(57)【要約】  本明細書に記載される実施形態は、セクニダゾールを含む膣内投与用の新規の軟ゼラチンカプセル製剤、並びに細菌性膣症の治療におけるそれらの医薬組成物の方法及び使用を対象とする。
2020526512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セクニダゾールを膣内投与するための軟ゼラチンカプセル組成物であって、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含む、軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項２】
治療有効量のセクニダゾールが、約500ミリグラム〜約1,000ミリグラムである、請求項1に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項３】
治療有効量のセクニダゾールが、約750ミリグラムである、請求項1に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項４】
モノ不飽和脂肪酸添加剤が、ポリオキシグリセリド添加剤である、請求項1に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項５】
ポリオキシグリセリド添加剤が、オレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項4に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項６】
モノ不飽和脂肪酸添加剤が、Labrafil M1944 CS、Labrafac Lipophile WL1349、又はそれらの組合せである、請求項1に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項７】
ポリオキシグリセリド添加剤の量が、約1.2グラムである、請求項4に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項８】
モノ不飽和脂肪酸添加剤の量が、約1.2グラムである、請求項6に記載の軟ゼラチンカプセル組成物。
【請求項９】
それを必要とする患者の細菌性膣症を治療する方法であって、
軟ゼラチンカプセル組成物を患者に投与する工程であり、カプセル組成物が、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含み、患者に膣内投与される、工程
を含む、方法。
【請求項１０】
軟ゼラチンカプセル組成物が、患者に膣内投与され、前記細菌性膣症が治療される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量のセクニダゾールが、約500ミリグラム〜約1,000ミリグラムである、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量のセクニダゾールが、約750ミリグラムである、請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
モノ不飽和脂肪酸添加剤が、ポリオキシグリセリド添加剤である、請求項9に記載の方法。
【請求項１４】
ポリオキシグリセリド添加剤が、オレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
モノ不飽和脂肪酸添加剤が、Labrafil M1944 CS、Labrafac Lipophile WL1349、又はそれらの組合せである、請求項9に記載の方法。
【請求項１６】
ポリオキシグリセリド添加剤の量が、約1.2グラムである、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
モノ不飽和脂肪酸添加剤の量が、約1.2グラムである、請求項15に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、2017年7月7日に出願された「新規のセクニダゾールの軟ゼラチンカプセル製剤及びその使用(Novel Secnidazole Soft Gelatin Capsule Formulations and Uses Thereof)」と題する米国仮特許出願第62/529,991号における優先権及びそれに対する優先権の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０００２】
本発明は、セクニダゾール化合物を含む膣内投与用の新規の軟ゼラチンカプセル製剤、及び細菌性膣症の治療におけるそれらの医薬組成物の使用に関する。
【０００３】
本出願で引用される全ての参照及び製品は、参照によりその全体が組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
泌尿生殖器感染は、世界中で1年に10億人を超える女性に影響を及ぼし、女性にとって医療受診する主な理由の1つとなっている。細菌性膣症(BV)は、膣の問題の主な原因の1つで、生殖年齢の女性において悪臭のある帯下の原因であり、推定10〜15%の生殖年齢の女性に影響を及ぼす。早産並びに性感染症の感染及び/又は伝染を含む、いくつかの公衆衛生上の問題にも関連する(Eschenbach D.A.、Clin. Infect. Dis. (1993) 16:S282〜287頁、Hillier S.、AIDS Res. Hum. Retroviruses (1998) 14:17〜21頁)。
【０００５】
BVは、複合疾患であり、正常な腟内細菌叢の変化により起こる。しかし、BVの正確な原因は、いまだに明らかでなく、BVは乳酸桿菌が減少すると共に、膣内のガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)及び他の嫌気性菌の数が増加することにより起こり得ることが仮定される(Hill G. B.、Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169:450〜4頁、Ferris等、J. Clin. Microbiol. (2004) 42:5892〜4頁)。腟生検試料研究は、BVは、G.バジナリスが優勢な緻密なバイオフィルムからなることを明らかにしている(Swidsinski等、Obstet. Gynecol. (2005) 106:1013-1023頁)。
【０００６】
特に高用量で、膣内に薬を送達することもまた、いくつかの困難をもたらす。膣内投与した後の薬物吸収の速度及び程度は、製剤、膣の生理状態、患者の年齢及び患者の月経周期等のいくつかの要因に依存する。更に、膣内皮の厚さの変化に伴う膣内投与された薬物の吸収の速度及び程度における顕著な変動が観察される。文化的感受性、個人衛生、性特異性、局部刺激及び性交の影響等の問題もまた、膣製剤の設計段階中に対処する必要がある。
【０００７】
BVの治療用に使用されるもの等の薬物の高用量製剤を製造することもまた、いくつかの特有の困難をもたらす。例えば、高濃度の薬物による溶解度の問題、高濃度の薬物による組成物中に存在する1つ又は複数の成分の沈殿、最終組成物の好適な粘度をもたらす添加剤の適切な組成物を見出す困難さ、又はそれらの組合せにより、投与量の高い薬物を有する組成物を作製することは複雑になり得る。
【０００８】
投与量の高い薬物が組成物に組み込まれる場合に好適な薬物動態を達成することもまた、困難となり得る場合がある。例えば、投与量の高い薬物は、投与後の望ましくない時点で薬物の血清濃度の望まない急上昇を引き起こす可能性があるか、又は例えば組成物の1つ又は複数の成分の沈殿により薬物の送達を遅延させる組成物中に存在する添加剤と化学的若しくは物理的相互作用を引き起こす可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第4,765,978号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Eschenbach D.A.、Clin. Infect. Dis. (1993) 16:S282〜287頁
【非特許文献２】Hillier S.、AIDS Res. Hum. Retroviruses (1998) 14:17〜21頁
【非特許文献３】Hill G. B.、Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169:450〜4頁
【非特許文献４】Ferris等、J. Clin. Microbiol. (2004) 42:5892〜4頁
【非特許文献５】Swidsinski等、Obstet. Gynecol. (2005) 106:1013-1023頁
【非特許文献６】Sanchez等(American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 191、1898〜906頁)
【非特許文献７】Aguin等(Journal of Lower Genital Tract Disease、第18巻、第2号、2014年、156〜161頁)
【非特許文献８】Berge等、(1977) J. Pharm. Sciences、第6巻、1〜19頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、それによる治療が現在利用可能な治療より優れた有効性と忍容性を有する、それを必要とする対象へのBVの治療に好適な医薬組成物を開発するための、医学及び薬学の分野における未解決の必要性がある。本発明は、当該技術分野において、これらの欠点及び他の欠点を克服することを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書の例示的な実施形態は、セクニダゾールを膣内投与するための軟ゼラチンカプセル組成物であって、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含む、組成物を対象とする。更なる実施形態は、セクニダゾールを膣内投与するための軟ゼラチンカプセル組成物であって、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含む、組成物を対象とする。更なる実施形態は、治療有効量のセクニダゾールが500ミリグラム〜約1,000ミリグラムであるか、又は約750ミリグラムであることを含む。更なる実施形態は、モノ不飽和脂肪酸添加剤がポリオキシグリセリド添加剤であることを含む。更なる実施形態は、ポリオキシグリセリド添加剤がオレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(mono-polyethylene glycol-6 esters of Oleic acid)(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(di-polyethylene glycol-6 esters of Oleic acid) (C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含むことを含む。更なる実施形態は、モノ不飽和脂肪酸添加剤がLabrafil M1944 CS、Labrafac Lipophile WL1349、又はそれらの組合せであることを含む。更なる実施形態は、ポリオキシグリセリド添加剤又はモノ不飽和脂肪酸添加剤の量が約1.2グラムであることを含む。
【００１３】
本明細書の他の例示的な実施形態は、それを必要とする患者の細菌性膣症を治療する方法であって、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のニトロイミダゾール、例えばセクニダゾールを含む軟ゼラチンカプセル組成物を患者に投与する工程を含み、軟ゼラチンカプセル組成物が患者に膣内投与される、方法を対象とする。更に他の例示的な実施形態は、それを必要とする患者の細菌性膣症を治療する方法であって、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールを含む軟ゼラチンカプセル組成物を患者に投与する工程を含み、軟ゼラチンカプセル組成物が患者に膣内投与される、方法を対象とする。更なる実施形態は、軟ゼラチンカプセル組成物が患者に膣内投与され、前記細菌性膣症が治療されることを含む。更なる実施形態は、治療有効量のセクニダゾールが500ミリグラム〜約1,000ミリグラムであるか、又は約750ミリグラムであることを含む。更なる実施形態は、モノ不飽和脂肪酸添加剤がポリオキシグリセリド添加剤であることを含む。更なる実施形態は、ポリオキシグリセリド添加剤がオレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含むことを含む。更なる実施形態は、モノ不飽和脂肪酸添加剤がLabrafil M1944 CS、Labrafac Lipophile WL1349、又はそれらの組合せであることを含む。更なる実施形態は、ポリオキシグリセリド添加剤又はモノ不飽和脂肪酸添加剤の量が約1.2グラムであることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】二成分混合物から沈殿した後のセクニダゾールの残留固形分のPXRDオーバーレイを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
現在のニトロイミダゾール薬、例えばセクニダゾールは、細菌性膣症を含むいくつかの症状の治療に効果的である。場合によっては、ニトロイミダゾールを膣に直接投与することは、ある種の患者において経口投与に関する毒性により好ましい。より高用量のニトロイミダゾールであるメトロニダゾールが、細菌性膣症の治療においてより優れた治療効果という結果となることが研究により示されている。一例では、Sanchez等(American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 191、1898〜906頁)で、メトロニダゾールの腔坐剤製剤500mgが、細菌性膣症の治療においてメトロニダゾールゲル37.5mgより著しく効果的であったことを実証した。別の例では、Aguin等(Journal of Lower Genital Tract Disease、第18巻、第2号、2014年、156〜161頁)で、膣内用量のメトロニダゾールの腔坐剤製剤750mgが、膣内用量のメトロニダゾールの腔坐剤組成物500mgより高い治癒率という結果となったことを実証した。しかし、これら高用量の薬物は、膣投与に好適な組成物の製造に使用される添加剤の流動性に対する大量の固形薬物の効果により、膣投与用の製剤に組み込むことは難しい。腔坐剤製剤は、高い薬物含量を担持することが可能である鉱油を使用して製剤化されているが、鉱油とラテックスとの相互作用は、妊娠を予防し、性感染症の伝染を防ぐためのコンドーム等の避妊具を使用する患者にとって問題である。膣坐剤は使用されているが、患者はこれらの製剤を使用することが面倒且つ不便であることを頻繁に訴える。出願人は、細菌性膣症等の感染症への最適な膣内治療に要する多用量のセクニダゾールを保持することができる新規の軟ゲルカプセル製剤を開発している。出願人が開発した新規の軟ゲルカプセル製剤は、セクニダゾールと混合する場合、好適な流動特性を維持し、ラテックスのコンドームとも適合する添加剤を使用して、高用量のセクニダゾールを単一の軟ゲルカプセル内に充填させることができる。本発明の軟ゲルカプセル組成物はまた、薬物添加剤の分散体をカプセル化することにより、最適な患者の取扱い及び服用性も有する。
【００１６】
出願人は、安全で効果的に膣内投与することができる治療有効量のセクニダゾールを含む、新規の軟ゼラチンカプセル製剤を開発している。
【００１７】
以下、本製剤及び本方法を記載するが、本発明が、記載される特定の方法、化合物、又は手法に限定されず、異なっていてもよいことが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、単に特定の見解又は実施形態の記載を目的とし、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の実施形態の実施又は試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法、装置及び材料を記載する。
【００１８】
本明細書に記載される実施形態の各々では、化合物及び方法を、このような治療を必要とする対象に利用し得るが、このような治療を必要とするとは、「それを必要とする」とも称することができる。本明細書で使用される場合、成句「それを必要とする」とは、対象が特定の方法又は治療の必要性を有すると認められ、その治療が特定の目的のために対象に施されることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「患者」及び「対象」は互換可能であり、本発明の化合物で治療され得る任意の生物を意味すると解釈してもよい。このように、用語「患者」及び「対象」とは、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類又はヒトを含み得るが、限定されない。いくつかの実施形態では、「患者」又は「対象」とは、成人、小児、乳児又は胎児である。いくつかの実施形態では、「患者」又は「対象」とは、ヒトである。いくつかの実施形態では、「患者」又は「対象」とは、哺乳動物、例えばマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類又はヒトである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「補助的投与」及び「補助的に」は互換可能に使用することができ、同じ剤形での2つ以上の化合物の同時投与、別の剤形での同時投与、及び単一の治療計画の一部として2つ以上の化合物の個別投与を指す。
【００２１】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈が明確に指示していない限り複数への言及を含むことは留意されたい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、使用されている数字の±10%の数値を意味する。従って、約50%とは、45%〜55%の範囲を意味する。
【００２３】
「任意の」又は「場合により」とは、後述する構造、事象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、記載されたものには事象が起こる例及び事象が起こらない例が含まれることを意味すると解釈してもよい。
【００２４】
治療薬と共に使用される場合に「投与すること」とは、治療薬を患者に投与する標的の組織内又は組織上に直接的に又は間接的に治療薬を投与し、それにより治療薬が標的としている組織に明確に影響を及ぼすことを意味する。組成物を「投与すること」は、経口投与、注射、注入、吸入、吸収、又は公知の他の技術と組み合わせた任意の方法により実現することができる。「投与すること」は、自己投与又は医療提供者等の別の人により投与する行為を含み得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「治療薬」とは、患者の望まない疾患、症状又は障害を治療する、これらと闘う、これらを改善する、又はこれらを防ぐために利用される薬剤を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される用語「治療有効量」又は「治療用量」は互換可能であり、研究者、獣医師、医師又は他の臨床専門家が求める組織、系、動物、個体又はヒトにおいて、臨床的、生物学的又は医学的な反応を誘発する活性剤又は医薬化合物若しくは組成物の量を指すことができる。臨床的、生物学的又は医学的な反応は、例えば以下の1つ又は複数を含み得る:(1)疾患、症状又は障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患、症状又は障害の病態又は兆候をまだ経験していないか又は示していない個体において疾患、症状又は障害を防ぐこと、(2)疾患、症状若しくは障害の病態若しくは兆候を経験しているか若しくは示している個体において疾患、症状又は障害を阻害するか、又は疾患、症状若しくは障害の病態及び/若しくは兆候の更なる発症を停止させること、並びに(3)疾患、症状若しくは障害の病態若しくは兆候を経験しているか若しくは示している個体において疾患、症状又は障害を改善するか、又は個人が経験するか若しくは示している病態及び/若しくは兆候を覆すこと。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「1日投与量」とは、患者に投与するか又は処方する活性剤の1日当たりの量を指す。この量は、複数単位用量又は単一単位用量で、1日に1回又は1日に複数回、投与することができる。
【００２８】
用語「治療すること」とは、特定の障害、疾患若しくは症状の予防、特定の障害、疾患若しくは症状に関連する兆候の改善、及び/又は特定の障害、疾患若しくは症状に関連する兆候の防止を意味すると解釈してもよい。いくつかの実施形態では、この用語は、障害、疾患若しくは症状の進行を緩和することか、又は特定の障害、疾患若しくは症状に関連する兆候を改善することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患又は症状に関連する兆候を改善することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患又は症状に関連する兆候を改善することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患又は症状により損なわれたか又は失われた機能を修復することを指す。
【００２９】
用語「医薬組成物」とは、少なくとも1つの活性成分を含む組成物を意味し、これにより、組成物は、哺乳動物(例えば、限定されないがヒト)において、特定の有効な結果のための研究に適している。当業者は、活性成分が専門家の要求に基づいて所望の効果的な結果を有するかどうかを決定するために適切な技術を理解し、認識するであろう。医薬組成物は、活性成分として、例えばセクニダゾール又はセクニダゾールの薬学的に許容される塩を含有することができる。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」とは、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに患者の組織に接触して使用するために好適であり、適正な利益/危険比に見合う、それらの塩を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知されている。例えば、Berge等、(1977) J. Pharm. Sciences、第6巻、1〜19頁に、薬学的に許容される塩が詳細に記載されている。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩であり、好ましくは薬学的に許容される酸付加塩であり、限定されないが、ハロゲン酸塩(例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩)、無機酸塩(例えば硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩)、有機酸(例えばスルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩)、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、ムチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩及びマレイン酸塩)、並びにアミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩)が挙げられる。酸付加塩は、一酸付加塩又は二酸付加塩(例えばジハロゲン化水素酸塩、ジ硫酸塩、ジリン酸塩又はジ有機酸塩)であり得る。全ての場合で、酸付加塩は、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用又はこの異性体の沈殿についての任意の予想又は既知の情報に基づいて選択されない、アキラル試薬として使用される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「軟ゼラチンカプセル」とは、液体又は個体の充填物を包囲するゼラチン系シェルを意味する。本明細書に記載される組成物で使用するための軟ゼラチンカプセルは、ゼラチン、水、乳白剤及び可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトールの組合せから構成され得る。本発明の軟ゼラチンカプセルは、その物理的特性、例えば形状、サイズ及び整合性により膣内投与を介するその治療的使用が容易になる、有効量のセクニダゾール及びモノ不飽和脂肪酸添加剤で充填される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「軟ゼラチンカプセル組成物」とは、本発明のセクニダゾール組成物を含む任意の液体又は個体の充填物を伴う膣内投与に好適な、軟ゼラチンカプセル、又は当該技術分野に公知の任意の好適なカプセル化媒体を含む。例えば、軟ゼラチンカプセル組成物は、治療有効量のセクニダゾール及びモノ不飽和脂肪酸添加剤を、軟ゼラチンカプセルシェルと共に含み得る。いくつかの実施形態では、軟ゼラチンカプセル組成物は、治療有効量のセクニダゾール及びモノ不飽和脂肪酸添加剤を含有し、場合により、膣内投与に好適であり、膣内でカプセル化媒体の内容物の溶解及び分散に好適であるが、使用する前の保管中にその完全性を維持すると予想される当該技術分野で公知の任意の好適なカプセル化媒体を含有する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される軟ゼラチンカプセル組成物は、限定されないが、細菌性膣症を含む本明細書に開示される症状を治療するために使用する場合に、有効性をもたらしながら長期保存安定性を有する保存安定性の高い組成物である。
【００３３】
本発明の軟ゼラチンカプセル組成物は、ロータリー式ダイカプセル化法を使用するカプセル化として公知の方法で生産することができる。カプセル化法は、成形/充填/シール方法として記載されることがある。いくつかの実施形態では、2枚のフラットリボン型のシェル材料を機械で製造し、ツインセットの回転ダイに合わせる。ダイは、所望のサイズ及び形状の窪みを含有し、二次元形状にリボンを切断し、外側周囲にシールを成形する。同時に、ポンプが、充填ウェッジに組み込まれたノズルを通して、充填材料(即ち、治療有効量のセクニダゾール及びモノ不飽和脂肪酸添加剤)を正確な量で送達するが、ノズルの先端は、切断点で、2つのダイポケットの間で2枚のリボンの間に位置している。ウェッジを加熱して、シーリングの過程を促進する。ウェッジ射出により、2枚のフラットリボンがダイポケット内に拡がり、三次元完成品がもたらされる。カプセル化した後、軟ゼラチンカプセル組成物は、約2日間から約2週間乾燥させる。
【００３４】
本発明の軟ゼラチンカプセル組成物の内容物は、室温で固体又は液体であり得、流動点は、好ましくは30〜40℃の範囲、より好ましくは30〜37℃の範囲である。流動点は、1分間に2℃の割合で25℃から試料を加熱し、試料が急速に流れる温度を観察することによって視覚的に決定する。この測定は、温度のオンスクリーンデジタル監視を有するビデオカメラを搭載した顕微鏡を使用して便利に行う。いくつかの実施形態では、軟ゼラチンカプセル組成物の内容物は、室温で液体であり得る。
【００３５】
本発明の軟ゼラチンカプセル組成物の総質量は、活性成分の量、及び得られる坐剤のサイズや形状等の「使用し易さ」という特性により異なるので、重要ではない。一般に、より少ない量の活性成分は、より小さいサイズの坐剤(例えば膣坐剤又はカプセル剤を含む)に含まれ、より多い量の活性成分は、より大きなサイズの坐剤を要する。基剤が加工中に溶融状態にある場合、製造性、例えばセクニダゾール系分散体の粘度により、所与の量のセクニダゾールを有する坐剤を分散、形成及び包装する必要がある坐剤の基剤の最小量も決定される。このようなパラメーターは、本発明には重要ではなく、製造プロセスの通常の最適化する過程で決定することができる。典型的な軟ゼラチンカプセル組成物は、0.5〜10gの範囲であり、好ましくは1〜5gの範囲であり、最も好ましくは1〜3gの範囲である。それ故に、組成物中のセクニダゾールは、一般的に、0.1%〜60%の範囲である。好ましくは20%〜40%であり、より好ましくは30%〜40%であり、最も好ましくは35%〜40%である。いくつかの実施形態では、軟ゼラチンカプセル組成物は、約38%のセクニダゾールを含む。
【００３６】
本発明の軟ゼラチンカプセル組成物はまた、添加物質、例えば、安定剤(例として、抗酸化剤及び他の種類の保存剤)、多形性の遷移促進剤(例として、トリステアリン)、生体適合性ポリマー、界面活性剤、分散剤、吸水剤等も含有することができる。生体適合性ポリマー、界面活性剤、及び吸水剤の使用は、米国特許第4,765,978号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの添加物質の濃度は、使用される特定の添加剤及び求められる所望の結果により異なる。この種類及び濃度の添加物質は、当業者の能力の範囲内で上手く使用される。
【００３７】
本明細書に記載される実施形態は、それを必要とする患者の膣の細菌性感染、例えば限定されないが、細菌性膣症を治療するセクニダゾールを膣内投与するための新規の軟ゼラチンカプセル組成物を対象とする。
【００３８】
いくつかの実施形態は、セクニダゾールを膣内投与するための軟ゼラチンカプセル組成物であって、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含む、組成物を対象とする。
【００３９】
いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、1カプセル当たり約500ミリグラム〜約1,000ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約600ミリグラム〜約900ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約650ミリグラム〜約850ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約700ミリグラム〜約800ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約725ミリグラム〜約775ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約750ミリグラムである。本発明の軟ゼラチンカプセル組成物は、治療が求められる症状を治療するのに十分な投与量及び期間で投与することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、添加剤は、オレオイルポリオキシ-6グリセリド(例えばLabrafil M1944 CS)、中鎖トリグリセリドの混合物(例えばLabrafac Lipofile WL1349)、又はその組合せである。いくつかの実施形態では、モノ不飽和脂肪酸添加剤は、ポリオキシグリセリド添加剤である。いくつかの実施形態では、ポリオキシグリセリド添加剤は、オレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約0.001グラム〜約3グラムである。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約0.01グラム〜約3グラムである。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約0.5グラム〜約3グラムである。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1.0グラム〜約3グラムである。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1グラム〜約2グラムである。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1グラム〜約1.5グラムである。いくつかの実施形態では、添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1グラム〜約1.25グラムである。いくつかの実施形態では、ポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1.2グラムである。
【００４１】
いくつかの実施形態は、セクニダゾールを膣内投与するための軟ゼラチンカプセル組成物であって、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含む、組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約500ミリグラム〜約1,000ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約750ミリグラムである。いくつかの実施形態では、モノ不飽和脂肪酸添加剤は、ポリオキシグリセリド添加剤である。いくつかの実施形態では、ポリオキシグリセリド添加剤は、オレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、添加剤は、オレオイルポリオキシ-6グリセリド(例えばLabrafil M1944 CS)、中鎖トリグリセリドの混合物(例えばLabrafac Lipofile WL1349)、又はその組合せである。いくつかの実施形態では、組成物中の添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1.2グラムである。
【００４２】
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の細菌性膣症を治療する方法であって、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールを含む、セクニダゾールの軟ゼラチンカプセル組成物を患者に膣内投与する工程を含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される軟ゼラチン組成物は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日又はそれより長い期間、1日に1回投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される軟ゼラチン組成物は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日又はそれより長い期間、1日に1回、2回又は3回投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される投与の用量及び頻度で軟ゲルカプセル組成物を投与することにより、患者の細菌性膣症を治療することになる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、それを必要とする患者の細菌性膣症を治療する方法は、軟ゼラチンカプセルと、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールとを含む、セクニダゾールを膣内投与するための軟ゼラチンカプセル組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約500ミリグラム〜約1,000ミリグラムである。いくつかの実施形態では、治療有効量のセクニダゾールは、約750ミリグラムである。いくつかの実施形態では、モノ不飽和脂肪酸添加剤は、ポリオキシグリセリド添加剤である。いくつかの実施形態では、ポリオキシグリセリド添加剤は、オレイン酸モノグリセリド(C18:1)、オレイン酸ジグリセリド(C18:1)、オレイン酸トリグリセリド(C18:1)、ポリエチレングリコール-6モノオレイン酸エステル(C18:1)、ポリエチレングリコール-6ジオレイン酸エステル(C18:1)、又はそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、添加剤は、オレオイルポリオキシ-6グリセリド(例えばLabrafil M1944 CS)、中鎖トリグリセリドの混合物(例えばLabrafac Lipophile WL1349)、又はその組合せである。いくつかの実施形態では、組成物中の添加剤、例えばポリオキシグリセリド添加剤の量は、約1.2グラムである。
【００４４】
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の症状を治療する方法であって、モノ不飽和脂肪酸添加剤中に分散させた治療有効量のセクニダゾールを含む、セクニダゾールの軟ゼラチンカプセル組成物を患者に膣内投与する工程を含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、症状は膣感染症である。いくつかの実施形態では、膣感染症は、ガードネレラ・バジナリス(Gardenia vaginalis)等の細菌の異常増殖により起こる。いくつかの実施形態では、症状は、嫌気性菌又は寄生生物により引き起こされる膣の感染症である。いくつかの実施形態では、症状は、グラム陰性細菌により引き起こされる膣の感染症である。いくつかの実施形態では、症状は、細菌性膣症、トリコモナス症、又はそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態では、症状は、膣内の天然の細菌の不均衡である。
【００４５】
本明細書に記載される軟ゼラチンカプセル組成物は、単一単位用量又は複数単位用量で、大量に調製、包装、又は販売することができ、それらが活性化する任意の経路による従来の方法で投与することができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療有効量、1日用量又は単一単位用量のセクニダゾール組成物は、1日に1回、又は1日に複数回、例えば1〜5用量、1日に2回若しくは1日に3回で投与することができる。ある種の実施形態では、治療有効量のセクニダゾール組成物を含む1つの軟ゼラチンカプセル組成物は、前記患者に1回投与し、細菌性膣症を治療する。
【００４７】
実施形態はまた、患者の細菌性膣症を治療するための投与量計画であって、セクニダゾール、例えば本明細書に記載される症状を治療するためのセクニダゾール化合物を投与する工程を含む、投与量計画も対象とする。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、1つ又は複数の単位用量での開始用量と同量のセクニダゾール化合物を有する複数の1日用量を含むことができる投与量計画を含み得る。他の実施形態では、投与量計画は、1つ又は複数の単位用量でのセクニダゾール、例えばセクニダゾール化合物の開始用量を含み、次いで、1つ又は複数の単位用量での開始用量としてのより少ない量のセクニダゾール化合物を有する複数の1日用量を含むことができる。投与量計画は、開始用量と、続く1つ又は複数の維持用量で投与し得る。開始用量で投与した後の複数の用量が、維持用量である。
【００４８】
最適な臨床応答を得るために臨床医に公知の方法に従って、特定の用量計画の選択は、臨床医により調整又は決定することができる。投与されるセクニダゾール化合物の量は、治療的に有効である量であり得る。投与される投与量は、年齢、体重、ボディマス指数、体表面積、健康状態、併用療法の種類、及びもしあれば治療の頻度等、治療される対象、例えば治療される特定の動物又はヒトの特質に依存し、当業者(例えば臨床医)により容易に決定することができる。
【００４９】
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分、特性、例えば分子量、反応条件等の量を表現する全ての数は、全ての場合において用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。従って、反対の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲での数値パラメーター等は、本発明で得ることが求められる所望の特性により変化し得る近似値である。最低限でも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する意図はなく、各数値パラメーターは、報告されている有効数字の数を考慮し、通常の丸め技術を適用することにより、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメーターは近似値であるが、具体例の数値等は可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も、それぞれの試験測定で見出される標準偏差から必然の結果として生じる一定の誤差を、本質的に含有する。
【００５０】
本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に入る別々の各値を個別に指す略記法の役割を果たすことを意図するだけである。本明細書で別段の指示がない限り、個別の各値は、本明細書で個別に列挙されるように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別段の指示がないか、又は文脈によって明示的に否定されない限り、あらゆる好適な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な言葉(例えば「等」)の使用は、本発明をより明確に示すことのみを意図としており、別段の主張がない限り本発明の範囲を限定するものではない。本明細書における言葉は、本発明の実施に不可欠な、請求されないあらゆる要素を指示するものと解釈されるべきではない。
【００５１】
本明細書に開示される本発明の代替的な要素又は実施形態の分類は、限定として解釈されるものではない。各群の構成要素は、個別に、又は本明細書で見出される群の他の構成要素若しくは他の要素との任意の組合せで、言及され、請求され得る。群の1つ又は複数の構成要素は、便宜上及び/又は特許性上の理由のために、群に包括されるか、又は群から消去され得ることが予想される。任意のこのような包括又は消去が発生する場合、本明細書は、修飾される群を含有するので、特許請求の範囲で使用されるマーカッシュ群全ての記載を満たすものとする。
【００５２】
本発明のある種の実施形態は、本発明を実施するために発明者等にとって既知の最適な様式を含めて、本明細書に記載される。当然ながら実施形態に記載されるこれらの変形例は、以上の説明を読むことにより当業者には明らかであろう。発明者は、当業者がこのような変形例を適切に利用することを期待しており、発明者等は、本明細書に具体的に記載されたもの以外で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法が許可する通り、添付された特許請求の範囲に列挙された内容の全ての改変及び均等物を含む。更に、可能な変形例全てにおける上述の要素のいかなる組合せも、本明細書で別段の指示がないか、又は文脈によって明示的に否定されない限り、本発明によって包括される。
【００５３】
本明細書に記載される以上の実施形態の全てでは、全ての実施形態が、「含む」ではなく、「からなる」又は「から本質的になる」という言葉を使用して更に限定できると理解されるべきである。使用する場合、変化形「からなる」は、特許請求の範囲で特定されていないあらゆる要素、工程又は成分を除外する。変化形「から本質的になる」は、具体的な材料又は工程、及び基本的で新規の特質に著しい影響を及ぼさないものに特許請求の範囲を限定する。請求される本発明の実施形態は、本明細書に本質的又は明示的に記載され、本明細書において可能である。
【００５４】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の本質を説明することが理解されるべきである。利用することができる他の改変は、本発明の範囲内である。それ故に、例として、限定されないが、本発明の代替的な構成は、本明細書における教示に従って利用され得る。従って、本発明は、厳密に示されたもの、説明されたものに限定されない。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、例示であることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００５６】
(実施例1)
セクニダゾールに対する溶解度スクリーニング
本試験を実施して、プロトコルTTP-CSU-M0199による様々な投与ビヒクルにおけるセクニダゾールの溶解度を評価した。選択され、顧客に認められた合計で12個のビヒクルを本試験で使用した。
【００５７】
セクニダゾールロットF130011は、白色の微細化結晶粉末である。API(25〜60mg)をおよそ250mgのビヒクルに添加した。APIを最初に添加した後、混合物を、温度制御ボルテックスミキサで24時間、液体試料は25℃で、半固体試料は50℃で振とうした。24時間混合した後に溶解が観察された試料に、追加のAPIを添加した。混合物を5日間振とうした。次いで、0.45μmのPVDFメンブレンフィルター(Millipore社、Durapore(登録商標))を装着した遠心管を使用して、懸濁液をろ過した。濃厚なろ液を20mL容量フラスコで計量し、希釈液(50:45:5 v/v/vのアセトン:MeOH:水)で目盛まで希釈した。
【００５８】
高速液体クロマトグラフィー:G1312Bバイナリポンプ、G1367Cオートサンプラー、及びG1315Cダイオードアレイ検出器を搭載したHP1200系で、逆相HPLC分析を行った。HPLCパラメーターの操作を以下のTable 1(表1)に示す。
【００５９】
【表１】
2020526512.tif 000003
【００６０】
供給される材料に対する視覚的及びHPLCの溶解度判定の両方の結果を、以下のTable 2(表2)に示す。セクニダゾールは、プロピレングリコール(535mgのAPI/ビヒクル(g))、PEG 1500(351mgのAPI/ビヒクル(g))、及びPEG 400(349mgのAPI/ビヒクル(g))で、高い溶解度(300mg超のAPI/ビヒクル(g))を呈した。中程度の溶解度(140〜200mgのAPI/ビヒクル(g))と判定したのは、評価した12個のビヒクルのうち4個であり、Capmul MCM NF(192mgのAPI/ビヒクル(g))、Tween 80(160mgのAPI/ビヒクル(g))、Gelucire 44/14(151mgのAPI/ビヒクル(g))、及びビタミンE TPGS(140mgのAPI/ビヒクル(g))が含まれた。低い溶解度(23mg未満のAPI/ビヒクル(g))と判定したのは、評価した残りの5個のビヒクルであり、Tween 60(23mgのAPI/ビヒクル(g))、Labrafac Lipophile WL 1349(11mgのAPI/ビヒクル(g))、オリーブ油(5mgのAPI/ビヒクル(g))、コーン油(4mgのAPI/ビヒクル(g))、及び落花生油(4mgのAPI/ビヒクル(g))が含まれた。残留固形分のPXRDは、図1に示される通り、入力フォーム(パターンA)と一致した。いくつかのビヒクルで再結晶化する超微粉砕された入力材料の結果であり得る、約13.1°2θにおける外因性の小さなピークを含有する試料を選択する。
【００６１】
【表２】
2020526512.tif 000004
【００６２】
(実施例2)
セクニダゾールの溶解度及び安定性
更なる溶解度スクリーニング及び安定性試験で使用されるセクニダゾール組成物を、以下のTable 3(表3)からTable 5(表5)に示す。ロット番号A00031-27を、Labrafil M1944 CS、ポリソルベート80及びレシチンを混合し、Labrafil M1944 CS、ポリソルベート80及びレシチンの混合物にセクニダゾールをゆっくり添加することにより調製した。セクニダゾールとLabrafil M1944 CS、ポリソルベート80及びレシチンとの混合物を、均一な分散体が形成されるまで混合した。なお、以下のTable 3(表3)に示された合計は、丸め誤差のために加算しても合計100%とならない可能性がある。
【００６３】
【表３】
2020526512.tif 000005
【００６４】
【表４】
2020526512.tif 000006
【００６５】
ロット番号A00031-28Bを、鉱油とレシチンとを混合し、鉱油とレシチンとの混合物にセクニダゾールをゆっくり添加し、均一な分散体が形成されるまで混合することにより調製した。組成物は以下のTable 4(表4)に示す(合計は丸め誤差のために加算しても合計100%とならない可能性がある)。
【００６６】
ロット番号A00031-29及びA00031-31Bを、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール400を混合し、溶液が透明になるまで混合しながら45〜60℃で混合物を加熱することにより形成した。溶液が透明になるまで混合しながら、セクニダゾールをこの透明な溶液に添加した。混合しながら最後の工程で、純水を添加した。組成物を以下のTable 5(表5)に示す。
【００６７】
【表５】
2020526512.tif 000007
【００６８】
以下のTable 6(表6)は、ロット番号A00031-27、ロット番号A00031-28B、ロット番号A00031-29及びロット番号A00031-31Bのセクニダゾールの溶解度を示す。
【００６９】
【表６】
2020526512.tif 000008
【００７０】
セクニダゾールは、Labrafil M1944及び鉱油ベースの組成物において非常に低い溶解度を有することが見出された。より高い溶解度が観察されたのは、PEG 400/PG/PEG 4600系であり、水の存在が、PEG 400/PG/PEG 4600親水系において低い溶解度を示した。以下のTable 7(表7)は、40℃でのセクニダゾール製剤の安定性を示す。
【００７１】
【表７Ａ】
2020526512.tif 000009
【００７２】
【表７Ｂ】
2020526512.tif 000010
【００７３】
アッセイ値は製剤中の薬物の理論量と一致する。全ての製剤が安定であり、40℃で12週間後のアッセイ又は不純物レベルにおいて著しい変化はない。
【００７４】
例示的な実施形態を開示しているが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、実施形態の利点のいくつかを達成する様々な変更や改変を行うことができることは、当業者に明らかであろう。このような改変は、添付された特許請求の範囲により網羅することを意図しており、その参照記号は、その範囲を制限するものと解釈されてはならない。
【００７５】
例証的な実施形態の上記の説明は、要約に記載されたものを含めて、網羅的であるか、又は開示された正確な形態に実施形態を限定することを意図していない。具体的な実施形態や実施例が、例示的な目的で本明細書で記載されているが、当業者が認識するように、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な同等の改変を行うことができる。
【００７６】
上述の様々な実施形態は組み合わせて、更なる実施形態を提供することができる。実施形態の態様は、必要に応じて、本出願で言及される様々な参照及び/又は製品の概念を利用して更なる実施形態を提供するように、改変させることができる。
【００７７】
これらの変更及び他の変更は、上記に詳細に述べた説明を考慮して実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に対して請求項を限定するものと解釈されてはならないが、特許請求の範囲により定められる均等物の全範囲と共に、可能な実施形態全てを含むと解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示により限定されない。
【図１】
2020526512.tif 000011
【国際調査報告】
2020526512.tif 000012