(57)【要約】  本発明は、ボノプラザンの有機酸塩の苦味の改善が期待され、さらに投与後にボノプラザンの有機酸塩が速やかに溶出し得る製剤を提供することを目的とする。  本発明は、（１）ボノプラザンの有機酸塩を含有する核粒、（２）（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩を含有する中間層、及び（３）水不溶性ポリマーを含有する被覆層を有する、細粒又は顆粒を含む製剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ボノプラザンの有機酸塩を含有する核粒、
（２）（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩を含有する中間層、及び
（３）水不溶性ポリマーを含有する被覆層を有する、細粒又は顆粒
を含む製剤。
【請求項２】
ボノプラザンの有機酸塩がボノプラザンフマル酸塩であり、前記（２）における有機酸又はその塩が、フマル酸又はフマル酸の塩である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
水不溶性ポリマーが、ｐＨ非依存性の水不溶性ポリマーである、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
ｐＨ非依存性の水不溶性ポリマーが、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーである、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
前記（２）における有機酸又はその塩が、前記（１）におけるボノプラザン１００重量部に対して、約０．５重量部以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記（３）の被覆層における水不溶性ポリマー（固形分）が、前記（１）の核粒、及び前記（２）の中間層からなる粒子１００重量部に対して、約０．５重量部〜約１５重量部である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記細粒又は顆粒の平均粒径が、約７５μｍ〜約７５０μｍである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
（２）の中間層が、（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩、及び溶出調節物質を、単一又は別々の層に含有する、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
溶出調節物質が、２０℃の水１００ｇに対する溶解度が０．０１〜５００である溶出調節物質である、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
溶出調節物質が、水に溶解したときのｐＨが２〜４である溶出調節物質である、請求項８記載の製剤。
【請求項１１】
溶出調節物質が、有機酸又は有機酸の塩である、請求項８記載の製剤。
【請求項１２】
溶出調節物質が、２価のカルボン酸、又はその塩である、請求項８記載の製剤。
【請求項１３】
溶出調節物質が、こはく酸又はこはく酸の塩である、請求項８記載の製剤。
【請求項１４】
前記細粒又は顆粒が、さらに凝集防止物質で被覆されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記凝集防止物質が無機物、糖アルコール、又は糖類である、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
さらに、高分子系結合剤を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
口腔内崩壊錠である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボノプラザンの有機酸塩の苦味が改善され得る製剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
人口の高齢化及び生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、水なしで容易に何時、何処でも随時服用することのできる、口腔内崩壊錠の開発が要望されている。
医薬活性成分、その他の添加剤が苦味等の不快な味を呈する物質である場合は、服薬遵守性の観点から、これを被覆して不快な味をマスキングすることが好ましい。一方、投与後は医薬活性成分が速やかに溶出して薬理効果が速やかに発現することが望ましい。しかし、苦味が強い医薬活性成分の場合、マスキングのために被覆を多くすると速やかな溶出が達成されず、これらの両立は困難である。
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン  フマル酸塩（ボノプラザンフマル酸塩）は、優れたプロトンポンプ阻害作用を有することが知られており（特許文献１）、医薬として有用であり得る。ボノプラザンフマル酸塩等のボノプラザンの有機酸塩は苦味を有することが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２６９１６号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０１３８２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ボノプラザンの有機酸塩の苦味の改善が期待され、さらに投与後にボノプラザンの有機酸塩が速やかに溶出し得る製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題解決のために鋭意検討した結果、（１）ボノプラザンの有機酸塩を含有する核粒、（２）（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩を含有する中間層、及び（３）水不溶性ポリマーを含有する被覆層を有する、細粒又は顆粒を含む製剤とすることで、投与後にボノプラザンの有機酸塩が溶出しない一定の時間（即ち、ラグ時間）を確保し得ることを見出した。ラグ時間により喉を通過するまで医薬活性成分が溶出しないため、苦味の改善が期待される。
また本発明者らは、さらに、上記構成とすることで、苦味の改善だけでなく、ラグ時間経過後の速やかな溶出を達成し得ることを見出した。
本発明者らは、上記知見に基づき、さらに検討を行って、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］（１）ボノプラザンの有機酸塩を含有する核粒、
（２）（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩を含有する中間層、及び
（３）水不溶性ポリマーを含有する被覆層を有する、細粒又は顆粒
を含む製剤。
［２］ボノプラザンの有機酸塩がボノプラザンフマル酸塩であり、前記（２）における有機酸又はその塩が、フマル酸又はフマル酸の塩である、上記［１］記載の製剤。
［３］水不溶性ポリマーが、ｐＨ非依存性の水不溶性ポリマーである、上記［１］又は［２］に記載の製剤。
［４］ｐＨ非依存性の水不溶性ポリマーが、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーである、上記［３］記載の製剤。
［５］前記（２）における有機酸又はその塩が、前記（１）におけるボノプラザン１００重量部に対して、約０．５重量部以上である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製剤。
［６］前記（３）の被覆層における水不溶性ポリマー（固形分）が、前記（１）の核粒、及び前記（２）の中間層からなる粒子１００重量部に対して、約０．５重量部〜約１５重量部である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製剤。
［７］前記細粒又は顆粒の平均粒径が、約７５μｍ〜約７５０μｍである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製剤。
［８］（２）の中間層が、（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩、及び溶出調節物質を、単一又は別々の層に含有する、上記［１］記載の製剤。
［９］溶出調節物質が、２０℃の水１００ｇに対する溶解度が０．０１〜５００である溶出調節物質である、上記［８］記載の製剤。
［１０］溶出調節物質が、水に溶解したときのｐＨが２〜４である溶出調節物質である、上記［８］記載の製剤。
［１１］溶出調節物質が、有機酸又は有機酸の塩である、上記［８］記載の製剤。
［１２］溶出調節物質が、２価のカルボン酸、又はその塩である、上記［８］記載の製剤。
［１３］溶出調節物質が、こはく酸又はこはく酸の塩である、上記［８］記載の製剤。
［１４］前記細粒又は顆粒が、さらに凝集防止物質で被覆されている、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の製剤。
［１５］前記凝集防止物質が無機物、糖アルコール、又は糖類である、上記［１４］記載の製剤。
［１６］さらに、高分子系結合剤を含有する、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の製剤。
［１７］口腔内崩壊錠である、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製剤は、ボノプラザンの有機酸塩の苦味の改善と速やかな溶出の両方の達成が期待できる製剤である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤、及び比較例１で得られた有機酸被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。図の凡例中、ＪＰ２は、日本薬局方溶出試験第２液を示す。以下の図についても同じである。
【図２】図２は、実施例２〜５で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例６で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例７で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例８で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図６】図６は、実施例９で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図７】図７は、実施例１０で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例１１で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図９】図９は、実施例１２〜１３で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１０】図１０は、実施例１４で得られた水不溶性高分子被覆粒子を含む錠剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１１】図１１は、試験例３の結果を示すグラフである。
【図１２】図１２は、実施例１で得られた水不溶性高分子被覆粒子を用いて実施した、試験例４の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１３】図１３は、参考例３で得られた凝集防止物質被覆粒子を用いて実施した、試験例４の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１４】図１４は、参考例２で得た水溶性高分子被覆粒子３を用いて実施した、試験例５の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１５】図１５は、参考例１で得た水不溶性高分子被覆粒子を用いて実施した、試験例６の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１６】図１６は、参考例１で得た化合物Ａ被覆粒子を用いて実施した、試験例６の溶出試験の結果を示すグラフである。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の製剤は、（１）ボノプラザンの有機酸塩を含有する核粒（本明細書において、核粒（１）と記載する場合がある。）、（２）（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩を含有する中間層（本明細書において、中間層（２）と記載する場合がある。）、及び（３）水不溶性ポリマーを含有する被覆層（本明細書において、被覆層（３）と記載する場合がある。）を有する、細粒又は顆粒を含むことを特徴とする。
【００１０】
本発明において、核粒（１）、中間層（２）、及び被覆層（３）を有する、細粒又は顆粒の平均粒径は、通常約５０μｍ〜約１ｍｍ、好ましくは約７５μｍ〜約７５０μｍ、より好ましくは約８０μｍ〜約５００μｍ、さらに好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍである。
該細粒又は顆粒が、後述の凝集防止物質（例、Ｄ−マンニトール、軽質無水ケイ酸）でさらに被覆される場合は、上記平均粒径は、凝集防止物質で被覆後の粒子の平均粒径である。
【００１１】
本明細書において、「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ  ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。本発明における「細粒又は顆粒」の平均粒径の測定は、製剤の製造プロセス中において「細粒又は顆粒」を製造後、最終製剤に製剤化する前に測定する場合と最終製剤に製剤化された製剤から「細粒又は顆粒」を取り出して測定する場合等がある。本測定法による平均粒径の測定では装置や測定方法に起因する測定誤差も含め、その誤差は±１０％程度存在すると考えられ、平均粒径の数値に付している「約」は「±１０％」の誤差を包含する意味で使用される。すなわち、本明細書では、例えば、平均粒径の数値範囲として、「約７５μｍ〜約７５０μｍ」は、６７．５μｍ〜８２５μｍを意味するものとする。
本発明の製剤に含まれる顆粒又は細粒の平均粒径を測定する場合、製剤の製造プロセスにおいて一部の顆粒又は細粒が結合し、凝集体を形成することがある。この場合、例えば篩い分けなどの方法により、上記の凝集体と単一の顆粒又は細粒を分離した後に、測定することが望ましい。特に、最終製剤が口腔内崩壊錠などの錠剤である場合、打錠後の錠剤を粉砕して、錠剤中に含まれる顆粒又は細粒の平均粒径を測定する場合には、必要により画像分析を用いて凝集体の存在状況及び粒径を確認し、当該凝集体と単一の顆粒又は細粒を分離し得るサイズの篩いによって篩い分けした後に、測定することが望ましい。
本明細書において、「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されている場合も含む意味に用いる。
本明細書において、「顆粒」とは、粒状に造粒されたものをいう。
本明細書において、「細粒」とは、顆粒のうち、１８号ふるいを全量通過し、３０号ふるいに残留するものは全量の１０％以下のものをいう。
本発明において「顆粒又は細粒」とは、１つの「核粒」に対して被覆して製造される１つの顆粒又は細粒を意味し、上記したような一部の顆粒又は細粒が結合した結果、複数の「核粒」を有する１つの凝集体を形成する場合は、当該１つの凝集体を１つの「顆粒又は細粒」であるとはみなさず、「顆粒又は細粒」は、あくまで個々の核粒を被覆して製造された独立の単体粒子を意味するものとする。
【００１２】
本発明の製剤は、核粒（１）に、医薬活性成分として、ボノプラザンの有機酸塩（本明細書において、成分（I）と記載する場合がある。）を含有することを特徴とする。
本発明において、ボノプラザンの有機酸塩（成分（I））のボノプラザンと塩を形成している有機酸としては、例えば、フマル酸、こはく酸、安息香酸、クエン酸、メシル酸、酒石酸、ベシル酸等が挙げられ、フマル酸が好ましい。
本発明において、ボノプラザンの有機酸塩としては、ボノプラザンフマル酸塩が好ましい。
【００１３】
本発明において、核粒（１）は、後述の不活性担体の核に、ボノプラザンの有機酸塩を含む層を被覆したものであってもよい。
【００１４】
本発明の製剤は、中間層（２）に有機酸又はその塩を含み、該「有機酸又はその塩」の有機酸は、核粒（１）に含有される成分（I）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸であることを特徴とする。本明細書において、中間層（２）に含まれる該「有機酸又はその塩」を成分（II）と記載する場合がある。
成分（II）の有機酸は、上記成分（I）で説明した有機酸と同じである。
成分（II）の有機酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられる。
【００１５】
本発明において、核粒（１）に含有するボノプラザンの有機酸塩（成分（I））がボノプラザンフマル酸塩であり、中間層（２）に含有する有機酸又はその塩（成分（II））が、フマル酸又はフマル酸の塩（好ましくは、フマル酸又はフマル酸一ナトリウム）であることが好ましい。
【００１６】
本発明の製剤における、ボノプラザンの有機酸塩（成分（I））の含有量は、「核粒（１）」に対して、通常約１重量％〜約８０重量％、好ましくは約５重量％〜約５０重量％、より好ましくは約１５重量％〜約３５重量％である。
【００１７】
本発明の製剤における、中間層（２）の有機酸又はその塩（成分（II））の含有量は、核粒（１）におけるボノプラザン（フリー体）１００重量部に対して、好ましくは約０．５重量部以上、より好ましくは約１０重量部以上、さらに好ましくは約１５０重量部以上である。
本発明の製剤における、中間層（２）の有機酸又はその塩（成分（II））の含有量は、核粒（１）におけるボノプラザン（フリー体）１００重量部に対して、通常約０．５重量部〜約５０００重量部、好ましくは約１重量部〜約５０００重量部、より好ましくは約１０重量部〜約１０００重量部、さらに好ましくは約５０重量部〜約５００重量部である。
上記「ボノプラザン（フリー体）」の重量は、核粒（１）に含有するボノプラザンの有機酸塩のボノプラザンフリー体換算量である。
【００１８】
本発明の製剤は、中間層（２）の外側に、被覆層（３）を有することを特徴とする。
本発明において、被覆層（３）に含有する「水不溶性ポリマー」としては、例えば、ｐＨ非依存性の水不溶性ポリマー（例えば、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（例、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳＰＯ（商品名））、別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ（例、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬＰＯ（商品名）））、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）））、酢酸ビニル樹脂（コリコートＳＲ（商品名））、胃溶性ポリマー（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、コリコートスマートシール３０Ｄ（商品名））、腸溶性ポリマー（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、好ましくはｐＨ非依存性の水不溶性ポリマー（例えばアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ））、より好ましくはアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ）が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００１９】
本発明の製剤における、被覆層（３）の水不溶性ポリマー（固形分）の含有量は、核粒（１）及び中間層（２）からなる粒子１００重量部に対して、好ましくは約０．５重量部〜約１５重量部、より好ましくは約１重量部〜約１０重量部、さらに好ましくは約１重量部〜約７重量部である。
本発明において、「核粒（１）及び中間層（２）からなる粒子」とは、被覆層（３）にて被覆される前の粒子をいう。
【００２０】
本発明の製剤は、核粒（１）と被覆層（３）の間に、溶出調節物質を含有する中間層を有することが好ましい。
溶出調節物質を含有する中間層は、前記中間層（２）に溶出調節物質を含有したものであってもよく、前記中間層（２）とは別個の「溶出調節物質を含有する中間層」であってもよい。
本発明の製剤の態様として、
（１）ボノプラザンの有機酸塩（成分（I））を含有する核粒、
（２）（１）のボノプラザンと塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩（成分（II））、及び溶出調節物質を、単一又は別々の層に含有する中間層、及び
（３）水不溶性ポリマーを含有する被覆層を有する、細粒又は顆粒
を含む、製剤が挙げられる。
【００２１】
本発明の製剤においては、投与後にボノプラザンの有機酸塩が溶出しない一定の時間（即ち、ラグ時間）を有する効果の発揮のために、成分（I）を含有する核粒の近くに成分（II）を含有する中間層が存在することが好ましい。
従って、本発明の製剤においては、中間層（２）が成分（II）及び溶出調節物質を単一の層に含有する中間層であるか；又は、中間層（２）が成分（II）、及び溶出調節物質を別々に含有する複数の層からなる中間層であって、そのうち成分（II）を含有する中間層が、核粒（１）の側（核粒（１）上）に存在することが好ましい。
【００２２】
本発明において、溶出調節物質とは、ボノプラザン（フリー体）が溶出するまでのラグ時間を形成し得る物質をさす。例えば、溶解したときに一時的に不溶化する、もしくはボノプラザン（フリー体）の溶解度を低下させる物質である。
本発明において、溶出調節物質は、２０℃の水１００ｇに対する溶解度が０．０１〜５００（好ましくは０．１〜１００、より好ましくは０．５〜４０）である物質が好ましい。
本発明において、溶出調節物質は、水に溶解したときのｐＨが２〜４である物質が好ましい。
【００２３】
本発明において、溶出調節物質としては、例えば、有機酸（水和物を含む）（例えば、２価のカルボン酸（例えば、こはく酸、リンゴ酸、アジピン酸、マロン酸など）、サリチル酸など）；有機酸の塩（水和物を含む）（例えば、２価のカルボン酸の塩（例えば、こはく酸の塩（例えば、こはく酸二ナトリウム、こはく酸二ナトリウム六水和物など）など）、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム十水和物、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物など）；糖アルコール（例えば、マンニトール、エリスリトール、マルチトールなど）；糖類（例えば、白糖、乳糖、マルトース、トレハロースなど)；崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど）；水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；無機塩（水和物を含む）（例えば、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物、チオ硫酸ナトリウム五水和物、シュウ酸アンモニウム一水和物、ピロリン酸ナトリウムなど）；アミド化合物（例えば、尿素など）；アミノ酸（例えば、グリシンなど）；アミノ酸の塩（例えば、塩酸システインなど）；フェノール類（例えば、ヒドロキノンなど）；水不溶性ポリマー（例えば、ビニル系高分子（例えば、ポリ（Ｎ−アクリルアミド）など）など）が挙げられ、こはく酸、こはく酸の塩が好ましい。
溶出調節物質は、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２４】
本発明の製剤における、溶出調節物質の含有量は、被覆層（３）の水不溶性ポリマー（固形分）１００重量部に対して、通常約１０重量部〜約１０００重量部、好ましくは約５０重量部〜約６００重量部、より好ましくは約２００重量部〜約５００重量部である。
本発明において、溶出調節物質としてこはく酸を含有する場合は、ラグ時間経過後のボノプラザンの有機酸塩の速やかな溶出が期待できる点から、前記水不溶性ポリマーとしてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（別名、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ）を使用することが好ましい。
本発明において、中間層（２）の成分（II）としてこはく酸又はその塩を使用する場合、こはく酸又はその塩の量が上記の範囲であれば、上記効果を奏することが期待される。
本発明において、溶出調節物質としてこはく酸を含有する場合は、ボノプラザンの安定化にも寄与し、長期安定性に優れた製剤を提供できることが期待される。
【００２５】
本発明の製剤において、「核粒（１）、中間層（２）、及び被覆層（３）を有する、細粒又は顆粒」は、さらに凝集防止物質で被覆されていることが好ましい。
凝集防止物質としては、例えば、無機物、糖アルコール、糖類が挙げられる。
無機物としては、例えば、軽質無水ケイ酸（例えば、サイリシア３２０（商品名）、エアロジル２００（商品名））、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ベントナイト、カオリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ、軽質無水ケイ酸が好ましい。
糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、ラクチトール、イソマルトが挙げられる。
糖類としては、例えば、単糖類（例えば、ブドウ糖、果糖）、二糖類（例えば、乳糖、スクロース、マルトース、白糖、トレハロース）が挙げられる。
【００２６】
細粒又は顆粒の被覆に用いられる凝集防止物質の量は、凝集防止物質として糖類あるいは糖アルコールを用いた場合、「（１）の核粒、（２）の中間層、及び（３）の被覆層を有する、細粒又は顆粒」（凝集防止物質の被覆前の細粒又は顆粒）１００重量部に対して、通常約１重量部〜約３０重量部、好ましくは約３重量部〜約２０重量部、より好ましくは約４重量部〜約１５重量部である。
細粒又は顆粒の被覆に用いられる凝集防止物質の量は、凝集防止物質として無機物を用いた場合、「（１）の核粒、（２）の中間層、及び（３）の被覆層を有する、細粒又は顆粒」（凝集防止物質の被覆前の細粒又は顆粒）１００重量部に対して、通常約０．０１重量部〜約１０重量部、好ましくは約０．０５重量部〜約５重量部、より好ましくは約０．１重量部〜約１重量部である。
本発明において、凝集防止物質の被膜を有することで、ハンドリング性の向上（静電気による付着性の低減）、及び保管後の製剤の溶出遅延を抑制する効果が期待できる。
【００２７】
本発明の製剤において、さらに、高分子系結合剤を含有することが好ましい。
高分子系結合剤としては、各添加剤を耐摩損性の観点から十分に強く顆粒又は細粒に結合させる性質があるものであればよく、例えば、水溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース（例、メトローズＳＭ−４（商品名））、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、コポリビドン、ポリエチレングリコール）、胃溶性ポリマー（オイドラギットＥ（商品名）、オイドラギットＥＰＯ（商品名））、ｐＨ非依存性水不溶性ポリマー（オイドラギットＮＥ（商品名）、オイドラギットＲＬ（商品名）（例、オイドラギットＲＬＰＯ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名））、オイドラギットＲＳ（商品名）、エチルセルロース）、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、オイドラギットＥ（商品名）、オイドラギットＥＰＯ（商品名）、オイドラギットＮＥ（商品名）、オイドラギットＲＬ（商品名）、メチルセルロース（例、メトローズＳＭ−４（商品名））が挙げられる。
本発明の製剤において、高分子系結合剤の含有量は、製剤中に含まれる有機酸１００重量部に対して、通常０．１重量部〜１００重量部、好ましくは０．５重量部〜９０重量部、より好ましくは１重量部〜８０重量部である。
本発明において、高分子系結合剤は、例えば、有機酸含有層の結合剤として用いられるが、これに限定されない。
【００２８】
本発明の製剤において、さらに、シクロデキストリンを含有することができる。
シクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられ、β−シクロデキストリンが好ましい。
本発明において、シクロデキストリン（特にβ−シクロデキストリン）を含有することで、有機酸成分（例えば、フマル酸、こはく酸）の酸味をマスキングできることが期待できる。
本発明において、シクロデキストリンは、本発明の製剤のいずれの部分に含有されていてもよいが、後述の外層顆粒中に含有されるか、又は顆粒外成分として含有されることが好ましく、外層顆粒中に含有されることがより好ましい。
本発明の製剤において、シクロデキストリンの含有量は、製剤中に含まれる有機酸１００重量部に対して、通常１重量部〜１０００重量部、好ましくは１０重量部〜５００重量部、より好ましくは２５重量部〜１００重量部である。
【００２９】
本発明の製剤は、前記細粒又は顆粒を含む口腔内崩壊錠等とすることができる。これについては、以下に詳述する。
【００３０】
本発明の製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤等が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
本明細書において「口腔内崩壊錠」とは、口腔内で速やかに溶解又は崩壊させて服用できる錠剤であり、適切な崩壊性を有することが特徴である。
【００３１】
本発明の製剤は、上記した成分を用いて、医薬製剤の分野で公知の方法で製造することができる。
例えば、本発明の製剤が口腔内崩壊錠である場合、下記のように製造することができる。
下記の製造方法において、成分（c）の被覆は任意である。
【００３２】
まず、不活性担体の核に、予め調製した下記（a）、（b）、（c）の被覆液を順次スプレー、乾燥、必要により整粒して、成分（I）含有粒子を得る。または、不活性担体の核に、予め調製した下記（a）、（d）の被覆液を順次スプレー、乾燥、必要により整粒して、成分（I）含有粒子を得る。
（a）水又は溶媒（例、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール）に結合剤を懸濁又は溶解し、成分（I）（例、ボノプラザンフマル酸塩）を加えて懸濁又は溶解し、成分（I）被覆液を得る。
（b）水又は溶媒（例、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール）に結合剤を懸濁又は溶解し、成分（II）（例、フマル酸、フマル酸一ナトリウム）を加えて懸濁又は溶解し、成分（II）被覆液を得る。
（c）水又は溶媒（例、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール）に結合剤を懸濁又は溶解し、溶出調節物質（例、こはく酸）を加えて懸濁又は溶解し、溶出調節物質被覆液を得る。
（d）水又は溶媒（例、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール）に結合剤を懸濁又は溶解し、溶出調節物質（例、こはく酸）を加えて懸濁又は溶解し、続いて、成分（II）（例、フマル酸、フマル酸一ナトリウム）を加えて懸濁又は溶解し、成分（II）/溶出調節物質被覆液を得る。
該結合剤としては、例えば、上記した高分子系結合剤が挙げられる。
被覆層の被覆はいずれの順序でもよく複数回被覆してもかまわない。例えば、核に（a）、（b）、（c）の順に被覆したもの、核に（a）、（b）、（c）、（b）の順に被覆したもの、核に（a）、（b）、（b）、（c）の順に被覆したもの、核に（a）、（d）の順に被覆したものであってもよい。
【００３３】
該成分（I）含有粒子は、成分（I）、成分（II）、溶出調節物質を含有しない、結合剤（例、ＨＰＭＣ）を含有する被覆層をさらに有していてもよい。そのような層は、原薬層（（a）層）と、有機酸層（（b）層、（c）層、又は（d）層）の間に施してもよい。
各層には、さらに、後述の一般製剤に用いられる添加剤（例、矯味剤（例、グルタミン酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０）、凝集防止剤（例、タルク））を含有していてもよい。これらの成分は上記被覆液に添加して用いればよい。
【００３４】
得られた成分（I）含有粒子に、水不溶性ポリマー（例、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（例、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳＰＯ（商品名）、オイドラギットＲＬＰＯ（商品名）））を含む被覆液をスプレー、乾燥、必要により整粒して細粒又は顆粒を得る。
水不溶性ポリマーを含む被覆層には、さらに、後述の一般製剤に用いられる添加剤（例、可塑剤（例、トリアセチン）、凝集防止剤（例、タルク）、着色剤（例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン）、可塑剤（例、ポリソルベート８０）、ｐＨ調整剤（例、無水クエン酸）、遮光剤（例、酸化チタン））を含有していてもよい。これらの成分は上記被覆液に添加して用いればよい。
得られた細粒又は顆粒はさらに凝集防止物質で被膜されていてもよい。この場合は、水等の溶媒に凝集防止物質（例、Ｄ−マンニトール、軽質無水ケイ酸）を懸濁又は溶解し、凝集防止物質被覆液を得、細粒又は顆粒に、該被覆液をスプレー、乾燥、必要により整粒して、凝集防止物質被覆粒子を得る。凝集防止物質（例、Ｄ−マンニトール、軽質無水ケイ酸）を、細粒又は顆粒と混合して、凝集防止物質被覆粒子を得ることもできる。
【００３５】
得られた細粒又は顆粒（又は凝集防止物質被覆粒子）を、任意に添加してもよい外層顆粒及び／又は顆粒外成分と共に成形（製錠）して、本発明の口腔内崩壊錠を得る。
外層顆粒は、例えば、賦形剤（例、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）、矯味剤（例、無水クエン酸）、崩壊剤（例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン）、必要によりβ−シクロデキストリンを、造粒して得ることができる。
顆粒外成分としては、例えば、甘味剤（例、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン）、矯味剤（例、ｌ−メントール、フマル酸一ナトリウム）、滑沢剤（例、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム）、賦形剤（例、結晶セルロース）、崩壊剤（例、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン）、香料（例、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、ストロベリーＤ、ペパーミントコートン）、流動化剤（例、ノイシリンＦＬ２（商品名）、ノイシリンＵＦＬ２（商品名）、エアロジル２００（商品名）、サイリシア３２０（商品名））、β−シクロデキストリンが挙げられる。
外層顆粒は、市販の直接打錠用のプレミックス製剤を用いることもできる。例えば、ＳｍａｒｔＥＸ（商品名）、パーテックＯＤＴ(商品名)、グラニュトールＦ（商品名）、ルディフラッシュ（商品名）、グランフィラーＤ（商品名）スウェルウィック（商品名）が挙げられる。直接打錠に適した、マンニトール、乳糖などのスプレードライ品または造粒品などの加工原料も使用して良い。
外層顆粒の含有量は、総量として、製剤全体の重量に対して、通常１０重量％〜９５重量％、好ましくは３０重量％〜９０重量％、より好ましくは３５重量％〜８０重量％である。
顆粒外成分の含有量は、総量として、製剤全体の重量に対して、通常０．５重量％〜４０重量％、好ましくは０．７５重量％〜３５重量％、より好ましくは１重量％〜３０重量％である。
【００３６】
不活性担体の核としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）マンニトールの球形造粒品、（３）７５〜３００μｍの球形結晶セルロース（旭化成（株）製、セルフィア）、（４）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（５）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（６）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（７）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（８）ケイ酸カルシウム、（９）デンプン、（１０）部分アルファー化デンプン、（１１）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１２）マンニトール、グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品が挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（ｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（ｉｉｉ）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など、（ｉｖ）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製〕が挙げられる。
【００３７】
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒により行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーター（ＶＧ１０（パウレック社製））、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機（ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０、ＦＤ−ＷＳＧ−６０ＴＷ、ＦＤ−ＧＰＣＧ−１２０ＳＰＣ、ＦＤ−ＭＰ−０１（ＳＰＣ／ＳＦＰ／ＦＤ）、ＭＰ−１０特２型（パウレック社製））、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、コンテナ型混合機の装置を用いて行われる。
「成形」は、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、約１〜約３０ｋＮ／ｃｍ２、好ましくは約２〜約２０ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
「スプレー」、「被覆」、「造粒」、「整粒」は、自体公知の方法により行われる。
口腔内崩壊錠の打錠方法は、室温下で行ってもよく、室温を超える温度で打錠してもよい。「室温」とは、通常約１℃〜約３０℃をいう。該温度は、所望する錠剤の品質に応じて変更することができる。
口腔内崩壊錠は素錠であってもフィルムコート剤、糖衣錠であってもよいが、素錠であることが望ましい。本明細書において「素錠」とは、打錠工程で得られた口腔内崩壊錠の表面に、フィルムコーティング、糖衣などのコーティング処理を施していない錠剤を意味する。
【００３８】
本発明の製剤は、上記した以外の配合成分として、さらに、一般製剤の製造に用いられる添加剤を含有していてもよい。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
添加剤としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が用いられ、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、矯味剤、可塑剤、界面活性剤、凝集防止剤、流動化剤、ｐＨ調整剤、などを添加、混合して圧縮成形することにより口腔内崩壊錠とすることができる。
水溶性糖アルコールは、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
水溶性糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、ラクチトールが挙げられ、好ましくは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、より好ましくはマンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトールが挙げられる。これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。エリスリトールとしては、通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。水溶性糖アルコールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜約６０重量部、好ましくは約５〜約５０重量部用いられる。
結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれるセルロースも含まれる。結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ−１０００、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０２、セオラスＰＨ−３０１、セオラスＰＨ−３０２、セオラスＵＦ−７０２、セオラスＵＦ−７１１が挙げられる。好ましくはセオラスＫＧ−８０２またはセオラスＵＦ−７１１が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、２種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約１〜約５０重量部、好ましくは約３〜約４０重量部、最も好ましくは、約５〜約２０重量部程度配合すればよい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−３３が挙げられる。これらＬＨＰＣは市販品〔信越化学（株）製〕として入手することができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約１〜約５０重量部、好ましくは約３〜約４０重量部、最も好ましくは、約３〜約２０重量部程度配合すればよい。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、グアーガム、ジェランガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、コポリビドン、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられる。これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、こはく酸、フマル酸、乳酸、酢酸、アジピン酸、グルコノデルタラクトン、フィチン酸、およびこれらの塩が挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹が挙げられる。
甘味料としては、例えばキシロース、水飴、還元麦芽糖水飴、麦芽糖、ブドウ糖、果糖、単シロップ、デキストリン、シクロデキストリン、マルトース、ラクトース、トレハロース、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオリゴ糖、サッカリンナトリウム、グリチルリチン、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、アドバンテーム、ネオテームが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物の何れでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー、ペパーミント、バナナ、ジンジャー、ウメ、グレープフルーツ、ヨーグルト、バニラ、ユズ、ブルーベリー、グリーンティー、コーラ、グレープ、シュガーが挙げられる。
矯味剤としては、例えは、グルタミン酸ナトリウム、無水クエン酸、ｌ−メントール、フマル酸一ナトリウムが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン、ステアリン酸モノグリセリド、ヒマシ油、硬化ヒマシ油が挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラックなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、イソマルト、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウム、デンプン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ  Ｉｎｃ．（米国）、ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株））、コーンスターチ、アルファー化デンプン、結晶セルロースが挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であれば何れでもよく、通常分子量１，０００，０００以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ  Ｉｎｃ．（米国）製］、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーが挙げられる。このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば約０．１〜約３０重量部、好ましくは約１〜約２５重量部、さらに好ましくは約１．５〜約２０重量部用いられる。
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ドキュセートソジウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０が挙げられる。
凝集防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、カオリン、ベントナイト、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸モノグリセリド、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、乳糖、マルトースが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、無水クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００３９】
本発明の製剤に含まれる細粒又は顆粒の態様として、不活性担体の核、該不活性担体の核の外側に成分（I）を含有する層、該成分（I）を含有する層の外側に成分（II）を含有する層、該成分（II）を含有する層の外側に水不溶性ポリマーを含有する被覆層、を有していても良い。
【００４０】
本発明の製剤に含まれる細粒又は顆粒の態様として、不活性担体の核、該不活性担体の核の外側に成分（I）を含有する層、該成分（I）を含有する層の外側に成分（II）を含有する層、該成分（II）を含有する層の外側に溶出調節物質を含有する層、該溶出調節物質を含有する層の外側に水不溶性ポリマーを含有する被覆層、を有していても良い。
【００４１】
本発明の製剤に含まれる細粒又は顆粒の態様として、不活性担体の核、該不活性担体の核の外側に成分（I）を含有する層、該成分（I）を含有する層の外側に成分（II）及び溶出調節物質を含有する層、該成分（II）及び溶出調節物質を含有する層の外側に水不溶性ポリマーを含有する被覆層、を有していても良い。
【００４２】
本発明の製剤に含まれる細粒又は顆粒の態様として、不活性担体の核、該不活性担体の核の外側に成分（I）を含有する層、該成分（I）を含有する層の外側に高分子系結合剤を含有する層、該高分子系結合剤を含有する層の外側に、成分（II）を含有する層、該成分（II）を含有する層の外側に水不溶性ポリマーを含有する被覆層、を有していても良い。
【００４３】
本発明の製剤に含まれる細粒又は顆粒の態様として、不活性担体の核、該不活性担体の核の外側に成分（I）を含有する層、該成分（I）を含有する層の外側に高分子系結合剤を含有する層、該高分子系結合剤を含有する層の外側に成分（II）を含有する層、該成分（II）を含有する層の外側に溶出調節物質を含有する層、該溶出調節物質を含有する層の外側に水不溶性ポリマーを含有する被覆層、を有していても良い。
【００４４】
本発明の製剤に含まれる細粒又は顆粒の態様として、不活性担体の核、該不活性担体の核の外側に成分（I）を含有する層、該成分（I）を含有する層の外側に高分子系結合剤を含有する層、該高分子系結合剤を含有する層の外側に成分（II）及び溶出調節物質を含有する層、該成分（II）及び溶出調節物質を含有する層の外側に水不溶性ポリマーを含有する被覆層、を有していても良い。
【００４５】
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内での速やかな崩壊性あるいは溶解性を示す。
本発明の口腔内崩壊錠は、取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができる。また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することができ、口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間）は、１分以内、通常約５０秒以下、好ましくは約４０秒以下、さらに好ましくは約３０秒以下である。
【００４６】
本発明の製剤は、医薬活性成分（ボノプラザンの有機酸塩）が溶出するまでに一定のラグ時間を確保できることが期待できる。
具体的には、本発明の製剤は、下記の（１）又は（２）の溶出特性を有することが好ましい。
（１）日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬを用いた日本薬局方パドル法（回転数５０ｒｐｍ、３７℃）、又は、日本薬局方回転バスケット法（回転数１００ｒｐｍ、３７℃）による溶出試験で試験開始から医薬活性成分が５％溶出するまでの時間が２分以上、１５分以下である。
（２）日本薬局方溶出試験第２液１０ｍＬを用いた溶出試験で、試験開始から１分における医薬活性成分の溶出率が５％以下である。
本発明の製剤は、上記（２）の溶出特性を有することがより好ましい。
本発明の製剤（特に口腔内崩壊錠）は、投与後にボノプラザンの有機酸塩が溶出しない一定の時間（ラグ時間）を確保し、喉を通過するまで医薬活性成分の溶出しないように設計されるが、ラグ時間の経過後は速やかに溶出するのが望ましく、小腸に到達するまで溶出を抑制させるような腸溶性被覆層は形成させる必要はない。
【００４７】
本発明の製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等）に対して、経口的に安全に投与することができる。本発明の製剤の投与量は、例えば投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬活性成分としての投与量が有効量となる範囲から適宜選択すればよい。
本発明の製剤は、ボノプラザンの有機酸塩（特に、ボノプラザンフマル酸塩）を医薬活性成分として含有するので、低毒性で安全な製剤であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、低用量アセチルサリチル酸投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制、非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃ＭＡＬＴリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎、におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ボノプラザンとして約１０〜約４０mg／日である。該製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
本発明の製剤は、低用量アセチルサリチル酸、及び／又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）と併用して用いてもよい。非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、アセチルサリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン等が挙げられる。
また、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助のために、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等と併用してもよい。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン（piperacillin）、メシリナム、アンピシリン（ampicillin）、テモシリン（temocillin）、バカンピシリン（bacampicillin）、アスポキシリン（aspoxicillin）、スルタミシリン（sultamicillin）、レナンピシリン（lenampicillin）等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン（roxithromycin）、ロキタマイシン（rokitamycin）、フルリスロマイシン（flurithromycin）、テリスロマイシン（telithromycin）等）、テトラサイクリン系抗
生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール（metronidazole）、ミコナゾール等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩（bithmuth subsalicylate）等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）、エリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）及び／またはイミダゾール系化合物（例、メトロニダゾール等）が好ましく用いられる。
【実施例】
【００４８】
以下に、実施例、試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
実施例、比較例、参考例、試験例において、化合物Ａはボノプラザンフマル酸塩を示す。
以下の実施例等において、「有機酸被覆液」は、有機酸又は有機酸の塩を含有する被覆液、「有機酸被覆粒子」は、有機酸又は有機酸の塩を含有する被覆液で被覆した粒子を示す。
【００４９】
実施例１
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水３９９．８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（別名ヒプロメロース（２９１０）、ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製、以下同じ）２４．３ｇ、及び化合物Ａ  １８０．３ｇを加えてよく攪拌し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒（ノンパレル１０５Ｔ、フロイント産業製、以下同じ）３００．５ｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＭＰ−０１（ＳＰＣ／ＳＦＰ／ＦＤ）、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６５〜７５℃、給気風量０．４〜０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を５７０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子４４５．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１０５μｍ）４１３．６ｇを得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水４８０．５ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２４．３ｇ、及びあらかじめジェットミルしておいたフマル酸（ＰＯＬＹＮＴ製、以下同じ）１２０．５ｇを加えてよく攪拌し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１０５μｍ）４００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．４〜０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量５０〜７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７３℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３〜９ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を５６１．５ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子４９９．３ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）３７４．６ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水３５０．３ｇにトリアセチン（メルク製、以下同じ）６．０５ｇ、タルク（松村産業製、以下同じ）３０．３ｇ、及び三二酸化鉄（ＬＣＷ社、以下同じ）０．１３２１ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（別名アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１９９．８ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）２９９．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度４３℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を３３０．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３１６．７ｇを得た。スプレー後の粒子のうち２２８．０ｇに対してタルク１．２ｇを加え良くポリ袋混合し、送風定温恒温器（ＤＮＦ４００、ヤマト科学製、以下同じ）にて、６０℃、１２時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３００μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子２２０．９ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
以後、特に記載しない限り、製錠用の混合物調製前にあらかじめ前工程で得た粒子の化合物Ａの含量をＨＰＬＣにより測定し、化合物Ａが１錠当たりフリー体として２０ｍｇ含まれる量の前工程調製粒子の必要量を算出し、混合工程に使用した。
水不溶性高分子被覆粒子６５０．９ｍｇ、ＯＤＴ用直打用賦形剤（ＳｍａｒｔＥＸ  ＱＤ−１００、信越化学工業製、以下同じ）４１６．１ｍｇ、アスパルテーム（味の素製、以下同じ）１１ｍｇ、ｌ−メントール（鈴木薄荷製、以下同じ）２．７５ｍｇ、アセスルファムカリウム（サネット、ＭＣフードスペシャリティーズ製、以下同じ）２．７５ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ製、以下同じ）１６．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）２７５ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品２５０ｍｇを秤量し、φ８．５ｍｍの平杵、単発打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００、市橋精機製、以下同じ）にて３ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５０】
実施例２
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水３９９．８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２４．２１ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １８０．０ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水６７３．９ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３３．５９ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸１００．８ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７４℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６〜７ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を５５５．０ｇスプレーした。続いて、０．５０ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７４〜８５℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を６２０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子５４２．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３００μｍ〜１０５μｍ）５０５．３ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水３６３．８ｇにトリアセチン５．９８ｇ、タルク３０．２ｇ、及び三二酸化鉄０．２０００ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）２００．０ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３００μｍ〜１０５μｍ）３００．３ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度４０℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜４ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を３７５．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３３１．７ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子３２５．０ｇを得た。
［外層顆粒の調製］
精製水３１５．０ｇにＤ−マンニトール１４．９９ｇを溶解し、結合液を得た。Ｄ−マンニトール３９４．８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）６０．２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３３、信越化学工業製、以下同じ）５９．９５ｇ、及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ製）３０．２２ｇを流動層造粒乾燥機に投入して流動させ、スプレーエアー圧０．１ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．２ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて結合液１９８．０ｇをスプレーし、乾燥した。乾燥した顆粒を目開き８５０μｍの篩で篩過し、Ｐａｓｓ品、外層顆粒  ５１９．８ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１１５３．８ｍｇ、外層顆粒２４４６．１ｍｇ、アスパルテーム２１．０ｍｇ、ｌ−メントール１３．１ｍｇ、アセスルファムカリウム５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム３１．５ｍｇ、ストロベリーフレーバー４．２ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５１】
実施例３
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
実施例２の水不溶性高分子被覆粒子の調製工程にて、水不溶性高分子被覆液を２２５．０ｇスプレーした時点でサンプリングし、スプレー後の粒子３．４ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１０７６．９ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒２５２３．０ｍｇ、アスパルテーム２１．０ｍｇ、ｌ−メントール１３．１ｍｇ、アセスルファムカリウム５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム３１．５ｍｇ、ストロベリーフレーバー４．２ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５２】
実施例４
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
実施例２の水不溶性高分子被覆粒子の調製工程にて、水不溶性高分子被覆液を３００．０ｇスプレーした時点でサンプリングし、スプレー後の粒子３．０ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１１２３．０ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒２４７６．９ｍｇ、アスパルテーム２１．０ｍｇ、ｌ−メントール１３．１ｍｇ、アセスルファムカリウム５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム３１．５ｍｇ、ストロベリーフレーバー４．２ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５３】
実施例５
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
実施例２の水不溶性高分子被覆粒子の調製工程にて、水不溶性高分子被覆液を３３０．０ｇスプレーした時点でサンプリングし、スプレー後の粒子３．５ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１１４１．３ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒２４５８．６ｍｇ、アスパルテーム２１．０ｍｇ、ｌ−メントール１３．１ｍｇ、アセスルファムカリウム５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム３１．５ｍｇ、ストロベリーフレーバー４．２ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５４】
実施例６
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水４７９．７５ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２８．７６ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  ２１５．６ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水８６４．７０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ４３．２４ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸２１６．３ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３５０．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６５〜７２℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜８ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を６４２．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８１〜８２℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６〜７ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を９２５．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子７２２．４ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３００μｍ〜１０５μｍ）６６４．４ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１８５１．３ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３０．４ｇ、こはく酸１１９．９８ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３００μｍ〜１０５μｍ）３４０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１２９５ｇスプレーして乾燥し、乾燥後の粒子４１５．２ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）４１２．３ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水３６３．９ｇにトリアセチン５．９８ｇ、タルク３０．１５ｇ、及び三二酸化鉄０．２１３１ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）２００．２ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）４００．５ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度４３℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を２５０．０ｇスプレーした時点でサンプリングし、スプレー後の粒子３９．９ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１４７８．９ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒２１２１．１ｍｇ、アスパルテーム２１．０ｍｇ、ｌ−メントール１３．１ｍｇ、アセスルファムカリウム５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム３１．５ｍｇ、ストロベリーフレーバー４．２ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５５】
実施例７
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水４８０．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２８．８ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  ２１６．１ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水８６４．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ４３．２ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸２１６．１ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３４９．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７３℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６〜８ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を６４２．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８０℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜８ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を９２５．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子７１４．８ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）６８６．４ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１３８７．５ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２２．５ｇ、こはく酸８９．９６ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）３２９．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１２５７．０ｇスプレーして乾燥し、乾燥後の粒子４０１．２ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍＰａｓｓ品）を得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水４９９．７ｇにポリソルベート８０（メルク製）０．４０７１ｇを溶解した後、タルク２５．０９ｇ、三二酸化鉄０．２０００ｇを加え均一に分散し、懸濁液を得た。攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１４２．１ｇに懸濁液を少しずつ加えた。別に準備した精製水５００．６ｇに無水クエン酸０．０７７９ｇを溶解した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック製）２５．１ｇに少しずつ加え、よく攪拌混合した。前者のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）を含む液に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を含む溶液を少しずつ加えてよく混合し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍＰａｓｓ品）３５０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度４０〜４６℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を７５１．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３２１．７ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１５９８．２ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒２０１３．８ｍｇ、アスパルテーム２１．０ｍｇ、ｌ−メントール５．３ｍｇ、アセスルファムカリウム５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム３１．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５６】
実施例８
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水３９９．７ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２３．９８ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １７９．７ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［有機酸被覆液１の調製］
精製水３２４．８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２．５３ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸５０．１５ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子１の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒４５０．４ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７５℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を５２２．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６〜７ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液１を２２２．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子６３１．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子１（３５５μｍ〜１０５μｍ）６２３．６ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１５４０．２ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３３．２５ｇ、こはく酸８４．１１ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
［有機酸被覆液２の調製］
精製水４１６．３ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １６．２０ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸６４．１５ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液２を得た。
［有機酸被覆粒子２の調製］
有機酸被覆粒子１（３５５μｍ〜１０５μｍ）３２０．１ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１３７５．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８０℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液２を４２０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子４４６．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子２（３５５μｍ〜１２５μｍ）４０２．５ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水５４５．１ｇにトリアセチン９．０ｇ、タルク４５．１０ｇ、及び三二酸化鉄０．９２１５ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）３００．１ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子２（３５５μｍ〜１２５μｍ）３９９．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３〜０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３５〜４３℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を３０７．０ｇスプレーした時点でサンプリングし、スプレー後の粒子２０．４ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子３５１０．３ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒５５５０．７ｍｇ、アスパルテーム８２．０ｍｇ、ｌ−メントール１０．３ｍｇ、アセスルファムカリウム１０．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６１．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１０２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品５００ｍｇを秤量し、φ１１．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５７】
実施例９
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水７００．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １８．０４ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １８０．０ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［有機酸被覆液１の調製］
精製水３９９．７ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２．４９ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸５０．１２ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液１を得た。
［有機酸被覆粒子１の調製］
目開き１８０及び７５μｍの篩を用いて分級した（Ｄ５０＝１１６．４μｍ）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ  ＰＣ−１０、旭化成製、以下同じ）３１０．１ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８３℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３〜７ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を８３０．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７３〜８３℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液１を２９０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子４７６．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子１（１８０μｍ〜７５μｍ）３５６．８ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１５４０．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３３．２５ｇ、こはく酸８４．０１ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子１（１８０μｍ〜７５μｍ）３００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８４〜８５℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１６２０．０ｇスプレーして乾燥し、乾燥後の粒子３９６．８ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（２１２μｍ〜７５μｍ）３５７．８ｇを得た。
［有機酸被覆液２の調製］
精製水６４０．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １７．０２ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸８０．１ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液２を得た。
［有機酸被覆粒子２の調製］
溶出調節物質被覆粒子（２１２μｍ〜７５μｍ）３４９．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液２を５４０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子３９６．１ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子２（２５０μｍ〜７５μｍ）３９０．０ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液１の調製］
精製水２７２．５ｇにトリアセチン４．５ｇ、タルク２２．５ｇ、及び三二酸化鉄０．４４５２ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１５０．０ｇに加え、水不溶性高分子被覆液１を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子１の調製］
有機酸被覆粒子２（２５０μｍ〜１０５μｍ）３５０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３８℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液１を３１５．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３４０．５ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き２５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子１を得た。
［水不溶性高分子被覆液２の調製］
精製水３６１．２ｇにトリアセチン２．３１ｇ、タルク１１．２６ｇ、及び三二酸化鉄０．２２５３ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）７５．１ｇに加え、水不溶性高分子被覆液２を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子２の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１  ３１４．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３５〜３８℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液２を２００．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子２５１．５ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５０μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子２を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子２  １５８４．９ｍｇ、実施例２で得た外層顆粒１９０１．１ｍｇ、アスパルテーム４２．０ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム４２．０ｍｇ、フマル酸一ナトリウム（和光１級、和光純薬工業製）１０５．０ｍｇ、及び部分アルファー化デンプン５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子２を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子２を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子２を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５８】
実施例１０
[化合物Ａ被覆液の調製]
精製水４４９．９８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １６．８０ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ １２６．１ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
[有機酸被覆液の調製]
精製水２６０９．９ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ６２．６４ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸３１３．２ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
[有機酸被覆粒子の調製]
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７３℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を４９０．０ｇスプレーした。続いて、０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０〜７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７８〜８０℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６〜７ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を２７５０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子６５９．４ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）６０４．５ｇを得た。
[溶出調節物質被覆液の調製]
精製水１３００．１５ｇにメチルセルロース２８．１２ｇ、こはく酸８４．３１ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
[溶出調節物質被覆粒子の調製]
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）３００．４ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８３℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１１９０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子３８４．３ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３７２．９ｇを得た。
[水不溶性高分子被覆液の調製]
精製水２７２．５ｇにトリアセチン４．５０ｇ、タルク２２．４８ｇ、及び黄色三二酸化鉄（ＬＣＷ社、以下同じ）０．４５３２ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１５０．１ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
[水不溶性高分子被覆粒子の調製]
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３６０．１ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３６℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を２００.０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３７２．２ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５５μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
[外層顆粒の調製]
精製水３１４．８ｇにＤ−マンニトール３１．５９ｇ、及び無水クエン酸２１．３５ｇを溶解し、結合液を得た。Ｄ−マンニトール３８３．４ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５９．６４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５９．９６ｇ、及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ製）３０．２３ｇを流動層造粒乾燥機に投入して流動させ、スプレーエアー圧０．１ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．２〜０．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１１ｇ／ｍｉｎにて結合液２１０．０ｇをスプレーし、乾燥した。乾燥した顆粒を目開き８５０μｍの篩で篩過し、Ｐａｓｓ品、外層顆粒 ５２６．６ｇを得た。
[水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製]
水不溶性高分子被覆粒子２５７３．５ｍｇ、外層顆粒２５６６．２ｍｇ、アスパルテーム ６３．０ｍｇ、オレンジフレーバー（サンフィックスオレンジ、三栄源エフ・エフ・アイ製、以下同じ）５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム ４２．０ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品５５０．０ｍｇを秤量し、φ１１．５ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００５９】
実施例１１
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水４５０．２１ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １６．８３ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １２６．３ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水３３３０．１ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ７９．９２ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にあらかじめジェットミルしておいたフマル酸３９９．６ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１３００．０ｇにメチルセルロース２８．１ｇ、こはく酸８４．０ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量８０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８３℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を４９０．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８０℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を２９２０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子７３０．９ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）７２６．５ｇを得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）３６０．１ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８０℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を３５７．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８０℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜４ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を７５０．０ｇスプレーした後、後、乾燥し、乾燥後の粒子４４３．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）４３３．０ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２７２．５ｇにトリアセチン４．５０ｇ、タルク２２．５１ｇ、及び黄色三二酸化鉄０．４５０３ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１５０．３ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）４２０．３ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を２３８．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子４２６．９ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５５μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子２９００．６ｍｇ、実施例１０で得た外層顆粒２４４９．２ｍｇ、アスパルテーム６３．０ｍｇ、オレンジフレーバー５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム４２．０ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品５７０．０ｍｇを秤量し、φ１１．５ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００６０】
実施例１２（シールコート有）
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水５５０．０３ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２０．４１ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １５３．０ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［水溶性高分子被覆液の調製］
精製水９５５．０１ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３０．０３ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、タルク１４．９９ｇを加えて懸濁し、水溶性高分子被覆液を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水１３５０．２ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３０．０４ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸１６２．０ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３９９．２ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１〜７ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を６５５．０ｇスプレーした。スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８４℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜６ｇ／ｍｉｎにて水溶性高分子被覆液を４００．０ｇスプレーした。スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を１２３３．０ｇスプレーした。続いて、乾燥し、乾燥後の粒子６６７．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）６６２．５ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１３３０．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２８．０４ｇ、こはく酸８４．０２ｇを溶解させ、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３３０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３０ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８３℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１００８．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子３７７．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３７６．５ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２７３．０ｇにトリアセチン４．５１ｇ、及びタルク２２．５２ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１５０．０ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３７０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を２７７．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３９７．１ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、２時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５５μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［外層顆粒の調製］
精製水３２０．０ｇにＤ−マンニトール２７．１９ｇ、及び無水クエン酸１７．２４ｇを溶解し、結合液を得た。Ｄ−マンニトール２２５．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）３６．０８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３５．１８ｇ、及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ製）１７．５８ｇ、β−シクロデキストリン６８．８０ｇを流動層造粒乾燥機に投入して流動させ、スプレーエアー圧０．１ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．２〜０．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて結合液１４５．６ｇをスプレーし、乾燥した。乾燥した顆粒を目開き８５０μｍの篩で篩過し、Ｐａｓｓ品、外層顆粒３６３．１ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子２０４２．８ｍｇ、外層顆粒３０４９．７ｍｇ、アスパルテーム６３．０ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム９４．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品５５０．０ｍｇを秤量し、φ１１．５ｍｍの平杵、単発打錠機にて９ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００６１】
実施例１３（シールコート有）
［有機酸被覆液の調製］
精製水７８７．５３ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １７．５１ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸９４．５ｇを加えて懸濁し、有機酸被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１３３０．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２８．０３ｇ、こはく酸８３．９８ｇを溶解させ、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
実施例１２で得た有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３３０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３〜９ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を５５９．４ｇスプレーした。スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜６ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１００８．０ｇスプレーした。続いて、乾燥し、乾燥後の粒子４５９．９ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）４５１．３ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２７３．０ｇにトリアセチン４．５０ｇ、及びタルク２２．５０ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１５０．０ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）４４５．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３４〜３６℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を２８４．５ｇスプレーし、スプレー後の粒子４３０．９ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５５μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水４５０．０５ｇにＤ−マンニトール５０．１５ｇを溶解させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
水不溶性高分子被覆粒子４１５．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６８℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４ｇ／ｍｉｎにて凝集防止物質被覆液を２２２．２ｇスプレーして乾燥し、乾燥後の粒子４２８．０ｇを得た。スプレー後の粒子全量を篩過し、３５５μｍ〜１２５μｍの範囲の顆粒である凝集防止物質被覆粒子４２７．５ｇを得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子２５４５．５ｍｇ、実施例１２で得た外層顆粒２７５１．８ｍｇ、アスパルテーム６３．０ｍｇ、メントールフレーバー（メントールコートンＨＬ３３８５５、小川香料製）５．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム９４．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、凝集防止物質被覆粒子を含む混合品を得た。凝集防止物質被覆粒子を含む混合品５７０．０ｍｇを秤量し、φ１１．５ｍｍの平杵、単発打錠機にて９ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００６２】
実施例１４
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水５５０．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２０．４１ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １５３．１ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［水溶性高分子被覆液の調製］
精製水９５５．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２９．７０ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、タルク１５．００ｇを加えて懸濁し、水溶性高分子被覆液を得た。
［水溶性高分子被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３９９．２ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜７ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を６５５．０ｇスプレーした。スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて水溶性高分子被覆液を５２０．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子５０５．３ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、水溶性高分子被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）５０４．５ｇを得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水１５３０．０ｇにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、エボニック製、以下同じ）１９．０１ｇ、及びあらかじめジェットミルしておいたフマル酸２４０．０ｇを加えて攪拌し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
水溶性高分子被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）５００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７６℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を１６６５．５ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子６７５．８ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）６７４．９ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１２００．０ｇにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  ５．０３ｇ、こはく酸７６．０１ｇを加えて攪拌し、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３３０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３０ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７０〜７６℃、給気風量０．６〜０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を８３９．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子３７１．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３７０．５ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２７３．０ｇにトリアセチン４．５３ｇ、及びタルク２２．５１ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１５０．０４ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３６５．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２ＭＰａ、スプレーエアー流量６５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３５℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１〜２ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を２００．０ｇスプレーした時点でサンプリングし、スプレー後の粒子７．２３ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５５μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
水不溶性高分子被覆粒子１９２４．８ｍｇ、実施例１２で得た外層顆粒３３７７．７ｍｇ、アスパルテーム６３．０ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム９４．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品を得た。水不溶性高分子被覆粒子を含む混合品５７０．０ｍｇを秤量し、φ１１．５ｍｍの平杵、単発打錠機にて７ｋＮで製錠し、水不溶性高分子被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００６３】
比較例１
［有機酸被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
実施例１で得た有機酸被覆粒子５６７．０ｍｇ、ＯＤＴ用直打用賦形剤（ＳｍａｒｔＥＸ、フロイント産業製）５００．０ｍｇ、アスパルテーム１１．０ｍｇ、ｌ−メントール２．８ｍｇ、アセスルファムカリウム２．８ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１６．５ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）２７５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、有機酸被覆粒子を含む混合品を得た。有機酸被覆粒子を含む混合品２５０ｍｇを秤量し、φ８．５ｍｍの平杵、単発打錠機にて３ｋＮで製錠し、有機酸被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００６４】
参考例１
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水４１７．９ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １５．６２ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １１７．０ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒２９９．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７５℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を４９０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子３６０．４ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３５８．３ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水３６３．４ｇにトリアセチン５．９６ｇ、タルク３０．０１ｇ、及び三二酸化鉄０．６０１０ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）２００．０ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）３３０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３８℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を４６１．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子３４７．３ｇを得た。続いて、スプレー後の粒子を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３５５μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
【００６５】
参考例２
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水３２０．１ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １２．０１ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  ９０．１５ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
結晶セルロース（粒）（セルフィア  ＣＰ２０３、旭化成製）４５０．４ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０〜７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７４〜７８℃、給気風量０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を３８０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子５００．１ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）４９３．１ｇを得た。
［水溶性高分子被覆液１の調製］
精製水４０００．０ｇにＨＰＭＣ  １２０．１ｇを溶解した後、タルク６０．０５ｇを懸濁し、水溶性高分子被覆液１を得た。
［水溶性高分子被覆粒子１の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１２５μｍ）４８０．１ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８４℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜８ｇ／ｍｉｎにて水溶性高分子被覆液１を４０２０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子６１１．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、水溶性高分子被覆粒子１（４２５μｍ〜１２５μｍ）５６６．６ｇを得た。
［水溶性高分子被覆液２の調製］
精製水４０００．０ｇにＨＰＭＣ  １２０．３ｇを溶解した後、タルク６０．１３ｇを懸濁し、水溶性高分子被覆液２を得た。
［水溶性高分子被覆粒子２の調製］
水溶性高分子被覆粒子１（４２５μｍ〜１２５μｍ）５６６．６ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０〜７５ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８１℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜７ｇ／ｍｉｎにて水溶性高分子被覆液２を４０００．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子７２２．８ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、水溶性高分子被覆粒子２（５００μｍ〜１５０μｍ）７１４．２ｇを得た。
［水溶性高分子被覆液３の調製］
精製水４０００．０ｇにＨＰＭＣ１２０．３ｇを溶解した後、タルク６０．０６ｇを懸濁し、水溶性高分子被覆液３を得た。
［水溶性高分子被覆粒子３の調製］
水溶性高分子被覆粒子２（５００μｍ〜１５０μｍ）６８０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０〜８０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８１〜８４℃、給気風量０．７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜７ｇ／ｍｉｎにて水溶性高分子被覆液３を４０００．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子８２１．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、水溶性高分子被覆粒子３（５００μｍ〜１５０μｍ）７５７．６ｇを得た。
【００６６】
参考例３
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水３９９．９２ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２４．０１ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に化合物Ａ  １８０．３ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［水溶性高分子被覆液の調製］
精製水４００．３０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２１．８８ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を得た。ここにタルク１１．２１ｇを加えて均一に分散し、水溶性高分子被覆液を得た。
［水溶性高分子被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３００．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７０℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜７ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を６００．０ｇスプレーした。続いて、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３〜４ｇ／ｍｉｎにてＨＰＭＣ被覆液を４００．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子４６５．３ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、水溶性高分子被覆粒子（２５０μｍ〜１０５μｍ）４０９．３ｇを得た。
［溶出調節物質被覆液の調製］
精製水１７５０．４ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ３０．３ｇ、及びポリソルベート８０（日油製）０．１４９８ｇ、こはく酸（和光特級、和光純薬工業製、以下同じ）１１９．５８ｇを溶解し、溶出調節物質被覆液を得た。
［溶出調節物質被覆粒子の調製］
水溶性高分子被覆粒子（２５０μｍ〜１０５μｍ）３９９．８ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて溶出調節物質被覆液を１８７０．０ｇスプレーした後、乾燥し、乾燥後の粒子５０５．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、溶出調節物質被覆粒子（２５０μｍ〜１０５μｍ）４９７．５ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水５４６．０ｇにトリアセチン９．０１ｇ、タルク４５．３ｇ、及び三二酸化鉄０．２９３５ｇを懸濁・溶解させた後、攪拌中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）３００．３ｇに加え、水不溶性高分子被覆液を得た。
［水不溶性高分子被覆粒子の調製］
溶出調節物質被覆粒子（２５０μｍ〜１０５μｍ）４４０．３ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度４４℃、給気風量０．４〜０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３ｇ／ｍｉｎにて水不溶性高分子被覆液を５５０．０ｇスプレーし、スプレー後の粒子４９２．９ｇを得た。スプレー後の粒子全量を篩過し、スプレー後の粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）を得た。続いて、スプレー後の粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）を送風定温恒温器にて、６０℃、１４時間、乾燥・キュアリングした。乾燥・キュアリング後の粒子を目開き３００μｍの篩にて篩過し、ＰＡＳＳ品、水不溶性高分子被覆粒子を得た。
［外層顆粒の調製］
精製水３１６．９ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）３１．５６ｇ、無水クエン酸（ＡＤＭファー・イースト製）４１．９７ｇを溶解し、結合液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）３７１．４ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５９．８３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５９．９４ｇ、及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ製）２９．６６ｇを流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、パウレック製、以下同じ）に投入して流動させ、スプレーエアー圧０．１ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１０ｇ／ｍｉｎにて結合液２１０．０ｇをスプレーし、乾燥した。乾燥した顆粒を目開き８５０μｍの篩で篩過し、Ｐａｓｓ品、外層顆粒  ５３３．０ｇを得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水２６２．６ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）３７．５０ｇを溶解させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
水不溶性高分子被覆粒子２５０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．５ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度５３〜６０℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２〜４ｇ／ｍｉｎにて凝集防止物質被覆液を２００．０ｇスプレーして乾燥し、乾燥後の粒子２６３．９ｇを得た。スプレー後の粒子全量を篩過し、３５５μｍ〜１０５μｍの範囲の顆粒である凝集防止物質被覆粒子を得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子２１５４３．６ｍｇ、外層顆粒３３４８３．８ｍｇ、アスパルテーム３２１ｍｇ、ｌ−メントール２００．６ｍｇ、アセスルファムカリウム８０．３ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム４８１．５ｍｇ、ストロベリーフレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ製、以下同じ）６４．２ｍｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）８０２５．０ｍｇをガラス瓶中で１００回振とう混合し、凝集防止物質被覆粒子を含む混合品を得た。凝集防止物質被覆粒子を含む混合品４００ｍｇを秤量し、φ１０．０ｍｍの平杵、単発打錠機にて６ｋＮで製錠し、凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠（１錠あたり化合物Ａをフリー体として２０ｍｇ相当含む）を得た。
【００６７】
実施例１〜１４、比較例１、参考例１〜３の製剤の処方（理論値）を、表１−１〜１−４に示す。
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）は、３０％水分散液の形で販売されている。表中、オイドラギットＲＳ３０Ｄは固形分量を示している。
【００６８】
【表１−１】
2020526486.tif 000002
【００６９】
【表１−２】
2020526486.tif 000003
【００７０】
【表１−３】
2020526486.tif 000004
【００７１】
【表１−４】
2020526486.tif 000005
【００７２】
実施例１５
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水１７６３．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ７７．０８ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  ６２７．９ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒１４６３．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＭＰ−１０、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６７〜７０℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を２２９４．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子１９３９．６ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１９３６．０ｇを得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水３６７５．０ｇ及び無水エタノール１５７５．０ｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）２１．００ｇ及びこはく酸３５０．０ｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）７００．０ｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１３９１．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６８〜７３℃、給気風量１．３〜１．４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１８〜１９ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を６１０４．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子２０３５．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）を得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水９９．０ｇ及び無水エタノール８９１．０ｇにトリアセチン６．６ｇ、酸化チタン６．６ｇ及びタルク３３．０ｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）５２．８ｇ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）１３．２０ｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水１７１．０ｇに軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア製）９．０ｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１１１０．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度２７〜２８℃、給気風量１．２〜１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液を６６１．３ｇスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度２８〜７３℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液を７９．２ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子１１３１．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１１３０．０ｇを得た。
［外層顆粒の調製］
精製水６００．０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）３０．０ｇ、無水クエン酸  ３０．０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ製）３０．０ｇを溶解・懸濁し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）８４．０ｇ、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケットジャパン製）２４０．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）４８．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４８．０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）２４．０ｇを流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー圧０．１４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８２〜８３℃、給気風量０．２ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液を２３０．０ｇスプレーして、乾燥し、外層顆粒４４３．４ｇを得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子１０７．４ｇ、外層顆粒１４２．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１４．４ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）１４．４ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製、以下同じ）０．７８ｇ、アセスルファムカリウム２．４ｇ、アスパルテーム２．４ｇ、ペパーミントコートン０．４８ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２．８８ｇを１０Ｌポリ袋で手混合して、混合品を得た。ロータリー型打錠機にて平均７．５ｋＮで製錠し、重量４７８．９ｍｇ及び直径１０．５ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００７３】
実施例１６
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水１８００．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ７８．７２ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  ６４１．３ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒１４６３．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＭＰ−１０、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、  ０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６６〜６８℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を２３９４．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子１９８６．５ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１９８５．５ｇを得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水４３０５．０ｇ及び無水エタノール１８４５．０ｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）２４．６０ｇ及びこはく酸４１０．０ｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）８２０．０ｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１６０５．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６６〜６９℃、給気風量１．３〜１．４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１６〜１８ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を７０４３．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子２３０９．６ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）２８０３．６ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水１２９．６ｇ及び無水エタノール１１６６ｇにトリアセチン８．６４ｇ、酸化チタン８．９６ｇ及びタルク４３．２ｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）６０．４８ｇ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）２５．９２ｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水１１４．０ｇに軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア製）６．０ｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１６８２．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度２８〜２９℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液を９０２．０ｇスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度２８〜７３℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液を１２０．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子１７４５．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１７４３．０ｇを得た。
［外層整粒顆粒の調製］
精製水４０００．０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）２００．０ｇ、無水クエン酸２００．０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ製）２００．０ｇを溶解・懸濁し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）５２９．１ｇ、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケットジャパン製）２０３５．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）３７０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３７０．０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）１８５．０ｇを流動造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２４ＭＰａ、スプレーエアー流量２６００ＮＬ／ｈｒ、給気温度７０〜７２℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４５ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液を２１２８．０ｇスプレーして、乾燥し、外層顆粒３７４１．３ｇを得た。外層顆粒３６６５．０ｇをパワーミルに入れてスクリーンサイズ１．５ｍｍで整粒し、外層整粒顆粒３６４４．６ｇを得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子１６２９．０ｇ、外層整粒顆粒１４２４．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１７６．０ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）１７６．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）９．６ｇ、アセスルファムカリウム  ３２．０ｇ、アスパルテーム３２．０ｇ、ペパーミントコートン６．４ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３５．２ｇをタンブラー型混合機に入れて、３０ｒｐｍで５分間混合して、混合品３５０９．５ｇを得た。ロータリー型打錠機にて平均７．８ｋＮで製錠し、重量４４０ｍｇ及び直径１０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００７４】
実施例１７
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水２４００．０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １０５．０ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  ８５５．０ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒１８４８．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＭＰ−１０、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６５〜６７℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１１〜１４ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を３０２４．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子２５３９．８ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）２５１２．１ｇを得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水２１００．０ｇ及び無水エタノール９００．０ｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）１８．００ｇ及びこはく酸３００．０ｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）３００．０ｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１１２４．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、０．２１ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度６６〜６８℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１６〜１７ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を３２９２．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子１５９１．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１５７４．０ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水８６．４ｇ及び無水エタノール７７７．６ｇにトリアセチン５．７６ｇ、酸化チタン６．７２ｇ、黄色三二酸化鉄０．７２ｇ及びタルク２８．８ｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）３４．５６ｇ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）２３．０４ｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水８５．５ｇに軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア製）４．５ｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１１１２．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．２０ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度２７〜２９℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液を６０２．３ｇスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー圧０．２０ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度２８〜７３℃、給気風量１．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜６ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液を９０．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子１１４９．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）１１４３．０ｇを得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子９４．８ｇ、実施例１６で得られた外層整粒顆粒１０６．３ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１１．４ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）６．８４ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）１．１４ｇ、アセスルファムカリウム２．４ｇ、アスパルテーム２．４ｇ、ペパーミントコートン０．４８ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２．２８ｇを１０Ｌポリ袋に入れて、２００回手混合して、混合品を得た。ロータリー型打錠機にて平均７ｋＮで製錠し、重量３８０ｍｇ及び直径９．５ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００７５】
実施例１８
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水４６７．２ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １９．０７ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  １７１．０ｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒３８５．０ｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、  スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量７０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７７℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量４〜５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液を５９０．６ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子５０９．３ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）４９０．７ｇを得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水８４０．０ｇ及び無水エタノール１２６０．０ｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製）６．０ｇ及びこはく酸１００．０ｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）３００．０ｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）３８４．１ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７７℃、給気風量０．５〜０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量５〜７ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液を２１６５．０ｇスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子６０８．０ｇを得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）６０４．０ｇを得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２９４．０ｇにトリアセチン３．６ｇ、酸化チタン１．２ｇ及びタルク１８．０ｇを懸濁し、さらにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック製）１２０．０ｇを加えて懸濁し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）３００．６ｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー圧０．３ＭＰａ、スプレーエアー流量５０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３９℃、給気風量０．５ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量２ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液を１１６．５ｇスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子２９９．２ｇを得た。粒子全量に軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア製）０．８９ｇを加えて、１０Ｌポリ袋で手混合し、６０℃１３ｈ棚乾燥によりキュアリングした。粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１０５μｍ）２９８．９ｇを得た。
［外層顆粒の調製］
精製水８００．０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）８０．０ｇ及び無水クエン酸４８．０ｇを溶解し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）３５７．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０．０ｇ及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ製）２５．０ｇを流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー圧０．１３ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８５℃、給気風量０．２〜０．３ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液を２３２．０ｇスプレーして、乾燥し、外層顆粒４７２．２ｇを得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子１３８．８ｇ、外層顆粒１８０．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）３７．１ｇ、アセスルファムカリウム３．５ｇ、アスパルテーム３．５ｇ、ペパーミントコートン０．７ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３．５ｇを１０Ｌポリ袋で２００回手混合して、混合品を得た。ロータリー型打錠機にて平均７ｋＮで製錠し、重量５２４．４ｍｇ及び直径１０．５ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００７６】
実施例１９
［外層顆粒の調製］
精製水６００．０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）３０．０ｇ、無水クエン酸３０．０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ製）３０．０ｇを溶解・懸濁し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）６６．２４ｇ、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケットジャパン製）２６４．０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）４８．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４８．０ｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）２４．０ｇを流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー圧０．１４ＭＰａ、スプレーエアー流量６０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度８３〜８５℃、給気風量０．２ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量６ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液を２７６．０ｇスプレーして、乾燥し、外層顆粒４４４．７ｇを得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
実施例１５で得た凝集防止物質被覆粒子１０７．４ｇ、外層顆粒１２１．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１３．２ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ製）１３．２ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）０．７２ｇ、アセスルファムカリウム２．４ｇ、アスパルテーム２．４ｇ、ペパーミントコートン０．４８ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム２．６４ｇを１０Ｌポリ袋で手混合して、混合品を得た。ロータリー型打錠機にて平均６．７ｋＮで製錠し、重量４４０ｍｇ及び直径１０．０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００７７】
実施例２０
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
実施例１９で得た混合品をロータリー型打錠機にて平均４．０ｋＮで製錠し、重量２２０ｍｇ及び直径８．０ｍｍの化合物Ａのフリー体１０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００７８】
実施例１５〜２０の処方（理論値）を、表１−５に示す。
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）は、３０％水分散液の形で販売されている。表中、オイドラギットＲＳ３０Ｄは固形分量を示している。
【００７９】
【表１−５】
2020526486.tif 000006
【００８０】
実施例２１
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水２７．０５６ｋｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １．１５３ｋｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  ９．６３９ｋｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒２５．０２５ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＧＰＣＧ−１２０ＳＰＣ、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、スプレーエアー流量４００〜５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７１℃、給気風量１３〜１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１００〜１３５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水８４．６３０ｋｇ及び無水エタノール４６．２７０ｋｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製)０．４８４ｋｇ及びこはく酸８．０６０ｋｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）１６．１２０ｋｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１３２μｍ）３３．１７０ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量５５０〜７００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７１〜７３℃、給気風量１４〜１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１６０〜２４０ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水３．３２９ｋｇ及び無水エタノール２９．９６２ｋｇにトリアセチン０．２２２ｋｇ、酸化チタン０．２３０ｋｇ及びタルク１．１１０ｋｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）１．７７６ｋｇ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製)０．４４４ｋｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水３．１２４ｋｇに軽質無水ケイ酸０．１６４ｋｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）４６．０８７ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量４００〜５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３１〜３２℃、給気風量１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量８０〜１００ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液をスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー流量５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３２〜６８℃、給気風量１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１１２ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［外層顆粒の調製］
精製水２７．０００ｋｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）２．１６０ｋｇ、無水クエン酸  ０．８１０ｋｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ製）１．３５０ｋｇを溶解・懸濁し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケットジャパン製）３７．３９５ｋｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５．４００ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３３、信越化学工業製）５．４００ｋｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）２.７００ｋｇを流動造粒乾燥機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０ＴＷ、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー流量７５０〜８５０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７３〜７７℃、給気風量１７〜１９ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３５０〜４００ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液をスプレーして、乾燥し、外層顆粒を得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子１４６．１ｇ、外層顆粒１６３．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１７．６０ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）１４．０８ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）１．７６０ｇ、アセスルファムカリウム２．４ｇ、アスパルテーム２．４ｇ、ストロベリーフレーバー０．５６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３．５２ｇを１０Ｌポリ袋に入れて、２００回手混合して、混合品を得た。ロータリー型打錠機にて平均１０ｋＮで製錠し、重量４４０ｍｇ及び直径１０．０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００８１】
実施例２２
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
実施例２１で得られた凝集防止物質被覆粒子１４６．１ｇ、実施例２１で得られた外層顆粒１６３．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１７．６０ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）１４．０８ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業製）１．７６０ｇ、アセスルファムカリウム２．４ｇ、アスパルテーム２．４ｇ、ストロベリーフレーバー０．５６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム３．５２ｇを１０Ｌポリ袋に入れて、２００回手混合して、混合品を得た。ロータリー型打錠機にて平均１０ｋＮで製錠し、重量４４０ｍｇ及び直径１０．０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００８２】
実施例２３
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水２５．８４０ｋｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １．１３０ｋｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  ９．６３９ｋｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒２５．０２５ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＧＰＣＧ−１２０ＳＰＣ、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、スプレーエアー流量４００〜５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７１℃、給気風量１３〜１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１００〜１３５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水８４．６３０ｋｇ及び無水エタノール４６．２７０ｋｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製)０．４８４ｋｇ及びこはく酸８．０６０ｋｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）１６．１２０ｋｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１３２μｍ）３３．１７０ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量５５０〜７００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７１〜７３℃、給気風量１４〜１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１６０〜２４０ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２．３１２ｋｇ及び無水エタノール２０．８０６ｋｇにトリアセチン０．１５４ｋｇ、酸化チタン０．１６０ｋｇ及びタルク０．７７１ｋｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）１．５４１ｋｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水１．６２７ｋｇに軽質無水ケイ酸０．０８６ｋｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）２４．００２ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量３００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３２℃、給気風量１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量７５ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液をスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー流量４００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３２〜７１℃、給気風量１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量８５ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［外層顆粒の調製］
精製水２７．５００ｋｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）１．３７５ｋｇ、無水クエン酸  １．３７５ｋｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ製）  １．３７５ｋｇを溶解・懸濁し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）７．８６５ｋｇ、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケットジャパン製）３０．２５０ｋｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５．５００ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３３、信越化学工業製）５．５００ｋｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）２.７５０ｋｇを流動造粒乾燥機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０ＴＷ、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー流量７５０〜８５０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７０℃、給気風量１８〜２０ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３５０〜４００ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液をスプレーして、乾燥し、外層顆粒を得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子２８．５０ｇ、外層顆粒２８．５０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）３．０８ｇ、クロスポビドンＣＬ−Ｆ（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）３．０８ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）０．３０８ｇ、アセスルファムカリウム０．５６ｇ、アスパルテーム０．５６ｇ、ペパーミントフレーバー０．１１２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．６１６ｇをガラス瓶に入れて、１００回手混合して、混合品を得た。単発式打錠機にて製錠し、重量４５０ｍｇ及び直径１０．０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００８３】
実施例２４
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水２．３１２ｋｇ及び無水エタノール２０．８０６ｋｇにトリアセチン０．１５４ｋｇ、酸化チタン０．１６０ｋｇ及びタルク０．７７１ｋｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）１．２３３ｋｇ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製)０．３０８ｋｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水１．６２７ｋｇに軽質無水ケイ酸０．０８６ｋｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
実施例２３で得られた有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）２４．００２ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量４００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３０℃、給気風量１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量７５ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液をスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー流量５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３０〜７１℃、給気風量１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量８５ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子２８．５０ｇ、実施例２３で得られた外層顆粒２８．５０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）３．０８ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）３．０８ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）０．３０８ｇ、アセスルファムカリウム０．５６ｇ、アスパルテーム０．５６ｇ、ペパーミントフレーバー０．１１２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．６１６ｇをガラス瓶に入れて、１００回手混合して、混合品を得た。単発式打錠機にて製錠し、重量４５０ｍｇ及び直径１０．０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００８４】
実施例２５
［化合物Ａ被覆液の調製］
精製水２５．８４０ｋｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １．１００ｋｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液に化合物Ａ  ９．２０５ｋｇを加えて均一に分散し、化合物Ａ被覆液を得た。
［化合物Ａ被覆粒子の調製］
乳糖・結晶セルロース球状顆粒２５．０２５ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースター（ＦＤ−ＧＰＣＧ−１２０ＳＰＣ、パウレック製、以下同じ）に入れて流動させ、スプレーエアー流量４００〜５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７１℃、給気風量１３〜１４ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１００〜１３５ｇ／ｍｉｎにて化合物Ａ被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［有機酸被覆液の調製］
精製水８４．６３０ｋｇ及び無水エタノール４６．２７０ｋｇにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製)０．４８４ｋｇ及びこはく酸８．０６０ｋｇを溶解させた。続いて、あらかじめジェットミルしておいたフマル酸一ナトリウム（モノフマール、日本触媒製）１６．１２０ｋｇを加えて均一に分散し、有機酸被覆液を得た。
［有機酸被覆粒子の調製］
化合物Ａ被覆粒子（３００μｍ〜１３２μｍ）３３．１７０ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量５５０〜７００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７１〜７３℃、給気風量１４〜１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１６０〜２４０ｇ／ｍｉｎにて有機酸被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［水不溶性高分子被覆液の調製］
精製水３．８８４ｋｇ及び無水エタノール３４．９５６ｋｇにトリアセチン０．２５９ｋｇ、酸化チタン０．２６９ｋｇ及びタルク１．２９５ｋｇを懸濁し、さらにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、エボニック製）２．０７１ｋｇ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ、エボニック製)０．５１８ｋｇを加えて溶解し、水不溶性高分子被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆液の調製］
精製水３．１２４ｋｇに軽質無水ケイ酸０．１６４ｋｇを分散させ、凝集防止物質被覆液を得た。
［凝集防止物質被覆粒子の調製］
有機酸被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）４６．０８７ｋｇを微粒子コーティング装置／ワースターに入れて流動させ、スプレーエアー流量４００〜５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３１℃、給気風量１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量８０〜１００ｇ／ｍｉｎにて、水不溶性高分子被覆液をスプレーし、水不溶性高分子被覆粒子を得た。引き続き、スプレーエアー流量５００ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度３１〜６８℃、給気風量１７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量１３０ｇ／ｍｉｎにて、凝集防止物質被覆液をスプレーして、乾燥し、乾燥後の粒子を得た。乾燥後の粒子全量を篩分けし、凝集防止物質被覆粒子（３５５μｍ〜１３２μｍ）を得た。
［外層顆粒の調製］
精製水２７．０００ｋｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケットジャパン製）１．３５０ｋｇ、無水クエン酸  １．３５０ｋｇ及びクロスポビドンＣＬ−ＳＦ（コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ製）１．３５０ｋｇを溶解・懸濁し、スプレー液を得た。Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケットジャパン製）３５．９１０ｋｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）５．４００ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３３、信越化学工業製）５．４００ｋｇ及びクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）２.７００ｋｇを流動造粒乾燥機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０ＴＷ、パウレック製）に入れて流動させ、スプレーエアー流量７５０〜８５０ＮＬ／ｍｉｎ、給気温度７３〜７８℃、給気風量１７〜１９ｍ３／ｍｉｎ、スプレー給液量３５０〜４００ｇ／ｍｉｎにて、スプレー液をスプレーして、乾燥し、外層顆粒を得た。
［凝集防止物質被覆粒子を含む口腔内崩壊錠の調製］
凝集防止物質被覆粒子１３．７０ｇ、外層顆粒１４．８５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成製）１．６５ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）１．６５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業製）０．１６５ｇ、アセスルファムカリウム０．３ｇ、アスパルテーム０．３ｇ、ストロベリーフレーバー０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．３３ｇをガラス瓶に入れて、１００回手混合して、混合品を得た。単発式打錠機にて製錠し、重量４４０ｍｇ及び直径１０．０ｍｍの化合物Ａのフリー体２０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００８５】
実施例２６
実施例２５で得られた混合品を、単発式打錠機にて製錠し、重量２２０ｍｇ及び直径８．０ｍｍの化合物Ａのフリー体１０ｍｇを含む口腔内崩壊錠を得た。
【００８６】
実施例２１〜２６の処方（理論値）を、表１−６に示す。
【００８７】
【表１−６】
2020526486.tif 000007
【００８８】
試験例１（製剤の溶出試験）
溶出試験は、日本薬局方一般試験法６．１０溶出試験法のパドル法（５０ｒｐｍ）、又は回転バスケット法（１００ｒｐｍ）に従って実施した。すなわち、３７℃に加温した溶出試験液９００ｍＬを入れ、製剤を分散させた。パドルまたはバスケットを設定した回転数にて攪拌しつつ所定時間毎にサンプリングを行い、メンブランフィルターによるろ液について、ＨＰＬＣにて目的とする化合物の溶出量を定量した。
結果を図１〜図１０に示す。
いずれの製剤も、２分以上のラグタイムを有しており、化合物Ａ由来の苦味を有意に低減できることが示された。
【００８９】
試験例２（化合物Ａの飽和有機酸中での溶解量）
日本薬局方溶出試験第２液（ＪＰ２）にクエン酸、こはく酸、フマル酸、もしくはリンゴ酸を溶解、飽和させた後、ろ過した。続いて、有機酸を飽和させたろ液それぞれ１０ｍＬに、化合物Ａを０．４ｇずつ加えて１時間室温にて振とうした。振とう後の溶液をろ過した後、日本薬局方溶出試験第２液にて５０倍希釈し、さらに希釈後の溶液を日本薬局方溶出試験第２液にて２０倍希釈した。２度希釈して得られた溶液をＨＰＬＣ測定に供し、化合物Ａの溶解量を測定した。
結果を表２に示す。フマル酸塩である化合物Ａは、フマル酸が高濃度で存在する条件においてのみ低い濃度を示した。また、こはく酸は化合物Ａの溶解量に影響をほとんど与えないことが示された。
【００９０】
【表２】
2020526486.tif 000008
【００９１】
試験例３（有機酸と塩を形成している医薬活性成分の溶解量が、医薬活性成分と塩を形成している有機酸と同じ有機酸又はその塩の濃度から受ける影響（共通イオン効果の確認））
日本薬局方溶出試験第２液にフマル酸又はフマル酸一ナトリウムを種々の濃度で溶解させた溶液を用意した。続いて、１０ｍＬのプラスチックチューブに化合物Ａをそれぞれ５０ｍｇずつ秤量し、ここに上記溶液をそれぞれ５ｍＬずつ加えた後、室温にて１時間激しく振とうした。振とう後の懸濁液をろ過した後、１００倍希釈したものをＨＰＬＣ測定に供し、化合物Ａの溶解量を測定した。結果を図１１に示す。フマル酸塩である化合物Ａの溶解量は、溶媒中のフマル酸、もしくはフマル酸一ナトリウムの濃度に影響を受けることが示された。
【００９２】
試験例４（化合物Ａ、フマル酸、こはく酸の溶出挙動測定）
化合物Ａを６０ｍｇ含む、実施例１の水不溶性高分子被覆粒子、または参考例３の凝集防止物質被覆粒子について試験例１と同様の手順で回転バスケット１００ｒｐｍにて溶出試験を実施した。この時、化合物Ａとともにフマル酸、またはこはく酸の溶出量も測定した。フマル酸、こはく酸については、溶出率から各有機酸の粒子内残存率を逆算し、さらに最高溶出量の値を残存率０％として補正したものを表示した。
結果を図１２〜図１３に示す。フマル酸、またはこはく酸が顆粒外から溶出した後、化合物Ａの溶出が開始することが観察された。
【００９３】
試験例５（放出制御機構の確認１）
化合物Ａを６０ｍｇ含む、参考例２で得た水溶性高分子被覆粒子３について、試験例１と同様の手順でパドル１００ｒｐｍにて溶出試験を実施した。溶出試験液は、日本薬局方溶出試験第２液、１０％（Ｗ／Ｗ）炭酸ナトリウム添加日本薬局方溶出試験第２液、１３％（Ｗ／Ｗ）こはく酸添加日本薬局方溶出試験第２液、または０．６％（Ｗ／Ｗ）フマル酸添加日本薬局方溶出試験第２液とした。
結果を図１４に示す。水溶性高分子に対して塩析作用を有する炭酸ナトリウムが化合物Ａの溶出を抑制したのに対して、フマル酸、及びこはく酸は溶出抑制作用を示さなかった。本結果から、フマル酸、及びこはく酸が水溶性高分子の塩析作用を有さないことが示された。
【００９４】
試験例６（放出制御機構の確認２）
化合物Ａを６０ｍｇ含む、参考例１で得た水不溶性高分子被覆粒子について、試験例１と同様の手順でパドル１００ｒｐｍにて溶出試験を実施した。溶出試験液は、日本薬局方溶出試験第２液、１３％（Ｗ／Ｗ）こはく酸添加日本薬局方溶出試験第２液、０．６％（Ｗ／Ｗ）フマル酸一ナトリウム添加日本薬局方溶出試験第２液、または０．６％（Ｗ／Ｗ）フマル酸添加日本薬局方溶出試験第２液とした。
化合物Ａを６０ｍｇ含む、参考例１で得た化合物Ａ被覆粒子について、試験例１と同様の手順でパドル１００ｒｐｍにて溶出試験を実施した。溶出試験液は、日本薬局方溶出試験第２液、０．６％（Ｗ／Ｗ）フマル酸一ナトリウム添加日本薬局方溶出試験第２液、または０．６％（Ｗ／Ｗ）フマル酸添加日本薬局方溶出試験第２液とした。
結果を図１５〜図１６に示す。水不溶性高分子被覆粒子については、溶出試験液中に存在するフマル酸、またはフマル酸一ナトリウムにより溶出が抑制されたのに対して、水不溶性高分子で被覆されていない化合物Ａ被覆粒子では両化合物により溶出が抑制されなかった。本結果から、フマル酸、またはフマル酸一ナトリウムの共通イオン効果による化合物Ａの溶出抑制作用発揮のためには、化合物Ａを含む粒子が水不溶性高分子にて被覆されている必要があることが示された。また、フマル酸、またはフマル酸一ナトリウムが共通イオン効果により化合物Ａへ溶出抑制作用を発揮するためには、フマル酸、またはフマル酸一ナトリウムが水不溶性高分子で被覆された化合物Ａを含む粒子の近傍に高濃度で溶解している必要があることが示された。さらに本結果から、水分の少ない口腔内では製剤から溶出したフマル酸、またはフマル酸一ナトリウムが高濃度に存在しうるため、化合物Ａの溶出抑制（苦味マスキング）が効果的に起こりうること、及び比較的水分の多い消化管内ではフマル酸、またはフマル酸一ナトリウムによる共通イオン効果による化合物Ａの溶出抑制はもはや起こらず、化合物Ａが速やかに溶出しうると推察された。
【００９５】
試験例７（官能試験１）
実施例１５〜２０で得た口腔内崩壊錠について、官能試験を実施した。製剤を口に含み崩壊させた後、吐き出した。苦味を５段階で評価した結果(表３)、驚くべきことに、いずれの製剤も苦味を顕著に抑制することができた。
実施例１８で得た化合物Ａ被覆粒子、有機酸被覆粒子及び凝集防止物質被覆粒子について、官能試験を実施した。製剤を口に含んだ後、吐き出した。苦味を５段階で評価した結果(表３)、凝集防止物質被覆粒子のみ苦味を顕著に抑制することができた。
【００９６】
【表３】
2020526486.tif 000009
【００９７】
試験例８（官能試験２）
実施例２１〜２６で得た口腔内崩壊錠について、官能試験を実施した。製剤を口に含み崩壊させた後、吐き出した。苦味を５段階で評価した結果（表４）、驚くべきことに、いずれの製剤も苦味を顕著に抑制することができた。
【００９８】
【表４】
2020526486.tif 000010
【００９９】
本出願は、日本で出願された特願２０１７−１３５０４６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2020526486.tif 000011
【図２】
2020526486.tif 000012
【図３】
2020526486.tif 000013
【図４】
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【図５】
2020526486.tif 000015
【図６】
2020526486.tif 000016
【図７】
2020526486.tif 000017
【図８】
2020526486.tif 000018
【図９】
2020526486.tif 000019
【図１０】
2020526486.tif 000020
【図１１】
2020526486.tif 000021
【図１２】
2020526486.tif 000022
【図１３】
2020526486.tif 000023
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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