(57)【要約】本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤及びその医薬調製物に関する。本発明はさらに、本発明の新規阻害剤を使用した、Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒ感染症等の寄生虫感染症の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、
【化１】
2020530008.tif 000160
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり、
ＷがＮもしくはＣＲ１８であり、ＹがＣ（Ｒ２Ｒ３）であるか、またはＷ−ＹがＣ＝Ｃ（Ｒ３）であり、ＺがＮまたはＣＲ１７であり、ただし、Ｗ及びＺのうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７、及びＲ１８が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、ＷがＮである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７のいずれもヒドロキシルではなく、ＺがＮである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９のいずれもヒドロキシルではなく、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化２】
2020530008.tif 000161
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化３】
2020530008.tif 000162
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化４】
2020530008.tif 000163
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａ．ＺがＣＲ１７であるか、またはＷがＣＲ１８であるか、
ｂ．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであるか、
ｃ．Ｒ１が、Ｃ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはフルオロであるか、
ｄ．Ｒ１０が、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ１０アリールであるか、
ｅ．Ｒ１０が、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で、メタまたはオルト位で置換されたフェニルであるか、
ｆ．Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキルで置換され、任意選択的にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたフェニルであるか、
ｇ．Ｒ１０が、Ｒ１２またはＸ−Ｒ１２で置換されたフェニルであるか、あるいは
ｈ．Ｒ１０がフルオロで置換されたフェニルであるか、またはＲ１がＣ３〜６アルキルであり、Ｒ１０が任意選択的にハロゲン（例えば、フルオロもしくはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、もしくはアルキルチオで置換されたフェニルであり、
さらに、
Ｒ１２の各例が、独立して、置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘの各例が、独立して、カルボニル、Ｙ、−ＣＨ２Ｙ−、または−ＹＣＨ２−から選択され、
Ｙの各例が、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３−から選択され、
Ｒ１３の各例が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択的にアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択的に独立して、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＸ−Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１１の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１２の各例が、独立して、置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘの各例が、独立して、カルボニル、Ｙ、−ＣＨ２Ｙ−、または−ＹＣＨ２−から選択され、
Ｙの各例が、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３−から選択され、
Ｒ１３の各例が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、Ｒ１２で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１１の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロゲンから選択され、
ＷがＣＲ１８である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２が、置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルであり、メチル、エチル、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、Ｒ１２で置換されたフェニルである、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、テトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の構造：
【化５】
2020530008.tif 000164
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１５が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ、またはＣ１〜６ハロアルキルから選択され、
Ｒ１１の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換された、６員ヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、Ｒ１５でパラ位で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換された、６員ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５がジフルオロメチルである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、以下の構造：
【化６】
2020530008.tif 000165
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＷがＣＲ１８である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１５がハロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、以下の構造：
【化７】
2020530008.tif 000166
のうちの１つを有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０が、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換された、ピリミジニルである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、以下の構造：
【化８】
2020530008.tif 000167
のうちの１つを有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルから選択される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１５が、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、以下の構造：
【化９】
2020530008.tif 000168
のうちの１つを有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物のＴ．ｇｏｎｄｉｉ対ヒトＤＨＦＲの選択性が１０倍超である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物のＴ．ｃｒｕｚｉ対ヒトＤＨＦＲの選択性が１０倍超である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物のＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ対ヒトＤＨＦＲの選択性が１０倍超である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物のＴ．ｂｒｕｃｅｉ対ヒトＤＨＦＲの選択性が１０倍超である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物のＬ．ｍａｊｏｒ対ヒトＤＨＦＲの選択性が１０倍超である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に先行請求項のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記感染症が、原生動物に起因する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記原生動物が、Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ原生動物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記原生動物が、Ｔ．ｇｏｎｄｉｉである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記原生動物が、Ｔ．ｃｒｕｚｉである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記原生動物が、Ｌ．ｍａｊｏｒである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記原生動物が、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記原生動物が、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
感染症の治療において使用するための、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項４４】
前記感染症が、原生動物に起因する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記原生動物が、Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ原生動物である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記原生動物が、Ｔ．ｇｏｎｄｉｉである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記原生動物が、Ｔ．ｃｒｕｚｉである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
前記原生動物が、Ｌ．ｍａｊｏｒである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記原生動物が、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
前記原生動物が、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである、請求項４５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１７年８月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５４２，０１８号に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
寄生原生動物感染症はヒトの健康にとって大きな懸念事項である。トキソプラズマ症は、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）に起因する寄生虫感染症である。トキソプラズマ症は大抵の場合無症候性であるが、トキソプラズマ症に感染した者は発作、整合不良、肺の損傷、眼の損傷、脳の損傷を含む重篤な症状を経験し得、免疫不全患者における感染は、治療されない場合、しばしば致命的である。他の寄生原生動物感染症には、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ（Ｌ．ｍａｊｏｒ）  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ｌ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）などのＬｅｉｓｈｍａｎｉａ属の原生動物に起因するリーシュマニア症（ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ）（リーシュマニア症（ｌｅｉｓｈｍａｎｉｏｓｉｓ）としても知られる）；原生動物Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）に起因するシャーガス病；原生動物Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）に起因するヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ及びアフリカ睡眠病としても知られる）；ならびにＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）などのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原生動物に起因するマラリアが挙げられる。
【０００３】
トキソプラズマ症の既存の治療にはピリメタミンの投与が含まれ、通常は効能を向上させるためのＤＨＰＳスルホンアミド阻害剤（例えば、スルファジアジン）及び耐性を向上させるためのロイコボリンと組み合わせて投与される。スルホンアミド薬に対するアレルギー反応は一般的であり、そのため併用療法を受けることができない患者もいる。ピリメタミン治療は、悪心、嘔吐、白血球減少症、骨髄毒性、催奇形性及び中枢神経系毒性などの、重篤な副作用及び毒性を引き起こす場合がある。ヒトを含む哺乳動物細胞におけるＤＨＦＲ阻害のメカニズムに基づく毒性は、哺乳動物細胞内のテトラヒドロ葉酸を選択的に置換するロイコボリンの投与により部分的に軽減することができる。
【０００４】
ピリメタミンは、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）の阻害により作用する。Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ  ＤＨＦＲ（ｔｇＤＨＦＲ）に対するピリメタミンのＩＣ５０は０．７６μＭであるが、ヒトＤＨＦＲ（ｈＤＨＦＲ）に対しては５．８μＭである。（Ａｌｌｅｇｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．１９８７，７９，４７８−４８２）。したがって、ピリメタミンはｈＤＨＦＲよりもｔｇＤＨＦＲをより強力に阻害するが、ｔｇＤＨＦＲの選択性の比は１０未満と比較的低い。したがって、臨床的に適切な用量のピリメタミンは、ｈＤＨＦＲを効果的に阻害する血漿濃度をもたらし、ピリメタミンの多数の観察されたメカニズムに基づく副作用につながる。さらに、ｔｇＤＨＦＲに対するピリメタミンの比較的高いＩＣ５０は、効能のために血漿中のより高い濃度を必要とし、これは追加の非特異的に誘発される副作用を引き起こし得る。
【０００５】
したがって、より強力なｔｇＤＨＦＲの阻害剤、及びｈＤＨＦＲに対するより選択的なｔｇＤＨＦＲの阻害剤の両方である化合物が必要とされている。同様に、それぞれリーシュマニア症、シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアの治療のための、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍに対する強力かつ選択的なＤＨＦＲ阻害剤もまた必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2020530008.tif 000002
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり、
ＷがＮまたはＣＲ１８であり、ＺがＮまたはＣＲ１７であり、ただし、Ｗ及びＺのうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７、及びＲ１８が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、ＷがＮである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７のいずれもヒドロキシルではなく、ＺがＮである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９のいずれもヒドロキシルではなく、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグに関する。
【０００７】
本発明はさらに、そのような化合物の医薬組成物、ならびに感染症（例えば、トキソプラズマ症などの寄生虫感染症）を治療するためのそのような化合物を使用する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化２】
2020530008.tif 000003
式（Ｉ）中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはハロゲンであり、
ＷがＮもしくはＣＲ１８であり、ＹがＣ（Ｒ２Ｒ３）であるか、またはＷ−ＹがＣ＝Ｃ（Ｒ３）であり、ＺがＮまたはＣＲ１７であり、ただし、Ｗ及びＺのうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７、及びＲ１８が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、ＷがＮである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７のいずれもヒドロキシルではなく、ＺがＮである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９のいずれもヒドロキシルではなく、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグに関する。
【０００９】
特定の実施形態では、ＷはＮであり、ＺはＣＲ１７である。特定のそのような実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフッ素から選択される。
【００１０】
特定の実施形態では、ＷはＣＲ１８であり、ＺはＮである。特定のそのような実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフッ素から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択される。
【００１１】
特定の好ましい実施形態では、ＷはＮであり、ＺはＮである。特定のそのような実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択される。
【００１２】
特定の好ましい実施形態では、化合物は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の構造を有し、
【化３】
2020530008.tif 000004
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００１３】
特定の好ましい実施形態では、化合物は式（Ｉｃ）の構造を有し、
【化４】
2020530008.tif 000005
式中、
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフッ素から選択され、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも４つはＨであり、
Ｒ１０が置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｒ１０の置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０の置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０はカルボニルで置換されていない。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、エテニル、アシル、アミド、エステル、カルボン酸、スルホンアミド、スルフェート、スルホン、スルホネート、スルホキシド、ニトロ、オキシム、ヒドラジド、またはヒドラゾンで置換されていない。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０はカルボニルで置換されていない。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、エテニル、アシル、アミド、エステル、カルボン酸、スルホンアミド、スルフェート、スルホン、スルホネート、スルホキシド、ニトロ、オキシム、ヒドラジド、またはヒドラゾンで置換されていない。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ１０は置換もしくは非置換Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、さらにＲ１２またはＸ−Ｒ１２で置換され、
Ｒ１２の各例が、独立して、置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘの各例が、独立して、カルボニル、Ｙ、−ＣＨ２Ｙ−、または−ＹＣＨ２−から選択され、
Ｙの各例が、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１３）−から選択され、
Ｒ１３の各例が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択的に独立してＲ１１、Ｒ１２、またはＸ−Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１１の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１２の各例が、独立して、置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択され、
Ｘの各例が、独立して、カルボニル、Ｙ、−ＣＨ２Ｙ−、または−ＹＣＨ２−から選択され、
Ｙの各例が、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３−から選択され、
Ｒ１３の各例が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、１つ以下のＲ１２またはＸ−Ｒ１２により置換される。特定の実施形態では、Ｒ１０は、１つのＲ１２により置換される。特定の実施形態では、Ｒ１０は、１つのＸ−Ｒ１２により置換される。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択的にアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０はＣ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択的にアルキル、シクロアルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アミジン、シアノ、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分から選択される置換基で置換される。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ１２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７アルコキシアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜７ハロアルコキシアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、４〜７員ヘテロシクリルオキシ、ハロ、シアノ、オキソ、または任意選択的に最大２つのＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルで置換されたアミノから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意選択的に最大２つのＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルで置換されたアミノから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１２の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１２の置換基は、Ｃ１〜６アルコキシから選択される。
【００２１】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０はフェニルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１０は、メタまたはオルト位、好ましくはメタ位に、少なくとも１つの置換基を有する。特定のそのような実施形態では、フェニル環は、少なくとも２つの置換基を担持する。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルなどの５〜１０員ヘテロアリールである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１０は、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は６員ヘテロアリールである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１０は、パラ位、好ましくはメタ位に、少なくとも１つの置換基を有する。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０はピリミジン−５−イルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１２は、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフルオロであり、Ｒ１０は、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ１０アリールであり、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で、メタまたはオルト位で置換されたフェニルであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルで置換され、任意選択的にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシで置換されたフェニルであり、あるいはＲ１０は、Ｒ１２またはＸ−Ｒ１２、好ましくはＸ−Ｒ１２で置換されたフェニルである。
【００２４】
特定の実施形態では、ＺはＣＲ１７であるか、またはＷはＣＲ１８であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはフルオロであり、Ｒ１０は、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ１０アリールであり、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で、メタまたはオルト位で置換されたフェニルであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルで置換され、任意選択的にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシで置換されたフェニルであり、Ｒ１０は、Ｒ１２またはＸ−Ｒ１２、好ましくはＸ−Ｒ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１０は、フルオロで置換されたフェニルであり、あるいはＲ１はＣ３〜６アルキルであり、Ｒ１０は任意選択的にハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフルオロである。
【００２５】
特定の実施形態では、ＺはＣＲ１７であるか、またはＷはＣＲ１８である。
【００２６】
特定の実施形態では、ＺはＣＲ１７である。
【００２７】
特定の実施形態では、ＷはＣＲ１８であり、ＺはＮである。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｚ及びＷはＮであり、Ｒ１０は、クロロ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で、メタまたはオルト位で置換されたフェニルである。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｚ及びＷはＮであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの少なくとも１つはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲンである。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフルオロである。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはフッ素である。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ３〜６アルキルであり、Ｒ１０は、任意選択的にハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオで置換されたフェニルである。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはシクロアルキルで、メタもしくはオルト位で置換されたフェニルである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ１０は、任意選択的にハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロアルキルで置換されたフェニルである。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ１はプロピルであり、Ｒ１０は、非置換フェニル、または任意選択的にハロゲン（例えば、フルオロもしくはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、トリフルオロメチルもしくはシクロアルキルで置換されたフェニルである。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ１０アリールである。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１２またはＸ−Ｒ１２、好ましくはＸ−Ｒ１２で置換されたフェニルである。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシル、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、アジド、スルフヒドリル、またはアルキルチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で、メタまたはオルト位で置換されたフェニルである。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルで置換され、任意選択的にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルで置換されたフェニルである。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、フルオロで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１０はフルオロフェニルであり、さらに置換されていない。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ１０は、フルオロで置換されたフェニルである。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ１がＨ、メチル、エチル、またはクロロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである場合、Ｒ１０は非置換フェニルではない。特定の実施形態では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである場合、Ｒ１０は４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、または４−シアノフェニルではない。特定の実施形態では、Ｒ１がエチルまたはｎ−プロピルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである場合、Ｒ１０は４−シアノフェニルではない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造により表される化合物を含まない。
【化５】
2020530008.tif 000006
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ４〜８シクロアルキルアルキルである。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、またはハロゲンである。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ１１の各例の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１１の各例の置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ１０はフェニルである。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＲ１２で置換され、Ｒ１０は任意選択的にさらに置換され、Ｒ１２は置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。特定のそのような実施形態では、ＷはＣＲ１８である。特定のそのような実施形態では、Ｒ１０はＲ１２で置換され、Ｒ１０は任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基でさらに置換され、Ｒ１２は置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはテトラヒドロピラニルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１２はテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロゲンから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、オキソ、または任意選択的に最大２つのＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルで置換されたアミノから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１２の各例の置換基は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。さらなる実施形態では、Ｒ１２の各例の置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。
【００４９】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１２はメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１２はフェニル、ピリミジン−５−イル、またはピリジン−３−イルである。特定の実施形態では、Ｒ１２はピリミジン−５−イルまたはピリジン−３−イルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、または２−メチル−ピリミジン−５−イルである。
【００５０】
式（Ｉ）の特定の好ましい実施形態では、ＷはＣＲ１８であり、Ｒ１２はテトラヒドロピラン−４−イルである。］特定の実施形態では、本発明は以下の構造：
【化６】
2020530008.tif 000007
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００５１】
式（Ｉ）の特定の好ましい実施形態では、Ｗ−ＹはＣ＝Ｃ（Ｒ３）であり、Ｒ１０はフェニルであり、Ｒ１２は置換もしくは非置換フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１２はメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルで置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１２はフェニル、ピリミジン−５−イル、またはピリジン−３−イルである。特定の実施形態では、Ｒ１２はピリミジン−５−イルまたはピリジン−３−イルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２は２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、または２−メチル−ピリミジン−５−イルである。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、置換または非置換フェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１２の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１２の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２の置換基は、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１２の置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、またはオキソに限定される。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ４〜８シクロアルキルアルキルであり、Ｒ１０は、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１はＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、またはＣ１〜３アルキルである。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１０は、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１はＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜３アルキルである。
【００５５】
上記の特定の実施形態では、ＺはＣＲ１７であり、ＷはＮである。特定のそのような実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１０は、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。
【００５６】
上記の特定の実施形態では、ＺはＣＲ１７である。特定の実施形態では、ＺはＣＲ１７であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ４〜８シクロアルキルアルキルであり、Ｒ１０は、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。
【００５７】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、
Ｒ１０が、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１５が、ハロ（クロロなど）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル（メチルもしくはエチルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１〜６アルキルオキシ（メトキシなど）、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ（トリフルオロメトキシなど）、またはＣ１〜６ハロアルキル（ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルなど）から選択され、
Ｒ１１の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。
【００５８】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換された、６員ヘテロアリール（ピリミジニル、例えばピリミジン−５−イルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ１０はＲ１５でパラ位で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ１５は、ハロ（クロロなど）、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ（メトキシなど）、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ（トリフルオロメトキシなど）、またはＣ１〜６ハロアルキル（ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルなど）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はハロ（クロロなど）またはＣ１〜６ハロアルキル（ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルなど）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はジフルオロメチルである。特定の実施形態では、本発明は以下の構造：
【化７】
2020530008.tif 000008
を有する化合物に関する。
【００６０】
式（Ｉ）の特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ１５は、ハロ（クロロなど）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル（メチルもしくはエチルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１〜６アルキルオキシ（メトキシなど）、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ（トリフルオロメトキシなど）、またはＣ１〜６ハロアルキル（ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルなど）から選択され、ＷはＣＲ１８である。特定の実施形態では、Ｒ１５は、ハロ（クロロなど）、Ｃ１〜６アルキル（メチルもしくはエチルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、またはＣ１〜６ハロアルキル（ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルなど）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はＣ１〜６ハロアルキル（ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。特定のそのような実施形態では、本発明は以下の構造：
【化８】
2020530008.tif 000009
のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換されるピリミジニル（ピリミジン−５−イル）であり、Ｒ１５は、ハロ（クロロなど）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル（メチルもしくはエチルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１〜６アルキルオキシ（メトキシなど）、Ｃ１〜６ハロアルキルオキシ（トリフルオロメトキシなど）、またはＣ１〜６ハロアルキル（トリフルオロメチルなど）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はＣ１〜６ハロアルキル（トリフルオロメチルなど）から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はシクロアルキル（シクロプロピルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。特定の実施形態では、本発明は以下の構造：
【化９】
2020530008.tif 000010
のうちの１つを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００６２】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１５で置換され、任意選択的に独立してＲ１１から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル（エチルもしくはメチルなど）、Ｃ１〜６アルキルオキシ（メトキシなど）、またはＣ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）である。特定の実施形態では、Ｒ１１の各例は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、シアノ、またはハロから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１５はメチル、エチル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１５はＣ１〜６アルキル（エチルもしくはメチルなど）、またはＣ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルなど）である。特定のそのような実施形態では、本発明は以下の構造：
【化１０】
2020530008.tif 000011
のうちの１つを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００６３】
他の態様では、本発明は、本明細書に開示されるような化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６４】
さらに他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を使用して微生物の成長または増殖を予防または阻害する方法に関する。特定の実施形態では、微生物は原生動物である。特定の実施形態では、原生動物はＴｏｘｏｐｌａｓｍａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の実施形態では、微生物はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬｅｉｓｈｍａｎｉａもしくはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の好ましい実施形態では、微生物はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒである。微生物の成長または増殖を阻害する特定の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物をある場所に適用することを含む。化合物は、噴霧液の形態で（例えば、スプレーボトルから）、または拭き取ることによって（例えば、予め浸された拭く物、モップ、もしくはスポンジで）適用され得る。特定の実施形態では、場所は、微生物が存在していることがわかっている、または存在していると思われる所である。特定の実施形態では、場所は、微生物の存在の危険にさらされている所である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に適用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、原生動物による汚染が疑われた後に適用される。特定の実施形態では、場所は、調理表面または微生物を含有していると思われる材料との接触を有する表面、例えば、生肉もしくは動物（ネコなど）の糞と接触した表面などの、表面であり得る。特定の実施形態では、調理表面は、まな板、調理台、またはナイフもしくはフォークなどの調理器具である。特定の実施形態では、場所は、肉もしくは野菜などの食品の表面または内部であり得る。特定の実施形態では、場所は、水、例えば飲用水などの、液体であり得る。特定の実施形態では、場所は、土壌であり得る。特定の実施形態では、場所は、ネコが排便した、または排便するであろう場所、あるいはネコの糞もしくはネコ砂がまき散る可能性がある、またはまき散った場所であり得る。さらなる実施形態では、場所は、ネコ用トイレまたはネコ用トイレの周辺である。特定の実施形態では、場所は、体の表面、例えば手である。
【００６５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、人間及び／または動物間の微生物の伝染を予防するために使用される。さらなる実施形態では、伝染は先天的な伝染である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、母親に投与されるか、幼児に投与されるか、母親の皮膚に適用されるか、または幼児の皮膚に適用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、血液、例えば輸血を意図した血液に適用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、臓器、例えば移植を意図した臓器に適用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、移植前に臓器提供者に適用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、動物、例えばネコまたはネズミに投与される。
【００６６】
さらに別の態様では、本発明は、感染症を治療する方法であって、式（Ｉ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのような化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。特定の実施形態では、感染症は原生動物に起因する。特定の実施形態では、原生動物はＴｏｘｏｐｌａｓｍａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の実施形態では、微生物はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬｅｉｓｈｍａｎｉａもしくはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の好ましい実施形態では、感染症はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒに起因する。
【００６７】
さらに別の態様では、本発明は本明細書に開示される化合物もしくは組成物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または感染症の治療において使用するためのそのような化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物のうちの１つに関する。特定の実施形態では、感染症はＡｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ原生動物などの原生動物に起因する。特定の実施形態では、原生動物はＴｏｘｏｐｌａｓｍａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の実施形態では、微生物はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬｅｉｓｈｍａｎｉａもしくはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の好ましい実施形態では、感染症はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒに起因する。
【００６８】
さらに別の態様では、本発明は式（Ｉ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または感染症の治療において使用するためのそのような化合物、塩、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
本明細書に開示される化合物はＤＨＦＲを阻害し、トキソプラズマ症を含む感染症を予防または改善することができる。特定の実施形態では、本明細書の化合物は、ヒトＤＨＦＲと比較して原生動物ＤＨＦＲを優先的に阻害する。特定のそのような実施形態では、原生動物はＴｏｘｏｐｌａｓｍａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の実施形態では、微生物はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬｅｉｓｈｍａｎｉａもしくはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属である。特定の好ましい実施形態では、微生物はＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒである。特定のそのような実施形態では、本明細書の化合物の原生動物ＤＨＦＲ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒ等）対ヒトＤＨＦＲの選択性（化合物の各酵素に対するＩＣ５０の比により決定される）は、３倍超、１０倍超、３０倍超、５０倍超、７５倍超、１００倍超、または３００倍超である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満の原生動物ＤＨＦＲ（例えばＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒ）のＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、本明細書の化合物のＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒ対ヒトＤＨＦＲの選択性（化合物の各受容体に対するＩＣ５０の比により決定される）は、３倍超、１０倍超、３０倍超、５０倍超、７５倍超、１００倍超、または３００倍超である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満のＴ．ｇｏｎｄｉｉ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、またはＬ．ｍａｊｏｒ  ＤＨＦＲのＩＣ５０を有する。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示される化合物のプロドラッグであり得、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルもしくはカルボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。特定のそのような実施形態では、プロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミであり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、３０％超のエナンチオマー過剰率、４０％のエナンチオマー過剰率、５０％のエナンチオマー過剰率、６０％のエナンチオマー過剰率、７０％のエナンチオマー過剰率、８０％のエナンチオマー過剰率、９０％のエナンチオマー過剰率、またはさらに９５％以上のエナンチオマー過剰率を有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、３０％超のジアステレオマー過剰率、４０％のジアステレオマー過剰率、５０％のジアステレオマー過剰率、６０％のジアステレオマー過剰率、７０％のジアステレオマー過剰率、８０％のジアステレオマー過剰率、９０％のジアステレオマー過剰率、またはさらに９５％以上のジアステレオマー過剰率を有し得る。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の方法に関する。特定の実施形態では、治療調製物は、主に化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。特定の実施形態では、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物は、９８グラムの第１のエナンチオマー及び２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか２％の第２のエナンチオマーを含有すると考えられる。
【００７３】
特定の実施形態では、治療調製物は、主に化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いた治療の方法に関する。特定の実施形態では、治療調製物は、主にそのような化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。特定の実施形態では、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物は、９８グラムの第１のエナンチオマー及び２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか２％の第２のエナンチオマーを含有すると考えられる。
【００７５】
特定の実施形態では、治療調製物は、主に本明細書に開示される化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明は、上記に示される化合物（例えば、本発明の化合物）のうちのいずれか、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における使用に適した医薬調製物を提供する。特定の実施形態では、医薬調製物は、本明細書に説明されるような状態または疾患の治療または予防において使用するためのものであり得る。特定の実施形態では、医薬調製物は、ヒト患者における使用に適切であるのに十分に低いパイロジェン活性を有する。
【００７７】
上記構造のうちのいずれかの化合物は、本明細書に開示される任意の疾患または状態の治療のための医薬品の製造において使用され得る。
【００７８】
定義
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【００７９】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表され得る。
【００８０】
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【００８１】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指し、それに結合している酸素を有する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００８２】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
【００８３】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上に水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、または含まれない、１つ以上の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記に考察されるようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【００８４】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルを含む。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
【００８５】
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体で使用される場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別途指定されない限り、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等の置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは、以下に説明される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等でさらに置換され得る。
【００８６】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を指し、ハロアルキル基を含む。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。Ｃ０アルキルは、基が終端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、類似した長さであり、上記アルキルに対して可能な置換であるが、少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含有する、置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
【００８７】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００８８】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【００８９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上に水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、または含まれない、１つ以上の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上記に考察されたようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【００９０】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
【化１１】
2020530008.tif 000012
を指し、式中、各ＲＡは、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲＡが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００９１】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、例えば、
【化１２】
2020530008.tif 000013
により表される部分を指し、式中、各ＲＡは、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲＡが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００９２】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００９３】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００９４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または非置換単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は、６または１０員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。
【００９５】
「カルバメート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基
【化１３】
2020530008.tif 000014
を指し、式中、各ＲＡは、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表すか、または両方のＲＡが、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００９６】
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和環を指し、その環の各原子は炭素である。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和したシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員単環式環及び８〜１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン、及びアダマンタンを含む。例示的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンを含む。「炭素環」は、水素原子を担持することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
【００９７】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環の各々が、２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。「シクロアルキル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環式炭化水素である。
【００９８】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００９９】
「カルボネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−ＯＣＯ２−ＲＡを指し、式中、Ａはヒドロカルビル基を表す。
【０１００】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【０１０１】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡを指し、式中、ＲＡはヒドロカルビル基を表す。
【０１０２】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、左右対称または左右非対称であり得る。エーテルの例には、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が含まれるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基を含む。
【０１０３】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【０１０４】
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０５】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、いずれの２つのヘテロ原子も隣接していない。
【０１０６】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を含む。
【０１０７】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【０１０８】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等を含む。
【０１０９】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１０】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、かつ典型的に少なくとも１つの炭素−水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択的にヘテロ原子を含み得る炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的においてヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合された）等の置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１２】
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書に定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙において（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときにカウントされない）現れるかに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１１３】
「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。多環の環の各々は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環に３〜１０個の原子、好ましくは５〜７個を含有する。
【０１１４】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【０１１５】
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」という用語は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される価数に従い、かつ置換が、例えば、再配列、環化、脱離等による変換を自発的に生じない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同一かまたは異なり得る。本発明の目的において、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に説明される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に説明される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合、置換基自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異体を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換変異体の両方を暗示的に含む。
【０１１６】
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【０１１７】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【化１４】
2020530008.tif 000015
により表される基を指し、式中、各ＲＡは、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えばアルキルを表すか、または両方のＲＡが、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１１８】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−ＲＡを指し、式中、ＲＡはヒドロカルビルを表す。
【０１１９】
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【０１２０】
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−ＲＡを指し、式中、ＲＡはヒドロカルビルを表す。
【０１２１】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１２２】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡまたは−ＳＣ（Ｏ）ＲＡを指し、式中、ＲＡはヒドロカルビルを表す。
【０１２３】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルに相当し、式中、酸素は硫黄と置換される。
【０１２４】
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【化１５】
2020530008.tif 000016
により表される基を指し、式中、各ＲＡは、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えばアルキルを表すか、またはＲＡの任意の発生が、他の及び介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１２５】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽、低減、または予防する原子の群を指す。典型的には、保護基は、合成の過程中に所望される場合、選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等を含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル等のヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体）、及びアリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、または発生を遅延させる、または未治療の対照試料に対して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。
【０１２７】
「治療する」という用語は、予防的及び／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床兆候前に投与される場合、処置は予防的であるが（すなわち、望ましくない状態が進行することから宿主を保護する）、望ましくない状態の兆候後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減する、改善する、または安定させることが意図される）。
【０１２８】
「共同投与」及び「共同で投与する」という語句は、既に投与された治療的化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物を投与するように、２つ以上の異なる治療的化合物を投与する任意の形態を指す（例えば、２つの化合物が患者において同時に有効であり、これは２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療的化合物は、同一の製剤で、または別個の製剤でのいずれかで、付随してまたは順次のいずれかで、投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療的化合物は、お互いに１時間以内、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間で投与することができる。したがって、このような治療を受ける個人は、異なる治療的化合物の組み合わされた効果から利益を得ることができる。
【０１２９】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理学的条件下で加水分解された１つ以上の選択部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカルボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカルボネート）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記に表される製剤中の本発明の化合物の一部または全ては、対応する適切なプロドラッグで置換することができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルが、エステルとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボネートもしくはカルボン酸が、エステルとして提示される。
【０１３０】
ＤＨＦＲ阻害剤の使用
本発明の別の実施形態は、感染症（例えば、トキソプラズマ症などの寄生虫感染症）の治療のための、本明細書に説明される化合物の使用である。特定の実施形態では、本明細書に説明される化合物は、その目的に有用な他の化合物、例えばスルファジアゼン、スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、スピラマイシン、アトバコン、ＣＤＰＫ１阻害剤、またはシトクロムＢＣ１阻害剤と共同で使用することができる。本発明の化合物は、耐性を改善させるために、ロイコボリンと共同で使用することもできる。
【０１３１】
医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする個体を治療するために用いられ得る。特定の実施形態では、個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物等の哺乳動物である。ヒト等の動物に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、もしくは注射可能な有機エステル等の他の溶媒またはビヒクルを含む。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物は、ヒト投与用、特に侵襲性投与経路（すなわち、上皮障壁を介した輸送または拡散を回避する注入または埋め込み等の経路）用である場合、水溶液はパイロジェンを含まないか、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液等の単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにおいても存在し得る。組成物は、点眼などの局所投与に適した溶液中にも存在し得る。
【０１３２】
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化させ、溶解性を増加させ、または吸収性を増加させるように作用する、生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤は、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化物、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与の経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達系または自己ミクロ乳化型薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得、これは、例えば、本発明の化合物の中に組み込まれ得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的単純に作製及び投与される、無毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０１３３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、安全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。各担体は、製剤の他の成分に適合するという意味で「許容され」なければならず、また患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例は、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、ならびにその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性の物質を含む。
【０１３５】
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性もしくは非水性の溶液または懸濁液などの液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、口腔粘膜（舌下など）からの吸収、肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として）、非経口（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液を含む）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に貼付されたパッチとして）、ならびに局所的（例えば、クリーム、軟膏もしくは噴霧液を皮膚に適用する、または点眼薬として）を含む、多数の投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物はまた、吸入剤用に製剤されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、滅菌水中に単純に溶解または懸濁されてもよい。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同５，７６３，４９３号、同５，７３１，０００号、同５，５４１，２３１号、同５，４２７，７９８号、同５，３５８，９７０号、及び同４，１７２，８９６号、ならびにそれらの中で引用されている特許の中に見出すことができる。
【０１３６】
本製剤は、好都合に単位剤形で提示することができ、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変動するであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、概して治療効果を生じる化合物の量であろう。概して、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
【０１３７】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体及び任意選択的に１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と、均一かつ密接に会合させて、次いで、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【０１３８】
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定の量の本発明の化合物を活性成分として各々含有する、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、甘味入り錠剤（風味付けされた主成分、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥体、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体エマルション、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはパスティル（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアなどの不活性な主成分を使用する）、及び／または口腔洗浄液などの形態であり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても投与され得る。
【０１３９】
経口投与のための固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するため、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾及び未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０１４０】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の補助成分とともに作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適切な機械において成形することによって、作製され得る。
【０１４１】
医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤、及び顆粒などの他の固体剤形は、任意選択的に腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティングならびに殻を用いて得られるか、または調製され得る。それらはまた、例えば、変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、活性成分の緩効性放出または制御放出を提供するように製剤され得、所望の開放プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／または微小球を提供する。これらは、例えば、細菌保持濾過器に通して濾過することにより、または使用直前に滅菌水もしくはいくらかの他の注射可能な滅菌培養液中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択的に不透明化剤を含有し得、消化管の特定の部分のみに、または特定の部分に優先的に、任意選択的に遅延された様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。
【０１４２】
経口投与に有用な液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びそれらの誘導体などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。
【０１４３】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１４４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
【０１４５】
経直腸、膣、または尿道投与のための医薬組成物の製剤は、１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔内で融解して活性化合物を放出する坐剤として提示され得る。
【０１４６】
口に投与するための医薬組成物の製剤は、口腔洗浄液、または口腔噴霧液、または口腔軟膏として提示され得る。
【０１４７】
代替的にまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスによる送達のために製剤され得る。そのようなデバイスによる送達は、膀胱、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１４８】
膣内投与に適した製剤はまた、当該技術分野で適切であると既知のそのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、または噴霧液製剤も含む。
【０１４９】
局所または経皮投与のための剤形は、粉末、噴霧液、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤を含む。活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と、滅菌条件下で混合され得る。
【０１５０】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングレコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１５１】
粉末及び噴霧液は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。噴霧液はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有し得る。
【０１５２】
経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御送達を提供する、さらなる利益を有する。そのような剤形は、適切な媒体内に活性化合物を溶解または分散することによって作製することがきできる。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御することができる。
【０１５３】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、及び溶液などもまた、本開示の範囲内であることが企図される。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同２００５／００５９７４４号、同２００５／００３１６９７号、及び同２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に説明されており、その内容物は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体の眼科用製剤は、涙液、眼房水もしくは硝子体液の特性と同様の特性を有するか、またはそのような流体と適合する。好ましい投与経路は局部投与（例えば、点眼、または移植片による投与などの局所投与）である。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口で投与する」という語句は、通常は注射による、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射ならびに吸入を含むがこれに限定されない、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味する。非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた１つ以上の活性化合物を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１５５】
本発明の医薬組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、及び表面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１５６】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物に含ませることもまた、望ましいことであり得る。加えて、注射可能な医薬形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらすことができる。
【０１５７】
場合によっては、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収速度は、したがってその溶解速度に依存し、それは、同様に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的には、経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１５８】
注射可能なデポー剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物放出率を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー剤の注射可能な製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１５９】
本発明の方法における使用において、活性化合物は、それ自体で、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として、与えることができる。
【０１６０】
導入の方法はまた、再充電可能なまたは生分解性のデバイスによっても提供され得る。タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年、様々な緩効性ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性及び非生分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）は、特定の標的部位において化合物の持効性放出のための移植片を形成するために使用され得る。
【０１６１】
医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与の様式に対する所望の治療反応を、患者に対して毒性になることなく達成するために有効な量の活性成分を得るように、異なり得る。
【０１６２】
選択される用量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそれらのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物（複数可）の分泌速度、治療期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康、及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。
【０１６３】
当該分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる治療有効量の医薬組成物を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加することができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量が、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なるであろうことは概して理解される。有効量に影響する他の要因は、患者の状態の重篤度、治療される障害、化合物の安定性、及び必要に応じて、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療薬を含み得るが、これらに限定されない。より大きな総用量を、薬剤の複数投与によって送達することができる。効能及び用量を決定するための方法は、当該者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１６４】
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量であろう。このような有効用量は、概して、上記に説明された要因に依存するであろう。
【０１６５】
必要に応じて、有効な日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回以上の副用量として、１日中適切な間隔で、任意選択的に単位剤形で投与され得る。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されるであろう。
【０１６６】
この治療を受ける患者は、それを必要とする任意の動物であり、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、及びイヌ等の他の哺乳動物、家禽、ならびにペット一般を含む。
【０１６７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または他の種類の治療剤と共同で投与され得る。
【０１６８】
本発明は、本発明の化合物及び方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、それらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩を含むが、それらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロプリオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸塩を含むが、それらに限定されない。
【０１６９】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒に由来し得るか、調製もしくは結晶化の溶媒中に内在し得るか、またはそのような溶媒に偶発的であり得る。
【０１７０】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、ならびに滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
【０１７１】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１７２】
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤、または本明細書に説明されるキットを製造することによって、及び本明細書に説明されるような任意の疾患もしくは状態を治療または予防するための製剤またはキットを使用することの利益を医療提供者にマーケティングすることによって、医薬ビジネスを実施する方法に関する
【実施例】
【０１７３】
実施例１：一般的な方法
ＮＭＲスペクトルを、１Ｈ  ＮＭＲのＶａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚで記録した。ＬＣＭＳを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０の四極子Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（カラム：ｓｅｐａｘ  ＯＤＳ  ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ、１９５６  ＭＳＤ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３０×３．０ｍｍ、２．２ｕｍ）で、ＥＳ（＋）イオン化モードで運転して行った。
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｌｕｎａ−Ｃ１８（１）カラム（２．０×３０ｍｍ、３ｕｍ）を４０℃で使用して、ＭＳ  ２０１０検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢを運転した。移動相Ａは０．０３７％（ｖ／ｖ）の水性ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリル中０．０１８％（ｖ／ｖ）のＴＦＡであった。流速は０．０１〜１．５１分までは０．８ｍＬ／分、次いで１．５２〜２．００分までは１．２ｍＬ／分であった。勾配は１．１５分かけて９０％の移動相Ａ〜１０％の移動相Ａとなり、次いで１．６５分まで１０％の移動相Ａを保持し、次いで１．６６分で９０％の移動相Ａに戻り、２．０分まで９０％の移動相Ａを維持した。ＵＶ検出は２２０ｎｍで、ＭＳは正イオンモードで測定された。
【０１７５】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ）を４０℃で使用して、ＭＳ  ６１２０検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００を運転した。移動相Ａは１０ｍＭの水性ＮＨ４ＨＣＯ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。流速は０．０１〜２．４８分までは１．０ｍＬ／分、次いで２．５０〜３．００分までは１．２ｍＬ／分であった。勾配は２．００分かけて９０％の移動相Ａ〜２０％の移動相Ａとなり、次いで２．４８分まで２０％の移動相Ａを保持し、次いで２．５０分で９０％の移動相Ａに戻り、３．０分まで９０％の移動相Ａを維持した。ＵＶ検出は２２０ｎｍで、ＭＳは正イオンモードで測定された。
【０１７６】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ）を４０℃で使用して、ＭＳ  ６１２０検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００を運転した。移動相Ａは１０ｍＭの水性ＮＨ４ＨＣＯ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。流速は０．０１〜２．５０分までは１．０ｍＬ／分、次いで２．５１〜３．００分までは１．２ｍＬ／分であった。勾配は１．５０分かけて７０％の移動相Ａ〜１０％の移動相Ａとなり、次いで２．５０分まで１０％の移動相Ａを保持し、次いで２．５１分で７０％の移動相Ａに戻り、３．０分まで７０％の移動相Ａを維持した。ＵＶ検出は２２０ｎｍで、ＭＳは正イオンモードで測定された。
【０１７７】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ）を４０℃で使用して、ＭＳ  ６１２０検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００を運転した。移動相Ａは０．０３７５％の水性ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリル中０．０１８％のＴＦＡであった。流速は０．０１〜４．５分までは０．８ｍＬ／分であった。勾配は０．００分〜０．４０分まで９９％の移動相Ａを維持し、次いで勾配は３．００分かけて９９％の移動相Ａ〜１０％の移動相Ａとなり、次いで０．４５分かけて０％の移動相Ａとなり、次いで０．０１分かけて９９％の移動相Ａに戻り、ここで０．５５分間維持した。ＵＶ検出は２２０ｎｍで、ＭＳは正イオンモードで測定された。
【０１７８】
実施例２：合成方法Ａ
【化１６】
2020530008.tif 000017
ピペラジン中間体１００１は、一般に市販されているか、または様々な文献方法により調製することができる（すなわち、Ｒｏｎｇ  Ｇａｏ  ａｎｄ  ＤａｎｉｅｌＪ．Ｃａｎｎｅｙ．Ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ  ｈｉｎｄｅｒｅｄ  Ｎ−ａｒｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５（２１），７４５１−５３）。例えば、アニリンまたはアミノヘテロアリール出発材料１００２をビス（２−クロロエチル）アミンとスルホランと１４０℃で反応させて、中間体１００１を得ることができる。（Ｌｏｋｅｓｈ  Ｒａｖｉｌｌａ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｃａｌｅ  ｕｐ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−ａｒｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ  Ｔｅｔｒａｈｅｆｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１５，５６（３０），４５４１−４４）。代替的に、保護ピペラジンをブロモアリールまたはボロモヘテロアリール化合物１００３とＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で反応させて、所望の中間体１００１を得ることができる。
【０１７９】
１００１を、ＫＦを基本触媒として使用し、ＤＭＳＯ中で加熱して５−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１００４と求核置換反応させ、５−ピペラジニルピリミジン１００５を得た。ＰＯＣｌ３と１０５℃で反応させて２，４−ジクロロピリミジン１００６を得、エタノール中のＮＨ３と１３０℃で反応させることにより所望の２，４−ジアミノピリミジン１００７を生成する。５−ブロモピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１００４は、一般に市販されているか、または対応する６−置換ピリミジンジオンの臭素化により調製することができる。
【０１８０】
代替的に、本発明の化合物は、以下に示すようにＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅカップリング反応によって調製することができる。
【化１７】
2020530008.tif 000018
５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物２）の合成について、合成方法Ａを以下に例示する。
【０１８１】
ステップ１．Ｔｅｒｔ−ブチル４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１８】
2020530008.tif 000019
３−ブロモ−１，１’−ビフェニル（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、７．１ｍＬ、１．０当量）を、トルエン（１００．０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−オレートナトリウム（４．９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７８５．６ｍｇ、８５８．０ｕｍｏｌ、０．０２当量）の溶液に添加した。１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロへキシルホスフィン（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、０．１６当量）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を前記の混合物に２５℃で添加し、反応容器をＮ２で３回脱気して、溶液を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５１）は、３−ブロモ−１，１’−ビフェニルが消費され、極性が増加した１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶色の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、収率４８．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ａ（ＥＳＩ＋）：予想ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋１）＋；観測ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋１）＋、ＲＴ：２．１９分。
【０１８２】
ステップ２．１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン
【化１９】
2020530008.tif 000020
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０．０ｍＬ、１３．５当量）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、出発材料の損失を示した。無色固体を吸引濾過した。濾滓をＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）中に再溶解し、数分間激しく撹拌して、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、収率９４．７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）：予想ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋１）＋；観測ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋１）＋、ＲＴ：２．１９分。
【０１８３】
ステップ３．５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０】
2020530008.tif 000021
ＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（４００．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、フッ化カリウム（１８２．８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で８時間撹拌して、室温に冷却し、水中に注いで、吸引濾過によって灰色の沈殿物を回収した。灰色固体を１００ｍＬの１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテルで洗浄し、５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）：予想ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋１）＋；観測ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋１）＋、ＲＴ：２．１６分。
【０１８４】
ステップ４．５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジクロロピリミジン
【化２１】
2020530008.tif 000022
ＰＯＣｌ３（２６．３ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ、１５．９ｍＬ、１４９．４当量）中の５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで混合物を１０５℃で５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物ＭＳ（３８５．１、ＲＴ＝２．２４分）と一致した。反応混合物を減圧下で濃縮して黒色残渣を得、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジクロロピリミジン（２５０．０ｍｇ、６４９μｍｏｌ、収率５６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）：予想ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋１）＋；観測ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋１）＋、ＲＴ：２．２４分。
【０１８５】
ステップ５．５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２２】
2020530008.tif 000023
ＮＨ３／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジクロロピリミジン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合溶液を、鋼製容器に添加した。混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して茶色の残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８６．５ｍｇ、２４９．６μｍｏｌ、収率３０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）：予想ｍ／ｚ（３４７Ｍ＋１）＋；観測ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋１）＋、ＲＴ：２．６０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）
【０１８６】
表１に列挙する化合物を、化合物２について上記に説明したように、５−ブロモウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンと反応させることによって、合成方法Ａを使用して調製した。
【表１】
2020530008.tif 000024
2020530008.tif 000025
2020530008.tif 000026
2020530008.tif 000027
2020530008.tif 000028
2020530008.tif 000029
2020530008.tif 000030
2020530008.tif 000031
2020530008.tif 000032
2020530008.tif 000033
2020530008.tif 000034
2020530008.tif 000035
2020530008.tif 000036
2020530008.tif 000037
【０１８７】
表２に列挙する化合物を、上記のように５−ブロモウラシルを１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチルピペラジンまたは１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルピペラジンと反応させることによって、合成方法Ａを使用して調製した。
【表２】
2020530008.tif 000038
【０１８８】
表３に列挙する化合物を、上記のように５−ブロモ−６−エチルウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンまたは４−アリールピペラジンと反応させることによって、合成方法Ａを使用して調製した。
【表３】
2020530008.tif 000039
2020530008.tif 000040
2020530008.tif 000041
2020530008.tif 000042
2020530008.tif 000043
2020530008.tif 000044
2020530008.tif 000045
2020530008.tif 000046
2020530008.tif 000047
【０１８９】
表４に列挙する化合物を、上記のように５−ブロモ−６−メチルウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンと反応させることによって、合成方法Ａを使用して調製した。
【表４】
2020530008.tif 000048
2020530008.tif 000049
【０１９０】
表５に列挙する化合物を、上記のように５−ブロモ−６−ｎ−プロピルウラシルを適切に置換されたアリールピペラジンと反応させることによって、合成方法Ａを使用して調製した。
【表５】
2020530008.tif 000050
2020530008.tif 000051
2020530008.tif 000052
2020530008.tif 000053
2020530008.tif 000054
2020530008.tif 000055
2020530008.tif 000056
2020530008.tif 000057
2020530008.tif 000058
2020530008.tif 000059
【０１９１】
実施例３：合成方法Ｂ
合成方法Ｂに従い、本発明の化合物は、以下に示すようにＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅカップリング反応によって調製することができる。
【化２３】
2020530008.tif 000060
【０１９２】
代替的に、ブロモフェニル誘導体１０１０は以下に示すようにボロナート１０１１に変換することもでき、次いで、以下に４−クロロ−２−メチルピリミジンとの反応について例示するように、様々なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物とのＳｕｚｕｋｉ反応条件下での反応を経て、１０１２などの最終目的物を得ることができる。
【化２４】
2020530008.tif 000061
【０１９３】
５−（４−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物６９）の合成において、合成方法Ｂを以下に例示する。
【化２５】
2020530008.tif 000062
ジオキサン（３２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．０ｍＬ）中の、５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１０１０）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２−メチルピリミジン−５−イル）ボロン酸（３９４．９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６５．４ｍｇ、１４３．２ｕｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いで、混合物をシリカＳチオールＭｅｔとともに２０℃で撹拌し、濾過して濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物６９）（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ，４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
表６に列挙する化合物を、合成方法Ｂについて説明したように、ただし異なる出発材料を使用して調製した。
【表６】
2020530008.tif 000063
2020530008.tif 000064
2020530008.tif 000065
2020530008.tif 000066
2020530008.tif 000067
2020530008.tif 000068
2020530008.tif 000069
2020530008.tif 000070
2020530008.tif 000071
2020530008.tif 000072
2020530008.tif 000073
2020530008.tif 000074
2020530008.tif 000075
2020530008.tif 000076
2020530008.tif 000077
2020530008.tif 000078
2020530008.tif 000079
2020530008.tif 000080
2020530008.tif 000081
2020530008.tif 000082
2020530008.tif 000083
2020530008.tif 000084
2020530008.tif 000085
【０１９５】
５−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、合成方法Ｂに従い、５−（４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（合成方法Ａにより調製）をフェニルボロン酸とＳｕｚｕｋｉカップリングさせることによって調製した。表７に列挙する化合物を、類似的に調製した。
【表７】
2020530008.tif 000086
2020530008.tif 000087
2020530008.tif 000088
2020530008.tif 000089
2020530008.tif 000090
2020530008.tif 000091
2020530008.tif 000092
2020530008.tif 000093
【０１９６】
実施例４：合成方法Ｃ
５−（４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１０９）の合成において、合成方法Ｃを例示する。
【化２６】
2020530008.tif 000094
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、合成方法Ａに従って調製された５−（４−（３，５−ジブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５０．０ｍｇ、１１６．７μｍｏｌ、１．０当量）及びメチルボロン酸（１３．９ｍｇ、２３３．５μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４．１ｍｇ、３５０．３μｍｏｌ、３．０当量）及び第２世代ＸＰＨＯＳプレ触媒（１．８ｍｇ、２．３μｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４．４ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ、収率１２．６％）を白色固体として得た。
【０１９７】
実施例５：合成方法Ｄ
５−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１０）の合成について、合成方法Ｄを以下に例示する。
【０１９８】
ステップ１．５−（４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２７】
2020530008.tif 000095
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の、５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５０．０ｍｇ、１４３．１μｍｏｌ、１．０当量）及び１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３，４，４−テトラメチルボロラン（６０．１ｍｇ、２８６．３μｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９．９ｍｇ、２１４．７μｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．２ｍｇ、７．１μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下２０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１０）（３０．０ｍｇ、８５．１μｍｏｌ、収率５９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
ステップ２．５−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２８】
2020530008.tif 000096
ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中の５−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３０．０ｍｇ、８５．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ａｒ雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を１５℃で１時間、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で撹拌して、セライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１９．０ｍｇ、５１．２μｍｏｌ、収率３０．０％、純度９５．５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：２．１４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】
表８に列挙する化合物を、合成方法Ｄについて説明したように、ただし異なる出発材料を使用して調製した。
【表８】
2020530008.tif 000097
2020530008.tif 000098
2020530008.tif 000099
【０２０１】
実施例４ａ：代替的な合成方法Ｄ、ステップ１
５−（４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１７０）の合成について、代替的な合成方法Ｄ、ステップ１を以下に例示する。
【化２９】
2020530008.tif 000100
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の、５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５００．００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）−Ｎ’−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１）（４６１．０１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２．４４ｍｇ、５７．２７μｍｏｌ、０．０４当量）、ＸＰｈｏｓ（５４．６０ｍｇ、１１４．５４μｍｏｌ、０．０８当量）及びｔ−ＢｕＯＬｉ（２８６．５２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで混合物を９０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物をＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．４）によって監視し、完成すると混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／エーテルアセテート＝５／１）により精製して、５−（４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１７０）（８０ｍｇ、２２７．６４μｍｏｌ、１５．９０％収率）を無色油として得た。
５−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの前駆体である５−（４−（３−（ジヒドロフラン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１７１）を、同様の様式で調製した。
【０２０２】
ステップ２．５−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１７２）
【化３０】
2020530008.tif 000101
ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中の５−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３０．０ｍｇ、８５．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ａｒ雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を１５℃で１時間、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で撹拌して、セライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１７２）（１９．０ｍｇ、５１．２μｍｏｌ、収率３０．０％、純度９５．５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：２．１４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】
表９に列挙する化合物を、合成方法Ｄについて説明したように、ただし異なる出発材料を使用して調製した。
【表９】
2020530008.tif 000102
2020530008.tif 000103
2020530008.tif 000104
2020530008.tif 000105
【０２０４】
実施例６：合成方法Ｅ
５−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１０２）の合成について、合成方法Ｅを以下に例示する。
【化３１】
2020530008.tif 000106
ジオキサン（８．０ｍＬ）中の、５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００．０ｍｇ、２８６．３μｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（ピリミジン−４−イル）スタナン（１０５．７ｍｇ、２８６．３ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．８ｍｇ、８．６μｍｏｌ、０．０３当量）、ＸＰｈｏｓ（２３．２ｍｇ、４８．６μｍｏｌ、０．１７当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４．５ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、収率４．５１％）を黄色固体として得た。方法Ｅによって調製した化合物を表１０に列挙する。
【表１０】
2020530008.tif 000107
2020530008.tif 000108
【０２０５】
実施例７：合成方法Ｆ
５−（４−（３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−オール（化合物１１１）の合成について、合成方法Ｆを以下に例示する。
【化３２】
2020530008.tif 000109
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の５−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＢｒ３（３．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、１０．０当量）を−３０℃で添加した。混合物を１５℃に加温し、１５℃で１２時間撹拌した。混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５−（３−（４−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−オール（化合物１１１）（６０．０ｍｇ、１５４．３ｕｍｏｌ、収率１１．６％、純度９３．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：１．９０６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）δ＝８．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２０６】
表１１に列挙する化合物を、合成方法Ｆについて説明したように、ただし異なる出発材料を使用して調製した。
【表１１】
2020530008.tif 000110
【０２０７】
実施例８：合成方法Ｇ
合成方法Ｇに従い、本発明の化合物を以下に説明するように調製できる。塩化スルフリルなどで適切に置換されたマロネート、例えば１０１３、のハロゲン化は、２−クロロマロネート１０１４をもたらし、適切に置換されたピペラジンとの反応を経て、２−ピペラジニルマロネート中間体１０１５を得ることができる。エタノールまたはメタノールなどの極性プロトン性溶媒中のグアニジンとの反応は、２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン１０１６をもたらす。塩素化とそれに続くアンモニアとの反応は、目的物２，４−ジアミノピリミジン１０１８をもたらす。
【化３３】
2020530008.tif 000111
【０２０８】
６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１２）の調製について、合成方法Ｇを以下に例示する。
ステップ１．メチル２−クロロ−３−シクロプロピル−３オキソプロパノエート
【化３４】
2020530008.tif 000112
ＣＨＣｌ３（５０．００ｍＬ）中のメチル３−シクロピロピル−３−オキソ−プロパノエート（５．００ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化スルフリル（５．７０ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ、１．２０当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで混合物を２０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去してメチル２−クロロ−３−シクロプロピル−３−オキソ−プロパノエート（５．００ｇ、原油）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２０９】
ステップ２．メチル３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパノエート
【化３５】
2020530008.tif 000113
ＭｅＣＮ（６０．００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−シクロプロピル−３−オキソ−プロパノエート（２．５０ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−フェニルピペラジン（２．３０ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９４ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃で添加し、混合物を５時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０：１）により精製して、メチル３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパノエート（１．７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率３９．７１％）を白色固体として得た。
【０２１０】
ステップ３．２−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−オール
【化３６】
2020530008.tif 000114
メチル３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパノエート（１００．００ｍｇ、３３０．７２μｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）及び炭酸グアニジン（４０．０５ｍｇ、３３０．７２μｍｏｌ、１．００当量）を、マイクロ波バイアル内で合わせた。バイアルを密封し、１２０℃で５時間撹拌して反応させた。これを６回繰り返し、バッチを合わせて、溶媒を減圧下で除去した。水（２５ｍｌ）を添加し、酢酸を注意深く添加して混合物をｐＨ５にした。沈殿物を濾過により単離し、黄色固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−オール（３００ｍｇ、９６３μｍｏｌ、収率４８．６％）を黄色固体として得た。
【０２１１】
ステップ４．４−クロロ−６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３７】
2020530008.tif 000115
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、４８２μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＢＡＣ（５３．７ｍｇ、２８９μｍｏｌ、５０．２ｕＬ、０．６０当量）及びＰｈＮＭｅ２（５８．４ｍｇ、４８１．７μｍｏｌ、６０．８μＬ、１．００当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（７３９ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、４４８μＬ、１０．００当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−クロロ−６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジ−１−イル）ピリミジン−２−アミン（６０．０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、収率３７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：０．９７２分。
【０２１２】
ステップ５．６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３８】
2020530008.tif 000116
エタノール（５．０ｍＬ）中のＮＨ３（１５５ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ、５０．０当量）の混合物を、４−クロロ−６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（６０．０ｍｇ、１８１．９μｍｏｌ、１．００当量）にＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１４５℃で３日間、鋼製容器内で撹拌し、２５℃に冷却して、減圧下で濃縮した。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄して、分取−ＨＰＬＣにより精製し、６−シクロプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３．０ｍｇ、６．４４ｕｍｏｌ、収率９．０３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１１．２（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：２．１４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
６−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを、合成方法Ｇにおいて説明したものと同様の手法で、ただしメチル３−シクロプロピルメチル−３−オキソ−プロパノエートで開始して調製した。方法Ｇによって類似的に調製した他の化合物を、表１２に列挙する。
【表１２】
2020530008.tif 000117
2020530008.tif 000118
【０２１４】
実施例１３：合成方法Ｈ
５−（４−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１３）の調製について、合成方法Ｈを以下に例示する。
【化３９】
2020530008.tif 000119
【０２１５】
ステップ１．５−（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４０】
2020530008.tif 000120
ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の、５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（８４２．０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４６７．１ｍｇ、５７２．０ｕｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を黒茶色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：１．２７１分。
【０２１６】
ステップ２．５−（４−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４１】
2020530008.tif 000121
Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の、５−（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２００．０ｍｇ、５０４．６μｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン（６４．８ｍｇ、５０４．６μｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（１２７．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６．６ｍｇ、１００．９μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、脱気してＮ２で３回パージし、次いで混合物を５０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２０．９ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、収率１０．９％、純度９５．９％）を黒茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６３．１（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ：２．１４２分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【表１３】
2020530008.tif 000122
【０２１７】
実施例１４：合成方法Ｉ
５−（１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン８（化合物１８３）の合成について、合成方法Ｉを以下に例示する。
【化４２】
2020530008.tif 000123
【０２１８】
ステップ１．
【化４３】
2020530008.tif 000124
トルエン（３００ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩  １４０１（２９．０ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、１，３−ジブロモベンゼン（３８．１ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ、１９．４ｍＬ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（９．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３１．０ｇ、３２２．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。反応が完了すると、混合物を減圧下で濃縮して、水（３００ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝７／１〜１／１）により精製して、８−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン  ２（３０ｇ、収率６２％）を薄黄色固体として得た。
【０２１９】
ステップ２
【化４４】
2020530008.tif 000125
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の８−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン  １４０２（３０．０ｇ、１００．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＨＣｌ（２Ｍ、５０．３ｍＬ、１．００当量）を添加し、次いで混合物を９５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜８／１）により精製して、１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オン  １４０３（２０ｇ、収率７８％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２２０】
ステップ３．
【化４５】
2020530008.tif 000126
ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オン  １４０３（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（６．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ３ＰＯ４（１２．５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。混合物を珪藻土で濾過して、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り込んだ。懸濁液を濾過して濾滓を回収し、減圧下で乾燥して１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−ピペリジン−４−オン  １４０４（８ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．８１−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ４．
【化４６】
2020530008.tif 000127
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−オン  １４０４（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２１．２ｍＬ、１．２当量）を液滴で、−７８℃で３０分の期間にわたってＮ２下で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｈＮ（Ｔｆ）２（８．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を液滴で、−７８℃で添加した。反応物を２０℃まで加温し、１５．５時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を用いて２５℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート  １４０５（４ｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。
【０２２２】
ステップ５．
【化４７】
2020530008.tif 000128
ジオキサン（３０ｍＬ）中の１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート  １４０５（１．２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＰＤ（８４３．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．１５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．４ｍｇ、８６．７ｕｍｏｌ、０．０３当量）、ｄｐｐｆ（４８．１ｍｇ、８６．７ｕｍｏｌ、０．０３当量）及びＫＯＡｃ（９９２．３ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、２−メトキシ−５−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン  １４０６（０．３ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
【０２２３】
ステップ６．
【化４８】
2020530008.tif 000129
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン  ６（３００．０ｍｇ、７６２．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−ブロモピリミジン−２，４−ジアミン（１４４．２ｍｇ、７６２．８μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７２．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８．２ｍｇ、７６．３μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を１００℃で５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）中に取り込んだ。懸濁液を濾過して濾滓を回収し、減圧下で乾燥して５−（１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １８２（化合物１８２）（１５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．８３（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２４】
表１４に列挙する化合物を、合成方法Ｉ、ステップ１〜６について説明したように、ただし異なる出発材料を使用して調製した。
【表１４】
2020530008.tif 000130
【０２２５】
ステップ７．
【化４９】
2020530008.tif 000131
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−（１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １８２（１００ｍｇ、２６６．４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、純度５０％）を添加し、次いで、反応物を３０℃で５時間、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １８３（０．０３ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．２、Ｒｔ：１．６３３分。ＬＣ／ＭＳ（勾配は、３．４分に１０〜１００％  Ｂであり、１００％  Ｂで０．４５分間保持し、０．０１分に１００〜１０％  Ｂであり、次いで、１０％  Ｂで０．６５分間保持した（流速０．８ｍＬ／分）。移動相Ａは、水中０．０３７５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈであり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮ中０．０１８％のＣＦ３ＣＯ２Ｈであった。クロマトグラフィに使用したカラムは、４．６×５０ｍｍのＸＤＢ−Ｃ１８（１．８μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
表７に列挙する化合物を、合成方法Ｉ、ステップ１５について説明したように、ただし異なる出発材料を使用して調製した。
【表１５】
2020530008.tif 000132
2020530008.tif 000133
【０２２７】
実施例１５：合成方法Ｊ
５−（１−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１８８）の合成について、合成方法Ｊを以下に例示する。
【化５０】
2020530008.tif 000134
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １４１（０．１ｇ、３２７．０５μｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＭｅ（１４１．３５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、８当量）の混合物を、１００℃で２日間撹拌した。反応混合物の試料を、点滴器により取り出した。ＭｅＯＨで希釈した後、ＬＣ−ＭＳは、全ての出発材料が消費され、所望のＭＳの１つのメインピークが残っていることを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５−（４−（６−メトキシピリミジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １８８（３０ｍｇ、９３．５８μｍｏｌ、収率２８．６１％、純度９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２２８】
実施例１６：合成方法Ｋ
５−（４−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル（化合物１８９）の合成について、合成方法Ｋを以下に例示する。
【化５１】
2020530008.tif 000135
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １４１（１００ｍｇ、３２７．０５μｍｏｌ、１当量）及びＺｎ（ＣＮ）２（２３．０４ｍｇ、１９６．２３μｍｏｌ、１２．４６μＬ、０．６当量）の混合物に、亜鉛末（５．３５ｍｇ、８１．７６μｍｏｌ、０．２５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．９８ｍｇ、１３．０８μｍｏｌ、０．０４当量）及びＤＰＰＦ（１４．５０ｍｇ、２６．１６μｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌し、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル  １８９（３０．２ｍｇ、７１．０９μｍｏｌ、収率２１．７４％、純度９６．５９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９７．１、Ｒｔ：１．９７７分。（ＬＣ勾配は、３．４分に１〜９０％  Ｂ、０．４５分に９０〜１００％  Ｂ、０．０１分に１００〜１％  Ｂであり、次いで、１％  Ｂで０．６５分間保持した（流速０．８ｍＬ／分）。移動相Ａは、水中０．０３７５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈであり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮ中０．０１８％のＣＦ３ＣＯ２Ｈであった。クロマトグラフィに使用したカラムは、２．０×５０ｍｍのｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８カラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）である。
【０２２９】
実施例１７：合成方法Ｌ
以下の手順に従い、５−（４−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１９０）を調製した。
【化５２】
2020530008.tif 000136
【０２３０】
ステップ１．
【化５３】
2020530008.tif 000137
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ、６当量）及びＤＭＡＰ（３．５０ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、０．０２当量）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート）（５００ｍｇ、６６７μｍｏｌ、収率４６．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３６Ｈ）。
【０２３１】
ステップ２．
【化５４】
2020530008.tif 000138
撹拌棒を備え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート）（１００ｍｇ、１３３μｍｏｌ、１当量）を含有した８ｍＬバイアルに、光触媒Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１．５０ｍｇ、１．３３μｍｏｌ、０．０１当量）、３−ブロモオキセタン（５４．８１ｍｇ、４００μｍｏｌ、３当量）、トリス（トリメチルシリル）シラン（６６．３ｍｇ、２６７μｍｏｌ、８２．３μＬ、２当量）を添加して、ＤＭＥ（４ｍＬ）を添加する前にＮ２雰囲気下に置いた。別個のバイアルに、ＮｉＣｌ２・グライム（２．９３ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、０．１当量）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（３．５８ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。触媒バイアルを密封し、Ｎ２でパージして、次いでそれにＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。プレ触媒溶液を５分間超音波処理して、次いでシリンジにより反応容器に添加した。反応物を撹拌して、３４Ｗの青色ＬＥＤランプで１６時間照射した。混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）により希釈して濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート）（１２ｍｇ、１６．５１μｍｏｌ、収率１２．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３６Ｈ）。
【０２３２】
ステップ３．
【化５５】
2020530008.tif 000139
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート）（８ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００μＬ、４９１当量）を２５℃で添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応の混合物を減圧下で濃縮して赤色油を得、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５−（４−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン  １９０（４．１ｍｇ、８．８５μｍｏｌ、収率８０％、純度９５．１％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７．１，Ｒｔ：２．０２５分。ＬＣ／ＭＳ（勾配は、３．４分に１〜９０％  Ｂ、０．４５分に９０〜１００％  Ｂ、０．０１分に１００〜１％  Ｂであり、次いで、１％  Ｂで０．６５分間保持した（流速０．８ｍＬ／分）。移動相Ａは、水中０．０３７５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈであり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮ中０．０１８％のＣＦ３ＣＯ２Ｈであった。クロマトグラフィに使用したカラムは、２．０×５０ｍｍのｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８カラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）である。）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ）。
【０２３３】
実施例１８：追加の例示的な化合物
以下の追加の化合物は、本明細書に開示される方法に従って合成され得る。
【表１６】
2020530008.tif 000140
【０２３４】
実施例１９：
上記に説明したように調製した特定の化合物をアッセイして、ｈＤＨＦＲ、Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ  ＤＨＦＲ（ｔｇＤＨＦＲ）、Ｔ．ｃｒｕｚｉ  ＤＨＦＲ（ｔｃＤＨＦＲ）、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ＤＨＦＲ（ｔｂＤＨＦＲ）、Ｌ．ｍａｊｏｒ  ＤＨＦＲ（ｌｍＤＨＦＲ）、及びＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ＤＨＦＲ（ｐｆＤＨＦＲ）の阻害剤について、それらのＩＣ５０を判定した。試験される各化合物について、アッセイの少なくとも３つの独立した複製を実施した。アッセイ中、ジヒドロ葉酸＋ＮＡＤＰＨのテトラヒドロ葉酸＋ＮＡＤＰ＋へのＤＨＦＲ触媒転換を、アッセイされている様々な濃度の化合物の存在下で実施した。６０分の培養期間の後、ジアホラーゼ及びレサズリンを添加した。その混合物を１０分間培養し、その期間の間、ジアホラーゼは、最初のＤＨＦＲ触媒反応で消費されなかったＮＡＤＰＨを使用して、レサズリンのレゾルフィンへの還元を触媒した。レゾルフィンの蛍光は、未反応ＮＡＤＰＨの量を示した。化合物を様々な濃度で試験し、それらのＩＣ５０、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０ＩＣ５０）、及び寄生動物ＤＨＦＲ（ｈＤＨＦＲ  ＩＣ５０／寄生動物ＤＨＦＲ  ＩＣ５０）に対する選択性を判定した。結果を、以下の表１６−１５に提示する。Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｙｐａｎｏｓｏｍａ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原生動物におけるＤＨＦＲ配列は、Ｔ．ｇｏｎｄｉｉに関して高度に保存される。本明細書に説明される化合物は、ｔｇＤＨＦＲに選択的であり、それらの属に由来するＤＨＦＲにも選択的であることが予想される。
【表１７】
2020530008.tif 000141
2020530008.tif 000142
2020530008.tif 000143
2020530008.tif 000144
2020530008.tif 000145
2020530008.tif 000146
2020530008.tif 000147
2020530008.tif 000148
2020530008.tif 000149
【表１８】
2020530008.tif 000150
2020530008.tif 000151
2020530008.tif 000152
2020530008.tif 000153
2020530008.tif 000154
【表１９】
2020530008.tif 000155
2020530008.tif 000156
【表２０】
2020530008.tif 000157
2020530008.tif 000158
【表２１】
2020530008.tif 000159
【０２３５】
参照による組み込み
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。
【０２３６】
同等物
主題の発明の特定の実施形態が論じられているが、上記の明細書は例証であり、制限するものではない。本明細書及び下記の特許請求の範囲を検討すると、本発明の多くの変型が当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
【国際調査報告】
2020530008.tif 000169
2020530008.tif 000170
2020530008.tif 000171
2020530008.tif 000172
2020530008.tif 000173
2020530008.tif 000174