(57)【要約】式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及びそれらの使用及び生成方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2020503332.tif 000193
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−または１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；及び
Ｒ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；または
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレンまたはＣ２−１２アルキニレンであり；式中、前記Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレン、Ｃ２−１２アルキニレン及び３〜６員のカルボシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
「
【化２】
2020503332.tif 000194
」は、単結合または二重結合のいずれかであり、式中、「
【化３】
2020503332.tif 000195
」が二重結合である場合、Ｒ５は不在；「
【化４】
2020503332.tif 000196
」が単結合である場合、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；または
Ｒ５及びＲ３ｂは、それらが各々結合している炭素と一緒になって、３〜６員のカルボシクリルを形成し、式中、前記３〜６員のカルボシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ６は、各発生時に独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり；または２つのＲ６は同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成し、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アルキリデンは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｘは、ＮＲｂまたはＯであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒｃは、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１１は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ１−１２アシル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１３は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１４は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２１は、各発生時に、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で置換され；
Ｒ１６は、各発生時に、ＨまたはＣ１−１２アルキルから独立して選択され；
ｎは、０または１〜８の整数；
ｐは、０、１または２；及び
ｑは、１、２または３であり、
但し、ｐとｑの合計は、４または５ではない、前記化合物。
【請求項２】
式Ｉによって表される化合物：
【化５】
2020503332.tif 000197
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；及び
Ｒ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；または
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレンまたはＣ２−１２アルキニレンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
「
【化６】
2020503332.tif 000198
」は、単結合または二重結合のいずれかであり、式中、「
【化７】
2020503332.tif 000199
」が二重結合である場合、Ｒ５は不在；「
【化８】
2020503332.tif 000200
」が単結合である場合、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ６は、各発生時に独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり；または２つのＲ６は、同じ環炭素に結合してオキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成し、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アルキリデンは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｘは、ＮＲｂまたはＯであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒｃは、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１１は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ１−１２アシル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１３は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１４は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２１は、各発生時に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で置換され；
ｎは、０または１〜８の整数；
ｐは、１または２；及び
ｑは、１または２であり、
但し、ｐとｑの合計は、４ではない、前記化合物。
【請求項３】
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（任意選択で、１〜４のハロ基で置換される）、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり、Ｒ１１〜Ｒ１３が、各発生時に独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、前記アルキルが、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；好ましくは、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（任意選択で、１〜４のハロ基で置換される）、−ＯＲ１１または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２が、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルであり；より好ましくは、Ｒａが、Ｈ及びＣ１−４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化９】
2020503332.tif 000201
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩ（Ａ）：
【化１０】
2020503332.tif 000202
によって表される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＩ（Ｂ）：
【化１１】
2020503332.tif 000203
によって表される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化１２】
2020503332.tif 000204
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記化合物が、式ＩＩＩ（Ａ）：
【化１３】
2020503332.tif 000205
によって表される、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物が、式ＩＩＩ（Ｂ）：
【化１４】
2020503332.tif 000206
によって表される、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の式：
【化１５】
2020503332.tif 000207
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の式：
【化１６】
2020503332.tif 000208
によって表される、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃが、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルまたは６〜１２員のアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールが、各発生時に、ＲｂまたはＲｃ中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが各々、１〜３のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、式中、前記Ｃ１−６アルキルが、１〜３のハロ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルで任意選択により置換される、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；Ｒｃが、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルが、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；及び前記Ｃ１−６アルキルが、ハロ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換される、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化１７】
2020503332.tif 000209
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＶＩ（Ａ）：
【化１８】
2020503332.tif 000210
によって表される、請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＶＩ（Ｂ）：
【化１９】
2020503332.tif 000211
によって表される、請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＶＩＩ：
【化２０】
2020503332.tif 000212
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記化合物が、式ＶＩＩ（Ａ）：
【化２１】
2020503332.tif 000213
によって表される、請求項１８に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＶＩＩ（Ｂ）：
【化２２】
2020503332.tif 000214
によって表される、請求項１８に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項２１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、−ＣＦ３である、請求項２１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである、請求項２１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、前記アルキル及びアルコキシが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項２５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項２６に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ３ａが、Ｈ；Ｒ３ｂが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アシル、６〜１２員のアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり；及びＲ１２及びＲ１３が、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアシルが、各発生時に、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ３ｂが独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、式中、Ｒ１１〜Ｒ１３が各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項２８に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ３ａが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルが各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１〜Ｒ１３が各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項３０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々独立して、Ｃ１−１２アルキルである、請求項３１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々独立して、Ｃ１−４アルキルである、請求項３２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々、メチルである、請求項３３に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレンまたはＣ２−１２アルキニレンである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、Ｃ２−５アルキレンである、請求項３５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシまたは６〜１２員のアリールであり、前記アルキル、アルコキシ及びアリールが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである、請求項３７に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである、請求項３８に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、前記アルキル及びアルコキシが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され、請求項１〜６、１０〜１７及び２１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項４０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ５が、Ｈである、請求項４１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、前記アルキル及びアルコキシが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４４】
ｎが、１または２である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４５】
ｎが、２であり；２つのＲ６が、同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４６】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ（Ａ）：
【化２３】
2020503332.tif 000215
によって表され、式中、Ｚが、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２が、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４７】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ（Ｂ）：
【化２４】
2020503332.tif 000216
によって表され、式中、Ｚが、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２が、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４８】
前記化合物が、以下の式：
【化２５】
2020503332.tif 000217
によって表され、式中、Ｚが、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２が、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４９】
前記化合物が、以下の式：
【化２６】
2020503332.tif 000218
によって表され、式中、Ｚが、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２が、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５０】
Ｚが、Ｏである、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５１】
ｎが、０である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５２】
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、前記アルキル及びアルコキシが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；及びＲ３ｂが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１〜Ｒ１３が各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−８員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシまたは６〜１２員のアリールであり、前記アルキル、アルコキシ及びアリールが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；
「
【化２７】
2020503332.tif 000219
」が、単結合であり；
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、式中、前記アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、式中、Ｒｃは、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルまたは６〜１２員のアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、各発生時に、ＲｂまたはＲｃ中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、前記ヘテロシクリルが、１〜３のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択され；及び
ｎが、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６が、同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成する、請求項１〜２、４〜６、１０、１１及び１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５３】
Ｒ１が、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ａが、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３ｂが、Ｃ１−６アルキルであり；またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
「
【化２８】
2020503332.tif 000220
」が、単結合であり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、前記Ｃ１−６アルキルが、１〜３のハロ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルで任意選択により置換され；及び
ｎが、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６が、同じ環炭素に結合して、オキソを形成する、請求項１〜２、４〜６、１０、１１、１５〜１７及び５２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５４】
Ｒ１が、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ａが、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
「
【化２９】
2020503332.tif 000221
」が、単結合であり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃが、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルが、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；及び前記Ｃ１−６アルキルが、ハロ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；及び
ｎが、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６が、同じ環炭素に結合して、オキソを形成する、請求項１〜２、４〜６、１０、１１、１５〜１７及び５２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５５】
Ｒ１が、−ＣＮであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３ｂが、Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
「
【化３０】
2020503332.tif 000222
」が、単結合であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｘが、ＮＲｂであり、Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、前記Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジルが、１または２のＣ１−４アルキル基または１〜４のハロで任意選択により置換され；及びＲｃが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルが、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；及び前記Ｃ１−６アルキルが、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；
ｎが、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６が、同じ環炭素に結合して、オキソを形成し；及び
ｐ及びｑが各々、１である、請求項１〜２、４〜６、１０、１１及び５２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、前記アルキル及びアルコキシが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；
Ｒ３ａが、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；及びＲ３ｂが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１〜Ｒ１３が各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−８員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシまたは６〜１２員のアリールであり、前記アルキル、アルコキシ及びアリールが各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；
「
【化３１】
2020503332.tif 000223
」が、二重結合であり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃが、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルまたは６〜１２員のアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリール、各発生時に、ＲｂまたはＲｃ中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが各々、１〜３のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択され；及び
ｎが、０である、請求項１〜２、７〜９及び１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５７】
Ｒ１が、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ａが、Ｃ１−６アルキル及びＲ３ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
「
【化３２】
2020503332.tif 000224
」が、二重結合であり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、前記アルキルが、１〜３のハロ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルで任意選択により置換され；及び
ｎが、０である、請求項１〜２、７〜９、１８〜２０及び５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５８】
Ｒ１が、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ａが、Ｃ１−６アルキル及びＲ３ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
「
【化３３】
2020503332.tif 000225
」が、二重結合であり；
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃが、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルが、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；前記Ｃ１−６アルキルが、ハロ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；及び
ｎが、０である、請求項１〜２、７〜９、１８〜２０及び５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５９】
Ｒ１が、−ＣＮであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３ａが、Ｃ１−４アルキル及びＲ３ｂが、Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
「
【化３４】
2020503332.tif 000226
」が、二重結合であり；
Ｘが、ＮＲｂであり、Ｒｂが、Ｃ１−４アルキル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、Ｒｃが、Ｃ１−６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
ｐ及びｑが各々、１である、請求項１〜２、７〜９及び５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６０】
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−シクロブチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−シクロブチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−５−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−イソプロピル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−２−イソプロピル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−３−アセチル−５ａ，９，９−トリメチル−８−オキソ−２，４，５，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（５ａＳ，９ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６，９ａ−トリメチル−７−オキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５−エチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−アセチル−５−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−アセチル−５−エチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５−エチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−２，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−２，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−２−エチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−２−エチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−［（２Ｓ）−２−フルオロプロパノイル］−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロプロパノイル］−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
メチル（４ａＳ，８ａＲ）−７−シアノ−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，８ａＲ）−７−シアノ−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピラジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルスルホニルエチル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＲ）−２−アセチル−６，６，９ａ−トリメチル−７−オキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＲ）−６，６，９ａ−トリメチル−３，７−ジオキソ−２，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−５ａ，９，９−トリメチル−４，８−ジオキソ−２，３，５，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＳ）−１，６，６，９ａ−テトラメチル−２，７−ジオキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＳ）−６，６，９ａ−トリメチル−２，７−ジオキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（３Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−３，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（３Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−３，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＲ，８ａＲ）−３−エチル−７ａ−メチル−４，７−ジオキソ−４ａ−フェニル−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｅ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
（４ａＳ，７ａＳ，８ａＳ）−３−エチル−７ａ−メチル−４，７−ジオキソ−４ａ−フェニル−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｅ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−エチル−５，５−ジメチル−８ａ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−１，６−ジオン；
（４ａＳ，８ａＳ）−２−エチル−５，５−ジメチル−８ａ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−１，６−ジオン；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−６−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
（８ａＲ）−８ａ−（４−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−８ａ−（４−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−クロロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−クロロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−８ａ−（３−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（３−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−メトキシフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−メトキシフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−ベンジル−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−８ａ−ベンジル−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−７−メチルスルホニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−６−オン；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−３−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−３−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピラジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピラジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−２，８ａ−ジフェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−２，８ａ−ジフェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−エチル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−エチル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−イソプロピル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２−イソプロピル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−エチル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−エチル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−シクロブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−シクロブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−シクロプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−シクロプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−シクロペンチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−シクロペンチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−イソブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−イソブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−２−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−２−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＲ）−５ａ，９，９−トリメチル−４，８−ジオキソ−２，３，４，５，５ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−６，６，９ａ−トリメチル−３，７−ジオキソ−２，３，４，５，５ａ，６，７，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−２−アセチル−６，６，９ａ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，５，５ａ，６，７，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２−フルオロエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ホルミル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ホルミル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−７−シアノ−Ｎ，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（４ａＲ，８ａＳ）−７−シアノ−Ｎ，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルプロパノイル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルプロパノイル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−プロパノイル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−プロパノイル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−アセチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２−メトキシアセチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２−メトキシアセチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ブタノイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ブタノイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（シクロヘキサンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（シクロヘキサンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（ベンゼンスルホニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（ベンゼンスルホニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−メチルスルホニル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−メチルスルホニル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ベンゾイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ベンゾイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソクロメン−７−カルボニトリル、及び
（８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソクロメン−７−カルボニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６１】
前記化合物が、式ＸＩ：
【化３５】
2020503332.tif 000227
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６２】
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、前記アルキル及びシクロアルキルが、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリールで任意選択により置換され；前記シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールが、各発生時に、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択された１つ以上の基で任意選択により置換される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｂが、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり、またはＲ５及びＲ３ｂが、それらが各々結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、フェニル、または単環式ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールが各々、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３の基で任意選択により置換され；前記アルキルが、１〜３のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリールで任意選択により置換され、前記シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールが各々、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択される１〜３の基で任意選択により置換され；及び前記単環式ヘテロアリールが、各発生時に、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジルからなる群から選択され；
Ｒｃが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２１が、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
ｍが、０、１または２であり；及び
ｎが、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６が同じ環炭素に結合して一緒になって、オキソを形成する、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３ａが、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３ｂが、メチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、またはＲ５及びＲ３ｂは、それらが各々結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒｂが、Ｈ、アセチル、メチル（シクロプロピル、フェニル、フルオロ置換のフェニル、メトキシ置換のフェニル、メチル置換のピラゾリル、ピリジニル、メチル置換のピリジニル、メチル置換のイソキサゾール、ピリミジルまたはメチル置換のピリミジルで任意選択により置換される）、エチル（ヒドロキシル、メトキシまたは２つのフルオロで任意選択により置換される）、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル（フルオロまたはメトキシで任意選択により置換される）、ピラゾリル（メチルで任意選択により置換される）、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり；
Ｒ２１が、フルオロ、クロロまたはメトキシであり；及び
ｍが、０または１である、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１が、−ＣＦ３である、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が、式ＸＩＩ：
【化３６】
2020503332.tif 000228
によって表され、式中：
各Ｒ６が、Ｈ、または両方のＲ６が一緒になって、オキソである、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６８】
前記化合物が、式ＸＩＩＩ：
【化３７】
2020503332.tif 000229
によって表される、請求項６７に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６９】
前記化合物が、式：
【化３８】
2020503332.tif 000230
によって表される、請求項６１〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７０】
前記化合物が、式：
【化３９】
2020503332.tif 000231
によって表される、請求項６１または６２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７２】
Ｎｒｆ２の活性化を必要とする対象における、Ｎｒｆ２の活性化方法であって、有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することで、前記対象におけるＮｒｆ２を活性化することを含む、前記方法。
【請求項７３】
酸化ストレスによって起こる疾患の治療を必要とする対象における、酸化ストレスによって起こる疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することによって、前記対象における前記疾患を治療することを含む、前記方法。
【請求項７４】
障害の治療を必要とする対象における、障害の治療方法であって、前記障害が、神経変性疾患、炎症／炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性線維性疾患、がん、早期老化、心血管疾患、肝疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア（例えば、β−サラセミア）及び代謝障害からなる群から選択され、治療有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することによって、前記対象における前記障害を治療することを含む、前記方法。
【請求項７５】
鎌状赤血球症またはサラセミア（例えば、β−サラセミア）の治療を必要とする対象における、鎌状赤血球症またはサラセミア（例えば、β−サラセミア）の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することによって、鎌状赤血球症またはサラセミア（例えば、β−サラセミア）を治療することを含む、前記方法。
【請求項７６】
鎌状赤血球症の治療を必要とする対象における、鎌状赤血球症の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することによって、鎌状赤血球症を治療することを含む、前記方法。
【請求項７７】
神経変性障害の治療を必要とする対象における、神経変性障害の治療方法であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、フリードライヒ運動失調症及び癲癇からなる群から選択され、治療有効量の請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することによって、前記神経変性障害を治療することを含む、前記方法。
【請求項７８】
前記神経変性障害が、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本発明は、２０１６年１２月２７日に出願された米国仮出願第６２／４３９，２８９号の優先権の利益を主張し、本出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
核因子赤血球２（ＮＦ−Ｅ２）関連因子２（Ｎｒｆ２）は、転写因子のＣａｐ‘Ｎ’ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーに属し、保存された塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）構造を含有する。Ｎｒｆ２の主要な機能は、酸化ストレスの悪影響を克服することができるタンパク質の産生を誘導することによって、細胞性抗酸化反応を活性化することである。
【背景技術】
【０００３】
酸化ストレスによって引き起こされる疾患、例えば、神経変性疾患、炎症及び／または炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性線維性疾患、がん、早期老化、心血管疾患、肝疾患、異常ヘモグロビン症及び代謝障害を治療するためのＮｒｆ２経路の活性化が研究されている。
【０００４】
さらに、Ｎｒｆ２活性化は、異常ヘモグロビン症、例えば、鎌状赤血球症及びサラセミア（例えば、β−サラセミア）の症状を改善することができる胎児性ヘモグロビンをアップレギュレートすることが示されている。
【０００５】
このため、これらの疾患を治療するためにＮｒｆ２活性化物質の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2020503332.tif 000002
【０００８】
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−または１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；及び
Ｒ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；または
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレンまたはＣ２−１２アルキニレン；式中、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレン、Ｃ２−１２アルキニレン及び３〜６員のカルボシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
「
【０００９】
【化２】
2020503332.tif 000003
【００１０】
」は、単結合または二重結合のいずれかであり、式中、「
【００１１】
【化３】
2020503332.tif 000004
【００１２】
」が二重結合である場合、Ｒ５は不在；「
【００１３】
【化４】
2020503332.tif 000005
【００１４】
」が単結合である場合、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；または
Ｒ５及びＲ３ｂは、それらが各々結合している炭素と一緒になって、３〜６員のカルボシクリルを形成し、式中、３〜６員のカルボシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ６は、各発生時に独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３；または２つのＲ６は同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成し、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アルキリデンは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｘは、ＮＲｂまたはＯであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒｃは、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１１は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ１−１２アシル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１３は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１４は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２１は、各発生時に、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で置換され；
Ｒ１６は、各発生時に、ＨまたはＣ１−１２アルキルから独立して選択され；
ｎは、０または１〜８の整数；
ｐは、０、１または２；及び
ｑは、１、２または３であり、
但し、ｐとｑの合計は、４または５ではない、化合物である。
【００１５】
本発明の別の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１６】
【化５】
2020503332.tif 000006
【００１７】
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；及び
Ｒ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２        、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；または
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレンまたはＣ２−１２アルキニレンであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
「
【００１８】
【化６】
2020503332.tif 000007
【００１９】
」は、単結合または二重結合のいずれかであり、式中、「
【００２０】
【化７】
2020503332.tif 000008
【００２１】
」が二重結合である場合、Ｒ５は不在；「
【００２２】
【化８】
2020503332.tif 000009
【００２３】
」が単結合である場合、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ６は、各発生時に独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１３、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ＋（Ｒ１３）３、−Ｓ＋（Ｒ１３）２または−Ｓｉ（Ｒ１３）３；または２つのＲ６は同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成し、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アルキリデンは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｘは、ＮＲｂまたはＯであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒｃは、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１１は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ１−１２アシル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及び−Ｓｉ（Ｒ１３）３から独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１３は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ１４は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル及びＣ１−１２アシルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；
Ｒ２１は、各発生時に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で置換され；
ｎは、０または１〜８の整数；
ｐは、１または２；及び
ｑは、１または２であり、
但し、ｐとｑの合計は、４ではない、化合物である。
【００２４】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００２５】
それを必要とする対象における、Ｎｒｆ２の活性化方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、対象におけるＮｒｆ２を活性化することを含む、方法も提供する。
【００２６】
それを必要とする対象における、酸化ストレスによって起こる疾患の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することによって、対象における疾患を治療することを含む、方法も提供する。
【００２７】
それを必要とする対象における、神経変性疾患、炎症及び／または炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性線維性疾患、がん、早期老化、心血管疾患、肝疾患、異常ヘモグロビン症または代謝障害の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することによって、対象における神経変性疾患、炎症及び／または炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性線維性疾患、がん、早期老化、心血管疾患、肝疾患、異常ヘモグロビン症または代謝障害を治療することを含む、方法も提供する。
【００２８】
他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１−１】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１の濃度を増加させて２０時間処置した、ヒトアストロサイト中のＧＣＬＣ（Ａ）、ＨＭＯＸ１（Ｂ）、ＯＳＧＩＮ１（Ｃ）及びＮＱＯ１（Ｄ）の転写を示す。ｘ軸は、対数（化合物１２−Ｅｎｔ１のモル濃度）を表す。示す値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。ｎ＝４〜５実験である。
【図１−２】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１の濃度を増加させて２０時間処置した、ヒトアストロサイト中のＧＣＬＣ（Ａ）、ＨＭＯＸ１（Ｂ）、ＯＳＧＩＮ１（Ｃ）及びＮＱＯ１（Ｄ）の転写を示す。ｘ軸は、対数（化合物１２−Ｅｎｔ１のモル濃度）を表す。示す値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。ｎ＝４〜５実験である。
【図２】化合物１２−Ｅｎｔ１の濃度を増加させて２０時間処置した、ヒトアストロサイト中の細胞内グルタチオン化合物１２−Ｅｎｔ１のレベルを示す。ｘ軸は、対数（化合物１２−Ｅｎｔ１のモル濃度）を表す。示す値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。ｎ＝５〜６実験である。
【図３】２５μＭの亜ヒ酸ナトリウムによって引き起こされる酸化ストレス誘導細胞死から化合物１２−Ｅｎｔ１の濃度を増加させることによるアストロサイトの防御レベルを示す。化合物をヒトアストロサイトに加え、２０時間後に、亜ヒ酸塩を加えた。亜ヒ酸塩を加えた後、アストロサイトを２２時間さらにインキュベートした。ｘ軸は、対数（化合物１２−Ｅｎｔ１のモル濃度）を表す。この図は、３つの別々の実験からの結果を示す。
【図４−１】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、腎臓中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図４−２】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、腎臓中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図５−１】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、空腸中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図５−２】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、空腸中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図６−１】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、脾臓中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図６−２】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、脾臓中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図７−１】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、脳中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図７−２】Ａ〜Ｄは、化合物１２−Ｅｎｔ１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理した２時間及び６時間後に、野生型Ｎｒｆ２またはＮｒｆ２−／−を有するマウスから単離した、脳中のＡｋｒ１ｂ８（Ａ）、Ｎｑｏ１（Ｂ）、Ｈｍｏｘ１（Ｃ）、及びＯｓｇｉｎ１（Ｄ）の発現を示す。
【図８】２つの別々の実験における、１２−Ｅｎｔ１の濃度を増加させて２０時間処置した、培養ＨＵＤＥＰ細胞中のＨｂＦタンパク質のレベルを示す。
【図９−１】Ａ〜Ｄの各々は、化合物１２−Ｅｎｔ１の単回用量及び２回用量、すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）、２５ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）または５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）の単回用量、及び２５ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の２回用量を含む、Ｔｏｗｎｅｓマウスの脾臓中でγ−グロビン遺伝子を誘導するための化合物１２−Ｅｎｔ１の時間経過及び用量反応物を示す。２回用量を１２時間離れて投与した。
【図９−２】Ａ〜Ｄの各々は、化合物１２−Ｅｎｔ１の単回用量及び２回用量、すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）、２５ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）または５０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）の単回用量、及び２５ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の２回用量を含む、Ｔｏｗｎｅｓマウスの脾臓中でγ−グロビン遺伝子を誘導するための化合物１２−Ｅｎｔ１の時間経過及び用量反応物を示す。２回用量を１２時間離れて投与した。
【図１０−１】Ａ〜Ｃの各々は、化合物１２−Ｅｎｔ１の単回用量及び２回用量、すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）または５０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の単回用量、及び２５ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）の２回用量を含む、Ｔｏｗｎｅｓマウスの脾臓中でＮＱＯ１を誘導するための化合物１２−Ｅｎｔ１の時間経過及び用量反応物を示す。２回用量を１２時間離れて投与した。
【図１０−２】Ａ〜Ｃの各々は、化合物１２−Ｅｎｔ１の単回用量及び２回用量、すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）または５０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）の単回用量、及び２５ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）の２回用量を含む、Ｔｏｗｎｅｓマウスの脾臓中でＮＱＯ１を誘導するための化合物１２−Ｅｎｔ１の時間経過及び用量反応物を示す。２回用量を１２時間離れて投与した。
【図１１】化合物１２−Ｅｎｔ１の単回用量及び２回用量、すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ（ＱＤで述べたように）または５０ｍｇ／ｋｇの単回用量、及び２５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤで述べたように）の２回用量を含む、２４時間時点でのＴｏｗｎｅｓマウスの脾臓中でγ−グロビン遺伝子を誘導するための化合物１２−Ｅｎｔ１の用量反応物を示す棒グラフである。２回用量を１２時間離れて投与した。
【図１２】化合物１２−Ｅｎｔ１の単回用量及び２回用量、すなわち、１０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの単回用量、及び２５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤで述べたように）の２回用量を含む、６時間時点でのＴｏｗｎｅｓマウスの脾臓中でＮＱＯ１を誘導するための化合物１２−Ｅｎｔ１の用量反応物を示す棒グラフである。２回用量を１２時間離れて投与した。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、Ｎｒｆ２活性化物質であり得る。
【００３１】
本発明の第２の実施形態では、化合物は、式Ｉによって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（１〜４のハロ基で任意選択により置換される）、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり、Ｒ１１〜Ｒ１３は、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−６アルキルであり；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。好ましくは、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（１〜４のハロ基で任意選択により置換される）、−ＯＲ１１または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨまたはＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒａは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００３２】
本発明の第３の実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
【００３３】
【化９】
2020503332.tif 000010
【００３４】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００３５】
本発明の第４の実施形態では、化合物は、式ＩＩ（Ａ）：
【００３６】
【化１０】
2020503332.tif 000011
【００３７】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００３８】
本発明の第５の実施形態では、化合物は、式ＩＩ（Ｂ）：
【００３９】
【化１１】
2020503332.tif 000012
【００４０】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００４１】
本発明の第６の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
【００４２】
【化１２】
2020503332.tif 000013
【００４３】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００４４】
本発明の第７の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ａ）：
【００４５】
【化１３】
2020503332.tif 000014
【００４６】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００４７】
本発明の第８の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ（Ｂ）：
【００４８】
【化１４】
2020503332.tif 000015
【００４９】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００５０】
本発明の第９の実施形態では、化合物は、以下の式：
【００５１】
【化１５】
2020503332.tif 000016
【００５２】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００５３】
本発明の第１０の実施形態では、化合物は、以下の式：
【００５４】
【化１６】
2020503332.tif 000017
【００５５】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００５６】
本発明の第１１の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）またはＶ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルまたは６〜１２員のアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、各発生時に、ＲｂまたはＲｃ中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは各々、１〜３のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択され；他の変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００５７】
本発明の第１２の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）またはＶ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、Ｃ１−６アルキルは、１〜３のハロ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルで任意選択により置換され；他の変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００５８】
本発明の第１３の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）またはＶ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃであり；Ｒｃは、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルは、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；Ｃ１−６アルキルは、ハロ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；他の変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００５９】
本発明の第１４の実施形態では、化合物は、式ＶＩ：
【００６０】
【化１７】
2020503332.tif 000018
【００６１】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００６２】
本発明の第１５の実施形態では、化合物は、式ＶＩ（Ａ）：
【００６３】
【化１８】
2020503332.tif 000019
【００６４】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００６５】
本発明の第１６の実施形態では、化合物は、式ＶＩ（Ｂ）：
【００６６】
【化１９】
2020503332.tif 000020
【００６７】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００６８】
本発明の第１７の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ：
【００６９】
【化２０】
2020503332.tif 000021
【００７０】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００７１】
本発明の第１８の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ（Ａ）：
【００７２】
【化２１】
2020503332.tif 000022
【００７３】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００７４】
本発明の第１９の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ（Ｂ）：
【００７５】
【化２２】
2020503332.tif 000023
【００７６】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【００７７】
本発明の第２０の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２及び／または第１３の実施形態に定義される通りである。
【００７８】
本発明の第２１の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第１１、第１２及び／または第１３の実施形態に定義される通りである。
【００７９】
本発明の第２２の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＦ３であり；他の変数の値は、第１、別の第１、第１１、第１２及び／または第１３の実施形態に定義される通りである。
【００８０】
本発明の第２３の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２及び／または第１３の実施形態に定義される通りである。
【００８１】
本発明の第２４の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２及び／または第２３の実施形態に定義される通りである。
【００８２】
本発明の第２５の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２及び／または第２３の実施形態に定義される通りである。
【００８３】
本発明の第２６の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ２は、Ｈであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２及び／または第２３の実施形態に定義される通りである。
【００８４】
本発明の第２７の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａは、Ｈであり；及びＲ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１は、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アシル、６〜１２員のアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり；Ｒ１２及びＲ１３は、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアシルは、各発生時に、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。特に、Ｒ３ａは、Ｈであり；及びＲ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１１〜Ｒ１３は各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００８５】
本発明の第２８の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１３）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員のカルボシクリル、及び３〜１２員のヘテロシクリルは各々、任意選択で、１つ以上のＲ２１で置換され；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。
【００８６】
本発明の第２９の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは各々独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；及びＲ１１〜Ｒ１３は各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。
【００８７】
本発明の第３０の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは各々独立して、Ｃ１−１２アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。
【００８８】
本発明の第３１の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは各々独立して、Ｃ１−４アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。
【００８９】
本発明の第３２の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々、メチルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。
【００９０】
本発明の第３３の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、Ｃ２−１２アルキレン、Ｃ２−１２アルケニレンまたはＣ２−１２アルキニレンであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。
【００９１】
本発明の第３４の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、Ｃ２−５アルキレンであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５及び／または第２６の実施形態に定義される通りである。特定の態様では、Ｃ２−５アルキレンは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される。
【００９２】
本発明の第３５の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシまたは６〜１２員のアリールであり、アルキル、アルコキシ及びアリールは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３及び／または第３４の実施形態に定義される通りである。
【００９３】
本発明の第３６の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３及び／または第３４の実施形態に定義される通りである。
【００９４】
本発明の第３７の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３及び／または第３４の実施形態に定義される通りである。
【００９５】
本発明の第３８の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）またはＶＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６及び／または第３７の実施形態に定義される通りである。
【００９６】
本発明の第３９の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）またはＶＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６及び／または第３７の実施形態に定義される通りである。
【００９７】
本発明の第４０の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）またはＶＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ５は、Ｈであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６及び／または第３７の実施形態に定義される通りである。
【００９８】
本発明の第４１の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。特定の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【００９９】
本発明の第４２の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、ｎは、１または２であり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０及び／または第４１の実施形態に定義される通りである。
【０１００】
本発明の第４３の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、ｎは、２であり；２つのＲ６は、同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成し；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１０１】
本発明の第４４の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ（Ａ）：
【０１０２】
【化２３】
2020503332.tif 000024
【０１０３】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１０４】
本発明の第４５の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ（Ｂ）：
【０１０５】
【化２４】
2020503332.tif 000025
【０１０６】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルであり；他の変数の値は、に定義される通りである。第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１０７】
本発明の第４６の実施形態では、化合物は、以下の式：
【０１０８】
【化２５】
2020503332.tif 000026
【０１０９】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルであり；他の変数の値は、に定義される通りである。第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１１０】
本発明の第４７の実施形態では、化合物は、以下の式：
【０１１１】
【化２６】
2020503332.tif 000027
【０１１２】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ２２またはＣ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は、各発生時に独立して、Ｈ、またはハロ、−ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３の基で任意選択により置換されたＣ１−４アルキルであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１１３】
本発明の第４８の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ｂ）、ＩＸ（Ａ）、ＩＸ（Ｂ）、Ｘ（Ａ）またはＸ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｚは、Ｏであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１１４】
本発明の第４９の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）、ＶＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、ｎは、０であり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第１１、第１２、第１３、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９及び／または第４０の実施形態に定義される通りである。
【０１１５】
本発明の第５０の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）またはＶＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；及びＲ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１〜Ｒ１３は各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシまたは６〜１２員のアリールであり、アルキル、アルコキシ及びアリールは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；「
【０１１６】
【化２７】
2020503332.tif 000028
【０１１７】
」は、単結合であり；Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃは、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルまたは６〜１２員のアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、各発生時に、ＲｂまたはＲｃ中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、ヘテロシクリルは、１〜３のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択され；ｎは、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６は、同じ環炭素に結合して、オキソ、＝ＮＲ１４またはＣ１−１２アルキリデンを形成し；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。あるいは、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）またはＶＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキルであり；またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；「
【０１１８】
【化２８】
2020503332.tif 000029
【０１１９】
」は、単結合であり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、Ｃ１−６アルキルは、１〜３のハロ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルで任意選択により置換され；ｎは、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６は、同じ環炭素に結合して、オキソを形成し；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。別の代替では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）、ＩＩ（Ｂ）、ＩＶ、ＩＶ（Ａ）、ＩＶ（Ｂ）、Ｖ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ、ＶＩ（Ａ）またはＶＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ａは、ＨまたはＣ１−６アルキル及びＲ３ｂは、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；「
【０１２０】
【化２９】
2020503332.tif 000030
【０１２１】
」は、単結合であり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃは、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルは、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；Ｃ１−６アルキルは、ハロ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；ｎは、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６は、同じ環炭素に結合して、オキソを形成し；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。さらなる代替では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ（Ａ）またはＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３ａは、ＨまたはＣ１−４アルキル及びＲ３ｂは、Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；「
【０１２２】
【化３０】
2020503332.tif 000031
【０１２３】
」は、単結合であり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｘは、ＮＲｂであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルは、１または２のＣ１−４アルキル基または１〜４のハロで任意選択により置換され；Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルは、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；Ｃ１−６アルキルは、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；ｎは、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６は、同じ環炭素に結合して、オキソを形成し；ｐ及びｑは各々、１であり；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。
【０１２４】
本発明の第５１の実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルコキシであり、アルキル及びアルコキシは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ３ｂは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１１〜Ｒ１３は各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−８員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシまたは６〜１２員のアリールであり、アルキル、アルコキシ及びアリールは各々、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で置換され；「
【０１２５】
【化３１】
2020503332.tif 000032
【０１２６】
」は、二重結合であり；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、６〜１２員のアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃであり、Ｒｃは、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリルまたは６〜１２員のアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、各発生時に、ＲｂまたはＲｃ中で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、６〜１２員のアリール及び５〜１２員のヘテロアリールから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは各々、１〜３のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択され；ｎは、０であり；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。あるいは、化合物は、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル及びＲ３ｂは、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；「
【０１２７】
【化３２】
2020503332.tif 000033
【０１２８】
」は、二重結合であり；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、アルキルは、１〜３のハロ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルで任意選択により置換され；ｎは、０であり；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。別の代替では、化合物は、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＶＩＩ、ＶＩＩ（Ａ）またはＶＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキル及びＲ３ｂは、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；「
【０１２９】
【化３３】
2020503332.tif 000034
【０１３０】
」は、二重結合であり；Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃであり；Ｒｃは、各発生時に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジルは、１〜３のＣ１−４アルキル基で任意選択により置換され；Ｃ１−６アルキルは、ハロ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシで置換され；ｎは、０であり；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。さらなる代替では、化合物は、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）またはＩＩＩ（Ｂ）によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６員の非芳香環を形成し；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；「
【０１３１】
【化３４】
2020503332.tif 000035
【０１３２】
」は、二重結合であり；Ｘは、ＮＲｂであり、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは、０であり；ｐ及びｑは各々、１であり；他の変数の値は、第１または別の第１の実施形態に定義される通りである。
【０１３３】
本発明の第５２の実施形態では、化合物は、
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−シクロブチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−シクロブチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−５−メチル−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−イソプロピル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−２−イソプロピル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−３−アセチル−５ａ，９，９−トリメチル−８−オキソ−２，４，５，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（５ａＳ，９ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６，９ａ−トリメチル−７−オキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−エチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５−エチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−アセチル−５−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−アセチル−５−エチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５−エチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−２，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−２，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−２−エチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−２−エチル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−［（２Ｓ）−２−フルオロプロパノイル］−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロプロパノイル］−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
メチル（４ａＳ，８ａＲ）−７−シアノ−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，８ａＲ）−７−シアノ−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−８ａ−フェニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピラジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−８ａ−エチル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルスルホニルエチル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＲ）−２−アセチル−６，６，９ａ−トリメチル−７−オキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＲ）−６，６，９ａ−トリメチル−３，７−ジオキソ−２，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−５ａ，９，９−トリメチル−４，８−ジオキソ−２，３，５，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＳ）−１，６，６，９ａ−テトラメチル−２，７−ジオキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＳ）−６，６，９ａ−トリメチル−２，７−ジオキソ−３，４，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−８−カルボニトリル；
（３Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−３，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（３Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−３，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＲ，８ａＲ）−３−エチル−７ａ−メチル−４，７−ジオキソ−４ａ−フェニル−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｅ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
（４ａＳ，７ａＳ，８ａＳ）−３−エチル−７ａ−メチル−４，７−ジオキソ−４ａ−フェニル−２，８−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｅ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−エチル−５，５−ジメチル−８ａ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−１，６−ジオン；
（４ａＳ，８ａＳ）−２−エチル−５，５−ジメチル−８ａ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−１，６−ジオン；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−６−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
（８ａＲ）−８ａ−（４−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−８ａ−（４−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−クロロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−クロロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−８ａ−（３−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（３−フルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−メトキシフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−（４−メトキシフェニル）−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−８ａ−ベンジル−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−８ａ−ベンジル−２，５，５−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−７−メチルスルホニル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−６−オン；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−３−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリダジン−３−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピラジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピラジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−２−イル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−ピリミジン−４−イル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−２，８ａ−ｄｉフェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−２，８ａ−ｄｉフェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−エチル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−エチル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２−イソプロピル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２−イソプロピル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−４，４ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−エチル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−エチル−５，５，８ａ−トリメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−シクロブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−シクロブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（３−ピリジルメチル）−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−シクロプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−シクロプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−シクロペンチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−シクロペンチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−イソブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−イソブチル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジル−５，８ａ−ジメチル−１，６−ジオキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，６−ジオキソ−３Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−２−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−２−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−２−（４−ピリジルメチル）−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（５ａＳ，９ａＲ）−５ａ，９，９−トリメチル−４，８−ジオキソ−２，３，４，５，５ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−６，６，９ａ−トリメチル−３，７−ジオキソ−２，３，４，５，５ａ，６，７，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−カルボニトリル；
（５ａＲ，９ａＳ）−２−アセチル−６，６，９ａ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，５，５ａ，６，７，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２−フルオロエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ホルミル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ホルミル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−７−シアノ−Ｎ，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（４ａＲ，８ａＳ）−７−シアノ−Ｎ，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルプロパノイル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（２−メチルプロパノイル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−プロパノイル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−プロパノイル−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＲ）−２−アセチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−２−アセチル−５，８ａ−ジメチル−６−オキソ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリミジン−５−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（２−メトキシアセチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（２−メトキシアセチル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−（オキセタン−３−カルボニル）−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ブタノイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ブタノイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（シクロヘキサンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（シクロヘキサンカルボニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（ベンゼンスルホニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−（ベンゼンスルホニル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−メチルスルホニル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−２−メチルスルホニル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−ベンゾイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−ベンゾイル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＲ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボニトリルヒドロクロリド；
（４ａＲ，８ａＳ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（４ａＳ，８ａＲ）−２−アセチル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
（８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３−ジヒドロイソクロメン−７−カルボニトリル、及び
（８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキソ−１，３，４，４ａ−テトラヒドロイソクロメン−７−カルボニトリルからなる群から選択され、及びそれらの医薬的に許容可能な塩である。
【０１３４】
本発明の第５３の実施形態では、化合物は、式ＸＩ：
【０１３５】
【化３５】
2020503332.tif 000036
【０１３６】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【０１３７】
本発明の第54の実施形態では、化合物は、式ＸＩによって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、３〜６員のシクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、アルキル及びシクロアルキルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリールで任意選択により置換され；シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールは、各発生時に、ハロ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択された１つ以上の基で任意選択により置換され；他の変数の値は、第１、別の第１及び／または第２の実施形態に定義される通りである。
【０１３８】
本発明の第５５の実施形態では、化合物は、式ＸＩによって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｂは、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、またはＲ５及びＲ３ｂは、それらが各々結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し；Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、フェニル、または単環式ヘテロアリールであり、シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールは各々、Ｒｂの値として、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３の基で任意選択により置換され、アルキルは、Ｒｂの値として、１〜３のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリールで任意選択により置換され、シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールは各々、Ｒｂの置換基として、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択される１〜３の基で任意選択により置換され；単環式ヘテロアリールは、Ｒｂの値またはＲｂの置換基として、各発生時に、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジルからなる群から選択され；Ｒｃは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２１は、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０または２であり、ｎが２である場合、２つのＲ６は同じ環炭素に結合して一緒になって、オキソを形成する。
【０１３９】
本発明の第５６の実施形態では、化合物は、式ＸＩによって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ３ｂは、メチルであり；Ｒ５は、Ｈであり、またはＲ５及びＲ３ｂは、それらが各々結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；Ｒｂは、Ｈ、アセチル、メチル（シクロプロピル、フェニル、フルオロ置換のフェニル、メトキシ置換のフェニル、メチル置換のピラゾリル、ピリジニル、メチル置換のピリジニル、メチル置換のイソキサゾール、ピリミジルまたはメチル置換のピリミジルで任意選択により置換される）、エチル（ヒドロキシル、メトキシまたは２つのフルオロで任意選択により置換される）、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル（フルオロまたはメトキシで任意選択により置換される）、ピラゾリル（メチルで任意選択により置換される）、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジル；Ｒ２１は、フルオロ、クロロまたはメトキシであり；ｍは、０または１であり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４及び／または第５５の実施形態に定義される通りである。
【０１４０】
本発明の第５７の実施形態では、化合物は、式ＸＩによって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＦ３であり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４、第５５、及び／または第５６の実施形態に定義される通りである。
【０１４１】
本発明の第５８の実施形態では、化合物は、式ＸＩによって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、Ｒ１は、−ＣＮであり；他の変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４、第５５、及び／または第５６の実施形態に定義される通りである。
【０１４２】
本発明の第５９の実施形態では、化合物は、式ＸＩＩ：
【０１４３】
【化３６】
2020503332.tif 000037
【０１４４】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、各Ｒ６は、Ｈであり、または両方のＲ６は一緒になって、オキソであり；変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４、第５５、第５６、第５７、及び／または第５８の実施形態に定義される通りである。
【０１４５】
本発明の第６０の実施形態では、化合物は、式ＸＩＩＩ、
【０１４６】
【化３７】
2020503332.tif 000038
【０１４７】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４、第５５、第５６、第５７、及び／または第５８の実施形態に定義される通りである。
【０１４８】
本発明の第６１の実施形態では、化合物は、以下の式の１つ：
【０１４９】
【化３８】
2020503332.tif 000039
【０１５０】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４、第５５、第５６、第５７、及び／または第５８の実施形態に定義される通りである。
【０１５１】
本発明の第６２の実施形態では、化合物は、以下の式の１つ：
【０１５２】
【化３９】
2020503332.tif 000040
【０１５３】
によって表されるか、またはその医薬的に許容可能な塩であり、変数の値は、第１、別の第１、第２、第５４、第５５、第５６、第５７、及び／または第５８の実施形態に定義される通りである。
【０１５４】
一実施形態では、式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ（Ａ）、ＸＶ（Ｂ）、ＸＶＩ（Ａ）またはＸＶＩ（Ｂ）によって表される化合物は、（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルまたは（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−ベンジル−５−メチル−１，６−ジオキソ−８ａ−フェニル−３，４，４ａ，５−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルではない。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。他に定義されない限り、アルキルは、１〜１２の炭素原子、好ましくは、１〜８の炭素原子、より好ましくは、１〜６の炭素原子、または最も好ましくは、１〜４の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、非芳香族二価の基を指し、アルキレン基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの飽和炭素原子を有する。アルキレンは、直鎖もしくは分岐鎖の非環式構造を有し、炭素−炭素二重または三重結合を有さず、かつ炭素及び水素以外の原子を有さない。基、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−は、アルキレン基の非限定例である。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３個の炭素−炭素二重結合、またはそれ以上を含み得る。好ましくは、アルケニル基は、１または２つの二重結合、より好ましくは１つの二重結合を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、非芳香族二価の基を指し、アルケニレン基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの炭素原子を有する。アルキレンは、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の非環式構造であり、炭素−炭素三重結合を有さず、かつ炭素及び水素以外の原子を有さない。基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−は、アルケニレン基の非限定例である。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１、２または３個の炭素−炭素三重結合、またはそれ以上を含み得る。好ましくは、アルキニル基は、１または２つの三重結合、より好ましくは１つの三重結合を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、非芳香族二価の基を指し、アルキニレン基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの炭素原子を有する。アルキニレンは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の非環式構造であり、炭素及び水素以外の原子を有さない。基、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−及び−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−は、アルキニレン基の非限定例である。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「アルキリデン」という用語は、二価の基＝ＣＲＲ’を指し、アルキリデン基は、１つのσ結合及び１つのπ結合で結合し、Ｒ及びＲ’は独立して、水素、アルキルであり、またはＲ及びＲ’は一緒になって、アルキレンを表す。アルキリデン基の非限定例としては、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及び＝Ｃ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、結合点としてカルボニル基の炭素原子を有する一価の基を指し、さらに直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、さらに炭素または水素以外の他の原子は、カルボニル基の酸素原子以外には有さない。基、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ３（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５は、アシル基の非限定例である。したがって、「アシル」という用語は、限定はされないが、「アルキルカルボニル」及び「アリールカルボニル」基と称されることがある基を包含する。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、基−ＯＲを指し、Ｒは、Ｃ１−１２アルキルであり、当該用語は、先に定義した通りである。アルコキシ基の非限定例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、及び−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。
【０１６４】
基中の炭素原子数は、接頭語「Ｃｘ−ｘｘ」によって本明細書で特定され、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３〜１２の環員、または特に、３〜６の環員または５〜７の環員を有する、飽和または不飽和の単環式または二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ環系）環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、そのうちの最大４つ（例えば、１、２、３または４）は、ヘテロ原子であってもよく、ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは、酸化（例えば、Ｃ（Ｏ））され得、Ｎは、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓは、スルホキシド及びスルホンに必要に応じて酸化され得る。不飽和ヘテロ環式環には、芳香族ではないヘテロアリール環及びヘテロ環式環が含まれる。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、芳香族の５〜１２員の単環式または二環式環系を指し、Ｎは、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓは、スルホキシド及びスルホンに必要に応じて酸化され得る。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜７員の飽和単環式または３〜６員の飽和単環式または５〜７員の飽和単環式環である。一実施形態では、非芳香族ヘテロシクリルは、３〜７員の不飽和単環式または３〜６員の不飽和単環式または５〜７員の不飽和単環式環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６または７員の二環式環である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合され得る。ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、及びヘテロアリール環、例えば、アジリニル、オキシレニル、チイレニル、ジアジリニル、アゼチル、オキセチル、チエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１−オキソ−ピリジル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、バレロラクタミルなどが挙げられる。二環式複素環系の例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾｔｈｉｅニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、シクロペンタイミダゾリル、シクロペンタトリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、ピリドピアジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロインドリル、チアゾロピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルが挙げられる。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または５〜７個の炭素原子の飽和、部分不飽和または芳香族の単環式または二環式の炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または５〜７個の炭素原子の完全飽和の単環式または二環式またはスピロの炭化水素基を指す。「芳香族基」または「アリール」は、芳香族の６〜１２員の単環式または二環式環系を指す。単環式カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブダジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、及びシクロヘプタトリエニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式カルボシクリル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【０１６８】
「架橋環系」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であり、環の２つの非隣接原子は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１つ以上の（好ましくは、１〜３個）原子によって連結（架橋）される。架橋環系は、６〜７の環員を有し得る。
【０１６９】
「縮合環系」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であり、環の２つの隣接原子は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１つ以上の（好ましくは、１〜３個）原子によって連結（架橋）される。縮合環系は、４〜１０の環員を有し得る。
【０１７０】
「スピロ環系」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの環を有する環系であり、それらの各々は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、２つの環構造は、１個の環原子を共通に有する。スピロ環系は、５〜７の環員を有する。
【０１７１】
本明細書で提供される化合物が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合には、化合物の医薬的に許容可能な塩としての調製及び投与が適切であろう。医薬的に許容可能な塩の例としては、生理学的に許容可能な陰イオンを形成する酸により形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む無機酸を形成してもよい。
【０１７２】
医薬的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を生理学的に許容可能な陰イオンを与える適切な酸と反応させることにより得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩を作製することもできる。
【０１７３】
医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩（アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または混合されたジ及びトリアミン（アミン上の置換基の少なくとも２つが異なってもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであってもよい）など）が挙げられる。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエルチアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどを含めたカルボン酸アミドは、有用であり得る。
【０１７４】
本開示の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、分子中に１つ以上の不斉中心を含み得る。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造は、全ての種々の立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）を純粋または実質的に純粋な形態で、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマー濃縮された混合物）を包含するものと理解すべきである。そのような光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性の出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当該技術分野で周知である。本開示の化合物は、互突然変異性形態で存在し得、混合物及びそれの別々の個々の互突然変異性体が考えられる。加えて、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
【０１７５】
本開示の方法で使用される化合物の特定の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）を名称または構造で示す場合、化合物の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学純度」とは、全ての立体異性体の組み合わせた重量に対する所望の立体異性体の重量％を意味する。
【０１７６】
一実施形態では、水素が占める任意の位置は、同様に、重水素の天然存在度を超える重水素による富化を含むことを意味する。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりも少なくとも３３４０倍多い存在度（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の取り込み）、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）で重水素と置き換えられる。一実施形態では、水素は、その天然存在度で全ての位置で存在する。本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、互突然変異性形態で存在し得、混合物及びそれの別々の個々の互突然変異性体が考えられる。
【０１７７】
別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物である。
【０１７８】
本明細書で提供される化合物は、細胞中でＮＲＦ２経路を活性化するのに有用であり得る。一実施形態では、方法は、細胞を有効量の本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む。一実施形態では、細胞は、インビトロまたはインビボで接触させる。一実施形態では、細胞を接触させることは、化合物を対象に投与することを含む。
【０１７９】
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする対象中でＮｒｆ２を活性化する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、対象におけるＮｒｆ２を活性化することを含む、方法を含む。
【０１８０】
本発明の１つの実施形態は、細胞中でＫＥＡＰ１タンパク質を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を接触させることで、細胞中のＫＥＡＰ１タンパク質を阻害することを含む、方法を含む。
【０１８１】
本発明の１つの実施形態は、ストレスに抵抗する細胞の能力を増加させる方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、ストレスに抵抗する細胞の能力を増加させることを含む、方法を含む。ストレスは、熱ショック、酸化ストレス、浸透圧ストレス、ＤＮＡ損傷、不十分な塩レベル、不十分な窒素レベル、及び不十分な栄養レベルからなる群から選択される。
【０１８２】
本発明の１つの実施形態は、細胞に対する栄養制限の効果を模倣する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、細胞に対する栄養制限の効果を模倣することを含む、方法を含む。
【０１８３】
本発明の１つの実施形態は、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞）の生存率を促進するかまたは細胞の寿命を増加させる方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、真核細胞の生存率を促進するかまたは細胞の寿命を増加させることを含む、方法を含む。
【０１８４】
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする対象における、細胞死と関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、対象における細胞死と関連する疾患を治療することを含む、方法を含む。
【０１８５】
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする対象における、酸化ストレスによって起こる疾患の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、対象における酸化ストレスによって起こる疾患を治療することを含む、方法を含む。
【０１８６】
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする対象における、障害（神経変性疾患、炎症／炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性線維性疾患、がん、早期老化、心血管疾患、肝疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア（例えば、β−サラセミア）及び代謝障害からなる群から選択される）の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与することで、対象における障害を治療することを含む、方法を含む。異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を含む。一実施形態では、障害は、鎌状赤血球症またはサラセミア（例えば、β−サラセミア）である。より具体的には、障害は、鎌状赤血球症である。
【０１８７】
一実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧ−トリプレット反復（またはポリグルタミン）疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリッグ病）、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭型認知症、フリードライヒ運動失調症、及び癲癇（ミクログリア活性化の抑制）からなる群から選択され得る。より好ましくは、神経変性疾患は、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である。
【０１８８】
一実施形態では、炎症性疾患は、慢性胆嚢炎、大動脈弁狭窄症、再狭窄、皮膚疾患、肺疾患及び気道疾患、炎症性ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化、関節炎、結膜炎、膵炎、慢性腎臓病（ＣＤＫ）、糖尿病と関連する炎症性状態、虚血、移植拒絶反応、ＣＤ１４媒介敗血症、非ＣＤ１４媒介敗血症、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、サルコイドーシス、及び痛風からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、発疹、接触皮膚炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される。一実施形態では、肺疾患及び気道疾患は、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、間質性肺炎、喘息、慢性咳、アレルギー性鼻炎、気管支拡張症及び気管支炎からなる群から選択される。一実施形態では、糖尿病と関連する炎症性状態は、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び糖尿病誘発性大動脈損傷から選択される。
【０１８９】
一実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、１型糖尿病、全身性強皮症及びシェーグレン症候群からなる群から選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、自己免疫疾患は、１型糖尿病である。あるいは、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。
【０１９０】
一実施形態では、虚血性線維性疾患は、脳卒中、急性肺損傷、急性腎損傷、虚血性心損傷、急性肝損傷、及び虚血性骨格筋損傷からなる群から選択される。
【０１９１】
一実施形態では、がんは、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌（例えば、突然変異ＢＲＣＡ１による乳癌）、頭頚部癌、慢性リンパ性白血病、胸腺癌、肝細胞癌、大腸癌、結腸癌、皮膚癌、膵癌、白血病、肺癌、膠芽腫、子宮頸癌、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０１９２】
一実施形態では、心血管疾患は、肺動脈性肺高血圧症、全身性高血圧、虚血性心疾患、末梢動脈疾患、及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択され得る。
【０１９３】
一実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、及び原発性硬化性胆管炎からなる群から選択され得る。
【０１９４】
一実施形態では、異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）またはβ−サラセミアなどの、ヒトβ−グロビンの突然変異またはその発現制御シーケンスに伴う状態である。ＳＣＤは、ヘモグロビン（すなわち、ＨＢＢ遺伝子のＧＴＧへのＧＡＧ）のベータ鎖遺伝子の第６のコドンのアデニンに代えてチミンを置換する突然変異から一般的に生じる。この突然変異は、Ｈｂベータ鎖の６位でのグルタミン酸からバリンへの置換を引き起こす。ＨｂＳと呼ばれる結果として生じるＨｂは、デオキシ条件下でポリマーを形成する物理的特性を有する。ＳＣＤは、一般的に常染色体劣性障害である。β−サラセミアは、β−グロビンの合成の低減または不在をもたらし、無効赤血球生成、加速した赤血球破壊及び重度の貧血を引き起こす、不対の不溶性α−鎖の凝集体の蓄積につながる、様々な突然変異機構によって引き起こされる一群の遺伝性血液障害である。β−サラセミアを有する対象は、重度の貧血から臨床的に無症状の個体に及ぶ様々な表現型を示す。β−サラセミアに存在する遺伝子突然変異は、多様であり、多くの異なる突然変異によって引き起こされ得る。突然変異は、β−グロビン遺伝子の中、近くまたは上流の、一塩基置換または欠失または挿入を含むことができる。例えば、突然変異は、β−グロビン遺伝子に先行するプロモーター領域で発生するか、または異常なスプライス変異体の生成を引き起こす。
【０１９５】
サラセミアの例としては、軽症型サラセミア、中間型サラセミア、及び重症型サラセミアが挙げられる。
【０１９６】
軽症型サラセミアは、唯一つのβ−グロビン対立遺伝子が突然変異するサラセミアを指す。個体は、典型的には、小球性貧血を罹患する。検出は、通常、正常なＭＣＶ値（＜８０ｆＬ）未満＋ヘモグロビンＡ２の画分の増加（＞３．５％）及びヘモグロビンＡの画分の減少（＜９７．５％）を伴う。遺伝子型は、β＋／βまたはβ−０／βであり得る。
【０１９７】
中間型サラセミアは、重症形態と軽症形態の間の中間のサラセミアを指す。罹患した個体は、普通の生活を営むことが多いが、例えば、病気または妊娠時に、貧血の重症度によっては時折の輸血が必要となり得る。遺伝子型は、β＋／β＋またはβ−０／βであり得る。
【０１９８】
重症型サラセミアは、β−グロビン対立遺伝子の両方がサラセミア突然変異を有するサラセミアを指す。これは、重度の小球性低色素性貧血である。治療しないまま放置すると、貧血症、脾腫、及び重度の骨奇形を引き起こし、通常は２０歳前に死に至る。治療は、定期的な輸血；脾腫が存在する場合には脾臓摘出術、及び輸血に起因する鉄過剰症の治療からなる。骨髄移植によって治癒が可能である。クーリー貧血症は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｂｅｎｔｏｎ  Ｃｏｏｌｅｙに因んで名付けられた。遺伝子型は、β＋／β−０またはβ−０／β−０またはβ＋／β＋を含む。
【０１９９】
鎌状赤血球体質のキャリアーは、ＳＣＤを患わないが、ＨｂＳの１コピー及びヘモグロビンの別の異常な変異体をコードする遺伝子、例えば、ＨｂＣまたはＨｂ  β−サラセミアの１コピーをもつ個体は、疾患のより重症でない形を有する。例えば、β−グロビンの別の特異的欠損は、別の構造変異体、ヘモグロビンＣ（ＨｂＣ）を引き起こす。ヘモグロビンＣ（Ｈｂ  ＣまたはＨｂＣと略される）は、β−グロビン鎖の６位でのリシン残基によるグルタミン酸残基の置換が発生した、異常ヘモグロビンである。ＨｂＳ及びＨｂＣに二重ヘテロ接合体である（ＨｂＳＣ疾患）対象は、中等度の臨床重症度の症状によって一般的に特徴付けられる。
【０２００】
β−グロビンの別の一般的な構造変異体は、ヘモグロビンＥまたはヘモグロビンＥ（ＨｂＥ）である。ＨｂＥは、β−グロビン鎖の２６位でのリシン残基によるグルタミン酸残基の置換が発生した、異常ヘモグロビンである。ＨｂＳ及びＨｂＥに二重ヘテロ接合体である対象は、ＨｂＳ／ＨｂＥ症候群を有するが、それは、以下で論じるＨｂＳ／β＋サラセミアと類似の表現型を通常有する。
【０２０１】
β−グロビン遺伝子中のいくつかの突然変異は、ヘモグロビンの他の構造変化を引き起こし得るかまたは産生されているβ−グロビンの量の欠乏を引き起こし得る。これらの種類の突然変異は、β−サラセミア突然変異と称される。
【０２０２】
β−グロビンの不在は、ベータ−ゼロ（β−０）サラセミアと称される。ＨｂＳ及びβ−０サラセミア（すなわち、ＨｂＳ／β−０サラセミア）に二重ヘテロ接合体である対象は、鎌状赤血球貧血と臨床的に見分けがつかない症状に苦しむことがある。
【０２０３】
β−グロビン量の減少は、β−プラス（β＋）サラセミアと称される。ＨｂＳ及びβ＋サラセミア（すなわち、ＨｂＳ／β＋サラセミア）に二重ヘテロ接合体である対象は、様々な民族間でばらつきがある軽度から中等度の重症度の愁訴症候群を有し得る。
【０２０４】
他の異常ヘモグロビンとのＨｂＳの稀な組み合わせには、ＨｂＤロサンゼルス、Ｇ−フィラデルフィア、ＨｂＯアラブ他が含まれる。
【０２０５】
Ｎｒｆ２は、これらの障害の症状のいくつかを緩和する胎児ヘモグロビンをアップレギュレートする。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ＳＣＤまたはサラセミア（例えば、β−サラセミア）を治療するために使用される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物及び方法は、ＨｂＳ／β−０遺伝子型、ＨｂＳ／β＋遺伝子型、ＨｂＳＣ遺伝子型、ＨｂＳ／ＨｂＥ遺伝子型、ＨｂＤロサンゼルス遺伝子型、Ｇ−フィラデルフィア遺伝子型、またはａｂＨｂＯアラブ遺伝子型を有する対象を治療するために使用される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、β−サラセミア）、または関連障害のうちの１つ以上の症状を治療するために、有効量で対象に投与される。鎌状赤血球症または関連障害を有する対象では、ＲＢＣの生理的変化は、以下の徴候を有する疾患をもたらし得る：（１）溶血性貧血；（２）血管閉塞危機；及び（３）心臓、骨格、脾臓及び中枢神経系を含む、微小梗塞からの複数の臓器損傷。サラセミアは、貧血、疲労及び衰弱、皮膚の蒼白または黄疸（皮膚の黄変）、肥大した脾臓及び肝臓による腹部の隆起、暗色尿、異常な顔面骨成長及び成長不良、及び食欲不振などの症状を含み得る。
【０２０８】
ＳＣＤによる網膜症は、本明細書に記載のいずれか１つに従って、有効量の化合物を投与することによって治療することもできる。鎌状網膜症は、網膜血管が鎌状赤血球細胞によって閉塞し、網膜が虚血に陥り、血管新生因子が網膜内で作られると発生する。鎌状赤血球症では、これは主に末梢網膜内で発生し、最初は視力がぼやけることもない。やがて、鎌状赤血球患者の末梢網膜全体が閉塞し、多くの血管新生形成が生じる。本明細書に記載のいずれか１つによる化合物の投与は、鎌状赤血球患者の末梢網膜における閉塞の形成を減少または阻害することができる。
【０２０９】
一実施形態では、代謝障害は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、または高血圧症である。特に、糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、または妊娠糖尿病である。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、交換可能に使用してもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、以下の１つ以上の結果：疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは全体的に低減させること；障害に伴う臨床症状もしくは指標を回復もしくは改善させること；及び疾患、障害もしくは症候群の進行の可能性を遅延、抑制もしくは減少させることを部分的もしくは実質的に達成することを含む、予防的または治療的であり得る。
【０２１２】
対象に投与される本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な塩の用量は、１０μｇ〜５，０００ｍｇ；１０μｇ〜１ｍｇ；１〜５００ｍｇ；または５００〜５，０００ｍｇであり得る。
【０２１３】
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することは、任意の適切な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入経由、大槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内及び硝子体内で哺乳動物に投与することを含む。本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することは、哺乳動物の身体の表面内または表面上で代謝する化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入経由、大槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内及び硝子体内で哺乳動物に投与することも含む。
【０２１４】
このため、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、不活性希釈剤または同化可能な可食性の担体のような医薬的に許容可能なビヒクルと組み合わせて、例えば、経口で全身に投与してもよい。これらは、硬質または軟質の外被のゼラチンカプセルに封入してもよいし、圧縮して錠剤にしてもよく、または患者の食事の食べ物に直接組み込んでもよい。経口治療的投与には、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を１つ以上の賦形剤と組み合わせて摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、オブラート剤などの形態で用いてもよい。このような組成物及び調剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含んでいるのがよい。この組成物及び調剤の割合はもちろん変えてもよく、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であるのが好都合であるかもしれない。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量のレベルが得られるようなものであり得る。
【０２１５】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下のものを含んでもよい：トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、及びゼラチンのような結着剤；リン酸ジカルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、及びアスパルテームのような甘味剤；及び着香剤。
【０２１６】
活性化合物はまた、注入または注射により、静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され、場合により、非毒性界面活性剤と混合され得る。
【０２１７】
注射または注入用の例示の薬学的剤形としては、滅菌注射用または注入用溶液または分散液の即席調製のために適合される活性成分を含有する滅菌水溶液、分散液または滅菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的剤形は、製造及び貯蔵条件下で滅菌性、流動性で且つ安定であるべきである。
【０２１８】
滅菌注射溶液は、必要に応じて上で列挙した種々の他の成分とともに適切な溶媒中で、必要量で、活性化合物を混入し、任意にその後、濾過滅菌することにより、調製され得る。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥法であり得、これらの方法により、予め滅菌濾過された溶液に存在する活性成分と任意の付加的な所望の成分との粉末を製造することができる。
【０２１９】
例示の固体担体としては、微粉砕化固体、例えば、タルク、粘土、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられ得る。有用な液体担体は、水、アルコール、グリコール、及び水−アルコール／グリコール混和物を含み、ここで、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、場合によって非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで溶解または分散され得る。
【０２２０】
本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウス及び他の動物における有効用量のヒトへの外挿方法は、当該技術分野で既知である。例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０２２１】
治療に用いるために必要とされる本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩の量は、選択される特定の塩に伴うだけでなく、投与の経路、治療されている状態の性質、並びに患者の年齢及び状態に伴っても変わり、最終的には担当医または臨床医の裁量となり得る。しかしながら、一般に、用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であり得る。
【０２２２】
本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、便宜的には、例えば、０．０１〜１０ｍｇまたは０．０５〜１ｍｇの活性成分を単位剤形あたりで含有する単位剤形中で投与され得る。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ未満の用量が適切であり得る。
【０２２３】
所望の用量は、簡便に、単一用量でまたは適切な間隔で投与される分割用量として提供され得る。
【０２２４】
本開示の方法は、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩、または本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を細胞または対象に投与することを説明することができる取扱説明書を含むキットを含み得る。これは、当業者に公知のキット、例えば、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩または組成物を細胞または対象に投与する前に本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容可能な塩または組成物を溶解または懸濁する（例えば、滅菌）溶媒を含むキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。
【実施例】
【０２２５】
「Ｅｎｔ１」及び「Ｅｎｔ２」という用語は、一方のエナンチオマーまたは他方のものに関して、構造割り当てを推測しない。最終化合物の絶対配置は、以下に記載するようにある特定の例において決定されただけである；
【０２２６】
キー：
Ａ：Ｘ線結晶学及び／または円二色性によって決定された絶対配置
Ｂ：クラスＡ化合物との比較によって割り当てられた、またはクラスＡ化合物の合成において共通中間体から導出された絶対配置
Ｃ：先行文献に基づいて割り当てられた絶対配置
Ｄ：未知の絶対配置
【０２２７】
【表１−１】
2020503332.tif 000041
【表１−２】
2020503332.tif 000042
【表１−３】
2020503332.tif 000043
【表１−４】
2020503332.tif 000044
【表１−５】
2020503332.tif 000045
【表１−６】
2020503332.tif 000046
【０２２８】
実施例１．化合物１２−Ｅｎｔ１及び１２−Ｅｎｔ２の合成
【０２２９】
【化４０】
2020503332.tif 000047
【０２３０】
化合物１２−Ｂの調製
２００ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１２−Ａ（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１００ｍＬのＭｅＯＨ中の２．５ｇのＮａ（１．１当量）で作製されたＭｅＯＮａの溶液に−５℃で加えた。−５℃で１時間後、５０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物エチルビニルケトン（１４．８ｍＬ、１４７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、反応混合物を−５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は、出発物質が残っていることを示し、新しいスポットが検出された。混合物を、５０ｍＬの水中に注ぎ、濃縮し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）で精製し、１２ｇの化合物１２−Ｂ（収率約６３．５％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
化合物１２−Ｃの調製
ｔ−ＢｕＯＫ（２２．３ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、１．５当量、ＴＨＦ中で１Ｍ）の溶液を、３０ｍＬのＴＨＦ中の化合物１２−Ｂ（４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴下して加えた。０．５時間後、１０ｍＬのＴＨＦ中のＭｅＩ（１．４ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、混合物に滴下して加えた。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、公知の副生成物を含有した１．８ｇの不純化合物１２−Ｃを得た。不純１２−Ｃの１００ｍｇアリコートを、特徴付けの目的のために分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）で精製した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８４．２）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
化合物１２−Ｄの調製
水素化アルミニウムリチウム（１６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２−Ｃ（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に０℃で少しずつ加えた後、混合物を２０〜２３℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。０．１６１ｍＬの水、０．１６１ｍＬのＮａＯＨ水溶液（１５％）及び０．４８３ｍＬの水を反応混合物に順番に添加することで、反応物をクエンチした。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、９４０ｍｇの化合物１２−Ｄ（粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８５．９）
【０２３３】
化合物１２−Ｅ及び１２−Ｆの調製
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、２０％、乾燥）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１２−Ｄ（９４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（８６３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に２０〜２３℃で加えた後、混合物をＨ２バルーン（約１５ｐｓｉ）下で２０〜２３℃にて１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物１２−Ｅ及び１２−Ｆの混合物（約７５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６＋Ｈ：２４２．０、２４０．０）
【０２３４】
化合物１２−Ｅの調製
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、２０％、乾燥）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１２−Ｅ及び１２−Ｆ（７５０ｍｇ混合物）の混合物に加えた後、混合物をＨ２バルーン（約１５ｐｓｉ）下で２２〜２４℃にて３日間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、化合物１２−Ｅ（６４０ｍｇ、収率約８５％）を淡黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６＋Ｈ：２４２．０）
【０２３５】
化合物１２−Ｇの調製
デスマーチン試薬（１．１ｇ、２．５８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２０ｍＬのＤＣＭ中の化合物１２−Ｅ（６４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）に２６〜２８℃で少しずつ加えた後、混合物をこの温度で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、約６００ｍｇの化合物１２−Ｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−１００＋Ｈ：１９５．９）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．２８−０．８４（ｍ，９Ｈ）。
【０２３６】
化合物１２−Ｈの調製
ＬＤＡ（０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ、１．１当量）を、１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物１２−Ｇ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に−７０℃で滴下して加え、この温度で１時間後、１ｍＬのＴＨＦ中のＴｓＣＮ（１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、混合物に−７０℃で加え、混合物を−７０℃でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発物質が残っていることを示し、新しいスポットが検出された。反応物を２ｍＬのＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１０ｍＬの水を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、約６０ｍｇの化合物１２−Ｈ（収率約２８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６＋４２：３０６．１）
【０２３７】
化合物１２−Ｉの調製
３ｍＬのトルエン中の化合物１２−Ｈ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＤＱ（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を還流で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、約２５ｍｇの１２−Ｉ（収率約４１．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），４．３６−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
化合物１２−Ｊの調製
ＤＣＭ／ＴＦＡ（２／０．４ｍＬ）中の化合物１２−Ｉ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を約２２℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製せずに次ステップで直接使用した（約３５０ｍｇ粗物質）。
【０２３９】
化合物１２−Ｅｎｔ１及び１２−Ｅｎｔ２の調製
トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）を、２ｍＬのＤＣＭ中の粗製の化合物１２−Ｊ（理論上では１９１ｍｇ、３５０ｍｇ粗物質、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた後、塩化アセチル（６５ｕＬ、０．９４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。混合物を窒素下で２２℃にて１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥＡ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した、混合物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製し、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：Ｎｅｕ−ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５％；流速：７０ｍＬ／分）で分離し、１２−Ｅｎｔ１（４０ｍｇ、Ｒｔ＝３．４１６分）及び１２−Ｅｎｔ２（３９．３ｍｇ、Ｒｔ＝４．０９５分）を白色固体として得た。絶対立体化学は割り当てなかった。
１２−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９８．１３％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２６１．０）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．３７Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．６８Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，０．６９Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．４１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
１２−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９６．８６％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２６１．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．８５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．８０Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．６１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
１２−Ｅｎｔ１の絶対立体化学の決定：
絶対立体化学は、Ｂｉｏｔｏｏｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｊｕｐｉｔｅｒ、ＦＬ）が行った振動円二色性研究によって決定した。また、１２−Ｅｎｔ１の絶対立体化学は、Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｗｉｔｔ  ＭＩ）が行った単結晶Ｘ線回折によって決定した。両方法の一致に基づいて、１２−Ｅｎｔ１は、以下に示すように決定した：
【０２４１】
【化４１】
2020503332.tif 000048
【０２４２】
化合物１２−ＪＥｎｔ１及び１２−ＪＥｎｔ２の調製
【０２４３】
【化４２】
2020503332.tif 000049
【０２４４】
ラセミ化合物１２−ＪをＳＦＣ（カラム：Ｃ２  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；条件：塩基−ＭｅＯＨ；開始Ｂ：４５％；流速：８０ｍＬ／分）で分離し、１２−ＪＥｎｔ１（５１．９ｍｇ、Ｒｔ＝６．１５分）及び４４．９ｍｇの１２−ＪＥｎｔ２（４４．９ｍｇ、Ｒｔ＝７．７８分）を黄色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
１２−ＪＥｎｔ１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７．７８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１：２１９．１）
ＳＦＣ：（９９．６３％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝３９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
１２−ＪＥｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９４．５６％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１：２１９．１）
ＳＦＣ：（９８．８７％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
ラセミ合成の代替として、エナンチオ選択的合成を使用して、スキーム１２のエナンチオ富化された中間体を得ることができる。
【０２４６】
エナンチオ富化された中間体１２−Ｇの合成
【０２４７】
【化４３】
2020503332.tif 000050
【０２４８】
エナンチオ富化された中間体１２−Ｇは、以下のように得ることができる：
【０２４９】
化合物１２−Ｋの調製
トルエン（１Ｌ）中の化合物１２−Ａ（１００ｇ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（７２ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．２当量）を１８℃で一度に加え、ディーン・スタークに取り付けた。反応混合物を還流で２０時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物１２−Ｋ（１７５ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０２５０】
化合物１２−Ｌ  Ｅｎｔ１の調製
１．５Ｌの無水ＴＨＦ中の化合物１２−Ｋ（１７５ｇ、０．５７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥＶＫ（５８ｇ、０．６９ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。添加後、混合物を窒素下で室温にて４日間攪拌した。溶媒を除去した。１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を残渣油に加えた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物１２−Ｌ−Ｅｎｔ１（２０５ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０２５１】
化合物１２−Ｂ  Ｅｎｔ１の調製
反応は２つのバッチで行い、後処理を一緒に組み合わせた。
氷／水浴中で６００ｍＬのメタノールを含有する２Ｌの三つ口丸底フラスコに、ナトリウム（８．０５ｇ、１．０当量）を一片ずつ加えた。化合物１２−Ｌ  Ｅｎｔ１（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ、１．０当量）を、５００ｍＬのメタノール中の溶液として加えた。反応物を５５℃に５時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）は、化合物１２−Ｌ  Ｅｎｔ１が完全に消費されたことを示した。混合物を酸性化し、氷浴中でｐＨを７〜９にし、濃縮し、残渣を得た。これを水（４００ｍｌ）に希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜３０：１〜５：１）で精製し、化合物１２−Ｂ  Ｅｎｔ１（８３ｇ、８０％収率）を淡黄色油として得た。（注意点：２回精製）。エナンチオ純度は、キラルＳＦＣを用いてこの段階で評価した。ｅｅは、８６．３％であることが分かった：カラム：キラルセルＯＪ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分、４０％で２．５分保持した後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。１２−Ｂ  Ｅｎｔ１のＲｔは、２．７９分である。１２−Ｂ  Ｅｎｔ２のＲｔは、これらの条件下で２．５４分である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．２９（ｍ，７Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
化合物１２−Ｇ−Ｅｎｔ１は、スキーム１２で記載されるラセミ体に使用したものと同じ順序に従って、１２−Ｂ  Ｅｎｔ１から得ることができる。反対のエナンチオマーが豊富なスキーム１２の中間体は、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンで開始することで上記のように得ることができる。
【０２５３】
実施例２．化合物１３−Ｅｎｔ１及び１３−Ｅｎｔ２の合成
【０２５４】
【化４４】
2020503332.tif 000051
【０２５５】
ＨＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）中のラセミ化合物１２−Ｊ（４８０ｍｇ粗物質、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＨ２Ｏ）ｎ（２１７ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を真空下で除去した後、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨを９〜１０に調整した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製し、約１２０ｍｇのラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：Ｃ２  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ；条件：塩基−ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５％；流速：６０ｍｌ／分）で分離し、１３−Ｅｎｔ１（３６．９ｍｇ、Ｒｔ＝３．４２分）及び１３−Ｅｎｔ２（１９．９ｍｇ、Ｒｔ＝３．７５分）を黄色固体として得た。絶対立体化学は、定義しなかった。
１３−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９８．２４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１：２３３．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．７６％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
１３−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９６．３７％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１：２３３．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．１％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例３．化合物１４−Ｅｎｔ１及び１４−Ｅｎｔ２の合成
【０２５７】
【化４５】
2020503332.tif 000052
【０２５８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（ラセミ、約４０％純度の粗５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、塩化ベンゾイル（１９２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で１．５時間加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（酸、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、移動相として水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ、４１〜６１％、流速：２５ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物（１２０ｍｇ、収率：４１％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー１４−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．５７６分、５６．７ｍｇ）及び１４−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．３３７分、５５．３ｍｇ）の両方を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
１４−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．５５−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．１２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９６．８２％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．６５％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２３．０）。
１４−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５９−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．１６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９４．８１％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２３．０）。
【０２５９】
実施例４．化合物１５−Ｅｎｔ１及び１５−Ｅｎｔ２の合成
【０２６０】
【化４６】
2020503332.tif 000053
【０２６１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（約４０％純度のラセミ粗５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で１．５時間加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）で精製し、ラセミ生成物（１２０ｍｇ、収率；４５％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー１５−Ｅｎｔ１（１９２２４−１３０−１、Ｒｔ＝３．７６４分、２１．７ｍｇ）及び１５−Ｅｎｔ２（１９２２４−１３０−２、Ｒｔ＝４．５９１分、２１．５ｍｇ）の両方を白色固体として得た。絶対立体化学は割り当てなかった。
１５−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．３９（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．２４％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．０２％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．２）。
１５−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９７．４３％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９６．８２％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）。
【０２６２】
実施例５．化合物１６−Ｅｎｔ１及び１６−Ｅｎｔ２の合成
【０２６３】
【化４７】
2020503332.tif 000054
【０２６４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１２−Ｊ（ラセミ、５００ｍｇ粗物質、約４０％純度、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２４１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、生成物（１８０ｍｇ、ラセミ体、収率；５５％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー１６−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝４．４２５分、８４．８ｍｇ）及び１６−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝７．９６１分、４３．１ｍｇ）の両方を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
１６−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９５．５９％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５９．１）。
１６−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９７．０１％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．７８％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５９．１）。
【０２６５】
実施例６．化合物１７−Ｅｎｔ１及び１７−Ｅｎｔ２の合成
【０２６６】
【化４８】
2020503332.tif 000055
【０２６７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（ラセミ体、５００ｍｇ、粗物質約４０％純度、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、移動相として１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３−ＡＣＮを含む水、５３〜８３％、流速：２５ｍｌ／分）で精製し、生成物（ラセミ、１００ｍｇ、収率；３５％）を無色油として得た。ＳＦＣ（カラム：ＯＪ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、２つのエナンチオマー１７−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝２．９０７分、２９．４ｍｇ）及び１７−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝３．４３３分、３５．４ｍｇ）の両方を無色油として得た。
１７−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．３５−７．２３（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．５％）。
ＬＣＭＳ：１９２２４−１３８−１Ｃ（Ｍ＋Ｈ：３０８．９）。
１７−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２３（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１６７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．６４％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０９．０）。
【０２６８】
実施例７．化合物１８−Ｅｎｔ１及び１８−Ｅｎｔ２の合成
【０２６９】
【化４９】
2020503332.tif 000056
【０２７０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（５２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びシクロヘキサンカルボン酸（１７６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を２５℃で１．５時間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（ラセミ、約４０％純度の粗物質５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、上記混合物に２５℃で滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、ラセミ生成物（１００ｍｇ、収率：３２％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー１８−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝４．３４７分、１８．２ｍｇ）及び１８−Ｅｎｔ２（１９２２４−１３８−２、Ｒｔ＝４．９８３分、１７．２ｍｇ）の両方を白色固体として得た。絶対立体化学は、定義しなかった。
１８−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９６．０８％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２９．１）。
１８−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９４．１４％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．３２％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２９．１）。
【０２７１】
実施例８．化合物１９−Ｅｎｔ１及び１９−Ｅｎｔ２の合成
【０２７２】
【化５０】
2020503332.tif 000057
【０２７３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（５２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酪酸（１２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を２５℃で１．５時間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（５００ｍｇの粗物質、ラセミ、約４０％純度、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、上記混合物に２５℃で滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、ラセミ生成物（２００ｍｇ、収率；６０％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー１９−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．６２１分、８１．７ｍｇ）及び１９−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．３９２分、９６．８ｍｇ）の両方を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
１９−Ｅｎｔ１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８９）。
１９−Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．８％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８９）。
【０２７４】
実施例９．化合物２０−Ｅｎｔ１及び２０−Ｅｎｔ２の合成
【０２７５】
【化５１】
2020503332.tif 000058
【０２７６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（２０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（５９５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を２０℃で１時間攪拌した。その後、化合物１２−Ｊ（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をバッチ１９２４３−１１４−１と組み合わせ、一緒に後処理した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、生成物（２００ｍｇ、ラセミ体、４４．０％収率）を白色固体として得た。
【０２７７】
エナンチオマーをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、２０−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝４．３０６分、７６．３ｍｇ、３８．１５％収率）を白色固体として得、２０−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝６．０１３分、６３．３ｍｇ、３１．６５％収率）を白色固体として得た。両方のエナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
２０−Ｅｎｔ１のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８７．２）
ＨＰＬＣ：（９６．０８％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ），０．８２（ｓ，２Ｈ）。
２０−Ｅｎｔ２のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８７．１）
ＨＰＬＣ：（９９．４８％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ），０．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０２７８】
実施例１０．化合物２１−Ｅｎｔ１及び２１−Ｅｎｔ２の合成
【０２７９】
【化５２】
2020503332.tif 000059
【０２８０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のオキセタン−３−カルボン酸（７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）；ＨＡＴＵ（３９５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を２０℃で１時間攪拌した。その後、化合物１２−Ｊ（２００ｍｇのラセミ体、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ生成物（６０ｍｇ、３１．３％収率）を黄色油として得た。これをＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）でさらに分離し、単一エナンチオマー２１−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝５．０３４分、８．０ｍｇ、１３．３％収率）を白色固体として得、単一エナンチオマー２１−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝５．７５４分、７．６ｍｇ、１２．７％収率）を白色固体として得た。両方のエナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
２１−Ｅｎｔ１のデータ
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０３．２）
ＨＰＬＣ：（９８．９５％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９９．６４％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．８１（ｓ，０．５８Ｈ），７．７３（ｓ，０．３４Ｈ），４．８８−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．７４Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．７７Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
２１−Ｅｎｔ２のデータ
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０３．２）
ＨＰＬＣ：（９８．３２％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．８１（ｓ，０．６Ｈ），７．７３（ｓ，０．３５Ｈ），４．８８−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．４８Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例１１．化合物２２−Ｅｎｔ１及び２２−Ｅｎｔ２の合成
【０２８２】
【化５３】
2020503332.tif 000060
【０２８３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−メトキシ酢酸（１３７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）；ＨＡＴＵ（７２４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（３８６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３０℃で１時間を攪拌した。その後、化合物１２−Ｊ（４００ｍｇのラセミ体、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ生成物（２００ｍｇ、５４．２％収率）を茶色固体として得た。得られた生成物をＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、単一エナンチオマー２２−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝４．００１分、３８．３ｍｇ、１９．２％収率）を白色固体として得、単一エナンチオマー２２−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．６３１分、３５．１ｍｇ、１９．２％収率）を白色固体として得た。両方のエナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
２２−Ｅｎｔ１のデータ：
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９１．１７）
ＨＰＬＣ：（９３．６４％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９６．３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，Ｔ＝４０℃）δ：７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ．，０．４５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．８２Ｈ），４．３０−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
２２−Ｅｎｔ２のデータ：
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９１．１７）
ＨＰＬＣ：（９３．４０％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９７．７３％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．４３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，０．８Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．４７Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例１２．化合物２３−Ｅｎｔ１及び２３−Ｅｎｔ２の合成
【０２８５】
【化５４】
2020503332.tif 000061
【０２８６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のニコチン酸（１８７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）；ＨＡＴＵ（７２４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（３８６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３０℃で１時間を攪拌した。その後、化合物１２−Ｊ（４００ｍｇのラセミ体、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ生成物（２３０ｍｇ、６０％収率）を黄色油として得た。得られた生成物をＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、単一エナンチオマー２３−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝４．９２８分、７０．４ｍｇ、３０．６％収率）を白色固体として得、単一エナンチオマー２３−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝７．１５４分、６３．５ｍｇ、２７．６％収率）を白色固体として得た。
２３−Ｅｎｔ１のデータ
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２４．１６）
ＨＰＬＣ：（９８．８３％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９９．７６％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６、Ｔ＝８０℃）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
２３−Ｅｎｔ２のデータ：
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２４．１６）
ＨＰＬＣ：（９８．３９％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．６６−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，０．５Ｈ），７．９６−７．７４（ｍ，１．５Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，１．６Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），１．３３−０．７２（ｍ，９Ｈ）。
【０２８７】
実施例１３．化合物２４−Ｅｎｔ１及び２４−Ｅｎｔ２の合成
【０２８８】
【化５５】
2020503332.tif 000062
【０２８９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボン酸（１８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）；ＨＡＴＵ（７２４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（３８６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３０℃で１時間を攪拌した。その後、化合物１２−Ｊ（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、粗生成物（２００ｍｇ、粗物質）を得た。それを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で再精製し、ラセミ生成物（１００ｍｇ、２４．３％収率）を白色固体として得た。得られた生成物をＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、単一エナンチオマー２４−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝５．３５０分、３４．７ｍｇ、３４．７％収率）を白色固体として得、単一エナンチオマー２４−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝７．２８５分、２５．９ｍｇ、２５．９％収率）を淡黄色固体として得た。
２４−Ｅｎｔ１のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２５．２）
ＨＰＬＣ：（９４．８４％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９８．７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９９−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，０．５３Ｈ），７．８８（ｓ，０．３６Ｈ），４．７４−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９−０．８４（ｍ，９Ｈ）。
２４−Ｅｎｔ２のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２５．２）
ＨＰＬＣ：（１００％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９４−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，０．６２Ｈ），７．８４（ｓ，０．３５Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９−０．８４（ｍ，９Ｈ）。
【０２９０】
実施例１４．化合物２５−Ｅｎｔ１及び２５−Ｅｎｔ２の合成
【０２９１】
【化５６】
2020503332.tif 000063
【０２９２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）；ＨＡＴＵ（７２４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（３８５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３０℃で１時間を攪拌した。その後、化合物１２−Ｊ（４００ｍｇのラセミ体、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、ラセミ生成物（２００ｍｇ、４８．３％収率）を黄色油として得た。得られた生成物をＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、単一エナンチオマー２５−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．９７６分、５９．０ｍｇ、２９．５％収率）を白色固体として得、単一エナンチオマー２５−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝５．１３３分、５０ｍｇ、２５．０％収率）を白色固体として得た。両方のエナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。
２５−Ｅｎｔ１のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２７．２）
ＨＰＬＣ：（９５．０４％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９９．２３％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
２５−Ｅｎｔ２のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２７．２）
ＨＰＬＣ：（９５．４５％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．１５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
実施例１５．化合物２６−Ｅｎｔ１及び２６−Ｅｎｔ２の合成
【０２９４】
【化５７】
2020503332.tif 000064
【０２９５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（ラセミ）（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化プロピオニル（８８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。混合物を１０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ体（８０ｍｇ、４７．１％収率）を茶色ガムとして得た。化合物をＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、２６−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．５４８分、３５．７ｍｇ、４４．６％収率）を白色固体として得、２６−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．４２０分、３３．１ｍｇ、４１．４％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
２６−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．２８％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，０．４Ｈ），４．６５（ｍ，０．８Ｈ），４．０９（ｍ，０．７Ｈ），３．６８（ｍ，０．４Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
２６−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，０．４Ｈ），４．６５（ｍ，０．８Ｈ），４．０９（ｍ，０．７Ｈ），３．６８（ｍ，０．４Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例１６．化合物２７−Ｅｎｔ１及び２７−Ｅｎｔ２の合成
【０２９７】
【化５８】
2020503332.tif 000065
【０２９８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化イソブチリル（１０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。混合物を１０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ体（９０ｍｇ、４８．１％収率）を茶色ガムとして得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、２７−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．５８７分、３５．２ｍｇ、３９．１％収率）を白色固体として得、２７−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．４６９分、３８．５ｍｇ、４２．８％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
２７−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９９．０２％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８９．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．１０％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ．，０．４Ｈ），４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．１７（ｍ，０．８Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０５（ｍ，１５Ｈ）。
２７−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９８．７５％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８９．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．４４％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ．，０．４Ｈ），４．６７（ｍ，０．８Ｈ），４．１７（ｍ，０．８Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０５（ｍ，１５Ｈ）。
【０２９９】
実施例１７．化合物２８−Ｅｎｔ１及び２８−Ｅｎｔ２の合成
【０３００】
【化５９】
2020503332.tif 000066
【０３０１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（２０５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化ピバロイル（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。混合物を１０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、ラセミ体（７０ｍｇ、６９．３％収率）を白色固体として得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、２８−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．１４８分、１４．７ｍｇ、２１．０％収率）を白色固体として得、２８−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝３．８９８分、１３．３ｍｇ、１９．０％収率）を白色固体として得た。立体化学は定義しなかった。
２８−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０３．２０８８）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．５４％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
２８−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９７．４８％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０３．２０８７）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．７８％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例１８．化合物２９−Ｅｎｔ１及び２９−Ｅｎｔ２の合成
【０３０３】
【化６０】
2020503332.tif 000067
【０３０４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１２−Ｊ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメチルカルバニック（５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ体（５０ｍｇ、４６．３％収率）を黄色油として得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、２９−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．７７３分、２０．４ｍｇ、４０．８％収率）を白色固体として得、２９−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝５．６２４分、２２．１ｍｇ、４４．２％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
２９−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７６．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
２９−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７６．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
実施例１９．化合物３０−Ｅｎｔ１及び３０−Ｅｎｔ２の合成
【０３０６】
【化６１】
2020503332.tif 000068
【０３０７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（１４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロピリミジン（１０２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３０４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を７０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ体（５０ｍｇ、２９．６％収率）を白色固体として得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、３０−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．７９１分、６．０ｍｇ、１２．０％収率）を白色固体として得、３０−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝５．４５１分、７．０ｍｇ、１４．０％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
３０−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．０）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．６２％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
３０−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９７．７０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９６．９）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．７８％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
実施例２０．化合物３１−Ｅｎｔ及び３１−Ｅｎｔ２の合成
【０３０９】
【化６２】
2020503332.tif 000069
【０３１０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製し、ラセミ体（８０ｍｇ、３３．９％収率）を黄色油として得た。ラセミ生成物をＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、３１−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝１．８４３分、２４．９ｍｇ、３１．１％収率）を白色固体として得、３１−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝２．３２２分、２３．３ｍｇ、２９．１％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
３１−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０１．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．２８％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
３１−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３００．７）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．７５％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
実施例２１．化合物３２−Ｅｎｔ１及び３２−Ｅｎｔ２の合成
【０３１２】
【化６３】
2020503332.tif 000070
【０３１３】
化合物３２−Ａの調製
エタノール（８００ｍＬ）中の化合物１２−Ａ（８０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｇ）の混合物を４５ｐｓｉの水素下で４０℃にて２０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、完了を示した。セライトパッドを介して懸濁液を濾過し、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物３２−Ａの粗生成物（８０ｇ、粗物質）を無色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１４】
化合物３２−Ｂの調製
Ｎａ（８．６ｇ、０．３７５ｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に２５℃で少しずつ多数回加え、Ｎａが無くなるまで攪拌した後、化合物３２−Ａ（８０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、ＥＶＫ（３１．５５ｇ、０．３７５ｍｏｌ、１．０当量）を、上記溶液に窒素雰囲気下で５分かけて０℃にて滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（塩基、（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊２１．２ｍｍ＊５ｕｍ、移動相として水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、５３〜８３％、流速（ｍｌ／分）：２５）で精製し、化合物３２−Ｂ（３０ｇ、収率；４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：４．０３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３６（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１５】
化合物３２−Ｃの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（無水、４００ｍＬ）中の化合物３２−Ｂ（３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０〜５℃で滴下して加えた。得られた茶色溶液を１５℃で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（１７．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、シリンジを介して溶液に０℃で加えた。黄色懸濁液を１０〜１５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、完了を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を加え、溶媒ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製し、化合物３２−Ｃ（２１ｇ、６６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：５．６４−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．７９（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
化合物３２−Ｄの調製
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３２−Ｃ（１．９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の黄色懸濁液に、シリンジを介してＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中の２Ｍ、６．４８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で滴下して加えた。黄色懸濁液を−７８℃で１時間攪拌し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｓＣＮ（２．３５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、シリンジを介して加えた。得られた黄色混合物を１２℃でさらに１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３：１）は、完了を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。分離後、溶媒を減圧下で除去した後、水層をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３２−Ｄ（２．４ｇ、粗物質）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３１７】
化合物３２−Ｅの調製
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物３２−Ｄ（２．２ｇの粗物質、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の黄色溶液に、ＤＤＱ（１．５７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。得られた暗混合物を１２０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３：１）は、完了を示した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０：１−５：１）で精製し、化合物３２−Ｅ（７００ｍｇ、３６．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．２３（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１８】
化合物３２−Ｆの調製
ＥＡ（５ｍＬ）中の化合物３２−Ｅ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥＡ／ＨＣｌ（５ｍＬ）を１２℃で加えた。反応混合物を１２℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物３２−Ｆ（２２０ｍｇ、粗物質）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３１９】
化合物３２−Ｅｎｔ１及び３２−Ｅｎｔ２の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３２−Ｆ（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化アセチル（１１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で１時間加えた。反応混合物を１２℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相として水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ、４１〜６１％、流速（ｍｌ／分）：２５））で精製し、ラセミ生成物（１００ｍｇ、収率；４１％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー３２−Ｅｎｔ１（１９２５４−６０−１、Ｒｔ＝６．９３７分、２０．１ｍｇ）及び３２−Ｅｎｔ２（１９２５４−６０−２、Ｒｔ＝７．７１８分、２５．２ｍｇ）の両方を白色固体として得た。
３２−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，０．５Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２５８．９）。
３２−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，０．５Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．８５％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２５９．３）。
【０３２０】
実施例２２．化合物３３−Ｅｎｔ１及び３３−Ｅｎｔ２の合成
【０３２１】
【化６４】
2020503332.tif 000071
【０３２２】
化合物３３−Ａの調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物３２−Ｂ（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％）を加えた。混合物を水素で３回脱ガスした後、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１０℃にて１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物３３−Ａ（１．９ｇ、粗物質）を無色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．８０（ｍ，６Ｈ）。
【０３２３】
化合物３３−Ｂの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３３−Ａ（１．９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（７．３ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、２．０当量、２Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｓＣＮ（２．４５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３３−Ｂ（２．０ｇ、粗物質）を黄色油として得た。
【０３２４】
化合物３３−Ｃの調製
トルエン（３０ｍＬ）中の化合物３３−Ｂ（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＤＱ（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。それをクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物３３−Ｃ（４４０ｍｇ、２２．０％収率）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ＝７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＮＯＥ実験を使用して、相対立体化学を確認した。
【０３２５】
化合物３３−Ｄの調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の化合物３３−Ｃ（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、化合物３３−Ｄ（７１ｍｇ、粗物質）を黄色固体として得た。
【０３２６】
化合物３３−Ｅｎｔ１及び３３−Ｅｎｔ２の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３３−Ｄ（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化アセチル（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。混合物を１０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ生成物（５０ｍｇ、６９．４％収率）を白色固体として得た。ラセミ生成物をＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、３３−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．９１１分、１０．０ｍｇ、２０．０％収率）を白色固体として得、単一エナンチオマー３３−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．５５４分、９．２ｍｇ、１８．４％収率）を淡黄色固体として得た。各エナンチオマーの絶対配置は確立しなかった。
３３−Ｅｎｔ１のデータ
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４７．１）
ＨＰＬＣ：（１００％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ％：９８．２２％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，アセトン）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，４Ｈ）。
３３−Ｅｎｔ２のデータ：
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４７．１）
ＨＰＬＣ：（１００％純度）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．３８％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，アセトン）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０３２７】
実施例２３．化合物３４−Ｅｎｔ１及び３４−Ｅｎｔ２の合成
【０３２８】
【化６５】
2020503332.tif 000072
【０３２９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジフルオロ−２，λ３−エチルトリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製し、ラセミ体（１２０ｍｇ、５４．０５％収率）を黄色油として得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、第１の溶出エナンチオマーとしての３４−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝２．４２６分、４１．０ｍｇ、３４．１７％収率）をオフホワイト固体として得、第２の溶出エナンチオマーとしての３４−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝２．７２９分、４１．０ｍｇ、３４．１７％収率）をオフホワイト固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
３４−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９５．９８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８２．６）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．７１３％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ），６．０２−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
３４−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９６．０６７％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８２．９）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．３８２％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ），６．０２−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例２４．化合物３５−Ｅｎｔ１及び３５−Ｅｎｔ２の合成
【０３３１】
【化６６】
2020503332.tif 000073
【０３３２】
ｔｏｌ（３ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（１８０ｍｇ、ラセミ体、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＢＤ−１（１０４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ギ酸エチル（２１８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２０）で精製し、生成物（１００ｍｇ、収率；５８％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：塩基−ＥｔＯＨ）でさらに分離し、第１の溶出エナンチオマーとしての３５−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．８０７、４．０６１分、４４．５ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマーとしての３５−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝４．９６０分、４６．３ｍｇ）の両方を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
３５−Ｅｎｔ１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：８．１４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９６．３２％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．１％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４７．１）。
３５−Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：８．１３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．６９％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．６％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４７．１）。
【０３３３】
実施例２５．化合物３６−Ｅｎｔ１及び３６−Ｅｎｔ２の合成
【０３３４】
【化６７】
2020503332.tif 000074
【０３３５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３２−Ｆ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、塩化ピバロイル（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ体（７０ｍｇ、５０．０％収率）を白色固体として得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパック（Ｓ、Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，１０ｕｍ）で分離し、３６−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝５．００４分、２６．０ｍｇ、３７．１４％収率）を白色固体として得、３６−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝３．９０３分、２０．１ｍｇ、２８．７１％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
３６−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：３０１．１９０４）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．０７４％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，ｓＨ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
３６−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９６．５２％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０１．１８９２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，ｓＨ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０３３６】
実施例２６．化合物３７−Ｅｎｔ１及び３７−Ｅｎｔ２の合成
【０３３７】
【化６８】
2020503332.tif 000075
【０３３８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロピリミジン（１７８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を還流で５時間加熱した。ＬＣＭＳは、標的化合物が観察されたことを示した。混合物をＰ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製し、最終生成物（１００ｍｇ、４２．９％）を得た。それをＳＦＣ（移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、３７−Ｅｎｔ１（約４０ｍｇ、Ｒｔ＝４．６０９分）及び３７−Ｅｎｔ２（約３０ｍｇ、Ｒｔ＝５．５６１分）を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中の０．２２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）でさらに精製し、３７−Ｅｎｔ１（９．２ｍｇ、７．８％収率）を白色固体として得、３７−Ｅｎｔ２（１１．１ｍｇ、９．５％収率）を無色ガムとして得た。
３７−Ｅｎｔ１のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９７．９％）
３７−Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００．０％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．０６％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．２）。
【０３３９】
実施例２７．化合物３８−Ｅｎｔ１及び３８−Ｅｎｔ２の合成
【０３４０】
【化６９】
2020503332.tif 000076
【０３４１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３２−Ｆ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、２−クロロピリミジン（１０７．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた。混合物を７５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ体（５０ｍｇ、３６．０％収率）を白色固体として得た。それをＳＦＣ（カラム：ＯＪ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥＴＯＨ、６０ｍｌ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００Ｂａｒ、ノズル温度：６０℃、エバポレーター温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離し、３８−Ｅｎｔ１（８ｍｇ、Ｒｔ＝３．５８０分）及び３８−Ｅｎｔ２（４．８ｍｇ、Ｒｔ＝４．５３５分）の両方を白色固体として得た。
２つの異性体を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相として、水（ＨＣｌ、０．０５％）−ＡＣＮ、２６〜４６％、流速（ｍｌ／分）：２５）でさらに精製し、３８−Ｅｎｔ１（４．８ｍｇ）及び３８−Ｅｎｔ２（２．６ｍｇ）の両方を白色固体として得た。
３８−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９８．７７％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９５．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．０１％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，３．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
３８−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９５．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．４８％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
実施例２８．化合物３９−Ｅｎｔ１の合成
【０３４３】
【化７０】
2020503332.tif 000077
【０３４４】
化合物３９−Ａ  Ｅｎｔ１の調製
ギ酸エチル（５０．３ｇ、０．６８ｍｏｌ、２０．０当量）中の化合物１２−Ｇ  Ｅｎｔ１（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、３．４当量、ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ）を０〜５℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下で２８℃にて１８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、化合物１２−Ｇ  Ｅｎｔ１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物３９−Ａ  Ｅｎｔ１（１８．０ｇ）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６：２６８．４）
【０３４５】
化合物３９−Ｂ  Ｅｎｔ１の調製
２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ＝５：１）中の化合物３９−Ａ  Ｅｎｔ１（１８ｇ、５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１２ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を２８℃で加えた。添加後、混合物を５５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物３９−Ａ  Ｅｎｔ１が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で約１０ｍＬに濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることでｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１−５：１）で精製し、化合物３９−Ｂ  Ｅｎｔ１（４．２ｇ）を無色油として得た。
【０３４６】
化合物３９−Ｃ  Ｅｎｔ１の調製
ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物３９−Ｂ  Ｅｎｔ１（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を２８℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物３９−Ｃ  Ｅｎｔ１（６００ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３４７】
化合物３９−Ｄ  Ｅｎｔ１の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３９−Ｃ  Ｅｎｔ１（６００ｍｇ、粗物質）、オキセタン−３−オン（１．９６ｍｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を２８℃で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液を２８℃でさらに１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗３９−Ｄ  Ｅｎｔ１（４００ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７７．１）
【０３４８】
化合物３９−Ｅ  Ｅｎｔ１の調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３９−Ｄ  Ｅｎｔ１（４００ｍｇ、粗物質）の溶液に、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（３．６１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝７〜９に酸性化し、濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。その後、混合物を水（１５ｍＬ）に希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗３９−Ｅ  Ｅｎｔ１（３０８ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３４９】
化合物３９−Ｅｎｔ１の調製
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物３９−Ｅ  Ｅｎｔ１（３０８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の黄色溶液に、ＤＤＱ（２５２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。混合物を８５℃に２時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝３：１−２：１−１：１）で精製し、生成物（１００ｍｇ）を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに分離し、化合物３９−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．６０３分、５２．６ｍｇ）を無色油として得た。
３９−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９９．４９％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．１６）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．２９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）
【０３５０】
実施例２９．化合物３９−Ｅｎｔ２の合成
【０３５１】
【化７１】
2020503332.tif 000078
【０３５２】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物３９−Ｅ  Ｅｎｔ２（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量、出発物質が１２−Ｇ  Ｅｎｔ２である以外は、前述した３９−Ｅ  Ｅｎｔ１について記載したものと類似の方法で調製した）の黄色溶液に、ＤＤＱ（９０．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝３：１〜２：１）で精製し、化合物（３０ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに分離し、３９−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝３．８４７分、１４．４ｍｇ）を無色油として得た。
３９−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９９．６７％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．６２％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５３】
実施例３０．化合物４６−Ｅｎｔ１及び４６−Ｅｎｔ２の合成
【０３５４】
【化７２】
2020503332.tif 000079
【０３５５】
化合物４６−Ｂの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物４６−Ａ（３−（ベンジルアミノ）プロパン酸エチル、２０ｇ、９６．６ｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１１．７ｇ、１１５．９ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２−フェニル塩化アセチル（１４．９ｇ、９６．６ｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。混合物を２８℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質がまだ少し残っていたことが示され（Ｒｆ＝０．２）、新しいスポットが検出された（Ｒｆ＝０．８）。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜５：１で溶出）で精製し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）でさらに精製し、化合物４６−Ｂ（２７ｇ、８０％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．３６−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【０３５６】
化合物４６−Ｃの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４６−Ｂ（１８ｇ、５５．６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（２．８ｇ、７１．９ｍｏｌ、１．３当量）を０℃で少しずつ多数回加えた。混合物を還流で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜５：１で溶出）で精製し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）でさらに精製し、化合物４６−Ｃ（６ｇ、２５％）を白色固体として得た。
【０３５７】
化合物４６−Ｄの調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物４６−Ｃ（２ｇ、７．１６ｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（２ｇ、７．１６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥＶＫ（８１８ｍｇ、８．６ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を還流で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物４６−Ｄ（２．８ｇ、粗物質）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３５８】
化合物４６−Ｅの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４６−Ｄ（２．８ｇ、７．７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（３．８５ｍＬ、７．７ｍｏｌ、２Ｍ、１．２当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を還流で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜５：１で溶出）で精製し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）でさらに精製し、化合物４６−Ｅ（１．１ｇ、６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．３４−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５９】
化合物４６−Ｆの調製
反応は、２つのバッチで並行して設定した。
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物４６−Ｅ（１．１ｇ、３．１７ｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を１５ｐｓｉの水素下で２７℃にて１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、完了を示した。セライトパッドを介して懸濁液を濾過し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物４６−Ｆ（９００ｍｇ、粗物質）の粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４６−Ｆ（３００ｍｇ、２７．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６０】
化合物４６−Ｇの調製
ギ酸エチル（２ｍＬ）中の化合物４６−Ｆ（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．２５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、３．４当量、ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ）を０〜５℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下で２３℃にて１時間攪拌し、懸濁液になった。ＬＣＭＳ（１９２０７−１２−１Ａ）は、反応完了を示した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物４６−Ｇ（１３０ｍｇ、粗物質）を黄色ガムとして得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７６．６）
【０３６１】
化合物４６−Ｈの調製
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ＝１０：１、３ｍＬ）中の化合物４６−Ｇ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。これを水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物４６−Ｈ（１０５ｍｇ、粗物質）を黄色ガムとして得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７３．３）
【０３６２】
化合物４６−Ｉの調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４６−Ｈ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、４．０当量、２Ｍ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ｐＨを７〜９にした。これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物４６−Ｉ（１１０ｍｇ、粗物質）を得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
【０３６３】
化合物４６−Ｅｎｔ１及び４６−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（３ｍＬ）中の化合物４６−Ｉ（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＤＱ（１０９．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、懸濁液になった。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製し、ラセミ生成物（４５ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに分離し、エナンチオマー４６−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．６７０分、１５．４ｍｇ）及び４６−Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝６．３３７分、２１．４ｍｇ）の両方を油として得た。
４６−Ｅｎｔ１のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９４．０６％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７１．１）。
４６−Ｅｎｔ２のデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．１４％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７１．１）。
【０３６４】
実施例３１．化合物４７−Ｅｎｔ１の合成
【０３６５】
【化７３】
2020503332.tif 000080
【０３６６】
化合物４７−Ａ  Ｅｎｔ１の調製
出発物質３９−Ｂ−Ｅｎｔ１（６００ｍｇ）は、粗製の化合物３８−Ｂ−Ｅｎｔ１（２ｇ、ｅｅ値＝約８７％）から再結晶化した（２０ｍＬ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３９−Ｂ−Ｅｎｔ１（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０）の溶液に、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（３．７５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を２７℃で加えた。反応混合物を２７℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ｐＨを７〜９に作製し、濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。混合物を水（５０ｍＬ）に希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の４７−Ａ  Ｅｎｔ１（６２０ｍｇ）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３６７】
化合物４７−Ｂ  Ｅｎｔ１の調製
トルエン（３ｍＬ）中の化合物４７−Ａ  Ｅｎｔ１（６２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の黄色溶液に、ＤＤＱ（５２７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。混合物を還流で２時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２０：１〜５：１）で精製し、化合物４７−Ｂ  Ｅｎｔ１（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），４．５４−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）
【０３６８】
化合物４７−Ｃ  Ｅｎｔ１の調製
ＥＡ（１５ｍＬ）中の化合物４７−Ｂ  Ｅｎｔ１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（３ｍＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物４７−Ｃ  Ｅｎｔ１（１３０ｍｇ、粗物質）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３６９】
化合物４７−Ｅｎｔ１の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４７−Ｃ  Ｅｎｔ１（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９５．２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１１０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、４７−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝２．６９４分、３９．８ｍｇ）を無色油として得た。
４７−Ｅｎｔ１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８．８３％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２６５．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９６．３％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．０８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
実施例３２．化合物４８−Ｅｎｔ１及び４８−Ｅｎｔ２の合成
【０３７１】
【化７４】
2020503332.tif 000081
【０３７２】
化合物３２−Ｅ  Ｅｎｔ１及びＥｎｔ２の調製
ラセミ化合物３２−Ｅ（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（移動相：超臨界中性：ＣＯ２／ＥｔＯＨ；カラム：１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３ｕｍ；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、３２−Ｅ  Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．７８１分、８３０ｍｇ、２７．７％収率）を白色固体として得、３２−Ｅ  Ｅｎｔ２（Ｒｔ＝５．４４８分、６８０ｍｇ、２２．７％収率）を白色固体として得た。上記スキームに示す各エナンチオマーの絶対立体化学は任意に割り当てて、決定しなかった。
３２−Ｅ  Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：８５．２５％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
３２−Ｅ−Ｅｎｔ２のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９６．６２％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝７．３１（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７３】
化合物３２−Ｆ  Ｅｎｔ１の調製
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物３２−Ｅ  Ｅｎｔ１（８３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１．４ｍＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物３２Ｆ  Ｅｎｔ１（６５０ｍｇ、粗物質）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３７４】
化合物４８  Ｅｎｔ１の調製
ＨＣＯＯＨ（４ｍＬ）中の化合物３２−Ｆ  Ｅｎｔ１（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１４８．５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を９０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示し、新しいスポットが検出された（Ｒｆ＝０．５）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ｐＨ＝７に保ち、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、１９２０３−８４−１（１５０ｍｇ、粗物質）を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：０％〜１４％の水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ）でさらに精製し、４８−Ｅｎｔ１（６０ｍｇ、２６．４％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
４８−Ｅｎｔ１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９．４１％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２３１．１４２４）
キラルＳＦＣ：（ｅｅ：７９．９５２％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７５】
化合物４８−Ｅｎｔ２は、３２−Ｅ  Ｅｎｔ２から開始して、４８−Ｅｎｔ１について記載したものと類似の方法で作製することができる。
４８−Ｅｎｔ２のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９６．６４％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２３１．１４）
キラルＳＦＣ：（ｅｅ：９５．３７％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７６】
実施例３３．化合物４９−Ｅｎｔ１の合成
【０３７７】
【化７５】
2020503332.tif 000082
【０３７８】
化合物４９−Ａの調製
反応は、２つのバッチで並行して設定し、後処理を組み合わせた。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、６００ｍＬ、１．２ｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｇ、１．０ｍｏｌ、１．０当量）及びＨＭＰＡ（１７５ｍＬ）の溶液を窒素下で−７０℃にて滴下して加え、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のヨウ化メチル（６９５．４４ｇ、４．９ｍｏｌ、４．９当量）を上記反応混合物に−７０℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）は、出発物質が残留しており、所望のスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１０）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）でバッチ１９２２５−１２９−１と一緒に精製し、化合物４９−Ａを無色油として（１０ｇ、純）、及び５６ｇの粗製の化合物４９−Ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２２−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７９】
化合物４９−Ｂの調製
ＰｈＭｅ（１５０ｍＬ）中の化合物４９−Ａ（１０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１０．６ｇ、８７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＯＨ（１５１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を２５℃で加えた。反応混合物をディーン・スターク装置で１４０℃にて５時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。ＰｈＭｅ（２０ｍＬ）を加え、形成された固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製の化合物４９−Ｂを得た。これを次ステップで直接使用した。
【０３８０】
化合物４９−Ｃ  Ｅｎｔ１の調製
１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物４９−Ｂ（２０．５ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチルビニルケトン（１５．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を２５℃で３日間攪拌した。その後、２０％水性酢酸（２０ｍＬ）の溶液を２０℃以下で加え、混合物を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）を残渣油に加えた後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）は、新しいスポットが検出されたことを示した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０：２〜１０：１）で精製し、化合物４９−Ｃ  Ｅｎｔ１（１２ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これを次ステップで使用した。
【０３８１】
化合物４９−Ｄ  Ｅｎｔ１の調製
ＭｅＯＨ（１８．９ｍＬ）中の化合物４９−Ｃ  Ｅｎｔ１（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２Ｍ、１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、反応混合物を５５℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）は、化合物４９−Ｃ  Ｅｎｔ１が完全に消費されたことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を得た。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、２つの相を分離した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜４：１）で精製し、化合物４９−Ｄ  Ｅｎｔ１（１．７ｇ、７４．９％）を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
化合物４９−Ｅ  Ｅｎｔ１の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４９−Ｄ  Ｅｎｔ１（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１４．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で０℃にて滴下して加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭｅＩ（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を上記反応混合物に０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、出発物質が消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え、反応物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）で精製し、化合物４９−Ｅ  Ｅｎｔ１を黄色油として得た（１．１ｇ、６０．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５５（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
化合物４９−Ｆ  Ｅｎｔ１の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物４９−Ｅ  Ｅｎｔ１（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で−７８℃にて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴｓＣＮ（３９１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記反応混合物に−７８℃で滴下して加え、反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、出発物質が消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え、反応物をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜４：１）で精製し、化合物４９−Ｆ  Ｅｎｔ１の粗生成物（０．２ｇ、５０．６％）を得た。これを次ステップで使用した。
【０３８４】
化合物４９−Ｅｎｔ１の調製
ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中の化合物４９−Ｆ  Ｅｎｔ１（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＤＱ（２４７ｍｇ、１．０９ｍｏｌ、１．２当量）の反応混合物を還流下で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒を濃縮し、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）でバッチ１９２２５−１４４−１と一緒に精製し、４９−Ｅｎｔ１（１５７．６ｍｇ、７９．６％）を白色固体として得た。鏡像体過剰率は、断定的に決定しなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（９５．１６％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２１８．１）
【０３８５】
実施例３４．化合物５０−Ｅｎｔ１の合成
【０３８６】
【化７６】
2020503332.tif 000083
【０３８７】
化合物５０−Ａ−Ｅｎｔ１の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４９−Ｅ−Ｅｎｔ１（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）は、反応が完了したことを示した。反応物をＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）で０℃にてゆっくりクエンチした後、ＮａＯＨ水溶液（１５％、０．３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０５ｍＬ）を加えた。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗製の化合物５０−Ａ−Ｅｎｔ１（１．４６ｇ、９６．６％収率）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
化合物５０−Ｂ−Ｅｎｔ１の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５０−Ａ−Ｅｎｔ１（１．４６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３ｇ、２０％のｗ／ｗ）を窒素下で加え、溶液を脱ガスし、水素で３回パージした。混合物を水素（５０Ｐｓｉ）下で５０℃にて１６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の化合物５０−Ｂ−Ｅｎｔ１（１．３ｇ、８９％収率）を油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０３８９】
化合物５０−Ｃ−Ｅｎｔ１の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物５０−Ｂ−Ｅｎｔ１（１．３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（３．３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１２℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）で精製し、化合物５０−Ｃ−Ｅｎｔ１（１．２ｇ、９３．７％）を油として得た。
【０３９０】
化合物５０−Ｄ−Ｅｎｔ１の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物５０−Ｃ−Ｅｎｔ１（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（ヘキサン中で２Ｍ、６．１２ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で加え、混合物をこの温度で１．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴｓＣＮ（２．２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を１２℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製し、化合物５０−Ｄ−Ｅｎｔ１（０．６ｇ、４４．４％）を固体として得た。
【０３９１】
化合物５０−Ｅｎｔ１の調製
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物５０−Ｄ−Ｅｎｔ１（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）で精製し、生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中の０．２２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）でさらに精製し、化合物５０−Ｅｎｔ１（３８ｍｇ、１２．７％収率）を淡黄色固体として得た。生成物の単一異性体が得られた。２−Ｄ  ＮＭＲ  ＮＯＥＳＹ研究は、この生成物における環縮合の相対立体化学を決定することに決定的ではなかった。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２２０．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
実施例３５．化合物５１−Ｅｎｔ１及び５１−Ｅｎｔ２の合成
【０３９３】
【化７７】
2020503332.tif 000084
【０３９４】
化合物５１〜５３の立体化学ノート：以下に記載する中間体化合物５１−Ｅの合成は、Ｊａｂｉｎ，Ｉ．；Ｒｅｖｉａｌ，Ｇ．；Ｍｅｌｌｏｕｌ，Ｋ．；Ｐｆａｕ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８  １１０１から適応した。Ｊａｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．で得られた化合物５１−Ｅのｅｅは、約７０％であることが報告され、確認されなかった。
【０３９５】
化合物５１−Ｂの調製
反応は、２つのバッチで並行して設定し、後処理を組み合わせた。
ＴＨＦ（１．０５６Ｌ、１．０５６ｍｏｌ、１．０３当量）中の１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドの−６０℃の攪拌溶液に、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の化合物５１−Ａ（１６０ｇ、１．０２６ｍｏｌ、１当量）を、添加漏斗を用いてゆっくり加え、−６０℃以下の温度を保った。反応混合物を−６０℃以下で１．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル（１４２ｇ、１．００ｍｏｌ、０．９９当量）を滴下して処理した。室温に温め、２０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、少量の化合物５１−Ａが残っていることを示した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液（１．５Ｌ）で２０℃以下にてクエンチした。ＭＴＢＥ（１Ｌ×６）で抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で約２Ｌに濃縮し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。ブライン層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンと共に４回共沸した（３００ｍＬ×４）。得られた油を、室温で溶解するまでヘプタン（約８００ｍＬ）でスラリー化した後、激しく攪拌しながら−１０℃に冷却した。反応物をオイルアウトし、最終的には結晶化した。淡黄色固体を濾過し、ヘプタン（３００ｍＬ×３）ですすぎ、化合物５１−Ｂ（２６０ｇ、７４．５％収率）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１４−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９６】
化合物５１−Ｃの調製
６００ｍＬの無水トルエン中の化合物５１−Ｂ（５０ｇ、０．２９４ｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（３５．２ｇ、０．２９１ｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＯＨ（０．５０５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を含有する２Ｌの丸底フラスコに、ディーン・スタークを取り付けて、２０時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、約３００ｍＬに濃縮し、形成された固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製の化合物５１−Ｃを得た。これを次ステップで直接使用した。
【０３９７】
化合物５１−Ｄ  Ｅｎｔ２の調製
１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物５１−Ｃ（８０．２９ｇ、０．２９４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチルビニルケトン（３９．０４ｇ、０．４４１ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。添加後、混合物を窒素下で室温にて６日間攪拌した。その後、２０％水性酢酸の１２０ｍＬの溶液を２０℃以下で加え、混合物を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を残渣油に加えた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１−２０：１−１０：１）で精製し、化合物５１−Ｄ  Ｅｎｔ２（４４ｇ、５９％収率）を黄色油として得、１０ｇの不純化合物５１−Ｄ  Ｅｎｔ２を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９８】
化合物５１−Ｅ  Ｅｎｔ２の調製
氷／水浴中の６００ｍＬのメタノールを含有する２Ｌの三つ口丸底フラスコに、ナトリウム（１１．９５ｇ、０．５２ｍｏｌ、３．０当量）を一片ずつ加えた。化合物５１−Ｄ  Ｅｎｔ２（４４ｇ、０．１７３ｍｏｌ、１．０当量）を６００ｍＬのメタノール中の溶液として加えた。反応混合物を５５℃に５時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物５１−Ｄ  Ｅｎｔ２が完全に消費されたことを示した。溶媒を真空下で除去した。残渣を１．０ＬのＭＴＢＥ及び１６０ｍＬの水中でスラリー化した。１ＮのＨＣｌを氷浴中で加え、ｐＨを約４にした。水層を分離し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜３０：１〜１５：１）で精製し、化合物５１−Ｅ  Ｅｎｔ２（３３ｇ、８０％収率）を淡黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝３．７，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
化合物５１−Ｆ  Ｅｎｔ２の調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．１６ｇ、１６２ｍｍｏｌ，１．５当量）を、９００ｍＬのＴＨＦ中の化合物５１−Ｅ  Ｅｎｔ２（２５．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０〜５℃で少しずつ加えた後、混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（３４．８８ｇ、２４６ｍｍｏｌ、２．３当量）を混合物に０℃にて滴下して加えた後、２０〜２５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、化合物５１−Ｅ  Ｅｎｔ２が残っており、所望の生成物が観察されたことを示した。５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／アセトン＝２００：１）で精製し、化合物５１−Ｆ  Ｅｎｔ２（１２ｇ、５２％収率）を黄色油として得た。
【０４００】
化合物５１−Ｇ  Ｅｎｔ２の調製
１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＬＡＨ（７．４５９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物５１−Ｆ  Ｅｎｔ２（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。添加後、混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、化合物５１−Ｆ  Ｅｎｔ２が完全に消費されたことを示した。１．４５ｍＬの水をゆっくり加えた（注意：ガス発生）後、１．４５ｍＬの１５％のＮａＯＨ水溶液及び４．５ｍＬの水を順番に加えた。混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で３０分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥＡ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗製の化合物５１−Ｇ  Ｅｎｔ２（８．０ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５２（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
化合物５１−Ｈ  Ｅｎｔ２の調製
８０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物５１−Ｇ  Ｅｎｔ２（８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、水素で数回パージした。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で２０℃にて２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、ＫＭｎＯ４）は、化合物５１−Ｇ  Ｅｎｔ２が完全に消費されたことを示した。セライトパッドを介して懸濁液を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗製の化合物５１−Ｈ  Ｅｎｔ２（１０ｇ）を無色油として得た。粗製の化合物５１−Ｈ  Ｅｎｔ２をＭＴＢＥ／ヘプタン（６ｍＬ／１０ｍＬ）でスラリー化し、−１０℃に冷却した。形成された結晶性物質を回収し、真空下で乾燥させ、化合物５１−Ｈ  Ｅｎｔ２（４．０ｇ、純）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９−０．８（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０２】
化合物５１−Ｉ  Ｅｎｔ２の調製
５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物５１−Ｈ  Ｅｎｔ２（２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、氷浴中のデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）（４．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で０〜５℃にて１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物５１−Ｈ  Ｅｎｔ２が完全に消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることでｐＨを８に調整し、セライトパッドを介して混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜４０：１〜３０：１）で精製し、化合物５１−Ｉ  Ｅｎｔ２（１．４ｇ、７２．４％収率）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０６−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０３】
化合物５１−Ｊ  Ｅｎｔ２の調製
２８ｍＬのギ酸エチル（２６．３９ｇ、３５７ｍｍｏｌ、２０．０当量）中の化合物５１−Ｉ  Ｅｎｔ２（４．５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１１．２３ｍＬ、６０．６９ｍｍｏｌ、３．４当量、ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ）を０〜５℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下で２３℃にて３０分間攪拌し、トルエン（３０ｍＬ）で４時間スラリー化した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）は、化合物５１−Ｉ  Ｅｎｔ２が完全に消費されたことを示した。水（１５０ｍＬ）を加えることで反応物をクエンチし、ＡｃＯＨを加えることでｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物５１−Ｊ  Ｅｎｔ２（５．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４０４】
化合物５１−Ｋ  Ｅｎｔ２の調製
２００ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ＝１０：１）中の化合物５１−Ｊ  Ｅｎｔ２（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ＝１０：１）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。添加後、混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、化合物５１−Ｊ  Ｅｎｔ２が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で約１０ｍＬに濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることでｐＨを７に調整した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキを回収し、化合物５１−Ｋ  Ｅｎｔ２（２．１ｇ、５１％収率）を白色固体として得、副産物の１．０ｇの不純化合物５１−Ｋ  Ｅｎｔ２を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），２．５３−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
化合物５１−Ｌ  Ｅｎｔ２及び５１−Ｍ  Ｅｎｔ２の調製
化合物５１−Ｋ  Ｅｎｔ２（２．３０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８２２．２１ｍｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、４９２．３４ｕＬ）を３０ｍＬのエタノール中で組み合わせ、５０℃に加熱した。２時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、１０ｇのシリカゲル上に堆積させた。反応物をヘプタン中の２５〜３５％勾配の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２つの白色結晶性固体を得た。第１の溶出異性体は、化合物５１−Ｌ  Ｅｎｔ２（９００．００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、３６．７６％収率）の構造として割り当て、第２の溶出異性体は、化合物５１−Ｍ  Ｅｎｔ２（１．１０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、４４．９３％収率）の構造として割り当てた。割り当てられたオキシムの配置は、その後のベックマン転位によって確認し、化合物５１−Ｎ  Ｅｎｔ２（以下）を形成した。
５１−Ｌ  Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
５１−Ｍ  Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．２，４．４，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．５，２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
【０４０６】
化合物５１−Ｎ  Ｅｎｔ２の調製
化合物５１−Ｌ  Ｅｎｔ２を３０ｍＬのアセトン中に溶解し、９ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３及び３ｍＬの水で処理した。この混合物に、１０ｍＬのアセトン中の塩化トシル（６８２．５３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が未完了であることを示す。反応物に、追加分の５００ｍｇのＴｓ−Ｃｌをさらに加え、反応物を還流で３時間再加熱した。反応物を冷却し、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、アセトンを除去し、酢酸エチル中に再溶解した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応物を、ヘプタン中の３５〜７０％アセトンの勾配で溶出した２４ｇのシリカゲルカラム上で精製し、化合物５１−Ｎ  Ｅｎｔ２（３６０．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８０．９９％収率）を得た。
５１−Ｎ  Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）
【０４０７】
化合物５１−Ｏ  Ｅｎｔ２の調製
化合物５１−Ｎ  Ｅｎｔ２（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノール中に溶解し、メタノール（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中の５．４Ｍのナトリウムメトキシドで処理した。出発物質の消失について反応物をモニタリングした。完了すると、反応物を濃縮して乾燥させ、酢酸エチル及び水で希釈した。１ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０４０８】
化合物５１−Ｅｎｔ２の調製
３ｍＬのベンゼン中の化合物５１−Ｏ  Ｅｎｔ２（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ベンゼンですすいだ。濾液を濃縮し、４ｇのシリカゲルカートリッジを用いて、ジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
５１−Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０５（ｓ，１４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９３，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．４２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９５％
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４７。
【０４０９】
化合物５１−Ｅｎｔ１の調製
化合物５１−Ｅｎｔ１は、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを用いて、５１−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９７．７６％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．７４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４７．１）
【０４１０】
実施例３６．化合物５２−Ｅｎｔ１の合成及び５２−Ｅｎｔ２
【０４１１】
【化７８】
2020503332.tif 000085
【０４１２】
化合物５２−Ａ  Ｅｎｔ２の調製
化合物５１−Ｍ  Ｅｎｔ２（５１１．００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトン中に溶解し、９ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び３ｍＬの水で処理した。反応物を４ｍＬのアセトン中のｐ−塩化トシル（７８５．４８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、アセトンを除去し、酢酸エチル中に再溶解した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の３５〜６０％アセトンで溶出した２４ｇのシリカゲルカラム上の精製により、化合物５２−Ａ  Ｅｎｔ２（３３０．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６４．５１％収率）を白色固体として得た。
５２−Ａ  Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１３】
化合物５２−Ｂ  Ｅｎｔ２の調製：
５ｍＬのメタノール中の化合物５２−Ａ  Ｅｎｔ２の溶液に、メタノール（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の５．４Ｍのナトリウムメトキシドを加えた。３時間後、反応物を濃縮し、水と酢酸エチルの間に分画した。１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを３に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲは、生成物への変換が未完了であることを示す（約９０％変換）。中間体を次ステップに粗物質として用いた。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４９。
【０４１４】
化合物５２−Ｅｎｔ２の調製
１０ｍＬのベンゼン（不溶性）中の化合物５２−Ｂ  Ｅｎｔ２（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ、０．１１５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ベンゼンですすいだ。粗物質を、溶離液としてヘプタン／アセトンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを用いて２回精製し、約７％の不純物を含有する生成物を得た。ＳＦＣによるさらなる精製により、９８％純度の５２−Ｅｎｔ２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９８％
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４７。
【０４１５】
化合物５２−Ｅｎｔ１の調製
化合物５２−Ｅｎｔ１は、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを用いて、５２−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で調製した。
【０４１６】
実施例３７．化合物５３−Ｅｎｔ２の合成
【０４１７】
【化７９】
2020503332.tif 000086
【０４１８】
化合物５３−Ａ  Ｅｎｔ２の調製：
４ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物５２−Ａ  Ｅｎｔ２（１００．００ｍｇ、４０２．７１ｕｍｏｌ）をボラン；テトラヒドロフラン（１Ｍ、１．６１ｍＬ）で一晩処理した。１ｍＬの１ＮのＨＣＬをゆっくり加えて反応物をクエンチし、３時間攪拌した。ｐＨが１２になるまで、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。反応物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を以下のように酸／塩基抽出で精製した：粗物質を１ＮのＨＣｌとエチルエーテルの間に分画した。エチルエーテル層（「中性有機」）を廃棄した。１ＮのＮａＯＨを用いてＨＣｌ層のｐＨを１２に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５３−Ａ  Ｅｎｔ２（５１．００ｍｇ、２１７．６３ｕｍｏｌ、５４．０４％収率）を得た。
５３−Ａ  Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１９】
化合物５３−Ｂ  Ｅｎｔ２の調製：
３ｍＬの無水ＤＣＭ中の化合物５３−Ａ  Ｅｎｔ２（５１．００ｍｇ、２１７．６３ｕｍｏｌ）をトリエチルアミン（６６．０７ｍｇ、６５２．９０ｕｍｏｌ、９０．５１ｕＬ）及び塩化アセチル（２５．６３ｍｇ、３２６．４５ｕｍｏｌ、２３．３０ｕＬ）で処理した。１０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで反応物をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の５３−Ｂ  Ｅｎｔ２（６０．００ｍｇ、２１７．１０ｕｍｏｌ、９９％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７７。
【０４２０】
化合物５３−Ｃ  Ｅｎｔ２の調製
３ｍＬのメタノール中の５３−Ｂ  Ｅｎｔ２（６０．００ｍｇ、２１７．１０ｕｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３７５．２９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２５％純度）を加えた。反応物を３日間攪拌し、ＬＣ／ＭＳによって所望の質量の単一ピークを形成した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分画した。１ＮのＨＣｌを用いて、水相のｐＨを３に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗５３−Ｃ  Ｅｎｔ２を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７７。
【０４２１】
化合物５３−Ｅｎｔ２の調製
化合物５３−Ｃ  Ｅｎｔ２（８０．００ｍｇ、２８９．４７ｕｍｏｌ）を６ｍＬの無水ベンゼン中に溶解し、ＤＤＱ（７２．２８ｍｇ、３１８．４１ｕｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、４００ｍｇのシリカゲル上に堆積させ、ヘプタン中の３０％アセトンを用いて２回精製し、白色固体、４２ｍｇの５３−Ｅｎｔ２を得た。化合物は、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ解析によって単一ピークであるが、１Ｈ−ＮＭＲによってアトロプ異性体の約４：１混合物であると見られる。
５３−Ｅｎｔ２のデータ：
１Ｈ−ＮＭＲ。（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｓ，０．８Ｈ），８．０５（ｓ，０．２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．２Ｈ），３．５８（一連のｍ，１．８Ｈ），３．４０−３．１５（一連のｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，０．２Ｈ），２．０４（ｓ，０．６Ｈ），２．０２（ｓ，２．４Ｈ），１．９０−１．６５（一連のｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，１．２Ｈ），１．１３（ｓ，２．４Ｈ），１．１０（ｓ，２．４Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７５。
ＨＰＬＣ純度：９９％
【０４２２】
実施例３８．化合物５４の合成
【０４２３】
【化８０】
2020503332.tif 000087
【０４２４】
化合物５４−Ａの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３９−Ｃ−Ｅｎｔ１（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（２７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（５０７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物は、黒茶色溶液になった。ＬＣＭＳは、反応が完了し、ほとんどの出発物質がほぼ消費されたことを示した。所望の生成物を検出した。混合物を真空濃縮し、化合物５４−Ａ（４００ｍｇ、粗物質）を得た。これを精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２７．１）
【０４２５】
化合物５４−Ｂの調製：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物５４−Ａ（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．８３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、３当量、２Ｍ）中のＮａＯＭｅの溶液を加えた。混合物を２８℃で１６時間攪拌した。混合物は透明になった。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が働いたことを示した。ほとんどの出発物質はほぼ消費され、新しいスポットが検出された。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物５４−Ｂ（３００ｍｇ、粗物質）を得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
【０４２６】
化合物５４の調製：
トルエン（５ｍＬ）中の化合物５４−Ｂ（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＤＱ（２０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物は、黒茶色懸濁液になった。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が働いたことを示した。ほとんどの出発物質がほぼ消費されたが、明らかに新しいスポットは検出されず、所望の生成物は、ＬＣＭＳで検出されなかった。混合物を１１０℃に温め、１１０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製し、５４（１６０ｍｇ、粗物質）を得た。これをＳＦＣ（Ｃ２  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭＥＯＨ）でさらに分離し、５４（１９２０９−７２−１、１９．４ｍｇ、Ｒｔ＝６．２０分）を白色固体として得た。
化合物５４のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．６０％）
ＨＰＬＣ：（純度：９６．５５％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２５．１）
【０４２７】
実施例３９：化合物５５の合成
【０４２８】
【化８１】
2020503332.tif 000088
【０４２９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４７−Ｃ−Ｅｎｔ１（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＥＡ（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）は、化合物４７−Ｃ−Ｅｎｔ１が完全に消費されたことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（条件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ；カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；検出波長：２２０ｎｍ）で分離し、５５（２８．８ｍｇ）を黄色油として得た。
５５のスペクトル：
ＨＰＬＣ：（純度：９７．９１％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７７．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．１２％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０４３０】
実施例４０：化合物５６−Ｅｎｔ１及び５６−Ｅｎｔ２の合成：
【０４３１】
【化８２】
2020503332.tif 000089
【０４３２】
化合物５６−Ｅｎｔ１及び５６−Ｅｎｔ２は、１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オンから出発して、化合物１２−Ｅｎｔ１及び１２−Ｅｎｔ２（実施例１）と類似の方法で作製した。ラセミ混合物をＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；流速：６０ｍＬ／分）で分離し、第１の溶出エナンチオマーとしての５６−Ｅｎｔ１（３４．１ｍｇ、Ｒｔ＝３．４１５分）を淡黄色固体として得、第２の溶出エナンチオマーとしての５６−Ｅｎｔ２（２８．３ｍｇ、Ｒｔ＝４．１４９分）を淡黄色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
５６−Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ：（純度：９７．６９％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．２）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．０２４、ｅｅ：９９．０５％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．２２−８．０５（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，３Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｔ＝８０℃）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．．１５（ｓ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，３Ｈ）
５６−Ｅｎｔ２のスペクトル：
ＨＰＬＣ：（純度：９７．２４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．１）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．４８６、ｅｅ：９５．８４％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．２１−８．０４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，３Ｈ），
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｔ＝８０℃）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３３】
５７−Ｅｎｔ１及び５７−Ｅｎｔ２の合成：
【０４３４】
【化８３】
2020503332.tif 000090
【０４３５】
ラセミ化合物５７−Ｊは、１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オンから出発して、中間体１２−Ｊ（実施例１）について記載したものと類似の方法で得られた。化合物５７−Ｅｎｔ１及び５７−Ｅｎｔ２は、１２−Ｊの代わりに５７−Ｊを用いて、化合物３０−Ｅｎｔ１及び３０Ｅｎｔ２（実施例１９）について記載したものと類似の方法で合成した。化合物５７−Ｅｎｔ１及び５７−Ｅｎｔ２をキラルＳＦＣ（移動相：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；流速：６０ｍＬ／分）で分離し、５７−Ｅｎｔ１と呼ばれる第１の溶出エナンチオマー（２２．０ｍｇ、Ｒｔ＝３．０９１分）を淡黄色固体として得、５７−Ｅｎｔ２と呼ばれる第２の溶出エナンチオマー（２３．２ｍｇ、Ｒｔ＝４．９９８分）を淡黄色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
５７−Ｅｎｔ１のスペクトル：
ＨＰＬＣ：（純度：９５．２８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．２）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．０９１、ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
５７−Ｅｎｔ２のスペクトル：
ＨＰＬＣ：（純度：９６．６０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．２）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．９９８、ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３６】
実施例４１：化合物５８−Ｅｎｔ１及び５８−Ｅｎｔ２の合成
【０４３７】
【化８４】
2020503332.tif 000091
【０４３８】
化合物５８−Ｅｎｔ１及び５８−Ｅｎｔ２は、１２−Ｊの代わりに５７−Ｊを用いて、化合物３１−Ｅｎｔ１及び３１Ｅｎｔ２（実施例２０）について記載したものと類似の方法で合成した。ＳＦＣ（移動相：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；流速：６０ｍＬ／分）でキラル分離を行い、５８−Ｅｎｔ１と呼ばれる第１の溶出エナンチオマー（２３．９ｍｇ、Ｒｔ＝１．９６６分）を淡黄色固体として得、５８−Ｅｎｔ２と呼ばれる第２の溶出エナンチオマー（３８．４ｍｇ、Ｒｔ＝２．６２９分）を淡黄色固体として得た。絶対立体化学は決定しなかった。
５８−Ｅｎｔ１のスペクトル：
ＨＰＬＣ：（純度：９９．７４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝１．９６６、ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），６．０６−５．６８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
５８−Ｅｎｔ２のスペクトル：
ＨＰＬＣ：（純度：９９．７４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．２）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝２．６２９、ｅｅ：９９．９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），６．０５−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３９】
実施例４２：化合物５９の合成
【０４４０】
【化８５】
2020503332.tif 000092
【０４４１】
５ｍＬのＤＭＦ中の化合物３９−Ｃ−Ｅｎｔ１（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２−クロロピラジン（３１２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。添加後、混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、完了を示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製し、化合物５９−Ａ（２００ｍｇ、シス及びトランス異性体の混合物）を黄色ガムとして得た。
６ｍＬの無水メタノール中の化合物５９−Ａ（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、４．０当量、メタノール中で２Ｍ）を加えた。混合物を２６℃〜３０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）は、新しいスポットが観察されなかったことを示した。ＮａＯＭｅ（１．３４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、４．０当量、メタノール中で２Ｍ）を加え、混合物を２６℃〜３０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）は、スポットが１つだけ観察されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物５９−Ｂ（１３０ｍｇ）を淡黄色ガムとして得た。
４ｍＬ／２ｍＬのトルエン／ＭｅＣＮ中の化合物５９−Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、たった１つのスポットが観察されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）で２回精製し、化合物５９（２５ｍｇ）を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ、条件：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ）で再精製し、５９（Ｒｔ＝６．３０分、３．５ｍｇ、３．５％収率）を淡黄色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（Ｒｔ：６．３００分、ｅｅ：９９．６８７％）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）
【０４４２】
実施例４３：化合物６０−Ｅｎｔ１及び６０−Ｅｎｔ２の調製
【０４４３】
【化８６】
2020503332.tif 000093
【０４４４】
化合物６０−Ａの調製
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物ＰＭＢＮＨ２（５０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物アクリル酸メチル（３６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を１５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、ＰＭＢＮＨ２が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物６０−Ａ（７５ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０４４５】
化合物６０−Ｂの調製
アセトン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の化合物６０−Ａ（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いで、ＢｎＣＯＣｌ（１６ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。懸濁液溶液を２８℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物６０−Ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６０−Ｂ（３０ｇ、収量相当量）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０４４６】
化合物６０−Ｃの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物６０−Ｂ（３０ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で少しずつ加えた。懸濁液を７０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物６０−Ｂが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６０−Ｃ（３０ｇ、粗物質）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ）
【０４４７】
化合物６０−Ｄの調製
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の化合物６０−Ｃ（３０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１１．８ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＥＶＫ（９．７ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物６０−Ｃが完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物６０−Ｄ（３２ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３９４．３）
【０４４８】
化合物６０−Ｅの調製
氷／水浴中の４６０ｍＬのメタノールを含有する１Ｌの三つ口丸底フラスコに、ナトリウム（１．９ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一片ずつ加えた。化合物６０−Ｄ（３２ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を５０ｍＬのメタノール中の溶液として加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、化合物６０−Ｄが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、化合物６０−Ｅ（９．６ｇ、３２．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）
【０４４９】
化合物６０−Ｆの調製
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、Ｖ＝２：１）中の化合物６０−Ｅ（４．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＡＮ（２１．４４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で一度に加えた。混合物を３０〜３５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、反応が完了したことを示した。ほとんどの出発物質は消費され、新しいスポットが検出された。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１−ＥＡ、１００％）で精製し、化合物６０−Ｆ（２．４ｇ、７２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４５０】
化合物６０−Ｇの調製
Ｐｙ／ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物６０−Ｆ（２ｇ、３．９２ｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉの水素下で３２℃にて３０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完了を示した。セライトパッドを介して懸濁液を濾過し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、所望の生成物６０−Ｇ（１．５２ｇ、収率：４７％）をオフイエロー固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５１】
化合物６０−Ｈの調製
ギ酸エチル（１．７４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、２０当量）中の化合物６０−Ｇ（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．７４ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ、３．４当量、５．４Ｍ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を３２〜３５℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９２０７−１３４−１Ａ）は、反応が完了し、ほとんどの出発物質がほぼ消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酸性化し、ＰＨ＝６〜８にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、３２０ｍｇの粗ホルミル化生成物を得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の粗ホルミル化生成物（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を還流で１８時間攪拌した。混合物は透明になった。ＬＣＭＳは、反応が完了し、ほとんどの出発物質がほぼ消費されたことを示した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。これを水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、化合物６０−Ｈ（１５０ｍｇ、収率：４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５２】
化合物６０−Ｉの調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物６０−Ｈ（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、４．０当量、２Ｍ）の溶液を加えた。混合物を３０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、ほとんどの出発物質がほぼ消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、（２Ｍ）で酸性化し、ＰＨ＝６〜８にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物６０−Ｉ（１１０ｍｇ、粗物質）を無色油として得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
【０４５３】
化合物６０−Ｅｎｔ１及び６０−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（３ｍＬ）中の化合物６０−Ｉ（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＤＱ（８８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８５℃で１時間攪拌した。混合物は、懸濁液になった。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）は、ほとんどの出発物質がほぼ消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で精製し、生成物（７０ｍｇ、収率：６３％）をラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＥＴＯＨ）でさらに分離し、６０−Ｅｎｔ１（１９２０７−１４３−１、２２．２ｍｇ、収率：３１．２％Ｒｔ＝４．０７８分）及び６０−Ｅｎｔ２（１９２０７−１４３−２、１７．６ｍｇ、収率：３１．２％、Ｒｔ＝６．０９０分）を得た。両方とも淡白色固体である。
６０−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（Ｒｔ：４．００１分、ｅｅ：９６．７％）
ＨＰＬＣ：（純度：９８．４３％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝２８１．１）
６０−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（Ｒｔ：６．０４２分、ｅｅ：９６．９％）
ＨＰＬＣ：（純度：９７．２１％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝２８１．１）
【０４５４】
実施例４４：化合物６１−Ｅｎｔ１及び６１−Ｅｎｔ２の調製
【０４５５】
【化８７】
2020503332.tif 000094
【０４５６】
化合物６１−Ａの調製：
ＭｅＩ（７５６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２０ｍＬのＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９８ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）、化合物６０−Ｅ（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０〜５℃で少しずつ加えた後、混合物を２５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、化合物６０−Ｅが完全に消費されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３：１）で精製し、化合物６１−Ａ（３８０ｍｇ、３６．９％収率）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０４５７】
化合物６１−Ｂの調製
ＮａＢＨ４（３４９ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６１−Ａ（１．８ｇ、４．６３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加え、２５℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、化合物６１−Ａが完全に消費されたことを示した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６１−Ｂ（１．９ｇ、９６．５％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５８】
化合物６１−Ｃの調製
ＬＡＨ（３４８ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６１−Ｂ（１．８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を２５℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、化合物６１−Ｂが完全に消費されたことを示した。反応物を０．４ｍＬの水、次いで、０．４ｍＬの１５％のＮａＯＨ水溶液、及び１．２ｍＬの水でクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物６１−Ｃ（１．９３ｇ、１００％収率）を無色油として得た。これを次ステップで直接使用した。
【０４５９】
化合物６１−Ｄの調製
ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６１−Ｃ（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にアルゴン下で加え、水素（１５ｐｓｉ）下で２５℃にて２４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９２１４−１２６−１Ａ）は、化合物６１−Ｃが完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物６１−Ｄ（３００ｍｇ，４５．９％収率）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３８０．３）。
【０４６０】
化合物６１−Ｅの調製
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６１−Ｄ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にアルゴン下で加え、水素（１５ｐｓｉ）下で２５℃にて１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９２１４−１２８−１Ｂ）は、化合物５が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物６１−Ｅ（２００ｍｇ、１００％収率）を黄色油として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６：３０４．１）。
【０４６１】
化合物６１−Ｆの調製
ＤＭＰ（２８３ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の化合物６１−Ｅ（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加え、２５℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９２１４−１４８−１Ａ）は、化合物６１−Ｅが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、化合物６１−Ｆ（１８０ｍｇ、９０．５％収率）を淡黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６：３０２．２）。
【０４６２】
化合物６１−Ｇの調製
ＮａＯＭｅ（０．３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ）を、ＨＣＯＯＥｔ（４ｍＬ）中の化合物６１−Ｆ（１８０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９２１４−１５０−１Ａ）は、化合物６１−Ｆが完全に消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃでｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、化合物６１−Ｇ（１５０ｍｇ，７７．３％収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６：３３０．１）。
【０４６３】
化合物６１−Ｈの調製
ヒドロキシアミン・塩酸塩（３７．７ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ＝１０：１）中の化合物６１−Ｇ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、反応混合物を５０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９２１４−１５１−１Ａ）は、化合物６１−Ｇが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることでｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６１−Ｈ（１３０ｍｇ、８７．８％収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６：３２７．１）。
【０４６４】
化合物６１−Ｉの調製
ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ、５．０当量、１．７０ｍｍｏｌ、５．４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６１−Ｈ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、反応混合物を５０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３４−１−１Ａ）は、化合物６１−Ｈが完全に消費されたことを示した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６１−Ｉ（１１０ｍｇ、８４．６％収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｂｏｃ：２８２．９）。
【０４６５】
化合物６１−Ｊの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６１−Ｉ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＤＤＱ（１４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１１０℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）は、化合物６１−Ｉが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、化合物６１−Ｊ（９０ｍｇ、５６．６％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４６６】
化合物６１−Ｋの調製
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、４Ｍ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の化合物６１−Ｊ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３４−１１−１Ａ）は、化合物６１−Ｊが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、化合物６１−Ｋ（７４ｍｇ、９８．９％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８１．１）。
【０４６７】
化合物６１−Ｅｎｔ１及び６１−Ｅｎｔ２の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＡｃＣｌ（２５．６ｍｇ、１．５当量、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物６１−Ｋ（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（４４ｍｇ、２．０当量、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下で２５℃にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３４−１３−１Ａ）は、化合物６１−Ｋが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、ラセミ体を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ）でさらに精製し、６１−Ｅｎｔ１（１２．５ｍｇ、３３．３％収率）及び６１−Ｅｎｔ２（１２．５ｍｇ、３３．３％収率）を白色固体として得た。
６１−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．１１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．００−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．３７％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２３．２）
６１−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．１１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．９９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２３．２）。
【０４６８】
実施例４５：化合物６２−Ｅｎｔ１の調製
【０４６９】
【化８８】
2020503332.tif 000095
【０４７０】
化合物６２−Ａ  Ｅｎｔ１の調製
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に、Ｎａ（７１７ｍｇ、３１．２１ｍｍｏｌ、５当量）の固体を２５℃で少しずつ多数回加え、Ｎａが消失するまで攪拌した。その後、化合物３９−Ｂ  Ｅｎｔ１（２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物６２−Ａ  Ｅｎｔ１（２ｇ）を黄色油として得た。
【０４７１】
化合物６２  Ｅｎｔ１の調製
トルエン（３０ｍＬ）中の化合物６２−Ａ  Ｅｎｔ１（２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（１．７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、化合物１０が完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）で精製し、粗製の化合物６２  Ｅｎｔ１（１．２ｇ、６０％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−９９：２１９．１）
粗製の化合物６２  Ｅｎｔ１（９００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ；カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；流速：５０ｍＬ／分）で精製し、４５０ｍｇを白色固体として得た。この物質の８０ｍｇ部分をＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ；カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；流速：５０ｍＬ／分）でさらに精製し、純製の６２  Ｅｎｔ１（３７ｍｇ、Ｒｔ＝３．７３７分）を白色固体として得た。
６２−Ｅｎｔ１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８．８１％）
ＬＣＭＳ：Ｍ−Ｂｏｃ：２１９．１）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．７３７、ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）
【０４７２】
実施例４６：化合物６３の調製
【０４７３】
【化８９】
2020503332.tif 000096
【０４７４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ−Ｅｎｔ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、アセチル−ｄ３クロリド（６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が得られたことを示した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分）で精製し、６３（８５ｍｇ）を白色固体として得た。粗６３をＳＦＣ（移動相：０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；流速：６０ｍＬ／分）で分離し、６３（３６．０ｍｇ、Ｒｔ＝４．１６分、収率：３５．５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２６４．１、粗物質）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．８６分；粗物質）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．６１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．６３％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２６４．１）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．１６、ｅｅ：９８．９％）
【０４７５】
実施例４７：化合物６４の調製
【０４７６】
【化９０】
2020503332.tif 000097
【０４７７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ−Ｅｎｔ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、クロロギ酸メチル（１３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が得られたことを示した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分）で精製し、６４（１２０ｍｇ、ｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）を白色固体として得た。エナンチオに富んだ６４をＳＦＣ（移動相：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；流速：５０ｍＬ／分）で分離し、６４（２８．０ｍｇ、Ｒｔ＝２．８９分、収率：２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２（ｓ，ｂｒ、１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９５．３５％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２２７．１）。
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝２．８９、純度：９７．３６％）。
【０４７８】
実施例４８：化合物６５−Ｅｎｔ１及び６５−Ｅｎｔ２の合成
【０４７９】
【化９１】
2020503332.tif 000098
【０４８０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のラセミ化合物６１−Ｋ（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（１１１．４ｍｇ、１．５当量、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物６１−Ｋが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、混合物を得、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＥＴＯＨ）でさらに精製し、６５−Ｅｎｔ１（２７ｍｇ、４５．０％収率）及び６５−Ｅｎｔ２（２１ｍｇ、３５．０％収率）を白色固体として得た。絶対配置は決定しなかった。
６５−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．０６−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．８６％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ：２．９９５分、ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４５．２）
６５−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．０８−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ：３．５０９分、ｅｅ：９８．５５％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４５．２）。
【０４８１】
実施例４９：化合物６６及び６７の調製
【０４８２】
【化９２】
2020503332.tif 000099
【０４８３】
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の化合物１２−Ｊ  Ｅｎｔ１（２００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−フルオロプロパン酸（７２ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（２０２ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が得られたことを示した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加えた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分）で精製し、粗製のジアステレオマー６６（７９ｍｇ、３４．２％収率）及び化合物６７（８６ｍｇ、３７．３％収率）を得た。異性体は両方とも黄色固体である。
粗製の化合物を以下のようにＳＦＣでさらに精製した：
粗製の化合物６６（７９ｍｇ）をＳＦＣ（移動相：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；流速：６０ｍＬ／分）で分離し、６６（３４．８ｍｇ、Ｒｔ＝７．２６分、４４％収率）を黄色固体として得た。フッ素含有炭素の絶対配置は確立しなかった。
６６のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９９．０４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９３．２）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝７．２６分、ｅｅ：９９．０３％）
粗製の化合物６７（８６ｍｇ）をＳＦＣ（移動相：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；流速：６０ｍＬ／分）で分離し、６７（４６．１ｍｇ、Ｒｔ＝６．０１３分、５３．６％収率）を黄色固体として得た。フッ素含有炭素の絶対配置は確立しなかった。
６７のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９９．３８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９３．２）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝６．０１３、ｅｅ：１００％）
【０４８４】
実施例５０：化合物６９−Ｅｎｔ１及び６９−Ｅｎｔ２の調製
【０４８５】
【化９３】
2020503332.tif 000100
【０４８６】
化合物６９−Ａの調製
アセトン／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ、Ｖ＝１０：１）中の３−（エチルアミノ）プロパン酸エチル（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｎＣＯＣｌ（１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で一度に加えた。懸濁液溶液を１２〜１８℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、３−（エチルアミノ）プロパン酸エチルが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６９−Ａ（３２ｇ、収量相当量）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．１９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，３Ｈ）。
【０４８７】
化合物６９−Ｂの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物６９−Ａ（３２ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（５．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を４５℃で少しずつ多数回加えた。懸濁液を７５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、化合物６９−Ａが完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物６９−Ｂ（２２ｇ、粗物質）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．１０（ｍ，５Ｈ），３．７６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，５Ｈ）。
【０４８８】
化合物６９−Ｃの調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の化合物６９−Ｂ（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＥＶＫ（８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を７５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、化合物６９−Ｂが完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒を除去し、粗製の化合物６９−Ｃ（２５ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０２．１）
【０４８９】
化合物６９−Ｄの調製
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物６９−Ｃ（２２ｇ、粗物質）の溶液に、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＮａ（１５０ｍＬ、１Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を５５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３６−８３−１Ａ）は、化合物６９−Ｃが完全に消費されたことを示した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを７〜９に作製し、濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。粗物質を水（８０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製し、化合物６９−Ｄ（６ｇ、３０．０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８４．１）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０４９０】
化合物６９−Ｅの調製
Ｐｙ／ＴＨＦ（４０ｍＬ、Ｖ＝４：１）中の化合物６９−Ｄ（４ｇ、１４．１ｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を４０〜５０ｐｓｉの水素下で７〜１５℃にて１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、化合物６９−Ｄが完全に消費されたことを示した。セライトパッドを介して懸濁液を濾過し、濃縮し、粗物質を得た。粗物質をＥＡ（１００ｍＬ）中に希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１００×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物６９−Ｅ（３．２ｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．６４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９１】
化合物６９−Ｆの調製
ギ酸エチル（６．２ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、２０当量）中の化合物６９−Ｅ（１．２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３．１１ｍｍｏＬ、１６．８ｍＬ、３．４当量、５．４Ｍ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を１７℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３６−８８−１Ａ）は、反応が完了し、ほとんどの出発物質がほぼ消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酸性化し、ＰＨ＝３〜４にした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物６９−Ｆ（１．５ｇ、粗物質）を得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１４．１）
【０４９２】
化合物６９−Ｇの調製
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、Ｖ＝５：１）中の化合物６９−Ｆ（１．５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を５５℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。これを飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１〜１：１）で精製し、化合物６９−Ｇ（８００ｍｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．００（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９３】
化合物６９−Ｈの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６９−Ｇ（８００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２Ｍ）の溶液を加えた。混合物を８〜１５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、ほとんどの出発物質がほぼ消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＰＨ＝４〜５に作製した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物６９−Ｈ（８２０ｍｇ、粗物質）を無色油として得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
【０４９４】
化合物６９−Ｅｎｔ１及び６９−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（１０ｍＬ）中の粗製のラセミ化合物６９−Ｈ（８２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（５９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、ほとんどの出発物質が消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１〜１：１）で精製し、酸化生成物（３００ｍｇ、収率：７９．３％）をラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：ＯＪ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ））条件：Ｎｅｕ−ＥＴＯＨ）でさらに分離し、６９−Ｅｎｔ１（８８ｍｇ、収率：２９．３％Ｒｔ＝４．０２９分）及び６９−Ｅｎｔ２（７７ｍｇ、収率：２５．６％、Ｒｔ＝５．７３９分）を得た。両方とも淡白色固体である。絶対配置は決定しなかった。
６９−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ４）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），．
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
ＨＰＬＣ：（純度：９６．６４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３０９．０）
６９−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３０９．０）
【０４９５】
実施例５１：化合物５３−Ｅｎｔ１の調製
【０４９６】
【化９４】
2020503332.tif 000101
【０４９７】
化合物５３−Ｅｎｔ１は、５１−Ｂの５１−Ｃへの変換において、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを用いて、化合物５３−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で得ることができる。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．０８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９７．９８％）
ＳＦＣ：（カラム：キラルセルＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間、流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９６．４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．１）
【０４９８】
実施例５２：化合物７０の調製
【０４９９】
【化９５】
2020503332.tif 000102
【０５００】
アセトン（１４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中の３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１４ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その後、２−フェニル塩化アセチル（１９．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。混合物を１６℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物７０−Ａ（２１ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２５０．１）。
【０５０１】
化合物７０−Ｂの調製
ＴＨＦ（無水、１００ｍＬ）中の化合物７０−Ａ（９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．０４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、１ＭのＨＣｌを加えることでｐＨを３〜４に調整し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物７０−Ｂ（９．５ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２０４．１）。
【０５０２】
化合物７０−Ｃの調製
ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中の化合物７０−Ｂ（９ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（８．９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＥＶＫ（４．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を７５℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を真空濃縮し、化合物７０−Ｃ（８．５ｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８８．１）。
【０５０３】
化合物７０−Ｄの調製
Ｎａ（７６８ｍｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎａが消失するまで、攪拌ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に２０℃で少しずつ多数回加えた。その後、化合物７０−Ｃ（８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）で精製し、化合物７０−Ｄ（３．６ｇ、４８％収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７０．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．０３、１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０４】
化合物７０−Ｅの調製
ＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）中の化合物７０−Ｄ（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６８ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中で１Ｍ）を０℃でゆっくり加えた。得られた茶色溶液を１５℃で０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（７９０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、シリンジを介して溶液に０℃で加えた。懸濁液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物７０−Ｅ（１．３ｇ、８６．６％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８４．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，３Ｈ）
【０５０５】
化合物７０−Ｆの調製
Ｎａ（０．３６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３．４当量）を、Ｎａが消失するまで、攪拌ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に２５℃で少しずつ多数回加えた後、ＨＣＯＯＥｔ（２０ｍＬ）中の化合物７０−Ｅ（１．３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記溶液に窒素下で０℃にて５分かけて滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＨを加えることでｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物７０−Ｆ（１．４ｇ、粗物質）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１２．１）
【０５０６】
化合物７０−Ｇの調製
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物７０−Ｆ（１．４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。添加後、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製し、化合物７０−Ｇ（１．３ｇ、９２．８％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０９．１）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，３Ｈ）
【０５０７】
化合物７０−Ｈの調製
Ｎａ（４８５ｍｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）を、Ｎａが消失するまで、攪拌ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に２５℃で少しずつ多数回加えた。その後、化合物７０−Ｇ（１．３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物７０−Ｈ（１．２ｇ、粗物質）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０９．１）。
【０５０８】
化合物７０−Ｅｎｔ１及び７０−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物７０−Ｈ（１．２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（１．１４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）で精製し、粗製のラセミ生成物（２００ｍｇ）を無色油として得た。残渣を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；流速：８０％）でさらに精製し、７０−Ｅｎｔ１（５９ｍｇ、４．９％収率）を白色固体として得、７０−Ｅｎｔ２（７８ｍｇ、６．５％収率）を白色固体として得た。
７０−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．０１９、ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０７．１）
７０−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９８．８０％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．４６３、ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０７．１）
【０５０９】
実施例５３：化合物７１−Ｅｎｔ１及び７１−Ｅｎｔ２の調製
【０５１０】
【化９６】
2020503332.tif 000103
【０５１１】
化合物７１−Ａの調製
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、ピリジン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物７０−Ｄ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にアルゴン下で加え、混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で２０℃にて１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、化合物７０−Ｄが完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物７１−Ａ（１．０ｇ、１００％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１２】
化合物７１−Ｂの調製
ＮａＯＭｅ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ）を、ＨＣＯＯＥｔ（１０ｍＬ）中の化合物７１−Ａ（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）は、化合物７１−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃでｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、化合物７１−Ｂ（７００ｍｇ、６７．６％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
【０５１３】
化合物７１−Ｃの調製
ヒドロキシアミン・塩酸塩（１７８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ＝１０：１）中の化合物７１−Ｂ（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３４−１１８−１Ａ）は、化合物７１−Ｂが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物７１−Ｃ（５００ｍｇ、８３．８％収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１４】
化合物７１−Ｄの調製
ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ、５．０当量、６．７６ｍｍｏｌ、５．４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７１−Ｃ（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９３３４−１１９−１Ａ）は、化合物７１−Ｃが完全に消費されたことを示した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物７１−Ｄ（１１０ｍｇ、８４．６％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，６Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０５１５】
化合物７１−Ｅｎｔ１及び７１−Ｅｎｔ２の調製
ＤＤＱ（４０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物７１−Ｄ（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を１１０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）は、化合物７１−Ｄが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ）でさらに分離し、７１−Ｅｎｔ１（７０ｍｇ、２０．２％収率）及び７１−Ｅｎｔ２（７０ｍｇ、２０．２％収率）を白色固体として得た。
７１−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：：（カラム：キラルセルＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９９．７８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９５．１）。
７１−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．４５％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルセルＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９８．７２％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９５．１）。
【０５１６】
実施例５４．化合物７２  Ｅｎｔ１の合成
【０５１７】
【化９７】
2020503332.tif 000104
【０５１８】
化合物７２−Ａ  Ｅｎｔ１の調製
１２−Ｋ（９．３５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６２．３ｍＬ）中に溶解した後、ヘキサ−１−エン−３−オン（３．５９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びヒドロキノン（６７．２ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で攪拌し、３日間光を遮蔽した。反応物を１ＮのＨＣｌ（２当量）で希釈した。３０分間攪拌後、１０ＮのＮａＯＨ（４当量）を加えることで、反応物を塩基性にした。１０分間攪拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質に、溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーを行い、７２−Ａ  Ｅｎｔ１（５．５９ｇ、６０．８％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３０２．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１９】
７２−Ｂ  Ｅｎｔ１の調製
メタノール（２０．６ｍＬ）中の７２−Ａ  Ｅｎｔ１（５．５９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で４．５Ｍ、１３．２ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製した。混合した画分を再精製し（同じ方法）、組み合わせて、７２−Ｂ  Ｅｎｔ１（４．３６ｇ、８２．９％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２８４．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５２０】
７２−Ｃ  Ｅｎｔ１の調製
７２−Ｂ  Ｅｎｔ１（２．０６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をトルエンと共に共沸した後、ＴＨＦ（６５．０ｍＬ）中で溶解させた。反応物を水浴中で室温まで冷却し、反応物に、ｔ−ＢｕＯＫ（９２９．８ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１．５時間攪拌後、ヨウ化メチル（５１１ｕＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１日攪拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７２−Ｃ  Ｅｎｔ１（１．０２ｇ、４７．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによる単一ジアステレオマー。ＮＭＲにより確認された構造（ｎＯｅ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２９８．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２１】
７２−Ｄ  Ｅｎｔ１の調製
７２−Ｃ  Ｅｎｔ１（３２３．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ２Ｏ（２８４．４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（数ミリグラム）と一緒に、メタノール（１０．０ｍＬ）中に溶解した。容器を排気した後、水素で５回再充填した。反応物を（バルーン圧）で一晩水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、７２−Ｄ  Ｅｎｔ１（３６６．９ｍｇ、１０９．５％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３０８．３）
【０５２２】
７２−Ｅ  Ｅｎｔ１の調製
７２−Ｄ  Ｅｎｔ１（３６６．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（４．００ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）中に溶解した。攪拌しながら、ナトリウムメトキシド（メタノール中で４．３７Ｍ、１．０９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸（２７３ｕＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７２−Ｅ  Ｅｎｔ１（４３１．２ｍｇ、１０８．０％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３６．３）
【０５２３】
７２−Ｆ  Ｅｎｔ１＋７２−Ｇ  Ｅｎｔ１の調製
エチルアルコール（８．９ｍＬ）及び水（０．４４ｍＬ）中の７２−Ｅ  Ｅｎｔ１（３１３．２ｍｇ、９３３．７ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６４８．８ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。その後、固体を飽和炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７２−Ｆ  Ｅｎｔ１及び７２−Ｇ  Ｅｎｔ１の混合物（２３２．８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３３．２、２３３．１）
【０５２４】
７２−Ｈ  Ｅｎｔ１の調製
７２−Ｆ  Ｅｎｔ１及び７２−Ｇ  Ｅｎｔ１（２３２．８ｍｇ）の混合物をＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。反応物を１．５時間攪拌した後、蒸発させ、乾燥させた。ＤＣＭと共に共沸した後、残渣をＤＣＭ（８．０ｍＬ）中で溶解させ、無水酢酸（１４１．８ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（５２４ｕＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、希釈重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液として塩化メチレン中の０〜２０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７２−Ｈ  Ｅｎｔ１（２１４．９ｍｇ、７２−Ｅ  Ｅｎｔ１から８３．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７５．１）
【０５２５】
７２−Ｉ  Ｅｎｔ１の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中の７２−Ｈ  Ｅｎｔ１（２１４．９ｍｇ、７８３．３ｕｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で２５％、８９５．５ｕＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。その後、反応物を水で希釈し、（ＮａＯＭｅに対する）１当量の１ＮのＨＣｌを加えた。揮発物を減圧下で蒸発させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、７２−Ｉ  Ｅｎｔ１（１９９．７ｍｇ、９２．９％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７５．１）
【０５２６】
７２  Ｅｎｔ１の調製
７２−Ｉ  Ｅｎｔ１（１９９．７ｍｇ、７２７．９ｕｍｏｌ）をトルエン（９．０ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（２４７．８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０分間加熱還流した。反応物を冷却し、トルエンで希釈し、濾過した。試料を分取ＨＰＬＣ、次いで、ＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＧ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：ＣＯ２中で３０％メタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）で精製し、７２  Ｅｎｔ１（１６．２ｍｇ、８．２％）を得た。
７２  Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ（純度：１００％）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７３．１）
ＳＦＣ（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６７（ｓ，０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１９（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１．５Ｈ），１．３６（ｓ，１．５Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．７７（ｍ，３Ｈ）。ＮＭＲは、回転異性体の１：１混合物と一致する。
【０５２７】
実施例５５．化合物７３  Ｅｎｔ１の合成
【０５２８】
【化９８】
2020503332.tif 000105
【０５２９】
化合物７３−Ａの調製
１２−Ｂ  Ｅｎｔ１（１２２．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、塩酸塩）を酢酸エチル中でまず溶解させ、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。試料をトルエンと共に共沸した後、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中で溶解させ、水浴中で室温に冷却した。反応物に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１Ｍ、４５４．５ｕＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、ヨードエタン（３６ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１日攪拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、７３−Ａ（２２．５ｍｇ、１８．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによってジアステレオマーのおよそ５：３混合物、少量は、７２−Ｃ  Ｅｎｔ１である。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２９８．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｄｔ，Ｊ＝３．４，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。試料は、７２−Ｃと比較して、ジアステレオマーの混合物である。
【０５３０】
化合物７３−Ｂの調製
７３−Ａ（４１０．５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ２Ｏ（３６１．４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（数ｍｇ）と一緒に、メタノール（１２．７ｍＬ）中に溶解した。容器を排気した後、水素で５回再充填した。反応物を（バルーン圧）で一晩水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、７３−Ｂ（４５７．８ｍｇ、１０７．９％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８：２５２．１）
【０５３１】
化合物７３−Ｃの調製
ギ酸エチル（５．０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）中の７３−Ｂ（４５７．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で４．３７Ｍ、１．３６ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ＝５にした後、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７３−Ｃ（４３１．２ｍｇ、８６．２％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ：３５８．１）
【０５３２】
化合物７３−Ｄ及び７３−Ｅの調製
エチルアルコール（１２．２ｍＬ）及び水（６１２ｕＬ）中の７３−Ｃ（４３１．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８９３．３ｍｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。その後、固体を飽和炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７３−Ｄ及び７３−Ｅ（２９５．１ｍｇ）の混合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３３．２、２３３．１）
【０５３３】
化合物７３−Ｆの調製
７３−Ｄ及び７３−Ｅ（２９５．１ｍｇ）の混合物をＤＣＭ（４．２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５．１ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、その時点で、反応物を蒸発させ、乾燥させた後、ＤＣＭと共に共沸した。残渣をＤＣＭ（１０．２ｍＬ）中で溶解させ、無水酢酸（１８０．６ｕＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（６６５．４ｕＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、希釈重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７３−Ｆ（３３５．３ｍｇ、７３−Ｃから９４．６％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７５．２）
【０５３４】
化合物７３−Ｇの調製
メタノール（１５．０ｍＬ）中の７３−Ｆ（３３５．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で２５％、１．４０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。その後、反応物を水で希釈し、（ＮａＯＭｅに対する）１当量の１ＮのＨＣｌを加えた。揮発物を減圧下で蒸発させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、７３−Ｇ（３１４．３ｍｇ、９３．９％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７５．２）。
【０５３５】
７３  Ｅｎｔ１の調製
７３−Ｇ（３１４．３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．２ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（３９０．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で６０分間加熱した。試料を冷却し、トルエンで希釈し、濾過した。分取ＨＰＬＣで分離した後、第２（アキラル）の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰＲＥＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５０×１００ｍｍ、５ｕｍ；方法：０．１％ＴＦＡ中で１５分間かけて９５％水／５％ＡＣＮ（初期条件）〜４０％水／６０％ＡＣＮ（流速：８０ｍＬ／分）、その後、ＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＧ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：ＣＯ２中で２５％メタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）、７３  Ｅｎｔ１（Ｅ１、第１の溶出）（７．２ｍｇ、２．３％収率）及び７２  Ｅｎｔ１（Ｅ２、第２の溶出）（１０．１ｍｇ、３．２％収率）を得た。
のデータ  ７３  Ｅｎｔ１：
ＨＰＬＣ（純度：９７．５％）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７３．１）
ＳＦＣ（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７６（ｓ，０．５Ｈ），７．７３（ｓ，０．５Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１９（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１．５Ｈ），１．３５（ｓ，１．５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＮＭＲは、回転異性体の１：１混合物と一致する。
【０５３６】
実施例５６．化合物７４  Ｅｎｔ１の合成
【０５３７】
【化９９】
2020503332.tif 000106
【０５３８】
７４−Ｂの調製
臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、１１１．８ｍＬ、１１１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中の３−フェニルプロパナール７４−Ａ（１０．００ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）に−７８℃で１時間かけて滴下して加えた。反応物を３０分間攪拌し、０℃に温め、さらに３０分間攪拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、７４−Ｂ（１１．７１ｇ、９６．９％収率）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０５３９】
７４−Ｃの調製
７４−Ｂ（１１．７１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００．０ｍＬ）中に溶解した。これに、デス・マーチン・ペルヨージナン（３６．７４ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で２時間攪拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。試料を酢酸エチル中で溶解させ、水で２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。試料を１００ｍＬエーテル中で溶解させ、濾過した。有機物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで試料を精製し、生成物７４−Ｃ（３．９３ｇ、３４．０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，４Ｈ）
【０５４０】
７４−Ｄ  Ｅｎｔ１の調製
１２−Ｋ（２．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．３ｍＬ）中に溶解した後、７４−Ｃ（１．２０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）及びヒドロキノン（１４．４ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で攪拌し、２日間光を遮蔽した。反応物を１ＮのＨＣｌ（２当量）で希釈し、１０ＮのＮａＯＨ（４当量）を加えることで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜３０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。この物質をメタノール（１．０８ｍＬ）中に溶解し、これに、ナトリウムメトキシド（メタノール中で４．５Ｍ、６９１ｕＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製し、７４−Ｄ  Ｅｎｔ１（１９５．０ｍｇ、８．６％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３４６．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）
【０５４１】
７４−Ｅ  Ｅｎｔ１の調製
７４−Ｄ  Ｅｎｔ１（１９５．０ｍｇ、５６４ｕｍｏｌ）をトルエンと共に共沸した後、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解した。これに、ｔ−ＢｕＯＫ（７６．０ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、ヨウ化メチル（３９．４ｕＬ、６３２ｕｍｏｌ）を加えた。１日攪拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７４−Ｅ  Ｅｎｔ１（６４．８ｍｇ、３１．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによってジアステレオマーの７．５：１混合物、少量異性体は、７５−Ａ  Ｅｎｔ１である。ＮＭＲにより確認された構造（ｎＯｅ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３６０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．０１（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）
【０５４２】
７４−Ｆ  Ｅｎｔ１の調製
７４−Ｅ  Ｅｎｔ１（２０１．７ｍｇ、５６１ｕｍｏｌ）を、Ｂｏｃ２Ｏ（１４６．９ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（数ｍｇ）と一緒に、メタノール（５．４ｍＬ）中に溶解した。容器を排気した後、水素で５回再充填した。反応物を（バルーン圧）で一晩水素化した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（５２ｍｇ、２３８ｕｍｏｌ）及び触媒（数ｍｇ）を加え、水素化を（上記のように）継続した。４時間後、反応物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、７４−Ｆ  Ｅｎｔ１（２５９．１ｍｇ、１２５．０％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ：３９２．２）
【０５４３】
７４−Ｇ  Ｅｎｔ１の調製
７４−Ｆ  Ｅｎｔ１（２５９．１ｍｇ、７０１．２ｕｍｏｌ）をギ酸エチル（１．８１ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ナトリウムメトキシド（メタノール中で４．３７Ｍ、５１３．５ｕＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。一晩攪拌後、反応物を水で希釈し、（ＮａＯＭｅに対する）１当量のＡｃＯＨを加えた。反応物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７４−Ｇ  Ｅｎｔ１（１５９．０ｍｇ、５７．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ：４２０．２）
【０５４４】
７４−Ｈ  Ｅｎｔ１及び７４−Ｉ  Ｅｎｔ１の調製
エチルアルコール（３．８ｍＬ）及び水（１９０ｕＬ）中の７４−Ｇ  Ｅｎｔ１（１５９．０ｍｇ、４００．０ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２７８．０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、固体を得た。その後、固体を飽和炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７４−Ｈ  Ｅｎｔ１及び７４−Ｉ  Ｅｎｔ１（１３５．３ｍｇ）の混合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３９５．２、２９５．２）
【０５４５】
７４−Ｊ  Ｅｎｔ１の調製
７４−Ｈ  Ｅｎｔ１及び７４−Ｉ  Ｅｎｔ１（１３５．３ｍｇ）の混合物をＤＣＭ（３．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、その時点で、反応物を蒸発させ、乾燥させた後、ＤＣＭと共に共沸した。残渣をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中で溶解させ、無水酢酸（６５．２ｕＬ、６８９ｕｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（２４０．８ｕＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、希釈重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液として塩化メチレン中の０〜２０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７４−Ｊ  Ｅｎｔ１（１０９．７ｍｇ、７４−Ｇ  Ｅｎｔ１から８１．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３７．２）
【０５４６】
７４−Ｋ  Ｅｎｔ１の調製
メタノール（５．０ｍＬ）中の７４−Ｊ  Ｅｎｔ１（１０９．７ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で２５％、３７２．８ｕＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。その後、反応物を水で希釈し、（ＮａＯＭｅに対する）１当量の１ＮのＨＣｌを加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、７４−Ｋ  Ｅｎｔ１（１０４．７ｍｇ、９５．４％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３７．２）
【０５４７】
７４  Ｅｎｔ１の調製
７４−Ｋ  Ｅｎｔ１（１０４．７ｍｇ、３１１．２ｕｍｏｌ）をトルエン（５．１ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（１０１．０ｍｇ、４４５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を６０分間加熱還流した。反応物を室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮した。その後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで、ＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＧ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；共溶媒：ＣＯ２中で３５％メタノール（任意の修飾剤なし）（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）で分離し、７４  Ｅｎｔ１（１３．５ｍｇ、１３．０％収率）を得た。
７４  Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ（純度：１００％）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３５．２）
ＳＦＣ（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７５（ｓ，０．５Ｈ），７．７３（ｓ，０．５Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，０．５Ｈ），３．１２−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１．５Ｈ），１．３３（ｓ，１．５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＮＭＲは、回転異性体の１：１混合物と一致する。
【０５４８】
実施例５７．化合物７５  Ｅｎｔ１の合成
【０５４９】
【化１００】
2020503332.tif 000107
【０５５０】
化合物７５−Ａ  Ｅｎｔ１の調製
１２−Ｂ  Ｅｎｔ１塩酸塩（２．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル、１ＮのＮａＯＨ水溶液中で溶解させた。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その後、物質をトルエンと共に共沸し、ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）を中で溶解させ、水浴中で室温に冷却した。反応物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、臭化ベンジル（１．１２ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７５−Ａ  Ｅｎｔ１（２．１２ｇ、７２．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによる単一ジアステレオマー。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３６０．２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．７２（ｍ，１Ｈ）
【０５５１】
化合物７５−Ｂ  Ｅｎｔ１の調製
７５−Ａ  Ｅｎｔ１（２．１２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（数ｍｇ）と一緒に、メタノール（５０．０ｍＬ）中に溶解した。容器を排気した後、水素で５回再充填した。反応物を（バルーン圧）で一晩水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、７５−Ｂ  Ｅｎｔ１（１．５２ｇ、６９．７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ：３９２．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）
【０５５２】
化合物７５−Ｃ  Ｅｎｔ１の調製
ギ酸エチル（１３．８ｍＬ、１７１．７ｍｍｏｌ）中の７５−Ｂ  Ｅｎｔ１（１．５２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で４．３７Ｍ、３．７７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応物を水で希釈した後、酢酸（９４１．１ｕＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７５−Ｃ  Ｅｎｔ１（１．７６ｇ、１０７．７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ：４２０．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，１４Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，３Ｈ）
【０５５３】
化合物７５−Ｄ  Ｅｎｔ１の調製
エチルアルコール（４２．１ｍＬ）及び水（２．１１ｍＬ）中の７５−Ｃ  Ｅｎｔ１（１．７６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．０８ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２時間攪拌した。溶媒を除去し、固体を得た。その後、固体を飽和炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をＤＣＭ（５１．６ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温で一晩攪拌後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、７５−Ｄ  Ｅｎｔ１（１．４５ｇ、８３．１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３９５．２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１９−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．９４−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４３（ｍ，１３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）
【０５５４】
化合物７５−Ｅ  Ｅｎｔ１の調製
（エーテルと共に予め共沸した）７５−Ｄ  Ｅｎｔ１（８５０．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、８０％純度）のエーテル（１７．２ｍＬ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％、１．９７ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌した後、エーテルで希釈し、次いで、１ＮのＨＣｌ溶液で２回洗浄した。水層を組み合わせ、エーテルで抽出し、組み合わせた有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、７５−Ｅ  Ｅｎｔ１（７２５．２ｍｇ、１０６．９％粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ：４１７．２）。
【０５５５】
化合物７５−Ｆ  Ｅｎｔ１の調製
ＤＭＦ（３．３１ｍＬ）中の７５−Ｅ  Ｅｎｔ１（１５０．３ｍｇ、３８１ｕｍｏｌ）の０℃の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（６３．０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。ピリジン（１．６９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で一晩加熱した。真空濃縮後、溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で残渣を精製し、７５−Ｆ  Ｅｎｔ１（８５．２ｍｇ、５７．０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３９３．２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．９０−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）
【０５５６】
化合物７５  Ｅｎｔ１の調製
７５−Ｆ  Ｅｎｔ１（８５．２ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。揮発物を蒸発で除去した後、ジクロロメタンと共に共沸した（２回）。試料をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解した。これに、無水酢酸（３１．０ｕＬ、３２８ｕｍｏｌ）を加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１１３．７ｕＬ、６５１ｕｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。１時間後、反応物を蒸発させ、乾燥させて、分取ＨＰＬＣで残渣を精製し、７５  Ｅｎｔ１（５０．８ｍｇ、７０．０％収率）を得た。
７５  Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ（純度：１００％）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３５．１）
ＳＦＣ（ｅｅ：１２−Ｂ  Ｅｎｔ１のｅｅに基づいて９９．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３８（ｓ，０．５Ｈ），７．３４（ｓ，０．５Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ），２．１４（ｓ，１．５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１．５Ｈ），１．２０（ｓ，１．５Ｈ）
【０５５７】
実施例５８．化合物７６  Ｅｎｔ１の合成
【０５５８】
【化１０１】
2020503332.tif 000108
【０５５９】
化合物７６−Ａ  Ｅｎｔ１の調製
７２−Ｃ  Ｅｎｔ１（１５４．０ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、無水イソプロパノール（２．００ｍＬ）及びトリス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ペンタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（３１．３ｍｇ、５１．８ｕｍｏｌ）を加えた。窒素をバブリングすることで、溶液を１０分間脱ガスした。別に、イソプロパノール（１．００ｍＬ）中のフェニルシラン（８０．２ｕＬ、６５２ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中で５．５Ｍ、１７０．４ｕＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）を同様の方法で１０分間脱ガスした。第２の溶液をシリンジを介して第１の溶液に１５分間かけてゆっくり加えた。１日後、溶液を濃縮し、溶離液としてヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムで精製し、７６−Ａ  Ｅｎｔ１（５３．０ｍｇ、３４．２％収率）を得た。ジアステレオ選択性は決定しなかった。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３００．２）
【０５６０】
化合物７６−Ｂ  Ｅｎｔ１の調製
７６−Ａ  Ｅｎｔ１（５３．０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（数ｍｇ）を加えた。反応物を排気した後、水素で３回再充填した。反応物を水素のバルーン圧下で一晩水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、次いで、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中に溶解し、これに、Ｂｏｃ２Ｏ（４７．９ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（５０．１ｕＬ、３６１ｕｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌後、試料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、７６−Ｂ  Ｅｎｔ１（８７．２ｍｇ、１５９．２％粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３１０．３）
【０５６１】
化合物７６−Ｃ  Ｅｎｔ１の調製
ギ酸エチル（２．２０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）中の７６−Ｂ  Ｅｎｔ１（４２．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）の室温の溶液に、ナトリウムメトキシド（３１１ｕＬ、４．３７Ｍ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１日攪拌した後、５５℃で１日加熱した。反応物が乾燥したので、試料をトルエン中に再懸濁させ、水で希釈し、酢酸でｐＨ＝５にした後、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７６−Ｃ  Ｅｎｔ１（４１．５ｍｇ、９０．６％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３８．２）
【０５６２】
化合物７６−Ｄ  Ｅｎｔ１＋７６−Ｅ  Ｅｎｔ１の調製
エチルアルコール（１．１７ｍＬ）及び水（５８．５ｕＬ）中の７６−Ｃ  Ｅｎｔ１（４１．５ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８５．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、固体を得た。その後、固体を飽和炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７６−Ｄ  Ｅｎｔ１及び７６−Ｅ  Ｅｎｔ１（２６．０ｍｇ）の混合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：３３５．１、２３５．１）
【０５６３】
化合物７６−Ｆ  Ｅｎｔ１の調製
７６−Ｄ  Ｅｎｔ１及び７６−Ｅ  Ｅｎｔ１（２６．０ｍｇ）の混合物をＤＣＭ（１．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。反応物を２時間攪拌し、その時点で、反応物を蒸発させ、乾燥させた後、ＤＣＭと共に共沸した。残渣をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中で溶解させ、無水酢酸（１１．０ｕＬ、１１７ｕｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｕＬ、２３３ｕｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７６−Ｆ  Ｅｎｔ１（１７．４ｍｇ、７６−Ｃ  Ｅｎｔ１から５１．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７７．２）
【０５６４】
化合物７６−Ｇ  Ｅｎｔ１の調製
メタノール（２．００ｍＬ）中の７６−Ｆ  Ｅｎｔ１（１７．４ｍｇ、６３．０ｕｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中で２５％、７２．０ｕＬ、３１４．８０ｕｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。その後、反応物を水で希釈し、１当量の１ＮのＨＣｌを加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、７６−Ｇ  Ｅｎｔ１（１７．０ｍｇ、９７．７％収率、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７７．２）
【０５６５】
化合物７６  Ｅｎｔ１の調製
７６−Ｇ  Ｅｎｔ１（１７．０ｍｇ、６１．５ｕｍｏｌ）をトルエン（１．００ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（２０．０ｍｇ、８８．０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、反応物を室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮した。その後、溶離液として塩化メチレン中の０〜２０％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。化合物をＳＦＣ（カラム：キラルパックＯＸ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；共溶媒：ＣＯ２中で３５％メタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）でさらに精製し、７６  Ｅｎｔ１（６．６ｍｇ、３９．０％）を得た。
７６  Ｅｎｔ１のデータ：
ＨＰＬＣ（純度：９９．６％）
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ：２７５．２）
ＳＦＣ（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７０（ｓ，０．６Ｈ），７．６９（ｓ，０．４Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１３．１Ｈｚ，０．４Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．１７（ｓ，１．８Ｈ），２．１３（ｓ，１．２Ｈ），２．１２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，１．２Ｈ），１．２５（ｓ，１．８Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲは、回転異性体の６：４混合物を示唆する。
【０５６６】
実施例５９．化合物７７−Ｅｎｔ１及び７７−Ｅｎｔ２の合成
【０５６７】
【化１０２】
2020503332.tif 000109
【０５６８】
化合物７７−Ａの調製手順
窒素下で−７８℃のＬＤＡ（０．４４Ｍ、１７．３５ｍＬ）の溶液を、窒素下で−７８℃のＴＨＦ（４６．２７ｍＬ）中の化合物６９−Ｅ（１．９８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、塩化トリメチルシリル（９７９．８８ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を、シリンジを介して溶液に急速に加えた。その後、冷却浴を除去し、反応物を６０分かけて室温に温めた。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）の間に分画した。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、この物質をアセトニトリル（７０ｍＬ）中に溶解し、混合物を排気した後、窒素（３×）で再充填した。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、フラスコを再び排気し、窒素（３×）で再充填した。その後、混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を、セライトを通して濾過した後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶液を濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、化合物７７−Ａ（１．８５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、９４％収率）を茶色固体として得た。これをそのまま使用した。クロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で少量の試料（約１５０ｍｇ）を精製した後、キラルＳＦＣ分離を施し、７７Ａ−ｅｎｔ−１（２８．６ｍｇ、Ｒｔ＝２．７３分）及び７７Ａ−ｅｎｔ−２（２８．５ｍｇ、Ｒｔ＝３．３３分）を得た。ＳＦＣ条件：カラム：キラルセルＩＣ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：ＣＯ２中で４０％メタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ。
７７Ａ−Ｅｎｔ−１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝２８４．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
７７Ａ−Ｅｎｔ−２のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝２８４．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６９】
化合物７７−Ｂの調製手順
化合物７７−Ａ（７５０．００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６．５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（１Ｍ、２６．４７ｍＬ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で６０分間攪拌した後、０℃に温め、６０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。その後、ヨウ化メチル（１２．７７ｇ、８９．９９ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で攪拌した後、室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、少量の出発物質を含有する７７−Ｂ（４４３．５ｍｇ、５６％収率）を茶色固体として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０５７０】
化合物７７−Ｃの調製手順
ピリジン（１．４０ｍＬ）中の化合物７７−Ｂ（３１２．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２．８０ｍＬ）の溶液に、ヨウ素（７９８．８４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、少量のモノメチル化物質７７−Ｄを含む化合物７７−Ｃ（３４０．００ｍｇ、７６．５％収率）を黄色泡として得た。物質をさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０５７１】
化合物７７−Ｅｎｔ１及び７７−Ｅｎｔ２の調製手順
化合物７７−Ｃ（２００．００ｍｇ、４７２．４９ｕｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１６６．４５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９．２０ｍｇ、９４．５０ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（６．７５ｍＬ）中で溶解させた。バイアルに窒素を１０分間分散させ、反応物を８０℃で４０分間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、物質をカラムクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体を得た。その後、これをキラルＳＦＣで分離し、７７−Ｅｎｔ１（２９．８ｍｇ、Ｒｔ＝３．０９分）及び７７−Ｅｎｔ−２（２６．９ｍｇ、Ｒｔ＝４．９０分）を得た。キラルＳＦＣ条件：カラム：キラルパックＩＡ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：ＣＯ２中で１５％メタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ。
７７−ｅｎｔ−１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２３．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝６．７，１１．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，６．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）。
７７−ｅｎｔ−２のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２３．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．３，１２．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０５７２】
実施例６０．化合物７８−Ｅｎｔ１及び７８−Ｅｎｔ２の合成
【０５７３】
【化１０３】
2020503332.tif 000110
【０５７４】
化合物７８−Ａの調製手順
ＴＨＦ（１．９１ｍＬ）中の化合物６９−Ｄ（１００．００ｍｇ、３５２．９０ｕｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１Ｍ、４２３．４８ｕＬ）を０℃でゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。その後、ヨードメタン（５０．０９ｍｇ、３５２．９０ｕｍｏｌ、２２ｕＬ）を加え、懸濁液を室温にゆっくり温め、この温度で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝２９８．２）
【０５７５】
化合物７８−Ｂの調製手順
化合物７８−Ａ（１０５ｍｇ、３５３．０７ｕｍｏｌ）をギ酸エチル（５２３．１１ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、５６８．６０ｕＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中で５．４Ｍ、２６１．５３ｕＬ）で処理した。３０分後、白色固体が形成され、混合物をトルエン（５．００ｍＬ）で希釈し、さらに３時間攪拌した。その後、水、次いで、酢酸を加え、ｐＨを約５に調整した。その後、酢酸エチルを加え、層を分離した。有機相をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、この物質をエタノール（３．３４ｍＬ）及び水（１６６．８３ｕＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２４３．４５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１４５．７８ｕＬ）を加えた。溶液を還流で１時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、固体を得た。その後、固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質（７８−Ｂ）をさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２３．１）
【０５７６】
化合物７８−Ｃの調製手順
エーテル（３．５１ｍＬ）中の化合物７８−Ｂ（１１３．００ｍｇ、３５０．５０ｕｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、４００．４６ｕＬ）を室温で加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌した後、エーテルで希釈し、５％のＨＣｌ溶液（２×）で洗浄した。水層を組み合わせ、エーテル（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、濃縮した。黄色泡（７８−Ｃ）を得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２３．１）
【０５７７】
化合物７８−Ｅｎｔ１及び７８−Ｅｎｔ２の調製手順
化合物７８−Ｃ（１１３ｍｇ、３５０．５０ｕｍｏｌ）をトルエン（３．５１ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（８７．５２ｍｇ、３８５．５５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に６０分間加熱した後、室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇカラム）で残渣を精製した。生成物をオフホワイト固体として単離した後、ＳＦＣで分離し、７８−ｅｎｔ１（１７．３ｍｇ、Ｒｔ＝２．２６分）及び７８−ｅｎｔ−２（１７．４ｍｇ、Ｒｔ＝２．８９分）を褐色固体として得た。キラルＳＦＣ条件：カラム：キラルパックＩＧ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ。方法：ＣＯ２中で３５％メタノール（任意の修飾剤なし）（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）。
７８−Ｅｎｔ１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９５％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２１．１）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
７８−Ｅｎｔ２のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９７％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３２１．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０５７８】
実施例６１：化合物７９の合成
【０５７９】
【化１０４】
2020503332.tif 000111
【０５８０】
ＤＣＭ（２．８９ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）中の化合物４７−Ｃ  Ｅｎｔ１（１２４．００ｍｇ、５６８．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７２．４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２３６．２２ｕＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、（２，２，２−トリフルオロアセチル）２，２，２−トリフルオロアセテート（１３１．２４ｍｇ、６２４．８６ｕｍｏｌ、８６．９１ｕＬ）を滴下して加えながら攪拌した。混合物を室温にゆっくり温め、２時間攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８）で残渣を精製し、化合物７９（５０．７ｍｇ、２８％収率）をオフホワイト固体粉末として得た。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−：３１３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８５（ｍ，０．３４Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１２．８２Ｈｚ，０．６９Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，０．６８Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，０．３３Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，１２．２１，１４．０４Ｈｚ，０．７０Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，０．３３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，０．３６Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，０．６８Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．１５（ｍ，３Ｈ）
【０５８１】
実施例６２：化合物８０の合成
【０５８２】
【化１０５】
2020503332.tif 000112
【０５８３】
ステップ１：化合物８０−Ａの調製
バイアルに、化合物３９−Ｃ  Ｅｎｔ  １（１８０．３１ｍｇ、８１８．４５ｕｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６３．８６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３１．８３ｍｇ、６８．２０ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５７．０４ｍｇ、６８．２０ｕｍｏｌ）及びジオキサン（１．４２ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間分散させ、５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン（１１８．００ｍｇ、６８２．０４ｕｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加えた後、１ＮのＨＣＬ（水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配溶出が０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、粗製の化合物８０−Ａ（６３ｍｇ）を褐色油として得た。粗製の物質を繰り越した。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１３．１
【０５８４】
ステップ２：化合物８０−Ｂの調製
エーテル（１．４３ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）中の化合物８０−Ａ（６３．００ｍｇ、２０１．６６ｕｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、２３０．７３ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。エーテルを加えた後、１ＮのＨＣｌ（水溶液）溶液で洗浄し、エーテルで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（黄色油）をさらに精製せずに繰り越した。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１３．１。
【０５８５】
ステップ３：化合物８０の調製
トルエン（１．７５ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）中の化合物８０−Ｂ（６３．００ｍｇ、２０１．６６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（５９．５１ｍｇ、２６２．１６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流した後、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを加えた後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８）で残渣を精製し、化合物８０（２０．１ｍｇ、３２％収率）をオフホワイト粉末として得た。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１１．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）
【０５８６】
実施例６３：化合物８１−Ｅｎｔ１の合成
【０５８７】
【化１０６】
2020503332.tif 000113
【０５８８】
化合物５１−Ｎ−Ｅｎｔ１及び５２−Ａ−Ｅｎｔ１の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５１−Ｋ  Ｅｎｔ１（５１−Ｂの５１−Ｃへの変換において、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを用いて、５１−Ｋ−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で得られた）（３．０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＳＯ３Ｈ（１６．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１３．０当量）、次いで、ＮａＮ３（１．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１４時間攪拌した。反応物をＬＣＭＳ（１９３３４−１５２−１Ａ）上で検出し、ほとんどが所望の生成物であったことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物５１−Ｎ−Ｅｎｔ１及び５２−Ａ−Ｅｎｔ１（２．０ｇ、６２．７％収率）の混合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４９．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１１．７４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，３Ｈ）。
【０５８９】
化合物８１−Ａ及び８１−Ｂの調製
ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２．２ｍＬ、１０Ｍ／Ｌ、２１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物５１−Ｎ−Ｅｎｔ１及び５２−Ａ−Ｅｎｔ１（１．８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２０℃で加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１〜５：１）で精製し、化合物８１−Ａ及び８１−Ｂの混合物（１５０ｍｇ、２７．８％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０５９０】
化合物８１−Ｃ及び８１−Ｄの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８１−Ａ及び８１−Ｂの溶液（８００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｂｏｃ２Ｏ（８９３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＤＩＥＡ（８７９ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、化合物８１−Ｃ及び８１−Ｄ（８００ｍｇ、７０．１％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３５．２）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０５９１】
化合物８１−Ｅ及び８１−Ｆの調製
ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ、５．０当量、１１．９６ｍｍｏｌ、５．４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物８１−Ｃ及び８１−Ｄ（８００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。これを２５℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８１−Ｃ及び８１−Ｄが完全に消費されたことを示した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物８１−Ｅ及び８１−Ｆ（６００ｍｇ、７５．０％収率）の混合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−５６：２７９．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４９（ｍ，１８Ｈ），１．１８−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０５９２】
化合物８１−Ｇ及び８１−Ｈの調製
ＤＤＱ（５０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０ｍＬのトルエン中の化合物８１−Ｅ及び８１−Ｆ（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、１１０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７）は、化合物８１−Ｅ及び８１−Ｆが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で残渣を精製し、化合物８１−Ｇ及び８１−Ｈ（４００ｍｇ、８０．５％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２２（ｍ，１０Ｈ），１．１８−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０５９３】
化合物８１−Ｉ及び８１−Ｊの調製
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ、４Ｍ）を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の化合物８１−Ｇ及び８１−Ｈ（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加え、混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．１）は、化合物８１−Ｇ及び８１−Ｆが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、化合物８１−Ｉ及び８１−Ｊ（３２０ｍｇ、１００％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．００−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０５９４】
８１−Ｅｎｔ１の調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８１−Ｉ及び８１−Ｊ（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２、２−ジフルオロエチルトリフルオロ−メタンスルホン酸（３１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（２８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物。混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９４４１−８３−１Ａ）は、化合物８１−Ｉ及び８１−Ｊが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で残渣を精製し、残渣を得た。これをＳＦＣ（１回目：カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＩＰＡ；２回目：カラム：Ｃ２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、Ｎｅｕ−ＩＰＡ；３回目：カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＩＰＡ）でさらに精製し、８１−Ｅｎｔ１（１１ｍｇ、５０．０％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（ｓ，１Ｈ），５．６５−５．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：：（カラム：キラルセルＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、ｅｅ：８５．７％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２９７．１）。
【０５９５】
実施例６４：化合物８２−Ｅｎｔ１の合成
【０５９６】
【化１０７】
2020503332.tif 000114
【０５９７】
化合物８１−Ｃは、分取ＨＰＬＣ分離（移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １００＊１９ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）を用いた精製によって、８１−Ｃ及び８１−Ｄの混合物から得、化合物８１−Ｃを黄色固体として、及び８１−Ｄを得ることができる。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３５．１）。
８１Ｃのスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４７（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
８１−Ｄのスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），４．８６−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０５９８】
化合物８１−Ｅの調製
ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ、５．０当量、２．９８ｍｍｏｌ、５．４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物８１−Ｃ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。これを２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８１−Ｃが完全に消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物８１−Ｅ（１５０ｍｇ、７５．０％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８５−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．９７（ｍ，３Ｈ）。
【０５９９】
化合物８１−Ｇの調製
ＤＤＱ（１５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、トルエン（３ｍＬ）中の化合物８１−Ｅ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、１１０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）は、化合物８１−Ｅが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で残渣を精製し、化合物８１−Ｇ（１００ｍｇ、６７．１％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６００】
化合物８１−Ｉの調製
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、４Ｍ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物８１−Ｇ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．１）は、化合物８１−Ｇが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、化合物８１−Ｉ（７０ｍｇ、８６．７％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０６０１】
化合物８１−Ｅｎｔ１の調製
ＡｃＣｌ（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物８１−Ｉ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に０℃で加え、混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８１−Ｉが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）で残渣を精製し、８１−Ｅｎｔ１（２３ｍｇ、３２．１％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−２．００（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．０５％）
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＳ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間、流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９６．６％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７５．０）。
【０６０２】
実施例６５：化合物１６８−Ｅｎｔ１の合成
【０６０３】
【化１０８】
2020503332.tif 000115
【０６０４】
ジオキサン（３ｍＬ）中の１２−Ｊ−Ｅｎｔ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−クロロ−６−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０〜１８℃で一度に加えた。反応混合物を１３０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、標的化合物が観察されたことを示した。混合物を濃縮し、粗物質を得た。これを分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、流速ｍｌ／分：２５）で精製し、１６８−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝４．１５９分、４１ｍｇ、収率：３８．４％収率）を黄色固体として得た。
１６８−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９５．４％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．０）。
ＳＦＣ条件：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５％〜４０％のＢで５．５分間、４０％で３分間保った後、５％のＢで１．５分間、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ｅｅ：１００％）
【０６０５】
実施例６６：化合物８３−Ｅｎｔ１の合成
【０６０６】
【化１０９】
2020503332.tif 000116
【０６０７】
ジオキサン（３ｍＬ）中の１２−Ｊ−Ｅｎｔ１（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−クロロ−２−メチルピリミジン（１４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０〜１８℃で一度に加えた。反応混合物を１３０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、標的化合物が観察されたことを示した。混合物を濃縮し、粗物質を得た。これを分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、流速ｍｌ／分：２５）で精製し、８３−Ｅｎｔ１（Ｒｔ＝３．９８６分、１６ｍｇ、収率：１５％収率）を黄色固体として得た。
８３−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９７．５％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．０）。
ＳＦＣ条件：（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５％〜４０％のＢで５．５分間、４０％で３分間保った後、５％のＢで１．５分間、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ｅｅ：１００％）
【０６０８】
実施例６７：化合物８４−Ｅｎｔ１及び８４−Ｅｎｔ２の合成
【０６０９】
【化１１０】
2020503332.tif 000117
【０６１０】
化合物８４−Ｂの調製手順
化合物８４−Ａは、化合物６０−Ｅについて記載したものと類似の方法で得ることができる。
ピリジン／ＴＨＦ（４８０ｍＬ、１／５、ｖ／ｖ）の混合溶媒中の化合物８４−Ａ（２０ｇ、４９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量、８０％純度）の溶液に、１０％ドライＰｄ／Ｃ（５．０ｇ）を窒素保護下で加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、水素で数回パージした。得られた混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で３０℃にて２４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の化合物ＭＳ値が検出されたことを示した。その後、セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、６／１、ｖ／ｖ）の混合溶媒で粉砕し、濾過し、化合物８４−Ｂ（１４ｇ、８７％収率）を白色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ：４３０．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３７（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１１】
化合物８４−Ｃの調製手順
窒素下で−７８℃のＬＤＡ（０．４４Ｍ、１２７ｍＬ）の溶液を、窒素下で−７８℃のＴＨＦ（１２７ｍＬ）中の８４−Ｂ（２０．７３ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して加えた。６０分後、塩化トリメチルシリル（７．１８ｇ、６６．１３ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ）を、シリンジを介して溶液に加えた。その後、冷却浴を除去し、反応物を２時間かけて室温に温めた。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）溶液の間に分画した。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をさらに精製せずに次ステップで使用した。残渣をアセトニトリル（５１０ｍＬ）中に溶解し、混合物を排気した後、窒素（３×）で再充填した。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．７０ｇ、６１．０４ｍｍｏｌ）を一度に加え、フラスコを再び排気し、窒素（３×）で再充填した。その後、混合物を室温で２０時間攪拌した。その後、セライトを介して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、８４−Ｃ（１３．３０ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０６．３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１２】
化合物８４−Ｄの調製手順
化合物８４−Ｃ（３．１０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（１．０Ｍ、１４．９２ｍＬ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で６０分間攪拌した後、０℃に温め、６０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。その後、ヨウ化メチル（３６．８９ｇ、２５９．９３ｍｍｏｌ、１６．１８ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、８４−Ｄ（２．１ｇ、６５％収率）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８２，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１２．３６，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４３，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５８，６．５６，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０６１３】
化合物８４−Ｅの調製手順
化合物８４−Ｄ（２．１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（５３３．１６ｍｇ、５０１．００ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱ガスした後、水素のバルーン下に置いた。混合物を６時間攪拌した後、窒素でフラッシュし、セライトを通して濾過し、濃縮した。その後、この残渣をＴＦＡ（２８．５４ｇ、２５０．５０ｍｍｏｌ、１９．２ｍＬ）中に溶解した。混合物を５０℃に４時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０〜６５％の［１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合］：ヘプタン）で精製し、８４−Ｅをオフホワイト固体（１．２３ｇ、９０％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０６１４】
化合物８４−Ｆの調製手順
トルエン（１６．４ｍＬ）中の化合物８４−Ｅ（１．２３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（３４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（３．２８ｍＬ）の混合物をディーン・スターク装置で１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、物質をカラムクロマトグラフィー（１０〜７５％の［１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタン）で精製し、８４−Ｆをオフホワイト固体（７９３．００ｍｇ、５６％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．３７，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４３，３．３３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０６１５】
化合物８４−Ｇの調製手順
水素化ナトリウム（３８．０５ｍｇ、９５１．１４ｕｍｏｌ、６０％純度）を、窒素下でオーブン乾燥バイアルに加え、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却した。化合物８４−Ｆ（１５０ｍｇ、４７５．５７ｕｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。その後、ヨウ化メチル（１２８ｍｇ、９０３．５８ｕｍｏｌ、５６ｕＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。その後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を精製せずに次ステップで使用した。残渣をＴＨＦ（０．７９ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、３９４．６２ｕＬ）で処理し、一晩攪拌した。混合物を２０ｍＬのブライン及び６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色結晶性固体（８４−Ｇ）を得た。これを精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０６１６】
化合物８４−Ｈの調製手順
化合物８４−Ｇ（１３５．００ｍｇ、４７３．０５ｕｍｏｌ）をギ酸エチル（７０１ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ、７６１．８３ｕＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、３５０．４１ｕＬ）で処理した。混合物をトルエン（６．７６ｍＬ）で希釈し、一晩攪拌した。水を加えた後、１ＮのＨＣｌでｐＨを約５に調整した。その後、酢酸エチルを加え、層を分離した。有機相をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、物質をさらに精製せずに次ステップで使用した。残渣をエタノール（２．２６ｍＬ）及び水（１１３ｕＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３３０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で２時間攪拌した。溶媒を除去し、固体を得た。その後、固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質（８４−Ｈ）を精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０６１７】
化合物８４−Ｉの調製手順
エーテル（４．７６ｍＬ）中の化合物８４−Ｈ（１４７．６０ｍｇ、４７５．５３ｕｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、５４４．０８ｕＬ）を室温で加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌した後、エーテルで希釈し、５％のＨＣｌ溶液（２×）で洗浄した。水層を組み合わせ、エーテル（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色泡（８４−Ｉ）は、１Ｈ  ＮＭＲによってケト−エノール形態の見かけ混合物のように現れ、さらに精製せずに順に次ステップで使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．２）。
【０６１８】
化合物８４−Ｅｎｔ１及び８４−Ｅｎｔ２の調製手順
化合物８４−Ｉ（１４７．６０ｍｇ、４７５．５３ｕｍｏｌ）をトルエン（４．７６ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（１１８．７４ｍｇ、５２３．０８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に６０分間加熱した後、室温に冷却した。その後、反応物を濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇカラム）で精製した。生成物を淡赤色固体（１２２ｍｇ、６２．５％収率）として単離した。その後、これをキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＡ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：ＣＯ２中で４０％メタノール［流速：１００ｍＬ／分］、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）で分離し、８４−Ｅｎｔ１（３８．９ｍｇ、Ｒｔ＝１．４５分）及び８４−Ｅｎｔ２（４０．２ｍｇ、Ｒｔ＝１．９１分）をオフホワイト固体として得た。
８４−Ｅｎｔ−１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０９．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，６．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４３，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．４３，１３．４３，１１．６０，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．５６，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）。
８４−Ｅｎｔ−２のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９９％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０９．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，６．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４３，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．４３，１３．４３，１１．６０，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．５６，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０６１９】
実施例６８：化合物８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２の合成
【０６２０】
【化１１１】
2020503332.tif 000118
【０６２１】
化合物８５−Ａの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物６０−Ｇ（１．０６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチレングリコール（５．１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。その後、ＢＦ３／ＯＥｔ２（２９２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を１０〜２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製し、化合物８５−Ａ（９００ｍｇ、７２％収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３０２．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔｔ，Ｊ＝４．３８，８．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔｄ，Ｊ＝３．３４，１３．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２２】
化合物８５−Ｂの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（７００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１８６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、１５℃で０．５時間攪拌した。その後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４８４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）で精製し、化合物８５−Ｂ（８５０ｍｇ、８８％収率）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３６０．１）。
【０６２３】
化合物８５−Ｃの調製
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の化合物８５−Ｂ（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（９ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ、５当量、水中で１Ｍ）を加えた。溶液を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物に飽和ＮＨ４ＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の化合物８５−Ｃを得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）で精製し、化合物８５−Ｃ（３１０ｍｇ、４４％収率）を無色油として得た．
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ：３４６．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）
【０６２４】
化合物８５−Ｄの調製
Ｎａ（７９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に２５℃で少しずつ多数回加え、Ｎａが消失するまで攪拌した後、化合物８５−Ｃ（３１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＣＯＯＥｔ（５ｍＬ）の混合物を、上記溶液に窒素下で５分かけて滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物８５−Ｄ（２９０ｍｇ、８５％収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：１９４３７−１００−１Ｃ（Ｍ＋Ｈ：３４４．１）。
【０６２５】
化合物８５−Ｅの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物８５−Ｄ（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。添加後、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物８５−Ｅ（２００ｍｇ、６９％収率）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４１．１）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，１６．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０６２６】
化合物８５−Ｅの調製
Ｎａ（６８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５当量）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に２５℃で少しずつ多数回加え、Ｎａが消失するまで攪拌した。その後、化合物８５−Ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物８５−Ｅ（２２０ｍｇ、粗物質）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４１．１）。
【０６２７】
化合物８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（３ｍＬ）中の化合物８５−Ｅ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分）で精製し、ラセミ体生成物（８９ｍｇ）を無色油として得た。ラセミ体を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）でさらに分離し、エナンチオマー８５−Ｅｎｔ１（４２ｍｇ、２１％収率）を淡黄色固体として得、エナンチオマー８５−Ｅｎｔ２（４３ｍｇ、２１．５％収率）を白色固体として得た。
８５−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２０、１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．９９９分、ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３９９．０）
８５−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２０、１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝５．５８３分、ｅｅ：９９．９４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３９９．０）
【０６２８】
実施例６９：化合物８６−Ｅｎｔ１及び８６−Ｅｎｔ２の合成
【０６２９】
【化１１２】
2020503332.tif 000119
【０６３０】
化合物ＡＣ−１１の調製手順
水素化ナトリウム（２５．３６ｍｇ、６３４．１０ｕｍｏｌ、６０％純度）を、窒素下でオーブン乾燥バイアルに加え、ＴＨＦ（１．５９ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却した。化合物８４−Ｆ（１００．００ｍｇ、３１７．０５ｕｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。その後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（８３．７３ｍｇ、６０２．４０ｕｍｏｌ、５６．５７ｕＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。その後、混合物を６０℃に６時間加熱した。ヨウ化ナトリウム（９５．０５ｍｇ、６３４．１０ｕｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩攪拌した。その後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Ｒｆ＝５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で約０．２）で精製し、分離できず未特定の副生成物を含有した１００ｍｇ（８４％収率）の黄色油を得た。この混合物をさらに精製せずに次ステップで使用した。その後、残渣（１００．００ｍｇ、２６７．７５ｕｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３４ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、６６９．３７ｕＬ）で処理し、一晩攪拌した。追加のＨＣｌ（１Ｍ、６６９．３７ｕＬ）を加え、混合物を７５℃に３時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、２０ｍＬのブライン及び６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色固体を単離し（８６−Ａ）、さらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３０．２）
【０６３１】
化合物８６−Ｂの調製手順
化合物８６−Ａ（８８．００ｍｇ、２６７．１３ｕｍｏｌ）をギ酸エチル（３９５．７８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、４３０．２０ｕＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中で５．４Ｍ、１９７．８７ｕＬ）で処理した。混合物をトルエン（３．８２ｍＬ）で希釈し、一晩攪拌した。その後、水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを約５に調整した。その後、酢酸エチルを加え、層を分離した。有機相をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、油を得た。その後、物質をさらに精製せずに次ステップで使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５８．２）。予め得られた油（９５．５０ｍｇ、２６７．１８ｕｍｏｌ）をエタノール（１．２７ｍＬ）及び水（６３．６１ｕＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１８５．６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流で２時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、固体を得た。その後、固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中に溶解した。その後、層を分離し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、この物質（８６−Ｂ）を精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５５．２）
【０６３２】
化合物８６−Ｃの調製手順
エーテル（２．６７ｍＬ）中の８６−Ｂ（９４．７０ｍｇ、２６７．１８ｕｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、３０５．７０ｕＬ）を室温で加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌した後、エーテルで希釈し、５％のＨＣｌ溶液（２×）で洗浄した。水層を組み合わせ、エーテル（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。淡黄色泡（８６−Ｃ）をさらに精製せずに順に次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５５．２）
【０６３３】
化合物８６−Ｅｎｔ１及び８６−Ｅｎｔ２の調製手順
化合物８６−Ｃ（９４．７０ｍｇ、２６７．１８ｕｍｏｌ）をトルエン（２．６７ｍＬ）中に溶解し、ＤＤＱ（６６．７２ｍｇ、２９３．９０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に９０分間加熱した後、室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇカラム）で精製した。生成物を油として単離した。その後、これをＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＧ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：ＣＯ２中で４０％メタノール［流速：１００ｍＬ／分］、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ）で分離し、８６−Ｅｎｔ−１（１４．８ｍｇ、Ｒｔ＝２．４９分）及び８６−Ｅｎｔ−２（１４．３ｍｇ、Ｒｔ＝４．０９分）をオフホワイト固体として得た。
８６−Ｅｎｔ１のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５３．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．３，１２．２，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）。
８６−Ｅｎｔ２のデータ
ＨＰＬＣ：（純度：９８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５３．２）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，７．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．３，１２．２，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０６３４】
実施例７０：化合物８７−Ｅｎｔ１及び８７−Ｅｎｔ２の合成
【０６３５】
【化１１３】
2020503332.tif 000120
【０６３６】
化合物８７−Ｅｎｔ１及び８７−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６３７】
８７−Ａの合成手順
ＮａＨ（９９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、２−フルオロベンジルクロリド（３５２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物８７−Ａ（５００ｍｇ、９１．９％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４１０．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．５６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０６３８】
８７−Ｅｎｔ１及び８７−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
粗製の反応混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、８７−Ｅｎｔ１（６７ｍｇ、４２．１％収率）及び８７−Ｅｎｔ２（６７ｍｇ、４２．１％収率）を白色固体として得た。
８７−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９９．８２％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３８９．１）。
８７−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９８．９６％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３８９．０）。
【０６３９】
実施例７１：化合物８８−Ｅｎｔ１及び８８−Ｅｎｔ２の合成
【０６４０】
【化１１４】
2020503332.tif 000121
【０６４１】
化合物８８−Ｅｎｔ１及び８８−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６４２】
８８−Ａの調製手順：
ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（４８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物８８−Ａ（４８０ｍｇ、７２．０％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），５．７２−６．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０６４３】
化合物８８−Ｅｎｔ１及び８８−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
粗製の反応物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、８８−Ｅｎｔ１（４８ｍｇ、５６．８％収率）及び８８−Ｅｎｔ２（４８ｍｇ、５６．８％収率）を白色固体として得た。
８８−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０２−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９９．５８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４５．１）。
８８−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０２−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃（ｅｅ：９９．３０％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４５．１）。
【０６４４】
実施例７２：８９−Ｅｎｔ１及び８９−Ｅｎｔ２の合成
【０６４５】
【化１１５】
2020503332.tif 000122
【０６４６】
化合物８９−Ｅｎｔ１及び８９−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６４７】
８９−Ａの調製手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−フルオロベンジルクロリド（５７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０〜１８℃で少しずつ加えた。反応混合物を１０〜１８℃で６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物８９−Ａ（６４５ｍｇ、収率：７１％）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．２２（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝３．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４８】
化合物８９−Ｅｎｔ１及び８９−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
最終ＤＤＱ酸化混合物を濃縮し、粗物質を得、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で精製し、ラセミ混合物（２２０ｍｇ、収率：６２％）として得た。ラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに分離し、８９−Ｅｎｔ１（３５ｍｇ、収率：１６％Ｒｔ＝３．３５５分）及び８９−Ｅｎｔ２（３６ｍｇ、収率：１６％、Ｒｔ＝３．６９４分）を得た。両方を淡白色固体として得た。
８９−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．２％）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３８９．１）
８９−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９７．２％）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３８９．１）
【０６４９】
実施例７３：９０−Ｅｎｔ１及び９０−Ｅｎｔ２の合成
【０６５０】
【化１１６】
2020503332.tif 000123
【０６５１】
化合物９０−Ｅｎｔ１及び９０−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６５２】
９０−Ａの調製手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（５３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０〜１８℃で一度に加えた。反応混合物を１０〜１８℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物９０−Ａ（６２０ｍｇ、収率：７１％）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１２．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６７−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０８−０．０５（ｍ，２Ｈ）
【０６５３】
化合物９０−Ｅｎｔ１及び９０−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
最終ＤＤＱ酸化混合物を濃縮し、粗物質を得、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で精製し、ラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに分離し、９０−Ｅｎｔ１（１９４２５−１０２−１、７２ｍｇ、収率：３４％、Ｒｔ＝３．３３６分）及び９０−Ｅｎｔ２（１９４２５−１０２−２、６５ｍｇ、収率：３０．９％、Ｒｔ＝３．９３４分）を得た。両方とも淡白色固体である。
９０−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．１％）
ＨＰＬＣ：（純度：９５．４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３３５．０）
９０−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．５％）
ＨＰＬＣ：（純度：９８．４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３３５．０）
【０６５４】
実施例７４：９１−Ｅｎｔ１及び９１−Ｅｎｔ２の合成
【０６５５】
【化１１７】
2020503332.tif 000124
【０６５６】
化合物９１−Ｅｎｔ１及び９１−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６５７】
９１−Ａの調製手順：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、６０％のＮａＨ（５３０ｍｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を窒素保護下で加えた。反応混合物を２０分間攪拌した後、臭化イソプロピル（１．６ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を９〜１５℃で４０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（ＰＥ中で５％〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物９１−Ａ（５００ｍｇ、５５％収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４４．２）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５８】
化合物９１−Ｅｎｔ１及び９１−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
粗製のＤＤＱ反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（ＰＥ中で５％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の化合物（２００ｍｇ）を得た。これを分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；３０％）でさらに精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ＊２５ｍｍ；５ｕｍ）；条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ；３５％〜６５％）で再精製し、所望の化合物９１−Ｅｎｔ１（３８ｍｇ、２８％収率）及び９１−Ｅｎｔ２（３６ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。
９１−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．３３７分、ｅｅ：９９．８６％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２３．０）
９１−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．２３２分、ｅｅ：９９．８０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ：３４５．１）
【０６５９】
実施例７５：化合物９２−Ｅｎｔ１及び９２−Ｅｎｔ２の合成
【０６６０】
【化１１８】
2020503332.tif 000125
【０６６１】
化合物９２−Ｅｎｔ１及び９２−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６６２】
９２−Ａの調製手順：
Ｐｙ／ＴＨＦ（１ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物６０−Ｅ（５００ｍｇ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、１０％）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下で３５℃にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がほとんど消費され、所望の生成物が観察されたことを示した。混合物を濾過し、蘆液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。蘆液を、濃縮し、化合物９２−Ａ（３８０ｍｇ、７７％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６３】
化合物９２−Ｅｎｔ１及び９２−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、ラセミ生成物（４０ｍｇ、６６．７％収率）を固体として得た。ラセミ体をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）移動相：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）で分離し、９２−Ｅｎｔ１（５ｍｇ、１２．５％収率、Ｒｔ＝３．７５４分）及び９２−Ｅｎｔ２（５ｍｇ、１２．５％収率、Ｒｔ＝５．１２２分）を白色固体として得た。
９２−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９９．１％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０１．０）
９２−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．３％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０１．０）
【０６６４】
実施例７６：９３−Ｅｎｔ１及び９３−Ｅｎｔ２の合成
【０６６５】
【化１１９】
2020503332.tif 000126
【０６６６】
化合物９３−Ｅｎｔ１及び９３−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６６７】
９３−Ａの調製手順：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、化合物８５−Ａ（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１６℃で加え、１６℃で１時間攪拌した。その後、３−フルオロ臭化ベンジル（５７０ｍｇ、３．０ｍｏｌ、１．２当量）を１６℃で加え、１６℃で１６時間攪拌した。その後、反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体９３−Ａ（８００ｍｇ、粗物質）を得た。
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：４１０．２）
【０６６８】
化合物９３−Ｅｎｔ１及び９３−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
その後、完了したＤＤＱ反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、黒色油を得た。これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、黄色固体（１７０ｍｇ）を得た。生成物（ラセミ体、１７０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ；条件：ＭｅＯＨ−ＣＯ２、４０％）で分離し、９３−Ｅｎｔ１を白色固体（３６ｍｇ、収率＝１６％）として得、９３−Ｅｎｔ２を白色固体（３０ｍｇ、収率＝１３．６％）として得た。
９３−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：３８９．０）。
ＨＰＬＣ：（純度：９５．９７％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：１００％）。
９３−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｎａ］：４１１．０）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９８．８８％）。
【０６６９】
実施例７７：９４−Ｅｎｔ１及び９４−Ｅｎｔ２の合成
【０６７０】
【化１２０】
2020503332.tif 000127
【０６７１】
化合物９４−Ｅｎｔ１及び９４−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６７２】
９４−Ａの調製手順：
ＮａＨ（７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、３−メトキシベンジルクロリド（２３２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９４４１−１４３−１Ａ）は、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物９４−Ａ（４１０ｍｇ、９７．７％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
【０６７３】
化合物９４−Ｅｎｔ１及び９４−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
ＤＤＱ反応混合物を濃縮し、残渣を得、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、９４−Ｅｎｔ１（５１ｍｇ、３２．０％収率）及び９４−Ｅｎｔ２（７７ｍｇ、３５．８％収率）を白色固体として得た。
９４−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９６．５１％）
ＳＦＣ：：（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９５．４６％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０１．１）。
９４−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．５７％）。
ＳＦＣ：：（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９６．２５％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０１．１）。
【０６７４】
実施例７８：９５−Ｅｎｔ１及び９５−Ｅｎｔ２の合成
【０６７５】
【化１２１】
2020503332.tif 000128
【０６７６】
化合物９５−Ｅｎｔ１及び９５−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６７７】
９５−Ａの調製手順：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（３００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、６０％のＮａＨ（１１９．４ｍｇ、２．９８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素保護下で１５〜２３℃にて３０分間攪拌した。その後、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩化水素（２１６ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した（１９１４６−８５−１と組み合わせ後処理）。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（ＰＥ中で３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物９５−Ａ（４３０ｍｇ、８１．９％収率）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３９６．１）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７８】
化合物９５−Ｅｎｔ１及び９５−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
ＤＤＱ反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（ＰＥ中で１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の化合物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ＊２５ｍｍ；５ｕｍ）；条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ；３０％〜６０％）、及び分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ；４０％）でさらに精製し、所望の化合物９５−Ｅｎｔ１（７７ｍｇ、５０％収率）及び９５−Ｅｎｔ２（７３ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。
９５−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．５９３分、ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７５．０）
９５−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．４８％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．７５１分、ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７５．０）
【０６７９】
実施例７９：９６−Ｅｎｔ１及び９６−Ｅｎｔ２の合成
【０６８０】
【化１２２】
2020503332.tif 000129
【０６８１】
化合物９６−Ｅｎｔ１及び９６−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６８２】
９６−Ａの調製手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（６６４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。ブロモシクロブタン（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物９６−Ａ（２２０ｍｇ、３７．３％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０６８３】
化合物９６−Ｅｎｔ１及び９６−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
ＤＤＱ反応混合物を濃縮し、残渣を得、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、９６−Ｅｎｔ１（１５ｍｇ、３７．７％収率）を白色固体として得、９６−Ｅｎｔ２（１５ｍｇ、３７．７％収率）を白色固体として得た。
９６−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９１．４％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３５．１）。
９６−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９２．３％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３５．１）。
【０６８４】
実施例８０：９７−Ｅｎｔ１及び９７−Ｅｎｔ２の合成
【０６８５】
【化１２３】
2020503332.tif 000130
【０６８６】
化合物９７−Ｅｎｔ１及び９７−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０６８７】
９７−Ａの調製手順：
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、６０％のＮａＨ（２６６ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、窒素保護下で２２〜３４℃にて３０分間攪拌した。その後、２−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド（３５４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物９７−Ａ（７８６ｍｇ、粗物質）をオフホワイト固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６８８】
化合物９７−Ｅｎｔ１及び９７−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
ＤＤＱ反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（ＰＥ中で２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の化合物を得た。これを分取ＳＦＣ（カラム：キラルセルＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ；３０％）でさらに精製し、所望の化合物である９７−Ｅｎｔ１（２８ｍｇ、４０．９％収率）及び９７−Ｅｎｔ２（２９ｍｇ、４０．９％収率）を白色固体として得た。
９７−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．５１８分、ｅｅ：９７．３０％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７２．１）
９７−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．３０％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．７０６分、ｅｅ：９４．４２％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７２．１）
【０６８９】
実施例８１：９８−Ｅｎｔ１及び９８−Ｅｎｔ２の合成
【０６９０】
【化１２４】
2020503332.tif 000131
【０６９１】
化合物９８−Ｅｎｔ１及び９８−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができるが、ＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌで処理する際にＴＢＳ基は除去され、以下に示す代替の酸化手順を最終ステップで使用している点に留意されたい。
【０６９２】
９８−Ａの調製手順：
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、６０％のＮａＨ（２６５．６ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、窒素保護下で２１〜３０℃にて３０分間攪拌した。その後、化合物８５−Ａ（５１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた混合物を２１〜３０℃で６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物９８−Ａ（８９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、粗物質）を淡茶色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４６０．３）。
【０６９３】
９８−Ｂの調製手順：
化合物９８−Ｂは、８５−Ｂから８５−Ｆの合成について記載したものと類似の方法で、９８−Ａから作製することができる。
【０６９４】
９８−Ｅｎｔ１及び９８−Ｅｎｔ２の調製手順（代替の酸化プロトコル）：
氷水浴中で０℃に冷却した無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物９８−Ｂ（２４０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン［ＤＢＤＭＨ（１０５．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素保護下で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ピリジン（５８１．４ｍｇ、７．３５ｍｇ、１０当量）を加え、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳ（１９１４６−１３６−１Ａ）は、所望の化合物ＭＳ値が検出されたことを示した。その後、反応混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュ（ＰＥ中で２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の化合物を得た。これを分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；５ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ−ＩＰＡ；３０％）でさらに分離し、所望の化合物９８−Ｅｎｔ１（５６ｍｇ、４６．９％収率）及び９８−Ｅｎｔ２（５６ｍｇ、４６．９％収率）を白色固体として得た。
９８−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝３．９８１分、ｅｅ：９９．９０％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２５．１）
９８−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．１９％）
ＳＦＣ：（Ｒｔ＝４．６７１分、ｅｅ：９９．９４％）
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２５．１）
【０６９５】
実施例８２：９９−Ｅｎｔ１及び９９−Ｅｎｔ２の合成
【０６９６】
【化１２５】
2020503332.tif 000132
【０６９７】
化合物９９−Ｅｎｔ１及び９９−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０６９８】
９９−Ａの調製手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、３−（クロロメチル）ピリジン（９７８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０〜２２℃で一度に加えた。反応混合物を１０〜２２℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物８５−Ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物９９−Ａ（８００ｍｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３９３．２）
【０６９９】
化合物９９−Ｅｎｔ１及び９９−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、粗製のＤＢＭＤＨ酸化混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、ラセミ体（約９０ｍｇ）を得た。これをＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ、カラム：Ｃ２  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）で分離し、９９−Ｅｎｔ１（約３０ｍｇ、純度：９２．０３％のＨＰＬＣで検出）を白色固体として得、９９−Ｅｎｔ２（約３０ｍｇ、純度：８５．８８％のＨＰＬＣで検出）を白色固体として得た。
９９−Ｅｎｔ１（３０ｍｇ、純度：９２．０３％）を分取ＨＰＬＣ（条件：水（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ）で再精製し、不純生成物（約１５ｍｇ、純度：９１．５７１％のＳＦＣで検出）を得た。これをＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ、カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）でさらに分離し、９９−Ｅｎｔ１（１１ｍｇ、９．２６％収率、Ｒｔ＝３．１８８分）を白色固体として得た。
９９−Ｅｎｔ２（約３０ｍｇ、純度：８５．８８％）を分取ＨＰＬＣ（条件：水（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ）で再精製し、不純生成物（約１５ｍｇ、純度：９３．８３％のＳＦＣで検出）を得た。これをＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ、カラム：キラルｐａｒｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）でさらに分離し、９９−Ｅｎｔ２（１１ｍｇ、９．２６％収率、Ｒｔ＝５．２１６分）を白色固体として得た。
化合物９９−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
ＨＰＬＣ：（純度：９８．０３％）
ＳＦＣ：（純度：９８．４９１％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７２．０）
化合物９９−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），
ＨＰＬＣ：（純度：９３．３５％）
ＳＦＣ：（純度：９７．８３３％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７２．０）
【０７００】
実施例８３：１００−Ｅｎｔ１及び１００−Ｅｎｔ２の合成
【０７０１】
【化１２６】
2020503332.tif 000133
【０７０２】
化合物１００−Ｅｎｔ１及び１００−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７０３】
１００−Ａの調製手順：
１５ｍＬのＤＭＦ中の化合物８５−Ａ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下して加えた。１５分後、４−（クロロメチル）ピリジンを加え、反応混合物を２２〜２６℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量応答が観察されたことを示した。混合物を飽和水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空に濃縮し、粗製の化合物１００−Ａ（８００ｍｇ、粗物質）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：３９３．２）
【０７０４】
化合物１００−Ｅｎｔ１及び１００−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、粗製のＤＢＭＤＨ酸化混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）で精製し、ラセミ体（５０ｍｇ、収率＝７４％）を黄色油として得た。
ラセミ体をＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ、カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ））でさらに分離し、１００−Ｅｎｔ１（７ｍｇ、Ｒｔ＝１．３１４分、収率＝２８％）を白色固体として得、１００−Ｅｎｔ２（７ｍｇ、Ｒｔ＝２．６６７分、収率＝２８％）を白色固体として得た。
１００−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６８−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９８．２２％）
ＳＦＣ：（純度：９９．２５％）
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：３７２．１）
１００−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９６％）
ＳＦＣ：（純度：９７．４２％）
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：３７２．１）
【０７０５】
実施例８４：１０１−Ｅｎｔ１及び１０１−Ｅｎｔ２の合成
【０７０６】
【化１２７】
2020503332.tif 000134
【０７０７】
化合物１０１−Ｅｎｔ１及び１０１−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７０８】
１０１−Ａの調製手順：
１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物８５−Ａ（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を２６℃で１．５時間攪拌した。その後、３−（ブロモメチル）−５−メチルイソキサゾール（４３８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２３〜２８℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、新しいスポットが１つ観察されたことを示した。混合物を３０ｍＬの氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０〜７０：３０）で精製し、化合物１０１−Ａ（５４０ｍｇ、６２．８％収率、純度：７８．３％）を無色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３９７．２）
【０７０９】
化合物１０１−Ｅｎｔ１及び１０１−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、粗製のＤＢＭＤＨ酸化混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ラセミ体（約４０ｍｇ）を得た。これをＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＩＰＡ、カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；５ｕｍ）で分離し、１０１−Ｅｎｔ１（１３ｍｇ、２１．８％収率、Ｒｔ＝４．１５２分）を白色固体として得、１０１−Ｅｎｔ２（１５ｍｇ、２５．１％収率、Ｒｔ＝４．８２７分）を白色固体として得た。
１０１−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．３４％）。
ＳＦＣ：（純度：９９．７８％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７６．０）。
１０１−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍＨｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．５１％）。
ＳＦＣ：（純度：９９．９１％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７６．０）。
【０７１０】
実施例８５：１０２−Ｅｎｔ１及び１０２−Ｅｎｔ２の合成
【０７１１】
【化１２８】
2020503332.tif 000135
【０７１２】
化合物１０２−Ｅｎｔ１及び１０２−Ｅｎｔ２は、８５−Ｅｎｔ１及び８５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７１３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物８５−Ａ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を２６℃で加え、２６℃で１時間攪拌した。その後、４−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（３５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を２６℃で加え、反応懸濁液を２６℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、黄色固体（５７０ｍｇ、収率＝７０％）を得た。
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２）
【０７１４】
化合物１０２−Ｅｎｔ１及び１０２−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、粗製のＤＢＭＤＨ酸化混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製し、白色固体（２８ｍｇ、収率＝９１％）を得た。ラセミ化合物（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：ＥｔＯＨ−ＣＯ２、４０％）で分離し、１０２−Ｅｎｔ１を白色固体（１２ｍｇ、収率＝４２．９％）として得、１０２−Ｅｎｔ２を白色固体（９ｍｇ、収率＝３２．１％）として得た。
１０２−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＳＦＣ：（ｅｅ：９９．０８％）
ＬＣＭＳ：（［Ｍ＋Ｈ］：３８６．１）
１０２−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
【０７１５】
実施例８６：化合物１０３−Ｅｎｔ１及び１０３−Ｅｎｔ２の合成
【０７１６】
【化１２９】
2020503332.tif 000136
【０７１７】
１０３−Ａの調製手順：
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の化合物２，４−ジメトキシベンジルアミン（１００ｇ、５９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物アクリル酸エチル（６０ｇ、５９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を１０〜２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を真空濃縮し、化合物１０３−Ａ（１５８ｇ、粗物質）を黄色ガムとして得た．
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２６８．１）
【０７１８】
化合物１０３−Ｂの調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物１０３−Ａ（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−ブロモプロパノイルブロミド（４８ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（２３ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物に水（５００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、化合物１０３−Ｂ（８０ｇ、粗物質）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０４．０）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ）
【０７１９】
化合物１０３−Ｃの調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素雰囲気下で６０℃にて加熱した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の化合物１０３−Ｂ（１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及びｔＢｕＭｇＣｌ（９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、２．５当量、ＴＨＦ中で１Ｍ）の溶液をシリンジで３０分間かけて同時に滴下して加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜２：１）で精製し、化合物１０３−Ｃ（７．５ｇ、７３％収率）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７８．１）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，６Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７２０】
化合物１０３−Ｄの調製
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の化合物１０３−Ｃ（３０ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２１．９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＥＶＫ（１０．９ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した所望の生成物を検出した。混合物を真空濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、化合物１０３−Ｄ（３３ｇ、８４％収率）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３６１．１）。
【０７２１】
化合物１０３−Ｅの調製
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１０３−Ｄ（３０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（５．４ｇ、９９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した所望の生成物を検出した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質を得た。これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、化合物１０３−Ｅ（２７ｇ、９４．７％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４４．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
【０７２２】
化合物１０３−Ｆの調製
２００ｍＬのＴＨＦ中の化合物１０３−Ｅ（６．０ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５３ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ、１．８当量）を氷浴（０〜５℃）下で少しずつ冷却しながら加えた後、混合物を０〜５℃で１．５時間攪拌した。化合物ヨウ化メチル（３．７３ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。得られた混合物を１３℃〜２３℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、化合物１０３−Ｅがほとんど残っておらず、いくつかのスポットが観察されたことを示した。混合物を３００ｍＬの水及び５０ｍＬのブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、化合物１０３−Ｆ（２．５ｇ、４０．０６％収率）を淡黄色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．９７，５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，６Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７２３】
化合物１０３−Ｇの調製
化合物１０３−Ｆ（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０ｍＬのＴＦＡ中に加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、化合物１０３−Ｆが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることでｐＨを７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）で精製し、化合物１０３−Ｇ（９００ｍｇ、６２％収率）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０７２４】
化合物１０３−Ｈの調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物１０３−Ｇ（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた後、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（４１１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．５当量、０．１８ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、化合物１０３−Ｇが完全に消費されたことを示した。混合物を３０ｍＬの水及び５ｍＬのブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）で精製し、化合物１０３−Ｈ（１８０ｍｇ、４２．３％収率）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０１、５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，１７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，１７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０７２５】
化合物１０３−Ｉの調製
４ｍＬのギ酸エチル中の化合物１０３−Ｈ（２３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．６６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ、３．４当量、メタノール中で５．４Ｍ）を加えた。混合物を窒素下で２６℃にて１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、化合物１０３−Ｈが完全に消費されたことを示した。混合物を３０ｍＬの水中にゆっくり注ぎ、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨを６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の化合物１０３−Ｉ（２３０ｍｇ）を淡黄色ガムとして得た。
【０７２６】
化合物１０３−Ｊの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１０３−Ｉ（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。添加後、混合物を７０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１０３−Ｊ（２２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４５、４．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０７２７】
化合物１０３−Ｋの調製
４ｍＬのメタノール中の化合物１０３−Ｊ（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．７８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、４．０当量、メタノール中で２Ｍ）を加えた。添加後、混合物を２４℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２，）は、化合物１０３−Ｊが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨを約６に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の化合物１０３−Ｋ（２２０ｍｇ）を淡黄色ガムとして得た。
【０７２８】
１０３−Ｅｎｔ１及び１０３−Ｅｎｔ２の調製
トルエン／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物１０３−Ｋ（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、化合物１０３−Ｋが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）及び分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）で精製し、ラセミ体（８５ｍｇ）を得た。これをＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＩＰＡ、カラム：ＩＣ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；１０ｕｍ）で分離し、９２％の純度でピーク１（２５ｍｇ）得、及び８３．８％の純度でピーク２（２８ｍｇ）を得た。ピーク１（２５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（条件：水（０．２２５％ＦＡ−ＣＡＮ、カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ）で再精製し、化合物１０３−Ｅｎｔ１（６ｍｇ、２．７％収率、Ｒｔ＝６．９７２分）を淡黄色固体として得た。ピーク２（２８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（条件：水（０．２２５％ＦＡ−ＣＡＮ、カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ）で再精製し、化合物１０３−Ｅｎｔ２（５ｍｇ、２．３％収率。Ｒｔ＝８．０４６分）を淡黄色固体として得た。
化合物１０３−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．１８、１７．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．７３％）
ＳＦＣ：（純度：９９．７９９％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４５．０）
化合物１０３−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．６２，１７．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．３４％）
ＳＦＣ：（純度：９９．３２２％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４５．０）
【０７２９】
実施例８７：化合物１０４−Ｅｎｔ１及び１０４−Ｅｎｔ２の合成
【０７３０】
【化１３０】
2020503332.tif 000137
【０７３１】
１０４−Ａの調製：
Ｐｙ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０３−Ｅ（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％、乾燥）を窒素下で１０℃にて加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２５℃にて４８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。セライトパッドを介して懸濁液を濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＣＡＮ；流速：２５ｍＬ／分）で精製し、化合物１０４−Ａ（２．６ｇ、５２％収率）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３２】
化合物１０４−Ｂの調製
ＴＦＡ（４０ｍＬ）中の化合物１０４−Ａ（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２、着色としてＤＮＰＨ）は、出発物質が完全に消費され、いくつかの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×１）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×８）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０４−Ｂ（１．０４ｇ、収率＝７１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６５−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０７３３】
化合物１０４−Ｃの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０４−Ｂ（１．０３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）及びエタン−１，２−ジオール（４．９ｇ、７９ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（７５２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で滴下して加え、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量応答が観察されたことを示し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１００％、Ｒｆ＝０．３）は、新しいスポットが観察されなかったことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１〜２０／１）で精製し、表題の生成物１０４−Ｃを白色固体として得た。（収率＝７８．７％、１．０ｇ）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２４０．０）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３９−５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，３Ｈ）。
【０７３４】
化合物１０４−Ｄの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１０４−Ｃ（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、化合物臭化ベンジル（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．５当量）を１０〜２５℃で一度に加えた。反応混合物を１０〜２５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０４−Ｃが完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１０４−Ｄ（３２０ｍｇ、収率：７１％）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３０．１）
【０７３５】
化合物１０４−Ｅの調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物１０４−Ｄ（３２０ｍｇ、粗物質）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ）を１０〜２３℃で滴下して加えた。反応混合物を１０〜２３℃で１．８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０４−Ｄが完全に消費されたことを示した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３でＰＨ＝９に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１〜１：１）で精製し、化合物１０４−Ｅ（１５０ｍｇ、収率：４２％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２８６．１）
【０７３６】
化合物１０４−Ｆの調製
ギ酸エチル（５ｍｌ）中の化合物１０４−Ｅ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．４９ｍｌ、２．６ｍｍｏＬ、５．０当量、５．４Ｍ）の溶液を１０〜３０℃で滴下して加えた。混合物を１０〜１８℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０４−Ｅが完全に消費されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＰＨ＝４〜５に作製した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、化合物１０４−Ｆ（２００ｍｇ）を得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２３７．１）
【０７３７】
化合物１０４−Ｇの調製
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、Ｖ＝５：１）中の化合物１０４−Ｆ（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、水（３０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗１０４−Ｇ（２２０ｍｇ）を得た。これを精製せずに次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１１．１）
【０７３８】
化合物１０４−Ｈの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１０４−Ｇ（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ、２Ｍ、４．０）の溶液を加えた。混合物を１０〜２１℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）は、ほとんどの出発物質がほぼ消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＰＨ＝４〜５に作製し、水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１０４−Ｈ（１８０ｍｇ、収率：８１％）を黄色油として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０７３９】
化合物１０４−Ｅｎｔ１及び１０４−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（５ｍＬ）中の化合物１０４−Ｈ（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（１３２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０〜２５℃で一度に加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、ほとんどの出発物質が消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、粗物質を得、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で精製し、８０ｍｇ（収率：４５％）のラセミ体を得た。ラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）条件：Ｎｅｕ−ＩＰＡ）でさらに分離し、１０４−Ｅｎｔ１（１９４２５−１２６−１、９ｍｇ、収率：１１．５％、Ｒｔ＝４．７８７分）及び１０４−Ｅｎｔ２（１９４２５−１２６−２、１０ｍｇ、収率：１２．５％、Ｒｔ＝５．２４０分）の両方を淡白色固体として得た。
１０４−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９５．１％）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３０９．０）
１０４−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＳＦＣ：（ｅｅ：９７．０％）
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３０９．０）
【０７４０】
実施例８８：１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２の合成
【０７４１】
【化１３１】
2020503332.tif 000138
【０７４２】
１０５−Ａの調製手順
ＭｅＩ（５．９ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１．２当量）を、１５０ｍＬのＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７ｇ、０．０５１ｍｏｌ、１．５当量）及び化合物８４−Ａ（１４．０ｇ、０．０４ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に０℃で少しずつ加えた後、混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は、化合物８４−Ａが完全に消費され、所望の生成物が観察されたことを示した。５０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３：１）で精製し、化合物１０５−Ａ（６．０ｇ、３８．７％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０７４３】
化合物１０５−Ｂの調製
化合物１０５−Ａ（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に加えた。これを７０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１：１）で精製し、化合物１０５−Ｂ（２．９ｇ、９０．３％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：２７０．０）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０７４４】
化合物１０５−Ｃの調製
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．３７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１０５−Ｂ（２．６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエタン−１，２−ジオール（６．０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９４４１−１４８−１Ａ）は、化合物１０５−Ｂが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、化合物１０５−Ｃ（１．９ｇ、６３．３％収率）を淡固体として得た。これをＨＮＭＲで確認した（１９４４１−１４８−１Ｃ）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３１４．０）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０７４５】
化合物１０５−Ｄの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物１０５−Ｃ（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（２００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（４３０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９１６５−４−１Ａ）は、化合物１０５−Ｃが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、化合物１０５−Ｄ（３００ｍｇ、５１．４％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３６８．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．４１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．２１（ｍ，１Ｈ），０．０６−０．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０７４６】
化合物１０５−Ｅの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１０５−Ｄ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９１６５−７−１Ａ）は、化合物１０５−Ｄが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、化合物１０５−Ｅ（２５０ｍｇ、９４．７％収率）を黄色油として得た。これをＨＮＭＲで確認した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３２４．０）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１８（ｍ，１Ｈ），０．０７−０．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０７４７】
化合物１０５−Ｆの調製
ＨＣＯ２Ｅｔ（５ｍＬ）中の化合物１０５−Ｅ（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．４ｍＬ、ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９１６５−１０−１Ａ）は、化合物１０５−Ｅが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、化合物１０５−Ｆ（２５０ｍｇ、９２．３％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５２．１）。
【０７４８】
化合物１０５−Ｇの調製
５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ＝５：１）中の化合物１０５−Ｆ（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９１６５−１６−１Ａ）は、化合物１０５−Ｆが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、化合物１０５−Ｇ（１００ｍｇ、４０．３％収率）を白色固体として得た。これをＨＮＭＲで確認した（１９１６５−１６−１Ｃ）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４９．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．０８−６．１３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．００−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．４８−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０７４９】
化合物１０５−Ｈの調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１０５−Ｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ、３．０当量、０．８６ｍｍｏｌ、５．４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳ（１９１６５−２５−１Ａ）は、化合物１５−Ｇが完全に消費されたことを示した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、化合物１０５−Ｈ（９０ｍｇ、９０．０％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４９．１）。
【０７５０】
１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２の調製
トルエン（２ｍＬ）中の化合物１５−Ｈ（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＤＱ（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５）は、化合物９が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を得、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、１０５−Ｅｎｔ１（１７ｍｇ、３８．０％収率）及び１０５−Ｅｎｔ２（１７ｍｇ、３８．０％収率）を白色固体として得た。
１０５−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．１０−０．１３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９８．４８％）
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．６％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４７．１）。
１０５−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．１１−０．１３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４７．０）。
【０７５１】
実施例８９：化合物１０６−Ｅｎｔ１及び１０６−Ｅｎｔ２の合成
【０７５２】
【化１３２】
2020503332.tif 000139
【０７５３】
化合物１０６−Ｅｎｔ１及び１０６−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０７５４】
化合物１０６−Ａの合成手順：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物１０５−Ｃ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（３５５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０５−Ｃが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物１０６−Ａ（３００ｍｇ、６９．３％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３７２．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．９５−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０７５５】
化合物１０６−Ｅｎｔ１及び１０６−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
粗ＤＤＱ酸化混合物を濃縮し、残渣を得、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、１０６−Ｅｎｔ１（１０ｍｇ、１８．３％収率）及び１０６−Ｅｎｔ２（１０ｍｇ、１８．３％収率）を白色固体として得た。
１０６−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．１５−６．１６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５０（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．１２％）
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．４８％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５１．１）。
１０６−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．１５−６．１６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：１００％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５１．０）。
【０７５６】
実施例９０：化合物１０７−Ｅｎｔ１及び１０７−Ｅｎｔ２の合成
【０７５７】
【化１３３】
2020503332.tif 000140
【０７５８】
化合物１０７−Ｅｎｔ１及び１０７−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。
【０７５９】
化合物１０７−Ａの合成手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０５−Ｃ（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（３２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物１０７−Ａ（３２０ｍｇ、８２．９％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０４．１）。
【０７６０】
化合物１０７−Ｅｎｔ１及び１０７−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
ＤＤＱ酸化混合物を濃縮し、残渣を得、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、１０７−Ｅｎｔ１（２３ｍｇ、４２．０％収率）及び１０７−Ｅｎｔ２（２４ｍｇ、４３．９％収率）を白色固体として得た。
１０７−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１３−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．２９％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３８３．０）。
１０７−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１３−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで２．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．１０％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３８３．０）。
【０７６１】
実施例９１：化合物１０８−Ｅｎｔ１及び１０８−Ｅｎｔ２の合成
【０７６２】
【化１３４】
2020503332.tif 000141
【０７６３】
化合物１０８−Ｅｎｔ１及び１０８−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７６４】
化合物１０８−Ａの合成手順：
１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物１０５−Ｃ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を氷浴（０〜５℃）下で加えた後、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。その後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３４９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を２０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、新しいスポットが１つ観察されたことを示した。混合物を６０ｍＬの氷水及び１０ｍＬのブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０〜６０：４０）で精製し、化合物１０８−Ａ（４００ｍｇ、８４．７％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，４．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０８、１７．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０７６５】
化合物１０８−Ｅｎｔ１及び１０８−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
反応が完了すると、ＤＢＭＤＨ反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、ラセミ体（約４５ｍｇ）を得た。これをＳＦＣ（条件：Ｎｅｕ−ＥｔＯＨ、カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ；１０ｕｍ）で分離し、１０８−Ｅｎｔ１（９ｍｇ、１２．８％収率、Ｒｔ＝３．１５２分）を白色固体として得、１０８−Ｅｎｔ２（８ｍｇ、１１．４％収率、Ｒｔ＝４．１７９分）を白色固体として得た。
１０８−Ｅｎｔ１のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，１８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６６，１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９７．５７％）
ＳＦＣ：（純度：１００％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４９．１）
１０８−Ｅｎｔ２のスペクトル：
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，１８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度：９８．０５％）
ＳＦＣ：（純度：９９．８９４％）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３４９．１）
【０７６６】
実施例９２：化合物１０９−Ｅｎｔ１及び１０９−Ｅｎｔ２の合成
【０７６７】
【化１３５】
2020503332.tif 000142
【０７６８】
化合物１０９−Ｅｎｔ１及び１０９−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７６９】
化合物１０９−Ａの合成手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０５−Ｃ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。ブロモシクロペンタン（２８６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０５−Ｃが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキをシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）で精製し、化合物５（１７０ｍｇ、５０．０％収率）を黄色固体として得た。これを次ステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３８２．２）。
【０７７０】
化合物１０９−Ｅｎｔ１及び１０９−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、ＤＢＭＤＨ反応混合物を濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、１０９−Ｅｎｔ１（１５ｍｇ、４３．１％収率）を白色固体として得、１０９−Ｅｎｔ２（１５ｍｇ、４３．１％収率）を白色固体として得た。
１０９−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．２２−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４８（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．５６％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３６１．１）。
１０９−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．２２−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４７（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．１０％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３６１．１）。
【０７７１】
実施例９３：化合物１１０−Ｅｎｔ１及び１１０−Ｅｎｔ２の合成
【０７７２】
【化１３６】
2020503332.tif 000143
【０７７３】
化合物１１０−Ｅｎｔ１及び１１０−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７７４】
化合物１１０−Ａの合成手順：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０５−Ａ（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。２−ブロモプロパン（２３５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に加えた。得られた混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０５−Ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。ケーキを乾燥させ、化合物１１０−Ａ（１７０ｍｇ、５０．０％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５６．２）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０７７５】
化合物１１０−Ｅｎｔ１及び１１０−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、ＤＢＭＤＨ反応混合物を濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、１１０−Ｅｎｔ１（１５ｍｇ、４３．１％収率）を白色固体として得、１１０−Ｅｎｔ２（１５ｍｇ、４３．１％収率）を白色固体として得た。
１１０−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．２２−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．３６％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．７６％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３５．１）。
１１０−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．２２−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：１００％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．６７％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３５．１）。
【０７７６】
実施例９４：化合物１１１−Ｅｎｔ１及び１１１−Ｅｎｔ２の合成
【０７７７】
【化１３７】
2020503332.tif 000144
【０７７８】
化合物１１１−Ｅｎｔ１及び１１１−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップで使用した。
【０７７９】
化合物１１１−Ａの合成手順：
トルエン（２ｍＬ）中の化合物１０５−Ｃ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．５当量）、ピリジン（３０３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２３１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物。混合物を１１０℃で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、化合物１１１−Ａ（２５０ｍｇ、５５．４％収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３５４．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．３４−０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０７８０】
化合物１１１−Ｅｎｔ１及び１１１−Ｅｎｔ２の精製及びキラル分離の手順：
完了すると、ＤＢＭＤＨ反応混合物を濃縮し、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、ラセミ化合物を得た。これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）、条件：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ）でさらに精製し、１１１−Ｅｎｔ１（１５ｍｇ、３０．１％収率）を白色固体として得、１１１−Ｅｎｔ２（１５ｍｇ、３０．１％収率）を白色固体として得た。
１１１−Ｅｎｔ１のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．７９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．２９％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．２６％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３３．１）。
１１１−Ｅｎｔ２のスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：（純度：９９．３４％）。
ＳＦＣ：（カラム：キラルパックＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保った後、５％のＢで１．５分間；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃（ｅｅ：９９．１７％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：３３３．０）。
【０７８１】
実施例９５：化合物１１２−Ｅｎｔ１及び１１２−Ｅｎｔ２の合成
【０７８２】
【化１３８】
2020503332.tif 000145
【０７８３】
化合物１１２−Ｅｎｔ１及び１１２−Ｅｎｔ２は、１０５−Ｅｎｔ１及び１０５−Ｅｎｔ２について記載したものと類似の方法で作製することができる。スキーム９８に記載される代替のＤＢＭＤＨ酸化手順を最終ステップ臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銈볯꺁郥邈触蚠볯㲚牢ਾ†볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁賥袐觧醼볯閼裢ꎼ볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼뷯ꢼ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃볯醼볯銼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀賥袐觧醼볯閼裢ꎼ臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ臣膀뿦躁臣龁胣놂菣궂苣뺹蟧閁臣膀賥袐觧醼볯銼裢ꆼ볯鎼볯邼뷯螽胣馼볯躼볯薼迥螎볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯钼볯閼볯銼볯芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯骼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼裢颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯銼裢ꖼ뷯钽볯꺁닧붣迥뎁苣ꦃ菣蚈鯩꺁触蚠볯㲚牢ਾ†껥蚺臣讂臣膀볯ꊼ볯꒼볯趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂뻥龁胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꎼ뷯覼裢ꆼ볯꺼胣뮧该뢛볯骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼苣ꦃ菣骼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯馽뷯薽뷯螽뷯₉ꎼ볯颼†볯閼볯誼볯邼뷯趽볯钼뷯趽胣鲤蟥ꊳ闩骼볯銼볯躽뷯覼臣뺲ꏨ鞁胣ꦃ苣龃賥袐觧銂뻥龁胣鎁苣銂볯ꚼ볯袼苣ꦃ菣骼볯꒼볯銼볯邼뷯趽볯鎼볯趽뷯貼볯邼뷯趽볯膀鷦뚻볯꺼뷯閽裢궼뷯꾼볯覼臣閁苣ꮁ닧붣臣膀볯醼볯銈볯躽뷯醼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯邼볯躏軧覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀볯醼볯銈볯躽뷯銼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯邼볯躏軧覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†볯醼볯銈볯躽뷯醼臣릂菣꾂菣ꮃ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯骼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ볯袼듧ꚺ볯醼볯邼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꚼ볯骼볯ꮂ菣ꂃ볯궂菣ꮃ菣莃苣ꦼ볯₣醼볯邼韃볯躼볯趽뷯₍ꦼ볯꒼볯膀볯閽뷯뮧该뢛볯ꆼ볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾ꊼ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣覼볯膵胩骼볯趽볯込裥鮼苣ꦃ菣ꦸ뫥骼볯邼蓢袼뷯薽볯醼볯邼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯骼볯颼볯躼볯覼胣㲂牢ਾ†볯醼볯銈볯躽뷯銼臣릂菣꾂菣ꮃ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯骼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ볯袼듧ꚺ볯醼볯邼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꚼ볯骼볯ꮂ菣ꂃ볯궂菣ꮃ菣莃苣ꦼ볯₣醼볯邼韃볯躼볯趽뷯₍ꦼ볯꒼볯膀볯閽뷯뮧该뢛볯ꆼ볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾ꊼ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣覼볯膵胩骼볯趽볯込裥鮼苣ꦃ菣ꦸ뫥骼볯邼蓢袼뷯薽볯馼볯躼볯隼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯骼볯颼볯躼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤馼볯骼賥袐觧醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌰㌳⸲楴≦㈾㈰㔰㌰㌳⸲楴쉦゠〰㐱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯銈볯躽뷯醼迥뎁볯醼볯銈볯躽뷯銼臣膀볯邼볯銈볯躽뷯醼迥뎁볯邼볯銈볯躽뷯銼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁苣꺁臣麡볤꺁雦閳臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀苣궂菣ꂃ볯颼臣風볨閁苣讂믤뾛臣꒼볯궼볯ꢼ藩隌触蚠苣肜뗧릂菣莃菣ꞁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯銈볯꺁郥邈触蚠戼㹲 ꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁賥袐觧醼볯閼裢ꎼ볯閼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼뷯ꢼ볯鎼볯邼뷯螽胣颼볯邼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥膀菣궃菣랂苣궃菣뾂菣袼볯躼볯螽胣颼볯邼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷥辇볯銂럦袐觧ꮁ諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖铦貋臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯膀볯蚽볯邼볯閼볯꾁胣隌郥ꦉ볯邼볯銈볯貁껥ꢅ臣袶단閁苣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰볯銼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁胣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂苣ꪃ苣늂菣袼볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯込볯鲀볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁胣隌郥ꦉ볯醼볯銈볯袼볯閼볯趽뷯膀볯閼볯隼볯躏軧覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁苣銂곦릂菣莃菣ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯隼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯隼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯꺁닧붣迥뎁苣ꦃ菣蚈鯩꺁触蚠볯㲚牢ਾ†껥蚺臣讂臣膀볯ꊼ볯꒼볯趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂뻥龁胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯閼볯꺁볯ꎼ뷯覼裢ꆼ볯꺼胣뮧该뢛볯骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼苣ꦃ菣骼볯궼볯銈볯莽뷯閽뷯ₓ뒼뷯覽뷯銽뷯ₔꎼ볯颼†볯邼볯誼볯邼뷯趽볯閼뷯趽胣鲤蟥ꊳ闩骼볯銼볯躽뷯覼臣뺲ꏨ鞁胣ꦃ苣龃賥袐觧銂뻥龁胣鎁苣銂볯ꚼ볯袼苣ꦃ菣骼볯꒼볯銼볯邼뷯趽볯鎼볯趽뷯貼볯邼뷯趽볯膀鷦뚻볯꺼뷯閽裢궼뷯꾼볯覼臣閁苣ꮁ닧붣臣膀볯醼볯銈볯躽뷯醼볯醼볯趽뷯膀볯銼볯鞼볯躏軧覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀볯醼볯銈볯躽뷯銼볯醼볯趽뷯膀볯銼볯鞼볯躏軧覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†볯醼볯銈볯躽뷯醼臣릂菣꾂菣ꮃ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯骼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯閼볯覼볯隼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ볯袼듧ꚺ볯醼볯邼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꚼ볯骼볯ꮂ菣ꂃ볯궂菣ꮃ菣莃苣ꆼ볯銈볯ₓ醼볯邼韃볯躼볯趽뷯₍ꦼ볯꒼볯膀볯閽뷯뮧该뢛볯ꆼ볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾ꊼ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯薼臣꒼볯ꆼ볯뺋藩骼볯薼胣钼볯薼臣ꊼ臣閼裥鎖胣钼볯薼臣銼볯閼裥鎖뿤ꎁ臣貾胣閼볯꺁볯ꞁ볯躼볯蚈雩鮼뗦龀볯銼볯閼뷯겼볯蚈볯ꮂ菣ꂃ룦ꚺ볯钼볯莄볯薽뷯骼볯邼볯薼볯芀戼㹲겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鎼볯鞼볯醼볯芀戼㹲 醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯꺁苣骃苣袃菣㲫牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼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芙雩ꪔ详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣袂苣ꎧ黦ꞁ胣隼볯銈볯貁껥ꢅ臣袶단閁苣膀雦鞁臣钃菣꾂臣肉鳦꺁铧邈觧醼볯邼裢ꆼ臣肸蟨馁苣ꪳ蟩銂鳦馁苣鎁臣貁裥讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀鿧蒁苣ꦃ苣袃菣莃菣袼駧늌闥馨볯銂胩鞁臣뺿臩鞁胣ꚧꫥ銂駩뮎臣膀볯궼볯꾼苣颫鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀賥袐觧醼볯邼裢ꆼ臣鞲ꏨ꺁럦袐觧銂뻥龁胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦릂菣莃菣ꞁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯邼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯邼裢ꖼ뷯钽볯꺁ꫨ붣戼㹲 袃菣ꢂ菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯궼볯궸臣鞲ꏨ꺁볯銼볯銈볯袼볯邼볯趽뷯膀볯醼볯캒趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂藥ꮡ臣龁苣ꦃ苣邃苣ꊂ菣ꮁ胣꒼볯놼볯隼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯캖趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯麛볯ꞁ諦몇臣膀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣膀볯ꚼ볯袼苣ꦃ菣骼苣ꦃ菣醃菣꾂볯ꆼ†볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼鷦뚻볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣钼볯薼菣뾂菣벃菣鞽볯邼볯醼볯꺁볯ꖼ볯鮼뗦龀볯醼볯邼뷯겼볯蚈볯ꆼ볯낼볯₲醼볯邼뷯膽뷯鮼볯ꊼ볯늼†볯邼뷯鎽뷯覼臣蚈鯩鞁胣醼볯邼裢ꖼ뷯钽볯袼볯閼볯鎼뷯螽胣늼뷯鶼볯躼볯鞼볯蚈볯誏臣醼볯邼裢ꖼ뷯钽볯袼볯鎼볯鞼뷯螽胣늼뷯鶼볯躼볯閼볯蚈볯銂뻥龁胣뚵꿥讫뷤隌귥꾁뇦骮臣ꪁ臣ꎁ臣芀戼㹲 醼볯邼裢ꖼ뷯钽볯꺁菣벃苣㲿牢ਾ볯낼볯ꎼ볯袼듧ꚺ볯馼볯躼볯薼볯㲉牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯骼볯閼볯躼볯覼戼㹲뎼볯ꎼ볯袼뷯薽볯醼볯邼볯覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼戼㹲 醼볯邼裢ꖼ뷯钽볯꺁菣벃苣㲿牢ਾ볯낼볯ꎼ볯袼듧ꚺ볯馼볯躼볯薼볯㲉牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯骼볯閼볯躼볯覼戼㹲뎼볯ꎼ볯袼뷯薽볯醼볯邼볯覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼賥袐觧醼볯醼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯醼裢ꖼ뷯钽볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌰㌳⸲楴≦㈾㈰㔰㌰㌳⸲楴쉦゠〰㔱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銈볯躽뷯醼迥뎁볯銼볯銈볯躽뷯銼臣膀껥붖뻤醼볯銼臣鎾臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뎼볯ꎼ닧붣볯ꮂ菣ꂃ볯궂菣ꮃ菣莃苣ꦼ볯₡鎼볯쎐銼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯ꆝ믤骼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯閼볯ꢂ苣躃菣ꮃ뷯込볯躼볯薼臣꒼볯ꆼ볯膵胩骼볯邼볯趽볯込裥鮼볯ꊼ볯늼볯醼볯邼뷯膽뷯膀볯ꊼ볯늼볯钼볯邽뷯覽볯ꮁ苣誂胣醼볯醼裢ꖼ뷯钽볯袼볯躼볯趽뷯膀볯钽볯銼볯馼볯隼裥覼迥뎁볯銼볯銈볯躽뷯銼볯馼볯馼뷯螽胣늼뷯鶼볯躼볯隼볯覼苣鞾臣芀뗧뺯ꯧ鎽賥ꚭ臣몱껥鞁臣讁臣龁胣㲂牢ਾ†볯銼볯銈볯躽뷯醼臣螃菣뾂戼㹲ꢼ볯겼볯骼볯钴뫥骼볯颼볯颼볯覼戼㹲겼볯궼볯骼볯궼볯鎼볯颼볯醼볯㲉牢ਾ볯ꚼ볯骼볯薽뷯骼볯邼볯薼볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯㲌牢ਾ†볯銼볯銈볯躽뷯銼臣螃菣뾂戼㹲ꢼ볯겼볯骼볯钴뫥骼볯馼볯鞼볯覼戼㹲겼볯궼볯骼볯궼볯鎼볯颼볯醼볯㲉牢ਾ볯ꚼ볯骼볯薽뷯骼볯邼볯薼볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼賥袐觧醼볯銼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯銼裢ꖼ뷯钽볯꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌰㌳⸲楴≦㈾㈰㔰㌰㌳⸲楴쉦゠〰㔱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯銈볯躽뷯醼迥뎁볯銼볯銈볯躽뷯銼臣膀껥붖뻤醼볯銼臣鎾臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뎼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯궂菣ꮃ菣莃苣꾼볯銈볯₨鎼볯쎐銼볯邼뷯趽胣閼뷯趽볯ꆝ믤骼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯閼볯꺁볯銈菣궃菣躃菣ꮃ뷯込볯躼볯薼臣꒼볯ꆼ볯膵胩骼볯邼볯趽볯込裥鮼볯ꊼ볯늼볯醼볯邼뷯膽뷯膀볯ꊼ볯늼볯钼볯邽뷯覽볯ꮁ苣誂胣醼볯銼裢ꖼ뷯钽볯袼볯钼볯醼뷯螽胣늼뷯鶼볯躼볯銼볯蚈볯誏臣醼볯銼裢ꖼ뷯钽볯袼볯钼볯颼뷯螽胣늼뷯鶼볯躼볯鎼볯覼苣鞾臣芀뗧뺯ꯧ鎽賥ꚭ臣몱껥鞁臣讁臣龁胣㲂牢ਾ†볯銼볯銈볯躽뷯醼臣螃菣뾂戼㹲ꢼ볯겼볯骼볯钴뫥骼볯邼볯薼볯㲉牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯袼볯骼볯鞼볯躼볯覼戼㹲뎼볯ꎼ볯袼뷯薽볯馼볯躼볯銼볯覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ†볯銼볯銈볯躽뷯銼臣螃菣뾂戼㹲ꢼ볯겼볯骼볯钴뫥骼볯馼볯鎼볯覼戼㹲겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鎼볯钼볯醼볯㲉牢ਾ볯ꚼ볯骼볯薽뷯骼볯馼볯隼볯覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯隼볯隌郥ꦉ볯銼볯銈볯躽뷯醼迥뎁볯銼볯銈볯躽뷯銼臣袐裦ઐ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌳㈳琮晩㸢〲〲〵㌳㈳琮晩ꃂ〰㄰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯誏臣醼볯鎼裢ꖼ뷯钽볯꾁胣龮雦设볯邼볯ꮁ뻥ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯ꚼ볯袼苣ꦃ菣骼苣ꦃ菣醃菣꾂볯ꊼ†볯邼韃볯閼볯趽뷯膀볯閽뷯鮼鷦뚻볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣銼볯薼菣뾂菣벃菣鞽볯邼볯醼볯꺁볯ꖼ볯鮼뗦龀볯醼볯邼뷯겼볯蚈볯ꆼ볯낼볯骼볯銼볯芽뷯銽볯궼볯낼볯骼볯邼뷯鎽뷯覼臣袂苣膀볯銼볯銈볯躽뷯醼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯钽볯銼볯鎼볯钼裥覼迥뎁볯銼볯銈볯躽뷯銼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯钽볯銼볯馼볯醼裥覼苣鞾臣芀뗧뺯ꯧ鎽賥ꚭ臣몱껥鞁臣讁臣龁胣㲂牢ਾ†볯銼볯銈볯躽뷯醼臣螃菣뾂戼㹲ꢼ볯겼볯骼볯钴뫥骼볯颼볯閼볯覼戼㹲겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鎼볯鞼볯銼볯㲉牢ਾ볯ꚼ볯骼볯薽뷯骼볯邼볯薼볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯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