(57)【要約】本発明は、特に腎不全に起因する脂質異常症を防止および／または処置する方法において用いるための、ニコチンアミドを含む医薬製剤、ならびにともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症を防止および／または処置する方法において用いるための、ニコチンアミドを含む医薬製剤に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に腎不全に起因する血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤。
【請求項２】
ともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤。
【請求項３】
前記脂質異常症または前記高リン血症および脂質異常症が、慢性腎不全、末期腎不全および／または血液透析に起因する、請求項１または２に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項４】
非経口または経口投与される、前記請求項の１項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項５】
ニコチンアミドが、１日当たり最大約２０００ｍｇの単位用量、好ましくは１日当たり約２５０から約２０００ｍｇまでの範囲の単位用量で投与される、前記請求項の１項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項６】
ニコチンアミドが、食前、食事とともにおよび／もしくは食後、ならびに／または食物摂取から独立して就寝前に、ならびに血液透析もしくは腹膜透析処置の前および／もしくは後に投与される、前記請求項の１項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項７】
医薬的有効量の改変放出ニコチンアミドを含む医薬製剤が、食物摂取から独立して１日１回または２回、好ましくは１日１回、さらに好ましくは就寝前に投与される、前記請求項の１項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１つのリン吸着剤がさらに投与される、前記請求項の１項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項９】
医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤が、少なくとも１つのリン吸着剤の投与とは異なる時間、好ましくは少なくとも１時間、さらに好ましくは少なくとも２時間、さらにより好ましくは少なくとも３時間の時間差で投与される、請求項８に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【請求項１０】
少なくとも１つのリン吸着剤が、セベラマーおよび／またはその誘導体でなく、好ましくは、少なくとも１つのリン吸着剤が、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび／または炭酸ランタンおよび／またはアルミニウム含有リン吸着剤および／または鉄含有リン吸着剤である、請求項８または９に記載の方法において用いるための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に腎不全に起因する脂質異常症を防止および／または処置する方法において用いるための、ニコチンアミドを含む医薬製剤、ならびにともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症を防止および／または処置する方法において用いるための、ニコチンアミドを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸塩が通常の生理的レベルを超える状態と定義される高リン血症は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）または慢性腎不全（ＣＲＦ）の患者の独立危険因子と考えられ、適切な治療法はまだ難しい。なぜなら、約５０％から７０％のＣＫＤ患者が、ＤＯＰＰＳ  ＩＩＩ［Ｙｏｕｎｇ  ２００４（１）、Ｔｅｎｔｏｒｉ  ２００８（２）］に従う推奨目標リン酸塩レベル［ＫＤＩＧＯガイドライン２００９（８）；Ｋ／ＤＯＱＩ臨床プラクティスガイドライン２００３（７）］に合致しないからである。
腎臓不全は、高リン血症の主な原因である。慢性腎不全（ＣＲＦ）は、進行性腎疾患である。腎臓が、大容量の流体、電解質、代謝物質から血液を浄化する全ての能力を失った場合、患者は生存できず、透析に頼らなければならない。このような最終的な状態は、末期腎不全（ＥＳＲＤ）と定義される。最も重要な電解質のうちの１つが、リン酸塩である。
【０００３】
ＣＫＤは、全身のカルシウムおよびリン酸塩の恒常性を乱し、骨、腸および副甲状腺に影響する。これは、腎臓でのリン酸塩排泄の減少、および２５−ヒドロキシビタミンＤのカルシトリオール（１，２５ジヒドロキシビタミンＤ）への腎臓でのヒドロキシル化の減少によって生じる［Ｌｅｖｉｎ、２００７（３）］。進行性腎臓機能障害は、高リン血症およびカルシトリオール欠損をもたらす。これらは、最終的に、低カルシウム血症をもたらす可能性がある。これらの異常は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）をＰＴＨ放出のための強力な刺激因子として感知することにより、ＰＴＨレベルを直接増加させる。よって、高リン血症は、副甲状腺機能亢進症の根底にある重要な因子でもある。細胞外リン酸塩センサが何であるかはわかっていないが、新たなリン酸塩尿因子であるＦＧＦ２３が、リン酸塩およびビタミンＤにより制御されている可能性がある。このことは、末期腎不全（ＥＳＲＤ）における副甲状腺機能の制御において役割を有している可能性がある［Ｓａｉｔｏ、２００５（４）］。
【０００４】
高リン血症は、イオン化カルシウムのレベルを減らし、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの生成を妨げることにより、ＰＴＨレベルの増加ももたらす。高リン血症ならびに血清リン酸塩およびカルシウムレベルにおける異常を伴う続発性副甲状腺機能亢進症は、罹患率、腎性骨ジストロフィーおよび死亡率と関連する。ミネラル代謝の障害の患者におけるあらゆる原因のおよび心血管の死亡率の危険性の増加について詳細に述べている報告がいくつかある。全ての研究において見いだされているわけではないが、生存率の減少との関連は、主に、リン酸塩、カルシウム、カルシウム×リン積および／または副甲状腺ホルモンレベルの増加と関与する。このことは、次いで、アテローム動脈硬化症、動脈石灰化の促進、ならびに有害な心血管の帰結および死亡の危険性の増加と関連する［Ｂｌｏｃｋ、１９９８（５）；Ｌｏｎｄｏｎ、２００３（６）］。
【０００５】
５．５ｍｇ／ｄｌを超える血清リンおよび５２ｍｇ２／ｄｌ２を超えるカルシウム・リン積は、それぞれ、透析患者における死亡の危険性の増加と相関している［Ｂｌｏｃｋ、１９９８（５）］。
これらの知見により、ＫＤＯＱＩ（腎臓病予後改善対策）の推奨が、最近、２．５から５．５ｍｇ／ｄｌの間の血清リンへのより積極的な管理へと変わったが、カルシウム・リン積は、５５ｍｇ２／ｄｌ２未満に維持された［Ｋ／ＤＯＱＩ臨床プラクティスガイドライン、２００３（７）］。
心血管疾患、血管石灰化と骨およびミネラル代謝における異常との関係に関する懸念が増しているので、証拠の検討および専門家による審議が注意深くなされた結果、骨代謝に関する２００３Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインが作られた［Ｋ／ＤＯＱＩ臨床プラクティスガイドライン、２００３（７）］。
【０００６】
この展望に基づいて、維持透析を受ける患者のための全般的な推奨のいくつかの概要を以下に示す［Ｋ／ＤＯＱＩ臨床プラクティスガイドライン、２００３（７）；ＫＤＩＧＯガイドライン２００９（８）］。
・透析および食餌に応じないリン酸塩レベルの上昇（５．５ｍｇ／ｄＬを超える［＞１．８ｍｍｏｌ／Ｌ］）の治療は、カルシウム含有またはカルシウムフリーリン吸着剤、例えばカルシウムまたは非金属塩含有リン吸着剤を用いて開始できる。
・経口リン吸着剤のカクテルの使用が奨励され、カルシウム塩１．５グラムが限度である（食餌からのカルシウム摂取と併せて、１日当たりの合計は最大で２グラムのカルシウム元素となる）。
・インタクトＰＴＨレベル＜１５０ｐｇ／ｍＬを維持しているかまたは血漿カルシウムレベルが＞９．５ｍｇ／ｄＬ（＞２．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）である患者においては、カルシウム塩は回避すべきである。カルシウムレベルが９．５ｍｇ／ｄＬを超える（＞２．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）患者においては、ビタミンＤ化合物も回避または終了すべきである。
・カルシウム非含有リン吸着剤は、重篤な血管または軟組織石灰化の患者において好ましい。
・血漿カルシウムレベルは、正常範囲（８．４から９．５ｍｇ／ｄＬ［２．１から２．３５ｍｍｏｌ／Ｌ］）の下端で維持すべきである。
・カルシウム・リン積は、血漿リン酸塩の管理にまず焦点を置くことにより、５５ｍｇ２／ｍＬ２未満（＜４．４ｍｍｏｌ２／Ｌ２）に保つべきである。
【０００７】
以下の表１は、ＫＤＩＧＯガイドライン２００９（８）に従う推奨のいくつかをまとめたものである。
【０００８】
【表１】
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【０００９】
高リン血症の主な結果は、心血管合併症であり、これは、慢性腎不全に罹患する患者における主な死因である。局所レベルでは、これらの合併症は、内皮の変化、脂質の蓄積、血餅の形成および管腔の閉塞として現れる。
【００１０】
これらのガイドラインに忠実に、中心的なリン酸塩管理目標を達成しようとしたならば、多くの患者において種々の異なるリン酸塩低下剤を使用することが要求される。
リン酸塩低下活性を有する製品（リン酸塩低下剤）の投与により高リン血症を処置するためのアプローチが利用可能である：
−  カルシウム含有吸着剤、すなわち酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム−  マグネシウム塩、
−  アルミニウム含有吸着剤、すなわち塩化アルミニウムおよびアルミニウム塩酸塩、
−  炭酸ランタン、
−  鉄含有リン吸着剤（クエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄）
これらは全て、食餌により摂取され、胃腸管において沈殿する作用剤およびリン酸塩の物理化学的沈殿により作用する（すなわち、リン吸着剤と分類される）。
【００１１】
さらに、
−  炭酸セベラマーまたはセベラマーＨＣｌ（ポリマー）
は、食餌により摂取され、胃腸通過中にポリマーにより吸収されるリン酸塩の物理化学的吸収により作用するリン酸塩低下剤である。
さらに、能動的および受動的リン酸塩取り込みは、生理的作用機序により低減できる：
−  受動的リン酸塩取り込みは、テナパノールまたはその他の物質によりナトリウム水素交換輸送体（ＮＨ３交換輸送体）を阻止することにより低減した（Ｂｌｏｃｋ、２０１７（７６））。
−  能動的リン酸塩取り込みは、ニコチンアミドにより腸にあるＮａＰｉ２ｂ受容体を阻止することにより低減した。
【００１２】
「リン酸塩低下剤」および「リン吸着剤」の用語は、本明細書において、交換可能に用いられる。
作用機序のために、食事とともに丸剤を摂取することが必須であり、高用量が必要であり、患者の服薬遵守が前提条件であるが、錠剤の負荷が重いので（食事あたり３〜６錠またはカプセル）、頻繁に不十分である。よって、最大７０％のＣＫＤ患者は、上記のリン酸塩低下剤を用いる処置にもかかわらずまだ高リン血症であり［Ｎａｖａｎｅｅｔｈａｎ、２００９（９）］、ＫＤＩＧＯおよびＫＤＯＱＩにより推奨される上記のリン酸塩レベルを満たさない［Ｋ／ＤＯＱＩ臨床プラクティスガイドライン、２００３（７）；ＫＤＩＧＯガイドライン、２００９（８）］。
【００１３】
ニコチンアミドは、小腸において主に発現されるＮａＰｉ２ｂ共輸送体を下方制御することにより、薬理学的、薬理生理学的作用機序において作用する。
細胞外リン酸塩恒常性は、腸のリン酸塩吸収の制御および腎臓によるリン酸塩の排泄の制御により達成される。さらに、リン酸塩恒常性は、腎臓、骨および腸を含む統合された内在的クロストークにより制御される（Ｋｅｔｔｅｌｅｒ、２０１１（５８））。細胞外リン酸塩恒常性は、腸のリン酸塩吸収の制御および腎臓によるリン酸塩の排泄の制御により達成される。現在の知見は、３つの異なるナトリウム依存性リン酸共輸送体（ＮａＰｉ２ａ、ＮａＰｉ２ｃおよびＮａＰｉ２ｂ）および２つの３型共輸送体（ＰｉＴ１およびＰｉＴ２）が、腸の制御および腎臓のリン酸塩制御を担うことを示唆している（Ｍａｒｋｓ、２０１０（１０）、Ｓｕｙａｍａ、２０１２（１１））。ＮａＰｉ２ｂ共輸送体は、リン酸塩の能動的取り込みに必須であり、血清への約５０％のリン酸塩の取り込みに貢献する（Ｋａｔａｉ、１９９９（１２））。腎臓は、４つの異なるリン酸共輸送体を発現する。これらのうち３つ（ＮａＰｉ２ａ、ＮａＰｉ２ｃ、ＰｉＴ２）は、腎臓上皮細胞の頂端側にて尿細管装置の近位部にある（Ｆｏｒｓｔｅｒ、２０１３（５６））。これらの生理的役割は、原尿から濾過されたリン酸塩の再吸収である。最近、リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂは、ラットの腎臓においても検出された（Ｓｕｙａｍａ、２０１２（１１））。上記の共輸送体とは対照的に、ＮａＰｉ２ｂは、尿管を囲む上皮細胞の基底外側で発現され、生理的役割は、腎臓での基底リン酸塩排泄レベルを増進することであることが示唆された。この推測と一貫して、腎臓ＮａＰｉ２ｂ発現は、高リン食により強く増進される（Ｓｕｙａｍａ、２０１２（１１））さらに、アデニン誘発ＣＫＤのマウスモデルにおいても、ＮａＰｉ２ｂの腎臓発現は著しく増進されたが、ＮａＰｉ２ａおよびＮａＰｉ２ｃの発現は低減した（Ｐｕｌｓｋｅｎｓ、２０１５（５７））。以下の表２に、輸送機構を簡単にまとめる。
【００１４】
【表２】
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【００１５】
実験的にＣＫＤを誘発した動物（Ｅｔｏ、２００５（１８））および透析を受けている末期腎不全のヒト（Ｔａｋａｈａｓｈｉ、２００４（１９）、Ｍｅｄｉｃｅ、２０１５（３６））において、上昇したリン酸塩レベルの低下のためにニコチンアミドが有効であり得ることが示されている。
ダブルノックアウトマウスにおける（Ｍａｒｋｓ、２０１０（１０））またはＦＧＦ２３（Ｇａｔｔｉｎｅｎｉ、２００９（１５））によるＮａＰｉ２ａおよびＮａＰｉ２ｃタンパク質の腎発現の阻害は、腎臓における尿細管リン酸塩再吸収の阻止により、重篤な低リン血症を誘発する。
ナトリウム依存性リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂは、胃腸リン酸塩吸収の約５０％を担うことが示された（Ｋａｔａｉ、１９９９（１２））。この細胞間輸送機構の下では、受動的リン酸塩拡散も、腸のリン酸塩取り込みにおいて重要である。
腸ＮａＰｉ２ｂの発現は、高リン食により阻止される（Ｈａｔｔｅｎｈａｕｅｒ、１９９９（１６））。低リン食（Ｇｉｒａｌ、２００９（１３）；Ｈａｔｔｅｎｈａｕｅｒ、１９９９（１６））または血清カルシトリオールの増加（Ｘｕ、２００２（１７））は、共輸送体の発現を増やす。ＦＧＦ２３は、腎臓１α−ヒドロキシラーゼ活性の阻害、およびそれによるカルシトリオールレベルの減少により、腸のＮａＰｉ２ｂ発現に対して間接的な阻害作用を示すことが示された（Ｍａｒｋｓ、２０１０（１０））。
【００１６】
リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂの阻害による小腸からのリン酸塩の吸収の減少は、リン酸塩濃度の低減における新しい作用機構とみなすことができる。ニコチンアミドの腹腔内投与は、ＮａＰｉ２ｂの発現を阻止し（Ｅｔｏ、２００５（１８））、リン酸塩の胃腸吸収を阻害する（Ｋａｔａｉ、１９９９（１２））。機能的共輸送体も直接的に阻害されるかはまだ確立されていない。
ニコチンアミドが、動物（Ｅｔｏ、２００５（１８））およびヒトにおける上昇したリン酸塩レベルの低下において効果的であり得ることが示されており、その概要を表３に示す。
【００１７】
【表３】
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【００１８】
しかし、改変放出ニコチンアミド（ＭＲ−ＮＡ）のバイオアベイラビリティおよび臨床有効性および安全性は、今まで研究も系統的な評価もされていない。
さらに、リン酸塩恒常性は、腎臓、骨および腸を含む統合された内在的クロストークにより制御される（Ｋｅｔｔｅｌｅｒ、２０１１（５８））。腎臓機能の低下は、病態生理学的事象のカスケードをもたらし、これが骨ミネラル代謝異常（ＭＢＤ）をもたらす。ＭＢＤは、続発性副甲状腺機能亢進症、動脈石灰化、動脈機能変化および異常な骨代謝の漸進的発症を特徴とする。これらの変化は、腎臓機能のさらなる喪失、骨脱ミネラル化、骨折ならびに高い心血管罹患および死亡率に寄与する（ＫＤＩＧＯ、２００９（８））。
【００１９】
早期慢性腎疾患（ＣＫＤ）における濾過ネフロンの喪失によるわずかなリン酸塩保留は、ＣＫＤ−ＭＢＤの発症において中心的な役割を演じる（Ｂｌｏｃｋ、２０１３（６１））。リン酸塩の保留は、リン酸塩尿ホルモンである副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）に信号を送り、これらはともに腎臓からのリン酸塩排泄画分を増加させる（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ、２００５（６２））。さらに、リン酸塩保留は、１，２５ジヒドロキシビタミンＤ（１，２５（ＯＨ）２Ｄ）の腎臓合成を阻害し、リン酸塩の腸での吸収の低減をもたらす（Ｍａｒｋｓ、２００６（６３））。その結果、リン酸塩尿ホルモンおよび１，２５（ＯＨ）２Ｄは、早期腎疾患において特徴的な変化を見せるが、血液リン酸塩レベルは、ＣＫＤ３〜４期まで正常範囲のままであり、その後、進行期、特にＣＫＤ４／５期において強く指数関数的に増加する。
ＣＫＤは、心血管疾患（ＣＶＤ）の危険性の大きな増加（Ｇｏ、２００４（６４））を伴い、よって、心血管罹患および死亡率は、ＣＫＤ（Ｋｅｓｔｅｎｂａｕｍ、２００５（６５））および末期腎不全の患者（Ｂｌｏｃｋ、２００４（６６））において大きく増加する。ドイツでは、血液透析を受けている患者の５年生存率は、３８％しかない（Ｆｒｅｉ、２００８（６７））。この非常に高い死亡率は、年齢、性別および人種によって調整された心血管死亡率が３０から１００倍に増加することによるものである（Ｆｏｌｅｙ、１９９８（６８））。上昇した血液リン酸塩レベル（高リン血症）を伴うミネラル代謝変化は、ＣＫＤ患者におけるあらゆる原因のおよび心血管の死亡率についての最も強い独立した予測因子および危険因子である（Ｋｅｓｔｅｎｂａｕｍ、２００５（６５））。
【００２０】
高リン血症の下で、ＣＫＤ患者は、心血管疾患についての他の危険因子を示す。脂質異常症は、ＣＫＤ患者の最も一般的な併存疾患である。典型的に、ＣＫＤ患者は、トリグリセリドレベルが高く、特に、腎炎症候群の患者は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の著しい増加を示す（Ｍｉｋｏｌａｓｅｖｉｃ、２０１７（２３））。ＬＤＬ低下は、ＣＫＤ患者（Ｂａｉｇｅｎｔ、２０１１（２４））および血液透析を受けている糖尿病患者（Ｍａｒｚ、２０１１（２５））における心血管死亡率を低減することが示された。脂質異常症は、血管の管腔において脂肪線条を形成し、血管の閉塞をもたらす様々なサイズの斑に成長する脂質沈着物の形成により定義されるアテローム動脈硬化症の古くから知られる容体を生じる（Ａｍａｎｎ、２００８（２６））。
これとは対照的に、高い血清リン酸塩は、血管の平滑筋中間層の異栄養性石灰化を直接もたらす。さらに、高い血液リン酸塩レベルは、脂質沈着に起因する内膜斑の続発性石灰化をもたらす（Ｍｏｅ、２００４（６９））。よって、高リン血症および脂質異常症はともに、血管内膜の動脈硬化性石灰化の重篤度に相乗的に影響する。さらに、続発性動脈硬化性石灰化の重篤度および頻度は、年齢が一致した一般集団と比較して、ＣＫＤ患者においてより頻度が高く、脂質異常症および高リン血症を特徴とするＣＫＤ患者における併存状態の特別な合併症とみなすことができる（Ａｍａｎｎ、２００８（２６））。
【００２１】
ＬＤＬコレステリンの変化の下で、ＣＫＤ患者における脂質異常症も、リポタンパク質（ａ）（ＬＰ（ａ））の血液レベルの上昇を特徴とする。これは、ＬＤＬ様リポタンパク質であり、共有結合したアポリポタンパク質（ａ）（Ａｐｏ（ａ））を含み、このことによりＬＤＬから区別される。血漿プロテアーゼチモーゲン（ｚｙｍｏｇｅｎｅ）プラスミノゲンとの強い相同性により、Ａｐｏ（ａ）は、プラスミノゲン受容体であるフィブリノゲンおよびフィブリンとプラスミノゲンについて競合する。これらの影響は、線溶阻害により血栓形成の促進をもたらす（Ｍｉｋｏｌａｓｅｖｉｃ、２０１７（２３））。ＣＫＤ患者は、Ｌｐ（ａ）の濃度の著しい上昇（Ｈａｆｆｎｅｒ、１９９２（２７））およびＡｐｏ（ａ）の濃度の増加（Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ、１９９７（２８））を示す。ＣＫＤ患者において、Ｌｐ（ａ）の高い血清レベルは、あらゆる原因による死亡および急性冠症候群と逆に相関し、このことは、Ｌｐ（ａ）が心血管事象についての独立危険因子であることを示す（Ｋｏｎｉｓｈｉ、２０１６（７０））。さらに、前向きコホート研究において、Ｌｐ（ａ）のレベルが高い患者は、中央値１０年のフォローアップ期間の間、ＣＫＤの発症についての危険性が著しく上がることが示された（Ｙｕｎ、２０１６（７１））。よって、現在の証拠は、高レベルのＬｐ（ａ）が、ＣＫＤの発症および悪化の両方、ならびに進行ＣＫＤの患者における心血管罹患および死亡率の上昇を引き起こすことを示唆する。
【００２２】
Ｌｐ（ａ）は、Ａｐｏ（ａ）と複合体形成した低密度リポタンパク質である。Ａｐｏ（ａ）は、ほぼ肝臓においてのみ生成され、Ｌｐ（ａ）血漿レベルは、Ａｐｏ（ａ）生成と高く相関している（Ｋｏｓｔｎｅｒ、２０１３（７２））。現在までに、Ｌｐ（ａ）を低下させる薬理学的治療介入は、非常に限られている。ＰＣＳＫ９阻害剤を用いる処置は、Ｌｐ（ａ）を約３５％低減させる（Ｋｏｔａｎｉ、２０１７（２９））。さらに、ニコチン酸も、Ｌｐ（ａ）を３５％まで低減させることが示された（Ｃａｒｌｓｏｎ、１９８９（３０））。
ニコチン酸は、おそらく肝臓のＡｐｏ（ａ）遺伝子発現の阻害により、Ｌｐ（ａ）血漿レベルを低減する（Ｃｈｅｎｎａｍｓｅｔｔｙ、２０１２（３１））。さらに、この薬理学的作用は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１０９Ａとのニコチン酸の結合とおそらく関連している（Ｄｉｇｂｙ、２０１２（３２））。ニコチンアミドもＬｐ（ａ）血漿レベルを低減する能力を有するかどうかは知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
よって、特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する改善された方法、ならびにともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する改善された方法をさらに開発する必要性がまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、慢性腎不全（ＣＫＤ）に起因する脂質異常症、ならびに高リン血症および脂質異常症の問題に対処する。本発明は、特に慢性腎不全（ＣＫＤ）に起因する脂質異常症、ならびに高リン血症および脂質異常症の予防および／または処置のための、ならびに末期腎不全（ＥＳＲＤ）の処置および防止のための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を提供する。医薬製剤は、経口経路または非経口経路により投与されることが好ましい。本発明は、リン酸塩摂取の食餌による改変およびリン吸着剤を用いる処置が、中等度ＣＫＤにおけるリン酸塩負荷の低減において不十分であるので（Ｓｐｒａｇｕｅ、２００９（５９）、Ｏｌｉｖｅｉｒａ、２０１０（６０））、脂質異常症および脂質異常症および特にＣＫＤ３〜５の患者における血液リン酸塩レベルの低減の点で利用可能な処置オプションの有効性が限定されている問題にさらに対処する。本発明は、特にＣＫＤ３〜５期に起因する脂質異常症、ならびに脂質異常症および高リン血症の予防および／または処置のための、医薬的有効量の改変放出ニコチンアミドを含む医薬製剤も提供する。
【００２５】
本発明者らは、さらなる態様において、特に、二重の作用機序による、慢性腎疾患の患者において上昇した血清リン酸塩レベルの効率的な低減も見出した。上昇した血清リン酸塩レベルの低減について知られている薬理学的基本は、腸のリン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂのニコチンアミド誘発低減と結びついており、これは、食物からのリン酸塩の吸収の低減をもたらす。本発明は、ニコチンアミドが、残存腎機能を有する個体における共輸送体ＮａＰｉ２ｂの腎発現を付加的に低減することを示し、このことは、腎臓を介するリン酸塩の排泄の増進をもたらす。この二重の作用機序は、腸において摂取した食物からのリン酸塩の結合によってのみ作用する従来のリン吸着剤での処置と比較して、上昇したリン酸塩レベルのより強力な低減をもたらす。
本発明は、医薬的有効量のニコチンアミドの投与を含む。
【００２６】
第一の態様では、本発明は、特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤に関する。
ともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤も開示される。
〇  本発明のさらなる実施形態および利点は、本発明を限定しない以下の記載、図、実施例および従属請求項から理解できる。
同封の図面は、本発明の実施形態を説明し、その更なる理解を導く。記載と関連して、図面は、本発明の概念および原理を説明する。その他の実施形態および記述する利点の多くは、図面と関連して導きだすことができる。図面の要素は、必ずしも互いに一定の縮尺ではない。同一で、機能的に等価で、等しく作用する特徴および構成要素は、そうでないと記載しない限り、図面の図において同じ参照番号で示す。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１で得られた結果を示し、１％ニコチン酸（Ａ）またはニコチンアミド（Ｂ）のいずれかで処置されたトランスジェニックＡｐｏ（ａ）マウスにおけるＬｐ（ａ）血漿レベルの低減を示す。１週間の処置後、ニコチンアミドだけがＬｐ（ａ）レベルを有意に低減した。２週間の処置後、Ｌｐ（ａ）血漿レベルは、ニコチン酸と比較して５０％を超えて低く、ベースラインと比較して２００％を超えて低かった。
【図２ａ】慢性腎疾患のマウスモデルにおけるＮａＰｉ２ｂタンパク質発現の定量を示す。野生型マウス（ＷＴ）では、アデニン誘発ＣＫＤは、ＮａＰｉ２ｂリン酸共輸送体の少しの低減をもたらしたが、リン吸着剤セベラマーでの処置は、ＮａＰｉ２ｂタンパク質発現の強い上方制御をもたらした。
【図２ｂ】実験的にＣＫＤを誘発したマウスの２種の異なる系統における血清リン酸塩レベルを表す。野生型マウス（ＷＴ）では、アデニン誘発ＣＫＤは、リン酸塩レベルの著しい上昇をもたらした。リン吸着剤セベラマーでの処置により、上昇した血清リン酸塩は低下しなかった。これとは対照的に、ＮａＰｉ２ｂノックアウトマウス（ＮａＰｉ−ＫＯ）のセベラマー処置は、上昇したリン酸塩レベルの正常化をもたらし、このことは、野生型動物でのリン酸塩低減の欠如は、リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂの発現の増進に依存することを示した。
【図３】実施例２で得られた結果を示す。外科的誘発ＣＫＤのマウスモデルにおいて、リン吸着剤炭酸マグネシウム（Ｍｇ）での処置は、ＮａＰｉ２ｂタンパク質発現の強い増進をもたらした。この上方制御は、ニコチンアミド（ＮＡ）とリン吸着剤との組み合わせ処置の下で完全に消滅した。
【図４】実施例２で得られた更なる結果を示す。外科的誘発ＣＫＤの同じマウスモデルにおいて、ニコチンアミドでの処置は、腎臓におけるＮａＰｉ２ｂタンパク質発現の強い増加をもたらした。ニコチンアミドとリン吸着剤炭酸マグネシウムとの組み合わせ処置は、腎臓ＮａＰｉ２ｂをさらに増進した。炭酸マグネシウム単独での処置は、腎臓ＮａＰｉ２ｂ発現に対して著しい効果を有さなかった。
【図５】Ｌｐ（ａ）の低減におけるニコチン酸の仮説作用機序の模式図を示す。ニコチン酸は、ニコチン酸受容体ＧＲＰ１０９Ａと特異的に結合する（Ｔｕｎａｒｕ  ２００５（３３））。リガンド結合の後に、Ｇタンパク質共役受容体は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からの環状アデノシン一リン酸生成（ｃＡＭＰ）を触媒する細胞内アデニル酸シクラーゼ（ａｄｅｎｙｌａｔｃｙｌａｓｅｓ）を阻害する。遺伝子のプロモータ領域がｃ−ＡＭＰ応答配列（ｃＡＭＰ−ＲＥ）を含むので、アポタンパク質Ａ遺伝子の翻訳は阻害される（Ｇｏｕｎｉ−Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、２０１３（３４））。
【図６】実施例４でのＩＴＴ集団におけるスクリーニングと比較した血清Ｌｐ（ａ）濃度の差を示す。
【図７】研究を完了した患者での実施例５の試験中の血清リン酸塩濃度の経過を示す。
【図８】時間（週）に対する、ニコチンアミド（ＮＡ）と組み合わせた従来のリン吸着剤またはテナパノール（ｍｇでの用量、経口、１日１回）に応答する、血液透析を受けているＣＫＤ患者におけるリン酸塩レベル（ｍｍｏｌ／ｌ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
そうでないと定義しない限り、本明細書で用いる技術的および科学的用語は、本発明が属する技術における当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で示す数値、例えばニコチンアミドの単位用量は、「約」の値もカバーすると理解されるべきである。
【００２９】
本発明のリン吸着剤は、リン酸塩低下剤とも呼ばれ、それ自体当該技術において知られている。本発明によると、リン酸塩レベルの低下において作用する他のリン吸着剤も、本発明の範囲内で用いることができる。「リン酸塩低下剤」および「リン吸着剤」の用語は、本明細書において、本発明の範囲内で、交換可能に用いられる。
【００３０】
改変放出ニコチンアミドを含む医薬製剤は、医薬製剤に含まれるニコチンアミドの全用量が、医薬製剤の摂取の際にすぐに放出されないが、ある時間でおよび／またはある時間にわたって放出される、すなわち延長放出製剤／持続放出製剤中にある、ニコチンアミドを含む医薬製剤である。これは、同じ経路により投与される従来の放出剤形、すなわち即時放出製剤よりも遅いニコチンアミドの放出を示す。
医薬的有効量のニコチンアミド、例えば改変放出ニコチンアミドも、医薬製剤を摂取するいくらかの対象において治療応答または所望の効果を達成できる、医薬製剤中のニコチンアミドの量であり得る。
【００３１】
本発明に関して、上昇したリン酸塩レベルは、医療ガイドラインにより推奨されるものを超えるリン酸塩レベル、例えば約５．５ｍｇ／ｄｌを超える血清リン酸塩レベルおよび／または約≧１．７８ｍｍｏｌ／ｌの血清リン酸塩レベルである。
本発明において、脂質異常症は、患者、特に血液における異常量の脂質（例えばトリグリセリド、コレステロール、脂肪リン脂質）またはそれに由来する物質、例えばリポタンパク質により表される。あるいくつかの実施形態によると、これは、脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇のことをいう。
【００３２】
本発明の第一の態様は、特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤に関する。
第二の態様において、ともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤も開示される。
【００３３】
第三の態様において、本発明は、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を用いて、特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法に向けられる。
第四の態様において、本発明は、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を用いて、ともに特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法に関する
【００３４】
あるいくつかの実施形態によると、前記の脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇、または前記の高リン血症および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇は、慢性腎不全、末期腎不全および／または血液透析に起因する。
あるいくつかの実施形態によると、第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤は、非経口または経口、好ましくは経口投与される。
【００３５】
ニコチンアミドの他に、第一または第二の態様の方法において用いるための医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤、および第三または第四の態様において用いる医薬製剤は、特に限定されないさらなる構成成分、例えばニコチンアミドおよび／または少なくとも１つのリン吸着剤と好ましくは相互作用しない少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または補形剤、例えば非粘着剤；結合剤、例えば糖類およびそれらの誘導体、例えば二糖類、例えばショ糖、ラクトース；多糖類およびそれらの誘導体、例えばデンプン、セルロースまたは変性セルロース、例えば微結晶セルロースおよびセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース；糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトールおよびマルチトール；タンパク質、例えばゼラチン；または合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールなど、例えば微結晶セルロース；軟化剤、例えばセバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチルなど、例えばセバシン酸ジブチルおよび／または分離剤および／または流動補助剤、例えばモノステアリン酸グリセロール、タルクおよび／またはコロイド無水シリカ；コーティング；網目構造形成補形剤；色材；崩壊剤；香料；充填剤；希釈剤；流動化剤、例えばヒュームドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび／または炭酸マグネシウム；滑沢剤、例えばタルク、シリカおよび／または脂肪；保存剤、例えば抗酸化剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣなど、アミノ酸システインおよびメチオニン、クエン酸およびそれらの塩、例えばクエン酸ナトリウムおよび／または合成保存剤；吸着剤、例えば乾燥剤；甘味剤；水安定化剤；抗真菌剤および／または賦形剤を含むことができる。
これらの補形剤は、例えば、医薬補形剤に関して参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、２０１２、１巻：「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１０４９〜１０７０頁から、当業者に公知である。
【００３６】
あるいくつかの実施形態によると、第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様において用いる医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成可能な散剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形である。あるいくつかの実施形態によると、医薬製剤は、ペレットの形であり得るニコチンアミドを含む処方物を含み、すなわち１つ以上のペレット、例えば多数のペレットを含む。
【００３７】
あるいくつかの実施形態によると、医薬製剤は、ニコチンアミドのペレットを含むカプセル剤の形である。カプセル剤の材料は、特に限定されない。あるいくつかの実施形態によると、カプセル剤の材料は、ニコチンアミドのペレットの延長放出を導かず、好ましくは、約３以下、例えば約２以下または約１．５以下のｐＨにて即時溶出する。あるいくつかの実施形態によると、カプセル剤は、ｐＨに依存せず溶出する。
カプセル剤は、例えば、特に限定されず、例えば医薬製剤に関して上で列挙した医薬的に許容される補形剤を含むことができる、カプセルキャップおよびカプセルボディで形成されるハードカプセルまたはソフトカプセル、例えばハードカプセルであり得る。例えば、カプセルキャップは、ゼラチン；色材、例えば二酸化チタン、インジゴカルミン、黒酸化鉄、および／またはエリスロシン；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびに／あるいは純水のような材料を含むことができ、かつ／あるいはカプセルボディは、ゼラチン；二酸化チタン；ラウリル硫酸ナトリウム；および／または純水のような材料を含むことができる。
第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、対象は、哺乳動物、特にヒトである。
【００３８】
第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、ニコチンアミドは、１日当たり最大約２０００ｍｇの単位用量、好ましくは１日当たり約１００から約２０００ｍｇ、例えば１日当たり約２００または約２５０から約２０００ｍｇまで、さらに好ましくは１日当たり約４００から約１７００ｍｇまで、さらにより好ましくは１日当たり約５００から約１５００ｍｇまでの範囲の単位用量で投与される。単位用量は、あるいくつかの実施形態によると、例えば２から３の別々の用量で投与され得る。
【００３９】
第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、ニコチンアミドは、食前、食事とともにおよび／または食後、例えば食後１時間もしくは３０分以内、および／または食物摂取から独立して就寝前、例えば就寝前１時間もしくは３０分以内に、ならびに血液透析もしくは腹膜透析処置の前および／または後に投与される。
第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、食物摂取から独立して１日１回または２回、好ましくは１日１回、さらに好ましくは就寝前に投与される。特に、就寝前１回の投与では、追加でのニコチンアミドの摂取に負の影響を与え得るリン吸着剤の同時摂取を回避し得る。
【００４０】
第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、さらに少なくとも１つのリン吸着剤が投与される。
リン吸着剤は、この点において特に限定されず、高リン血症および／または脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇の処置に通常用いられるものを用いることができる。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、
−  カルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム−マグネシウム塩、
−  アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウムおよびアルミニウム塩酸塩、塩化アルミニウム複合体、
−  炭酸ランタン、
−  炭酸マグネシウム、
−  鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄および／または
−  セベラマー、炭酸セベラマーまたはセベラマーＨＣｌ（ポリマー）、
−  テナパノールまたはその他のナトリウム水素交換遮断剤、
−  それらの組み合わせ
を含む群から選択される少なくとも１つである。
【００４１】
あるいくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン吸着剤は、酢酸カルシウム、カルシウム−マグネシウム塩、テナパノール、セベラマー、炭酸セベラマー、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ランタン、塩化アルミニウム複合体およびそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つである。これらのリン吸着剤の、例えば水との複合体および／または付加物も可能である。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、炭酸マグネシウムを含むかまたは炭酸マグネシウムである。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、カルシウム−マグネシウム塩を含むかまたはカルシウム−マグネシウム塩である。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、テナパノールを含むかまたはテナパノールである。
あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、表７または表８に示すリン吸着剤から選択される。
【００４２】
通常の単位用量は、用いるリン吸着剤によって変動し得るが、少なくともいくらかの患者では、推奨される１日用量（ＫＤＩＧＯ  ２００９、ＤＩＭＤＩおよびＷＨＯ  ＡＴＣが規定する１日用量）は、以下の通りであり得る：
−  １日当たり約１５００ｍｇの元素カルシウムの推奨１日単位用量を超えないカルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム（約５６００〜６３００ｍｇ／ｄ、例えば約６０００ｍｇ／ｄ）、炭酸カルシウム（約４０００ｍｇ／ｄ）、カルシウム−マグネシウム塩（約４０００〜４５００ｍｇ／ｄ、例えば約〜４２２６ｍｇ／ｄ）、
−  アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウム、Ａｌ９Ｃｌ８（ＯＨ）１９（約９００〜１８００ｍｇ／ｄ）およびアルミニウム塩酸塩（約１８００〜１２０００ｍｇ／ｄ）、１日用量は、例えば約１８００ｍｇ／ｄである、
−  炭酸ランタン、１日用量は、例えば約３７０８ｍｇ／ｄ、かつ／または平均１日用量は、例えば約２２５０ｍｇ／ｄである、
−  鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄、１日用量は、約７２００〜７５００ｍｇ／ｄである、
−  炭酸セベラマーまたはセベラマーＨＣｌ（ポリマー）、１日用量は、約５６００〜６４００ｍｇ／ｄである、
−  テナパノール、１日用量は、約１〜１００ｍｇ／ｄである。
【００４３】
上記の用量は、上記のように変動することがあり、処置される疾患および個別の患者に関して、ならびに用いるニコチンアミドの量および選択されるリン吸着剤の種類に関係して、当業者が調節できる。
剤形中の少なくとも１つのリン吸着剤および／またはニコチンアミドの投与量に関して、ヒトの医学および獣医学における薬理学の確立された原理を参照することもできる。使用準備済み医薬の処方物に関して、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２２版、２０１３、ｐｐ．７７７〜１０７０を参照できる。その内容は、参照により組み込まれる。
【００４４】
第一および／または第二の態様のならびに／あるいは第三および／または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、特に少なくとも１つのリン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに負の影響を与えるならば、少なくとも１つのリン吸着剤の投与とは異なる時間、好ましくは少なくとも１時間、さらに好ましくは少なくとも２時間、さらにより好ましくは少なくとも３時間の時間差で投与される。リン吸着剤、例えばセベラマーは、おそらく複合体を形成することにより、ニコチンアミドの腸吸収に負の影響を与え得ることが見い出された。よって、あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤と、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤とは、特に少なくとも１つのリン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに負の影響を与えるならば、異なる時間に投与する。好ましくは、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を摂取した後に次にリン吸着剤を摂取する時間差は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、特に好ましくは少なくとも３時間であり、そのことにより、リン吸着剤の干渉なしで、ニコチンアミドが放出され得る。あるいくつかの実施形態によると、通常は食事と一緒に摂取されるリン吸着剤を次に摂取するまでの時間差が最大限になるように、そして例えばニコチンアミドが医薬製剤から直ちに放出されない場合、すなわち改変放出ニコチンアミドを用いる場合も、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、就寝前に摂取される。しかし、リン吸着剤を摂取する時間までの十分な差を有するように、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を摂取する他の時間も適切である。リン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに本質的に負の影響を与えないならば、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤をリン吸着剤と一緒に摂取することも除外しない。
【００４５】
あるいくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン吸着剤は、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤と一緒に投与される場合は特に、セベラマーおよび／またはその誘導体、例えばセベラマー塩酸塩および／または炭酸セベラマーではない。あるいくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン吸着剤は、例えば上記のように、酢酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび／または炭酸ランタンおよび／またはアルミニウム含有リン吸着剤および／または鉄含有リン吸着剤である。
【００４６】
第五の態様において、透析処置を受けている患者を除く慢性腎疾患の４および／または５相の患者において、ともに特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇、または上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミド、例えば改変放出ニコチンアミドを含む医薬製剤がさらに開示される。あるいくつかの実施形態によると、  患者は、３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以下かつ１０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上、好ましくは３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満かつ１０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を超える糸球体濾過率を有し、かつ／または透析処置を受けていない。
【００４７】
第六の態様において、例えば第二の態様に関して上で定義したような医薬的有効量のニコチンアミド、例えば改変放出ニコチンアミドを含む医薬製剤を用いて、ともに特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇、または上昇した血清リン酸塩レベル（高リン血症）および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇を防止および／または処置する方法も開示される。あるいくつかの実施形態によると、方法は、３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以下かつ１０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上、好ましくは３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満かつ１０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を超える糸球体濾過率を有し、透析処置を受けていない患者に用いられる。
あるいくつかの実施形態によると、第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤は、非経口または経口、好ましくは経口投与される。
【００４８】
ニコチンアミドの他に、第五の態様の方法において用いるための医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤および第六の態様において用いる医薬製剤は、特に限定されないさらなる構成成分、例えばニコチンアミドおよび／または少なくとも１つのリン吸着剤と好ましくは相互作用しない少なくとも１つの医薬的に許容される担体および／または補形剤、例えば非粘着剤；結合剤、例えば糖類およびそれらの誘導体、例えば二糖類、例えばショ糖、ラクトース；多糖類およびそれらの誘導体、例えばデンプン、セルロースまたは変性セルロース、例えば微結晶セルロースおよびセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース；糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトールおよびマルチトール；タンパク質、例えばゼラチン；または合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールなど、例えば微結晶セルロース；軟化剤、例えばセバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチルなど、例えばセバシン酸ジブチルおよび／または分離剤および／または流動補助剤、例えばモノステアリン酸グリセロール、タルクおよび／またはコロイド無水シリカ；コーティング；網目構造形成補形剤；色材；崩壊剤；香料；充填剤；希釈剤；流動化剤、例えばヒュームドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび／または炭酸マグネシウム；滑沢剤、例えばタルク、シリカおよび／または脂肪；保存剤、例えば抗酸化剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣなど、アミノ酸システインおよびメチオニン、クエン酸およびそれらの塩、例えばクエン酸ナトリウムおよび／または合成保存剤；吸着剤、例えば乾燥剤；甘味剤；水安定化剤；抗真菌剤および／または賦形剤を含むことができる。
これらの補形剤は、例えば、医薬補形剤に関して参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、２０１２、１巻：「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１０４９〜１０７０頁から、当業者に公知である。
【００４９】
あるいくつかの実施形態によると、第五の態様のおよび／または第六の態様において用いる医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成可能な散剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形である。あるいくつかの実施形態によると、医薬製剤は、ペレットの形であり得るニコチンアミドを含む処方物を含み、すなわち１つ以上のペレット、例えば多数のペレットを含む。
【００５０】
あるいくつかの実施形態によると、医薬製剤は、ニコチンアミドのペレットを含むカプセル剤の形である。カプセル剤の材料は、特に限定されない。あるいくつかの実施形態によると、カプセル剤の材料は、ニコチンアミドのペレットの延長放出を導かず、好ましくは、約３以下、例えば約２以下または約１．５以下のｐＨにて即時溶出する。あるいくつかの実施形態によると、カプセル剤は、ｐＨに依存せず溶出する。
カプセル剤は、例えば、特に限定されず、例えば医薬製剤に関して上で列挙した医薬的に許容される補形剤を含むことができる、カプセルキャップおよびカプセルボディで形成されるハードカプセルまたはソフトカプセル、例えばハードカプセルであり得る。例えば、カプセルキャップは、ゼラチン；色材、例えば二酸化チタン、インジゴカルミン、黒酸化鉄、および／またはエリスロシン；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびに／あるいは純水のような材料を含むことができ、かつ／あるいはカプセルボディは、ゼラチン；二酸化チタン；ラウリル硫酸ナトリウム；および／または純水のような材料を含むことができる。
第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、対象は、哺乳動物、特にヒトである。
【００５１】
第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、ニコチンアミドは、１日当たり最大約２０００ｍｇの単位用量、好ましくは１日当たり約２５０から約２０００ｍｇまで、さらに好ましくは１日当たり約４００から約１７００ｍｇまで、さらにより好ましくは１日当たり約５００から約１５００ｍｇまでの範囲の単位用量で投与される。
第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、ニコチンアミドは、食前、食事とともにおよび／または食後、例えば食後１時間もしくは３０分以内、および／または食物摂取から独立して就寝前、例えば就寝前１時間もしくは３０分以内に、ならびに血液透析もしくは腹膜透析処置の前および／または後に投与される。
第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、食物摂取から独立して１日１回または２回、好ましくは１日１回、さらに好ましくは就寝前に投与される。特に、就寝前１回の投与では、追加でのニコチンアミドの摂取に負の影響を与え得るリン吸着剤の同時摂取を回避し得る。
【００５２】
第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、さらに少なくとも１つのリン吸着剤が投与される。
リン吸着剤は、この点において特に限定されず、高リン血症および／または脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇の処置に通常用いられるものを用いることができる。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、
−  カルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム−マグネシウム塩、
−  アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウムおよびアルミニウム塩酸塩、塩化アルミニウム複合体、
−  炭酸マグネシウム、
−  炭酸ランタン、
−  鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄および／または
−  セベラマー、炭酸セベラマーまたはセベラマーＨＣｌ（ポリマー）、
−  テナパノールまたはその他のナトリウム水素交換遮断剤、
−  それらの組み合わせ
を含む群から選択される少なくとも１つである。
【００５３】
あるいくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン吸着剤は、酢酸カルシウム、カルシウム−マグネシウム塩、セベラマー、炭酸セベラマー、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ランタン、塩化アルミニウム複合体およびそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つである。これらのリン吸着剤の、例えば水との複合体および／または付加物も可能である。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、炭酸マグネシウムを含むかまたは炭酸マグネシウムである。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、カルシウム−マグネシウム塩を含むかまたはカルシウム−マグネシウム塩である。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、テナパノールを含むかまたはテナパノールである。
あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、表７または表８に示すリン吸着剤から選択される。
【００５４】
通常の単位用量は、用いるリン吸着剤によって変動し得るが、少なくともいくらかの患者では、推奨される１日用量（ＫＤＩＧＯ  ２００９、ＤＩＭＤＩおよびＷＨＯ  ＡＴＣが規定する１日用量）は、以下の通りであり得る：
−  １日当たり約１５００ｍｇの元素カルシウムの推奨１日単位用量を超えないカルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム（約５６００〜６３００ｍｇ／ｄ、例えば約６０００ｍｇ／ｄ）、炭酸カルシウム（約４０００ｍｇ／ｄ）、カルシウム−マグネシウム塩（約４０００〜４５００ｍｇ／ｄ、例えば約〜４２２６ｍｇ／ｄ）、
−  アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウム、Ａｌ９Ｃｌ８（ＯＨ）１９（約９００〜１８００ｍｇ／ｄ）およびアルミニウム塩酸塩（約１８００〜１２０００ｍｇ／ｄ）、１日用量は、例えば約１８００ｍｇ／ｄである、
−  炭酸ランタン、１日用量は、例えば約３７０８ｍｇ／ｄ、かつ／または平均１日用量は、例えば約２２５０ｍｇ／ｄである、
−  鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄、１日用量は、約７２００〜７５００ｍｇ／ｄである、
−  炭酸セベラマーまたはセベラマーＨＣｌ（ポリマー）、１日用量は、約５６００〜６４００ｍｇ／ｄである、
−  テナパノール、ナトリウム水素交換遮断剤、１日用量は、約１〜１００ｍｇ／ｄである。
【００５５】
上記の用量は、上記のように変動することがあり、処置される疾患および個別の患者に関して、ならびに用いるニコチンアミドの量および選択されるリン吸着剤の種類に関係して、当業者が調節できる。
剤形中の少なくとも１つのリン吸着剤および／またはニコチンアミドの投与量に関して、ヒトの医学および獣医学における薬理学の確立された原理を参照することもできる。使用準備済み医薬の処方物に関して、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２２版、２０１３、ｐｐ．７７７〜１０７０を参照できる。その内容は、参照により組み込まれる。
第五の態様のおよび／または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、特に少なくとも１つのリン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに負の影響を与えるならば、少なくとも１つのリン吸着剤の投与とは異なる時間、好ましくは少なくとも１時間、さらに好ましくは少なくとも２時間、さらにより好ましくは少なくとも３時間の時間差で投与される。リン吸着剤、例えばセベラマーは、おそらく複合体を形成することにより、ニコチンアミドの腸吸収に負の影響を与え得ることが見い出された。よって、あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤と、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤とは、特に少なくとも１つのリン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに負の影響を与えるならば、異なる時間に投与する。好ましくは、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を摂取した後に次にリン吸着剤を摂取する時間差は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、特に好ましくは少なくとも３時間であり、そのことにより、リン吸着剤の干渉なしで、ニコチンアミドが放出され得る。あるいくつかの実施形態によると、通常は食事と一緒に摂取されるリン吸着剤を次に摂取するまでの時間差が最大限になるように、そして例えばニコチンアミドが医薬製剤から直ちに放出されない場合も、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、就寝前に摂取される。しかし、リン吸着剤を摂取する時間までの十分な差を有するように、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を摂取する他の時間も適切である。リン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに本質的に負の影響を与えないならば、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤をリン吸着剤と一緒に摂取することも除外しない。
【００５６】
あるいくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン吸着剤は、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤と一緒に投与される場合は特に、セベラマーおよび／またはその誘導体、例えばセベラマー塩酸塩および／または炭酸セベラマーではない。あるいくつかの実施形態によると、少なくとも１つのリン吸着剤は、例えば上記のように、酢酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび／または炭酸ランタンおよび／またはアルミニウム含有リン吸着剤および／または鉄含有リン吸着剤である。
【００５７】
上記の実施形態は、適切であるならば、任意に組み合わせることができる。本発明のさらなる可能な実施形態および実施は、上記または本発明の実施例に関する以下において明示的に記載しない特徴の組み合わせも含む。特に、当業者は、本発明のそれぞれの基本的な形に改良または追加として個別の態様を加えることもできる。
【実施例】
【００５８】
本発明を、いくつかの実施例に関して以下に詳細に記載する。しかし、これらの実施例は、説明のためであり、本発明の範囲を限定しない。
実施例１：
ＣＫＤ患者におけるＬｐ（ａ）レベルの改善のためのニコチンアミド
Ｌｐ（ａ）の上昇した血清レベルの低下に対するニコチンアミドの可能性のある影響を調べるために、本発明者らは、トランスジェニックマウスモデルにおける前臨床研究に着手した。Ｌｐ（ａ）は、ヒトおよび旧世界ザルにおいてのみ生合成され、このことは、Ｌｐ（ａ）代謝を直接調べるための動物モデルの使用を面倒にする（Ｋｏｓｔｎｅｒ、２０１３（７２））。Ｌｐ（ａ）は、Ａｐｏ（ａ）と共有結合したＬＤＬからなる。Ｌｐ（ａ）の血漿レベルは、人間におけるＡｐｏ（ａ）合成と高く相関する。Ｌｐ（ａ）合成は霊長類に限定されるので、プロモータ領域を含む全Ａｐｏ（ａ）遺伝子をマウスゲノムに導入したトランスジェニックマウスモデルを用いた（Ｃｈｅｎｎａｍｓｅｔｔｙ、２０１２（３１））。トランスジェニックＡｐｏ（ａ）マウス（ｔｇ−Ａｐｏ（ａ））において、Ａｐｏ（ａ）は、雌マウスにおいて主に発現される。これらの雌マウスは、固形飼料中の１％ニコチン酸での経口処置に応答して、血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質の４３％の低減および肝臓細胞におけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡ転写産物の６５％の低減を示したことが示された（Ｃｈｅｎｎａｍｓｅｔｔｙ、２０１２（３１））。  
このことから、Ｌｐ（ａ）の低減におけるニコチン酸の仮説作用機序のモデルを、図５に示すように準備した。ニコチン酸（ナイアシン）は、特異的ニコチン酸受容体ＧＰＲ１０９Ａと結合する。ＧＰＲ１０９Ａは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の合成を担うアデニル酸シクラーゼ（ａｄｅｎｙｌａｔｃｙｃｌａｓｅ）を阻害する。ｃＡＭＰの濃度が低いと、核ｃＡＭＰ応答配列（ｃＡＭＰ−ＲＥ）の活性化が低減し、よって、Ａｐｏ（ａ）遺伝子（ＡＰＯＡ）の転写が低減する。
【００５９】
血漿Ａｐｏ（ａ）レベルに対するニコチンアミドの影響を調べるために、ヘテロ接合体ｔｇ−Ａｐｏ（ａ）雌マウスに、１％ニコチンアミドまたは１％ニコチン酸を経口で食物サプリメントとして、交差設計において２週間与えた。Ａｐｏ（ａ）のレベルを、ＥＬＩＳＡにより決定し、ｍｇ／ｄｌのＬｐ（ａ）として表した。なぜなら、各分子Ａｐｏ（ａ）は、１分子のＬＤＬと結合してＬｐ（ａ）を形成するからである。ニコチンアミド処置は、ベースラインレベルと比較して、図１に示すように、１週間後にＬｐ（ａ）の６７％の低減と、処置２週間後に７７％の低減とをもたらした（ｐ＜０．０００１；ｔ検定およびＷｉｌｃｏｘ）。図１は、全組成物に基づいて１重量％のニコチン酸（Ａ）または１重量％のニコチンアミド（Ｂ）を含む標準固形飼料（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｄｉｅｔ、Ａｌｔｒｏｍｉｎ  Ｓｐｅｚｉａｌｆｕｔｔｅｒ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ：粗タンパク質１９１９７０．４００［ｍｇ／ｋｇ］；粗脂肪４０８０３．０１０［ｍｇ／ｋｇ］；粗繊維６０５１８．４８０［ｍｇ／ｋｇ］；粗灰分６９３６４．８９０［ｍｇ／ｋｇ］；水分１１２９４６．８９０［ｍｇ／ｋｇ］；二糖類４９４６４．０５０［ｍｇ／ｋｇ］；多糖類３５８８５２．３３０［ｍｇ／ｋｇ］；代謝エネルギー３１８８．４８７［ｋｃａｌ／ｋｇ］；リジン８０２６．０６０［ｍｇ／ｋｇ］；メチオニン２７３８．２３０［ｍｇ／ｋｇ］；システイン３１７１．１００［ｍｇ／ｋｇ］；トレオニン６６１１．３３０［ｍｇ／ｋｇ］；トリプトファン２４５８．４５０［ｍｇ／ｋｇ］；アルギニン１１５０３．０５０［ｍｇ／ｋｇ］；ヒスチジン４４６５．１００［ｍｇ／ｋｇ］；イソロイシン７５６０．４５０［ｍｇ／ｋｇ］；ロイシン１３４１６．５００［ｍｇ／ｋｇ］；フェニルアラニン８３２６．５００［ｍｇ／ｋｇ］；バリン８８５８．１００［ｍｇ／ｋｇ］；アラニン８５５７．７５０［ｍｇ／ｋｇ］；アスパラギン酸１５９０５．３５０［ｍｇ／ｋｇ］；グルタミン酸３８４９５．６００［ｍｇ／ｋｇ］；グリシン８３４５．１００［ｍｇ／ｋｇ］；プロリン１２４２７．３００［ｍｇ／ｋｇ］；セリン９１２７．５５０［ｍｇ／ｋｇ］；チロシン５９６２．０５０［ｍｇ／ｋｇ］；ビタミンＡ１５０００．０００［Ｉ．Ｅ．／ｋｇ］；ビタミンＤ３６００．０００［Ｉ．Ｅ．／ｋｇ］；ビタミンＥ１１０．３５０［ｍｇ／ｋｇ］；メナジオンとしてのビタミンＫ３  ３．０００［ｍｇ／ｋｇ］；ビタミンＢ１  １８．０００［ｍｇ／ｋｇ］；ビタミンＢ２  １２．０００［ｍｇ／ｋｇ］；ビタミンＢ６  ９．０００［ｍｇ／ｋｇ］；ビタミンＢ１２  ０．０２４［ｍｇ／ｋｇ］；ニコチン酸３６．０００［ｍｇ／ｋｇ］；パントテン酸２１．０００［ｍｇ／ｋｇ］；葉酸２．３３５００［ｍｇ／ｋｇ］；ビオチン０．２５０［ｍｇ／ｋｇ］；塩化コリン６９９．０００［ｍｇ／ｋｇ］；ビタミンＣ３６．０００［ｍｇ／ｋｇ］；カルシウム７１１４．９４０［ｍｇ／ｋｇ］；リン５０９０．５６０［ｍｇ／ｋｇ］；消化性（ｄｉｇｅｓｔ．）リン１５３７．５００［ｍｇ／ｋｇ］；マグネシウム２４３６．９３０［ｍｇ／ｋｇ］；ナトリウム２１５６．５６５［ｍｇ／ｋｇ］；カリウム９２１４．９００��ｍｇ／ｋｇ］；硫黄１１９８．２００［ｍｇ／ｋｇ］；塩素３５４１．０００［ｍｇ／ｋｇ］；鉄１９８．０３７［ｍｇ／ｋｇ］；マンガン９７．６８６［ｍｇ／ｋｇ］；亜鉛９４．８７６［ｍｇ／ｋｇ］；銅１３．５８２［ｍｇ／ｋｇ］；ヨウ素１．６２３［ｍｇ／ｋｇ］；モリブデン１．１２９［ｍｇ／ｋｇ］；フッ素２．１９２［ｍｇ／ｋｇ］；セレン０．２６５［ｍｇ／ｋｇ］；コバルト０．３５１［ｍｇ／ｋｇ］；パルミチン酸Ｃ−１６：０  ３５８１．４７５［ｍｇ／ｋｇ］；ステアリン酸Ｃ−１８：０  １０９４．３００［ｍｇ／ｋｇ］；オレイン酸Ｃ−１８：１  ６２９２．２２５［ｍｇ／ｋｇ］；リノール酸Ｃ−１８：２  ２０３８．７００［ｍｇ／ｋｇ］リノレン酸Ｃ−１８：３  ２０３８．７００［ｍｇ／ｋｇ］；アラキジン酸Ｃ−２０：０  ４０．０００［ｍｇ／ｋｇ］；エイコサエイン酸（ｅｉｃｏｓａｅｉｃ  ａｃｉｄ（Ｅｉｃｏｓａｅｎｓａｕｒｅ））Ｃ−２０：１  ５０．０００［ｍｇ／ｋｇ］；アルミニウム９７．９６３［ｍｇ／ｋｇ］；量１０００．０００［ｋｇ］）で処置したトランスジェニックＡｐｏ（ａ）雌マウスにおけるＬｐ（ａ）の血清レベルの低減を示す。処置効果は、ベースライン（０週目）ならびに処置の１および２週間後について示す。三ツ星は、ベースラインと比較してＬｐ（ａ）の有意な低減を示す（ｔ検定）。
【００６０】
ニコチン酸での処置も、Ｌｐ（ａ）の低下（１週目：３７％、ｐ＝０．０１１；２週目：５０％、ｐ＜０．００１；図１を参照されたい）をもたらしたが、この低減は、ニコチンアミドと比べるとあまり著しくなかった。Ａｐｏ（ａ）およびＬｐ（ａ）の低減は、ｔｇ−Ａｐｏ（ａ）マウスについて上に記載したもの（Ｃｈｅｎｎａｍｓｅｔｔｙ、２０１２（３１））と同じ範囲内であった。これとは対照的に、ニコチンアミドのＬｐ（ａ）低下効果は、予期できないことであった。なぜなら、この物質は、ニコチン酸の薬理学的作用を媒介することが示されたＧＰＲ１０９Ａ受容体と結合しないし、影響もしないからである（Ｔｕｎａｒｕ、２００５（３３））。さらに、ニコチンアミドのさらにより強い脂質低下効果は、ＧＰＲ１０９Ａ結合から独立した新しい薬理学的作用機序を指し示す。
【００６１】
上で論じたように、高レベルのＬｐ（ａ）は、ＣＫＤの発症および悪化の両方、ならびに進行ＣＫＤの患者における心血管罹患および死亡率の上昇を引き起こす。脂質異常症および高リン血症は一方でともに心血管石灰化の発症を相乗的に引き起こし（上を参照されたい）、他方でＣＫＤの悪化は、高リン血症の発病率および重篤度の独立危険因子であるので、上昇したＬｐ（ａ）レベルの低下は、高リン血症期間の危険性および頻度の低減、ならびに高リン血症に関連する心血管帰結の危険性の低下の両方の点でＣＫＤ患者において有益であり得る。よって、ニコチンアミドは、腸のＮａＰｉ−２ｂ共輸送体の阻害に対する二重の作用（Ｋｅｔｔｌｅｒ、２０１１（５８））およびＬｐ（ａ）の血清レベルの低下により、ＣＫＤ患者における高リン血症の危険性および強さを低減する。さらに、Ｌｐ（ａ）および高リン血症はともに心血管石灰化を促進するので、両方の作用は、臨床帰結の改善に有益であり得る。
【００６２】
実施例２：
ニコチンアミドの薬理学的標的である共輸送体ＮａＰｉ２ｂはリン吸着剤での処置の下で強く上方制御されるので、特に高リン血症の処置においてニコチンアミドおよびリン吸着剤を用いる併用療法アプローチは特に見込みがある。この点で、改変放出ニコチンアミドを用いると、ニコチンアミド取り込みに負に影響するリン吸着剤、例えばセベラマーおよび／またはその誘導体は、同時に投与した場合にこのようなリン吸着剤の負の影響を緩和できることにまた注目する。
【００６３】
腸のリン酸塩吸収には２つの異なる機構が原因となる。正常に食餌リン酸塩を利用できる状態では、受動的傍細胞拡散がリン酸塩取り込みの大部分を担う。食餌リン酸塩が制限されているかまたは腸のリン酸塩取り込みを妨げるリン吸着剤での処置の下では、能動的共輸送体駆動吸収プロセスが上昇し、食物からのリン酸塩のバイオアベイラビリティの増進をもたらす。腎疾患における腸のリン酸塩吸収に対するＮａＰｉ２ｂ共輸送体の寄与を調べるために、野生型（ＷＴ）または馴化ＮａＰｉ２ｂノックアウトマウス（ＮａＰｉ−ＫＯ）においてアデニン処置により腎臓損傷を誘発した（Ｓｃｈｉａｖｉ  ２０１２（３９））。図２ａおよび２ｂは、この調査の結果を示す。Ｓｃｈｉａｖｉ  ２０１２（３９）からの図２ａ、ｂは、βアクチンタンパク質と比較した相対的ナトリウム・リン酸共輸送体２ｂ（ＮａＰｉ２ｂ）発現の定量を示し、対照（固形飼料）と比較してＣＫＤ（アデニン）における減少と、リン吸着剤処置の下でのＣＫＤ動物（アデニン＋セベラマー）における有意な増加とを示す。ＮａＰｉ２ｂノックアウトマウス（ＮａＰｉ−ＫＯ）において、ＮａＰｉ２ｂの発現は観察されなかった。＃アデニンに対するｐ＜０．０５。Ｓｃｈｉａｖｉ  ２０１２（３９）から適合させた図４ｂは、野生型（ＷＴ）およびＮａＰｉ２ｂノックアウトマウス（ＮａＰｉ−ＫＯ）における血清リン酸塩（Ｐｉ）バランスを示す。Ｐｉは、尿毒症（アデニン）ＷＴマウスにおいて有意に上昇した。この効果は、尿毒症ＮａＰｉ−ＫＯマウスにおいて弱まった。リン吸着剤処置（アデニン＋セベラマー）は、ＮａＰｉ−ＫＯマウスにおいてＰｉを正常にしたが、上昇したＰｉレベルはＷＴマウスにおいて影響されないままであり、このことは、リン吸着剤処置が、ＮａＰｉ２ｂ共輸送体の代償的制御を打ち消したことを示す。
【００６４】
ＷＴマウスでは、アデニン処置は、腸のＮａＰｉ２ｂタンパク質発現を５０％低減したが、これらの動物は、リン吸着剤処置の下で共輸送体の６倍の増加を経験した（図２ａ）。一方、共輸送体タンパク質は、ＮａＰｉ−ＫＯマウスにおいて検出できなかった。アデニン処置は、概して高リン血症をもたらしたが、ＷＴマウスにおけるリン酸塩レベルは、ＮａＰｉ−ＫＯマウスにおけるよりも有意に高かった（図２ｂ）。ＷＴマウスでは、リン吸着剤処置は高リン血症に影響しなかったが、ＮａＰｉ−ＫＯマウスは、吸着剤処置の下で正リン血症であり（図２ｂ）、このことは、ＷＴマウスにおいてＮａＰｉ２ｂの上方制御が、吸着剤処置により利用可能なリン酸塩の低下を完全に打ち消したことを示す。リン吸着剤が引き起こしたＮａＰｉ２ｂの上方制御は、ニコチンアミドとの併用療法の下で完全に消滅する。
【００６５】
さらに、マウスモデル（ＤＢＡ／２マウス）における腸のＮａＰｉ２ｂタンパク質発現に対するニコチンアミド処置の影響を調べた。
この目的のために、５／６腎摘出ＤＢＡ／２マウスを血管石灰化モデルとして用いた。マウスを、飲用水中の６００μｇ／ｍＬの濃度のニコチンアミド（ＮＡ）で処置した。
処置は、高リン食（リン含量１．０３％（ｗ／ｗ））の健常ＤＢＡ／２マウスにおいてＳ−リン酸塩の減少だけをもたらした；基本食物の組成［％（ｗ／ｗ）］：乾燥物質：８７．７；粗タンパク質（Ｎ×６．２５）１９；粗脂肪３．３；粗繊維４．９；粗灰分６．４；Ｎ−フリー抽出物５４．１；デンプン３６．５；糖４．７；カルシウム０．９；リン酸塩１．０３；マグネシウム０．２２）。ＮＡ、リン吸着剤マグネシウム（Ｍｇ）およびＮＡ＋Ｍｇ併用療法は、リン酸塩画分排除の低減およびＦＧＦ２３の低減をもたらした。ＮＡは、小腸のＮａＰｉ２ｂ−ＲＮＡおよび対応する共輸送体の含量に影響を示さなかった。Ｍｇは、ＮａＰｉ２ｂ−共輸送体の著しい増加をもたらしたが、ＮＡ＋Ｍｇは、再び減少を導いた。
【００６６】
このモデルでは、腎疾患の誘発は、５０％を超えるＮａＰｉ２ｂ発現の低減をもたらしたが、リン吸着剤炭酸マグネシウムでの７週間の処置は、共輸送体発現の１０倍の増加をもたらした（図３）。リン吸着剤およびニコチンアミドの組み合わせ処置は、共輸送体上方制御を完全に回復させ、ＮａＰｉ２ｂ阻害がリン吸着剤処置の下で特に有用であることを示した。
図３は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）のマウスモデルにおけるＮａＰｉ２ｂ免疫蛍光を示す。リン吸着剤炭酸マグネシウムでの処置は、腸のＮａＰｉ２ｂタンパク質密度（ＣＫＤ  Ｍｇ）を強く増進するが、ニコチンアミドおよびリン吸着剤（ＣＫＤ  ＮＡ  Ｍｇ）での併用処置は、ＮａＰｉ２ｂ過剰発現を完全に妨げる。図３では、ＮａＰｉ２ｂタンパク質の腸（回腸）発現の定量を示す。ニコチンアミドで処置した対照ＤＢＡ／２マウス（ｃｔｒｌ＋ＮＡ）、５／６腎摘出マウス（ＣＫＤ）、ニコチンアミド処置ＣＫＤマウス（ＣＫＤ＋ＮＡ）、ニコチンアミドおよびリン吸着剤（炭酸マグネシウム）処置ＣＫＤマウス（ＣＫＤ＋ＮＡ＋Ｍｇ）ならびにリン吸着剤処置ＣＫＤマウス（ＣＫＤ＋Ｍｇ）におけるＮａＰｉ２ｂタンパク質免疫蛍光の量および標準偏差を示す。ＣＫＤは、ＮａＰｉ２ｂの発現のわずかな低減をもたらしたが（ＣＫＤ）、ＣＫＤマウスをリン吸着剤で処置すると、ＮａＰｉ２ｂタンパク質が強く増加した（ＣＫＤ＋Ｍｇ）。この上方制御は、ニコチンアミドでの追加処置の下で完全に消滅した（ＣＫＤ＋ＮＡ＋Ｍｇ）。柱の間のバーは、群の間の差の有意性を示す（ＡＮＯＶＡとＴｕｋｅｙポスト検定、ｐ＜０．０５）。
よって、新しい調査は、リン酸塩負荷の低下のためのニコチンアミド処置が、腸のリン酸塩利用能の制限を意図する治療アプローチ、すなわち食餌リン酸塩制限と、
（１）高リン血症のための現存する処置オプションの治療有効性を制限する腸のリン酸塩利用能の生理的代償的上方制御を解消すること、
（２）ニコチンアミドの薬理学的標的であるＮａＰｉ２ｂ共輸送体が上方制御される場合の状況においてニコチンアミド処置の治療的利益を増進すること
による経口リン吸着剤処置との併用療法において特に効果的であることを強く示唆する。
【００６７】
ＣＫＤ１〜５期および残存腎機能を有する患者におけるナトリウム・リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂの腎発現の増進による高リン血症の防止のためのニコチンアミド
腸におけるリン酸共輸送体タンパク質の発現に対する、リン吸着剤とニコチンアミドとの併用処置の新しく観察された生理的相互作用は、この新しい介入が、ＣＫＤ患者および末期腎不全の患者の両方において高リン血症を処置するための薬理学的介入として有用であり得ることを示す。ＣＫＤについてのＤＢＡ／２マウスモデルにおけるニコチンアミド作用の前臨床調査も、特に残存腎機能を有する中等度腎臓疾患の患者におけるリン酸塩負荷を低減し得る新しい第二の作用機序を初めて明らかにした。
表２によると、腎臓は、３つの異なるリン酸共輸送体（ＮａＰｉ２ａ、ＮａＰｉ２ｃおよびＰｉＴ２）を発現する。これらは、腎臓上皮細胞の頂端側にて尿細管装置の近位にある（Ｆｏｒｓｔｅｒ、２０１３（５６））。これらの生理的役割は、原尿から濾過されたリン酸塩の再吸収である。最近、リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂは、ラットの腎臓においても検出された（Ｓｕｙａｍａ、２０１２（１１））。上記の共輸送体とは対照的に、ＮａＰｉ２ｂは、尿管を囲む上皮細胞の基底外側で発現され、生理的役割は、腎臓での基底リン酸塩排泄レベルを増進することであることが示唆された。この推測と一貫して、腎臓ＮａＰｉ２ｂ発現は、高リン食により強く増進される（Ｓｕｙａｍａ、２０１２（１１））さらに、アデニン誘発ＣＫＤのマウスモデルにおいても、ＮａＰｉ２ｂの腎臓発現は著しく増進されたが、ＮａＰｉ２ａおよびＮａＰｉ２ｃの発現は低減した（Ｐｕｌｓｋｅｎｓ、２０１５（５７））。
【００６８】
本発明者らは、５／６腎摘出ＤＢＡ／２マウスにおける腎臓ＮａＰｉ２ｂ共輸送体発現に対するニコチンアミド処置の影響を探索した。すでに示されたように（Ｐｕｌｓｋｅｎｓ、２０１５（５７））、ＣＫＤは、腎臓ＮａＰｉ２ｂ  ＲＮＡおよび腎臓タンパク質発現の増進を誘発した。これとは対照的に、ニコチンアミド処置は、図４に示すように、腎臓ＮａＰｉ２ｂ発現の強く有意な増進をもたらした。
図４は、ＮａＰｉ２ｂタンパク質の腎臓発現の定量を示す。ニコチンアミドで処置した対照ＤＢＡ／２マウス（ｃｔｒｌ＋ＮＡ）、５／６腎摘出マウス（ＣＫＤ）、ニコチンアミド処置ＣＫＤマウス（ＣＫＤ＋ＮＡ）、リン吸着剤炭酸マグネシウムで処置したマウス（ＣＫＤ＋Ｍｇ）ならびにニコチンアミドおよびリン吸着剤の両方で処置した動物（ＣＫＤ＋ＮＡ＋Ｍｇ）におけるＮａＰｉ２ｂタンパク質免疫蛍光の量および標準偏差を示す。ＣＫＤは、残存腎臓組織においてＮａＰｉ２ｂの発現のわずかな増進をもたらした。ＣＫＤマウスをニコチンアミドで処置すると、ＮａＰｉ２ｂタンパク質シグナルが強く増加した。さらに、ＮａＰｉ２ｂ共輸送体は、リン吸着剤との併用処置の下でさらに増加したが、リン吸着剤単独での処置は、ベースラインと比較して有意な差を示さなかった。柱の間のバーは、群の間の差の有意性を示す（ＡＮＯＶＡとＴｕｋｅｙポスト検定、ｐ＜０．０５）。
この中等度ＣＫＤの動物モデルでは、よって、ニコチンアミドが腸におけるＮａＰｉ２ｂ発現の低減（図３）と、腎臓におけるＮａＰｉ２ｂ発現の増進との二重の作用機序を引き起こすことを初めて示すことができた。腸のＮａＰｉ２ｂ発現の低減は、腸のリン酸塩取り込みを低減し、腎臓のＮａＰｉ２ｂ発現の増進は、腎臓のリン酸塩排泄の画分を増進する。よって、両方の薬理学的作用は、ＣＫＤにおける全身のリン酸塩負荷を相乗的に低減する。今回の実験データは、ニコチンアミドが、中等度腎臓疾患における高リン血症の防止および処置に特に効果的であることを示す。
【００６９】
実施例３
さらに、ほとんどのリン吸着剤は、リン酸塩と特異的に反応しないが、腸におけるその他の極性小分子と結合し、よって、その腸吸収を阻害し得る（例えばＮｅｒａｄｏｖａ、２０１６（５５）を参照されたい）。実際に、ニコチンアミドは、その広い腸相互作用能力について知られているリン吸着剤セベラマーと組み合わせて投与された場合に、高リン血症の処置において効果がない（Ｏｌｉｖｅｒｏ、２００６（４３）を参照されたい）。炭酸セベラマー（Ｓｅｖｅｍｅｄ（登録商標））についての製品特性の概要は、以下のように述べている「Ｓｅｖｅｍｅｄは、吸収されず、他の医薬品のバイオアベイラビリティに影響し得る。バイオアベイラビリティの低減が安全性または有効性に対して臨床的に著しい影響を有し得る場合に医薬品を投与するときは、該医薬品は、Ｓｅｖｅｍｅｄの少なくとも１時間前または３時間後に投与すべきであるか、あるいは医師が血液レベルのモニタリングを考慮すべきである」。その作用機序のために、リン吸着剤は、１日３回食事と一緒に摂取しなければならず、よって、その結果、これもまた通常は１日２回または３回摂取しなければならない即時放出ニコチンアミドと相互作用する。
【００７０】
実施例４：
実施例１において、脂質異常症（ｄｙｓｐｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の動物モデルに基づいて、ニコチンアミドでの経口処置が、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の著しい低減をもたらすことを証明した。
さらに、本発明者らは、血液透析を受けている末期腎不全患者におけるＬｐ（ａ）の血清レベルおよび血清リン酸塩濃度に対する１日１回の改変放出（ＭＲ）ニコチンアミドでの処置の効果を調べた。この無作為化二重盲検並行群間比較試験は、血液透析患者での上昇したリン酸塩濃度の長期低減およびＬｐ（ａ）を含む様々な脂質パラメータにおいて、承認されたリン吸着剤への追加療法としてのＭＲニコチンアミドをプラセボと比較した。研究全体にわたって、併用リン吸着剤療法は、可能な限り安定に保つべきであった。この療法およびさらなる関連する併用薬物投与に対する変更は、研究の最初の１２週間のうちに行うべきではなかった。血清リン酸塩および脂質レベルの分析は、７２２名の患者を含み、５３９名が少なくとも１回ＭＲニコチンアミドおよびリン吸着剤で処置され、１８３名がプラセボおよびリン吸着剤で処置された（３：１無作為化）治療企図（ＩＴＴ）集団に基づいた。患者は、最大５２週間処置された。研究薬物の摂取を時期尚早に中止した患者は、さらなるフォローアップのために研究に残るように打診された。５６６名の患者が試験を完了し、このうち３５８名（６３％）が試験の終わりに研究処置を受けており、よって、「完了者集団」であった。研究の開始時の平均血清リン酸塩濃度は、６．０ｍｇ／ｄＬであった。このパラメータは、試験中に０．６８から０．３９ｍｇ／ｄＬの間で研究期間全体にわたって低減した。この低減は、ＩＴＴ集団について１２および２４週間の処置後に著しく、研究薬物投与を受けた患者について試験全体にわたって著しいままであった（完了者；表４を参照されたい）。本研究は、１または２つのリン吸着剤での長期間の処置にもかかわらず高リン血症である患者で行ったので、完了者集団の３６％から４９％の間の患者がその個別の血清リン酸塩目標範囲を達成したことを述べておくべきであり、このことは、リン吸着剤との組み合わせのニコチンアミドのこの併用療法アプローチにおけるリン酸塩低減の高い有効性を指し示す。
【００７１】
血清リン酸塩レベルの低減の下で、試験は、ＭＲニコチンアミドでの処置の１２および２４週間後の血清Ｌｐ（ａ）濃度の低減も明らかにした。この低減は、１２週目及び２４週目にてＭＲニコチンアミドとプラセボ処置群の間でＬｐ（ａ）レベルの比較において統計的に有意であり、５２週間の処置の後にもニコチンアミド処置の下でより低い傾向にあった（表５および図６を参照されたい）。
リン酸塩（Ｂｌｏｃｋら２００４（６６））およびＬｐ（ａ）（Ｋｏｎｉｓｈｉら２０１６（７０））の高い血清濃度は、心血管罹患および死亡率についての独立危険因子である。よって、両方の心血管危険因子の同時の改善は、末期腎不全の患者の長期処置における心血管帰結を相乗的に改善するはずである。
【００７２】
【表４】
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【００７３】
【表５】
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【００７４】
図６は、試験のＩＴＴ集団におけるスクリーニングと比較した血清Ｌｐ（ａ）濃度の差を示す。この図では、以下を用いる：ｐ値  薬物投与群についてのＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定での＜０．０５；Ｌｐ（ａ）＝リポタンパク質ａ、ＰＢ＝個別のリン吸着剤、Ｗ＝処置週。
【００７５】
実施例５
リン酸共輸送体ＮａＰｉ２ｂは、胃腸のリン酸塩吸収の約５０％を担うことが示された（Ｋａｔａｉら１９９９（１２））。動物モデルにおいて、ニコチンアミドがＮａＰｉ２ｂの腸での発現およびリン酸塩の腸での吸収を低減することが示されている（Ｅｔｏら２００５（１８））。透析を受けている末期腎不全のヒトでは、ニコチンアミドは、上昇した血清リン酸塩濃度を著しく低減した（Ｔａｋａｈａｓｈｉら２００４、（１９）、更なるデータ示さず）。増進した血清リン酸塩レベルの標準的な処置アプローチ、例えば低リン食は、共輸送体ＮａＰｉ２ｂの発現を増加させる（Ｇｉｒａｌら２００９（１３）、Ｈａｔｔｅｎｈａｕｅｒら１９９９（１６））。さらに、リン吸着剤での処置も、ＮａＰｉ２ｂの腸での発現を増進することが示された（Ｓｃｈｉａｖｉら２０１２（３９））。よって、ＮａＰｉ２ｂによる腸リン酸塩吸収の順応性上方制御は、高リン血症を処置するための通常のアプローチの有効性を低減し、これらの処置アプローチを用いての乏しい目標達成の原因であるかもしれない。上記、例えば実施例１のように、本発明者らは、改変放出（ＭＲ）ニコチンアミドとのリン吸着剤の併用治療が、１または２つのリン吸着剤を用いる処置の下で高リン血症であった患者における血清リン酸塩レベルを低減することを調べる臨床試験を行った。
試験は、リン吸着剤およびプラセボで処置した患者と比較して、５２週間の研究期間全体にわたって、血清リン酸塩濃度の有意な低減を明らかにした（図７）。図７は、研究を完了した患者における試験経過中の血清リン酸塩濃度の経過を示す（ＰＢ＝リン吸着剤）。
さらに、ＭＲニコチンアミドでの処置の下で、ベースラインにて高リン血症であった患者の３６から４９％が、研究実施中に個別の目標範囲を達成した（表６）。
よって、この試験は、ニコチンアミドとリン吸着剤との併用療法が、血清リン酸塩レベルを明らかに改善し、よって、リン吸着剤と一緒に相乗的に作用することを明らかにした。
【００７６】
試験は、ドイツ、ポーランドおよびオーストリアにおいて高リン血症の処置のために承認された全てのリン吸着剤を用いての安定処置の下にある患者を含んでいた。表７に、試験の経過中に最もよく用いられた１０種のリン吸着剤を列挙する。さらに、２つの異なるリン吸着剤での併用療法の下にある患者は、試験に参加可能であった。表８は、１０種の最もよく用いられたリン吸着剤併用療法の患者数を列挙する。試験は、全ての患者にわたってリン酸塩レベルの有意な低減を明らかにし、このことは、併用療法が、全ての用いられた併用療法にわたって相乗的に作用することを示す。リン吸着剤の３群についてのサブグループ分析も、ＭＲニコチンアミドと１）カルシウム含有リン吸着剤、２）炭酸ランタンおよびアルミニウム塩、ならびに３）残りのリン吸着剤（主に炭酸セベラマーおよびセベラマー塩酸塩）との併用療法、ならびに４）腸におけるリン酸塩の受動的取り込みを阻止するテナパノール、ナトリウム水素交換遮断剤、ならびに相乗的作用機序、および結果として非常に効果的なリン酸塩血清レベルの低下につながる、腸にあるＮａＰｉ２ｂ受容体を阻止することによりリン酸塩の能動的取り込みを阻止するニコチンアミドとの組み合わせについて血清リン酸塩の有意な低減を明らかにした。ニコチンアミドとテナパノールとの組み合わせ、およびより低い程度ではあるがニコチンアミドとカルシウム−マグネシウム塩（マグネシウムカルシウム）との組み合わせを用いてのこの効果の増進は、図８に示す。
よって、試験は、ニコチンアミド併用療法が、リン吸着剤の様々な組成から独立して、血清リン酸塩レベルをうまく低減したことを明らかにした。
【００７７】
【表６】
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【００７８】
【表７】
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【００７９】
【表８】
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【００８０】
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【図１】
2020518615.tif 000011
【図２ａ】
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【図２ｂ】
2020518615.tif 000013
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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