(57)【要約】本発明は、β−グルクロニド切断可能単位を有する薬物−リンカーの調製のための改善されたプロセス、およびその中間体を提供する。本発明は、ある特定の薬物リンカー化合物の合成におけるグルクロニド単位の脱保護の方法が、所望の生成物の純度および収率に対して甚大な効果を有することができるという驚くべき発見に一部基づく。詳細には、本発明者らは、ＬｉＯＨなど従来に使用された試薬の代わりに、グルクロニド単位の炭水化物部分におけるアシル保護基の除去のためのアルコールを含む溶媒中でハロゲン化アルコキシマグネシウムを使用することが、望ましくないβ排除不純物の有意な低減に（約２０％から約５％未満に）至ることを発見した。一部の態様では、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬は、グリニャール試薬をアルコール含有溶媒と接触させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＤ：
【化１７０】
2020512312.tif 000171
の薬物リンカー化合物中間体またはその塩を調製するための方法であって、式中、
Ｑは、必要に応じて保護されている官能基、好ましくは、ヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基であり；
Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；
Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字ｔが１より大きい場合に存在し、下付添字ｔが１である場合に存在せず；
Ｓ＊は、自己犠牲単位であり、特に、式ＸＶまたは式ＸＶＩ：
【化１７１】
2020512312.tif 000172
の構造を有するものであり、
式中、波線は、Ａへの結合点を示し、＃は、グルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し；
Ｄは、ヘテロ原子Ｔ＊を含む官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、Ｔ＊は、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり、特にＤは、式ＸＶにおいてカルバメート官能基、または式ＸＶＩにおいてメチレンカルバメート官能基を形成できる、アミン官能基を有し；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１４アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１の両方は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル部分、特にピロリジニルもしくはピペリジニル部分を構成しており、Ｒ２は、水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
下付添字ｔは、０、１、２、３または４であり、
前記方法は、以下のステップ：
（ｃ）式ＶＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記式ＶＩＣ化合物は、
【化１７２】
2020512312.tif 000173
またはその塩の構造を有し、式中、
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、これによって、式ＶＩＤ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。
【請求項２】
式ＶＩＩＥ：
【化１７３】
2020512312.tif 000174
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、式中、
Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；
Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字ｔが１より大きい場合に存在し、下付添字ｔが１である場合に存在せず；
Ｓ＊は、自己犠牲単位であり、特に、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
【化１７４】
2020512312.tif 000175
の構造を有するものであり、
式中、波線は、Ａへの結合点を示し、＃は、グルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し；
Ｄは、ヘテロ原子Ｔ＊を含む官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、Ｔ＊は、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり、特にＤは、式ＸＩＩＩにおいてカルバメート官能基、または式ＸＩＶにおいてメチレンカルバメート官能基を形成できる、アミン官能基を有し、
前記方法は、以下のステップ：
（ｃ）式ＶＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記式ＶＩＩＣ化合物は、
【化１７５】
2020512312.tif 000176
またはその塩の構造を有し、式中、
Ｓ＊、Ｄ、Ａ、Ｂおよび下付添字ｔは、請求項２の式ＶＩＩＥについて定義されている通りであり；
Ｑ’は、適当に保護されたアミノ基であり；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＶＩＩＤ：
【化１７６】
2020512312.tif 000177
の化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＶＩＩＩＣによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
（ｄ）前記式ＶＩＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、
ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、前記アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、前記式ＶＩＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。
【請求項３】
式ＩＥ：
【化１７７】
2020512312.tif 000178
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、式中、
Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；
Ｓ’は、存在しないか、または−ＮＲＮ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、ここで、ＲＮ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲＮおよびＲ１は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成しており、Ｒ２は、水素であり；
Ｄは、官能基、特にヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、前記官能基は、Ｓ’とともに共有結合を形成し；
Ｔ＊は、前記官能基からのヘテロ原子、特に酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり；
Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
前記方法は、以下のステップ：
（ｃ）式ＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記式ＩＣ化合物は、
【化１７８】
2020512312.tif 000179
またはその塩の構造を有し、式中、
Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＥによってすでに定義されている通りであり、
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＤ：
【化１７９】
2020512312.tif 000180
の化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＣによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
（ｄ）前記式ＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記脱保護剤の接触は、前記アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって前記式ＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。
【請求項４】
前記グリニャール試薬がＲｇＭｇＸの式を有し、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがＲｇＯＭｇＸの式を有し、ここで、ＲｇはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが、ＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコール含有溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４アルコールを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アルコール含有溶媒が、ＴＨＦをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が、メタノールおよびＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚ１の除去のための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚ１が、式：
【化１８０】
2020512312.tif 000181
を有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触およびＺ１を除去するための前記脱保護剤の接触が、ワンポットで逐次に行われる、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
ＤがＰＢＤ薬物単位である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＢＤ薬物単位が、式Ｘ：
【化１８１】
2020512312.tif 000182
またはその塩の構造を有し、
式中：
点線は、互変異性二重結合を表し；
Ｒ２”は、式ＸＩ：
【化１８２】
2020512312.tif 000183
であり、
式中、波線は、前記式Ｘ構造への共有結合付着部位を示し；
Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ５〜７アリーレンであり；
Ｘａは、リンカー単位またはその前駆体への共有結合付着のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−（ここで、ＲＮはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、および（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３（ここで、下付添字ｍは１、２または３である）を含む群から選択され；
（ｉ）Ｑ１は単結合であり；Ｑ２は、単結合もしくは−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；下付添字ｎは、１、２もしくは３である、または
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合である
のいずれかであり；
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり、ここで、点線は、Ｒ２’への単結合を示す、または
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルケニレンであり、ここで、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し；
Ｒ６”およびＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から独立して選択され；
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＯＨもしくはＯＲＡであり、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである、または
（ｂ）Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または
（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである、または
（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１０”は各々Ｈであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０’およびＲ１１’は各々Ｈであり、Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”およびＲ１０’は各々Ｈであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０”およびＲ１１”は各々Ｈであり、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり；
Ｒ”は、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、その炭素鎖は、１個もしくは複数のヘテロ原子によって、特にＯ、ＳもしくはＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のうちの１つによって、および／または芳香環によって、特にベンゼンもしくはピリジンのうちの１つによって必要に応じて中断されており；
ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”およびＲ９”と同じ基から選択され、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）について、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれＲ１０”およびＲ１１”と同じであり、Ｒ１１”およびＲ１１’がＳＯｚＭであるならば、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＢＤ薬物単位が、式ＸＩＩもしくは式ＸＩＩＩ：
【化１８３】
2020512312.tif 000184
またはその塩の構造を有し、
式中：
点線は、互変異性二重結合を示し；
Ｑは、式ＸＩＶ：
【化１８４】
2020512312.tif 000185
であり、
式中、波線は、いずれかの向きでのＹ’およびＹへの共有結合付着部位を示し；
Ａｒは、Ｘａによって置換され、その他にも必要に応じて置換されている、Ｃ５〜７アリーレン基であり、ここで、Ｘａは、リンカー単位またはその前駆体への共有結合付着のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−（ここで、ＲＮはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、および（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３（ここで、下付添字ｍは１、２または３である）を含む群から選択され；
（ｉ）Ｑ１は単結合であり；Ｑ２は、単結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、下付添字ｎは、１、２もしくは３である、または
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である
のいずれかであり；
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり、ここで、点線は、Ｒ２’への単結合を示す、または
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルケニレンであり、ここで、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し；
Ｒ２”は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり；
Ｒ６”およびＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から独立して選択され；
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”は、ＯＨもしくはＯＲＡであり、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである、または
（ｂ）Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または
（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである、または
（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１０”は各々Ｈであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０’およびＲ１１’は各々Ｈであり、Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”およびＲ１０’は各々Ｈであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０”およびＲ１１”は各々Ｈであり、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり；
ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ”は、１個または複数の必要に応じた置換基を表し；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”およびＲ９”と同じ基から選択され、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）について、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれＲ１０”およびＲ１１”と同じであり、Ｒ１１”およびＲ１１’がＳＯｚＭであるならば、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ７”が、Ｈ、ＯＨおよびＯＲからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ７”がＣ１〜４アルキルオキシ基である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ７”が−ＯＣＨ３である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１９】
ＹおよびＹ’がＯである、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ９”がＨである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ６”が、Ｈおよびハロからなる群から選択される、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ａｒがフェニレンであり；Ｘａが、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｑ１が単結合である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
Ａｒがフェニレンであり、Ｘａが、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｑ１が−ＣＨ２−であり、Ｑ２が−ＣＨ２−である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
ＸａがＮＨである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が単結合である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記点線が、Ｒ２’への単結合を示し、ここで、Ｒ２’は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜７アリール基であり、ここで、Ｃ１〜７アルコキシ基は、アミノ基によって必要に応じて置換されており、Ｃ３〜７ヘテロシクリル基がＣ６窒素含有ヘテロシクリル基であるならば、それは、Ｃ１〜４アルキル基によって必要に応じて置換されている、請求項１４から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記必要に応じて置換されているＣ５〜７アリールが、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記必要に応じて置換されているＣ５〜７アリールが、１個から３個の置換基を有するフェニルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１０”およびＲ１１”が窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’およびＹ’が、それぞれＲ６”、Ｒ７”、Ｒ９”およびＹと同じである、請求項１４から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＢＤ薬物単位が、
【化１８５】
2020512312.tif 000186
またはその塩であり、式中、波線は、カルバメート官能基の形態でのＳ＊への共有結合付着点を示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＰＢＤ薬物単位が、
【化１８６】
2020512312.tif 000187
またはその塩であり、式中、波線は、カルバメート官能基の形態でのＳ＊への共有結合付着点を示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＢＤ薬物単位が、
【化１８７】
2020512312.tif 000188
またはその塩であり、式中、波線は、カルバメート官能基の形態でのＳ＊への共有結合付着点を示す、請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
ＤがＰＢＤ薬物単位であり、ここで、式ＩＥの前記薬物リンカー中間体化合物が、
【化１８８】
2020512312.tif 000189
またはその塩の構造を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｄがアントラサイクリン薬物単位である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アントラサイクリン薬物単位が、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンプロピルオキサゾリン（ＤＰＯ）またはシアノモルホリノ−ドキソルビシンを組み込む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｄがアントラサイクリン薬物単位であり、ここで、式ＩＥの前記薬物リンカー中間体化合物が、
【化１８９】
2020512312.tif 000190
またはその塩の構造を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項３８】
Ｄがカンプトテシン薬物単位である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記カンプトテシン薬物単位が、
【化１９０】
2020512312.tif 000191
の構造またはそのラクトン開環形態を、必要に応じて塩形態で有し、式中、
Ｒ１１のうちの１つはｎ−ブチルであり、Ｒ１２〜Ｒ１４のうちの１つは−ＮＨ２であり、他は水素である、またはＲ１２は−ＮＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｄがカンプトテシン薬物単位であり、ここで、式ＩＥの前記薬物リンカー中間体化合物は、
【化１９１】
2020512312.tif 000192
の構造またはそのラクトン開環形態を、必要に応じて塩形態で有する、請求項３に記載の方法。
【請求項４１】
Ｄがデュオカルマイシン薬物単位である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｄがデュオカルマイシン薬物単位であり、ここで、式ＩＥの前記薬物リンカー中間体化合物は、
【化１９２】
2020512312.tif 000193
またはその塩の構造を有する、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
該当なし
連邦支援の研究および開発の下でなされた発明に対する権利に関する記述
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表またはコンピュータープログラム一覧付表への言及
該当なし
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多大な関心が、がん細胞への細胞毒性薬の標的化送達のための抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の形態におけるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の使用に寄せられてきた。典型的にはリンカーを介する抗体への細胞毒性薬のコンジュゲーションによるＡＤＣの設計は、様々な因子の考慮を伴う。それらの因子としては、細胞毒性薬のコンジュゲーションのための化学基の同一性および位置、薬物放出の機序、細胞毒性薬の放出を提供する構造要素（あるとすれば）、ならびに放出遊離薬物の構造修飾（あるとすれば）が挙げられる。加えて、細胞毒性薬がＡＤＣ化合物の内部移行後に放出されるのであれば、薬物放出の構造要素および機序は、コンジュゲート化合物の細胞内輸送と一致しなければならない。
本明細書で定義されている通りのグルクロニド単位を含有するβ−グルクロニドベースのリンカーを組み込むＡＤＣを含むリガンド−薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）は、抗がん薬（例えば、国際公開番号ＷＯ２００７／０１１９６８を参照されたい）などの治療剤の標的化送達を達成するために首尾よく使用されてきた。グルクロニドベースのリンカーは、薬物単位をリガンド単位に接続し、ここで、それのグルクロニド単位は、一部の態様ではβ−グルクロニダーゼ活性を有する酵素によって切断可能であるグリコシダーゼ認識部位を含み、それによって遊離薬物を放出する。グルクロニドベースのリンカーは、ＬＤＣの可溶性を改善し、十分な血清安定性を呈することで、標的細胞へのコンジュゲート薬物の標的化送達を提供する。
β−グルクロニドベースのリンカー（Jeffrey,  S,Cら、「Development  and  properties  of  β-glucuronide  linkers  for  monoclonal  antibody  drug  conjugates」  Bioconj.  Chem.１７巻（３号）：８３１〜８４０頁）の文献報告されている合成は、保護されたβ−グルクロニド炭水化物部分を組み込む一連の中間体の生成を伴う。従来の塩基加水分解方法による炭水化物部分の包括的脱保護は、グルクロニド単位の炭水化物部分内のβ排除の生成物として同定された不純物を最大２０〜２５％まで生成し得る。それは順じて、その間の材料の損失をもたらし、その損失から生成された不純物は、収率のさらなる低減なく除去するのが困難であり得る。そのため、より高い収率および汚染性不純物の低減された量でβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物を調製するための改善された方法の必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００７／０１１９６８号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Jeffrey,  S,Cら、「Development  and  properties  of  β-glucuronide  linkers  for  monoclonal  antibody  drug  conjugates」  Bioconj.  Chem.１７巻（３号）：８３１〜８４０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の簡単な要旨
本発明は、とりわけ、グルクロニド単位を含有する薬物リンカー化合物、ならびにその中間体を生成する際の改善されたプロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の説明
全般
本発明は、ある特定の薬物リンカー化合物の合成におけるグルクロニド単位の脱保護の方法が、所望の生成物の純度および収率に対して甚大な効果を有することができるという驚くべき発見に一部基づく。詳細には、本発明者らは、ＬｉＯＨなど従来に使用された試薬の代わりに、グルクロニド単位の炭水化物部分におけるアシル保護基の除去のためのアルコールを含む溶媒中でハロゲン化アルコキシマグネシウムを使用することが、望ましくないβ排除不純物の有意な低減に（約２０％から約５％未満に）至ることを発見した。一部の態様では、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬は、グリニャール試薬をアルコール含有溶媒と接触させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。したがって、本発明は、グルクロニド単位を含むある特定の薬物リンカーを調製するための改善されたプロセスを提供する。
定義
本明細書で使用される場合、および別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、本明細書で使用される用語は、下記に定義されている意味を有する。別段に逆のことを示されても暗示もされていない限り、例えば、それらの定義においておよびこの明細書の全体にわたって相互排他的な要素または選択肢を含むことによって、「ａ」および「ａｎ」という用語は１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈によって可能な場合、および／またはを意味する。したがって、本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象を含む。
【０００７】
本開示における、例えば、任意の開示の実施形態におけるまたは請求項における様々な位置で、１つまたは複数の特定された構成成分、要素またはｓ「を含む」化合物、組成物または方法が参照される。発明実施形態は、具体的には、それらの特定された構成成分、要素またはステップであるか、またはそれらからなるもしくはそれらから本質的になるそれらの化合物、組成物または方法も含む。「から構成される」という用語は、「含む」という用語と相互交換可能に使用され、同等の用語として記載される。構成成分またはステップ「を含む」開示の組成物、装置、製造物品または方法は公開されており、それらは、それらの組成物または方法プラス追加構成成分またはステップを含むまたは包含する。しかしながら、それらの用語は、開示の組成物、装置、製造物品または方法の機能性を破壊する非列挙要素を、それの意図される目的で包含しない。同様に、構成成分もしくはステップ「からなる」開示の組成物、装置、製造物品または方法は非公開であり、それらは、追加構成成分または追加のステップの認識可能な量を有するそれらの組成物または方法を含まないまたは包含しない。さらに、「から本質的になること」という用語は、本明細書でさらに定義されている通りのそれの意図される目的で、開示の組成物、装置、製造物品または方法の機能性に対する重要な効果が全くないまたは取るに足らない非列挙要素の包含について認める。本明細書で使用されているセクションの見出しは、構成的目的のためだけであり、記載されている主題を限定していると解釈されるべきでない。別段に示されていない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。
【０００８】
「約」は、本明細書で使用される場合、化合物または組成物の特別な特性を記載するために提供される数値または値の範囲に関して使用される場合に値または値の範囲が当業者に妥当と見なされる程度に逸脱し得るがなお特別な特性を記載していることを示す。妥当な逸脱は、特別な特性を測定、決定または導き出す際に使用される機器の正確度または精度内であるものを含む。具体的には、「約」という用語は、この文脈において使用される場合、数値または値の範囲が、列挙されている値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％、典型的には１０％から０．５％、より典型的には５％から１％変動することができるがなお特別な特性を記載していることを示す。
【０００９】
「本質的に保持する」、「本質的に保持すること」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、検出可能には変化していないあるいは関連構造の化合物もしくは組成物または部分のその同じ活性、特徴または特性の決定の実験エラー内である化合物もしくは組成物またはその部分の特性、特徴、機能または活性を指す。
【００１０】
「実質的に保持する」、「実質的に保持すること」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、関連構造の別の化合物もしくは組成物または部分のその同じ物理的特性の決定と統計的に異なることがあるが、こうした差異が、その活性または特性を評価するための適切な生物試験システムにおいて生物学的活性または薬理的特性における統計的に有意なまたは有意義な差異に変わらない化合物もしくは組成物またはその部分の物理的特性または特徴の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という成句は、化合物または組成物の物理的特性または特徴が、その物理的特性または特徴と明示的に関連する生理化学的もしくは薬理的特性または生物学的活性に対して有する効果を参照して表される。
【００１１】
「無視できるほど」または「無視できる」は、本明細書で使用される場合、標準的なＨＰＬＣ分析によって定量化のレベルを下回る不純物の量であり、存在するならば、それが汚染する組成物の約０．５％から約０．１ｗ／ｗ％を表すか、または定量化限界を下回る。文脈に依存して、それらの用語は、代替として、統計的に有意な差異が測定値またはアウトカムの間で観察されないことを意味することがあるか、またはそれらの値を得るために使用された計器の実験エラー内である。実験的に決定されたパラメータの値における無視できる差異は、そのパラメータによって特徴付けられた不純物が無視できる量で存在することを暗示しているのではない。
【００１２】
「優勢に含有すること」、「優勢に有すること」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、混合物の主要な構成成分を指す。混合物が２種の構成成分である場合、主要な構成成分は、混合物の５０重量％超を表す。３種またはそれよりも多くの構成成分の混合物であれば、優勢な構成成分は、混合物において最大量で存在するものであり、混合物の質量の大部分を表し得るまたは得ない。
【００１３】
「電子吸引性基」は、用語が本明細書で使用されている場合、誘導的におよび／または共鳴を介してのいずれかで、どちらがより優性であっても、それが結合している原子から電子密度を引き離す官能基または電気陰性原子を指し（即ち、官能基または原子は、共鳴を介して電子供与性であり得るが、全体的には誘導的に電子吸引性であり得る）、アニオンまたは電子が豊富な部分を安定化する傾向がある。電子吸引効果は、典型的に、減弱された形態にもかかわらず、電子吸引性基（ＥＷＧ）によって電子欠乏にされた結合原子に結合している他の原子に誘導的に伝達され、したがって、より遠く離れた反応中心の反応性に影響する。
【００１４】
電子吸引性基（ＥＷＧ）は、典型的に、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−ＳＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３＋、およびその塩からなる群から選択され、ここで、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｉであり、Ｒｏｐは、各出現で、必要に応じた置換基について本明細書に記載されているグルーピングから独立して選択され、一部の態様では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ’は水素であり、Ｒｏｐは、必要に応じた置換基について他所で記載されている通りのグルーピングから選択され、一部の態様では、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ＥＷＧは、置換アリール（例えば、置換フェニル）、またはそれの置換基およびある特定の電子欠乏ヘテロアリール基に依存してヘテロアリール（例えば、ピリジン）であってよい。したがって、一部の態様では、「電子吸引性基」は、電子欠乏Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールおよび電子吸引性置換基でさらに置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールをさらに包含する。より典型的に、電子吸引性基は、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３および−Ｘからなる群から選択され、ここで、Ｘは、典型的に−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立して選択されるハロゲンである。それの置換基に依存して、置換アルキル部分は、電子吸引性基であってもよく、したがって、こうした場合において、態様はその用語によって包含される。
【００１５】
「電子供与性基」は、用語が本明細書で使用されている場合、誘導的におよび／または共鳴を介してのいずれかで、どちらがより優性であっても、それが結合している原子の電子密度を増加させる官能基または電気陽性原子を指し（即ち、官能基または原子は、誘導的に電子吸引性であってよいが、全体的には、共鳴を介して電子供与性であってよい）、カチオンまたは電子不足系を安定化する傾向がある。電子供与効果は、典型的に、電子供与性基（ＥＤＧ）によって電子豊富にされた結合原子に結合している他の原子に、共鳴を介して伝達され、したがって、より遠く離れた反応中心の反応性に影響する。典型的に、電子供与性基は、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’およびＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。それらの置換基に依存して、Ｃ６〜Ｃ２４アリール部分、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール部分または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分は、電子供与性基であってもよく、一部の態様では、こうした部分は、電子供与性基についての用語によって包含される。
【００１６】
「部分」は、本明細書で使用される場合、分子または化合物の特定されるセグメント、断片または官能基を意味する。化学部分は、時々、分子、化合物または化学式に埋め込まれているまたは付け加えられている化学実体（即ち、置換基または可変基）として示される。
【００１７】
別段に示されていない限り、所与の範囲の炭素原子によって本明細書に記載されている任意の置換基または部分について、指定範囲は、炭素原子の任意の個々の数が記載されていることを意味する。したがって、例えば「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」または「必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル」への言及は、具体的に、本明細書で定義されている通りの必要に応じて置換されている１個、２個、３個もしくは４個の炭素アルキル部分が存在すること、または本明細書で定義されている通りの必要に応じて置換されている２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素アルケニル部分が存在することをそれぞれ意味する。全てのこうした数字表示は、個々の炭素原子基の全てを開示すると明確に意図されており；したがって、「必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」は、置換または非置換であれ、それらの位置異性体の全てを含めてメチル、エチル、３炭素アルキルおよび４炭素アルキルを含む。したがって、アルキル部分が置換されている場合、数字表示は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分への置換基中に存在することができる炭素原子を含むと意図されない。所与の範囲の炭素原子によって同定される本明細書で定義されている通りのエステル、カーボネート、カルバメートおよび尿素について、指定範囲は、それぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ１エステルはギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは酢酸エステルを指す。
【００１８】
本明細書に記載されているとともに、本明細書に記載されている他の任意の他の部分のための有機置換基、部分および基は、通常、不安定な部分を除外するが、こうした不安定な部分が、本明細書に記載されている使用のうちの１つまたは複数について、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用することができる過渡種である場合を除く。五価の炭素を有するものをもたらす本明細書で提供されている定義の働きによる置換基、部分または基が具体的には除外される。
【００１９】
「アルキル」は、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、メチルまたは近接の炭素原子の集合を指し、そのうち１つは一価であり、ここで、炭素原子の１個または複数は、飽和されており（即ち、１個または複数のｓｐ３炭素から構成されている）、ノルマル、第２級、第３級または環状の配置で、即ち、線状、分岐、環状配置またはその一部の組合せで共有結合的に連結されている。近接の飽和炭素原子が環状配置である場合、こうしたアルキル部分は、一部の態様では、本明細書で定義されている通りのカルボシクリルと称される。
【００２０】
アルキル部分または基をアルキル置換基と称する場合、それが関連するマーカッシュ構造または別の有機部分に対するアルキル置換基は、メチルまたは近接の炭素原子の鎖であり、これは、アルキル置換基のｓｐ３炭素を介して構造または部分に共有結合的に付着している。そのため、アルキル置換基は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの飽和部分を含有し、１つまたは複数の不飽和部分または基を含有することもできる。したがって、アルキル置換基は、追加として、不飽和アルキル置換基を定義するために１個、２個、３個またはそれよりも多くの独立して選択される二重および／または三重結合を含有することができ、本明細書に記載されている通りの必要に応じた置換基を含む他の部分によって置換されていてよい（即ち、必要に応じて置換されている）。飽和非置換アルキル置換基は、飽和炭素原子（即ち、ｓｐ３炭素）を含有し、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有しない。不飽和アルキル置換基は、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分に対する付着のそれの部位について一価である少なくとも１個の飽和炭素原子、および互いに共役している少なくとも２個のｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有する。
【００２１】
別段に示されても文脈によって暗示されてもいない限り、「アルキル」という用語は、飽和非環式炭化水素ラジカルを示し、ここで、炭化水素ラジカルは、メチルであるか、または示されている数の、共有結合的に連結されている飽和炭素原子を有し、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１個の飽和炭素原子（即ち、メチルである）または２個、３個、４個、５個もしくは６個の近接の非環式飽和炭素原子を含有する飽和アルキル部分または基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１個の飽和炭素原子または２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の近接の飽和非環式炭素原子を有する飽和アルキル部分または基を指す。アルキル部分または基における飽和炭素原子の数は、変動することができ、典型的には１から５０、１から３０または１から２０、または１から１２であり、より典型的には１から８、１から６または１から４である。一部の態様では、アルキルは、飽和Ｃ１〜Ｃ１２またはＣ１〜Ｃ８アルキル部分を指し、より典型的には飽和Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４アルキル部分であり、後者は時々、低級アルキルと称される。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル部分、基または置換基は、１個から８個の飽和炭素原子を有する。一部の態様では、アルキル部分、基または置換基は、非置換である。アルキル置換基が不飽和である場合、こうした部分は、典型的には不飽和Ｃ３〜Ｃ１２アルキルまたはＣ３〜Ｃ８部分、より典型的には不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキル部分である。示されても別段に文脈によって必要とされてもいない限り、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」などの用語は、飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルおよび不飽和Ｃ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルを含む。
【００２２】
一部の態様では、アルキル置換基、部分または基が特定されている場合、種は、親アルカンから水素原子を除去することから誘導されるものであり（即ち、一価である）、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、およびｓｅｃ−アミルによって例証され、他の態様では、アルキル置換基、部分または基は、他の線状および分枝鎖アルキル部分であるか、またはそれらによって追加として例証される。
【００２３】
「アルキレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、記載されている数の炭素原子のうち１個または複数の炭素原子、典型的には１個から１０個の炭素原子が飽和されている（即ち、１個または複数のｓｐ３炭素から構成されている）とともに、親アルカンの同じまたは２個の異なる飽和（即ち、ｓｐ３）炭素原子から２個の水素原子の除去によって誘導される２つのラジカル中心を有する（即ち、二価である）置換または非置換の飽和の分岐または直鎖炭化水素ジラジカルを指す。アルキレン部分は、一部の態様では、本明細書に記載されている通りのアルキルラジカルであって、それの飽和炭素の別の炭素からまたはアルキルラジカルのラジカル炭素から水素原子が除去されることでジラジカルを形成するアルキルラジカルである。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することから誘導される二価の部分であるか、またはこれによってさらに包含され、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および類似のジラジカルによって限定せずに例証される。典型的に、アルキレンは、ｓｐ３炭素だけを含有する（即ち、ラジカル炭素原子にもかかわらず完全に飽和されている）分岐または直鎖炭化水素であり、一部の態様では非置換である。
【００２４】
「カルボシクリル」は、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、環系を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々が炭素原子であるとともに環式環系の各環におけるこれらの炭素原子の１個または複数が飽和されている（即ち、１つまたは複数のｓｐ３炭素から構成されている）単環式環系、二環式環系または三環式環系のラジカルを指す。したがって、カルボシクリルは飽和炭素の環状配置であるが、不飽和炭素原子を含有することもでき、そのため、それの炭素環式環は飽和または部分的不飽和であるが完全不飽和でなくてよく、一部の態様では、芳香環系と縮合されており、ここで、炭素環式および芳香環系に対する縮合点は、これらの環系の各々の隣接する炭素に対してである。
【００２５】
カルボシクリルが、マーカッシュ基として使用される場合（即ち、置換基）、カルボシクリルは、それが関連するマーカッシュ式または別の有機部分に、カルボシクリル部分の炭素環式環系に関与する炭素原子を介して結合しているが、ただし、炭素原子は芳香族でないという条件である。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が存在し、それが関連するマーカッシュ式に結合している場合、そのカルボシクリルは、時々、シクロアルケニル置換基と称される。カルボシクリル部分、基または置換基における炭素原子の数は、それの炭素環式環系の骨格原子の総数によって定義される。その数は、変動することができ、別段に特定されていない限り、典型的には３個から５０個、３個から３０個、３個から２０個、または３個から１２個、より典型的には３個から８個、または３個から６個の骨格炭素原子を範囲とし、例えば、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルは、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリルは、３個、４個、５個または６個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分または基を意味する。カルボシクリルは、一部の態様では非置換であり、他の態様では、親シクロアルカンまたはシクロアルケンの骨格環原子から１個の水素原子の除去によって誘導される。代表的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【００２６】
そのため、カルボシクリル置換基、部分または基は、典型的に、それの炭素環式環系中に３個、４個、５個、６個、７個、８個の炭素原子を有し、エキソもしくはエンド環式二重結合またはエンド環式三重結合あるいは両方の組合せを含有することができ、ここで、エンド環式二重もしくは三重結合または両方の組合せは、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない。二環式環系は、１個（即ち、スピロ環系である）または２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は、合計２個、３個または４個の炭素原子、典型的には２個または３個を共有することができる。したがって、別段に特定されていない限り、カルボシクリルは、典型的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールについて本明細書に記載されている部分で置換されていることがある（即ち、必要に応じて置換されている）とともに一部の態様では非置換であるＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである。他の態様では、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル部分、基または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるか、またはそれらの環式環系中に８個以下の炭素原子を有する他の環式部分によって包含もしくはさらに包含される。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基または置換基は、それのカルボキシ（carboxcylic）環系中に３個から８個の炭素原子を有する。
【００２７】
「カルボシクロ」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、上記で定義されている通りの必要に応じて置換されているカルボシクリルであって、それのシクロアルキル環系の別の水素原子が除去されており（即ち、それは二価である）、典型的にはＣ３〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１２カルボシクロ、より典型的にはＣ３〜Ｃ８またはＣ３〜Ｃ６カルボシクロであり、一部の態様では非置換であるカルボシクリルを指す。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクロ部分、基または置換基は、それのカルボキシ環系中の３個から８個の炭素原子を有する。カルボシクロ部分は、一部の態様では、本明細書に記載されている通りのカルボシクリルラジカルであって、それの骨格炭素の別の原子からまたはスピロ環系を提供するそれの骨格ラジカルの同じラジカルｓｐ３炭素原子から水素原子が除去されていることでジラジカルを形成するカルボシクリルラジカルである。他の態様では、カルボシクロは、親シクロアルカンからまたは親シクロアルケンから２個の水素原子を除去することから誘導される二価の部分であるか、またはそれによってさらに包含され、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ、シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニルおよびシクロオクタジエニルによって限定せずに例証される。
【００２８】
「アルケニル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、１個もしくは複数の二重結合官能基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−部分）または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個もしくはそれよりも多い、典型的には１個、２個または３個のこうした官能基、より典型的には１個のこうした官能基を含むとともに、一部の態様では、アリール部分もしくは基、例えばフェニルで置換されていてよい（即ち、必要に応じて置換されている）、またはノルマル、第２級、第３級もしくは環式炭素原子、即ち、線状、分岐、環式もしくはその任意の組合せに連結されていてよいが、アルケニル置換基、部分または基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２部分）でない限りである有機部分、置換基または基を指す。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、１個もしくは複数の介在する飽和炭素原子またはその組合せと近接して（即ち、１，３−ブタジエニル部分）または非近接して配置される二重結合を有することができるが、ただし、二重結合の環状近接配置は、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない（即ち、芳香族でない）という条件である。
【００２９】
アルケニル部分、基または置換基は、少なくとも１個のｓｐ２炭素原子を含有し、ここで、その炭素原子は二重であるまたは互いに共役している少なくとも２個のｓｐ２炭素原子を含有し、ここで、ｓｐ２炭素原子の１個は、それが関連するマーカッシュ構造または別の有機部分に単結合している。典型的に、アルケニルがマーカッシュグルーピング（即ち、置換基である）において使用される場合、アルケニルは、それが関連するマーカッシュ式または別の有機部分に、それのアルケン官能基の１つの二重結合炭素（即ち、ｓｐ２炭素）を介して単結合している。一部の態様では、アルケニル部分、基または置換基が特定されている場合、包含されている種は、１個または複数のエンド二重結合、および親アルケン化合物のｓｐ２炭素からの水素原子の除去から誘導される一価の部分を有する、本明細書に記載されている必要に応じて置換されているアルキルまたはカルボシクリル基、部分または置換基のいずれかである。こうした一価の部分は、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、ｉｓｏ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニルおよびシクロヘキセニルによって限定せずに例証される。一部の態様では、アルケニルという用語は、それらならびに／または少なくとも１個の二重結合官能基を含有する他の線状、環式および分岐鎖の全ての炭素含有部分を包含する。アルケニル置換基における炭素原子の数は、アルケニル置換基としてそれを定義するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、およびアルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子を含めないこれらのｓｐ２炭素の各々に付け加えられている近接の非芳香族の炭素原子の総数によって定義される。その数は、二重結合官能基がマーカッシュ構造に二重結合（例えば＝ＣＨ２）されている場合、１個から５０個、例えば、典型的には１個から３０個、１個から２０個、もしくは１個から１２個、より典型的には１個から８個、１個から６個、もしくは１個から４個の炭素原子を範囲として変動することができるか、または二重結合官能基がマーカッシュ構造（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）に単結合している場合、２個から５０個、典型的に２個から３０個、２個から２０個、もしくは２個から１２個、より典型的には２個から８個、２個から６個、もしくは２個から４個の炭素原子を範囲として変動することができる。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含有し、このうち少なくとも２個が、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ２炭素原子であるアルケニル部分を意味し、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有し、このうち少なくとも２個が、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ２炭素であるアルケニル部分を意味する。一部の態様では、アルケニル置換基または基は、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役している２つのｓｐ２炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニル部分であり、他の態様では、そのアルケニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分、基または置換基は、２個から８個の炭素原子を有する。
【００３０】
「アルケニレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、記載されている数の炭素原子のアルケニルについてすでに記載されている通りの１個または複数の二重結合部分を含むとともに、親アルケンにおけるアルケン官能基の同じまたは２個の異なるｓｐ２炭素原子から２個の水素原子の除去によって誘導される２つのラジカル中心を有する有機部分、置換基または基を指す。一部の態様では、アルケニレン部分は、アルケニルラジカルの二重結合官能基の同じもしくは異なるｓｐ２炭素原子からまたは異なる二重結合部分からのｓｐ２炭素から水素原子が除去されることでジラジカルを提供する本明細書に記載されている通りのアルケニルラジカルのものである。典型的に、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−の構造を含有するジラジカルを包含し、ここで、Ｘ１は存在しないか、または典型的にＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、より典型的には非置換である、本明細書で定義されている通りの必要に応じて置換されている飽和アルキレンである。アルケニレン部分における炭素原子の数は、それをアルケニレン部分と定義するそれのアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、およびアルケニル部分が可変基として存在する他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子を含めないそれのｓｐ２炭素の各々に付け加えられている近接の非芳香族の炭素原子の総数によって定義される。その数は変動することができ、別段に特定されていない限り、２から５０、典型的には２から３０、２から２０、または２から１２、より典型的には２から８、２から６、または２から４を範囲とする。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含有するアルケニレン部分を意味し、ここで、少なくとも２つは互いに共役しているｓｐ２炭素であり、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも２つは互いに共役しているｓｐ２炭素である。典型的に、アルケニレン置換基は、互いに共役している２つのｓｐ２炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、これは、一部の態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニレン部分、基または置換基は、２個から８個の炭素原子を有する。
【００３１】
「アルキニル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、１個または複数の三重結合官能基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−部分）または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個もしくはそれよりも多い、典型的には１個、２個もしくは３個のこうした官能基、より典型的には１個のこうした官能基を含むとともに、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分でもしくはアルケニル部分によって置換されていてよい（即ち、必要に応じて置換されている）、またはノルマル、第２級、第３級もしくは環式炭素原子、即ち、線状、分岐、環式もしくはその任意の組合せに連結されていてよいが、アルキニル置換基、部分または基が−Ｃ≡ＣＨでない限りである有機部分、置換基または基を指す。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基または置換基は、１個もしくは複数の介在する飽和もしくは不飽和炭素原子またはその組合せと近接してまたは非近接して配置されている三重結合を有することができるが、ただし、三重結合の環状近接配置は、４ｎ＋２個の電子の環式共役系を形成しない（即ち、芳香族でない）という条件である。
【００３２】
アルキニル部分、基または置換基は、少なくとも２個のｓｐ炭素原子を含有し、ここで、炭素原子は互いに共役しており、ｓｐ炭素原子の１個は、それが関連する別の有機部分またはマーカッシュ構造に単結合している。アルキニルがマーカッシュグルーピングにおいて使用される（即ち、置換基である）場合、アルキニルは、それが関連するマーカッシュ式または別の有機部分に、それのアルキン官能基の１個の三重結合炭素（即ち、ｓｐ炭素）を介して単結合している。一部の態様では、アルキニル部分、基または置換基が特定されている場合、包含されている種は、末端アルキン官能基を有する本明細書に記載されている必要に応じて置換されているアルキル部分または置換基のいずれか１個であるか、または１個もしくは複数のエンド三重結合、および親アルキン化合物のｓｐ炭素からの水素原子の除去から誘導される一価の部分を有する本明細書に記載されているカルボシクリル部分もしくは置換基のいずれか１個である。こうした必要に応じて置換されている一価の部分は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈおよび−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌによって限定せずに例証される。
【００３３】
アルキニル置換基における炭素原子の数は、それをアルキニル置換基と定義するアルキン官能基のｓｐ炭素原子の数、およびアルケニル部分が可変基である他の部分またはマーカッシュ構造の任意の炭素原子を含めないこれらのｓｐ炭素原子の各々に付け加えられている近接の非芳香族の炭素原子の総数によって定義されている。その数は、三重結合官能基がマーカッシュ構造に単結合している（例えば、−ＣＨ≡ＣＨ）場合、２個から５０個、典型的には２個から３０個、２個から２０個、または２個から１２個、より典型的には２個から８個、２個から６個、または２個から４個の炭素原子を範囲として変動することができる。例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含有し、このうち少なくとも２個が、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ炭素原子であるアルキニル部分を意味し、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有し、このうち少なくとも２個が、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役しているｓｐ炭素原子であるアルキニル部分を意味する。一部の態様では、アルキニル置換基または基は、一価であるこれらの炭素原子の１個と互いに共役している２つのｓｐ炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルキニル部分であり、他の態様では、そのアルキニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルキニル部分、基または置換基は、２個から８個の炭素原子を有する。
【００３４】
「アリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、１個、２個、３個または４個から６個の芳香環、典型的には１個から３個の芳香環、より典型的には１個または２個の芳香環を含む、環ヘテロ原子を有さない芳香族または縮合芳香環系を有する有機部分、置換基または基を指し、ここで、環は、４ｎ＋２個の電子（Ｈｕｃｋｅｌルール）、典型的には６個、１０個または１４個の電子の循環共役系に関わる炭素原子だけで構成されており、これらの一部は、追加として、ヘテロ原子との環外共役に関わることができる（架橋共役されている、例えば、キノン）。アリール置換基、部分または基は、典型的に、６個、８個、１０個またはそれよりも多くの芳香族炭素原子から最大２４個までの炭素原子によって形成されることで、Ｃ６〜Ｃ２４アリールを含む。アリール置換基、部分または基は、必要に応じて置換されており、一部の態様では、非置換であるか、または必要に応じた置換基について本明細書で定義されている通りの１個もしくは２個の独立して選択される置換基で置換されている。例証的なアリールは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、例えばフェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルである。中性のアリール部分における芳香族性は、偶数の電子を必要とし、その部分についての所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないと理解される。アリールがマーカッシュ基として使用される（即ち、置換基）場合、アリールは、それが関連するマーカッシュ式または別の有機部分に、アリール基の芳香族炭素を介して結合している。
【００３５】
「アリーレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、全ての骨格原子が、オルト、メタまたはパラ立体配置にあってよい２個の共有結合（即ち、それは二価である）を別の部分内に形成する芳香族炭素原子である、芳香族ジラジカル部分である。アリーレンは、本明細書で定義されている通りの親アリール部分、基または置換基の骨格芳香族炭素原子からの水素原子の除去によって、二価の種を含む。例証的なアリーレンは、以下に限定されないが、以下の構造：
【化１】
2020512312.tif 000002
に示されている通りのフェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エンおよびフェニル−１，４−エンである。
【００３６】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、アルキル部分に結合しているアリール部分またはヘテロアリール部分、即ち、（アリール）−アルキル−を指し、ここで、アルキル基およびアリール基は、上に記載されている通りである。典型的に、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分、基または置換基であり、ヘテロアリールアルキルは、（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分、基または置換基である。（ヘテロ）アリールアルキルがマーカッシュ基として使用される（即ち、置換基）場合、（ヘテロ）アリールアルキルのアルキル部分は、それが関連するマーカッシュ式に、それのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して結合している。一部の態様では、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、より典型的には（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６であり、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−およびＣ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−によって限定せずに例証される。
【００３７】
「アルキルアリール」または「アルキルヘテロアリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、アリールまたはヘテロアリール部分に結合しているアルキル部分、即ち、−（ヘテロ）アリール−アルキルを指し、ここで、（ヘテロ）アリール基およびアルキル基は、上に記載されている通りである。典型的に、アルキルアリールは、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−Ｃ６〜Ｃ２４アリール−部分、基または置換基であり、アルキルヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール−部分、基または置換基である。アルキル（ヘテロ）アリールがマーカッシュ基として使用される（即ち、置換基）場合、アルキル（ヘテロ）アリールの（ヘテロ）アリール部分は、それが関連するマーカッシュ式に、それのアリールまたはヘテロアリール部分の芳香族炭素原子またはヘテロ原子を介して結合している。一部の態様では、アルキルアリールは、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１０アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１０アリール−であり、例えば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２によって限定せずに例証される。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、骨格炭素原子の全てではないが１個または複数が、炭素環式環系内のそれらの結合している水素原子とともに、限定せずにＮ／ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、ＳｉおよびＰを含めて、可能な場合に必要に応じて置換されている独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられるカルボシクリルを指し、ここで、２個またはそれよりも多くのヘテロ原子は、互いに隣接していてよいか、または同じ環系内の１個または複数の炭素原子によって、典型的には１個から３個の原子によって分離されていてよい。それらのヘテロ原子は、典型的に、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳである。ヘテロシクリルは、典型的に、複素環式環系中に合計１個から１０個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式環系中の任意の１個の環の骨格原子の全てがヘテロ原子であるわけではないという条件であり、ここで、可能な場合に必要に応じて置換されている環中の各ヘテロ原子は、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択されるが、任意の１個の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないという条件である。例証的なヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、総称して複素環と称され、Paquette,  Leo  A.;「Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry」（W.  A.  Benjamin、New  York、１９６８年）、特に１章、３章、４章、６章、７章および９章；「The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,  A  series  of  Monographs」（John  Wiley  &  Sons、New  York、１９５０年から現在まで）、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻および２８巻；ならびにJ.  Am.  Chem.  Soc.１９６０年、８２巻：５５４５〜５４７３頁、特に５５６６〜５５７３頁）によって提供される。
【００３９】
ヘテロシクリルがマーカッシュ基として使用される（即ち、置換基）場合、ヘテロシクリルの飽和または部分的不飽和の複素環式環は、それが関連するマーカッシュ構造または他の部分に、その複素環式環の炭素原子またはヘテロ原子を介して付着されており、ここで、こうした付着は、炭素原子またはヘテロ原子の不安定なまたは認められないホルマール酸化状態をもたらさない。その文脈におけるヘテロシクリルは、一価の部分であり、ここで、それをヘテロシクリルと定義する複素環式環系の複素環式環は非芳香族であるが、炭素環式のアリールまたはヘテロアリール環と縮合されてよいとともにフェニル−（即ち、ベンゾ）縮合複素環式部分を含む。
【００４０】
典型的に、ヘテロシクリルは、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリルであり、ここで、それのシクロアルキル環系の１個、２個または３個の炭素は、それの結合している水素と一緒に、必要に応じて置換されているＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、したがって、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、より典型的にはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、またはＣ５〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、下付添字は、ヘテロシクリルの複素環式環系の骨格原子（それの炭素原子およびヘテロ原子を包含する）の総数を示す。一部の態様では、ヘテロシクリルは、０個から２個のＮ原子、０個から２個のＯ原子、もしくは０個から１個のＳ原子、またはその一部の組合せを含有するが、ただし、前記ヘテロ原子の少なくとも１個が、以下に限定されないが−Ｎ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって例証される通りの酸化ヘテロ原子を含有するために、ピロリジン−２−オンの場合のように炭素原子にてオキソ（＝Ｏ）部分で、またはヘテロ原子にて１つまたは２つのオキソ部分で置換されていてもよい環式環系に存在するという条件である。より典型的に、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、アリールの芳香環系の芳香族炭素の全てではないが１個または複数がヘテロ原子によって置き換えられている本明細書で定義されている通りのアリール部分、基または置換基を指す。ヘテロアリールは、典型的に、ヘテロアリール環系の環（単数または複数）中に合計１個から４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、ヘテロアリールにおける任意の１個の環系の骨格原子の全てが、可能な場合に必要に応じて置換されているヘテロ原子であるわけではないという条件であり、０個から３個のＮ原子、１個から３個のＮ原子、もしくは０個から３個のＮ原子、典型的には０個から１個のＯ原子および／または０個から１個のＳ原子を有するが、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在するという条件である。ヘテロアリールは、単環式、二環式または多環式であってよい。単環式ヘテロアリールは、典型的にはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、より典型的にはＣ５〜Ｃ１２またはＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、下付添字は、ヘテロアリールの芳香環系（単数または複数）の骨格原子（それの炭素原子およびヘテロ原子を包含する）の総数を示す。一部の態様では、ヘテロアリールは、芳香環（単数または複数）の炭素原子の１個、２個または３個および親アリール部分のそれらの結合している水素原子が、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳを含めて、可能な場合に必要に応じて置換されているヘテロ原子によって置き換えられているアリール部分であるが、ただし、アリール部分における任意の１個の芳香環系の骨格原子の全てがヘテロ原子によって、より典型的には酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−によって置き換えられているわけでないという条件であり、そのため、芳香族窒素ヘテロ原子は必要に応じて置換されており、ここで、Ｒは−Ｈ、窒素保護基または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルであるまたは必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリールまたはＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールであり、その結果、ビアリールを形成する。他の態様では、芳香環（単数または複数）の炭素原子の１個、２個または３個および親アリール部分のそれらの結合している水素原子は、環式共役系を保持する方式で、別の有機部分で置換されている窒素によって置き換えられている。一部の態様では、窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子は、環系中の隣接する原子とｐｉ結合することを介してまたはヘテロ原子上の電子の孤立対を介してのいずれかで共役系に関わる。また他の態様では、ヘテロアリールは、本明細書で定義されている通りのヘテロシクリルの構造を有し、ここで、それの環系は、芳香族化されている。
【００４２】
典型的に、ヘテロアリールは、一部の態様では５員または６員のヘテロ芳香環系を有する単環式である。５員のヘテロアリールは、それのヘテロ芳香環系内に１個から４個の芳香族炭素原子および必要な数の芳香族ヘテロ原子を含有する単環式Ｃ５−ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、それのヘテロ芳香環系内に１個から５個の芳香族炭素原子および必要な数の芳香族ヘテロ原子を含有する単環式Ｃ６ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールは、４個、３個、２個または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員であるヘテロアリールは、５個、４個、３個、２個または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールを含む。Ｃ５−ヘテロアリールは、可能な場合に、一部の態様ではピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される親芳香族複素環化合物から、骨格芳香族炭素原子から水素原子をまたは骨格芳香族ヘテロ原子から電子もしくは水素原子を除去することから誘導される一価の部分である。６員であるＣ６ヘテロアリールは、可能な場合に、一部の態様ではピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンからなる群から選択される親芳香族複素環化合物から、芳香族炭素原子から水素原子をまたは芳香族ヘテロ原子から電子もしくは水素原子を除去することから誘導される一価の部分である。
【００４３】
「５員の窒素含有ヘテロアリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、一価であるとともに骨格芳香族窒素原子を含有する、必要に応じて置換されている５員ヘテロ芳香環を含有するヘテロアリールを指す。一部の態様では、５員の窒素含有ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、他の態様では、可能な場合に必要に応じて置換されている、Ｎ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または複数の他の独立して選択されるヘテロ原子を含有する。単環式である例証的な５員の窒素含有ヘテロアリールは、限定せずに、チアゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾールおよびトリアゾールである。
【００４４】
一部の態様では、一価の５員の窒素含有ヘテロ芳香環系は、アリール環系に、または可能な場合に必要に応じて置換されているＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは複数の独立して選択されるヘテロ原子を含有する６員ヘテロ芳香環系に縮合されることで、一価の５員ヘテロ芳香環が５員の窒素含有ヘテロアリールの一部である、６，５−縮合環系を形成する。
【００４５】
「６員の窒素含有ヘテロアリール」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、一価であるとともに骨格芳香族窒素原子を含有する必要に応じて置換されている６員ヘテロ芳香環を含有するヘテロアリールを指す。一部の態様では、６員の窒素含有ヘテロアリールは単環式ヘテロアリールであり、他の態様では、可能な場合に必要に応じて置換されているＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または複数の他の独立して選択されるヘテロ原子を含有する。例証的な６員の窒素含有ヘテロアリールは、限定せずに、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンである。
【００４６】
一部の態様では、一価の６員の窒素含有ヘテロ芳香環系は、アリール環系に、または可能な場合に必要に応じて置換されているＮ／ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または複数の独立して選択されるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環系に縮合されることで、一価の６員ヘテロ芳香環系が６員の窒素含有ヘテロアリールの一部である、６，５−または６，６−縮合環系を形成する。
【００４７】
「ヘテロシクロ」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、可能な場合に異なる炭素原子から水素原子もしくは電子が、または存在するならば骨格窒素原子から電子もしくは水素原子が除去されることで二価の部分を提供する、上記で定義されている通りのヘテロシクリル部分、基または置換基を指す。
【００４８】
「ヘテロアリーレン」は、用語がそれ自体でまたは別の用語の一部として本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、オルト、メタまたはパラ立体配置であってよい２個の共有結合を別の部分内に形成する（即ち、それは二価である）複素芳香族ジラジカル部分を指す。ヘテロアリーレンは、可能な場合に、本明細書で定義されている通りの親ヘテロアリール部分、基または置換基から、骨格芳香族炭素原子から水素原子または骨格ヘテロ原子から水素原子もしくは電子の除去によって二価の種を含む。ヘテロアリーレンは、ヘテロ原子が、上記で定義されている通りの親アリーレンの芳香族炭素原子の全てではないが１個または複数と置き換わるとともに、異なる芳香族炭素原子からの水素原子または存在するならば異なる骨格芳香族窒素原子からの水素原子もしくは電子が除去されることで二価の部分を提供するものをさらに含む。「５員の窒素含有ヘテロアリーレン」は、少なくとも１個の芳香族窒素原子を有するヘテロ芳香環系を含有するヘテロアリーレンであり、二価であり、構造において、上に記載されている通りの５員の窒素含有ヘテロアリールに同様に関連している。同様に、「６員の窒素含有ヘテロアリーレン」は二価であり、構造において、上に記載されている通りの６員の窒素ヘテロアリールに同様に関連している。
【００４９】
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語との組合せにおいて本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、完全に飽和されているまたは１から３の不飽和度を含有するとともに、可能な場合に必要に応じて置換されているＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１個から１２個の炭素原子および１個から６個のヘテロ原子、典型的には１個から５個のヘテロ原子、より典型的には１個または２個のヘテロ原子からなる必要に応じて置換されている直鎖または分岐鎖の炭化水素を指し、これはオキソ（＝Ｏ）を含むことで、各窒素および硫黄原子は、独立して必要に応じて、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンに酸化され、存在するならば窒素原子の１個は、必要に応じて四級化される。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓおよび／またはＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置にまたはヘテロアルキルの必要に応じて置換されているアルキル基の末端位置に置かれていてよい。一部の態様では、ヘテロアルキルは、完全に飽和されているまたは１の不飽和度を含有するとともに１個から６個の炭素原子および１個から２個のヘテロ原子からなり、他の態様では、そのヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。最大２個までのヘテロ原子は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３によって例証される通り、連続していてよい。ヘテロアルキルは、典型的に、別段にも文脈によっても示されていない限り、それの近接のヘテロ原子およびそれのアルキル部分の非芳香族の炭素原子の数によって示される。したがって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３は両方ともＣ４−ヘテロアルキルであり、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３は両方ともＣ５ヘテロアルキルである。
【００５０】
「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の用語との組合せにおいて本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、以下に限定されないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証される二価の部分を提供するために親ヘテロアルキルからの水素原子またはヘテロ原子電子の除去によってヘテロアルキル（上記で考察されている通り）から誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレンについて、そのヘテロ原子は、それの必要に応じて置換されているアルキレン鎖のいずれかまたは両方の終端の内部にあってよいか、または終端を占有していてよい。
【００５１】
「アミノアルキル」は、それ自体でまたは別の用語との組合せにおいて本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、塩基性窒素がさらに置換されていない第１級アミンを提供するために、または塩基性アミンが、上に記載されている通り、それぞれ、１つまたは２つの独立して選択された必要に応じた置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル部分によってさらに置換されている第２級または第３級アミンを提供するために、上記で定義されている通りのアルキレン部分のラジカル終端に結合している塩基性窒素を有する部分、基または置換基を指す。一部の態様では、アミノアルキルの必要に応じて置換されている「アルキル」部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、他の態様では、そのアルキレンは、そうでなければ非置換である。また他の態様では、塩基性窒素は、それの置換基と一緒に、骨格原子として塩基性窒素を、典型的には窒素含有Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルの形態で含有するＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを定義する。アミノアルキルがマーカッシュ構造に対する可変基として使用される場合、アミノアルキルの「アルキル」部分は、それが関連するマーカッシュ式に、塩基性窒素原子が結合している同じまたは異なる炭素原子であってよい前に記述のアルキレンのラジカル終端のｓｐ３炭素を介して結合している。アミノアルキルは、典型的に、それのアルキレン部分の近接の炭素原子の数によって示される。したがって、Ｃ１アミノアルキルは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２によって限定せずに例証され、Ｃ２アミノアルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２によって限定せずに例証される。
【００５２】
「必要に応じて置換されているアルキル」、「必要に応じて置換されているアルケニル」、「必要に応じて置換されているアルキニル」、「必要に応じて置換されているアルキルアリール」、「必要に応じて置換されているアリールアルキル」、「必要に応じて置換されている複素環」、「必要に応じて置換されているアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているアルキルヘテロアリール」、「必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル」および類似の用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書で定義もしくは開示されている通りの他の置換基、部分もしくは基を指し、ここで、その置換基、部分または基の水素原子は、必要に応じて、異なる部分もしくは基と置き換えられている、またはそれらの置換基、部分もしくは基のうちの１つを含む脂環式炭素鎖は、その鎖の炭素原子を異なる部分もしくは基と置き換えることによって中断されている。一部の態様では、アルケン官能基は、アルキル置換基の２個の近接のｓｐ３炭素原子に置き換わるが、ただし、アルキル部分のラジカル炭素は置き換えられないという条件であり、そのため、必要に応じて置換されているアルキルは、不飽和アルキル置換基になる。
【００５３】
前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて水素に置き換わる必要に応じた置換基は、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２４アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２０フルオロアルコキシおよびアミノからなる群から独立して選択され、これは、−ＮＨ２、および一、二および三置換アミノ基、ならびにその保護誘導体を包含するか、または−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＯＰ（ＯＨ）３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、およびその塩からなる群から選択され、ここで、各Ｘは、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から独立して選択され；各Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、保護基およびプロドラッグ部分からなる群から独立して選択されるか、またはＲｏｐの２つは、それらが結合しているヘテロ原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルを定義し；Ｒ’は、水素またはＲｏｐであり、ここで、Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ３〜Ｃ２４ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールおよび保護基からなる群から選択される。
【００５４】
典型的に、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＨ、−ＳＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−ＮＲ’（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＨ、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、およびその塩からなる群から選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立して選択され、Ｒｏｐは、典型的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群から選択され；Ｒ’は、典型的に、水素、Ｒｏｐから独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群から独立して選択される。
【００５５】
より典型的に、存在する必要に応じた置換基は、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２、保護基およびその塩からなる群から選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆであり；Ｒｏｐは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールおよび保護基からなる群から独立して選択され；Ｒ’は、水素、Ｒｏｐから独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルおよび保護基からなる群から選択される。
【００５６】
一部の態様では、存在する必要に応じたアルキル置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨ（Ｒｏｐ）および−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲｏｐは、上記のＲ’基またはＲｏｐ基のいずれか１つについて定義されている通りである。それらの態様の一部において、Ｒ’置換基および／またはＲｏｐ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒｏｐが水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される場合の通り、基本単位（ＢＵ）の塩基性官能基を提供する。上に記載されている通りのアルキレン基、カルボシクリル基、カルボシクロ基、アリール基、アリーレン基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール基およびヘテロアリーレン基は、同様に置換されているまたは非置換であり、例外は、あるとすれば、これらの部分の定義に記載されている。
【００５７】
「必要に応じて置換されているヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、ヘテロ原子が、さらに置換もしくは修飾されていない、または以下に限定されないがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび（ヘテロ）アリールアルキル−を含めて、一価の炭素原子を有する前に記述の部分のいずれか１つによって置換されている、または１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）置換基での置換によって酸化されている、官能基または他の有機部分内のヘテロ原子を指すか、あるいは、それの水素原子が、必要に応じて、以下に限定されないがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよび（ヘテロ）アリールアルキル−を含めて、一価の炭素原子を有する前に記述の部分のいずれか１つによって置き換えられている、または＝Ｏ部分によって置き換えられることでＮ−オキシドを形成する、官能基または他の有機部分内の−ＮＨ−部分を指す。
【００５８】
そのため、一部の態様では、存在する窒素原子の必要に応じた置換基は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル−からなる群から選択され、それらの用語は本明細書で定義されている通りである。他の態様では、存在する窒素原子の必要に応じた置換基は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−および（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−からなる群から、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−および（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−からなる群から選択される。
【００５９】
一部の態様では、存在する必要に応じた置換基は、アルキルまたはアルキレン部分、基または置換基の非環式炭素鎖における炭素原子に置き換わることで、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアルキレンを提供し、その目的のため、典型的に−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、ここで、−ＮＨ−は、−ＮＨ−必要に応じた置換基について前に記載されている群から独立して選択される置換基による、それの水素原子の置き換えによって、必要に応じて置換されているヘテロ原子である。
【００６０】
「Ｏ連結部分」、「Ｏ連結置換基」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分に、Ｏ連結部分または置換基の酸素原子を直接介して結合している部分、基または置換基を指す。一価のＯ連結部分または置換基は、一部の態様では、−ＯＨまたはエステル、例えば−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（アシルオキシ）であり、ここで、Ｒｂは、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるか、またはＲｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１２アルケニルもしくは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、他の態様では、一価のＯ連結部分は、本明細書で定義されている通りのエーテル基であるか、またはそれをさらに包含する。他の態様では、一価のＯ連結部分、基または置換基は、必要に応じて置換されているフェノキシ、必要に応じて置換されているエーテル、例えばＣ１〜Ｃ８アルキルオキシ、および必要に応じて置換されているエステル、例えば−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択され、ここで、Ｒｂは、典型的に飽和されている必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、または不飽和Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【００６１】
他の態様では、Ｏ連結置換基は、−ＯＨ、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルエーテル、フェノキシおよび−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される一価の部分であり、ここで、Ｒｂは、典型的に、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６不飽和アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはフェニルであるか、または−ＯＨを除外するその群から選択され、および／または飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルおよびフェノキシは非置換であり、Ｒｂは、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは不飽和Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
他の例証的なＯ連結置換基は、本明細書で開示されている通りのカルバメート、エステル、エーテルおよびカーボネートについての定義によって提供され、ここで、カルバメート、エステル、エーテルまたはカーボネート官能基の一価の酸素原子は、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分に結合している。
【００６３】
他の態様では、炭素に対するＯ連結部分は二価であり、＝Ｏおよび−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−を包含し、ここで、ＸおよびＹは独立してＳおよびＯであり、下付添字ｎは２または３であり、その結果、ＸおよびＹが両方とも結合している炭素を有するスピロ環系を形成する。
【００６４】
「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、典型的に−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００６５】
「保護基」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、部分が連結されている原子または官能基が望まれない反応に関わることを防止または関わる能力を実質的に低減する部分を指す。原子または官能基のための典型的な保護基は、Greene（１９９９年）、「Protective  groups  in  organic  synthesis、第３版」、Wiley  Interscienceに示されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子のための保護基は、求電子性化合物とのそれらの望まれない反応を最小化または回避するために時々使用される。他の時には、保護基は、非保護ヘテロ原子の求核性および／または塩基性度を低減または排除するために使用される。保護酸素の非限定的な例は−ＯＲＰＲによって示され、ここで、ＲＰＲはヒドロキシルのための保護基であり、ここで、ヒドロキシルは典型的にエステルとして保護されている（例えば、アセテート、プロピオネートまたはベンゾエート）。ヒドロキシルのための他の保護基は、有機金属試薬または他の高塩基性試薬の求核性へのそれの干渉を回避し、この目的のため、ヒドロキシルは、限定せずにアルキルまたはヘテロシクリルエーテル、（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めて、エーテルとして典型的に保護されている。窒素保護基は、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２における通りの第１級または第２級アミンのためのものを含み、ここで、ＲＰＲの少なくとも１つは窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲは一緒に窒素原子保護基を定義する。
【００６６】
保護基は、それが、分子中の他所で所望の化学的転換を達成するために必要とされる反応条件下で、および所望される場合に新たに形成された分子の精製中に、望まれない副反応および／または保護基の早期の損失を防止または実質的に回避できる場合の保護に適当であり、その新たに形成された分子の構造にも立体化学的完全性にも悪く影響しない条件下で除去することができる。一部の態様では、適切な保護基は、官能基を保護するために前に記載されているものである。他の態様では、適切な保護基は、ペプチドカップリング反応において使用される保護基である。例えば、非環式または環式の塩基性基の塩基性窒素原子のための適切な保護基は、酸不安定性カルバメート保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００６７】
「エステル」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、エステル官能基を定義するための−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の構造を有する置換基、部分または基を指し、ここで、その構造のカルボニル炭素原子は、別のヘテロ原子に直接接続されていないが、それが関連する有機部分の水素または別の炭素原子に直接接続されており、一価の酸素原子は、ラクトンを提供するために異なる炭素原子で同じ有機部分、または一部の他の有機部分のいずれかに結合している。典型的に、エステル官能基に加えてエステルは、１個から５０個の炭素原子、典型的には１個から２０個の炭素原子、またはより典型的には１個から８個、１個から６個、もしくは１個から４個の炭素原子、および０個から１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉであるが、通常Ｏ、ＳおよびＮである）、典型的には０個から２個のヘテロ原子を含有する有機部分を含むまたはそれからなり、ここで、有機部分は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を介して（即ち、エステル官能基を介して）結合している。
【００６８】
エステルが、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基である場合、その置換基は、エステル官能基の一価の酸素原子を介して構造または他の有機部分に結合していることで、それは、アシルオキシと時々称される一価のＯ連結置換基である。こうした例において、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリールもしくはＣ３〜Ｃ２４ヘテロシクリルであるかまたは例えば１個、２個、３個もしくは４個の置換基を有するこれらのいずれか１つの置換誘導体であり、より典型的には、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または例えば１個、２個もしくは３個の置換基を有するこれらのいずれか１つの置換誘導体であるか、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルもしくはフェニル、または例えば１個もしくは２個の置換基を有するこれらのいずれか１つの置換誘導体であり、ここで、各々独立して選択された置換基は、必要に応じたアルキル置換基について本明細書で定義されている通りであるか、または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００６９】
例証的なエステルは、例としておよび限定としてでなく、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルおよび安息香酸エステルであるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂの構造を有し、ここで、Ｒｂは、アシルオキシＯ連結置換基について定義されている通りであり、典型的に、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、２−メチル−プロパ−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、プロパ−２−エン−１−イルおよびビニルからなる群から選択される。
【００７０】
「エーテル」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、カルボニル部分に結合されていない１つ、２つ、３つ、４つまたはそれよりも多くの−Ｏ−（即ち、オキシ）部分、典型的には１つまたは２つを含む有機部分、基または置換基を指し、ここで、２つの−Ｏ−部分は、互いに直に隣接していない（即ち、直接付着されていない）。典型的に、エーテルは−Ｏ−有機部分の式を含有し、ここで、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について記載されている通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。エーテルが、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙される場合、エーテル官能基の酸素は、それが関連するマーカッシュ式に付着されており、例証的なＯ連結置換基である「アルコキシ」基として時々指定される。一部の態様では、エーテルＯ連結置換基は、「アルキル」部分が飽和されている１個、２個、３個もしくは４個の置換基、典型的には１個、２個もしくは３個で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ１２アルコキシであるか、または「アルキル」部分が不飽和であるＣ３〜Ｃ１２アルキルオキシであり、他の態様では、「アルキル」部分が飽和されている１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、または「アルキル」部分が不飽和であり、ここで、各々独立して選択された置換基は、必要に応じたアルキル置換基について本明細書で定義されている通りであるＣ３〜Ｃ８アルキルオキシである。別段に示されても文脈によって必要とされてもいない限り、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ」、「Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ」などの用語は、いずれかの型の「アルキル」部分を有するＯ連結脂肪族エーテルを指す。また他の態様では、エーテルＯ連結置換基は、非置換の飽和Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは不飽和Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、例えば、例としておよび限定としてでなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシおよびアリルオキシ（即ち、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）である。
【００７１】
「アミド」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２の構造を有する必要に応じて置換されている官能基を有する部分を指し、ここで、他のヘテロ原子は、カルボニル炭素に直接付着されておらず、各Ｒｃは独立して水素、保護基または有機部分であり、Ｒは水素または有機部分であり、ここで、独立して選択される有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されている通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。アミドが、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙されている場合、アミド官能基のアミド窒素原子またはカルボニル炭素原子は、その構造または他の有機部分に結合している。アミドは、典型的に、酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、第１級または第２級アミンを含有する分子と縮合することによって調製される。代替として、カルボン酸含有分子の活性化エステルを介してしばしば進行する、ペプチド合成の当技術分野において周知のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング方法を介するアミド結合の例証的な調製は、Benoiton（２００６年）「Chemistry  of  peptide  synthesis」、CRC  Press；Bodansky（１９８８年）「Peptide  synthesis:  A  practical  textbook」Springer-Verlag；Frinkin,  M.ら「Peptide  Synthesis」Ann.  Rev.  Biochem.（１９７４年）４３巻：４１９〜４４３頁に提供されている。活性化カルボン酸の調製において使用される試薬は、Hanら「Recent  development  of  peptide  coupling  agents  in  organic  synthesis」Tet.（２００４年）６０巻：２４４７〜２４７６頁に提供されている。
【００７２】
「カーボネート」は、本明細書で使用される場合、カーボネート官能基を定義する構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する官能基を含有する置換基、部分または基を意味する。典型的に、カーボネート基は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造に結合している有機部分から構成され、ここで、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分、例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−について本明細書に記載されている通りである。カーボネートが、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙されている場合、カーボネート官能基の一価の酸素原子の１個は、その構造または有機部分に付着されており、他は、エステル官能基に結合している有機部分についてすでに記載されている通りの別の有機部分の炭素原子に結合しているか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。こうした例において、カーボネートは、例証的なＯ連結置換基である。
【００７３】
「カルバメート」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換されているアルキル）もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（必要に応じて置換されているアルキル）２によって表される必要に応じて置換されているカルバメート官能基構造を含有する置換基、部分または基を意味し、ここで、必要に応じて置換されているアルキルは、例証的なカルバメート官能基置換基であり、Ｒｃおよび必要に応じて置換されているアルキルは、独立して選択され、独立して選択されるＲｃは、水素、保護基または有機部分であり、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されている通りであるか、または必要に応じて置換されているアルキル基について本明細書に記載されている通りである。典型的に、カルバメート基は、追加として、Ｒｃから独立して選択される有機部分から構成され、ここで、有機部分は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−構造を介して結合しているエステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されている通りであり、結果として得られた構造は、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−有機部分の式を有する。カルバメートが、それが関連するマーカッシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として列挙される場合、カルバメート官能基の一価の酸素（Ｏ連結）または窒素（Ｎ連結）は、それが関連するマーカッシュ式に結合している。カルバメート置換基の連結は、明示的に記載されている（ＮまたはＯ連結）またはこの置換基が言及される文脈において暗黙であるのいずれかである。本明細書に記載されているＯ連結カルバメートは、例証的な一価のＯ連結置換基である。
【００７４】
「その塩」は、成句が本明細書で使用されている場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、化合物（例えば、薬物、薬物リンカー化合物またはＨＭＷ  ＬＤＣ化合物）の塩形態を指す。化合物の塩形態は、１つもしくは複数の内塩形態であり、および／または酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴う。化合物の塩形態における対イオンは、典型的に、親化合物上の電荷を安定化する有機または無機部分である。化合物の塩形態は、それの構造に１個または１個を超える荷電原子を有する。複数の荷電原子が塩形態の一部である例において、複数の対イオンおよび／または複数の荷電対イオンが存在する。それゆえに、化合物の塩形態は、典型的に、化合物の非塩形態のものに対応する１個または複数の荷電原子および１つまたは複数の対イオンを有する。一部の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１個のアミノ基または他の塩基性部分を含有し、したがって、酸の存在下で、塩基性部分との酸付加塩が得られる。他の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１個のカルボン酸基または他の酸性部分を含有し、したがって、塩基の存在下で、カルボキシレートまたは他のアニオン性部分が得られる。
【００７５】
化合物塩形態における例証的な対アニオンおよび対カチオンとしては、以下に限定されないが、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（即ち、１，１’メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
【００７６】
化合物の塩形態の選択は、意図される投与経路に依存した様々なｐＨ値での適切な水可溶性、取扱いに適切な流動特徴および低吸湿性（即ち、吸水対相対湿度）を伴う結晶化度、ならびに加速条件下で（即ち、４０℃および７５％の相対湿度で貯蔵される場合の分解または固体状態変化を決定するため）化学的および固体状態の安定性を決定することによる必要とされるシェルフライフを含めて、薬物生成物が呈さなければならない特性に依存性である。
【００７７】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されている通りの対象に対する投与に適当である化合物の塩形態であり、一部の態様では、P.  H.  StahlおよびC.  G.  Wermuth、編集、Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection  and  Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年によって記載されている通りの対カチオンまたは対アニオンを含む。
【００７８】
「ＰＥＧ単位」は、本明細書で使用される場合、各々が互いに共有結合的に付着している１つまたは複数のエチレンオキシサブ単位から構成される、１つまたは複数のポリエチレングリコール鎖から構成される有機部分である。
【００７９】
ポリエチレングリコール鎖は、例えば線状、分岐または星形状立体配置で一緒に連結することができる。ＰＥＧとしては、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧおよび離散ＰＥＧが挙げられる。多分散ＰＥＧは、大きさおよび分子量の不均一混合物であり、一方、単分散ＰＥＧは、典型的に不均一混合物から精製され、そのため、単鎖の長さおよび分子量を提供する。
【００８０】
一部の態様では、ＰＥＧ単位は、ステップ様式でおよび重合プロセスを介さずに合成された離散ＰＥＧ化合物から誘導される。その方式で誘導されるＰＥＧ単位は、定義および特定されている鎖長を有し、
【化２】
2020512312.tif 000003
の構造によって例証され、
【００８１】
式中、ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位（ＲＰＥＧ）であり、ｎは、８から１２、８から２４、または１２から３８を範囲とする整数である。
【００８２】
好ましいＰＥＧ単位は、連続して共有結合的に付着しているとともにＰＥＧキャッピング単位を有する一方の末端で終端されている８個から２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有する単一のポリエチレングリコール鎖を有する。
【００８３】
「ＰＥＧキャッピング単位」は、本明細書で使用される場合、ＰＥＧ単位の遊離および非拘束末端を終端させる有機部分または官能基であり、一部の態様では、末端のメトキシ、エトキシもしくは他のＣ１〜Ｃ６エーテルを提供するか、または−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈもしくは他の適切な部分である。エーテル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または他の適切な官能基は、したがって、ＰＥＧ単位の末端ＰＥＧサブ単位のためのキャップとして作用する。ＰＥＧキャッピング単位は、好ましくは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８４】
「抗体」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を呈する無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単特異的抗体、多特異的抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を包含するが、ただし、抗体断片は、必要な数の薬物−リンカー部分に対する共有結合付着のための必要な数の部位を有するという条件である。抗体の未変性形態は四量体であり、免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなり、各対は、１つの軽鎖および１つの重鎖を有する。各対において、軽鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は一緒に、主に、抗原へ結合することに関与する。軽鎖および重鎖可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断されるフレームワーク領域からなる。定常領域は、免疫系によって認識することができ、それと相互作用することができる（例えば、Janewayら、（２００１年）、「Immunol.  Biology、第５版」、Garland  Publishing、New  Yorkを参照されたい）。抗体は、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであってよい。抗体は、任意の適切な種から誘導することができる。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはマウス起源である。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。抗体またはその抗体断片は、本発明のＬＤＣ中にリガンド単位として組み込まれる例証的な標的化剤であり、これらの例において、抗体リガンド単位と時々称される。
【００８５】
一部の態様では、抗体は、過剰増殖するまたは過剰刺激される哺乳動物細胞（即ち、異常細胞）上のエピトープに選択的および特異的に結合し、ここで、エピトープは、正常細胞と対照的に異常細胞によって優先的に呈示されているもしくはそれのより特徴的なものである、または異常細胞の近傍内で優先的に呈示されるとともにそれに特有である、または異常細胞に局在化されていない正常細胞と対照的に異常細胞の近傍における正常細胞のより特徴的なものである。それらの態様では、哺乳動物細胞は、典型的にヒト細胞である。
【００８６】
「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在することができる可能な自然発生突然変異またはグリコシル化パターンの差異を除いて同一である。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、高特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。モディファイヤー「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる通りの抗体の特徴を示しており、任意の特別な方法によって抗体の生成を必要としていると解釈されるべきでない。
【００８７】
「抗体断片」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、無傷の抗体の抗原結合性部位または可変領域から構成されているとともに無傷の抗体の同族抗原に依然として結合できる無傷の抗体の一部を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、線状抗体、単鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体断片から形成される多特異的抗体断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成される断片、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、免疫細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合性断片が挙げられる。
【００８８】
「細胞毒性活性」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、細胞毒性化合物もしくはその誘導体の細胞死滅効果または抗生存効果を指す、またはリガンド−薬物コンジュゲート、もしくは細胞毒性薬物単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの細胞内代謝物を指す。細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表現することができ、これは、この半分で細胞が、細胞毒性化合物もしくはそれの誘導体の存在下でまたは細胞毒性薬物単位を有するリガンド−薬物コンジュゲートの存在下で細胞のインキュベーション後に定義されている時間期間の間生存する単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。
【００８９】
「細胞分裂停止活性」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、細胞毒性化合物、リガンド−薬物コンジュゲート、あるいは生物学的有効性が細胞死滅に依存性でないが効果が過剰増殖細胞、過剰刺激免疫細胞または他の異常もしくは望まれない細胞の細胞分裂の阻害による細胞毒性薬物単位を有するリガンド−薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の抗増殖効果を指す。
【００９０】
「特異的結合性の」および「特異的に結合する」は、用語が本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、対応する標的化抗原を用いるとともに多数の他の抗原を用いずに免疫学的選択方式で結合できるリガンド薬物コンジュゲートにおける標的化する部分としての抗体、その断片または抗体リガンド単位を指す。典型的に、抗体またはその断片は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、好ましくは約１×１０−８Ｍから１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍ、または１×１０−１１Ｍの親和性で、それの標的化抗原に結合し、密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合することに対してそれの親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で、その所定の抗原に結合し、ここで、前記親和性は、抗体リガンド単位としてリガンド薬物コンジュゲートに組み込まれる場合に実質的に保持される。
【００９１】
「薬物リンカー化合物」は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、リガンド薬物コンジュゲートを提供するために標的化剤と反応できる官能基を典型的に有する、薬物単位（−Ｄ）およびリンカー単位を含有する化合物である。薬物−リンカー化合物は、そのため、個別の実体として有用であるか、または一部の態様では抗体であるリガンド単位（Ｌ）とリンカー単位との間の共有結合をもたらす標的化剤にコンジュゲートすることができる。したがって、薬物リンカー化合物におけるリンカー単位は、一部の例において、リガンド薬物コンジュゲートにおけるリンカー単位のためのリンカー単位前駆体（ＬＵ’）と考えられ得る。それらの態様では、リンカー単位（ＬＵ）は、そこに結合している薬物単位から遊離薬物の適切な標的化放出を提供する働きをする。ＬＵ／ＬＵ’がグルクロニド単位から構成される場合、こうした部分は、グルクロニドベースのリンカー単位と称される。
【００９２】
一般に、本明細書で使用される場合、リンカー単位は、β−グルクロン酸部分に共有結合的に連結されるβ−グルクロニダーゼ−活性化可能な自己犠牲部分を含むグルクロニド単位であるリガンド単位を提供する標的化剤への共有結合を形成できるストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）から構成され、ここで、薬物−リンカー化合物またはそこから誘導されるコンジュゲート化合物のいずれかにおける自己犠牲部分からのβ−グルクロン酸部分のβ−グルクロニダーゼ切断は、自己犠牲による遊離薬物としてのそれの薬物単位の放出をもたらす。
【００９３】
一般に、薬物リンカー化合物は、式：
【化３】
2020512312.tif 000004
を有し、
【００９４】
式中：
【００９５】
Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字ｔが１より大きい場合に存在し、下付添字ｔが１である場合に存在せず；
【００９６】
Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；
【００９７】
Ｗは、グルクロニド単位であり、
【００９８】
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）へのストレッチャー単位前駆体であり、Ｚへのリガンド単位の共有結合付着を提供する官能基から構成されており；
【００９９】
Ｄは、ＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤およびＤＮＡ複製阻害剤を含む、治療剤を組み込む薬物単位であり、ここで、治療剤は官能基を有し、これは、一部の態様では、グルクロニド単位との共有結合付着を提供できるヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基であり；
【０１００】
下付添字ｔは、０、１、２、３または４である。
【０１０１】
グルクロニダーゼ切断可能単位（Ｗ）は、一部の態様では、哺乳動物のβ−グルクロニダーゼ酵素であるグルクロニダーゼによって切断することができる部位を含む。一般に、グルクロニド単位は、グリコシド結合酸素原子（−Ｏ’−）を介して自己犠牲スペーサー単位（Ｓ＊）に連結されている炭水化物部分（Ｓｕ）を含み、ここで、Ｓ＊は、式：
−［Ｓｕ−Ｏ’−Ｓ＊］−
の自己犠牲基から構成されている。
【０１０２】
一部の態様では、治療剤は、プロドラッグとして薬物単位に組み込まれ、ここで、そのプロドラッグ部分は、グルクロニド単位との共有結合付着を提供するための官能基を提供する。グリコシド結合酸素原子（−Ｏ’−）は、典型的に、β−グルクロニダーゼ切断部位を提供することで、グリコシド結合は、一部の態様ではヒト、リソソームβ−グルクロニダーゼであるグリコシダーゼによって切断可能である。
【０１０３】
グルクロニド単位の文脈において、「自己犠牲基」という用語は、２つまたは３つの間隔を空けた化学部分、即ち、糖部分（グリコシド結合を介して）、薬物単位（直接的または間接的に自己犠牲スペーサー単位を介して）、および一部の実施形態ではリガンド単位（直接的または間接的にストレッチャー単位を介して）を安定な分子中に一緒に共有結合的に連結できる二または三官能性化学部分を指す。自己犠牲基は、糖部分へのグリコシド結合が切断されるならば、第１の化学部分（例えば、薬物単位）から自発的に分離する。
【０１０４】
典型的に、炭水化物部分（Ｓｕ）は、グルクロン酸への関連構造の、通常β−Ｄ立体配座における、ピラノースなどの環式ヘキソースまたはフラノースなどの環式ペントースの残基である。好ましくは、ピラノース残基は、β−Ｄ−グルクロニド部分（即ち、β−グルクロニダーゼによって切断可能であるグリコシド結合を介して自己犠牲基−Ｓ＊−に連結されているβ−Ｄ−グルクロン酸部分）である。炭水化物部分は、非置換（例えば、自然発生する環式ヘキソース残基または環式ペントース残基）であってよいか、または置換β−Ｄ−グルクロニド（例えば、ヒドロキシル基が別のＯ連結基またはハロゲンと置き換えられているグルクロン酸残基）であってよい。
【０１０５】
自己犠牲基Ｓ＊の非限定的な例は、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）残基およびｏ−アミノベンジルアルコール残基である。ＷＯ２００３／０２６５７７およびＷＯ２００５／０８２０２３によって記載されているものなど、当技術分野において公知の他の適切な自己犠牲基は使用することができ、これらの構造は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、ストレッチャー単位（Ｚ）、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）、コネクター単位（Ａ）および分岐単位（Ｂ）は、例証的な構造と一緒に、国際公開番号ＷＯ２０１５／０９５７５５において定義されている通りであり、これは、こうした開示について参照により本明細書に特異的に組み込まれる。
【０１０７】
「薬物単位」（Ｄ）は、本明細書で使用される場合、別段に記載されても文脈によって暗示されてもいない限り、治療剤の原子が自己犠牲単位への共有結合に関わるコンジュゲート形態における細胞毒性薬、細胞分裂停止薬または免疫変調薬などの治療剤である。一部の態様では、治療剤からの窒素原子は、典型的にカルバメート官能基を介する自己犠牲単位への結合に関わる。本明細書で使用される場合、「薬物単位」および「薬物部分」という用語は、同義であり、相互交換可能に使用される。治療剤は、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲートに薬物単位として組み込まれるが、それが達成される方式は変動する。例えば、全治療剤がコンジュゲーションのために使用され得るか、またはその中間体が使用され、これは、薬物単位の構造を完成するためにさらに緻密化される。
【０１０８】
細胞毒性剤または免疫変調剤の有用なクラスとしては、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシンおよびイリノテカン、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンプロピルオキサゾリン（ＤＰＯ）およびシアノモルホリノ−ドキソルビシン、ならびにシクロプロピル−ベンズイミダゾール化合物、例えばデュオカルマイシンおよびＣＣ−１０６５、ならびにピロロベンゾジアゼピン二量体化合物（ＰＢＤ）、例えば構造が参照により本明細書に具体的に組み込まれる米国特許第９，２４２，０１３号に記載されているものを含めて、ＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ複製阻害剤およびＤＮＡ損傷剤が挙げられる。
【０１０９】
実施形態
多くの本発明の実施形態が下に記載されており、その後、本発明のプロセスにおいて有用である構成成分、例えば、基、試薬およびステップのより詳述されている考察が続く。プロセスの構成成分の選択されている実施形態はいずれも、本明細書に記載されている通りの本発明の各々のおよびあらゆる態様に当てはまることができるか、またはそれらは単一の態様に関し得る。選択されている実施形態は、薬物リンカー化合物またはその中間体を調製するのに適切な任意の組合せで一緒に組み合わせることができる。
【０１１０】
実施形態の１つのグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＶＩＤ：
【化４】
2020512312.tif 000005
の薬物リンカー中間体化合物
【０１１１】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０１１２】
Ｑは、必要に応じて保護されている官能基、好ましくは、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン官能基であり；
【０１１３】
Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；
【０１１４】
Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字ｔが１より大きい場合に存在し、下付添字ｔが１である場合に存在せず；
【０１１５】
Ｓ＊は、自己犠牲単位であり、好ましくは式ＸＶまたは式ＸＶＩ：
【０１１６】
【化５】
2020512312.tif 000006
【０１１７】
【化６】
2020512312.tif 000007
の構造を有するものであり、
【０１１８】
式中、波線はＡの結合点を示し、＃はグルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し；
【０１１９】
Ｄは、ＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０１２０】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０１２１】
下付添字ｔは、０、１、２、３または４であり；
【０１２２】
上記方法は、以下のステップ：
【０１２３】
（ｃ）式ＶＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＶＩＣ化合物は、
【化７】
2020512312.tif 000008
【０１２４】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０１２５】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
【０１２６】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、これによって、式ＶＩＤ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法である。
【０１２７】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＶＩＩＥ：
【化８】
2020512312.tif 000009
の薬物リンカー中間体化合物
【０１２８】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０１２９】
Ｓ＊、Ｄ、ＡおよびＢは、式ＶＩＤについてすでに定義されている通りであり、
【０１３０】
上記方法は、以下のステップ：
【０１３１】
（ｃ）式ＶＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＶＩＩＣ化合物は、
【化９】
2020512312.tif 000010
【０１３２】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０１３３】
Ｓ＊、Ｄ、ＡおよびＢは、式ＶＩＩＥについて定義されている通りであり；
【０１３４】
Ｑ’は、適当に保護されたアミノ基であり；
【０１３５】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
【０１３６】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＶＩＩＤ：
【化１０】
2020512312.tif 000011
の化合物
【０１３７】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、すでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０１３８】
（ｄ）式ＶＩＩＤ化合物を脱保護剤と接触させるステップであって、
【０１３９】
ここで、前記脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、式ＶＩＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法である。
【０１４０】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＩＤ：
【化１１】
2020512312.tif 000012
の薬物リンカー中間体化合物
【０１４１】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０１４２】
Ｓ’は存在しないか、または−ＮＲＮ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、ここで、ＲＮ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ連結Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲＮおよびＲ１は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル部分、ピロリジニル（pyrrolodinyl）部分、ピペリジニル部分もしくはホモピペリジニル部分を構成しており、Ｒ２は、水素であり；
【０１４３】
Ｄは、Ｓ’と共有結合を形成する、官能基、特にヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０１４４】
Ｔ＊は、前記官能基からのヘテロ原子、好ましくは、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり；
【０１４５】
Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；
【０１４６】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＶＩＤについて定義されている通りであり、
【０１４７】
上記方法は、以下のステップ：
【０１４８】
（ｃ）式ＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＣ化合物は、
【化１２】
2020512312.tif 000013
【０１４９】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０１５０】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
【０１５１】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、これによって、式ＩＤ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法である。
【０１５２】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＩＥ：
【化１３】
2020512312.tif 000014
の薬物リンカー中間体化合物
【０１５３】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０１５４】
Ｓ’、Ｄ、Ｔ、ＢおよびＡは、式ＶＩＤについてすでに定義されている通りであり、
【０１５５】
上記方法は、以下のステップ：
【０１５６】
（ｃ）式ＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＣ化合物は、
【化１４】
2020512312.tif 000015
【０１５７】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０１５８】
Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；
【０１５９】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、
【０１６０】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＤ：
【化１５】
2020512312.tif 000016
の化合物
【０１６１】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、すでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０１６２】
（ｄ）式ＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、
【０１６３】
ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、式ＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法である。
【０１６４】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＤ：
【化１６】
2020512312.tif 000017
の薬物リンカー中間体化合物
【０１６５】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０１６６】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０１６７】
Ｒｃは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；
【０１６８】
Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；
【０１６９】
Ｌ１およびＬ３の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、および必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
【０１７０】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０１７１】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０１７２】
上記方法は、以下のステップ：
【０１７３】
（ａ）式ＩＩＡの化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＡ化合物は、
【化１７】
2020512312.tif 000018
【０１７４】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０１７５】
Ｚ２は、第２の適切なアミノ保護基であり；
【０１７６】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＩＤについて定義されている通りであり、
【０１７７】
ここで、前記第２の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＢ：
【化１８】
2020512312.tif 000019
の化合物
【０１７８】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＡによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０１７９】
（ｂ）式ＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化１９】
2020512312.tif 000020
の化合物と接触させるステップであって、
【０１８０】
式中、Ｒ８は活性化エステルであり、Ｒｃは、水素もしくはＰＥＧキャッピング単位であり、
【０１８１】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０１８２】
（ｂ’）式ＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、Ｒ８が−ＣＯＯＨである式ｉｖ化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップであって；
【０１８３】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ
であり、
【０１８４】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＣ：
【化２０】
2020512312.tif 000021
の化合物
【０１８５】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＡによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０１８６】
（ｃ）式ＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、
【０１８７】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＤ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０１８８】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＥ：
【化２１】
2020512312.tif 000022
の薬物リンカー中間体化合物
【０１８９】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０１９０】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０１９１】
Ｒｃは、ＰＥＧキャッピング単位であり；
【０１９２】
Ｌ１およびＬ３の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、および必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
【０１９３】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり；
【０１９４】
上記方法は、以下のステップ：
【０１９５】
（ａ）式ＩＩＡの化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＡ化合物は、
【化２２】
2020512312.tif 000023
【０１９６】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０１９７】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；
【０１９８】
Ｚ１およびＺ２の各々は、独立して、それぞれ第１および第２の適切なアミノ保護基であり；残りの可変基は、式ＩＩＥによってすでに定義されている通りであり、
【０１９９】
ここで、前記第２の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＢ：
【化２３】
2020512312.tif 000024
の化合物
【０２００】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＡによってすでに記載されている通りである、ステップ；
【０２０１】
（ｂ）式ＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化２４】
2020512312.tif 000025
の化合物と接触させるステップであって、
【０２０２】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり；Ｒｃは、水素もしくはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０２０３】
（ｂ’）式ＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖ化合物と、第１の活性化剤の存在下で、適切な溶媒中で接触させるステップ
であり；
【０２０４】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＣ：
【化２５】
2020512312.tif 000026
の化合物
【０２０５】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＡおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２０６】
（ｃ）式ＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、
【０２０７】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＤ：
【化２６】
2020512312.tif 000027
の化合物
【０２０８】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＣによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０２０９】
（ｄ）式ＩＩＤ化合物を第１の脱保護薬剤と接触させるステップであって、
【０２１０】
ここで、前記第１の脱保護薬剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、式ＩＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法である。
【０２１１】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＩＩ：
【化２７】
2020512312.tif 000028
の薬物リンカー化合物
【０２１２】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０２１３】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０２１４】
Ｒｃは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；
【０２１５】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、および必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
【０２１６】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０２１７】
上記方法は、以下のステップ：
【０２１８】
（ｃ）式ＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＣ化合物は、
【化２８】
2020512312.tif 000029
【０２１９】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０２２０】
Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０２２１】
残りの可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、
【０２２２】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＤ：
【化２９】
2020512312.tif 000030
の化合物
【０２２３】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２２４】
（ｂ）式ＩＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、
【０２２５】
ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去することで、式ＩＩＥ：
【化３０】
2020512312.tif 000031
の化合物
【０２２６】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２２７】
（ｃ）式ＩＩＥ化合物を、適切な溶媒中で、式ｖ：
【化３１】
2020512312.tif 000032
の化合物
【０２２８】
またはその塩と、第２の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、式中、Ｌ２は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、
【０２２９】
ここで、前記式ｖの接触は、式ＩＩ化合物を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０２３０】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＩＩ：
【化３２】
2020512312.tif 000033
の薬物リンカー化合物
【０２３１】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０２３２】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０２３３】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、および必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
【０２３４】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０２３５】
上記方法は、以下のステップ：
【０２３６】
（ａ）式ＩＩＡの化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＡ化合物は、
【化３３】
2020512312.tif 000034
【０２３７】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０２３８】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
【０２３９】
Ｚ１およびＺ２の各々は、独立して、それぞれ第１および第２の適切なアミノ保護基であり；
【０２４０】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり；
【０２４１】
残りの可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、
【０２４２】
ここで、前記第２の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＢ：
【化３４】
2020512312.tif 000035
の化合物
【０２４３】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＡによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２４４】
（ｂ）式ＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化３５】
2020512312.tif 000036
の化合物と接触させるステップであって、
【０２４５】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり、Ｒｃは、水素もしくはＰＥＧキャッピング単位であり、下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０２４６】
（ｂ’）式ＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり、
【０２４７】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＣ：
【化３６】
2020512312.tif 000037
の化合物
【０２４８】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＡおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２４９】
（ｃ）式ＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、
【０２５０】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＤ：
【化３７】
2020512312.tif 000038
の化合物
【０２５１】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＣによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２５２】
（ｄ）式ＩＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、
【０２５３】
ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去することで、式ＩＩＥ：
【化３８】
2020512312.tif 000039
の化合物
【０２５４】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＤによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０２５５】
（ｅ）式ＩＩＥ化合物を、式ｖ：
【化３９】
2020512312.tif 000040
の化合物
【０２５６】
またはその塩と、第２の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、式中、Ｌ２は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、
【０２５７】
ここで、前記式ｖの接触は、式ＩＩ化合物を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０２５８】
実施形態の別のグループにおいて、本明細書で提供されているのは、式ＩＩ：
【化４０】
2020512312.tif 000041
の薬物リンカー化合物
【０２５９】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０２６０】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０２６１】
Ｒｃは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；
【０２６２】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、および必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
【０２６３】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０２６４】
上記方法は、以下のステップ：
【０２６５】
（ｂ）式ＩＩＢの化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化４１】
2020512312.tif 000042
の化合物と接触させるステップであって、
【０２６６】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり、Ｒｃは、水素もしくはＰＥＧキャッピング単位であり、下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０２６７】
（ｂ’）式ＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり、
【０２６８】
ここで、式ＩＩＢ化合物は、
【化４２】
2020512312.tif 000043
【０２６９】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０２７０】
Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０２７１】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０２７２】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり；
【０２７３】
残りの可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、
【０２７４】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＣ：
【化４３】
2020512312.tif 000044
の化合物
【０２７５】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、すでに定義されている通りである、ステップ；
【０２７６】
（ｃ）式ＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、
【０２７７】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＤ：
【化４４】
2020512312.tif 000045
の化合物
【０２７８】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０２７９】
（ｄ）式ＩＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、
【０２８０】
ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去することで、式ＩＩＥ：
【化４５】
2020512312.tif 000046
の化合物
【０２８１】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩについてすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０２８２】
（ｄ）式ＩＩＥ化合物を、式ｖ：
【化４６】
2020512312.tif 000047
の化合物
【０２８３】
またはその塩と、第２の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、式中、Ｌ２は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、ここで、前記式ｖの接触は、式ＩＩ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０２８４】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＤ：
【化４７】
2020512312.tif 000048
の薬物リンカー中間体化合物
【０２８５】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０２８６】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０２８７】
Ｚ１は、適切なアミノ保護基であり；
【０２８８】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０２８９】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０２９０】
上記方法は、以下のステップ：
【０２９１】
（ｃ）式ＩＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＩＣ化合物は、
【化４８】
2020512312.tif 000049
【０２９２】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０２９３】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；
【０２９４】
残りの可変基は、式ＩＩＩＤによってすでに定義されている通りであり、
【０２９５】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、式ＩＩＩＣ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０２９６】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＤ：
【化４９】
2020512312.tif 000050
の薬物リンカー中間体化合物
【０２９７】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０２９８】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０２９９】
Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０３００】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０３０１】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０３０２】
上記方法は、以下のステップ：
【０３０３】
ａ）式ＩＩＩＡの化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＩＡ化合物は、
【化５０】
2020512312.tif 000051
【０３０４】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０３０５】
Ｚ２は、第２の適切なアミノ保護基であり、
【０３０６】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
【０３０７】
ここで、前記第２の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＩＢ：
【化５１】
2020512312.tif 000052
の化合物
【０３０８】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＡによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０３０９】
（ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化５２】
2020512312.tif 000053
の化合物と接触させるステップであって、
【０３１０】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０３１１】
（ｂ’）式ＩＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり；
【０３１２】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ：
【化５３】
2020512312.tif 000054
の化合物
【０３１３】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＡおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０３１４】
（ｃ）式ＩＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、
【０３１５】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、式ＩＩＩＤ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０３１６】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＤ：
【化５４】
2020512312.tif 000055
の薬物リンカー中間体化合物
【０３１７】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０３１８】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０３１９】
Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０３２０】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０３２１】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０３２２】
上記方法は、以下のステップ：
【０３２３】
（ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化５５】
2020512312.tif 000056
の化合物と接触させるステップであって、
【０３２４】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０３２５】
（ｂ’）式ＩＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともにｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり、
【０３２６】
ここで、式ＩＩＩＢ化合物は、
【化５６】
2020512312.tif 000057
【０３２７】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０３２８】
Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＩＩＤによってすでに定義されている通りであり；
【０３２９】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ：
【化５７】
2020512312.tif 000058
の化合物
【０３３０】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０３３１】
（ｂ）式ＩＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、
【０３３２】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、式ＩＩＩＤ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０３３３】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＥ：
【化５８】
2020512312.tif 000059
の薬物リンカー中間体化合物
【０３３４】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０３３５】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０３３６】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０３３７】
上記方法は、以下のステップ：
【０３３８】
（ｃ）式ＩＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップ；ならびに
【０３３９】
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、第１の脱保護剤は、適切な塩基の水含有溶液である、ステップ
を含み、
【０３４０】
ここで、式ＩＩＩＣ化合物は、
【化５９】
2020512312.tif 000060
【０３４１】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０３４２】
Ｚ１は、適切なアミノ保護基であり；
【０３４３】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０３４４】
残りの可変基は、式ＩＩＩＥによってすでに定義されている通りであり、
【０３４５】
ここで、ステップ（ｃ）および（ｂ）の前記接触は、式ＩＩＩＥ化合物またはその塩を提供する、方法。
【０３４６】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＥ：
【化６０】
2020512312.tif 000061
の薬物リンカー中間体化合物
【０３４７】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０３４８】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０３４９】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０３５０】
上記方法は、以下のステップ：
【０３５１】
（ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化６１】
2020512312.tif 000062
の化合物と接触させるステップであって、
【０３５２】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０３５３】
（ｂ’）式ＩＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり、
【０３５４】
ここで、式ＩＩＩＢ化合物は、
【化６２】
2020512312.tif 000063
【０３５５】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０３５６】
Ｚ１は、適切なアミノ保護基であり；
【０３５７】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＩＩＥによってすでに定義されている通りであり、
【０３５８】
ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ
【化６３】
2020512312.tif 000064
の化合物
【０３５９】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０３６０】
（ｃ）式ＩＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップ；ならびに
【０３６１】
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、第１の脱保護剤は、適切な塩基の水含有溶液である、ステップ
を含み、
【０３６２】
ここで、ステップ（ｂ）および（ｃ）の前記接触は、式ＩＩＩＥ化合物を提供する、
方法である。
【０３６３】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＥ：
【化６４】
2020512312.tif 000065
の薬物リンカー化合物もしくはその中間体
【０３６４】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０３６５】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０３６６】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０３６７】
上記方法は、以下のステップ：
【０３６８】
（ａ）式ＩＩＩＡの化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＩＡ化合物は、
【化６５】
2020512312.tif 000066
【０３６９】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０３７０】
Ｚ１およびＺ２は、独立して、それぞれ第１および第２の適切なアミノ保護基であり；
【０３７１】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０３７２】
ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＩＢ：
【化６６】
2020512312.tif 000067
の化合物
【０３７３】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＡによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０３７４】
（ｂ）式ＩＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化６７】
2020512312.tif 000068
の化合物と接触させるステップであって、
【０３７５】
ここで、Ｒ８は、活性化エステルであり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０３７６】
（ｂ’）式ＩＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり；
【０３７７】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ：
【化６８】
2020512312.tif 000069
の化合物
【０３７８】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＡおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０３７９】
（ｃ）式ＩＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップ；ならびに
【０３８０】
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、第１の脱保護剤は、適切な塩基の水含有溶液である、ステップ
を含み、
【０３８１】
ここで、ステップ（ｃ）および（ｄ）の前記接触は、式ＩＩＩＥ化合物またはその塩を提供する、
方法である。
【０３８２】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＦ：
【化６９】
2020512312.tif 000070
の薬物リンカー化合物もしくはその中間体
【０３８３】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０３８４】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０３８５】
Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ保護基であり；
【０３８６】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０３８７】
上記方法は、以下のステップ：
【０３８８】
（ｃ）式ＩＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップ；ならびに
【０３８９】
（ｄ）ステップ（ａ）の生成物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、第２の脱保護剤は、適切な塩基の水含有溶液である、ステップ、
【０３９０】
ここで、式ＩＩＩＣ化合物は、
【化７０】
2020512312.tif 000071
【０３９１】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０３９２】
Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０３９３】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；
【０３９４】
残りの可変基は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りであり、
【０３９５】
ここで、ステップ（ｃ）および（ｄ）の前記接触は、式ＩＩＩＥの化合物を提供し、
【０３９６】
ここで、式ＩＩＩＥ化合物は、
【化７１】
2020512312.tif 000072
【０３９７】
またはその塩の構造を有し、式中、可変基は、式ＩＩＩＣによってすでに定義されている通りである；ならびに
【０３９８】
式ＩＩＩＥの化合物を、適切な溶媒中で、式ｖ：
【化７２】
2020512312.tif 000073
の化合物
【０３９９】
またはその塩と、第２の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、ここで、前記式ｖの接触は、式ＩＩＩＦ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０４００】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＦ：
【化７３】
2020512312.tif 000074
の薬物リンカー化合物もしくはその中間体
【０４０１】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０４０２】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０４０３】
Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ保護基であり；
【０４０４】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０４０５】
上記方法は、以下のステップ：
【０４０６】
（ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化７４】
2020512312.tif 000075
の化合物と接触させるステップであって、
【０４０７】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり；ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０４０８】
（ｂ’）式ＩＩＩＢの化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり；
【０４０９】
ここで、式ＩＩＩＢ化合物は、
【化７５】
2020512312.tif 000076
の構造を有し、
【０４１０】
式中、Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０４１１】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りであり、
【０４１２】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ：
【化７６】
2020512312.tif 000077
の化合物
【０４１３】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０４１４】
（ｃ）式ＩＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップ；ならびに
【０４１５】
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、第２の脱保護剤は、適切な塩基の水含有溶液である、ステップ
【０４１６】
ここで、ステップ（ｃ）および（ｄ）の前記接触は、式ＩＩＩＥの化合物を提供し、
【０４１７】
ここで、式ＩＩＩＥ化合物は、
【化７７】
2020512312.tif 000078
【０４１８】
またはその塩の構造を有し、式中、可変基は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りである；ならびに
【０４１９】
（ｅ）式ＩＩＩＥ化合物を、式ｖ：
【化７８】
2020512312.tif 000079
の化合物
【０４２０】
またはその塩と、第２の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、式中、Ｚ３は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りであり、
【０４２１】
ここで、前記式ｖの接触は、式ＩＩＩＦ化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法である。
【０４２２】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩＦ：
【化７９】
2020512312.tif 000080
の化合物
【０４２３】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０４２４】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０４２５】
Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ保護基であり；
【０４２６】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０４２７】
上記方法は、以下のステップ：
【０４２８】
（ａ）式ＩＩＩＡの化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＩＡ化合物は、
【化８０】
2020512312.tif 000081
【０４２９】
またはその塩の構造を有し、式中、
【０４３０】
Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；
【０４３１】
Ｚ２は、第２の適切なアミノ保護基であり；
【０４３２】
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りであり、
【０４３３】
ここで、第２の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＩＢ：
【化８１】
2020512312.tif 000082
の化合物
【０４３４】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＡによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０４３５】
（ｂ）式ＩＩＩＢ化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【化８２】
2020512312.tif 000083
の化合物と接触させるステップであって、
【０４３６】
式中、Ｒ８は、活性化エステルであり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数である、ステップ、または
【０４３７】
（ｂ’）式ＩＩＩＢ化合物を、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに下付添字ｎが２から２４を範囲とする整数である式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップ
であり；
【０４３８】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ：
【化８３】
2020512312.tif 000084
の化合物
【０４３９】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＡおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０４４０】
（ｃ）式ＩＩＩＣ化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップ；ならびに
【０４４１】
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、第１の脱保護剤は、適切な塩基の水含有溶液である、ステップ
【０４４２】
ここで、ステップ（ｃ）および（ｄ）の前記接触は、式ＩＩＩＥ
【化８４】
2020512312.tif 000085
の化合物
【０４４３】
またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りである；
【０４４４】
（ｅ）式ＩＩＩＥの化合物を、式ｖ：
【化８５】
2020512312.tif 000086
の化合物と、
【０４４５】
第２の活性化剤の存在下で接触させることで、式ＩＩＩＦ化合物またはその塩を形成ステップであって、式中、Ｚ３は、式ＩＩＩＦによってすでに定義されている通りである、ステップ
を含む、方法である。
【０４４６】
他の実施形態では、本明細書で提供されているのは、式ＩＩＩ：
【化８６】
2020512312.tif 000087
の薬物リンカー化合物もしくはその中間体
【０４４７】
またはその塩を調製するための方法であって、式中、
【０４４８】
Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０４４９】
下付添字ｎは、２から２４を範囲とする整数であり、
【０４５０】
上記方法は、以下のステップ：
【０４５１】
式ＩＩＩＦの化合物を、酸性水性含有溶媒と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＩＦ化合物は、
【化８７】
2020512312.tif 000088
【０４５２】
またはその塩の構造を有し、式中、Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ活性化剤であり；残りの可変基は、式ＩＩＩによってすでに定義されている通りであり；
【０４５３】
ここで、式ＩＩＩＦ化合物は、化合物を提供する先行する方法のいずれか１つに従って調製される、ステップ
を含む、方法である。
【０４５４】
式ＩＩＩＦの化合物を調製する方法の一部の実施形態では、式ｖの化合物は、以下の化学構造：
【化８８】
2020512312.tif 000089
を有し；
【０４５５】
式ＩＩＩＦの化合物は、以下の化学構造：
【化８９】
2020512312.tif 000090
を有し、
【０４５６】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、
【０４５７】
下付添字ｎは、２から３４を範囲とする整数であり；
【０４５８】
Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ保護基である。
【０４５９】
式ＩＩＩＦの化合物を調製する方法の一部の実施形態では、式ｖの化合物は、以下の化学構造：
【化９０】
2020512312.tif 000091
を有し；
【０４６０】
式ＩＩＩＦの化合物は、以下の化学構造
【化９１】
2020512312.tif 000092
を有し、
【０４６１】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成するアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、
【０４６２】
下付添字ｎは、２から３４を範囲とする整数であり；
【０４６３】
Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ保護基である。
【０４６４】
先行する方法のいずれか１つのある特定の実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣの化合物のＲ６基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｒ６はメチルである。
【０４６５】
先行する方法のいずれか１つのある特定の実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、式ＶＩＣ、式ＶＩＩＣ、式ＶＩＤおよび／または式ＶＩＩＤの薬物リンカー中間体化合物のＲ７基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｒ７はメチルである。
【０４６６】
特に好ましい実施形態では、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物のＲ６およびＲ７の各々は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。それらの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々がメチルであることが殊に好ましい。
【０４６７】
本発明の方法の選択されている実施形態では、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＥ、式ＩＩＤおよび／または式ＩＩの化合物のＬ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ１０ヘテロアルキレンであり、好ましくは、Ｌ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１は非置換Ｃ２アルキレンである。
【０４６８】
本発明の方法の他の選択されている実施形態では、式ＩＩおよび／または式ｖの化合物のＬ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ１０ヘテロアルキレンである。好ましくは、Ｌ２は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ−Ｚ３で置換されているメチレンであり、ここで、Ｚ３はアミノ保護基である。一部の好ましい実施形態では、Ｌ２はＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢＯＣである。
【０４６９】
本発明の方法のある特定の実施形態では、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＥ、式ＩＩＤおよび／または式ＩＩの化合物におけるＬ３は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ１０ヘテロアルキレンである。好ましくは、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ３は非置換Ｃ４アルキレンであり、いっそう好ましくは、Ｌ３はｎ−ブチレンである。
【０４７０】
本発明の方法の一部の実施形態では、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣおよび／または式ＩＩＤの薬物リンカー中間体化合物のアミノ保護基Ｚ１は、化合物を塩基と接触させることによって選択的に除去することができるアミノ保護基である。一部の好ましい実施形態では、Ｚ１はＦＭＯＣである。好ましくは、Ｚ１は、化合物を塩基の水溶液と接触させることによって除去できる。様々な塩基が、Ｚ１の除去のために使用され得る。好ましい塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３およびＬｉＯＨが挙げられる。最も好ましくは、塩基はＬｉＯＨである。
【０４７１】
本発明の方法の選択されている実施形態では、式ＩＩＩＡの化合物におけるＺ２
は、酸不安定性アミン保護基である。これらの方法のある特定の好ましい実施形態では、Ｚ２は、式
【化９２】
2020512312.tif 000093
を有し、
【０４７２】
式中、Ｙは、ＨまたはＯＭｅである。最も好ましくは、Ｚ２はＭＭＴｒである。
【０４７３】
Ｚ２アミノ保護基の除去は、任意の適切な方式で実施することができる。本特許請求されている方法の一部の実施形態では、Ｚ２の除去は、酸と接触させることによって達成される。好ましくは約０から約３の間のｐＫａを有する任意の適切な酸が使用され得る。好ましくは、酸は、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
【０４７４】
Ｒｃが構造に存在する本発明の方法のある特定の実施形態では、Ｒｃは、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される。好ましくは、ＲｃはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、より好ましくは、Ｒｃはメチルである。
【０４７５】
本発明の方法の選択されている実施形態では、式ｉｖの化合物のＲ８は、活性化エステル基である。
【０４７６】
活性化エステル基は、本明細書で使用される場合、アミノ基と自発的に反応することでアミドを形成することができるエステル基である。一部の実施形態では、活性化エステル基は、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニルおよびスクシンイミドから選択される。より好ましい実施形態では、式ｉｖの化合物は、構造：
【化９３】
2020512312.tif 000094
を有し、
【０４７７】
式中、下付添字ｎは、２から２４を範囲とする、または２から２４を範囲とする、好ましくは８から１６を範囲とする整数である。特に好ましい実施形態では、下付添字ｎは１２である。
【０４７８】
本特許請求されている方法の一部の実施形態では、化合物ｉｖのＲ８がＣＯＯＨである場合、化合物ｉｖを式ＩＢ、式ＩＩＢまたは式ＩＩＩＢの化合物と接触させることは、第１の適切な活性化剤の存在下で行われる。好ましくは、こうした第１の活性化剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよびプロピルホスホン酸無水物から選択される。
【０４７９】
任意の適切な溶媒または溶媒の混合物が、式ｉｖの化合物を式ＩＢ、式ＩＩＢまたは式ＩＩＩＢの薬物リンカー中間体化合物と接触させるために使用され得る。一部の実施形態では、溶媒は非プロトン性溶媒であり、これとしては、アセトニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、およびその混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。好ましくは、溶媒はジクロロメタンを含む。
【０４８０】
先行する方法のいずれかの選択されている実施形態では、グリニャール試薬は、ＲｇＭｇＸの式を有し、ここで、Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。好ましい実施形態では、グリニャール試薬はＭｅＭｇＩである。
【０４８１】
先行する方法のいずれかのある特定の実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムは、ＲｇＯＭｇＸの式を有し、式中、Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。好ましい実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムはＭｅＯＭｇＣｌである。
【０４８２】
先行する方法のある特定の実施形態では、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムと式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物との接触は、適切なアルコール含有溶媒中で行われる。好ましくは、アルコールは、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、より好ましくは、メタノールまたはエタノール、および最も好ましくは、メタノールから構成される。一部の実施形態では、適切なアルコール含有溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールとアルコール以外の１つまたは複数の他の溶媒との混合物である。好ましくは、他の溶媒は、ＴＨＦまたは２−メチル−ＴＨＦである。
【０４８３】
一部の実施形態では、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムと式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物との接触は、メタノールおよび２−メチル−ＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物中で行われる。一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物は、メタノールおよび２−メチル−ＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物またはメタノールおよびＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解され、式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣ薬物リンカー中間体化合物溶液は、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムと接触される。好ましい実施形態では、アルコール含有ハロゲン化アルコキシマグネシウム溶液は、アルコール含有溶媒中でグリニャール試薬を接触させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成され、これは次いで、式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣおよび／または式ＶＩＩＣ薬物リンカー中間体化合物溶液と接触される。
【０４８４】
ステップ（ｃ）を列挙する方法実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣまたは式ＶＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物とグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのアルコール含有溶液との接触は、式ＩＤ、式ＩＩＤ、式ＩＩＩＤ、式ＶＩＤまたは式ＶＩＩＤの脱保護された薬物リンカー中間体生成物を生成し、ここで、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシル保護基は、構造：
【化９４】
2020512312.tif 000095
のベータ排除グルクロン酸部分を含む不純物を約１０重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満含有する脱保護生成物を生成するエステル交換によって除去され、
【０４８５】
式中、波線は、式ＩＤ、式ＩＩＤもしくは式ＩＩＩＤの薬物リンカー中間体化合物のＰＡＢ（ｐ−アミノベンジル）自己犠牲単位のフェニル部分、または化合物ＶＩＤもしくは化合物ＶＩＩＤのＳ＊部分、または化合物ＩＤのＳ’部分への付着部位を示す。
【０４８６】
先行する方法のある特定の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣまたは式ＩＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物とグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムとの接触の生成物は、ＨＰＬＣによって決定される場合に約９０％よりも高純度、約９３％よりも高純度、約９４％よりも高純度、約９５％よりも高純度、約９６％よりも高純度、約９７％よりも高純度である。
【０４８７】
先行する方法の一部の実施形態では、式ＩＣ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＣ、式ＶＩＣまたは式ＶＩＩＣの化合物と、アルコール含有グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムとの接触の生成物は、第１の脱保護剤と接触され、ここで、第１の脱保護剤は、アミン保護基Ｚ１およびカルボン酸保護基を除去し、ここで、Ｚ１およびＲ７は、すでに定義されている通りである。好ましくは、前記第２の脱保護剤の接触は、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触の式ＩＤ、式ＩＩＤ、式ＩＩＩＤ、式ＶＩＤまたは式ＶＩＩＤの薬物リンカー中間体生成物の単離なしに行われる。一部の好ましい実施形態では、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触および前記第２の脱保護剤の接触は、ワンポットで逐次に行われる。一部の好ましい実施形態では、第２の脱保護剤は、塩基の水含有溶液である。好ましくは、塩基はＬｉＯＨである。好ましくない実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触および前記第２の脱保護剤の接触は、式ＩＤ、式ＩＩＤ、式ＩＩＩＤ、式ＶＩＤまたは式ＶＩＩＤの中間体生成物の単離を用いる別々および別個のステップとして行われる。
【０４８８】
理論によって束縛されることなく、ハロゲン化アルコキシマグネシウムのマグネシウム（ＩＩ）種は、エステルの形態で各ヒドロキシル基を保護するＲ６−Ｃ（＝Ｏ）アシル保護基との錯体化を介して、マグネシウム（ＩＩ）種も配位されたアルコール溶媒またはアルコキシ基とのエステル交換を優先的に促進することで、塩基として作用するそのアルコキシ基によるＣ４−アシルオキシ置換基のβ排除を超えて、これらのアシル保護基を除去すると思われる。好ましくは、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬のアルコキシ構成成分は、アシル脱保護ステップにおいて同じアルコール溶媒から誘導されることで、Ｃ５−カルボン酸官能基を保護するエステルとのエステル交換は、その位置で異なる脱アシル化中間体の混合物をもたらさない。したがって、より好ましい実施形態では、アシル保護基の選択的脱保護において使用されるアルコール溶媒は、Ｃ５−カルボン酸エステルのアルコール構成成分と同じであるので、その位置でのエステル交換は、そうでなければ脱アシル化中間体の混合物をもたらすそのエステルの同一性を変更しない。同じ推論に基づき、特に好ましい実施形態では、アシル脱保護は、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬を生成するために使用される同じアルコール溶媒中で行われ、Ｃ５−カルボン酸官能基を保護するエステルのアルコール構成成分と同じである。
【０４８９】
先行する方法の一部の実施形態では、薬物単位は、１個または複数の保護基で適当に保護されるので、本特許請求されている方法の１つまたは複数のステップ中のＤの分解および／または副反応を防止することができる。
【０４９０】
一部の実施形態では、先行する方法のいずれか１つにおける薬物単位は、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ副溝バインダーを組み込む。
【０４９１】
式ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＩＩＩＦ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つにおける好ましいＤＮＡ損傷剤は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）化合物であり、これは、以下のコア構造：
【０４９２】
【化９５】
2020512312.tif 000096
から構成され、
【０４９３】
したがって、一部の実施形態では、ＤＮＡ副溝バインダーである薬物ＰＢＤ二量体を組み込むＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの好ましいＰＢＤ薬物単位は、式Ｘ：
【０４９４】
【化９６】
2020512312.tif 000097
【０４９５】
またはその塩の一般構造を有し、式中：点線は、互変異性二重結合を表し；Ｒ２”は、式ＸＩ：
【０４９６】
【化９７】
2020512312.tif 000098
であり、
【０４９７】
式中、波線は、式Ｘ構造の残部への共有結合付着部位を示し；Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ５〜７アリーレンであり；Ｘａは、リンカー単位への共役のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−（ここで、ＲＮはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、および（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３（ここで、下付添字ｍは１、２または３である）を含む群から選択され；  
【０４９８】
（ｉ）Ｑ１は単結合であり；Ｑ２は、単結合もしくは−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；下付添字ｎは、１、２もしくは３である、または（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合である
のいずれかであり；
【０４９９】
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり、ここで、点線は、Ｒ２’への単結合を示し、あるいはＲ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルケニレンであり、ここで、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し；Ｒ６”およびＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から独立して選択され；Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から選択され；ＲおよびＲ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から独立して選択され；
【０５００】
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＯＨもしくはＯＲＡであり、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである、（ｂ）Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子および炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである、または（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１０”は各々Ｈであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０’およびＲ１１’は各々Ｈであり、Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”およびＲ１０’は各々Ｈであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０”およびＲ１１”は各々Ｈであり、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；ここで、下付添字ｚは２または３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり；
【０５０１】
Ｒ”はＣ３〜１２アルキレン基であり、その炭素鎖は、１個または複数のヘテロ原子によって、特にＯ、ＳまたはＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のうちの１つによって、および／または芳香環によって、特にベンゼンまたはピリジンのうちの１つによって必要に応じて中断されており；ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”およびＲ９”と同じ基から選択され、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれＲ１０”およびＲ１１”と同じであり、ここで、Ｒ１１”およびＲ１１’がＳＯｚＭであるならば、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである。
【０５０２】
他の実施形態では、ＤＮＡ副溝バインダーであるＰＢＤ二量体を組み込む式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの好ましいＰＢＤ薬物単位は、式ＸＩもしくはＸＩＩ：
【０５０３】
【化９８】
2020512312.tif 000099
【０５０４】
【化９９】
2020512312.tif 000100
【０５０５】
またはその塩の一般構造を有し、式中：点線は、互変異性二重結合を示し；Ｑは、式ＸＩＶ：
【０５０６】
【化１００】
2020512312.tif 000101
であり、
【０５０７】
式中、波線は、いずれかの向きでのＹ’およびＹへの共有結合付着部位を示し；Ａｒは、Ｘａによって置換され、その他にも必要に応じて置換されている、Ｃ５〜７アリーレン基であり、ここで、Ｘａは、リンカー単位への共役のための活性化可能な基由来であり、ここで、Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−（ここで、ＲＮはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、および（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３（ここで、下付添字ｍは１、２または３である）を含む群から選択され；
【０５０８】
（ｉ）Ｑ１は単結合であり；Ｑ２は、単結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、下付添字ｎは、１、２もしくは３である、または（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である
のいずれかであり；
【０５０９】
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり、ここで、点線は、Ｒ２’への単結合を示す、またはＲ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルケニレンであり、ここで、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し；
【０５１０】
Ｒ２”は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり；Ｒ６”およびＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から独立して選択され；Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から選択され；ＲおよびＲ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から独立して選択され；
【０５１１】
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＯＨもしくはＯＲＡであり、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである、または（ｂ）Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである、または（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１０”は各々Ｈであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０’およびＲ１１’は各々Ｈであり、Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”およびＲ１０’は各々Ｈであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０”およびＲ１１”は各々Ｈであり、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；ここで、下付添字ｚは２または３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり；
【０５１２】
ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；Ｒ”は、１個または複数の必要に応じた置換基を表し；Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”およびＲ９”と同じ基から選択され、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれＲ１０”およびＲ１１”と同じであり、ここで、Ｒ１１”およびＲ１１’がＳＯｚＭであるならば、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである。
【０５１３】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つのより好ましい実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＩの一般構造を有し、ここで、Ｒ７”は、Ｈ、ＯＨおよびＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは、式の各々について前に定義されているかまたはＣ１〜４アルキルオキシ基であり、特にＲ７”は−ＯＣＨ３である。他のより好ましい実施形態では、ＹおよびＹ’はＯであり、Ｒ９”はＨである、またはＲ６”は、Ｈおよびハロからなる群から選択される。
【０５１４】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの他のより好ましい実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘの一般構造を有し、ここで、Ａｒはフェニレンであり；Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｑ１は単結合であり、式ＸＩＩのより好ましい実施形態では、Ａｒはフェニレンであり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｑ１は−ＣＨ２−であり、Ｑ２は−ＣＨ２−である。
【０５１５】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの特に好ましい実施形態では、ＰＢＤ二量体は、ＸａがＮＨである式Ｘの一般構造を有し、他の特に好ましいＰＢＤ薬物単位は、Ｑ１が単結合であるとともにＱ２が単結合である式Ｘである。
【０５１６】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの他の特に好ましい実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＩの一般構造を有し、ここで、Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ５〜７アリール基であり、その結果、点線は、Ｒ２’への単結合を示し、置換基は、存在する場合、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ（heterocyclyoxy）、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜７アルコキシ基は、アミノ基によって必要に応じて置換されており、Ｃ３〜７ヘテロシクリル基がＣ６窒素含有ヘテロシクリル基であるならば、それは、Ｃ１〜４アルキル基によって必要に応じて置換されている。
【０５１７】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つのさらに特に好ましい実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの一般構造を有し、
【０５１８】
ここで、Ａｒは、置換されている場合に１個から３個のこうした置換基を有する必要に応じて置換されているフェニルである。
【０５１９】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの他のさらに特に好ましい実施形態では、ＰＢＤ二量体は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの一般構造を有し、
【０５２０】
ここで、Ｒ１０”およびＲ１１”は、窒素−炭素二重結合を形成し、および／またはＲ６’、Ｒ７’、Ｒ９’およびＹ’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”、Ｒ９”およびＹと同じである。
【０５２１】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの殊に好ましい実施形態では、ＰＢＤ薬物単位は、
【０５２２】
【化１０１】
2020512312.tif 000102
【０５２３】
【化１０２】
2020512312.tif 000103
【０５２４】
またはその塩の構造を有し、
【０５２５】
式中、波線は、カルバメート官能基の形態でのＳ＊への共有結合付着点を示す。
【０５２６】
式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの殊に好ましい実施形態では、ＰＢＤ薬物単位は、
【０５２７】
【化１０３】
2020512312.tif 000104
【０５２８】
またはその塩の構造を有し、式中、波線は、カルバメート官能基の形態でのＳ＊への共有結合付着点を示す。
【０５２９】
他の殊に好ましい実施形態では、ＤがＰＢＤ薬物単位である式ＩＥまたは式ＶＩＩＥの薬物リンカー化合物中間体は、
【化１０４】
2020512312.tif 000105
【０５３０】
またはその塩の構造を有する。
【０５３１】
ＰＢＤ薬物単位を有するグルクロニドベースの薬物リンカー化合物を調製するための方法のいずれか１つにおけるグルクロニドアシル保護基を選択的に除去するためのエステル交換ステップ中の一部の例において、その目的のために使用されるハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬のアルコール溶媒またはアルコキシ部分は、そこに組み込まれたＰＢＤ二量体のイミン結合を横切って付加することで、カルビノールアミンエーテルを形成する。他の例において、水も、ＦＭＯＣおよびＣ５エステル保護基の後続の除去中にそのイミン結合を横切って付加することで、カルビノールアミンを形成することができ、および／または水は、アシル脱保護中に形成されるならば、カルビノールアミンエーテルのアルコールに取って代わって、カルビノールアミンを形成することもできる。可逆性である、それらの反応は、ＰＢＤモノマーについて下記に例示されており、ここで、溶媒は、水またはアルコール（ＲＡＯＨ、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである）：
【化１０５】
2020512312.tif 000106
である。
【０５３２】
他の好ましいＤＮＡ損傷剤は、アントラサイクリンであり、その細胞毒性は、ある程度、トポイソメラーゼ阻害によることもある。したがって、式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの他の好ましい実施形態は、アントラサイクリン化合物を組み込むアントラサイクリン薬物単位を有する。それらの実施形態の一部において、好ましいアントラサイクリンは、Minotti,  G.、ら、「Anthracyclins:  molecular  advances  and  pharmacologic  developments  in  antitumor  activity  and  cardiotoxicity」  Pharmacol  Rev.（２００４年）５６巻（２号）：１８５〜２２９頁に開示されている構造を有する。より好ましい実施形態では、式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つのアントラサイクリン薬物単位に組み込まれるアントラサイクリンは、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンプロピルオキサゾリン（ＤＰＯ）またはシアノモルホリノ−ドキソルビシンである。
【０５３３】
特に好ましい実施形態では、Ｄがアントラサイクリン薬物単位である式ＩＥまたは式ＶＩＩＥの薬物リンカー化合物中間体は、
【０５３４】
【化１０６】
2020512312.tif 000107
【０５３５】
またはその塩の構造を有する。
【０５３６】
トポイソメラーゼ阻害剤である他の好ましいＤＮＡ副溝バインダーは、カンプトテシン化合物である。したがって、式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの他の好ましい実施形態は、カンプトテシン化合物を組み込むカンプトテシン薬物単位を有する。それらの実施形態の一部において、好ましいカンプトテシンは、Zunino,  F.ら「Current  status  and  perspectives  in  the  development  of  camptothecins」Curr.  Pharm.  Des.（２００２年）８巻（２７号）：２５０５〜２５２０頁に開示されている構造を有し、ここで、カンプトテシン薬物単位へのそれの組み込みのための付着部位を提供する反応性官能基Ｘａとして第１級または第２級アミン置換基がある。
【０５３７】
より好ましい実施形態では、式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つのためのカンプトテシン薬物単位に組み込まれるカンプトテシン化合物は、
【０５３８】
【化１０７】
2020512312.tif 000108
の一般構造を有し、
【０５３９】
式中、Ｒ１１のうちの１つはｎ−ブチルであり、Ｒ１２〜Ｒ１４のうちの１つは−ＮＨ２であり、他は水素である、またはＲ１２は−ＮＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−である。
【０５４０】
特に好ましい実施形態では、Ｄがカンプトテシン薬物単位である式ＩＥまたは式ＶＩＩＥの薬物リンカー化合物中間体は、
【０５４１】
【化１０８】
2020512312.tif 000109
の構造を有する。
【０５４２】
また他の好ましいＤＮＡ損傷剤は、１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール（indoi）−４（５Ｈ）−オンのコア構造を有するＣＰＩ化合物、１，２，９，９ａ−テトラヒドロシクロプロパ−［ｃ］ベンズ［ｅ］インドール−４−オンのコア構造を有するＣＢＩ化合物、およびそのｓｅｃｏ類似体であり、ここで、ＣＰＴまたはＣＢＩファルマコフォアのアルキル化性シクロプロピル部分は、新生の開環形態であるとともにGhosh,  N.  ら「Chemical  and  biological  evaluations  of  the  family  of  CC-1065  and  the  duocarmycin  natural  products」  Curr.  Topics  in  Med.  Chem.（２００９年）９巻：１４９４〜１５２頁によって記載されている通り分子内環化を介してＤＮＡ損傷種に変換可能である。それらの化合物は、天然生成物デュオカルマイシンに構造が関連しているので、こうした化合物を組み込む薬物単位は、総称してデュオカルマイシン薬物単位と称される。式ＩＣ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｆ、ＶＩＣ、ＶＩＤ、ＶＩＩＣおよびＶＩＩＤのいずれか１つの好ましい実施形態では、デュオカルマイシン薬物単位は、その組み込みを可能にする反応性官能基Ｘａである、それのベンゾイド芳香環上にヒドロキシルまたはアミン置換基を有するＣＢＩ化合物を組み込む。
【０５４３】
特に好ましい実施形態では、Ｄがデュオカルマイシン薬物単位である式ＩＥまたは式ＶＩＩＥの薬物リンカー化合物中間体は、
【０５４４】
【化１０９】
2020512312.tif 000110
の構造を有する。
【０５４５】
先行する方法のある特定の実施形態では、自己犠牲単位Ｓ＊は、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥのＳ’が−ＮＲＮ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−の構造を有する場合のように、メチレンカルバメートを含み、ここで、ＲＮ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ連結Ｃ５〜Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲＮおよびＲ１は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル部分を構成しており、Ｒ２は水素である。好ましい実施形態では、Ｓ’は、−ＮＲＮ−ＣＨ２−の構造を有し、ここで、ＲＮは、水素または−ＣＨ２ＣＨ２−ＥＷＧであり、ここで、ＥＷＧは、電子吸引性基である。
【０５４６】
本発明のそれらおよび他の態様は、特定の実施形態の以下の詳述された非限定的な実施例への言及によって、より完全に理解され得る。使用される特別な材料、プロトコールおよび条件は、本発明のさらなる例示であると意図され、その妥当な範疇を限定すると解釈されるべきでない。
【０５４７】
番号付けされた実施形態
【０５４８】
以下の番号付けされた実施形態は、本発明の様々な態様をさらに例示し、任意のやり方で本発明を限定すると意図されない。
【０５４９】
１．式ＩＩＤ：
【０５５０】
【化１１０】
2020512312.tif 000111
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０５５１】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；Ｌ１およびＬ２の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし、上記方法は、以下のステップ：
【０５５２】
（ｃ）式ＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＣ化合物は、
【０５５３】
【化１１１】
2020512312.tif 000112
またはその塩の構造を有し、
【０５５４】
式中、Ｒ６の各々は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＩＤによってすでに記載されている通りであり；ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＣ化合物を提供する、ステップ
を含む、方法。
【０５５５】
２．式ＩＩＥ：
【０５５６】
【化１１２】
2020512312.tif 000113
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０５５７】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；Ｌ１およびＬ２の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし、上記方法は、以下のステップ：
【０５５８】
（ｃ）式ＩＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＣ薬物リンカー中間体化合物は、
【０５５９】
【化１１３】
2020512312.tif 000114
またはその塩の構造を有し、
【０５６０】
式中、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；残りの可変基は、式ＩＩＥについてすでに定義されている通りであり、ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去する、ステップ；ならびに
【０５６１】
（ｄ）ステップ（ａ）の生成物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記第１の脱保護剤の接触はアミン保護基およびカルボン酸保護基を除去することで、式ＩＩＥ薬物リンカー中間体化合物を提供する、ステップ
を含む、方法。
【０５６２】
３．Ｌ１およびＬ３の各々が独立してＣ１〜Ｃ４アルキレンである、実施形態１または２に記載の方法。
【０５６３】
４．必要に応じて塩形態における式ＩＩＣおよび式ＩＩＤ薬物リンカー中間体化合物が、
【０５６４】
【化１１４】
2020512312.tif 000115
の構造を有する、実施形態１に記載の方法。
【０５６５】
５．必要に応じて塩形態における式ＩＩＣおよび式ＩＩＥ薬物リンカー中間体化合物が、
【０５６６】
【化１１５】
2020512312.tif 000116
の構造を有する、実施形態２に記載の方法。
【０５６７】
６．式ＩＩ
【０５６８】
【化１１６】
2020512312.tif 000117
の薬物リンカー化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０５６９】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の各々は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から独立して選択され；ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし、上記方法は、以下のステップ：
【０５７０】
（ａ）式ＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＡ薬物リンカー中間体化合物は、
【０５７１】
【化１１７】
2020512312.tif 000118
またはその塩の構造を有し、
【０５７２】
式中、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；Ｚ１およびＺ２は、独立して、それぞれ第１および第２の適切なアミノ保護基であり；残りの可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり、ここで、前記第２の脱保護剤の接触は、Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＢ：
【０５７３】
【化１１８】
2020512312.tif 000119
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、すでに定義されている通りである、ステップ；
【０５７４】
（ｂ）式ＩＩＢ化合物を適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【０５７５】
【化１１９】
2020512312.tif 000120
の化合物と接触させるステップであって、式中、Ｒ８は活性化エステル基であり；残りの可変基は、式ＩＩによってすでに定義されている通りである、ステップ、または（ｂ’）式ＩＩＢ薬物リンカー中間体化合物を、適切な溶媒中で、Ｒ８が−ＣＯＯＨであるとともに残りの可変基が式ＩＩによってすでに定義されている通りである式ｉｖの化合物と、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップであり、ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＣ：
【０５７６】
【化１２０】
2020512312.tif 000121
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０５７７】
（ｃ）式ＩＩＣ薬物リンカー中間体化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＤ：
【０５７８】
【化１２１】
2020512312.tif 000122
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０５７９】
（ｄ）式ＩＩＤ薬物リンカー中間体化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去することで、式ＩＩＥ：
【０５８０】
【化１２２】
2020512312.tif 000123
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＢおよび式ｉｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０５８１】
（ｅ）式ＩＩＥ薬物リンカー中間体化合物を、適切な溶媒中で、式ｖ：
【０５８２】
【化１２３】
2020512312.tif 000124
の化合物またはその塩と、第２の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、式中、Ｌ２は、式ＩＩによってすでに定義されている通りであり；ここで、前記式ｖの接触は、式ＩＩ薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、ステップ
を含む、方法。
【０５８３】
７．Ｌ１およびＬ３の各々が独立してＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｌ２が独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンである、実施形態６に記載の方法。
【０５８４】
８．式ＩＩＩ：
【０５８５】
【化１２４】
2020512312.tif 000125
の薬物リンカー化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０５８６】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし、上記方法は、以下のステップ：
【０５８７】
（ａ）式ＩＩＩＡの薬物リンカー中間体化合物を第２の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、式ＩＩＩＡ薬物リンカー中間体化合物は、
【０５８８】
【化１２５】
2020512312.tif 000126
またはその塩の構造を有し、
【０５８９】
式中、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；Ｚ１およびＺ２の各々は、独立して、それぞれ第１および第２の適切なアミノ保護基であり、ここで、前記第２の脱保護剤の接触は、式ＩＩＩＢ：
【０５９０】
【化１２６】
2020512312.tif 000127
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、すでに定義されている通りである、ステップ；
【０５９１】
（ｂ）式ＩＩＩＢ薬物リンカー中間体化合物を、適切な溶媒中で、式ｉｖ：
【０５９２】
【化１２７】
2020512312.tif 000128
の化合物と接触させるステップであって、式中、Ｒ８は活性化エステルであり；下付添字ｎは、式ＩＩＩによってすでに定義されている通りである、ステップ、または（ｂ’）式ＩＩＩＢ薬物リンカー中間体化合物を、適切な溶媒中で、第１の活性化剤の存在下で接触させるステップであって、ここで、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、下付添字ｎは式ＩＩＩによって前に定義されている、ステップであり、
【０５９３】
ここで、ステップ（ｂ）または（ｂ’）の前記接触は、式ＩＩＩＣ：
【０５９４】
【化１２８】
2020512312.tif 000129
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩＢによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０５９５】
（ｃ）式ＩＩＩＣ薬物リンカー中間体化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＩＩＤ：
【０５９６】
【化１２９】
2020512312.tif 000130
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、すでに定義されている通りである、ステップ；
【０５９７】
（ｄ）式ＩＩＩＤ薬物リンカー中間体化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去することで、式ＩＩＩＥ：
【０５９８】
【化１３０】
2020512312.tif 000131
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＩＩによってすでに定義されている通りである、ステップ；
【０５９９】
（ｅ）式ＩＩＩＥ薬物リンカー中間体化合物を、式ｖ：
【０６００】
【化１３１】
2020512312.tif 000132
（式中、Ｚ３は第３の適切なアミノ保護基である）
の化合物またはその塩と、第３の活性化剤の存在下で接触させることで、式ＩＩＩＦ：
【０６０１】
【化１３２】
2020512312.tif 000133
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を形成するステップであって、式中、可変基は、式ＩＩＩおよび式ｖによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０６０２】
（ｄ）式ＩＩＩＦ薬物リンカー中間体化合物を第３の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記第３の脱保護試薬の接触は、Ｚ３アミノ保護基を除去し、これによって、式ＩＩＩ薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、ステップ
を含む、方法。
【０６０３】
９．Ｚ３が酸不安定性アミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである、実施形態８に記載の方法。
【０６０４】
１０．Ｚ１が、式：
【０６０５】
【化１３３】
2020512312.tif 000134
を有する、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０６】
１１．Ｚ２が、式：
【０６０７】
【化１３４】
2020512312.tif 000135
を有し、式中、Ｙは、ＨまたはＯＭｅである、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０６０８】
１２．ＹがＯＭｅである、実施形態１１に記載の方法。
【０６０９】
１３．式ｉｖ化合物が、
【０６１０】
【化１３５】
2020512312.tif 000136
の構造を有する、実施形態６から１２のいずれか１つに記載の方法。
【０６１１】
１４．下付添字ｎが８から１６を範囲とする、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の方法。
【０６１２】
１５．下付添字ｎが１２である、実施形態１４に記載の方法。
【０６１３】
１６．式ｖ化合物のＺ３が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−ＢｕであるＢＯＣである、実施形態６から１５のいずれか１つに記載の方法。
【０６１４】
１７．Ｚ２またはＺ３の除去のための第２または第３の脱保護剤が、それぞれ、約０から約３を範囲とするｐＫａを有する水性含有酸溶液である、実施形態６から１６のいずれか１つに記載の方法。
【０６１５】
１８．水性含有酸溶液の酸が、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸である、実施形態１７に記載の方法。
【０６１６】
１９．グリニャール試薬がＲｇＭｇＸの式を有し、ハロゲン化アルコキシマグネシウムがＲｇＯＭｇＸの式を有し、ここで、ＲｇはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の方法。
【０６１７】
２０．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌである、実施形態１９に記載の方法。
【０６１８】
２１．ハロゲン化アルコキシマグネシウムが、ＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌである、実施形態１９に記載の方法。
【０６１９】
２２．アルコール含有溶媒がＣ１〜Ｃ４アルコールを含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０６２０】
２３．アルコール含有溶媒がＴＨＦをさらに含む、実施形態２２に記載の方法。
【０６２１】
２４．溶媒が、メタノールおよびＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物である、実施形態２３に記載の方法。
【０６２２】
２５．Ｚ１の除去のための脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、実施形態１から２４のいずれか１つに記載の方法。
【０６２３】
２６．前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触、およびＺ１を除去するための前記脱保護剤の接触が、ワンポットで逐次に行われる、実施形態６から２５のいずれか１つに記載の方法。
【０６２４】
２７．前記式ｉｖの接触のための第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、実施形態６から２６のいずれか１つに記載の方法。
【０６２５】
２８．前記式ｉｖの接触のための第１の活性化剤が、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱまたはＣＯＭＵの溶液である、実施形態２７に記載の方法。
【０６２６】
２９．前記式ｉｖの接触のための第１の活性化剤が、ＣＯＭＵの溶液である、実施形態２８に記載の方法。
【０６２７】
３０．薬物リンカー中間体化合物または薬物リンカー化合物であって、薬物リンカー中間体化合物または薬物リンカー化合物は、
【０６２８】
【化１３６】
2020512312.tif 000137
【０６２９】
の構造を、必要に応じて塩形態で有し、
【０６３０】
式中、Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０６３１】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特にＬ１、Ｌ２およびＬ３は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｌ２は独立して必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｚ１は、第１の適切なアミノ保護基であり；Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし、
【０６３２】
特に、下付添字ｎは、８または１２であり、および／または薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
【０６３３】
【化１３７】
2020512312.tif 000138
【０６３４】
およびその塩からなる群から選択される構造を有し、
【０６３５】
式中、Ｚ３は、酸不安定性である第３の適切なアミノ保護基、特に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８の構造を有するカルバメートであり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルである、薬物リンカー中間体化合物または薬物リンカー化合物。
【０６３６】
３１．
【０６３７】
【化１３８】
2020512312.tif 000139
【０６３８】
の構造を有する、必要に応じて塩形態における、特に薬学的に許容される塩形態における、式１および式１Ａによって表される抗体薬物コンジュゲートを含む組成物であって、
【０６３９】
式中、Ａｂは抗体であり；Ｓは、抗体からの硫黄原子であり；Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０６４０】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され；ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし；下付添字ｐは、約１から約１６を範囲とし、ここで、組成物は、式１Ａ抗体薬物コンジュゲート１０重量％以下、特に５重量％以下を含有する、組成物。
【０６４１】
３２．
【０６４２】
【化１３９】
2020512312.tif 000140
【０６４３】
の構造を有する、必要に応じて塩形態における、特に薬学的に許容される塩形態における、式２および式２Ａによって表される抗体薬物コンジュゲートを含む組成物であって、
【０６４４】
式中、Ａｂは抗体であり；Ｓは、抗体からの硫黄原子であり；Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基への炭素原子αまたはβに付着されており；
【０６４５】
Ｄは、カルバメート官能基を形成できるアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり；
【０６４６】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ４〜Ｃ２０ヘテロアルキレン、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロ、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンおよび必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され；ＲＣは、水素またはＰＥＧキャッピング単位であり；下付添字ｎは、２から２４を範囲とし；下付添字ｐは、約１から約１６を範囲とし、ここで、組成物は、１０重量％以下の式２Ａ抗体薬物コンジュゲートを含有し、
【０６４７】
特に、式２および式２Ａ抗体薬物コンジュゲートは、必要に応じて塩形態で、特に薬学的に許容される塩形態で、
【０６４８】
【化１４０】
2020512312.tif 000141
【０６４９】
の構造を有する、組成物。
【０６５０】
３３．抗体が、腫瘍関連抗原に選択的に結合できる、実施形態３１または３２に記載の組成物。
【０６５１】
３４．腫瘍関連抗原が、抗体が結合できる細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特に、組成物の抗体薬物コンジュゲート化合物による結合で内部移行できるものである、実施形態３３に記載の組成物。
【０６５２】
３５．実施形態３１から３４のいずれか１つに記載の組成物の有効量を投与することを含む、血液学的悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特にＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法。
【０６５３】
１Ａ．式ＶＩＤ：
【０６５４】
【化１４１】
2020512312.tif 000142
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０６５５】
式中、Ｑは、必要に応じて保護されている官能基、好ましくは、ヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基であり；Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字ｔが１より大きい場合に存在し、下付添字ｔが１である場合に存在せず；
【０６５６】
Ｓ＊は、自己犠牲単位であり、特に、式ＸＶまたは式ＸＶＩ：
【０６５７】
【化１４２】
2020512312.tif 000143
の構造を有するものであり、
【０６５８】
式中、波線は、Ａへの結合点を示し、＃は、グルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し；
【０６５９】
Ｄは、ヘテロ原子Ｔ＊を含む官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、Ｔ＊は、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり、特にＤは、式ＸＶにおいてカルバメート官能基、または式ＸＶＩにおいてメチレンカルバメート官能基を形成できる、アミン官能基を有し；
【０６６０】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１４アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ１の両方は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル部分、特にピロリジニルまたはピペリジニル部分を構成しており、Ｒ２は、水素であり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；下付添字ｔは、０、１、２、３または４であり、上記方法は、以下のステップ：
【０６６１】
（ｃ）式ＶＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＶＩＣ化合物は、
【０６６２】
【化１４３】
2020512312.tif 000144
またはその塩の構造を有し、
【０６６３】
式中、Ｒ６の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、これによって、式ＶＩＤ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。
【０６６４】
２Ａ．式ＶＩＩＥ：
【０６６５】
【化１４４】
2020512312.tif 000145
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０６６６】
式中、Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；Ｂは、必要に応じた分岐単位であり、下付添字ｔが１より大きい場合に存在し、下付添字ｔが１である場合に存在せず；
【０６６７】
Ｓ＊は、自己犠牲単位であり、特に、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
【０６６８】
【化１４５】
2020512312.tif 000146
の構造を有するものであり、式中、波線は、Ａへの結合点を示し、＃は、グルクロン酸部分のグリコシド酸素原子への結合点を示し；
【０６６９】
Ｄは、ヘテロ原子Ｔ＊を含む官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、Ｔ＊は、酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり、特にＤは、式ＸＩＩＩにおいてカルバメート官能基、または式ＸＩＶにおいてメチレンカルバメート官能基を形成できる、アミン官能基を有し、上記方法は、以下のステップ：
【０６７０】
（ｃ）式ＶＩＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＶＩＩＣ化合物は、
【０６７１】
【化１４６】
2020512312.tif 000147
またはその塩の構造を有し、
【０６７２】
式中、Ｓ＊、Ｄ、Ａ、Ｂおよび下付添字ｔは、請求項２の式ＶＩＩＥについて定義されている通りであり；Ｑ’は、適当に保護されたアミノ基であり；Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、すでに定義されている通りであり、ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＶＩＩＤ：
【０６７３】
【化１４７】
2020512312.tif 000148
の化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＶＩＩＣによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０６７４】
（ｄ）式ＶＩＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記第１の脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、式ＶＩＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。
【０６７５】
３Ａ．式ＩＥ：
【０６７６】
【化１４８】
2020512312.tif 000149
の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【０６７７】
式中、Ａは、必要に応じたコネクター単位であり；Ｓ’は、存在しないか、または−ＮＲＮ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、ここで、ＲＮ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリールもしくは必要に応じて置換されているＣ連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであるか、またはＲＮおよびＲ１は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成しており、Ｒ２は、水素であり；
【０６７８】
Ｄは、官能基、好ましくは、ヒドロキシル、チオールまたはアミン官能基を有するＤＮＡ副溝バインダー、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ複製阻害剤を組み込む薬物単位であり、ここで、官能基は、Ｓ’とともに共有結合を形成し；
【０６７９】
Ｔ＊は、前記官能基からのヘテロ原子、特に酸素、硫黄、または必要に応じて置換されている窒素であり；Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；上記方法は、以下のステップ：
【０６８０】
（ｃ）式ＩＣの化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかと、適切なアルコール含有溶媒中で接触させるステップであって、ここで、式ＩＣ化合物は、
【０６８１】
【化１４９】
2020512312.tif 000150
またはその塩の構造を有し、
【０６８２】
式中、Ｚ１は、第１の適切なアミン保護基であり；Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、その結果、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は、適切なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は、適切なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し；残りの可変基は、式ＩＥによってすでに定義されている通りであり、
【０６８３】
ここで、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触は、ヒドロキシル保護基を選択的に除去することで、式ＩＤ：
【０６８４】
【化１５０】
2020512312.tif 000151
の化合物またはその塩を提供し、式中、可変基は、式ＩＣによってすでに定義されている通りである、ステップ；ならびに
【０６８５】
（ｄ）式ＩＤ化合物を第１の脱保護剤と接触させるステップであって、ここで、前記脱保護剤の接触は、アミン保護基およびカルボン酸保護基を除去し、これによって、式ＩＥ化合物またはその塩が得られる、ステップ
を含む、方法。
【０６８６】
４Ａ．グリニャール試薬がＲｇＭｇＸの式を有し、ハロゲン化アルコキシマグネシウムがＲｇＯＭｇＸの式を有し、ここで、ＲｇはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである、実施形態１Ａ、２Ａまたは３Ａに記載の方法。
【０６８７】
５Ａ．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌである、実施形態４Ａに記載の方法。
【０６８８】
６Ａ．ハロゲン化アルコキシマグネシウムが、ＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌである、実施形態５Ａに記載の方法。
【０６８９】
７Ａ．アルコール含有溶媒がＣ１〜Ｃ４アルコールを含む、実施形態１Ａから６Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０６９０】
８Ａ．アルコール含有溶媒がＴＨＦをさらに含む、実施形態７Ａに記載の方法。
【０６９１】
９Ａ．溶媒が、メタノールおよびＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物である、実施形態８Ａに記載の方法。
【０６９２】
１０Ａ．Ｚ１の除去のための第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、実施形態２Ａに記載の方法。
【０６９３】
１１Ａ．Ｚ１が、式：
【０６９４】
【化１５１】
2020512312.tif 000152
を有する、実施形態２Ａから１０Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０６９５】
１２Ａ．前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触およびＺ１を除去するための前記脱保護剤の接触が、ワンポットで逐次に行われる、実施形態１Ａから１１Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０６９６】
１３Ａ．ＤがＰＢＤ薬物単位である、実施形態１から３５および１Ａから１２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０６９７】
１４Ａ．ＰＢＤ薬物単位が、式ＩＶ：
【０６９８】
【化１５２】
2020512312.tif 000153
【０６９９】
またはその塩の構造を有し、式中：点線は、互変異性二重結合を表し；
【０７００】
Ｒ２”は、式ＸＩ：
【０７０１】
【化１５３】
2020512312.tif 000154
であり、式中、波線は、式Ｘ構造への共有結合付着部位を示し；Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ５〜７アリーレンであり；Ｘａは、リンカー単位またはその前駆体への共有結合付着のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−（ここで、ＲＮはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、および（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３（ここで、下付添字ｍは１、２または３である）を含む群から選択され；
【０７０２】
（ｉ）Ｑ１は単結合であり；Ｑ２は、単結合もしくは−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；下付添字ｎは、１、２もしくは３である、または（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合である
のいずれかであり；
【０７０３】
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり、ここで、点線は、Ｒ２’への単結合を示す、またはＲ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルケニレンであり、ここで、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し；
【０７０４】
Ｒ６”およびＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から独立して選択され；Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から独立して選択され；  
【０７０５】
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＯＨもしくはＯＲＡであり、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである、または（ｂ）Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである、または（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１０”は各々Ｈであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０’およびＲ１１’は各々Ｈであり、Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”およびＲ１０’は各々Ｈであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０”およびＲ１１”は各々Ｈであり、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり；
【０７０６】
Ｒ”は、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、その炭素鎖は、１個または複数のヘテロ原子によって、特にＯ、ＳまたはＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）のうちの１つによって、および／または芳香環によって、特にベンゼンまたはピリジンのうちの１つによって必要に応じて中断されており；ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”およびＲ９”と同じ基から選択され、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）について、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれＲ１０”およびＲ１１”と同じであり、Ｒ１１”およびＲ１１’がＳＯｚＭであるならば、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである、実施形態１３Ａに記載の方法。
【０７０７】
１５Ａ．ＰＢＤ薬物単位が、式ＸＩＩもしくは式ＸＩＩＩ：
【０７０８】
【化１５４】
2020512312.tif 000155
【０７０９】
またはその塩の構造を有し、式中：点線は、互変異性二重結合を示し；
【０７１０】
Ｑは、式ＶＩＩＩ：
【０７１１】
【化１５５】
2020512312.tif 000156
であり、
【０７１２】
式中、波線は、いずれかの向きでのＹ’およびＹへの共有結合付着部位を示し；Ａｒは、Ｘａによって置換され、その他にも必要に応じて置換されている、Ｃ５〜７アリーレン基であり、ここで、Ｘａは、リンカー単位またはその前駆体への共有結合付着のための反応性のまたは活性化可能な基由来であり、ここで、Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−（ここで、ＲＮはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、および（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３（ここで、下付添字ｍは１、２または３である）を含む群から選択され；  
【０７１３】
（ｉ）Ｑ１は単結合であり；Ｑ２は、単結合もしくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、下付添字ｎは、１、２もしくは３である、または（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である
のいずれかであり；  
【０７１４】
Ｒ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり、ここで、点線は、Ｒ２’への単結合を示す、またはＲ２’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルケニレンであり、ここで、点線は、Ｒ２’への二重結合を示し；
【０７１５】
Ｒ２”は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６エーテル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって、特に１個のこうした置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜１０アリール基であり；
【０７１６】
Ｒ６”およびＲ９”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から独立して選択され；Ｒ７”は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎおよびハロからなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０アリールからなる群から独立して選択され；  
【０７１７】
（ａ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”は、ＯＨもしくはＯＲＡであり、ここで、ＲＡはＣ１〜Ｃ４アルキルである、または（ｂ）Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、または（ｃ）Ｒ１０”はＨであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭであり、ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである、または（ｄ）Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１０”は各々Ｈであり、Ｒ１１”はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０’およびＲ１１’は各々Ｈであり、Ｒ１０”およびＲ１１”は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、もしくはＲ１０”、Ｒ１１”およびＲ１０’は各々Ｈであり、Ｒ１１’はＳＯｚＭである、もしくはＲ１０”およびＲ１１”は各々Ｈであり、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；ここで、下付添字ｚは２もしくは３であり、Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンである
のいずれかであり；
【０７１８】
ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；Ｒ”は、１個または複数の必要に応じた置換基を表し；Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれＲ６”、Ｒ７”およびＲ９”と同じ基から選択され、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）について、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれＲ１０”およびＲ１１”と同じであり、Ｒ１１”およびＲ１１’がＳＯｚＭであるならば、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであるまたは一緒に二価の薬学的に許容されるカチオンを表すのいずれかである、実施形態１３Ａに記載の方法。
【０７１９】
１６Ａ．Ｒ７”が、Ｈ、ＯＨおよびＯＲからなる群から選択される、実施形態１４Ａまたは１５Ａに記載の方法。
【０７２０】
１７Ａ．Ｒ７”がＣ１〜４アルキルオキシ基である、実施形態１４Ａまたは１５Ａに記載の方法。
【０７２１】
１８Ａ．Ｒ７”が−ＯＣＨ３である、実施形態１４Ａまたは１５Ａに記載の方法。
【０７２２】
１９Ａ．ＹおよびＹ’がＯである、実施形態１４Ａから１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７２３】
２０Ａ．Ｒ９”がＨである、実施形態１４Ａから１９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７２４】
２１Ａ．Ｒ６”が、Ｈおよびハロからなる群から選択される、実施形態１４Ａから２０Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７２５】
２２Ａ．Ａｒがフェニレンであり；Ｘａが、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｑ１が単結合である、実施形態１４Ａに記載の方法。
【０７２６】
２３Ａ．Ａｒがフェニレンであり、Ｘａが、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｑ１が−ＣＨ２−であり、Ｑ２が−ＣＨ２−である、実施形態１５Ａに記載の方法。
【０７２７】
２４Ａ．ＸａがＮＨである、実施形態２２Ａまたは２３Ａに記載の方法。
【０７２８】
２５Ａ．Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が単結合である、実施形態１４Ａに記載の方法。
【０７２９】
２６Ａ．点線が、Ｒ２’への単結合を示し、ここで、Ｒ２’は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されているＣ５〜７アリール基であり、ここで、Ｃ１〜７アルコキシ基は、アミノ基によって必要に応じて置換されており、Ｃ３〜７ヘテロシクリル基がＣ６窒素含有ヘテロシクリル基であるならば、それは、Ｃ１〜４アルキル基によって必要に応じて置換されている、実施形態１４Ａから２５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７３０】
２７Ａ．必要に応じて置換されているＣ５〜７アリールが、必要に応じて置換されているフェニルである、実施形態２６Ａに記載の方法。
【０７３１】
２８Ａ．必要に応じて置換されているＣ５〜７アリールが、１個から３個の置換基を有するフェニルである、実施形態２６Ａに記載の方法。
【０７３２】
２９Ａ．Ｒ１０”およびＲ１１”が窒素−炭素二重結合を形成する、実施形態１４Ａから２８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７３３】
３０Ａ．Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’およびＹ’が、それぞれＲ６”、Ｒ７”、Ｒ９”およびＹと同じである、実施形態１４Ａから２９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７３４】
３１Ａ．ＰＢＤ薬物単位が、
【０７３５】
【化１５６】
2020512312.tif 000157
【０７３６】
【化１５７】
2020512312.tif 000158
【０７３７】
またはその塩であり、
【０７３８】
式中、波線は、カルバメート官能基の形態での、薬物リンカー中間体化合物の残部または薬物リンカー化合物の残部への共有結合付着点を示す、実施形態１４Ａに記載の方法。
【０７３９】
３２Ａ．ＰＢＤ薬物単位が、
【０７４０】
【化１５８】
2020512312.tif 000159
【０７４１】
またはその塩であり、
【０７４２】
式中、波線は、カルバメート官能基の形態での、薬物リンカー中間体化合物の残部または薬物リンカー化合物の残部への共有結合付着点を示す、実施形態１４Ａに記載の方法。
【０７４３】
３３Ａ．ＰＢＤ薬物単位が、
【０７４４】
【化１５９】
2020512312.tif 000160
【０７４５】
またはその塩であり、式中、波線は、カルバメート官能基の形態での、薬物リンカー中間体化合物の残部または薬物リンカー化合物の残部への共有結合付着点を示す、実施形態１５Ａに記載の方法。
【０７４６】
３５Ａ．Ｄがアントラサイクリン薬物単位である、実施形態１から３５および１Ａから１２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７４７】
３６Ａ．アントラサイクリン薬物単位が、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンプロピルオキサゾリン（ＤＰＯ）またはシアノモルホリノ−ドキソルビシンを組み込む、実施形態３５Ａに記載の方法。
【０７４８】
３８Ａ．Ｄがカンプトテシン薬物単位である、実施形態１Ａから１２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７４９】
３９Ａ．カンプトテシン薬物単位が、
【０７５０】
【化１６０】
2020512312.tif 000161
の構造
【０７５１】
またはそのラクトン開環形態を、必要に応じて塩形態で有するカンプトテシン化合物を組み込み、式中、Ｒ１１のうちの１つは、ｎ−ブチルであり；  
【０７５２】
Ｒ１２〜Ｒ１４のうちの１つは、薬物リンカー中間体化合物の残部もしくは薬物リンカー化合物の残部への、カルバメート官能基の形態での共有結合付着部位である−ＮＨ２であり；他は水素である、または
【０７５３】
Ｒ１２は、薬物リンカー中間体化合物の残部もしくは薬物リンカー化合物の残部への、カルバメート官能基の形態での共有結合付着部位である−ＮＨ２であり；他は、水素であり；Ｒ１３およびＲ１４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−である、実施形態３８Ａに記載の方法。
【０７５４】
４１Ａ．Ｄがデュオカルマイシン薬物単位である、実施形態１から３５および１Ａから１２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【０７５５】
ＩＣ．Ｄがアントラサイクリン薬物単位であり、ここで、必要に応じて塩形態における式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物は、
【０７５６】
【化１６１】
2020512312.tif 000162
の構造を有する、実施形態３に記載の方法。
【０７５７】
２Ｃ．Ｄがカンプトテシン薬物単位であり、ここで、式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物は、
【０７５８】
【化１６２】
2020512312.tif 000163
の構造
【０７５９】
またはそのラクトン開環形態を、必要に応じて塩形態で有する、実施形態３に記載の方法。
【０７６０】
３Ｃ．ＤがＰＢＤ薬物単位であり、必要に応じて塩形態における式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物は、
【化１６３】
2020512312.tif 000164
の構造を有する、実施形態３に記載の方法。
【０７６１】
４Ｃ．Ｄがデュオカルマイシン薬物単位であり、ここで、必要に応じて塩形態における式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物は、
【０７６２】
【化１６４】
2020512312.tif 000165
の構造を有する、実施形態３に記載の方法。
【実施例】
【０７６３】
一般情報。全ての市販されている無水溶媒は、さらに精製することなく使用した。分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルＭＦ２５４（Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で行った。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ｕｌｔｒａ  ３４０ｇ  ＨＰ−球状２５μｍ上で行った。ラジアルクロマトグラフィーは、順相シリカプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）上のＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ機器（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）上で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ２５４）上で行った。Ｗｈａｔｍａｎ  ６０Å  ２３０〜４００メッシュシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー精製のために使用した。各薬物単位型の化合物のための分取および分析ＨＰＬＣ方法は、別段に示されていない限り以下の通りである。
【０７６４】
アントラサイクリン薬物単位：化合物は、Ａ（０．０５％のギ酸水溶液）中における相Ｂ（０．０５％のギ酸とのＣＨ３ＣＮ）の直線勾配を０．４ｍＬ／ｍｉｎで使用するＣ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å  ＭＡＸ逆相カラム上で溶出した。報告された保持時間（ｔＲ）は、ＬＣ−ＭＳからである。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸＩＩＩ  ４７ｅ［ＦＴ（ＩＣＲ）］ＭＳ上で得られた高分解能質量スペクトルデータ。分析ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡおよびＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍソフトウェアおよびＣ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４．６×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å  ＭＡＸ逆相カラムを使用するＷａｔｅｒｓ  ２６９５機器上で行った。化合物は、Ａ（０．０５％のＴＦＡ水溶液）中の移動相Ｂ（０．０５％のギ酸とのＣＨ３−ＣＮ；８分かけて１０％から９５％）の酸性（Ａ）直線勾配（勾配１）、または１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量にてＡ（５．０ｍＭのＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）中の移動相Ｂ（ＣＨ３ＣＮ；１０分かけて１０％から９０％、次いで９０％で５分間保持）の中性（Ｎ）直線勾配（勾配２）のいずれかで溶出した。分取ＨＰＬＣ精製は、４．６ｍＬ／ｍｉｎの流量にて水およびアセトニトリル勾配で０．０５％のギ酸で溶出する（勾配１：５分間１０％の有機、続いて、２５分かけて７０％の有機まで上昇；勾配２：３分間１０％の有機、続いて、５０分かけて５０％の有機まで上昇）、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ  ４μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ逆相カラムが備えられているＶａｒｉａｎ機器上で行った。
【０７６５】
ＰＢＤ薬物単位：質量分析（ＭＳ）データは、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５／２９９６  ＰＤＡ  ＨＰＬＣシステムに結合されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ機器を使用して収集した。勾配：１．０分かけて初期組成物５％のＢ、次いで、３分以内で５％のＢから９５％のＢ。組成物は、０．５分間９５％のＢで保持し、次いで、０．３分で５％のＢに戻した。総勾配実行時間は５分に相当する。流量３．０ｍｌ／ｍｉｎ、４００μＬは、質量分析計に入るゼロデッドボリュームＴ字片を介して分割した。波長検出範囲：２２０から４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５走査）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８  ５０×４．６０ｍｍ。使用されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメータは以下であった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出器（Ｖ）、３．０；供給源温度（ＣＣ）、１００；脱溶媒和温度（０Ｃ）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）、２５０。高分解能質量分光法（ＨＲＭＳ）データは、試料を機器に導入するための金属でコーティングされたホウケイ酸ガラスチップを使用するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ  Ｇｌｏｂａｌ上で正Ｗ−モードにて記録した。
【０７６６】
カンプトテシン薬物単位：分析ＨＰＬＣは、２つの異なるＨＰＬＣシステム上で行った。「勾配Ａ」によって収集されたデータは、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムが備えられているＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ上で得た。酸性溶離液は、１０分かけて０．１％のギ酸水溶液中５％から９５％のアセトニトリル、続いて、５分間アイソクラチック９５％のアセトニトリルの直線勾配からなっていた（流量＝０．４ｍＬ／ｍｉｎ）。「勾配Ｂ」によって収集されたデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡおよびＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアとインターフェースされたＷａｔｅｒｓ  ２６９０  ＨＰＬＣ上で得た。試料は、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム上で溶出した。中性溶離液は、１０分かけて５ｍＭのリン酸アンモニウムｐＨ７中１０％から９０％のアセトニトリル、続いて、５分間アイソクラチック９０％のアセトニトリルの直線勾配からなっていた（流量＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。分取ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ３３０ＰＤＡ検出器で構成されているＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ２１０溶媒送達システム上で実施した。生成物は、水中０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  １０．０×２５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム上で精製した。精製「方法Ａ」は、溶媒Ａ対溶媒Ｂの以下の勾配からなっていた：０から５分で９０：１０；５分から４５分で９０：１０から４０：６０；４５から５０分で４０：６０から１０：９０；続いて、５分間アイソクラチック１０：９０。流量は、２５４ｎｍでモニタリングして４．６ｍＬ／ｍｉｎであった。精製「方法Ｂ」は、溶媒Ａ対溶媒Ｂの以下の勾配からなっていた：０から５分でアイソクラチック９０：１０；５分から４５分で９０：１０から６０：４０；４５から５０分で６０：４０から１０：９０；続いて、５分間アイソクラチック１０：９０。流量は、２５４ｎｍでモニタリングして４．６ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０７６７】
オーリスタチン薬物単位：分析ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ３３０（商標）ＰＤＡ検出器で構成されているＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ２１０（商標）溶媒送達システム上で行った。試料は、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム上で溶出した。酸性移動相は、共に０．０５％のトリフルオロ酢酸または０．１％のギ酸（各化合物について示されている）のいずれかを含有するアセトニトリルおよび水からなっていた。化合物は、注入後１分で５％、１１分で９５％まで、続いて、１５分までアイソクラチック９５％のアセトニトリルの酸性アセトニトリルの直線勾配で溶出した（流量＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。ＬＣ−ＭＳは、２つの異なるシステム上で行った。ＬＣ−ＭＳシステム１は、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラムが備えられているＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００（商標）ＨＰＬＣ機器にインターフェースされたＺＭＤ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（商標）質量分析計からなっていた。酸性溶離液は、１０分かけて０．１％のギ酸水溶液中５％から９５％のアセトニトリル、続いて、５分間アイソクラチック９５％のアセトニトリルの直線勾配からなっていた（流量＝０．４ｍＬ／ｍｉｎ）。ＬＣ−ＭＳシステム２は、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（商標）を用いるＷａｔｅｒｓ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ（商標）にインターフェースされたＷａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２（商標）Ｔｏｆ質量分析計からなっており；カラム、移動相、勾配および流量は、ＬＣ−ＭＳシステム１に関してと同じであった。ＵＰＬＣ−ＭＳは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（商標）Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ逆相カラム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）が備えられているＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ（商標）にインターフェースされたＷａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２  ＴｏＦ質量分析計によって行った。酸性移動相（０．１％のギ酸）は、３％のアセトニトリル／９７％の水から１００％のアセトニトリルの勾配からなっていた（流量＝０．７ｍＬ／ｍｉｎ）。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いるＷａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ上で実施した。生成物は、水中０．１％のトリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）で溶出する、Ｃ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２５０×１０．０ｍｍ、４μｍ、８０Å逆相カラム（カラム１）またはＣ１２  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、８０Å逆相カラム（カラム２）上で精製した。精製方法は、一般に、９０％の水性溶媒Ａから１０％の溶媒Ａへ傾斜する、溶媒Ａから溶媒Ｂの直線勾配からなっていた。流量は、２５４ｎｍでモニタリングして４．６ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０７６８】
（実施例１）
アントラサイクリンβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
【０７６９】
スキーム１．アントラサイクリン薬物単位を有するグルクロニドベースの薬物リンカー化合物の調製。
【化１６５】
2020512312.tif 000166
【０７７０】
薬物リンカー化合物中間体６を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２００７／０１１９６８に記載されている方法に従って調製した。グルクロン酸残基内のＣ−４アセテートのβ排除からの不純物の量を低減する、化合物７を提供するために本発明の方法による化合物６のステップ的脱保護は、以下の方式で達成される。化合物６を丸底瓶フラスコに添加し、次いで、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの等体積を添加する。固体の完全な溶解後、溶液を氷浴中で冷却する。ヨウ化メチルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（５当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ番号２５４３６３）を滴下により添加し、温度を５℃（内部）未満のままであるように制御する。反応混合物をＲＴに到達させ、終夜撹拌することで、アセテート官能基を脱保護するがカルボン酸官能基のメチルエステル保護を保持するエステル交換反応を完了させる。反応混合物を次いで、氷浴中で再び冷却し、水中の水酸化リチウム（１２当量）をゆっくり添加することで、ＦＭＯＣおよびメチルエステル保護基を除去する。温度を徐々に室温に増加させておく。反応混合物を、セライトを介して濾過することで、ＦＭＯＣ関連の副生成物を除去する。化合物７生成物の純度を分析ＨＰＬＣによって判定することでβ排除不純物の量を決定することができるか、またはその決定は、薬物リンカー化合物（９）が、完全に脱保護された化合物７を２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（ｍｃ−ＯＳｕ、８）と、ＤＭＦ中にてジ−イソプロピルジエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で以下の通りに縮合することによって得られるまで、遅延させることができる：
【０７７１】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物７（６．１ｍｇ、５．７μｍｏｌ）の混合物に、ｍｃ−ＯＳｕ（８；４ｍｇ、１４μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３μＬ、１７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水およびＤＭＳＯの混合物（１：１、２ｍＬ）中に溶解させた。逆相分取ＨＰＬＣ（勾配２）を介して混合物を精製することで、２．１ｍｇ（２６％）の化合物９を赤色の固体として得た：1H  NMR  (CD3OD);  δ  1.1-1.25  (b,  2H),  1.29  (d,  3H,  J  =  6.6  Hz),  1.35-1.62  (b,  3H),  1.65-1.90  (b,  3H),  2.02-2.13  (m,  4H),  2.67  (s,  4H,  N-ヒドロキシスクシンイミド不純物),  3.00-3.10  (m,  4H),  3.41-3.57  (m,  3H),  3.57-3.70  (m,  3H),  3.81  (m,  2H),  3.94  (d,  1H,  J  =  9.6  Hz),  4.02  (b,  1H),  4.05  (s,  3H),  4.29  (q,  1H,  J  =  7.0  Hz),  4.71  (s,  3H),  4.73  (m,  1H),  5.06  (m,  1H),  5.12  (b,  1H),  5.49  (s,  1H),  6.78  (s,  2H),  6.82-7.09  (b,  2H),  7.57  (d,  1H,  J  =  6.4  Hz),  7.84  (t,  1H),  J  =  7.4  Hz),  7.95  (sd,  1H,  J  =  7.4  Hz),  8.08  (bs,  1H);ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（ＥＳ−）、１２６０．２４（Ｍ−Ｈ）−、ｔＲ＝６．４９分。
【０７７２】
（実施例２）
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）β−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
【０７７３】
スキーム２．ＰＢＤ薬物単位を有するグルクロニドベースの薬物リンカー化合物の調製
【化１６６】
2020512312.tif 000167
【０７７４】
化合物１を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２００７／０１１９６８に記載されている方法に従って調製し、化合物１０および１１を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１１／１３０６１３によってすでに記載されている通りに調製した。化合物１１のステップ的脱保護を、実施例１について記載されている通りの方式で達成することで、塩基水溶液を用いる包括的脱保護と比較してグルクロン酸残基内のＣ−４アセテートのβ排除からの不純物の低減された量を有する薬物リンカー中間体化合物１２を提供する。化合物１２に加えて、変動する量のカルビノールおよびカルビノールメチルエーテル誘導体も得ることができる。化合物１２をさらに緻密化することで、完全に脱保護された化合物１２を２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（ｍｃ−ＯＳｕ、８）と、ＤＭＦ中にてジ−イソプロピルジエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で以下の通りに縮合することによって、薬物リンカー化合物１３を提供する：
【０７７５】
０．３８ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させた１２（４．３ｍｇ、３．８μｍｏｌ）の溶液に、ｍｃ−ＯＳｕ（８、１．２ｍｇ、３．８μｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（４．０μｌ、２２．８μｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴにて窒素下で２時間の間撹拌し、この時、ＬＣ−ＭＳが生成物への変換を明らかにした。反応物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合物で希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相は、共に０．１％のギ酸を含有する、Ａ＝水およびＢ＝アセトニトリルからなっていた。７５分にわたる９０：１０のＡ：Ｂから１０：９０のＡ：Ｂへの直線溶出勾配を用い、所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、グルクロニドベースの薬物リンカー化合物１３（１．２ｍｇ）が提供された。分析ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸）：ｔＲ＝１０．８５分。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１２．１２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）の実測値１３３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ（ＥＳ）の実測値１３２９．５（Ｍ−Ｈ）−
【０７７６】
（実施例３）
カンプトテシンβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
【０７７７】
スキーム３．カンプトテシン薬物単位を有するグルクロニドベースの薬物リンカー化合物の調製
【化１６７】
2020512312.tif 000168
【０７７８】
化合物１を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２００７／０１１９６８に記載されている方法に従って調製し、化合物１５を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれるBurke,  P.J.ら「Design,  synthesis,  and  biological  evaluation  of  antibody-drug  conjugates  comprised  of  potent  camptothecin  analogues」  Bioconj.  Chem.（２００９年）２０巻：１２４２〜１２５０頁によってすでに記載されている通りに調製した。塩基水溶液による包括的脱保護と比較した場合、グルクロン酸残基内のＣ−４アセテートのβ排除からの不純物の量を低減する、本発明の方法による化合物１５のステップ的脱保護を、実施例１について記載されている通りの方式で達成する。スキーム３の脱保護ステップ（１）は、アセテート保護基を除去するためのエステル交換中、化合物１５のラクトンを、可変量で、それの開環形態のメチルエステルに変換する。しかしながら、脱保護ステップ（２）におけるＬｉＯＨ加水分解は、そのエステルを変換し、任意の残りのラクトンをカルボキシレート開環形態に加水分解し、これは、薬物リンカー中間体化合物１６を優勢な反応生成物として提供する。生成物の回収で、ラクトン環を再形成するための閉環が起こる。化合物１７のさらなる緻密化は、その完全に脱保護された化合物を２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（ｍｃ−ＯＳｕ、８）と、ＤＭＦ中にてジ−イソプロピルジエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で以下の通りに縮合することによる：
【０７７９】
１．５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させた１７（２３．０ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）の溶液に、マレイミドカプロイルＮＨＳエステル（８、１２．８ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１４．４μＬ、８２．８μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で窒素下にて４時間の間撹拌し、この時、ＬＣ−ＭＳは生成物への変換を明らかにした。粗製の反応物をＤＭＳＯ中に希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製すること（方法Ａ）で、１０（２０．５ｍｇ、７２％）を得た。1H  NMR  (DMF-d7)  δ  (ppm)  0.99  (m,  6H),  1.26  (p,  J  =  8.4  Hz,  2H),  1.57  (m,  6H),  1.81  (p,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.01  (m,  2H),  2.16  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.68  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.21  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  3.57  (m,  10H),  4.10  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  5.03  (m,  1H),  5.23  (s,  2H),  5.36  (s,  2H),  5.52  (d,  J  =  2.4  Hz,  2H),  6.52  (bs,  1H),  7.01  (s,  2H),  7.19  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.94  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.09  (dd,  J  =  9.2,  2.0  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  9.36  (s,  1H),  10.37  (s,  1H).ＵＶ  λｍａｘ  ２６７ｎｍおよび３８５ｎｍ。分析ＨＰＬＣ：勾配Ａ、ｔＲ＝１１．９３分；勾配Ｂ、ｔＲ＝５．７６分。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）の実測値１０２５．４０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ（ＥＳ−）の実測値１０２３．２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７８０】
（実施例４）
シクロプロピル−ベンズイミダゾールβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
【０７８１】
スキーム４．シクロプロピル−ベンズイミダゾール（ＣＢＩ）薬物単位を有するグルクロニドベースの薬物リンカー化合物の調製
【化１６８】
2020512312.tif 000169
【０７８２】
化合物１を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２００７／０１１９６８に記載されている方法に従って調製し、化合物２０を、こうした開示について参照により本明細書に組み込まれるJeffrey,  S.C.、ら「Minor  groove  binder  antibody  conjugates  employing  a  water  soluble  β-glucuronide  linker」  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.（２００７年）１７巻：２２７８〜２２８０頁によってすでに記載されている通りに調製した。塩基水溶液を使用する包括的脱保護と比較してグルクロン酸残基内のＣ−４アセテートのβ排除からの不純物の量を低減する薬物リンカー中間体化合物２１を提供するための本発明の方法による化合物２０のステップ的脱保護を、実施例１について記載されている通りの方式で達成する。活性化されたα−ブロモエステル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−ブロモアセテート（２２）を使用する化合物２１のさらなる緻密化を以下の通りに行うことで、薬物リンカー化合物２３が提供される。
【０７８３】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアセテート塩としての化合物２１（２０ｍｇ、２３μｍｏｌ）の混合物に、化合物２２（５ｍｇ、２３μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、６９μｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２０分後、化合物２１の消費が完了していると見なした。反応混合物を次いで、水（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣによる精製の前にシリンジを介して濾過し、これで、４．６ｍｇの化合物２３（２２％の収率）が提供された。
【０７８４】
（実施例５）
オーリスタチンβ−グルクロニドベースの薬物リンカー化合物の合成
【０７８５】
スキーム５．ＭＭＡＥ薬物単位を有するグルクロニドベースの薬物リンカー化合物の調製
【化１６９】
2020512312.tif 000170
【０７８６】
ステップ１：２−ＭｅＴＨＦ（１９４ｍＬ）中の化合物２４（４．８６ｇ）に、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ番号２１８６１）２．０８４ｇ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間の間撹拌し、ＬＣ−ＭＳが反応の完了性を示した。反応混合物を次いで水（４９ｍＬ×３）で洗浄し（少しのＮａＣｌが相分離に必要とされる）、（注記：湿潤溶液は終夜安定である）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発で固体を得た（５．８３３ｇ）。固体およびＭＭＡＥ（２５）３．６４６ｇ（１．３当量）を２−ＭｅＴＨＦ（２９ｍＬ）中に溶解させた。４ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．１５ｇ、０．２当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ番号７１１４８９）を蒸発させることで、体積を約１／２低減させた。濃縮ＨＯＢｔ溶液を次いで反応混合物に添加し、これを５５℃で６０時間の間撹拌した。反応物を水（２９ｍＬ×４）で洗浄することで、過剰のＭＭＡＥおよびＨＯＢｔを除去し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をＥｔＯＡｃと交換し、結果として得られた溶液をＢｉｏｔａｇｅカラム上に充填した。ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨを使用して生成物を溶出することで、４．９１４ｇ（６２％の収率）の化合物２６を提供した。分析ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）の実測値１８９４．１。
【０７８７】
ステップ２：化合物２６（４．４０ｇ）を４４ｍＬのＤＣＭ中に溶解し；８．８ｇトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を４４０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。ＴＣＡ溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、次いで、化合物２６溶液を５分で添加した。添加で、反応混合物は直ちにオレンジに変わった。氷浴を除去し、温度が１５℃にゆっくり増加した。反応は１時間で完了しており、次いで、氷浴中で約１０℃に再び冷却し、この後、１００ｍＬの水中のＫＨＣＯ３  ６．０ｇを５分で添加することで、反応混合物をクエンチし、これは色の消失をもたらした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をヘプタンの添加で蒸発させることで、化合物２７を白色の固体として形成した。白色の固体を真空濾過によって収集し、これを、さらに精製することなくステップ３で使用した。
【０７８８】
ステップ３：化合物２７のＤＣＭ溶液に、ＰＥＧ１２−ＯＳｕ（２７、１．７５６ｇ、１．１当量）（Ｑｕａｎｔａ  ＢｉｏＤｅｓｉｇｎ、ｃａｔ番号１０２６２）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２４ｍＬ、０．６０当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間の間撹拌し、次いでシリカゲル（８８ｇ）上へ充填し、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出することで、ＰＥＧ−ＯＳｕ、ＭＭＴｒ関連の副生成物およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの過剰量を除去し、続いて、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出で、化合物２８（３．３３５ｇ、６６％の収率）を得た。分析ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）の実測値２１９１．３。
【０７８９】
ステップ４：化合物２８（２．７３ｇ）を丸底瓶フラスコに添加し、次いで、９ｍＬのＴＨＦおよび９ｍＬのＭｅＯＨを添加した。固体を溶解させ、こうして得られた溶液を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（２．０８ｍＬ、５当量）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ番号２５４３６３）を、内部温度を５℃未満に制御しながら滴下により添加することで、ＭｅＯＭｇＩのメタノール溶液が提供された。その後、反応混合物を室温で終夜撹拌することで、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたＭｅＯＭｇＩによってアセテート保護基の選択的除去のためのエステル交換反応を達成し、中間体化合物２９をもたらし、これを次いで、それの精製を必要とせず、ＬｉＯＨ（ａｑ．）で、以下の通りに、さらに脱保護した。
【０７９０】
ステップ５：ステップ４から結果として得られた反応混合物を氷浴中で再び冷却し、水（９ｍＬ）中の水酸化リチウム（３５８ｍｇ、１２当量）をゆっくり添加した。温度が徐々に室温に増加した。３時間後、ＦＭＯＣ保護基の除去が完了していた。反応混合物を次いでセライトに通して濾過することで、ＦＭＯＣ関連の副生成物を除去した。所望の生成物を含有する濾液のｐＨを酢酸によって７に調整した。分析ＨＰＬＣによって判定された通りの精製化合物３０（約１．８ｇ、７８％の収率）を濾液の逆相クロマトグラフィーによって得た。分析ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）の実測値１８２８．８。
【０７９１】
化合物２８のステップ的脱保護においてｉｎ  ｓｉｔｕで調製されたＭｅＯＭｇＩを使用する、所望の化合物３０のそれのβ排除不純物に対する比は２１：１であり、一方、ＬｉＯＨを用いる包括的脱保護からのその比は３．５：１である。化合物２８のステップ的脱保護においてｉｎ  ｓｉｔｕで調製されたＭｅＯＭｇＣｌの使用も、化合物３０のそれのβ排除不純物に対する２１：１比をもたらす。
【０７９２】
薬物単位は、本質的に、グルクロニドベースのリンカー単位における保護グルクロン酸残基から立体的および電子工学的に単離されるので、不純物比に対する生成物における同様の改善は、ＭＭＡＥ薬物単位が、実施例４における場合のシクロプロピル−ベンズイミダゾール薬物単位、実施例３における場合のカンプトテシン薬物単位、実施例２における場合のＰＢＤ薬物単位、または実施例１における場合のアントラサイクリン薬物単位によって置き換えられている薬物リンカー化合物の調製において予想されるべきであるという予測の合理的根拠が存在する。
【０７９３】
ステップ６：４ｍＬバイアルに、方法が参照により本明細書に具体的に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５０５７６９９に記載されている通りに調製された化合物３１（４６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（４６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ番号７１２１９１）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を投入した。混合物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（３８．２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ番号３３６１０６）をゆっくり添加し、反応物を３０分間撹拌した。別のバイアルにおいて、化合物３０（１００．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。０℃に冷却した後、化合物３０のＤＭＦ溶液を化合物３１のＤＭＦ溶液に添加し、３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、水（２．０ｍＬ）中０．１％のＴＦＡを、温度を０℃に保持しながら反応物にゆっくり添加した。粗製の材料を分取ＨＰＬＣによって精製し、画分を凍結乾燥することで、化合物３２（２８．０ｍｇ、２４％の収率）を得た。分析ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）の実測値２０９６．４４。
【国際調査報告】
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