(57)【要約】  本発明は、ＴＬＲ７／８アンタゴニストとして有用な、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る組成物に関する。
2020527577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2020527577.tif 000079
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＮである；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよいてもよい；
ｋは、０、１または２である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、１、２、または３である；および
ｔは、１、２、または３である、
ここで、窒素と連結するときｋは０；および炭素と連結するときｋは１または２である、前記化合物。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化２】
2020527577.tif 000080
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールであって；それらの各々は任意に置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、
【化３】
2020527577.tif 000081
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、
【化４】
2020527577.tif 000082
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ４が、独立してＣ１−６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であって；それらの各々は任意に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ４が、独立してＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であって；それらの各々は任意に置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ４が、独立して
【化５】
2020527577.tif 000083
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ５が、独立してハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、または独立して１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であって；それらの各々は任意に置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ５は、独立してメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルであって；それらの各々は任意に置換されていてもよい；または各Ｒ５は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−ａ
【化６】
2020527577.tif 000084
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項１３】
式Ｉ−ｃ
【化７】
2020527577.tif 000085
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項１４】
式  Ｉ−ｄ
【化８】
2020527577.tif 000086
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的許容し得る塩。
【請求項１５】
表１から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
患者におけるまたは生体試料におけるＴＬＲ７／８（またはその突然変異体）活性を阻害するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を該患者へ投与するステップ、または該生体試料をそれに接触させるステップを含む、前記方法。
【請求項１８】
ＴＬＲ７／８媒介障害の処置を、これを必要とする患者において行う方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を該患者へ投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１９】
障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象におけるがんを処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を該対象へ投与するステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年７月１８日に出願された米国仮出願第62/533,820号の利益を主張するものである。前記仮出願の内容は、その全体を参照することにより組み込まれる。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、トール様受容体７／８（ＴＬＲ７／８）アンタゴニストとしての式（Ｉ）で表される化合物と、免疫障害、およびＴＬＲ７／８過剰発現に関する他の疾患の処置におけるそれらの使用とを提供する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
異なる特異性をもつ１０種の受容体の遺伝子ファミリーを目下含むトール様受容体（ＴＬＲ）は、細胞の病原体パターン認識系の一部であるが、これは、様々な感染症（細菌、ウイルス、真菌類）に対して防御するために進化してきた。ＴＬＲの活性化によって、サイトカイン応答、例としてインターフェロンの放出および特異的免疫細胞の活性化を伴う前記応答に繋がる。組織において選択されたＴＬＲの機能発現は、極めて異なるものである。受容体の一部は、ＴＬＲ４（E. coliリポ多糖ＬＰＳによって刺激される(stimulated)）など、細胞表面に、例として上皮細胞上に、位置しているか、またはＴＬＲ３、７、８および９は、特異的免疫細胞中、エンドソーム膜に位置している。後者はすべて、核酸によって活性化されるが、様々なタイプの核酸を認識する。実例として、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ配列を含有する一本鎖ＤＮＡによって活性化され、ＴＬＲ７および８は、一本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化される。
【０００４】
ＴＬＲは、様々な自己免疫および炎症性疾患に関係しており、全身性エリテマトーデスの発症機序における役割がＴＬＲ７によって果たされるのが最も明白な例としてある（Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008）。加えて、ＴＬＲ８多形は、リウマチ性関節炎に関連する（Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010）。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の様々なインヒビターが記載されてきたが、さらなるＴＬＲインヒビターが所望されている。とりわけ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の１種以上のための阻害性モチーフを有するポリヌクレオチドが、対象（例として、自己免疫疾患または炎症性障害を有する患者）における免疫応答を厳密に阻害するのに必要とされている。
【０００５】
ＴＬＲ７、８または９のアゴニストによって誘導される強力な免疫活性化をがんの処置のために利用するという大奮闘(strong efforts)が、ここ数年、世界的な試みとして続いている。しかしながら、がん免疫治療は、失敗という長い歴史を経験してきた。だが近年、がん免疫監視と、それによる免疫細胞サブセットの機能とに対する知識が、劇的に向上した。ＴＬＲ７またはＴＬＲ９のアゴニストは、がん単独治療または併用治療のため、またはワクチンアジュバントとして、臨床開発中である。がん免疫治療のためのＴＬＲアゴニストアプローチは、例としてサイトカイン、インターフェロンまたは単価ワクチン接種を使用するこれまでの奮闘とは異なる。ＴＬＲアゴニストを媒介する免疫活性化は、特異的免疫細胞（主として樹状細胞およびＢ細胞、続いて他の細胞）を介し多面的であり、前記免疫活性化によって自然免疫応答および適応免疫応答がもたらされる。その上、１種のインターフェロンのみならず、むしろ多くの異なるアイソフォームが一斉に誘導され、Ｉ型（アルファ、ベータ）のみならず、ＩＩ型（ガンマ、ＮＫ細胞）もまた（間接的に）誘導される。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の概要
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020527577.tif 000003
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体を提供する。
【０００７】
別の側面において、本発明は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の二重(dual)アンタゴニストである式（Ｉ）で表される化合物を提供する。別の側面において、本発明は、ＴＬＲ７／８に関する障害の処置および／または予防に好適な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。別の側面において、本発明は、哺乳動物の、とくにヒトの病態におけるＴＬＲ７／８の活性または機能をモジュレートする、とくに阻害することができる化合物を提供する。
【０００８】
本発明の別の側面に従うと、自己免疫障害の処置および／または予防のための方法が提供される。
【０００９】
別の側面に従うと、本発明は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８に選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００１０】
別の側面に従うと、本発明は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８に選択的な式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ある態様の詳細な記載
１．  本発明の化合物の一般記載
ある側面において、本発明は、ＴＬＲ７／８のアンタゴニストを提供する。いくつかの態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を包含するが、ここで各異型(variable)は、本明細書に定義されおよび記載されるとおりである。
【００１２】
２．  化合物および定義
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書に使用されるとき、以下の定義が、そのように指し示されない限り、適用され得る。本発明の目的上、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの周期表に従い同定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する、直鎖(直鎖-chain)（すなわち、非分枝）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく（また本明細書中、「炭素環」、「脂環」または「シクロアルキル」とも言及される）、当該分子のその他の部分(the rest of the molecule)に対して単一の付着点を有する。そのように特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を包含する。他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を包含する。なおかつ他の態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を包含し、さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を包含する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指すが、これは、芳香族ではなく、当該分子のその他の部分に対して単一の付着点を有する。例示の脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどの、線状の(linear)または分枝の、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基およびそれらのハイブリッドである。
【００１４】
用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１５】
用語「低級ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。
【００１６】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、またはリンのうち１以上（窒素、硫黄、またはリンのいずれの酸化形態；いずれの塩基性窒素の四級化形態、または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）を包含する）を意味する。
【００１７】
用語「不飽和（の）」は、本明細書に使用されるとき、ある部分(a moiety)が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書に使用されるとき、用語「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和または不飽和の、直鎖状の(直鎖)または分枝の、炭化水素鎖」は、本明細書に定義されるとおり直鎖または分枝の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
【００１９】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは、正の整数であって、好ましくは１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までである。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
【００２０】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１以上の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を包含するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２２】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」中に見られるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総勢５〜１４個の環員(ring members)を有する単環式および二環式の環系を指すが、ここで前記系中少なくとも１個の環は、芳香族であり、およびここで前記系中各環は、３〜７個の環員を包含する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、芳香族環系を指す。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であるが、これらは任意に、１以上の置換基を包含する。用語「アリール」の範囲内に包含されるのにはまた、それが本明細書に使用されるとき、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の、１以上の非芳香族環と縮合されているところの基もある。
【００２３】
単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部、例として「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar-)」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有する；環状アレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１個から５個までのヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化形態、および塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香族環が、１以上のアリール、脂環、またはヘテロシクリル環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでそのラジカルまたは付着点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを包含する。ヘテロアリール基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用されるが、これら用語のいずれも、任意に置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式(cyclic)ラジカル」、および「ヘテロ環(heterocyclic ring)」は、交換可能に使用され、安定した５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式のヘテロ環部分を指すが、前記ヘテロ環部分は、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１〜４個の、上に定義されたとおりのヘテロ原子を有する。ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環中、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）である。
【００２５】
ヘテロ環が、そのペンダント基にヘテロ原子または炭素原子にて付着され得、安定した構造体をもたらし、環原子のいずれも任意に置換されていてもよい。かかる飽和または部分不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを包含する。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書中交換可能に使用され、これらはまた、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。用語「部分的に不飽和（の）」は、複数部位の不飽和を有する環を網羅することを意図するが、本明細書に定義されるとおりのアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
【００２７】
縮合環は、本明細書に記載のとおり、各環；環Ａおよび環Ｂについての態様によって記載されている。一緒に、環Ａおよび環Ｂは、価数が許す範囲で(as allowed by valence)縮合ヘテロアリール環を形成する（例として、環Ａが、
【化２】
2020527577.tif 000004
であって、環Ｂが、
【化３】
2020527577.tif 000005
であるとき、環Ａおよび環Ｂは、そのとき一緒に、
【化４】
2020527577.tif 000006
である）。
【００２８】
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「任意に置換されていてもよい」部分を包含する。一般に、用語「置換（されている）」は、用語「任意に」が先行するか否かに関わらず、指定部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（されている）」は、その構造体（例として、
【化５】
2020527577.tif 000007
は、少なくとも
【化６】
2020527577.tif 000008
を指す；および
【化７】
2020527577.tif 000009
は、少なくとも
【化８】
2020527577.tif 000010
を指す）から、明示的または黙示的のいずれかの１個以上の水素に適用される。そのように指し示されない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置にて好適な置換基を有し、いずれか所定の構造体中１より多くの位置が、特定の基から選択される１より多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、どの位置でも同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に開示される１以上の目的のためにそれらの生成、検出、ある態様においてそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。
【００２９】
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で任意に置換される、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であるが、ここで、各Ｒ°は、下に定義されるとおり任意に置換されており、および各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの５〜６員環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ°のうち独立に存在する２個は、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの３〜１２員の単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）を形成するが、これらは、下に定義されるとおり、任意に置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ°（または、Ｒ°のうち独立した存在の２個がそれらの介在原子と一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒl、−（ハロＲl）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲl）２；−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒl、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲl２、−ＮＯ２、−ＳｉＲl３、−ＯＳｉＲl３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲl、−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲl、または−ＳＳＲlであるが、ここで、各Ｒlは、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒlは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
【００３１】
「任意に置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているかあるいは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な近接炭素へ結合されている好適な二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているかあるいは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【００３２】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl２、または−ＮＯ２を包含するが、ここで、各Ｒlは、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでした置換されておらず、および各Ｒlは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。
【００３３】
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を包含する；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ†のうち独立した存在の２個が、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）を形成する。
【００３４】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl２、または−ＮＯ２であるが、ここで、各Ｒlは、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒlは、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。
【００３５】
ある態様において、本明細書に使用されるとき用語「任意に置換されていてもよい（任意置換）」、「任意置換アルキル」、「任意置換「任意置換アルケニル」、「任意置換アルキニル」、「任意置換炭素環式」、「任意置換アリール」、「任意置換ヘテロアリール」、「任意置換ヘテロ環式」、およびいずれか他の任意置換基は、その基上の水素原子の１個、２個、または３個以上の、典型的な置換基での独立した置き換えによって、置換された基または非置換の基を指すが、前記典型的な置換基は、これらに限定されないが、以下を包含する：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロ環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−カルボシクリル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−  −アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクリル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル。
【００３６】
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー応答等のない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、かつ合理的なリスク対効果比(benefit/risk ratio)に釣り合っている、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。
【００３７】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。薬学的に許容し得るさらなる塩は、適切であるとき、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
【００３８】
そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、その構造体の全異性体の（例として、鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳの立体配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することも意味する。したがって、単一の立体化学の異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内である。そのように言明されない限り、本発明の化合物の互変異性体の全形態は、本発明の範囲内である。
【００３９】
加えて、そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された(isotopically enriched)１個以上の原子の存在でしか異ならない化合物を包含することも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃがまたは１４Ｃが濃縮された炭素により炭素の置き換えを包含する本構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの態様において、基は、１以上の重水素原子を含む。
【００４０】
式Ｉで表される化合物が、その同位体標識された形態を包含することも、さらにまた意図する。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、本化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、かつ周知の方法によって式Ｉで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを包含する。式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグ、または上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するそのいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、多数の有益な方法(beneficial ways)において使用され得る。例えば、同位体標識された式Ｉで表される化合物は、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体がその中へ組み込まれているが、医薬および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわち三重水素（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、簡易な調製および優れた検出能のため、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）を式Ｉで表される化合物中へ組み込むことは、同位体標識された本化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増大されたin vivoでの半減期またはより小さい投薬量へ直接変えるが、これらは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい態様を表す。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、本文中の例の部においておよび調製の部において、合成スキームおよび関連記載に開示の手順を実行すること、同位体非標識の反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えることによって通常調製され得る。
【００４１】
重水素（２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
【００４２】
治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することができる薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して安定性が改善された式Ｉで表される重水素化化合物の合理的設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
【００４３】
以下は、上を説明することを意図する：酸化的代謝攻撃の潜在的複数部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合した水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、水素原子の様々な組み合わせが（これら水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが、重水素原子によって置き換えられるように）重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善されている程度の、好ましくかつ正しい決定を可能にする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として最大１００％まで延長され得ることが決定される。
【００４４】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝産物を減らすかまたは除くために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を通して生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速ステップではないとしても、不要な代謝産物の生成を大いに減らすかまたは除くであろうことが合理的に推測され得る。重水素−水素交換に関する技術水準についてのさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993から見出され得る。
【００４５】
本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもつ標的へ結合するか、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４６】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物またはその組成物を含む試料とＴＬＲ７／８（および該化合物またはその組成物が存在しないＴＬＲ７／８を含む同等の試料）との間のＴＬＲ７／８活性の測定可能な変化を意味する。
【００４７】
本発明によって想定される置換基および異型の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、製造を可能にするのに充分な安定性を保有し、かつ本明細書に詳述される目的（例として、対象への治療的または予防的な投与）に有用な充分な期間、化合物の全体性を維持する化合物を指す。
【００４８】
本明細書の異型のいずれの定義における化学基のリストの列挙は、いずれか単一の基またはリストにある基の組み合わせとしてのその異型の定義を包含する。本明細書の異型のための態様の列挙は、いずれか単一の態様としてまたはいずれか他の態様またはそれらの部分と組み合わせたその態様を包含する。
【００４９】
３．  例示化合物の記載
一側面によると、本発明は、式Ｉ、
【化９】
2020527577.tif 000011
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供するが、式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＮである；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０、１または２である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、１、２、または３である；ならびに
ｔは、１、２、または３である。
ここで、窒素と連結するときｋは０；および炭素と連結するときｋは１または２である。
【００５０】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００５１】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【００５２】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００５３】
ある態様において、ｋは０、およびＲ１は存在しない。
【００５４】
ある態様において、環Ａは、フェニル、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する６員の単環式ヘテロアリールである。
【００５５】
ある態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００５６】
ある態様において、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
【００５７】
ある態様において、環Ａは、
【化１０】
2020527577.tif 000012
である。
【００５８】
ある態様において、環Ａは、
【化１１】
2020527577.tif 000013
である。
【００５９】
ある態様において、環Ａは、
【化１２】
2020527577.tif 000014
である。
【００６０】
ある態様において、環Ａは、
【化１３】
2020527577.tif 000015
である。
【００６１】
ある態様において、環Ａは、
【化１４】
2020527577.tif 000016
である。
【００６２】
ある態様において、環Ａは、
【化１５】
2020527577.tif 000017
である。
【００６３】
ある態様において、環Ａは、
【化１６】
2020527577.tif 000018
である。
【００６４】
ある態様において、環Ｂは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。
【００６５】
ある態様において、環Ｂは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６６】
ある態様において、環Ｂは、ピリジル、ピラジニル、またはピロールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６７】
ある態様において、環Ｂは、
【化１７】
2020527577.tif 000019
である。
【００６８】
ある態様において、環Ｂは、
【化１８】
2020527577.tif 000020
である。
【００６９】
ある態様において、環Ｂは、
【化１９】
2020527577.tif 000021
である。
【００７０】
ある態様において、環Ｂは、
【化２０】
2020527577.tif 000022
である。
【００７１】
ある態様において、環Ｂは、
【化２１】
2020527577.tif 000023
である。
【００７２】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して−Ｈである。
【００７３】
ある態様において、各Ｒ２は、独立してＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７４】
ある態様において、各Ｒ２は、独立してメチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７５】
ある態様において、各Ｒ２は、独立してフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル（carbolinyl）、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オオキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７６】
ある態様において、各Ｒ２は、独立してハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００７７】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して−Ｈである。
【００７８】
ある態様において、各Ｒ３は、独立してＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７９】
ある態様において、各Ｒ３は、独立してメチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８０】
ある態様において、各Ｒ３は、独立してフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イソインドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８１】
ある態様において、各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８２】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して−Ｈである。
【００８３】
ある態様において、各Ｒ４は、独立してＣ１−６脂肪族、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８４】
ある態様において、各Ｒ４は、独立してＣ１−６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８５】
ある態様において、各Ｒ４は、独立してＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８６】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して
【化２２】
2020527577.tif 000024
【化２３】
2020527577.tif 000025
である。
【００８７】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して−Ｈである。
【００８８】
ある態様において、各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８９】
ある態様において、各Ｒ５は、独立してメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは各Ｒ５は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【００９０】
ある態様において、各Ｒ５は、独立してメチル、エチル、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである。
【００９１】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して
【化２４】
2020527577.tif 000026
である。
【００９２】
ある態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９３】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ａ
【化２５】
2020527577.tif 000027
で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９４】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｂ
【化２６】
2020527577.tif 000028
で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９５】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｃ
【化２７】
2020527577.tif 000029
で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９６】
ある態様において、本発明は、を提供する。式Ｉ−ｃ
【化２８】
2020527577.tif 000030
で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９７】
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｄ
【化２９】
2020527577.tif 000031
で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９８】
ある態様において、本発明は、を提供する。式Ｉ−ｅで表される化合物
【化３０】
2020527577.tif 000032
で表される化合物、またはその薬学的許容し得る塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【００９９】
ある態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する。
表１
【表１】
2020527577.tif 000033
【表２】
2020527577.tif 000034
【表３】
2020527577.tif 000035
【表４】
2020527577.tif 000036
【表５】
2020527577.tif 000037
【表６】
2020527577.tif 000038
【表７】
2020527577.tif 000039
【表８】
2020527577.tif 000040
【表９】
2020527577.tif 000041
【表１０】
2020527577.tif 000042
【表１１】
2020527577.tif 000043
【表１２】
2020527577.tif 000044
【表１３】
2020527577.tif 000045
【表１４】
2020527577.tif 000046
【０１００】
いくつかの態様において、本発明は、上に描かれる化合物から選択されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１０１】
様々な構造の描写は、付着された基、ラジカル、電荷、または対イオンがないヘテロ原子を示していることがある。当業者は、かかる描写が、ヘテロ原子が水素へ付着されていることを指し示すことを意図していることに気付いている。（例として、
【化３１】
2020527577.tif 000047
は、
【化３２】
2020527577.tif 000048
であると理解される）。
【０１０２】
ある態様において、本発明の化合物は、下の例に提供されるスキームに従い合成された。
【０１０３】
４．  使用、製剤化および投与
薬学的に許容し得る組成物
他の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＬＲ７／８またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＬＲ７／８またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
【０１０４】
用語「患者」または「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０５】
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質(cellulose-based substances)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含するがこれらに限定されない。
【０１０６】
「薬学的に許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能な本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体をも意味する。
【０１０７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に(rectally)、経鼻的に(nasally)、口腔に(buccally)、経膣的に、または埋込型リザーバー(an implanted reservoir)を介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の(intra-synovial)、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態(Sterile injectable forms)は、水性のまたは油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
【０１０８】
この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない(bland)固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤(injectables)の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油（とくにそれらのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（エマルションおよび懸濁液を包含する薬学的に許容し得る剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤(bioavailability enhancers)などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。
【０１０９】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれの経口的に許容し得る剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤または着色剤もまた、任意に加えられる。
【０１１０】
代わりに、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらは、前記剤を非刺激性の(non-irritating)好適な賦形剤と混合することによって調製され得、前記賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるところ、直腸において融解して薬物を放出であろう。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
【０１１１】
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、とくに、目、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する処置の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは器官を包含するとき、局所的にも投与される。好適な局所製剤は、これら各エリアまたは器官のために容易に調製される。
【０１１２】
下部腸管のための局所適用は、経直腸座薬製剤（上を参照）でまたは好適な浣腸製剤で遂げられ得る。局所的に経皮性のパッチもまた、使用される。
【０１１３】
局所適用にために提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適な軟膏に製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水である。代わりに提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤(promoters)、フッ素化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製される。
【０１１５】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品とともに、または食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とともに投与される。
【０１１６】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主(host)、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
【０１１７】
いずれの具体的な患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活(diet)、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、および処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的か化合物に依存するであろう。
【０１１８】
化合物および薬学的に許容し得る組成物の使用
本発明はさらにまた、ＴＬＲ７／８関連障害を患う対象を処置するための方法に関し、前記方法は、式Ｉおよび関連式でで表される化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。
【０１１９】
本発明の化合物は、ＴＬＲ７活性化に応答するがんのための抗がん剤として有用である。ある態様において、がんは、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸(colon)、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓(kidney)、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓部(renal)、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部のがん；遺伝性がん、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性および急性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発部位のがんおよびＡＩＤＳ関連悪性腫瘍を包含するが、これらに限定されない。
【０１２０】
ある態様において、本発明の化合物は、皮膚または腎臓のがんを処置するために使用される。ＴＬＲ７の活性化に対する所定のがんの感度は、これらに限定されないが、原発性または転移性の腫瘍細胞量(tumor load)の減少（微縮小、部分縮小または完全縮小）の測定、血液像の変更、変更されたホルモンまたはサイトカインの血中濃度、腫瘍細胞量のさらなる増大の阻害、患者における疾患の安定化、疾患に関係のあるバイオマーカーまたは代用マーカーの査定、患者の延長された全生存期間(prolonged overall survival)、患者の疾患進行への延長された時間、患者の進行のない延長された生存期間、患者の疾患のない延長された生存期間、患者の改善された生活の質、または疾患の共存症のモジュレーション（例えば、これらに限定されないが、疼痛、悪液質、モビリゼーション、入院、変更された血液像、減量、創傷治癒、発熱）によって査定され得る。
【０１２１】
本発明による化合物はさらに、数多の異なる角度から免疫応答をモジュレートし得る（これによって、様々な障害の処置においてこれらを有用なものにさせる）免疫応答修飾因子(immune response modifiers)として有用であってもよい。
【０１２２】
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のとおりの化合物を使用して、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のインヒビター（例として、ＴＬＲインヒビター）を個体へ投与することを含む、個体の免疫応答を阻害する方法である。いくつかの変形(variations)において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性のおよびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の、ＴＬＲ８依存性の、および別のＴＬＲ依存性の免疫応答を阻害する。そのように注記されない限り、用語ＴＬＲインヒビターは、本明細書に開示のＴＬＲインヒビターのいずれか１種を指す。いくつかの好ましい態様において、個体は、ヒト患者である。
【０１２３】
免疫調節の方法は、本開示によって提供され、免疫応答を包含するがこれに限定されない免疫応答を抑制および／または阻害するものを包含する。本開示はまた、自己免疫に関連する症状を包含するがこれに限定されない不要な免疫活性化に関連する症状を回復させるための方法をも提供する。本明細書に記載の方法による免疫抑制および／または阻害は、免疫応答の不要な活性化に関連する障害を患う個体を包含する個体に対して実践されてもよい。本開示はまた、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８に誘導される応答を（例として、in vitroまたはin vivoで）阻害するための方法をも提供する。いくつかの変形において、細胞は、免疫応答に寄与する細胞からの応答を阻害するのに有効な量でＴＬＲインヒビターに接触させられる。
【０１２４】
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害は、サイトカインに応答する様々な疾患または障害を処置および／または予防するのに有用である。ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８インヒビターが処置として使用されてもよい状態は、自己免疫疾患および炎症性障害を包含するが、これらに限定されない。本明細書に提供されるのは、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のインヒビターを個体へ投与することを含む、個体における疾患または障害を処置または予防する方法である。さらに提供されるのは、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のインヒビターを疾患または障害を有する個体へ投与することを含む、疾患または障害に関連する症状を回復させるための方法である。疾患または障害の発症を予防または遅延させるための方法もまた、本明細書に提供されるが、前記方法は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８のうち１種以上のインヒビターの有効量を、疾患または障害を有する個体へ投与することを含む。ある態様において、インヒビターは、本明細書に記載のとおりの化合物である。
【０１２５】
本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。さらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患の１以上の症状を回復させる。なおもさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患を処置する。いっそうさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、自己免疫疾患の発症を予防または遅延する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７依存性のおよびＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する。いくつかの側面において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で投与される。
【０１２６】
本明細書に提供されるのにはまた、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８インヒビターを個体へ投与することを含む、個体における自己免疫疾患を処置または予防する方法もある。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、関節痛、抗核抗体陽性、頬部発疹、または円板状発疹(discoid rash)によって特徴付けられる。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織、および／または結合組織に関連する。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、個体において、皮膚、筋組織、および／または結合組織の症状からは分からない。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、全身性である。自己免疫疾患は、限定せずに、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病(diabetes mellitus)、多発性硬化症（ＭＳ）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、硬化性胆管炎、全身型の(systemic onset)関節炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、強皮症、シェーグレン病、白斑、多発筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、下垂体機能低下症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、自己免疫性皮膚疾患、ブドウ膜炎、悪性貧血、および副甲状腺機能低下症を包含する。自己免疫疾患はまたは、限定せずに、多発性血管炎重複症候群、川崎病、サルコイドーシス、糸球体腎炎、および寒冷症をも包含してもよい。
【０１２７】
いくつかの側面において、自己免疫疾患は、関節炎、膵炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、ループス、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、全身型の関節炎、および過敏性腸症候群でからなる群から選択される。
【０１２８】
他の側面において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、自己免疫性皮膚疾患、および多発性硬化症からなる群から選択される。
【０１２９】
他の側面において、自己免疫疾患は、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、およびＩ型糖尿病からなる群から選択される。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、糸球体腎炎である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、腎盂炎である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、硬化性胆管炎である。いくつかの側面において、自己免疫障害は、乾癬である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、リウマチ様疾患または障害である。いくつかの側面において、リウマチ様疾患または障害は、リウマチ性関節炎である。いくつかの側面において、疾患は、糖尿病および／または糖尿病関連疾患もしくは障害である。いくつかの側面において、ここで自己免疫疾患は、ＲＮＡ含有免疫複合体に関連する。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、シェーグレン疾患である。
【０１３０】
本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、炎症性障害に関連する。本明細書に使用されるとき、用語「炎症性障害」は、知られている自己免疫性の構成要素（例として、アテローム性動脈硬化症、喘息等）のない炎症性状態を網羅する。さらなる側面において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害の１以上の症状を回復させる。なおもさらなる側面において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害を処置する。いっそうさらなる側面において、免疫応答を阻害することは、炎症性障害の発症を予防または遅延する。いくつかの側面において、炎症性障害は、非リウマチ性関節炎、腎線維症、および肝線維症からなる群から選択される。いくつかの側面において、炎症性障害は、界面皮膚炎である。いくつかのさらなる側面において、界面皮膚炎は、扁平苔癬、苔癬型皮疹、扁平苔癬様角化症、線状苔癬、慢性苔癬状角化症、多形紅斑、固定薬疹、苔癬状粃糠疹、光毒性皮膚炎、放射性皮膚炎、ウイルス性発疹症、皮膚筋炎、第２期梅毒、硬化性萎縮性苔癬、菌状息肉腫、水疱性類天疱瘡、黄色苔癬、汗孔角化症、慢性萎縮性肢端皮膚炎、および退行性の(regressing)黒色腫からなる群から選択される。いくつかの側面において、炎症性状態は、アトピー性皮膚炎（湿疹）などの皮膚障害である。いくつかの側面において、炎症性障害は、薬物性の肝臓および／または膵臓の炎症などの無菌性炎症状態である。いくつかのさらなる側面において炎症性疾患は、炎症性肝臓障害である。いくつかの他のさらなる側面において、炎症性疾患は、炎症性膵障害である。
【０１３１】
本明細書に提供されるのは、個体における免疫応答を阻害する方法であって、前記方法は、本明細書に開示のとおりの少なくとも１種のＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、慢性の病原体刺激(stimulation)に関連する。いくつかの変形において、免疫応答は、ＨＩＶによる感染に関連する。さらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患または障害のうち１以上の症状を回復させる。なおもさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患または障害を処置する。いっそうさらなる側面において、ここで免疫応答を阻害することは、ＨＩＶによる感染に起因するウイルス性の疾患または障害の発症を予防または遅延する。本明細書に提供される他の変形は、ＨＩＶにさらされたかまたは感染された個体の免疫阻害治療に関する。ＨＩＶにさらされたかまたは感染された個体へのＴＬＲインヒビターの投与は、ＨＩＶに誘導されるサイトカイン生成の抑制をもたらす。いくつかの側面において、少なくとも１種のＴＬＲインヒビターは、ＨＩＶにさらされたかまたは感染された個体において、ＨＩＶに誘導されるサイトカイン生成を抑制するのに有効な量で投与される。
【０１３２】
本明細書に提供されるのは、個体におけるTLR7および／またはTLR8依存性の免疫応答を阻害するための方法であって、前記方法は、ＴＬＲインヒビターを、個体における免疫応答を阻害するのに有効な量で個体へ投与することを含む。いくつかの変形において、免疫応答は、自己免疫疾患に関連する。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、リウマチ性関節炎の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、多発性硬化症の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、ループスである。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、ループスの１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、膵炎である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、膵炎の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、自己免疫疾患は、糖尿病である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、糖尿病の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの側面において、疾患は、シェーグレン疾患である。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、シェーグレン疾患の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、炎症性障害に関連する。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、炎症性障害の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、慢性の病原体刺激に関連する。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、慢性の病原体刺激の１以上の症状を抑制するのに有効である。いくつかの変形において、免疫応答は、ＨＩＶでの感染に起因するウイルス性疾患に関連する。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターは、ＨＩＶでの感染に起因するウイルス性疾患の１以上の症状を抑制するのに有効である。いずれかの変形において、ＴＬＲインヒビターは、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９のうち１種以上のための阻害性モチーフを含むポリヌクレオチドである。
【０１３３】
個体へのＴＬＲインヒビターの投与を伴う方法のいずれかのいくつかの態様において（例として、免疫応答を阻害するか、自己免疫疾患または炎症性障害を処置するか、または予防する方法等）、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る安全性プロファイルを有する。ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓、膵臓、または他の器官の許容し得る程度に低い（もしあれば）毒性を包含する治療的に許容し得る組織学的プロファイルを有する。時折、ポリヌクレオチドは、肝臓、腎臓および膵臓などのある器官に対する毒性と関連する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、予測しないかつ有利な安全性プロファイルを有する。いくつかの態様において、安全性プロファイルは、毒性、組織学的プロファイル、および／または壊死（例として、肝臓、腎臓および／または心臓）の評価を包含する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得るレベルの毒性を有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、他のＴＬＲインヒビターと比較して低減されたレベルの毒性を有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、処置された個体の当初の体重と比較して、体重の治療的に許容し得る低減を誘導する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、総体重において５％、７．５％、１０％、１２．５、または１５％未満の低減を誘導する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓および／または心臓の評価の際、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る壊死スコアを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された壊死および／またはより良好な（例として、より低い）壊死スコアを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された腎細胞および／または肝細胞の壊死スコア、および／またはより良好な腎細胞および／または肝細胞の壊死スコアを有する。
【０１３４】
結果的に、本発明は、動物、とくに哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＴＬＲ７を活性化させる方法を提供するが、前記方法は、有効量の式Ｉで表される化合物を動物へ投与することを含む。免疫応答の阻害のためのすべての組成物と同様に、具体的なＴＬＲインヒビター製剤の有効量およびその投与の方法は、個体、どのような状態が処置されることになっているのか、当業者には明らかな他の因子に基づき変動し得る。化合物の有効量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。
【０１３５】
本発明はまた、有効量の式Ｉで表される化合物を動物へ投与することを含む、動物におけるウイルス感染症を処置する方法をも提供する。ウイルス感染症を処置または阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物と比較して、ウイルス性の病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、および死亡率などのウイルス感染症の兆候のうち１以上の低減を引き起こすであろう量である。正確な量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、ＴＬＲ７の活性化に関して上に指し示されるとおりの用量、または約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。
【０１３６】
様々な態様において、式（Ｉ）および関連式で表される化合物は、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のＴＬＲ７／８へ結合するためのＩＣ５０を呈する。
【０１３７】
本発明の方法は、in-vitroまたはin-vivoでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるかまたは臨床適用であるかに関わらず、in-vitro試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物(a culture of the cell)は、活性剤がＴＬＲ７／８活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。In-vitroでの処置は、生検試料または細胞株からの培養した細胞(cultivated cells)を使用して実行され得る。
【０１３８】
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する、齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１３９】
シグナル伝達経路の同定のため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルをモジュレートするために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、ＴＬＲ７／８依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【０１４０】
その上、予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための式（Ｉ）に従う化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、ＴＬＲ７／８活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効(valid)かつ適用可能であると考えられる。
【０１４１】
本発明はまた、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。ある態様において、本発明は、ＴＬＲ７／８媒介障害の予防的または治療的処置のための医薬の生産のための、式Ｉに従う化合物またはその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１４２】
式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩はさらにまた、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として採用され得る。医薬は、好ましくは、化学作用によらない(non-chemical)やり方で、例として、活性成分を、少なくとも１種の固体の、流動体のおよび／または半流動体の担体あるいは賦形剤を、任意に、適切な剤形の他の活性物質の１種以上(a single or more)と併せ、組み合わせることによって、調製される。
【０１４３】
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物は、疾患の発病前またはその後に、１回または数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物および医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１以上の生理学的または生化学的パラメータを、部分的にまたは完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体および／または症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、またはＴＬＲ７／８活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、またはその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。
【０１４４】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素質(a familial disposition)、遺伝的欠陥、または先に生じた疾患などの、先述の生理学的または病理学的の状態のためのいずれの前提条件をも保有している場合、賢明である。
【０１４５】
本発明はさらにまた、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を含む（あらゆる比率でのこれらの混合物も包含する）医薬に関する。ある態様において、本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
【０１４６】
本発明の意味における「医薬」は、式（Ｉ）で表される１以上の化合物またはその調製物(例として医薬組成物または医薬製剤)を含み、かつ、ＴＬＲ７／８活性に関連する疾患を患う患者の予防法、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、彼らの全身状態のまたは生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更(a pathogenic modification)が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。
【０１４７】
様々な態様において、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、活性成分として少なくとももう１種の他の剤（式（Ｉ）で表される別の化合物または異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用され得る。
【０１４８】
本開示のＴＬＲインヒビターは、１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。本明細書に記載のとおり、ＴＬＲインヒビターは、生理学的に許容し得る担体と組み合わせられ得る。本明細書に記載の方法は、抗炎症剤の投与などの、障害のための標準療法を補う他の治療と組み合わせて実践されてもよい。
【０１４９】
いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドと組み合わせて投与される。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、グルココルチコステロイドである。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、鉱質コルチコイドである。コルチコステロイドは、コルチコステロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、コルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Cortone）、アルドステロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、デキサメタゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Decadron）、プレドニゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Prelone）、フルドロコルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、ヒドロコルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、コルチゾールまたはCortef）、ヒドロキシコルチゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体、ベタメタゾンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Celestone）、ブデソニドおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Entocort EC）、メチルプレドニゾロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Medrol）、プレドニゾロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、Deltasone、Crtan、Meticorten、Orasone、またはSterapred）、トリアムシノロンおよび誘導体、それらのプロドラッグ、異性体および類似体（すなわち、KenacortまたはKenalog）等を包含するが、これらに限定されない。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンまたは誘導体、そのプロドラッグ、異性体または類似体である。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾンまたは誘導体、そのプロドラッグ、異性体または類似体である。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、ヒドロキシコルチゾンである。
【０１５０】
いくつかの態様において、コルチコステロイドは、１日あたり約０．００１ｍｇ〜１ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、４０〜８０ｍｇ、８０〜１２０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜５００ｍｇ、または５００ｍｇ〜１０００ｍｇの間のいずれかで投与される。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇ、または３５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの間のいずれかで投与される。
【０１５１】
いくつかの態様において、併用治療において使用されるＴＬＲインヒビターは、送達されるＴＬＲインヒビターの量で与えられるが、例えば、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または１〜２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１５２】
いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドを包含するがこれに限定されない１種以上の追加の治療剤と同時に投与される（同時投与）。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、コルチコステロイドを包含するがこれに限定されない１種以上の追加の治療剤と連続的に投与される（連続投与）。いくつかの態様において、連続投与は、ＴＬＲインヒビターまたは追加の治療剤を、約１分間、５分間、３０分間、１時間、５時間、２４時間、４８時間、または１週間以内のいずれかに続けて投与することを包含する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、追加の治療剤と同じ投与ルートによって投与される。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、追加の治療剤とは異なる投与ルートによって投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、非経口的に（例として、中心静脈ライン、動脈内の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、皮内の、または皮下の注射）、経口的に、胃腸に、局所的に、鼻咽頭に、および経肺的に（例として吸入または鼻腔内に）投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。
【０１５３】
式Ｉで表される開示の化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的においてがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
【０１５４】
上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示の式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療（例として、化学治療または標的治療）は、以下の抗腫瘍剤のうち１種以上を包含するが、好ましくはそのうち１種を包含する：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ改変剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼインヒビター：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
抗代謝産物：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど；
抗がん抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼインヒビター：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小分子キナーゼインヒビター：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など；
光増感剤：メトキサレン3；ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ２ａ3、インターフェロン アルファ２ｂ2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ−１ａ4など；
薬物コンジュゲート：デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など；
ワクチン：シプリューセル3；ビテスペン3、エメペピムト−Ｓ3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など；ならびに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034。
（1 Prop. INN（提案された国際一般名）；2 Rec. INN（推奨された国際一般名）；3 USAN（米国一般名）；4ＩＮＮなし）。
【０１５５】
いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと１以上の追加の治療剤との組み合わせは、ＴＬＲインヒビターまたは追加の治療剤が単独で投与されるときに投与される有効量と比較して、同じ結果を達成するために投与されるＴＬＲインヒビターおよび／または１以上の追加の治療剤の有効量（投薬体積(dosage volume)、投薬濃度(dosage concentration)、および／または投与される総薬物用量(total drug dose)を包含するが、これらに限定されない）を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターとコルチコステロイドとの組み合わせは、単独で投与されるコルチコステロイドと比較して、投与されるコルチコステロイドの有効量を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤の単独投与と比較して、治療剤投与の頻度を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤の単独投与と比較して、総処置期間を低減させる。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤の単独投与に関連する副作用を低減させる。いくつかの態様において、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンまたは誘導体、そのプロドラッグ、異性体または類似体である。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。いくつかの態様において、有効量のＴＬＲインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、有効量のＴＬＲインヒビターまたは追加の治療剤の単独と比較して、より効率的である。
【０１５６】
ＴＬＲインヒビターはまた、体液性および／または細胞媒介免疫応答のいずれかをモジュレートするいずれの材料（例えば、生のウイルス性の、細菌性の、または寄生性の免疫原；不活性化ウイルスの、腫瘍由来の、原生動物の、生命体由来の、真菌性の、または細菌性の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞(cellular)ワクチン；ＤＮＡワクチン；組み換えタンパク質；糖タンパク質；ペプチド；等）とも併せて使用するためのワクチンアジュバントとしても有用であってもよい。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターとワクチンとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、自己免疫疾患または炎症性障害の処置において使用される。いくつかの側面において、ＴＬＲインヒビターとワクチンとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、感染性疾患の処置において使用される。
【０１５７】
いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターとコルチコステロイドとの組み合わせを包含するがこれに限定されない併用治療は、自己免疫疾患または炎症性障害の処置において使用される。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫皮膚疾患、多発性硬化症、膵炎、糸球体腎炎、腎盂炎、硬化性胆管炎、およびＩ型糖尿病から選択されるがこれらに限定されない。いくつかの態様において、自己免疫疾患は、シェーグレン疾患である。
【０１５８】
本明細書に提供されるのにはまた、本明細書に提供されるとおりのＴＬＲインヒビター、およびＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する方法における使用のための指示を含むキットもある。
【０１５９】
キットは、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビター（またはＴＬＲインヒビターを含む製剤）、および一連の指示、一般に書面による指示を含む１以上の容器を含んでもよいが、意図する処置（例として、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストに対する応答の抑制、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性の免疫応答の抑制、自己免疫疾患の１以上の症状を回復させること、慢性炎症性疾患の症状を回復させること、ウイルスに対する応答におけるサイトカイン産生を減少させること、および／またはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８によって媒介される疾患または障害の１以上の症状を処置および／または予防すること）のためのＴＬＲインヒビターまたは製剤の使用および投薬量に関する指示を含有する電子記憶媒体（例として、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた、許容し得る。キットに包含される指示は一般に、意図する処置のための投薬量、投薬スケジュール、および投与のルートについての情報を包含する。ＴＬＲインヒビター（またはＴＬＲインヒビターを含む製剤）のための容器は、単位用量、大量包装(bulk packages)（例として、複数回用量の包装）または副単位(sub-unit)用量であってもよい。キットはさらに、アジュバントを含む容器を含んでいてもよい。
【０１６０】
別の側面において、本発明は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。
【０１６１】
本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患または障害、または１以上のその症状の発病を食い止めること(reversing)、緩和すること、遅延させること、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、および／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、症状が消散した後も、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅延させるために継続する。
【０１６２】
化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、上に提供される障害を処置するのにまたはその重症度を低めるのに有効な、いずれの量およびいずれの投与のルートをも使用して投与される。要求される厳密な量は、対象の種、年齢、および総体的な状態、感染症の重症度、具体的な剤、その投与のモード等に依存して対象次第で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性から、投薬量単位形態で製剤化される。本明細書に使用されるとき表現「投薬量単位形態」は、処置されることになっている患者に適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決められるであろうことは理解されるであろう。いずれの具体的な患者または生命体にとって有効な特定の用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の化合物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；採用される特定の化合物の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医術において周知の同様の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
【０１６３】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に(intravaginally)、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または点滴薬(drops)によるように）、口腔に、処置される感染症の重症度に依存して、経口スプレーまたは経鼻スプレーあるいは同種のものとして、投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果をえるために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）から約５０ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルにて、１日につき１回以上、経口的にまたは非経口的に投与される。
【０１６４】
ある態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）および関連式で表される化合物ならびにその量の他の活性成分は、例えば、動物の年齢および重量、処置を要求する正確な疾患の状態およびその重症度、製剤の性質、および投与の方法を包含する数多の因子に依存し、最終的には、処置する医者または獣医によって決定される。しかしながら、有効量の化合物は一般に、１日あたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重（レシピエント（哺乳動物）の）までの範囲にあり、具体的に典型的には、１日あたり１から１０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にある。よって、７０ｋｇの重さの成体哺乳動物の１日あたりの実際量は通常、７０ｍｇと７００ｍｇとの間であるが、ここでこの量は、１日あたりの個々の用量として投与され得るか、または通常、毎日の総用量が同じになるように１日あたり一式の部分用量（例えば、２、３、４、５、６などの）で投与され得る。有効量の塩または溶媒和物あるいは有効量のその生理学的に機能的な誘導体は、有効量の化合物それ自体の画分として決定され得る。
【０１６５】
ある態様において、医薬製剤は、投薬量単位あたりの活性成分の既定量を含む、投薬量単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される疾患の状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、具体的に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得るか、あるいは医薬製剤は、投薬量単位あたりの既定量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与され得る。好ましい投薬量単位の製剤は、上に指し示されたとおりの毎日の用量または部分用量あるいは活性成分の対応するその画分を含む製剤である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。
【０１６６】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含するが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、および着色剤をも包含する。
【０１６７】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性のまたは油脂性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して知られている技術(art)に従って製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションでもあり、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としてである。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的において、採用され得るいずれの当たり障りのない固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
【０１６８】
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保定するフィルター(a bacterial-retaining filter)に通すろ過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１６９】
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることは、しばしば所望されることである。これは、難溶性の結晶または非晶材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは同様にして、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによっても達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比率および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入させることによっても調製される。
【０１７０】
経直腸または膣内(vaginal)投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体（ココアバター、ポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製され得る座薬、あるいは周囲温度では固体であるが体温では液体であるところ直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する座剤用ワックス(a suppository wax)である。
【０１７１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩(silicates)、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液減速(retarding)剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤(accelerators)、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。
【０１７２】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックス(porlymeric substances and waxes)を包含する。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。
【０１７３】
活性化合物はまた、上に注記されたとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。常道である剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の錠剤用助剤(aids)をも含む。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックスを包含する。
【０１７４】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤(inhalants)またはパッチを包含する。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要な防腐剤または要求される緩衝剤と、滅菌状態下で混和される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内にもあるとして企図される。加えて、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。かかる剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作られ得る。吸収増強剤もまた、皮膚を越えて化合物の流れを増大するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１７５】
一態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０１７６】
他の態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８、またはその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０１７７】
本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８の生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（ＴＬＲ７／８の産生およびＴＬＲ７／８の相互作用に影響を及ぼすと、およびそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてin-vitroで有用である。本化合物はまた、ＴＬＲ７／８と相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＴＬＲ７／８へ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料等から、ＴＬＲ７／８を検出するための試薬として使用され得る。例えば、かかる化合物を標識することによって、ＴＬＲ７／８を発現する細胞を同定し得る。加えて、それらのＴＬＲ７／８に対する結合能に基づき、本発明の化合物は、in-situ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、酵素精製において、または透過性細胞内部にＴＬＲ７／８を発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究および診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。かかる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるＴＬＲ７／８候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちＴＬＲ７／８リガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているＴＬＲ７／８化合物の回収をブロックするために使用され得る；ＴＬＲ７／８との共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８へ結合している化合物の結晶を形成させることで、Ｘ線結晶構造解析によって酵素／化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究および診断的適用、ここでＴＬＲ７／８は、好ましくは活性化されるか、またはかかる活性化は、ＴＬＲ７／８インヒビター等の既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるＴＬＲ７／８の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに、ＴＬＲ７／８結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。
【０１７８】
本発明の化合物は、それら自体、および／または処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物およびＴＬＲ７／８に媒介される状態を処置するための該化合物の使用は、ヒトまたは動物に関わらず健康状態(the state of health)の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的にバイオアベイラビルであり、かつ活性のある新しい本発明の化学成分(chemical entities)は、患者にとっての利便性および医師にとってのコンプライアンスを改善する。
【０１７９】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体の形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および好都合な取扱性によって特徴付けられる。これらの特色は、再現性のある動作(a reproducible action)（ここで交差反応の欠如が包含される）にとっての基礎、および標的構造物との安定かつ確実な相互作用(a reliable and safe interaction)にとっての基礎を形成するものである。
【０１８０】
用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を包含する。
【０１８１】
生体試料におけるＴＬＲ７／８、またはその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、および生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
【０１８２】
例示
下の例において描かれているとおり、ある例示態様において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法および当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、およびこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に対して適用され得ることは解されるであろう。
【０１８３】
以下の記載のプロセス、スキーム、および例において使用される記号および約束事(conventions)は、現代科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと整合する。
【０１８４】
そのように指し示されない限り、すべての温度を、℃（セ氏度）で表現する。
【０１８５】
使用されるすべての溶媒は市販されており、さらに精製せずに使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、Silica gel 60（０．０３５〜０．０７０ｍｍ粒子サイズ）を使用して実行した。
【０１８６】
全てのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲのための４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ４００ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＮＭＲ分光計上、またはプロトンＮＭＲのための３００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ３００ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ３００ＮＭＲ分光計で、またはプロトンＮＭＲのための４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ＰＡＢＢＯ  ＢＢ−１Ｈ／Ｄ  Ｚ  ＧＲＤプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＮＭＲ分光計上のいずれかで記録された。全ての重水素化溶媒は典型的には0.03%〜0.05% v/vのテトラメチルシランを含有し、それは基準シグナルとして使用された（1Hおよび13C共にd 0.00に設定される）。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含有しなかった場合において、残りの非重水素化溶媒のピークを、公開されたガイドライン(J。Org。Chem.、Vol。62、No。21、1997)に従って、基準シグナルとして使用した。
【０１８７】
LC-MS分析を以下の２つの機器のいずれか１つで行った：
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ分析は、UFLC 20-AD系およびLCMS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS機器上で実行した。使用されたカラムは、Shim-pack XR-ODS、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。線状勾配を適用し、９５％Ａ（Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ）にて始まり、２．２分かけて１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）にて終わらせた。総ラン時間は３．６分であった。カラム温度は、４０℃にて、１．０ｍＬ／分での流速であった。Diode Array検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ９０〜９００の間で、０．６ｓのスキャン時間でスキャンした。
【０１８９】
大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計。ダイオードアレイ検出器を200-400 nmでスキャンされた。質量分析計は、０．６秒のスキャン時間でｍ／ｚ９０−９００の間でスキャンされた。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；流速（Ｆｌｏｗ）：２ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ：５％Ｂ、８ｍｉｎ：１００％Ｂ、８．１ｍｉｎ：１００％Ｂ、８．５ｍｉｎ：５％Ｂ、１０ｍｉｎ５％ＢまたはＬＣ／ＭＳ  ＷａｔｅｒｓＺＭＤ（ＥＳＩ）。
【０１９０】
ＨＰＬＣデータはＳＨＩＭＡＺＵ  ＬＣ−ＭＳ機器から得られるかまたはカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）および２つの移動相（移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）を使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡｇｉｌｅｎｔ１１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣを使用するかのいずれかであった。流速は２ｍｌ／ｍｉｎ。勾配方法は他に示唆されない限り：０ｍｉｎ：５％Ｂ；８ｍｉｎ：１００％Ｂ；８．１ｍｉｎ：１００％Ｂ；８．５ｍｉｎ：５％Ｂ；１０ｍｉｎ５％Ｂ。
【０１９１】
一般に、本発明の式（Ｉ）および関連式に従う化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製されてもよい。一般に、式（Ｉ）および関連式で表されるいずれの個々の化合物にとっての合成経路は、各分子の特定の置換基に依存するであろう。かかる因子は当業者に解されるものである。例において下分に記載されている以下の一般の方法および手順は、式（Ｉ）および関連式で表される化合物を調製するために採用されてもよい。温度、溶媒、または共試薬(co-reagents)などの以下のスキームに描かれている反応条件は、例として与えられているだけであって、制限されるものではない。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等）が与えられている場合、他の実験条件もまた、そのように言明されない限り使用され得ることは解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な試薬または溶媒で変動してもよいが、かかる条件は、ルーティンの最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994および、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Sｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照。
中間体１：８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル
【化３３】
2020527577.tif 000049
【０１９２】
５−ブロモ−８−メチルキノキサリン：アセトニトリル（８０ｍＬ）中５−メチルキノキサリン（９．５０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ブロモピロリドン−２，５−ジオン（２７．０ｇ、１５１．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られた溶液を６０℃にて１６ｈ撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物中の不溶性の固体を濾別して、ろ過物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、５−ブロモ−８−メチルキノキサリンが茶色固体（６．００ｇ、４１％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
５−ブロモ−８−（ジブロモメチル）キノキサリン：ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中５−ブロモ−８−メチルキノキサリン（６．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（１９．２ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．７１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られた溶液を次いで、８０℃にて１６ｈ撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物中の不溶性の固体を濾別し、次いでろ過物をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０％〜５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、５−ブロモ−８−（ジブロモメチル）キノキサリンが淡黄色固体（７．１５ｇ、７０％）として産出された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
８−ブロモキノキサリン−５−カルバルデヒド：エタノール（２９０ｍＬ）中５−ブロモ−８−（ジブロモメチル）キノキサリン（１３．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（９０ｍＬ）中ＡｇＮＯ３（２４．３ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて滴加した。その結果得られた混合物を次いで、室温にて１ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物をアセトニトリル（３００ｍＬ）で希釈したら沈殿が起こった。沈殿物を濾別し、ろ過物を減圧下で濃縮したことで、８−ブロモキノキサリン−５−カルバルデヒドが黄色固体（１０．０ｇ、粗製物）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
（Ｅ）−８−ブロモキノキサリン−５−カルバルデヒドオキシム：エタノール（１００ｍＬ）中８−ブロモキノキサリン−５−カルバルデヒド（１０ｇ、粗製物）の溶液へ、ＮａＯＡｃ（６．３４ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．１２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られた混合物を７０℃にて３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物中の不溶性の固体を７０℃にて濾別し、次いでろ過物を０℃まで冷却したら沈殿が起こった。沈殿物をろ過によって収集し、オーブン中で乾燥させたことで、（Ｅ）−Ｎ−［（８−ブロモキノキサリン−５−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミンが黄色固体（２．９６ｇ、２ステップで３３％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル：アセトニトリル（２０ｍＬ）中（Ｅ）−Ｎ−［（８−ブロモキノキサリン−５−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（３．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５７７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られた混合物を８８℃にて１５ｈ撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物中の不溶性の固体を濾別して、ろ過物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０％〜５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリルが黄色固体（１．２２ｇ、３８％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：５−ブロモ−８−メチル−［１，７］ナフチリジン
【化３４】
2020527577.tif 000050
【０１９７】
５−ブロモ−８−メチル−［１，７］ナフチリジン：５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（３．００ｇ；１６．０ｍｍｏ）、グリセロール（４．７ｍＬ；６４．１ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ｉｉ）七水和物（８９２ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、硫酸（５．６ｍＬ；９６．２ｍｍｏｌ）を滴加した。その結果得られた混合物を１２０℃にて終夜加熱した。反応混合物を氷、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液、酢酸エチルおよびジクロロメタンで処置した。ろ過して暗褐色固体を除去した後、有機層を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗製物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、５−ブロモ−８−メチル−［１，７］ナフチリジン（４７０ｍｇ、１３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：８−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
【化３５】
2020527577.tif 000051
【０１９８】
８−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン：４−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１．９０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にオキサルアルデヒド（１．００ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。次いで、その結果得られる溶液を室温にて６ｈ撹拌した。。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、８−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンが黄色固体（２．１０ｇ、９１％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化３６】
2020527577.tif 000052
【０１９９】
４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：０ｏＣで、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０ｏＣで１５分撹拌し、次いでヨードメタン（２．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、およびその結果得られる混合物を室温にて８ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で反応停止し、およびその結果得られる混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。残渣のガム状物質をヘキサン（４０ｍＬ）を用いて粉末状にして乾燥し、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが茶色の半固体（３．８０ｇ、６２％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１：化合物１（８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル）の合成
【化３７】
2020527577.tif 000053
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバマート：８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（９００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバマート（８０８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．５８ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応溶液を１３０ｏＣで３時間撹拌した。反応が済んだとき、それを水（３０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバマートが黄色固体（１．１９ｇ、４４％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバマート（７２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に塩酸溶液（１２Ｎ、６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて６時間撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、２５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ含有）、８ｍｉｎにおいて２９％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルを白色固体（４９０ｍｇ、９５％）として得た。
【０２０２】
化合物１：ＨＰＬＣ：９８．１％純度、ＲＴ＝１．０５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.79 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.73 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.97-7.89 (m、1 H)、6.72 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.21-4.12 (m、1 H)、4.05-3.95 (m、1 H)、3.93-3.85 (m、1 H)、3.79-3.69 (m、1 H)、3.63-3.52 (m、1 H)、2.53-2.38 (m、1 H)、1.16 (d、J = 7.0 Hz、3 H)。
【０２０３】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２０４】
化合物５６  ８−（３−アミノ−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル塩酸塩：８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリルおよび（４−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから。ＨＰＬＣ：９２％純度、ＲＴ＝１．５０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２：化合物２  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）の合成
【化３８】
2020527577.tif 000054
【０２０５】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を室温にて１４時間撹拌した。反応が済んだとき、溶媒を減圧下取り除きおよび残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）、８ｍｉｎにおいて１３％〜４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを黄色固体（１８ｍｇ、２５％）として得た。
【０２０６】
化合物２：  ＨＰＬＣ：９２．４％純度、ＲＴ＝３．８５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.81 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.75 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.95 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.75 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.64-4.56 (m、1 H)、4.31-4.21 (m、1 H)、4.08-3.92 (m、2 H)、3.74-3.64 (m、1 H)、2.89-2.78 (m、2 H)、2.69-2.54 (m、1 H)、2.29-2.09 (m、5 H)、2.06-1.94 (m、2 H)、1.83-1.62 (m、3 H)、1.37-1.20 (m、2 H)、1.10 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２０７】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２０８】
化合物７  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（モルホリン−４−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて５％〜７５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（１８ｍｇ、２５％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９１．７％純度、ＲＴ＝２．１４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.83 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.76 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.97 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.78 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.64-4.54 (m、1 H)、4.31-4.21 (m、1 H)、4.12-3.96 (m、2 H)、3.76-3.62 (m、5 H)、3.09-3.04 (m、2 H)、2.71-2.59 (m、1 H)、2.57-2.45 (m、4 H)、1.12 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２０９】
化合物８  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）、７ｍｉｎにおいて２２％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（１２ｍｇ、１７％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９４．５％純度、ＲＴ＝４．３１ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.91 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.80 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.01 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、7.89 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、6.71 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.52-4.39 (m、1 H)、4.19-4.09 (m、1 H)、3.97-3.90 (m、1 H)、3.79-3.55 (m、2 H)、2.47-1.93 (m、10 H)、1.55-1.39 (m、2 H)、1.31-1.25 (m、2 H)、1.08-0.88 (m、6 H)。
【０２１０】
化合物１５  （（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３０％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（２９ｍｇ、２７％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９５．０％純度、ＲＴ＝３．３５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.93 (d、J = 1.9 Hz、1 H)、8.81 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、7.79 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、6.73 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、5.09 (d、J = 6.1 Hz、1 H)、4.55-4.45 (m、1 H)、4.21-4.12 (m、1 H)、4.05-3.74 (m、2 H)、3.71-3.58 (m、2 H)、2.58-2.49 (m、1 H)、1.98-1.85 (m、1 H)、0.98 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、0.86 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、0.73 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２１１】
化合物１６  （（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３  ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３５％〜３９％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（１４ｍｇ、２６％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９６．１％純度、ＲＴ＝２．１６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.79 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.73 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.94 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.75 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.61-4.54 (m、1 H)、4.30-4.18 (m、1 H)、4.11-3.91 (m、2 H)、3.86-3.78 (m、1 H)、3.76-3.63 (m、1 H)、2.66-2.57 (m、1 H)、2.11-1.96 (m、1 H)、1.10 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、0.96 (d、J = 6.9 Hz、3 H)、0.86 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例３：化合物３および４  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化３９】
2020527577.tif 000055
【０２１２】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に２−（１−メチルピペリジン−３−イル）酢酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を室温にて１４時間撹拌した。反応が済んだとき、それを水（１５ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きおよび残渣を最初に以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）、８ｍｉｎにおいて２５％〜３１％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。次いで２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、２ｘ１５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、２０ｍｉｎにおいて１００％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０２１３】
異性体１：（１８ｍｇ、２５％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９０．３％純度、ＲＴ＝３．５５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.82 (d、J = 1.7 Hz、1 H)、8.76 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.96 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.77 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.62-4.57 (m、1 H)、4.32-4.22 (m、1 H)、4.09-3.94 (m、2 H)、3.75-3.65 (m、1 H)、2.92-2.78 (m、2 H)、2.68-2.56 (m、1 H)、2.27 (s、3 H)、2.18-2.11 (m、2 H)、2.04-1.99 (m、2 H)、1.84-1.64 (m、3 H)、1.64-1.53 (m、1 H)、1.11 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、1.03-0.90 (m、1 H)。
【０２１４】
異性体２：（１１ｍｇ、１３％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９５．３％純度、ＲＴ＝５．０７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.83-8.69 (m、2 H)、7.94 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.74 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.60-4.53 (m、1 H)、4.30-4.18 (m、1 H)、4.08-3.89 (m、2 H)、3.74-3.60 (m、1 H)、3.04-2.97 (m、2 H)、2.67-2.51 (m、1 H)、2.40 (s、3 H)、2.32-1.96 (m、6 H)、1.82-1.72 (m、2 H)、1.67-1.56 (m、1 H)、1.30-0.85 (m、4 H)。
【０２１５】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２１６】
化合物５および６  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アセトアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−（１−メチルピロリジン−３−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  カラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて１５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度のメタノール中のＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。異性体１：（１３ｍｇ、１５％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９７．３％純度、ＲＴ＝３．００ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.91 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.80 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.00 (d、J = 8.4 Hz、2 H)、6.71 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.51-4.40 (m、1 H)、4.15-4.08 (m、1 H)、3.96-3.89 (m、1 H)、3.80-3.73 (m、1 H)、3.61-3.54 (m、1 H)、2.37-2.26 (m、5 H)、2.23-1.98 (m、6 H)、1.91-1.75 (m、1 H)、1.36-1.21 (m、1 H)、0.94 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。異性体２：（１５ｍｇ、１６％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９４．１％純度、ＲＴ＝４．３９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.82-8.69 (m、2 H)、7.93 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.73 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.59-4.52 (m、1 H)、4.29-4.17 (m、1 H)、4.08-3.88 (m、2 H)、3.73-3.60 (m、1 H)、2.80-2.68 (m、1 H)、2.66-2.52 (m、4 H)、2.33-2.17 (m、6 H)、2.14-1.95 (m、1 H)、1.57-1.39 (m、1 H)、1.07 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２１７】
化合物１３および１４  （（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシアセトアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシアセトアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて５％〜６２％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２つのジアステレオマー以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６ｘ５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、１５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度のＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。異性体１：（２０ｍｇ、２７％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９６．１％純度、ＲＴ＝１．１７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.93 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.82 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.04 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、7.78 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、6.74 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、5.09 (d、J = 6.1 Hz、1 H)、4.52-4.47 (m、1 H)、4.21-4.16 (m、1 H)、4.00-3.95 (m、1 H)、3.89-3.81 (m、1 H)、3.62-3.57 (m、1 H)、3.45 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、2.61-2.50 (m、1 H)、1.08-0.95 (m、4 H)、0.40-0.22 (m、4 H)。異性体２：（１１ｍｇ、１３％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９７．４％純度、ＲＴ＝１．１９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.94 (d、J = 1.7 Hz、1 H)、8.83 (d、J = 1.7 Hz、1 H)、8.05 (d、J = 8.6 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.74 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、5.28 (d、J = 5.7 Hz、1 H)、4.56-4.46 (m、1 H)、4.25-4.15 (m、1 H)、4.03-3.94 (m、1 H)、3.91-3.83 (m、1 H)、3.67-3.53 (m、2 H)、2.61-2.52 (m、1 H)、1.12-1.02 (m、1 H)、1.00 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、0.41-0.25 (m、4 H)。
例４：化合物９  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド）の合成
【化４０】
2020527577.tif 000056
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（１２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−イル］酢酸（２６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を１６ｈ室温にて撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮しおよび残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて４０％〜５３％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固体（７６ｍｇ、３０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に塩酸溶液（１２Ｎ、４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる溶液を室温にて１２ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて１５％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミドを黄色固体（１３ｍｇ、１９％）として得た。
【０２２０】
化合物９：ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.84 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.13-8.01 (m、2 H)、6.75 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.52-4.43 (m、1 H)、4.26-3.86 (m、2 H)、3.84-3.74 (m、1 H)、3.62-3.52 (m、1 H)、2.74-2.61 (m、4 H)、2.50-2.36 (m、3 H)、1.76-1.55 (m、4 H)、1.00 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例５：化合物１０  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）の合成
【化４１】
2020527577.tif 000057
【０２２１】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に（ＨＣＨＯ）ｎ（４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡＣ（１３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる溶液を室温にて３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮しおよび残渣をを以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）、７ｍｉｎにおいて３５％〜６５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド黄色固体（７ｍｇ、２１％）として得た。
【０２２２】
化合物１０：ＨＰＬＣ：９０．３％純度、ＲＴ＝５．７６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.78 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.71 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.92 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.73 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.62-4.52 (m、1 H)、4.31-4.16 (m、1 H)、4.11-3.88 (m、2 H)、3.73-3.59 (m、1 H)、3.38-3.31 (m、2 H)、3.22-3.06 (m、2 H)、2.80 (s、3 H)、2.73-2.52 (m、3 H)、2.25-1.96 (m、4 H)、1.09 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例６：化合物１１および１２  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］アセトアミド）の合成
【化４２】
2020527577.tif 000058
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート：０ｏＣで、エチル（ジエトキシホスホリル）ホルマート（９５０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０ｏＣで添加した。その結果得られる混合物を１５分撹拌し、および次いでｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７９８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０ｏＣで添加した。反応混合物を０ｏＣで０．５ｈ撹拌し、室温に加温しおよび３ｈ室温にて撹拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄しおよびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きおよび残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％勾配）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラートは、無色オイル（５６０ｍｇ、３５％）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．９［Ｍ−１００＋１］＋。
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチルｉｄｅｎｅ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１．１１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下パラジウム炭素（１３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応タンクを真空にし、水素を吹き付けた。次いで、反応混合物を室温で水素入り風船を使用して水素雰囲気下３ｈ水素化した。反応が済んだとき、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートを無色オイル（１．０１ｇ、９２％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．９［Ｍ−１００＋１］＋。
【０２２５】
２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル］ａｃｅｔｉｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム溶液（水２５ｍＬ中５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を６０ｏＣで１６ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣混合物のｐＨ値を塩酸溶液（４Ｎ）で５に調整し、および次いでその結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒減圧下で取り除き、２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル］酢酸を無色オイル（５０４ｍｇ、４２％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
２−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル（２０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル］酢酸（５８１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を室温にて１ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（１５ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄しおよびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きｔｅｒｔ−ブチル  ４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートが黄色固体（３２０ｍｇ、粗生成物）として産生された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ、粗製の）ＨＣＯＯＨ（２６ｍＬ）溶液にホルマリン（１０％、１５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を１４０ｏＣで１ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮しおよび残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて３０％〜４４％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。次いで２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６ｘ５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、１５ｍｉｎにおいて５０％均一濃度のエタノール中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０２２８】
異性体１：（９３ｍｇ、５９％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９３．２％純度、ＲＴ＝２．６７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.78 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、8.72 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.93 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.73 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.62-4.53 (m、1 H)、4.30-4.17 (m、1 H)、4.07-3.88 (m、2 H)、3.73-3.60 (m、1H)、3.03-2.97 (m、1 H)、2.86-2.75 (m、1 H)、2.69-2.50 (m、2 H)、2.34-2.01 (m、7 H)、1.85-1.72 (m、1 H),1.60-1.42 (m、1 H)、1.07 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。
【０２２９】
異性体２：（１１ｍｇ、１３％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９３．１％純度、ＲＴ＝２．７４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.82-8.69 (m、2 H)、7.93 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、6.73 (d、J = 8.7 Hz、1 H)、4.60-4.53 (m、1 H)、4.31-4.18 (m、1 H)、4.07-3.89 (m、2 H)、3.73-3.60 (m、1 H)、3.04-2.94 (m、1 H)、2.81-2.70 (m、1 H)、2.69-2.50 (m、2 H)、2.38-1.89 (m、7 H)、1.79-1.68 (m、1 H)、1.56-1.41 (m、1 H)、1.07 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。
例７：化合物１７  （（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン）の合成
【化４３】
2020527577.tif 000059
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバマート：５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（２４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバマート（２４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる混合物を１３０ｏＣで３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物中の固体をろ過して取り除き、およびろ液を水（２０ｍＬ）によって希釈した。その結果得られる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を減圧下で取り除きおよび残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製しｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバマートを茶色固体（２９８ｍｇ、８５％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバマート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中６Ｍ、２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を２ｈ、室温にて撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３０％〜５１％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミンを黄色固体（２５ｍｇ、６４％）として得た。
【０２３２】
化合物１７：ＨＰＬＣ：９３．４％純度、ＲＴ＝２．０８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.89 (d、J = 3.9 Hz、1 H)、8.70 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.86 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.51-7.40 (m、1 H)、6.67 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、3.92-3.80 (m、1 H)、3.58-3.43 (m、3H)、3.38-3.27 (m、1 H)、2.37-2.22 (m、1 H)、1.03 (d、J = 6.8 Hz、3 H).
例８：化合物１８  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）の合成
【化４４】
2020527577.tif 000060
【０２３３】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、６．３６当量、９５％）を室温で添加した。その結果得られる溶液を３ｈ室温にて撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物減圧下で濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３５％〜４２％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを黄色固体（２５ｍｇ、４４％）として得た。
【０２３４】
化合物１８：ＨＰＬＣ：９８．４％純度、ＲＴ＝０．９０ｍｉｎ。MS: m/z = 435.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95-8.86 (m、1 H)、8.69 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.98-7.84 (m、2 H)、7.54-7.43 (m、1 H)、6.72 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.54-4.40 (m、1 H)、4.04-3.92 (m、1 H)、3.68-3.56 (m、1 H)、3.58-3.45 (m、1 H)、3.37-3.25 (m、2 H)、2.74-2.60 (m、2 H)、2.14-1.99 (m、5 H)、1.78 (d、J = 9.4 Hz、2 H)、1.61-1.44 (m、3 H)、1.19-1.02 (m、2 H)、0.97 (d、J = 6.8 Hz、3 H).
【０２３５】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２３６】
化合物２３  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミンおよび２−（モルホリン−４−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（０．０５％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて３９％〜５９％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（３５ｍｇ、３９％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９６．３％純度、ＲＴ＝２．８０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.96-8.87 (m、1 H)、8.70 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.95-7.80 (m、2 H)、7.55-7.44 (m、1 H)、6.76 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.52-4.43 (m、1 H)、4.01-3.89 (m、1 H)、3.72-3.37 (m、7 H)、3.06-2.88 (m、2 H)、2.59-2.51 (m、1 H)、2.47-2.37 (m、4 H)、0.98 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２３７】
化合物２４  （２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、１０ｍｉｎにおいて４０％〜５２％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（４５ｍｇ、４９％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９８．４％純度、ＲＴ＝４．２４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95-8.87 (m、1 H)、8.70 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.94-7.84 (m、2 H)、7.55-7.44 (m、1 H)、6.72 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.50-4.41 (m、1 H)、4.04-3.92 (m、1 H)、3.66-3.46 (m、2 H)、3.40-3.30 (m、1 H)、2.36-2.30 (m、2 H)、2.22-1.99 (m、8 H)、1.58-1.44 (m、2 H)、1.34-1.27 (m、2 H)、1.03-0.91 (m、6 H)。
【０２３８】
化合物３１  （（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］ブタンアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミンおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて４０％〜５６％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（４２ｍｇ、５３％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９８．２％純度、ＲＴ＝４．８９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.94-8.86 (m、1 H)、8.72 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.67 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.53-7.42 (m、1 H)、6.74 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.58-4.36 (m、1 H)、3.96-3.84 (m、1 H)、3.72-3.60 (m、2 H)、3.59-3.42 (m、2 H)、2.60-2.49 (m、1H)、2.06-1.91 (m、1 H)、0.97 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、0.88 (d、J = 6.9 Hz、3 H)、0.79 (d、J = 6.7 Hz、3 H)。
【０２３９】
化合物３２  （（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］ブタンアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて４０％〜５６％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（４２ｍｇ、５２％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９７．６％純度、ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.89-8.80 (m、1 H)、8.73 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.91 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.53-7.42 (m、1 H)、6.87 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.64-4.55 (m、1 H)、4.03-3.86 (m、2 H)、3.77-3.64 (m、1 H)、3.61-3.43 (m、2 H)、2.75-2.59 (m、1 H)、2.14-1.97 (m、1 H)、1.11 (d、J = 6.9 Hz、3 H)、0.98 (d、J = 6.9 Hz、3 H)、0.80 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例９：化合物１９および２０  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化４５】
2020527577.tif 000061
【０２４０】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−（１−メチルピペリジン−３−イル）酢酸（１５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を３ｈ室温にて撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮しおよび残渣を最初に以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて４０％〜７０％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。次いで２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、０．４６ｘ１５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて８８％均一濃度のＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０２４１】
異性体１：（２０ｍｇ、１１％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９７．８％純度、ＲＴ＝２．３９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95 - 8.87 (m、1 H)、8.70 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、8.00-7.85 (m、2 H)、7.55-7.44 (m、1 H)、6.73 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.58-4.37 (m、1 H)、4.04-3.92 (m、1 H)、3.69-3.57 (m、1 H)、3.59-3.46 (m、1 H)、3.38-3.27 (m、1 H)、2.62-2.51 (m、3 H)、2.14-1.94 (m、5 H)、1.88-1.73 (m、2 H)、1.65-1.48 (m、3 H)、1.44-1.33 (m、1 H)、0.97 (d、J = 6.7 Hz、3 H)、0.91-0.74 (m、1 H).
【０２４２】
異性体２：（２５ｍｇ、１４％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝１．２５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.94-8.86 (m、1 H)、8.69 (d、1 H)、7.99-7.83 (m、2 H)、7.54-7.43 (m、1 H)、6.72 (d、J = 8.6 Hz、1 H)、4.50-4.41 (m、1 H)、4.04-3.92 (m、1 H)、3.67-3.55 (m、1 H)、3.58-3.45 (m、1 H)、3.37-3.25 (m、2 H)、2.62-2.52 (m、2 H)、2.12-1.97 (m、5 H)、1.92-1.73 (m、2 H)、1.60-1.49 (m、3 H)、1.45-1.34 (m、1 H)、0.96 (d、J = 6.8 Hz、3 H)、0.88-0.78 (m、1 H)。
【０２４３】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２４４】
化合物２１および２２  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２−（１−メチルピロリジン−３−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ含有）、８ｍｉｎにおいて３９％〜５４％の勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６ｘ１５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度のＩＰＡ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。異性体１：（２０ｍｇ、１１％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝２．８７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.95-8.86 (m、1 H)、8.69 (d、J = 8.7、1.7 Hz、1 H)、7.98 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.54-7.43 (m、1 H)、6.72 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.50-4.41 (m、1 H)、4.03-3.91 (m、1 H)、3.67-3.45 (m、2 H)、3.37-3.27 (m、1 H)、2.58-2.30 (m、5 H)、2.26-2.01 (m、6 H)、1.91-1.73 (m、1 H)、1.39-1.21 (m、1 H)、0.96 (d、J = 6.7 Hz、3 H)。異性体２：（２０ｍｇ、１１％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９８．８％純度、ＲＴ＝２．８８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.94-8.86 (m、1 H)、8.74-8.64 (m、1 H)、7.99 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.54-7.43 (m、1 H)、6.72 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.49-4.42 (m、1 H)、4.04-3.92 (m、1 H)、3.67-3.45 (m、2 H)、3.36-3.29 (m、1 H)、2.59-2.33 (m、5 H)、2.28-2.05 (m、6 H)、1.97-1.79 (m、1 H)、1.44-1.26 (m、1 H)、0.96 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２４５】
化合物２９および３０  （（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドおよび（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル)キノリン−5−イル］ピロリジン−３−アミンおよび２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおける勾配３５％〜５２％；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６ｘ１５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて９０％均一濃度のＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡ含有）、；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。異性体１：（２５ｍｇ、１９％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９９．８％純度、ＲＴ＝１．５９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.94-8.86 (m、1 H)、8.71 (d、J = 8.7、1.7 Hz、1 H)、7.89 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.74 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.54-7.43 (m、1 H)、6.73 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.53-4.46 (m、1 H)、4.02-3.89 (m、1 H)、3.72-3.60 (m、1 H)、3.55-3.40 (m、3 H)、2.60-2.51 (m、1 H)、1.09-0.93 (m、4 H)、0.43-0.21 (m、4 H)。異性体２：（１８ｍｇ、１０％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９９．７％純度、ＲＴ＝２．３０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.89-8.80 (m、1 H)、8.75 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.91 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.53-7.42 (m、1 H)、6.88 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.66-4.59 (m、1 H)、4.03-3.91 (m、1 H)、3.76-3.63 (m、2 H)、3.60-3.43 (m、2 H)、2.75-2.59 (m、1 H)、1.24-1.07 (m、4 H)、0.57-0.37 (m、4 H)。
例１０：化合物２５  （２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化４６】
2020527577.tif 000062
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−イル］酢酸（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる溶液を室温にて３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、およびその結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固体（８０ｍｇ、粗生成物）として産生した。
【０２４７】
２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、粗生成物）のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中６Ｎ、２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる混合物室温にて２ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣は以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて勾配３２％〜３８％；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド黄色固体（１２ｍｇ、ステップで１．３％）として得た。
【０２４８】
化合物２５：  ＨＰＬＣ：９５．２％純度、ＲＴ＝２．９３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.86-8.78 (m、1 H)、8.61 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.67 (d、J = 7.5 Hz、1 H)、7.45-7.34 (m、1 H)、6.70 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.52-4.43 (m、1 H)、4.10-3.90 (m、1 H)、3.63-3.45 (m、3 H)、2.81-2.60 (m、4 H)、2.40-2.20 (m、4 H)、1.85-1.55 (m、4 H)、1.05-0.85 (m、3 H)。
例１１：化合物２６  （２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化４７】
2020527577.tif 000063
【０２４９】
２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド：２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に（ＣＨ２Ｏ）ｎ（９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡＣ（１９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる混合物を室温にて１２ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（５  ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きおよび残渣は以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３０％〜５５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドを黄色固体（２０ｍｇ、４０％）として得た。
【０２５０】
化合物２６：ＨＰＬＣ：９８．３％純度、ＲＴ＝３．３９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.88-8.79 (m、1 H)、8.74 (d、J = 8.8、1.7 Hz、1 H)、7.90 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.51-7.40 (m、1 H)、6.83 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.65-4.54 (m、1 H)、4.05-3.93 (m、1 H)、3.72-3.60 (m、1H)、3.62-3.49 (m、1 H)、3.47-3.36 (m、1 H)、2.74-2.45 (m、5 H)、2.40-2.26 (m、5 H)、1.95-1.89 (m、3 H)、1.98-1.75 (m、1 H)、1.09 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例１２：化合物２７および２８  （２−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドおよび２−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化４８】
2020527577.tif 000064
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル］酢酸（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を室温にて３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固体（８０ｍｇ、粗生成物）として産生した。MS: m/z = 557.5 [M+H]+。
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、粗生成物）のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中６Ｎ、２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて８に調整した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄しおよびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除き、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドを黄色固体（６０ｍｇ、粗生成物）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
２−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドおよび２−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド：２−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド（６０ｍｇ、粗製の）のメタノール（４ｍＬ）溶液に（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２００ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（７２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物室温にて１６ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応  混合物を減圧下で濃縮しおよび残渣を最初に以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて３５％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。次いで２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、０．４６ｘ１５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、２０ｍｉｎにおいて５０％均一濃度のＩＰＡ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、UV 254 nm。
【０２５４】
異性体１：（１２ｍｇ、３ステップで１５％、灰白色固体）  ＨＰＬＣ：９９．０％純度、ＲＴ＝３．０６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.96-8.87 (m、1 H)、8.75-8.65 (m、1 H)、8.12 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.90 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.55-7.44 (m、1 H)、6.73 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、4.51-4.42 (m、1 H)、4.06-3.94 (m、1 H)、3.68-3.46 (m、2 H)、2.98-2.86 (m、1 H)、2.67-2.56 (m、1 H)、2.50-2.44 (m、2 H)、2.29-2.02 (m、7 H)、1.98-1.84 (m、1 H)、1.64-1.52 (m、1 H)、1.38-1.20 (m、1 H)、0.98 (d、J = 6.7 Hz、3 H)。
【０２５５】
異性体２：（１２ｍｇ、３ステップで１５％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝３．０１ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 9.01-8.93 (m、1 H)、8.83-8.71 (m、1 H)、8.20 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.95 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.61-7.50 (m、1 H)、6.79 (d、J = 8.6 Hz、1 H)、4.64-4.40 (m、1 H)、4.10 - 3.98 (m、1 H)、3.74-3.62 (m、1 H)、3.65-3.52 (m、1 H)、3.14-2.83 (m、2 H)、2.82-2.71 (m、1 H)、2.53-2.47 (m、1 H)、2.38-1.88 (m、8 H)、1.81-1.70 (m、1 H)、1.52-1.34 (m、1 H)、1.02 (d、J = 6.7 Hz、3 H)。
例１３：化合物３３  （（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミン）の合成
【化４９】
2020527577.tif 000065
【０２５６】
５−ブロモ−８−メチルキノリン：ＨＣｌ溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルアニリン（９８０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物に３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（１．６７ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を１１０ｏＣで１６ｈ、撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物のｐＨ値を重炭酸ナトリウム溶液（４Ｍ）で７−８に調整した。その結果得られる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きおよび残渣はヘキサン中におけるＥｔＯＡｃ（０％〜７０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−８−メチルキノリンを黄色固体（３６０ｍｇ、３０％）として産生した。MS: m/z = 223.9 [M+H]+。
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバマート：５−ブロモ−８−メチルキノリン（３６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル］カルバマート（３４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０８８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅｐｈｏｓ（１３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を１３０ｏＣで３ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きおよび残渣はヘキサン中におけるＥｔＯＡｃ（０％〜２５％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバマートを黄色オイル（４００ｍｇ、７２％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバマート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて１ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応 混合物を減圧下で濃縮し、および残渣は以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて５％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンを黄色固体（６０ｍｇ、４２％）として得た。
【０２５９】
化合物３３：ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝１．０７ｍｉｎ。MS: m/z = 242.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.82-8.74 (m、1 H)、8.71-8.61 (m、1 H)、7.48-7.37 (m、2 H)、6.92 (d、J = 7.9 Hz、1 H)、3.77-3.65 (m、1 H)、3.62-3.51 (m、1 H)、3.50-3.38 (m、1 H)、3.37-3.25 (m、1 H)、3.23-3.12 (m、1 H)、2.63 (s、3 H)、2.56-2.40 (m、1 H)、1.14 (d、J = 7.0 Hz、3 H)。
例１４：化合物３４  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）の合成
【化５０】
2020527577.tif 000066
【０２６０】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液１４ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧か濃縮し、減圧下濃縮しおよび残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて５％〜６１％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを黄色固体（２０ｍｇ、３１％）として得た。
【０２６１】
化合物３４：ＨＰＬＣ：９７．４％純度、ＲＴ＝２．７９ｍｉｎ。MS: m/z = 381.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.84-8.75 (m、1 H)、8.73-8.59 (m、1 H)、7.50-7.39 (m、2 H)、6.96 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.68-4.56 (m、1 H)、3.80-3.68 (m、1 H)、3.51-3.39 (m、1 H)、3.32-3.19 (m、1 H)、3.21-3.10 (m、1 H)、2.90-2.78 (m、2 H)、2.71-2.52 (m、4 H)、2.30-2.12 (m、5 H)、2.09-1.93 (m、2 H)、1.88-1.62 (m、3 H)、1.42-1.17 (m、2 H)、1.06 (d、J = 7.0 Hz、3 H)。
【０２６２】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２６３】
化合物３９  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンおよび２−（モルホリン−４−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて２０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（２０ｍｇ、２４％、黄色固体）。ＨＰＬＣ：９９．１％純度、ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ。MS: m/z = 369.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.85-8.76 (m、1 H)、8.69-8.59 (m、1 H)、7.52-7.41 (m、2 H)、7.00 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.66-4.54 (m、1 H)、3.81-3.64 (m、5 H)、3.50-3.37 (m、1 H)、3.31-3.11 (m、3 H)、3.12-2.99 (m、2 H)、2.78-2.57 (m、4 H)、2.62-2.45 (m、4 H)、1.08 (d、J = 7.0 Hz、3 H)。
【０２６４】
化合物４０  （２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンおよび２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて３０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（１０ｍｇ、１５％、薄い黄色固体）。ＨＰＬＣ：９７．３％純度、ＲＴ＝２．３０ｍｉｎ。MS: m/z = 395.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.83-8.74 (m、1 H)、8.54-8.44 (m、1 H)、7.83 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.42-7.31 (m、2 H)、6.77 (d、J = 7.7 Hz、1 H)、4.49-4.34 (m、1 H)、3.68-3.57 (m、1 H)、3.40-3.31 (m、2 H)、3.23-3.11 (m、1 H)、3.07-2.96 (m、1 H)、2.55-2.49 (m、4 H)、2.45-2.31 (m、2 H)、2.23 (s、3 H)、2.15-1.98 (m、2 H)、1.60-1.47 (m、2 H)、1.39-1.25 (m、2 H)、1.20-1.13 (m、1 H)、0.92-0.88 (m、6 H)。
【０２６５】
化合物４７  （（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］ブタンアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチブタン酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（２０ｍｇ、２４％、オレンジの固体）。ＨＰＬＣ：９９．６％純度、ＲＴ＝１．４０ｍｉｎ。MS: m/z = 342.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.85-8.77 (m、1 H)、8.71-8.61 (m、1 H)、7.53-7.42 (m、2 H)、7.00 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.70-4.58 (m、1 H)、3.94-3.86 (m、1 H)、3.80-3.68 (m、1 H)、3.53-3.40 (m、1 H)、3.32-3.16 (m、2 H)、2.76-2.60 (m、4 H)、2.22-2.05 (m、1 H)、1.10 (d、J = 7.0 Hz、3 H)、1.03 (d、J = 7.0 Hz、3 H)、0.92 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２６６】
化合物４８  （（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］ブタンアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３５％〜４５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（２３ｍｇ、２９％、オレンジの固体）。ＨＰＬＣ：９９．７％純度、ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ。MS: m/z = 342.4 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.85-8.77 (m、1 H)、8.70-8.60 (m、1 H)、7.52-7.41 (m、2 H)、7.01 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.69-4.56 (m、1 H)、3.94 (d、J = 3.6 Hz、1 H)、3.79-3.67 (m、1 H)、3.53-3.41 (m、1 H)、3.31-3.15 (m、2 H)、2.77-2.62 (m、4 H)、2.18-2.00 (m、1 H)、1.10 (d、J = 7.0 Hz、3 H)、1.01 (d、J = 6.9 Hz、3 H)、0.84 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例１５：化合物３５および３６  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化５１】
2020527577.tif 000067
【０２６７】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アセトアミド：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミン（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に２−（１−メチルピペリジン−３−イル）酢酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を１４ｈ室温にて撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮し、および残渣を始めに以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル  （１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおける２０％〜５７％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。次いで２つのジアステレオマー以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて８０％均一濃度のＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０２６８】
異性体１：（１５ｍｇ、１９％、赤色固体）  ＨＰＬＣ：９９．８％純度、ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ。MS: m/z = 381.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.84-8.75 (m、1 H)、8.72-8.62 (m、1 H)、7.50-7.39 (m、2 H)、6.96 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.68-4.56 (m、1 H)、3.81-3.69 (m、1 H)、3.51-3.39 (m、1 H)、3.30-3.09 (m、4 H)、2.72-2.51 (m、8 H)、2.51-2.37 (m、1 H)、2.31-2.09 (m、3 H)、1.91-1.65 (m、3 H)、1.24-1.10 (m、1 H)、1.07 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。
【０２６９】
異性体２：（１８ｍｇ、１０％、黄色固体）ＨＰＬＣ：９９．５％純度、ＲＴ＝１．３０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.84-8.75 (m、1 H)、8.73-8.63 (m、1 H)、7.51-7.40 (m、2 H)、6.96 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.69-4.56 (m、1 H)、3.82-3.70 (m、1 H)、3.51-3.35 (m、2 H)、3.38-3.31 (m、1 H)、3.30-3.21 (m、1 H)、3.21-3.10 (m、1 H)、2.83-2.69 (m、4 H)、2.72-2.54 (m、5 H)、2.38-2.21 (m、3 H)、2.00-1.83 (m、2 H)、1.86-1.65 (m、1 H)、1.31-1.13 (m、1 H)、1.07 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。
【０２７０】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２７１】
化合物３７および３８  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アセトアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンおよび２−（１−メチルピロリジン−３−イル）酢酸から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、８ｍｉｎにおいて２０％〜４７％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２つの異性体は以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度のＥｔＯＨ中のＭｔＢＥ（０．１％  ＤＥＡ含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。異性体１：（２５ｍｇ、２６％、赤色固体）  ＨＰＬＣ：９７．７％純度、ＲＴ＝２．１４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.89-8.83 (m、1 H)、8.60-8.48 (m、1 H)、7.95 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.48-7.40 (m、2 H)、6.84 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.54-4.43 (m、1 H)、3.74-3.65 (m、1 H)、3.50-3.35 (m、1 H)、3.28-3.18 (m、1 H)、3.13-3.02 (m、1 H)、2.65-2.30 (m、8 H)、2.27-2.05 (m、6 H)、1.94-1.80 (m、1 H)、1.41-1.28 (m、1 H)、0.95 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。異性体２：（２５ｍｇ、２６％、黄色固体）  ＨＰＬＣ：９５．２％純度、ＲＴ＝２．１６ｍｉｎ。MS: m/z = 367.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.89-8.83 (m、1 H)、8.60-8.53 (m、1 H)、7.96 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.48-7.40 (m、2 H)、6.84 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.54-4.43 (m、1 H)、3.74-3.65 (m、1 H)、3.44-3.35 (m、1 H)、3.28-3.19 (m、1 H)、3.12-3.04 (m、1 H)、2.62-2.57 (m、3 H)、2.57-2.50 (m、1 H)、2.49-2.37 (m、4 H)、2.20 (d、J = 9.5 Hz、5 H)、2.15-2.06 (m、1 H)、1.97-1.83 (m、1 H)、1.44-1.31 (m、1 H)、0.95 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
【０２７２】
化合物４５および４６  （（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドおよび（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミンおよび２−シクロプロピル−２−ヒドロキシアセトアミドから、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：  カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて２０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２つのジアステレオマーは以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得られた：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６ｘ５ｃｍ、３ｕｍ；移動相、１５ｍｉｎにおいて７０％均一濃度の、ＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。異性体１：（２５ｍｇ、２２％、赤色固体）  ＨＰＬＣ：９７．６％純度、ＲＴ＝１．２６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 9.18-9.08 (m、1 H)、8.92-8.83 (m、1 H)、7.82-7.61 (m、2 H)、7.04 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.68-4.56 (m、1 H)、3.93-3.81 (m、1 H)、3.67-3.54 (m、2 H)、3.46-3.31 (m、2 H)、2.77-2.61 (m、4 H)、1.11-1.04 (m、4 H)、0.56-0.29 (m、4 H)。異性体２：（２５ｍｇ、２２％、赤色固体）  ＨＰＬＣ：９８．１％純度、ＲＴ＝１．２６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.87-8.74 (m、2 H)、7.59-7.48 (m、2 H)、7.02 (d、J = 7.9 Hz、1 H)、4.70-4.58 (m、1 H)、3.83-3.72 (m、1 H)、3.74-3.65 (m、1 H)、3.57-3.44 (m、1 H)、3.32-3.20 (m、2 H)、2.77-2.62 (m、4 H)、1.26-1.05 (m、4 H)、0.60-0.37 (m、4 H)。
例１６：化合物４１  （２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化５２】
2020527577.tif 000068
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミン（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−イル］酢酸（１０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を室温にて１６ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３２％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固体（１９ｍｇ、１６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果得られる混合物を室温にて１ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３２％〜３５％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドを薄い黄色固体（１０ｍｇ、７１％）として得た。
【０２７５】
化合物４１：  ＨＰＬＣ：９６．３％純度、ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.84-8.76 (m、1 H)、8.74-8.63 (m、1 H)、7.53-7.40 (m、2 H)、7.01-6.92 (m、1 H)、4.69-4.57 (m、1 H)、3.82-3.70 (m、1 H)、3.52-3.39 (m、1 H)、3.36-3.00 (m、6 H)、2.82-2.56 (m、6 H)、2.23-1.85 (m、4 H)、1.08 (d、J = 7.0 Hz、3 H)。
例１７：化合物４２  （２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化５３】
2020527577.tif 000069
【０２７６】
２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド：２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に（ＣＨ２Ｏ）ｎ（４２３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７９０ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ撹拌し、および次いでＮａＢＨ４（２７５ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を小分けにして（in portions）添加した。反応混合物を室温にてさらに１６ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、および残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有）、７ｍｉｎにおいて３０％〜４３％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。２−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドを黄色固体（９０ｍｇ、４９％）として得た。
【０２７７】
化合物４２：ＨＰＬＣ：９６．５％純度、ＲＴ＝７．８６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) δ 8.89-8.83 (m、1 H)、8.60-8.52 (m、1 H)、8.03 (d、J = 8.5 Hz、1 H)、7.48-7.40 (m、2 H)、6.84 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.55-4.43 (m、1 H)、3.75-3.66 (m、1 H)、3.45-3.36 (m、1 H)、3.28-3.19 (m、1 H)、3.14-3.06 (m、1 H)、2.62-2.42 (m、8 H)、2.18-2.03 (m、5 H)、1.91-1.68 (m、4 H)、0.97 (d、J = 6.8 Hz、3 H)。
例１８：化合物４３および４４  （２−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドおよび２−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド）の合成
【化５４】
2020527577.tif 000070
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−アミン（１２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル｝酢酸（３６３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる溶液を室温にて２ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止した。その結果得られる混合物をＤＣＭ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒減圧下で取り除きｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色オイル（３００ｍｇ、粗生成物）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
２−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、粗生成物）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて２ｈ撹拌した。反応が済んだとき、反応混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて７−８に調整した。その結果得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄しおよびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除き２−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドを黄色オイル（３３０ｍｇ、粗製の）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
２−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドおよび２−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド：２−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチルキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（３３０ｍｇ、粗製の）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に（ＣＨ２Ｏ）ｎ（６８４ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡＣ（１．２７ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物室温にて２ｈ撹拌し、および次いでＮａＢＨ４（４４４ｍｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして（in portions）添加した。反応 混合物を室温にてさらに１６ｈ撹拌した。反応が済んだとき、それを水（２０ｍＬ）の添加により反応停止した。その結果得られる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄しおよびＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除きおよびおよび残渣を最初に以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水中のアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３および０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ含有）、７ｍｉｎにおいて２７％〜４６％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。次いで２つのジアステレオマーを以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、Ｒｅｐａｉｒｅｄ  ＡＤＨ、０．４６ｘ１０ｃｍ、３ｕｍ；移動相、３０ｍｉｎにおいて７０％均一濃度のＥｔＯＨ中のヘキサン（０．１％  ＤＥＡを含有）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
【０２８１】
異性体１：（１５ｍｇ、３ステップで７％、灰白色固体）  ＨＰＬＣ：９７．９％純度、ＲＴ＝２．７７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.83-8.75 (m、1 H)、8.73-8.59 (m、1 H)、7.50-7.39 (m、2 H)、6.96 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.68-4.56 (m、1 H)、3.80-3.68 (m、1 H)、3.56-3.39 (m、1 H)、3.29-2.97 (m、3 H)、2.87-2.54 (m、6 H)、2.40-2.18 (m、6 H)、2.16-2.01 (m、1 H)、1.81-1.69 (m、1 H)、1.61-1.42 (m、1 H)、1.06 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。
【０２８２】
異性体２：（１５ｍｇ、３ステップで７％、灰白色固体）  ＨＰＬＣ：９８．６％純度、ＲＴ＝２．７０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、ppm) δ 8.84-8.75 (m、1 H)、8.74-8.64 (m、1 H)、7.51-7.40 (m、2 H)、6.97 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、4.70-4.54 (m、1 H)、3.79-3.67 (m、1 H)、3.52-3.33 (m、1 H)、3.31-2.98 (m、3 H)、2.91-2.81 (m、1 H)、2.77-2.55 (m、5 H)、2.41-2.20 (m、6 H)、2.20-2.06 (m、1 H)、1.91-1.80 (m、1 H)、1.66-1.52 (m、1 H)、1.06 (d、J = 6.9 Hz、3 H)。
例１９：化合物４９および５０  （（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミンおよび（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミン）の合成
【化５５】
2020527577.tif 000071
【０２８３】
［シス−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（４００ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（９．０ｍＬ）溶液にシス−（３−ｂｏｃ−アミノ）−４−フルオロピロリジン（３５５ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（５９．２ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３３．８ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９４４ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる混合物に窒素を１０分間吹き付け、および８５ｏＣで８ｈマイクロ波を照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、３０秒超音波をかけ、およびセライト上でろ過した。溶媒を減圧下取り除き、および残渣をヘキサン中におけるＥｔＯＡｃ（１０％〜８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［シス−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色のガラス上の固体（５０７ｍｇ；８８％）として産出した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミンおよび（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミン：［シス−４−フルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８５ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて終夜撹拌した。反応が済んだとき、エーテル（４０ｍＬ）をオレンジ溶液に添加しおよび黄色の懸濁（液）を室温にて１ｈ撹拌した。固体をろ過しおよび５Ｎ水酸化カリウム溶液に溶解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および減圧下で濃縮した。２つの鏡像異性体を以下の条件下キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上の分離によって得た：カラム、Ｌｕｘ  セルロース−２、２５０ｘ２１．２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１１ｍｉｎにおいて３０％均一濃度の０．５％ＤＭＥＡ含有ＥｔＯＨ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０２８５】
異性体１：（８６ｍｇ、２３％、淡褐色固体）  ＨＰＬＣ：９８．９％純度、ＲＴ＝１．７８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d、ppm) d 8.86 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.64 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.60 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.49 (d、J = 5.7 Hz、1H)、6.41 (s、1H)、4.29-4.14 (m、2H)、4.08 (dt、J = 12.2、7.3 Hz、1H)、3.91 (q、J = 9.2、8.7 Hz、1H)、3.40-3.26 (m、2H)、3.06 (p、J = 7.6 Hz、1H)、2.56 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.52 (q、J = 7.1 Hz、4H)、2.41-2.24 (m、2H)、0.99 (t、J = 7.1 Hz、6H)。
【０２８６】
異性体２：（１０４ｍｇ、２９％、クリーム色固体）  ＨＰＬＣ：＞９９．９％純度、ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d、ppm) d 8.99 (dd、J = 4.1、1.7 Hz、1H)、8.47 (dd、J = 8.7、1.7 Hz、1H)、7.90 (dd、J = 8.4、0.8 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、6.75 (d、J = 8.3 Hz、1H)、5.05 (dt、J = 54.5、3.4 Hz、1H)、4.05 (ddd、J = 37.9、12.3、3.6 Hz、1H)、3.79 - 3.54 (m、4H)、1.52 (s、2H)。
例２０：化合物５１  （（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩）の合成
【化５６】
2020527577.tif 000072
【０２８７】
［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−ブロモ−８−メチル−［１，７］ナフチリジン（１００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ））のｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メチルピロリジン（１０４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ｄｉシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１８．３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１０．５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９２ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる混合物に窒素１０分間吹き付けおよび１００ｏＣで８ｈマイクロ波を照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣をヘキサン中におけるＥｔＯＡｃ（２０％〜８０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄い黄色固体（７０ｍｇ；４６％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
(３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩：［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を終夜室温にて撹拌した。反応が済んだとき、混合物を濃縮して乾燥し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を黄色アモルファス固体（１１０ｍｇ；９７％）として産生した。
【０２８９】
化合物５１：ＨＰＬＣ：９８．９％純度、ＲＴ＝０．９３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２１：化合物５２  （Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド）の合成
【化５７】
2020527577.tif 000073
【０２９０】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−（１−メチルピペリジン−４−イル）酢酸（１６．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３mＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる溶液を室温にて１時間撹拌した。反応が済んだとき、溶媒を減圧下取り除きおよび残渣を以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ１０mｍ、カラム、３０ｘ２５０ｍｍ；移動相、水中アセトニトリル（０．１％  ＮＨ４ＯＨを含有）、１５ｍｉｎにおいて１０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドを白色アモルファス固体（３２ｍｇ、８８％）として得た。
【０２９１】
化合物５２：ＨＰＬＣ：＞９９％純度、ＲＴ＝１．３０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) d 8.96 (dd、J = 4.1、1.6 Hz、1H)、8.60 (dd、J = 8.7、1.6 Hz、1H)、7.91 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.86 (s、1H)、7.66 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.48 (dtd、J = 9.2、6.0、3.4 Hz、1H)、3.85 (dd、J = 9.9、6.0 Hz、1H)、3.51 (dd、J = 9.1、7.3 Hz、1H)、3.36 (d、J = 8.9 Hz、1H)、3.20 (dd、J = 9.9、3.4 Hz、1H)、2.81 (s、3H)、2.73 - 2.61 (m、2H)、2.49 - 2.43 (m、1H)、2.10 (s、3H)、2.08 - 1.99 (m、2H)、1.77 (tdd、J = 11.3、5.8、2.4 Hz、2H)、1.65 - 1.45 (m、3H)、1.20 - 1.05 (m、2H)、0.97 (d、J = 6.8 Hz、3H)。
【０２９２】
以下の化合物を類似した方法において合成した：
【０２９３】
化合物５３  （２−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（８−メチル−［１，７］ナフチリジン−５−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド）：８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］キノキサリン−５−カルボニトリルおよび（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−酢酸塩酸塩から、以下の条件下ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ上によって精製された：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ１０μｍ、カラム、３０ｘ２５０ｍｍ；移動相、水中アセトニトリル（０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有）、１５ｍｉｎにおいて１０％〜６０％勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ（２９ｍｇ、８６％、白色アモルファス固体）。ＨＰＬＣ：＞９９％純度、ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、ppm) d 8.97 (dd、J = 4.1、1.5 Hz、1H)、8.61 (dd、J = 8.7、1.7 Hz、1H)、7.97 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.87 (s、1H)、7.67 (dd、J = 8.7、4.1 Hz、1H)、4.46 (dtd、J = 9.3、6.0、3.4 Hz、1H)、3.85 (dd、J = 9.9、6.0 Hz、1H)、3.51 (dd、J = 9.1、7.3 Hz、1H)、3.38 - 3.32 (m、1H)、3.28 - 3.15 (m、3H)、2.82 (s、3H)、2.78 - 2.68 (m、2H)、2.61 - 2.55 (m、1H)、2.48 - 2.31 (m、3H)、2.14 (s、3H)、0.95 (d、J = 6.9 Hz、3H)。
例２２：化合物５４  （１−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド）の合成
【化５８】
2020527577.tif 000074
【０２９４】
３−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１−ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（６５３μｌ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．０ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物（８．２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）５０％溶液を添加した。その結果得られる溶液を室温にて１ｈ３０の時間（1h30 hour）撹拌した。反応が済んだとき、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）で抽出しおよびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、および残渣をＮＨ２−結合シリカカラムを使用し、ヘキサン中ＥｔＯＡＣ（１０％〜６０％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色オイル（１．２１ｇ、８３％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ピロリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド塩酸塩：３−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ；３．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、２８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。その結果得られる混合物を室温にて終夜撹拌した。反応が済んだとき、混合物減圧下で濃縮し、残渣をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）を添加し、および無色溶液を室温にて終夜撹拌した。白色懸濁液をろ過しおよび白色固体を真空下乾燥し、ピロリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド塩酸塩を白色固体（５８１ｍｇ、６２％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
１−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド：８−クロロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド塩酸塩（１３６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１６μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に１００ｏＣで３ｈマイクロ波を照射した。反応が済んだとき、溶媒を減圧下で取り除き、および残渣をＮＨ２−結合シリカカラムを使用し、ジクロロメタン中メタノール（０％〜７％勾配）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを黄色固体（１０８ｍｇ、８５％）として産生した。
【０２９７】
化合物５４：  ＨＰＬＣ：９７．３％純度、ＲＴ＝１．００ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d、ppm) d 8.86 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.64 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.60 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.49 (d、J = 5.7 Hz、1H)、6.41 (s、1H)、4.29-4.14 (m、2H)、4.08 (dt、J = 12.2、7.3 Hz、1H)、3.91 (q、J = 9.2、8.7 Hz、1H)、3.40-3.26 (m、2H)、3.06 (p、J = 7.6 Hz、1H)、2.56 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.52 (q、J = 7.1 Hz、4H)、2.41-2.24 (m、2H)、0.99 (t、J = 7.1 Hz、6H)。
例２３：化合物５５  （［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン）の合成
【化５９】
2020527577.tif 000075
【０２９８】
３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１．６０ｍＬ）の混合物の溶液に酢酸（６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、および反応混合物を室温にて１ｈ撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加しおよび反応混合物を室温にて２４ｈ撹拌した。次いで反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および濃縮し、３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色ガム状物質（１５０ｍｇ、３８％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
３−｛［ベンジルオキシカルボニル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の溶液に水酸化カリウム（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジルのトルエン中５０％（０．１２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４ｈ撹拌し、氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および濃縮し３−｛［ベンジルオキシカルボニル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色ガム状物質（１５０ｍｇ、４７％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセタート：３−｛［ベンジルオキシカルボニル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の０ｏＣでのジクロロメタン（０．７５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を３０分の時間（period）にわたり滴加した。反応混合物を室温にて５ｈ撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮しおよびトルエンで共沸し、（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセタートを茶色ガム状物質（８０ｍｇ、５７％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル：４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセタート８４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する前に反応混合物を３０分脱気した。反応混合物を封管で２４ｈ、１００ｏＣで加熱し、氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および濃縮し、［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを黒色ガム状物質（２２０ｍｇ、１５％）として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン：［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液にジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（０．１５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られるピンク色の反応混合物を６５ｏＣで５ｈ加熱し、減圧下で濃縮した。その結果得られる混合物を水に溶解し、重炭酸ナトリウム水性溶液で塩基性にし、および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および濃縮して粗生成物を提供し、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミンを茶色のガム状物質（１０ｍｇ、２３％）として産生した。
【０３０３】
化合物５５：  ＨＰＬＣ：９７．３％純度、ＲＴ＝１．００ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d、ppm) d 8.86 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.64 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.60 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.49 (d、J = 5.7 Hz、1H)、6.41 (s、1H)、4.29-4.14 (m、2H)、4.08 (dt、J = 12.2、7.3 Hz、1H)、3.91 (q、J = 9.2、8.7 Hz、1H)、3.40-3.26 (m、2H)、3.06 (p、J = 7.6 Hz、1H)、2.56 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.52 (q、J = 7.1 Hz、4H)、2.41-2.24 (m、2H)、0.99 (t、J = 7.1 Hz、6H)。
例２４：ＨＥＫ  ＴＬＲ７細胞アッセイ
【０３０４】
３８４培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７）中に３０ｕＬのフェノールレッド不含のＤＭＥＭ（ｇｉｂｃｏ＃３１０５３）中の５０００ｃ／ｗのＴＬＲ７／ＮＦＫｂ  ＨＥＫ細胞および１０％  ＦＣＳ−ＨＩ、２ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔアミン、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐｔを入れた。細胞を、摂氏３７℃、および１０％二酸化炭素で２４ｈ培養した。ウェルにコントロール、スタンダード、および化合物３ｕＬを分注して３０分間培養し次いで２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中におけるＲ８４８（１０ｕＭ最終濃度）アゴニスト３ｕＬを添加した。５時間インキュベートし、次いで室温にて１５分放置した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ基質試薬１０ｕＬを添加し、アッセイプレートを５分１５００ｒｐｍで振動させた。アッセイプレートを室温にて３０分静置し（sit）次いでＥｎＶｉｓｉｏｎ上でプレートを読んだ。
例２５：ＨＥＫ  ＴＬＲ８  Ｃｅｌｌアッセイ
【０３０５】
３８４培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７）中に３０ｕＬのフェノールレッド不含のＤＭＥＭ（ｇｉｂｃｏ＃３１０５３）中の５０００ｃ／ｗのＴＬＲ７／ＮＦＫｂ  ＨＥＫ細胞よび１０％  ＦＣＳ−ＨＩ、２ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔアミン、１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐｔを入れた。細胞を、摂氏37℃、および10%二酸化炭素で24 h培養した。ウェルにコントロール、スタンダード、および化合物３ｕＬを分注して３０分間培養し次いで２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中におけるＲ８４８（３０ｕＭ最終濃度）アゴニスト３ｕＬを添加した。５時間インキュベートし、次いで室温にて１５分放置した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ基質試薬１０ｕＬを添加し、アッセイプレートを５分１５００ｒｐｍで振動させた。アッセイプレートを室温にて３０分静置し（sit）次いでＥｎＶｉｓｉｏｎ上でプレートを読んだ。
【０３０６】
結果は、以下の表において与えられる。
Ａ：ＩＣ５０＜１ｕＭ
Ｂ：ＩＣ５０：１ｕＭ−１０ｕＭ
Ｃ：ＩＣ５０＞１０ｕＭ
表２
【表１５】
2020527577.tif 000076
【表１６】
2020527577.tif 000077
【表１７】
2020527577.tif 000078
例２６  医薬調製物
【０３０７】
（Ａ）注射バイアル：２回蒸留(bidistilled)した水中１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌ろ過して注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含油する。
【０３０８】
（Ｂ）座薬：２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと溶融させて鋳型中へ注ぎ、冷却する。各座薬は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０３０９】
（Ｃ）溶液：溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留した水中１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整して溶液を最大１ｌにし、放射線によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用し得るものである。
【０３１０】
（Ｄ）軟膏：５００ｍｇの本発明による活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。
【０３１１】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモのデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で錠剤が与えられる。
【０３１２】
（Ｆ）コーティングされた錠剤：錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いて従来のやり方でコーティングする。
【０３１３】
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明による活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
【０３１４】
（Ｈ）アンプル：６０ｌの２回蒸留した水中１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を、滅菌ろ過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【０３１５】
（Ｉ）吸入スプレー:１４ｇの本発明による活性成分を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付スプレー容器中へ移す。溶液は口または鼻の中へスプレーされ得るものである。１回のスプレー発射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０３１６】
本発明の数多の態様が本明細書に記載されているが、ベーシックな例が変更されることで本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の態様によるよりはむしろ、添付のクレームによって定義されるべきであることは、解されるであろう。
【国際調査報告】
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