(57)【要約】  本発明は、トゥレット症候群などの運動障害の治療のための低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用に関する。本発明は、それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を提供し、この方法は、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回１日投与量は、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、対象の臨床評価を実施する工程と、初回１日投与量を維持するか、投与量を増やすか減らすか、治療を中止する工程とを含む。この方法は、至適１日投与量に達することを目的とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、この治療が、
（ａ）（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回１日投与量は、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
（ｂ）治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
（ｃ）臨床評価（ｂ）により（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回１日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｄ）増加した１日投与量が投与された場合、増加した１日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
（ｅ）追加の臨床評価（ｄ）により（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多いさらに増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の１日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｆ）場合により、至適１日投与量に達するまで、工程（ｄ）及び（ｅ）を所望する回数繰り返す工程とを含む、上記（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、請求項１に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、請求項２に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、請求項４に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、請求項６に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療が、２０ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療が、１０ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、請求項８に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
（ｉ）対象が３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する場合、２ｍｇ〜７．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
（ｉｉ）対象が５０ｋｇ〜７５ｋｇの体重を有する場合、５ｍｇ〜１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
（ｉｉｉ）対象が７５ｋｇ〜９５ｋｇの体重を有する場合、７．５ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
（ｉｖ）対象が９５ｋｇを超える体重を有する場合、１５ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、１日当たりに投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量が１５ｍｇ〜２０ｍｇである、上記（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、この治療が、有効量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、有効量が、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量、１日量又は有効量が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量、１日量又は有効量が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分である、請求項１２に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
運動障害がトゥレット症候群である、請求項１４に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
運動障害がハンチントン病である、請求項１４に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に１日１回投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、治療有効量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
対象が、８０ｋｇ以下の体重、例えば１７ｋｇ〜７０ｋｇの範囲の体重を有する５歳から１６歳のヒト対象である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項で定義される方法に使用するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
本明細書の実施形態１．１から１．１７５のいずれか１つで定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トゥレット症候群などの運動障害の治療のための低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は一般に、多動性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び運動低下性運動障害（ｈｙｐｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の２つのカテゴリーに分類することができる。多動性運動障害は、筋活動の増加によって引き起こされ、振戦、ジストニア、舞踏病、チック、ミオクローヌス及び常同症をはじめとする異常及び／又は過剰な運動を引き起こすことがある。
【０００３】
多動性運動障害は、多くの場合、本質的に心理的なものであり、大脳基底核のアミン神経伝達物質の不適切な調節によって生じる。
【０００４】
注目すべき多動性運動障害はトゥレット症候群であり、これは複数の身体的チック及び音声チックを特徴とする遺伝性の神経学的症状である。チックとは、通常、反復性であるがランダムな身体の運動又は声帯の雑音である。音声チックには様々な形態があり、自分自身の言葉、他人の言葉、又は他の音の反復を含むことがある。発症は通常小児に起こり、青年期及び成人期を通じて続く。
【０００５】
トゥレット症候群に随伴するチックは一時的に抑制することができるが、患者は通常短い期間に限りチックを抑制することができる。あらゆる患者のあらゆる種類のチックを対象とする有効な治療法はまだないが、チック抑制のためのある種の薬剤が開発されている。
【０００６】
ドーパミン受容体拮抗薬はトゥレット症候群患者のチックを抑制する能力を示すことが知られており、現在、フルフェナジン、リスペリドン、ハロペリドール及びピモジドなどの多くのドーパミン受容体拮抗薬がトゥレットのチックの抑制に使用されている。
【０００７】
２型小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ２）は、細胞サイトゾルからシナプス小胞に向かうドーパミン、セロトニン及びヒスタミンなどのモノアミン神経伝達物質の輸送に関与する膜タンパク質である。このタンパク質を阻害すると、シナプス前ニューロンがドーパミンを放出するのが妨げられ、その結果、脳内のドーパミン量が減少する。
【０００８】
ＶＭＡＴ２阻害剤は、トゥレット症候群の症状の治療に使用することができる。
【０００９】
テトラベナジン（化学名：１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ（ａ）キノリジン−２−オン）は、１９５０年代後半から医薬品として使用されている。当初、抗精神病薬として使用されていたテトラベナジンは、現在、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用されている。例えば、ＪａｎｋｏｖｉｃらによるＡｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９９９）Ａｕｇ；１５６（８）：１２７９−８１及びＪａｎｋｏｖｉｃらによるＮｅｕｒｏｌｏｇｙ  （１９９７）Ｆｅｂ；４８（２）：３５８−６２を参照されたい。
【００１０】
テトラベナジンの主な薬理作用は、ヒト小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ｈＶＭＡＴ２）を阻害することにより、中枢神経系に対するモノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリン）の供給を減少させることである。この薬物は、シナプス後ドーパミン受容体も遮断する。
【００１１】
テトラベナジンの中心的作用はレセルピンとよく似ているが、ＶＭＡＴ１輸送体での活性を欠く点でレセルピンとは異なる。ＶＭＡＴ１輸送体での活性の欠如とは、テトラベナジンがレセルピンよりも末梢活性が低く、その結果、低血圧症などのＶＭＡＴ１関連副作用を引き起こさないことを意味する。
【００１２】
テトラベナジンは、様々な多動性運動障害の治療に効果的かつ安全な薬物であり、典型的な神経弛緩薬とは対照的に、遅発性ジスキネジアを引き起こすことは示されていない。それでもなお、テトラベナジンは、鬱病、パーキンソニズム、傾眠、神経過敏又は不安、不眠症、及びまれにではあるが神経遮断薬悪性症候群を引き起こすなど、いくつかの用量関連の副作用を示す。例えば、国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の導入部を参照されたい。
【００１３】
テトラベナジンの化学構造は以下の通りである。
【化１】
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【００１４】
この化合物は、３位及び１１ｂ位の炭素原子にキラル中心を有するため、理論的には、以下に示すように合計４つの異性体型で存在し得る。
【化２】
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【００１５】
各異性体の立体化学は、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用して定義される。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２，  ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたい。この特許出願では、「Ｒ」又は「Ｓ」の表示は、炭素原子の位置番号の順に示されている。したがって、例えば、ＲＳは３Ｒ、１１ｂＳの省略表記である。同様に、以下に説明するジヒドロテトラベナジンのように３つのキラル中心が存在する場合、「Ｒ」又は「Ｓ」の表示は、炭素原子２、３及び１１ｂの順に列挙される。したがって、２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ異性体は省略形ではＲＳＳと称される、などとなる。
【００１６】
市販のテトラベナジンは、ＲＲ異性体とＳＳ異性体とのラセミ混合物であり、ＲＲ異性体及びＳＳ異性体は最も熱力学的に安定な異性体であることが分かる。
【００１７】
テトラベナジンは、やや不十分で変動のあるバイオアベイラビリティを有する。テトラベナジンは初回通過代謝により大部分が代謝され、典型的には、尿中では未変性のテトラベナジンはほとんど又はまったく検出されない。テトラベナジンの代謝物の少なくともいくつかは、テトラベナジンの２−ケト基の還元により形成されるジヒドロテトラベナジンであることが知られている。
【００１８】
ジヒドロテトラベナジン（化学名：２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−ベンゾ（ａ）キノリジン）は３つのキラル中心を有するため、以下の８つの光学異性体型のいずれかで存在し得る。
【化３】
2020512986.tif 000005
【００１９】
８つのジヒドロテトラベナジン異性体すべての合成及び特性評価は、Ｓｕｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），１８４１−１８４８）によって説明されている。
【００２０】
８つのジヒドロテトラベナジン異性体のうち、４つの異性体が、親テトラベナジンの安定性の高いＲＲ及びＳＳ異性体、すなわちＲＲＲ、ＳＳＳ、ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体に由来する。
【００２１】
ＲＲＲ及びＳＳＳ異性体は一般に「アルファ（α）」ジヒドロテトラベナジンと呼ばれ、それぞれ（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン及び（−）−α−ジヒドロテトラベナジンと個別に呼ばれることがある。α異性体は、２位及び３位のヒドロキシル及び２−メチルプロピル置換基のトランス相対配向を特徴とする。例えば、ＫｉｌｂｏｕｒｎらによるＣｈｉｒａｌｉｔｙ，  ９：５９−６２（１９９７）及びＢｒｏｓｓｉらによるＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，  ｖｏｌ．ＸＬＩ，  Ｎｏ．  １９３，  ｐｐ１７９３−１８０６（１９５８）を参照されたい。
【００２２】
ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体は、一般に「ベータ（β）」異性体と呼ばれ、それぞれ（＋）−β−ジヒドロテトラベナジン及び（−）−β−ジヒドロテトラベナジンと個別に呼ばれることがある。β異性体は、２位及び３位のヒドロキシル及び２−メチルプロピル置換基のシス相対配向を特徴とする。
【００２３】
ジヒドロテトラベナジンは主に薬物の活性を担うと考えられているが、ジヒドロテトラベナジンの様々な立体異性体のどれがその生物学的活性を担うのかを示す証拠を含む試験はこれまでに発表されていない。さらに具体的には、どの立体異性体がトゥレット症候群などの運動障害を治療するテトラベナジンの能力を担うのかを示す試験は発表されていない。
【００２４】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６６），１５：６４５−６５５）は、ウサギ、イヌ及びヒトを対象に行われたテトラベナジンの代謝試験について説明している。Ｓｃｈｗａｒｔｚらは、９種類の代謝物を同定し、そのうち５種類は非抱合型、残りの４種類はグルクロン酸抱合型であった。５種類の非抱合代謝物は、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジン、２−メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入されている２種類の酸化類似体、並びに２−メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入されている酸化テトラベナジンであった。４種類の抱合代謝物はいずれも、９−メトキシ基が脱メチル化されて９−ヒドロキシ化合物となった化合物であった。様々な代謝物のキラリティーは試験されておらず、特に個々のα−及びβ−異性体のキラリティーの開示はなかった。
【００２５】
Ｓｃｈｅｒｍａｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７），  ３３，  ７２−７７は、ラセミ体α−及びβ−ジヒドロテトラベナジン間のＶＭＡＴ２結合の立体特異性を記載している。Ｓｃｈｅｒｍａｎらは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した場合、α−ジヒドロテトラベナジンが、クロマフィン顆粒モノアミン輸送体に対してβ−異性体の３〜４倍の親和性を示したと報告した。しかし、Ｓｃｈｅｒｍａｎらは、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジンの個々のエナンチオマーの分離又は試験については開示していない。
【００２６】
Ｍｅｈｖａｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８７），  ７６（６），  ４６１−４６５）は、テトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンの投与後のラットの脳内のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンの濃度の試験を報告した。この試験では、その比較的大きな極性にもかかわらず、ジヒドロテトラベナジンが血液脳関門を通過することができたことが示された。しかし、ジヒドロテトラベナジンの立体化学は開示されなかった。
【００２７】
Ｍｅｈｖａｒら（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９８７），  １５：２，  ２５０−２５５）は、遅発性ジスキネジアに罹患した４例の患者にテトラベナジンを投与した後のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンの薬物動態の試験を記載している。テトラベナジンの経口投与では、テトラベナジンの血漿中濃度は低くなったが、ジヒドロテトラベナジンの濃度は比較的高くなった。しかし、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成されたジヒドロテトラベナジンの立体化学は報告されなかった。
【００２８】
Ｒｏｂｅｒｔｓら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６），  ２９：７０３−７０８）は、不随意運動障害（ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療を受けた患者のテトラベナジン及びそのヒドロキシ代謝物の薬物動態を記載している。Ｒｏｂｅｒｔｓらは、テトラベナジンは経口投与後に大部分が代謝され、テトラベナジンの血漿中濃度は非常に低くなったが、ヒドロキシ代謝物の濃度ははるかに高くなったことを報告した。Ｒｏｂｅｒｔｓらは、ヒドロキシ代謝物の同定については記載しなかったが、ヒドロキシ代謝物の血漿中濃度が高いことが治療上重要である可能性があり（代謝物が薬理学的に活性であることが知られていたため）、Ｓｃｈｗａｒｔｚら（上記文献）の開示を考慮すると、シス異性体とトランス異性体との組合せ（すなわち、β及びα異性体）が親薬物よりも治療上重要である可能性があることを示唆した。
【００２９】
ミシガン大学医学部のＭｉｃｈａｅｌ  Ｋｉｌｂｏｕｒｎと共同研究者らは、ジヒドロテトラベナジンの様々な異性体に関するいくつかの試験を発表している。このように、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９４），  ５：１１３−１２６では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、ＶＭＡＴ２結合試験のｉｎ  ｖｉｖｏイメージング剤としての（＋／−）−α−［１１Ｃ］−ジヒドロテトラベナジンの使用について記載している。
【００３０】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９５）２７８，  ２４９−２５２では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、［３Ｈ］−テトラベナジンを使用して、（＋）−、（−）−及び（＋／−）−α−ＤＨＴＢＺのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合親和性を試験する競合結合試験を報告した。結合アッセイでは、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンについて０．９７ｎＭのＫｉ値及び（−）−α−ジヒドロテトラベナジンについて２．２μＭのＫｉ値が得られ、それにより、（＋）α異性体がＶＭＡＴ２受容体に対して（−）α異性体よりもはるかに大きな結合親和性を有することが示された。ただし、トゥレット症候群などの運動障害の治療に対するいずれかの異性体の有用性に関する試験は報告されず、結論も導き出されなかった。
【００３１】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（１９９７）９：５９−６２では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、上記の２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ配置を有するとの結論が下された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの絶対配置を同定することを目的とした試験を記載した。Ｋｉｌｂｏｕｒｎらはまた、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジンがヒトの脳内では薬理学的に活性な薬物である可能性が高いことを示している前述のＳｃｈｗａｒｔｚら及びＭｅｈｖａｒらの論文に言及しているが、テトラベナジンの活性代謝物の正確な立体化学的同一性に関して明確な結論は導き出されなかった。
【００３２】
Ｓｙｎａｐｓｅ（２００２），  ４３：１８８−１９４では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、「ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｍｅｔｈｏｄｓ」において、ＶＭＡＴ受容体の特異的なｉｎ  ｖｉｖｏ結合を測定するために使用される薬剤としての（＋）−α−［１１Ｃ］−ジヒドロテトラベナジンの使用について記載した。Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、（−）−α−［１１Ｃ］−ジヒドロテトラベナジンが均一な脳分布を生成することを発見し、これは、このエナンチオマーが低いＶＭＡＴ親和性を有するという以前の観察と一致している。
【００３３】
Ｓｕｎら（上記文献）は、８つのジヒドロテトラベナジン異性体すべてのＶＭＡＴ２結合親和性を検討した。Ｓｕｎらは、右旋性エナンチオマーがいずれも、対応する左旋性エナンチオマーよりも劇的に強力なＶＭＡＴ２結合活性を示したことを発見し、最も活性の高い（＋）−α−異性体が最も活性であることを発見した。ただし、Ｓｕｎらは、トゥレット症候群などの運動障害の治療に対する個々の異性体の相対的有効性は検討しなかった。
【００３４】
国際公開第２０１５／１２０１１０号パンフレット（Ａｕｓｐｅｘ）は、テトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンをはじめとする多種多様な薬理学的薬剤のいずれかを含有することができる持続放出製剤を記載している。国際公開第２０１５／１２０１１０号パンフレットは、一般に、その製剤が５ｍｇ〜３０ｍｇのテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンを含み得ることを開示し、さらに具体的には、７．５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ及び５０ｍｇの量のテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンを含む持続放出製剤を開示している。しかし、そのような量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを含有する製剤の具体的な開示はない。さらに、ジヒドロテトラベナジン製剤の実施例はなく、テトラベナジンを含有する製剤に限り実施例が存在する。
【００３５】
国際公開第２００６／０５３０６７号パンフレット（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ）は、多動性運動障害を治療するためのアマンタジンとテトラベナジン化合物（テトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンであり得る）との組合せの使用を記載している。国際公開第２００６／０５３０６７号パンフレットは、投与されるジヒドロテトラベナジンの量が１０〜４００ｍｇ／日（これらの範囲の下限の用量が有効であることを示す例は提供されていない）であり得ることを開示しており、１０ｍｇという少量を含有する医薬組成物についても記載している。国際公開第２００６／０５３０６７号パンフレットは、ジヒドロテトラベナジンの特定の異性体をこれらの量に特異的に結び付けておらず、さらに具体的には、１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの具体的な使用を開示していない。国際公開第２００６／０５３０６７号パンフレットでは実験データは提供されていない。
【００３６】
国際公開第２０１１／１５３１５７号パンフレット（Ａｕｓｐｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．）は、ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態を記載している。ジヒドロテトラベナジンの多くの重水素化形態が示されているが、この出願は、少数の示された化合物を合成することを可能にするのに十分な情報しか提供していない。ｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物は開示されているが、これらの混合物は分離されておらず、個々の（＋）及び（−）異性体の特性は試験されなかった。同様に、国際公開第２０１４／０４７１６７号パンフレット（Ａｕｓｐｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．）は、テトラベナジン及びその誘導体のいくつかの重水素化形態を記載している。ここでも、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態の個々の（＋）及び（−）異性体は分離も試験もされなかった。
【００３７】
したがって、正確にどのジヒドロテトラベナジン異性体がテトラベナジンの投与に起因する治療特性を担うかについて、現在まで不明であることが分かる。
【００３８】
また、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンが、上記のような望ましくない副作用を伴わずに、トゥレット症候群などの運動障害の治療に治療上有用な効果をもたらすかどうかについても、これまで幾分不明であった。一方で、例えば、国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの活性代謝物であることを示すＣｈｉｒａｌｉｔｙ（上記文献）のＫｉｌｂｏｕｒｎらの論文に言及している。国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレットはまた、テトラベナジンがラットの脳内でシナプス前及びシナプス後ドーパミン受容体を阻害することを示すＬｏｇｉｎらによる（１９８２），  Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １２：２５７−６２及びＲｅｃｈｅｓらによるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８３），  ２２５：５１５−５２１に報告されている試験にも言及している。国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレットでは、テトラベナジンのこの「オフターゲット」活性が、テトラベナジンの観察された副作用の一部の原因であり得ることが示唆されている。
【００３９】
上述のように、テトラベナジンは鬱病及びパーキンソニズムを引き起こすなど、いくつかの用量関連の副作用を示すことが知られている（国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレットを参照されたい）。これらの副作用はＶＭＡＴ２阻害によっても引き起こされる可能性があり、そのため、テトラベナジン及びテトラベナジン由来化合物の治療効果と、これらの副作用とを分けることは困難であることが分かる（Ｍｕｌｌｅｒによる“Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ  ｇｒａｎｔｅｄ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｒｕｇ  ｓｔａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ”，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１５），  ２４（６），  ｐｐ．７３７−７４２を参照されたい）。
【００４０】
テトラベナジンに関連する副作用を回避又は軽減するために、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルプロドラッグが開発されており、これはそのＩＮＮ名バルベナジンによって知られている。バルベナジンの構造を以下に示す。
【化４】
2020512986.tif 000006
【００４１】
米国特許第８０３９６２７号明細書に開示されているように、バルベナジンは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、ジクロロメタン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）中、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンとカルボベンジルオキシ−Ｌ−バリンとを反応させて、中間体２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルを得ることによって調製される。次いで、炭素上のパラジウムを用いて中間体を水素化して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、バルベナジンを得る。
【００４２】
Ｍｕｌｌｅｒ（“Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ  ｇｒａｎｔｅｄ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｒｕｇ  ｓｔａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ”，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１５），  ２４（６），  ｐｐ．７３７−７４２）は、遅発性ジスキネジア患者を対象としたバルベナジンの第ＩＩｂ相臨床試験（「ＫＩＮＥＣＴ  １」）を記載している。バルベナジンを１００ｍｇ／日の用量（（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン約７６ｍｇに相当）で投与し観察した際に症状のいくらかの軽減が見られたが、バルベナジンを５０ｍｇ／日の用量（（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン約３８ｍｇに相当）で投与した対象では、異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）を用いてスコア化したところ、改善の有意な徴候は認められなかった。Ｍｕｌｌｅｒは、おそらくバルベナジンの投与量が少なかったために、この試験は事実上失敗したとの結論を下した。
【００４３】
同じ論文に記載されているその後の試験（「ＫＩＮＥＣＴ  ２」）では、当初２５ｍｇ／日の用量が対象に投与され、用量範囲は７５ｍｇ／日まで増加した。試験終了時までに、測定が行われた時点で、バルベナジンにより治療された対象３４例中２１例が７５ｍｇ／日の用量を投与されていた（Ｏ’Ｂｒｉｅｎらによる“Ｋｉｎｅｃｔ  ２：ＮＢＩ−９８８５４  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ”  Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１４；２９（Ｓｕｐｐｌ  １）：８２９）。この解析では、試験終了時までに７５ｍｇ／日の用量で治療されていた患者及び試験終了時までに２５ｍｇ／日又は５０ｍｇ／日の用量で治療されていた患者の異常不随意運動の減少の内訳は示されていない。
【００４４】
Ｏ’Ｂｒｉｅｎらによって報告されたバルベナジンのその後の第ＩＩＩ相試験（“ＫＩＮＥＣＴ  ３  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ３  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ（ＮＢＩ−９８８５４）ｆｏｒ  Ｔａｒｄｉｖｅ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ（ＰＬ０２．００３）”，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６），  ８６（１６），  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ＰＬ０２．００３）では、１日当たり４０ｍｇ又は８０ｍｇのバルベナジンを投与した場合の遅発性ジスキネジア患者の異常不随意運動の変化が検討された。８０ｍｇ／日のバルベナジンが異常不随意運動スコアを有意に改善したことが確認され、８０ｍｇ／日のバルベナジンが遅発性ジスキネジアを有意に改善するとの結論が下された。
【００４５】
国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．）は、約１５ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ及び少なくとも１５ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎが８時間にわたって存在するような（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を生じる治療剤を投与することによって多動性疾患を治療する方法を記載している。国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットでは、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン自体を投与することによってこれを達成することができることが示唆されているが、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットに記載されている実験からは、バルベナジンの投与後に達成される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン濃度のデータのみが提供されている。国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットの例１では、血漿中３０ｎｇ／ｍｌの濃度の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンが適切な目標であり、１５ｎｇ／ｍｌ未満の曝露は一般的な遅発性ジスキネジア（ＴＤ）集団全体に対して至適以下であるとの結論が下されている。国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットの例２では、５０ｍｇの用量のバルベナジンが、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの必要な血漿中濃度を維持すると思われたことが開示されている。
【００４６】
国際公開第２０１６／２１０１８０号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、様々な神経障害を治療するためのＶＭＡＴ２阻害剤の使用を開示している。（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンはＶＭＡＴ２阻害剤の例として言及されており、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットに開示されているものと同様の血漿中濃度を生じる治療剤が開示されている。国際公開第２０１６／２１０１８０号パンフレットに具体的に例示されているＶＭＡＴ２阻害化合物は、バルベナジン及び［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールである。
【発明の概要】
【００４７】
本出願人が行った研究は、化学名「（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−イソブチル−９，１０−ジメチルオキシ−１，３，４，５，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール」を有し、式（Ｉ）を有する（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン自体が、
【化５】
2020512986.tif 000007
文献から（例えば、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットから）予測されたであろうよりもはるかに低い用量で運動障害の治療に効果的であり、そのような低い用量で使用することにより、テトラベナジンに関連する望ましくない副作用を回避するか最小限に抑えることができることを示している。
【００４８】
さらに具体的には、本発明者らが実施した実験は、国際公開第２０１５／１７１８０２ｅ号パンフレットで必要とされるバルベナジンの用量よりもはるかに低い用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン自体を投与することによって、トゥレット症候群などの運動障害を効果的に治療することができることを示している。
【００４９】
さらに、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットの教示に反して、８時間にわたり１５ｎｇ／ｍＬを超えない血漿中濃度を生じる用量で（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを投与することにより、有効な結果が達成されることが確認された。
【００５０】
比較的低い投与量を使用することにより、パーキンソニズム及び鬱病を含め、テトラベナジン及びテトラベナジン誘導体に関連する生物学的副作用が軽減されると予測される。
【００５１】
プロドラッグバルベナジンではなく（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン自体を使用する利点は、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンからバルベナジンを調製するために必要な２つの追加の合成工程と追加の精製工程とを回避することである。さらに、プロドラッグの分解速度によって血漿中への活性（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの放出が制限されない。
【００５２】
低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを使用することの追加の予期せぬ利点は、本発明者らによって実施された実験では、この薬物によって、運動障害に見られる種類の異常な運動が軽減又は抑制されるが、正常な運動はそうではないことが示唆されることである。これは、運動障害によく使用される治療法であり、その投与によって正常な運動及び異常な運動の両方の程度を低減させる可能性があるリスペリドンとは対照的である。
【００５３】
これらの発見に基づいて、とりわけテトラベナジンが現在使用されているか提案されている疾患状態及び症状の予防又は治療に低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンが有用であると想定される。したがって、例として、限定するものではないが、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、特にトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを使用することができることが想定される。
【００５４】
本発明によれば、対象に最初に非常に低用量（例えば０．５ｍｇ〜５ｍｇ）の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を投与し、必要かつ望ましい場合は、用量を増加する前に初回用量の治療効果を評価することができる。したがって、非常に低い初回用量から開始して、対象に対して用量設定を実施して、特定の運動障害に至適な投与量を特定することができる。このような低い初回用量は、臨床現場で現在投与されているテトラベナジンの最低投与量をはるかに下回っている。
【００５５】
したがって、第１の態様（実施形態１．１）では、本発明は、それを必要とする対象の運動障害を治療する方法を提供し、この治療は、
（ａ）（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回１日投与量は、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
（ｂ）治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
（ｃ）臨床評価（ｂ）により（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回１日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｄ）増加した１日投与量が投与された場合、増加した１日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
（ｅ）追加の臨床評価（ｄ）により（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ〜５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多いさらに増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の１日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｆ）場合により、至適１日投与量に達するまで、工程（ｄ）及び（ｅ）を所望する回数繰り返す工程とを含む。
【００５６】
前述の方法の特定の実施形態では、以下が提供される。
１．２  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．１に記載の方法。
【００５７】
１．３  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、０．５ｍｇ〜２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．２に記載の方法。
【００５８】
１．４  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．２に記載の方法。
【００５９】
１．５  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、０．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．４に記載の方法。
【００６０】
１．６  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、１ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．４に記載の方法。
【００６１】
１．７  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、１．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．４に記載の方法。
【００６２】
１．８  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回１日投与量が、２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態１．４に記載の方法。
【００６３】
１．９  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．１から１．８のいずれか１つに記載の方法。
【００６４】
１．１０  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ〜２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．９に記載の方法。
【００６５】
１．１１  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．１０に記載の方法。
【００６６】
１．１２  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．１１に記載の方法。
【００６７】
１．１３  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、１ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．１１に記載の方法。
【００６８】
１．１４  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、１．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．１１に記載の方法。
【００６９】
１．１５  工程（ｃ）の増加した１日投与量が、２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である、実施形態１．１１に記載の方法。
【００７０】
１．１６  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１から１．１５のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
１．１７  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ〜２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１６に記載の方法。
【００７２】
１．１８  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１７に記載の方法。
【００７３】
１．１９  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１８に記載の方法。
【００７４】
１．２０  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、１ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１８に記載の方法。
【００７５】
１．２１  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、１．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１８に記載の方法。
【００７６】
１．２２  工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の１日投与量よりも多い、実施形態１．１８に記載の方法。
【００７７】
１．２３  治療が、２０ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．１から１．２２のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
１．２４  治療が、１７．５ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００７９】
１．２５  治療が、１５ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８０】
１．２６  治療が、１２．５ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８１】
１．２７  治療が、１０ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８２】
１．２８  治療が、９ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８３】
１．２９  治療が、８ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８４】
１．３０  治療が、７．５ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８５】
１．３１  治療が、７ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８６】
１．３２  治療が、６ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８７】
１．３３  治療が、５ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８８】
１．３４  治療が、４ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００８９】
１．３５  治療が、３ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００９０】
１．３６  治療が、２．５ｍｇ以下の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態１．２３に記載の方法。
【００９１】
対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも最初に、まず対象の体重を特定し、次いで対象の体重に適した用量を投与することにより決定することができる。したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
１．３７  実施形態１．１から１．２３のいずれか１つに記載の方法であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
（ｉ）対象が３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する場合、２ｍｇ〜７．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
（ｉｉ）対象が５０ｋｇ〜７５ｋｇの体重を有する場合、５ｍｇ〜１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
（ｉｉｉ）対象が７５ｋｇ〜９５ｋｇの体重を有する場合、７．５ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
（ｉｖ）対象が９５ｋｇを超える体重を有する場合、１５ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大（例えば、至適化された）１日量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、１日当たりに投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量が１５ｍｇ〜２０ｍｇである方法。
【００９２】
１．３８  それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、この治療が、有効量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、
（ｉ）対象が３０ｋｇ〜５０ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、２ｍｇ〜７．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、
（ｉｉ）対象が５０ｋｇ〜７５ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、５ｍｇ〜１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、
（ｉｉｉ）対象が７５ｋｇ〜９５ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、７．５ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、又は
（ｉｖ）対象が９５ｋｇを超える体重を有する場合、上記有効量が、１５ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、１日当たりに投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量が１５ｍｇ〜２０ｍｇである方法。
【００９３】
１．３９  それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、この治療が、有効量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、上記有効量が、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する方法。
【００９４】
１．４０  上記有効量が、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する、実施形態１．３９に記載の方法。
【００９５】
投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量は、対象に対して達成することが望ましい（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度、又はＶＭＡＴ２タンパク質の望ましい遮断レベルによって決定され得る。したがって、本発明はさらに以下を提供する。
１．４１  それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、治療が、治療有効量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、上記有効量が、３時間にわたって測定した場合、３ｎｇ／ｍｌ〜１５ｎｇ／ｍｌの範囲の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分である方法。
【００９６】
１．４２  対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量、１日量又は有効量が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分である、実施形態１．１から１．４０のいずれか１つに記載の方法。
【００９７】
１．４３  対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の１日投与量、１日量又は有効量が、対象の脳内でＶＭＡＴ２タンパク質の５５％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分である、実施形態１．１１から４０のいずれか１つに記載の方法。
【００９８】
１．４４  実施形態１．４２又は実施形態１．４３に記載の方法であって、この治療が、対象に対して、又は場合により対象の脳内で、ＶＭＡＴ２タンパク質の７０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
【００９９】
さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
１．４５  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に１日１回投与される、実施形態１．１から１．４４のいずれか１つに記載の方法。
【０１００】
１．４６  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に１日２回投与される、実施形態１．１から１．４４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０１】
１．４７  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、治療有効量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、実施形態１．１から１．４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
１．４８  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、任意の量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、実施形態１．４７に記載の方法。
【０１０３】
１．４９  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、非持続放出剤形又は遅延放出剤形（例えば、即時放出単位剤形）として投与される、実施形態１．１から１．４８のいずれか１つに記載の方法。
【０１０４】
１．５０  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態１．１から１．４９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０５】
１．５１  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が、錠剤、カプセル、溶液、シロップ又は懸濁液の形態で投与される、実施形態１．５０に記載の方法。
【０１０６】
１．５１Ａ  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が錠剤の形態で投与される、実施形態１．５０に記載の方法。
【０１０７】
１．５１Ｂ  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が溶液の形態で投与される、実施形態１．５０に記載の方法。
【０１０８】
１．５１Ｃ  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩がシロップの形態で投与される、実施形態１．５０に記載の方法。
【０１０９】
１．５１Ｄ  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が懸濁液の形態で投与される、実施形態１．５０に記載の方法。
【０１１０】
１．５２  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩がカプセルの形態で投与される、実施形態１．５０に記載の方法。
【０１１１】
１．５２Ａ  実施形態１．１から１．５２のいずれか１つで定義される方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０１１２】
１．５２Ｂ  実施形態１．１から１．５２のいずれか１つで定義される方法に使用するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１１３】
本発明はまた、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する新規の低用量単位剤形を提供する。したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
１．５３  ０．５ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１１４】
１．５４  経口投与用に製剤化された、実施形態１．５３に記載の単位剤形。
【０１１５】
１．５５  カプセル又は錠剤である、実施形態１．５４に記載の単位剤形。
【０１１６】
１．５６  １ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１１７】
１．５７  ２ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１１８】
１．５８  ０．５ｍｇ〜１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１１９】
１．５９  ０．５ｍｇ〜７．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２０】
１．６０  １ｍｇ〜１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２１】
１．６１  １ｍｇ〜７．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２２】
１．６２  ３ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２３】
１．６３  ２ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２４】
１．６４  ３ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２５】
１．６５  ４ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２６】
１．６６  ５ｍｇ〜１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２７】
１．６７  約０．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２８】
１．６８  約１ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１２９】
１．６９  約１．５  ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３０】
１．７０  約２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３１】
１．７１  約２．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３２】
１．７２  約３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３３】
１．７３  約３．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３４】
１．７４  約４ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３５】
１．７５  約４．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３６】
１．７６  約５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３７】
１．７７  約７．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３８】
１．７８  約１０ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１３９】
１．７９  約１２．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１４０】
１．８０  約１５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１４１】
１．８１  ０．５ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１４２】
１．８２  ０．５ｍｇ〜２ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１４３】
１．８３  １ｍｇ〜３ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１．５３から１．５５のいずれか１つに記載の単位剤形。
【０１４４】
１．８４  （＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、実施形態１．５３から１．８３のいずれか１つに記載の単位剤形として投与される、実施形態１．１から１．５２のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
上記で定義及び説明されている方法及び単位剤形は、典型的には、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、ミオクローヌス及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【０１４６】
さらに具体的には、上記の単位剤形は、チック障害、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群から選択される多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【０１４７】
特定の一実施形態では、上記の単位剤形は、遅発性ジスキネジアの治療に使用するためのものである。
【０１４８】
別の特定の実施形態では、上記の単位剤形は、トゥレット症候群の治療に使用するためのものである。
【０１４９】
用語「治療」は、症状又は障害を治療する文脈で本明細書で使用される場合、一般に、いくつかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療及び療法に関係し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、治療中の症状に関連するか、それによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減又は緩和、及び症状の治癒を含む。治療中の多動性運動障害がトゥレット症候群である場合、障害の治療はチックの発生率又は重症度の低下に関係し得る。
【０１５０】
したがって、さらなる実施形態では、本発明はまた、以下を提供する。
１．８５  運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、実施形態１．１から１．５２及び１．８４のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
１．８６  運動障害がトゥレット症候群である、実施形態１．８５に記載の方法。
【０１５２】
１．８７  運動障害がハンチントン病である、実施形態１．８５に記載の方法。
【０１５３】
１．８８  運動障害が遅発性ジスキネジアである、実施形態１．８５に記載の方法。
【０１５４】
上記のように、本発明者らは、運動障害の治療では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの低用量レジメンがＶＭＡＴ２受容体の遮断に有用であることを発見した。したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
１．８９  運動障害の治療方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が１日当たり０．５ｍｇ〜２０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン。
【０１５５】
１．９０  それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、この治療が、１日当たり０．５ｍｇ〜２０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
【０１５６】
１．９１  運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、この治療が、１日当たり０．５ｍｇ〜２０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む使用。
【０１５７】
さらなる実施形態では、以下が提供される
１．９２  治療が、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１５８】
１．９３  治療が、１日当たり２ｍｇ〜２０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１５９】
１．９４  治療が、１日当たり３ｍｇ及び２０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６０】
１．９５  治療が、１日当たり２ｍｇ及び１５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６１】
１．９６  治療が、１日当たり３ｍｇ〜１５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６２】
１．９７  治療が、１日当たり５ｍｇ〜１５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６３】
１．９８  治療が、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６４】
１．９９  治療が、１日当たり約５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６５】
１．１００  治療が、１日当たり約７．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６６】
１．１０１  治療が、１日当たり約１０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６７】
１．１０２  治療が、１日当たり約１２．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６８】
１．１０３  治療が、１日当たり約１５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１６９】
いずれの場合も、文脈がそうでないことを示さない限り、指定された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、１日１回又は１日数回（例えば２回）投与されてもよい。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、指定された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、１日１回投与される。
【０１７１】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの投与は、典型的には、慢性治療レジメンの一部を形成する。したがって、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、少なくとも１週間、さらに通常は少なくとも２週間、又は少なくとも１カ月、典型的には１カ月超の治療期間にわたって患者に投与され得る。患者が治療によく応答することが示された場合、治療期間は６カ月よりも長くすることができ、数年間に及んでもよい。
【０１７２】
慢性治療レジメンは（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの連日投与を含んでもよいか、治療レジメンは（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを投与しない日を含んでもよい。
【０１７３】
対象に投与される投与量は、治療期間中に変化してもよい。例えば、初回投与量は、治療に対する対象の応答に応じて増減されてもよい。例えば、対象に初回低用量を投与して、対象の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンに対する耐容性を試験し、その後、必要に応じて１日最大摂取量２０ｍｇまで投与量を増やしてもよい。或いは、推定された所望の程度のＶＭＡＴ２遮断をもたらすように、患者に投与される初回１日投与量が選択されてもよく、その後、治療期間の残りの間、比較的低用量の維持用量が投与され、治療に対する対象の応答が増加が必要であることを示す場合、場合により投与量を増加してもよい。
【０１７４】
所望の治療効果を達成するために必要な（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、治療される対象の体重に依存し得る。対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、ｍｇ／ｋｇの数で表すことができ、ｋｇは治療される対象の体重に関係する。そのため、適切な投与量は、ｍｇ／ｋｇ量に治療される対象の体重を掛けることによって計算することができる。したがって、本発明はまた以下を提供する。
１．１０４  運動障害の治療方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンであって、１日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン。
【０１７５】
１．１０５  それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、１日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、この治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
【０１７６】
１．１０６  運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、１日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、この治療が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む使用。
【０１７７】
さらなる実施形態では、以下が提供される。
１．１０７  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７８】
１．１０８  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７９】
１．１０９  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８０】
１．１１０  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８１】
１．１１１  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８２】
１．１１２  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８３】
１．１１３  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８４】
１．１１４  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８５】
１．１１５  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８６】
１．１１６  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８７】
１．１１７  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８８】
１．１１８  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８９】
１．１１９  １日当たりの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１９０】
前述の態様及び実施形態のそれぞれでは、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基又は薬学的に許容される塩として投与することができる。一実施形態では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは遊離塩基として投与される。（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、遊離塩基の量として、又は（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンが薬学的に許容される塩の形態である場合、薬学的に許容される塩に存在する（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量として計算される。
【０１９１】
本発明者らは、多動性運動障害の効果的な治療に必要な（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度が、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットに記載されているバルベナジンの投与により達成される血漿中濃度よりもかなり低くなり得ることを見出した。
【０１９２】
したがって、さらなる態様（１．１２０）では、本発明は以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、５時間にわたって測定した場合、２ｎｇ／ｍｌ〜１５ｎｇ／ｍｌの範囲の平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１９３】
一実施形態（１．１２１）では、本発明は以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、３時間にわたって測定した場合、３ｎｇ／ｍｌ〜１５ｎｇ／ｍｌの範囲の平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１９４】
ＶＭＡＴ２の完全な遮断は、パーキンソニズムなどの望ましくない副作用をもたらす可能性があるため、望ましくないと考えられる。本発明は、運動障害の効果的な治療を提供するのに十分であるが、パーキンソニズム及び類似の副作用をもたらす程度までＶＭＡＴ２を遮断しない（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度をもたらす。ＶＭＡＴ２の遮断レベルは、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いた競合的結合試験によって決定することができる。様々な濃度で放射性リガンドと目的の化合物とを同時投与することによって、占有される結合部位の割合を決定することができる（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓらによる“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，  Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ７３：２，  １７５−１８６を参照されたい）。したがって、本発明はまた以下を提供する。
１．１２２  運動障害の治療方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン。
【０１９５】
１．１２３  それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、この治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
【０１９６】
１．１２４  運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、この治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む使用。
【０１９７】
さらなる実施形態では、以下が提供される。
１．１２５  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１９８】
１．１２６  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１９９】
１．１２７  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２００】
１．１２８  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０１】
１．１２９  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の２５％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０２】
１．１３０  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３０％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０３】
１．１３１  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０４】
１．１３２  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０５】
１．１３３  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４０％〜７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０６】
１．１３４  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４５％〜７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０７】
１．１３５  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０８】
１．１３６  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４０％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０９】
１．１３７  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４５％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１０】
１．１３８  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１１】
１．１３９  治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５５％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１２】
１．１４０  治療が、対象に対して３０％〜７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１３】
１．１４１  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して３０％〜６５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１４】
１．１４２  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して３０％〜６０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１５】
１．１４３  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１６】
１．１４４  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％〜７５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１７】
１．１４５  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％〜７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１８】
１．１４６  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％〜６５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１９】
１．１４７  治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％〜６０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２０】
本発明のさらなる実施形態では、特に、５歳から１６歳までの若年のヒト対象の多動性運動障害の治療に低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンが使用され得ることが想定される。
【０２２１】
したがって、本発明はまた以下を提供する。
１．１４８  ５歳から１６歳までのヒト対象の運動障害の治療方法に使用するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が１日当たり０．５ｍｇ〜１２．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン。
【０２２２】
１．１４９  それを必要とする５歳から１６歳までのヒト対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、この治療が、１日当たり０．５ｍｇ〜１２．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
【０２２３】
１．１５０  運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、この治療が、１日当たり０．５ｍｇ〜１２．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを５歳から１６歳までのヒト対象に投与することを含む使用。
【０２２４】
さらなる実施形態では、以下が提供される
１．１５１  治療が１日当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２５】
１．１５２  治療が１日当たり０．５ｍｇ〜８ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２６】
１．１５３  治療が１日当たり０．５ｍｇ〜７．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２７】
１．１５４  治療が１日当たり０．５ｍｇ〜７ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２８】
１．１５５  治療が１日当たり０．５ｍｇ〜６ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２９】
１．１５６  治療が１日当たり０．５ｍｇ〜５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３０】
１．１５７  治療が１日当たり１ｍｇ〜１２．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３１】
１．１５８  治療が１日当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３２】
１．１５９  治療が１日当たり１ｍｇ〜８ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３３】
１．１６０  治療が１日当たり１ｍｇ〜７．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３４】
１．１６１  治療が１日当たり１ｍｇ〜７ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３５】
１．１６２  治療が１日当たり１ｍｇ〜６ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３６】
１．１６３  治療が１日当たり１ｍｇ〜５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３７】
１．１６４  治療が１日当たり約２．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３８】
１．１６５  治療が１日当たり約５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３９】
１．１６６  治療が１日当たり約７．５ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２４０】
１．１６７  治療が１日当たり約１０ｍｇの量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態１．１４８から１．１５０のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２４１】
実施形態１．１４８から１．１６７のそれぞれでは、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンにより治療されるヒト対象は５歳から１６歳である。対象は、典型的には、８０ｋｇ以下の体重、例えば１７ｋｇ〜７０ｋｇの範囲の体重を有する。
【０２４２】
いくつかの実施形態（実施形態１．１６８）では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、２０〜６５ｋｇの体重を有する若年者に投与される。
【０２４３】
他の実施形態（実施形態１．１６９）では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、２０〜６０ｋｇの体重を有する若年者に投与される。
【０２４４】
一実施形態（実施形態１．１７０）では、対象は５歳から８歳であり、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは１日当たり０．５ｍｇ〜５ｍｇの量で投与される。
【０２４５】
別の実施形態（実施形態１．１７１）では、対象は９歳から１２歳であり、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは１日当たり１ｍｇ〜８ｍｇの量で投与される。
【０２４６】
さらなる実施形態（実施形態１．１７２）では、対象は１３歳から１６歳であり、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは１日当たり２ｍｇ〜１２．５ｍｇの量で投与される。
【０２４７】
さらなる実施形態（実施形態１．１７３）では、実施形態１．１４８から１．１７２のいずれか１つで定義された使用のための（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用は、実施形態１．１から１．３６のいずれか１つで定義された工程（ａ）、（ｂ）並びに場合により（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を含んでもよい。
【０２４８】
実施形態１．１から１．５２Ｂ及び１．８５から１．１７４のそれぞれの方法及び使用では、対象に投与するのに必要な（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩の量は、対象による化合物の代謝速度に部分的に依存し得る。
【０２４９】
多くの薬物の代謝（現在のあらゆる処方薬の約２５％）には、主に肝臓に発現するシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）酵素が関与している。
【０２５０】
集団の約７％がこの酵素の遅効型であり、７％が超速効型である。３５％は、非機能性のＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子の保因者である。
【０２５１】
その結果、以下のいずれかに従って対象を分類することができる。
・低代謝群−ＣＹＰ２Ｄ６機能をほとんど又はまったく有しない；
・中間代謝群−低代謝群と高代謝群の間のいずれかの速度で薬物を代謝する；
・高代謝群−正常なＣＹＰ２Ｄ６機能を有する；又は
・超迅速代謝群−ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の複数のコピーが発現するため、ＣＹＰ２Ｄ６の機能が正常よりも優れている。
【０２５２】
このように、産生されるＣＹＰ２Ｄ６酵素の効率及び量には、個体間でかなりの変動が存在する。したがって、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬物については、ある個体はこれらの薬物を速やかに排除し（超迅速代謝群）、他の個体はゆっくりと排除する（低代謝群）。薬物の代謝が速すぎると薬物の効果が減少する可能性があるが、薬物の代謝が遅すぎると毒性が生じる可能性がある。
【０２５３】
対象が高速代謝群又は低速代謝群であるかどうかを特定するために、いくつかの市販の診断検査を利用することができ、これらには、Ｇｅｎｅｌｅｘ  Ｌａｂｓ  ＬＬＣ，  Ｓｅａｔｔｌｅ，  ＷＡ  ９８１２１，  ＵＳＡ及びＴｒｉｍｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｐａｒｋｓ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２１１５２，  ＵＳＡから入手可能なＣＹＰ２Ｄ６ジェノタイピング検査が挙げられる。
【０２５４】
したがって、本明細書、例えば実施形態１．１から１．５２Ｂ及び１．８５から１．１７３に記載されている方法及び使用のそれぞれでは、使用又は方法は、対象を試験して対象のＣＹＰ２Ｄ６の状態を特定し、次いで対象に投与される（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩の量を決定する因子として試験の結果を使用する工程を含んでもよい。したがって、高速代謝群であれば所定の範囲の上限に近い量で投与してもよく、低速代謝群であれば比較的少ない量で投与してもよい。
【０２５５】
前述の実施形態１．１から１．１７３のそれぞれでは、単位剤形（又は本方法で投与される物質）は、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を２０重量％以下含有し、さらに一般的には、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を１０重量％以下含有し、好ましくは、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を５重量％以下含有し、さらに好ましくは、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を２重量％以下含有する。
【０２５６】
したがって、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、典型的には、少なくとも８０％の異性体純度を有する。
【０２５７】
本文脈の用語「異性体純度」は、あらゆる異性体型のジヒドロテトラベナジンの総量又は濃度に対する存在する（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量を指す。例えば、組成物中に存在する総ジヒドロテトラベナジンの９０％が（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンである場合、異性体純度は９０％である。
【０２５８】
本発明の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、８２％超、８５％超、８７％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超又は９９．９％超の異性体純度を有し得る。
【０２５９】
塩
ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として、又は塩の形態で提供されてもよい。本明細書での（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンに対するあらゆる言及は、文脈がそうでないことを示さない限り、その遊離塩基及び塩形態の両方の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを含む。
【０２６０】
一実施形態（実施形態１．１７４）では、実施形態１．１から１．１７３のいずれか１つで定義された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基の形態である。
【０２６１】
別の実施形態（実施形態１．１７５）では、実施形態１．１から１．１７３のいずれか１つで定義された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、塩の形態である。
【０２６２】
塩は、典型的には、酸付加塩である。
【０２６３】
塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｉｔｏｒ），  ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，  Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，  ３８８  ｐａｇｅｓ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載された方法などの従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中で、化合物の遊離塩基形態と酸とを反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【０２６４】
酸付加塩は、無機酸及び有機酸の両方の多種多様な酸によって形成されてもよい。酸付加塩の例には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンフル酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｐｈｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂によって形成された塩が挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅらによる１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  Ｖｏｌ．  ６６，  ｐｐ．  １−１９で考察されている。しかし、薬学的に許容されない塩も中間形態として調製され得、その後、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製又は分離に有用であり得るそのような薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成する。
【０２６６】
同位体
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは１つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。
【０２６７】
典型的には、本発明の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは、それらの天然の存在量よりも多い量の同位体（１１Ｃ又は３Ｈなど）を含有しない。
【０２６８】
一実施形態では、重水素原子である、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン中の総水素原子の割合は、２％未満、さらに典型的には１％未満、さらに通常は０．１％未満、好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０２％以下である。
【０２６９】
同様に、特定の官能基への言及もまた、文脈がそうでないことを示さない限り、その範囲内に同位体変化を含む。
【０２７０】
同位体は放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況に有用であり得る。
【０２７１】
溶媒和物
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは溶媒和物を形成し得る。
【０２７２】
溶媒和物の例は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ）と呼ぶ）の分子を組み込むことにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒又は溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することにより調製することができる。溶媒和物が所与の場合に形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析することによって決定することができる。
【０２７３】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。
【０２７４】
特定の溶媒和物は水和物であり、水和物の特定の例には、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
【０２７５】
溶媒和物並びにそれらの製造及び特性評価に使用される方法のさらに詳細な考察については、ＢｒｙｎらによるＳｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＳＳＣＩ，  Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，  ＩＮ，  ＵＳＡ，  １９９９，  ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【０２７６】
或いは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水であってよい。したがって、別の実施形態では、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンは無水形態である。
【０２７７】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの調製方法
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン（式（Ｉ）の化合物）は、スキーム１に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
【化６】
2020512986.tif 000008
【０２７８】
水素化ホウ素ナトリウムを用いて、テトラベナジンのＲＲ及びＳＳ異性体を含有するラセミ体テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１，ａ］イソキノリン−２−オン）を還元すると、４つのジヒドロテトラベナジン異性体の混合物が得られ、そのうちのα−ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＲＲＲ及びＳＳＳ異性体）が主生成物を構成し、β−ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体）が副生成物を構成する。β−ジヒドロテトラベナジンは、例えば、クロマトグラフィー又は再結晶化による初期精製手順中に除去することができ、次いで、ラセミ体α−ジヒドロテトラベナジンを分離して（例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸もしくは（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸による再結晶により、又はキラルクロマトグラフィーにより）、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン（Ｉ）（（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１，ａ］イソキノリン−２−オール）を得ることができる。（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの立体化学的配置は、例えば、結晶形態のメシラート塩などの塩、及びＸ線結晶解析により同定された構造を形成することにより決定することができる。
【０２７９】
（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンはまた、Ｙａｏらによる“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ａｌｌ  ｅｉｇｈｔ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ａｓ  ＶＭＡＴ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，（２０１１），  ４６，  ｐｐ．  １８４１−１８４８に従って調製することができる。
【０２８０】
医薬製剤
化合物が医薬単位剤形又は他の医薬組成物として投与される実施形態１．１から１．１７５のそれぞれでは、本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、又は注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
【０２８１】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ剤、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、スプレー、カシェ剤又はパッチ及びバッカルパッチが挙げられる。一実施形態では、剤形は錠剤である。別の実施形態では、剤形はカプセルである。
【０２８２】
実施形態１．１から１．１７５に従って使用するための特定の群の医薬剤形は、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、懸濁液及びゲルからなる。
【０２８３】
本発明のジヒドロテトラベナジン化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術に従って製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  ＵＳＡを参照されたい。
【０２８４】
したがって、錠剤組成物は、不活性希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコール、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトール；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、又はセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びデンプン、例えば、コーンスターチとともに、単位用量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアラート）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えば、シトラート／バイカーボナート混合物を含有してもよい。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。
【０２８５】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体又は液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチン又はその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。
【０２８６】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護フィルムコーティング（例えば、ワックス又はワニス）又は放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型のポリマー）は、消化管内の所望の位置で（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、消化管内の特定のｐＨ条件下で分解し、それにより胃又は回腸又は十二指腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
【０２８７】
放出制御コーティングは、治療的に有効な血漿中濃度が少なくとも２時間、さらに典型的には少なくとも３時間、例えば少なくとも４時間又は少なくとも５時間維持されるような速度で（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを放出するように設計することができる。
【０２８８】
組成物は、それぞれが（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを含有し、それぞれが放出制御剤によってコーティングされ得るペレット又はミニ錠剤（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）などの多数の個々の単位を含んでもよい。
【０２８９】
コーティングの代わりに、又はコーティングに加えて、消化管内で酸度又はアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するように適合され得る放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固体マトリックス中に薬物が提供されてもよい。或いは、マトリックス材料又は放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。
【０２９０】
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴及び挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。そのような組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。
【０２９１】
非経口投与用の組成物は、典型的には、滅菌水溶液又は油性溶液又は微細懸濁液として提供されるか、注射用滅菌水を用いて即座に構成するための微粉化滅菌粉末形態で提供され得る。
【０２９２】
直腸投与又は膣内投与用の製剤の例には、例えば、活性化合物を含有する付形成形材又はワックス材から形成され得るペッサリー及び坐薬が挙げられる。
【０２９３】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置又はエアロゾル分注装置を用いた標準的な形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。
【０２９４】
本発明の特定の医薬組成物は、以下から選択される組成物である。
・舌下組成物；
・鼻腔内組成物；
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出（ゼロ次）とを提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；並びに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、及び場合により、第２、第３及び第４の放出順序及びそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤。
【０２９５】
上記で定義されたタイプの放出動態を提供するように製剤化されたペレット及び錠剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記文献）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００６，  ＩＳＢＮ  ０−７８１７−４６７３−６に記載されているような当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０２９６】
本発明の化合物は、一般に、単位剤形で提供され、したがって、典型的には、所望の程度の生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有する。そのような量は上述されている。
【０２９７】
活性化合物は、それを必要とする対象（患者）（例えば、ヒト又は動物の患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【０２９８】
【図１】７．５ｍｇ、１５ｍｇ及び２２．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンをヒト対象に投与した後のＶＭＡＴ２結合（％）対体重のプロットである。
【図２】ＶＭＡＴ２結合（％）対ヒト対象に投与された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンのｍｇ／ｋｇ体重単位の量のプロットである。
【図３】以下の例２、試験１に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有り又は無し）と、０．５、１、１．５及び２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図４】以下の例２、試験１に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有り又は無し）と、０．５、１、１．５及び２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【図５】以下の例２、試験２に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有り又は無し）と、０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図６】以下の例２、試験２に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有り又は無し）と、０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【図７】以下の例２、試験３に記載されているように、ビヒクルと、２．５ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発を実施しなかったラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図８】以下の例２、試験３に記載されているように、ビヒクルと、２．５ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発を実施しなかったラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【図９】以下の例２、試験４に記載されているように、ビヒクルと、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン及びバルベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図１０】以下の例２、試験４に記載されているように、ビヒクルと、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン及びバルベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【０２９９】
例
以下の非限定的な例は、本発明の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン塩の合成及び特性を説明するものである。
【０３００】
例１
５例のヒトボランティアに規定量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。４例のボランティアに対しては、薬物投与の３０、６０、１２０及び１８０分後に血液試料を採取した。５例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与６０分後にＰＥＴスキャンを開始し、薬物投与１２０分後に停止した。
【０３０１】
７．５ｍｇ、１５ｍｇ及び２２．５ｍｇの投与量で実験を実施した。
【０３０２】
結果
表１は、７．５ｍｇ、１５ｍｇ及び２２．５ｍｇの投与から０．５、１、１．５、２及び３時間後の５例のヒト対象の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンのナノグラム／ｍｌ単位の血漿中濃度を示している。表２は、５例の対象全例に７．５ｍｇ、１５ｍｇ及び２２．５ｍｇの（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンを投与した後のＶＭＡＴ２遮断（％）を示している。
【表１】
2020512986.tif 000009
【表２】
2020512986.tif 000010
【０３０３】
低体重の対象では所与の用量で高い（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン血漿中濃度が観察されたが、体重の重い個体であっても７．５ｍｇという低用量で少なくとも５０％のＶＭＡＴ２遮断（％）が観察され、体重の軽い個体では顕著に高いＶＭＡＴ２結合（％）が観察されたことが分かる。また、ＰＥＴスキャンの期間中、１５ｎｇ／ｍｌ未満の平均血漿中濃度によって、少なくとも５０％のＶＭＡＴ２結合（％）が生じることが観察された。
【０３０４】
データは、１５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿中濃度をもたらす非常に低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンが、なお高レベルのＶＭＡＴ２遮断をもたらすことができることを示している。
【０３０５】
対象１〜５のデータを用いて、３つの投与量レベルでの体重に対するＶＭＡＴ２結合（％）のプロット（図１）と、投与された（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの量（ｍｇ／ｋｇ体重単位）に対するＶＭＡｔ２結合（％）のプロット（図２）とを作成した。対象６のデータはやや変則的であり、図１又は図２には含めていない。
【０３０６】
図１は、上記のデータに基づいて、投与された（＋）−α−ＤＨＴＢＺの各用量（７．５ｍｇ、１５ｍｇ及び２２．５ｍｇ）について、体重に対するＶＭＡＴ２結合（％）を示している。見て分かるように、所与の用量では、体重とＶＭＡＴ２結合（％）との間に良好な相関がある。
【０３０７】
図２は、上記のデータに基づいて、対象の体重１ｋｇ当たりの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの量に対するＶＭＡＴ２結合（％）を示している。ここでも、対象の体重当たりの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの量（ｍｇ／ｋｇ値）とＶＭＡＴ２結合（％）との間に良好な相関があるのを見ることができる。
【０３０８】
したがって、所与のＶＭＡＴ２結合レベルを提供するために投与する必要がある（＋）−α−ＤＨＴＢＺの量は、対象の体重に大きく依存すると予測される。
【０３０９】
例２−アンフェタミン誘発過運動に対するジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果の比較
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与又は局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウス及びラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動及び常同症は、リスペリドン及びハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）。
【０３１０】
アンフェタミンは、ラット及び他の種に対して、脳内ドーパミンの細胞外濃度の上昇と、それに付随する行動発現とを引き起こした。比較的低用量（１．２ｎｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）では、アンフェタミンは自発運動行動を増加させ、運動を停止させ、高度に反復性の急速な頭部運動を伴う静止姿勢に移行させる。刺激のこの後者の非自発運動段階は、集中型常同症（ｆｏｃｕｓｅｄ  ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）と呼ばれる。常同症は１時間以上続くことがあり、通常はこれに運動刺激期間が続く（Ｓｃｈｉｏｒｒｉｎｇ  １９７１）。
【０３１１】
ドーパミン作動薬（アンフェタミンなど）の投与は、行動常同症（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｅｓ）、及び感覚運動ゲーティングの混乱を誘発することが知られている。また、ドーパミン作動性モデル、コリン作動性（ＴＡＮ）モデル及びＨＤＣモデル（ストレス及び／又はアンフェタミン注射後）では、常動行動の増加が示されることが知られている（Ｙａｏｌら、２０１６）。
【０３１２】
アンフェタミン誘発常動行動は、運動障害の症状である遅発性ジスキネジアのモデルとしても評価されている（Ｒｕｂｏｖｉｔｉｓら、（１９７２）を参照されたい）。
【０３１３】
非定型抗精神病薬リスペリドンは、トゥレット症候群の治療に一般的に使用され、チック抑制にはおそらく最も優れた非定型抗精神病薬であり、ハロペリドール及びフルフェナジンよりも運動性副作用のリスクが低い可能性があると説明されている（Ｊ．Ｄ．Ｗａｌｋｕｐ，  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｐｕｂｌ．２００８，  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．）。
【０３１４】
上記の理由により、自発運動試験がトゥレット症候群及び他の運動障害の有用なモデルであることに基づいて、３件の試験を実施して、ラットのアンフェタミン誘発過運動及び非アンフェタミン誘発過運動に対するジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果を比較した。
【０３１５】
材料及び方法
装置
オープンフィールドアリーナ、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．
プラスチック注射器１ｍｌ、Ｔｅｒｕｍｏ  参照番号：ＳＳ−０１Ｔ１
動物用経口ゾンデ１５Ｇ、Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｓｏｌｏｍｏｎ、カタログ番号：７２−４４４６
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃｓ  Ｓｃａｌｅ  Ａ２２１０１、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
注射針２７Ｇ  Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｙｊｅｃｔｏｒ、０．５ｍｌ、参照番号：８３０００１０４６３
プラスチック注射器３ｍｌ、Ｓｏｆｔ−Ｊｅｃｔ、参照番号：８３００００５７６１
ＢＤ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ  Ｋ２ＥＤＴＡチューブ  参照番号：３６５９７５
Ｍａｔｒｉｘ  ０．７５ｍｌ、Ａｌｐｈａｎｕｍ  Ｔｕｂｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、参照番号：４２７４
マイクロプレート装置、ユニプレート２４ウェル、１０ｍｌ、参照番号：７３４−１２１７
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｆｒｅｓｃｏ  １７、冷蔵遠心分離機
【０３１６】
試験動物
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の実験動物の管理及び使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｂｏａｒｄ）によって承認された。実験には、体重範囲２００〜２５０ｇ（到着時１６５〜２００ｇ）の雄のＣＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。動物は、光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）下で標準温度（２２±１°Ｃ）で収容し、食物及び水を自由に摂取させた。
【０３１７】
方法
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター（Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．）によってラットの経路を記録した。
【０３１８】
ＬＭＡ試験の前に、ビヒクル、ビヒクル−アンフェタミン、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ又はリスペリドンの投与を行った。ラットをアリーナの中央に置き、経路を６０分間記録した。
【０３１９】
エンドポイント、血液試料及び組織処理
試験終了後１０分以内に、ＣＯ２の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。１８Ｇの注射針に取り付けられた注射器を用いて０．５ｍｌの血液を採取し、予冷したＫ２−ＥＤＴＡマイクロチューブに移した。ＥＤＴＡマイクロチューブを数回反転させて、ＥＤＴＡと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の１０〜１５分以内に遠心分離し（Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｆｒｅｓｃｏ  １７）（９．６ｘ１０００Ｇ／１０ｘ１０００ＲＰＭ、＋４°Ｃ、２分間）、試料マップに従って、ドライアイス上の９６チューブプレート（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳｃｒｅｅｎＭａｔｅｓ  ０．７５ｍｌ  Ａｌｐｈａｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒｏｕｎｄ−Ｂｏｔｔｏｍ  Ｓｔｏｒａｇｅチューブ、ＰＰ）に２００μｌの血漿を収集した。
【０３２０】
採血後、頭蓋底で頚部を外した。脳を採取し、秤量した。脳の重量を記録し、２４ウェルプレート上のドライアイス上で脳を凍結した。
【０３２１】
血漿及び脳の試料は、分析のために送られるか破棄されるまで、−８０℃で保存した。
【０３２２】
試験１
０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、並びに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
【０３２３】
動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第６群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第７群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
【０３２４】
結果
１．移動距離
ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図３に示す。
【０３２５】
ビヒクル−ビヒクル群と比較して、ビヒクル−アンフェタミンは有意に異なっていた。ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３２６】
２．常動行動
ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図４に示す。
【０３２７】
ビヒクル−ビヒクル群と比較して、ビヒクル−アンフェタミン、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３２８】
結論
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ並びに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
【０３２９】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの全試験用量及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの全試験用量及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して常動行動が減少した。測定された両パラメーターは、（＋）−α−ＤＨＴＢＺがリスペリドンと同等の鎮静効果を有することを示唆している。
【０３３０】
試験２
０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン、並びに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
【０３３１】
動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
【０３３２】
結果
１  移動距離
ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図５に示す。
【０３３３】
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３３４】
２  常動行動
ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図６に示す。
【０３３５】
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３３６】
結論
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ並びに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
【０３３７】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの両試験用量及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して常動行動が減少した。
【０３３８】
試験３
非アンフェタミン誘発ラットに対する（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクルを用いて処置したラット１０匹
・第２群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
・第４群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
【０３３９】
結果
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動及び常動行動は、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった（図７及び図８を参照）。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
【０３４０】
試験４
ともに１ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジン及びバルベナジン、並びに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
【０３４１】
動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：バルベナジン  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第６群：バルベナジン  １．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第７群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
【０３４２】
結果
１  移動距離
ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ、バルベナジン又はリスペリドンのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる総移動距離を図９に示す。
【０３４３】
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ（１ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量）、バルベナジン（１ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量）及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３４４】
２  常動行動
ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図１０に示す。
【０３４５】
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、（＋）−α−ＤＨＴＢＺ（１ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量）、バルベナジン（１ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量）及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３４６】
結論
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対するともに１ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及びバルベナジン並びに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
【０３４７】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル−アンフェタミン群及び対応する用量のバルベナジンと比較して自発運動が低下した。（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの両試験用量では、ビヒクル−アンフェタミン群及び対応する用量のバルベナジンと比較して常動行動が減少した。
【０３４８】
注釈
例２の試験１及び２は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する０．１ｍｇ／ｋｇという低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
【０３４９】
例２の試験３は、低用量の（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの投与後、運動障害に見られる種類の異常な運動がこの薬物によって軽減又は抑制されるが、正常な運動はそうではないことを示唆している。これは、運動障害によく使用される治療法であり、その投与によって正常な運動及び異常な運動の両方の程度を低減させる可能性があるリスペリドンとは対照的である。
【０３５０】
例２の試験４は、バルベナジンよりも（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの効果が高いことを示している。
【０３５１】
均等物
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正及び変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正及び変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
【図１】
2020512986.tif 000011
【図２】
2020512986.tif 000012
【図３】
2020512986.tif 000013
【図４】
2020512986.tif 000014
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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