(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、ヒトの集団に対する殺虫薬の集団投与によって媒介体由来疾患の伝染を予防する方法である。上記薬物によって標的にされる典型的な媒介体は昆虫網であり、ハマダラカ及びヤブカ属を含む。【選択図】図２Ｂ
2020503369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトへ殺虫薬を投与する工程を含む媒介体制御の方法であって；殺虫薬は、ヒトを刺咬または吸血する間に、投与された殺虫薬に曝露される媒介体に対して致死的となる、方法。
【請求項２】
ヒトは殺虫薬を：（ａ）単回投与または（ｂ）約３日以下に渡る期間で複数回投与され；及び、ここで、単回投与または複数回投与は、３ヶ月毎に一度もしくはそれよりも少ない頻度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
単回投与または複数回投与は、９ヶ月毎よりも少ない頻度で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
媒介体が投与後約３０、６０、９０、または１２０日以内に、投与された殺虫薬に曝露される場合、投与された殺虫薬は媒介体を死滅させるのに有効である、請求項１から３のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項５】
殺虫薬は、曝露の約８、７、６、５、４、３、２または１日以内に媒介体に対して致死的となる、請求項１から４のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
媒介体は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、砂バエ及びブユから選択された媒介昆虫である、請求項１から５のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項７】
媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ及びサシチョウバエから選択された属の蚊である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
媒介昆虫は寄生虫を伝染させることができる蚊である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
寄生虫はマラリア原虫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス及びトガウイルスから選択されるウイルスを伝染させることが可能な蚊である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１１】
殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である、請求項１から１０のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
殺虫薬はイソキサゾリン化合物である、請求項１から１１のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
殺虫薬は、式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であり：
【化１】
2020503369.tif 000140
式中：
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び、
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１から１２のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
Ｇは
【化２】
2020503369.tif 000141
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；ｓは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ａは
【化３】
2020503369.tif 000142
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は不在または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり、及び
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
【化４】
2020503369.tif 000143
は
【化５】
2020503369.tif 000144
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
【化６】
2020503369.tif 000145
は
【化７】
2020503369.tif 000146
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
【化８】
2020503369.tif 000147
は
【化９】
2020503369.tif 000148
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ａは
【化１０】
2020503369.tif 000149
である、請求項１４から１７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
Ａは
【化１１】
2020503369.tif 000150
である、請求項１４から１７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物はフルララネル、
【化１２】
2020503369.tif 000151
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−フルララネル、
【化１３】
2020503369.tif 000152
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物はアフォキソラネル、
【化１４】
2020503369.tif 000153
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−アフォキソラネル、
【化１５】
2020503369.tif 000154
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【化１６】
2020503369.tif 000155
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【化１７】
2020503369.tif 000156
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物はサロラネル、
【化１８】
2020503369.tif 000157
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
殺虫薬は経口投与剤形で投与される、請求項１から２６のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
ヒトに投与される殺虫薬の各投与量は、約１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１から２７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
ヒトに投与される殺虫薬の各投与量は、約１５０ｍｇと約７５０ｍｇの間である、請求項１から２７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
媒介体からヒトの集団への疾患を引き起こす生物体の伝染を予防する方法であり、該方法は、上記集団の複数の個体の各々に殺虫薬を投与する工程を含み；ここで、媒介体は、複数の個体のメンバーを刺咬または吸血の間に、投与された殺虫薬に曝露され、媒介体が投与後約３０、６０、９０、または１２０日以内に、投与された殺虫薬に曝露される場合、投与された殺虫薬は媒介体を死滅するのに有効である、方法。
【請求項３１】
殺虫薬は複数の個体の各々に単回投与で投与され、単回投与は３ヶ月以下の期間毎に随意に繰り返される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
殺虫薬は、複数の個体の各々に約３日以下の期間に渡って複数回投与で投与され、複数回投与は３ヶ月以下の期間毎に随意に繰り返される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
媒介体は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、砂バエ及びブユから選択された媒介昆虫である、請求項３０から３２のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ及びサシチョウバエから選択された属の蚊である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
媒介昆虫は寄生虫を伝染させることができる蚊である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
寄生虫はマラリア原虫である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス及びトガウイルスから選択されるウイルスを伝染させることが可能な蚊である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３８】
殺虫薬は経口投与剤形で投与される、請求項３０から３７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
複数の個体に投与された殺虫剤の各投与量は、約１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項３０から３８のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
複数の個体に投与された殺虫剤の各投与量は、約１５０ｍｇ及び約７５０ｍｇの間である、請求項３０から３８のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である、請求項３０から４０のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
殺虫薬はイソキサゾリン化合物である、請求項３０から４１のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
殺虫薬は、式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり：
【化１９】
2020503369.tif 000158
式中：
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び、
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項３０から４２のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
Ｇは
【化２０】
2020503369.tif 000159
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；
置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；ｓは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ａは
【化２１】
2020503369.tif 000160
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は不在または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
【化２２】
2020503369.tif 000161
は
【化２３】
2020503369.tif 000162
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
【化２４】
2020503369.tif 000163
は
【化２５】
2020503369.tif 000164
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
【化２６】
2020503369.tif 000165
は
【化２７】
2020503369.tif 000166
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
Ａは
【化２８】
2020503369.tif 000167
である、請求項４４から４７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
Ａは
【化２９】
2020503369.tif 000168
である、請求項４４から４７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）の化合物はフルララネル、
【化３０】
2020503369.tif 000169
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−フルララネル、
【化３１】
2020503369.tif 000170
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物はアフォキソラネル、
【化３２】
2020503369.tif 000171
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−アフォキソラネル、
【化３３】
2020503369.tif 000172
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【化３４】
2020503369.tif 000173
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【化３５】
2020503369.tif 000174
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
式（Ｉ）の化合物はサロラネル、
【化３６】
2020503369.tif 000175
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、本明細書において参照により全体が組み込まれる、２０１６年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６２／４１５２８７号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
媒介体は、ヒトの間及び、ヒトと動物の間で感染症を伝染させる可能性がある生物である。典型的な媒介体は、ダニとノミなどの外寄生生物と同様に、蚊、サシガメ、ツェツェバエ及びブユ科、などの昆虫を含む。概して、感染症は媒介体及びヒトまたは動物の間で伝染された生物体によって引き起こされる。生物体は、媒介体が感染したヒトまたは動物を刺咬または吸血する間に生物体を接種し、その後、刺咬または吸血中に生物体を新しいヒトまたは動物に注入する場合に、伝染されうる。疾患の病原体である典型的な生物体はマラリアを引き起こすマラリア原虫などの寄生虫を含み；及びジカウイルスなどのウイルスを含む。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、ヒトまたは動物へ、媒介体にとって致死の化合物を投与することで、感染性の生物体の媒介体由来伝染を処置または予防する方法と組成物を提供する。ヒトまたは動物を刺咬または吸血する間に、媒介体は化合物を摂取し、その結果として死に、したがって、媒介体が他の宿主にさらに生物体を伝染させることを防止する。特定の方法において、化合物をヒトへの集団投与のために製剤し、それにより、媒介体由来疾患を得るリスクがあるヒトの集団の大部分に、化合物が投与される。製剤は、単一の期間での化合物の投与を可能にする製剤を含み、これは伝染性の生物体に対し一度で何ヶ月もの間致死であるかもしれない。このような場合、蚊のような生物体が流行し伝染が高リスクになっている時、単一の期間をある特定の季節の始めと一致するように投与する。
【０００４】
１つの態様において、人に対する殺虫薬の投与を含む媒介体制御の方法が本明細書に提供され；ここで、殺虫薬は、ヒトを刺咬または吸血する間に、投与された殺虫薬に曝露される媒介体に対して致死的となる。いくつかの実施形態において、ヒトは、以下において殺虫薬を投与され：（ａ）単回投与または、（ｂ）約３日以下に渡る期間で複数回投与；及び、ここで、単回投与または複数回投与は、３ヶ月毎に一度もしくはそれよりも少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態において、単回投与または複数回投与は、９ヶ月毎よりも少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態において、媒介体が投与後約３０、６０、９０、または１２０日以内に、投与された殺虫薬に曝露される場合、投与された殺虫薬は媒介体を死滅させるのに有効である。いくつかの実施形態において、殺虫薬は、曝露の約８、７、６、５、４、３、２または１日以内に媒介体に対して致死的となる。いくつかの実施形態において、媒介体は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、砂バエ及びブユから選択される媒介昆虫である。いくつかの実施形態において、媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ及びサシチョウバエから選択される属の蚊である。いくつかの実施形態において、媒介昆虫は寄生虫を伝染させることができる蚊である。いくつかの実施形態において、寄生虫はマラリア原虫である。いくつかの実施形態において、媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる蚊である。いくつかの実施形態において、殺虫薬は、外部寄生生物撲滅薬である。いくつかの実施形態において、殺虫薬はイソキサゾリン化合物である。いくつかの実施形態において、殺虫薬は、式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であり：
【０００５】
【化１】
2020503369.tif 000003
式中：
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
及び、Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｇは
【０００７】
【化２】
2020503369.tif 000004
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；ｓは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ａは
【０００８】
【化３】
2020503369.tif 000005
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、
【００１０】
【化４】
2020503369.tif 000006
は
【００１１】
【化５】
2020503369.tif 000007
である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、
【００１３】
【化６】
2020503369.tif 000008
は
【００１４】
【化７】
2020503369.tif 000009
である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、
【００１６】
【化８】
2020503369.tif 000010
は
【００１７】
【化９】
2020503369.tif 000011
である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ａは
【００１９】
【化１０】
2020503369.tif 000012
である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ａは
【００２１】
【化１１】
2020503369.tif 000013
である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はフルララネル（ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）、
【００２３】
【化１２】
2020503369.tif 000014
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−フルララネル、
【００２５】
【化１３】
2020503369.tif 000015
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアフォキソラネル（ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）、
【００２７】
【化１４】
2020503369.tif 000016
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−アフォキソラネル、
【００２９】
【化１５】
2020503369.tif 000017
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【００３１】
【化１６】
2020503369.tif 000018
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【００３３】
【化１７】
2020503369.tif 000019
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はサロラネル（ｓａｒｏｌａｎｅｒ）、
【００３５】
【化１８】
2020503369.tif 000020
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、殺虫薬は経口投与剤形で投与される。いくつかの実施形態では、ヒトに投与される殺虫薬の各投与量は、約１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間である。いくつかの実施形態では、ヒトに投与される殺虫薬の各投与量は、約１５０ｍｇと約７５０ｍｇの間である。
【００３７】
他の態様において、媒介体からヒトの集団への疾患を引き起こす生物体の伝染を予防する方法が本明細書には提供され、該方法は、上記集団の複数の個体の各々に殺虫薬を投与する工程を含み；ここで、媒介体は複数の個体のメンバーを刺咬または吸血の間に、投与された殺虫薬に曝露され、媒介体が投与後約３０、６０、９０、または１２０日以内に、投与された殺虫薬に曝露される場合、投与された殺虫薬は媒介体を死滅するのに有効である。いくつかの実施形態において、殺虫薬は複数の個体の各々に単回投与で投与され、単回投与は３ヶ月以下の期間毎に随意に繰り返される。いくつかの実施形態では、殺虫薬は、複数の個体の各々に約３日以下の期間に渡って複数回投与で投与され、複数回投与は３ヶ月以下の期間毎に随意に繰り返される。いくつかの実施形態では、媒介体は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、砂バエ及びブユから選択される媒介昆虫である。いくつかの実施形態において、媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ及びサシチョウバエから選択される属の蚊である。いくつかの実施形態では、媒介昆虫は寄生虫を伝染させることができる蚊である。いくつかの実施形態では、寄生虫はマラリア原虫である。いくつかの実施形態では、媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる蚊である。いくつかの実施形態では、殺虫薬は経口投与剤形で投与される。いくつかの実施形態では、複数の個体に投与される殺虫薬の各投与量は、約１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間である。いくつかの実施形態において、複数の個体に投与される殺虫薬の各投与量は、約１５０ｍｇ及び約７５０ｍｇの間である。いくつかの実施形態において、殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である。いくつかの実施形態において、殺虫薬はイソキサゾリン化合物である。いくつかの実施形態において、殺虫薬は、式（Ｉ）を有する化合物、または薬学的的に許容可能な塩または、溶媒和物であり：
【００３８】
【化１９】
2020503369.tif 000021
式中：
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び、
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｇは
【００４０】
【化２０】
2020503369.tif 000022
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；ｓは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ａは
【００４１】
【化２１】
2020503369.tif 000023
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、
【００４３】
【化２２】
2020503369.tif 000024
は
【００４４】
【化２３】
2020503369.tif 000025
である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、
【００４６】
【化２４】
2020503369.tif 000026
は
【００４７】
【化２５】
2020503369.tif 000027
である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、
【００４９】
【化２６】
2020503369.tif 000028
は
【００５０】
【化２７】
2020503369.tif 000029
である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ａは
【００５２】
【化２８】
2020503369.tif 000030
である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ａは
【００５４】
【化２９】
2020503369.tif 000031
である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はフルララネル、
【００５６】
【化３０】
2020503369.tif 000032
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−フルララネル、
【００５８】
【化３１】
2020503369.tif 000033
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアフォキソラネル、
【００６０】
【化３２】
2020503369.tif 000034
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−アフォキソラネル、
【００６２】
【化３３】
2020503369.tif 000035
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【００６４】
【化３４】
2020503369.tif 000036
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【００６６】
【化３５】
2020503369.tif 000037
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はサロラネル、
【００６８】
【化３６】
2020503369.tif 000038
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００６９】
他の態様において、ヒトへ殺虫薬を投与する工程を含む媒介体制御の方法が本明細書に提供され；ここで、殺虫薬は、ヒトを刺咬または吸血する間に、投与された殺虫薬に曝露される媒介体に対して致死的となる。場合によって、殺虫薬は、曝露の８、７、６、５、４、３、２または１日以内に媒介体対して致死的となる。場合によって、殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である。場合によって、殺虫薬はイソキサゾリン化合物である。場合によって、イソキサゾリン化合物は式（Ｉ）を有し、
【００７０】
【化３７】
2020503369.tif 000039
式中、
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び、
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【００７１】
場合によって、Ｇは
【００７２】
【化３８】
2020503369.tif 000040
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；ｓは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ａは
【００７３】
【化３９】
2020503369.tif 000041
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。
【００７４】
場合によっては、
【００７５】
【化４０】
2020503369.tif 000042
は
【００７６】
【化４１】
2020503369.tif 000043
である。
【００７７】
場合によっては、
【００７８】
【化４２】
2020503369.tif 000044
は
【００７９】
【化４３】
2020503369.tif 000045
である。
【００８０】
場合によっては、
【００８１】
【化４４】
2020503369.tif 000046
は
【００８２】
【化４５】
2020503369.tif 000047
である。
【００８３】
場合によっては、Ａは
【００８４】
【化４６】
2020503369.tif 000048
である。
【００８５】
場合によっては、Ａは
【００８６】
【化４７】
2020503369.tif 000049
である。
【００８７】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物はフルララネル、
【００８８】
【化４８】
2020503369.tif 000050
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００８９】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物はアフォキソラネル、
【００９０】
【化４９】
2020503369.tif 000051
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００９１】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−アフォキソラネル、
【００９２】
【化５０】
2020503369.tif 000052
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００９３】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【００９４】
【化５１】
2020503369.tif 000053
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００９５】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【００９６】
【化５２】
2020503369.tif 000054
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００９７】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物はサロラネル、
【００９８】
【化５３】
2020503369.tif 000055
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００９９】
場合によっては、殺虫薬はフルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、アレスリン、レスメスリン、フェノトリン、エトフェンプロックス、ペルメトリン、イミダクロプリド、フィプロニル、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、アミトラズ、セラメクチン、ニテンピラム、ジノテフラン、スピノサドまたはその薬学的に許容可能な塩または、誘導体を含む。場合によっては、殺虫薬はグルタミン酸作動性（ｇａｔｅｄ）クロライドチャネルを標的とする。場合によっては、殺虫薬はγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性クロライドチャネル（ＧＡＢＡＣｌ）を標的とする。場合によっては、殺虫薬はジエルドリンとは異なる位置におけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）−作動性クロライドチャネルを標的とする。場合によっては、媒介体は、サイクロダイエン、リンデン、ピクロトキシニン、他の痙攣誘発薬またはその組み合わせに対し耐性を与えるｒｄｌ遺伝子座において突然変異を有する。場合によっては、媒介体はフィプロニルに対し部分的な耐性を与えるｒｄｌ遺伝子座において突然変異を有する。場合によっては、サイクロダイエンはジエルドリンである。場合によっては、他の痙攣誘発薬はＢＩＤＮ（３，３−ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２，２−ジカルボニトリル）、ＥＢＯＢ（エチニルビシクロオルトベンゾアート）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１００】
場合によっては、媒介体は媒介昆虫である。場合によっては、媒介昆虫は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、及びブユから選択される媒介昆虫である。場合によっては、媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ及びサシチョウバエから選択される属の蚊である。場合によっては、媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる蚊である。場合によっては、フラビウイルスは、ジカウイルス、日本脳炎、デングウイルス、黄熱ウイルス、ポワサンウイルス、及びウスツウイルス（ｕｓｕｔｕ  ｖｉｒｕｓ）から選択される。場合によっては、ブンヤウイルスは、リフトバレー熱、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、Ｍａｐｏｒａｌウイルス、ハートランドウイルス、及び重症熱性血小板減少症候群ウイルスから選択される。場合によっては、トガウイルスは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス及びチクングンヤウイルスから選択される。場合によっては、媒介昆虫はハマダラカ蚊であり、ハマダラカ蚊はオニョンニョンウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はハマダラカ蚊であり、ハマダラカ蚊はマラリア原虫寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、マラリア原虫寄生虫は、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫及びサルマラリア原虫から選択される。場合によっては、マラリア原虫はマラリアを引き起こす。場合によっては、媒介昆虫はイエカであり、イエカは日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はイエカであり、イエカは寄生線虫類を伝染させることができる。場合によっては、寄生線虫類はバンクロフト糸状虫である。場合によっては、媒介昆虫がサシチョウバエであり、サシチョウバエはリーシュマニア寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエは、ブンヤウイルス科のフレボウイルス属内のウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はサシガメであり、サシガメはクルーズトリパノソーマ寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はツェツェバエであり、ツェツェバエはトリパノソーマ−ブルーセイ寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はブユであり、ブユは回旋糸状虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介体は外部寄生生物である。場合によっては、外部寄生生物はダニ及びノミから選択される。場合によっては、外部寄生生物はダニであり、ダニはクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる。場合によっては、外寄生生物はダニであり、ダニはボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ボレリア・スピロヘータ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｉｒｏｃｈｅｔｅｓ）、  アナプラズマ・ファゴサイトフイルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）、  エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、エーリキア・ムリス���Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｍｕｒｉｓ）、エーリキア・エウィンギイ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｅｗｉｎｇｉｉ）、ネオエールリキア・ミクレンシス（Ｎｅｏｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｍｉｋｕｒｅｎｓｉｓ）、リケッチア・アエスクリマンニイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ａｅｓｃｈｌｉｍａｎｎｉｉ）、リケッチア・アフリカーエ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ａｆｒｉｃａｅ）、リケッチア・オストラーリス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ）、リケッチア・コノリイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｃｏｎｏｒｉｉ）、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｈｅｉｌｏｎｇ−ｊｉａｎｇｅｎｓｉｓ）、リケッチア・ヘルベティカ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｈｅｌｖｅｔｉｃａ）、リケッチア・ホネイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｈｏｎｅｉ）、リケッチア・ジャポニカ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）、リケッチア・マッシリアーエ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｍａｓｓｉｌｉａｅ）、リケッチア・モナセンシス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｍｏｎａｃｅｎｓｉｓ）、リケッチア・パルケリー（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐａｒｋｅｒｉ）、リケッチア・ラオウルチ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒａｏｕｌｔｉｉ）、リケッチア・リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、リケッチア・シビリカ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｉｂｉｒｉｃａ）、リケッチア・シビリカモンゴロチモナエ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｉｂｉｒｉｃａｍｏｎｇｏｌｏｔｉｍｏｎａｅ）、リケッチア・スロバカ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｌｏｖａｃａ）及びフランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）から選択される細菌を伝染させることができる。場合によっては、外部寄生生物はノミであり、ノミはペスト菌、リケッチア・フェリス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｆｅｌｉｓ）及びリケッチア・チフィ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ）から選択される細菌を伝染させることができる。
【０１０１】
場合によっては、殺虫薬は経口投与剤形で投与される。場合によっては、１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの投与量の殺虫剤が、ヒトに投与される。場合によっては、殺虫薬は単回投与で投与され、単回投与は３ヶ月以下の期間毎に随意に繰り返される。場合によっては、単回投与は９から１２ヶ月以下の期間毎に繰り返される。場合によっては、単回投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年の期間の間、年に一回投与される。場合によっては、単回投与は、曝露される媒介体を、投与の少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０または３６０日後に死滅させるのに有効である。場合によっては、殺虫薬は、１週間またはそれ以下の期間に渡る複数投与量の投与を含む単一のレジメンにおいて投与される。場合によっては、単一のレジメンで投与された殺虫薬の総投与量は、１ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの間である。場合によっては、複数回投与は、２、３、４または５回投与である。場合によっては、殺虫薬は、２、３、４、５、６または７日の期間に渡って投与される。場合によっては、単一レジメンは、曝露される媒介体を、投与の少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０または３６０日後に死滅させるのに有効である。
【０１０２】
場合によっては、媒介体は伝染時季中に媒介体由来疾患をヒトに伝染させることができる。場合によっては、殺虫薬は伝染時季の始めの３０、２０、１０、５、４、３、２または１日以内に投与される。場合によっては、伝染時季は、年間の平均日降雨量よりも総体的に高い平均日降雨量を有する季節に相関する。場合によっては、伝染時季は降雨パターン、温度及び／または湿度による。場合によっては、暦年は１つの伝染時季を含む。場合によっては、暦年は２つ以上の伝染時季を含む。場合によっては、伝染時季が少なくとも３０、４５、６０、７５、９０、または１２０日を含む。場合によっては、伝染時季は、約１８０、１５０、１２０、９０、７５または６０日以下である。場合によっては、ヒトは、媒介体を含む地域への旅行または配置前に殺虫薬を投与される。場合によっては、媒介体を含む地域内に、ヒトが駐在する、働く、または配置される。場合によっては、ヒトが媒介体の刺咬または吸血の後に媒介体由来疾患を得るリスクがある。場合によっては、リスクは、ＣＤＣ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｒａｖｅｌ  ｂｏｏｋの２０１６年版、２０１８年版または現行版に、最高または中程度のリスクと記載されている。場合によっては、ヒトは上記地域へ配置される。場合によっては、ヒトは軍隊の一員である。場合によっては、ヒトは民間人である。場合によっては、ヒトの年齢は約５歳以上である。場合によっては、ヒトの年齢は約１８歳以上である。場合によっては、ヒトはヒトの集団の中の複数の個体のうちの１人であり、上記複数の個体へ投与期間内に殺虫薬を投与する。場合によっては、上記複数の個体はヒトの集団から、既存の疾病、殺虫薬に対する禁忌、妊婦、５歳未満の子供、またはそれらの組み合わせを有する個体を除外する。場合によっては、上記複数の個体はヒトの集団の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％または９５％を含む。場合によっては、上記複数の個体は、上記ヒトの集団の少なくとも５０％を含み、投与期間と投与期間後３か月の間で臨床的に同定された疾患の伝染の数は、過去１０年のうち１つ以上の同様の３か月期間に渡る臨床的に同定された疾患の伝染の数の約５０％未満である。場合によっては、上記複数の個体は、上記ヒトの集団の少なくとも５０％を含み、投与期間と投与期間の約３か月後の間の同定された媒介体の数は、過去１０年のうち１つ以上の同様の３か月の期間で同定された媒介体の数の約５０％未満である。
【０１０３】
いくつかの場合には、上記方法はさらに、ジヒドロアルテミシニン−ピペラキン；アルテムエーテル及びルメファントリン；アルテスナート及びアモジアキン；アルテスナート及びメフロキン；アルテスナート及びスルファドキシン−ピリメタミン；プリマキン；キニーネ及びクリンダマイシン；クロロキン；アトバコン／プログアニル；あるいはそれらの組み合わせをヒトに投与する工程、を含む。場合によっては、上記方法は、イベルメクチン；アルベンダゾール；ジエチルカルバマジンクエン酸塩；リバビリン；五価のアンチモン化合物；デオキシコール酸アムホテリシンＢ；パロマイシン；ペンタミジンイセチオネート；ミルテホシン；アゾール薬剤；ペンタミジン；スラミン；メラルソプロール；エフロルニチン；ニフルチモックス；抗生物質；あるいはそれらの組み合わせをヒトに投与する工程、を含む。場合によっては、抗生物質はドキシサイクリンである。場合によっては、ヒトは、媒介体の刺咬または吸血を避けるために蚊帳を使用する。場合によっては、蚊帳はピレスロイドを含む、またはそれを適応される。場合によっては、上記方法は、ヒトが駐在する、働く、または配置される地域に追加の殺虫薬を適応する工程をさらに含む。場合によっては、上記追加の殺虫薬は、ピレスロイド、有機塩素化合物、有機リン酸エステル、カルバマート、フェニルピラゾール、ピロール、大環状（ｍａｃｒｏｃｙｌｃｉｃ）ラクトン、またはメタ−ジアミドである。
【０１０４】
他の態様では、媒介体から人間集団に疾病を引き起こす生物体の伝染を予防する方法が本明細書に提供され、該方法は、集団の複数の個体の各々に殺虫薬を７日以下に渡る単回投与または単一のレジメンで投与する工程を含み；ここで、殺虫薬は、媒介体が複数の個体の１以上を刺咬または吸血に従事した９０日以内に媒介体にとって致死的になる濃度で、複数の個体の１以上に存在する。場合によっては、殺虫薬は、媒介体が複数の個体の１以上を刺咬または吸血に従事した６０日以内に媒介体にとって致死的になる濃度で、複数の個体の１以上に存在する。場合によっては、殺虫薬は、媒介体が複数の個体の１以上を刺咬または吸血に従事した３０日以内に媒介体にとって致死的になる濃度で、複数の個体の１以上に存在する。場合によっては、媒介体を含む地域内で、ヒトの集団は駐在する、働く、旅行する、および／または配置される。場合によっては、上記複数の個体の少なくとも１人に地域への旅行または配置に先立ち殺虫薬を投与する。場合によっては、、上記複数の個体はヒトの集団から、殺虫薬に有害な既存の疾患がある個体を除外する。場合によっては、上記複数の個体はヒトの集団から、妊娠している個体を除外する。場合によっては、上記複数の個体はヒトの集団から、看護する個体を除外する。場合によっては、上記複数の個体はヒトの集団から、約５歳未満の子どもである個体を除外する。場合によっては、上記複数の個体はヒトの集団の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％または９５％を含む。場合によっては、上記複数の個体へ、投与期間内に殺虫薬を投与する。場合によっては、投与期間は約１日と約１か月の間である。場合によっては、投与期間と投与期間の３か月後の間で臨床的に同定される上記集団内で生じた疾患の伝染の数は、過去１０年のうち１以上の同様の３か月期間で臨床的に同定された疾患の伝染の数の約５０％以下である。場合によっては、投与期間と投与期間の３か月後の間で同定された媒介体の数は、過去１０年のうち１以上の同様の３か月期間で同定された媒介体の数の約５０％未満である。
【０１０５】
場合によっては、単回投与または単一のレジメンは経口投与を含む。場合によっては、１ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの間の殺虫薬が、単回投与または単一レジメンでヒトに投与される。場合によっては、殺虫薬は単回投与で投与され、単回投与は３ヶ月以下の期間毎に随意に繰り返される。場合によっては、単回投与は９から１２ヶ月以下の期間毎に繰り返される。場合によっては、単回投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年の期間の間、年に一回投与される。場合によっては、殺虫薬は複数回投与を含む単一のレジメンで投与される。場合によっては、単一のレジメンで投与される殺虫薬の総投与量は、１ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの間である。場合によっては、複数回投与は、２、３、４または５回投与である。場合によっては、殺虫薬は、２、３、４、５、６または７日の期間の間投与される。場合によっては、媒介体は伝染時季の間にヒトの集団に疾患を引き起こす生物体を伝染させることができる。場合によっては、殺虫薬は伝染時季の始めの３０、２０、１０、５、４、３、２または１日以内に投与される。場合によっては、伝染時季は年間の平均日降雨量よりも総体的に高い平均日降雨量を有する季節に相関する。場合によっては、伝染時季は降雨パターン、温度及び／または湿度による。場合によっては、暦年は１つの伝染時季を含む。場合によっては、暦年は２つ以上の伝染時季を含む。場合によっては、伝染時季は少なくとも３０、４５、６０、７５、９０、または１２０日を含む。場合によっては、伝染時季が、約１８０、１５０、１２０、９０、７５または６０日以下である。
【０１０６】
場合によっては、殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である。場合によっては、殺虫薬はイソキサゾリン化合物である。場合によっては、イソキサゾリン化合物は式（Ｉ）を有し、
【０１０７】
【化５４】
2020503369.tif 000056
式中、
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び、
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１０８】
場合によっては、Ｇが
【０１０９】
【化５５】
2020503369.tif 000057
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；ｓは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり；
Ａは
【０１１０】
【化５６】
2020503369.tif 000058
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル；置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１１１】
場合によっては、
【０１１２】
【化５７】
2020503369.tif 000059
は
【０１１３】
【化５８】
2020503369.tif 000060
である。
【０１１４】
場合によっては、
【０１１５】
【化５９】
2020503369.tif 000061
は
【０１１６】
【化６０】
2020503369.tif 000062
である。
【０１１７】
場合によっては、
【０１１８】
【化６１】
2020503369.tif 000063
【０１１９】
は
【０１２０】
【化６２】
2020503369.tif 000064
である。
【０１２１】
場合によっては、Ａは
【０１２２】
【化６３】
2020503369.tif 000065
である。
【０１２３】
場合によっては、Ａは
【０１２４】
【化６４】
2020503369.tif 000066
である。
【０１２５】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物はフルララネル、
【０１２６】
【化６５】
2020503369.tif 000067
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１２７】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物はアフォキソラネル、
【０１２８】
【化６６】
2020503369.tif 000068
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１２９】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−アフォキソラネル、
【０１３０】
【化６７】
2020503369.tif 000069
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３１】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０１３２】
【化６８】
2020503369.tif 000070
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３３】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０１３４】
【化６９】
2020503369.tif 000071
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３５】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物はサロラネル、
【０１３６】
【化７０】
2020503369.tif 000072
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３７】
場合によっては、殺虫薬はフルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、アレスリン、レスメスリン、フェノトリン、エトフェンプロックス、ペルメトリン、イミダクロプリド、フィプロニル、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、アミトラズ、セラメクチン、ニテンピラム、ジノテフラン、スピノサドまたはその薬学的に許容可能な塩または、誘導体を含む。場合によっては、殺虫薬はグルタミン酸作動性クロライドチャネルを標的とする。場合によっては、殺虫薬はγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性クロライドチャネル（ＧＡＢＡＣｌ）を標的とする。場合によっては、殺虫薬はジエルドリンとは異なる位置におけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）−作動性クロライドチャネルを標的とする。場合によっては、媒介体が、サイクロダイエン、リンデン、ピクロトキシニン、他の痙攣誘発薬またはその組み合わせに対し耐性を与えるｒｄｌ遺伝子座において突然変異を有する。場合によっては、媒介体はフィプロニルに対し部分的な耐性を与えるｒｄｌ遺伝子座において突然変異を有する。場合によっては、サイクロダイエンはジエルドリンである。
【０１３８】
場合によっては、媒介体は媒介昆虫である。場合によっては、媒介昆虫は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、及びブユから選択される。場合によっては、媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ、及びサシチョウバエから選択される属の蚊である。場合によっては、媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されたウイルスを伝染させることができる蚊である。場合によっては、フラビウイルスは、ジカウイルス、日本脳炎、デングウイルス、黄熱ウイルス、ポワサンウイルス、及びウスツウイルスから選択される。場合によっては、ブンヤウイルスは、リフトバレー熱、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、Ｍａｐｏｒａｌウイルス、ハートランドウイルス、及び重症熱性血小板減少症候群ウイルスから選択される。場合によっては、トガウイルスは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、及びチクングンヤウイルスから選択される。場合によっては、媒介昆虫はハマダラカであり、ハマダラカはオニョンニョンウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はハマダラカであり、ハマダラカはマラリア原虫を伝染させることができる。場合によっては、マラリア原虫は、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、及びサルマラリア原虫から選択される。場合によっては、マラリア原虫はマラリアを引き起こす。場合によっては、媒介昆虫はイエカであり、イエカは日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はイエカであり、イエカは寄生線虫類を伝染させることができる。場合によっては、寄生線虫類はバンクロフト糸状虫である。場合によっては、媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエはリーシュマニア寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエは、ブンヤウイルス科のフレボウイルス属内のウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はサシガメであり、サシガメはクルーズトリパノソーマ寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はツェツェバエであり、ツェツェバエはトリパノソーマ−ブルーセイ寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介昆虫はブユであり、ブユは回旋糸状虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介体は外部寄生生物である。場合によっては、外部寄生生物はダニ及びノミから選択される。場合によっては、外部寄生生物はダニであり、ダニはクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる。場合によっては、外部寄生生物はダニであり、ダニはボレリア・ブルグドルフェリ、ボレリア・スピロヘータ、アナプラズマ・ファゴサイトフイルム、エーリキア・シャフェンシス、エーリキア・ムリス、エーリキア・エウィンギイ、ネオエールリキア・ミクレンシス、リケッチア・アエスクリマンニイ、リケッチア・アフリカーエ、リケッチア・オストラーリス、リケッチア・コノリイ、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス、リケッチア・ヘルベティカ、リケッチア・ホネイ、リケッチア・ジャポニカ、リケッチア・マッシリアーエ、リケッチア・モナセンシス、リケッチア・パルケリー、リケッチア・ラオウルチイ、リケッチア・リケッチイ、リケッチア・シビリカ、リケッチア・シビリカモンゴロチモナエ、リケッチア・スロバカ、及びフランシセラ・ツラレンシスから選択される細菌を伝染させることができる。場合によっては、外部寄生生物はノミであり、ノミはペスト菌、リケッチア・フェリス、及びリケッチア・チフィから選択される細菌を伝染させることができる。
【０１３９】
場合によっては、前記方法は、複数の個々のジヒドロアルテミシニン−ピペラキン；アルテムエーテル及びルメファントリン；アルテスナート及びアモジアキン；アルテスナート及びメフロキン；アルテスナート及びスルファドキシン・ピリメタミン；プリマキン；キニーネ及びクリンダマイシン；クロロキン；アトバコン／プログアニル；或いはそれらの組み合わせを投与する工程を更に含む。場合によっては、前記方法は、ヒトイベルメクチン；アルベンダゾール；クエン酸ジエチルカルバマジン；リバビリン；五価アンチモン化合物；デオキシコール酸アムホテリシンＢ；パロマイシン；ペンタミジンイセチオネート；ミルテホシン；アゾール薬剤；ペンタミジン；スラミン；メラルソプロール；エフロルニチン；ニフルチモックス；抗生物質；或いはそれらの組み合わせを投与する工程を更に含む。場合によっては、抗生物質はドキシサイクリンを含む。場合によっては、ヒト母集団の１つ以上のメンバーは、媒介体による咬刺又は吸血を回避するために蚊帳を使用する。場合によっては、蚊帳はピレスロイドを含むか、又はそれにより適用される。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
前述の要約は、本開示の以下の記載とともに、添付の特許請求の範囲と合わせて読むと、より良く理解される。しかし、本開示は示された正確な例に限定されないことが理解されよう。一般的な手法に従って、図面の様々な特徴は同一縮尺ではないことを強調しておく。これに反して、明瞭化のために様々な特徴の寸法が任意に拡大縮小される。図には以下が含まれる。
【図１】ＧＡＢＡ受容体に結合するイソキサゾリン、イベルメクチン、及びフィプロニルの構造モデル（左のパネル）及び図案モデル（右パネル）を示す。
【図２Ａ】膜吸血アッセイにおける様々な濃度のフルララネルを供給されたステフェンスハマダラカの死滅を示す。
【図２Ｂ】膜吸血アッセイにおける様々な濃度のアフォキソラネルを供給されたステフェンスハマダラカの死滅を示す。
【図２Ｃ】別の膜吸血アッセイにおける様々な濃度のフルララネルを供給されたステフェンスハマダラカの死滅を示す。
【図２Ｄ】別の膜吸血アッセイにおける様々な濃度のアフォキソラネルを供給されたステフェンスハマダラカの死滅を示す。
【図２Ｅ】様々な濃度のアフォキソラネルの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーを供給されたステフェンスハマダラカの死滅を示す。
【図２Ｆ】様々な濃度の４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーを供給されたステフェンスハマダラカの死滅を示す。
【図３Ａ】様々な濃度のジエルドリンの供給後のアノフェレス・ガンビェのキスム及びティアサレの菌株のパーセント生存のプロットを示す。
【図３Ｂ】１０μＭのジエルドリンの供給後のキスム及びティアサレの菌株の生存のプロットを示す。
【図４Ａ】様々な濃度のフルララネルの供給後のアノフェレス・ガンビェのキスム及びティアサレの菌株のパーセント生存のプロットを示す。
【図４Ｂ】様々な濃度のアフォキソラネルの供給後のアノフェレス・ガンビェのキスム及びティアサレの菌株のパーセント生存のプロットを示す。
【図５Ａ】様々な濃度のフルララネルの供給後のネッタイシマカのニューオーリンズ及びケイマンの菌株のパーセント生存のプロットを示す。
【図５Ｂ】様々な濃度のアフォキソラネルの供給後のネッタイシマカのニューオーリンズ及びケイマンの菌株のパーセント生存のプロットを示す。
【図６Ａ】５４ｍｇ／ｋｇの経口ＱＤでビーグル犬におけるフルララネルの長い内在性薬物動態特性を示す。このグラフは、Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ＆  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ８：５０８のデータから採用される。
【図６Ｂ】４ｍｇ／ｋｇの経口ＱＤでビーグル犬におけるアフォキソラネルの長い内在性薬物動態特性を示す。このグラフは、Ｌｅｔｅｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  ２０１，  １９０−１９７のデータから採用される。
【図７】ビーグル犬における公開研究から実施例２に記載される膜吸血研究によって判定された死滅濃度までの薬物動態曲線を推定することによりモデル化された、フルララネル及びアフォキソラネルの薬物動態プロファイルを示す。ビーグル犬におけるフルララネルに関するデータは、Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ＆  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ８：５０８から得られた。ビーグル犬におけるアフォキソラネルからのデータは、Ｌｅｔｅｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  ２０１，  １９０−１９７から得られた。
【図８Ａ】顕微鏡検査によって識別されるようなマラリアの普及率に対する介入がないことに対する、イソキサゾリンの集団投薬のモデル化された影響を示す。
【図８Ｂ】マラリアの臨床的発生に対する介入がないことに対する、イソキサゾリンの集団投薬のモデル化された影響を示す。
【図９Ａ】顕微鏡検査によって識別されるようなマラリアの普及率に対する介入がないことに対する、イソキサゾリン及びジヒドロアルテミシン−ピペラキン（ＤＨＡＰ）の集団投薬のモデル化された影響を示す。
【図９Ｂ】マラリアの臨床的発生に対する介入がないことに対する、イソキサゾリン及びＤＨＡＰの集団投薬のモデル化された影響を示す。
【図１０】イソキサゾリン薬物の集団投薬のモデル化された影響を示す。５歳にわたり集団の３０％又は８０％の何れかが毎年薬物を受ける（斜線部分を示した）伝染時期中の２年間のフルララネル／アフォキソラネルの集団投薬（ＭＤＡ）の後の、ジカ（パネルＡ）の感染発生（徴候的（臨床的）及び無症状の感染の両方）、並びに、マラリア（パネルＢ）における臨床的発生及び累積的な臨床的発生における、減少。モデルは、蚊致死性の薬物投薬が９０日間、血中濃度＞ＩＣ９９をもたらすと仮定する。
【図１１】アフリカにおけるマラリア発生に対するイソキサゾリン薬物の集団投薬の予測された影響を示す。図面は、２年間のフルララネル／アフォキソラネルの集団投薬中の発生の累積的な減少を示し、５歳にわたり集団の８０％をカバーし、伝染時期の開始に関連して最適に時間を合わせて年に１回投与される。このモデルは、拡大された図１０に例示されるような局地的疾患有病率及び季節性プロファイルに関する利用可能なデータを統合する。
【図１２Ａ】様々な濃度のフルララネルの供給後のＬ．ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓのパーセント生存（死亡）のプロットを示す。
【図１２Ｂ】様々な濃度のアフォキソラネルの供給後のＬ．ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓのパーセント生存（死亡）のプロットを示す。
【図１２Ｃ】様々な濃度のフルララネルの供給後のＰ．ａｒｇｅｎｔｉｐｅｓのパーセント生存（死亡）のプロットを示す。
【図１２Ｄ】様々な濃度のアフォキソラネルの供給後のＰ．ａｒｇｅｎｔｉｐｅｓのパーセント生存（死亡）のプロットを示す。
【図１３Ａ】フルララネル、アフォキソラネル、又は対照化合物（モキシデクチン及びイベルメクチン）の供給の２４時間後の生存可能なブルギア・パハンギのプロットを示す。
【図１３Ｂ】フルララネル、アフォキソラネル、又は対照化合物（モキシデクチン及びイベルメクチン）の供給の４８時間後の生存可能なブルギア・パハンギのプロットを示す。
【図１３Ｃ】フルララネル、アフォキソラネル、又は対照化合物（モキシデクチン及びイベルメクチン）の供給の７２時間後の生存可能なブルギア・パハンギのプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
本開示の一態様において、媒介体制御の方法が提供され、該方法は、ヒトの血液への曝露後に媒介体に致死性になる殺虫薬のヒトへの投与を含む。典型的な殺虫薬は、イソキサゾリンクラスであり、且つ、哺乳動物上で昆虫に対し選択的に有毒であることからダニ及びノミなどの外部寄生生物の制御のための動物への投与のために販売されるものを含む。イソキサゾリン殺虫薬は、アベルメクチン及びフィプロニルなどの従来の殺虫薬からの異なる結合部位のクロライドチャネルのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体のアンタゴニストである。本明細書に記載される方法に有用なイソキサゾリン殺虫薬の非限定的な例は、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、及びそれらの誘導体を含む。
【０１４２】
媒介体制御の方法は、媒介体由来の疾患を拡散するリスクのある集団のメンバーへの殺虫薬の集団投薬（ＭＤＡ）を含む。殺虫薬は長時間作用性の使用のために製剤されてもよく、故に、数週、数ヶ月、又はそれ以上の期間にわたり有効な単一の投与量又はレジメンで投与され得る。例えば、その年の特定の季節中に普及している媒介体に関して、リスクのある集団のメンバーは、その季節の開始前に、又はその開始時に単一の投与量又はレジメンで殺虫薬を投与される。殺虫薬を受ける人から吸血した後、媒介体は死滅し、故に他のヒト又は宿主に生物をもたらす疾患を核酸することができない。このような方法は、マラリア、ジカ、西ナイル熱、デング熱、及び黄熱病などの媒介体由来の疾患のリスクのある様々な集団のために有用かもしれない。
【０１４３】
本発明の方法及び組成物が記載される前に、本開示が、記載される特定の方法又は組成物に限定されず、そのため変更され得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて説明するためのものであり、且つ、本開示の範囲が添付の請求項によってのみ制限されないことから制限を意図するものではないことも、理解されたい。実施例は、完全な開示と本発明の実施方法と使用方法の記載を当業者に与えるために示されており、発明者が発明とみなしているものの範囲を限定することを意図しておらず、以下の実験が実施された全ての又は唯一の実験であることを表すことも意図していない。用いられる数（例えば量、温度など）に関して正確であるように努力を重ねてきたが、実験の誤差や偏差について説明が付くものもあるはずである。
【０１４４】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間で、文脈で特段明示されていない限り、下限の単位の小数第一位までの介在する値それぞれも具体的に開示されることを理解されたい。記載された範囲の任意の記載された値又は介在する値と、その記載された範囲の任意の他の記載された値又は介在する値との間のそれぞれの小さな範囲は、本発明内に包含される。こうした小さな範囲の上下限は、この範囲に独立して含まれることもあれば、排除されることもあり、その小さな範囲にいずれか、両方が含まれるか、或いはいずれも含まれない場合、それぞれの範囲は、記載された範囲中の任意の具体的に除外された制限を受けて、本発明に包含される。記載された範囲が１つ又は両方の限界を含む場合、これらの含まれる限界の一方又は両方を除外する範囲は本発明にも含まれる。
【０１４５】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法や材料と類似する又は同等の任意の方法や材料を本発明の実施又は試験の際に使用することができるが、可能性のある及び好ましい方法や材料がここで記載されている。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物の引用の際に関連付けられる方法及び／又は材料を開示及び記載するために参照により本明細書に組み込まれる。本開示は矛盾がある程度まで、組み込まれた刊行物の任意の開示に取って代わることが理解されよう。
【０１４６】
本開示を読んだ当業者には明らかなように、本明細書に記載される及び例証される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲と趣旨を逸脱することなく、他の複数の実施形態の何れかの特徴から容易に分離されることもあれば組み合わされることもある別々の要素と特徴を有している。任意の列挙された方法を、列挙された事象の順序で、或いは論理上可能な他の順序で実行することができる。
【０１４７】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。故に、例えば、「細菌」への言及は、複数のそのような細菌を含み、「化合物」への言及は、当業者に既知の１つ以上の化合物及びその誘導体又はアナログなどへの言及を含んでいる。本明細書で使用されるように、「約（ａｂｏｕｔ）」は数値を指しており、明示されているかどうかにかかわらず、例えば、全ての数字、分数、及び割合を含んでいる。用語「約」は一般に、列挙された値と同等である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と当業者がみなす数値範囲（例えば、列挙された値の＋／−５〜１０％）を指す。幾つかの例において、用語「約」は、最も近い有効数字まで四捨五入される数値を含んでもよい。
【０１４８】
殺虫薬化合物
本明細書にはヒトへの投与用の殺虫薬化合物が提供される。そのような殺虫薬化合物は、投与後にヒトを咬刺する又は吸血に従事する媒介体に致命的な濃度で、ヒトに存在し得る。場合によっては、殺虫薬は媒介体におけるＧＡＢＡ−Ｒを標的とすることにより機能する。図１は、ＧＡＢＡ−Ｒの殺虫薬化合物の差次的な標的化を示す。殺虫薬はイソキサゾリンクラスであり、これはアベルメクチン及び／又はフィプロニルとは異なるＧＡＢＡ−Ｒの位置を標的にし得る。殺虫薬はイソキサゾリン化合物に由来し得る。そのような誘導体は、ヒトへの投与用の組成物への製剤に適したものを含む。
【０１４９】
殺虫薬化合物には長い内因性の薬物動態特性があるかもしれない。非限定的な例として、イソキサゾリン化合物であるフルララネル及びアフォキソラネルは、ダニ／ノミ対照に用いられる投与量（フルララネル：毎日経口で５４ｍｇ／ｋｇ、アフォキソラネル：毎日経口で４ｍｇ／ｋｇ）での公開された薬物動態（ＰＫ）データによって明示されるように、ビーグル犬における長い半減期を持つと示されている。これら投与量において、イソキサゾリン化合物レベルは、図６Ａ及び図６Ｂに例示されるように８０日以上にわたり蚊致死性のＩＣ９０より上である（Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ＆  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ８：５０８；  Ｌｅｔｅｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  ２０１，  １９０−１９７から採用）。
【０１５０】
典型的な殺虫薬は、式（Ｉ）を有するイソキサゾリン化合物であり：
【０１５１】
【化７１】
2020503369.tif 000073
式中、
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、Ｇは
【０１５３】
【化７２】
2020503369.tif 000074
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｓは１、２、または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり、
Ａは
【０１５４】
【化７３】
2020503369.tif 000075
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、
【０１５６】
【化７４】
2020503369.tif 000076
は
【０１５７】
【化７５】
2020503369.tif 000077
である。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、
【０１５９】
【化７６】
2020503369.tif 000078
は
【０１６０】
【化７７】
2020503369.tif 000079
である。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、
【０１６２】
【化７８】
2020503369.tif 000080
は
【０１６３】
【化７９】
2020503369.tif 000081
である。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、Ａは
【０１６５】
【化８０】
2020503369.tif 000082
である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ａは
【０１６７】
【化８１】
2020503369.tif 000083
である。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、フルララネル、
【０１６９】
【化８２】
2020503369.tif 000084
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１７０】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−フルララネル、
【０１７１】
【化８３】
2020503369.tif 000085
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アフォキソラネル、
【０１７３】
【化８４】
2020503369.tif 000086
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１７４】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−アフォキソラネル、
【０１７５】
【化８５】
2020503369.tif 000087
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１７６】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０１７７】
【化８６】
2020503369.tif 000088
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１７８】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０１７９】
【化８７】
2020503369.tif 000089
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、サロラネル、
【０１８１】
【化８８】
2020503369.tif 000090
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１８２】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−サロラネル、
【０１８３】
【化８９】
2020503369.tif 000091
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に開示される殺虫薬化合物は、合成化学の分野における既知の方法によって調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、医薬組成物中の薬学的に許容可能な賦形剤により製剤されてもよい。医薬組成物は媒介体制御用の集団投薬プログラムに使用されてもよい。場合によっては、医薬組成物は、媒介体に特異的な別の殺虫薬、及び／又は、媒介体によって転写された感染性の生物体を標的にする追加の有効成分と組み合わされる。場合によっては、医薬組成物は更に、殺虫薬及び／又は追加の有効成分を含む。
【０１８５】
本明細書に記載される方法での使用に適した殺虫薬化合物の前述の記載において、言及した標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考文献で（本明細書で定義されない限り）見られることもある。別段の定めのない限り、当業者の範囲内の質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学といった従来の方法が用いられる。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、製剤、及び送達、並びに患者の処置に使用することができる。
【０１８６】
媒介体、生物体、及び感染症
本明細書に提供される殺虫薬化合物は、殺虫薬で処置されたヒトの吸血中に殺虫薬に晒された媒介体を死滅させるのに有効であり得る。処置されたヒトへの供給後１、２、３、４、５、６、又は７日以内に死亡が生じ得る。媒介体は、被験体間の感染性病原体を運び且つ伝染させる任意の生物体を含む。媒介体は、蚊、ノミ、ダニ、シラミ及びダニなどの節足動物を含む。媒介体は、サシガメ、ツェツェバエ、及びブユを含む。本明細書中の特異的な実施形態は、疾患を伝染させる媒介体を死滅させるのに有用な殺虫薬化合物について記載しているが、他の疾患を伝染させない生物体も殺虫薬によって死滅され得る。幾つかのそのような場合、媒介体はトコジラミ科、例えばナンキンムシである。
【０１８７】
場合によっては、媒介体は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ、及びサシチョウバエから選択される属の蚊である。場合によっては、媒介体はヤブカであり、ヤブカは、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されたウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介体はフラビウイルスを伝染させることができる。フラビウイルスの非限定的な例は、ジカウイルス、日本脳炎、デングウイルス、黄熱ウイルス、ポワサンウイルス、及びウスツウイルスを含む。場合によっては、媒介体は、リフトバレー熱、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、Ｍａｐｏｒａｌウイルス、ハートランドウイルス、重症熱性血小板減少症候群ウイルス、又はそれらの組み合わせなどのブンヤウイルス科のウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介体は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、チクングンヤウイルス、又はそれらの組み合わせなどのトガウイルス科のウイルスを伝染させることができる。
【０１８８】
場合によっては、媒介はヤブカであり、ヤブカは寄生線虫類を伝染させることができる。場合によっては、寄生線虫類はマレー糸状虫、ブルギア・パハンギ、及びチモール糸状虫である。場合によっては、媒介体はハマダラカであり、ハマダラカはマラリア原虫を伝染させることができる。場合によっては、マラリア原虫は、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、及びサルマラリア原虫から選択される。場合によっては、マラリア原虫はマラリアを引き起こす。場合によっては、媒介体はハマダラカであり、ハマダラカはオニョンニョンウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介体はイエカであり、イエカは日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる。場合によっては、媒介体はイエカであり、イエカは寄生線虫類を伝染させることができる。場合によっては、寄生線虫類はバンクロフト糸状虫である。場合によっては、媒介体はサシチョウバエ（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ｓａｎｄｆｌｙ  ｍｏｓｑｕｉｔｏ）であり、サシチョウバエはリーシュマニア寄生虫を伝染させることができる。場合によっては、媒介体はサシチョウバエであり、サシチョウバエは、ブンヤウイルス科のフレボウイルス属内のウイルスを伝染させることができる。
【０１８９】
場合によっては、媒介体はサシガメであり、サシガメはクルーズトリパノソーマ寄生虫を伝染させることができる。
【０１９０】
場合によっては、媒介体はツェツェバエであり、ツェツェバエはトリパノソーマ−ブルーセイ寄生虫を伝染させることができる。
【０１９１】
場合によっては、媒介体はブユであり、ブユは回旋糸状虫を伝染させることができる。
【０１９２】
場合によっては、媒介体は外部寄生生物である。場合によっては、外部寄生生物はダニ及びノミから選択される。場合によっては、外部寄生生物はダニであり、ダニはクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる。場合によっては、外部寄生生物はダニであり、ダニはボレリア・ブルグドルフェリ、ボレリア・スピロヘータ、アナプラズマ・ファゴサイトフイルム、エーリキア・シャフェンシス、エーリキア・ムリス、エーリキア・エウィンギイ、ネオエールリキア・ミクレンシス、リケッチア・アエスクリマンニイ、リケッチア・アフリカーエ、リケッチア・オストラーリス、リケッチア・コノリイ、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス、リケッチア・ヘルベティカ、リケッチア・ホネイ、リケッチア・ジャポニカ、リケッチア・マッシリアーエ、リケッチア・モナセンシス、リケッチア・パルケリー、リケッチア・ラオウルチイ、リケッチア・リケッチイ、リケッチア・シビリカ、リケッチア・シビリカモンゴロチモナエ、リケッチア・スロバカ、及びフランシセラ・ツラレンシスから選択される細菌を伝染させることができる。場合によっては、外部寄生生物はノミであり、ノミはペスト菌、リケッチア・フェリス、及びリケッチア・チフィから選択される細菌を伝染させることができる。
【０１９３】
使用の方法
本開示の一態様において、殺虫薬化合物は媒介体伝達制御のための薬物として提供される。媒介体は、ヒト被験体に投与された殺虫薬化合物への曝露後に死滅され得る。被験体は媒介体からの疾患を引き起こす生物体に感染され得るが、媒介体の結果としてもたらされる死滅はその地域における生物体の更なる普及を回避する。被験体が殺虫薬を摂取することができない場合、例えば、被験体は、小児であるか、或いは副作用に敏感である場合、被験体の近くに住む人に殺虫薬が投与され得る。例えば、本明細書に提供される幾つかの方法は、閾値数のヒト集団が殺虫薬化合物を投与される集団投薬（ＭＤＡ）を含む。非限定的な例において、ヒト集団の部分集合を構成する複数の個体は、殺虫薬を投与される。場合によっては、複数の個体は、ヒト集団の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、又は９５％を占める。複数の個体は、約５、６、７、８、９又は１０歳以上である個体を含み得る。複数の個体は、既存の疾病がある個体、殺虫薬の禁忌がある個体、妊婦、看護する女性、５歳未満の子供、又はそれらの組み合わせを除外し得る。
【０１９４】
殺虫薬化合物は、症状又は疾患にかかわらず個体に投与されてもよく、診断の必要性が排除される。多くの場合、殺虫薬は経口投与される。従って、ＭＤＡはヘルスクリニックのない農村地域において実行され得る。
【０１９５】
殺虫薬化合物は単独で投与、又は１日以上のスパンにわたり投与され得る。例えば、殺虫薬化合物は、１、２、３、４、５、６、又は７日の間に一回量、又は１つ以上の投与量で投与される。１つ以上の投与量は単一のレジメンを構成し得る。
【０１９６】
殺虫薬化合物は伝染時期の始めに投与されてもよい。これは雨季の始めを含んでおり、雨季の８、７、６、５、４、３、２又は１週間、或いは７、６、５、４、３、２、又は１日前を含む。投与のタイミングは、殺虫薬化合物の消失動力学及び／又は伝染時期の期間に応じて選択されてもよい。伝染時期は天候、例えば雨の普及率に依存し得る。幾つかの実施形態において、約１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、又は３０日未満持続する伝染時期に関して、殺虫薬化合物は、約７日以下の経過にわたり一回量又はそれ以上の投与量で、伝染時期中又はその前に１回投与される。ＭＤＡは、シーズン間に、随意にレジメン、例えば投与量及び／又は集団への修飾を伴って、１以上の伝染時期に及び得る。１以上の伝染時期は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０以上の伝染時期を含み得る。
【０１９７】
本明細書に記載される殺虫薬化合物は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、又は１５０日の半減期を有し得る。場合によっては、ヒトにおける有効成分の殺虫濃度は、殺虫薬化合物投与後、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、又は１５０日存在する。そのような投与は、約１週未満の期間にわたって投与された一回量及び複数回投与量を含む。
【０１９８】
本明細書に記載される方法は、ヒトへの使用のために例証されるが、非ヒト被験体が本明細書中の殺虫薬化合物を投与され得る。本明細書で使用されるように、「被験体」は、ヒト、他の高等霊長類、下等霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシなどの獣医学に重要なより動物を含む、哺乳動物などの動物を意味する。
【０１９９】
式（Ｉ）を有する殺虫薬化合物の医薬組成物及び／又は１つ以上の追加の有効成分のための投与頻度は、実施される方法、被験体の物理的特性、標的とされる媒介体の同一性、及び化合物の投与に使用される製剤と手段に基づいて変動し得る。投与頻度は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、８日毎、９日毎、１０日毎、隔週、毎月、３ヶ月毎、６ヶ月毎、１２ヶ月毎、又は伝染時期毎に６、５、４、３、２、又は１回を含み得る。特定の態様において、医薬組成物は、一回量又は単一のレジメンにおいて１回の伝染時期当たり一回投与される。投与の期間及び／又は用量は、死滅される媒介体に基づいてもよい。幾つかの条件下で、投与は多数の伝染時期及び／又は年にわたり継続される。幾つかの条件下で、医薬組成物は、投与期間にわたり１、２、又は３回の投与量で投与される。特定の態様において、完全な投与は医薬組成物の一回量を使用して達成することができる。
【０２００】
方法の各々は、被験体に追加の有効成分を投与することによっても実施され得る。そのような追加の有効成分は、式（Ｉ）の化合物及び／又は殺虫薬化合物を含む医薬製剤に含まれ、或いは追加の有効成分は、同時又は連続的の何れかの順であっても、別個に投与され得る。広範囲の追加の有効成分が、本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法と組み合わせて使用され得る。追加の有効成分は、ヒト宿主における病原体の生存、生殖、又は発達の防止により作用し得る。追加の有効成分の非限定的なリストは、以下を含む：ジヒドロアルテミシン−ピペラキン（ＤＨＡＰ）、アルテムエーテル及びルメファントリン、アーテスネート及びアモジアキン、アーテスネート及びメフロキン、並びにアーテスネート及びスルファドキシン−ピリメタミンなどのアルテミシンベースの併用療法薬；プリマキン；キニーネ及びクリンダマイシン；クロロキン；アトバコン／プログアニル；イベルメクチン；アルベンダゾール；クエン酸ジエチルカルバマジン；リバビリン；五価アンチモン化合物；デオキシコール酸アムホテリシンＢ；パロマイシン；ペンタミジンイセチオネート；ミルテホシン；アゾール薬剤；ペンタミジン；スラミン；メラルソプロール；エフロルニチン；ニフルチモックス；及びドキシサイクリンなどの抗生物質。
【０２０１】
場合によっては、殺虫薬化合物は、疾患予防の１つ以上の追加の手段と組み合わせて投与されてもよい。場合によっては、この組み合わせはＭＤＡの一部である。そのような方法は、追加の有効成分の投与、同様に、蚊帳及び追加の有効成分の噴霧などの環境制御活動の使用を含み得る。幾つかの例において、蚊帳は追加の有効成分で処置される。場合によっては、追加の有効成分、殺虫薬化合物によって標的にされた媒介体によって伝染される疾患の予防薬及び／又は治療薬である。
【０２０２】
本明細書に記載される集団投薬方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物、及び／又は、治療上有効な量の追加の有効成分の、集団の複数の個体への投与を含む。治療上有効な量は、個体への投与時に、媒介体が噛みつきを介して殺虫薬を摂取又はそうでなければそれに晒された後に媒介体に対して致死的になるのに十分な個体の濃度で残る殺虫薬化合物の量であり得る。殺虫薬は、個体への殺虫薬化合物の投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、又は３６０日以内に媒介体に対して致死的になり得る。この使用に有効な殺虫薬化合物の量は、媒介体、個体の健康状態、重量、及び化合物に対する反応、及び／又は処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により随意に決定されてもよい。
【０２０３】
投与される与えられた薬剤（例えば、殺虫薬化合物、追加の有効成分）の量は、特定の化合物、標的とされる媒介体の同一性、個々のヒト又は他の被験体の同一性（例えば重量、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、標的とされる媒介体、及び処置される被験体を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って決定され得る。しかし、一般に、成人の処置に使用される投与量は典型的に、単一のレジメンにおいて一回量又は総投与量当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様において、成人の処置に利用される投与量は、単一のレジメンにおいて一回量又は総投与量当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、単一のレジメンは、例えば一日に２回、３回、４回、又はそれ以上の下位投与量として、同時に（又は短時間にわたり）投与される分割用量で提供される。
【０２０４】
１つの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に適切な用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇまでである。具体的な実施形態において、ヒトに限定されない大型哺乳動物における一日当たりの指示用量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、限定されないが単一のレジメンにわたり１日最大４回を含む分割用量で都合よく投与される。１つの実施形態において、用量は、拡張放出形態で投与される。１つの実施形態において、経口投与に適切な単位剤形は約１〜１０００ｍｇの有効成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の用量又は量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づき、本明細書に示される範囲よりも低い又は高い。様々な実施形態において、毎日の用量及び単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、標的とされる媒介体、投与の様式、個々の被験体の必要条件、及び医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２０５】
こうしたレジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養物又は実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な用量範囲及び／又は治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の毎日の用量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、毎日の用量範囲及び／又は単位用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０２０６】
医薬組成物と製剤
本明細書には、医薬組成物へと製剤される式（Ｉ）を有する殺虫薬化合物が開示される。また本明細書には、医薬組成物へと製剤される、ＤＨＡ−Ｐなどの追加の有効成分が開示される。更に本明細書には、医薬組成物へと製剤される、式（Ｉ）を有する殺虫薬化合物及び追加の有効成分が開示される。医薬組成物はフルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、又はそれらの組み合わせを含み得る。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  １９９９）で見られ、当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０７】
本明細書には、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び／又は追加の有効成分、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分が併用療法におけるように他の活性部分と混合される医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液を含む。また別の実施形態において、医薬組成物は、他の有用な物質を含んでいる。
【０２０８】
本明細書で使用されるように、医薬組成物は、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）と、式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分との混合物を指す。医薬組成物は、被験体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法を行うことにおいて、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、疾患を引き起こす生物体を抱える媒介体にさらされる集団中の被験体に医薬組成物で投与される。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。治療上有効な量は、媒介体の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の力価、及び、他の因子に依存して変化し得る。本明細書で記載される化合物は、単一で、又は、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【０２０９】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含む、多くの投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び／又は追加の有効成分は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮プロセスなどを用いて、従来の様式で生成される。
【０２１１】
医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、及び／又は追加の有効成分を、遊離酸又は遊離塩基の形態、或いは薬学的に許容可能な塩の形態で活性成分として含む。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非結晶相に加え、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、不溶媒和又は溶媒和の形態で存在する。式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分の溶媒和形態も本明細書に開示されると考慮される。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。そのため、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分、或いはその塩が、互変異性の現象を示し得、それによって、２つの化学化合物は、２つの原子間の水素原子を交換することによって容易な相互転換が可能となり、そのいずれかに対して共有結合を形成することが理解される。互変体の化合物が互いに対して平衡移動状態で存在するので、こうした化合物は同じ化合物の異なる異性体の形態とみなされることもある。本明細書内の式の図は可能な互変異性型の１つしか表すことができないことが理解されよう。しかし、本開示は任意の互変異性型も包含し、定型の図面内で利用される任意の１つの互変異性型に限定されないことも理解されよう。本明細書内の式の図は可能な互変異性型の１つだけを表わすことができ、本明細書は、本明細書の図表で示すのに都合の良い形態だけではなく、描かれた化合物のあらゆる互変異性型を包含することが理解されよう。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は他の立体異性体の形態として存在する。本明細書に開示される化合物は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの混合物も含む。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製されてもよい。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの例は、限定されないが、水溶解度が移動度に対して有害である細胞膜全体の伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益なものとなる細胞内部に入ると活性部分であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０２１５】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは本明細書で説明されるような（Ｉ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求の範囲内に含まれる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは、本明細書で説明されるような式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分を生成するためにインビボで代謝される）は、請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、ヒドラゾンは、式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分を生成するためにインビボで代謝される。
【０２１６】
特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、微生物活性を阻害するために１つ以上の保存剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオメルサールなどの水銀を含有する物質；安定した二酸化塩素；並びに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四アンモニウム化合物を含む。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤から利益を得る。そのような安定化剤の例は、限定されないが：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水溶性の経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル剤、放出制御製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、及び即時放出製剤と制御放出製剤の混合を含む、任意の好適な剤形へと製剤される。
【０２１９】
特定の全身に投与された組成物
一態様において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、筋肉内、皮下、又は静脈内の注射に適した医薬組成物へと製剤される。一態様において、筋肉内、皮下、又は静脈内の注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、或いはエマルション、及び滅菌した注射剤又は分散剤へと再構築される滅菌した粉末剤を含む。適切な水溶性及び非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、分散液の場合には要求される粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、レシチンなどのコーティングを用いることで維持することができる。幾つかの実施形態において、皮下注射に適切な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの、添加剤を含有する。微生物の成長の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって確実にすることができる。場合によっては、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。注射可能な剤形の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によって引き起こされ得る。
【０２２０】
静脈内の注射、点滴、又は注入に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は緩衝生理食塩水などの、生理学的に相溶性のある緩衝液中で製剤される。口腔粘膜投与については、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤中で使用される。こうした浸透剤は一般に当該技術分野で知られている。他の非経口注射に関して、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液又は賦形剤と共に、水溶液又は非水溶液を含む。そのような賦形剤は既知である。
【０２２１】
非経口注入は大量注射又は持続注入を含むことがある。注射のための製剤は、追加の保存剤と共に、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回用量容器で提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液、或いはエマルジョンとして非経口的な注入に適した形態であってもよく、及び、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含み得る。一態様において、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水を用いる構成のための粉末形態である。
【０２２２】
吸入による投与に関して、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、エアロゾル、ミスト、又は粉末としての使用のために製剤される。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適切なガスを用いて、加圧されたパック又は噴霧器からエアロゾルスプレー表示の形態で都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを用いることによって決定されてもよい。ほんの一例として、吸入器又は注入器で使用されるゼラチンのカプセル剤とカートリッジは、本明細書に記載される化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を含んで、製剤されることがある。
【０２２３】
代表的な鼻腔内製剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、５，１１６，８１７号、及び６，３９１，４５２号に記載されている。式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物と製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分で調製される。これらの成分は、鼻腔剤形の調製において当業者に既知であり、これらの幾つかは、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５において見られ得る。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、又はゲルの正確な性質に依存する。鼻用剤形は、一般に活性成分に加えて大量の水を含んでいる。ｐＨ調節剤、乳化剤又は分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、並びに他の安定化剤及び可溶化剤などの、少量の他の成分も、随意に存在する。好ましくは、鼻用剤形は鼻の分泌物と等張でなければならない。
【０２２４】
特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載される１以上の化合物と混合し、随意に結果として得られた混合物を粉砕し、必要に応じて錠剤又は糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって、混合される。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；或いは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムなどの他のものを含む。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸、或いは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩といった崩壊剤が加えられる。幾つかの実施形態において、同定のために、又は、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は色素が、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられる。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み式のカプセルの他、ゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた柔らかい密封カプセルを含む、カプセルの形態である。押し込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は、タルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、随意に安定剤との混合物中に活性成分を含む。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶かされる或いは懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。カプセルは、例えば、カプセルの内部に、上述の化合物の製剤の大量の混合物を配することにより調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセル剤に入れられ、該カプセル剤は、その全体が飲み込まれるか、または開けられて、食事前に食物の上に中身がふりかけられる（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）。
【０２２６】
経口投与用の製剤は全て、このような投与に適した用量である。
【０２２７】
一態様において、固形経口剤形は、式（Ｉ）の化合物と、抗酸化剤、芳香剤、及び、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体物質（ｃａｒｒｉｅｒ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）の１つ以上と混合することによって調製される。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁液の錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤（ｒａｐｉｄ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠剤、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固体の分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。
【０２２９】
圧縮錠剤は、上述の製剤の大量の混合物の圧縮により調製された固体の剤形である。様々な実施形態において、錠剤は１つ以上の芳香剤を含む。
【０２３０】
他の実施形態において、錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングにより、製剤から式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分の遅延放出を与えることができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者のコンプライアンスを助ける（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、錠剤重量の約１％から約３％まで変動する。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、及びカプセル剤は、化合物の粒子を、１つ以上の医薬賦形剤と混合することによって調製され、バルク混合組成物を形成する。バルク混合は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの、等しく有効な単位剤形へと容易に細分化される。幾つかの実施形態において、個々の単位用量は、フィルムコーティングを含む。これらの製剤は従来の製剤技術によって製造される。
【０２３２】
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含んでいる。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料がマイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、および、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体材料を含む。
【０２３３】
典型的に有用なマイクロカプセル化された物質は、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａなどのメチルセルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）とその混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾食物デンプン、アクリルポリマー、及びアクリルポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄなどのセルロースエーテルとの混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
【０２３４】
経口投与用の液体製剤の剤形は随意に、限定されないが、薬学的に許容可能な水性の経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含む群から選択された水性懸濁液である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。殺虫薬化合物に加えて、液体剤形は随意に、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘性促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。幾つかの実施形態において、水性分散液は結晶形成阻害剤を更に含む。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化式薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、別の、通常は液滴の形態の１つの不混和性の相の分散液である。一般に、エマルジョンは活発な機械的分散によって作成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョン又はマイクロエマルジョンとは対照的に、任意の外部の機械的分散又は撹拌を伴わずに過剰な水に加えられる際に自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体に液滴を分布させるために軽く混合さえすればよいということである。加えて、水又は水相は随意に、投与直前に加えられ、これによって不安定な又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。故に、ＳＥＤＤＳは疎水性の活性成分の経口及び非経口の送達のために効果的な送達システムを提供する。幾つかの実施形態において、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供する。自己乳化式の剤形を生成する方法としては、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、６，６６７，０４８号、および６，９６０，５６３号が挙げられる。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分を含む頬側製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、米国特許第４，５９６、７９５号、米国特許第４，７５５，３８６号、及び米国特許第５，７３９，１３６号に含まれる。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は、頬粘膜へ剤形を付着させる役目も果たす生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体を含む。頬側又は舌下の投与について、組成物は、従来の方式で製剤された錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態をとってもよい。
【０２３７】
静脈内注射について、殺虫薬化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は緩衝生理食塩水などの生理学的に互換性を持つ緩衝剤中で製剤される。口腔粘膜投与について、浸透される障壁に適切な浸透剤が製剤中で使用される。他の非経口注射について、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に適合可能な緩衝液又は賦形剤と共に、水溶液又は非水溶液を含む。
【０２３８】
非経口注入は随意に大量注射又は持続注入を含む。注射のための製剤は随意に、単位「剤形、例えば、アンプル又は複数回用量の容器において、加えられた防腐剤と共に提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、非経口注射に適切な形態であり、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの、調合剤を含有する。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で頚動脈小体の活性を調節する薬剤の水溶液を含む。加えて、頚動脈小体の活性を調節する薬剤の懸濁液は、必要に応じて、随意に調製される（例えば、油性注射の懸濁液）。
【０２３９】
従来の製剤技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。
【０２４０】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０２４１】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な充填薬は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０２４２】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、α化デンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、又は架橋結合セルロース、例えば、架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロース、又は架橋結合クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋結合ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋結合ポリビニルピロリドン、アルギナート、例えば、アルギン酸又はアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
【０２４３】
結合剤は固体の経口剤形製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェル又はハードシェルのカプセルに充填され得る栓の形成を支援し、及び錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を確実に無傷で残るようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固体剤形中の結合剤としての使用に適切な物質は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及び微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニル酢酸塩コポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、砂糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、天然または合成のゴム、例えば、アカシア、トラガント、ガティゴム、イサポールハスクの粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツ・アラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、を含む。
【０２４４】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが、粉末で充填されたゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで変動する。錠剤製剤中の最大７０％の結合剤のレベルが一般的である。
【０２４５】
本明細書に記載される固形剤形で使用されるのに適切な滑沢剤又は流動促進剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ろう、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、又はメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。
【０２４６】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な希釈剤としては、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストラートとバクガデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられる。
【０２４７】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが挙げられる。
【０２４８】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシド（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）のコポリマーなどが挙げられる。
【０２４９】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な懸濁剤は、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を有する）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン、砂糖、セルロース系、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含むが、これらに限定されない。
【０２５０】
本明細書に記載される固形剤形で使用される適切な抗酸化剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロール（ＢＨＴ）が挙げられる。
【０２５１】
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、本明細書に記載される医薬組成物の固体剤形に含むことができる添加剤のタイプの単なる例証的なものに過ぎず、限定的なものと解釈されてはならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０２５２】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分の粒子、及び１以上の賦形剤は、乾燥混合されて、タブレット等の塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内で略分解され、それにより製剤を胃腸液へ放出する、医薬組成物がもたらされるのに十分な硬さを有する。
【０２５３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分を含む粉末剤は、１つ以上の医薬賦形剤及び香料を含むように製剤される。そのような粉末剤は、バルク混合組成物を形成するために、例えば、化合物と随意の薬学的な賦形剤を混合することによって、調製される。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投与量パッケージ又は多重投与量パッケージのユニットへと均一に細分される。
【０２５４】
また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されている。
【０２５５】
制御放出製剤
幾つかの実施形態において、医薬品剤形は、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分の制御放出を提供するように製剤される。制御放出は、剤形からの化合物の放出を指し、該制御放出は、長時間にわたって望ましい特性に従い剤形中に組み込まれる。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定めた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して副作用を最小限にする。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調合剤では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、即ち、小腸又は大腸における放出に作用する腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として製剤される。一態様において、腸溶コーティングされた剤形は、圧縮、成形、又は押し出された錠剤／モールド（コーティングされた又はコーティングされない）であって、活性成分及び／又は他の組成物の成分の、顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含み、これら自身はコーティングされるか又はコーティングされない。一態様において、腸溶コーティングされた経口剤形は、ペレット、ビーズ、又は顆粒を含むカプセルの形態であり、これは式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分を含み、コーティングされるか又はコーティングされない。
【０２５７】
コーティング全体が約５より下のｐＨで胃腸液に溶けないが、５より上のｐＨで溶けるように、任意のコーティングは十分な厚みに適用されねばならない。コーティングは、典型的に、以下のいずれかから選択される：
【０２５８】
セラック  −  このコーティングはｐＨ＞７で媒体中で溶解する；アクリルポリマー  −  アクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（Ｅ）は胃に溶ける。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃において不溶性であり、腸で溶ける；ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対してそれほど透過性がない。
【０２５９】
スプレー又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために使用される。コーティングの厚みは、腸管での局所送達の所望部位に到達するまで、経口剤形が完全なままであることを確実にするのに、十分でなければならない。
【０２６０】
他の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の予め決められた時点、又は特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。典型的なパルス剤形及びそれらの製造の方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、米国特許第５，０１７，３８１号、米国特許第５，２２９，１３５号、米国特許第５，８４０，３２９号、及び米国特許第５，８３７，２８４号に開示される。１つの実施形態において、パルス剤形は、本明細書に記載される製剤を各々含有している粒子（即ち、多微粒子）の少なくとも２つの群を含む。粒子の第１群は、哺乳動物による摂取時に、式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の有効成分の実質的に即時の投薬を提供する。粒子の第１の群は、コーティングされない、又はコーティング及び／又はシーラントを含み得る。一態様において、粒子の第２の群は、コーティングされた粒子を含む。粒子の第２の群の上のコーティングは、第２の用量の放出前の摂取に続く、約２時間〜約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野で既知である。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、被験体への経口投与用の、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分、並びに少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む、医薬製剤が提供される。製剤は懸濁用の粉末及び／又は顆粒であってもよく、水との混合後に実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０２６２】
幾つかの実施形態において、制御放出のために製剤された粒子は、ゲル、パッチ、又は創傷包帯に組み込まれる。
【０２６３】
一態様において、経口投与のための及び／又は洗剤としての局所投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを含む群から選択される、水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。式（Ｉ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘性促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。幾つかの実施形態において、水性分散液は更に、結晶阻害剤を含むことができる。
【０２６４】
幾つかの実施形態において、液体製剤はまた、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などの、当該技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油などの油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などである。
【０２６５】
更に、医薬組成物は随意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む１つ以上のｐＨ調節剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することを必要とする量で含まれる。
【０２６６】
加えて、医薬組成物は、医薬組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を随意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０２６７】
他の医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１つ以上の防腐剤を任意に含む。適切な防腐剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオメルサールなどの水銀を含有する物質；安定した二酸化塩素；並びに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四アンモニウム化合物を含む。
【０２６８】
一実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液と分散液は、少なくとも４時間、Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）に定義されるように、均質の状態で残る。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって均質の懸濁液へと再懸濁される。更に別の実施形態において、均質の水性分散液を維持するのに撹拌は必要ではない。
【０２６９】
水性の懸濁液及び分散液で使用するための崩壊剤の例は、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、α化デンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム；セルロース、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋結合セルロース、例えば、架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロース、又は架橋結合クロスカルメロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギン酸塩又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどの、ゴム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然のスポンジ；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類の果肉；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせたデンプン中のラウリル硫酸ナトリウム；等を含む。
【０２７０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される水性の懸濁液及び分散液に適した分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、及び炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニル酢酸塩コポリマー、酸化エチレン及びホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られる）を有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロクサマー；及びポロキサミンを含む。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースステアリン酸アセテート；非結晶セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；酸化エチレン及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；又はポロキサミン。
【０２７１】
本明細書に記載される水性の懸濁液及び分散液に適した湿潤剤は、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）などの、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリエチレングリコール、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどを含む。
【０２７２】
本明細書に記載される水性の懸濁液又は分散液に適した防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、或いは塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物を含む。防腐剤は、本明細書で使用されるように、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０２７３】
本明細書に記載される水性の懸濁液又は分散液に適した粘度増強剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アラビアゴム、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤及び望まれる粘度に左右される。
【０２７４】
本明細書に記載される、水性の懸濁液又は分散液に適した甘味剤の例は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、シトラス、ココア、シクラマート、デキストロース、フルクトース、ショウガ、グリシルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトール、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０２７５】
用量
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は１又は複数の用量で投与され、各用量は以下の量の式（Ｉ）の化合物を含む：約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ。場合によっては、用量は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ〜約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。場合によっては、用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、又は約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２７６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は一回量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、複数の用量、例えば約２、３、４、５、６、又は７回の用量で投与される。場合によっては、化合物は、１、２、３、４、５、６、又は７回より多くの用量で投与されない。典型的な実施形態において、用量は経口投与される。式（Ｉ）の化合物が複数の用量で投与される場合、場合によっては、複数の用量は、約７、６、５、４、３、２又は１日以下の間にわたり投与される。場合によっては、複数の用量は３日以下の間にわたり投与される。
【０２７７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１年、又は２年以下の期間毎に投与される。場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、１つのシーズン、例えば雨季などの蚊の普及率に基づくシーズン当たり１回投与される。
【０２７８】
特定の局所組成物
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、経皮剤形として調製される。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）の化合物の製剤、及び／又は追加の有効成分；（２）浸透促進剤；及び（３）随意の水性のアジュバント、を含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などの、追加の化合物を含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、パッチ又は創傷包帯として提供される。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織り込まれた裏地又は不織裏地を更に含む。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促すために飽和した又は過飽和した状態を維持することができる。
【０２７９】
一態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、ポリマー又は接着剤中で溶解及び／又は分散される、脂溶性のエマルション又は緩衝水溶液であり得る。一態様において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築される。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮的な送達は、イオン泳動的なパッチなどによって実行可能である。一態様において、経皮パッチは、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分の制御された送達を提供する。一態様において、経皮装置は、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含むリザーバー、随意に、長時間にわたって制御された及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０２８０】
更なる実施形態において、局所製剤は、ゲル化製剤（例えば、皮膚に付着するゲルパッチ）を含む。そのような実施形態の幾つかにおいて、ゲル組成物は、身体との接触でゲル（例えば、ヒアルロン酸、プルロニックポリマー、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ベースのポリマーなどを含む、ゲル製剤）を形成する任意のポリマーを含む。組成物の幾つかの形態において、製剤は、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを、随意に、最初に融解されココアバターと組み合わせて含む。随意に、製剤は保湿剤を更に含む。
【０２８１】
特定の実施形態において、例えばリポソームとエマルジョンなどの医薬品化合物のための送達システムが使用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
【０２８２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、又は軟膏などの局所投与可能な様々な組成物へと製剤されることも可能である。こうした医薬品化合物は可溶化剤、安定化剤、張性促進剤、緩衝剤、及び保存剤を含み得る。
【０２８３】
代替的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、影響を受けた領域を潅漑するために使用される洗浄又はすすぎ液として製剤され且つ提供される。更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及び／又は追加の有効成分は、影響を受けた領域に適用されるスプレーとして製剤され且つ提供される。
【実施例】
【０２８４】
実施例に用いられる蚊のコロニーを、記載されるように一般的に維持した：ステフェンスハマダラカ（Ｓｉｎｄ−Ｋａｓｕｒ  Ｎｉｊｍｅｇｅｎ菌株）のコロニーを、３０℃及び７０−８０％の湿度、及び１２／１２時間の昼／夜サイクルで、Ｒａｄｂｏｕｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｎｉｊｍｅｇｅｎ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓにおいて維持した。アノフェレス・ガンビェ菌株キスム及びティアサレ、及びネッタイシマカ菌株ニューオーリンズ及びケイマンを、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ，  Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，  ＵＫにおいて育てた。キスムは殺虫薬に敏感な研究所菌株である。ニューオーリンズを最初に、疾病管理予防センターによってコロニー形成した。ティアサレ菌株を、全てのクラスの殺虫薬に対する耐性が発見された南コートジボワールからコロニー形成し、ケイマン菌株を、ネッタイシマカがＤＤＴ及びピレスロイド殺虫薬に対して高い耐性を持つグランド・ケイマンからコロニー形成した。両方の耐性菌株を殺虫薬（ケイマンでは０．７５％のペルメトリン及びティアサレでは０．０５％のデルタメトリン）と共に慣例的に選択して耐性の維持を確実にし、及び、ティアサレが耐性を持つがケイマンは敏感である、４％のジエルドリンを含む殺虫薬の範囲に対する耐性をプロファイルした。
【０２８５】
実施例１．蚊致死性薬剤の同定
ハイスループット表現型のスクリーニング法を進行して、新規な媒介昆虫制御因子を同定した。この方法は、実験中に個々の昆虫を追跡するためのＤＮＡバーコーディングを含む。新規性の蚊致死性薬剤を同定するために、ＤＮＡバーコーディングされた小球体を、９６ウェルプレート上でステフェンスハマダラカの膜吸血の前に血粉及び試験化合物と混合した。各ウェルには独特のバーコード及び試験片が含まれる。供給の２４時間後、死んだ蚊を集め、ＰＣＲ増幅及びバーコード配列のＬｕｍｉｎｅｘベースのマルチプレックス検出に使用して、蚊致死性活性を持つ化合物を同定した。同様に、生きた蚊の分画を分析して、全てのウェルのサンプリングを評価した。プレート供給は非常に効率的であり、様々なウェル間の供給された蚊及び最小の栄養共生は９０％を超えていた。バーコーディングの手法は、プレート上の様々なウェルに添加される陽性対照化合物を確実に検出した。化学的なライブラリのスクリーニングにより、ハマダラカに対する有力な成長阻害（ａｄｕｌｔｉｃｉｄａｌ）活性を持つ多数の化合物を同定した。これらの化合物の２つ（イソキサゾリン化合物であるフルララネル及びアフォキソラネル）は、ビーグル犬において優れた薬物動態特性を持つと思われ、十分に耐性のある用量で８０日よりも長い間ＩＣ９０より上の血漿レベルを示した。これらの化合物は、ヒト又は獣医学の使用のための蚊致死性薬物の開発に関しては有望な候補である。
【０２８６】
実施例２．ハマダラカ及びヤブカ属の蚊におけるイソキサゾリン化合物の活性
イソキサゾリン化合物であるフルララネル又はアフォキソラネルを、５０％のヒト血清及び５０％の赤血球において再構成し、標準的な細胞膜吸血を介して成体のステフェンスハマダラカに投与した。致死性を、曝露の１、２又は８日後に評価した。図２Ａは、各評価日に生存可能なステフェンスハマダラカ対フルララネルの濃度のプロットを表わす。図２Ｂは、各評価日に生存可能なステフェンスハマダラカ対アフォキソラネルの濃度のプロットを表わす。両方の図は、イソキサゾリン化合物が用量依存的な様式で蚊を死滅させることに有効であったことを示す。ハマダラカの死滅に関する各化合物のＩＣ５０値を、最良適合を見出すために最小二乗法を使用するロジスティック回帰によって判定し、表１に示す。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアパッケージを使用して最良適合を見出すために最小二乗法を使用する４つのパラメータのロジスティック回帰モデルを適用することにより、ＩＣ５０値を算出した。
【０２８７】
【表１】
2020503369.tif 000092
【０２８８】
この実験を繰り返し、様々な濃度のフルララネル、アフォキソラネル、アフォキソラネルの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマー、及び４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーへの暴露の８時間後、及び１、２、３、４、５、６、及び７日後に致死性を評価した。図２Ｃは、各評価時間に生存可能なステフェンスハマダラカ対フルララネルの濃度のプロットを表わす。図２Ｄは、各評価時間に生存可能なステフェンスハマダラカ対アフォキソラネルの濃度のプロットを表わす。図２Ｅは、各評価時間に生存可能なステフェンスハマダラカ対アフォキソラネルの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーの濃度のプロットを表わす。図２Ｆは、各評価時間に生存可能なステフェンスハマダラカ対４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーの濃度のプロットを表わす。ＩＣ５０（Ｍ）濃度も図２Ｃ及び２Ｄに示す。
【０２８９】
記載された膜吸血実験を、アノフェレス・ガンビェの２つの菌株：キスム及びティアサレに対し殺虫薬ジエルドリンを使用して繰り返した。ティアサレ菌株には、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体をコードする、ジエルドリン（ｒｄｌ）遺伝子座に対する耐性の突然変異がある。ティアサレ菌株は、ピレスロイド、カルバマート、ＤＤＴ、及びジエルドリン（ノックダウン耐性（ｋｄｒ）、Ａｃｅ、及びｒｄｌ突然変異）に耐性があった。キスム菌株は全ての試験された殺虫薬による死滅に敏感であった。図３Ａは、アノフェレス−ガンビェのキスム及びティアサレの菌株のパーセント生存対ジエルドリン濃度のプロットを表わす。図３Ｂは、１０μＭのジエルドリンでのキスム及びティアサレの菌株の生存のプロットを表わす。図３Ａ及び図３Ｂに示されるように、ティアサレ菌株は、ジエルドリンによる死滅に対する耐性を付与される。両方の図は、本明細書で実行された全身性供給実験における用量応答が耐性のプロファイルの同定を可能にすることを示す。
【０２９０】
アノフェレス−ガンビェにおける供給実験は、ｒｄｌ突然変異がイソキサゾリン殺虫薬に対する耐性を付与されるかどうかを判定するために、イソキサゾリン化合物であるフルララネル及びアフォキソラネルを使用して繰り返された。イソキサゾリン殺虫薬はＲｄｌを標的にするが、ジエルドリンとは異なると思われる位置にある。蚊に様々な濃度のフルララネル又はアフォキソラネルを供給し、致死性を２４時間後に評価した。図４Ａは、アノフェレス−ガンビェのキスム及びティアサレの菌株のパーセント生存対フルララネル濃度のプロットを表わす。図４Ｂは、アノフェレス−ガンビェのキスム及びティアサレの菌株のパーセント生存対アフォキソラネル濃度のプロットを表わす。両方の図は、アノフェレス−ガンビェにおけるｒｄｌ突然変異がイソキサゾリン化合物に対する耐性をもたらさないことを示す。
【０２９１】
供給実験は、イソキサゾリン化合物であるフルララネル及びアフォキソラネルによりネッタイシマカにおいて繰り返された。ネッタイシマカの２つの菌株であるニューオーリンズ菌株及びケイマン菌株に、前述のように供給した。ニューオーリンズ菌株は、カルバマート以外の全ての試験された殺虫薬に敏感であった（Ａｃｅ突然変異）。ケイマン菌株は、ピレスロイド、カルバマート、及びＤＤＴに耐性があった（ｋｄｒ及びＡｃｅ突然変異）。ｒｄｌ突然変異はニューオーリンズ又はケイマン菌株のコロニーの何れかでは同定されなかった。図５Ａは、ネッタイシマカのニューオーリンズ及びケイマンの菌株のパーセント生存対フルララネル濃度のプロットを表わす。図５Ｂは、ネッタイシマカのニューオーリンズ及びケイマンの菌株のパーセント生存対アフォキソラネル濃度のプロットを表わす。両方の図は、ネッタイシマカの菌株には何れもイソキサゾリン化合物に耐性がなかったことを示す。示された全用量応答は、ハマダラカ及びヤブカ属の蚊に対するイソキサゾリン化合物の等濃度を示す。
【０２９２】
ＩＣ５０（ｎＭ）データが表２に示され、９５％の信頼区間（ＣＩ）が括弧［］に示される。吸血の２４時間後、フルララネルは、試験された全ての菌株に対して３３〜５６ｎＭの範囲でＩＣ５０値を示し、アフォキソラネルは９０〜１０７ｎＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２９３】
【表２】
2020503369.tif 000093
【０２９４】
理論に縛られることなく、イソキサゾリンは、イオノトロピック型ＧＡＢＡ受容体の既知のモジュレーターの標的とは異なる結合部位を占める。この概念に従って、フルララネル及びアフォキソラネルは、ＧＡＢＡ受容体においてジエルドリンに対する耐性（ｒｄｌ）の突然変異を運ぶ、アノフェレス・ガンビェのティアサレ菌株に対して完全に活性であった。加えて、それらは、ｋｄｒナトリウムチャネル及びアセチルコリンエステラーゼ（Ａｃｅ−１）遺伝子それぞれにおいて突然変異を運ぶ、ピレスロイド及びカルバマートに耐性のある菌株に対して等効力であった。表３は、標準のＷＨＯペーパーコンタクトアッセイ、その後に表に示される薬物への暴露を使用する、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔに収容されたハマダラカ及びヤブカ属の蚊の異なる菌株における、殺虫薬耐性の特徴化を示す（試験キットと殺虫薬浸透加工紙は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉ  Ｓａｉｎｓ  Ｍａｌａｙｓｉａ  （ＵＳＭ），  Ｐｅｎａｎｇにより供給される）。結果は、（それぞれの場合につき１００匹を超える蚊に対する）生存のパーセントとして示され、太字で下線を引いた数は、抵抗の基準内にある値を示す。
【０２９５】
【表３】
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【０２９６】
膜吸血実験は、試験化合物であるアフォキソラネルラセミ化合物、（Ｓ）−アフォキソラネル、及び（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドを用いて、ハマダラカにおいて繰り返された。７日目に、各化合物の効力を、表４に示されるように、ＥＣ９０濃度を算出することにより評価した。
【０２９７】
【表４】
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【０２９８】
実施例３．ＭＤＡにおけるイソキサゾリン化合物の蚊致死性の影響のモデル化
集団投薬（ＭＤＡ）シナリオの第１のモデルを、季節的な伝染の設定における４３又は７２日の蚊致死性の持続期間にわたりイソキサゾリンで設計した。モデル化のアルゴリズムを、Ｓｌａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  ２１０：  １９７２−１９８０から導いた。このモデルにおいて、雨季の開始時に１回、化合物を集団の８０％（５歳以上）に与える。この投与を２年間繰り返した。モデル化されるような顕微鏡検査による普及率に対する介入がないことに対するイソキサゾリンの影響を図８Ａに示す。モデル化されるような臨床的発生に対する介入がないことに対するイソキサゾリンの影響を図８Ｂに示す。４３日の有効な持続期間でのイソキサゾリン化合物に関して、介入なしと比較して、臨床的事例において５２％の減少が算出された。７２日の有効な持続期間でのイソキサゾリン化合物に関して、介入なしと比較して、臨床的事例において８１％の減少が算出された。
【０２９９】
集団投薬（ＭＤＡ）シナリオの第２のモデルを、季節的な伝染の設定における４３又は７２日の有効な蚊致死性の持続期間にわたりイソキサゾリン及びジヒドロアルテミシニン−ピペラキン（ＤＨＡ−Ｐ）で設計した。雨季の開始時に１回、化合物を集団の８０％（５歳以上）に与える。この投与を２年間繰り返した。モデル化されるような顕微鏡検査による普及率に対する介入がないことに対するイソキサゾリン及びＤＨＡ−Ｐの影響を図９Ａに示す。モデル化されるような臨床的発生に対する介入がないことに対するイソキサゾリン及びＤＨＡ−Ｐの影響を図９Ｂに示す。ＤＨＡ−Ｐと組み合わせた４３日の有効な持続期間でのイソキサゾリン化合物に関して、介入なしと比較して、臨床的事例において８４％の減少が算出された。ＤＨＡ−Ｐと組み合わせた７２日の有効な持続期間でのイソキサゾリン化合物に関して、介入なしと比較して、臨床的事例において９５％の減少が算出された。ＤＨＡＰを伴う４３日の持続期間のイソキサゾリン化合物に関して、ＤＨＡ−Ｐ単独と比較して、臨床事例において更に７５％の減少が算出された。ＤＨＡＰを伴う７２日の持続期間のイソキサゾリン化合物に関して、ＤＨＡ−Ｐ単独と比較して、臨床事例において更に９２％の減少が算出された。
【０３００】
実施例４．イソキサゾリン化合物の集団投薬
イベルメクチンでのＭＤＡ研究は、５歳未満の小児における、伝染性のアノフェレス・ガンビェの８０％の減少、及び新規なマラリア事例の推定１６％の減少を示した（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．  ２０１１  Ｏｃｔ；  ２７（１０）：  ４２３−４２８）。イベルメクチン及びアルテムエーテル−ルメファントリンの同時処置は伝達可能性の推定３５％の減少を示したが、効果は短命であった（Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．  （２０１５）  ６０  （３）：  ３５７−３６５）。これら効果の一時的な性質を克服するために追求されている１つの方法は、イベルメクチン）の長時間作用性の製剤、例えば筋肉内蓄積注射を産生することである。より低コストであり且つより優れた服薬遵守を満たす、より単純な解決策は、経口のイソキサゾリン化合物を提供することである。イソキサゾリン化合物がＭＤＡにおいて独立薬物として使用されると臨床的なマラリア症例において８０％の減少、又はイソキサゾリン化合物がＤＨＡピペラキンと組み合わせて使用されると９５％の減少の可能性を示すモデルを生成した。表５は、ＭＤＡプログラムの典型的なレジメンを提供する。
【０３０１】
【表５】
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【０３０２】
実施例５．シトクロム阻害
ヒト肝臓ミクロソームにおけるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の可逆阻害を、ヒト肝臓ミクロソームのプールにおける個々のＣＹＰに対する原型の同位体選択的な活性アッセイを使用して試験した（即ち、ＣＹＰ  ３Ａ４に対してテストステロン、ＣＹＰ  １Ａ２に対してフェナセチン、ＣＹＰ  ２Ｄ６に対してブフラロール、ＣＹＰ  ２Ｃ１９に対してＳメフェニトイン、及びＣＹＰ  ２Ｃ９に対してジクロフェナク）。アッセイは、ＣＹＰ４５０の主要な同位体に対して０．０１０〜５０μＭの薬物濃度の範囲での８点のＩＣ５０判定を提供する。これらアッセイを使用して、表６に示されるようにイソキサゾリン化合物の活性を評価した。
【０３０３】
【表６】
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【０３０４】
実施例６．イソキサゾリン化合物の組織結合アッセイ
脳ホモジネートに結合される化合物のパーセンテージを、表７に示されるように、（Ｓ）−アフォキソラネル、及び（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドに対して評価した。アフォキソラネルラセミ化合物は判定されなかった（ＮＤ）。
【０３０５】
簡単に、冷凍の組織ホモジネート（特定の容量比で緩衝液により均質化される）を試験マトリックスとして使用した。組織ホモジネートをＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  （Ｈｉｃｋｓｖｉｌｌｅ，  ＮＹ，  ＵＳＡ）から購入し、又はＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃによって調製した。
【０３０６】
イソキサゾリン化合物を、試験濃度でブランクの組織ホモジネートへとスパイクした。
三通りのサンプルを使用した。
【０３０７】
スパイクされた組織サンプルの適切な容量を取り除き、その後に回復の計算のためにインキュベーションを行った。マトリックスサンプルのアリコート（例えば１５０μＬ）を、透析器プレート（ＨＴＤ透析装置又はＲＥＤ装置）中でチャンバー（ドナーチャンバー）のドナー側に加え、特定の量の透析緩衝液をチャンバー（レシーバーチャンバー）の反対側に入れた。三通りのインキュベーションを実行した（又は、特定要件に従い他の複製の数）。
【０３０８】
透析器プレートを、５％のＣＯ２で湿らされたインキュベータへと配し、約束の時間にわたり３７℃でインキュベートした（一般的なインキュベーション時間は４−６ｈである）。
【０３０９】
インキュベーション後、サンプルをドナー側とレシーバー側から取り除いた。
【０３１０】
サンプルを、適切な量の相反するブランクマトリックス（組織ホモジネート又は緩衝液）と一致させた。
【０３１１】
マトリックスが一致したサンプルを、内標準（ＩＳ）を含んでいる停止液によりクエンチした。
【０３１２】
サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。マトリックス及び緩衝液のサンプルにおける試験化合物濃度を、分析物／内標準（標準曲線なし）のピーク面積比率（ＰＡＲ）に基づいて評価した。
【０３１３】
【表７】
2020503369.tif 000098
【０３１４】
実施例７．ｃｄ−１マウス、ｓｄラット、ビーグル犬、カニクイザル、及びヒトの凍結保存幹細胞におけるイソキサゾリン化合物のインビトロの代謝安定性
イソキサゾリン化合物（１μＭ）を、９６ウェルプレートのフォーマットを使用して、３７℃で二通り（ｎ＝２）、凍結保存された肝細胞（１ｍＬ当たり０．５×１０６細胞）によりインキュベートした。
【０３１５】
時点は別個のプレートにおいて０、１５、３０、６０、及び９０分であり、０及び９０分での細胞のない中央対照サンプルもインキュベートした。各時点において、内標準（ＩＳ）を含んでいる有機溶液を加えることにより反応を止めた。
【０３１６】
陽性対照７−エトキシクマリン及び７−ヒドロキシクマリンが並行して含まれていた。
【０３１７】
サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。試験化合物の消失を、分析物／ＩＳのピーク面積比率（標準曲線なし）に基づいて評価した。
【０３１８】
その後、固有クリアランス及びｔ１／２の値を算出した。
【０３１９】
マウス（ｍｓ）、ラット（ｒ）、イヌ（ｄ）、カニクイザル（ｃｙ）、及びヒト（ｈｕ）からの肝細胞における、アフォキソラネルラセミ化合物、（Ｓ）−アフォキソラネル、及び（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドの半減期を、表８に示す。
【０３２０】
【表８】
2020503369.tif 000099
【０３２１】
更なるアッセイにおいて、イソキサゾリン（フルララネル及びアフォキソラネル）及び対照化合物（７−エトキシクマリン及び７−ヒドロキシクマリン［Ｓｉｇｍａ］）を、１０ｍＭ及び３０ｍＭそれぞれのＤＭＳＯにおいて溶解し、その後、水中で４５％のメタノールにより先ず２０倍希釈し、予め暖めたＷｉｌｌｉａｍｓ’Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅにおいて更に１０倍希釈した。凍結保存されたヒト、イヌ、及びラットの肝細胞（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を解凍し、パーコール勾配によって単離し、Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅの中で懸濁した。その後、細胞を、１０μＬの希釈された化合物を含有する９６ウェルプレートのウェルに分配し、０．５ｘ１０６細胞／ｍＬの最終濃度、１μＭのイソキサゾリン又は３μＭの対照に到達した。０、１５、３０、６０、又は９０分の３７℃でのインキュベーション後、反応をアセトニトリルにより止めた。その後、サンプルを５００ｒｐｍで１０分間振盪させ、３２２０ｇで２０分間遠心分離した。上清を移して、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析を行うまで４℃で保管した。結果を表９に示す。フルララネルもアフォキソラネルも、ヒト肝細胞でインキュベートされたときに測定可能な代謝を示さず、このことは、イヌに観察された低い固有クリアランスがヒトへと翻訳されることを示唆している。
【０３２２】
【表９】
2020503369.tif 000100
【０３２３】
実施例８．イソキサゾリン化合物での血漿タンパク結合アッセイ
様々な種の多数の個体からプールされた凍結血漿（抗凝固剤としてのＥＤＴＡ−Ｋ２）を、試験マトリックスとして使用した。血漿を商用の供給業者から購入し、又は動物から屋内で調製した。ワルファリンを陽性対照として使用した。
【０３２４】
イソキサゾリン化合物を、２μＭの最終濃度でブランクマトリックスへとスパイクした。
【０３２５】
マトリックスサンプルの１５０μＬのアリコートを、９６ウェルの平衡透析器プレート（ＨＴＤ透析）におけるチャンバーの片側に加え、等容量の透析緩衝液をチャンバーの反対側に加えた。マトリックスサンプルのアリコートをインキュベーションの前に集め、Ｔ０サンプルとして回復の計算のために使用した。三通りのインキュベーションを実行した。
【０３２６】
透析器プレートを、湿らされたインキュベータに配し、３７℃で４時間かけてゆっくり回転させた。インキュベーション後、サンプルをマトリックス側と緩衝液側から得た。血漿サンプルを等容量のブランク緩衝液と一致させ；緩衝液サンプルを等容量のブランク血漿と一致させた。マトリックスが一致したサンプルを、内標準を含んでいる停止液によりクエンチした。
【０３２７】
サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。マトリックス及び緩衝液のサンプルにおけるイソキサゾリン化合物の濃度を、分析物／内標準のピーク面積比率（ＰＡＲ）（標準曲線なし）として表した。
【０３２８】
その後、４時間での％結合画（％結合＝１−％未結合）、及び４時間でのインキュベートにおける％回復を算出した。
【０３２９】
マウス（ｍｓ）、ラット（ｒ）、イヌ（ｄ）、及びヒト（ｈｕ）の血漿に結合される化合物のパーセントを表７に示す。マウス（ｍｓ）、ラット（ｒ）、イヌ（ｄ）、カニクイザル（ｃｙ）、及びヒト（ｈｕ）の血漿における化合物の安定性を、２時間での残りの化合物のパーセントによって表１０に示す。２時間での血漿安定性を、（Ｓ）−アフォキソラネル、及び（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドに対して判定しなかった（ＮＤ）。
【０３３０】
【表１０】
2020503369.tif 000101
【０３３１】
実施例９．イソキサゾリン化合物のｈＥＲＧチャネルのインビトロのパッチクランプアッセイ
手動のパッチクランプアッセイを行い、ｈＥＲＧに対する、アフォキソラネルラセミ化合物、（Ｓ）−アフォキソラネル、及び（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドの阻害濃度を判定した。
【０３３２】
細胞：（ＡＶＩＶＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの）ｈＥＲＧチャネルを発現する安定したＣＨＯ−Ｋ１細胞をアッセイに使用した。
【０３３３】
パッチクランプの記録：全体の細胞のパッチクランプ技術を使用して、室温で従来のパッチクランプ（Ａｘｏｎ  Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ，  Ｄｉｇｉｄａｔａ  １４４０，  ｐＣＬＡＭＰ  １０，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ又はＨＥＫＡ  ＥＰＣ１０／Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ，  ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、記録を行った。外部溶液の組成物は以下であった：（ｍＭ）：ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＣｌ  １４５、ＫＣｌ  ４、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、グルコース  １０、１Ｎ  ＮａＯＨでの７．４までのｐＨ、２９０−３００ｍＯｓｍのオスモル濃度。濾過し、４℃で維持した。内部溶液の組成物は以下であった：（ｍＭ）：ＫＯＨ  ３１．２５、ＫＣｌ  １２０、ＣａＣｌ２  ５．３７４、ＭｇＣｌ２  １．７５、ＥＧＴＡ  １０、ＨＥＰＥＳ  １０、Ｎａ２−ＡＴＰ  ４、１Ｎ  ＫＯＨでの７．２までのｐＨ、２８０−２９０ｍＯｓｍのオスモル濃度。濾過し、−２０℃で維持した。
【０３３４】
従来のパッチクランプに関して、ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を含んでいる３５ｍｍの培養皿又は記録チャンバーを、反転させた／直立の顕微鏡のステージに配し、潅流システム（ＲＳＣ−１６０  Ｒａｐｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｈａｎｇｅｒ，  ＢｉｏＬｏｇｉｃ  ｏｒ  ＯｃｔａＦｌｏｗ  Ｉ，  ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ）からの外部溶液で継続的に潅流した。微量ピペットを内部溶液で満たし、２〜５ＭΩの耐性があった。
【０３３５】
試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解して各試験濃度のために貯蔵液を作り、その後、外部溶液へと希釈して、試験のための最終濃度を達成した。最終のＤＭＳＯ濃度は０．３％以下であった。
【０３３６】
電圧コマンドプロトコル：−８０ｍＶの保持電位から、電圧を先ずは８５０ｍｓに対して６０ｍＶに設定し（ｓｔｅｐｐｅｄ）、ｈＥＲＧチャネルを開いた。その後、電圧を１２７５ｍｓに対して−５０ｍＶに設定し、これにより、データ解析のために測定且つ収集される「はね返り」又は後部の電流を引き起こした。最後に、電圧を保持電位（−８０ｍＶ）に設定した。この電圧コマンドプロトコルを１５０００ｍｓｅｃ毎に繰り返した。このコマンドプロトコルを、試験中に継続して行った（ビヒクル対照、試験化合物）。
【０３３７】
化合物の効果（％阻害）を、テスト化合物の適用前後の電流の振幅の相違によって判定した。ＩＣ５０値を、Ｈｉｌｌフィッティング（Ｈｉｌｌ  ｆｉｔｔｉｎｇ）により得られた濃度反応曲線から判定した。
【０３３８】
手動のパッチクランプアッセイの結果を表１１に示す。
【０３３９】
【表１１】
2020503369.tif 000102
【０３４０】
実施例１０：Ｃａｃｏ−２細胞における双方向的な浸透性
経口投与のための化合物の適切性を、Ｃａｃｏ−２浸透性アッセイを介して評価して、ヒト腸の浸透性を予測し、薬物流出を調べた。アフォキソラネルラセミ化合物を、ＭＤＣＫ浸透性アッセイにおけるＰ−糖タンパク質（ＰＧＰ）阻害について評価した。浸透性データを表１２に示す。
【０３４１】
Ｃａｃｏ−２細胞（ＡＴＣＣから入手）を、コンフルエントな細胞単層形成のために２１−２８日間、９６ウェルのＩｎｓｅｒｔ  ＰｌａｔｅのＰＥＴ細胞膜上に蒔いた。単層の完全性を、ルシファーイエロー拒絶アッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒ  ｙｅｌｌｏｗ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）の実行により検証した。単層の質も、複製したウェルにおけるフェノテロール／ナドロール（低い浸透性マーカー）、プロプラノロール／メトプロロール（高透磁率マーカー）、及びの双方向浸透性ジゴキシン（Ｐ−糖タンパク質基質マーカー）の一方向の（Ａ→Ｂ）浸透性の測定により検証した。
【０３４２】
標準アッセイ条件は以下のとおりである：各試験化合物を、２つの複製で２μＭ（ＤＭＳＯ≦１％）において試験し；双方向輸送を評価し（Ａ→Ｂ及びＢ→Ａ）；インキュベーションを単一の時点で２時間行い；輸送緩衝液はｐＨ７．４０±０．０５で１０ｍＭのＨＥＰＥＳを有するＨＢＳＳを含み；及びインキュベーションを３７±１℃、５％のＣＯ２、及び比較的飽和した湿度で行った。投与溶液をスパイクし、（適切な内標準（ＩＳ）を含む）輸送緩衝液及び停止液と混合し、Ｔ０サンプルを得た。インキュベーションの終わりに、ドナー及びレシーバーのウェル両方からのサンプル溶液を直ちに停止液と混合した。Ｔ０サンプル、ドナーサンプル、及びレシーバーサンプルを含む全てのサンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。試験化合物の濃度を、標準曲線のない分析物対ＩＳのピーク面積比率として表す。
【０３４３】
【表１２】
2020503369.tif 000103
【０３４４】
実施例１１．イソキサゾリン化合物の更なる特徴化
イソキサゾリン化合物：アフォキソラネルラセミ化合物、（Ｓ）−アフォキソラネル、及び（Ｓ）−４−（５−（３，５ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミドを、標準化合物プロファイリングアッセイを使用して更にプロファイルした。
【０３４５】
イソキサゾリン化合物の親油性をｐＨ７．４で評価し、ＡＬｏｇＤ値を表１３に示す。
【０３４６】
各化合物の溶解性を、表１３に示されるようにｐＨ６．８で判定した。
【０３４７】
表１３に示されるように、イヌにおけるアフォキソラネルラセミ化合物の単一の経口投与の薬物動態を評価するための研究を行った。
【０３４８】
この実施例及び先の実施例に記載されるプロファイリングデータは、９０日間のカバレッジを可能にするヒトにおけるアフォキソラネルラセミ化合物の予測された（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）単一の経口投与の計算を提供する。一例として、ヒトは、４５０ｍｇのアフォキソラネルラセミ化合物を経口投与され、アフォキソラネルラセミ化合物は、薬物投与後最大９０日間、ヒトを咬刺又は吸血する間にアフォキソラネルラセミ化合物に晒された媒介体を死滅させるのに有効である。
【０３４９】
【表１３】
2020503369.tif 000104
【０３５０】
実施例１２．ヒトにおけるフルララネル及びアフォキソラネルのモデル
フルララネル及びアフォキソラネルの致死的な期間を、ビーグル犬における公開研究から実施例２に記載される膜吸血研究によって判定された死滅濃度までの薬物動態曲線を推定することにより、推定した。ビーグル犬におけるフルララネルに関するデータを、Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ＆  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ８：５０８から得た。ビーグル犬におけるアフォキソラネルからのデータを、Ｌｅｔｅｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  ２０１，  １９０−１９７から得た。数学モデルを使用して、ステフェンスハマダラカの生存に対するこれらの化合物の影響を評価した。図７はモデル化された薬物動態曲線を示す。このモデルは、５６ｍｇ／ｋｇの投与量で、フルララネルの濃度が供給後７２日間ハマダラカに致死的なレベルより上であり、アフォキソラネルの濃度が供給後４３日（１ｍｇ／ｋｇ）又は７２日（４ｍｇ／ｋｇ）間致死的なレベルより上であったことを示す。
【０３５１】
７０ｋｇの被験体に対する、アフォキソラネル及びフルララネルそれぞれに関する４５０ｍｇ及び７５０ｍｇの単一の全ヒト投与量は、結果として９０日の蚊致死性のＩＣ９９より上の循環薬物濃度をもたらすことが推定された（表１４）。これら投与量が、一回量の集団投薬で製剤され且つ送達されるのに合理的な量であるため、この９０日の期間の効果を使用して、２つの蚊媒介性の疾患に対する潜在的効果をモデル化した。ジカは免疫感染症であり、一旦個体が感染すると、新たな感染症にこれ以上敏感にならないことを意味するものである。集団免疫が新規な流行病を許容する程度にまで傾いた際に、ジカに対する過去の曝露がある集団における介入の効果を、モデル化した。年に１回のイソキサゾリン薬物の投与は、集団の３０％のみが処置されている場合でさえ、投与の年の間にほぼ全ての臨床的症例を予防すると予測される（図１０）。介入が止まるとすぐに、送達は再開する。このはね返りは、介入の年の間の集団免疫の減少及び（出生による）敏感な集団の増加によって説明され、結果として、３年にわたる症例の総数が未処置の集団よりも処置された集団の方が多くなり得る。故に、蚊致死性の薬物の集団投薬は、集団におけるジカの伝達を遅らせることに非常に効率的であるが、発生を持続可能に予防するために繰り返される必要もある。
【０３５２】
マラリア発生のモデル化：マラリアに対する、別の蚊致死性の薬物であるイベルメクチンの影響について記載する既存の送達モデルを拡張し、９０日の効果期間、２年の介入スキーム（送達期間の開始時の１年当たり１回の介入）での、アフォキソラネル又はフルララネルの影響をシミュレートした。モデルは、９０日の効果ウィンドウ中のあらゆる日に何れかの薬物を含んでいる血粉を摂取する蚊が生存の減少を経験し、平均寿命が介入前の７．６日から介入中に２日まで減ると仮定する。これは、完全なスポロゴニーまで生存可能な蚊の１％未満で換算される。５歳にわたるヒト集団の比率（ｃ）が処置され、これらの個体上で摂取される血粉が結果として生存の減少をもたらすと、仮定する。蚊の感染状態（敏感、致死的に感染した、感染性）を追跡し、感染性の媒介体の密度、及び故にヒトにおける感染速度の減少に媒介体死亡率の増加を関連付けた。アフォキソラネル／フルララネルの影響はアフリカにおける全てのマラリア風土病領域において推定された。第１の行政単位（トップレベルの地方区分）はそれぞれ、特異的な送達強度（２０１５年の普及率に対するＩｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅのマラリアモデル及びＭａｌａｒｉａ  Ａｔｌａｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔの推定における普及率と発生の関連性に基づく）、及び降雨データに基づく季節性プロファイルを有している。９０日で効果的な蚊致死性の薬物、及び５歳にわたる集団の８０％のカバレッジを伴う集団投薬（ＭＤＡ）は、第１の行政単位それぞれにおいてシミュレートされた。ＭＤＡを、各行政単位の特異的な季節性プロファイルに基づいて最適な時間で実施した。図１１に示されたマップは、アフリカにわたるこの介入の真の影響を推定するための単純化され且つ例示的な手法であり、場合によって、かなり広範囲の複雑性が考慮される必要があり、各場所における媒介体種（全てのアノフェレス−ガンビェのようものであると現在仮定されている）、場所間の固体の移動、個々の国それぞれの国家的なマラリア戦略（ＬＬＩＮの分配及び処置へのアクセスなどの現在の介入の計画的増加の観点から）、及び各領域における真の達成可能なカバレッジ及び服薬遵守などがある。
【０３５３】
ジカ発生のモデリング：既存のジカ伝染モデルは、０．５ｃｐκ／日の薬物の９０日の効果期間中の媒介体死亡率の速度の増加を含むのに適しており、ここで、０．５は処置された被験体を噛む蚊に対する２日の平均寿命へと換算され、ｃは５歳にわたる個体における薬物カバレッジを表し、ｐは５歳にわたる集団の比率であり（＝仮定される人口統計学について０．９０８）、κは成体のメスの蚊１匹当たりの噛み付き速度（＝０．５／日）である。（ラテンアメリカを表わすためにパラメータ化された）２０の空間につながっている地理的領域の１つにおいて行われる処置は、過去のジカへの暴露の履歴を持つ集団においてではあるが、集団免疫が低下する時点、即ち新たな流行病が発生可能となる時点でシミュレートされた。処置は新たな流行病の開始の２ヶ月以内に始まり、ちょうど１年後に繰り返される。感染の年換算の発生、及び流行病の開始からの累積的な感染の発生を追跡した。
【０３５４】
イヌにおいて測定された完全な血漿クリアランス及び分布容積は、イヌに対して１１ｋｇ及びヒトに対して７０ｋｇの体重を仮定して、クリアランス対して０．７５及び容積に対して１．０の典型的な指数を伴う単一の種類相対成長を使用して、ヒトへとスケーリングされる。ヒトにおいて予測されたクリアランス及びイヌにおいて測定されたクリアランスが肝血流よりもはるかに低いため、肝臓による些少な初回循環抽出が予測され、経口の生物学的利用能は吸収の機能である。フルララネルについて報告された生物学的利用能がイヌにおいて低度〜中程度であり、且つ投与量が非線形であることを考慮し、２５％の生物学的利用能をこの化合物についてヒトにおいて仮定した。対照的に、イヌにおけるアフォキソラネルの生物学的利用能は比較的高く且つ投与量に比例し、７４％の同じ値をヒトに使用した。ヒトにおける曝露の予測を、１ｈ−１の速度での吸収の一次速度を仮定して、（表１４で報告される）これらの推定されたパラメータ及び単一の区画ＰＫモデルを使用して行った。本明細書で報告される投与量は、単回投与後９０日間、全血ＩＣ９９（アフォキソラネルに対して２３３ｎＭ＝１４６ｎｇ／ｍＬ及びフルララネルに対して１１９ｎＭ＝６６ｎｇ／ｍＬ）より高い総血漿中濃度を達成すると予測される。
【０３５５】
【表１４】
2020503369.tif 000105
【０３５６】
マラリアに対する自然獲得免疫は主に非滅菌であるが感染症の重症度を低下させ、あらゆる感染性の蚊咬傷も場合によっては新たな感染症を引き起こしかねない。それ故、アフォキソラネル／フルララネルの投与などの一時的な介入は結果として、マラリア発生の一時的な減少、及び特定期間にわたる累積的な発生の大きな減少をもたらす。例えば、顕微鏡検査による１７％のマラリア原虫普及率を伴う伝染設定、及び短い伝染時期（〜５−６か月）において、薬物を伴う集団の８０％のカバレッジは結果として、介入年におけるマラリア症例の７４％の減少をもたらす。同じ条件で、症例の６４％の減少は、わずか３０％の集団カバレッジにより達成される。普及率及び季節性の影響を更に研究するために、サハラ以南のアフリカのマラリア風土病領域に関する臨床的なマラリア症例の減少は、マラリア伝染異質性の以前に使用されたパラメータ化に基づいて推定された。結果は、セネガル、スーダン、エチオピア、マダガスカル、ナミビア、ボツワナ、及びジンバブエなどの、少ない且つ非常に季節性の伝染を伴う領域において介入の影響が最も高い（臨床的症例において＞８０％の減少）を示す（図１１）。より高い伝染及び多年生の伝染を伴う大陸の一部において、イソキサゾリン投与は少なくとも３０パーセントの臨床的症例の数の減少をもたらすと予測される。この単純化され且つ例示的な手法から、一回量の介入は、低い感染及び短い伝染時期を伴う領域において最も高い効果を有するマラリア感染に対して有意な影響を及ぼすと予測される。場合によっては、より長い降雨季節の領域において、反復投与が、伝染期間を完全にカバーし且つより高い効果を達成するために必要とされ得る。
【０３５７】
ヒトにおけるフルララネル（７５０ｍｇ）及びアフォキソラネル（４５０ｍｇ）の予期された一回量は、ラット及びイヌにおける急性及び反復投与毒性の研究に基づいて、無有害性影響量（ＮＯＡＥＬ）であると考慮された等価投与量に匹敵するか、或いはそれよりも低い。フルララネル及びアフォキソラネルの両方は遺伝毒性試験において陰性であり、ラットにおける胚胎児の発達は同様に影響を受けなかった。それ故、これら薬物の獣医学的適用は、それらの安全性の初回評価を提供する。興味深いことに、アフォキソラネル及びフルララネルの獣医学的製剤はラセミ混合物に基づき、一方でＳエナンチオマーは外部寄生生物に対して活性な成分であると本明細書で示されている。それ故、活性なエナンチオマーのプロファイリングは、必要とされた投与量の５０％の減少を示し得る。
【０３５８】
実施例１３．Ｌ．ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓ、Ｐ．  ａｒｇｅｎｔｉｐｅｓ、及びＢ．ｐａｈａｎｇｉに対するイソキサゾリン化合物の活性
イソキサゾリン化合物であるフルララネル又はアフォキソラネルを、５０％のヒト血清及び５０％の赤血球において再構成し、標準的な細胞膜吸血を介してスナバエＬｕｔｚｏｍｙｉａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓ及びＰｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ａｒｇｅｎｔｉｐｅｓに投与した。これらのスナバエ種は内臓リーシュマニア症に関する媒介体である。図１２Ａは、様々な評価時間に生存可能なＬｕｔｚｏｍｙｉａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓ対フルララネルの濃度のプロットを表わす。図１２Ｂは、様々な評価時間に生存可能なＬｕｔｚｏｍｙｉａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓ対アフォキソラネルの濃度のプロットを表わす。図１２Ｃは、様々な評価時間に生存可能なＰｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ａｒｇｅｎｔｉｐｅｓ対フルララネルの濃度のプロットを表わす。図１２Ｄは、様々な評価時間に生存可能なＰｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ａｒｇｅｎｔｉｐｅｓ対アフォキソラネルの濃度のプロットを表わす。図面は、イソキサゾリン化合物が用量依存的な様式でスナバエを死滅させることに有効であったことを示す。スナバエの死滅に関する各化合物のＩＣ５０値を、最良適合を見出すために最小二乗法を使用するロジスティック回帰によって判定し、図面に示す。
【０３５９】
フルララネル及びアフォキソラネルはまた、ネコにフィラリア症を引き起こし、且つヒトフィラリア症、及びオンコセルカ症などの他の線虫病のためのモデル生物体として考慮される線虫である、ブルギア・パハンギを死滅させるのに有効であった。ブルギア・パハンギのミクロフィラリアは、以前に記載されたようにウシ胎仔血清を有するＲＰＭＩ−１６４０の７５ｃｍ２のフラスコにおいて保存された（Ｐｌｏｓ  Ｎｅｇｌ．  Ｔｒｏｐ．  Ｄｉｓ．  ２０１２，  ｅ１４９４）。生存度を試験するために、３８４ウェルプレートを、１つのウェル当たり２５０のミクロフィラリアで満たした。イソキサゾリン、イベルメクチン、モキシデクチン、及び当量ビヒクル濃度の系列希釈（０．５％のＤＭＳＯ）をウェルに加えた。処置の７２時間後、生存度をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）により評価した。図１３Ａは、２４時間で評価されるような、生存可能なブルギア・パハンギ対フルララネル、アフォキソラネル、又は対照化合物（モキシデクチン及びイベルメクチン）濃度のプロットを表わす。図１３Ｂは、４８時間で評価されるような、生存可能なブルギア・パハンギ対フルララネル、アフォキソラネル、又は対照化合物（モキシデクチン及びイベルメクチン）濃度のプロットを表わす。図１３Ｃは、７２時間で評価されるような、生存可能なブルギア・パハンギ対フルララネル、アフォキソラネル、又は対照化合物（モキシデクチン及びイベルメクチン）濃度のプロットを表わす。ＩＣ５０値を図面に示す。イソキサゾリンがモキシデクチン及びイベルメクチンと同じくらい活性であるため、これらの結果はイソキサゾリンが虫感染症の処置に使用可能であることを示唆する。
【０３６０】
更なる実施形態
１．ヒトに殺虫薬を投与する工程を含む媒介体制御の方法であって；
ここで、殺虫薬は、ヒトを咬刺又は吸血する間に投与された殺虫薬に晒された媒介体に対して致死的である、方法。
２．殺虫薬は、暴露の８、７、６、５、４、３、２、又は１日以内に媒介体に対して致死的である、実施形態１に記載の方法。
３．殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である、実施形態１又は２に記載の方法。
４．殺虫薬はイソキサゾリン化合物である、実施形態１乃至３の何れか１つに記載の方法。
５．イソキサゾリン化合物は、式（ＩＸ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０３６１】
【化９０】
2020503369.tif 000106
式中：
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、実施形態４に記載の方法。
６．Ｇは
【０３６２】
【化９１】
2020503369.tif 000107
であり；
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｓは１、２、または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり、
Ａは
【０３６３】
【化９２】
2020503369.tif 000108
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである。
実施形態５に記載の方法。
７．
【０３６４】
【化９３】
2020503369.tif 000109
が
【０３６５】
【化９４】
2020503369.tif 000110
である、実施形態６に記載の方法。
８．
【０３６６】
【化９５】
2020503369.tif 000111
が
【０３６７】
【化９６】
2020503369.tif 000112
である、実施形態６に記載の方法。
９．
【０３６８】
【化９７】
2020503369.tif 000113
が
【０３６９】
【化９８】
2020503369.tif 000114
である、実施形態６に記載の方法。
１０．Ａが
【０３７０】
【化９９】
2020503369.tif 000115
である、実施形態６乃至９の何れか１つに記載の方法。
１１．Ａが
【０３７１】
【化１００】
2020503369.tif 000116
である、実施形態６乃至９の何れか１つに記載の方法。
１２．式（Ｉ）の化合物は、フルララネル、
【０３７２】
【化１０１】
2020503369.tif 000117
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１０に記載の方法。
１３．式（Ｉ）の化合物は、アフォキソラネル、
【０３７３】
【化１０２】
2020503369.tif 000118
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１０に記載の方法。
１４．式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−アフォキソラネル、
【０３７４】
【化１０３】
2020503369.tif 000119
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１０に記載の方法。
１５．式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０３７５】
【化１０４】
2020503369.tif 000120
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１０に記載の方法。
１６．式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０３７６】
【化１０５】
2020503369.tif 000121
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１０に記載の方法。
１７．式（Ｉ）の化合物は、サロラネル、
【０３７７】
【化１０６】
2020503369.tif 000122
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１１に記載の方法。
１８．殺虫薬は、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、アレスリン、レスメスリン、フェノトリン、エトフェンプロックス、ペルメトリン、イミダクロプリド、フィプロニル、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、アミトラズ、セラメクチン、ニテンピラム、ジノテフラン、スピノサド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は誘導体を含む、実施形態１に記載の方法。
１９．殺虫薬は、グルタミン酸塩作動性クロライドチャネルを標的にする、実施形態１乃至１８の何れか１つに記載の方法。
２０．殺虫薬は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性クロライドチャネル（ＧＡＢＡＣｌ）を標的にする、実施形態１乃至１８の何れか１つに記載の方法。
２１．殺虫薬は、ジエルドリンとは異なる位置でγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性クロライドチャネルを標的にする、実施形態２０に記載の方法。
２２．媒介体は、サイクロダイエン、リンデン、ピクロトキシニン、他の痙攣誘発薬、又はそれらの組み合わせに対する耐性を付与するｒｄｌ遺伝子座に突然変異を有する、実施形態１９乃至２１の何れか１つに記載の方法。
２３．媒介体は、フィプロニルに対する部分的な耐性を付与するｒｄｌ遺伝子座に突然変異を有する、実施形態１９乃至２１の何れか１つに記載の方法。
２４．サイクロダイエンはジエルドリンである、実施形態２２に記載の方法。
２５．他の痙攣誘発薬は、ＢＩＤＮ（３，３−ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２，２−ジカルボニトリル）、ＥＢＯＢ（エチニルビシクロオルトベンゾアート）、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態２２に記載の方法。
２６．媒介体は媒介昆虫である、実施形態１乃至２５の何れか１つに記載の方法。
２７．媒介昆虫は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、及びブユから選択される、実施形態２６に記載の方法。
２８．媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ、及びサシチョウバエから選択される属の蚊である、実施形態２７に記載の方法。
２９．媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されたウイルスを伝染させることができる蚊である、実施形態２７又は２８に記載の方法。
３０．フラビウイルスは、ジカウイルス、日本脳炎、デングウイルス、黄熱ウイルス、ポワサンウイルス、及びウスツウイルスから選択される、実施形態２９に記載の方法。
３１．ブンヤウイルスは、リフトバレー熱、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、Ｍａｐｏｒａｌウイルス、ハートランドウイルス、及び重症熱性血小板減少症候群ウイルスから選択される、実施形態２９に記載の方法。
３２．トガウイルスは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、及びチクングンヤウイルスから選択される、実施形態２９に記載の方法。
３３．媒介昆虫はハマダラカであり、ハマダラカはオニョンニョンウイルスを伝染させることができる、実施形態２８に記載の方法。
３４．媒介昆虫はハマダラカであり、ハマダラカはマラリア原虫を伝染させることができる、実施形態２８に記載の方法。
３５．マラリア原虫は、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、及びサルマラリア原虫から選択される、実施形態３４に記載の方法。
３６．マラリア原虫はマラリアを引き起こす、実施形態３４又は３５に記載の方法。
３７．媒介昆虫はイエカであり、イエカは日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる、実施形態２８に記載の方法。
３８．媒介昆虫はイエカであり、イエカは寄生線虫類を伝染させることができる、実施形態２８に記載の方法。
３９．寄生線虫類はバンクロフト糸状虫症及び／又はブルギア寄生線虫類である、実施形態３８に記載の方法。
４０．媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエはリーシュマニア寄生虫を伝染させることができる、実施形態２８に記載の方法。
４１．媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエはブンヤウイルス科のフレボウイルス属内のウイルスを伝染させることができる、実施形態２８に記載の方法。
４２．媒介昆虫はサシガメであり、サシガメはクルーズトリパノソーマ寄生虫を伝染させることができる、実施形態２７に記載の方法。
４３．媒介昆虫はツェツェバエであり、ツェツェバエはトリパノソーマ−ブルーセイ寄生虫を伝染させることができる、実施形態２７に記載の方法。
４４．媒介昆虫はブユであり、ブユは回旋糸状虫を伝染させることができる、実施形態２７に記載の方法。
４４．媒介体は外部寄生生物である、実施形態１乃至２５の何れか１つに記載の方法。
４６．外部寄生生物はダニ及びノミから選択される、実施形態４５に記載の方法。
４７．外部寄生生物はダニであり、ダニはクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる、実施形態４５又は４６に記載の方法。
４８．外部寄生生物はダニであり、ダニはボレリア・ブルグドルフェリ、ボレリア・スピロヘータ、アナプラズマ・ファゴサイトフイルム、エーリキア・シャフェンシス、エーリキア・ムリス、エーリキア・エウィンギイ、ネオエールリキア・ミクレンシス、リケッチア・アエスクリマンニイ、リケッチア・アフリカーエ、リケッチア・オストラーリス、リケッチア・コノリイ、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス、リケッチア・ヘルベティカ、リケッチア・ホネイ、リケッチア・ジャポニカ、リケッチア・マッシリアーエ、リケッチア・モナセンシス、リケッチア・パルケリー、リケッチア・ラオウルチイ、リケッチア・リケッチイ、リケッチア・シビリカ、リケッチア・シビリカモンゴロチモナエ、リケッチア・スロバカ、及びフランシセラ・ツラレンシスから選択される細菌を伝染させることができる、実施形態４５又は４６に記載の方法。
４９．外部寄生生物はノミであり、ノミはペスト菌、リケッチア・フェリス、及びリケッチア・チフィから選択される細菌を伝染させることができる、実施形態４５又は４６に記載の方法。
５０．殺虫薬は経口剤形で投与される、実施形態１乃至４９の何れか１つに記載の方法。
５１．殺虫薬の１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量がヒトに投与される、実施形態１乃至５０の何れか１つに記載の方法。
５２．殺虫薬は一回量で投与され、一回量は３ヶ月以下の期間ごとに随意に繰り返される、実施形態１乃至５１の何れか１つに記載の方法。
５３．一回量は９−１２ヶ月以下の期間ごとに繰り返される、実施形態５２に記載の方法。
５４．一回量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年の期間にわたり年に１回投与される、実施形態５２に記載の方法。
５５．一回量は、投与の少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０、又は３６０日後に、暴露された媒介体を死滅させるのに有効である、実施形態５２乃至５４の何れか１つに記載の方法。
５６．殺虫薬は、１週以下の期間にわたって複数の投与量の投与を含む単一のレジメンにおいて投与される、実施形態１乃至５０の何れか１つに記載の方法。
５７．単一のレジメンにおいて投与された殺虫薬の総投与量は１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである、実施形態５６に記載の方法。
５８．複数の投与は、２、３、４、又は５回の投与である、実施形態５６又は５７に記載の方法。
５９．殺虫薬は、２、３、４、５、６、又は７日の期間にわたって投与される、実施形態５６乃至５８の何れか１つに記載の方法。
６０．単回のレジメンは、投与の少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０、又は３６０日後に、暴露された媒介体を死滅させるのに有効である、実施形態５６乃至５９の何れか１つに記載の方法。
６１．媒介体は、伝染時期中にヒトに媒介体由来の疾患を伝染させることができる、実施形態１乃至６０の何れか１つに記載の方法。
６２．殺虫薬は、伝染時期の開始の３０，２０、１０、５、４、３、２、又は１日以内に投与される、実施形態６１に記載の方法。
６３．伝染時期は、１年全体の平均の毎日の降雨よりも高い、平均の毎日の降雨を相対的に有している季節に相関する、実施形態６１又は６２に記載の方法。
６４．伝染時期は、降雨パターン、温度、及び／又は湿度に依存する、実施形態６１又は６２に記載の方法。
６５．暦年は１つの伝染時期を含む、実施形態６１乃至６４の何れか１つに記載の方法。
６６．暦年は２つ以上の伝染時期を含む、実施形態６１乃至６５の何れか１つに記載の方法。
６７．伝染時期は少なくとも３０、４５、６０、７５、９０、又は１２０日含む、実施形態６１乃至６６の何れか１つに記載の方法。
６８．伝染時期は約１８０、１５０、１２０、９０、７５、又は６０日以下である、実施形態６１乃至６６の何れか１つに記載の方法。
６９．ヒトは、媒介体を含む地域への移動又は配置の前に殺虫薬を投与される、実施形態１乃至６８の何れか１つに記載の方法。
７０．ヒトは、媒介体を含む地域内に駐在する、働く、又は配置される、実施形態１乃至６８の何れか１つに記載の方法。
７１．咬刺又は吸血の後に媒介体由来の疾患をヒトが獲得するリスクがある、実施形態６９又は７０に記載の方法。
７２．前記リスクは、最高又は中程度のリスクとして、ＣＤＣ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｒａｖｅｌ  ｂｏｏｋの２０１６年版、２０１８年版、又は現行版に記載される、実施形態７１に記載の方法。
７３．ヒトは前記地域に配置される、実施形態６９乃至７２の何れか１つに記載の方法。
７４．ヒトは軍隊の一員である、実施形態７３に記載の方法。
７５．ヒトは民間人である、実施形態７３に記載の方法。
７６．ヒトは約５歳以上である、実施形態１乃至７５の何れか１つに記載の方法。
７７．ヒトは約１８歳以上である、実施形態１乃至７６の何れか１つに記載の方法。
７８．ヒトはヒト集団の複数の個体の１人であり、複数の個体は投与期間内に殺虫薬を投与される、実施形態１乃至７７の何れか１つに記載の方法。
７９．複数の個体は、既存の疾病、殺虫薬の禁忌、妊婦、５歳未満の子供、又はそれらの組み合わせを有する個体をヒト集団から除外する、実施形態７８に記載の方法。
８０．複数の個体は、ヒト集団の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、又は９５％を含む、実施形態７８又は７９に記載の方法。
８１．複数の個体がヒト集団の少なくとも５０％を含む場合、投与期間とその３ヶ月後との間の臨床的に同定された疾患伝染の数は、先の１０年の１つ以上における同じ３ヶ月の期間にわたる臨床的に同定された伝染の数の約５０％未満である、実施形態７０乃至８０の何れか１つに記載の方法。
８２．複数の個体がヒト集団の少なくとも５０％を含む場合、投与期間とその３ヶ月後との間で同定された媒介体の数は、先の１０年の１つ以上における同じ３ヶ月の期間にわたり同定された媒介体の数の約５０％未満である、実施形態７０乃至８０の何れか１つに記載の方法。
８３．ヒトにヒトジヒドロアルテミシンピペラキン；アルテムエーテル及びルメファントリン；アルテスナート及びアモジアキン；アルテスナート及びメフロキン；アルテスナート及びスルファドキシン・ピリメタミン；プリマキン；キニーネ及びクリンダマイシン；クロロキン；アトバコン／プログアニル；或いはそれらの組み合わせを投与する工程を更に含む、実施形態１乃至８２の何れか１つに記載の方法。
８４．ヒトにイベルメクチン；アルベンダゾール；クエン酸ジエチルカルバマジン；リバビリン；五価アンチモン化合物；デオキシコール酸アムホテリシンＢ；パロマイシン；ペンタミジンイセチオネート；ミルテホシン；アゾール薬剤；ペンタミジン；スラミン；メラルソプロール；エフロルニチン；ニフルチモックス；抗生物質；或いはそれらの組み合わせを投与する工程を更に含む、実施形態１乃至８３の何れか１つに記載の方法。
８５．抗生物質がドキシサイクリンである、実施形態８４に記載の方法。
８６．ヒトは、媒介体による咬刺又は吸血を回避するために蚊帳を使用する、実施形態１乃至８５の何れか１つに記載の方法。
８７．蚊帳はピレスロイドを含むか、又はそれを適用される、実施形態８６に記載の方法。
８８．ヒトが駐在する、働く、又は配置される地域に追加の殺虫薬を適用する工程を更に含む、実施形態１乃至８７の何れか１つに記載の方法。
８９．追加の殺虫薬は、ピレスロイド、有機塩素化合物、有機リン酸エステル、カルバマート、フェニルピラゾール、ピロール、大環状ラクトン（ｍａｃｒｏｃｙｌｃｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、又はメタジアミドである、実施形態８８に記載の方法。
９０．媒介体からヒト集団への疾患を引き起こす生物体の伝染を妨げる方法であって、該方法は、７日以下の間にわたり集団の複数の個体の各々に一回量又は単一のレジメンで殺虫薬を投与する工程を含み；ここで、殺虫薬は、複数の個体の１つ以上を咬刺又は吸血に従事している媒介体の３０日内に媒介体に致死的になる濃度で複数の個体の１つ以上に存在する、方法。
９１．殺虫薬は、複数の個体の１つ以上を咬刺又は吸血に従事している媒介体の６０日内に媒介体に致死的になる濃度で複数の個体の１つ以上に存在する、実施形態９０に記載の方法。
９２．殺虫薬は、複数の個体の１つ以上を咬刺又は吸血に従事している媒介体の９０日内に媒介体に致死的になる濃度で複数の個体の１つ以上に存在する、実施形態９０又は９１に記載の方法。
９３．ヒト集団は、媒介体を含む地域内に駐在する、働く、旅行する、及び／又は配置される、実施形態９０乃至９２の何れか１つに記載の方法。
９４．複数の個体の少なくとも１つは、前記地域への旅行又は配置前に殺虫薬を投与される、実施形態９３に記載の方法。
９５．複数の個体は、殺虫薬に有害な既存の疾病を抱える個体をヒト集団から除外する、実施形態９０乃至９４の何れか１つに記載の方法。
９６．複数の個体は、妊娠している個体をヒト集団から除外する、実施形態９０乃至９５の何れか１つに記載の方法。
９７．複数の個体は、看護をしている個体をヒト集団から除外する、実施形態９０乃至９６の何れか１つに記載の方法。
９８．複数の個体は、約５歳未満の子供である個体をヒト集団から除外する、実施形態９０乃至９７の何れか１つに記載の方法５。
９９．複数の個体は、ヒト集団の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、又は９５％を含む、実施形態９０乃至９８の何れか１つに記載の方法。
１００．複数の個体は投与期間内に殺虫薬を投与される、実施形態９０乃至９９の何れか１つに記載の方法。
１０１．投与期間は約１日〜約１ヶ月である、実施形態１００に記載の方法。
１０２．投与期間とその約３ヶ月後との間に生じる集団内の臨床的に同定された疾患伝染の数は、先の１０年の１つ以上における同じ３ヶ月の期間にわたる臨床的に同定された疾患伝染の数の約５０％未満である、実施形態１００又は１０１に記載の方法。
１０３．投与期間とその３ヶ月後との間で同定された媒介体の数は、先の１０年の１つ以上における同じ３ヶ月の期間にわたり同定された媒介体の数の約５０％未満である、実施形態１００又は１０１に記載の方法。
１０４．一回量又は単一のレジメンは経口投与を含む、実施形態９０乃至１０３の何れか１つに記載の方法。
１０５．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの殺虫薬が、一回量又は単一のレジメンでヒトに投与される、実施形態９０乃至１０４の何れか１つに記載の方法。
１０６．殺虫薬は一回量で投与され、一回量は３ヶ月以下の期間ごとに随意に繰り返される、実施形態１乃至５１の何れか１つに記載の方法。
１０７．一回量は９−１２ヶ月以下の期間ごとに繰り返される、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．一回量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年の期間にわたり年に１回投与される、実施形態１０６に記載の方法。
１０９．殺虫薬は、複数の投与量を含む単一のレジメンにおいて投与される、実施形態９５乃至１０５の何れか１つに記載の方法。
１１０．単一のレジメンにおいて投与された殺虫薬の総投与量は１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．複数の投与は、２、３、４、又は５回の投与である、実施形態１０９又は１１０に記載の方法。
１１２．殺虫薬は、２、３、４、５、６、又は７日の期間にわたって投与される、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。
１１３．媒介体は、伝染時期中に、ヒト集団に疾患を引き起こす生物体を伝染させることができる、実施形態９０乃至１１２の何れか１つに記載の方法。
１１４．殺虫薬は、伝染時期の開始の３０，２０、１０、５、４、３、２、又は１日以内に投与される、実施形態１１３に記載の方法。
１１５．伝染時期は、１年全体の平均の毎日の降雨よりも高い、平均の毎日の降雨を相対的に有している季節に相関する、実施形態１１３又は１１４に記載の方法。
１１６．伝染時期は、降雨パターン、温度、及び／又は湿度に依存する、実施形態１１３又は１１４に記載の方法。
１１７．暦年は１つの伝染時期を含む、実施形態１１３乃至１１６の何れか１つに記載の方法。
１１８．暦年は２つ以上の伝染時期を含む、実施形態１１３乃至１１７の何れか１つに記載の方法。
１１９．伝染時期は少なくとも３０、４５、６０、７５、９０、又は１２０日含む、実施形態１１３乃至１１８の何れか１つに記載の方法。
１２０．伝染時期は約１８０、１５０、１２０、９０、７５、又は６０日以下である、実施形態１１３乃至１１８の何れか１つに記載の方法。
１２１．殺虫薬は外部寄生生物撲滅薬である、実施形態９０乃至１２０の何れか１つに記載の方法。
１２２．殺虫薬はイソキサゾリン化合物である、実施形態９０乃至１２１の何れか１つに記載の方法。
１２３．イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０３７８】
【化１０７】
2020503369.tif 000123
式中：
各Ｒ１は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と随意に一体となって、Ｎ含有複素環を形成することができ；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−Ｆ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、及び置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；及び
Ｇは置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１２２に記載の方法。
１２４．Ｇは
【０３７９】
【化１０８】
2020503369.tif 000124
であり；
各Ｒ８は、−Ｄ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ８基は随意に、それらが結合される隣接する炭素原子と一体となって、芳香族又は部分的に飽和した炭素環又は複素環を形成することができ；
各Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−（ＣＲ９Ｒ１０）ｓ−から独立して選択され、ここで、各Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｓは１、２、または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｏは０、１、２、３、４、５、または６であり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、または２であり；
ｒは０、１、または２であり、
Ａは
【０３８０】
【化１０９】
2020503369.tif 000125
であり、ここで、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は存在しないか、または−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、及び−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｕＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｒ１２及びＲ１３は、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
ｕは１、２、３、または４であり；及び
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ７ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールである、実施形態１２３に記載の方法。
１２５．
【０３８１】
【化１１０】
2020503369.tif 000126
が
【０３８２】
【化１１１】
2020503369.tif 000127
である、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．
【０３８３】
【化１１２】
2020503369.tif 000128
が
【０３８４】
【化１１３】
2020503369.tif 000129
である、実施形態１２４に記載の方法。
１２７．
【０３８５】
【化１１４】
2020503369.tif 000130
が
【０３８６】
【化１１５】
2020503369.tif 000131
である、実施形態１２４に記載の方法。
１２８．Ａが
【０３８７】
【化１１６】
2020503369.tif 000132
である、実施形態１２４乃至１２７の何れか１つに記載の方法。
１２９．Ａが
【０３８８】
【化１１７】
2020503369.tif 000133
である、実施形態１２４乃至１２７の何れか１つに記載の方法。
１３０．式（Ｉ）の化合物は、フルララネル、
【０３８９】
【化１１８】
2020503369.tif 000134
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１２８に記載の方法。
１３１．式（Ｉ）の化合物は、アフォキソラネル、
【０３９０】
【化１１９】
2020503369.tif 000135
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１２８に記載の方法。
１３２．式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−アフォキソラネル、
【０３９１】
【化１２０】
2020503369.tif 000136
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１２８に記載の方法。
１３３．式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０３９２】
【化１２１】
2020503369.tif 000137
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１２８に記載の方法。
１３４．式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、
【０３９３】
【化１２２】
2020503369.tif 000138
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１２８に記載の方法。
１３５．式（Ｉ）の化合物は、サロラネル、
【０３９４】
【化１２３】
2020503369.tif 000139
或いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、実施形態１２９に記載の方法。
１３６．殺虫薬は、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、アレスリン、レスメスリン、フェノトリン、エトフェンプロックス、ペルメトリン、イミダクロプリド、フィプロニル、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、アミトラズ、セラメクチン、ニテンピラム、ジノテフラン、スピノサド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は誘導体を含む、実施形態９０乃至１２０の何れか１つに記載の方法。
１３７．殺虫薬は、グルタミン酸塩作動性クロライドチャネルを標的にする、実施形態９０乃至１２１の何れか１つに記載の方法。
１３８．殺虫薬は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性クロライドチャネル（ＧＡＢＡＣｌ）を標的にする、実施形態９０乃至１２１の何れか１つに記載の方法。
１３９．殺虫薬は、ジエルドリンとは異なる位置でγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性クロライドチャネルを標的にする、実施形態１３８に記載の方法。
１４０．媒介体は、サイクロダイエン、リンデン、ピクロトキシニン、他の痙攣誘発薬、又はそれらの組み合わせに対する耐性を付与するｒｄｌ遺伝子座に突然変異を有する、実施形態１３７乃至１３９の何れか１つに記載の方法。
１４１．媒介体は、フィプロニルに対する部分的な耐性を付与するｒｄｌ遺伝子座に突然変異を有する、実施形態１９乃至２１の何れか１つに記載の方法。
１４２．サイクロダイエンはジエルドリンである、実施形態１４０に記載の方法。
１４３．痙攣誘発薬は、ＢＩＤＮ、ＥＢＯＢ、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１４０に記載の方法。
１４４．媒介体は媒介昆虫である、実施形態９０乃至１４３の何れか１つに記載の方法。
１４５．媒介昆虫は、蚊、サシガメ、ツェツェバエ、及びブユから選択される、実施形態１４４に記載の方法。
１４６．媒介昆虫は、ヤブカ、ハマダラカ、イエカ、及びサシチョウバエから選択される属の蚊である、実施形態１４５に記載の方法。
１４７．媒介昆虫は、フラビウイルス、ブンヤウイルス、及びトガウイルスから選択されたウイルスを伝染させることができる蚊である、実施形態１４５又は１４６に記載の方法。
１４８．フラビウイルスは、ジカウイルス、日本脳炎、デングウイルス、黄熱ウイルス、ポワサンウイルス、及びウスツウイルスから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
１４９．ブンヤウイルスは、リフトバレー熱、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、Ｍａｐｏｒａｌウイルス、ハートランドウイルス、及び重症熱性血小板減少症候群ウイルスから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
１５０．トガウイルスは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、及びチクングンヤウイルスから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
１５１．媒介昆虫はハマダラカであり、ハマダラカはオニョンニョンウイルスを伝染させることができる、実施形態１４６に記載の方法。
１５２．媒介昆虫はハマダラカであり、ハマダラカはマラリア原虫を伝染させることができる、実施形態１４６に記載の方法。
１５３．マラリア原虫は、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、及びサルマラリア原虫から選択される、実施形態１５２に記載の方法。
１５４．マラリア原虫はマラリアを引き起こす、実施形態１５２又は１５３に記載の方法。
１５５．媒介昆虫はイエカであり、イエカは日本脳炎ウイルス及び西ナイルウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる、実施形態１４６に記載の方法。
１５６．媒介昆虫はイエカであり、イエカは寄生線虫類を伝染させることができる、実施形態１４６に記載の方法。
１５７．寄生線虫類はバンクロフト糸状虫症及び／又はブルギア寄生線虫類である、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエはリーシュマニア寄生虫を伝染させることができる、実施形態１４６に記載の方法。
１５９．媒介昆虫はサシチョウバエであり、サシチョウバエはブンヤウイルス科のフレボウイルス属内のウイルスを伝染させることができる、実施形態１４６に記載の方法。
１６０．媒介昆虫はサシガメであり、サシガメはクルーズトリパノソーマ寄生虫を伝染させることができる、実施形態１４５に記載の方法。
１６１．媒介昆虫はツェツェバエであり、ツェツェバエはトリパノソーマ−ブルーセイ寄生虫を伝染させることができる、実施形態１４５に記載の方法。
１６２．媒介昆虫はブユであり、ブユは回旋糸状虫を伝染させることができる、実施形態１４５に記載の方法。
１６３．媒介体は外部寄生生物である、実施形態９０乃至１４３の何れか１つに記載の方法。
１６４．外部寄生生物はダニ及びノミから選択される、実施形態１６３に記載の方法。
１６５．外部寄生生物はダニであり、ダニはクリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスから選択されるウイルスを伝染させることができる、実施形態１６３及び１６４に記載の方法。
１６６．外部寄生生物はダニであり、ダニはボレリア・ブルグドルフェリ、ボレリア・スピロヘータ、アナプラズマ・ファゴサイトフイルム、エーリキア・シャフェンシス、エーリキア・ムリス、エーリキア・エウィンギイ、ネオエールリキア・ミクレンシス、リケッチア・アエスクリマンニイ、リケッチア・アフリカーエ、リケッチア・オストラーリス、リケッチア・コノリイ、リケッチア・ヘイロンジャンゲンシス、リケッチア・ヘルベティカ、リケッチア・ホネイ、リケッチア・ジャポニカ、リケッチア・マッシリアーエ、リケッチア・モナセンシス、リケッチア・パルケリー、リケッチア・ラオウルチ、リケッチア・リケッチイ、リケッチア・シビリカ、リケッチア・シビリカモンゴロチモナエ、リケッチア・スロバカ、及びフランシセラ・ツラレンシスから選択される細菌を伝染させることができる、実施形態１６３及び１６４に記載の方法。
１６７．外部寄生生物はノミであり、ノミはペスト菌、リケッチア・フェリス、及びリケッチア・チフィから選択される細菌を伝染させることができる、実施形態１６３及び１６４に記載の方法。
１６８．複数の個体にヒトジヒドロアルテミシンピペラキン；アルテムエーテル及びルメファントリン；アルテスナート及びアモジアキン；アルテスナート及びメフロキン；アルテスナート及びスルファドキシン・ピリメタミン；プリマキン；キニーネ及びクリンダマイシン；クロロキン；アトバコン／プログアニル；或いはそれらの組み合わせを投与する工程を更に含む、実施形態９０乃至１６７の何れか１つに記載の方法。
１６９．ヒトにイベルメクチン；アルベンダゾール；クエン酸ジエチルカルバマジン；リバビリン；五価アンチモン化合物；デオキシコール酸アムホテリシンＢ；パロマイシン；ペンタミジンイセチオネート；ミルテホシン；アゾール薬剤；ペンタミジン；スラミン；メラルソプロール；エフロルニチン；ニフルチモックス；抗生物質；或いはそれらの組み合わせを投与する工程を更に含む、実施形態９０乃至１６８の何れか１つに記載の方法。
１７０．抗生物質がドキシサイクリンを含む、実施形態１６９に記載の方法。
１７１．ヒト集団の１以上のメンバーは、媒介体による咬刺又は吸血を回避するために蚊帳を使用する、実施形態９０乃至１７０の何れか１つに記載の方法。
１７２．蚊帳はピレスロイドを含むか、又はそれを適用される、実施形態１７１に記載の方法。
【０３９５】
本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多数の変形、変更、及び置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。更に、本明細書に明記される全ての例及び条件付きの文言は、主に、読み手が本開示の原理及び当該技術分野を促進する発明者によって寄与される概念を理解する助けとなるように意図され、そのような具体的に明記された例及び条件に対する制限がないものとして解釈されるものとする。更に、本発明の原理、態様、及び実施形態、並びにそれらの具体的な例を本明細書で明記する全ての記述は、それらの構造的及び機能的な同等物を包含するように意図される。加えて、そのような同等物は、現在知られている同等物及び今後開発される同等物の両方、つまり、構造にかかわらず、同じ機能を実行する開発されたあらゆる要素を含むことが意図される。本開示の範囲は、それ故、本明細書に示され、記載される典型的な実施形態に限定されるようには意図されてない。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、これら特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【図１】
2020503369.tif 000176
【図２Ａ】
2020503369.tif 000177
【図２Ｂ】
2020503369.tif 000178
【図２Ｃ】
2020503369.tif 000179
【図２Ｄ】
2020503369.tif 000180
【図２Ｅ】
2020503369.tif 000181
【図２Ｆ】
2020503369.tif 000182
【図３Ａ】
2020503369.tif 000183
【図３Ｂ】
2020503369.tif 000184
【図４Ａ】
2020503369.tif 000185
【図４Ｂ】
2020503369.tif 000186
【図５Ａ】
2020503369.tif 000187
【図５Ｂ】
2020503369.tif 000188
【図６Ａ】
2020503369.tif 000189
【図６Ｂ】
2020503369.tif 000190
【図７】
2020503369.tif 000191
【図８Ａ】
2020503369.tif 000192
【図８Ｂ】
2020503369.tif 000193
【図９Ａ】
2020503369.tif 000194
【図９Ｂ】
2020503369.tif 000195
【図１０】
2020503369.tif 000196
【図１１】
2020503369.tif 000197
【図１２Ａ】
2020503369.tif 000198
【図１２Ｂ】
2020503369.tif 000199
【図１２Ｃ】
2020503369.tif 000200
【図１２Ｄ】
2020503369.tif 000201
【図１３Ａ】
2020503369.tif 000202
【図１３Ｂ】
2020503369.tif 000203
【図１３Ｃ】
2020503369.tif 000204
【国際調査報告】
2020503369.tif 000205
2020503369.tif 000206