(57)【要約】本発明は、新規神経調節化合物およびそれらの組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害、および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製する方法；ならびに調製化合物の中間体に関する。
2020522504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2020522504.tif 000111
またはその塩（式中：
【化２】
2020522504.tif 000112
は任意の二重結合を表す；
Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、ここでＣ３−Ｃ５シクロアルキルはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；
Ｒ４は存在しないか、または水素およびＯＲ１０から選択され、ここで
【化３】
2020522504.tif 000113
が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず、
【化４】
2020522504.tif 000114
が単結合である場合、Ｒ４は水素およびＯＲ１０から選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ１ハロアルキルから選択され、
【化５】
2020522504.tif 000115
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびに
ｎは０、１、２、および３から選択される）。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、（ＩＡ）：
【化６】
2020522504.tif 000116
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、（ＩＢ）：
【化７】
2020522504.tif 000117
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２がＣＦ３である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２が任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチルおよび任意に置換されたシクロペンチルから選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２が任意に置換されたシクロプロピルから選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２が任意に置換されたシクロブチルおよび任意に置換されたシクロペンチルから選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ４が水素およびＯＲ１０から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ４が−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ２がＣ１ハロアルキルであり、
【化８】
2020522504.tif 000118
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ２がＣ２−３ハロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ５が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ５がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ５がエチルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ２が任意に置換されたＣ４−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ６がメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで置換されている、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ６がメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されている、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２６または２７に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ７がメチルである、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）：
【化９】
2020522504.tif 000119
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）：
【化１０】
2020522504.tif 000120
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
【化１１】
2020522504.tif 000121
またはそれらのいずれか１つの塩で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１２】
2020522504.tif 000122
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１３】
2020522504.tif 000123
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１４】
2020522504.tif 000124
またはその塩で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患もしくは障害を治療または予防する方法。
【請求項４０】
パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、分娩後出血、老年性認知症、糖尿病リセット、高プロラクチン血症、もしくは心血管疾患を治療または予防する方法であって、それらを必要とする被験体に、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、もしくは心血管疾患の治療または予防のための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４２】
式（ＩＥ）：
【化１５】
2020522504.tif 000125
またはその塩で表される化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、疾患もしくは障害を治療または予防する方法（式中：
【化１６】
2020522504.tif 000126
は任意の二重結合を表す；
Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ２ａはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、ここでＣ３−Ｃ５シクロアルキルはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；
Ｒ４は存在しないか、または水素およびＯＲ１０から選択され、ここで
【化１７】
2020522504.tif 000127
が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず、
【化１８】
2020522504.tif 000128
が単結合である場合、Ｒ４は水素およびＯＲ１０から選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ１ハロアルキルから選択され、
【化１９】
2020522504.tif 000129
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびに
ｎは０、１、２、および３から選択される）。
【請求項４３】
Ｒ２ａがハロゲンから選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２ａがＢｒである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
式（ＩＥ）の化合物が、 
【化２０】
2020522504.tif 000130
またはその塩で表される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患または障害が、パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、分娩後出血、老年性認知症、糖尿病リセット、高プロラクチン血症、もしくは心血管疾患から選択される、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患または障害が、むずむず脚症候群、片頭痛、およびパーキンソン病の症状から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
式：
【化２１】
2020522504.tif 000131
で表される化合物を調製する方法であって、式６の化合物：
【化２２】
2020522504.tif 000132
をクロスカップリング条件下でシクロプロピルボロン酸と接触させることを含む、方法。
【請求項４９】
式６の化合物：
【化２３】
2020522504.tif 000133
を調製する方法であって、式５の化合物：
【化２４】
2020522504.tif 000134
を適切なハロゲン化条件下で臭素化剤と接触させることを含む、方法。
【請求項５０】
式５の化合物：
【化２５】
2020522504.tif 000135
を調製する方法であって、式４の化合物：
【化２６】
2020522504.tif 000136
を適切な水素化条件下でＨ２と接触させることを含む、方法。
【請求項５１】
式４の化合物：
【化２７】
2020522504.tif 000137
を調製する方法であって、式３の化合物：
【化２８】
2020522504.tif 000138
を適切な条件下でエチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンとトリホスゲンと接触させ、尿素誘導体を形成することを含む、方法。
【請求項５２】
式：
【化２９】
2020522504.tif 000139
の化合物を調製する方法であって、式５の化合物：
【化３０】
2020522504.tif 000140
を適切なトリフルオロメチル化条件下でトリフルオロメチル化剤と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年６月１日に出願され、参照により本明細書に完全に組み込まれる米国仮特許出願第６２／５１３，９９８号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
エルゴリン骨格を有する化合物を含む医薬品は、様々な疾患および状態、例えば、慢性片頭痛、分娩後出血、糖尿病性リセット、高プロラクチン血症、およびパーキンソン病に関連する症状を改善するために使用されている。天然および半合成のエルゴリン化合物は、神経伝達物質受容体、例えば、ドーパミン、ノルアドレナリンおよびセロトニン受容体に非選択的に結合する。これらのエルゴリンの非選択的挙動は、これらの化合物の全体的な利益を減少させる望ましくないオフターゲット効果をもたらす。神経伝達物質受容体に選択的に結合し、望ましくない副作用を減らす化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書に記載されるように、本開示は、多環式化合物および塩、ならびに疾患および障害の治療におけるそれらの使用方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、多環式化合物および塩ならびにパーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、分娩後出血、老年性認知症、糖尿病リセット、高プロラクチン血症、または心血管疾患の治療におけるそれらの使用方法を提供する。本開示はさらに、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【０００４】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2020522504.tif 000003
またはその塩を提供する（式中：
【化２】
2020522504.tif 000004
は任意の二重結合を表す；
Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、ここでＣ３−Ｃ５シクロアルキルはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；
Ｒ４は存在しないか、または水素およびＯＲ１０から選択され、ここで
【化３】
2020522504.tif 000005
が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず、
【化４】
2020522504.tif 000006
が単結合である場合、Ｒ４は水素およびＯＲ１０から選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ１ハロアルキルから選択され、
【化５】
2020522504.tif 000007
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびに
ｎは０、１、２、および３から選択される）。
【０００５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（ＩＡ）：
【化６】
2020522504.tif 000008
またはその塩で表される。
【０００６】
本明細書に記載の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（ＩＢ）：
【化７】
2020522504.tif 000009
またはその塩で表される。
【０００７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＦ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択される。Ｒ２は任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチルおよび任意に置換されたシクロペンチルから選択され得る。特定の実施形態では、Ｒ２は任意に置換されたシクロプロピル、例えば、非置換シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は任意に置換されたシクロブチルおよび任意に置換されたシクロペンチルから選択される。
【０００８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、ｎは０である。
【０００９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、各Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される。
【００１０】
式（Ｉ）または（ＩＡ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ４は水素およびＯＲ１０、例えば、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００１１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１ハロアルキルであり、
【化８】
2020522504.tif 000010
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ２−３ハロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はメチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ５はエチルである。
【００１２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ６は−ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ４−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ６は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
【００１４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
【化９】
2020522504.tif 000011
またはその塩で表される。
【００１５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
【化１０】
2020522504.tif 000012
またはその塩で表される。
【００１６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2020522504.tif 000013
またはそれらのいずれか１つの塩で表される。
【００１７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
2020522504.tif 000014
またはその塩で表される。
【００１８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３】
2020522504.tif 000015
またはその塩で表される。
【００１９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2020522504.tif 000016
またはその塩で表される。
【００２０】
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、もしくは（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、もしくは（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩、あるいはその医薬組成物を投与することを含む、疾患もしくは障害を治療または予防する方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、もしくは心血管疾患を治療または予防する方法であって、それらを必要とする被験体に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、もしくは（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、もしくは心血管疾患の治療または予防のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、もしくは（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩、あるいは本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００２１】
特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＥ）：
【化１５】
2020522504.tif 000017
またはその塩で表される化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、疾患もしくは障害を治療または予防する方法を提供する（式中：
【化１６】
2020522504.tif 000018
は任意の二重結合を表す；
Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ２ａはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、ここでＣ３−Ｃ５シクロアルキルはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；
Ｒ４は存在しないか、または水素およびＯＲ１０から選択され、ここで
【化１７】
2020522504.tif 000019
が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず、
【化１８】
2020522504.tif 000020
が単結合である場合、Ｒ４は水素およびＯＲ１０から選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２ａがＣ１ハロアルキルから選択され、
【化１９】
2020522504.tif 000021
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２ａがＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびに
ｎは０、１、２、および３から選択される）。
【００２２】
特定の実施形態では、式（ＩＥ）の化合物について、Ｒ２ａはハロゲンから選択され、例えば、Ｂｒである。式（ＩＥ）の化合物は、
【化２０】
2020522504.tif 000022
またはその塩で表され得る。
【００２３】
特定の実施形態では、疾患または障害は、パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、もしくは心血管疾患から選択される。特定の実施形態では、疾患または障害は、むずむず脚症候群およびパーキンソン病の症状から選択される。
【００２４】
特定の態様では、本開示は、式：
【化２１】
2020522504.tif 000023
で表される化合物を調製する方法であって、式６の化合物：
【化２２】
2020522504.tif 000024
をクロスカップリング条件下でシクロプロピルボロン酸と接触させることを含む方法を提供する。
【００２５】
特定の実施形態では、本開示は、式６の化合物：
【化２３】
2020522504.tif 000025
を調製する方法であって、式５の化合物：
【化２４】
2020522504.tif 000026
5
を適切なハロゲン化条件下で臭素化剤と接触させることを含む方法を提供する。
【００２６】
特定の態様では、本開示は、式５の化合物：
【化２５】
2020522504.tif 000027
を調製する方法であって、式４の化合物：
【化２６】
2020522504.tif 000028
を適切な水素化条件下でＨ２と接触させることを含む方法を提供する。
【００２７】
特定の態様では、本開示は、式４の化合物：
【化２７】
2020522504.tif 000029
を調製する方法であって、式３の化合物：
【化２８】
2020522504.tif 000030
を適切な条件下でエチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンとトリホスゲンと接触させ、尿素誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００２８】
特定の態様では、本開示は、式：
【化２９】
2020522504.tif 000031
の化合物を調製する方法であって、式５の化合物：
【化３０】
2020522504.tif 000032
を適切なトリフルオロメチル化条件下でトリフルオロメチル化試薬と接触させることを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の様々な実施形態が本明細書に示され、説明されたが、そのような実施形態がほんの一例として提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が当業者には想到されるであろう。本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替物が使用され得ることを理解されたい。
【００３０】
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
（定義）
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
【００３２】
明細書および請求項で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の参照を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、本明細書において一般表記されるものを含み、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳバージョンに従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ´ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（および第７版：２０１３を含む他の版）に記載されている。前述のものは、その全体が参照により組み込まれる。
【００３４】
本明細書に記載される場合、指定された原子数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。
【００３５】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、本明細書において一般的に示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１つまたは複数の置換基で任意に置換され得る。語句「任意に置換された」は、語句「置換または非置換」と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルでの置換を指す。別段に指示しない限り、任意に置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造における複数の位置が特定の群から選択された複数の置換基で置換されてもよい場合、置換基は全ての位置で同じでも異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。いくつかの実施形態では、置換基には、本明細書に記載される任意の置換基、例えば以下が含まれ得る：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであって、これらのいずれもアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝ＮＨ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、  −Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）で任意に置換され得る；ここで各Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘ���ロアリールアルキルから独立して選択され、ここで各Ｒａは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）で任意に置換され得る；ここで各Ｒｂは、直接結合または直鎖もしくは分岐アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン鎖から独立して選択され、各Ｒｃは直鎖または分岐アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖である。
【００３６】
別段の指示がない限り、環の中心から描かれた結合で接続された置換基は、置換基が環の任意の位置に結合することができることを意味する。例えば、以下の例（ｉ）では、Ｊｗはピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式環の場合、両方の環を通り抜けて描かれた結合は、置換基が二環式環の任意の位置から結合することができることを示す。例えば、以下の例（ｉｉ）では、Ｊｗは、５員環（例えば窒素原子上）、および６員環に結合することができる。例（ｉ）および（ｉｉ）：
【化３１】
2020522504.tif 000033
【００３７】
「安定」という用語は、本明細書で使用される場合、生産、検出、回収、精製、および本明細書に開示される１つまたは複数の目的のための使用を可能にする条件にさらされても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学反応性条件の非存在下で少なくとも１週間保たれた場合、実質的に変化しないものである。
【００３８】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含み、分子の残りの部分に対してただ１つの結合点がある直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、もしくは環状の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。
【００３９】
別段の指定がない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。特定の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基はまた、環状であってもよく、または直線状もしくは分岐と環状基との組み合わせを有していてもよい。そのようなタイプの脂肪族基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルキル」は、不飽和を含まず、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは１〜２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１−Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１アルキル）。特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、および１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で別段に明記しない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００４１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは２〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２−Ｃ３アルケニル）。アルケニルは、単結合により分子の残りの部分に結合し得、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）などである。本明細書で別段に明記しない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルキニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２−Ｃ３アルキニル）。アルキニルは、単結合により分子の残りの部分に結合し得、例えば、エチニル、プロピニルなどである。本明細書で別段に明記しない限り、アルキニル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００４３】
用語「Ｃｘ−ｙ」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部位と組み合わせて使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃｘ−ｙアルケニル」および「Ｃｘ−ｙアルキニル」は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む置換もしくは非置換の不飽和脂肪族基を指す。
【００４４】
「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」）という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りの部分に対してただ１つの結合点を有し、前記二環式環系の個々の環が３〜７員を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指す。脂環式基の例には、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例には、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、不飽和を含まず、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、炭素および水素原子のみからなる環状炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）。特定の実施形態では、シクロアルキルは４または５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ４−Ｃ５シクロアルキル）。特定の実施形態では、シクロアルキルは３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ３シクロアルキル）。特定の実施形態では、シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で別段に明記しない限り、シクロアルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００４６】
本明細書で使用される「ヘテロ環」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれる。ヘテロ環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環、および６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式ヘテロ環には、原子価が許す限り、飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組み合わせが含まれる。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、ピリジルは、飽和または不飽和の環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンもしくはシクロヘキセンに縮合し得る。二環式ヘテロ環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系、および６−８縮合環系など、環サイズの任意の組み合わせが含まれる。ヘテロ環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、不飽和を含まず、好ましくは３〜６個の環原子を有する（すなわち、３〜６員環）、炭素および水素原子ならびに１つまたは複数のヘテロ原子からなる環状炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３〜５個の環原子を含む（すなわち、３〜５員環）。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは４または５個の環原子を含む（すなわち、４〜５員環）。ヘテロシクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で別段に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基
は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
【００４８】
環状基（例えば、脂環式およびヘテロ環）は、直線状に融合、架橋、またはスピロ環化することができる。
【００４９】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素などの非炭素原子を指す（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど）が含まれる）。
【００５０】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、部位が少なくとも１つの二重結合または三重結合を有することを意味する。
【００５１】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して化合物の残りの部分に結合した既定のアルキル基を指す。
【００５２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれ１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族またはアルコキシをそれぞれ意味する。用語には、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ素化アルキル基などの過ハロゲン化基が含まれる。
【００５３】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」という用語には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩが含まれる。
【００５４】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素と６〜１８個の炭素原子の炭素のみを含み、ここで環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。アリール基が由来する環系には、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。明細書で別段に明記しない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む５〜１８員芳香環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、ここで環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールには、縮合または架橋環系が含まれる。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（単数または複数）は、任意に酸化される。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。本明細書で別段に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書に記載の置換基などの任意に置換された上記定義のヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル）、ベンゾチオラン、またはベンゾジチアンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語には、２つの異なる形態の間で平衡状態で存在する特定のタイプのヘテロアリール環が含まれることを理解されたい。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（ならびに同様にヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義に含まれることが意図されている。
【化３２】
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【００５７】
別段に明記しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学、立体配座、および回転）形態を含むことも意味する。例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体が本発明に含まれる。当業者には理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。
【００５８】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学、立体配座、および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【００５９】
別段に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００６０】
さらに、別段に明記しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、本構造を有する化合物は、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本発明の範囲内である。当業者によって理解されるように、化合物は、同位体存在度における自然変動を有し得るか、または濃縮され得る。特定の実施形態では、そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。特定の一実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化は代謝安定性および／または有効性を改善することができ、したがって薬物の作用持続時間を増加させる。
【００６１】
本開示の化合物は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子の原子同位体の不自然な割合を任意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、および１２５Ｉでの同位体置換が全て考慮される。本発明の化合物の全ての同位体変化が、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１Ｈ原子の一部または全てが２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は当該技術分野で知られており、非限定的な例としてのみ、以下の合成方法が挙げられる：重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０  ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１−２１；ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１−２），９−３２に記載されているような様々な方法を使用して合成される。
【００６３】
重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、本明細書に記載の合成方法に供され、重水素含有化合物の合成を提供する。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学ベンダーから市販されている。
【００６４】
本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、薬学的に許容される塩、ならびに、例えば、多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）を含む、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物、化合物の立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「治療上有効な担体」は、水性もしくは非水性（固体）、例えばアルコール性もしくは油性、またはそれらの混合物であり、界面活性剤、皮膚軟化剤、潤滑剤、安定剤、染料、香料、防腐剤、ｐＨ調整用の酸もしくは塩基、溶媒、乳化剤、ゲル化剤、保湿剤、安定剤、湿潤剤、徐放剤、保湿剤、または特定の形態の医薬組成物に通常含まれるその他の成分を含むことができる。薬学的に許容される担体は当該技術分野でよく知られており、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくは溶剤、ならびにオリーブ油などの油または注射可能な有機エステルが含まれる。薬学的に許容される担体は、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質またはその他の安定剤もしくは賦形剤などの特定の阻害剤の吸収を安定化または増加させるように作用する生理学的に許容される化合物を含むことができる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー反応などの過度の副作用なしにヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合った化合物の塩を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子と本明細書に記載の化合物の１つとの会合から形成される溶媒和物である。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書に記載の化合物またはその塩を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「クラスレート」という用語は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）が閉じ込められている空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の本明細書に記載の化合物またはその塩を意味する。
【００７０】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与時に、直接的もしくは間接的に、本明細書に記載の化合物あるいは阻害活性代謝物またはその残留物を提供することができる、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはその塩を含む。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与された際に化合物のバイオアベイラビリティを（例えば、経口投与された化合物が血液により容易に吸収されるようにすることによって）高めるか、または生物学的コンパートメント（例えば、脳やリンパ系）への親化合物の送達を、親種と比べて促進させるものである。
【００７１】
「作動薬」とは、通常は天然に存在する物質によって刺激される細胞受容体に対する親和性を有し、細胞受容体での生理活性を刺激する分子を指す。
【００７２】
「拮抗薬」は、特定のもしくは指定のタンパク質または他の生体分子の活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減または妨害することができる分子を指す。拮抗薬は、リガンドの場合には１つまたは複数の受容体に結合し、受容体の場合には１つまたは複数のリガンドに結合する。
【００７３】
本明細書で使用される場合および別段に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化、または他の方法で反応して本明細書に記載の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応により活性になる場合があるか、未反応の形態で活性を持つ場合がある。本発明で企図されるプロドラッグの例には、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバミン酸塩、生体加水分解性炭酸塩、生体加水分解性ウレイド、および生体加水分解性リン酸塩類似体などの生体加水分解性部位を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部位を含む本明細書に記載の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、ＢＵＲＧＥＲ´Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載されているようなよく知られている方法を使用して調製することができる。
【００７４】
「カップリング反応」という用語は、本明細書で使用される場合、金属触媒を用いて炭素−炭素結合が形成される反応を指す。通常、炭素原子の１つは官能基（「クロスカップリング基」）に結合している一方で、他方の炭素原子はハロゲンに結合している。カップリング反応の例には、鈴木カップリング、スティルカップリング、根岸カップリングおよびバックワルドカップリングが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
「カップリング基」という用語は、本明細書で使用される場合、カップリング反応において別の官能基（例えばハロ）と反応して、炭素−炭素（「Ｃ−Ｃ」）結合または炭素−窒素（「Ｃ−Ｎ」）結合を形成することができる官能基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ−Ｃ結合は２つの芳香族基の間に形成される。
【００７６】
「カップリング条件」という用語は、本明細書で使用される場合、カップリング反応が起こることを可能にするために必要な化学的条件（例えば、温度、反応時間の長さ、必要な溶媒量）を指す。
【００７７】
カップリング基およびそれらのそれぞれのカップリング条件の例には、ボロン酸およびボロン酸エステルのスズキカップリング条件、ＳｎＢｕ３のスティルカップリング条件、ならびにＺｎＸの根岸カップリング条件が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
これら３つのカップリング条件は全て、典型的には、触媒、適切な溶媒、および任意の塩基の使用を伴う。鈴木カップリング条件は、パラジウム触媒、適切な塩基および適切な溶媒の使用を伴う。適切なパラジウム触媒の例には、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基には、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３が含まれるが、これらに限定されない。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、およびエタノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
スティルカップリング条件は、触媒（通常はパラジウムであるが、時にはニッケル）、適切な溶媒、およびその他の任意の試薬の使用を伴う。適切な触媒の例には、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれるが、これらに限定されない。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、およびジメチルホルムアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
根岸カップリング条件には、触媒（パラジウムまたはニッケル）および適切な溶媒の使用が含まれる。適切な触媒の例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、およびＰｄ（Ｐｈ３）４が含まれるが、これらに限定されない。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、およびジメチルホルムアミドが含まれるが、これらに限定されない。鈴木、スティル、および根岸の条件は当業者に知られており、“Ｍａｒｃｈ´ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”を含む様々な参考文献でより詳細に説明されている。
【００８１】
バックワルドカップリング条件は、パラジウム触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の使用を伴う。適切なパラジウム触媒の例には、キサントホスと共にＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基には、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３が含まれるが、これらに限定されない。適切な溶媒には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、およびエタノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
当業者によって理解されるように、カップリング基は、カップリング基前駆体から形成される。「カップリング基前駆体」は、クロスカップリング基を形成するために使用される試薬または試薬群である。例には、ボロン酸エステルの形成用のビス（ピナコラト）ジボラン、ボロン酸の形成用のトリメチルボレート、スタンナンの形成用のＢｕ３ＳｎＣｌ、および根岸カップリング反応における亜鉛酸塩の形成用のＺｎＣｌ２が含まれるが、これらに限定されない。適切なカップリング基形成条件の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：パラジウム媒介触媒によるボロン酸エステルの生成；ボロン酸エステルの加水分解によるボロン酸の生成；２工程方法によるスタンナンの生成：１）ハロゲン金属交換とそれに続く２）Ｂｕ３ＳｎＣｌでの金属交換；２工程方法による亜鉛酸塩の生成：１）ハロゲン金属交換とそれに続く２）ＺｎＣｌ２の添加。
【００８３】
「個体」、「被験体」、または「患者」は脊椎動物である。特定の実施形態では、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳類には、霊長類（ヒトおよび非ヒト霊長類を含む）ならびにげっ歯類（例えば、マウス、ハムスター、モルモット、およびラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。「対照被験体」は、個体、被験体、または患者で特定された疾患、機能障害、または状態を有すると診断されていない健康な被験体を指す。対照被験体は、疾患、機能不全、または状態に関連する兆候または症状を患っていない。
【００８４】
「予防する」、「予防すること」などは、患者における疾患または状態またはその症状の予防、例えば、片頭痛の発症またはパーキンソン症状の予防を指し得る。例えば、片頭痛を発症する危険性がある個体が本開示の化合物または塩を投与され、その後片頭痛を発症しない場合、その個体において少なくとも一定期間にわたって片頭痛が予防されている。予防とは、例えば、ぶり返しを予防することにより、以前に疾患または状態について治療を受けた患者において疾患または状態の再発を予防することも指し得る。
【００８５】
任意の疾患もしくは障害を「治療すること」またはそれらの「治療」は、一部の実施形態では、疾患もしくは障害の管理または改善（すなわち、疾患の任意の態様もしくはその臨床症状の少なくとも１つの阻止または軽減）を指す。治療は、疾患または障害の１つもしくは複数の症状の重症度および／あるいは持続期間の軽減を指す場合もある。さらなる特徴として、施される治療は、複数年にわたる長期的な副作用の可能性が低い。他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指し、これは患者が認識できない場合がある。さらに他の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、あるいはその両方において疾患または障害を阻害することを指す。
【００８６】
「医薬品」は、疾患、障害、または状態の治療のために製造された活性薬物である。
【００８７】
「有効量」は、所望の治療または予防結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な治療化合物の量を指す。治療化合物の「治療有効量」は、個体の病状、年齢、性別、および体重などの要因に応じて異なり得る。治療有効量は、例えば、生存率の改善、より迅速な回復、もしくは改善、症状の改善もしくは排除、または他の許容されるバイオマーカーもしくは代用マーカーにより測定され得る。治療有効量は、治療的に有益な効果が、治療化合物の任意の毒性または有害な効果を上回る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な治療化合物の量を指す。典型的には、必須ではないが、疾患の前または初期段階で予防用量が被験体に使用されるため、予防有効量は治療有効量よりも少ない場合がある。
【００８８】
「患者反応」または「反応」は、患者への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができ、これには以下が含まれるが、これらに限定されない：（１）疾患の進行のある程度の抑制であって、安定化、減速および完全な阻止を含む；（２）疾患の出現および／または症状の数の減少；（３）隣接末梢器官および／または組織への疾患細胞浸潤の抑制（すなわち、減少、減速または完全な停止）；（４）病気の広がりの抑制（すなわち、減少、減速または完全な停止）；（５）自己免疫状態の低下；（６）障害に関連するバイオマーカーの発現の好ましい変化；（７）障害に関連する１つまたは複数の症状のある程度の軽減；（８）治療後の無病症状の長さの増加；または（９）治療後の特定の時点での死亡率の低下。
【００８９】
（化合物）
一態様では、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物：
【化３３】
2020522504.tif 000035
またはその塩を提供する（式中：
【化３４】
2020522504.tif 000036
は任意の二重結合を表す；
Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、ここでＣ３−Ｃ５シクロアルキルはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；
Ｒ４は存在しないか、または水素およびＯＲ１０から選択され、ここで
【化３５】
2020522504.tif 000037
が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず、
【化３６】
2020522504.tif 000038
が単結合である場合、Ｒ４は水素およびＯＲ１０から選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ１ハロアルキルから選択され、
【化３７】
2020522504.tif 000039
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびに
ｎは０、１、２、および３から選択される）。
【００９０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（ＩＡ）：
【化３８】
2020522504.tif 000040
（ＩＡ）
またはその塩で表される。
【００９１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（ＩＢ）：
【化３９】
2020522504.tif 000041
またはその塩で表される。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、およびＣ３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はＣＦ３から選択される。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択され、これらはいずれもハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたシクロプロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたシクロプロピルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたシクロプロピルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ２は非置換シクロプロピルである。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ２は任意に置換されたシクロブチルおよび任意に置換されたシクロペンチルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２はシクロブチルおよびシクロペンチルから選択され、これらはいずれもハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたシクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは０、１、および２から選択される。特定の実施形態では、ｎは０および１から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１００】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される。
【０１０１】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は水素および−ＯＲ１０、例えば、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【０１０２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ２アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３アルキルから選択される。
【０１０３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５はメチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ５はプロピルである。
【０１０４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１ハロアルキルである場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１ハロアルキルである場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１ハロアルキルである場合、Ｒ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１ハロアルキルである場合、Ｒ５はメチル、エチルまたはプロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１ハロアルキルである場合、Ｒ５はエチルである。
【０１０５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２がＣ２−３ハロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ２−３ハロアルキルである場合、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はメチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ５はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ５はプロピルである。
【０１０６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ２ハロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６は非置換メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ３ハロアルキルである場合、Ｒ６はプロピルである。
【０１０７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１０８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ４−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２が任意に置換されたＣ４−Ｃ５シクロアルキルである場合、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ２アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルであり、これらはそれぞれ少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ７は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はメチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
【０１１０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
【化４０】
2020522504.tif 000042
またはその塩で表される。
【０１１１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
【化４１】
2020522504.tif 000043
またはその塩で表される。
【０１１２】
特定の実施形態では、化合物は、
【化４２】
2020522504.tif 000044
またはそれらのいずれか１つの塩で表される。
【０１１３】
特定の実施形態では、化合物は、
【化４３】
2020522504.tif 000045
またはその塩で表される。
【０１１４】
特定の実施形態では、化合物は、
【化４４】
2020522504.tif 000046
またはその塩で表される。
【０１１５】
特定の実施形態では、化合物は、
【化４５】
2020522504.tif 000047
またはその塩で表される。
【０１１６】
特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩について：Ｒ１は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；Ｒ２はＣ１ハロアルキルである；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；Ｒ４は水素、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ６は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは１つもしくは複数のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、例えば、Ｒ６はＣＨ２ＣＦ３である；Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたメチルから選択され、例えば、Ｒ７は非置換メチルである；Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびにｎは０、１、および２から選択され、例えば、ｎは０である。
【０１１７】
特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または塩について：Ｒ１は水素である；Ｒ２はＣ１ハロアルキルである；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；Ｒ４は水素である；Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換エチルである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ６はエチルまたはＣＨ２ＣＦ３である；Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたメチルから選択され、例えば、Ｒ７は非置換メチルである；Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびにｎは０、１、および２から選択され、例えば、ｎは０である。
【０１１８】
特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物について：Ｒ１は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、例えば、Ｒ２は非置換Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；Ｒ４は水素、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；例えば、Ｒ６はＣＨ２ＣＦ３である；Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたメチルから選択され、例えば、Ｒ７は非置換メチルである；Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびにｎは０、１、および２から選択され、例えば、ｎは０である。
【０１１９】
特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物について：Ｒ１は水素から選択される；Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ３シクロアルキルであり、例えば、Ｒ２は非置換シクロアルキルである；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；Ｒ４は水素、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である；Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ５は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである；Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；例えば、Ｒ６はＣＨ２ＣＦ３である；Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたメチルから選択され、例えば、Ｒ７は非置換メチルである；Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびにｎは０、１、および２から選択され、例えば、ｎは０である。
【０１２０】
本発明の一態様は、以下からなる群より選択される化合物を提供する：
【化４６】
2020522504.tif 000048
【化４７】
2020522504.tif 000049
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【０１２１】
本発明の別の態様は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化４８】
2020522504.tif 000050
【０１２２】
本発明のさらに他の態様は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化４９】
2020522504.tif 000051
【０１２３】
さらに別の例では、本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化５０】
2020522504.tif 000052
【０１２４】
さらに別の例では、本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化５１】
2020522504.tif 000053
【０１２５】
（方法）
一態様では、本開示は、式：
【化５２】
2020522504.tif 000054
で表される化合物を調製する方法であって、式６の化合物：
【化５３】
2020522504.tif 000055
をクロスカップリング条件下でシクロプロピルボロン酸と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２６】
一態様では、本開示は、式６の化合物：
【化５４】
2020522504.tif 000056
を調製する方法であって、式５の化合物：
【化５５】
2020522504.tif 000057
を適切なハロゲン化条件下で臭素化剤と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２７】
一態様では、本開示は、式５の化合物：
【化５６】
2020522504.tif 000058
を調製する方法であって、式４の化合物：
【化５７】
2020522504.tif 000059
を適切な水素化条件下でＨ２と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２８】
特定の態様では、本開示は、式４の化合物：
【化５８】
2020522504.tif 000060
を調製する方法であって、式３の化合物：
【化５９】
2020522504.tif 000061
を適切な条件下でエチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンとトリホスゲンと接触させ、尿素誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１７Ｈ：
【化６０】
2020522504.tif 000062
を調製する方法であって、式６の化合物：
【化６１】
2020522504.tif 000063
を適切なクロスカップリング条件下でカップリング基と反応させることを含む方法を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、カップリング基はシクロプロピルボロン酸である。 一実施形態では、適切なクロスカップリング条件は、以下の実施例４、工程４に記載されている。
【０１３１】
本発明のさらに別の態様は、式６の化合物：
【化６２】
2020522504.tif 000064
を調製する方法であって、式５の化合物：
【化６３】
2020522504.tif 000065
を適切なハロゲン化条件下で臭素化剤と反応させることにより調製する方法を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、臭素化剤はブロモトリメチルシランである。一実施形態では、適切なハロゲン化条件は、以下の実施例４、工程３に記載されている。
【０１３３】
本発明のさらに別の実施形態は、式５の化合物：
【化６４】
2020522504.tif 000066
を調製する方法であって、式４の化合物：
【化６５】
2020522504.tif 000067
を適切な水素化条件下でＨ２と反応させることにより調製する方法を提供する。
【０１３４】
一実施形態では、適切な水素化条件は、以下の実施例４、工程２に記載されている。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、式４の化合物：
【化６６】
2020522504.tif 000068
を調製する方法であって、式３の化合物：
【化６７】
2020522504.tif 000069
を適切な条件下でエチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンと反応させ、尿素誘導体を形成することにより調製する方法を提供する。
【０１３６】
一実施形態では、尿素誘導体を形成するために適切な条件は、以下の実施例４、工程１に記載されている。
【０１３７】
一態様では、本開示は、式：
【化６８】
2020522504.tif 000070
の化合物を調製する方法であって、式５の化合物：
【化６９】
2020522504.tif 000071
を適切なトリフルオロメチル化条件下でトリフルオロメチル化試薬と接触させることを含む方法を提供する。
【０１３８】
本発明のさらに別の実施形態は、式Ａ１６Ｈの化合物：
【化７０】
2020522504.tif 000072
を調製する方法であって、式５の化合物：
【化７１】
2020522504.tif 000073
を適切なトリフルオロメチル化条件下でトリフルオロメチル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、トリフルオロメチル化剤は、Ｔｏｇｎｉ試薬Ｉ（３，３-ジメチル-１（トリフルオロメチル）-１，２-ベンゾヨードオキソール）である。一実施形態では、適切なトリフルオロメチル化条件は、以下の実施例３、工程３に記載されている。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、式Ｄ１３Ｈの化合物：
【化７２】
2020522504.tif 000074
を調製する方法であって、式１０の化合物：
【化７３】
2020522504.tif 000075
を適切なクロスカップリング条件下でカップリング基と反応させることを含む方法を提供する。
【０１４１】
一実施形態では、適切なクロスカップリング条件は、以下の実施例６、工程３に記載されている。
【０１４２】
本発明のさらに別の実施形態は、式１０の化合物：
【化７４】
2020522504.tif 000076
を調製する方法であって、式９の化合物：
【化７５】
2020522504.tif 000077
を適切なハロゲン化条件下で臭素化剤と反応させることにより調製する方法を提供する。
【０１４３】
一実施形態では、適切なハロゲン化条件は、以下の実施例６、工程２に記載されている。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、式９の化合物：
【化７６】
2020522504.tif 000078
を調製する方法であって、式７の化合物：
【化７７】
2020522504.tif 000079
を適切な水素化条件下でＨ２と反応させることにより調製する方法を提供する。
【０１４５】
一実施形態では、適切な水素化条件は、以下の実施例６、工程１に記載されている。
【０１４６】
（薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、プロドラッグおよびその他の誘導体）
本明細書に記載される化合物は、遊離形態で、または、適切な場合には、塩として存在し得る。薬学的に許容されるそれらの塩は、医療目的での以下に記載される化合物の投与において有用であるため、特に興味深い。薬学的に許容されない塩は、製造プロセスにおいて、単離および精製の目的で、場合によっては、本発明の化合物の立体異性体またはそれらの中間体の分離で使用するのに有用である。
【０１４７】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物が塩基性基、または十分に塩基性の生物学的等価体を含む場合、酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）形成された塩を単離することにより調製することができる。実際には、酸付加塩はより便利な使用形態である可能性があり、塩の使用は遊離塩基形態の使用に相当する。
【０１４９】
薬学的に許容される、無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で形成されたアミノ基の塩または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されたアミノ基の塩またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法の使用により形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、以下が含まれる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。
【０１５０】
本明細書に記載の化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）形成された塩を単離することにより調製することができる。実際には、塩基付加塩はより便利である可能性があり、塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用に相当する。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムならびにＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化により、水溶性または油溶性または分散性の生成物を得ることができる。
【０１５１】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属塩およびアミン塩が含まれる。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムが含まれる。通常、ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。適切な無機塩基付加塩は金属塩基から調製され、それには水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などが含まれる。適切なアミン塩基付加塩は、その低い毒性と医療用途への許容性のために医薬品化学で頻繁に使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなどは、適切な塩基付加塩の例である。
【０１５２】
その他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【０１５３】
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせ、ならびに遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせも含むことを理解されたい。
【０１５４】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、クラスレート、および共結晶としても存在し得る。溶媒和物という用語には、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。本発明の任意の化合物は、結晶形態もしくは非晶質形態またはそれらの混合物で存在し得ることを理解されたい。
【０１５５】
本明細書に記載の化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを組成物に使用して、本明細書で特定した障害を治療または予防することもできる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与された際に化合物のバイオアベイラビリティを（例えば、経口投与された化合物が血液により容易に吸収されるようにすることによって）高めるか、または生物学的コンパートメント（例えば、脳やリンパ系）への親化合物の送達を、親種と比べて促進させるものである。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応により活性になる場合があるか、未反応の形態で活性を持つ場合がある。本発明で企図されるプロドラッグの例には、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバミン酸塩、生体加水分解性炭酸塩、生体加水分解性ウレイド、および生体加水分解性リン酸塩類似体などの生体加水分解性部位を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部位を含む本明細書に記載の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、ＢＵＲＧＥＲ´Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載されているようなよく知られている方法を使用して調製することができる。
【０１５６】
（医薬組成物）
一態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物または塩のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは溶剤を任意に含む薬学的に許容される組成物を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物または塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
薬学的に許容される担体、アジュバント、および溶剤は、当該技術分野でよく知られている。本明細書で使用される場合、それらは、所望の特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体溶剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体、およびそれらの調製のための既知技術を開示している。任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、さもなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（単数または複数）と有害な様式で相互作用することなどにより、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と相性が悪い場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【０１５８】
薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例には以下が含まれるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；スターチ、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；そのようなプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにその他の無毒性適合潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤も、処方者の判断に従い、組成物中に存在し得る。
【０１５９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップなどにより）、口腔、経口または鼻スプレーなどとして、治療中の障害の重症度に応じて投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口または非経口で、１日当たり被験体体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日１回または複数回投与され得る。あるいは、本発明の化合物の投与スケジュールは変動し得る。
【０１６０】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含み得る。
【０１６１】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容される溶剤および溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１６２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、あるいは滅菌剤を、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。
【０１６３】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが多くの場合望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することで実現され得る。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性溶剤に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの比率および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１６４】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸もしくは膣腔で溶けて活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤である。
【０１６５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／あるいは以下と混合される：ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１６６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェル、ならびに医薬製剤の技術分野でよく知られている他のコーティングで調製することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延様式で活性成分（単数または複数）を放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
【０１６７】
活性化合物はまた、上記のように１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングなどのコーティングおよびシェル、ならびに医薬製剤の技術分野でよく知られている他のコーティングで調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤およびその他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなども含み得る。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意に遅延様式で活性成分（単数または複数）を放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合される。眼科製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は経皮パッチの使用を想定しており、これは身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚全体への化合物の流れを向上させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることにより制御することができる。
【０１６９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に、または埋め込まれたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。
【０１７０】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容される溶剤および溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射用形態の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーなども、製剤化の目的に使用され得る。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料もしくは着色料を添加してもよい。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、特に治療の標的が眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１７３】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用することができる。
【０１７４】
局所適用の場合、医薬組成物は、１つもしくは複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
眼科用途の場合、医薬組成物は、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含んでまたは含まずに製剤化され得る。あるいは、眼科用途の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化されてもよい。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して調製され得る。
【０１７７】
鼻腔投与用に処方された場合、鼻粘膜を通る吸収は、約０．１〜１５重量パーセント、約０．５〜４重量パーセント、または約２重量パーセントの範囲の量の界面活性剤、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどによってさらに促進され得る。刺激の減少とともにより大きな効力を示すと報告されている吸収促進剤のさらなるクラスは、テトラデシルマルトシドなどのアルキルマルトシド類であり（Ａｒｎｏｌｄ，ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９３：２２０５−１３；Ａｈｓａｎ，Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １８：１７４２−４６）、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
ヒトの治療法では、医師は、予防的または治癒的治療ならびに年齢、体重、疾患の段階および治療被験体に特有の他の要因に従って最も適切な投与計画を決定する。他の実施形態では、組成物は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物の投薬量をもたらす必要がある。投与単位形態は、投与単位形態あたり、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇ〜約５００ｍｇ、もしくは約１０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分または必須成分の組み合わせをもたらすように調製される。
【０１７９】
障害またはその１つもしくは複数の症状の予防または治療に有効となる製剤中の活性成分の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに活性成分が投与される経路によって異なる。頻度および投与量は、施される特定の治療（例えば、治療薬または予防薬）、障害、疾患、または状態の重症度、投与経路、ならびに被験体の年齢、体重、反応、および過去の病歴に応じて、各被験体に固有の要因によっても異なる。
【０１８０】
製剤の例示的な用量には、被験体のキログラムあたりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物が含まれる（例えば、キログラムあたり約１マイクログラム〜キログラムあたり約５０ミリグラム、キログラムあたり約１０マイクログラム〜キログラムあたり約３０ミリグラム、キログラムあたり約１００マイクログラム〜キログラムあたり約１０ミリグラム、またはキログラムあたり約１００マイクログラム〜キログラムあたり約５ミリグラム）。
【０１８１】
当業者には明らかなように、場合によっては、本明細書に開示されている範囲外の活性成分の投与量を使用することが必要とされ得る。さらに、臨床医または治療医は、被験体の反応に関連して治療を中断、調整、または終了する方法とタイミングを理解していることに留意されたい。
【０１８２】
当業者には容易に理解されるように、異なる治療有効量が異なる疾患および状態に適用可能であり得る。同様に、そのような障害を予防、管理、治療または改善するのに十分であるが、本明細書で提供される組成物に関連する有害作用を引き起こすには不十分であるか、または有害作用を低減するのに十分な量も、上記の投与量および投与頻度スケジュールに含まれる。さらに、本明細書で提供される組成物の複数の投与量を被験体に投与する場合、投与量の全てが同じである必要はない。例えば、被験体に投与される投与量を、組成物の予防または治療効果を改善するために増やしてもよく、または特定の被験体が経験している１つもしくは複数の副作用を軽減させるために減らしてもよい。
【０１８３】
患者の状態が改善されたら、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、症状に応じて、症状が所望のレベルに緩和されたら、改善された状態が維持されるレベルまで投与の用量もしくは頻度、またはその両方を減らすことができ、治療を終える必要がある。しかしながら、患者は、任意の病気の症状が再発した場合、長期的に断続的な治療を必要とする場合がある。
【０１８４】
任意の特定の患者に対する特定の投与量および治療計画は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、ならびに治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることも理解されたい。阻害剤の量は、組成物中の特定の化合物によっても決まる。
【０１８５】
（化合物および組成物の使用方法）
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、または（ＩＥ）のいずれか１つの化合物もしくは塩、またはその医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することにより疾患もしくは障害を治療または予防する方法を提供する。本開示は、様々な受容体に対する受容体作動作用または拮抗作用プロファイルを有する化合物を提供する。これらの受容体を調節する化合物は、パーキンソン病の症状、むずむず脚症候群、片頭痛、分娩後出血、老年性認知症、糖尿病リセット、高プロラクチン血症、または心血管疾患などの疾患の治療について説明されている（以下を参照：Ｓ．Ｈｉｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖ  ２０１１，１−１６（２０１１）；Ｎ．Ｖｉｓａｎｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ｖ．３５，１８４−１９２（２００９）；Ｐ．Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：Ａ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ，ｖ．９７，５５３−６２２（２０１７）；Ｐ．Ｒａｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ−ＱＲ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｓｕｍｍａｒｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．，ｖ．１１，ｎ．２，１１３−１４８（２０１６）；Ｊ．Ｖｅｒｈｅｌｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２３−３２（２００３）；およびＪ．Ｕｎｔｅｒｓｃｈｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｃｈ．４３，３５５−３６０；Ｈ．Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｒｇｏｔ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ：ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｌｙｓｅｒｇｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｃｌａｖｉｎｅｔ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ，Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  Ｒｅｐ．（２０１７）；これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１８６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、または（ＩＥ）のいずれか１つの化合物もしくは塩、またはその医薬組成物は、ＡＬＳ、アルツハイマー病、錐体外路障害、うつ病、悪心、嘔吐、不眠症、攻撃性、ハンチントン病、心肺疾患、線維形成、肺動脈高血圧症、不安、薬物中毒、ジストニア、錯睡眠を予防または治療するために、被験体に投与され得る。
【０１８７】
特定の実施形態では、本開示の化合物および塩は、片頭痛の予防など、疾患または障害を予防するために使用される。特定の実施形態では、本開示の化合物および塩は、パーキンソン病の症状を治療するために使用される。特定の実施形態では、本開示の化合物および塩は、心血管障害を治療または予防するために使用される。本方法の実施において、本明細書で上述された治療有効量の化合物、塩または組成物が投与される。
【０１８８】
本開示は、本明細書に記載の化合物、塩、および組成物を使用して、５−ＨＴ２Ｂ受容体、アドレナリン作動性アルファ１Ａ受容体ならびにＤ２ＬおよびＤ３受容体を含む受容体に拮抗する方法を提供する。本方法の実施において、本明細書で上述された治療有効量の化合物、塩または組成物が投与される。
【０１８９】
本明細書に記載の化合物、塩および組成物を使用して、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１ＡおよびＤ２Ｌ受容体に作動する方法も提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、塩、および組成物を使用して、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体に選択的に作動する方法が提供される。
【０１９０】
５−ＨＴ１Ｂ受容体の強力な作動作用は、過度の血管収縮による有害な心血管作用を頻繁に引き起こす。選択的作動作用が好ましいが、片頭痛治療によるアドレナリン受容体、例えば、アルファ１Ａ、アルファ１Ｄ、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃなどの拮抗作用は、強い５−ＨＴ１Ｂ作動作用によって引き起こされるそのような血管収縮を減少させることができる。いくつかの実施形態では、化合物、塩および組成物は、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ｄ受容体に選択的に作動し、アドレナリン作動性アルファ１Ａ受容体、アドレナリン作動性アルファ２Ａ、受容体、またはアドレナリン作動性アルファ２Ｂ受容体の１つもしくは複数に拮抗する。他の実施形態では、化合物、塩および組成物は、５−ＨＴ１Ｂまたは５−ＨＴ１Ｄ受容体の１つもしくは複数に作動し、アドレナリン作動性アルファ１Ａ受容体、アドレナリン作動性アルファ２Ａ、受容体、またはアドレナリン作動性アルファ２Ｂ受容体の１つもしくは複数に拮抗する。
【０１９１】
さらに、５−ＨＴ２Ｂ受容体の強力な作動作用は、心臓弁膜症などの望ましくない心血管合併症を頻繁に引き起こす。したがって、５−ＨＴ２Ｂが活性化されない選択的作動作用が非常に望ましい。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、パーキンソン病の１つもしくは複数の症状の治療に有用な化合物または塩を選択することが望ましい。そのような治療に理想的な化合物または塩は、ドーパミン作動性Ｄ２受容体に対する選択的作動活性を持つ必要がある。さらに、いくつかの実施形態では、化合物または塩が、弱〜中程度の５−ＨＴ１Ａ、および５−ＨＴ１Ａ、受容体作動活性を有することが有利であり得る。他の実施形態では、化合物が５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗活性を有することが有利であり得る。
【０１９３】
一態様では、本開示は、式（ＩＥ）：
【化７８】
2020522504.tif 000080
またはその塩で表される化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、疾患もしくは障害を治療する方法を提供する（式中：
【化７９】
2020522504.tif 000081
は任意の二重結合を表す；
Ｒ１は水素；およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル、Ｃ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ２ａはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され、ここでＣ３−Ｃ５シクロアルキルはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択される；
Ｒ４は存在しないか、または水素およびＯＲ１０から選択され、ここで
【化８０】
2020522504.tif 000082
が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず、
【化８１】
2020522504.tif 000083
が単結合である場合、Ｒ４は水素およびＯＲ１０から選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ１ハロアルキルから選択され、
【化８２】
2020522504.tif 000084
が二重結合である場合、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここでＲ２がＣ３シクロアルキルである場合、Ｒ６は置換Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている；
Ｒ１０は水素；ならびに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから存在ごとに独立して選択される；ならびに
ｎは０、１、２、および３から選択される）。
【０１９４】
特定の実施形態では、式（ＩＥ）の化合物について、Ｒ２ａはハロゲンから選択され、例えば、Ｂｒである。式（ＩＥ）の化合物は、
【化８３】
2020522504.tif 000085
またはその塩で表され得る。式（ＩＥ）の化合物は、
【化８４】
2020522504.tif 000086
またはその塩で表され得る。
【０１９５】
本開示の化合物もしくは塩もしくは医薬組成物は、片頭痛、パーキンソン病、および／または心血管疾患を治療するための医薬品の製造に使用され得る。他の実施形態は、片頭痛、パーキンソン病、および／または心血管疾患の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１９６】
一態様では、本開示は、疾患または障害の治療用医薬品の製造のための、本明細書に記載の化合物もしくは塩または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。一態様では、本開示は、パーキンソン病、むずむず脚症候群、片頭痛、分娩後出血、老年性認知症、糖尿病リセット、高プロラクチン血症、または心血管疾患の治療用の医薬品の製造のための、本明細書に記載の化合物もしくは塩または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【０１９７】
他の実施形態では、化合物Ａ１６Ｈは、アドレナリン作動性α１Ａ；ドーパミンＤ２ＬおよびＤ３；ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ７受容体の拮抗薬である。他の実施形態では、化合物Ａ１７Ｈは、ドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体の作動薬である。さらに他の実施形態では、Ａ１７Ｈはアドレナリン作動性α１Ａ；ドーパミンＤ２ＬおよびＤ３；ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ７受容体の拮抗薬である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ１６ＨおよびＡ１７Ｈは心血管疾患の治療に有用である。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、化合物Ｄ１３Ｈは、ドーパミンＤ２ＬおよびＤ３ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｆ、および５−ＨＴ７受容体の作動薬である。さらに他の実施形態では、化合物Ｄ１３Ｈは、ドーパミンＤ３ならびにセロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ７受容体の拮抗薬である。いくつかの実施形態では、化合物Ｄ１３Ｈは、片頭痛および／またはパーキンソン病の治療に有用である。
【０１９９】
さらに他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含む、被験体の片頭痛を治療する方法を提供する。本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含む、被験体のセロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体に作動する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体に治療有効量の化合物Ｄ１３Ｈを投与する。
【０２００】
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含む、被験体のパーキンソン病の１つまたは複数の症状を治療する方法を提供する。さらに他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含む、被験体のドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体に作動する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体に治療有効量の化合物Ｄ１３Ｈを投与する。
【０２０１】
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含む、被験体の心血管疾患の１つまたは複数の症状を治療する方法を提供する。他の実施形態では、被験体に治療有効量の化合物Ａ１６ＨまたはＡ１７Ｈを投与する。
【０２０２】
（併用療法）
本明細書に開示される化合物および組成物はまた、１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、化合物は、別の治療薬と組み合わせて、または逐次的に投与され得る。そのような他の治療薬には、片頭痛、パーキンソン病、心血管疾患に関連する１つまたは複数の症状の治療、管理、予防、または改善で知られているものが含まれる。
【０２０３】
本明細書で提供される化合物および組成物の、上記治療薬の１つまたは複数との、および任意で１つまたは複数のさらなる薬理活性物質との任意の適切な組み合わせは、本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物および組成物は、１つまたは複数の追加の活性成分の前または後に投与される。
【０２０４】
本明細書で提供される化合物および組成物の任意の適切な組み合わせを他の薬剤とともに使用して、上記の受容体に作動およびまたは拮抗することができることも理解されたい。
【０２０５】
最後に、本発明を実施する代替方法があることに留意されたい。したがって、本実施形態は、限定的なものではなく例示として見なされるべきであり、本発明は本明細書に示される詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲および等価物内で変更され得る。
【実施例】
【０２０６】
全ての市販の溶媒および試薬は、受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ３００ＭＨｚ機器で記録した。スペクトルの校正には、溶媒ピークおよびテトラメチルシランのシグナルを使用した。スペクトルは室温で記録した。試料の純度分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミルフォード、マサチューセッツ州）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州）のいずれかで実施した。化合物の精製は、Ｈａｎｂｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣシステム（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈａｎｂｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬＴＤ．、淮安市、江蘇省、中国）で実施した。別段に明記しない限り、利用するＨＰＬＣ法は以下の通りである：
ＨＰＬＣ法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８、５μＭ、４，６ｘ５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
試料温度：３５℃
検出：ＵＶ  ２２０ｎＭ
試料希釈剤：ＭｅＣＮ
流速：１．３ｍＬ／分
注入：３−５μＬ
分析時間：５分
（中性条件中）
移動相Ａ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝７．４
移動相Ｂ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８０：２０で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝７．４
勾配：化合物の特性に応じて調整される。
ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８，５μＭ、４，６ｘ５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
試料温度：２５℃
検出：ＵＶ  ２２０ｎＭ
試料希釈剤：ＭｅＣＮ
流速：１．３または２．０ｍＬ／分
注入量：１−３μＬ
分析時間：２または５分
（中性条件中）
移動相Ａ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝７．４
移動相Ｂ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８０：２０で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝７．４
（酸性条件中）
移動相Ａ  ：水性０．０５％ｖ／ｖ  ＴＦＡ
移動相Ｂ  ：ＭｅＣＮ  ０．０５％ｖ／ｖ  ＴＦＡ
勾配：化合物の特性に応じて調整される
ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｈａｒｂｏｎ分取ＨＰＬＣ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＡＸＩＡ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μＭ、３０ｘ１００ｍｍ
カラム温度：２５℃
試料温度：２５℃
検出：ＵＶ  ２２０ｎＭ
試料希釈剤：ＭｅＣＮ
流速：４０ｍＬ／分
注入：１０００−３０００μＬ
分析時間：１０または１４分
（中性条件中）
移動相Ａ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝７．４
移動相Ｂ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８０：２０で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝７．４
（酸性条件中）
移動相Ａ  ：水性０．０５％ｖ／ｖ  ＴＦＡ
移動相Ｂ  ：ＭｅＣＮ  ０．０５％ｖ／ｖ  ＴＦＡ
（塩基性条件中）
移動相Ａ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝８．０
移動相Ｂ  ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８０：２０で２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ２緩衝液と共に、ｐＨ＝８．０
勾配：化合物の特性に応じて調整される。
【化８５】
2020522504.tif 000087
（実施例１：３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−５−ブロモ−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１，１−ジエチル尿素（化合物Ａ８Ｈ）の合成）
工程１：１，１−ジエチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）尿素
【化８６】
2020522504.tif 000088
【０２０７】
マレイン酸リスリド１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．３当量）を添加した。反応混合液を、水素雰囲気下（５バール）のステンレス鋼オートクレーブ内で、室温で一晩撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、濾液を濃縮した。クルード生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２を得た（４３ｍｇ、収率２９％）。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９８％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．４０−１．５４（１Ｈ，ｍ）；１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．３４（４Ｈ，ｓ）；２．５４−２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；３．１−３．３（５Ｈ，ｍ）；４．０（１Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）；６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．９１−７．０４（２Ｈ，ｍ）；７．０７−７．１６（１Ｈ，ｍ）；１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
工程２：３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−５−ブロモ−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１，１−ジエチル尿素
【化８７】
2020522504.tif 000089
【０２０８】
ブロモトリメチルシラン（６当量）を乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を室温で１５分間撹拌した。化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（１当量）を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した。混合液を氷水（１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）に注ぎ、アンモニア水でｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭ（３Å〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびブライン（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物Ａ８Ｈ（５．８ｍｇ、収率１４％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９３％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４１−１．５４（１Ｈ，ｍ）；１．９６−２．０７（１Ｈ，ｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ）；２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ）；２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ）；２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；２．９２−３．０４（１Ｈ，ｍ）；３．０６−３．３（５Ｈ，ｍ）；３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ）；５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．９８−７．１（２Ｈ，ｍ）；１１．３８（１Ｈ，ｓ）．
【化８８】
2020522504.tif 000090
（実施例２：１，１−ジエチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）尿素（化合物Ａ９Ｈ）の合成）
工程１：１，１−ジエチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）尿素
【化８９】
2020522504.tif 000091
【０２０９】
マレイン酸リスリド１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．３当量）を添加した。反応混合液を、水素雰囲気下（５バール）のステンレス鋼オートクレーブ内で、室温で一晩撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、濾液を濃縮した。クルード生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２を得た（４３ｍｇ、収率２９％）。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９８％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．４０−１．５４（１Ｈ，ｍ）；１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．３４（４Ｈ，ｓ）；２．５４−２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；３．１−３．３（５Ｈ，ｍ）；４．０（１Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）；６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．９１−７．０４（２Ｈ，ｍ）；７．０７−７．１６（１Ｈ，ｍ）；１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
工程２：１，１−ジエチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）尿素（化合物Ａ９Ｈ）
【化９０】
2020522504.tif 000092
【０２１０】
酢酸銅（ＩＩ）（０．２当量）およびトグニ試薬（１．２当量）をアルゴン下でＭｅＯＨ（１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を４０℃で９０分間加熱した後、室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭ（３Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物Ａ９Ｈ（４７ｍｇ、収率３９％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９０％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．４３−１．５８（１Ｈ，ｍ）；２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ）；２．３６（４Ｈ，ｓ）；２．５５−２．７５（１Ｈ，ｍ）；２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；２．９８−３．０１（１Ｈ，ｍ）；３．１１−３．２９（４Ｈ，ｍ）；３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ）；３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ）；５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；６．８１−６．９（１Ｈ，ｍ）；７．１７−７．２７（２Ｈ，ｍ）；１１．７６（１Ｈ，ｓ）．
【化９１】
2020522504.tif 000093
（実施例３：１−エチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａオクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（化合物Ａ１６Ｈ）の合成）
工程１：１−エチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ）−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
【化９２】
2020522504.tif 000094
【０２１１】
アルゴン下の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のトリホスゲン（０．７５当量）およびエチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（１．５当量）の溶液を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで温めた。ＴＥＡ（４．５当量）を加え、室温で１時間撹拌した後、乾燥ＤＣＭと乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の１：１混合液中の８−アミノエルゴリン３（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ（１当量））の溶液を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合液を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３Å〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物４（１６９ｍｇ、収率５１％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）＞９９％（ＡＵＣ）．
工程２：１−エチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
【化９３】
2020522504.tif 000095
【０２１２】
化合物４（１６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。ラネーニッケル（１２当量）を加えた後、混合液を水素雰囲気下（５バール）のステンレス鋼オートクレーブ内で、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、濾液を濃縮した。クルード生成物をＤＣＭ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２Å〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（２Å〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物５（６５ｍｇ、収率３８．７％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９９％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；１．４３−１．６（１Ｈ，ｍ）；１．９５−２．１（１Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．５５−２．６６（２Ｈ，ｍ）；２．８１−３．１２（２Ｈ，ｍ）；３．３６−３．６８（３Ｈ，ｍ）；３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ）；４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ）；５．９１−６．０６（１Ｈ，ｍ）；６．６６−６．７８（１Ｈ，ｍ）；６．９４−７．２（３Ｈ，ｍ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）．
工程３：１−エチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（化合物Ａ１６Ｈ）
【化９４】
2020522504.tif 000096
【０２１３】
酢酸銅（ＩＩ）（０．２当量）およびトグニ試薬（１．２当量）をＡｒ下でＭｅＯＨ（１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、化合物５（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を４０℃で９０分間加熱した後、室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭ（３Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物Ａ１６Ｈ（１６ｍｇ、収率２５％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９０％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．４６−１．５９（１Ｈ，ｍ）；２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．３６−２．４（１Ｈ，ｍ）；２．５４−２．６９（２Ｈ，ｍ）；２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．０１−３．１４（１Ｈ，ｍ）；３．３３−３．４６（３Ｈ，ｍ）；３．９７−４．２（３Ｈ，ｍ）；６．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８−６．８７（１Ｈ，ｍ）；７．１６−７．２６（２Ｈ，ｍ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）．
【化９５】
2020522504.tif 000097
（実施例４：３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−５−シクロプロピル−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（化合物Ａ−１７Ｈ）の合成）
工程１：１−エチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ）−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
【化９６】
2020522504.tif 000098
【０２１４】
Ａｒ下の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のトリホスゲン（０．７５当量）およびエチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（１．５当量）の溶液を０℃で１５分間撹拌し、その後室温まで温めた。ＴＥＡ（４．５当量）を加え、室温で１時間撹拌した後、乾燥ＤＣＭと乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の１：１混合液中の８−アミノエルゴリン３（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ（１当量））の溶液を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合液を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３Å〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物４（１６９ｍｇ、収率５１％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）＞９９％（ＡＵＣ）．
工程２：１−エチル−３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
【化９７】
2020522504.tif 000099
【０２１５】
化合物４（１６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。ラネーニッケル（１２当量）を加えた後、混合液を水素雰囲気下（５バール）のステンレス鋼オートクレーブ内で、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、濾液を濃縮した。クルード生成物をＤＣＭ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２Å〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（２Å〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物５（６５ｍｇ、収率３８．７％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９９％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；１．４３−１．６（１Ｈ，ｍ）；１．９５−２．１（１Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．５５−２．６６（２Ｈ，ｍ）；２．８１−３．１２（２Ｈ，ｍ）；３．３６−３．６８（３Ｈ，ｍ）；３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ）；４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ）；５．９１−６．０６（１Ｈ，ｍ）；６．６６−６．７８（１Ｈ，ｍ）；６．９４−７．２（３Ｈ，ｍ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）．
工程３：３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−５−ブロモ−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａオクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
【化９８】
2020522504.tif 000100
【０２１６】
ブロモトリメチルシラン（６当量）を乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を室温で１５分間撹拌した。化合物５（２２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ（１当量））を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した。混合液を氷水（１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）に注ぎ、アンモニア水でｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭ（３Å〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびブライン（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物６（２３９ｍｇ、収率８９％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９２％（ＡＵＣ）．
工程４：３−（（６ａＲ，９Ｓ，１０ａＲ）−５−シクロプロピル−７−メチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａオクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−イル）−１−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素（化合物Ａ１７Ｈ）
【化９９】
2020522504.tif 000101
【０２１７】
１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合液をアルゴンで洗浄し、化合物６（２３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１．５当量）とＫ３ＰＯ４（３．７当量）の混合液を追加した。混合液をアルゴンで１０分間洗浄した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１当量）を加え、得られた混合液を９０℃で一晩撹拌した。次に、混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈した。混合液を濾過した後、層を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ａ１７Ｈを得た（３２ｍｇ、収率１５％）。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９３％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．７４−０．８７（２Ｈ，ｍ）；０．８７−０．９７（２Ｈ，ｍ）；１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４１−１．５４（１Ｈ，ｍ）；１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ）；２．２９−２．４５（４Ｈ，ｍ）；２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ）；２．８３−３．０４（２Ｈ，ｍ）；３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ）；３．３３−３．４６（２Ｈ，ｍ）；３．９５−４．２２（３Ｈ，ｍ）；５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．８４−７．０（２Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）．
【化１００】
2020522504.tif 000102
（実施例５：（６ａＲ，９Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド（化合物Ｄ１３）の合成）
工程１：メチセルギド塩基
【０２１８】
メチルセルギドマレイン酸塩７をＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３（２Å〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、メチセルギド塩基７ａを得た。
工程２：（６ａＲ，９Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド
【化１０１】
2020522504.tif 000103
【０２１９】
ブロモトリメチルシラン（６当量）を乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を室温で１５分間撹拌した。化合物７ａ（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ（１当量））を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した。混合液を氷水（１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）に注ぎ、アンモニア水でｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭ（３Å〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびブライン（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物８（３０２ｍｇ、収率７３％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）＞９９％（ＡＵＣ）．
工程３：（６ａＲ，９Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド（化合物Ｄ１３）
【化１０２】
2020522504.tif 000104
【０２２０】
１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合液をアルゴンで洗浄し、化合物８（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１．５当量）とＫ３ＰＯ４（３．７当量）の混合液を追加した。混合液をアルゴンで１０分間洗浄した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１当量）を加え、得られた混合液を９０℃で一晩撹拌した。次に、混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈した。混合液を濾過した後、層を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｄ１３（２５ｍｇ、収率７．６％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９２％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５６−０．６５（１Ｈ，ｍ）；０．７６−０．８８（４Ｈ，ｍ）；０．９５−１．３（２Ｈ，ｍ）；１．２６−１．４１（１Ｈ，ｍ）；１．４６−１．６３（１Ｈ，ｍ）；１．８５−１．９６（１Ｈ，ｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）；２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ）；２．９６−３．０８（３Ｈ，ｍ）；３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ）；３．２８−３．３７（１Ｈ，ｍ）；３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝１４．９Ｈｚ）；３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ）；７．１３−７．２１（１Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【化１０３】
2020522504.tif 000105
（実施例６：（６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド（化合物１３Ｈ）の合成）
工程１：（６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド
【化１０４】
2020522504.tif 000106
【０２２１】
化合物７（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．３当量）を添加した。反応混合液を、水素雰囲気下（５バール）のステンレス鋼オートクレーブ内で、室温で一晩撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３Å〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、濾液を濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物９（２９ｍｇ、収率８５％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）９９％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．２６−１．３７（１Ｈ，ｍ）；１．３７−１．５２（１Ｈ，ｍ）；１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ）；２．１−２．２２（１Ｈ，ｍ）；２．２４−２．３６（１Ｈ，ｍ）；２．４（２Ｈ，ｓ）；２．４３（２Ｈ，ｓ）；２．５７−２．８９（３Ｈ，ｍ）；２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ）；３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ）；３．３５−３．４２（２Ｈ，ｍ）；３．５７−３．６９（１Ｈ，ｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；４．５５−４．７（１Ｈ，ｍ）；６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．９６（１Ｈ，ｓ）；７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
工程２：（６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド
【化１０５】
2020522504.tif 000107
【０２２２】
ブロモトリメチルシラン（６当量）を乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を室温で１５分間撹拌した。化合物９（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ（１当量））を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した。混合液を氷水（１００ｍＬ／ｍｍｏｌ）に注ぎ、アンモニア水でｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭ（３Å〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびブライン（２Å〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０−１０％）により精製し、化合物１０（３８８ｍｇ、収率８４％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９８％（ＡＵＣ）．
工程３：
（６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，７−ジメチル−４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−ｆｇ］キノリン−９−カルボキサミド（化合物Ｄ１３Ｈ）
【化１０６】
2020522504.tif 000108
【０２２３】
１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合液をアルゴンで洗浄し、化合物１０（３８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１．５当量）とＫ３ＰＯ４（３．７当量）の混合液を追加した。混合液をアルゴンで１０分間洗浄した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１当量）を加え、得られた混合液を９０℃で一晩撹拌した。次に、混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈した。混合液を濾過した後、層を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クルード生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｄ１３Ｈ（１０５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）９９％（ＡＵＣ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．４９−０．５８（１Ｈ，ｍ）；０．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９３−１．０１（２Ｈ，ｍ）；１．２５−１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．５１−１．６６（１Ｈ，ｍ）；１．８２−２．０２（２Ｈ，ｍ）；２．１３−２．３（１Ｈ，ｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．４１−２．４７（１Ｈ，ｍ）；２．５６−２．７８（３Ｈ，ｍ）；２．８８−３．０２（１Ｈ，ｍ）；３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ）；３．３４−３．４３（１Ｈ，ｍ）；３．５７−３．６９（１Ｈ，ｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（実施例７：５−ＨＴ７受容体拮抗薬を特定した）
【０２２４】
化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、Ａ１７Ｈ、およびＤ１３Ｈは、セロトニン５−ＨＴ７受容体の拮抗薬であることが示された。Ｇｓ共役受容体のｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイを使用して、拮抗活性および作動活性が示された。アッセイを次のように準備した：組換えヒトおよびセロトニン５−ＨＴ７受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、分析の前に、抗生物質を含まない培地で増殖させた。ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ  ＥＤＴＡ）で優しく洗い流して細胞を剥離し、遠心分離によって回収し、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌ  ＢＳＡ）に再懸濁した。
【０２２５】
作動活性（９６ウェル）を決定するために、１２μＬの細胞を１２μＬの試験化合物と漸増濃度で混合し、その後室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えて１時間インキュベートした後、製造元の仕様に従ってｃＡＭＰ濃度を推定した。以下の表１ａおよび１ｂに示すように、セロトニン５−ＨＴ７受容体に対する作動活性を示す化合物はなかった。
【０２２６】
拮抗活性を９６ウェルプレートで測定した：１２μＬの細胞を６μＬの試験化合物と漸増濃度で混合した後、１０分間インキュベートした。その後、６μＬの参照作動薬を、過去のＥＣ８０に対応する最終濃度で加えた。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えて１時間インキュベートした後、製造元の仕様に従ってｃＡＭＰ濃度を推定した。ＩＣ５０値を使用して、化合物が拮抗薬として作用するかどうかを判定した。表１ａおよび１ｂを参照すると、化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、Ａ１７Ｈ、およびＤ１３Ｈはそれぞれ、セロトニン５−ＨＴ７受容体について１μＭ未満のＩＣ５０値を有していた。したがって、これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ７受容体の拮抗薬であることが示された。
（実施例８：ドーパミンＤ２Ｌ、Ｄ３、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、および５−ＨＴ１Ｆ受容体作動薬および拮抗薬）
【０２２７】
化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、Ａ１７Ｈ、Ｄ１３およびＤ１３Ｈは、１つまたは複数のドーパミンＤ２Ｌ、Ｄ３、セロトニン、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、および５−ＨＴ１Ｆ受容体の拮抗薬および／または作動薬であることが示された。拮抗活性および作動活性を、ＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイを使用して決定した。アッセイを次のように準備した：膜抽出物を、組換えヒトドーパミンＤ２Ｌ、Ｄ３；セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｆ受容体から調製した。
【０２２８】
Ｏｇｅｄａ  Ｓ．Ａ．，Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  ＦＡＳＴ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｕｎｉｔ，Ｒｕｅ  Ａｄｒｉｅｎｎｅ  Ｂｏｌｌａｎｄ，４７  Ｂ−６０４１  Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍの独自の生物学的アッセイによって試料を試験した。各タンパク質アッセイは、以下の条件を使用して準備した。
５−ＨＴ１Ａ
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％プロテアーゼ非含有ＢＳＡ；
膜：組換え５−ＨＴ１Ａ膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈して１ｍｇ／ｍｌ（１０μｇ／ウェル）にし、氷上で保存；
ＧＤＰ：アッセイ緩衝液で希釈して３μＭの最終アッセイ濃度にする；
ビーズ：ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００１）、５０ｍｇ／ｍｌ（０．５ｍｇ／ウェル）のアッセイ緩衝液で希釈；および
ＧＴＰγ３５Ｓ：（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で希釈して０．１ｎＭにする；
５−ＨＴ１Ｂ
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２；
膜：組換え５−ＨＴ１Ｂ膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈して１ｍｇ／ｍｌ（１０μｇ／ウェル）にし、氷上で保存；
ＧＤＰ：アッセイ緩衝液で希釈して３μＭの最終アッセイ濃度にする；
ビーズ：ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００１）、５０ｍｇ／ｍｌ（０．５ｍｇ／ウェル）のアッセイ緩衝液で希釈；および
ＧＴＰγ３５Ｓ：（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で希釈して０．１ｎＭにする。
５−ＨＴ１Ｄ
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４；２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２；
膜：組換え５−ＨＴ１Ｄ膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈して５００ｍｇ／ｍｌ（５ｍｇ／１０μｌ）にし、氷上で保存；
ＧＤＰ：アッセイ緩衝液で希釈して３０μＭの作業液（３μＭの最終濃度）にする；
ビーズ：ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００１）、５０ｍｇ／ｍｌ（０．５ｍｇ／ウェル）のアッセイ緩衝液で希釈；および
ＧＴＰγ３５Ｓ：（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で希釈して０．１ｎＭにする。
５−ＨＴ１Ｆ
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；
膜：組換え５−ＨＴ１Ｆ膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈して０．５ｍｇ／ｍｌ（５μｇ／ウェル）にし、氷上で保存；
ＧＤＰ：アッセイ緩衝液で希釈して３μＭの最終アッセイ濃度にする；
ビーズ：ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００１）、５０ｍｇ／ｍｌ（０．５ｍｇ／ウェル）のアッセイ緩衝液で希釈；および
ＧＴＰγ３５Ｓ：（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で希釈して０．１ｎＭにする。
Ｄ２Ｌ
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％プロテアーゼ非含有ＢＳＡ；
膜：組換えＤ２Ｌ膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈して１ｍｇ／ｍｌ（１０μｇ／ウェル）にし、氷上で保存；
ＧＤＰ：アッセイ緩衝液で希釈して３μＭの最終アッセイ濃度にする；
ビーズ：ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００１）、２５ｍｇ／ｍｌ（０．２５ｍｇ／ウェル）のアッセイ緩衝液で希釈；および
ＧＴＰγ３５Ｓ：（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で希釈して０．１ｎＭにする。
Ｄ３
アッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌサポニン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％プロテアーゼ非含有ＢＳＡ；
膜：組換えＤ３膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈して１ｍｇ／ｍｌ（１０μｇ／ウェル）にし、氷上で保存；
ＧＤＰ：アッセイ緩衝液で希釈して１μＭの最終アッセイ濃度にする；
ビーズ：ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００１）、５０ｍｇ／ｍｌ（０．５ｍｇ／ウェル）のアッセイ緩衝液で希釈；および
ＧＴＰγ３５Ｓ：（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で希釈して０．１ｎＭにする。
【０２２９】
膜をＧＤＰと混合し（体積：体積１：１）、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。並行して、反応を開始する直前に、ＧＴＰγ［３５Ｓ］をビーズと混合する（体積：体積１：１）。
【０２３０】
作動活性を決定するために、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェルに次の試薬を添加した：５０μＬの試験または参照リガンド、１０μＬのアッセイ緩衝液、２０μＬの膜：ＧＤＰ混合物、および２０μＬのＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズ混合物。ＥＣ５０値を使用して、化合物が作動薬として作用したかどうかを判定した。表１ａおよび１ｂを参照すると、化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１７Ｈ、Ｄ１３およびＤ１３ＨのＥＣ５０値は次のように提供された：
化合物Ａ８ＨのドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった；
化合物Ａ９ＨのドーパミンＤ２Ｌ受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった；
化合物Ａ１７ＨのドーパミンＤ３受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった；
化合物Ｄ１３のセロトニン５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった；ならびに
化合物Ｄ１３ＨのドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、および５ＨＴ１Ｆ受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった。
【０２３１】
したがって、これらの化合物は、以下の１つまたは複数の作動薬であることが示された：ドーパミンＤ２Ｌ、Ｄ３、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、および５−ＨＴ１Ｆ受容体。
【０２３２】
拮抗活性を決定するために、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェルに次の試薬を添加した：５０μＬの試験または参照リガンド、２０μＬの膜：ＧＤＰ混合物、次にプレートを室温で１５分間インキュベートする。インキュベーション後、過去のＥＣ８０（最終濃度）で１０μＬの参照作動薬を添加し、その後２０μＬのＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズ混合物を添加した。
【０２３３】
プレートをトップシールで覆い、オービタルシェーカーで２分間混合した後、室温で１時間インキュベートした。次に、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で１時間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーで１分間／ウェルでカウントした。ＩＣ５０値を使用して、化合物が拮抗薬として作用したかどうかを判定した。表１ａおよび１ｂを参照すると、化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、Ａ１７Ｈ、およびＤ１３ＨのＩＣ５０値は次のように提供された：
化合物Ａ８ＨのドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、および５−ＨＴ１Ｄ受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった；
化合物Ａ９ＨおよびＡ１６ＨのドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ｂ／５ＨＴ１Ｄ受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった；
化合物Ａ１７ＨのドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ａ／５ＨＴ１Ｄ受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった；ならびに
化合物Ｄ１３ＨのドーパミンＤ３受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった。
【０２３４】
したがって、これらの化合物は、以下の１つまたは複数の拮抗薬であることが示された：ドーパミンＤ２ＬおよびＤ３受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、および５−ＨＴ１Ｄ受容体。
（実施例９：アドレナリン作動性α１Ａ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ作動薬ならびに拮抗薬）
【０２３５】
化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、Ａ１７Ｈ、Ｄ１３およびＤ１３Ｈは、１つもしくは複数のアドレナリン作動性α１Ａ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗薬および／または作動薬であることが示された。拮抗活性および作動活性は、ＩＰＯｎｅ  ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイを使用して判定した。アッセイを次のように準備した：抗生物質を含まない培地で対数増殖中期まで増殖した、ヒト組換えアドレナリン作動性α１Ａ、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＰＢＳ−ＥＤＴＡで剥離し、遠心分離し、抗生物質緩衝液を含まない培地に再懸濁した。２０，０００個の細胞を９６ウェルプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０２３６】
作動活性を分析するために、培地を除去し、２０μｌのアッセイ緩衝液に加えて２０μｌの試験化合物または参照作動薬を各ウェルに加えた。プレートを６０分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＥＣ５０値を使用して、化合物が作動薬として作用したかどうかを判定した。表１ａおよび１ｂを参照すると、化合物Ａ８ＨおよびＡ９ＨのＥＣ５０値は次のように提供された：
化合物Ａ８Ｈのセロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった；ならびに
化合物Ａ９Ｈのセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対するＥＣ５０値は１μＭ未満であった。
【０２３７】
したがって、これらの化合物は、以下の１つまたは複数の作動薬であることが示された：セロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体。
【０２３８】
拮抗活性を分析するために、２０μｌの試験化合物または参照拮抗薬を加え、プレートを１５分間、３７℃で、５％ＣＯ２を含む９５％空気の加湿雰囲気でインキュベートし、過去のＥＣ８０に対応する最終濃度の２０μｌの参照作動薬を添加する。プレートを６０分間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。次に、ＩＰ１−Ｄ２試薬と抗ＩＰ１クリプテート試薬をウェルに分注し、製造元の推奨に従ってＩＰ１濃度を測定する。ＩＣ５０値を使用して、化合物が拮抗薬として作用したかどうかを判定した。表１ａおよび１ｂを参照すると、化合物Ａ８Ｈ、Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、Ａ１７Ｈ、およびＤ１３ＨのＩＣ５０値は次のように提供された：
化合物Ａ８Ｈのアドレナリン作動性α１Ａ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった；
化合物Ａ９Ｈ、Ａ１６Ｈ、およびＡ１７Ｈのアドレナリン作動性α１Ａ受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった；ならびに
化合物Ｄ１３およびＤ１３Ｈのセロトニン５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するＩＣ５０値は１μＭ未満であった。
【０２３９】
したがって、これらの化合物は、以下の１つまたは複数の作動薬であることが示された：アドレナリン作動性α１Ａ、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ２Ｂ受容体。
【０２４０】
以下の表１ａおよび１ｂは、上記の分子の作動活性（ＥＣ５０）および拮抗活性（ＩＣ５０）を示している。
【表１−１】
2020522504.tif 000109
【表１−２】
2020522504.tif 000110
【０２４１】
本発明の多くの実施形態を説明したが、基本的な実施例を変更して本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2020522504.tif 000141
2020522504.tif 000142
2020522504.tif 000143