(57)【要約】本開示は、術中低血圧の期間に続いて且つ対象の平均動脈血圧が回復した後で、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することによって術中低血圧に関連する損傷を減らす方法を提供する。本開示はまた、特に術中低血圧の高いリスクを有する手術候補者について術中低血圧に関連する損傷を防ぐ方法も提供する。本明細書で熟考されている損傷の非限定例には、心筋傷害、心筋梗塞及び急性腎障害が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
手術を受けるであろう対象にて心筋傷害を予防する方法であって、
前記方法が、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記予防が、手術前に前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて心筋傷害で少なくとも１０％の減少を生じる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
術中低血圧に続いて対象にて心筋傷害を減らす方法であって、
前記方法が前記対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
その際、前記治療上有効な量の前記脂肪乳剤の投与が前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて心筋傷害のマーカーで少なくとも１０％の減少を生じ、
心筋傷害の前記マーカーが心臓トロポニンまたは心臓型脂肪酸結合タンパク質である、前記方法。
【請求項４】
前記心臓トロポニンが心臓トロポニンＣである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記心臓トロポニンが心臓トロポニンＴである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
手術を受けるであろう対象にて急性腎障害を予防する方法であって、
前記方法が、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記予防が、手術前に前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて急性腎障害で少なくとも１０％の減少を生じる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
術中低血圧に続いて対象にて急性腎障害を減らす方法であって、
前記方法が前記対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
その際、前記治療上有効な量の前記脂肪乳剤の投与が前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて急性腎障害のマーカーで少なくとも１０％の減少を生じ、
急性腎障害の前記マーカーがクレアチニンまたはリポカリン−２である、前記方法。
【請求項９】
手術を受けるであろう対象にて術後心筋梗塞を予防する方法であって、
前記方法が、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記予防が、手術前に前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて術後心筋梗塞で少なくとも１０％の減少を生じる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
術中低血圧に続いて対象にて術後心筋梗塞を減らす方法であって、
前記方法が前記対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
その際、前記治療上有効な量の前記脂肪乳剤の投与が前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて術後心筋梗塞で少なくとも１０％の減少を生じる、前記方法。
【請求項１２】
前記脂肪乳剤が、術中に、しかし、前記対象のＭＡＰが６６ｍｍＨｇ以上に回復した後で投与される請求項３、４、５、８または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪乳剤が術後に投与される請求項３、４、５、８または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
手術を受けるであろう対象にて術後死亡率を減らす方法であって、
前記方法が、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて死亡率が少なくとも１０％減少する、前記方法。
【請求項１５】
術中低血圧に続いて対象にて術後死亡率を減らす方法であって、
前記方法が、前記対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて死亡率が少なくとも１０％減少する、前記方法。
【請求項１６】
前記脂肪乳剤が、術中に、しかし、前記対象のＭＡＰが６６ｍｍＨｇ以上に回復した後で投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記脂肪乳剤が術後に投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記減少が術後約２時間にて測定される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記減少が少なくとも２０％である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記減少が少なくとも３０％である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記減少が少なくとも５０％である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記減少が術後約１２時間にて測定される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記減少が少なくとも２０％である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記減少が少なくとも３０％である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記減少が少なくとも５０％である請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記減少が術後約２４時間にて測定される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記減少が少なくとも２０％である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記減少が少なくとも３０％である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記減少が少なくとも５０％である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記減少が術後約７日にて測定される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記減少が少なくとも２０％である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記減少が少なくとも３０％である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記減少が少なくとも５０％である請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記減少が術後約１４日にて測定される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記減少が少なくとも２０％である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記減少が少なくとも３０％である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記減少が少なくとも５０％である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記減少が術後約３０日にて測定される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記減少が少なくとも２０％である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記減少が少なくとも３０％である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記減少が少なくとも５０％である請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記減少が術後約３ヵ月にて測定される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記減少が少なくとも２０％である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記減少が少なくとも３０％である請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記減少が少なくとも５０％である請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記減少が術後約６ヵ月にて測定される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記減少が少なくとも２０％である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記減少が少なくとも３０％である請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記減少が少なくとも５０％である請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
非ショック状態での虚血再灌流障害を治療する方法であって、
前記方法が、対象が１以上の再灌流療法を受けて平均動脈圧を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記対象は前記脂肪乳剤が投与される時点でショック状態ではない、前記方法。
【請求項５１】
全身麻酔下の間に術中低血圧を有する対象について全身麻酔に続く３０日死亡率を減らす方法であって、
前記方法が、対象が１以上の再灌流療法を受けて平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記対象は前記脂肪乳剤が投与される時点でショック状態ではない、前記方法。
【請求項５２】
全身麻酔下の間に術中低血圧を有する対象について全身麻酔に続く１年死亡率を減らす方法であって、
前記方法が、対象が１以上の再灌流療法を受けて平均動脈圧を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記対象は前記脂肪乳剤が投与される時点でショック状態ではない、前記方法。
【請求項５３】
前記減少が、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％である請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約６５ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約６４ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約６３ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約６２ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約６１ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約６０ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
術中低血圧の期間中での前記対象のＭＡＰが約５５ｍｍＨｇを下回った先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記術中低血圧が、少なくとも約３０秒間、少なくとも約1分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生した先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記脂肪乳剤が表Ａから選択される組み合わせを含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記脂肪乳剤がイントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）１０％である先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記脂肪乳剤がイントラリピッド（登録商標）２０％であり、前記イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量が約１００ｍＬ、約７５ｍＬ、約５０ｍＬまたは約２５ｍＬを超えない先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記脂肪乳剤がイントラリピッド（登録商標）２０％であり、前記イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量が約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記脂肪乳剤がイントラリピッド（登録商標）２０％であり、前記イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量が約５０ｍＬ〜約１００ｍＬである請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記外科的処置に先立って、前記対象が術中低血圧の高いリスクを有する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象の動脈血流が低下したが、術中低血圧の期間中、完全に閉塞することはなかった先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記方法がショック状態の対象を除外する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、参照によって全体として本明細書に組み入れられる、２０１７年１月８日に出願された米国仮特許出願番号６２／４４３，７５５の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本開示は、術中低血圧の期間に続いて且つ対象の平均動脈血圧が回復した後で、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することによって術中低血圧に関連する損傷を減らす方法を提供する。本開示はまた、特に術中低血圧の高いリスクを有する手術候補者について、術中低血圧に関連する損傷を防ぐ方法も提供する。本明細書で熟考される損傷の非限定例には心筋傷害、心筋梗塞及び急性腎障害が挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
種々の程度の低血圧は手術の間で一般的であり、術中低血圧は臓器損傷の一因となることが示唆されている。この理論に合致して、種々の方法で定義されている低血圧は急性腎障害と弱く関連し、心筋梗塞及び死亡と強く関連する。たとえば、Ｓａｌｍａｓｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０１７，１２６：４７−６５．を参照のこと。急性腎障害及び心筋傷害のリスクを減らすために、Ｓａｌｍａｓｉ，ｅｔ  ａｌ．は術中の平均動脈圧（ＭＡＰ）を、６５ｍｍＨｇを超えて維持することを提案している。実際には、やはり、ＭＡＰを６６ｍｍＨｇ以上で維持することは常に可能であるとは限らない。従って、６６ｍｍＨｇ未満の術中ＭＡＰに関連する損傷のリスクを減らすための方法について当該技術でニーズが残っている。
【発明の概要】
【０００４】
態様では、本開示は、手術を受けるであろう対象、任意で術中低血圧のリスクが高い対象にて心筋傷害を防ぐ方法を包含し、該方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。予防は、手術前に脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて心筋傷害で少なくとも１０％の減少を生じることができる。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【０００５】
別の態様では、本開示は、手術を受けるであろう対象、任意で術中低血圧のリスクが高い対象にて急性腎障害を防ぐ方法を包含し、該方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。予防は、手術前に脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて急性腎障害で少なくとも１０％の減少を生じることができる。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【０００６】
別の態様では、本開示は、手術を受けるであろう対象、任意で術中低血圧のリスクが高い対象にて術後心筋梗塞を防ぐ方法を包含し、該方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。予防は、手術前に脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて術後心筋梗塞で少なくとも１０％の減少を生じることができる。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の間に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【０００７】
別の態様では、本開示は、手術を受けるであろう対象、任意で術中低血圧のリスクが高い対象にて術後死亡率を減らす方法を包含し、該方法は手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、死亡率は脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【０００８】
別の態様では、本開示は、術中低血圧の後での対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象にて心筋傷害を減らす方法を包含し、該方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）が６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、治療上有効な量の脂肪乳剤の投与は脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて心筋傷害のマーカー（たとえば、心臓トロポニン、心臓型脂肪酸結合タンパク質、等）で少なくとも１０％の減少を生じる。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【０００９】
別の態様では、本開示は術中低血圧の後での対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象にて急性腎障害を減らす方法を包含し、該方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）が６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、治療上有効な量の脂肪乳剤の投与は脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて急性腎障害のマーカー（たとえば、クレアチニン、リポカリン−２、等）で少なくとも１０％の減少を生じる。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【００１０】
別の態様では、本開示は術中低血圧の後での対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象にて術後心筋梗塞を減らす方法を包含し、該方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）が６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、治療上有効な量の脂肪乳剤の投与は脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて術後心筋梗塞で少なくとも１０％の減少を生じる。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【００１１】
別の態様では、本開示は術中低血圧の後での対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象にて術後死亡率を減らす方法を包含し、該方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）が６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、死亡率は脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少した。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【００１２】
別の態様では、本開示は非ショック状態の対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象にて虚血再灌流障害を治療する方法を包含し、該方法は、対象が１回以上の再灌流療法を受けて平均動脈圧を６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、対象は脂肪乳剤が投与される時点でショック状態ではない。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【００１３】
別の態様では、本開示は全身麻酔下の間に術中低血圧を有する対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象について１年死亡率を減らす方法を包含し、該方法は、対象が１回以上の再灌流療法を受けて平均動脈圧を６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、対象は脂肪乳剤が投与される時点でショック状態ではない。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【００１４】
別の態様では、本開示は全身麻酔下の間に術中低血圧を有する対象、任意で手術に先立って術中低血圧の高いリスクを有した対象について３年死亡率を減らす方法を包含し、該方法は、対象が１回以上の再灌流療法を受けて平均動脈圧を６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含み、その際、対象は脂肪乳剤が投与される時点でショック状態ではない。特定の実施形態では、術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、または少なくとも約１０分間発生し、対象の動脈血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全に閉塞することはなかった；そして任意で脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％であり、イントラリピッド（登録商標）２０％の投与量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、術中低血圧の期間に続いて且つ対象の平均動脈血圧が回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することによって術中低血圧に関連する細胞及び臓器の損傷を減らす方法を提供する。本明細書で熟考されている損傷の非限定例には、心筋傷害、心筋梗塞、及び急性腎障害が挙げられる。本明細書で開示されているのはまた、特に術中低血圧の高いリスクを有する対象について手術の開始に先立って術中低血圧に関連する損傷を防ぐ方法である。
【００１６】
（ａ）術中低血圧
本明細書で使用されるとき、用語「周術期の」は、入院後開始する対象の外科的処置の持続を記載する期間を記載する。周術期は、術前期と術中期と術後期とから成る。本明細書で使用されるとき、用語「術中の」は、対象が手術台に移されたときに開始し、麻酔後集中治療室または集中治療室への対象の移動で終了する外科的処置の間の期間を指す。「術後期」は手術室から回復室への対象の移動で開始する。そのようなものとして、術後期は術中期にすぐ接して続く。一部の実施形態では、術中期の間に全身麻酔が使用される。他の実施形態では、術中期の間に局所麻酔が使用される。たとえば、末梢神経ブロック、脊髄ブロックまたは硬膜外麻酔が術中期の間に使用されてもよい。鎮静剤は局所麻酔と共に任意で使用されてもよい。最小限の鎮静状態の間に、対象はくつろぎを感じ、質問を理解することができ、指示に従うことができる。中程度の鎮静状態の間に、対象は眠気を感じ、ほとんどの処置の間眠ってもよいが、通常、話しかけられると容易に覚醒する。深い鎮静状態の間に、対象は、処置室の記憶がほとんどなく、または全くなく処置の間中眠り、呼吸は緩慢であってもよく、対象は薬剤（複数可）が切れるまで眠っていてもよい。
【００１７】
用語「術中低血圧」は本明細書で使用されるとき、術中期の間で６６ｍｍＨｇを下回る平均動脈圧（ＭＡＰ）の測定を指す。術中低血圧に関連する損傷は通常、ＭＡＰが低下するにつれて及び／または長く続く低血圧と共にさらにありふれたものになる。術中低血圧は少なくとも約３０秒間、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約１３分間、少なくとも約１５分間以上発生してもよい。一部の態様では、術中低血圧は約３０秒間〜約６０秒間発生してもよい。他の態様では、術中低血圧は約１分間〜約３０分間発生してもよい。他の態様では、術中低血圧は約１分間〜約１０分間、または約１分間〜約５分間発生してもよい。他の態様では、術中低血圧は約５分間〜約１５分間、または約５分間〜約１０分間発生してもよい。他の態様では、術中低血圧は約１０分間〜約３０分間、または約１０分間〜約２０分間発生してもよい。他の態様では、術中低血圧は約１分未満、約５分未満、約１０分未満、約１３分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満発生してもよい。対象のＭＡＰはＭＡＰが６６ｍｍＨｇ以上であるとき回復していると言われる。対象のＭＡＰは介入（たとえば、再灌流療法、等）の結果、または介入なしで回復することができる。ＭＡＰを測定する方法は当該技術で周知である。
【００１８】
用語「ショック」は、重要臓器及び重要組織への血流が低下する全身性灌流低下の状態を指す。態様の１つでは、術中低血圧はショックなしで発生することができる。非限定例として、短時間の及び／または軽度の術中低血圧はショックという意味を含まない。逆に、別の態様では、ショックは低血圧でなくても発生し得る。たとえば、激しい全身性の血管収縮の状況では、血管は、正常な血圧にもかかわらず臓器への灌流（血流）が限定されるように収縮する。さらに別の態様では、術中低血圧はショックと共に（たとえば、前に、後で、または同時に）発生し得る。たとえば、術中低血圧はショックを引き起こす生理的状態、たとえば、出血、アナフィラキシー、心原性、等の間に発生し得る。
【００１９】
「再灌流療法」は閉塞を通り抜けるまたは閉塞の周りでの血流を元の状態に戻す医療である。再灌流療法には薬理学的再灌流、大量注入及び外科手術が挙げられる。再灌流療法で使用される薬剤の非限定のクラスには血栓溶解剤及び繊維素溶解剤（たとえば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、イノトロープまたは重要臓器の血圧及び／または灌流を上昇させる昇圧剤）が挙げられる。大量注入に使用される製品の非限定例には、血液製品及び晶質溶液またはコロイド溶液が挙げられる。行われる外科手術は侵襲性が最小限である血管内処置（たとえば、冠動脈血管形成術、ステント、等）またはより侵襲性のもの（たとえば、冠状動脈バイパス移植術、等）であってもよい。ある場合には、対象のＭＡＰは再灌流療法に続いて回復することができる。用語「再灌流療法」及び「再灌流介入」は相互交換可能に使用されてもよい。
【００２０】
本開示の対象は周術期ケアを受けているヒトまたは動物である。好適な対象には、ヒト、家畜、ペット動物、実験動物及び動物園動物が挙げられる。好まれる実施形態では、対象はヒトである。熟考されているのはまた、血管麻痺、循環器疾患、冠動脈疾患、または糖尿病の対象；薬剤（たとえば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、等）を服用している対象；及び血行動態の不安定化の原因となる血流での薬物（たとえば、コカイン）を伴う対象を含むが、これらに限定されない、術中低血圧に続く損傷の高いリスクを有する対象である。
【００２１】
一部の態様では、術中低血圧は非心臓手術の間に発生し得る。これらの例では、対象の血流は低下し得るが、術中低血圧の期間中に完全には閉塞しない。虚血の非限定の原因には、出血、全身麻酔、局所麻酔（たとえば、中枢神経軸麻酔が原因で生じる交感神経切除、等）、手術中に投与された他の薬剤（たとえば、鎮静剤、等）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。或いは、術中低血圧の期間中、患者の血流を完全に閉塞することができる。他の態様では、術中低血圧は心臓手術の最中に発生し得る。これらの例では対象の心臓への血流は完全に止められることが多い。
【００２２】
（ｂ）脂肪乳剤
用語「脂肪乳剤」は本明細書で使用されるとき、注射水と、約５％〜約５０％（ｗ／ｖ）の脂肪、約１０％〜約３０％（ｗ／ｖ）の脂肪、または約１０％〜約２０％（ｗ／ｖ）の脂肪とで構成される静脈内投与用の無菌で非発熱性の乳剤を指す。脂肪は、精製された動物脂肪、精製された植物油（たとえば、ダイズ、キャノーラ、コーン、ヒマワリ、ピーナッツ、ベニバナ、綿実、パーム、等）、トリグリセリド、２種以上のトリグリセリド、またはそれらの組み合わせであることができる。トリグリセリドは飽和であってもよいし、不飽和であってもよいし、またはそれらの組み合わせであってもよい。静脈内製剤の好適なｐＨは約ｐＨ４〜約ｐＨ９、好ましくは約ｐＨ６〜約ｐＨ８．９、さらに好ましくは約ｐＨ７〜約ｐＨ８の間である。例となるｐＨは約ｐＨ８である。当該技術で周知のようにｐＨは酸または塩基を加えることによって調整されてもよい。乳化した脂肪粒子はサイズが変化してもよく、通常、約１．０μｍを下回り、好ましくは０．５μｍ以下である。一部の実施形態では、乳化した脂肪粒子は約１ｎｍ〜約５００ｎｍの間、または約１００ｎｍ〜約５００ｎｍの間の直径を有してもよい。脂肪乳剤を作製し、脂肪乳剤の粒度を制御する方法は当該技術で周知である。たとえば、全体として参照によって本明細書に組み入れられるＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０１０，１１（４）：１５２６−１５４０を参照のこと。
【００２３】
特定の実施形態では、脂肪は精製されたダイズ油である。ダイズ油の主成分の脂肪酸は、リノール酸（４４〜６２％ｗ／ｖ）、オレイン酸（１９〜３０％ｗ／ｖ）、パルミチン酸（７〜１４％ｗ／ｖ）、α−リノレン酸（４〜１１％ｗ／ｖ）、及びステアリン酸（１．４〜５．５％ｗ／ｖ）である（Ｐａｄｌｅｙ  ＦＢ：“Ｍａｊｏｒ  Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  Ｆａｔｓ，”Ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｇｕｎｓｔｏｎｅ  ＦＤ，  Ｈａｒｗｏｏｄ  ＪＬ，Ｐａｄｌｅｙ  ＦＢ，ｅｄｓ．），Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ  Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（１９８６），ｐｐ．８８−８９．）。技量のある熟練者は市販の動物脂肪または植物油の既知の脂肪酸プロファイルを使用してダイズ油の代わりにこれらの脂肪を使用することができるであろう。或いは、合成トリグリセリドを使用して約４４％〜約６２％のリノール酸と約１９％〜約３０％のオレイン酸と約７％〜約１４％のパルミチン酸と約４〜約１１％のα−リノレン酸と約１．４％〜約５．５％のステアリン酸とを含む脂肪を生成してもよい。
【００２４】
特定の実施形態では、脂肪は、約４０％〜約６５％のリノール酸と約１５％〜約３５％のオレイン酸と約５％〜約２０％のパルミチン酸と約１〜約１５％のα−リノレン酸と約１％〜約１０％のステアリン酸とを含む。他の実施形態では、脂肪は、約４０％〜約６５％のリノール酸と約１５％〜約３５％のオレイン酸と約５％〜約２０％のパルミチン酸と約１〜約１５％のα−リノレン酸と約１％〜約１０％のステアリン酸とから成る。他の実施形態では、脂肪は、約４４％〜約６２％のリノール酸と約１９％〜約３０％のオレイン酸と約７％〜約１４％のパルミチン酸と約４〜約１１％のα−リノレン酸と約１．４％〜約５．５％のステアリン酸とを含む。
【００２５】
一部の態様では、脂肪乳剤はさらに、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｖ）のリン脂質、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のリン脂質または約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のリン脂質を含んでもよい。リン脂質は、１以上のグリセロリン脂質、１以上のリンスフィンゴ脂質、またはそれらの組み合わせであることができる。リン脂質は合成であることができ、または天然であることができる。工業的に製造されるリン脂質の一般的な供給源は、ダイズ、ナタネ、ヒマワリ、鶏卵、牛乳、魚卵、等である。好まれる供給源は卵黄レシチンまたは精製卵黄リン脂質である。
【００２６】
特定の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、リソホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、またはそれらの組み合わせから選択されてもよい。他の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、またはそれらの組み合わせから選択されてもよい。例となる実施形態では、リン脂質は、約６５％〜約９０％（ｗ／ｖ）のホスファチジルコリンと、約１０％〜約２５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルエタノールアミンと、約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のリソホスファチジルコリンと、約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のスフィンゴミエリンと、約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のリソホスファチジルエタノールアミンと、約２％〜約３％（ｗ／ｖ）のホスファチジルイノシトールとを含む。別の例となる実施形態では、リン脂質は、約６５％〜約９０％（ｗ／ｖ）のホスファチジルコリンと、約１０％〜約２５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルエタノールアミンと、約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のリソホスファチジルコリンと、約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のスフィンゴミエリンと、約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のリソホスファチジルエタノールアミンと、約２％〜約３％（ｗ／ｖ）のホスファチジルイノシトールとから成る。別の例となる実施形態では、リン脂質は、約６５％〜約９０％（ｗ／ｖ）のホスファチジルコリンと、約１０％〜約３５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルエタノールアミンとを含む。別の例となる実施形態では、リン脂質は、約６５％〜約９０％（ｗ／ｖ）のホスファチジルコリンと、約１０％〜約３５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルエタノールアミンとから成る。別の例となる実施形態では、リン脂質は、約７５％〜約８５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルコリンと、約１５％〜約２５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルエタノールアミンとを含む。別の例となる実施形態では、リン脂質は、約７５％〜約８５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルコリンと、約１５％〜約２５％（ｗ／ｖ）のホスファチジルエタノールアミンとから成る。
【００２７】
さらなる態様では、脂肪乳剤はまた、約０．５％〜約５％の浸透圧調節剤、約１％〜約５％の浸透圧調節剤または約２％〜約４％の浸透圧調節剤も含んでもよい。好適な浸透圧調節剤の非限定例には、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールが挙げられる。
【００２８】
さらなる態様では、脂肪乳剤はまた、１以上の緩衝化剤、抗酸化剤、抗微生物剤、またはそれらの組み合わせも含んでもよい。好適な抗酸化剤の非限定例には、α−トコフェロール、アスコルビン酸及びデフェロキサミンメシル酸塩が挙げられる。抗微生物剤には、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム及びベンジルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
例となる実施形態では、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）１０％である。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）２０％である。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）３０％である。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は以下の表Ａにてリストにした組み合わせを含む。
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【００３０】
投与
治療上有効な量の脂肪乳剤が静脈内で対象に投与される。本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な量」は、測定でき、且つ物質を投与された対象にとって有益な効果、すなわち、有意な有効性をもたらすその物質（たとえば、脂肪乳剤）の量を意味する。態様の１つでは、投与は手術が始まる前に発生することができ、最初の切開が手術を開始する。たとえば、投与は、手術の約１分前に、手術の約５分前に、手術の約１０分前に、手術の約３０分以上前に発生してもよい。別の例では、投与は、手術の約１時間前、約２時間前、または約４時間前に発生してもよい。さらに別の例では、投与は、手術の約６時間前、約１２時間前、約１８時間前、または約２０時間前に発生してもよい。手術の前の投与は、すべての患者にとって、または術中低血圧のリスクが高い対象のみにとって望ましくてもよい。別の態様では、投与は、術中低血圧に続いて且つ対象のＭＡＰが少なくとも約１分間６６ｍｍＨｇ以上である後に、術中で発生することができる。別の態様では、投与は、対象のＭＡＰが６６ｍｍＨｇ以上であるという条件で術中低血圧に続いて術後に発生することができる。別の態様では、投与は、手術前の組み合わせとして；術中低血圧に続いて且つ対象のＭＡＰが６６ｍｍＨｇ以上である後に、術中で；及び術中低血圧に続き、対象のＭＡＰが６６ｍｍＨｇ以上であるという条件で、術後に発生することができる。
【００３１】
治療上有効な量の脂肪乳剤、すなわち、用量が、ボーラスとして、点滴として、またはボーラスもしくは負荷用量とその後の点滴の組み合わせとして対象に投与されてもよい。ボーラスとして投与される場合、用量は一度にまとめて投与されてもよいし、または用量はさらに小さな用量（たとえば、１、２、３以上）に分割され、所与の時間枠（たとえば、術中期の残り）にわたって定期的な間隔（たとえば、分または時間）で投与されてもよい。点滴として投与される場合、点滴は単一速度で発生することができ、または速度は変化することができる。単回用量または複数回用量が投与されてもよい。
【００３２】
本開示に従って投与される脂肪乳剤の治療上有効な量または用量は標準の臨床技法を用いて決定することができ、幾つかある検討事項の中で特に、乳剤における脂肪の量及びその組成、対象のＭＡＰの低下量及び／または術中低血圧の持続時間、または投与時の対象のＭＡＰの安定性を含む、症例を取り囲む状況によって影響を受けてもよい。たとえば、脂肪乳剤がイントラリピッド（登録商標）２０％である実施形態では、好適な用量は通常、約２５０ｍＬ未満であろう。幾つかの例では、好適な用量は約１ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約５０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、または約１００ｍＬ〜約２５０ｍＬであってもよい。幾つかの例では、好適な用量は約１０ｍＬ〜約１００ｍＬであってもよい。他の例では、好適な用量は約１０ｍＬ〜約５０ｍＬまたは約５０ｍＬ〜約１００ｍＬであってもよい。他の例では、好適な用量は約１００ｍＬ〜約１５０ｍＬまたは約１５０ｍＬ〜約２００ｍＬであってもよい。他の例では、好適な用量は１０ｍＬ〜約３５ｍＬ、約２５ｍＬ〜約５０ｍＬ、約３５ｍＬ〜約６０ｍＬ、約５０ｍＬ〜約７５ｍＬ、約６０ｍＬ〜約８５ｍＬ、約７５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約８５ｍＬ〜約１１０ｍＬ、約１００ｍＬ〜約１２５ｍＬ、約１１０ｍＬ〜約１３５ｍＬ、または約１２５ｍＬ〜約１５０ｍＬであってもよい。他の例では、好適な用量は約１０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬ、約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約５５ｍＬ、約６０ｍＬ、約６５ｍＬ、約７０ｍＬ、約７５ｍＬ、約８０ｍＬ、約８５ｍＬ、約９０ｍＬ、約９５ｍＬ、約１００ｍＬ、約１０５ｍＬ、約１１０ｍＬ、約１１５ｍＬ、約１２０ｍＬ、または約１２５ｍＬであってもよい。イントラリピッド（登録商標）２０％に関するこれらの開示に基づいて、技量のある熟練者はセクション（ｂ）に記載されている他の脂肪乳剤について好適な用量を決定することができるであろう。
【００３３】
（ｄ）対照群
損傷及び／または死亡率は対照群と比較して対象にて減少する。対照群は本明細書で使用されるとき、脂肪乳剤を投与しなかった、且つ主題を含んでいる複数の対象を指す。好適な対照群を特定するための基準には、年齢、性別、併存疾患、手術の種類、等が挙げられてもよい。
【００３４】
（ｅ）心筋傷害及び急性腎障害
心筋傷害及び急性腎障害は術中低血圧に関連する損傷の２つの例であり、本開示は対象にて心筋傷害及び／または急性腎障害を防ぐ及び／または減らす方法を提供する。本明細書で使用されるとき、用語「防ぐこと」は手術前に脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて損傷の完全な予防（すなわち、損傷は発生しない）または損傷の減少の双方を指す（すなわち、若干の損傷の予防）。
【００３５】
態様の１つでは、本開示は対象にて心筋傷害及び／または急性腎障害を防ぐ方法を提供する。方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。好適な脂肪乳剤はセクション（ｂ）にて上記で詳述されており、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａにてリストにされている組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａにてリストにされている組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤はイントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％、またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。好適な対象は投与の時点で６６ｍｍＨｇ以上の平均動脈圧（ＭＡＰ）を有し、セクション（ａ）にて上記にさらに記載されている。特定の実施形態では、対象は術中低血圧のさらに高いリスクを有する。術中低血圧のリスクがさらに高い対象の非限定例には、術中低血圧の既往も有する、血管麻痺も有する、循環器疾患も有する、冠動脈疾患も有する、糖尿病も有する、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用している、アンギオテンシン受容体ブロッカーを服用している、及び／またはコカインを含むが、これらに限定されない血行動態の不安定性の原因となる薬剤を血流で有する、全身麻酔下または局所麻酔下の対象が挙げられる。
【００３６】
別の態様では、本開示は、術中低血圧に続く対象における心筋傷害及び／または急性腎障害を減らす方法を提供し、その際、術中低血圧はショックの有無にかかわらず発生した。好適な対象はセクション（ａ）にて上記に記載されており、手術前にある用量の脂肪乳剤を投与された対象が含まれる。一部の態様では、術中低血圧は非心臓手術の間に発生し、対象の血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全には閉塞しなかった。他の態様では、術中低血圧は非心臓手術の間に発生し、対象の血流は術中低血圧の期間中に完全に閉塞した。さらに他の態様では、術中低血圧は心臓手術の間で発生した。非心臓手術が関与する態様では、外科的処置の間、対象は全身麻酔下または局所麻酔下にあってもよい。心臓手術が関与する態様では、外科的処置の間、対象は全身麻酔下にある。方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）が６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。脂肪乳剤は、術中にまたは術後に、好ましくは術中に、しかし、対象のＭＡＰが回復した後に、投与することができる。好適な脂肪乳剤はセクション（ｂ）にて上記で詳述され、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。
【００３７】
別の態様では、本開示は全身麻酔及び／または局所麻酔に続く対象における心筋傷害及び／または急性腎障害を防ぐ方法を提供する。方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）に詳述されており、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。好適な対象は６６ｍｍＨｇ以上の平均動脈圧（ＭＡＰ）を有し、上記セクション（ａ）にさらに記載されている。特定の実施形態では、対象は術中低血圧のさらに高いリスクを有する。術中低血圧のリスクがさらに高い対象の非限定例には、術中低血圧の既往を持つ対象、血管麻痺の対象、循環器疾患の対象、冠動脈疾患の対象、糖尿病の対象、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用している対象、アンギオテンシン受容体ブロッカーを服用している対象、コカインを含むが、これらに限定されない血行動態の不安定性の原因となる薬剤が血流にある対象が挙げられる。
【００３８】
別の態様では、本開示は、全身麻酔及び／または局所麻酔に続く心筋傷害及び／または急性腎障害を減らす方法を提供する。方法は、対象が１以上の再灌流療法を受けて対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を、ショック状態ではない及び／またはショック状態ではなかった対象に静脈内投与することを含む。好適な対象は上記セクション（ａ）に記載されている。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）に詳述されており、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。脂肪乳剤は、術中にまたは術後に、好ましくは術中期の間に、しかし、対象のＭＡＰが回復した後で投与される。
【００３９】
上記の態様のそれぞれでは、測定されるマーカー（複数可）は損傷の種類に応じて変化するであろう。好まれるマーカーは、損傷の種類に到達可能で、感度がよく、特異的である。１を超えるマーカーを用いることによって特異性を高めてもよい。心筋傷害の到達可能なマーカーは通常、血液または血清の中にある一方で、急性腎障害の到達可能なマーカーは血液、血清または尿に存在する。心筋傷害のマーカー（複数可）は単独で測定されてもよく、または損傷の他の種類（急性腎障害を含むが、これらに限定されない）のマーカー（複数可）及び／または炎症のマーカー（複数可）と組み合わせて測定されてもよい。
【００４０】
心筋傷害の好適なマーカーは、生体液でその濃度を決定する方法のように当該技術で既知である。一部の実施形態では、心筋傷害のマーカーは、心臓トロポニン、心臓型脂肪酸結合タンパク質またはそれらの組み合わせである。「心臓トロポニン」は心筋で見いだされるトロポニンＩまたはトロポニンＴの組織特異的なアイソフォームを指す。トロポニンＩ及びトロポニンＴの心臓特異的なアイソフォームはそれぞれｃＴｎＩ及びｃＴｎＴと略記される。心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）は哺乳類に由来する成長阻害剤としても知られてもよい。ヒトでは、ｃＴｎＩはＴＮＮＩ３によってコードされ、ｃＴｎＴはＴＮＮＴ２によってコードされ、ｈＦＡＢＰはＦＡＢＰ３によってコードされている。他の動物におけるホモログは当該技術で既知の方法によって容易に特定されてもよい。心筋傷害の他のマーカーの非限定例には、ミオグロビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、クレアチンキナーゼ、ＣＫ−ＭＢ、乳酸脱水素酵素、虚血修飾アルブミン、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド、グリコーゲンホスホリラーゼＢＢ、ＳＴ２、Ｃ末端プロエンドセリン１、中央領域プロアドレノメデュリン、コペプチン、及びミオグロビンの炭酸脱水酵素ＩＩＩに対する比が挙げられる。免疫アッセイ及び他のエピトープに基づく検出方法を薬学技術で日常的に用いて心筋傷害のマーカーを検出し、定量する。たとえば、心臓トロポニン及びｈＦＡＢＰの血清濃度を測定するために市販の免疫アッセイを入手できる。酵素測定も使用されてもよい（たとえば、酵素−基質に基づく比色分析とそれに続く分光光度計、等を用いた測定）。他の生体液が使用されてもよいが、心筋傷害のマーカーは通常、血液または血清で検出される。
【００４１】
急性腎障害の好適なマーカーは、生体液でその濃度を決定する方法のように当該技術で既知である。たとえば、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００８；４８：４６３−４９３を参照のこと。急性腎障害のマーカーは通常、血液、血清または尿で検出される。一部の実施形態では、急性腎障害のマーカーはクレアチニンまたはリポカリン−２である。高いクレアチニンのレベルは損傷された腎機能を意味する。腎機能のさらに正確な評価基準は、腎臓によって生体からどれくらいのクレアチニンがクリアランスされるのかを算出することによって概算することができる。これはクレアチニンクリアランスと呼ばれ、腎臓の濾過速度を推定する（糸球体濾過率またはＧＦＲ）。クレアチニンクリアランスは２つの方法によって測定することができる。それは、血清（血液）クレアチニンのレベル、患者の体重及び年齢を用いた式によって算出することができる。クレアチニンクリアランスは２４時間の尿試料を採取し、次いで採血することによってさらに直接測定することもできる。尿及び血液の双方におけるクレアチニンのレベルを決定し、比較する。好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンとしても知られるリポカリン−２は腎障害のマーカーとして使用される。リポカリン−２はＬＣＮ２によってコードされている。リポカリン−２は損傷の約２時間以内に血中及び尿中に分泌される。血液尿素窒素（ＢＵＮ）のレベルは腎機能のもう１つの指標である。尿素は、腎機能が損傷していれば蓄積することができる代謝副産物でもある。ＢＵＮのクレアチニンに対する比は一般に、腎機能についてさらに正確な情報及びクレアチニンのレベル単独と比べてその考えられる根底にある原因を提供する。急性腎障害の他のマーカーの非限定例には、Ｎ−アセチル−β−グルコサミニダーゼ、β２−ミクログロブリンまたはその断片、α１−ミクログロブリン、レチノール結合タンパク質、シスタチン−ｃ、ミクロアルブミン、腎障害分子−１、クラステリン、インターロイキン−１８、システインリッチタンパク質、オステオポンチン、肝臓型脂肪酸結合タンパク質、ナトリウム／水素交換輸送体アイソフォーム（ＮＨＥ３）及びフェツインＡが挙げられる。免疫アッセイ及び他のエピトープに基づく検出方法を薬学技術で日常的に用いて急性腎障害のマーカーを検出し、定量する。酵素測定も使用されてもよい（たとえば、酵素−基質に基づく比色分析とそれに続く分光光度計、等を用いた測定）。
【００４２】
生体マーカーにおける変化を検出するタイミングは、損傷後生体液でマーカーがどれだけ迅速に見いだされるか、及び検査の種類に左右されてもよい。たとえば、血清クレアチニンの測定は、２４時間の採尿を必要とする２４時間の尿検査より頻繁に行うことができる。タイミングはアッセイの感度によっても影響を受けてもよい。たとえば、現在のアッセイは損傷の発生の約２〜４時間後に血中にて心臓トロポニンを検出することができるのに対して、古い世代のアッセイでは心筋傷害の発生の約６〜１２時間後まで心臓トロポニンは検出されなかった。タイミングは、脂肪乳剤が最初に投与されたとき（「投与後のおよそＸの時間量」）に対して、術後期の開始（「術後のおよそＸの時間量」）に対して、または他の臨床的な節目の開始（「たとえば、退院、等）に対して表現することができる。明白に述べられなかった節目を使用する技量のある熟練者は本明細書の開示に従ってタイミングを調整することができるであろう。
【００４３】
一部の実施形態では、投与の約２〜約６時間（たとえば、約２、約３、約４、約５、約６時間）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００４４】
一部の実施形態では、投与の約６時間〜約１２時間（たとえば、約６、約７、約８、約９、約１０時間）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００４５】
一部の実施形態では、投与の約１２時間〜約２４時間（たとえば、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４時間）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００４６】
一部の実施形態では、投与の約１週間〜約２週間（たとえば、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４日）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００４７】
一部の実施形態では、投与の約１ヵ月後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００４８】
一部の実施形態では、術後約２〜約６時間（たとえば、約２、約３、約４、約５、約６時間）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００４９】
一部の実施形態では、術後約６時間〜約１２時間（たとえば、約６、約７、約８、約９、約１０時間）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００５０】
一部の実施形態では、術後約１２時間〜約２４時間（たとえば、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４時間）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００５１】
一部の実施形態では、術後約１週間〜約２週間（たとえば、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４日）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００５２】
一部の実施形態では、術後約１ヵ月で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００５３】
上記実施形態のそれぞれでは、減少は倍数変化、たとえば、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上としても表現されてもよい。パーセント減少または倍数変化は範囲としても表現されてもよい。たとえば、減少は、約１０％〜約５０％の間、約２５％〜約７５％の間、約５０％〜約１００％の間、約７５％〜約１２５％の間、約１〜１００倍、約１〜１０倍、約１〜５倍、約１〜４倍、約１〜３倍、または約１〜２倍の間であってもよい。或いは、減少は、約１０％〜約３０％の間、約２０％〜約４０％の間、約３０％〜約５０％の間、約４０％〜約６０％の間、約５０％〜約７０％の間、約６０％〜約８０％の間、約７０％〜約９０％の間、または約８０％〜約１００％の間であってもよい。
【００５４】
（ｆ）心筋梗塞
本開示は術後心筋梗塞を防ぐ及び／または減らす方法も提供する。用語「術後心筋梗塞を減らすこと」は、心筋梗塞の相対リスクを減らすこと及び／または心筋梗塞の数を減らすことを指す。
【００５５】
態様の１つでは、本開示は対象にて術後心筋梗塞を防ぐ方法を提供する。方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）に詳述されており、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。好適な対象は、投与の時点で６６ｍｍＨｇ以上の平均動脈圧（ＭＡＰ）を有し、上記セクション（ａ）でさらに記載されている。特定の実施形態では、対象は術中低血圧のさらに高いリスクを有する。術中低血圧のリスクがさらに高い対象の非限定例には、術中低血圧の既往も有する、血管麻痺も有する、循環器疾患も有する、冠動脈疾患も有する、糖尿病も有する、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用している、アンギオテンシン受容体ブロッカーを服用している対象、及び／またはコカインを含むが、これらに限定されない血行動態の不安定性の原因となる薬剤を血流に有する、全身麻酔下または局所麻酔下での対象が挙げられる。
【００５６】
別の態様では、本開示は、術中低血圧に続く対象における術後心筋梗塞を減らす方法を提供する。好適な対象は上記セクション（ａ）にさらに記載されている。さらなる態様では、術中低血圧は非心臓手術の間に発生し、対象の血流は低下したが、術中低血圧の期間中に完全には閉塞しなかった。他の態様では、術中低血圧は非心臓手術の間に発生し、対象の血流は術中低血圧の期間中に完全には閉塞した。さらに他の態様では、術中低血圧は心臓手術の間で発生した。非心臓手術が関与する態様では、外科的処置の間、対象は全身麻酔下または局所麻酔下にあってもよい。心臓手術が関与する態様では、外科的処置の間、対象は全身麻酔下にある。方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）が６６ｍｍＨｇ以上に回復した後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。脂肪乳剤は、術中にまたは術後に、好ましくは術中に、しかし、対象のＭＡＰが回復した後で投与することができる。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）で詳述され、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。
【００５７】
別の態様では、本開示は、全身麻酔に続く術後心筋梗塞を防ぐ方法を提供する。方法は、手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）で詳述され、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。好適な対象は６６ｍｍＨｇ以上の平均動脈圧（ＭＡＰ）を有し、セクション（ａ）にて上記でさらに記載されている。特定の実施形態では、対象は術中低血圧のさらに高いリスクを有する。術中低血圧のリスクがさらに高い対象の非限定例には、術中低血圧の既往を持つ対象、血管麻痺の対象、循環器疾患の対象、冠動脈疾患の対象、糖尿病の対象、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用している対象、アンギオテンシン受容体ブロッカーを服用している対象、及び／またはコカインを含むが、これらに限定されない血行動態の不安定性の原因となる薬剤が血流にある対象が挙げられる。
【００５８】
別の態様では、本開示は全身麻酔に続く術後心筋梗塞を減らす方法を提供する。方法は、対象が１以上の再灌流療法を受けて対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、ショック状態ではない及び／またはショック状態ではなかった対象に治療上有効な量の脂肪乳剤を静脈内投与することを含む。脂肪乳剤は、術中または術後に、好ましくは術中期の間に、しかし、対象のＭＡＰが回復した後で、投与することができる。好適な対象は上記セクション（ａ）に記載されている。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）で詳述され、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。
【００５９】
上記態様のそれぞれでは、術後心筋梗塞の減少は退院に先立って（たとえば、術後約２時間から退院まで）１回以上、退院に続いて（たとえば、退院から術後約１２ヵ月まで）１回以上、またはそれらの組み合わせで見られてもよい。タイミングは、脂肪乳剤が最初に投与されたとき（「投与後のおよそＸの時間量」）に対して、術後期の開始（「術後のおよそＸの時間量」）に対して、または他の臨床的な節目の開始（たとえば、退院、等）に対して表現されてもよい。明白に述べられなかった節目を使用する技量のある熟練者は本明細書の開示に従ってタイミングを調整することができるであろう。
【００６０】
一部の実施形態では、投与の約２〜約６時間（たとえば、約２、約３、約４、約５、約６時間）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６１】
一部の実施形態では、投与の約６時間〜約１２時間（たとえば、約６、約７、約８、約９、約１０時間）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、投与の約１２時間〜約２４時間（たとえば、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４時間）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、投与の約１週間〜約２週間（たとえば、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４日）後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６４】
一部の実施形態では、投与の約１ヵ月後、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６５】
一部の実施形態では、術後約２〜約６時間（たとえば、約２、約３、約４、約５、約６時間）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６６】
一部の実施形態では、術後約６時間〜約１２時間（たとえば、約６、約７、約８、約９、約１０時間）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６７】
一部の実施形態では、術後約１２時間〜約２４時間（たとえば、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４時間）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６８】
一部の実施形態では、術後約１週間〜約２週間（たとえば、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４日）で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００６９】
一部の実施形態では、術後約１ヵ月で、治療上有効な量の脂肪乳剤は、血清心臓トロポニン、血清心臓型脂肪酸結合タンパク質、またはそれらの組み合わせから選択される心筋傷害のマーカーを、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少させる。たとえば、マーカーは約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少してもよい。別の例では、マーカーは約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００７０】
上記実施形態のそれぞれでは、減少は倍数変化、たとえば、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上としても表現されてもよい。パーセント減少または倍数変化は範囲として表現されてもよい。たとえば、減少は、約１０％〜約５０％の間、約２５％〜約７５％の間、約５０％〜約１００％の間、約７５％〜約１２５％の間、約１〜１００倍、約１〜１０倍、約１〜５倍、約１〜４倍、約１〜３倍、または約１〜２倍の間であってもよい。或いは、減少は、約１０％〜約３０％の間、約２０％〜約４０％の間、約３０％〜約５０％の間、約４０％〜約６０％の間、約５０％〜約７０％の間、約６０％〜約８０％の間、約７０％〜約９０％の間、または約８０％〜約１００％の間であってもよい。
【００７１】
（ｇ）術後死亡率
本開示はまた術後死亡率を減らす方法も提供する。「術後死亡率の減少」は相対リスクの低下を指す。態様の１つでは、方法は手術が始まる前に治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）で詳述され、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。好適な対象は投与の時点で６６ｍｍＨｇ以上の平均動脈圧（ＭＡＰ）を有し、セクション（ａ）にて上記でさらに記載されている。特定の実施形態では、対象は術中低血圧のさらに高いリスクを有する。術中低血圧のリスクがさらに高い対象の非限定例には、術中低血圧の既往も有する、血管麻痺も有する、循環器疾患も有する、冠動脈疾患も有する、糖尿病も有する、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用している、アンギオテンシン受容体ブロッカーを服用している、及び／またはコカインを含むが、これらに限定されない血行動態の不安定性の原因となる薬剤を血流で有する、全身麻酔下または局所麻酔下の対象が挙げられる。
【００７２】
別の態様では、本開示は術中低血圧に続いて対象にて術後死亡率を減らす方法を提供する。好適な対象は上記セクション（ａ）に記載されている。方法は、対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を対象に静脈内投与することを含む。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）で詳述され、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。脂肪乳剤は術中にまたは術後に、好ましくは術中期の間に、しかし、対象のＭＡＰが回復した後で投与することができる。
【００７３】
別の態様では、本開示は全身麻酔に続く術後死亡率を減らす方法を提供する。方法は、対象が１以上の再灌流療法を受けて対象の平均動脈圧（ＭＡＰ）を６６ｍｍＨｇ以上に回復させた後、治療上有効な量の脂肪乳剤を、ショック状態ではない及び／またはショック状態ではなかった対象に静脈内投与することを含む。好適な対象は上記セクション（ａ）に記載されている。好適な脂肪乳剤は上記セクション（ｂ）で詳述されており、その投与の詳細はセクション（ｃ）に記載されている。例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせを含む。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は表Ａでリストにされた組み合わせから成る。別の例となる実施形態では、脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）１０％、イントラリピッド（登録商標）２０％またはイントラリピッド（登録商標）３０％である。脂肪乳剤は、術中にまたは術後に、好ましくは術中期の間に、しかし、対象のＭＡＰが回復した後で投与される。
【００７４】
術後死亡率の減少は退院に先立って（たとえば、術後約２４時間から退院まで）１回以上、退院に続いて（たとえば、退院から術後約１２ヵ月まで）１回以上、またはそれらの組み合わせで見られてもよい。
【００７５】
たとえば、一部の実施形態では、２４時間の術後死亡率は、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。２４時間の術後死亡率は約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少してもよい。別の例では、２４時間の術後死亡率は約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、２４時間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００７６】
他の実施形態では、７日間の術後死亡率は、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。７日間の術後死亡率は約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少してもよい。別の例では、７日間の術後死亡率は約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、７日間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００７７】
さらなる実施形態では、３０日間の術後死亡率は、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。３０日間の術後死亡率は約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少してもよい。別の例では、３０日間の術後死亡率は約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、３０日間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００７８】
さらに他の実施形態では、３ヵ月間の術後死亡率は、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。３ヵ月間の術後死亡率は約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少してもよい。別の例では、３ヵ月間の術後死亡率は約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、３ヵ月間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００７９】
さらに他の実施形態では、６ヵ月間の術後死亡率は、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。６ヵ月間の術後死亡率は約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少してもよい。別の例では、６ヵ月間の術後死亡率は約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、６ヵ月間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００８０】
さらに他の実施形態では、１２ヵ月間の術後死亡率は、脂肪乳剤を受け入れなかった対照群と比べて少なくとも１０％減少する。１２ヵ月間の術後死亡率は約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少してもよい。別の例では、１２ヵ月間の術後死亡率は約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少してもよい。さらに別の例では、１２ヵ月間の術後死亡率は約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍以上減少してもよい。
【００８１】
上記実施形態のそれぞれでは、パーセント減少または倍数変化は範囲としても表現されてもよい。たとえば、減少は、約１０％〜約５０％の間、約２５％〜約７５％の間、約５０％〜約１００％の間、約７５％〜約１２５％の間、約１〜１００倍、約１〜１０倍、約１〜５倍、約１〜４倍、約１〜３倍、または約１〜２倍の間であってもよい。或いは、減少は、約１０％〜約３０％の間、約２０％〜約４０％の間、約３０％〜約５０％の間、約４０％〜約６０％の間、約５０％〜約７０％の間、約６０％〜約８０％の間、約７０％〜約９０％の間、または約８０％〜約１００％の間であってもよい。
【国際調査報告】
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