(57)【要約】  本明細書において、４つの化合物：（１）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）、（２）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）、（３）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）、及び（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の各々の新規固体形態、ならびに関連組成物及び方法が提供される。
2020512316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）、またはヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）の塩または共結晶であって、前記化合物１、２、または３の塩または共結晶が、約５０℃以上の融点を有する、前記塩または共結晶。
【請求項２】
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）と、４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶。
【請求項３】
前記化合物が、４−ヒドロキシ安息香酸である、請求項２に記載の塩または共結晶。
【請求項４】
前記化合物が、シュウ酸である、請求項２に記載の塩または共結晶。
【請求項５】
化合物１及び前記化合物の化学量論が、約１：０．２〜１：５または約１：０．５〜１：２の範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６】
化合物１及び前記化合物の化学量論が、約１：１である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７】
無水物、溶媒和物、または水和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８】
４．５、６．８、９．１、及び１１．４からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートである、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項９】
４．５、６．８、９．１、１１．４、及び１３．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項８に記載の塩または共結晶。
【請求項１０】
４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１８．３、２０．１、及び２０．６の２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項８に記載の塩または共結晶。
【請求項１１】
４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１６．０、１８．３、２０．１、及び２０．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも８つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項８に記載の塩または共結晶。
【請求項１２】
４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１６．０、１６．６、１８．３、２０．１、及び２０．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも９つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項８に記載の塩または共結晶。
【請求項１３】
４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１６．０、１６．６、１８．３、２０．１、２０．６、及び２１．５からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも１０個の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項８に記載の塩または共結晶。
【請求項１４】
前記塩または共結晶が、図１に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項１５】
前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【表１】
2020512316.tif 000045
【請求項１６】
前記塩または共結晶が、１０３＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項１７】
前記塩または共結晶が、６８＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１６に記載の塩または共結晶。
【請求項１８】
前記塩または共結晶が、図３に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項１９】
前記塩または共結晶が、不純物を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項２０】
前記塩または共結晶が、前記塩または共結晶の他の結晶性形態を実質的に含まない結晶性固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項２１】
前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ｂを含む、請求項２０に記載の塩または共結晶。
【請求項２２】
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）と、トリメシン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶。
【請求項２３】
化合物２及び前記化合物の化学量論が、約１：０．２ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：５ｍｏｌ／ｍｏｌまたは約１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲内である、請求項２２に記載の塩または共結晶。
【請求項２４】
化合物２及び前記化合物の化学量論が、約１：１ｍｏｌ／ｍｏｌである、請求項２２に記載の塩または共結晶。
【請求項２５】
無水物、溶媒和物、または水和物である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項２６】
図３６、３８、４０、４２、または４４に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項２７】
前記塩または共結晶が、図３７、３９、４１、４３、または４５に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項２８】
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）とトリメシン酸との塩または共結晶。
【請求項２９】
化合物３及び前記化合物の化学量論が、約１：０．２ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：５ｍｏｌ／ｍｏｌまたは約１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲内である、請求項２８に記載の塩または共結晶。
【請求項３０】
化合物３及び前記化合物の化学量論が、約１：１ｍｏｌ／ｍｏｌである、請求項２８に記載の塩または共結晶。
【請求項３１】
無水物である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項３２】
図４６に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項３３】
前記塩または共結晶が、図４７に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項３４】
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）の塩または共結晶であって、前記化合物３の塩または共結晶が、約３００℃以上の融点を有する、前記塩または共結晶。
【請求項３５】
ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）とトリメシン酸との塩または共結晶。
【請求項３６】
化合物３及び前記化合物の化学量論が、約１：０．２〜１：５または約１：０．５〜１：２の範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項３７】
化合物３及び前記化合物の化学量論が、約１：１である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項３８】
無水物、溶媒和物、または水和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項３９】
６．２、１０．８、１６．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物３のトリメサートである、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項４０】
前記塩または共結晶が、６．２、１０．８、１６．５、及び２６．７の２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３９に記載の塩または共結晶。
【請求項４１】
前記塩または共結晶が、６．２、１０．８、１２．４、１６．５、１８．７、２２．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも５つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３９に記載の塩または共結晶。
【請求項４２】
前記塩または共結晶が、６．２、１０．８、１２．４、１６．５、１８．７、２２．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも６つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３９に記載の塩または共結晶。
【請求項４３】
前記塩または共結晶が、図４８に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項４４】
前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【表２】
2020512316.tif 000046
【請求項４５】
前記塩または共結晶が、３０５＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項４６】
前記塩または共結晶が、℃の単位で表される２４０＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４４に記載の塩または共結晶。
【請求項４７】
前記塩または共結晶が、図４９に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項４８】
前記塩または共結晶が、不純物を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項４９】
前記塩または共結晶が、前記塩または共結晶の他の結晶性形態を実質的に含まない結晶性固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項５０】
前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、化合物３のトリメサートの多形体Ａを含む、請求項４８に記載の塩または共結晶。
【請求項５１】
先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶を調製する方法であって、化合物１を、４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物と組み合わせること、または化合物２を、トリメシン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物と組み合わせること、または化合物３をトリメシン酸と組み合わせることを含む、前記方法。
【請求項５２】
ａ）化合物１、化合物２、または化合物３を溶媒に溶解して溶液を得るステップと、
ｂ）前記化合物を前記溶液と組み合わせるステップと、
ｃ）前記溶液から前記塩または共結晶を沈殿または結晶化させるステップと、
ｄ）前記塩または共結晶を収集するステップと、を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記溶媒が、非プロトン性溶媒を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記溶媒が、非極性非プロトン性溶媒を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記溶媒が、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、トルエン、またはシクロヘキサンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
ステップａ）またはｂ）の前記溶液のうちの１つ以上が加熱される、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
化合物１、化合物２、または化合物３と前記化合物とのモル比が、約１：１である、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の塩または共結晶であって、前記ＭＣ３の塩または共結晶が、約５０℃以上の融点を有する、前記塩または共結晶。
【請求項５９】
１８０℃以上の融点を有する、請求項５８に記載の塩または共結晶。
【請求項６０】
（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）とトリメシン酸との塩または共結晶。
【請求項６１】
ＭＣ３及び前記化合物の化学量論が、約１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６２】
ＭＣ３及び前記化合物の化学量論が、約１：１．２ｍｏｌ／ｍｏｌ、約１：１．１ｍｏｌ／ｍｏｌ、または約１：１．５ｍｏｌ／ｍｏｌである、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６３】
無水物、溶媒和物、または水和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６４】
５．２、７．８、２０．９、及び２３．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６５】
前記塩または共結晶が、５．２、７．８、１０．４、２０．９、及び２３．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６６】
前記塩または共結晶が、５．２、７．８、１０．４、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２で２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｘ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６７】
前記塩または共結晶が、５．２、７．８、９．７、１０．４、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも７つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６８】
前記塩または共結晶が、５．２、７．８、９．７、１０．４、１１．５、１３．０、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも９つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項６９】
前記塩または共結晶が、図５２に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７０】
前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【表３】
2020512316.tif 000047
【請求項７１】
前記塩または共結晶が、１８４＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７２】
前記塩または共結晶が、１８６＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７３】
前記塩または共結晶が、９０＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項７２に記載の塩または共結晶。
【請求項７４】
前記塩または共結晶が、図５３に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７５】
前記塩または共結晶が、図５４に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７６】
４．８、１９．４、２４．３、及び２６．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを含む、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを有する、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７７】
前記塩または共結晶が、４．８、１９．４、２４．３、２６．８、及び２９．３からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７８】
前記塩または共結晶が、４．８、５．４、７．２、９．７、１９．４、２４．３、２６．８、及び２９．３からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項７９】
前記塩または共結晶が、４．８、５．４、７．２、９．７、１９．４、２４．３、２６．８、及び２９．３の２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８０】
前記塩または共結晶が、４．８、５．４、７．２、９．７、１２．１、１９．４、２１．９、２４．３、２６．８、及び２９．３からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも７つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８１】
前記塩または共結晶が、４．８、５．４、７．２、９．７、１２．１、１４．５、１７．０、１９．４、２１．９、２４．３、２６．８、２９．３、及び３１．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも９つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８２】
前記塩または共結晶が、図５９に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８３】
前記塩または共結晶が、以下の表に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【表４】
2020512316.tif 000048
【請求項８４】
前記塩または共結晶が、図６０に示されるＤＳＣプロファイルに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８５】
前記塩または共結晶が、不純物を実質的に含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８６】
前記塩または共結晶が、前記塩または共結晶の他の結晶性形態を実質的に含まない結晶性固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶。
【請求項８７】
前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂを含む、請求項８６に記載の塩または共結晶。
【請求項８８】
前記塩または共結晶の前記他の結晶性形態が、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａを含む、請求項８６に記載の塩または共結晶。
【請求項８９】
ＭＣ３をトリメシン酸と組み合わせることを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の塩または共結晶を調製する方法。
【請求項９０】
ａ）ＭＣ３をトリメシン酸と組み合わせるステップと、
ｂ）ＭＣ３及びトリメシン酸の組み合わせを溶媒に溶解して溶液を得るステップと、
ｃ）前記溶液から前記塩または共結晶を沈殿または結晶化するステップと、
ｄ）前記塩または共結晶を収集するステップと、を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記溶媒が、非プロトン性溶媒を含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記溶媒が、非極性非プロトン性溶媒を含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記溶媒が、酢酸エチル、トルエン、またはシクロヘキサンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
ステップａ）またはｂ）の前記溶液のうちの１つ以上が加熱される、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４７１，９０８号の優先権、及びその利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、３つの化合物：（１）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）、（２）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）、及び（３）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）の各々の固体結晶性形態、ならびに関連組成物及び方法に関する。本開示はまた、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の固体結晶形態、ならびに関連組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
小分子薬物、タンパク質、及び核酸などの生物学的に活性な物質の有効な標的を定めた送達は、継続的な医療上の課題を提示する。特に、細胞への核酸の送達は、そのような種の相対的不安定性及び低細胞透過性によって困難となる。よって、細胞への核酸などの治療薬及び／または予防薬の送達を促進する方法及び組成物を開発する必要性が存在する。
【０００４】
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、及びリポプレックスは、小分子薬物、タンパク質、及び核酸などの生物学的に活性な物質の細胞及び／または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であると証明されている。そのような組成物は、一般的には、１つ以上の「カチオン性」及び／もしくはアミノ（イオン性）脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質（例えば、ステロール）、ならびに／またはポリエチレングリコールを含有する脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。カチオン性及び／またはイオン性脂質は、例えば、容易にプロトン化することができるアミン含有脂質を含む。様々なそのような脂質含有ナノ粒子組成物が示されているが、安全性、有効性、及び特異性の改善が依然として不足している。加えて、脂質材料の物理的及び化学的特性は、多くの場合、薬物送達のための脂質含有ナノ粒子の作製及び使用の実施に関連する課題を呈する。
【発明の概要】
【０００５】
長鎖アミノ脂質は、通常、室温では粘性のある油である。これらの脂質の固体形態は、例えば、脂質の取扱いを改善、安定性（貯蔵安定性など）及び／もしくは物理的／化学的特性の制御を改善、精製プロセスを簡易化、大規模生成プロセスを簡易化、ならびに／または測定及び特徴分析の精度を増加するために望ましい。
【０００６】
したがって、本明細書において、３つの化合物（１）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）、（２）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）、及び（３）ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）の各々の新規固体形態（例えば、結晶性形態）が提供され、その各々の構造を以下に示す：
【化１】
2020512316.tif 000003
【０００７】
別の態様では、本明細書において、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の新規固体形態（例えば、結晶性形態）が提供され、その構造を以下に示す：
【化２】
2020512316.tif 000004
【０００８】
一態様では、本明細書において、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）、またはヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）の塩または共結晶が開示される。別の態様では、化合物１、２、または３の塩または共結晶は、約５０℃以上（例えば、約６０℃、約７０℃以上）の融点を有する。別の態様では、化合物３の塩または共結晶は、約２７０℃以上（例えば、約２８０℃、約２９０℃以上）の融点を有する。例えば、化合物１、２、または３の塩または共結晶は、化合物１、２、または３とコフォーマー化合物（例えば、酸）との間で形成される。
【０００９】
一態様では、本明細書において（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の塩または共結晶が開示される。別の態様では、ＭＣ３の塩または共結晶は、約１５０℃以上（例えば、約１６０℃、約１７０℃、約１８０℃以上、約１９０℃以上）の融点を有する。別の態様では、本明細書において（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の塩または共結晶が開示される。別の態様では、ＭＣ３の塩または共結晶は、約５０℃以上（例えば、約６０℃、約７０℃、約８０℃以上）の融点を有する。例えば、ＭＣ３の塩または共結晶は、ＭＣ３とコフォーマー化合物（例えば、酸）との間で形成される。
【００１０】
一態様では、本開示は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）と、４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物（例えば、コフォーマー化合物）との塩または共結晶に関する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）と、トリメシン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物（例えば、コフォーマー化合物）との塩または共結晶に関する。
【００１２】
また別の態様では、本開示は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）とトリメシン酸の塩または共結晶に関する。
【００１３】
一態様では、本開示は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）と、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸（ＤＰＤＴ）、（−）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸（ＤＰＬＴ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ＤＢＤＴ）、及びトリメシン酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶に関する。一実施形態では、本開示は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）とトリメシン酸との塩または共結晶に関する。
【００１４】
本明細書で開示される塩または共結晶は、化合物１（または化合物２もしくは３）及びコフォーマー化合物（例えば、酸）を、約１：０．２ｍｏｌ／ｍｏｌ（すなわち、５：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜１：５ｍｏｌ／ｍｏｌもしくは約１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ（すなわち、２：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌの比、または１：０．４ｍｏｌ／ｍｏｌ（すなわち、２．５：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜１：１．１ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲内で含み得る。
【００１５】
本明細書で開示される塩または共結晶は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）及びコフォーマー化合物（例えば、酸）を、約１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ（すなわち、２：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌの比内で含み得る。例えば、比は、約１：１．２ｍｏｌ／ｍｏｌ、約１：１．１ｍｏｌ／ｍｏｌ、または約１：１．５ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
【００１６】
本明細書で開示される塩または共結晶は、無水物及び／もしくは本質的に溶媒を含まない形態、または水和物及び／もしくは溶媒和物形態であり得る。例えば、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートは、無水物である。例えば、化合物１オロテートは、無水物または水和物もしくは溶媒和物形態であり得る。例えば、ＭＣ３のトリメサートは、無水物または水和物もしくは溶媒和物形態であり得る。
【００１７】
本明細書で開示される塩または共結晶は、非吸湿性であり得る。例えば、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートは、非吸湿性である。例えば、ＭＣ３のトリメサートは、非吸湿性である。
【００１８】
適切な条件下、塩または共結晶のいくつかは、異なる多形体の形態で得ることができることが見出された。例えば、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートは、少なくとも２つの多形体、多形体Ａ及びＢを有する。例えば、化合物１のオロテートは、少なくとも２つの多形体、多形体Ａ及びＢを有する。例えば、化合物７の多形体は、少なくとも２つの多形体、多形体Ａ及びＢを有する。例えば、化合物３のトリメサートは、少なくとも２つの多形体、多形体Ａ及びＢを有する。例えば、ＭＣ３のトリメサートは、少なくとも２つの多形体、多形体Ａ及びＢを有する。
【００１９】
本明細書で開示される多形体は、実質的に純粋であり得、すなわち、実質的に不純物を含まない。不純物の非限定的な例には、他の多形体形態、または関連不純物（例えば、化合物を作製するために使用される中間体）、溶媒、水、もしくは塩などの残留有機及び無機分子が含まれる。本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋な」または「実質的に不純物を含まない」とは、塩、共結晶、または多形体の試料に有意な量の不純物（例えば、他の多形体形態、または関連不純物、溶媒、水、もしくは塩などの残留有機及び無機分子）が存在しないことを意味する。例えば、本明細書で開示される塩、共結晶、または多形体は、１０重量対重量（重量／重量）％未満の総不純物、５重量／重量％未満の総不純物、２重量／重量％未満の総不純物、１重量／重量％未満の総不純物、０．５重量／重量％未満の総不純物、または検出不能量の不純物を含有する。
【００２０】
一実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、多形体Ａの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ａは、化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ａは、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの他の多形体を実質的に含まず、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ａは、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ｂを実質的に含まず、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ａの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ｂ）、及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００２１】
化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義することができる。したがって、一実施形態では、多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、及び１１．４からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図１に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、表Ｉに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２２】
化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、その示差走査熱量測定サーモグラムに従って定義することもできる。一実施形態では、多形体は、１０３＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱及び６８＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、図３に示される低いほうの曲線に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００２３】
一実施形態では、化合物１オロテートの多形体Ｂは、不純物（例えば、相または形態不純物）を実質的に含まず、多形体Ｂの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ｂは、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ｂは、化合物１オロテートの多形体Ａを実質的に含まず、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ｂは、化合物１オロテートの多形体Ａを実質的に含まず、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、化合物１オロテートの多形体Ｂの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ａ）、及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００２４】
化合物１オロテートの多形体Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義することができる。したがって、一実施形態では、多形体Ｂは、５．１、７．５、１０．１、１２．７、１５．２、及び１７．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ｂは、図１８、上のプロファイルに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ｂは、表ＩＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２５】
一実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ｂは、不純物を実質的に含まず、多形体Ｂの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ｂは、化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ｂは、化合物３のトリメサートの他の多形体を実質的に含まず、化合物３の非晶質トリメサート（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ｂは、化合物３のトリメサートの多形体Ａを実質的に含まず、化合物３の非晶質トリメサート（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ｂの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００２６】
化合物３トリメサートの多形体Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義することができる。したがって、化合物３トリメサートの多形体Ｂは、６．２、１０．８、１６．５、及び２６．７で２θ（＋／−０．４）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ｂは、図４８に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ｂは、表ＸＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２７】
他の実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ｂは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて観察される特徴的なピークに基づいて識別可能である。一実施形態では、多形体は、約３０５＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な融解吸熱ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、多形体は、℃の単位で表される２４０＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、多形体は、図４９に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００２８】
一実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、多形体Ａの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ａは、ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ａは、ＭＣ３のトリメサートの他の多形体を実質的に含まず、非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ａは、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂを実質的に含まず、非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ａの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ｂ）、及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００２９】
ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義することができる。したがって、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、１０．４、１８．３、２０．９、２３．６、または２６．２で２θ（＋／−０．４）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図５２に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、表ＸＩＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３０】
ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、その示差走査熱量測定サーモグラムに従って定義することもできる。一実施形態では、多形体は、１８４＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。一実施形態では、多形体は、１８６＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱及び９０＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。また別の実施形態では、多形体は、図５３または図５４に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００３１】
ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義することができる。したがって、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、４．８、５．４、７．２、９．７、１２．１、１４．５、１７．０、１９．４、２１．９、２４．３、２６．８、２９．３、または３１．８で２θ（＋／−０．４）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ｂは、図５９に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ｂは、表ＸＩＶに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３２】
ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、その示差走査熱量測定サーモグラムに従って定義することもできる。一実施形態では、多形体は、１８７＋／−２℃の温度で℃の単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、多形体は、図６０に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００３３】
本開示の別の態様は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（「化合物１」）と、４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶の調製に関する。
【００３４】
本明細書において、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）、とトリメシン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶を調製するための方法も提供される。
【００３５】
本開示は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）とトリメシン酸との塩または共結晶を調製するための方法も提供する。
【００３６】
本開示は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）（「ＭＣ３」）とトリメシン酸との塩または共結晶を調製する方法も提供する。
【００３７】
さらに別の態様では、本明細書において、本明細書で開示される化合物１の塩または共結晶を、ハロゲン（例えば、ＢｒまたはＩ）で置換されたエステルなどの適切な求電子剤と反応させることによって、化合物２、化合物３、またはそれらの類似体を合成するプロセスが提供される。
【００３８】
本明細書において、本明細書で開示される化合物１、２、または３の塩または共結晶を形成し、それらの塩または共結晶を不純物から分離することにより、化合物１、２、または３を精製するプロセスも提供される。方法は、塩または共結晶を中和して化合物１、２、または３（すなわち、遊離塩基）に変換することをさらに含み得る。
【００３９】
一実施形態では、本開示のプロセスは、大規模かつ高純度で化合物１、２、もしくは３、またはそれらの塩もしくは共結晶を生成する場合に他のプロセスと比較して有利である。例えば、面倒な精製（例えば、カラムクロマトグラフィー、抽出、相分離、蒸留、及び溶媒蒸発）が不要である。一実施形態では、本開示のプロセスは、少なくとも１００ｇ、２００ｇ、５００ｇ以上（例えば、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、または１０００ｋｇ以上）の化合物１、２、もしくは３またはそれらの塩もしくは共結晶を生成することができる。一実施形態では、本開示のプロセスは、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％以上の純度で化合物１、２、もしくは３またはそれらの塩もしくは共結晶を生成することができる。一実施形態では、本開示のプロセスは、不純物をほとんどまたは全く含まない化合物１、２、もしくは３またはそれらの塩もしくは共結晶を生成することができる。一実施形態では、本開示のプロセスにおいて生成される不純物は、生成される場合でも、面倒な精製（例えば、カラムクロマトグラフィー、抽出、相分離、蒸留、及び溶媒蒸発）なしに、化合物１、２、もしくは３、またはそれらの塩もしくは共結晶から分離するのが容易である。
【００４０】
特に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験で使用され得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。矛盾する場合、定義を含む本明細書が制御する。加えて、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００４１】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の図面、発明を実施するための形態、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａバッチ、すなわち、１００ｍｇ及び１０ｍｇバッチまたはバッチ番号１及び２の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンオーバーレイを示す。
【図２】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号２の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す。
【図４】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号２の周期的ＤＳＣデータを示す。
【図５】加熱前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ（すなわち、図ではＡ型）、バッチ番号２の代表的なＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図６】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号１のＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図７】加熱前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号１の可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）パターンオーバーレイを示す。この図におけるＡ型参照は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号２である。
【図８】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号１の２５℃での動的蒸気吸着（ＤＶＳ）データを示す。
【図９】ＤＶＳ前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号１のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図１０】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、バッチ番号１の偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像を示す。
【図１１】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａバッチ、すなわち、１００ｍｇ及び１０ｍｇバッチまたはバッチ番号１及び２の代表的なＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図１２】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａ、バッチ番号２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａ、バッチ番号１のＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図１４】加熱前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａ、バッチ番号１のＶＴ−ＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図１５】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａ、バッチ番号１の２５℃でのＤＶＳデータを示す。
【図１６】ＤＶＳ前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａ、バッチ番号１のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図１７】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメリテート多形体Ａ、バッチ番号１の偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像である。
【図１８】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体Ａ及びＢの代表的なＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図１９】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２０】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図２１】加熱前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体ＡのＶＴ−ＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図２２】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体Ａの加熱−冷却ＤＳＣ曲線を示す。
【図２３】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体ＢのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図２４】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体Ｂの周期的ＤＳＣデータを示す。
【図２５】周期的ＤＳＣ前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体ＢのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図２６】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体Ｂの２５℃でのＤＶＳデータを示す。
【図２７】ＤＶＳ前及び後のヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体ＢのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図２８】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートオロテート多形体ＢのＰＬＭ画像を示す。
【図２９】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートサルフェート多形体ＡのＰＬＭ画像を示す。
【図３０】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートサルフェート多形体ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートサルフェート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図３２】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３３】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートトリメサート及び遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲオーバーレイを示す。
【図３４】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートのＴＧＡデータを示す。
【図３５】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートの周期的ＤＳＣデータ（加熱／冷却速度：１０℃／分）を示す。
【図３６】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートジベンゾイル−Ｌ−タルトレート多形体Ａ及び対応する酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図３７】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートジベンゾイル−Ｌ−タルトレート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図３８】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体Ａ及び対応する酸、トリメシン酸のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図３９】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図４０】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートＬ−タルトレート多形体Ａ及び対応する酸、Ｌ−酒石酸のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図４１】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートＬ−タルトレート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図４２】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートメシラート多形体ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートメシラート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図４４】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート４−アセトアミドベンゾエート多形体Ａ及び対応する酸、４−アセトアミド安息香酸のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図４５】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート４−アセトアミドベンゾエート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図４６】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体Ａ及び対応する酸、トリメシン酸のＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図４７】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体ＡのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図４８】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４９】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体ＢのＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図５０】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体Ｂ及び遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲオーバーレイを示す。
【図５１】ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートトリメサート多形体Ｂの偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像である。
【図５２】（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体のＸＲＰＤパターンである。
【図５３】シクロヘキサンで調製された（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体のＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図５４】ＥｔＯＡｃで調製された（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体のＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図５５】シクロヘキサンで調製された（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体の偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像である。
【図５６】ＥｔＯＡｃで調製された（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体の偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像である。
【図５７】ＤＶＳ前及び後の（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体の２５℃でのＤＶＳデータを示す。
【図５８】ＤＶＳ前及び後の（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＡ型多形体のＸＲＰＤパターンオーバーレイである。
【図５９】（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＢ型多形体のＸＲＰＤパターンである。
【図６０】（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＢ型のＴＧＡ及びＤＳＣデータを示す。
【図６１】（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートトリメサートＢ型多形体の偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
化合物の固体形態（例えば、結晶状態）は、化合物が薬学的目的で使用される場合、重要であり得る。非晶質固体または粘性油と比較して、結晶性化合物の物理的特性は、一般的には向上する。これらの特性は固体形態によって変化し、これは薬学的使用についてのその適合性に影響を及ぼし得る。加えて、結晶性化合物の異なる固体形態は、異なる型及び／または異なる量の不純物を組み込み得る。化合物の異なる固体形態は、一定の時間にわたる熱、光、及び／もしくは水分（例えば、大気水分）への曝露後の異なる化学安定性、または異なる溶解速度も有し得る。長鎖アミノ脂質は、通常は、室温で油である。これらの脂質の固体形態は、例えば、脂質の取扱いを改善、安定性（貯蔵安定性など）を改善、精製プロセスを簡易化、大規模生成プロセスを簡易化、ならびに／または測定及び特徴分析の精度を増加するために望ましい。
【００４４】
本明細書において、化合物１、化合物２、及び化合物３の各々の新規固体形態（例えば、結晶性形態）が提供され、その各々の構造を以下に示す：
【化３】
2020512316.tif 000005
【００４５】
別の態様では、本明細書において、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の新規固体形態（例えば、結晶性形態）が提供され、その構造を以下に示す：
【化４】
2020512316.tif 000006
【００４６】
一態様では、化合物１、２、または３の塩または共結晶が開示され、約５０℃以上（例えば、約６０℃、約７０℃以上）の融点を有する。例えば、化合物１、２、または３の塩または共結晶は、化合物１、２、または３とコフォーマー化合物（例えば、酸）との間で形成される。別の態様では、化合物３の塩または共結晶は、約２７０℃以上（例えば、約２８０℃、約２９０℃以上）の融点を有する。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「化合物１」は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートを指し、「化合物２」は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートを指し、「化合物３」は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエートを指す。化合物１は、化合物２または３の合成のための出発材料として使用することができる。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「ＭＣ３」は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートを指す。
【００４９】
一態様では、本開示は、化合物１と、４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶に関する。例えば、化合物は、４−ヒドロキシ安息香酸である。例えば、化合物は、シュウ酸である。
【００５０】
本明細書において、化合物１の塩または共結晶の多形体形態、例えば、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａ及びＢ、または化合物１のオロテートの多形体Ａ及びＢも記載される。
【００５１】
一態様では、本開示は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の塩または共結晶に関する。別の態様では、ＭＣ３の塩または共結晶は、約１５０℃以上（例えば、約１６０℃、約１７０℃、約１８０℃以上、約１９０℃以上）の融点を有する。別の態様では、本明細書において（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）の塩または共結晶が開示される。別の態様では、ＭＣ３の塩または共結晶は、約５０℃以上（例えば、約６０℃、約７０℃、約８０℃以上）の融点を有する。例えば、ＭＣ３の塩または共結晶は、ＭＣ３とコフォーマー化合物（例えば、酸）との間で形成される。
【００５２】
２つ以上の結晶形態で存在する物質の能力は、多形として定義され、特定の物質の異なる結晶形態は、互いの「多形体」と称される。一般的に、多形は、その立体配座を変更する、または異なる分子間もしくは分子内相互作用（例えば、異なる水素結合配置）を形成する、物質（またはその塩、共結晶、もしくは水和物）の分子の能力によって影響され、これは異なる多形体の結晶格子における異なる原子配列に反映される。対照的に、物質の全体的な外部形態は、内部構造への参照なしに、結晶及び存在する平面の外部形状を指す「形態」として知られる。特定の結晶性多形体は、例えば、成長速度、撹拌、及び不純物の存在などの異なる条件に基づく異なる形態を示すことができる。
【００５３】
物質の異なる多形体は、結晶格子の異なるエネルギーを保有し得、よって、固体状態では、それらは、形態、密度、融点、色、安定性、可溶性、溶解速度などのような異なる物理学的特性を示すことができ、ひいては所与の多形体の安定性、溶解速度、及び／またはバイオアベイラビリティ、ならびに薬剤としての及び薬学的組成物における使用についてのその適合性に影響を及ぼし得る。
【００５４】
化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、その遊離塩基形態、及び遊離塩基の他の塩に対して多数の有利な物理学的特性を有する。特に、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、化合物１の他の塩形態と比較して低い吸湿性を有する。より具体的には、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、化合物１トリメリテートの多形体Ａ及び化合物１オロテートの多形体Ｂと比較して低い吸湿性を有する（例えば、表１−２参照）。化合物の溶解速度（及び他の物理化学的特性）は、変動する湿度を有する環境において貯蔵されるとき変化し得るので、高度に吸湿性である結晶形態は、不安定でもあり得る。また、それを反応に使用する場合またはその薬剤を含む薬学的組成物を調製する場合に吸湿剤の真の重量を決定することが困難であり得るので、吸湿性は、化合物の大規模な取扱い及び製造に影響を及ぼし得る。例えば、大規模医薬製剤調製において、高度吸湿性化合物は、バッチ製造の非一貫性をもたらし、臨床及び／または処方上の困難をもたらし得る。例えば、化合物１が化合物２または３の合成のための出発材料として使用されるとき、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、化合物１の他の塩形態と比較して低い吸湿性を有し、そのようなものとして、かなりの期間または条件（例えば、相対湿度条件）にわたって貯蔵され得、化合物２または３の一貫した生成に弊害をもたらす重量変化には悩まされない。
【００５５】
特定の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、Ｘ線粉末回折分析における特徴的なピークに基づいて識別可能である。ＸＲＰＤパターンとも称される、Ｘ線粉末回折パターンは、結晶の構造についての情報をもたらす回折パターンを生成する、結晶原子によるＸ線の散乱を含む科学的技術である。特定の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１８．３、２０．１、及び２０．６の２θ度で表される２つ〜７つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００５６】
当業者は、いくらかの変動がＸＲＰＤにおける２θ測定値に関連することを認識する。典型的には、２θ値は、±０．１から±０．２まで変動し得る。そのようなわずかな変動は、例えば、試料調製、装置構成、及び他の実験因子によって引き起こされ得る。当業者は、そのような値の変動が低い２θ値で最も大きく、高い２θ値で最も小さいことを理解する。当業者は、２θ値がわずかに変動するが、異なる装置が実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供し得ることを認識する。また、当業者は、それぞれ収集されたＸＲＰＤパターンのＸＲＰＤの２θ値がわずかに変動するが、同じ装置が同じまたは異なる試料について実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供し得ることを理解する。
【００５７】
当業者は、（同じまたは異なる装置で取得される）同じ試料のＸＲＰＤパターンが、異なる２θ値でのピーク強度の変動も示し得ることも理解する。当業者は、（同じまたは異なる装置で取得される）同じ多形体の異なる試料のＸＲＰＤパターンが、異なる２θ値でのピーク強度の変動も示し得ることも理解する。ＸＲＰＤパターンは、ピーク強度が変動する対応する２θシグナルを有するが、実質的に同じパターンであり得る。
【００５８】
一実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、及び１１．４からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、及び１３．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される３つ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、及び１３．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される４つ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１８．３、２０．１、及び２０．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、及び１３．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５９】
特定の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１６．０、１８．３、２０．１、及び２０．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも８つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の特定の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１６．０、１６．６、１８．３、２０．１、及び２０．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも９つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、４．５、６．８、９．１、１１．４、１３．７、１６．０、１６．６、１８．３、２０．１、２０．６、及び２１．５からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも１０個の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図１に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表Ｉに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表１】
2020512316.tif 000007
【００６０】
他の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて観察される特徴的なピークに基づいて識別可能である。示差走査熱量測定、またはＤＳＣは、試料及び参照の温度を増加するのに必要な熱の量の差が温度の関数として測定される、熱分析技法である。一実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、約１０３＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な一次吸熱ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、約６８＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、図３に示される低いほうの曲線に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００６１】
別の実施形態では、本明細書において、固体形態が、例えば、２５℃で、相対湿度を５．０％から９５．０％まで増加させると、１．５％未満（例えば、１％未満、または０．６％未満）の重量増加を受ける、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａが提供される。別の実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、図８に実質的に従った動的蒸気吸着プロファイルを有すると特徴付けられる。
【００６２】
一実施形態では、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、多形体Ａの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ａは、化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ａは、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの他の多形体を実質的に含まず、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ａは、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ｂを実質的に含まず、非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ａの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ａ）、及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、「非晶質化合物１を実質的に含まない」という用語は、化合物が有意な量の非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）を含まないことを意味する。別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、他の多形体（例えば、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ｂ）を実質的に含まない化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートの多形体Ａを含む。本明細書で使用されるとき、「他の多形体を実質的に含まない」という用語は、結晶性化合物１  ４−ヒドロキシベンゾエートの試料が有意な量の他の多形体（例えば、多形体Ｂ）を含有しないことを意味する。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９０重量％が多形体Ａであり、１０％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９５重量％が多形体Ａであり、５％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９８重量％が多形体Ａであり、２重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９重量％が多形体Ａであり、１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．５重量％が多形体Ａであり、０．５重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．９重量％が多形体Ａであり、０．１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物１（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。
【００６４】
特定の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料（例えば、化合物１オキサレートまたは４−ヒドロキシベンゾエート）は、不純物を含有し得る。不純物の非限定的な例には、他の多形体形態、または関連不純物（例えば、化合物１を作製するために使用される中間体、または副産物、例えば、ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート及びジ（ヘプタデカン−９−イル）８，８’−（（２−ヒドロキシエチル）アザネジイル）ジオクタノエート）、溶媒、水、もしくは塩などの残留有機及び無機分子が含まれる。一実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料、例えば、オキサレートまたは４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、１０重量対重量（重量／重量）％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、５重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、２重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、０．１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、化合物１の塩または共結晶の試料は、検出可能な量の不純物を含有しない。
【００６５】
本明細書において、化合物１オロテートの多形体Ａ及びＢも開示される。特定の実施形態では、化合物１オロテートの多形体Ａは、５．３、１０．７、１３．３、１６．１、及び１８．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図１８、下のプロファイルに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表２】
2020512316.tif 000008
【００６６】
化合物１オロテートの多形体Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義することができる。したがって、一実施形態では、多形体Ｂは、５．１、７．５、１０．１、１２．７、１５．２、及び１７．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ｂは、図１８、上のプロファイルに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ｂは、表ＩＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表３】
2020512316.tif 000009
【００６７】
また別の実施形態では、本開示は、化合物１トリメサートの多形体Ａを提供する。特定の実施形態では、化合物１トリメサートの多形体Ａは、３．３、５．３、６．７、７．９、１０．５、１８．５、２１．３、２３．９、及び２６．５からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図３２に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＩＶに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表４】
2020512316.tif 000010
【００６８】
本開示は、化合物１トリメリテートの多形体Ａも提供する。特定の実施形態では、化合物１トリメリテートの多形体Ａは、４．６、６．８、９．２、１１．５、２３．１、及び２５．４からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図１１に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表Ｖに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表５】
2020512316.tif 000011
【００６９】
本明細書において、化合物１サルフェートの多形体Ａも提供される。特定の実施形態では、化合物１サルフェートの多形体Ａは、４．０、１１．８、２１．４、２１．８、及び２２．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図３０に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＶＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表６】
2020512316.tif 000012
【００７０】
別の態様では、本開示は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（６−オキソ−６−（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（「化合物２」）と、トリメシン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物との塩または共結晶に関する。
【００７１】
一実施形態では、本開示は、化合物２トリメサートの多形体Ａも提供する。特定の実施形態では、化合物２トリメサートの多形体Ａは、３．４、６．８、１０．２、２０．５、及び２３．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図３８に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＶＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表７】
2020512316.tif 000013
【００７２】
別の実施形態では、本開示は、化合物２ジベンゾイル−Ｌ−タルトレートの多形体Ａも提供する。特定の実施形態では、化合物２ジベンゾイル−Ｌ−タルトレートの多形体Ａは、６．１及び９．１の２θ（＋／−０．２）度で表される２つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図３６、上のプロファイルに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＶＩＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表８】
2020512316.tif 000014
【００７３】
また別の実施形態では、本開示は、化合物２  Ｌ−タルトレートの多形体Ａも提供する。特定の実施形態では、化合物２  Ｌ−タルトレートの多形体Ａは、５．４及び８．１の２θ（＋／−０．２）度で表される２つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図４０、上のプロファイルに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＩＸに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表９】
2020512316.tif 000015
【００７４】
また別の実施形態では、本開示は、化合物２メシラートの多形体Ａも提供する。特定の実施形態では、化合物２メシラートの多形体Ａは、４．０、１１．４、１１．８、及び１９．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、または４つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図４２に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表Ｘに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表１０】
2020512316.tif 000016
【００７５】
また別の態様では、本開示は、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）（８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（「化合物３」）とトリメシン酸との塩または共結晶に関する。
【００７６】
一実施形態では、本開示は、化合物３トリメサートの多形体Ａも提供する。特定の実施形態では、化合物３トリメサートの多形体Ａは、３．５、６．８、１０．４、１８．９、及び２０．９からなる群から選択される２θ（＋／−０．４）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図４６に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＸＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表１１】
2020512316.tif 000017
【００７７】
一実施形態では、本開示は、化合物３トリメサートの多形体Ｂも提供する。特定の実施形態では、化合物３トリメサートの多形体Ｂは、６．２、１０．８、１６．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、化合物３トリメサートの多形体Ｂは、６．２、１０．８、１６．５、及び２６．７の２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７８】
さらなる実施形態では、化合物３トリメサートの多形体Ｂは、６．２、１０．８、１２．４、１６．５、１８．７、２２．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも５つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、化合物３トリメサートの多形体Ｂは、６．２、１０．８、１２．４、１６．５、１８．７、２２．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも６つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７９】
特定の実施形態では、化合物３トリメサートの多形体Ｂは、６．２、１０．８、１２．４、１６．５、１８．７、２２．５、及び２６．７からなる群から選択される２θ（＋／−０．４）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ｂは、図４８に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ｂは、以下の表ＸＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表１２】
2020512316.tif 000018
【００８０】
他の実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ｂは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて観察される特徴的なピークに基づいて識別可能である。一実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ｂは、約３０５＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な融解吸熱ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ａは、２４０＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ｂは、図４９に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００８１】
一実施形態では、化合物３のトリメサートの多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、多形体Ａの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ａは、非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ａは、化合物３の４−ヒドロキシベンゾエートの他の多形体を実質的に含まず、非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ａは、化合物３のトリメサートの多形体Ｂを実質的に含まず、非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ｂの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００８２】
別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、他の多形体（例えば、化合物３のトリメサートの多形体Ｂ）を実質的に含まない化合物３のトリメサートの多形体Ａを含む。本明細書で使用されるとき、「他の多形体を実質的に含まない」という用語は、結晶性化合物３トリメサートの試料が有意な量の他の多形体（例えば、多形体Ｂ）を含有しないことを意味する。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９０重量％が多形体Ａであり、１０％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９５重量％が多形体Ａであり、５％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９８重量％が多形体Ａであり、２重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９重量％が多形体Ａであり、１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．５重量％が多形体Ａであり、０．５重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．９重量％が多形体Ａであり、０．１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質化合物３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。
【００８３】
特定の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料（例えば、化合物３トリメサート）は、不純物を含有し得る。不純物の非限定的な例には、他の多形体形態、または関連不純物（例えば、化合物３を作製するために使用される中間体または副産物）、溶媒、水、もしくは塩などの残留有機及び無機分子が含まれる。一実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料、例えば、トリメサート多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、１０重量対重量（重量／重量）％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、５重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、２重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、０．１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、化合物３の塩または共結晶の試料は、検出可能な量の不純物を含有しない。
【００８４】
一実施形態では、本開示は、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａも提供する。一実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、２０．９、及び２３．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、１０．４、２０．９、及び２３．６からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、１０．４、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２の２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８５】
一実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、９．７、１０．４、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも７つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、９．７、１０．４、１１．５、１３．０、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも９つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８６】
特定の実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ａは、５．２、７．８、１０．４、１８．３、２０．９、２３．６、及び２６．２からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ａは、図５２に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ａは、以下の表ＸＩＩＩに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表１３】
2020512316.tif 000019
【００８７】
他の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて観察される特徴的なピークに基づいて識別可能である。一実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、約１８４＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な融解吸熱ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、図５３に示される低いほうの曲線に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、約１８６＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な融解吸熱ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、９０＋／−２℃の温度で℃の単位で表される第２の一次次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、図５４に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００８８】
別の実施形態では、本明細書において、固体形態が、例えば、２５℃で、相対湿度を５．０％から９５．０％まで増加させると、１．０％未満（例えば、０．５％未満、または０．３％未満）の重量増加を受ける、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａが提供される。別の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、図５７に実質的に従った動的蒸気吸着プロファイルを有すると特徴付けられる。
【００８９】
一実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、多形体Ａの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ａは、ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ａは、ＭＣ３のトリメサートの他の多形体を実質的に含まず、非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ａは、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂを実質的に含まず、非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ａの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ｂ）、及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。
【００９０】
本明細書で使用されるとき、「非晶質ＭＣ３を実質的に含まない」という用語は、化合物が有意な量の非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を含まないことを意味する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、他の多形体（例えば、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂ）を実質的に含まないＭＣ３のトリメサートの多形体Ａを含む。本明細書で使用されるとき、「他の多形体を実質的に含まない」という用語は、結晶性ＭＣ３トリメサートの試料が有意な量の他の多形体（例えば、多形体Ｂ）を含有しないことを意味する。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９０重量％が多形体Ａであり、１０％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９５重量％が多形体Ａであり、５％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９８重量％が多形体Ａであり、２重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９重量％が多形体Ａであり、１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．５重量％が多形体Ａであり、０．５重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．９重量％が多形体Ａであり、０．１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ｂ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。
【００９１】
特定の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料（例えば、ＭＣ３トリメサート）は、不純物を含有し得る。不純物の非限定的な例には、他の多形体形態、または関連不純物（例えば、ＭＣ３を作製するために使用される中間体または副産物）、溶媒、水、もしくは塩などの残留有機及び無機分子が含まれる。一実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料、例えば、トリメサート多形体Ａは、不純物を実質的に含まず、有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、１０重量対重量（重量／重量）％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、５重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、２重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、０．１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、検出可能な量の不純物を含有しない。
【００９２】
一実施形態では、本開示は、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂも提供する。一実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、４．８、１９．４、２４．３、及び２６．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、４．８、５．４、７．２、９．７、１９．４、２４．３、２６．８、及び２９．３の２θ（＋／−０．２）度で表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００９３】
一実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、４．８、５．４、７．２、９．７、１２．１、１９．４、２１．９、２４．３、２６．８、２９．３、及び３１．８からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも７つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、４．８、５．４、７．２、９．７、１２．１、１４．５、１７．０、１９．４、２１．９、２４．３、２６．８、及び２９．３からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される少なくとも９つの特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００９４】
特定の実施形態では、ＭＣ３トリメサートの多形体Ｂは、４．８、５．４、７．２、９．７、１９．４、２４．３、２６．８、及び２９．３からなる群から選択される２θ（＋／−０．２）度で表される２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。一実施形態では、多形体Ｂは、図５９に実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形体Ｂは、以下の表ＸＩＶに実質的に従った２θ値を有するピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
【表１４】
2020512316.tif 000020
【００９５】
他の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて観察される特徴的なピークに基づいて識別可能である。一実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂは、約１８７＋／−２℃の開始温度を有する℃の単位で表される特徴的な融解吸熱ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを示す。別の実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂは、図６０に実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００９６】
一実施形態では、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂは、不純物を実質的に含まず、多形体Ｂの試料に有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、多形体Ｂは、非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。また別の実施形態では、多形体Ｂは、ＭＣ３のトリメサートの他の多形体を実質的に含まず、ＭＣ３の非晶質トリメサート（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。例えば、多形体Ｂは、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａを実質的に含まず、ＭＣ３の非晶質トリメサート（またはその非晶質塩形態のいずれか）を実質的に含まない結晶性固体である。当業者は、多形体Ｂの固体試料が、他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）も含み得ることを理解する。本明細書で使用されるとき、「非晶質ＭＣ３を実質的に含まない」という用語は、化合物が有意な量の非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）を含まないことを意味する。
【００９７】
別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、他の多形体（例えば、ＭＣ３のトリメサートの多形体Ａ）を実質的に含まないＭＣ３のトリメサートの多形体Ｂを含む。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「他の多形体を実質的に含まない」という用語は、結晶性ＭＣ３トリメサートの試料が有意な量の他の多形体（例えば、多形体Ａ）を含有しないことを意味する。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９０重量％が多形体Ｂであり、１０％のみが他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。特定の実施形態では、試料の少なくとも約９５重量％が多形体Ｂであり、５％のみが他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９８重量％が多形体Ｂであり、２重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９重量％が多形体Ｂであり、１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．５重量％が多形体Ｂであり、０．５重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。さらに他の実施形態では、試料の少なくとも約９９．９重量％が多形体Ｂであり、０．１重量％のみが他の多形体（例えば、多形体Ａ）及び／または非晶質ＭＣ３（またはその非晶質塩形態のいずれか）である。
【００９９】
特定の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料（例えば、ＭＣ３トリメサート）は、不純物を含有し得る。不純物の非限定的な例には、他の多形体形態、または関連不純物（例えば、ＭＣ３を作製するために使用される中間体または副産物）、溶媒、水、もしくは塩などの残留有機及び無機分子が含まれる。一実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料、例えば、トリメサート多形体Ｂは、不純物を実質的に含まず、有意な量の不純物が存在しないことを意味する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、１０重量対重量（重量／重量）％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、５重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、２重量／重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、１重量／重量％未満の総不純物を含有する。また別の実施形態では、ＭＣ３の塩または共結晶の試料は、０．１重量／重量％未満の総不純物を含有する。
【０１００】
本明細書において、アルキル化された化合物１（その構造が以下に示され、Ｒが、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する、アルキルである）の塩または共結晶、ならびに本明細書で開示されるもの、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、硫酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸などのコフォーマー化合物も開示される。例えば、アルキル化された化合物１の塩または共結晶は、約５０℃以上（例えば、約６０℃、約７０℃以上）の融点を有する。
【化５】
2020512316.tif 000021
【０１０１】
本明細書で開示される塩または共結晶は、化合物１（または化合物２もしくは３）及びコフォーマー化合物（例えば、酸）を、１：０．２ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：５ｍｏｌ／ｍｏｌもしくは約１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌ、または１：０．４ｍｏｌ／ｍｏｌ〜１：１．１ｍｏｌ／ｍｏｌの比内で含み得る。例えば、モル比は、約１：１ｍｏｌ／ｍｏｌである。
【０１０２】
本明細書で開示される塩または共結晶は、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（「ＭＣ３」）及びコフォーマー化合物（例えば、酸）を、１：０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ（すなわち、２：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜１：２ｍｏｌ／ｍｏｌの比内で含み得る。
【０１０３】
本明細書で開示される塩または共結晶は、無水物及び／もしくは本質的に溶媒を含まない形態、または水和物及び／もしくは溶媒和物形態であり得る。例えば、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエートは、無水物である。例えば、化合物１オロテートは、無水物または水和物もしくは溶媒和物形態であり得る。
【０１０４】
塩または共結晶及びそれらの多形体の調製
多形体を作製するための一般的な技法は、当業者によって理解されている。従来より、塩形態または共結晶は、溶液中で遊離塩基化合物と所望の塩形態のアニオンを含有するコフォーマー（例えば、酸コフォーマー）とを組み合わせ、次いで固体塩または共結晶生成物を反応溶液から（例えば、結晶化、沈殿、蒸発などにより）単離することによって、調製される。他の塩形成または共結晶化技法が使用され得る。
【０１０５】
一態様では、本明細書において、化合物１を４−ヒドロキシ安息香酸、シュウ酸、トリメリット酸、オロチン酸、トリメシン酸、及び硫酸からなる群から選択される化合物と組み合わせることによって、化合物１の塩または共結晶を調製する方法が提供される。一実施形態では、方法は、ａ）化合物１を溶媒に溶解して溶液を得るステップと、ｂ）コフォーマー化合物を溶液と組み合わせるステップと、ｃ）塩または共結晶を溶液から沈殿または結晶化するステップと、ｄ）塩または共結晶を収集するステップと、を含む。一実施形態では、ステップａ）において使用される溶媒は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、またはシクロヘキサンである。一実施形態では、ステップｃ）は、化合物１の４−ヒドロキシベンゾエート、トリメリテート、オロテート、及びトリメサートを得るために、実質的に蒸発なしで実施される。別の実施形態では、ステップｃ）は、例えば、化合物１のサルフェートを得るために、例えば、５℃での、緩慢な蒸発によって実施される。いくつかの実施形態では、化合物１と化合物とのモル比は、約１：１である。
【０１０６】
本明細書において、化合物２をトリメシン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、及びメタンスルホン酸からなる群から選択される化合物と組み合わせることによって、化合物２の塩または共結晶を調製するための方法も提供される。一実施形態では、方法は、ａ）化合物２を溶媒に溶解して溶液を得るステップと、ｂ）コフォーマー化合物を溶液と組み合わせるステップと、ｃ）塩または共結晶を溶液から沈殿または結晶化するステップと、ｄ）塩または共結晶を収集するステップと、を含む。一実施形態では、ステップａ）において使用される溶媒は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、またはシクロヘキサンである。一実施形態では、ステップｃ）は、化合物２のトリメサート、ジベンゾイル−Ｌ−タルトレート、または４−アセトアミドベンゾエートを得るために、実質的に蒸発なしで実施される。別の実施形態では、ステップｃ）は、例えば、化合物２のジベンゾイル−Ｌ−タルトレート、Ｌ−タルトレート、またはメシラートを得るために、例えば、５℃での、緩慢な蒸発によって実施される。いくつかの実施形態では、化合物２と化合物とのモル比は、約１：１である。
【０１０７】
本開示は、化合物３及びトリメシン酸を組み合わせることによって、化合物３の塩または共結晶を調製する方法も提供する。一実施形態では、方法は、ａ）化合物３を溶媒に溶解して溶液を得るステップと、ｂ）トリメシン酸を溶液と組み合わせるステップと、ｃ）塩または共結晶を溶液から沈殿または結晶化するステップと、ｄ）塩または共結晶を収集するステップと、を含む。一実施形態では、ステップａ）において使用される溶媒は、ｎ−ヘプタンまたはトルエンである。一実施形態では、ステップｃ）は、実質的に蒸発なしで実施される。別の実施形態では、ステップｃ）は、緩慢な蒸発によって実施される。いくつかの実施形態では、化合物３と化合物とのモル比は、約１：１である。
【０１０８】
本開示は、ＭＣ３と、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸（ＤＰＤＴ）、（−）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸（ＤＰＬＴ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ＤＢＤＴ）、及びトリメシン酸から選択される化合物とを組み合わせることによって、ＭＣ３の塩または共結晶を調製する方法も提供する。一実施形態では、方法は、ａ）ＭＣ３を溶媒に溶解して溶液を得るステップと、ｂ）化合物を溶液と組み合わせるステップと、ｃ）塩または共結晶を溶液から沈殿または結晶化するステップと、ｄ）塩または共結晶を収集するステップと、を含む。一実施形態では、ステップａ）において使用される溶媒は、酢酸エチル、トルエン、またはシクロヘキサンである。一実施形態では、ステップｃ）は、実質的に蒸発なしで実施される。別の実施形態では、ステップｃ）は、緩慢な蒸発によって実施される。いくつかの実施形態では、ＭＣ３と化合物とのモル比は、約１：１である。
【０１０９】
本開示は、ＭＣ３と、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸（ＤＰＤＴ）、（−）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸（ＤＰＬＴ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ＤＢＤＴ）、及びトリメシン酸から選択される化合物とを組み合わせることによって、ＭＣ３の塩または共結晶を調製する方法も提供する。一実施形態では、方法は、ａ）ＭＣ３及びトリメシン酸を組み合わせるステップと、ｂ）ＭＣ３及び化合物の組み合わせを溶解して溶液を得るステップと、ｃ）塩または共結晶を溶液から沈殿または結晶化するステップと、ｄ）塩または共結晶を収集するステップと、を含む。一実施形態では、ステップａ）において使用される溶媒は、酢酸エチル、トルエン、またはシクロヘキサンである。一実施形態では、ステップｃ）は、実質的に蒸発なしで実施される。別の実施形態では、ステップｃ）は、緩慢な蒸発によって実施される。いくつかの実施形態では、ＭＣ３と化合物とのモル比は、約１：１である。
【０１１０】
方法の一実施形態では、溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。方法の一実施形態では、溶媒は、非極性非プロトン性溶媒を含む。特定の実施形態では、ステップａ）またはｂ）の溶液のうちの１つ以上が加熱される。例えば、ステップｂ）からの溶液が、ステップｃ）前に温度サイクリング、例えば、約５０℃から約５℃まで（例えば、２回、３回、または４回）に供される。
【０１１１】
本明細書において、本明細書で開示されるそれらの塩または共結晶を形成して、それらの塩または共結晶を不純物から分離することによって、化合物１、２、または３を精製するプロセスも提供される。方法は、塩または共結晶を中和して化合物１、２、または３（すなわち、遊離塩基）に変換することをさらに含み得る。
【０１１２】
本明細書において、本明細書で開示されるそれらの塩または共結晶を形成して、それらの塩または共結晶を不純物から分離することによって、ＭＣ３を精製するプロセスも提供される。方法は、塩または共結晶を中和してＭＣ３（すなわち、遊離塩基）に変換することをさらに含み得る。
【０１１３】
さらに別の態様では、本明細書において、本明細書で開示される化合物１の塩または共結晶を、ハロゲン（例えば、ＢｒまたはＩ）で置換されたエステルなどの適切な求電子剤と反応させることによって、化合物２、化合物３、またはそれらの類似体を合成するプロセスが提供される。以下のスキームは、プロセスの一実施形態を例示する。
【化６】
2020512316.tif 000022
【０１１４】
以上のスキームにおいて、化合物１は、油であり、例えば、ａ及びｂ、ならびに他の副産物から分離することによって、精製するのが難しい。化合物１オキサレートは、結晶であり、よって、ａ、ｂ、及び／または他の副産物から分離するのが容易である。化合物１の塩または共結晶、例えば、オキサレートを形成することは、精製を改善する。また、化合物１オキサレートは、化合物１に変換し戻すこと（すなわち、中和）なしに、化合物２または３を合成するために使用することができる。
【０１１５】
ＭＣ３を合成するためのプロセスは、Ｊａｙａｒａｍａｎ，Ｍ．；  Ｍａｘｉｍｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｅｎｅ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．  Ｅｄ．２０１２，５１，８５２９−８５３３に記載され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＭＣ３は、本文献における化合物１６に対応する。
【０１１６】
一実施形態では、本開示のプロセスは、化合物１、２、もしくは３、またはそれらの塩もしくは共結晶を大規模に、及び／または高純度で生成する場合に、他のプロセスと比較して有利である。例えば、面倒な精製（例えば、カラムクロマトグラフィー、抽出、相分離、蒸留、及び溶媒蒸発）は不要である。一実施形態では、本開示のプロセスは、少なくとも１００ｇ、２００ｇ、５００ｇ以上（例えば、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、または１０００ｋｇ以上）の化合物１、２、もしくは３またはそれらの塩もしくは共結晶をスケールアップする必要なく生成することができる。一実施形態では、本開示のプロセスは、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％以上の純度で化合物１、２、もしくは３またはそれらの塩もしくは共結晶を生成することができる。一実施形態では、本開示のプロセスは、不純物をほとんどまたは全く含まない化合物１、２、もしくは３またはそれらの塩もしくは共結晶を生成することができる。一実施形態では、本開示のプロセスにおいて生成される不純物は、生成される場合でも、面倒な精製（例えば、カラムクロマトグラフィー、抽出、相分離、蒸留、及び溶媒蒸発）なしに、化合物１、２、もしくは３、またはそれらの塩もしくは共結晶から分離するのが容易である。
【０１１７】
本明細書で使用される全ての割合及び比は、特に指示されない限り、重量（すなわち、重量対重量または重量／重量）による。本発明の他の特徴及び利点は、異なる例から明らかである。提供される例は、本発明の実施において有用な異なる成分及び方法を示す。例は、特許請求される発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するために有用な他の成分及び方法を識別及び使用することができる。
【実施例】
【０１１８】
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ、Ｘ’Ｐｅｒｔ３、及びＢｒｕｋｅｒ  Ｄ２  Ｘ線粉末回折計で行った。使用したパラメータを以下の表に示す。
【表１５】
2020512316.tif 000023
【０１１９】
ＴＧＡ／ＤＳＣ
ＴＧＡデータを、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣを、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＴＡ  Ｑ２００／Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して行った。使用した詳細なパラメータを以下の表に示す。
【表１６】
2020512316.tif 000024
【０１２０】
ＨＰＬＣ
以下の表に示される詳細な方法で、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２６０  ＨＰＬＣを利用して純度を分析した。
【表１７】
2020512316.tif 000025
【０１２１】
以下の表に示される詳細な方法で、Ｈａｌｏ  Ｃ１８カラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２６０ＨＰＬＣを、ＭＣ３遊離塩基の純度及び濃度測定に利用した。
【表１８】
2020512316.tif 000026
【０１２２】
動的蒸気吸着
ＤＶＳをＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃによって測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、及びＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験の実際のパラメータを以下の表に示す。
【表１９】
2020512316.tif 000027
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用するＢｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで収集した。
【０１２４】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を、室温でＡｘｉｏ  Ｌａｂ  Ａ１正立顕微鏡で捕捉した。
【０１２５】
実施例１：化合物１の塩または共結晶
調製
化合物１遊離塩基は、周囲条件で油である。図３４及び３５における結果の通り、遊離塩基は、ＴＧＡにおいて２００℃前に１．１％のわずかな重量減少、ならびに周期的ＤＳＣにおいて考えられる結晶化及び融解シグナルを示し、約１７℃（ピーク）で融解する結晶性形態の存在を示した。材料の純度を、ＥＬＳＤ検出器を備えるＨＰＬＣによって９９．９５面積％であると決定した。
【０１２６】
化合物１の結晶性塩形態または共結晶を識別するために、スクリーニングを、３２個の酸及び３つの溶媒系を使用する９６個の条件下で行った。化合物１遊離塩基を、１．５ｍＬガラスバイアルで選択溶媒に分散し、対応する塩形成体を１：１のモル装填比で添加した。遊離塩基及びコフォーマー化合物（例えば、酸）の混合物を、まず２サイクルにわたる５０℃から５℃までの温度サイクリング（４．５℃／分の加熱速度、０．１℃／分の冷却速度）に移し、次いで５℃で撹拌して沈殿を誘発した。試料が依然として透明であった場合、それらを異なる温度（５℃または室温）で蒸発乾固させる。得られた固体を単離及び分析した。
【０１２７】
単離した結晶固体を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴分析し、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）で遊離塩基の化学構造及びまたいくつかの有機酸との潜在的な共存を確認した。初期所見からの例示的なデータを表１にまとめる。
【表２０−１】
2020512316.tif 000028
【表２０−２】
2020512316.tif 000029
【０１２８】
それらの中でも、４−ヒドロキシベンゾエート、トリメリテート、オロテート、トリメサート、及びサルフェートを含む、５つの結晶性ヒットが発見された。表２は、塩形態または共結晶の特定の多形体の特性をまとめる。
【表２１】
2020512316.tif 000030
【０１２９】
化合物１の３つの結晶性多形体（４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ、トリメサート多形体Ａ、オロテート多形体Ｂ）を、以下に示す詳細な手順で、さらなる調査のために大規模に調製した：
１．約１００ｍｇの遊離塩基化合物１を３ｍＬガラスバイアルに添加し、
２．対応する酸（モル装填比は１：１である）をバイアルに添加し、
３．０．５ｍＬの溶媒を添加し、懸濁液を、磁気撹拌を伴う５０℃から５℃までの温度サイクリング（０．１℃／分の冷却速度、２サイクル）に移した。
４．遠心分離して固体を単離し、室温で真空乾燥した。
【０１３０】
４−ヒドロキシベンゾエートの特徴分析
２バッチの４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ（またはＡ型）（バッチ番号１及び２）を、ｎ−ヘプタン中のスラリーによって調製し、図１においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような高い結晶化度を示した。試料（バッチ番号２）の１Ｈ  ＮＭＲを、図２に示されるスペクトルで収集した。遊離塩基の他に、ある程度の４−ヒドロキシ安息香酸が１Ｈ  ＮＭＲ（約６．７及び７．７ｐｐｍのシグナル）において検出され、塩形成の可能性を示した。
【０１３１】
図３におけるＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、試料（バッチ番号２）は、１４０℃までに０．７％の重量減少、ならびに分解前に６８．２℃及び１０３．５℃（開始温度）で２つの急な吸熱ピークを示した。ＴＧＡにおける無視できるほどの重量減少に基づいて、４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａは、無水形態であるとみなされた。加えて、ＤＳＣ曲線における２つの急な吸熱シグナルは、より高い温度での別の無水形態の存在可能性を示した。
【０１３２】
図５における加熱実験、ならびに図６及び７におけるＶＴ−ＸＲＰＤ結果によって証拠付けられるように、ＶＴ−ＸＲＰＤ試験において試料（バッチ番号１）を８３℃まで（ＤＳＣにおいて第１の吸熱にかけて）加熱した後、形態変化（４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ｂとして割り当てられる新しい形態）が観察され、試料（バッチ番号２）を第１の吸熱にかけて加熱し、ＲＴまで冷却し戻した後、形態変化は観察されなかった。加熱実験の結果及び周期的ＤＳＣにおける熱シグナル（図４）を考慮すると、４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａ及びＢは、おそらくエナンチオトロピックに関連し、多形体Ａはより低い温度（ＲＴ）でより安定である。
【０１３３】
４−ヒドロキシベンゾエート多形体Ａの吸湿性のさらなる評価を、２５℃でのＤＶＳ等温線収集によって行った。図８及び９における結果は、試料（バッチ番号１）が非吸湿性であり、ＤＶＳ試験の前及び後で形態変化がないことを示した。また、試料（バッチ番号１）は、ＰＬＭ画像（図１０）における小粒子（＜１０μｍ）の凝集、及びＨＰＬＣ（表３）によって決定される９９．９６面積％の純度を示した。
【表２２】
2020512316.tif 000031
【０１３４】
トリメリテートの特徴分析
トリメリテート多形体Ａ試料（バッチ番号１及び２）を、図１１に示されるＸＲＰＤパターンでのＥｔＯＡｃにおける反応性結晶化によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、試料（バッチ番号２）について収集し、図１２に示す。遊離塩基と比較して、ある程度のトリメリット酸が検出され（８．０〜９．０ｐｐｍのシグナル）、塩形成を示した。
【０１３５】
図１３におけるＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、試料（バッチ番号１）は、１１０℃までに３．４％の重量減少、ならびに分解前に７８．３℃及び１３７．１℃（開始温度）で２つの吸熱ピークを示した。図１４におけるＶＴ−ＸＲＰＤ結果によって実証されるように、Ｎ２流の２０分後に追加の回折ピークが現れ、９０℃で新しい形態が観察され、これは加熱及び周囲条件への曝露後にトリメリテート多形体Ａに変換し戻され、多形体Ａが水和形態であることを示す。
【０１３６】
トリメリテート多形体Ａの吸湿性のさらなる評価を、２５℃でのＤＶＳ等温線収集によって行った。図１５及び１６における結果は、試料（バッチ番号１）がわずかに吸湿性であり、ＤＶＳ試験の前及び後で形態変化がないことを示した。ＤＶＳプロット（図１５）において観察されるプラットフォームは、多形体Ａが水和形態であることも示した。また、試料（バッチ番号１）は、ＰＬＭ画像（図１７）における不規則形状粒子（＜１０μｍ）、及びＨＰＬＣ（表４）によって決定される９９．９７面積％の純度を示した。
【表２３】
2020512316.tif 000032
【０１３７】
オロテートの特徴分析
オロテート多形体Ａ及び多形体Ｂを、図１８に示されるＸＲＰＤパターンでのＥｔＯＡｃにおける反応性結晶化によって生成した。多形体Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを収集し、図１９に示す。遊離塩基に加えて、ある程度のオロチン酸が検出された（５．７ｐｐｍでのシグナル）。
【０１３８】
図２０におけるＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、多形体Ａ試料は、１１０℃までに４．０％の重量減少、ならびに分解前に７８．８、８５．１、及び１７６．３℃（ピーク温度）で吸熱ピークを示した。図２１における加熱実験の結果は、多形体Ａ試料を最初の２つの吸熱シグナルにかけて加熱し、室温まで冷却し戻した後に形態変化が観察されなかったことを示し、多形体Ａが、脱水後に周囲条件で急速に水分を吸収し得る、無水または水和形態であることを示した。加えて、図２２における多形体Ａの加熱−冷却ＤＳＣ曲線によって証拠付けられるように、同様のエンタルピーを有する吸熱及び発熱シグナルが１７０〜１７５℃及び８０〜９０℃で観察され、より高い温度での形態転移及び無水物形態の存在の可能性を示した。
【０１３９】
図２３における多形体ＢのＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１１０℃までに４．０％の重量減少、及び分解前に７８．１℃（開始）で吸熱ピークを示した。２５℃〜１３０℃の周期的ＤＳＣ後、図２４及び図２５に示されるデータによって、多形体Ｂは多形体Ａに変換され、多形体Ｂが水和または溶媒和形態であることを示した。多形体ＢのＤＶＳ試験は、図２６及び図２７に示されるデータによって、それがわずかに吸湿性であり、ＤＶＳ試験後に多形体Ａに変換されることを示した。また、多形体Ｂは、ＰＬＭ画像（図２８）における不規則形状粒子、及びＨＰＬＣ（表５）によって検出される９９．９７面積％の純度を示した。
【表２４】
2020512316.tif 000033
【０１４０】
サルフェートの特徴分析
サルフェート多形体Ａを、ｎ−ヘプタン中５℃での緩慢な蒸発によって生成した。蒸発中に針状結晶が観察され（図２９）、これをＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣ試験のためにさらに単離した。図３０及び３１における結果は、試料が、継続的な重量減少及び複数の吸熱によって結晶性であることを示した。
【０１４１】
トリメサートの特徴分析
トリメサート多形体Ａを、ＥｔＯＡｃ系における反応性結晶化から生成し、ＸＲＰＤパターンを図３２に示す。図３３における１Ｈ  ＮＭＲ結果は、遊離塩基の化学シフトの他にトリメシン酸の明白なシグナルを示した。
【０１４２】
オキサレートの特徴分析
化合物１オキサレートを再結晶化から生成した。＞９７．５面積％の純度がＵＰＬＣ−ＣＡＤによって検出された。
【０１４３】
実施例２：化合物２の塩または共結晶
調製
化合物２遊離塩基は、ＴＧＡにおいて２００℃に到達する前に１．６％のわずかな重量減少を示した。−６０から３５℃まで上昇する温度で、明白なガラス転移シグナルは観察されず、複数の吸熱ピークが観察された。−６０から３５℃まで温度が上昇する間に、−４７．７及び−３４．０℃（開始）で２つの吸熱シグナルが観察された。
【０１４４】
実施例１で記載されるプロセスと同様に、化合物２の結晶性塩形態または共結晶を識別するために、スクリーニングを、３１個の酸及び３つの溶媒系を使用する９３個の条件下で行った。化合物２遊離塩基（約５０ｍｇ／ｍＬ）の０．３ｍＬストック溶液を、選択溶媒に分散し、対応する塩形成体を１：１のモル装填比で添加した。遊離塩基及びコフォーマー化合物（例えば、酸）の混合物を、まず３サイクルにわたる５０℃から５℃までの温度サイクリング（４．５℃／分の加熱速度、０．１℃／分の冷却速度）に移し、次いで分析前に５℃で貯蔵した。試料が依然として透明であった場合、それらを５℃で緩慢に蒸発乾固させる。得られた固体を単離及び分析した。
【０１４５】
単離した結晶固体を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴分析し、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）で遊離塩基の化学構造及びまたいくつかの有機酸との潜在的な共存を確認した。初期所見からの例示的なデータを表６にまとめる。
【表２５−１】
2020512316.tif 000034
【表２５−２】
2020512316.tif 000035
【０１４６】
ジベンゾイル−Ｌ−タルトレートの特徴分析
化合物２ジベンゾイル−Ｌ−タルトレート多形体Ａは、化合物２遊離塩基をｎ−ヘプタン中の（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と組み合わせることによって調製し、図３６においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図３７に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、１００℃までに３０．５％の重量減少、及び分解前に広範な吸熱シグナルを示す。
【０１４７】
トリメサートの特徴分析
化合物２トリメサート多形体Ａは、化合物２遊離塩基をｎ−ヘプタン中のトリメシン酸と組み合わせることによって調製し、図３８においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図３９に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、１５０℃までに０．８％の重量減少、及び分解前に複数の吸熱シグナルを示す。
【０１４８】
Ｌ−タルトレートの特徴分析
化合物２  Ｌ−タルトレート多形体Ａは、化合物２遊離塩基をｎ−ヘプタン中のＬ−酒石酸と組み合わせることによって調製し、図４０においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図４１に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、１００℃までに４．０％の重量減少、及び分解前に複数の吸熱シグナルを示す。
【０１４９】
メシラートの特徴分析
化合物２メシラート多形体Ａは、化合物２遊離塩基をｎ−ヘプタン中のメタンスルホン酸と組み合わせることによって調製し、図４２においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図４３に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、１００℃までに５．９％の重量減少、及びＤＳＣ曲線において不規則なシグナルを示す。
【０１５０】
４−アセトアミドベンゾエートの特徴分析
化合物２  ４−アセトアミドベンゾエート多形体Ａは、化合物２遊離塩基をｎ−ヘプタン中の４−アセトアミド安息香酸と組み合わせることによって調製し、図４４においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図４５に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、１５０℃までに０．０２％の重量減少、及び分解前に複数の吸熱シグナルを示す。
【０１５１】
実施例３：化合物３の塩または共結晶
調製
変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）によって特徴付けられる、化合物３遊離塩基は、ガラス転移シグナルを示さない。２００℃までに１．２％の重量減少が観察され、−４４．１℃及び−２９．９℃（ピーク）で吸熱が観察された。
【０１５２】
実施例１または２で記載されるプロセスと同様に、化合物３の結晶性塩形態または共結晶を識別するために、スクリーニングを、３１個の酸及び３つの溶媒系を使用する９３個の条件下で行った。化合物３遊離塩基（約４０ｍｇ／ｍＬ）の０．５ｍＬストック溶液を、選択溶媒に分散し、対応する塩形成体を１：１のモル装填比で添加した。遊離塩基及びコフォーマー化合物（例えば、酸）の混合物を、まず３サイクルにわたる５０℃から５℃までの温度サイクリング（４．５℃／分の加熱速度、０．１℃／分の冷却速度）に移し、次いで分析前に５℃で貯蔵した。試料が依然として透明であった場合、それらを５℃での緩慢な蒸発乾固させる。得られた固体を単離及び分析した。
【０１５３】
単離した結晶固体を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴分析し、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）で遊離塩基の化学構造及びまたいくつかの有機酸との潜在的な共存を確認した。初期所見からの例示的なデータを表７にまとめる。
【表２６−１】
2020512316.tif 000036
【表２６−２】
2020512316.tif 000037
【０１５４】
トリメサートの特徴分析
化合物３トリメサート多形体Ａは、化合物３遊離塩基をｎ−ヘプタン中のトリメシン酸と組み合わせることによって調製し、図４６においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図４７に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、２００℃までに０．９％の重量減少、ならびに分解前に４９．４℃、１００．２℃、及び１２９．２℃（ピーク温度）で３つの吸熱ピークを示す。多形体Ｂは、１：１のモル装填比（化合物３：トリメシン酸）での５０℃から５℃までのＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１９、体積／体積）における温度サイクリングによって得られ、図４８においてＸＲＰＤによって特徴付けられるような結晶化度を示した。図４９に示されるＴＧＡ／ＤＳＣデータは、２００℃までに５．４％の重量減少、ならびに３０４．６℃での分解前に２３９．９℃及び２５７．５℃で２つの吸熱ピークを示す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、（ＣＤ３）２ＳＯを試験溶媒として使用して収集し、トリメシン酸及び化合物３のシグナルを観察した。図５０を参照されたい。
【０１５５】
実施例４：ＭＣ３の塩または共結晶
ＭＣ３のただ１つの結晶性塩（Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−タルトレート、以後「ＤＢＬＴ」と略される）が以前に識別されており、ＤＢＬＴ塩について、ただ１つの多形体、Ａ型が発見されている。ＤＳＣ分析における６９．８℃の開始温度は、低い融点を示したが、室温で油状である遊離塩基ほど低くなかった。粗製遊離塩基は、８８．６面積％のＨＰＬＣ純度を有し、ＤＢＬＴ塩の合成に使用された。不純物は塩形成によって拒絶されず、結晶化塩の純度は粗製遊離塩基と同じであることが見出された。追加の塩スクリーニング実験を行って、新しい結晶性塩を識別した。
【０１５６】
９７．６面積％のＨＰＬＣ純度を有する油状ＭＣ３遊離塩基を塩スクリーニングに使用した。合計２４個の酸及び３つの溶媒系をスクリーニングした。結晶性塩ヒットが、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸（ＤＰＤＴ）、（−）−Ｏ，Ｏ−ジ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸（ＤＰＬＴ）、及びトリメシン酸で得られた。
【０１５７】
溶媒スクリーニング
溶媒スクリーニングを、結晶化度を改善し、塩単離及び再調製を促進するために、１７個の選択溶媒において、遊離塩基とＤＰＤＴ、ＤＰＬＴ、及びトリメシン酸との反応によって行った。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）結果は、結晶性トリメサートＡ及びＢ型が、室温でスラリーからケトン、エステル、及びいくつかの他の選択溶媒において得られたことを示した。ＤＰＤＴ及びＤＰＬＴ塩について、適切な貧溶媒は見つからず、溶媒スクリーニング中に透明な溶液のみが得られた。
【０１５８】
スクリーニング結果に基づいて、トリメサートＡ及びＢ型を再調製することを試みたが、トリメサートＡ型のみ１００ｍｇスケールで調製に成功した。両方の多形体を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、及びＨＰＬＣを使用してさらに特徴付けた。トリメサート試料の特徴分析結果を表８にまとめる。結果が示すように、トリメサートＡ型は、無水または非吸湿性である。
【表２７】
2020512316.tif 000038
【０１５９】
塩スクリーニング
合計４１個のスクリーニング実験を、遊離塩基ｐＫａ＞８及びＭＣ３の可溶性に基づいて設計した。トリメサート（Ａ型）、ＤＰＤＴ、及びＤＰＬＴ塩の結晶性ヒットが得られた。
【０１６０】
第１段階実験において、約１０ｍｇのＭＣ３遊離塩基及び対応する酸を、１：１モル比で、１．５ｍＬガラスバイアルに混合し、０．５ｍＬのｎ−ヘプタンを次いで添加した。混合物を室温で約２日間撹拌した。透明な溶液が得られた場合、試料を５℃で冷却するか、または蒸発させて固体形成を誘発した。全ての得られた固体を遠心分離によって単離し、室温で約５時間真空乾燥させた後、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって分析した。表９に要約されるように、非晶質塩または酸が、ほとんどの条件下で見られたが、潜在的な結晶性形態が、ＤＰＤＴ、ＤＰＬＴ、及びトリメシン酸で得られた。
【０１６１】
第２段階スクリーニング中の結晶化の機会を向上させるために、第１段階スクリーニングにおいて溶液をもたらした酸を使用する場合、遊離塩基の濃度を２０から５０ｍｇ／ｍＬまで増加させた。また、イソプロピルアルコール／ｎ−ヘプタン（３：９７、体積／体積）を、第１段階スクリーニングにおいて結晶性酸をもたらした酸と使用した。表１０に要約されるように、新しい結晶性ヒットは得られなかった。
【０１６２】
トリメシン酸と密接に関連した構造を有するさらに６つの酸をスクリーニングした。遊離塩基及び酸を、１：１モル比で、ＥｔＯＡｃ（遊離塩基装填５０ｍｇ／ｍＬ）において混合し、懸濁液を次いで約３日間室温で振盪した。結果を表１１にまとめる。
【表２８】
2020512316.tif 000039
【表２９】
2020512316.tif 000040
【表３０】
2020512316.tif 000041
【０１６３】
溶媒系の最適化
塩ヒットの再調製に最適な溶媒系を選択し、結晶化度を改善するために、溶媒スクリーニングを行った。遊離塩基は、１：１モル比で、ＤＰＤＴ、ＤＰＬＴ、及びトリメシン酸と、１７個の選択溶媒において混合した。トリメサートＡ及びＢ型多形体は、いくつかの溶媒においてスラリーから単離した（表１２参照）。ＤＰＤＴ及びＤＰＬＴ塩は、任意の溶媒から固体として得られなかった。加えて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、シクロヘキサン、及び１，４−ジオキサンを含有する試料を凍結乾燥したが、結晶性固体は得られなかった。
【表３１】
2020512316.tif 000042
【０１６４】
トリメサート多形体の調製（１００ｍｇスケール）
結晶形態及び化学純度を改善するために、加熱及び冷却実験を１００ｍｇスケールで実施した。トリメサートＡ型多形体は、以下に詳述される手順に従ってシクロヘキサン及びＥｔＯＡｃにおける再調製が成功した。
【０１６５】
トリメサートＡ型多形体の調製：
５ｍＬバイアルに、１００．０ｍｇの遊離塩基（９７．６面積％）を装填し、３０ｍｇのトリメシン酸及び２ｍＬのシクロヘキサンまたはＥｔＯＡｃを添加した。懸濁液を室温で約０．５時間撹拌した。溶液を、４．５℃／分の加熱速度及び０．１℃／分の冷却速度で２サイクルにわたって５℃〜５０℃で加熱及び冷却しながら、撹拌し続けた。得られた固体を遠心分離によって単離し、特徴分析前に室温で２時間真空下で乾燥させた。
【０１６６】
トリメサートＢ型多形体の調製：
約１０ｍｇの遊離塩基及びトリメシン酸を、１：１モル比で、１．５ｍＬガラスバイアルに混合し、ｎ−ヘプタン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で約２日間磁気的に撹拌した。透明な溶液が得られた場合、試料を５℃で冷却するか、または蒸発させて固体形成を誘発した。全ての得られた固体を遠心分離によって単離し、室温で約５時間真空乾燥させた後、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１６７】
トリメサート多形体の特徴分析
両方のトリメサートＡ型（１００ｍｇスケール）及びＢ型（１０ｍｇスケール）を特徴付け、結果を表８にまとめる。
【０１６８】
多形体ＡのＸＲＰＤパターンを図５２に示す。図５３に示される、シクロヘキサンで調製されたトリメサートＡ型多形体のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１２０℃前に０．３％の重量減少、及び１８３．８℃（開始温度）で急な融解吸熱を示す。図５４に示されるＥｔＯＡｃで調製されたトリメサートＡ型多形体のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１２０℃前に１．９％の重量減少、及び１８６．４℃（開始温度）で急な融解吸熱を示す。トリメサートＡ型多形体において凝集及び小粒子（＜２０μｍ）が観察された。図５５及び５６を参照されたい。トリメサートＢ型多形体のＸＲＰＤパターンを図５９に示す。図６０に示されるＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１５０℃前に８．０％の重量減少、及び１８６．８℃（開始温度）で急な融解吸熱を示す。図６１に示されるように、トリメサートＢ型試料において凝集及び小サイズ（＜２０μｍ）を有する凝集粒子が観察される。
【０１６９】
ＤＶＳ結果が示すように、トリメサートＡ型多形体は、非吸湿性である。図５７を参照されたい。遊離塩基（粗製及び純粋）の吸湿性も決定した。粗製遊離塩基は、わずかに吸湿性（それぞれ脱着及び吸着等温線について８０％の相対湿度で０．２７及び０．２４％吸水）であったが、純粋遊離塩基は、非吸湿性（それぞれ脱着及び吸着等温線について８０％の相対湿度で０．１７及び０．１４％吸水）であった。
【０１７０】
トリメサートＡ型のＨＰＬＣ純度
トリメサートＡ型試料を、前述の手順に従って、粗製遊離塩基（８８．５面積％のＨＰＬＣ純度）または精製遊離塩基（９７．６面積％のＨＰＬＣ純度）を出発材料として使用して調製し、ＨＰＬＣによって分析した。粗製及び精製遊離塩基で調製された試料のＨＰＬＣ純度分析の結果を、それぞれ表１３及び１４にまとめる。ＤＶＳ実験後の両方の試料について有意なＨＰＬＣ純度変化は観察されなかった。
【表３２】
2020512316.tif 000043
【表３３】
2020512316.tif 000044
【０１７１】
本明細書において参照される特許文献及び科学論文の各々の全開示は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
【０１７２】
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に説明される本発明を限定するものではなく、あらゆる点において例示的であるとみなされるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内に入る全ての変更は、その中に含まれることが意図される。
【図１】
2020512316.tif 000049
【図２】
2020512316.tif 000050
【図３】
2020512316.tif 000051
【図４】
2020512316.tif 000052
【図５】
2020512316.tif 000053
【図６】
2020512316.tif 000054
【図７】
2020512316.tif 000055
【図８】
2020512316.tif 000056
【図９】
2020512316.tif 000057
【図１０】
2020512316.tif 000058
【図１１】
2020512316.tif 000059
【図１２】
2020512316.tif 000060
【図１３】
2020512316.tif 000061
【図１４】
2020512316.tif 000062
【図１５】
2020512316.tif 000063
【図１６】
2020512316.tif 000064
【図１７】
2020512316.tif 000065
【図１８】
2020512316.tif 000066
【図１９】
2020512316.tif 000067
【図２０】
2020512316.tif 000068
【図２１】
2020512316.tif 000069
【図２２】
2020512316.tif 000070
【図２３】
2020512316.tif 000071
【図２４】
2020512316.tif 000072
【図２５】
2020512316.tif 000073
【図２６】
2020512316.tif 000074
【図２７】
2020512316.tif 000075
【図２８】
2020512316.tif 000076
【図２９】
2020512316.tif 000077
【図３０】
2020512316.tif 000078
【図３１】
2020512316.tif 000079
【図３２】
2020512316.tif 000080
【図３３】
2020512316.tif 000081
【図３４】
2020512316.tif 000082
【図３５】
2020512316.tif 000083
【図３６】
2020512316.tif 000084
【図３７】
2020512316.tif 000085
【図３８】
2020512316.tif 000086
【図３９】
2020512316.tif 000087
【図４０】
2020512316.tif 000088
【図４１】
2020512316.tif 000089
【図４２】
2020512316.tif 000090
【図４３】
2020512316.tif 000091
【図４４】
2020512316.tif 000092
【図４５】
2020512316.tif 000093
【図４６】
2020512316.tif 000094
【図４７】
2020512316.tif 000095
【図４８】
2020512316.tif 000096
【図４９】
2020512316.tif 000097
【図５０】
2020512316.tif 000098
【図５１】
2020512316.tif 000099
【図５２】
2020512316.tif 000100
【図５３】
2020512316.tif 000101
【図５４】
2020512316.tif 000102
【図５５】
2020512316.tif 000103
【図５６】
2020512316.tif 000104
【図５７】
2020512316.tif 000105
【図５８】
2020512316.tif 000106
【図５９】
2020512316.tif 000107
【図６０】
2020512316.tif 000108
【図６１】
2020512316.tif 000109
【国際調査報告】
2020512316.tif 000110
2020512316.tif 000111
2020512316.tif 000112
2020512316.tif 000113