(57)【要約】本明細書に提供されるのは、タウタンパク質に結合し、および／またはタウタンパク質の分解のために標的化されるユビキチン化を促進する、二官能性化合物である。とりわけ、提供されるのは、様々な神経変性疾患（例として、タウオパチー）においてその凝集が関係されるタンパク質、タウタンパク質に結合し得、およびタウタンパク質をユビキチン化し、プロテアソーム分解のためにマークし得るＥ３ユビキチンリガーゼ（例として、セレブロン）を採用することによって、その分解を促進し得る化合物である。また提供されるのは、二官能性化合物の放射性標識形、二官能性化合物を含む医薬組成物、神経学的障害を検出しおよび／または診断する方法、タウタンパク質（例として、中枢神経系における）の病的な凝集を検出および／または診断する方法、神経学的障害を処置および／または予防する方法、ならびに本明細書に記載の化合物または組成物を投与することによって対象におけるＥ３ユビキチンリガーゼ活性によるタウタンパク質の分解を促進する方法である。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2020527559.tif 000184
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、またはそれらの組み合わせであり；および
ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素原子へ付着されている場合、窒素保護基、または、２個のＲＡ基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｔが、式Ｔ−I：
【化２】
2020527559.tif 000185
式中：
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９は、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは、任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ８の各々は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１−８の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る、
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｔが、式Ｔ−I−ａ：
【化３】
2020527559.tif 000186
で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｔが、式Ｔ−I−ｂ：
【化４】
2020527559.tif 000187
で表される、請求項２または３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；および
Ａが、非置換ヘテロアリーレンである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｔが、式：
【化５】
2020527559.tif 000188
で表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｔが、式：
【化６】
2020527559.tif 000189
で表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｔが、式：
【化７】
2020527559.tif 000190
で表される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｔが、式：
【化８】
2020527559.tif 000191
で表される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｔが、式Ｔ−II：
【化９】
2020527559.tif 000192
式中：
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る、
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｔが、式Ｔ−II−ａ：
【化１０】
2020527559.tif 000193
で表される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｔが、式Ｔ−II−ｂ：
【化１１】
2020527559.tif 000194
によって表される、請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１４が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；および
Ａが、非置換ヘテロシクリレンである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｔが、式：
【化１２】
2020527559.tif 000195
で表される、請求項１および１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｔが、式Ｔ−IIIまたはＴ−IＶ：
【化１３】
2020527559.tif 000196
式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ｒ２３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｒ２４は、非置換アルキレン、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、または２である、
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｔが、式Ｔ−III：
【化１４】
2020527559.tif 000197
で表される、請求項１または１６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｔが、式Ｔ−III−ａ：
【化１５】
2020527559.tif 000198
で表される、請求項１、１６および１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ２０が、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、あるいは１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシであり；
Ｇが、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｔが、式：
【化１６】
2020527559.tif 000199
で表される、請求項１および１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｔが、式Ｔ−IＶ：
【化１７】
2020527559.tif 000200
で表される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｔが、式Ｔ−IＶ−ａ：
【化１８】
2020527559.tif 000201
で表される、請求項１６または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ２４が、非置換アルキレン、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり；
Ｇが、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ２３は、ＮＲｘＲｙである、請求項１６、２１および２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｔが、式：
【化１９】
2020527559.tif 000202
で表される、請求項１、１６および２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｔが、式：
【化２０】
2020527559.tif 000203
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｔが、式：
【化２１】
2020527559.tif 000204
【化２２】
2020527559.tif 000205
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｔが、式：
【化２３】
2020527559.tif 000206
【化２４】
2020527559.tif 000207
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｌが、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
Ｌが、
【化２５】
2020527559.tif 000208
であり；
ｑが、１〜１２であり；
ｕが、１〜１２であり；
ｐが、１〜１０であり；および
ｓが、１〜１０である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
Ｌが、
【化２６】
2020527559.tif 000209
であり；
ｑが、１〜５であり；
ｐが、２〜５であり；および
ｓが、１〜５である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｌが、非置換Ｃ３−Ｃ１２アルキレン、または
【化２７】
2020527559.tif 000210
であり、式中ｑは、１〜１２である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｅが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分またはＶＨＬ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ｅが、式Ｅ−IIまたはＥ−III：
【化２８】
2020527559.tif 000211
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着される炭素原子と一緒に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３−Ｃ６炭素環式化合物、あるいはＮおよびＯから選択される１あるいは２ヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、１または２である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ｅが、式Ｅ−II−ａ：
【化２９】
2020527559.tif 000212
で表される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｅが：
【化３０】
2020527559.tif 000213
で表される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
Ｅが、式：
【化３１】
2020527559.tif 000214
で表される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
Ｅが、式：
【化３２】
2020527559.tif 000215
で表される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
Ｅが、式：
【化３３】
2020527559.tif 000216
で表される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ｅが、式：
【化３４】
2020527559.tif 000217
で表される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
化合物が、式I−ａ：
【化３５】
2020527559.tif 000218
で表され、ここでｑは１〜６である、請求項２、３、５、６、および２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４１】
化合物が、式I−ｂ：
【化３６】
2020527559.tif 000219
で表され、ここでｑは１〜６である、請求項２〜６および２８〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
化合物が、式I−ｃ：
【化３７】
2020527559.tif 000220
で表され、ここでｑは１〜６である、請求項１１、１２、１４および２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４３】
化合物が、式I−ｄ：
【化３８】
2020527559.tif 000221
で表され、ここでｑは１〜６である、請求項１１〜１４、２８〜３９および４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
化合物が、式I−ｅ：
【化３９】
2020527559.tif 000222
で表され、ここでｑは１〜５である、請求項１６〜１９および２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
化合物が、式I−ｆ：
【化４０】
2020527559.tif 000223
で表され、ここでｑは１〜５である、請求項１６、２１〜２３および２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４６】
化合物が、式I−ｇ：
【化４１】
2020527559.tif 000224
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜６である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４７】
化合物が、式I−ｈ：
【化４２】
2020527559.tif 000225
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜６である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
化合物が、式I−I：
【化４３】
2020527559.tif 000226
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜６である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４９】
化合物が、式I−ｊ：
【化４４】
2020527559.tif 000227
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜４である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５０】
化合物が、式I−ｋ：
【化４５】
2020527559.tif 000228
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜４である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５１】
化合物が、式I−ｌ：
【化４６】
2020527559.tif 000229
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜４である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５２】
化合物が、式I−ｍ：
【化４７】
2020527559.tif 000230
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜６である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５３】
化合物が、式I−ｎ：
【化４８】
2020527559.tif 000231
で表され、ここで、Ｔはタウタンパク質結合部分であり、およびｑは１〜４である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５４】
化合物が、
【化４９】
2020527559.tif 000232
【化５０】
2020527559.tif 000233
【化５１】
2020527559.tif 000234
【化５２】
2020527559.tif 000235
である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５５】
化合物が、
【化５３】
2020527559.tif 000236
【化５４】
2020527559.tif 000237
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５６】
放射性核種によって富化された、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、放射性標識化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
神経学的障害の処置を、それを必要とする対象においてする方法であって、方法が、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
神経変性疾患が、タウオパチーである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
タウタンパク質の分解を、それを必要とする対象において促進する方法であって、方法が、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
神経学的障害を検出する方法であって、方法が、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６４】
タウタンパク質の病的な凝集を検出する方法であって、方法が、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６５】
対象における神経学的障害を診断する方法であって、方法が、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６６】
組織が、中枢神経系の組織である、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
中枢神経系の組織が、脳組織である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
神経学的障害の処置において、それを必要とする対象において使用するための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項６８に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項７０】
神経学的障害が、タウオパチーである、請求項６９に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項７１】
タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維タングル優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である、請求項７０に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項７２】
タウタンパク質の分解を、これを必要とする対象において促進することにおいて使用するための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項５７に記載の医薬組成物；および、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を対象へ投与することについての指示書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年７月１２日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N.62/531,773に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、その全内容は、本明細書において参照され援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、タウタンパク質に結合し、Ｅ３ユビキチンリガーゼの動員を介してその分解を促進する二官能性化合物、および神経疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置における当該化合物の使用に関する。
【０００３】
本発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および他の精神機能の、進行性の喪失によって特徴づけられる。世界中で、ほぼ３千５００万人の人々が、ＡＤを患う。ＡＤの正確なメカニズムは、完全に理解されていないが、しかし２つの特徴的なタンパク質、老人斑および神経原線維変化（neurofibrillary tangles；ＮＦＴ）の沈着は、ＡＤの原因となる事象として定義される。老人班がアミロイド−βペプチド（Ａβ）の細胞外凝集を包含する一方で、ＮＦＴは、高リン酸化タウタンパク質からなる。タウ集積が広範な神経細胞喪失の前に始まるという理由で、タウタンパク質を標的化することは、ＡＤを処置するための戦略となっている。ゆえに、タウは、薬物標的であるのみでなく、しかしまた脳のタウのローディングの測定によるＡＤの早期診断のためのバイオマーカーでもある。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）は、タウ凝集の検出のための非侵襲的診断方法を提供する分子イメージング技術である。よって、数個のタウ放射性トレーサーが発展され、および人において試験されている。
【０００４】
最近、ある病的な状況、ＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解標的化キメラ；例として、２０１５年７月６日に出願された2015米国特許出願、U.S.S.N.14/792,414を参照）に関連するタンパク質を低減および／または排除する新しい治療的な戦略が、Ｅ３ユビキチンリガーゼに標的タンパク質を漸加し、それは続いてプロテアソーム媒介の標的タンパク質の分解を誘導する、二官能性化合物を創造することによって発展された。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役酵素と組み合わせて、イソペプチド結合（例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合）を介して標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を促進するタンパク質である。当該タンパク質のユビキチン化は、一般的に、プロテアソーム標的タンパク質の分解をもたらす。
【０００５】
現在、ＡＤの処置のためのタウを標的にする臨床的に承認された化合物はなく、および臨床的な不成功の全体は、他の疾患と比較してＡＤについてさらにより高い。結果的に、ＡＤなどの、神経学的障害を有効に処置する薬物を同定することについての必要性は、存在し続けている。特に、タンパク質恒常性に関与する細胞の機構（例えばユビキチン化、プロテアソーム分解）を利用する薬物は、治療剤として特定の用途を見出し得る。
【発明の概要】
【０００６】
ＰＲＯＴＡＣは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに標的タンパク質を漸加することおよび続いてプロテアソーム媒介の標的タンパク質の分解を誘導する戦略に頼る。本開示は、タウ結合部分とＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（例として、レナリドミド、サリドマイド）の接合を記載し、タウタンパク質のユビキチン化を誘導し、および細胞におけるそれらの分解を促進し得る化合物を提供する。したがって、本開示は、タウタンパク質、とりわけ高リン酸化タウタンパク質の凝集がある神経学的障害（例として、ＡＤなどのタウオパチー）を引き起こすという認識、および両方のタウタンパク質またはいかなる翻訳後修飾された形のタウを標的化し、およびＥ３ユビキチンリガーゼ（例として、セレブロン）を漸加し、タウタンパク質をユビキチン化しおよびタウタンパク質をプロテアソーム分解のためにマークすることによって、単一の二官能性化合物がタウタンパク質の分解を促進し得るという認識から生じ、よって神経疾患（例として、ＡＤなどのタウオパチー）の処置のための新しい化合物、組成物および方法を提供する。よって、本開示は、神経疾患、具体的にタウオパチーの処置における重要な進歩を表す。
【０００７】
一側面において、提供されるのは、式Ｉ：
【化１】
2020527559.tif 000002
で表され、
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、またはそれらの組み合わせ；および
ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素保護基へ付着されているとき、窒素原子、または２つのＲＡ基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
化合物または薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはそれらのプロドラッグである。
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−Ｉ：
【化２】
2020527559.tif 000003
で表され、
式中：
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいはは任意に、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置き換えられ得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る、単結合あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、
Ｒ９は、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは、任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり； 
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ８の各々は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１−８の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式Ｔ−Ｉのある態様において：
Ｌが、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍが、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐが、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｑが、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘが、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは、任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎが、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１−８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【発明の効果】
【００１０】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−ＩＩ：
【化３】
2020527559.tif 000004
で表され、
式中：
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【００１１】
式Ｔ−ＩＩのある態様において：
Ｘ１が、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ２が、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｘ３が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【００１２】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−ＩＩＩまたはＴ−ＩＶ：
【化４】
2020527559.tif 000005
で表され、
式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ｒ２３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｒ２４は、非置換アルキレン、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、または２である。
【００１３】
ある態様において、Ｅは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分またはＶＨＬ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００１４】
ある態様において、Ｅは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００１５】
例示の式Ｉで表される化合物は、これらに限定されないが：
【化５】
2020527559.tif 000006
【化６】
2020527559.tif 000007
【化７】
2020527559.tif 000008
【化８】
2020527559.tif 000009
【化９】
2020527559.tif 000010
；またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００１６】
別の側面において、提供されるのは、放射性核種によって富化される、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、放射性標識化合物である。
【００１７】
別の側面において、提供されるのは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００１８】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、神経学的障害を処置する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、投与することを含む。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチー（例として、アルツハイマー病）である。
【００１９】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、タウタンパク質の分解を促進する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
【００２０】
別の側面において、提供されるのは、神経学的障害を検出する方法であって、該方法は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物を組織と接触させることを含む。
【００２１】
別の側面において、提供されるのは、組織中のタウタンパク質の病的な凝集を検出する方法であって、該方法は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物を組織と接触させることを含む。
【００２２】
別の側面において、提供されるのは、対象における神経学的障害を診断する方法であって、該方法は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物を対象の組織と接触させることを含む。
【００２３】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において神経学的障害を処置することであり；および／またはタウタンパク質の分解を促進することにおける使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００２４】
別の側面において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む、キットである。ある態様において、キットはさらに、投与（例えばヒトへの投与）のための指示および／または使用を含む。
【００２５】
本発明の特定の態様の詳細は、下記の発明を実施するための形態において記述する。本発明の他の特徴、課題および利点は、定義、実施例、図面および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
図面の簡単な記載
【図１Ａ】図１Ａは、２４時間の処置の後、例示化合物のヒトタウＡ１５２Ｔ神経細胞モデル中のタウタンパク質レベルへの効果を示す一連のウェスタンブロット染色である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａにおけるウェスタンブロットから総タウおよび高リン酸化タウを定量化する一連の棒グラフである。それらの図は、例示化合物の、しかしＣＲＢＮのみに結合する化合物、レナリドミドにはない、有意なタウ低減効果を実証する。
【００２７】
【図２Ａ】図２Ａは、２４時間処置の後、例示化合物のヒトタウＰ３０１Ｌ神経細胞モデル中のタウタンパク質レベルへの効果を示す一連のウェスタンブロット染色である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａにおけるウェスタンブロットからの総タウおよび高リン酸化タウを定量化する一連の棒グラフである。それらの図は、例示化合物の、しかしＣＲＢＮのみに結合する化合物、レナリドミドにはない、有意なタウ低減効果を実証する。
【００２８】
【図３】図３は、非突然変異体ヒトニューロン（対照）およびヒトタウＡ１５２Ｔニューロン中のタウタンパク質のレベルへの周知のタウ結合化合物、Ｔ８０７の効果を示す一連のウェスタンブロット染色である。右のグラフは、ブロットの定量化を示す。いずれの細胞株中にもＴ８０７の有意なタウ低減効果は観察されなかった。
【００２９】
【図４Ａ】図４Ａは、２４時間処置の後、例示化合物のヒトタウＡ１５２ＴおよびタウＰ３０１Ｌニューロン中のＥ３ユビキチンリガーゼセレブロン（ＣＲＢＮ）、フォンヒッペル・リンダウ病腫瘍サプレッサー（ＶＨＬ）、およびＨＳＣ７０相互作用タンパク質のＣ末端（ＣＨＩＰ）のレベルへの効果を示す、一連のウェスタンブロット染色である。
【図４Ｂ−Ｃ】図４Ｂは、図４ＡにおけるウェスタンブロットからのＣＲＢＮを定量化する一連の棒グラフであり；タウＡ１５２Ｔニューロン中のＣＲＢＮレベルは、左にあり（中間グレーの棒）、タウＰ３０１ＬニューロンにおけるＣＲＢＮレベルは、右にある（黒の棒）。図４Ｃは、図４Ａにおけるウェスタンブロットからの総タウを定量化する一連の棒グラフであり；タウＡ１５２Ｔニューロン中のＴａｕ５（総タウ）レベルは、左にあり（中間グレーの棒）およびタウＰ３０１ＬニューロンにおけるＴａｕ５レベルは、右にある（黒の棒）。
【図４Ｄ−Ｅ】図４Ｄは、図４ＡにおけるウェスタンブロットからのＣＨＩＰを定量化する一連の棒グラフであり；タウＡ１５２Ｔニューロン中のＣＨＩＰレベルは、左にあり（中間グレーの棒）およびタウＰ３０１Ｌニューロン中のＣＨＩＰレベルは、右にある（黒の棒）。図４Ｅは、図４ＡにおけるウェスタンブロットからのＶＨＬを定量化する一連の棒グラフであり；タウＡ１５２Ｔニューロン中のＶＨＬは、左（中間グレーの棒）にありおよびタウＰ３０１Ｌニューロン中のＶＨＬレベルは、右にある（黒の棒）。
【００３０】
【図５Ａ】図５Ａは、例示化合物のヒト非突然変異（対照）、ヒトタウＡ１５２Ｔ、および分化の６週におけるヒトタウＰ３０１Ｌニューロンにおけるタウタンパク質のレベルへの効果を示す、一連のウェスタンブロット染色を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５Ａにおけるウェスタンブロットからの総タウ、高リン酸化タウ(上部のグラフ)、およびＣＲＢＮ(下部のグラフ)を定量化する、一連の棒グラフである。
【図５Ｃ】図５Ｃは、図５Ａにおいて表されるように、ウェスタンブロットの３つの実験の平均からの総タウ、高リン酸化タウ(上部のグラフ)、およびＣＲＢＮ(下部のグラフ)を定量化する。
【００３１】
【図６Ａ】図６Ａは、例示化合物の６週分化ヒトタウＡ１５２Ｔニューロン中への効果を示す、一連のウェスタンブロット染色である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａにおけるウェスタンブロットからの総タウ、高リン酸化タウ、およびＣＲＢＮを定量化する、一連の棒グラフである。
【００３２】
【図７】図７は、神経変性に関連する有毒な刺激、ここではβアミロイド（１〜４２）が選択される、からの保護を提供する例示化合物の能力についての神経細胞生存性アッセイの結果を、ペプチドを効果的に分解されたタウ（分化の８週において）の機能的な読み出しとして、定量化する棒グラフである。Silva et al. (Stem Cell Reports, 2016, 7(3), 325-40；doi: 10.1016/j.stemcr.2016.08.001)によって示されるように、β-アミロイド（１〜４２）暴露による生存性の低減はタウによる。左、実験のデザインの概略図、右、生存性のグラフ。
【００３３】
【図８Ａ−Ｂ】図８Ａは、２４時間処置の後、例示化合物およびＴ−８０７のヒトタウＡ１５２Ｔ神経細胞モデル中のタウタンパク質のレベルへの効果を示す一連のウェスタンブロット染色である。対照は、非突然変異ニューロン（８３３０−８−ＲＣ１）である。  図８Ｂは、図８Ａにおけるウェスタンブロットからの総タウおよび高リン酸化タウを定量化する一連のグラフである。
【００３４】
【図９Ａ−Ｂ】図９Ａは、２４時間処置の後、ヒトタウＰ３０１Ｌ神経細胞モデルへの例示化合物およびＴ−８０７の効果を示す、一連のウェスタンブロット染色である。対照は、非突然変異ニューロン（ＣＴＲ２−Ｌ１７−ＲＣ２）である。図９Ｂは、図９Ａにおけるウェスタンブロットからの総タウおよび高リン酸化タウを定量化する、一連のグラフである。
【００３５】
【図１０】図１０は、図８Ａおよび９Ａにおける、ウェスタンブロットからの総タウおよび高リン酸化タウを定量化する、一連の棒グラフである。
【００３６】
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００３７】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例としてエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物、および１以上の立体異性体が富化された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。加えて、本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての化合物を網羅する。
【００３８】
式中、
【化１０】
2020527559.tif 000011
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
【化１１】
2020527559.tif 000012
は存在しないかまたは単結合であり、および
【化１２】
2020527559.tif 000013
または
【化１３】
2020527559.tif 000014
は、単結合または二重結合である。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書中に表される構造は、一つ以上の同位体濃縮された原子の存在の点で異なる化合物をも包含することを意味する。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃまたは１４Ｃによる１２Ｃの置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用であり得る。
【００４０】
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを網羅することが意図される。
【００４１】
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００４２】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。別段の定めのない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキルである（非置換Ｃ１−６アルキルなど、例として−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（I−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（I−Ｂｕ）など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１−１０アルキル（置換Ｃ１−６アルキルなど、例として−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００４３】
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１つ以上がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００４４】
「ヘテロアルキル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルキル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２０個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−２０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜９個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１８個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１６個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１４個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１２個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜６個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜４個の炭素原子と、１個または２個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜３個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、本明細書において定義されるヘテロアルキル基は、親鎖中の１個以上のヘテロ原子、および少なくとも１個の不飽和炭素を有する、部分的に不飽和の基、例えばカルボニル基である。例えば、ヘテロアルキル基は、１個以上の炭素原子が不飽和カルボニル基となるように、その親鎖中にアミドまたはエステル官能基を含んでもよい。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１−２０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−２０アルキルである。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４重結合）を有し、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルにおいて、など）または末端（１−ブテニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルケニル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２−１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１４】
2020527559.tif 000015
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００４６】
「ヘテロアルケニル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルケニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２−９個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２−４個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００４７】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合（例えば１、２、３または４三重結合）および直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおいて、など）または末端（１−ブチニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルキニル基の各々は独立して、任すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００４８】
「ヘテロアルキニル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルキニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２３−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００４９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香環系中に３〜１４個の環構成炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族の環状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環構成炭素原子を有する（Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを包含する。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを包含する。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを包含する。上記の例が示すように、特定の態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または、多環式（例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環カルボシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系を含有する）どちらかであり、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系が含まれ、そのような場合、炭素数は、継続して炭素環系内の炭素数を指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各々は独立に非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。特定の態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００５０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環構成炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各々は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の態様において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。特定の態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００５１】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」の用語は、環構成炭素原子と、１〜４つの環構成ヘテロ原子とを有する３−１４員の非芳香環系のラジカルを指し（「３−１４員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または、多環式（例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環ヘテロシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系）であり得、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がヘテロシクリルまたはカルボシクリル環上どちらかにある環系、または、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロシクリル環系の環員数を指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各々は独立に非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３−１４員ヘテロシクリルである。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、置換３−１４員ヘテロシクリルである。
【００５２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５３】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニル（thiiranyl）を包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、などを包含する。
【００５４】
「アリール」という用語は、芳香族環系において提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式のまたは多環式の（例として、二環式のまたは三環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例としてフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例としてアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別段の定めのない限り、アリール基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。
【００５５】
「アラルキル」は「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語は、環構成炭素原子と１〜４つの環構成ヘテロ原子とを芳香環系内に提供されて有する５−１４員の単環式もしくは多環式（例えば二環式、三環系）の４ｎ＋２（例えば６、１０または１４個のπ電子が環状配列で共有される）芳香環系のラジカルを指し（「５−１４員ヘテロアリール」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系をも包含し、そのような場合には、環員数は、縮合多環（アリール／ヘテロアリール）系内の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）どちらかの上にあり得る。
【００５７】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員のヘテロアリールである。
【００５８】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニルおよびチオフェニルを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル基、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアソリルを包含する。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は限定なしに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。例示的な３または４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プトレリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを包含する。
【００５９】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。
【００６０】
「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を指す。
【００６１】
「不飽和」または「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する部分を指す。
【００６２】
「飽和の」という用語は、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち、部分が単結合のみを含有する。
【００６３】
接尾辞「−エン（ene）」を基に付けることは、基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００６４】
特に明示しない限り、基は任意に置換される。「任意に置換される」という用語は、置換されているかまたは非置換であることを指す。特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」とは、置換または非置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。通常、「置換される」という用語は、基上に存在する少なくとも１つの水素が、妥当な置換基、例えば、置換されることにより、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応等により自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基内の１つ以上の置換可能位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときに、置換基は各位置で同じであるかまたは異なるかどちらかである。「置換される」という用語は、有機化合物の全ての妥当な置換基による置換を包含することが企図され、本明細書に記載される、安定化合物の形成をもたらす置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定化合物をに到達するためにいずれかおよび全てのそのような組合せを企図する。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いずれかの様式で限定されることを意図されていない。
【００６５】
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳI（Ｒａａ）３、−ＯＳI（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される；ここでＸ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられる；
Ｒａａの各々は独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＳI（Ｒｅｅ）３、−ＯＳI（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている）、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳI（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳI（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−I）を指す。
【００６７】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている(attached to)酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳI（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６８】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。その延長で、「置換アミノ」という用語は、一置換アミノ、二置換アミノまたは三置換アミノを指す。特定の態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００６９】
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、１つの水素と水素以外の１つの基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、−ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素ではない。
【００７０】
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、ただし親分子に直接結合する窒素原子は、水素で置換されていない。
【００７１】
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、３つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、式中、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書で定義されるとおりである。
【００７２】
用語「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００７３】
用語「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００７４】
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２の一般式を有する基を指し、式中、ＲＸ１は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状ヘテロ脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルキル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか、または、２つのＲＸ１基は一緒になって５〜６員の複素環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバマートおよび尿素を包含する。アシル基の置換基は、限定なしに、安定部分をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを包含する（例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、イミノ、オキソ、イソシアノ、チオオキソ、シアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、など。それらの各々は、更に置換されるかまたは置換されないであり得る）。
【００７５】
「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合する炭素がＳＰ混成し、酸素、窒素または硫黄原子で置換された基、例えば、ケトン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（例えば、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）およびアミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２））、およびイミド（例えば、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、から選択される基を指し、式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００７６】
用語「シリル」とは、基−ＳI（Ｒａａ）３を指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００７７】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指し、「チオオキソ」という用語は、＝Ｓ基を指す。
【００７８】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示的な窒素原子の置換基は、これらに限定されないが、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、またはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書において定義されているとおりである。
【００７９】
特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（また本明細書では「アミノ保護基」とも称する）。窒素保護基は、限定なしに、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣＣ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５−１４員ヘテロアリール基を包含し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものを包含する。
【００８０】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００８１】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Iｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチ��カルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００８２】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（IＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００８３】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。ある態様において、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００８４】
特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（また、本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称する）。酸素保護基は、限定なしに、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳI（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、式中、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものが含まれる。
【００８５】
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４"−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴIＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（IＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥIＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボネート、２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、ｐ−メトキシベンジルカルボネート、３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、ｏ−ニトロベンジルカルボネート、ｐ−ニトロベンジルカルボネート、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。ある態様において、酸素保護基は、シリルである。ある態様において、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴIＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、イソイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（ＰIｖ）である。
【００８６】
ある態様において、硫黄原子上に存在する保護基は、硫黄保護基である（「チオール保護基」としてもまた言及される）。硫黄保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳI（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第３版（John Wiley & Sons、1999年）において詳細に記載されるものを含む。ある態様において、硫黄保護基は、アセタミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００８７】
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的中性を維持するために正荷電基と会合した負荷電基である。アニオン対イオンは、一価（すなわち、１つの形式負電荷を包含する）であってもよい。アニオン対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、１つの形式負電荷よりも多くを包含する）であり得る。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、I−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート、など）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート、など）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。例示的な多価であり得る対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシレートアニオン（例えば、タルタレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバセート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、およびカルボランを包含する。
【００８８】
用語「脱離基」には、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核試薬により置き換えられることができる原子または基を指す。例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry、第６版（501-502）を参照。好適な脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロゲン（例えばF、Cl、Ｂｒ、またはI（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシルおよびハロギ酸が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えばトルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）である。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノナフレートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、Mitsunobu反応の間に形成されるもの）、または、エポキシドまたは環状スルフェートなどの内部脱離基であってもよい。他の非限定的な脱離基の例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基として、これらに限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、および活性化された置換されたヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである）が挙げられる。
【００８９】
本発明で用いられる「少なくとも１つ」という成句の使用は、１、２、３、４またはそれ以上の場合を指すが、範囲、例えば、例えば端を含めて１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合をもまた包摂する。
【００９０】
「非水素基」は、水素以外の具体的な可変要素について定義されるいずれかの基を指す。
【００９１】
それらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な記載、実施例および請求の範囲において、より詳細に記載される。本発明は、上の例示的な置換基のリストによりどのようにも限定されることを意図されない。
【００９２】
他の定義
以下の定義は、本願全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
【００９３】
本明細書で用いられる「塩」という用語は、いずれかおよび全ての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を包摂する。
【００９４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で、または当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用するることによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など）を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００９５】
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００９６】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここでＲは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）によって表されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数であり、例として、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））包含する。
【００９７】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と、原子価の少なくとも１つの変化（例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆）とからもたらされる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００９８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００９９】
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えば、それが４つの異なる基へ結合している）とき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
【０１００】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【０１０１】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【０１０２】
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
【０１０３】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。対象はまた、植物であってもよい。ある態様において、植物は、陸生植物である。ある態様において、植物は、非維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、種子植物である。ある態様において、植物は、栽培植物である。ある態様において、植物は、双子葉植物である。ある態様において、植物は、単子葉植物である。ある態様において、植物は、顕花植物である。いくつかの態様において、植物は、穀草植物、例えば、トウモロコシ（maize）、トウモロコシ（corn）、コムギ、イネ、カラスムギ、オオムギ、ライムギ、またはアワである。いくつかの態様において、植物は、マメ科植物、例えば、マメ植物（bean plant）、例えば、ダイズ植物である。いくつかの態様において、植物は、高木または灌木である。
【０１０４】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【０１０５】
用語「組織」とは、血管および／またはリンパ管を含む対象の任意の生体組織（細胞の群、身体の部分、または器官を含む）、またはその一部であって、本発明の化合物、粒子、および／または組成物が送達される対象であるものを指す。組織は、処置される必要があり得る、異常または不健康な組織であり得る。組織はまた、予防される必要があり得る、通常よりも高い異常または不健康となるリスク下にある、正常または健康な組織であってもよい。ある態様において、組織は、中枢神経系である。ある態様において、組織は、脳である。
【０１０６】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【０１０７】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【０１０８】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【０１０９】
本明細書において記載される化合物の「有効量」とは、所望される生物学的応答を誘発させるために十分な量を指す。本明細書において記載される化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単一の用量中の本明細書において記載される化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数の用量中の、本明細書において記載される化合物の組み合わせた量である。
【０１１０】
本明細書において記載される化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療的利益を提供するか、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化させるために十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、状態、またはその症状、兆候もしくは原因を軽減または回避するか、および／または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、治療有効量は、タウタンパク質の結合および／またはタウタンパク質の分解を促進することのために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、神経学的障害（例えばＡＤ）を処置するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、タウタンパク質の結合および／またはタンパク質の分解を促進すること、およびがん（例えばＤＬＢＣＬ）を処置することのために十分な量である。
【０１１１】
本明細書において記載される化合物の「予防有効量」とは、状態、または状態に関連する１つ以上の兆候もしくは症状を予防するか、その再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、予防有効量は、タウタンパク質の結合および／またはタウタンパク質の分解を促進することのために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、神経学的障害（例えばＡＤ）を処置するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、タウタンパク質の結合および／またはタウタンパク質の分解を促進すること、および神経学的障害（例えばＡＤ）を処置することのために十分な量である。
【０１１２】
用語「神経学的障害」は、いかなる神経系の障害、疾患、または状態をも指す。
【０１１３】
用語「タウタンパク質」は、微小管を安定化させるタンパク質の分類を指す。それらは、中枢神経系のニューロンに豊富であり、および一般的ではよりないが、しかしまた、ＣＮＳアストロサイトおよびオリゴデンドロサイトにおいて極めて低いレベルにおいても発現される。タウタンパク質は、ヒトにおいてＭＡＰＴ（微小管関連タンパク質タウ)と命名され、および染色体１７に位置する、単一遺伝子からの選択的スプライシングの生成物である。本明細書に記載のタウタンパク質は、タンパク質のすべての翻訳後修飾された形を包含する。
【０１１４】
用語「タウオパチー」は、ヒトの脳中の神経原繊維またはグリア線維変化（gliofibrillary tangles）におけるタウタンパク質の病的な凝集に関連する神経変性疾患の分類を指す。第一級タウオパチー、すなわち、神経原線維変化（ＮＦＴ）が主に観察される状態は、これらに限定されないが、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症（neurofibrillary tangle predominant senile dementia）、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆（dementia pugilistica）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患（Lytico-Bodig disease)、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、およびは嗜銀顆粒疾患を包含する。
【０１１５】
用語「生物製剤（biologic）」、「生物薬剤（biologic drug）」、および「生物学的生成物（biological product）」とは、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン剤（allergenic）、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸およびタンパク質などの、広範な生成物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、または核酸、またはこれらの物質の複合的な組み合わせを含んでもよく、あるいは、細胞および組織などの生体であってもよい。生物製剤は、多様な天然のソース（例えば、ヒト、動物、微生物）から単離されたものであってもよく、生物工学的方法および他の技術により生成されてもよい。
【０１１６】
用語「小分子」または「小分子治療剤」とは、天然に存在するか、または人工的に作出された（例えば化学合成を介して）下にかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子有機化合物である（すなわち、それは炭素を含む）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、およびヘテロ環式環など）を含んでもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌであり、約５００ｇ／ｍｏｌ以下である）もまた、可能である。ある態様において、小分子は、薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）において提供されるとおり、米国食品医薬品局により承認された分子）などの治療活性剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子および／または金属イオンと錯体形成していてもよい。この場合において、小分子はまた、「有機金属小分子」としても言及される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、生物学的効果をもたらすという点において、生物学的に活性である。小分子として、これらに限定されないが、放射性核種およびイメージング剤が挙げられる。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府の機関または規制当局により、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既にみなされているものである。例えば、ヒトでの使用について承認されている薬物は、ＦＤＡにより、本明細書において参考として援用される２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１〜３６１、および４４０〜４６０下において列記される；獣医学での使用のための薬物は、ＦＤＡにより、本明細書において参考として援用される２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００〜５８９により列記される。全ての列記された薬物は、本発明による使用のために受入可能であると考えられる。
【０１１７】
用語「治療剤」とは、所望される（通常は有益な）効果をもたらす治療特性を有する、任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を処置するか、寛解させるか、および／またはこれを予防することができる。本明細書において開示されるような治療剤は、生物製剤または小分子治療剤であってもよい。
【０１１８】
用語「Ｅ３ユビキチンリガーゼ」または「Ｅ３リガーゼ」とは、Ｅ２ユビキチン共役酵素を動員する任意のタンパク質であって、ユビキチンがロードされており、タンパク質基質を認識し、Ｅ２タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの移行を補助するかまたはこれを直接的に触媒するものを指す。
【０１１９】
ある態様の詳細な説明
本明細書において提供されるのは、タウタンパク質へ結合し、および、特定のＥ３リガーゼ（例えば、セレブロン）を動員してタウタンパク質の分解を促進する、二官能性化合物である。一側面において、本開示は、式Iの化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、共結晶、互変異生体、立体異性体、放射性標識された誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象におけるタウタンパク質凝集に関連する疾患（例えば、タウオパチー（例えば、ＡＤ））の処置および／または予防のために有用である。
【０１２０】
化合物
本明細書において記載される化合物は、タウタンパク質およびＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）と相互作用する。本明細書において記載されるように、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、タウタンパク質の、分解、調節、結合、または修飾の結果であってもよい。いずれの具体的な理論に依っても拘束されることは望まないが、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の調節、標的化、結合、または修飾の結果であってもよい。治療効果は、化合物による、タウタンパク質をユビキチン化してそれをプロテアソームの分解のために標識するような、Ｅ３ユビキチンリガーゼの阻調節、標的化、結合、または修飾による、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の動員の結果であってもよい。化合物は、本明細書において記載される任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグとして、提供されてもよい。
【０１２１】
一側面において、開示されるのは、式Iの化合物：
【化１５】
2020527559.tif 000016
Ｔは、タウタンパク質結合部分である；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である：
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、またはそれらの組み合わせである；および
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１２２】
グループＴ
ある態様において、Ｔは、いかなるタウタンパク質の結合部分である。ある態様において、２０１２年５月２２日に出願された米国特許出願、U.S.S.N.13/447,095；２０１１年２月２５日に出願されたU.S.S.N.13/035,405；２０１１年１０月２８日に出願されたU.S.S.N.13/881,872；１９９９年８月２０日に出願されたU.S.S.N.09/378,662；および２０１４年３月２４日に出願されたU.S.S.N.14/346,914に記載されるタウタンパク質結合化合物から由来する、いかなるタウタンパク質でもあり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−I：
【化１６】
2020527559.tif 000017
で表され、
式中：
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９は、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、または任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ８の各々は、独立して水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここでＲ１−８の１以上の炭素は、任意にＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１２４】
ある態様において、式Ｔ−I：
で表され、
Ｌが、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍが、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐが、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｑが、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘが、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく； 
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは、任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４〜Ｒ８の各々が、独立して水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎが、０〜１２であり；
ここでＲ１〜８の１以上の炭素が、任意にＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１２５】
ある態様において、Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；Ｐは、ＣＲ７であり；およびＱは、ＣＲ８である。ある態様において、Ｌは、ＣＲ５であり；Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；Ｐは、ＣＲ７であり；およびＱは、ＣＲ８である。ある態様において、Ｌは、ＣＲ５であり；Ｍは、Ｎであり；Ｐは、ＣＲ７であり；およびＱは、ＣＲ８である。
【０１２６】
ある態様において、Ｘは、結合である。
【０１２７】
ある態様において、Ｒ９は、水素である。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン（pyrimidinylene）、またはピリダジニレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレンである。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の各々は、独立して水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；およびＲ１２は、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の各々は、独立して水素である。
【０１３０】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−I−ａ：
【化１７】
2020527559.tif 000018
で表され、
式中:
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９は、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ８、およびＲ８の各々は、独立して水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素は、任意にＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１３１】
式Ｔ−I−ａのある態様において：
Ｌが、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍが、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘが、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素が、任意にＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり； 
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；および
ｎが、０〜１２であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意にＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１３２】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−I−ｂ：
【化１８】
2020527559.tif 000019
で表され、
式中、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。
【０１３３】
式Ｔ−I−ｂのある態様において、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。
【０１３４】
式Ｔ−I−ｂのある態様において、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。
【０１３５】
式Ｔ−I−ｂのある態様において、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、Ｒ３は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレンである。
【０１３６】
ある態様において、Ｔは、式：
【化１９】
2020527559.tif 000020
で表される。
【０１３７】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２０】
2020527559.tif 000021
で表される。
【０１３８】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２１】
2020527559.tif 000022
で表される。
【０１３９】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２２】
2020527559.tif 000023
で表される。
【０１４０】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２３】
2020527559.tif 000024
で表される。
【０１４１】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２４】
2020527559.tif 000025
で表される。
【０１４２】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２５】
2020527559.tif 000026
で表される。
【０１４３】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２６】
2020527559.tif 000027
で表される。
【０１４４】
ある態様において、Ｔは、式：
【化２７】
2020527559.tif 000028
.
で表される。
【０１４５】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−II：
【化２８】
2020527559.tif 000029
で表され、
式中：
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１４６】
式Ｔ−IIのある態様において：
Ｘ１が、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ２が、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｘ３が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎが、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１４７】
ある態様において、Ｘ１およびＸ２は、Ｎである。
【０１４８】
ある態様において、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは、Ｎである。
【０１４９】
ある態様において、Ｘ５は、Ｎであり；およびＸ３およびＸ４は、ＣＨである。
【０１５０】
ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピペリジニレンまたはピペラジニレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレンである。
【０１５１】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−II−ａ：
【化２９】
2020527559.tif 000030
で表され、
式中:
Ｘ３は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎは、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１５２】
式Ｔ−II−ａのある態様において：
Ｘ３が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１３およびＲ１５の各出現が、、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；および
ｎが、０〜１２であり；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０１５３】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−II−ｂ：
【化３０】
2020527559.tif 000031
で表され、
式中、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。
【０１５４】
式Ｔ−II−ｂのある態様において、Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。
【０１５５】
ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピペリジニレンまたはピペラジニレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、Ｒ１４は、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；およびＡは、非置換ピリジニレンである。
【０１５６】
ある態様において、Ｔは、式：
【化３１】
2020527559.tif 000032
で表される。
【０１５７】
ある態様において、Ｔは、式：
【化３２】
2020527559.tif 000033
で表される。
【０１５８】
ある態様において、Ｔは、式：
【化３３】
2020527559.tif 000034
で表される。
【０１５９】
ある態様において、Ｔは、式：
【化３４】
2020527559.tif 000035
で表される。
【０１６０】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−IIIまたはＴ−IＶ：
【化３５】
2020527559.tif 000036
で表され、
式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ｒ２３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｒ２４は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、または２である。
【０１６１】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−III：
【化３６】
2020527559.tif 000037
で表され、
式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；および
ｒは、０、１、または２である。
【０１６２】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−III−ａ:
【化３７】
2020527559.tif 000038
で表され、
式中：
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；および
ｎは、０〜１２である。
【０１６３】
ある態様において、Ｒ２０は、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシ；Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。
【０１６４】
ある態様において、Ｒ２０は、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシ；Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。
【０１６５】
ある態様において、Ｇは、非置換アリーレンである。ある態様において、Ｇは、非置換フェニレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラゾリニレン（pyrazolinylene）、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはチアゾリレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ピリジニレンまたはピラゾリニレンである。Ｇは、非置換ピリジニレンである。ある態様において、Ｇは、非置換フェニレン、ピリジニレン、またはピラゾニリレンである。
【０１６６】
ある態様において、Ｒ２０は、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、あるいは１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシであり；Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。
【０１６７】
ある態様において、Ｒ２０は、
【化３８】
2020527559.tif 000039
である；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。
【０１６８】
ある態様において、Ｒ２０は、
【化３９】
2020527559.tif 000040
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−である。
【０１６９】
ある態様において、Ｒ２０は、
【化４０】
2020527559.tif 000041
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。
【０１７０】
ある態様において、Ｒ２０は、
【化４１】
2020527559.tif 000042
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。
【０１７１】
ある態様において、Ｒ２０は、
【化４２】
2020527559.tif 000043
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−である。
【０１７２】
ある態様において、Ｔは、式：
【化４３】
2020527559.tif 000044
で表される。
【０１７３】
ある態様において、Ｔは、式：
【化４４】
2020527559.tif 000045
で表される。
【０１７４】
ある態様において、Ｔは、式：
【化４５】
2020527559.tif 000046
で表される。
【０１７５】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−IＶ：
【化４６】
2020527559.tif 000047
で表され、
式中：
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｒ２４は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；および
ｒは、０、１、または２である。
【０１７６】
ある態様において、Ｔは、式Ｔ−IＶ−ａ：
【化４７】
2020527559.tif 000048
で表され、
式中：
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｒ２４は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり；および
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである。
【０１７７】
ある態様において、Ｒ２４は、非置換アルキレン、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシレンであり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２３は、ＮＲｘＲｙである。
【０１７８】
ある態様において、Ｇは、非置換アリーレンである。ある態様において、Ｇは、非置換フェニレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラゾリニレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはチアゾリレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ピリジニレンまたはピラゾリニレンである。ある態様において、Ｇは、非置換ピリジニレンである。ある態様において、Ｇは、非置換フェニレン、ピリジニレン、またはピラゾリニレンである。
【０１７９】
ある態様において、Ｒ２４は、
【化４８】
2020527559.tif 000049
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２３は、ＮＲｘＲｙである。
【０１８０】
ある態様において、Ｒ２４は、
【化４９】
2020527559.tif 000050
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２３は、ＮＲｘＲｙである。
【０１８１】
ある態様において、Ｒ２４は、
【化５０】
2020527559.tif 000051
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２３は、ＮＲｘＲｙである。
【０１８２】
ある態様において、Ｒ２４は、
【化５１】
2020527559.tif 000052
であり；
Ｇは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり；およびＲ２３は、ＮＲｘＲｙである。
【０１８３】
ある態様において、Ｔは、式：
【化５２】
2020527559.tif 000053
【化５３】
2020527559.tif 000054
で表される。
【０１８４】
ある態様において、Ｔは、式：
【化５４】
2020527559.tif 000055
で表される。
【０１８５】
ある態様において、Ｔは、式：
【化５５】
2020527559.tif 000056
で表される。
【０１８６】
ある態様において、Ｔは、式：
【化５６】
2020527559.tif 000057
で表される。
【０１８７】
ある態様において、Ｔは、式：
【化５７】
2020527559.tif 000058
で表される。
【０１８８】
ある態様において、Ｔは、式：
【化５８】
2020527559.tif 000059
【化５９】
2020527559.tif 000060
で表される。
【０１８９】
ある態様において、Ｔは、式：
【化６０】
2020527559.tif 000061
で表される。
【０１９０】
ある態様において、タウ結合部分は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄでタウタンパク質に結合する。
【０１９１】
ある態様において、タウ結合部分は、別のタウタンパク質にまさってタウタンパク質に選択的に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、アミロイドβにまさってタウタンパク質に選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約２倍と約５倍の間である。ある態様において、選択性は、約５倍と約１０倍の間である。ある態様において、選択性は、約１０倍と約２０倍の間である。ある態様において、選択性は、約２０倍と約５０倍の間である。ある態様において、選択性は、約５０倍と約１００倍の間である。ある態様において、選択性は、約１００倍と約２００倍の間である。ある態様において、選択性は、約２００倍と約５００倍の間である。ある態様において、選択性は約５００倍と約１０００倍の間である。ある態様において、選択性は、少なくとも約１０００倍である。
【０１９２】
グループＬ
Ｌは、ＴとＥをつなぐ二価の部分である。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、またはそれらの組み合わせである。
【０１９３】
ある態様において、Ｌは、２０１５年７月６日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願、U.S.S.N.14/792,414に記載されるいかなる「Ｌ」基である。ある態様において、Ｌは、２０１５年５月８日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願、U.S.S.N.14/707,930に記載されるいかなる「リンカー」基である。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、５０原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、４０原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、３０原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、２０原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、１５原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、１２原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、１０原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、６原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、５原子まで含む。ある態様において、Ｌは、水素原子を除く、３原子まで含む。ある態様において、Ｌにおけるいかなる炭素原子が置換され得る。
【０１９４】
ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである。
【０１９５】
ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−３０アルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−２０アルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−３０ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−２０ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１−１０ヘテロアルキレンである。
【０１９６】
ある態様において、Ｌは、
【化６１】
2020527559.tif 000062
であり；
ｑは、１〜１２であり；ｕは、１〜１２であり；ｐは、１〜１０であり；およびｓは、１〜１０である。
【０１９７】
ある態様において、Ｌは、
【化６２】
2020527559.tif 000063
であり；
ｑは、１〜１２であり；ｐは、１〜１０であり；およびｓは、１〜１０である。
【０１９８】
ある態様において、Ｌは、
【化６３】
2020527559.tif 000064
であり；
ｑは、１〜５であり；ｐは、２〜５であり；およびｓは、１〜５である。
【０１９９】
ある態様において、Ｌは、
【化６４】
2020527559.tif 000065
であり；
およびｑは、１〜１２である。
ある態様において、Ｌは、
【化６５】
2020527559.tif 000066
であり；
およびｑは、１〜５である。
ある態様において、Lは、
【化６６】
2020527559.tif 000067
であり；
およびｑは、２である。
ある態様において、Ｌは、
【化６７】
2020527559.tif 000068
であり；
およびｑは、３である。
ある態様において、Ｌは、
【化６８】
2020527559.tif 000069
であり；
およびｑは、４である。
ある態様において、Ｌは、
【化６９】
2020527559.tif 000070
であり；
およびｑは、５である。
【０２００】
ある態様において、Ｌは、
【化７０】
2020527559.tif 000071
であり；およびｕは、１〜１２である。ある態様において、Ｌは、
【化７１】
2020527559.tif 000072
であり；およびｕは、１〜５である。
【０２０１】
ある態様において、Ｌは、
【化７２】
2020527559.tif 000073
であり；ｐは、１〜１０であり；およびｓは、１〜１０である。ある態様において、Ｌは、
【化７３】
2020527559.tif 000074
であり；ｐは、２〜５であり；およびｓは、１〜５である。ある態様において、Ｌは、
【化７４】
2020527559.tif 000075
であり；ｐは、３であり；およびｓは、２である。
【０２０２】
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、または
【化７５】
2020527559.tif 000076
であり、ここでｑは、１〜１２である。
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、または
【化７６】
2020527559.tif 000077
であり、ここでｑは、１〜１１である。
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ４〜Ｃ１２アルキレンまたは
【化７７】
2020527559.tif 000078
であり、ここでｑは、１〜１１である。
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ４〜Ｃ１０アルキレンまたは
【化７８】
2020527559.tif 000079
であり、ここでｑは、１〜１１である。
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ５〜Ｃ７アルキレンまたは
【化７９】
2020527559.tif 000080
であり、ここでｑは、１〜１１である。
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ５〜Ｃ７アルキレンまたは
【化８０】
2020527559.tif 000081
であり、ここでｑは、１〜６である。
【０２０３】
ある態様において、Ｌは、
【化８１】
2020527559.tif 000082
であり、ここでｑは、１〜１２である。ある態様において、Ｌは、
【化８２】
2020527559.tif 000083
であり、ここでｑは、１〜６である。ある態様において、Ｌは、
【化８３】
2020527559.tif 000084
であり、ここでｑは、１である。ある態様において、Ｌは、
【化８４】
2020527559.tif 000085
であり、ここでｑは、２である。ある態様において、Ｌは、
【化８５】
2020527559.tif 000086
であり、ここでｑは、３である。ある態様において、Ｌは、
【化８６】
2020527559.tif 000087
であり、ここでｑは、４である。ある態様において、Ｌは、
【化８７】
2020527559.tif 000088
であり、ここでｑは、５である。ある態様において、Ｌは、
【化８８】
2020527559.tif 000089
であり、ここでｑは、６である。ある態様において、Ｌは、
【化８９】
2020527559.tif 000090
であり、ここでｑは、７である。ある態様において、Ｌは、
【化９０】
2020527559.tif 000091
であり、ここでｑは、８である。ある態様において、Ｌは、
【化９１】
2020527559.tif 000092
であり、ここでｑは、９である。ある態様において、Ｌは、
【化９２】
2020527559.tif 000093
であり、ここでｑは、１０である。ある態様において、Ｌは、
【化９３】
2020527559.tif 000094
であり、ここでｑは、１１である。ある態様において、Ｌは、
【化９４】
2020527559.tif 000095
であり、ここでｑは、１２である。
【０２０４】
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ３〜Ｃ１２アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ４〜Ｃ１２アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ４〜Ｃ１０アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ５〜Ｃ７アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ３アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ４アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ５アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ６アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ７アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ８アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ９アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１０アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１１アルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１２アルキレンである。
【０２０５】
ＲＡ基
ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の５〜６員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ１−３０ヘテロアルキル、置換または非置換の５〜６員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１−３０ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１−２０ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素である．
【０２０６】
Ｅ基
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。Ｅは、任意のＥ３ユビキチンリガーゼに結合するか、またはこれに結合することができる全ての部分を含む。例えば、ある態様において、Ｅは、セレブロンまたはフォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質（ＶＨＬ）などのＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Ｅは、複数の異なるＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Ｅは、セレブロンに結合する。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬに結合する。
【０２０７】
ヒトセレブロン（ＣＲＢＮ）は、約５１ｋＤａ（GenBank:AAH17419）の見かけの分子量を有する４４２アミノ酸のタンパク質である。（ＣＲＢＮタンパク質配列については、Higgins et al., Neurology. 2004, 63, 1927-31を参照。ＣＲＢＮの構造に関するさらなる情報については、、Hartmann et al., PLoS One. 2015, 10, e0128342.を参照。ヒトＣＲＢＮは、ＡＴＰ依存的ＬｏｎプロテアーゼドメインのＮ末端部分（８１から３１７までの２３７アミノ酸）を含み、保存されたWalker AおよびWalker Bモチーフ、１１個のカゼインキナーゼIIリン酸化部位、４個のタンパク質キナーゼＣリン酸化部位、１個のＮ−連結グリコシル化部位、および２個のミリストイル化部位を含まない。ＣＲＢＮは、精巣、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳および網膜において広く発現する。ＣＲＢＮは、細胞質、核および周辺の膜に位置する（Chang et al., Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2011, 2, 287−94.）。
【０２０８】
セレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼであり、およびそれは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）とカリン１の調節因子（ＲＯＣ１）とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数のほかのタンパク質をユビキチン化する。完全に解明されていないメカニズムをとおして、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルの増大をもたらす。ＦＧＦ８は、次々に、肢および聴覚性のベシクル形成などの多数の発生のプロセスを制御する。
【０２０９】
ある態様において、Ｅは、セレブロンの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、セレブロンの修飾因子である。ある態様において、Ｅは、セレブロンの結合剤である。ある態様において、Ｅは、セレブロンの阻害剤である。ある態様において、Ｅは、セレブロンのリガンドである。ある態様において、Ｅは、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願、U.S.S.N. 14/792,414、２０１５年５月８日に出願された米国特許出願、U.S.S.N.14/707,930、および２０１３年８月１３日に出願された国際特許出願、PCT/US2013/054663において開示されるセレブロンの任意の修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドであり、これらの出願の各々が、本明細書において参考として援用される。ある態様において、Ｅは、セレブロンのバリアントの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、セレブロンのアイソフォームの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。
【０２１０】
ある態様において、Ｅは、ヘテロアリール環を含む。ある態様において、Ｅは、縮合二環式ヘテロアリール環を含む。ある態様において、Ｅは、縮合二環式ヘテロアリール環およびヘテロ環式環を含む。ある態様において、Ｅは、フタルイミド基、またはそのアナログまたは誘導体を含む。ある態様において、Ｅは、フタルイミド−グルタルイミド基、またはそのアナログまたは誘導体を含む。ある態様において、Ｅは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ−８８５（Matyskiela et al., Nature 2016, 535, 252-257）、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピぺリジン−２，６−ジオン、またはそのアナログまたは誘導体である。
【０２１１】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−I：
【化９５】
2020527559.tif 000096
で表され、
式中：
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、１または２である。
【０２１２】
式Ｅ−Iのある態様において：
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍが、０、１、２または３であり；および
ｎが、１または２である。
【０２１３】
ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ−である。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｏ−である。
【０２１４】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−IIまたはＥ−III：
【化９６】
2020527559.tif 000097
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、１または２である。
【０２１５】
式Ｅ−IIまたはＥ−IIIのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍが、０、１、２または３であり；および
ｎが、１または２である。
【０２１６】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II：
【化９７】
2020527559.tif 000098
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、１または２である。
【０２１７】
式Ｅ−IIのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍが、０、１、２または３であり；および
ｎが、１または２である。
【０２１８】
式Ｅ−IIのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍが、０、１、２または３であり；および
ｎが、１または２である。
【０２１９】
式Ｅ−IIのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍが、０、１、２または３であり；および
ｎが、１または２である。
【０２２０】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ａ：
【化９８】
2020527559.tif 000099
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｍは、０、１、２または３である。
【０２２１】
式Ｅ−II−ａのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｍが、０、１、２または３である。
【０２２２】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｂ：
【化９９】
2020527559.tif 000100
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２２３】
式Ｅ−II−ｂのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
ＸＡが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２２４】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｃ：
【化１００】
2020527559.tif 000101
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２２５】
式Ｅ−II−ｃのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２２６】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｄ：
【化１０１】
2020527559.tif 000102
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２２７】
式Ｅ−II−ｄのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２２８】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｅ：
【化１０２】
2020527559.tif 000103
で表され、
式中：
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２２９】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｅ−１：
【化１０３】
2020527559.tif 000104
で表され、
式中：
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３０】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｅ−１：
【化１０４】
2020527559.tif 000105
で表され、
式中：
ＸＡは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３Ａ）２であり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３１】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｆ：
【化１０５】
2020527559.tif 000106
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３２】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｆ−１：
【化１０６】
2020527559.tif 000107
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３３】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｆ−２：
【化１０７】
2020527559.tif 000108
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３４】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｇ：
【化１０８】
2020527559.tif 000109
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３５】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｇ−１：
【化１０９】
2020527559.tif 000110
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３６】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−II−ｇ−２：
【化１１０】
2020527559.tif 000111
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２３７】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III：
【化１１１】
2020527559.tif 000112
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、１または２である。
【０２３８】
式Ｅ−IIIのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３′が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｍが、０、１、２または３であり；および
ｎが、１または２である。
【０２３９】
ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ−である。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｏ−である。ある態様において、Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｏ−である。
【０２４０】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ａ：
【化１１２】
2020527559.tif 000113
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｍは、０、１、２または３である。
【０２４１】
式Ｅ−III−ａのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲＢ（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｍが、０、１、２または３である。
【０２４２】
式Ｅ−III−ａのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｍが、０、１、２または３である。
【０２４３】
式Ｅ−III−ａのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｍが、０、１、２または３である。
【０２４４】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｂ：
【化１１３】
2020527559.tif 000114
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２４５】
式Ｅ−III−ｂのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２４６】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｃ：
【化１１４】
2020527559.tif 000115
で表され、
式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２４７】
式Ｅ−III−ｃのある態様において：
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＢ−、または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲＢ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ１−Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａが、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａが、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５Ａが、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；および
ｋが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０２４８】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｄ：
【化１１５】
2020527559.tif 000116
で表され、
式中：
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２４９】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｄ−１：
【化１１６】
2020527559.tif 000117
で表され、
式中：
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２５０】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｄ−２：
【化１１７】
2020527559.tif 000118
で表され、
式中：
Ｘ１−Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ａ）＝ＮまたはＣ（Ｒ３Ａ）２−Ｃ（Ｒ３Ａ）２であり；
各ＲＢは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
各Ｒ３Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２５１】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｅ：
【化１１８】
2020527559.tif 000119
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２５２】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｅ−１：
【化１１９】
2020527559.tif 000120
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２５３】
ある態様において、Ｅは、式Ｅ−III−ｅ−２：
【化１２０】
2020527559.tif 000121
で表され、
式中：
各Ｒ４Ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；あるいは２つのＲ４Ａは、それらが付着する炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式化合物、またはＮおよびＯから選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ５Ａは、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌである。
【０２５４】
ある態様において、Ｅは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ−８８５（Matyskiela et al., Nature 2016, 535, 252-257）、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピぺリジン−２，６−ジオン、またはそのアナログまたは誘導体である。
【０２５５】
ある態様において、Ｅは、
【化１２１】
2020527559.tif 000122
である。
【０２５６】
ある態様において、Ｅは、
【化１２２】
2020527559.tif 000123
である。
【０２５７】
ある態様において、Ｅは、
【化１２３】
2020527559.tif 000124
である。
【０２５８】
ある態様において、Ｅは、
【化１２４】
2020527559.tif 000125
である。
【０２５９】
ある態様において、Ｅは、
【化１２５】
2020527559.tif 000126
である。
【０２６０】
ある態様において、Ｅは、
【化１２６】
2020527559.tif 000127
である。
【０２６１】
ある態様において、Ｅは、
【化１２７】
2020527559.tif 000128
である。
【０２６２】
フォンヒッペル・リンダウ病腫瘍サプレッサー（ＶＨＬ）は、３ユビキチンリガーゼである。ＶＨＬは、エロンギンＢおよびＣ、ならびにカリン−２およびＲｂｘ１を包含する複合体を包含する、基質認識サブユニット／Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体ＶＣＢを含む。ＶＨＬの主要な基質は、低酸素レベルへの応答において、血管新促進性成長因子ＶＥＧＦおよび赤血球細胞を誘導するサイトカイン、エリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子、低酸素誘導因子１α（ＨIＦ−１α）である。ＶＣＢは、がん、慢性貧血症、および虚血における周知の標的である。
【０２６３】
全長フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質（ＶＨＬ）は、２１３個のアミノ酸を含む。（ＶＨＬタンパク質配列については、Duan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 6459-63を参照。ＶＨＬの構造に関するさらなる情報については、Stebbins et al., Science 1999, 284, 455-61 and Minervini et al., Sci. Rep. 2015, 5, 12605を参照。）第２のＶＨＬ遺伝子産物は、コドン５４のメチオニンからの内部翻訳開始により生じ、１６０アミノ酸のタンパク質（「ｐＶＨＬ１９」）を産生する。ＶＨＬは、２つの主要な構造ドメインを有する：主にβ−シートからなるＮ末端ドメイン（β−ドメイン）、および、アミノ酸１５５と１９２との間の、主にαヘリックスからなる、より小さなＣ末端ドメイン（α−ドメイン）。α−ドメインは、３つのαヘリックスからなり、これが、エロンギンＣから提供される第４のαヘリックスと組み合わされる。β−ドメインは、αドメインの反対側にあり、他のタンパク質に自由に接触することができる。
【０２６４】
ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの修飾因子である。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの結合剤である。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの阻害剤である。ある態様において、Ｅは、セレブロンのリガンドである。ある態様において、Ｅは、本明細書において参考として援用されるGaldeano, C. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 8657において列記されるＶＨＬの任意のリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬのバリアントの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬのアイソフォームの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの遺伝子産物（例えばｐＶＨＬ１９）の修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。
【０２６５】
ある態様において、Ｅは、ペプチド骨格構造を含む。ある態様において、Ｅは、式：
【化１２８】
2020527559.tif 000129
のものであり；
式中、Ｒ５は、ヘテロアリール環であり、およびＲ６は、水素またはＣ１−４アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、少なくとも１個の窒素を含む５員のヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換のオキサゾリニル、または置換もしくは非置換のチアゾリニルである。
【０２６６】
ある態様において、Ｅは、式：
【化１２９】
2020527559.tif 000130
で表される。
【０２６７】
ある態様において、Ｅは、式：
【化１３０】
2020527559.tif 000131
で表される。
【０２６８】
ある態様において、Ｅは、式：
【化１３１】
2020527559.tif 000132
で表される。
【０２６９】
ある態様において、Ｅは、式：
【化１３２】
2020527559.tif 000133
で表される。
【０２７０】
ある態様において、Ｅは、式：
【化１３３】
2020527559.tif 000134
で表される。
【０２７１】
ある態様において、Ｅは、式：
【化１３４】
2020527559.tif 000135
で表される。
【０２７２】
ある態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する。
【０２７３】
ある態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで、セレブロンに結合する。
【０２７４】
ある態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで、ＶＨＬに結合する。
【０２７５】
ある態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、別のタンパク質と比較して、Ｅ３ユビキチンリガーゼに選択的に結合する。いくつかの態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、別のタンパク質に対して、セレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、別のＥ３ユビキチンリガーゼに対して、セレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、別のタンパク質に対して、ＶＨＬに選択的に結合する。いくつかの態様において、Ｅ３リガーゼ結合部分は、別のＥ３ユビキチンリガーゼに対してＶＨＬに選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約２倍〜約５倍である。ある態様において、選択性は、約５倍〜約１０倍である。ある態様において、選択性は、約１０倍〜約２０倍である。ある態様において、選択性は、約２０倍〜約５０倍である。ある態様において、選択性は、約５０倍〜約１００倍である。ある態様において、選択性は、約１００倍〜約２００倍である。ある態様において、選択性は、約２００倍〜約５００倍である。ある態様において、選択性は、約５００倍〜約１０００倍である。ある態様において、選択性は、少なくとも約１０００倍である。
【０２７６】
式Iのさらなる態様
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ａ：
【化１３５】
2020527559.tif 000136
式中：
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９は、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり； 
ｎは、０〜１２であり；および
ｑは、１〜６であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２７７】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｌが、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍが、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘが、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２７８】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２７９】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合、あるいは置換または非置換のＣ１−１２アルキレンであり、ここで１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、あるいは、任意にハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルによって置換され得るＮＣ１−６アルキルによって置き換えられてもよく；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２８０】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２８１】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素、−Ｎ３、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、ＳＯ２、ＮＨ２、あるいは任意にハロゲンまたはＣ３−８シクロアルキルによって置換され得るＣ１−６アルキルによって置換されてもよく；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２８２】
式I−ａで表される化合物ある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２８３】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１２）２ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素、−ＣＨ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０２８４】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６であり；
ここで、Ｒ３の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０２８５】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ３の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０２８６】
式I−ａで表される化合物のある態様において、，
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２８７】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０２８８】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２８９】
式I−ａで表される化合物のある態様において、，
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２９０】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０２９１】
式I−ａで表される化合物のある態様において、，
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２９２】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０２９３】
式I−ａで表される化合物のある態様において、
Ｌが、ＣＲ５であり；
Ｍが、Ｎであり；
Ｘが、結合であり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ３が、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
各Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２９４】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｂ：
【化１３６】
2020527559.tif 000137
式中：
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎは、０〜１２であり；および
ｑは、１〜６であり；
ここで、Ｒ３の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２９５】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ３の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０２９６】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２９７】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０２９８】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０２９９】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０３００】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３０１】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンである；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０３０２】
式I−ｂで表される化合物のある態様において、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３０３】
ある態様において、式I−ｂで表される化合物は、式I−ｂ−１：
【化１３７】
2020527559.tif 000138
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜６である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
【０３０４】
式I−ｂ−１で表される化合物のある態様において、Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑが、１〜５である。
【０３０５】
ある態様において、式I−ｂで表される化合物は、式I−ｂ−２：
【化１３８】
2020527559.tif 000139
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜６である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
【０３０６】
式I−ｂ−２で表される化合物のある態様において、Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑが、１〜５である。
【０３０７】
ある態様において、式I−ｂで表される化合物は、式I−ｂ−３：
【化１３９】
2020527559.tif 000140
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜４である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
【０３０８】
ある態様において、式I−ｂで表される化合物は、式I−ｂ−４：
【化１４０】
2020527559.tif 000141
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜６である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
【０３０９】
ある態様において、式I−ｂで表される化合物は、式I−ｂ−５：
【化１４１】
2020527559.tif 000142
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜４である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
【０３１０】
ある態様において、式I表される化合物は、式I−ｃ：
【化１４２】
2020527559.tif 000143
式中：
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｘ３は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１５の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎは、０〜１２であり；および
ｑは、１〜６であり；
ここで、Ｒ１４およびＲ１５の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
【０３１１】
式I−ｃのある態様において、
Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｘ３が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ４が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｘ５が、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ１４およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０３１２】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６であり；
ここで、Ｒ１４およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０３１３】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＲＡ（Ｃ＝Ｏ）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアリール、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ１４およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る。
【０３１４】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、水素であり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６であり；
ここで、Ｒ１４の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０３１５】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、水素であり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ１４およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０３１６】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、水素であり；
Ｒ１４が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ１４の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０３１７】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、水素であり；
Ｒ１４が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３１８】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、水素であり；
Ｒ１４が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３１９】
式I−ｃで表される化合物のある態様において、
Ｘ３が、ＣＲ１５であり；
Ｘ４が、ＣＲ１５であり；
Ｘ５が、Ｎであり；
Ｒ１５の各出現が、水素であり；
Ｒ１４が、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０３２０】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｄ：
【化１４３】
2020527559.tif 000144
式中：
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−Ａ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−Ａ−ＮＲＡ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎは、０〜１２であり；および
ｑは、１〜６であり；
ここで、Ｒ１４またはＲ１５の１以上の炭素は、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３２１】
式I−ｄで表される化合物のある態様において、
Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｒ１４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５であり；
ここでＲ１４およびＲ１５の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｃ１−６アルキル）２によって置き換えら得る。
【０３２２】
式I−ｄで表される化合物のある態様において、
Ｒ１４は、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２；および
ｑが、１〜５であり；
ここで、Ｒ１４の１以上の炭素が、任意に、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルによって置き換えられ得る。
【０３２３】
式I−ｄで表される化合物のある態様において、
Ｒ１４が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
ｎが、０〜１２；および
ｑが、１〜５である。
【０３２４】
式I−ｄで表される化合物のある態様において、
Ｒ１４が、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり
ｎが、０〜１２；および
ｑが、１〜５である。
【０３２５】
式I−ｄで表されるある態様において、
Ｒ１４が、−Ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
Ａが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜６である。
【０３２６】
ある態様において、式I−ｄで表される化合物は、式I−ｄ−１：
【化１４４】
2020527559.tif 000145
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜６である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３２７】
式I−ｄ−Iのある態様において、Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑが、１〜５である。
【０３２８】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｅ：
【化１４５】
2020527559.tif 000146
式中、
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである；
ｎは、０〜１２であり；および
ｑは、１〜５である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３２９】
式I−ｅで表される化合物のある態様において、
Ｒ２０が、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；
Ｇが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３３０】
式I−ｅで表される化合物のある態様において、
Ｒ２０が、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；
Ｇが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３３１】
式I−ｅで表される化合物のある態様において、
Ｒ２０が、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；
Ｇが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３３２】
式I−ｅで表される化合物のある態様において、
Ｒ２０が、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；
Ｇが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３３３】
式I−ｅで表される化合物のある態様において、
Ｒ２０が、非置換アルキル、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；
Ｇが、非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３３４】
式I−ｅで表される化合物のある態様において、
Ｒ２０が、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；
Ｇが、非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＡ−であり；
ｎが、０〜１２であり；および
ｑが、１〜５である。
【０３３５】
ある態様において、式I−ｅで表される化合物は、式I−ｅ−１：
【化１４６】
2020527559.tif 000147
式中、Ｒ２０は、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり；Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜５である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３３６】
ある態様において、式I−ｅで表される化合物は、式I−ｅ−２：
【化１４７】
2020527559.tif 000148
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜５である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３３７】
ある態様において、式I−ｅで表される化合物は、式I−ｅ−３：
【化１４８】
2020527559.tif 000149
であり、ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜５である。
【０３３８】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｆ：
【化１４９】
2020527559.tif 000150
式中：
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
Ｇは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＮＲｘＲｙ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり；
Ｒ２４は、非置換アルキレン、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；およびｑは、１〜５である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３３９】
式I−ｆで表される化合物のある態様において、
Ｇが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３が、−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２４が、非置換アルキレン、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキル；および
ｑは、１〜５である。
【０３４０】
式I−ｆで表される化合物のある態様において、
Ｇが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３が、−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２４が、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；およびｑは、１〜５である。
【０３４１】
式I−ｆで表される化合物のある態様において、
Ｇが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３が、−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２４が、置換または非置換のアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；および
ｑが、１〜５である。
【０３４２】
式I−ｆで表される化合物のある態様において、
Ｇが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３が、−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２４が、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；および
ｑが、１〜５である。
【０３４３】
式I−ｆで表される化合物のある態様において、
Ｇが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３が、−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２４が、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；および
ｑが、１〜５である。
【０３４４】
式I−ｆで表される化合物のある態様において、
Ｇが、非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ２３が、−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ２４が、１以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり；
ＲｘおよびＲｙが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；および
ｑが、１〜５である。
【０３４５】
ある態様において、式I−ｆで表される化合物は、式I−ｆ−１：
【化１５０】
2020527559.tif 000151
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；Ｇは、非置換ヘテロアリーレンであり；Ｒ２３は、−ＮＲｘＲｙであり；ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；およびｑは、１〜５である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０３４６】
ある態様において、式I−ｆで表される化合物は、式I−ｆ−２：
【化１５１】
2020527559.tif 000152
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜５である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３４７】
ある態様において、式I−ｆで表される化合物は、式I−ｆ−３：
【化１５２】
2020527559.tif 000153
ここで、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびｑは、１〜５である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３４８】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｇ：
【化１５３】
2020527559.tif 000154
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜６である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３４９】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｈ：
【化１５４】
2020527559.tif 000155
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜６である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５０】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−I：
【化１５５】
2020527559.tif 000156
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜６である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５１】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｊ：
【化１５６】
2020527559.tif 000157
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜４である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５２】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｋ：
【化１５７】
2020527559.tif 000158
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜４である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５３】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｌ：
【化１５８】
2020527559.tif 000159
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜４である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５４】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｍ：
【化１５９】
2020527559.tif 000160
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜６である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５５】
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−ｎ：
【化１６０】
2020527559.tif 000161
式中：
Ｔは、タウタンパク質結合部分であり；および
ｑは、１〜４である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【０３５６】
ある態様において、式Iで表される化合物は、表１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【表１−１】
2020527559.tif 000162
【表１−２】
2020527559.tif 000163
【表１−３】
2020527559.tif 000164
【表１−４】
2020527559.tif 000165
【０３５７】
ある態様において、式Iで表される化合物は、表２の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
【表２−１】
2020527559.tif 000166
【表２−２】
2020527559.tif 000167
【０３５８】
ある態様において、式Iで表される化合物は、放射性核種を含む。ある態様において、式Iで表される化合物は、放射性核種によって置換される。ある態様において、式Iで表される化合物は、放射性核種によって富化される。ある態様において、式Iで表される化合物は、造影剤として（例として、陽電子放射断層撮影における使用に）有用である。例えば、ハロゲン原子などの放射性核種は、当該技術分野において周知である多数の種々の方法を使用して、化合物の中へ容易に導入されてもよい。結果的に、放射性標識された式Iで表される化合物は、特定の置換基を有するかかる放射性化合物を調製するために当該技術分野において知られている標準的な方法を使用して調製されてもよく、ここで、該化合物は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３I、１２４I、１２５I、１３１I、および７７Ｂｒからなる群から選択される特定の放射性核種によって組み込まれていてもよい。
【０３５９】
ある態様において、式Iで表される化合物は、タウタンパク質に、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで結合する。
【０３６０】
ある態様において、式Iで表される化合物は、別のタンパク質にまさって選択的にタウタンパク質に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、アミロイドβにまさってタウタンパク質に選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約２倍と約５倍の間である。ある態様において、選択性は、約５倍と約１０倍の間である。ある態様において、選択性は、約１０倍と約２０倍の間である。ある態様において、選択性は、約２０倍と約５０倍の間である。ある態様において、選択性は、約５０倍と約１００倍の間である。ある態様において、選択性は、約１００倍と約２００倍の間である。ある態様において、選択性は、約２００倍と約５００倍の間である。ある態様において、選択性は、約５００倍と約１０００倍の間である。ある態様において、選択性は、約１０００倍である。
【０３６１】
ある態様において、式Iで表される化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで結合する。
【０３６２】
ある態様において、式Iで表される化合物は、セレブロンに、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで結合する。
【０３６３】
ある態様において、式Iで表される化合物は、別のタンパク質と比較して、Ｅ３ユビキチンリガーゼに、選択的に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、別のタンパク質にまさってセレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、別のＥ３ユビキチンリガーゼにまさって、セレブロンに選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約２倍と約５倍の間である。ある態様において、選択性は、約５倍と約１０倍の間である。ある態様において、選択性は、約１０倍と約２０倍の間である。ある態様において、選択性は、約２０倍と約５０倍の間である。ある態様において、選択性は、約５０倍と約１００倍の間である。ある態様において、選択性は、約１００倍と約２００倍の間である。ある態様において、選択性は、約２００倍と約５００倍の間である。ある態様において、選択性は、約５００倍と約１０００倍の間である。ある態様において、選択性は、少なくとも約１０００倍である。
【０３６４】
ある態様において、式Iの化合物は、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の濃度で、タウタンパク質のうちの１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、９９％以下、または１００％以下の分解を促進する。
【０３６５】
ある態様において、式Iで表される化合物は、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の濃度で、タウタンパク質の分解の速度を１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、９９％以下、または１００％以下で増大する。
【０３６６】
医薬組成物、キットおよび投与
本開示は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
【０３６７】
ある態様において、式Iの化合物は、医薬組成物において有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経学的障害を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経学的障害を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経変性疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経変性疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、タウオパチーをそれを必要とする対象において、処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、タウオパチーを予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、疾患の発展を阻害するために有効な量である（例えば、神経学的障害、神経変性疾患、またはタウオパチー）。
【０３６８】
ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、本明細書において記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類である。
【０３６９】
ある態様において、有効量は、タウタンパク質のうちの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の分解を促進するために有効な量である。ある態様において、有効量は、本段落において記載されるパーセンテージと本段落において記載される別のパーセンテージとの間の範囲（両端を含む）で、タウタンパク質の活性を阻害する、および／またはＭＡＬＴ１の分解を促進するために有効な量である。
【０３７０】
本開示は、それを必要とする対象において神経学的障害を処置することにおける使用のための、タウタンパク質および／またはＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）と相互作用する化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、組成物は、神経変性疾患を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、タウオパチーを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、アルツハイマー病を処置することにおける使用のためのものである。
【０３７１】
本明細書において記載されるような化合物または組成物は、１つ以上のさらなる医薬品（例えば、治療的におよび／または予防的に活性な剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、それを必要とする対象において疾患を処置することにおける、それを必要とする対象において疾患を予防することにおける、および／またはそれを必要とする対象において疾患を発症するリスクを軽減することにおける、活性（例えば、効力および／または有効性））を改善する、バイオアベイラビリティーおよび血液脳関門を横切る能力を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を低下させるかおよび／もしくは調節する、排出を阻害する、ならびに／または対象または細胞における分布を調節する、さらなる医薬品と組み合わせて投与することができる。また、使用される治療は、同じ障害について所望される効果を達成してもよく、および／または、それは異なる効果を達成してもよいことが理解されるであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物およびさらなる医薬品を含む、本明細書において記載される医薬組成物は、化合物およびさらなる医薬品のうちの一方を含むが、両方は含まない医薬組成物においては不在の相乗効果を示す。
【０３７２】
化合物または組成物は、例えば併用治療として有用であり得る１つ以上のさらなる医薬品と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて、投与することができる。医薬品は、治療活性剤を含む。医薬品はまた、予防活性剤を含む。医薬品は、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供されるとおり、米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、さらなる医薬品は、疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患、および／またはタウオパチー）を処置および／または予防するために有用な医薬品である。各々のさらなる医薬品は、その医薬品について決定された用量および／または時間スケジュールにおいて投与することができる。さらなる医薬品はまた、互いと一緒に、および／または本明細書において記載される化合物または組成物と共に、単一の用量において投与しても、異なる用量において別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本明細書において記載される化合物とさらなる医薬品との適合性、および／または達成されるべき所望される治療および／または予防効果を考慮するであろう。一般的に、組み合わせにおけるさらなる医薬品は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにおいて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いであろう。
【０３７３】
ある態様において、化合物または医薬組成物は、固体である。ある態様において、化合物または医薬組成物は、粉末である。ある態様において、化合物または医薬組成物を、液体中に溶解して、溶液を作製してもよい。ある態様において、化合物または医薬組成物を、水中に溶解して、水溶液を作製してもよい。ある態様において、医薬組成物は、非経口注射のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、経口投与（例えば経口摂取）のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、静脈内注射のための液体（例えば水溶液）である。ある態様において、医薬組成物は、皮下注射のための液体（例えば水溶液）である。
【０３７４】
適切な薬学的に受入可能な賦形剤と共に所望される投与量で処方された後、本発明の医薬組成物は、ヒトまたは他の動物に、処置されている疾患または状態に依存して、経口で、非経口で、大槽内に、腹腔内に、局所的に、頬側などに投与することができる。
【０３７５】
ある態様において、式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口でまたは非経口で、１日または数日にわたり（投与の様式に依存して）、１つ以上の用量の投与において約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な各々の医薬組成物の投与レベルにおいて、投与される。ある態様において、所望される治療および／または予防効果を得るために、用量あたりの有効量は、１日１回以上で、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇで変化する。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、所望される治療および／または予防効果を得るために、１日１回以上で、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを送達するために十分な投与レベルであってよい。所望される投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある態様において、所望される投与量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれより多くの投与）を用いて送達することができる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、剤が非特異的な効果を引き起こす用量よりも低い用量で投与される。
【０３７６】
ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０３７７】
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により、調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、式Iの化合物を含む組成物を、キャリアおよび／または１つ以上の他の副成分と組み合わせるステップ、ならびに次いで、、必要であるかおよび／または望ましい場合は生成物を所望される単一または複数の用量単位に成形および／またはパッケージングするステップを含む。
【０３７８】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／または、かかる投薬量の、例えば二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
【０３７９】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。例えば、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０３８０】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０３８１】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０３８２】
例示的な造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０３８３】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０３８４】
例示的な結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム（panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール殻（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０３８５】
例示的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０３８６】
例示的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０３８７】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０３８８】
例示的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０３８９】
例示的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０３９０】
例示的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０３９１】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。
【０３９２】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０３９３】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０３９４】
例示的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０３９５】
経口および非経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性剤に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の剤は、CREMOPHOR EL（登録商標）、（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０３９６】
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
【０３９７】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０３９８】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性剤は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤またはキャリア、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤（wetting agent）、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびI）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を包含してもよい。
【０３９９】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態は、製薬の分野において周知の腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルにより、調製することができる。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部位においてのみ、またはここにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー性の物質およびロウを含む。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。
【０４００】
活性剤は、上に述べたとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性剤は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形はまた、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０４０１】
局所投与のために好適な処方物は、液体または半液体の調製物、例えば、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト剤；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴下剤を含む。皮膚表面への局所投与のための処方物は、薬物を、ローション、クリーム、軟膏または石鹸などの皮膚科学的に受入可能なキャリアと共に分散させることにより、調製することができる。有用なキャリアは、皮膚上にフィルムまたは層を形成して投与を限局して除去を阻害することができる。内部組織表面への局所投与のために、剤は、液体の組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を有利に用いてもよい。あるいは、ペクチン含有処方物などの組織コーティング溶液を用いてもよい。眼用処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これは、身体への剤の制御された送達を提供するという、さらなる利点を有する。かかる投与形態は、剤を適切な媒体中で溶解または分散することにより作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を越えての剤の流動を増大させるために、用いることができる。速度は、速度制御膜を提供することにより、または、剤をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０４０２】
加えて、局所用処方物のためのキャリアは、水アルコール系（例えば、クイド（quid）およびゲル）、無水のオイル、またはシリコーンベースの系、またはエマルジョン系の形態であってもよく、これは、これらに限定されないが、水中油型、油中水型、水中油中水型（water-in-oil-in-water）およびシリコーン中水中油型（oil-in-water-in-silicone）のエマルジョンを含む。エマルジョンは、薄いローション（これはまた、スプレーまたはエアロゾル送達のためにも好適であり得る）、クリーミーなローション、軽いクリーム、重いクリームなどを含む、広範なコンシステンシーをカバーすることができる。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系を含んでもよい。他の好適な局所用キャリアとして、無水の固体および半固体（ゲルおよびスティックなど）；ならびに水性ベースのムース系が挙げられる。
【０４０３】
また、本開示により包含されるのは、キット（例えば、医療用パック）である。提供されるキットは、本明細書において記載される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書において記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器において提供される本明細書において記載される医薬組成物または化合物および第２の容器は、組み合わされて、１つの単位投与形態を形成する。
【０４０４】
したがって、一側面において、提供されるのは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む、キットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患、タウオパチー）を処置するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患、タウオパチー）を予防するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患、タウオパチー）を発症するリスクを軽減するために有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるタウタンパク質の分解を促進するために有用である。ある態様において、キットは、いかなるヒト組織内の神経学的障害を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞における、タウタンパク質の分解を促進するために有用である。ある態様において、キットは、中枢神経系内の神経学的障害を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞における、タウタンパク質の分解を促進するために有用である。ある態様において、キットは、中枢神経系内の神経学的障害を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することに有用である。ある態様において、キットは、いかなるヒト組織内のタウタンパク質の病的な凝集を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することに有用である。ある態様において、キットは、中枢神経系内のタウタンパク質の病的な凝集を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することに有用である。ある態様において、キットは、脳内のタウタンパク質の病的な凝集を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することに有用である。
【０４０５】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キットを使用するための指示をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされるような情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方の情報である。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患またはタウオパチー）を処置することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患またはタウオパチー）を予防することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患（例えば、神経学的障害、神経変性疾患またはタウオパチー）を発症するリスクを軽減することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞におけるタウタンパク質の分解を促進することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、中枢神経系内の神経学的障害を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）診断することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、中枢神経系内の神経学的障害を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、中枢神経系内のタウタンパク質の病的な凝集を（例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して）イメージングおよび／または検出することを提供する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の１以上の追加の医薬品を包含していてもよい。
【０４０６】
処置の方法
アルツハイマー病（ＡＤ）の死後検査の主要な神経病理学的所見は、細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）の検出を通してＡＤの存在を確認する。ＮＦＴは、凝集された高リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する。ＮＦＴの存在と重症度は、一般にしかし必ずではないが、認知症および認知障害の重症度と相互に関係があり、および、認知症および後期ステージのＮＦＴの臨床症候の症状の前に、ＡＤの病理的なプロセスが始まることが明らかになっている。したがって、タウタンパク質分解による、ＮＦＴに先行する異常なタウ種またはＮＦＴそのものの低減および／または脱離は、ＡＤおよび他のタウオパチーの処置の魅力的な方法である。
【０４０７】
サリドマイドおよびレナリドミドを包含する、免疫調節剤は、セレブロンに結合する。結果的に、タウタンパク質およびＥ３ユビキチンリガーゼ（例として、セレブロン）に結合する二官能性化合物の使用は、タウオパチーとしてもまた知られる、タウタンパク質凝集に関連する疾患を処置するための戦略を提供する。
【０４０８】
本開示は、神経学的障害を処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、神経変性疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、タウオパチーを処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。
【０４０９】
本開示は、神経学的障害を予防するための方法を提供する。ある態様において、本出願は、神経変性疾患を予防する方法を提供する。ある態様において、本出願は、タウオパチーを予防する方法を提供する。ある態様において、本出願は、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患を予防する方法を提供する。ある態様において、本出願は、アルツハイマー病を予防する方法を提供する。
【０４１０】
ある態様において、本出願は、（例として、細胞における）タウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、本出願は、それを必要とする対象において、タウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、本出願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合しおよびタウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼの標的とされるのは、セレブロンである。
【０４１１】
ある態様において、方法は、それを必要とする対象（例えば、神経変性疾患を有する対象）に、タウタンパク質と相互作用する化合物、例えば、タウタンパク質の修飾因子、タウタンパク質の結合剤である化合物、タウタンパク質を修飾する化合物、またはタウタンパク質の分解を促進する化合物を投与することを含む。化合物はまた、Ｅ３ユビキチンリガーゼの阻害剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼの修飾因子、Ｅ３ユビキチンリガーゼの結合剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼを修飾する化合物、またはＥ３ユビキチンリガーゼと別のタンパク質との相互作用を妨害する化合物であってもよい。ある態様において、方法は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０４１２】
本開示はまた、神経学的障害の処置における使用のための、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
【０４１３】
本開示はまた、神経学的障害の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の使用を提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
【０４１４】
ある態様において、本開示の方法は、対象に、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、有効量は、治療有効量である。いくつかの態様において、有効量は、予防有効量である。
【０４１５】
ある態様において、処置されている対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものでもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、処置されている対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物である。
【０４１６】
本明細書において記載される特定の方法は、１つ以上のさらなる医薬品を、本明細書において記載される化合物と組み合わせて投与することを含んでもよい。さらなる医薬品は、式Iの化合物と同じ時点において、または式Iの化合物とは異なる時点において、投与することができる。例えば、式Iの化合物および任意のさらなる医薬品は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールにおけるものであってよい。式Iの化合物のうちの全てまたは一部の用量を、さらなる医薬品のうちの全てまたは一部の用量の前に投与しても、さらなる医薬品のうちの全てまたは一部の用量の後に投与しても、さらなる医薬品の投与スケジュール内に投与しても、またはこれらの組み合わせであってもよい。式Iの化合物およびさらなる医薬品の投与のタイミングは、異なるさらなる医薬品について、異なっていてもよい。
【０４１７】
ある態様において、追加の医薬品は、神経学的障害の処置において有用な剤を含む。ある態様において、追加の医薬品は、神経変性疾患の処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、タウオパチーの処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患の処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、非ホジキンリンパ腫の処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、アルツハイマー病の処置において有用である。
【０４１８】
別の側面において、本開示は、方法が式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、あるいは組成物を対象へ投与することを含む、タウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。
【０４１９】
別の態様において、本開示は、方法が式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、または組成物を対象へ投与することを含む、Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合しおよびタウタンパク質の分解を促進するための方法を提供する。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【０４２０】
診断方法
タウオパチーの病的な発展は、しばしば臨床症候の症状の前に始まり、よって異常なおよび／または凝集されたタウタンパク質のin vivoイメージングは、神経疾患の早くおよび正確な診断に有用であってもよい。とりわけ、ＡＤの病理的なプロセスは、認知症の臨床症候の症状の前に始まり、そして異常なタウおよびＮＦＴのin vivoイメージングは、ＡＤの早くおよび正確な診断に有用であてもよい。神経炎の病的状態の形成が認知症の臨床的重症度と相互に関係するため、タウの病的状態の定量的な評価はまた、認知症の重症度を追跡し、および予想することにも役に立つことができるだろう。本開示の化合物は、過剰にリン酸化されたタウタンパク質を構成要素として含有する形、ならびにタウからおよび他の翻訳後修飾から形成される他の異常な高分子量（化学）種を包含する、病的な形のタウを認識し、およびよって、化合物は、神経変性に関係のある異常なタウの検出のためのプローブとして使用され得る。よって、イメージングの技法は、神経原繊維病的状態の病的な形成を予防するまたは軽減する新規の処置と組み合わせて、処置の有効性の評価に有用であるだろう。
【０４２１】
ある態様において、本開示は、造影剤としての、放射性標識された式Iで表される化合物に関する。それらの造影剤は、タウタンパク質と相互に作用し、結合するタウタンパク質結合部分を含有し、in vivoで凝集されたタウタンパク質をイメージングする能力を提供するため有用である。式Iで表される化合物は、規則的な投与によってタウタンパク質の分解を導くため、式Iで表される化合物の治療効果の進行は、化合物の放射性標識された形または他のタウタンパク質についての周知の造影剤の使用を通して、モニターされてもよい。
【０４２２】
ある態様において、イメージングは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される、蛍光イメージング技法または核イメージング技法、中枢神経系内のまたはその一部（例として、脳）内の放射性標識されたまたはタグされた化合物の分布をモニタリングまたは可視化するための、蛍光イメージング技法および／または核イメージング技法を採用することによって達成される。
【０４２３】
ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、感受性のよい技法であり、そして少量の放射性標識化合物またはトレーサーを必要とする。標識された化合物は、in vivoで、対応する非放射性的な化合物（non-radioactively compound）と正確に同じ仕方で輸送され、蓄積されおよび転換される。トレーサー、またはプローブは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕおよび１２４IなどのＰＥＴイメージングに有用な放射性核種によって、または９９Ｔｃ、７７Ｂｒ、６１Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１２３I、１２５I、１３１Iおよび３２ＰなどのＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種によって、放射性標識されることができる。
【０４２４】
ＰＥＴは、患者の組織における陽電子放射性同位体を運ぶ分子イメージングトレーサーの分布に基づきイメージを創造する。ＰＥＴ方法は、調査される組織または器官における細胞レベルの機能不全を検出する可能性を有する。ＰＥＴは、腫瘍および転移のイメージングためなど、臨床腫瘍学において使用されてきており、およびある脳疾患の診断ならびに脳および心臓の機能をマッピングするために使用されてきている。同様に、ＳＰＥＣＴは、真の３Ｄ表示が役に立つであろうところ、例えば腫瘍、感染（白血球）、甲状腺または骨をイメージングすることの、いかなるガンマ線イメージングの研究を補うために使用されることができる。
【０４２５】
本開示はまた、神経学的障害を検出する方法であって、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を中枢神経系の組織と接触させることを含む方法をも提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
【０４２６】
本開示は、タウタンパク質の中枢神経系の組織（例として、脳）における病的な凝集を検出する方法であって、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を中枢神経系の組織と接触させることを含む方法を提供する。ある態様において、接触させることは、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与し、そして中枢神経系内へ化合物を分配することを許容することを包含する。
【０４２７】
本開示はまた、対象においてタウタンパク質をイメージングするための方法であって、該方法は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む方法をも提供する。ある態様において、方法は、中枢神経系（例として、脳）内のタウタンパク質の病的な凝集をイメージングすることを含む。
【０４２８】
本開示はまた、対象における神経学的障害を診断するための方法であって、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を、中枢神経系の組織と接触させることを含む方法をも提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）／神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体１７関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
【０４２９】
ある態様において、中枢神経系の組織は、脳組織である。ある態様において、化合物は、in vivoで組織と接触される。他の態様において、化合物は、in vitroで組織と接触される。ある態様において、化合物は、対象への化合物の投与の後、組織に接触し、そして化合物を中枢神経系内へ分配することを許容する。
【実施例】
【０４３０】
例
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
【０４３１】
式Iの化合物は、以下に詳細に記載される合成スキームおよび手順を用いて調製することができる。
合成中間体の調製
【化１６１】
2020527559.tif 000168
【０４３２】
３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（Ｃ）：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（Ａ）（１．６５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ニトロピリジン（Ｂ）（１．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を、それがＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）によってクエンチされる前、１１０℃において１６時間攪拌した。その結果得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（９５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。
【０４３３】
３−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）−４−ニトロピリジン（Ｄ）：２５℃においてＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の攪拌されたＣ（９５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７５１ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（２．０１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）によって反応をクエンチした。結果得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機相を塩水（１００ｍL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１．６２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。
【０４３４】
７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｅ）：Ｐ（ＯＥｔ）３（２０ｍＬ）中のＤ（１．６２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、それを減圧下で濃縮する前、１１０℃において３時間攪拌した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１．３２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（Ｆ）：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の攪拌されたＥ（１．３２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃においてＥｔ３Ｎ（１．０６ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で２時間攪拌した後、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）によってクエンチした。その結果得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１．４２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（Ｇ）：ＴＨＦ（２５ｍＬ）における攪拌されたＦ（１．４２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１．０Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この温度で２時間撹拌した後、反応を酢酸（０．２ｍＬ）によってクエンチした。混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（６７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−オキソプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（Ｈ）：ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の攪拌されたＤＭＳＯ（１．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のオキサリル塩化物（７８３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この温度で０．５時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＧ（６７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌し、これに続き、Ｅｔ３Ｎ（１．０３５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間かけてゆっくり０℃に温め、およびＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）によってクエンチした。その結果得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しおよび減圧下で濃縮し、表題の化合物を提供した。Ｈの粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。
【０４３８】
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン酸（I）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の攪拌された上記のＨの残留物の溶液に２５ｏＣでＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２．５５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−ブテン（５ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（１．６４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で２時間攪拌した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。その結果得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しおよび減圧下で濃縮し、表題の化合物を提供した。Iの粗生成物をさらなる精製なしに、次のステップにおいて使用した。
【０４３９】
３−（５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパン酸（Ｊ）：ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）におけるIの粗生成物の溶液を、それを減圧下で濃縮する前に、２５℃において１２時間、攪拌した。残留物をＮａＯＨ（０．５Ｍ、水溶液、２０ｍＬ）中に溶解し、およびＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）によって抽出した。水相に一滴ずつＨＣＬ（水溶液、１．０Ｍ）を加えて、ｐＨを６〜７に調節した。その結果得られた混合物を、ＣＨＣｌ３／I−ＰｒＯＨ（４／１、３×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮し、表題の化合物（３ステップの間に３５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７３％収率）を供給した。
【０４４０】
例示化合物の調製
Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）−３−（５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパンアミド（１；ＱＣ−０１−１７８））
【化１６２】
2020527559.tif 000169
Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）−３−（５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）プロパナミド（１）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のカルボン酸Ｊ（６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣI（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤIＰＥＡ（１４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｋ）（９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた反応混合物をこの温度で４時間、攪拌し、および次いで減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をＴＦＡ塩（９．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、７０％収率）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 3.06 − 3.00 (m, 4H), 2.89 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 − 2.52 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 − 2.01 (m, 1H), 1.49 − 1.43 (m, 2H), 1.37 − 1.31 (m, 2H), 1.29 − 1.23 (m, 2H), 1.22 − 1.16 (m, 2H).
【０４４１】
例の化合物２〜７を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Ｊを採用する、化合物１に類似したやり方によって調製した。
【表３−１】
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【表３−２】
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【０４４２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（３−｛２−［２−（３−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝プロパナミド）エトキシ］エトキシ｝プロパナミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８；ＦＭＦ−０５−１２９−１）
【化１６３】
2020527559.tif 000172
（Ｍ）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌されたカルボン酸１０（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤIＰＥＡ（７０μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃において対応する一級アミン（３３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物Ｍ（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 456 (M+H)+
【０４４３】
（Ｎ）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のＭ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、それを減圧下で濃縮する前に、２５℃において１２時間攪拌し、化合物Ｎ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、量子収率）を得た。MS (ESI) m/z 400 (M+H)+
【０４４４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（３−｛２−［２−（３−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝プロパナミド）エトキシ］エトキシ｝プロパナミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８）：化合物Ｏ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌されたカルボン酸Ｎ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤIＰＥＡ（３５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃において加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、飽和のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）水溶液で希釈し、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物８（ＦＭＦ−０５−１２９−１）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 3H), 7.40 − 7.37 (m, 3H), 4.91 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 26.0, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 − 4.25 (m, 2H), 3.66 − 3.56 (m, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.51 − 3.35 (m, 6H), 3.21 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 5H), 2.59 − 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.34 (dt, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.19 − 1.97 (m, 1H), 1.76 (dddd, J = 38.8, 13.3, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.07 (s, 4H), 0.93 (d, J = 5.1 Hz, 9H). MS (ESI) m/z 827 (M+H)+
【０４４５】
例の化合物９〜１４を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Ｊを採用する、化合物８に類似したやり方によって調整した。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０４４６】
２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ｝−Ｎ−｛２−［２−（２−｛２−［（５−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］アセタミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝アセトアミド（１５；ＦＭＦ−０５−１８３−１）
【化１６４】
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（Ｒ）：ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の化合物Ｐ（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、化合物Ｑ（６５５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５１０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７０ｍｇ）を、９０℃において３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、およびＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。有機物を、真空中で組み合わせおよび濃縮した。その結果得られた固体を、冷たいＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄し、化合物Ｒを白色粉末（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５１％）として供給し、それはさらなる精製なしに使用された。MS (ESI) m/z 334 (M+H)+
【０４４７】
（Ｓ）化合物Ｒ（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中に溶解し、および１６時間、６０℃において撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、および濃ＨＣＬ（３６％）によってｐＨ５に酸性化した。その結果得られた沈殿物を濾過し、化合物Ｓをさらなる精製なしに使用する白色固体として供給した。(309 mg, 0.97 mmol, 95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H). MS (ESI) m/z 320 (M+H)+
【０４４８】
（Ｕ）：化合物Ｓ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物Ｔ（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤIＰＥＡ（６１ｕＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を６０℃において３０分間加熱し、室温に冷却し、および１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、およびＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物Ｕ（３６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４４％）を供給した。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 − 7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H), 3.48 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.33 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 550 (M+H)+
【０４４９】
（Ｖ）：化合物Ｕ（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を、室温で２時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物Ｖをさらなる精製なしに使用されたＴＦＡ塩（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）として供給した。MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
【０４５０】
２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ｝−Ｎ−｛２−［２−（２−｛２−［（５−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］アセトアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝アセトアミド：化合物Ｖ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、化合物Ｗ（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＤIＰＥＡ（４０ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、およびＨＰＬＣによって精製し、化合物１５（ＦＭＦ−０５−１８３−１）をＴＦＡ塩（３５ｍｇ、０．０４、５４％）として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 − 7.99 (m, 3H), 7.81 − 7.77 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.46 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 4H), 3.30 (dq, J = 17.7, 5.8 Hz, 4H), 2.94 − 2.83 (m, 1H), 2.62 − 2.56 (m, 1H), 2.04 (dtd, J = 13.0, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 1.30 − 1.16 (m, 1H). MS (ESI) m/z 765 (M+H)+
【０４５１】
例の化合物１６〜１８を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Ｓを採用する、化合物１５に類似したやり方によって調製した。
【表５】
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【０４５２】
Ｎ−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エチル］−２−［（５−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］アセトアミド（１９；ＦＭＦ−０５−１６７−１）
【化１６５】
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表題の化合物を対応するアミン出発材料および化合物Ｓを採用する、化合物１に類似したやり方によって調製した。化合物Ｓ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、対応するアミン（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＤIＰＥＡ（３０ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過およびＨＰＬＣによって精製し、化合物１９（ＦＭＦ−０５−１６７−１）をＴＦＡ塩（７ｍｇ、０．００９、２３％）として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 8.22 − 8.18 (m, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 − 7.99 (m, 2H), 7.82 − 7.77 (m, 1H), 7.58 − 7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 − 4.98 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.66 − 3.57 (m, 4H), 3.54 − 3.43 (m, 4H), 3.31 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.60 − 2.54 (m, 1H), 2.06 − 1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J = 28.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 663 (M+H)+
【０４５３】
Ｎ−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−３−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝プロパナミド（２０；ＦＭＦ−０６−０３８−１）
【化１６６】
2020527559.tif 000179
（ＡＡ）：化合物Ｘ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ（２５６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４３０ｕＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、９０℃において１６時間、攪拌した。反応混合物を、室温に冷却しおよび濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、および組み合わせた濾過液と有機物を減圧下で２ｍＬの体積へ濃縮した。Ｅｔ３Ｎ（４３０ｕＬ、３．０６ｍｍｏｌ）および化合物Ｚ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を濃縮された濾過液に加え、および反応混合物を３時間、９０℃において加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィーによって表題の化合物（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、９３％）を供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.56 − 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 − 6.70 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.37 − 4.33 (m, 2H), 3.84 − 3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 3.54 − 3.48 (m, 4H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 5.8 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 17.0, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 13.0, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z 506 (M+H)+
【０４５４】
（ＢＢ）：化合物ＡＡ（１５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＤＣＭおよび２ｍＬ  ＴＦＡに溶解し、および室温において２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物ＢＢ（１６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１００％）を供給し、そしてさらなる精製なしに使用した。MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
【０４５５】
Ｎ−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−３−｛５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル｝プロパナミド：化合物ＢＢ（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、化合物Ｊ（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＤIＰＥＡ（２６ｕＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、および室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、およびＨＰＬＣによって精製し、化合物２０（ＦＭＦ−０６−０３８−１）を、ＴＦＡ塩．（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１０％）として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.93 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 − 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 − 7.41 (m, 1H), 7.37 − 7.32 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.33 − 4.27 (m, 2H), 3.64 − 3.59 (m, 6H), 3.17 − 3.13 (m, 6H), 3.07 − 3.02 (m, 2H), 2.90 − 2.84 (m, 2H), 2.61 − 2.57 (m, 1H), 2.06 − 2.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z 626 (M-H)-
【０４５６】
例の化合物２１〜２４を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Jを採用する、化合物２０に類似したやり方によって調製した。
【表６−１】
2020527559.tif 000180
【表６−２】
2020527559.tif 000181
【０４５７】
タウ分解アッセイ
アッセイを、ヒト細胞においてタウを分解する例示化合物の能力を実証するアッセイを行った。下に記載の実験において対照として採用された化合物は、以下：
【表７】
2020527559.tif 000182
を包含する。
【０４５８】
例のタンパク質１〜１２を、培養ヒト前頭側頭葉認知症（ＦＴＤ）ニューロン中でタウタンパク質を分解する能力について評価した。数個の例示化合物は、２４時間の化合物によるニューロンの処置（図１、２、および８〜１０）の後、ヒトタウＡ１５２Ｔニューロン（５週分化）およびタウＰ３０１Ｌニューロン（８週分化）中の高リン酸化のタウおよび総タウを有意に分解した（図１〜２、および８〜１０）。各条件について、分化神経細胞（６ウェルプレート）の１ウェルを洗浄し、ＰＢＳ中に収集し、ペレット化し、および２％のＳＤＳ（Sigma）、プロテアーゼインヒビター（Roche Complete Mini Tablets)、およびホスファターゼインヒビター（Sigma）をもつＲIＰＡ緩衝液（Boston Bio-products)中で溶解し、これに続き、５分間、ウォーターソニケーター(Bransonic Ultrasonic Baths、Thomas Scientific)の中で超音波処理し、および１５分間、２０，０００ｇで遠心分離した。上清を新しいチューブに移行し、総タンパク質濃度をPierce BCA タンパク質アッセイキット（Thermo）によって定量化し、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにウェル当たり１０μｇ総タンパク質（あらかじめ煮沸された試料）をロードした。ウェスタンブロットを、Novex NuPAGE SDS-PAGEゲルシステム(Invitrogen)で行った。すべての試料を、７％ＴｒIｓ−アセタートゲルにおいてＴｒIｓ−アセタートランニングバッファー（Invitrogen）で分離した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのβ-アクチンとともに、タウ（ＴＡＵ５）およびリン酸化タウ（Ｓｅｒ３９６)に対する抗体で；これに続き、対応するＨＲＰ標識二次抗体（Cell Signaling Technology）で、およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンをオートラジオグラフィーのフィルム（LabScientific）に曝露し、およびフィルムをEpson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度（ピクセル平均密度）をAdobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。ビヒクル単独（ＤＭＳＯ）は、タウに効果を有さなかった一方で、様々な分解活性が化合物間で観察されたが、しかしながらタウＡ１５２ＴニューロンとタウＰ３０１Ｌニューロンとの間で全体的に同様の相対レベルの分解活性が観察された。化合物を、０．１、１、５、または１０μＭのいずれかの、示唆される用量において加えた。タウレベルに効果を有さないことによって確認されたように、それがＣＲＢＮに結合するが、しかしタウを連動するはずがないという理由で、レナリドミド（１μＭまたは１０μＭ）をまたいくつかの実験の対照としても評価した。
【０４５９】
それがＣＲＢＮに結合しないため、それがタウをＣＲＢＮに漸加するはずがないという理由で、タウ結合部分、Ｔ８０７、の効果をまた対照実験においても評価した。４週分化ニューロン、非突然変異（８３３０−８）とタウＡ１５２Ｔ（１９−５−ＲＣ６）の両方を採用した。ニューロンを、２４時間、Ｔ８０７で処置した（１０μｇ／ｍＬ＝５９．４μＭで）。分化細胞の１つのウェル（６ウェルプレート、処置されたまたは処置されていない）を洗浄しおよびＰＢＳ中に収集し、ペレット化しおよび３ＸＤＴＴによって補充された２００μＬのサンプルバッファー（New England Biolabs)中に直接溶解し、１５分間煮沸し、および各ライセートの１０μＬをＭＯＰＳランニングバッファーで４〜１２％ＢIｓ−ＴｒIｓゲルにおけるＳＤＳ−ＰＡＧＥによって実行した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのＧＡＰＤＨとともに、総タウ（ＤＡ９）およびリン酸化タウ（Ｓｅｒ３９６、ＰＨＦ１、ＡＴ８）に対する抗体で探査した。この実験の結果は、Ｔ８０７がタウレベルに効果を有さず、およびタウを分解しなかったこと（図３）を示した。相補的に、図５はまた、１μＭの同じ用量において他の例示化合物と付随して処置されたとき、Ｔ８０７がタウおよびリン酸化タウにおいて効果がないことも示した。
【０４６０】
例の化合物２〜５をそれらのヒトＦＴＤニューロンの中でタウタンパク質を分解する能力について再評価し、ならびにＥ３ユビキチンリガーゼのＣＲＢＮ、ＶＨＬ、およびＣＨIＰ（図４Ａ−Ｅ）におけるそれらの効果を評価した。各対照および処置について、分化神経細胞の１ウェル（６ウェルプレート）を洗浄しおよびＰＢＳの中に収集し、ペレット化しおよび２％ＳＤＳ（Sigma）、プロテアーゼインヒビター（Roche Complete Mini Tablets)およびホスファターゼインヒビター（Sigma）をもつＲIＰＡ緩衝液（Boston Bio-products）中に溶解し、これに続き、ウォーターソニケーター（Bransonic Ultrasonic Baths,Thomas Scientific)中で５分間の超音波処理、および２０，０００ｇで１５分間遠心分離した。上清を新しいチューブに移行し、総たんぱく質濃度をPierce BCAタンパク質アッセイキット(Thermo)で定量化し、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをウェル当たり１０μg総たんぱく質（あらかじめ煮沸された試料）でロードした。ウェスタンブロットを、ＭＯＰＳランニングバッファーで４〜１２％ＢIｓ−ＴｒIｓ勾配ゲルで、Novex NuPAGE SDS-PAGEゲルシステム(Invitrogen)によって行った。ブロットを、ローディングコントロールとしてのβ−アクチンとともに、ＣＲＢＮ、ＶＨＬ、ＣＨIＰおよび総タウ（ＴＡＵ５）に対する抗体で；これに続き、対応するＨＲＰ標識二次抗体(Cell Signaling Technology)で、およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンをオートラジオグラフィーのフィルム（LabScientific）に暴露し、およびフィルムをEpson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度（ピクセル平均密度）を、Adobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。ビヒクル単独（ＤＭＳＯ）でタウに効果を有さなかった一方で、数個の化合物は、ヒトのタウＡ１５２Ｔニューロン（５週分化）およびタウＰ３０１Ｌニューロン（８週分化）における高リン酸化タウおよび合計タウを有意に分解した。レナリドミドをまた対照としても評価し、およびそれは、タウレベルに効果を有さなかった。加えて、例示化合物はＣＲＢＮに効果を有さなかったが、しかしＶＨＬおよびＣＨIＰに効果をまさに有した。アッセイはまた、Ａ１５２ＴおよびＰ３０１Ｌニューロンにおいても有意なタウ集積を確認した。ＦＴＤニューロン（Ａ１５２ＴおよびＰ３０１Ｌ）において、タウ集積は、ＣＨIＰおよびＶＨＬの情報調節を包含する特定のタンパク質恒常性経路の乱れを導く。ＣＨIＰについて、タウ分解に最も高い効能を持つ化合物はまた、ＣＨIＰレベルに減少をももたらした。これは、ＣＲＢＮがヒトニューロン中のタウタンパク質のディグレーターに安定および有用な標的であることの示唆であってもよい。
【０４６１】
例の化合物２〜５を、非突然変異対照、Ａ１５２ＴおよびＰ３０１Ｌニューロン（６週分化）中のタウ分解アッセイにおいて、再度評価した。Ｔ８０７の誘導体は、どのようにしてシリーズが同定されたかに基づいてタウの非病状を認識するはずがないので、非突然変異ニューロンを陰性対照として採用し、検死後の脳ライセートおよび組織片中のタウの病的な形に結合する選択物を使用した。加えて、Ｔ８０７、レナリドミド、およびＱＣ−０３−０７５を対照として、ビヒクル（ＤＭＳＯ）とともに採用した。ＱＣ−０３−０７５がＣＲＢＮに結合しないため、それは、陰性対照として機能を果たすべきである。各条件ついて、分化神経細胞の１ウェル（６ウェルプレート）を洗浄しおよびＰＢＳの中に収集し、ペレット化しおよび２％ＳＤＳ（Sigma）、プロテアーゼインヒビター（Roche Complete Mini Tablets)、およびホスファターゼインヒビター（Sigma）をもつＲIＰＡ緩衝液（Boston Bio-products）中で溶解し、これに続き、５分間、ウォーターソニケーター（Bransonic Ultrasonic Baths,Thomas Scientific）中で超音波処理し、および１５分間、２０，０００ｇで遠心分離した。上清を新しいチューブへ移行し、総たんぱく質濃度を、Pierce BCAタンパク質アッセイキット(Thermo)によって定量化し、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをウェル当たり１０μｇ総タンパク質（あらかじめ煮沸された試料）でロードした。ウェスタンブロットを、Novex NuPAGE SDS-PAGEゲルシステム (Invitrogen)で行い、およびＴｒIｓ−アセタートランニングバッファー（Invitrogen）で７％ＴｒIｓ−アセタートゲルにおいて分離した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのＧＡＰＤＨとともに、総タウ（ＴＡＵ５）、ホスホタウ（Ｓ３９６）およびＣＲＢＮに対する抗体で；これに続き、対応するＨＲＰ標識二次抗体（Cell Signaling Technology）で、およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate（Thermo）の検出によって探査した。メンブレンを、オートラジオグラフィーのフィルム（LabScientific）に暴露しおよびフィルムを、Epson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度は（ピクセル平均密度）をAdobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。アッセイ結果は、非突然変異タウニューロン（図５Ａ−Ｃ）におけるタウのレベルにほとんど効果を有さない一方で、タウの病的な形の効果的なディグレーターである例示化合物の能力を確認した。これらの結果は、３つの生物学的複製で確認された（図５Ｃ）。
【０４６２】
例の化合物２、３、および５を、６週分化Ａ１５２Ｔニューロンにおけるタウの分解の時間および用量依存効果を決定する評価をした（図６Ａ−Ｂ）。各条件について、分化細胞の１つのウェル（６ウェルプレート、処置されたまたは処置されていない）を洗浄しおよびＰＢＳ中に収集し、ペレット化しおよび３ＸＤＴＴで補充された１５０μｌのサンプルバッファー(New England Biolabs)中に直接溶解し、１５分間煮沸しおよび各ライセートの１０μＬをＴｒIｓ-アセタートランニングバッファー(Invitrogen)で７％ＴｒIｓアセタートゲルによってNovex NuPAGE SDS-PAGE System (Invitrogen)におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥによって実行した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのＧＡＰＤＨとともに、総タウ（ＴＡＵ５）、およびホスホタウ（Ｓ３９６）に対する抗体で；これに続き、ＨＲＰ標識二次抗体(Cell Signaling Technology)およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンを、オートラジオグラフィーのフィルム（LabScientific）に暴露し、およびフィルムをEpson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度（ピクセル平均密度）を、Adobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。化合物の処理に際し、毒性または脱離を検出しなかった。結果は、上に記載の先のアッセイの知見を確認し、および化合物２および３が処置の２４時間の後タウに用量依存効果を有することを示した。
【０４６３】
例の化合物２、３および５をまた、８週の間分化したＡ１５２Ｔニューロンにおけるストレス脆弱性から救う能力についても評価した。ＱＣ−０３−０７５を、陰性対照として採用した。化合物３は、それらのニューロンをストレス暴露（図７）の前に化合物３で８時間あらかじめ処置したとき、それが１０μＭ  βアミロイド（１〜４２）ペプチドにニューロンを１６時間暴露したことによって引き起こされたストレス脆弱性から救うことにおいて効果的であること示した。結果はまた、Silva et al(Stem Cell Reports、2016、7(3)、325-40；doi: 10.1016/j.stemcr.2016.08.001)についてのように、例の化合物２，３、および５が神経細胞の生存性に効果を有さないことを実証した（図７）。βアミロイド（１〜４２）暴露による生存性の低減はタウレベルに依る。
【０４６４】
In vivoアッセイ
本開示の化合物が、ＣＮＳ治療薬としてのこれらの化合物の使用の重要な特質、血液脳関門（ＢＢＢ）を横切る能力があるかどうかを決定するために、化合物３を血漿および脳組織の薬理動態研究においてマウスに投与した。慢性投与と相容れる安定な処方を投与の前に調製し、ならびに血漿および脳組織中の化合物の濃度を測定するための分析方法を発展した。マウスを、最大２４時間まで、耐容性について加えてモニターした。
【０４６５】
畜産：制御された環境（標的の条件：温度１８〜２６℃、相対湿度３０〜７０％、１２時間の人工光および１２時間の暗がり）をもつ動物室環境において、研究の前に２〜３日の新環境順応の間、オスのＣＤ−１マウスをグループ収容した。すべての動物は、保証された齧歯類の動物の食事および水に自由なアクセスを有した。
【０４６６】
処方＆投薬：化合物３（ＱＣ−０１−１７５）を、澄んだ、安定な溶液を産生するために水による２０％ＰＥＧ４００中、５．００ｍｇ／ｍＬにおいて処方した。腹腔内の（IＰ）投薬について、投薬日の朝に収集された動物の体重によって決定された体積用量によって投与処方を投与した。
【０４６７】
資料の収集＆プロセス
【０４６８】
血液試料：血液試料（時間点当たり約０．０３ｍＬ）を、各マウスから各時間点においてポリプロピレンチューブに収集した。すべての血液試料を、あらかじめ冷やされた市販のＥＤＴＡ−Ｋ２チューブまたは抗凝血薬として２μｌのＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するあらかじめ冷やされたプラスティック遠心管の中へ移行し、および遠心分離までウェットアイスの上に置いた。各収集された血液試料を血漿収集のために、４℃および３０００ｇで１５分間、遠心分離した。各マウスからの血漿を、各時間点において、ドライアイスの中のあらかじめラベル付けされたポリプロピレンチューブの中へ移行した。最終の収集の後、すべてのプラスマを、生分析までおよそ−８０℃において保存した。
【０４６９】
脳の試料：各指定された時間点において全脳を解剖し、およびプロセスする前に冷たい脱イオン水の中で２回すすいだ。それらを、次いでフィルター紙に吸い取って乾かし、計量し、および５倍の冷たい１５ｍＭ  ＰＢＳ／ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ、２：１）によって、力学的な方法を使用して均質化した均一化するとき、試料を氷水と一緒にし続け、およびさらに生化学分析まで−８０℃において保存した。
【０４７０】
生化学分析方法の発展：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を発展し、および定量化の限界を決定するために適用された検量線とともに血液および脳における試験化合物濃度の定量決定に使用した。
【０４７１】
In vivo試料分析：血漿および脳における濃度対時間のデータを、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、およびＡＵＣ（０−ｔ）とともに、Phoenix WinNonlin 6.3 software プログラムを使用する非区画化アプローチによって分析した。
【０４７２】
結果：表３において要約されるように、化合物３は、２０％ＰＥＧ４００／水のビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇの用量における腹腔内注射（グループあたりｎ＝３）を介してＣＤ−１マウスに全身的に投与されたとき、脳透過性能力があった。加えて、マウスを最大２４時間までモニターし、および副作用を全く観察しなかった。
【表８】
2020527559.tif 000183
【０４７３】
化合物３は、十分に耐容されおよび血液脳関門を横切る能力があった。脳内で達成された用量は、効果的なタウ分解を可能にするex vivo細胞研究から推定された濃度の範囲内である。
【０４７４】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０４７５】
しかも、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語（descriptive terms）が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと（comprising）」および「含有すること（containing）」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０４７６】
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする（control）ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの１以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
【０４７７】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
【図１Ａ】
2020527559.tif 000238
【図１Ｂ】
2020527559.tif 000239
【図２Ａ】
2020527559.tif 000240
【図２Ｂ】
2020527559.tif 000241
【図３】
2020527559.tif 000242
【図４Ａ】
2020527559.tif 000243
【図４Ｂ−Ｃ】
2020527559.tif 000244
【図４Ｄ−Ｅ】
2020527559.tif 000245
【図５Ａ】
2020527559.tif 000246
【図５Ｂ】
2020527559.tif 000247
【図５Ｃ】
2020527559.tif 000248
【図６Ａ】
2020527559.tif 000249
【図６Ｂ】
2020527559.tif 000250
【図７】
2020527559.tif 000251
【図８Ａ−Ｂ】
2020527559.tif 000252
【図９Ａ−Ｂ】
2020527559.tif 000253
【図１０】
2020527559.tif 000254
【国際調査報告】
2020527559.tif 000255
2020527559.tif 000256