(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ変異体を含むＴＭＬＲ、ＴＭＬＲＣＳ、ＬＲ、ＬＲＣＳの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含む薬学的組成物および治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2020524659.tif 000019
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｃは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ２は、互いに独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、および
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ３は、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ４は、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ５は、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮと共にヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは任意選択で、Ｒ６によって置換され、
Ｒ６は、互いに独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
ｋは０、１または２であり、
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり、
ｐは０または１である；
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｃが、ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ２が、互いに独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ３が、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ４が、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ５が、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮと共にヘテロシクリルを形成し、
ｋが０、１または２であり、
ｎが０、１、２または３であり；
ｍが０、１または２であり、
ｐが０または１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、アリール、特にフェニルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｂが、アリール、特にフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが、ヘテロアリール、特にピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃが、ヘテロアリール、特にチアゾリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが０、１または２、特に０または２、より特に２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ，ＣＨ３）、−ＣＨ２−（４−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシ−ピペラジニル）、−ＣＨ２−（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ピペラジニル、Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ，Ｃ＝ＯＣＨ３）、または−ＮＨ２、特に−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ，ＣＨ３）、−ＣＨ２−（４−アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（モルホリニル）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ピペラジニル、−Ｎ（Ｈ，（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）または−ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［７−フルオロ−１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、および
Ｎ−メチル−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置のための医薬の製造における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される補助物質を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置のための方法。
【請求項１６】
がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているＥＧＦＲ活性化変異を有する患者の治療および／または予防処置において、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化変異状態を判定すること、および、次いで、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、医薬としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦＲ変異体を含むＴＭＬＲ、ＴＭＬＲＣＳ、ＬＲ、ＬＲＣＳの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含む薬学的組成物および治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＥＲファミリー受容体チロシンキナーゼは、細胞の成長、分化および生存のメディエーターである。受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢｌ、またはＨＥＲ１）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモおよびヘテロダイマーを形成し、それに続いて内因性チロシンキナーゼ活性の活性化が、受容体自動リン酸化および下流シグナル伝達分子の活性化につながる（Ｙａｒｄｅｎら１）。過剰発現または変異によるＥＧＦＲの調節解除は、大腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頚部がんおよび肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの種類のヒトがんに関連付けられており、いくつかのＥＧＦＲ標的薬剤が長年にわたり開発されてきた（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏら２）。エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であり、多くの国々で、再発性ＮＳＣＬＣの治療に対して承認された。
【０００３】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の印象的な単剤活性は、腫瘍が体細胞のキナーゼドメイン変異を担持するＮＳＣＬＣ患者のサブセットにおいて認められるが、野生型ＥＧＦＲの患者において、臨床的ベネフィットは、大きく減少する（Ｐａｅｚら３）。最も一般的なＥＧＦＲの体細胞変異は、Δ７４６−７５０のエクソン１９欠失が最も一般的な突然変異であり、またＬ８５８Ｒによるエクソン２１アミノ酸の置換が最も高頻度な変異である（Ｓｈａｒｍａら４）。
【０００４】
治療耐性が高頻度で起こり、多くは受容体のＡＴＰ部位内での二次的Ｔ７９０Ｍ変異を原因とする。開発された変異体選択的な不可逆的阻害剤の中には、Ｔ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性なものがあるが、その有効性は、これらの阻害剤と主要な共有結合を形成するシステイン残基である、Ｃ７９７Ｓの後天的変異によって損なわれることがある（Ｔｈｒｅｓｓら５）。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｗａｎｇにより、Ｔ７９０Ｍ標的ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要なメカニズムであると報告された（Ｗａｎｇら６）。オシメルチニブへの耐性の原因となる追加の変異はＹａｎｇにより、例えばＬ７１８Ｑが記述されている（Ｙａｎｇら７）。
【０００５】
最も入手しやすいＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、キナーゼのＡＴＰ部位を標的とするため、異なった働き、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる新規の治療剤に対するニーズが存在する。しかし、野生型受容体はそのままの状態を維持する。
【０００６】
最近の研究は、アロステリック部位を意図的に標的とすることは、変異体選択的阻害剤をもたらすかもしれないことを示唆している（Ｊｉａら８）。
【０００７】
がん、特にＥＧＦＲ変異体を含むＴ７９０ＭおよびＣ７９７Ｓの治療および／または予防処置に有用な、ＥＧＦＲ変異体を含むＴＭＬＲ、ＴＭＬＲＣＳ、ＬＲ、ＬＲＣＳを特異的に阻害する選択的分子の生成において、まさしくニーズがある。
【０００８】
国際公開第２００９１５８３６９号９は、特定の複素環式抗菌剤を記述している。国際公開第２０１６１８３５３４号１０は、ＥＢＮＡ１阻害剤として適切な特定の複素環式化合物を記述している。国際公開第２０１１１２８２７９号は、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとして適切な特定の複素環式化合物を記述している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式１のイソインドリン−アセチレン、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
2020524659.tif 000002
式中、置換基および変数は、以下および請求項において記述の通りであり、あるいは、その薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の化合物は、がんの治療および／または予防処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式１の化合物およびその薬学的に許容される塩、前述の化合物の調製物、それらを含む医薬およびそれらの製造ならびに、がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置における前述の化合物の使用を提供する。
【００１２】
本説明において使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独で出現するか、他の語群との組合せで出現するかには関わらず、適用される。
【００１３】
別途指定のない限り、明細書および請求項を含め、本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および付属の請求項において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段、明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独でまたは他の語群との組合せで、単一または複数の分枝を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味し、ここでアルキル基は一般に、１から６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピル、等を意味する。具体的な基は、メチルである。
【００１５】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独でまたは他の語群との組合せで、１つまたは複数のハロゲン、特に１〜５のハロゲン、より特に１〜３のハロゲンによって置換されている、本明細書において定義のＣ１−６−アルキルを表す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。
【００１６】
用語「シアノ」は、単独でまたは他の語群との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を表す。
【００１７】
用語「アミノ」は、単独でまたは他の語群との組合せで、ＮＨ２を表す。
【００１８】
用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは他の語群との組合せで、ＯＨを表す。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、単独でまたは他の語群との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）およびブロモ（Ｂｒ）を意味する。具体的な基は、Ｆである。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の語群との組合せで、単一の４から８員環、特に５から８員環、または６から１４の、特に６から１０の還原子を含む複数の縮合環を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳ、特に１Ｎまたは２Ｎから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む、芳香族炭素環式基であって、この基において、少なくとも１つの複素環式環が芳香族である、芳香族炭素環式基を表す。用語「５員ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳ、特に１個のＮおよび１個のＳ、から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、単一の５員芳香族環、例えばチアゾリルを表す。具体的な基はチアゾール−２−イルである。用語「６員ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳ、特に１個のＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、単一の６員芳香族環、例えばピリジニル、を表す。具体的な基は、２−ピリジルである。「ヘテロアリール」の例には、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル等が含まれる。具体的な基は、ピリジニルおよびチアゾリルである。
【００２１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独でまたは他の語群との組合せで、単一または複数の分枝を有する直鎖状または分枝状の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は一般に、１から６個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソブトキシ）、２−ブトキシ（ｓｅｃ−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を意味する。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１から４個の炭素原子を有する基である。具体的な基は、メトキシである。
【００２２】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独でまたは他の語群との組合せで、１つまたは複数のハロゲン、特に１〜５のハロゲン、より特に１〜３のハロゲンによって置換されている、本明細書において定義のＣ１−６−アルコキシを表す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルコキシである。具体的な基は、−Ｏ−ＣＦ３である。
【００２３】
用語「Ｎ−含有ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子がＮである１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４から９個の環原子の一価の飽和または部分的不飽和の単環式または二環式環系を表す。二環式は、一般に２つの環原子を有する２つの環から成ること、すなわち２つの環を隔てる架橋が単結合または１つまたは２つの環原子の鎖のいずれかであることを意味する。例は、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルである。
【００２４】
用語「アリール」は、６から１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環または二環式環系を表す。アリール部分の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。具体的な「アリール」はフェニルである。
【００２５】
用語「薬学的に許容される」は、一般に安全、無毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも好ましくないことがなく、獣医学的ならびにヒト用薬学的使用に許容される薬学的組成物の調製において有用である材料の属性を意味する。
【００２６】
用語「薬学的に許容される塩」は、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適した塩を表す。無機および有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されるものではない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸および塩酸である。具体的な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸およびフマル酸である。
【００２７】
用語「薬学的に許容される補助物質」は、担体および製剤の他の成分と適合する希釈剤または賦形剤などの補助物質を表す。
【００２８】
用語「薬学的組成物」は、特定の成分をあらかじめ規定された量または比率で含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせることにより、直接的または間接的に生じる、いかなる製品をも包含する。特に、１つまたは複数の活性成分、および不活性成分を含む任意選択の担体を含む製品、ならびに、いかなる２つ以上の成分の組合せ、複合または凝集から、あるいは１つまたは複数の成分の解離から、あるいは１つまたは複数の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生じるいかなる製品をも包含する。
【００２９】
用語「阻害剤」は、特定の受容体に対する特定のリガンドの結合と競合するか、結合を低減または阻害するか、あるいは特定のたんぱく質の機能の阻害を低減または阻害する化合物を意味する。
【００３０】
用語「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロ生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、対数的にｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に変換することができ、より高い値は指数関数的により大きな力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用される濃度、に依存する。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式１１を用いて、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００３１】
「治療的有効量」は、病状を治療するために対象に投与するときに、病状に対するそうした治療をもたらすのに十分な、化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療される病状、治療される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康、投与の経路および形態、担当の医療または獣医学施術者の判断、および他の要因に依存して変動することになる。
【００３２】
用語「本明細書において定義の」および「本明細書において記述の」は、変数に関する場合、変数の広範な定義、ならびに、存在する場合には、特に、より特に、最も特に、定義を、参照することにより組み込む。
【００３３】
用語「処理する」、「接触する」および「反応する」は、化学反応に関する場合、指示されたおよび／または所望の生成物を生成するために適切な条件下で、２つ以上の試薬を、添加または混合することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも初めに添加された２つの試薬の組合せから直接的に生じるのではなくてよく、すなわち、最終的に、指示されたおよび／または所望の生成物の形成につながる混合物において生成される１つまたは複数の中間体が存在してよいことが理解されるべきである。
【００３４】
用語「芳香族」は、文献、特にＩＵＰＡＣ−  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ，  Ａ．  Ｄ．  ＭｃＮａｕｇｈｔおよびＡ．  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（編）、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ（１９９７）において定義の、芳香族性の従来の考えを意味する。
【００３５】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的製品の製剤化において使用される崩壊剤、バインダー、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤または潤滑剤などの、治療活性を有さず、かつ無毒性であるいかなる成分をも意味する。
【００３６】
化学構造中に不斉炭素が存在する場合には常に、不斉炭素が純粋な立体異性体ならびにその混合物として構造物に包含されることに、すべての立体異性体が関連することが意図される。
【００３７】
本発明はまた、薬学的組成物、使用方法、および前述の化合物を調製する方法を提供する。
【００３８】
すべての個別の実施形態は、組み合わされてよい。
【００３９】
本発明の一実施形態は、式Ｉ、
2020524659.tif 000003
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｃは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ２は、互いに独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、および
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ３は、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ４は、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ５は、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮと共にヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは任意選択で、Ｒ６によって置換され、
Ｒ６は、互いに独立して、
ｉ）−ＯＨ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
ｋは０、１または２であり、
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり、
ｐは０または１である；
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本発明の特定の一実施形態は、
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｃは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ２は、互いに独立して、
ｉ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、
ｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ３は、互いに独立して、
ｉ）アミノ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）シアノ、
ｖ）ハロゲン、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
から成る群から選択され；
Ｒ４は、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ５は、互いに独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
から成る群から選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮと共にヘテロシクリルを形成し、
ｋは０、１または２であり、
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり、
ｐは０または１である、
本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがアリール、特にフェニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがアリールである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがフェニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがアリール、特にフェニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがアリールである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがフェニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがヘテロアリール、特にピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがヘテロアリールである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
本発明の特定の一実施形態は、Ｂがフェニルまたはピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の特定の一実施形態は、Ｃがヘテロアリール、特にチアゾリルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
本発明の特定の一実施形態は、Ｃがヘテロアリールである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
本発明の特定の一実施形態は、Ｃがヘテロアリール、特にチアゾリルまたはピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
本発明の特定の一実施形態は、Ｃがチアゾリルまたはピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の特定の一実施形態は、Ｃがピリジニルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明の特定の一実施形態は、ｎが０、１または２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
本発明の特定の一実施形態は、ｎが０である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
本発明の特定の一実施形態は、ｎが１である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の特定の一実施形態は、ｎが２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
本発明の特定の一実施形態は、ｍが１である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
本発明の特定の一実施形態は、ｍが０である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
本発明の特定の一実施形態は、ｐが０である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６４】
本発明の特定の一実施形態は、ｐが１である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ１がハロゲンである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ１がＦである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ，ＣＨ３）、−ＣＨ２−（４−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジル）、−ＣＨ２−（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ピペラジニル、Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ，Ｃ＝ＯＣＨ３）、または−ＮＨ２、特に−Ｃ＝Ｏ−モルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ，ＣＨ３）、−ＣＨ２−（４−アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ピペラジニル、−Ｎ（Ｈ，（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）または−ＮＨ２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６８】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ，ＣＨ３）、−ＣＨ２−（４−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシ−ピペリジル）、−ＣＨ２−（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ピペラジニル、Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ，Ｃ＝ＯＣＨ３）、または−ＮＨ２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ２が−Ｃ＝Ｏ−モルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ，ＣＨ３）、−ＣＨ２−（４−アセチルピペラジニル）、−ＣＨ２−（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ピペラジニル、−Ｎ（Ｈ，（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）、または−ＮＨ２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７０】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ２が−ＮＨ２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
本発明の特定の一実施形態は、Ｒ３が−ＮＨ２である、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがフェニルであり、ｎが０であり、Ｂがフェニルであり、ｍが０であり、かつＣがチアゾリルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７３】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがフェニルであり、ｎが０であり、Ｂがピリジルであり、ｍが０であり、かつＣがチアゾリルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７４】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、Ｂがフェニルであり、ｍが０であり、かつＣがチアゾリルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７５】
本発明の特定の一実施形態は、Ａがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、Ｂがピリジルであり、ｍが０であり、かつＣがチアゾリルである、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７６】
本発明の特定の一実施形態は、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［７−フルオロ−１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、および
Ｎ−メチル−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７７】
本発明の特定の一実施形態は、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−メチル−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド、および
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７８】
本発明の特定の一実施形態は、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、および
Ｎ−メチル−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７９】
本発明の特定の一実施形態は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８０】
本発明の特定の一実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置における使用のための、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８１】
本発明の特定の一実施形態は、非小細胞肺がんの治療および／または予防措置における使用のための、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８２】
本発明の特定の一実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置のための医薬の製造のための、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８３】
本発明の特定の一実施形態は、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される補助物質を含む薬学的組成物に関する。
【００８４】
本発明の特定の一実施形態は、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療および／または予防措置のための方法に関する。
【００８５】
本発明の特定の一実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているＥＧＦＲ活性化変異を有する患者の治療および／または予防処置において、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化変異状態を判定すること、および、次いで、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、医薬としての使用のための、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８６】
本発明の特定の一実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患している、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  ｖ２により判定されたＥＧＦＲ活性化変異を有する患者の治療および／または予防処置において、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化変異状態を判定すること、および、次いで、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、医薬としての使用のための、本明細書において記述の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８７】
さらに、本発明は、すべての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応するエナンチオマーおよび／または互変異性体すべて、ならびにそれらの式Ｉの化合物の溶媒和物を含む。
【００８８】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでよく、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別ジアステレオマーとして生じることがある。分子上の種々の置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在してよい。そうした各不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生成し、混合物中で発生しうるすべての光学異性体およびジアステレオマーが、純粋なまたは部分的に生成された化合物として、本発明に含まれることが意図されている。本発明は、これら化合物のそうした異性体形態すべてを包含するよう意図されている。これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当該技術分野で既知の通り、本明細書において開示の方法の適切な変更によって達成されてよい。それらの絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬によって誘導体化されている結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定されてよい。所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離してよい。分離は、当該技術分野で周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物の鏡像異性的に純粋な化合物へのカップリングによりジアステレオマー混合物を形成し、続いて個々のジアステレオマーを、分別再結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって分離するなどの方法、で行われてよい。
【００８９】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、好ましくは＞９５重量％の所望の異性体、より好ましくは＞９９重量％の所望の異性体を含み、前記重量％は、化合物の異性体の全重量に対するものであることを意味する。キラル的に純粋なまたはキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成またはエナンチオマーの分離によって調製されてよい。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して、または別法として適切な中間体に対して行われてよい。
【００９０】
式Ｉの化合物は、実施例に記述の模式図に従って調製されてよい。出発物質は市販されているものであり、あるいは既知の方法に従って調製されてよい。
【００９１】
式Ｉの化合物の調製は、さらに模式図１および実施例においてより詳細に記述される。
2020524659.tif 000004
【００９２】
一般式Ｉのイソインドリン−アセチレンベースの化合物は、例えば、式１の適切に置換された酸および式２の適切に置換されたアミンのＴＢＴＵなどのカップリング剤によるアミドカップリングにより、式３の所望のアミド誘導体を産生することによって得ることができる。脱保護に続いて式５のヨードまたはブロモ２−（ブロモメチル）安息香酸メチルによる環化によって所望のイソインドリン６を生じる。式７の適切に置換されたアセチレンとの薗頭カップリングにより、所望の、一般式Ｉのイソインドリン−アセチレンベースの化合物が形成される（模式図１）。
【００９３】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される一連の工程は、特定の事例において、また変更されてもよい。
【００９４】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される一連の工程は、特定の事例において、また変更されてもよい。
【００９５】
酸との相対する薬学的に許容される塩は、当業者に既知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を適切な溶媒、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランなどに溶解し、適切な量の相対する酸を添加すること、によって得ることができる。生成物は通常、濾過またはクロマトグラフィーによって単離することができる。式Ｉの化合物の、塩基による、薬学的に許容される塩への変換は、そうした化合物のそうした塩基による処理により行うことができる。そうした塩を形成するのが可能な方法の一つは、例えば１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、式中Ｍ＝金属またはアンモニウムカチオン、かつｎ＝水酸化物アニオンの数である、Ｍ（ＯＨ）ｎなど、を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物溶液に添加することによるものである、かつ溶媒をエバポレーションまたは凍結乾燥により除去するものである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩である。
【００９６】
それらの調製が実施例に記述されていない限りでは、式Ｉの化合物ならびにすべての中間体生成物は類似の方法に従ってまたは本明細書に記述の方法に従って、調製されうる。出発物質は、市販の、当技術分野で既知のものであり、または当技術分野で既知の方法またはそれに類似の方法によって調製されうる。
【００９７】
本発明における一般式Ｉの化合物は、インビボで親化合物に戻る変換が可能な誘導体を提供するために、官能基において誘導体化されてよいことが理解されよう。
【００９８】
薬理的試験
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有用な薬理的特性を有する。化合物は、以下に示す試験に従って、調査された。
【００９９】
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲアッセイ（細胞）
細胞株および培地
Ｈ１９７５細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（米国バージニア州マナサス）より入手された。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）で補充した、フェノールレッド不含、０．３ｍｇ／ｍｌグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、および１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）含有の完全培地ＲＰＭＩ  １６４０中、３７℃、５％ＣＯ２存在下で保持した。化合物を、フェノールレッド不含、０．３ｍｇ／ｍｌグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、および１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）含有の飢餓培地ＲＰＭＩ  １６４０培地に希釈した。
【０１００】
プロトコール
細胞を、３８４−ウェル白色プレート（８０００細胞／ウェル）中で、８μｌの完全培地／ウェルを用いて一晩、培養した。細胞を２０μｌの飢餓培地で２回洗浄した。プレートを組織上でタッピングして培地を除去し、続いて８μｌの新しい飢餓培地／ウェルを添加した。次に、飢餓培地中に半対数希釈した一連の化合物またはＤＭＳＯを含む、４μｌ／ウェルの３×化合物溶液を細胞に添加した。３７℃、５％ＣＯ２下で６時間保持後、４μｌ／ウェルの補充した溶解バッファーを化合物混合物に添加することによって細胞を溶解し、続いて振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。溶解物を−２０℃で一晩、保存した。翌日、プレートを解凍し、２μｌの抗−ホスホ−ＥＧＦＲクリプテートおよび検出バッファー中に調製した２μｌの抗−ホスホ−ＥＧＦＲ−ｄ２抗体溶液を加えた。次いで、プレートを、室温で少なくとも４時間インキュベートし、その後ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＸプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、６２０および６６５ｎｍで蛍光発光を読み取った。
2020524659.tif 000005
2020524659.tif 000006
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2020524659.tif 000011
【０１０１】
薬学的組成物
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、治療的活性物質として、例えば薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物は、経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、投与されてよい。しかし、投与はまた、直腸的に、例えば座薬の形態で、または非経口的に、例えば注射液の形態で、行われてよい。
【０１０２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な、無機または有機担体によって処理されてよい。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルに対するそうした担体として、使用されてよい。ソフトゼラチンカプセルに対する適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体および液体ポリオール等である。しかし活性物質の性質によって、ソフトゼラチンカプセルの場合には、通常、担体が必要とされない。溶液およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオール等である。
【０１０３】
薬学的調製物は、さらに、薬学的に許容される補助物質、例えば防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤または抗酸化剤等、を含むことができる。薬学的調製物はまた、さらに他の治療的に有用な物質をも含むことができる。
【０１０４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および治療的に不活性な担体を含む医薬もまた、本発明によって提供され、その製造のための工程として、１つまたは複数の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩をもたらすこと、所望であれば、１つまたは複数の治療的に有用なその他の物質を１つまたは複数の治療的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態にもたらすことを含む。
【０１０５】
用量は、幅広い限度内で変動してよく、当然、特定の各事例において、個々の必要性に適合させなければならないことになる。経口投与の場合、成人に対する用量は、１日当たり、一般式Ｉの化合物で約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で、またはその薬学的に許容される塩の対応する量の範囲で変動してよい。１日用量は、単一用量としてまたは分割用量で投与されてよく、さらに、それが指示されていることが認められる場合、上限値を超えてもよい。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例証するが、その代表としての働きをするに過ぎない。薬学的調製物は、好都合には、約１〜５００ｍｇ、特に１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。本発明の組成物の実施例は：
【実施例】
【０１０７】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する：
2020524659.tif 000012
【０１０８】
製造手順
１．  成分１、２、３および４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  適切な微粉砕装置に顆粒を通す。
４．  成分５を添加し、３分間混合する；適切な圧縮機で圧縮する。
【０１０９】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセルを製造する：
2020524659.tif 000013
【０１１０】
製造手順
１．  成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１１１】
式Ｉの化合物、ラクトースおよびコーンスターチを、先ずミキサー内で、次いで粉砕機内で混合する。混合物をミキサーに戻す；そこにタルクを添加し、十分に混合する。混合物を機械で適切なカプセル、例えばハードゼラチンカプセル、に充填する。
【０１１２】
実施例Ｂ−２
以下の組成のソフトゼラチンカプセルを製造する：
2020524659.tif 000014
2020524659.tif 000015
【０１１３】
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の温かい溶融物中に溶解し、その混合物を適切な寸法のソフトゼラチンカプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【０１１４】
実施例Ｃ
以下の組成の座薬を製造する：
2020524659.tif 000016
【０１１５】
製造手順
座薬塊をガラスまたは鋼鉄容器中で融解し、十分に混合して、４５℃に冷却する。その後直ちに、微細粉末化した式Ｉの化合物を添加し、それが完全に分散するまで攪拌する。混合物を適切な寸法の座薬型に注入し、放冷する；次いで、座薬を型から取り出し個別にワックスペーパーまたは金属箔に詰める。
【０１１６】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
2020524659.tif 000017
【０１１７】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部分）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に合わせる。水の残量を加えて体積を１．０ｍｌに合わせる。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【０１１８】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
2020524659.tif 000018
【０１１９】
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物により顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
【０１２０】
実験部分
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にそれを代表するものとみなされるべきである。
【０１２１】
実施例１
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（９．５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を７５ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。チアゾール−２−アミン（３．７９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１当量）、ヒューニッヒ塩基（１４．７ｇ、１９．８ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ、３当量）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（３６．１ｇ、３３．８ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、乾固させた。所望のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（１２ｇ、収率９５％）が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例１、工程１）（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（２７．７ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次の工程で直接使用した。所望の（２ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（定量的収率）が灰色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１、工程２）（１．２２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジオキサンおよび２．５ｍｌのＤＭＡに溶解した。２−（ブロモメチル）−５−ヨード安息香酸メチル（ＣＡＳ  １３１０３７７−５６−０）（１．６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２．２８ｇ、３．１４ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。混合物を１００℃で２時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から１００：０の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（８７０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（１６．１ｍｇ、１７．３μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を２ｍｌのＴＨＦに溶解した。トリエチルアミン（１６ｍｇ、２２μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、混合物を６０℃で２時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から１００：０の勾配で溶出して精製した。所望の（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（３０ｍｇ、収率６３％）が明褐色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
実施例２
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）および３−エチニルピリジンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例３
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例４
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）酢酸およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例４、工程１）から出発して、実施例１、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例４、工程２）および５−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチルから出発して、実施例１、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．４／４４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例４、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例５
（２ＲＳ）−２［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）−２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例５、工程１）から出発して、実施例１、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例５、工程２）および５−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチルから出発して、実施例１、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．４／４６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例５、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例６
（２ＲＳ）−２［６−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）および（４−エチルフェニル）メタンアミン塩酸塩から出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例７
（２ＲＳ）−２［６−［２−（６−アセトアミド３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３）および酢酸から出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例８
（２ＲＳ）−２［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルバルデヒド
１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルバルデヒド（１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解した。ヒューニッヒ塩基（１．９５ｇ、  ２．６３ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ、２当量）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．６３ｇ、１．７３ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で滴下した。混合物を室温で７０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から５０：５０の勾配で溶出して精製し、所望の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．６ｇ、収率８０％）を無色油として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトニトリル
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルバルデヒド（実施例８、工程１）（１．６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。２−（アミノメチル）−５−ブロモ安息香酸メチル塩酸塩（１．６９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ヒューニッヒ塩基（１．９５ｇ、２．６３ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリメチルシリルシアニド（０．７ｇ、０．９６ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を７５℃で１７時間、攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から５０：５０の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトニトリル（１．６６ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５／４８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］酢酸
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトニトリル（実施例８、工程２）（１．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのエタノールに溶解した。ＫＯＨ（２Ｍ水溶液）（８．５ｍｌ、１７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。混合物を１００℃で４時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、８ｍｌの酢酸でｐＨ５に中和した。混合物を水で２回、および酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］酢酸（１．７ｇ、収率７８％、純度８０％）を明黄色泡として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．４／５０８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］酢酸（実施例８、工程３）およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８．５／５９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトアミド（実施例８、工程４）および５−エチニルピリジン−２−アミンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：（２ＲＳ）−２［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル］アセトアミド（実施例８、工程５）から出発して、実施例１、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例９
Ｎ−メチル−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１：５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）および５−エチニルピコリン酸から出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明緑色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：Ｎ−メチル−５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボキサミド
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例９、工程１）およびメチルアミンから出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例１０
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
４−エチニルベンズアルデヒド（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＣＭに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６８７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から５０：５０の勾配で溶出して精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、収率７３％）を無色油として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１０、工程１）から出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１０、工程２）から出発して、実施例１、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例１１
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１、工程３）および４−エチニルベンズアルデヒドから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１１、工程１）およびモルホリンから出発して、実施例１０、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例１２
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１０）および酢酸から出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例１３
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例１０）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８当量）およびヨードエタン（９．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を６５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で抽出し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン：メタノール１００：０から８５：１５の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１３ｍｇ、収率４４％）を無色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例１４
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−ピリジル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
５−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］ピリジン−２−カルボン酸（実施例９、工程１）およびモルホリンから出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例１５
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸から出発して、実施例１、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例１５、工程１）から出発して、実施例１、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明緑色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１５、工程２）および２−（ブロモメチル）−５−ヨード安息香酸メチルから出発して、実施例１、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−（６−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（実施例１５、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色油として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（実施例１５、工程４）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２０当量）でクエンチし、粗生成物溶液を直接、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン：メタノール１００：０から８０：２０の勾配で溶出して精製し、所望の、（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（５６ｍｇ、収率７２％）を明黄色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例１６
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：メチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート
６−ブロモイソインドリン−１−オン（ＣＡＳ  ６７５１０９−２６−９）（１．６１ｇ、  ７．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を３２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（３１８ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０〜５℃で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却した。８．０ｍｌのＴＨＦに溶解したメチル（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセテート（ＣＡＳ  １３６８４５８−３０−３）（２．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で滴下した。添加完了後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間、攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から５０：０の勾配で溶出して精製し、所望のメチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート（２．２０２ｇ、収率７５％）を黄色泡として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．０／４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸
メチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート（実施例１６、工程１）（２．２００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのメタノールに溶解した。水酸化リチウム一水和物（６７８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで１０ｍｌの水を添加して、反応混合物を室温で２時間、攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を５％クエン酸溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（２．０５６ｇ、収率９７％）が黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１／３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例１６、工程２）（２．０５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−アミン（６５１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を１３ｍｌのＤＭＦに溶解した。ヒューニッヒ塩基（２．８１ｇ、３．８ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ、４．２当量）を添加し、次いでＴＢＴＵ（２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で４日間、攪拌した。反応混合物を水で希釈した（沈殿物が形成された）。懸濁液を０〜５℃に冷却し、３０分間、攪拌した。冷懸濁液を濾過し、水および最少量の酢酸エチルで濯いだ。生成したオフホワイトの固体を、ローターバップを用いて乾燥し、次いで高真空下に置き、（２ＲＳ）−２（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２．２１０ｇ、収率８９％）を得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．０／４７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１６、工程３）（１１０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を２．３ｍｌのＤＭＦに溶解し、３−エチニルピリジン（３５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（７２．６ｍｇ、０．１０ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で６時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで２回、逆抽出した。有機層を水で４回、ブラインで１回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン：メタノール１００：０から９５：５の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（６１ｍｇ、収率５３％）を明黄色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１６、工程４）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例１７
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１５、工程３）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１７、工程１）（３１５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌのＤＭＦに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてイミダゾール（５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、攪拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、０．３６５当量）を添加し、続いてイミダゾール（１７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．４０４当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間、攪拌した。反応混合物をＭＴＢＥおよび水で抽出した。水層を、ＭＴＢＥで逆抽出した。有機層を水で３回、ブラインで１回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から５０：５０の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２８２ｍｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１７、工程２）およびフェニルアセチレンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１７、工程３）（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのＴＨＦに溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７９μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加し、反応混合物を室温で６０分間、攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で３回、ブラインで１回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン：メタノール１００：０から９５：５の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−（２−フェニルエチニル）イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２７ｍｇ、収率７４％）を明黄色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例１８
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアセトアミド（実施例１７、工程２）および５−エチニルピリミジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８５７２６５−７４−８）から出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（Ｒ２Ｓ）−２−［６−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１８、工程１）から出発して、実施例１７、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの粉末として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例１９
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−［６−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−（６−ヨード−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアセトアミド（実施例１７、工程２）および２−クロロ−４−エチニルピリジン（ＣＡＳ  ９４５７１７−０９−９）から出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（（２ＲＳ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フルオロ−フェニル］−２−［６−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１９、工程１）から出発して、実施例１７、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例２０
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例１６、工程２）およびピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ５０４−２９−０）から出発して、実施例１６、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２／４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例２０、工程１）および５−エチニルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８２４５４−６１−３）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例２０、工程２）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例２１
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：メチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセテート
（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート（ＣＡＳ  １３６８４５８−３０−３）および６−ブロモ−７−メチル−イソインドリン−１−オン（ＣＡＳ  １４２７３９４−７２−６）から出発して、実施例１６、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．０／４２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸
メチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセテート（実施例２１、工程１）から出発して、実施例１６、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．０／４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例２１、工程２）およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１６、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．０／４９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２１、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８２４５４−６１−３）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２１、工程４）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例２２
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例２１、工程２）およびピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ５０４−２９−０）から出発して、実施例１６、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．２／４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例２２、工程１）および５−エチニルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８２４５４−６１−３）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−７−メチル−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（実施例２２、工程２）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例２３
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：メチル（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート
メチル−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート（ＣＡＳ  ２６９３９−０１−５）（１．１４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのα，α，α−トリフルオロトルエン（ＣＡＳ  ９８−０８−０８）に溶解した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．１３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いて２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）（８８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で９０分間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から２０：８０の勾配で溶出して精製し、所望のメチル（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート（１．３６７ｍｇ、収率８８％）を明黄色油として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：メチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート
メチル（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート（実施例２３、工程１）および６−ブロモイソインドリン−１−オン（ＣＡＳ  ６７５１０９−２６−９）から出発して、実施例１６、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．０／４２５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸
メチル（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセテート（実施例２３、工程２）から出発して、実施例１６、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．９／４１１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）酢酸（実施例２３、工程３）およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１６、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．０／４９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２３、工程４）および５−エチニルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８２４５４−６１−３）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．２／５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２３、工程５）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２／５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例２４
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（ＣＡＳ  １７９４１７−６９−７）およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１６、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ＲＳ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例２４、工程１）（１９０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１．３１ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、直接次の工程で使用した。所望の（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（定量的収率）が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド塩酸塩（実施例２４、工程２）（１６０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（ＣＡＳ  ７９６７０−１７−０）（１９７ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（２７０ｍｇ、０．３７ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン：メタノール１００：０から９０：１０の勾配で溶出して精製し、所望の（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１４０ｍｇ、収率５７％）を明黄色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３／４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２４、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８２４５４−６１−３）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２４、工程４）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例２５
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート
工程１：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）アセトニトリル
３−メトキシピコリンアルデヒドおよび２−（アミノメチル）−５−ブロモ安息香酸メチル塩酸塩から出発して、実施例８、工程２に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明赤色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．９／３５９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）酢酸ナトリウム
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）アセトニトリル（実施例２５、工程１）から出発し、水酸化カリウムの替りに水酸化ナトリウムを用いることにより、実施例８、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．９／３７８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）酢酸ナトリウム（実施例２５、工程２）およびチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１６、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．９／４６０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２５、工程３）および５−エチニルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ  ８２４５４−６１−３）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート
（２ＲＳ）−２−［６−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（３−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２５、工程４）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用い、かつ逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水中１０％から９０％のアセトニトリル水溶液＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例２６
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［７−フルオロ−１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル
３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸エチルから出発して、溶媒として酢酸メチルを用いることにより、実施例２３、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が無色油として得られた。
工程２：（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１５、工程２）および３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸エチル（実施例２６、工程１）から出発して、実施例１、工程３に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．１／４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［７−フルオロ−１−オキソ−６−［２−（３−ピリジル）エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−７−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２６、工程２）および３−エチニルピリジンから出発して、実施例１、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例２７
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１６、工程３）および４−エチニルベンズアルデヒド（ＣＡＳ  ６３６９７−９６−１）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２７、工程１）およびモルホリンから出発して、実施例１０、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−（モルホリノメチル）フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２７、工程２）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例２８
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２７、工程１）およびピペリジン−４−オール（ＣＡＳ  ５３８２−１６−１）から出発して、実施例１０、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２８、工程１）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例２９
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
（２ＲＳ）−２（６−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１６、工程３）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１０、工程１）から出発して、実施例１６、工程４に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの泡として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［２−［３−オキソ−２−［（１ＲＳ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル］イソインドリン−５−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例２９、工程１）（２４８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を９ｍｌのメタノールと混合した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（８９１μｌ、３．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ジクロロメタン：メタノール（９：１）混合物で３回抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、所望の（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（定量的収率）をオフホワイトの泡として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［１−オキソ−６−［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル］イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２９、工程２）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例３０
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２７、工程１）および１−メチルピペラジン（ＣＡＳ  １０９−０１−３）から出発して、実施例１０、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３０、工程１）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例３１
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
工程１：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［６−［２−（４−ホルミルフェニル）エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例２７、工程１）および１−エチルピペラジン（ＣＡＳ  ５３０８−２５−８）から出発して、実施例１０、工程１に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
（２ＲＳ）−２−［６−［２−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］エチニル］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例３１、工程１）から出発して、実施例１５、工程５に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
１  Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．、Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ＥｒｂＢ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｎｅｔｗｏｒｋ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１  Ｆｅｂ；２（２）：１２７〜３７
２  Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．、およびＴｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８）、ＥＧＦＲ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５８，１１６０〜１１７４
３  Ｐａｅｚ，Ｊ．ら（２００４）、ＥＧＦＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  ３０４，１４９７〜１５００
４  Ｓｈａｒｍａ  ＳＶ，  Ｂｅｌｌ  ＤＷ，  Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ  Ｊ，  Ｈａｂｅｒ  ＤＡ、Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００７  Ｍａｒ；７（３）：１６９〜８１
５  Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ら、Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＡＺＤ９２９１  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ２１，５６０〜５６２  （２０１５）
６  Ｗａｎｇら、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｉｒｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｔ７９０Ｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１６；  ９：  ５９
７  Ｙａｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  Ｎｏｖｅｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  Ｔｈｉｒｄ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＥＧＦＲ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＤＯＩ：  １０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１７−２３１０
８  Ｊｉａら、Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）  ａｎｄ  ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｍｕｔａｎｔ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｊｕｎｅ  ２０１６、Ｎａｔｕｒｅ  ５３４、１２９〜１３２
９  国際公開第２００９１５８３６９号
１０  国際公開第２０１６１８３５３４号
１１  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２：３０９９
【国際調査報告】
2020524659.tif 000020
2020524659.tif 000021