(57)【要約】  本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療、予防、又は遅延におけるＬＩＫ０６６の使用に関する。
2020524684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のためのそのような治療を必要とする対象における方法であって、治療有効量のＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくは共結晶を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
２５〜５００ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
１５０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＬＩＫ０６６が１日１回投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、約２３ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防において使用するための化合物ＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防において使用するためのＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩、共結晶、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項９】
非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のためのＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩、共結晶、若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防において使用するための医薬品の製造における、ＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩、共結晶、若しくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１７年６月２１日に提出された米国仮特許出願第６２／５２２，７３５号明細書についての利益及びそれに対する優先権を主張し、これらの全内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、特に非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）の治療のためのＬＩＫ０６６、それらの薬学的に許容され得る塩、及びそのプロドラッグの薬学的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満症は、高血圧症、異脂肪血症、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、及び重要なことには非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、多くの重篤な共存症の原因になり、且つそれらを悪化させる、重大な世界的健康問題になった。ＮＡＦＬＤの治療のために承認された医薬は今のところまだないが、多数の薬が、他の肥満関係の疾患を治療するのに利用可能である。興味深いことに、肥満症自体の治療に利用可能である、有効である、安全である、又は病気に冒された集団のサイズに合わせて拡大縮小できる薬剤は、比較的少ない）。体重を下げるための新規なメカニズムは、ナトリウムグルコース共輸送体１及び２（ＳＧＬＴ）の阻害を介したものであり、消化管におけるグルコース吸収及び腎臓における再吸収の阻害をもたらす）。
【０００４】
肥満症及びインスリン抵抗性の存在は、メタボリックシンドロームの臨床的特徴を伴うことが多く、ＮＡＦＬＤの発症のハイリスクプロファイルに至る。ＮＡＦＬＤは、世界的に、最も一般的な肝疾患のうちの１つであり、世界的な有病率は２５％と推定される。画像診断によりＮＡＦＬＤと診断された患者の中での肥満症の推定値は、地域差があるとはいえ、５０％超が肥満であることを示す；アジア人は６４％、欧州人は３７％、及び北米人は５７％。ＮＡＦＬＤは、広範囲の疾患重症度を包含し、孤立性脂肪肝（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）から肝硬変及び末期の肝疾患に進行することがある非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として知られている、様々な程度の肝細胞炎症、壊死、及び肝線維症を有する、そのより重度の形態までの範囲にわたる。肥満症及び脂肪肝に関係する肝傷害の間の関係を支持するものとして、肥満外科手術、食事、又は運動のいずれかによる体重減少は、ＮＡＳＨの病理組織における改善に至る。これは、ＮＡＳＨ患者において肥満症を標的にすることが、肝疾患進行を制限する又は逆転させる可能性があることを示唆する。
【０００５】
そのため、許容され得る安全性及び／又は忍容性プロファイルを実証しながら、そのような治療を必要とする任意の患者において、この複雑な状態の様々な側面を扱うことができる、そのような治療を必要とする対象におけるＮＡＳＨの治療を提供する必要がある。ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の両方の阻害は、治療効能及び応答率を改善するための追加の利益を提供し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ＬＩＫ０６６は、肥満症の新規な治療として開発されているＳＧＬＴ１／２二重阻害剤である。１回及び複数回の用量のＬＩＫ０６６は、健康なボランティア（ＨＶ）及びＴ２ＤＭを有する患者において糖尿を誘発し、Ｔ２ＤＭを有する患者において、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の後に、グルコースの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を有意に下げた。ＬＩＫ０６６は、安全で、且つ忍容性を示すことがわかり、好ましい薬物動態学的プロファイルを有し、健康な対象及びＴ２ＤＭを有する患者の両方において、たった２週間で、３％以下のプラセボ調整後体重減少をもたらした。１５０ｍｇの１日用量（ｑｄ、ｂ．ｉ．ｄ、又はｔｉｄとして）のＬＩＫ０６６は、１２週間の治療の後に肥満の患者において有意な体重減少（約６％）をもたらす。さらに、正常血糖及び異常血糖（ｄｙｓｇｌｙｃｅｍｉｃ）対象における１５０ｍｇ  ｑｄのＬＩＫ０６６による１２週間の治療は、全般的に安全で、且つ十分に忍容性を示し、用量規定毒性として下痢が観察された。
【０００７】
ＬＩＫ０６６は、ＳＧＬＴ２及びＳＧＬＴ１の強力な阻害剤であり、他のグルコース輸送体（ＧＬＵＴ）に比べて高い選択性を有する。ＬＩＫ０６６は、最大溶解濃度（１６μＭ）では、有意な阻害性ｈＥＲＧ活性を有していなかった。ラットにおける組織分布研究は、中枢神経系及び生殖器への比較的低い分布を示した。ラットにおいて、［１４Ｃ］ＬＩＫ０６６関係の放射活性は、主に代謝産物として、尿及び糞便の両方の中に排出された。
【０００８】
ＬＩＫ０６６は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質であるが、その好適な浸透性及び溶解性の特性が、排出輸送体のその腸管吸収への寄与を制限すると予想される。ＬＩＫ０６６は、好適な溶解性及び浸透性の特質を示す。直接的なグルクロン酸抱合（ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ１Ａ９）を介して）は、ヒト肝細胞におけるＬＩＫ０６６の優勢な排除経路であり、これに酸化的代謝（ＣＹＰ３Ａ４）が続くことがわかった。インビトロにおける研究は、薬物動態学的相互作用の加害者としてＬＩＫ０６６が働く可能性が低いことを示した。ＬＩＫ０６６の薬物動態は、クロスオーバーデザインでのイヌへの５０ｍｇ／イヌの１回の用量の投与後に、錠剤及び溶液の製剤の間で類似することが言及された。
【０００９】
ラット（２６週間以下の期間）及びイヌ（１３週間以下の期間）における経口研究において同定された毒性についての主要な標的器官は、胃腸管、腎臓、泌尿器系、骨、肝臓、及び副腎であり；これらの系における効果は、間接的であるにしても、ＳＧＬＴ１／２の阻害に関係すると見なされた。両方の種において、体重増加の低下は、ほとんどすべての用量で観察され、体重の減少は、評価された最も高い用量で生じた。ラットは、４週間の１００ｍｇ／ｋｇ以下の用量のＬＩＫ０６６に忍容性を示し、体重減少は可逆的であり、高い用量で１匹が死亡し；３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量は、２６週間、忍容性が示された。イヌは、体重の減少、糞便の変化、及び脱水症により、長期間（すなわち≧６週間）の用量≧１０ｍｇ／ｋｇに忍容性を示さなかった。ＬＩＫ０６６についての無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ラットでは５ｍｇ／ｋｇ／日及びイヌでは０．５ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００１０】
本開示の第１の態様によれば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防のためのそのような治療を必要とする対象における方法であって、治療有効量のＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の阻害剤、たとえばＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防において使用するための化合物ＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグに関する。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防において使用するためのＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防において使用するための医薬品の製造におけるＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの使用に関する。
【００１４】
本開示の別の態様によれば、２型糖尿病及び／又は肥満症を有する対象におけるＮＡＳＨの治療又は予防のための方法であって、治療有効量のＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１５】
別の態様では、本開示は、２型糖尿病及び／又は肥満症を有する患者におけるＮＡＳＨの治療又は予防において使用するための化合物ＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグに関する。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本開示は、２型糖尿病及び／又は肥満症を有する患者におけるＮＡＳＨの治療又は予防において使用するためのＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本開示は、２型糖尿病及び／又は肥満症を有する患者におけるＮＡＳＨの治療又は予防において使用するための医薬品の製造におけるＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、研究デザインを示す図である。
【図２】図２は、判断スケジュールを示す図である。
【図３】図３は、判断スケジュールを示す図である。
【図４】図４は、判断スケジュールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第１の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防のための方法であって、治療有効量のＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
第２の実施形態では、本開示は、約２５〜５００ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、第１の実施形態による方法に関する。
【００２１】
第３の実施形態では、本開示は、ＬＩＫ０６６が１日当たり１回投与される、第１又は第２の実施形態のいずれか１つによる方法に関する。
【００２２】
第４の実施形態では、本開示は、約３０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、前の実施形態のいずれか１つによる方法に関する。
【００２３】
第５の実施形態では、本開示は、約１５０ｍｇのＬＩＫ０６６が投与される、前の実施形態のいずれか１つによる方法に関する。
【００２４】
第６の実施形態では、本開示は、対象が、ボディマス指数（ＢＭＩ）≧２３ｋｇ／ｍ２有する個人として定義される肥満である、第１〜第５の実施形態のいずれか１つによる方法に関する。
【００２５】
第７の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防において使用するための化合物ＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグに関する。
【００２６】
第８の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防において使用するためのＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００２７】
第９の実施形態では、本開示は、組成物が２５〜５００ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第８の実施形態による医薬組成物に関する。
【００２８】
第１０の実施形態では、本開示は、組成物が約３０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第８又は第９の実施形態による医薬組成物に関する。
【００２９】
第１１の実施形態では、本開示は、組成物が約１５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第８又は第９の実施形態による医薬組成物に関する。
【００３０】
第１２の実施形態では、本開示は、医薬組成物が１日当たり１回投与される、第８〜第１１の実施形態のいずれか１つによる医薬組成物に関する。
【００３１】
第１３の実施形態では、本開示は、対象がＢＭＩ≧２３ｋｇ／ｍ２を有する、第８〜第１２の実施形態のいずれか１つによる医薬組成物に関する。
【００３２】
第１４の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療又は予防において使用するための医薬品の製造におけるＬＩＫ０６６又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの使用に関する。
【００３３】
第１５の実施形態では、本開示は、医薬品が２５〜５００ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第１４の実施形態による医薬組成物に関する。
【００３４】
第１６の実施形態では、本開示は、組成物が約３０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第１４又は第１５の実施形態による医薬組成物に関する。
【００３５】
第１７の実施形態では、本開示は、組成物が約１５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む、第１４又は第１５の実施形態による医薬組成物に関する。
【００３６】
第１８の実施形態では、本開示は、ＮＡＳＨの治療において使用するためのＬＩＫ０６６に関する。
【００３７】
第１９の実施形態では、本開示は、２型糖尿病を有する対象におけるＮＡＳＨの治療において使用するためのＬＩＫ０６６に関する。
【００３８】
第２０の実施形態では、本開示は、ＢＭＩ≧２３ｋｇ／ｍ２を有する対象におけるＰＣＯＳの治療において使用するためのＬＩＫ０６６に関する。
【００３９】
第２１の実施形態では、本開示は、３０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む医薬品単位用量に関する。
【００４０】
第２２の実施形態では、本開示は、１５０ｍｇのＬＩＫ０６６を含む医薬品単位用量に関する。
【００４１】
本開示の詳細は、下記に示される説明において記載される。本明細書において記載されるものに類似する又はそれと等価である方法及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、説明的な方法及び材料を、ここでは記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び請求項から明らかになるであろう。本明細書及び添付の請求項では、単数形はまた、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をも含む。特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４２】
本開示の全体にわたって、様々な特許、特許出願、及び刊行物が、参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物の開示は、本開示の日の時点で当業者らに知られている技術的現状をより十分に説明するために、それらの全体が、参照によって本開示の中に組み込まれる。特許、特許出願、及び刊行物並びに本開示の間に何らかの矛盾がある場合、本開示が優先される。
【００４３】
便宜上、本明細書、実施例、及び請求項において用いられるいくつかの用語をここにまとめる。特に定義されない限り、本開示において使用される技術用語及び科学用語はすべて、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示において提供される基又は用語に提供される最初の定義は、特に示されない限り、個々に又は別の基の一部として本開示の全体にわたってその基又は用語に適用される。
【００４４】
特に明示されない限り、本明細書において使用されるように、用語「約」は、特定の値の±１０％の値の範囲を指す。たとえば、「約２００」という句は、２００の±１０％、すなわち１８０〜２２０を含む。
【００４５】
「薬学的に許容され得る塩」は、毒性でない、生物学的に耐えられないものではない、又はそうでなければ生物学的に望ましくないものではない、式（Ｉ）によって示される化合物又は本開示の化合物（たとえばＬＩＫ０６６）の遊離塩基／遊離酸の塩を意味することが意図される。好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬理学的に有効であり、且つ過度の毒性、刺激作用、又はアレルギー応答を伴うことなく患者の組織との接触に適している塩である。そのような塩は、当技術分野において知られている（たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”，Ｓｔａｈｌ，Ｒ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２）。
【００４６】
ＬＩＫ０６６は、ナトリウム−グルコース共輸送体−１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム−グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）の阻害剤である。ＬＩＫ０６６は、以下の化学構造：
【化１】
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を有し、ＬＩＫ０６６は、以下のＩＵＰＡＣ名称を有する：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）メチル）−４−エチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール。
【００４７】
本開示において使用するためのＬＩＫ０６６は、遊離形態で、その塩、共結晶として、又はそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００４８】
さらに、その塩を含むＬＩＫ０６６はまた、その水和物の形態で得ることもできる又はその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。ＬＩＫ０６６は、本質的に又は意図的に、薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）と溶媒和化合物を形成してもよく；そのため、本開示が溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和化合物」は、１つ又はそれ以上の溶媒分子と本開示の化合物（その薬学的に許容され得る塩を含む）の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、製薬技術においてよく使用される溶媒分子であり、レシピエントに無害であることが知られており、たとえば水、エタノールなどである。
【００４９】
用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。その塩、水和物、及び溶媒和化合物を含むＬＩＫ０６６は、本質的に又は意図的に、多形体を形成してもよい。
【００５０】
ＬＩＫ０６６のより高い経口生物学的利用率は、それほど生物学的に利用可能でない化合物に関して以下の有益な効果をもたらしてもよい：（ｉ）生物学的効果の増強が、経口投与の後に実現され得る；（ｉｉ）作用のより早期の開始が、経口投与後に観察され得る；（ｉｉｉ）同じ効果を実現するために必要とされる用量が、より低い場合がある；（ｉｖ）より高い効果が、同じ用量によって実現され得る、又は（ｖ）作用の延長が、同じ用量で観察され得る。
【００５１】
本明細書において使用される用語「対象」は、ヒト、とりわけ、ＮＡＳＨと診断されたヒト患者を典型的に指す。
【００５２】
本明細書において使用される用語「治療」は、ＮＡＳＨに冒された対象に利益を与える任意のタイプの治療を指す。
【００５３】
上述の徴候（状態及び障害）について、適切な投薬量は、たとえば宿主、投与の方式、並びに治療されている状態の性質及び重症度に依存して変動するであろう。しかしながら、一般に、良好な結果は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば１０ｍｇ／ｋｇの１日投薬量で得られることが望ましい。望ましい１日投薬量は、たとえば、１日当たり１〜３回送達される経口用量で、好都合に投与される、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一実施形態では、約３０ｍｇのＬＩＫ０６６が、１日１回投与される。別の実施形態では、約１５０ｍｇのＬＩＫ０６６が、１日当たり１回投与される。
【００５４】
本開示による使用について、ＬＩＫ０６６は、任意の通常の方式で、たとえば、たとえば錠剤、カプセル、若しくは飲用の溶液の形態で経口的に；たとえば坐剤の形態で直腸に；たとえば注射溶液若しくは懸濁液の形態で静脈内に；又はたとえばパッチの形態で経皮的に投与されてもよい。
【００５５】
一実施形態では、投与の方式は、たとえば錠剤、カプセル、又は飲用の溶液の形態での経口投与である。一実施形態では、投与の方式は、たとえば坐剤の形態での直腸内投与である。一実施形態では、投与の方式は、たとえばパッチの形態での経皮的投与である。好ましい一実施形態では、投与の方式は、経口投与である。
【００５６】
好ましい医薬組成物は、少なくとも１つの医薬キャリア又は希釈剤と共にＬＩＫ０６６を含む。そのような組成物は、従来の方式で製造されてもよい。単位投薬形態は、２．５ｍｇ以上、たとえば１０ｍｇ以上、たとえば２５ｍｇ以上などのような量でＬＩＫ０６６を含有してもよい。単位投薬形態はまた、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、若しくは１００ｍｇ以上又は１５０ｍｇ若しくは２００ｍｇ以上の量でＬＩＫ０６６を含有してもよい。
【００５７】
単位投薬形態は、１００ｍｇ以下、たとえば、たとえば５０ｍｇ以下又はたとえば１０ｍｇ以下又はたとえば２．５ｍｇ以下などのような１００ｍｇ以下の量でＬＩＫ０６６を含有してもよい。単位投薬形態はまた、１〜１００ｍｇ、たとえば、２〜５５ｍｇなどのような１〜７５ｍｇ又は１〜６０ｍｇを含むが、これらに限定されない範囲の量でＬＩＫ０６６を含有してもよい。
【００５８】
本開示による医薬組成物は、単独で又は有意な量の薬学的に許容され得るキャリアと一緒に有効用量の薬理学的活性成分を含む、温血動物（人間及び動物）への経口若しくは直腸内投与などのような経腸投与；又は筋肉内、静脈内、及び経鼻などのような非経口投与若しくは経皮的投与のための組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢、及び個々の状態、個々の薬物動態学的データ、治療されることになる疾患、並びに投与のモードに依存する。
【００５９】
医薬組成物は、およそ１％〜およそ９５％、好ましくはおよそ２０％〜およそ９０％の活性成分を含む。本開示による医薬組成物は、たとえば、アンプル、バイアル、坐剤、糖剤、錠剤、又はカプセルの形態などのように、単位用量形態をしていてもよい。経皮的投与のための組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｍａｃｋ；Ｓｕｃｋｅｒ，Ｆｕｃｈｓ  ａｎｄ  Ｓｐｉｅｓｅｒ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒにおいて記載される。
【００６０】
無作為化プラセボ対照試験を介してのＮＡＳＨ治療の実施例
以下の略語及び用語は、臨床試験に関する以下の実施例の全体にわたって使用される。
【００６１】
略語のリスト
ＡＥ  有害事象
ＡＬＰ  アルカリホスファターゼ
ＡＬＴ  アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣＯＶＡ  共分散分析
ＡＳＴ  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ｂ．ｉ．ｄ  １日２回
ＢＭＩ  ボディマス指数
ＢＵＮ  血中尿素窒素
ＣＦＲ  米国連邦規則集
ＣＰＫ  クレアチンキナーゼ
ＣＲＦ  症例報告書／症例記録用紙（紙又は電子）
ＣＲＯ  医薬品開発業務受託機関
ＣＴＣ  共通毒性規準
ＣＶ  変動係数
ＤＢＰ  拡張期血圧
ＤＭＣ  データモニタリング委員会
ＥＣＧ  心電図
ＥＤＣ  電子的データ収集
ＦＤＡ  食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
ＧＣＰ  医薬品の臨床試験の実施の基準
ＧＧＴ  ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ
ｈ  時間
ＨＢＶ  Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ  Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ  ヒト免疫不全ウイルス
ｈｓＣＲＰ  高感度ｃ反応性タンパク質
ＩＣＦ  同意説明文書
ＩＣＨ  医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ  独立倫理委員会
ＩＬ１ｂ  インターロイキン１ベータ
ＩＮＲ  国際標準比
ＩＲＢ  治験審査委員会
ＩＲＴ  双方向自動応答技術
ＬＤＨ  乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＦＴ  肝機能検査
ＬＬＯＱ  定量下限
ＭｅｄＤＲＡ  ＩＣＨ国際医薬用語集
ｍｇ  ミリグラム
ｍｌ  ミリリットル
ＭＲＩ  磁気共鳴画像法
ＮＡＦＬＤ  非アルコール性脂肪性肝疾患
ＮＡＳＨ  非アルコール性脂肪性肝炎
ｐ．ｏ．  経口
ＰＤ  薬力学（的）
ＰＤＦＦ  プロトン密度脂肪分画
ＰＫ  薬物動態（学的）
ｑｄ  １日１回
ＲＢＣ  赤血球
ＳＡＥ  重篤な有害事象
ＳＢＰ  収縮期血圧
ｓＣＲ  血清クレアチニン
ＳＤ  標準偏差
ＳＧＬＴ  ナトリウムグルコース共輸送体
ＳＯＭ  実施施設操作マニュアル（Ｓｉｔｅ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｍａｎｕａｌ）
ＳＵＳＡＲ  予期せぬ重篤な副作用の疑い
ｔ．ｉ．ｄ  １日３回
Ｔ２ＤＭ  ２型糖尿病
ＴＢＬ  総ビリルビン
ＴＮＦａｌｐｈａ  腫瘍壊死因子アルファ
ＵＬＮ  正常値上限
ＷＢＣ  白血球
ＷＨＯ  世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａａｔｉｏｎ）
ＷｏＣ  同意の撤回
【００６２】
用語
判断  研究によって要求されるデータを生成するために使用される手順
コホート  一定の基準を満たす対象の特定のグループ
対照薬  治験で試験されている臨床試験用医薬品に対する比較対照薬として使用される任意の薬剤（活性な薬剤又はプラセボなどのような不活性な薬剤）
投薬量  時間単位で対象に与えられる治験薬投与の用量（たとえば１日１回１００ｍｇ、１日２回７５ｍｇ）
電子的データ収集（ＥＤＣ）  電子的データ収集（ＥＤＣ）は、ウェブベースのアプリケーション、音声自動応答システム、及び臨床検査インターフェイスなどのようなデータ収集システムを使用する臨床研究データの電子的な取得である。
ＥＤＣは、医療行為の時点で使用された紙の原文書から転記されたデータを取り込むために使用される電子的症例報告書（ｅＣＲＦ）の使用を含む。
登録  インフォームドコンセントを得なければならない（すなわち、実施計画書に記載される手順のいずれかでもスタートさせる前の）研究への対象のエントリーの時点／時間
期  研究について計画された行為の期間。期は、研究のすべての群に適用される目的（すなわちスクリーニング、無作為化、治療、経過観察）に関連する。
臨床試験用医薬品  特質について研究において試験されている治験薬；この定義は、Ｕ．Ｓ．  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§２１  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ３１２．３及びＤｉｒｅｃｔｉｖｅ  ２００１／２０／ＥＣと一貫しており、「臨床試験用の新医薬品」、「被験薬」、又は「試験薬」と同義である。
無作為化番号  特定の投与群の割り当てに対応する、それぞれの無作為化された対象に割り当てられた特有の識別子
スクリーニング不適格  スクリーニングされるが、治療も無作為化もされない対象
原データ／原資料  原データは、最初の記録、資料、又はデータが由来する主要な場所を指す。データ供給源は、紙又はｅＳｏｕｒｃｅなどのようなデータベース、データセット、スプレッドシート、又はさらにハードコード化データとすることができる。
治験薬投与  要求される研究手順の一部として研究参加者に投与される任意の薬剤又は薬剤の組み合わせは、臨床試験用医薬品、コントロール、又は基礎療法（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）を含む。
治験薬投与中止  対象が、定められた治験薬投与完了日前に治験薬投与を受けることを永久に停止させる場合
対象  治験参加者（健康なボランティア又は患者とすることができる）
対象番号  インフォームドコンセントへのサインに際して各対象に割り当てられた特有の番号。この番号は、対象の確定的で特有の識別子であり、収集されたすべてのデータ、サンプルのラベルなどについて、研究の全体にわたって対象を識別するために使用されるべきである。
変数  特定の判断において決定され、研究において試験されている薬剤を評価するためにデータ解析において使用される測定された値又は判断された応答
同意の撤回（ＷｏＣ）  研究からの同意の撤回は、対象がこれ以上研究に参加したくない、且ついかなるさらなる来院も判断も望まない、且ついかなるさらなる研究に関係する連絡も望まない、且つ既に得られた生物学的材料の分析を許可しない場合として定義される。
【００６３】
薬物動態学的な定義及び記号
ＡＵＣｌａｓｔ  ゼロ時間〜最終定量可能濃度の時間の血漿（又は血清若しくは血液）濃度−時間曲線下面積［質量×時間／体積］
Ｃｍａｘ  薬剤投与後に観察された最大血漿（又は血清若しくは血液）濃度［質量／体積］
Ｔｍａｘ  薬剤投与の後に最大濃度に達する時間［時間］
【００６４】
研究デザイン
【００６５】
【表１】
2020524684.tif 000004
【００６６】
【表２】
2020524684.tif 000005
【００６７】
研究デザイン
これは、ＮＡＳＨを有する患者における非検証的（ｎｏｎ−ｃｏｎｆｉｒｍａｔｏｒｙ）、多施設、患者及び治験医師盲検、無作為化、プラセボコントロール、並行グループ間研究である。治験依頼者は、継続的な非盲検安全性モニタリングを可能にするために、すべての患者の治療の割り当てに対して非盲検化される。研究は、２８日間のスクリーニング期間（−４４日目〜−１６日目）、１４日間のベースライン期間（−１５日目〜−１日目）、１２週間の治療期間（１日目〜８４日目）、及び最終薬剤投与のおよそ２８日後の治験完了評価からなる。患者らは、研究の間、推奨される食事を維持するように助言される。研究デザインの概要を下記に示す。
【００６８】
【表３】
2020524684.tif 000006
【００６９】
患者は、該当する場合、採血のための各来診前に一晩、少なくとも８時間及びＭＲＩ手順前に少なくとも３〜４時間、絶食することが要求される。スクリーニング時に選択／除外基準を満たす患者は、ＭＲＩによる肝臓脂肪含有量のパーセントの決定及び探索的画像診断エンドポイントの任意選択の判断（皮下及び内臓脂肪含有量並びに局所的な肝臓の炎症）を含むベースラインの判断のために治験実施施設にやって来る（−１５日目〜−１日目）。ベースライン安全性評価の結果はすべて、第１の投薬前に利用可能でなければならない。適格性を確認した後、研究の初めに、患者は、経口投与によって、１５０ｍｇ  ｑｄのＬＩＫ０６６又はマッチングプラセボｑｄを受けるように、２：１の比に無作為化される。第３の３０ｍｇ  ｑｄ群は、３３人の患者が研究の最初の２つの群の割り当てに登録された後に開始される。研究全体については、患者は、２：２：１の比で、１５０ｍｇ  ｑｄ、３０ｍｇ  ｑｄのＬＩＫ０６６、又はマッチングプラセボのいずれかに無作為化される。プラセボグループに、ベイズ解析を使用し、事前情報となる治験を介して、治験由来の等しい数のヒストリカルコントロールを補足する。選択基準に反映されるように、アジア人は、はるかに低いＢＭＩでＮＡＳＨを有する傾向がある。そのため、アジア人の家系を有する患者は、ベースライン時の＜３０ｋｇ／ｍ２又は≧３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩによって層別化され、他のすべての患者は、ベースライン時の＜３５ｋｇ／ｍ２又は≧３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩによって層別化される。アジア人の家系は、人口統計学的特性ｅＣＲＦで取り込まれた患者の自己報告に基づく。最後に、太平洋諸島系だと名乗る患者は、非アジアグループと共にグループ化される。
【００７０】
治験医薬の第１の用量は、１日目の開始前に治験実施施設担当者の監督下で患者に投与される。患者は、治験医薬の供給が提供され、実施施設を離れ、外来患者として研究を継続することが許可される。患者コンプライアンスは、図２〜４において概説される判断表において示されるように、各来院時の丸剤総数、患者日誌、及びＰＫサンプリングによって調べられる。患者は、治験医師によって指示されるように、１２週間（２日目〜８４日目）の間、毎日１回、治験医薬を受け続ける。患者は、最初の２週間の間、毎週１回（７及び１４日目）、臨床実施施設に戻り、その後、２週間ごとに（２８、４２、及び５６日目）、臨床実施施設に戻る。５６日目に、患者は、朝食前に実施施設で治験医薬を受け、その後、薬物動態学的サンプリングが、投与後６時間以内に行われる。患者は、治療の終了時にＭＲＩ評価を含む研究判断のために８４日目に病院に戻る。最後に、最終の薬剤投与のおよそ２８日後に研究終了（ＥＯＳ）評価のために来院する。安全性判断は、理学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的な臨床検査室による評価（血液学検査、血液化学検査、尿検査）、有害事象、及び重篤な有害事象のモニタリングを含む。安全性、ＰＫ、及びＰＤ判断の詳細は、図２〜４からわかり得る。
【００７１】
研究デザインの論理的根拠
この無作為化、多施設、患者及び治験医師盲検、プラセボコントロール研究は、ＮＡＳＨを有する患者において、プラセボと比較したＬＩＫ０６６の効能を判断するためにデザインされる。完了した研究には、毎日１５０ｍｇ、毎日３０ｍｇ、及びプラセボに２：２：１の比で無作為化された１１０人の患者が登録される。しかしながら、研究の初めに、患者は、２：１に無作為化される２つの群：１５０ｍｇの１日用量及びプラセボだけに登録される。中間解析は、最初の３３人の患者のうちおよそ２７人が１２週目の来院を完了し、データが利用可能になったら、実行される。このアプローチは、ＮＡＳＨ改善における変数である有意な体重減少が予想される１５０ｍｇ用量の効果について早期の評価を可能にする。中間解析が効能を示唆しない場合（研究が最終的に完了した時に＜２０％の好結果率）、研究を終結する。経験的に定められた２：２：１の比の維持を確実にするために、治験依頼者は、３３人の患者が研究に登録されたら（２２人の１５０ｍｇ用量群及び１１人のプラセボ）、早くも３０ｍｇ用量群を始動することができ、残った７７人の対象については２：４：１（１５０ｍｇ：３０ｍｇ：プラセボ）に無作為化を変化させ、研究の完了時の比は２：２：１に維持される。研究全体に対するこの無作為化の手法は、同等の患者集団の以前の治験由来のヒストリカルコントロール患者を使用することによってプラセボ患者の数の削減を考慮するものである。
【００７２】
研究の科学的公正性を維持するために、治験医師及び患者は、患者の治療割り付けに対して常に盲検化されている。主要効能結果（ＡＬＴ）及び探索的バイオマーカーの成果と重複する生化学的安全性パラメーターの厳重なモニタリングを可能にするために、Ｎｏｖａｒｔｉｓ臨床試験チーム（ＣＴＴ）は、研究の全体にわたって非盲検化される。
【００７３】
研究の異なる群にわたって疾患の重症度の不均衡による偏りが生じないことを確実にするために、患者は、ＢＭＩに基づいて活性群又はプラセボ群に層別化される。現在、ＮＡＳＨを有する患者のために承認された薬物療法はない。すべての患者は、食事療法及び運動療法に関する地域の助言に忠実であるように促される。研究の間、できるだけ一定の食事量を保つために、この研究に参加している患者は、アメリカ心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＨＡ）の食事、又は国特有の推奨される食事がある場合、同等物に忠実であるように助言される。
【００７４】
用量／療法、投与ルート、及び治療の期間の論理的根拠
以前に完了した臨床研究からのＬＩＫ０６６についての用量／暴露−応答分析についての主要効能エンドポイントは、体重の減少並びに尿及び血漿グルコースなどのような他の薬力学的エンドポイントであった。１日１回の投薬に基づいたＬＩＫ０６６の推定ＥＤ５０及びＥＤ９０は、体重の減少のモデルに基づいて、それぞれおよそ５ｍｇ及び５０ｍｇであった。尿及び血漿グルコースなどのような他の関連する薬力学的エンドポイントに基づいた推定ＥＤ５０及びＥＤ９０は、それぞれおよそ３〜１０ｍｇ及び３０〜１００ｍｇであった。１５０ｍｇ用量が≧ＥＤ９０の範囲にあり、有意な体重減少に至ることが以前のフェーズ２研究において示されたので、１５０ｍｇ用量について検討する。そのため、研究に全コホートを登録する前に、この用量を第１に試験し、無益な評価であることを保証するために３０ｍｇ用量を後に導入する。注目すべきことに、肥満患者における１２週間の研究において、１５０ｍｇの１日用量は、全般的に安全で、十分に忍容性を示した。主要ＡＥは、下痢で、これは、いかなる治療の中止にも、研究からの患者の離脱にも至らなかった。ＬＩＫ０６６に関連する下痢は、炭水化物摂取量の低下などのような食事の変更によって緩和することができた。肥満外科手術又はライフスタイルの変更のいずれかによる体重減少が疾患の進行を妨げるように、体重の減少は、ＮＡＳＨのための治療の開発において重要な因子である。
【００７５】
ＬＩＫ０６６の薬物動態学的排出半減期は、１０〜１６時間の範囲にわたり、これは、提唱される用量でのグルコース尿排泄データと組み合わせて、毎日１回の投薬を支持するものである。さらに、非硬変ＮＡＳＨ患者（本研究における患者集団）におけるＬＩＫ０６６の暴露量は、これらの患者が肝臓の機能不全を有することが予想されないので、以前の研究において観察された暴露量の範囲にある。
【００７６】
研究の期間は、オベチコール酸及びエラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）に関する公開された文献における所見に基づき、これは、１２週間が、おそらくＮＡＳＨ表現型への改善に起因する生化学的な変化を試験するのに十分な時間枠を提供することを実証する。そのうえ、外科術、食事、及び薬物療法による他の研究からの観察は、１２週間がまた、肝臓脂肪に対する効果を試験するのに適切な時間枠でもあることを示唆する。
【００７７】
比較対照薬の選択の論理的根拠
プラセボは、効能及び安全性／忍容性の判断のための正味の薬物効果の推定値を提供するために、比較対照薬として使用される。
【００７８】
集団
研究集団は、無作為化前の２年以内の肝生検でのＮＡＳＨの組織学的証拠及びＡＬＴの上昇又はＡＬＴの上昇に基づくＮＡＳＨの表現型の診断、ＨｂＡ１ｃの上昇及びＢＭＩの増加による２型糖尿病を有する過体重の男性及び女性の成人又は肥満の患者から構成され；全詳細を下記に示す。およそ１１０人の患者が、研究において無作為化される。少なくとも８８人の対象は、研究を完了することが予想される。
【００７９】
選択基準
本研究への選択に適格なＮＡＳＨと一致する表現型を有する患者は、以下の基準をすべて満たさなければならない：
１．あらゆる判断が実行される前に、書面のインフォームドコンセントが得られなければならない。
２．以下のうちの１つによって実証されるＮＡＳＨの存在：
他の慢性肝疾患の組織学的診断のない状態で、Ｆ１、Ｆ２、若しくはＦ３の線維症レベルを有する、無作為化の２年以内に得られた肝生検に基づく組織学的慢性ＮＡＳＨ及びスクリーニング時にＡＬＴ≧５０ＩＵ／Ｌ（男性）又は≧３５ＩＵ／Ｌ（女性）；
又は
スクリーニング時に以下の３つすべての存在に基づくＮＡＳＨの表現型の診断：
・ＡＬＴ≧５０ＩＵ／Ｌ（男性）又は≧３５ＩＵ／Ｌ（女性）並びに；
・ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２（アジア人以外の家系を名乗った患者において）又は≧２３ｋｇ／ｍ２（アジア人の家系であると名乗った患者において）並びに；
・ＨｂＡ１Ｃ：≧６．５％及び≦１０％による２型糖尿病の診断
３．患者は、研究に参加するために１５０ｋｇ（３３０ポンド）以下の体重でなければならない。２００ｋｇ（４４０ポンド）の台重量を有するＭＲＩスキャナが利用可能である場合、２００ｋｇ（４４０ポンド）以下のより重い体重を有する対象の選択が行われてもよい。
４．１８歳以上の（スクリーニング来院時に）男性及び女性の患者。
５．治験医師と十分に対話することができること及び研究が要求することを理解し、従うことができること。
【００８０】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たすＮＡＳＨと一致する表現型を有する患者は、本研究への選択に適格ではない：
１．次のものを含む他の付随する肝疾患の病歴又は存在：
・Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ、ＨＢＶ）の感染。スクリーニングの３年超前にウイルス持続陰性化に達したＨＣＶの病歴を有する患者は、除外されない。
・原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）
・原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）
・アルコール性肝臓疾患
・明らかな自己免疫性肝疾患又は重複肝炎
・ジルベール症候群の疑い又は慢性ジルベール症候群
・胆管閉塞症であることがわかっている
・肝細胞癌の疑い又は証拠の十分な肝細胞癌
２．次のような、研究に参加する患者にとっての安全性に著しい危険性を示すＥＣＧ異常の病歴又は現在の診断：
・付随する臨床的に深刻な心不整脈、たとえば持続性心室頻拍及びペースメーカーを伴わない臨床的に深刻な第二度又は第三度房室ブロック
・家族性ＱＴ延長症候群の病歴又は最近親者におけるトルサード・ド・ポアントの既知の家族歴。
３．スクリーニング来院の６週間前から治験のための来院の終了まで、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、又はデュラグルチドなどのようなＧＬＰ−１アゴニスト；カナグリフロジン、エンパグリフロジン、又はダパグリフロジンなどのようなＳＧＬＴ−２阻害剤；ピオグリタゾンなどのようなチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）；オベチコール酸（ＯＣＡ）などのようなＦＸＲアゴニスト、及びロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）などのような任意の薬理学的に活性な体重減少薬を使用。
４．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染が陽性であることがわかっている。
５．ＭＤＲＤ式に基づくｅＧＦＲ≦４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２
６．次のものを含むＭＲＩ画像診断に対する禁忌を有する患者：
・脳動脈瘤クリップ
・植込み神経刺激デバイス
・植込み心臓ペースメーカー若しくは除細動器又は心臓内のワイヤーの存在
・人工弁
・人工内耳
・強磁性であり得る眼球異物（たとえば金属の削り屑）
・他の植込み医療デバイス（たとえばインスリンポンプ）
・身体の中に残っている金属の榴散弾又は弾丸
・重度の閉所恐怖症
・入れ墨（治験医師及び画像装置によって決定される）
・ＭＲＩ装置のキャパシティーを超える体重
・関節置換術
７．地域の治験担当医の見解に基づいてアルコール消費量を確実に定量することができない。
８．現在アルコール消費量が深刻である又はスクリーニング前の１年以内に連続３か月を超える期間、深刻なアルコール消費量の病歴がある（深刻なアルコール消費量は、平均して女性において２０ｇ／日超及び男性において３０ｇ／日超と定義される）並びに／又は治療歴の一部としての実施施設によって行われる≧８のＡＵＤＩＴ質問票のスコア。
９．局所再発又は転移の証拠があるかどうかにかかわらず、過去５年以内の、皮膚の局所的な基底細胞癌又は治療済みの子宮頸部上皮内腫瘍以外の、任意の器官系の治療済み又は未治療の悪性疾患の病歴。
１０．以下の異常のいずれかの存在によって定義される肝代償不全又は重度の肝機能障害の臨床上の証拠：
・血清アルブミン＜３２ｇ／Ｌ
・ＩＮＲ＞１．３
・直接型ビリルビン＞１３ｍｇ／Ｌ
・ＡＬＴ又はＡＳＴ＞８×ＵＬＮ
・アルカリホスファターゼ＞３×ＵＬＮ
・食道静脈瘤、腹水症、又は肝性脳症の病歴
・脾腫
１１．血小板数＜１２０×１０９／Ｌ。
１２．肝生検での肝硬変の存在又は肝硬変の臨床診断。
１３．スクリーニング前の６０日以内にＨｂＡ１ｃ＞１０％として定義されるＩ型糖尿病及びコントロール不良の糖尿病。
１４．肥満外科手術（たとえば胃形成術、ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパス術）を前に受けたことがある又は計画されている（研究期間の間に）。
１５．スクリーニング前の≧３か月間に一定の用量を受けているという場合を除き、以下の薬による治療を受けている患者：抗糖尿病薬、インスリン（用量に≧２５％の変化がある場合）、ベータ遮断薬、チアジド系利尿薬、フィブレート、スタチン、ナイアシン、エゼチミブ、ビタミンＥ（用量＞４００ＩＵ／日である場合；用量＞８００ＩＵ／日は禁止）、甲状腺ホルモン、向精神薬、エストロゲン又はエストロゲン含有産児制限薬。
１６．実施計画書によって禁止される医薬を受けている患者。これらの医薬は、以下のものを含む：
・リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、又はデュラグルチドなどのようなＧＬＰ−１アゴニスト
・エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、又はエルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）などのようなＳＧＬＴ２阻害剤
・薬理学的に活性な体重減少薬（たとえばロルカセリン、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン−ナルトレキソンＨＣＬ、オーリスタット）
・腸運動を変える薬剤による治療（たとえばエリスロマイシン、メトクロプラミド、テガセロッド、メチルナルトレキソン、アルビモパン、ロペラミド、ジフェノキシレート及びアトロピン（Ｌｏｍｏｔｉｌ）、並びにジフェノキシン及びアトロピン（Ｍｏｔｏｆｅｎ））
・下痢の高い発生率を有する薬剤（たとえばオーリスタット、アカルボース）による治療。
・基礎疾患の悪化のための＞連続７日間の慢性全身性ステロイド治療又は全身性ステロイド。
・ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、グレープフルーツジュース、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ファゾドン（ｆａｚｏｄｏｎｅ）、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、及びボリコナゾールを含むＣＹＰ３Ａ４／５の強い阻害剤による治療又はその使用。
・アバシミベ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セイヨウオトギリソウを含む強いＣＹＰ３Ａ誘導物質。
・プロベネシッド及びバルプロ酸を含む一般的なＵＧＴ阻害剤。
１７．以前に肝生検をしたことがある患者について：診断用肝生検からスクリーニングまでの著しい体重減少（＞１５％）又は臨床状態における変化（治験医師の意見で）。
１８．治験医師によって評価される高用量非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）の慣性的な使用（すなわちベースライン来院の直前の＞３か月）。
１９．医学療法に対するノンアドヒアランス歴又は研究の要件に確実に従うことができないと治験医師によって見なされる患者。
２０．最初の投薬前の８週間以内の、又は地域の規則によって要求される場合、８週間超以内の４００ｍｌ以上の血液の献血又は損失。
２１．炎症性腸疾患の病歴。
２２．投薬前の１２か月以内の非アルコール性薬物乱用の病歴又はスクリーニングからベースラインの間に行われた臨床アッセイによって示されるそのような乱用の証拠。
２３．投薬の間に及び治験医薬を停止させた後５日間（終末相半減期のおよそ５倍）避妊の基本的な方法を使用しているという場合を除き、生理学的に妊婦になることができるすべての女性として定義される出産の可能性のある女性。基本的な避妊法は、次のものを含む：
・全禁欲（これが対象の好ましいいつものライフスタイルと調和する場合。周期的な禁欲（たとえばカレンダー法、排卵法、排卵徴候体温（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）法、排卵後法）及び膣外射精は、許容され得る避妊法ではない
・女性不妊手術（子宮摘出を伴う若しくは伴わない外科的な両側卵巣摘出術を受けたことがある）又は治験薬投与を受ける少なくとも６週間前の卵管結紮術。卵巣摘出のみの場合は、女性の生殖状態が、経過観察によるホルモンレベルの判断によって確認された場合のみ
・男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。研究中の女性の対象については、精管切除が行われた男性パートナーは、その対象にとって唯一のパートナーであるべきである
・障害式避妊法：コンドーム又は閉鎖性のキャップ。
・経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射、若しくは植込み併用ホルモン避妊法又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の装着又は同等の効能（失敗率＜１％）を有するホルモン避妊法の他の形態、たとえばホルモン膣内リング若しくは経皮的ホルモン避妊法の使用。経口避妊法の使用の場合、女性は、治験薬投与を受ける前の最低３か月間、同様の丸剤に対して安定しているはずであった。
女性は、１２か月の自然の（自然発生的な）無月経を適切な臨床プロファイル（たとえば適切な年齢、血管運動症状の病歴）と共に有する又は少なくとも６週間前に外科的な両側卵巣摘出術（子宮摘出を伴う若しくは伴わない）、子宮全摘出、又は卵管結紮術を受けた場合、閉経後であり、出産の可能性がないと見なされる。卵巣摘出のみの場合は、女性の生殖状態が、経過観察によるホルモンレベルの判断によって確認された場合のみ出産の可能性がないと見なされる。
２４．妊娠している又は母乳を与えている（授乳中の）女性、ここで妊娠は、受精後、陽性ｈＣＧ臨床検査によって確認される妊娠期間の終結までの女性の状態として定義される。
２５．治験薬又は類似する化学的分類の薬剤に対する過敏症の病歴。
２６．スクリーニングの５半減期以内若しくは３０日以内の長い方の；又は地域の規則によって要求される場合、それより長い、他の臨床試験用医薬品の使用。
２７．肝移植の病歴又は肝移植リストに現在登録されている。
２８．最初の治験のための来院前の４週間に症候性の生殖路又は尿路感染症。
２９．スクリーニング来院の６か月以内に又はスクリーニング来院とベースライン−１日目との間にケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、又は高浸透圧性昏睡を経験した対象。
３０．治験薬投与のスタート前の７日間以内、研究の終了までのボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、グレープフルーツジュース（治療ではなく使用）、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、及びボリコナゾールを含むＣＹＰ３Ａ４／５の阻害剤による治療又はその使用。治験薬投与のスタート前の７日間以内、研究の終了までのアバシミベ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セイヨウオトギリソウを含む強いＣＹＰ３Ａ誘導物質。治験薬投与のスタート前の７日間以内、研究の終了までのプロベネシッド、バルプロ酸を含む一般的なＵＧＴ阻害剤。
【００８１】
投与群
最初に、患者は、２：１の比で以下の２つの治療（Ａ又はＢ）のうちの１つに割り当てられる。治験薬投与は、次のように定められる：
Ａ：ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇ
Ｂ：マッチングプラセボ
【００８２】
追加の投与群は、３３人の患者が最初の１５０ｍｇ群及びマッチングプラセボ群に登録された後に導入される。追加の投薬群が含まれる場合、患者は、２：４：１の比で以下の３つの治療（Ｃ、Ｄ、又はＥ）のうちの１つに割り当てられる。
Ｃ：ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇ
Ｄ：ＬＩＫ０６６  ３０ｍｇ
Ｅ：マッチングプラセボ
【００８３】
治療の割り当て及び無作為化
無作為化された治療は、無作為化番号を介して個々の患者に割り当てられる。無作為化番号は、ＩＲＴシステムを介して適格な患者に昇順に順番に割り当てられる。
【００８４】
無作為化番号は、患者がどの治療を受けるように無作為化されたかを識別するためにだけ使用される。スクリーニング時に患者に割り当てられた患者番号は、研究の全体にわたって常に患者に特有の識別子となる。
【００８５】
無作為化番号は、治療の割り当てに偏りがなく、対象及び治験医師スタッフに知られないようにすることを確実にするために以下の手順を使用して生成される。対象無作為化リストは、無作為化番号への対象の番号の無作為な割り当てを自動化する検証されたシステムを使用して、ＩＲＴプロバイダーによって作られる。これらの無作為化番号は、様々な投与群にリンクし、これは、さらには、医薬番号にリンクする。医薬リストが、臨床試験用医薬品を含有するパックへの医薬番号の無作為な割り当てを自動化する検証されたシステムを使用して、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｐｐｌｙ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔの責任によって又はその下で別途作られる。
【００８６】
無作為化は、ベースラインでＢＭＩによって層別化される（アジア人の家系を有する患者については＜３０ｋｇ／ｍ２若しくは≧３０ｋｇ／ｍ２又は他のすべての患者については＜３５ｋｇ／ｍ２若しくは≧３５ｋｇ／ｍ２）。家系は、人口統計学的特性ｅＣＲＦで取り込まれる患者の自己報告に基づく。
【００８７】
治療盲検化
これは、患者及び治験医師盲検研究である。患者及び治験医師は、下記に示される場合以外は、研究の全体にわたって治験薬投与に対して常に盲検化されている。薬剤製品は、二重盲検患者用専用パックとして供給され、パッケージ、ラベリング、投与のスケジュール、外観、及び匂いがすべて同一である治験薬の使用によって、どういった治療かが知られないようにする。
【００８８】
実施施設スタッフ
下記に記載されるいかなる非盲検実施施設スタッフを除いて、すべての実施施設スタッフ（治験責任医師及びスタディナースを含む）は、研究の全体にわたって治験薬投与に対して盲検化される。安全性の理由で実施施設の一人の対象を非盲検化すること（対象の管理に必要）は、実施施設で整備されている緊急システムを介して行われる。
【００８９】
治験依頼者のスタッフ
治験依頼者は、研究の全体にわたって継続的な非盲検安全性モニタリングを可能にするために、すべての患者の治療の割り当てに対して常に非盲検化されている。治験依頼スタッフは、臨床試験用製剤の管理及び補給を支援することが要求される。これらの個人は、無作為化リストを直接提供されないが、ＩＲＴシステムを介した薬剤補給が必要であるという連絡を通して盲検でなくなってしまう可能性がある。
【００９０】
臨床試験チームは、研究が進行している間に研究又はプロジェクトに対する内部意思決定のために必要に応じて他の治験依頼者のスタッフ（たとえば意志決定委員会（ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｂｏａｒｄｓ））と非盲検化された結果を共有することが許可される。
【００９１】
治験薬の投薬
ＬＩＫ０６６は、経口ルートを介して対象に投与される。患者には、昼食の前に１２週間（２日目〜８４日目）の間、毎日１回自己投与するために治験医薬の供給が提供される。治験医薬は、すべての来院日に実施施設担当者によって投与される。
【００９２】
治験依頼者認定の医療関係者は、治験に関係する医学的な疑問又は問題についての助言に速やかに応じる。
【００９３】
割り当てられた治療コードの緊急解除
患者を安全に治療するために要求される場合のみ、緊急コード解除が行われる。ほとんどの場合、治験薬投与の中止及び考え得る治療の割り当てについての知識は、緊急状態の症状を示す研究患者を治療するのに十分である。緊急治療コード解除は、ＩＲＴを使用して実行される。治験医師がある患者について治療コードを解除するためにシステムに連絡する時、治験医師は、要求される患者識別情報を提供し、その患者について治療コードを解除する必要性を確認しなければならない。その後、治験医師は、特定の患者についての臨床試験用医薬品による治療の詳細及びこの情報を確認する連絡を受ける。システムは、コードが解除された実施施設及び治験チームについてＮｏｖａｒｔｉｓのモニターに自動的に通知する。
【００９４】
緊急の場合にいつでもＩＲＴシステムへのアクセスを可能にする信頼のおける手順が整備されていることを確実にすることは治験医師の責任である。治験医師は、実施計画書番号、治験薬の名称（入手可能な場合）、及び患者番号を提供する。
【００９５】
そのうえ、非盲検化をいつでも実行できることを確実にするために、緊急の場合に又は治験医師が都合が悪い場合に、治験医師の代わりの人に連絡する方法について、患者に対する口頭の及び書面の情報が、提供される。治療が明らかになった患者は治験薬投与を中止しなければならない。
【００９６】
治験完了及び治験後の治療
患者は、患者が計画された最終の来院を完了した場合、研究を完了したと見なされる（図２〜４を参照されたい）。全体としての研究は、無作為化されたすべての対象が、実施計画書において計画される最終の来院を完了した又は研究を通常よりも早く中止した場合、完了したと見なされる。治験医師は、通常よりも早く研究から離脱したすべての対象に経過観察診療を提供しなければならない又は適切な継続的なケアに回さなければならない。
【００９７】
来院スケジュール及び判断
図２〜４は、治験のための来院及び判断のすべてをリストし、判断が実行された場合に「Ｘ」と示す。患者は、すべての来院について、指定される日に又はそれにできるだけ近い日に訪れる。来院しなかったこと又は来院の予定の変更は、自動的な中止に至るべきではない。何らかの理由で通常よりも早く研究を中止する患者は、できるだけ早く来院するようスケジュールを設定され、この時に、最終の来院のためにリストされた判断のすべてが実行される。この最終の来院時に、投薬された治験薬のすべてについて整合性を確認し、有害事象及び併用薬についてｅＣＲＦで整合性を確認する。患者には、治験薬投与の最終の投与後の３０日間、安全性評価のために連絡する。
【００９８】
患者背景情報／他のＢＬ特性
適切な背景情報及びベースライン特性データは、すべての患者について収集される。関連する治療歴／現在の健康状態のデータもまた、インフォームドコンセントのサインまで収集される。治験医師は、彼らの見解において、検査異常がインフォームドコンセントのサイン前に生じた場合、治療歴ＣＲＦに異常な検査所見を記録する決定権を有する。
【００９９】
治療暴露量及びコンプライアンス
コンプライアンスは、丸剤総数及び患者によって提供される情報を使用して、各来院時に治験医師及び／又は治験担当者によって判断される。この情報は、各来院時に原資料に取り込まれる。治験薬の投薬及び返却はすべて、薬剤使用記録に記録される。実施施設はまた、いかなる治験薬による療法の変更又は割込みをも記録するために、適切な投薬管理記録ｅＣＲＦを完了させることが要求される。
【０１００】
効能
薬力学的（ＰＤ）サンプルは、図２〜４に記載される判断スケジュールに定められる時点で収集される。ＰＤサンプルは、プラセボ群を含むすべての対象において得られ、評価される。薬力学的判断は次のものを含む：
・肝機能検査（ＡＬＴ及びＡＳＴ）
・磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によるプロトン密度肝臓脂肪分画（ＰＤＦＦ）
・人体計測的判断（身長、体重、ＢＭＩ、及びウエスト：ヒップ比）
・肝線維症のマーカー
・空腹時脂質
【０１０１】
他の判断は、以下のものを含む：
体重
・判断スケジュールにおいて示されるように、体重（較正した体重計で０．１キログラム［ｋｇ］単位で。測定は、下着で靴を履いていない治験対象で実行される）。体重測定前に排泄することが要求される。これらの判断の詳細は、実施施設操作マニュアルにおいて提供される。
・ボディマス指数（ＢＭＩ）は、（体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２）として計算される。
身長：身長は、スクリーニング来院時に測定され、ＢＭＩを計算するために使用される。
空腹時脂質パネル：血液サンプルは、図２〜４に従って、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、遊離グリセロール、及び遊離脂肪酸を含む空腹時脂質パネルについて収集される。脂質測定値は、空腹状態で収集される。詳細な情報は、中央検査室マニュアルにおいて提供される。
ＭＲＩ：患者は、図２〜４において概説されるように、肝臓脂肪を定量化し、探索的ＭＲＩエンドポイントを判断するために、研究の過程で２回（ベースライン及び治療の終了）、磁気共鳴画像法を受ける。患者が８週目の前に通常よりも早く治療を中止する場合、治療判断の終了時は、実行されない。
肝機能検査：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ（総）、総ビリルビン、及びアルブミンは、図２〜４において示されるように判断される。循環ＡＬＴレベルに対する効果は、この研究にとっての主要効能変数である。総ビリルビン濃度が増加して、正常値上限の１．５倍を超えた場合、直接的及び間接的反応性ビリルビンが定量される。ＡＬＰイソ酵素及び５’ＮＴもまた、測定されるが、スクリーニング要件又は安全性データセットの一部を形成しない。
肝線維症のマーカー
・Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（任意選択）：肝硬度（ｋＰａにおける）を判断するために実行される。
・改良型肝線維症検査（ＥＬＦ）パネル：以下のものが判断される：ヒアルロン酸（ＨＡ）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ−１）、及びプロコラーゲンＩＩＩ型のアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）。
・コラーゲンネオエピトープ（ＰｒｏＣ３など）、ＦＩＢ４、ＡＰＲＩ、及びＮＡＦＬＤスコアを含むが、これらに限定されない追加の線維症マーカーが判断される。
ウエスト周囲及びウエスト：ヒップ比：ウエスト周囲は、図２〜４において示される来院時に０．１ｃｍ単位で測定される。
血液化学検査：アルブミン、アルカリ性ホスファターゼ、総ビリルビン、重炭酸塩／ＣＯ２、カルシウム、コレステロール、塩化物、クレアチニン、ＣＲＰ、γＧＴ、グルコース、ＬＤＨ、ＣＰＫ、無機リン、リパーゼ、アミラーゼ、マグネシウム、カリウム、総タンパク質、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ナトリウム、トリグリセリド、尿素／ＢＵＮ、及び尿酸。総ビリルビン濃度が増加して、正常値上限の１．５倍を超えた場合、直接及び間接反応型ビリルビンが、区別されるべきである。
血圧及び脈拍数：
・血圧（ＢＰ）
・収縮期圧（ＳＢＰ）
・拡張期圧（ＤＢＰ）
・脈拍
血液学検査：ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球数と白血球分類（たとえば好中球、好塩基球、好酸球、単球、リンパ球）、赤血球沈降速度、及び血小板数が、測定される。ａＰＴＴ、ＰＴ、及びＩＮＲを含む血液凝固パラメーターもまた、判断される；判断及び記録のための方法は、当技術分野において知られているとおりである。
尿検査：尿試験紙による検尿：白血球、亜硝酸塩、ｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、ウロビリノーゲン、ビリルビン、血液／ヘモグロビン。尿試験紙による結果が、タンパク質、亜硝酸塩、白血球、及び／又は血液について陽性である場合、サンプルは、ＷＢＣ、ＲＢＣ、及び円柱の顕微鏡分析のために送られる。
ＥＣＧ評価：ＰＲ間隔、ＱＲＳ時間、心拍数、ＲＲ、ＱＴ、ＱＴｃ。Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ  ＱＴ補正式（ＱＴｃＦ）は、臨床決定に使用される。
【０１０２】
薬物動態
ＰＫサンプルは、図２〜４に記載される判断スケジュールに定められる時点で収集される。血漿中のＬＩＫ０６６濃度は、検証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によって決定される；予測される定量下限（ＬＬＯＱ）は、１．０ｎｇ／ｍＬである。ＬＬＯＱ未満の濃度は、「ゼロ」と報告され、そういうものとして、要約統計量及び薬物動態学的解析において使用される。
【０１０３】
以下の薬物動態学的パラメーターは、実際の記録されたサンプリング時間及びＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．４以上）による非コンパートメント法を使用して決定される：血漿濃度−時間データからのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＡＵＣｌａｓｔ。追加のパラメーターは、関連するものとして決定されてもよい。
【０１０４】
データ収集
指定された治験医師スタッフは、２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  １１の要件に準拠する十分に検証されたソフトウェアを使用し、実施計画書によって要求されるデータを電子的症例報告書に入力する。指定された治験医師実施施設スタッフは、訓練されるまで、ＥＤＣシステムへのアクセス権が得られない。データ不一致についての及び適切なエラーメッセージを生成することによる検証チェックは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ又はＮｏｖａｒｔｉｓに代わって作業しているＣＲＯへのデータの転送の前に、データを確認する又は修正するのを可能にする。治験医師は、電子的症例報告書に入力されたデータが完了しており、正確であることを証明しなければならない。データベースロックの後、治験医師は、治験実施施設でアーカイブに保存するために対象データのコピーを受ける。
【０１０５】
別途の書面の記録を必要としないデータが、判断スケジュールにおいて定められ、ＣＲＦに直接記録される。本研究のために取り込まれた他のすべてのデータは、外部の発信元（書面又は電子のいずれか）を有し、ＣＲＦは情報源と見なされない。データはすべて、正確な報告、解釈、及び立証を可能にする方法で記録され、取り扱われ、保存される。
【０１０６】
データベース管理及び品質管理
Ｎｏｖａｒｔｉｓ又は指定されたＣＲＯスタッフは、完全性及び正確性について、治験スタッフによってＣＲＦに入力されたデータを調査し、要求される修正又は追加をするように実施施設担当者に指示する。問合せは、ＥＤＣシステムを介して治験実施施設に送られる。指定された治験医師実施施設スタッフは、問合せに応答し、データを確認する又は修正することが要求される。電子的な問合せシステムが使用されない場合、紙のデータ問合せフォームが実施施設にファックスされる。実施施設担当者は、ファックスされたコピーに記入し、サインして、データベースを修正するＮｏｖａｒｔｉｓのスタッフにそれをファックスで返信する。データ問合せフォームのサイン入りのコピーは、治験医師実施施設で保たれる。データベースに入力された併用薬は、解剖治療化学分類法を用いるＷＨＯ薬剤参照リストを使用してコード化される。治療歴／現在の健康状態及び有害事象は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の用語を使用してコード化される。検査結果は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（又は指定されたＣＲＯ）に電子的に送られる。重要な実施計画書からの逸脱の存在が決定される。これらの処理が完了し、データベースが完全で、正確であることが発表されたら、データベースは、ロックされ、データ解析に利用可能になる。
【０１０７】
データ解析
解析は、治験が終了した時にすべての対象データについて行われる。治験医師によって独立して実行されたデータ解析は、公表又は発表の前にＮｏｖａｒｔｉｓに提出される。
【０１０８】
解析対象集団
すべての解析対象集団について、患者は、受けた治験薬投与に従って解析される。安全性解析対象集団は、治験薬を受けたすべての患者を含む。ＰＫ解析対象集団は、少なくとも１つの利用可能な有効な（すなわち除外のフラグが立っていない）ＰＫ濃度測定値を有し、何らかの治験薬を受け、ＰＫデータに影響を与える実施計画書からの逸脱を有していないすべての患者を含む。ＰＤ解析対象集団は、利用可能なＰＤデータを有し、ＰＤデータに重要な影響を有する実施計画書からの逸脱を有していないすべての患者を含む。
【０１０９】
統計モデル、仮説、及び解析法
ベイズ流アプローチは、ＡＬＴにおけるベースラインから１２週目までの変化を解析するために使用され、これは、両方の投与群について既知の分散を有する正規分布に従うことが仮定される。ＦＬＩＮＴ治験を含むが、これに限定されないヒストリカルコントロールデータに基づくプラセボ治療効果についてのおよそ１７人の患者分の情報事前分布（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｖｅ  ｐｒｉｏｒ）（プラセボ群について計画されたサンプルの大きさと等しくなるように設定された有効なサンプルの大きさ）及びＬＩＫ０６６治療効果についての無情報事前分布（ｎｏｎ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｖｅ  ｐｒｉｏｒ）が、解析に組み込まれる。ＬＩＫ０６６によるプラセボ調整後ＡＬＴ低下が（ａ）０を超える及び（ｂ）１９Ｕ／Ｌを超える（ＦＬＩＮＴ治験における正味のＯＣＡの薬物効果について観察された量）である中央推定値、９０％信用区間、及び事後確率が、各活性投薬群及び１つを超える用量が研究される場合、活性投薬群の組み合わせについて提供される。活性投薬群の組み合わせについて、プラセボ治療効果についてのおよそ５２人の患者分の情報事前分布（活性投薬群の組み合わせについて計画されたサンプルの大きさと等しくなるように設定された有効なサンプルの大きさ）に基づく推定値が、提供される。
【０１１０】
反復測定の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を、ベースラインＡＬＴからの変化について実行する。モデルは、治療についての効果、来院、治療×来院の交互作用、層別化因子（ＢＭＩグループ）、ベースライン、及びベースライン×来院の交互作用を含む。ＢＭＩグループは、以下の２つの層を有する：１）低ＢＭＩ層（アジア人についてはＢＭＩ＜３０、非アジア人についてはＢＭＩ＜３５）及び２）高ＢＭＩ層（アジア人についてはＢＭＩ＞＝３０、非アジア人についてはＢＭＩ＞＝３５）。無構造（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）分散−共分散構造は、同じ患者由来の複数の測定値の間の相関性及び分散不均一性を説明するために使用される。無構造共分散がモデル収束問題を引き起こす場合、他のより単純な共分散構造が検討される。点推定、関連する両側９０％信頼区間、及び治療差についてのｐ値が、得られる。プラセボに対して治療差なしの帰無仮説は、各活性投薬群及び１つを超える用量が研究される場合、活性投薬群の組み合わせについて片側０．１の有意水準で検定される。未変換及び対数変換ＡＬＴの両方が、解析され、対数変換ＡＬＴが解析される場合、共変量として未変換ベースラインの代わりに対数変換ベースラインが用いられる。対数変換ＡＬＴ解析については、逆変換によって得られたベースラインに対する比の結果が、報告される。
【０１１１】
欠側値／打切り／中止の取り扱い
無作為に欠側していると仮定すると、来院時に欠側値を有する患者はなお、尤度に基づく反復測定のＡＮＣＯＶＡが、この患者及び他の患者の非欠側値から情報を借用するように、その特定の来院時の治療効果の推定に寄与する。
【０１１２】
感度解析
感度解析として、上記のベイズ解析を、事前のプラセボについて有効なサンプルの大きさの値を変動させながら反復する。尤度関数及び事前分布において仮定される共通分散の様々な値を使用するさらなる感度解析が、必要に応じて実行される。分散が尤度関数において既知であると仮定しないベイズ解析が、同様に実行される。
【０１１３】
ＡＬＴにおけるベースラインから１２週目までの変化についてのベイズ解析の１０％を超えるデータが欠側している場合、感度解析として、欠測値に関してその直前値で補完する（ＬＯＣＦ）アプローチ及び／又は別の方法が、欠測データをインピュテーションするために使用され、ベイズ解析が再度行われる。
【０１１４】
副次変数の解析
本研究の副次ＰＤ変数は、次のとおりである：
・肝臓内脂質：磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定される肝臓脂肪パーセント（％）。
・人体計測的判断：体重、ＢＭＩ、ウエストヒップ（ＷＴＨ）比
・ＡＳＴ：ベースラインから１２週目までの変化
・肝線維症の非侵襲性マーカー：
・改良型肝線維症パネル（ＥＬＦ）及び線維症バイオマーカー検査（もとはＦｉｂｒｏｔｅｓｔ（登録商標）／ＦｉｂｒｏＳｕｒｅ（登録商標）として知られている）。
【０１１５】
すべての副次パラメーターについてのベースラインは、ベースラインがベースライン（Ｖ１０１）及び投与前（Ｖ２０１）の来院時の平均値であるＡＳＴを除いて、第１の用量前の最終の測定値として定義される。
【０１１６】
ベースライン肝臓脂肪％に対する対数変換した比並びにベースライン肝臓脂肪％、体重、ＢＭＩ、及びＷＴＨからの変化の比が、解析される。１つを超える治療後の測定値を有するパラメーターは、対数変換データ解析について共変量として未変換ベースラインの代わりに対数変換ベースラインを使用する、主要解析について記載される同様の反復測定のＡＮＣＯＶＡにかけられる。１つの治療後の測定値しか有していないパラメーターについては、分類因子として治療及び共変量としてベースライン（又は適用可能な場合、対数変換ベースライン）を用いるＡＮＣＯＶＡが、用いられる。
【０１１７】
ＥＬＦ及び線維症バイオマーカー試験データは、同様に解析され、対数変換は、必要に応じて解析前に適用される。肝臓脂肪％について、類似する患者集団におけるヒストリカルプラセボコントロールデータが文献に記載される又はその後、社内の研究から利用可能になる場合、ヒストリカルプラセボコントロールデータは、ＡＬＴについて記載されるようにベイズ解析に組み込まれる。
【０１１８】
安全性
バイタルサイン
バイタルサインデータはすべて、治療グループ、対象、及び来院／時間別にリストされ、範囲が入手可能な場合、異常（及び重要な起立性の変化）にフラグを立てる。要約統計量は、治療及び来院／時間別に提供される。
【０１１９】
ＥＣＧ評価
ＥＣＧデータはすべて、治療グループ、対象、及び来院／時間別にリストされ、異常にフラグを立てる。要約統計量は、治療及び来院／時間別に提供される。
【０１２０】
臨床検査室による評価
検査値はすべて、治療グループ、患者、及び来院／時間別にリストされ、正常範囲が入手可能な場合、異常にフラグを立てる。要約統計量は、治療及び来院／時間別に提供される。ＡＳＴ、ビリルビン、ＡＬＰ、ＧＧＴ、クレアチニン、及びＢＵＮなどのような選択された検査マーカーは、上記に記載されるように反復測定のＡＮＣＯＶＡを使用して解析される。
【０１２１】
有害事象
有害事象について得られた情報はすべて、治療グループ及び対象別に表示される。
【０１２２】
有害事象を有する対象の数及びパーセンテージは、治療による内訳と共に器官分類別及び基本語別に表にされる。器官分類内に複数の有害事象を有する対象は、この器官分類の合計に１回だけ数えられる。
【０１２３】
薬物動態
ＬＩＫ０６６血漿濃度は、治療、患者、及び来院／サンプリング時点別にリストされる。記述要約統計量は、治療及び来院／サンプリング時点別に提供される。要約統計量は、平均値（相加及び相乗）、ＳＤ、ＣＶ（相加及び相乗）、中央値、最小値、最大値、並びにＬＬＯＱ未満の濃度の頻度（ｎ、％）を含む。ＬＬＯＱ未満の濃度は、要約統計量において及びＰＫパラメーター計算についてゼロとして処理される。データセットがゼロの値を含む場合、相乗平均は報告されない。グラフ法は、平均値及び個々の濃度−時間プロファイルを示すために用いられる。
【０１２４】
薬物動態学的パラメーターは、治療及び患者別にリストされ、上記にリストされるように記述統計量により治療別に要約される。Ｔｍａｘは一般にノンパラメトリック法によって評価されるので、中央値、最小値、及び最大値のみが報告される。
【０１２５】
１つを超えるＬＩＫ０６６の用量が研究される場合、ＬＩＫ０６６についての用量比例性の探索的評価が、行われる。対数変換用量標準化５６日目ＡＵＣ及びＣｍａｘは、分類因子として用量を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して別途解析される。２つの用量の間の比較は、ＡＮＯＶＡの枠組み内でなされる。２つの用量の比較についての相乗平均の比及び関連する９０％信頼区間（ＣＩ）は、対数領域の最小二乗平均治療差及び対応する９０％ＣＩをもとの目盛りに逆変換することによって得られる。
【０１２６】
薬物動態学的／薬力学的相互作用
５６日目ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）並びに鍵となるＰＤパラメーター（ＡＬＴ及び肝臓脂肪％を含むが、これらに限定されない）の関係は、グラフィカルアプローチを使用して探索し、記述統計量が提供されてもよい。ＡＮＯＶＡ又は回帰などのような追加の統計解析は、必要であれば実行される。モデリングアプローチは、ＰＫ／ＰＤ相互作用を探索するために使用される。
【０１２７】
規制及び倫理的コンプライアンス
本臨床研究は、ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、適用可能な地域の規則（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ２００１／２０／ＥＣ、ＵＳ  ＣＦＲ  ２１、及び厚生労働省を含む）、並びにヘルシンキ宣言で規定された倫理的原則に従ってデザインされ、履行され、遂行され、報告される。
【０１２８】
当業者らは、ルーチン的な実験のみを使用して、本明細書において詳細に記載される特定の実施形態に対する多数の等価物について認識するか、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の請求項の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
2020524684.tif 000007
【図２】
2020524684.tif 000008
【図３】
2020524684.tif 000009
【図４】
2020524684.tif 000010
【国際調査報告】
2020524684.tif 000011
2020524684.tif 000012
2020524684.tif 000013