(57)【要約】  試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す感知システム。感知システムは、集積された干渉計を有するフォトニック集積回路を含む。集積された干渉計は、分光動作用に構成される。集積された干渉計は、少なくとも感知腕および参照腕を含み、感知腕と参照腕との両方が、試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、参照腕の露出可能なセグメントは、感知腕の露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有する。感知腕の露出可能なセクションは、関心を持たれている検体に選択的であるが、参照腕の露出可能なセクションは、関心を持たれている検体に選択的ではない。【選択図】図１
2020531870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す感知システムであって、前記感知システムは、分光動作用に構成された集積された干渉計を含むフォトニック集積回路を含み、
前記集積された干渉計は、少なくとも感知腕および参照腕を含み、前記感知腕と前記参照腕との両方が、前記試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、前記参照腕の前記露出可能なセグメントは、前記感知腕の前記露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有し、
前記感知腕の前記露出可能なセグメントは、関心を持たれている前記検体に選択的であるが、前記参照腕の前記露出可能なセグメントは、関心を持たれている前記検体に選択的ではない
感知システム。
【請求項２】
前記参照腕または前記感知腕のうちの少なくとも１つは、前記干渉計が使用中である時に前記試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含む、請求項１に記載の感知システム。
【請求項３】
前記干渉計内の腕の個数は、正確に２つである、請求項１に記載の感知システム。
【請求項４】
前記干渉計は、マッハツェンダ干渉計である、請求項１から３のいずれかに記載の感知システム。
【請求項５】
前記感知腕または前記参照腕のうちの１つだけが、カバーされたセグメントを含む、請求項１から４のいずれかに記載の感知システム。
【請求項６】
前記少なくとも２つの腕内の前記試料に露出される前記露出可能なセグメントは、前記感知システムが前記試料と接触している時に、関心を持たれている検体をプローブするための能動的な特異的プローブの存在を除いて、同一の表面処理仕上げを有する、請求項１に記載の感知システム。
【請求項７】
放射は、導波管内の前記フォトニック集積回路内で案内され、前記参照腕および前記感知腕内の前記カバーされたセグメント内の導波管の幅は、実質的に異なり、非熱的動作用に構成される、請求項１から６のいずれかに記載の感知システム。
【請求項８】
前記感知システムは、能動位相制御要素または参照エレクトロニクスがない、請求項１から７のいずれかに記載の感知システム。
【請求項９】
前記参照腕と前記感知腕との間の全体的な光学経路長差は、前記干渉計のスペクトル伝達関数が周期Ｐを有するように入手され、前記システムは、Ｐ／２以下のスペクトル分解能を有する、請求項１から８のいずれかに記載の感知システム。
【請求項１０】
前記感知システムは、広帯域放射を提供する放射システムおよび／または広帯域放射を検出する検出器を含む、請求項１から９のいずれかに記載の感知システム。
【請求項１１】
試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す方法であって、
−少なくとも感知腕および参照腕を含む集積された干渉計に前記試料を接触させることであって、前記感知腕および前記参照腕は、前記試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、前記参照腕の前記露出可能なセグメントは、前記感知腕の前記露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学長を有し、前記感知腕の前記露出可能なセクションは、関心を持たれている前記検体に選択的であるが、前記参照腕の前記露出可能なセクションは、関心を持たれている前記検体に選択的ではない、接触させることと、
−存在する場合に、関心を持たれている検体を前記感知腕の前記露出可能なセグメント内の能動プローブに選択的に結合させることと、
−関心を持たれている前記検体に関する前記試料の特性をそれから導出するために分光的な形で光学インターフェログラムを記録することと
を含む、特徴を表す方法。
【請求項１２】
集積された干渉計に前記試料を接触させることは、前記参照腕および前記感知腕のうちの少なくとも１つが、前記干渉計が使用中である時に前記試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含む集積された干渉計に前記試料を接触させることを含む、請求項１１に記載の特徴を表す方法。
【請求項１３】
前記方法は、試料内の検体を感知するために、感知面が、前記試料が前記感知面に直接に接触するようにされる、単一の流体相互作用ステップを含む、請求項１１または１２に記載の特徴を表す方法。
【請求項１４】
試料内の関心を持たれている検体を検出しかつ／または定量化するための、請求項１から１０のいずれかに記載の感知システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、センサの分野に関する。より具体的には、本発明は、高品質分析を可能にするためにフォトニック分光干渉計を使用する、特異的な結合事象に基づく関心を持たれている検体の感知のシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
感知目的で設計されたラベルフリー屈折率センサは、元来、非特異的である。センサの非常に近くで屈折率を変化させるすべてのものが、信号に寄与する。センサをタンパクなどの生体分子に特異的にするために、センサは、通常、検出される必要があるタンパクだけに結合する生化学層でコーティングされる。しかし、屈折率は、それでも、流体の変化、温度の変化、非特異的結合、物理的吸収、ひずみ、圧力、表面のイオニック・ローディング（ｉｏｎｉｃ  ｌｏａｄｉｎｇ）などに起因して局所的に変化する可能性がある。これは、変化する環境条件および患者サンプルの変化する組成の傾向がある制御されないポイントオブケア環境で、これらのセンサの使用を難しいものにする。
【０００３】
消費者に関して最もよく使用されるセルフテストの１つが、妊娠検査である。その成功の主な理由は、使用の簡単さすなわち、試料を適用することを除いて操作が不要であることである。しかし、妊娠検査などのラテラル・フロー・イムノアッセイだけが、この単一ステップ使用を可能にする（ダーティ・アッセイ（ｄｉｒｔｙ  ａｓｓａｙ））。臨床検査室および医師のオフィスで使用されるものなどの他のより高性能な検査方法は、通常、アッセイを実行するのに複数の操作ステップを必要とする。消費者セッティングまたはポイントオブケア・セッティングの場合など、訓練されていない人員による使用が簡単なセンサ・システムを設計するために、操作の数は、最小限まで減らされなければならず、コストは、専門家システムより数桁低くならなければならない。理想的には、測定は、異なる流体の適用または試料を試薬と混合することを必要とせずに、試料を適用することだけによって行われ得る。これは、ラベルフリー・センサの問題を引き起こす。これらのセンサは、多数の異なる現象に反応するので、通常は３ステップ・プロトコルすなわち、まずセンサの上のある環境条件またはある液体を用いるベースライン測定と、それに続く、ユーザ試料を流し、生体分子をセンサに結合させることと、最後に、初期環境条件またはベースライン測定と同一の液体を有する流れに戻ることとを必要とする。これが必要になるのは、信号応答を生体分子の存在に割り振ることができることを保証しなければならず、したがって、環境要因が、できる限り一定に保たれなければならないからである。すなわち、センサの状況（すなわち、スペクトルまたはある波長での強度）がステップ３および１で測定され、その差が、生体分子のある濃度に割り振られる。最後のステップの第２の理由は、非特異的に結合されまたは吸収された分子を洗い流すためである。
【０００４】
最後の洗浄ステップを省略し、流体ステップの数を３つから２つに減らすことによる、既存の屈折率ベースの感知システムの複雑さに関する部分的な解決策が、Ｉｑｂａｌによって、ＩＥＥＥ  Ｊ．Ｓｅｌ．Ｔｏｐ．Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ．（２０１０年）、６５４〜６６１頁で提案されている。 これは、流体が緩衝液から検体を含む緩衝液に切り替わる時のスペクトルの変化の速度を測定することによって行われる。それでも、この提案は、２ステップ・プロセスをまだ必要とし、既知の流体に検体を加える時に検査室環境内でのみ働き、未知の組成を有する人間の試料を流す実生活の状況に変換することはできない。未知患者試料を使用する時に、結合曲線の傾きは、同時に発生する様々な現象によって不明確にされるはずである。したがって、流体ステップの量の低減は、特異的な結合事象以外のすべてに対するセンサの反応を低下させることを必要とする。
【０００５】
特異的な結合から発するのではない信号寄与の問題は、周知であり、既知の解決策は、単色性の計測値を有する対称マッハツェンダ干渉計などの自己参照システムを利用することである。この干渉計は、それぞれが再結合される前にそれぞれが異なる経路を経験する２つ以上の成分に波を分割する。その後、異なる経路を介して累積された光学位相の差が、緩衝パターンの変化によって強度変化に変換される。マッハツェンダ干渉計は、これによって、統合されたフォトニクスおよび低コスト感知に特に興味深い。というのは、マッハツェンダ干渉計が、導波管を２つの腕に分割し、チップから外に結合される単一の導波管にこの２つの導波管を再結合するからである。マッハツェンダとの検出される検体の相互作用は、腕の一方に制限され、出力の位相変化を検体の検出に割り振れるようになっている。これらのマッハツェンダ干渉計は、通常、単色性の形で読み出される。その詳細な特性記述が、ＨｅｉｄｅｍａｎおよびＬａｍｂｅｃｋによってＳｅｎｓｏｒｓ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ  Ｃｈｅｍ（１９９９年）、１００〜１２７頁で行われている。その構成は、２つの等しい腕長さを有する対称干渉計である。高い度合の対称性は、両方の腕に存在するすべての信号寄与が、出力の強度に変換されないという利点を有する。著者は、そのシステムが、たとえば温度変動に対する下げられた感度を有すると述べている。Ｂｒｏｓｉｎｇｅｒは、Ｓｅｎｓｏｒｓ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ  Ｃｈｅｍ．（１９９７年）、３５０〜３５５頁で、両方の腕を開くが腕の一方だけに特異的プローブを接続する時の非特異的吸収に対する下げられた感度を示す。よい参照能力を提供するが、この対称単色性マッハツェンダは、感度フェージングなどの深刻な短所に悩まされ、このシステムの感度は、開始位相が注意深くは制御されない場合に大幅に下落し、これらのシステムを、実用的な検知状況でほぼ使用不能にする。変調方式が、ＨｅｉｄｅｍａｎおよびＬａｍｂｅｃｋによってＳｅｎｓｏｒｓ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ  Ｃｈｅｍ．（１９９９年）、１００〜１２７頁で提案されているが、この変調方式は、両方の腕の位相に対する電気光制御を用い、これがセンサをホスティングする消耗品のコストを大幅に高める。
【０００６】
非特異的結合と物理的吸収の発生との問題は、通常、高度な生化学によって処理される。生化学プローブ（抗体またはアプタマなど）は、他の生体分子がプローブに結合しないように、非常に特異的な形で作られる。第２に、表面は、しばしば、非特異的結合ならびに物理的吸収を防ぐ防汚材または遮断薬を用いて処理される。
【０００７】
屈折率センサを用いる通常の生物学的実験では、ベースラインは、緩衝溶液を流すことと、その後、検体を含む試料を流すこととによってセットされる。センサは、表面への検体の結合ならびに流体自体の変化（異なる屈折率を有する）に同時に由来する信号を生成する。後者はバルク効果を有し、前者は表面効果を有する。これは、屈折率センサに関する一般的で固有の問題である。溶液は、２つの分極が一度にセンサに注入されるマイクロリング共振器またはプラズモン共振器を用いて提供されてきた。共振器の２つのモードの異なる応答を、バルク・インデックスと結合とに由来する応答に分離することができる。しかし、これは、広範囲の較正プロトコルを必要とする高度な線形化を使用する計算集中型の方法である。これは、単一流れセッティングでの正確さおよび使用を制限する。他の手法は、一方のセンサが他方のセンサに向かうバルク流体の基準である、２つのセンサを使用する。しかし、これはフットプリントを増大させる。
【０００８】
上記に基づいて、まだ、実行が簡単な高精度セルフテストの必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の実施形態の目的は、よいフォトニック干渉計（ｐｈｏｔｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｅｒ）ベースの感知方法および感知システムを提供することである。
【００１０】
フォトニック干渉計ベースの感知方法および感知システムが特異的結合事象を検出可能にし、高品質セルフテストに使用可能とすることが、本発明の実施形態の利点である。
【００１１】
本方法および本システムが、センサの動作のモードを変更せず、特異的結合事象に対する感度を下げずに、特異的結合事象以外のすべてに由来する信号成分を劇的に減らすことを可能にすることが、本発明の実施形態の利点である。これは、センサの検出の限度および特性の改善を引き起こす。
【００１２】
提供される方法およびシステムが、基礎になる物理およびフォトニクスに基づく溶液を使用して非特異的結合または物理的吸収からの信号を低減することによって、特異的結合の正確な検出を可能にすることが、本発明の実施形態の利点である。非特異的結合または物理的吸収が発生する時に、信号が生成されないことが、本発明の実施形態の利点である。提供される解決策は、非特異的結合または物理的吸収が必ずしも防止されないので、センサの上に位置付けられた生化学レベルに基づくものではない。
【００１３】
温度によって誘導された変化に敏感ではない方法およびシステムを提供できることが、本発明の実施形態の利点である。非熱的動作が達成されるようにフォトニック構成要素を調整することによって、温度感度の抑制を入手できることが、本発明の少なくともいくつかの実施形態の利点である。操作が低コスト感知を可能にする様式でそれでも可能でありながら、非熱的動作を、特異的結合に由来しない多数の他の成分の抑制と組み合わせることができることが、本発明の少なくともいくつかの実施形態の利点である。
【００１４】
センサが、実質的にセンサへの検体の特異的結合のみに反応することが、本発明の少なくともいくつかの実施形態の利点である。
【００１５】
寄与する他のすべての信号が、できる限り抑制されることが、本発明の少なくともいくつかの実施形態の利点である。
【００１６】
患者試料を適用することのみによって生体分子の存在を測定することを可能にし、ベースライン流体および洗浄流体の必要を省略する方法およびシステムを提供することが、本発明の実施形態の利点である。これは、システムの複雑さおよびコストを大幅に低減し、検査室品質の分析を消費者にもたらす道を開く。
【００１７】
対称単色性マッハツェンダのバランスの取れた動作という利点を、分光非対称マッハツェンダの使い易さおよび安定した動作点と組み合わせることが、本発明の実施形態の利点である。
【００１８】
単色性マッハツェンダとは異なって、マッハツェンダの特定の開始位相とは独立の読出を達成するのに必要な能動構成要素がないことが、本発明の実施形態の利点である。したがって、単一波長の位相の変化を追跡する必要があるのではなく、スペクトル全体のシフトが評価されることが、本発明の実施形態の利点である。これは、本システムを開始位相に鈍感にし、したがって、センサは、純粋に受動的な構成要素を材料として存在することができ、センサをホスティングしている消耗品を非常に手頃な値段にする。さらに、本システムは、多数の波長にわたる平均化を実行し、これは、検出限度に有益である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、検出器および／またはソースは、一体化されず、したがって、チップは、検出器および／またはソースに動作可能に接続可能な消耗品である。検出器および／またはソースは、読出機器の一部になる。消耗品は、受動デバイスであり、読出機器は、能動ユニットである。代替案では、検出器および／またはソースが、チップ上で一体化され、消耗品の一部を形成することができる。
【００２０】
温度と、非特異的吸収と、物理的吸収と、たとえばバルク屈折率の変化、有機層の膨張、またはイオン帯電などの流体特異的現象との両方について参照を実行できることが、本発明の実施形態の利点である。
【００２１】
試料内の検体の特徴を表す、使い易いシステムおよび方法を入手することが、本発明の実施形態の利点である。余分な流体ステップまたは較正ステップが要求されず、使い易いシステムをもたらすこと、ならびに、参照がフォトニック領域で実行されるので、参照のために計算方法が要求されないことが、本発明の実施形態の利点である。
【００２２】
小さいフットプリントを有する感知システムを入手できることが、本発明の実施形態の利点である。小さいフットプリントは、より安価な消耗品を入手するのを支援する。また、参照がフォトニック領域で実行されるので、読出プロトコルは簡単である。
【００２３】
第１の態様では、本発明は、試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す感知システムであって、感知システムは、分光動作用に構成された集積された干渉計を含むフォトニック集積回路を含み、集積された干渉計は、少なくとも感知腕および参照腕を含み、感知腕と参照腕との両方が、試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、参照腕の露出可能なセグメントは、感知腕の露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有し、感知腕の露出可能なセグメントは、関心を持たれている検体に選択的であるが、参照腕の露出可能なセグメントは、関心を持たれている検体に選択的ではない感知システムに関する。
【００２４】
感知腕の露出可能セクションは、関心を持たれている検体に選択的になるために、能動プローブを含むように変更され得る。能動プローブは、関心を持たれている検体に選択的とすることができる。感知腕の露出可能セクションを、生化学的に修飾することができる。
【００２５】
分光動作のために構成された干渉計は、広帯域放射源に接続可能もしくはこれに接続された干渉計、またはその波長を経時的に変化させる可変波長放射源に接続可能もしくはこれに接続された干渉計を含むことができる。分光動作のために構成された干渉計は、放射源と検出器との組合せが同一の測定中に複数の波長をスペクトル的に解決することをこれによって可能にするシステムに対応することができる。
【００２６】
参照腕または感知腕のうちの少なくとも１つは、干渉計が使用中である時に試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含むことができる。いくつかの実施形態では、参照腕と感知腕との両方が、カバーされたセグメントを含む。
【００２７】
感知システムが、非対称分光マッハツェンダの動作点を有するが、単色性対称マッハツェンダの参照能力を有するように、再構成された腕（腕の状態に関して）を有するマッハツェンダ干渉計に基づくことが、本発明の実施形態の利点である。
【００２８】
単色性バージョンとは対照的に、分光の形で使用される干渉計は、感知結果を判定する直接の形で干渉計のスペクトル特徴すなわちスペクトルの形状を使用する。これは、次の２つの場合にそれ自体を確立する。
【００２９】
（１）各出力が特定の波長または波長帯に対応する、干渉計の複数のスペクトル出力、たとえば３つ以上のスペクトル出力が、使用される。いくつかの実施形態では、波長または帯域の中心波長は、１００ｎｍを超えずに離れている。いくつかの実施形態では、複数の出力、たとえば３つ以上の出力が、スペクトル・シフトを判定するのに使用される。いくつかの実施形態では、複数の出力、たとえば３つ以上の出力が、干渉計スペクトルのある種のセクションのスペクトル変化を判定するのに使用され、そのセクションは、スペクトル的に２ｎｍより幅広く、たとえば、５ｎｍより幅広いか１０ｎｍより幅広い。そのようなスペクトル変化は、たとえば波長のシフトまたはたとえば強度における波長帯のシフトとすることができる。いくつかの実施形態では、したがって、複数のスペクトル出力、たとえば３つ以上のスペクトル出力が、１００ｎｍを超えずに離れている波長または帯域の中心波長を有すると同時に、スペクトル的に２ｎｍより幅広く、たとえば、５ｎｍより幅広いか１０ｎｍより幅広いセクションをカバーすることができる。
【００３０】
あるいは、（２）干渉計の１つの実質的に幅広いスペクトル出力が、それが１つのみの実質的に幅広い波長帯によってサンプリングされるという意味で、使用される。この場合に、それでも、特異的なスペクトル変化が単一の実質的に幅広い帯域によって測定されるために、干渉計が、システムに合わせて調整されたこの特異的なスペクトル形状を有することが要求される。したがって、この特異的なスペクトル形状の利用は、単一の帯域または単一の出力にコーディングされる。この意味で、これはそれでも分光的である。そのようなスペクトル変化は、たとえば波長のシフトまたはたとえば強度における波長帯のシフトとすることができる。この場合に、実質的に幅広いスペクトル帯域は、スペクトル的に２ｎｍより幅広く、たとえば、５ｎｍより幅広いか１０ｎｍより幅広い。この分光感知は、干渉計スペクトルの形状の使用または要件を全く伴わずに、強度変化が単一の静的波長で観察される単色性感知とは対照的である。干渉計が分光的な形で有利に使用されるためには、検出帯域幅内に十分なスペクトル特徴を有する干渉計スペクトルが要求される。したがって、分光マッハツェンダは、非対称設計を必ず要求し、両方の腕が、長さの差を有する必要がある。これは、信号参照能力を破壊する。提示される発明は、動作の分光モードが維持されるが、対称マッハツェンダの参照能力（単色性システムと同様に）が達成される形でこれを回避する。本質的に、これは、純粋に受動的で安価な構成要素を維持しながら、特異的結合事象に由来しないすべての信号寄与に向かって分光マッハツェンダを鈍感にする。
【００３１】
露出可能セグメントの正確な長さは、変化することができ、これらをより長くすることは、システムの感度を高める。
【００３２】
干渉計内の腕の個数は、正確に２つとすることができる。腕の個数は、２より多くすることができる。後者は、たとえば２つの感知腕（異なるプローブが関心を持たれている異なる検体に使用される）を使用することによって関心を持たれている異なる検体を同時にプローブすることを可能にすることができる。
【００３３】
干渉計は、マッハツェンダ干渉計とすることができる。マイケルソン干渉計などの他の干渉計を、その代わりに使用することもできる。干渉計のスペクトル伝達関数が周期Ｐを有し、システムがＰ／２以下のスペクトル分解能を有するように、参照腕と感知腕との間の全体的な光学経路長差を得ることができる。
【００３４】
感知システムは、広帯域放射を提供する放射システムおよび／または広帯域放射を検出する検出器を含むことができる。検出器を、スペクトル的に解決された形で広帯域放射を検出するように適合させることができる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、感知腕または参照腕のうちの１つだけが、カバーされたセグメントを含むことができる。いくつかの実施形態によれば、腕の一方でのみ試料と相互作用しないようにカバーされたセグメントを実施することによって、実質的に大きい経路差を誘導する。他方の腕では、そのような実施形態では、カバーされたセグメントが存在しないか、異なって定式化され、カバーされたセグメントの長さは０である。
【００３６】
感知腕と参照腕との両方が、カバーされたセグメントを含むことができるが、カバーされたセグメントの長さは、異なる腕で全体的な光学経路差を引き起こすために、実質的に異なるものとすることができる。
【００３７】
少なくとも２つの腕で試料に露出される露出可能なセグメントは、感知システムが試料と接触している時に、能動特異的プローブの存在を除いて、同一の表面処理仕上げを有することができる。より具体的には、同一の表面処理上げを使用することができるか、または表面処理が適用され、試料との同一の相互作用をもたらすかのいずれかである。
【００３８】
干渉計が、０．１ｎｍより小さくはない、より快適には０．５ｎｍより小さくはない、たとえば１．５ｎｍより小さくはないスペクトル周期を有することが、本方法および本システムのある種の実施形態の利点である。０．１ｎｍまたは０．５ｎｍより小さいスペクトル周期を有する干渉計は、解決がより難しく、システムのスペクトル安定性に関する厳格な要件を要求する、小さいスペクトル・シフトにつながるという意味で、感知腕のクラッディングの屈折率の変化に対する低い感度を有する。さらに、小さい周期を有する干渉計は、大きいフットプリントを有するセンサにつながる、大きい経路長差を要求するはずであり、これは、センサのコストを高め、ある空間におさまるセンサの量を減らし、多重化の量または１回の測定中に分析できる検体の量を減らす。
【００３９】
分光動作で使用される波長または波長帯の中心波長が、１００ｎｍを超えては離れない、すなわち、スペクトルが、１００ｎｍ未満だけ離れた試料を用いてサンプリングされることが、本方法および本システムのある種の実施形態の利点である。１００ｎｍ以上の間隔を有するスペクトルのサンプリングに関して、干渉計は、スペクトル周期を正しく解釈するために、２００〜３００ｎｍのスペクトル周期を有する必要があるはずである。この大きい周期は、製造が難しい、非常に小さい経路長差につながるはずである。さらに、このシステムを動作させることのできる正しい放射源を見つけることは、難しいはずである。
【００４０】
異なる腕で、同一の流れ条件が発生し、これによって、一方または他方の腕に汚染物が吸収されることに関するエネルギ的プリファレンスがないことが、本方法および本システムの実施形態の利点である。その結果、両方の腕は、ある確率的な限度を超える、同一の量の吸収を経験する。
【００４１】
露出可能なセグメントは、同一の表面処理仕上げを有することができるが、さらに、感知腕内の露出可能なセグメントは、結合に関する特異的能動プローブを有することができる。代替案では、感知腕内の露出可能なセグメントが関心を持たれている検体との結合に関する特異的能動プローブを有し、参照腕内の露出可能なセグメントが非特異的プローブまたは特異的非能動プローブを有することを除いて、露出可能なセグメントは、同一の表面処理仕上げを有することができる。
【００４２】
同一の表面処理仕上げは、露出可能なセグメントの両方（すべて）が、同一である連結層を含むことができることを暗示することができる。代替案では、同一の表面処理仕上げは、組成が異なるが試料への反応が類似する連結層を暗示する場合がある。
【００４３】
参照が、能動プローブによって引き起こされるのではないすべての種類の界面活性剤、イオン、タンパク、吸収、結合事象、構造変化、または膨張現象に関して発生することが、本発明の実施形態の利点である。
【００４４】
フォトニック挙動がより高い多用途性および参照能力をもたらすので、参照が、生化学的遮断ではなくフォトニック挙動に基づくことが、本発明による実施形態の利点である。他のタンパクまたはイオンが表面に吸収されるのを妨げ、表面上の非特異的結合スポットへの結合を妨げようとする生化学的遮断特徴は、遮断薬との吸着薬の正確な化学的相互作用に依存する確率的事象に依存し、広範囲の吸着薬の完全な遮断を絶対に可能にはしない。
【００４５】
さらに、フォトニック挙動に基づく参照を、遮断薬と組み合わせて使用することもできる。遮断ステップの適用にもかかわらず、何かが表面に吸収される場合には、信号寄与は、フォトニクス・ベースの参照に起因して打ち消される。
【００４６】
放射は、導波管内のフォトニック集積回路内で案内され得る。
【００４７】
参照腕および感知腕内のカバーされたセグメント内の導波管の幅は、実質的に異なり、非熱的動作用に構成され得る。
【００４８】
感知システムを、広帯域放射検出器に結合されるように適合された消耗品とすることができる。
【００４９】
感知システムは、能動位相制御要素または参照エレクトロニクスがないものとすることができる。
【００５０】
本発明は、試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す方法であって、少なくとも感知腕および参照腕を含む集積された干渉計に試料を接触させることであって、感知腕および参照腕は、試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、参照腕の露出可能なセグメントは、感知腕の露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有し、感知腕の露出可能なセクションは、関心を持たれている検体に選択的であるが、参照腕の露出可能なセクションは、関心を持たれている検体に選択的ではない、接触させることと、存在する場合に、関心を持たれている検体を感知腕の露出可能なセグメント内の能動プローブに選択的に結合させることと、関心を持たれている検体に関する試料の特性をそれから導出するために分光的な形で光学インターフェログラムを記録することとを含む方法にも関する。
【００５１】
集積された干渉計に試料を接触させることは、参照腕および感知腕のうちの少なくとも１つが、干渉計が使用中である時に試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含む集積された干渉計に試料を接触させることを含むことができる。
【００５２】
本方法は、試料内の検体を感知するために、感知面が、試料が感知面に直接に接触するようにされる、単一の流体相互作用ステップを含むことができる。単一ステップ・アッセイを実行できることが、本発明の実施形態の利点である。緩衝液ベースライン・ストリーミングが要求されるのではなく、関心を持たれている試料との流体相互作用ステップを直接に行えることが、本発明の実施形態の利点である。
【００５３】
センサが、たとえば表面への検体の結合など、それ自体の時定数をそれぞれが有する多数の現象に大きく反応するのではなく、センサの上の生体機能層の再配列または膨張、センサ表面への汚染物の非特異的吸収、イオンに起因する表面の帯電などにも反応することが、本発明の実施形態の利点である。
【００５４】
したがって、関連しない現象の信号寄与がない場合に、表面への特異的結合の係合曲線へのよいあてはめを実行できることが、本発明の実施形態の利点である。
【００５５】
本方法は、空気から関心を持たれている試料（検体または、検体が存在するかどうかおよび／またはどれほどの量の検体が存在するのかをチェックすることが意図されている試料を含む）への直接切替を暗示する可能性がある。結合曲線の最初の数分が、異なる現象の混合によって不明瞭にされないことが、本発明の実施形態の利点である。空気と液体との間の巨大な屈折率差に由来する瞬間的なバルク・シフトの後に、本方法は、センサ信号を、チップ表面への検体の結合に厳密に割り振ることができる。これは、濃度判定を２〜３分の時間で行うことを可能にする。
【００５６】
検出限界が、ラテラル・フロー・イムノアッセイより３桁から９桁低い、単一ステップ・アッセイを実行でき、したがって、臨床検査室に匹敵する性能レベルをもたらすことが、本発明の実施形態の利点である。
【００５７】
一態様では、本発明は、試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す感知システムであって、感知システムは、少なくとも感知腕および参照腕を含む集積された干渉計を含むフォトニック集積回路を含み、感知腕と参照腕との両方が、試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、参照腕の露出可能なセグメントは、感知腕の露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有する感知システムにも関する。感知腕の露出可能なセグメントは、関心を持たれている検体に選択的であるが、参照腕の露出可能なセグメントは、関心を持たれている検体に選択的ではない。参照腕または感知腕のうちの少なくとも１つは、干渉計が使用中である時に試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含む。
【００５８】
本発明は、試料内の関心を持たれている検体を検出し、かつ／または定量化するための上で説明された感知システムの使用にも関する。
【００５９】
本発明の特定の好ましい態様が、添付の独立請求項および従属請求項に示されている。従属請求項の特徴を、適宜、単に請求項に明示的に示されている通りにではなく、独立請求項の特徴および他の従属請求項の特徴と組み合わせることができる。
【００６０】
本発明の上記および他の態様は、以下で説明される実施形態（１つまたは複数）を参照することから明白になり、これによって説明される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】２つの腕を有し、各腕が、クラッディングされたセクション（試料との相互作用に使用不能、下付きのｃ）とおよび開かれているセクション（試料との相互作用に使用可能、下付きのｏ）との両方を有する、一般的なマッハツェンダを示す図である。腕の全長は、両方のセクションの合計、たとえばＬ１＝Ｌ１，ｏ＋Ｌ１ｃである。
【図２】本発明の実施形態によるハイブリッド・マッハツェンダの設計（左側）と技術的現状のシステムによる古典的なマッハツェンダの設計（右側）とを示す図である。
【図３】本発明の実施形態によるシステムの特徴および利点を示す、分光動作点に必要なスペクトル特徴を示すハイブリッド・マッハツェンダ・システムのスペクトルを示す図である。
【図４】ハイブリッド・マッハツェンダが緩衝液からの切り換えの信号寄与を示さないが、古典的なマッハツェンダがこれを示すことを示す図である。これは、本発明の実施形態によるハイブリッド・マッハツェンダ・システムの参照能力を示す。
【図５】技術的現状によるシステムの不利益を示す、結合曲線を不明瞭にする数分間の動力学を示すダーティ・アッセイ実験での古典的マッハツェンダ・システムを示す図である。
【図６】本発明の実施形態によるハイブリッド・マッハツェンダで入手される、空気から水へのシフトにきれいな信号が瞬間的に続く、ダーティ・アッセイ実験を示す図である。
【図７ａ−７ｂ】技術的現状のセンサのセンサ応答（図７ａ）および本発明の実施形態によるセンサのセンサ応答（図７ｂ）を示す図である。
【図８】本発明の実施形態の特徴および利点を示す、ある実験でのセンサ応答を示す図である。
【００６２】
特許請求の範囲のすべての符号を、範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００６３】
異なる図内の同一の符号は、同一のまたは類似する要素を参照する。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明を、特定の実施形態に関して、ある種の図面を参照して説明するが、本発明は、これらに限定されるのではなく、特許請求の範囲のみによって限定される。説明される図面は、概略的であるのみであって、限定的ではない。図面では、一部の要素のサイズが、例示のために誇張され、原寸通りに描かれていない場合がある。寸法および相対寸法は、本発明の実践に対する実際の縮図に対応しない。
【００６５】
さらに、この説明および特許請求の範囲の第１、第２などの用語は、同様の要素の間で区別するのに使用され、必ずしも、時間的、空間的、ランキング、または任意の他の形のいずれであれ、シーケンスを記述するのには使用されない。そのように使用される用語が、適当な状況の下で交換可能であることと、本明細書で説明される本発明の実施形態が、本明細書で説明されまたは図示されるシーケンスとは異なるシーケンスでの動作が可能であることとを理解されたい。
【００６６】
さらに、この説明および特許請求の範囲の上、下などの用語は、記述的な目的で使用され、必ずしも相対位置を記述するのには使用されない。そのように使用される用語が、適当な状況の下で交換可能であることと、本明細書で説明される本発明の実施形態が、本明細書で説明されまたは図示される方位とは異なる方位での動作が可能であることとを理解されたい。
【００６７】
特許請求の範囲で使用される用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」を、その後にリストされた手段に制限されると解釈してはならず、この用語が他の要素またはステップを除外しないことに留意されたい。したがって、この用語は、参照されたとおりに述べられた特徴、整数、ステップ、または構成要素の存在を指定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、もしくは構成要素、またはその群の存在または追加を除外しないと解釈されるべきである。したがって、表現「手段Ａおよび手段Ｂを含むデバイス」は、構成要素ＡおよびＢだけからなるデバイスに限定されてはならない。この表現は、本発明に関して、デバイスの唯一関連する構成要素がＡおよびＢであることを意味する。
【００６８】
本明細書全体を通じての「一実施形態」または「実施形態」への言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所での句「一実施形態で（内で）」または「実施形態で（内で）」の出現は、必ずしも、すべてが同一の実施形態を参照するのではないが、そうであってもよい。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態で、本開示から当業者に明白になるように、任意の適切な形で組み合わせられ得る。
【００６９】
同様に、本発明の例示的実施形態の説明で、本発明の様々な特徴が、開示を簡素化し、様々な発明的態様のうちの１つまたは複数の理解を助けるために、時々、単一の実施形態、図面、またはその説明で一緒にグループ化されることを了解されたい。しかし、この開示の方法を、請求される発明が各請求項に明示的に列挙されたものより多くの特徴を要求するとの意図を反映すると解釈してはならない。そうではなく、以下の特許請求の範囲が反映するように、発明的態様は、単一の前述の開示される実施形態のすべての特徴未満に存する。したがって、この詳細な説明に続く特許請求の範囲は、これによって、この詳細な説明に明示的に組み込まれ、各請求項は、本発明の別々の実施形態として独立している。
【００７０】
さらに、本明細書で説明されるいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれるいくつかの特徴を含み、他の特徴を含まないが、当業者によって理解されるように、異なる実施形態の特徴の組合せは、本発明の範囲に含まれることが意図され、異なる実施形態を形成する。たとえば、以下の特許請求の範囲では、請求される実施形態のいずれをも、任意の組合せで使用することができる。
【００７１】
本明細書で提供される説明では、多数の特定の詳細を示す。しかし、本発明の実施形態を、これらの特定の詳細なしで実践できることを理解されたい。他の場合には、周知の方法、構造、および技法は、この説明の理解を不明瞭にしないようにするために、詳細には示さない。
【００７２】
本発明による実施形態で、フォトニクス集積回路（ＰＩＣ）への参照が行われる場合に、これは、たとえばロウインデックス・コントラスト（ｌｏｗ−ｉｎｄｅｘ  ｃｏｎｔｒａｓｔ）導波管プラットフォーム（たとえば、ポリマ導波管、ガラス／シリカ導波管、ＡｌｘＧａ１−ｘＡｓ導波管、ＩｎｘＧａ１−ｘＡｓｙＰ１−ｙ導波管）、ハイインデックス・コントラスト（ｈｉｇｈ−ｉｎｄｅｘ  ｃｏｎｔｒａｓｔ）導波管（たとえば、シリコンオンインシュレータ、半導体膜）、フォトニック光波回路（ＰＬＣ）とも呼ばれるプラズモニック導波管（たとえば、金属ナノ粒子アレイ、金属層）など、様々な形態および材料系を指す。フォトニック集積回路は、少なくとも集積光学干渉計を含むが、たとえば集積光学カプラ、テーパー、同調可能フィルタ、位相シフタ、格子、変調器、検出器、ソース、マルチプレクサ、デマルチプレクサ、またはその組合せなどの複数の他の集積された構成要素をも含むことができる。光学構成要素は、能動または受動とすることができる。通常、フォトニクス集積回路内の放射の輸送は、集積された導波管内の輸送に基づく。構成要素は、たとえばモノリシックに、異種的に、またはハイブリッド的に集積され得る。モノリシック集積は、潜在的に異なる材料を使用する多様な構成要素を処理するのに単一の処理フローを使用する集積技術、たとえばシリコン・フォトニクスＩＣ内に集積されたゲルマニウム検出器である。異種集積は、構成要素が別々の処理フロー内で処理され、その後、ダイ・レベルまたはウエハ・レベル、たとえばＢＣＢボンディング、ウエハ・ボンディング、および他のボンディング方式すなわち、３Ｄ集積で集積される集積技術である。ハイブリッド集積は、たとえば検出器のフリップチップ化、バンプ作成、接着、ワイヤ・ボンディング、コパッケージングなど、処理されたフォトニック集積プラットフォーム上での構成要素または材料の集積である。
【００７３】
本発明のデバイスおよび方法は、ＳＯＩ（セミコンダクタオンインシュレータ）材料系の特定の場合に関してさらに説明される。この説明で使用される例で、ＳｉＮ系に対する参照が行われるが、実施形態は、これに限定されない。本発明のデバイスおよび方法は、たとえばシリコンオンインシュレータ系、ＩＩＩ−Ｖ材料系、金属層、ロウインデックス・コントラスト材料系、またはその組合せなどの他の材料系に基づくものとすることができる。
【００７４】
本願の実施形態で放射が参照される場合に、電磁放射への参照が行われる。予見される放射は、物の感知すなわち検出またはイメージングに適切な波長または波長範囲を有する放射である。いくつかの実施形態で、使用される放射は、可視放射または赤外放射、たとえば、近赤外放射または中赤外放射、あるいはその組合せであるが、本発明はこれに限定されない。使用される赤外放射は、６００ｎｍから９００ｎｍまでの範囲内とすることができる。
【００７５】
第１の態様で、本発明は、試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す感知システムに関する。
【００７６】
この感知システムは、分光動作用に構成された集積された干渉計を含むフォトニック集積回路を含む。集積された干渉計は、少なくとも感知腕および参照腕を含み、感知腕と参照腕との両方が、試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、参照腕の露出可能なセグメントは、感知腕の露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有する。感知腕の露出可能なセクションは、関心を持たれている検体に選択的であるが、参照腕の露出可能なセクションは、関心を持たれている検体に選択的ではない。
【００７７】
本発明の実施形態によれば、センサ・システムは、アンバランスな分光マッハツェンダの動作点を有するが、単色性のバランスのとれたマッハツェンダの対称参照能力を有するようにする、干渉計、たとえばマッハツェンダ干渉計の腕の再構成に基づく。本発明の実施形態は、２つ以上の腕を有する干渉計、たとえばマッハツェンダ干渉計を参照し、各腕は、試料との相互作用のために開かれているセクションを有し、いくつかの実施形態では、試料との相互作用を遮断する、クラッディング材料でカバーされたセクションを有する。
【００７８】
上で示したように、露出可能なセグメントは、腕のいくつかが能動生化学プローブを有するが、他の腕がそうではないという意味で異なる。これは、複数の微小流体現象および化学現象に関して参照されるシステムを消磁させる。差分位相変化は、バルク流体の変化に関して、能動化学プローブによって取り次がれないセンサ表面への非特異的結合または物理的吸収に関して、空気−液体界面に起因する機能層の膨張に関して、または表面に対するイオンの相互作用に起因する表面の帯電に関して、生成されない。これは、空気から検体および汚染物を含む試料への切替が行われる時に、センサの反応を厳密にセンサ表面への検体の結合に割り振ることを可能にする。さらに、これは、追加の能動位相制御要素または参照エレクトロニクスを追加せずに行われる。デバイスは、純粋に受動的なままになる。消費者が高品質セルフテストを行うことを可能にするのに必要な、低コスト・ダーティ・アッセイを入手するための２つの主要な要素がある。
【００７９】
上で示したように、本システムは、フォトニック集積回路に基づく。フォトニック集積回路は、示されたように、放射源から光を受信し、通常は導波管を介してフォトニクス集積回路内に光を案内する集積された干渉計を含む。
【００８０】
図１では、その腕の構成に基づく技術的現状の（分光）マッハツェンダの一般化された絵が、上（古典的）に示され、下に示された本発明で提示されるハイブリッド・マッハツェンダの実施形態の一般化された絵と比較される。試験中の検体が結合できる感知腕は、両方の概念に関して、腕１によって表され、試験中の検体の結合のためにアクセス可能ではない参照腕は、腕２によって表される。下付きのｃｌは、古典的なマッハツェンダを指し、ｈは、ハイブリッド・マッハツェンダを指し、ｏは、試料に関してアクセス可能な開かれたセグメントを指し、ｃは、試料に関してアクセス可能ではない閉じられたセグメントを指す。古典的マッハツェンダに関して
Ｌ１，ｃｌ＝Ｌ１，ｃｌ，ｏ
Ｌ２，ｃｌ＝Ｌ２，ｃｌ，ｃ
である。
【００８１】
分光非対称マッハツェンダを入手するために、Ｌ１，ｃｌおよびＬ２，ｃｌは、検出帯域幅内で別個のスペクトル特徴を有するスペクトル伝達を生成するのに十分に異なって選択される。周期Ｐを有する伝達関数が入手されると同時に、スペクトル分解能がＰ／２未満になるように腕を選択することができる。対照的に、対称マッハツェンダは、Ｌ１，ｃｌ＝Ｌ２，ｃｌを有する。ハイブリッド・マッハツェンダに関して
Ｌ１，ｈ＝Ｌ１，ｈ，ｏ＋Ｌ１，ｈ，ｃｌ
Ｌ２，ｈ＝Ｌ２，ｈ，ｏ＋Ｌ２，ｈ，ｃｌ
である。
【００８２】
両方の腕に開かれた領域および閉じられた領域を挿入することは、単色性対称マッハツェンダの参照能力を有するが、非対称分光マッハツェンダの動作点を使用し、受動的な低コスト・センサを可能にするシステムを達成することを可能にする。古典的な分光システムＬ１，ｈ，ｏ＝Ｌ１，ｃｌ，ｏと等しい感度を有するハイブリッド・システムを作成することによって、本発明を例示することができる。技術的現状の分光マッハツェンダと比較して、参照腕に開かれたセクションを挿入することＬ２，ｈ，ｏ＜２＊Ｌ１，ｈ，ｏは、優れた参照能力を有するシステムを生じさせる。他のセクションの正確な長さＬ１，ｈ，ｃｌ、Ｌ２，ｈ，ｃｌ、およびＬ２，ｈ，ｏは、分光的な形で使用され得るスペクトル伝達関数を生成するためにセットされなければならない。
【００８３】
本発明の実施形態では、集積干渉計は、すべての腕が検体との相互作用に使用可能なセクションを有する形で構成される。これらのセクションは、最大の参照能力を有するために、理想的には等しい長さを有するが、最小限でも、参照腕の開かれたセクションの長さは、感知腕の開かれたセクションの長さの２倍未満でなければならず、この点で、感知腕内の感知ウィンドウだけを有する技術的現状の分光マッハツェンダと比較して、試験中の検体の選択的結合以外のものに由来する望まれない信号成分の優れた打ち消しが達成される。感知腕の開かれたセクション（Ｌ１，ｈ，ｏ）は感度を決定するが、他のセクション（Ｌ１，ｈ，ｃｌ、Ｌ２，ｈ，ｃｌ、およびＬ２，ｈ，ｏ）は、干渉計の出力スペクトルが周期Ｐを有する周期的スペクトル特徴を有するように選択される。このシステムは、分光的な形で操作されつつあり、干渉計のスペクトル特徴すなわちスペクトルの形状は、感知結果を判定するために直接的な形で使用される。これは、以下の２つの場合にそれ自体を確立する。
【００８４】
（１）干渉計の複数のスペクトル出力、たとえば３つ以上のスペクトル出力が、各出力が特定の波長または波長帯に対応する場合に使用される。いくつかの実施形態では、波長または帯域の中心波長は、１００ｎｍを超えずに離れている。いくつかの実施形態では、複数の出力、たとえば３つ以上の出力が、スペクトル・シフトを判定するのに使用される。いくつかの実施形態では、複数の出力、たとえば３つ以上の出力が、干渉計スペクトルのある種のセクションのスペクトル変化を判定するのに使用され、そのセクションは、スペクトル的に２ｎｍより幅広く、たとえば、５ｎｍより幅広いか１０ｎｍより幅広い。そのようなスペクトル変化は、たとえば波長のシフトまたはたとえば強度における波長帯のシフトとすることができる。いくつかの実施形態では、したがって、複数のスペクトル出力、たとえば３つ以上のスペクトル出力が、１００ｎｍを超えずに離れている波長または帯域の中心波長を有すると同時に、スペクトル的に２ｎｍより幅広く、たとえば、５ｎｍより幅広いか１０ｎｍより幅広いセクションをカバーすることができる。
【００８５】
あるいは、（２）干渉計の１つの実質的に幅広いスペクトル出力が、それが１つのみの実質的に幅広い波長帯によってサンプリングされるという意味で、使用される。この場合に、それでも、特異的なスペクトル変化が単一の実質的に幅広い帯域によって測定されるために、干渉計が、システムに合わせて調整されたこの特異的なスペクトル形状を有することが要求される。したがって、この特異的なスペクトル形状の利用は、単一の帯域または単一の出力にコーディングされる。この意味で、これはそれでも分光的である。そのようなスペクトル変化は、たとえば波長のシフトまたはたとえば強度における波長帯のシフトとすることができる。この場合に、実質的に幅広いスペクトル帯域は、スペクトル的に２ｎｍより幅広く、たとえば、５ｎｍより幅広いか１０ｎｍより幅広い。この分光感知は、干渉計スペクトルの形状の使用または要件を全く伴わずに、強度変化が単一の静的波長で観察される単色性感知とは対照的である。第１のケースでは、これを、たとえば（これに制限はされない）、広帯域光源およびスペクトル分析システムを使用することによって、同調可能なレーザーおよび電力計を使用することによって（この場合に、マッハツェンダの分光データは、レーザーの掃引時間にわたって入手される）、または経時的にシーケンシャルな形でセンサに向かって放射している静的スペクトルを有する複数のソースを使用することによって行うことができる。広帯域ソースが、干渉計に向かって放射するのに使用され、その点で、１波長を超える点の抽出が、干渉計の出力にあるスペクトル分析システムによって行われていることが、ある種の実施形態の利点である。広帯域光源は、安価であり、幅広いスペクトル範囲を有することができ、干渉計の感度において利益を提供する。また、能動的な同調またはステアリングが、広帯域ソースに要求されず、システムを単純にする。さらに、これは、１波長を超える点が並列に読み出されるので、高速のデータ獲得を可能にする。第２のケースでは、これを、たとえば（これに制限はされない）、電力計と、干渉計スペクトル全体のスペクトル・シフトまたはより全般的なスペクトル変化が強度の変化によって観察されるように、有利な形で干渉計とスペクトル的にオーバーラップする広帯域光源とを用いて行うことができる。したがって、特異的なスペクトル特性を要求しない、強度の変化をプローブする固定波長を有する単一のレーザーの共通の使用は、この定義によって包含されない。閉じられたセクションまたはカバーされたセクションの長さ（Ｌ１，ｈ，ｃｌ、Ｌ２，ｈ，ｃｌ）を０にすることもできる。その結果、そのような実施形態では、カバーされた部分が存在しない。やはり上で示したように、参照腕および感知腕の一方だけが、カバーされた部分を含むことができる。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、腕のうちのいくつかの開かれたセクションは、関心を持たれている検体に選択的にされている。そのような選択的にすることは、検体に選択的な能動プローブを含むように生化学的に変更することとすることができる。その一方で、腕のうちのいくつか（少なくとも参照腕）の開かれたセクションは、検体に選択的な能動プローブを含まない。連結層は、有利なことに、すべての腕に等しく堆積されなければならない。異なる腕に堆積され得る連結層およびプローブが制御されればされるほど、この技法がより有効になる。これは、正確に制御された条件でナノスポッティング（ｎａｎｏ−ｓｐｏｔｔｉｎｇ）技法を利用することによって達成できる。これらのサービスは、様々な特殊化された会社および機関によって提供され、非常に再現可能な結果を生じることが示されている。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、２つの腕の露出可能なセグメントは、光学経路長において等しい。
【００８８】
カバーされた部分は、いくつかの実施形態に従って存在する時に、特異的スペクトルを生じさせるために異なる長さを有する場合があるので、温度変化が、腕での差分位相累積に起因してスペクトルのシフトを誘導する。本発明のいくつかの実施形態によれば、カバーされた部分の導波管断面の幅は、システムが温度により少なく依存しまたはこれに依存しないものにするために調整され得る。この形で、すべての（Ｌｉ、Ｗｉ）パラメータ（ｉは干渉計の腕の特異的セクションである）の注意深い決定が、特異的周期を有するスペクトルならびに非熱的動作を生じさせることができる。これを、能動構成要素の必要のない本発明の実施形態による他の現象の参照と組み合わせることが、本発明の実施形態の強力な利点の１つである。消費者使用のためにダーティ・アッセイを入手するのを支援するのは、受動的で低コストの形での様々な現象の参照の組合せである。
【００８９】
たとえば、本発明の実施形態はそれに限定されず、本発明の一実施形態によるシステムの例を下で示す。本発明の一実施形態による例示的なシステムは、２腕マッハツェンダに適用されたフォトニック設計を示す。この例では、設計は、窒化ケイ素プラットフォーム内で作られる。センサは、単色性特性）と組みわされた分光マッハツェンダのハイブリッド動作を提供する。図２は、本発明の例示的な実施形態によるハイブリッド・マッハツェンダ（左側）と従来の分光マッハツェンダ（右側）との間の比較を示す。
【００９０】
図示の設計では、チップ全体が、二酸化ケイ素でカバーされ、緑色の正方形によって示されたウィンドウがある。古典的なマッハツェンダによれば、一方の腕は開かれるが、他方の腕はカバーされる。腕は、分光動作を保証するために異なる長さを有する。左側に示された例示的な実施形態によるハイブリッド・マッハツェンダは、両方の腕内の等しい長さの感知ウィンドウと両方の腕内の異なる長さのカバーされた部分とを有する。議論される特定の例に関して、設計がその中で作られる窒素プラットフォームは、Ｓｉ基板の上の２．３uｍ厚さのＳｉＯ２ボックスという垂直層を有する。ＳｉＯ２ボックスの上に、リソグラフィを用いてパターン形成された２２０nｍ厚さのＳｉ３Ｎ４導波管層。クラッディングされた領域は、３０ｎｍ  ＡｌＯｘ層を含み、その上に１uｍのＳｉＯ２層がある。ウィンドウのある領域は、ＡｌＯｘおよびＳｉＯ２を除去され、試料が、Ｓｉ３Ｎ４導波管層に直接に接触できるようになっている。導波管は、７００ｎｍの幅を有して、８５０ｎｍの中心波長の前後のある帯域幅を有する光を案内する。ハイブリッド・マッハツェンダの例示的な設計は、以下の長さ（Ｌ）、クラッディングされたセクションと開かれたセクションとの両方の案内された光学モードの有効屈折率（ｎ）、および対応する光学経路長（ｎ＊Ｌ）を有する。
Ｌ１，ｈ，ｏ＝１７７５μｍ
Ｌ１，ｈ，ｃｌ＝３１５μｍ
Ｌ２，ｈ，ｏ＝１７７５μｍ
Ｌ２，ｈ，ｃｌ＝２００μｍ
ｎ，ｃｌ＝１．６０７
ｎ，ｏ＝１．５７３
（ｎ，ｏ＊Ｌ１，ｈ，ｏ）＝２７９２μｍ
（ｎ，ｃｌ＊Ｌ１，ｈ，ｃｌ）＝５０６μｍ
（ｎ，ｏ＊Ｌ２，ｈ，ｏ）＝２７９２μｍ
（ｎ，ｃｌ＊Ｌ２，ｈ，ｃｌ）＝３２１μｍ
【００９１】
この設計が製造され、特徴を表された。ハイブリッド・マッハツェンダのスペクトルは、図３に示されており、望まれる周期的スペクトル特徴を実際に示す。マッハツェンダの感知アクティビティを査定するために、このスペクトルは、時間の関数で追跡され、スペクトルのスペクトル・シフトは、ある種の検体の結合事象と相関される。これを行うために、広帯域ＳＬＥＤ光源が、光学チップを励起すると同時に、スペクトルが、光学スペクトル・アナライザを介して入手される。単一流体ステップでの測定の最も重要な特性は、表面への検体の結合を他の現象から分離できることである。バルク・シフトは瞬間的であるが、親和結合は、はるかにより長い時間スケールで発生する。気体−液体界面に起因する官能基付与（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）層の膨張またはより一般的には連結層の再配列などの他の現象は、親和結合に匹敵する時定数を有しない。したがって、この膨張が異なる位相シフトを生成していないように、連結層が両方の開かれた腕に存在することを保証することが重要である。図４は、水から様々な他のバルク流体への流体の切替が行われる実験を示す。これは、バルク流体の変化からの大幅に減らされた反応が古典的マッハツェンダに匹敵する  は見られ得るので、基準性能を示す。
【００９２】
図５では、古典的マッハツェンダ干渉計を用いるダーティ・アッセイ実験が示され、ここで、センサは、抗体、より具体的には共重合体（ＤＭＡ−ＮＡＳＭＡＰＳ）すなわち、Ｎ，Ｎジメチルアクリルアミド、アクリル酸Ｎ−スクシンイミジル、および３−（トリメトキシシリル），プロピル・メタクリラートに窒化ケイ素表面をインターフェースするために連結層を有して準備された。共重合体に、抗マウスＩｇＧに特異的に結合するプローブとして働くマウスＩｇＧを移植した。共重合体は、２ｎｍの厚さを有するが、抗体は、サイズにおいて約１０ｎｍである。空気からＰＢＳ＋抗マウスＩｇＧへの直接切替は、２２分の複数の垂直に整列されたドットと、それに続く相対的に素早い変化の５分（おそらくは生体機能層の動的再構成（膨張）に起因する）とによって示される、ダイナミックレンジから外れる大きい遷移を示す。これは、試料内の検体の濃度に関係する変化の初期速度を測定することを不可能にする。
【００９３】
図６では、類似する実験が示されているが、これによって、本発明の実施形態によるハイブリッド・マッハツェンダを用いる記録が実行される。動的挙動が続かない、はるかにより小さい振幅（〜１ｎｍ）の、空気から水への瞬間的シフトがある。このシステムは、ダーティ・アッセイの形で、変化の初期速度を、したがって濃度を測定することを可能にする。
【００９４】
第２の態様では、本発明は、試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す方法に関する。本方法は、少なくとも感知腕および参照腕を含む集積された干渉計に試料を接触させることを含む。感知腕と参照腕との両方は、試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、参照腕の露出可能なセグメントは、感知腕の露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有する。感知腕の露出可能なセグメントは、関心を持たれている検体に選択的であるが、参照腕の露出可能なセグメントは、関心を持たれている検体に選択的ではない。
【００９５】
本方法は−存在する場合に、関心を持たれている検体を感知腕の露出可能なセグメント内の能動プローブに選択的に結合させることをも含む。本方法は関心を持たれている検体に関する試料の特性をそれから導出するために分光的な形で光学インターフェログラムを記録することをさらに含む。本発明の実施形態による方法のさらなるオプションの特徴は、第１の態様の実施形態によるシステムの特徴の機能性に対応するものとすることができる。アッセイを実行するのに必要な流体ステップの削減に起因して、検査室品質患者試料試験を消費者に与えることができることが、本発明の実施形態の利点である。試料だけを使用して屈折率測定を実行でき、測定の頑健性を高めることが、本発明の実施形態の利点である。たとえば、別々の較正を回避することができる。本発明の実施形態によるシステムは、高度な使い易さならびに低コスト・システムをもたらす。
【００９６】
第３の態様では、本発明は、試料内の関心を持たれている検体を検出し、かつ／または定量化するための、第１の態様の実施形態による感知システムの使用に関する。
【００９７】
さらに、たとえば、本発明の実施形態の態様および利点を下で議論する。技術的現状による通常の屈折率センサに関して、まずベースライン流体測定値、その後に試料測定値、その後に洗浄ステップという流体シーケンスが使用される。２つの追加の流体ステップの必要は、複数の流体が流される必要があるという事実に起因して使い易さに、能動微細流体作動およびしたがってポンピング・デバイス、複数の流体接続、スイッチその他が要求されるという事実に起因してコストに、ならびに３つの流体が印加される必要があり、結合曲線が飽和する必要があり、これが通常は３０分超を必要とするので結果を得るまでの時間に関係がある。後者を図７ａに示す。さらに、古典的なラベルフリー屈折率感知は、通常、様々な出所に由来する非特異的信号の感知に悩まされる。これらを除去するために、試料は、通常、事前に処理されまたは浄化され、これは、通常、訓練された人員によって検査室で行われる必要がある。本発明の実施形態は、上で挙げた問題の少なくとも一部を解決する。センサは、非特異的信号に対してより頑健なので、ダーティ試料に対してより頑健である。さらに、実施形態は、２つの流体ステップを必要とせず、セルフテストにより適したセンサをもたらす。というのは、コストが下げられ、使い易さが高められ、結果を得るまでの時間が減らされるからである。本発明の実施形態は、図７ｂに示された理論的なセンサ応答をもたらす。いくつかの実施形態では、結合曲線の傾きを正確に測定することと、さらに、濃度を関係付けることとが、２〜３分に制限された測定時間をもたらすことができる。
【００９８】
本発明の実施形態は、有利なことに、空気から試料への切替を高速できれいなものにするように適合される。たとえば濡れることに起因する生体層の膨張など、遅いプロセスが減らされまたは除去されるので、そのようなプロセスが、センサへの検体の遅い結合を不明瞭にすることはない。さらに、非特異的な吸収信号も、減らされまたは除去される。
【００９９】
本発明の実施形態で入手され得る高速遷移は、図４および図５にも示されている。
【０１００】
図８は、本発明の実施形態によるセンサで入手された非特異的結合を示す。図８では、結果が、古典的センサと、本発明の実施形態によるハイブリッド・センサとの両方について示されている。両方のセンサが、上の、より以前の例で説明したように同一の共重合体を介して官能基を付与されるが、センサは、クラミジア・トラコマチス主要外膜タンパク質（ＭＯＭＰ）に対する抗体を移植されている。その後、プラズマ希釈液のシーケンスが流される。クラミジア菌が、使用されたプラズマ内に存在しなかったので、特異的結合が発生することはできなかった。この図は、希釈されたプラズマが両方のチップの上を流された瞬間を示す。実験は、ＰＢＳパルスから開始され、すべてのプラズマ希釈液の後にもＰＢＳパルスがある。古典的センサは、１ｘプラズマの流れの後に２１．９ｎｍの非特異的信号を有するが、ハイブリッド・センサは、０．１５ｎｍの減らされた非特異的信号を有する。これは、古典的センサが、試料を浄化せずにプラズマ内の何かを測定するのが難しい時間を有する理由を非常に明確に示す。この２１．９ｎｍの非特異的信号は、この実験に存在する洗浄ステップの後であっても、すべての結合信号（通常はサイズにおいて０ｎｍから１０ｎｍ）を不明瞭にする。ハイブリッド・センサは、プラズマ内でも非常に良好に動作し、両方の腕へのプラズマ内の基質要素の吸収は、ハイブリッド・センサに関して等しく、非特異的信号が除去されるので、非常に減らされた非特異的信号を生じる。両方の腕が同等に官能基を寄与される、この状況にできる限り近くに留まるためのハイブリッド・センサの参照腕へのダミー抗体の移植の関連性が示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月17日(2019.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す感知システムであって、前記感知システムは、分光動作用に構成された集積された干渉計を含むフォトニック集積回路を含み、
前記集積された干渉計は、少なくとも感知腕および参照腕を含み、前記感知腕と前記参照腕との両方が、前記試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、前記参照腕の前記露出可能なセグメントは、前記感知腕の前記露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学経路長を有し、
前記感知腕の前記露出可能なセクションは、関心を持たれている前記検体に選択的であるが、前記参照腕の前記露出可能なセクションは、関心を持たれている前記検体に選択的ではなく、
前記少なくとも感知腕および参照腕のうちの少なくとも１つは、試料との相互作用に使用可能ではない閉じられた部分を有し、
前記参照腕と前記感知腕との間の全体的な光学経路差長は、前記干渉計のスペクトル伝達関数が０．５ｎｍ未満ではない周期Ｐを有し、前記システムが、Ｐ／２以下のスペクトル分解能を有するようになっている
感知システム。
【請求項２】
前記参照腕と前記少なくとも感知腕の両方は、前記干渉計が使用中である時に前記試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含む、請求項１に記載の感知システム。
【請求項３】
前記干渉計内の腕の個数は、正確に２つである、請求項１に記載の感知システム。
【請求項４】
前記干渉計は、マッハツェンダ干渉計である、請求項１から３のいずれかに記載の感知システム。
【請求項５】
前記感知腕または前記参照腕のうちの１つだけが、カバーされたセグメントを含む、請求項１から４のいずれかに記載の感知システム。
【請求項６】
前記少なくとも２つの腕内の前記試料に露出される前記露出可能なセグメントは、前記感知システムが前記試料と接触している時に、関心を持たれている検体をプローブするための能動的な特異的プローブの存在を除いて、同一の表面処理仕上げを有する、請求項１に記載の感知システム。
【請求項７】
放射は、導波管内の前記フォトニック集積回路内で案内され、前記参照腕および前記感知腕内の前記カバーされたセグメント内の導波管の幅は、実質的に異なり、非熱的動作用に構成される、請求項１から６のいずれかに記載の感知システム。
【請求項８】
前記感知システムは、能動位相制御要素または参照エレクトロニクスがない、請求項１から７のいずれかに記載の感知システム。
【請求項９】
前記感知システムは、広帯域放射を提供する放射システムおよび／または広帯域放射を検出する検出器を含む、請求項１から８のいずれかに記載の感知システム。
【請求項１０】
試料内の関心を持たれている検体の特徴を表す方法であって、
−少なくとも感知腕および参照腕を含む集積された干渉計に前記試料を接触させることであって、前記感知腕および前記参照腕は、前記試料との相互作用に使用可能な露出可能なセグメントを有し、これによって、前記参照腕の前記露出可能なセグメントは、前記感知腕の前記露出可能なセグメントの光学経路長の２倍より短い光学長を有し、前記感知腕の前記露出可能なセクションは、関心を持たれている前記検体に選択的であるが、前記参照腕の前記露出可能なセクションは、関心を持たれている前記検体に選択的ではなく、前記少なくとも感知腕および参照腕のうちの少なくとも１つは、試料との相互作用に使用可能ではない閉じられた部分を有し、前記参照腕と前記感知腕との間の全体的な光学経路長差は、前記干渉計のスペクトル伝達関数が０．５ｎｍ未満ではない周期Ｐを有し、前記システムが、Ｐ／２以下のスペクトル分解能を有するようになっている、接触させることと、
−存在する場合に、関心を持たれている検体を前記感知腕の前記露出可能なセグメント内の能動プローブに選択的に結合させることと、
−関心を持たれている前記検体に関する前記試料の特性をそれから導出するために、前記スペクトル伝達関数を利用する分光的な形で光学インターフェログラムを記録することと
を含む、特徴を表す方法。
【請求項１１】
集積された干渉計に前記試料を接触させることは、前記参照腕または前記感知腕のうちの少なくとも１つが、前記干渉計が使用中である時に前記試料と相互作用しないカバーされたセグメントを含む集積された干渉計に前記試料を接触させることを含む、請求項１０に記載の特徴を表す方法。
【請求項１２】
前記方法は、試料内の検体を感知するために、感知面が、前記試料が前記感知面に直接に接触するようにされる、単一の流体相互作用ステップを含む、請求項１０または１１に記載の特徴を表す方法。
【請求項１３】
関心を持たれている前記検体に関する前記試料の前記特性は、前記試料内の関心を持たれている前記検体の存在または量である、請求項１０から１２のいずれかに記載の特徴を表す方法。
【国際調査報告】
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