(57)【要約】  本発明は、アメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物に関し、より具体的には、アメントフラボンがオリゴマー構造体の空洞構造に封入された水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体を多価アルコールが含有されている第２剤で安定化し、２液タイプ容器を用いて、使用前に第１剤及び第２剤を混合し、第１剤に溶解強化剤を含有して第１剤及び第２剤の混合安定性も高めることにより、アメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物に関する。【選択図】図１
2020512381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解強化剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅ）を含有する第１剤；及び
アメントフラボンと、前記アメントフラボンを安定化させるための多価アルコールとを含有する第２剤を含み、
前記第１剤及び第２剤は、２液タイプ容器にそれぞれ保管されて使用前混合されることを特徴とする、アメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項２】
前記溶解強化剤は、ナイアシンアミド（ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、ピロリドンカルボン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ウレア（ｕｒｅａ）、ヒドロキシエチルウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｕｒｅａ）及びＤ−パンテノール（Ｄ−ｐａｎｔｈｅｎｏｌ）の中から選択された少なくとも１つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項３】
前記アメントフラボンは、卷柏抽出物内に含有されたものを使用することを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項４】
前記アメントフラボンは、親水性天然高分子から由来したオリゴマー構造体の空洞構造に封入されて水溶化（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）アメントフラボン−オリゴマー複合体の形態で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項５】
前記アメントフラボンは、前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の全体重量対比７．６〜９．２重量％の量で前記空洞構造に封入されることを特徴とする、請求項４に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項６】
前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体は、前記第２剤の全体重量対比０．２〜３０重量％の量で含有されることを特徴とする、請求項４に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項７】
前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体は、前記化粧料組成物の全体重量対比０．１〜５重量％の量で含有されることを特徴とする、請求項４に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項８】
前記多価アルコールは、炭素数３個〜６個の２価または３価アルコールであることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項９】
前記多価アルコールは、プロパンジオール（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）及びブタンジオール（ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ）のうちの少なくとも１つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項１０】
前記アメントフラボンは、前記第２剤の全体重量対比０．０１５２〜２．７６重量％の量で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項１１】
前記アメントフラボンは、前記化粧料組成物の全体重量対比０．００７６〜０．４６重量％の量で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項１２】
前記第１剤及び第２剤の混合比は、重量を基準として１〜６：１であることを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項１３】
前記第２剤は、蒸溜水またはグリセリンをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【請求項１４】
前記蒸溜水またはグリセリンは、前記第２剤の全体重量対比０重量％超過〜３０重量％以下の量で含有されることを特徴とする、請求項１３に記載のアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物に関し、より具体的には、アメントフラボン及び多価アルコールを含有した第２剤と溶解強化剤を含有した第１剤とを含み、アメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アメントフラボン（Ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）は、内因性、外因性老化を同時に改善する珍しいＢｉ−ｆｌａｖｏｎｏｉｄであって、皮膚細胞の再生、損傷防止、シワ改善、保湿などの効果がある原料であり、一定の濃度以上化粧料組成物に含有される場合には、シワ改善機能性を示すことができる機能性原料に該当する。
【０００３】
しかしながら、アメントフラボンは、難溶性成分であり、化粧料組成物に長期間安定化することが困難な問題があった。これを解決するために、アメントフラボンが親水性天然高分子から由来したオリゴマー構造体の空洞構造に封入された原料が開発されたことがあり、これにより、水相に溶解が可能になり、アメントフラボンがクリームのように透明度が低く、粘度が高い剤形に使用されるか、透明度があるか、粘度が低い剤形に微量に添加されて使用されたことはある。
【０００４】
しかしながら、このように水相に溶解が可能になったアメントフラボン原料も水相に溶解時、長期または高温加速安定度試験で析出が起こり、外観上の品質の問題があり、力価が低下するため、透明または半透明の化粧料組成物にアメントフラボンの効能を期待することができる程度の含有量で使用されたことはほとんどない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アメントフラボンがオリゴマー構造体の空洞構造に封入された水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体を多価アルコールが含有されている第２剤で安定化し、２液タイプ容器を用いて、使用前に第１剤及び第２剤を混合するものの、第１剤に溶解強化剤を含有して第１剤及び第２剤の混合安定性も高めることにより、アメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記した目的を達成するための本発明によるアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物は、溶解強化剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅ）を含有する第１剤、及びアメントフラボンと、前記アメントフラボンを安定化させるための多価アルコールとを含有する第２剤を含み、前記第１剤及び第２剤は、２液タイプ容器にそれぞれ含有されて、使用前に混合されることをその構成上の特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明による透明または半透明の化粧料組成物は、アメントフラボンと多価アルコールとを含有する第２剤と、溶解強化剤を含有する第１剤とを２液タイプ容器を用いて、使用前に混合して使用して、アメントフラボンの安定度を向上させ、アメントフラボンの析出を防止したり、遅延させたりすることができる。
【０００８】
また、本発明は、アメントフラボンを安定化させて有効含有量として含有され得るようにし、アメントフラボン含有による優れたシワ改善、皮膚保湿などの効果を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、試験例３による８週次加速安定度評価試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明によるアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物について具体的に説明する。
【００１１】
本明細書で言及される化合物の名称は、他の特別な言及がなければ、米国化粧品工業会（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ， Ｔｏｉｌｅｔｒｙ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＣＴＦＡ）から発行された国際化粧品原料集（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，ＩＣＩＤ）に登載されたＩＮＣＩ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）名に該当する化合物を意味し、該名称がＩＮＣＩ名の中に存在しなければ、国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ）で制定したＩＵＰＡＣ命名法による化合物を意味し、ＩＵＰＡＣ命名法による化合物が存在しなければ、本発明の技術分野における通用する化合物の名称に対応する化合物を意味する。
【００１２】
特に定義がない限り、本明細書で使用されたすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における熟練した専門家によって通常理解されるのと同じ意味を持つ。一般的に、本明細書で使用された命名法は、本技術分野でよく知られており、通常使用されるものである。
【００１３】
本発明で使用されるアメントフラボンは、下記化学式１を有する化合物であって、卷柏抽出物に含有されている機能性原料として知られている。
【００１４】
［化学式１］
【化１】
2020512381.tif 000003
【００１５】
本発明による化粧料組成物において、アメントフラボンは、単独化合物として使用されることができ、アメントフラボンを含有する卷柏抽出物の形態で使用されることもできる。
【００１６】
イワヒバ（Ｓｅｌａｇｉｎｅｌｌａ  ｔａｍａｒｉｓｃｉｎａ）は、イワヒバ科に属する多年草であり、概ね横に広がっている形態であるが、乾燥すると拳の形に縮んでしまうため、生薬名を卷柏（Ｓｅｌａｇｉｎｅｌｌａｅ  Ｈｅｒｂａ）という。
【００１７】
アメントフラボンが卷柏抽出物の形態で使用される場合、卷柏抽出物は、その製造方法が特に限定されるものではなく、当業界に公知された一般的な方法で製造することができ、具体的には、卷柏を有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム及びこれらの有機溶媒と水との混合溶媒からなる群から選択された１種以上に、４日〜１０日、好ましくは７日間浸漬して成分を抽出した後、高温で濃縮させた後、２０〜３５℃、好ましくは３０℃で２０〜３０時間、好ましくは２４時間真空乾燥させて粉末状態で製造され得る。
【００１８】
本発明によるアメントフラボンの安定度が向上された透明または半透明の化粧料組成物は、溶解強化剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅ）を含有する第１剤、及びアメントフラボンと多価アルコールとを含有する第２剤を含んで構成されることができ、前記第１剤及び第２剤の混合後、透明または半透明の剤形で構成され得る。
【００１９】
このとき、多価アルコールは、アメントフラボンを安定化させるために、第２剤にアメントフラボンと一緒に配合され、第１剤及び第２剤は、２液タイプ容器にそれぞれ保管されて使用前に混合されることが好ましい。
【００２０】
また、前記第１剤及び第２剤は、目的とする効果のために、重量を基準として１〜６：１の混合比で混合することができ、３：１の比で混合されることがより好ましい。
【００２１】
以下では、第１剤及び第２剤を構成する成分について詳細に説明するようにする。
【００２２】
前記溶解強化剤は、第１剤及び第２剤の混合安全性を向上させるためのものであって、ナイアシンアミド（ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、ピロリドンカルボン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ウレア（ｕｒｅａ）、ヒドロキシエチルウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｕｒｅａ）及びＤ−パンテノール（Ｄ−ｐａｎｔｈｅｎｏｌ）の中から選択された少なくとも１つ以上を使用することができ、これに限定されるものではないが、ナイアシンアミド及びＤ−パンテノールのうちの少なくとも１つを使用することがより好ましい。
【００２３】
また、前記溶解強化剤は、目的とする効果のために、第１剤の全体重量対比０．１〜１０重量％の量で含むことができ、好ましくは２〜７重量％の量で含むことができる。前記溶解強化剤の含有量が０．１重量％未満であると、溶解強化剤としての役割を十分に行うことができず、１０重量％超えると、使用感が良くないか、皮膚に刺激を誘発することがある。
【００２４】
一方、本発明の一実施形態において、前記第１剤は、溶解強化剤の他に、様々な化粧料原料成分を含有することができる。前記化粧料原料成分として有用な成分としては、融点が３０℃以上であり、室温で固体状態である脂肪、ワックス、高級アルコール、高級脂肪酸、ハイドロカーボンなどを含む固相成分；または油、エステル、エーテル、ハイドロカーボンなどを含む液相成分から選択された１種以上を挙げることができる。
【００２５】
具体的には、前記固相成分としては、例えば、シアバター、マンゴー種子バター及びカカオ種子バターなどの脂肪；ミリスチン酸ミリスチル、チャ葉エキス（ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ  ｌｅａｆ  ｅｘｔｒａｃｔ）、ホホバワックス、ヒマワリ種子ワックス、カルナウバワックス、カンデリラワックス及び蜜蝋などのワックス；セチルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコールなどの高級アルコール；カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸などの高級脂肪酸；及びセレシンなどのハイドロカーボン；などを含む。
【００２６】
さらに、前記液相成分としては、例えば、メドウフォーム種子油、ヒマワリ種子油、マカデミア種子油、緑茶種子油、生姜油、高麗人参油、ココナッツ油、オリーブ油及びツバキ油などの油；ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸メチルヘプチル、炭酸ジカプリリル及びパルミチン酸イソプロピルなどのエステル；ジカプリリルエーテルなどのエーテル；ジメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、フェニルトリメチコン、トリシロキサン及びメチルトリメチコンなどのシリコーンオイル；及びスクワランなどのハイドロカーボンなどを含む。
【００２７】
また、本発明による化粧料組成物は、水中油型化粧料の製造時に通常使用するポリオール、エタノール、抽出物、機能性効能成分、色素、香、漸増剤、防腐剤、保湿剤、水溶性効能成分などの補助成分を適量含有することができ、好ましくは、化粧料組成物の総重量に対して０〜９０重量％の量で含有することができる。
【００２８】
本発明の一実施形態において、アメントフラボンは、親水性天然高分子から由来したオリゴマー構造体の空洞構造に封入されて水溶化（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）アメントフラボン−オリゴマー複合体の形態で含有され得る。
【００２９】
すなわち、本明細書において、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体とは、水に対する溶解度を向上させるために、難溶性のアメントフラボンがオリゴマー構造体の空洞構造に封入されたことを意味する。
【００３０】
具体的には、前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体は、天然高分子から由来したオリゴマー構造体に、疎水性空洞構造を形成させ、前記空洞構造にアメントフラボンを封入させることにより製造され得る。例えば、天然高分子から由来したオリゴマー構造体であるキトサン及びヒアルロン酸を混合して疎水性空洞構造を形成させ、アメントフラボンを含有する卷柏抽出物を前記空洞構造に封入させることにより製造され得る。また、前記疎水性空洞構造を有するオリゴマー構造体は、市販の製品を購入して使用することもできる。
【００３１】
このとき、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の製造温度は、２０〜８０℃で製造することが好ましく、溶液のｐＨは５〜８に維持することが好ましい。
【００３２】
一方、アメントフラボンは、目的とする効果のために、前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の全体重量対比７．６〜９．２重量％の量で前記空洞構造に封入されることができ、前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体は、目的とする効果のために、化粧料組成物の全体重量対比０．１〜５重量％、好ましくは１〜５重量％で含まれ得る。すなわち、アメントフラボンは、化粧料組成物の全体重量対比０．００７６〜０．４６重量％、好ましくは０．０７６〜０．４６重量％で含まれ得る。前記アメントフラボンと水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の含有量がそれぞれ７．６重量％及び０．１重量％未満であると、シワ及び老化改善の効果を期待することができず、９．２重量％及び５重量％を超えると、剤形内の濃度が高くなり、析出が加速化される可能性がある。
【００３３】
このようにアメントフラボンを水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の形態で含有することにより、水相におけるアメントフラボンの溶解度を高めることができる。しかし、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の形態で含有してもアメントフラボンの析出が起こり、透明または半透明の剤形で構成するには困難がある。
【００３４】
したがって、本発明では、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の安定度を向上させるために、第２剤内に多価アルコールを一緒に含有することができる。
【００３５】
これらのアメントフラボンの安定度のための多価アルコールとしては、炭素数３個〜６個の２価または３価アルコールが好ましく、その中でも、プロパンジオール（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）、例えば、１，２−プロパンジオール（異名：プロピレングリコール）、２，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール；またはブタンジオール、例えば、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオールがより好ましいが、これに限定されるものではない。
【００３６】
一方、本発明の一実施形態において、第２剤は、前記多価アルコールと水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の他に、少量の蒸溜水またはグリセリンをさらに含むことができる。ただし、蒸溜水またはグリセリンは、目的とする効果のために、前記第２剤の全体重量対比２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは４重量％以下で含まれ得る。前記蒸溜水またはグリセリンの含有量が２０重量％を超えると、アメントフラボンの安定化効果が落ちて析出が加速化される可能性がある。
【００３７】
このように、前記多価アルコールの他に、少量の蒸溜水またはグリセリンを含むときの安定化が可能なことは、溶媒の混合で溶媒の溶解パラメーター（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ）の調節が可能であり、これにより、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の溶解度が向上することができるからである。
【００３８】
これに反して、前記多価アルコールの他に、エタノールを含む場合には、溶解度が減少するため、好ましくない。
【００３９】
このとき、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体は、目的とする効果のために、前記第２剤の全体重量対比０．２〜３０重量％で含まれ得る。すなわち、アメントフラボンは、前記第２剤の全体重量対比０．０１５２〜２．７６重量％で含まれ得る。前記水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の含有量が０．２重量％未満であると、第１剤及び第２剤の混合時に、効能を期待できる濃度を作ることができず、３０重量％を超えると、多価アルコールでも析出が加速化されてアメントフラボンの安定化を期待できない。
【００４０】
一方、本発明による化粧料組成物は、柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、クレンジングウォーターまたはエッセンスなどの透明または半透明の剤形で構成され得る。ただし、これに限定されるものではなく、透明または半透明の剤形で構成され得るものであれば、いずれも可能である。
【００４１】
また、本発明による化粧料組成物は、前記した物質以外に、主効果を損なわない範囲内で、好ましくは主効果に相乗効果を与えることができる他の成分を含むことができる。さらに、本発明による組成物は、保湿剤、エモリエント剤、紫外線吸収剤、保存剤、殺菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、香料、冷感剤または制汗剤をさらに含むことができる。前記成分の配合量は、本発明の目的及び効果を損なわない範囲内で通常の技術者が容易に選定可能である。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明の内容を実施例及び試験例を通じてより具体的に説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明の内容を理解するために提示されるだけであり、本発明の権利範囲がこれらの実施例及び試験例に限定されるものではなく、当業界で通常周知された変形、置換及び挿入などを行うことができ、これに対するものも本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
＜参考例１＞卷柏抽出物の製造
洗浄した卷柏４２０ｋｇを準備し、これをエタノールに浸漬し、室温で７日間抽出した後、２５０メッシュ（３μｍ）濾紙で濾過した。次に、６０℃で濃縮させた後、これを水に溶解させ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出した。酢酸エチル層を分離した後、これを６０℃で濃縮させ、シリカ粉末を含むカラムでアメントフラボンが溶離されるまで分離した（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶離）。分離されたアメントフラボン画分を６０℃で濃縮させ、エタノールに溶解させた後、０．４５μｍの濾紙で濾過した。これを再び６０℃で濃縮させ、３０℃で２４時間真空乾燥させて粉末状態の卷柏抽出物１ｋｇを製造した。
【００４４】
＜参考例２＞水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の製造
天然高分子から由来したオリゴマー構造体であるキトサン及びヒアルロン酸で疎水性空洞構造を形成させ、卷柏抽出物を前記空洞構造に封入させることにより水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体を製造した。具体的には、キトサン及びヒアルロン酸を６：１の重量比で混合し、水に完全に溶解させて空洞構造が形成されたオリゴマー構造体を製造し、卷柏抽出物粉末を徐々に添加して卷柏抽出物に含有されたアメントフラボンがオリゴマー構造体の疎水性空洞構造に封入されるようにした後、反応液を濾過または遠心分離してオリゴマー構造体に封入されていない残余の卷柏抽出物を除去し、残余物が除去された反応液から水と有機溶媒を除去した後、乾燥して水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体を製造した。このとき、温度４０〜５０℃、ｐＨ６．５〜７．５に維持しながら製造した。
【００４５】
ここで、アメントフラボンの含有量は、卷柏抽出物の全体重量対比７６〜９２重量％であり、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の全体重量対比７．６〜９．２重量％で含まれる。
【００４６】
＜製造例１＞第２剤の製造
下記表１の組成に応じて構成成分を混合してミキサーで３０分以上十分に混合し、完全に溶解させて実施例１〜４及び比較例１〜７を製造し、下記表１の含有量の単位は、第２剤の全体重量に対する該当成分の重量％である。
【００４７】
【表１】
2020512381.tif 000004
【００４８】
＜製造例２＞第１剤の製造
下記表２の組成に応じて水溶性パーツに該当する成分は、ミキサーを利用して蒸溜水に溶解及び分散させ、可溶化パーツに該当する成分は、別にミキサーを利用して溶解させた後、溶解された可溶化パーツ成分を溶解及び分散された水溶性パーツ成分に添加及び混合して、実施例５〜７及び比較例８を製造し、下記表２の含有量の単位は、第１剤の全体重量に対する該当成分の重量％である。
【００４９】
【表２】
2020512381.tif 000005
【００５０】
＜試験例１＞第２剤の４週加速安定度評価試験
前記実施例１〜４及び比較例１〜７の４週加速安定度を比較評価するために、−１５℃、５℃、室温、３０℃、４５℃、６０℃の恒温槽（Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、 Ｊｉｓｉｃｏ社）に保管し、毎週室温に復元した後、再び保管する方法で４週次加速安定度を確認した。試験結果は、表３に示された通りである。
【００５１】
【表３】
2020512381.tif 000006
【００５２】
前記表３に示されたように、第２剤内に１，３−プロパンジオール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、または１，３−プロパンジオールと少量のグリセリンとを一緒に使用して水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体を安定化させた実施例１〜４の場合、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の他に、精製水、グリセリンまたはエタノールのみを使用したり、１，３−プロパンジオール、ブチレングリコールまたはプロピレングリコールと、エタノールとを一緒に使用したり、１，３−プロパンジオールと多量のグリセリンとを一緒に使用した比較例１〜７に比べて、４週次加速安定度がはるかに優れ、第２剤内においてアメントフラボンの安定度が大幅に向上することを確認することができた。特に、実施例４と比較例１を比較して見ると、アメントフラボン−オリゴマー複合体は水溶化されているので、前記多価アルコールの他に、２０％以下の少量のグリセリンを含めて溶媒の極性を調整しても安定し、高温析出を遅延させることを確認することができた。
【００５３】
＜試験例２＞第２剤の力価安定度評価試験
前記実施例１〜４及び比較例１〜７の２５℃及び４０℃におけるそれぞれの力価安定度を評価するために、高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）を使用し、測定機器の仕様、測定条件及び測定結果は、下記表４に示した。
【００５４】
【表４】
2020512381.tif 000007
【００５５】
前記表４に示されたように、第２剤内に、１，３−プロパンジオール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、または１，３−プロパンジオールと少量のグリセリンとを一緒に使用して水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体を安定化させた実施例１〜４の場合、水溶化アメントフラボン−オリゴマー複合体の他に、精製水、グリセリンまたはエタノールのみを含有したり、１，３−プロパンジオール、ブチレングリコールまたはプロピレングリコールと、エタノールとを一緒に使用したり、１，３−プロパンジオールと多量のグリセリンとを一緒に使用した比較例１〜７に比べて、２５℃と４０℃の両方で力価安定度がはるかに優れ、第２剤内においてアメントフラボンの安定度が大幅に向上することを確認することができた。
【００５６】
＜試験例３＞第１剤及び第２剤の混合後の加速安定度評価試験
前記実施例５〜７または比較例８と実施例１とを、それぞれ重量を基準として５：１の混合比で混合した後、それぞれの４週次及び８週次加速安定度を評価するために、前記試験例１と同じ方法で加速安定度を確認した。４週次加速安定度評価試験結果は、下記の表５に、８週次加速安定度評価試験結果は、図１に示した。
【００５７】
【表５】
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【００５８】
前記表５に示されたように、溶解強化剤としてナイアシンアミド及びＤ−パンテノールの少なくとも１つ以上を含有する実施例５〜７と実施例１とを混合した場合、溶解強化剤を含有していない比較例８と実施例１とを混合した場合に比べて、混合後の４週次加速安定度が優れ、第１剤及び第２剤の混合後にもアメントフラボンが著しく安定化されることを確認することができた。
【００５９】
また、図１に示されたように、溶解強化剤としてナイアシンアミド及びＤ−パンテノールの少なくとも１つ以上を含有する実施例５〜７と実施例１とを混合した場合、溶解強化剤を含有していない比較例８と実施例１とを混合した場合と異なり、析出が遅延されて透明な剤形が維持されることを確認することができた。
【００６０】
＜試験例４＞第１剤及び第２剤の混合後の力価安定度評価試験
前記実施例５〜７または比較例８と実施例１とを、それぞれ重量を基準として５：１の混合比で混合した後、それぞれの力価安定度を評価するために、前記試験例２と同じ仕様及び測定条件のＨＰＬＣを使用して力価安定度を評価した。試験結果は、下記表６に示した。
【００６１】
【表６】
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【００６２】
前記表６に示されたように、本発明による溶解強化剤を含有する実施例５〜７と実施例１とを混合した場合、溶解強化剤を含有していない比較例８と実施例１とを混合した場合に比べて、力価安定度が９９％以上維持されて、第１剤及び第２剤の混合後にもアメントフラボンが大幅に安定化されることを確認することができた。
【図１】
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【国際調査報告】
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