(57)【要約】本発明は心的外傷後ストレス障害に関連する症状の治療又は予防に有用な重水素化形態を含むシクロベンザプリン類似体及びアミトリプチレン類似体に関する。【選択図】図２
2020526592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Aのシクロベンザプリン類似体化合物：
【化１】
2020526592.tif 000041
式A
及びその薬学的に許容される塩であって、
R1はH、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
R2はH、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n＝0〜3であり、R＝C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり、
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R＝C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく、及び
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、化合物。
【請求項２】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF３又はCHFで更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項３】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、場合によりCD3、CD3O、CF3、又はCDF2でさらに置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている（CDCD2CD2）、請求項1の化合物。
【請求項４】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項５】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R＝C1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項６】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n＝0、R＝メチルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項７】
R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。R５は、C1-4アルキルである。
【請求項８】
R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF３又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項９】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF３又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項１０】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n は 0、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF３又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項１１】
R1はHであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項１２】
R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF３又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
【請求項１３】
式Ａのシクロベンザプリン類似体化合物
【化２】
2020526592.tif 000042
及びその薬学的に許容される塩であって：
R1はC1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され；
R2はH、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n＝0〜3であり、R＝C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R＝C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素は任意にフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、化合物。
【請求項１４】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で任意に1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項１５】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R＝C1-4アルキルであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になってメチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項１６】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n＝0であり、R＝メチルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項１７】
R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項１８】
R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項１９】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項13の化合物。
【請求項２０】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、nは0であり、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で任意に1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項２１】
R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
【請求項２２】
式Ａのシクロベンザプリン類似体化合物
【化３】
2020526592.tif 000043
及びその薬学的に許容される塩であって：
R1はHであり、R2はH、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n＝0〜3であり、R＝C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R＝C1-4アルキルであり、R4はメチル又は2,2−ジフルオロエチルであり、R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシで任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、化合物。
【請求項２３】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4は、メチルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4は、2,2−ジフルオロエチルである、請求項２２の化合物。
【請求項２５】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になってCH3又はOCH3で任意に置換された縮合四員環を形成する、請求項２２の化合物。
【請求項２６】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5はCD3である、又はR4及びR5は一緒になって、CD3、CD3O、CF３又はCDF2で任意に置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている（CDCD2CD2）、請求項２２の化合物。
【請求項２７】
式Bのアミトリプチレン類似化合物
【化４】
2020526592.tif 000044
式B
及びその薬学的に許容される塩であって：
R1はH、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され；
R2はH、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n＝0〜3であり、R＝C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R＝C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、化合物。
【請求項２８】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項２９】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、CD3、CD3O、CF３又はCDF2で任意に置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている（CDCD2CD2）、請求項27の化合物。
【請求項３０】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３１】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R＝C1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３２】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n＝0、R＝メチルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３３】
R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。R5はC1-4アルキルである。
【請求項３４】
R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３５】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３６】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n は 0、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３７】
R1はHであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３８】
R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF３又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
【請求項３９】
式Bのアミトリプチレン類似化合物
【化５】
2020526592.tif 000045
及びその薬学的に許容される塩であって：
R1は、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され；
R2は、H、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n＝0〜3であり、R＝C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3は、H、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R＝C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素は任意にフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、化合物。
【請求項４０】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４１】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R＝C1-4アルキルであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４２】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n＝0、R＝メチルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４３】
R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４４】
R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４５】
R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項39の化合物。
【請求項４６】
R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n は 0、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４７】
R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
【請求項４８】
式Bのアミトリプチレン類似化合物
【化６】
2020526592.tif 000046
及びその薬学的に許容される塩であって：
R1はHであり、R2はH、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n＝0〜3であり、R＝C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R＝C1-4アルキルであり、R4はメチル又は2,2−ジフルオロエチルであり、R5はC1-4アルキルであり；R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシで任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、化合物。
【請求項４９】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はメチルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項４８の化合物。
【請求項５０】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4は2,2−ジフルオロエチルである、請求項４８の化合物。
【請求項５１】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は任意にMe又はOMeで置換された縮合四員環を形成する、請求項４８の化合物。
【請求項５２】
R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5はCD3であり、又はR4及びR5はCD3又はCD3O、CF3、又はCDF2で任意に置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている（CDCD2CD2）、請求項４８の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本ＰＣＴ出願は、2017年7月13日に提出された米国通し番号62/532353の優先権を主張する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
発明の分野
本発明はシクロベンザプリンの新しい類似体に関する。新類似体はシクロベンザプリン同様の薬力学的特性を有し、筋けいれん、線維筋痛症、外傷性脳障害、睡眠障害、及び付随する睡眠障害を含む心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のようなシクロベンザプリンと同様の状況を治療するために使用することができる。
【０００３】
開示の背景
シクロベンザプリン、又は３−（５Ｈ−ジベンゾ[ａ、ｄ]シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンは、１９７７年に米国食品医薬品局により局所由来の急性筋けいれんの治療として最初に認可された（Katz,W. et al、Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Experience, Clinical Therapeutics 10：216-228（1988））。シクロベンザプリンは線維筋痛症の治療においても研究されてきた。１２０人の線維筋痛症の患者の研究において、シクロベンザプリン（１０〜４０ｍｇ）を１２週間の期間を超えて投与された者は、睡眠の質及び痛みの数値が有意に改善した。圧痛点及び筋緊張の総数も減少が見られた。
【０００４】
睡眠の質を改善する薬剤としてのシクロベンザプリンの非常に低い投与量の有用性が、睡眠の深化剤として、又は睡眠障害の治療のために調査されている。非常に低用量の投薬療法が、線維筋痛症症候群、長期疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群(タイプII)、薬剤投与、自己免疫疾患、ストレス又は心配によって引き起こされる、悪化する、又は付随する睡眠障害の治療、又は睡眠障害、及びそのような病気の症状及び全般性不安障害によって引き起こされる、悪化する又は付随する病気の治療において特に有用であるとみられている。本明細書に組み込まれる米国特許第６，３９５，７８８号及び第６，３５８，９４４号を参照。
【０００５】
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、普及の自由作戦（ＯＥＦ）、イラクの自由作戦（ＯＩＦ）、及び新しい夜明け作戦（ＯＮＤ）の部隊として以前配置された米軍戦闘員を苦しめる、最も一般的及び無能にする精神疾患の一つである（Thomas JL, et al., Prevalence of mental health problems and functional impairment among active component and National Guard soldiers 3 and 12 months following combat in Iraq. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(6):614-6231; and Hoge CW, et al., Combat duty in Iraq and Afghanistan, mental health problems, and barriers to care. N Engl J Med. 2004;351(1): 13-22.）。毎日約20人の退役軍人の自殺者のうち、不明であるがかなりの数が未治療又は不適切に治療されたＰＴＳＤに関連している。ＰＴＳＤの軍人のうち、過去の年の自殺念慮又は試みの割合は、軍隊のメンバーにおけるリスクとレジリエンスを評価するための、軍隊の調査からの2014年の報告書、つまりＳＴＡＲＲＳ調査において18％であった。(Ramsawh HJ, et al, Risk for suicidal behaviors associated with PTSD, depression, and their comorbidity in the US Army. Journal of affective disorders. 2014; 161 : 116-122). 共に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）である、セルトラリン及びパロキセチンの2つの薬物療法のみが、ＰＴＳＤに対しＦＤＡ承認済みである。セルトラリンはＰＴＳＤの退役軍人(Friedman MJ, et al, Randomized, 退役軍人局の設定における心的外傷後ストレス障害に対するセルトラリン及び偽薬の二十盲検比較（double-blind comparison of sertraline and placebo for posttraumatic stress disorder in a Department of Veterans Affairs setting.） J Clin Psychiatry. 2007;68(5):711-720)及びＰＴＳＤの男性(Smith D. 統計的批評及び評価（Statistical Review and Evaluation）: Zoloft (Sertraline HCl): FDA; Sep 27 1999. NDA Number: 19-839)に効力を示さなかった；パロキセチンは、主に軍事関連のＰＴＳＤ集団で研究されたことはない。セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）、ベンラファキシンERも、併合分析の戦闘副試料（N = 77）においてPTSD又は障害に影響を与えなかった(Rothbaum BO, et al.,. A pooled analysis of gender and trauma-type effects on responsiveness to treatment of PTSD with venlafaxine extended release or placebo. J Clin Psychiatry. 2008;69(10): 1529-1539)。さらに、主に軍事関連であるPTSDによるサンプルの治療のための、大規模な多施設試験で成功した医薬品の公開されたレポートはない。軍事関連PTSDにおける証拠に基づいた薬物療法治療のこの欠如にもかかわらず、VA治療ガイドラインは、「介入が重要な健康転帰を改善するという良い証拠」のために推奨される第一線の薬物療法としてSSRI及びSNRIのみを勧める(Group TMoP-TSW, The Office of Quality and Performance V, Washington, DC, Quality Management Division USAM. VA/DoD Clinical Practice Guideline: Management of Post-Traumatic Stress. In: Affairs DoV, Defense Do, eds; 2010)。これらの調査結果は、軍事関連PTSDの証拠に基づく体細胞治療の重大な欠如に焦点を当て、現在承認されている又は推奨される軍事関連PTSD製品からの明確な作用メカニズムを介して動作する新規の医薬品アプローチの緊急かつまだ満たされていないニーズを強調している。
【０００６】
過去数年間、出願人は、PTSDの治療のために、三環式分子シクロベンザプリンの独自の舌下製剤であるTNX-102 SLの開発を大幅に進歩させてきた。シクロベンザプリンは、睡眠生理学の調節、すなわちセロトニン-2A（5-HT2A）、α１-アドレナリン作動性、及びヒスタミン作動性（H1）受容体において確立された役割を持つ3つの受容体で高親和性結合及び拮抗作用を示す(Daugherty B, Sullivan G, Gershell L, Lederman S. Serotonin Receptor Profiles of Bedtime Pharmacotherapies Targeting Post-traumatic Stress Disorder (PTSD). Society of Biological Psychiatry Annual Meeting. Vol 77; 2015:271 S-272S)。PTSDにおける睡眠病理の中心的役割に関する新たな知識により、出願人は、TNX-102 SLを使用した睡眠時間中にこれらの受容体を選択的に標的にすると、睡眠の質が向上し、結果として抗ストレスシステム（例えば、交感神経遮断）効果が得られ、PTSDからの回復に必要な感情的記憶の睡眠依存処理（たとえば、消去固定（extinction consolidation））に対して寛容になると仮定した。この目的のために、出願人は、舌下投与によりシクロベンザプリンを循環に迅速に送達するTNX-102 SLの共晶製剤を開発した。TNX-102 SL錠剤内のシクロベンザプリン、ベータマンニトール、及び二塩基性リン酸カリウムのユニークな組成により、効率的な経粘膜吸収が促進され、独特のPKプロファイル及びその長寿命で活性な代謝産物であるnorCBPの産生が減少する。更に、親分子の受容体親和性は、就寝時投与後に実現される血漿濃度の動態に応じて異なる治療効果を達成できるようなものである。低用量の舌下TNX-102 SLを就寝時に使用することで観察される睡眠及びストレスシステムの利点は、15-30 mgの経口シクロベンザプリンで期待されるものとは異なり、これは、筋けいれんに対する休息及び理学療法の補助剤としてのシクロベンザプリンの最近ラベル付けされた毎日の用法である。
【０００７】
2015年に、申請者は、軍事関連PTSDでのTNX-102 SLの12週間にわたる多施設共同第2相試験の登録を開始及び完了した。入会基準では、PTSDが2001年以降の兵役中に発生したトラウマに関連して発展していることが必要であり、その結果、主に普及の自由作戦（ＯＥＦ）、イラクの自由作戦（ＯＩＦ）、及び新しい夜明け作戦（ＯＮＤ）の展開中に発生した戦闘トラウマに対応するPTSDのサンプルが作成された。米国の24のセンターで合計245人の参加者が登録され、2016年5月に結果が報告された。5.6 mgのTNX-102 SLはPTSDの治療に有効であることが実証されたが、2.8 mgの治療は最適以下だった。臨床医が管理するDSM-5（CAPS-5）のPTSD尺度の主要な有効性エンドポイントの結果は、全体的及び機能的改善の主要な副次的尺度に対する有意な効果によって相互検証された。仮説メカニズムは、12週間の治療で継続して幅広いPTSD症状の改善が見られた、睡眠障害及び覚醒過敏に対する早期（2週間未満）かつ強力な効果を示すというデータによって支持された。
【０００８】
睡眠障害は、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の中心的な特徴であり、DSM-IVの主要な症状クラスターの3分の2に含まれている。睡眠の乱れはPTSDを悪化又は延長させることがいくつかの観察から示唆されている：（1）心的外傷への反応における睡眠障害は、PTSDの発症のマーカーである；（2）確立されたPTSDの重症度は、睡眠障害の重症度と相関する；（3）睡眠覚醒と悪夢が主要な症状である；及び（4）就寝時に投与されるPTSDの睡眠障害を標的とする少なくとも1つの薬物（プラゾシン）は、睡眠を改善するだけでなく、全体的な臨床状態も改善する。したがって、睡眠を乱す覚醒信号を減衰させ、PTSDの悪夢や睡眠障害の他の程度を減らし、PTSDの全体的な症状を最小限の副作用で改善する新しい方法及び医薬組成物を開発することが重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
本明細書には、式Ａのシクロベンザプリン類似体：
【００１０】
【化１】
2020526592.tif 000003
式A
【００１１】
及び薬学的に許容されるその塩が開示されている。いくつかの実施形態では、R1は、H、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され；
R2は、H、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n = 0〜3であり、
R = C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲン;
R3は、H、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R = C1-4アルキル;
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及び
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、場合によりメチル、メトキシ、CF3、又はCHF2でさらに置換された4員飽和環を形成する。
【００１２】
別の実施形態では、式Bのアミトリプチレン類似化合物
【００１３】
【化２】
2020526592.tif 000004
式Ｂ
及び薬学的に許容されるその塩は：
R1は、H、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
R2は、H、Br、（CH2）nCO2Rから選択され、n = 0〜3であり、R = C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲン;
R3は、H、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R = C1-4アルキルであり；
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；
R4及びR5は一緒になって、１つ以上のフッ素で置換され、場合によりメチル、メトキシ、CF3、又はCHF2でさらに置換された４員飽和環を形成する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図1は、ヒトのシクロベンザプリンを分解する2つの代謝経路を示す。
【００１５】
【図２】図2は、シクロベンザプリンの4つの類似体の構造とそれらの抗5-HT2a活性を示す。
【００１６】
実施形態の詳細な説明
ヒトでは、シクロベンザプリンは2つの代謝経路によって急速に分解される（図1）。
【００１７】
経路bを介して形成されたノルシクロベンザプリン代謝産物（N-脱アルキル化）の半減期は-48時間と非常に長くなっている。PTSD関連の睡眠障害を治療するのに十分な用量の経口シクロベンザプリンで治療された患者は、ノルシクロベンザプリンの蓄積の結果として翌日眠気を経験する。したがって、本明細書に開示される態様は、シクロベンザプリンの代謝特性を変更することにより眠気をほとんど又は全く引き起こさないシクロベンザプリンの類似体（又は同様の薬力学的特性を有する小分子）である。
【００１８】
本明細書では、5HT2a受容体の阻害を示すシクロベンザプリン類似体を開示する（本明細書に開示されているいくつかの類似体及びシクロベンザプリンの構造及び抗-5HT2a活性については図2を参照）。4分子全てのベータフルオロアルキル基とTXCB-2及びTXAA-2のアゼチジンリングは、窒素に対する代謝速度αを低下させ、望ましくないノルシクロベンザプリン様代謝物が形成される速度を低下させると予想される。シクロベンザプリン類似体の製造方法は、実施例に詳述されている。
【００１９】
本開示は、以下に示される一般式Ａを有するシクロベンザプリン類似体に関する
【００２０】
【化３】
2020526592.tif 000005
式A
【００２１】
別の態様において、本開示は、以下に示される一般式Ｂを有するアミトリプチレン類似体に関する。
【００２２】
【化４】
2020526592.tif 000006
式B
【００２３】
式Ａ及び式Ｂの両方において：
R1はH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシであり; R２はH、Br、（CH2）nCO2Rであり、n = 0〜3であり、R = C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲンであり; R3はH、C1-4アルコキシ、OH、OCORであり、R = C1-4アルキルであり; R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく；及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、フッ素で置換されていてもよい四員飽和環を形成する。
一実施形態において、R1、R2及びR3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
別の実施形態では、R1、R2及びR3はHであり、R4はフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で置換されていてもよいエチルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００２４】
別の実施形態において、R1、R2及びR3はHであり、R4は、場合によりフッ素で置換されているエチルであり、R5はメチルである。
【００２５】
さらに別の実施形態において、R1、R2及びR3はHであり、R4及びR5は一緒になって、フッ素で置換されていてもよい縮合四員環を形成する。
一実施形態において、R1、R2及びR3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００２６】
別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００２７】
別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORでありR = C1-4アルキルであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００２８】
さらに別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n = 0及びR=メチルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００２９】
別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００３０】
別の実施形態において、R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００３１】
別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００３２】
別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2は（CH2）nCO2Rであり、n = 0及びRはC1-4アルキルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００３３】
別の実施形態において、R1はHであり、R2及びR3はC1-4アルコキシであり、
【００３４】
別の実施形態において、R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
【００３５】
本開示の別の態様は、式A及び式Bの重水素化化合物である。重水素化薬物は、薬物分子に含まれる1つ又は複数の水素原子が、より重い安定同位体重水素に置き換えられた小分子医薬品である。重水素を含む薬物は、薬物の代謝率が低いため、半減期が長くなる場合がある。
【００３６】
別の態様では、本開示は、以下に示す一般式Cを有する重水素化化合物に関する
【００３７】
【化５】
2020526592.tif 000007
式C
ここで、R1-R3は式Aと同じである。
R4及びR5は次のように重水素化されている。
R4 = R5 = CD3
R4、R5 = CD２CDFCD２
R4、R5 = CD２CD２CD２
【００３８】
別の態様において、本開示は、以下に示される一般式Ｄを有する重水素化化合物に関する。
【００３９】
【化６】
2020526592.tif 000008
R1-R3は式Bと同じである。
R4及びR5は、次のように重水素化されている：
R4 = R5 = CD3
R4、R5 = CD２CDFCD２
R4、R5 = CD２CD２CD２
R4 = CD3、R5 = CD2CHF2
【００４０】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、（2,2-ジフルオロ-エチル）-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル]-メチル-アミン；式Iに示すような塩酸塩である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、（2,2-ジフルオロ-エチル）-[3-（10、11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル]-メチル-アミンは、好ましくは硝酸、硫酸、メタンスルホン、エチルスルホン、ヒドロキシエタンスルホン、スルホサリチル、エタンジスルホン、メチル硫酸、又はトリフルオロ酢酸が好ましいがこれらに限定されない、塩酸以外の薬学的に許容される酸の遊離塩基又は塩である。
【００４１】
【化７】
2020526592.tif 000009
式I
【００４２】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、（2,2-ジフルオロ-エチル）-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル]-メチル-アミンを含む薬学的組成物;薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む塩酸塩である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、（2,2-ジフルオロ-エチル）-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル]-メチル-アミンは、好ましくは硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、スルホサリチル酸、エタンジスルホン酸、メチル硫酸、又はトリフルオロ酢酸が好ましいがこれらに限定されない、塩酸以外の薬学的に許容される酸の遊離塩基又は塩を含む薬学的組成物;及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤である。
【００４３】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-（2,2-ジフルオロ-エチル）-メチル-アミン； 式IIに示すような塩酸塩である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-（2,2-ジフルオロ-エチル）-メチル-アミンは、好ましくは硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、スルホサリチル酸、エタンジスルホン酸、メチル硫酸、又はトリフルオロ酢酸が好ましいがこれらに限定されない、塩酸以外の薬学的に許容される酸、の遊離塩基又は塩を含む薬学的組成物;及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤である。
【００４４】
【化８】
2020526592.tif 000010
式II
【００４５】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-（2,2-ジフルオロ-エチル）-メチル-アミンを含む医薬組成物；薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む塩酸塩である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-（2,2-ジフルオロ-エチル）-メチル-アミンは、好ましくは硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、スルホサリチル酸、エタンジスルホン酸、メチル硫酸、又はトリフルオロ酢酸が好ましいがこれらに限定されない、塩酸以外の薬学的に許容される酸の遊離塩基又は塩を含む薬学的組成物;及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤である。
【００４６】
本明細書に開示するいくつかの態様では、式IIIに示すように、1-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル] -3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、1- [3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル] -3-フルオロ-アゼチジンは、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メチル硫酸、グルコン酸、又は酒石酸が含むがこれらに限定されない、シュウ酸以外の薬学的に許容される酸の遊離塩基又は塩である。 
【００４７】
【化９】
2020526592.tif 000011
式III
【００４８】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む1-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル] -3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩を含む医薬組成物である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、1- [3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル] -3-フルオロ-アゼチジンは、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メチル硫酸、グルコン酸、又は酒石酸を含むがこれらに限定されないシュウ酸以外の薬学的に許容される酸の遊離塩基又は塩を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤である。
【００４９】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、式ＩＶに示されるような1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩である。 本明細書に開示されるいくつかの態様では、1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-3-フルオロ-アゼチジンは、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メチル硫酸、グルコン酸、又は酒石酸を含むが、これらに限定されないシュウ酸以外の遊離塩基又は薬学的に許容される酸の塩である。
【００５０】
【化１０】
2020526592.tif 000012
式IV
【００５１】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書に開示されるいくつかの態様では、1-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル] -3-フルオロ-アゼチジンは、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メチル硫酸、グルコン酸、又は酒石酸を含むが、これらに限定されないシュウ酸以外の薬学的に許容される酸の遊離塩基又はその塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤である。
【００５２】
本明細書に開示される追加の化合物には以下が含まれる：
【００５３】
表１  シクロベンザプリン及びアミトリプチリン類似体
【００５４】
【表１−１】
2020526592.tif 000013
【００５５】
【表１−２】
2020526592.tif 000014
【００５６】
【表１−３】
2020526592.tif 000015
【００５７】
本明細書に開示される一態様は、心的外傷後ストレス障害（PTSD）又はその症状の1つを治療又は予防する方法である。この方法は、このような治療を必要とする人に、窒素に対する代謝速度αを低下させ、望ましくないノルシクロベンザプリンのような代謝物が形成される速度を低下させる、本開示及び請求項で定義されるシクロベンザプリン及び/又はアミトリプチレンの類似体を含む医薬組成物を投与することを含む。この局面のいくつかの態様において、類似体は（2,2-ジフルオロ-エチル）-[3-（10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル]-メチル-アミン；塩酸塩、（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-（2,2-ジフルオロ-エチル）-メチル-アミン; 塩酸塩; 1- [3-（10、11-ジヒドロ-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン）-プロピル] -3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩；又は、図2に示すように、1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩である。症状は、睡眠障害又は非睡眠障害である可能性がある。
【００５８】
「睡眠障害」という用語は、入眠困難、早朝の目覚め、悪夢、及び質の悪い睡眠を含む症状を対象としている。睡眠の質（「睡眠障害」）は、とりわけ、患者に「決して」、「めったに」、「頻繁に又は通常」又は「常に」目が覚めたかどうかを尋ねることによって決定することができる。「頻繁に、又は通常」又は「常に」の返信は肯定的、その他の返信は否定的と評価される。幸福又は「ゾンビ（zombie）」又は「もうろうとしている(spacey)」感情からの軽減、「疲れた（run down）」という感情、及び起床時間中に集中するのが困難であるという患者の報告は、より良い睡眠の質又は深く爽やかな睡眠の指標である。睡眠の質を評価するために一般的に使用される評価尺度は、Weaver et al.（1997）における「過度の眠気の障害の機能状態の結果を測定するための手段。20（10）：835-43」に記載されている睡眠アンケートの機能的結果（FOSQ）である。
【００５９】
「非睡眠障害」という用語は、画像、思考、又は知覚を含む、事象の再発性及び侵入性の苦痛を伴う記憶を含む症状を対象としている；外傷的な出来事が繰り返されているかのように振る舞ったり感じたりすることは（覚醒時又は中毒時に発生するものを含む、経験、幻想、幻覚、解離性のフラッシュバックエピソードを思い出す感覚を含む；心的外傷的事象の側面を象徴する、又はそれに似た内部又は外部の手がかりに曝されたときの激しい心理的苦痛;次の3つ（又はそれ以上）で示されるような心的外傷と一般的な反応の麻痺に関連する刺激の持続的な回避（外傷の前には存在しない）：（1）眠りに入ること及び眠ることの困難、（2）いらいら又は怒りの爆発、（3）集中力の低下、（4）警戒、又は（5）誇張された驚愕反応；以下の2つ（又はそれ以上）で示される、（心的外傷の前には見られない）覚醒の持続的な症状：眠りに入ること及び眠ることの困難、いらいら感又は怒りの爆発、集中力の低下、警戒、誇張された驚愕反応。これらの症状は、臨床医が管理するPTSDスケールを使用して一般的に測定される（Blake et al、（1995）。臨床医が管理するPTSDスケールの開発。Journal of Traumatic Stress、8、75-90）。
【００６０】
本明細書に開示されるシクロベンザプリン及びアミトリプチレンの類似体には、その代謝産物、プロドラッグ、及び1つ又は複数の水素原子が重水素で置き換えられた類似体が含まれる。プロドラッグの製造方法は、当技術分野で容易に知られている(e.g., Balant, L. P., Prodrugs for the Improvement of Drug Absorption Via Different Routes of Administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15: 143-153 (1990); and Bundgaard, H., Novel Chemical Approaches in Prodrug Design, Drugs of the Future 16:443-458 (1991); incorporated by reference herein)。
【００６１】
本明細書で使用する場合、本開示の目的のためのシクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体の「治療有効量」とは、PTSDに関連する症状の1つを予防又は軽減又は排除又は妨害する化合物の量を指す。医師は、例えば被験者の臨床的観察を通じて、又は治療過程中に被験者が症状を報告することにより、いつ症状が予防又は軽減又は排除されるかを容易に判断することができる。当業者は、対象のサイズ、体重、年齢、性別、疾患の浸透又は持続の程度及び症状の重症度、投与経路などの要因を考慮に入れることで、投与されるシクロベンザプリン類似体の有効量を容易に決定することができる。一般に、対象に投与されるシクロベンザプリン類似体の治療有効量は、0.1mg〜約50 mg /日、0.5〜約30 mg /日、又は1mg〜20mg/日である。より高い又はより低い用量も考慮される。
【００６２】
一実施形態において、シクロベンザプリン類似体及び／又はアミトリプチレン類似体は、高用量で観察される副作用を最小限に抑えるために非常に低用量で投与される。非常に低用量には、1日5 mg未満又は1日2.5 mg未満の用量が含まれる。更に低い用量も考えられる。一般的に、シクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体療法は、関心のある症状を軽減するために無期限に実施することができ、必要に応じて服用頻度を変更することができる。治療期間は、1つ又は複数のPTSD症状を軽減するためにシクロベンザプリン類似体の投与を夜間に適切な量を必要な限り、実施する必要がある。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、シクロベンザプリン類似体及び／又はアミトリプチレン類似体は、ＰＴＳＤの症状をさらに軽減し得る薬物と組み合わせて投与される。薬物は、シクロベンザプリン類似体と連続して又は同時に投与されてもよい。薬物には、α1アドレナリン受容体拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、抗けいれん薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬又はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬が含まれる。例示的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤又はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、ブプロプリオン（約105mg〜450mg /日の間の用量で）、シタロプラム（用量約10 mg〜40 mg /日）、デスベンラファキシン（用量約50 mg〜400 mg /日）、デュロキセチン（用量約40 mg〜120 mg /日）、エスシタロプラム（約10 mg〜20 mg /日）、フルオキセチン（約20 mg〜80 mg /日）、フルボキサミン（約100 mg〜300 mg /日）、ミルナシプラン（ 約30mg〜200mg /日の間の用量で）、パロキセチン（約20 mg〜50 mg /日の間の用量で）、セルトラリン（約50 mg〜200 mg /日の間の用量で）、トラドドン（約150 mg〜600 mg /日の間の用量で）、及びベンラファキシン （約75 mg〜225 mg /日の間の用量で）が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗痙攣薬には、カルバマゼピン（約400 mg〜1200 mg /日の間の用量で）、ガバペンチン（約900〜1800mg /日の間の用量で）、ラモトリギン（約100mg〜400mg /日の間の用量で）、オキシカルバゼピン（約1200mg〜2400mg /日の間の用量で）、プレガバリン（約150mg〜600mg /日の間の用量で）、チアガビン（約32mg〜56mg /日の間の用量で）、トピラマート（ 約200 mg〜400 mg /日の用量で）、及びバルプロ酸（約1200 mg〜1500 mgの間の用量で）が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアルファ−１−アドレナリン受容体拮抗薬には、約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ ／日の用量で投与されるプラゾシンが含まれるが、これに限定されない。
【００６４】
別の態様において、本発明は、外傷性事象後のPTSD症状の発症（開始、強化又は永続化のいずれか）を治療又は予防するために使用することができる。外傷性事象は、実際の又は脅迫された死又は重傷、又は身体的完全性に対する他の脅威を伴う直接的な個人的経験；又は、死亡、負傷、又は他の人の身体的完全性に対する脅威を伴う出来事を目撃する；又は、予期せぬ又は暴力的な死、深刻な危害、又は家族や他の親しい人が経験した死や怪我の脅威について知ることとして定義される。直接経験される心的外傷事象には、軍事戦闘、暴力的な個人攻撃（性的暴行、身体的攻撃、強盗、強盗）、誘拐、人質にされ、テロ攻撃、拷問、捕虜としての投獄又は強制収容所、自然災害又は人為的災害、重度の自動車事故、又は生命を脅かす病気と診断される場合等が含まれるが、これらに限定されない。子どもの場合、性的心的外傷事象には、脅迫又は実際の暴力や傷害のない発達上不適切な性的体験が含まれる場合がある。目撃された出来事には、暴力的暴行、事故、戦争、災害による他人の重傷又は不自然な死の観察、又は予期せぬ死体又は身体部分の目撃が含まれますが、これらに限定されない。他の人が経験した出来事について知ることは、暴力的な個人的暴行、重大な事故、家族や親しい友人が経験した重大な傷害、家族や親しい友人の突然の予期しない死について学ぶこと、又は自分の子供が生命を脅かす病気にかかっていることを知ることを含むが、これらに限定されない。このストレスは、ストレッサーが人間のデザインのものである場合（特に、拷問、レイプ）、特に重度又は長続きする可能性がある。
【００６５】
PTSD症状の開始は、PTSDの症状が現れて次第に重症になる心的外傷事象の直後に発生する。外傷の記憶が心に染み込む一種の「学習」又は強化過程があると考えられている。これらの記憶がより固定されると、フラッシュバックや悪夢などの症状の重症度と頻度が増大する。ただし、この重要な時期に介入すると、一部の患者が完全に息切れした（blown）PTSDを発症するのを防ぐことができる。PTSD症状の統合は、通常、心的外傷後数週間から数か月の間に発生する。その出来事の人の記憶は、非常に鮮明で具体的な記憶に統合され、フラッシュバック又は悪夢のいずれかとして頻度が増加するにつれて再体験される。この間、覚醒過敏症状と回避行動は次第に厳しくなり、障害を起こす。PTSD症状の永続化は、心的外傷の記憶が固定すると発生し、再経験する症状（フラッシュバック及び悪夢）と過覚醒症状は持続的になり、患者を機能的に無能にするレベルにとどまる。
【００６６】
本発明の方法により、外傷性事象後の異なる時間間隔でシクロベンザプリン類似体を含む医薬組成物でPTSD発生の異なる段階を治療することができる。例えば、PTSDの開始段階を治療するために、シクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体は、例えば、最初の１週以内、2週間以内、3週間以内又は4週間以内又はそれ以上の外傷性事象の直後に必要な対象に投与される必要がある。PTSDの統合期を治療するために、シクロベンザプリン類似体は、外傷性事象の後及び症状の発現中の後に、例えば最初の1か月以内、2か月以内、又は3か月以内又はそれ以上に投与する必要がある。典型的には、PTSDの永続期を治療するために、シクロベンザプリン類似体は、外傷性事象の3ヵ月以上、例えば3ヵ月以内、4ヵ月以内、5ヵ月以内又はそれ以上に投与される。開始段階、固定化段階、又は永続化段階でのシクロベンザプリン類似体治療の結果として、PTSD症状は改善又は解消されるだろう。
【００６７】
この方法は、治療有効量の本明細書に開示されるシクロベンザプリン類似体及び治療上許容される担体を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とするヒトに投与することを含む。対象に投与されるシクロベンザプリン類似体の治療有効量は、0.1 mg〜約50 mg /日、0.5〜約30 mg /日、又は1 mg〜20 mg /日である。より高い又はより低い用量も考慮される。 特定の一実施形態では、シクロベンザプリン類似体は非常に低い用量で投与され、より高い用量で観察される副作用を最小限に抑える。非常に低用量には、10 mg /日未満又は5 mg /日未満又は2.5 mg /日未満の用量が含まれる。さらに低い用量も考えられる。本発明の別の実施形態において、シクロベンザプリン類似体及び／又はアミトリプチレン類似体は、ＰＴＳＤの症状をさらに軽減し得る薬物と組み合わせて投与される。薬物は、シクロベンザプリンと同時に又は同時に投与されてもよい。薬物には、α1アドレナリン受容体拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、抗けいれん薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬又はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬が含まれる。例示的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤又はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、ブプロプリオン（約105mg〜450 mg /日）、シタロプラム（約10mgから40mg /日の間の用量で）、デスベンラファキシン（約50mgから400mg /日の間の用量で）、デュロキセチン（約40mgから120mg /日の間の用量で）、エスシタロプラム（ 約10mgから20mg /日の間の用量で）、フルオキセチン（約20mgから80mg /日の間の用量で）、フルボキサミン（約100mgから300mg /日の間の用量で）、ミルナシプラン（約30mgから200mg /日の間の用量で）、パロキセチン（約20mgから50mg /日の間の用量で）、セルトラリン（ 約50mgから200mg /日の間の用量で）、トラドドン（約150mgから600mg /日の間の用量で）、及びベンラファキシン（約75mgから225mg /日の間の用量で）が含まれるが、これに限定されない。例示的な抗痙攣薬には、カルバマゼピン（約400 mg〜1200 mg /日の間の用量で）、ガバペンチン（約900〜1800 mg /日の間の用量で）、ラモトリジン（約100 mg〜400 mg /日）、オキシカルバゼピン（約1200mgから2400mg /日の間の用量で）、プレガバリン（約150mgから600mg /日の間の用量で）、チアガビン（約32mgから56mg /日の間の用量で）、トピラマート（ 約200 mgから400 mg /日の間の用量で）、及びバルプロ酸（約1200 mgから1500 mgの間の用量で）が含まれるが、これに限定されない。例示的なアルファ−１−アドレナリン受容体拮抗薬には、約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ ／日の用量で投与されるプラゾシンが含まれるが、これに限定されない。
【００６８】
さらなる態様では、本発明は医薬組成物である。 医薬組成物は、治療有効量のシクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体を、α-1アドレナリン受容体拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、及び抗痙攣薬からなる群より選択される薬物と組み合わせて含む。一般に、医薬組成物中のシクロベンザプリン類似体の量は、0.1 mg〜約50 mg、0.5〜約30 mg、又は1 mg〜20 mgである。より高い又はより低い用量も考慮される。 特定の一実施形態では、シクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体の量は非常に少なく、より高い量で観察される副作用を最小限に抑える。非常に少ない量は、10 mg未満又は5 mg未満又は2.5 mg未満である。さらに少ない量も考えられる。本発明の別の実施形態において、シクロベンザプリン類似体は、PTSDの症状をさらに軽減し得る薬物と組み合わされる。薬物には、α1アドレナリン受容体拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、抗けいれん薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬又はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬が含まれる。例示的な抗痙攣薬には、カルバマゼピン（400 mg〜1200 mg）、ガバペンチン（900 mg〜1800 mg）、ラモトリギン（100 mg〜400 mg）、オキシカルバゼピン（1200 mg〜2400 mg）、プレガバリン（150 mg〜 600 mg）、チアガビン（32 mg〜56 mg）、トピラメート（200 mg〜400 mg）、及びバルプロ酸（1200 mg〜1500 mg）。例示的なアルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニストには、０．５ｍｇ〜１５ｍｇの量のプラゾシンが含まれるが、これに限定されない。例示的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、エスシタロプラム（10mg及び20mgの量）である。
【００６９】
シクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体の有効量を患者に提供するために、任意の適切な投与経路を採用してもよい。例えば、口腔、経口、直腸、非経口、経皮、皮下、舌下、鼻腔内、筋肉内、くも膜下腔などが適宜使用されてもよい。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。剤形には、割線入り錠剤、コーティング錠、又は経口溶解錠などの錠剤が含まれる。薄膜、カプレット、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）、トローチ、糖衣錠、分散液、懸濁液、溶液、パッチなど、当技術分野で周知の徐放製剤を含む。好ましい一実施形態では、剤形は経口溶解性錠剤又は薄膜である。
【００７０】
「薬学的に許容される担体」とは、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではない任意の希釈剤又は賦形剤を意味する。製薬上許容される担体は、標準的な製薬慣行に従って、所望の投与経路に基づいて選択することができる。本発明の非経口投与用の医薬組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形態をとることができる。本発明の非経口投与用の医薬組成物の調製において、シクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体は、水、油（特に植物油）、エタノール、生理食塩水（例えば通常生理食塩水）、水性デキストロース（グルコース）及び関連する糖溶液、グリセロール、又はプロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールなどの適切な薬学的に許容される担体と混合することができる。本発明の非経口投与用の医薬組成物は、シクロベンザプリン類似体の水溶性塩を含むことが好ましい。 安定剤、抗酸化剤及び防腐剤も、非経口投与用の医薬組成物に加えることができる。適切な抗酸化剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、及びEDTAナトリウムが含まれる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロルブタノールが含まれる。
【００７１】
経口投与用の本発明の医薬組成物の調製において、シクロベンザプリン類似体を1つ以上の固体又は液体不活性成分と組み合わせて、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒又は他の適切な経口剤形を形成できる。たとえば、シクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体は溶媒、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤又は潤滑剤などの少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。一実施形態において、シクロベンザプリン類似体は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール又はデンプンと組み合わされ、従来の錠剤化方法により錠剤に形成される。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、薄膜製剤及び経口溶解錠剤を含む口腔吸収を提供して、経口/ GI経路よりも速い吸収を提供し、CYP3A基質としてシトクロムP-450 3A4によるシクロベンザプリンの初回通過肝代謝をバイパスするように製剤化することができる。好ましくは、本発明の制御放出医薬組成物は、シクロベンザプリン類似体を迅速に発症して対象に放出することができ、それにより、所定の期間実質的に一定又は所望の薬理活性を維持し、その効果を低減又は除去することができ、吸収時に食物を摂取し、体内からの薬物及び代謝産物の除去を提供し、最終排出段階を減らす。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、対象への組成物の投与時にシクロベンザプリン類似体及び/又はアミトリプチレン類似体の制御放出を提供するように製剤化することもできる。 好ましくは、本発明の制御放出医薬組成物は、所定の期間実質的に一定又は所望の薬理活性を維持するために、シクロベンザプリン類似体を所望の速度で対象に放出することができる。本明細書で使用される「制御放出成分」は、特定の生理学的化合物又は状態への曝露時に対象へのシクロベンザプリン類似体の制御放出を誘導する脂質又は脂質混合物、リポソーム及び/又はミクロスフェアなどの化合物である。例えば、制御放出成分は生分解性であり、特定のpH又は温度への曝露、水性環境への曝露、又は酵素への曝露により活性化され得る。
【００７４】
本発明の制御放出医薬組成物の製剤化は、当該技術分野の範囲内である。本発明で使用するのに適した制御放出製剤は、例えば、米国特許第5,674,533号（液体剤形）、米国特許第5,591,767号（液体リザーバー経皮パッチ）、米国特許第5,120,548号（膨潤性ポリマーを含む装置）、米国特許第5,073,543号（ガングリオシド-リポソームビヒクル）、米国特許 第５，６３９，４７６号（疎水性アクリルポリマーでコーティングされた安定な固形製剤）、及び十二指腸での迅速な放出のための腸溶コーティングカプセル、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。腸溶性コーティングされたカプセルは、シクロベンザプリン類似体の遊離塩基又は遊離塩基前駆体、例えばリン酸二カリウムと組み合わせたシクロベンザプリン類似体塩/マンニトール共晶を含む。シクロベンザプリン類似体の遊離塩基形態は、塩形態よりも十二指腸内腔により迅速に浸透し、どの塩形態よりも高い最大血漿濃度を可能にする。
【００７５】
また、生分解性微粒子を使用して、例えば米国特許第５，３５４，５６６号及び第５，７３３，５６６号に記載されているように、本発明での使用に適した制御放出医薬組成物を製剤化することができ、これらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
一実施形態では、本発明の制御放出医薬組成物は、シクロベンザプリン類似体及び制御放出成分を含む。本明細書で使用される「制御放出成分」は、特定の生理学的化合物又は条件への曝露時に対象へのシクロベンザプリンの制御放出を誘導するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、リポソーム及び/又はミクロスフェアなどの化合物である。例えば、制御放出成分は生分解性であり、特定のpH又は温度への曝露、水性環境への曝露、又は酵素への曝露により活性化され得る。特定の温度への暴露によって活性化される制御放出成分の例は、ゾルゲルである。この実施形態において、シクロベンザプリン類似体は、室温で固体であるゾルゲルマトリックスに組み込まれる。 このゾルゲルマトリックスは、ゾルゲルマトリックスのゲル形成を誘発するのに十分高い体温を有する対象に移植され、それにより対象に活性成分が放出される。
【００７７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ミセルを形成するシクロベンザプリン類似体及び成分を含んでもよい。胃と近位小腸にシクロベンザプリン類似体を含むミセルは吸収を促進する。特定の温度にさらすことにより活性化されるミセル成分の例は、米国特許第6,761,903; 6,720,001; 6,383,471; 6,309,663; 6,267,985;6,248,363号に見られ、参照により本明細書に組み込まれる。この実施形態では、シクロベンザプリン類似体がソフトゲルカプセルに組み込まれる。そのような成分は、「食物効果（food effect）」と呼ばれる吸収の増強をまねることができ、そのような製剤は、食物源から「食物効果」を排除することにより、より予測可能な吸収を提供し得る。
【００７８】
本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与され得る。 そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又は他の既知の可溶化剤又は分散剤を使用する生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００７９】
ヒトの予防又は治療における、有効成分（すなわち、シクロベンザプリン類似体又はその代謝産物）の予防又は治療用量の大きさは、苦痛の種類、患者の苦痛の重症度、及び投与経路によって異なる。投与量と投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、反応によって異なる。ただし、投与量は1日あたり5 mgと同等又はそれを超えない。好ましい実施形態では、深い、さわやかな睡眠の達成を促進するために、就寝時に又は就寝の数時間前までに１回の投与が与えられる。就寝時間は、人が最も長い睡眠時間をとる1日の任意の時間である場合がある。
【００８０】
上記の治療方法のいずれかを心理療法的介入と組み合わせて、治療の結果を改善することができる。特に興味深いのは、精神的デブリーフィング、認知行動療法、眼球運動脱感作及び再処理、体系的脱感作、リラクゼーショントレーニング、バイオフィードバック、認知処理療法、ストレス接種トレーニング、自己主張トレーニング、暴露療法、ストレス接種トレーニングと暴露療法の併用、暴露療法とリラクゼーション訓練の併用、認知療法など、外傷性記憶の修正による外傷性記憶への感情的反応の低減を目的とした心理療法的介入です。いずれの場合も、介入の目標には、心的外傷の記憶を修正するか、心的外傷の記憶に対する感情的な反応を減らすことが含まれる。意図的な結果は、侵入的な戦闘記憶、生理学的反応、不安、抑うつ、疎外感を減らすという点で証明されているように、一般に改善である。
【００８１】
シトクロムCYP3A4、CYP1A2、CYP3A、及びCYP2G6を測定する薬理ゲノミクステストを使用して、個別化医療の特定の患者によるシクロベンザプリン類似体の代謝を予測することができる。したがって、本発明は、シクロベンザプリン代謝の変動を修正するために、そのような治療を必要とするヒトに投与されるシクロベンザプリン類似体の有効用量を選択する方法である。該方法は、前記ヒトから遺伝子試料を得て、例えば遺伝子チップ又はPCR技術を使用して、前記ヒトのCYP1A2、CYP3A4、CYP3A又はCYP2G6遺伝子型を同定し、1つ又は複数の遺伝子の対立遺伝子を同定することを含む。異なる対立遺伝子は、異なる速度でシクロベンザプリンを代謝する。シクロベンザプリン類似体を迅速に代謝することが確認されたシトクロム対立遺伝子を有する個人には、より高用量のシクロベザプリン類似体が投与される。シクロベンザプリン類似体をゆっくりと代謝することが確認された対立遺伝子を有する個人に対しては、シクロベンザプリン類似体の低用量が投与される。遺伝子検査は、製品とともにキットとして医師/研究室検査サービスに販売できる。
【００８２】
本開示は、本出願のいくつかの特定の態様及び実施形態を例示する以下の実施例を参照して説明される。しかし、以下の説明の特殊性は、本開示の態様及び実施形態の前述の詳細な説明/要約の一般性に取って代わるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【００８３】
実施例1-4及び7-18のトリアルキルアミン最終生成物の精製。遊離塩基として、トリアルキルアミン最終生成物は、必要に応じて次のように精製できる。1）シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ヘキサン-酢酸エチル、ヘキサン-ジエチルエーテル、ジクロロメタン-酢酸エチル、ジクロロメタン-メタノール。容量を1〜3％にした揮発性トリアルキルアミン（トリエチルアミン、トリメチルアミン、又はDIPEAなど）を、必要に応じて溶媒に加えて、分離を改善することができる。2）C18シリカ又はフェニルシリカでの逆相クロマトグラフィーの使用。シュウ酸塩、塩化物、又は安息香酸塩を含むがこれらに限定されない塩として、トリアルキルアミン最終生成物は、イソプロパノール、メタノール、エタノール、及び酢酸エチル、クロロホルム、及び/又はトルエンとのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない適切な溶媒又は溶媒混合物から再結晶することにより精製することができる。
【００８４】
実施例１  ＴＸＡＡ-１、（２，２-ジフルオロ-エチル）- ［３-（１０，１１-ジヒドロ-ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン-５-イリデン）-プロピル］ -メチル-アミンの調製； 塩酸塩
【００８５】
【化１１】
2020526592.tif 000016
【００８６】
ノルトリプチレンHCl（1.80g、6.00mmol）を無水THF（20mL）に懸濁し、DIEA（2.30mL、13.2mmol）を室温（RT）で加えて懸濁液を得た。反応混合物を短時間加熱して穏やかに還流させた後、懸濁液が残った。懸濁液を5℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸
2,2-ジフルオロ-エチルエステル（1.414 mL、6.60 mmol）を5°Cで滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で14時間撹拌した後、少量の懸濁液を含む琥珀色の溶液ができた。溶媒を真空で蒸発させて固体を得、それをジエチルエーテル（Et２O）（200mL）で抽出し、水（40mL）、生理食塩水（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で溶媒を蒸発させ、油状物を得、これをジクロロメタン（DCM）（6mL）に溶解し、Hex-EtOAc（酢酸エチル）を使用するSi02クロマトグラフィーにより精製して、琥珀色の油状物（1.05g、3.2mmol）を得た。この油をEt２O（3.0mL）に溶解し、5℃に冷却し、Et２O中の1M HCl（6.4mL、6.4mmol）を撹拌しながら滴下して、ガムを得た。溶媒を真空下で蒸発させてガム状物を得、これをさらに真空下で蒸発させて（0.5mmHg）、表題化合物（1.150g、53％）を吸湿性泡状物として得た。LCMS：C21H23F2Nの予想質量：327.18。実測値：328.2（M + H）。 １H NMR（dmso-d6）：6.60（1H、t、J = 54 Hz）、5.78（1H、t、J = 7 Hz）、
TLC：DCM-MeOH-HNEt2、90：10：3、SM、Rf 0.35、生成物、Rf 0.80。
TLC：Hex-EtOAc、80：20、SM。 Rf 0.0、生成物、Rf 0.38。
【００８７】
実施例2-TXCB-1、（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-（2,2-ジフルオロ-エチル）-メチル-アミン塩酸塩の調製 
【００８８】
【化１２】
2020526592.tif 000017
【００８９】
ノルシクロベンザプリン（1.57 g、6.00 mmol）を無水テトラヒドロフラン（THF）（20 mL）に懸濁し、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）（1.25 mL、7.20 mmol）を室温で加えて懸濁液を得た。反応混合物を短時間加熱して穏やかに還流し、濁った溶液を得て、それを5℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロ-エチルエステル（1.414 mL、6.60 mmol）を5℃で滴下した後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で15時間撹拌した後、懸濁液ができた。溶媒を真空下で蒸発させて油を得、これをEt２O（120mL）で抽出し、水（20mL）、生理食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて油を得、これをDCM（6mL）中に溶解させ、Hex-EtOAcを使用するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、琥珀色の油（1.70ｇ、5.21mmol）を得た。このオイルをEt２O（5.0mL）に溶解し、5℃に冷却し、Et２O中の1M HCl（12mL、12mmol）を撹拌しながら滴下して、ガムを得た。溶媒を真空下で蒸発させてガム状物を得、これをさらに真空下で蒸発させて（0.5mmHg）、表題化合物（1.514g、70％）を吸湿性泡状物として得た。LCMS：C21H23F2Nの予想質量：325.16。実測値：326.2（M + H）。１H NMR（dmso-d6）：6.5（1H、br）、5.47（1H、t、7 Hz）、
TLC：DCM-MeOH-HNEt2、95：5：3、SM、Rf 0.30、生成物、Rf 0.85。
TLC：Hex-EtOAc、80：20、SM。 Rf 0.0、生成物、Rf 0.40。
【００９０】
あるいは、Yoshida et al.に記載されているように、25℃で72時間、3倍過剰のN-（2,2-ジフルオロエチル）-メタンアミン（Yoshida et al.、Bioorganic and Medicinal Chemistry、2006、vol.14 pp 8506-8518）及び11-（3 -ブロモプロピリデン）-ジベンゾスベレン（Novo Nordisk A/S-US5595989）を結合することにより、所望の分子を作成する。
【００９１】
実施例３ TXAA-2の調製。１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−プロピル］−３−フルオロ−アゼチジン、シュウ酸塩
【００９２】
【化１３】
2020526592.tif 000018
【００９３】
3-フルオロアゼチジン; 塩酸塩（0.974 g、8.73 mmol）、炭酸セシウム（6.64g、20.4 mmol）、5-（3-ブロモ-プロピリデン）-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン（1.823 g、5.82 mmol）、Nordisk A/Sでの合成-米国特許第5,595,989号は、密閉され、75°Cで16時間攪拌されて白色懸濁液になるまで厚壁ガラス反応容器を使用して無水アセトニトリル（17.6 mL）に懸濁された。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別し、アセトニトリルで3回洗浄し、濾液を濃縮して、Et２O（120mL）及び水（60mL）に分配した油を得た。有機層を生理食塩水（60 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して油を得て、これをさらに室温（0.1mmHg）で14時間蒸発させて3-フルオロ-アゼチジンを除去し、油を得た（1.88 g、約4.1 mmol、LCMSによる純度約70％）。油をEt２O（41mL）に溶解し、Et２O中の0.156Mシュウ酸（26.3mL、4.11mmol）をシリンジポンプを使用して室温で40分間撹拌混合物に滴下して、白色懸濁液を得た。固体を濾過し、Et２Oで3回洗浄して、シュウ酸塩を綿毛状の白色固体として得た（1.63g、4.10mmol、LCMSによる純度90％）。 この固体を1N NaOH（41mL）及びEt２O（100mL）に分配し、有機層を水（50mL）、生理食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して遊離塩基を油として得た。この油をEt２O（41mL）に溶解し、記載と同じ方法でEt２O中の0.156Mシュウ酸（26.3mL、4.11mmol）で処理して、綿毛状の白色固体（1.38g、60％）として表題化合物を得た。LCMS：C21H22FNの質量計算値：307.17、実測値：308.3（M + H）。１H NMR（DMSO-d6）：
【００９４】
実施例４  TXCB-2の調製。1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-3-フルオロ-アゼチジン、シュウ酸塩
【００９５】
【化１４】
2020526592.tif 000019
【００９６】
3-フルオロアゼチジン; 塩酸塩（977g、8.76mmol）、炭酸セシウム（6.66g、20.45mmol）、及び5-（3-ブロモ-プロピリデン）-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン（1.818g、 5.84ミリモル、Nordisk A/Sでの合成-米国特許第5,595,989号）を密閉した厚壁ガラス反応容器を使用して無水アセトニトリル（17.6 mL）に懸濁し、75°Cで16時間撹拌して白色の懸濁液を得た。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで3回洗浄し、濾液を濃縮して、Et２O（120mL）と及び水（60mL）に分配した油を得た。有機層を生理食塩水（60mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して油を得て、これを室温で14時間さらに真空（0.1mmHg）で蒸発させて3-フルオロ-アゼチジンを除去し、油を得た（1.643 g、約3.39ミリモル、LCMSによる純度約63％）。油をEt２O（41mL）に溶解し、Et２O中の0.156Mシュウ酸（26.3mL、4.11mmol）を、シリンジポンプを使用してRTで40分間撹拌混合物に滴下し、白色懸濁液を得た。固体を濾過し、Et２Oで3回洗浄して、シュウ酸塩を白色固体として得た（1.60g、4.04mmol、LCMSによる純度90％）。この固体を1 N NaOH（41 mL）及びEt２O（100 mL）の間で分配し、有機層を水（50mL）、生理食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して、遊離塩基を油として得た（1.151g、3.77mmol）。この油をEt２O（38 mL）に溶解し、記載と同じ方法でEt２O中の0.156 Mシュウ酸（24.2 mL、3.77 mmol）で処理し、白色固体として表題化合物を得た（1.25 g、54％）。 LCMS：C21H20FN 305.16の質量計算値、実測値、306.2（M + H）。１H NMR（DMSO-d6）：13C NMR(DMSO-d6)
【００９７】
実施例５  5-（3-ブロモ-d5-プロピリデン）-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテンの調製
【００９８】
【化１５】
2020526592.tif 000020
【００９９】
乾燥THF中のD5-シクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液（D5シクロプロピルブロミド（8.0g、0.067mol）、マグネシウム削り屑（1.3g、0.053mol）及び乾燥THF（35ml）から調製）を窒素気体下に置く。乾燥THF（15 ml）中のジベンゼノスベレノン（6.0 g、0.028 mol）の溶液を滴下し、添加が完了したら、混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム（35 ml）を注意深く加える。混合物を水（50 ml）で希釈し、ジエチルエーテル（2x50 ml）で抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空で蒸発させて粗5-ヒドロキシ-5-（d5-シクロプロピル）-ジベンゾスベレンを得る。
【０１００】
このアルコール（10ミリモル）をCBr4（20ミリモル）、トリフェニルホスフィン（Ph3P）（20ミリモル）、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（20ミリモル）及びトリブチルホスフィン（1ミリモル）とトルエン（20 mL）中で混ぜ合わせて100°Cで1時間加熱する。反応から溶媒を除去し、生成物をヘキサン-酢酸エチルのシリカクロマトグラフィーで精製する（N. Sakai, T. Maruyama, T. Konakahara, Synlett, 2009, 2105-2106から適合）。
【０１０１】
あるいは、この変換は、１、5-ヒドロキシ-5-（d5-シクロプロピル）-ジベンゾスベレンのOHを、CD3ODに繰り返し溶解し、溶媒を除去することによりODに置き換える；及び2、 Anderson et al、US5595989（1995）のように、トリメチルシリルブロミドで処理することによって実行できる。
ブロモシクロプロパン-d5は、トロントリサーチケミカルズ＃B682763から市販されている。
ジベンゾスベレノンは、Sigma Aldrichから市販されている。
【０１０２】
実施例６  3-フルオロペンタデウテロアゼチジン、重塩酸塩の調製
【０１０３】
【化１６】
2020526592.tif 000021
【０１０４】
エピクロロヒドリン-d5及びジフェニルメチルアミンは、Bartnik and Marchand、Synlett 1997 pp 1029-1039の手順を使用して、N-ジフェニルメチル-3-ヒドロキシ-d5-アゼチジン重塩化物に変換される。中和後、Singh and Shreeve、J. Fluorine Chemistry V116 pp 23-26（2002）に従って、N-ジフェニルメチル-3-ヒドロキシ-d5-アゼチジンをビス（2-メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（デオキシフルオル）で処理し、N-ジフェニルメチル-3-フルオロ-d5-アゼチジンを形成する。Bartnik and Marchand、Synlett 1997 pp 1029-1039の手順に従って、これをPd/Cを用いて塩化重水素中の重水素で脱保護し、3-フルオロ-ペンタデウテロ-アゼチジン、重塩酸塩を形成する。
エピクロロヒドリン-d5は、Santa Cruz Biotechnologyから入手できる。
【０１０５】
実施例７  TXCB-2-D11の調製。1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-d5-プロピル）-3-フルオロ-ペンタデウテロ-アゼチジン、ジュウテロオキサレート塩
【０１０６】
【化１７】
2020526592.tif 000022
【０１０７】
5-（3-ブロモ-d5-プロピリデン）-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン（実施例5から）及び3-フルオロ-ペンタデウテロ-アゼチジン、重塩酸塩（実施例6から）を実施例4の手順を使用して組み合わせ、１-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-d5-プロピル）-3-フルオロ-ペンタデウテロ-アゼチジンを作る。この遊離塩基をジュウテロオキサレート塩と組み合わせて、表題化合物を作る。
【０１０８】
実施例８  ビス（メチル-D3）-11、12、12、13、13-ペンタデューテロ-シクロベンザプリンの調製
【０１０９】
【化１８】
2020526592.tif 000023
【０１１０】
5-（3-ブロモ-d5-プロピリデン）-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン（実施例5及びジメチルアミン-d7重塩化物から、実施例4の手順を使用してD11シクロベンザプリンを作製する。この遊離塩基を ジュウテロオキサロ酸と組み合わせて、表題化合物を作る。
【０１１１】
ジメチルアミン-D7重塩化物（MDL番号MFCD04118250）ジメチルアミン-d7はトロントリサーチケミカルズから市販されている。 シグマアルドリッチ（Sigma Aldrich.）。
【０１１２】
実施例９  5-メチル-2-メトキシ-シクロベンザプリンの調製：
【０１１３】
【化１９】
2020526592.tif 000024
【０１１４】
5-メチル-2-メトキシ-シクロベンザプリン
【０１１５】
【化２０】
2020526592.tif 000025
【０１１６】
メチル 2- [2-（3-メトキシフェニル）エチニル] -6-メチルベンゾエート
【０１１７】
1.2当量の3-メトキシフェニルアセチレンを、3当量のTBAF及び3mol％PdCl2（PPh3）2の存在下で2-メチル-6-ヨード安息香酸メチルエステルと混合し、TLCにより反応が完了するまで80℃で撹拌する。（あるいは、2-メチル-6-ブロモ安息香酸メチルエステルを2-メチル-6-ヨード安息香酸メチルエステルの代わりに使用してもよい。）生成物を、溶媒としてヘキサン-酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより単離する。(Y. Liang, Y.-X. Xie, J.-H. Li, J. Org. Chem. , 2006, 77, 379-381.)
【０１１８】
【化２１】
2020526592.tif 000026
【０１１９】
2- [2-（3-メトキシフェニル）エチニル] -6-メチル安息香酸
1：1 H2O / THF中の1当量のLiOHを使用してエステルを切断する。混合物を0℃で1時間、次に25℃又は20時間撹拌する。粗生成物をHCLで酸性化し、溶媒を除去し、NaHCO3水溶液に溶解し、冷却し、pH2に酸性化して生成物を沈殿させる。
【０１２０】
【化２２】
2020526592.tif 000027
【０１２１】
2-[2-（3-メトキシフェニル）エチル]-6-メチル安息香酸  前記酸は中間体に変換される。
【０１２２】
【化２３】
2020526592.tif 000028
【０１２３】
（3Z）-3-[（3-メトキシフェニル）メチリデン]-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン−1−オン をHeterocycles V91、pp 2172-9の方法を使用してRe（CO）5Clで処理した（2015）。この中間体をSiO2クロマトグラフィーを使用して精製し、Noda et al, JOC V59 pp 7968-7975に従ってラネーニッケルと水素を用いて最終生成物に還元する。
【０１２４】
2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オン
【０１２５】
2- [2-（3-メトキシフェニル）エチル] -6-メチル安息香酸をポリリン酸（PPA）で環化して、2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベラン-11-オンにする。この中間体は、HClを除去するためにCC14のNBS、続いてトリエチルアミンを用いた塩素化によって最終生成物に脱水素される。NBSとの反応は、メチル基の塩素化を避けるために温度を調整して厳密に追跡される。両方のステップは、Noda et al、JOC V59 pp 7968-7975に詳しく記載されている。
【０１２６】
必要に応じて、代替として、2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オンは、0.8当量のトリメチルアルミニウムで2-メトキシジベンゾスベレン-11-オンをメチル化することにより作製してもよい。及びアルゴン下、THF中でFe（acac）3（5mol％）、4-（ビス（2-（ジフェニルホスファニル）フェニル）ホスファニル）-N、N-ジメチルアニリン（NMe2-TP）（5 mol％）を触媒とし、続いてシリカクロマトグラフィーによる5-メチル及び4-メチル2-メトキシジベンゾスベレン-11-オンを分離する。（Shang et al JACS V138 pp 10132-10135（2016）から適合した手順）。
【０１２７】
【化２４】
2020526592.tif 000029
【０１２８】
（E）-11-（3-ブロモプロピリデン）-2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン
2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オンをTHF中のシクロプロピルマグネシウムブロミドと組み合わせて2-メトキシ-5-メチル11-シクロプロピル-ジベンゾスベレン-2-オールを形成する：乾燥THFのシクロプロピルマグネシウム臭化物の溶液（シクロプロピルブロミド（8.0 g、0.067 mol）、マグネシウム削り屑（1.3 g、0.053 mol）及び乾燥THF（35 ml）から調製）を、窒素気体中に置く。乾燥THF（15ml）中の2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オン（6.0g、0.028mol）の溶液を滴下し、添加が完了したら、混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム（35 ml）を注意深く加える。混合物を水（50 ml）で希釈し、ジエチルエーテル（2 x 50 ml）で抽出する。
【０１２９】
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空で蒸発させて、8.6 gの粗形態の2-メトキシ-5-メチル11-シクロプロピル-ジベンゾスベレン-2-オールを得る（Novo Nordisk A/S-US5595989）。この材料は、シリカクロマトグラフィーで精製されてもよい。
アルコールは、トリブチルホスフィン、CBr4及びDIPEAで表題生成物に変換される（N. Sakai, T. Maruyama, T. Konakahara, Synlett, 2009, pp 2105-2106から適合した手順)。あるいは、濃厚な臭化水素水溶液を使用することもできる（Novo Nordisk A/S US5595989）。（特定の重水素化類似体が合成されている場合、HBrアプローチはH/D同位体交換につながる可能性がある。）
【０１３０】
【化２５】
2020526592.tif 000030
【０１３１】
5-メチル-2-メトキシ-シクロベンザプリン
ジメチルアミン塩酸塩（16 mmol）、炭酸セシウム（6.66 g、20.45 mmol）、及び（E）-11-（3-ブロモプロピリデン）-2-メトキシ- 5 -メチルジベンゾスベレン（5.84 mmol）を 密閉した厚壁ガラス反応容器を使用して無水アセトニトリル（17.6 mL）を加え、75 ℃で16時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで3回洗浄し、濾液を濃縮して、Et２O（120mL）及び水（60mL）に分配される油を得た。有機層を生理食塩水（60mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して油を得て、これを室温で14時間さらに真空（0.1mmHg）で蒸発させて所望の生成物を得る。HBr又は他の酸との塩が形成され、生成物を再結晶できる。
【０１３２】
【化２６】
2020526592.tif 000031
【０１３３】
必要に応じて、シクロベンザプリンに使用される手順を調整することにより、2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オン及びジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドから１ポット手順で生成物を製造することができる（Jain et al、2011、WO2012098563A2）。単一の容器内で、2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オンを、0〜15℃の温度で30〜90分間、ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドと反応させる。反応塊は、約70〜80℃の温度で2〜3時間加熱することにより、15〜25％ｗ／ｖの塩酸塩水溶液の存在下で加水分解及び脱水反応を受ける。反応の完了後、Na2CO3水溶液を使用して反応塊を中和し、生成物を二塩化メチレンで抽出する。溶媒を完全に除去した後、油性の塊をイソプロピルアルコールに溶解し、IPAをゆっくり加えて混合物を酸性化する。完全に沈殿させるために、0〜10℃のHCl溶液を2〜3時間連続して攪拌する。沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコールから再結晶化し、乾燥させて粗生成物を得る。生成物は、イソプロパノールからの再結晶化、1〜3％のトリエチルアミンを含む溶媒中のシリカゲルクロマトグラフィー、又はその両方により精製されてもよい。
【０１３４】
実施例１０  5-メチル-2-アセトキシ-シクロベンザプリン（5-Me-2-AcO-Cbp）の調製：
【０１３５】
【化２７】
2020526592.tif 000032
【０１３６】
５−メチル−２−ヒドロキシル−シクロベンザプリン（実施例１４）を、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ＤＩＰＥＡの存在下、無水酢酸で処理して、最終生成物を形成する。生成物は、1〜3％トリエチルアミンの存在下でのシリカゲルクロマトグラフィー、C18シリカでの逆相クロマトグラフィー、又はシュウ酸塩の再結晶により精製される。
【０１３７】
実施例１１  5-メチル-7-メトキシカルボニル-シクロベンザプリン（5-Me-7-OMe-Cbp）の調製
【０１３８】
【化２８】
2020526592.tif 000033
【０１３９】
圧力容器内で、t-Bu2PCl（0.3ミリモル）及びMeOH（20 mL）を大気圧の25°Cで5時間攪拌する。 HCl塩としての５−メチル−７−ブロモ−シクロベンザプリン（実施例１７、２０ミリモル）及びPd（OAc）2（0.1ミリモル）を加え、溶液を２０バールＣＯ下、１１５℃で１８時間撹拌する(Wang et al, Chem Comm V53, pp 7469-7472)。生成物は、1〜3％トリエチルアミンの存在下でのシリカゲルクロマトグラフィー、C18シリカでの逆相クロマトグラフィー、又はシュウ酸塩の再結晶により精製される。
【０１４０】
実施例１２  5-メチル-7-メトキシ-シクロベンザプリン（5-Me-7-OMe-Cbp）の調製
【０１４１】
【化２９】
2020526592.tif 000034
【０１４２】
実施例9の手順を使用し、最初のステップで3-メトキシフェニルアセチレンをフェニルアセチレンで置き換え、2-メチル-6-ヨード安息香酸メチルエステルを2-メチル-4-メトキシ-6-ヨード安息香酸メチルエステルで置き換える。
【０１４３】
実施例１３  5-メトキシ-シクロベンザプリン（5-MeO-Cpb）の調製：
【０１４４】
【化３０】
2020526592.tif 000035
【０１４５】
実施例9の手順を使用し、最初のステップで3-メトキシフェニルアセチレンをフェニルアセチレンで置き換え、2-メチル-6-ヨード安息香酸メチルエステルを2-メトキシ-6-ヨード安息香酸メチルエステルで置き換える。
【０１４６】
実施例１４  5-メチル-2-ヒドロキシル-シクロベンザプリン（2-OH-5-Me-Cbp）の調製
【０１４７】
【化３１】
2020526592.tif 000036
【０１４８】
5-メチル-2-メトキシ-シクロベンザプリン（実施例9から）は、三臭化ホウ素を使用して選択的にO-脱メチル化される。あるいは、リチウムジフェニルホスフィドを使用できる。粗生成物は、イソプロパノールなどの溶媒からの再結晶によりシュウ酸塩として精製される。あるいは、逆相クロマトグラフィーを使用できる。
【０１４９】
実施例１５  5-メチル-2-ブトキシカルボニル-シクロベンザプリン（5-Me-7-BuOCO- Cbp）の調製
【０１５０】
【化３２】
2020526592.tif 000037
【０１５１】
メタノールの代わりにn-ブタノールを使用して、実施例11の手順を使用して生成物を調製する。
【０１５２】
実施例１６  2,7-ジメトキシ-シクロベンザプリン（2,7-DiOMe-Cbp）の調製
【０１５３】
【化３３】
2020526592.tif 000038
【０１５４】
実施例9の手順を使用し、最初のステップで2-メチル-6-ヨード安息香酸メチルエステルを4-メトキシ-2-ヨード安息香酸メチルエステルに置き換える。
【０１５５】
実施例１７  5-メチル-7-ブロモ-シクロベンザプリン（5-Me-7-Br-Cbp）の合成
【０１５６】
【化３４】
2020526592.tif 000039
【０１５７】
実施例9の手順を使用し、最初のSonogashiraカップリングステップで3-メトキシフェニルアセチレンをフェニルアセチレンで置き換え、2-メチル-6-ヨード安息香酸メチルエステルを2-メチル-4-ブロモ-6-ヨード安息香酸メチルエステルで置き換える。ブロモで反応することなく、より多くの反応ヨードと選択的にカップリングする条件が使用される。
【０１５８】
実施例１８  1-（3-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5-イリデン-プロピル）-アゼチジン（Cbp-Azetl）の合成
【０１５９】
【化３５】
2020526592.tif 000040
【０１６０】
実施例４の手順を使用し、3-フルオロアゼチジンをアゼチジンに置き換える。
実施例7、8、及び18の9,10ジヒドロ類似体は、5-（3-ブロモ-プロピリデン）-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテンの代わりに5-（3-ブロモ-プロピリデン）-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン（ノボノルディスクによる合成 A/S-US5595989）で開始することにより作成できる。
実施例9-17の9,10ジヒドロ類似体は、2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オンを2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベラン-11-オンで置き換えることにより作製できる（すなわち、NCS、トリエチルアミン脱水素ステップをスキップすることによる）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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