(57)【要約】  本発明は、チエノピリジン系誘導体の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ、その製造方法及び用途を開示する。当該結晶形ＩＩは、その２θ回折角で示すＸ線粉末回折パターンに、１２．８６°、１３．５８°、１５．５８°、１７．６４°、１８．４２°、２１．５６°、２２．９０°、２３．７０°、２４．６４°に特徴回折ピークを有する。当該結晶形は有効成分として薬物組成物を製造することができ、血栓が引き起こす疾患の予防又は治療のために用いることができる。本発明の結晶形ＩＩは従来の結晶形よりも優れた安定性を有し、小分け包装の固体顆粒はより緻密でありしかも静電気の影響を受けにくく、より優れた流動性、圧縮性を有し、有効成分として薬物組成物を製造することができ、その薬物製剤はより優れた安定性を有する。
2020531573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ回折角で示すＸ線粉末回折パターンは、１２．８６°、１３．５８°、１５．５８°、１７．６４°、１８．４２°、２１．５６°、２２．９０°、２３．７０°、２４．６４°に特徴回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ。
【化１】
2020531573.tif 000006
【請求項２】
赤外吸収スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が２５０９、１７５１、１２５４、１１９０、１１５４、１０５８、８６９、７７７、５６７の特徴ピークを有し、示差走査熱測定曲線でピーク値は１７９．３℃であり、融解熱は８９．２Ｊ／ｇであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ。
【請求項３】
メチル−ｄ３基の重水素原子の含有量は５０％以上であるか、又はメチル−ｄ３基の重水素原子の含有量は７０％以上であるか、又はメチル−ｄ３基の重水素原子の含有量は９０％以上であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ。
【請求項４】
図４に示すＸ線粉末回折パターンを有し、図５に示す赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ。
【請求項５】
式I化合物をアセトンに加えるステップ、攪拌して溶解させるステップ、氷浴して硫酸を滴加するステップ、攪拌し結晶化させて濾過して、式I化合物の硫酸水素塩の結晶形Iを除去するステップ、濾液を１０℃以下で１か月以上静置して、結晶が析出すると分離するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の式I化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項６】
アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンから選ばれる１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせに式Ｉ化合物を加え、攪拌して溶解させるステップ、硫酸を加えるステップ、還流するように加熱し保持することによって、徐々に結晶を析出させるステップ、冷却して攪拌するステップ、結晶を分離するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項７】
アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンから選ばれる１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせに式Ｉ化合物を加え、攪拌して溶解させるステップ、硫酸を加えるステップ、還流するように加熱し保持し、徐々に結晶を析出させるステップ、一部の溶媒を蒸留除去するステップ、冷却して攪拌するステップ、結晶を分離するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項８】
アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンから選ばれる１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせに式Ｉ化合物を加え、攪拌して溶解させるステップ、硫酸を加えるステップ、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの種結晶を加えるステップ、攪拌して徐々に結晶を析出させるステップ、結晶を分離するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項９】
アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンから選ばれる１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせに式Ｉ化合物を加え、攪拌して溶解させるステップ、硫酸を加えるステップ、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの種結晶を加えるステップ、攪拌して徐々に結晶を析出させるステップ、一部の溶媒を蒸留除去するステップ、冷却して攪拌するステップ、結晶を分離するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項１０】
血栓が引き起こす疾患を予防又は治療する薬物組成物の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの有効成分としての用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品分野に関し、具体的には、チエノピリジン系誘導体の新規結晶形、その製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉに示すチエノピリジン系誘導体（以下、式Ｉ化合物という）の化学名は（２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジル−５（４Ｈ）−イル）アセトキシメチル−ｄ３であり、血小板の凝集が引き起こす心臓、脳、その他の動脈循環障害性疾患、例えば、最近多発する脳卒中、心筋梗塞、末梢動脈疾患の予防と治療に用いることができる。
【化１】
2020531573.tif 000003
【０００３】
国際出願第ＷＯ２００８１５７５６３Ａ２号は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患を治療する薬物の製造のために使用できる式Ｉ化合物及びその薬学的に許容される塩（硫酸水素塩を含む）を開示しているが、その塩（硫酸水素塩を含む）の製造方法、結晶の特徴は言及していない。
【０００４】
中国出願第ＣＮ２０１３１０５３３０６２．４号で式Ｉ化合物及びその薬学的に許容される塩に加え、その硫酸水素塩の製造方法の詳細を開示している。即ち式Ｉ化合物をアセトンに入れ、攪拌して溶解させ、氷浴し、硫酸を滴加し、引き続き２時間攪拌し、沈殿が徐々に析出すると、濾過し、乾燥させることにより白色の固体粉末状の式Ｉ化合物の硫酸水素塩を得ることを開示しているが、その結晶の特徴は言及していない。
【０００５】
Ｘｕら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，２１，７０４）が、式Ｉ化合物を含むアセトン溶液に硫酸を加え、０℃に冷却し、２時間攪拌し、沈殿を析出させ、濾過して水とアセトンで再結晶させることにより、結晶性の白色粉末状の式Ｉ化合物の硫酸水素塩を得るという方法を報告し、その融点を１７７．３〜１７８．２（未校正）と測定しているが、結晶形に関する詳細な説明はない。
【０００６】
薬物に１種以上の結晶形態が存在する現象を結晶多形という。周知のように、一般に同一の薬物の各結晶形は異なる物理的性質と化学的安定性を示すため、結晶形態が確定する有効成分を用いて薬物製剤を製造するのは、薬物の治療効果の確保、毒性・副作用の発生率低減には重要な役割を果たす。これまでに、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形を確定させるための研究はなかったため、固体薬物の研究のために有用な定性的または定量的な情報を提供することができない。したがって、薬物組成物への使用に適する式Ｉ化合物の硫酸水素塩の安定的な結晶形を開発することは重要な意義を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際出願第ＷＯ２００８１５７５６３Ａ２号
【特許文献２】中国出願第ＣＮ２０１３１０５３３０６２．４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，２１，７０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の第１の目的は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の新規結晶形、即ち結晶形ＩＩを提供することである。本発明の第２の目的は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造方法を提供することである。本発明の第３の目的は、結晶形ＩＩを有する式Ｉ化合物の硫酸水素塩の医薬的な用途を提供することであり、具体的には血小板の凝集を抑制することで、血栓が引き起こす疾患を予防又は治療することである。本発明の目的は次の技術的解決手段により達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
２θ回折角で示すＸ線粉末回折パターンは、１２．８６°、１３．５８°、１５．５８°、１７．６４°、１８．４２°、２１．５６°、２２．９０°、２３．７０°、２４．６４°に特徴回折ピークを有し、誤差範囲は±０．２°である式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩである。
【００１１】
【化２】
2020531573.tif 000004
【００１２】
前記式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの赤外吸収スペクトルは波数（ｃｍ−１）が２５０９、１７５１、１２５４、１１９０、１１５４、１０５８、８６９、７７７、５６７の特徴ピークを有し、前記式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの示差走査熱測定曲線でピーク値は１７９．３℃であり、融解熱は８９．２Ｊ／ｇである。
【００１３】
本発明の式Ｉ化合物でメチル−ｄ３基の重水素原子の含有量は５０％以上であり、好ましくは７０％以上であり、最も好ましくは９０％以上である。
【００１４】
本発明は、さらに、次の製造方法を提供する。
方法１：式Ｉ化合物をアセトンに入れ、攪拌して溶解させ、氷浴し、硫酸を滴加し、攪拌して結晶化させ、濾過して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉを得ると、濾過後の母液を１０℃以下（好ましくは４℃以下）の冷蔵室に１か月以上（好ましくは２か月以上）静置して、新規結晶形の式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶、即ち結晶形ＩＩを得る。前記結晶形ＩＩは、その２θ角度で示すＸ線粉末回折パターンは、図４に示すように、１２．８６°、１３．５８°、１５．５８°、１７．６４°、１８．４２°、２１．５６°、２２．９０°、２３．７０°、２４．６４°にピークを有し、その赤外吸収スペクトルは、図５に示すように、２５０９、１７５１、１２５４、１１９０、１１５４、１０５８、８６９、７７７、５６７ｃｍ−１にピークを有し、示差走査熱測定曲線は、図６に示すように、ピーク値が１７９．３℃であり、融解熱は８９．２Ｊ／ｇであることを特徴とする。
【００１５】
方法２：式Ｉ化合物をアセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンの１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせ（ただしこれらに限定されない）に入れ、攪拌して溶解させ、硫酸を加え、還流するように加熱して保持し、結晶が徐々に析出すると、冷却し、攪拌し、濾過し、乾燥させて式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩを得る。
【００１６】
方法３：式Ｉ化合物をアセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンの１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせ（ただしこれらに限定されない）に入れ、攪拌して溶解させ、硫酸を加え、還流するように加熱して保持し、結晶が徐々に析出すると、一部の溶媒を蒸留除去して冷却し、攪拌し、濾過し、乾燥させて式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩを得る。
【００１７】
方法４：式Ｉ化合物をアセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンの１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせ（ただしこれらに限定されない）に入れ、攪拌して溶解させ、硫酸を加え、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの種結晶を加え、攪拌し、結晶が徐々に析出すると、濾過し、乾燥させて式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩを得る。
【００１８】
方法５：式Ｉ化合物をアセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチルブタノン、３，３−ジメチルブタノン、シクロペンタノン及び／又はシクロヘキサノンの１種以上のケトン系溶媒又は溶媒の組み合わせ（ただしこれらに限定されない）に入れ、攪拌して溶解させ、硫酸を加え、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの種結晶を加え、結晶が徐々に析出すると、一部の溶媒を蒸留除去して冷却し、攪拌し、濾過し、乾燥させて式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩを得る。
【００１９】
結晶は原子（又はイオン、分子）が空間的に繰り返しパターンを持って配列している固体状態の物質であり、有機合成薬物の結晶は基本的に分子性の結晶である。プロセスの条件を変えると異なる結晶形を得ることできる。同一の薬物はその異なる結晶形で薬物の外観、溶解度、融点、密度等の物理的・化学的性質、薬物溶出率、生物学的利用能等が顕著に異なる現象が多いため、薬物の安定性、生物学的利用率等の治療効果の発揮に影響を与える。薬物の結晶多形の研究は新薬開発・承認審査、薬物の製造・品質管理及び新薬の剤形確定前の設計にとって既に不可欠で重要な部分になっている。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の有益な効果は以下のとおりである。
高温、高湿条件における安定性研究（詳しくは試験例３参照）の結果で、本発明の結晶形ＩＩは、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉよりも優れた安定性を有することが示されている。
【００２１】
本発明に係る結晶形ＩＩを有する式Ｉ化合物の硫酸水素塩は、血栓が引き起こす疾患を予防又は治療する薬物組成物の製造のために用いることができる。結晶形ＩＩは結晶形Ｉよりも安定しており、小分け包装の固体顆粒はより緻密でありしかも静電気の影響を受けにくく、優れた流動性、圧縮性を有するため、有効成分として薬物組成物の製造のために用いることにより一層好適であり、実際の製剤製造に多大なメリットをもたらすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】図２は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉの赤外吸収スペクトルである。
【図３】図３は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉの示差走査熱測定曲線である。
【図４】図４は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図５】図５は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの赤外吸収スペクトルである。
【図６】図６は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの示差走査熱測定曲線である。
【図７】図７は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの分子の立体構造図である。
【図８】図８は、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの単位胞の配置構造図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
薬物組成物への使用に適する式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶を開発するために、中国出願第ＣＮ２０１３１０５３３０６２．４号に記載の方法、Ｘｕらが報告する方法に従って、それぞれ式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶を製造した。それらが同じ特徴を有する結晶であり、即ち結晶形Ｉであることを発見した。本発明では、さらに式Ｉ化合物の硫酸水素塩の新規結晶形、即ち結晶形ＩＩを発見した。Ｘ線粉末回折パターン、赤外吸収スペクトルなどいくつかの物理的性質において結晶形Ｉと顕著に異なる。
【００２４】
本発明の結晶形ＩＩは、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉよりも優れた安定性を有し、小分け包装の固体顆粒はより緻密でありしかも静電気の影響を受けにくく、より優れた流動性、圧縮性を有し、有効成分として薬物組成物の製造のために用いることにより一層好適であり、その薬物製剤はより優れた安定性を有する。
【００２５】
本発明に係る結晶形Ｉ、結晶形ＩＩの式Ｉ化合物の硫酸水素塩に対し、Ｒｉｇａｋｕ  Ｄ／ｍａｘ２５００型Ｘ線回折装置を用いてＸ線粉末回折を行い（ＣｕＫα、λ＝１．５４０５Å）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ４００型フーリエ変換型赤外分光光度計を用いて赤外吸収スペクトル測定を行い（臭化カリウム錠剤法）、ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＳＣ  ３＋型示差走査熱量計を用いて示差走査熱測定を行う（昇温速度は１０℃／分）。
【００２６】
中国出願第ＣＮ２０１３１０５３３０６２．４号に記載の方法又はＸｕら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，２１，７０４）が報告する方法で製造した式Ｉ化合物の硫酸水素塩（詳しくは試験例１、試験例２参照）は、同じ特徴を有する結晶形であり、即ち結晶形Ｉである。その２θ角度で示すＸ線粉末回折パターンは、図１に示すように、９．２２°、１０．９２°、１１．５８°、１４．８４°、１９．０２°、２０．５８°、２３．２０°、２３．８６°、２５．５０°にピークを有し、誤差範囲は±０．２°である。その赤外吸収スペクトルは、図２に示すように、２９８６、１７５３、１２２０、１１７５、１０７７、８４０、７１６ｃｍ−１にピークを有する。その示差走査熱測定は、図３に示すように、ピーク値が１８２．４℃であり、融解熱は６２．７Ｊ／ｇである。
【００２７】
上記のように得た式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの結晶に対し、ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＶＥＮＴＵＲＥ型単結晶Ｘ線回折装置（ＣｕＫα）を用いて単結晶Ｘ線回折試験を行い、直接法（ｓｈｅｌｘｓ−９７）を利用して結晶形を解析し、結果図から全ての非水素原子の位置を特定し、最小二乘法を利用して構造パラメータを校正し原子の種類を判定し、幾何学計算、フーリエ変換差分法を利用して全ての水素原子の位置を特定した。信頼度因子Ｒ１＝０．０３３１、ｗＲ２＝０．０８４６、Ｓ＝１．０４３、Ｆｌａｃｋパラメータ＝０．１０８９（０．０１５３）であり、その分子の立体構造図、単位胞の配置構造図はそれぞれ図７、図８に示す。式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの結晶は無色の角柱状を呈し、直方晶系であり、空間群はＰ２１２１２１であり、単位胞パラメータは、ａ＝９．１７１１（１４）Å、ｂ＝１０．３４３３（１５）Å、ｃ＝２０．１０１５（２９）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、単位胞体積Ｖ＝１９０６．８２Å３である。
【００２８】
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの２θ角度で示すＸ線粉末回折パターンは、図４に示すように、１２．８６°、１３．５８°、１５．５８°、１７．６４°、１８．４２°、２１．５６°、２２．９０°、２３．７０°、２４．６４°にピークを有し、赤外吸収スペクトルは、図５に示すように、２５０９、１７５１、１２５４、１１９０、１１５４、１０５８、８６９、７７７、５６７ｃｍ−１にピークを有し、示差走査熱測定曲線は、図６に示すように、ピーク値が１７９．３℃であり、融解熱は８９．２Ｊ／ｇである。
【実施例】
【００２９】
（試験例１）
式I化合物の硫酸水素塩の結晶形Iの製造
中国出願第ＣＮ２０１３１０５３３０６２．４号に記載の実施例５の方法を利用し、式I化合物（２０．０ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）に入れ、攪拌して溶解させ、氷浴し、硫酸（６．１６ｇ）を滴加し、引き続き２時間攪拌し、結晶が徐々に析出すると、濾過し、５０℃で真空乾燥して式I化合物の硫酸水素塩の結晶形I（２０．６ｇ）を得た。その２θ角度で示すＸ線粉末回折パターンは、９．２２°、１０．９２°、１１．５８°、１４．８４°、１９．０２°、２０．５８°、２３．２０°、２３．８６°、２５．５０°にピークを有し、その赤外吸収スペクトルは２９８６、１７５３、１２２０、１１７５、１０７７、８４０、７１６ｃｍ−１にピークを有し、その示差走査熱測定のピーク値は１８２．４℃であり、融解熱は６２．７Ｊ／ｇである。
【００３０】
（試験例２）
式I化合物の硫酸水素塩の結晶形Iの製造
Ｘｕら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，２１，７０４）が報告する方法を利用し、試験例１で得た式Ｉ化合物の硫酸水素塩（１．００ｇ）を水−アセトン混合液（２３ｍＬ、体積比１：５）に入れ、還流するように加熱し、固体が溶解すると、０℃に冷却して２時間攪拌し、沈殿が析出すると、濾過し、６０℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉ（０．６２ｇ）を得た。その２θ角度で示すＸ線粉末回折パターンは、９．０６°、１０．８０°、１１．４４°、１４．７２°、１８．８６°、２０．４６°、２３．０８°、２３．７４°、２５．３６°にピークを有し、その赤外吸収スペクトルは２９８６、１７５３、１２２０、１１７４、１０７７、８４０、７１５ｃｍ−１にピークを有し、その示差走査熱測定のピーク値は１８１．７℃であり、融解熱は５７．２Ｊ／ｇである。
【００３１】
（試験例３）
高温、高湿条件における式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩの安定性研究
結晶形Ｉ、結晶形ＩＩの式Ｉ化合物の硫酸水素塩をそれぞれ、高温６０℃、高湿（２５℃、相対湿度９０％±５％）の条件で、暴露状態で１０日間静置し、０日目、５日目、１０日目にそれぞれ試料を採取し、高速液体クロマトグラフィー測定により、不純物の変化状況を調べた。
【００３２】
測定条件：高速液体クロマトグラフはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００を用い、カラムはＵＬＴＲＯＮ  ＥＳ−ＯＶＭ（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を用いる。移動相は０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム水溶液−アセトニトリル（８０：２０）とし、測定波長は２２０ｎｍとし、カラム温度は３０℃とし、流速は１．０ｍＬ／分とし、注入量は１０μＬとする。
【００３３】
測定方法：試料５ｍｇを正確に秤量し、１０ｍＬメスフラスコに入れ、メタノール１ｍＬを加えて超音波溶解させ、移動相で所定の体積に希釈し、振り混ぜて濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの試料溶液を得る。試料溶液１０μＬを正確に秤量し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、面積百分率法を利用して不純物の総含有量を算出する。
【００３４】
高温、高湿条件における安定性試験の結果は表３に示す。結果から、結晶形ＩＩは式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形Ｉよりも、総不純物増加率が低く、より優れた安定性を有することが示されている。
【００３５】
【数１】
2020531573.tif 000005
【００３６】
次に、具体的な実施形態で本発明をより詳細に説明する。ただし、これは本発明に対する限定ではない。
【００３７】
（実施例１）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
試験例１で得た濾液を４℃の冷蔵室に置いて２か月静置すると、結晶が析出し、これを濾過して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの結晶０．３２ｇを得た。
【００３８】
（実施例２）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
式Ｉ化合物（５．０３ｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に入れ、攪拌して溶解させ、８０％硫酸（２．０２ｇ）を加え、還流するように加熱し、還流する状態で２時間保持し、結晶が徐々に析出すると、室温に冷却して、引き続き４時間攪拌し、濾過し、５０℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ  ４．９８ｇを得た（収率７６．１％）。
【００３９】
（実施例３）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
式Ｉ化合物（５．１１ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に入れ、攪拌して溶解させ、９８％硫酸（１．６３ｇ）を加え、還流するように加熱し、還流する状態で２時間保持し、結晶が徐々に析出すると、室温に冷却し、溶媒が約１／３の体積残るように蒸留除去し、−５〜０℃に冷却して引き続き４時間攪拌し、濾過し、５０℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ  ６．２４ｇを得た（収率９３．８％）。
【００４０】
（実施例４）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
式Ｉ化合物（３．６７ｇ）をブタノン（３７ｍＬ）に入れ、攪拌して溶解させ、９８％硫酸（１．１５ｇ）を加え、還流するように加熱し、還流する状態で２時間保持し、結晶が徐々に析出すると、−１０〜−５℃に冷却して、引き続き４時間攪拌し、濾過し、５０℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ  ４．０８ｇを得た（収率８５．４％）。
【００４１】
（実施例５）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
式Ｉ化合物（２０．１ｇ）をアセトン（１６０ｍＬ）に入れ、攪拌して溶解させ、９８％硫酸（６．２４ｇ）を加え、次に式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの種結晶（０．０１２ｇ）を加え、２時間攪拌し、結晶が徐々に析出すると、−５〜０℃に冷却して、引き続き４時間攪拌し、濾過し、５０℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ  ２３．４ｇを得た（収率８９．４％）。
【００４２】
（実施例６）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
式Ｉ化合物（２０．０ｇ）を２−ペンタノン（２１０ｍＬ）に入れ、攪拌して溶解させ、９８％硫酸（６．１６ｇ）を滴加し、次に式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの種結晶（０．０１５ｇ）を加え、結晶が徐々に析出すると、濾過し、６０℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ  ２１．２ｇを得た（収率８１．４％）。
【００４３】
（実施例７）
式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩの製造
式Ｉ化合物（４．８９ｇ）をシクロヘキサノン（８０ｍＬ）に入れ、溶解させて、８０％硫酸（１．８６ｇ）を加え、６０〜６５℃に加熱して、０〜５℃で攪拌し、濾過し、６５℃で真空乾燥して、式Ｉ化合物の硫酸水素塩の結晶形ＩＩ  ５．５２ｇを得た（収率８６．７％）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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