(57)【要約】  本明細書においては、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物及び各種中間体の合成が提供される。（Ｉ）2020526476.tif 000033
2020526476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペラジンメチルカルボキシレート
【化１】
2020526476.tif 000014
（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩水和物。
【請求項２】
ピペラジンメチルカルボキシレート
【化２】
2020526476.tif 000015
（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩水和物の合成方法であって、
（ａ）ピペラジンとメチルクロロホルメートを混合してＰＭＥＣを生成する工程；
（ｂ）前記ＰＭＥＣと０．５モル当量のリン酸を混合してＰＭＥＣリン酸塩水和物を生成する工程；及び
（ｃ）任意選択により、前記工程（ｂ）の混合物から前記ＰＭＥＣリン酸塩水和物をろ過する工程
を含む方法。
【請求項３】
工程（ａ）で生成された前記ＰＭＥＣを、メチレンクロリド、ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物の溶液として単離する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記単離は、
（ｉ）前記工程（ａ）で得られたＰＭＥＣを有機溶媒で洗浄する工程；
（ｉｉ）塩基を加えてｐＨを８〜１４に変更することにより、塩基性水溶液を生成する工程；及び
（ｉｉｉ）メチレンクロリド、ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物によって、前記工程（ｉｉ）の塩基性水溶液から前記ＰＭＥＣを抽出する工程
により行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）は水溶液中で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）は、２０〜５５℃の温度で１〜１２時間行われる、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化３】
2020526476.tif 000016
（ＰＩＰＮ）の合成方法であって、
（ａ）２−フルオロ−３−ニトロトルエン、臭素酸ナトリウム、及び亜硫酸水素ナトリウムをイソプロピルアセテート及び水中で混合して１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【化４】
2020526476.tif 000017
（ＦＮＢ）を生成する工程；
（ｂ）任意選択により、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液、又はその両方で前記ＦＮＢを洗浄する工程；並びに
（ｃ）ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びピペラジンメチルカルボキシレート
【化５】
2020526476.tif 000018
（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩水和物を混合してＰＩＰＮを生成する工程
を含む方法。
【請求項８】
前記ＦＮＢは、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化６】
2020526476.tif 000019
（ＰＩＰＮ）の合成方法であって、
（ａ）２−フルオロ−３−ニトロトルエン、過酸化ベンゾイル、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び酢酸を７０〜９５℃の温度で混合して１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【化７】
2020526476.tif 000020
（ＦＮＢ）を生成する工程；
（ｂ）任意選択により、ＦＮＢをトルエンで抽出する工程、ＦＮＢを塩基性水溶液で洗浄する工程、又はその両工程；
（ｃ）ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びピペラジンメチルカルボキシレート
【化８】
2020526476.tif 000021
（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩水和物を混合してＰＩＰＮを生成する工程
を含む方法。
【請求項１０】
ＦＮＢはトルエンで抽出され、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＩＰＮは塩酸塩として生成される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記トリアルキルアミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＦＮＢ、前記トリアルキルアミン塩基、及び前記ＰＭＥＣリン酸塩水和物を混合する前に、ジエチルホスファイト及びトリアルキルアミンを加え、得られた混合物を３０〜６５℃の温度で混合することをさらに含む、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート
【化９】
2020526476.tif 000022
（ＰＣＡＲ）を合成する方法であって、５−アミノ−２−メチルピリジン
【化１０】
2020526476.tif 000023
（ＡＰＹＲ）とフェニルクロロホルメートをアセトニトリル中で混合してＰＣＡＲを生成する工程を含み、前記混合はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の非存在下で行われる方法。
【請求項１６】
前記混合は１５〜３０℃の温度で１〜１５時間行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＣＡＲは塩酸塩として生成される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
（ｉ）パラジウム触媒の存在下で２−メチル−５−ニトロピリジン
【化１１】
2020526476.tif 000024
（ＮＰＹＲ）を水素化して粗ＡＰＹＲを生成する工程；及び
（ｉｉ）イソプロピルアセテート及びヘプタン中で前記粗ＡＰＹＲからＡＰＹＲを結晶化させる工程
を含む方法により、ＡＰＹＲを調製することをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｉ）の前に、イソプロピルアセテート中のＮＰＹＲを水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて前記イソプロピルアセテート中の洗浄済みＮＰＹＲを木炭と混合する工程をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＰＹＲとフェニルクロロホルメートを混合する前に、
（ｉ）粗ＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液であって、前記粗ＡＰＹＲは１０重量％までのＡＰＹＲ塩酸塩を含むもの、を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、前記洗浄済みＡＰＹＲを木炭と混合して、ろ過後にＡＰＹＲ溶液を生成する工程；並びに
（ｉｉ）前記工程（ｉ）のＡＰＹＲ溶液から、イソプロピルアセテート及びヘプタンによりＡＰＹＲを結晶化する工程
を含む方法によりＡＰＹＲを精製する工程をさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＣＡＲを結晶化させる工程をさらに含む、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２】
2020526476.tif 000025
（ＰＩＰＡ）の合成方法であって、
（ａ）メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１３】
2020526476.tif 000026
（ＰＩＰＮ）、無機塩基の水溶液、及びトルエンを混合してＰＩＰＮ遊離塩基溶液を生成する工程；
（ｂ）パラジウム触媒の存在下、トルエン及びアルコールの混合溶媒中で前記ＰＩＰＮ遊離塩基溶液を水素化して、粗ＰＩＰＡを生成する工程であって、前記アルコールは、エタノール又はイソプロパノールを含む工程；並びに
（ｃ）ヘプタン及びトルエン中で前記粗ＰＩＰＡから前記ＰＩＰＡを結晶化させる工程
を含む方法。
【請求項２３】
前記無機塩基は水酸化ナトリウムを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法であって、
（ａ）アセトニトリル及びテトラヒドロフラン中でメチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４】
2020526476.tif 000027
（ＰＩＰＡ）、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート
【化１５】
2020526476.tif 000028
（ＰＣＡＲ）及びトリアルキルアミンを混合して粗オメカムティブメカルビルの溶液を生成する工程；
（ｂ）前記粗オメカムティブメカルビル溶液からオメカムティブメカルビル遊離塩基を単離する工程；並びに
（ｃ）前記単離されたオメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水中で２〜３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物
【化１６】
2020526476.tif 000029
を生成する工程
を含む方法。
【請求項２５】
前記トリアルキルアミンは、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記工程（ｂ）の単離は、前記工程（ａ）からの粗オメカムティブメカルビルの溶液に水を加えることによって、オメカムティブメカルビル遊離塩基を結晶化させる工程、及び前記結晶化したオメカムティブメカルビル遊離塩基をろ過する工程を含む、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
イソプロパノール及び水から前記オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を結晶化させる工程をさらに含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＰＣＡＲは、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法であって、
（ａ）メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１７】
2020526476.tif 000030
（ＰＩＰＡ）、トリホスゲン、及びトリアルキルアミンを、アセトニトリル及びテトラヒドロフラン中で混合してＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程；
（ｂ）前記ＰＩＰＡイソシアネートと５−アミノ−２−メチルピリジン
【化１８】
2020526476.tif 000031
（ＡＰＹＲ）を混合してオメカムティブメカルビル遊離塩基
【化１９】
2020526476.tif 000032
を生成する工程；
（ｃ）前記オメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水中で２〜３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程
を含む方法。
【請求項３０】
工程（ａ）は、ＰＩＰＡ及び前記トリアルキルアミンをアセトニトリル中に含む第１の溶液と、トリホスゲンをテトラヒドロフラン中に含む第２の溶液とを、マイクロミキサーチップ及び反応ループを用いて混合して、前記ＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程を含む連続製造により行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）は、前記ＰＩＰＡイソシアネートを含む溶液と前記ＡＹＰＲを含む溶液とを、Ｙミキサー及び反応ループを用いて混合する工程を含む連続製造により行われる、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＡＰＹＲは、前記請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＩＰＡは、前記請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項２４〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
オメカムティブメカルビル及びオメカムティブメカルビルの新規中間体の製造方法、並びに中間体の合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心筋節は心臓における筋収縮の基本単位である。心筋節は、心筋ミオシン、アクチン、及び一連の調節タンパク質から構成される、高度に秩序化された細胞骨格構造である。小分子心筋ミオシン活性化因子の発見及び開発は、急性及び慢性の心不全及び拡張型心筋症（ＤＣＭ）、並びに左及び／又は右の心室の収縮機能障害又は収縮予備能に関連する状態のための有望な治療につながる。心筋ミオシンは、心筋細胞中の細胞骨格モータータンパク質である。それは、化学エネルギーを機械的な力に変換することに直接関与し、心筋の収縮をもたらす。
【０００３】
ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト又はホスホジエステラーゼ活性阻害剤などの、現在の強心剤は、細胞内カルシウムの濃度を増加させ、それによって、心筋節の収縮性を増加させる。しかしながら、カルシウム濃度の増加は心筋収縮の速度を増加させ、収縮期駆出時間を短縮し、これは、潜在的に生命を脅かす副作用と関連付けられている。対照的に、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を増加させることなく、心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激するメカニズムによって作用する。それらは、ミオシン酵素サイクルの律速段階を加速し、力発生状態に有利なようにそれをシフトさせる。このメカニズムは心臓収縮の速度を増加させるのではなく、代わりに収縮期駆出時間を長くし、可能性として酸素効率のより高い方法で、心筋収縮性及び心拍出量の増加をもたらす。
【０００４】
米国特許第７，５０７，７３５号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）には、以下の構造：
【化１】
2020526476.tif 000003
を有するオメカムティブメカルビル（ＡＭＧ  ４２３、ＣＫ−１８２７４５２）を含む、化合物の属が開示されている。
【０００５】
オメカムティブメカルビルは、心臓収縮を引き起こすモータータンパク質である心筋ミオシンの直接活性化因子クラスの最初のものである。これは、院内及び外来の、両状況における患者の新しい継続的なケアを確立することを目的に、静脈内用及び経口用の両製剤による、心不全に対して可能性がある治療として評価が行われているところである。
【０００６】
適正製造基準（ｇｏｏｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（ＧＭＰ）要件及び規制機関の承認（例えば、米国ＦＤＡ及びＥＭＡ）を含む、ＡＰＩ製造に特有の問題に対処するオメカムティブメカルビルの商業的製造プロセスに対する継続的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，５０７，７３５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書においては、ピペラジンメチルカルボキシレート（ＰＭＥＣ）リン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物が提供される。ＰＭＥＣは、或いはメチルピペラジン−１−カルボキシレートとも呼ばれる。
【０００９】
さらに、本明細書においては、ａ）ピペラジンとメチルクロロホルメートとを混合してＰＭＥＣを生成する工程；（ｂ）ＰＭＥＣと０．５モル当量のリン酸とを混合してＰＭＥＣリン酸塩を生成する工程；及び（ｃ）任意選択により、工程（ｂ）の混合物からＰＭＥＣリン酸塩をろ過する工程を含む、ＰＭＥＣリン酸塩の合成方法が提供される。ある場合には、工程（ａ）は、ＰＭＥＣ対水の比が約２：１の水溶液（ここでＰＭＥＣリン酸塩水和物が生成される）中で行われる。種々の場合に、工程（ａ）は、２０〜５５℃の温度で１〜１２時間行われる。ある場合には、工程（ａ）で生成されるＰＭＥＣは、メチレンクロリド、ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物の溶液として単離される。より具体的には、単離は、（ｉ）工程（ａ）で得られたＰＭＥＣを有機溶媒で洗浄する工程；（ｉｉ）塩基を加えて塩基性水溶液を形成することによってｐＨを８〜１４に変える工程；及び（ｉｉｉ）メチレンクロリド、ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン又はこれらの混合物によって、工程（ｉｉ）の塩基性水溶液からＰＭＥＣを抽出する工程により行うことができる。
【００１０】
また、本明細書においては、（ａ）２−フルオロ−３−ニトロトルエン、臭素酸ナトリウム、及び亜硫酸水素ナトリウムをイソプロピルアセテート及び水中で混合して１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（ＦＮＢ）を生成する工程；（ｂ）任意選択により、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液、又はその両方でＦＮＢを洗浄する工程；並びに（ｃ）ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びピペラジンメチルカルボキシレート（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物を混合してメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＰＩＰＮ）を生成する工程を含む、ＰＩＰＮの合成方法が提供される。ある場合には、ＦＮＢはチオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄される。或いは、ＰＩＰＮは、（ａ）２−フルオロ−３−ニトロトルエン、過酸化ベンゾイル、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び酢酸を７０〜９５℃の温度で混合して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（ＦＮＢ）を生成する工程；（ｂ）任意選択により、ＦＮＢをトルエンで抽出する工程、ＦＮＢを塩基性水溶液で洗浄する工程又はその両工程；（ｃ）ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びピペラジンメチルカルボキシレート（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物を混合して、ＰＩＰＮを生成する工程によって調製することができる。ある場合には、ＦＮＢはトルエンで抽出され、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄される。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、ＰＩＰＮは塩酸塩として生成することができる。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、本明細書で開示されているように調製することができる。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、トリアルキルアミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びＰＭＥＣを混合する前に、この方法は、亜リン酸ジエチル及びトリアルキルアミンを加える工程、及び得られた混合物を３０〜６５℃の温度で混合する工程をさらに含むことができる。
【００１１】
本明細書においては、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（ＰＣＡＲ）を合成する方法であって、５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）とフェニルクロロホルメートをアセトニトリル中で混合してＰＣＡＲを生成する工程を含み、その混合はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の非存在下で行われる方法がさらに提供される。ある場合には、混合は１５〜３０℃の温度で１〜１５時間行われる。種々の場合に、ＰＣＡＲは塩酸塩として生成される。ある場合には、本方法は、（ｉ）パラジウム触媒の存在下で２−メチル−５−ニトロピリジン（ＮＰＹＲ）を水素化して粗ＡＰＹＲを生成する工程；及び（ｉｉ）イソプロピルアセテート及びヘプタン中で粗ＡＰＹＲからＡＰＹＲを結晶化させる工程を含む方法により、ＡＰＹＲを調製する工程をさらに含むことができる。種々の場合に、本方法は、工程（ｉ）の前に、イソプロピルアセテート中でＮＰＹＲを水酸化ナトリウム水溶液により洗浄し、続いてイソプロピルアセテート中の洗浄したＮＰＹＲを木炭と混合する工程をさらに含むことができる。ある場合には、本方法は、ＡＰＹＲとフェニルクロロホルメートとを混合する前に、（ｉ）粗ＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液（粗ＡＰＹＲは１０重量％までのＡＰＹＲ塩酸塩を含む）を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄済ＡＰＹＲを木炭と混合して、ろ過後にＡＰＹＲ溶液を生成する工程；並びに（ｉｉ）工程（ｉ）のＡＰＹＲ溶液から、イソプロピルアセテート及びヘプタンによりＡＰＹＲを結晶化する工程を含む方法によりＡＰＹＲを精製する工程をさらに含むことができる。種々の場合に、本方法はＰＣＡＲを結晶化させる工程をさらに含むことができる。
【００１２】
また、本明細書においては、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＰＩＰＡ）の合成方法であって、（ａ）メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＰＩＰＮ）、無機塩基の水溶液、及びトルエンを混合してＰＩＰＮ遊離塩基溶液を生成する工程；（ｂ）パラジウム触媒の存在下、トルエン及びアルコールの混合溶媒中でＰＩＰＮ遊離塩基溶液を水素化して、粗ＰＩＰＡを生成する工程（ここで、アルコールはエタノール又はイソプロパノールを含む）；並びに（ｃ）ヘプタン及びトルエン中で粗ＰＩＰＡからＰＩＰＡを結晶化させる工程を含む方法が提供される。種々の場合に、無機塩基は水酸化ナトリウムを含む。
【００１３】
本明細書においては、（ａ）メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＰＩＰＡ）、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（ＰＣＡＲ）、及びトリアルキルアミンをアセトニトリル及びテトラヒドロフラン中で混合して粗オメカムティブメカルビルの溶液を生成する工程；（ｂ）粗オメカムティブメカルビルの溶液からオメカムティブメカルビル遊離塩基を単離する工程；並びに（ｃ）単離されたオメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水の中で２〜３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程を含む、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法がさらに提供される。種々の場合に、トリアルキルアミンはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む。ある場合には、工程（ｂ）の単離は、工程（ａ）からの粗オメカムティブメカルビルの溶液に水を加えることによって、オメカムティブメカルビル遊離塩基を結晶化させる工程、及び結晶化されたオメカムティブメカルビル遊離塩基をろ過する工程を含む。種々の場合に、本方法は、イソプロパノール及び水からオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を結晶化させる工程をさらに含むことができる。ある場合には、ＰＣＡＲは、本明細書に開示されるような方法を使用して調製される。
【００１４】
また、本明細書においては、（ａ）メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カボキシレート（ＰＩＰＡ）、トリホスゲン、及びトリアルキルアミンをアセトニトリル及びテトラヒドロフラン中で混合してＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程；（ｂ）ＰＩＰＡイソシアネート及び５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）を混合してオメカムティブメカルビル遊離塩基を生成する工程；（ｃ）オメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水の中で２〜３モル当量の塩酸と混合してオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程を含む、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法が提供される。ある場合には、工程（ａ）はＰＩＰＡ及びトリアルキルアミンをアセトニトリル中に含む第１の溶液と、トリホスゲンをテトラヒドロフラン中に含む第２の溶液とを、マイクロミキサーチップ及び反応ループを用いて混合して、ＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程を含む連続製造により行われる。種々の場合に、工程（ｂ）は、ＰＩＰＡイソシアネートを含む溶液とＡＰＹＲを含む溶液とを、Ｙミキサー及び反応ループを用いて混合する工程を含む連続製造により行われる。ある場合には、ＡＰＹＲは、本明細書に開示されるような方法により調製される。ある場合には、ＰＩＰＡは、本明細書に開示されるような方法により調製される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、メチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＰＭＥＣ）の３つの塩形態−リン酸塩水和物形態、ヘミ硫酸塩形態、及び酢酸塩形態の動的蒸気吸収（ＤＶＳ）等温プロットを示す。各塩について、ＤＶＳの重量増加開始を、記載のように測定した―ヘミ硫酸塩では３５％相対湿度（ＲＨ）；酢酸塩では５０％ＲＨ；そしてリン酸塩水和物では６５％ＲＨ。図では、リン酸塩水和物をリン酸塩又はヘミ−リン酸塩と称し、ヘミ硫酸塩を硫酸塩又はヘミ硫酸塩と称する。
【図２】図２はＰＭＥＣリン酸塩水和物の示差走査熱量測定スペクトルを示す。
【図３】図３は、ＰＭＥＣリン酸塩水和物（四角）及びＰＭＥＣスラリー（丸）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、心不全の治療用として経口製剤で使用される。特定の状態には、急性（又は非代償性）うっ血性心不全、及び慢性うっ血性心不全；特に収縮心機能不全に関連する疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
以前のオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を製造する方法は、国際公開第２０１４／１５２２７０号パンフレットに開示されている。本明細書で開示のＧＭＰ製造シーケンスは、多くの点で以前の合成シーケンスと異なる。ＧＭＰシーケンスは、２〜６工程に延長されている。このより長いＧＭＰシーケンスは、除去することが困難な製造時の溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＰ）を回避する工程、蒸発結晶化の使用を回避する工程、及び困難な溶媒交換を回避するために中間体を単離する工程を含む、代替的な製造シーケンスを提供する。
【００１８】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を製造する以前の方法は、スキーム１に示されており、国際公開第２０１４／１５２２７０号パンフレットで詳細に論じられている。この方法は、商業的に入手可能な原料物質のＦＮ−トルエン（ＦＮＴ）及び５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）から、それぞれ規制ＡＰＩの出発物質であるピペラジンニトロ−ＨＣｌ（ＰＩＰＮ）及びフェニルカルバメート−ＨＣｌ（ＰＣＡＲ）を非ＧＭＰ的に調製する工程を含む。単離したＧＭＰ中間体ピペラジンアニリン（ＰＩＰＡ）は、水素化によりＰＩＰＮから調製し、その後ＰＣＡＲと結合してオメカムティブメカルビルを生成する。オメカムティブメカルビルの二塩酸塩水和物は、テレスコーププロセスにより対応する遊離塩基から製造され（すなわち、オメカムティブメカルビル遊離塩基は単離されない）、湿式粉砕後のろ過によって二塩酸塩水和物として単離される。全てのＡＰＩ出発物質は四角の枠内に示されている。
【００１９】
【化２】
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本明細書で開示する合成では、種々の規制機関、例えばＥＭＡ及びＦＤＡの、ＡＰＩ出発物質の選択及び正当化のための要件に適応させるために、ＡＰＩ出発物質をシーケンスの始めの方に移動させた。そうしたことで、本明細書で開示する方法は、国際公開第２０１４／１５２２７０号パンフレットで開示された２工程のシーケンスと比較して、６つの工程を含む。この延長されたＧＭＰシーケンスは、より短いシーケンスに対していくつかの利点を提供する。中間体ピペラジンニトロ−ＨＣｌ（ＰＩＰＮ）の生成において、メチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＰＭＥＣ）リン酸塩がＰＭＥＣ遊離塩基の代わりに使用される。ＰＭＥＣ遊離塩基は種々の濃度のピペラジンを含有する油であり、これは不純物の生成をもたらす（例えば、生成物ＰＩＰＮ中のＢＩＳＮ、スキーム３を参照されたい）。対照的に、ＰＭＥＣリン酸塩は、ピペラジンの濃度が低くて一定である安定な結晶塩である。したがって、ＰＭＥＣ遊離塩基の代わりにＰＭＥＣヘミ−リン酸塩ヘミ−水和物を使用することにより、不純物の生成が著しく減少する。本明細書で開示する方法はまた、ＰＣＡＲを調製する場合にＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）を使用せずに済ませているが、これは、ＮＭＰを除去することが困難であるという点、ＥＵのＲＥＡＣＨプロトコルのリスト（化学物質の安全性リスト）に記載があるという点を考慮すれば利点である。さらに、本明細書で開示する方法は、ＰＩＰＡの生成のためにＰＩＰＮの水素化を行う溶媒を変更しているが、これは以前の方法ではイソプロピルアセテートを使用するために蒸発結晶化操作を行っており、これによりしばしば材料の汚れ及び一貫性のない結果がもたらされるからである。本明細書に開示する方法では、イソプロパノール中のオメカムティブメカルビル遊離塩基の、２０℃における溶解度が非常に低い（約１２ｍｇ／ｍＬ）こと、またテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からイソプロパノールへの溶媒交換時に撹拌できないスラリーが生成することを考慮して、困難な溶媒交換は置き換えられる。
【００２０】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製するための、本明細書で開示する新規な商業的方法をスキーム２に示す。それは６つのＧＭＰ工程を含む。指定された商業的に入手可能なＡＰＩ出発物質は、２−フルオロ−３−ニトロ−トルエン（ＦＮＴ）、５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）、及びＰＭＥＣリン酸塩水和物である。
【００２１】
【化３】
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ＦＮ−トルエンは、短い合成シーケンスを使用してトルエンから製造される原料物質である。生成した異性体の混合物を分別蒸留すると、許容される純度（ＧＣ面積は、他の異性体の０．５％以下）の所望の位置異性体２−フルオロ−３−ニトロ−トルエンが得られる。この方法を用いて製造された２−フルオロ−３−ニトロ−トルエン（ＦＮＴ）は再現性のある特性を有し、商業的に入手可能なＡＰＩ出発物質として指定することができる。
【００２２】
ＰＩＰＮの製造：ＰＭＥＣリン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物は、ピペラジンから単一工程で調製されるＡＰＩ出発物質である。ＰＩＰＮを調製する以前の方法は、購入可能な原料物質としてＰＭＥＣ遊離塩基を使用したが、これは各種の量のピペラジンを含有する油である。２５℃で貯蔵すると、ＬＣ面積で１８％までのピペラジン濃度がＰＭＥＣ遊離塩基中で観察された。スキーム３に示すように、残留ピペラジンは、生成物ＰＩＰＮ中に不純物ＢＩＳＮの生成をもたらす。
【００２３】
【化４】
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低濃度で且つ一定濃度のピペラジンを有するＰＭＥＣの安定な結晶塩を、商業的に入手可能なＡＰＩ出発物質として探した。こうして、複数の塩をスクリーニングし、適切な候補を同定した。ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は図１に示すように、対応する硫酸塩及び酢酸塩よりも吸湿性が低いことが見出された。それは、湿気との接触を避けるために、気密性のアルミニウムバッグ中に貯蔵することができる。
【００２４】
利点として、ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物を反応混合物に直接加えて、ＰＩＰＮを調製することができる。対照的に、ＰＭＥＣ酢酸塩は、ＦＮ−ブロミド（ＦＮＢ）及び酢酸アニオンからの副生成物の生成を考慮して、反応混合物に加える前に、ＰＭＥＣ遊離塩基に変換しなければならない。ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、低レベルのピペラジン（ＧＣ面積＜０．４％）を含有するが、これは貯蔵時に増加しない。ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、ＰＩＰＮの製造に成功裡に利用されている。このように製造されたＰＩＰＮのバッチ（５ｋｇ）は、ＬＣ面積で０．１％未満の残留ＢＩＳＮを含有した。
【００２５】
スキーム４に示すように、ピペラジンをメチルクロロホルメートで処理し、続いて水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層中の遊離塩基としてＰＭＥＣを抽出する工程を含む、ＰＭＥＣリン酸塩水和物を製造するプロセスが開発された。ジクロロメタンからｔ−ブチルメチルエーテルへの溶媒交換に続いて、リン酸の添加及びろ過によって目的の塩を結晶化させる。ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、収率４５〜５０％及びＧＣ面積＞９９％でピペラジンから単離される。ＰＭＥＣリン酸塩水和物のサンプル中のピペラジン濃度は、ＧＣ面積＜０．４％であることが観察されている。ＰＭＥＣリン酸塩水和物のＤＳＣスペクトル及びＸＲＰＤパターンを、それぞれ図２及び３に示す。ＰＭＥＣリン酸塩は、約２：１のＰＭＥＣ：リン酸塩の量論比を有し、したがって、本明細書では、ＰＭＥＣリン酸塩、又はＰＭＥＣヘミ−リン酸塩、ＰＭＥＣリン酸塩として互換的に参照される。ＰＭＥＣリン酸塩の水和物は、本明細書で詳述されているように生成することができ、そのような水和物は約２：１：１のＰＭＥＣ：リン酸塩：水の量論比を有し、ＰＭＥＣリン酸塩水和物、ＰＭＥＣヘミ−リン酸塩ヘミ−水和物、又はＰＭＥＣリン酸塩水和物と互換的に言及される。ＰＭＥＣリン酸塩水和物中のＰＭＥＣ、リン酸塩、及び水の比は上記の２：１：１の量論比とわずかに異なってもよく、例えば、６：４：３などの比であってもよいことは理解される。本明細書で開示する方法により調製される物質に対して、元素分析及び／又は単結晶Ｘ線構造分析を行うことができる。単離された塩中のＰＭＥＣ、リン酸塩、及び水の比率は一貫しており、ＰＭＥＣ：リン酸塩：水の正確な比率の決定が、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の調製における出発物質としての意図的な使用への、本明細書のＰＭＥＣリン酸塩水和物の適合性に悪影響を与えるものではない。
【００２６】
【化５】
2020526476.tif 000007
ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物を調製する一般的な合成方法は、ピペラジンとメチルクロロホルメートとを混合してＰＭＥＣを生成する工程、０．５モル当量のリン酸（例えば、水溶液）を加えてリン酸塩を生成する工程、及び任意選択により塩をろ過する工程を含む。ピペラジンとメチルクロロホルメートの反応は、２０〜５５℃の温度で１〜１２時間行うことができる。
【００２７】
ＰＭＥＣリン酸塩を精製するための、特定の抽出方法及び反応後のワークアップ手順をスキーム４に示す。しかしながら、他のワークアップ手順を用いることもできる。ＰＭＥＣは、メチレンクロリド、ジクロロエタン、若しくは２−メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの有機溶媒で抽出することによって、ピペラジンとメチルクロロホルメートの反応混合物中で生成したビス−ＰＭＥＣを除いて精製することができる。いくつかの実施形態で、有機溶媒はメチレンクロリドを含む。望ましくないビス−ＰＭＥＣは有機溶媒層に分離され、所望のＰＭＥＣは水層に残る。ＰＭＥＣはさらに精製することができる。例えば、水溶液中のＰＭＥＣは、塩基性水溶液の添加によって塩基性ｐＨ（例えば、８〜１４）に調節することができ、その場合、ＰＭＥＣは有機溶媒中にあり、メチレンクロリド、ジクロロエタン、若しくは２−メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの有機溶媒で抽出することができる。ある場合には、有機溶媒はメチレンクロリドを含む。有機溶媒中のＰＭＥＣは、抽出有機溶媒からメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）へと溶媒交換され、リン酸と反応させてリン酸塩を生成することができる。
【００２８】
いくつかの特定の実施形態では、ピペラジンを、２０±５℃で４．０体積（Ｖ）の水に懸濁させる。メチルクロロホルメート（１当量）をバッチ温度≦２０℃に保ちながら≧１時間かけて加える。反応物を２０±５℃で≧１時間撹拌する。１回以上のメチレンクロリド抽出を行い、メチレンクロリド層は毎回廃棄する。水層を１０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８当量）で処理し、ｐＨを９．５〜１０．３に調節する。水層にＮａＣｌ（１．４７当量）を加え、メチレンクロリドで洗浄（２×４Ｖ）する。メチレンクロリド層を一緒にし、２．５Ｖまで蒸留する。メチルブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８Ｖ又は４．５Ｖ）を加え、溶液を２．５Ｖに濃縮する。ＭＴＢＥ（３．５又は４．５Ｖ）を加え、２．５Ｖに濃縮する。ＭＴＢＥ（３．５Ｖ）を再度加え、混合物を研磨ろ過する。ろ液を４５±５℃（例えば、４０〜５０℃）に温め、ＭＴＢＥ（１．５Ｖ又は３．５Ｖ）中の８５％のリン酸（０．５当量）溶液を、４５±５℃（例えば、４０〜５０℃）のバッチ温度を維持しながら≧３時間にわたって加える。この懸濁液を２時間かけて２０±５℃に冷却し、２０±５℃で１時間撹拌する。懸濁液をろ過し、得られたケーキをＭＴＢＥ（２Ｖ）で洗浄し、乾燥させる（例えば、窒素及び真空を使用して≧２４時間）。ＰＭＥＣリン酸塩水和物の収率は４８．５％であり、ＬＣ面積は１００％、分析値は６４．６重量％、カールフィッシャー滴定で含水率は４．２重量％、残留ＭＴＢＥは０．４４重量％、ＧＣによる残留ピペラジンは０．２面積％である。
【００２９】
ＦＮＴからのＰＩＰＮの製造手順：ＦＮＴは臭素化してＦＮＢを生成することができ、これは次にＰＭＥＣリン酸塩水和物と反応してＰＩＰＮを生成することができる（例えば、スキーム２の上の部分を参照されたい）。ＦＮＴは、７０〜９５℃の温度で酢酸中のＮＢＳ及びベンゾイルクロリドとの反応により臭素化されてＦＮＢを生成することができる。ＦＮＢは、任意選択により、トルエンで抽出、且つ／又は塩基性水溶液で洗浄して、不純物を除去することができる。或いは、ＦＮＴは、イソプロピルアセテート及び水中の臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムとの反応により臭素化されて、ＦＮＢを生成することができる。臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムとの反応によって生成したＦＮＢは、任意選択により、チオ硫酸ナトリウムの水溶液及び／又は塩化ナトリウムの水溶液で洗浄して、不純物を除去することができる。ＦＮＢは、ＦＮＴからの生成法にかかわらず、任意選択により、３０〜６５℃の温度で、ジエチルホスファイト及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）で処理し、望ましくない二臭素化不純物を低減することができる。ＦＮＢは、ＦＮＴからの生成法にかかわらず、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）及びＰＭＥＣリン酸塩水和物と混合してＰＩＰＮを生成することができる。ＰＩＰＮは、さらに塩酸と混合することにより塩酸塩形態に変換することができ、そしてさらに単離することができる。
【００３０】
いくつかの特定の実施形態では、２−フルオロ−３−ニトロトルエン（３．０ｋｇ、１当量）、続いて過酸化ベンゾイル（０．０３当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．５６当量）を反応器に加える。酢酸（３Ｖ）を反応器に加え、バッチを８３℃に加熱する。１．５時間後、ＮＢＳ（０．５６当量）の酢酸（１Ｖ）中スラリーを反応器に加える。さらに１．５時間後、ＮＢＳ（０．５６当量）の第２の酢酸（１Ｖ）中スラリーを反応器に加える。さらに５時間後、Ｈ３ＰＯ３（０．１当量）の酢酸（０．１Ｖ）中溶液を反応器に加え、バッチを３０分間撹拌し、次いで２０℃に冷却する。水（５．５Ｖ）及びトルエン（８Ｖ）を反応器に加え、バッチを３０分間激しく撹拌する。その後、撹拌を停止し、層を分離させる。下側の水層を廃棄する。バッチ温度を３０℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（１．７当量）の水（７Ｖ）溶液を反応器に加える。バッチを３０分間激しく撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。バッチを清浄な反応器中にろ過し、層を分離させる。下側の水層を廃棄する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３当量）を、続いてメタノール（０．２３Ｖ）を反応器に加え、バッチを４０℃に加熱する。ジエチルホスファイト（０．４６当量）のメタノール（０．２３Ｖ）溶液を反応器に加え、バッチを３時間撹拌する。バッチを２０℃に冷却する。２−フルオロ−３−ニトロトルエンのラジカル臭素化によって調製した、１当量の２−フルオロ−３−ニトロフェニルメチルブロミドのトルエン（９Ｖ）溶液に、２．３当量のジイソプロピルエチルアミンを２０℃で加える。撹拌中の溶液に１．０５当量のＰＭＥＣリン酸塩水和物のメタノール（２．６Ｖ）溶液を滴下する。≧３時間の撹拌後、水（５Ｖ）を加え、層を分離する。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｖ）で２回、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｖ）で１回洗浄する。研磨ろ過後、トルエン層をイソプロパノール（９．７Ｖ）及び水（０．５Ｖ）で希釈する。溶液を５５℃に温め、濃ＨＣｌ（０．１５Ｖ）を３０分かけて加える。この溶液にＰＩＰＮ−ＨＣｌ（３モル％）の種を加え、５５℃で１５分間保持する。追加の濃ＨＣｌ（０．６２Ｖ）を４時間かけて加える。溶液を５５℃で１５分間保持し、≧１時間で２０℃に冷却する。この溶液を３０分間撹拌し、ろ過する。この結晶をＩＰＡ（５．６Ｖ）で２回洗浄する。ケーキを真空及び窒素下で乾燥させて、ＰＩＰＮ−ＨＣｌ（８２％収率、９８．６重量％、９９．６ＬＣＡＰ）を得る。
【００３１】
別の特定の実施形態では、２−フルオロ−３−ニトロトルエン（３．０ｋｇ、１当量）を、続いて過酸化ベンゾイル（０．０３当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、０．１当量）を反応器に加える。酢酸（２Ｖ）を反応器に加え、混合物を８３℃に加熱する。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．４当量）の酢酸（０．９Ｖ）中スラリーを加える。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．４当量）の第２の酢酸（０．９Ｖ）中スラリーを加える。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．８当量）の第２の酢酸（１．６Ｖ）中スラリーを加える。酢酸（１．０当量）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌し、リン酸（Ｈ３ＰＯ３、０．１当量）の酢酸（０．１Ｖ）溶液を反応器に加える。この混合物を６０分間撹拌し、２０℃に冷却する。水（５．５Ｖ）及びトルエン（８Ｖ）を容器に加え、二相混合物を３０分間激しく撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を廃棄する。温度を３０℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム（１．７当量）の水（７Ｖ）溶液を加える。二相混合物を３０分間激しく撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。二相混合物をろ過し、層を分離させる。水層を廃棄する。反応混合物を別の清浄な容器に移し、元の容器をトルエン（１．２Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３当量）及びメタノール（０．２３Ｖ）を有機層に加え、混合物を４０℃に加熱する。ジエチルホスファイト（０．４６当量）のメタノール（０．２３Ｖ）溶液を加え、反応混合物を３時間撹拌する。この混合物を２０℃に冷却する。２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮＴ）のラジカル臭素化によって調製されたＦＮＢのトルエン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３当量）及びトルエン（１Ｖ）を加える。ＦＮＢ溶液をメタノール（１．８Ｖ）及びＰＭＥＣリン酸塩水和物（１．０５当量）の溶液に加える。ＦＮＢ溶液を含有した元の容器をメタノール（０．８Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、バッチ温度を３０℃未満に維持しながら水（５Ｖ）を加える。二相混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。有機相を３Ｍ塩化アンモニウム水溶液（５Ｖ）で２回、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５Ｖ）で１回洗浄する。反応混合物を別の清浄な容器に移し、元の容器をトルエン（１Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。研磨ろ過後、イソプロパノール（９．７Ｖ）及び水（０．６Ｖ）を有機溶液に加える。溶液を５５℃に温め、３２重量％の塩酸水溶液（０．２５当量）を３０分かけて加える。この溶液を５５℃で１５分間撹拌し、ＰＩＰＮ（塩酸塩、０．０４５当量）のイソプロパノール（０．２Ｖ）中スラリーにより種を加える。この懸濁液を５５℃で３０分間撹拌する。追加の３２重量％の塩酸水溶液（１．０当量）を４時間かけて加える。この懸濁液を５５℃で３０分間撹拌し、２時間以内に２０℃に冷却する。この懸濁液を３０分間撹拌し、ろ過する。生成物ケーキをイソプロパノール（５．６Ｖ）で２回洗浄する。生成物ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させると、８２％の収率でＰＩＰＮを得、分析値は９８．６重量％、ＬＣ面積は９９．６％である。
【００３２】
いくつかの特定の実施形態では、２−フルオロ−３−ニトロトルエン（５．１ｇ）をイソプロピルアセテート（３０ｍＬ）に溶解し、臭素酸ナトリウム（１４．９ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を加える。混合物を１０℃まで冷却する。亜硫酸水素ナトリウム（１０．３ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を２０分かけて加える。得られた混合物を８０℃で３時間加熱する。反応容器は、可視光に近づけることができる。内容物を２０℃まで冷却し、相を分離する。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（ＦＮＢ）は分析収率７４％で、ジブロミド生成物は分析収率１１％で得られる。
【００３３】
ＡＰＹＲの製造：５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）は原料物質として市販されているが、様々な量の塩酸塩（３〜５重量％）を含有し、暗褐色又は黒色の物質として提供される。さらに、スキーム５に示すように、複数の遺伝毒性を有する不純物を含有している可能性がある。したがって、ＡＰＹＲを、高純度且つ一貫した純度を有する商業的に入手可能なＡＰＩ出発物質として使用するには、ＡＰＹＲ精製の手順又はＡＰＹＲを調製する合成プロセスが望まれる。
【００３４】
【化６】
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提供するのは、対応する塩酸塩を１０重量％まで含有するＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液を、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、有機相を木炭と混合することによりＡＰＹＲを精製する方法である。ＡＰＹＲは、任意選択により、有機相の共沸乾燥及び研磨ろ過後に、イソプロピルアセテート及びヘプタンから結晶化させることができる。ＡＰＹＲを精製する方法をスキーム６に示す。ＡＰＹＲの精製は、ＡＰＹＲ塩酸塩のＡＰＹＲ遊離塩基への変換、及びＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液の塩基性水酸化ナトリウム水溶液による洗浄を用いた、無機物質の同時除去を含む。木炭処理（例えば、木炭と混合し、懸濁液をろ過するか、又は木炭カプセルを通してイソプロピルアセテート溶液を再循環させる）に続いて、ＡＰＹＲを含む溶液を共沸的に乾燥させ、研磨ろ過する。透明なイソプロピルアセテート溶液を濃縮し、ヘプタンを加えてＡＰＹＲを結晶化させる。ＡＰＹＲは、ＬＣ面積＞９９％及び分析値＞９９重量％で単離される。
【００３５】
【化７】
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いくつかの特定の実施形態では、粗５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）のイソプロピルアセテート（ＩＰＡｃ）溶液（１５体積）を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．０体積）で洗浄し、溶液の色（ＣＯＳ）が工程管理で満たされる（ＣＯＳ≦２０）まで木炭カプセルを通して循環させる。溶液を約６体積に濃縮することによって共沸乾燥し、イソプロピルアセテート（８体積）を加える。この混合物を別の容器へと研磨ろ過する。元の容器をイソプロピルアセテート（１．０体積）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。溶液を、例えば減圧蒸留によって濃縮し、生成物をイソプロピルアセテート及びヘプタン（１：４、１０体積）から結晶化させる。ある場合には、溶液を６０℃で３体積にまで濃縮し、精製ＡＰＹＲ（１モル％）の種を加える。懸濁液を３０分間撹拌し、３時間かけて２０℃に冷却し、１時間撹拌する。ヘプタン（８体積）を３時間かけて加え、物質の結晶化を完了させる。懸濁液を１時間撹拌し、ろ過し、生成物ケーキをヘプタン（２×３体積）を用いて洗浄する。精製ＡＰＹＲは、ろ過により単離し、乾燥して収率９０％で得、ＬＣ面積≧９９％である。
【００３６】
ＮＰＹＲからのＡＰＹＲ：ある場合には、スキーム６に概要が示されているように、ＡＰＹＲはＮＰＹＲから合成される。ＮＰＹＲは、パラジウム触媒の存在下での水素化により粗ＡＰＹＲを生成し、これをイソプロピルアセテート及びヘプタンから結晶化させることができる。粗ＡＰＹＲを生成するためのＮＰＹＲの水素化は、塩基性水による洗浄及び木炭処理の後に行われる。木炭処理は、木炭と混合し、懸濁液をろ過する工程、又はイソプロピルアセテート溶液を木炭カプセルに再循環させる工程を含む。ＡＰＹＲ溶液を共沸的に乾燥させ、研磨ろ過する。ＡＰＹＲをイソプロピルアセテート及びヘプタンから結晶化させる。ある場合には、ＮＰＹＲは水素化の前に、イソプロピルアセテート及び水酸化ナトリウム水溶液による洗浄、及び木炭処理（木炭と混合し、次いで木炭をろ別する）の実施によって精製される。
【００３７】
いくつかの特定の実施形態では、２−メチル−５−ニトロピリジン（ＮＰＹＲ）のイソプロピルアセテート（１５Ｖ）溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２Ｖ）及び水（２Ｖ）で洗浄する。溶液は、任意選択により、溶液の色（ＣＯＳ）が工程管理で満たされるまで（ＣＯＳ≦２０）、木炭カプセルを通して循環される。ＮＰＹＲは、４．５バールの水素、例えば７０ｐｓｉ／５０〜６０℃（例えば５５℃）で、５％のＰｄ／Ｃの存在下（ＢＡＳＦにより販売されている活性炭Ｅｓｃａｔ（商標）１４２１上、１．５重量％の担持）で約１時間水素化される。反応混合物は、ろ過し、約７Ｖに濃縮し、８Ｖのイソプロピルアセテートを加え、そして研磨ろ過することによって共沸乾燥する。溶液を６０℃で３Ｖに減圧濃縮する。生成物を、任意選択により純粋なＡＰＹＲ（１モル％）の種を加えることによって、且つ／又は任意選択により２０℃に冷却することによって、イソプロピルアセテート及びヘプタン（１：４）から結晶化させる。生成物を任意選択によりろ過し、ヘプタン（２×３Ｖ）を用いて洗浄する。ＡＰＹＲは収率７５％で単離され、ＬＣ面積≧９９％である。
【００３８】
ＰＣＡＲの製造：オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製するための以前に開示された方法では、ＰＣＡＲ調製の共溶媒としてＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が使用される。しかしながら、ケーキ中のＮＭＰのレベルを５０００ｐｐｍ未満に減少させるために、３０体積のアセトニトリルで洗浄する必要があるので、ＮＭＰを生成物ケーキから除去することは困難である。さらに、ＮＭＰは、化学物質によって引き起こされ得るリスクから、ヒトの健康及び環境の保護を改善するために採択された、欧州連合（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｎｉｏｎ）によって規制されている、ＲＥＡＣＨプロトコルリストに掲載されており、潜在的に危険な溶媒である。ＮＭＰを使用せずに、上記のように調製された精製ＡＰＹＲを使用することによって、単離された結晶化ＰＣＡＲ中のＡＰＹＲ塩酸塩の濃度は、ＬＣ面積で１％未満に容易に維持され得ることが見出された（スキーム７を参照されたい）。ＮＭＰを用いずに、この出発物質から調製され、単離されたＰＣＡＲ中にはＬＣ面積で１〜２％のＡＰＹＲ塩酸塩が見出されるので、上記のことは、精製されていないＡＰＹＲには該当せず、しかも驚くべき発見を構成している。
【００３９】
このように、本明細書においては、ＮＭＰの非存在下、ＡＰＹＲ及びフェニルクロロホルメートをアセトニトリル中で混合することによってＰＣＡＲを調製する方法が提供される。反応は１５〜３０℃で１〜１５時間行うことができる。この方法は、上記のようにして精製した（例えば、ＡＰＹＲ塩酸塩及び暗色を除去するために）ＡＰＹＲを使用することができる。ＡＰＹＲは、上記のようにＮＰＹＲから調製することができる。ＰＣＡＲはその塩酸塩として生成することができる。ＰＣＡＲは例えば、塩酸塩として結晶化させることができる。
【００４０】
いくつかの特定の実施形態では、５−アミノ−２−メチルピリジン（ＡＰＹＲ）のＡＣＮ（１５体積）溶液を、２０±５℃で３時間、生成物が反応混合物から結晶化する間、フェニルクロロホルメート（１．０５当量）と反応させる。生成物スラリーをろ過し、ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させる。ＰＣＡＲは、収率９７％、ＨＰＬＣ純度≧９９％、ＡＰＹＲ０．３％及びＲ−尿素０．２５％で単離される。ある場合には、精製ＡＰＹＲにアセトニトリル（１４体積）を加え、混合物を３０分間撹拌する。この混合物を別の容器に研磨ろ過する。元の容器をアセトニトリル（１．０体積）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。ＰＣＡＲの種（０．０１当量）の存在下、２０℃で５時間かけてフェニルクロロホルメート（１．０５当量）を加える。混合物をさらに２時間撹拌する。生成物をろ過により単離し、ケーキをアセトニトリル（２×２体積）で洗浄する。ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させる。ＰＣＡＲは収率９７％で単離され、ＰＣＡＲのＬＣ面積は≧９９％であり、残留ＡＰＹＲのＬＣ面積は０．３％である。
【００４１】
【化８】
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ＰＩＰＡの製造：ＰＩＰＮを水素化してＰＩＰＡを得る際に、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する以前の方法で使用した溶媒は、イソプロピルアセテートであった。水素化反応はこの溶媒中で十分に進行したが、５：９５を超える比のイソプロピルアセテート：ヘプタン混合物中ではＰＩＰＡの溶解度が高いために、蒸発結晶化（生成物の結晶化の際に溶媒を蒸留）が必要であった。使用された高レベルのイソプロピルアセテートは、生成物溶液に種を加えた後に蒸留によって減少させる必要があり、したがって生成物の汚れ及びプロセスの頑健性の欠如をもたらす。本明細書で開示する方法では、イソプロピルアセテートはトルエンで置き換えられており、ろ過の直前に達成されるべきトルエン：ヘプタン比は３０：７０である（これにより蒸発結晶化が排除される）ことを考慮すれば、上記の全ての問題が排除されることになる。さらに、ＰＩＰＡの溶解度を増加させ、副生物の水中での混和性を確実にするために、水素化反応の間、共溶媒としてエタノールが使用される。最後に、洗浄水溶液の容積を制限し、ガス放出を排除するために、商業的プロセスとしてのＰＩＰＮの遊離塩基化の操作を行えるよう、炭酸水素ナトリウム溶液を水酸化ナトリウム溶液で置き換えた。スキーム８に、本明細書で開示のＰＩＰＮからＰＩＰＡを調製する方法を示す。
【００４２】
【化９】
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このように、本明細書においては、ＰＩＰＮ（ＰＩＰＮ塩酸塩を含むことができる）、無機塩基の水溶液、及びトルエンを混合してＰＩＰＮ遊離塩基溶液を生成する工程を含む、ＰＩＰＡの合成方法が提供される。無機塩基は、例えば、炭酸水素ナトリウム又は水酸化ナトリウムとすることができる。いくつかの実施形態で、無機塩基は水酸化ナトリウムを含む。その後、ＰＩＰＮ遊離塩基溶液を、トルエン及びアルコール溶媒中、パラジウム触媒の存在下に水素化して、粗ＰＩＰＡを生成する。アルコール溶媒は、エタノール又はイソプロパノールを含むことができる。その後、ヘプタン及びトルエン溶媒混合物からＰＩＰＡを結晶化させる。
【００４３】
いくつかの特定の実施形態では、１当量のＰＩＰＮ−ＨＣｌ及びトルエンの混合物（４Ｖ）に、２０℃で、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３．３Ｖ）を加える。撹拌を１時間続けた後、相を分離する。有機層を水（２．４Ｖ）及び飽和食塩水（０．６Ｖ）の混合物で２回洗浄し、次いで有機層を３．８Ｖまで蒸留する。溶液をろ過し、反応器をトルエン（１Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ溶液をろ過した後、有機層を一緒にする。トルエン層にＰｄ／Ｃ（０．７重量％）を加え、この不均一混合物を水素化容器に加える。エタノール（１Ｖ）を混合物に加える。水素化は、６０ｐｓｉｇの水素下、２０℃で行う。反応完了後、混合物をろ過し、トルエン（１Ｖ）で濯ぐ。混合物を２．４Ｖまで蒸留し、ヘプタン中１ｍｏｌ％ＰＩＰＡ（０．１Ｖ）の種を３５℃で加え、その後、２０℃まで冷却する。３時間でヘプタン（５．６Ｖ）の添加を完了する。混合物をろ過し、真空及び窒素下で乾燥させて、ＰＩＰＡ（収率９０％、≧９７．０重量％、≧９８．０ＬＣＡＰ）を得る。
【００４４】
いくつかの他の特定の実施形態では、トルエン（４体積）中に懸濁させた１当量のＰＩＰＮ（塩酸塩）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３体積）を加える。二相混合物を２０℃で１時間撹拌し、相を分離させる。有機層を０．９Ｍ塩化ナトリウム水溶液（３体積）で２回洗浄する。反応混合物を、約３．８体積に濃縮することによって共沸乾燥させ、研磨ろ過する。移送ラインをトルエン（１体積）で濯ぎ、濯ぎ溶液をＰＩＰＮ溶液と一緒にする。エタノール（１体積）をＰＩＰＮ溶液に加え、５％Ｐｄ／Ｃ（ＢＡＳＦからＥｓｃａｔ１４２１として販売されている活性炭上、０．７重量％の触媒担持）の存在下、１５℃、水素圧４バールを用いて出発物質の水素化を行う。反応が完了したら、混合物をろ過する。水素化オートクレーブ及びろ過済み触媒をトルエン（１Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ溶液を反応混合物と一緒にする。溶液を２．４体積に濃縮し、ヘプタン中１モル％のＰＩＰＡ（０．１体積）の種を３８℃で加える。この混合物を３８℃で３０分間撹拌し、２時間かけて２０℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌する。ヘプタン（５．６体積）を３時間かけて加え、混合物を３０分間撹拌する。混合物をろ過し、フィルター／ドライヤー上で乾燥させる。ケーキをヘプタン：トルエン（７：３、全体で２体積）で１回、ヘプタン（２体積）で１回洗浄する。ＰＩＰＡは８８％の収率で単離され、分析値≧９８．０重量％、ＬＣ面積≧９８．０％である。
【００４５】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の調製：オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する、以前の方法は、オメカムティブメカルビルをＴＨＦ中の溶液として調製し、次いでその溶媒をイソプロパノールに交換するテレスコープ手順を含むものであった。しかしながら、２０℃におけるイソプロパノール中のオメカムティブメカルビルの溶解度は、約１０ｍｇ／ｍＬであり、溶媒交換の終了時のイソプロパノールの全体積を考慮すると、溶媒交換の終了時には、この質量の９５％が溶液外に出ることになり、撹拌することが困難又は不可能なスラリーの生成につながる。このスラリーが生成されると、物質移動が不十分であるために蒸留を行うことができず、スラリー中のＴＨＦ濃度は、工程管理（ＩＰＣ）の仕様を超えて、例えば、ＧＣ面積１％以上残される。実際には、これは、混合物を撹拌可能にするために必要な、イソプロパノールの再添加に起因する製造の遅延につながり、その後、追加の蒸留及び残留ＴＨＦの分析が続く。さらに、イソプロパノールと水の比は、蒸留終了時に変動するイソプロパノールの量、及びろ過時の母液損失に対する溶媒比（イソプロパノール／水）の影響を考慮して、工程管理を用いて検証しなければならない。
【００４６】
以前に報告されたテレスコープ法で示された課題を考慮して、本明細書の開示のような、オメカムティブメカルビル遊離塩基の単離を開発した（スキーム９を参照されたい）。アセトニトリル及びＴＨＦ中でオメカムティブメカルビルを生成後、水を加え、オメカムティブメカルビル遊離塩基を、例えば、結晶化によって単離する。結晶凝集体は、迅速にろ過され、乾燥される。その後、オメカムティブメカルビル遊離塩基を、塩酸の存在下、イソプロパノール及び水に溶解して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する。この修正された手順を使用することで、困難な溶媒交換は回避され、そしてイソプロパノールと水との比の測定については、塩生成工程の開始時に既知量の両溶媒が結晶オメカムティブメカルビル遊離塩基に加えられるので、不必要である。
【００４７】
【化１０】
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このように、本明細書においては、ＰＩＰＡ、ＰＣＡＲ、及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）をアセトニトリル及びＴＨＦ中で混合してオメカムティブメカルビルを生成することにより、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法が提供される。オメカムティブメカルビルを遊離塩基として単離し、その後、イソプロパノール及び水中の２〜３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成し、任意選択によりイソプロパノール及び水からこれを結晶化させることができる。オメカムティブメカルビル遊離塩基の単離は、水の添加及びろ過による結晶化により行うことができる。ＰＩＰＡ及びＰＣＡＲは、上で開示したように調製することができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＰＩＰＡ（２．１ｋｇ、１当量）を、続いてＰＣＡＲ（１．１当量）、その後ＴＨＦ（２．５Ｖ）、最後にアセトニトリル（２．５Ｖ）を反応器に加える。得られたスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を加え、バッチを５５℃で１６時間加熱する。その後、水（５Ｖ）を１５分かけて加え、オメカムティブメカルビル遊離塩基の種（０．０５当量）を反応器に加える。バッチを１５分間撹拌し、水（１０Ｖ）を３時間かけて加える。バッチを１時間かけて２０℃に冷却し、ろ過する。ケーキを３：１の水：アセトニトリル（３Ｖ）で洗浄し、次いでアセトニトリル（３×３Ｖ）で洗浄する。ケーキをフィルター／ドライヤー内で乾燥させる。オメカムティブメカルビル遊離塩基は、固体として、収率８０％で単離され、ＬＣ面積９９．９％、分析値９９．３重量％である。
【００４９】
オメカムティブメカルビル遊離塩基（２．６ｋｇ、１当量）を、続いて２−プロパノール（２．６Ｖ）及び水（１．５３Ｖ）を反応器に加える。その後、バッチを４５℃に加熱する。６０℃未満のバッチ温度が維持される速度で、６ＭのＨＣｌ水溶液（２．２当量）を加える。バッチを６０℃で３０分間加熱し、清浄な反応器中に６０℃でろ過する。元の容器をイソプロパノール：水混合物（１：１、全体で０．１体積）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。この溶液を４５℃に冷却し、イソプロパノール（０．１４又は０．１Ｖ）中のオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の種スラリー（０．０５又は０．０３当量）を反応器に加える。この懸濁液を１時間撹拌する。イソプロパノール（３．６８Ｖ）を２時間かけて反応器に加える。この混合物を１時間かけて５５℃に温め、その温度で３０分間保持する。混合物を１時間かけて４５℃に冷却する。混合物を２時間撹拌し、次いでイソプロパノール（７．３７Ｖ）を３時間かけて反応器に加える。混合物を１時間撹拌し、その後２時間かけて２０℃に冷却する。ｄ９０仕様が満たされるまで混合物を湿式粉砕し（例えば、≦１１０μｍ）、懸濁液をろ過する。湿潤ケーキをイソプロパノール：水（９５：５、２Ｖ）で２回洗浄する。イソプロパノール濃度が１０００ｐｐｍ未満になるまで、湿潤ケーキを真空乾燥させる。ケーキは、任意選択により、例えば加湿窒素流を用いて、固形分の含水率が３．０〜４．２重量％になるまで再水和させる。この物質が仕様を満たさない場合、再結晶させることができる。オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、固体として収率９１．３％で単離され、ＬＣ面積９９．９６％、及び分析値１００．１重量％である。
【００５０】
連続製造によるオメカムティブメカルビル塩酸塩水和物の調製：本明細書で提供されるのは、連続製造法を用いてオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法である。一般的な合成手順の概要を下記スキーム１０に示す。
【００５１】
【化１１】
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このように、本明細書においては、ＰＩＰＡ、トリホスゲン、及びトリアルキルアミンをアセトニトリル及びテトラヒドロフラン中で混合してＰＩＰＡイソシアネートを生成し；ＰＩＰＡイソシアネートとＡＰＹＲを混合してオメカムティブメカルビル遊離塩基を生成し；オメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水中の２〜３モル当量の塩酸と混合してオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程を含む、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法が提供される。ＰＩＰＡ、トリホスゲン及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の反応は、マイクロミキサー及び反応ループを使用する連続製造により行うことができる。ＰＩＰＡイソシアネートとＡＰＹＲとの反応は、Ｙ−ミキサー及び反応ループを使用する連続製造により実施することができる。ＰＩＰＡ及び／又はＡＰＹＲは上記のように調製することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、連続製造は以下のように行われる。３つ口の１Ｌフラスコにアセトニトリル（４７１ｍＬ）を、続いてＰＩＰＡ（１００．０９ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加え、固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｌ、７７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を均質になるまで撹拌する。別の３つ口１ＬフラスコにＴＨＦ（６２０ｍＬ）を、続いてトリホスゲン（３９．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えて固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。別の３つ口１Ｌフラスコに、アセトニトリル（５９８ｍＬ）を、続いてＡＰＹＲ（４７．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加える。固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。フラスコを、アジアシリンジポンプに取り付ける。ＰＩＰＡ／ジイソプロピルエチルアミン溶液の流れを１．２ｍＬ／分（１．００当量のＰＩＰＡ）で開始し、トリホスゲン溶液の流れを１．１６ｍＬ／分（１．０５当量のホスゲン）で開始する。プロセス流は、マイクロミキサーを通って混合され、その後３ｍＬの反応ループを通過する。ＰＩＰＡから、対応するイソシアネートへの変換は、ＲｅａｃｔＩＲによりモニターする。ほぼ瞬時に定常状態に達する。
【００５３】
ＡＰＹＲ溶液の流れは、１．１８ｍＬ／分（１．１５当量）で開始する。ＰＩＰＡイソシアネート及びＡＰＹＲの流れは、Ｙミキサーで合流し、５１ｍＬ反応ループ装置（例えば、容積１０ｍＬの第１ループ、２５ｍＬの第２ループ、及び１６ｍＬの第３ループを有する３ループシステム）を通過する。反応物質の流れは、反応の進行をモニターするためのＲｅａｃｔＩＲフローセルを通過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）含有容器に回収される。この設定で５．５時間連続的に運転し、約１．３Ｌの反応生成物溶液を得る。
【００５４】
ある場合には、生成物溶液を２Ｌの反応容器に移し、約３５０ｍＬの体積に濃縮する。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、この混合物を３５０ｍＬの体積にまで濃縮する。最後の操作を３回繰り返す。
【００５５】
最終の蒸留後、容器に窒素を再充填し、追加のイソプロパノール３００ｍＬ、続いて水１２５ｍＬを加える。ジャケット温度を５０℃に設定し、６ＭのＨＣｌ（８２ｍＬ）をゆっくりと加える。ジャケット温度を４５℃に下げ、イソプロパノール：水の１：１溶液（５０ｍＬ）を加える。結晶化には、１５ｍＬのイソプロパノールに懸濁させたオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の追加の種５ｇを加え、その後、４５℃で１時間保持する。イソプロパノール（２２７ｍＬ）を混合物に加え、温度を５５℃に上げて１時間維持する。ジャケット温度を４５℃に設定し、混合物を約１６時間撹拌する。イソプロパノール（６７０ｍＬ）を９０分かけて加える。ジャケット温度を２０℃に下げ、混合物を２時間撹拌する。スラリーをろ過し、ケーキを８００ｍＬの９５：５イソプロパノール：水で洗浄する。ケーキを真空下で乾燥させる。オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、９３．５％の収率（９９．０９ｇ）で単離され、純度は９９．１７重量％及び９９．７％のＬＣＡＰである。
【００５６】
ある場合には、反応混合物にイソプロパノール（３１５ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）が加えられる。混合物を５０℃に加熱し、６Ｍの塩酸水溶液（８２ｍＬ）を加える。この溶液を４５℃に冷却し、イソプロパノール：水混合物（１：１、５０ｍＬ）中のオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の種（５ｇ）のスラリーを加える。この懸濁液を４５℃で１時間撹拌する。イソプロパノール（２２７ｍＬ）を加え、混合物を５５℃に１時間加温する。懸濁液を４５℃に冷却し、１６時間撹拌する。イソプロパノール（６７０ｍＬ）を９０分間かけて加える。この混合物を２０℃に冷却し、２時間撹拌する。スラリーをろ過し、ケーキを９５：５のイソプロパノール：水の溶液（８００ｍＬ）で洗浄する。ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させる。オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、収率９３．５％（９９．１ｇ）で単離され、分析値９９．１７重量％、ＬＣ面積９９．７％である。
【００５７】
本明細書で開示された多くのプロセスは、任意選択として記した工程を含む。ある場合には、任意選択の工程は実施されない。他の場合には、任意選択の工程は実施される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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