(57)【要約】  式(I)(式中、V、W、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体、及びそのような化学的構成体を含む組成物;それらを作製する方法;並びに代謝及び反応速度論研究;検出及び画像処理技術;放射線治療;PDE2活性によって媒介される障害のモジュレーション及び治療;神経学的障害、CNS障害、認知症、認知障害、神経変性疾患、及び外傷依存性機能喪失の治療;脳卒中又はTBIリハビリテーションにおける場合を含めて、認知及び運動訓練の効率の強化;並びに血液系、心血管系、胃腸系、皮膚科的、炎症性、及び疼痛障害を含めて、末梢障害の治療を含めて、広範囲の方法におけるそれらの使用。2020503333.tif 000085
2020503333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2020503333.tif 000081
(式中、
Vは、-フルオロ、-C1〜4アルキル、及び-C1〜4アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される最大4個のメンバーで場合によって置換されている-C3〜8シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1〜6アルキルであり、
Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(I):
【化２】
2020503333.tif 000082
(式中、
Vは-C3〜4シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1〜4アルキルであり、
Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Vが、-シクロプロピル又は-シクロブチルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Wが、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、及び-シクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている-フェニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Wが、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、及び-シクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている-ピリジルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Yが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Zが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Zが、-(CH2)nピリジル、-(CH2)nピラゾリル、-(CH2)nイソオキサゾール、-(CH2)nオキサゾール、-(CH2)nオキサジアゾール、-(CH2)nトリアゾール、-(CH2)nチアゾール、-(CH2)nピリミジン、又は-(CH2)nテトラヒドロピランであり、前記ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリミジン及びテトラヒドロピランはすべて、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-イソプロピル、-tert-ブチル、-シクロプロピル、-CF3、-CH2CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、及び-フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式(Ia):
【化３】
2020503333.tif 000083
(式中、
R1は-C1〜6ハロアルキルであり、
X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、
Yは-C1〜6アルキルであり、
Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Zが-C1〜6アルキルである、請求項12に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Zが、-(CH2)nアリール又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている、請求項12に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Yが-C1〜3アルキルである、請求項12から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Yが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項12に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
R1が-CF3である、請求項12から16のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Zが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項12から17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式(Ib):
【化４】
2020503333.tif 000084
(式中、R1は-C1〜6ハロアルキルであり、X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、Yは-C1〜6アルキルであり、
Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Zが-C1〜6アルキルである、請求項19に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Zが、-(CH2)nアリール又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている、請求項19に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Yが-C1〜3アルキルである、請求項19から21のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Yが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項22に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
R1が-CF3である、請求項19から23のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Zが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項19から23のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Zが-CH2CH3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
(a)請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、及び(b)薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２８】
前記化合物又は薬学的に許容される塩が、請求項9、10、及び11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩である、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
PDE2活性によって媒介される障害を患っているか又はその障害と診断された対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
PDE2活性によって媒介される障害を患っているか又はその障害と診断された対象を治療する方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物。
【請求項３１】
PDE2活性によって媒介される障害を患っているか又はその障害と診断された対象を治療するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
PDE2活性をモジュレートする方法であって、対象を、有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩に曝露する工程を含む、方法。
【請求項３３】
PDE2活性をモジュレートする方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物。
【請求項３４】
PDE2活性をモジュレートするための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
ヒト対象においてPDE2活性がモジュレートされる、請求項32に記載の方法、請求項33に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項34に記載の使用。
【請求項３６】
神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、前記神経学的障害が、中枢神経系(CNS)障害;発達障害;統合失調症スペクトラム又は精神病性障害;双極性障害;うつ病性障害;不安障害;強迫性障害;解離性障害;破壊的、衝動制御、又は行為障害;外傷又はストレス因関連障害;栄養補給又は摂食障害;睡眠覚醒障害;性的障害;物質関連又は嗜癖性障害;人格障害;及び神経変性障害からなる群から選択される、方法。
【請求項３７】
神経学的障害を治療する方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物であって、前記神経学的障害が、中枢神経系(CNS)障害;発達障害;統合失調症スペクトラム又は精神病性障害;双極性障害;うつ病性障害;不安障害;強迫性障害;解離性障害;破壊的、衝動制御、又は行為障害;外傷又はストレス因関連障害;栄養補給又は摂食障害;睡眠覚醒障害;性的障害;物質関連又は嗜癖性障害;人格障害;及び神経変性障害からなる群から選択される、化合物若しくは薬学的に許容される塩又は組成物。
【請求項３８】
神経学的障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用であって、前記神経学的障害が、中枢神経系(CNS)障害;発達障害;統合失調症スペクトラム又は精神病性障害;双極性障害;うつ病性障害;不安障害;強迫性障害;解離性障害;破壊的、衝動制御、又は行為障害;外傷又はストレス因関連障害;栄養補給又は摂食障害;睡眠覚醒障害;性的障害;物質関連又は嗜癖性障害;人格障害;及び神経変性障害からなる群から選択される、使用。
【請求項３９】
前記方法が、神経学的障害に関連する認知欠損を対象とする、請求項36に記載の方法、請求項37に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項38に記載の使用。
【請求項４０】
認知障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
認知障害を治療する方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物。
【請求項４２】
認知障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用。
【請求項４３】
前記認知障害が、せん妄、認知症、加齢に伴う認知欠損、外傷依存性機能喪失、及び化学療法による認知障害からなる群から選択される、請求項40に記載の方法、請求項41に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項42に記載の使用。
【請求項４４】
前記認知症が、神経変性疾患に関連する、請求項43に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項４５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、及び大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される、請求項44に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項４６】
前記神経変性疾患に関連する認知症が、パーキンソン病認知症(PDD)である、請求項45に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項４７】
前記加齢に伴う認知欠損が、加齢に伴う記憶障害(AAMI)又は軽度認知障害(MCI)である、請求項43に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項４８】
前記外傷依存性機能喪失が、脳卒中、外傷性脳傷害(TBI)、頭部外傷、及び頭部傷害からなる群から選択される、請求項43に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項４９】
前記外傷依存性機能喪失が、運動機能の障害を含む、請求項43に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項５０】
前記外傷依存性機能喪失が、認知機能の障害を含む、請求項43に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項５１】
前記認知機能の障害が、記憶形成の欠損である、請求項50に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項５２】
前記記憶形成の欠損が、長期記憶形成又は作業記憶の欠損である、請求項51に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項５３】
脳卒中のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、
(a)それを必要とする対象に、該対象の脳卒中からの回復中にPDE2阻害剤を投与する工程であって、前記PDE2阻害剤が、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩である、工程と、
(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で前記対象を訓練する工程であって、その機能障害が神経学的欠損に関連する、工程と、
(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、前記性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程と
を含む、方法。
【請求項５４】
脳卒中のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物であって、前記方法が、
(a)それを必要とする対象に、該対象の脳卒中からの回復中に、前記化合物、薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程と、
(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で前記対象を訓練する工程であって、その機能障害が神経学的欠損に関連する、工程と、
(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、前記性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程と
を含む、化合物若しくは薬学的に許容される塩又は組成物。
【請求項５５】
脳卒中のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用であって、前記方法が、
(a)それを必要とする対象に、該対象の脳卒中からの回復中に、前記化合物、薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程と、
(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で前記対象を訓練する工程であって、その機能障害が神経学的欠損に関連する、工程と、
(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、前記性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程と
を含む、使用。
【請求項５６】
前記神経学的欠損が、運動欠損である、請求項53に記載の方法、請求項54に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項55に記載の使用。
【請求項５７】
前記神経学的欠損が、認知欠損である、請求項53に記載の方法、請求項54に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項55に記載の使用。
【請求項５８】
前記認知欠損が、記憶形成の欠損である、請求項57に記載の方法、使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は使用。
【請求項５９】
前記記憶形成の欠損が、長期記憶形成又は作業記憶の欠損である、請求項58に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項６０】
前記訓練が、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む、請求項53に記載の方法、請求項54に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項55に記載の使用。
【請求項６１】
投与する工程(a)が、訓練する工程(b)と共に行われる、請求項53に記載の方法、請求項54に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物、又は請求項55に記載の使用。
【請求項６２】
運動障害又は運動性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
運動障害又は運動性障害を治療する方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物。
【請求項６４】
運動障害又は運動性障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用。
【請求項６５】
前記運動障害又は運動性障害が、大脳基底核障害、運動過多障害、運動低下障害、ジスキネジア障害、薬物誘発性の運動性障害、又は線条体機能低下に関連する疾患である、請求項62に記載の方法;請求項63に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は請求項64に記載の使用。
【請求項６６】
前記ジスキネジア障害が、レボドパ誘発性ジスキネジア(LID)又は遅発性ジスキネジア(TD)である、請求項65に記載の方法;使用のための化合物、薬学的に許容される塩、若しくは組成物;又は使用。
【請求項６７】
末梢障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、前記末梢障害は、感染性疾患、血液系疾患、心血管系疾患、片頭痛障害、胃腸系疾患、及び皮膚科的疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項６８】
末梢障害を治療する方法における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物であって、前記末梢障害は、感染性疾患、血液系疾患、心血管系疾患、片頭痛障害、胃腸系疾患、及び皮膚科的疾患からなる群から選択される、化合物若しくは薬学的に許容される塩又は組成物。
【請求項６９】
末梢障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項27若しくは28に記載の組成物の使用であって、前記末梢障害は、感染性疾患、血液系疾患、心血管系疾患、片頭痛障害、胃腸系疾患、及び皮膚科的疾患からなる群から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、化学及び医学の分野に関する。更に詳細には、本開示は、PDE2を阻害することができ、様々な方法及び療法において有用である化合物及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のホスホジエステラーゼ(PDE)は、基質特異性、阻害剤に対する感受性、及びより近年には配列の相同性に基づいて11種類のファミリーPDE1〜11に分類された密接に関連した酵素群である。11種類のファミリーは、21個の遺伝子によってコードされ、数種類のファミリーの複数のメンバーが反映される。多数の研究は概して、神経可塑性、認知及び記憶を引き起こすものを含めて、多くの生理的過程を制御する細胞内シグナル伝達経路をモジュレートする際にPDEが果たす役割を強調してきた(Mennitiら、Nat Rev Drug Discov.、2006年、5巻、660〜670頁)。特に、PDEは、環状ヌクレオチド、cAMP及びcGMPをセカンドメッセンジャーとして含む細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。これらの環状ヌクレオチドは、すべての哺乳類細胞において広範に存在する細胞内シグナル伝達分子として機能する。PDE酵素はホスホジエステル結合を切断して、対応するモノホスフェートを形成することによって、cAMP及びcGMPを加水分解する(Bender及びBeavo、Pharmacol. Rev.、2006年、58巻、488〜520頁)。PDE活性はアデニリルシクラーゼ(AC)及びグアニリルシクラーゼ(GC)活性と協調して直接的エフェクター及びフィードバック経路を介してモジュレートされ、それによってcAMP及びcGMPレベルがシグナルへの応答性に最適の範囲内に維持される。細胞外シグナルが細胞内環状ヌクレオチド濃度をモジュレートする能力によって、細胞は細胞膜を超えて外的刺激に応答することができる。
【０００３】
環状ヌクレオチドシグナル伝達カスケードは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)並びに電位作動性及びリガンド作動性イオンチャネルを含めて、多数の伝達系に応答するように適合してきた。環状ヌクレオチドは、多様な3次配列によって細胞においてそれらのシグナルを伝達する。最も適切に記述されているものは、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素(PKA)及びcGMP依存性タンパク質リン酸化酵素(PKG)である。環状ヌクレオチドがそれぞれのリン酸化酵素に結合することによって、シグナル伝達カスケードにおいてエフェクター又は追加の要素として機能する下流酵素及びタンパク質のリン酸化が可能になる。記憶形成に関与するプロセスの1つは、cAMP応答配列結合タンパク質(CREB)をリン酸化することができるPKAのcAMP活性化である。リン酸化CREBは、特定DNA遺伝子座に結合し、ニューロン可塑性に関与する同義遺伝子の転写を開始する活性化転写因子である。インビトロ研究もインビボ研究も、環状ヌクレオチド濃度における変化を認知機能に関係する生化学的及び生理的過程と関連付けた(Kelly及びBrandon、Progress in Brain Research、2009年、179巻、67〜73頁;Schmidt、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010年、10巻、222〜230頁)。
【０００４】
シグナル強度及びシナプスにおける同期活動のレベルは、特定シナプスにおける伝達を増強することができる確立した変数である。長期増強(LTP)は、これらのプロセスのうち最も適切に記述されているものであり、cAMPシグナル伝達カスケードとcGMPシグナル伝達カスケードの両方によってモジュレートされることが知られている。PDE2阻害剤は、げっ歯類モデルにおいて、シナプス伝達の長期増強を強化することができ、記憶獲得及び固定を改善することができる。PDE2阻害剤は、強制水泳試験及び明暗箱モデルにおいて活性を示し、高架式十字迷路、ホールボード及びオープンフィールド試験において抗不安様作用を明らかにし、アポトーシス及び行動のストレス誘導性変化を防止することができる(Boessら、Neuropharmacology、2004年、47巻、1081〜92頁;Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2009年、331巻、690〜699頁)。更に、選択的PDE2阻害剤は、新規物体認識試験、社会認識試験及びT字型迷路、作業記憶の動物モデルにおいて効果的と思われる(Ruttenら、Eur. J. Neurosci.、2007年、558巻、107〜112頁)。更に、PDE2阻害剤は、酸化ストレス誘発性不安を低減する際に有益と思われ、それによって、酸化ストレスが関与するアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症等の精神医学的障害及び神経変性障害における不安を治療する際におけるそれらの使用が支持される(Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2008年、326巻、369〜379頁)。
【０００５】
そのような観察結果は、多数の障害の治療標的としてまた認知強化において、PDE2を含めてPDEを阻害することへの関心を強調している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第4,938,949号
【特許文献２】米国特許第7,868,015号
【特許文献３】米国特許第7,947,731号
【特許文献４】米国特許出願公開第2008-0188525号
【特許文献５】国際公開第2004/044234号
【特許文献６】米国特許出願公開第2009/0053140号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Mennitiら、Nat Rev Drug Discov.、2006年、5巻、660〜670頁
【非特許文献２】Bender及びBeavo、Pharmacol. Rev.、2006年、58巻、488〜520頁
【非特許文献３】Kelly及びBrandon、Progress in Brain Research、2009年、179巻、67〜73頁
【非特許文献４】Schmidt、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010年、10巻、222〜230頁
【非特許文献５】Boessら、Neuropharmacology、2004年、47巻、1081〜92頁
【非特許文献６】Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2009年、331巻、690〜699頁
【非特許文献７】Ruttenら、Eur. J. Neurosci.、2007年、558巻、107〜112頁
【非特許文献８】Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2008年、326巻、369〜379頁
【非特許文献９】S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York
【非特許文献１０】Eliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New York
【非特許文献１１】G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem.、2007年、50巻、6665〜6672頁
【非特許文献１２】Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁
【非特許文献１３】Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts;Properties, Selection, and Use:第2改訂版、Wiley-VCS社、Zurich、Switzerland(2011年)
【非特許文献１４】Bundgard(編)、1985年、Design of prodrugs, Elsevier社
【非特許文献１５】Krogsgaard-Larsenら(編)、1991年、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers社
【非特許文献１６】Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996年、19巻、115〜130頁
【非特許文献１７】Bertoliniら、J. Med. Chem.、1997、40、2011〜2016頁
【非特許文献１８】Shanら、J. Pharm. Sci.、1997、86、765〜767頁
【非特許文献１９】Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁
【非特許文献２０】Bodor、Adv Drug Res.、1984、13、224〜231頁
【非特許文献２１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)
【非特許文献２２】Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版)
【非特許文献２３】Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.
【非特許文献２４】Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol編集)、1980、1553〜1593頁
【非特許文献２５】Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003年、2巻、267〜277頁
【非特許文献２６】Alberini、Physiol. Rev.、2009年、89巻、121〜145頁
【非特許文献２７】Gomez及びBreitenbucher、Bioorg, Med. Chem Lett.、2013年、24巻、6522〜6577頁
【非特許文献２８】Stangherlinら、Cir. Res.、2011年、108巻、929〜939頁
【非特許文献２９】Crookら、Devel. Neuropsychol.、1986年、2巻、261〜276頁
【非特許文献３０】Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand.、Suppl.、2003年、179巻、34〜41頁
【非特許文献３１】Kimら、J. Phys. Ther. Sci.、2014年、26巻、1〜6頁、
【非特許文献３２】Allenら、Parkinson's Dis.、2012年、2012巻、1〜15頁
【非特許文献３３】Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2011年、108巻、10081〜10086頁
【非特許文献３４】Cheinら、Psychon. Bull. Rev.、2010年、17巻、193〜199頁
【非特許文献３５】Klingberg, Trends Cogn. Sci.、2010年、14巻、317〜324頁
【非特許文献３６】Owenら、Nature、2010年、465巻、775〜778頁
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【非特許文献３８】Lustigら、Neuropsychol. Rev.、2009年、19巻、504〜522頁
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【非特許文献４０】Oujamaaら、Ann. Phys. Rehabil. Med.、2009年、52巻、269〜293頁
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【非特許文献４２】Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2008年、105巻、6829〜6833頁
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【非特許文献４７】Krakauer, Curr. Opin. Neurol.、2006年、19巻、84〜90頁
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【非特許文献５３】Merzenichら、Science、1996年、271巻、77〜81頁
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【非特許文献５６】1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation
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【非特許文献７４】Marenら、Neurobiol. Learn. Mem.、1997年、67巻、142〜149頁
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【非特許文献８１】Logueら、Neuroscience、1997年、80巻、1075〜1086頁
【非特許文献８２】Chenら、Behav. Neurosci.、1996年、110巻、1177〜1180頁
【非特許文献８３】Nguyenら、Learn Mem.、2000年、7巻、170〜179頁
【非特許文献８４】Logueら、Behav. Neurosci.、1997年、111巻、104〜113頁
【非特許文献８５】Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998年、95巻、15020〜15025頁
【非特許文献８６】Petersら、Genes Brain Behav.、2009年、8巻、320〜329頁
【非特許文献８７】Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res.、1988年、31巻、47〜59頁
【非特許文献８８】Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003年、100巻、10518〜10522頁
【非特許文献８９】Mitchell、Behav. Brain Res.、1998年、97巻、107〜113頁
【非特許文献９０】Tengら、J. Neurosci.、2000年、20巻、3853〜3863頁
【非特許文献９１】Mumby、Brain Res.、2001年、127巻、159〜181頁
【非特許文献９２】Eichenbaumら、Annu. Rev. Neurosci.、2007年、30巻、127〜152頁
【非特許文献９３】Squireら、Nat. Rev. Neurosci.、2007年、8巻、872〜883頁
【非特許文献９４】Vann及びAlabasser、Curr. Opin. Neurobiol.、2011年、21巻、440〜445頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、効力、曝露、選択性、及び副作用プロファイルに関係するもの等の望ましい薬剤学的性質を有する有効なPDE2阻害剤が依然として求められている。本発明は、当技術分野におけるこれらをはじめとする要求に、強力で、選択的で、忍容性が良好なPDE2阻害剤としてピラゾロピリミジノン化合物を開示することによって対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、ピラゾロピリミジノン化学的構成体、そのような構成体を含む組成物、並びに様々な方法またホスホジエステラーゼ2(PDE2)に関連する中枢神経系及び末梢障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I):
【００１１】
【化１】
2020503333.tif 000003
【００１２】
(式中、V、W、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
の化学的構成体を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本開示は、式(Ia)又は式(Ib):
【００１４】
【化２】
2020503333.tif 000004
【００１５】
(式中、R1、X1、X2、Y及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
の化学的構成体を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物、並びに式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の互変異性体、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を含めてそれらの薬学的に許容される形すべてからなる群から選択される。更に詳細には、化学的構成体は、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書の本開示に記載又は例示されている種のいずれかから選択され、更に詳細には、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
式(I)の化学的構成体及びそのような構成体を含む組成物は、本明細書に記載される広範囲の方法において有用である。いくつかの実施形態において、同位体標識された化合物及びプロドラッグは、代謝及び反応速度論研究、検出及び画像処理技術、並びに放射線治療で使用することができる。いくつかの実施形態において、化学的構成体を使用して、PDE2を阻害すること、PDE2によって媒介される障害を治療すること、ニューロン可塑性を強化すること、神経変性障害、認知障害、並びにCNS障害に関連する認知及び運動欠損を含めて神経学的障害を治療すること、並びに本明細書に開示される末梢障害を治療することができる。いくつかの態様において、本開示の化学的構成体は、脳卒中又はTBIのリハビリテーションを含めて認知及び運動訓練の効率を強化し、神経回復及び神経リハビリテーションを促進し、非ヒト動物訓練プロトコルの効率を増加させる賦活剤として有用である。
【００１９】
本発明は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に付属している独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義された一般的実施形態及び特定実施形態を更に対象とする。本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び例示的実施形態の実施から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本実施形態は、実施例を含めて、以下の説明を参照することによって、より深く理解されうる。別段の定義のない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。本明細書に記載するものに類似又は均等な方法及び材料を本実施形態の実施又は試験で使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に述べる。更に、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定するものではない。
【００２１】
簡潔のために、本明細書に記載された特許出願、特許、及び他の引用文献を含めて、すべての出版物は参照によりそれらの全体として組み込まれる。しかし、そのようないずれの出版物の引用も、本実施形態に対する先行技術であると認めるものと解釈してはならない。
【００２２】
用語及び定義
本明細書の節に記載されている見出し及び小見出しの使用は、参照の便宜上のためにすぎず、本明細書の様々な実施形態を限定するものでなく、本明細書を全体として参照することによって解釈されなければならない。
【００２３】
一般
本明細書では、「約(about)」又は「約(approximately)」は、特定の値について当業者によって判断される許容される範囲内を意味し、その値の測定又は決定方法、例えば計測システム又は技法の限界によっても影響を受けうる。例えば、「約」は、所与の値の両側に最大20%、最大10%、最大5%、又は最大1%以下の範囲を意味することができる。或いは、生物系又は過程に関して、「約」という用語は値の両側に1桁以内、5倍以内、又は2倍以内であるという意味でありうる。本明細書に記載された数量は別段の記載のない限り近似であり、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語が明記されていないときそれを推察することができるという意味である。
【００２４】
より簡潔に説明するために、本明細書に記載された量的表現の一部は「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明記されていてもされていなくても、本明細書に記載されたあらゆる量は、実際の所与の値を指すことになっており、またそのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等値及び近似値を含めて、当技術分野における通常の知識に基づいて合理的に推察されるはずのそのような所与の値の近似を指すことになっていることも理解されよう。収率が百分率として記載されているときは常に、そのような収率は構成体の質量を指しており、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ構成体の最大量に対して得られた収率である。百分率として記載されている濃度は、別段の指示のない限り質量比を指す。
【００２５】
本明細書では、「a」、「an」、及び「the」という用語は、明らかに別段の記載のない限り単数と複数の両方を意味すると理解されるものとする。したがって、「a」、「an」、及び「the」(及び必要に応じてそれらの文法的変形)は1つ又は複数を指す。
【００２６】
更に、本実施形態の品目、要素又は成分は単数形で記載又は特許請求されてよいが、単数に限定されることが明記されていない限り、複数もそれらの範囲内であると考えられる。
【００２７】
「含んでいる(comprising)」及び「含んでいる(including)」という用語は本明細書においてオープンで非限定的な意味で使用されている。本文献で使用されている他の用語及びフレーズ、並びにそれらの変形は、別段の明記のない限り、オープンエンドとして、限定するものとは対照的に解釈されるべきである。したがって、「例」という用語は、論じている品目の網羅的又は限定的なリストではなく、その品目の典型例を与えるために使用される。同様に、「通常の」、「従来の」、「普通の」、「基準」、「公知の」、及び同様の意味を有する用語等の形容詞は、記載された品目を所与の時間又は所与の時間に利用可能な品目に限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、現在又は将来のいずれかの時点で利用可能又は公知でありうる通常の、従来の、普通の、又は基準の技術を包含するものと解釈されるべきである。同様に、本文献が当業者に自明又は公知であるはずの技術を指す場合、そのような技術には、現在又は将来のいずれかの時点で当業者に自明又は公知である技術が包含される。
【００２８】
いくつかの場合における「1つ又は複数」、「少なくとも」、「が〜に限定されない(but not limited to)」、又は他の同様なフレーズ等の拡大単語及びフレーズの存在は、そのような拡大フレーズが不在でありうる場合に狭い方の事例が意図又は必要とされるという意味であると解釈するべきではない。当業者が本文献を読んだ後に明らかになるように、説明された実施形態及びそれらの様々な代替形態は説明された例に拘束されることなく実施されうる。
【００２９】
化学的用語
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、1〜12個の炭素原子を鎖中に有する直鎖又は分枝鎖アルキル基でありうる。アルキル基の例としては、メチル(Me、また記号「
【化３】
2020503333.tif 000005
」で構造を表すこともできる)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに本明細書に記載されている当技術分野における通常の知識及び教示を考慮に入れて、前述の例のいずれか1つに等しいとみなされる基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、及びアミノアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を鎖中に有し、1個又は複数の水素をハロゲンで置換している直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3並びに本明細書に記載されている当技術分野における通常の知識及び教示を考慮に入れて、前述の例のいずれか1つに等しいとみなされる他の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルコキシ」は酸素原子を含む直鎖又は分枝状のアルキル基を包含し、酸素原子がアルキル基を分子の残りの部分に連結させている。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」はアルコキシと類似しており、アルコキシの末端の酸素原子がそれぞれNH(又はNR)、S、及びSO2で置換されており、ここで、Rは、本明細書に定義するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。
【００３２】
「シアノ」という用語は-CN基を指す。
【００３３】
「アリール」という用語は、
【００３４】
【化４】
2020503333.tif 000006
【００３５】
等、1個の環当たり3〜12個の環原子を有する(アリール基中の炭素原子はsp2混成である)単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環(環原子がすべて炭素である環構造)を指す。
【００３６】
「フェニル」という用語は、以下の部分:
【００３７】
【化５】
2020503333.tif 000007
【００３８】
を表す。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環1個当たり3〜12個の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、又はスピロ多環式の炭素環等の飽和又は部分飽和炭素環を指す。シクロアルキルという用語が単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、及びスピロ多環式等の特定の特徴付けによって修飾されている場合、そのようなシクロアルキルという用語は、そのように特徴付けされた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。
【００４０】
【化６】
2020503333.tif 000008
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分飽和であり、炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子から選択される環原子を環構造1個当たり3〜12個有する、単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。環構造は、最大2個のオキソ基を炭素又は硫黄環員上に場合によって含みうる。部分を適切に結合させた形をとる構成体の例としては、下記が挙げられる。
【００４２】
【化７】
2020503333.tif 000009
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環1個当たり3〜12個の環原子を有する、単環式、縮合二環式、又は縮合多環式の芳香族ヘテロ環(炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大4個のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。
【００４４】
【化８】
2020503333.tif 000010
【００４５】
以上に列挙又は図示されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基の種は網羅的でないこと、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択されうることを当業者は認識する。
【００４６】
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４７】
本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、例えばO(酸素)、S(硫黄)、又はN(窒素)を指す。
【００４８】
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載されている事象又は状況が起こる可能性があり又は起こらない可能性があること、説明には事象又は状況が起こる例及び起こらない例又は状況が含まれることを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、以下に定義する「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ又は複数の置換基を含むいかなる基に関しても、そのような基は、立体的に非現実的、合成上実行不可能及び/又は本質的に不安定であるいずれかの置換又は置換パターンを導入することを意図したものではないことが当業者には理解される。
【００４９】
本明細書では「置換された」という用語は、指定の原子又は基上のいずれか1個又は複数の水素が、指定の原子の正常な原子価を超えないことを条件として、指定の群から選択されたもので置換されているという意味である。置換基がオキソ(すなわち、=O)であると、原子上の2個の水素原子が置換されている。
【００５０】
本明細書では、置換された基は、1個又は複数の水素原子が別の原子又は基と交換された非置換の親基に由来する。別段の指示がない限り、基は、「置換された」とみなされるとき、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7-カルボシクリル-C1〜C6-アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクリル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクリル-C1〜C6-アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7カルボシクリルオキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクリル-オキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール-オキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7-カルボシクリル-C1〜C6-アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクリル-C1〜C6-アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1〜C6)アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1〜C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7カルボシクリルチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクリル-チオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール-チオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7-カルボシクリル-C1〜C6-アルキルチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクリル-C1〜C6-アルキルチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1〜C6)アルキルチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ(=O)から独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換されているということを意味する。基が「場合によって置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は上記の置換基で置換されうる。
【００５１】
本明細書に記載されている式はいずれも、構造式及びある種の変形又は形で表された構造を有する化合物を表すよう意図されている。特に、本明細書に記載されたいずれの式の化合物も不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性体の形で存在しうる。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は式の範囲内とみなされる。したがって、本明細書に記載された式はいずれも、ラセミ体、1つ又は複数の鏡像異性体の形、1つ又は複数のジアステレオマーの形、1つ又は複数のアトロプ異性体の形、及びそれらの混合物を表すよう意図されている。更に、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、cis及びtrans異性体)、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在しうる。
【００５２】
本明細書では「互変異性体」は、隣接する単結合と二重結合との間におけるプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは、可逆プロセスである。本明細書に記載される化合物は、化合物の物理的特性の範囲内であるいずれか可能な互変異性化を受けることができる。以下は、本明細書に記載される化合物において起こりうる互変異性化の例である。
【００５３】
【化９】
2020503333.tif 000011
記号
【００５４】
【化１０】
2020503333.tif 000012
【００５５】
は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
【００５６】
【化１１】
2020503333.tif 000013
【００５７】
は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。
【００５８】
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指す。
【００５９】
「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物である。
【００６０】
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、分割剤の存在下における結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の高分割能分析手順によって分離する。
【００６１】
「エナンチオマー」は、化合物の、互いに重ねることができない鏡像である2つの立体異性体である。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
【００６２】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣行は、一般にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York;並びにEliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性形で存在する。すなわち、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞D及びL又はR及びSを使用して、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表す。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)を使用して、化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、(-)又はlは、化合物が左旋性であるという意味である。(+)又はdを接頭辞として付けた化合物は右旋性である。
【００６３】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、2つのエナンチオマー種の等モル(又は50:50)の混合物であり、光学活性がない。ラセミ混合物は、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
【００６４】
置換基が2価基として描かれている(すなわち、分子の残りへの結合点を2つ有する)場合はいつでも、置換基は、別段の指示がない限り、いずれの方向構成でも結合することができることを理解すべきである。したがって、例えば-AE-又は
【００６５】
【化１２】
2020503333.tif 000014
【００６６】
として描かれる置換基は、Aが分子の最も左側の結合点で結合しているように配向されている、同様にその場合にAが分子の最も右側の結合点で結合しているように配向されている置換基が含まれる。
【００６７】
化学的構成体
本実施形態の化学的構成体には、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される形すべてが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される形には、薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形/多形体、塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、及びそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形をとる。したがって、「化学的構成体」(単数)及び「化学的構成体」(複数)という用語も、薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形/多形体、塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、及び混合物を包含する。
【００６８】
実施形態の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という用語は、生理的忍容性が良好であり、動物(例えば、ヒト)に投与されたとき有害反応を通常生みださない、そのような組成物の分子構成体及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、動物(例えば、哺乳類)、更に詳細にはヒトに使用するために、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認され、又は米国薬局方若しくは一般に認められている他の薬局方に列挙されているという意味でもありうる。
【００６９】
キレート
「キレート」という用語は、化合物が金属イオンに2点(以上)で配位することによって形成される化学的構成体を指す。
【００７０】
溶媒和物
更に、本明細書に記載されている式はいずれも、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物が明示されていない場合でさえ、そのような形も指すように意図されている。いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本明細書に記載される方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。式(I)のいくつかの化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物として得ることができる。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【００７１】
更に詳細には、溶媒和物としては、実施形態の化合物と1種又は複数の溶媒との相互作用又は複合体から溶液として又は固体若しくは結晶形として形成されたものが挙げられる。そのような溶媒分子は、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術においてよく使用されるもの、例えば水、エタノール、エチレングリコール等である。MeOH、メチルt-ブチルエーテル、EtOAc、mEtOAc、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。水和物としては、1個又は複数の水分子の取り込みによって形成された化合物が挙げられる。
【００７２】
配座異性体及び結晶形/多形体
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶形、並びに本開示の方法におけるこれらの構成体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。
【００７３】
立体配座異性は、同じ構造式を有するが回転結合の周りの原子の立体配座が異なる分子(配座異性体)の現象である。
【００７４】
多形体は、同じ化学式を有するが固体状態又は結晶構造が異なる組成物である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は結晶形で得られる。更に、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩のいくつかの結晶形は共結晶として得ることができる。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、いくつかの結晶多形の1つで、結晶形の混合物として、結晶多形として、又は非晶形として得ることができる。
【００７５】
本明細書では、「化合物」という用語は、(a)そのような化合物の実際に列挙された形;及び(b)指名されたときそのような化合物の検討が行われている媒体中における化合物の形のいずれかのうちのいずれか1つを指す。例えば、本明細書においてR-COOH等の化合物への言及は、例えばR-COOH(s)、R-COOH(sol)、及びR-COO-(sol)のいずれか1つへの言及を包含する。この例において、R-COOH(s)は、例えば錠剤又は何らかの他の固体医薬組成物又は調製物中に存在することができるような固体の化合物を指し、R-COOH(sol)は溶媒中における化合物の非解離の形を指し、R-COO-(sol)は、水性の環境中における化合物の解離した形等、そのような解離した形がR-COOHに由来しようと、その塩に由来しようと、又は考慮中である媒体中で解離によってR-COO-を生じる他の何らかの構成体に由来しようと、溶媒中における化合物の解離した形を指す。
【００７６】
別の例において、「構成体を式R-COOHの化合物に曝露すること」等の表現は、そのような構成体をそのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの1つ又は複数の形に曝露することを指す。更に別の例において、「構成体を式R-COOHの化合物と反応させること」等の表現は、(a)そのような構成体をそのような反応が行われる媒体中に存在するその化学的に関連した1つ(又は複数)の形で、(b)そのような反応が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの化学的に関連した1つ(又は複数)の形と反応させることを指す。この点に関しては、そのような構成体が、例えば、水性の環境中にある場合、化合物R-COOHは同じそのような媒体中に存在し、したがって構成体はR-COOH(aq)及び/又はR-COO-(aq)等の種に曝露されていることが理解されよう。ここで、下付き文字「(aq)」は化学及び生化学におけるその通常の意味に従って「水性」を表す。これらの命名例において、カルボン酸官能基を選択した。しかし、この選択は限定するものではなく、例示するものにすぎない。類似した例を他の官能基で提供できることが理解されよう。他の官能基としては、ヒドロキシル、アミン中のもの等の塩基性窒素メンバー、及び化合物を含む媒体中で公知の方式に従って相互作用又は転換する他の何らかの基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような相互作用及び転換としては、解離、会合、互変異性、加水分解を含めて、加溶媒分解、水和を含めて、溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関しては、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び転換はいずれの当業者にも公知であるので、別の例は本明細書に記載されていない。
【００７７】
別の例において、双性イオンの形で明記されていない場合でさえ双性イオンを形成しうる化合物に言及することによって、「双性イオン」化合物が本明細書に包含されている。双性イオン、複数の双性イオン、及びそれらの同義語である双性イオン化合物等の用語は、周知であり、標準の確定した学名群の一部であるIUPAC推奨の標準の名称である。この点に関しては、双性イオンという名称に分子構成体のChemical Entities of Biological lnterest (ChEBI)辞典により名称識別CHEBI:27369が割り当てられている。一般に周知である通り、双性イオン又は双性イオン化合物は異符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」と呼ばれることもある。
【００７８】
塩
実施形態は、式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩、及びそのような塩を使用する方法を含む。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的忍容性、又はその他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式(I)で表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。一般に、G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem.、2007年、50巻、6665〜6672頁;Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁;Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts;Properties, Selection, and Use:第2改訂版、Wiley-VCS社、Zurich、Switzerland(2011年)を参照のこと。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効で、過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触するのに適したものである。式(I)の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有することができ、したがっていくつかの無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩の塩基を形成し、無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００８０】
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００８１】
式(I)の化合物が塩基性窒素を含むとき、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法で、例えば遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸等のα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくはケイ皮酸等の芳香族酸、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸、本明細書に例として記載されているもの等の酸の任意の相溶性混合物、並びに当技術分野における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの酸及びその混合物で処理することによって調製することができる。
【００８２】
式(I)の化合物がカルボン酸又はスルホン酸等の酸であるとき、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法で、例えば遊離酸をアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基、本明細書に例として記載されているもの等の塩基の任意の相溶性混合物、並びに当技術における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの塩基及びその混合物で処理することによって調製することができる。好適な塩の具体例としては、N-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級及び第三級アミン、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環式アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００８３】
プロドラッグ
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本開示の方法、特に治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００８４】
「プロドラッグ」は、最初に不活性又は部分的に活性であり、投与時に代謝過程により活性薬理作用剤への化学変換をインビボで受ける薬物前駆体である。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性、生物学的忍容性、及び他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与するのが容易でありうるので有用である場合が多い。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬物は生物学的に利用可能でない。プロドラッグは、親薬物に比べて、医薬組成物に対して改善された溶解性も有することができる。
【００８５】
プロドラッグは、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる(例えば、Bundgard(編)、1985年、Design of prodrugs, Elsevier社;Krogsgaard-Larsenら(編)、1991年、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers社)。プロドラッグは、例えば式(I)の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級C1〜6アルキルアミン及び第二級ジ(C1〜6アルキル)アミンに由来するものが挙げられる。第二級アミンとしては、5員又は6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C1〜3アルキル第一級アミン、及びジ(C1〜2アルキル)アミンに由来するものが挙げられる。エステルの例としては、C1〜6アルキル、C1〜6シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C1〜6アルキル)エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996年、19巻、115〜130頁に概要が記載されているもの等の手順に従って、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含めて、基を使用して、遊離のヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することができる。
【００８６】
互変異性体
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる、本明細書に更に定義される式(I)の化合物の互変異性体を提供する。
【００８７】
代謝産物
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を提供する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩の体内における薬理活性代謝産物を意味する。
【００８８】
化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる。例えば、単離された代謝産物は酵素的及び合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem.、1997、40、2011〜2016頁; Shanら、J. Pharm. Sci.、1997、86、765〜767頁; Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁;及びBodor、Adv Drug Res.、1984、13、224〜231頁)。
【００８９】
同位体
同位体は、記載された化合物中に存在しうる。本明細書に具体的に又は包括的に記載された化合物中に存在している各化学元素としては、元素のいずれの同位体も挙げることができる。本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形及び同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、1個又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125I等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。
【００９０】
組成物
医薬組成物にみられるような「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、並びに成分のいずれか2種以上の組合せ、錯体化、若しくは凝集、又は成分の1種若しくは複数の解離、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他のタイプに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。したがって、本実施形態の医薬組成物は、式(I)の化学的構成体と薬学的に許容される添加物を混合することによって作製されたいずれの組成物も包含する。更に詳細には、式(I)の化学的構成体は、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００９１】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬理学的組成物に添加され、又はその他の方法で媒体、担体、若しくは希釈剤として使用されて、作用剤の投与を容易にする不活性物質等、非毒性、生物学的忍容性、及びその他の点で対象に投与するのに生物学的に適しており、かつ作用剤と相溶である物質を指す。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプの澱粉、変性セルロース、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
【００９２】
「担体」という用語は化合物と共に投与される佐剤、媒体、又は添加剤を指す。好ましい実施形態において、担体は固体の担体である。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
【００９３】
本明細書では、「剤形」という用語は、用量が対象又は患者に投与される形態である。薬物は非医学的作用剤を含む製剤の一部分として投与されることが一般的である。剤形は独特の物理的及び薬学的特性を有する。例えば、剤形は固体、液体又は気体とすることができる。「剤形」としては、例えばカプセル剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプレット(ゲルキャップ)剤、シロップ剤、液体組成物、粉末、濃縮粉末、液体と混合された濃縮粉末、かみ砕き可能な形、嚥下可能な形、溶解可能な形、発泡剤、顆粒状の形、及び経口液体溶液を挙げることができる。特定の実施形態において、剤形は固体剤形であり、更に詳細には錠剤又はカプセル剤を含む。
【００９４】
本明細書では、「不活性」という用語は、記載された組成物の任意の不活性成分を指す。本明細書では「不活性成分」の定義は、米国連邦規則21巻201条3項(b)(8)に定義されている、米国食品医薬品局の定義に従い、薬剤の活性成分以外の任意の成分である。
【００９５】
本明細書では「経口投与に適している」は、組成物を対象に経口投与するといずれの不都合又は有害な作用も引き起こしそうにないように調製及び呈示される、医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準(GMP)下で生成された無菌の医薬品を指す。別段の指定がない限り、本明細書に開示される組成物のすべては、経口投与に適している。
【００９６】
方法及び使用
本明細書では、「障害」という用語は、「疾患」又は「病態」と同義に使用される。例えば、CNS障害はCNS疾患又はCNS病態という意味でもある。
【００９７】
本明細書では、「認知障害」という用語は、「認知機能障害」又は「認知欠損」と同義に使用され、すべて同じ治療適応症を包含するとみなされる。
【００９８】
「治療すること」、「治療」、及び「治療する」という用語は、対象におけるある病状に対する治療方法を包含し、(i)特に対象が病状になりやすいが、病状になっているとまだ診断されていないとき、病状が発症するのを予防すること;(ii)病状を抑制すること、例えばその発生(進行)を阻止し、又はその発症を遅延させること;及び(iii)病状を軽減すること、例えば所望のエンドポイントに到達するまで病状の退行を引き起こすことを含む。治療することには、疾患の症状を改善する(例えば、疼痛、不快、又は欠損を低減する)ことも含まれ、そのような改善は疾患に直接影響を及ぼす(例えば、疾患の原因、伝播、又は発現に影響を及ぼす)こともがあり、又は疾患に直接影響を及ぼさないこともありうる。
【００９９】
本開示では、「有効量」という用語は「治療上有効量」と同義であり、本明細書に開示された特定の疾患、病態、又は障害を治療する際に有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味であり、したがって「治療すること」は所望の予防、抑制、軽減、又は改善効果を生じることを包含する。実施形態による治療方法において、実施形態による少なくとも1個の化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳類)に投与される。「有効量」は、PDE2又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートするのに有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味でもある。「有効量」は化合物、疾患、所望の治療のタイプ、及びその重症度、並びに年齢、体重等に応じて異なることになる。
【０１００】
「動物」という用語は「対象」と同義であり、脊椎動物、特に哺乳類、更に詳細にはヒトとすることができ、臨床試験若しくはスクリーニング又は活性実験に関連して実験動物を包含する。したがって、当業者が容易に理解することができるように、本実施形態の組成物及び方法は任意の脊椎動物、具体的には哺乳類、更に詳細にはヒトに投与するのに特に適している。
【０１０１】
本明細書では、「対照動物」又は「正常動物」は、動物において転写依存性記憶形成を誘導するのに十分な条件下で訓練されたその動物と同じ種である、またその他の点でその動物に匹敵する(例えば、同様の年齢、性別)動物である。
【０１０２】
「強化する(enhance)」、「強化すること(enhancing)」、又は「強化(enhancement)」は、生化学的又は生理的な作用又は効果を正常に対して増強し、増加し、改善し、又は大きく若しくはよくする能力を意味する。例えば、長期記憶形成の強化は、動物における長期記憶形成を動物又は対照の正常な長期記憶形成に対して増強又は増加する能力を指す。その結果、長期記憶獲得はより速く又はよりよく保持される。認知タスクの強化性能は、動物による指定された認知タスクの性能を動物又は対照による認知タスクの正常な性能に対して増強又は改善する能力を指す。
【０１０３】
本明細書では、「訓練プロトコル」又は「訓練すること」という用語は「認知訓練」又は「運動訓練」を指す。
【０１０４】
次に、本開示の実施形態について言及し、それらの例を添付の図面及び実施例で示し、図面及び実施例に関連して説明する。いくつかの実施形態が本明細書に記載されているが、記載された実施形態は本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。一方、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる代替形態、修正形態、及び均等形態を含むよう意図されている。
【０１０５】
化学的構成体
いくつかの実施形態は、例えばPDE2酵素活性の阻害剤として有用であるいくつかの置換ピラゾロピリミジノン化学的構成体を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施形態は、式(I):
【０１０７】
【化１３】
2020503333.tif 000015
【０１０８】
(式中、V、W、Y、及びZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
の化学的構成体を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式(I):
【０１１０】
【化１４】
2020503333.tif 000016
【０１１１】
(式中、
Vは、-フルオロ、-C1〜4アルキル、及び-C1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される最大4個のメンバーで場合によって置換されている-C3〜8シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1〜6アルキルであり、
Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
のピラゾロピリミジノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝産物を対象とする。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式(I):
【０１１３】
【化１５】
2020503333.tif 000017
【０１１４】
(式中、
Vは-C3〜4シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1〜4アルキルであり、
Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
のピラゾロピリミジノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝産物を対象とする。
【０１１５】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは、-フルオロ、-C1〜4アルキル、-C1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される最大4個のメンバーで場合によって置換されている-C3〜8シクロアルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Vは、-シクロプロピル又は-シクロブチルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Vは-シクロプロピルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Wは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Wは、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、及び-シクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている-フェニルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Wは、-F又は-CF3で置換されている-フェニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Wは、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、及び-シクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている-ピリジルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Wは、-F又は-CF3で置換されている-ピリジルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Yは-C1〜6アルキルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Yは-C1〜4アルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Yは、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Zは、-CH3及び-CH2CH3である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Zは-CH3である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Zは、-(CH2)nピリジル、-(CH2)nピラゾリル、-(CH2)nイソオキサゾール、-(CH2)nオキサゾール、-(CH2)nオキサジアゾール、-(CH2)nトリアゾール、-(CH2)nチアゾール、-(CH2)nピリミジン、又は-(CH2)nテトラヒドロピラニルであり、前記ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリミジン及びテトラヒドロピランはすべて、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-イソプロピル、-tert-ブチル、-シクロプロピル、-CF3、-CH2CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、及び-フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。
【０１３０】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは、-シクロプロピル又は-シクロブチルであり、Zは-CH3である。
【０１３１】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは-シクロプロピルであり、Zは-CH3である。
【０１３２】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは、-シクロプロピル又は-シクロブチルであり、Yは、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１３３】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは-シクロプロピルであり、Yは、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１３４】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは、-シクロプロピル又は-シクロブチルであり、Wは、-フェニル又は-ピリジルであり、それぞれ-F又は-CF3で場合によって置換されている。
【０１３５】
式(I)のいくつかの実施形態において、Vは-シクロプロピルであり、Wは、-F又は-CF3で場合によって置換されている-ピリジルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下からなる群から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本開示は、構造式(Ia):
【０１３８】
【化１６】
2020503333.tif 000018
【０１３９】
(式中、
R1は-C1〜6ハロアルキルであり、X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、Z及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
で表される式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝産物を提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、構造式(Ib):
【０１４１】
【化１７】
2020503333.tif 000019
【０１４２】
(式中、
R1は-C1〜6ハロアルキルであり、X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、Z及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
で表される式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝産物を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下のtable(表1)中の実施例のいずれかから選択される。
【０１４４】
【表１Ａ】
2020503333.tif 000020
【０１４５】
【表１Ｂ】
2020503333.tif 000021
【０１４６】
別の実施形態が式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の互変異性体、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物によって提供される。
【０１４７】
同位体標識化合物
式(I)の化合物は、1個又は複数の原子が自然界に通常みられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているいずれかの同位体を含むことができる。例えば、同位体は、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体でありうる。
【０１４８】
上記の同位体又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物(及び薬学的に許容される塩やプロドラッグ等、そのような化合物の形)は本発明の範囲内である。本実施形態の同位体標識化合物は、薬物及び基質の組織分布並びに標的占有率アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識化合物は、本明細書に更に記述されるように、SPECT(単光子放射コンピュータ断層撮影)及びPET(陽電子放射断層撮影)において特に有用である。更に、同位体標識化合物は、薬物の吸収、分布、代謝及び/又は排泄(ADME)特性を改善するのに有用である。例えば、1個又は複数の水素原子の重水素(2H)による置換は、代謝クリアランスをインビボで低下させ、半減期を延ばし、Cmaxを低減し、又は潜在的に毒性のある代謝産物のレベルを低減することによって、薬物の代謝を修正し、代謝プロファイルを改善することができる。
【０１４９】
組成物
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、単独で又は1種若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて使用して、医薬組成物を製剤化する。更に詳細には、医薬組成物は、(a)有効量の式(I)の少なくとも1つの化学的構成体、及び(b)薬学的に許容される担体を含むことができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される実施形態及び実施例のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、調製例1〜43のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を単独で又は1種若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて使用して、医薬組成物を製剤化する。
【０１５２】
製剤及び投与
実施形態による化合物及び組成物を投与するのに適している様々な製剤を調製するための手順を記載する標準的文献が多数利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例が、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(現行版);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編)、1980、1553〜1593頁に含まれている。
【０１５３】
動物、特にヒトに本実施形態の化合物又は組成物の有効投与量を提供するために、好適な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼球、肺、経鼻等の経路を用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等が挙げられる。
【０１５４】
好適な担体、希釈剤及び添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤、又は添加剤は、本実施形態の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に、動物に投与しても安全である(GRAS)と当業者に認知されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤は、1種又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤、及び薬物(すなわち、本実施形態の化合物又はその医薬組成物)の優れた提示をもたらし、又は薬学的製品(すなわち、医薬品)を製造する助けとなる他の公知の添加物も含んでよい。
【０１５５】
製剤は、通常の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬[すなわち、本実施形態の化合物又は化合物の安定化させた形(例えば、変性シクロデキストリン又は他の公知の複合体形成剤との複合体)]を上述の添加剤の1種又は複数の存在下で好適な溶媒に溶解する。典型的には、本実施形態の化合物を薬学的剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能で適切な投与量を実現する。
【０１５６】
医薬組成物(又は製剤)は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通用物品は容器を含み、その中に薬学的製剤が適切な形で配置されている。好適な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属円筒等の材料が挙げられる。容器としては、パッケージの内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止組立体も挙げることができる。更に、容器の表面には、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルには、適切な警告も含めることができる。
【０１５７】
剤形
本化合物は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本実施形態の化学的構成体は経口投与に適している。それらは、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物と直接混ぜ合わせることができる。経口治療投与には、活性化合物を1種又は複数の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ等の形で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.01%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は当然様々であってよく、所与の単位剤形の重量の約0.01%〜約60%の間であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。
【０１５８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤;リン酸二カルシウム等の添加剤;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;及びスクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテーム等の甘味剤も含有してよく、又はペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはサクランボフレーバリング等の矯味剤を加えてよい。単位剤形がカプセル剤であるとき、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして又はその他の方法で固体単位剤形の物理的形を改変するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジフレーバー等の矯味剤を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容されるものであり、使用量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物を持効性調製物及び装置に組み入れることができる。
【０１５９】
活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は水中で調製することができ、非毒性界面活性剤と場合によって混合される。分散体は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中並びに油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０１６０】
注射又は注入に適した薬学的剤形としては、リポソームで場合によってカプセル化された、無菌水溶液若しくは分散体、又は注射可能若しくは注入可能な無菌溶液若しくは分散体の即時調製に適応させた、活性成分を含む無菌粉末を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は無菌であり、流体であり、かつ製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散体の場合に必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することによってもたらすことができる。
【０１６１】
無菌注射可能溶液は、典型的には所要量の活性化合物を適切な溶媒中で以上に列挙された様々なその他の成分とともに混ぜ合わせ、続いて必要に応じて濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、よくみられる調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、事前に無菌濾過された溶液中に存在している活性成分に任意の追加の所望成分を加えたものの粉末が得られる。
【０１６２】
局所投与では、本化合物は純粋な形、すなわち液体であるとき適用することができる。しかし、それらを固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましい。
【０１６３】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、それらの液体担体に、本化合物は非毒性界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解又は分散することができる。芳香や追加の抗菌剤等の佐剤を添加して、特性を所与の使用に最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから適用され、包帯及び他の包帯材に含浸させるために使用され、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧されうる。
【０１６４】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料等の粘稠化剤を液体担体と共に用いて、展延可能なペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成し、使用者の皮膚に直接塗布することもできる。
【０１６５】
投与量
式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である。式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。
【０１６６】
本実施形態の治療方法において投与するのに最適な投与量は当業者が決定することができ、使用中の特定組成物、調製物の強度、投与様式及び時間、並びに疾患又は病態の進捗を含めて、複数の因子によって決まる。追加の因子としては、年齢、体重、性別、及び食事等治療対象の特徴を挙げることができる。
【０１６７】
しかし、一般に、好適な用量は、約0.01〜約500mg、更に詳細には約0.01〜約100mg(又はその中の他の任意の値若しくは値の範囲)の範囲となる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約500mg、又は約10mg〜約200mgの式(I)の化合物を含む経口剤形である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、活性成分は、活性化合物の最高血漿中濃度約0.1〜約5,000ng/mL、好ましくは約0.1〜100ng/mL、より好ましくは約0.1〜約30ng/mLが実現するように投与されうる。これは、例えば場合によって生理食塩水中0.05〜5%活性成分溶液の静脈内注射によって、又は約0.01〜100mgの活性成分を含有するボーラスとして経口投与して実現することができる。望ましい血中レベルは、約0.001〜5.0mg/kg/時の活性成分を提供する持続注入又は約0.04〜15mg/kgの活性成分を含有する間欠注入を行うことによって維持することができる。
【０１６９】
所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば1日当たり2回、3回、4回若しくはそれ以上の部分用量として提供されうることが好都合である。部分用量自体は、例えば本実施形態の組成物及び方法に従って使用されるいくつかの時間的に異なる投与に更に分割されてよい。
【０１７０】
本開示の活性剤の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増研究又は臨床試験等のルーチンの方法によって、また通常の因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、作用剤の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び過程、対象の以前又は継続中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、及び治療に当たる医師の判断を考慮することによって確認することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.01%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は当然様々であってよく、所与の単位剤形の重量の0.01%〜約60%の間であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。例示的な用量は、単回若しくは分割投与単位(例えば、1日2回、1日3回、1日4回)で、1日当たり活性剤約0.001〜約200mg、更に詳細には約0.05〜100mg/日の範囲である。70kgのヒトの場合、好適な投与量の例示的な範囲は0.01〜200mg/日又は約0.01〜50mg/日である。
【０１７１】
方法及び使用
同位体標識化合物の使用
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)の同位体標識化合物を、(i)代謝研究(例えば、14Cを使用)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを使用);(ii)薬物又は基質の組織分布アッセイを含めて、検出又は画像処理技術(陽電子放射断層撮影(PET)又は単光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)等);或いは(iii)患者の放射線治療において使用する方法を提供する。
【０１７２】
式(I)の同位体標識化合物は、一般的に非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して、後述のスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実施することによって調製することができる。18F又は11Cで標識された化合物はPETに特に好ましい可能性があり、123I標識化合物はSPECT研究に特に好ましい可能性がある。
【０１７３】
式(I)の化合物の重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体による別の置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要投与量の低減によってによって生じるある種の治療上の利点をもたらすことができる。
【０１７４】
治療方法
本開示の化学的構成体及びそれらの組成物は、本明細書に更に開示される様々な治療方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において有用である。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、PDE2活性によって媒介される障害を患っているか又はその障害と診断された対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書における実施形態のいずれか1つの化学的構成体を投与する工程を含む方法において、本開示の化学的構成体は有用である。一態様において、対象は、PDE2活性によって媒介される障害と診断される。別の態様において、対象は、PDE2活性によって媒介される障害を患っている。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、多数のCNS障害においては損なわれるおそれがあり、健常な動物においては増大することができる、脳の不可欠な特性であるニューロン可塑性を強化するのに有用である。機序に限定されることなく、そのような化学的構成体は、細胞におけるサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)応答配列結合タンパク質(CREB)経路機能を強化し、シナプス可塑性に関与する同義遺伝子の転写をモジュレートすることができる(例えば、Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003年、2巻、267〜277頁;Alberini、Physiol. Rev.、2009年、89巻、121〜145頁を参照のこと)。PDE2が二重特異性ホスホジエステラーゼであるので、式(I)の化学的構成体は、両方とも記憶に影響するということが示されているcAMP及びcGMPシグナル伝達経路をモジュレート及び統合することによって、ニューロン可塑性に影響を与えることもできる。例えば、Gomez及びBreitenbucher、Bioorg, Med. Chem Lett.、2013年、24巻、6522〜6577頁;Stangherlinら、Cir. Res.、2011年、108巻、929〜939頁を参照のこと。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ニューロン可塑性を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、認知又は運動機能を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体を投与する工程を含む方法において、本開示の化学的構成体は有用である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、訓練プロトコルの効率を増加する「作用剤」(又は「賦活剤」)として有用であり、脳において標的とされた「ドメイン」(又は「機能」)の機能再構築を促進する。本明細書に更に記載されるように、認知及び運動訓練を含む訓練プロトコルは、特定の脳領域におけるニューロン活動を誘導し、特定の脳(認知又は運動)機能の改善された性能をもたらす。したがって、訓練プロトコルは、認知又は運動機能の修復又は強化を対象とすることができる。
【０１７８】
本開示の化学的構成体は、認知又は運動機能を修復(又は強化)する方法が改善された性能又は機能的向上に帰着する時間を短縮することによって、賦活剤として働くことができる。したがって、そのような賦活訓練は、その根本的な陳述記憶、微細運動技能の性能、特定の移動機能、言語獲得、実行機能等特定の脳機能のための特定の訓練プロトコル、及び本開示の賦活剤の一般管理を含む。
【０１７９】
本開示の化学的構成体は、PDE2活性をモジュレートする方法であって、PDE2を、有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体に曝露する工程を含む方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)においても有用である。いくつかの実施形態において、PDE2は、動物、更に詳細にはヒト対象におけるPDE2である。
【０１８０】
神経学的障害
神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体を投与する工程を含む方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において、本開示の化学的構成体及び組成物は有用である。特定の態様において、方法は、神経学的障害に関連する(又は「による、起因する」)認知欠損(「認知障害」)又は運動欠損(「運動障害」)を対象とする。
【０１８１】
神経学的障害(又は病態又は疾患)は身体の神経系の何らかの障害である。神経学的障害は、原発罹患部位、関連機能障害の主要種別、又は原因の主要種別に応じて分類することができる。最も大まかに分類すると、末梢神経系(PNS)障害と中枢神経系(CNS)障害(精神的及び精神医学的障害等)に分けられる。神経学的障害は当技術分野において周知であり、神経学的障害としては、以下の精神的障害及び精神医学的障害が挙げられるが、これらに限定されない。
知的能力低下障害(例えば、ルビンスタイン・テイビ症候群、ダウン症候群);コミュニケーション障害;自閉症スペクトラム障害;注意欠陥/多動性障害;特異的学習、言語、又は読字(例えば、失読症)障害;運動障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);及び他の神経発達障害等の神経発達(又は「発達」障害)、
統合失調症、統合失調型(人格)障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調感情障害、物質/医薬誘発精神病性障害、別の医学的状態による精神病性障害、緊張病、別の精神的障害に関連する緊張病(緊張病の特定用語)、別の医学的状態による緊張病性障害、特定不能の緊張病、統合失調症様障害、並びに他の統合失調症スペクトラム及び精神病性障害等の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害、
I型及びII型双極障害、気分循環性障害、並びに他の双極性及び関連障害等の双極性及び関連障害、
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調)、軽度、中等度又は重度型の大うつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、季節性うつ病(季節性感情障害)、重篤気分調節障害、月経前不快気分障害、物質/医薬誘発うつ病性障害、別の医学的状態によるうつ病性障害、医学的全身状態による気分障害、及び他のうつ病性障害等のうつ病性障害、
特定の恐怖症、広場恐怖、社交不安障害(社交恐怖)、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、全般不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、及び他の不安障害等の不安障害、
強迫性障害(OCD)、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛癖(抜毛症)、表皮剥脱障害(皮膚むしり症)、物質/医薬誘発強迫性及び関連障害、別の医学的状態による強迫性及び関連障害、並びに他の特定される強迫性及び関連障害と特定不能の強迫性及び関連障害(例えば、身体集中反復行動症、強迫的な嫉妬)、並びに他の強迫性及び関連障害等の強迫性及び関連障害、
解離性同一性障害、解離性健忘、離人感/現実感消失症、解離性障害の下位病型(他の障害との組合せ)、及び他の解離性障害等の解離性障害、
行為障害、反社会性人格障害、放火癖、窃盗癖、並びに他の破壊的、衝動制御、及び行為障害等の破壊的、衝動制御、及び行為障害、
反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、並びに他の外傷及びストレス因（ストレッサー）関連障害等の外傷及びストレス因関連障害、
異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、食欲不振、過食症、過食性障害、並びに他の栄養補給及び摂食障害等の栄養補給及び摂食障害、
不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠覚醒障害、非急速眼球運動(NREM)睡眠からの覚醒障害、悪夢障害、急速眼球運動(REM)睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、及び物質/医薬誘発睡眠障害、睡眠時随伴症、並びに他の睡眠覚醒障害等の睡眠覚醒障害、
覚醒障害、性欲障害、物質/医薬誘発機能障害、及び他の性的障害等の性的障害、
アルコール、薬物、刺激薬、オピオイド、タバコが関与するもの、及び非物質関連障害、並びに他の物質関連及び嗜癖性障害等の物質関連及び嗜癖性障害、
反社会性人格障害、境界型人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害、別の医学的状態による人格変化、及び他の人格障害等の人格障害、
身体症状障害、病気不安障害(心気症)、虚偽性障害、他者に負わせる作為症、疼痛障害、変換症、並びに他の身体症状症及び関連障害等の身体症状及び関連障害。
【０１８２】
特定の実施形態において、障害は、統合失調症又は不安障害である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、神経学的障害は後天性障害であり、その初期の臨床的特徴が認知障害である。すなわち、初期の認知欠損が生まれたときから又は極めて若齢期からは存在しておらず、したがって以前に達成された機能レベルからの低下を表す障害である。本明細書で「認知障害」又は「神経認知障害」と呼ばれうるそのような障害には、以下の1種又は複数が含まれる。
物質中毒(又は離脱)せん妄、医薬誘発性せん妄、及び他のせん妄の形等のせん妄、
HIV感染症による又はアルツハイマー病、パーキンソン病(特に、パーキンソン病認知症(PDD))、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、及び大脳皮質基底核変性症等の神経変性疾患による認知症及び他の認知障害;血管疾患による認知症(「血管疾患」);並びに他の認知症及び神経変性疾患、
加齢性記憶障害(AMI)と呼ぶこともある、加齢に伴う記憶障害(AAMI)を含めて、加齢に伴う認知欠損(例えば、Crookら、Devel. Neuropsychol.、1986年、2巻、261〜276頁);及び軽度認知障害(MCI)の場合のように、認知低下の初期段階における患者に影響を及ぼす欠損(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand.、Suppl.、2003年、179巻、34〜41頁を参照のこと)、
脳卒中(例えば、虚血性又は出血性脳卒中)又は虚血による血管疾患;糖尿病又は関節硬化症から起こる微小血管疾患;硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めて、脳外傷等の外傷性脳傷害(TBI);頭部外傷(閉鎖性及び穿通性);頭部傷害;視床又は側頭葉に影響を及ぼす脳腫瘍を含めて、神経系がん等の腫瘍;低酸素症、及びウイルス、真菌又は細菌感染症(例えば、脳炎又は髄膜炎);興奮毒性;及び発作等の認知機能の外傷依存性喪失、並びに
化学療法後認知障害(PCCI);化学療法誘導性認知機能不全若しくは障害;ケモブレイン;又はケモフォグ等の化学療法による認知障害。
【０１８４】
そのような後天性障害は、必ずしも認知障害に限られているわけではない。例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、頭部外傷、及び頭部傷害等の外傷関連障害は、運動機能の障害等他の神経学的機能の障害も包含しうる。
【０１８５】
本明細書では、「神経発達障害」、「統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害」、「双極性及び関連障害」、「うつ病性障害」、「不安障害」、「強迫性及び関連障害」、「解離性障害」、「破壊的、衝動制御、及び行為障害」、「外傷及びストレス因関連障害」、「栄養補給及び摂食障害」、「睡眠覚醒障害」、「性的障害」、「物質関連及び嗜癖性障害」、「人格障害」、「せん妄」、「神経変性障害」、「神経認知障害」、「加齢に伴う認知欠損」、「せん妄」、「認知症」、及び「外傷（心的外傷）」という用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5;第5版、2013年、American Psychiatric Association)に記載されているこれらの状態及び障害(及び関連状態及び障害)の診断及び分類を包含する。当業者は、代替の命名及び分類体系がこれらの障害には存在すること、これらの体系は医学的及び科学的進行と共に進展することを認識する。したがって、この段落に記載されている用語は、他の診断資料に記載されている同様の障害も包含するよう意図されている。
【０１８６】
他の実施形態において、神経学的障害は運動性又は運動障害であり、下記を含むが、それらに限定されない一群である。パーキンソン病又は大脳皮質基底核変性症等の動揺病及び無動性硬直症候群;トゥーレット症候群、癲癇、筋痙攣、及び筋痙直又は衰弱に関連する障害;安静時振戦、姿勢時振戦及び企図振戦等の振戦を含めて、ジスキネジア;ハンチントン病における舞踏病等の等の舞踏病;ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスや焦点性ミオクローヌスを含む);チック(単純性チック、複雑性チック及び症候性チックを含む);ジストニア;下肢静止不能症候群;ウイルソン病;ハーラーフォルデン-シュパッツ病;大脳基底核障害;運動過多、運動低下、及びジスキネジア障害;薬物誘発性の運動性障害;線条体機能低下に関連する疾患;並びに他の運動性及び運動障害。
【０１８７】
特定の実施形態において、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアである。更に詳細には、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアの最も一般的な形を表すレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)又は遅発性ジスキネジア(TD)である。例えば、直接線条体黒質路における過敏化ドーパミンD1受容体の無制御な刺激は、LIDを媒介すると考えられている。更に、基底核におけるドーパミンD2受容体のドーパミンD2アンタゴニスト(例えば、神経遮断薬)による長期遮断は、ドーパミン受容体及びTDの代償性過敏をもたらすことができる。したがって、特定の実施形態において、本開示は、LID(又はTD)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれかの化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含めて、訓練プロトコルの効率を強化するための賦活剤を提供する。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には「賦活認知訓練」又は「賦活運動訓練」と呼ばれている。
【０１８９】
訓練(又は「訓練プロトコル」)は、所望の利益を達成するために、例えば脳卒中後の運動欠損又は言語欠損を修復するために多くのセッションを必要とするのが一般的である。これは費用と時間がかかり、服薬遵守及び長い時間にわたって持続する現実世界の利益の実現を妨げるおそれがある。そのような訓練プロトコルの効率は、ある種の作用剤(賦活剤と呼ばれている)を訓練プロトコルと共に投与することによって改善されうる(例えば、米国特許第7,868,015号;米国特許第7,947,731号;米国特許出願公開第2008-0188525号を参照のこと)。訓練プロトコル(又は「訓練」)と組み合わせて投与されると、賦活剤は脳において標的とされたドメイン(又は「機能」)の機能再構築を強化する。
【０１９０】
訓練プロトコルによって標的とされうる認知領域(又は機能)としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度);実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶);学習及び記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶;並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(陳述記憶)と潜在記憶(手続記憶)とに分類することができる長期記憶);言語(例えば、呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;並びに受容性言語);知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動、実行、及び認識の下に包含された能力);並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)。特定の実施形態において、認知機能は学習及び記憶である。特定の一態様において、学習及び記憶機能は作業記憶である。別の特定の態様において、学習及び記憶機能は長期記憶である。
【０１９１】
訓練プロトコルによって標的とされうる運動ドメイン(又は機能)としては、全身制御、協応、姿勢、及び平衡;両側協応;上肢及び下肢の協応;筋力及び敏捷さ;歩行運動及び動き;運動計画及び統合;手の協応及び器用さ;粗大及び微細運動技能;並びに目と手の協応に関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
賦活訓練
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含めて、訓練プロトコルの効率を強化するための賦活剤を提供する。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には「賦活認知訓練」又は「賦活運動訓練」と呼ばれている。"
【０１９３】
訓練(又は「訓練プロトコル」)は、所望の利益を達成するために、例えば脳卒中後の運動欠損又は言語欠損を修復するために多くのセッションを必要とするのが一般的である。これは費用と時間がかかり、服薬遵守及び長い時間にわたって持続する現実世界の利益の実現を妨げるおそれがある。そのような訓練プロトコルの効率は、ある種の作用剤(賦活剤と呼ばれている)を訓練プロトコルと共に投与することによって改善されうる(例えば、米国特許第7,868,015号;米国特許第7,947,731号;米国特許出願公開第2008-0188525号を参照のこと)。訓練プロトコル(又は「訓練」)と組み合わせて投与されると、賦活剤は脳において標的とされたドメイン(又は「機能」)の機能再構築を強化する。
【０１９４】
訓練プロトコルによって標的とされうる認知領域(又は機能)としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度);実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶);学習及び記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶;並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(陳述記憶)と潜在記憶(手続記憶)とに分類することができる長期記憶);言語(例えば、呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;並びに受容性言語);知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動、実行、及び認識の下に包含された能力);並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)。特定の実施形態において、認知機能は学習及び記憶であり、更に詳細には長期記憶である。
【０１９５】
訓練プロトコルによって標的とされうる運動ドメイン(又は機能)としては、全身制御、協応、姿勢、及び平衡;両側協応;上肢及び下肢の協応;筋力及び敏捷さ;歩行運動及び動き;運動計画及び統合;手の協応及び器用さ;粗大及び微細運動技能;並びに目と手の協応に関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
訓練プロトコル
訓練プロトコル(又は「モジュール」)は、当技術分野において周知であり、典型的にプロセス固有又は技能ベースでありうる一連の異なったエクササイズを含む。例えば、Kimら、J. Phys. Ther. Sci.、2014年、26巻、1〜6頁、Allenら、Parkinson's Dis.、2012年、2012巻、1〜15頁;Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2011年、108巻、10081〜10086頁;Cheinら、Psychon. Bull. Rev.、2010年、17巻、193〜199頁;Klingberg, Trends Cogn. Sci.、2010年、14巻、317〜324頁;Owenら、Nature、2010年、465巻、775〜778頁;Tsaoら、J. Pain、2010年、11巻、1120〜1128頁;Lustigら、Neuropsychol. Rev.、2009年、19巻、504〜522頁;Park及びReuter-Lorenz、Ann. Rev. Psych.、2009年、60巻、173〜196頁;Oujamaaら、Ann. Phys. Rehabil. Med.、2009年、52巻、269〜293頁;Frazzittaら、Movement Disorders、2009年、8巻、1139〜1143頁;Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2008年、105巻、6829〜6833頁;Volpeら、Neurorehabil. Neural Repair、2008年、22巻、305〜310頁;Fischerら、Top. Stroke Rehab.、2007年、14巻、1〜12頁;Jonsdottirら、Neurorehabil. Neural Repair、2007年、21巻、191〜194頁;Stewartら、J. Neurol. Sci.、2006年、244巻、89〜95頁;Krakauer, Curr. Opin. Neurol.、2006年、19巻、84〜90頁;Bellevilleら、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、2006年、22巻、486〜499頁;Klingbergら、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、2005年、44巻、177〜186頁;Deanら、Arch. Phys. Med. Rehabil.、2000年、81巻、409〜417頁;Whitallら、Stroke、2000年、31巻、2390〜2395頁;Hummelsheim及びEickhof、Scand. J. Rehabil. Med.、1999年、31巻、250〜256頁;Merzenichら、Science、1996年、271巻、77〜81頁;Merzenichら、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、1996年、61巻、1〜8頁;Rider及びAbdulahad、Percept. Mot. Skills、1991年、73巻、219〜224頁を参照のこと。
【０１９７】
プロセス特定の訓練は、注意、記憶、言語、実行機能又は運動機能等特定のドメインを改善することに集中する。ここで、訓練の目標は、同じ認知若しくは運動機能又はドメインに基づいて訓練活動から未訓練活動に移る一般的な改良を得ることである。
【０１９８】
技能ベースの訓練は、新しい言語を学習する、楽器を演奏する、記憶を改善する、又は微細運動技能を学習する等特定の活動又は能力の性能を改善することを目標とする。そのようなプロトコル内の異なるエクササイズは、技能の基礎をなす1つ又は複数のドメイン内のコア成分に集中する。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、記憶処理、例えば事実の認識及び使用、並びに系統立った知識規則の獲得及び理解に関与する特定のドメインを対象とするタスクを含むことができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、一連のエクササイズは、単一の訓練セッションの一部分として投与される。一態様において、訓練プロトコルは複数の訓練セッションを含み、それぞれ別個の間隔で分かれている。別の態様において、性能を改善するのに十分な訓練セッションの数は、訓練のみによる場合に生じる数に比べて低減されている。
【０２００】
別の態様において、賦活剤はPDE2阻害剤であり、更に詳細には本開示の化学的構成体であり、訓練と共に投与される。「共に」という語句は、賦活剤が訓練時においてCREB経路機能を強化するという意味である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の両方の欠損を含むことができる。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。一態様において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒトであり、更に詳細には霊長類又はイヌである。
【０２０１】
一態様において、本開示の化合物又は組成物は、脳における認知機能をモジュレートすることが意図されている任意の心理療法の手法と共に賦活剤として使用され、それによって利益を達成するのに必要なセッションの数を低減することによって、そのような療法の効能を強化させることができる。
【０２０２】
脳卒中
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は脳卒中を治療するのに有用であり、更に具体的な実施形態において、脳卒中後のリハビリテーション時に運動又は認知障害を治療するのに有用である。脳卒中のケアは、即時(急性期)治療及びその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
【０２０３】
急性期治療は、虚血性又は出血性脳卒中によって引き起こされたもの等初期損傷を直接標的とする。それらは通常、血餅を融解し、血流を元に戻して、組織損傷を低減し、患者を安定させる作用剤を使用するものである。急性期治療の効能は、典型的に脳卒中発症から数時間しか広がっていない短時間ウィンドウに限定される。
【０２０４】
脳卒中治療の焦点は、患者が医学的に安定化された後、リハビリテーションへ移動する。リハビリテーション(「脳卒中のリハビリテーション」又は「脳卒中後のリハビリテーション」と呼ぶこともある)は、初期脳卒中傷害後に持続する認知及び運動欠損を対象とし、目標は、神経学的機能をできる限り元に戻し又は回復させて、永久組織喪失を補償することである(例えば、1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
【０２０５】
脳卒中のリハビリテーションは、典型的に医療専門家のチームによって調整された包括的プログラムである。チームの理学療法士は、例えば患肢における動き及び強さの範囲を維持する及び元に戻す、歩行時の動きやすさを最大限にする、手先の器用さを改善する、かつ他の運動及び感覚運動機能を修復することに集中することができる。精神保健専門家は、認知的技能の喪失の治療に関与することができる。リハビリテーションサービスはリハビリテーション病院、長期療養施設、外来診療所、又は自宅等複数の環境で行われうる。
【０２０６】
脳卒中によって影響を受けた(またリハビリテーション時に標的とされうる)神経学的機能としては、認知及び運動機能の障害が挙げられる。認知機能障害は、例えば発言又は書き物を理解する際の欠損(失語症)として、正しい単語を知っているが、それらをはっきりと言うのに苦労する際の欠損(構音障害)として、かつ注意、推論、計画、実行、並びに学習及び記憶等他の認知機能における欠損として表れうる。運動機能障害は、例えば平衡又は協応に関する問題によって全側面又は腕若しくは脚のみに影響を及ぼしうる、身体の片側の衰弱(不全片麻痺)又は麻痺(片麻痺)として、歩調や歩行速度等の粗大運動技能における欠損として、微細運動技能又は手先の器用さにおける欠損として、かつ上肢及び下肢機能における欠損として表れうる。
【０２０７】
したがって、本開示は、脳卒中後のリハビリテーションを含めて、脳卒中の治療における本開示のPDE2阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、脳卒中のリハビリテーション時に、障害を受けた神経学的機能によって生じた脳卒中欠損(又は「脳卒中後の欠損」)を治療するのに有用である。いくつかの実施形態は、脳卒中後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象の脳卒中からの回復時に本明細書に開示されるPDE2阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損によるものである工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
【０２０８】
一態様において、PDE2阻害剤は、本開示の化学的構成体、更に詳細には、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
【０２０９】
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
【０２１０】
外傷性脳傷害
いくつかの実施形態において、化学的単位及び組成物は外傷性脳傷害(TBI)を治療するのに有用であり、更に具体的な実施形態において、初期の外傷後のリハビリテーション時に運動又は認知障害を治療するのに有用である。脳卒中のケアと同様に、TBIのケアは、即時(急性)治療及びその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
【０２１１】
いくつかの実施形態は、障害を受けた神経学的機能によって生じたTBI欠損(又は「TBI後の欠損」)を治療するためのTBIリハビリテーション時を含めて、TBIの治療における本明細書に開示されるPDE2阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態は、TBI後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象のTBIからの回復時にPDE2阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損によるものである工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
【０２１２】
一態様において、PDE2阻害剤は、本開示の化学的構成体、更に詳細には、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
【０２１３】
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
【０２１４】
末梢障害
本開示の化学的構成体及び組成物は、末梢障害、すなわち一次性神経学的障害以外の障害を治療する方法において有用である。これらの使用はPDE2A発現研究及び他の観察結果によって裏付けられている(例えば、Bernardら、PLoS ONE、2014年、9巻、e109862頁;Hiramotoら、Cell. Signal.、2014年、26巻、1807〜1817頁;Savaiら、Expert Opin. Investig. Drugs、2010年、19巻、117〜131頁;Bayer Healthcare AG, Intl.社、国際公開第2004/044234号、2004年5月27日;Donzeau-Gougeら、J. Physiol.、2001年、533巻、329〜340頁;Herringら、Card. Res.、2001年、52巻、446〜453頁;Keravisら、J. Vasc. Res.、2000年、37巻、235〜249頁;Woldaら、J. Histochem. Cytochem.、1999年、47巻、895〜906頁;Dickinsonら、Biochem. J. 1997年、323巻、371〜377頁;Fischmeisterら、J. Clin. Invest. 1997年、99巻、2710〜2718頁;Houslayら、Cell. Signal.、1996年、8巻、97〜110頁;及びHaynesら、J. Pharm. Exp. Ther.、1996年、276巻、752〜757頁を参照のこと)。
【０２１５】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、末梢障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。末梢障害としては、細菌、真菌、原虫、及びウイルス感染症等の感染症;貧血、骨髄増殖性疾患、出血性障害、白血球減少症、好酸球障害、白血病、リンパ腫、及び形質細胞異常症等の血液系疾患;うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性疾患、心房性及び心室性不整脈、肺高血圧症、高血圧性血管疾患、及びアテローム性動脈硬化症等の心血管系疾患;食道、胃、十二指腸、膵臓、腸、及び肝臓の疾患等の消化器疾患;乾癬、皮膚炎、膿痂疹、毛包炎、メラノーマ、及び皮膚がん等の皮膚科学障害;腎疾患、特に腎不全;炎症性疾患;片頭痛障害;がん疼痛;並びに他の末梢障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
動物技能訓練プロトコル
いくつかの実施形態において、本発明の化学的構成体は、動物における認知及び運動技能を対象とする訓練プロトコルの効率を強化するために使用される。そのような賦活訓練は、非ヒト動物において認知又は運動技能の獲得又は強化に必要な時間を低減する。
【０２１７】
特定の実施形態において、動物は非ヒト動物であり、更に詳細には介助動物である。介助動物は、イヌ、ミニチュアホース、及びオマキザルが挙げられるが、これらに限定されないカテゴリーである。介助動物は、公益事業又は民間事業に関与することができ、訓練プロトコルはこれらの支障に適宜対応する。例えば、公益事業を対象とする訓練プロトコルは公序維持、捜索及び救助、並びに密輸品探知を含み、民間事業を対象とする訓練プロトコルは民間警備、障害者支援、ヘルスケア、精神医療支援、及び病害虫防除を含む。
【０２１８】
訓練プロトコルは、介助動物において単一の薬物の検出等単一の技能を対象とすることができる。他の実施形態において、訓練プロトコルは、介助動物の捜索及び救助訓練の基礎をなすもの等一連の複雑な技能を対象とすることができる。したがって、一連の複雑な技能の場合、訓練には1つより多いタスクを含める。
【０２１９】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、動物技能訓練プロトコルの効率を強化する方法であって、(a)それを必要とする動物に開示される実施形態の1つの化学的構成体を投与する工程と、(b)1種又は複数の技能の性能を改善するのに十分な条件で、動物に訓練を供する工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程とを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、動物は、介助動物、更に詳細には、イヌである。いくつかの実施形態において、訓練プロトコルは、単一の技能を対象とする。いくつかの実施形態において、訓練プロトコルは、複数の技能を対象とする。いくつかの実施形態において、投与する工程は、訓練する工程と共に行われる。
【０２２０】
組合せ治療
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体を、補助療法の一部等本明細書に開示される適応症を治療するための別の活性剤と投与する。特定の実施形態において、組合せを投与して、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、不安及びうつ病性障害、又は片頭痛障害を治療する。そのような投与は、同時でも、逐次でも、時間差でもよい。
【０２２１】
統合失調症の例示的な治療剤としては、クロザピン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、及びイロペリドンが挙げられる。
【０２２２】
パーキンソン病の例示的な治療剤としては、ドーパミン製剤、ドーパミンアゴニスト、又はCOMT剤(カテコールメチルトランスフェラーゼの作用を阻害する薬物)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
アルツハイマー病の例示的な治療剤としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、大麻様カンナビノイド、及びメマンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
ハンチントン病(又は他の運動障害)の例示的な治療剤としては、テトラベナジン、並びにハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、及びクエチアピン等の抗精神病薬、並びに舞踏病又は関連運動障害を治療する際に有益でありうるレベチラセタムやクロナゼパム等の抗てんかん薬を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２２５】
不安又はうつ病の例示的な治療剤としては、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安薬;セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン等のセロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、及びトラゾドン;デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、及びベンラファキシン等のセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI);アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、及びトリミプラミン等の三環式抗うつ薬(TCA);イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、及びトラニルシプロミン等のモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI);並びに、マプロチリン、ブプロピオン、ビラゾドン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、及びミルタザピン等の他のクラスの薬物が挙げられる。
【０２２６】
片頭痛障害の例示的な治療剤としては、カフェイン;アセトアミノフェン;アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、トルメチン、エトドラク、ナブメトン、ピロキシカム、及びドロキシカム等の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);セレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)阻害剤;トピラマート;アミトリプチリン;スマトリプタン;フロバトリプタン;リザトリプタン;ナラトリプタン;アルモトリプタン;エレトリプタン;ボツリヌス毒素;コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、及びオキシコドン等の麻薬性鎮痛薬;トラマドール等の中枢作用性鎮痛薬;並びにいくつかの抗痙攣、抗うつ薬、覚醒剤、大麻カンナビノイド、大麻様カンナビノイド、及びコルチコステロイド等他のクラスの薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
追加の活性剤の上記の一覧は、完全に包括したものではなく例示したものである。上記の一覧に含まれていない追加の活性剤は、式(I)の化合物と組み合わせて投与されてよい。追加の活性剤は、その承認された処方情報に従って投与されるが、いくつかの実施形態において、追加の活性剤を典型的に処方される用量より少なく投与してもよい。
【実施例】
【０２２８】
本開示を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。これらの実施例は、例示にすぎないと考えられ、1つ又は複数の実施形態の範囲を限定するもの、また添付の特許請求の範囲で定義されるものであると解釈されるべきではない
【０２２９】
調製例
次に、例示的化合物を、下記のそれらの一般調製のための例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
【０２３０】
本明細書中の様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適宜保護を行い又は行わずに反応スキームを通して保有されるように、適当に選択されうることを当業者は認識する。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、所望の置換基で適宜置換されうる好適な基を用いることが必要であり又は望ましいことがある。別段の指定のない限り、可変要素は、式(I)を参照して以上に定義されている通りである。反応は、-78℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、通常の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密封圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。
【０２３１】
略語
明細書には多数の略語が含まれるが、それらの定義を次のTable(表2)に列挙する。
【０２３２】
【表２Ａ】
2020503333.tif 000022
【０２３３】
【表２Ｂ】
2020503333.tif 000023
【０２３４】
合成スキーム
【０２３５】
【化１８】
2020503333.tif 000024
【０２３６】
スキームAに従って、様々な合成経路を使用して、式(XII)のヒドラジンの合成を達成することができる。一例として、式(XII)のヒドラジンを、式(II)のアルデヒド(式中、Aは炭素又は窒素であり、Bは-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルである)から3ステップで合成することができる。式(III)のアルキルマグネシウムブロミドを、当業者に公知である条件下においてメチル-THF、THF等の溶媒中でアルデヒドにグリニャール付加すると、式(IV)のアルコールが得られる。続いて、例えばPBr3等の臭素化試薬を使用して、アルコールをCH2Cl2等の溶媒中でハロゲン化し、又は塩化チオニルを使用して、塩素化し、次に、Boc-ヒドラジドを使用して、DMF又はMeOH等の溶媒中でハリドの求核置換を行うと、式(VII)のヒドラジド化合物が得られる。或いは、トルエン等の溶媒中、Et3N等の塩基の存在下に40℃の温度で4-トルエンスルホニルクロリドを添加することにより、式(IV)の化合物のトシレートを形成し、次に、Boc-ヒドラジドを使用して、ACN等の溶媒中、TEA等の塩基の存在下に75℃の温度でトシレートの求核置換を行うと、式(VII)のヒドラジドが得られる。HCl又はTFA等の酸を使用して、酸性条件下において、メタノール及びジオキサン又はクロロホルム等の溶媒混合物中でBoc保護基を脱保護すると、式(XII)のヒドラジン(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルである)が得られる。
【０２３７】
或いは、市販の又は合成により利用可能な式(V)のケトンを、ヒドラゾンの形成、次にヒドラジドへの還元、次いで保護基の除去の3ステップでヒドラジンが得られることにより、式(XII)のヒドラジンに変換することができる。例えば、式(V)のケトンを、トルエン等の溶媒中、60℃〜100℃に及ぶ温度にてtert-ブトキシカルボニルヒドラジド等のヒドラジドで処理すると、式(VI)のヒドラゾンが得られる。続いて、当業者に公知である条件下において、Pd/C等の触媒を使用して、エタノール又はメタノール等の溶媒中、水素の存在下に室温〜80℃に及ぶ温度で還元を行うと、Bocで保護された式(VII)のヒドラジンが得られる。続いて、前述の酸性条件下において、脱保護を行うと、式(XII)のヒドラジン(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルである)が得られる。
【０２３８】
更に、メタノール等の溶媒中における式(VIII)のアルキルクロリド等のアルキルハリドとヒドラジンとの求核置換反応により、式(XII)のヒドラジンが得られる。
【０２３９】
別の方法を使用して、式(IX)のアリールブロミド又はヘテロアリールブロミド等の市販の又は合成により利用可能なアリールハリド又はヘテロアリールハリドを、3ステップで式(XII)のヒドラジンに変換することができる。例えば、ブロミドをトルエン又はTHF等の溶媒に溶解し、-78℃等の温度に冷却し、次にn-ブチルリチウム等の塩基で処理し、次いでアルデヒドを添加すると、式(IV)のアルコールが得られる。アルコールを、ジクロロメタン等の溶媒中、NMM等の塩基の存在下にメタンスルホン酸無水物で処理すると、式(XI)のメシレートが得られる。メシレートをメタノール等の溶媒中ヒドラジンで処理すると、式(XII)のヒドラジン化合物(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルである)が得られる。
【０２４０】
【化１９】
2020503333.tif 000025
【０２４１】
スキームBに示されているように、式(XVII)の置換ピラゾールを、式(XII)のヒドラジン化合物及び式(XV)の2-(シクロアルキル(アルコキシ)メチレン)マロノニトリルから2ステップで合成することができる。
【０２４２】
2-(シクロアルキル(アルコキシ)メチレン)マロノニトリルを、式(XIII)のシクロアルキルカルボニルクロリドから2ステップで合成することができる。シクロアルキルカルボニルクロリドを、THF等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下にマロニトリルで処理すると、2-(シクロアルキル(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリルが得られる。続いて、メチル-THF又はTHF等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基で処理し、次に硫酸ジメチルを添加すると、式(XV)の2-(シクロアルキル(アルコキシ)メチレン)マロノニトリル化合物が得られる。或いは、続いて、オルトエステルを80℃〜120℃に及ぶ温度で式(XIV)の誘導体に添加すると、式(XV)の2-(シクロアルキル(アルコキシ)メチレン)マロノニトリル化合物が得られる。2-(シクロアルキル(アルコキシ)メチレン)マロノニトリルを、エタノール等の溶媒中トリエチルアミン等の塩基の存在下に式(XII)のヒドラジンに添加すると、式(XVI)の置換5-アミノ-3-シクロアルキル-4-ニトリルピラゾールが得られる。更に、硫酸で処理し、約60℃の温度に加熱する、又は50%過酸化水素水溶液及び水酸化ナトリウム(1M)水溶液で処理すると、式(XVII)の置換5-アミノ-3-シクロアルキル-4-カルボキサミド(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルである)が得られる。
【０２４３】
【化２０】
2020503333.tif 000026
【０２４４】
スキームCに従って、様々な方法を使用して、式(XXI)のピラゾロピリミジノン化合物を式(XVII)のピラゾール化合物から合成することができる。例えば、式(XVIII)のカルボン酸を、ジクロロエタン等の溶媒中、N,N-ジメチルホルムアミド及びPTSAの存在下に塩化オキサリルで処理し、次に式(XVII)の前記ピラゾール化合物を添加すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノン類似体(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ又は-C3〜5シクロアルキルであり、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、最大3個のメンバーで場合によって置換されている)が得られる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。
【０２４５】
或いは、式(XVII)のアミノピラゾールを式(XIX)の塩化アシルで処理すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノン類似体が得られる。例えば、アミノピラゾールをジクロロメタン、ジオキサン等の溶媒中、p-トルエンスルホン酸の存在下又は非存在下に酸クロリドで処理すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノンが得られる。更に、酸クロリドの代わりにエステルを使用して、式(XXI)のピラゾロピリミジノンを得ることができる。例えば、アミノピラゾールを、ジオキサン等の溶媒中、t-ブトキシドナトリウム又はカリウムt-ブトキシド等の塩基の存在下に式(XX)のエステルで処理すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノン(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ又は-C3〜5シクロアルキルであり、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは最大3個のメンバーで場合によって置換されている)が得られる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。
【０２４６】
更に、無水物を使用して、ピラゾロピリミジノンを形成することができる。例えば、溶媒を用いて又は用いずに、アミノピラゾールをPTSAの存在下に40℃〜80℃に及ぶ温度にて無水酢酸で数時間処理すると、アシル中間体が得られる。続いて、メタノール等の溶媒を添加し、次に炭酸水素カリウム等の塩基を添加し、従来又はマイクロ波加熱により40℃〜100℃に及ぶ温度に加熱すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノン(式中、Zは、メチルであり、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ又は-C3〜5シクロアルキルであり、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルである)が得られる。又は、アミノピラゾールを、酢酸等の酸中で40℃〜80℃に及ぶ温度にて無水酢酸で処理すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノンが得られる。同様に、アミノピラゾールを、酢酸中で40℃〜100℃に及ぶ温度にて無水酢酸で処理すると、式(XXI)のピラゾロピリミジノンが得られる。
【０２４７】
【化２１】
2020503333.tif 000027
【０２４８】
スキームDに従って、3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オンを、3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルから2ステップで合成することができる。3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを、80℃〜140℃に及ぶ温度にて酢酸や硫酸等の酸で処理すると、6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オンが得られる。続いて、DMA又はDMF等の溶媒中、80℃〜140℃に及ぶ温度にてNISで処理する等当業者に公知である条件下においてハロゲン化すると、3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オンが得られる。
【０２４９】
【化２２】
2020503333.tif 000028
【０２５０】
スキームEに従って、式(XXIII)のピラゾロピリミジノンと、スキームAに示されている式(XI)の合成により利用可能なメシレート又は式(XXIV)の市販の又は合成により利用可能なハリド(式中、Xは、Br、Cl又はIである)との求核置換反応により、式(XXV)の化合物を合成することができる。
【０２５１】
式(XXII)のアミノピラゾールを式(XIX)の酸クロリドで処理すると、式(XXIII)のピラゾロピリミジノン類似体(式中、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは最大3個のメンバーで場合によって置換されている)が得られる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。例えば、アミノピラゾールを、ジオキサン等の溶媒中、p-トルエンスルホン酸を用いて又は用いずに酸クロリドで処理し、次にメタノール等の溶媒中、炭酸水素カリウム等の塩基で処理すると、式(XXIII)のピラゾロピリミジノンが得られる。続いて、ピラゾロピリミジノンをDMF又はDMA等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下に25℃〜100℃に及ぶ温度で式(XI)のメシレートで処理する等当業者に公知である条件下において求核置換反応を行うと、式(XXV)の化合物が得られる。或いは、ピラゾロピリミジノンを、DMF又はDMA等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下に25℃〜100℃に及ぶ温度にて式(XXIV)のハリド(式中、Xは、Br、Cl又はIである)で処理すると、式(XXV)の化合物(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、最大3個のメンバーで場合によって置換されている)が得られる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。
【０２５２】
【化２３】
2020503333.tif 000029
【０２５３】
スキームFに従って、式(XXVI)のヨード化合物を、有機カップリング反応について当業者に公知である条件下でシクロプロピル及びシクロブチル類似体に変換することができる。一例として、ヨード化合物とシクロプロピルボロン酸の鈴木カップリングを、水及びジオキサン等の溶媒混合物中、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等の触媒を用いて80℃〜120℃に及ぶ温度で行うと、式(XXVII)のシクロプロピル(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、最大3個のメンバーで場合によって置換されている)が得られる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。同様に、鈴木カップリングをジオキサン及び水等の溶媒混合物中、炭酸カリウム等の塩基の存在下に、酢酸パラジウム(II)等の触媒及びcataCXium A等のホスフィンリガンドを用いて40℃〜100℃に及ぶ温度で行っても、式(XXVII)のシクロプロピル類似体が得られる。
【０２５４】
別の実施形態において、式(XXVI)のヨード化合物及びシクロブチルジンクブロミドを用いた根岸カップリングを、DMA又はDMF等の溶媒中、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド及びヨウ化銅(I)等の触媒の存在下に60℃〜140℃に及ぶ温度で行うと、式(XXVIII)のシクロブチル化合物(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、最大3個のメンバーで場合によって置換されている)が得られる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。
【０２５５】
式(XXIX)のシクロペンチル又はシクロヘキシル化合物は、有機カップリング反応について当業者に公知である条件下で、式(XXVI)のヨード化合物から、シクロペンテンボロン酸又はシクロヘキセンボロン酸を含めて、適切な出発材料又は試薬に置換した前述の鈴木反応を行った後、続いて二重結合の還元を行うことにより合成することができる。例えば、Pd/C等を使用して、メタノール又はエタノール等の溶媒中、水素の存在下にシクロペンテンの還元を達成することができる。
【０２５６】
【化２４】
2020503333.tif 000030
【０２５７】
スキームGに従って、式(XXX)及び(XXXI)の鏡像異性体として純粋な化合物(式中、Aは、炭素又は窒素であり、Bは、-ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、又は-C3〜5シクロアルキルであり、Vは、-C3〜8シクロアルキルであり、Yは、-C1〜6アルキルであり、Zは、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、最大3個のメンバーで場合によって置換されている)を、対応するラセミ混合物のキラル分離により得ることができる。いくつかの実施形態において、Zは、-C1〜6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である。いくつかの実施形態において、Zは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、及び-C3〜5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、-C1〜6アルキル又は-C1〜6ハロアルキルである。
【０２５８】
上述のスキームに従って調製された化合物は、エナンチオ特異的、ジアステレオ特異的、若しくは位置特異的な合成によって、又は分割によって単一の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は位置異性体として得ることができる。化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在することができる。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体及びそれらの混合物はすべて、本実施形態の範囲内に包含されると理解されるものとする。或いは、以上のスキームに従って調製された化合物は、ラセミ(1:1)若しくは非ラセミ(1:1でない)混合物として、又はジアステレオマー若しくは位置異性体の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られた場合、キラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内転換、又は酵素転換等の当業者に公知である通常の分離方法を用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られた場合、クロマトグラフィー又は結晶化等の通常の方法を用いて、単一の異性体を分離することができる。
【０２５９】
以下の実施例は、実施形態を更に説明するために記載されている。
【０２６０】
化学:
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、別段の指示がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０２６１】
別段の記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下に室温(rt)で電磁撹拌した。溶液を「乾燥」させた場合、それらは一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」させた場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮させた。
【０２６２】
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置を備えるCEM社製Discover-SP、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302中で行った。
【０２６３】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予備包装されたカートリッジを用いるシリカ(SiO2)で、示された溶媒で溶出して実施した。
【０２６４】
エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)を使用して、質量スペクトル(m/z)を記録した。LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はPDA eλ及びSQ検出器を備えたWaters社製Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)で得られた。
【０２６５】
分析LC-MSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(1.7μm、2.1mm×50mm)を装備したWaters社製Acquity(商標) UPLC-MS機器を用いて、溶媒系A:H2O中0.1%HCOOH及びB:ACN中0.1%HCOOHで行われた。カラム温度は45℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 5%〜95%(0.75分)を用いて流速1mL/分で実行された。
【０２６６】
SFC-MS分析は、Acquity UPC2 BEH 2-エチルピリジンカラム(1.7μm、2.1mm×50mm)を装備したWaters UPC2-MS機器を用いて、溶媒系A:CO2及びB:MeOH中0.1%NH4OHで行われた。カラム温度は55℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 3%〜35%(0.75分)を用いて流速2.5mL/分で実行された。
【０２６７】
分取HPLCは、Waters SunFire(商標) OBD 30mm×100mm×2.5μm(粒径)C18カラムを使用するShimadzu SIL-10APシステムを用いて、水中アセトニトリル10〜100%(15分)のグラジエントで、0.05%トリフルオロ酢酸を改質剤として両相に添加して行われた。溶離プロファイルは、254及び220nmのUVにより監視された。
【０２６８】
XBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19mm×50mm)を装備したWaters Fractionlynx(商標)システム及び溶媒系:H2O:ACN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、5.9分のランタイムにわたって流速40mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
【０２６９】
分取SFC-MSは、Viridis 2-エチルピリジンOBDカラム(5μm、30mm×100mm)を装備したWaters Prep100 SFC-MSシステム及び溶媒系: CO2:MeOH及びMeOH中1%NH4OHを使用して行った。特定の溶離グラジエントは、UPC2-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にCO2及びMeOHの溶離グラジエントはすべて、3.6分のランタイムにわたって流速100mL/分及びカラム温度55℃で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.2%NH4OHの濃度を確実にした。
【０２７０】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Varian 400MHz又はBruker 400MHz NMRで得た。試料を重水素化アセトン((CD3)2CO)、クロロホルム(CDCl3)、メタノール-d4(CD3OD)、又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)で分析した。CDCl3試料では、1Hの7.26ppmにおける残存中央共鳴ピークを1H NMRスペクトルの化学シフト帰属に使用した。CD3ODでは、1Hの3.31ppmにおける残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用し、DMSO-d6では、1Hの2.50ppmにおける残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用した。以下の1H NMRデータの形式は、テトラメチルシランを基準にして低磁場側のppm単位で表される化学シフト(多重度、結合定数J(単位Hz)、積算)であり、メインピークの指名に通常の略語、例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;p、五重線;m、多重線;br、ブロードを使用する。
【０２７１】
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge, MA)又はChemAxonを使用して生成した。
【０２７２】
中間体1. (1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヒドラジン塩酸塩
【０２７３】
【化２５】
2020503333.tif 000031
【０２７４】
ステップA. tert-ブチル2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチリデン)ヒドラジンカルボキシレート。トルエン(12.5mL、0.85M)中1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(2.00g、10.6mmol)及びカルバジン酸tert-ブチル(1.41g、10.6mmol)の溶液を75℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、30分間撹拌した。固体を回収し、トルエン(5mL)ですすぎ、乾燥して、白色固体の表題化合物(1.65g、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  10.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H).  [M+H-tBu] = 246.96.
【０２７５】
ステップB. tert-ブチル2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヒドラジンカルボキシレート。エタノール(10.1mL、0.2M)中tert-ブチル2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチリデン)ヒドラジンカルボキシレート(609mg、2.01mmol)及びPd/C(225mg、2.11mmol)の溶液を、1気圧の水素下に25℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで溶出し、濃縮して、白色固体の表題化合物(575mg、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.17 (br. s., 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.13 - 4.26 (m, 1H), 1.35 (s, 9H) 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).  [M+H-tBu] = 249.00.
【０２７６】
ステップC. (1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヒドラジン塩酸塩。tert-ブチル2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヒドラジンカルボキシレート(400mg、1.31mmol)のメタノール(2.63mL、0.5M)溶液及びジオキサン中4N HCl(1.64mL)を25℃で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮して、オフホワイト色固体の表題化合物(521mg、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.78 (br. s, 4 H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).  [M+H] = 204.95.
【０２７７】
中間体2. 2-(1-ヒドラジニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０２７８】
【化２６】
2020503333.tif 000032
【０２７９】
ステップA. 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタノール。-78℃のn-ブチルリチウム(30.4mL、1.60mol/L、48.7mmol)のトルエン(100mL)溶液に、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(10.0g、44.3mmol)のトルエン(50mL)溶液をゆっくりと添加し、次にアセトアルデヒド(2.73mL、48.67mmol)を添加した。得られた混合物を-78℃で5分間撹拌し、酢酸(5.07mL、88.5mmol)を添加し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50mL)及び10%メタノールのジクロロメタン溶液(100mL)を添加した。水層をNaClで飽和し、10%メタノールのジクロロメタン溶液(3回×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0-40% EtOAc中10%メタノール/ヘプタン)によって、ベージュ色油の表題化合物(5.69mg、67%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.88 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).  [M+H] = 192.02.
【０２８０】
ステップB. 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート。冷却した0℃の1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-1-オール(715mg、8.97mmol)のジクロロメタン(44.86mL)溶液に、メタンスルホン酸無水物(1.88g、10.7mmol)、次に4-メチルモルホリン(1.18mL、10.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)及び水(25mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。この物質をそのまま次のステップに使用した。[M+H]=269.95。
【０２８１】
ステップC. 2-(1-ヒドラジニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン。冷却した0℃の1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチルメタンスルホネート(2.42g、8.97mmol)のメタノール(25mL)溶液に、ヒドラジン(1.97mL、62.8mmol)を添加した。混合物を0〜25℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を1N HCl(20mL)で希釈し、ヘキサン(20mL)で洗浄した。水層をNaOH(800mg、20mmol)で中和し、ジクロロメタン(3回×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油の表題化合物(1.58g、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).  [M+H] = 206.11.
【０２８２】
適切な出発材料及び試薬に置換して、中間体2に類似した様式で、中間体3〜中間体5を調製した。
【０２８３】
中間体3. 5-(1-ヒドラジニルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０２８４】
【化２７】
2020503333.tif 000033
【０２８５】
[M+H]=220.06。
【０２８６】
中間体4. 5-(1-ヒドラジニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０２８７】
【化２８】
2020503333.tif 000034
【０２８８】
[M+H]=206.09。
【０２８９】
中間体5. 2-(1-ヒドラジニルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０２９０】
【化２９】
2020503333.tif 000035
【０２９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm 8.90 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 1.50 - 1.73 (m, 2 H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3 H). [M+H] = 220.05.
【０２９２】
中間体6. 2-(シクロプロピル(メトキシ)メチレン)マロノニトリル
【０２９３】
【化３０】
2020503333.tif 000036
【０２９４】
0℃の水素化ナトリウム(5.81g、145mmol)のテトラヒドロフラン(121mL)溶液に、テトラヒドロフラン(20mL)中マロノニトリル(8.00g、121mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0〜25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド(12.7g、121mmol)のTHF(10mL)溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0〜25℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液(150mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2回×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮して、淡褐色油の粗製2-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(19.7g、100%)を得た。粗製物を更に精製することなく使用した。0℃の水素化ナトリウム(1.45g、36.3mmol)のTHF(60mL、0.5M)溶液に、THF(30mL)中の粗製2-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル(8.12g、60.5mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0〜25℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、硫酸ジメチル(7.64g、60.5mmol)のTHF(30mL)溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を25℃で18時間、次いで50℃で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)で希釈した。分液し、水層を酢酸エチル(2回×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25mL)で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0-40% EtOAc/ヘプタン)によって、無色油の表題化合物(4.07g、26%)が得られた。1H NMR (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.29 (s, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 1.12 - 1.21 (m, 4 H).  [M+H] = 148.90.
【０２９５】
中間体7. 5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０２９６】
【化３１】
2020503333.tif 000037
【０２９７】
ステップA. 5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル。エタノール(14.6mL)中の5-(1-ヒドラジニルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.60g、7.31mmol)、トリエチルアミン(5.10mL、36.5mmol)及び2-(シクロプロピル(メトキシ)メチレン)マロノニトリル(1.08g、7.31mmol)の溶液を60℃で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)及び1N塩化アンモニウム水溶液(25mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(2回×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0-30% EtOAc中10%メタノール/ヘプタン)によって、ベージュ色油の表題化合物(1.20g、49%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.72 (s, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 0.78 - 0.86 (m, 7 H).  [M+H] = 336.11.
【０２９８】
ステップB. 5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド。0℃の5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.20g、3.56mmol)のメタノール(5.94mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.92mL、3.92mmol)次に30%過酸化水素水溶液(2.02mL、17.8mmol)を添加した。反応混合物を0〜25℃で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)及び飽和Na2S2O3(25mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(2回×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮して、ベージュ色油の表題化合物(1.15g、91%)を得た。[M+H]=354.11。
【０２９９】
中間体8. 5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【０３００】
【化３２】
2020503333.tif 000038
【０３０１】
適切な出発材料及び試薬に置換して、中間体7に類似した様式で、表題化合物を調製した。黄色固体の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.56 (s, 1H) 7.83 - 7.90 (m, 1H) 7.77 - 7.83 (m, 1H) 5.59 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 1.90 - 2.00 (m, 1H) 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H) 0.84 - 1.00 (m, 4 H).  [M+H] = 340.09.
【０３０２】
中間体9. 3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３０３】
【化３３】
2020503333.tif 000039
【０３０４】
ステップA. 6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン。酢酸(300mL)中3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(150g、1.39mol)の撹拌懸濁液に、10℃でH2SO4(300mL)を30分間かけて滴下して加えた。反応混合物を120℃に16時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、氷(1kg)に注ぎ込み、飽和Na2CO3水溶液で塩基性にした。沈澱した固体を濾過し、水(300mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し、トルエンと共蒸留して、オフホワイト色固体の表題化合物(200g、96%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ  13.2-12.2 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 3.7-3.1 (br. s., 1H), 2.32 (s, 3H). [M+H] = 151.1.
【０３０５】
ステップB. 3-ヨード-6-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン。6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(80.0g、533mmol)のジメチルアセトアミド(800mL)の撹拌懸濁液に、N-ヨードスクシンイミド(180g、799mmol)を30分間かけて分割添加した。反応混合物を130℃に3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら飽和Na2S2O3水溶液(1.8L)に注ぎ込んだ。混合物を3時間沈澱させ、沈澱した褐色固体を濾過した。単離した褐色固体をTHF:CH3CN:MeOH:H2O(3:3:2:3)に懸濁し、16時間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空乾燥して、褐色固体の表題化合物(60g、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  13.02 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 2.32 (s, 3H). [M+H] = 276.9.
【０３０６】
中間体10. 3-ヨード-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３０７】
【化３４】
2020503333.tif 000040
【０３０８】
ステップA. 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタノール。冷却した-78℃のn-ブチルリチウム(30.4mL、1.60mol/L、48.7mmol)のトルエン(148mL)溶液に、トルエン(50mL)中2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(10.0g、44.3mmol)を30分間かけてゆっくりと添加し、次にアセトアルデヒド(2.73mL、48.7mmol)を5分間かけて添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。酢酸(5.07mL、88.7mmol)を添加し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及び10%メタノールのジクロロメタン溶液(100mL)を添加した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC(0-40%、酢酸エチル中10%メタノール/ヘプタン)により精製し、次いで減圧下で濃縮して、ベージュ色油の表題化合物(5.69g、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.77 - 4.88 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).  [M+H] = 192.02.
【０３０９】
ステップB. 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート。0℃の1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタノール(1.0g、5.23mmol)のジクロロメタン(26.2mL)溶液に、メタンスルホン酸無水物(1.09g、6.28mmol)を添加し、次に4-メチルモルホリン(0.69mL、6.28mmol)を添加した。反応混合物を0℃で18時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸無水物(825mg、4.71mmol)、次に4-メチルモルホリン(517μL、5.65mmol)を添加し、反応混合物を、0℃〜25℃に及ぶ温度で更に24時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)及びジクロロメタン(10mL)で希釈した。水層を、ジクロロメタン(2回×15mL)で抽出し、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油の表題化合物を得た。[M+H]=270.09。
【０３１０】
ステップC. 3-ヨード-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン。N,N-ジメチルホルムアミド(17.4mL)中の3-ヨード-6-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.40g、5.22mmol)、炭酸カリウム(793mg、5.74mmol)、及び1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(1.40g、5.22mmol)の溶液を50℃で18時間、次いで25℃で24時間撹拌した。追加の3-ヨード-6-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(288mg、1.04mmol)及び炭酸カリウム(160mg、1.15mmol)を添加し、反応液を50℃で更に4時間撹拌した。1N塩化アンモニウム水溶液(7mL)、水(20mL)、及びメタノール(5mL)の混合物を50℃でゆっくりと添加した。混合物を撹拌しながら、8時間かけて25℃にゆっくりと冷却させた。固体を回収し、水(5mL)及びヘプタン(2回×5mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中で(40℃、18時間)乾燥して、白色固体の表題化合物(1.51g、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H).  [M+H] = 450.06.
【０３１１】
適切な出発材料に置換して、中間体10に類似した様式で、中間体11〜中間体14を調製した。
【０３１２】
中間体11. 3-ヨード-6-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３１３】
【化３５】
2020503333.tif 000041
【０３１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H) 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 449.01.
【０３１５】
中間体12. 3-ヨード-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３１６】
【化３６】
2020503333.tif 000042
【０３１７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 449.97.
【０３１８】
中間体13. 3-ヨード-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３１９】
【化３７】
2020503333.tif 000043
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.22 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  [M+H] = 464.09.
【０３２１】
中間体14. 3-ヨード-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３２２】
【化３８】
2020503333.tif 000044
【０３２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.22 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).  [M+H] = 464.47.
【０３２４】
具体例
【０３２５】
(実施例1)
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３２６】
【化３９】
2020503333.tif 000045
【０３２７】
冷却した0℃のジオキサン(5.66mL)中5-アミノ-3-シクロプロピル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg、0.85mmol)、エチル2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセテート(166mg、0.85mmol)及び4Åモレキュラーシーブペレット(約0.1g)の溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド  (0.64mL、2.00mol/L、1.27mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に55℃で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで追加のナトリウムtert-ブトキシド  (0.32mL)をゆっくりと添加した。0℃で5分経過した後、反応混合物を窒素下に55℃で3時間撹拌した。混合物をTFA(250μL)及びMeOHで希釈し、次いで濾過した。濾液を(逆相分取HPLC、C-18)精製して、ベージュ色固体の表題化合物(60mg、15%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.98 - 1.03 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 485.26.
【０３２８】
(実施例2)
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３２９】
【化４０】
2020503333.tif 000046
【０３３０】
適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例1に類似した様式で、実施例2を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.59 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 6.04 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H).  [M+H] = 471.16.
【０３３１】
(実施例3)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３３２】
【化４１】
2020503333.tif 000047
【０３３３】
ジオキサン(10.8mL)及び水(2.50mL)中の3-ヨード-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(1.00g、2.16mmol)、シクロプロピルボロン酸(315mg、3.67mmol)、炭酸カリウム(746mg、5.40mmol)、及びPd(dppf)Cl2(88mg、0.11mmol)の溶液を90℃で4時間撹拌した。追加のPd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を90℃で更に18時間撹拌した。追加のPd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を95℃で18時間撹拌した。反応混合物を10%メタノールのジクロロメタン溶液(20mL)及び塩化アンモニウム水溶液(1N、5.4mL)で希釈した。水層をジクロロメタン中10%メタノール(2回×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、(Na2SO4)乾燥し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、5-30% EtOAc中10%メタノール/ヘプタン)によって、オフホワイト色固体の表題化合物(542mg、67%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 1.10 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).  [M+H] = 378.20.
【０３３４】
(実施例4)
3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３３５】
【化４２】
2020503333.tif 000048
【０３３６】
窒素下でジメチルアセトアミド(323.84μL)中3-ヨード-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(30mg、0.06mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.29mg、0.01mmol)及びヨウ化銅(I)(6.17mg、0.03mmol)の溶液に、シクロブチルジンクブロミド(194μL、0.50mol/L、0.10mmol)を添加した。混合物を80℃で18時間撹拌した。追加の[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.29mg、0.01mmol)、ヨウ化銅(I)(6.17mg、0.03mmol)及びシクロブチルジンクブロミド(400μL、0.50mol/L、0.21mmol)を添加し、混合物を80℃で18時間撹拌した。精製(逆相分取HPLC、C18)によって、ベージュ色固体の表題化合物(3.5mg、14%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.66 (m, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.22 - 2.41 (m, 3H), 1.91 - 2.15 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 392.24.
【０３３７】
(実施例5及び6)
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３３８】
【化４３】
2020503333.tif 000049
【０３３９】
Chiralpak IAカラム(30×150mm、5μm)を使用し、15%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例2、31mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例5(5mg、16%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 471.21.第2の溶出化合物である実施例6(6mg、19%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.03 (m, 2H).  [M+H] = 471.23.
【０３４０】
適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例1に類似した様式で、実施例7〜実施例8を調製した。
【０３４１】
(実施例7)
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３４２】
【化４４】
2020503333.tif 000050
【０３４３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.59 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 6.00 - 6.07 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (br. s., 2H), 1.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H).  [M+H] = 459.14.
【０３４４】
(実施例8)
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３４５】
【化４５】
2020503333.tif 000051
【０３４６】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.45 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 473.22.
【０３４７】
適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例3に類似した様式で、実施例9〜実施例12を調製した。
【０３４８】
(実施例9)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３４９】
【化４６】
2020503333.tif 000052
【０３５０】
酢酸パラジウム、ジ((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィンを使用し、適切な出発材料に置換して、実施例3と同様の様式で、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  12.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.43 (m, 6H), 1.01 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.99 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).  [M+H] = 378.19.
【０３５１】
(実施例10)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３５２】
【化４７】
2020503333.tif 000053
【０３５３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (dt, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H).  [M+H] = 363.13.
【０３５４】
(実施例11)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３５５】
【化４８】
2020503333.tif 000054
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, CD3OD),  δ  8.84 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.96 - 1.02 (m, 2H).  [M+H] = 364.13.
【０３５７】
(実施例12)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３５８】
【化４９】
2020503333.tif 000055
【０３５９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 1.00 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H).  [M+H] = 364.08.
【０３６０】
2つのエナンチオマーの完全分離を達成するための適切なキラムカラム及び移動相を使用して、実施例5及び6に類似した様式で、実施例13〜実施例26を調製した。
【０３６１】
(実施例13及び14)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３６２】
【化５０】
2020503333.tif 000056
【０３６３】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、20%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例12、73mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例13(22mg、30%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 346.10.第2の溶出化合物である実施例14(21mg、28%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 346.08.
【０３６４】
(実施例15及び16)
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３６５】
【化５１】
2020503333.tif 000057
【０３６６】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、20%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例7、25mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例15(3mg、20%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 459.18.第2の溶出化合物である実施例16(5mg、20%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.17 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 459.18.
【０３６７】
(実施例17及び18)
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３６８】
【化５２】
2020503333.tif 000058
【０３６９】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、20%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例1、57mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例17(16mg、28%、>95%ee)を、ベージュ色半固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  [M+H] = 485.19.第2の溶出化合物である実施例18(14mg、25%、>95%ee)を、ベージュ色半固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 0.96 - 1.04 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 485.21.
【０３７０】
(実施例19及び20)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３７１】
【化５３】
2020503333.tif 000059
【０３７２】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、20%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例3、548mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例19(111mg、20%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.98 - 1.05 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 378.07.第2の溶出化合物である実施例20(108mg、20%、>95%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 0.98 - 1.04 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 378.07.
【０３７３】
(実施例21及び22)
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３７４】
【化５４】
2020503333.tif 000060
【０３７５】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、20%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例8、250mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例21(50mg、39%、>95%ee)を、オフホワイト色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.44 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 473.19.第2の溶出化合物である実施例22(48mg、37%、>95%ee)を、オフホワイト色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.43 - 2.58 (m, 1H), 2.33 - 2.42 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 1.05 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 473.17.
【０３７６】
(実施例23及び24)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３７７】
【化５５】
2020503333.tif 000061
【０３７８】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、20%MeOH/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例9、442mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例23(190mg、43%、>98%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),  δ  12.02 (s, 1H), 8.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 6 H), 1.00 - 1.08 (m, 2H), 0.90 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 378.16.第2の溶出化合物である実施例24(176mg、40%、>98%ee)を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6),  δ  12.01 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.87 (m, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 1.01 - 1.10 (m, 2H), 0.91 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  [M+H] = 378.32.
【０３７９】
(実施例25及び26)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３８０】
【化５６】
2020503333.tif 000062
【０３８１】
Chiralpak OJカラム(30×150mm、5μm)を使用し、10%MeOH(0.1%NH4OH)/CO2(1500psi)で溶出する分取SFCによって、ラセミの3-シクロプロピル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例11、795mg)を分割して、純粋な2つのエナンチオマーを得た。第1の溶出化合物である実施例25(341mg、43%、>98%ee)を、オフホワイト色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H).  [M+H] = 364.34.第2の溶出化合物である実施例26(318mg、40%、>98%ee)を、オフホワイト色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)  δ  8.84 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H). [M+H] = 364.28.
【０３８２】
適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例1に類似した様式で、実施例27〜実施例31を調製することができる。
【０３８３】
(実施例27)
3-シクロプロピル-6-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３８４】
【化５７】
2020503333.tif 000063
【０３８５】
(実施例28)
3-シクロプロピル-6-((2-メチルオキサゾール-5-イル)メチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３８６】
【化５８】
2020503333.tif 000064
【０３８７】
(実施例29)
3-シクロプロピル-6-(4-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1-(1-(ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３８８】
【化５９】
2020503333.tif 000065
【０３８９】
(実施例30)
3-シクロプロピル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-6-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３９０】
【化６０】
2020503333.tif 000066
【０３９１】
(実施例31)
3-シクロプロピル-6-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３９２】
【化６１】
2020503333.tif 000067
【０３９３】
(実施例32)
3-シクロプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３９４】
【化６２】
2020503333.tif 000068
【０３９５】
3,3,3-トリフルオロプロパンオイルクロリド及び5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを使用して、スキームCに従って、表題化合物を作製することができる。
【０３９６】
(実施例33)
3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０３９７】
【化６３】
2020503333.tif 000069
【０３９８】
2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物及び5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを使用して、スキームCに従って、表題化合物を作製することができる。
【０３９９】
適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例3に類似した様式で、実施例34〜実施例38を調製することができる。
【０４００】
(実施例34)
3-シクロプロピル-6-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４０１】
【化６４】
2020503333.tif 000070
【０４０２】
(実施例35)
1-(1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)エチル)-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４０３】
【化６５】
2020503333.tif 000071
【０４０４】
(実施例36)
3-シクロプロピル-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４０５】
【化６６】
2020503333.tif 000072
【０４０６】
(実施例37)
3-シクロプロピル-1-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４０７】
【化６７】
2020503333.tif 000073
【０４０８】
(実施例38)
3-シクロプロピル-1-(1-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４０９】
【化６８】
2020503333.tif 000074
【０４１０】
後にシクロペンテンの還元が続いて行われるシクロペンテン-1-ボロン酸又はシクロペンテン-1-ボロン酸ピナコールエステルを含めて、適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例3に類似した様式で、実施例39〜実施例41を調製することができる。
【０４１１】
(実施例39)
3-シクロペンチル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４１２】
【化６９】
2020503333.tif 000075
【０４１３】
(実施例40)
3-シクロペンチル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４１４】
【化７０】
2020503333.tif 000076
【０４１５】
(実施例41)
3-シクロペンチル-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４１６】
【化７１】
2020503333.tif 000077
【０４１７】
後にシクロヘキセンの還元が続いて行われるシクロヘキセン-1-ボロン酸又はシクロヘキセン-1-ボロン酸ピナコールエステルを含めて、適切な出発材料及び試薬に置換して、実施例3に類似した様式で、実施例42〜実施例43を調製することができる。
【０４１８】
(実施例42)
3-シクロヘキシル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４１９】
【化７２】
2020503333.tif 000078
【０４２０】
(実施例43)
3-シクロヘキシル-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
【０４２１】
【化７３】
2020503333.tif 000079
【０４２２】
薬理学的例
本開示を以下の薬理学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される実施形態の範囲を限定するものではない。
【０４２３】
酵素アッセイ
PDE2Aアイソフォームを使用して、IMAP TR-FRETベースのホスホジエステラーゼアッセイを開発した。IMAP技術は、ナノ粒子上の固定化金属(MIII)配位錯体によるホスフェートの高親和性結合に基づいている。IMAP「結合試薬」は、PDE反応におけるcAMP又はcGMPから産生されたAMP又はGMP上のホスフェート基を認識する。ホスホジエステル結合を有するが、遊離ホスフェートを有さない環状ヌクレオチドは、結合試薬によって認識されない。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)は、ナノ粒子に予め結合させたテルビウム(Tb)ドナーによって可能になる。FRETは、PDE反応の蛍光標識AMP又はGMP生成物がTbドナー複合体に結合又はごく接近すると起こる。Tb蛍光の長期寿命のため、検出は時間分解モードで実施して、自家蛍光化合物から干渉を低減又はなくすことができる。
【０４２４】
IMAP TR-FRET PDE2Aアッセイは1536ウェルの白色プレートで行った。1ウェル当たり合計250pgのFLAGタグ付きPDE2A1(アミノ酸2〜941)を、10mM Tris pH 7.2、10mM MgCl2、1mM DTT、及び0.1%脂肪酸不含BSAからなるIMAPアッセイバッファー2.5μLに分注した。次いで、Kalypsys Pintoolを使用して、30nLの化合物をDMSO中1mMのストックから添加した。プレートを室温で5分間インキュベートした後、533nM FAM-cAMP基質1.5μLを分注して、最終濃度200nMにした。短時間遠心した後、プレートを室温で30分間インキュベートした。製造業者(Molecular Devices社)の推奨事項に従って調製したIMAP結合試薬Tb複合体5μLを各ウェルに添加して、アッセイを終了した。プレートを更に120分間室温でインキュベートし、Viewluxプレートリーダーで読み取った。すべての化合物をDMSO中10mMの濃度で溶媒和し、11点のハーフログ(half-log)用量反応で試験した。曲線適合及びIC50値は、標準4パラメータフィットを用いて決定した。
【０４２５】
【表３】
2020503333.tif 000080
【０４２６】
生物学的例
本開示を以下の生物学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される実施形態の範囲を限定するものではない。
【０４２７】
行動アッセイ
文脈条件づけ(例えば、恐怖条件づけ)、時間条件づけ(例えば、痕跡条件づけ)、及び物体認識を含めて、候補化合物が記憶形成を強化する能力を評価するために、多数の行動アッセイが利用可能である。記憶を評価するための好適なアッセイは限定されるものではないが、例えば他に、複数の訓練セッション、分散訓練セッション、単一又は複数試行による文脈的恐怖訓練、単一又は複数試行による痕跡恐怖条件づけ、一般文脈記憶、時間記憶、空間記憶、エピソード記憶、受動的回避記憶、能動的回避記憶、食物嗜好記憶、条件づけ味覚回避、及び社会認識記憶を組み入れ又はそれらに関連するもの等が挙げられる。
【０４２８】
行動アッセイは、当業者が理解するように、本実施形態に従って使用することもできる。これらのアッセイは、海馬依存性、皮質依存性及び/若しくは扁桃体依存性記憶形成又は認知能力を含むが、これらに限定されない項目の評価を対象とすることができる。
【０４２９】
生物学的例1
PDE2阻害剤の文脈記憶に及ぼす効果
原理的説明
文脈的恐怖条件づけは、動物が、以前にフットショック等の嫌悪刺激(無条件刺激、US)と一対にされた訓練環境(条件刺激、CS)を認識することを学習する連合学習の形をとる。条件づけ動物は後に同じ文脈に曝露されると、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。試験時に動物がそのようなすくみを示す時間(%)は、文脈的連想記憶の定量的尺度を提供する(例えば、Fanselow、Behav. Neurosci.、1984年、98巻、269〜277頁;Fanselow、Behav. Neurosci.、1984年、98巻、79〜95頁;並びにPhillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992年、106巻、274〜285頁)。
【０４３０】
文脈条件づけは、恐怖動機づけ学習を媒介する神経基質を調査するために広範囲に使用されてきた(例えば、Phillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992年、106巻、274〜285頁;Kimら、Behav. Neurosci.、1993年、107巻、1093〜1098頁;及びBourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998年、5巻、365〜374頁)。マウス及びラットにおける研究は、文脈条件づけ訓練時に海馬系と非海馬系の間の機能的相互作用を示す証拠を提供してきた(例えば、Marenら、Behav. Brain Res.、1997年、88巻、261〜274頁;Marenら、Neurobiol. Learn. Mem.、1997年、67巻、142〜149頁;及びFranklandら、Behav. Neurosci.、1998年、112巻、863〜874頁)。具体的には、海馬の訓練後病変は文脈的恐怖を大幅に低減した(が訓練前病変はそうではなかった)。これは、1)海馬は文脈記憶に不可欠であるが、文脈学習自体には不可欠ではないこと、2)訓練時において、海馬の非存在下で、非海馬系は文脈条件づけを支援できることを示唆している。
【０４３１】
文脈条件づけは、様々な突然変異の海馬依存性学習に及ぼす影響、並びにマウスにおける系統及び遺伝的背景の差異を研究するために広範囲に使用されてきた(例えば、Bourtchouladzeら、Cell、1994年、79巻、59〜68頁;Bourtchouladzeら、Learn Mem.、1998年、5巻、365〜374頁;Koganら、Current Biology、1997年、7巻、1〜11頁;Silvaら、Current Biology、1996年、6巻、1509〜1518頁;Abelら、Cell、1997年、88巻、615〜626頁;Gieseら、Science、1998年、279巻、870〜873頁;Logueら、Neuroscience、1997年、80巻、1075〜1086頁;Chenら、Behav. Neurosci.、1996年、110巻、1177〜1180頁;及びNguyenら、Learn Mem.、2000年、7巻、170〜179頁)。
【０４３２】
ロバスト学習は数分の訓練セッションで引き起こすことができるので、文脈条件づけは、短期及び長期記憶の時間的に別々のプロセスの生物学を研究するために特に有用であった(例えば、Kimら、Behav. Neurosci.、1993年、107巻、1093〜1098頁;Bourtchouladzeら、Cell、1994年、79巻、59〜68頁;Abelら、Cell、1997年、88巻、615〜626頁;Logueら、Behav. Neurosci.、1997年、111巻、104〜113頁;Bourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998年、5巻、365〜374頁;及びNguyenら、Learn. Mem.、2000年、7巻、170〜179頁)。したがって、文脈条件づけは、新規薬物化合物の海馬依存性記憶形成に及ぼす効果を評価するための優れたモデルを提供する。
【０４３３】
手順
先行する調査によって、1×又は2×のCS-US対での訓練は、野生型マウスにおいて最大下(弱い)記憶を誘発することが確立された(例えば、米国特許出願公開第2009/0053140号;Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003年、2巻、267〜77頁;及びBourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998年、5巻、365〜374頁)。そのような最大下記憶は、CREBを賦活することによって促進され、CREBを阻害すると、5×CS-US対で誘発される最大記憶が損なわれる(Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998年、95巻、15020〜15025頁;Petersら、Genes Brain Behav.、2009年、8巻、320〜329頁)。したがって、この研究における文脈条件づけは、Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998年、95巻、15020〜15025頁及びPetersら、Genes Brain Behav.、2009年、8巻、320〜329頁によって記載されているように行った。
【０４３４】
Long-Evans雄性ラット(それぞれの体重は約330〜450グラム)を文脈条件づけに使用した。ラットを標準実験室で群飼いし、12:12の明暗サイクル下で維持した。実験は常にサイクルの明相時に行った。試験時間を除いて、動物に飼料と水を自由摂取させた。文脈記憶を評価するするため、本来CREBノックアウトマウスにおける記憶を評価するために開発された修正文脈的恐怖条件づけタスクを使用した(Bourtchouladzeら、1994年)。訓練セッションは、条件づけチャンバ(Med Associates, Inc.社)におけるベースライン期間と、続いて60秒間隔で分散させた無条件刺激(1〜5回のフットショック、それぞれ0.2〜1.0mAで2秒間)の提示とを含むものであった。最後のショックから30秒後に、動物をホームケージに戻した。1日〜7日後に、動物をチャンバに戻し、すくみ行動のスコアをつけた。くみ(呼吸を除いて完全な不動)のスコアを、Video Freezeソフトウェア(Med Associates, Inc.社)で8分の試験時間にわたってつけた。認知強化剤を用いた処置は、対照に比べて有意にすくみを増加させるものと予想される。
【０４３５】
実験はすべて、均衡方式で設計され、行われた。各実験において、実験者は訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。訓練及び試験のセッションはデジタルビデオファイルとして記録した。GraphPad Prism又はJMPソフトウェアパッケージを使用して、一元配置ANOVAと適切な計画比較試験により、データを解析した。
【０４３６】
結果
式(I)の例示化合物を、恐怖条件づけアッセイで文脈記憶の強化について試験した。1個又は複数の化合物については、有意な強化効果がいくつかの濃度で認められた。
【０４３７】
生物学的例2
PDE2阻害剤の新規物体認識に及ぼす効果
原理的説明
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶想起のアッセイであり、それは、新規物体を見慣れたものと比較して調査するげっ歯類の自発的嗜好を利用する。それは、動物行動学的に重要なタスクであり、恐怖条件づけとは対照的に、負の強化(フットショック)に由来するものではない(例えば、Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res.、1988年、31巻、47〜59頁)。
【０４３８】
NOR試験は、ハイスループットスクリーニングに由来する新規化合物の潜在的認知強化特性を評価するために広範囲に使用されてきた。物体認識において、タスクは、げっ歯類がそれらの環境において見慣れたものよりも新規物体を探索するという生得の好奇心に依存している。明らかに、「見慣れ」ている物体について、動物は、以前にそれに注目し、その経験を覚えていたに違いない。したがって、より良好な記憶を有する動物は、見慣れた物体よりも新たな物体に注目し、探索する。試験時に、動物は、訓練用物体及び第2の新規物体を提示される。訓練用物体の記憶によって、その物体は動物にとって見慣れたものとなり、次に動物は見慣れたものより新たな新規物体を探索するのに多くの時間を費やす(Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003年、100巻、10518〜10522頁)。
【０４３９】
神経画像処理、薬理及び病変の研究によって、海馬及び隣接する鼻周囲皮質が、げっ歯類、サル及びヒトにおける物体認識記憶にクリティカルであると実証された(例えば、Mitchell、Behav. Brain Res.、1998年、97巻、107〜113頁;Tengら、J. Neurosci.、2000年、20巻、3853〜3863頁;Mumby、Brain Res.、2001年、127巻、159〜181頁;Eichenbaumら、Annu. Rev. Neurosci.、2007年、30巻、127〜152頁;Squireら、Nat. Rev. Neurosci.、2007年、8巻、872〜883頁;並びにVann及びAlabasser、Curr. Opin. Neurobiol.、2011年、21巻、440〜445頁)。したがって、物体認識は、海馬及び皮質の機能に関連する認知タスクに及ぼす薬物化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
【０４４０】
手順
以下のプロトコルを使用して、物体認識をLong-Evans雄性ラット(それぞれの体重は約330〜450グラム)において試験した。動物は、訓練の2〜5日前、実験者によって短時間取り扱われた。各化合物を、訓練の15分〜24時間前又は後に投与した。習慣化セッション(1〜3日にわたり、継続時間1〜20分)を実施して、動物を活動領域に慣らした。訓練試行(継続時間1〜20分)時に、動物に2つの同一物体を探索させておいた。次いで、試験試行(継続時間1〜20分)を1〜96時間後に行った。
【０４４１】
新規物体認識のため、1つの物体を新規の物体と置き換えた。特定の位置又は物体に対する嗜好に起因しうる潜在的先入観を低減するために、物体の組合せ及び位置はすべてバランスのとれた方式で使用した。訓練及び試験の試行を記録し、ビデオ追跡ソフトウェア(例えば、Noldus Ethovision)でスコアをつけた。動物は、頭部が物体の方へ1〜2cm(ラット)の範囲内に向けられたとき、又は鼻が物体に触れたとき、物体を探索しているとスコアがつけられた。物体を回転させたり、物体に上ったり又は座ったりすることは、探索とみなさなかった。動物は、見慣れた物体に対して長期記憶を生成した場合、保持試験時に見慣れた物体に比べて新規物体を探索するのに有意に長い時間を費やす(したがって、認知強化剤は見慣れた物体と新規物体とのこの識別を容易にするものと予想される)。
【０４４２】
識別指数を、すでに記載されているように算出した(Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003年、100巻、10518〜10522頁)。各実験において、実験者は訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。GraphPad Prism又はJMPソフトウェアパッケージを使用して、一元配置ANOVAと適切な計画比較試験により、データを解析した。
【０４４３】
結果
式(I)の例示化合物を、NORアッセイで記憶の強化について試験する。1個又は複数の化合物については、有意な強化効果が認められる。
【０４４４】
実施例を含めて、本明細書は例示にすぎないものであり、本実施形態において、様々な修正形態及び変形形態を添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく行うことができることは、当業者に明らかである。
【０４４５】
更に、添付の特許請求の範囲によって定義されているような本発明の十分な理解を伝えるために、本開示におけるいくつかの詳細が記載されているが、いくつかの実施形態がこれらの詳細なしに実施できることは、当業者に明らかである。更に、いくつかの場合において、周知の方法、手順又は他の特定の詳細は、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の態様を不必要に不明瞭にすることを回避するために記載されていない。
【国際調査報告】
2020503333.tif 000086
2020503333.tif 000087