(57)【要約】本発明は、ガン、およびその他のセリン−スレオニンキナーゼ媒介性疾患の治療に有用なＨＰＫ１阻害剤に関し、以下の式を有する：2020503271.tif 000067式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍおよびｎが本明細書に記述されている。本開示は、効果的なＨＰＫ１阻害剤およびＴ細胞活性化因子として、新規の２−（２，４，５−置換アニリノピリミジンおよび薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明の別の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を防止する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
2020503271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３１】
2020503271.tif 000060
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ＡはＣ６〜１０アリールまたは５員または６員のヘテロアリール、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
Ｘ３はＣＲ７Ｒ８、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｘ４はＮＲ９Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜７員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨ、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ４はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のＲ１８で任意で置換されるシクロアルキルＣ５〜７形成し、または、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換されるＣ６〜１０アリール環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５およびＲ６それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６ジアルキルアミノであって、式中、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共にＣ３〜７シクロアルキルを形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ５〜７シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ６〜１０アリール環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９はＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル、であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ３〜７シクロアルキル、または、３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１２およびＲ１３それらが結合するリン原子と共に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１８はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
各Ｒ１９はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＣ１〜６アルキルであり、または、
Ｒ２０およびＲ９は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各ｍとｎは独立して０、１、または２であり、ｍとｎの合計は０、１、または２であり、および
ｑは、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが２がＣＨである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが２がＮである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＣＲ７Ｒ８である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣ６〜１０アリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａがフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが５員または６員のヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２およびＲ１３がＣ１〜６アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２およびＲ１３が各−ＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２およびＲ１３が各−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ、またはクロロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がメトキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ＣＦ３、エチルまたはエテニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がフルオロまたはクロロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がメトキシであり、およびＲ２がクロロである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍ＋ｎ＝０である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍ＋ｎ＝１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍ＋ｎ＝２である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが０であり、ｎが１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが１であり、ｎが０である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが０であり、ｎが２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ４がＮＲ９である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ４がＣＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９がＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９がＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９がメチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５がＤであり、Ｒ６がＤである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１６およびＲ１７が各Ｈである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）、
【化３２】
2020503271.tif 000061
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
以下の式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）、
【化３３】
2020503271.tif 000062
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、または（Ｉｉ）、
【化３４】
2020503271.tif 000063
【化３５】
2020503271.tif 000064
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１２およびＲ１３が−ＣＨ３である、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１２およびＲ１３が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２がハロゲンである、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２がクロロである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がクロロである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３がメトキシである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ９がＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９がＨである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ９がメチルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３がメトキシであり、Ｒ２がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から選択される、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ９がメチルである、請求項５２または５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ９がヘテロシクロアルキルである、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
以下の式（Ｉｊ）または（Ｉｋ）、
【化３６】
2020503271.tif 000065
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ９がＨである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＣ１〜６ジアルキルアミノである、請求項５６または５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６がジメチルアミノである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
５−クロロ−Ｎ２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）−Ｎ２−（６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）−Ｎ２−（２−メチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ８−［５−クロロ−４−（２−ジメチルホスホリルアニリノ）ピリミジン−２−イル］−９−メトキシ−２，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］キノリジン−８，１０−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）−Ｎ２−（９−メトキシ−２，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］キノリジン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロピル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスヒンオキシド、
（Ｒ）−（２−（（５−クロロ−２−（（８−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（Ｒ）−（２−（（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（Ｓ）−（２−（（５−クロロ−２−（（８−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（Ｓ）−（２−（（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジエチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジエチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−ブロモ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−メトキシ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（２−（（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−フルオロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
７−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン
（２−（（５−クロロ−２−（（７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−エトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル−１，１−ｄ２）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチル−ホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロピル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル−１，１−ｄ２）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（５−クロロ−２−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド、および
（２−（（５−エチル−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドからなる群から選択される、請求項１〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
前記利用可能な水素の少なくとも一つがＤと置き換えられている、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記ＨＰＫ１媒介性疾患または障害が、癌、転移、炎症、および自己免疫性病因から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含み、
【化３７】
2020503271.tif 000066
式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、またはＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルである、方法。
【請求項６６】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＳＯ２−（ｉ−Ｐｒ）、またはＳＯ２−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ２がＣｌである、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ３がメトキシである、請求項６５〜６７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４２８，１９１号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ＨＰＫ１に関連する疾患または障害の治療に有用な造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ＨＰＫ１を阻害する化合物および組成物、ＨＰＫ１に関連する疾患または障害を治療するための方法、およびこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌免疫療法は、癌との闘いに役立つ人体自身の免疫系を使用する治療である。この独特のアプローチは、特に免疫チェックポイント阻害剤およびキメラ抗原Ｔ細胞療法の適用により、近年、様々な腫瘍タイプの治療における有意な臨床的成功を証明してきた。最も調査されたチェックポイント阻害の二つ（すなわち、ＣＴＬＡ４およびＰＤ−１阻害剤）は、腫瘍部位で免疫抑制機構を克服することによって、顕著な抗腫瘍活性を示した。ＣＴＬＡ４阻害は、免疫応答のプライミング段階の間にＴ細胞の活性化を主に強化し、一方でＰＤ−１阻害剤は枯渇性があるがそうでなければ活性化されたエフェクターＴ細胞集団を放出し、制御性Ｔ細胞機能を低下させる。これらモノクローナル抗体ベースのＴ細胞介入は効果的であることが証明されているが、このアプローチの有効性は、細胞表面上の受容体のみを標的とすることができるということに限定される。反対に、小分子Ｔ細胞活性化因子は、キナーゼを含む細胞外免疫標的および細胞内免疫標的の両方を標的とする機会を提供する。さらに、免疫抑制キナーゼを阻害することは、Ｔ細胞を直接活性化する可能性があり、これによってチェックポイント阻害経路を迂回し、固有のおよび獲得されたチェックポイント受容体阻害に対する抵抗性を克服する。
【０００４】
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１；また、ＭＡＰ４Ｋ１）は、セリン／スレオニンキナーゼの胚中心キナーゼファミリーのメンバーであり、主に造血細胞によって発現される。Ｔ細胞では、ＨＰＫ１はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の誘因後にＳＬＰ７６のセリン３７６をリン酸化し、１４−３−３タンパク質でＳＬＰ７６の関連を誘発すると考えられる。Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞におけるＨＰＫ１発現のノックダウンは、ＩＬ２遺伝子のＴＣＲ誘導活性化を増加させることが示されている。さらに、ＨＰＫ１欠損マウス由来の抗原刺激性Ｔ細胞は、野生型マウスからの抗原刺激性Ｔ細胞と比較して、より強力に増殖し、より多くのサイトカインを産生した。重要なことに、ＨＰＫ１欠損マウスは、多発性硬化症のモデルであるより重篤な形態の実験自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を発症した。インビトロおよびインビボの両方において、ＨＰＫ１ノックアウト樹状細胞（ＤＣ）は、抗原提示機能の強化を示した。特に、ＨＰＫ１ノックアウトＴ細胞およびＨＰＫ１ノックアウトＤＣの両方が、肺癌のマウスモデルにおける腫瘍拒絶反応に関与している。これらの所見は、抗癌免疫療法のための新規標的としてのＨＰＫ１を実証した。したがって、低分子阻害剤を用いたＨＰＫ１の阻害は、癌および他の障害の治療となる可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、効果的なＨＰＫ１阻害剤およびＴ細胞活性化因子として、新規の２−（２，４，５−置換アニリノピリミジンおよび薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）
【化１】
2020503271.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体の化合物に関連し、
式中、
ＡはＣ６〜１０アリールまたは５員または６員のヘテロアリール、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
Ｘ３はＣＲ７Ｒ８、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｘ４はＮＲ９Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜７員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨと、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ４はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のＲ１８で任意で置換されるシクロアルキルＣ５〜７形成し、または、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換されるＣ６〜１０アリール環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５およびＲ６それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６ジアルキルアミノであって、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共にＣ３〜７シクロアルキルを形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ５〜７シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ６〜１０アリール環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９はＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル、であって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ３〜７シクロアルキル、または、３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合するリン原子と共に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１８はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
各Ｒ１９はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、またはＣ１〜６アルキルであり、または、
Ｒ２０およびＲ９は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各ｍとｎは独立して０、１、または２であり、ｍとｎの合計は０、１、または２であり、および
ｑは、０、１、または２である。
【０００７】
本発明の第二の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を防止する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害を防止する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害の治療が必要な患者に投与することを含む、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害の治療方法に関する。
【化２】
2020503271.tif 000004
式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、またはＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルである。
【００１３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害の治療方法に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害する方法を対象とする。方法は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法に関する。方法は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患を防止するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患を防止するための医薬の製造に使用するための、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の使用に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患の治療における、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の使用に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患の予防における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の使用に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患の予防における、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の使用に関する。
【００２９】
本発明はさらに、癌、転移、炎症および自己免疫性病因を含むＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療または予防する方法を提供し、これらの疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を投与することを含む。
【００３０】
本発明は、癌、転移、炎症および自己免疫性病因などの疾患の治療における治療剤であるＨＰＫ１阻害剤を提供する。
【００３１】
本開示は、癌、転移、炎症、および自己免疫性病因を含むさまざまな種類の疾患の治療における、ＨＰＫ１酵素に対する新規な機構の作用を伴う薬剤を提供する。最終的に本発明は、医学界に、ＨＰＫ１に関連する疾患および障害の治療のための新規の薬理学的戦略を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、ＨＰＫ１の活性を阻害することができる化合物および組成物に関する。本発明は、式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の治療的有効量を、その必要のある患者に投与することによって、ＨＰＫ１が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本発明は、式（ＩＩ）化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の治療的有効量を、その必要のある患者に投与することによって、ＨＰＫ１が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本発明の方法は、ＨＰＫ１酵素の活性を阻害することにより、様々なＨＰＫ１依存性疾患および障害の治療に使用することができる。ＨＰＫ１の阻害は、癌及び転移を含むがこれに限定されない疾患の治療、予防、または改善に対する新規なアプローチを提供する。
【００３３】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020503271.tif 000005
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体が記載され、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍおよびｎは本明細書の上記で説明した通りである。
【００３４】
本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をこれから記述する。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数も含む。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。
定義
【００３５】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的の一つまたは複数（すなわち、少なくとも一つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
【００３６】
「および／または」という用語は、本開示では、別段の指示がない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
【００３７】
「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）を結合できる（しかし、必要ではない）ことを意味することが理解される。例えば、任意選択的に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。別の方法として、同様の任意選択的に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してもよい。例えば、それは、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性があるが、必ずしもそれ以上の官能基を持つことはないことを意味する。記載された群の任意の置換に使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換される」は、その意味が以下に記載される置換または非置換も指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、特定の基または部分が、一つまたは複数の適切な置換基を持つことを意味し、ここで置換基は一つまたは複数の位置で特定の基または部分に連結しうる。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが結合で、またはアリールと融合して二つ以上の共通原子を共有することによって、アリールの一つの原子に連結することを示し得る。
【００３９】
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式基または二環式基を含む、１〜３個の芳香族環を有する環状の芳香族炭化水素基を指す。二つの芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は、単一ポイント（例えば、ビフェニル）、または融合（例えば、ナフチル）で結合されてもよい。アリール基は、任意の結合点で、例えば、１〜５個の置換基などの一つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されてもよい。例示的置換基には、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。さらに、二つの融合リングを含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環または完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環構造には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは５〜２４個の環状原子の一価の単環式芳香族ラジカル、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたは複数の環状ヘテロ原子を含む多環式芳香族ラジカルを意味し、残る環状原子はＣである。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載の一つまた複数の置換基で独立して任意選択的に置換されている。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダソリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロ  ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダ��［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、およびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、二つの融合リングを含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環または完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらヘテロアリール基の例示的な環状構造には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、およびジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
【００４１】
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４２】
アルキルは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが含まれる。
【００４３】
「アルコキシ」は、鎖内に末端「Ｏ」を含む１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素、すなわち、−Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられる。
【００４４】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖内の少なくとも一つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、コンジュゲートされないか、または別の不飽和基にコンジュゲートされ得る。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。アルケニル基は非置換または置換されうる。本明細書に定義されるアルケニルは、直線または分岐であってもよい。
【００４５】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖内の少なくとも一つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。アルキニル基は非置換または置換されうる。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。
【００４７】
酸素、窒素、または硫黄から取られた炭素およびヘテロ原子を含む「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、およびここで環状炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香）は存在しない。ヘテロシクロアルキル環状構造は、一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。置換基は任意選択的に置換できる。ヘテロシクリル環の例には、限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、およびホモトロパニルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が一つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている上記で定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、一つまたは複数のハロゲンを置換するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるように、一つまたは複数のハロゲンを置換するアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「アミン」という用語は、一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、二級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）、および三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミン類を指す。置換アミンは、水素原子の少なくとも一つが置換基によって置換されているアミンを意味することを意図する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、少なくとも一つの窒素原子を含む置換基を意味する。具体的には、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド−、カルバミド−、尿素、およびスルファミド置換基が、「アミノ」という用語に含まれる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、水素のうちの一つが本明細書の上記で定義されるアルキル基と置換されているアミノ基またはＮＨ２基、すなわち、−ＮＨ（アルキル）を指す。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ（すなわち、−ＮＨ（ＣＨ３））、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、などが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、水素の両方が本明細書の上記で定義されるアルキル基と置換されているアミノ基またはＮＨ２基、すなわち、−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノ基上のアルキル基は、同一または異なるアルキル基とすることができる。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが挙げられる。
【００５５】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」基を指す。
【００５６】
「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性を妨げない場合がある。適切な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨが含まれるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含む組成物、ならびに可変量の水を含む組成物が含まれる。
【００５７】
「異性体」という用語は、同じ組成物および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造的差異は、構造（幾何異性体）、または偏光（立体異性体）の平面を回転させる能力であってもよい。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は、一つまたは複数の非対称炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして出現してもよい。
【００５８】
本開示は、開示された化合物の有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も含む。代表的に、「薬学的に許容可能な塩」には、例えば酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコールリラルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロりん酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート，エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩などの例えば水溶性および非水溶性塩が含まれる。
【００５９】
「患者」または「対象」は哺乳類であり、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
【００６０】
化合物に関連して使用される場合、「有効量」は、本明細書に記載される対象の疾患の治療または予防に有効な量である。
【００６１】
「担体」という用語は、本開示で使用される場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、一つの器官または体の一部分から、別の器官または対象の体の一部に、医薬剤を運搬または輸送することに関する、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「治療している」または「治療する」とは、疾患、状態、もしくは障害を、逆転させ、阻害し、または闘う目的のための患者の管理および介護を説明し、疾患、状態、もしくは障害を逆転するため、または疾患、状態、もしくは障害を除去するため、または疾患、状態、もしくは障害のプロセスを阻害するために、本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体または溶媒和物の投与を含む。
【００６３】
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、または溶媒和物は、疾患、状態、もしくは障害、またはこのような疾患、状態、もしくは障害の一つまたは複数の症状を予防するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「予防している」または「予防する」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を減少または除去することを記述する。
【００６４】
「障害」という用語は、本開示で使用され、別段の指示がない限り、疾患、状態、または疾病を意味し、互換的に使用される。
【００６５】
本開示で使用される「投与する」、「投与している」、または「投与」という用語は、開示された化合物または開示された化合物の薬学的に許容可能な塩または組成物を対象に直接投与すること、あるいは対象の体内で活性化合物の同等量を形成し得る、化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログまたは化合物の薬学的に許容可能な塩または組成物を対象に投与することのいずれかを指す。
【００６６】
本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解により）によって、インビボで、開示された化合物に変換できる化合物を意味する。
【００６７】
本発明は、ＨＰＫ１を阻害することができる、化合物または薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、またはその互変異性体に関し、ＨＰＫ１酵素の調節に関連する疾患および障害の治療に有用である。本発明はさらに、ＨＰＫ１の阻害に有用な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００６８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の構造：
【化４】
2020503271.tif 000006
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の構造：
【化５】
2020503271.tif 000007
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の構造：
【化６】
2020503271.tif 000008
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）の構造：
【化７】
2020503271.tif 000009
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）の構造：
【化８】
2020503271.tif 000010
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）の構造：
【化９】
2020503271.tif 000011
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の構造：
【化１０】
2020503271.tif 000012
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｈ）の構造：
【化１１】
2020503271.tif 000013
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）の構造：
【化１２】
2020503271.tif 000014
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｊ）の構造：
【化１３】
2020503271.tif 000015
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｋ）の構造：
【化１４】
2020503271.tif 000016
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００７９】
上記の式のいくつかの実施形態では、
ＡはＣ６〜１０アリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
Ｘ３はＣＲ７Ｒ８、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｘ４はＮＲ９Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜７員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨ、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のＲ１８で任意で置換されるシクロアルキルＣ５〜７を形成し、または、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換されるＣ６〜１０アリール環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６ジアルキルアミノであって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共にＣ３〜７シクロアルキルを形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ５〜７シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ６〜１０アリール環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル、であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１２およびＲ１３それらが結合するリン原子と共に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１８はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
各Ｒ１９はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルであり、または、
Ｒ２０およびＲ９は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各ｍとｎは独立して０、１、または２であり、ｍとｎの合計は０、１、または２であり、および
ｑは、０、１、または２である。
【００８０】
上記の式のいくつかの実施形態では、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
Ｘ３はＣＲ７Ｒ８、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｘ４はＮＲ９Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜７員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨ、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のＲ１８で任意で置換されるシクロアルキルＣ５〜７形成し、または、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合するる炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換されるＣ６〜１０アリール環を形成し、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５およびＲ６それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６ジアルキルアミノであって、式中、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共にＣ３〜７シクロアルキルを形成し、またはＲ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ５〜７シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される、Ｃ６〜１０アリール環を形成し、または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル、であって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ３〜７シクロアルキル、または、３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１２およびＲ１３それらが結合するリン原子と共に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１８はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
各Ｒ１９はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
各ｍとｎは独立して０、１、または２であり、ｍとｎの合計は０、１、または２であり、および
ｑは、０、１、または２である。
【００８１】
上記の式のいくつかの実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールである。別の実施形態では、Ａは５員または６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは５員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは６員のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００８２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。
【００８３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ２  はＮである。別の実施形態では、Ｘ２  はＣＨである。
【００８４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＲ７Ｒ８、ＮＨ、またはＯである。別の実施形態では、Ｘ３はＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ７Ｒ８、ＮＨ、またはＳ（Ｏ）ｑである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ７Ｒ８、またはＮＨである。別の実施形態では、Ｘ３はＣＲ７Ｒ８またはＯである。さらに別の実施形態では、Ｘ３はＣＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｘ３はＮＨまたはＯである。さらに別の実施形態では、Ｘ３はＮＨまたはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｘ３は、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ７Ｒ８である。
【００８５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ４はＮＲ９、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１である。さらに別の実施形態では、Ｘ４は、ＮＲ９、Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１である。別の実施形態では、Ｘ４は、ＮＲ９、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１である。さらに別の実施形態では、Ｘ４はＮＲ９またはＯである。別の実施形態では、Ｘ４はＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。さらに別の実施形態では、Ｘ４は、Ｓ（Ｏ）ｑ、またはＣＲ１０Ｒ１１である。別の実施形態では、Ｘ４は、ＮＲ９、またはＳ（Ｏ）ｑである。さらに別の実施形態では、Ｘ４は、ＮＲ９、またはＣＲ１０Ｒ１１である。別の実施形態では、Ｘ４は、Ｏ、ＣＲ１０Ｒ１１である。さらに別の実施形態では、Ｘ４はＮＲ９である。別の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１０Ｒ１１である。
【００８６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜７員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ２はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜７員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、またはＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６ルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、または５〜７員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、または５〜７員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、および５〜７員のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、または５〜７員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜４アルキルは、任意で一つ以上のハロゲンで置換される。別の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。別の実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【００８８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびＣ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびＣ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ１〜４アルコキシであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３）アルケニル、またはＣ１〜３アルコキシである。
【００８９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１４Ｒ１５である。
【００９０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換されるＣ５〜７シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換されるＣ６〜１０アリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１８で任意で置換される５〜７員のヘテロアルキル環を形成する。
【００９１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ，またはＣ１〜４ジアルキルアミノであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２，Ｃ１〜４アルキルアミノ，またはＣ１〜４ジアルキルアミノであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、またはＣ１〜４ジアルキルアミノであって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、またはＣ１〜４ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ジアルキルアミノである。
【００９２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ，またはＣ１〜４ジアルキルアミノであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、ＮＨ２，Ｃ１〜４アルキルアミノ，またはＣ１〜４ジアルキルアミノであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、またはＣ１〜４ジアルキルアミノであって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、またはＣ１〜４ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｄ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６はＨ、またはＣ１〜４アルキルである。
【００９３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００９４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ７はＨ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ７はＨ、Ｄ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７はＨ、またはＣ１〜４アルキルである。
【００９５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨ２であって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ８はＨ、Ｄ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８はＨ、またはＣ１〜４アルキルである。
【００９６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換されるＣ５〜７シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換されるＣ６〜１０アリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のＲ１９で任意で置換される５〜７員のヘテロアリール環を形成する。
【００９７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３−７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＮＲ１４Ｒ、１５、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５である。別の実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５である。
【００９９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＮＲ１４Ｒ、１５、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであって、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ２〜４アルケニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５であって、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される。別の実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５である。別の実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ１４Ｒ１５である。
【０１００】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、またはＣ２〜４アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、またはＣ２〜４アルキニル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３それらが結合するリン原子と共に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７クロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４はＨ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１４はＨである。別の実施形態では、Ｒ１４はＣ１〜４アルキルである。
【０１０４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７クロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４）アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜７員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５はＨ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５はＨである。別の実施形態では、Ｒ１５はＣ１〜４アルキルである。
【０１０５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６はＨ、またはＣ１〜３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１〜３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ１６はメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１６はＨである。
【０１０７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１７はＨ、またはＣ１〜３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１〜３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ１７はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１７はＨである。
【０１０８】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１８はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１８は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１８はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１０９】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１９はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１９は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１１０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２０はＨである。
【０１１１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２１はＨである。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｒ２０およびＲ９は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２０およびＲ９は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２０およびＲ９は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１１３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、各−ＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、各−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１４】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍは０または１である。別の実施形態では、ｍは１または２である。別の実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。
【０１１５】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。別の実施形態では、ｎは１または２である。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１１６】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍとｎの合計は０、１、または２である。
【０１１７】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｑは０である。別の実施形態では、ｑは１である。別の実施形態では、ｑは２である。別の実施形態では、ｑは０または１である。別の実施形態では、ｑは１または２である。
【０１１８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、各Ｈである。
【０１１９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１２０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）２である。
【０１２１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２フルオロ、クロロ、ＣＦ３、エチルまたはエテニルである。
【０１２２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２はフルオロ、またはクロロである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。さらなる実施形態では、Ｒ２はクロロである。
【０１２３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０１２４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ、またはクロロである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はメトキシである。別の実施形態では、Ｒ３はエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。さらなる実施形態では、Ｒ３はクロロである。
【０１２５】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ジアルキルアミノであり、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する。
【０１２６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はエトキシである。
【０１２７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロであり、および、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、および、Ｒ３は、メトキシである。
【０１２８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシであり、および、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、および、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ２は、エチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、および、Ｒ２は、ＣＨ＝ＣＨ２である。さらなる実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、および、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【０１２９】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＝０である。別の実施形態では、ｍ＋ｎ＝１である。別の実施形態では、ｍ＋ｎ＝２である。
【０１３０】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。さらに別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。さらに別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１３１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９はＨ、またはＣ１〜６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ９はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【０１３２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は、Ｈである。さらに別の実施形態では、Ｒ５はＤであり、Ｒ６は、Ｄである。
【０１３３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はＨ、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はエチルである。さらなる別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はイソプロピルである。
【０１３４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はオキセタニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、および、Ｒ９はピペラジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６Ｈであり、および、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されたピペラジニルである。
【０１３５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、Ｒ９は、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、および、Ｒ９はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、および、Ｒ９はメチルである。
【０１３６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＤであり、および、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメチルであり、および、Ｒ９はメチルである。
【０１３７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ１〜６ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はジメチルアミノである。
【０１３８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はエチルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、および、ｎは１である。
【０１３９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９である。別の実施形態では、Ｒ２クロロであり、Ｒ３メトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はオキセタニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｒ２クロロであり、Ｒ３メトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はエチルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｒ９はイソプロピルである。
【０１４２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、Ｒ９はＨである。
【０１４３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はメチルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はメチルであり、Ｒ９はメチルである。
【０１４４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２クロロであり、Ｒ３メトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＤである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＤであり、Ｒ９はＨである。
【０１４５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＣＲ１０Ｒ１１である。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、および、ｎは１であり、Ｘ４はＣＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＣＨ２であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ１−６ジアルキルアミノである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＣＨ２であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ１−６ジメチルアミノである。
【０１４６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒ２クロロであり、Ｒ３メトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０であり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｘ４はＮＲ９である。
【０１４７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜６アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はＨまたはメチルである。別の実施形態では、Ｒ２クロロであり、Ｒ３メトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はＨである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルである。
【０１４８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは２である。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは２であり、および、Ｘ４はＮＲ９である。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは２であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは２である。Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨである。さらなる実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは２である。Ｘ４はＮＲ９であり、９メチルであり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する。
【０１４９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは０であり、および、Ｘ４はＣＲ１０Ｒ１１である。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、および、ｎは０であり、および、Ｘ４はＣＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘ４はＣＨ２であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ１−６ジアルキルアミノである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘ４はＣＨ２であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ１−６ジメチルアミノである。
【０１５０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−６アルコキシであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルである。
【０１５１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９である。さらに別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨである。
【０１５２】
さらなる実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３メトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はフルオロである。さらなる実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ２はＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１５３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してメチルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立してエチルである。
【０１５４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９である。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨである。
【０１５５】
さらなる実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ３はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ３はフルオロである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ３はクロロである。さらなる実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ３はエトキシである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロであり、Ｒ１２およびＲ１３はＣ１〜６アルキルであり、ｍは０であり、ｎは１であり、および、Ｘ４はＮＲ９であり、Ｒ９はメチルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨであり、および、Ｒ３はエチルである。
【０１５６】
上記の式のいくつかの実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、および、Ｘ１はＮである。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、および、Ｘ２はＣＨである。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、およびＲ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３である。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、およびＲ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３である。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、およびＲ１６はＨである。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１６はＨであり、およびＲ１７はＨである。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７はＨであり、およびＲ４はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１４Ｒ１５である。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７はＨであり、Ｒ４はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１４Ｒ１５であり、および、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜７員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜６アルキルは、一つ以上のハロゲンで任意で置換される。別の実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７はＨであり、Ｒ４はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１４Ｒ１５であり、およびＲ２はハロゲンである。
【０１５７】
本発明の第二の態様は、式（ＩＩ）
【化１５】
2020503271.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体の化合物に関連し、
式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、またはＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、ＮＯ２、およびＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜６アルキルである。
【０１５８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＳＯ２−（ｉ−Ｐｒ）、またはＳＯ２−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２である。
【０１５９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【０１６０】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメトキシである。
【０１６１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＳＯ２−（ｉ−Ｐｒ）、または、ＳＯ２−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２であり、およびＲ２はＣｌである。
【０１６２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はメトキシである。
【０１６３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＳＯ２−（ｉ−Ｐｒ）、または、ＳＯ２−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２であり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はメトキシである。
【０１６４】
本発明の非限定的な例示的化合物には、以下が含まれる：
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２）；
（２−（（５−クロロ−２−（（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３）；
（２−（（５−クロロ−２−（（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−５）；
５−クロロ−Ｎ２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６）；
５−クロロ−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）−Ｎ２−（６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７）；
５−クロロ−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）−Ｎ２−（２−メチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８）；
Ｎ８−［５−クロロ−４−（２−ジメチルホスホリルアニリノ）ピリミジン−２−イル］−９−メトキシ−２，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］キノリジン−８，１０−ジアミン（Ｉ−９）；
５−クロロ−Ｎ４−（２−ジメチルホスホリルフェニル）−Ｎ２−（９−メトキシ−２，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］キノリジン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０）；
（２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロピル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１１）；
（２−（（５−クロロ−２−（（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスヒンオキシド（Ｉ−１２）；
（Ｒ）−（２−（（５−クロロ−２−（（８−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１３）；
（Ｒ）−（２−（（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１４）；
（Ｓ）−（２−（（５−クロロ−２−（（８−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１５）；
（Ｓ）−（２−（（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１６）；
（２−（（５−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１７）；
（２−（（５−クロロ−２−（（７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１８）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジエチルホスフィンオキシド（Ｉ−１９）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジエチルホスフィンオキシド（Ｉ−２０）；
（２−（（５−クロロ−２−（（７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２１）；
（２−（（５−ブロモ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２２）；
（２−（（５−メトキシ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２３）；
（２−（（２−（（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２４）；
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２５）；
（２−（（５−フルオロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２６）；
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２７）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２８）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−２９）；
５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＩＩ−１）；
２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＩＩ−２）；
２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＩ−３）；
７−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３３）；
８−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（Ｉ−３４）；
（２−（（５−クロロ−２−（（７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３５）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−エトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３６）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３７）；
（２−（（５−クロロ−２−（（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３８）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル−１，１−ｄ２）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチル−ホスフィンオキシド（Ｉ−３９）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４０）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４１）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４２）；
（２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロピル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル−１，１−ｄ２）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４３）；
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４４）；
（２−（（５−クロロ−２−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４５）；
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４６）；
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４７）；および、
（２−（（５−エチル−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４８）；
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーであってもよい。
【０１６６】
当然のことながら、すべての異性体形態は、それらの混合物を含みながら、本発明の中に含まれる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ構成にあってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス構成またはトランス構成を有してもよい。また、すべての互変異性形態が含まれることが意図されている。
【０１６７】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）に存在してもよい。このような互変異性形態はすべて、本発明の一部として本明細書で企図されている。
【０１６８】
本発明の化合物は、非対称またはキラルの中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性形態に存在してもよい。本発明の化合物のすべての立体異性形態、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方だけでなく、混合物も本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般的構造に適合するすべてのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミまたは鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ形態、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態のために収集されたデータを反映し得る。
【０１６９】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶など、当業者によく知られている方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個別のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物と反応して、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することにより分離することができ（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー試薬塩化物などのキラル補助）、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、、加水分解）。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体であってもよく（例えば、、置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１７０】
本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在してもよく、かかるすべての形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１７１】
エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態、およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミンーエナミン形態も、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または例えば、ラセミ体として、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４推奨により定義されるＳまたはＲ構成を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、本明細書の式の化合物の参照は、その塩への参照を含むと理解される。
【０１７３】
本発明は、ＨＰＫ１の調節因子である化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物はＨＰＫ１の阻害剤である。
【０１７４】
本発明は、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、および本明細書に記載される一つ以上の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を対象とする。
化合物を合成する方法
【０１７５】
本発明の化合物は、標準化学的なものを含む様々な方法によって作製され得る。以下に示すスキームに適切な合成経路を示す。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載される有機合成の当技術分野で公知の方法によって調製されてもよい。下記のスキームでは、感受性基または反応性基の保護基は、一般的原理または化学に従って必要に応じて使用されることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）に従って操作される。これらの基は、当業者にとって容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス、ならびにそれらの実施の反応条件および順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
【０１７７】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体（合成に指定されていない限り）を両方含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によってまたは最終産物または任意の好都合な中間体の分解によって得ることができる。最終産物、中間体、または出発材料の分解は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受けることがある。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）による“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”を参照のこと。
【０１７８】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から作製されてもよく、または公知の有機、無機、および／または酵素法を使用して合成されてもよい。
化合物の調製
【０１７９】
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多数の方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、合成有機化学技術分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそのバリエーションと共に、下記の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるがこれらに限定されない。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって製造されるか、または図示された通りである。本発明の化合物は、中間体２ａおよび２ｂの組立を含む一般スキーム１に概説した工程にしたがって合成することができる。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって製造されるか、または図示された通りである。
一般的なスキーム１
【化１６】
2020503271.tif 000018
式中、Ｒ１−Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１７、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、およびｎは、式（Ｉ）でのように定義される。
【０１８０】
中間体２ａ−１および２ｂ−１を使用して式（Ｉ）の標的化合物を調製する一般的な方法は、一般スキーム１に上記に概説する。溶媒（例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）および／または２−メトキシエタノールなど）中の、２ａ−１〜２ｂ−１および酸例えば、、塩酸（ＨＣｌ）の求核付加は、随意に高温で、式（Ｉ）の所望の産物を提供する。
【０１８１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋なキラルビルディングブロックを使用して調製できる。別の方法として、最終化合物のラセミ混合物または高度中間体のラセミ混合物は、本明細書の以下に記載されるようにキラル精製に供して、望ましいエナンチオマー的に純粋な中間体または最終化合物を送達することができる。高度な中間体がその個々のエナンチオマーに精製される場合、個々のエナンチオマーは別個に実施され、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の最終的なエナンチオマー的に純粋な化合物を送達できる。
【０１８２】
上記の説明および式では、さまざまな塩基Ｒ１−Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１７、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、および他の変数は、別段の指示がない限り、上記のように定義されることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキーム１の化合物は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法論を説明するために選択されたラジカルを用いた単に代表的なものにすぎない。
開示された化合物を使用する方法
【０１８３】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１８４】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１８５】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（ＩＩ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１８６】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（ＩＩ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１８７】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１８８】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を防止する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１８９】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（ＩＩ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９０】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１媒介性疾患または障害を防止する方法に関する。方法は、ＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（ＩＩ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９１】
本発明の別の態様では、ＨＰＫ１を阻害する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９２】
本発明の別の態様では、ＨＰＫ１を阻害する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９３】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の阻害と関連する患者における疾患または障害を治療する方法に関し、方法はそれを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、癌、転移、炎症および自己免疫性病因からなる群から選択される。
【０１９４】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の阻害と関連する患者における疾患または障害を予防する方法に関し、方法はそれを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９５】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の阻害と関連する患者における疾患または障害を治療する方法に関し、方法はそれを必要とする患者に対し、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９６】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１の阻害と関連する患者における疾患または障害を予防する方法に関し、方法はそれを必要とする患者に対し、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９７】
本発明はＨＰＫ１によって媒介される疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される薬剤の調製のためのＨＰＫ１の阻害剤の使用にも関し、ここで薬剤は式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１９８】
本発明はＨＰＫ１によって媒介される疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される薬剤の調製のためのＨＰＫ１の阻害剤の使用にも関し、ここで薬剤は式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、ＨＰＫ１によって媒介される疾患または障害を治療、予防、阻害、または除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで薬剤は式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２００】
別の態様では、本発明は、ＨＰＫ１によって媒介される疾患または障害を治療、予防、阻害、または除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで薬剤は式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０２０１】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害を治療するための薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０２】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害を治療するための薬剤の製造に使用するための式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２０３】
別の態様では、本発明は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２０４】
別の態様では、本発明は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害の治療における式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０２０５】
別の態様では、本発明は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害の予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２０６】
別の態様では、本発明は、ＨＰＫ１を阻害することに関連する疾患または障害の予防における式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０２０７】
上記の方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌、転移、炎症および自己免疫性病因からなる群から選択される。
【０２０８】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２０９】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、癌は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌、膣癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫および、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０２１１】
本発明の別の態様は、細胞周期阻止、腫瘍細胞におけるアポトーシス、および／または強化された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫性を誘導する方法に関する。方法は、細胞に式（Ｉ）の化合物の有効量を接触させることを含む。
【０２１２】
本発明の別の態様は、細胞周期阻止、腫瘍細胞におけるアポトーシス、および／または強化された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫性を誘導する方法に関する。方法は、細胞に式（ＩＩ）の化合物の有効量を接触させることを含む。
【０２１３】
一実施形態では、本発明は、癌および転移と関連付けられた疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される薬剤の調製のためのＨＰＫ１の阻害剤の使用に関する。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌、膣癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むがそれらに限定されない癌の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容可能な担体に関する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物および薬学的に許容可能な担体の投与は、細胞周期または細胞生存率の変化を誘導する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物および薬学的に許容可能な担体の投与は、細胞周期または細胞生存率の変化を誘導する。
【０２１７】
本発明の別の態様は、炎症を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２１８】
本発明の別の態様は、炎症を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２１９】
本発明の別の態様は、自己免疫性病因の治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２２０】
本発明の別の態様は、自己免疫性病因の治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２２１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【０２２２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【０２２３】
一実施形態では、癌、転移、炎症および自己免疫性病因を含むＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２２４】
一実施形態では、癌、転移、炎症および自己免疫性病因を含むＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に、式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【０２２５】
一実施形態では、癌および転移を含むＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２２６】
一実施形態では、癌および転移を含むＨＰＫ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に、式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【０２２７】
ＨＰＫ１を阻害する本発明の化合物または組成物の一つの治療用途は、癌、転移、炎症および自己免疫性病因に罹患している患者または対象に対する治療を提供することである。
【０２２８】
ＨＰＫ１を阻害する本発明の化合物または組成物の別の治療用途は、癌および転移に罹患している患者または対象に対する治療を提供することである。
【０２２９】
本発明の開示された化合物は、障害を治療または予防するために、および／または対象においてその発生を予防するために、有効量で投与することができる。
【０２３０】
開示された化合物の投与は、治療剤の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣腔、頬部、直腸または局所投与方法などの全身投与または局所投与が含まれる。
【０２３１】
投与の意図された方法に応じて、開示された組成物は、時には単位用量でおよび従来の薬務と一致して、例えば、注射剤、錠剤、坐薬剤、ピル剤、タイムリリースカプセル、エリキシル剤、チンキ、エマルション、シロップ、散剤、液剤、懸濁剤などの固形剤形、半固形剤形または液体剤形であってもよい。同様に、それらは静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与することもでき、すべての使用する形態は医薬品当業者によく知られている。
【０２３２】
例示的な医薬組成物は、ａ）例えば、精製水、水素化または部分水素化植物油、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡまたはＤＨＡなどのフィッシュオイル、またはそのエステルまたはトリグリセリドまたはその混合物、オメガ−３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシンなどのトリグリセリド油などの希釈剤；ｂ）例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤、錠剤用も；ｃ）所望であれば、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、ｄ）例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物などの崩壊剤；ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、および甘味剤、ｆ）例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、または他の許容可能な乳化剤などの、乳化剤または分散剤；および／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収性を強化する薬剤などの本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０２３３】
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、開示された化合物は、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、またはそれと混合され、それによって注射可能な等張液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。
【０２３４】
開示された化合物はまた、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製されうる坐薬としても製剤化され得る。
【０２３５】
開示された化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する、さまざまなリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムは、薬剤の水溶液を用いて水和され、油層被包薬剤を形成し、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０２３６】
開示された化合物は、開示された化合物が結合される個別の担体としてモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示された化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合することができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリエピシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生物分解性ポリマーのクラスに結合され得る。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートなどのポリマーに共有結合されていない。
【０２３７】
非経口注射投与は、一般的に皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射剤は、従来の形態で、液体溶液または懸濁液として、または注射前に液体に溶解するのに適した固体形態として、調製され得る。
【０２３８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【０２３９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【０２４０】
組成物はそれぞれ、従来的混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法にしたがって調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積によって本開示の化合物の約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％を含有することができる。
【０２４１】
開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および病状を含むさまざまな因子、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎臓または肝機能、および使用される特定の開示された化合物に従い選択される。当技術分野の医師または獣医師であれば、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０２４２】
開示された化合物の効果的な投与量は、示された効果のために使用される時、状態を治療するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、または５０００ｍｇ、または用量リストにある量から別の量までの範囲で、開示された化合物を含有することができる。一実施形態では、組成物は刻み目をつけることができる錠剤の形態である。
【実施例】
【０２４３】
本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに説明されるが、それらは本開示の範囲または精神を本明細書に記載の特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されており、それによって本開示の範囲に対する限定が意図されていないことを理解されたい。当業者には自明のことであろうが、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、様々なその他の実施形態、変更、およびそれらの等価物に頼ることができることを、さらに理解されたい。
分析方法、材料、および器具
【０２４４】
特に記載がない限り、試薬および溶媒を商業サプライヤーから入手して使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブルーカーの分光計４００Ｍｈｚで得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数ＪはＨｅｒｔｚで報告されている。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱシングルクワッド質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して質量スペクトルを収集した。純度および低分解能質量スペクトルデータを、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｐｈｏｔｏダイオードアレイ検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ｉ−ｃｌａｓｓ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを使用して測定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアを使用してデータを取得し、ＵＶ波長２２０ｎｍ、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）およびエレクトロスプレー陽性イオン（ＥＳＩ）によって特徴付けられた純度を得た。（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ；流量０．６ｍＬ／分；溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）、溶剤Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）；勾配：５〜１００％のＢを０〜２分間、１００％  Ｂを２．２分保持し、および、５％のＢを２．２１分間。以下の実施例および本明細書のその他の場所で使用される略語は以下のとおりである。
ＡＣＮ    アセトニトリル
ａｔｍ    雰囲気
ｂｒ    広い
ＢＢＮ    ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＩＮＡＰ    （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ    ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ    ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］  アゼピン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ    電子イオン化
ＥＳＩ    エレクロトスプレーイオン化
ＥＴ    エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＧＣＭＳ    ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム            ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ    マルチプレット
Ｍｅ    メチル
ＭｅＩ    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｉｎ    分
ＭＳ    分子ふるい
ＭＴＢＥ    ２−メトキシ−２−メチルプロパン
ＭＷ    マイクロ波
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ｐｐｍ    百万分率
ＰＳＩ    ポンド／平方インチ
ＳＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ｓ    一重項
ＳＭ    出発材料
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ｖ    体積
ｗｔ    重量
式（Ｉ）の化合物の合成方法
方法Ａ
実施例１：（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−１）；
【化１７】
2020503271.tif 000019
【０２４５】
６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−アミン４９（８７ｍｇ、０，４９ｍｍｏｌ）を、（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９、４９４８に記載された通り準備した）、１ｍＬの２−メトキシエタノール、および０．７０ｍＬのＨＣｌ溶液（ＥｔＯＨ中の１Ｍ）と混合した。反応混合物を８５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。減圧下で揮発分を除去した。残留物をＤＣＭおよび飽和炭酸ナトリウム溶液に取り込んだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物を淡褐色の固形物（収率３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
表１における化合物は、対応するアニリン中間体および４，５−二置換の２−クロロピリミジンを使用して、上記方法Ａに記載されるように合成された。アニリン中間体の調製は、本明細書において実施例４９〜７６に記載されている。２−クロロピリミジン前駆体は、文献の手順に従って合成された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９、４９４８）。化合物Ｉ−９およびＩ−１０を、分取ＨＰＬＣ、（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム）によって追加的に精製し、０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いて水中５〜５５％のＡＣＮの勾配を用いて溶出した。
表１：
【表１−１】
2020503271.tif 000020
【表１−２】
2020503271.tif 000021
【表１−３】
2020503271.tif 000022
【表１−４】
2020503271.tif 000023
【表１−５】
2020503271.tif 000024
【表１−６】
2020503271.tif 000025
【表１−７】
2020503271.tif 000026
【表１−８】
2020503271.tif 000027
【表１−９】
2020503271.tif 000028
【表１−１０】
2020503271.tif 000029
【表１−１１】
2020503271.tif 000030
【表１−１２】
2020503271.tif 000031
【表１−１３】
2020503271.tif 000032
方法Ｂ
実施例３７：（２−（（５−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３７）；
【化１８】
2020503271.tif 000033
工程１．７−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３７ｂ）
【０２４７】
６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３７ａ（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を４ｍＬの硫酸中で０℃まで冷却した。硝酸グアニジン（２０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を攪拌しながら加え、混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。その後、反応を氷でクエンチし、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機物を無水マグネシウム硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物を、シリカ（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、無色の固形物として７−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３７ｂを得た。
工程２．ｔｅｒｔブチル７−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３７ｃ）
【０２４８】
７−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３７ｂ（２２０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を２０ｍＬのＤＣＭ中で混合し、室温で５時間にわたって撹拌した。その後、溶液をブラインで洗浄し、有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート３７ｃを得た。
工程３．ｔｅｒｔブチル７−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３７ｄ）
【０２４９】
ｔｅｒｔブチル７−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３７ｃ）（３１２ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物をＨ２のバルーン圧下で２時間攪拌した。次いで、反応物をセライトを通して濾過し、濾過液を濃縮して、オフホワイト色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート３７ｄを得た。
工程４．（２−（（５−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−３７）；
【０２５０】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート３７ｄ（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ジメチルホスホリルフェニル）ピリミジン−４−アミン（１６５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１．５当量）で満たした。フラスコを排気し、Ｎ２を３回充填し、その後、３ｍＬのＤＭＦを加えた。反応容器を密封し、反応物をＮ２下で１１０℃で２４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカ（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製してｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色の気泡体として得た。
【０２５１】
この材料を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで攪拌しながら２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮した。残留物を、ＤＣＭと飽和水の間で分配した。ＮａＨＣＯ３有機物を無水マグネシウム硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をシリカ（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物Ｉ−３７を白色の固形物として得た。収率９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
表２の化合物を、下記に示す対応する出発二次アミンを使用して上記の方法Ｂに従って合成した。
表２：
【表２−１】
2020503271.tif 000034
【表２−２】
2020503271.tif 000035
方法  Ｃ
実施例４２：（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４２）；
【化１９】
2020503271.tif 000036
【０２５３】
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドＩ−４１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、オキセタン−３−オン（３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＭｅＯＨおよび酢酸（３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を約０℃で慎重に加えた。発泡が止んだ後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。得られた混合物を水でクエンチし、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和炭酸ナトリウム溶液に取り込んだ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物Ｉ−４２を黄色の固形物として得た。収率７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９２−１０．６７（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝０．９，２．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
表３の化合物を、下記の表３に示す対応する二次アミン中間体およびカルボニル試薬を使用して上記の方法Ｃに従って合成した。
表３：
【表３−１】
2020503271.tif 000037
【表３−２】
2020503271.tif 000038
方法Ｄ
実施例４６：（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４６）；
【化２０】
2020503271.tif 000039
【０２５５】
（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドＩ−２（１３６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に、リン酸三カリウム（６１．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４７ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ）、およびエスフォス（２３．７ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを排気し、１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）及び水（０．２９ｍＬ）を加える前に、窒素で３回パージした。反応混合物を窒素で簡潔にスパージし、その後４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８．７μｌ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。冷却後、得られた混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄した。水洗浄をジクロロメタン（３×３ｍｌ）で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）、表題化合物Ｉ−４６を黄色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
表４の化合物Ｉ−４７は上記方法Ｄに記載されるように合成された。
表４：
【表４−１】
2020503271.tif 000040
【表４−２】
2020503271.tif 000041
実施例４８：（２−（（５−エチル−２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｉ−４８）；
【化２１】
2020503271.tif 000042
【０２５７】
（２−（（２−（（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドＩ−４６（３３．０ｍｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に炭素担持パラジウム（１０．０重量％、７．５８ｍｇ、０．００７１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応フラスコを水素でパージし、水素雰囲気下２時間室温で撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。この濾過液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）、表題化合物Ｉ−４８を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝０．９，２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ｅ
実施例４９：６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−アミン（４９）
【化２２】
2020503271.tif 000043
工程１．５−メトキシ−２−メチルイソインドリン（４９ｂ）
【０２５８】
５−メトキシイソインドリン４９ａ（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（５ｍＬ）とホルムアルデヒド（水中１．５ｍＬ、３７％）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を低く加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応完了時に、混合物を０℃まで冷却し、氷を添加することによってクエンチした。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、その後濃縮物を濃縮した。得られた残留物をＤＣＭおよび水に取り込み、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、混合有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮して５−メトキシ−２−メチルイソインドリン４９ｂを得た。産物はさらなる精製をせず、次の工程が行われた。
工程２．５−メトキシ−２−メチル−６−ニトロイソインドリン（４９ｃ）
【０２５９】
５−メトキシ−２−メチルイソインドリン４９ｂ（５５０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１０ｍＬ）の攪拌混合物に０℃で硝酸グアニジン（３５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで氷でクエンチし、４ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。塩基性化溶液をＤＣＭおよび混合有機相で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィで精製して、５−メトキシ−２−メチル−６−ニトロイソインドリン４９ｃを固形物として得た。
工程３．６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−アミン（４９）
【０２６０】
５−メトキシ−２−メチル−６−ニトロイソインドリン（２９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（９１１ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間強力に攪拌し、得られた固形物を短いパックのセライトを通して濾過した。濾過液を収集し、真空下で濃縮し、その後、ＤＣＭおよび希釈したＮＨ４ＯＨ水溶液に取り込んだ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−５−アミン４９を固形物として得た。
【０２６１】
表５における化合物は、本明細書にて上述の方法Ｅに従って合成された。化合物６１および６２の合成に対しては、硝化工程（工程２）は実施されなかった。
表５：
【表５−１】
2020503271.tif 000044
【表５−２】
2020503271.tif 000045
【表５−３】
2020503271.tif 000046
【０２６２】
表６の化合物を、実施例４９の工程２および３に記載の手順に従って２工程シーケンスで合成した。実施例６６では、２当量の硝酸グアニジンを硝化工程で使用した。
表６：
【表６−１】
2020503271.tif 000047
【表６−２】
2020503271.tif 000048
実施例７１および７２：８−アミノ−７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（７１）および７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−アミン（７２）
【化２３】
2020503271.tif 000049
工程１．７−メトキシ−２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（７１ｂ）
【０２６３】
０℃に冷却した７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン７１ａ（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にゆっくりとＮａＨ（５．４４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、その後再び０℃まで冷却した。次いで、ＭｅＩ（２．２３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、氷水でクエンチした。減圧下で揮発分を除去し、残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オンを固形物として得た。産物はさらなる精製をせず、次の工程が行われた。
【０２６４】
７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（２．１０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。混合物を、濃縮したＨ２ＳＯ４（１．７ｍＬ）および発煙硝酸（１．８ｍＬ）を加える前に、０℃まで冷却した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで室温まで加温し、室温でさらに２時間にわたって攪拌した。次に、得られた混合物を氷でクエンチし、減圧化で濃縮した。得られた残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィで精製して、７−メトキシ−２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン７１ｂを固形物として得た。
工程２ａ。８−アミノ−７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（７１）
【０２６５】
７−メトキシ−２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）７１ｂは２ｍＬのアセトンと混合され、その後に亜鉛粉末（２２６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物を室温で１時間、強力に攪拌した。固形物を短いパックのセライトを通して濾過した。濾過液を収集し、濃縮し、その後、ＤＣＭおよび希釈したＮＨ４ＯＨ水溶液に取り込んだ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、８−アミノ−７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン７１を得た。
工程２ｂ．７−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−アミン（７２）
【０２６６】
７−メトキシ−２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（１１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）７１ｂのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にボランテトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で１４時間攪拌し、次いで、室温でＭｅＯＨをゆっくりと加えてクエンチし、還流下で２時間攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製し、油として７−メトキシ−２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを得た。工程２ａで説明した標準Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ低減条件下で、ニトロ中間体、７−メトキシ−２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンの低減により、アニリン７２を得た。
実施例７３：６−エトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（７３）
【化２４】
2020503271.tif 000050
【０２６７】
６−フルオロ−２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５３ｃ）（２７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３時間攪拌し、次に、室温まで冷却し、氷水でクエンチした。得られた混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、６−エトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７３ａを固形物として得た。ニトロ中間体７３ａは標準Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ条件下で精製することなく直接減少され、アニリン７３を得た。
実施例７４：２−メチル−６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（７４）
【化２５】
2020503271.tif 000051
【０２６８】
６−クロロ−２−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５４ｃ）（２００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．９ｍｇ、０．０４４２ｍｍｏｌ）、エスフォス（３６．２ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（５６２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波バイアル中で混合し、次いでジオキサン（２．０ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）とを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、密封し、マイクロ波照射下で、１２５℃で３０分間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、ＤＣＭ勾配の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製するために、セライト上で直接濃縮し、２−メチル−７−ニトロ−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン７４ａを黄色の固形物として７２％の収率で得た。ニトロ中間体７４ａは標準Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ条件下で減少され、アニリン７４を得た。
実施例７５：６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−アミン（７５）
【化２６】
2020503271.tif 000052
【０２６９】
２−メチル−７−ニトロ−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン７４ａ（７０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＥｔＯＨと０．１ｍＬの３７％ＨＣｌ水溶液との溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（湿量基準、８．２４ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加えた。反応物を１００ＰＳＩの水素下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を正常圧に戻し、窒素でフラッシュし、その後、ＥｔＯＨで洗浄したセライトパッドで濾過した。濾過液を真空下で濃縮し、産物（７５）をオフホワイト発泡体として定量的収率で得た。
実施例７６：８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（７６）
【化２７】
2020503271.tif 000053
【０２７０】
２−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン７６ａ（５００．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のニートトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃まで加熱し、１９時間攪拌した。次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２６ｍｇ）をさらに加え、反応混合物を６０℃で５時間さらに攪拌した。得られた混合物を氷に注ぎ込み（〜５０ｍＬ）、均質になるまで攪拌した。混合物を１０％（ｖ／ｖ）のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、室温で５分間攪拌し、次いで、４ＭのＮａＯＨ水溶液で溶液のｐＨが＞１０になるまで処理した。得られた混合物をジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を、該当なし１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び真空下で濃縮した。産物を、分取ＨＰＬＣ（５μｍＸ選択ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、０．１％のギ酸の緩衝液で処理された５％〜３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、８−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７６ｂを黄色の固形物として得た。ニトロ中間体７６ｂは標準Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ条件下で減少され、アニリン７６を得た。
実施例７７：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，１−ｄ２（７７）
【化２８】
2020503271.tif 000054
【０２７１】
６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン６５ａ（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＡｌＤ４をゆっくり加え、反応混合物を０℃で、発泡が止むまで攪拌した。次に、得られた混合物を、出発材料が残らなくなるまで還流下で攪拌した（約３時間）。反応混合物を０℃まで冷却し、０．４ｍＬのＨ２Ｏ、０．４ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、および１．２ｍＬのＨ２Ｏを順次的に加えてクエンチした。室温で３０分間さらに攪拌した後、得られた固形物をセライトを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水とＤＣＭ間で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮して６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１，１−ｄ２７７を油として得た。
方法Ｆ
実施例７８：６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７８）
【化２９】
2020503271.tif 000055
【０２７２】
２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンの混合物７８ａ（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびギ酸（２．８ｍＬ）の混合物に、０℃にてパラホルムアルデヒド（１６８ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１４時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水相を分離し、４Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（５×）で抽出した。混合有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン７８を油として得た。
【０２７３】
表７の化合物７９は、本明細書下記のアミン７９ａを用いて、上記方法Ｆに記載されるように合成された。
表７：
【表７】
2020503271.tif 000056
実施例８０：６−メトキシ−１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８０）
【化３０】
2020503271.tif 000057
【０２７４】
６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン８０ａ（８４０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０，３３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を攪拌して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮して６−メトキシ−１，２−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イウムヨウ化物８０ｂを黄色の粉末として得た。６−メトキシ−１，２−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イウムヨウ化物８０ｂ（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を８ｍＬのＴＨＦ中に懸濁し、ドライアイス／アセトン浴を使用して−７０℃まで冷却した。攪拌中にＥｔ２Ｏ（２．５２ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）中の３Ｍメチルマグネシウム臭化物をＮ２下で加えた。１時間後、反応混合物を室温まで徐々に温めて、２〜３日間攪拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、注意深く水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮して６−メトキシ−１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８０をオレンジ色の油として得た。
生化学的アッセイ
実施例８１：ＨＰＫ１アッセイ
【０２７５】
野生型ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）キナーゼの酵素活性は、ｐＨ７．４で、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（緩衝液）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ｗ／ｖトレハロース、０．０１％  Ｂｒｉｊ  ３５（洗浄剤）、０．１％プルロニックＦ１２７（界面活性剤）、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸）、および１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）を含む緩衝系に、フルオレセインタグペプチド（２マイクロモル最終濃度）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸塩、５００マイクロモル最終濃度）および野生型キナーゼ（６ｎＭ最終濃度）を含む反応混合物の調整によって、本開示の阻害化合物の存在または非存在下で測定した。反応物を、ＥＤＴＡの添加により２５ｍＭの最終濃度にクエンチした。Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥＺリーダーを使用して、産物転換に対する基質の程度を測定した。
【０２７６】
ＨＰＫ１アッセイで使用されるペプチド基質は、ＳＬＰ７６−リンパ球細胞質タンパク質２（ＨＰＫ１の既知の細胞内基質）のセリン残基３７６を囲むアミノ酸配列に基づいて設計された。この配列ＳＳＦＰＱＳＡｓＬＰＰＹＦＳＱは、ＨＰＫ１のＣａｌｉｐｅｒアッセイでの使用のために以下のように修飾された：セリン３７６の両側のセリン残基は、アラニンで置換され、三つのリジン残基がＮ末端に加えられ、フルオレセインタグ（ＦＡＭ）はＣ末端に付加され、配列ＦＡＭ−ＦＰＱＡＡｓＬＰＰＹＦＡＫＫＫを産生した。
【０２７７】
表８：ＨＰＫ１アッセイにおける本発明の化合物のＨＰＫ１活性。＋＋＋＋は、約５ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、＋＋＋は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭのＩＣ５０を示し、＋＋は、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのＩＣ５０を示し、＋は、約１００ｎＭ超、および約１０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
表８：ＨＰＫ１アッセイ
【表８−１】
2020503271.tif 000058
【表８−２】
2020503271.tif 000059
等価物
【０２７８】
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する数多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月30日(2019.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020503271000001.app
【国際調査報告】
2020503271.tif 000068
2020503271.tif 000069
2020503271.tif 000070