(57)【要約】  本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素１および２（ｈｄａｃ１−２）の選択的阻害剤としての式（Ｉ）の新規なヘテロアリールアミド誘導体、それらの製造のための方法、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、およびヒストン脱アセチル化酵素クラスＩ、特に、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の活性の阻害の手段により改善され得る病態または疾患、例えば、癌、神経変性疾患、感染性疾患、炎症性疾患、心不全および心肥大、糖尿病、多発性嚢胞腎疾患、鎌形赤血球病およびβサラセミア病の治療を目的とする医薬の製造のための前記化合物の使用、ならびに上述の疾患の治療方法に関する。【化１】2020527173.tif 000020【選択図】なし
2020527173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020527173.tif 000019
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して、−ＣＨおよびＮから選択される基を表し；
Ｒ１は、
ａ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、および直鎖または分岐鎖アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ基、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシおよび１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６複素環式環からなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環
を表し；
Ｒ２は、
ａ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基
（上記式中、
１−  Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和複素環を形成し、前記飽和複素環はＣ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよく（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和複素環を形成し、前記飽和複素環はＣ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、あるいは
２−  Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される基を表し、これは、その環の一部としてＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の複素環により場合により置換されていてもよく、前記複素環は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル環、
ｃ）直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基から選択される基により場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリール（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和環を形成し、前記飽和環はＣ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、
ｅ）水素原子
から選択される基を表す］
およびその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、−ＣＨ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和複素環を形成し、この複素環はＣ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、シアノ基、ハロゲン原子および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環を表す、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される基を表し、前記基は１または２個のＮ原子を含んでなる５員または６員の飽和複素環により場合により置換されていてもよく、この複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい（特に、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい、１または２個のＮ原子を含んでなる５員または６員の飽和複素環により置換された直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルを表し、かつ、Ｒ４は水素原子である）、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル環を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１およびＸ２が、−ＣＨ基であり、Ｒ１が、１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ、Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよい、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含んでなる６員複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよいピペラジニル環を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロペンチルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
の１つである、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物であって、癌（特に、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系癌（例えば、髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）および頭蓋咽頭腫）、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌およびＴ細胞悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される）からなる群から選択されるもの）；神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害または薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択されるもの）；感染性疾患；炎症性疾患；心不全および心肥大；糖尿病；多発性嚢胞腎疾患、鎌形赤血球病およびβサラセミア病からなる群から選択される疾患または病態の治療において使用するための、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物の使用であって、癌（特に、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系癌（例えば、髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）および頭蓋咽頭腫）、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌およびＴ細胞悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される）からなる群から選択されるもの）；神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害または薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択されるもの）；感染性疾患；炎症性疾患；心不全および心肥大；糖尿病；多発性嚢胞腎疾患、鎌形赤血球病およびβサラセミア病からなる群から選択される疾患または病態の治療を目的とする医薬の製造のための、化合物の使用。
【請求項１５】
癌（特に、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系癌（例えば、髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）、および頭蓋咽頭腫）、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌およびＴ細胞悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される）からなる群から選択されるもの）；神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害または薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択されるもの）；感染性疾患；炎症性疾患；心不全および心肥大；糖尿病；多発性嚢胞腎疾患、鎌形赤血球病およびβサラセミア病からなる群から選択される疾患または病態の治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物、薬学上許容される希釈剤または担体並びに場合により、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、および治療抗体からなる群から選択される１種類以上の治療上有効な量のさらなる治療剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、免疫治療剤、治療抗体およびアデノシン拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療剤、特に、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される）、抗ＰＤ１抗体（例えば、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）およびＡＭＰ−２２４）、抗ＰＤＬ１抗体（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６およびＭＤＸ−１１０５から選択される）、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、テモゾロミド、ビンクリスチンからなる群から選択されるものを含んでなる、組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２から選択される少なくとも１つの酵素ヒストン脱アセチル化酵素クラスＩの選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体に関する。
【０００２】
本発明の他の目的は、これらの化合物を製造するための手法；有効量のこれらの化合物を含んでなる医薬組成物；ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２から選択される少なくとも１つの酵素ヒストン脱アセチル化酵素クラスＩの活性の阻害により改善され得る病態、障害または疾患、例えば、癌、神経変性疾患、感染性疾患、炎症性疾患、心不全および心肥大、糖尿病、多発性嚢胞腎疾患、鎌形赤血球病およびβサラセミア病の治療において使用するための化合物を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームにおいてクロマチンの構造を組織化および調整するタンパク質であるヒストンからアセチル基の除去を触媒する。ＨＤＡＣにより媒介されるクロマチン結合ヒストンの脱アセチル化は、ゲノムを介して様々な遺伝子の発現を調節する。重要なこととして、ＨＤＡＣは、癌、ならびに他の健康状態に関連付けられている。
【０００４】
少なくとも１８のＨＤＡＣサブタイプが存在し、それらはＨＤＡＣの３つのファミリーに細分される：クラスＩ（ＨＤＡＣ１、２、３、および８）およびクラスＩＩ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、および１０）ＨＤＡＣは、サイズは異なるが保存されている触媒コア、ドメイン構造、組織発現パターンおよび細胞局在を有する、亜鉛依存性アミドヒドロラーゼである(Johnstone, Ricky W. Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer. Nature reviews Drug discovery, 2002, vol. 1, no 4, p. 287-299)。別のＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ１１は、これら２つのクラスの間の境界にある。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣ（サーチュイン１〜７）は、ＮＡＤ＋依存性であり、配列においてクラスＩおよびＩＩとの関連はない(HOLBERT, Marc A.; MARMORSTEIN, Ronen. Structure and activity of enzymes that remove histone modifications. Current opinion in structural biology, 2005, vol. 15, no 6, p. 673-680)。
【０００５】
タンパク質のアセチル化の共通の翻訳後修飾のレギュレーターとして、亜鉛依存性ヒストン脱アセチル化酵素（クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣ）は、多様な細胞プロセスに重要な役割を果たす。この亜鉛依存性ヒストン脱アセチル化酵素ファミリーは、種々の病態に様々に関連付けられている。亜鉛依存性ＨＤＡＣは、抗癌薬標的として大きな注目を受けている。これらの酵素の阻害剤は、おそらくは、選択されたヒストンリシン残基のアセチル化状態に影響を及ぼすことを介して遺伝子発現のパターンを変更することによって、形質転換細胞の最終分化を誘導する顕著な能力を示す(MARKS, Paul A., et al. Histone deacetylase inhibitors. Advances in cancer research, 2004, vol. 91, p. 137-168)。
【０００６】
しかしながら、ＨＤＡＣは、細胞内で多くの調節タンパク質と多タンパク質複合体を形成することが知られている。各アイソザイムは、特定の系列の調節タンパク質および転写因子と相互作用し、特定の基質セットを有するので、それぞれは特定の系列の遺伝子およびタンパク質を調節する(WITT, Olaf, et al. HDAC family: What are the cancer relevant targets?. Cancer letters, 2009, vol. 277, no 1, p. 8-21)。
【０００７】
ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２と癌
他のクラスＩ酵素とは対照的に、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２は、癌および他の疾患の治療の新たな治療標的である(HUANG, Lili. Targeting histone deacetylases for the treatment of cancer and inflammatory diseases. Journal of cellular physiology, 2006, vol. 209, no 3, p. 611-616)。ＲＮＡｉにより媒介されるＨＤＡＣ１発現のノックダウンは、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）においていくつかの腫瘍細胞株で増殖を阻害し、重要なことには、アポトーシスを誘導する(GLASER, Keith B., et al. Role of class I and class II histone deacetylases in carcinoma cells using siRNA. Biochemical and biophysical research communications, 2003, vol. 310, no 2, p. 529-536)。
【０００８】
同様に、ＨＤＡＣ１の不在下では、細胞は細胞周期のＧ１期またはＧ２／Ｍ移行期のいずれかで停止し、有糸分裂細胞の消失、細胞増殖阻害、およびアポトーシス細胞のパーセンテージの増加が起こり得ることが示されている(SENESE, Silvia, et al. Role for histone deacetylase 1 in human tumor cell proliferation. Molecular and cellular biology, 2007, vol. 27, no 13, p. 4784-4795)。
【０００９】
加えて、結腸癌細胞で、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２は過剰発現され、この場合、転写因子とエピジェネティックモジュレーターの間の相互作用は、前記細胞においてＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２のプロモーター活性の活性化を調整することも知られている(YANG, Hui, et al. Overexpression of histone deacetylases in cancer cells is controlled by interplay of transcription factors and epigenetic modulators. The FASEB Journal, 2014, vol. 28, no 10, p. 4265-4279)。
【００１０】
神経芽腫細胞株において、化合物またはＲＮＡ干渉を用いた選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２阻害は分化を誘導し、生存力を低下させたことが示されている(FRUMM, Stacey M., et al. Selective HDAC1/HDAC2 inhibitors induce neuroblastoma differentiation. Chemistry & biology, 2013, vol. 20, no 5, p. 713-725)。
【００１１】
最近の研究では、ヒストン脱アセチル化酵素２（ＨＤＡＣ２）の阻害またはサイレンシングが膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞における一次線毛の形成を回復させることが開示された。一次線毛の欠如は、ＰＤＡＣ細胞を含む腫瘍細胞でよく見られ、このオルガネラの不在が、異常なシグナル伝達と細胞周期の離脱不能を介して腫瘍形成を促進し得ることが示唆される。ＨＤＡＣ２の不活性化は、オーロラＡの発現の低下をもたらし、これが一次線毛の分解を促進する。これらの研究によれば、ＨＤＡＣ２、Ｋｒａｓに依存せずに線毛形成を制御し、オーロラＡの発現を促進するが、このことはＨＤＡＣ２がＰＤＡＣ細胞における一次線毛形成の新規なレギュレーターであることを示唆する(KOBAYASHI, Tetsuo, et al. HDAC2 promotes loss of primary cilia in pancreatic ductal adenocarcinoma. EMBO reports, 2016, p. e201541922)。
【００１２】
他方、ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２阻害剤は、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の潜在的治療選択肢であること、および特異的阻害剤はＢ−ＡＬＬ患者に治療上有用であり得ることが実証されている(STUBBS, Matthew C., et al. Selective Inhibition of HDAC1 and HDAC2 as a Potential Therapeutic Option for B-ALL. Clinical Cancer Research, 2015, vol. 21, no 10, p. 2348-2358)。
【００１３】
中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、特に、脳および脊髄腫瘍に関しては、９８％を超える薬物がＢＢＢを通過できないことから、血液脳関門（ＢＢＢ）透過が膠芽腫（ＧＢＭ）における治療的標的化の成功を妨げる主要な問題の一つであることが知られている。この意味で、クラスＩ  ＨＤＡＣ阻害剤、特に、ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２阻害剤がＢＢＢを通過したことが報告されている。この阻害剤は、イン・ビトロで脳腫瘍誘発細胞株（ＢＴＩＣ株）のパネルに細胞傷害性を示し、イン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において正所性ＢＴＩＣモデルで、アルキル化剤テモゾロミド（ＴＭＺ）との組合せで生存を延長した(GRINSHTEIN, Natalie, et al. Small molecule epigenetic screen identifies novel EZH2 and HDAC inhibitors that target glioblastoma brain tumor-initiating cells. Oncotarget, 2016, vol. 7, no 37, p. 59360-59376)。
【００１４】
他の研究では、テモゾロミド耐性膠芽腫細胞株において、選択的ヒストン脱アセチル化酵素クラスＩ阻害剤はテモゾロミド耐性に打ち勝ち、ＮＦ−κＢにより調節される生存促進性の遺伝子の発現を下方調節することが指摘されている(Zong-yang Li, et al, Histone Deacetylase Inhibitor RGFP109 Overcomes Temozolomide Resistance by Blocking NF-κB-Dependent Transcription in Glioblastoma Cell Lines, Neurochem Res, September 2016, DOI 10.1007/s11064-016-2043-5)。
【００１５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞において、ＢＲＣＡ１、ＣＨＫ１、およびＲＡＤ５１の発現を低下させ、シタラビンまたはダウノルビシン誘発性のＤＮＡ損傷およびアポトーシスを促進し、かつ、シタラビンまたはダウノルビシン誘発性の細胞周期チェックポイント活性化を排除するためには、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ２の両方の阻害が必要であることを示す研究もある(ZHAO, J., et al. Histone deacetylases 1 and 2 cooperate in regulating BRCA1, CHK1, and RAD51 expression in acute myeloid leukemia cells. Oncotarget, 2016)。
【００１６】
ヒストン脱アセチル化酵素２（ＨＤＡＣ２）は、胚発生に重要であり、免疫応答に関連したサイトカインシグナル伝達に影響を与え、固形腫瘍において有意に過剰発現されることが多い。特に、肺癌では、ＨＤＡＣ２の異常な発現が示されており、その不活性化は、ｐ５３およびＢａｘの活性化とＢｃｌ２の抑制を介して、腫瘍細胞増殖の退縮と細胞アポトーシスの活性化をもたらした(JUNG, Kwang Hwa, et al. HDAC2 overexpression confers oncogenic potential to human lung cancer cells by deregulating expression of apoptosis and cell cycle proteins. Journal of cellular biochemistry, 2012, vol. 113, no 6, p. 2167-2177)。
【００１７】
他方、正常子宮頸上皮に対して子宮頸部異形成および子宮頸癌におけるＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２発現の上昇を示した研究もある。前記の研究では、ボルテゾミブとＨＤＡＣ阻害剤が組み合わせられ、ＨＰＶ陽性子宮頸癌細胞株の相乗的死滅を示したが、ＨＰＶ陰性子宮頸癌細胞株ではそうではなかった。同様に、ボルテゾミブとＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２阻害剤の組合せによるＨｅＬａ異種移植片の治療は、ボルテゾミブ薬剤単独よりも有意により効果的に腫瘍増殖を遅らせ、ＨＤＡＣ阻害剤とボルテゾミブの組合せ治療が、子宮頸癌の治療のための探究を正当化することを示唆した(LIN, Zhenhua, et al. Combination of proteasome and HDAC inhibitors for uterine cervical cancer treatment. Clinical Cancer Research, 2009, vol. 15, no 2, p. 570-577)。
【００１８】
肝細胞癌（ＨＣＣ）におけるＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の発現とそれらの臨床データおよび患者の生存との相関を関連付けた他の研究もある。前記の研究は、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２は正常組織に比べて癌細胞で有意に高い発現を示したことを実証した。特に、高いＨＤＡＣ２発現は、低悪性度および初期の腫瘍において低い生存率に関連しており（ｐ＜０．０５）、ＨＤＡＣ２発現が患者の生存に影響していることが示唆された(QUINT, Karl, et al. Clinical significance of histone deacetylases 1, 2, 3, and 7: HDAC2 is an independent predictor of survival in HCC. Virchows Archiv, 2011, vol. 459, no 2, p. 129-139)。加えて、肝細胞癌（ＨＣＣ）患者組織で、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰ１）の低い発現は、高レベルのＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２タンパク質と相関していることが判明した。ＨＤＡＣ阻害剤またはＨＤＡＣ１および／もしくはＨＤＡＣ２のノックダウンによるＨＣＣ細胞の処理は、ＦＢＰ１発現を回復させ、ＨＣＣの細胞増殖を阻害した(Yang J, et al. Inhibiting histone deacetylases suppresses glucose metabolism and hepatocellular carcinoma growth by restoring FBP1 expression. Sci Rep. 2017 Mar 6; 7:43864)。
【００１９】
ＨＤＡＣ２の過剰発現は、乳癌における転移、進行および多剤耐性タンパク質発現の増大との相関が見出され、ＨＤＡＣ２が乳癌患者、特に、アントラサイクリン療法を受けた患者の予後因子となり得ることが示唆された(ZHAO, Haishan, et al. HDAC2 overexpression is a poor prognostic factor of breast cancer patients with increased multidrug resistance-associated protein expression who received anthracyclines therapy. Japanese journal of clinical oncology, 2016)。
【００２０】
同時に、ＨＤＡＣ１の発現は、腫瘍の分子サブタイプとも有意な相関があり、最大の発現は、乳房の浸潤性乳管癌の管腔腫瘍に見られた(SEO, Jinwon, et al. Expression of histone deacetylases HDAC1, HDAC2, HDAC3, and HDAC6 in invasive ductal carcinomas of the breast. Journal of breast cancer, 2014, vol. 17, no 4, p. 323-331)。
【００２１】
癌におけるＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の関与のいくつかの証拠は、これらのサブタイプに選択的な阻害剤が、汎ＨＤＡＣ阻害剤に比べて、臨床有効性の上昇および／またはより良い忍容性により治療係数の向上を示し得ることを示唆する。
【００２２】
ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２と神経変性疾患
相当量のデータがＨＤＡＣを多様な生体プロセスに関連付けている。これについては、クラスＩ  ＨＤＡＣが神経系の発達に不可欠な役割を果たすことを示した研究がある。
【００２３】
上記に関して、ＨＤＡＣ阻害剤による治療は、神経変性疾患の遺伝的モデルで認知障害を改善することが示され(FISCHER, Andre, et al. Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodeling. Nature, 2007, vol. 447, no 7141, p. 178-182)、また、それらは初期のアルツハイマー病（ＡＤ）に関連する認知障害を治療するために使用されている(KILGORE, Mark, et al. Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology, 2010, vol. 35, no 4, p. 870-880)。これらの研究は、ＨＤＡＣ阻害を介した記憶の調節が多くの記憶障害および認知障害に対して少なからぬ治療能を有することを示唆する。
【００２４】
現在、浮上しつつある文献は、クラスＩ  ＨＤＡＣＳ、特に、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２を、脳の発達において重要な制御点として位置づけている。相同性の高いＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ２は、中枢神経系の年齢依存的な発達中にニューロンの運命づけおよび分化の異なる段階で検出される。このことは発生特異的な遺伝子発現の調節および中枢神経系ＣＮＳの維持へのそれらの寄与を意味する。これらのプロセスは、エピジェネティックな遺伝子調節の乱れに特に敏感であると思われ、とりわけ、精神遅滞ならびに複合精神障害に関連する症候群をもたらす。脳発達中のＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の発現ならびに神経発生におけるＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の関与は、行われた研究によって包括的に実証されている(ZIEMKA-NALECZ, Malgorzata; JAWORSKA, Joanna; ZALEWSKA, Teresa. Histone deacetylases 1 and 2 are required for brain development. International Journal of Developmental Biology, 2015, vol. 59, no 4-5-6, p. 171-177;およびその中の参照文献)。
【００２５】
同様に、ＨＤＡＣ２の選択的薬理学的阻害が実現可能であること、およびこの酵素の触媒活性の阻害が多くの神経障害および精神障害において影響を受けている学習および記憶プロセスを増進させる治療アプローチとして役立ち得ることを示した他の研究もある(WAGNER, F. F., et al. Kinetically selective inhibitors of histone deacetylase 2 (HDAC2) as cognition enhancers. Chemical science, 2015, vol. 6, no 1, p. 804-8159)。そして、ＨＤＡＣ２は記憶プロセスを調節すことから、限定されるものではないが、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害または薬物依存症などの記憶に影響を及ぼす病態において記憶の増強または消滅のための興味深い標的となることが示されている(XU, Ke, et al. Targeting HDACs: a promising therapy for Alzheimer's disease. Oxidative medicine and cellular longevity, 2011, vol. 2011)。
【００２６】
その他、ハンチントン病を含むポリグルタミン障害におけるＨＤＡＣ１の関与、およびこれらの障害の治療介入としてのＨＤＡＣ１選択的阻害剤の使用を開示した他の研究もある(THOMAS, Elizabeth A. Involvement of HDAC1 and HDAC3 in the pathology of polyglutamine disorders: therapeutic implications for selective HDAC1/HDAC3 inhibitors. Pharmaceuticals, 2014, vol. 7, no 6, p. 634-661)。
【００２７】
同様に、イン・ビトロおよびイン・ビボ両方のパーキンソン病（ＰＤ）モデルにおいて、ＭＰＰ＋／ＭＰＴＰ−誘発性神経細胞死に対して保護効果を有するＨＤＡＣ１−２アイソフォーム特異的阻害剤が同定され、ＨＤＡＣ１および２の選択的阻害がＰＤ治療の新たな戦略の道を切り拓き得ることが示唆される(CHOONG, Chi-Jing, et al. A novel histone deacetylase 1 and 2 isoform-specific inhibitor alleviates experimental Parkinson's disease. Neurobiology of aging, 2016, vol. 37, p. 103-116)。
【００２８】
ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２と炎症性疾患
蜂毒（ＢＶ）誘発性の持続的自発痛（ＰＳＮ）および熱過敏における、ＨＤＡＣ１／２により媒介されるヒストンの低アセチル化によるクロマチン構造のエピジェネティック調節の関与を示す新たな系統の証拠を示し、末梢炎症性疼痛の発生を防ぐ上でのこれらのクラスＩ  ＨＤＡＣｉの有益な効果を実証する研究がある(YANG, F., et al. Selective class I histone deacetylase inhibitors suppress persistent spontaneous nociception and thermal hypersensitivity in a rat model of bee venom-induced inflammatory pain, Acta physiologica Sinica, 2015, vol. 67, no 5, p. 447-454)。
【００２９】
他方、心不全（ＨＦ）ラットの左心室（ＬＶ）において、より高レベルのＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の発現を示した研究もある。この研究は、ＨＤＡＣ阻害が心機能を改善し、代謝および炎症に及ぼす心不全（ＨＦ）の影響を弱め得ることを示唆する(LKHAGVA, Baigalmaa, et al. Novel histone deacetylase inhibitor modulates cardiac peroxisome proliferator-activated receptors and inflammatory cytokines in heart failure. Pharmacology, 2015, vol. 96, no 3-4, p. 184-191)。
【００３０】
タンパク質のアセチル化は、転写および炎症イベントの調節において不可欠な機構である。非選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がラットにおいて虚血傷害から網膜を保護し得ることを示した研究がある。この研究は、ＨＤＡＣ２発現の抑制が虚血性網膜損傷を効果的に軽減し得ることを示し、選択的ＨＤＡＣ２阻害剤の開発が虚血性網膜損傷に有効な治療を提供し得ることを示唆するFAN, Jie, et al. Inhibition of HDAC2 Protects the Retina From Ischemic Injury Inhibition of HDAC2 Protects Retina From Ischemic Injury. Investigative ophthalmology & visual science, 2013, vol. 54, no 6, p. 4072-4080)。
【００３１】
ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２と心不全
ＨＤＡＣ２は、心臓において重要な分子標的として特定され、Ｇｓｋ３βと連携して、心肥大および心不全の治療のための魅力的な治療標的を提供する調節経路の成分と考えられる(TRIVEDI, Chinmay M., et al. Hdac2 regulates the cardiac hypertrophic response by modulating Gsk3β activity. Nature medicine, 2007, vol. 13, no 3, p. 324-331)。
【００３２】
多様な肥大ストレスに応答したＨｓｐ７０の誘導と続いて起こるＨＤＡＣ２の活性化が心肥大を誘発し、肥大をもたらす新たな機構としてのＨＳＰ７０／ＨＤＡＣ２を強調する(MCKINSEY, Timothy A. Targeting inflammation in heart failure with histone deacetylase inhibitors. Molecular medicine, 2011, vol. 17, no 5, p. 434)。
【００３３】
モセチノスタットによるうっ血性心不全（ＣＨＦ）動物のイン・ビボ治療は、ＣＨＦ心筋においてＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２のＣＨＦ依存的上方調節を低下させ、心機能を改善し、瘢痕サイズおよび総コラーゲン量を低減したが、このことは、ＨＤＡＣ１−２阻害を介した心臓線維芽細胞のイン・ビボ調節を実証する(NURAL-GUVENER, Hikmet, et al. Anti-fibrotic effects of class I HDAC inhibitor, mocetinostat is associated with IL-6/Stat3 signalling in ischemic heart failure. International journal of molecular sciences, 2015, vol. 16, no 5, p. 11482-11499)。
【００３４】
他の疾患におけるＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２
最近の報告では、ＨＤＡＣ２が糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓細胞においてＩＲＳ−１と結合することが報告されている。これらのマウスは、種々のインスリン模倣剤ならびにインスリン増感剤をスクリーニングするために慣用されている(BAYLEY, Jeppe Seamus; PEDERSEN, Thomas Holm; NIELSEN, Ole Bakgaard. Skeletal muscle dysfunction in the db/db mouse model of type 2 diabetes. Muscle & nerve, 2016, vol. 54, no 3, p. 460-468)。このＨＤＡＣ２とＩＲＳ−１の結合は、ＩＲＳ−１のアセチル化の低下およびインスリン受容体により媒介されるチロシンリン酸化の低下をもたらす。よって、ＨＤＡＣ阻害剤トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）またはＨＤＡＣ２の遺伝子サイレンシングは、ＩＲＳ−１のアセチル化を高め、インスリン抵抗性を部分的に減弱する(C. Kaiser, S.R. James, Acetylation of insulin receptor substrate-1 is permissive for tyrosine phosphorylation, BMC Biol. 2 (2004) 23)。
【００３５】
他方、選択的ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、持続的な１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染の可能性のある抗潜伏療法として浮上した(BARTON, Kirston M., et al. Selective HDAC inhibition for the disruption of latent HIV-1 infection. PloS one, 2014, vol. 9, no 8, p. e102684)。特に、クラスＩ  ＨＤＡＣ阻害に選択性のあるＨＤＡＣ阻害剤エンチノスタットは、潜伏感染した初代ＣＤ４+Ｔ細胞においてウイルス発現を誘導し、この化合物を今後の臨床試験の魅力的な新規の選択肢とした(WIGHTMAN, Fiona, et al. Entinostat is a histone deacetylase inhibitor selective for class 1 histone deacetylases and activates HIV production from latently infected primary T cells. AIDS (London, England), 2013, vol. 27, no 18, p. 2853)。
【００３６】
多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）の病因におけるＨＤＡＣ１の重要な役割を明らかにし、ＰＫＤ治療の薬物候補としてＨＤＡＣ阻害剤を示した他の研究もある。前記の研究は、ＨＤＡＣ１のノックダウンによりクラスＩ  ＨＤＡＣを阻害すると、ｐｋｄ２欠乏により引き起こされる腎嚢胞形成および身体の湾曲が抑制されることを実証した(CAO, Ying, et al. Chemical modifier screen identifies HDAC inhibitors as suppressors of PKD models. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, vol. 106, no 51, p. 21819-21824)。
【００３７】
ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２の化学的阻害はＧＡＴＡ２の活性化を介して胎児ヘモグロビン（ＨＢＦ）を誘導することが知られている。胎児ヘモグロビンタンパク質（ＨｂＦ）の再活性化をねらいとした治療介入は、鎌形赤血球病（ＳＣＤ）およびβ−サラセミアの改善のための有望なアプローチである。ＨｂＦを誘導するにはヒストン脱アセチル化酵素１または２の遺伝子ノックダウンで十分であることを示した研究もある(SHEARSTONE, Jeffrey R., et al. Chemical Inhibition of Histone Deacetylases 1 and 2 Induces Fetal Hemoglobin through Activation of GATA2. PloS one, 2016, vol. 11, no 4, p. e0153767)。
【００３８】
最後に、クラスＩ  ＨＤＡＣ阻害剤は黒色腫においてＰＤ−Ｌ１、および程度は低いが、ＰＤ−Ｌ２の発現を上方調節したことが実証された。ＨＤＡＣ阻害剤治療は、ＰＤＬ１遺伝子のヒストンアセチル化の迅速な上方調節をもたらし、上昇した恒久的な遺伝子発現をもたらした。前記のＰＤ−Ｌ１の上方調節は、クラスＩ  ＨＤＡＣ、特に、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の阻害に限られた。黒色腫の治療に対するＨＤＡＣ阻害とＰＤ−１遮断の組合せの有効性は、マウスＢ１６Ｆ１０モデルにおいて探究された。これらの結果は免疫療法を増強するエピジェネティック修飾剤の能力を強調し、ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ−１遮断を組み合わせる根拠となる(WOODS, David M., et al. HDAC inhibition upregulates PD-1 ligands in melanoma and augments immunotherapy with PD-1 blockade. Cancer immunology research, 2015, vol. 3, no 12, p. 1375-1385)。
【００３９】
ＨＤＡＣ阻害剤
ヒストン脱アセチル化酵素のいくつかの阻害剤が開発され、ヒト疾患の治療、特に、抗癌薬、例えば、ボリノスタット（皮膚Ｔ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫）、ロミデプシン（末梢性Ｔ細胞リンパ腫）、およびベリノスタット（末梢性Ｔ細胞リンパ腫）として承認された(TAN, Jiahuai, et al. Novel histone deacetylase inhibitors in clinical trials as anti-cancer agents. Journal of hematology & oncology, 2010, vol. 3, no 1, p. 5)。これらの阻害剤が皮膚および／または末梢のＴ細胞リンパ腫に関して承認されているとしても、これらの薬物は、他のタイプの癌臨床試験で、単剤としてまたは他の薬物と組み合わせてなお研究中であり、他のＨＤＡＣ阻害剤は、種々の血液腫瘍および固形腫瘍の臨床試験の異なる段階にある。
【００４０】
抗癌活性に対する有望な効果の他、腸管線維症、自己免疫性、炎症性疾患、代謝障害および他多数のその他疾患におけるＨＤＡＣ阻害剤の使用も増えつつある。
【００４１】
しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤はまた、毒性とも関連がある。ＨＤＡＣ阻害剤の使用に伴って見られる最も多いグレード３および４の有害事象は、血小板減少症、好中球減少症、貧血、疲労および下痢である(MOTTAMAL, Madhusoodanan, et al. Histone deacetylase inhibitors in clinical studies as templates for new anticancer agents. Molecules, 2015, vol. 20, no 3, p. 3898-39419)。
【００４２】
既知のＨＤＡＣ阻害剤は、顕著なＨＤＡＣアイソザイム選択性を示し得ない。この事実は、臨床現場で、特に、長期の薬物投与が必要とされる疾患および病態の治療において、深刻な問題の原因となり得る。従って、選択的ＨＤＡＣ阻害剤の設計は、特定の疾患または病態に関連するアイソザイムのみの優先的阻害を可能とし、それにより、逆効果および／または有害な影響の確率を低減し、また、患者においてＨＤＡＣアイソザイムの望ましくない、また所望でない阻害から起こる細胞傷害作用を最小とすることを可能とする。よって、患者においてさらなる有効性および低い毒性を提供する新たなアイソフォーム選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発することが望ましい。
【００４３】
ＨＤＡＣ阻害剤、特に、特定のクラスのＨＤＡＣの強力かつ／または選択的な阻害剤を提供する必要がなお存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
よって、本発明により解決しようとする課題は、ヒストン脱アセチル化酵素クラスＩの阻害剤としての、より詳しくは、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２から選択的なヒストン脱アセチル化酵素の選択的阻害剤としての新規な化合物を提供することである。
【００４５】
本発明の著者らは、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の強力かつ選択的な阻害剤としての、適宜置換された新規なＮ−（３−アミノピリジン−２−イル）ニコチンアミド誘導体を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
その側面の１つ（側面１）において、本発明は、式（Ｉ）のヘテロアリールアミド誘導体：
【化１】
2020527173.tif 000003
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立にして、−ＣＨおよびＮから選択される基を表し；
Ｒ１は、
ａ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル基、
ｂ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ基、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシおよび１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６複素環式環からなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい、５員または６員ヘテロアリール環
を表し；
Ｒ２は、
ａ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基
（上記式中、
１−  Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和環を形成し、前記飽和環はＣ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよく（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなってよる５員または６員の飽和環を形成し、前記飽和環はＣ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、あるいは
２−  Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される基を表し、これは、その環の一部としてＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の複素環により場合により置換されていてもよく、前記複素環は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基より場合により置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル環、
ｃ）直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基から選択される基により場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリール（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和環を形成し、前記飽和環はＣ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）、
ｅ）水素原子
から選択される基を表す］
およびその薬学上許容される塩を指す。
【００４７】
本発明の他の側面は以下の通りである：
側面２）側面１の化合物の製造方法。
【００４８】
側面３）有効量の側面１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【００４９】
側面４）化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体およびアデノシン拮抗薬からなる群から選択される１種類以上の治療上有効な量の治療剤をさらに含んでなる、側面３に記載の医薬組成物。
【００５０】
側面５）ヒストン脱アセチル化酵素クラスＩ、特に、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２の阻害により改善され得る疾患または病態の治療において使用するための側面１に定義される化合物。
【００５１】
側面６）側面１の化合物または側面３もしく４の医薬組成物を、前記治療を必要とする対象に投与することによる、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２から選択されるヒストン脱アセチル化酵素クラスＩの阻害により改善され得る疾患の治療方法。ここで、前記疾患は、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌、ならびにＴ細胞悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される）から選択される癌；アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択される神経変性疾患；感染性疾患；アレルギー、喘息、自己免疫疾患、小児脂肪便症、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、再潅流傷害および移植拒絶から選択される炎症性疾患；心不全および心肥大、糖尿病、多発性嚢胞腎疾患、ならびに鎌形赤血球病（ＳＣＤ）およびβサラセミア病から選択され得る。中枢神経系（ＣＮＳ）癌は、髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）、および頭蓋咽頭腫から選択される。
【００５２】
側面７）側面１の化合物と、ＨＤＡＣ関連疾患、障害または病態の治療のために本願の化合物と併用可能な、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体およびアデノシン拮抗薬からなる群から選択される２種類以上の治療剤との組合せ製品。これら１種類以上の付加的医薬剤は、患者に同時投与または逐次投与することができる。
【００５３】
化学療法剤の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＣＮＳ癌の治療のための化学療法剤（テモゾロミド、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、ビンクリスチンを含む）、ならびに他の化学療法剤（例えば、サリドマイド、レブリミド）、ならびにＤＮＡ傷害剤（例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン）などが挙げられる。
【００５４】
抗炎症化合物の例としては、アスピリン、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストルとジクロフェナクナトリウムの併用、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダック、トルメチンナトリウム、バルデコキシブなどが挙げられる。
【００５５】
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンなどが挙げられる。
【００５６】
免疫抑制剤の例としては、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサート、タクロリムスなどが挙げられる。
【００５７】
併用療法で使用するための治療抗体の例としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴに対する抗体が挙げられる。
【００５８】
併用療法で使用するためのアデノシン拮抗薬の例としては、限定されるものではないが、ＣＰＩ−４４４；ＰＢＦ−５０９；およびＡＺＤ４６３５（ＨＴＬ−１０７１）が挙げられる。
【００５９】
さらに別の側面（側面８）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、癌、より好ましくは、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系癌（髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）、および頭蓋咽頭腫から選択される）、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌、ならびにＴ細胞悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫）の治療において有用な１種類以上の免疫治療薬とを含んでなる組合せ製品に関する。
【００６０】
好ましい態様では、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは共結晶と、イピリムマブおよびトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）およびＡＭＰ−２２４などの抗ＰＤ１抗体、ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６およびＭＤＸ−１１０５などの抗ＰＤＬ１抗体からなる群から選択される１種類以上の免疫治療剤とを含んでなる。組合せ製品の成分は、同じ処方物中にまたは別の処方物中にある。
【００６１】
他の好ましい態様では、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは共結晶と、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、テモゾロミド、ビンクリスチンからなる群から選択される１種類以上の化学療法剤とを含んでなる。
【００６２】
よって、本発明の誘導体および薬学上許容される塩、ならびにこのような化合物および／またはその塩を含んでなる医薬組成物は、前記治療を必要とする対象に、有効量の本発明のヘテロアリールアミド誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、ヒト身体の病態または疾患の治療方法において使用され得る。
【００６３】
上記で述べたように、本発明のヘテロアリールアミド誘導体は、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２から選択されるヒストン脱アセチル化酵素クラスＩの阻害剤を用いた治療により改善を受け得ることが知られる疾患の治療または予防に有用である。このような疾患には、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌（髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）、および頭蓋咽頭腫から選択される）、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌、ならびにＴ細胞悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫）などの癌；アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択される神経変性疾患；感染性疾患；アレルギー、喘息、自己免疫疾患、小児脂肪便症、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、再潅流傷害および移植拒絶から選択される炎症性疾患；心不全および心肥大；糖尿病、多発性嚢胞腎疾患ならびに鎌形赤血球病（ＳＣＤ）およびβサラセミア病が含まれる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を含んでなる。接頭辞として使用される場合のハロという用語も同じ意味を有する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、ハロアルキルという用語は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは、１、２または３個のハロゲン原子により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを表すために使用される。好ましくは、ハロゲン原子は、フッ素または塩素原子からなる群から選択される。好ましい態様では、ハロアルキル基は、１、２または３個のフッ素または塩素原子により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６６】
本明細書で使用する場合、アルキル基という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基（ＣｎＨ２ｎ＋１）を表すために使用される。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルおよび３−メチルペンチルラジカルが挙げられる。好ましい態様では、前記アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ３アルキル）。
【００６７】
本明細書で使用する場合、シクロアルキルという用語は、３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素環式基を包含する。前記シクロアルキル基は、単環式環または複数の縮合環を有し得る。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの単環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）などの多環構造が挙げられる。好ましい態様では、前記シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する炭化水素環式基を包含する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ４アルコキシという用語は、酸素原子（ＣｎＨ２ｎ＋１−Ｏ−）と連結した直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基を含有するラジカルを表すために使用される。好ましいアルコキシラジカルとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用する場合、シクロアルコキシという用語は、酸素原子と連結したＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を含有するラジカルを表すために使用される。
【００７０】
本明細書で使用する場合、５員または６員ヘテロアリール環およびＣ５−Ｃ６ヘテロアリール環という用語は、環の一部として、炭素、水素、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する複素芳香環を表すために区別無く使用される。好ましい基は、場合により置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、チエニルである。ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７１】
本明細書で使用する場合、Ｃ５−Ｃ６複素環式環および５員または６員飽和複素環という用語は、環の一部として炭素、水素、ならびにＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する飽和複素環式環を表すために区別無く使用される。前記の基は、１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい。好ましいラジカルは、場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。複素環式ラジカルが２個以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７２】
本明細書で使用する場合、本発明の一般構造中に存在する原子、ラジカル、鎖または環のいくつかは、「場合により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、ラジカル、鎖または環が非置換型であっても、任意の位置で１以上、例えば、１、２、３または４個の置換基により置換され、それにより、非置換原子、ラジカル、鎖または環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、ラジカル、鎖または環により置き換えられていてもよいことを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７３】
本明細書で使用する場合、薬学上許容される塩という用語は、薬学上許容される酸または塩基との塩を表すために使用される。薬学上許容される酸としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸と、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方が挙げられる。薬学上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、水酸化物、ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが挙げられる。
【００７４】
本発明による他の好ましい塩は、等価の陰イオン（Ｘ−ｎ）がＮ原子の正電荷と会合している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−ｎは、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸などの種々の無機酸の陰イオン、または例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−ｎは、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「阻害剤」という用語は、特定の生物活性を遮断する、またはそうでなければ特定の生物活性に干渉する化合物、薬物、酵素、またはホルモンなどの分子を指す。「阻害剤」という用語は、拮抗薬という用語と同義である。
【００７６】
「ＨＤＡＣ１／２選択的」という用語は、その化合物が、ＨＤＡＣ３またはＨＤＡＣ６などの他の任意のタイプのＨＤＡＣ酵素の場合よりも実質的に高い程度、例えば、５倍、１０倍、１５倍、２０倍またはそれを超えてＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２と結合することを意味する。すなわち、その化合物は、他の任意のタイプのＨＤＡＣ酵素よりもＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２に選択的である。
【００７７】
本発明の一態様によれば、Ｘ１は−ＣＨ基である。より好ましい態様では、Ｘ１およびＸ２は−ＣＨ基である。
【００７８】
本発明の一態様によれば、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。より好ましい態様では、Ｒ１は、ハロゲン原子から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００７９】
本発明の別の態様では、Ｒ１は、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環を表す。より好ましい態様では、Ｒ１は、ピリジル環またはチエニル環を表す。
【００８０】
本発明の一態様によれば、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員飽和複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよい（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その環の一部としてＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和環を形成し、この環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）。より好ましい態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を表す。
【００８１】
本発明の一態様によれば、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される基を表し、これは、その環の一部として１または２個のＮ原子を含んでなる５または６員複素環により場合により置換されていてもよく、この環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい。より好ましい態様では、Ｒ２  は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、ここで、Ｒ３は、１または２個のＮ原子を含んでなる５員または６員飽和複素環により置換された直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルを表し、この複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよく；かつＲ４は水素原子である。
【００８２】
本発明の一態様によれば、Ｒ２は、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいフェニル環を表す。好ましい態様では、フェニル環は、１個のハロゲン原子により、または１個のシアノ基により置換されている。
【００８３】
本発明の別の態様によれば、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。より好ましい態様では、Ｒ２は、シクロプロピル環またはシクロペンチル環を表す。
【００８４】
本発明の別の態様によれば、Ｒ２は、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールを表す。好ましい態様では、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールは、１個のハロゲン原子により、または１個のシアノ基により置換されている。より好ましい態様では、Ｒ２は、ハロゲン原子およびシアノ基から選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよいピリジル環またはピリミジニル環を表し、好ましくは、１個のハロゲン原子により、または１個のシアノ基により置換されたピリジル環またはピリミジニル環を表す。
【００８５】
本発明のさらに好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２は−ＣＨ基を表し、Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含んでなる６員飽和複素環を形成し、この複素環はＣ１−Ｃ３アルキル基または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基により場合により置換されていてもよい（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合により含んでなる５員または６員の飽和環を形成し、この飽和環はＣ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよい）。より好ましい態様では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基により場合により置換されていてもよいピペラジニル環を表す。
【００８６】
本発明の特定の個々の化合物としては、下記のものが含まれる：
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロペンチルニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の合成を下記のスキームで概略を示す。
【００８８】
スキーム１に、式（ＩＶ）の中間体化合物の合成を記載する。
スキーム１
【化２】
2020527173.tif 000004
試薬および条件：ａ）ＮＨ３、ＥｔＯＨ、０℃〜ＲＴ、３〜６時間；ｂ）Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＳＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン／Ｈ２Ｏ、一晩還流。
【００８９】
市販の式（ＩＩ）の試薬を、０℃で、エタノール中、アンモニアと反応させて式（ＩＩＩ）の誘導体を得る。スキーム１に従い、１１０℃で１２時間の、ＳＰｈｏｓ（ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）および第三リン酸カリウム一水和物などの塩基の水溶液の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒を用いる、ボロン酸またはボロン酸誘導体との鈴木型カップリングにより、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００９０】
スキーム２
スキーム２に、式（ＶＩ）の中間体化合物の合成を記載する。
【化３】
2020527173.tif 000005
試薬および条件：ｃ）クロロギ酸エチル、ＴＥＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−３５℃〜室温。
【００９１】
式（ＶＩ）のアミドの製造のために、式（Ｖ）のカルボン酸を混合無水物の形で活性化させる。この無水物は、トリエチルアミンの存在下で、対応する酸をクロロギ酸エチルと反応させて生成する。式（ＶＩ）のアミドの合成は、−３５℃〜室温の温度で、塩基、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）の存在下、式（ＩＶ）のヘテロアリールアミンと対応する混合カルボン酸無水物との反応によって行われる。
【００９２】
スキーム３
スキーム３に、Ｒ２がフェニル環またはヘテロアリール環である本発明に従う式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。
【化４】
2020527173.tif 000006
【００９３】
試薬および条件：ｄ）Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＳＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン／Ｈ２Ｏ、一晩還流／第一級または第二級アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ、１１０℃；ｅ）Ｈ２、（Ｐｄ／Ｃ）。
【００９４】
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の中間体から二工程で製造される。本発明に従い、Ｒ２が場合により置換されていてもよいシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基を表す場合、基Ｒ２は、パラジウム触媒反応の標準法を用い、対応するボロン酸またはボロン酸誘導体との鈴木型カップリングによって導入され、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００９５】
スキーム４
スキーム４に、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）である本発明に従う式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。
【化５】
2020527173.tif 000007
試薬および条件：ｆ）Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＳＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン／Ｈ２Ｏ、一晩還流／−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ、１１０℃；ｇ）Ｈ２、（Ｐｄ／Ｃ）。
【００９６】
本発明の定義に従い、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基を表す場合、１１０℃でＤＭＳＯ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下での中間体（ＶＩ）と第一級または第二級アミンの反応により、式（ＶＩＩａ）の化合物を得る。
【００９７】
その後の、式（ＶＩＩａ）の化合物のニトロ基の還元は、スキーム３に記載されるように、パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素ガスを用いて行い、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９８】
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に表される手順を用いること以外は上記と同じ反応を用いて製造することもできる。
スキーム５
【化６】
2020527173.tif 000008
試薬および条件：ｈ）Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＳＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン／Ｈ２Ｏ、一晩還流／第一級または第二級アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ、１１０℃；ｉ）クロロギ酸エチル、ＴＥＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−３５℃〜室温；ｊ）Ｈ２、（Ｐｄ／Ｃ）。
【００９９】
薬理活性
ヒストン脱アセチル化酵素アッセイ
本発明の化合物の阻害活性は、生化学的ＨＤＡＣアッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｓａｙ  ｓｅｒｖｉｃｅｓ）を用いて決定した。示された用量の化合物をＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１酵素の生化学的アッセイで試験した。
【０１００】
化合物は、１１種のＨＤＡＣに対して、１０μＭで開始する３倍連続希釈で、一検体１０用量ＩＣ５０様式で試験した。ＨＤＡＣ対照化合物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびＴＭＰ２６９は、１０μＭで開始する３倍連続希釈で、１０用量ＩＣ５０で試験した。
【０１０１】
ＨＤＡＣ１、２、３、６、１０の基質：ｐ５３残基３７９〜３８２由来の蛍光性ペプチド（ＲＨＫＫ（Ａｃ）ＡＭＣ）。ＨＤＡＣ４、５、７、９、および１１の基質：蛍光性ＨＤＡＣ  Ｃｌａｓｓ２ａ基質（トリフルオロアセチルリシン）。ＨＤＡＣ８の基質：ｐ５３残基３７９〜３８２由来の蛍光性ペプチド（ＲＨＫ（Ａｃ）Ｋ（Ａｃ）ＡＭＣ）。
【０１０２】
一般反応手順：（標準ＩＣ５０決定法）
ａ．２倍量の酵素を、無酵素（Ｎｏ  Ｅｎ）対照ウェル以外の反応プレートのウェルに加えた。Ｎｏ  Ｅｎウェルにはバッファーを加えた。
ｂ．１００％ＤＭＳＯ中の供試化合物を音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）により酵素混合物に加えた。混合物を回転沈降させ、プレインキュベートした。
ｃ．２倍量の基質混合物（蛍光性ＨＤＡＣ基質および補因子（全てのＳｉｒｔアッセイにおいて５００μΜのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＜＋＞））を全ての反応ウェルに加えて反応を開始させた。これらのプレートを回転および振盪した。
ｄ．これらのプレートを密閉して３０℃で１〜２時間インキュベートした。
ｅ．トリコスタチンＡ（またはＴＭＰ２６９またはＮＡＤ＜＋＞）を含む顕色剤を加えて反応を停止させ、蛍光色を生じさせた。
ｆ．蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取った（励起３６０；発光４６０）。
ｇ．エンドポイント読み取りは、顕色がプラトーに達した後の分析に関して行った。
【０１０３】
データ解析：  酵素活性のパーセンテージ（ＤＭＳＯ対照に対する）およびＩＣ５０値を、シグモイド用量応答式に基づき、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４プログラムを用いて計算した。曲線のあてはめに関して、ブランク（ＤＭＳＯ）値は１．００Ｅ−１２の濃度として入れた。
【０１０４】
結果
ＨＤＡＣ活性阻害アッセイにおける、選択した本発明の化合物の結果を表１に示す（ＩＣ５０範囲：Ａ＜０，２μＭ；０，２μＭ＜Ｂ＜１μＭ；１μＭ＜＝Ｃ＜５０μＭｍ、Ｄ＞＝５０μＭ）。
【０１０５】
【表１】
2020527173.tif 000009
【０１０６】
表１に記載される結果から見て取れるように、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２）の強力な阻害剤である。
【０１０７】
いくつかの態様では、表１に記載される結果から見て取れるように、本発明の化合物は、強力で、他のヒストン脱アセチル化酵素サブタイプよりもＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的な阻害剤である。
【０１０８】
よって、本発明の誘導体およびその薬学上許容される塩ならびにそのような化合物および／またはその塩を含んでなる医薬組成物は、治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなるヒト身体の障害の治療方法において使用され得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素クラスＩ、特に、ヒストン脱アセチル化酵素１および２（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２）の阻害により改善を受け得ることが知られる疾患の治療または予防において有用である。このような疾患は、癌；神経変性疾患；感染性疾患；炎症性疾患；心不全および心肥大；糖尿病；多発性嚢胞腎疾患、ならびに鎌形赤血球病（ＳＣＤ）およびβサラセミア病から選択される。
【０１１０】
本発明の化合物の１つの治療的使用は、癌などの増殖性疾患または障害を治療するためのものである。癌としては、結腸癌、肺癌、乳癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮頸癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、胃癌、組織癌、ならびに急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫から選択されるＴ細胞悪性腫瘍が挙げられる。中枢神経系（ＣＮＳ）癌としては、髄膜腫、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経節膠腫、神経鞘腫（シュワン細胞腫）、および頭蓋咽頭腫が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害または薬物依存症、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド−β（Ａβ）毒性、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、脊髄小脳性運動失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症から選択される神経変性疾患を治療するためのものである。
【０１１２】
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、ＨＩＶなどのウイルス感染疾患または障害を治療するためのものである。
【０１１３】
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、小児脂肪便症、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、再潅流傷害および移植拒絶から選択される炎症性疾患を治療するためのものである。
【０１１４】
本発明はまた、有効成分としての少なくとも１種類の式（Ｉ）のヘテロアリールアミド誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を、他の治療薬および担体または希釈剤などの薬学上許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈が行われるかどうかによって、組成物の０．００１〜９９重量％、好ましくは、０．０１〜９０重量％を含んでなり得る。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、局所投与、鼻腔投与、直腸投与、経皮投与または注射投与に好適な形態で作製される。
【０１１５】
本発明の組成物を形成するために有効化合物またはそのような化合物の塩と混合される薬学上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、使用される実際の賦形剤はとりわけ、組成物を投与する意図される方法によって異なる。
【０１１６】
本発明の組成物は好ましくは、注射投与および経口投与に適合される。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、徐放性錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾール剤、吸入溶液、ドライパウダー吸入剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁剤などの液体製剤の形態をとってよく、全て、本発明の化合物を含有し、このような製剤は、当技術分野で周知の方法によって作製され得る。
【０１１７】
組成物の調製に使用可能な希釈剤としては、有効成分と適合し、所望により着色剤または香味剤を伴う液体および固体希釈剤が挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、好都合には、２〜５００ｍｇの有効成分または等価量のその塩を含有し得る。
【０１１８】
経口使用に適合した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液は、例えばシロップ剤を形成するためのスクロースを伴った、有効化合物の可溶性塩またはその他の誘導体の水溶液であり得る。これらの懸濁液は、本発明の不溶性有効化合物またはその薬学上許容される塩を沈殿防止剤または香味剤と一緒に水を伴って含んでなり得る。
【０１１９】
非経口注射用の組成物は、凍結乾燥されていてもされていなくてもよく、発熱物質不含水性媒体または他の適当な非経口注射液に溶解され得る可溶性塩から調製され得る。
【０１２０】
有効用量は、通常、１日当たり有効成分２〜２０００ｍｇの範囲である。１日用量は、１日当たり１回以上の処置、好ましくは、１〜４回の処置で投与され得る。
【０１２１】
本発明を下記の実施例によりさらに説明する。下記は説明のために示され、本発明の範囲を何ら限定するものではない。本発明の化合物の合成を、中間体の製造を含め、下記の実施例により説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０１２２】
略語
本願では、以下の略語を、対応する定義とともに使用する。
ＲＴ：  室温
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＳＰｈｏｓ：  ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＮａＨＭＤＳ：  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
【実施例】
【０１２３】
全般論  試薬、溶媒および出発品は、商業ソースから入手した。「濃縮」という用語は、ビュッヒ・ロタベイパーを用いた真空蒸発を指す。示されている場合、反応生成物は、示された溶媒系を用いて、シリカゲル（４０〜６３μｍ）での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製した。分光分析データは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計で測定した。融点は、ビュッヒ５３５装置で測定した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１ピストンポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４バキュームデガッサー、Ｇｉｌｓｏｎ  １８９インジェクションモジュール、１／１０００  Ｇｉｌｓｏｎスプリッター、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０７ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  １７０デテクター、およびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｅｎｎｉｇａｎ  ａＱａデテクターを備えたＧｉｌｓｏｎ装置で行った。
【０１２４】
スキーム６：  実施例１の合成
【化７】
2020527173.tif 000010
【０１２５】
工程１：  ６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体２）の合成
０℃で、エタノール（５０ｍｌ）中、化合物１（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液をアンモニアガスで３時間パージし、次いで、一晩室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱を濾過し、水、次いで、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、中間体２（３．６５ｇ、収率８１．２％）を得た。
【０１２６】
工程２：  ３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−アミン（中間体３）の合成
中間体２（８．６２ｇ、０．０５ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．０５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．５６７ｇ）、第三リン酸カリウム一水和物（２３．８５ｇ）、３０ｍＬのトルエンおよび３ｍＬの水を三口１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。この混合物に、直接、窒素を２０分間バブリングさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１６ｇ）を加え、この混合物を窒素下で一晩還流させた。この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣を、最初に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルを加えて生成物をフラッシュした。この生成物をヘキサンで洗浄し、中間体３（８．０２ｇ、収率７５％）を得た。
【０１２７】
工程４：  ６−クロロ−Ｎ−（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド（中間体４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、６−クロロ−３−ニコチン酸（１ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍｌ）およびクロロギ酸エチル（１．４５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱を濾過し、乾燥させて無水物を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、中間体３（１ｇ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１０ｍｌ）を−３５℃でゆっくり加え、同じ温度で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、無水物（１．２ｇ）をすぐに加え、この反応混合物を室温に温めた。完了した後、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体４（０．９６ｇ、収率７８％）を得た。
【０１２８】
工程５：  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド（中間体５）の合成
ＤＭＳＯ（１０ｖ）中、Ｎ−メチル−ピペラジン（２２６ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ）および中間体４（４００ｍｇ）を密閉試験管にて１１０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体５を淡黄色固体として得た（３１０ｍｇ、収率６７％）。
【０１２９】
工程６：  Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成  実施例１
エタノール（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３５ｍｌ）中、中間体５（３１０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４６ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ））を加え、反応物を水素ガス下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、収率１０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br,s, 1H), 8.80 (d, J =  4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.955 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J =  8.0 Hz, 1H),  7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14 (br,s, 2H), 3.65 (t, J =  4.8 Hz, 4H), 2.40 (t, J =  4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 11.120 m/z 389.6 (MH+)。
【０１３０】
下記の実施例は、対応するピリジン−２−アミンおよびニコチン酸誘導体から出発し、スキーム６に記載の手順を用いて合成した。
【０１３１】
実施例２：  Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H),7.42 (t, J = 7.6 Hz, H), 7.31 (m, 2H), 5.29 (br s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 9.891 m/z 291.0 (MH+)。
【０１３２】
実施例３：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.8,1.6 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.98 (m,2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 5.29 (br, s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 10.590 m/z 309.0 (MH+)。
【０１３３】
実施例４：  Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (br,s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J =  8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.15 (br,s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.60 (m, 4H)。
HPLC-MS: Rt 9.828 m/z 376.3 (MH+)。
【０１３４】
実施例５：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (br,s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.67 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (br,s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.61 (m, 4H)。
HPLC-MS: Rt 10.855 m/z 394.4 (MH+)。
【０１３５】
実施例６：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =10.24 (s, 1H), 8.79 (br,s, 1H), 8.15 (dd, J =  11.6, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.69 (d, J =  8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.92 (d, J =  9.2 Hz, 1H), 5.14 (br,s, 2H), 3.65 (br,s, 4H), 2.55 (br,s, 4H), 2.22 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 11.906 m/z 407.4 (MH+)。
【０１３６】
実施例７：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.21 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.8Hz,1H), 8.15 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H),7.89(d, J = 8.8 Hz,2H),7.59(d, J = 8.0 Hz,1H),7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.01 (br,s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.41 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 8.759 m/z 419.2 (MH+)。
【０１３７】
実施例８：  Ｎ−（５−アミノ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.22 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.43 (br,s, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 3.743 m/z 390.2 (MH+)。
【０１３８】
実施例９：  Ｎ−（３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 8.75 (br,s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (br,s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (br,s, 2H), 3.61 (br,s, 4H), 2.38 (br,s, 4H), 2.2 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 10.548 m/z 425.2 (MH+)。
【０１３９】
スキーム７：  実施例１０の合成
【化８】
2020527173.tif 000011
【０１４０】
工程３：  ２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体６）の合成
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２．７３ｇ）およびクロロギ酸エチル（１．７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、生じた沈澱を濾過し、乾燥させて無水物を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、中間体３（１ｇ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１２．７ｍｌ）を−３５℃でゆっくり加え、同じ温度で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、無水物をすぐに加え、この反応混合物を室温に温めた。完了した後、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体６（２００ｍｇ、収率１４％）を得た。
【０１４１】
工程７：  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体７）の合成
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、Ｎ−メチル−ピペラジン（１４１ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７２ｍｇ）および中間体４（２５０ｍｇ）を加え、密閉試験管にて８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。粗物質をｎ−ペンタンで摩砕し、中間体７を淡褐色固体として得た（２００ｍｇ、収率６９％)。
【０１４２】
工程８：  Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成  実施例１０
エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）中、中間体７（２００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３０ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ））を加え、反応物を水素ガス下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例１０を灰白色固体として得た（７０ｍｇ、収率１８％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.20 (br,s, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 6.673 m/z 390.5 (MH+)。
【０１４３】
下記の実施例は、対応するピリジン−２−アミンおよびピリミジン−５−カルボン酸誘導体から出発し、スキーム７に記載の手順を用いて合成した。
【０１４４】
実施例１１：  Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (s, 1H), 9.36(m, 3H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.39(br,s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 8.382 m/z 292.2 (MH+)。
【０１４５】
実施例１２：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.72 (s, 1H), 9.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H),  9.31(s, 2H),7.98 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.39(br,s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 11.104 m/z 310.3 (MH+)。
【０１４６】
実施例１３：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.35 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.95 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.21 (br,s, 2H), 3.85 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.69 (t, J= 4.4 Hz, 4H)。      
HPLC-MS: Rt 12.094 m/z 377.3(MH+)。
【０１４７】
実施例１４：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.34 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J=  8.8 Hz, 2H), 5.21 (br, s, 2H), 3.85 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.69 (t, J= 4.4 Hz, 4H)。
HPLC-MS: Rt 12.456 m/z 395.6(MH+)。
【０１４８】
実施例１５：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.32 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 5.21 (br, s, 2H), 3.86 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 7.205 m/z 408.3(MH+)。
【０１４９】
スキーム８：  実施例１６の合成
【化９】
2020527173.tif 000012
【０１５０】
工程１：  ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロ−６−フェニルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（中間体８）の合成
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、シクロプロピルアミン（９６．５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２７ｍｇ）および中間体６（３００ｍｇ）を加え、密閉試験管にて１１０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を水で希釈した。沈澱した固体を濾取し、求める中間体８を淡黄色固体（３００ｍｇ、収率９３％)として得た。
【０１５１】
工程２：  Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成  実施例１６
エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）中、中間体８（３００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（６０ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ）を加え、反応物を水素ガス（バルーン雰囲気)下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１６を淡黄色固体として得た（１３０ｍｇ、収率２６％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.26 (s, 1H), 8.89 (br, s, 2H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.18 (br, s, 2H), 2.84 (m, 1H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)。
HPLC-MS: Rt 11.419 m/z 347.1 (MH+)。
【０１５２】
下記の実施例は、対応する２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドおよびアミン誘導体から出発し、スキーム８に記載の手順を用いて合成した。
【０１５３】
実施例１７：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
1H-NMR: NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.26 (s, 1H), 8.89 (br, s, 2H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.18 (br,s, 2H), 2.86 (m, 1H), 0.75 (m, 2H), 0.54 (m, 2H)。
HPLC-MS: Rt 12.233 m/z 365.1 (MH+)。
【０１５４】
スキーム９：  実施例１８の合成
【化１０】
2020527173.tif 000013
【０１５５】
工程１：  ６−フェニルニコチン酸メチル（中間体１０）の合成
中間体９（５００ｍｇ）、フェニルボロン酸（４９９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ）、８ｍｌの１，４−ジオキサンおよび０．５ｍｌの水を三口１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。この混合物に、直接、窒素を２０分間バブリングさせた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２３８ｍｇ、０．１当量）を加え、この混合物を窒素下、１１０℃で２時間還流させた。この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体１０を灰白色固体として単離した（６０６ｍｇ；収率９４％)。
【０１５６】
工程２：  ６−フェニルニコチン酸（中間体１１）の合成
メタノール（３０ｍｌ）中、中間体１０（６０６ｍｇ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ溶液（２．５ｍｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌにより酸性として固体を得、これを濾過し、乾燥させ、中間体１１を灰白色固体として得た（４６０ｍｇ、収率７５％)。
【０１５７】
工程３：  ６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体１２）の合成
中間体２（７００ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７８８ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ）、５０ｍｌの１，４−ジオキサンおよび３ｍｌの水を三口１００ｍｌ丸底フラスコに加えた。この混合物に、直接、窒素を２０分間バブリングさせた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２８ｍｇ、０．１当量）を加え、この混合物を窒素下、１１０℃で２時間還流させた。この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体１２を淡黄色固体として単離した（７２５ｍｇ、収率６７％)。
【０１５８】
工程４：  Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミド（中間体１３）の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、中間体１１（２５０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（３８０．６ｍｇ）およびクロロギ酸エチル（３３９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱を濾過し、乾燥させて無水物を得た。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、中間体１２（２３４ｍｇ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．２ｍｌ）を−３５℃でゆっくり加え、同じ温度で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、無水物をすぐに加え、この反応混合物を室温に温めた。完了した後、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体１３を淡黄色固体として得た（２３０ｍｇ、収率５８％)。
【０１５９】
工程５：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミドの合成  実施例１８
【０１６０】
エタノール（１２ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）中、中間体１３（２３０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３５ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ）を加え、反応物を水素ガス（バルーン雰囲気)下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を灰白色固体として得た（１０３ｍｇ、収率３５％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.60 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 5.28 (s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 16.154 m/z 385.2 (MH+)。
【０１６１】
下記の実施例は、対応するピリジン−２−アミンおよびニコチン酸誘導体から出発し、スキーム９に記載の手順を用いて合成した。
【０１６２】
実施例１９：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.60 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.7(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 5.28 (s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 15.831 m/z 403.2 (MH+)。
【０１６３】
実施例２０：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.4, 2H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 5.31 (s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 11.682 m/z 386.1 (MH+)。
【０１６４】
実施例２１：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.63 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 5.30 (br,s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 12.080 m/z 385.8 (MH+)。
【０１６５】
実施例２２：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノフェニル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.68 (s, 1H), 9.29 (br,s, 1H), 8.65 (br,s, 1H), 8.57 (m, 2H),  8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 5.33 (br,s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 14.559 m/z 410.2 (MH+)。
【０１６６】
スキーム１０：  実施例２３の合成
【化１１】
2020527173.tif 000014
【０１６７】
工程１：  ６−シクロプロピル−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）ニコチンアミド（中間体１５）の合成
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中、中間体１４（４１２ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（７７０．５ｍｇ）およびクロロギ酸エチル（６８６．６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱を濾過し、乾燥させて無水物を得た。ＴＨＦ（３５ｍｌ）中、中間体１２（２９７ｍｇ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５ｍｌ）を−３５℃でゆっくり加え、同じ温度で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、無水物をすぐに加え、この反応混合物を室温に温めた。完了した後、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体１５を淡黄色固体として得た（１９０ｍｇ、収率３２％)。
【０１６８】
工程２：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピルニコチンアミド（実施例２３）の合成
エタノール（１２ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）中、中間体１５（１９０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２８．５ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ））を加え、反応物を水素ガス（バルーン雰囲気)下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める化合物を淡黄色固体として得た（３８ｍｇ、収率２１％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 2.24(m, 1H), 1.05 (m, 4H)。
HPLC-MS: Rt 13.997 m/z 349.1 (MH+)。
【０１６９】
下記の実施例は、対応するピリジン−２−アミン誘導体および６−シクロペンチルニコチン酸から出発し、スキーム１０に記載の手順を用いて合成した。
【０１７０】
実施例２４：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−シクロペンチルニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.51 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.80 (m, 6H)。
HPLC-MS: Rt 15.746 m/z 424.2 (MH+)。
【０１７１】
スキーム１１：  実施例２５の合成
【化１２】
2020527173.tif 000015
【０１７２】
工程１：  ６−クロロ−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）ニコチンアミド（中間体１６）の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、６−クロロ−３−ニコチン酸（４３０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（８３０ｍｇ）およびクロロギ酸エチル（７３９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱を濾過し、乾燥させて無水物を得た。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、中間体１２（５１０ｍｇ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍｌ）を−３５℃でゆっくり加え、同じ温度で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、無水物をすぐに加え、この反応混合物室温に温めた。完了した後、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体１６を得た（６６５ｍｇ、収率７８％)。
【０１７３】
工程２：  Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（中間体１７）の合成
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中、ピペラジン（２０７．５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２２．５ｍｇ）および中間体１６（３００ｍｇ）を加え、密閉試験管にて１１０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体１７を淡褐色の半固体として得た（１４２ｍｇ、収率２８％)。
【０１７４】
工程３：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（実施例２５）の合成
エタノール（１２ｍｌ）および酢酸エチル（２４ｍｌ）中、中間体１７（１４２ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２２．０ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ））を加え、反応物を水素ガス（バルーン雰囲気)下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める化合物を褐色固体として得た（２６ｍｇ、収率２０％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br,s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H),  8.1 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 6.85 (d,  J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (br,s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.95 (s,1H)。
HPLC-MS: Rt 8.070 m/z 393.2 (MH+)。
【０１７５】
下記の実施例は、対応するピリミジン−２−アミンおよびニコチン酸誘導体から出発し、スキーム１１に記載の手順を用いて合成した。
【０１７６】
実施例２６：  Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.56 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (br,s, 2H),  3.60 (m, 4H), 2.79 (m, 4H)。 (-NH missing)。
HPLC-MS: Rt 8.120 m/z 394.2 (MH+)。
【０１７７】
スキーム１２：  実施例２７の合成
【化１３】
2020527173.tif 000016
【０１７８】
工程１：  （１−（５−（（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６９ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２６．２ｍｇ）および中間体１６（３５０ｍｇ）を加え、密閉試験管にて１１０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体１８を淡褐色の半固体として得た（４００ｍｇ、収率６４％)。
【０１７９】
工程２：  ６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）ニコチンアミド（中間体１９）の合成
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中、中間体１８（３９０ｍｇ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、反応物を窒素下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基性とし（ＰＨ約８）、蒸発させて残渣を得、求める中間体１９を褐色固体として得た（３９０ｍｇ、収率９８％)。
【０１８０】
工程３：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド（実施例２７）の合成
エタノール（１２ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）中、中間体１９（３１９ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４７．８ｍｇ、１５％（ｗ／ｗ））を加え、反応物を水素ガス（バルーン雰囲気)下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める化合物を淡褐色固体として得た（１４０ｍｇ、収率４６％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (br,s, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (br,s, 2H), 4.57 (d, J = 13.6 Hz, 2H),  3.10 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.2 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.55 (m,2H)。
HPLC-MS: Rt 7.974 m/z 407.2 (MH+)。
【０１８１】
下記の実施例は、対応するピリミジン−２−アミンおよびニコチン酸誘導体から出発し、スキーム１２に記載の手順を用いて合成した。
【０１８２】
実施例２８：  Ｎ−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.25 (br,s, 2H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.19 (m, 2H)。(-NHおよび-NH2検出されず)。
HPLC-MS: Rt 8.144 m/z 408.2 (MH+)。
【０１８３】
スキーム１３：  実施例２９の合成
【化１４】
2020527173.tif 000017
【０１８４】
工程１：  ３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（中間体２０）の合成
中間体２（６００ｍｇ）、チオフェン−２−ボロン酸（５３３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ）、１０ｍｌの１，４−ジオキサンおよび２ｍｌの水を三口１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。この混合物に、直接、窒素を２０分間バブリングさせた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍｇ）を加え、この混合物を窒素下、１１０℃で３時間還流させた。この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２０を灰白色固体として単離した（３００ｍｇ、収率７８％)。
【０１８５】
工程２：  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（中間体２２）の合成
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、中間体２１（５９７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３５ｍｇ）およびＴＢＴＵ（９５３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱を濾過し、乾燥させて無水物を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、中間体２０（３００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．７ｍｌ）を−３５℃でゆっくり加え、同じ温度で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、無水物をすぐに加え、この反応混合物を室温に温めた。完了した後、この反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。  層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体２２を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率７２％)。
【０１８６】
工程３：  Ｎ−（３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成  実施例２９
メタノール／エタノール（２０／３ｍｌ）およびＴＨＦ／酢酸エチル（９／９ｍｌ）中、中間体２２（２００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４０ｍｇ、２０％（ｗ／ｗ））を加え、反応物を水素ガス（バルーン雰囲気)下で一晩撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める化合物を淡橙色の固体として得た（２５ｍｇ、収率１３％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.23 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H),  7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (br,s, 2H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 8.778 m/z 395.1 (MH+)。
【０１８７】
スキーム１４：  実施例３０の合成
【化１５】
2020527173.tif 000018
【０１８８】
工程１：  Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−イル）−６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド（中間体２３）の合成
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４４ｍｌ、６当量）中、中間体１６（５００ｍｇ）の溶液に、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル−ジアゼン（４００ｍｇ）を加え、次いで、反応物を１１０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、求める中間体２３を得た（２５０ｍｇ、収率４２％)。
【０１８９】
工程２：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド（実施例３０）の合成
エタノール（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中、中間体２３（２４０ｍｇ）の溶液に、Ｆｅ（１１２ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１５ｍｇ）を加え、反応物を９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによりモニタリングした反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、求める化合物を淡黄色固体として得た（２１ｍｇ、収率１０％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.05 (br, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (br, s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.18 (s, 3H)。
HPLC-MS: Rt 8.684 m/z 450.2 (MH+)。
【０１９０】
下記の実施例は、対応する２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドおよびアミン誘導体から出発し、スキーム１４に記載の手順を用いて合成した。
【０１９１】
実施例３１：  Ｎ−（３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (br, s, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (br, s, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.91 (br, s, 2H)。
HPLC-MS: Rt 9.725 m/z 429.1 (MH+)。
【国際調査報告】
2020527173.tif 000021
2020527173.tif 000022
2020527173.tif 000023