(57)【要約】本発明は、結晶性ロキサデュスタット形態γ、結晶性ロキサデュスタット形態δ、結晶性ロキサデュスタット形態γ、結晶性ロキサデュスタット形態δの調製のための方法およびそれらのその薬学的組成物を提供する。本発明は、ロキサデュスタット形態ＲＬＰ、ロキサデュスタット形態ＲＮＭおよびロキサデュスタット形態ＲＵの共結晶、それらの調製のための方法およびそれらの薬学的組成物も提供する。本発明の第一の実施形態において、約６．５６、７．８７、９．２２、１３．１５、１８．２２、１９．８０、２０．９４、２５．２０および２９．５４±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキサデュスタットのプロリン共結晶。
【請求項２】
プロリンがＬ−プロリンである、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
約３．５７、７．１５、１０．１７、１０．７４、１７．９４および２１．２９±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶である、請求項２に記載の共結晶。
【請求項４】
約９．５４、１４．３１、１９．１７および２５．２２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶である、請求項３に記載の共結晶。
【請求項５】
ロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶の調製のための方法であって、
ａ）溶液中でロキサデュスタットをＬ−プロリンと接触させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶を単離すること
を含む、方法。
【請求項６】
ロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶の調製のための方法であって、
ａ）Ｌ−プロリン溶液にロキサデュスタットを供すること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶を単離すること
を含む、方法。
【請求項７】
ロキサデュスタットのＬ−プロリン共結晶の調製のための方法であって、水、メタノールおよびアセトンを含む溶媒または溶媒混合物からロキサデュスタットおよびＬ−プロリンを結晶化させる工程を含む、方法。
【請求項８】
約６．５７、９．２１、１８．１０、１９．６７、２０．８６、２５．１０および２９．４７±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δ。
【請求項９】
約１３．０２、１３．８４および２２．７８±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ロキサデュスタット形態δである、請求項８に記載の結晶性形態。
【請求項１０】
結晶性ロキサデュスタット形態δの調製のための方法であって、
ａ）結晶性ロキサデュスタット形態γを水中でスラリー化させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）結晶性ロキサデュスタット形態δを単離すること；
ｄ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法。
【請求項１１】
約６．５６、７．８７、９．２２、１３．１５、１８．２２、１９．８０、２０．９４、２５．２０および２９．５４±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態γ。
【請求項１２】
約１３．９５および２２．８５±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ロキサデュスタット形態γである、請求項１１に記載の結晶性形態。
【請求項１３】
結晶性ロキサデュスタット形態γの調製のための方法であって、
ａ）ロキサデュスタットをギ酸中に溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）結晶性ロキサデュスタット形態γを単離すること；
ｄ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法。
【請求項１４】
結晶性ロキサデュスタット形態γの調製のための方法であって、
ａ）ロキサデュスタットをギ酸中に溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの前記溶液に貧溶媒を添加すること；またはロキサデュスタットの溶液を貧溶媒に添加すること；
ｄ）結晶性ロキサデュスタット形態γを単離すること；
ｅ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法。
【請求項１５】
工程ｃ）において使用される貧溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロヘキサン、水またはこれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
約６．２４、１０．８４、１８．８６、２２．２０、２３．３７、２６．４１および２９．２４±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ロキサデュスタットのニコチンアミド共結晶。
【請求項１７】
約７．７４、１４．７９、１７．８４、１８．３９、１９．４１、２０．８９、２２．２９、２３．２２、２４．６４および２９．３４±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ロキサデュスタットの尿素共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキサデュスタット（Ｒｏｘａｄｕｓｔａｔ）の結晶性形態、溶媒和物および共結晶、それらの調製のための方法およびそれらの薬学的組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ロキサデュスタット（Ｉ）またはＦＧ−４５９２は、化学的には、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸として知られている。ロキサデュスタットは、慢性腎臓病すなわちＣＫＤにおける貧血、虚血および低酸素症などのＨＩＦと関連する障害を処置および予防するための、第３相臨床開発段階にある、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼすなわちＨＩＦ−ＰＨの経口小分子阻害剤である。
【０００３】
【化１】
2020530473.tif 000002
【０００４】
米国特許第７３２３４７５号Ｂ２、実施例Ｄ−８１（ｅ）は、実施例Ｄ−７８（ｄ）を参照することによって、真空下での有機相（ＥｔＯＡｃ／メタノール）の濃縮によるロキサデュスタットの単離のための方法を開示している。
【０００５】
米国特許第８８８３８２３号Ｂ２は、ロキサデュスタットの結晶性形態およびそれらの調製方法を開示している。結晶性形態は、形態Ａ、形態Ｂ（半水和物）、形態Ｃ（ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和物）および形態Ｄ（ＤＭＳＯ：水溶媒和物）と表記されている。米国特許第８８８３８２３号Ｂ２は、ロキサデュスタットの様々な塩および非晶質ロキサデュスタットをさらに開示している。
【０００６】
米国特許第９２０６１３４号Ｂ２は、ロキサデュスタットの様々な結晶性形態およびそれらの調製方法を開示している。結晶性形態は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩと表記されている。
【０００７】
いくつかの化合物に関しては、異なる多形の発生が可能である。単一の化合物が、異なる物理的特性を有する様々な固体形態を生じ得る。固体形態におけるこの変動は重要であり得、溶解度、生物学的利用能、安定性およびその他の特性に関して、薬学的生成物に差をもたらし得る。多形形態の物理的特性は変動することがあり得るので、当局は、新規薬物物質の全ての多形形態、例えば、結晶、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｄ）などを同定するための努力をすることを要求している。
【０００８】
与えられた化合物についての多形形態の存在および可能な数は予想することができず、物質の多形形態を調製するために使用することができる「標準的な」手法は存在しない。しかしながら、薬学的に有用な化合物の新しい形態は、薬学的生成物の性能特性を改善するための機会を与え得る。例えば、いくつかの事例では、同じ薬物の異なる形態が極めて異なる溶解度および溶解速度（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を呈し得る。新しい多形形態の発見は、製剤科学者が標的を定めた放出特性またはその他の所望される特徴を有する薬物の薬学的に許容され得る剤形を設計することができる物質の選択肢を拡大する。したがって、ロキサデュスタットの新しい安定な多形形態を調製することに対する要望がなお存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７３２３４７５号明細書
【特許文献２】米国特許第８８８３８２３号明細書
【特許文献３】米国特許第９２０６１３４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の実施形態において、約６．５６、７．８７、９．２２、１３．１５、１８．２２、１９．８０、２０．９４、２５．２０および２９．５４±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。一実施形態において、本発明は、約１３．９５および２２．８５±０．２°２θにさらなるピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。
【００１１】
本発明の第二の実施形態において、結晶性ロキサデュスタット形態γの調製のための方法であって、
ａ）ロキサデュスタットをギ酸中に溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）結晶性ロキサデュスタット形態γを単離すること；
ｄ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明の第三の実施形態において、結晶性ロキサデュスタット形態γの調製のための方法であって、
ａ）ロキサデュスタットをギ酸中に溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）貧溶媒をロキサデュスタットの溶液に添加すること；またはロキサデュスタットの溶液を貧溶媒に添加すること；
ｄ）結晶性ロキサデュスタット形態γを単離すること；
ｅ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明の第四の実施形態において、約６．５７、９．２１、１８．１０、１９．６７、２０．８６、２５．１０および２９．４７±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δを提供する。一実施形態において、本発明は、約１３．０２、１３．８４および２２．７８±０．２°２θにさらなるピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δを提供する。
【００１４】
本発明の第五の実施形態において、結晶性ロキサデュスタット形態δの調製のための方法であって、
ａ）結晶性ロキサデュスタット形態γを水中でスラリー化させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）結晶性ロキサデュスタット形態δを単離すること；
ｄ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法を提供する。
【００１５】
第六の実施形態において、本発明は、ロキサデュスタットとプロリンを含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００１６】
本発明の第七の実施形態において、ロキサデュスタットとＬ−プロリンを含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００１７】
本発明の第八の実施形態において、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＬＰと表記される、ロキサデュスタットとＬ−プロリンを含むロキサデュスタットの共結晶であって、約３．５７、７．１５、１０．１７、１０．７４、１７．９４および２１．２９±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる共結晶を提供する。別の態様において、本発明は約９．５４、１４．３１、１９．１７および２５．２２±０．２  ２θ°にピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられる、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＬＰを提供する。
【００１８】
本発明の第九の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）の調製のための方法であって、
ａ）溶液中でロキサデュスタットをＬ−プロリンと摩砕することまたは接触させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の混合物を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【００１９】
本発明の第十の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）の調製のための方法であって、
ａ）Ｌ−プロリン溶液にロキサデュスタットを供すること／溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の混合物を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明の第十一の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）の調製のための方法であって、水、メタノールおよびアセトンを含む溶媒または溶媒混合物からロキサデュスタットおよびＬ−プロリンを結晶化させる工程を含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の第十二の実施形態において、ロキサデュスタットとニコチンアミドを含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００２２】
本発明の第十三の実施形態において、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＮＭと表記される、ロキサデュスタットとニコチンアミドを含むロキサデュスタットの共結晶であって、約６．２４、１０．８４、１８．８６、２２．２０、２３．３７、２６．４１および２９．２４±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる共結晶を提供する。
【００２３】
本発明の第十四の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＮＭ）の調製のための方法であって、
ａ）ニコチンアミド溶液にロキサデュスタットを供すること／溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の混合物を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＮＭ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【００２４】
本発明の第十五の実施形態において、ロキサデュスタットと尿素を含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００２５】
本発明の第十六の実施形態において、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＵと表記される、ロキサデュスタットと尿素を含むロキサデュスタットの共結晶であって、約７．７４、１４．７９、１７．８４、１８．３９、１９．４１、２０．８９、２２．２９、２３．２２、２４．６４および２９．３４±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる共結晶を提供する。
【００２６】
本発明の第十七の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＵ）の調製のための方法であって、
ａ）尿素溶液にロキサデュスタットを供すること／溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＵ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【００２７】
本発明の第十八の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに、形態γ、形態δ、形態ＲＬＰ、形態ＲＮＭおよび形態ＲＵまたはこれらの混合物を含む群から選択されるロキサデュスタットの結晶性形態を含む薬学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、実施例１から得られた結晶性ロキサデュスタット形態γの粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンを例示する。
【図２】図２は、実施例１から得られた結晶性ロキサデュスタット形態γの熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｉｃ）分析（ＴＧＡ）を例示する。
【図３】図３は、実施例５から得られた結晶性ロキサデュスタット形態δの粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンを例示する。
【図４】図４は、実施例５から得られた結晶性ロキサデュスタット形態δの熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｉｃ）分析（ＴＧＡ）を例示する。
【図５】図５は、実施例９の方法によって調製された、Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの共結晶の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンを例示する。
【図６】図６は、ロキサデュスタット・Ｌ−プロリン（１：１）共結晶（形態ＲＬＰ）のＯＲＴＥＰを例示する。変位楕円体が５０％の確率水準で描かれており、Ｈ原子は任意の半径の小球として示されている。破線は、水素結合を示している。
【図７】図７は、実施例１４の方法によって調製された、ニコチンアミドとのロキサデュスタットの共結晶の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンを例示する。
【図８】図８は、実施例１５の方法によって調製された、尿素とのロキサデュスタットの共結晶の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンを例示する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
化学構造に基づいて、ある化合物が結晶化するかどうか、どのような状態で結晶化するか、化合物の結晶性固体形態がいくつ存在し得るか、またはその形態のいずれかの固体状態構造を、ある程度の確度をもって予測することはできない。
【００３０】
本発明は、ロキサデュスタットの固体形態の発見に由来する。本発明は、ロキサデュスタットの新規共結晶も提供する。
【００３１】
定義
文脈上別段の指示がない限り、本発明に関連して以下の定義が使用される。
【００３２】
「水和物」は、ロキサデュスタットと水の化合（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）によって形成された複合体を表す。本用語は、化学量論的および非化学量論的水和物を含む。
【００３３】
「溶媒和物」は、ロキサデュスタットと溶媒の化合によって形成された複合体を表す。
【００３４】
本明細書において使用される「共結晶」は、そのうちの少なくとも２つが一緒にまとめられている２つまたはそれを超える化合物を含み、化合物の少なくとも１つが共結晶形成剤である結晶性物質として定義される。本明細書において使用される「共結晶形成剤（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）」は、ロキサデュスタットが共結晶をともに形成することができる成分として定義される。共結晶形成剤は、結晶格子の一部である。
【００３５】
「約」、「一般的な」、「一般的に」などの用語は、用語または値が絶対的でないように用語または値を修飾するものと解釈されるべきである。このような用語は、状況およびそれが修飾する用語によって、このような用語が当業者によって理解されるように定義されるであろう。これには、少なくとも、値を測定するために使用される所定の技術に関する、予想される実験誤差、技術誤差および装置誤差の程度が含まれる。
【００３６】
「結晶性形態」という用語は、ロキサデュスタットが実質的に結晶性形態で存在することを示す。「実質的に」結晶性とは、ロキサデュスタットの少なくとも８０％、好ましくは９０％または９５％、より好ましくは全部が結晶性形態であることを表す。換言すれば、ロキサデュスタットの「結晶性形態」は、例えば、Ｘ線粉末回折分析で測定可能な、ロキサデュスタットの任意の他の結晶性部分の実質的な量を含有しない、好ましくは顕著な量（ｎｏｔｉｃｅａｂｌｅ  ａｍｏｕｎｔｓ）を含有しないロキサデュスタットを表す。
【００３７】
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、本明細書に記載されている事象または状況が起こってもよくまたは起こらなくてもよいこと、および記述が、事象が起こる事例と起こらない事例とを含むことを意味すると解釈される。
【００３８】
本発明の第一の実施形態において、約６．５６、７．８７、９．２２、１３．１５、１８．２２、１９．８０、２０．９４、２５．２０および２９．５４±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。一実施形態において、本発明は、約１３．９５および２２．８５±０．２°２θにさらなるピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、実質的に図１に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、図２に示されているＴＧＡによって特徴付けられる結晶性ロキサデュスタット形態γを提供する。
【００４１】
本発明の第二の実施形態において、結晶性ロキサデュスタット形態γの調製のための方法であって、
ａ）ロキサデュスタットをギ酸中に溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）結晶性ロキサデュスタット形態γを単離すること；
ｄ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法を提供する。
【００４２】
工程ａ）の実施形態において、溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）もしくは色を除去するためのおよび／または溶液を清澄にするための他の任意の適切な物質で処理され得る。工程ａ）では、ギ酸を含む溶媒中にロキサデュスタットを溶解させる。
【００４３】
溶解温度は、約０℃〜概ねギ酸の還流温度または約１２０℃未満、約１１０℃未満、約１００℃未満、約７０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、またはロキサデュスタットの透明な溶液がその品質に影響を及ぼさずに得られる限り、他の任意の適切な温度の範囲であり得る。
【００４４】
必要に応じて、任意の不溶性粒子を除去するために、上で得られた溶液はろ過され得る。不溶性粒子は、適切には、ろ過、遠心、デカンテーションまたは任意の他の適切な技術によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくはその他の膜材料、またはセライトもしくはハイフロー（ｈｙｆｌｏｗ）などの清澄剤の床を通過させることによってろ過され得る。使用される設備ならびに溶液の濃度および温度に応じて、早すぎる結晶化を避けるために、ろ過装置は予め加熱する必要があり得る。
【００４５】
工程ｃ）は、所望であれば、冷却、急速な冷却、塊の濃縮、貧溶媒の添加、結晶化を誘導するための種晶の添加などを含むいずれかの適切な方法によって、結晶性ロキサデュスタット形態γの単離を実施することができる。撹拌または振盪、かき混ぜなどの他の別の方法も、単離のために利用され得る。
【００４６】
単離のための適切な温度は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−２０℃未満または他の任意の適切な温度であり得る。
【００４７】
単離された結晶性ロキサデュスタット形態γは、デカンテーション、遠心、重力ろ過、吸引ろ過または圧力下もしくは減圧下で固体を回収するための他の任意の技術を含む方法によって回収され得る。回収された固体は、必要に応じて、乾燥され得る。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン、コーン真空乾燥機、回転式真空乾燥機、流動床乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｄｒｙｅｒ）、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどの中で実施され得る。乾燥は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満の温度、または他の任意の適切な温度で、大気圧でまたは減圧下で実施され得る。乾燥は、必要とされる生成物の品質が達成されるまで、任意の所望される時間、実施され得る。乾燥された生成物は、所望の粒径を生成するために、必要に応じてサイズ減少手法に供され得る。粉砕または微粒子化は、乾燥前にまたは生成物の乾燥の完了後に実施され得る。粒径減少のために使用され得る技術には、ボール、ローラーおよびハンマーミリングならびにジェットミリングが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の第三の実施形態において、結晶性ロキサデュスタット形態γの調製のための方法であって、
ａ）ロキサデュスタットをギ酸中に溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）貧溶媒をロキサデュスタットの溶液に添加すること；またはロキサデュスタットの溶液を貧溶媒に添加すること；
ｄ）結晶性ロキサデュスタット形態γを単離すること；
ｅ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法を提供する。
【００４９】
工程ａ）の実施形態において、溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）もしくは色を除去するためのおよび／または溶液を清澄にするための他の任意の適切な物質で処理され得る。工程ａ）では、ギ酸を含む溶媒中にロキサデュスタットを溶解させる。
【００５０】
必要に応じて、任意の不溶性粒子を除去するために、上で得られた溶液はろ過され得る。不溶性粒子は、適切には、ろ過、遠心、デカンテーションまたは任意の他の適切な技術によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくはその他の膜材料、またはセライトもしくはハイフロー（ｈｙｆｌｏｗ）などの清澄剤の床を通過させることによってろ過され得る。使用される設備ならびに溶液の濃度および温度に応じて、早すぎる結晶化を避けるために、ろ過装置は予め加熱する必要があり得る。
【００５１】
溶解温度は、約０℃〜概ねギ酸の還流温度または約１２０℃未満、約１１０℃未満、約１００℃未満、約７０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、またはロキサデュスタットの透明な溶液がその品質に影響を及ぼさずに得られる限り、他の任意の適切な温度の範囲であり得る。
【００５２】
工程ｃ）の実施形態において、工程ｂ）で得られた溶液に貧溶媒を添加すること、または工程ｂ）で得られた溶液を貧溶媒に添加することを含み、前記溶液は、工程ｂ）において、ギ酸のみを用いて作製される。貧溶媒を追加した後に、反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）は１５分から２４時間、維持され得る。
【００５３】
工程ｃ）において使用される適切な貧溶媒には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどのアルカン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、石油エーテルなどのエーテル、シクロヘキサンまたはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
工程ｄ）の単離は、所望であれば、沈殿、ろ過、遠心、抽出、酸−塩基処理などのいずれかの適切な分離方法によって、擦り取ることによって、または容器を振ることによって、濃縮、減圧下での濃縮などの慣用的な単離および精製手段、またはこれらの手法の組み合わせによって実施することができる。
【００５５】
単離のための適切な温度は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−２０℃未満または他の任意の適切な温度であり得る。
【００５６】
本発明の第四の実施形態において、約６．５７、９．２１、１８．１０、１９．６７、２０．８６、２５．１０および２９．４７±０．２°２θにピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δを提供する。一実施形態において、本発明は、約１３．０２、１３．８４および２２．７８±０．２°２θにさらなるピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δを提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、実質的に図３に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δを提供する。水和物である、結晶性ロキサデュスタット形態δ。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、図４に示されているＴＧＡによって特徴付けられる、結晶性ロキサデュスタット形態δを提供する。
【００５９】
本発明の第五の実施形態において、結晶性ロキサデュスタット形態δの調製のための方法であって、
ａ）結晶性ロキサデュスタット形態γを水中でスラリー化させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）結晶性ロキサデュスタット形態δを単離すること；
ｄ）必要に応じて、適切な温度で生成物を乾燥させること
を含む、方法を提供する。
【００６０】
工程ａ）の実施形態において、溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）もしくは色を除去するためのおよび／または溶液を清澄にするための他の任意の適切な物質で処理され得る。工程ａ）において、水中に結晶性ロキサデュスタット形態γをスラリー化させること。
【００６１】
水中で結晶性ロキサデュスタット形態γをスラリー化させることは、２４時間未満、２０時間未満、１６時間未満、１２時間未満、８時間未満、４時間未満であり得る。
【００６２】
工程ｃ）は、所望であれば、冷却、急速な冷却、塊の濃縮、貧溶媒の添加、結晶化を誘導するための種晶の添加などを含むいずれかの適切な方法によって、結晶性ロキサデュスタット形態δの単離を実施することができる。撹拌または振盪、かき混ぜなどの他の別の方法も、単離のために利用され得る。
【００６３】
単離のための適切な温度は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−２０℃未満または他の任意の適切な温度であり得る。
【００６４】
単離された結晶性ロキサデュスタット形態δは、デカンテーション、遠心、重力ろ過、吸引ろ過または圧力下もしくは減圧下で固体を回収するための他の任意の技術を含む方法によって回収され得る。回収された固体は、必要に応じて、乾燥され得る。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン、コーン真空乾燥機、回転式真空乾燥機、流動床乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｄｒｙｅｒ）、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどの中で実施され得る。乾燥は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満の温度、または他の任意の適切な温度で、大気圧でまたは減圧下で実施され得る。乾燥は、必要とされる生成物の品質が達成されるまで、任意の所望される時間、実施され得る。乾燥された生成物は、所望の粒径を生成するために、必要に応じてサイズ減少手法に供され得る。粉砕または微粒子化は、乾燥前にまたは生成物の乾燥の完了後に実施され得る。粒径減少のために使用され得る技術には、ボール、ローラーおよびハンマーミリングならびにジェットミリングが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
ギ酸溶媒からのロキサデュスタットの冷却結晶化は、ロキサデュスタットの形態γをもたらした。形態γは、その中でギ酸含量が２から３％まで変動し、水含量が４〜５％の範囲である、ギ酸と水が混合された溶媒和物である。形態γを水中でスラリー化すると、ロキサデュスタットの水和物である形態δをもたらした。形態δ中の水含量は、４．５〜５．５％の範囲である、すなわち、一水和物に相当し、ギ酸含量は５０００ｐｐｍ未満である。
【００６６】
第六の実施形態において、本発明は、ロキサデュスタットとプロリンを含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００６７】
本明細書において使用される「共結晶」という用語は、結晶性物質が室温で２つまたはそれを超える固有の固体を含み、それぞれが構造、融点および融解熱などの特有の物理的特徴を含んでいることを意味する。本発明の共結晶は、ロキサデュスタットに水素結合された共結晶形成剤（プロリン）を含む。
【００６８】
ロキサデュスタット投入材料（ｉｎｐｕｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、結晶性形態または非晶質形態であり得る。本明細書における共結晶は無水であり得、その共結晶水和物または溶媒和物として存在することもできる。
【００６９】
本発明の第七の実施形態において、ロキサデュスタットとＬ−プロリンを含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００７０】
本発明の第八の実施形態において、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＬＰと表記される、ロキサデュスタットとＬ−プロリンを含むロキサデュスタットの共結晶であって、約３．５７、７．１５、１０．１７、１０．７４、１７．９４および２１．２９±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる共結晶を提供する。別の態様において、本発明は約９．５４、１４．３１、１９．１７および２５．２２±０．２  ２θ°にピークを有するＰＸＲＤによって特徴付けられる、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＬＰを提供する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、実質的に図５に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＬＰを提供する。
【００７２】
本発明の第九の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）の調製のための方法であって、
ａ）溶液中でロキサデュスタットをＬ−プロリンと摩砕することまたは接触させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の混合物を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【００７３】
摩砕する過程は、Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの乾式摩砕または湿式摩砕を含む。乾式摩砕過程では、ロキサデュスタットとＬ−プロリンは乳鉢、摩砕機（ｇｒｉｎｄｅｒ）または研磨機（ｍｉｌｌ）中で摩砕されて、共結晶を取得する。乳鉢中での摩砕は、ロキサデュスタットと共結晶の物理的摩砕を含む。乾式摩砕過程では、ロキサデュスタットとＬ−プロリンは、溶媒または溶媒の混合物とともに、乳鉢、摩砕機または研磨機中で摩砕された後に、乾燥されて共結晶を取得する。湿式摩砕過程のための溶媒には、水、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性非プロトン溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを含むエーテル；ジクロロメタン、トリクロロメタンなどを含むハロゲン化された炭化水素が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
湿式摩砕のために使用される溶媒の量は、固体成分の最大約１０重量％（ｗ／ｗ）の範囲である。例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８および９未満またはこれらに等しい重量％が使用され得る。
【００７５】
共結晶は、溶液中でロキサデュスタットをＬ−プロリンと接触させることによって形成され得る。前記方法は、ａ）適切な溶媒中でロキサデュスタットおよびＬ−プロリンを溶解させること；ｂ）溶液を冷却すること；ならびにｃ）形成された共結晶の単離を含む。
【００７６】
本発明による方法において、ロキサデュスタットをＬ−プロリンと接触させることは、ロキサデュスタットを可溶化することおよびＬ−プロリンを添加すること、またはＬ−プロリンを可溶化することおよびそれにロキサデュスタットを添加することのいずれかを含む。
【００７７】
溶液を調製するために使用することができる適切な溶媒には、水、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性非プロトン溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを含むエーテル；ジクロロメタン、トリクロロメタンなどを含むハロゲン化された炭化水素が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
溶解温度は、溶解のために使用される溶媒に応じて、約２０〜１２０℃の範囲とすることができる。透明な液体が得られる限り、他の任意の温度も許容され得る。
【００７９】
単離が起こるために、反応塊は、生成物のより完全な単離のために必要とされる時間、例えば、約１０℃〜約２５℃低いなどの、溶解温度より低い温度にさらに維持され得る。完全な結晶化のために必要とされる正確な冷却温度および時間は、当業者によって容易に決定することが可能であり、溶液またはスラリーの濃度および温度などのパラメータにも依存するであろう。
【００８０】
必要に応じて、単離は、冷却、シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）、溶液からの溶媒の部分的除去、貧溶媒の使用またはこれらの組み合わせなどの方法によって開始されまたは強化され得る。
【００８１】
作業温度より下に冷却しながらまたは冷却せずに、最終混合物から固体物質を回収する方法は、重力によるまたは吸引によるろ過、デカンテーション、遠心などの技術のいずれかであり得る。
【００８２】
必要に応じて、得られた生成物はさらに乾燥される。乾燥は、減圧で実施することができる。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン中で、または流動床乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｄｒｉｅｒ）、撹拌された薄型乾燥機（ａｇｉｔａｔｅｄ  ｔｈｉｎ  ｄｒｙｅｒ）、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどを用いて適切に実施することができる。
【００８３】
本発明の第十の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）の調製のための方法であって、
ａ）Ｌ−プロリン溶液にロキサデュスタットを供すること／溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【００８４】
工程（ａ）において使用され得る適切な溶媒には、水、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒：例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリンなどの芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化された炭化水素溶媒またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
必要に応じて、任意の不溶性粒子を除去するために、上で得られた溶液はろ過され得る。不溶性粒子は、適切には、ろ過、遠心、デカンテーションまたは任意の他の適切な技術によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくはその他の膜材料、またはセライトもしくはハイフロー（ｈｙｆｌｏｗ）などの清澄剤の床を通過させることによってろ過され得る。使用される設備、溶液の濃度および温度に応じて、早すぎる結晶化を避けるために、ろ過装置は予め加熱する必要があり得る。
【００８６】
上の工程が実施され得る温度は、約２０℃〜約１００℃、好ましくは約２５℃〜約５０℃である。
【００８７】
本発明の第十一の実施形態は、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）の調製のための方法であって、水、メタノールおよびアセトンを含む溶媒または溶媒混合物からロキサデュスタットおよびＬ−プロリンを結晶化させる工程を含む方法を提供する。
【００８８】
本発明の一実施形態において、図６に示されているように、ロキサデュスタット・Ｌ−プロリン（１：１）共結晶のＯＲＴＥＰ図を提供する。変位楕円体が５０％の確率水準で描かれており、Ｈ原子は任意の半径の小球として示されている。破線は、水素結合を示している。
【００８９】
ロキサデュスタット・Ｌ−プロリン共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）：
ロキサデュスタットとＬ−プロリンの共結晶は、単斜晶系空間群Ｐ２１で、アセトン、メタノールおよび水から結晶化する。非対称単位は、１分子のロキサデュスタットと１分子のＬ−プロリンからなる。共結晶は、ロキサデュスタットのカルボン酸基とプロリンのカルボキシレートの間にＯ−Ｈ（カルボキシ）…Ｏ（カルボキシレート）水素結合を含む。ロキサデュスタットのヒドロキシル基は、カルボキシ基との分子内Ｏ−Ｈ（ヒドロキシ）…Ｏ（カルボキシ）水素結合に関与している。
【００９０】
【表１−１】
2020530473.tif 000003
【００９１】
【表１−２】
2020530473.tif 000004
【００９２】
【表２】
2020530473.tif 000005
【００９３】
ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶（結晶性形態ＲＬＰ）は、３つのＩＣＨ条件の全てで、３ヶ月間安定であることが明らかとなった。以下に記されたデータは、形態ＲＬＰが高い保存安定性を有することを実証する。
【００９４】
【表３】
2020530473.tif 000006
【００９５】
本発明の第十二の実施形態において、ロキサデュスタットとニコチンアミドを含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【００９６】
本明細書において使用される「共結晶」という用語は、それぞれが、構造、融点および融解熱などの特有の物理的特徴を含んでいる、室温で２つまたはそれを超える固有の固体を含む結晶性物質を意味する。本発明の共結晶は、ロキサデュスタットに水素結合された共結晶形成剤（ニコチンアミド）を含む。
【００９７】
ロキサデュスタット投入材料（ｉｎｐｕｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、結晶性形態または非晶質形態であり得る。本明細書における共結晶は無水であり得、その共結晶水和物または溶媒和物として存在することもできる。
【００９８】
本発明の第十三の実施形態において、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＮＭと表記される、ロキサデュスタットとニコチンアミドを含むロキサデュスタットの共結晶であって、約６．２４、１０．８４、１８．８６、２２．２０、２３．３７、２６．４１および２９．２４±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる共結晶を提供する。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、実質的に図７に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＮＭを提供する。
【０１００】
本発明の第十四の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＮＭ）の調製のための方法であって、
ａ）ニコチンアミド溶液にロキサデュスタットを供すること／溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＮＭ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【０１０１】
工程（ａ）において使用され得る適切な溶媒には、水、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒；例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒：例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリンなどの芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化された炭化水素溶媒またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
必要に応じて、任意の不溶性粒子を除去するために、上で得られた溶液はろ過され得る。不溶性粒子は、適切には、ろ過、遠心、デカンテーションまたは任意の他の適切な技術によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくはその他の膜材料、またはセライトもしくはハイフロー（ｈｙｆｌｏｗ）などの清澄剤の床を通過させることによってろ過され得る。使用される設備、溶液の濃度および温度に応じて、早すぎる結晶化を避けるために、ろ過装置は予め加熱する必要があり得る。
【０１０３】
上の工程が実施され得る温度は、約２０℃〜約１００℃、好ましくは約２５℃〜約６０℃である。
【０１０４】
工程ｃ）の単離は、所望であれば、沈殿、ろ過、遠心、抽出、酸−塩基処理などのいずれかの適切な分離方法によって、擦り取ることによって、または容器を振ることによって、濃縮、減圧下での濃縮などの慣用的な単離および精製手段、またはこれらの手法の組み合わせによって実施することができる。
【０１０５】
ロキサデュスタット・ニコチンアミド共結晶（結晶性形態ＲＮＭ）は、３つのＩＣＨ条件の全てで、３ヶ月間安定であることが明らかとなった。以下に記されたデータは、形態ＲＮＭが高い保存安定性を有することを実証する。
【０１０６】
【表４】
2020530473.tif 000007
【０１０７】
本発明の第十五の実施形態において、ロキサデュスタットと尿素を含むロキサデュスタットの共結晶を提供する。
【０１０８】
本発明の第十六の実施形態において、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＵと表記される、ロキサデュスタットと尿素を含むロキサデュスタットの共結晶であって、約７．７４、１４．７９、１７．８４、１８．３９、１９．４１、２０．８９、２２．２９、２３．２２、２４．６４および２９．３４±０．２  ２θ°にピークを有する粉末（ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる共結晶を提供する。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、実質的に図８に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、ロキサデュスタットの結晶性形態ＲＵを提供する。
【０１１０】
本発明の第十七の実施形態において、ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＵ）の調製のための方法であって、
ａ）尿素溶液にロキサデュスタットを供すること／溶解させること；
ｂ）必要に応じて、工程ａ）の溶液を加熱すること；
ｃ）ロキサデュスタットの共結晶（結晶性形態ＲＵ）を単離すること
を含む、方法を提供する。
【０１１１】
工程（ａ）〜（ｃ）のための溶媒および反応条件は、本発明の第十四の実施形態の工程において記載されているような１つまたはそれを超える適切な溶媒および方法条件から選択され得る。
【０１１２】
本発明の実施形態における乾燥は、エアトレイドライヤー、真空トレイドライヤー、流動層ドライヤー（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｄｒｙｅｒ））、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどのいずれをも用いることによって、適切に実施され得る。乾燥は、大気圧またはそれより上、または減圧下で、具体的には、約８０℃未満、より具体的には、約６０℃未満の温度で実施され得る。乾燥は、約３０分〜約２４時間、またはこれより長くなど、所望される生成物の品質を得るために必要とされる任意の時間、実施され得る。
【０１１３】
本明細書中で報告される全てのＰＸＲＤデータは、銅Ｋα放射を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−ｒａｙ  ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒおよびＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを使用して得られる。
【０１１４】
本願の固体形態のいずれかの調製のために出発材料として使用されるロキサデュスタットは、再結晶、スラリー化もしくはクロマトグラフィーなどの本分野において既知の精製技術のいずれかを利用することによって、または本願において記載もしくは例示された手法にしたがって、使用前に精製され得る。出発材料は、結晶性もしくは非晶質状態であり得、または本分野で既知のロキサデュスタットの別の結晶性形態のいずれかであり得る。
【０１１５】
本発明の第十八の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに、形態γ、形態δ、形態ＲＬＰ、形態ＲＮＭおよび形態ＲＵまたはこれらの混合物を含む群から選択されるロキサデュスタットの結晶性形態を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物は、慣用の方法にしたがって製剤化され得、錠剤、丸薬、粉末、カプセル、シロップ、エマルジョン、およびミクロエマルジョンなどの経口製剤、または非経口注射、例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下投与のための製剤の形態で調製され得る。
【０１１７】
本願のある特定の態様および実施形態は、以下の実施例を参照しながらさらに詳しく説明されるが、以下の実施例は、例示の目的で提供されているにすぎず、いかなる様式であっても、本願の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。記載された手法の合理的な変形は、本願の範囲内に属することが意図される。本願の具体的な態様が例示および記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な他の変更および改変を成し得ることが当業者に自明であろう。したがって、添付の特許請求の範囲中に、本願の範囲内に属する全てのこのような変更および改変を包含することが意図される。
【実施例】
【０１１８】
［実施例１］結晶性ロキサデュスタット形態γの調製
ロキサデュスタット（３ｇ）を、室温で、ギ酸（３０ｍＬ）に添加した。反応温度を９５℃まで上昇させて、透明な溶液を得た。粒子を除去するために、溶液を室温でろ過した。ろ液を−５℃まで急速に冷却し、１２０分間維持した。得られた固体をろ過し、５０℃で、約１２０分間、減圧下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０１１９】
ＨＰＬＣギ酸含量：１．８９％；ＫＦによる水含量：４．４８％
［実施例２］結晶性ロキサデュスタット形態γの調製
ロキサデュスタット（１ｇ）を、室温で、ギ酸（１２ｍＬ）に添加した。反応温度を９５℃まで上昇させて、透明な溶液を得た。粒子を除去するために、溶液を室温でろ過した。上記ろ液溶液を、５℃でシクロヘキサン（５０ｍＬ）に添加して、約１２０分間維持した。得られた化合物をろ過し、５０℃で、６０分間、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０１２０】
［実施例３］結晶性ロキサデュスタット形態γの調製
ロキサデュスタット（１ｇ）を、室温で、ギ酸（１２ｍＬ）に添加した。反応温度を９５℃まで上昇させて、透明な溶液を得た。粒子を除去するために、溶液を室温でろ過した。上記ろ液溶液を、５℃でｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）に添加して、約１２０分間維持した。得られた化合物をろ過し、５０℃で、６０分間、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０１２１】
［実施例４］結晶性ロキサデュスタット形態γの調製
ロキサデュスタット（７．５ｇ）を、室温で、ギ酸（５０ｍＬ）に添加した。反応温度を９５℃まで上昇させて、透明な溶液を得た。粒子を除去するために、溶液を室温でろ過した。上記ろ液溶液を、−５℃でｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）に添加して、約１２０分間維持した。得られた化合物をろ過し、５０℃で、６０分間、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０１２２】
［実施例５］結晶性ロキサデュスタット形態δの調製
ロキサデュスタット形態γ（５００ｍｇ）を、室温で、水（４ｍＬ）に添加し、約４時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、６０℃で真空トレイドライヤー下、約１２０分間、乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０１２３】
ＨＰＬＣギ酸含量：０．４９％；ＫＦによる水含量：５．３８％
［実施例６］結晶性ロキサデュスタット形態δの調製
ロキサデュスタット形態γ（１００ｍｇ）および水（４ｍＬ）を、２５℃で、ガラスバイアル中に加え、高処理スクリーニング（ＨＴＳ；Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）プラットフォーム上で２４時間撹拌した。固体をろ過し、２５℃で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０１２４】
［実施例７］Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの共結晶の調製
ロキサデュスタット（０．３５２ｇ）およびＬ−プロリン（０．１１６ｇ）を乳鉢に取り、室温で１０分間、乳棒を用いて摩砕した。得られた粉末に、メチルエチルケトン（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）の混合物を添加し、３０分間摩砕してスラリーを取得し、その後、６０℃で６０〜９０分間、Ａｉｒ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｉｅｒ中で乾燥させて表題の共結晶を得た。
【０１２５】
［実施例８］Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの共結晶の調製
ロキサデュスタット（０．７０４ｇ）およびＬ−プロリン（０．２３２ｇ）を乳鉢に取り、室温で１０分間、乳棒を用いて摩砕した。上の混合物にアセトン（２×２ｍＬ）を添加し、３０（１５×２）分間摩砕して混合物を取得し、その後、６０℃で１２０分間、Ａｉｒ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｉｅｒ中で乾燥させた。得られた粉末とアセトン（４ｍＬ）を、室温でガラスバイアル中に取った。３〜４時間、混合物をスラリー化させた。真空下、室温で懸濁液をろ過して、表題の共結晶を得た。
【０１２６】
［実施例９］Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの共結晶の調製
室温で、結晶化容器中に水（４０ｍＬ）を分注し、４０℃に加熱した。Ｌ−プロリン（３．２７ｇ）を湯に添加した。上の混合物に、メタノール（４０ｍＬ）を４０℃で添加した。４２℃で、得られた溶液にアセトン（４００ｍＬ）を添加した。４５℃で、得られた溶液にロキサデュスタット（１０ｇ）を添加し、２０〜３０分間撹拌した。反応混合物を、１℃／分で５℃まで冷却し、１〜２時間維持した。得られた物質を真空下でろ過し、塊を崩し、４５℃で４〜５時間、Ｖａｃｕｕｍ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＶＴＤ）中で乾燥させて、表題の共結晶を得た。
【０１２７】
［実施例１０］Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの共結晶の調製
室温で、結晶化容器中に水（４０ｍＬ）を分注し、４０℃に加熱した。Ｌ−プロリン（４．３２ｇ）を湯に添加した。上の混合物に、メタノール（４０ｍＬ）を４０℃で添加した。４２℃で、得られた溶液にアセトン（４００ｍＬ）を添加した。４５℃で、得られた溶液にロキサデュスタット（１３．２ｇ）を添加し、２０〜３０分間撹拌した。反応混合物を、１℃／分で５℃まで冷却し、１〜２時間維持した。得られた物質を真空下でろ過し、塊を崩し、５０℃で３〜４時間、Ｖａｃｕｕｍ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＶＴＤ）中で乾燥させて、表題の共結晶を得た。収率：５７％
［実施例１１］ニコチンアミドとのロキサデュスタットの共結晶の調製
室温で、結晶化容器中にメタノール（４ｍＬ）を分注し、４５℃に加熱した。ニコチンアミド（０．３４７ｇ）を熱メタノールに添加した。上の混合物に、アセトン（４０ｍＬ）を４５℃で添加した。４５℃で、得られた溶液にロキサデュスタット（１ｇ）を添加し、２０〜３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下でろ過した。ろ過された溶液を、４５℃で、他の結晶化容器に添加した。反応混合物を５℃に冷却し、６０分間撹拌した。反応混合物をさらに−１０℃に冷却した。得られた物質をろ過し、４５℃で２〜３時間、Ｖａｃｕｕｍ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＶＴＤ）中で乾燥させて、表題の共結晶を得た。
【０１２８】
［実施例１２］ニコチンアミドとのロキサデュスタットの共結晶の調製
室温で、結晶化容器中にメタノール（２．５ｍＬ）を分注し、６０℃に加熱した。ニコチンアミド（０．３４７ｇ）を熱メタノールに添加した。上の混合物に、メチルエチルケトン（２５ｍＬ）を６０℃で添加した。６０℃で、得られた溶液にロキサデュスタット（１ｇ）を添加し、２０〜３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下でろ過した。ろ過された溶液を、６０℃で、他の結晶化容器に添加した。反応混合物を５℃に冷却し、６０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃にさらに冷却し、２時間撹拌した。得られた物質をろ過し、４５℃で２〜３時間、ｖａｃｕｕｍ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＶＴＤ）中で乾燥させて、表題の共結晶を得た。
【０１２９】
［実施例１３］ニコチンアミドとのロキサデュスタットの共結晶の調製
室温で、結晶化容器中にメタノール（５．５ｍＬ）を分注し、６０℃に加熱した。ニコチンアミド（０．６９４ｇ）を熱メタノールに添加した。上の混合物に、メチルエチルケトン（５５ｍＬ）を６５℃で添加した。６５℃で、得られた混合物にロキサデュスタット（２ｇ）を添加し、２０〜３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下でろ過した。ろ過された溶液を、６５℃で、他の結晶化容器に添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、２〜３時間撹拌した。得られた物質をろ過し、４５℃で２〜３時間、Ｖａｃｕｕｍ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＶＴＤ）中で乾燥させて、表題の共結晶を得た。
【０１３０】
［実施例１４］ニコチンアミドとのロキサデュスタットの共結晶（形態ＲＮＭ）の調製
室温で、結晶化容器中にメタノール（７ｍＬ）を分注し、４５℃に加熱した。ニコチンアミド（０．６９４ｇ）を熱メタノールに添加した。上の混合物に、アセトン（７０ｍＬ）を４５℃で添加した。４５℃で、得られた溶液にロキサデュスタット（２ｇ）を添加し、２０〜３０分間撹拌した。得られた混合物を、真空下で、４５℃でろ過した。ろ過された溶液を、４５℃で、他の結晶化容器に添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、２〜３時間撹拌した。得られた物質をろ過し、４５℃で２〜３時間、Ｖａｃｕｕｍ  Ｔｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＶＴＤ）中で乾燥させて、表題の共結晶を得た。
【０１３１】
［実施例１５］尿素とのロキサデュスタットの共結晶（形態ＲＵ）の調製
室温で、結晶化容器中にエタノール（４ｍＬ）を分注し、４５℃に加熱した。尿素（０．６９３ｇ）を熱いエタノールに添加した。上の混合物に、アセトン（２０ｍＬ）を４５℃で添加した。４５℃で、得られた分散液にロキサデュスタット（１ｇ）を添加し、５〜１０分間撹拌した。得られた混合物を真空下でろ過した。ろ液を吸引下に保ち、室温で２２時間乾燥させて、表題の共結晶を得た。
【０１３２】
［実施例１６］結晶性ロキサデュスタット形態γの調製
ロキサデュスタット（２５ｇ）を、約６０℃で、ギ酸（１１２．５ｍＬ）中に溶解させた。粒子を除去するために、溶液を室温でろ過した。得られた透明な溶液を反応器中に加え、０〜５℃に冷却し、反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）にロキサデュスタットδ形態をシードしてスラリーを作り、約１時間維持した。スラリーに、約１時間かけて水（１０１３ｍＬ）をゆっくり添加し、１時間維持した。反応塊の温度を２５〜３０℃上昇させ、２〜３時間維持した。得られた固体を真空下でろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、約４０℃で２時間、ＶＴＤ中で乾燥させて、表題の化合物を得た。収率：９２％
［実施例１７］Ｌ−プロリンとのロキサデュスタットの共結晶の調製
約４５〜５０℃で、メタノール、アセトンおよび水（１１７ｍＬ／１１６５．５ｍＬ／５８．１ｍＬ）の混合物中にロキサデュスタット（３５ｇ）を溶解させ、粒子を除去するために溶液をろ過した。水（５８．１ｍＬ）中にＬ−プロリン（１１．４４ｇ）を別個に溶解させ、粒子を除去するためにろ過した。約４５〜５０℃で、約５〜１０分間かけて、透明なＬ−プロリン溶液を上記溶液中にゆっくり加えた。約６０分間かけて、０〜５℃まで反応塊を冷却し、１５〜１８時間維持した。得られた固体を真空下でろ過し、ＤＭ−水（２０ｍＬ）で洗浄し、約４０℃で２時間、ＶＴＤ中で乾燥させて、表題の化合物を得た。収率：５８％。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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