(57)【要約】  ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ活性阻害剤及びそれを含む医薬組成物は、頭痛、慢性片頭痛、反復性片頭痛、薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、頭痛のない片頭痛前兆、眼性片頭痛、前庭片頭痛、脳底片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、緊張型頭痛（ＴＴＨ）を含む片頭痛の予防及び／又は処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
片頭痛の予防及び／又は処置における使用のためのＶＡＰ−１阻害剤。
【請求項２】
片頭痛を患う対象に有効量のＶＡＰ−１阻害剤を投与することを含む、片頭痛の予防及び／又は処置方法。
【請求項３】
ＶＡＰ−１阻害剤及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、片頭痛の予防及び／又は処置における使用のための医薬組成物。
【請求項４】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドであり、
【化１】
2020522537.tif 000077
式中、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、３〜７員のシクロアルキル環、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4B、Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換された３〜７員の環式アミノ基を形成し、
Ｒ3が、３〜７員の複素環，３〜７員のシクロアルキル環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、前記環のいずれか１つが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、
請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ1が、請求項４で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル環である、請求項４に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドである、請求項４又は５に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【化２】
2020522537.tif 000078
【請求項７】
Ｒ3が、請求項４で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換された３〜７員の複素環である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ3が、請求項４で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたピペラジン又はモルホリン環である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ3のピペラジン又はモルホリン環が、そのピペラジン又はモルホリン環の窒素原子を介して分子の残部に結合している、請求項８に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ3が、ピペラジン環の窒素原子において請求項４で定義された少なくとも１つの置換基で置換されたピペラジン環である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン、及び
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン、
からなる群から選択される、請求項４〜９のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドであり、
【化３】
2020522537.tif 000079
式中、
Ｙが、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、又は−Ｃ1-4−アルコキシから選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、３〜７員のシクロアルキル環、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員の環式アミノ基を形成し、前記３〜７員の環式アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換され、
Ｘが、−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ2）＝から選択され、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択され、
Ｗが、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ7AＲ7B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ7AＲ7B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ7A及びＲ7Bが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、
Ｖが、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ6−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ1-4−アルキレン−、から選択され、前記Ｃ1-4−アルキレン基が、ハロゲンにより任意選択により置換され、前記Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、
Ｒ3が、水素、−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ1-4−アルキル−Ｃ1-4−アルコキシ、若しくは３〜７員の複素環若しくは３〜７員のシクロアルキル環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から選択され、前記環のうちのいずれか１つが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
ただし、基−Ｗ−Ｖ−Ｒ3及び／又はＲ1が、以下のものではない
【化４】
2020522537.tif 000080
（上式中、ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ’及びＲ’’が、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、
Ｒ’’’が、Ｈ、ＯＨ、又はＣ1−Ｃ6アルキルである）
請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドであり、
【化５】
2020522537.tif 000081
式中、
Ｙが、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、又は−Ｃ1-4−アルコキシから選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員の環式アミノ基を形成し、前記３〜７員の環式アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換され、
Ｘが、−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ2）＝から選択され、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択され、
Ｗが、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ7AＲ7B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ7AＲ7B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ7A及びＲ7Bが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、
Ｖが、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ6−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、前記Ｃ1-4−アルキレン基が、ハロゲンにより任意選択により置換され、前記Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、
Ｒ3が、水素、あるいは３〜７員の複素環、又はシクロプロピル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルから選択される３〜７員のシクロアルキル環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、前記環のうちのいずれか１つが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、
請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、若しくは請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｙが、水素であり、
（ｉｉ）Ｚが、水素であり、
（ｉｉｉ）Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル又は６員のヘテロアリールであり、好ましくは、Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル又はピリジルであり、及び／又は
（ｉｖ）Ｘが、−Ｃ（Ｒ2）＝であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、好ましくは、Ｒ2が、水素である、
請求項１２又は１３に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
Ｗが、
（ａ）請求項１２又は請求項１３で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル環であり、
（ｂ）請求項１２又は請求項１３で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたピリジン、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンから選択される６員ヘテロアリール環であり、
（ｃ）請求項１２又は請求項１３で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたオキサゾール、チアゾール、又はイミダゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、又は
（ｄ）イミダゾリル環がイミダゾリル環炭素原子を介してピロロピリジン核に結合している、請求項１２のように任意選択により置換されたイミダゾリル環である、
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
Ｗが、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＨ3、又はＣＦ3から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
（Ａ）Ｖが、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、若しくは−Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2−、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6）−であり、任意選択により、請求項１２に従属する場合、Ｒ3が、請求項１２で定義されたように任意選択により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、
（Ｂ）Ｒ3が、−ＮＲ4AＲ4Bから形成され、Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、請求項１２又は請求項１３で定義されたように任意選択により置換された４〜７員の複素環を形成し、又は
（Ｃ）Ｒ3が、
【化６】
2020522537.tif 000082
からなる群から選択され、Ｒ8が、水素、ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＯＣＨ3から選択される、
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
ＶＡＰ−１阻害剤が、
３−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
４−（｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）モルホリン；
４−｛６−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリダジン−３−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピラジン−２−イル｝モルホリン；
４−（｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝カルボニル）モルホリン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピラジン−２−アミン；
１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−オン；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−オン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−カルボキサミド；
３−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−６−（オキサン−４−イル）ピリダジン；
Ｎ−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メタンスルホンアミド；
１−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペラジン；
１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペラジン；
１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペラジン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−２，２−ジメチルモルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−１，４−オキサゼピン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４，６−ジメチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
２−シクロプロピル−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−｛５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］ピリミジン−２−アミン；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−｛５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール；
１−（｛３−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−４−メチルピペラジン；
１−（｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−４−メチルピペラジン；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
１−（｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝メチル）モルホリン；
１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェノール；
４−（５−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）モルホリン；
４−｛５−［３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルモルホリン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オンビス（トリフルオロ酢酸）；
Ｎ−（１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）尿素；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
４−（５−｛３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン；
４−｛５−［３−（４−シクロプロピルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛４−メチル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛３−フルオロ−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（モルホリン−４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−４−オン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−｛５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−｛５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−｛４−メチル−５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−｛５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
２−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン；
２−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピラジン；
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝カルボニル）−４−メチルピペラジン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−オン；
４−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−（５−｛１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン；
４−｛５−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（｛５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）モルホリン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−アミン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−フルオロピリジン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−クロロ−５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フルオロピリジン；
３−クロロ−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−メチルピリジン；及び
１−シクロプロピル−４−｛１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
からなる群から選択される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドである、請求項１２又は１３に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドであり、
【化７】
2020522537.tif 000083
式中、
Ｙが、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、又は−Ｃ1-4−アルコキシから選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員の環式アミノ基を形成し、前記３〜７員の環式アミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換され、
Ｒ7A及びＲ7Bが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、前記基−ＷＶＲ3が、群（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つから選択され、
（ｉ）Ｗが、５若しくは６員のヘテロアリール又は複素環に縮合されたフェニル環又は６員のヘテロアリール環を含む、［６，５］、［５，６］、又は［６，６］ヘテロアリール環系であり、前記縮合環系が、いずれかまた両方の環上で、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の基で任意選択により置換され、
Ｖが、直接結合であり、
Ｒ3が、水素であり、
（ｉｉ）Ｗが、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の基で任意選択により置換され、
Ｖが、−ＮＲ6−であり、
Ｒ3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、及びＮＲ7AＲ7Bからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ1-6−アルキル基であり、
（ｉｉｉ）Ｗが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、５又は６員の複素環であり、
Ｖが、直接結合であり、
Ｒ3が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、
（ｉｖ）Ｗが、直接結合であり、Ｖが、**−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−ＣＯＮＲ6−（ＣＨ2）n−、**−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、**−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−から選択される基であり、**のマークを付した前記結合が、分子の残部又は−Ｃ1-4−アルキレン−と結合し、前記Ｃ1-4−アルキレン基を含む前記−（ＣＨ2）−基のいずれか１つが、ハロゲンにより任意選択により置換され、前記Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ3が、以下：
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、及びＮＲ7AＲ7Bからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ1-6−アルキル基；あるいは
３〜７員の複素環若しくはシクロアルキル環、フェニル環、あるいは５若しくは６員のヘテロアリール環であって、これらの環のいずれかが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される基で任意選択により置換されている環、
から選択される、
請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、若しくは請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）−ＷＶＲ3が、群（ｉ）で定義された通りであり、Ｗが、フェニル及びピロリジニル又はイミダゾリルを一緒に縮合することにより形成される［６，５］ヘテロアリール環系であり、いずれかの環が、請求項１８で記載したように任意選択により置換され、好ましくは、Ｗが、式Ａ１又はＡ２を有し、
【化８】
2020522537.tif 000084
式中、Ｗが、請求項１８で記載したようにいずれかの環上で任意選択により置換され、Ｗが、前記フェニル環上の炭素原子を介して分子の残部に直接結合し、
（ｉｉ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｉ）で定義された通りであり、Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ以上の基で置換されたＣ1-6−アルキルであり、
（ｉｉｉ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｉ）で定義された通りであり、Ｒ3が、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり、
（ｉｖ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｉｉ）で定義された通りであり、Ｗが、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、及びピペラジンから選択される環であり、これらの環のいずれかが、請求項１８で記載したように任意選択により置換され、好ましくは、−ＷＶＲ3が、
【化９】
2020522537.tif 000085
であり、**のマークを付した前記結合が、分子の残部と直接結合し、又は
（ｖ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｖ）で定義された通りであり、Ｖが、−ＣＯＮＲ6−、−ＣＯＮＲ6−（ＣＨ2）−、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、及び−（ＣＨ2）3−のうちのいずれか１つから選択され、及び／又はＲ3が、フェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される基であり、これらの環のうちの１つが、請求項１８で記載したように任意選択により置換されている、
請求項１８に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
（Ａ）Ｙが、水素であり、
（Ｂ）Ｚが、水素であり、及び／又は
（Ｃ）Ｒ6が、水素である、
請求項１９又は２０に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
ＶＡＰ−１阻害剤が、
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
１−（｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−メチル−１−（｛５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール；
４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン；ビス（ギ酸）；
６−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン；
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝ピリジン；
１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドからなる群から選択される、請求項１９に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、
４−｛５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−｛５−［３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
４−｛５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛４−メチル−５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン；
４−｛５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝チオモルホリン；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン；
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン
５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン；
４−｛４−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン；
２−メチル−５−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピリジン；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルピリジン；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン；
５−｛２−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルピリジン；
Ｎ−｛４−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝オキサン−４−アミン；
５−メチル−２−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピリジン；
５−｛２−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルピリジン；
２−クロロ−５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
２−クロロ−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、若しくは請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、（Ｓ）−カルビドパ、ベンセラジド、ＬＪＰ１２０７、ＬＪＰ１５８６、モフェギリン、ＢＴＴ１０２３、ＲＴＵ−１０９６、ＰＸＳ４７２８、及びＡＳＰ８２３２又はそれらの水和物若しくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、若しくは請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、（Ｓ）−カルビドパである、請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、若しくは請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、本明細書に開示される特定のＶＡＰ−１阻害剤化合物、ポリペプチド、又はタンパク質のいずれか１つの構造を有する、請求項１に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、若しくは請求項２に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
片頭痛が、頭痛、慢性片頭痛、反復性片頭痛、薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、頭痛のない片頭痛前兆、眼性片頭痛、前庭片頭痛、脳底片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、及び緊張型頭痛（ＴＴＨ）からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項２８】
片頭痛が、薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）である、請求項２７に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項２９】
前記使用又は方法が、片頭痛を予防するためのものである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法、又は使用のための医薬組成物。
【請求項３０】
前記使用又は方法が、片頭痛を処置するためのものである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、方法又は使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭痛、慢性片頭痛、反復性片頭痛、薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、頭痛のない片頭痛前兆、眼性片頭痛、前庭片頭痛、脳底片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、及び緊張型頭痛（ＴＴＨ）の予防及び／又は処置を含む、片頭痛の予防及び／又は処置のためのＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ活性阻害剤及びそれを含む医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）又はアミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）としても別に知られ、銅含有アミンオキシダーゼ酵素ファミリーに属する（ＥＣ．１．４．３．６）。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性であり、次の反応：Ｒ−ＣＨ2−ＮＨ2＋Ｏ2→Ｒ−ＣＨＯ＋Ｈ2Ｏ2＋ＮＨ3に従った第一級アミンをアルデヒド、過酸化水素、及びアンモニアにする酸化的脱アミノ化において銅イオン及びタンパク質由来トパキノン（ＴＰＱ）補因子を利用する。
【０００３】
ヒトＳＳＡＯの既知の基質には、内因性メチルアミン及びアミノアセトン、並びにベンジルアミンなどのいくつかの生体外物質（xenobiotic）アミンが含まれる［Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315］。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ配列分析及び構造決定により、組織に結合したヒトＳＳＡＯは、単一のＮ末端膜貫通ドメインによって原形質膜に固定された２つの９０〜１００ｋＤａサブユニットからなるホモダイマー糖タンパク質であることが示唆される［Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562］。
【０００４】
ＳＳＡＯ活性は、血管、及び非血管平滑筋組織、内皮、並びに脂肪組織を含む様々な組織で見出されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216］。さらに、ＳＳＡＯタンパク質は血漿中に見出され、この可溶性形態は組織結合形態と同様の特性を有するようである［Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557］。最近、ヒト及びげっ歯類の循環ＳＳＡＯは組織結合形態に由来する［Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57］一方、他の哺乳類では、血漿／血清ＳＳＡＯはまた、ＡＯＣ４と呼ばれる別の遺伝子によってコードされることが示された［Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762］。
【０００５】
この豊富な酵素の正確な生理学的役割は、まだ完全には決定されていないが、ＳＳＡＯ及びその反応生成物は、細胞のシグナル伝達及び調節においていくつかの機能を有し得るようである。例えば、最近の知見により、ＳＳＡＯは、ＧＬＵＴ４媒介性のグルコース取り込み［Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572］及び脂肪細胞分化［Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342］の両方において役割を果たすことが示唆されている。さらに、ＳＳＡＯは、該ＳＳＡＯが白血球の接着タンパク質として作用する炎症性プロセスに関与し［Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］、結合組織マトリックスの発達及び維持における役割を果たし得ることも示されている［Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928］。さらに、ＳＳＡＯと血管新生との間の関連性が最近発見され［Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］、この関連性に基づき、ＳＳＡＯの阻害剤は抗血管新生効果を有することが予想される。
【０００６】
ヒトにおけるいくつかの研究により、鬱血性心不全、真性糖尿病、アルツハイマー病、及び炎症などの状態において血漿中のＳＳＡＯ活性が上昇することが実証された［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187］。酵素活性のこれらの変化の根底にあるメカニズムは明らかではない。内因性アミンオキシダーゼによって生成される反応性アルデヒド及び過酸化水素は、心血管疾患、糖尿病合併症、及びアルツハイマー病の進行に寄与することが示唆されている［Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204］。さらに、ＳＳＡＯの酵素活性は、ＳＳＡＯが血管内皮上に強く発現することが示されている炎症部位での白血球の血管外遊出プロセスに関与している［Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］。したがって、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病合併症の予防及び炎症性疾患において治療的価値を有することが示唆されている［Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562］。
【０００７】
国際公開第２００７／１４６１８８号パンフレットは、ＳＳＡＯ活性の遮断が白血球動員を阻害し、炎症反応を低減し、発作、例えばてんかんの予防及び処置に有益であることが予想されることを教示している。
【０００８】
O’Rourke et al (J Neural Transm. 2007;114(6):845-9）は、ラット発作モデルにおけるＳＳＡＯ阻害の有効性を以前に実証しており、神経疾患におけるＳＳＡＯ阻害剤の可能性を検討した。ＳＳＡＯ阻害剤は、ヒト多発性硬化症と多くの特徴を共有するマウスモデルである、再発寛解型の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）で試験される。データは、このモデル、したがってヒト多発性硬化症の処置における小分子抗ＳＳＡＯ療法の潜在的な臨床有益性を実証している。
【０００９】
ＳＳＡＯノックアウト動物は、表現型は明らかに正常であるが、様々な炎症性刺激に反応して引き起こされる炎症反応の顕著な減少を示す［Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115］。さらに、抗体及び／又は小分子の使用による、ヒト疾患の複数の動物モデル（例えば、カラギーナン誘発性肢炎症、オキサゾロン誘発性大腸炎、リポ多糖誘発性肺炎症、コラーゲン誘発性関節炎、エンドトキシン誘発性ぶどう膜炎）での野生型動物における機能の拮抗作用は、白血球浸潤の減少、疾患表現型の重症度減少、並びに炎症性サイトカイン及びケモカインレベルの減少において保護的であることが示されている［Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］。この抗炎症保護は、１つの特定の疾患又は疾患モデルに限定されるのではなく、独立した原因メカニズムを備えた広範囲の炎症モデルすべてにわたって付与されるようである。このことは、ＳＳＡＯが炎症反応調節の重要な節点であり得、したがって、ＳＳＡＯ阻害剤は広範なヒト疾患において効果的な抗炎症薬であり得ることを示唆しているであろう。
【００１０】
炎症の解消が炎症性刺激の慢性的性質によって部分的に妨げられるとき、繊維症が慢性組織炎症から生じ得る。結果は、組織の瘢痕を伴う、過剰な細胞外マトリックス（コラーゲンを含む）が沈着した組織の不適切な修復となり得る。これは、フィブロネクチン及び活性酸素種、並びに形質転換成長因子−β−１（ＴＧＦＢ−１）、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−Ｉ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）などの成長因子を含む刺激による筋線維芽細胞の活性化の結果であり、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、糖タンパク質、及びプロテオグリカンの生成の増加がもたらされる。さらに、侵襲（invading）マクロファージの活性は、修復及び線維化プロセスの調節において重要な役割を果たす。
【００１１】
ＶＡＰ−１は、特に肝臓における線維性疾患の進行及び維持にも関与している。Weston and Adams (J Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64)は、ＶＡＰ−１が肝線維症に関与している実験データを概説している。Weston et al (EASL Poster 2010)は、特に活性化された筋線維芽細胞及びコラーゲン原線維に関連する、ヒト線維化肝臓でのＶＡＰ−１の発現の大幅な増加を示した。線維症とのこの解剖学的関連は、ＶＡＰ−１の遮断が四塩化炭素誘発性線維症の解消を加速し、筋線維芽細胞の活性化におけるＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ酵素生成物Ｈ２０２の役割を示唆する観察と一致した。同じ著者はまた、線維化促進（pro-fibrotic）成長因子ＴＧＦが肝細胞におけるＶＡＰ−１の発現を約５０倍増加させることも示した。さらに、ＶＡＰ−１は肺の炎症に関与しており（例えば、Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495）、このことは、ＶＡＰ−１遮断薬が、疾患の線維化促進態様及び炎症誘発性態様の両方を処置することにより、肺の炎症を軽減し、したがって、嚢胞性線維症の処置に有益であることを示唆している。
【００１２】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ−１）は胃癌において増加し、ヒトメラノーマ、肝癌、及び頭頸部腫瘍の腫瘍血管系で同定されている（Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre´nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40）。ある報告では（Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J. Immunol. 184, 3164-3173）、酵素的に不活性なＶＡＰ−１を有するマウスでは、メラノーマの成長がより遅く、腫瘍血管の数及び直径が低下した。これらの腫瘍の成長の低下は、骨髄抑制細胞の浸潤の減少（６０〜７０％）にも反映されていた。有望なことに、ＶＡＰ−１の欠損は、正常組織における血管又はリンパの形成に影響を与えなかった。
【００１３】
上記の理由により、ＳＳＡＯの阻害は、炎症性酵素生成物（アルデヒド、過酸化水素、及びアンモニア）のレベルを低下させる一方、免疫細胞の接着能力、及びそれに応じてその活性化及び最終的な血管外遊出（extra-vasation）も低下させることが予想される。そのような活性が治療上有益であると予想される疾患には、炎症性疾患及び免疫／自己免疫疾患などの、免疫細胞が病理の開始、維持、又は解決において顕著な役割を果たすすべての疾患が含まれる。そのような疾患の例には、多発性硬化症、関節炎、及び血管炎が含まれる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の第１の態様によれば、本出願人は、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物が、片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることを見出し、片頭痛の予防及び／又は処置には、頭痛、慢性片頭痛、反復性片頭痛、薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、頭痛のない片頭痛前兆、眼性片頭痛、前庭片頭痛、脳底片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、緊張型頭痛（ＴＴＨ）が含まれる。
【００１５】
片頭痛の予防及び／又は処置に特に有用なＶＡＰ−１阻害剤は、以下に記載するように、他の化合物（（Ｓ）−カルビドパなど）を一緒に伴った、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉｌｉａ）によって定義される化合物である。
【００１６】
本発明の実施形態を添付の図面を参照して以下に記載する：
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、スマトリプタンで処理したが生理食塩水で処理していないラットが、眼窩周囲及び後肢領域で測定したところ、ミニポンプ注入中に全身性アロディニアを発症したことを示す（図１；Ａ、Ｃ；６日目）。機械的閾値（mechanical threshold）は１０日目及び１９日目にベースラインに戻った。生理食塩水で処理した動物は、明るい光ストレス（ＢＬＳ）への曝露後にアロディニアを示さない。対照的に、ビヒクルで処理したスマトリプタン刺激（primed）動物は、ＢＬＳへの曝露後に時間依存的な機械的アロディニアを発症した（図１；Ｂ、Ｄ）。４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４と称する）は、ストレス誘発性眼窩周囲及び後肢アロディニアを有意に減少させた。
【図２】図２は、確立された疼痛モデルであるＣＦＡ誘発性関節炎モデルに対するＬＪＰ１２０７の効果を示す。
【図３】図３は、投与後１時間及び３時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する（Ｓ）−カルビドパの効果を示す（左から右へ−ビヒクル；３ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；３０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；１００ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン）；及び
【図４】図４は、投与後３時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏における肢浮腫に対する（Ｓ）−カルビドパの効果を示す（左から右へ−ビヒクル／ビヒクル；３ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／ビヒクル；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／ビヒクル；３０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／ビヒクル；１００ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／ビヒクル；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−インドメタシン／ビヒクル）。
【図５】図５は、投与後１時間及び４時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２と称する）の効果を示す（左から右へ−ビヒクル／ビヒクル；１ｍｇ／ｋｇ化合物２／ビヒクル；３ｍｇ／ｋｇ化合物２／ビヒクル；１０ｍｇ／ｋｇ化合物２／ビヒクル；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン／ビヒクル）。
【図６】図６は、投与後１時間及び４時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イリダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３と称する）の効果を示す（左から右へ−ビヒクル／ビヒクル；１ｍｇ／ｋｇ化合物３／ビヒクル；３ｍｇ／ｋｇ化合物３／ビヒクル；１０ｍｇ／ｋｇ化合物３／ビヒクル；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン／ビヒクル）。
【図７】図７は、神経因性疼痛のラット絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルにおける機械的アロディニアに対する４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４と称する）の効果を示す（左から右へ−ビヒクル／ビヒクル；１５ｍｇ／ｋｇ化合物４／ビヒクル；５０ｍｇ／ｋｇ化合物４／ビヒクル；１５０ｍｇ／ｋｇ化合物４／ビヒクル；３０ｍｇ／ｋｇプレガバリン／ビヒクル；偽）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される「処置（treatment）」、「処置する（treating）」、「処置する（treat）」などの用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。片頭痛の処置の場合、効果は、片頭痛若しくはその症状を完全若しくは部分的に予防するという点で予防的であり得、並びに／又は片頭痛及び／若しくは疾患に起因する有害作用の部分的若しくは完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書で使用される「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の任意の処置を包含し、（ａ）疾患にかかりやすい素因を有し得るが疾患を有していると未だ診断されていない対象において疾患の発生を予防すること、（ｂ）疾患を阻止すること、すなわち疾患の発症を阻むこと、及び（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、疾患又は状態を予防する意図を指し、疾患又は状態を「予防的に処置する」ことを含む。本明細書で使用される「予防」は、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の任意の予防を包含し、（ａ）疾患にかかりやすい素因を有し得るが疾患を有していると未だ診断されていない対象において疾患の発生を予防すること、（ｂ）疾患を阻止すること、すなわち疾患の発症を阻むこと、及び（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。
【００２０】
ＶＡＰ−１阻害剤の「有効量」とは、疾患又は状態を予防又は処置するために哺乳動物又は他の対象に投与したときに、疾患又は状態のそのような予防／処置をもたらすのに十分なＶＡＰ−１阻害剤の量を指す。「有効量」は、ＶＡＰ−１阻害剤、疾患及びその重症度、並びに処置される対象の年齢、体重などに応じて異なる。治療効果は客観的（すなわち、何らかの試験又はマーカーによって測定可能である）又は主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、又は効果を感じる）であり得る。
【００２１】
「ＶＡＰ−１阻害剤」又は「ＶＡＰ−１阻害剤化合物」という用語は、ＶＡＰ−１のＲＮＡ、抗体、ポリペプチド、又はタンパク質性阻害剤を含むがこれらに限定されない、ＶＡＰ−１の非生物学的小分子阻害剤及びＶＡＰ−１の生物学的阻害剤の両方を含む。
【００２２】
本目的のために、「ＶＡＰ−１阻害剤」又は「ＶＡＰ−１阻害剤化合物」は、後述するＶＡＰ−１アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＩＣ50値を有するものである。
【００２３】
「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、非毒性であり、生物学的でもなくその他では望ましくなくもない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的使用及びヒトの医薬的使用に有用であることを含む。好適な薬学的に許容される塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩などの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩が含まれる。塩の総説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。薬学的に許容される塩は、塩基を用いても形成され得る。そのような塩には、無機塩基又は有機塩基から誘導される塩、例えば、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ金属塩、及びモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される「片頭痛」という用語には、頭痛、慢性片頭痛、反復性片頭痛、薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、頭痛のない片頭痛前兆、眼性片頭痛、前庭片頭痛、脳底片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、及び緊張型頭痛（ＴＴＨ）が含まれる。
【００２５】
薬物乱用頭痛障害（ＭＯＵ）は、毎日又はほぼ毎日の頭痛によって特徴付けられ、即時緩和薬の抗し難くかつ予測可能な使用を伴う、自律的で律動的な頭痛薬サイクルとして説明され得る。薬物乱用頭痛障害には、緊張型頭痛（ＴＴＨ）又は片頭痛を有する人において痛みの任意の薬物処置の頻繁な使用で発症又は悪化する慢性頭痛（各月に１５日超発生する）も含まれる。
【００２６】
慢性片頭痛は、薬物乱用のない状態における、３か月の期間にわたる、１ヶ月あたり１５日間超の頭痛であって、そのうちの８日間超が片頭痛であるものと定義され得る。反復性片頭痛は、１ヶ月あたり１５日間未満の頭痛として定義される他の片頭痛サブタイプである。
【００２７】
前兆のある片頭痛及び前兆のない片頭痛は、２種類の片頭痛である。前兆のない片頭痛では、罹患者は、片頭痛の前駆症状又は前兆と称される場合もある視覚的又は感覚的な警告サインを経験しない。
【００２８】
頭痛のない片頭痛前兆では、対象は、前兆、吐き気、羞明、片麻痺、及び他の片頭痛症状を経験し得るが、頭痛は経験しない。それは、眼性片頭痛とも呼ばれる、頭痛のない視覚のみの（visual-only）片頭痛前兆と区別し得る場合もある。
【００２９】
前庭片頭痛（片頭痛関連めまい又はＭＡＶとしても知られる）は、典型的には、片側性の頭痛の発症、重度の進行性の痛みの強度、ズキズキする又は拍動すること、及び対象の日常的活動の妨げによって特徴付けられる。羞明（光に対する過敏）又は音過敏（phonosensitivity）（騒音に対する不耐性）の付随症状、並びに吐き気及び／又は嘔吐が一般的であり、しばしば、毎日の仕事を行うことができなくなる。
【００３０】
脳底片頭痛は、脳の下部、すなわち脳幹で始まる頭痛であり得る。脳底片頭痛は、めまい、複視、協調性の欠如などの症状を引き起こし得る。前兆と呼ばれるこれらの変化は、対象の頭が痛くなる約１０分〜４５分前に発生し得る。
【００３１】
片麻痺性片頭痛を患う対象は、片頭痛発作の一部として、身体の片側に一時的な脱力感を経験し得る。これは、顔面、腕、又は脚が痺れ又は痺れてピリピリする感覚（pins and needles）を伴うことが関与し得る。その人は、言語障害、視力障害、又は錯乱を経験し得る。これらの症状は脳卒中の症状と類似しているので、これは個人にとって恐ろしい経験であり得る。この脱力感は１時間から数日続くことがあり得るが、通常は２４時間以内に消える。片頭痛に関連する頭痛は通常、脱力感の後に起こるが、頭痛は脱力感より前に起こるか、又は起きないこともあり得る。
【００３２】
眼筋麻痺性片頭痛の典型的な臨床症状は、長時間続く眼球運動、外転をしばしば伴うか、又は複視を伴う滑車神経障害並びに（動眼神経が関与する場合には）瞳孔異常及び眼瞼下垂を稀に伴う、一過性の片頭痛様頭痛を一般に伴う。眼筋麻痺性片頭痛は、一般に子供に発生するが、多くの成人症例が報告されている。
【００３３】
緊張型頭痛は一般的な種類の頭痛であり、一部の人は「通常の」頭痛と見なし得る。緊張型頭痛は、頭の両側に作用する絶え間ない痛みのように感じ得る。対象はまた、首の筋肉が緊張し、目の後ろに圧迫感を感じ得る。緊張性頭痛は、通常、対象の日常活動を妨げるほど重症ではないであろう。これは、通常は３０分間から数時間続くが、数日間続くこともあり得る。
【００３４】
ＶＡＰ−１阻害剤
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドが提供され、
【００３５】
【化１】
2020522537.tif 000002
【００３６】
式中、
Ｙが、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、又は−Ｃ1-4−アルコキシから選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、３〜７員のシクロアルキル環、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換された３〜７員の環式アミノ基を形成し、
Ｘが、−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ2）＝から選択され、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択され、
Ｗが、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ7AＲ7B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ7AＲ7B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ7A及びＲ7Bが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、
Ｖが、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ6−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ1-4−アルキレン−、から選択され、Ｃ1-4−アルキレン基が、ハロゲンにより任意選択により置換され、Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、
Ｒ3が、水素、−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ1-4−アルキル−Ｃ1-4−アルコキシ、若しくは３〜７員の複素環若しくは３〜７員のシクロアルキル環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環から選択され、環のうちのいずれか１つが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
ただし、基−Ｗ−Ｖ−Ｒ3及び／又はＲ1が、
【００３７】
【化２】
2020522537.tif 000003
【００３８】
ではなく、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ’及びＲ’’が、独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、
Ｒ’’’が、Ｈ、ＯＨ、又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００３９】
本発明の第２の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドが提供され、
【００４０】
【化３】
2020522537.tif 000004
【００４１】
式中、
Ｙが、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、又は−Ｃ1-4−アルコキシから選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換された３〜７員の環式アミノ基を形成し、
Ｘが、−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ2）＝から選択され、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択され、
Ｗが、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ7AＲ7B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ7AＲ7B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ7A及びＲ7Bが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、
Ｖが、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ6−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、Ｃ1-4−アルキレン基が、ハロゲンにより任意選択により置換され、Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、
Ｒ3が、水素、あるいは３〜７員の複素環、又はシクロプロピル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルから選択される３〜７員のシクロアルキル環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、環のうちのいずれか１つが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている。
【００４２】
ＶＡＰ−１阻害剤における本発明の第１及び／又は第２の特徴では、
（ｉ）Ｙが、水素であってもよく、
（ｉｉ）Ｚが、水素であってもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル又は６員のヘテロアリールであってもよく、好ましくは、Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル又はピリジルであってもよく、及び／又は
（ｉｖ）Ｘが、−Ｃ（Ｒ2）＝であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであってもよく、好ましくは、Ｒ2が、水素であってもよい。
【００４３】
ＶＡＰ−１阻害剤における本発明の第１及び／又は第２のさらなる特徴では、Ｗが、
（ａ）上記で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル環であってもよく、
（ｂ）上記で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたピリジン、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンから選択される６員ヘテロアリール環であってもよく、
（ｃ）上記で定義された１つ以上の置換基で任意選択により置換されたオキサゾール、チアゾール、又はイミダゾールから選択される５員ヘテロアリール環であってもよく、又は
（ｄ）イミダゾリル環がイミダゾリル環炭素原子を介してピロロピリジン核に結合している、上記したように任意選択により置換されたイミダゾリル環であってもよい。
【００４４】
さらなる特徴では、Ｗが、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＨ3、又はＣＦ3から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよい。
【００４５】
さらなる特徴では、
（Ａ）Ｖが、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、若しくは−Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2−、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6）−であってもよく、任意選択により、請求項１２に従属する場合、Ｒ3が、上で定義したように任意選択により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであってもよく、
（Ｂ）Ｒ3が、−ＮＲ4AＲ4Bから形成されてもよく、Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、上で定義したように任意選択により置換された４〜７員の複素環を形成し、又は
（Ｃ）Ｒ3が、
【００４６】
【化４】
2020522537.tif 000005
【００４７】
からなる群から選択され、Ｒ8が、水素、ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＯＣＨ3から選択される。
【００４８】
本発明の第１及び第２の態様のＶＡＰ−１阻害剤の具体例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットに開示されているものが含まれる。それらのＶＡＰ−１阻害剤には、以下の表に記載のもの、
【００４９】
【表１−１】
2020522537.tif 000006
【表１−２】
2020522537.tif 000007
【表１−３】
2020522537.tif 000008
【表１−４】
2020522537.tif 000009
【表１−５】
2020522537.tif 000010
【表１−６】
2020522537.tif 000011
【表１−７】
2020522537.tif 000012
【表１−８】
2020522537.tif 000013
【表１−９】
2020522537.tif 000014
【表１−１０】
2020522537.tif 000015
【表１−１１】
2020522537.tif 000016
【表１−１２】
2020522537.tif 000017
【表１−１３】
2020522537.tif 000018
【表１−１４】
2020522537.tif 000019
【表１−１５】
2020522537.tif 000020
【表１−１６】
2020522537.tif 000021
【表１−１７】
2020522537.tif 000022
【表１−１８】
2020522537.tif 000023
【表１−１９】
2020522537.tif 000024
【表１−２０】
2020522537.tif 000025
【表１−２１】
2020522537.tif 000026
【表１−２２】
2020522537.tif 000027
【表１−２３】
2020522537.tif 000028
【表１−２４】
2020522537.tif 000029
【表１−２５】
2020522537.tif 000030
【表１−２６】
2020522537.tif 000031
【表１−２７】
2020522537.tif 000032
【００５０】
又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【００５１】
国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットは、上記の化合物の製造方法を開示している。
【００５２】
ＳＳＡＯ受容体における式（Ｉ）の化合物の驚くべき活性に加えて、驚くべきことに、特許請求の範囲に記載の化合物はｈＥＲＧイオンチャンネルにおいて驚くほど低い活性を有することが見出された。当業者、例えば医薬品化学者は、低いｈＥＲＧ活性が医薬化合物の重要な特性であることを理解している。理論に拘束されることを望まないが、特許請求の範囲で定義される−ＷＶＲ3基は、ｈＥＲＧ活性の低下に関して特に有利であると考えられる。
【００５３】
本発明の化合物は、水和物及び溶媒和物の形態で調製され得ることが想定される。「本発明に関する化合物」又は「本発明の化合物」又は「本発明化合物」などへの、特許請求の範囲を含む本明細書での任意の言及には、そのような化合物の塩、水和物、及び溶媒和物への言及が含まれる。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物及び化学量論量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために使用される。「水和物」という用語は、上記溶媒が水である場合に使用される。
【００５４】
本発明の個々の化合物は、非晶質形態及び／又はいくつかの多形形態で存在し得、異なる晶癖で得られ得る。「本発明に関する化合物」又は「本発明の化合物」又は「本発明化合物」などへの、特許請求の範囲を含む本明細書での任意の言及には、非晶質形態又は多形形態に関係なく化合物への言及が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は芳香環に窒素原子を有するので、該化合物はＮ−オキシドを形成し得、本発明は、Ｎ−オキシド形態の本発明の化合物を含む。
【００５６】
定義
以下の定義は、別段で明記又は指示しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体に適用されるものとする。
【００５７】
「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を意味する。Ｃ1-4−アルキルの範囲の部分については、そのすべてのサブグループ、例えば、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-2−アルキル、Ｃ2-4−アルキル、Ｃ2-3−アルキル、及びＣ3-4−アルキルが企図される。上記Ｃ1-4−アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００５８】
別段で規定しない限り、「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和又は部分不飽和炭化水素環系を指す。上記Ｃ3-7−シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロヘプテニルが含まれる。「Ｃ3-7−シクロアルキル」の範囲の部分については、そのすべてのサブグループ、例えば、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ4-7−シクロアルキル、Ｃ4-6−シクロアルキル、Ｃ4-5−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ｃ5-6−シクロアルキル、及びＣ6-7−シクロアルキルが企図される。
【００５９】
「Ｃ1-4−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部の部分に結合している直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基を表す。Ｃ1-4−アルコキシの範囲の部分については、そのすべてのサブグループ、例えば、Ｃ1-3−アルコキシ、Ｃ1-2−アルコキシ、Ｃ2-4−アルコキシ、Ｃ2-3−アルコキシ、及びＣ3-4−アルコキシが企図される。Ｃ1-4−アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００６０】
「ハロＣ1-4−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部の部分に結合し、その１つ以上の水素原子がフルオロ又はクロロなどのハロゲンで置換された、直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基を表す。Ｃ1-4−アルコキシの範囲の部分については、そのすべてのサブグループが企図される。上記Ｃ1-4−アルコキシの例には、トリフルオロメトキシが含まれる。
【００６１】
「ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、その１つ以上の水素原子がＯＨで置換された直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基を表す。上記ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び２，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６２】
「ハロ−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、その１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基を表す。上記ハロ−Ｃ1-4−アルキルの例には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及び２−フルオロエチルが含まれる。
【００６３】
「シアノ−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、その１つ以上の水素原子がシアノで置換された直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基を表す。上記シアノ−Ｃ1-4−アルキルの例には、シアノメチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが含まれる。
【００６４】
「アミノ−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、アミノ基で置換された直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基を表す。上記アミノ−Ｃ1-4−アルキルの例には、アミノメチル及び２−アミノエチルが含まれる。
【００６５】
「Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、アミノ基が直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基で置換された、上記で定義されたアミノ−Ｃ1-4−アルキルを表す。上記Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキルの例には、メチルアミノエチル及びエチルアミノプロピルが含まれる。
【００６６】
「ジ（Ｃ1-4−アルキル）アミノ−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、アミノ基が、同じ又は異なり得る直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基で二置換されている、上記で定義されたアミノ−Ｃ1-4−アルキルを表す。上記ジ（Ｃ1-4−アルキル）アミノ−Ｃ1-4−アルキルの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチル、及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチルが含まれる。
【００６７】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香環」という用語は、環原子のうちの１つ以上が窒素、硫黄、又は酸素などの炭素以外である、５〜６個の環原子を含む単環式ヘテロ芳香環を表す。ヘテロアリール基の例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、及びチアジアゾリルが含まれる。
【００６８】
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、３〜７個の環原子、特に５又は６個の環原子を有し、環原子のうちの１つ以上が窒素、硫黄、又は酸素などの炭素以外である、非芳香族、完全飽和又は部分不飽和、好ましくは完全飽和の単環系を表す。複素環基の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、アゼパニル、ピペラジニル、オキソ-ピペラジニル、ジアゼピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びジヒドロピロリル基が含まれる。
【００６９】
「複素環−Ｃ1-4−アルキル」という用語は、環の炭素又は窒素原子を介して直鎖又は分枝Ｃ1-4−アルキル基に直接結合している複素環を指す。上記複素環−Ｃ1-4−アルキルの例には、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イル−メチル、及びピペラジン−４−イルメチルが含まれる。メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンを含むＣ1-4−アルキル部分は、ハロゲン、アミノ、メトキシ、又はヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換される。
【００７０】
「Ｃ1-4−アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝二価飽和炭化水素鎖を表す。Ｃ1-4−アルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素又は鎖内の２個の炭素を介して分子の残部及びラジカル基（radical group）に結合し得る。Ｃ1-4−アルキレン基の例には、メチレン［−ＣＨ2−］、１，２−エチレン［−ＣＨ2−ＣＨ2−］、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ3）−］、１，２−プロピレン［−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−］及び１，３−プロピレン［−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−］が含まれる。「Ｃ1-4−アルキレン」基に言及する場合、そのすべてのサブグループ、例えば、Ｃ1-2−アルキレン、Ｃ2-3−アルキレン、又はＣ3-4−アルキレンが企図される。
【００７１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素、最も好ましくはフッ素を指す。
【００７２】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００７３】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
【００７４】
「オキソ」とは、カルボニル基＝Ｏを指す。
【００７５】
「任意選択の」又は「任意選択による」とは、その後に記載する事象又は状況が発生し得るが、発生する必要はなく、該記載には、事象又は状況が発生する場合及び発生しない場合が含まれることを意味する。
【００７６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式又は化学名は、そのすべての塩、水和物、溶媒和物、及びＮ−オキシド形態も包含するものとする。さらに、所与の化学式又は化学名は、そのすべての互変異性体及び立体異性体を包含するものとする。互変異性体には、エノール形態及びケト形態が含まれる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーは、純粋な形態で、又は２つのエナンチオマーのラセミ（均等）若しくは不均等な混合物として存在することができる。ジアステレオマーは、純粋な形態で、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。ジアステレオマーには、純粋なシス形態若しくはトランス形態で、又はそれらの混合物として存在することができる幾何異性体も含まれる。
【００７７】
本明細書に開示される式の化合物は、それ自体として、又は好適な場合、その薬理学的に許容される塩（酸若しくは塩基付加塩）として使用され得る。以下に言及する薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸及び塩基付加塩形態を含むことを意味する。塩基性を有する化合物は、塩基形態を好適な酸で処理することにより、薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。例示的な酸には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸、及びギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が含まれる。例示的な塩基付加塩形態は、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、及びアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンなどの薬学的に許容されるアミンとのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩である。本明細書で使用される付加塩という用語は、化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコラートなども含む。
【００７８】
基Ｙ
一実施形態では、Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、例えば−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、若しくは−ＮＨ−イソプロピル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えば−ＮＨトリフルオロメチル、又は−Ｃ1-4−アルコキシ、例えばメトキシ由来である。一実施形態では、Ｙは、水素である。
【００７９】
基Ｚ
一実施形態では、Ｚは、水素、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル若しくはイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、例えばＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、若しくは−ＮＨ−イソプロピル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルである。一実施形態では、Ｚは、水素である。
【００８０】
基Ｒ1
一実施形態では、Ｒ1は、フェニル環又は５若しくは６員ヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、例えばフルオロ又はクロロ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル又はイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばメチルシアノ、−ＯＲ5、例えばメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、例えば−ＮＨ2、−ＮＨメチル、−ＮＨイソプロピル、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、例えば−ＣＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。一実施形態では、Ｒ1は、任意選択により置換されたフェニル、ピリジル、ピロール、フラン、イミダゾール、又はチオフェンである。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ1は、３〜７員のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルで置換された、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環である。
【００８２】
Ｒ4A、Ｒ4B、Ｒ5、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、若しくはイソプロピル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、例えばフルオロ又はクロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル又はイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された、３〜７員の環式アミノ基、例えばアジリジン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、モルホリン、又はテトラヒドロフランを形成する。
【００８３】
基Ｘ
一実施形態では、Ｘは、−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ2）＝から選択される。
【００８４】
基Ｒ2
一実施形態では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル若しくはエチル若しくはイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ2は、水素である。
【００８５】
基Ｗ
一実施形態では、Ｗは、フェニル環である。代替の実施形態では、Ｗは、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、又はピリミジンから選択される６員の複素環である。別の代替の実施形態では、Ｗは、オキサゾール、チアゾール、又はイミダゾールから選択される５員環である。一実施形態では、Ｗは、イミダゾリルであり、イミダゾリル環は、イミダゾリル環炭素原子を介してピロロピリジン核（すなわち分子の残部）に結合している。一実施形態では、Ｗは、ピラゾール環である。
【００８６】
上記の環のいずれかは、請求項１で定義される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。一実施形態では、Ｗは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、又はトリフルオロメチルから選択される１つ以上の基で置換される。
【００８７】
一実施形態では、Ｗは、以下の環のいずれか１つから選択される二価基であり、それらの環のいずれかは、式（Ｉ）に関して定義される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
【００８８】
【化５】
2020522537.tif 000033
【００８９】
式中、**のマークを付した結合は、分子の残部の部分に直接結合し、*のマークを付した原子は、Ｖに直接結合している。
【００９０】
基Ｖ
一実施形態では、Ｖは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、例えば−ＮＨ−若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ6−、例えば−ＣＯＮＨ−若しくは−ＣＯＮ（ＣＨ3）−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−若しくは−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、Ｃ1-4−アルキレン基は、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロにより任意選択により置換され、Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、例えばいずれの方向での−ＣＨ2Ｏ−若しくはいずれの方向での−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−である。
【００９１】
基Ｒ3
一実施形態では、Ｒ3は、水素である。別の実施形態では、Ｒ3は、任意選択により置換された３〜７員の複素環、例えばアジリジン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、モルホリン、又はテトラヒドロフランである。一実施形態では、Ｒ3は、任意選択により置換された３〜７員のシクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ｒ3は、任意選択により置換された５員又は６員のヘテロアリール環、例えばイミダゾール、フェニル、ピリジン、チオフェンである。任意選択による置換基は、式（I）で定義されている。一実施形態では、環のいずれか1つは、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、若しくはイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、例えばメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、例えば−ＮＨ2、ＮＨメチル、又はモルホリン若しくはピペリジン、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
【００９２】
一実施形態では、Ｒ3は、以下の環系から選択され、
【００９３】
【化６】
2020522537.tif 000034
【００９４】
式中、Ｒ8は、水素、ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＯＣＨ3から選択される。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ3は、以下の環系から選択される。
【００９６】
【化７】
2020522537.tif 000035
【００９７】
一実施形態では、Ｒ3は、水素、−Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル、及び−Ｃ1-4−アルキル−Ｃ1-4−アルコキシ、例えば−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3から選択される。
【００９８】
一実施形態では、基−ＶＲ3は、
【００９９】
【化８】
2020522537.tif 000036
【０１００】
から選択され、式中、Ｒ15は、水素又はメチルである。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｘａ）の化合物を含み、
【０１０２】
【化９】
2020522537.tif 000037
【０１０３】
式中、
Ｅは、−Ｃ＝又は−Ｎ＝であり、
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、−ＯＣ1-4−アルキル、例えばＯＣＨ3、及びハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基であり、
Ｒ11は、１つ以上の置換基でから選択される水素、ハロゲン、例えばフルオロ及び／又はクロロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、及びハロ−Ｃ1-4−アルキル。
【０１０４】
本発明の第３の態様では、ＶＡＰ−１阻害剤は式（ＩＩ）の化合物であり、
【０１０５】
【化１０】
2020522537.tif 000038
【０１０６】
式中、
Ｙが、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、又は−Ｃ1-4−アルコキシから選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、
Ｒ1が、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換された、３〜７員の環式アミノ基を形成し、
Ｒ7A及びＲ7Bが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルであり、基−ＷＶＲ3が、群（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つから選択され、
（ｉ）Ｗが、５若しくは６員のヘテロアリール又は複素環に縮合されたフェニル環又は６員のヘテロアリール環を含む、［６，５］、［５，６］、又は［６，６］ヘテロアリール環系であり、縮合環系が、いずれかまた両方の環上で、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の基で任意選択により置換され、
Ｖが、直接結合であり、
Ｒ3が、水素であり、
（ｉｉ）Ｗが、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の基で任意選択により置換され、
Ｖが、−ＮＲ6−であり、
Ｒ3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、及びＮＲ7AＲ7Bからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ1-6−アルキル基であり、
（ｉｉｉ）Ｗが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された、５又は６員の複素環であり、
Ｖが、直接結合であり、
Ｒ3が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、
（ｉｖ）Ｗが、直接結合であり、Ｖが、**−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−ＣＯＮＲ6−（ＣＨ2）n−、**−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、**−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−から選択される基であり、**のマークを付した結合が、分子の残部又は−Ｃ1-4−アルキレン−と結合し、Ｃ1-4−アルキレン基を含む−（ＣＨ2）−基のいずれか１つが、ハロゲンにより任意選択により置換され、Ｃ1-4−アルキレン基の炭素原子のいずれか１つが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−により置き換えられてもよく、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、及びＮＲ7AＲ7Bからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ1-6−アルキル基、又は３〜７員の複素環若しくはシクロアルキル環、フェニル環、あるいは５若しくは６員のヘテロアリール環から選択され、これらの環のいずれかが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される基で任意選択により置換される。
【０１０７】
本発明の第３の態様の特徴では、Ｗは、フェニル及びピロリジニル又はイミダゾリルを一緒に縮合することにより形成される［６，５］ヘテロアリール環系であってもよく、いずれかの環は、本発明の第３の態様について上記したように任意選択により置換され、好ましくは、Ｗは、式Ａ１又はＡ２を有し、
【０１０８】
【化１１】
2020522537.tif 000039
【０１０９】
式中、Ｗが、本発明の第３の態様について上記したようにいずれかの環上で任意選択により置換され、Ｗが、フェニル環上の炭素原子を介して分子の残部に直接結合し、
（ｉｉ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｉ）で定義された通りであり、Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ以上の基で置換されたＣ1-6−アルキルであってもよく、
（ｉｉｉ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｉ）で定義された通りであってもよく、Ｒ3が、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであってもよく、
（ｉｖ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｉｉ）で定義された通りであり、Ｗが、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、及びピペラジンから選択される環であってもよく、これらの環のいずれかが、本発明の第３の態様について上記したように任意選択により置換され、好ましくは、−ＷＶＲ3が、
【０１１０】
【化１２】
2020522537.tif 000040
【０１１１】
であり、**のマークを付した結合が、分子の残部と直接結合し、又は
（ｖ）−ＷＶＲ3が、群（ｉｖ）で定義された通りであり、Ｖが、−ＣＯＮＲ6−、−ＣＯＮＲ6−（ＣＨ2）−、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、及び−（ＣＨ2）3−のうちのいずれか１つから選択され、及び／又はＲ3が、フェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される基であり、これらの環のうちの１つが、本発明の第３の態様について上記したように任意選択により置換される。
【０１１２】
本発明の第３の態様のさらなる特徴では、
（Ａ）Ｙが、水素であり、
（Ｂ）Ｚが、水素であり、及び／又は
（Ｃ）Ｒ6が、水素である。
【０１１３】
本発明の第３の態様の特定の例示的なＶＡＰ−１阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０４２３３２号パンフレットに開示されているものが含まれる。それらのＶＡＰ−１阻害剤には、
実施例１５５  −５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【０１１４】
【化１３】
2020522537.tif 000041
【０１１５】
実施例１５６  −１−（｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【０１１６】
【化１４】
2020522537.tif 000042
【０１１７】
実施例１５７  −２−メチル−１−（｛５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール
【０１１８】
【化１５】
2020522537.tif 000043
【０１１９】
実施例１５８  −４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン；ビス（ギ酸）
【０１２０】
【化１６】
2020522537.tif 000044
【０１２１】
実施例１５９  −６−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン
【０１２２】
【化１７】
2020522537.tif 000045
【０１２３】
実施例１６０  −３−｛［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝ピリジン
【０１２４】
【化１８】
2020522537.tif 000046
【０１２５】
実施例１６１  −１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０１２６】
【化１９】
2020522537.tif 000047
【０１２７】
実施例１６２  −３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１２８】
【化２０】
2020522537.tif 000048
【０１２９】
又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【０１３０】
国際公開第２０１６／０４２３３２は、上記の化合物の製造方法を開示している。
【０１３１】
本発明の第３の態様のさらなる特定の例示的なＶＡＰ−１阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０４２３３１号パンフレットに開示されているものが含まれる。これらのＶＡＰ−１阻害剤には、
【０１３２】
【表２−１】
2020522537.tif 000049
【表２−２】
2020522537.tif 000050
【表２−３】
2020522537.tif 000051
【表２−４】
2020522537.tif 000052
【表２−５】
2020522537.tif 000053
【表２−６】
2020522537.tif 000054
【表２−７】
2020522537.tif 000055
【０１３３】
又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドが含まれる。
【０１３４】
国際公開第２０１６／０４２３３１号パンフレットは、上記の化合物の製造方法を開示している。
【０１３５】
基Ｙ
一実施形態では、Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、例えば−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、若しくは−ＮＨ−イソプロピル、−ＮＨ−ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えば−ＮＨトリフルオロメチル、又は−Ｃ1-4−アルコキシ、例えばメトキシ由来である。一実施形態では、Ｙが水素である。
【０１３６】
基Ｚ
一実施形態では、Ｚは、水素であり、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル若しくはイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、例えば−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、若しくは−ＮＨ−イソプロピル、又は−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルである。一実施形態では、Ｚは、水素である。
【０１３７】
基Ｒ1
一実施形態では、Ｒ1は、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環が、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル若しくはイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばメチルシアノ、−ＯＲ5、例えばメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、例えば−ＮＨ2、−ＮＨメチル、−ＮＨイソプロピル、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、例えば−ＣＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。一実施形態では、Ｒ1は、任意選択により置換されたフェニル、ピリジル、ピロール、フラン、イミダゾール、又はチオフェンである。一実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びＣ1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、好ましくは、ハロゲンは、フルオロ又はクロロであり、Ｃ1-4アルキル基は、メチルである。
【０１３８】
一実施形態では、Ｒ1は、３〜７員のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルで置換された、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環である。
【０１３９】
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、若しくはイソプロピル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル若しくはイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-4−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換された、３〜７員の環式アミノ基、例えばアジリジン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、モルホリン、又はテトラヒドロフランを形成し、
Ｒ7A及びＲ7Bは、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル若しくはイソプロピル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【０１４０】
基−ＷＶＲ3は、それぞれ第１、第２、第３、及び第４の実施形態と称する実施形態（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つから選択される：
（ｉ）第１の実施形態では、Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、若しくはチアゾリル又は複素環、例えばピロリジニルに縮合された、フェニル環又は６員のヘテロアリール環、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、若しくはピリミジニルを含む、［６，５］、［５，６］、又は［６，６］ヘテロアリール環系であり、縮合環系が、いずれかまた両方の環上で、ハロゲン、例えばクロロ及びフルオロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、及びイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばシアノメチル、−ＯＲ5、例えばメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、例えば−ＮＨ2、ＮＨＭｅ、又は−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の基で任意選択により置換され、Ｖは、直接結合であり、Ｒ3は水素である。
【０１４１】
一実施形態では、Ｗは、［６，５］ヘテロアリール環系であり、６員環は、フェニルであり、５員環は、ピロリジニル又はイミダゾリルであり、［６，５］環系は、フェニル環を介して分子の残部の部分（すなわち、Ｙ、Ｚ、及びＲ1を有するイミダゾピリジンコア）に結合し、いずれかの環は、請求項１で記載したように任意選択により置換される。Ｗ環系上の好ましい任意選択による置換基は、ハロゲン、オキソ及びＣ1-4−アルキルである。
【０１４２】
一実施形態では、基−ＷＶＲ3は、Ａ１又はＡ２であり、−ＷＶＲ3基は、フェニル環炭素原子を介して分子の残部の部分に結合している。
【０１４３】
【化２１】
2020522537.tif 000056
【０１４４】
（ｉｉ）第２の実施形態では、Ｗは、フェニル環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、いずれかの環は、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、及びイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばシアノメチル、−ＯＲ5、例えばメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｖは、−ＮＲ6−、例えば−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、及びＮＲ7AＲ7B、例えば−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ1-6−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、Ｒ3は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、及びシアノから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１４５】
一実施形態では、Ｗは、１，４（すなわちパラ）パターンで置換された（言い換えれば、−ＶＲ3基が結合している原子が、分子の残部が結合している原子から２つの環原子によって分離される）フェニル又は６員のヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｗは、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルから選択される環である。一実施形態では、Ｖは、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ3）である。一実施形態では、Ｒ3は、−（ＣＨ2）Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨである。
【０１４６】
一実施形態では、Ｗは、以下の環のいずれか１つから選択される二価基であり、これらの環のいずれかは、請求項１で記載したように任意選択により置換され、
【０１４７】
【化２２】
2020522537.tif 000057
【０１４８】
式中、**のマークを付した結合は、分子の残部に直接結合し、*のマークを付した原子は、Ｖに直接結合している。
【０１４９】
（ｉｉｉ）第３の実施形態では、Ｗは、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、及びイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばシアノメチル、−ＯＲ5、例えばメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された、５員又は６員の複素環、例えばピペリジニル、モルホリニル、若しくはピロリジニルであり、
【０１５０】
Ｖは、直接結合であり、
Ｒ3は、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、及びイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばシアノメチル、−ＯＲ5、例えばメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、若しくはチアゾリルである。一実施形態では、Ｗは、１，４パターンで置換された（言い換えれば、−Ｒ3基が結合している子が、分子の残部が結合している原子から２つの環原子によって分離される）６員のヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｗは、ピペリジン環である。
【０１５１】
一実施形態では、基−ＷＶＲ3は、以下であり、
【０１５２】
【化２３】
2020522537.tif 000058
【０１５３】
式中、**のマークを付した結合は、分子の残部の部分に直接結合している。
【０１５４】
一実施形態では、基−ＷＶＲ3は、以下である。
【０１５５】
【化２４】
2020522537.tif 000059
【０１５６】
一実施形態では、基−ＷＶＲ3は、以下である。
【０１５７】
【化２５】
2020522537.tif 000060
【０１５８】
一実施形態では、Ｒ3は、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、これらのいずれかは、フルオロ、クロロ、オキソ、及びＣ1-4−アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択により置換される。一実施形態では、Ｒ3は、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、これらのいずれかは、オキソで任意選択により置換される。
【０１５９】
（ｉｖ）第４の実施形態では、Ｗは、直接結合であり、Ｖは、**−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−、例えば−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−若しくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）2−、**−ＣＯＮＲ6−（ＣＨ2）n−、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6ＣＨ2−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6（ＣＨ2）2−、**−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、例えば−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、若しくは−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）2−、又は**−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−、例えば−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2−、若しくは−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）2から選択される基であり、**のマークを付した結合は、分子の残部又はＣ1-4アルキレン基（すなわち−（ＣＨ2）1-4−）、例えば−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、若しくは−（ＣＨ2）4−に結合し、上記の−（ＣＨ2）−基のいずれか１つ上の水素原子のうちの１つ以上は、ハロゲン、例えばフルオロで任意選択により置き換えられ、Ｃ1-4アルキレン基の炭素原子のいずれか１つは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−で置き換えられてもよく、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、及びＮＲ7AＲ7Bからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ1-6−アルキル基；又は３〜７員の複素環若しくはシクロアルキル環、例えばピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、若しくはシクロプロピル、フェニル環、又は５員若しくは６員のヘテロアリール環、例えばピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルから選択され、これらの環のいずれかは、ハロゲン、例えばフルオロ若しくはクロロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、及びイソプロピル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、例えばシアノメチル、−ＯＲ5、例えばメトキシ、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される基で任意選択により置換される。
【０１６０】
一実施形態では、Ｖは、１つ以上のフルオロで任意選択により置換されたＣ1-4アルキレン基であり、Ｒ3は、フェニル、ピリジル、又はイミダゾリルであり、これらの環のいずれかは、請求項１で記載したように任意選択により置換される。
【０１６１】
一実施形態では、Ｖは、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−又は−ＣＯＮＲ6−（ＣＨ2）n−であり、Ｒ3は、請求項１で記載したように任意選択により置換された３〜７員の複素環である。一実施形態では、Ｒ3は、テトラヒドロピランである。
【０１６２】
本発明の第４の態様では、ＶＡＰ−１阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドであり、
【０１６３】
【化２６】
2020522537.tif 000061
【０１６４】
式中、
Ｒ1は、フェニル環又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、いずれかの環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、３〜７員のシクロアルキル環、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、
Ｒ4A、Ｒ4BＲ5、及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択され、あるいは
Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4−アルコキシ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4−アルキル、−ＮＨハロ−Ｃ1-4−アルキルから選択される１つ以上の置換基により任意選択により置換された、３〜７員の環式アミノ基を形成し、
Ｒ3は、３〜７員の複素環、３〜７員のシクロアルキル環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環であり、環のうちのいずれか１つは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、ハロ−Ｃ1-4−アルキル、シアノ−Ｃ1-4−アルキル、−ＯＲ5、−ＮＲ4AＲ4B、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4AＲ4B、及び−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ5から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
【０１６５】
本発明の第４の態様の特徴では、Ｒ1は、本発明の第４の態様について定義した１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル環である。
【０１６６】
本発明の第４の態様のさらなる特徴では、ＶＡＰ−１阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドである。
【０１６７】
【化２７】
2020522537.tif 000062
【０１６８】
本発明の第４の態様の別の特徴では、Ｒ3は、本発明の第４の態様について定義した１つ以上の置換基で任意選択により置換された３〜７員の複素環である。例えば、Ｒ3は、本発明の第４の態様について定義した１つ以上の置換基で任意選択により置換されたピペラジン環又はモルホリン環であってもよい。Ｒ3のピペラジン環又はモルホリン環は、そのピペラジン環又はモルホリン環の窒素原子を介して分子の残部の部分に結合していてもよい。Ｒ3がピペラジン環である場合、Ｒ3は、そのピペラジン環の窒素原子上で本発明の第４の態様について定義した少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
【０１６９】
本発明の第４の態様の特定の例示的なＶＡＰ−１阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットに開示されているものが含まれる。これらのＶＡＰ−１阻害剤には、以下が含まれる：
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）
【０１７０】
【化２８】
2020522537.tif 000063
【０１７１】
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）
【０１７２】
【化２９】
2020522537.tif 000064
【０１７３】
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）
【０１７４】
【化３０】
2020522537.tif 000065
【０１７５】
上記の化合物の製造方法は、国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットに記載の通りである。
【０１７６】
本発明の第５の態様では、ＶＡＰ−１阻害剤は、（Ｓ）−カルビドパ、ベンセラジド、ＬＪＰ１２０７、ＬＪＰ１５８６、モフェギリン、ＢＴＴ１０２３、ＲＴＵ−１０９６、ＰＸＳ４７２８、及びＡＳＰ８２３２、又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましくは、ＶＡＰ−１阻害剤は、（Ｓ）−カルビドパである。
【０１７７】
（Ｓ）−カルビドパは、次式を有する。
【０１７８】
【化３１】
2020522537.tif 000066
【０１７９】
ベンセラジドは、次式を有する。
【０１８０】
【化３２】
2020522537.tif 000067
【０１８１】
ＬＪＰ１２０７は、次式を有する。
【０１８２】
【化３３】
2020522537.tif 000068
【０１８３】
ＬＪＰ１５８６は、次式を有する。
【０１８４】
【化３４】
2020522537.tif 000069
【０１８５】
モフェギリンは、次式を有する。
【０１８６】
【化３５】
2020522537.tif 000070
【０１８７】
ＢＴＴ１０２３は、次式を有する。
【０１８８】
【化３６】
2020522537.tif 000071
【０１８９】
ＰＸＳ４７２８は、次式を有する。
【０１９０】
【化３７】
2020522537.tif 000072
【０１９１】
パーキンソン病の処置においてＬ−ドーパとしばしば組み合わせて投与される、末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤であるベンセラジド及び（Ｓ）−カルビドパはまた、ＶＡＰ−１の非常に良好な阻害剤であることが知られている。本発明での使用には、ラセミ体ベンセラジドが好ましい。一実施形態では、本発明での使用のためのベンセラジドは、（Ｒ）エナンチオマー又は（Ｓ）エナンチオマーである。
【０１９２】
カルビドパは、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーとして存在する。カルビドパは、典型的には、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として利用可能である。本明細書における「（Ｓ）カルビドパ」への言及は、例えば実質的に純粋な（Ｓ）カルビドパ又はラセミ混合物などの（Ｓ）及び（Ｒ）カルビドパの混合物を含む、（Ｓ）カルビドパを含む任意の組成物又は混合物を含む。一実施形態では、本明細書で使用される「（Ｓ）カルビドパ」という用語は、実質的に純粋な（Ｓ）カルビドパを意味する。
【０１９３】
片頭痛の予防及び／又は処置のためのＶＡＰ−１阻害剤
片頭痛は、人の生活の質を妨げ得る不快な状態である。片頭痛の症状には、痛み（例えば、頭、顔面、及び／又は首に感じられる）、吐き気、嘔吐、光及び音に対する感受性の増加、発汗、集中力低下、非常に暑く若しくは非常に寒く感じること、腹痛、下痢、及び前兆が含まれる。前兆は、視覚障害（光の点滅、ジグザグパターンが見えること、又は盲点があるなど）、痺れ、又は痺れてピリピリする感覚のようなピリピリ感（tingling sensation）（これは一方の手で始まり、患者の腕に移った後、顔面、唇、及び舌に影響を及ぼす）、目まい又はバランスの崩れ、発話困難、及び意識喪失を感じます。一部の対象は、前兆に続いて、軽度の頭痛のみを経験するか、又は頭痛をまったく経験しない場合がある。
【０１９４】
片頭痛のための新たな又は改善された予防及び／又は処置に対する未だ満たされていない医学的必要性が存在する。改善された予防及び／又は処置は、以下のいずれか又はすべてを提供し得る：優れた症状軽減（痛みの緩和を含む）、早い症状緩和（痛みの緩和を含む）、コンプライアンスの向上、中毒の可能性の低下、処置関連副作用の軽減、用量依存的な処置関連副作用を示す他の治療薬への曝露を減らす能力、又は他の認知可能な治療上の利点。
【０１９５】
本出願人は、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物が片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることを発見した。片頭痛の十分に確立されたモデルのインビボデータは、本明細書中で提供される。このデータは、片頭痛の予防及び／又は処置における広範なＶＡＰ−１阻害剤の有効性を実証している。したがって、本出願人は、ＶＡＰ−１活性の阻害と片頭痛の予防及び／又は処置における有用性との間の信頼できる関連を実証している。したがって、実質的にすべてのＶＡＰ−１阻害剤が、片頭痛の予防及び／又は処置に有効であると想定される。片頭痛の予防及び／又は処置において有用性を有するＶＡＰ−１阻害剤の以下の例は限定するものではなく、本発明の広い範囲を単に例示するものとみなされるべきである。さらに、驚くべきことに、片頭痛に対する（Ｓ）−カルビドパなどのＶＡＰ−１阻害剤の効果は、炎症に対する効果（もしあるならば）とは無関係であることが見出された。
【０１９６】
ＶＡＰ−１阻害剤ＬＪＰ１２０７が片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることも見出された。
【０１９７】
ＶＡＰ−１阻害剤（Ｓ）−カルビドパが片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることも見出された。
【０１９８】
ＶＡＰ−１阻害剤１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２と称する）が片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることも見出された。
【０１９９】
ＶＡＰ−１阻害剤１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３と称する）が片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることも見出された。
【０２００】
ＶＡＰ−１阻害剤４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４と称する）が片頭痛の予防及び／又は処置に驚くほど効果的であることも見出された。
【０２０１】
本発明は、片頭痛の予防及び／又は処置のための医薬の製造のための、又はその製造における使用のためのＶＡＰ−１阻害剤を利用可能にする。
【０２０２】
本発明は、片頭痛を患う対象に有効量のＶＡＰ−１阻害剤を投与することを含む、片頭痛の予防及び／又は処置のための方法を利用可能にする。
【０２０３】
本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、片頭痛の予防及び／又は処置における使用のための医薬組成物を利用可能にする。
【０２０４】
ＶＡＰ−１阻害剤は片頭痛を予防及び処置し得ることが理解されるが、本発明は片頭痛を予防し得、又は片頭痛を処置し得る。
【０２０５】
ＶＡＰ−１阻害剤は、ＶＡＰ−１阻害剤化合物の特定の実施例のいずれか１つの構造を有し得る。好ましくは、ＶＡＰ−１阻害剤は、
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）、
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）、及び
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）
から選択される化合物又はそれらのＮ−オキシド、若しくは水和物、若しくはその薬学的に許容される塩である。
【０２０６】
片頭痛の予防及び／又は処置における本明細書に開示される化合物の典型的な用量は、１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは２０〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは５０〜１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物は、１日３回投与される。例えば、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）は、５０〜１５０ｍｇ／日で投与され得、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）、及び４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）は、１０〜５０ｍｇ／日で投与され得る。
【０２０７】
化合物は、様々な剤形で投与され得る。したがって、該化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉剤又は顆粒剤として経口投与され得る。化合物は、好ましくは経口経路を介して投与される。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物の組み合わせ、処置を受けようとする特定の状態の重症度を含む、様々な要因に依存することが理解される。
【０２０８】
組成物
活性成分、又は組み合わせ製剤の場合の活性成分を含む医薬組成物は、任意の好適な形態、例えば水性若しくは非水性溶液若しくは懸濁液、分散性粉剤若しくは顆粒剤、経皮若しくは経粘膜貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、又は乳剤であり得る。
【０２０９】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は非水性（例えば油性）溶液又は懸濁液の形態であり得る。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中における無菌の注射溶液又は懸濁液であり得る。使用し得る許容されるビヒクル及び溶媒の例には、水、リン酸緩衝溶液、リンガー容液、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的においては、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。懸濁液は、それらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。
【０２１０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された、活性成分、又は組み合わせ製剤の場合の活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム、分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、若しくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの、例えばポリオキシエチレンと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの、縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンなども含み得る。
【０２１１】
非水性（すなわち油性）懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
【０２１２】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既知である。
【０２１３】
活性剤は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態でも投与し得る。これらの組成物は、薬物を好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、該賦形剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０２１４】
局所送達では、経皮及び経粘膜貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー、溶液又は懸濁液を使用し得る。舌下送達では、速溶性錠剤製剤、及び上記した一部のものが使用され得る。経口投与では、薬物は、錠剤、カプセル剤、又は液剤として投与され得る。
【０２１５】
製剤は、単位剤形、例えば錠剤及び持続放出カプセル剤、並びにリポソームで好都合に提供され得、薬学分野において既知の方法によって調製され得る。医薬製剤は、通常、活性物質又はその薬学的に許容される塩を、従来の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤は、他の薬理学的に活性な薬剤、及び安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などの従来の添加剤も含み得る。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％、好ましくは非経口用製剤の０．２〜２０重量％、より好ましくは経口投与用製剤の１〜５０重量％である。製剤は、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの既知の方法によってさらに調製することができる。製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、又は注射剤の剤形で従来の方法によって調製することができる。液体製剤は、活性物質を水又は他の好適なビヒクルに溶解又は懸濁することによって調製され得る。錠剤及び顆粒剤は、従来の方法でコーティングされ得る。治療的に有効な血漿濃度を長期間維持するために、本発明の化合物を徐放性製剤に組み込み得る。
【０２１６】
最適な時間経過は、投与後に化合物のピーク血漿濃度に到達するのにかかる時間、及び各化合物の排出半減期などの要因に依ることが理解されよう。好ましくは、時間差は、投与される最初の成分の半減期よりも短い。
【０２１７】
好適な医薬組成物及び剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知であり、関連する教科書及び文献、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)に記載される従来方法を使用して調製され得る。
【０２１８】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、本発明の組み合わせ製剤を単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される「単位剤形」という用語は、処置される個体のための単位用量として好適な物理的に別個の単位を指す。すなわち、組成物は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の「単位投与量」の活性剤をそれぞれ含む、別個の投与単位に製剤化される。本発明の単位剤形の仕様は、送達される活性薬剤の固有の特性に依る。用量はさらに、成分の通常の用量及び投与形式を参照することにより決定することができる。いくつかの場合では、組み合わせた２つ以上の個々の投与単位が、治療的に有効な量の活性剤を提供すること留意すべきであり、例えば、一緒に摂取される２つの錠剤又はカプセル剤が、治療的に有効な投与量を提供し、各錠剤又はカプセル剤中の単位投与量は、治療的に有効な量の約５０％である。
【０２１９】
非経口投与用の本発明による製剤は、無菌の水性及び非水性の溶液、懸濁液、及び乳剤が含まれる。注射可能な水性溶液は、活性剤を水溶性の形態で含む。非水性溶媒又はビヒクルの例には、脂肪油、例えばオリーブ油及びコーン油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、合成親水性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、リポソームなどが含まれる。非経口製剤は、助剤、例えば可溶化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤も含み得、水性懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストランを含み得る。注射用製剤は、滅菌剤を組み込むこと、バクテリア保持フィルターを通した濾過、照射、又は加熱によって無菌にし得る。該注射用製剤はまた、無菌の注射可能な媒体を使用して製造し得る。活性剤はまた、注射による投与の直前に好適なビヒクルで再水和され得る乾燥形態、例えば凍結乾燥形態であり得る。
【０２２０】
上記の製剤に加えて、活性剤は、活性剤の制御放出、好ましくは長期間にわたる持続放出のためのデポー製剤として製剤化され得る。これらの持続放出剤形は、一般に、移植により（例えば、皮下若しくは筋肉内、又は筋肉内注射により）投与される。
【０２２１】
本発明の組み合わせ製剤は、成分を投与するための説明書と共に組み合わせてパッケージングされ得る。説明書は、好適な記録媒体又は基材に記録され得る。例えば、説明書は、紙又はプラスチックなどの基材上に印刷され得る。説明書は、容器又はその成分（すなわち、パッケージ又はサブパッケージに関連する）のラベリングにおける添付文書として存在し得る。他の実施形態では、説明書は、ディスケットなどの好適なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体、例えばＣＤ−ＲＯＭ上に存在する電子記憶データファイルとして存在する。組み合わせた製剤の一部又はすべての成分は、無菌を維持するために好適なパッケージ中にパッケージングされ得る。
【０２２２】
実験方法
次の略語を使用した：
Ａｑ  水性
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソピロピルエチルアミン
Ｅｅ  エナンチオマー過剰率
ＥＳ  +エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ  モル
ＭｅＯＨ  メタノール
［ＭＨ+］  プロトン化分子イオン
ｍｉｎ  分
ＲＰ  逆相
ＭＳ  質量分析
ＲT  保持時間
ｓａｔ  飽和
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【０２２３】
すべての試薬は商用グレードであり、特段明記しない限り、さらに精製することなく入手したまま使用した。すべての場合に試薬グレードの溶媒を使用した。分析ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計で行った。分析ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムで行った。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−ＴＯＦで得られた。分析中、２つの質量によって較正がチェックされ、必要に応じて自動的に修正された。スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーモードで取られた。取られた質量範囲は、ｍ／ｚ１００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出を使用した。ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム、又はＳｔｒａｔａ  ＳＩ−１シリカギガチューブを備えたＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステムのいずれかでフラッシュクロマトグラフィーを行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５０×１０ｍｍ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １００／１５０×２０ｍｍ又はＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ  ２５０×１０ｍｍカラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ３２１平衡ポンプを備えたＧｉｌｓｏｎ３２２ポンプ及びＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー）で行った。逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（４０〜６３μｍ）シリカカラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１ポンプ及びＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター）で行った。化合物は、ＡＣＤ６．０を使用して自動的に命名された。すべての化合物を真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【０２２４】
分析ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳデータは、以下を使用して得られた：
システムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ（Ｃ１８、３０×４．６ｍｍ、４μｍ）、勾配  水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％ＣＨ3ＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）、１．５ｍＬ／分、勾配時間１．７５分、２００ｎｍ、３０℃、又は
システムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ（Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）、勾配  水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％ＣＨ3ＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）、１．５ｍＬ／分、勾配時間７分、２００ｎｍ、３０℃。
【０２２５】
キラルＨＰＬＣデータは、以下を使用して得られた：
システムＣ：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ極性イオンモード（１５０×４．６ｍｍ）、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝水溶液中の７０％ＭｅＯＨ、１．０ｍＬ／分、１０分超、２００ｎｍ、３０℃。
【０２２６】
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）の調製
【０２２７】
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、以下の構造を有する。
【０２２８】
【化３８】
2020522537.tif 000073
【０２２９】
この化合物は、公開された国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットの実施例８６であり、その化合物の合成は、該箇所に詳細に記載されている。
【０２３０】
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）の調製
【０２３１】
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジンは、以下の構造を有する。
【０２３２】
【化３９】
2020522537.tif 000074
【０２３３】
この化合物は、公開特許出願国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットの実施例８９であり、その化合物の合成は、該箇所に詳細に記載されている。
【０２３４】
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン  （化合物４）の調製
【０２３５】
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリンは、以下の構造を有する。
【０２３６】
【化４０】
2020522537.tif 000075
【０２３７】
この化合物は、公開された国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットの実施例５４であり、その化合物の合成は、該箇所に詳細に記載されている。
【０２３８】
生物学的データ
薬物乱用頭痛（ＭＯＨ）のラットモデルにおけるストレス誘発性アロディニアに対する化合物の効果
スマトリプタン刺激ラットにおけるストレス誘発性頭部及び脳外アロディニアに対する化合物の効果を試験した。
【０２３９】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに浸透圧ミニポンプ（モデル２００１；Ａｌｚｅｔ、米国カリフォルニア州クパチーノ）を移植し、スマトリプタン（０．６ｍｇ／ｋｇ／日、皮下注射）又はビヒクル（生理食塩水、０．９％ＮａＣｌ）を７日間、連続注入した。機械的な顔面（図１；Ａ）及び後肢（図１；Ｃ）のアロディニアを１９日間の時間経過中に測定した。
【０２４０】
２０日目に、機械的閾値が基礎レベルにあるとき、すべてのラットに４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）又はビヒクル（３３．３ｍｇ／ｍｌ、用量３ｍｌ／ｋｇ）を経口的に享受させ、その後、該ラットを明るい光に１時間曝露した（明るい光のストレス；ＢＬＳ）。ラットは、午後に２回目の割り当てられた処置を享受させた。
【０２４１】
２１日目に、すべてのラットに３回目の割り当てられた処置を享受させ、その後、該ラットを再びＢＬＳに１時間曝露した。機械的な顔面（図１；Ｂ）及び後肢（図１；Ｄ）のアロディニアを５時間の時間経過にわたって測定した。
【０２４２】
生理食塩水ではなくスマトリプタン処理ラットは、眼窩周囲及び後肢領域で測定したところ、ミニポンプ注入中に全身性アロディニアを発症した（図１；Ａ、Ｃ；６日目）。機械的閾値は１０日目及び１９日目にベースラインに戻った。生理食塩水で処理した動物は、明るい光ストレスへの曝露後にアロディニアを全く示さなかった。対照的に、ビヒクルで処理されたスマトリプタン刺激動物は、ＢＬＳへの曝露後に時間依存的な機械的アロディニアを発症した（図１；Ｂ、Ｄ）。
【０２４３】
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）は、ストレス誘発性の眼窩周囲及び後肢アロディニアを有意に軽減した。
【０２４４】
完全ヒト化ＣＧＲＰ抗体であるＴＥＶ４８１２５は、ＭＯＨモデル及びヒト臨床試験の両方で有効である（Kopruszinski et al, Cephalalgia, 2017, 37(6), 560-70; http://www.tevapharm.com/news/teva_announces_positive_results_for_tev_48125_in_phase_iib_chronic_migraine_study_meeting_primary_and_secondary_endpoints_02_15.aspx）。
【０２４５】
ＣＮＳ浸透率
本発明の化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性は、例えば、ラットの静脈内投与に続いて、血漿及び全脳ホモジネート中の薬物濃度の定量的ＬＣＭＳ分析を行うことによって決定することができる。次いで、脳：血漿合計比を計算することができる。この合計比を、標準的な手段で決定された血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）及び脳組織結合（ＢＴＢ）について調整し、非結合（遊離）脳：血漿比率を得ることができる。例えば、本発明の化合物４は０．７２の非結合（遊離）脳：血漿比を有し、これは、化合物の良好なＣＮＳ浸透性を示している。
【０２４６】
片頭痛の処置のために、化合物がＣＮＳに浸透することが特に有利であり得る。
【０２４７】
ＶＡＰ−１阻害アッセイ
ＬＪＰ１２０７、（Ｓ）−カルビドパ、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）、及び４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）は、ＶＡＰ−１の阻害剤である（表１を参照のこと）。
【０２４８】
このアッセイは、精製された組換え発現ヒトＶＡＰ−１（ＳＳＡＯ）を用いて室温で行われる。酵素は、本質的に、Ohman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331)に記載されているように調製した。酵素活性は、ベンジルアミンを基質として用いて、１４Ｃ標識基質を使用してベンズアルデヒドの生成を測定することにより、又は西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応で過酸化水素の生成を利用することによりアッセイする。簡単に言えば、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して１０ｍＭの濃度にする。用量反応測定は、ＤＭＳＯで１：１０段階希釈を行って７点曲線を作成することによるか、又はＤＭＳＯで１：３段階希釈を行って１１点曲線を作成することによってアッセイされる。最高濃度を化合物の効力に応じて調整し、その後の反応バッファーでの希釈により、２％以下の最終ＤＭＳＯ濃度が得られた。
【０２４９】
過酸化水素検出：西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応では、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化により、高蛍光性化合物であるレゾルフィンが生成される（Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; AmplexR Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit, Invitrogen A22188）。ＨＲＰ、ベンジルアミン、及びＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物の添加によって反応を開始する前に、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）中の酵素及び化合物を約１５分間平底マイクロタイタープレート中でプレインキュベートするように設定される。ベンジルアミン濃度は、標準手順を使用して決定されたミカエリス定数に対応する濃度に固定される。次いで、蛍光強度を１〜２時間中のいくつかの時点で測定し、５４４ｎｍで励起し、５９０ｎｍでの発光を読み取る。ヒトＳＳＡＯアッセイでは、アッセイウェル中の試薬の最終濃度は、ＳＳＡＯ酵素１ｍｇ／ｍｌ、ベンジルアミン１００μＭ、Ａｍｐｌｅｘ試薬２０μＭ、ＨＲＰ０．１Ｕ／ｍＬ、及び様々な濃度の試験化合物である。阻害は、阻害剤を含まない対照（希釈ＤＭＳＯのみ）と比較したシグナルの減少％として測定される。ＳＳＡＯ酵素を含まない試料由来のバックグラウンドシグナルは、すべてのデータポイントから差し引かれる。データは４パラメーターロジスティックモデルにフィッティングされ、ＩＣ50値は、例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４又はＸＬｆｉｔ４プログラムを使用することによって計算される。
【０２５０】
【表３】
2020522537.tif 000076
【図１】
2020522537.tif 000086
【図２】
2020522537.tif 000087
【図３】
2020522537.tif 000088
【図４】
2020522537.tif 000089
【図５】
2020522537.tif 000090
【図６】
2020522537.tif 000091
【図７】
2020522537.tif 000092
【国際調査報告】
2020522537.tif 000093
2020522537.tif 000094
2020522537.tif 000095
2020522537.tif 000096
2020522537.tif 000097
2020522537.tif 000098