(57)【要約】  本発明は、熱利用光線力学的療法（ＨＥＰＴ；ｈｅａｔ−ｅｎａｂｌｅｄ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）を用いて、皮膚の疾患及び障害（例えば、座瘡）を処置する方法を対象とする。熱処置された皮膚に対する赤色光光線力学的療法を用いて、座瘡、非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）、光線性角化症（ＡＫ）又は播種性表在性光線性汗孔角化症（ＤＳＡＰ）を処置する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
顔の座瘡を処置することを必要としている対象における顔の座瘡を処置する方法であって、（ｉ）適切な時間、約３８℃〜約４２℃の温度を達成するために、熱送達装置を用いて、前記対象の皮膚の病変領域に熱を投与すること；（ｉｉ）温置された医薬組成物を与えるために、約１４時間未満の温置期間にわたって、少なくとも１つの光増感剤を含む医薬組成物を温置すること；（ｉｉｉ）適切な期間にわたり、前記病変領域に、治療的に有効な用量の前記温置された医薬組成物を投与すること；（ｉｉｉ）前記病変領域に赤色光の適切な用量を投与し、これにより、前記顔の座瘡を処置すること、を含む、方法。
【請求項２】
温置時間が約１０時間未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温置時間が約５時間未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
温置時間が約３時間未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酢酸ナトリウムマスクを用いて熱が加えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）において、熱が約６０分間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの光増感剤が５−ＡＬＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
医薬組成物がゲルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項９】
医薬組成物がナノエマルジョンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
５−ＡＬＡが医薬組成物の約２０重量％で存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
５−ＡＬＡが医薬組成物の約１０重量％で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項１２】
赤色光の波長が約６２５ｎｍ〜約６４５ｎｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
赤色光の波長が約６３０ｎｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
赤色光の用量が約３７Ｊ／ｃｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
波長が、対象の皮膚から６ｃｍの距離において、約６３０ｎｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
処置の結果として、座瘡病変数が約３０％を超えて低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
処置の結果として、座瘡病変数が約５０％を超えて低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
処置の結果として、座瘡病変数が約７５％を超えて低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
低下が少なくとも約３ヶ月間持続する、請求項１６〜１８に記載の方法。
【請求項２０】
低下が少なくとも約６ヶ月間持続する、請求項１６〜１８に記載の方法。
【請求項２１】
処置が、工程（ｉ）を使用しない同一の方法より不快感を低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
処置が、工程（ｉ）を使用しない同一の方法より落屑性を低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
処置が、工程（ｉ）を使用しない同一の方法より無菌性膿疱の形成がより低くなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
座瘡が軽度の座瘡である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
座瘡が中度の座瘡である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
座瘡が重度の座瘡である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
座瘡が炎症性座瘡である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５３３，５５８号及び２０１７年７月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５３４，９７３号の利益を主張するものであり、これらの内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般的には、加熱と共に赤色光光線力学的療法を用いて、皮膚の疾患及び障害を処置する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、熱処理された皮膚に対して、赤色光光線力学的療法を用いて、座瘡、非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）、光線性角化症（ＡＫ）又は播種性表在性光線性汗孔角化症（ＤＳＡＰ）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚疾患は、最も一般的なヒトの病気であり、集団の３０％〜７０％が罹患し、潜在的な危険性を有する亜集団では、さらに高い割合となる。（Ｈａｙ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４．１３４（６）：１５２７−１５３４）。医療負担も同様に甚大であり、直接的な医療費はほぼ２７ドルと推定され、喪失された生産力がさらに１１０憶ドルと推定されている。（Ｌｉｍ  ＨＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７；７６：９５８−９７２）。
【０００４】
座瘡は、最も一般的な皮膚疾患である。非炎症性座瘡は最も一般的な種類であり、稗粒腫及び黒色面皰によって特徴付けられる。炎症性座瘡は、通例、細菌（ピー・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ））感染を伴い、丘疹、膿疱、結節及び嚢胞によって特徴付けられる。座瘡の両方ともの種類に対する最も一般的な引き金はホルモンによるものであり、多くの人は、青年期に、少なくとも軽度の形態の座瘡を経験する。その他の引き金には、食事、ストレス及びある種の医薬が含まれ得る。座瘡は、しばしば重要な年頃で外見に影響を及ぼすので、生活の質に悪影響を与え得る。（Ｋｌｉｇｍａｎ  ＡＭ．．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９７４；６２：２６８−８７）。
【０００５】
過酸化ベンゾイル、レチノイド及び抗生物質などの局所薬など、座瘡を処置するための様々な方法が公知である。（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９；６０（Ｓｕｐｐｌ  ５）：Ｓ１−５０）。抗生物質、レチノイド及びホルモン療法など、全身薬も使用され得る。もっとも、これらのアプローチの多くは、望ましくない副作用を有しており、かつ／又は許容され得る結果をもたらすことができない。抗生物質耐性が増大しており、５０％を超えるピー・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）株が特定の局所薬に対して耐性を有することを、多くの国が報告している。
【０００６】
紫外（ＵＶ）／青色光が、皮膚細胞上で媒介されるその抗炎症性効果の故に、軽度ないし中度の座瘡の処置に関して、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。感光性剤と高強度赤色光とを組み合わせる手法は効果的であることが実証されているが、著しい副作用を伴う。（Ｈｏｎｇｃｈａｒｕ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００  Ａｕｇ；１１５（２）：１８３−９２），Ｓａｋａｍｏｔｏ  ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０  Ａｕｇ；６３（２）：１８３−９３）；（Ｓａｋａｍｏｔｏ  ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０  Ａｕｇ；６３（２）：１９５−２１１）。その結果、このアプローチは、座瘡の最も深刻な症例のために温存されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｙ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４．１３４（６）：１５２７−１５３４
【非特許文献２】Ｌｉｍ  ＨＷ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１７；７６：９５８−９７２
【非特許文献３】Ｋｌｉｇｍａｎ  ＡＭ．．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９７４；６２：２６８−８７
【非特許文献４】Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９；６０（Ｓｕｐｐｌ  ５）：Ｓ１−５０
【非特許文献５】Ｈｏｎｇｃｈａｒｕ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．，．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００  Ａｕｇ；１１５（２）：１８３−９２
【非特許文献６】Ｓａｋａｍｏｔｏ  ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０  Ａｕｇ；６３（２）：１８３−９３
【非特許文献７】Ｓａｋａｍｏｔｏ  ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０  Ａｕｇ；６３（２）：１９５−２１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
改善された結果を提供し、副作用を抑えた、座瘡を含むが座瘡に限定されない皮膚疾患及び障害の処置に対する新規アプローチが、なお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、予め加熱された皮膚に対して赤色光光線力学的療法を用いて、皮膚疾患又は障害を処置する方法を提供する。
【００１０】
実施形態の第一の態様において、本発明は、顔の座瘡を処置することを必要としている対象中の顔の座瘡を処置する方法であって、（ｉ）適切な時間、約３８℃〜約４２℃の皮膚温度を達成するために、熱送達装置を用いて、上記対象の皮膚の病変領域に熱を加えること；（ｉｉ）温置された医薬組成物を与えるために、約１４時間未満の期間、光活性剤を含む医薬組成物を温置すること；（ｉｉｉ）上記病変領域に、治療的に有効な量の上記温置された医薬組成物を適用すること；（ｉｖ）上記病変領域に赤色光の適切な用量を投与すること、上記顔の座瘡を治療処置すること、を含む、方法である。
【００１１】
一実施形態において、座瘡は、軽度の座瘡、中度の座瘡又は重度の座瘡である。
【００１２】
別の実施形態において、座瘡は、面皰性、丘疹膿疱性又は結節嚢胞性（ｎｏｄｕｌｏｃｙｓｔｉｃ）である。
【００１３】
一実施形態において、熱送達装置はヒートマスク（ｈｅａｔ  ｍａｓｋ）である。特定の実施形態において、熱送達装置は、結晶化したときに加熱するアセテートマスク（ａｃｅｔａｔｅ  ｍａｓｋ）である。
【００１４】
一実施形態において、病変領域は、約６０分間加熱される。特定の実施形態において、病変領域は、約４０℃に加熱される。
【００１５】
特定の実施形態において、温置期間は約１４時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１４時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００１６】
特定の実施形態において、温置期間は約３時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約３時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００１７】
特定の実施形態において、温置期間は約１時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００１８】
例示的な実施形態において、温置期間は、約１０分未満、約５分未満又は約１分未満である。
【００１９】
一実施形態において、医薬組成物は、１０％の５−アミノレブリン酸ＨＣｌを含むナノエマルジョンである。
【００２０】
別の実施形態において、光は、約６２０ｎｍ〜約６４０ｎｍ、より具体的には、約６３０ｎｍの波長を有する。
【００２１】
一実施形態において、光の適切な用量は、約３７Ｊ／ｃｍ２である。
【００２２】
例示的な実施形態において、処置は、対象の座瘡病変数の低下をもたらす。特定の実施形態において、この低下は、少なくとも３ヶ月間持続する。
【００２３】
例示的な実施形態において、処置は、対象の座瘡病変の重度の低下をもたらす。特定の実施形態において、この低下は、少なくとも３ヶ月間持続する。
【００２４】
例示的な実施形態において、工程（ｉ）を含まない方法と比べて、処置の副作用が低減される。
【００２５】
第二の態様において、本発明は、顔の非黒色腫皮膚がんを処置することを必要としている対象中の顔の非黒色腫皮膚がんを処置する方法であって、（ｉ）適切な期間、約３８℃〜約４２℃の皮膚温度を達成するために、熱送達装置を用いて、上記対象の皮膚の病変領域に熱を加えること；（ｉｉ）温置された医薬組成物を与えるために、約１４時間未満の期間、光活性剤を含む医薬組成物を温置すること；（ｉｉｉ）上記病変領域に、治療的に有効な量の上記温置された医薬組成物を適用すること；（ｉｖ）上記病変領域に赤色光の適切な用量を投与すること、上記顔の上記非黒色腫皮膚がんを治療処置すること、を含む、方法である。
【００２６】
特定の実施形態において、非黒色腫皮膚がんは基底細胞癌（ＢＣＣ）である。ＢＣＣは、原発性、再発性又は以前に不完全に切除されたものであり得る。
【００２７】
別の特定の実施形態において、非黒色腫皮膚がんは扁平上皮癌（ＳＣＣ）である。ＳＣＣは、原発性、再発性又は以前に不完全に切除されたものであり得る。
【００２８】
一実施形態において、非黒色腫皮膚がんは基底細胞癌であり、熱は、（ｉ）において、約３０分間加えられる。
【００２９】
別の実施形態において、非黒色腫皮膚がんは基底細胞癌であり、熱は、（ｉ）において、約２０分間加えられる。
【００３０】
例示的な実施形態において、工程（ｉ）を含まない方法と比べて、処置の副作用が低減される。
【００３１】
特定の実施形態において、温置期間は約１４時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１４時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００３２】
特定の実施形態において、温置期間は約３時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約３時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００３３】
特定の実施形態において、温置期間は約１時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００３４】
例示的な実施形態において、温置期間は、約１０分未満、約５分未満又は約１分未満である。
【００３５】
第三の態様において、本発明は、顔の光線性角化症（ＡＫ）を処置することを必要としている対象中の顔の光線性角化症（ＡＫ）を処置する方法であって、（ｉ）適切な時間、約３８℃〜約４２℃の皮膚温度を達成するために、熱送達装置を用いて、上記対象の皮膚の病変領域に熱を加えること；（ｉｉ）温置された医薬組成物を与えるために、約１４時間未満の期間、光活性剤を含む医薬組成物を温置すること；（ｉｉｉ）上記病変領域に、治療的に有効な量の上記温置された医薬組成物を適用すること；（ｉｖ）上記病変領域に赤色光の適切な用量を投与すること、上記光線性角化症を治療処置すること、を含む、方法である。
【００３６】
一実施形態において、病変領域は、約３０分間加熱される。特定の実施形態において、病変領域は、約４０℃に加熱される。
【００３７】
例示的な実施形態において、工程（ｉ）を含まない方法と比べて、処置の副作用が低減される。
【００３８】
特定の実施形態において、温置期間は約１４時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１４時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００３９】
特定の実施形態において、温置期間は約３時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約３時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００４０】
特定の実施形態において、温置期間は約１時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００４１】
例示的な実施形態において、温置期間は、約１０分未満、約５分未満又は約１分未満である。
【００４２】
第四の態様において、本発明は、顔の播種性表在性光線性汗孔角化症（ＤＳＡＰ）を処置することを必要としている対象中の顔の播種性表在性光線性汗孔角化症（ＤＳＡＰ）を処置する方法であって、）適切な時間、約３８℃〜約４２℃の皮膚温度を達成するために、熱送達装置を用いて、上記対象の皮膚の病変領域に熱を加えること；（ｉｉ）温置された医薬組成物を与えるために、約１４時間未満の期間、光活性剤を含む医薬組成物を温置すること；（ｉｉｉ）上記病変領域に、治療的に有効な量の上記温置された医薬組成物を適用すること；（ｉｉｉ）上記病変領域に赤色光の適切な用量を投与すること、上記ＤＳＡＰを治療処置すること、を含む、方法である。
【００４３】
例示的な実施形態において、工程（ｉ）を含まない方法と比べて、処置の副作用が低減される。
【００４４】
特定の実施形態において、温置期間は約１４時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１４時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００４５】
特定の実施形態において、温置期間は約３時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約３時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００４６】
特定の実施形態において、温置期間は約１時間未満であるが、あたかも工程（ｉ）の不存在下で医薬組成物が約１時間温置されたのと同一の効果を達成する。
【００４７】
例示的な実施形態において、温置期間は、約１０分未満、約５分未満又は約１分未満である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、実施例１に記載されている本発明の方法を用いて、炎症性及び嚢胞性の座瘡を処置した結果を示している。図面に示されているように、対象は、３ヶ月間（図１Ｂ）及び少なくとも６ヶ月間、きれいな状態を保つ。
【図２】図２は、異なる時間間隔で、及びポルフィリンカメラを用いて（図２Ｂ）、実施例１に記載された本発明の方法を用いて炎症性及び嚢胞性の座瘡を処置した結果を、示している。
【図３】図３は、実施例２に記載されている本発明の方法に従って、四肢上の結節性基底細胞癌を処置した結果を示している。ポルフィリンカメラを用いて、図３Ｂ中の加熱された領域中に、ポルフィリンの広い辺縁が示されている。
【図４】図４は、実施例３に記載されている本発明の方法に従った、四肢上の再発性結節性及び浸潤性基底細胞癌の結果を示している。
【図５】図５は、実施例４に記載されている本発明の方法に従って、頭の浸潤している基底細胞癌を処置した結果を示している。
【図６】図６は、ベースラインでの組織像（図６Ａ）及び処置から１ヶ月後（図６Ｂ）を含む、実施例５に記載されている本発明の方法に従って、頭の浸潤している基底細胞癌を処置した結果を示しており、ＢＣＣが残存していないことを示している。
【図７】図７は、実施例５に記載されている本発明の方法に従って、ＳＣＣ−ＩＳを処置した結果を示している。熱は、病変領域周囲に増加したポルフィリン辺縁を作り出すことを示しており、吸収の増加を反映している。
【図８】図８は、本発明の方法を用いて、多病巣の基底細胞癌を処置した結果を示している。
【図９】図９は、実施例６に記載されている本発明の方法を用いて、関連するＳＣＣを伴った難治性播種性汗孔角化症を処置した結果を示している。
【図１０】図１０は、２０％ＡＬＡゲルの２０分の温置後におけるポルフィリンの著しい産生を含む、実施例７に記載されている処置の結果を示している。
【図１１】図１１は、２０％ＡＬＡゲルの３０分の温置後におけるポルフィリンのさらに多量の産生を含む、実施例８に記載されている処置の結果を示している。
【図１２】図１２は、熱の不存在下での、実施例９に記載されている処置の結果を示しており、２０％ＡＬＡゲルの６０分の温置後におけるポルフィリンの最小限度の産生を示している。
【図１３】図１３は、２０％ＡＬＡ溶液の同時温置の間のポルフィリン画像を示している。
【図１４】図１４は、２０％ＡＬＡ溶液を使用した、熱なし（図１４Ａ）又は熱あり（図１４Ｂ）での処置の画像を示しており、加熱された側で、ＰＤＴ直後に、ＰＤＴ反応が増加したことを証明した（図１４Ｃ）。
【図１５】図１５は、１分の時点で温熱パッドに対して使用され、約１５分〜約６０分の間に測定されたときの様々な設定を示している。
【図１６】図１６は、２０％ＡＬＡの１７分の温置を用い、約３８℃〜約４２℃の温度で暖房器具を使用した本発明の方法の結果を示している。
【図１７】図１７は、顔の上に中度の炎症性及び膿疱性の座瘡を有する指標患者（ｉｎｄｅｘ  ｐａｔｉｅｎｔ）を処置したときに、酢酸ナトリウム加温マスク（皮膚温度４０℃）後の３７Ｊ／ｃｍ２の６３５ｎｍ赤色光とともに、１０％アミノレブリン酸（ＡＬＡ）との１時間の温置を用いた本発明の方法の結果を示している。実施例１０に詳述されているように、単回の温熱ＰＤＴ後に、病変数の低下は９ヶ月持続した。
【図１８】図１８は、顔の上に中度の炎症性及び膿疱性の座瘡を有する指標患者を処置したときに、酢酸ナトリウム加温マスク（皮膚温度４０℃）後の３７Ｊ／ｃｍ２の６３５ｎｍ赤色光とともに、１０％アミノレブリン酸との１時間の温置を用いた本発明の方法の結果を示している。実施例１１に詳述されているように、単回の温熱ＰＤＴの９ヶ月後に、座瘡瘢痕の組織修復が示されている。
【図１９】図１９は、中度に設定された温熱パッド下で（皮膚温度３９℃）、ＡＬＡ２０％との１時間の温置後に、前腕上の基底細胞癌（ＢＣＣ）周囲に生成された、当初病変のサイズより１０倍大きいポルフィリンの辺縁を示している。ＢＣＣの面積は３，５８０２であり、ＢＣＣとポルフィリンの領域は３６，０８２２である。
【図２０】図２０は、酢酸ナトリウム加温袋下で（皮膚温度４２℃）、ＡＬＡ２０％との３０分の温置後に、脚上の扁平上皮癌（ＳＣＣ）周囲に生成された、当初病変のサイズより９倍大きいポルフィリンの辺縁を示している。ＳＣＣの面積は１，０５１２であり、ＳＣＣとポルフィリンの面積は９，２６９２である。
【図２１】図２１は、酢酸ナトリウム加温袋下で（皮膚温度４２℃）、ＡＬＡ１０％との３０分の温置から２ヶ月後における、胸部の基底細胞癌（ＢＣＣ）の消失を示しており、ポルフィリンの辺縁は、ポルフィリン画像化を用いて実証された。
【図２２】図２２は、室温での標準的な３時間の温置（３０℃の皮膚温度）と比較された、４０℃の皮膚温度で（酢酸ナトリウム加温マスクを使用）、３０分間、１０％アミノレブリン酸（ＡＬＡ）とともに温置した後における顔の皮膚上でのポルフィリン産生の増加を実証する、ポルフィリン画像化を用いた分割面研究の結果を示している。
【図２３】図２３は、室温での（室温７０°Ｆ、皮膚温度３０℃）標準的な１時間の温置と比較された、酢酸ナトリウム加温マスクを用いた４０℃での２０％ＡＬＡとの３０分の温置後における光線性角化症を有する顔の皮膚上での増加したポルフィリン産生を示している。実施例１２に記載されているように、増加したポルフィリン産生を測定し、図示した。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は、皮膚の加熱は光線力学的療法（ＰＤＴ）の効力を増加させ、感光性剤（又は感光性剤を含む医薬組成物）に対する温置時間の短縮及び光活性剤（又は光活性剤を含む医薬組成物）の増加された吸収を可能にするという観察に基づいている。例示的な実施形態において、本発明の方法は、疾患又は障害の完全な消失及び／又は低減された再発など、改善された結果を可能にする。
【００５０】
Ｉ．定義
本明細書において使用される「座瘡」という用語は、毛嚢脂腺毛包（ｐｉｌｏｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）及び／又は皮膚腺（ｓｋｉｎ  ｇｌａｎｄｓ）の炎症性疾患を表し、通常、丘疹、膿疱、嚢胞、結節、面皰、その他の染み（ｂｌｅｍｉｓｈｅｓ）又は皮膚病変によって特徴付けられる。
【００５１】
本明細書において使用される「光線性角化症」又は「ＡＫ」という用語は、日光などの放射エネルギーへの長期曝露によって引き起こされ、及び日光などの放射エネルギーへの長期曝露と関連する前がん性皮膚病変を表す。光線性角化症の病変は、皮膚の太陽に曝された領域上に発生する小さく、赤い、粗い角質増殖性病変である。
【００５２】
本明細書において使用される「投与する」及び「投与」という用語は、局所、真皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、皮下、皮内、経腸、非経口、直腸、鼻、静脈内、筋肉内、腹腔内又はその他の経路によるなど、対象に物質を提供すること又は物質の提供を惹起することを表す。
【００５３】
本明細書において使用される「基底細胞癌」又は「ＢＣＣ」という用語は、表皮の基底層中に存在する角化細胞の悪性新生物を表す。基底細胞癌は、通常、ＵＶ光線に曝される領域、特に、頭、顔及び首に発症する。通例、ＢＣＣは、原発部位を超えて広がらないが、局所的に破壊性となることがある。ＢＣＣは、結節潰瘍型、表在型、色素型又は斑状強皮型として分類され得る。
【００５４】
本明細書において使用される「青色光」という用語は、約３８０ｎｍ〜５００ｎｍの波長を有する光を表し、可視青色光は約４７５ｎｍの波長を有する。
【００５５】
本明細書において使用される「がん」という用語は、制御されない細胞分裂によって特徴付けられ、多くの場合、これらの細胞が浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）を通じた隣接組織中での直接的増殖によって又は転移を通じた遠くの部位での定着（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）によって他の組織に浸潤する能力によって特徴付けられる疾患又は障害を表す。
【００５６】
本明細書において使用される「薬物・光間隔」という用語は、病変領域への光増感剤の投与と病変領域への光の投与との間の期間を表す。
【００５７】
本明細書において使用される「曝露の期間」という用語は、皮膚が治療剤（例えば、薬物）又はその他の治療様式（例えば、熱、光）に継続的に曝されている時間を表す。
【００５８】
本明細書において使用される「処置の期間」という用語は、処置の一サイクルの開始と終了との間の時間を表す。
【００５９】
本明細書において使用される「有効量」という用語は、単独で又は治療計画の一部として、求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的又は医学的応答を惹起する量を表す。
【００６０】
耐容性に関連して本明細書において使用される「本質的にない」という用語は、火傷若しくは刺傷、潮紅若しくは発赤又は軽度の一過性現象など、症候中に現れる皮膚刺激現象の些細な又は僅少な発生を表す。
【００６１】
安全性に関連して本明細書において使用される「本質的にない」という用語は、全身性の又は重大な有害事象の些細な又は僅少な発生を表す。
【００６２】
本明細書において使用される「熱・薬物間隔」という用語は、病変領域への熱の投与と病変領域への光増感剤の投与の間の期間を表す。
【００６３】
本明細書において「高い割合の臨床的応答」又は「高い効力」又は「実質的な減少」という用語は、病変数の約４５％以上の低下、又は対象が「きれい」若しくは「ほぼきれい」という成功基準を満たした場合、又は「ベースラインからの２等級の改善」に関連することができる。
【００６４】
非黒色腫皮膚がんに関連して本明細書において使用される「高リスク位置」という用語は、中央の顔、目蓋、眉毛、眼窩周囲、鼻、唇［皮膚及び赤唇（ｖｅｒｍｉｌｉｏｎ）］、顎、下顎、耳介前及び耳介後の皮膚／溝、側頭（ｔｅｍｐｌｅ）、耳）などの顔の領域；生殖器；手及び足を表す。
【００６５】
本明細書において使用される「阻害する」という用語（及び又は「低減する」、「軽減する」又は「抑制する」又は「回避する」又はこれらの用語のあらゆる変形などの類似の用語）は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を表す。
【００６６】
本明細書において使用される「病変」という用語は、皮膚の罹患領域を表す。
【００６７】
本明細書において使用される「病変数」という用語は、身体の指定された領域中に（例えば、顔の場合には、額、左右の頬、鼻及び顎の上に）存在する病変（例えば、丘疹及び膿疱）の数を表す。
【００６８】
本明細書において使用される「光」若しくは「放射」という用語又は類似の用語は、全ての波長を含む。好ましくは、放射波長は、光増感剤を励起する波長に合致するように選択される。さらにより好ましくは、放射波長は、光増感化合物の励起波長に合致し、及び非標的組織による低い吸収を有する。さらに、本発明において、放射は、その強度、持続時間及び感光性剤の投与に関するタイミングによって定義される。強度は、放射が皮膚を貫通し、及び／又は処置されるべき標的組織に到達するのに十分でなければならない。持続時間は、標的組織に対して作用するのに十分な感光性剤を光活性化させるのに十分でなければならない。
【００６９】
「低用量光」という用語は、明瞭な細胞損傷、壊死、紅斑又は炎症を引き起こさない、光感受性物質によって吸収されることが可能な波長の光の用量を表す。
【００７０】
非黒色腫皮膚がんに関連して本明細書において使用される「低リスク位置」という用語は、体幹又は四肢の領域を表す。
【００７１】
本明細書において使用される「辺縁」という用語は、腫瘍部位に直接隣接し又は腫瘍部位を取り囲んでいるが、癌腫の眼に見える徴候を一切示していない領域を表す。皮膚の様々な悪性病変に対して推奨される「標準的な」外科的縁（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｒｇｉｎｓ）は様々である。
【００７２】
非黒色腫皮膚がんに関連して本明細書において使用される「中リスク位置」という用語は、頬、額、頭皮及び首を含む。
【００７３】
本明細書において使用される「光線力学的療法」又は「ＰＤＴ」という用語は、（例えば、皮膚又は粘膜への）光増感剤の投与の投与後に、光増感剤を活性化し、これを細胞毒性形態へ転化させて、細胞の破壊をもたらし、これによって、疾患の処置をもたらすために、光活性化光に曝露することを含む技術を表す。（Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＪＣ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ．１９９０を参照）。
【００７４】
本明細書において使用される「光増感剤（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」又は「光感受性物質（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」「又は光活性（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖｅ）」などという用語は、光エネルギーに対して感受性、反応性、受容性又は応答性である、材料、元素、化学物質、溶液、化合物、物（ｍａｔｔｅｒ）又は物質を表す。ある実施形態において、光増感剤は、活性化可能であり得る、すなわち、あるバイオマーカーに対して特異的に応答する調節された単一のＯ２産生であり得る。
【００７５】
本明細書において使用される「ポルフィリン」という用語は、メチン架橋（＝ＣＨ−）を介して、そのα炭素原子において相互接続された４つの修飾されたピロールサブユニットから構成されている、複素環式大員環有機化合物の群を表す。環拡張ポルフィリンは、複素環の数を増加させること又は既存のポルフィリン骨格の炭素を架橋することによって、φ（ｐｈｉ）電子共役の拡張から生じる。
【００７６】
本明細書において使用される「赤色光」という用語は、約６２０ｎｍ〜約７５０ｎｍの波長を有する光を表す。
【００７７】
本明細書において使用される「安全な」という用語は、有害事象（例えば、処置の過程で現れる又は悪化する、あらゆる好ましくない又は意図されない、徴候、症候又は疾患）を持たないこと又は本質的に持たないことを意味する。
【００７８】
本明細書において使用される「瘢痕」という用語は、皮膚又は組織に対する損傷の治癒の間に生成される痕を表す。瘢痕は恒久的であり、完全に除去することはできない。本明細書に記載されている方法に従って処置される瘢痕には、例えば、萎縮性瘢痕及び肥厚性瘢痕が含まれる。より具体的には、座瘡瘢痕は、アイスピック、ボックスカー、ローリング、橋とトンネル（ｂｒｉｄｇｅｓ  ａｎｄ  ｔｕｎｎｅｌｓ）、全体の萎縮（ｇｒｏｓｓ  ａｔｒｏｐｈｙ）、異栄養性（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ）又はケロイド瘢痕であり得る。
【００７９】
本明細書において使用される「標的」という用語は、開示されている方法によって弱められること又は破壊されることが予定されている、対象の細胞又は組織を表す。標的は、光増感剤を取り込み、次いで、十分な放射が当てられると、標的組織は弱められ又は破壊される。
【００８０】
逆に、本明細書において使用される「非標的」という用語は、処置方法によって弱められること又は破壊されることが意図されていない、対象の細胞又は組織を表す。これらの非標的細胞には、他の健康な組織の非標的細胞が含まれるが、これに限定されない。
【００８１】
本明細書において使用される「治療的に有効な量」という用語は、対象を処置するのに十分である治療剤又は治療様式の量を表す。治療剤及び／又は治療様式の有効量は、個体の感受性の程度、個体の年齢、性別及び体重並びに個体の特異体質的応答などの要素に従って変動するであろう。
【００８２】
本明細書において使用される「局所」という用語は、例えば、手又は塗布器（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）の使用によって、処置の必要がある皮膚の上に直接置く（ｌａｙｉｎｇ）又は広げる（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）ことを表す。
【００８３】
本明細書において使用される「皮膚」という用語は、ヒトなどの哺乳動物の対象の表面の大半を覆う、表皮、真皮及び下皮（ｈｙｐｏｄｅｌｉｎｉｓ）（すなわち、皮下組織）などの多層器官であり、外皮に接触している粘膜も含む。
【００８４】
本明細書において使用される「皮膚がん」という用語は、黒子、悪性（ｌｅｎｔｉｇｏ、ｍａｌｉｇｎａ）、黒色腫、角化棘細胞腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、肉腫、血管肉腫、皮膚リンパ腫、汗腺癌（ｓｗｅａｔ  ｇｌａｎｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）及び脂腺癌を表す。
【００８５】
本明細書において使用される「扁平上皮癌」又は「ＳＣＣ」という用語は、皮膚の扁平上皮細胞中で発達する皮膚がんの一形態を表し、皮膚扁平上皮癌と称されることがある。ＢＣＣと同様に、ＳＣＣは、頭、顔及び首など高水準のＵＶ曝露を有する皮膚の領域を冒す傾向がある。ＳＣＣは、通常、迅速に増殖し、転移しやすい。ＳＣＣは、新規に又は光線性角化症から（約０．５〜１６％の転換率）生じ得る。ＳＣＣは、一般に、原位置の（表皮の全厚さを含む）又は浸潤性の（基底膜を貫通する）ＳＣＣとして分類される。浸潤性ＳＣＣは、十分に、中度に又は不十分に分化されたとしてさらに分類することができる。
【００８６】
本明細書において使用される「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ、鳥など）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、鳥など）を表す。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００８７】
本明細書において使用される「熱処置装置」という用語は、直接的であるか又は間接的であるかを問わず、皮膚を加熱することができる一切の装置を表す。
【００８８】
本明細書において使用される「処置する」又は「処置している」という用語は、（ｉ）哺乳動物中で発症する疾患の臨床的症候の出現を抑制若しくは遅延すること；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患の発症若しくはその再発若しくはその少なくとも一つの臨床的症候若しくは不顕性症候を停止し、低減し若しくは遅延すること、又は（ｉｉｉ）疾患の臨床的症候若しくは不顕性症候の１つ以上を緩和若しくは減弱することを表す。
【００８９】
本明細書において使用される「局所」という用語は、身体表面上への適用による化合物の投与に関し、経皮投与及び粘膜を通じた投与を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
ＩＩ．処置の方法
本発明は、熱と共に光線力学的療法（ＰＤＴ）を用いて、皮膚の疾患又は障害を処置する方法を提供する。
【００９１】
有利であることに、本発明の方法は、同等の又はより優れた結果を達成しながら、本分野において既知の方法と比べて、感光性剤の温置時間及び／又は処置の期間の短縮を可能とする。例示的な実施形態において、本発明の方法は、従来の処置と比べて、改善された結果を与える。皮膚がんを処置するために使用される場合、本発明の方法は、完全な切開率の増加を可能にし、再発の低下又は再発までの時間の短縮をもたらす。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、皮膚疾患又は障害を処置することを必要としている対象中の皮膚疾患又は障害を処置する方法であって、（ｉ）適切な時間、適切な温度を達成するために、熱送達装置を用いて、上記対象の皮膚の病変領域に熱を投与すること；（ｉｉ）温置された医薬組成物を与えるために、約１４時間未満の期間、光活性剤を含む医薬組成物を温置すること；（ｉｉｉ）適切な期間、上記病変領域に、治療的に有効な量の上記温置された医薬組成物を投与すること；（ｉｉｉ）上記病変領域に光の用量を投与し、これにより、上記皮膚疾患又は障害を処置すること、を含む、方法である。
【００９３】
皮膚疾患及び障害
本発明の方法によって処置される皮膚の疾患又は障害は、種々であり得る。特定の実施形態において、皮膚疾患又は障害は、がん性病変、前がん性病変又は座瘡である。処置されることができる皮膚の領域には、頭、顔、首、腕、脚（ｌｅｇｓ）及び胴、手及び足（ｆｅｅｔ）上の皮膚の一部が含まれる。特定の実施形態において、処置されるべき領域は、頭顔、首又はこれらの一部である。
【００９４】
光線性角化症。一実施形態において、本発明の方法に従って処置されるべき皮膚障害は、前がん性病変である。特定の実施形態において、前がん性病変は、光線性角化症（ＡＫ）である。ＡＫ（日光角化症としても知られる。）は、最も一般的な前がん性皮膚病変であり、多くの場合、多発性の外皮様うろこ状増殖として現れる。光線性角化症病変は、一般に、直径約２ｍｍ〜約７ｍｍの大きさである。ＡＫ病変は、皮膚のような色から赤みがかった色まで変動し得、しばしば、角質増殖性である。
【００９５】
ＡＫは、典型的には、紫外（ＵＶ）光への過剰曝露によって引き起こされる。稀な事例では、ＡＫは、Ｘ線への過剰曝露によって引き起こされることがある。これらの病変は、通例、顔、頭（無毛の頭皮）、耳、肩、首、腕、前腕及び手など、太陽に曝される領域上に現れる。特定の実施形態において、本発明の方法に従って処置される疾患又は障害は、顔、首又はこれらの一部の上のＡＫである。
【００９６】
一実施形態において、本発明の方法は、光線性角化症以外の前がん性病変を処置するために使用される。特定の実施形態において、本発明の方法は、光線性角化症以外の皮膚の疾患又は障害を処置するために使用される。
【００９７】
非黒色腫皮膚がん。別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される皮膚障害は、がん性病変である。特定の実施形態において、がん性病変は非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）である。非黒色腫皮膚がんには、黒色腫でない、皮膚内に発生するがんの全ての種類が含まれる。ＮＭＳＣの最も一般的な種類は、基底細胞癌（ＢＣＣ）及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）である。ＢＣＣ及びＳＣＣは、これらを黒色腫と区別するために、時に「角化細胞癌（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」とも称される。
【００９８】
基底細胞癌は、表皮、毛包及びエクリン汗腺の基底角化細胞から生じる。皮膚がんの約８０％は、通例は頭及び首（約９０％）上にあるこの種類の細胞から発症する。ＢＣＣは、通常、ゆっくり増殖し（例えば、数年かけて１〜２ｃｍ）、身体の他の部分に広がることは稀である（０．０００３〜０．０５％）。主要な腫瘍塊との連続を維持している不顕性の指様伸長の不規則な増殖を通じて、腫瘍は三次元的な様式で組織に浸潤する。活発に増殖する組織は、病変の外縁に存在し、中央領域では、細胞のアポトーシスとその結果生じる潰瘍化を伴う。
【００９９】
ＢＣＣの臨床的特徴は、サブタイプに依存する。結節性ＢＣＣ（「古典的基底細胞癌」としても知られる。）は、最も一般的なサブタイプであり（症例の６０％より多い）、ピンク色の結節として現れ、巻いた端部、表面の毛細血管拡張症及び潰瘍化又は痂皮を伴う。
【０１００】
表在性ＢＣＣは、症例の最大２０％を占め、太陽から保護された部位上の胴体の上にしばしば見られる。ピンク色のうろこ状斑又は薄いプラークとして現れるので、表在性ＢＣＣは、ボーエン病、乾癬、貨幣状湿疹（ｄｉｓｃｏｉｄ  ｅｃｚｅｍａ）又は体部白癬と間違えられることがある。色素性ＢＣＣは、極東出身の患者で、より一般的に発生し、結節性黒色腫と間違えられることがある。モルフェア型（硬化性）ＢＣＣ（瘢痕性基底細胞癌としても知られる。）は、予後が最も悪く、微かな瘢痕様プラークとして現れ、曖昧な辺縁を有する。
【０１０１】
組織学的には、ＢＣＣは、未分化型又は分化型であり得る。未分化ＢＣＣには、典型的には、色素性ＢＣＣ，表在性ＢＣＣ、硬化性ＢＣＣ及び浸潤性ＢＣＣ（組織学的サブタイプ）が含まれる。結節性ＢＣＣは、通例、分化している。分化したＢＣＣの他の形態には、角化性ＢＣＣ、脂腺性分化を有するＢＣＣ及び腺様ＢＣＣが含まれる。診断を確認し、ＢＣＣの組織学的サブタイプを決定するために使用され得る生検の種類には、薄片生検及びパンチ生検が含まれる。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の方法は、未分化ＢＣＣ、より具体的には、表在性ＢＣＣを処置するために使用される。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明の方法は、分化ＢＣＣ、より具体的には、結節性ＢＣＣを処置するために使用される。
【０１０４】
例示的な実施形態において、本発明の方法に従って処置されるＢＣＣは、混合型の組織学的パターンを有する、すなわち、２つ以上の主要な組織学的パターンを含有する。
【０１０５】
ＢＣＣは、主として、ＵＶ光への累積的曝露によって引き起こされるが、以前に放射を受けたことがある対象においても起こり得る。高齢者及び男性に、増大したリスクが伴う。その他のリスク因子には、火傷の瘢痕、天然痘の瘢痕、色素性乾皮症及び基底細胞母斑症候群が含まれる。ＢＣＣの発症後、患者は、他の部位に後続のＢＣＣを発症するリスクが著しく増大する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明の方法は、ＢＣＣを処置するために使用され得る。特定の実施形態において、上記方法は、結節性、微小結節性、嚢胞性、浸潤性、表在性、色素性、蚕食性潰瘍（「ヤコビ潰瘍（Ｊａｃｏｂｉ  ｕｌｃｅｒ）」としても知られる。）、ピンカス型線維上皮腫、倍数体、小孔様の（ｐｏｒｅ−ｌｉｋｅ）又は異常な（ａｂｅｒｒａｎｔ）ＢＣＣからなる群から選択されるＢＣＣを処置するために使用され得る。
【０１０７】
例示的な実施形態において、本発明に従って処置されるＢＣＣは、頭、首又は顔の上に存在する。一実施形態において、ＢＣＣは、鼻、チェック（ｃｈｅｃｋ）、眼窩周囲領域、耳介領域、耳、側頭（ｔｅｍｐｌｅ）、額又は頭皮から選択される標的部位に存在する。
【０１０８】
例示的な実施形態において、本発明に従って処置されるＢＣＣは、胴、四肢、手又は足の上に存在する。
【０１０９】
病変のサイズは、種々であり得る。一実施形態において、ＢＣＣは約２ｃｍ未満である。別の実施形態において、ＢＣＣは、約２ｃｍを超えるか、約３ｃｍを超えるか、約４ｃｍを超えるか、約５ｃｍを超えるか又は約６ｃｍを超える。病変の側方の限界画定は、ダーモスコピーによって補助を受けてもよく、深い境界決定は、生検及び／又は画像診断技術によって推定することができる。
【０１１０】
ＢＣＣは、原発性、不完全に切除され、又は再発性であり得る。特定の実施形態において、ＢＣＣは原発性ではない。ＢＣＣは、例示的な実施形態において、結節性又は浸潤性であり得る。
【０１１１】
ＢＣＣは、再発に関して、低リスク、中リスク又は高リスクのＢＣＣであり得る。
【０１１２】
一実施形態において、本発明に従って処置されるＢＣＣは、位置又は大きさ又は両方に基づいて、再発に関して低リスクのＢＣＣである。特定の実施形態において、病変は、低リスク位置にあり、及び２０ｍｍ未満の大きさであり；中リスク位置にあり、及び１０ｍｍ未満の大きさであり、；又は高リスク位置にあり、及び６ｍｍ未満の大きさである。また、病変は、境界に照らして、すなわち、境界が十分に画定されていて、低リスクと考えられ得る。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明の方法に従って処置されるＢＣＣは、位置又は大きさ又は両方に基づいて、再発に関して高リスクの（又はより高リスクの）ＢＣＣである。特定の実施形態において、病変は、低リスク位置にあり、及び２０ｍｍ以上の大きさであり；中リスク位置にあり、及び１０ｍｍ以上の大きさであり、；又は高リスク位置にあり、及び６ｍｍ以上の大きさである。また、境界に照らして、すなわち、境界が十分に画定されておらず、又は再発性であるので、病変は高リスクと考えられ得る。
【０１１４】
皮膚がんの約２０％が、扁平上皮細胞−表皮のほとんどを占める平坦なうろこ様の細胞から発症する。ＳＣＣは、ＢＣＣより、身体の他の部分に伝播しやすいが、黒色腫よりははるかに伝播しにくい。
【０１１５】
最も一般的なリスク因子は、ＢＣＣのように、ＵＶ放射への累積的曝露である。他のリスク因子には、薄い体色（例えば、青い目、金髪）、化学的発癌、慢性放射線皮膚炎、ＨＰＶ、色素性乾皮症及び眼皮膚白皮症が含まれる。
【０１１６】
ＳＣＣは、新規に生じることがあり、又は光線性角化症（ＡＫ）が先行することがある。約０．０００３％〜約０．０５％の既知の転換率が存在する。ＡＫは表皮の一部のみに及び、組織学的には、ＡＫはＳＣＣと区別される。原位置のＳＣＣは、表皮の完全な厚さに及び、境界が明確に画定されており、紅斑性のうろこ状丘疹又はプラークによって特徴付けられる。浸潤性ＳＣＣは、さらに、表皮の基底膜の貫通を伴い、硬化した落屑性丘疹又はプラークによって特徴付けられる。浸潤性ＳＣＣは、中度に又は不十分に分化したと分類されることもあり、分化の程度は侵襲性と相関する。
【０１１７】
一実施形態において、本発明の方法は、ＳＣＣを処置するために使用され得る。特定の実施形態において、ＳＣＣは、ＡＫによって先行される。
【０１１８】
別の特定の実施形態において、ＳＣＣは新規である、すなわち、患者は、以前に、ＡＫと診断されたことがない。
【０１１９】
一実施形態において、本発明の方法は、原位置のＳＣＣを処置するために使用される。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明の方法は、浸潤性ＳＣＣを処置するために使用される。特定の実施形態において、上記方法は、十分に分化したＳＣＣ、中度に分化したＳＣＣ及び不十分に分化したＳＣＣを含む群から選択される浸潤性ＳＣＣを処置するために使用される。
【０１２１】
病変の位置は、種々であり得る。例示的な実施形態において、本発明に従って処置されるＳＣＣは、頭、首又は顔の上に存在する。一実施形態において、ＳＣＣは、鼻、チェック（ｃｈｅｃｋ）、眼窩周囲領域、耳介領域、耳、側頭（ｔｅｍｐｌｅ）、額又は頭皮から選択される標的部位に存在する。
【０１２２】
病変のサイズは、種々であり得る。一実施形態において、ＳＣＣの大きさは約２ｃｍ未満である。別の実施形態において、ＳＣＣの大きさは、約２ｃｍを超えるか、約３ｃｍを超えるか、約４ｃｍを超えるか、約５ｃｍを超えるか又は約６ｃｍを超える。
【０１２３】
病変の厚さは、種々であり得る。一実施形態において、ＳＣＣの厚さは約２ｍｍ未満である。別の実施形態において、ＳＣＣの厚さは、約２ｍｍを超えるか、約４ｍｍを超えるか、約６ｍｍを超えるか又は約６ｍｍを超える。例示的な実施形態において、ＳＣＣは、皮下脂肪を超えており、又は神経周囲浸潤（ＰＮＩ）によって特徴付けられる。
【０１２４】
ＳＣＣは、原発性、不完全に切除され、又は再発性であり得る。特定の実施形態において、ＳＣＣは原発性ではない。例示的な実施形態において、ＳＣＣは、局所領域的に再発性（ＬＲＲ；ｌｏｃｏ−ｒｅｇｉｏｎａｌｌｙ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）である。
【０１２５】
ＳＣＣは、再発に関して、低リスク、中リスク又は高リスクのＳＣＣであり得る。
【０１２６】
一実施形態において、本発明に従って処置されるＳＣＣは、位置又は大きさ又は両方に基づいて、再発に関して低リスクのＳＣＣである。特定の実施形態において、病変は、低リスク位置にあり、及び２０ｍｍ未満の大きさであり；中リスク位置にあり、及び１０ｍｍ未満の大きさであり、；又は高リスク位置にあり、及び６ｍｍ未満の大きさである。また、病変は、境界に照らして、すなわち、境界が十分に画定されており、又は病変が十分に分化しており、若しくは２ｍｍ未満の深さを有するので、低リスクと考えられ得る。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明に従って処置されるＳＣＣは、位置又は大きさ又は両方に基づいて、再発に関して高リスクの（又はより高リスクの）ＳＣＣである。特定の実施形態において、病変は、低リスク位置にあり、及び２０ｍｍ以上の大きさであり；中リスク位置にあり、及び１０ｍｍ以上の大きさであり、；又は高リスク位置にあり、及び６ｍｍ以上の大きさである。また、境界に照らして、すなわち、境界が十分に画定されておらず、又は再発性であるので、病変は高リスクと考えられ得る。また、不十分に分化されており、又は２ｍｍを超える深さを有するので、病変は高リスクと考えられ得る。
【０１２８】
本発明の方法に従って処置されることができる他の非黒色腫皮膚がんには、メルケル細胞癌、皮膚（スキン）リンパ腫、カポジ肉腫、皮膚付属器腫瘍及び肉腫などが含まれる。
【０１２９】
座瘡。さらなる実施形態において、皮膚疾患又は障害は座瘡である。座瘡は、身体上のあらゆる場所に発生することができる一般的な皮膚症状であるが、しばしば、顔及び背中の上に発生する。座瘡は、典型的には、思春期に発生するが、あらゆる年齢で発生することができる。処置がないと、座瘡が消失するにつれて、黒ずんだ点及び瘢痕が、皮膚上に出現し得る。
【０１３０】
座瘡は、１つの因子又は因子の組み合わせによって引き起こされる得、一般に、遺伝学的素因、皮脂腺による皮脂の過剰産生、皮脂腺毛包上皮（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）の異常な落屑を伴う角化過程の変化、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の増殖及び皮膚炎症性媒介物質の放出が含まれる。
【０１３１】
座瘡は、非炎症性又は炎症性として分類することができる。非炎症性座瘡には、一般に、稗粒腫（通例、小さく、皮膚の下に留まる）及び黒色面皰（通例、目で見える）が含まれる。
【０１３２】
炎症性座瘡には、丘疹（小さな、通常、ピンク色の隆起）、膿疱（基部は赤く、上部に膿を有する）、結節（皮膚内に深く埋め込まれた大きな充実型の有痛性面皰）及び嚢胞（有痛性であり、膿に満たされている）が含まれる。炎症に寄与する因子には、細菌感染（プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ））、遊離の脂肪酸及び皮脂、炎症促進性媒介物質（ＩＬ−１ａ、ＩＬ−ｂ、ＴＮＦ）及び壊死組織片（ｄｅｂｒｉｓ）が含まれる。
【０１３３】
本明細書に開示されている方法によって処置することができる座瘡の代表的な非限定的種類には、尋常性座瘡、面皰性座瘡、丘疹性座瘡、月経前座瘡（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ａｃｎｅ）、思春期前座瘡、毒物性座瘡、化粧品性座瘡、ポマード性座瘡（ｐｏｍａｄｅ  ａｃｎｅ）、洗剤性座瘡、表皮剥離性座瘡、グラム陰性座瘡（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｃｎｅ）、須毛部仮性毛包炎、毛包炎、口囲皮膚炎、化膿性汗腺炎（ｈｉｄｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、嚢胞性座瘡、萎縮性座瘡（ａｃｎｅ  ａｔｒｏｐｈｉｃａ）、臭化物座瘡、塩素座瘡、集簇性座瘡、洗剤性座瘡、流行性座瘡（ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｎｅ）、夏季座瘡、劇症型座瘡、ハロゲン座瘡、硬結性座瘡、ヨウ化物座瘡、ケロイド座瘡、機械的座瘡、丘疹性座瘡、ポマード性座瘡、月経前座瘡（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒａｌ  ａｃｎｅ）、膿疱性座瘡、壊血病性座瘡（ａｃｎｅ  ｓｃｏｒｂｕｔｉｃａ）、腺病性座瘡（ａｃｎｅ  ｓｃｒｏｆｕｌｏｓｏｒｕｍ）、蕁麻疹様座瘡（ａｃｎｅ  ｕｒｔｉｃａｔａ）、痘瘡状座瘡、毒物性座瘡、プロピオン酸座瘡（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｎｅ）、表皮剥離性座瘡、グラム陰性座瘡、ステロイド座瘡、結節嚢胞性座瘡及び酒さ性座瘡が含まれる。
【０１３４】
座瘡病変の様々な段階を分類するために、等級付けシステムも使用され得る。等級１、微小面皰（ｍｉｃｒｏｃｏｍｅｄｏｎｅ）は、稗粒腫又は黒色面皰として出現することができる。等級２は、丘疹、すなわち、小さなピンク色の炎症性隆起である。等級３は、丘疹より見やすい炎症を有する膿疱病変である。等級４は、皮膚内に深く広がる結節性又は巨大な有痛性充実型病変である。等級５は、極めて巨大な有痛性の、炎症を生じた病変である。
【０１３５】
一実施形態において、本発明の方法に従って処置される疾患又は障害は、座瘡である。例示的な実施形態において、疾患又は障害は、顔、首又はこれらの一部の上の炎症性座瘡である。炎症性座瘡は、軽度に炎症性、中度に炎症性又は重度に炎症性であり得る。
【０１３６】
一実施形態において、本発明の方法に従って処置される疾患又は障害は、軽度の座瘡である。軽度の座瘡は、黒色面皰及び稗粒腫の出現によって一般に分類されるが、丘疹及び膿疱も含むこともできる。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される疾患又は障害は、中度の座瘡である。中度の座瘡は、瘢痕をもたらし得る、より痛みが強く、深く根を下ろした、炎症を生じた病変の出現によって、一般に特徴付けられる。
【０１３８】
さらなる実施形態において、本発明に従って処置される疾患又は障害は、重度の座瘡である。重度の座瘡は、有痛性であり得、瘢痕を生じ得る嚢胞及び結節など、深く根を下ろした炎症性病変の出現によって、一般に特徴付けられる。
【０１３９】
一実施形態において、本発明に従って処置される疾患又は障害は、重度の座瘡でない。
【０１４０】
一実施形態において、本発明に従って座瘡を処置される対象は、青年期である。別の実施形態において、対象は成体である。
【０１４１】
汗孔角化症。一実施形態において、本発明の方法は、プロケラトーシス（ｐｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ）を処置するために使用される。汗孔角化症は、錯角化性円柱と称される臨床的及び組織学的に特徴的な角質増殖性の稜状境界によって取り囲まれた１つ以上の萎縮性斑点によって特徴付けられる角化のクローン性疾患である。
【０１４２】
本発明の方法は、プロケラトーシス（ｐｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ）のあらゆる形態を処置するために使用され得る。古典的なミベリの汗孔角化症（ＰＭ）；播種性表在性汗孔角化症（ＤＳＡＰ）；播種性表在性プロケラトーシス（ＤＳＰ）；線状汗孔角化症、播種性掌蹠プロケラトーシス（ＰＰＰＤ；ｐｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｐａｌｍａｒｉｓ  ｅｔ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔａ）及びＰＰＰＤの変形物に相当し得る点状汗孔角化症など、様々な形態が認識される。より一般的でない他の形態も文献中に認められる。
【０１４３】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、ＤＳＡＰを処置するために使用される。例示的な実施形態において、本発明の方法は、ＰＭを処置するために使用される。
【０１４４】
ある実施形態において、本発明の方法は、複数の病変を同時に処置するために使用される。
【０１４５】
加熱
熱は、あらゆる適切な熱送達装置によって、皮膚に投与される。皮膚は、きれいで、乾燥しているべきである。装置は、皮膚に直接適用するように構成されていてもよく、又は熱を間接的に与えるために構成されていてもよい。エネルギー源は、例えば、電気的、化学的、レーザー、マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）又は高周波（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）であり得る。代表的な非限定的熱送達装置には、温熱パッド、温熱マスク、暖房器具又は赤外線ヒーターが含まれる。
【０１４６】
一実施形態において、病変領域は顔であり、熱送達装置はヒートマスク（ｈｅａｔ  ｍａｓｋ）である。例示的な実施形態において、ヒートマスクは、結晶化したときに加熱する酢酸ナトリウムマスクである。結晶化は、典型的には、過飽和酢酸ナトリウムの液体中に埋め込まれた切り込みがある第一鉄金属の小さな平板を曲げることによって引き起こされる。例示的な実施形態において、マスクは、２プレイ（２  ｐｌａｙ）ポリプラスチック紙の２層で覆われている。
【０１４７】
別の実施形態において、病変領域は四肢であり、熱送達装置は温熱パッドである。温熱パッドは、あらゆる適切な様式で配置され得る。
【０１４８】
ある実施形態において、暖房器具は、例えば、車輪付き台上に暖房器具を置いて、顔の皮膚を加熱するために使用される。対象は、皮膚を加温する理想的な（快適さのために調整する）距離で、皮膚加熱を調節する。本実施形態において、対象は、保護的なアイウェア（例えば、ゴーグル）を着用すべきである。
【０１４９】
一実施形態において、皮膚は、部屋そのものを単に加熱することによって加熱されない。
【０１５０】
熱送達装置が加熱される温度は、処置される疾患又は障害及び位置に応じて、変動し得る。一実施形態において、熱送達装置は、約２０℃〜５０℃、又はより具体的には、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃若しくは約４０℃〜約５０℃の温度に加熱される。
【０１５１】
一実施形態において、疾患又は障害は、顔の上の前がん性又はがん性病変であり、熱送達装置は、約３８℃〜約４２℃、又はより具体的には、約４０℃の温度に加熱される。
【０１５２】
別の実施形態において、疾患又は障害は、四肢の上の前がん性又はがん性病変であり、熱送達装置は、約３８℃〜約４２℃、又はより具体的には、約３９℃の温度に加熱される。
【０１５３】
例示的な実施形態において、皮膚は、熱送達装置の温度に加熱される。例示的な実施形態において、表面における皮膚の温度は、熱送達装置が加熱される温度より低い。
【０１５４】
一実施形態において、皮膚は、約２０℃〜５０℃、又はより具体的には、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃若しくは約４０℃〜約５０℃の表面温度に加熱される。
【０１５５】
別の実施形態において、皮膚は、約３７℃より高い表面温度に加熱される。特定の実施形態において、皮膚は、約３８℃より高い、３９℃より高い、約４０℃より高い、約４１℃より高い、又は約４２℃より高い表面温度に加熱される。
【０１５６】
一実施形態において、皮膚は、約３８℃〜約４２℃、又はより具体的には、約４０℃の表面温度に加熱される。
【０１５７】
別の実施形態において、皮膚は、約３８℃〜約４２℃、又はより具体的には、約３９℃の表面温度に加熱される。
【０１５８】
熱への曝露の期間は、種々であり得る。一実施形態において、曝露の期間は、約１分〜約９０分、又はより具体的には、約１分〜約１０分、約１０分〜約２０分、約２０分〜約３０分、約３０分〜約４０分、約４０分〜約５０分、約６０分〜約７０分、約７０分〜約８０分若しくは約８０分〜約９０分以上である。
【０１５９】
別の実施形態において、熱への曝露の期間は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、約７０分、約７５分又は約８０分であり、又はこれを超える。
【０１６０】
特定の実施形態において、皮膚疾患又は障害は、前がん性病変であり、熱への曝露の期間は、約、約２０分〜約４０分、又はより具体的には、約３０分である。
【０１６１】
さらに別の実施形態において、皮膚疾患又は障害は座瘡であり、熱への曝露の期間は、約、約２０分〜約４０分、又はより具体的には、約３０分である。
【０１６２】
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、加熱は、以下の１つ以上を増加させると考えられる：皮膚内でのポルフィリン産生の速度、感光性剤の吸収又は病変周囲に処置の辺縁を生成するための病変を取り囲む処置の領域。
【０１６３】
例示的な実施形態において、皮膚内でのポルフィリン産生の速度は、本明細書に開示されているように加熱することによって、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％以上、増加される。
【０１６４】
例示的な実施形態において、吸収は、本明細書に開示されているように加熱することによって、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％以上、増加される。吸収は、感光性剤吸収：病変の深さの増加した比率を反映し得、又は、及び、感光性剤吸収：病変と増加した比率を反映し得る。特定の実施形態において、比率は、約０．５：１〜約１：１、より具体的には、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１又は約１：１又はこれより大きい。
【０１６５】
例示的な実施形態において、処置の領域は、本明細書に開示されているように加熱することによって、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％以上、増加される。
【０１６６】
任意に、上記方法は、１つ以上のさらなる前処置工程、すなわち、感光性剤の適用前、を含み得る。一実施形態において、前処置は、皮膚の掻爬、（例えば、サンドペーパーを用いた）皮膚剥離（ｄｅｒｍｏａｂｒａｓｉｏｎ）又は微穿孔を含み得る。
【０１６７】
光増感剤／組成物
本発明は、光増感剤の皮膚への適用を含み、光増感剤は、周囲の正常な組織中に蓄積するよりずっと高い程度まで、病変領域中に蓄積する。光増感剤が適切な用量の光で照射されると、活性化された光増感剤は、周囲の分子上酸素へそのエネルギーを渡して、光増感剤を保持していた細胞中に反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成する。適切な用量の光が使用されると、その結果は細胞死である。
【０１６８】
光増感剤は、経口的に又は非経口的に、無溶媒で（ｎｅａｔ）又は慣用の薬学的担体と組み合わせて、投与することができる。
【０１６９】
本発明の方法では、あらゆる適切な光増感剤を使用することができる。多数の感光性剤が本分野において公知である。一実施形態において、光感受性物質は、ポルフィリン、クロロフィル及び染料（ｄｙｅｓ）からなる群から選択される。
【０１７０】
本発明において使用するのに適した感光性剤の非限定的な例には、フタロシアニン、ポルフィリン、ポルフィリン前駆体、ポルフィセン、ナフタロシアニン、フェノセレナジニウム、ヒポクレリン、ペリレンキノン、テキサフィリン、ベンゾポルフィリン誘導体、アザポルフィリン、プルプリン、ローズベンガル、キサンテン、ポルフィシアニン（ｐｏｒｐｈｙｃｙａｎｉｎｅｓ）、異性体のポルフィリン、ペンタフィリン、サフィリン、クロリン、ベンゾクロリン、ヒペリシン、アントラキノン、ロダノール（ｒｈｏｄａｎｏｌｓ）、バルビツル酸誘導体、環拡張ポルフィリン、ジピロメテン、クマリン、アゾ染料、アクリジン、ローダミン、アジン誘導体、テトラゾリウム誘導体、サフラニン、インドシアニン、インジゴ誘導体、インジゴトリアジン誘導体、ピロフェオホルバイド、ピロール由来の大環状化合物、天然に存在する又は合成のポルフィリン、天然に存在する又は合成のクロリン、天然に存在する又は合成のバクテリオクロリン、天然に存在する又は合成のイソバクテリオクロリン、ナフタロシアニン、フェノキサジン誘導体、フェノチアジン誘導体、カルコオルガナピリリウム（ｃｈａｌｃｏｏｒｇａｎａｐｙｒｙｌｌｉｕｍ）誘導体、トリアリールメタン誘導体、ローダミン誘導体、フルオレセイン誘導体、ベルジン誘導体、トルイジンブルー誘導体、メチレンブルー誘導体、メチレンバイオレット誘導体、ナイルブルー誘導体、ナイルレッド誘導体、フェナジン誘導体、ピナシアノール誘導体、プラスモコリンス誘導体及びインジゴ誘導体、並びにこれらの組み合わせが含まれる。
【０１７１】
一実施形態において、光増感剤はポルフィリンである。一実施形態において、ポルフィリンは、ヘマトポルフィリン、メタロポルフィリン、ポルフィセン、フェオホルバイド、プルプリン、クロリン、プロトポルフィリン及びフタロシアニンからなる群から選択される。
【０１７２】
特定の実施形態において、光増感剤は、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）又はその誘導体若しくは修飾物（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）である。５−アミノレブリン酸（５−アミノレブリン酸（５−ａｍｉｎｏｌａｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、δ−アミノレブリン酸、δ−アミノレブリン酸（ｄｅｌｔａ−ａｍｉｎｏｌａｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ又は５−アミノ４−オキソペンタン酸としても知られる。）は、光感受性物質であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）の産生に至る経路における中間体である。
【０１７３】
【化１】
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５−アミノレブリン酸ＨＣＬ
ＡＬＡは、ＨＣＬなどの塩の形態で、又はアミド若しくはエステルなどの、薬学的に等価な形態で使用することができる。本明細書において使用される「ＡＬＡ」という用語は、上記化合物の全てを表す。
【０１７４】
一実施形態において、光増感剤は非ポルフィリン剤である。具体的に実施形態において、非ポルフィリン剤は、アントラキノン、フェノチアジン、ソラレアン（ｐｓｏｒａｌｅａｎｓ）、アントラサイクリン、カルコゲノピルリウム（ｃｈａｌｃｏｇｅｎｏｐｙｒｌｉｕｍ）色素、キサンテン、シアニン及びクルクミノイド増感剤からなる群から選択される。
【０１７５】
光増感剤は、純粋な形態で投与することができ、非毒性溶媒中に溶解された後に適用することができ、又は局所配合物中で投与することができる。
【０１７６】
医薬組成物として調合される場合、組成物は、薬学的に許容される担体を含有し、以下の剤の１つ以上：緩衝剤、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、吸着剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、キレート剤、増粘剤、平滑剤（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、保湿剤又はポリマーを任意に含有してもよい。
【０１７７】
医薬組成物（例えば、局所剤形）中の光増感剤の量は、種々であり得る。一実施形態において、光増感剤は、約０．１重量％〜約７５重量％、より具体的には、約１．０重量％〜約４０重量％、約２．０重量％〜約３０重量％、約５．０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約８重量％、約１０重量％、約１２重量％、約１４重量％、約１６重量％、約１８重量％、約２０重量％又は約２２重量％の量で存在する。
【０１７８】
特定の実施形態において、医薬組成物中の光増感剤の量の量は、約１０重量％より多い。
【０１７９】
特定の実施形態において、医薬組成物中の光増感剤の量は、約２０重量％である。
【０１８０】
別の実施形態において、医薬組成物中の光増感剤の量は、約２０重量％未満であり、より具体的には、約１５重量％未満又は約１０重量％未満であるが、いずれの事例においても、ゼロより多い。
【０１８１】
一実施形態において、光増感剤は、局所送達のために調合されている。局所投薬形態は、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、懸濁液、ローション、泡、スプレー、エアロゾル及び溶液を含むことができる。
【０１８２】
「クリーム」という用語は、油と水の両方を含有する半固体エマルジョン系を表す。水中油クリームは水混和性であり、皮膚中によく吸収される、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｒｅａｍ  ＢＰ。油中水（油状）クリームは水と非混和性であり、したがって、皮膚から除去するのがより困難である。これらのクリームは、皮膚軟化剤であり、潤滑化し、潤いを与える（例えば、Ｏｉｌｙ  Ｃｒｅａｍ  ＢＰ）。両系は、天然の又は合成の界面活性剤又は乳化剤のいずれかの添加を必要とする。
【０１８３】
「軟膏」という用語は、その連続相として油又は獣脂（ｇｒｅａｓｅ）を有する系を表す。
【０１８４】
軟膏は、半固体の無水物質であり、密封性、皮膚軟化性及び保護的である。軟膏は、経上皮の水の喪失を制約し、したがって、保湿性であり、潤いを与える。軟膏は、脂肪質、例えば、白色ワセリン（鉱油、ワセリン）及び水溶性、例えば、Ｍａｃｒｏｇｏｌ（ポリエチレングリコール）Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ＢＰという２つの主要な群に分けることができる。
【０１８５】
「ローション」という用語は、皮膚科用途において典型的に使用される溶液を表す。
【０１８６】
「ゲル」という用語は、高分子量ポリマー、例えば、カルボキシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ＢＰ）又はメチルセルロースでゲル化された半固体置換物（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を表し、半可塑性水性ローションとみなすことができる。ゲルは、通例、非脂肪性、水混和性、適用及び洗浄除去が容易であり、身体の毛が多い部分を処置するのに特に適している。
【０１８７】
一実施形態において、感光性剤は、ゲルとして調合される。局所ゲル組成物中で使用するのに適した薬学的に許容されるゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  Ｈ  Ａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカラギーナン、微結晶セルロース、カルボマー、アルギネート、ゲランガム、キサンタンガム、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、ヒドロキシエチエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、グアーガム及びカルボマー類を含むがこれらに限定されない、配合物が病変領域に効果的に適用されることができるように、配合物に粘度を与える物質である。
【０１８８】
ゲルは、樟脳、メントール、リドカイン、ジブカイン及びプラモキシンなどの局所麻酔剤及び鎮痛剤；シクロピロクス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコナゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコナゾール及びアムホテリシンＢなどの抗真菌剤をさらに含むことができる。
【０１８９】
ゲルは、ヨウ素、ポビジン（ｐｏｖｉｄｉｎｅ）−ヨウ素、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ニトロフラジン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール及び塩化セチルピリジニウムなどの、１つ以上の防腐剤も含むことができる。
【０１９０】
光増感剤のゲル配合物のｐＨは、好ましくは、生理的に許容され得るｐＨ範囲内、例えば、約４．５〜約７．５、より好ましくは、約５．０〜約６．５の範囲内、約５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、５．７５、５．８、５．８５、５．９、５．９５、６．１、６．１５、６．２、６．２５、６．３、６．３５、６．４、６．４５又は６．５などである。ｐＨを安定化させるために、好ましくは、有効量の緩衝剤が含まれる。必要に応じてｐＨを調整するために、酸又は塩基を使用することができる。
【０１９１】
ゲル組成物は、本分野において既知の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１５７７−１５９１，１６７２−１６７３，８６６−８８５（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）；Ｇｈｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９７）などの標準的な参考テキストによって記載されている方法に従って、組成物の成分を混合することによって調製することができ、両テキストは、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１９２】
例示的な実施形態において、光増感剤は、２０％アミノレブリン酸塩酸塩ゲルを含むゲルとして調合される。特定の実施形態において、医薬組成物は、２０％の５−アミノレブリン酸塩酸塩の局所配合物であるＬＥＶＵＬＡＮ（Ｒ）ＫＥＲＡＳＴＩＣＫ（Ｒ）である。別の特定の実施形態において、医薬組成物は、ＬＥＶＵＬＡＮ（Ｒ）ＫＥＲＡＳＴＩＣＫ（Ｒ）ではない。
【０１９３】
さらなる実施形態において、光増感剤は、１０％アミノレブリン酸塩酸塩を含むゲルとして配合される。特定の実施形態において、医薬組成物は、ナノエマルジョンを有するゲルマトリックス中の１０％の５−アミノレブリン酸塩酸塩（７．８％の遊離酸と等しい）の非無菌局所配合物であるＡＭＵＬＥＺ（Ｒ）（Ｂｉｏｆｒｏｎｔｅｒａから得られる）である。
【０１９４】
一実施形態において、光増感剤は、適切な量の化合物を含有する単位用量に細分化することができるように、単位投薬量形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒ）である。
【０１９５】
投与されるべき光合成剤（ｐｈｏｔｏｓｙｈｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の量は、光合成剤の選択、処置されるべき症状、投与の様式、個別の対象及び医師の判断に依存する。調製物の特異性に応じて、より少量又はより多量の用量が必要となり得る。一実施形態において、５−アミノレブリン酸塩酸塩ゲル（ＡＬＡ）１ｇ（７８ｍｇ）が投与される。
【０１９６】
病変領域への熱の付与と光増感剤の付与との間の時間は、種々であり得る。これは、「熱・薬物間隔（ｈｅａｔ−ｔｏ−ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）」として知られており、秒、分、時間で測定され得、又は日でさえ測定され得る。
【０１９７】
一実施形態において、熱・薬物間隔は、約１秒〜約６０秒、又はより具体的には、約１秒〜約１０秒、約１０秒〜約２０秒、約２０秒〜約３０秒、約３０秒〜約４０秒、約４０秒〜約５０秒若しくは約５０秒〜約６０秒である。
【０１９８】
別の実施形態において、熱・薬物間隔は、約１分〜約６０分、より具体的には、約０．１分〜約１分、約１分〜約５分、約５分〜約１０分、約１０分〜約２０分、約２０分〜約３０分、約３０分〜約４０分、約４０分〜約５０分又は約５０分〜約６０分である。
【０１９９】
さらなる実施形態、実施形態において、熱・薬物間隔は、約１時間〜約２４時間、より具体的には、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜１２時間、約１２時間〜約１６時間、約１６時間〜約２０時間又は約２０時間〜約２４時間である。
【０２００】
組成物は、適切な様式で、好ましくは、局所に投与することができる。局所組成物は、あらゆる適切な様式で、例えば、擦り込み（ｒｕｂｂｅｄ  ｏｎ）、注ぎ込み（ｐｏｕｒｅｄ  ｏｎ）、塗布具（例えば、ガーゼパッド、綿棒、包帯など）を用いた塗布などで投与され得る。いくつかの事例では、組成物は、手によって、例えば、擦り込み又は噴霧によって皮膚に塗布することができる、液体、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、固体「スティック」などであり得る。
【０２０１】
例示的な実施形態において、病変領域は、例えば、顔又は首の上の、前がん性病変又はがん性病変の部位である。いくつかの実施形態において、病変領域は、前がん性病変又はがん性病変の部位を覆う領域であり、例えば、直径約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０又は５０ｃｍである。いくつかの実施形態において、適切な位置は、がん予防が所望される領域である。他の実施形態において、適切な位置は、前がん性病変又はがん性病変が以前に除去された部位であり、上記方法は再発を予防するために設計されている。さらに別の実施形態において、適切な位置は、前がん性病変又はがん性病変が以前に不完全に除去された部位である。
【０２０２】
例示的な実施形態において、病変領域は、例えば、顔の上の座瘡病変の部位である。いくつかの実施形態において、病変領域は、座瘡の部位を覆う領域であり、例えば、直径約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０又は５０ｃｍである。いくつかの実施形態において、適切な位置は、座瘡予防が所望される領域である。
【０２０３】
感光性剤への曝露の期間は、種々であり得る。一実施形態において、曝露の期間は、約１分〜約３０分、又はより具体的には、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分若しくは約３０分である。
【０２０４】
例示的な実施形態において、感光性剤への曝露の期間は、皮膚の事前加熱のために、同一の効果を達成しながら、より短くなり得る。一実施形態において、曝露の期間は、同一の効果を達成しながら、約１０、約３０、約３０、約４０、約５０又は約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％である。
【０２０５】
特定の実施形態において、感光性剤への曝露の期間は、約１時間、約４５分、約３０分であり、又は約３０分未満である。
【０２０６】
温置時間
本発明の一つの有利な特徴は、本発明が可能とする感光性剤の温置時間の短縮である。ＡＫに関するＰＤＴのＦＤＡによる承認は、青色光への曝露前に、ＡＬＡとの１４時間の温置を必要とする。もっとも、多くの臨床医にとって、これは、処置の延長された期間などの負担を生じる。
【０２０７】
一実施形態において、温置時間は、約１０％を超えるか、約１５％を超えるか、約２０％を超えるか、約２５％を超えるか、３０％を超えるか、約３５％を超えるか、４０％を超えるか、約４５％を超えるか、約５０％を超えるか、約５４％を超えるか、６０％を超えるか、約６５％を超えるか、７０％を超えるか、約７５％を超えるか又は８０％を超えて、短縮される。
【０２０８】
別の実施形態において、温置時間は、約１０％〜約７０％、約２０％〜約６０％、約３０％〜約５０％、短縮される。
【０２０９】
特定の実施形態において、温置時間は、約１４時間温置された光活性剤と等価な結果を達成しながら、３０％を超えて、短縮される。
【０２１０】
別の特定の実施形態において、温置時間は、約５時間温置された光活性剤と等価な結果を達成しながら、２０％を超えて、短縮される。
【０２１１】
別の特定の実施形態において、温置時間は、約１時間〜約３時間、又はより具体的には、約３時間、約２時間若しくは約１時間温置された光活性剤と等価な結果を達成しながら、１０％を超えて、短縮される。
【０２１２】
別の実施形態において、温置時間は、１４時間未満、１３時間未満、１２時間未満、１１時間未満、１０時間未満、８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満又は１時間未満である。
【０２１３】
さらなる実施形態において、温置時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間又は約８時間以上である。
【０２１４】
例示的な実施形態において、温置時間は、約１分未満、約４５秒未満、約３０秒未満、約２５秒未満、約２０秒未満、約１５秒未満又は１０秒未満である。
【０２１５】
例示的な実施形態において、温置時間は、約３０秒、約２５秒、約２０秒、約１８秒、約１６秒、約１４秒、約１２秒又は約１０秒であり、又はこれを下回る。
【０２１６】
例示的な実施形態において、光増感剤は、皮膚への熱の適用と同時に、又は皮膚の加熱前の数秒若しくは数分以内に、又は皮膚の加熱が開始した後に、温置される。
【０２１７】
光
皮膚が加熱され、光感受性物質が適用された後、次いで、感光性剤を活性化するために、酸素の存在下で、適切な波長と十分なパワーの光を処置されるべき領域に照射して、反応性酸素種を生じさせる。これらの反応性酸素種は生体分子と反応し、処置領域中の細胞のいくつかに致命的な損傷を与える。
【０２１８】
照射する工程は、一般に、活性化されて光を生じる光源を与える工程を含む。光源は、人工の又は自然の光源（例えば、日光）であり得る。
【０２１９】
光は、レーザー、発光ダイオードＬＥＤ）又は当業者に既知のその他の光源（例えば、化学発光光源）によって与えることができる。光は単一源によって与えることができ、又は複数の光源を使用することができる。
【０２２０】
例示的な実施形態において、光源はＬＥＤランプである。
【０２２１】
当てられる放射の量及び波長は、使用される光増感剤の性質に依存する。好ましくは、波長は、光増感剤の励起波長に対応し、又は少なくとも重複するように選択される。さらにより好ましくは、波長は、光増感剤の励起波長に合致し、非標的細胞又は組織による低い吸収を有する。
【０２２２】
波長は、通例、約３２０ｎｍ〜約７８０ｎｍの波長を含む可視光及び近赤外光の波長の中にある。しかしながら、特異的な光感受性物質は、通例、特定の波長を有する光に応答する。
【０２２３】
一実施形態において、病変領域に投与される光は青色光である。青色光は、約３８０ｎｍ〜５００ｎｍの波長を有し、可視青色光は約４７５ｎｍの波長を有する。本発明の方法において使用される青色光の主波長は、種々であり得る。一実施形態において、本発明の方法において使用される青色光の主波長は、約４５０ｎｍ〜約４７５ｎｍである。特定の実施形態において、本発明の方法において使用される青色光の主波長は、約４５０ｎｍ、約４５５ｎｍ、約４６０ｎｍ、約４６５ｎｍ、約４７０ｎｍ又は約４７５ｎｍである。青色光の源は、種々であり得る。一実施形態において、青色光の源は、ＤＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから得られるＢｌｕ−Ｕ（Ｒ）である。
【０２２４】
一実施形態において、光は青色光でない。特定の実施形態において、光はＢｌｕ−Ｕ（Ｒ）でない。
【０２２５】
別の実施形態において、光は青色光ではなく、感光性剤はＬＥＶＵＬＯＮ（Ｒ）ＫＥＲＡＳＴＩＣＫ（Ｒ）でない。
【０２２６】
別の実施形態において、光は赤色光である。赤色光は、約６２０ｎｍ〜約７５０ｎｍの波長を有する。本発明の方法において使用される赤色光の主波長は、約６３０ｎｍ〜約６４０ｎｍであり、又はより具体的には、約６３５ｎｍである。赤色光の源は、種々であり得る。一実施形態において、赤色光の源は、ＢＦ−ＲｈｏｄｏＬＥＤ（Ｒ）（ＢｉｏＦｒｏｎｔｅｒａから得られる）である。
【０２２７】
ある実施形態において、光の投与は連続的である。
【０２２８】
例示的な実施形態において、光源は、対象の傷のない皮膚層の外側に配置される。
【０２２９】
他の実施形態において、単一の処置内で、光の２以上の投与、例えば、２、３、４以上別々の投与を使用することができる。さらに２つの投与において当てられる光の量は、同一であってもよく、又は異なってもよい。光の第一の適用が有効領域に適用されたら、光増感剤の有効量がさらに組織に浸透するために、十分な時間間隔を経過させるべきである。標的とされる皮膚の具体的な層は、処置されている疾患に応じて変動することができる。
【０２３０】
光への曝露の期間は、放射源のパワーに応じて変動し得る。一実施形態において、曝露の期間は、約１分〜約３０分、又はより具体的には、約１分〜約５分、約５分〜約１０分、約１０分〜約１５
分、約１５分〜約２０分、約２０分〜約２５分、若しくは約２５分〜約３０分であり、若しくはこれより長い。
【０２３１】
別の実施形態において、曝露の期間は、約１分、約３分、約５分、約８分、１０分、約１２分、約１５分、約１８分又は約２１分、約２５分、約２８分又は約３１分以上である。
【０２３２】
光は、光増感剤を活性化するのに十分な期間及び強度で投与されるべきである。効果的な結果を得るために必要な光エネルギーの量は、具体的な対象、対象の種類、光感受性物質及び／又は配合物に対して有効量を評価することによって、予め決定することができる。光エネルギーの量は、処置中のフィードバックに応じて調節することもできる。例えば、送達されている光の量は、光増感剤の浸透の同時分析、組織（例えば、皮膚）中の熱レベル又は対象によって経験されている不快感のレベルに基づいて調節することができる。
【０２３３】
一実施形態において、量又は「用量」は、約５Ｊ／ｃｍ２〜約２００Ｊ／ｃｍ２、又は具体的には、約５Ｊ／ｃｍ２〜約１０Ｊ／ｃｍ２、約１０Ｊ／ｃｍ２〜約２０Ｊ／ｃｍ２、約２０Ｊ／ｃｍ２〜約３０Ｊ／ｃｍ２、約３０Ｊ／ｃｍ２〜約４０Ｊ／ｃｍ２若しくは約４０〜約５０の範囲である。
【０２３４】
一実施形態において、一実施形態において、本発明は、熱利用、低用量ＰＤＴ（ｈｅａｔ−ｅｎａｂｌｅｄ，ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ＰＤＴ）の方法を提供する。「低用量ＰＤＴ」とは、使用される放射の強度と光への曝露時間の大幅により低いレベルで（すなわち、低用量光）、全部の光線力学的療法を経験することを意味する。一実施形態において、使用される放射の強度は、従来技術の方法より、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％低い。別の実施形態において、放射の量は、約１００Ｊ／ｃｍ２未満、約８０Ｊ／ｃｍ２未満、約７０Ｊ／ｃｍ２未満、又はより具体的には、約６５Ｊ／ｃｍ２未満、約６０Ｊ／ｃｍ２未満、約５５Ｊ／ｃｍ２未満、約５０Ｊ／ｃｍ２未満、約４５Ｊ／ｃｍ２未満、約４０Ｊ／ｃｍ２未満である。
【０２３５】
別の実施形態において、放射の量は、約未満、約４０Ｊ／ｃｍ２未満であり、又はより具体的には、用量は、約３５Ｊ／ｃｍ２〜約４０Ｊ／ｃｍ２の範囲であり、又はより具体的には、約３７Ｊ／ｃｍ２である。
【０２３６】
光のフルエンス率は、種々であり得る。一実施形態において、光源は、約１〜約１００ｍＷ／ｃｍ２のフルエンス率を有する。
【０２３７】
皮膚組織の場合には、基底表皮（ｂａｓａｌ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）及び／又は、表皮の直下にある真皮の上層である真皮乳頭層などの皮膚のより低いレベルに、光感受性物質を到達させるために、好ましくは、十分な時間間隔が与えられる。標的とされる皮膚の具体的な層は、処置されている疾患に応じて変動することができる。例えば、時間間隔は、１時間、３０分、１０分、５分又はこの範囲内のあらゆる他の間隔とすることができる。光感受性物質が所望のレベルまで皮膚に浸透する十分な時間を与えることに加えて、長すぎる時間を与えることを避けることにも注意を払うべきであり、時間が長すぎると、意図される部位を超えた光増感剤の著しい量の通過をもたらし得る。
【０２３８】
典型的には、光線力学的療法の投与は、１つ以上のセッションの療法（例えば、１、２、３、４以上のセッションの療法）を対象に投与することを含む。実施形態によると、セッションには、処置領域への光反応性化合物の投与と処置領域の照射の両方を含み、これらは、数時間又は１若しくはそれ以上の日若しくは週の期間にわたって起こり得る。他の実施形態によると、セッションは、処置領域のみの照射のみを含む。いくつかの実施形態において、光線力学的療法は、２つのセッションで投与される。いくつかの実施形態において、光線力学的療法は、１つのセッションのみで投与される。
【０２３９】
例示的な実施形態において、上記方法は、本発明の光線力学的療法の投与の後に、皮膚の疾患又は障害を監視することをさらに含み、この方法への臨床的応答の欠如は、この方法が反復されるべきこと並びに／又は感光性剤の量及び／若しくは光の用量を増加させるべきことを示している。監視は、視覚的検査、触診、画像診断、疾患若しくは障害に関連する１つ以上のバイオマーカーの存在、レベル若しくは活性、並びに／又は対象から得られた試料中の臨床的応答、又は上記の２つ以上の組み合わせのアッセイを行うことを含み得る。監視は、好ましくは、定期的に行われ、定期的とは、このような開示においては、少なくとも１週間に数回、好ましくはおおむね毎日である。
【０２４０】
疾患又は障害が非黒色腫皮膚がんである場合には、監視は、以下のもの：腫瘍サイズ、腫瘍サイズの変化率、新たな腫瘍の出現（すなわち、再発）、新たな腫瘍の出現率（すなわち、再発率）、ＮＭＳＣの症候の変化、ＮＭＳＣに関連する新たな症候の出現、生活の質又は上記２つ若しくはそれ以上の組み合わせ以上の１つ（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒｅ）を対象とし得る。
【０２４１】
一実施形態において、本発明の方法は、事前加熱工程が存在しない同一の方法と比べて、ＮＭＳＣの再発を低下させる。特定の実施形態において、再発は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％以上低下する。別の特定の実施形態において、再発は、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満又は約２％未満である。別の特定の実施形態において、再発は、約１０、約９．５、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５、約６、約５．５、約５、約４．５、約４、約３．５、約３、約２．５、約２、約１．５、約１．０又は約０．５であり、又はこれを下回る。再発は、例えば、約６ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年又は約５年など、任意の適切な時点で測定され得る。
【０２４２】
いずれの特定の理論にも拘束されないが、本発明の方法は、腫瘍の辺縁を決定する上で改善を可能にすると考えられる。一実施形態において、腫瘍の辺縁を決定する能力は、本方法を用いて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は５０％以上改善される。
【０２４３】
別の実施形態において、本発明の方法は、事前加熱工程が存在しない同一の方法と比べて、ＮＭＳＣの再発までの時間を短縮させる。特定の実施形態において、再発までの時間は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％以上短縮される。別の特定の実施形態において、再発までの平均時間は、約１ヶ月〜約３６ヶ月、又はより具体的には、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、約１５ヶ月、約１８ヶ月、約２１ヶ月、約２４ヶ月、約２７ヶ月、約３０ヶ月、約３３ヶ月若しくは約３６ヶ月以上短縮される。
【０２４４】
有利には、本発明の方法は、工程（ｉ）が存在しない同一の方法と比べて、腫瘍辺縁の決定の改善を可能にする。例示的な実施形態において、腫瘍辺縁を決定する能力は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％又は約５０％以上改善される。
【０２４５】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、従来の外科的処置と変わらない、辺縁についての精度での処置を可能にする。
【０２４６】
疾患又は障害が座瘡である場合には、監視は、以下のもの：座瘡病変数、座瘡病変の重度の１つ以上を対象とし得る。
【０２４７】
一実施形態において、本発明の方法は、対象中の平均座瘡病変数の減少を生じさせる。特定の実施形態において、百分率低下は、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、又は９０％以上である。
【０２４８】
特定の実施形態において、本発明の方法は、約４０％〜約９０％、より具体的には、約４５％〜約８５％、さらにより具体的には、約４７％〜約８０％の、対象中での平均座瘡病変数の減少を生じさせる。
【０２４９】
方法が複数回実施されるにつれて、百分率低下は増加し得る。例えば、平均座瘡病変の減少は、第一の処置後に約３０％以上、第二の処置後に約４０％以上及び／又は第三の処置後に約５０％以上であり得る。
【０２５０】
本発明の方法によって達成される結果は、持続し得る。例えば、平均座瘡病変数の減少は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月又は約９ヶ月間以上持続し得る。約１２ヶ月間以上持続は、臨床的な緩解と考えられ得る。
【０２５１】
一実施形態において、本発明の方法に従って処置された患者の集団は、工程（ｉ）の不存在下での同一の方法に従って処置された患者と比べて、座瘡病変数の減少を有する。特定の実施形態において、本発明の方法に従って処置された集団中の座瘡病変数は、工程（ｉ）の不存在下での同一の方法に従って処置された患者と比べて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以上減少される。
【０２５２】
ある実施形態において、上記方法は、１週〜約１２週の範囲の期間で、座瘡病変数を低下させる。いくつかの実施形態において、上記方法は、処置された皮膚の発赤、乾燥及び剥離の極めて少数の事例（例えば、１％未満）をもたらす。
【０２５３】
別の実施形態において、本発明の方法に従って処置された患者の集団は、工程（ｉ）の不存在下での同一の方法に従って処置された患者と比べて、座瘡病変の重度の減少を有する。特定の実施形態において、本発明の方法に従って処置された集団中の座瘡病変の重度は、工程（ｉ）の不存在下での同一の方法に従って処置された患者と比べて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上減少される。
【０２５４】
本発明の方法は、感光性剤の投与の前に事前加熱工程が存在しない同一の方法と比べて、減弱された副作用をもたらし得る。これらの副作用には、例えば、不快感、落屑及び無菌性膿疱（ｐｏｓｔｕｌａｔｉｏｎ）が含まれる。
【０２５５】
一実施形態において、不快感は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以上低下される。
【０２５６】
別の実施形態において、落屑は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以上低下される。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、無菌性膿疱（ｐｏｓｔｕｌａｔｉｏｎ）は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以上低下される。
【０２５８】
特定の実施形態において、本発明の方法は、溶媒対照群と比べて、６週、９週又は１２週に、治験医師による包括的評価（ＩＧＡ）における座瘡重度の統計学的に有意な２ポイントの低下を与える。
【０２５９】
別の特定の実施形態において、本発明の方法は、約２、約４、約６、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２又は約２４以上の座瘡病変（非炎症性、炎症性又は両方）の数の絶対的低下を与える。
【０２６０】
一実施形態において、本発明の方法は、萎縮性の（窪んだ）座瘡瘢痕のリスクを減少させる。特定の実施形態において、リスクは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以上低下される。
【０２６１】
ＩＩＩ．併用療法
本発明は、上記した事前熱処置を有するＰＤＴの他に、１つ以上の療法の同時投与を含む処置の方法を含む。本明細書において使用される「併用して」又は「同時投与」という用語は、１つより多い療法（例えば、２つ以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用を表すために、互換的に使用されることができる。本用語の使用は、療法（例えば、予防剤及び／又は治療剤）が対象に投与される順序を制約しない。
【０２６２】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、光線性角化症を処置するために使用される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤の非限定的な例には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイミキモド（Ａｌｄａｒａ、Ｚｙｃｌａｒａ）が含まれる。
【０２６３】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、細胞傷害剤、化学療法剤、シグナル伝達阻害剤（ａｎｔｉ−ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）及び抗血管新生剤など、１つ以上の抗がん剤の投与と組み合わせて使用され得る。
【０２６４】
一実施形態において、本発明の方法は、ＢＣＣを処置するために使用される１つ以上の薬剤の投与と併用して使用され得る。このような薬剤の非限定的な例には、イミキモド（Ａｌｄａｒａ、Ｚｙｃｌａｒａ）、フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）−局所（Ｅｆｕｄｅｘ、Ｃａｒａｃ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）、ビスモデギブ及びソニデギブが含まれる。
【０２６５】
一実施形態において、本発明の方法は、ＳＣＣを処置するために使用される１つ以上の薬剤の投与と併用して使用され得る。このような薬剤の非限定的な例には、イミキモド（Ａｌｄａｒａ、Ｚｙｃｌａｒａ）、フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）−局所（Ｅｆｕｄｅｘ、Ｃａｒａｃ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）が含まれる。
【０２６６】
例示的な実施形態において、本発明の方法は、１つ以上の座瘡抑制剤の投与と併用して使用され得る。有用な座瘡抑制活性物質の非限定的な例には、サリチル酸（ｏ−ヒドロキシ安息香酸）、５−オクタノイルサリチル酸及び４メトキシサリチル酸などのサリチル酸の誘導体などの角質溶解薬；レチノイン酸及びその誘導体（例えば、シス及びトランス）などのレチノイド；含硫Ｄ及びＬ−アミノ酸及びそれらの誘導体及び塩、特に、それらのＮ−アセチル誘導体、その好ましい例は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインである；リポ酸；フラボノイド及びバイオフラボノイドなどの脂漏抑制物質（ｓｅｂｏｓｔａｔｓ）；シムノール硫酸及びその誘導体、デオキシコール酸塩（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）及びコール酸塩（ｃｈｏｌａｔｅ）などの胆汁酸塩；アビエチン酸；アダパレン；アラントイン；アロエ抽出物；アルビエチン酸（ａｒｂｉｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）及びその塩；アリール−２，４ジオキソオキサゾリジン誘導体；ＡＳＥＢＩＯＬ（Ｒ）（サマービル、ニュージャージー（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，Ｎ．Ｊ．）に位置する、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓから入手可能）；アザレイン酸（ａｚａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）；メギ（ｂａｒｂｅｒｒｙ）抽出物；クマコケモモ（ｂｅａｒｂｅｒｒｙ）抽出物；ベラムカンダ・シネンシス（ｂｅｌａｍｃａｎｄａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）；ベンゾキノリノン；過酸化ベンゾイル；ベルベリン；ＢＩＯＤＥＲＭＩＮＥ（Ｒ）（ブルックリン、ニュー  ヨーク（Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，Ｎ．Ｙ．）に位置する、Ｓｅｄｅｒｍａから入手可能）；バイオフラビノイド（ｂｉｏｆｌａｖｉｎｏｉｄｓ）；ビサボロール；Ｓ−カルボキシメチルシステイン；ニンジンエキス；カッシン油（ｃａｓｓｉｎ  ｏｉｌ）；チョウジ（ｃｌｏｖｅ）油；シトラル；シトロネラール；クリマゾール（ｃｌｉｍａｚｏｌｅ）；；ＣＲＥＭＯＧＥＮ（Ｒ）Ｍ８２（トトワ、ニュー  ジャージー（Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．）に位置する、Ｄｒａｇｏｃｏから入手可能）；キュウリエキス；デヒドロ酢酸及びその塩；デヒドロエプランデルステロンサリチレート（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｌａｎｄｅｒｓｔｅｒｏｎｅ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）；ＣＯＭＰＬＥＴＥＣＨ  ＭＢＡＣ−ＯＳ（Ｒ）として（パターソン，ニュー  ジャージー（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）に位置する、Ｌｉｐｏから）市販されているジクロロフェニルイミダゾールジオキソラン；ＤＬバリン及びそのエステル；ＤＭＤＭヒダントイン；Ｅｐｉｃｕｔｉｎ  ＴＴ（ＣＬＲから入手可能）；エリスロマイシン；エシノール；エチルヘキシルモノグリセリルエーテル；２−ヒドロキシウンデカン酸エチル；ファルネソール；酢酸ファルネソール；ゲラノイル（ｇｅｒａｎｏｉｌ）；グラブリジン；グルコン酸；グルコノラクトン；モノカプリン酸グリセリル；グリコール酸；グレープフルーツ種子抽出物；ググリピッド（ｇｕｇｕ  ｌｉｐｉｄ）；Ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ（Ｍａｒｕｚｅｎから入手可能）；ヘスペリチン；ヒノキトール（ｈｉｎｏｋｉｔｏｌ）；ホップ抽出物；水素添加ロジン；１０ヒドロキシデカン酸；イヒチオール；インターロイキン１αアンタゴニスト；ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート；���ａｐｉｌａｒｉｎｅ（Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈから入手可能）；ケトコナゾール；乳酸；レモングラス油；Ｌｉｃｈｏｃｈａｌｃｏｎｅ  ＬＲ１５（Ｍａｒｕｚｅｎから入手可能）；リノール酸；ＬＩＰＡＣＩＤＥ（Ｒ）Ｃ８ＣＯ（パリ、フランスに位置する、Ｓｅｐｐｉｃから入手可能）；ロバスタチン；４メトキシサリチル酸；メトロニダゾール；ミノサイクリン；ムクロジ；インドセンダン（ｎｅｅｍ）種子油；ビタミンＢ３化合物（ナイアシンアミド及びニコチン酸など）；ナイシン；５−オクタノリ（ｏｃｔａｎｏｌｙ）サリチル酸；オクトピロックス（ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ）；パンテノール；１−ペンタデカノール；ペオニア（ｐｅｏｎｉａ）抽出物；ペパーミント抽出物；フェラデンドロン（Ｐｈｅｌｌａｄｅｎｄｒｏｎ）抽出物；２−フェニル−ベンゾチオフェン誘導体；フロレチン；ＰＨＬＯＲＯＧＩＮＥ（Ｒ）（Ｓｅｃｍａから入手可能）；ホスファチジルコリン；タンパク質分解酵素；ケルセチン；紫檀（ｒｅｄ  ｓａｎｄａｌｗｏｏｄ）抽出物；レゾルシノール；ローズマリー抽出物；ルチン；セージ抽出物；サリシン；サリチル酸；タツナミソウ（ｓｋｕｌｌ  ｃａｐ）抽出物；シーベル・ヘグナー（ｓｉｂｅｒ  ｈｅｇｎｅｒ）抽出物；シベリアユキノシタ（ｓｉｂｅｒｉａｎ  ｓａｘｉｆｒａｇｅ）抽出物；シリコール（ｓｉｌｉｃｏｌ）；ラウリル硫酸ナトリウム；スルホアセトアミドナトリウム；Ｓｏｐｈｏｒａ  Ｅｘｔｒａｃｔ（Ｍａｒｕｚｅｎから入手可能）；ソルビン酸；硫黄；サンダー  ヴァティ（ｓｕｎｄｅｒ  ｖａｔｉ）抽出物；ティーツリー（ｔｅａ  ｔｒｅｅ）油；テトラサイクリン；テトラヒドロアビエチン酸；タイム（ｔｈｙｍｅ）抽出物；チオキソロン；トコフェロール；６−ウンデシレン酸トレハロース；３トリデセン−２−オール；トリクロサン；トロポロン；ＵＮＩＴＲＩＥＮＯＬ（Ｒ）Ｔ２７（ゴーダ、オランダ（Ｇｏｕｄａ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に位置する、Ｕｎｉｃｈｅｍから入手可能）；ビタミンＤ３及びその類縁体；ホワイトタイム油；ヤナギ樹皮（ｗｉｌｌｏｗ  ｂａｒｋ）抽出物；オウゴニン；イランイラン（Ｙｌａｎｇ  Ｙｌａｎｇ）；亜鉛グリセロレート（ｚｉｎｃ  ｇｌｙｃｅｒｏｌａｔｅ）；リノール酸亜鉛；酸化亜鉛；亜鉛ピリチオン；硫酸亜鉛、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０２６７】
一実施形態において、本発明の方法は、１つ以上の「抗炎症性」化合物の投与と併用して使用され得る。抗炎症性化合物の代表的な非限定的例には、アゼライン酸、クリンダマイシン、ナイアシンアミド及びトレチノインが含まれる。
【実施例】
【０２６８】
［実施例１］
炎症性及び嚢胞性座瘡の処置
合計６人の患者を処置した。約１時間、加温マスクを用いて、４０℃で、病変領域を処置した後、１０％ＡＬＡゲル及び６３０ｎｍの赤色光３７Ｊ／ｃｍ２を適用した。
【０２６９】
結果には、軽度の日焼けのような反応後、３日目に膿疱が破裂し、１ヶ月で９５％がきれいになることが含まれた。結果は、少なくとも６ヶ月間持続した。ベースライン（図１Ａ）及び３ヶ月の結果（治癒した状態）（図１Ｂ）を示す図１を参照されたい。ベースライン（図２Ａ）、１時間（ポリフォリン（ｐｏｒｙｐｈｏｒｉｎ）カメラを使用）（図２Ｂ）、３日（図３Ｂ）及び６週の結果を示す図２も参照されたい。
【０２７０】
［実施例２］
四肢上の基底細胞癌の処置
結節性基底細胞癌を有する患者を処置した。３９℃の温熱パッドで病変領域を処置した。掻爬せずに、それぞれを２０％ＡＬＡゲルでも処置した。３７Ｊ／ｃｍ２の青色光を４１０ｎｍで当てた。
【０２７１】
ポリフォリン（ｐｏｒｙｐｈｏｒｉｎｓ）の幅広い辺縁が検出された。加熱された領域中のポフィリン（ｐｏｐｈｙｒｉｎｓ）の幅広い辺縁を示す図３Ｂを含む図３を参照されたい。
【０２７２】
［実施例３］
四肢上の基底細胞癌の処置
再発性の結節性及び浸潤性基底細胞癌を有する患者を処置した。４０℃の温熱パッドで病変領域を処置した。それぞれを１０％ＡＬＡゲルでも１時間処置した後、掻爬した。３７Ｊ／ｃｍ２の６３０ｎｍの赤色光を当てた。
【０２７３】
結果は、単回の処置で、少なくとも６ヶ月間、患者が治癒したことを示している。ベースライン（図４Ａ）、掻爬のみから１年後（図４Ｃ）及びＰＤＴによる処置から６ヶ月後（図４Ｄ）を示す図４を参照されたい。
【０２７４】
［実施例４］
頭皮上のＢＣＣの処置
頭皮の浸潤性基底細胞癌を有する患者を処置した。４０℃の温熱パッドを用いて、病変領域を加熱処置していた。２０％のＡＬＡ溶液を１時間適用した後、１０Ｊ／ｃｍ２の４１７ｎｍの青色光を当てた。
【０２７５】
生検は、処置の１ヶ月後に、病変が存在しないことを示した（図６Ｂ）。さらなる証拠が、１ヶ月で、病変が治癒したことを示しており（図５）、これは、処置後１６ヶ月間持続した。
【０２７６】
［実施例５］
ＳＣＣ−ＩＳの処置
ＳＣＣ−ＩＳを有する患者を処置した。４０℃の酢酸ナトリウム加温パッドで病変領域を熱処置した。２０％のＡＬＡ溶液を、２０分間、それぞれに適用した。青色光を、１０Ｊ／ｃｍ２に対して、４１７ｎｍで当てた。
【０２７７】
結果は、単回の処置から１年後、それぞれが治癒したことを示している。図７を参照されたい。
【０２７８】
［実施例６］
関連するＳＣＣを伴う難治性播種性汗孔角化症の処置
関連するＳＣＣを伴う難治性播種性汗孔角化症を有する患者。４０℃の温熱パッドを用いて、病変領域を熱処置した。１０％ＡＬＡゲルを１時間適用した。３７Ｊ／ｃｍ２のエネルギー及び６３０ｎｍの波長を有する赤色光を当てた。
【０２７９】
ベースライン（図９Ａ）、１週（図９Ｂ）及び１ヶ月（図９Ｃ）を含む、結果が図９に示されている。
【０２８０】
［実施例７］
光線性角化症の処置
光線性角化症を有する患者を処置した。４０℃の加温マスクを用いて、病変領域に熱を加えた。２０分の温置後、２０％のＡＬＡ溶液を適用した。次いで、光を当てた。
【０２８１】
ベースライン（図１０Ａ）、２０分（図１０Ｂ）、１日（図１０Ｃ）、１週（図１０Ｄ）及び２ヶ月（図１０Ｅ）を含む、図１０に結果が示されている。著しいポルフィリンが示されている。
【０２８２】
［実施例８］
光線性角化症の処置
４０℃の加温マスクを用いて、病変領域に熱を加えた。３０分の温置後、２０％のＡＬＡ溶液を適用した。次いで、光を当てた。
【０２８３】
ベースライン（図１１Ａ）、３０分（図１１Ｂ）、１日（図１１Ｃ）及び１週（図１１Ｄ）を含む、図１１に結果が示されている。さらに多量のポルフィリンが示されている。
【０２８４】
［実施例９］
光線性角化症の処置
６０分の温置後、２０％のＡＬＡ溶液を１時間（室温７０°Ｆ）適用した。次いで、光を当てた。
【０２８５】
ベースライン（図１２Ａ）及び１時間を含む、図１２に結果が示されている。熱がなく、最小限のポルフィリンが示されている。
【０２８６】
［実施例１０］
中度の炎症性及び膿疱性座瘡の処置
顔の上に中度の炎症性及び膿疱性座瘡を有する指標患者（ｉｎｄｅｘ  ｐａｔｉｅｎｔ）を処置するために、酢酸ナトリウム加温マスク（皮膚温度４０℃）とともに、１０％アミノレブリン酸（ＡＬＡ）と１時間温置した後、３７Ｊ／ｃｍ２の６３５ｎｍ赤色光を使用した。図１７及び表ＩＩ中に示されているように、病変数の低下は、単回の温熱ＰＤＴの後、９ヶ月、持続した。
【０２８７】
【表１】
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【０２８８】
［実施例１１］
中度の炎症性及び膿疱性座瘡の処置
酢酸ナトリウム加温マスク（皮膚温度４０℃）後の、３７Ｊ／ｃｍ２の６３５ｎｍ赤色光とともに、１０％アミノレブリン酸との１時間の温置を用いて、顔の上に中度の炎症性及び膿疱性座瘡を有する患者。図１８及び表ＩＩに示されているように、単回の温熱ＰＤＴの９ヶ月後における、座瘡瘢痕の組織修復が示されている。
【０２８９】
【表２】
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【０２９０】
［実施例１２］
光線性角化症の処置
室温での（室温７０°Ｆ、皮膚温度３０℃）１時間の温置と比較された、酢酸ナトリウム加温マスクを用いた４０℃での２０％ＡＬＡとの３０分間の温置により、光線性角化症を有する顔の皮膚を処置した。図２３に示されているように、増加されたポルフィリンが観察された。ＶＩＳＩＡ−ＣＲ（Ｒ）４．１カメラシステムを用いて、ポルフィリン画像を撮影し、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ（Ｒ）Ｐｌｕｓ７．０（ＩＰＰ（Ｒ）、Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）画像分析ソフトウェアを用いて分析した。マスクされた領域内で測定されたＰｐＩＸ蛍光シグナルの強度を、０〜２５５の尺度で定量した。
【０２９１】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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