(57)【要約】  本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセス、ならびにタウオパチー、特に、アルツハイマー病または進行性核上麻痺；およびタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症などの、ＯＧＡの阻害が有益である障害の予防および治療のための、このような化合物ならびに組成物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020503300.tif 000185
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性形態
（式中、
Ａ−Ｂは、１〜４個の窒素原子を有する９員二環式ヘテロアリール系を表し、
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲX、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；かつ
Ｘ3は、ＣまたはＮであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択され；
ただし、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つがＮであるか、またはＸ2に関してはＮまたはＮＲyであり；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；−ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨＲ1から選択され；
Ｒ1は、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）
【化２】
2020503300.tif 000186
からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合し、かつハロおよび１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択されるか；または２つのＲ1a置換基、もしくは２つのＲ2a置換基は同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
Ｚは、Ｒ3aで置換される場合はＮ、またはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつ１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜3アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ3aは、同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）：
【化３】
2020503300.tif 000187
からなる群から選択される基であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ2は、Ｏ、ＮＲ4aまたはＳであり；
Ｒ4a、Ｒ1b、Ｒ3bおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され；かつ
Ｒ2bは、Ｃ1〜4アルキルであるか；
または−ＬB−ＲBは、（ｂ−１２）
【化４】
2020503300.tif 000188
である）
またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｘ1は、ＣＲx、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮまたはＮＲyであり；
Ｘ3は、ＣまたはＮであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択され；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；−ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨＲ1から選択され；式中、
Ｒ1は、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合し、かつハロおよび１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択されるか；または２つのＲ1a置換基、もしくは２つのＲ2a置換基は同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
Ｚは、Ｒ3aで置換される場合はＮ、またはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつ１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜3アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ3aは、同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、水素、および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）からなる群から選択される基であるか、または−ＬB−ＲBは（ｂ−１２）である、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、
Ｘ1は、ＣＲx、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮまたはＮＲyであり；
Ｘ3は、Ｃであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択され；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素およびＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨ2から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合したＣ1〜4アルキルであり；
ＺはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素に結合したＣ1〜3アルキルであり；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、水素およびＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）からなる群から選択される基であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり；Ｑ2は、Ｓであり；Ｒ4a、Ｒ1b、Ｒ3bおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ＨおよびＣＨ3から選択され；かつＲ2bは、Ｃ1〜4アルキルであるか；
または−ＬB−ＲBは、（ｂ−１２’）
【化５】
2020503300.tif 000189
である、化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2020503300.tif 000190
を有し、
式中、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6またはＸ7の１つはＮであり、かつ残りはＣＨであり；
Ｒxは、水素；ハロ；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＬAがＡ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系の５員環の位置ａで結合する場合、Ｒyは存在しないか、
またはＬAがＡ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系の５員環の位置ｂで結合する場合、Ｒyは水素およびＣ1〜4アルキルから選択され；
かつ他の全ての可変要素が、請求項１〜３のいずれか一項で定義されるとおりである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ’）
【化７】
2020503300.tif 000191
を有し、
式中、
ＬAは結合またはＣＨ2であり；
ｍは０または１であり；
ｘは０または１であり；
Ｒ1aは、存在する場合、Ｃ1〜4アルキルであり；
ＬBは、＞ＣＨ2、＞ＣＨ（ＣＨ3）、および＞ＳＯ2；特に、＞ＣＨ2および＞ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）または（ｂ−４）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系が、（ａｂ−１）、（ａｂ−２）、（ａｂ−３）、（ａｂ−４）および（ａｂ−５）
【化８】
2020503300.tif 000192
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｂ）
【化９】
2020503300.tif 000193
を有し、
式中、
Ｘ4またはＸ7の１つはＮであり、かつ他方のＸ7またはＸ4はＣＨであり；
Ｘ6はＮまたはＣＲxであり（式中、Ｒxは、水素；ハロ；
１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；およびＣ1〜4アルキルオキシからなる群から選択される）；
Ｒyは、水素およびＣ1〜4アルキルから選択され；
かつ他の全ての可変要素が、請求項１〜３のいずれか一項で定義されるとおりである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｂ’）
【化１０】
2020503300.tif 000194
を有し、
式中、
ＬAは結合またはＣＨ2であり；
ｍは０または１であり；
ｘは０または１であり；
Ｒ1aは、存在する場合、Ｃ1〜4アルキルであり；
ＬBは、＞ＣＨ2、＞ＣＨ（ＣＨ3）、および＞ＳＯ2；特に、＞ＣＨ2および＞ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）または（ｂ−４）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ａ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系が、（ａｂ−６）、（ａｂ−７）、および（ａｂ−８）
【化１１】
2020503300.tif 000195
からなる群から選択される、請求項１〜３または７〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
予防有効量または治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体を、予防有効量または治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と混合する工程を含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患の治療または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患からなる群から選択される障害を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量または治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量または治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020503300.tif 000002
（式中、各基は本明細書に定義されているとおりである）に示す構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセス、ならびにタウオパチー、特に、アルツハイマー病または進行性核上麻痺；およびタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症などの、ＯＧＡの阻害が有益である障害の予防および治療のための、このような化合物および組成物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシル基に転位して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質をもたらす可逆的なタンパク質の修飾である。真核生物の細胞質ゾルおよび核の両方において、１０００を超えるこのような標的タンパク質が同定されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解、受容体シグナル伝達を含む極めて広範な細胞プロセスを調節すると考えられる。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転位酵素（ＯＧＴ）およびＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを付加（ＯＧＴ）するか、または標的タンパク質からＯ−ＧｌｃＮＡｃを除去（ＯＧＡ）すると記載されるただ２つのタンパク質である。ＯＧＡは、最初に脾臓試料から１９９４年に精製され、髄膜腫によって発現され、ＭＧＥＡ５と称される抗原として１９９８年に同定されたが、細胞の細胞質ゾル区画における単量体として９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなる。タンパク質の輸送および分泌に重要であり、かつＯＧＡと異なる小胞体およびゴルジ体関連糖鎖修飾プロセスは、酸性の至適ｐＨを有するが、ＯＧＡは中性ｐＨで最高の活性を示すことは区別すべきである。
【０００４】
２つの可動性ドメインに隣接する酵素のＮ末端部分において、２つのアスパラギン酸の触媒中心を有するＯＧＡ触媒ドメインが存在する。Ｃ末端部分は、推定上のＨＡＴ（ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン）とその上流のストークドメインからなる。ＨＡＴドメインが触媒的に活性であることは、今のところ証明されていない。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質ならびにＯＧＴおよびＯＧＡそれら自体は、脳および神経細胞において特に豊富であり、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たすことを示唆している。実際に、研究により、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化が神経細胞の伝達、記憶の形成および神経変性疾患に寄与する重要な調節機構を示すことが確認された。さらに、ＯＧＴはいくつかの動物モデルにおける胚形成に必須であり、ｏｇｔ欠損マウスは胎生致死であることが示された。ＯＧＡはまた、哺乳動物の発生に不可欠である。２つの別個の研究により、ＯＧＡホモ接合型欠損マウスは出生後２４〜４８時間を超えて生存しないことが示された。Ｏｇａの欠損は、子におけるグリコーゲン動員の欠陥をもたらし、ホモ接合型ノックアウト胚に由来するＭＥＦにおける細胞周期の停止につながるゲノム不安定性を引き起こした。ヘテロ接合型動物は成体期まで生存したが、それらは、転写および代謝の両方において変質を示した。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ循環の変動は、糖尿病などの慢性代謝性疾患および癌に影響を与えることが知られている。Ｏｇａのヘテロ接合性は、Ａｐｃ−／＋マウス癌モデルにおける腸の腫瘍形成を抑制したが、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は実証されたヒト糖尿病感受性遺伝子座である。
【０００７】
加えて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症および進行に関与するいくつかのタンパク質において同定されており、アルツハイマー病においてタウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変動との相関関係が示唆された。加えて、
パーキンソン病におけるα−シヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が記載されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６種のスプライスバリアントが記載されている。タウは１７番染色体にコードされており、中枢神経系において発現される４４１アミノ酸の最長のスプライスバリアントにある。これらのアイソフォームは、微小管結合ドメイン内に位置する２つのＮ末端インサート（エクソン２および３）ならびにエクソン１０によって異なる。エクソン１０は、後述のようにタウに凝集傾向をもたらす複数の変異を持つため、タウオパチーにおいて非常に興味深い。タウタンパク質は、軸索区画に沿ったオルガネラの細胞内輸送の調節に重要である神経微小管細胞骨格に結合し、かつそれを安定化する。したがって、タウは、軸索の形成およびそれらの完全性の維持に重要な役割を果たす。加えて、樹状突起棘の生理機能における役割も示唆されている。
【０００９】
タウ凝集は、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉認知症）、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、およびＡＤ（アルツハイマー病）のような、種々のいわゆるタウオパチーの根底にある原因の１つである。加えて、タウ病態は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＦＴＬＤのようなさらなる神経変性疾患を併発する。これらの疾患において、タウは、微小管からタウを引き離すと考えられ、タウを凝集しやすくする過剰リン酸化によって翻訳後修飾される。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を保有するセリン残基またはスレオニン残基はリン酸化に適さないため、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化はリン酸化の程度を調節する。これにより、効率的にタウを微小管から脱離しにくくし、かつ最終的に神経毒性および神経細胞死をもたらす神経毒性の濃縮体への凝集を減少させる。この機構はまた、近年タウ関連認知症における病態を促進すると考察されている、脳における相互に関連した循環を介して神経細胞によって放出されるタウ凝集物の細胞間伝播を減少させる可能性がある。実際に、ＡＤ患者の脳から単離された過剰リン酸化されたタウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの有意な低減を示した。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与されたＯＧＡ阻害剤は、明らかな有害作用を伴わずにＮＦＴ形成および神経細胞脱落を順調に減少させた。この観察結果は、ＦＴＤにおいて見出された変異体タウの発現を誘導することができるタウオパチーの別のげっ歯類モデル（ｔｇ４５１０）において確認された。ＯＧＡの低分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成の減少に効果的であり、皮質萎縮および脳室拡大を減弱した。
【００１１】
さらに、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、可溶性ＡＰＰ断片を生成し、ＡＤに関連するアミロイドβ（Ａβ）形成をもたらす切断を回避する非アミロイド形成経路を介するプロセシングに有利である。
【００１２】
ＯＧＡの阻害剤によるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の維持は、前述の神経変性疾患におけるタウリン酸化およびタウ凝集を減少させ、それにより、神経変性のタウオパチー疾患の進行を減弱するか、または停止するための有望なアプローチとなる。
【００１３】
国際公開第２０１５／１６４５０８Ａ１号パンフレット（ＤＡＲＴ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＬＬＣ）は、ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］−トリアゾロ−
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル誘導体を記載している。国際公開第２０１６／０３０４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  ＳＡ）は、特に、ＯＧＡ阻害剤としての１，４−二置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体を記載している。
【００１４】
例えば、効力の向上、良好な選択性、脳透過性および／または良好な副作用プロファイルなどの有利なバランスの特性を有するＯＧＡ阻害剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
現在、９員二環式ヘテロアリールの５員環に結合した１，３−二置換ピペリジンもしくはピペラジンまたは２，４−二置換モルホリンを持つ化合物が、ＯＧＡ阻害性の活性および良好なバランスの特性を示すことが判明している。したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020503300.tif 000003
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ａ−Ｂは、１〜４個の窒素原子を有する９員二環式ヘテロアリール系を表し、式中、
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲX、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；かつ
Ｘ3は、ＣまたはＮであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択されるが；
ただし、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つがＮであるか、またはＸ2に関してはＮまたはＮＲyであり；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；−ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨＲ1から選択され；式中、
Ｒ1は、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）
【化３】
2020503300.tif 000004
からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合し、かつハロおよび１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択されるか；または２つのＲ1a置換基、もしくは２つのＲ2a置換基は同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
Ｚは、Ｒ3aで置換される場合はＮ、またはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつ１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜3アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ3aは、同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、水素、および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）：
【化４】
2020503300.tif 000005
からなる群から選択される基であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ2は、Ｏ、ＮＲ4aまたはＳであり；
Ｒ4a、Ｒ1b、Ｒ3bおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され；かつ
Ｒ2bは、Ｃ1〜4アルキルであるか；
または−ＬB−ＲBは、（ｂ−１２）
【化５】
2020503300.tif 000006
である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の実例は、薬学的に許容される担体および上記の化合物のいずれかを含む医薬組成物である。本発明の１つの実例は、上記の化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例は、上記の化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、医薬組成物を作製するためのプロセスである。
【００１７】
本発明を例示するものとして、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量または治療有効量の上記の化合物または医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む方法がある。
【００１８】
本発明をさらに例示するものとして、ＯＧＡを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量または治療有効量の上記の化合物または医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む方法がある。
【００１９】
本発明の１つの例として、タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患から選択される障害を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量または治療有効量の上記の化合物または医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む方法がある。
【００２０】
本発明の別の例は、タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患を、必要とする対象において予防または治療する際に使用するための上記の化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、かつタウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーの予防または治療において有用であり得るか；またはタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患の予防または治療において有用であり得る。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書で参照されるとおりの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘ1は、ＣＲx、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮまたはＮＲyであり；
Ｘ3は、ＣまたはＮであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択され；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；−ＣＮ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨＲ1から選択され；式中、
Ｒ1は、水素および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合し、かつハロおよび１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択されるか；または２つのＲ1a置換基、もしくは２つのＲ2a置換基は同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
Ｚは、Ｒ3aで置換される場合はＮ、またはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつ１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜3アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ3aは、同じ炭素原子に結合し、共にシクロプロピリデン基を形成し；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、水素、および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）：
【化６】
2020503300.tif 000007
からなる群から選択される基であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ2は、Ｏ、ＮＲ4aまたはＳであり；
Ｒ4a、Ｒ1b、Ｒ3bおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され；かつ
Ｒ2bは、Ｃ1〜4アルキルであるか；
または−ＬB−ＲBは、（ｂ−１２）
【化７】
2020503300.tif 000008
である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書で参照されるとおりの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘ1は、ＣＲx、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮまたはＮＲyであり；
Ｘ3は、Ｃであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択され；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素およびＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨ2から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合し、かつハロおよび１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＺはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合し、かつ１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜3アルキルから独立に選択され；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、水素、および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）：
【化８】
2020503300.tif 000009
からなる群から選択される基であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ2は、Ｓであり；
Ｒ4a、Ｒ1b、Ｒ3bおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され；かつ
Ｒ2bは、Ｃ1〜4アルキルであるか；
または−ＬB−ＲBは、（ｂ−１２’）
【化９】
2020503300.tif 000010
である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【００２４】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書で参照されるとおりの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘ1は、ＣＲx、Ｎ、およびＮＲyからなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮまたはＮＲyであり；
Ｘ3は、Ｃであり；
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、それぞれ独立して、ＣＲxおよびＮからなる群から選択され；
各Ｒxは、存在する場合、水素；ハロ；１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルオキシからなる群から独立に選択され；
各Ｒyは、存在する場合、水素およびＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
ＬAは、Ａ−Ｂ二環の５員のＢ環で任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に結合し、かつＬAは、結合およびＣＨ2から選択され；
ＲAは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される基であり、式中、
ｍは０または１を表し；
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１を表し；
各Ｒ1aおよびＲ2aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素原子に結合したＣ1〜4アルキルであり；
ＺはＮＨであり；
各Ｒ3aは、存在する場合、任意の利用可能な炭素に結合したＣ1〜3アルキルであり；
ＬBは、＞ＣＨＲ2および＞ＳＯ2からなる群から選択され；
式中、Ｒ2は、水素およびＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；かつ
ＲBは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、および（ｂ−１１）：
【化１０】
2020503300.tif 000011
からなる群から選択される基であり、式中、
Ｑ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ2は、Ｓであり；
Ｒ4a、Ｒ1b、Ｒ3bおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ＨおよびＣＨ3から選択され；かつ
Ｒ2bは、Ｃ1〜4アルキルであるか；
または−ＬB−ＲBは、（ｂ−１２’）
【化１１】
2020503300.tif 000012
である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
【００２５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、具体的には式（Ｉ−Ａ）
【化１２】
2020503300.tif 000013
の化合物であり、式中、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6またはＸ7の１つはＮであり、かつ残りはＣＨであり；
Ｒxは、水素；ハロ；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＬAがＡ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系の５員環の位置ａで結合する場合、Ｒyは存在しないか、
またはＬAがＡ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系の５員環の位置ｂで結合する場合、Ｒyは水素およびＣ1〜4アルキルから選択され；
かつ他の全ての可変要素は、本明細書の式（Ｉ）において記載されるとおりである。
【００２６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、具体的には式（Ｉ−Ａ’）
【化１３】
2020503300.tif 000014
の化合物であり、式中、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6またはＸ7の１つはＮであり、かつ残りはＣＨであり；
Ｒxは、水素；ハロ；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＬAが５員環の位置ａで結合する場合、Ｒyは存在しないか、またはＬAが５員環の位置ｂで結合する場合、Ｒyは水素およびＣ1〜4アルキルから選択され；
ＬAは結合またはＣＨ2であり；
ｍは０または１であり；
ｘは０または１であり；
Ｒ1aは、存在する場合、Ｃ1〜4アルキルであり；
ＬBは、＞ＣＨ2、＞ＣＨ（ＣＨ3）、および＞ＳＯ2；特に、＞ＣＨ2および＞ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され；かつ
ＲBは、本明細書の式（Ｉ）において記載されるとおりの（ｂ−１）または（ｂ−４）である。
【００２７】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、具体的には式（Ｉ−Ｂ）
【化１４】
2020503300.tif 000015
の化合物であり、式中、
Ｘ4またはＸ7の１つはＮであり、かつ他方のＸ7またはＸ4はＣＨであり；
Ｘ6はＮまたはＣＲxであり（式中、Ｒxは、水素；ハロ；
１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；およびＣ1〜4アルキルオキシからなる群から選択される）；
Ｒyは、水素およびＣ1〜4アルキルから選択され；
かつ他の全ての可変要素は、本明細書の式（Ｉ）において記載されるとおりである。
【００２８】
さらなる実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、具体的には式（Ｉ−Ｂ’）
【化１５】
2020503300.tif 000016
の化合物であり、式中、
Ｘ4またはＸ7の１つはＮであり、かつ他方のＸ7またはＸ4はＣＨであり；
Ｘ6はＮまたはＣＲxであり（式中、Ｒxは、水素；ハロ；
１つ、２つまたは３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ1〜4アルキル；およびＣ1〜4アルキルオキシからなる群から選択される）；
Ｒyは、水素およびＣ1〜4アルキルから選択され；
ＬAは結合またはＣＨ2であり；
ｍは０または１であり；
ｘは０または１であり；
Ｒ1aは、存在する場合、Ｃ1〜4アルキルであり；
ＬBは、＞ＣＨ2、＞ＣＨ（ＣＨ3）、および＞ＳＯ2；特に、＞ＣＨ2および＞ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され；かつ
ＲBは、本明細書の式（Ｉ）において記載されるとおりの（ｂ−１）または（ｂ−４）である。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ａ−Ｂの９員二環式ヘテロアリール系は、（ａｂ−１）、（ａｂ−２）、（ａｂ−３）、（ａｂ−４）、（ａｂ−５）、（ａｂ−６）、（ａｂ−７）、および（ａｂ−８）：
【化１６】
2020503300.tif 000017
から選択され、かつ他の全ての可変要素は、本明細書の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ’）、（Ｉ−Ｂ）、または（Ｉ−Ｂ’）において記載されるとおりである。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3およびＣＦ3からなる群から選択され、かつ他の全ての可変要素は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ａ’）および（Ｉ−Ｂ’）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒyは、ＨまたはＣＨ3であり、かつ他の全ての可変要素は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ａ’）および（Ｉ−Ｂ’）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。
【００３２】
別の実施形態では、ｘは０または１であり、ｙは０であり、かつｚは０であり、かつ他の全ての可変要素は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ａ’）および（Ｉ−Ｂ’）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。
【００３３】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指すものとし；「Ｃ1〜4アルキル」は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基、例えばそれぞれ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、
および１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし；「Ｃ1〜4アルキルオキシ」は、エーテル基を指すものとし、ここで、
Ｃ1〜4アルキルは、前に定義されるとおりである。
【００３４】
本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象であるか、または対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、患者、および本明細書において定義される疾患または病態を発症するリスクのある無症候性または症状が出る前の個体を包含する。
【００３５】
「治療有効量」という用語は、本明細書中で使用する場合、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。「予防有効量」という用語は、本明細書中で使用する場合、予防されている疾患または障害の発症の可能性を実質的に低減させる活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、および特定成分の特定量での組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００３７】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００３８】
上記および下記で、「立体異性体」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【００３９】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４０】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４１】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って指定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４２】
ある特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まない、すなわち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と指定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと指定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと指定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４３】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、毒性のない「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される付加塩の調製に有用となることがある。本化合物の好適な薬学的に許容される付加塩として、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、好適なその薬学的に許容される付加塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が挙げられ得る。
【００４４】
薬学的に許容される付加塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下に限定されるものではないが：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸（２，２−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられる。
【００４５】
薬学的に許容される付加塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、以下に限定されるものではないが：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられる。
【００４６】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則に従い、または国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従い、生成された。
【００４７】
最終化合物の調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られる分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリによって遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導され得る。
【００４９】
実験手順１
式（Ｉ−ａ）に係る最終化合物を、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ−ａ）の中間化合物と式（ＸＩ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒中において、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、０℃または室温の熱的条件下で、例えば１時間実施される。反応スキーム（１）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、
【化１７】
2020503300.tif 000018
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表す。
【化１８】
2020503300.tif 000019
【００５０】
実験手順２
さらに、式（Ｉ−ｂ）の最終化合物を、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩ−ａ）の中間化合物と式（ＸＩＩ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物中において実施され、例えば、トリエチルアミンなどの好適な塩基、および／または例えばチタニウムテトライソプロポキシドもしくは四塩化チタンなどのルイス酸の存在が、０℃もしくは室温、または１４０℃などの熱的条件下、例えば、１時間または２４時間必要となり得る。反応スキーム（２）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、かつ
【化１９】
2020503300.tif 000020
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表す。
【化２０】
2020503300.tif 000021
【００５１】
実験手順３
さらに、式（Ｉ−ｂ）の最終化合物を、反応スキーム（３）に従って式（ＩＩ−ａ）の中間化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、例えばアセトニトリルなどの好適な反応不活性溶媒、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基中において、０℃もしくは室温、または７５℃などの熱的条件下、例えば１時間または２４時間実施される。反応スキーム（３）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、かつ
【化２１】
2020503300.tif 000022
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表す。
【化２２】
2020503300.tif 000023
【００５２】
実験手順４
さらに、式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、反応スキーム（４）に従う式（ＩＩ−ｂ）の中間化合物の分子内環化より調製することができる。反応は、例えばＮ−メチルピロリドンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基中において、例えば室温などの熱的条件下、例えば２４時間実施される。反応スキーム（４）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｘ1はＣＨであり、Ｘ3はＣであり、ＬAは結合であり、かつ
【化２３】
2020503300.tif 000024
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表す。
【化２４】
2020503300.tif 000025
【００５３】
実験手順５
さらに、式（Ｉ−ｄ）の最終化合物を、反応スキーム（５）に従う式（ＩＩ−ｃ）の最終化合物の式（ＸＩＶ）の化合物とのアルキル化により調製することができる。反応は、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤と共に、テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒、例えば水素化ナトリウムなどのなどの好適な塩基中において、例えば０℃または室温などの熱的条件下、例えば２４時間実施される。反応スキーム（５）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、かつＸ1はＮＨであり、
【化２５】
2020503300.tif 000026
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表し、ＬＧは、ハロなどの好適な脱離基である。
【化２６】
2020503300.tif 000027
【００５４】
実験手順６
さらに、式（Ｉ−ｅ）の最終化合物を、反応スキーム（６）に従って、式（ＩＩ−ａ）の中間化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物とを反応させた後、形成されたイミン誘導体と式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、例えば無水ジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばチタニウムテトライソプロポキシドまたは四塩化チタンなどのルイス酸中において、０℃または室温などの熱的条件下、例えば１時間または２４時間実施される。反応スキーム（６）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、かつＲ2は、Ｃ1〜4アルキルであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、かつ
【化２７】
2020503300.tif 000028
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表す。
【化２８】
2020503300.tif 000029
【００５５】
実験手順７
式（ＩＩ−ａ）の中間化合物を、反応スキーム（７）に従って式（ＩＩＩ）の中間化合物において保護基を切断することにより調製することができる。反応スキーム（７）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、
【化２９】
2020503300.tif 000030
は、６員のＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表し、ＰＧは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの窒素官能基の好適な保護基である。このような保護基を除去するための好適な方法は、当業者に広く知られており、限定されるものではないが：Ｂｏｃ脱保護：例えばジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中における、例えばトリフルオロ酢酸などのプロトン酸による処理；エトキシカルボニル脱保護：例えば湿式テトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中における、例えば水酸化ナトリウムなどの強力な塩基による処理；ベンジル脱保護：例えばエタノールなどの反応不活性溶媒中における、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：例えばエタノールなどの反応不活性溶媒中における、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化を含む。
【化３０】
2020503300.tif 000031
【００５６】
実験手順８
式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物を、反応スキーム（８）に従う式（ＩＶ）の中間化合物の分子内環化により調製することができる。反応は、例えばＮ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基中において、例えば室温などの熱的条件下、例えば２４時間実施される。反応スキーム（８）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ここで、Ｘ1はＣＨであり、Ｘ3はＣであり、ＬAは結合であり、かつ
【化３１】
2020503300.tif 000032
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表し、ＰＧは式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである。
【化３２】
2020503300.tif 000033
【００５７】
実験手順９
式（ＩＶ）の中間化合物を、反応スキーム（９）に従う式（Ｖ）のアルキンと式（ＶＩ）のオルト−ハロ−アミノ複素環との薗頭カップリングにより調製することができる。反応は、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4またはＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2などの好適な触媒、および例えばヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅塩中において、例えば１００℃などの熱的条件下、例えば１時間実施される。反応スキーム（９）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、
【化３３】
2020503300.tif 000034
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表し、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、かつＰＧは式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである。
【化３４】
2020503300.tif 000035
【００５８】
実験手順１０
式（Ｖ）の中間化合物を、反応スキーム（１０）に従う式（ＶＩＩ）とジメチル−（１−ジアゾ−２−オキシプロピル）ホスホナートの反応により調製することができる。反応は、例えばメタノールなどの好適な反応不活性溶媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基中において、例えば室温などの熱的条件下、例えば１６時間実施される。反応スキーム（１０）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、かつ
【化３５】
2020503300.tif 000036
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表し、ＰＧは式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである。
【化３６】
2020503300.tif 000037
【００５９】
実験手順１１
式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物を、反応スキーム（１１）に従う式（ＶＩＩＩ）のハロ化合物の式（ＩＸ）の有機亜鉛化合物との「根岸カップリング」反応により調製することができる。反応は、例えばテトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒、および例えばＰｄ（ＯＡｃ）2などの好適な触媒、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル［ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８］などの遷移金属に対する好適なリガンド中において、例えば室温などの熱的条件下、例えば１時間実施される。反応スキーム（１１）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ハロは、好ましくはヨードであり、ＰＧは式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである。
【化３７】
2020503300.tif 000038
【００６０】
実験手順１２
式（ＩＸ）の中間化合物を、反応スキーム（１２）に従う式（Ｘ）のハロ化合物の亜鉛との反応により調製することができる。反応は、例えばテトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒、例えば塩化リチウムなどの好適な塩中において、例えば４０℃などの熱的条件下、例えば連続フロー反応器内で実施される。反応スキーム（１２）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ハロは、好ましくはヨードであり、ＰＧは式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである。
【化３８】
2020503300.tif 000039
【００６１】
実験手順１３
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物を、反応スキーム（１３）に従う式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＶＩ）の中間化合物化合物とのアルキル化反応により調製することができる。反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒、および例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基中において、例えば室温などの熱的条件下、例えば２４時間実施される。反応スキーム（１３）において、可変要素は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｘ1はＮＨであり、ＬAはＣＨ2であり、ＬＧはハロまたはメチルスルホナートであり、
【化３９】
2020503300.tif 000040
は、ＲAで任意選択的に置換されたヘテロシクリル部分（すなわち、本明細書で定義される（ａ−１）のピロリジニルもしくはピペリジニル、（ａ−２）のモルホリニルまたは（ａ−３）のピペラジニル）を表し、ＰＧは式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである。
【化４０】
2020503300.tif 000041
【００６２】
式（ＶＩ）（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、市販されているか、または当業者に知られる手順に従って調製することができる。
【００６３】
薬効薬理
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがって、タウオパチーとしても知られるタウ病態を伴う疾患、およびタウ封入体を有する疾患の治療または予防において有用であり得る。このような疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ならびにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとする。
【００６５】
本発明はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ならびにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患もしくは病態の治療または予防における使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩に関する。
【００６６】
本発明はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ならびにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患もしくは病態のリスクの治療、予防、改善、制御または低減における使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩に関する。
【００６７】
特に、疾患または病態は、タウオパチー、より特定すると、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから特に選択され得るか；または疾患または病態は、特に、タウ病態を伴う神経変性疾患、より特定すると、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患であり得る。
【００６８】
アルツハイマー病およびタウオパチー疾患における発症前状態
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｇｉｎｇ）および国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）は、発症前（無症候性）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積およびタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇、タウ凝集およびＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（すなわち、６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、および家族歴である。臨床的に正常な７５歳より高齢の個体のおよそ３分の１は、ＰＥＴによるアミロイドおよびタウ画像診断においてＡβまたはタウ蓄積のエビデンスを示し、現在のところ後者はあまり進展していない。加えて、ＣＳＦ測定値においてＡβレベルの低減が観察されるが、一方でリン酸化タウだけではなく未修飾タウのレベルがＣＳＦにおいて上昇する。同様の所見は大規模な剖検試験においても見られ、タウ凝集は、早くも２０歳以下の脳において検出されることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して、他のバイオマーカーで「ＡＤ様中間形質」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース18Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、および萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下ならびに軽度認知障害（ＭＣＩ）およびＡＤ認知症への進行のリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学界には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体が、ＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生またはタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。複数の製薬会社が、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００６９】
バイオマーカー研究の発展の結果、現在は、最初の症状が発生する前の発症前段階でのアルツハイマー病を特定することが可能である。発症前アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば、定義および語彙、範囲、自然経過、進行のマーカー、ならびに無症候性段階での疾患の検出の倫理的重要性などは全て、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３に概説されている。
【００７０】
発症前アルツハイマー病またはタウオパチーにおいて、個体は２つのカテゴリーで識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドβまたはタウ凝集のエビデンスがある、またはＣＳＦ  Ａβ、タウおよびリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」または「無症候性状態のタウオパチー」であると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の顕性の常染色体変異は、タウオパチーの複数の形態に関しても記載がなされている。
【００７１】
したがって、ある実施形態では、本発明はまた、発症前アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、または様々な形態のタウオパチーにおいて観察されるようなタウ関連神経変性のリスクの制御または低減に使用するための、一般式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）による化合物、その立体異性形態、またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩に関する。
【００７２】
本明細書の上記で既に言及したように、「治療」という用語は、全ての症状の完全な排除を必ずしも指さないが、上記で言及される障害のいずれかの対症療法を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有効性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を治療する方法または上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００７３】
前記方法は、予防有効量または治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、その薬学的に許容される付加塩または溶媒和物の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００７４】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを予防および／または治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量または治療有効量の本発明による化合物を投与する工程を含む方法にも関する。
【００７５】
本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、本発明に記載され、特許請求の範囲で定義される化合物、または本発明に記載され、特許請求の範囲で定義される医薬組成物の、予防有効量または治療有効量を投与する工程を含む方法にも関する。
【００７６】
治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して既知の手順で調製される。
【００７７】
上記の障害またはその症状のいずれかを治療または予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の追加の治療剤と併用投与されてもよい。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１種以上の追加の治療剤を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および各追加の治療剤をそれ自体の個別の医薬投与製剤として投与することが含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が個別の経口投与製剤で投与されてもよい。
【００７８】
当業者は、本明細書に記載の疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））の第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者により使用される場合がある。
【００７９】
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉認知症などの、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患の予防または治療のための組成物を提供し、前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【００８０】
有効成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野においてよく知られる任意の方法によって調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、有効成分として、塩基形態または付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかが使用され得る。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液を調製してもよい。注射用懸濁剤を調製してもよく、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な水和剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、かつ／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、または軟膏剤として投与され得る。
【００８２】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにそれらを分割して複合したものがある。
【００８３】
正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少または増加され得ることは明らかである。
【００８４】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【００８５】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少または増加され得ることは明らかである。
【００８６】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、１日２回以上、例えば、１日に２、３、４、５または６回、しかし好ましくは１日に１回または２回、７０ｋｇの成人に対する総投与量が、投与毎に対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように投与することができる。好ましい投与量は、１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、そのような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたる可能性がある。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療されている個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することは理解されよう。
【００８７】
典型的な投与量は、１日１回もしくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇまたは１日１回服用され、比較的高含有量の有効成分を含有する１つの徐放性カプセル剤もしくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００８８】
当業者には明らかなことであろうが、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医または治療医が、個々の患者の応答に応じて治療を開始、中断、調整または終了する方法および時点を知っているであろうことにも留意されたい。
【００８９】
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれに使用するのに好ましい化合物は、上記で好ましいと記載されている化合物であることを理解するであろう。組成物、方法およびキットについてより一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【００９０】
実験の部
以下、用語「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｒ．ｔ．」または「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」または「ＲＳ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「iＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「Ｒt」は保持時間（分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］+」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｓａｔ」は飽和を意味し、「ｓｏｌｔｎ」は溶液を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、かつ「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリドンを意味する。
【００９１】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は常に、別途指示しない限り、化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」または「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離され、鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定されている。本明細書で報告している化合物のエナンチオマー過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の、分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【００９２】
マイクロ波補助反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）内、または多モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行った。
【００９３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬用溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ぐに接続できるカートリッジを用い、粒径１５〜４０μｍの破砕状シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、異なるフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴシステムもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ製のＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、またはＡｇｉｌｅｎｔ製の９７１−ＦＰシステム、またはＢｉｏｔａｇｅ製のＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステムのいずれかで行った。
【００９４】
Ａ．中間体の調製
中間体１、１ａおよび１ｂの調製
【化４１】
2020503300.tif 000042
２，３−ピリジンジアミン（１．５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、ニペコ酸（ＣＡＳ：４９８−９５−３、１．８ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ）の混合物を１８０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、均一になるまで混合物を５０℃で撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）をｐＨ＝８になるまで加えた。揮発物を真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨを加え、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を回収し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた油をＥｔ2Ｏでトリチュレートして固体を得て、これを濾過し、真空中で乾燥させて、赤色固体として中間体１を得た（２．８ｇ、定量的）。
【００９５】
中間体１（２．６９ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ2、２０％iＰｒＯＨ＋０．３％ＮＨ4ＯＨ）を介してエナンチオマーに分離して、中間体１ａ（１．０８ｇ）および中間体１ｂ（１．１５ｇ）を得た。
【００９６】
中間体２の調製
【化４２】
2020503300.tif 000043
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（ＣＡＳ：９０９６５−０６−３；３６ｍＬ、アセトニトリル中の１０％溶液）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−３−ピペリジンカルボキシアルデヒド（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して中間体２を得て、これをさらに精製することなく使用した（１．９６ｇ、収率９０％）。
【００９７】
中間体３の調製
【化４３】
2020503300.tif 000044
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモピリジン（１．１９ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素バブリングによってパージし、トリエチルアミン（３．５９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた暗黄色油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜８０／２０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３を得た（１．３６ｇ、収率６６％）。
【００９８】
中間体４の調製
【化４４】
2020503300.tif 000045
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３（１．３３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて、これを水とＥｔＯＡｃの混合物中に注いだ。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた暗黄色油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜８０／２０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４を得た（１．０４５ｇ、収率７７％）。
【００９９】
中間体５の調製
【化４５】
2020503300.tif 000046
中間体４（３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（８０ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、中間体５を得た（２．４５ｇ、収率９５％）。
【０１００】
中間体６の調製
【化４６】
2020503300.tif 000047
ＤＭＦ（９．２４ｍＬ）中の中間体２（１．１２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ブロモピリジン（０．９２４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０２ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１８７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素バブリングによってパージした。混合物を、Ｎ2下１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を保存した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。粗製物質を２４ｇのＳｉＯ2  ｇｏｌｄカラム（２ＭのＮＨ3を含有する０〜５％ＭｅＯＨによる７分間の溶出）で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡黄色固体として中間体６を得た（３３０ｍｇ、収率２０％）。
【０１０１】
中間体７の調製
【化４７】
2020503300.tif 000048
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、Ｎ−メチルピロリドン（３．２４ｍＬ）中の中間体６（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を加熱し、７０℃で一晩撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を１２ｇのＳｉＯ2  ｇｏｌｄカラム（２ＭのＮＨ3を含有するＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨによる８分間の溶出）で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色フォームとして中間体７を得た（２７９ｍｇ、収率８７％）。
【０１０２】
中間体８の調製
【化４８】
2020503300.tif 000049
トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．６５ｍＬ）中の中間体７（２７９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物をさらに１４時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、黄色油として中間体８のビストリフルオロ酢酸塩を得た（４２４ｍｇ、収率１０７％）。
【０１０３】
中間体９の調製
【化４９】
2020503300.tif 000050
ＤＭＦ（２．１２ｍＬ）中の中間体２（２２７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−ブロモピリジン（１５０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１９ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２２．８ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2流で脱気し、トリエチルアミン（０．４５２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた暗黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体９を得た（７０ｍｇ、収率２７％）。
【０１０４】
中間体１０の調製
【化５０】
2020503300.tif 000051
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の中間体９（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡黄色固体として中間体１０を得た（１３５ｍｇ、収率７１％）。
【０１０５】
中間体１１の調製
【化５１】
2020503300.tif 000052
ＨＣｌ（１．１２ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ）を、１，４−ジオキサン（１．１２７ｍＬ）中の中間体１０（１３５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物をさらに１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通した。液体を捨て、次に、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液により、生成物カートリッジから溶出させた。この後者の溶液を真空中で蒸発させて、白色固体として中間体１１を得た。（６５ｍｇ、収率７２％）。
【０１０６】
中間体１２の調製
【化５２】
2020503300.tif 000053
ＤＣＭ（０．５Ｌ）中のピペリジンカルボン酸，３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１２０１１８７−００−９；１３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ：８７４１３−０９−０；２８．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗中間体１２を得た（１４ｇ、収率７６％）。
【０１０７】
中間体１３の調製
【化５３】
2020503300.tif 000054
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、中間体１２（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００〜１／５０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として中間体１３を得た（１．５ｇ、収率６１％）。
【０１０８】
中間体１４の調製
【化５４】
2020503300.tif 000055
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の中間体１３（９．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモピリジン（１１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１４．７ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２．４５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１５〜１／４）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１４を得た（６ｇ、収率４３％）。
【０１０９】
中間体１５の調製
【化５５】
2020503300.tif 000056
水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体１４（６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、固体として粗中間体１５を得た（３．２ｇ、収率５２％）。
【０１１０】
中間体１６の調製
【化５６】
2020503300.tif 000057
中間体１５（３１８ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（７ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ）に室温で加え、混合物をさらに室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、白色固体として中間体１６の塩酸塩を得た（０．３ｇ、定量的）。
【０１１１】
中間体１７の調製
【化５７】
2020503300.tif 000058
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−モルホリンカルボン酸，２−エチニル−，１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１４１６２２９−０７−６；５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモピリジン（６．７５ｇ、３９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１５〜１／４）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１７を得た（４．８ｇ、収率４２％）。
【０１１２】
中間体１８の調製
【化５８】
2020503300.tif 000059
水素化ナトリウム（４７．５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２０〜１／１）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、白色固体として粗中間体１８を得た（１５０ｍｇ、収率３９％）。
【０１１３】
中間体１９の調製
【化５９】
2020503300.tif 000060
中間体１８（２．５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（５０ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ）に室温で加え、混合物をさらに室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で洗浄し、得られた水相を真空下で蒸発させて、固体として中間体１９の塩酸塩を得た（１．５ｇ、収率７５％）。
【０１１４】
中間体２０の調製
【化６０】
2020503300.tif 000061
クロロギ酸ベンジル（１８９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（３ｍＬ、飽和水溶液）中の１−ピペラジンカルボン酸，３−（ヒドロキシメチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：３０１６７３−１６−５；２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油として中間体２０を得た（２８０ｍｇ、収率３７％）。
【０１１５】
中間体２１の調製
【化６１】
2020503300.tif 000062
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体２０（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ：８７４１３−０９−０；１．８１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで温め、次に、これをさらに一晩撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、粗中間体２１を得た（８００ｍｇ、収率８０％）。
【０１１６】
中間体２２の調製
【化６２】
2020503300.tif 000063
（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（７．８３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体２１（７．１ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、次に、これをさらに一晩撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、無色油として中間体２２を得た（３．４ｇ、収率４８％）。
【０１１７】
中間体２３の調製
【化６３】
2020503300.tif 000064
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の中間体２２（３．４ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモピリジン（２．５６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３．４１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下にて９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０〜１／５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、茶色固体として中間体２３を得た（１．５ｇ、収率３２％）。
【０１１８】
中間体２４の調製
【化６４】
2020503300.tif 000065
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体２３（８９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３〜１／１）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体２４を得た（７５０ｍｇ、収率８４％）。
【０１１９】
中間体２５の調製
【化６５】
2020503300.tif 000066
中間体２４（０．７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１５ｍＬ；ＭｅＯＨ中４Ｍ）に室温で加え、混合物をさらに室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、橙色固体として中間体２５の塩酸塩を得た（１．５ｇ、収率７５％）。
【０１２０】
中間体２６の調製
【化６６】
2020503300.tif 000067
水素化ナトリウム（１２２．１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２７．６ｍＬ）中の中間体４（０．９２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、続いてさらに３０分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．１９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた暗黄色油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜４／９６）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色の粘着性固体として中間体２６を得た（７０１ｍｇ、収率７３％）。
【０１２１】
中間体２７の調製
【化６７】
2020503300.tif 000068
ＨＣｌ（８．６２ｍＬ；iＰｒＯＨ中６Ｍ）を、ＭｅＯＨ（７６．８ｍＬ）中の中間体２６（５．４４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、混合物をさらに室温で４８時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体２７の塩酸塩を得た（４．８５ｇ、収率９７％）。
【０１２２】
中間体２８の調製
【化６８】
2020503300.tif 000069
３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン（２６５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ニペコ酸（ＣＡＳ：４９８−９５−３；２８１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（０．５ｍＬ）の混合物を１８０℃で７２時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却した。水を加え、均一になるまで混合物を５０℃で撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）をｐＨ＝８になるまで加えた。揮発物を真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨを加え、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を回収し、揮発物を真空中で蒸発させて、黒色油として中間体２８を得た（４６５ｍｇ、定量的）。
【０１２３】
中間体２９の調製
【化６９】
2020503300.tif 000070
２，３−ピリジンジアミン（３２１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（ＣＡＳ：７２５５１−５３−２；８５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５ｍＬ）の混合物を１８０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却した。水を加え、均一になるまで混合物を５０℃で撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）をｐＨ＝８になるまで加えた。次に、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体２９を得た（４３０ｍｇ、収率５０％）。
【０１２４】
中間体３０の調製
【化７０】
2020503300.tif 000071
水素化ナトリウム（１６．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ＴＨＦ（１．２８ｍＬ）中の中間体２９（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ2下にて０℃で加え、混合物をさらに０℃で１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２１．２９μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた暗黄色油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体３０を得た（６６ｍｇ、収率６３％）。
【０１２５】
中間体３１の調製
【化７１】
2020503300.tif 000072
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４１．６７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．２７ｍＬ）中の中間体３０（６０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６１．７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、次に、混合物を９０℃で１時間撹拌して密閉したチューブに入れた。ＭｅＯＨを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、無色油として中間体３１を得た（３０ｍｇ、収率７１％）。
【０１２６】
中間体３２の調製
【化７２】
2020503300.tif 000073
３−ヨードメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：２５３１７７−０３−６；１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（６．１５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）の溶液を、活性化Ｚｎ（１２．３ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ）を含有するカラムに０．５ｍＬ／分の流速にて４０℃で注入した。得られた溶液をＮ2雰囲気下で回収して、透明な溶液として中間体３２を得て、これをさらに操作することなく使用した。
【０１２７】
上記の反応のために、Ｚｎを以下のとおりに活性化した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２．２ｍＬ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（０．５ｍＬ）の溶液を、１ｍＬ／分の流速でＺｎを含有するカラムに通した。
【０１２８】
中間体３３の調製
【化７３】
2020503300.tif 000074
ｎ−ブチルリチウム（２．５１ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１２８６７７７−４５−４；１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ2雰囲気下にて−７８℃で滴下して加えた。混合物をさらに−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ2（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、反応を室温まで温め、１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜３０／７０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体３３を得た（０．９１ｇ、収率６０％）。
【０１２９】
中間体３４の調製
【化７４】
2020503300.tif 000075
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３３（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、得られた混合物を３時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で塩基性化した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、続いて乾燥させて、オフホワイトの固体として中間体３４を得た（２４８ｍｇ、９５％）。
【０１３０】
中間体３５の調製
【化７５】
2020503300.tif 000076
水素化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３４（２４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加え、混合物をさらに０℃で１０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（８２．２５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、さらに室温で１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として中間体３５を得た（１３１ｍｇ、収率５０％）。
【０１３１】
中間体３６の調製
【化７６】
2020503300.tif 000077
中間体３２（０．３７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２７Ｍ）を、中間体３５（６５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．８２７ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓとしても知られる）（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；１１．７５ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、続いてそれを５０℃で加熱し、さらに３０分間撹拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体３６を得た（５５ｍｇ、収率６６％）。
【０１３２】
中間体３７の調製
【化７７】
2020503300.tif 000078
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：４７９６２２−３６−１；０．９３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、活性化Ｚｎ（１２ｇ、１８３．５ｍｍｏｌ）を含有するカラムに０．５ｍＬ／分の流速にて４０℃で注入した。得られた溶液をＮ2雰囲気下で回収して、透明な溶液として中間体３７を得て、これをさらに操作することなく使用した。
【０１３３】
上記の反応のために、Ｚｎを以下のとおりに活性化した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（０．７５ｍＬ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３ｍＬ）の溶液を、１ｍＬ／分の流速にて４０℃でＺｎを含有するカラムに通した。
【０１３４】
中間体３８の調製
【化７８】
2020503300.tif 000079
中間体３７（１．２０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２１Ｍ）を、中間体３３（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９ｍｇ、０．０４０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓとしても知られる）（ＣＡＳ：６５７４０８−０７−６；３２．９ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で加熱し、さらに１時間撹拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体３８を得た（４２６ｍｇ、収率７５％）。
【０１３５】
中間体３９の調製
【化７９】
2020503300.tif 000080
中間体３７（０．３７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２３Ｍ）を、中間体３５（６５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．８２７ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓとしても知られる）（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；１１．７５ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体３９を得て、これを静置して固化させた（６３ｍｇ、収率７９％）。
【０１３６】
中間体４０の調製
【化８０】
2020503300.tif 000081
塩化アセチル（６ｍＬ、８４．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ホルミルチアゾール（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４５ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに室温で１７時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ドライロード、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜５０／５０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体４０を得た（８．６ｇ、収率６５％）。
【０１３７】
中間体４１の調製
【化８１】
2020503300.tif 000082
リチウムトリエチルボロヒドリド（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、−７８℃で冷却されたＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の中間体４０（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温まで温め、続いてさらに室温で１６時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離して捨てた。水相を蒸発乾固させ、得られた固体を水で洗浄し、濾過し、乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：９０％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、１０％ＣＨ3ＣＮから０％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、１００％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４１を得た（５０ｍｇ、収率３１％）。
【０１３８】
中間体４２の調製
【化８２】
2020503300.tif 000083
塩化スルホニル（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０５ｍＬ）中の中間体４１（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、続いてさらに室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、黄色固体として中間体４２を得た（９８ｍｇ、収率９１％）。
【０１３９】
中間体４３の調製
【化８３】
2020503300.tif 000084
二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．２７ｍＬ）中の中間体４２（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、この固体を真空下で乾燥させて、黄色固体として中間体４３を得た（３６ｍｇ、収率２７％）。
【０１４０】
中間体４４の調製
【化８４】
2020503300.tif 000085
無水プロピオン酸（０．４５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ホルミルチアゾール（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を１１０℃で５時間加熱した。室温に冷却すると固体が沈殿し、これを濾過し、乾燥させて、淡黄色固体として中間体４４を得た（２１５ｍｇ、定量的）。
【０１４１】
中間体４５の調製
【化８５】
2020503300.tif 000086
無水酢酸（０．５５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）−５−チアゾールカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１２６３２１０−２０−３；０．１６６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１／９９）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、茶色固体として中間体４５を得た（９０ｍｇ、収率４１％）。
【０１４２】
中間体４６の調製
【化８６】
2020503300.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．８８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の３−ピペリジンメタノール（ＣＡＳ：４６０６−６５−９；２ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０５ｍＬ、３４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ2雰囲気下にて０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５／１００〜３０／７０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体４６を得た（３．８７ｇ、収率９２％）。
【０１４３】
中間体４７の調製
【化８７】
2020503300.tif 000088
ピペロナール（ＣＡＳ：１２０−５７−０；９８１．５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯiＰｒ）4（１．９４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ
（１３．４８ｍＬ）中の中間体４６（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ2雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１５．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）を滴下して加えた後、無水ＴＨＦ（１３．４７ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に、これを室温まで温め、さらに室温で３時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５／１００〜３０／７０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体４７を得た（１．２５ｇ、収率７６％）。
【０１４４】
中間体４８の調製
【化８８】
2020503300.tif 000089
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体４７（１．１１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として中間体４８を得た（０．６５ｇ、収率８０％）。
【０１４５】
中間体４９の調製
【化８９】
2020503300.tif 000090
塩化オキサリル（０．３１３ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）中のＤＭＳＯ溶液（０．２６５ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。反応混合物をさらに−７８℃で２０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４８（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加え、反応混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。混合物を水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜３０／７０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として中間体４９を得た（０．４９ｇ、収率７５％）。
【０１４６】
中間体５０の調製
【化９０】
2020503300.tif 000091
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（０．３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４９（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、中間体５０を得た（０．３６ｇ、収率７１％）。
【０１４７】
中間体５１の調製
【化９１】
2020503300.tif 000092
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−２−ブロモピリジン（２３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン流で１０分間脱気した。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２２．２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、中間体５０（０．３８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体５１を得た（４００ｍｇ、収率８４％）。
【０１４８】
中間体５２の調製
【化９２】
2020503300.tif 000093
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：２９６６８−４４−８；１．２７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯiＰｒ）4（２．２８ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１５．８１ｍＬ）中の中間体４６（１．１８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ2雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１５．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）を滴下して加えた後、無水ＴＨＦ（１５．９ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に、これを室温まで温め、さらに室温で３時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０／１００〜２０／８０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、中間体５２を得た（１．６ｇ、収率７９％）。
【０１４９】
中間体５３の調製
【化９３】
2020503300.tif 000094
フッ化トリブチルアンモニウム（３．２９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の中間体５２（２．０４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として中間体５３を得た（０．６０４ｇ、収率４２％）。
【０１５０】
中間体５４の調製
【化９４】
2020503300.tif 000095
塩化オキサリル（０．２７４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＤＭＳＯ溶液（０．２３３ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。反応混合物をさらに−７８℃で２０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体５３（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加え、反応混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、反応混合物を、撹拌しながら９０分間室温まで温めた。混合物を水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜３０／７０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体５４を得た（０．３９７ｇ、収率６７％）。
【０１５１】
中間体５５の調製
【化９５】
2020503300.tif 000096
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（０．２７７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５４（０．３９７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３９９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、中間体５５を得た（０．２７ｇ、収率６９％）。
【０１５２】
中間体５６の調製
【化９６】
2020503300.tif 000097
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−２−ブロモピリジン（１５６ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン流で脱気した。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（８．６１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１９．０４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、中間体５５（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で９０分間加熱し、撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体５６を得た（２５０ｍｇ、収率７６％）。
【０１５３】
中間体５７の調製
【化９７】
2020503300.tif 000098
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体２５（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６１５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、中間体４０（０．１４６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３３ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の後にＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の酢酸（０．０２０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として中間体５７を得た（１１５ｍｇ、収率３３％）。
【０１５４】
中間体５８の調製
【化９８】
2020503300.tif 000099
中間体３７（０．７７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．３４Ｍ）を、２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１３８８７１１−０９−８；１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．３５ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓとしても知られる）（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；１８．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体５８を得た（８０ｍｇ、収率６５％）。
【０１５５】
中間体５９の調製
【化９９】
2020503300.tif 000100
トリフルオロ酢酸（０．４７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４７ｍＬ）中の中間体５８（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をＭｅＯＨに溶解し、イオン交換クロマトグラフィー（ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ3溶液で溶出するｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジ）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡褐色固体として中間体５９を得た（４６ｍｇ、収率８２％）。
【０１５６】
中間体６０の調製
【化１００】
2020503300.tif 000101
５−アザインドール（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７４４ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）の懸濁液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、茶色油として中間体６０を得た（２．１ｇ、収率５０％）。
【０１５７】
中間体６１の調製
【化１０１】
2020503300.tif 000102
ｎ−ブチルリチウム（５．０７ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体６０（２．１ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ2雰囲気下にて−４０℃で滴下して加えた。混合物をさらに−４０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＩ2（５．３６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。次に、反応を室温まで温め、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、クリーム色の固体として中間体６１を得た（１．０３ｇ、収率３２％）。
【０１５８】
中間体６２の調製
【化１０２】
2020503300.tif 000103
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体６１（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、イオン交換クロマトグラフィー（ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ3溶液で溶出するｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジ）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡褐色固体として中間体６２を得た（２５４ｍｇ、収率９７％）。
【０１５９】
中間体６３の調製
【化１０３】
2020503300.tif 000104
中間体６２（２５４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．４６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４５．８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）の懸濁液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（７１．２８μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、さらに室温で１６時間撹拌した。塩水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、淡褐色固体として中間体６３を得た（１５９ｍｇ、収率５９％）。
【０１６０】
中間体６４の調製
【化１０４】
2020503300.tif 000105
中間体３７（２．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．３４Ｍ）を、中間体６３（１５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．９２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓとしても知られる）（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；２８．７５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、濾過して、茶色固体として中間体６４を得て（１１９ｍｇ、収率６１％；純度８１％）、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６１】
中間体６５の調製
【化１０５】
2020503300.tif 000106
トリフルオロ酢酸（０．７１ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７１ｍＬ）中の中間体６４（１１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）に溶解した。有機層を分離して捨てた。水相をイオン交換クロマトグラフィー（水およびＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ3溶液で溶出するｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジ）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して固体を得て、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解した。固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発させて、黄色油として中間体６５を得た（４０ｍｇ、収率４９％）。
【０１６２】
中間体６６の調製
【化１０６】
2020503300.tif 000107
ＤＭＳＯ（２．７４ｍＬ）中の中間体３４（４８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム塩（ＣＡＳ：２９２６−２９−６；９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（４５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート（ＣＡＳ：８７０９８７−６３−６；２．２５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液を、細いチューブ中で調製した。混合物を、ｖａｐｏｕｒｔｅｃ光反応器中において４５０ｎｍのＬＥＤで照射しながら１０ｍＬのコイル中において４０℃で３０分の滞留時間により反応させた。次に、反応混合物をＥｔ2ＯおよびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、保存した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）の懸濁液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（１０．５２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、さらに室温で１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、橙色固体として中間体６６を得た（２４ｍｇ、収率５７％）。
【０１６３】
中間体６７の調製
【化１０７】
2020503300.tif 000108
中間体３７（１．４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２４Ｍ）を、中間体６６（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．８３ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓとしても知られる）（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；３．４３ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、黄色油として中間体６７を得た（１７ｍｇ、収率６０％）。
【０１６４】
中間体６８の調製
【化１０８】
2020503300.tif 000109
水素化ナトリウム（１９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を、ＤＭＦ（４．１２ｍＬ）中の４−アザインドール（ＣＡＳ：２７２−４９−１；５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１６２１６６−９９−６；０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに室温で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として中間体６８を得た（６３ｍｇ、収率５８％）。
【０１６５】
中間体６９の調製
【化１０９】
2020503300.tif 000110
塩酸（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍの溶液）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体６８（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させて、クリーム色の固体として中間体６９のＨＣｌ塩を得た（５０ｍｇ、定量的収率）。
【０１６６】
Ｂ．最終化合物の調製
生成物１の調製
【化１１０】
2020503300.tif 000111
２−アセチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルクロリド（ＣＡＳ：６５４０７２−７１−６、１１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加え、混合物をさらに０℃で１時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として生成物１を得た（８０ｍｇ、収率４０％）。
【０１６７】
生成物２、３および４の調製
【化１１１】
2020503300.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）および２−アセチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルクロリド（２２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体５（１６７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ2雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を室温まで温め、次に、これをさらに４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。固体を濾別し、水、ＭｅＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、淡黄色固体として生成物２を得た（２２５ｍｇ、収率６６％）。
【０１６８】
次に、生成物２（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ2、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ2）］を介してエナンチオマーに分離して、生成物３（５３ｍｇ）および生成物４（４９ｍｇ）を得た。
【０１６９】
生成物５、６および７の調製
【化１１２】
2020503300.tif 000113
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５（１６７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、中間体４０（１８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ2雰囲気下にて室温で加えた。混合物をさらに室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、白色固体として生成物５を得た（１１６ｍｇ、収率３９％）。
【０１７０】
生成物５（１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）、移動相：５０％ＣＯ2、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ2）］を介して分離して、生成物６（４５ｍｇ）および生成物７（４５ｍｇ）を得た。
【０１７１】
生成物５の調製
【化１１３】
2020503300.tif 000114
中間体４２（３１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．２ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の中間体５（３３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、さらに室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：８０％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、２０％のＭｅＯＨから０％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１００％のＭｅＯＨへの勾配）により精製して、白色固体として生成物５を得た（３４１ｍｇ；収率５８％）。
【０１７２】
生成物８の調製
【化１１４】
2020503300.tif 000115
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（ＣＡＳ：１１８５３０３−８４−７；５１．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体４０（４４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、混合物を室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の後に水素化ホウ素ナトリウム（２４．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3水溶液（飽和水溶液）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として生成物８を得た（３３ｍｇ、収率４３％）。
【０１７３】
生成物９の調製
【化１１５】
2020503300.tif 000116
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５（１３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、中間体４４（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、９０％［６５ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］−１０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から５４％（６５ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］−４６％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］の逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物９を得た（１１３ｍｇ、収率４２％）。
【０１７４】
生成物１０の調製
【化１１６】
2020503300.tif 000117
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７２．６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体５（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、塩酸塩）、中間体４５（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、８１％Ｈ2Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）−１９％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨから４５％Ｈ2Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）−５５％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物１０を得た（１５ｍｇ、収率１０％）。
【０１７５】
生成物１１の調製
【化１１７】
2020503300.tif 000118
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の中間体１１（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４０（３７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：８０％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、２０％ＣＨ3ＣＮから０％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、１００％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して生成物を得て、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として生成物１１を得た（７０．６ｍｇ、収率５９％）。
【０１７６】
生成物１２、１３および１４の調製
【化１１８】
2020503300.tif 000119
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の中間体８（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４０（３７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：８０％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、２０％ＣＨ3ＣＮから０％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、１００％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して生成物を得て、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、５０℃の真空オーブン中で濃縮して、白色固体として生成物１２を得た（３２ｍｇ、収率４５％）。
【０１７７】
次に、生成物１２（１９８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ2、４５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ2）］を介してエナンチオマーに分離して、生成物１３（７６ｍｇ）および生成物１４（７３ｍｇ）を得た。
【０１７８】
生成物１５、１６および１７の調製
【化１１９】
2020503300.tif 000120
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ）中の中間体２７（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、中間体４０（４０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア溶液／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ／水で希釈し、マイクロ波照射下にて１６０℃で２０分間撹拌した。次に、混合物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製して、黄色固体として生成物１５を得た（２３０ｍｇ、収率３１％）。
【０１７９】
次に、生成物１５（５０１ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ2、３５％ＭｅＯＨ）を介してエナンチオマーに分離して、淡黄色固体として生成物１６（１９０ｍｇ）および生成物１７（１９０ｍｇ）を得た。
【０１８０】
生成物１８の調製
【化１２０】
2020503300.tif 000121
中間体４２（５１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（０．８２ｍＬ）中の中間体１ａ（５７．３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、続いて室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として生成物１８を得た（１０ｍｇ、収率１１％）。
【０１８１】
生成物１９の調製
【化１２１】
2020503300.tif 000122
中間体４２（５１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（０．８２ｍＬ）中の中間体１ｂ（５７．３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、続いて室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として生成物１９を得た（１５ｍｇ、収率１７％）。
【０１８２】
生成物２０の調製
【化１２２】
2020503300.tif 000123
中間体４３（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（０．４５ｍＬ）中の中間体３１（３５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、続いて室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をＡＣＮ中でトリチュレートし、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体として生成物２０を得た（２８ｍｇ、収率５４％）。
【０１８３】
生成物２１の調製
【化１２３】
2020503300.tif 000124
中間体４２（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４．３ｍＬ）中の中間体２８（２８３．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１１ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、続いて室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として生成物２１を得た（２５ｍｇ、収率５％）。
【０１８４】
生成物２２および２３の調製
【化１２４】
2020503300.tif 000125
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０．６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の中間体１６（１５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、塩酸塩）、中間体４０（１２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、混合物を室温で８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．８９ｍＬ）の後に水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3水溶液（飽和水溶液）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜８０／２０）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物２２および生成物２３を含有する混合物を得た。この混合物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：７４％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、２６％ＣＨ3ＣＮから５８％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、４２％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。
【０１８５】
生成物２４の調製
【化１２５】
2020503300.tif 000126
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３８（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。次に、中間体４０（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４７．３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４／１（５回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた残渣をさらにＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として生成物２４を得た（６ｍｇ、収率７％）。
【０１８６】
生成物２５の調製
【化１２６】
2020503300.tif 000127
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３９（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１２ｍＬ）を加えた。次に、中間体４０（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、濾過し、真空オーブン（５０℃）中で乾燥させて、オフホワイトの固体として生成物２５を得た（２２ｍｇ、収率３０％）。
【０１８７】
生成物２６の調製
【化１２７】
2020503300.tif 000128
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３６（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。次に、中間体４０（４２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、得られた固体を濾過し、真空オーブン（５０℃）中で乾燥させて、オフホワイトの固体として生成物２６を得た（２５ｍｇ、収率６４％）。
【０１８８】
生成物２７の調製
【化１２８】
2020503300.tif 000129
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、塩酸塩）、中間体４０（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で５６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８０％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、２０％ＣＨ3ＣＮから０％／０．１％  ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨのｐＨ９水溶液、１００％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡ベージュ色固体として生成物２７を得た（１８ｍｇ、収率１０％）。
【０１８９】
生成物２８、２９、３０、３１、３２の調製
【化１２９】
2020503300.tif 000130
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の中間体５１（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、粘着性固体として生成物２８を得た（２５０ｍｇ、収率６２％）。
【０１９０】
次に、生成物２８（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ2、２０％のＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０  ｖ／ｖ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ2）の混合物］を介してエナンチオマーに分離して、生成物２９（３６ｍｇ）、生成物３０（３７ｍｇ）、生成物３１（４４ｍｇ）、および生成物３２（４５ｍｇ）を得た。
【０１９１】
生成物３３、３４、３５、３６、３７の調製
【化１３０】
2020503300.tif 000131
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の中間体５６（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＰ（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ、飽和水溶液）、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜８０／２０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物３３を得た（１０５ｍｇ、収率４２％）。
【０１９２】
次に、生成物３３（１０４ｍｇ）を、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ2、２０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ2）］を介してエナンチオマーに分離して、不純な生成物３４（３１ｍｇ）、不純な生成物３５（２０ｍｇ）、不純な生成物３６（２１ｍｇ）および不純な生成物３７（２３ｍｇ）を得た。
【０１９３】
不純な生成物３４（３１ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ１０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ4ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）を介して精製して、黄色油として純粋な生成物３４を得た（１８ｍｇ）。
【０１９４】
不純な生成物３５（２０ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ１０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ4ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）を介して精製して、黄色油として純粋な生成物３５を得た（１９ｍｇ）。
【０１９５】
不純な生成物３６（２１ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ１０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ4ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）を介して精製して、黄色油として純粋な生成物３６を得た（１７ｍｇ）。
【０１９６】
不純な生成物３７（２３ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ１０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ4ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ）を介して精製して、黄色油として純粋な生成物３７を得た（１５ｍｇ）。
【０１９７】
生成物３３の調製
【化１３１】
2020503300.tif 000132
Ｔｉ（ＯiＰｒ）4（３．１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）中の中間体５（２１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および６−アセチル−１，４−ベンゾジオキサン（ＣＡＳ：２８７９−２０−１；２２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下にて７５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮ2雰囲気下で０℃に冷却し、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をＤＣＭおよびＨＣｌ（１ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）に溶解した。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔ2Ｏで処理して固体を得て、これを濾過し、乾燥させて、塩酸塩として生成物３３を得た（２９ｍｇ、収率７％）。
【０１９８】
生成物３８の調製
【化１３２】
2020503300.tif 000133
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５（１３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、ビストリフルオロ酢酸塩）、ピペロナール（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、７０％［２５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3］−３０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から２７％［２５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3］−７３％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］の逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、蒼白色固体として生成物３８を得た（３３ｍｇ、収率３１％）。
【０１９９】
生成物３９の調製
【化１３３】
2020503300.tif 000134
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、塩酸塩）、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：２９６６８−４４−８；８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜６０／４０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（０．０３９ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで処理して固体を得て、これを濾過し、乾燥させて、蒼白色固体として生成物３９を得た（５３ｍｇ、収率２７％、塩酸塩）。
【０２００】
生成物４０の調製
【化１３４】
2020503300.tif 000135
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（０．４８ｍＬ）中の中間体２７（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、塩酸塩）、６−アセチル−１，４−ベンゾジオキサン（ＣＡＳ：２８７９−２０−１；７０．７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯiＰｒ）4（０．０７６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、続いて混合物を７０℃で加熱し、さらに１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、揮発物を真空中で蒸発させた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた油を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：４７％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、５３％のＭｅＯＨから２４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、７６％ＭｅＯＨへの勾配）により精製して、白色固体として生成物４０を得た（２０ｍｇ、収率２７％）。
【０２０１】
生成物４１、４２および４３の調製
【化１３５】
2020503300.tif 000136
トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体２７（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ビス塩酸塩）の撹拌溶液に加え、混合物を室温で２分間撹拌した。次に、６−キノキサリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１３０３４５−５０−５；８２．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をさらに室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製して、白色固体として生成物４１を得た（８２ｍｇ、４４％）。
【０２０２】
生成物４１（１１１ｍｇ）を、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８３％ＣＯ2、１７％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ2）］を介してエナンチオマーに分離して、生成物４２（４６ｍｇ）および生成物４３（４７ｍｇ）を得た。
【０２０３】
生成物４４、４５、４６、４７、４８の調製
【化１３６】
2020503300.tif 000137
ピペロナール（３４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯiＰｒ）4（０．６８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４．７３ｍＬ）中の中間体２７（３３１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（５．４９ｍＬ、ＴＨＦ中の１．４Ｍ溶液）の後に無水ＴＨＦ（４．７３ｍＬ）を滴下して加えた。混合物をさらに０℃で５分間、続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物４４を得た（６５ｍｇ、収率１１．５％）。
【０２０４】
生成物４４（１３３ｍｇ）を、キラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ2、３０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ2）］を介してエナンチオマーに分離して、不純な生成物４５（３２ｍｇ）、不純な生成物４６（２６ｍｇ）、純粋な生成物４７（３２ｍｇ）および不純な生成物４８（２６ｍｇ）を得た。
【０２０５】
不純な生成物４５（３２ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ（＋５％ＮＨ4ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、淡黄色油として純粋な生成物４５を得た（２４ｍｇ）。
【０２０６】
不純な生成物４６（２６ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ２４ｇ、移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ（＋５％ＮＨ4ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、淡黄色油として不純な生成物４６を得た（１７ｍｇ）。不純な生成物４６（１７ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：７５％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、２５％のＣＨ3ＣＮから５７％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、４３％のＣＨ3ＣＮへの勾配）を介して精製して、無色油として純粋な生成物４６を得た（６．１ｍｇ）。
【０２０７】
不純な生成物４８（２６ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ（＋５％ＮＨ4ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、淡黄色油として純粋な生成物４８を得た（２３ｍｇ）。
【０２０８】
生成物４９の調製
【化１３７】
2020503300.tif 000138
１−（クロロアセチル）ピロリジン（ＣＡＳ：２０２６６−００−６；４８．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を７５℃で加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートして、淡黄色固体として生成物４９を得た（５１ｍｇ；収率４８％）。
【０２０９】
生成物５０の調製
【化１３８】
2020503300.tif 000139
密閉したチューブ内における１，２−ジクロロエタン（１．３５ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９３．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、中間体２７（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＣＡＳ：４４３９５５−９０−６；３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて７０℃で６０分間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として生成物５０を得た（１４ｍｇ、収率２２％）。
【０２１０】
生成物５１の調製
【化１３９】
2020503300.tif 000140
トリエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２７（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、ビスＨＣｌ塩）の撹拌溶液に室温で加えた。次に、２−キノリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：５４７０−９６−２；３３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに室温で２５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：６７％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３３％のＣＨ3ＣＮから５０％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、５０％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として生成物５１を得た（１８ｍｇ、収率２９％）。
【０２１１】
生成物５２の調製
【化１４０】
2020503300.tif 000141
トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．１４ｍＬ）中の中間体２７（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の撹拌溶液に室温で加えた。次に、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ：７１６０５−７２−６；６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに室温で２１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：６０％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、４０％のＣＨ3ＣＮから４３％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、５７％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として生成物５２を得た（３１ｍｇ、収率４３％）。
【０２１２】
生成物５３の調製
【化１４１】
2020503300.tif 000142
トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．８４ｍＬ）中の中間体２７（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ビスＨＣｌ塩）の撹拌溶液に室温で加えた。次に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ：２１１９１５−６０−７；３４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：７４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、２６％のＣＨ3ＣＮから５８％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、４２％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として生成物５３を得た（１６ｍｇ、収率２５％）。
【０２１３】
生成物５４の調製
【化１４２】
2020503300.tif 000143
トリエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０５ｍＬ）中の中間体２７（５２．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ビスＨＣｌ塩）の撹拌溶液に室温で加えた。次に、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ：２７４２１−５１−８；３４．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：５４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、４６％のＣＨ3ＣＮから３６％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、６４％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として生成物５４を得た（４５．７ｍｇ、収率７０％）。
【０２１４】
生成物５５の調製
【化１４３】
2020503300.tif 000144
密閉したチューブ内における１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体２７（４８．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＣＡＳ：９５８４９−２６−６；６３．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて７０℃で６０分間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として生成物５５を得た（２６．６ｍｇ、収率３２％）。
【０２１５】
生成物５６の調製
【化１４４】
2020503300.tif 000145
ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の後に２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＣＡＳ：４７６０−３５−４；３３．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、密閉したチューブ内におけるアセトニトリル（０．８５ｍＬ）中の中間体２７（５０．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ビスＨＣｌ塩）の撹拌懸濁液に加えた。混合物をＮ2雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：７４％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、２６％ＣＨ3ＣＮから５８％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、４２％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色油として生成物５６を得た（１３．６ｍｇ、収率２２％）。
【０２１６】
生成物５７の調製
【化１４５】
2020503300.tif 000146
エタノール（２．２ｍＬ）中の中間体５７（１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．２４７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ、水中５０％）の混合物を、７０℃で６時間加熱して密閉したチューブに入れた。エタノールを真空中で蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：５４％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、４６％ＣＨ3ＣＮから６４％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、３６％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として生成物５７を得た（２７ｍｇ、収率３２％）。
【０２１７】
生成物５８の調製
【化１４６】
2020503300.tif 000147
生成物５８（３−Ｓ絶対配置）を、生成物２５の調製と同じ反応順序に従い、対応するエナンチオピュアな３−Ｒ−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：１１８７９３２−６９−９）から出発して調製した。
【０２１８】
生成物５９の調製
【化１４７】
2020503300.tif 000148
生成物５９（３−Ｒ絶対配置）を、生成物２５の調製と同じ反応順序に従い、対応するエナンチオピュアな３−Ｓ−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：２２４１６８−６８−７）から出発して調製した。
【０２１９】
生成物６０の調製
【化１４８】
2020503300.tif 000149
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３６ｍＬ）中の中間体５９（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体４０（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、橙色固体として生成物６０を得た（５４ｍｇ、収率６８％）。
【０２２０】
生成物６１の調製
【化１４９】
2020503300.tif 000150
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３１ｍＬ）中の中間体６５（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体４０（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液／ＤＣＭ、０／１００〜６／９４）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として生成物６１を得た（３５ｍｇ、収率５１％）。
【０２２１】
生成物６２の調製
【化１５０】
2020503300.tif 000151
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体６７（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。次に、中間体４０（１１．３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた残渣をさらにＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ3ＣＮから６４％の１０ｍＭ  ＮＨ4ＣＯ3ＨのｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、フォームとして生成物６２を得た（８．６ｍｇ、収率４４％）。
【０２２２】
生成物６３の調製
【化１５１】
2020503300.tif 000152
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の中間体２７（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および６−キノリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：４１１３−０４−６；４０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で２６時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）およびＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をさらにＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：７４％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、２６％ＣＨ3ＣＮから５８％  ０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ  ｐＨ９水溶液、４２％ＣＨ3ＣＮへの勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、無色油として生成物６３を得た（９．４ｍｇ、収率１４％）。
【０２２３】
生成物６４の調製
【化１５２】
2020503300.tif 000153
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の中間体６９（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に、中間体４２（４０．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、黄色固体として生成物６４を得た（５１．４ｍｇ、収率７０％）。
【０２２４】
次の化合物を、実験の部に例示する方法に従って調製した。塩形態が示されていない場合、その化合物は遊離塩基として得られた。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０２２５】
【表１】
2020503300.tif 000154
【０２２６】
【表２】
2020503300.tif 000155
【０２２７】
【表３】
2020503300.tif 000156
【０２２８】
【表４】
2020503300.tif 000157
【０２２９】
【表５】
2020503300.tif 000158
【０２３０】
【表６】
2020503300.tif 000159
【０２３１】
【表７】
2020503300.tif 000160
【０２３２】
【表８】
2020503300.tif 000161
【０２３３】
【表９】
2020503300.tif 000162
【０２３４】
Ｃ．分析の部
融点：
値はピーク値であり、この分析方法に一般的に付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【０２３５】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で融点を決定した。融点を、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。値はピーク値である。
【０２３６】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｂ）またはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０（Ｃ）：いくつかの化合物について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置上のオープンキャピラリーチューブ内で決定した。融点を、１℃／分、３℃／分、５℃／分または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。デジタルディスプレイから融点を読み取った。
【０２３７】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０２３８】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２３９】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒt）およびイオンで表される。データの表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］+（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］-（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ4］+、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］-、［Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ］-など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。
【０２４０】
本明細書中では以後、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選択検出器、「ＱＴＯＦ」は四重極−飛行時間、「ｒｔ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＣＳＨ」は荷電表面ハイブリッド、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器である。
【０２４１】
【表１０】
2020503300.tif 000163
【０２４２】
【表１１】
2020503300.tif 000164
【０２４３】
【表１２】
2020503300.tif 000165
【０２４４】
【表１３】
2020503300.tif 000166
【０２４５】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
【０２４６】
［α］λT＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋または−）は、常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。
【０２４７】
【表１４】
2020503300.tif 000167
【０２４８】
ＳＦＣＭＳ−方法
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ2）およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、室温から８０℃までカラムを加熱するための切替弁を備えたカラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２４９】
【表１５】
2020503300.tif 000168
【０２５０】
【表１６】
2020503300.tif 000169
【０２５１】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを備えているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器、５００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ、３６０ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、または６００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器にて、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ3）またはＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０２５２】
【表１７】
2020503300.tif 000170
【０２５３】
【表１８】
2020503300.tif 000171
【０２５４】
【表１９】
2020503300.tif 000172
【０２５５】
【表２０】
2020503300.tif 000173
【０２５６】
【表２１】
2020503300.tif 000174
【０２５７】
【表２２】
2020503300.tif 000175
【０２５８】
【表２３】
2020503300.tif 000176
【０２５９】
【表２４】
2020503300.tif 000177
【０２６０】
【表２５】
2020503300.tif 000178
【０２６１】
【表２６】
2020503300.tif 000179
【０２６２】
Ｄ．薬理学的実施例
１）ＯＧＡ−生化学的アッセイ
本アッセイは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも称される組換え体ヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）によるフルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解の阻害に基づく（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）。加水分解ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｍ１４８５）は、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミン酢酸塩およびフルオレセインの形成をもたらす。後者の蛍光は、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３８ｎｍで測定され得る。酵素活性の増大は、蛍光シグナルの増大をもたらす。全長ＯＧＡ酵素を、ＯｒｉＧｅｎｅ（カタログ番号ＴＰ３２２４１１）で購入した。酵素を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセロール中において−２０℃で保存した。Ｔｈｉａｍｅｔ  ＧおよびＧｌｃＮＡｃＳｔａｉｎを基準化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３；Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。本アッセイは、０．００５％でＴｗｅｅｎ−２０を加えた２００ｍＭのクエン酸／リン酸緩衝液において実施された。３５．６ｇのＮａ2ＨＰＯ4２Ｈ2Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）を、１Ｌの水に溶解させて、２００ｍＭの溶液を得た。１９．２ｇのクエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）を１Ｌの水に溶解させて、１００ｍＭの溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨをクエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭ炭酸塩緩衝液、ｐＨ１１．０からなる。７３４ｍｇのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃを５．４８ｍＬのＤＭＳＯに溶解させて、２５０ｍＭの溶液を得て、−２０℃で保存した。ＯＧＡを１０ｎＭ（プロトコルＡ）または２ｎＭ（プロトコルＢ）の濃度で使用し、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃを１００ｕＭの最終濃度で使用した。希釈物をアッセイ緩衝液中で調製した。
【０２６３】
ＤＭＳＯに溶解された５０ｎｌの化合物を、Ｂｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ＴＭ３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、その後、３μｌのｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物を加えた。プレートを室温で６０分間プレインキュベートし、次に、２μｌのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物を加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は１％を超えなかった。プレートを手短に１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１時間（１０ｎＭ  ＯＧＡ、プロトコルＡ）または６時間（２ｎＭ  ＯＧＡ、プロトコルＢ）インキュベートした。反応を停止するために、５μｌの停止緩衝液を加え、プレートを１０００ｒｐｍで１分間再度遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  ＡｓｃｅｎｔまたはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎにおいて、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３８ｎｍで蛍光を定量した。
【０２６４】
分析のために、最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これから、ＩＣ50値およびヒル係数を得た。高対照（阻害剤なし）および低対照（飽和濃度の標準的な阻害剤）を使用して、最小値および最大値を定義した。
【０２６５】
２）ＯＧＡ−細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異体ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）を誘導可能なＨＥＫ２９３細胞は、Ｊａｎｓｓｅｎで確立された。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇは、プレートの検証（高対照）のためにも、基準化合物（基準ＥＣ50アッセイの検証）としても使用された。ＯＧＡ阻害は、以前に記載されたとおりの（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）の使用によるＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質の免疫細胞化学的な（ＩＣＣ）検出によって評価される。ＯＧＡの阻害は、実験においてシグナルの増大をもたらすＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルの増大をもたらすことになる。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理およびもしあれば即時の化合物毒性のおおよその見積もりを得る。ＩＣＣ写真をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で画像化し、提供されるソフトウェアであるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で定量化する。
【０２６６】
細胞を標準的な手順に従ってＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に細胞を分割し、計数し、かつ１００μｌのアッセイ培地中において１ｃｍ2当たり１２，０００細胞の細胞密度（４，０００細胞／ウェル）でポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）でコーティングされた９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに播種する（低グルコース培地は、ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低減するために使用される）（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物試験の日に培地をアッセイプレートから除去し、９０μｌの新鮮なアッセイ培地を補充した。１０μｌの化合物を１０倍最終濃度でウェルに加えた。プレートを短時間遠心分離した後、細胞インキュベーター中で６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。真空を適用することにより培地を捨てた。細胞の染色のために、培地を除去し、細胞を１００μｌのＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）で１回洗浄した。次の工程以降、他の記載がない限り、アッセイ容量は常に５０μｌであり、インキュベーションは、撹拌せずに室温で実施した。細胞を５０μｌの４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液中において室温で１５分間固定した。次に、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を捨て、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）中で１回洗浄した後、同じ緩衝液中で１０分間透過処理した。その後、試料を、５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣ中において室温で４５〜６０分間ブロッキングした。次に、試料を一次抗体（民間の供給業者製  １／１０００、上記を参照のこと）と共に４℃で一晩インキュベートした後、ＩＣＣ緩衝液中において５分間の洗浄を３回行った。試料を二次蛍光抗体（１／５００希釈物、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）と共にインキュベートし、ＩＣＣ中の最終濃度１μｇ／ｍｌでＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）により１時間核染色した。分析の前に、試料をＩＣＣ塩基緩衝液中において５分間手作業で２回洗浄した。
【０２６７】
画像化は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａ、２０倍水浸対物レンズを用い、かつ１ウェル当たり９つの領域を記録して実施される。４８８ｎｍでの強度の読み出し情報は、ウェルにおける総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの尺度として使用される。化合物の潜在的な毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を用いて核を計数した。ＩＣ50値は、パラメトリック非線形回帰モデルフィッティングを用いて計算される。最大阻害として、２００ｕＭ濃度でのＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレートに存在する。加えて、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度反応が各プレートで計算される。
【０２６８】
【表２７】
2020503300.tif 000180
【０２６９】
【表２８】
2020503300.tif 000181
【０２７０】
【表２９】
2020503300.tif 000182
【０２７１】
【表３０】
2020503300.tif 000183
【０２７２】
追加および比較データ
ＰＤＥ２阻害活性
本発明による化合物２をＰＤＥ２阻害活性について試験し（国際公開第２０１７／０７６９００号パンフレット、頁２８に記載のプロトコル）、顕著なＰＤＥ２阻害活性を有しないことが見出されたが、これは１０μＭのスクリーニング濃度で３３．１１％の効果を示した。
【０２７３】
ＯＧＡ阻害活性
化合物５および７のＯＧＡ阻害活性を、対応する１，４−二置換ピペリジン化合物（対照薬）と比較し、化合物５および７のＯＧＡ阻害活性が約１桁大きいことが見出された。
【０２７４】
【表３１】
2020503300.tif 000184
【国際調査報告】
2020503300.tif 000196
2020503300.tif 000197