(57)【要約】  本発明は、グルカゴン様ペプチドアナログの制御放出における皮内適用のためのマイクロニードルシステム（ＭＮＳ）に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイであって、ポリビニルピロリドンおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含む、前記マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
皮内適用において制御放出に使用するための製品、特に医薬製品であって、ポリビニルピロリドンおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する、前記製品。
【請求項３】
糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧、肥満症、および代謝症候群の予防および処置のために、皮内適用において制御放出に使用するための、請求項２に記載の製品。
【請求項４】
グルカゴン様ペプチドアナログは、以下の群：エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチドより選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項５】
制御放出の時間は、２時間より長く、１２時間より長く、または２４時間であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項６】
製剤は、最大９９％のポリビニルピロリドン、ならびに他の補助剤および添加剤、特に乳化剤を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項７】
製剤中に２〜７％のポロクサマー、または２〜７％のアルギネート、または０．１〜１％のポリソルベートが存在することを特徴とする、請求項６に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項８】
１つの製剤が、５０〜９９％、７０〜９０％、特に７５〜８０％のポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする、請求項６または７に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項９】
１用量最大５０μｇ／ＭＮＡのグルカゴン様ペプチドアナログを適用することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項１０】
アプリケータシステムを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項１１】
少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログを制御放出するための皮内適用を実行するための方法であって、ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する皮内適用における前記方法。
【請求項１２】
ａ．）本発明によるマイクロニードルシステムを皮膚に固定する工程と、
ｂ．）ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを皮膚に貫入させる工程と
を含む、請求項１１に記載の少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログを制御放出するための皮内適用を実行するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン様ペプチドアナログの制御放出における、皮内適用マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチドＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）は、消化管ホルモンであり、消化管細胞内でＧＬＰ−２と共に形成される。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌性ペプチドであり、血糖値を制御する。その生理学的役割は、正常なグルコースホメオスタシスおよびエネルギーの均衡状態を維持することにある。ＧＬＰ−１は、グルカゴンの分泌を阻害し、胃内容排出を遅延させる。ＧＬＰ−１は、約１分という極度に短い半減期を有するため、治療薬として好適ではない。
【０００３】
しかしながら、ＧＬＰ−１の構造がわずかに変化すれば、分解ペプチダーゼＤＤＰ  ＩＶの効果は生じない。アミノ酸の置換など周縁の分子の変更であっても、ペプチダーゼに対する抵抗性を分子に与える。今日までに開発されたＧＬＰ−１アナログは、一部、内因性ＧＬＰ−１より強力に作用し、抗糖尿病剤として使用されているが、皮下に適用されなければならない。
【０００４】
インクレチン模倣物とも称される、グルカゴン様ペプチドアナログまたはアンタゴニスト系のそのような抗糖尿病剤は、具体的にはエキセナチド、リラグルチド、およびリキシセナチド（以降本明細書中：グルカゴン様ペプチドアナログ）であり、ＧＬＰ−１受容体と結合する。そのようなグルカゴン様ペプチドアナログは、最大５０アミノ酸および最大５ｋＤａのモル質量を有する。その半減期は、通常１２時間より長い。
【０００５】
エキセナチド（Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓ、Ｍｒ＝４１８６．６Ｄａ）は、３９アミノ酸からなる合成ペプチドである。
【０００６】
リラグルチドまたはγ−Ｌ−グルタモイル（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）−Ｌｙｓ２６、Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）は、３９アミノ酸からなる分枝鎖のあるペプチド（Ｃ１７２Ｈ２６５Ｎ４３Ｏ５１、Ｍｒ＝３７５１．２Ｄａ）である。
【０００７】
リキシセナチド（Ｃ２１５Ｈ３４７Ｎ６１Ｏ６５Ｓ、Ｍｒ＝４８５８．４９Ｄａ）は、４４アミノ酸からなる合成ペプチドである。
【０００８】
本発明によると、エキセナチドが好ましい。
【０００９】
皮膚は、いくつかの層からなる。最外皮膚層である角質層は、体内への外来性異物の侵入および体内からの内因性物質の漏出を防ぐために公知のバリア特徴を有する。この目的のために角質層は、緻密化したケラチン細胞の残留物の複合体構造であり、約１０〜３０マイクロメートルの厚さを有し、体を保護するための水密性の膜を形成する。角質層の本来の不透過性により、皮下適用の範囲内において、多くの治療薬および他の物質は皮膚を介した投与は妨げられる。特にタンパク質は、皮膚を介して導入することが困難である。
【００１０】
マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）は、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）および場合により他の構成要素からなり、圧縮力によって、皮膚の適用点にアレイ（ＭＮＡ）のマイクロニードル（主穿孔部とも称される）を押圧すると、角質層に貫入し、こうして流体チャネルが形成され、活性物質が皮内に適用される。マイクロニードルシステム（ＭＮＳ）におけるこのようなマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）およびその製造は、先行技術（特許文献１）に記載されている。
【００１１】
ＭＮＳを制御放出に使用できることも、やはり公知である。特にグルカゴン様ペプチドアナログについては、制御放出の高い需要があり、特に１２時間（ｈ）より長く、またはさらには２４時間、抗糖尿病剤の効果を１日中得られるまたは支援を受けられるような制御放出には高い需要がある。
【００１２】
特許文献２は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をベースとするＭＮＳによるエキセナチドの制御放出（請求項４）を記載している。特許文献２は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をベースとする制御放出は可能ではないと主張している。
【００１３】
しかしながら、ＰＶＰは、活性物質の放出に与える影響に関してはＰＶＡより好ましく、この目的に対しより高い適合性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４０００３８９Ａ１号
【特許文献２】米国特許第９３２０８７８Ｂ２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、好適な製剤をベースとするＭＮＡを含有するＭＮＳにより、グルカゴン様ペプチドアナログの制御放出における皮内適用を可能にすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、本発明によって請求項１に記載のＭＮＡを含有するマイクロニードルシステム（ＭＮＳ）によって達成され、ここでグルカゴン様ペプチドアナログは、ＰＶＰと共にＭＮＡの製剤の対象であり、したがってＭＮＡに内在するまたはＭＮＡと共にユニットを形成する。この目的のためにＭＮＡは、一体化した形態であっても一部としての形態であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、製剤Ｆ１、Ｆ２、およびＦ３のｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
したがって、本発明の対象は、皮内適用において制御放出に使用するための、ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むまたはそれからなるＭＮＡを含有する、マイクロニードルシステムである。
【００１９】
したがって本発明は、皮内適用において制御放出に使用するための、ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むまたはそれからなるマイクロニードルアレイを有する製品を含む。
【００２０】
このような製品は、例えば皮内適用において少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログを制御放出するための、突き出たマイクロニードルアレイを含む、医薬製品または抗糖尿病剤である。前記医薬製品は、糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧、肥満（Ａｄｉｐｏｓｉｔａｓ、Ｏｂｅｓｉｔａｓ）および代謝症候群の予防および処置のために使用される。
【００２１】
本発明による用語「皮内適用（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」（「皮内適用（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」と同義語として称される）は、ＭＮＡから皮膚への物質（本明細書中：グルカゴン様ペプチドアナログ）の投与を説明し、かつマイクロニードルによる皮膚への穿刺を必要とする。
【００２２】
本発明の範囲内における用語「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、活性物質（本明細書中：グルカゴン様ペプチドアナログ）が２時間より長く、好ましくは１２時間より長く、特に２４時間の時間にかけて持続的に放出されるまたは投薬されることを意味する。活性物質は突然にも即時（即時放出）にも放出されない。
【００２３】
したがって、本発明は、制御放出の時間が、２時間より長く、好ましくは１２時間、特に２４時間である、皮内適用において制御放出に使用するための製品に関する。
【００２４】
最大５０μｇ／ＭＮＡのグルカゴン様ペプチドアナログの用量は、特にヒトへの適用に有利であり得る。
【００２５】
これにより、日用量のグルカゴン様ペプチドアナログを有利に１回で適用することが可能となる。
【００２６】
本発明のもう一つの対象は、皮内適用において、少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログを制御放出する方法であり、ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むまたはそれからなるマイクロニードルアレイを有する。
【００２７】
本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの制御放出のために皮内適用を実行するための方法であって、
ａ）本発明によるマイクロニードルシステムを皮膚に固定する工程と、
ｂ）ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを皮膚に貫入させる工程と
を含む、方法である。
【００２８】
別の実施形態において、製剤は、１０，０００Ｄａよりも大きい相対分子質量を有する任意のＰＶＰからなっていてよい。製剤中のＰＶＰの割合（重量％）は、５０〜９９％、詳細には７０〜９０％、好ましくは７５〜８０％であってよい。特にＰＶＰ含有量は残留水分量に依存する。典型的な残留水分量は、５〜２０％、特に１２〜１８％であってよい。残留水分量が１６％になると、ＰＶＰ含有量は、約７６％またはおそらくそれより少なくなる。
【００２９】
さらに、製剤は以下のような補助剤および添加剤を含有しうる。
ａ．）結合剤または乳化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン
ｂ．）保湿剤、例えばグリセリン、尿素、トレハロース
ｃ．）湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン
ｄ．）アスコルビン酸、ビタミンＥのような抗酸化剤
しかしながら、好ましいのは、ポロクサマー、アルギネート、およびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）である。
【００３０】
製剤中のポロクサマーの割合は、２〜７％であってよい。製剤中のアルギネートの割合は、２〜７％であってよい。製剤中のポリソルベートの割合は、０．１〜１％であってよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、アプリケータシステムを、突然の皮膚のストレスを引き起こしうるマイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）を適用するために使用することができる。より好ましい別の実施形態において、マイクロニードルアレイを含有するマイクロニードルシステムに、アプリケータが構成される。そのようなアプリケータは有利に、マイクロニードルアレイを皮膚または角質層内に貫入させるために圧力機構を作動させることができる（例えばＷＯ２００８０９１６０２Ａ２、ＷＯ２０１６１６２４４９Ａ１を参照されたい）。
【００３２】
別の実施形態において、マイクロニードルアレイを含有するアプリケータシステムは、皮膚上に固定できるだけでなく皮膚に圧力をかけるための簡便な取扱いを可能にする従来の機能のアイテムで構成することができ、詳細には少なくとも１種の固定手段を含有することができる。
【００３３】
本発明の範囲内においてアプリケータシステムは、マイクロニードルアレイを皮膚上に配置し、グルカゴン様ペプチドアナログ投与のために皮内で適用させるデバイスを含有するシステムである。
【００３４】
有利で好ましい一実施形態におけるアプリケータシステムは、電気的にまたは機械的に制御されるトリガーデバイスを含んでよい。アプリケータシステムは、マイクロニードルが皮膚に貫入するように、例えば皮膚上／皮膚にマイクロニードルアレイを配置するまたは適用させるプランジャーを有してよい。
【００３５】
トリガーデバイスは、十分なエネルギーでプランジャーが衝撃を与えられるように、例えばポンプ、シリンジ、またはスプリングを含むことができる。ピストンは、任意の形態および性質であってよく、第一に、活性物質の投与のためにマイクロニードルアレイを皮膚上の第１の位置から第２の位置へと確実に提供する必要がある。
【００３６】
アプリケータシステムはまた、プッシュボタンまたは糸を含んでもよい。
【００３７】
別の実施形態によると、マイクロニードルアレイは、接着糊ストリップまたはパッチ（ニードルパッチとも称される）を使用して、好ましくは患者または被験者の皮膚に留める固定手段を含有することができる。しばらく軽く押さえると皮膚に貼りつく高粘性の物質は（圧力感知接着剤またはＰＳＡとして公知の）、接着剤として好適である。それらは、高い結合力と接着力を有する。例えば、ポリ（メタ）アクリレートベース、ポリイソブチレンベース、またはシリコンベースの接着剤を使用することができる。別の実施形態においては、固定手段はバンド、弾性バンド、ゴムまたはベルトからなっていてよい。そのような固定手段を利用して、体への固定を確実に行うことができる。
【００３８】
そのようなアプリケータシステムにより、本発明によるＭＮＡを、グルカゴン様ペプチドアナログの制御放出のために確実に配置することができる。
【００３９】
以下の例および図は、本発明を限定するものではないが、本発明のより詳細な説明を企図する。
【００４０】
図１は、製剤Ｆ１、Ｆ２、およびＦ３のｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果を示す図であり、その結果は、減速され、最大２４時間の時間にかけて時間制御された活性物質エキセナチドの放出を実証している。製剤は表１で特定されている。
【００４１】
【表１】
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【実施例１】
【００４２】
マイクロニードルの組成物は、以下の成分／医薬補助剤を含んでいた：
−  ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）タイプ１：ＭＷ  ２０−６０ｋＤａ；タイプ２：＞１０００ｋＤａ
−  ポロクサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８）
−  アルギン酸ナトリウム
−  グリセリン
−  ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ−８０）
【００４３】
乾燥後、ポリマー（ＰＶＰ）と共にマトリックス構造を形成するように、水の一部をアレイに残留させた。
【００４４】
５０μｇを有する活性物質エキセナチドのための、製剤の好適な一実施形態は以下のとおりであった：
【００４５】
【表２】
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【図１】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月31日(2019.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイであって、５０〜９９重量％のポリビニルピロリドンおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含む、前記マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
皮内適用において制御放出に使用するための製品、特に医薬製品であって、５０〜９９重量％のポリビニルピロリドンおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する、前記製品。
【請求項３】
糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧、肥満症、および代謝症候群の予防および処置のために、皮内適用において制御放出に使用するための、請求項２に記載の製品。
【請求項４】
グルカゴン様ペプチドアナログは、以下の群：エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチドより選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項５】
制御放出の時間は、２時間より長く、１２時間より長く、または２４時間であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項６】
製剤は、５０〜９９重量％のポリビニルピロリドン、ならびに他の補助剤および添加剤、特に乳化剤を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項７】
製剤中に２〜７％のポロクサマー、または２〜７％のアルギネート、または０．１〜１％のポリソルベートが存在することを特徴とする、請求項６に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項８】
１つの製剤が、７０〜９０重量％、特に７５〜８０重量％のポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項９】
１用量最大５０μｇ／ＭＮＡのグルカゴン様ペプチドアナログを適用することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項１０】
アプリケータシステムを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の皮内適用において制御放出に使用するためのマイクロニードルアレイまたは製品。
【請求項１１】
少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログを制御放出するための皮内適用を実行するための方法であって、５０〜９９重量％のポリビニルピロリドンおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを有する皮内適用における前記方法。
【請求項１２】
ａ．）本発明によるマイクロニードルシステムを皮膚に固定する工程と、
ｂ．）ＰＶＰおよび少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログの製剤を含むマイクロニードルアレイを皮膚に貫入させる工程と
を含む、請求項１１に記載の少なくとも１種のグルカゴン様ペプチドアナログを制御放出するための皮内適用を実行するための方法。
【国際調査報告】
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