻害が、赤血球細胞における胎児ヘモグロビン（HbF）遺伝子発現を増加させることも示されている。Krivega et al., Blood, 2015；126(5):665−72およびRenneville et al., Blood 2015；126(16):1930−9参照。胎児グロビン遺伝子の誘導は、成人ヘモグロビンの成分である正常なβ−グロビンの産生が損なわれるベータサラセミアを含む、ヘモグロビン症の疾患に対して潜在的に治療的に有益である。同様に、HbFの誘導は、ヘモグロビンS（HbS）分子の濃度を希釈し、それによってHbSの重合を減少させることにより、潜在的に有益である。Sankaran et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013；3(1):a011643参照。さらに、G9aまたはGLPの阻害は、ヒドロキシ尿素やHDAC阻害剤など、臨床で使用されている他の治療法を強化し得る。これらの薬剤は、少なくとも部分的には、異なるメカニズムを介してγ−グロビン遺伝子発現を増加させることによって作用し得る。Charache et al., Blood, 1992；79(10):2555−65を参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、Ｇ９ａおよび／またはＧＬＰの活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要である。本開示の化合物は、この必要性および関連する必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
【化１】
2020531423.tif 000002
式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル（場合により１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシ（場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシまたは（ヒドロキシ）アルコキシから独立して選択される１以上のＲＡで置換されていてもよい）、ハロアルコキシまたはアミノスルホニル（場合により１以上のアルキルで置換されていてもよい）であるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が各々同時に水素となることはない；あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、単環式ヘテロシクリル基を形成し；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３Ａは、
（ａ）ヘテロシクリル；
（ｂ）ヘテロシクリルアルキル；
（ｃ）スピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立に選択される１以上のＲＢで置換されていてもよい）；
（ｄ）シクロアルキルアルキル（場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される１以上のＲＣで置換されていてもよい）；
（ｅ）ヘテロアラルキル（場合により、アルキルで置換されていてもよい）；
（ｆ）アルキル（場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい）；または
（ｇ）水素であり；
ここで、（ａ）および（ｂ）のヘテロシクリル環は、以下の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により（ｉ）少なくとも１つのハロゲンと少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１以上のＲＥで置換されていてもよく；
Ｒ３Ｂは、水素、アルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり；
環Ｂは
【化２】
2020531423.tif 000003
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジニル環への結合点を示す）であり；
ｍおよびｎは独立して１、２、３または４であり、ｍ＋ｎの合計は２、３、４または５であり；
ＸはＣＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＲ４ＣまたはＯであり：
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃは独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ５は独立してアルキルであり；および
ｖは０、１、２、３、または４である。
【０００８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
【化３】
2020531423.tif 000004
式中、R1とR2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル（場合により１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシ（場合により、ヒドロキシ、アルコキシまたは（ヒドロキシ）アルコキシから独立して選択される１以上のRAで置換されていてもよい）、ハロアルコキシまたはアミノスルホニル（場合により１以上のアルキルで置換されていてもよい）であるが、ただし、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ同時に水素となることはない；あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、単環式ヘテロシクリル基を形成し；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ３Ａは、
（ａ）ヘテロシクリル；
（ｂ）ヘテロシクリルアルキル；
（ｃ）スピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される１以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立に選択される１以上のＲＢで置換されていてもよい）；
（ｄ）シクロアルキルアルキル（場合により、アミノおよびアルキルアミノから独立して選択される１以上のＲＣで置換されていてもよい）；
（ｅ）ヘテロアラルキル（場合により、アルキルで置換されていてもよい）；または
（ｆ）アルキル
であり；
ここで、（ａ）および（ｂ）のヘテロシクリル環は、以下の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により（ｉ）少なくとも１つのハロゲンと少なくとも１つのヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシから独立して選択される１以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立して選択される１以上のＲＥで置換されていてもよく；
Ｒ３Ｂは、水素、アルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり；
環Ｂは
【化４】
2020531423.tif 000005
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジニル環への結合点を示す）であり；
ｍおよびｎは独立して１、２、３または４であり、ｍ＋ｎの合計は２、３、４または５であり；
ＸはＣＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＲ４ＣまたはＯであり：
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃは独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒ５は独立してアルキルであり；および
ｖは０、１、２、３、または４である。
【０００９】
例えば、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩には、
式（Ｉ−１）の化合物：
【化５】
2020531423.tif 000006
式（Ｉ−２）の化合物：
【化６】
2020531423.tif 000007
および前述のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００１０】
第２の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（またはその本明細書に記載のいずれかの実施形態）またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
第３の態様では、本開示は、そのような治療を必要とする対象におけるＧ９ａおよび／またはＧＬＰの阻害によって治療可能な疾患を治療する方法に関し、式（Ｉ）の化合物、（または本明細書に記載のそのいずれかの実施形態）またはその医薬的に許容される塩、あるいは治療有効量の式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそのいずれかの実施形態）またはその医薬的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、疾患は、ベータサラセミアおよび鎌状赤血球症などのヘモグロビン症であり得る。Krivega et al., Blood 2015；126(5):665−72 and Renneville et al., Blood, 2015；126(16):1930−9参照。第２の実施形態において、疾患は、癌または腫瘍、例えば、Ｇ９ａまたはＧＬＰが過剰発現し得る癌または腫瘍であり得る。そのような癌および腫瘍の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病（ALL）。急性骨髄性白血病（AML）；副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）；エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）；原発性CNSリンパ腫；肛門がん；消化管カルチノイド腫瘍；星細胞腫；非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍；皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍；乳がん；気管支腫瘍−バーキットリンパ腫；心臓腫瘍；胚性腫瘍（脳腫瘍）；胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；原発性CNSリンパ腫；子宮頸癌；胆管癌；脊索腫；慢性リンパ性白血病（CLL）；慢性骨髄性白血病（CML）；慢性骨髄増殖性腫瘍；大腸がん；頭蓋咽頭腫（脳がん）；皮膚T細胞リンパ腫；非浸潤性乳管がん（DCIS）；子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫（脳腫瘍）；食道がん；骨芽細胞腫；ユーイング肉腫（骨がん）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫；胆嚢がん；胃（胃）胃腸間質腫瘍（GIST）（軟部肉腫）；CNS胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；精巣腫瘍；妊娠性絨毛性疾患；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん（頭頸部がん）；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん（頭頸部がん）；白血病；口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）；肺がん（非小細胞および小細胞）；リンパ腫；男性の乳がん；黒色腫；メルケル細胞がん（皮膚がん）；中皮腫、悪性中皮腫；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、NUT遺伝子が関与する正中線癌；口のがん（頭頸部がん）；複数の内分泌腫瘍の症候群；多発性骨髄腫/血漿細胞腫瘍；菌状息肉腫（リンパ腫）；骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（CML）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔および副鼻腔がん（頭頸部がん）；上咽頭がん（頭頸部がん）；上咽頭がん−神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；口腔がん；口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん（頭頸部がん）；卵巣がん；膵臓がん；乳頭腫症；傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん（頭頸部がん）；���色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠と乳がん；原発性CNSリンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；再発がん；横紋筋肉腫（軟部肉腫）；唾液腺がん（頭頸部がん）；唾液腺腫瘍；血管腫瘍（軟部肉腫）；子宮肉腫；セザリー症候群（リンパ腫）；小腸がん；軟部肉腫；皮膚の扁平上皮がん；皮膚ガン；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、T細胞リンパ腫、皮膚；リンパ腫（菌状息肉腫とセザリー症候群）；喉のがん（頭頸部がん）；上咽頭がん；中咽頭がん；下咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺癌；尿道がん；膣がん；血管腫瘍（軟組織肉腫）；外陰がん；骨髄異形成症候群（MDS）；およびウィルムス腫瘍が含まれる。したがって、本明細書に記載の「癌性細胞」、「癌細胞」または「腫瘍細胞」という用語は、上記で特定された状態のいずれかに罹患しているかまたは関連する細胞を含む。Cascielle et al., Front. Immunol. 2015；6:487, Agarwal et al., Cancer Letters 2016: 467 and Zhang et al., Oncotarget 2015, 6(5): 2917参照。第２の実施形態では、癌および／または腫瘍を治療することは、無腫瘍の生存を増加させること、および／または腫瘍塊を減少させること、および／または腫瘍の成長を遅らせることを含む。 第３の実施形態では、疾患は、カウデン症候群などの癌素因症候群であり得る。You et al., Cancer Cell. 2012；22(1):9−20参照。第４の実施形態において、疾患は、腸の炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎などの炎症性および／または自己免疫疾患であり得る。Antignano et al., J. Clin. Invest. 2014 4(5): 1945−55参照。第５の実施形態では、疾患は、糖尿病および／または肥満などの代謝性疾患であり得る。Wang et al., EMBO J. 2013；32(1):45−59参照。第６の実施形態では、疾患は、骨格筋の発達および再生に関連し得る。Ling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012；109(3):841−6参照。 第７の実施形態では、疾患は、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１）およびＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）などのウイルス性疾患であり得る。Imai et al., J. Biol. Chem. 2010；285(22):16538−45 およびMerkling et al., PLoS Pathog. 2015；11(4)参照。本明細書に記載されている化合物および組成物は、抗癌剤および抗ウイルス剤を含むがこれらに限定されない１以上のさらなる治療剤と共に投与することができる。例えば、Front Immunol. 2015；6:487参照。
【００１２】
第４の態様において、本明細書の第３の態様において提供される疾患の治療における式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそのいずれかの実施形態）またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００１３】
第５の態様では、本開示は、Ｇ９ａを含む細胞を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（または記載されたそのいずれかの実施形態）またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりG9aの活性を阻害することを含む、Ｇ９ａおよび／またはＧＬＰを阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書の第３の態様で記載する１以上の疾患に罹患している。
【００１４】
詳細な説明
定義：
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００１５】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の直鎖の飽和の一価の炭化水素基または３〜１０個の炭素原子の分岐鎖の飽和の一価の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝）、ヘキシル（直鎖または分枝）、ヘプチル（直鎖または分枝）などである。
【００１６】
「アルキレン」は、特に明記しない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐鎖の飽和の二価の炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００１７】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ基（Ｒは、上で定義されたアルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００１８】
「アルコキシアルキル」は、上記で定義された１つまたは２つのアルコキシ基で置換された上記で定義されたアルキルを意味し、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどである。
【００１９】
「アルキルカルボニル」または「アシル」は、Ｒが上記で定義されたアルキルである−ＣＯＲ基、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどを意味する。
【００２０】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが上記で定義したアルキルである−ＳＯ２Ｒ基、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルを意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが上記で定義したアルキルである−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ基を意味し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどである。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、上記で定義された１つまたは２つのアルコキシカルボニル基で置換された上記で定義されたアルキル、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルなどを意味する。
【００２３】
「アミノ」とは、−NH2基を意味する。
【００２４】
「アミノアルキル」は、−（アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は独立して水素または上記で定義されたアルキルである）を意味する。
【００２５】
「アミノスルホニル」は「SO2NH2」基を意味する。
【００２６】
「アルキルアミノ」は、Ｒ’およびＲ”が独立して水素または上記で定義されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ”の少なくとも１つがアルキルである−ＮＲ’Ｒ”基を意味する。
【００２７】
「アミノカルボニル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２基（−ＮＨ２の水素のいずれかまたは各々が上記で定義したアルキル基で独立して置き換っていてもよい）を意味する。
【００２８】
「アリール」とは、６〜１０個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００２９】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上で定義されたアリールである）を意味し、例えば、ベンジル、フェネチルなどである。
【００３０】
「アリールオキシ」は、Ｒが上記で定義されたアリールである−ＯＲ基、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどを意味する。
【００３１】
「シアノ」は、ＣＮ基を意味する。
【００３２】
「シアノアルキル」は、１以上のシアノ基で置換された、上で定義されたアルキル基、例えば、シアノメチル、シアノエチル、２−シアノプロピル、２，３−ジシアノブチルなどを意味する。
【００３３】
「シアノアルコキシ」は、Ｒが上記で定義されたアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどで、Ｒがシアノで置換されている−ＯＲ基を意味し、例えば、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、２−シアノプロポキシなどである。
【００３４】
「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３〜１０個の炭素原子の飽和の一価単環式炭化水素基、または５〜１０個の炭素原子の飽和の一価二環式炭化水素基を意味する。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋またはスピロ様式で連結され得る。本明細書で使用される「縮合」という用語は、２つの原子と１つの結合を共通に有する２つの環を指す。本明細書で使用される「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが隣接していない原子を接続する１以上の原子の結合を含む化合物を指す。本明細書で使用される「スピロ」という用語は、１つの原子が共通で、２つの環が橋によって連結されていない２つの環を指す。単環式シクロアルキル基の例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、例えば、デカリニル、ノルボルナニル、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、アダマントリル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［３．６］デカニル、スピロ［４．５］デカニルなどが含まれる。
【００３５】
「シクロアルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでＲは、上で定義されたシクロアルキルであり、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシなどを形成する。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが上で定義されたシクロアルキルである−（アルキレン）−Ｒ基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどである。
【００３７】
「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、二重結合を含む３〜１０個の炭素原子の環状炭化水素基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを意味する。
【００３８】
「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）基で置換された、上で定義されたアルキル基を意味する。
【００３９】
「重水素化アルコキシ」とは、１以上の水素原子（アルコキシ基の水素原子の総数まで）が重水素で置き換えられた、上記で定義されたアルコキシ基を意味し、たとえば、−ＯＣＨＤ２、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、−ＯＣＤ２ＣＤ３などである。
【００４０】
「重水素化アルキル」は、１、２または３個の重水素原子で置換された、上で定義されたアルキル基を意味する。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４２】
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子、例えば異なるハロゲンで置換されたものを含め、１〜５個のフッ素または塩素などのハロゲン原子で置換された、上記で定義されたアルキル基を意味し、たとえば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などである。アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本出願ではフルオロアルキルと呼ぶことができる。
【００４３】
「ハロアルコキシ」とは、Rが上記で定義されたハロアルキルである−OR基を意味するし、−OCHF2、−OCH2Fなどである。Ｒがアルキルがフルオロのみで置換されているハロアルキルである場合、本出願ではフルオロアルコキシと呼ばれる。
【００４４】
「ハロアルコキシアルキル」は、上記で定義された１つまたは２つのハロアルコキシ基で置換された上記で定義されたアルキル、例えばトリフルオロメトキシエチル、３,３,３−トリフルオロエトキシエチルなどを意味する。
【００４５】
「ハロアルキルカルボニル」は、Rが上記で定義されたハロアルキルである−COR基、例えば、トリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニルなどを意味する。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」は、上記で定義された１つまたは２つのヒドロキシ基で置換された上記で定義されたアルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１,３−ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
【００４７】
「ハロシクロアルキル」は、上記で定義された１、２または３個のハロゲンで置換された上記で定義されたシクロアルキル基、例えば、２,２−ジフルオロシクロプロピルなどを意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、１、２、または３個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、３〜１０個の環原子の飽和または不飽和の一価の基を意味する。さらに、ヘテロシクリル環の１つまたは２つの環炭素原子は、場合により−Ｃ（＝  Ｏ）−基に置き換っていてもよい。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、ジヒドロピラニル、チオモルホリノ、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，２−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジノ、ヒダントイノ、ジヒドロウラシリル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、イソキサゾリノ、イソキサゾリジノ、オキサゾリノ、オキサゾリジノ、オキサゾリジノノ、チアゾリノ、チアゾリジノ、オキシラニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、２−オキソピロリジノ、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼパニルなどが含まれるが、これらに限定されない。複素環式基は、単環式、例えばピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン、または二環式、例えばヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンであり得る。二環式ヘテロシクリル基は、架橋および縮合環系、例えば、インドリン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンなどを含む。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、環は、１つまたは２つの環二重結合を含み得るが芳香環ではない。ヘテロシクリル環が二重結合を有しない場合、本明細書では飽和ヘテロシクリルと呼ぶことができる。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、Ｒが上記で定義されたヘテロシクリル環である、−（アルキレン）−Ｒ基を意味し、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどである。ヘテロシクリルアルキル基が二級アミノ基（すなわち、−ＮＨ−）を含む場合、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、ヘテロシクリル環の窒素上の水素に置き換わり、ヘテロシクリル環が窒素原子を介してヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分に連結していてもよい。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、１以上（一実施形地では、１つ、２つ、または３つ）の環原子がＮ、ＯおよびＳであり、残りの環原子は炭素である、還原子数５〜１０の一価の単環式または二環式芳香族基を意味する。代表的な例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。ヘテロアリール環が５または６個の環原子を含む場合、本明細書では５または６員のヘテロアリールとも呼ばれる。
【００５１】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが上で定義されたヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒ基を意味し、例えば、ピリジニルメチルなどである。ヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、５〜１０個の環原子を含むことができる。ヘテロアラルキル中のヘテロアリール環が５または６個の環原子を含む場合、本明細書では５または６員ヘテロアラルキルとも呼ばれる。ヘテロアラルキル基が二級アミノ基（すなわち、−ＮＨ−）を含む場合、ヘテロアラルキルのアルキル部分がヘテロアリール環の窒素上の水素と置き換わって、ヘテロアリール環が窒素原子を介してアルキル部分と連結していてもよい。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒが上記で定義されたヘテロアリールである−ＯＲ基を意味し、例えば、ピリジノキシ、ピラジノキシ、ピリミジノキシ、キノリノキシなどである。
【００５３】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００５４】
「（ヒドロキシ）アルコキシ」は、Ｒが上記で定義されたアルキルである−ＯＲ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなど）のＲが１以上のヒドロキシ基で置換された基を意味する。
【００５５】
「オキソ」とは、＝（Ｏ）基を意味する。当業者に明らかであるように、「カルボニル」は、炭素原子に結合したオキソ基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００５６】
「スピロヘテロシクロアミノ」は、１、２、または３個の環原子がＮ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子である７〜１０個の環原子を有し、残りの環原子はＣであり、少なくとも１つの環原子がＮであり、環が１つの原子のみを介して連結する、飽和の二環式環を意味する。連結する原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、４級炭素（「スピロ炭素」）である。代表的な例には、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、１−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、５−オキサスピロ［３．４］オクタン、５−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１−オキサ−４−アザスピロ［４．４］ノナン、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサスピロ［３．５］ノナン、４−アザスピロ［２．５］オクタン、４−オキサスピロ［２．５］オクタン、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、１−チアスピロ［４．５］デカン１，１−ジオキシド、２−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００５７】
環Ｂがシクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロシクロアルキルである場合、隣接する環と共有されるこれらの環の炭素原子（すなわち、式Ｉの−ＮＲ３ＡＲ３Ｂで置換された環）がｓｐ２個の炭素であることは、当業者によって十分に認識される。
【００５８】
炭素原子およびＮＨ基を含む基が置換されている場合、可能な置換基が炭素原子およびＮＨ基で異なり得ることもまた、当業者によって十分に認識されるであろう。具体的には、当業者は、ＮＨ基上の置換が、ＮＨ基の水素を炭素で置換する（すなわち、窒素−炭素結合を形成する）ものであることを認識するであろう。
【００５９】
本開示はまた、本開示の化合物の保護された誘導体を含む。例えば、本開示の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基は適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)でみることができる。本開示の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【００６０】
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、原子価は水素で満たされると理解されたい。
【００６１】
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の重水素化形態を含む。実際、本明細書では、本明細書に記載されている化合物のアイソトポログ（同位体標識された類縁体）も提供される。重水素などの同位体での置換は、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少などの代謝安定性の向上に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。いくつかの実施形態では、水素を有する本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の任意の位置で、水素原子を水素−２（重水素）または水素−３（トリチウム）で置き換っていてもよい。たとえば、Ｒ１、Ｒ２、および／または環Ｂは、環Ｂが
【化７】
2020531423.tif 000008
である場合のように、１以上の重水素（１、２、３、４、５、または６個の重水素）を含むことができる。
【００６２】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成する酸付加塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成する酸付加塩；または、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられたときに形成される塩；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位体が含まれる。薬学的に許容される塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985でみることができる。
【００６３】
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本開示の化合物は、光学的活性体またはラセミ体として単離し得る。材料の分割などによって光学活性体を調製する方法は、当技術分野でよく知られている。特定の立体化学または異性体の形態が具体的に示されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマー形態およびラセミ形態のすべての混合物は、本開示の範囲内である。また、結合が光学的に活性な中心から引き出されるとき、「フラット」な結合
【化８】
2020531423.tif 000009
が、それぞれ（Ｒ）、（Ｓ）の立体異性体を示す、
「くさび型」の結合
【化９】
2020531423.tif 000010
と「破線」の結合
【化１０】
2020531423.tif 000011
の両方を包含することは、当業者によって十分に認識されるであろう。化合物が（Ｒ）立体異性体として示される場合、対応する（Ｓ）立体異性体を不純物として、すなわち（Ｓ）立体異性体を約５重量％未満、好ましくは２重量％未満で含み得ること、そして、混合物中のＲまたはＳ異性体の量が約５重量％、好ましくは２重量％多い、ＲおよびＳ異性体の混合物として示されることも、当業者によって理解されるであろう。
【００６４】
本開示の特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。個々の形態およびそれらの混合物としてのすべての可能な互変異性体およびシスおよびトランス異性体は、本開示の範囲内である。さらに、本明細書で使用されるアルキルという用語は、いくつかの例しか示されていないが、前記アルキル基のすべての可能な異性体形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環状基が置換されている場合、それらは、いくつかの例しか示されていないが、すべての位置異性体を含む。さらに、本開示の化合物のすべての水和物は、本開示の範囲内である。
【００６５】
「場合により」とは、後で説明する事象または状況が生じる可能性があるが必ずしも生じる必要はないこと、および事象がまたは状況が生じる場合と生じない場合が説明に含まれることを意味する。たとえば、「場合によりアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもしなくてもよいことを意味し、説明には、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない場合が含まれる。
【００６６】
「薬学的に許容される担体または添加剤」は、一般的に安全で、毒性でも生物学的にもその他の点でも望ましくないものでもない、医薬組成物の調製に有用な担体または添加剤を意味し、獣医用途に許容される、並びに、ヒトの医薬品として使用される担体または添加剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体／添加剤」は、そのような添加剤の１つおよび１つ以上の両方を含む。
【００６７】
「対象」は、治療、観察または実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物、例えば魚、甲殻類、爬虫類、特に哺乳動物などが含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類（サル、チンパンジー、類人猿など）、特にヒト、が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトの子供および／またはヒトの乳児、例えば、発熱を伴う子供または乳児であり得る。他の実施形態では、対象は成人のヒトであり得る。
【００６８】
疾患の「治療」には以下が含まれる：
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されたまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または示していない対象において、疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の進行を阻止または低減すること；または
（３）疾患の緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の軽減を引き起こすこと。
【００６９】
「治療有効量」は、示された生物学的または医学的応答を惹起する、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。例えば、疾患を治療するために対象に投与される場合、治療有効量の化合物は、疾患の症状を予防、緩和、または改善するか、または治療される対象の生存を延長するのに十分である。この応答は、組織、系、動物またはヒトで生じ得るものであり、治療される疾患の兆候または症状の緩和が含まれる。有効量の決定は、本明細書で提供される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。本明細書に開示される化合物の「治療有効量」は、化合物、治療される対象の疾患およびその重症度、ならびに年齢、体重などに応じて変わるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
実施形態：
以下のさらなる実施形態１〜２３５では、本開示は以下を含む。
１．  実施形態１は、概要に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７１】
２．  実施形態２は、ＡがＣＨである、実施形態１の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７２】
３．  実施形態３は、ＡがＮである、実施形態１の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７３】
４．  実施形態４は、Ｒ３Ｂが水素である、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
５．  実施形態５は、Ｒ３Ｂがアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐鎖）、またはヘキシル（直鎖または分岐鎖）などのＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１〜３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
６．  実施形態６では、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ３Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり得る。
【００７６】
７．  実施形態７では、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の環Ｂが、
【化１１】
2020531423.tif 000012
である。環Ｂが、
【化１２】
2020531423.tif 000013
であるとき、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、以下の構造：
【化１３】
2020531423.tif 000014
を有する。
【００７７】
８．  実施形態８では、実施形態７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＸがＣＲ４ＡＲ４Ｂである。
【００７８】
９．  実施形態９では、実施形態８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ水素である。例えば、実施形態９のいくつかの態様では、環Ｂは、以下のような５〜８員の単環式シクロアルキル基であり得る：
【化１４】
2020531423.tif 000015
環Ｂの特定の水素原子が重水素で置き換わっている場合、環Ｂは、例えば、
【化１５】
2020531423.tif 000016
であり得る。
【００７９】
１０．  実施形態１０では、実施形態８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１０のいくつかの態様において、環Ｂは、以下から選択される単環式シクロアルキル基であり得る。
【化１６】
2020531423.tif 000017
【００８０】
１１．  実施形態１１では、実施形態８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ４ＡおよびＲ４Ｂの一方が水素であり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂのもう一方がアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐）、ヘキシル（直鎖または分岐）、またはヘプチル（直線状または分岐状）などのＣ１−Ｃ７アルキルであり得る。実施形態１０のいくつかの態様において、環Ｂは、以下から選択される。
【化１７】
2020531423.tif 000018
【００８１】
１２．  実施形態１２では、実施形態１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のアルキルがメチルである。
【００８２】
１３．  実施形態１３では、実施形態７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＸがＯ（酸素）である。例えば、実施形態１３のいくつかの態様では、環Ｂは、下記のような、１個の酸素原子を含有する５〜８員の単環式ヘテロシクリル基である：
【化１８】
2020531423.tif 000019
【００８３】
１４．  実施形態１４では、実施形態７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＸがＮＲ４Ｃである。
【００８４】
１５．  実施形態１５では、実施形態１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ４Ｃが水素である。例えば、実施形態１５のいくつかの態様では、環Ｂは、下記のような、１個の窒素原子を含む５〜８員の単環式ヘテロシクリル基である：
【化１９】
2020531423.tif 000020
【００８５】
１６．  実施形態１６では、実施形態１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ４Ｃがアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐）、ヘキシル（直鎖または分岐）、またはヘプチル（直鎖または分岐）などのＣ１〜Ｃ７アルキルである。例えば、実施形態１６のいくつかの態様では、環Ｂは、以下から選択される５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。
【化２０】
2020531423.tif 000021
【００８６】
１７．  実施形態１７では、実施形態１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のＲ４Ｃがメチルである。
【００８７】
１８．  実施形態１８では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが１であり、ｎが１である。
【００８８】
１９．  実施形態１９では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが２であり、ｎが１である。
【００８９】
２０．  実施形態２０では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが１であり、ｎが２である。
【００９０】
２１．  実施形態２１では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが２であり、ｎが２である。
【００９１】
２２．  実施形態２２では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが３であり、ｎが２である。
【００９２】
２３．  実施形態２３では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが２であり、ｎが３である。
【００９３】
２４．  実施形態２４では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが１であり、ｎが３である。
【００９４】
２５．  実施形態２５では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが３であり、ｎが１である。
【００９５】
２６．  実施形態２６では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが１であり、ｎが４である。
【００９６】
２７．  実施形態２７では、実施形態７〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のｍが４であり、ｎが１である。
【００９７】
２８．  実施形態２８では、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の環Ｂが、
【化２１】
2020531423.tif 000022
である。環Ｂが、
【化２２】
2020531423.tif 000023
であるとき、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、以下の構造：
【化２３】
2020531423.tif 000024
を有する。
実施形態２８のいくつかの態様において、ｖは０であり、
【化２４】
2020531423.tif 000025
は非置換である。実施形態２８の他の態様では、ｖは１である。ｖが１である場合、フェニル環はオルト−、メタ−またはパラ−位で置換され得る。実施形態２８のさらに他の態様では、ｖは２であり得る。実施形態２８のさらに他の態様では、ｖは３であり得る。実施形態２８のいくつかの態様では、ｖは４であり得る。
【００９８】
２９．  実施形態２９では、実施形態１〜６または２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の各Ｒ５が、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル（本明細書に記載のものなど）である。
【００９９】
３０．  実施形態３０では、実施形態２８〜２９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩のｖが１、２、または３であり、各Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル（本明細書に記載されているものなど）である。
【０１００】
３１．  実施形態３１では、実施形態１〜６または２８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩のｖが０である。
【０１０１】
３２．  実施形態３２では、実施形態１〜３１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がアルコキシ、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシおよびシアノから独立に選択される１個以上のＲＡで置換されていてもよい）（トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ等）であり；Ｒ２が水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、本明細書の記載のもの（メチルまたはエチルなど）））、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（−ＣＦ３または−ＣＨＦ２等））、ヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど）））、アリールオキシ（例えば、Ｃ６アリールオキシ（フェノキシ等））、ヘテロアリールオキシ（例えば、５〜６員のヘテロアリールオキシ（ピリジノキシまたはチアゾロキシ等））、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、本明細書の記載のもの（シクロプロピルなど）））（場合により、１個以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ（例えば、本明細書の記載のもの（シクロプロポキシまたはシクロブトキシなど）））、シアノアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシ（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメトキシまたはシアノエトキシなど）））、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ等））（場合により、重水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシおよびシアノから独立に選択される１個以上のＲＡで置換されていてもよい）、ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ（−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２等））またはアミノスルホニル（場合により、１個以上のアルキルで置換されていてもよい）であり得る。
【０１０２】
３３．  実施形態３３では、実施形態１〜３２のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が、場合により１個以上の重水素で置換されているメトキシであり得る。
【０１０３】
３４．  実施形態３４では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり得る。
【０１０４】
３５．  実施形態３５では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり得る。
【０１０５】
３６．  実施形態３６では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１およびＲ２がメトキシであり得る。
【０１０６】
３７．  実施形態３７では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１およびＲ２が−ＯＣＤ３であり得る。
【０１０７】
３８．  実施形態３８では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２がハロアルコキシであり得る。
【０１０８】
３９．  実施形態３９では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がハロアルコキシであり得る。
実施形態３２は、Ｒ１が−ＯＣＤ３であり、Ｒ２がハロアルコキシである、実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【０１０９】
４０．  実施形態４０では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物または３８−３９またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３であり得る。
【０１１０】
４１．  実施形態４１では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２が、アルコキシ、（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ等））である１個以上のＲＡで置換されたアルコキシ（（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ等）））であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、Ｒ２は、
【化２５】
2020531423.tif 000026
（式中、ｑは、１、２、３または４であり：ｚは、１、２、３または４である）であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは１であり；ｚは０であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは２であり；ｚは０であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは３であり；ｚは０であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは４であり；ｚは０であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは１であり；ｚは１であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは２であり；ｚは１であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは３であり；ｚは１であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは４であり；ｚは１であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは１であり；ｚは２であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは２であり；ｚは２であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは３であり；ｚは２であり得る。実施形態３０のいくつかの態様では、ｑは４であり；ｚは２であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは１であり；ｚは３であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは２であり；ｚは３であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは３であり；ｚは３であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは４であり；ｚは３であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは１であり；ｚは４であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは２であり；ｚは４であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは３であり；ｚは４であり得る。実施形態４１のいくつかの態様では、ｑは４であり；ｚは４であり得る。
【０１１１】
４２．  実施形態４２では、実施形態４１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化２６】
2020531423.tif 000027
であり得る。
【０１１２】
４３．  実施形態４３では、実施形態４１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、１個のＲＡで置換されたアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ等））であり得る。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシおよびエトキシなど））で置換されたアルコキシであり得る。
【０１１３】
４４．  実施形態４４では、実施形態４１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、２個のＲＡで独立に置換されたアルコキシであり得る。例えば、Ｒ２は、２個のＣ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、２個のメトキシ基またはメトキシおよびエトキシ）で独立に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシであり得る。
【０１１４】
４５．  実施形態４５では、実施形態４１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、３個のＲＡで独立に置換されたアルコキシであり得る。例えば、Ｒ２は、３個のＣ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、３個のメトキシ基または２個のメトキシ基と１個のエトキシ基）で独立に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシであり得る。
【０１１５】
４６．  実施形態４６では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２がヒドロキシアルキルであり得る。ヒドロキシアルキル基の例としては、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチル等）が挙げられるこれらに限定されない。
【０１１６】
４７．  実施形態４７では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がヒドロキシアルキルであり得る。ヒドロキシアルキル基の例としては、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチル等）が挙げられるこれらに限定されない。
【０１１７】
４８．  実施形態４８では、実施形態１〜３３または４６〜４７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化２７】
2020531423.tif 000028
であり得る。
【０１１８】
４９．  実施形態４９では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２が、ヒドロキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分岐鎖の）、ヘキソキシ（直鎖または分岐鎖の）、ヘプトキシ（直鎖または分岐鎖の）、オクトキシ（直鎖または分岐鎖の）、ノノキシ（直鎖または分岐鎖の）またはデコキシ（直鎖または分岐鎖の）等））であり得る。例えば、実施形態４９のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシまたは−ＯＣＤ３であり得る。実施形態４９の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、Ｒ２は、
【化２８】
2020531423.tif 000029
（式中、ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは１であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは２であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは３であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは４であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは５であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは６であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは７であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは８であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは９であり得る。実施形態４９のいくつかの態様では、ｒは１０であり得る。
【０１１９】
５０．  実施形態５０では、実施形態１〜３３または４９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化２９】
2020531423.tif 000030
であり得る。
【０１２０】
５１．  実施形態５１では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２が、（ヒドロキシ）アルコキシであるＲＡでモノ置換されたアルコキシであり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態５１の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、Ｒ２は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであるＲＡでモノ置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシであり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、Ｒ２は、
【化３０】
2020531423.tif 000031
（式中、ｋおよびｐは独立に１、２、３または４である）であり得る。
実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは１であり；ｐは１であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは２であり；ｐは１であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは３であり；ｐは１であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは４であり；ｐは１であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは１であり；ｐは２であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは２であり；ｐは２であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは３であり；ｐは２であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは４であり；ｐは２であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは１であり；ｐは３であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは２であり；ｐは３であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは３であり；ｐは３であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは４であり；ｐは３であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは１であり；ｐは４であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは２であり；ｐは４であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは３であり；ｐは４であり得る。実施形態５１のいくつかの態様では、ｋは４であり；ｐは４であり得る。
【０１２１】
５２．  実施形態５２では、実施形態５１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化３１】
2020531423.tif 000032
であり得る。
【０１２２】
５３．  実施形態５３では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２がハロゲン、例えばフルオロまたはクロロであり得る。
【０１２３】
５４．  実施形態５４では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がハロゲン、例えばフルオロまたはクロロであり得る。
【０１２４】
５５．  実施形態５５では、実施形態５３〜５４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、フルオロであり得る。
【０１２５】
５６．  実施形態５６では、実施形態５３〜５４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、クロロであり得る。
【０１２６】
５７．  実施形態５７では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２がシアノであり得る。
【０１２７】
５８．  実施形態５８では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がシアノであり得る。
【０１２８】
５９．  実施形態５９では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がアルキルであり得る。実施形態５９のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態５９の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態５９のいくつかの態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ７アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐鎖の）、ヘキシル（直鎖または分岐鎖の）およびヘプチル（直鎖または分岐鎖の）等）であり得る。
【０１２９】
６０．  実施形態６０では、実施形態５９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、エチルであり得る。
【０１３０】
６１．  実施形態６１では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２が水素であり得る。
【０１３１】
６２．  実施形態６２では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２が水素であり得る。
【０１３２】
６３．  実施形態６３では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がハロアルキルであり得る。実施形態６３のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態６３の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態６３のいくつかの態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基（−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＦ（ＣＨ３）２等）であり得る。
【０１３３】
６４．  実施形態６４では、実施形態６３の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、−ＣＦ３であり得る。
【０１３４】
６５．  実施形態６５では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２がアリールオキシ、例えば、Ｃ６またはＣ１０アリールオキシ（フェノキシまたはナフチルオキシ等）であり得る。
【０１３５】
６６．  実施形態６６では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がアリールオキシ、例えば、Ｃ６またはＣ１０アリールオキシ（フェノキシまたはナフチルオキシ等）であり得る。
【０１３６】
６７．  実施形態６７では、実施形態６５〜６６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、フェノキシであり得る。
【０１３７】
６８．  実施形態６８では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がヘテロアリールオキシであり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態６８の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基または１０員のヘテロアリール基であり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は単環式のヘテロアリールであり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は５員または６員の単環式ヘテロアリール基であり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は窒素含有単環式５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は５員または６員の窒素及び酸素を含むヘテロアリール基であり得る。実施形態６８のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンであり得る。
【０１３８】
６９．  実施形態６９では、実施形態６８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化３２】
2020531423.tif 000033
であり得る。
【０１３９】
７０．  実施形態７０では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がシアノアルコキシ、例えば、Ｃ１−Ｃ６シアノアルコキシであり得る。実施形態７０のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態７０の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態７０のいくつかの態様では、シアノアルコキシ基が
【化３３】
2020531423.tif 000034
（式中、ｙは１、２、３、４、５または６）、例えば、シアノメトキシ、シアノエトキシまたはシアノプロポキシであり得る。
【０１４０】
７１．  実施形態７１では、実施形態７０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化３４】
2020531423.tif 000035
であり得る。
【０１４１】
７２．  実施形態７２では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がシクロアルコキシであり得る。実施形態７２のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態７２の他の態様では、Ｒ１はＯＣＤ３であり得る。実施形態７２のいくつかの態様では、シクロアルコキシ基は単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ（シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘプトキシまたはシクロオクトキシ等）であり得る。実施形態７２のいくつかの態様では、シクロアルコキシ基はＣ６−Ｃ１０の二環式シクロアルコキシ、例えば、縮合、スピロまたは架橋シクロアルコキシ、例えば、オクタヒドロペンタレノキシ、ビシクロ［３．１．１］ヘプタノキシ、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタノキシであり得る。
【０１４２】
７３．  実施形態７３では、実施形態７２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、シクロプロポキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシであり得る。
【０１４３】
７４．  実施形態７４では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がシクロアルキルであり得る。実施形態７４のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態７４の他の態様では、Ｒ１はＯＣＤ３であり得る。実施形態７４のいくつかの態様では、シクロアルキルは単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、またはシクロオクチル等）であり得る。実施形態７４のいくつかの態様では、シクロアルキルはＣ６−Ｃ１０の二環式シクロアルキル、例えば、縮合、スピロまたは架橋シクロアルキル、例えば、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり得る。
【０１４４】
７５．  実施形態７５では、実施形態７４の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロフェニルであり得る。
【０１４５】
７６．  実施形態７６では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がヒドロキシでモノ置換されたシクロアルキルであり得る。実施形態７６のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態７６の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態７６のいくつかの態様では、シクロアルキルは単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、またはシクロオクチル等）であり得る。実施形態７６のいくつかの態様では、シクロアルキルはＣ６−Ｃ１０の二環式シクロアルキル、例えば、縮合、スピロまたは架橋シクロアルキル、例えば、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり得る。ヒドロキシでモノ置換されたシクロアルキル基の例としては１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロフェニル、２−ヒドロキシシクロフェニル、３−ヒドロキシシクロフェニル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシルおよび４−ヒドロキシシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４６】
７７．  実施形態７７では、実施形態７６の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、
【化３５】
2020531423.tif 000036
であり得る。
【０１４７】
７８．  実施形態７８では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシであり；Ｒ２がアミノスルホニルであり得る。
【０１４８】
７９．  実施形態７９では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１が−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がアミノスルホニルであり得る。
【０１４９】
８０．  実施形態８０では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２が、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐鎖の）、ヘキシル（直鎖または分岐鎖の）またはヘプチル（直鎖または分岐鎖の）等）でモノ置換されたアミノスルホニルであり得る。実施形態８０のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態８０の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。
【０１５０】
８１．  実施形態８１では、実施形態８０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ２が、メチルでモノ置換されたアミノスルホニルであり得る。
【０１５１】
８２．  実施形態８２では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１がメトキシまたは−ＯＣＤ３であり；Ｒ２がヒドロキシであり得る。実施形態８２のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態８２の他の態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。
【０１５２】
８３．  実施形態８３では、実施形態１〜３３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ１およびＲ２が、それらが結合している原子と共に、単環式のヘテロシクリル基を形成し得る。実施形態８３のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は５員または６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態８３のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、１個または２個の酸素原子を含む５員または６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態８３のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、１個または２個の窒素原子を含む５員または６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基の例としては、以下のもの：１，３−ジオキソール、２，３−ジヒドロイミダゾール、２，３−ジヒドロフラン、ピロリジン、１，４−ジオキシン、３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキサジン、ピペリジン−２−オンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラノンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
８４．  実施形態８４では、実施形態８３の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のヘテロシクリル基が
【化３６】
2020531423.tif 000037
であり得る。
【０１５４】
８５．  実施形態８５では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヘテロアラルキル（場合により、アルキルで置換されていてもよい）であり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基が、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基または１０員のヘテロアリール基であり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基が、単環式のヘテロアリールであり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基が、５員または６員の、単環式のヘテロアリール基であり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基が、窒素を含む５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基が、５員または６員の窒素及び酸素を含むヘテロアリール基であり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基が、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたは１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンであり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるアルキレンが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン（−（ＣＨ２）１−６−等）であり得る。実施形態８５のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるアルキレンがメチレン（−ＣＨ２−）であり得る。
【０１５５】
８６．  実施形態８６では、実施形態８５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のヘテロアラルキルであり得る。実施形態８６では、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分が、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり得る。実施形態８６のいくつかの態様では、ヘテロアラルキル基のアルキレン部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキレン（−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等）であり得る。ヘテロアラルキル基の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：ピロリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、フラニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピロリルエチル、チエニルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルエチル、フラニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、ベンゾチアゾリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノリニルエチル、イソキノリニルエチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルエチル、ピリダジニルエチル、トリアゾリルエチルおよびテトラゾリルエチル。
【０１５６】
８７．  実施形態８７では、実施形態８６の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化３７】
2020531423.tif 000038
であり得る。
【０１５７】
８８．  実施形態８８では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルキルで置換されたヘテロアラルキルであり得る。実施形態８８のいくつかの態様では、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分が、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり得る。実施形態８８のいくつかの態様では、ヘテロアラルキル基のアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル（−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等）であり得る。ヘテロアラルキル基の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：ピロリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、フラニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピロリルエチル、チエニルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルエチル、フラニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、ベンゾチアゾリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノリニルエチル、イソキノリニルエチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルエチル、ピリダジニルエチル、トリアゾリルエチルおよびテトラゾリルエチル。実施形態８８のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルは、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔ−ブチル等））で置換されている。
【０１５８】
８９．  実施形態８９では、実施形態８８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化３８】
2020531423.tif 000039
であり得る。
【０１５９】
９０．  実施形態９０では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、シクロアルキルアルキル（場合により、アミノおよびアルキルアミノ（例えば、モノ置換されたアミノまたはジ置換されたアミノ）から独立に選択される１個以上のＲＣで置換されていてもよい）であり得る。
【０１６０】
９１．  実施形態９１では、実施形態９０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のシクロアルキルアルキルであり得る。実施形態９１のいくつかの態様では、シクロアルキルは単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシルまたはシクロオクチル等）であり得る。実施形態９１のいくつかの態様では、シクロアルキルはＣ６−Ｃ１０の二環式シクロアルキル、例えば、縮合、スピロまたは架橋シクロアルキル、例えば、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり得る。実施形態９１のいくつかの態様では、シクロアルキルアルキル基におけるアルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレン、例えば、−（ＣＨ２）１−６−であり得る。実施形態９１のいくつかの態様では、シクロアルキルアルキル基におけるアルキレンはメチレン（−ＣＨ２−）であり得る。
【０１６１】
９２．  実施形態９２では、実施形態９１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化３９】
2020531423.tif 000040
であり得る。
【０１６２】
９３．  実施形態９３では、実施形態９０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アミノおよびアルキルアミノから独立に選択される１個以上のＲＣで置換されたシクロアルキルアルキルであり得る。実施形態９３のいくつかの態様では、アルキルアミノは、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはジ−ｎ−プロピルアミノ等）であり得る。
【０１６３】
９４．  実施形態９４では、実施形態９３の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４０】
2020531423.tif 000041
であり得る。
【０１６４】
９５．  実施形態９５では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、スピロヘテロシクロアミノ（場合により、アルキル、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立に選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）およびアルコキシカルボニルから独立に選択される１個以上のＲＢで置換されていてもよい）であり得る。実施形態９５のいくつかの態様では、スピロヘテロシクロアミノは窒素を含む７〜１０員環系であり得る。実施形態９５のいくつかの態様では、スピロヘテロシクロアミノは窒素及び酸素を含む７〜１０員環系であり得る。実施形態９５のいくつかの態様では、スピロヘテロシクロアミノは２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、１−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、５−オキサスピロ［３．４］オクタン、５−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１−オキサ−４−アザスピロ［４．４］ノナン、１，４−ジジオキサスピロ［４．４］ノナン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサスピロ［３．５］ノナン、４−アザスピロ［２．５］オクタン、４−オキサスピロ［２．５］オクタン、１，４−ジジオキサスピロ［４．５］デカン、１−チアスピロ［４．５］デカン１，１−ジオキシドまたは２−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカンであり得る。
【０１６５】
９６．  実施形態９６では、実施形態９５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のスピロヘテロシクロアミノであり得る。実施形態９６のいくつかの態様では、スピロヘテロシクロアミノは窒素を含む７〜１０員環系であり得る。実施形態９６のいくつかの態様では、スピロヘテロシクロアミノは窒素及び酸素を含む７〜１０員環系であり得る。
【０１６６】
９７．  実施形態９７では、実施形態９６の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４１】
2020531423.tif 000042
であり得る。
【０１６７】
９８．  実施形態９８では、実施形態９５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル等））およびアルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル等））から独立に選択される１個以上のＲＢで置換されたスピロヘテロシクロアミノであり得る。
【０１６８】
９９．  実施形態９９では、実施形態９８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４２】
2020531423.tif 000043
であり得る。
【０１６９】
１００．  実施形態１００では、実施形態９５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アリール（場合により、ハロゲンおよびアルキルから独立に選択される１個以上のＲＤで置換されていてもよい）である１個以上のＲＢで置換されたスピロヘテロシクロアミノであり得る。実施形態１００のいくつかの態様では、アリール基はフェニルまたはナフチル等の非置換のＣ６またはＣ１０アリール基であり得る。実施形態１００のいくつかの態様では、アリール基は、ハロゲン（例えばクロロまたはフルオロ）およびＣ１−Ｃ６アルキル（例えば本明細書に記載のもの）から独立に選択される１、２、または３個のＲＤで置換されたＣ６アリール基であり得る。実施形態１００のいくつかの態様では、アリール基は、ハロゲン（例えばクロロまたはフルオロ）およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１個のＲＤで置換されたＣ６アリール基であり得る。実施形態１００のいくつかの態様では、アリール基は、ハロゲン（例えばクロロまたはフルオロ）およびＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）から独立に選択される２個のＲＤで置換されたＣ６アリール基であり得る。
【０１７０】
１０１．  実施形態１０１では、実施形態１００の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４３】
2020531423.tif 000044
であり得る。
【０１７１】
１０２．  実施形態１０２では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは単環式の５〜８員のヘテロシクリルであり得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは二環式の６〜１０員のヘテロシクリルであり得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルは、酸素、窒素および／または硫黄である１、２または３個のヘテロ原子を含み得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは酸素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル基は酸素および窒素を含む。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル基は１個の窒素原子を含む単環式の５〜８員ヘテロシクリルであり得る。実施形態１０２のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基が環内に１個以上の−ＮＨ−基を含むとき、１個以上のＲＥは窒素原子に結合（水素と置き換わる）していてもよい。実施形態１０２のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、場合により、ヘテロシクリルの１個以上のＮＨ基において１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり、１個以上のＲＥは、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選���された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される。実施形態１０２の他の態様では、Ｒ３Ａは、場合により、ヘテロシクリルの１個以上の炭素原子上でＲＥで置換されていているヘテロシクリルであり、１個以上のＲＥは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される。
【０１７２】
１０３．  実施形態１０３では、実施形態１０２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが非置換のヘテロシクリルであり得る。実施形態１０３のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが非置換の単環式５〜８員窒素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１０３のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、１個の窒素を含む。実施形態１０３のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、２個の窒素を含む。実施形態１０３のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、以下から選択される：ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、ジヒドロピラニル、チオモルホリノ、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジジオキサニル、１，２−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジジオキソラニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジノ、ヒダントイノ、ジヒドロウラシリル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、イソキサゾリノ、イソキサゾリジノ、オキサゾリノ、オキサゾリジノ、オキサゾリジノノ、チアゾリノ、チアゾリジノ、オキシラニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、２−オキソピロリジノ、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびアゼパニルから選択される。
【０１７３】
１０４．  実施形態１０４では、実施形態１０３の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４４】
2020531423.tif 000045
であり得る。
【０１７４】
１０５．  実施形態１０５では、実施形態１０２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル）、シクロアルキル、シアノアルキル（例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）、アミノカルボニルおよびシクロアルキルアルキルから独立に選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１０５のいくつかの態様では、シクロアルキル基は単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり得る。実施形態１０５のいくつかの態様では、シクロアルキル基は二環式のＣ６−Ｃ１０シクロアルキルであり得る。
【０１７５】
１０６．  実施形態１０６では、実施形態１０５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６単環式のシクロアルキル）、シアノアルキル（例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）、アミノカルボニルおよびシクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６単環式のシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）から独立に選択される１個または２個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１０６のいくつかの態様では、ヘテロシクリルは５〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。
【０１７６】
１０７．  実施形態１０７では、実施形態１０５〜１０６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４５】
2020531423.tif 000046
であり得る。
【０１７７】
１０８．  実施形態１０８では、実施形態１０２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１０８のいくつかの態様では、ヘテロシクリルは５〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。
【０１７８】
１０９．  実施形態１０９では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、それぞれ独立して非置換のアルキルである１個、２個、３個または４個のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１０９のいくつかの態様では、非置換のアルキルはＣ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐鎖の）またはｎ−ヘキシル（直鎖または分岐鎖の）等）であり得る。
【０１７９】
１１０．  実施形態１１０では、実施形態１０９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４６】
2020531423.tif 000047
であり得る。
【０１８０】
１１１．  実施形態１１１では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、少なくとも１個のハロゲン（例えばクロロまたはフルオロ）および少なくとも１個のヒドロキシで独立に置換されたアルキルである１個または２個のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０１８１】
１１２．  実施形態１１２では、実施形態１１１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化４７】
2020531423.tif 000048
であり得る。
【０１８２】
１１３．  実施形態１１３では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、それぞれ独立してアルコキシで置換されたアルキルである１個または２個のＲＥで独立して置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１１６のいくつかの態様では、各ＲＥは独立に
【化４８】
2020531423.tif 000049
（式中、ｓは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）であり得る。実施形態１１６のいくつかの態様では、各ＲＥは独立に
【化４９】
2020531423.tif 000050
（式中、ｓは１、２または３であり；ｔは０、１または２である）であり得る。実施形態１１６のいくつかの態様では、ｓは１であり；ｔは０であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは２であり；ｔは０であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは３であり；ｔは０であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは１であり；ｔは１であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは２であり；ｔは１であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは３であり；ｔは１であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは１であり；ｔは２であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは２であり；ｔは２であり得る。実施形態１１３のいくつかの態様では、ｓは３であり；ｔは２であり得る。
【０１８３】
１１４．  実施形態１１４では、実施形態１１３の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５０】
2020531423.tif 000051
であり得る。
【０１８４】
１１５．  実施形態１１５では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、それぞれ独立にハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはアルキルスルホニルである１個または２個のＲＥ基で独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０１８５】
１１６．  実施形態１１６では、実施形態１０８または１１５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、独立にハロゲンであってよい１個または２個のＥ基で置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１１６のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、１個のＲＥで置換されていてもよい。実施形態１１６の他の態様では、Ｒ３Ａは、２個のＲＥ基で置換されている。実施形態１１６のいくつかの態様では、各ＲＥは、フルオロであり得る。実施形態１１６のいくつかの態様では、各ＲＥは、クロロであり得る。
【０１８６】
１１７．  実施形態１１７では、実施形態１０８または１１５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはイソプロピルスルホニルである１個または２個のＲＥで独立に選択された、ヘテロシクリルであり得る。
【０１８７】
１１８．  実施形態１１８では、実施形態１０８または１１５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５１】
2020531423.tif 000052
であり得る。
【０１８８】
１１９．  実施形態１１９では、実施形態１０２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１１９のいくつかの態様では、ヘテロシクリルは５〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。
【０１８９】
１２０．  実施形態１２０では、実施形態１１９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のアルキルカルボニルである１個以上のＲＤで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０１９０】
１２１．  実施形態１２１では、実施形態１２０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５２】
2020531423.tif 000053
であり得る。
【０１９１】
１２２．  実施形態１２２では、実施形態１１９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されたアルキルカルボニルである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０１９２】
１２３．  実施形態１２３では、実施形態１２２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５３】
2020531423.tif 000054
であり得る。
【０１９３】
１２４．  実施形態１２４では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、シアノおよびアルキルから独立して選択される１個以上のＲＦで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０１９４】
１２５．  実施形態１２５では、実施形態１２４の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のヘテロアリールである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０１９５】
１２６．  実施形態１２６では、実施形態１２５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のヘテロアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１２６のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基または１０員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１２６のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は単環式の５員または６員のヘテロアリールであり得る。実施形態１２６のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は窒素を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール基であり得る。実施形態１２６のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は５員または６員の窒素及び酸素を含むヘテロアリール基であり得る。実施形態１２６のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンであり得る。実施形態１２６のいくつかの態様では、ヘテロシクリルは５〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。
【０１９６】
１２７．  実施形態１２７では、実施形態１２５〜１２６の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、キヌクリジニル、アゼパニルまたは１，４−ジオキサゼパニル、およびＲＥは、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり得る。
【０１９７】
１２８．  実施形態１２８では、実施形態１２５〜１２７の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５４】
2020531423.tif 000055
であり得る。
【０１９８】
１２９．  実施形態１２９では、実施形態１２４の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲン（例えばフルオロまたはクロロ）、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびシアノから選択される１個以上のＲＦで置換されたヘテロアリールである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３２のいくつかの態様では、ＲＦのＣ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり得る。
【０１９９】
１３０．  実施形態１３０では、実施形態１２４の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲンおよびアルキルから独立に選択される１個または２個のＲＦで置換されたヘテロアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基または１０員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は単環式の５員または６員のヘテロアリールであり得る。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は窒素を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール基であり得る。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は５員または６員の窒素及び酸素を含むヘテロアリール基であり得る。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンであり得る。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は１個のまたは２個のハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）で置換されている。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は、１個のまたは２個のアルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等）で置換されている。実施形態１３０のいくつかの態様では、ヘテロアリール基は１個のハロゲンおよび１個のＣ１−Ｃ４アルキル基（本明細書に記載のもの等）で置換されている。
【０２００】
１３１．  実施形態１３１では、実施形態１２９〜１３０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５５】
2020531423.tif 000056
であり得る。
【０２０１】
１３２．  実施形態１３２では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヘテロシクリル（場合により、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで置換されていてもよい）であり得る。
【０２０２】
１３３．  実施形態１３３では、実施形態１３２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のヘテロアラルキルである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０２０３】
１３４．  実施形態１３４では、実施形態１３２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシであるから独立に選択される１個または２個のＲＧで置換されたヘテロアラルキルである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基は５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基または１０員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基は単環式のヘテロアリールであり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール基は５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基は窒素を含む５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基は５員または６員の窒素及び酸素を含むヘテロアリール基であり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリール基は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンであり得る。実施形態１３７のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるアルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンであり得る。実施形態１３４のいくつかの態様では、ヘテロアラルキルにおけるアルキレンはメチレン（−ＣＨ２−）であり得る。
【０２０４】
１３５．  実施形態１３５では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３５のいくつかの態様では、Ｒ３ＡおよびＲＥそれぞれ独立に４〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。
【０２０５】
１３６．  実施形態１３６では、実施形態１３５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のヘテロシクリルである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、非置換のヘテロシクリルは５員のヘテロシクリル基、６員のヘテロシクリル基、７員のヘテロシクリル基または８員のヘテロシクリル基であり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は単環式のヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は５員または６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は二環式のヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は７または８員の二環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は窒素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は窒素または酸素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１３６のいくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、イミダゾリノ、インドリン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１，３，５−トリアジンであり得る。
【０２０６】
１３７．  実施形態１３７では、実施形態１３６の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５６】
2020531423.tif 000057
であり得る。
【０２０７】
１３８．  実施形態１３８では、実施形態１３５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シアノおよびヒドロキシから独立に選択される１個以上のＲＨで置換されたヘテロシクリルである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３８のいくつかの態様では、ＲＥのＣ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり得る。
【０２０８】
１３９．  実施形態１３９では、実施形態１０８の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）である１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１３９のいくつかの態様では、アリール基はフェニルまたはナフチル等のＣ６またはＣ１０アリールであり得る。
【０２０９】
１４０．  実施形態１４０では、実施形態１３９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のアリールである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。実施形態１４０のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、非置換のフェニルである１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０２１０】
１４１．  実施形態１４１では、実施形態１４０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５７】
2020531423.tif 000058
であり得る。
【０２１１】
１４２．  実施形態１４２では、実施形態１３９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されたアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０２１２】
１４３．  実施形態１４３では、実施形態１４２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシアノから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されたアリールである１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルであり得る。
【０２１３】
１４４．  実施形態１４４では、実施形態１４２〜１４３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが以下：
【化５８】
2020531423.tif 000059
から選択される。
【０２１４】
１４５．  実施形態１４５では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される１個以上のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは５〜８員の単環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは６〜１０員の二環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルは酸素、窒素または硫黄である１、２または３個のヘテロ原子を含み得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは酸素含有ヘテロシクリルであり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル基は酸素および窒素を含む。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル基は５〜８員の単環式１個の窒素原子を含むヘテロシクリルであり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのアルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレン、例えば、−（ＣＨ２）１−６−であり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのアルキレンはメチレン（−ＣＨ２−）であり得る。実施形態１４５のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキル基は環内に１個以上の−ＮＨ−基を含むとき、１個以上のＲＥは窒素原子と結合して（水素と置き換わる）もよく、または、ヘテロシクリルアルキルのアルキル基がヘテロシクリルの窒素原子と結合して（水素と置き換わる）もよい。実施形態１４５のいくつかの態様では、Ｒ３Ａは、場合により、ヘテロシクリルアルキルの１個以上のＮＨ基上で１個以上のＲＥ（１個以上のＲＥは、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカル���ニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される）で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり得る。実施形態１４５の他の態様では、Ｒ３Ａは、場合により、ヘテロシクリルの１個以上の炭素原子上でＲＥ（１個以上のＲＥは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される）で置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。
【０２１５】
１４６．  実施形態１４６では、実施形態１４５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、非置換のヘテロシクリルアルキルであり得る。実施形態１４６のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、窒素または酸素である１個または２個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式ヘテロシクリルであり得る。実施形態１４６のいくつかの態様では、ヘテロシクリルアルキルのアルキレンはメチレン（−ＣＨ２−）であり得る。
【０２１６】
１４７．  実施形態１４７では、実施形態１４６の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化５９】
2020531423.tif 000060
であり得る。
【０２１７】
１４８．  実施形態１４８では、実施形態１４５〜１４７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化６０】
2020531423.tif 000061
であり得る。
実施形態１４８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、
【化６１】
2020531423.tif 000062
であり得る。
実施形態１４８の他の態様では、Ｒ３Ａが、
【化６２】
2020531423.tif 000063
であり得る。
実施形態１４８のさらなる他の態様では、Ｒ３Ａが、
【化６３】
2020531423.tif 000064
であり得る。
実施形態１４８のさらなる他の態様では、Ｒ３Ａが、
【化６４】
2020531423.tif 000065
であり得る。
【０２１８】
１４９．  実施形態１４９では、実施形態１４５〜１４７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、アゼパニルメチルまたは１，４−ジオキサゼパニルメチルであり得る。
【０２１９】
１５０．  実施形態１５０では、実施形態１４５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル）、シアノアルキル（例えば、シアノメチル、シアノエチルまたはシアノプロピル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）またはヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）から独立に選択される１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。実施形態１５０のいくつかの態様では、シクロアルキル基は単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり得る。実施形態１５０のいくつかの態様では、シクロアルキル基は二環式のＣ６−Ｃ１０シクロアルキルであり得る。
【０２２０】
１５１．  実施形態１５１では、実施形態１５０の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）またはヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）から選択される１個のＲＥで置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。
【０２２１】
１５２．  実施形態１５２では、実施形態１４５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ等のＣ１−Ｃ６アルコキシ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル等のＣ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル）、アルキルスルホニル、ヘテロアリール（例えば、単環式の５員または６員の窒素含有ヘテロアリール）（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）およびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択される１個以上のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。
【０２２２】
１５３．  実施形態１５３では、実施形態１４５または１５２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール（例えば、５員または６員の窒素含有ヘテロアリール）（場合により、ハロゲンから独立して選択された１個または２個のＲＦで置換されていてもよい）およびアリール（例えば、Ｃ６アリール）（場合により、ハロゲンから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から独立に選択された１個または２個のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。
【０２２３】
１５４．  実施形態１５４では、実施形態１４５または１５２−１５３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、以下：
【化６５】
2020531423.tif 000066
から選択される。
【０２２４】
１５５．  実施形態１５５では、実施形態１４５または１５２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）またはアルキルスルホニルであってよい１個または２個のＲＥ基で独立に置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。
【０２２５】
１５６．  実施形態１５６では、実施形態１５２または１５５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、独立にハロゲンであってよい１個または２個のＲＥ基で独立に置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。実施形態１５６のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、１個のＲＥで置換されていてもよい。実施形態１５６の他の態様では、Ｒ３Ａが、２個のＲＥＲ基で置換されている。実施形態１５６のいくつかの態様では、各ＲＥはフルオロであり得る。実施形態１５６のいくつかの態様では、各ＲＥはクロロであり得る。
【０２２６】
１５７．  実施形態１５７では、実施形態１５２または１５５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、独立してアルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはイソプロピルスルホニルであってよい１個または２個のＲＥで独立に置換されたヘテロシクリルアルキルであり得る。
【０２２７】
１５８．  実施形態１５８では、実施形態１５２または１５５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化６６】
2020531423.tif 000067
であり得る。
【０２２８】
１５９．  実施形態１５９では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、アルキル（場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい）、例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル（場合により、アルキルアミノで置換されていてもよい）であり得る。実施形態１５９のいくつかの態様では、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐鎖の）、ヘキシル（直鎖または分岐鎖の）、ヘプチル（直鎖または分岐鎖の）またはオクチル（直鎖または分岐鎖の）等のＣ１−Ｃ８アルキルであり得る。
【０２２９】
１６０．  実施形態１６０では、実施形態１５９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、メチルまたはイソプロピルであり得る。
【０２３０】
１６１．  実施形態１６１では、実施形態１５９の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチル（それぞれアルキルアミノで置換されている）であり得る。
【０２３１】
１６２．  実施形態１６２では、実施形態１５９または１６１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、
【化６７】
2020531423.tif 000068
であり得る。
【０２３２】
１６３．  実施形態１６３では、実施形態１５９〜１６２のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ｂは水素であり得る。実施形態１６３のいくつかの態様では、Ｒ３Ｂは水素であり、Ｒ３Ａが、水素ではない。
【０２３３】
１６４．  実施形態１６４では、実施形態１〜８４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲ３Ａが、水素であり得る。
【０２３４】
１６５．  実施形態１６５では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉａ）
【化６８】
2020531423.tif 000069
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１は水素であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のアルキル基（ＲＥ１を含む）は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシまたはエトキシなど））であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルなど））であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６シアノアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメチル、シアノエチルおよび２−シアノプロピルなど））であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のＣ３−Ｃ８の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−Ｃ６の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基（ＲＥ１を含む）は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルであり得る。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のアリール基（ＲＥ１を含む）は、フェニル等のＣ６アリールであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子、２個の窒素原子または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１は酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４〜６員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＲＥ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルであり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、構造式（Ｉａ）は
【化６９】
2020531423.tif 000070
であり得る。実施形態１６５のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１６５の他の態様では、ＡはＮであり得る。
【０２３５】
１６６．  実施形態１６６では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｂ）：
【化７０】
2020531423.tif 000071
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
ＲＥ１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１は水素であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のアルキル基（ＲＥ１を含む）は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシおよびエトキシなど））であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルなど））であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６シアノアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメチル、シアノエチルおよび２−シアノプロピルなど））であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のＣ３−Ｃ８の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−Ｃ６の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基（ＲＥ１を含む）は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルであり得る。
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のアリール基（ＲＥ１を含む）は、フェニル等のＣ６アリールであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子、２個の窒素原子または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１は酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４〜６員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、ＲＥ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルであり得る。実施形態１６６のいくつかの態様では、構造式（Ｉｂ）は
【化７１】
2020531423.tif 000072
であり得る。
【０２３６】
実施形態１６６のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１６６の他の態様では、ＡはＮであり得る。
【０２３７】
１６７．  実施形態１６７では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｃ）：
【化７２】
2020531423.tif 000073
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
ＲＥ１は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１は水素であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のアルキル基（ＲＥ１を含む）は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシおよびエトキシなど））であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルなど））であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６シアノアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメチル、シアノエチルおよび２−シアノプロピルなど））であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のＣ３−Ｃ８の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−Ｃ６の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基（ＲＥ１を含む）は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルであり得る。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のアリール基（ＲＥ１を含む）は、フェニル等のＣ６アリールであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子、２個の窒素原子または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１は酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４〜６員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＲＥ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルであり得る。実施形態１６７のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１６７の他の態様では、ＡはＮであり得る。
【０２３８】
１６８．  実施形態１６８では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｄ）：
【化７３】
2020531423.tif 000074
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
ＲＥ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１は水素であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のアルキル基（ＲＥ１を含む）は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシまたはエトキシなど））であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルなど））であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６シアノアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメチル、シアノエチルおよび２−シアノプロピルなど））であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のＣ３−Ｃ８の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−Ｃ６の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基（ＲＥ１を含む）は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルであり得る。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のアリール基（ＲＥ１を含む）は、フェニル等のＣ６アリールであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子、２個の窒素原子または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１は酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４〜６員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＲＥ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルであり得る。実施形態１６８のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１６８の他の態様では、ＡはＮであり得る。
【０２３９】
１６９．  実施形態１６９では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｅ）：
【化７４】
2020531423.tif 000075
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
ＲＥ１は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１は水素であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のアルキル基（ＲＥ１を含む）は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシおよびエトキシなど））であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルなど））であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６シアノアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメチル、シアノエチルおよび２−シアノプロピルなど））であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のＣ３−Ｃ８の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−Ｃ６の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基（ＲＥ１を含む）は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルであり得る。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のアリール基（ＲＥ１を含む）は、フェニル等のＣ６アリールであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子、２個の窒素原子または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１は酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４〜６員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＲＥ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルであり得る。実施形態１６９のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１６９の他の態様では、ＡはＮであり得る。
【０２４０】
１７０．  実施形態１７０では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｆ）：
【化７５】
2020531423.tif 000076
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
ＲＥ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）、シクロアルキルアルキル、アルキル（場合により、（ｉ）少なくとも１個のハロゲンおよび少なくとも１個のヒドロキシまたは（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよい）、アルキルカルボニル（場合により、ヒドロキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＦで置換されていてもよい）、ヘテロアラルキル（場合により、ハロゲン、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＧで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（場合により、アルキル、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＨで置換されていてもよい）、アルキルスルホニルおよびアリール（場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択された１個以上のＲＩで置換されていてもよい）から選択される）。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１は水素であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のアルキル基（ＲＥ１を含む）は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等のＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のアルコキシ基はＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、本明細書の記載のもの（メトキシおよびエトキシなど））であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルなど））であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はＣ１−Ｃ６シアノアルキル基（例えば、本明細書の記載のもの（シアノメチル、シアノエチルまたは２−シアノプロピルなど））であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のハロゲンはフルオロまたはクロロであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等のＣ３−Ｃ８の単環式シクロアルキル基であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ３−Ｃ６の単環式シクロアルキルであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のアルキルスルホニル基（ＲＥ１を含む）は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルであり得る。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルの例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるがこれらに限定されない。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のアリール基（ＲＥ１を含む）は、フェニル等のＣ６アリールであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のヘテロアリール基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子、２個の窒素原子または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロアリール基であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、前記のヘテロシクリル基（ＲＥ１を含む）は、１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む、５〜８員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１は酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４〜６員の単環式ヘテロシクリル基であり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、ＲＥ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルであり得る。実施形態１７０のいくつかの態様では、式（Ｉｆ）の構造は
【化７６】
2020531423.tif 000077
であり得る。
【０２４１】
実施形態１７０のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１７０の他の態様では、ＡはＮであり得る。
【０２４２】
１７１．  実施形態１７１では、実施形態１６５〜１７０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲＥ１は、非置換のＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。実施形態１７１のいくつかの態様では、ＲＥ１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり得る。実施形態１７１の他の態様では、ＲＥ１はメチル、エチルまたはｎ−プロピル（それぞれメトキシまたはエトキシで置換された）であり得る。
【０２４３】
１７２．  実施形態１７２では、実施形態１６５〜１７０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲＥ１は、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、非置換のシクロフェニル、非置換のシクロヘキシルおよび非置換のフェニルから選択される。
【０２４４】
１７３．  実施形態１７３では、実施形態１６５〜１７０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲＥ１は、非置換の４員のヘテロシクリル、非置換の５員のヘテロシクリルおよび非置換の６員のヘテロシクリルから選択される。
【０２４５】
１７４．  実施形態１７４では、実施形態１６５〜１７０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲＥ１は、非置換の５員のヘテロアリールおよび非置換の６員のヘテロアリールから選択される。
【０２４６】
１７５．  実施形態１７５では、実施形態１６５〜１７０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩のＲＥ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニルまたはフェニル（それぞれ非置換である）であり得る。
【０２４７】
１７６．  実施形態１７６では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｇ）：
【化７７】
2020531423.tif 000078
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
各ＲＥは、ハロゲン（例えばフルオロまたはクロロ）、アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む）およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシを含む）から独立に選択され；
ｔは０、１または２である）。実施形態１７６のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１７６の他の態様では、ＡはＮであり得る。実施形態１７６のいくつかの態様では、各ＲＥは、ハロゲンであり得る。実施形態１７６のいくつかの態様では、各ＲＥは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立に選択される。実施形態１７６のいくつかの態様では、ｔは０であり得る。実施形態１７６の他の態様では、ｔは１であり得る。実施形態１７６のさらなる他の態様では、ｔは２であり得る。実施形態１７６のいくつかの態様では、ｔが２であるとき、ＲＥ基は同一であり得る。実施形態１７６の他の態様では、ｔが２であるとき、ＲＥ基は異なり得る。実施形態１７６のいくつかの態様では、式（Ｉｇ）の構造は
【化７８】
2020531423.tif 000079
であり得る。
【０２４８】
１７７．  実施形態１７７では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｈ）：
【化７９】
2020531423.tif 000080
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ１およびＲ２は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立に選択され；
各ＲＥは、ハロゲン（例えばフルオロまたはクロロ）、アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む）およびアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシを含む）から独立に選択され；
ｔは０、１または２である）。実施形態１７７のいくつかの態様では、ＡはＣＨであり得る。実施形態１７７のいくつかの態様では、ＡはＮであり得る。実施形態１７７のいくつかの態様では、各ＲＥは、ハロゲンであり得る。実施形態１７７のいくつかの態様では、各ＲＥは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立に選択される。実施形態１７７のいくつかの態様では、ｔは０であり得る。実施形態１７７の他の態様では、ｔは１であり得る。実施形態１７７のさらなる他の態様では、ｔは２であり得る。実施形態１７７のいくつかの態様では、ｔが２であるとき、ＲＥ基は同一であり得る。実施形態１７７の他の態様では、ｔが２であるとき、ＲＥ基は異なり得る。実施形態１７７のいくつかの態様では、式（Ｉｈ）の構造は
【化８０】
2020531423.tif 000081
であり得る。
【０２４９】
１７８．  実施形態１７８では、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、構造式（Ｉｊ）：
【化８１】
2020531423.tif 000082
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩である
（式中、
Ｒ１はアルコキシ（場合により重水素で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、アルコキシ（場合により重水素で置換されていてもよい）であり；
Ｒ３Ａは、場合により置換されていてもよい１個または２個の窒素で置換されたヘテロシクリルである）。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ１は非置換のアルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ１は非置換のＣ１−Ｃ３アルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ１はメトキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ１は重水素化されたアルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ１は重水素化されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ１は−ＯＣＤ３であり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ２は、非置換のアルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ２は、非置換のＣ１−Ｃ３アルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ２は、メトキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ２は、重水素化されたアルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ２は、重水素化されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ２は、−ＯＣＤ３であり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、場合により置換されていてもよい、単環式の１個または２個の窒素を含むヘテロシクリルであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、場合により置換されていてもよい、単環式の５〜７員の１個または２個の窒素を含むヘテロシクリルであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、場合により置換されていてもよい、１個の窒素を含む単環式の５〜７員のヘテロシクリルであり得る。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、非置換のピロリジニル、非置換のピペリジニルおよび非置換のアゼパニルから選択される。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、置換されたピロリジニル、置換されたピペリジニルおよび置換されたアゼパニルから選択される。実施形態１７８のいくつかの態様では、Ｒ３Ａが、以下のＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルから独立に選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０２５０】
１７９．  実施形態１７９では、実施形態１の化合物が、Ｔａｂｌｅ  １に示される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０２５１】
１８０．  実施形態１８０では、実施形態１の化合物が、Ｔａｂｌｅ  ２に示される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０２５２】
１８１．  実施形態１８１では、実施形態１記載の化合物が以下
【化８２】
2020531423.tif 000083
からまたはそのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【０２５３】
１８２．  実施形態１８２では、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２５４】
１８３．  実施形態１８３では、ＧＬＰを含む細胞を、治療有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩と接触させ、それによってＧＬＰの活性を阻害することを含む、ＧＬＰの活性を阻害する方法を提供する。
【０２５５】
１８４．  実施形態１８４では、実施形態１８３の細胞が癌細胞である。
【０２５６】
１８５．  実施形態１８５では、治療有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヘモグロビン症を改善または治療する方法を提供する。
【０２５７】
１８６．  実施形態１８６では、実施形態１８５のヘモグロビン症が鎌状赤血球症またはベータサラセミアである。
【０２５８】
１８７．  実施形態１８７では、治療有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を改善または治療する方法を提供する。
【０２５９】
１８８．  実施形態１８８では、実施形態１８７の癌が、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）；エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）；原発性ＣＮＳリンパ腫；肛門がん；消化管カルチノイド腫瘍；星細胞腫；非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍；乳がん；気管支腫瘍−バーキットリンパ腫；心臓腫瘍；胚性腫瘍（脳腫瘍）；胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；胆管癌；脊索腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；頭蓋咽頭腫（脳がん）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）；子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫（脳腫瘍）；食道がん；骨芽細胞腫；ユーイング肉腫（骨がん）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫；胆嚢がん；胃（胃）胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）；ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；精巣腫瘍；妊娠性絨毛性疾患；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん（頭頸部がん）；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん（頭頸部がん）；白血病；口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）；肺がん（非小細胞および小細胞）；リンパ腫；男性の乳がん；黒色腫；メルケル細胞がん（皮膚がん）；中皮腫、悪性中皮腫；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌；口のがん（頭頸部がん）；複数の内分泌腫瘍の症候群；多発性骨髄腫／血漿細胞腫瘍；菌状息肉腫（リンパ腫）；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；鼻腔および副鼻腔がん（頭頸部がん）；上咽頭がん（頭頸部がん）；上咽頭がん−神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；口腔がん；口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん（頭頸部がん）；卵巣がん；膵臓がん；乳頭腫症；傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん（頭頸部がん）；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；横紋筋肉腫（軟部肉腫）；唾液腺がん（頭頸部がん）；唾液腺腫瘍；血管腫瘍（軟部肉腫）；子宮肉腫；セザリー症候群（リンパ腫）；小腸がん；扁平上皮がん；皮膚ガン；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫；喉のがん（頭頸部がん）；上咽頭がん；中咽頭がん；下咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺癌；尿道がん；膣がん；血管腫瘍（軟組織肉腫）；外陰がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；およびウィルムス腫瘍から選択される。
【０２６０】
１８９．  実施形態１８９では、実施形態１８７〜１８８の癌が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；卵巣がん；結腸がん；および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
【０２６１】
１９０．  実施形態１９０は、治療有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善または治療する方法を提供する。
【０２６２】
１９１．  実施形態１９１では、実施形態１９０の自己免疫疾患または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎から選択される。
【０２６３】
１９２．  実施形態１９２では、実施形態１９０〜１９１の自己免疫疾患または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変および移植片対宿主病から選択される。
【０２６４】
１９３．  実施形態１９３では、細胞におけるＧ９ａの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２６５】
１９４．  実施形態１９４では、実施形態１９３の細胞が癌細胞である。
【０２６６】
１９５．  実施形態１９５では、細胞におけるＧ９ａの活性を阻害するための、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を提供する。
【０２６７】
１９６．  実施形態１９６では、実施形態１９５の細胞が癌細胞である。
【０２６８】
１９７．  実施形態１９７では、ヘモグロビン症を改善および／または治療するための医薬の製造における、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物の有効量の使用を提供する。
【０２６９】
１９８．  実施形態１９８では、実施形態１９７のヘモグロビン症が鎌状赤血球症またはベータサラセミアである。
【０２７０】
１９９．  実施形態１９９では、ヘモグロビン症を改善および／または治療するための医薬の製造における、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物の有効量を提供する。
【０２７１】
２００．  実施形態２００では、実施形態１９９のヘモグロビン症がベータサラセミアである。
【０２７２】
２０１．  実施形態２０１では、癌を改善および／または治療するための医薬の製造における、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物の有効量の使用を提供する。
【０２７３】
２０２．  実施形態２０２では、実施形態２０１の癌が、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）；エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）；原発性ＣＮＳリンパ腫；肛門がん；消化管カルチノイド腫瘍；星細胞腫；非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍；乳がん；気管支腫瘍−バーキットリンパ腫；心臓腫瘍；胚性腫瘍（脳腫瘍）；胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；胆管癌；脊索腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；頭蓋咽頭腫（脳がん）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）；子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫（脳腫瘍）；食道がん；骨芽細胞腫；ユーイング肉腫（骨がん）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫；胆嚢がん；胃（胃）胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）；ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；精巣腫瘍；妊娠性絨毛性疾患；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん（頭頸部がん）；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん（頭頸部がん）；白血病；口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）；肺がん（非小細胞および小細胞）；リンパ腫；男性の乳がん；黒色腫；メルケル細胞がん（皮膚がん）；中皮腫、悪性中皮腫；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌；口のがん（頭頸部がん）；複数の内分泌腫瘍の症候群；多発性骨髄腫／血漿細胞腫瘍；菌状息肉腫（リンパ腫）；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；鼻腔および副鼻腔がん（頭頸部がん）；上咽頭がん（頭頸部がん）；上咽頭がん−神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；口腔がん；口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん（頭頸部がん）；卵巣がん；膵臓がん；乳頭腫症；傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん（頭頸部がん）；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；横紋筋肉腫（軟部肉腫）；唾液腺がん（頭頸部がん）；唾液腺腫瘍；血管腫瘍（軟部肉腫）；子宮肉腫；セザリー症候群（リンパ腫）；小腸がん；扁平上皮がん；皮膚ガン；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫；喉のがん（頭頸部がん）；上咽頭がん；中咽頭がん；下咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺癌；尿道がん；膣がん；血管腫瘍（軟組織肉腫）；外陰がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；およびウィルムス腫瘍から選択される。
【０２７４】
２０３．  実施形態２０３では、実施形態２０１〜２０２の癌が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；卵巣がん；結腸がん；および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
【０２７５】
２０４．  実施形態２０４では、癌を改善および／または治療するための、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物の有効量を提供する。
【０２７６】
２０５．  実施形態２０５では、実施形態２０４の癌が、結腸直腸癌、骨肉腫癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）；エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）；原発性ＣＮＳリンパ腫；肛門がん；消化管カルチノイド腫瘍；星細胞腫；非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍；乳がん；気管支腫瘍−バーキットリンパ腫；心臓腫瘍；胚性腫瘍（脳腫瘍）；胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；胆管癌；脊索腫；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；頭蓋咽頭腫（脳がん）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）；子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫（脳腫瘍）；食道がん；骨芽細胞腫；ユーイング肉腫（骨がん）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫；胆嚢がん；胃（胃）胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟部肉腫）；ＣＮＳ胚細胞腫瘍（脳腫瘍）；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；精巣腫瘍；妊娠性絨毛性疾患；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；組織球症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん（頭頸部がん）；眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；腎臓（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭がん（頭頸部がん）；白血病；口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）；肺がん（非小細胞および小細胞）；リンパ腫；男性の乳がん；黒色腫；メルケル細胞がん（皮膚がん）；中皮腫、悪性中皮腫；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌；口のがん（頭頸部がん）；複数の内分泌腫瘍の症候群；多発性骨髄腫／血漿細胞腫瘍；菌状息肉腫（リンパ腫）；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；鼻腔および副鼻腔がん（頭頸部がん）；上咽頭がん（頭頸部がん）；上咽頭がん−神経芽腫；非ホジキンリンパ腫；口腔がん；口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん（頭頸部がん）；卵巣がん；膵臓がん；乳頭腫症；傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん（頭頸部がん）；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；胸膜肺芽腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；横紋筋肉腫（軟部肉腫）；唾液腺がん（頭頸部がん）；唾液腺腫瘍；血管腫瘍（軟部肉腫）；子宮肉腫；セザリー症候群（リンパ腫）；小腸がん；扁平上皮がん；皮膚ガン；原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫；喉のがん（頭頸部がん）；上咽頭がん；中咽頭がん；下咽頭がん；胸腺腫および胸腺がん；甲状腺癌；尿道がん；膣がん；血管腫瘍（軟組織肉腫）；外陰がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；およびウィルムス腫瘍から選択される。
【０２７７】
２０６．  実施形態２０６では、実施形態２０４〜２０５の癌が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；卵巣がん；結腸がん；および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
【０２７８】
２０７．  実施形態２０７では、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および／または治療するための、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物の有効量を提供する。
【０２７９】
２０８．  実施形態２０８では、実施形態２０７の自己免疫疾患または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎から選択される。
【０２８０】
２０９．  実施形態２０９では、実施形態２０７〜２０８の自己免疫疾患または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変および移植片対宿主病から選択される。
【０２８１】
２１０．  実施形態２１０では、自己免疫疾患または炎症性疾患を改善および／または治療するための、実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物の有効量を提供する。
【０２８２】
２１１．  実施形態２１１では、実施形態２１０の自己免疫疾患または炎症性疾患が、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、移植片対宿主病、乾癬、肉芽腫性大腸炎、リンパ球大腸炎、膠原性大腸炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、表皮水疱性障害、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、慢性疲労症候群および血管炎から選択される。
【０２８３】
２１２．  実施形態２１２では、実施形態２１０〜２１１の自己免疫疾患または炎症性疾患が、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変および移植片対宿主病から選択される。
【０２８４】
２１３．  実施形態２１３は、ＧＬＰを含む細胞を、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩と接触させ、それによってＧＬＰの活性を阻害することを含む、ＧＬＰの活性を阻害する方法を提供する。
【０２８５】
２１４．  実施形態２１４は、β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞を、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増加させることを含む、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増大させる方法を提供する。
【０２８６】
２１５．  実施形態２１５は、ヘモグロビンＳの変異を有することを特徴とする細胞を、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりヘモグロビンＳ分子の重合を阻害することを含む、ヘモグロビンＳ分子の重合を阻害する方法を提供する。
【０２８７】
２１６．  実施形態２１６は、胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＧ９ａ活性を阻害する方法を提供する。
【０２８８】
２１７．  実施形態２１７は、胎児ヘモグロビンによって治療可能な疾患を患っている対象に、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＧＬＰ活性を阻害する方法を提供する。
【０２８９】
２１８．  実施形態２１８は、胎児ヘモグロビンで治療可能な疾患に罹患している対象に、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患の治療方法を提供する。
【０２９０】
２１９．  実施形態２１９は、β−グロビンの産生障害を特徴とする対象に、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態１８２に記載の医薬組成物を投与することを含む、β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患の治療方法を提供する。
【０２９１】
２２０．  実施形態２２０では、実施形態２１９の疾患がベータサラセミアである。
【０２９２】
２２１．  実施形態２２１は、重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患に罹患している対象に、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患の治療方法を提供する。
【０２９３】
２２２．  実施形態２２２では、実施形態２２１の疾患が鎌状赤血球症である。
【０２９４】
２２３．  実施形態２２３は、Ｇ９ａを含む細胞におけるＧ９ａの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９５】
２２４．  実施形態２２４は、ＧＬＰを含む細胞におけるＧＬＰの活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９６】
２２５．  実施形態２２５は、β−グロビンの産生障害を特徴とする細胞における胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質レベルを増加させるための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９７】
２２６．  実施形態２２６は、ヘモグロビンＳ変異を有することを特徴とする細胞におけるヘモグロビンＳ分子の重合を阻害するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９８】
２２７．  実施形態２２７は、胎児ヘモグロビンにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２９９】
２２８．  実施形態２２８は、胎児ヘモグロビンにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３００】
２２９．  実施形態２２９は、β−グロビンの産生障害を特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３０１】
２３０．  実施形態２３０は、実施形態２２９の疾患がベータサラセミアである。
【０３０２】
２３１．  実施形態２３１では、重合したヘモグロビンＳ分子の濃度増加を特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３０３】
２３２．  実施形態２３２では、実施形態２３１の疾患が鎌状赤血球症である。
【０３０４】
２３３．  実施形態２３３では、ヘモグロビン症を改善または治療するための医薬の製造における、有効量の実施形態１〜１８１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３０５】
２３４．  実施形態２３４では、実施形態２３３のヘモグロビン症が鎌状赤血球症である。
【０３０６】
２３５．  実施形態２３５では、実施形態２３３のヘモグロビン症がベータサラセミアである。
【０３０７】
式（Ｉ）の代表的な化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下のTable 1およびTable 2に開示されている。Table 1の化合物は、遊離塩基、または例えばギ酸、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸との塩として調製した。
【０３０８】
【表１】
2020531423.tif 000084
【０３０９】
【表２】
2020531423.tif 000085
【０３１０】
【表３】
2020531423.tif 000086
【０３１１】
【表４】
2020531423.tif 000087
【０３１２】
【表５】
2020531423.tif 000088
【０３１３】
【表６】
2020531423.tif 000089
【０３１４】
【表７】
2020531423.tif 000090
【０３１５】
【表８】
2020531423.tif 000091
【０３１６】
【表９】
2020531423.tif 000092
【０３１７】
【表１０】
2020531423.tif 000093
【０３１８】
【表１１】
2020531423.tif 000094
【０３１９】
【表１２】
2020531423.tif 000095
【０３２０】
【表１３】
2020531423.tif 000096
【０３２１】
【表１４】
2020531423.tif 000097
【０３２２】
【表１５】
2020531423.tif 000098
【０３２３】
【表１６】
2020531423.tif 000099
【０３２４】
【表１７】
2020531423.tif 000100
【０３２５】
【表１８】
2020531423.tif 000101
【０３２６】
【表１９】
2020531423.tif 000102
【０３２７】
【表２０】
2020531423.tif 000103
【０３２８】
【表２１】
2020531423.tif 000104
【０３２９】
【表２２】
2020531423.tif 000105
【０３３０】
【表２３】
2020531423.tif 000106
【０３３１】
【表２４】
2020531423.tif 000107
【０３３２】
【表２５】
2020531423.tif 000108
【０３３３】
【表２６】
2020531423.tif 000109
【０３３４】
【表２７】
2020531423.tif 000110
【０３３５】
【表２８】
2020531423.tif 000111
【０３３６】
【表２９】
2020531423.tif 000112
【０３３７】
【表３０】
2020531423.tif 000113
【０３３８】
【表３１】
2020531423.tif 000114
【０３３９】
【表３２】
2020531423.tif 000115
【０３４０】
【表３３】
2020531423.tif 000116
【０３４１】
【表３４】
2020531423.tif 000117
【０３４２】
【表３５】
2020531423.tif 000118
【０３４３】
【表３６】
2020531423.tif 000119
【０３４４】
【表３７】
2020531423.tif 000120
【０３４５】
【表３８】
2020531423.tif 000121
【０３４６】
【表３９】
2020531423.tif 000122
【０３４７】
【表４０】
2020531423.tif 000123
【０３４８】
【表４１】
2020531423.tif 000124
【０３４９】
【表４２】
2020531423.tif 000125
【０３５０】
【表４３】
2020531423.tif 000126
【０３５１】
【表４４】
2020531423.tif 000127
【０３５２】
【表４５】
2020531423.tif 000128
【０３５３】
【表４６】
2020531423.tif 000129
【０３５４】
【表４７】
2020531423.tif 000130
【０３５５】
【表４８】
2020531423.tif 000131
【０３５６】
【表４９】
2020531423.tif 000132
【０３５７】
【表５０】
2020531423.tif 000133
【０３５８】
【表５１】
2020531423.tif 000134
【０３５９】
【表５２】
2020531423.tif 000135
【０３６０】
【表５３】
2020531423.tif 000136
【０３６１】
【表５４】
2020531423.tif 000137
【０３６２】
【表５５】
2020531423.tif 000138
【０３６３】
【表５６】
2020531423.tif 000139
【０３６４】
【表５７】
2020531423.tif 000140
【０３６５】
【表５８】
2020531423.tif 000141
【０３６６】
【表５９】
2020531423.tif 000142
【０３６７】
【表６０】
2020531423.tif 000143
【０３６８】
【表６１】
2020531423.tif 000144
【０３６９】
【表６２】
2020531423.tif 000145
【０３７０】
【表６３】
2020531423.tif 000146
【０３７１】
【表６４】
2020531423.tif 000147
【０３７２】
【表６５】
2020531423.tif 000148
【０３７３】
【表６６】
2020531423.tif 000149
【０３７４】
【表６７】
2020531423.tif 000150
【０３７５】
【表６８】
2020531423.tif 000151
【０３７６】
【表６９】
2020531423.tif 000152
【０３７７】
【表７０】
2020531423.tif 000153
【０３７８】
【表７１】
2020531423.tif 000154
【０３７９】
【表７２】
2020531423.tif 000155
【０３８０】
【表７３】
2020531423.tif 000156
【０３８１】
一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示される反応スキームに示される方法によって製造することができる。
【０３８２】
これらの化合物の製造に使用される出発材料と試薬は、Sigma−Aldrich Chemical Co.（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Acros Organics、Oakwood Chemicals、Matrix Chemicals、およびBachem（カリフォルニア州トーランス）などの商業的サプライヤーから入手可能であるか、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)等の参考文献に記載されている手順に従って当業者に既知の方法により調製される。一般的スキーム１〜６は、本開示の化合物およびその薬学的に許容される塩を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに様々な変更を加えることができ、本開示を読んだ当業者に示唆される。反応の出発物質、中間体および最終生成物は、所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない慣用の技術を使用して、単離および精製され得る。そのような材料は、物理定数やスペクトルデータを含む慣用の手段を用いて特徴付けることができる。
【０３８３】
特に記載しない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、約−７８℃〜約２００℃、例えば約０℃〜約１２５℃、さらには室温（周囲）温度、例えば約２０℃などの温度範囲で行われる。本明細書に示され、記載された経路は、単なる例示であり、請求項の範囲を限定することを何ら意図しておらず、また解釈されるべきでない。当業者は、開示された合成の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができ、このような変更や代替ルートはすべて特許請求の範囲に含まれる。
【０３８４】
式（Ｉ−１）の化合物などの本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、本明細書で定義され、以下のスキーム１に例示および記載するように製造できる。
【化８３】
2020531423.tif 000157
式ＩＩ−１の化合物（式中、ＡがＮまたはＣＨであり；ＸはＣＨ２またはＯであり；ｍ、ｎは独立して、１、２、３または４であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）；Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）である）を、適切な商業的に入手可能なアミンＨ２ＮＲＸ１または対応するＨＣｌ塩と、BrettPhos Pd G1、メチルｔ−ブチルエーテル付加物などの触媒を用いたBuchwaldカップリング条件下で反応させて式Ｉ−２の化合物を得る。式Ｉ−２のいくつかの化合物は、式（Ｉ−１）の化合物である。式Ｉ−２のいくつかの化合物は、ＴＦＡの介在によるＮＲＸ１内の窒素原子からのBoc基を除去、またはパラジウム触媒によるＮＲＸ１内の窒素原子からのベンジル基の水素化開裂等の、当分野で周知の方法によって式Ｉ−３の化合物にさらに変換される。式Ｉ−３のいくつかの化合物は、式（Ｉ−１）の化合物である。式Ｉ−３のいくつかの化合物は当分野で周知の方法（適切な塩化アシルまたは無水アシルを用いたＮ−アシル化およびその後の当分野で周知の化学反応、または適切なハロゲン化物またはトシラートによるＮ−アルキル化、適切なアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化、または適切なハロゲン化アリールまたはトリフラートとのBuchwaldカップリングなどの）によって式（Ｉ−１）の化合物に変換される。この変換は、１回（つまり、Ｒ３Ｂが水素である場合）または２回（つまり、Ｒ３Ｂがアルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２である場合）実行され得る。塩化アシル、ハロゲン化物、トシレート、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化アリールまたはアリールトリフレートは、商業的供給元から入手可能であるか、または当分野で周知の合成方法によって容易に入手可能である。
【０３８５】
式ＩＩ−１のいくつかの化合物（概要で定義したように、式中、ＡがＣＨであり；ＸはＣＨ２またはＯであり；ｍ、ｎは独立して、１、２、３または４であり；Ｒ１は、アルコキシ（例えば、メトキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３）、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）であり；Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、またはＯＣＨ２ＣＦ３）である）は、以下のスキーム２に示されるように調製することができる。
【化８４】
2020531423.tif 000158
式ＩＩＩ−１のアミノカルボキシレート化合物（式中、ＡがＣＨであり；Ｒ１ａは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）であり；Ｒ２ａは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）である）と、適切な環状ケトンＩＶ（式中、ＸがＣＨ２またはＯであり；ｍ、ｎは独立して１、２、３、または４である）とを、ＰＯＣｌ３の存在下で反応させて式ＩＩ−１１の化合物を得る。式Ｉ１−１１のいくつかの化合物は、式（Ｉ−１）の化合物である。式ＩＩ−１１のいくつかの化合物は、当分野で周知の方法によって式ＩＩ−１の化合物に変換される。式ＩＩＩ−１のいくつかの化合物は商業的に入手可能である。式ＩＩＩ−１のいくつかの化合物は、当分野で周知の方法によって製造することができる。シクロペンタノン、シクロヘキサノン、およびシクロヘプタノンなどの式ＩＶの化合物は商業的に入手可能である。
【０３８６】
式ＩＩ−１のいくつかの化合物（式中、ＡがＣＨまたはＮであり；ＸはＣＨ２またはＯであり；ｍ、ｎは独立して１、２、３、または４であり；Ｒ１は、アルコキシ（例えば、メトキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３）、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）であり；Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）である）は、以下のスキーム３に示されるように調製することができる。
【化８５】
2020531423.tif 000159
式ＩＩ−２の化合物をＡｌＣｌ３と反応させるなどの、当分野で周知の条件下での式ＩＩ−２の化合物の脱メチル化により、式ＩＩ−３のヒドロキシ化合物が得られる。また、式ＩＩ−３の化合物は、当分野で周知の条件下、適切な商業的に入手可能なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとの反応によって、式ＩＩ−１の化合物（式中、Ｒ１＝アリールオキシ（例えば、フェノキシ）またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ））に変換することができる。式ＩＩ−３の化合物は、塩基（ＫＯＨなど）の存在下でジエチルブロモ（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジエチルとの反応により、式ＩＩ−４（Ｌ＝ＯＣＨＦ２）の化合物に変換できる。式ＩＩ−３の化合物は、当分野で周知の条件下、適切な商業的に入手可能なハロゲン化アルキルによるアルキル化または適切な商業的に入手可能なアルコールを用いたMitsunobu反応によって、式ＩＩ−４（Ｌ＝アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）の化合物に変換することもできる。式ＩＩ−３の化合物は、ＰＯＣｌ３、またはＰＯＢｒ３との反応によって式ＩＩ−４（Ｌ＝ＣｌまたはＢｒ）の化合物に、または塩基の存在下でＴｆ２Ｏ（例えば、トリメチルアミン）との反応によって式ＩＩ−４（Ｌ＝ＯＴｆ）の化合物に変換することもできる。式ＩＩ−４のいくつかの化合物は、式ＩＩ−１の化合物である。式ＩＩ−４のいくつかの化合物（例えば、Ｌ＝ＢｒまたはＯＴｆ）は、例えば、金属触媒水素化を含む、当分野で周知の化学変換を介して、または適切な市販試薬を用いたSuzuki, Stille, Nigishi or Buchwaldカップリングを介して、式ＩＩ−１の化合物に変換できる。式ＩＩ−２の化合物は、スキーム２に示されるように、当分野で周知の方法により、商業的に入手可能な材料から製造することができる。
【０３８７】
式ＩＩ−１のいくつかの化合物（式中、ＡがＣＨまたはＮであり；ＸはＣＨ２またはＯであり；ｍ、ｎは独立して１、２、３、または４であり；Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）；およびＲ２は、水素、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）は、以下のスキーム４に示されているように製造することができる。
【化８６】
2020531423.tif 000160
式ＩＩ−５の化合物をＡｌＣｌ３と反応させるなど、当分野で周知の反応条件下で式ＩＩ−５の化合物を脱メチル化することにより、式ＩＩ−６のヒドロキシ化合物が得られる。式ＩＩ−６の化合物は、適切な商業的に入手可能なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとの反応により、式ＩＩ−１（Ｒ２＝アリールオキシ（例えば、フェノキシ）またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ））の化合物に変換できる。式ＩＩ−６の化合物は、ＫＯＨなどの塩基の存在下でブロモ（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジエチルとの反応により、式ＩＩ−１（Ｒ２＝ＯＣＨＦ２）の化合物に変換することもできる。式ＩＩ−６の化合物は、適切な商業的に入手可能なハロゲン化アルキルによるアルキル化により、式ＩＩ−１（Ｒ２＝アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソ−プロポキシ）またはシクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ））の化合物に変換することもできる。式ＩＩ−６のいくつかの化合物は、当分野でよく知られている条件下、適切な商業的に入手可能なハロゲン化アルキルによるアルキル化、あるいは適切な商業的に入手可能なアルコールとのMitsunobu反応により、式ＩＩ−７（Ｒ２＝アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソ−プロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、またはシクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ））に変換することができる。式ＩＩ−６の化合物は、ＰＯＣｌ３、またはＰＯＢｒ３との反応により、式ＩＩ−７（Ｙ＝ＣｌまたはＢｒ）の化合物に、またはトリメチルアミンなどの塩基の存在下でＴｆ２Ｏと反応させることにより式ＩＩ−７（Ｙ＝ＯＴｆ）の化合物に変換することもできる。式ＩＩ−７のいくつかの化合物は、式ＩＩ−１の化合物である。式ＩＩ−７のいくつかの化合物は、例えば、ジシル化、アルキル化、アシル化、およびスルホニル化を含む、当分野で周知の方法によるＹ基の適切な化学変換によって式ＩＩ−１の化合物に変換できる。式ＩＩ−７のいくつかの化合物（例えば、Ｙ＝ＢｒまたはＯＴｆ）は、当分野で周知の方法、例えば、金属触媒水素化、または適切な商業的に入手可能な試薬との、Suzuki, Stille, Nigishi or Buchwald反応などの金属触媒カップリング反応を介したＹ基の適切な化学変換により、式ＩＩ−１の化合物に変換することができる。式ＩＩ−５の化合物は、スキーム２に示されるように、周知の方法を介して商業的に入手可能な材料から製造することができる。
【０３８８】
式ＩＩ−１のいくつかの化合物（式中、ＡはＮであり；ＸはＣＨ２またはＯであり；ｍ、ｎは独立して１、２、３、または４であり；Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ）、または重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）であり；Ｒ２は、水素、シアノ、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｉｓｏ−プロポキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３）である）は、以下のスキーム５に例示および記載されるように製造することができる。
【化８７】
2020531423.tif 000161
式V−1の化合物のニトロ化に続いて、SnCl2での処理、またはNH4Clの存在下での鉄での処理を含む、当分野で周知の方法による得られた生成物の還元により、式III−2のアミノ−カルボン酸化合物を得る。式III−2の化合物は、POCl3の存在下で式IVの適切な環状ケトン化合物との反応により、式II−8の化合物に変換される。式Ｉ１−８のいくつかの化合物は、式ＩＩ−１の化合物である。式II−8のいくつかの化合物を、nBuLiの存在下で、4,4,5,5−テトラメチル−2−（プロパン−2−イルオキシ）−1,3,2−ジオキサボロランと反応させ、得られた生成物を過酸化水素と反応させて、式II−9の化合物を得、その後、当分野でよく知られている化学変換（例えば、O−アルキル化または適当な試薬とのMitsunobu反応）により、式II−1の化合物（R1＝MeO；R2=アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、またはイソプロポキシ）を得る。式ＩＩ−８のいくつかの化合物はまた、例えば、Suzuki, Stille, Nigishi and Buchwald反応などの当分野で周知の金属触媒カップリング反応により、式ＩＩ−１の化合物に変換することができる。
【０３８９】
式II−1のいくつかの化合物（式中、AがCHであり；XはCH2またはOであり；m、nは独立して1、2、3、または4であり；R1とR2は一緒になって−OCH2O−リンケージを形成する）は、以下のスキーム6に例示し記載するように製造することができる。
【化８８】
2020531423.tif 000162
式II−6（R1＝OMe）の化合物をBBr3で脱メチル化することにより、式II−10のジヒドロキシ化合物が得られ、これをCsFの存在下でジブロモエタンで処理し、式II−1の化合物（AはCHであり；XはCH2またはOであり；m、nは1、2、3、4のいずれかであり；R1とR2は一緒になって−OCH2O−リンケージを形成する）が得られる。
【０３９０】
本明細書で定義した、式（Ｉ−２）の化合物などの本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下のスキーム７に例示および記載されるように製造することができる。
【化８９】
2020531423.tif 000163
式ＩＩＩ−３の化合物（式中、ＡがＮまたはＣＨであり；Ｒ１ｂｂはＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル）であり；Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシ）、重水素化アルコキシ（例えば、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＤ３、または−ＯＣＤ２ＣＤ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、またはヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジノキシ、ピリミジノキシ、チアゾロキシ、またはピロロキシ）であり；Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＥｔ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３））を、式ＶＩ−１の適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化化合物（例えば、フェニルまたはナフチルハライド、または５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールハライド）（Ｄ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；）と、あるいは式ＶＩ−１の適切なトリフルオロメタンスルホン酸アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニルまたはナフチルトリフラート、または５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールトリフラート）（Ｄ＝ＯＴｆ）と、適当な条件（例えば、BrettPhos Pd G1、メチルｔ−ブチルエーテル付加物などの触媒を用いたBuchwaldカップリング条件）下で反応させて、式ＶＩＩ−１の化合物を得る。式ＶＩＩ−１のいくつかの化合物（Ｒ１ｂｂ＝Ｈ）は、ＰＯＣｌ３との反応など、当分野で周知の方法によって式ＶＩＩＩ−１の化合物にさらに変換される。式ＶＩＩ−１のいくつかの化合物（例えば、Ｒ１ｂｂ＝本明細書中に記載のＣ１−Ｃ６アルキル（メチルまたはエチルなど））は、鹸化した後、ＰＯＣｌ３で処理することにより式ＶＩＩＩ−１の化合物にさらに変換される。式ＶＩＩＩ−１のいくつかの化合物は、適切な商業的に入手可能なアミンＨＮＲ３Ｂ１Ｒ３Ａ１、または対応するＨＣｌ塩と、BretwPhos Pd G1、メチルｔ−ブチルエーテル付加物等の触媒を用いてBuchwaldカップリング条件下でさらに反応させて、式ＩＸ−１の化合物を得る。ＩＸ−１のいくつかの化合物は、Ｉ−２の式の化合物である。式ＩＸ−１のいくつかの化合物は、当分野で周知の条件下、Ｒ１ｂ、および／またはＲ２ｂ、および／またはＲ３Ｂおよび／またはＲ３Ａ１基の適切な化学修飾を介して式（Ｉ−２）の化合物に変換される。式ＶＩＩＩ−１のいくつかの化合物はまた、当分野で周知の適切な条件下、式ＩＸ−２の化合物に変換され得る。式ＩＸ−２の化合物は、適切な商業的に入手可能なアミンＨＮＲ３Ｂ１Ｒ３Ａ１、または対応するＨＣｌ塩と、周知の条件（例えば、BrettPhos Pd G1、メチルｔ−ブチルエーテル付加物などの触媒を用いたBuchwaldカップリング条件）下で反応させ、場合により当分野に周知の条件下、Ｒ３Ｂ１および／またはＲ３Ａ１の化学的変換により、式（Ｉ−２）の化合物にさらに変換することができる。式ＩＩＩ−３のいくつかの化合物、例えば、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸は、商業的に入手可能である。式ＩＩＩ−３のいくつかの化合物は、当分野で周知の条件で、商業的に入手可能な材料（例えば、３，４−ジメトキシ安息香酸メチル、３，４−ジメトキシ安息香酸エチル）から容易に得られる。
【０３９１】
試験
本開示の化合物のＧ９ａ阻害活性は、以下の生物学的実施例１に記載されるインビトロアッセイを使用して試験することができる。
【０３９２】
投与および医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される投与様式のいずれかにより、治療有効量で投与される。本開示の化合物の治療有効量は、１日あたり被験者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５００ｍｇの範囲であり、これを単回または複数回用量で投与することができる。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇであってよい。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、用量は、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラム、具体的には約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００または１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力、投与の経路と形態、その他の要因に依存する。
【０３９３】
一般に、本開示の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調整することができる便利な毎日の投薬計画を用いる経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の任意の適切な組成物の形態をとることができる。
【０３９４】
処方の選択は、薬物の投与様式（例えば、経口投与の場合、腸溶性コーティングまたは遅延放出錠剤を含む錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤、丸剤またはカプセル剤が好ましい）および原薬のバイオアベイラビリティなどの様々な要因に依存する。最近、特に、表面積を増やすこと、すなわち粒子サイズを小さくすることによりバイオアベイラビリティを高めることができるという原則に基づいて、バイオアベイラビリティが低い薬物用の医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持されている、１０〜１，０００ｎｍのサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で原薬をナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）に粉砕し、次いで液体媒体に分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤が得られる医薬製剤の製造を記載している。
【０３９５】
組成物は、通常、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と組み合わせた本開示の化合物から構成される。許容される添加剤は非毒性であり、投与を助け、本開示の化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。このような添加剤は、固体、液体、半固体であり得、エアロゾル組成物の場合、当業者が利用可能なガス状の添加剤であり得る。
【０３９６】
固体の医薬添加剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体の添加剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成由来のものを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。好ましい液体の担体、特に注射可能な溶液用としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【０３９７】
圧縮ガスを使用して、本開示の化合物をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０３９８】
他の適切な医薬品添加剤とその製剤は、E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)に記載されている。
【０３９９】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって採用される全範囲内で変化し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、製剤全体に対し、約０．０１〜９９．９９ｗｔの本開示の化合物、残りは１以上の適切な医薬品添加剤を含有する。例えば、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。
【０４００】
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１以上の他の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本開示の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。但し、併用療法は、本開示の化合物および１以上の他の薬物が、異なる重複するスケジュールで投与される療法も含み得る。１以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることも企図される。
【０４０１】
したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、１以上の他の薬物を含有するものも含む。
【０４０２】
上記の組み合わせは、本開示の化合物と１つの他の薬物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性薬物との組み合わせも含む。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善、またはリスクの低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。そのような他の薬物は、それによって一般的に使用される経路および量で、したがって、本開示の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。本開示の化合物を１以上の他の薬物と同時に使用する場合、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を使用することができる。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、１以上の他の活性成分も含むものも含む。本開示の化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。
【０４０３】
必要とする対象が癌を患っているか、または癌を患うリスクがある場合、対象は、本開示の化合物を１以上の他の抗癌剤および／または抗癌療法との任意の組み合わせで治療することができる。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、手術および／または放射線療法であり得る。いくつかの実施形態では、抗癌剤の１以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、次のいずれか挙げられるがこれらに限定されない：ゴシフォール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ATRA）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL））、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベックＴＭ）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（17−AAG）、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11−7082、PKC412、またはPD184352、微小管形成を増強および安定化することによって作用する、よく知られた抗がん剤であるタキソールＴＭ（「パクリタキセル」とも呼ばれる）、およびドセタキセル（タキソテールＴＭ）などの、パクリタキセル（タキソールＴＭ）のアナログ。共通の構造的特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物は、安定化された微小管によりＧ２−Ｍ期の細胞を停止する能力を有することも示され、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するために有用であり得る。
【０４０４】
本開示の化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ウォルトマンニン、またはLY294002；Syk阻害剤；抗体（例えば、リツキサン）；フォレチニブ、カルボザンチニブ、クリゾチニブなどのMET阻害剤；スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフィニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カルボザンチニブ、アキシチニブなどのVEGFR阻害剤；アファチニブ、ブリバニブ、カルボザチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブなどのEGFR阻害剤；XL147、XL765、BKM120（ブパリシブ）、GDC−0941、BYL719、IPI145、BAY80−6946、BEX235（デクトリシブ）、CAL101（イデラリシブ）、GSK2636771、またはTG100−115などのPI3K阻害剤；ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI−587、BEZ235、またはGDC0349などのMTOR阻害剤；AZD6244、トラメチニブ、PD184352、ピマセルチニブ、GDC−0973、AZD8330などのMEK阻害剤；カーフィルゾミブ、MLN9708、デランゾミブ、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
【０４０５】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤としては、
アドリアマイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；シスプラチン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換え型インターロイキンＩＩ、またはＲｉｌ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドマイド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シントラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビグリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；およびゾルビシン塩酸塩が挙げられる。
【０４０６】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤としては、１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３の２０−エピ−アナログ；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL−TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ara−CDP−DL−PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR／ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；β−アレスチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；Bfgf阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリイポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フマステリド；フラボピリドール；フリーゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋、ジエチルスチベストロール；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；マルチプル腫瘍抑制因子１ベース治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；O6−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマ���シン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガール；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリンス；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras−GAP阻害剤；脱メチル化レテルリプチン；レニウムRe 186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ１１レチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Sdi 1模倣物；セムスチン；老化由来１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプチン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワイソソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；ベルジンス；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスティマラメルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４０７】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる、さらなる他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファンなど）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（例えば、シタラビンなど）、またはプリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４０８】
本開示の化合物との組み合わせで有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドなど）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンなど）、酵素（例えば、L−アスパラギナーゼなど）、または生物学的応答修飾因子（例えば、インターフェロンアルファなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４０９】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、など）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファンなど）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられるがこれらに限定されない。代謝拮抗剤の例としては、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサートなど）、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、またはプリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１０】
本開示の化合物の組み合わせで有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールなど）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンなど）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミドなど）およびゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリドなど）が挙げられるがこれらに限定されない。癌の治療または予防のための本明細書に記載の方法および組成物で使用できる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロンなど）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミドなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１１】
安定化された微小管により細胞をG2−M期で停止させることによって作用し、不可逆的Btk阻害剤化合物と組み合わせて使用できる抗癌剤の例としては、以下の市販および開発中の医薬が挙げられるがこれらに限定されない：エルブロゾール（R-55104としても知られる）、ドラスタチン10（DLS-10およびNSC-376128としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（CI-980としても知られる）、ビンクリスチン、NSC-639829、ジスコデルモリド（NVP-XX-A-296としても知られる）、ABT-751（Abbott、E-7010としても知られる）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンAおよびアルトリルチンC）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、およびスポンジスタチン9）、塩酸セマドチン（LU-103793およびNSC-D-669356としても知られる）、エポチロン（例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC（デスオキシエポチロンAまたはdEpoAとしても知られる）、エポチロンD（KOS-862、dEpoBおよびデスオキシエポチロンBとも称される）、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB（BMS-310705としても知られる）、21-ヒドロキシエポチロンD（デスオキシエポチロンFおよdEpoFとしても知られる）、26-フルオロエポチロン）、アウリスタチンPE（NSC-654663としても知られる）、ソブリドチン（TZT-1027としても知られる）、LS-4559-P（Pharmacia、LS-4577としても知られる）、LS-4578（Pharmacia、LS-477-Pとしても知られる）、LS-4477（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）、RPR-112378（Aventis）、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（Fujisawa、WS-9885Bとしても知られる）、GS-164（Takeda）、GS-198（Takeda）、KAR-2（Hungarian Academy of Sciences）、BSF-223651（BASF、ILX-651およびLU-223651としても知られる）、SAH-49960（Lilly／Novartis）、SDZ-268970（Lilly／Novartis）、AM-97（Armad／Kyowa Hakko）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad／Kyowa Hakko）、IDN-5005（Indena）、Cryptophycin 52（LY-355703としても知られる）、AC-7739（Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS-39.HClとしても知られる）、AC-7700（Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HClおよびRPR-258062Aとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン（NSC-106969としても知られる）、T-138067（Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても知られる）、COBRA-1（Parker Hughes Institute、DDE-261およびWHI-261としても知られる）、H10（Kansas State University）、H16（Kansas State University）、Oncocidin A1（BTO-956およびDIMEとしても知られる）、DDE-313（Parker Hughes Institute）、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2（Parker Hughes Institute）、SPA-1（Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られる）、3-IAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-569としても知られる）、ナルコシン（NSC-5366としても知られる）、ナスカピン、D-24851（Asta Medica）、A-105972（Abbott）、ヘミアステルリン、3-BAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても知られる）、TMPN（Arizona State University）、アセチルアセトン酸バナドセン、T-138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（NSC-698666としても知られる）、3-IAABE（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine）、A-204197（Abbott）、T-607（Tularik、T-900607としても知られる）、RPR-115781（Aventis）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン、デサエチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、およびZ-エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D-64131（Asta Medica）、D-68144（Asta Medica）、ジアゾナミドA、A-293620（Abbott）、NPI-2350（Nereus）、タッカロノリドA、TUB-245（Aventis）、A-259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（-）-フェニルアヒスチン（NSCL-96F037としても知られる）、D-68838（Asta Medica）、D-68836（Asta Medica）、Myoseverin B、D-43411（Zentaris、D-81862としても知られる）、A-289099（Abbott）、A-318315（Abbott）、HTI-286（SPA-110としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）（Wyeth）、D-82317（Zentaris）、D-82318（Zentaris）、SC-12983（NCI）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、BPR-0Y-007（National Health Research Institutes）、およびSSR-250411（Sanofi）。
【実施例】
【０４１２】
実施例
式（Ｉ）の化合物（実施例）および中間体（参考例）の以下の製造は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために記載される。それらは、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその例示および代表例とされるべきものである。
【０４１３】
記載した実施例の合成のために調製した共通の中間体を以下のTable Aに示す。
【表７４】
2020531423.tif 000164
【０４１４】
参考例１
９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノロン（中間体１）
【化９０】
2020531423.tif 000165
３Ｌ容の4つ口丸底フラスコに−２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（80 g、405.70 mmol、1当量）、POCl3（2.5L）およびシクロペンタノン（37.8 g、449.38 mmol、1.10当量）を入れた。溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残留物を氷／水（１．０Ｌ）で処理し、1N NaOH（水溶液）でｐＨ＝７〜８に塩基性化し、CH2Cl2／メタノール（MeOH）（V／V＝10／1、5 x 1.0L）の混合溶液で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２５．７ｇ、２４％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 264.0. 
【０４１５】
参考例２
９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（中間体２）
【化９１】
2020531423.tif 000166
標題化合物は、中間体１（参考例１）について記載したのと同様の合成方法に従って−２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸およびシクロヘキサノンから製造した。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 278.1. 
【０４１６】
参考例３
９−クロロ−２，３−ジメトキシアクリジン（中間体３）
【化９２】
2020531423.tif 000167
工程１
メチル４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾエート（10.0 g、41.46 mmol、1当量）のMeOH（200 mL）溶液に、10％Pd／C（50％水加湿、2.0 g）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで３回パージした。混合物をH2雰囲気下、室温（rt）で１６時間撹拌した。固体をセライトのパッドを通して濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートを黄色の固体として得た（７．６ｇ、８７％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 212.2. 
【０４１７】
工程２
500 mL容の丸底フラスコに、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエート（7.5 g、35.51 mmol、1当量）、ヨードベンゼン（8.7 g、42.65 mmol、1.20当量）、１，４−ジオキサン（150 mL）、Cs2CO3（23.2 g、71.20 mmol、2当量）、XantPhos（2.1 g、3.63 mmol、0.10当量）およびPd2（dba）3（1.8 g、1.97 mmol、0.05当量）を入れた。混合物を１００℃で１６時間、N2下で撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAc（2 x 100 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc／ヘキサントロレウム（1：2）を使用したシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製して、メチル４，５−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）ベンゾエートを淡黄色の固体として得た（4.55 g、45％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 288.1. 
【０４１８】
工程３
100 mL容の丸底フラスコにメチル４，５−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）ベンゾエート（4.5 g、15.66 mmol、1当量）、MeOH（40 mL）、水（10 mL）、NaOH（1.3 g、31.32 mmol、2当量）を入れた。溶液を８０℃で4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物に水（20 mL）を加え、HCl（1 mol／L）で酸性化した（pH約4）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧乾燥して、４，５−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）安息香酸を 淡黄色の固体として得た（3.58 g、84％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 274.2. 
【０４１９】
工程４
100 mL容の丸底フラスコに、４，５−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）安息香酸（2.0 g、7.32 mmol、1当量）およびPOCl3（40 mL）の溶液を入れた。溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、氷水（50 mL）を加え、10％NaHCO3（水溶液）でpH ７〜８に塩基性化し、EtOAc（200 mL）で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてEtOAc／ヘキサン（1：1）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（1.54 g、77％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 274.1. 
【０４２０】
参考例４
１１−クロロ−２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノロン（中間体４） 
【化９３】
2020531423.tif 000168
最終粗製物を、溶離液としてEtOAc／ヘキサン（1：1）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製したことを除き、標題化合物を、中間体１（参考例１）に記載されているのと同様の合成方法に従って−２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸およびシクロヘプタンノンから製造し、黄色の固体として標題化合物1.7 g（21％）を得た。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 292.0. 
【０４２１】
参考例５
９−クロロ−２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン（中間体５）
【化９４】
2020531423.tif 000169
工程１
氷浴にて、５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（500 mg、2.15 mmol、1当量）の硫酸（10 mL）溶液に、HNO3（5 mL）を滴下した。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷／水（20 mL）に注いだ。固体を濾過により集め、３−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸を淡黄色の固体として得た（２６０ｍｇ、４４％）。
LCMS（ES) ［M−1］−m／z 275.0. 
【０４２２】
工程２
EtOH（25 mL）および水（25 mL）中の５−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−カルボン酸（2.6 g、9.39 mmol、1当量）に、NH4Cl（1.49 g、28.17 mmol、3当量）およびFe（ダスト）（2.63 g、46.95 mmol、5当量）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を2.0N NaOH（水溶液）でpH約10に塩基性化した。沈殿物を濾過した。フィルターケーキをMeOH／H2O（V／V＝1／1、2 x 50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDMF（20 mL）に再溶解し、ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、20−45μM 、120 g、Tianjin Bonna−Agela Technologies；グラジェント溶出：７分間で水中MeCN0％から5％、4分間で100％MeCNから100％MeCN（両溶媒に0.05％FAを含む）により、３−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸を淡黄色の固体として得た（1.0 g、43％）。
LCMS（ES) ［M−1］−m／z 245.0. 
【０４２３】
工程３
３−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（1.0 g、4.05 mmol、1当量）のPOCl3（30 mL）溶液に、シクロペンタノン（680 mg、8.10 mmol、2当量））を添加した。溶液を90℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物にCH2Cl2（25 mL）を加え、混合物を氷／水（100 mL）にゆっくりと滴下した。次いで、混合物を2.0N NaOH（水溶液）でpH＝10に塩基性化し、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−９−クロロ−２−メトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジンを淡黄色の固体として得た（700 mg、55％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 315.1. 
【０４２４】
工程４
３−ブロモ−９−クロロ−２−メトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン（700 mg、2.23 mmol、1当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３−２−ジオキサボロラン（1.24 g、6.69 mmol、3当量）の乾燥THF（15 mL）中の溶液へ、−７８℃にてN2雰囲気下nBuLi（2.7 mL、2.5 M（ヘキサン中）、6.69 mmol、3当量）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、H2O（2 mL）、H2O2（30％水溶液、2 mL）でクエンチした。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶液に飽和Na2SO3水溶液（30 mL）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。粗製の混合物をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc／ヘキサン（2／1）を使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、９−クロロ−２−メトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−３−オールを淡黄色の固体として得た（301 mg、54％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 251.2. 
【０４２５】
工程５
９−クロロ−２−メトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−３−オール（301 mg、3.99 mmol、1.2当量）のMeCN（10 mL）溶液にK2CO3（490 mg g、3.02 mmol、3当量）およびMeI（256 mg、1.8 mmol、1.50当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０４ｍｇ（６５％）の標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 265.0. 
【０４２６】
参考例６
９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−オール（中間体１−b)
【化９５】
2020531423.tif 000170
工程１
２Ｌ容の4口丸底フラスコに９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノロン（中間体１）（31.6 g、0.12 mol、1当量）、CH2Cl2（1.0L）、続いてAlCl3（47.88 g、0.36 mol 3当量）を入れた。溶液を40℃で１６時間撹拌した。この反応を同じ規模で4回繰り返した。反応混合物を合せ、氷／水（2.0L）で処理し、NaOH水溶液（1.0N）でpH ７〜８に塩基性化した。混合物を合わせ、精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４２７】
工程２
上記の混合物に、CH2Cl2（2.0L）、Boc2O（314 g、1.44 mol、3当量）および４−ジメチルアミノピリジン（6.1 g、0.05 mol、0.10当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離した。水層をCH2Cl2／MeOH（V／V＝10／1、3.0L）の混合溶液で３回逆抽出した。すべての有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶離液としてEtOAc／ヘキサン（5：1から1：1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル９−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル炭酸塩（48 g、20％）、LCMS（ES）［M + 1］+m／z 350.1を白色の固体として；およびtert−ブチル９−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−７−イルカーボネート（50 g、21％）LCMS（ES) ［M+1］+m／z 350.1を白色の固体として得た。
【０４２８】
工程３
CH2Cl2（500 mL）中のtert−ブチル９−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イルカーボネート（48.0 g、0.14 mol、1当量）の室温の溶液に１，４−ジオキサン（175 mL）の飽和HCl溶液を滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を明褐色の固体として得た（２５．２６ｇ、７４％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 250.0. 
【０４２９】
参考例７
９−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−７−オール（中間体１−ａ）
【化９６】
2020531423.tif 000171
CH2Cl2（20 mL）中のtert−ブチル９−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−７−イルカーボネートの溶液（参考文献６、工程２）（1.2 g、3.43 mmol、1当量）に１，４−ジオキサン（10 mL）飽和HCl（ガス）中の飽和HCl溶液を滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を灰白色の固体として得た（７６９．１ｍｇ、９０％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 250.0. 
【０４３０】
参考例８
９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル−トリフルオロメタンスルホネート 
（中間体６）
【化９７】
2020531423.tif 000172
氷浴中の、CH2Cl2（7 mL）およびEt3N（3 mL）中の９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−オール（中間体１−ｂ、参考例６）（450 mg；1.80 mmol；1当量）に、N2雰囲気下、トリフルオロエタンスルホニルトリフルオロエタンスルホン酸塩（762.71 mg；2.70 mmol；1.50当量）を滴下した。混合物を氷浴で室温に温め、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として0−5％MeOH／CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体として得た（350 mg、51 ％）、LCMS（ES) ［M+1］+m／z 382.1. 
【０４３１】
参考例９
９−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン（中間体７）
【化９８】
2020531423.tif 000173
トルエン（1.5 mL）中の９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸（中間体６）、シクロプロピルボロン酸（13.50 mg；0.16 mmol；1.20当量）、Pd（dppf）2Cl2.CH2Cl2（10.70 mg；0.01 mmol；0.10当量）およびK2CO3（54.22 mg；0.39 mmol；3当量）と水（0.2 mL）の混合物をN2下で２分間パージした。反応容器を密閉し、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として0−100％EtOAc／ヘキサンを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固形物（22mg、62％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 274.0. 
【０４３２】
参考例１０
９−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノロン（中間体８）
【化９９】
2020531423.tif 000174
氷浴中、MeCN（2 mL）および水（2 mL）中の９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−オール（中間体１−ｂ）（491 mg；1.97 mmol；1当量）およびKOH（3309.81 mg；58.99 mmol；30当量）に、ブロモ（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジエチル（2 * 100.2 mg；7.87 mmol；4当量）を加えた。５分後、混合物を氷浴から取り外し、室温で６０分間攪拌した後５０℃で６０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで３回抽出した。有機層を合わせた。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物を0−50％EtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（385 mg、65％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 300.1. 
【０４３３】
参考例１１
２−（｛９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル｝オキシ）エタン−１−オール（中間体９）
【化１００】
2020531423.tif 000175
トルエン（1.0 mL）中の９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−オール（中間体１−ｂ）（315 mg；1.26 mmol；1当量）の溶液を入れたバイアルに（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（761.20 mg；3.15 mmol；2.50当量）のトルエン（0.4 mL）溶液を加えた。ほとんどの溶媒を吹き飛ばすためにN2を使用しながら、混合物を１３０℃で１５分間撹拌した。残留物に、トルエン（0.8 mL）中のエタン−１，２−ジオール（1 174.53 mg；18.92 mmol；15当量）を加えた。N2を使用してほとんどの溶媒を吹き飛ばしつつ、混合物を１３０℃で３０分間攪拌した。バイアルを室温に冷却し、残留物を、溶離液として0−100％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して−２−（｛９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル｝オキシ）エタン−１−オールを得た（354 mg、96％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／zm／z 294.2. 
【０４３４】
実施例１
６，７−ジメトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン ホルメート
【化１０１】
2020531423.tif 000176
中間体１（200 mg、0.76 mmol、1当量）、トルエン（5 mL）、プロパン−２−アミン（448 mg、7.60 mmol、10当量）、t−BuONa（146 mg、1.52 mmol、2当量）にクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物）（34 mg、0.04 mmol、0.05当量を加えた）。混合物をN2下で5分間パージし、N2下90℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDMF（5 mL）に溶解し、溶液を濾過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5μM SunFireカラム、19×150 mm、Waters、6分間で水中21％MeCNから水中36％MeCNのグラジエント溶出（両溶媒に0.1％FAを含むにより、白色の固体として標題の化合物を得た得た（71.8 mg、28％）。LCMS（ES) ［M−FA+1］+m／z 287.2. 
【０４３５】
実施例２
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；ビス（ギ酸）
【化１０２】
2020531423.tif 000177
20mLのマイクロ波反応バイアル中の１，４−ジオキサン（6ml）中の中間体１（200mg、0.75mmol）の混合物を、Arガスで5分間パージした。混合物に、１−イソプロピルピペリジン−４−アミン（130 mg、1.15 mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、60 mg）、続いてtBuONa（293 mg、3.03 mmol）を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターに115℃で45分間かけた。混合物を室温に冷却し、水で処理し、10％MeOH／CH2C2で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をDMSOに再溶解し、ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5μM SunFireカラム、19×150 mm、Waters；6分間で水中5％MeCNから水中25％MeCNへのグラジエント溶出（両溶媒に0.1％のFAを含む））により、灰白色の固体として標題の化合物を得た。LCMS（ES) ［M−2FA+1］+m／z 370.4. 
【０４３６】
実施例３ 
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１０３】
2020531423.tif 000178
10mLのマイクロ波反応バイアル中の１，４−ジオキサン（2ml）中の中間体１（80mg、0.3mmol）の混合物を、Arガスで5分間パージした。混合物に、１−メチル−４−ピペリジン（52 mg、0.46 mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、24 mg）、続いてtBuONa（117 mg、1.21 mmol）を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターに115℃で45分間かけた。混合物を室温に冷却し、水およびアセトニトリルで希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過した。溶液を逆相分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、13分かけて水中10％MeCNから水中40％MeCNへの勾配溶離（両溶媒は0.1％HClを含む）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（95 mg、75％）。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 342.4. 
【０４３７】
実施例４
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−４−アミン；ビス（ギ酸）
【化１０４】
2020531423.tif 000179
工程１
マイクロ波反応バイアル中の１，４−ジオキサン（6 ml）中の中間体１（320 mg、1.2 mmol）の混合物を、Arガスで5分間パージした。混合物に、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（320 mg、1.6 mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、96 mg）、続いてtBuONa（468 mg、4.85 mmol）を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターに115℃で45分間かけた。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、10％MeOH／CH2Cl2で３回抽出した。有機層を合わせた。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を、溶離液として0−10％MeOH／CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル４−（｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た（390 mg、77％）。
【０４３８】
工程２
白色の固体（190 mg、0.44 mmol）としてtert−ブチル４−（｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートのCH2Cl2（5mL）中の室温の溶液にトリフルオロ酢酸（TFA、2 mL）を加えた。混合物を45℃で３０分間撹拌した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物をDMFに再溶解し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters;6分間で水中11％ MeCNから水中39％のMeCNへのグラジエント溶出（両溶媒に0.1％のFAを含む）により、標題の化合物を灰白色の固体として得た（120.8、75％）。LCMS（ES) ［M−2FA+1］+m／z 328.2. 
【０４３９】
実施例５
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１０５】
2020531423.tif 000180
工程１
１，４−ジオキサン（4 mL）中の中間体１（300 mg；1.14 mmol；1当量）の室温の溶液に、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（341.75 mg；1.71 mmol；1.50当量）およびクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、45.44 mg）、続いてtBuONa（218.65 mg；2.28 mmol；2当量）を加えた。混合物をN2下で5分間パージし、125℃で25分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、MeCNで希釈し、不溶性成分を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、水中の5％MeCNから水中の95％MeCNへの13分間のグラジエント溶出（両溶媒は0.1％HClを含む））により、tert−ブチル（Ｒ）−３−（（６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートをHCl塩の形態で溶解灰白色の固体として得た。
【０４４０】
工程２
CH2Cl2（2 mL）中のtert−ブチル（Ｒ）−３−（（６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートHCl塩の上記の溶液にTFA（2 mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、水中5％MeCNから水中40％MeCNへの13分間のグラジエント溶出、両溶媒は0.1％HClを含む））により、標題化合物を白色の固体として得た（344 mg、75％）。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 328.3. 
【０４４１】
実施例６
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチルピペリジン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１０６】
2020531423.tif 000181
MeOH（2 mL）中の（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−３−アミン・２ＨＣｌ（実施例５）（0.20 g；0.61 mmol；1当量）およびホルムアルデヒド（0.18 mL；2.44 mmol；4当量）の室温の溶液を室温で10分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.12 g；1.83 mmol；3当量）を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した後、粗製の溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水およびMeCNで希釈し、精製分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、水中5％MeCNから水中95％MeCNへの13分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％HClを含む）により、標題化合物を白色の固体として得た（９３ｍｇ、４５％）。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 342.2. 
【０４４２】
実施例７
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−エチルピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１０７】
2020531423.tif 000182
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−エチル−４−ピペリジンを使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標記化合物を灰白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 356.3. 
【０４４３】
実施例８
Ｎ−［（アゼチジン−３−イル）メチル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン・２ＨＣｌ
【化１０８】
2020531423.tif 000183
標題化合物は、tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いたことを除き、実施例５に記載したのと同様の２工程の合成法に従って中間体１から製造した。標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 314.2. 
【０４４４】
実施例９
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼチジン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１０９】
2020531423.tif 000184
標題化合物は、tert−ブチル３−アミノ−１−アゼチジンカルボキシレートの代わりにtert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、実施例５について記載したのと同様の２工程の合成法に従って中間体１およびから製造した。標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 300.4. 
【０４４５】
実施例１０
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１１０】
2020531423.tif 000185
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−ピペリジンアミン・２ＨＣｌを使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 412.5. 
【０４４６】
実施例１１
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（オキソラン−３−イル）ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１１１】
2020531423.tif 000186
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−アミンを使用したことを除き、実施例３について記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 398.4. 
【０４４７】
実施例１２
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン・２ＨＣｌ
【化１１２】
2020531423.tif 000187
標題化合物は、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを使用したことを除き、実施例５について記載したのと同様の２工程の合成法に従って中間体１から製造した。標題化合物を無色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 340.2. 
【０４４８】
実施例１３
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１１３】
2020531423.tif 000188
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（４−ピリジニル）−４−ピペリジンアミン・２ＨＣｌを使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物は白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 405.3. 
【０４４９】
実施例１４
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１１４】
2020531423.tif 000189
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンを使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物は白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 405.2. 
【０４５０】
実施例１５
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１１５】
2020531423.tif 000190
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニルアミンを使用したことを除き、実施例３について記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物は白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 405.2. 
【０４５１】
実施例１６
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン 塩酸塩
【化１１６】
2020531423.tif 000191
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミンを使用したことを除き、実施例３について記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。最終の粗製物を逆相分取HPLC（Phenomenex Luna C18カラム、水中10％MeCNから水中40％MeCNへの13分間の勾配溶出（両溶媒に0.1％HClを含む））で精製して、標題化合物を白黄色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 422.3. 
【０４５２】
実施例１７
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−エチルアゼチジン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１１７】
2020531423.tif 000192
常温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.34 mL）中のＮ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼチジン−３−アミン（HCl）2（実施例９；40 mg；0.13 mmol；1当量）およびヒューニッヒ塩基（0.23 mL；1.34 mmol；10当量）にヨードエタン（0.01 mL；0.13 mmol；1当量）を滴下した。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した後、1：1 PhMe／EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を1.0N HCl（1.5 mL）に取り、逆相分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、水中0％MeCNから水中70％MeCNへの13分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％HClを含む））により精製し、標題の生成物を無色の粉末として得た（4.6 mg、11％）。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 328.4. 
【０４５３】
実施例１８
６，７−ジメトキシ−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−1，2，3，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン；ビス（ギ酸）
【化１１８】
2020531423.tif 000193
標題化合物は、実施例２に記載したのと同様の合成方法に従って、中間体２および１−イソプロピルピペリジン−４−アミンから製造した。粗製の最終化合物を逆相分取HPLC（Prep−C18、5μM SunFireカラム、19×150 mm、Waters;水中2％MeCNから水中11％MeCNへの6分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％FAを含む）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た（71.8 mg、21％）。LCMS（ES) ［M−2FA+1］+m／z 384.3. 
【０４５４】
実施例１９
Ｎ−｛２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−1１−イル｝−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；ビス（ギ酸）
【化１１９】
2020531423.tif 000194
40 mLのバイアルに中間体４（300 mg、1.03 mmol、1当量）、１，４−ジオキサン（20 mL）、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（438.8 mg 、3.09 mmol、3当量）、tBuONa（296.6 mg、3.09 mmol、3当量）および3rd BrettPhos precatalyst（45 mg、0.05 mmol、0.05当量）を入れた。混合物をN2下で5分間パージした後、N2下、90℃にて2時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5μM Bridgeカラム、19×150 mm、Waters；水中2％MeCNから水中17％MeCNへの分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％FAを含む））により、標題の化合物を灰白色の固体として得た（216.4 mg、47％）。LCMS（ES) ［M−2FA+1］+m／z 398.2. 
【０４５５】
実施例２０
６，７−ジメトキシ−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン・２ＨＣｌ
【化１２０】
2020531423.tif 000195
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例３について記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標記化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 356.2
【０４５６】
実施例２１
６，７−ジメトキシ−Ｎ−［(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン・２ＨＣｌ
【化１２１】
2020531423.tif 000196
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（４−ピリジン）−４−ピペリジンアミン・２ＨＣｌを使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物は白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 339.1. 
【０４５７】
実施例２２
３−クロロ−２−［４−（｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ)ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール・２ＨＣｌ
【化１２２】
2020531423.tif 000197
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミンシュウ酸塩を使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物は黄褐色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 420.3. 
【０４５８】
実施例２３
１−ベンジル−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１２３】
2020531423.tif 000198
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−ベンジル−４−ピペリジンアミンを使用したことを除き、実施例３に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標記化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 418.4. 
【０４５９】
実施例２４
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼパン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１２４】
2020531423.tif 000199
標題化合物は、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル（Ｒ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、実施例５に記載したのと同様の２工程の合成法に従って中間体１から製造した。標題化合物を白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 342.1. 
【０４６０】
実施例２５
２−［(７−メトキシ−９−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］エタン−１−オール・２ＨＣｌ
【化１２５】
2020531423.tif 000200
工程１
CH2Cl2（3 mL）およびDMF（1.5 mL）中の中間体９（354 mg；1.21 mmol；1当量）およびジイソプロピルエチルアミン（1.0 mL）の溶液に、N2雰囲気の氷浴下でｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２７２．４６ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。混合物を氷浴で室温まで温め、室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物を、溶離液として0−30％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを白色の固体としてを得た（360 mg、73％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 408.8. 
【０４６１】
工程２
10 mLのマイクロ波反応バイアル中の、１，４−ジオキサン（2 ml）中の６−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−９−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（90 mg、0.22 mmol）の混合物をArガスで5分間パージした。混合物に、１−メチル−４−ピペリジン（52 mg、0.46 mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（BrettPhos Pd G1、メチルt−ブチルエーテル付加物、18 mg；0.023 mol；0.10当量）、続いてtBuONa（99 mg、0.88mmol、4.0当量）を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターに120℃で３０分間かけた。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで３回抽出した。減圧下で有機溶媒を除去した後、溶離液として0−100％EtOAc／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、Ｎ−（６−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを白色の固体として得た（75mg、66％）。LCMS（ES) ［M+1］−m／z 513.8. 
【０４６２】
工程３
Ｎ−（６−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（75 mg、0.15 mmol）のCH2Cl2（0.5 mL）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.5 mL、1.0N THF溶液）および水（0.4 mL）を加えた。混合物を50℃で25分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの混合物を水で処理し、25％iPrOH／クロロホルムで３回抽出した。減圧下で揮発性有機物質を除去した後、残留物をDMSOに再溶解し、ろ過し、逆相分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、水中0％MeCNから水中20％MeCNへの20分間のグラジェント溶出（両溶媒に0.1％のHClを含む））により、標題化合物を灰白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］−m／z 400.2 
【０４６３】
実施例２６
Ｎ−｛６−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１２６】
2020531423.tif 000201
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−イソプロピルピペリジン−４−アミンを使用したことを除き、実施例３について記載したのと同様の合成方法に従って、中間体７から製造した。標題化合物は白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 380.2. 
【０４６４】
実施例２７
１−シクロペンチル−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１２７】
2020531423.tif 000202
標題化合物は、１−メチル−４−ピペリジンの代わりに１−シクロペンチル−４−ピペリジニルアミン、及び溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリジノンを使用したことを除き、実施例３と同様の合成方法に従って中間体１からを製造した。標題化合物は白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 396.2. 
【０４６５】
実施例２８
（４Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼパン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１２８】
2020531423.tif 000203
標題化合物は、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル（Ｒ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、実施例５に記載したのと同様の合成方法に従って中間体１から製造した。標題化合物を白色の固体として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 342.2. 
【０４６６】
実施例２９
（４Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチルアゼパン−４−アミン・２ＨＣｌ
【化１２９】
2020531423.tif 000204
標題の化合物は、実施例６について記載したのと同様の合成方法に従って（４Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼパン−４−アミン・２ＨＣｌ（実施例２８）から製造した。標題化合物は、白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 356.1. 
【０４６７】
実施例３０
Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−（プロパン−２−イル）アゼチジン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１３０】
2020531423.tif 000205
標題の化合物は、ホルムアルデヒドの代わりにプロパン−２−オンを用いたことを除き、実施例６について記載したのと同様の合成方法に従ってＮ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼチジン−３−アミン・２ＨＣｌ（実施例９）（50 mg；0.17 mmol；1当量）から製造した。標題化合物を無色の粉末として得た。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 342.4
【０４６８】
実施例３１
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−１−メチルアゼパン−３−アミン・２ＨＣｌ
【化１３１】
2020531423.tif 000206
標題の化合物は、実施例６について記載したのと同様の合成法に従って（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アゼパン−３−アミン・２ＨＣｌ（実施例２４）から製造した。標題化合物は、白色の固体として得られた。LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 356.3. 
【０４６９】
実施例３２
Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（ビスギ酸塩)
【化１３２】
2020531423.tif 000207
40 mLのバイアルに、中間体５（150 mg、0.57 mmol、1当量）、ジオキサン（10 mL）、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（243 mg、1.71 mmol、3当量）、t−BuONa（164 mg、1.71 mmol、3当量）および3rd BrettPhosプレ触媒（27 mg、0.03 mmol、0.05当量）を入れた。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をDMF（5 mL）で希釈し、ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters、2％MeCNの水中から20％MeCNの水中への6分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％のFAを含む））により、標題の化合物を白色の固体として得た（82.9 mg、32％）。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6)δ10.53（br，1H)，7.54（s，1H)，7.20（br，1H)，4.6３−4.43（m，1H)，4.15（s，3H)，3.97（s，3H)，3.60−３．３2（m，3H)，3.1９−3.08（m，6H)，2.2７−2.03（m，6H)，1.32（d，J=7.2 Hz，6H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 371.2. 
【０４７０】
実施例３３
（３Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈシクロペンタ ［ｂ］1，5 ナフチリジン−９−イル］ピペリジン−３−アミン・ＨＣｌ
【化１３３】
2020531423.tif 000208
40 mLのバイアルに、中間体５（120 mg、0.45 mmol、1当量）、ジオキサン（10 mL）、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（270 mg、1.35 mmol、3当量）、第3 BrettPhosプレ触媒（18 mg、0.02 mmol、0.05当量）およびt−BuONa（130 mg、1.35 mmol、3当量）の混合物を入れた。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメエタン（CH2Cl2）／MeOH（10／1）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、（７Ｒ）−１−tert−ブチル−７−（［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］アミノ）−１［３］，３−オキサゾカン−２−オンを灰白色の固体として得た（132 mg、68％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 429.2. 
【０４７１】
tert−ブチル（Ｒ）−３−（（２，３−ジメトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−９−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（132 mg、0.31 mmol、1当量）のCH2Cl2（5 mL）溶液にHCl／ジオキサン（0.4 mL、ジオキサン中4M、1.55 mmol、5当量）を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、DMF（5 mL）で希釈し、ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters、水中2％MeCNから水中12％MeCNへの6分間のグラジェント溶出（両溶媒に0.1％FAを含む））にかけた。溶離液に1M HCl（水溶液、10 mL）を加え、溶液を凍結乾燥して、標題化合物を褐色の固体として得た（81.1 mg、66％）。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6) δ14.62（br，1H)，9.50（br，2H)，7.57（br，1H)，4.15（s，3H)，4.07（s，3H)，3.48−3.14（m，8H)，2.80−2.74（m，1H)，2.28−2.20（m，2H)，2.1７−2.02（m，1H)，2.00−1.83（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 329.2. 
【０４７２】
実施例３４
（３Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］−１−メチルピペリジン−３−アミン・ＨＣｌ
【化１３４】
2020531423.tif 000209
標題化合物は、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミンの代わりに（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−アミンを使用したことを除き、実施例３２について記載したのと同様の合成方法に従って、中間体５から製造した。標題化合物を、凍結乾燥した灰白色の固体として得た（４４．２ｍｇ、２３％）。1H NMR（300 MHz，DMSO−d6) δ14.57（br，1H)，11.30（br，1H)，7.55（s，1H)，7.50（br，1H)，4.15（s，3H)，4.10（s，3H)，3.5７−3.43（m，4H)，３．３３−3.12（m，4H)，2.85−2.78（m，4H)，2.28−2.20（m，2H)，2.18−2.10（m，1H)，2.0６−1.80（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 343.2. 
【０４７３】
実施例３５
（３Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］アゼパン−３−アミン・ＨＣｌ
【化１３５】
2020531423.tif 000210
標題化合物は、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３３について記載したのと同様の合成方法に従って中間体５から製造した。標題化合物を凍結乾燥した淡褐色の固体として得た（４２．８ｍｇ、３１％）。1H NMR（300 MHz，MeOD) δ7.38（s，1H)，4.21（s，3H)，4.06（s，3H)，3.75−3.60（m，4H)，3.5６−3.40（m，3H)，3.28−3.20（m，2H)，2.4４−2.33（m，3H)，2.1１−2.00（m，4H)，1.85−1.76（m，1H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 343.2. 
【０４７４】
実施例３６
（４Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］アゼパン−４−アミン・ＨＣｌ
【化１３６】
2020531423.tif 000211
標記化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３３について記載したのと同様の合成方法に従って中間体５から製造した。標題化合物を凍結乾燥した淡黄色の固体として得た（３６ｍｇ、４３％）。1H NMR（300 MHz，CD3OD) δ7.36（s，1H)，4.18（s，3H)，4.05（s，3H)，3.6９−3.65（m，2H)，3.61-3.57(m,3H),3.40-3.34(m,2H) 3.24-3.21(m,2H),2.39-1.95(m,8H). LCMS(ES) [M+1］+m／z 343.2. 
【０４７５】
実施例３７
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−メチルピペリジン−３−アミン
【化１３７】
2020531423.tif 000212
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（0.14 g；0.64 mmol；1当量）（Synthonix）をCH2Cl2（乾燥、2 ml）に溶解した。トリエチルアミン（0.11 mL；0.77 mmol；1.20当量）を添加し、反応物を氷浴で冷却した。次いで、0.5mlのCH2Cl2に溶解したクロロギ酸ベンジル（0.10 mL；0.74 mmol；1.15当量）を滴下した。1.3時間後、反応物を1M HCl溶液（2 ml）でクエンチし、CH2Cl2（25 ml）と水（10 ml）に分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2（20 ml）でもう一度抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（0−40％EtOAc／CH2Cl2）で精製して、ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのフィルムを得た（0.114 g、51％）。
1H NMR（400 MHz，クロロホルム−d) δ7.40-7.28（m，5H)，5.11（s，2H)，4.４，５−3.98（m，4H)，3.6１−3.41（m，1H)，2.3９−2.16（m，2H)，1.7６−1.61（m，1H)，1.43（s，12H)，0.90（d，J＝6.6 Hz，3H). MS（ES):（M+Na)+＝371.3. 
【０４７６】
ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（114 mg；0.33 mmol；1当量）をCH2Cl2（乾燥、3 ml）した。溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸（1.10 mL；0.30 mol／L；0.33 mmol；1.01当量）を加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をトルエン（２０ｍｌ）で懸濁し、再び蒸発させて残留物とし、これをそのまま次の工程で使用した。
【０４７７】
ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート；トリフルオロ酢酸（118.7 mg；0.33 mmol；1.20当量）および９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（72 mg；0.27 mmol；1当量）を１，４−ジオキサン中（乾燥、3 ml）に懸濁した。混合物をArでパージした。BrettPhos Pd G1（21.8 mg；0.03 mmol；0.10当量）（Aldrich）およびNaOtBu（157.4 mg；1.64 mmol；6当量）を添加し、反応容器を密閉し、マイクロ波反応器中１１０℃にて50分間加熱した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、次いで、EtOAcおよび5−10％MeOH／CH2Cl2で洗浄した。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（0−10％MeOH／CH2Cl2）で精製して、ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た（76 mg、Cbz保護された生成物として58％）。MS（ES):（M+H)+＝476.4. 
【０４７８】
ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（76 mg；0.16 mmol；1当量）を温かいエタノール（無水、4ml）に溶解した。次いで、エタノール（約1ml）中の10％パラジウム炭素（Aldrich、ウェット、約90 mg）を添加し、反応容器にH2充填バルーンを入れた。3時間後、混合物を窒素ガスでパージし、セライトで濾過し、MeOHでリンスした。蒸発後、粗製の残留物を前の工程から集めた脱保護した生成物と合わせ、逆相クロマトグラフィー（Waters XSelect CSH C18カラム、0.1％HCl水溶液／アセトニトリルグラジエント）で精製した。凍結乾燥して（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−メチルピペリジン−３−アミン・２ＨＣｌを得た（66 mg、64％（２工程）。1H NMR（400 MHz，DMSO−d6) δ14.36（s，1H)，9.8２−9.32（m，2H)，8.29（d，J＝9.3 Hz，1H)，8.01（s，1H)，7.30（s，1H)，4.66（s，1H)，4.05-3.85（m，6H)，３．３１−3.03（m，8H)，2.4３−2.29（m，1H)，2.18-2.03（m，3H)，1.8１−1.62（m，1H)，0.96（d，J＝6.5 Hz，3H). MS（ES):（M+H)+＝342.2. 
【０４７９】
実施例３８
６，７−ジメトキシ−Ｎ−｛２−［(プロパン−２−イル）アミノ］エチル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン
【化１３８】
2020531423.tif 000213
標題化合物は、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）カルバメートを使用したことを除き、実施例５に記載したのと同様の２工程の合成法に従って中間体１から製造した。LCMS（ES) ［M+H］+m／z 330.1. 1H NMR（400 MHz，メタンol−d4) δ7.78（s，1H)，7.09（s，1H)，4.17（t，J＝6.5 Hz，2H)，4.01（d，J＝19.8 Hz，6H)，3.46（p，J＝6.6 Hz，1H)，3.40（dt，J＝11.1，7.0 Hz，4H)，3.16（t，J＝7.9 Hz，2H)，2.3６−2.24（m，2H)，1.39（d，J＝6.5 Hz，6H) . 
【０４８０】
実施例３９
（３Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］−１−メチルアゼパン−３−アミン・ＨＣｌ
【化１３９】
2020531423.tif 000214
8 mLのバイアルに、（３Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル］アゼパン−３−アミン塩酸塩（80 mg、0.23 mmol、1当量）、MeOH（5 mL）、CH2O（水溶液）（1 mL）、TEA（70 mg、0.69 mmol、3当量）およびNaBH（OAc）3（244 mg、1.15 mmol、5当量）の溶液を入れた。溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をMeOH（5 mL）で希釈し、ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters;水中2％MeCNから水中18％MeCNの6分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％FAを含む））にかけた。溶離液を真空下で濃縮し、H2O（10 mL）および1M HCl（水溶液1 mL）を加えた。溶液を凍結乾燥して、標題化合物を暗緑色の固体として得た（15.5 mg、17％）。
1H NMR（300 MHz，CD3OD) δ7.40（s，1H)，5.08−5.00（m，1H），4.22（s，3H)，4.06（s，3H)，3.8９−3.68（m，2H)，3.60−3.52（m，3H)，3.40−３．３3（m，1H)，３．３２−3.21（m，2H)，3.0３−2.98（m，3H)，2.4７−2.30（m，4H)，2.25−1.70（m，4H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 357.5. 
【０４８１】
実施例４０
（４Ｒ）−Ｎ−｛２，３−ジメトキシ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］１，５−ナフチリジン−９−イル｝−１−メチルアゼパン−４−アミン・ＨＣｌ
【化１４０】
2020531423.tif 000215
40 mLのバイアルに、MeOH（10 mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−２，３−ジメトキシ−7，8−ジヒドロ−6H−シクロペンタ［ｂ］［1，5］ナフチリジン−９−アミン・ＨＣｌ（100 mg、0.26mmol、1当量）、およびTEA（78.8 mg、0.78mmol、3当量）の混合物を入れ、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、HCHO（30％水溶液、3 mL）およびNaBH（OAc）3（276 mg、1.3 mmol、5当量）を追加した。混合物を50℃で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物をDMF（5 mL）で希釈し、ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters;水中4％MeCNから水中20％MeCNへの6分間のグラジエント溶出（両溶媒に0.1％TFAを含む））にかけた。溶離液を真空下で濃縮し、H2O（10 mL）および1M HCl（水溶液、1 mL）を添加した。溶液を凍結乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（５４ｍｇ、５０％）。
1H NMR（300 MHz，メタンol−d4) δ7.38（s，1H)，4.19（d，J＝2.8 Hz，3H)，4.06（s，3H)，3.6７−3.55（m，3H)，3.5１−３．３2（m，3H)，３．３２−3.12（m，3H)，2.97（d，J＝2.5 Hz，3H)，2.5１−2.27（m，5H)，2.1９−1.94（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 357.2. 
【０４８２】
実施例４１
（３Ｒ）−Ｎ−［６，７−ジ（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］ピペリジン−３−アミン
【化１４１】
2020531423.tif 000216
中間体１（650 mg；2.46 mmol；1当量）の0℃のCH2Cl2（6 mL）溶液にBBr3（6.16 mL；1 mol／L；6.16 mmol；2.50当量）を加えた。溶液を室温に温め、濃縮し、水および飽和NaHCO3、4N NaOHで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、濃HClでpH＝5に酸性化し、ろ過して、９−クロロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６，７−ジオールを黄色の固体として得た（299 mg、52％）。LCMS（ES) ［M+1］+m／z 235.4，237.6. 
【０４８３】
DMF（18 mL）中の９−クロロ−４−（クロロヒドロゲニオ）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−４−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６，７−ジオール（600e mg；2.20 mmol；1当量）およびフッ化セシウム（2 002.14 mg；13.18 mmol；6当量）の懸濁液に、ヨード（２H3）メタン（0.55 mL；8.79 mmol；4当量）を添加した。室温で4時間後、混合物を55℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。水およびEtOAcを加え、溶液を濾過し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、９−クロロ−６，７−ビス（２H3）メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを得た（160 mg、27％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 269.4，271.8. 
【０４８４】
９−クロロ−６，７−ビス（２H3）メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（160 mg；0.59 mmol；1当量）のジオキサン（5 mL）溶液に、tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（178.19 mg；0.89 mmol；1.50当量）、続いてBrettPhos G1プレ触媒（47.38 mg；0.06 mmol；0.10当量）およびNaOtBu（171.01 mg；1.78 mmol；3当量）を加えた。混合物をN2下で5分間脱気し、密閉し、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、濃縮して、tert−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６，７−ビス（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製せずに使用した（250 mg、97％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 433.8. 
【０４８５】
tert−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６，７−ビス（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（250 mg；0.58 mmol；1当量）のCH2Cl2（2 mL）溶液にTFA（2 mL）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮してTFAを除去し、残留物をAcCN／1N HClで希釈し、逆相分取HPLC（Waters XSelect CSH C18カラム、0.1％HCl水溶液／アセトニトリルグラジエント）により、標題化合物を灰白色の固体として得た（165 mg、86％）。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6) δ9.33（s，2H)，8.17（d，J＝8 Hz，1H)，7.96（s，1H)，7.21（s，1H)，4.60-4.53（m，1H)，3.40-3.29（m，1H)，3.2７−3.05（m，5H)，2.74（s，1H)，2.14（p，J＝7.5 Hz，2H)，2.01（d，J＝10.2 Hz，1H)，1.9７−1.84（m，2H)，1.79（d，J＝1３．３ Hz，1H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 334.02. 
【０４８６】
実施例４２
（３Ｒ）−Ｎ−［６，７−ジ（２Ｈ３）エトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］ピペリジン−３−アミン
【化１４２】
2020531423.tif 000217
９−クロロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−６，７−ジオール（125 mg；0.53 mmol；1当量）のDMF（2 mL）溶液にK2CO3（365.98 mg；2.65 mmol；5当量）およびヨードエタン（0.17 mL；2.12 mmol；4当量）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、55℃で55時間加熱し、濃色の溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、カラム精製（CH2Cl2／EtOAc＝100：0〜50:50）により、９−クロロ−６，７−ジエトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（25 mg、16％）を得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 291.5，293.8. 
【０４８７】
９−クロロ−６，７−ジエトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（25 mg；0.09 mmol；1当量）およびtert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（25.74 mg；0.13 mmol；1.50当量）のジオキサン（1.5 mL）溶液にBrettphos precatalyst（6.84 mg；0.01 mmol；0.10当量）およびNaOtBu（24.70 mg；0.26 mmol；3当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、tert−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６，７−ジ（２Ｈ３）エトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを粗製物として得、これをCH2Cl2（1 mL）およびTFA（1.5 mL）で希釈し、1.5時間攪拌し、濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物を得た（11 mg、36％）。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6) δ9.50（s，2H)，8.20（s，1H)，7.99（s，1H)，7.28（s，1H)，4.6３−4.54（m，1H)，4.26（q，J＝6.9 Hz，2H)，4.13（q，J＝6.9 Hz，2H)，3.4１−３．３2（m，1H)，３．３2（s，1H)，3.21（d，J＝12.6 Hz，1H)，3.10（dt，J＝19.5，7.7 Hz，3H)，2.72（d，J＝10.9 Hz，1H)，2.13（p，J＝7.5 Hz，2H)，2.0４−1.76（m，4H)，1.38（dt，J＝12.8，6.9 Hz，6H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 356.1. 
【０４８８】
実施例４３
（３Ｒ）−Ｎ−｛６−エトキシ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−３−アミン
【化１４３】
2020531423.tif 000218
中間体１−ｂ（500 mg；2 mmol；1当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 ml）に懸濁した。ヨードエタン（0.32 mL；4 mmol；2当量）および炭酸カリウム（829.02 mg；6.01 mmol；3当量）を加え、反応液を１００℃で攪拌した。3時間後、混合物をEtOAcと水に分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水およびNaCl（水溶液）で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、乾燥後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（0−50％EtOAc／CH2Cl2）で精製して、９−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを灰白色の固体として得た（0.38 g、68％）。
1 H NMR（400 MHz，クロロホルム−d) δ7.38-7.33（m，2H)，4.25（q，J＝7.0 Hz，2H)，4.03（s，3H)，3.15(dt，J＝18.4，7.6 Hz，4H)，2.22（p，J＝7.6 Hz，2H)，1.55（t，J＝7.0 Hz，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 277.5. 
【０４８９】
９−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（0.38 g；1.37 mmol；1当量）を、１，４−ジオキサン（9 ml）に部分的に溶解させ、混合物をアルゴンガスでパージした。Tert−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（0.33 g；1.64 mmol；1.20当量）、BrettPhos Pd G1（32.79 mg；0.04 mmol；0.03当量）およびNaOtBu（0.53 g；5.47） mmol；4当量）を加えた。反応物をヒートブロックで１１０℃で撹拌した。2時間後、反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、温めたEtOAcでリンスした。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（0−10％MeOH／CH2Cl2）で精製し、ガラス状の残留物としてtert−ブチル（３Ｒ）−３−（｛６−エトキシ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（0.6 g、99％）。
1H NMR（400 MHz，クロロホルム−d) δ7.32（s，1H)，6.96（s，1H)，4.23（q，J＝7.0 Hz，3H)，3.98（s，3H)，3.9１−3.75（m，2H)，3.5６−3.49（m，1H)，３．３７−3.29（m，1H)，3.2７−3.20（m，1H)，3.１，４−2.99（m，4H)，2.16（p，J＝7.5 Hz，2H)，2.0２−1.95（m，1H)，1.53（t，J＝7.0 Hz，4H)，1.43（d，J＝20.8 Hz，9H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 442.0. 
【０４９０】
tert−ブチル（３Ｒ）−３−（｛６−エトキシ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（0.60 g；1.36 mmol；1当量）をCH2Cl2（6 ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（3.40 mL；0.40 mol／L；1.36 mmol；1当量）をゆっくりと加えた。2時間後、反応溶液を蒸発乾固させた。トルエン（20ml）に再懸濁し、再度蒸発乾固させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（Waters XSelect CSH C18カラム、0.1％HCl／アセトニトリルグラジエント）で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−｛６−エトキシ−７−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝ピペリジン−３−アミン・２ＨＣｌの白色の固体を得た（0.56 g、62％）。
1 H NMR（400 MHz，DMSO−d6) δ9.51（s，2H)，8.31（s，1H)，8.04（s，1H)，7.30（s，1H)，4.62（s，1H)，4.16（s，2H)，4.01（s，3H)，３．３0-3.03（m，7H)，2.76（s，1H)，2.17（s，2H)，2.0９−1.76（m，4H)，1.43（s，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 341.9. 
【０４９１】
実施例４４
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−メチルピペリジン−３−アミン
【化１４４】
2020531423.tif 000219
N2下でパージおよび維持された40 mLのバイアルに、（cis）−tert−ブチル−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（1 g、4.67 mmol、1当量）、ジオキサン（20 mL）、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（1.2 g、4.67 mmol、1当量）、t−BuONa（1.3 g、14 mmol、3.0当量）および3rd Generation BrettPhos precatalyst（211.5 mg、0.23 mmol、0.05当量）を入れた。溶液を90℃で2時間攪拌した。混合物を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（1.2 g、58％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 442.3. 
【０４９２】
50 mL容の丸底フラスコに、（±）−tert−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（1.2 g、2.72 mmol、1当量）、CH2Cl2（20 mL）、4 M HCl／ジオキサン（10.2 mL、40.8） mmol、15当量）を入れた。溶液を室温で5時間撹拌した。固体を濾別して、Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−メチルピペリジン−３−アミンのラセミ混合物を白色の固体７80mgとして得た（75.95％）。
LCMS（ES) ［M−2HCl+1］+m／z 342.2. 
【０４９３】
混合物を、以下の条件：カラム、CHIRALCEL OD−3、4.6 * 50mm、3.0um；移動相、A：n−ヘキサン（0.2％MIPA）；B：EtOH／MeOH＝1／1；検出器190 nm〜500 nmでPre-Chair-HPLCにより分離し、273.8 mg（49.29％）の（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５メチルピペリジン−３−アミンを灰白色の固体として、279.2 mg（36％）の（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−メチルピペリジン−３−アミンを灰白色の固体として得た。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6)：10.0−9.50（br，1H)，7.66（s，1H)，7.19（s，1H)，6.70（br，1H)，4.2９−4.29（m，1H)，3.94（s，3H)，3.88（s，3H)，３．３３−３．３0（m，1H)，3.2２−3.19（m，2H)，3.08−3.06（m，1H)，3.0３−2.94（m，3H)，2.4１−2.28（m，1H)，2.１，４−2.01（m，4H)，1.5３−1.41（m，1H)，0.89（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 342.2. 
【０４９４】
実施例４５
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−メチルピペリジン−３−アミン
【化１４５】
2020531423.tif 000220
250 mL容の丸底フラスコに、MeOH（100 mL）中の１，５−ジメチル（2R）−２−アミノペンタン二酸（9.8 g、55.94 mmol、1当量）、TEA（17.0 g、167.82 mmol、3当量）、Boc2O（14.7 g、67.13 mmol、1.2当量）を入れた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、200mLのCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、CH2Cl2／MeOH（30：1）と共にシリカゲルカラムに適用して、１，５−ジメチル（2R）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンジオエート10 g（64.9％）を無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 276.1. 
【０４９５】
500 mL容の3つ口丸底フラスコに、THF（100 mL）中の１，５−ジメチル（2R）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン二酸（10 g、36.32 mmol、1当量）の溶液を入れた。次いで、−７８℃で攪拌しながらLiHMDS（36.3 mL、72.6 mmol、2当量）を滴下した。溶液を−７８℃で0.5時間撹拌した。これにMeI（7.7 g、54.49 mmol、1.5当量）を加えた。溶液を−78で2時間撹拌した。次いで、反応物を100 mLのNH4Clでクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、CH2Cl2／MeOH（100：1）と共にシリカゲルカラムに適用し、１，５−ジメチル（2R）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペンタン二酸6.7 g（63.75％）を白色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 290.2. 
【０４９６】
100 mL容の丸底フラスコに、１，５−ジメチル（2R）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペンタン二酸（3 g、10.37 mmol、1当量）のEtOH（15 mL）溶液、CaCl2（4.6 g、41.48 mmol、4当量）のH2O（15 mL）溶液を入れた。次いで、0℃でNaBH4（3.1 g、82.95 mmol、8当量）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、50 mLの10％Na2CO3で反応をクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。混合物をブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく、粗製のtert−ブチルＮ−［（2R）−１，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］カルバメート2.1 g（86.81％）を無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 234.2. 
【０４９７】
100 mL容の3つ口丸底フラスコに、tert−ブチルＮ−［（2R）−１，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］カルバメート（2.1 g、9 mmol、1当量）のCH2Cl2（25 mL）の溶液、TEA（3.6 g、36 mmol、4当量）を入れた。次いで0℃で撹拌しながらMsCl（3.1 g、27 mmol、3当量）を滴下した。溶液を0℃で１時間撹拌した。溶液を30mLのCH2Cl2で希釈した。混合物をブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製のＮ−［（2R）−１，５−ビス（メタンスルホニルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］カルバメート2.9 g（82.7％）無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 390.1. 
【０４９８】
100 mL容の丸底フラスコに、tert−ブチルＮ−［（2R）−１，５−ビス（メタンスルホニルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］カルバメート（2.9 g、7.46 mmol、1当量）、１−フェニルメタンアミン（30 mL）を入れた。溶液を70℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、100 mLのEAで希釈した。混合物を２×１００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、EtOAc／石油エーテル（1:50）と共にシリカゲルカラムに適用し、tert−ブチルＮ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート1.4 g（61.7％）を無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 305.2. 
【０４９９】
100 mL容の丸底フラスコに、tert−ブチルＮ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（1.4 g、4.60 mmol、1当量）のジオキサン（10 mL）溶液、HClの１，４−ジオキサン（10 mL、4mol／L）溶液を入れた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を20mLのH2Oで希釈した。溶液のpH値をNa2CO3（10％）で７〜８に調整した。混合物を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（4：1）と共にシリカゲルカラムに適用して、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−アミン540 mg（57.5％）を無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 205.2. 
【０５００】
Ｎ２でパージおよび維持された100 mL容の丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−アミン（464.8 mg、2.28 mmol、1.2当量）のジオキサン（5 mL）溶液、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（500 mg、1.90 mmol、1当量）、t−BuONa（728.8 mg、7.58 mmol、4当量）、BrettPhos Pd G3（85.9 mg、0.09 mmol、0.05当量）を入れた。溶液を90℃で4時間、N2雰囲気下で攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、EtOAcと共にシリカゲルカラムに適用して、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−メチルピペリジン−３−アミン400 mg（48.9％）を淡黄色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 432.3. 
【０５０１】
50 mLの圧力タンク反応器に、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−メチルピペリジン−３−アミン（400 mg、0.93 mmol、1当量）のMeOH（10 mL）の溶液、10％Pd／C（40 mg、10％w／w）、HCl（67.6 mg、1.85 mmol、2当量）を入れた。溶液をH2雰囲気（20 atm）下で室温にて１６時間撹拌した。溶液をろ過し、10 mLのH2Oで希釈した。溶液のpH値をNa2CO3（10％）で７〜８に調整した。粗製物を、以下の条件（IntelFlash−1）：カラム、シリカゲル；移動相、H2O：MeCN＝10：1から10分でH2O：MeCN＝1：1に増加；検出器UVを用いたFlash−Prep−HPLCにより精製し、標題化合物生成物78 mg（24.6％）を灰白色の固体として得た。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6) δ7.28（s，1H)，7.14（s，1H)，5.8４−5.64（m，1H)，3.86（d，J＝7.1 Hz，7H)，3.0３−2.93（m，2H)，2.90-2.71（m，5H)，2.46（s，1H)，2.20（dd，J＝11.8，8.3 Hz，1H)，2.02（p，J＝7.4 Hz，2H)，1.75（d，J＝12.6 Hz，2H)，1.3９−1.19（m，1H)，0.79（d，J＝6.3 Hz，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 342.2. 
【０５０２】
実施例４６および実施例４７
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミン
【化１４６】
2020531423.tif 000221
（３Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミン
【化１４７】
2020531423.tif 000222
50 mL容の丸底フラスコに、tert−ブチルＮ−（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（1.2 g、5.08 mmol、1当量）、CH2Cl2（20 mL）、ベンズアルデヒド（646.8 mg、6.09 mmol、1.20当量）、AcOH（2 mL）およびNaBH（OAc）3（2.2 g、10.16 mmol、2当量）を入れた。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油として得た（９６５ｍｇ、５８％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 327.3. 
【０５０３】
25 mL容の丸底フラスコに、tert−ブチルＮ−（１−ベンジル−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（965 mg、2.96 mmol、1当量）、CH2Cl2（10 mL）および4M HCl／ジオキサン（3.7 mL、14.8 mmol、5当量）の混合物を入れた。溶液を室温で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（5.0 ml）を加え、2N Na2CO3水溶液で塩基性（pH ７〜８）にした。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油として得た（６５４ｍｇ、９７．７％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 227.3. 
【０５０４】
N2下でパージおよび維持された40 mLのバイアルに、１−ベンジル−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミン（653.8 mg、2.89 mmol、2当量）、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（381 mg、1.44 mmol、1当量）、ジオキサン（20 mL）、t−BuONa（416.5 mg、4.33 mmol、3.0当量）および3rd Generation BrettPhos precatalyst（65.5 mg、0.07 mmol、0.05当量）の混合物を入れた。溶液を90℃で2時間撹拌した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（５０７ｍｇ ７７％）。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 454.1. 
【０５０５】
50 mLの密封チューブに、１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミン（507 mg、1.12 mmol、1当量）、MeOH（10 mL）、10％Pd／C（50 mg、0.42当量）、HCl（122.3 mg、３．３5 mmol、3当量）の混合物を入れた。混合物を脱気し、H2で数回パージした後、H2下、室温で8時間撹拌した。固体を濾別した。混合物を濃縮して、標題化合物を灰白色の固体350mg（78.30％）として得た。
LCMS（ES) ［M−HCl+1］+m／z 364.4. 
【０５０６】
混合物を、以下の条件：カラム、CHIRALCEL OD−3、4.6 * 50mm、3.0um；移動相、A：n−ヘキサン（0.2％MIPA）；B：EtOH；検出器190 nm〜500 nmでPre-Chair-HPLCにより分離して、56.3 mg（14.28％）の（３Ｒ）−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミンを白色の固体として、23.62 mg（6.7％）の（３Ｓ）−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミンを得た。
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミン：1H NMR（300 MHz，DMSO−d6)：8.18（br，1H)，7.44（s，1H)，7.15（s，1H) ，6.0３−6.00（br，1H)，4.0３−3.97（m，1H)，3.90（s，1H)，3.86（s，1H)，3.１，４−2.96（m ，4H)，2.9１−2.83（m，2H)，2.7９−2.73（m，1H)，2.58−2.51(m，1H)，2.4１−2.21(m，1H)，2.18−2.15（m，1)，2.1２−2.09（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 364.2. 
（３Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−３−アミン：1H NMR（300 MHz，DMSO−d6)：8.25−8.20（br，1H)，7.42（s，1H)，7.15（s，1H)，5.9３−5.87（br，1H)，4.0１−3.98（m，1H)，3.90（s，3H)，3.86（s，3H)，3.18−2.96（m，4H)，2.90−2.80（m，2H)，2.78−2.73（m，1H)，2.6９−2.58（m，1H)，2.4３−2.27（m，1H)，2.2２−2.12（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 364.2. 
【０５０７】
実施例４８
【化１４８】
2020531423.tif 000223
N2下でパージおよび維持された40 mLのバイアルに、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メタンアミン（200 mg、0.48 mmol、0.5当量、50％w／w）、ジオキサン（5.0 mL）、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（278.6 mg、1.06 mmol、1.1当量）、t−BuONa（276.8 mg、2.88 mmol、3当量）および3rd Generation BrettPhos precatalyst（43.5 mg、0.05 mmol、0.05当量）の混合物を入れた。溶液を油浴にて90℃で2時間攪拌した。反応を2つのバッチ（200 mg x 2、合計400 mg）で並行して行った。混合物を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（10／1）で溶出するフラッシュカラムで精製して、342 mg（82％）のＮ−［［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミンを黄色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 436.3. 
【０５０８】
30 mLの圧力タンク反応器に、Ｎ−［［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン（300 mg、0.69 mmol、1当量）、MeOH（4.0 mL）、Pd／C（60 mg、10％w／w）、濃HCl（0.20 mL）の混合物を入れた。溶液をH2下、室温で24時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、逆相分取HPLC（Prep−C18、SunFireカラム、19x150 mm、Waters；水中11％MeCNから21％MeCNの5分間のグラジエント溶出（水相に0.05％TFAを含む））により、187.8 mg（48％）のＮ−［［（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン・（TFA）2を白色の固体として得た。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6，ppm)：14.20（br，1H)，10.15（br，1H)，9.75（br，1H)，8.43（s，1H)，7.71（s，1H)，7.29（s，1H)，5.48（d，J=52.8 Hz，1H)，4.08（d，J=2.7Hz，3H)，3.95（s，6H)，3.7４−3.63（m，1H)，3.5２−3.20（m，3H)，3.18−3.11（m，2H)，2.6３−2.55（m，1H)，2.3２−2.08（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 346.1. 
【０５０９】
実施例４９
(３Ｒ，５Ｓ)−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−フルオロピペリジン−３−アミン
【化１４９】
2020531423.tif 000224
500 mL容の丸底フラスコに、エチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（10.0 g、51.11 mmol、1当量）、BnBr（9.6 g、0.06 mmol、1.1当量）、DIEA（16.5 g、0.13 mmol、2.5当量）およびトルエン（150 mL）の混合物を入れた。溶液を湯浴にて１１０℃で6時間撹拌した。次いで、200 mLの飽和NaHCO水溶液で反応をクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、14.3 gのエチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを粗製の茶色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 250.2. 
【０５１０】
N2下でパージし維持した500mLの３口丸底フラスコに、エチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（13.0 g、52.14 mmol、1当量）のCH2Cl2（300 mL）溶液を入れた。次いで、−７８℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（２１．０ｇ、１３０mmol、２．５当量）を滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、200 mLの飽和Na2CO3水溶液で反応をクエンチし、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1／4）で溶出するフラッシュカラムで精製して、7.45 g（57％）のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートを黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 252.2. 
【０５１１】
N2下でパージし維持した500mLの３口丸底フラスコに、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（7.45 g、29.65mmol、1当量）のTHF（200 mL）溶液を入れ、DIBAL−H（90 mL、89.1mmol、3.0当量、ヘキサン中1M）を0℃で滴下した。溶液を水／氷浴にて0℃で45分間撹拌した。150mLの酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液で反応をクエンチし、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1／2）で溶出するフラッシュカラムで精製して、4.70 g（76％）の［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］を淡黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 210.2. 
【０５１２】
N2下でパージし維持した250 mLの３口丸底フラスコに、［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メタノール（2 g、9.56mmol、1当量）のCH2Cl2（160mL）溶液を入れ、そこにBu4N3（2.98g、10.48mmol、1.10当量）およびXtalFluor−E（2.40g、10.48mmol、1.10当量）を−７８℃で加えた。溶液を液体窒素浴にて−７８℃で4時間撹拌した。次いで、3.75MのNaOH水溶液100mLを−７８℃で加えて反応をクエンチした。溶液をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1／4）で溶出するフラッシュカラムで精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジンの粗製の混合物1.21 gを黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 235.2. 
【０５１３】
N2下でパージおよび維持された40 mLのバイアルに、THF（20 mL）中の（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン（0.50 g、2.13 mmol、0.5当量）および（2h、4S）−２−（アジドメチル）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（0.50 g、2.13 mmol、0.5当量）の混合物を入れ、そこにPPh3（1.7 g、0.01 mmol、1.5当量）およびH2O（0.538 g、29.86 mmol、7.0当量）を添加した。溶液を油浴にて８０℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（10／1）で溶出するフラッシュカラムで精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミンおよび１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］メタンアミンの混合物582 mg（66％）を得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 209.2. 
【０５１４】
N2下でパージおよび維持された40 mLのバイアルに、（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミン（200 mg、0.48 mmol、0.5当量、50％w／w）、ジオキサン（5.0 mL）、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（278.6 mg、1.06 mmol、1.1当量）、t−BuONa（276.8 mg、2.88 mmol、3.0当量）および3rd Generation BrettPhos precatalyst（43.5 mg、0.05 mmol、0.05当量）の混合物を入れた。溶液を油浴にて90℃で2時間攪拌した。反応は2つのバッチ（200 mg x 2、合計400 mg）で並行して行った。混合物を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（10／1）で溶出するフラッシュカラムで精製して、258 mg（62％）の（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−フルオロピペリジン−３−アミンを黄色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 436.3. 
【０５１５】
30 mLの圧力タンク反応器に、（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−フルオロピペリジン−３−アミン（200 mg、0.46 mmol、1当量）、MeOH（4.0 mL）、Pd／C（50 mg、10％w／w）および濃HCl（0.2 mL、0.01 mmol、0.01当量）の混合物を入れた。溶液をH2雰囲気下、室温で48時間攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをMeOH（2 x 10 mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、逆相分取HPLC（Prep−C18、SunFireカラム、19x150 mm、Waters；水中2％MeCNから水中18％MeCNへの7分間のグラジエント溶出（水相に0.05を含む ％TFA））により、89.9 mg（34％）の（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−フルオロピペリジン−３−アミン・（TFA）2を白色の固体として得た。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6，ppm)：14.16（br，1H)，9.57（br，2H)，7.75（d，d，J=9.0Hz，1H)，7.68（s，1H)，7.24（s，1H)，5.１，４−4.96（m，1H)，4.68−4.62（m，1H)，3.95（s，6H)，3.6９−3.62（m，1H)，3.5３−3.48（m，1H)，３．３0−3.03（m，6H)，2.60−2.55（m，1H)，2.2４−2.10（m，3H). LCMS（ES) ［M+1］+m／z 346.1. 
【０５１６】
実施例５０および実施例５１
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジメチルピペリジン−３−アミン
【化１５０】
2020531423.tif 000225
（３Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジメチルピペリジン−３−アミン
【化１５１】
2020531423.tif 000226
N2下でパージし維持した500mLの３口丸底フラスコに−２−メチルプロパンニトリル（10 g、144.70 mmol、1当量）のTHF（300 mL）溶液を入れた。次いで、−７８℃で攪拌しながら、LDA（79.6 mL、159.20 mmol、1.1当量）を滴下した。溶液を３０分間撹拌した。これに３−ブロモプロパン−１−エン（21.0 g、173.64 mmol、1.2当量）を−７８℃で加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後、200 mLのNH4Clでクエンチした。溶液をEt2Oで抽出し、有機層を合わせた。混合物を200mLのブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物5.1 g（32.3％）を淡黄色の油として得た。
【０５１７】
250mL容の3つ口丸底フラスコに、２，２−ジメチルペンタン−４−エンニトリル（5.1g、46.72mmol、1当量）のEt2O（100mL）溶液を入れた。次いで、LiAlH4（4.4 g、116.79 mmol、2.5当量）を数回に分けて0℃にて加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、4.4 mLのH2O、13.2 mLの10％NaOH、次いで、4.4 mLのH2Oでクエンチした。固体を濾別した。溶液をEt2Oで抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物2.6 g（49.2％）を黄色の油として得た。
【０５１８】
100 mL容の丸底フラスコに、２，２−ジメチルペンタン−４−エン−１−アミン（2.5 g、22.08 mmol、1当量）のMeOH（30 mL）溶液、ベンズアルデヒド（2.6 g、24.29 mmol、1.1当量）、NaBH4（1.3 g、33.13 mmol、1.5当量）を入れた。溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの１０％ＮａＯＨで反応をクエンチした。溶液を100mLのH2Oで希釈した。溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1：4）と共にシリカゲルカラムに適用して、標題化合物2.6 g（57.9％）を無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 204.2. 
【０５１９】
100 mL容の丸底フラスコに、ベンジル（２，２−ジメチルペンタン−４−エン−１−イル）アミン（2.3 g、11.31 mmol、1当量）のMeCN（30 mL）溶液、ＮＣＳ（１．５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌した。これにNaN3（0.9 g、13.57 mmol、1.2当量）、NaI（1.8 g、11.88 mmol、1.05当量）を加えた。溶液を60℃で１６時間攪拌した。次いで、１００ｍＬの１０％ＮａＯＨで反応をクエンチした。溶液を、Et2Oで抽出し、有機層を合わせた。混合物をブラインで洗浄した。固体を減圧下オーブンで乾燥させて、粗製の標題化合物２．８ｇを無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 245.2. 
【０５２０】
100 mL容の丸底フラスコに、５−アジド−１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン（2.8 g、11.46 mmol、1当量）のTHF（30 mL）溶液、PPh3（4.5 g、17.19 mmol、1.5当量）、H2O（1.4 g、80.22 mmol、7当量）を入れた。溶液を８０℃で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（10：1）と共にシリカゲルカラムに適用し、標題化合物2.1 g（83.9％）を淡黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 219.2. 
【０５２１】
N2下でパージされ維持された100 mL容の丸底フラスコに、１−ベンジル−５，５−ジメチルピペリジン−３−アミン（1.7 g、7.96 mmol、1.50当量）のジオキサン（15 mL）溶液、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（1.4 g、5.31 mmol、1当量）、t−BuONa（2.0 g、21.23 mmol、4当量）、BrettPhos Pd G3（0.2 g、0.27 mmol、0.05当量）を入れた。溶液をN2雰囲気下90℃で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９：１）と共にシリカゲルカラムに適用し、標題化合物２．１ｇ（８８．７７％）を淡黄色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 446.3. 
【０５２２】
50 mLの密封チューブに、１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５，５−ジメチルピペリジン−３−アミン（1 g、2.24 mmol、1当量）のMeOH（20 mL）溶液、Pd／C（100 mg、10％w／w）、HCl（163.6 mg、4.49 mmol、2当量）を入れた。溶液をH2雰囲気（20 atm）下、室温にて16分間撹拌した。固体を濾別した。溶液を10mLのH2Oで希釈した。ＮａＯＨ（１０％）を使用して、ｐＨを７〜８に調整した。粗製物を、以下の条件（IntelFlash−1）：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O：MeCN＝10：1から10分以内にH2O：MeCN＝2：1に増加；検出器UVでFlash−Prep−HPLCにより精製し、標題化合物の混合物400 mg（50.1％）を白色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 356.2. 
【０５２３】
混合物を以下の条件：カラム、CHIRALCEL OD−3、4.6 * 50 mm、3.0 um；移動相、A：n−ヘキサン（0.2％MIPA）；B：EtOH／MeOH＝1／1；検出器190 nm〜500 nmでPre-Chair-HPLCにより分離し、91.6mg（22.9％）の（Ｒ）−Ｎ−（５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン・（CO2H）2を灰白色の固体として、86.6 mg（21.6％）の（S）−Ｎ−（5，5−ジメチルピペリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミンが灰白色の固体として得た。
（３Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジメチルピペリジン−３−アミン：
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6) δ8.27（d，J＝2.7 Hz，2H)，7.47（s，1H)，7.2６−7.08（m，1H)，5.98（d，J＝12.9 Hz，1H)，4.11（d，J＝21.8 Hz，1H)，3.91（s，3H)，3.86（s，3H)，3.2６−3.10（m，2H)，3.02（dt，J＝14.7，7.1 Hz，1H)，2.9６−2.82（m，2H)，2.73（s，1H)，2.59（s，1H)，2.43（s，1H)，2.05（p，J＝7.3 Hz，2H)，1.76（d，J＝12.5 Hz，1H)，1.49（t，J＝12.2 Hz，1H)，1.08（s，3H)，0.95（d，J＝1.6 Hz，3H). 
LCMS（ES) ［M−2HCOOH+1］+m／z 356.2
（３Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５，５−ジメチルピペリジン−３−アミン：
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6) δ7.43（s，1H)，7.11（s，1H)，5.63（d，J＝9.7 Hz，1H)，3.90（s，1H)，3.89（s，3H)，3.84（s，3H)，3.2１−2.92（m，3H)，2.84（t，J＝7.7 Hz，2H)，2.50（s，1H)，2.38（t，J＝11.2 Hz，1H)，2.27（d，J＝12.3 Hz，1H)，2.03（p，J＝7.3 Hz，2H)，1.71（d，J＝12.8 Hz，1H)，1.40（t，J＝12.1 Hz，1H)，1.04（s，3H)，0.89（s，3H). 
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 356.3. 
【０５２４】
実施例５２
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝−５−フルオロピペリジン−３−アミン
【化１５２】
2020531423.tif 000227
250 mL容の丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（10.9 g、60.0 mmol、1当量）、トルエン（60 mL）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（15.5 g、120 mmol、2当量）、（ブロモメチル）ベンゼン（11.3 g、66.1 mmol、1.10当量）の混合物を入れた。溶液を１１０℃で6時間撹拌し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1：3）と共にシリカゲルカラムに適用し、11.0 g（78％）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルを淡黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 236.1. 
【０５２５】
250 mL容の３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（10.0 g、42.5 mmol、1当量）のCH2Cl2（85 mL）溶液、Ｎ，Ｎ−ジエチル−1，1，１−トリフルオロ−スルファナミン（17.1 g、106 mmol、2.50当量）の混合物を入れた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、飽和Na2CO3水溶液で反応をクエンチした。飽和Na2CO3水溶液で溶液のpH値を9に調整した。混合物をブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1：5）と共にシリカゲルカラムに適用して、5.50 g（55％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチルを淡黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 238.1. 
【０５２６】
250 mL容の丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル（5.50 g、23.2 mmol、1当量）、テトラヒドロフラン（47 mL）、四水素化リチウムアルミニウム（1.30 g、34.8 mmol、1.50当量）の混合物を入れた。溶液を0℃で2時間撹拌した。次いで、水（1.25 mL）および3.75M NaOH水溶液（1.25 mL）で反応をクエンチした。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、3.89 g（80％）の［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］MeOHを無色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 210.2. 
【０５２７】
1000 mL容の3つ口丸底フラスコに、［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル］MeOH（3.90 g、18.6 mmol、1当量）、CH2Cl2（373 mL）、テトラブチルアンモニウムアジド（5.80 g、20.4 mmol、1.10当量）、XtalFluor−E（4.70 g、20.4 mmol、1.10当量）の混合物を入れた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、温度を室温に戻した。溶液を20 mLの3.75M NaOHで希釈した。混合物を５×４０ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2.20 g（50％）の（３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジンを淡黄色の油として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 235.1. 
【０５２８】
50 mL容の丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン（2 g、8.54 mmol、1当量）、テトラヒドロフラン（17 mL）、トリフェニルホスファン（3.40 g、13.0 mmol、1.50当量）、水（1.10 g、59.9 mmol、7当量）の混合物を入れた。溶液を70℃で5時間撹拌した。混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1：1）と共にシリカゲルカラムに適用して、1.30 g（73％）の（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミンを灰色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 209.1. 
【０５２９】
50 mL容の丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミン（200 mg、0.96 mmol、1当量）、ジオキサン（10 mL）、９−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（279 mg、1.06 mmol、1.10当量）−２−メチルプロパン−２−オール酸ナトリウム（185 mg、1.92 mmol、2当量）、3G Brettphos Precatalyst（44 mg、0.05 mmol、0.05当量）の混合物を入れた。溶液を90℃で2時間撹拌し、ろ過し、濃縮し、EtOAc／石油エーテル（1：1）と共にシリカゲルカラムに適用して、235 mg（56％）の（5R）−１−ベンジル−を得た。Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−フルオロピペリジン−３−アミンを白色の固体として得た。
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 436.3. 
【０５３０】
50mLのバイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−フルオロピペリジン−３−アミン（200 mg、0.46 mmol、1当量）、MeOH（10 mL）、2M塩化水素水溶液（1.15 mL、4.60 mmol、5当量）、Pd／C（20 mg）の混合物を入れた。溶液を室温で6時間撹拌し、ろ過し、濃縮し、再度ろ過し、逆相分取HPLC（Prep−C18、5 μM XBridgeカラム、19×150 mm、Waters、水中2％MeCNから水中18％MeCNの6分間のグラジェント溶出（水相に0.1％FAを含む）により、119.7 mg（60％）の（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−［６，７−ジメトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−５−フルオロピペリジン−３−アミンビス（ギ酸）を薄緑色の固体として得た。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6)：δ8.27（s，2H)，7.46（s，1H)，7.19（s，1H)，6.01（d，J＝10.2 Hz，1H)，4.9７−4.81（m，1H)，4.1６−4.07（m，1H)，3.90−3.86（m，6H)，3.1９−2.99（m，4H)，2.9１−2.86（m，2H)，2.7９−2.60（m，2H)，2.2７−2.21（m，1H)，2.15−1.80（m，3H)，1.25−1.20（m，1H). 
LCMS（ES) ［M+1］+m／z 346.3. 
【０５３１】
生物学的実施例
実施例１
Ｇ９ａ酵素活性アッセイの決定
化合物によるビオチン化ヒストンＨ３ペプチドのメチル修飾を検出するためG9a AlphaLISAアッセイを用いた。これらの修飾は、Ｇ９ａ酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性によって行われる。このアッセイは、615 nmでの化学発光シグナルの読み取りからなり；このシグナルは、680 nmでのレーザー励起によって生成され、ドナービーズとアクセプタービーズの間で反応性の一重項酸素が移動する。ドナービーズは、ストレプトアビジンとコンジュゲートしており、ペプチド上のビオチンに結合する。アクセプタービーズは、ペプチド上の特定のＧ９ａメチルマークを認識する抗体とコンジュゲートしている。ペプチド上にメチルマークがある場合、アクセプタービーズがペプチドに結合する。結合すると、アクセプタービーズはドナービーズに近接（<200nm）し、ドナービーズが励起されると、酸素の移動が起こり、強力なシグナルが生成される。メチルマークがない場合、ビーズ間の相互作用は生じず、シグナルはバックグラウンドレベルになる。
【０５３２】
アッセイでは、反応を設定するため次のバッファーを使用した：50mM−トリス−HCl pH9、50mM NaCl、0.01％Tween−20および1mM DTT（反応開始前に新たに追加）。アッセイは、最終濃度0.15nM G9a、15uM S−アデノシル−メチオニンおよび100nMビオチン化ヒストン３ペプチド（１−２１）を追加することにより設定する。反応液を室温で１時間インキュベートした後、最終濃度20ug／mLのアクセプタービーズ（抗H3k9me2 AlphaLISAアクセプタービーズ、PerkinElmer＃AL117）でクエンチする。アクセプタービーズを１時間インキュベートする。１時間後、ドナービーズを最終濃度20ug／mLで加える（Alpha Streptavidinドナービーズ、PerkinElmer＃6760002）。ドナービーズを0.5時間インキュベートする。反応液に添加する前に、ドナーとアクセプターの両方のビーズをAlphaLISA 5X Epigenetics Buffer 1キット（PerkinElmer＃AL008）に再懸濁する。すべての操作およびドナーおよびアクセプタービーズとのインキュベーションは控えめなsubdued light光の中で行なう。シグナルは、アルファモードでEnVisionプレートリーダーにより検出する。ACS Med. Chem. Lett. 2014；5(2):205−9を参照。
【０５３３】
各化合物の希釈率に対して阻害率を計算し、50％の阻害を生じる濃度を計算した。この値は、モル濃度で表されるIC50値の負の対数であるpIC50として表示される。本開示の代表的な化合物のpIC50値を、以下のTable Bに示す。
【表７５】
2020531423.tif 000228
【０５３４】
実施例２
安全性薬理学的プロファイリング
特定の化合物を、受容体、酵素および輸送体のパネルに対する安全性の薬理学的プロファイリングにおいてスクリーニングした。各化合物を10μM にて、アドレナリン受容体α1A、ムスカリン受容体M2、ミュー（μ）オピエート（OP3）およびセロトニン5HT2A受容体などの各種Gタンパク質共役受容体（GPCR）を発現する細胞膜へのリガンド結合について評価（二重）した。例えば、Michel et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 98(3):883；Buckley et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35(4):469；Wang et al., FEBS Lett. 1994, 338:217；およびSaucier et al., J. Neurochem. 1997, 68:1998 参照。アセチルコリンエステラーゼの阻害は、ヒト組換えアセチルコリンエステラーゼを発現する細胞において分光光度法で測定した。Nadarajah, J. Anal. Toxicol. 1992, 16:192を参照。ノルエピネフリン輸送体阻害は、ノルエピネフリン輸送体を発現する細胞の膜で測定した。Galli et al., J. Exp. Biol. 1995, 198(Pt 10):2197を参照。参照化合物を、すべてのアッセイで陽性対照として使用した。具体的には、プラゾシン、４−ＤＡＭＰ（（１，１−ジメチル−４−ジフェニルアセトキシピペリジニウムヨージド）、ＤＡＭＧＯ（Tyr−D−Ala−Gly−Ｎ−Me−Phe−Gly−オール）およびケタンセリンを、それぞれアドレナリンα1A、ムスカリンM2、μオピエートおよび5HT2A受容体結合アッセイに用いた。フィゾスチグミンはアセチルコリンエステラーゼアッセイで使用し、デシプラミンはノルエピネフリン輸送体アッセイで使用した。特定の化合物についての阻害率を以下のTable CおよびDに示す。
【表７６】
2020531423.tif 000229
【表７７】
2020531423.tif 000230
【表７８】
2020531423.tif 000231
【表７９】
2020531423.tif 000232
【０５３５】
実施例２
胎児ヘモグロビン誘導アッセイ
健康な成人ドナーから得られた凍結保存骨髄CD34+造血細胞をすべての試験に使用した。二つのフェーズからなる21日間のex vivo無血清培養システムを利用した。培養フェーズI（培養1〜7日目）では、CD34+細胞を、StemPro−34完全培地（l−グルタミン、pen−strepおよびStemPro−34栄養素サプリメント）（Invitrogen、Carlsbad、CA）を含む培地（50 ng／mL SCF（HumanZyme、Chicago、IL）、50 ng／mL FLT３−Ligand（HumanZyme）および10 ng／mL IL−3（HumanZyme）を添加）に入れた。培養の最初のフェーズ（0〜7日目）では、CD34+細胞は赤芽球を含む前駆細胞集団に分化する。7日目の後、細胞を、以下：StemPro−34完全培地、4 U／mL EPO、3μM ミフェプリストン（Sigma Aldrich、ミズーリ州セントルイス）、10μg／mLインスリン（Sigma Aldrich）、3U／mLヘパリン（Sigma Aldrich）および0.8 mg／mLホロトランスフェリン（Sigma Aldrich）からなる、エリスロポエチン（EPO；Stemcell）補充培地に移した（フェーズ2;培養7〜21日）。化合物をフェーズ2；7〜21日に加え、胎児ヘモグロビン産生をテストする（Blood。2015 Jul 30；126（5）：665-72を参照）。
【０５３６】
α−、β−およびγ−グロビン遺伝子の発現レベルは、定量的PCR分析によって評価する。HbFタンパクレベルは、ヒトヘモグロビンF酵素免疫測定法（ELISA）定量キット（Bethyl Laboratory, Montgomery, TX, USA）で評価する。HbFを発現する細胞の割合を、フローサイトメトリー分析によって評価する。簡潔にいえば、製造元（Qiagen、ドイツ）の説明書に従って、RNAサンプルを調製し、相補的DNAを合成した。ヒトグロビン遺伝子のqRT−PCR分析は、TaqMan Gene Expression Masterを使用して行った。特定の化合物についてのHbF誘導値を以下のTable Eに示す。
【表８０】
2020531423.tif 000233
【０５３７】
製剤例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
錠剤
以下の成分を十分に混合し、単一の割線入り（single scored）錠剤に圧縮する。
【表８１】
2020531423.tif 000234
【０５３８】
カプセル剤
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに入れる。
【表８２】
2020531423.tif 000235
【０５３９】
注射用剤
２％ＨＰＭＣ中の本開示の化合物（例えば化合物１）に、脱イオン水中の１％Ｔｗｅｅｎ８０（ＭＳＡでｐＨ２．２に調整）を少なくとも20 mg／mLとなるまで添加する。
【０５４０】
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示の化合物20 mgを50 mgの無水クエン酸および100 mLの0.9％NaCl（水溶液）と混合する。混合物は、吸入投与に適したネブライザなどの吸入送達ユニットに組み込まれる。
【０５４１】
局所用ゲル組成物
医薬用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示の化合物100 mgを、1.75 gのヒドロキシプロピルセルロース、10 mLのプロピレングリコール、10 mLのミリスチン酸イソプロピルおよび100 mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、ゲル混合物は、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込まれる。
【０５４２】
点眼液組成物
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に開示の化合物100 mgを、精製水100 mL中の0.9 g のNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを使用して濾過する。次いで、等張液は、点眼投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに組み込まれる。
【０５４３】
点鼻用スプレー液
医薬用鼻スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示の化合物10 gを0.05 Mリン酸緩衝液（pH 4.4）30 mLと混合する。溶液は、適用ごとに100μLのスプレーを供給するよう設計された点鼻器に入れる。
【０５４４】
さらに、明確化および理解を目的とした説明および例示として、ある程度詳細に上に記載したが、当業者は、本開示の精神から逸脱することなく、多くの様々な修正を行うことができることを理解するであろう。したがって、本明細書に開示された形態は単なる例示にすぎず、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ本発明の真の範囲および精神を伴うすべての修正や代替を網羅するものであることを明確に理解すべきものである。
【国際調査報告】
2020531423.tif 000288
2020531423.tif 000289
2020531423.tif 000290
2020531423.tif 000291