(57)【要約】式（Ｉ）の化合物を使用して、対象におけるＰＫＭ２活性を調節する方法が、本明細書に説明される。これらの化合物は、式（Ｉ）によって表され、2020531432.tif 000330式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、およびＬ２は、本明細書に定義されるとおりである。本明細書では、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性の調節を必要とする対象においてそれを調節する方法が説明され、この方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ）、（ＶＩ）もしくは（ＩＸ）（本明細書では「式（Ｉ）〜（ＩＸ）」と総称する）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）（本明細書では「式（Ｉ’）〜（Ｖ’）」と総称する）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、これは、ＰＫＭ２、野生型および／または変異酵素（本明細書に説明されるものなど）を制御する。
2020531432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性の調節を必要とする対象においてそれを調節する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
【化１４５】
2020531432.tif 000311
式中、Ｑは、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基であり、
Ｌ１は、結合、任意で置換されたアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、  −Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）−であり、Ｒ２への結合点が左側にあり、
Ｌ２は、結合、任意で置換されたアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）−であり、Ｑへの結合点が右側にあり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであるか、あるいは、Ｌ１が−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、もしくは−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、窒素保護基であるか、Ｌ１が−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）−である場合、酸素保護基であるか、またはＬ１が−Ｓ−である場合、硫黄保護基であり、
Ｒ３の各例は独立して、水素、−ＯＲｏ２、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒｏ１およびＲｏ２の各例は独立して、水素、任意で置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ１の各例は独立して、任意で置換されたアルキル、または−Ｎ（Ｒｃｎ）２であり、式中、Ｒｃｎの各例が独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ４の各例は独立して、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールである。
【請求項２】
血漿グルコースのレベルの調節を必要とする対象においてそれを調節する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）が、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項３】
ＰＫＭ２の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象において細胞増殖を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）が、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項４】
ＰＫＭ２の異常活性に関連する疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）が、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項５】
前記疾患が、増殖性疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が、癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、または自己免疫疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
高血糖の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）が、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項８】
糖尿病性疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式（Ｉ）が、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項９】
前記糖尿病性疾患が、糖尿病性腎症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＫＭ２の調節から利益を得るであろう対象を特定することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記調節が、活性化である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｑは、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換された６〜１４員アリール、または任意で置換された５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換された６〜１２員アリール、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基であり、
Ｌ１は、結合、任意で置換されたＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、  −Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）−であり、Ｒ２への結合点が左側にあり、
Ｌ２は、結合、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）−であり、Ｑへの結合点が右側にあり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意で置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換された−Ｃ６−Ｃ１２アリール、もしくは任意で置換された３〜１４員ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｌ１が−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、もしくは−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、窒素保護基であるか、Ｌ１が−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）−である場合、酸素保護基であるか、またはＬ１が−Ｓ−である場合、硫黄保護基であり、
Ｒ３の各例は独立して、水素、−ＯＲｏ２、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、任意で置換されたＣ６−Ｃ１２アリール、任意で置換されたＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒｏ１およびＲｏ２の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ１の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒｃｎ）２であり、式中、Ｒｃｎの各例が独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ４の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換されたＣ６−Ｃ１２アリール、または任意で置換された５〜１４員ヘテロアリールである。
【請求項１３】
Ｑは、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員単環式ヘテロアリール、または８〜１２員二環式ヘテロアリールであり、それらの各々が、０〜３回出現するＲｃで置換され、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロシクリル、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々が、０〜３回出現するＲｄで置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２二環式シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員単環式ヘテロアリール、８〜１２員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、０〜３回出現するＲｅで置換されるか、あるいは、Ｌ１が−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、もしくは−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、窒素保護基であるか、Ｌ１が−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）−である場合、酸素保護基であるか、またはＬ１が−Ｓ−である場合、硫黄保護基であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＲｏ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２二環式シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員単環式ヘテロアリール、および８〜１２員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、０〜３回出現するＲｆで置換され、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキル、および３〜１４員ヘテロシクリルから選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々が、０〜１回出現するＲｇで置換され、
Ｌ１は、結合、０〜３回出現するＲｈで置換されるアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、  −Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）−であり、Ｒ２への結合点が左側にあり、
Ｌ２は、結合、０〜３回出現するＲｈで置換されるアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）−であり、Ｑへの結合点が右側にあり、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）１−Ｃ６アルキル  ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｃの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルＣ（＝Ｏ）ＯＨを形成し、
各Ｒｄは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択され、
各Ｒｅは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）１−Ｃ６アルキル  ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｅの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｆは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択され、
各Ｒｇは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＮ、およびＮＯ２から選択され、
各Ｒｈは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）１−Ｃ６アルキル  ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２、Ｓ（＝Ｏ）２アリール、Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリールおよび＝ＮＯＨ  から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｈの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成する。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化１４６】
2020531432.tif 000312
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、−ＯＲｏ３、−Ｎ（Ｒｎ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）ｎ１）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２であるか、またはＲａおよびＲｂが、炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくは任意で置換されたヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒｎ１の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ３の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ２の各例が独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ１が、結合、任意で置換された−Ｃ１−６アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、または  
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌ１が、ＲｊおよびＲｋで置換されたＣ１−６アルキレンであり、
式中、ＲｊおよびＲｋの各例は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｏ７、−Ｎ（Ｒｎ５）２、−Ｎ（Ｒｎ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ７、−ＳＲｊｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊｓ、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊｓ、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲｊおよびＲｋが、炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｊｎ、任意で置換されたＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環、もしくは任意で置換されたＣ３−Ｃ６単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒｎ５およびＲｊｎの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｏ８、または窒素保護基であり、
Ｒｏ７の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ５の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊｓの各例が独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ６−１２アリール、任意で置換されたヘテロアリール、または硫黄保護基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｑが、任意で置換された５〜６員単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｑが、以下の式のうちの１つであり、
【化１４７】
2020531432.tif 000313
式中、
Ｒｎの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ４、−ＳＲｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｎの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｎ２の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ４の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ３の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ１の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは硫黄保護基であり、
ｎは、結合価が許す限り、０、１、２、または３であり、
Ｒｎａ、Ｒｎｂ、およびＲｎｄの各々が独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｑが、任意で置換された８〜１２員二環式ヘテロアリール、または任意で置換された８〜１２員二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｑが、以下の式のうちの１つであり、
【化１４８】
2020531432.tif 000314
【化１４９】
2020531432.tif 000315
式中、Ｒｎの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ４、−ＳＲｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｎの２つの例が、それらが結合する原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ＲｎａおよびＲｎｂの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｎ２の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ４の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ３の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ１の各例が独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または硫黄保護基であり、
ｎが、結合価が許す限り、０、１、２、または３である、請求項１〜１６および１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルコキシル、フェニル、ナフタレニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、８員二環式ヘテロアリール、９員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、アルキル、アルケニル、フェニル、およびヘテロアリールの各々が、０〜３回出現するＲｅで置換される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、以下の式のうちの１つであり、
【化１５０】
2020531432.tif 000316
【化１５１】
2020531432.tif 000317
【化１５２】
2020531432.tif 000318
式中、Ｒｐの各例が独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ６、−ＳＲｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｐの２つの例が、それらが結合する原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｎ３、Ｒｎｃ、およびＲｎｄの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ６の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ４の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ２の各例が独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または硫黄保護基であり、
ｐが、結合価が許す限り、０、１、２、または３である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、以下のうちの１つから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【化１５３】
2020531432.tif 000319
【請求項２４】
Ｒｐの各例が独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４である、請求項２２および２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１５４】
2020531432.tif 000320
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、Ｒｎおよびｎが請求項１８または請求項２０に定義されるとおりである、請求項１〜１６および２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化１５５】
2020531432.tif 000321
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、Ｒｎおよびｎが請求項１８または請求項２０に定義されるとおりである、請求項１〜１６および２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、式（Ｖ−ａ）の化合物：
【化１５６】
2020531432.tif 000322
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、Ｒｎが請求項１８または請求項２０に定義されるとおりであり、ｍが０、１、または２である、請求項１〜１８および２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、式（Ｖ−ｂ）の化合物：
【化１５７】
2020531432.tif 000323
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、Ｒｎが請求項１８または請求項２０に定義されるとおりであり、ｍが０、１、または２であり、Ｒｎｃが独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜１８および２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、式（ＶＩ）の化合物：
【化１５８】
2020531432.tif 000324
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、Ｒｎおよびｎが請求項１８または請求項２０に定義されるとおりであり、Ｒｎ７が水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜１６および１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、式（ＩＸ）の化合物：
【化１５９】
2020531432.tif 000325
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、Ｒｎおよびｎが請求項１８または請求項２０に定義されるとおりであり、Ｒｎｃが独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜１８および２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、以下の構造式によって表されるか、
【化１６０】
2020531432.tif 000326
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、ＲｊおよびＲｋが請求項１６に定義されるとおりであり、Ｒｐが請求項２２に定義されるとおりであり、ｑが０、１、２、または３である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、以下の構造式によって表されるか、
【化１６１】
2020531432.tif 000327
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、ＲｊおよびＲｋが請求項１６に定義されるとおりであり、Ｒｐが請求項２２に定義されるとおりであり、ｑが０、１、２、または３である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、以下の構造式によって表されるか、
【化１６２】
2020531432.tif 000328
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、ＲｊおよびＲｋが請求項１６に定義されるとおりであり、Ｒｐが請求項２２に定義されるとおりであり、ｑが０、１、２、または３であり、Ｒｎ６が水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の構造式によって表されるか、
【化１６３】
2020531432.tif 000329
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲａおよびＲｂが請求項１４に定義されるとおりであり、ＲｊおよびＲｋが請求項１６に定義されるとおりであり、Ｒｐが請求項２２に定義されるとおりであり、ｑが０、１、２、または３である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒｎａが、水素または−Ｃ１−４アルキルである、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒｎの各例が独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４である、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１が、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＲｊおよびＲｋがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲｏ７、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ＲａおよびＲｂが、それぞれ水素である、請求項１４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ｑが、０または１である、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ｎが、０または１である、請求項１８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、表１から選択される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、いずれも２０１８年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／６７３，５２６号および第６２／６７３，５３３号の優先権の利益を主張する。本出願はまた、２０１７年８月１５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９７４９６号の優先権の利益も主張する。前述の優先出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖中にホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換する代謝酵素である。哺乳動物には４つのＰＫアイソフォームが存在し、（ＰＫＬＲ遺伝子からの）ＬおよびＲアイソフォームはそれぞれ、肝臓および赤血球において発現され、ＰＫＭ遺伝子は、２つのスプライスバリアント、すなわち、ほとんどの成人組織において発現されるＭ１アイソフォーム、ならびに胚発生中に発現され、かつ腎臓および造血幹細胞を含む一部の成人組織において発現されるＭ２アイソフォームをコードする。多くの腫瘍細胞は、ＰＫＭ２も発現する。この四量体アロステリック制御アイソフォームは、翻訳後修飾、いくつかのアミノ酸を含む小分子リガンドによるアロステリック調節、および（二量体への）サブユニット解離により、その活性を下方制御するように本質的に設計されており、最後のステップでの解糖の部分的な阻害をもたらす。これは脂質および核酸の合成のための同化炭素源として上流の解糖中間体を蓄積する一方で、ＰＫＭ２の活性四量体への再結合は、細胞分裂後のフィードバックとして通常の異化状態を補充する（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２０１０  Ｎｏｖ；１９（１１）：２０３１−２０４４）。ＰＫＭ２の調節（例えば、阻害または活性）は、多くの障害、例えば、癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、自己免疫状態、及び増殖依存性疾患（例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ））の治療において有効であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２０１０  Ｎｏｖ；１９（１１）：２０３１−２０４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書では、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性の調節を必要とする対象においてそれを調節する方法が説明され、この方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ）、（ＶＩ）もしくは（ＩＸ）（本明細書では「式（Ｉ）〜（ＩＸ）」と総称する）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）（本明細書では「式（Ｉ’）〜（Ｖ’）」と総称する）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、これは、ＰＫＭ２、野生型および／または変異酵素（本明細書に説明されるものなど）を制御する。
一実施形態では、本発明は、対象におけるピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性を調節する方法を提供し、この方法は、有効量の以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の化合物を投与することを含み、
【化１】
2020531432.tif 000003
式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２およびＱは、本明細書に定義されるとおりである。
【０００５】
一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１、ならびに図１Ａ〜１Ｃ、２Ａ〜２Ｃ、および３の化合物から選択される。
【０００６】
ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性の調節を必要とする対象においてそれを調節する方法もまた提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を投与することを含む。
【０００７】
別の実施形態では、ＰＫＭ２活性のレベルの調節（例えば、増加または減少）を必要とする対象においてそれを調節する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に説明される化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物または組成物は、患者のグルコース代謝物を同化プロセスではなく異化プロセスに転換するための手段として、ＰＫＭ２をその活性立体構造に維持するか、または増殖細胞におけるピルビン酸キナーゼ活性を活性化するために使用される。特定の実施形態では、提供される方法は、対象におけるＰＫＭ２活性のレベルを増加（すなわち、活性化）させる。特定の実施形態では、提供される方法は、対象におけるＰＫＭ２活性のレベルを減少させる。
【０００８】
別の実施形態では、血漿グルコースのレベルの調節（例えば、増加または減少）を必要とする対象においてそれを調節する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に説明される化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、提供される方法は、対象における血漿グルコースのレベルを増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、対象における血漿グルコースのレベルを減少させる。
【０００９】
別の実施形態では、細胞増殖の阻害を必要とする対象においてそれを阻害する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に説明される化合物を対象に投与することを含む。例えば、この方法は、形質転換細胞、例えば、癌細胞の成長を阻害するか、または好気的解糖を受けるＰＫＭ２依存性細胞における成長を一般的に阻害することができる。
【００１０】
別の実施形態では、ＰＫＭ２の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に説明される化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、ＰＫＭ２および／または血漿グルコースの調節（例えば、活性化）から利益を得るであろう対象を、特定または選択することをさらに含む。例えば、ＰＫＭ２機能に関連する癌の治療のために、患者の細胞におけるＰＫＭ２活性のレベルに基づいて、患者を特定することができる。別の実施形態では、選択された患者は、例えば、望ましくない細胞成長もしくは増殖によって特徴付けられる障害などの、本明細書に特定される障害もしくは疾患に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象である。特定の実施形態では、疾患は腫瘍性障害である。特定の実施形態では、疾患は癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、または自己免疫疾患である。特定の実施形態では、疾患は癌である。特定の実施形態では、疾患は糖尿病性疾患である。特定の実施形態では、糖尿病性疾患は糖尿病性腎症（ＤＮ）である。特定の実施形態では、疾患は冠動脈疾患（ＣＡＤ）である。
【００１１】
一実施形態では、本明細書に説明される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の、上述の本発明の方法のいずれかにおける使用が提供される。一実施形態では、上述の本発明の方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に説明される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、説明される本発明の方法のいずれかのための医薬品の製造のための、本明細書に説明される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図１Ｂ】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図１Ｃ】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図２Ａ】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図２Ｂ】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図２Ｃ】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図３】は、本発明の方法において使用される他の例示的化合物の構造の一覧である。
【図４−１】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−２】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−３】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−４】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−５】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−６】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−７】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【図４−８】は、実施例１〜１０において使用される例示的中間体の合成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
構成の詳細、および以下の説明に述べられるか、または図面に示される構成要素の配置は、制限することを意味していない。実施形態は、様々な方式で実践または実行することができる。本明細書で使用される表現および用語は、説明の目的であり、限定的と見なされるべきではない。
【００１４】
定義
本発明の方法で使用される本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、従って、様々な立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体中に濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００１５】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、水素の重水素または三重水素による置換、１９Ｆの１８Ｆでの置換、または１２Ｃの１３Ｃもしくは１４Ｃでの置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００１６】
本明細書に記載の化合物は、複数の互変異性形態で表される場合もあり、かかる例では、単一の互変形態しか表すことができない場合であっても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化により複数の部位でのアルキル化がもたらされる場合があり、全てのかかる反応生成物が明示的に含まれる）。かかる化合物の全ての異性体形態が明示的に含まれる。化合物の互変異性体が芳香族である場合、この化合物は芳香族である。同様に、置換基の互変異性体がヘテロアリールである場合、この置換基はヘテロアリールである。
【００１７】
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１−１０アルキル」）を指す。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第３級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。別途指定されない限り、アルキル基の各例は独立して、非置換である（「非置換アルキル」）か、または１個以上の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換−Ｃ１−１０アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換−Ｃ１−１０アルキルである。
【００１８】
「ハロアルキル」という用語は、置換アルキル基を指し、ここで、水素原子のうちの１個以上が独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置換されおり、全ての水素がハロにより置換されているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。
【００１９】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。例えば、１〜６個の炭素原子を含む。
【００２０】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリールラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリールオキシ基はフェノキシである。
【００２１】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」には、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル構造が含まれ得る。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、親鎖内に（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入された）、および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置された、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）を指す。別途指定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」））か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００２３】
「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基のラジカルを指す。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあり得る（例えば、２−ブテニル内）か、または末端にあり得る（例えば、１−ブテニル内）。−Ｃ２−４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。別途指定されない限り、アルケニル基の各例は独立して、非置換である（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換−Ｃ２−１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換−Ｃ２−１０アルケニルである。アルケニル基では、Ｃ＝Ｃ二重結合は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であり得る。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−１０アルキニル」）を指す。アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別途指定されない限り、アルキニル基の各例は独立して、非置換である（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換−Ｃ２−１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換−Ｃ２−１０アルキニルである。
【００２５】
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香族環系内に３〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式、二環式、または三環式もしくは多環式炭化水素環系のラジカル（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）を指す。カルボシクリル基には、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル）、および部分飽和環系が含まれる。いくつかの実施形態では、カルボシクリル部分は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１−８カルボシクリル」）。
【００２６】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語には、示される数の環および炭素原子を含む３〜１４個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基（例えば、Ｃ３−Ｃ１４単環式、Ｃ４−Ｃ１４二環式、Ｃ５−Ｃ１４三環式、またはＣ６−Ｃ１４多環式シクロアルキル）が含まれる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロヘプチル（Ｃ７）、およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルの例としては、ビシクロ［１．１．０］ブタン（Ｃ４）、ビシクロ［１．１．１］
ペンタン（Ｃ５）、スピロ［２．２］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．０］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン（Ｃ６）、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（Ｃ１１）、デカヒドロナフタレン（Ｃ１０）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカン（Ｃ１１）、スピロ［５．５］ウンデカン（Ｃ１１）、およびビシクロ［４．３．３］ドデカン（Ｃ１２）が挙げられる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、三環式シクロアルキルである。三環式シクロアルキルの例としては、アダミンチン（Ｃ１２）が挙げられる。別途指定されない限り、シクロアルキル基の各例は独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカル（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系）のいずれかであり得、飽和であり得るか、または１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含み得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方の環または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合されている環系（ここで、結合点がカルボシクリル環上またはヘテロシクリル環上のいずれかにある）、または上で定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている環系（ここで、結合点がヘテロシクリル環上にある）も含み、かかる例では、環員の数は、依然としてヘテロシクリル環系内の環員の数を指定する。別途指定されない限り、ヘテロシクリルの各例は独立して、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３−１４員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３−１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５〜１０員非芳香族環系（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。
【００２８】
例示的なヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリル−２，５−ジオン、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、チオカニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラ−ヒドロ−ベンゾ−チエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラ−ヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ−［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００２９】
「アリール」という用語は、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香族環系内に提供された単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、６、１０、または１４個のπ電子が環式アレイ内で共有されている）のラジカル（「Ｃ６−１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系（ここで、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある）も含み、かかる例では、炭素原子の数は、依然としてアリール環系内の炭素原子の数を指定する。別途指定されない限り、アリール基の各例は独立して、非置換である（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。
【００３０】
「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、「アルキル」のサブセットであり、アリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、結合点はアルキル部分上にある。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子（各へテロ原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）が芳香族環系内に提供された５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、６、１０、または１４個のπ電子が環式アレイ内で共有されている）のラジカル（「５〜１４員ヘテロアリール」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１２員二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態ではのヘテロアリールは、１〜９個のヘテロ原子を有する１１〜１４員三環式ヘテロアリール環系であり得る。１個以上の窒素原子を有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方の環または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」には、上で定義されたヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と融合されている環系（ここで、結合点がヘテロアリール環上にある）を含み、かかる例では、環員の数は、依然としてヘテロアリール環系内の環員の数を指定する。「ヘテロアリール」には、上で定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と融合されている環系（ここで、結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある）も含み、かかる例では、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系内の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を持つ環上（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環上（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）が芳香族環系内に提供された単環式５〜１０員芳香族環系（「５〜１０員単環式ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜６個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）が芳香族環系内に提供された二環式８〜１２員芳香族環系（「８〜１２員二環式ヘテロアリール」）である。別途指定されない限り、ヘテロアリール基の各例は独立して、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５−１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５−１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、任意に置換された５−１４単環式員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、任意に置換された６員単環式ヘテロアリールである。
【００３２】
単環式ヘテロアリール基例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサソリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニルフェナンチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで、結合点はアルキル部分上にある。
【００３４】
「飽和」という用語は、二重結合または三重結合を含まない部分を指し、すなわち、この部分は、単結合のみを含む。
【００３５】
「−エン」という接尾辞をある基に添えることは、この基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
【００３６】
「任意に置換された」という用語は、置換されているか、または置換されていないことを指す。一般に、「置換された」という用語は、ある基上に存在する少なくとも１つの水素が許容される置換基、例えば、置換時に、安定した化合物、例えば、再編成、環化、脱離、または他の反応などの変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基（例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、および単環式または二環式ヘテロシクリル）を有し、任意の所与の構造における１つより多くの位置が置換された場合、置換基は、各位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基での置換を含むよう企図されており、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基うちののいずれかを含む。本開示は、安定した化合物に到達するためにありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。本開示は、いかなる方法によっても本明細書に記載の例示的な置換基によって制限されるようには意図されていない。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００３８】
「アシル」という用語は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、式中、ＲＸ１は、原子価が許す限り、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐状または非分枝状Ｃ１−１０アルキル、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐状または非分枝状Ｃ２−１０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ６−１２アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例示的なアシル基としては、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カルボネート、カルバメート、および尿素が挙げられる。
【００３９】
ある特定の実施形態では、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子上に存在する置換基は、それぞれ、窒素保護基、酸素保護基、または硫黄保護基である。窒素保護基、酸素保護基、および硫黄保護基は当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されているものを含む。
【００４０】
例えば、窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
例示的な酸素および硫黄保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート  （Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「脱離基」という用語は、合成有機化学の技術分野におけるその通常の意味であり、求核剤によって置換され得る原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、スルホン酸エステル、例えば、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であり、かつ適度なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で既知の他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００４５】
「組成物」および「製剤」という用語は、同義に使用される。
【００４６】
投与が企図されている「対象」とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、子供、もしくは青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））、または非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業的に関連性のある哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、またはトリ（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、もしくはシチメンチョウなどの商業的に関連性のあるトリ）である。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であり得る。ある特定の実施形態では、対象は、患者である。「患者」という用語は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。ある特定の実施形態では、「患者」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳超のヒト成人である。ある特定の実施形態では、「患者」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳以下のヒト小児である。ある特定の実施形態では、患者は、定期的に輸血を受けていない（例えば、１２ヶ月間に４回より多くの輸血エピソードを受けていない）。ある特定の実施形態では、患者は、定期的に輸血を受けている（例えば１２ヶ月間に少なくとも４回の輸血エピソードを受けている）。
【００４７】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、対象内または対象上に、本明細書に記載の化合物またはその組成物を埋め込むか、吸収するか、取り込むか、注射するか、吸入するか、またはさもなければ導入することを指す。
【００４８】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患を逆転させるか、緩和するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、疾患の１つ以上の兆候または症状が発症または観察された後に投与され得る（すなわち、治療的治療）。他の実施形態では、治療は、疾患の兆候または症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に罹患しやすい対象に投与され得る（すなわち、予防的治療）（例えば、症状の経歴を考慮しておよび／または病原体への曝露を考慮して）。治療は、症状が消失した後に、例えば、再発を遅延させるか、または防止するためにも継続され得る。ある特定の実施形態では、治療は、ある期間にわたって障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させることを含む。
【００４９】
「状態」、「疾患」、および「障害」という用語は、同義に使用される。
【００５０】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与方法、ならびに対象の年齢および健康に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、ベースラインからヘモグロビン濃度を１．５ｇ／ｄＬ以上増加させる対象のヘモグロビン応答を生じさせるものである。対象のベースラインＨｂ濃度は、化合物で治療する前の全ての利用可能なＨｂ濃度の平均である。ある特定の実施形態では、有効量は、ベースラインからヘモグロビン濃度を１．０ｇ／ｄＬ以上増加させる対象のヘモグロビン応答を生じさせるものである。ある特定の実施形態では、有効量は、ベースラインからヘモグロビン濃度を２．０ｇ／ｄＬ以上増加させる対象のヘモグロビン応答を生じさせるものである。ある特定の実施形態では、有効量は、本明細書に記載の化合物の単回投与量である。ある特定の実施形態では、有効量は、本明細書に記載の化合物の複数回投与量を組み合わせた量である。
【００５１】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療的利益を提供するか、またはその状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、状態の治療において治療的利益を提供する、単独での、または他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善し、状態の症状、兆候、または原因を軽減または回避し、かつ／または別の治療薬の治療有効性を強化する量を包含し得る。ある特定の実施形態では、治療有効量は、野生型または突然変異体ＰＫＭ２の測定可能な活性化を引き起こすのに十分な量である。ある特定の実施形態では、治療有効量は、血漿グルコースの調節（例えば、低下）を必要とする対象においてそれを調節するのに十分な量である。ある特定の実施形態では、治療有効量は、増殖性疾患（例えば、がん、自己免疫疾患）を治療するために測定可能な有効性を引き起こすのに十分な量である。ある特定の実施形態では、治療有効量は、糖尿病（例えば、ＤＮ）を治療および／または予防するために測定可能な有効性を引き起こすのに十分な量である。ある特定の実施形態では、治療有効量は、ＣＡＤを治療および／または予防するために測定可能な有効性を引き起こすのに十分な量である。
【００５２】
本明細書で使用される「活性化剤」という用語は、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の活性を（測定可能に）増加させるか、またはピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）活性をＰＫＭ２の基礎活性レベルよりも高いレベルに増加させる薬剤を意味する。例えば、活性化剤は、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）によって引き起こされる効果を模倣し得る。本明細書に提供される化合物によって引き起こされる活性化剤効果は、天然リガンドによって引き起こされる活性化効果と同じ程度であっても、それを超える程度であっても、それよりも低い程度であってもよいが、同じ種類の効果が引き起こされる。本明細書に提供される化合物は、本化合物に曝露されたときにピルビン酸キナーゼの活性を直接または間接的にのいずれかで測定することによって本化合物が活性化剤であるかを決定するために評価され得る。本明細書に提供される化合物の活性は、例えば、対照物質に対して測定され得る。いくつかの例では、試験化合物の測定された活性は、ＰＫＭ２の活性化のためである。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰなどの生成物の濃度または共役酵素アッセイシステムで使用されるＮＡＤＨなどの補因子のレベルを監視することによって測定され得る（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０４８６を参照のこと）。
【００５３】
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の基礎活性レベルよりも低いレベルに低減させるために、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の酵素活性を（測定可能に）減速させるか、停止させるか、低減させるか、または不活性化する薬剤を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される方法を指す「エクスビボ」という用語は、その方法が生体外で行われることを意味する。例えば、細胞または組織は、生体から抽出されて、任意で人工的に制御された条件（例えば、、温度）下で、本明細書に提供される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触し得る。
【００５５】
本明細書で使用される場合、ある方法を指す「インビトロ」という用語は、その方法が生体外で行われ、かつ人工環境内に収容されることを意味する。例えば、細胞または組織は、生体から抽出されて、収容される人工環境（例えば、培養システム）、例えば、試験管内、培養物内、フラスコ内、マイクロタイタープレート内、ペトリ皿上などにおいて、本明細書に提供される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触し得る。
【００５６】
化合物
本明細書では、ＰＫＭ２を調節する化合物および医薬組成物に関する方法、ならびにこれらの方法のためのこれらの化合物および医薬組成物の使用が説明される。具体的には、これらの方法は、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性を対象において調節する方法、ＰＫＭ２活性のレベルの調節（例えば、増加または減少）を必要とする対象においてそれを調節する方法、血漿グルコースのレベルの調節（例えば、増加または減少）を必要とする対象においてそれを調節する方法、細胞増殖の阻害を必要とする対象においてそれを阻害する（形質転換細胞、例えば、癌細胞の成長を阻害するか、または好気的解糖を受けるＰＫＭ２依存性細胞における成長を一般的に阻害する）方法、ＰＫＭ２の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象を治療する方法を含む。一実施形態では、本明細書に説明される化合物および組成物は、アロステリック結合ポケットにおいて結合することによってＰＫＭ２を調節する。一実施形態では、本明細書に説明される化合物および組成物は、ＰＫＭ２を阻害する。一実施形態では、本明細書に説明される化合物および組成物は、ＰＫＭ２を活性化する。一実施形態では、本明細書に説明される化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、または式（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物、もしくは式（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。一実施形態では、本発明の方法において使用される化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９４９６号、ならびに米国仮特許出願第６２／６７３，５３３号および同第６２／６７３，５２６号に説明される化合物であり、それらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５７】
本発明の第１の実施形態では、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性の調節を必要とする対象においてそれを調節する方法が提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
【化２】
2020531432.tif 000004
【００５８】
式中、Ｑは、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールであり、
【００５９】
Ｒ１は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基であり、
【００６０】
Ｌ１は、結合、任意で置換されたアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）−であり、Ｒ２への結合点が左側にあり、
【００６１】
Ｌ２は、結合、任意で置換されたアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）−であり、Ｑへの結合点が右側にあり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであるか、あるいは、Ｌ１が−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、もしくは−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、窒素保護基であるか、Ｌ１が−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）−である場合、酸素保護基であるか、またはＬ１が−Ｓ−である場合、硫黄保護基であり、
Ｒ３の各例は独立して、水素、−ＯＲｏ２、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒｏ１およびＲｏ２の各例は独立して、水素、任意で置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ１の各例は独立して、任意で置換されたアルキル、または−Ｎ（Ｒｃｎ）２であり、式中、Ｒｃｎの各例が独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ４の各例は独立して、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールである。
【００６２】
本発明の第２の実施形態では、血漿グルコースのレベルの調節を必要とする対象においてそれを調節する方法が提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、式（Ｉ）は、第１の実施形態に定義されるとおりである。
【００６３】
本発明の第３の実施形態では、ＰＫＭ２の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象において細胞増殖を阻害する方法が提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、式（Ｉ）は、第１の実施形態に定義されるとおりである。
【００６４】
本発明の第４の実施形態では、ＰＫＭ２の異常活性に関連する疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、式（Ｉ）は、第１の実施形態に定義されるとおりである。
【００６５】
本発明の第５の実施形態では、上述の第４の実施形態による方法が提供され、ここで、疾患は、増殖性疾患である。
【００６６】
本発明の第６の実施形態では、上述の第４の実施形態による方法が提供され、ここで、疾患は、癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、または自己免疫疾患である。
【００６７】
本発明の第７の実施形態では、高血糖の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、式（Ｉ）は、第１の実施形態に定義されるとおりである。
【００６８】
本発明の第８の実施形態では、糖尿病性疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、式（Ｉ）は、第１の実施形態に定義されるとおりである。
【００６９】
本発明の第９の実施形態では、上述の第８の実施形態による方法が提供され、ここで、糖尿病性疾患は、糖尿病性腎症である。
【００７０】
本発明の第１０の実施形態では、上述の第１〜９の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、この方法は、ＰＫＭ２の調節から利益を得るであろう対象を特定することをさらに含む。
【００７１】
本発明の第１１の実施形態では、上述の第１の実施形態による方法が提供され、ここで、調節は、活性化である。
【００７２】
本発明の第１２の実施形態では、上述の第１〜１１の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、
Ｑは、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換された６〜１４員アリール、または任意で置換された５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換された６〜１２員アリール、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基であり、
Ｌ１は、結合、任意で置換されたＣ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）−であり、Ｒ２への結合点が左側にあり、
Ｌ２は、結合、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）−であり、Ｑへの結合点が右側にあり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意で置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換された−Ｃ６−Ｃ１２アリール、もしくは任意で置換された３〜１４員ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｌ１が−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、もしくは−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、窒素保護基であるか、Ｌ１が−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）−である場合、酸素保護基であるか、またはＬ１が−Ｓ−である場合、硫黄保護基であり、
Ｒ３の各例は独立して、水素、−ＯＲｏ２、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、任意で置換されたＣ６−Ｃ１２アリール、任意で置換されたＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒｏ１およびＲｏ２の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ１の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒｃｎ）２であり、式中、Ｒｃｎの各例が独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ４の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意で置換された３〜１４員ヘテロシクリル、任意で置換されたＣ６−Ｃ１２アリール、または任意で置換された５〜１４員ヘテロアリールである。
【００７３】
本発明の第１３の実施形態では、上述の第１〜１２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、
Ｑは、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員単環式ヘテロアリール、または８〜１２員二環式ヘテロアリールであり、それらの各々が、０〜３回出現するＲｃで置換され、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロシクリル、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々が、０〜３回出現するＲｄで置換され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２二環式シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員単環式ヘテロアリール、８〜１２員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、０〜３回出現するＲｅで置換されるか、あるいは、Ｌ１が−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、もしくは−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、窒素保護基であるか、Ｌ１が−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）−である場合、酸素保護基であるか、またはＬ１が−Ｓ−である場合、硫黄保護基であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＲｏ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２二環式シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜６員単環式ヘテロアリール、および８〜１２員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、０〜３回出現するＲｆで置換され、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７単環式シクロアルキル、および３〜１４員ヘテロシクリルから選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々が、０〜１回出現するＲｇで置換され、
Ｌ１は、結合、０〜３回出現するＲｈで置換されるアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ３−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３）−であり、Ｒ２への結合点が左側にあり、
Ｌ２は、結合、０〜３回出現するＲｈで置換されるアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）−であり、Ｑへの結合点が右側にあり、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｃの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルＣ（＝Ｏ）ＯＨを形成し、
各Ｒｄは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択され、
各Ｒｅは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｅの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｆは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択され、
各Ｒｇは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＮ、およびＮＯ２から選択され、
各Ｒｈは独立して、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ）１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＮＯ２、Ｓ（＝Ｏ）２アリール、Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリールおよび＝ＮＯＨから選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｈの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成する。
【００７４】
本発明の第１４の実施形態では、上述の第１〜１３の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＩ）によって表されるか、
【化３】
2020531432.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、−ＯＲｏ３、−Ｎ（Ｒｎ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）ｎ１）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２であるか、またはＲａおよびＲｂが、炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくは任意で置換されたヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒｎ１の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ３の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ２の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
残りの変数は、第１〜１２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００７５】
本発明の第１５の実施形態では、上述の第１〜１３の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｌ１は、結合、任意で置換された−Ｃ１−６アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−であり、残りの変数は、第１〜１４の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００７６】
本発明の第１６の実施形態では、上述の第１〜１４の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｌ１は、ＲｊおよびＲｋで置換されたＣ１−６アルキレンであり、
式中、ＲｊおよびＲｋの各例は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｏ７、−Ｎ（Ｒｎ５）２、−Ｎ（Ｒｎ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ７、−ＳＲｊｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊｓ、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊｓ、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲｊおよびＲｋが、炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｊｎ、任意で置換されたＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環、もしくは任意で置換されたＣ３−Ｃ６単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒｎ５およびＲｊｎの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｏ８、または窒素保護基であり、
Ｒｏ７の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ５の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊｓの各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ６−１２アリール、任意で置換されたヘテロアリール、または硫黄保護基であり、
残りの変数は、第１〜１５の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００７７】
本発明の第１７の実施形態では、上述の第１〜１６の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（Ｉ’）によって表されるか、
【化４】
2020531432.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、−ＯＲｏ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、または窒素保護基であり、式中、
Ｒｏ１は、水素、任意で置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ１は、任意で置換されたアルキル、または−Ｎ（Ｒｃｎ）２であり、式中、Ｒｃｎの各例が独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ２およびＱはそれぞれ独立して、任意で置換された５または６員の単環式ヘテロアリールであり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、−ＯＲｏ３、−Ｎ（Ｒｎ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）ｎ１）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２であるか、または代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくは任意で置換されたヘテロシクリルを形成することができ、式中、
Ｒｎ１の各例が独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ３は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ２は、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲｊおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｏ７、−Ｎ（Ｒｎ５）２、−Ｎ（Ｒｎ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ７、−ＳＲｊｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊｓ、もしくは任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または代替的に、ＲｊおよびＲｋは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、任意で置換されたＣ１−Ｃ６単環式シクロアルキル環、もしくは任意で置換されたＣ３−Ｃ６単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、式中、
Ｒｎ５の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｏ８、または窒素保護基であり、式中、Ｒｏ８は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｏ７の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ５の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｊｓの各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ６−１２アリール、任意で置換されたヘテロアリール、または硫黄保護基である。
【００７８】
本発明の第１８の実施形態では、上述の第１７の実施形態による方法が提供され、ここで、化合物は、式（Ｉ’）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２によって表される５または６員単環式ヘテロアリールは、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意で置換され、かつＲｎ６により置換可能な各環窒素原子において任意で置換され、式中、
Ｒｐの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ６、−ＳＲｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２であるか、または代替的に、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｐの２つの例が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成することができ、式中、
Ｒｎ３の各例が独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ６の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ４の各例は、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ２の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または硫黄保護基であり、
Ｒｎ６は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
残りの変数は、第１７の実施形態に定義されるとおりである。
【００７９】
本発明の第１９の実施形態では、上述の第１〜１８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑは、任意で置換された５〜６員単環式ヘテロアリールであり、残りの変数は、第１〜１８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８０】
本発明の第２０の実施形態では、上述の第１〜１９の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑは、以下の式のうちのいずれか１つであり、
【化５】
2020531432.tif 000007
式中、
Ｒｎの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ４、−ＳＲｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、もしくは−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｎの２つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｎ２の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ４の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ３の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ１の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは硫黄保護基であり、
ｎは、結合価が許す限り、０、１、２、または３であり、
Ｒｎａ、Ｒｎｂ、およびＲｎｄの各々は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
残りの変数は、第１〜１９の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８１】
本発明の第２１の実施形態では、上述の第１〜２０の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑにより表される５または６員単環式ヘテロアリールは、以下から選択され、
【化６】
2020531432.tif 000008
式中、残りの変数は、第１〜２０の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８２】
本発明の第２２の実施形態では、上述の第１〜２１の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑにより表される５または６員単環式ヘテロアリールは、以下から選択され、
【化７】
2020531432.tif 000009
式中、残りの変数は、第１〜２１の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８３】
本発明の第２３の実施形態では、上述の第１〜２２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑにより表される５または６員単環式ヘテロアリールは、以下から選択され、
【化８】
2020531432.tif 000010
式中、残りの変数は、第１〜２２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８４】
本発明の第２４の実施形態では、上述の第１〜２３の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑにより表される５または６員単環式ヘテロアリールは、
【化９】
2020531432.tif 000011
であり、式中、残りの変数は、第１〜２３の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８５】
本発明の第２５の実施形態では、上述の第１〜１６の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑは、任意で置換された８〜１２員二環式ヘテロアリール、または任意で置換された８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、式中、残りの変数は、第１〜１６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８６】
本発明の第２６の実施形態では、上述の第１〜１６および２５の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｑは、以下の式のうちのいずれか１つであり、
【化１０】
2020531432.tif 000012
【化１１】
2020531432.tif 000013
式中、Ｒｎの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ４、−ＳＲｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ１、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ４、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ２）２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｎの２つの例が、それらが結合する原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ＲｎａおよびＲｎｂの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｎ２の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ４の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ３の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ１の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または硫黄保護基であり、
ｎは、結合価が許す限り、０、１、２、または３であり、
残りの変数は、第１〜１６および２５の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８７】
本発明の第２７の実施形態では、上述の第１〜２６の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルコキシル、フェニル、ナフタレニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、８員二環式ヘテロアリール、９員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、アルキル、アルケニル、フェニル、およびヘテロアリールの各々が、０〜３回出現するＲｅで置換され、残りの変数は、第１〜２６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８８】
本発明の第２８の実施形態では、上述の第１〜２７の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒ２は、以下の式のうちのいずれか１つであり、
【化１２】
2020531432.tif 000014
【化１３】
2020531432.tif 000015
【化１４】
2020531432.tif 000016
式中、Ｒｐの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、−ＯＲｏ６、−ＳＲｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｏ６、−Ｎ（Ｒｎ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｏ６、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ３）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ３）２から選択されるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したＲｐの２つの例が、それらが結合する原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｎ３、Ｒｎｃ、およびＲｎｄの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒｏ６の各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒｃ４の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｓ２の各例は独立して、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または硫黄保護基であり、
ｐは、結合価が許す限り、０、１、２、または３であり、
残りの変数は、第１〜２７の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００８９】
本発明の第２９の実施形態では、上述の第１〜２８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒ２により表される５または６員単環式ヘテロアリールは、以下のうちのいずれか１つから選択され、
【化１５】
2020531432.tif 000017
【化１６】
2020531432.tif 000018
【化１７】
2020531432.tif 000019
【化１８】
2020531432.tif 000020
式中、
ＲｎｃおよびＲｎｄの各例は独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ｐは、結合価が許す限り、０、１、２、、３、または４であり、
残りの変数は、第１〜２８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９０】
本発明の第３０の実施形態では、上述の第１〜２９の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒ２により表される５または６員単環式ヘテロアリールは、以下のうちのいずれか１つから選択され、
【化１９】
2020531432.tif 000021
【化２０】
2020531432.tif 000022
【化２１】
2020531432.tif 000023
残りの変数は、第１〜２９の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９１】
本発明の第３１の実施形態では、上述の第１〜３０の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒ２は、以下のうちのいずれか１つから選択され、
【化２２】
2020531432.tif 000024
残りの変数は、第１〜３０の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９２】
本発明の第３２の実施形態では、上述の第２７〜３１の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒｐの各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４であり、残りの変数は、第２８〜３１の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９３】
本発明の第３３の実施形態では、上述の第１〜１６および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２３】
2020531432.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１〜１６および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９４】
本発明の第３４の実施形態では、上述の第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化２４】
2020531432.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９５】
本発明の第３５の実施形態では、上述の第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（Ｖ−ａ）の化合物：
【化２５】
2020531432.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは、０、１、または２であり、残りの変数は、第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９６】
本発明の第３６の実施形態では、上述の第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（Ｖ−ｂ）の化合物：
【化２６】
2020531432.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｍは、０、１、または２であり、Ｒｎｃは独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、残りの変数は、第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９７】
本発明の第３７の実施形態では、上述の第１〜１６および２５〜３２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【化２７】
2020531432.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｎ７は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、残りの変数は、第１〜１６および２５〜３２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９８】
本発明の第３８の実施形態では、上述の第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＸ）の化合物：
【化２８】
2020531432.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｎｃは独立して、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、残りの変数は、第１〜２４および２７〜３２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【００９９】
本発明の第３９の実施形態では、上述の第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＩ’）の化合物：
【化２９】
2020531432.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｎ６は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、ｑは、０、１、２、または３であり、残りの変数は、第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。代替的に、変数は、第１７、１８、２９、３０、および３１の実施形態のいずれか１つに説明されるとおりである。
【０１００】
本発明の第４０の実施形態では、上述の第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＩＩ’）の化合物：
【化３０】
2020531432.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、０、１、２、または３であり、残りの変数は、第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０１】
本発明の第４１の実施形態では、上述の第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＶ’）の化合物：
【化３１】
2020531432.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｎ６は、水素、任意で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、ｑは、０、１、２、または３であり、残りの変数は、第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０２】
本発明の第４２の実施形態では、上述の第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、式（Ｖ’）の化合物：
【化３２】
2020531432.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、０、１、２、または３であり、残りの変数は、第１〜３８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０３】
本発明の第４３の実施形態では、上述の第３９〜４２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒｎ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり、残りの変数は、第３９〜４２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０４】
本発明の第４４の実施形態では、上述の第３９〜４２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒｐの各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４であり、残りの変数は、第３９〜４２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０５】
本発明の第４５の実施形態では、上述の第２６〜４２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒｎａは、水素または−Ｃ１−４アルキルであり、残りの変数は、第２６〜４２の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０６】
本発明の第４６の実施形態では、上述の第２０〜４５の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒｎの各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲｏ４、−Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ４であり、残りの変数は、第２０〜４５の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０７】
本発明の第４７の実施形態では、上述の第１〜４６の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、Ｒ１は、水素または−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、残りの変数は、第１〜４６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０８】
本発明の第４８の実施形態では、上述の第１６〜４７の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、ＲｊおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲｏ７、もしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲｊおよびＲｋが、一緒に結合して＝Ｏを形成し、残りの変数は、第１６〜４７の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１０９】
本発明の第４９の実施形態では、上述の第１６〜４８の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、ＲｊおよびＲｋは、それぞれ水素であり、残りの変数は、第１６〜４８の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１１０】
本発明の第５０の実施形態では、上述の第１４〜４９の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素であり、残りの変数は、第１４〜４９の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１１１】
本発明の第５１の実施形態では、上述の第３５〜５０の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、
ここで、ｑは、０または１であり、残りの変数は、第３５〜５０の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１１２】
本発明の第５２の実施形態では、上述の第２０〜５１の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、ｎは、０または１であり、残りの変数は、第２０〜５１の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。
【０１１３】
本発明の第５３の実施形態では、上述の第１〜５２の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、化合物は、表１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
本発明の第５４の実施形態では、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）の活性を調節する方法が提供され、その方法は、ＰＫＭ２を、有効量の上記の第１〜５３の実施形態のうちのいずれか１つに説明される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０１１５】
本発明の第５５の実施形態では、ピルビン酸キナーゼキナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を発現する細胞の増殖を阻害する方法が提供され、その方法は、細胞を、有効量の上記の第１〜５３の実施形態のうちのいずれか１つに説明される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０１１６】
本発明の第５６の実施形態では、上述の第５４および５５の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、方法は、エクスビボ法である。
【０１１７】
本発明の第５７の実施形態では、上述の第５４および５５の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、方法は、インビトロ法である。
【０１１８】
本発明の第５８の実施形態では、第５４〜５７の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、方法は、ＰＫＭ２の活性を阻害する。
【０１１９】
本発明の第５９の実施形態では、第５４〜５７の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、方法は、ＰＫＭ２の活性を活性化する。
【０１２０】
本発明の第６０の実施形態では、第５４〜５９の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、ＰＫＭ２は、赤血球ではない細胞において発現する。
【０１２１】
本発明の第６１の実施形態では、第５４〜６０の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、細胞は、ＰＫＭ２の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象に由来するか、またはそれから取得される。
【０１２２】
本発明の第６２の実施形態では、第６１の実施形態による方法が提供され、ここで、疾患または障害は、ＰＫＭ２の異常活性に関連する。
【０１２３】
本発明の第６３の実施形態では、第６１の実施形態による方法が提供され、ここで、疾患または障害は、癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性腎症（ＤＮ））、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、または自己免疫疾患である。
【０１２４】
本発明の第６４の実施形態では、第６３の実施形態による方法が提供され、ここで、糖尿病性疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１２５】
本発明の第６５の実施形態では、第５５〜６４の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、細胞は、ＰＫＭ２を過剰発現する細胞である。
【０１２６】
本発明の第６６の実施形態では、第５５〜６５の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、細胞は、異常活性を有するＰＫＭ２を発現する細胞である。
【０１２７】
本発明の第６７の実施形態では、第５５〜６６の実施形態のうちのいずれか１つによる方法が提供され、ここで、細胞は、癌細胞、膵細胞、肝細胞、神経細胞または腎臓細胞である。
【０１２８】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）、（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の特定の実施形態では、Ｒ２およびＱはそれぞれ独立して、任意で置換された５または６員単環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）〜（ＩＸ）、（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の特定の実施形態では、Ｒ２およびＱはいずれも、任意で置換された５または６員単環式ヘテロアリールであり、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたＣ１−４アルキレンである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＱは、同一である。特定の実施形態では、Ｒ２およびＱは、異なる。
【０１２９】
特定の実施形態では、本明細書に説明される化合物は、本明細書に説明される方法および組成物において利用されるＰＫＭ２の活性化因子として有用であり、以下のメカニズムもしくは特性のうちの１つ以上によって作動するか、またはそれらのうちの１つ以上を有する：
ａ．ＰＫＭ２のアロステリック活性化因子である；
ｂ．ＰＫＭ２の結合ポケットにおけるＦＢＰの結合を調節（例えば、安定化）する；
ｃ．ＰＫＭ２の結合ポケットからのＦＢＰの放出を調節（例えば、促進）する；
ｄ．調節因子（例えば、アゴニスト）、例えば、ＦＢＰの類似体、例えば、ＦＢＰより低い、ほぼ同一、またはより高い親和性でＰＫＭ２に結合するアゴニストである；
ｅ．四量体ＰＫＭ２の溶解を調節（例えば、促進）する；
ｆ．四量体ＰＫＭ２の組み立てを調節（例えば、促進）する；
ｇ．ＰＫＭ２の四量体立体構造を調節（例えば、安定化）する；
ｈ．ホスホチロシン含有ポリペプチドのＰＫＭ２への結合を調節（例えば、促進）する；
ｉ．例えば、ＦＢＰの放出を妨げているＰＫＭ２の立体構造、例えば、Ｌｙｓ４３３の位置の変化を誘発することによって、ＰＫＭ２からのＦＢＰの放出を誘発するように、ホスホチロシン含有ポリペプチドの能力を調節（例えば、促進）する；
ｊ．ＰＫＭ２の傾向を調節して、酵素の活性に影響を及ぼす翻訳後修飾（例えば、Ｃｙｓ３５８での酸化またはＬｙｓ３０５上のアセチル化）を受ける；
ｋ．ＦＢＰ結合ポケットに対するＬｙｓ４３３の位置に結合するか、またはその位置を変更する；
ｌ．ＰＫの少なくとも１つの他のアイソフォームよりも、ＰＫＭ２を選択的に調節（例えば、活性化）する、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬのうちの１つ以上よりも、ＰＫＭ２に対して選択的である；
ｍ．ＰＫの少なくとも１つの他のアイソフォーム、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬに対する親和性よりも、ＰＫＭ２に対して高い親和性を有する。
【０１３０】
本明細書に説明される化合物は、ＰＫＭ２を活性化する能力について試験され得る。簡略化のため、これらの化合物の活性化活性は、表２においてＡＣ５０として表される。表２では、本明細書に説明される化合物は、野生型ＰＫＭ２のＡＣ５０を有し得る。「Ａ」は、０．３００μＭ未満のＡＣ５０を指し、「Ｂ」は、０．３０１μＭ〜０．８００μＭのＡＣ５０を指し、「Ｃ」は、０．８００μＭ超のＡＣ５０を指す。
【表１−１】
2020531432.tif 000035
【表１−２】
2020531432.tif 000036
【表１−３】
2020531432.tif 000037
【表１−４】
2020531432.tif 000038
【表１−５】
2020531432.tif 000039
【表１−６】
2020531432.tif 000040
【表１−７】
2020531432.tif 000041
【表１−８】
2020531432.tif 000042
【表１−９】
2020531432.tif 000043
【表２−１】
2020531432.tif 000044
【表２−２】
2020531432.tif 000045
【０１３１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＩＸ）、（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物は、表１に記載される化合物および実施例の化合物のうちのいずれか１つから選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＩＸ）、（Ｉ’）〜（Ｖ’）の化合物は、以下のうちのいずれか１つの式の化合物であり、
【化３３】
2020531432.tif 000046
【化３４】
2020531432.tif 000047
【化３５】
2020531432.tif 000048
【化３６】
2020531432.tif 000049
【化３７】
2020531432.tif 000050
【化３８】
2020531432.tif 000051
【化３９】
2020531432.tif 000052
【化４０】
2020531432.tif 000053
【化４１】
2020531432.tif 000054
【化４２】
2020531432.tif 000055
【化４３】
2020531432.tif 000056
式中、Ｒｎａ、Ｒｎｃ、Ｒｏ２、およびＲｏ６は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｒｏｘは、水素または酸素保護基である。特定の実施形態では、Ｒｎａは、窒素保護基（例えば、ＳＥＭまたはＢＯＣ）である。特定の実施形態では、Ｒｎｃは、窒素保護基（例えば、ＳＥＭまたはＢＯＣ）である。特定の実施形態では、Ｒｏ２は、酸素保護基（例えば、ＴＨＰ）である。特定の実施形態では、Ｒｏ６は、酸素保護基（例えば、ＴＢＳ）である。特定の実施形態では、Ｒｏｘは、酸素保護基（例えば、ＴＨＰ）である。
【０１３２】
本明細書に説明される化合物は、実施例に記載される様々な合成技術を使用して作製することができる。本明細書に説明される化合物を合成するのに有用な合成化学的形質転換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらの後続版に説明されるものなどを含む。
【０１３３】
ＰＫＭ２野生型および／または突然変異体の活性化因子として有用な特定の活性化因子化合物は、ＦＢＰの非存在下でのＰＫＭ２酵素（野生型および／または突然変異体酵素）の特異性と活性化を、ＦＢＰの存在下では、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または１００％を超えるレベルで示すものである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法を使用して調製することができる。式Ｓ１のチアゾリルアルデヒドは、適切な溶媒（例えば、エタノール）中でアジド酢酸エチルと求核付加条件（例えば、塩基）下で反応して、式Ｓ２の中間体をもたらす。式Ｓ２のヒドロキシル基は、脱離基に変換することができ、脱離して式Ｓ３をもたらすことができる。アミノ基の環化およびそれに続く官能基化は、式Ｓ５の二環式化合物を提供し、これはナトリウムメタンチオラートでの求核置換、続いて酸化を受けて、式Ｓ７をもたらす。ヒドラジンの存在下での式Ｓ７のさらなる環化、続いて塩基の存在下でのＬＧ１−ＣＨ２−Ｑ１での求核置換は、式Ｓ９の中間体を提供する。式Ｓ９中の硫黄基を酸化してスルフィニルまたはスルホニルにして、式Ｓ１０またはＳ１１を提供することができ、これは一般式Ｓ１２を生成するためのさらなる求核置換のための基材である。本明細書で使用される場合、Ｘ１は、本明細書に定義されるような脱離基である。特定の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、ジアゾニウム、アルキルジアゼン、アリールジアゼン、アルキルトリアゼン、アリールトリアゼン、ニトロ、硝酸アルキル、硝酸アリール、リン酸アルキル、リン酸アリール、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリオキシカルボニルオキシアンモニア、アルキルアミン、アリールアミン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基であり、ＬＧ１は、本明細書に定義されるような脱離基であり、Ｑ１は、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールであり、Ｎｕ１は、本明細書に定義されるような求核体である。式Ｓ１２の化合物のＮｕ１は、標準的な化学的形質転換を用いて、他の官能基にさらに変換することができる。Ｒ１は、第１の実施形態に定義されるとおりである。
【化４４】
2020531432.tif 000057
【化４５】
2020531432.tif 000058
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す方法を使用して調製することができる。スキーム１と同様に、式Ｓ２１は、式Ｓ１３のチアゾールアルデヒドから調製することができる。式Ｓ２１のハロゲン化は式Ｓ２２をもたらし、これは、アルキル金属、アルケニル金属、アルキニル金属、アリール金属、ヘテロアリール金属、ヘテロシクリル金属、またはシクロアルキル金属との有機カップリング反応を受けて、式Ｓ２３の化合物をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、Ｘ３は、ハロゲンであり、Ｒ１は、本発明の第１の実施形態で定義されるとおりであり、ＬＧ２は、本明細書に定義されるような脱離基であり、Ｑ２は、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールであり、Ｍ１は、金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｂ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｃｕなど）であり、Ｘ４は、ハロゲンまたはアルキルスルホン酸エステルもしくはアリールスルホン酸エステルであり、Ｒｒ１は、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態では、有機カップリング反応は、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応であり、Ｘ３は、Ｉであり、Ｍ１は、Ｚｎである。
【０１３６】
式Ｓ２２およびＳ２３の化合物は、Ｘ３および／またはＲｒ１位置により多くの官能基を導入するために有用な中間体である（スキーム３）。特定の実施形態では、式２３−ｉの化合物は、さらに酸化して式Ｓ２４を形成することができる。適切な求核体を用いたＳ２４の求核付加は、Ｓ２５の化合物を生成する。別の実施形態では、式Ｓ２２の化合物は、ビニル金属と結合して、ビニル基をチアゾール環に導入することができる。ビニル基の酸化とそれに続く求核付加は、式Ｓ２８の化合物を提供する。本明細書で使用される場合、Ｎｕ２は、求核体である。
【化４６】
2020531432.tif 000059
【０１３７】
本明細書で使用される場合、Ｒｒ２は、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールである。Ｎｕ１およびＱ２は、スキーム２で定義されるとおりである。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、求核体とは、電子対を求電子体に寄与し、反応に関連して化学結合を形成する化学種である。自由電子対もしくは少なくとも１つのｐｉ結合を有するすべての分子またはイオンは、求核体として作用することができる。例示的な求核体は、求核官能基、例えば、アルファ炭素（例えば、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、アリール基、またはヘテロアリール）、チオール基、ヒドロキシル基、一級アミン基、二級アミン基、ハロゲン化物、シアン化物、アジド、アルコキシド、有機金属、または無機塩基を有する、少なくとも１つの基を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示す方法を使用して調製することができる。式Ｓ３０の二級環状アミンでの求核置換は、式Ｓ３１を提供する。化合物Ｓ３２の有機カップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｐｄカップリングなど）は、式Ｓ３３（ｉ）〜（ｉｉｉ）の化合物を提供する。さらに、式Ｓ３４のスルフィニル基は、アンモニウムカルバメートで官能基化して、式Ｓ３５のイミノスルファノンをもたらすことができる。
【化４７】
2020531432.tif 000060
【０１４０】
本明細書で使用される場合、
【化４８】
2020531432.tif 000061
は、環原子として窒素を伴う環Ａを表す。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、
【化４９】
2020531432.tif 000062
は、炭素環原子上の結合点を伴う環Ｂを表す。
【０１４２】
Ｒ１は、第１の実施形態に定義されるとおりである。Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７の各例は独立して、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、または任意で置換されたシクロアルキルである。
【０１４３】
Ｘ４は、ハロゲンまたは−ＯＴｆである。Ｍ４は、結合価が許す限り、必要に応じて適切なリガンド（有機または無機）を伴う有機金属である。例示的なＭ４には、有機Ｌｉ、Ｓｎ、Ｂ（例えば、ボロン酸およびボロンエステル）、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｓｉ、Ｐｄ、およびＣｕが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
治療方法
一実施形態では、本明細書に説明される疾患、状態または障害を治療するための方法（例えば、治療）が提供され、この方法は、本明細書に説明される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＸ）、（Ｉ’）〜（Ｖ’）、実施例、および表１、ならびに図１Ａ〜１Ｃ、２Ａ〜２Ｃ、３の化合物）、その化合物の薬学的に許容される塩、またはその化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４５】
本明細書に説明される化合物および組成物は、培養物中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクソビボで、または対象に、例えば、インビボで投与して、本明細書で以下に説明されるものを含む、様々な障害を治療および／または診断することができる。
【０１４６】
増殖性疾患
いくつかの実施形態では、増殖性疾患を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に説明されるような化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または伸長によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病理学的増殖、２）細胞の正常な位置からの病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病理学的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち、、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、自己免疫疾患である。
【０１４７】
「新生物」および「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、腫瘤の成長が正常な組織の成長を上回り、調整されていない、異常な組織の腫瘤を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長の速度、局所浸潤、および転移に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般的に高分化であり、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を有し、起源の部位に局在化したままである。加えて、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵襲、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を誘発する場合があり、これは、腫瘍の新生物細胞のサブ集団における追加的な遺伝的変化からもたらされ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般的に低分化（退形成）であり、周囲組織への進行性浸潤、侵襲、および破壊を伴う、特徴的に急速な成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に、遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」または「転移する」という用語は、一次腫瘍もしくは原発腫瘍から別の器官もしくは組織への癌細胞の拡散または移動を指し、典型的には、一次腫瘍もしくは原発腫瘍の組織タイプの「二次腫瘍」または「二次細胞腫瘤」の存在によって識別可能であり、二次（転移性）腫瘍が位置する臓器または組織のものではない。例えば、骨に移行した前立腺癌は、転移した前立腺癌であると言われ、骨組織内で増殖する癌性前立腺癌細胞を含む。
【０１４８】
「癌」という用語は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸透し破壊する能力を有する異常細胞の発達によって特徴付けられる疾患のクラスを指す。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ  ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０を参照されたい。例示的な癌には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびそれらの転移が含まれる。本開示の方法はまた、非固形癌の治療にも有用である。例示的な固形腫瘍には、肺、乳房、リンパ球、消化器（例えば、結腸）、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路、または精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺および卵巣などの、様々な器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）が含まれる。例示的な腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が含まれる。他の例示的な癌には、以下が含まれる：急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；エイズ関連リンパ腫；エイズ関連の悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児；脳腫瘍、脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、消化管；副腎皮質癌；癌、膵島細胞；原発不明癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児；脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；大腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；生殖細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視覚経路および視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視覚経路グリオーマ、小児；眼内黒色腫；膵島細胞癌（膵臓内分泌）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄、小児；白血病、慢性リンパ球；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇癌および口腔癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児（原発性���；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、エイズ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン病、成人；リンパ腫、ホジキン病、小児；リンパ腫、妊娠中のホジキン病；リンパ腫、非ホジキン病、成人；リンパ腫、非ホジキン病、小児；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン病；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム型；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；オカルト原発性転移性扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；上咽頭癌；鼻咽頭癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児；口腔および唇癌；中咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、膵島細胞；副鼻腔癌および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝癌、成人；原発性肝癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児；腎盂および尿管、移行上皮癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫、成人；軟部肉腫、小児；オカルト原発性転移性扁平上皮癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣腫瘍；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎Ｐおよび尿管の移行上皮癌；絨毛腫瘍、妊娠；原発不明部位、小児癌、小児の希少癌；尿管および腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視覚経路および視床下部神経膠腫、小児；外陰癌；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍。前述の癌の転移もまた、本明細書に説明される方法によって治療または予防することができる。
【０１４９】
癌の併用療法
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１つ以上の追加的な癌の治療を投与することをさらに含む。例示的な癌の治療には、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が含まれる。これらの治療の各々の例を、以下に提供する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物は、１つ以上の化学療法で投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤を用いた癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、急速に分裂する細胞一般に影響を及ぼす細胞毒性薬剤を指す。化学療法薬剤は、細胞分裂、例えば、ＤＮＡの重複、または新たに形成された染色体の分離などを、様々な方法で妨げる。化学療法のほとんどの形態は、すべての急速に分裂する細胞を標的化し、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞が一般的にＤＮＡ損傷を修復できる一方で、多くの癌細胞はＤＮＡの損傷を修復できないことから、ある程度の特異性が生じ得る。
【０１５１】
癌療法において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）及びアルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、エンドアムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリマーセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール・ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロフォスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に説明される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬が含まれる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物は、１つ以上の標的療法で投与される。標的治療は、癌細胞の制御解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的治療剤は、概して、癌細胞内にある変異したタンパク質、過剰発現したタンパク質、またはそうでなければ重要なタンパク質における酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにまたアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、典型的には乳癌で使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））、および典型的には様々なＢ細胞悪性腫瘍で使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトリステリモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドリコロマブタ、およびジェムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプト及びデニルウキンジファチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１５３】
標的療法はまた、細胞表面受容体、または腫瘍を包囲している影響された細胞外基質に結合することができる「ホーミングデバイス」として小さなペプチドを包含することもできる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着した放射性核種は、核種が細胞近傍で崩壊する場合、癌細胞を最終的に殺滅させる。このような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の免疫療法で投与される。癌免疫療法は、腫瘍と戦う患者自身の免疫系を誘導するように設計された多様な治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代的な方法には、表在性膀胱癌用のＢＣＢ免疫療法、および腎細胞癌および黒色腫患者の免疫応答を誘発する干渉および他のサイトカインの使用が含まれる。
【０１５５】
ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍の効果において腫瘍をしばしば攻撃することになるので、同種造血幹細胞移植は、免疫療法の形態と見なすことができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のホルモン療法で投与される。一部の癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または阻害することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例には、特定のタイプの乳房癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンを除去またはブロッキングすることは、多くの場合、重要な追加治療である。ある特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は、治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１５７】
肥満および脂肪障害
いくつかの実施形態では、ヒト対象（例えば、子供または成人）に、本明細書に記載される有効量の化合物、薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することによって、ヒト対象における肥満を治療または予防する方法が、提供される。「肥満」とは、対象が３０以上の体格指数を持つ状態を指す。本明細書に記載される多くの化合物を使用して、過体重の状態を治療または予防することができる。「過体重」とは、対象が２５．０以上の体格指数を有する状態を指す。体格指数（ＢＭＩ）およびその他の定義は、“ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ”（１９９８）に従うものである。化合物による処置は、対象の体重が、例えば、少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、または５５％変化させるのに有効な量であり得る。化合物による処置は、対象の体格指数を、例えば、３０、２８、２７、２５、２２、２０、または１８未満まで減少させるのに有効な量であり得る。化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝率、または脂肪沈着、例えば、食欲不振、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリドの上昇および／またはコレステロールの上昇）、ならびに脂肪または脂質代謝の障害を治療または予防するために使用することができる。
【０１５８】
本明細書に記載される化合物または組成物は、プラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）と関連する肥満を治療するために投与することができる。ＰＷＳは、肥満（例えば、病的肥満）に関連する遺伝的障害である。
【０１５９】
本明細書に記載される化合物または組成物は、体脂肪の減少、体脂肪の増加の予防、コレステロールの減少（例えば、総コレステロールおよび／または総コレステロールとＨＤＬコレステロールの比率）、および／またはＰＷＳ関連肥満を有する個人の食欲の減少、ならびに／または糖尿病、心臓血管疾患、および脳卒中などの併存疾患の軽減のために使用することができる。
【０１６０】
高血糖症
高血糖レベルは、グルコース代謝経路に代謝異常を誘発し、ミトコンドリア機能障害を誘発する。これはまた、活性酸素種（ＲＯＳ）を過剰に産生する。細胞内グルコースの上昇は、有毒なグルコース代謝産物ソルビトール、メチルグリオキサル（ＭＧ）、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の蓄積につながり、これは、微小血管合併症、例えば、ＤＮに寄与することが提案されている。小分子ＰＫＭ２活性剤は、高血糖症によって誘発される毒性グルコース代謝物の上昇およびミトコンドリア機能障害を逆転させることが見出された（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１７，２３（６）：７５３−７６２；米国特許第９９２１２２１号）。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物、薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む、対象における高血糖症を治療する方法が、本明細書に提供される。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物、薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む、対象における糖尿病を治療する方法が、本明細書に提供される。本明細書で使用される場合、「糖尿病性疾患」は、糖尿病および前糖尿病ならびに糖尿病の影響を指す。糖尿病とは、身体が十分なインスリンを産生しないか、または細胞が産生されたインスリンに応答しないため、人が高血糖を持つ代謝疾患の群を指す。この高血糖は、ポリ尿素（頻尿）、多渇症（のどの渇き）、および多食症（空腹感の増加）の古典的な症状を引き起こす。糖尿病にはいくつかの型がある。Ｉ型糖尿病は、身体がインスリンを産生しなくなることにより生じ、現在のところ、人はインスリンを注射するか、またはインスリンポンプを着用する必要がある。ＩＩ型糖尿病は、インスリン抵抗性により生じ、細胞が適切にインスリンを使用しない状態にあり、時には絶対的なインスリン欠乏症と組み合わされる。妊娠糖尿病は、これまでに糖尿病と診断されたことがない妊娠中の女性が高血糖値を発症したときに発生する。他の形態の糖尿病として、インスリン分泌の遺伝的欠損に起因する先天性糖尿病、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、高用量のグルココルチコイドにより誘発されるステロイド糖尿病、およびいくつかの形態の一遺伝子性糖尿病、例えば、若年発症成人型糖尿病（例えば、ＭＯＤＹ１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）が挙げられる。前糖尿病は、人の血糖値が標準より高いが、糖尿病と診断されるほどは高くない場合に起こる状態を示す。糖尿病の全ての形態は、長期的合併症のリスクを増加させる。これらは、典型的には、数年後に発症するが、それ以前に診断を受けていない人たちの最初の症状である可能性がある。主な長期的合併症は、血管の損傷に関連する。例示的な糖尿病の影響としては、心臓血管疾患、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、脳卒中および末梢血管疾患、微小血管合併症（例えば、微小血管への損傷）、糖尿病性網膜症（すなわち、眼の網膜における血管形成における糖尿病の影響）、糖尿病性腎症（すなわち、腎臓における糖尿病の影響）、糖尿病性神経障害（例えば、神経系への糖尿病の影響、最も一般的には足のしびれ、うずき、および痛みを引き起こし、感覚の変化による皮膚損傷のリスクも増加させる）、糖尿病性足潰瘍、およびＸ症候群が挙げられる。ある特定の実施形態では、「糖尿病性疾患」には、高血糖症、高インスリン血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害状態、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、およびＸ症候群から選択される１つ以上を含む。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、対象における活性酸素種（ＲＯＳ）および／またはグルコース代謝物（例えば、ソルビトール、メチルグリオキサル（ＭＧ）、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ））のうちの少なくとも１つを低下させるために使用することができる。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、微小血管合併症を治療するために使用することができる。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、ＤＮを治療するために使用することができる。ある特定の実施形態では、ＤＮの治療は、食欲の変化、睡眠の変化、血清中のタンパク質、衰弱、および／または吐き気を含むが、これに限定されない、ＤＮと関連する任意の症状の軽減を含み得る。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、本方法は、ＤＮ保護因子のうちの１つ以上のレベルまたは活性を増加させる、治療有効量の１つ以上の二次薬剤を対象に投与することをさらに含む。例示的なＤＮ保護因子としては、ＳＯＤ１−スーパーオキシドディスマターゼ；ＴＰＩ１−トリオセリンイソメラーゼアイソフォーム２；ＳＯＲＤ−ソルビトールデヒドロゲナーゼ；ＡＬＤＯＡ−アルドラーゼＡ、フルクトース二リン酸；ＧＡＰＤＨ−グリセルアルデヒド三リン酸デヒドロゲナーゼ；ＰＫＭ−ピルビン酸キナーゼアイソザイムＭ１／Ｍ２；ＥＮＯ１−アルファエノラーゼ；ＦＧＢ−フィブリノゲンベータ鎖；ＳＥＬＥＮＢＰ１−セレン結合タンパク質１；ＰＥＢＰ１−ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質１；ＣＲＹＬ１−ラムダクリスタリンホモログ（米国特許第９９２１２２１号、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。二次薬剤は、保護因子のレベルもしくは活性を、少なくとも５０％、１００％（１倍）、１１／２倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍以上増加させ得るか、またはリスク因子のレベルもしくは活性を、少なくとも５０％、１００％（１倍）、１１／２倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍以上減少させ得る。ある特定の実施形態では、提供される方法は、微小血管合併症の発生から保護される対象における、保護因子のレベルまたは活性を、本質的にそのレベルまたは活性にすることを含む。「本質的にそのレベル内では」は、対照値の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％以内であることを指す。二次薬剤は、小分子、保護因子もしくはその生物学的に活性なバリアント（例えば、断片）を含むタンパク質、または保護因子もしくはその生物学的に活性なバリアント（例えば、断片）を含むタンパク質をコードする核酸であり得る。保護因子のタンパク質の生物学的に活性なバリアントはまた、最大で１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または１００個のアミノ酸欠失、付加、または置換、例えば、保存的アミノ酸置換とは異なるアミノ酸配列を含む、完全長の未成熟および成熟形態またはその断片も含まれる。ＤＮ保護因子のタンパク質の生物学的に活性なバリアントはまた、完全な長さの成熟もしくは前駆体ヒトＰＥＢＰ１タンパク質（または本明細書で特定された他のバイオマーカー）もしくはその断片と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％同一であるバリアントも含み得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、治療のための対象を選択することをさらに含む。例えば、対象が、ＤＮを有するもしくはそれを発症するリスクがある対象、例えば、糖尿病、例えば、１型もしくは２型糖尿病を有する対象、または例えば、代謝症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、脂質異常症を有する前糖尿病である対象、または例えば、２５以上のＢＭＩを有する過体重もしくは肥満である対象である場合、この対象を、選択することができる。場合によっては、対象が、１型および／もしくは２型糖尿病を有するまたはそれを発症するリスクがある場合、この対象を、選択することができる。場合によっては、対象が、例えば、糖尿病を治療するために、インスリンを摂取しているまたはそれを摂取する予定がある場合、この対象を、選択することができる。
【０１６８】
心臓血管性疾患は、慢性炎症疾患である。グルコース取り込みの増加および解糖流量は、ミトコンドリアの活性酸素種を促進する。ＲＯＳは、ＰＫＭ２の二量体化を促進し、その核転座を可能にする。核ＰＫＫ２は、タンパク質キナーゼとして機能し、ＩＬ−６およびＩＬ−１βの産生を促進する。これは、全身性および組織炎症をもたらす。解糖の減少、ＰＫＭ２の四量体化の実施は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）マクロファージの炎症性表現型を修正することが見出された（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１６，２１３（３）：３３７−３５４）。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物、薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む、対象における心臓血管疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物または組成物は、対象における血漿グルコースレベルを低下させることができる。本出願で定義されるように、「心臓血管疾患」は、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、糸球体性硬化症、慢性腎不全、冠状動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄内皮機能障害、血管コンプライアンス障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）、およびうっ血性心不全を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、心臓血管疾患は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、対象におけるミトコンドリアの活性酸素種（ＲＯＳ）を低下させるために使用することができる。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物、薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む、対象における自己免疫疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。ＰＫＭ２の活性化は、ＬＰＳ誘導炎症性Ｍ１マクロファージの表現型を減衰させる一方で、Ｍ２マクロファージの典型的な形質を促進することが見出された。さらに、ＴＥＰＰ−４６によるＰＫＭ２の活性化は、インビボでＬＰＳおよびＩＬ−１βの産生を阻害する一方で、ＩＬ−１０の産生を促進することが見出された。（Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２０１５，２１（１）：６５−８０）したがって、ＰＫＭ２活性化因子は、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１０産生を促進することによって、自己免疫疾患を治療するのに有用であり得る。
【０１７１】
「自己免疫疾患」は、通常体内に存在する物質および組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答から生じる疾患を指す。例示的な自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーシス、乾癬、全身性潰瘍、全身性潰瘍、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、硬皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェイゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、レイター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
組成物および投与経路
本明細書に詳述される組成物は、本明細書に詳述される化合物（例えば、本明細書に記載される化合物）、ならびに存在する場合、疾患または疾患症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に記載されるものを含むさらなる治療剤を含む。
【０１７３】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書で提供される化合物と共に患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体またはアジュバントを指す。
【０１７４】
本明細書で提供される薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−［１］−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似の高分子送達マトリックスなどの薬学的剤形において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的にグリセリドの混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。［１］−、［２］−、および［３］−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−［４］−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化された誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を亢進するために有利に使用することができる。
【０１７５】
薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣に、または植え込まれた貯蔵器を介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。薬学的組成物は、何らかの従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有することができる。場合によっては、製剤のｐＨは、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を亢進するために、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝液を用いて調整することができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内への注射または注入技術を含む。
【０１７６】
薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性の懸濁剤、分散剤および液剤を含むが、これらに限定されない、何らかの経口的に許容可能な剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与については、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤および／またはエマルションが経口投与されるとき、その有効成分は、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせられた油相において懸濁または溶解することができる。所望の場合、ある特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤が、添加され得る。
【０１７７】
本明細書で提供される組成物が、本明細書に記載される式の化合物と、１つ以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含むとき、化合物およびさらなる薬剤は両方とも、約１〜１００％の投薬量レベルで存在するべきであり、単剤療法で通常投与される投薬量の約５〜９５％であることがより好ましい。さらなる薬剤は、本明細書で提供される化合物から複数回投与レジメンの一部として別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、本明細書で提供される化合物と一緒に単一組成物で混合された単一剤形の一部であってもよい。
【０１７８】
本明細書に記載される化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下により、または、経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜、局所、眼科用調製物中、または吸入により、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与量で、あるいは、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量、４〜１２０時間毎に、または特定の薬剤の要件に従って、経口投与することができる。本明細書の方法は、望ましいまたは明記された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本明細書で提供される薬学的組成物は、１日当たり約１〜約６回、または代替的に連続注入として投与される。こうした投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて異なる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。代替的に、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【表Ａ−１】
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【表Ａ−２】
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【０１７９】
一般的な実験
以下の実施例では、化学試薬は、商業的供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ等）から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００〜３００個のシリカゲル粒子を有するカラムを用いて、Ｅｚ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ  ＩＩＩで実施した。分析及び分取薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ  ２５４（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ａｎｂａｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−３００またはＡＭＸ−４００  ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して記録した。化学的シフトは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）から、百万分率（ｐｐｍ、δ）のｅｔｅｒｏ（ＥＳＩ）で報告した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ、コラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ４．６ｍ×５０ｍｍ、５Ｍ、移動相Ａ：水中の０．１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．５  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）で実行した。
【０１８０】
本明細書に説明される実験において使用されるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
方法１：
計器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０ＡＨＴ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
流速：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
方法２：
計器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０ＡＨＴ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
流速：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
【０１８１】
本明細書に説明される実験において使用される分取ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
計器：Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５Ｂ／２７６７
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０１．％のＦＡ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ
流速：２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
【０１８２】
実施例１．スキームＥ１を用いた化合物Ｅ１−ｖｉｉの調製
【化５０】
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ここで、Ｒｅ１は、任意で置換されたアルキル（例えば、Ｃ１−３アルキル）であり、Ｑは、本発明の第１〜２６の実施形態のいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｑ’は、さらに官能基化されたＱであり、Ｘは、脱離基（例えば、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、Ｏｍｓ、またはＯｔｓ）である。チアゾール５−カルボアルデヒドＥ１−ｉを、２−アジドアセテートを用いて縮合し、式Ｅ１−ｉｉの化合物を得る。化合物Ｅ１−ｉｉを、加熱したｏ−キシレン中で環化し、Ｅ１−ｉｉｉの二環系を得て、続いてアミノ基のメチル化およびそれに続く酸化によって、化合物Ｅ１−ｉｖを得る。化合物Ｅ１−ｉｖを、ヒドラジンと反応させ、続いて環化して、Ｅ１−ｖの化合物を得る。化合物Ｅ１−ｖを、Ｘ−ＣＨ２−Ｑなどの求核体と反応させて、Ｅ１−ｖｉを得ることができ、これをさらに官能基化して、Ｑ’を有するＥ１−ｖｉｉを得ることができる。
【０１８３】
実施例１Ａ．６−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化５１】
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ステップＡ．エチル（Ｚ）−２−アジド−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）アクリレート。約−１０℃〜約−５℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（８０３ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびエチル２−アジドアセテート（１．５３ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を、温度を０℃未満に維持しながら約１時間攪拌し、次いで室温に加熱して、さらに２時間攪拌した。得られた混合物を、０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５００ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．エチル２−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。ｏ−キシレン（５ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−２−アジド−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）アクリレート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により直接精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率４９．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．エチル２，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル２−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３６．５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌し、続いてＣＨ３Ｉ（４７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペンタン／酢酸エチル＝６／１）により精製して、所望の生成物（１２４ｍｇ、収率７２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．エチル６−ホルミル−２，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル２−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１２２．５μＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次いで０℃の飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペンタン／酢酸エチル＝５／１）により精製して、所望の生成物（５７ｍｇ、収率５０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。２−エトキシエタノール（２ｍＬ）中のエチル６−ホルミル−２，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（５３．７μＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペンタン／酢酸エチル＝５／１）により精製して、所望の生成物（４９ｍｇ、収率９８．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．６−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（４９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（５０．８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌し、続いて１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（３４．９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ペンタン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【０１８５】
実施例１Ｂ．１−（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）尿素の合成
【化５２】
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ステップＡ．２，４−ジメチル−６−（３−ニトロベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（１９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率６２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．６−（３−アミノベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。Ｎ２下のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２，４−ジメチル−６−（３−ニトロベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下で、４０℃で１２時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物（８０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，，１Ｈ），６．５７−６．３２（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ．１−（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）尿素。ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の６−（３−アミノベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＣＮ（１６０ｍｇ、ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ＝２ｍＬ：４ｍＬ中）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（４ｍｇ、収率５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
実施例１Ｃ．２，４−ジメチル−６−（３−（メチルアミノ）ベンジル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化５３】
2020531432.tif 000077
ステップＡ．Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）フェニル）カルバメート１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（３−アミノベンジル）−２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率７６．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）フェニル）（メチル）カルバメート。０℃の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）フェニル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌し、続いてＭｅＩを滴加した。得られた混合物を、０〜５℃で３時間攪拌し、次いで冷たい飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（７０ｍｇ、収率７５．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．２，４−ジメチル−６−（３−（メチルアミノ）ベンジル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）フェニル）
（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２５ｍｇ、収率４６．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ）。
【０１８７】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表４】
2020531432.tif 000078
【０１８８】
実施例１Ｄ．６−（３−ヒドロキシベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化５４】
2020531432.tif 000079
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（１９５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１５．６ｍｇ、収率３０．７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．７８−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２７８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表５】
2020531432.tif 000080
【０１９０】
実施例１Ｅ．６−［３−（１−アミノ−エチル）−ベンジル］−２，８−ジメチル−６，８−ジヒドロ−３−チア−１，５，６，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オンの合成
【化５５】
2020531432.tif 000081
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−（３−アセチルベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（１０９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３５℃で１３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、収率４０．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）。
【０１９１】
実施例１Ｆ．６−（３−（アミノメチル）ベンジル）−２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化５６】
2020531432.tif 000082
ステップＡ．２−（３−（ブロモメチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（０．９１８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０３ｇ、７．４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率６７．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２−（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（３−（ブロモメチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６６．７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３．６ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率５６．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６−（３−（アミノメチル）ベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、９８重量％、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、収率５２．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
実施例１Ｇ．６−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化５７】
2020531432.tif 000083
ステップＡ．メチル４−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）安息香酸。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３０分間攪拌し、続いて０℃でメチル４−（ブロモメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で１８時間攪拌し、次いで氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、７４．６１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．６−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３  ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下で、０℃で３０分間攪拌し、次いでＮａＳＯ４−１０Ｈ２Ｏでクエンチして、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（３ｍｇ、３．２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表６−１】
2020531432.tif 000084
【表６−２】
2020531432.tif 000085
【０１９４】
実施例１Ｈ．６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジメチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化５８】
2020531432.tif 000086
ステップＡ：６−（（６−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で完了するまで攪拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、収率３４．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−（（６−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で完了するまで攪拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、収率３４．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例１Ｉ．  ６−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化５９】
2020531432.tif 000087
ジオキサン（２ｍＬ）中の２，４−ジメチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、４０重量％）、およびＮＨ３（０．７５ｍＬ、３３重量％）の混合物を、５０℃で１時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（４．４０ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
実施例２．スキームＥ２を用いた式Ｅ２−ｖｉｉの化合物の調製
スキームＥ２
【化６０】
2020531432.tif 000088
ここで、Ｘａは、脱離基（例えば、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、Ｏｍｓ、またはＯｔｓ）であり、Ｘｂは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、ｎ１は、０または１であり、Ｍは、水素（例えば、ヘック反応のための）または有機金属錯体（例えば、ボロン酸もしくはピナコホウ素錯体などの有機ホウ素錯体、−Ｓｎ（Ｂｕｔ）３などの有機スズ錯体、−Ｚｎ（ハロゲン）などの有機亜鉛錯体）であり、ＱおよびＲ２は、本発明の第１〜２６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。特定の実施形態では、ＱおよびＲ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物、または任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアルキルである。実施例１における式Ｅ１−ｖの化合物の合成と同様に、化合物Ｅ２−ｉｖは、いくつかの修正とともに、チアゾールアルデヒドＥ２−ｉから合成することができる（例えば、化合物Ｅ２−ｉｉのＭｓＣｌとの反応と、それに続く脱離によって、化合物Ｅ２−ｉｉｉを得ることができ、三環系は、２−メトキシエタノール中のＡｃＯＨ触媒を用いて形成することができる）。化合物Ｅ２−ｉｖの置換およびハロゲン化（例えば、ＬｉＨＭＤＳの存在下でのＣＢｒ４もしくはＣｌ３ＣＣＣｌ３、またはｔ−ＢｕＯＫおよびトルエンの存在下での１，２，３，４，５−ペンタフルオロ−６−ヨードベンゼン）は、化合物Ｅ２−ｖｉを提供する。化合物Ｅ２−ｖｉの、触媒の存在下での有機金属とのカップリング反応は、化合物Ｅ２−ｖｉｉまたはＥ２−ｖｉｉｉをもたらす。Ｅ２−ｖｉの、求核体（Ｎｕ）との直接求核反応により、化合物Ｅ２−ｉｘを生成することができる。
【０１９７】
実施例２Ａ．２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化６１】
2020531432.tif 000089
ステップＡ．エチル２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−５−イル）プロパノエート。ナトリウム（１２．２ｇ、０．５３１ｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、室温でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を−２０℃に冷却し、その後、温度を−２０℃〜−１５℃に維持しながら、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アジド酢酸エチル（６８．５ｇ、０．５３１ｍｏｌ）およびチアゾール−５−カルボアルデヒド（２０．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、反応化合物を、−２０℃でさらに１時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）中に注いだ。得られた混合物を、ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜５／１〜１／１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３４ｇ）をペールとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．エチル（Ｚ）−２−アジド−３−（チアゾール−５−イル）アクリレート。−３５℃の乾燥ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のエチル２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−５−イル）プロパノエート（１０３ｇ、０．４２６ｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＭｓＣｌ（１４６ｇ、１．２８ｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３０１ｇ、２．９８ｍｏｌ）を、温度を−３５℃〜−３０℃に維持しながら滴加した。添加後、反応混合物を、−３０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）中に注いだ。得られた混合物を、ＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水性ＨＣｌ（１Ｍ）および塩水で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８２．０ｇ、収率８６．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ〜Ｅ  エチル４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート、エチル４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート、およびエチル６−ホルミル−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートを、実施例１Ａの手順と同様に合成した。
ステップＦ．エチル（Ｅ）−６−（ヒドラゾノメチル）−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート。室温の２−メトキシエタノール（５０ｍＬ）中のＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、９８％、４０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、エチル６−ホルミル−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０滴のＡｃＯＨを添加した。反応混合物を、混合物が透明になるまで、室温で約３０分間攪拌した。得られた混合物を、攪拌しながら水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。室温の２−メトキシエタノール（５０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−６−（ヒドラゾノメチル）−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（４．８ｇ、０．１９ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（２０滴）を添加した。反応懸濁液を、１０５℃で３時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、所望の生成物の第１のバッチを得た。濾液を、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、所望の生成物の第２のバッチを得た。所望の生成物の合わせた２つのバッチ（２．５ｇ）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＨ．６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で３時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（２ｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＩ．２−ヨード−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。室温のトルエン（３０ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（６８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１，２，３，４，５−ペンタフルオロ−６−ヨードベンゼン（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１３５℃で４時間攪拌し（油浴は予熱した）、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製して、所望の生成物（１ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＪ．（４−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド。２５ｍＬの３口丸型丸底フラスコに、Ｚｎ粉末（１３００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、高真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＴＭＳＣｌ（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および１，２−ジブロモエタン（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、室温でシリンジを介して添加した。懸濁液を、３０分間６５℃に加熱して、次いで０℃に冷却し、続いて１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌した。上清液を、次のステップに直接使用した。
ステップＫ．２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。２５ｍＬの３口丸底フラスコに、２−ヨード−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５．４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。フラスコを、高真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。（４−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６ｍＬ）の上清液を、シリンジを介してフラスコに添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で、６５℃で０．５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。標準的なアミノ基の保護および脱保護は、適切な場合に使用することができる。アミノ保護基の例には、ＳＥＭが含まれるが、これに限定されない。ＳＥＭの脱保護は、ＴＦＡおよびＤＣＭ中で行うことができる。
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【表７−４】
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【表７−５】
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【表７−６】
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【表７−７】
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【表７−８】
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【０１９９】
実施例２Ｂ。  ２−ベンジル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化６２】
2020531432.tif 000098
ステップＡ。  エチル２−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。  無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３２０ｍｇ、油中６０％、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、続いてＭｅＩ（８５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温でさらに２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（９５０ｍｇ、収率８２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  エチル２−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。  Ｎ２下の乾燥ＴＨＦ中のエチル２−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル亜鉛ブロミド（２０ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を、６５℃で１時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率８０．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  エチル２−ベンジル−６−ホルミル−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。  １，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中のエチル２−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（６１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を、一晩還流し、次いで冷却して、氷水中に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．  ２−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  ２−エトキシエタノール（３ｍＬ）中のエチル２−ベンジル−６−ホルミル−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボンキシレート（１４０ｍｇ、粗製物）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、９８％ｗｔ）を添加した。反応混合物を、１１０℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。沈殿物を、濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物（６０ｍｇ、２つのステップにわたって収率１０．１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ２−ベンジル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］  ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  Ｎ２下のＤＭＡ（１ｍＬ）中の２−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で３時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（８ｍｇ、収率１１．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
実施例２Ｃ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化６３】
2020531432.tif 000099
ステップＡ．  ４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）  −４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを、実施例２Ａと同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−ヨード−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを、実施例２Ａと同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ２−ベンジル−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。亜鉛粉末（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中にＮ２下で懸濁し、続いて１，２−ジブロモエタン（０．０１ｍＬ）を添加した。混合物を、６５℃で５分間加熱し、続いてクロロトリメチルシラン（０．０１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、６５℃でさらに１５分間加熱して、次いで０℃に冷却し、続いて無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ブロモメチル）ベンゼン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を、６５℃で１時間攪拌し、次いで冷却して、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中約１Ｍ）を得、これを次のステップで直接使用した。Ｎ２下の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ヨード−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および上記のベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（５ｍｌ、１Ｍ）を順に添加した。得られた混合物を、６５℃で１時間加熱し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／２）により精製して、所望の生成物（２３０ｍｇ、収率８２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：  ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ２−ベンゾイル−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジル−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、空気下で、５０℃で４時間攪拌し、次いで水中に注いだ。沈殿物を、濾過により収集し、ＰＥで洗浄して、高真空下で乾燥し、所望の生成物（１００ｍｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ：  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）  エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  氷浴下の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（０．６ｍＬ、１．５Ｍ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ中の２−ベンゾイル−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、１時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、収率２９．４％）を油として得た。ＬＣＭＳ：  ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＴＦＡ／ＴＥＳ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合溶液中の、２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５ｍｇ、収率２２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０２０１】
副生成物である４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（１−フェニルエチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンもまた、分取ＨＰＬＣによって得た。
【化６４】
2020531432.tif 000100
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，３Ｈ）。
【表８−１】
2020531432.tif 000101
【表８−２】
2020531432.tif 000102
【０２０２】
実施例２Ｄ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化６５】
2020531432.tif 000103
ステップＡ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−ベンゾイル−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−ベンゾイル−４−メチル−６−（（１  −（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、収率５２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。氷浴下の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（０．２２ｍＬ、１．５Ｍ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ中の６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−ベンゾイル−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、３０分間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（８ｍｇ、収率２５．８％）を得た。ＬＣＭＳ：  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。
【表９−１】
2020531432.tif 000104
【表９−２】
2020531432.tif 000105
【０２０４】
実施例２Ｅ．  ２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化６６】
2020531432.tif 000106
ステップＡ．  ２−ベンゾイル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、空気中で、室温で一晩攪拌し、次いで水中に注いだ。沈殿物を、濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率５１．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ．２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ  ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１５分間攪拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（１３ｍｇ、収率６４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。
【表１０−１】
2020531432.tif 000107
【表１０−２】
2020531432.tif 000108
【０２０６】
実施例２Ｆ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）
メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化６７】
2020531432.tif 000109
ステップＡ．  ２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）を、実施例２Ｅと同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、実施例２Ｄと同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例２Ｇ．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキシレートの合成
【化６８】
2020531432.tif 000110
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ヨード−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−１（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＴ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＣＯ下で、８５℃で１２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２ｍｇ、収率５．８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９５−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
同様の反応を、２−クロロ−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを用いて実施し、これは、２−メトキシ−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを主要な副生成物として生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【化６９】
2020531432.tif 000111
【０２０９】
実施例２Ｈ．  ２−（フルオロ（フェニル）メチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化７０】
2020531432.tif 000112
−７８℃未満のＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（２．５ｍｇ、収率１２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：  ４３５。（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
実施例２Ｉ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（アミノ（フェニル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化７１】
2020531432.tif 000113
ステップＡ．  （Ｚ）−２−（（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ベンゾイル−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１２３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間、封管中で攪拌した。次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率３９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｂ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（アミノ（フェニル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン  ＴＦＡ.（３ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの攪拌混合物に、Ｚｎ（４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（４．６ｍｇ、収率１４．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。
【表１１−１】
2020531432.tif 000114
【表１１−２】
2020531432.tif 000115
【０２１２】
実施例２Ｊ．  Ｎ−（（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化７２】
2020531432.tif 000116
ステップＡ．  Ｎ−（（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）
アセトアミド。ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（アミノ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で１時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物（３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  Ｎ−（（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ  −チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド。Ｎ２下で、ＭｅＯＨ  （３ｍＬ）中のＮ−（（６（（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２３℃で３０分間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２．０ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｔ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
実施例２Ｋ．  ２−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ￥［５’，４’：４，５］ピロロ￥［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化７３】
2020531432.tif 000117
ステップＡ．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。トルエン（３ｍＬ）中の２−ベンゾイル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジチオール（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で４時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（少量）の混合物に、Ｐｙ．ＨＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、室温で２時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、固形分（５０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／２ｍＬ）中の上記の固形分（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２下で、室温で４０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物（７ｍｇ、収率３６．８％）を得た。ＬＣＭＳ：  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
実施例２Ｌ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（１−フェニルシクロ−プロピル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化７４】
2020531432.tif 000118
ステップＡ．  ４−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ベンジル−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの混合物に、１，２−ジブロモエタン（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、続いてＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（２６ｍｇ、収率４４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：  ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、２ｍＬ）中の４−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ：  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例２Ｍ．  ３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミドの合成。
【化７５】
2020531432.tif 000119
ステップＡ．３−（（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成  −４０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（（４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）
ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１．０３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１．２４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下した。反応混合物を、−４０℃で２時間攪拌し、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、収率８０．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成  トルエン  （２ｍＬ）中の３−（（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、収率７１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミドの合成。  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で一晩攪拌した。反応物を、飽和  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製し、３−（（２，４−ジメチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロール［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド（１０ｍｇ、収率１５．７％  ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例２Ｎ．  ２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化７６】
2020531432.tif 000120
ステップＡ．  ３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成  ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＨＰ（０．５６ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和  ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  （Ｅ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成  窒素下で、トルエン（３ｍＬ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）  およびＰｄ（ＰＢｕ３）２（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ中３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（オキサン−２−イル）−３−［（Ｅ）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール（６０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６３６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、５０℃で一晩攪拌した。懸濁液を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜１００のＥｔｏＡｃ）により精製し、４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．  ２−ヨード−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  トルエン（１０ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ペンタフルオロヨードベンゼン（０．５０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２０９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下で、１３５℃で２時間攪拌した。混合物を、室温に冷却して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−ヨード−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  （Ｅ）−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  窒素下で、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ヨード−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール（３００  ｍｇ，  ０．９９  ｍｍｏｌ）  の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｅ）−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−４Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応物を、Ｈ２下で、室温で６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｇ．  ２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  エタノール（２ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和  ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ）。
【表１２】
2020531432.tif 000121
【０２１８】
実施例２Ｏ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化７７】
2020531432.tif 000122
ステップ  Ａ．  エチル５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成  メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（４−メトキシベンジル）ヒドラジンジヒドロクロリド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で５時間攪拌した。次いで、混合物を、水性  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１．１ｇのエチル−５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。
ステップＢ．  ５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成  メタノール（１０ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（８００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  １−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの合成  ５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物を、２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）中で溶解し、６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、１２０ｍｇの１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．  Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル（６−（（２−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメートの合成  ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オル（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を、５℃で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−６−（（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を、室温で１６時間攪拌し、次いで１Ｍの水性クエン酸中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
（６−（（２−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル（６−（（２−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−４−メチル−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇの２−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
実施例３．  スキームＥ３を用いた式Ｅ３−ｉｉの化合物および誘導体の調製
スキームＥ３  
【化７８】
2020531432.tif 000123
【化７９】
2020531432.tif 000124
化合物Ｅ３−ｉｉは、化合物Ｅ３−ｉおよびトリブチル（ビニル）スタンナン間のスチル反応により合成することができる。触媒の存在下でのＥ３−ｉｉのヘック反応（例えば、Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２などのパラジウム触媒、ＤＭＦ）、続いてアルケニル基の還元により、化合物Ｅ３−ｉｘを生成することができる。あるいは、化合物Ｅ３−ｉｉの標準的な水素化により、化合物Ｅ３−ｉｉｉを生成する。化合物Ｅ３−ｉｉのヒドロホウ素化、続いて過ホウ酸ナトリウムでの酸化により、生成物Ｅ３−ｖｉｉを得る。化合物Ｅ３−ｉｉの、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）および過ヨウ素酸ナトリウムでの直接酸化により、アルデヒドＥ３−ｉｖを提供する。アルデヒドＥ３−ｉｖの求核付加により、生成物Ｅ３−ｖを得る。化合物Ｅ３−ｉｖの水素化ホウ素ナトリウムでの標準的な還元により、化合物Ｅ３−ｖｉを得る。化合物Ｅ３−ｉｖの還元的アミノ化により、化合物Ｅ３−ｖｉｉｉを得る。ここで、ＱおよびＲ２は、本発明の第１〜２６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりである。特定の実施形態では、ＱおよびＲ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物、または任意で置換されたヘテロシクリルである。
【０２２０】
実施例３Ａ．  ２−エチル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化８０】
2020531432.tif 000125
ステップＡ．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で一晩攪拌し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／２）により精製して、所望の生成物（４１０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ  Ｂ．  ２−エチル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  Ｎ２下のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２下で、室温で１時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物（５ｍｇ、収率１６．７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０２２１】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。
【表１３】
2020531432.tif 000126
【０２２２】
実施例３Ｂ．  ２−（ヒドロキシメチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化８１】
2020531432.tif 000127
ステップＡ．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド。ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（０．２７ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（触媒）を添加した。混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率３１．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ．  ２−（ヒドロキシメチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  メタノール（２ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１０ｍｇ、収率３５．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表１４】
2020531432.tif 000128
【０２２４】
実施例３Ｃ．  ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化８２】
2020531432.tif 000129
ステップＡ．  ２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルマグネシウムクロリド（０．１９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／２）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９７−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。
ステップＢ．  ２−アセチル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、酸化マンガン（ＩＶ）（３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ．  ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−アセチル−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルマグネシウムクロリド（０．０８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０２２５】
実施例３Ｄ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化８３】
2020531432.tif 000130
ステップＡ．  ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。Ｎ２下で、０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−ビニル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）  ＴＨＦ（２Ｍｌ）の混合物に、  ＢＨ３−ＴＨＦ（０．２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、続いて水（１ｍＬ）およびＮａＢＯ３．４Ｈ２Ｏ（１５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、徐々に室温に加温し、その温度で３時間攪拌した。得られた混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の２（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２６  （ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
実施例３Ｅ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化８４】
2020531432.tif 000131
ステップＡ．  ４−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中３０％、２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メチル−（（メチルアミノ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
実施例３Ｆ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（アミノメチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化８５】
2020531432.tif 000132
ステップＡ．  （Ｅ）−４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒドオキシム。０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＯＡｃ（７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で８時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−（アミノメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。酢酸（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒドオキシム（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ粉末（５８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（アミノメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、実施例３Ｄの手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例３Ｇ．  Ｎ−（（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６  −ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化８６】
2020531432.tif 000133
ステップＡ．  Ｎ−（（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メチル）アセトアミド。０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（２５ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  Ｎ−（（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メチル）アセトアミドを、実施例３Ｄの手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例３Ｈ．  Ｎ−（（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【化８７】
2020531432.tif 000134
ステップＡ．  Ｎ−（（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３０．６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（９．２４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。
ステップＢ．  Ｎ−（（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドを、実施例３Ｄの手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例３Ｉ．  ２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  
【化８８】
2020531432.tif 000135
ステップＡ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−ブロモ−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメートの合成  −４０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１．４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（４．５２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−４０℃で３０分間攪拌し、次いで水（４ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜３：１）により精製し、５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−ブロモ−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−ビニル−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメートの合成  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−ブロモ−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（エテニル）スタンナン（５３６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１）により精製し、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−ビニル−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（２−（６−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの合成  ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−ビニル−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製し、２００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの合成  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物を、水素下で、室温で１２時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製し、１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（６−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。０℃のＮ２雰囲気下で、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。８０℃で１時間攪拌した後、混合物を、飽和  ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１０ｍｇの２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．１８−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
実施例４．  化合物Ｅ４−ｖｉｉおよびＥ４−ｖｉｉｉの合成
スキームＥ４
【化８９】
2020531432.tif 000136
【化９０】
2020531432.tif 000137
ここで、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、ＢｒまたはＩ）であり、ＬＧは、脱離基（例えば、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、Ｏｍｓ、またはＯｔｓ）であり、Ｑは、第１〜２６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりであり、  Ｑ’は、さらに官能基化されたＱ（例えば、任意で置換されたアリール、任意で置換されたへテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物、または任意で置換されたヘテロシクリル）である。化合物Ｅ４−ｉのナトリウムメタンチオレートとの芳香族置換反応は、化合物Ｅ４−ｉｉを提供し、これは、化合物Ｅ１−ｉｉｉ〜Ｅ１−ｖｉの合成を使用して化合物Ｅ４−ｖに変換され得る。化合物Ｅ４−ｖのｍＣＰＢＡとの酸化により、化合物Ｅ４−ｖｉおよびＥ４−ｖｉｉをそれぞれ得る。化合物Ｅ４−ｖｉｉｉは、ＱをＱ’にさらに官能基化することにより、Ｅ４−ｖから変換され得る。
【０２３２】
実施例４Ａ．６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  
【化９１】
2020531432.tif 000138
ステップＡ：  エチル４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボンキシレート（５００．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＳＭｅ（２４０．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌し、次いで氷水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４６０ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：  エチル６−ホルミル−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオゾール−５−カルボキシレート。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のエチル４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレー（４６０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（４９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（５５０．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で３時間攪拌し、次いで氷水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製して、所望の生成物（３２０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：  ４−メチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル６−ホルミル−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオゾール−５−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、９８重量％）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで６０℃に一晩加熱して、次いで冷却した。固形分を、濾過により収集し、高真空下で乾燥して、所望の生成物（１８０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１８０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１時間攪拌し、続いて１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（１７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で３時間攪拌し、次いで氷水（１００．０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物（２００．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
上記の手順を使用して、適切な開始材料を使用して以下の化合物を製造した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表１５−１】
2020531432.tif 000139
【表１５−２】
2020531432.tif 000140
【表１５−３】
2020531432.tif 000141
【０２３４】
実施例４Ｂ．  ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化９２】
2020531432.tif 000142
ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の６−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５．０ｍｇ、収率１０．５１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ）。
【０２３５】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。
【表１６】
2020531432.tif 000143
【０２３６】
実施例４Ｃ．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  
【化９３】
2020531432.tif 000144
０℃のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで氷水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物（１５．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
上記の手順を使用して、適切な開始材料を使用して以下の化合物を製造した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表１７−１】
2020531432.tif 000145
【表１７−２】
2020531432.tif 000146
【表１７−３】
2020531432.tif 000147
【表１７−４】
2020531432.tif 000148
【０２３８】
実施例４Ｄ．  ４−（（４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）ベンズアミドの合成
【化９４】
2020531432.tif 000149
ステップＡ：  ４−（（４−メチル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）ベンズアミド。Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）中の４−（（４−メチル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物（２０．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：  ４−（（４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）ベンズアミド。０℃のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−（（４−メチル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）ベンズアミド（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで氷水（１０．０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物（５．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
実施例４Ｅ．  ６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化９５】
2020531432.tif 000150
ステップＡ．  ６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（３−アセチルベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルマグネシウムクロリド（０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで飽和水性  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ．  ６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０．１  ｍｍｏｌ、８５％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで飽和水性  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０２４０】
実施例４Ｆ．  ６−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−  ４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化９６】
2020531432.tif 000151
ステップＡ．  ２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン。ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルピリジン（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、および触媒量のＡＩＢＮ（１００ｍｇ）の混合物を、８０°Ｃで一晩攪拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１）により精製して、所望の生成物（５００ｍｇ）を得た。
ステップＢ．  ６−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間攪拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ピリジン（１９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液および触媒量のＴＢＡＢ（１３ｍｇ）を添加した。混合物を、６０℃で一晩攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ  Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−メチル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート。ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ〜Ｅ：  Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−５−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメートを、実施例４Ｃと同様の手順を使用して合成し、６−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、実施例３Ｇと同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
上記の手順を使用して、適切な開始材料を使用して以下の化合物を製造した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表１８】
2020531432.tif 000152
【０２４２】
実施例４Ｇ．  ６−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化９７】
2020531432.tif 000153
ステップＡ〜Ｂ．  ２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾールおよび６−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、実施例４Ｆと同様に合成した。
ステップＣ．  ６−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＮＭＰ（０．１ｍＬ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．１ｍＬ）中の６−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を、１５０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率３８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．  ６−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。  ０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率５０．１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ６−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、実施例３Ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
上記の手順を使用して、適切な開始材料を使用して以下の化合物を製造した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表１９】
2020531432.tif 000154
【０２４４】
実施例４Ｈ．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化９８】
2020531432.tif 000155
０℃のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで氷水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物（１０．０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。
【表２０−１】
2020531432.tif 000156
【表２０−２】
2020531432.tif 000157
【０２４５】
実施例５．  スキームＥ５を用いた式Ｅ５−ｉｉの化合物および誘導体の合成
スキームＥ５
【化９９】
2020531432.tif 000158
ここで、Ｑは、本発明の第１〜２６の実施形態のうちのいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｎｕは、求核体（すなわち、電子対を求電子体に寄与し、反応に関連して化学結合を形成する化学種）である。Ｎｕ’は、任意で置換されたアルコキシル、任意で置換されたチオール、任意で置換されたアミノ、または任意で官能基化された炭素求核体である。
【０２４６】
実施例５Ａ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ベンジルチオ）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１００】
2020531432.tif 000159
ステップＡ．  ２−（ベンジルチオ）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（９１．２１ｍｇ、７３４．３２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２．３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ベンジルチオ）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ  −チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＣＭ／ＴＦＡ（Ｖ：Ｖ＝３：１）中の２−（ベンジルチオ）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０  ｍｇ、５０．９５μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
実施例５Ｂ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−スルホンアミドの合成
【化１０１】
2020531432.tif 000160
ステップＡ．  ４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−スルホンアミド。ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ：Ｖ＝１：１、１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃で３時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、続いてＮＨ３／ＴＨＦ（５ｍＬ）を、その温度でｐＨ９まで徐々に添加した。得られた混合物を、２０℃で０．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−スルホンアミド。ＤＣＭ／ＴＦＡ（Ｖ／Ｖ＝３／１）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−スルホンアミドの混合物を、２０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ）。
【表２１−１】
2020531432.tif 000161
【表２１−２】
2020531432.tif 000162
【表２１−３】
2020531432.tif 000163
【０２４８】
実施例５Ｃ．  ジメチル  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）マロネートの合成
【化１０２】
2020531432.tif 000164
ステップＡ．  ジメチル２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）マルネート。Ｎ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびジメチルマロネート（９１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間攪拌し、次いで氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１００ｍｇ、収率３６．４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）マロネートを、実施例５Ａと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ）。
【０２４９】
実施例５Ｄ．  メチル２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）酢酸の合成
【化１０３】
2020531432.tif 000165
ステップＡ．  メチル２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）酢酸。Ｎ２下のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のジメチル２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）マロネート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、  飽和水性ＬｉＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で１０分間攪拌し、次いで氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  メチル２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）酢酸を、実施例５Ａのように合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例５Ｅ．  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドの合成
【化１０４】
2020531432.tif 000166
ステップＡ．  ２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）酢酸。Ｎ２下で、０℃のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中のメチル２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水性ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを、実施例５Ａの手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）。
【０２５１】
実施例５Ｆ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2020531432.tif 000167
ステップＡ．  ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。０℃でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３１８ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、続いて０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）により精製して、所望の生成物（１．８５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（８３１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニトリル。０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）  メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＣＮ（７２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキサミド。濃縮Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、とＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
上記の手順を使用して、適切な開始材料を使用して以下の化合物を製造した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表２２】
2020531432.tif 000168
【０２５３】
実施例５Ｇ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2020531432.tif 000169
ステップＡ．  メチル４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキシレート。０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＮａ（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３０重量％）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌し、次いで飽和ＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチして、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８５ｍｇ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボン酸。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで水性ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ５に徐々に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（７０ｍｇ、粗収率８４％）を白色油として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−５−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキサミド。０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（３５ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキサミドを、実施例５Ａの手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
実施例５Ｈ．  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミドの合成
【化１０７】
2020531432.tif 000170
ステップＡ．  ２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセトニトリル。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−フェニルアセトニトリル（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）  エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温でさらに３時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、生成物（６３ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ：  ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−  チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミドを、実施例５Ｆと同様に合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）。
【表２３−１】
2020531432.tif 000171
【表２３−２】
2020531432.tif 000172
【０２５５】
実施例５Ｉ．  ２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの合成
【化１０８】
2020531432.tif 000173
濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセトニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、続いてＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例５Ｊ．  メチル２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセテートの合成
【化１０９】
2020531432.tif 000174
ステップ  Ａ．  メチル２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−フェニルアセテート（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いて４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］
ピリダジン−５−オン（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．メチル２−（６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセテート。ＤＣＭ／ＴＦＡ（Ｖ：Ｖ＝１：１、２ｍＬ）中のメチル２−（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）−２−フェニルアセテート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
上記の手順を使用して、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を生成した。
【表２４−１】
2020531432.tif 000175
【表２４−２】
2020531432.tif 000176
【０２５８】
実施例６．  ６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１１０】
2020531432.tif 000177
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ヨード−６−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（触媒）の攪拌混合物に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で４時間攪拌し、次いで水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
実施例７．  化合物Ｅ７−ｖおよびＥ７−ｖｉｉｉの合成
スキームＥ７
【化１１１】
2020531432.tif 000178
化合物Ｅ７−ｉｉｉおよび化合物Ｅ７−ｉおよび／または化合物Ｅ７−ｉｉとの間の求核芳香族置換により、中間体Ｅ７〜ｉｖを得る。化合物Ｅ７−ｉｖのフェニルスルホニル基の還元により、中間体Ｅ７−ｖを得る。Ｅ７−ｖｉおよび塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＫ、またはＣ２ＣＯ３）の標準的なアルキル化反応を使用して、化合物Ｅ７−ｖｉｉｉを得、ここで、Ｘａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏｍｓ、Ｏｔｓ、Ａｒなどの脱離基であり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物または任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルキルアリール、任意で置換されたアルキルヘテロアリール、任意で置換されたアルケニル、および任意で置換されたアルキニル基である。化合物Ｅ７−ｖｉｉｉはまた、トルエン中のシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）を使用した光延反応により、中間体Ｅ７−ｖから合成することができる。特定の実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたヘテロアリールである。
【０２６０】
実施例７Ａ．  ４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（中間体Ｅ７−ｉ）の合成
【化１１１−１】
2020531432.tif 000179
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、３−クロロ−ベンゾペルオキソ酸（０．７７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨで研和して、４−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（６００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例７Ｂ．  ４−メチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（Ｅ７−ｉｉ）の合成
【化１１２】
2020531432.tif 000180
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（３０ｇ、０．１１９モル、１．０当量）で満たした３口フラスコに、ｍ−ＣＰＢＡ（６１．５ｇ、３当量）を２０℃で３回に分けて添加した。混合物を、３０℃で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳは、出発材料が１００％消費されたことを示した。混合物を、室温に冷却し、別の分量のｍ−ＣＰＢＡ（１．０当量）を添加した。反応混合物を、３０℃で２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳは、Ｅ７−ｉｉ（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋）を示した。混合物を、室温に冷却して、濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。固形分を、濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄して、真空中で乾燥し、５％のＥ７−ｉおよび９５％のＥ７−ｉｉ混合物２８ｇを得た。混合物（２８ｇ）を、ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中に懸濁し、１２０℃〜１３０℃に加熱して、透明な溶液を形成した。次いで、室温に冷却して、固形分を沈殿させた。混合物を濾過し、乾燥して、２３ｇの純Ｅ５−１、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
実施例７Ｃ．  ３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１１３】
2020531432.tif 000181
メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  ０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９０ｇ、０．７２モル）の攪拌溶液に、ＮａＨ（２０．７ｇ、０．８６４ｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた混合物を、最高で室温まで徐々に加温し、１時間攪拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、ＳＥＭＣｌ（１５１．５ｍＬ、０．８４２ｍｏｌ）を滴加した。さらに２時間攪拌を続けてから、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物２１０ｇを得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０２６３】
（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール  ０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（７６０ｍＬ）中のＬＡＨ（１６．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）  の懸濁液に、粗メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７６ｇ）を添加した。得られた混合物を、最高で室温まで徐々に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を、再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５．６ｍＬ）、１０％のＮａＯＨ（１５．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５．６ｍＬ）を連続的に添加した。得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＭＴＢＥ（４×）で洗浄した。合わせた有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物６９．４ｇを得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
３−（ヨードメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール  ０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（３１０ｍＬ）中の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（６１．５ｇ、理論上、０．２６２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（５５．４２ｍＬ、０．３９３ｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２４ｍＬ、０．３１４ｍｏｌ）を添加した。反応物を、最高で室温まで加温し、１時間攪拌してから、ＮａＩ（１９６．５ｇ、１．３１ｍｏｌ、３１０ｍＬのＤＭＦ中）を添加した。得られた混合物を、さらに１時間攪拌し、氷水でクエンチして、ＭＴＢＥ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、７７．５ｇの粗生成物を得て、精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
３−（（フェニルスルフォニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール  ０℃のＮ２雰囲気下で、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（７７．５ｇ、理論上、０．２２９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５３．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加して、０℃で１時間攪拌した。室温に加温した後、反応混合物を、氷水および飽和  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和  ＮａＨＣＯ３および塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、真空下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の２０％〜７０％の酢酸エチル）により精製して、５６．７ｇ得た。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄｄ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０２６６】
実施例７Ｄ．  ４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  
【化１１４】
2020531432.tif 000182
４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。−４０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、続いて乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（５８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間攪拌し、氷冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２．５％のメタノール）で精製して、所望の生成品（８００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）観測：  ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，２Ｈ），０．８８（ｄｄ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２６７】
４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。Ｎ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（０．８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｍＩ２（０．１Ｍ／ＴＨＦ、４５ｍＬ）を氷浴下で滴加した。１０分間攪拌した後、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％のメタノール）で精製して、所望の生成品（３１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ）観測：  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），０．９５（ｔ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６８】
実施例７Ｅ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１１５】
2020531432.tif 000183
ステップＡ．  メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３０５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ添加した。懸濁液を、氷浴下で１５分間攪拌してから、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．０７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温でさらに１時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ（水性）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチル）により精製し、メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１．３２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＡｌ４（１４６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）（１４６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を氷浴下で少しずつ添加した。混合物を、  ０℃で３０分間攪拌した。次いで、懸濁液を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ（水性）中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜６０％の酢酸エチル）により精製し、（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．４−（クロロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃に冷却し、ＮＣＳ（１１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温に加温し、さらに１時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和  ＮａＨＣＯ３（水性）中に注いだ。水溶液を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチル）により精製し、４−（クロロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３０分間、アルゴン下で攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、さらに４時間攪拌した。懸濁液を、室温に冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水性）中に注いだ。層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。３５％のＴＦＡ（１ｍＬ、ジクロロメタン中）中の４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例７Ｆ．  ６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１１６】
2020531432.tif 000184
ステップＡ．  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド：ＮａＨの試料を、Ｎ２下でヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。フラスコを、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）で満たし、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。室温で１．５時間攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（８６４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（８００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＢＨ４（１．３４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、水性  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（１．３ｇ）を得た。
ステップＣ．  ２−（クロロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＣＳ（４６６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。混合物を、水で洗浄し、有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、２−（クロロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ２下で添加した。２０分後、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｅ７−３（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、６０℃のＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、０．５Ｎの  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝５〜６に調整した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）により精製して、４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ６２７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、スキームＥ７および実施例７Ｃ〜７Ｅの手順に従って合成した。
【表２５−１】
2020531432.tif 000185
【表２５−２】
2020531432.tif 000186
【表２５−３】
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【表２５−４】
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【表２５−５】
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【表２５−６】
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【表２５−７】
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【表２５−８】
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【表２５−９】
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【表２５−１０】
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【表２５−１１】
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【表２５−１２】
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【表２５−１３】
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【表２５−１４】
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【表２５−１５】
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【表２５−１６】
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【表２５−１７】
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【表２５−１８】
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【表２５−１９】
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【表２５−２０】
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【表２５−２１】
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【表２５−２２】
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【表２５−２３】
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【表２５−２４】
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【表２５−２５】
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【表２５−２６】
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【表２５−２７】
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【表２５−２８】
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【表２５−２９】
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【表２５−３０】
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【表２５−３１】
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【表２５−３２】
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【表２５−３３】
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【表２５−３４】
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【表２５−３５】
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【表２５−３６】
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【表２５−３７】
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【表２５−３８】
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【表２５−３９】
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【表２５−４０】
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【表２５−４１】
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【表２５−４２】
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【表２５−４３】
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【０２７１】
実施例７Ｆ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１１７】
2020531432.tif 000228
ステップＡ．エチル２−（チアゾール−４−イル）アセテートの合成  ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセテート（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄して、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中８０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル２−（チアゾロ−４−イル）アセテート（４００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ２−（チアゾール−４−イル）エタノールの合成  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル２−（チアゾール−４−イル）アセテート（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、室温で３時間攪拌した。反応物を、飽和  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出して、有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−（チアゾロ−４−イル）エタノール（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１３０（Ｍ＋１）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−６−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  トルエン（５ｍＬ）中の４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（チアゾール−４−イル）エタノール（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＭＢＰ（１０４ｍｇ、０．４  ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄して、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中８０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、６０ｍｇの４−メチル−６−（２−（チアゾロ−４−イル）エチル）−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋１）＋。
ステップＤ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−メチル−６−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和  ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７．５に調整し、ＤＣＭで抽出して、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１０ｍｇの２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（２−（チアゾル−４−イル）エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ）。
【表２６−１】
2020531432.tif 000229
【表２６−２】
2020531432.tif 000230
【０２７２】
実施例８．  化合物Ｅ８−ｖ、Ｅ８−ｖｉ、およびＥ８−ｖｉｉｉの合成
スキームＥ８
【化１１８】
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【化１１９】
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化合物Ｅ８−ｉは、例えばＥ７−ｖ〜Ｅ７−ｖｉｉｉのようにアルキル化または光延反応のいずれかにより、中間体Ｅ８−ｉｉに変換することができる。Ｅ８−ｉｉのｍＣＰＢＡまたはオキソンのいずれかでの酸化により、化合物Ｅ８−ｖおよびＥ８−ｖｉを生成する。Ｅ８−ｖおよびＥ８−ｖｉの両方の化合物はまた、まず酸化により、続いてアルキル化または光延反応により、Ｅ８−ｉから形成することもできる。ここで、Ｘａは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏｍｓ、Ｏｔｓ）であり、化合物Ｅ８−ｖおよびＥ８−ｖｉは、ＬｉＨＭＤＳまたはｔ−ＢｕＯＫを塩基として使用して、化合物Ｅ８−ｖｉｉとの求核芳香族置換反応により、中間体Ｅ８−ｖｉｉｉに変換することができる。化合物Ｅ８−ｘｉは、ＡｌＣｌ３を含むＡｃＯＨまたはＴＥＳ中のＳｍＩ２またはＺｎのいずれか使用して、化合物Ｅ８−ｖｉｉｉから合成することができる。本明細書で使用される場合、Ｒ１は、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物または任意で置換されたヘテロシクリルであり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物または任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルキルアリール、任意で置換されたアルキルヘテロアリール、任意で置換されたアルケニル、および任意で置換されたアルキニル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたヘテロアリールである。
【０２７３】
実施例８Ａ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１２０】
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エチル５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート：乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴｒｔＣｌ（１９２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注いだ。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜４％の酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（粗製物、２４０ｍｇ、１００％）を得た。
（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール：  乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＬＡＨ（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）  を、−３０℃で添加した。反応混合物を、−３０℃で０．５時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を徐々に添加し、反応物をクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の１０％〜１５％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（５４０ｍｇ）を得た。
（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホン酸メチル：  乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＭｓＣｌ（４６ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、所望の生成物（粗製物、１５０ｍｇ）を粘着油として得た。
５−クロロ−３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホン酸メチル（１５０ｍｇ粗製物、０．２６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰｈＳＯ２Ｎａ（１００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（フェニルスルホニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン：  乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０℃で添加した。反応混合物を、室温で１０分間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。以下の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチル）により精製し、所望の生成物Ｅ８−３（７５ｍｇ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ９８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。室温でＮ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｅ８−３（７５ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｍＩ２（５ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いで水でクエンチした。以下の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８４５（Ｍ＋２３）＋。
６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。Ｎ２下で室温のＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（（５−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０６０８  ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。以下の混合物を、水性ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に調整し、８０％のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ中０〜５０％のアセトニトリル）  により精製し、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０−１３．２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
実施例８Ｂ．  ２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１２１】
2020531432.tif 000234
【化１２２】
2020531432.tif 000235
ステップＡ．  ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＭＦ（４ｍＬｌ）中のＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下で添加した。５分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３０％の酢酸エチル）により精製し、４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下で添加した。反応混合物を、一晩攪拌し続けた。溶液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜５０％の酢酸エチル）により精製し、４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を６５℃で添加した。反応混合物を、６５℃で２時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３５％の酢酸エチル）により精製し、所望の生成物４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（Ｅ８−６）（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。実施例８Ａと同様に、化合物Ｅ８−６を、ＳｍＩ２と反応させ、続いてＴＦＡを用いて脱保護し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．３９−７．２（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
実施例８Ｃ．  ２，６−ビス（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１２３】
2020531432.tif 000236
ステップＡ：４−（（フェニルチオ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンチオラートナトリウム（２６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで水（１０．０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３７０ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：  ４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（フェニルチオ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（３７０ｍｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のオキソン（２．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、所望の生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：  ４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。−４０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）
−１Ｈ−インダゾール（１６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴加した。混合物を、この温度で１０分間攪拌し、続いて、−４０℃の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。混合物を、この温度でさらに３０分間、完了するまで撹拌した。得られた混合物を、凍結した飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製し、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ：  ２，６−ビス（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。Ｎ２下で乾燥ＤＣＥ（２ｍＬ）中の４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＴＥＳ（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を、６０℃に３０分間加熱して、次いで、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した（Ｖ：Ｖ＝２０：１、３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例８Ｄ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  
【化１２４】
2020531432.tif 000237
ステップＡ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−メタンスルホニル−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート。無水ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８．３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。続いて、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１１．２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。７０℃で２．５時間、Ｎ２下で撹拌した後、反応混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、有機相を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−メタンスルホニル−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（５．５ｇ）を得た。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）観測：  ５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート。  無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（５０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−４０℃のアルゴン下で添加した。１０分後、混合物を、最高１０℃まで加温し、１時間撹拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（｛４−メタンスルホニル−７−メチル−９−オキソ−３−チア−５，７，１０，１１−テトラアザトリシクロ［６．４．０．０｛２，６｝］ドデカ−１（８），２（６），４，１１−テトラエン−１０−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（９．１ｇ、３５ｍＬのＴＨＦ中１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１０℃でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を、水性  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（６．６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）観測：  ７６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート
ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（３５ｍＬ／５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（６．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｚｎ（２．５５ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）の存在下で４０分間激しく攪拌しながら、５０℃に加熱した。追加の亜鉛を、４０分毎に添加した（２．５５ｇ、２回、ＴＬＣ／ＬＣ−ＭＳにより反応を監視して、副生成物および過還元生成物を回避した）。溶液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を、部分的に蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を、真空下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（３．１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）観測：  ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン  エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（３０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を、８０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過して、固形分を収集し、水中で懸濁して、水性ＮａＨＣＯ３で１０℃で中和した。濾過して、所望の化合物  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）観測：  ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．３３−６．２４（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメートの合成  ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で８時間攪拌した。混合物を、水中に注ぎ、沈殿物を、濾過により収集し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．  ６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−メチル−５−オキソ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中の４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間攪拌して、冷却した。沈殿物を、濾過により収集し、飽和  ＮａＨＣＯ３で中和して、水で洗浄し、乾燥して、５ｍｇの６−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例８Ｅ．  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１２５】
2020531432.tif 000238
ステップＡ．  （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノール。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のジメチルアミン中の（６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３８５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜３５％の酢酸エチル）により精製し、（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  １５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．６−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノール（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＳＯＣｌ２（６６５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）  を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調整した。ＮａＨＣＯ３。次いで、混合物を、ＤＣＭで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  １７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン−２−アミン。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰｈＳＯ２Ｎａ（１．４４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。混合物を、水で洗浄して、有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜２０％の酢酸エチル）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン−２−アミン（３８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）（フェニルスルホニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。実施例８Ａの化合物Ｅ８−１と同様に合成した、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、６０℃のＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して、水および塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）により精製し、２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）（フェニルスルホニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ
［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。室温のＮ２下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）（フェニルスルホニル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｍＩ２（５ｍＬ、ＴＨＦ中の０．１Ｍ）を−４０  ℃で添加した。反応混合物を、−４０℃で１０分間攪拌し、次いで水でクエンチした。以下の混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１．５）により精製し、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ）。
以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、スキームＥ８および実施例８Ｃに従って合成した。標準的な保護および脱保護を、必要に応じて使用することができる。
【表２７−１】
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【表２７−２】
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【表２７−３】
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【表２７−４】
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【表２７−５】
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【表２７−６】
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【表２７−７】
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【表２７−８】
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【表２７−９】
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【表２７−１０】
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【表２７−１１】
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【表２７−１２】
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【表２７−１３】
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【表２７−１４】
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【表２７−１５】
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【表２７−１６】
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【表２７−１７】
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【表２７−１８】
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【表２７−１９】
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【表２７−２０】
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【表２７−２１】
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【表２７−２２】
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【表２７−２３】
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【表２７−２４】
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【表２７−２５】
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【表２７−２６】
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【表２７−２７】
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【表２７−２８】
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【表２７−２９】
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【表２７−３０】
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【表２７−３１】
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【表２７−３２】
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【表２７−３３】
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【表２７−３４】
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【表２７−３５】
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【表２７−３６】
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【表２７−３７】
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【表２７−３８】
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【０２７８】
実施例８Ｆ．  ４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１２６】
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ステップＡ．  ４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  トルエン（１０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＭＢＰ（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄して、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中８０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１）＋。
ステップＢ．４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和  ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中８０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｎ２下で、室温で１５分間撹拌した後、４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の８０〜１００％のＥｔｏＡｃ）により精製し、１１０ｍｇの４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋１）＋。
ステップＤ．  ４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｍＩ２（５ｍＬ、ＴＨＦ中の０．１Ｍ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を、Ｎ２下の室温で１０分間攪拌した。反応溶液を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して、水および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の８０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、６  ｍｇの４−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例８Ｇ．  ４−メチル−６−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１２７】
2020531432.tif 000278
ステップＡ．  ４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（プロパ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモプロプ−１−イン（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１５分間攪拌した。次いで、懸濁液を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、６０ｍｇの４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１８  ｍｍｏｌ）および２−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、窒素下で攪拌した後、反応物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：石油エーテル中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５０ｍｇの４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、１：１）中の４−メチル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｍＩ２（４．２ｍＬ、ＴＨＦ中の０．１Ｍ）を−７０℃の窒素雰囲気下で添加した。５分間撹拌した後、反応物を、水でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和  ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、５ｍｇの４−メチル−６−（プロプ−２−イン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例８Ｈ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−ベンジル−４−エチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  
【化１２８】
2020531432.tif 000279
ステップＡ．  ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル４−エチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  エチル２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８５６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１．５時間攪拌した後、ＥｔＩ（４８３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４−エチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋１）＋。
ステップＢ．  エチル４−エチル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート  ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（３．６ｍｌ）およびＰｈＮＭｅＣＨＯ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、次いでエチル４−エチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１００℃で２時間攪拌した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４−エチル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５カルボキシレート（４００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成。ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の４−エチル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２５０ｍｇの６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）＋。
ステップＤ．  ６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（６５７．５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）により精製し、６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（９０  ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）＋。
ステップＥ．  ６−ベンジル−４−エチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、６−ベンジル−４−エチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１４０ｍｇ、収率９２．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６１（Ｍ＋１）＋。
ステップＦ．  ６−ベンジル−４−エチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＥ（１ｍＬ）中の６−ベンジル−４−エチル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および亜鉛（３６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のを添加した。混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３０ｍｇの６−ベンジル−４−エチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−ベンジル−４−エチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−ベンジル−４−エチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−ベンジル−４−エチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例８Ｉ．  ６−ベンジル−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成−１  
【化１２９】
2020531432.tif 000280
ステップＡ．エチル２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（２６５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で７時間攪拌した。混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋１）＋。
ステップＢ．  エチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＰｈＮＭｅＣＨＯ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃下で添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、エチル２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、混合物を、５０℃で一晩攪拌した。混合物を、飽和  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（２８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ６−ベンジル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）中のエチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（４６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌した。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１００ｍｇの６−ベンジル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ６−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−４−フェニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（メチルチオ）−４−フェニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物を、飽和  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、６−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−４−フェニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋１）＋。
ステップＥ．  ６−ベンジル−４−フェニル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ベンジル−４−フェニル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を、６０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。以下の混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）により精製して、４０ｍｇの６−ベンジル−４−フェニル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．６−ベンジル−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の６−ベンジル−４−フェニル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｍＩ２（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中の０．１Ｍ）を、−７８℃でＮ２下で添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、次いで水でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、６−ベンジル−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０２８２】
実施例８Ｊ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジベンジル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  
【化１３０】
2020531432.tif 000281
ステップＡ．  ４−ベンジル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１．５時間攪拌した後、ＢｎＢｒ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４−ベンジル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（３７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．  ４，６−ジベンジル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のエチル４−ベンジル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４，６−ジベンジル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋１）＋。
ステップＣ．  ４，６−ジベンジル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成−１  宛先  ４，６−ジベンジル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３２０  ｍｇ、  ０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５  Ｍｌ）を加えた  ｍＣＰＢＡ（６５７．５  ｍｇ、３．２  ｍｍｏｌ）。０℃で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、飽和  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４，６−ジベンジル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１）＋。
ステップＤ．  ４，６−ジベンジル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，６−ジベンジル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４，６−ジベンジル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピアゾロ−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７２３（Ｍ＋１）＋。
ステップＥ．  ４，６−ジベンジル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＥ（１ｍＬ）中の６−（（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、酢酸（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および亜鉛（３６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４，６−ジベンジル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋１）＋。
ステップＦ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジベンジル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４，６−ジベンジル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）により精製して、９ｍｇの２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジベンジル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０２８３】
実施例８Ｋ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−ベンジル−４−シクロプロピル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１３１】
2020531432.tif 000282
ステップＡ．  エチル４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（６８７ｍｇ、８ｍｍｏｌ）およびエチル２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（９７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｕ（ＯＡｃ）２（７２７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびビピリジン（６２５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間、空気下で攪拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、収率８８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）＋。
ステップＢ．エチル４−シクロプロピル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（８．６ｍＬ）およびＰｈＮＭｅＣＨＯ（１２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、次いでエチル４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チオアゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１００℃で２時間攪拌した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４−シクロプロピル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（６２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋１）＋。
ステップＣ．  ６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の４−エチル−６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（６２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（７０４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、飽和  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１１０ｍｇの６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１）＋。
ステップＥ．  ６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ベンジル−４−エチル−２−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１００ｍｇの６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７３（Ｍ＋１）＋。
ステップＦ．  ６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（（フェニルスルホニル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｍＩ２（４．５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を−６０℃でＮ２下で添加した。混合物を、−６０℃で１０分間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４０ｍｇの６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋１）＋。
ステップＧ．  ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−ベンジル−４−シクロプロピル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成  ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−ベンジル−４−シクロプロピル−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）により精製して、５ｍｇの２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−ベンジル−４−シクロプロピル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔｔ，１Ｈ），１．４０（ｔｄ，２Ｈ），１．１５（ｔｄ，２Ｈ）。
【０２８４】
実施例８Ｌ．  ４−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１３２】
2020531432.tif 000283
ステップＡ．  エチル６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２７４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２０分間攪拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、エチル６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋１）＋。
ステップＢ．  エチル６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｕＩ（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５２０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中３０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）＋。
ステップＣ．  エチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートの合成  ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和  ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（８００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｄ．  ６−ベンジル−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−１の合成  ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル６−ホルミル−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（４４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を、１００℃に２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、１Ｍの水性  ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、６−ベンジル−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ．  ６−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中６−ベンジル−２−（メチルチオ）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のオキソン（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和  ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、６−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ．  ６−ベンジル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（（フェニルスルホニル）メチル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下で添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。反応物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、６−ベンジル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．  ６−ベンジル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の６−ベンジル−２−（（フェニルスルホニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中６５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５ｍｇの６−ベンジル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０２８５】
実施例９．  化合物Ｅ９−ｖｉおよびＥ９−ｖｉｉの合成
スキームＥ９
【化１３３】
2020531432.tif 000284
化合物Ｅ９−ｉｖは、スキーム９の２つのアプローチ、（ｉ）および（ｉｉ）により合成することができる。アプローチ（ｉ）では、化合物Ｅ９−ｉｉは、実施例７または実施例８に示されるように、アルキル化反応により化合物Ｅ９−ｉから合成することができる。本明細書で使用される場合、Ｘａは、脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｉ、Ｏｍｓ、またはＯｔｓ）である。化合物Ｅ９−ｉｉのＬｉＨＭＤＳおよびＤＭＦとのホルミル化反応は、中間体Ｅ９−ｉｉｉを提供する。Ｅ９−ｉｉｉは、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）と反応して、化合物Ｅ９−ｉｖを提供する。代替的に、アプローチ（ｉｉ）では、化合物Ｅ９−ｉのハロゲン化は、化合物Ｅ９−ｉｘを生成する。化合物Ｅ９−ｉｘは、スチル反応、オゾン分解、および還元を受けて、化合物Ｅ９−ｘを提供する。化合物Ｅ９−ｘは、Ｅ９−ｖｉｉｉでアルキル化して、化合物Ｅ９−ｉｖを提供することができる。スキーム９、（ｉｉｉ）では、化合物Ｅ９−ｉｖは、ハロゲン化を受けて、中間体Ｅ９−ｖを得る（Ｘｂは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンである。）  Ｅ９−ｖの有機スズ、ホウ素、亜鉛またはマグネシウムとの金属（例えばＰｄまたはＣｕ）触媒カップリングは、化合物Ｅ９−ｖｉを提供する。本明細書で使用される場合、化合物Ｅ９−ｖはまた、複合環中の窒素などのいくつかの求核体とも反応して、生成物Ｅ９−ｖｉｉを得ることができる。本明細書で使用される場合、Ｍは、有機金属錯体（例えば、ボロン酸もしくはピナコホウ素錯体などの有機ホウ素錯体、−Ｓｎ（Ｂｕｔ）３などの有機スズ錯体、−Ｚｎ（ハロゲン）などの有機亜鉛錯体）であり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換された炭素環式化合物、または任意で置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されるヘテロアリールである。
【０２８６】
実施例９Ａ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（チアゾール−４−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１３４】
2020531432.tif 000285
ステップＡ．  ４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒドの合成。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２．６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．１４ｍＬ、２．０当量）を−７８℃で加えた。混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２．０４ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、５．０当量）を、上記の混合物に滴加した。混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、ＵＶ＝２５４ｎｍ）は、１つの主要な新規スポットが形成されたことを示した。混合物を、冷たい飽和  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注いだ。次いで、混合物を、室温に加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．６ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１５２．９７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ＵＶ＝２５４ｎｍ）は、出発材料が完全に消費され、１つの主要な新規スポットが形成されたことを示した。反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分で０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液）により精製した。溶出液を、真空中で濃縮し、所望の生成物（３８２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，），６．３６（ｔ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），０．７８（ｔ，２Ｈ），−０．１２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ．  ２−（クロロメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１５０．０ｍｇ、３０２．０２ｕｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（６１．１２ｍｇ、６０４．０４ｕｍｏｌ、８４．０８ｕＬ、２．０当量）の混合物に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（７５．０ｍｇ、３９３．４０ｕｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。混合物を、３０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：４：１、ＵＶ＝２５４ｎｍ）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）  を、混合物に添加した。有機層を、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物（０．１ｇ）を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分の勾配の０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。所望の画分を、真空中で濃縮し、所望の生成物（４０．０ｍｇ、７６．８８ｕｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９０（ｍ，２Ｈ），−０．０９〜−０．０６（ｍ，９Ｈ）。
ステップＤ．  ４−メチル−２−（チアゾール−４−イルメチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成。トルエン（４ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタニル）チアゾール（１１４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で３０分間、ＭＷ反応器中で加熱した。溶液を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０〜５０％の酢酸エチル）により精製し、４−メチル−２−（チアゾール−４−イルメチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｅ９−４）（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−２−（チアゾール−４−イルメチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成。Ｎ２下で室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｅ９−４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取  ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ中０〜９０％のアセトニトリル）により精製し、所望の生成物（３．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
実施例９Ｂ．  ２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１３５】
2020531432.tif 000286
ステップＡ．  ２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２５．０ｍｇ、４８．５３ｕｍｏｌ、１当量）およびＫＩ（８．０６ｍｇ、４８．５３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、イミダゾール（３３．０４ｍｇ、４８５．３４ｕｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を、６０℃で加温し、６０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が生成され、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、別のバッチ（２５ｍｇ）と合わせた。混合物を真空中で濃縮して、黄色の粗ゴム状物（５０．０ｍｇ）を得た。生成物を、精製することなく次のステップの反応に使用する。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．  ２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−インダゾール［５−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、６４．０２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、１２４．９６当量）および２滴の水を添加した。混合物を、３０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：１：１、ＵＶ＝２５４ｎｍ）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、真空中で濃縮し、黄色のゴム状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製し、表題の生成物（４．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
実施例９Ｃ．  ４−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１３６】
2020531432.tif 000287
ステップＡ．  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  −７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（６４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ  （４．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。３０分後、乾燥ＤＭＦ（０．８４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。出発物質を完全に消費した後、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１６４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、５分間攪拌した。次いで、混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２−（クロロメチル）−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＴ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で６時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ（水性）で洗浄して、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、６５ｍｇの２−（クロロメチル）−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ４−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  窒素下で、トルエン（３ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．１４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を冷却して、減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（溶出：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、２ｍｇの４−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
実施例９Ｄ．  ２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１３７】
2020531432.tif 000288
ステップＡ．  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドの合成。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、１０４．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（３３．６３ｇ、２６０．１８ｍｍｏｌ、４５．３２ｍＬ、２．５当量）の懸濁液に、−４０℃で、２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（２６．０３ｇ、１５６．１１ｍｍｏｌ、２７．６３ｍＬ、１．５当量）を滴加した。次いで、反応混合物を、室温に加温し、１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発材料が完全に消費され、２つの新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、別の２つのバッチ（各１０．０ｇ）と合わせて、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（石油エーテル中の１００％の石油エーテル〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物６０．０ｇを得た。（注：約５／４の比の２つの位置異性体の混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．０６（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，４Ｈ），０．９１−１．０１（ｍ，４Ｈ），−０．０９−０．０５（ｍ，１８Ｈ）。
ステップＢ．  （１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの合成。ＴＨＦ（２００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（３０ｇ、１３２．５４ｍｍｏｌ、１当量、約５／４の比の２つの位置異性体の混合物）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．５２ｇ、１９８．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０°Ｃで少しずつ添加し、反応混合物を、０℃から室温に、１８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料が完全に消費され、２つの新規スポットが形成されたことを示した。溶媒を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１００％の石油エーテル〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２５ｇの所望の生成物を得た。（注：約３／２の比の２つの位置異性体の混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．７６（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．００−０．０６（ｍ，１８Ｈ）。
ステップＣ．  ３−（ブロモメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（２３ｇ、１００．７２ｍｍｏｌ、１当量、約３／２の比の２つの位置異性体の混合物）およびＰＰｈ３（３６．９８ｇ、１４１．００ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＣＢｒ４（４６．７６ｇ、１４１．００ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で添加し、反応混合物を、０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発材料が完全に消費され、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、別のバッチ（２．０ｇ）と合わせて、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（石油エーテル中の１００％の石油エーテル〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物２２．０ｇ（７５．５３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．５１（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，２Ｈ），−０．０３−０．０２（ｍ，９Ｈ）。
ステップＤ．  ４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）、３−（ブロモメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．５７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮａＩ（２１８．０５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．３当量）の懸濁液を、６０℃で１８時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が完全に消費され、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、別の３つのバッチ（各１．０ｇ）と合わせ、氷水（２５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１２０ｍＬ×２）、塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、真空中で濃縮した。粗生成物を、  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（石油エーテル中の１００％の石油エーテル〜８０％のＥｔＯＡ）により精製し、所望の生成物（３．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ．  ４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒドの合成。アルゴン下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１．７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、８．１８ｍＬ、２当量）を−７８℃で徐々に添加し、反応混合物を、−７０℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＭＦ（１．４９ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、５当量）の溶液を、混合物に滴加した。得られた混合物を、−７０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水性  ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に０℃で滴加し、次いで混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、真空中で除去し、所望の粗生成物（１．８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＦ．  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（１．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２４５．０８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、出発材料が完全に消費され、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中、１００％のＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ）により精製した。所望の生成物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．４２（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
ステップＧ．  （４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メタンスルホン酸メチルの合成。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（３１７．２１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、４３６．３３ｕＬ、２．０当量）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２６９．３２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１８１．９７Ｕｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が完全に消費され、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×４）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、真空中で除去し、所望の粗生成物（７００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｈ．  ２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の（４−メチル−５−オキソ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（１５０ｍｇ、２８５．８８ｕｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９７．４５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１０当量）およびＣｓＦ（８６．８５ｍｇ、５７１．７７ｕｍｏｌ、２１．０８ｕＬ、２当量）の混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、２つの新しいピークが形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中、１００％のＤＣＭ〜８％のＭｅＯＨ）により精製した。生成物２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５５ｍｇ）および２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ）を得た。
ステップ  Ｉ．  ２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５５ｍｇ、１１０．５２ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、３６．１９当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１．９９ｍｇ、１１０．５２ｕｍｏｌ、０．０５ｍＬ、１当量）を添加し、反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、８４％の所望の生成物が観測されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２４．１ｍｇ、６５．６０ｕｍｏｌ、収率５９．３５％）を得た。カラム：  Ｘａｎｃｙ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：  ［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％〜４３％、１１．２分。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＪ．  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、６０．２８ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、６６．３５当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（５０．００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ、４６．０４当量）を添加し、反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が観測されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２．１ｍｇ、５．７２ｕｍｏｌ）を得た。カラム：  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％〜４３％、１１．２分。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．７４（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、スキームＥ９および実施例９Ａ〜９Ｂの手順に従って合成した。
【表２８−１】
2020531432.tif 000289
【表２８−２】
2020531432.tif 000290
【表２８−３】
2020531432.tif 000291
【表２８−４】
2020531432.tif 000292
【表２８−５】
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【表２８−６】
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【表２８−７】
2020531432.tif 000295
【表２８−８】
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【表２８−９】
2020531432.tif 000297
【表２８−１０】
2020531432.tif 000298
【表２８−１１】
2020531432.tif 000299
【表２８−１２】
2020531432.tif 000300
【表２８−１３】
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【０２９０】
実施例９Ｅ．  ２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  
【化１３８】
2020531432.tif 000302
ステップＡ．  ２−クロロ−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン  乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（３０．５ｍＬ）を−６５℃で滴加した。１時間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（１．８ｍＬ、１６  ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、３時間かけて−２０℃に上昇させた。次いで、混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温で２０分間撹拌して、沈殿物を、濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、３．５ｇの２−クロロ−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。
ステップＢ．４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  窒素下で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および
トリブチル（エテニル）スタンナン（５．５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）  の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水および塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１．４ｇの４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒドの合成  −６０℃下で、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（５００ｍＬ、１：１容積）中の４−メチル−２−ビニル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｏ３で２０分間パージした。次いで、反応物を、ジメチルソルファンでクエンチし、濃縮して、５００ｍｇの４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．  ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン  ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨ）により精製して、１２０ｍｇの２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．６−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリミジン（２７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２  Ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を、さらに４時間攪拌し、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜８％ＭｅＯＨ中、ＤＣＭ）により精製して、１６０ｍｇの  ６−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。
ステップＦ．  ６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン  ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−（（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）を添加した。反応混合物を、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、蒸発させて、残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、７５ｍｇの６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．６−（（２−（（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ０ｏＣ下で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（（２−（（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和  ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄して、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７０ｍｇの粗生成物６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。
ステップ  Ｈ．  ２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成  ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間攪拌した。懸濁液を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯ中０〜１０％のＤＣＭ）により精製して、６０ｍｇの２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ  Ｉ．  ２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（２−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。反応混合物を、８０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を冷却し、飽和  ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇの２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）。
【表２９−１】
2020531432.tif 000303
【表２９−２】
2020531432.tif 000304
【０２９１】
実施例１０．  化合物Ｅ１０−ｉｉの合成
スキームＥ１０
【化１３９】
2020531432.tif 000305
スキームＥ１０に示されるように、Ｅ１０−ｉの塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）の存在下でのアルデヒドとの反応により、化合物Ｅ１０−ｉｉを生成し、これは、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣで分離されて２つのエナンチオマーを得ることができる。本明細書で使用される場合、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールである。
【０２９２】
実施例１０Ａ．  （Ｓ）−６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンおよび（Ｒ）−６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１４０】
2020531432.tif 000306
ステップＡ．  ２−（ヒドロキシ（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成。アルゴン下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２．１４ｍＬ、２．０当量）を−７８℃で徐々に添加し、反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）
ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１．２１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、反応混合物に滴加した。得られた混合物を、−７８°Ｃで１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、２つの新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で−７０℃でクエンチして、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１００％の石油エーテル〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、１０１．０１ｕｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（０．０４ｇ、５７．７２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６５．８２ｍｇ、５７７．２２ｕｍｏｌ、４２．７４ｕＬ、  １０当量）を０℃で添加し、反応混合物を、室温で３６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、５７％の所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ．  （Ｓ）−６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。化合物６−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、ＳＦＣにより分離した。ＳＦＣ条件：  カラムは、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：  Ａ：５５％のＣＯ２、Ｂ：  ４５％［ＥｔＯＨ中０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ］／分。ＳＦＣ分離により、２つのエナンチオマーを得た。１つのエナンチオマー（２．６ｍｇ）：  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）。３．５ｍｇの別のエナンチオマー：  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
実施例１０Ｂ．  （Ｒ）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１４１】
2020531432.tif 000307
ステップＡ．  ２−（ヒドロキシ（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。アルゴン下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２．４１ｍＬ、２当量）を−７８℃で徐々に添加し、反応混合物を、−７０℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）
ピラゾール−３−カルボアルデヒド（８１６．９７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、反応混合物に滴加した。得られた混合物を、−７０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、２つの新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で−７０℃でクエンチして、次いで室温に加温した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１００％の石油エーテル〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、粗生成物（１３０ｍｇ）を淡茶色のゴム状物として得、これを、さらに生成することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ．  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン  （０．１３ｇ、２０２．２０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２００．３８当量）を添加し、続いてＨ２Ｏ（５００．００ｍｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１３７．２６当量）を添加し、次いで反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いで４０℃に１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２０．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．９９−６．０９（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ．（Ｒ）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成。化合物６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］
［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを、ＳＦＣにより分離した。ＳＦＣ条件：  カラムは、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：  Ａ：５５％のＣＯ２、Ｂ：  ４５％［ＥｔＯＨ中０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ］／分。ＳＦＣ分離により、２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）チアゾロ［３，４］ピロロ［１，３−ｄ］ピリダジン−５−オンおよび２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）チアゾロ［３，４］ピロロ［１，３−ｄ］ピリダジン−５−オンを得た。１つの異性体（４．４ｍｇ）：  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）。別の異性体（４．１ｍｇ）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
実施例１０Ｃ：  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ジフルオロ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１４２】
2020531432.tif 000308
ステップＡ．  ３−（６−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の３−（（２−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、８３．８０ｕｍｏｌ、Ｅ１０−１と同様に作製）の混合物に、ＭｎＯ２（７２．８５ｍｇ、８３８．００ｕｍｏｌ）  を添加し、１５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（６０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ）２．９３（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ．  ３−（（２−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ジフルオロメチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−オン−スルホンアミド。ＤＣＥ（４ｍＬ）中の３−（６−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（２４０ｍｇ、４０３．６０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＢＡＳＴ（１．３４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を添加し、混合物を、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物（３００ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（ジフルオロ（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（（２−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ジフルオロメチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（２４０ｍｇ、１６３．４７ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２．０７ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加し、混合物を、最高５０℃まで５時間加温した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製し、所望の生成物（３．９ｍｇ、収率５．４５％、純度９２％）を白色固形分として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
実施例１０Ｄ：  ２−（１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１４３】
2020531432.tif 000309
ステップＡ：  ３−（（２−（１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリオロ［２，３−ｄ］ピリゾール−１−スルホンアミド。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（６−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（１６０ｍｇ、２６９．０７ｕｍｏｌ）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、１７９．３８ｕＬ）を添加し、反応混合物を、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）中に０℃で注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分の０〜９０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配溶離液）により精製し、所望の生成物（５０ｍｇ、８１．８７ｕｍｏｌ）  を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：  ２−（１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の３−（（２−（１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−ｓスルホンアミド（５０ｍｇ、８１．８７ｕｍｏｌ）  の混合物に、０℃でＥｔ３ＳｉＨ（１９．０４ｍｇ、１６３．７５ｕｍｏｌ、２６．１５ｕＬ）を添加し、続いてＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１６４．９６当量）を添加し、０℃で１時間攪拌した。混合物を、さらに１時間、５０℃に加温した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５５％、７分）により精製し、７．０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．００（ｑ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例１０Ｅ：  ６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オンの合成
【化１４４】
2020531432.tif 000310
ステップＡ．  ４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）チアゾロ［３，４］ピロロ［１，３−ｄ］ピリダジン−５−オン。ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の３−（６−（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、８４．０８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、最高５０℃まで１２時間加温した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、６．０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例１１．  ＰＫＭ２アッセイ
手順：
ＰＫＭ２酵素ストック溶液を希釈して、１．１１倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を調製した。最初に１μＬの試験化合物をウェルに添加し、続いて４０μＬの１．１１倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を添加して、室温（２５℃）で６０分間インキュベートした。反応を、１０μｌのＡＤＰ（最終濃度０．４ｍＭ）を用いて開始して、最終反応ミックスを１倍濃縮にし、反応の進行を、室温で波長３４０ｎｍの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製：試験化合物を、ＤＭＳＯ中５０倍の最終濃度で調製した。１〜３の希釈を１１ポイントで行った（例えば、５０μＬの５０００μＭの化合物を、１００μＬの１００％のＤＭＳＯに添加して１６６７μＭを得、５０μＬのこれを、１００μＬのＤＭＳＯに添加して５５６μＭ得た、等）。化合物を、１〜５０の希釈（５０μＬ中１μＬ）としてアッセイに添加し、１１ポイントで３倍減少する最高濃度１００μＭを得た。
反応ミックス：  １倍濃縮反応緩衝液中、ＰＫＭ２（５ｎｇ／ウェル、０．１μｇ／ｍｌ）、ＡＤＰ（０．４ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．００５Ｕ／μｌ、Ｓｉｇｍａ＃Ｌ３８８８）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０３％のＢＳＡ  
反応緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２。
いくつかの実施形態のいくつかの態様について説明することにより、当業者には様々な変更、修正、および改善が容易に思い浮かぶであろうことが理解されるべきである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内であることが意図されている。したがって、前述の説明および図面は、例証としてのみである。
【図１Ａ】
2020531432.tif 000331
【図１Ｂ】
2020531432.tif 000332
【図１Ｃ】
2020531432.tif 000333
【図２Ａ】
2020531432.tif 000334
【図２Ｂ】
2020531432.tif 000335
【図２Ｃ】
2020531432.tif 000336
【図３】
2020531432.tif 000337
【図４−１】
2020531432.tif 000338
【図４−２】
2020531432.tif 000339
【図４−３】
2020531432.tif 000340
【図４−４】
2020531432.tif 000341
【図４−５】
2020531432.tif 000342
【図４−６】
2020531432.tif 000343
【図４−７】
2020531432.tif 000344
【図４−８】
2020531432.tif 000345
【国際調査報告】
2020531432.tif 000346
2020531432.tif 000347