(57)【要約】  本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物における細菌感染症の治療および／または予防のための治療剤および予防剤の開発に関する。細菌トランス翻訳／リボソームレスキュー機構を阻害し、それ故に、細菌による宿主細胞の感染を遮断する、新しいクラスの小分子が、開示されている。細菌感染症の治療／予防における小分子阻害剤を使用する方法も、開示されている。
2020531496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する細菌トランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2020531496.tif 000101
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基を含む）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基を含む）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（前記オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、前記複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（前記オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（前記オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（前記オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、前記環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および／もしくは炭素、窒素、酸素、硫黄、および／もしくはハロゲンから選択される１〜６個の重原子および任意の数の水素原子からなる１〜２個の置換基を持つ３〜６個の環原子を有するスピロシクロアルキル／スピロシクロヘテロアルキル環を含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、置換基がまた、任意に、前記環を通して結合して、炭素原子連結を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成し得る。）
【請求項２】
式ＩＩの構造を有する、細菌トランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2020531496.tif 000102
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、前記カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、または前記カルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、前記式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、前記式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、前記式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（前記Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（前記Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、前記炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、前記窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）
【請求項３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載のトランス翻訳阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表１】
2020531496.tif 000103
2020531496.tif 000104
2020531496.tif 000105
2020531496.tif 000106
2020531496.tif 000107
2020531496.tif 000108
2020531496.tif 000109
2020531496.tif 000110
2020531496.tif 000111
2020531496.tif 000112
2020531496.tif 000113
【請求項４】
以下からなる群から選択される、請求項２に記載のトランス翻訳阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【表２】
2020531496.tif 000114
2020531496.tif 000115
2020531496.tif 000116
2020531496.tif 000117
【請求項５】
哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式Ｉのトランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【化３】
2020531496.tif 000118
（式中、
Ｒ１が、１〜４個の置換基を持つ（オキサジアゾール基に加えて）アリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環であって、シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されており、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環であって、前記オキサジアゾール環に結合した環原子が炭素であり、前記複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、前記環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および／もしくは炭素、窒素、酸素、硫黄、および／もしくはハロゲンから選択される１〜６個の重原子、および任意の数の水素原子からなる１〜２個の置換基を持つ３〜６個の環原子を有するスピロシクロアルキル／スピロシクロヘテロアルキル環を含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、置換基がまた、任意に、前記環を通して結合して、炭素原子連結を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成し得、
置換基がまた、任意に、炭素原子結合を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成するために、前記環にわたって連結し得る。）
【請求項６】
前記トランス翻訳阻害剤化合物が、以下からなる群から選択され、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５に記載の方法。
【表３】
2020531496.tif 000119
2020531496.tif 000120
2020531496.tif 000121
2020531496.tif 000122
2020531496.tif 000123
2020531496.tif 000124
2020531496.tif 000125
2020531496.tif 000126
2020531496.tif 000127
2020531496.tif 000128
2020531496.tif 000129
【請求項７】
哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式ＩＩのトランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【化４】
2020531496.tif 000130
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、前記カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、または前記カルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、前記式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、前記式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、前記式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（前記Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環；またはＡｒがヘテロアリール環であり、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが窒素であり、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素または窒素であり、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（前記Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、前記炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択され、前記窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される。）
【請求項８】
前記トランス翻訳阻害剤化合物が、以下からなる群から選択され、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の方法。
【表４】
2020531496.tif 000131
2020531496.tif 000132
2020531496.tif 000133
2020531496.tif 000134
【請求項９】
哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、請求項３または請求項４に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
哺乳動物におけるトランス翻訳媒介性細菌増殖を阻害する方法であって、有効量の、請求項１または請求項２に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記細菌感染症が、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１または請求項２に記載の少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
固体表面上に細菌性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記表面を請求項１または請求項２に記載の少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１４】
固体表面を消毒する方法であって、前記表面を請求項１または請求項２に記載の少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記固体表面が、埋め込み型医療デバイス、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、埋め込み型ポンプ、人工心臓弁、心臓ペースメーカ、心肺バイパス（ＣＰＢ）ポンプ、人工心肺装置、透析装置、人工呼吸器、呼吸装置、水パイプ、空気ダクト、エアフィルタ、水フィルタ、および衛生器具からなる群から選択される、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉａの構造を有する細菌トランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化５】
2020531496.tif 000135
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（前記オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、前記複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（前記オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（前記オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（前記オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、前記環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に少なくとも１個かつ最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、および／もしくはアルコキシカルボニルを含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る。）
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１６に記載のトランス翻訳阻害剤化合物。
【表５】
2020531496.tif 000136
2020531496.tif 000137
2020531496.tif 000138
【請求項１８】
式ＩＩａの構造を有する細菌トランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2020531496.tif 000139
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、前記カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、または前記カルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、前記式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、前記式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、前記式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（前記Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素または窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（前記Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、前記炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、前記窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）
【請求項１９】
以下からなる群から選択される、請求項１８に記載のトランス翻訳阻害剤化合物。
【表６】
2020531496.tif 000140
2020531496.tif 000141
2020531496.tif 000142
【請求項２０】
哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式Ｉａの少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【化７】
2020531496.tif 000143
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（前記オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、前記複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（前記オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（前記オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（前記オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、前記環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に少なくとも１個かつ最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、および／もしくはアルコキシカルボニルを含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る。）
【請求項２１】
前記トランス翻訳阻害剤化合物が、以下からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【表７】
2020531496.tif 000144
2020531496.tif 000145
2020531496.tif 000146
【請求項２２】
哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式ＩＩａの少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【化８】
2020531496.tif 000147
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、前記カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、または前記カルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、前記式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、前記式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、前記式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（前記Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（前記Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、前記炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、前記窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）
【請求項２３】
前記トランス翻訳阻害剤化合物が、以下からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【表８】
2020531496.tif 000148
2020531496.tif 000149
2020531496.tif 000150
【請求項２４】
哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、請求項２１または請求項２３に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物におけるトランス翻訳媒介性細菌増殖を阻害する方法であって、有効量の、請求項１６または請求項１８に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記細菌感染症が、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１６または請求項１８に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
固体表面上に細菌性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記表面を請求項１６または請求項１８に記載の少なくとも１つの化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２９】
固体表面を消毒する方法であって、前記表面を請求項１６または請求項１８に記載の少なくとも１つの化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項３０】
前記固体表面が、埋め込み型医療デバイス、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、埋め込み型ポンプ、人工心臓弁、心臓ペースメーカ、心肺バイパス（ＣＰＢ）ポンプ、人工心肺装置、透析装置、人工呼吸器、呼吸装置、水パイプ、空気ダクト、エアフィルタ、水フィルタ、および衛生器具からなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府資金による研究の記載
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成番号第５Ｒ４３ＡＩ１１３９９３−０２号および第Ｒ０１ＧＭ０６８７２０号の下で連邦政府支援によりなされた。連邦政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、代謝的に安定した抗菌剤およびそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ウレイドまたは芳香族アミド部分のいずれかを含む代謝的に安定したＮ−アシルアミノオキサジアゾール誘導体、薬学的組成物の調製および殺菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多剤耐性病原細菌（ＭＤＲＯ）の増加は、ヒトの健康に対する重篤な脅威をもたらす（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（２０１３））。多剤耐性（ＭＤＲ）  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ（Ｎｇ）；広範に薬物耐性（ＸＤＲ）およびＭＤＲ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）；市中肺炎（ＣＡＰ）病原体（ＭＲＳＡ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ならびにＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓなどの薬物耐性細菌の脅威と戦うための新しい抗生物質が今すぐ必要である。多剤耐性の有病率上昇は、治療選択を減少させ、患者が危険な感染症および複雑なケアに対して弱いままである。
【０００４】
多剤耐性（ＭＤＲ）の淋病は、公衆衛生に対する緊急な脅威である。ＣＤＣは、米国では３つの最も緊急な抗生物質に対する耐性の脅威のうちの１つとしてＭＤＲ  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ（Ｎｇ）を列挙する（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（２０１３））。グラム陰性選好性生物であるＮｇは、２番目に多い一般的な性感染する細菌感染症（ＳＴＩ）である淋病を引き起こし、米国では８００，０００より多い症例があり、世界的規模では、７８００万の症例がある［Ｃｏｒｎｅｌｉｓｓｅｎ，Ｃ．Ｎ．ａｎｄ  Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２：１１７（２０１１）、Ｏｈｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，５５：３５３８（２０１１）、Ｎｅｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，１０：ｅ０１４３３０４（２０１５）］。治療されない淋病は、女性において骨盤内炎症性疾患を引き起こし得、卵管の瘢痕化および不妊をもたらす（Ｓｏｐｅｒ，Ｄ．Ｅ．，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，１１６：４１９（２０１０））か、または広まり、関節および皮膚症状を引き起こし得る（Ｍａｙｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，８６：９３１（２０１２））。容易に治療可能になったＮｇは、それを治療するために使用されたほとんどすべての抗生物質に対して進化させ、アジスロマイシン（ＡＺＭ）およびセフトリアキソン（ＣＴＸ）の組み合わせを唯一推奨された治療選択として残した（Ｗｈｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，６７：２０５９（２０１２）、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，１２７（５）：ｅ９５−９９（２０１６））。スルホンアミド（Ｕｎｅｍｏ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓｈａｆｅｒ，Ｗ．Ｍ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１２３０：Ｅ１９（２０１１））、ペニシリン、ストレプトマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スペクチノマイシン、フルオロキノロン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１８：１２９０（２０１２）およびＣＤＣ  ＭＭＷＲ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐ．，５６：３３２（２００７））、セフィキシム（Ｕｎｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５６：１２７３（２０１２））、ＡＺＭ（Ｕｎｅｍｏ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓｈａｆｅｒ，Ｗ．Ｍ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１２３０：Ｅ１９（２０１１））、およびＣＴＸ（Ｕｎｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５６：１２７３（２０１２）、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，７１：９２（２０１６）、Ｃａｍａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔ��ｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，６７：１８５８  （２０１２）、ＣＤＣ  ＭＭＷＲ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐ．，６２：１０３（２０１３））に耐性を示す株が、報告されている。（Ｏｈｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５５：３５３８（２０１１）も参照のこと。）重要なことには、一連の症例は、ハワイにおいてＡＺＭに高度に耐性を示し、ＣＴＸに対する感受性の減少を示すことが最近報告され（ＣＤＣウェブページ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／  ｎｃｈｈｓｔｐ／ｎｅｗｓｒｏｏｍ／２０１６／２０１６−ｓｔｄ−ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ−ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ−ｐｒｅｓｓ−ｒｅｌｅａｓｅ．ｈｔｍｌ，（２０１６）を参照のこと）、抗生物質耐性Ｎｇ感染症を標的とする新しい治療法に対する重要な必要性をはっきり示した。（Ｋｉｒｋｃａｌｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，３０９：１８５（２０１３）も参照のこと。）
【０００５】
ヒト型結核菌（Ｍｔｂ）は、単独で、毎年約１５０万人の死亡の原因である（Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２０１７）。１８億人を超える人々が、世界中でＭｔｂに感染しており、この１０％が、活動性疾患に発症することが予想される（Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｔｅｐｏｒｔ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２０１７）。これらの感染症は、毎年１５０万人の死亡をもたらす。抗生物質療法がＴＢを阻止する世界的な健康の脅威のための土台を表すが、多薬物耐性（ＭＤＲ−ＴＢ）および超多剤耐性（ＸＤＲ−ＴＢ）株の増加は、新しい抗生物質の緊急の必要性をもたらす（Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｔｅｐｏｒｔ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２０１７）。
【０００６】
メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、米国では重篤かつ即時公共衛生の脅威をもたらす微生物薬物耐性の別例である。ＭＲＳＡは、とりわけ、皮膚および軟部組織の感染症（ＳＳＴＩ）、菌血症、感染性心内膜炎、肺炎、骨および関節感染症（骨髄炎および敗血症性関節炎）、ならびに髄膜炎を含む、いくつかの治療が困難な感染症に関与するグラム陽性細菌である（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，５２（３）：ｅ１８−５５（２０１１））。社会および病院環境の両方に見出される蔓延する生物である、ＭＲＳＡは、毎年米国では、およそ８０，０００個の侵襲的な症例を生じ、約１１，０００人の死亡者をもたらす（ＣＤＣ２０１３）（２０１３）。ＭＲＳＡの非侵襲的な症例は、十分には追跡されていないが、数においてはるかに高いと考えられる（Ｓｔｒｙｊｅｗｓｋｉ，Ｍ．Ｅ．ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｃｏｒｅｙ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，５８  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ１０−１９（２０１４））。臨床背景におけるより厳重な手順が、侵襲的なＭＲＳＡの症例の数を減少したが、この病原体は、依然として、高死亡率、抗菌剤耐性の高まり、および関連した費用の重い負担を有する高い入院率による問題がある。ＭＲＳＡは、メチシリンへのその耐性によって特徴付けられ、様々な株は、すべての最近認可された抗生物質に対する耐性を示すか、または感受性を減少させている（Ｓｔｒｙｊｅｗｓｋｉ，Ｍ．Ｅ．ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｃｏｒｅｙ（２０１４）上記を参照、Ｐｕｒｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｌｏｂ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｒｅｓｉｓｔ．，７：１７８−１８６（２０１６））。さらに、いくつかの最近導入された抗菌薬物が、ＭＲＳＡ（例えば、リネゾリド、ダプトマイシン、チゲサイクリン、およびテラバンシン）に対して有効であるが、これらの大部分は、静脈内で施されなければならず、病院用に制限され、かなりの数の患者によってあまり耐用ではない（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２６（２）：２６９−２７６（２００６）、Ｌｏｄｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，４９（４）：５０７−５１４（２００９））。加えて、リネゾリドおよびダプトマイシンに対する臨床的耐性が、既に報告されている（Ｐｉｌｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１８６（１１）：１６０３−１６０７（２００２）、Ｍｅｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１９０（２）：（２００４）、Ｍａｎｇｉｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，４０（７）：１０５８−１０６０（２００５）、Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｈ．Ｗ．ａｎｄ  Ｇ．Ｓａｋｏｕｌａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，４５（５）：６０１−６０８（２００７）、Ｍｏｒａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，５０（６）：８２１−８２５（２０１０）、Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，３０３（２２）：２２６０−２２６４（２０１０））。これは、さらなる抗ＭＲＳＡ剤の必要性を強調する。最終的には、ＭＲＳＡは、真核細胞中で生存および繁殖するために、バイオフィルム形成およびその傾向を通じる可能性が高いぶり返しおよび再発の傾向を有する傾向、治療へのさらなる挑戦を加える特性を有する。（Ｌｏｗｙ，Ｔ．Ｐ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，４９（４）：５０７−５１４（２００９）、Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．，８５（６）：９１８−９２１（２００３）、Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，１１４（１）：４２−４９（２００３）、Ｃｌｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１９２（６）：１０２３−１０２８（２００５）、Ｇｕｎｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｒｅｓｉｓｔ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌ，６：３２（２０１７）、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，８５（５）：ｅ００８８３−１６（２０１７））。既存の耐性機構を回避する新規の機構を通してＭＲＳＡを標的にする細胞内で活性な抗生物質の開発は、この致死的なおよび広範囲にわたる感染性因子との継続的な戦いに対して非常に必要とされているツールを提供し得る。
【０００７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓインフルエンザによって引き起こされた市中肺炎（ＣＡＰ）の症例は、米国では毎年およそ８０，０００人の入院をもたらす（Ｊａｉｎ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７３：４１５（２０１５））。同様に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、ならびに様々なＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉを含む）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（Ａｈｍａｄ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．Ｐａｋ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３０（６）：２０９１（２０１７））によって主に引き起こされる人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）は、米国では２０１１年におよそ６１，０００人の症例をもたらす、４８時間を超える機械的に人工呼吸器を付けている患者の２５％に影響を及ぼす（Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．５１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ４８（２０１０）、Ｋｏｌｌｅｆ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．４２（１０）：２１７８（２０１４））。（Ｍａｇｉｌ，Ｓ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｍｅｄ．３７０（１３）：１１９８（２０１４））。これらの病原体のほぼすべてにおける抗生物質耐性の不安は、新規の細菌プロセスを標的とし、多様な感染症を治療することができる新薬の開発の緊急の必要性を示す（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（２０１３））。
【０００８】
細菌耐性機構を克服するために探求されてきたアプローチの１つは、多くの種の生存率または毒性に必要なリボソームレスキューの細菌トランス翻訳機構の標的化／阻害である。細菌性細胞の核の欠如は、転写および翻訳のプロセスが同じコンパートメントで実施されることを必要とする。これは、細菌が新しいタンパク質を作製することによって環境の変化に迅速に適応できるという点で有利であり得る。しかしながら、ｍＲＮＡ校正が限られているため、タンパク質の品質管理する細菌性細胞の能力が制限されるため、これは深刻な結果を有し得る。細菌トランス翻訳システムは、リボソームが終止コドンで終結することなくｍＲＮＡの３’末端に到達した非終止タンパク質翻訳複合体を除去する機能を果たす。（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，５７（２）：５６５−５７５（２００５）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２５（２１）：１−３９（２００５）、Ｒａｍａｄｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，８（２）：ｅ５７５３７（２０１３））。
【０００９】
トランス翻訳プロセスは、トランスファーメッセンジャーＲＮＡ（ｔｍＲＮＡ）および低分子タンパク質ＳｍｐＢを含むリボ核タンパク質複合体を使用して、非終止翻訳複合体を解決する。今までに試験されたすべての細菌種は、生存のために少なくとも１つのリボソームレスキュー機構を必要とする（Ｋｅｉｌｅｒ，Ｋ．Ｃ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１３：２８５（２０１５））。
【００１０】
ｔｍＲＮＡおよびＳｍｐＢをコードする遺伝子は、配列決定された細菌ゲノムの９９．９％超で同定されており、トランス翻訳の遍在性を示す（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，５：４２１（２０１４））。トランス翻訳を用いないで生存することができる細菌は、ＡｒｆＡまたはＡｒｆＢのいずれかの代替の救出経路を有する（図１を参照のこと）
【００１１】
トランス翻訳機構は、転写エラー、ｍＲＮＡ損傷、および翻訳フレームシフトなどの課題にもかかわらず、タンパク質が高い忠実度で合成されることを保証する、細菌の複数の品質管理経路の重要な成分である。ｓｓｒＡ遺伝子によってコードされるｔｍＲＮＡは、ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡの両方の特性を持つ高度に構造化されたＲＮＡである。ｔｍＲＮＡの５’および３’末端は、ｔＲＮＡ様構造に折り畳まれ、アラニル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＡｌａＲＳ）によってアラニンで荷電されている。（Ｋｏｍｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１（２０）：９２２３−９２２７（１９９４）、Ｕｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２２（１６）：３３９２−３３９６（１９９４））。ｔｍＲＮＡの別の部分には、複数のタンパク質分解決定基を持つペプチドをコードする特殊なオープンリーディングフレームが含まれる（Ｋｅｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７１（５２５１）：９９０−９９３（１９９６）、Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１２（９）：１３３８−１３４７（１９９８）、Ｆｌｙｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９８（１９）：１０５８４−１０５８９、Ｃｈｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１８９（１８）：６５６４−６５７１（２００７））。トランス翻訳中、ＳｍｐＢに結合したｔｍＲＮＡは、ＡｌａＲＳによってアラニンで荷電され、ＥＦ−Ｔｕに結合する（図１）。アラニル−ｔｍＲＮＡ／ＳｍｐＢ／ＥＦ−Ｔｕ複合体は、ペプチジルトランスファーセンターにｔｍＲＮＡのアクセプターステムがあり、アンチコドン認識部位にＳｍｐＢがある基質リボソームのＡ部位に入る（Ｎｅｕｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３５（６０７４）：１３６６−１３６９（２０１２））。新生ポリペプチドは、通常のペプチド転移反応によってアラニル−ｔｍＲＮＡに転移し、翻訳リーディングフレームは、元のｍＲＮＡからｔｍＲＮＡ内のリーディングフレームに切り替わる。元のｍＲＮＡが放出され、分解される。ｔｍＲＮＡリーディングフレームの翻訳が継続すると、新生ポリペプチドにペプチドタグが追加され、リボソームが放出される。ｔｍＲＮＡでコードされたペプチドタグは、迅速なタンパク質分解のために不完全なタンパク質を標的とする。
【００１２】
Ｅ．ｃｏｌｉでは、タンパク質合成反応の２〜４％が、トランス翻訳を標的とする。この速度では、平均リボソームは、細胞周期ごとにトランス翻訳を５回通過する（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，６：ｅ２８４１３（２０１１））。この反応の普遍性および豊富さは、それが重要な競争上の優位性を与えることを示唆している。実際には、トランス翻訳は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１０：２９１（２００９）、Ｆｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＢｉｏ，４（１）：  ｅ００５３７−００５１２（２０１３））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９（５）：１０９８−１１０７（２０００））、Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ（Ｒａｍａｄｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，８（２）：ｅ５７５３７（２０１３））、およびＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，８（９）：ｅ１００２９４６  （２０１２））を含む、多くの種における生存率に不可欠である。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、およびＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓなどの他の種では、トランス翻訳が、毒性のために必要である（Ｊｕｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１８２（６）：１５５８−１５６３（２０００）、Ｏｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，７８（３）：１２８４−１２９３（２０１０）、Ｓｖｅｔｌａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，８５（１）：１２２−１４１（２０１２））。
【００１３】
トランス翻訳の小分子阻害剤に基づく治療薬は、とりわけ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、およびＳ．ｆｌｅｘｎｉｅｒｉを含む、広範囲の細菌感染症を治療するための有望かつ安全な機会を示す。非終止リボソームレスキューの阻害剤の標的関連毒性は、トランス翻訳遺伝子が後生動物において見出されないときには、起こりそうにない。真核性細胞質ゾルにおける翻訳リボソームレスキューのホモログがないが、哺乳動物のミトコンドリアにはＡｒｆＢのホモログ（ＩＣＴ１）を有する（Ｆｅａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔ．，１２（３）：ｅ１００５９６４（２０１６））。ＩＣＴ１の遺伝子ノックダウンは、細胞培養でアポトーシスを引き起こすため、ＩＣＴ１の阻害剤を避けることにより、非終止リボソームレスキュー阻害剤の潜在的な毒性を制限することが重要である（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．２９（６）：１１１６−１１２５（２０１０））。したがって、トランス翻訳複合体を標的にし、トランス翻訳を阻害する化合物は、多くの細菌感染症の治療または予防のための治療薬を開発するための有望なアプローチを示す。
【００１４】
近年、小さな阻害剤分子による細菌トランス翻訳を標的とする可能性を探るために、ハイスループットのルシフェラーゼベースのレポータアッセイが開発され、トランス翻訳の阻害剤を単離するために、６６３，０００の小分子のライブラリをスクリーニングするために使用される。簡言すれば、ルシフェラーゼレポータアッセイを準備するために、ｔｒｐＡｔ転写ターミネータのコピーを、マルチコピープラスミド上の蛍ルシフェラーゼをコードする遺伝子ｌｕｃの終止コドンの前に挿入した。このレポータ（ｌｕｃ−ｔｒｐＡｔ）からのｌｕｃ発現の誘導は、終止コドンのないｌｕｃ  ｍＲＮＡを生成し、活性なトランス翻訳システムを有する細胞中の非終止ｌｕｃ  ｍＲＮＡの翻訳は、ルシフェラーゼタンパク質のタグ化およびタンパク質分解をもたらす。代替的に、トランス翻訳が阻害される場合、活性ルシフェラーゼは、細胞中で放出され、蓄積する。したがって、トランス翻訳活性は、ｌｕｃ−ｔｒｐＡｔを発現する細胞中のルシフェラーゼ活性をアッセイすることによってモニタリングされ得る。ルシフェラーゼアッセイを使用して、２４個の潜在的なトランス翻訳阻害剤化合物が、ライブラリから特定された。ある化合物の指定されたＫＫＬ−３５は、翻訳において有利に影響を及ぼさないトランス翻訳の特定の阻害剤であることが示された。さらに、ＫＫＬ−３５は、長期曝露という背景においてでさえ、細胞毒性の欠如を示し、ＫＫＬ−３５が、哺乳動物系において、ＩＣＴ１を阻害せず、かつ標的関連の毒性を有する可能性が低いことを示した。
【化１】
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オキサジアゾールのコア構造を有するＫＫＬ−３５は、用量反応アッセイで０．９μＭのＩＣ５０値を示した（Ｒａｍａｄｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１１０（２５）：１０２８２−８７（２０１３））。強力な抗菌作用および哺乳動物の細胞毒性の欠如の組み合わせは、ＫＫＬ−３５が医薬品開発の潜在的な関心事であることを示唆した。残念なことには、ＫＫＬ−３５は、インビトロでマウスまたはヒト肝臓ミクロソームの存在下で安定性が低いことを示し、予備ＰＫ研究では、ミクロソーム存在下で５分後または１０ｍｇ／ｋｇでのマウスへのＩＶもしくはＩＰの投与から６時間以内に検出可能な物質がない（データは示さず）ことによって明らかなように、マウスでのバイオアベイラビリティが極めて低く、このことは、この密接に関連した類似体のさらなる開発を妨げることを示した。
【００１５】
したがって、トランス翻訳は、細菌感染症を制御するための実行可能な標的であることが示されているが、依然として、哺乳動物への投与および特にヒトへの安全かつ有効な投与に好適である生物系への改善された曝露によるトランス翻訳阻害剤を開発する必要がある。有効なトランス翻訳阻害剤に基づく治療組成物は、グラム陽性およびグラム陰性細菌感染症の幅広い範囲を治療および／または予防する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療および／または予防、具体的には、ヒトにおける細菌感染症の治療および／または予防に使用するためのトランス翻訳の小分子阻害剤の特定、単離、および特徴付けに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本明細書に記載されるように、本発明は、広範な細菌感染症を治療および／または予防するのに好適な抗菌剤として新規の広域スペクトル阻害剤の発見、そのような阻害剤を作製する方法、阻害剤を使用する方法、活性成分として阻害剤を含む薬学的組成物、ならびに本明細書に記載の新規のトランス翻訳阻害剤のうちの１つ以上の投与によって細菌感染症を治療および／または予防する方法に関する。本明細書に開示されているトランス翻訳の阻害剤はまた、既存の抗生物質治療への添加物としても有用であり、組み合わせて使用されるときに、他の抗生物質とトランス翻訳の本発明の阻害剤との間の相乗効果である可能性が高い。改善されたスペクトルおよび多剤耐性病原体に対する活性を提供し得るグラム陰性細菌細胞膜を崩壊させるコリスチンなどの薬物との組み合わせの特定の可能性がある。
【００１８】
好ましい実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療および／または予防するのに好適な新規の広域スペクトル抗菌剤の発見に関し、本化合物は、置換されたＮ−アシルアミノオキサジアゾール誘導体を含む。具体的には、ウレイドオキサジアゾール部分（式Ｉおよび式Ｉａに示すように）またはアリールもしくはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール部分（式ＩＩおよび式ＩＩａに示すように）のいずれかを含むトランス翻訳阻害特性を有する化合物が、本明細書に開示され、特許請求されている。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、細菌トランス翻訳阻害剤、式Ｉの構造を有するウレイドオキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化２】
2020531496.tif 000004
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１〜２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および／もしくは炭素、窒素、酸素、硫黄、および／もしくはハロゲンなどの１〜６個の重原子、および任意の数の水素原子からなる１〜２個の置換基を持つ３〜６個の環原子を有するスピロシクロアルキル／スピロシクロヘテロアルキル環を含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、置換基がまた、任意に、環を通して結合して、炭素原子連結を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成し得る。）
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防するための方法における式Ｉの化合物の使用に関し、本方法は、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【化３】
2020531496.tif 000005
（式中、
Ｒ１が、１〜４個の置換基を持つ（オキサジアゾール基に加えて）アリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されており、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環であって、オキサジアゾール環に結合した環原子が炭素であり、当該複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および／もしくは１〜６個の重原子（炭素、窒素、酸素、硫黄、および／もしくはハロゲン）、およびに任意の数の水素原子からなる１〜２個の置換基を持つ３〜６個の環原子を有するスピロシクロアルキル／スピロシクロヘテロアルキル環を含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、置換基がまた、任意に、環を通して結合して、炭素原子連結を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成し得る。）
【００２１】
本発明の別の実施形態において、トランス翻訳阻害剤アリール−またはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール化合物は、式ＩＩの構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【化４】
2020531496.tif 000006
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環；またはＡｒがヘテロアリール環であり、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが窒素であり、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素であり、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される。）
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法における式ＩＩの化合物の使用に関し、本方法は、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式ＩＩの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【化５】
2020531496.tif 000007
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環；またはＡｒがヘテロアリール環であり、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが窒素であり、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素であり、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される。）
【００２３】
本発明の別の実施形態において、トランス翻訳阻害剤ウレイドオキサジアゾール化合物は、式Ｉａの構造
【化６】
2020531496.tif 000008
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される炭素原子および少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に少なくとも１個かつ最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、および／もしくはアルコキシカルボニルを含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）、
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物のうちの１つ以上の投与によって、哺乳動物における細菌感染症を治療または予防するための方法における式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【化７】
2020531496.tif 000009
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に少なくとも１個かつ最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、および／もしくはアルコキシカルボニルを含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る。）
【００２５】
本発明の別の実施形態において、トランス翻訳阻害剤アリール−またはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール化合物は、式ＩＩａの構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【化８】
2020531496.tif 000010
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａによる少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物の投与によって、哺乳動物における細菌感染症を治療または予防するための方法における式ＩＩａの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【化９】
2020531496.tif 000011
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）
【００２７】
治療上有効量の、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、および／もしくは式ＩＩａのうちの少なくとも１つのアミノオキサジアゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物もまた、開示されている。
【００２８】
薬学的組成物は、哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防するための開示されている方法における使用に好適である。好ましい実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。薬学的組成物は、治療または予防を必要とする対象または患者への非経口および非経口ではない投与の両方に対して製剤化され得る。
【００２９】
ヒト対象への治療上有効量の、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、および／もしくは式ＩＩａによる少なくとも１つのアミノオキサジアゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは多形体の投与のステップを含む、ヒト対象における細菌感染症を治療および／または予防するための方法もまた、開示されている。
【００３０】
好ましい実施形態において、本発明の新規のアミノオキサジアゾール誘導体は、最も細菌種に見出されるトランス翻訳機構の阻害剤としての役割を果たす。トランス翻訳の阻害剤として、本発明の化合物は、細菌性細胞の生存および感染性に必要であるタンパク質の合成を予防することによって、細菌感染症を治療および／または予防するのに好適である。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の新規の化合物は、任意に、１つ以上の既知の抗菌剤と組み合わせて治療または予防を必要とする対象に投与され得る。
【００３２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な担体に製剤化され、投与を必要とする哺乳動物対象に、皮内、経皮、筋肉内、腹腔内、および静脈注射を含むが、これらに限定されない、注射によって投与される。本発明の別の実施形態によれば、投与は、経口であり、本化合物は、例えば、経口投与を簡単にする、錠剤の形態で、またはゼラチンカプセルもしくはマイクロカプセルに入れて提示されてもよい。投与のこれらの形態の生成は、当該技術分野における医師の一般的な技術経験内である。複数の経口経路は、これらの薬物様分子のために想定され、極めて費用効率の良い生成戦略が、容易に達成され得る。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明の抗菌性アミノオキサジアゾール化合物は、トランス翻訳に対して１０μＭ以下の阻害濃度、および２５μＭ以上の細胞毒性（ＣＣ５０）を示す。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、および／または式ＩＩａによるトランス翻訳阻害剤は、包帯、身体用器具（ｂｏｄｉｌｙ  ａｐｐｌｉａｎｃｅ）、カテーテル、外科用器具、患者用診察台、カウンタなどの機器および表面を殺菌するために好適である。本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤は、特に、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌に曝露されているまたは汚染されている表面上に細菌増殖を予防または阻害するのに有用である。そのような表面には、埋め込み型医療デバイス（中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、埋め込み型ポンプ、人工心臓弁、心臓ペースメーカが含まれるが、これらに限定されない）；心肺バイパス（ＣＰＢ）ポンプ（人工心肺装置）；透析装置；人工呼吸器；呼吸装置（酸素および空気供給）；水パイプ；衛生器具；ならびに空気ダクトの表面が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
したがって、本発明はまた、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩ、および／または式ＩＩａのうちの少なくとも１つの化合物で当該表面を治療することを含む、固体表面上の細菌汚染または定着を阻害するための方法も提供する。トランス翻訳阻害剤化合物は、細菌による曝露もしくは感染前に、細菌が表面に接触させた後に、または細菌コロニーが表面上に既に形成された後に表面に適用され得る。したがって、本明細書に開示されているトランス翻訳阻害剤化合物は、表面の細胞汚染を予防するために、または表面上の細菌定着を停止させるために有利に用いられ得る。好ましくは、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物は、表面上の細菌コロニーの形成前に、表面に適用される。より好ましくは、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物は、細菌が表面に接触させる前に、表面上に適用されるか、またはその上に提示される。
【００３６】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤は、コーティング、含浸、および共有結合が含まれるが、これらに限定されない、様々な方法のうちのいずれかによって所望の固体表面に適用され得る。本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤はまた、使用前の、カテーテルの内腔または他の医療デバイスを充填するために、溶液または懸濁液中に用いられ得る。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】非終止リボソームを修正するために細菌性細胞中の３つの既知の機構：トランス翻訳、ＡｒｆＡ、およびＡｒｆＢを示す概略図である。トランス翻訳機構（上で示される）において、ｔｍＲＮＡ−ＳｍｐＢ複合体は、ｍＲＮＡチャネル中にリーディングフレームを挿入し、リボソームは、正常な終止コドンで放出され、その後、ｍＲＮＡおよび新生ポリペプチドが、分解される。ＡｒｆＡ（中央）およびＡｒｆＢ（下）の経路において、ペプチジル−ｔＲＮＡが、分解される。
【図２】ルシフェラーゼ−ｔｒｐＡターミネータレポータアッセイを示す概略図である。多コピープラスミドは、蛍ルシフェラーゼをコードするｌｕｃ遺伝子の終止コドンの直前に挿入したｔｒｐＡｔ転写ターミネータで構成された。ｌｕｃ遺伝子発現の誘導は、終止コドンのないｌｕｃ  ｍＲＮＡの生成をもたらし、活性なトランス翻訳レスキュー機構を有する細胞中の非終止ｍＲＮＡの翻訳は、ルシフェラーゼ転写のタグ化およびタンパク質分解をもたらし、発光の不在下をもたらした。しかしながら、トランス翻訳が阻害される細胞中では、活性なルシフェラーゼが蓄積し、細胞は、発光する。それ故に、トランス翻訳阻害活性は、ルシフェラーゼ−ｔｒｐＡｔ構築物を発現する細胞中のルシフェラーゼ活性を観察することによってモニタリングされ得る。
【図３】様々な経路、すなわち、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および経口（ＰＯ、口から）によってマウスに１０ｍｇ／ｋｇで投与したウレイドアミノオキサジアゾール誘導体であるＭＢＸ−４１３２の経時的な平均濃度を示すグラフである。薬物動態データは、グラフの下に示され、半減期（Ｔ１／２）、測定した最高濃度（Ｃ０／ｍａｘ）、濃度曲線下面積最終（ＡＵＣ最終）、分布容積（Ｖｓｓ）、クリアランス率（Ｃｌ）、および循環中の薬物のフリーパーセンテージ（Ｆ％）を含む。
【図４】好中球減少症マウス大腿部モデルにおけるＭＲＳＡ株ＢＡＡ−１７１７で感染したマウスに、ウレイドアミノオキサジアゾール誘導体ＭＢＸ−４１３２の経口投与のインビボの有効性結果を示すグラフである。ＭＢＸ−４１３２を、感染してから２時間後、１回投与した（２５ｍｇ／ｋｇ、経口）。投与から２４時間後、収穫およびＣＦＵ計数を実施した。驚いたことには、ＭＢＸ−４１３２で処置したマウスは、未処置対照（Ｐ＝０．０３）と比較して、単回経口投与後に、ＣＦＵ／ｇの２ｌｏｇの低下を示し、これは、陽性対照バンコマイシンの１００ｍｇ／ｋｇの用量に相当した。
【図５】膣淋菌性マウスモデルにおけるＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ株Ｈ０４１（ＳＴＭＲ）に感染した雌マウスに、ウレイドアミノオキサジアゾール誘導体ＭＢＸ−４１３２の経口投与の２つの独立したインビボの有効性試験における総合データを示すグラフである。有効性モデルの公開された説明については、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，６２（５）：ｅ００３２１（２０１８）を参照のこと。ＭＢＸ−４１３２を、感染してから２日後、１回投与した（３．３または１０ｍｇ／ｋｇ、経口）。膣スワブを毎日採取し、Ｎｇの生存コロニーについて試験し、コロニーが、３日間連続して検出されなかったマウスは、「定着しない」と特徴付けられた。１０ｍｇ／ｋｇのＭＢＸ−４１３２で処置したとき、８０％のマウスは、処置してから６日以内で完全に感染が排除され、未処置対照（ｐ＜０．０００１）と比較して、明らかな有効性を示し、これは、陽性対照（ゲンタマイシン、４８ｍｇ／ｋｇで１日１回、５回腹腔内に投与した；ｐ＝０．０４９）に相当した。より低い用量（３．３ｍｇ／ｋｇ）で、ＭＢＸ−４１３２は、より小さな効果を示し、未処置対照（ｐ＝０．０５８）と比較して、統計的有意性を達成することができなかったが、依然として、著しい効果を示した。
【００３８】
定義
１つ以上の指定された要素またはステップ「を含んでいる」（または「を含む」）本明細書に記載の組成物または方法は、制約がなく、指定された要素またはステップは必須であるが、他の要素またはステップが、該組成物または方法の範囲内で添加されてもよいことを意味する。冗長であることを回避するために、１つ以上の指定された要素またはステップを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として説明される任意の組成物または方法がまた、その同じ指定された要素またはステップ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」（または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」）、対応する、より限定された組成物または方法も説明し、該組成物または方法が、指定された必須の要素を含むこと、ならびに組成物または方法の基本的および新規の特徴（複数可）に著しく影響を与えない、付加的な要素またはステップを含んでいてもよいことを意味することが理解される。１つ以上の指定された要素またはステップ「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」として本明細書に説明される任意の組成物または方法がまた、任意の他の要素またはステップを除外して、指定された要素またはステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」（または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、対応する、より限定された、かつ列挙した要素以外は含まない（closed-ended）組成物または方法も説明することもまた理解される。本明細書に開示されている任意の組成物または方法において、任意の指定された必須の要素またはステップの、既知の、または開示された等価物が、それぞれ、その要素またはステップと取って代わってもよい。
【００３９】
成分の重量パーセント（重量％）は、相反する具体的な記述がない限り、その成分を含む製剤または組成物の全重量に基づく。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するのに十分であるまたは望ましくない状態に対して効果を及ぼすのに十分である量を指す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療結果を達成するのに十分であるまたは望ましくない症状に対して効果を及ぼすのに十分であるが、一般に、有害副作用を生じさせるには不十分である量を指す。いずれの特定の患者に対する治療剤の具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される障害およびその障害の重症度、用いられる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与回数、投与経路、用いられる具体的な化合物の排泄率、処置期間、用いられる具体的な化合物と併用するまたは同時使用する薬物、ならびに医学技術分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまでその投薬量を漸増させることは、十分に当該技術分野の技能の範囲内である。所望される場合、有効な１日用量を投与のために複数回分に分割することができる。したがって、単回投与組成物は、１日用量を構成するような量またはその約数を含有することができる。何らかの禁忌がある場合には、個々の医師が投薬量を調整することができる。投薬量は様々であることができ、投薬量を１日１回以上の投与で１または数日間、投与することができる。所与のクラスの医薬製品に適切な投薬量についてのガイダンスを、参考文献の中で見つけることができる。さらなる様々な態様において、調製物を、「予防上有効量」、すなわち、疾患または状態の予防に有効な量で投与することができる。
【００４１】
「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的にまたはそうでなければ、望ましくなくない、すなわち、許容不可能なレベルの望ましくない生物学的効果がないまたは有害に相互作用しない材料を記載する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用の直前に滅菌注射用溶液または分散液中に再構成するための滅菌散剤を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含むことができる。微生物の活動の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含有させることにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた、望ましくあり得る。注射用医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを含むことによりもたらされ得る。注射用デポ形態は、ポリアクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー内に、薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される薬物のポリマーに対する比率および用いる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度は、制御され得る。デポ注射製剤はまた、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションに封入することにより調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過により、または、使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散することができる滅菌の固体組成物形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトースなどの糖類を含むことができる。望ましくは、少なくとも９５質量％の活性成分の粒子は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「多形体」という用語は、結晶化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形体は、結晶充填の差異（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体の間の充填の差異（立体配座多形）から生じ得る。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒に会合する化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれ得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物を、例えば、結晶形態で調製することができ、これを溶媒和することができる。好適な溶媒和物には、薬学的に許容可能な溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに含まれる。「溶媒和物」という用語は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、およびメタノラートが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および未分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下に記載されるものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であり、同じであっても、異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満足させる、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって任意の様式で制限されることが意図されない。また、「置換」または「によって置換された」という用語には、そのような置換基は、置換された原子および置換基の許容された価数に従って、置換が、安定化合物、例えば、再配置、環化、除外などによってのような変化を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件が含まれる。ある特定の態様において、相反するように明確に指摘しない限り、個々の置換基をさらに任意に置換（すなわち、さらに置換または未置換）され得ることも企図される。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒト、非ヒト、霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。「患者」または「それを必要とする対象」は、疾患または障害に苦しんでいる哺乳動物を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。
【００４７】
「非経口の」、「非経口に」などのような用語は、消化管に沿った以外に、個体への化合物または組成物の投与の経路または様式を指す。非経口投与経路の例には、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、動脈内（ｉ．ａ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、経皮（皮膚または皮層を介した吸収）、経鼻（「鼻腔内（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ）」、鼻粘膜を介した吸収）、肺（例えば、肺組織を介した吸収のための吸入による）、膣内、消化管のもの以外に、体腔または臓器への直接注射または注入、ならびに身体への様々なデバイスのうちのいずれか（例えば、身体への化合物または組成物の能動的または受動的放出を可能にする組成物、デポ、またはデバイス）の埋め込みによることが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「非非経口の」、「非非経口的に（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」、「腸内」、「腸内に」、「経口の」、「経口的に」などのような用語は、消化管に沿った経路または様式による、個体への化合物または組成物の投与を指す。経腸投与経路の例には、経口、例えば、嚥下固体（例えば錠剤）または液体（例えばシロップ）剤形、舌下（口の床部、例えば、舌下の裏側の粘膜を介した吸収）、頬（頬の裏側の粘膜を介した吸収）、経鼻空腸または胃瘻管（胃への送達）、十二指腸内投与、ならびに直腸投与（例えば、消化管への薬物組成物の放出および消化管の下部消化管による吸収のための坐薬）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本説明では、所与の位置での１つ以上の置換基を可能にし、かつ好適な置換基を列挙する構造式において、置換基が「積み重ね」または組み合わされて、複合置換基を形成し得ることが理解されよう。例えば、アルキルおよびアリール置換基を含む好適な置換基の列挙において、複合のアラルキルおよびアルカリル置換基もまた、企図される。
【００５０】
「脂肪族基」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなどであり得る、１〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを意味することが意図されている。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜２４個の炭素原子、好ましくは、１〜１０個の炭素原子の分岐、直鎖、または環状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、デシルなどを意味することが意図されている。アルキル基は、環式または非環式であり得る。アルキル基は、分岐または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、「置換アルキル」という用語は、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、またはアミド基を含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換されているアルキル基を示す。
【００５３】
「スルホニル」という用語は、２つの酸素（−ＳＯ２−）に二重に結合されている硫黄ラジカルを意味することが意図されている。スルホニル基は、一価のラジカルを生成するために、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール部分で硫黄原子を介して連結され得る。
【００５４】
「スルフィニル」という用語は、１つの酸素（−Ｓ（Ｏ）−）に二重に結合されている硫黄ラジカルを意味することが意図されており、硫黄原子は、一価のラジカルを生成するために、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール部分で置換され得る。
【００５５】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、ラジカル−ＯＨを意味することが意図されている。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、ラジカル−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基である）を意味することが意図されている。
【００５７】
「ハロアルキル」という用語は、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などの、１個以上の水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子で置換されているアルキル部分を意味することが意図されている。
【００５８】
「ハロアルコキシ」という用語は、例えば、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３などの、１個以上の水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子で置換されているアルコキシ部分を意味することが意図されている。
【００５９】
「アルケニル」という用語は、例えば、エチニル、３−ブテン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、シクロペント−１−エン−３−イルなどの、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖、分岐状、または環状炭化水素ラジカルを意味することが意図されている。アルケニル基は、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ヒドロキシ、ケトン、またはチオールを含むが、これらに限定されない、非置換であり得るか、または１つ以上の基で置換され得る。
【００６０】
「アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、３−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ペンテン−１−イルなどの、２〜８個の炭素原子からの少なくとも１つの三重結合を有する直鎖、分岐状炭化水素ラジカルを意味することが意図されている。アルキニル基は、本明細書に記載の、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、非置換であり得るか、または１つ以上の基で置換され得る。
【００６１】
「炭素置換基」という用語は、結合部位で結合されている第１の原子が窒素である、−ＮＨ２（アミノ）、−ＮＯ２（ニトロ）などの、「窒素置換基」と対比され得る、例えば、−ＣＨ３（メチル）、−ＣＯＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ６Ｈ５（フェニル）、−Ｃ≡Ｎ（シアノ）などの、結合部位で結合されている置換基の第１の原子が炭素である、置換基を指すことが意図されている。
【００６２】
「シクロアルキル」または「脂肪族環」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族一価の環式または多環式炭化水素ラジカルを意味することが意図されている。「置換シクロアルキル」基、例えば、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルは、本明細書に記載の、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ヒドロキシ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択される２〜１２個の炭素原子、および１〜５個のヘテロ原子を有する非芳香族一価の単環式または多環式ラジカルを意味することが意図されている。「置換ヘテロシクロアルキル」基、例えば、本明細書に記載の、置換ピロロジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキシラニル基などは、本明細書に記載の、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ヒドロキシ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００６４】
「アリール」という用語は、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントリルなどの、５〜１８個の炭素環員を含む芳香族一価の単環式または多環式ラジカルを意味することが意図されている。「置換アリール」基は、本明細書に記載の、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、カルボン酸、エステル、エーテル、ヒドロキシ、ケトン、アジド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換されているアリール基である。加えて、アリール基は、単一の環構造であり得るか、あるいは融合された環構造、もしくは炭素−炭素結合、炭化水素架橋（アルキレンなど）、またはエーテルもしくはアルキルエーテル架橋などの１つ以上の架橋基を介して結合される複数の環構造を含み得る。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語は、３〜１８個の炭素環員、および窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリジジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、キノリニル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリニル、インドリルなどを含む芳香族一価の単環式または多環式ラジカルを意味することが意図されている。「置換ヘテロアリール」は、本明細書に記載の、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、シクロアルキル、アミノ、エーテル、ヒドロキシ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換されたヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、単環式、または代替的に、融合された環系であり得る。
【００６６】
「アリールオキシ」という用語は、ラジカル−ＯＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基である）を意味することが意図されている。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ラジカル−Ｏ（ヘテロＡｒ）（式中、ヘテロＡｒは、ヘテロアリール基である）を意味することが意図されている。
【００６８】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、例えば、アセチル、ベンゾイルなどを意味することが意図されている。
【００６９】
「カルボキシ」という用語は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することが意図されている。
【００７０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲＯ−Ｃ（Ｏ）−ラジカル（式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキルである）を意味することが意図されている。
【００７１】
「アルキルカルボニル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）−ラジカル（式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキルである）を指す。
【００７２】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、ＲＯ−Ｃ（Ｏ）−ラジカル（式中、Ｒは、アリールである）を意味することが意図されており、「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、同じ構造ＲＯ−Ｃ（Ｏ）−のラジカル（式中、Ｒは、ヘテロアリールである）を指す。
【００７３】
「アミノ」という用語は、ラジカル−ＮＨ２を意味することが意図されている。
【００７４】
「アルキルアミノ」という用語は、ラジカル−ＮＨＲ（式中、Ｒは、アルキル基または−ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）を意味することが意図されている。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルペンチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
「アシルアミノ」という用語は、ラジカル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルなどの一価有機ラジカルである）を意味することが意図されている。
【００７６】
「アミド」という用語は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、または例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルなどの一価有機ラジカルである）を意味することが意図されている。
【００７７】
「アミジノ」という用語は、ラジカル−Ｃ（：ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、ヘテロシクロアルキル環、例えば、カルボキシアミド、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルを形成し得る）を意味することが意図されている。
【００７８】
「グアニジノ」という用語は、ラジカル−ＮＨＣ（：ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、ヘテロシクロアルキル環を形成し得る）を意味することが意図されている。
【００７９】
「スルホニルアミノ」という用語は、ラジカル−ＮＨＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルなどの一価有機ラジカルである）を意味することが意図されている。
【００８０】
「アミノスルホニル」という用語は、ラジカル−ＳＯ２ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、または例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルなどの一価有機ラジカルである）を意味することが意図されている。
【００８１】
「スルフィドリル」または「メルカプト」という用語は、ラジカル−ＳＨを意味することが意図されている。
【００８２】
「アルキルチオ」という用語は、ラジカル−ＳＲ（式中、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基である）を意味することが意図されている。
【００８３】
「アリールチオ」という用語は、ラジカル−ＳＡｒ（式中、Ａｒは、アリール基である）を意味することが意図されている。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療および／または予防、具体的には、ヒトにおける細菌感染症の治療および／または予防に使用するための細菌トランス翻訳機構の小分子阻害剤の特定、単離、および特徴付けに関する。本発明の化合物はまた、細菌の増殖を殺すまたは防ぐために細菌がコロニー化された表面、例えばカテーテルの滅菌または前処理にも使用することができる。
【００８５】
細菌性細胞の核の欠如は、転写および翻訳のプロセスが同じコンパートメントで実施されることを必要とする。これは、細菌が新しいタンパク質を作製することによって環境の変化に迅速に適応できるという点で有利であり得る。しかしながら、ｍＲＮＡ校正が限られているため、タンパク質の品質管理する細菌性細胞の能力が制限されるため、これは深刻な結果を有し得る。
【００８６】
トランス翻訳機構は、転写エラー、ｍＲＮＡ損傷、および翻訳フレームシフトなどの課題にもかかわらず、タンパク質が高い忠実度で合成されることを保証する、細菌の複数の品質管理経路の重要な成分である。トランス翻訳プロセスは、ｔｍＲＮＡ、ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡの両方の特性を持つ特殊なＲＮＡ、ならびに小さなタンパク質ＳｍｐＢで構成されるリボ核タンパク質複合体によって実行される。ｔｍＲＮＡ−ＳｍｐＢ複合体は、ｍＲＮＡの３’末端で停滞した翻訳複合体と相互作用して、停滞したリボソームを放出し、新生ポリペプチドおよびｍＲＮＡを分解の標的にする。次いで、放出されたリボソームは、再利用され、新しい翻訳プロセスに再使用され得る。（図１を参照のこと。）
【００８７】
したがって、トランス翻訳複合体を標的にし、トランス翻訳を阻害する化合物は、広範な細菌感染症を治療または予防するための医薬品を開発するための有望なアプローチを示す。有利に、非終止リボソームレスキューの阻害剤の標的関連毒性は、トランス翻訳遺伝子が後生動物において見出されないときには、起こりそうにない。真核性細胞質ゾルにおけるトランス翻訳リボソームレスキューのホモログがない。
【００８８】
初期トランス翻訳阻害剤化合物は、６６３，０００の小分子のライブラリをスクリーニングするために開発され、使用されたハイスループットのルシフェラーゼベースのレポータアッセイを介して発見された。このルシフェラーゼレポータアッセイでは、ｔｒｐＡｔ転写ターミネータのコピーが、ｌｕｃの終止コドン、多コピープラスミドにおける蛍ルシフェラーゼをコードする遺伝子の前に挿入された。このレポータ（ｌｕｃ−ｔｒｐＡｔ）からのｌｕｃ発現の誘導は、終止コドンのないｌｕｃ  ｍＲＮＡを生成し、活性なトランス翻訳システムを有する細胞中の非終止ｌｕｃ  ｍＲＮＡの翻訳は、ルシフェラーゼタンパク質のタグ化およびタンパク質分解をもたらす。代替的に、トランス翻訳が阻害される場合、活性ルシフェラーゼは、細胞中で生成され、蓄積する。このアッセイを、図２に図式的に示す。このアッセイを使用して、トランス翻訳活性は、ｌｕｃ−ｔｒｐＡｔを発現する細胞中のルシフェラーゼ活性をアッセイすることによってモニタリングされた。小分子ライブラリのスクリーニングは、２４個の潜在的なトランス翻訳阻害剤化合物を特定した。
【００８９】
コアアシルアミノオキサジアゾール構造を有する、初期トランス翻訳阻害剤、ＫＫＬ−３５は、単離されたが、不良なバイオアベイラビリティおよび不良なミクロソーム安定性を示した（Ｒａｍａｄｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１１０（２５）：１０２８２−８７（２０１３）を参照のこと）。本明細書に記載の発見研究は、細菌トランス翻訳機構の改善された阻害剤が得られ得るかどうかを発見するために、アミノオキサジアゾール骨格におけるより複雑な変化を合成し、試験するために開始された。この研究は、哺乳動物における多様な細菌感染症を治療する、具体的には、ヒトにおける多様な細菌感染症を治療および／または予防するのに有用な２つのファミリーの候補トランス翻訳阻害剤化合物の特定をもたらした。
【００９０】
したがって、非終止リボソーム複合体を分解するために重要である細菌中のトランス翻訳修正機構に勝る新規の抗菌性化合物を開発することが、本発明の目的である。作用機構における特定の科学的理論に限定されるいかなる方法も用いずに、本発明の新規の化合物がそれらの阻害効果を発揮する１つの方法が、停滞したリボソーム上の結合部位を標的とし、それによって、リボソームの解離を防ぐことによる、すなわち、「リボソームレスキュー」を妨げ、停滞した翻訳複合体からのリボソームの再利用によることが、考えられている。リボソームレスキューは、細菌性細胞の継続的な翻訳および生存にとって不可欠であり、それ故に、このレスキュー機構の標的化は、細菌感染症の宿主を治療または予防するために有効な方法を表す。
【００９１】
ウレイド−アミノオキサジアゾール構造を有する強力な薬物様小分子は、停滞したリボソーム複合体を標的とし、低いμＭからサブμＭ活性を示すと思われる。この新規のウレイド−アミノオキサジアゾールシリーズは、細菌感染症に対して強力かつ広範な保護を提供する。さらに、本明細書に記載の化合物の抗菌有用性は、トランス翻訳の阻害剤としてこれまでに同様の化合物が記載されていないため、新規である。加えて、細菌トランス翻訳の有効な阻害剤を含有する、アリール−またはヘテロアリール−アミドオキサジアゾールシリーズの化合物が、特定されている。両シリーズのトランス翻訳阻害剤化合物は、低いμＭからサブμＭの有効性で停滞したリボソーム複合体を有利に標的とし、コア骨格が、概して、ミクロソーム分解に安定しており、オリジナルヒットシリーズとは異なって、多種多様の細菌感染症を治療または予防するための新規の治療学の開発のために立派な候補になる。
【００９２】
したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する細菌トランス翻訳阻害剤ウレイドオキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化１０】
2020531496.tif 000012
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および／もしくは１〜６個の重原子（炭素、窒素、酸素、硫黄、および／もしくはハロゲン）ならびに任意の数の水素原子からなる１〜２個の置換基を持つ３〜６個の環原子を有するスピロシクロアルキル／スピロシクロヘテロアルキル環を含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、置換基がまた、任意に、環を通して結合して、炭素原子連結を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成し得る。）
【００９３】
本発明による式Ｉの化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数１】
2020531496.tif 000013
2020531496.tif 000014
2020531496.tif 000015
2020531496.tif 000016
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2020531496.tif 000023
2020531496.tif 000024
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法における式Ｉのウレイドオキサジアゾール化合物の使用に関し、本方法は、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【化１１】
2020531496.tif 000025
（式中、
Ｒ１が、１〜４個の置換基を持つ（オキサジアゾール基に加えて）アリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されており、３、４、５、６、７、もしくは８員の複素環であって、オキサジアゾール環に結合した環原子が炭素であり、当該複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および／もしくは１〜６個の重原子（炭素、窒素、酸素、硫黄、および／もしくはハロゲン）ならびに任意の数の水素原子からなる１〜２個の置換基を持つ３〜６個の環原子を有するスピロシクロアルキル／スピロシクロヘテロアルキル環を含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得、置換基がまた、任意に、環を通して結合して、炭素原子連結を通して、１〜４個の炭素原子、および／もしくはヘテロ原子の架橋を形成し得る。）
【００９５】
本発明による細菌感染症を治療または予防するための方法で用いるための式Ｉの化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数２】
2020531496.tif 000026
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2020531496.tif 000028
2020531496.tif 000029
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2020531496.tif 000037
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの構造を有するトランス翻訳阻害剤アリール−またはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化１２】
2020531496.tif 000038
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式もしくは−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環；またはＡｒがヘテロアリール環であり、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが窒素であり、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素であり、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される。）
【００９７】
本発明の式ＩＩによる化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数３】
2020531496.tif 000039
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2020531496.tif 000041
2020531496.tif 000042
2020531496.tif 000043
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物対象における細菌感染症を治療または予防する方法における式ＩＩのアリール−もしくはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール化合物の使用に関し、本方法は、治療または予防を必要とする対象に、有効量の式ＩＩの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【化１３】
2020531496.tif 000044
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式もしくは−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環；またはＡｒがヘテロアリール環であり、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが窒素であり、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素であり、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環から選択される。）
【００９９】
細菌感染症を治療または予防するための方法における使用に好適な本発明の式ＩＩによる化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数４】
2020531496.tif 000045
2020531496.tif 000046
2020531496.tif 000047
2020531496.tif 000048
2020531496.tif 000049
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの構造を有する新規のトランス翻訳阻害剤ウレイドオキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化１４】
2020531496.tif 000050
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に少なくとも１個かつ最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、および／もしくはアルコキシカルボニルを含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る。）
【０１０１】
本発明の式Ｉａによる化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数５】
2020531496.tif 000051
2020531496.tif 000052
2020531496.tif 000053
2020531496.tif 000054
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物のうちの１つ以上の投与によって、哺乳動物における細菌感染症を治療または予防するための方法における式Ｉ（ａ）のウレイドオキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【化１５】
2020531496.tif 000055
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）１〜４個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有し、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ５員ヘテロアリール環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上に最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている３、４、６、７、もしくは８員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であり、複素環が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される０〜８個の置換基を持ち、複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子で構成されている５員複素環（オキサジアゾール環に結合される環原子が、炭素であるが、但し、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が窒素ではなく、２位および５位の環原子（オキサジアゾール部分への１位の結合点に対して）が、それぞれ、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール  ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される１個もしくは２個の置換基を持ち得、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ｒ３が、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、２〜８個の炭素原子の直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、チオ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または代替的に、
Ｒ３およびＲ４が、一緒に連結して、炭素ならびに酸素および／もしくは窒素原子からなる置換された３〜８員の環状もしくは複素環を形成し得、環が、０〜３の不飽和度を有し、かつ炭素および／もしくは窒素環員上に少なくとも１個かつ最大４個の置換基を持ち、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、および／もしくはアルコキシカルボニルを含み、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボニル、アルコキシカルボニル、および／もしくはアミノカルボニル基を含み、置換基が、任意に、炭素もしくは窒素結合のいずれかを通して、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る。）
【０１０３】
式Ｉａの化合物を投与することによって細菌感染症を治療または予防するための方法による使用のための化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数６】
2020531496.tif 000056
2020531496.tif 000057
2020531496.tif 000058
2020531496.tif 000059
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの構造を有するトランス翻訳阻害剤アリール−またはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化１６】
2020531496.tif 000060
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）
【０１０５】
本発明の式ＩＩａによる化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【数７】
2020531496.tif 000061
2020531496.tif 000062
2020531496.tif 000063
2020531496.tif 000064
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａによる少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物の投与によって、細菌感染症を治療または予防するための方法における式ＩＩａのアリール−またはヘテロアリール−アミドオキサジアゾール化合物のうちの１つ以上、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【化１７】
2020531496.tif 000065
（式中、
Ｒ１が、（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ６員ヘテロアリール環；（オキサジアゾール基に加えて）０〜３個の置換基を持つ２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環；５、６、もしくは７個の炭素原子の非置換シクロアルキル環；５〜８個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、置換アリール（１〜４個の置換基を持つ）、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（脂肪族鎖炭素当たり１〜２個の置換基、もしくは末端脂肪族鎖炭素上の最大３個の置換基）を持つ１〜６個の炭素原子を含有する置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基（環炭素当たり１〜２個の置換基）を持つ３〜８個の炭素原子の置換シクロアルキル環（シクロアルキル環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）；炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄原子から独立して選択される少なくとも１個の環員で構成されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、１〜８個の置換基を持つ、３〜８環原子の置換複素環（複素環が、任意に、１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環と融合され得る）であり、
Ｒ２が、水素、直鎖脂肪族基、分岐鎖脂肪族基、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアミド基であり、
Ａｒが、カルボキサミド部分に対して６員環のＣ３もしくはＣ４でＸ−Ｒ３を持つか、またはカルボキサミド部分に対して５員環のＣ３でＸ−Ｒ３を持つ５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環であり、Ａｒが、任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される最大３個のさらなる置換基を持ち得、
Ｘが、酸素、窒素、硫黄、もしくは炭素であり、Ｘが炭素である場合、Ｘが、式−ＣＨＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが窒素である場合、Ｘが、式−ＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルであり、Ｘが硫黄である場合、Ｘが、式−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＳＮＲ−を有し、式中、Ｒが、水素、または直鎖、環状、もしくは分岐鎖脂肪族基であり、
Ｒ３が、５〜９個の炭素原子の分岐鎖脂肪族基；４〜８個の炭素原子のシクロアルキル基；アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルコキシ、スルホニル、もしくはスルフィニルから選択される、（Ｘ部分に加えて）１〜４個の置換基を持つ、環炭素原子、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを通してＸに連結された４〜８員複素環であるか、またはＡｒが、ヘテロアリール環である場合、Ｒ３が、非置換４〜８員複素環またはアリールもしくはヘテロアリール環であり得るか、またはＸが、窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換アリールもしくはヘテロアリールであり得るか、またはＸが、炭素もしくは窒素である場合、Ｒ３がまた、非置換４〜８員複素環であり得るか、またはＸおよびＲ３が、（Ａｒ部分に加えて）１〜４個の炭素置換基および／もしくは１〜２個の窒素置換基を持つ非芳香族置換４〜８員複素環を一緒に形成することができ、炭素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニル、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択され、窒素置換基が、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニル基、および／もしくはさらなる融合されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環から選択される。）のうちの１つ以上、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１０７】
式ＩＩａのトランス翻訳阻害剤化合物を投与することによって細菌感染症を治療または予防するための方法による使用のための化合物には、以下のものおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されず、
【数８】
2020531496.tif 000066
2020531496.tif 000067
2020531496.tif 000068
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【０１０８】
トランス翻訳阻害剤化合物の合成
本明細書に記載のアミノオキサジアゾール化合物は、以下の一般スキームによって合成され得る。
【化１８】
2020531496.tif 000070
【０１０９】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、以下のとおりに合成され得る。
【０１１０】
アミノオキサジアゾール形成のための一般手順：
５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【化１９】
2020531496.tif 000071
１：１の水：ジオキサン（１００ｍＬの全容積）中の重炭酸ナトリウム（５．４５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロベンゾヒドラジド（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。これに、臭化シアン（６．８７ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって３回に分けて添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、反応物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体を水ですすいだ。固体を、真空内で乾燥させて（１２時間）、薄茶色粉末（１１．０ｇ、９５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１８０．２（Ｍ＋１）。
【０１１１】
他のアミノオキサジアゾールを、この様式で調製したか、または商業的供給源から得た。問題のあるアミノオキサジアゾールはまた、Ｒａｊａｋ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１（１９）：５７３５（２０１１）および関連刊行物に記載されるように、塩酸セミカルバジドで適切に置換されたアルデヒドを濃縮し、続いて、臭素またはヨウ素などのジハロゲン化物によって酸化することによって生成され得る。
【０１１２】
ウレイドアミノオキサジアゾール形成のための一般手順：
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ＭＢＸ−４１３２）
【化２０】
2020531496.tif 000072
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５４３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．５００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、６５℃で１８時間撹拌した。これに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中のテトラヒドロイソキノリン（０．８８６ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を約５分間にわたって滴加した。反応混合物を、熱から除去し、２時間にわたって室温まで冷却した。得られた不均一混合物を、水（約１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、回収した沈殿物を、水（約２５ｍＬ）およびメタノール（約２５ｍＬ）を連続して洗浄し、次いで、真空内で乾燥させて、白色粉末（０．３７５ｇ、４０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３９．１（Ｍ＋１）。
【０１１３】
他のウレイドオキサジアゾールは、（二段階の反応においてアミノオキサジアゾールおよびアミンを交換する）逆方向の順番で反応された問題のある基質を用いて、同様の様式で調製され得る。
【０１１４】
芳香族アミドオキサジアゾール形成のための一般手順：
２−（６−フェノキシニコチンアミド）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（ＭＢＸ−４２３７）
【化２１】
2020531496.tif 000073
試薬ＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．４９９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、および６−フェノキシニコチン酸（０．５００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、固体として組み合わせ、ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、６５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応混合物を、水（約１００ｍＬ）で希釈し、濾過して、真空下で乾燥させた茶色固体を得た。この固体を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体（０．６９５ｇ、８０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．３３（ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，４Ｈ）；  ＬＣＭＳ：３７７．２（Ｍ＋１）。
【０１１５】
他のアリール−またはヘテロアリール−置換アミドオキサジアゾールを、適切な出発材料からの同様の様式で調製された。このステップで使用された酸は、商業的供給源から得られたか、または参考文献から標準的な化学手順を使用して作製された。
【０１１６】
式Ｉ、式Ｉ（ａ）、式ＩＩ、および式ＩＩ（ａ）の化合物の使用
本明細書に記載のアミノオキサジアゾール小分子阻害剤は、治療または予防を必要とする患者または対象に、本明細書に記載の１つ以上の阻害剤の投与によって、哺乳動物における細菌感染症を治療および／または予防するための方法における使用に好適である。好ましい実施形態において、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤は、ヒトにおける細菌感染症を治療および／または予防するための方法における使用に好適である。
【０１１７】
細菌中のトランス翻訳機構の本質的に普遍的な存在のため、細菌性細胞の生存に通常重要な役割を果たし、本明細書に記載の本発明は、トランス翻訳の阻害剤を介して細菌感染症を治療または予防するために有用な新規の治療化合物を提供する。化合物は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、およびトランス翻訳が不可欠であり、多くの既知の抗生物質に耐性を示す、他の種によって感染症を治療または予防するために特に有効でなければならない。本発明の化合物はまた、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、および病原性のためにトランス翻訳を必要とする他の種によって感染症を予防することが期待され得る。
【０１１８】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与され得る。そのような薬学的に許容可能な塩には、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、タルタラート（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、および塩酸塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の塩は、例えば、溶液中で塩基化合物を所望の酸と反応させることによって調製され得る。反応物が完了した後、塩が不溶性である適切な量の溶媒の添加によって、塩は、溶液から結晶化する。いくつかの実施形態において、塩酸塩は、遊離塩基のエタノール溶液に塩化水素ガスを通過させることによって作製される。したがって、いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。
【０１１９】
別の実施形態において、トランス翻訳阻害剤化合物は、投与を必要とする対象への投与のために薬学的に許容可能な担体または賦形剤に製剤化される。別の実施形態において、本化合物は、薬学的製剤に製剤化され得、さらなる抗菌化合物をさらに含む。別の実施形態において、薬学的製剤は、経口、非経口、または局所に投与されるように製剤化され得る。
【０１２０】
本発明による化合物は、有用な経口バイオアベイラビリティを示し、それ故に、経口剤形は、投与の最も便利かつ迅速な方法として特に好ましい。しかしながら、本明細書に記載の化合物は、経口投与に加えて、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、経皮、経鼻、肺内、または膣内投与を含む、任意の好適な経路によって投与され得る。
【０１２１】
別途指示がない限り、組成物または方法におけるトランス翻訳阻害剤化合物の使用の説明もまた、２つ以上のトランス翻訳阻害剤化合物のうちの１つまたはその組み合わせが、本発明の組成物または方法における細菌阻害活性の供給源として用いられる実施形態も包含することが理解される。
【０１２２】
本発明による薬学的組成物は、「活性成分」および薬学的に許容可能な担体（または「ビヒクル」）として、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、これらは、液体、固体、または半固体化合物であり得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、その治療を必要とする対象における細菌感染症を治療または予防する方法に関し、本方法は、対象に、有効量の、本明細書に開示されている式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、および／またはＩＩ（ａ）のうちの１つの化合物を含む組成物を投与することを含む。化合物は、単独で、または任意に、１つ以上のさらなる抗菌剤と組み合わせて投与され得る。
【０１２４】
本明細書に開示されている発明の組成物および方法は、それらが、状態の発病、増殖、もしくは広がりを阻害するか、状態の退行を引き起こすか、状態を治すか、またはそうでなければ、状態の罹患に苦しんでいる、もしくはそのリスクにある、哺乳動物対象、好ましくはヒトの一般的な健康状態を改善するという点において、細菌感染症を治療および／または予防するのに有用である。それ故に、本明細書に開示されている主題に従って、「治療する」、「治療している」という用語、およびその文法的な変形、ならびに「治療する方法」、「使用する方法」、または「治療するための使用」という句は、対象における既存の細菌感染症を治療するための方法、および例えば、本明細書に開示されている細菌に曝露されているか、または本明細書に開示されている細菌に曝露されている期待を有する対象における細菌感染症の予防の（すなわち、予防する）ための方法を含むが、これらに限定されない、任意の所望の治療的介入を包含することが意図されている。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、本明細書中の式Ｉ、式Ｉ（ａ）、式ＩＩ、または式ＩＩ（ａ）による１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。すなわち、本発明の少なくとも１つの開示された化合物、開示された方法の少なくとも１つの生成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物が、提供され得る。
【０１２６】
さらなる態様において、薬学的組成物は、哺乳動物を治療するために使用される。さらなる態様において、治療された哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、細菌感染症であると診断された。なおさらなる態様において、哺乳動物は、細菌感染症の治療が必要であると診断された。
【０１２７】
さらなる態様において、薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、発泡性顆粒、ゲル、ペースト、トローチ、および芳香錠から選択される固体剤形である。なおさらなる態様において、薬学的組成物は、エマルション、液剤、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤から選択される液体剤形である。
【０１２８】
ある特定の態様において、本開示の薬学的組成物は、活性成分、薬学的に許容可能な担体、および任意に他の治療成分として、本明細書中の式Ｉ、式Ｉ（ａ）、式ＩＩ、または式ＩＩ（ａ）による本開示の化合物のうちの少なくとも１つ（その薬学的に許容可能な塩（複数可）を含む）を含む。本組成物は、任意の所与の事例において最も好適な経路は、活性成分が投与される、特定の宿主、ならびに状態の性質および重症度に応じて異なるが、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものを含む。薬学的組成物は、好都合に、単位剤形で提示され、薬学分野で公知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価銅および一価銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第一マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）および第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ））、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。薬学的に許容可能なに由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン、ならびに天然に存在するおよび合成置換アミンなどの置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容可能な有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂を含む。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な非毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸、および例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから調製される塩を含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が、好ましい。
【０１３１】
実際には、本発明の化合物または本発明のそれらの薬学的に許容可能な塩は、従来の薬学的調合技術により有効成分として薬学的担体と緊密な混合物に混ぜ合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）での投与に望ましい調製物の形態に依存する多種多様な形態をとり得る。したがって、本発明の薬学的組成物は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として提示することができる。さらに、組成物は、散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液体中懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳剤として、または油中水型液体乳剤として提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩（複数可）はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによっても投与することができる。組成物は、好都合に、薬学の方法のうちのいずれかによって調製され得る。一般的に、そのような方法は、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される。次いで、生成物は、所望の形態に好都合に成形することができる。
【０１３２】
したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体および化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、１つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて薬学的組成物に含むことができる。
【０１３３】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例は、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【０１３４】
経口剤形用の組成物を調製するに際して、任意の好都合な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤、および液剤などの経口液体調製物を形成するために使用することができるが、一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などは、散剤、カプセル剤、および錠剤などの経口固体調製物を形成するために使用することができる。それらが投与し易いため、錠剤およびカプセル剤は、固体薬学的担体を用いる、好ましい経口投与単位である。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０１３５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と任意に混合された散剤または顆粒剤などの流動性の形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。
【０１３６】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含めることができる。油中グリセロール、液体プロピレングリコール、およびその混合物中分散体も調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤を含めることができる。
【０１３７】
注射用の使用に好適な本発明の薬学的組成物は、滅菌水性液剤または分散体を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射用液剤または分散体の即時調製用の滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合に、最終注射用剤形は、滅菌されていなければならず、容易に注射器を使用可能なように効果的に流体でなければならない。薬学的組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１３８】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、粉剤、マウスウォッシュ、うがい剤などの局所使用に好適な形態であり得る。さらに、本組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、従来の処理方法を介して本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて調製することができる。例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成させることにより調製する。
【０１３９】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に好適な形態であり得る。混合物が単位投与坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に用いられる他の材料を含む。坐剤は、最初に組成物を軟化または溶融担体（複数可）と混合した後、冷却し、型で成形することによって好都合に形成することができる。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明の１つ以上の開示されたトランス翻訳阻害剤化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容可能な担体もしくは希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）における細菌感染症を治療および／または予防するための医薬品の製造のための方法に関する。したがって、一態様において、本発明は、本発明による少なくとも１つの開示されたトランス翻訳阻害剤化合物または少なくとも１つの開示された生成物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品を製造するための方法に関する。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明のトランス翻訳阻害剤化合物はまた、デバイスおよび固体表面を消毒または滅菌するための方法に好適である。本発明による方法において、固体表面上の細菌汚染の阻害または予防は、本明細書に記載の少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤をそのような表面上にある細菌性細胞と接触させることを含む。本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤は、汚染細菌の存在前に、表面と接触させ得るか、またはトランス翻訳阻害剤は、その上に細菌コロニーを形成するもしくは形成することができる細菌性細胞を既に持つ表面と接触させ得る。
【０１４２】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物は、細菌に曝露されているまたは細菌定着を支持し得る様々な材料のうちのいずれかからなるまたはそれらを含む固体表面と接触させ得る。そのような材料には、プラスチック、ガラス、シリコン、金属、ナイロン、セルロース、ナイロン、ポリマー樹脂、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
理論では、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物は、単独で単離された化合物（生化合物）として固体表面に適用され得るが、この化合物は、少なくとも１つの他の化合物を有する組成物中に用いられる可能性が高い。本発明の組成物は、固体表面にトランス翻訳阻害剤化合物を適用する意図される様式に特に適している様々な形態のうちのいずれかであり得る。担体は、トランス翻訳阻害剤化合物を使用するための媒体を提供する任意の化合物である。担体は、液体、固体、または半固体であり得る。本明細書に記載の組成物で使用するための担体には、水、水性緩衝液、有機溶媒、および固体分散剤が含まれるが、これらに限定されない。固体組成物では、従来の非毒性固体担体が、好ましく、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどが含まれるが、これらに限定されない。液体組成物は、例えば、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物を液体担体に溶解または分散させて、溶液剤または懸濁液を生成することによって調製され得る。
【０１４４】
組成物は、上で述べたように、許容可能な担体と組み合わせて、有効量の選択されるトランス翻訳阻害剤化合物を含み、任意に、１つ以上の他の薬剤、希釈剤、充填剤、および賦形剤を含み得る。賦形剤は、トランス翻訳の阻害以外の組成物への望ましい特性を提供する化合物である。本明細書に記載の組成物に有用な賦形剤には、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、分散剤、共溶媒、界面活性剤、ゲル化剤、および乾燥剤が含まれる。
【０１４５】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤は、特定の組成物または組成物が適用され得る表面に、細菌トランス翻訳阻害の利益を提供するために、様々な組成物のうちのいずれかに組み込まれ得る。本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤を含む組成物には、液剤、懸濁液、乾燥混合物、ゲル、石油製品、有孔膜、有孔フィルタ、リポソーム剤、樹脂粒子剤、プラスチック、塗料、接着剤、ペースト剤、セルロース製品、織物剤（繊維、撚糸、または布）、およびナノ粒子剤が含まれるが、これらに限定されない。トランス翻訳阻害剤はまた、標準法によって、微細な固体粒子または液滴をガスと混合したエアゾール剤での表面への送達用に製剤化され得る。本明細書に記載の組成物は、任意に、抗菌増殖剤（例えば、クエン酸塩、ＥＤＴＡ、抗生物質、または他の微生物の殺生物剤）を、組成物と接触させ得る潜在的に汚染性の細菌の１つ以上の株の増殖を阻害するかまたはそれを殺すのに有効な濃度で含んでもよい。
【０１４６】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤は、固体表面上にコロニーを形成するグラム陽性および／またはグラム陰性細菌との接触の影響を受けやすい表面に適用され、その上にコーティングされ、含浸され得るか、またはそうでなければ、それに取り込まれ得る。そのような表面には、埋め込み型医療デバイス（中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、埋め込み型ポンプ、人工心臓弁、および心臓ペースメーカなど）；心肺バイパス（ＣＰＢ）ポンプ（人工心肺装置）；透析装置；人工呼吸器；呼吸装置（酸素および空気供給）；水パイプ；空気ダクト、空気フィルタ、水フィルタ、および衛生器具が含まれるが、これらに限定されない、様々な製造品に見出される。特定の表面の特定の組成物および特性は、表面が本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤を含むように処理される好ましい方法を決定するであろう。
【０１４７】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤で処理され得る表面を有する埋め込み型医療デバイスには、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、埋め込み型ポンプ、人工心臓弁、および心臓ペースメーカが含まれるが、これらに限定されない。医療デバイスの表面は、トランス翻訳阻害剤化合物の特定の化学構造、およびそのデバイスが構築される材料の種類に依存した様式で、トランス翻訳阻害剤でコーティングすることができる（Ｚｉｌｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｅｌｓｎｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１３０：２０２−２１５（２００８）により概説される）。代替的に、トランス翻訳阻害剤は、ヒドロゲルまたはポリマーなどの材料の中へ含浸させてから、これを使用して医療デバイスをコーティングし得る。抗菌デバイスコーティングを生成する、抗菌剤と組み合わせたポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）およびポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）：コグリコリドなどの生分解性プラスチック樹脂の使用が、記載されている（Ｇｏｌｌｗｉｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５１，５８５−５９１（２００３））。そのような技術は、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤化合物を含む抗トランス翻訳コーティングを調製するために容易に適用することができる。
【０１４８】
本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤はまた、「ロック溶液剤」（溶液剤または懸濁液）において中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）との使用に用いられ得る。標準的な医療デバイスのロック療法では、このデバイスの細菌汚染を防ぐための抗菌剤（例えば、消毒剤、抗生物質）を含むロック溶液剤で医療デバイスの内腔（複数可）を満たす。ロック溶液剤は、デバイスが使用中でないときにデバイスの内腔（複数可）へ導入してから、使用直前に排出させる。本発明によるロック溶液剤は、潜在的に汚染性の細菌による細菌トランス翻訳形成を阻害するのに十分な濃度で、本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤を含む溶液剤または懸濁液である。本明細書に記載のトランス翻訳阻害剤を含むロック溶液剤は、医療デバイスにおける細菌の汚染および感染の予防を強化する様々な他の化合物のうちのいずれかをさらに含み得る。本発明のロック溶液剤を調製する際に使用され得る、このようなさらなる化合物には、潜在的に汚染性の細菌の１つ以上の株の増殖を阻害する（または殺す）のに有効な濃度での１つ以上の抗菌増殖剤（例えば、クエン酸塩、ＥＤＴＡ、抗生物質、または他の微生物の殺生物剤）、ならびにトランス翻訳の細菌増殖の阻害および予防以外のロック溶液剤へのさらなる望ましい特性を提供する１つ以上の賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。例えば、賦形剤は、デバイスが使用されるかまたは埋め込まれるときにデバイス内腔を満たす体液（例えば、血液）に類似している密度、浸透性、または粘度をロック溶液剤に提供することができる。ロック溶液剤の賦形剤はまた、血液凝固および／またはフィブリン鞘の形成によって引き起こされるカテーテル内腔の閉塞を防ぎ得る。
【０１４９】
トランス翻訳形成を阻害または予防するための方法または組成物において表面に適用されるか、またはそうでなければ用いられるための有効量のトランス翻訳阻害剤は、規制当局の諸基準に一致するかまたはそれを超える、有効量の、表面上での抗生物質、消毒薬（殺生物剤）、または前述のトランス翻訳阻害剤を評価するための方法に精通している当業者によって決定され得る。例えば、米国疾病予防管理センター（Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ）により発行されたような、血管内デバイス関連感染症の予防用ガイドライン（Ｏ’Ｇｒａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌ，３０：４７６−４８９（２００２）；殺生物剤および抗生物質含浸カテーテルの例（Ｃ．Ｐｏｔｅｒａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８３：１８３７，１８３９（１９９９））；殺生物剤および抗生物質含浸カテーテルによる、細菌チャレンジに対する有効性の評価（Ｓａｍｐａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｈｏｓｐ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．，２２：６４０−６４６  （２００１））を参照のこと。このようなガイドラインおよび手順は、特別な適用（例えば、表面、デバイス、組成物、または方法）において細菌のトランス翻訳形成を阻害または予防するのに本明細書に記載の特別なトランス翻訳阻害剤を使用するための量および条件を評価して最適化するのに容易に適応される。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、
（ａ）本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＩによる少なくとも１つのトランス翻訳阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは多形体、
（ｂ）任意に、抗菌作用を有することで知られている少なくとも１つのさらなる薬剤、および
ｃ）細菌感染症を治療するための治療を必要とする患者に提示する場合、化合物（ａ）および（ｂ）の投与のための取扱説明書、を含む、キットに関する。
【０１５１】
そのようなキットはまた、他の成分と、同時包装、同時処方、および／または同時送達される化合物および／または生成物を含み得る。例えば、薬物製造者、薬物再販業者、医師、または薬剤師は、患者への送達のための別の成分と、本発明の開示される化合物および／または生成物を含む、キットを提供し得る。
【０１５２】
さらなる態様において、キットは、複数の剤形をさらに含み、複数は、１つ以上の投与量を含み、各投与量は、抗菌作用を有することで知られているトランス翻訳阻害剤化合物の量を含む。別の態様において、キットは、複数の剤形をさらに含み、複数は、１つ以上の投与量を含み、各投与量は、抗菌作用を有することで知られている有効量のトランス翻訳阻害剤化合物を含む。さらなる態様において、有効量は、治療上有効量である。なおさらなる態様において、有効量は、予防上有効量である。
【実施例】
【０１５３】
以下の実施例は、本開示される主題の方法を示すために含まれる。本開示および当業者の一般的なレベルを考慮すれば、当業者は、以下の実施例が本発明を示すことを意図しており、本出願に記載の本発明の範囲を制限することを意図されないことを理解されよう。
【０１５４】
実施例１．選択トランス翻訳阻害剤の特徴付けデータ
新規の化合物は、エレクトロスプレーイオン化戦略を使用して、３００ＭＨｚで１Ｈ  ＮＭＲスペクトル、およびｍ／ｚ（典型的には、Ｍ＋１）を用いてＬＣＭＳによって特徴付けられた。表１（下）は、選択実施例のための代表的なデータを示す。注釈：このデータは、基本構造を示すことが必要であるシグナルを表し、必ずしもプロトンＮＭＲスペクトルにおけるすべてのプロトンもしくは結合相互作用、または質量分光実験におけるまたはすべての質量シグナルに対する完全なデータを表さない。
【表１】
2020531496.tif 000074
2020531496.tif 000075
2020531496.tif 000076
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【０１５５】
実施例２．トランス翻訳阻害剤の特性を評価するためのアッセイ
多くの類似体は、本明細書に記載されるように合成され、それらのトランス翻訳阻害特性は、以下のアッセイに従って評価された。
【０１５６】
ｉ．ハイスループットルシフェラーゼ−ｔｒｐＡＴベースのレポータアッセイ
このレポータは、転写が非終止ｍＲＮＡをもたらすように、終止コドン前に挿入された強力な転写ターミネータを有する遺伝子をコードするルシフェラーゼを含む。レポータを含むＥ．ｃｏｌｉ細胞は、トランス翻訳を阻害する化合物を特定するためのハイスループット形式においてスクリーニングされた。阻害剤が存在しないとき、非終止ｍＲＮＡの翻訳は、トランス翻訳、続いて、ルシフェラーゼのタンパク質分解をもたらし、細胞は、発光を生成しない。反対に、活性なルシフェラーゼは、トランス翻訳阻害剤が存在するときに生成され、発光をもたらす。（図２を参照のこと。）
【０１５７】
ｉｉ．インビトロの抗菌作用（ＭＩＣ）
類似体の抗菌作用を評価するために、様々な細菌の菌種のパネルに対してそれらの最小阻害濃度（ＭＩＣ）が、判定された（表２中に列挙された株）。ＭＩＣは、ＣＬＳＩガイドライン（Ｍ７−Ａ９）に記載される微量液体希釈法を使用して判定された。（ＣＬＳＩ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍ０７−Ａ１０．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２０１５））。最も強力な類似体のためのＭＩＣは、ヒト血清条件をより緊密に模倣し、強いタンパク質結合を有する化合物を特定するために、１０％ウシ胎仔血清の存在下で実施される。１００μＭ以下のＭＩＣを示す化合物は、活性であると見なされ、５μＭ以下のＭＩＣを示し、血清の存在下で１６倍未満の増加を示す化合物が、好ましい。
【０１５８】
ｉｉｉ．哺乳動物細胞の細胞毒性
強力な抗菌作用を有する類似体の選択性は、哺乳動物細胞株に対する細胞毒性を測定することによって評価された。ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ受入番号ＣＣＬ−２）およびＶｅｒｏ（ＡＴＣＣ受入番号ＣＣＬ−８１）細胞株に対する各阻害剤化合物のための半最大細胞毒性濃度（ＣＣ５０）は、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｏｗｔｈ  Ｒｅｇｕｌ．，５（２）：６９−８４（１９９５）に前述のように判定される。高いレベルの選択性（ＣＣ５０／１０以上のＭＩＣ）を示す類似体が、好ましい。
【０１５９】
ｉｖ．非終止リボソームレスキューアッセイ
強力な抗菌作用を有する類似体が非終止リボソームレスキューを阻害することを確認するために、阻害剤は、Ｅ．ｃｏｌｉの流出欠失株において構成された細胞ベースの非終止リボソームレスキューレポータアッセイに対して試験された。シグナル増加アッセイは、シグナルの用量依存的な増加が、レポータの半最大誘導（ＥＣ５０）を生成する化合物濃度を計算するために使用されることを除いて、Ｒａｍａｄｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１１０（２５）：１０２８２−７（２０１３）において前述のように、本質的に実施され得る。ＭＩＣ以下のＥＣ５０値を有する化合物は、非終止リボソームレスキューの阻害剤であると見なされている。
【０１６０】
ｖ．マウス／ヒト肝臓ミクロソームの安定性
肝臓における類似体の初回代謝の可能性を試験するために、マウス肝臓ミクロソーム調製物（ＸｅｎｏＴｅｃｈ）の存在下で類似体の安定性が、測定された。ＮＡＤＰＨの存在下で化合物の安定性は、Ｋｕｈｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，２６（１１）：１１２０−７（１９９８））の方法を使用して測定された。マウスミクロソーム調製物の存在下で安定している類似体（３７℃で０．５時間後に残留する３０％超の親）が、抗生物質として潜在的使用に好適に安定していると見なされている。
【０１６１】
ｖｉ．マウス血清結合
マウス血清中の予想された遊離薬物の量を判定するために、血清結合は、平衡透析を使用してマウスに対して判定された。（Ｂａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９２：９６７（２００３））。９９％未満の血清結合を示す類似体は、使用の優先性であると見なされている。
【０１６２】
ｖｉｉ．マウス血清安定性
循環中の代謝の可能性を判定するために、マウス血清の存在下で類似体の安定性が、測定された。類似体は、５μＭで、３７℃で４時間インキュベートされ、分析的ＬＣＭＳによってアッセイされ、残りの材料の割合を判定するために、内部標準と比較した。マウス血清の存在下で安定している化合物（４時間後に残留する７０％超の親）が、抗生物質として潜在的使用に好適に安定していると見なされている。
【０１６３】
ｖｉｉｉ．溶解性
類似体の最大水溶解性は、公開された方法を使用して、比濁法、例えば、Ｂｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７２（８）：１７８１−１７８７（２０００）によって判定され、特に有効な化合物は、ＬＣ／ＭＳを使用して確認された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３５（１２）：２５０５−２５０８（１９９１））。５０μＭ超の水中に溶解する類似体は、溶解性であると見なされている。
【０１６４】
ｉｘ．ＣＹＰ４５０阻害
インビトロでのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の阻害が、インビボでの潜在的薬物相互作用を予測するため、ＣＹＰ４５０阻害は、主要なＣＹＰ４５０：ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｄ６に対して市販のヒトシトクロムＰ４５０キット（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を使用して測定された。アッセイは、製造元の取扱説明書に従って実施された。ＣＹＰ３Ａ４および２Ｄ６の最小阻害（１０μＭで３０％）を示した化合物が、好ましい。
【０１６５】
ｘ．Ｃａｃｏ−２の透過性
経口バイオアベイラビリティの可能性を評価するために、Ｃａｃｏ−２の腸上皮細胞の単分子層を浸透するための阻害化合物の能力は、Ｇｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１５（５）：７２６−７３３（１９９８）によって記載されるように判定された。５×１０−６ｃｍ／秒超のＣａｃｏ−２の透過性値（Ｐａｐｐ）を示す化合物は、潜在的に経口バイオアベイラビリティであると見なされている。
【０１６６】
ｘｉ．ＭＩＣ９０の判定
広範囲の細菌臨床単離株に対して優先的な類似体の抗菌作用を評価するために、選ばれた数の最も好ましい化合物のためのＭＩＣ９０値が、分析された。ＭＩＣ９０は、試験された単離物の９０％に対するＭＩＣを表す。ＭＩＣ９０は、抗生物質耐性および感受性表現型を表す、２０パーセントもの臨床的に重要な単離物を使用して判定された。これらのアッセイは、必要に応じて、Ｍｉｃｒｏｍｙｘ，ＬＬＣ（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）によって実施された。５μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ９０を示す化合物が、好ましい。
【０１６７】
ｘｉｉ．単回投与ＰＫ（ＩＶおよびＰＯ）
マウスＰＫ研究は、ＭＴＤを下回る投与量でＩＶおよびＰＯによって好適なビヒクルを有する各トランス翻訳阻害剤化合物を投与することによって実施された。（血漿濃度判定のために）尾静脈または網膜出血を介して、６つの異なる時間間隔（５分間、０．５時間、１時間、４時間、８時間、および２４時間）で、血液が採血された。各時点に対して３つの個々の血清試料は、標準手順を使用して、摂取の速度および程度、ピーク血清濃度の時間、ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）、末期血清半減期（ｔ１／２）、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、分布容積、およびクリアランスを推定するために分析された。例えば、Ｇｉｂａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６１（６）：９５２−９５４（１９７２）、Ｇｉｂａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，１２（５）：２０１−２０４（１９７２）、Ｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，５：４２１（２０１４））。Ｉｎｆｅｃｔ．，１３（４）：４１３−４１８（２００７）を参照のこと。化合物レベルは、抽出、続いて、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ定量化によって判定された。
【０１６８】
ｘｉｉｉ．マウス有効性−大腿部モデル；単回投与研究
初期の有効性研究では、マウス大腿部モデルに対する経口の有効性を調べた。これらの研究では、ＭＲＳＡの臨床単離株であるチャレンジ株ＢＡＡ１７１７（ＴＣＨ１５１６；ＵＳＡ３００）を利用した。各研究は、未処置およびバンコマイシン処置対照の両方を使用して実施された（３つの実験群を表す）。記載されている実験では、１６匹のＣＤ−１（ＩＣＲ）マウス（４つの実験群；ｎ＝４マウス／群）を５日間順化させ、シクロホスファミド（ＩＰ、−４日目で１５０ｍｇ／ｋｇおよび−１日目で１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ＝０で右腿に０．１００ｍＬの細菌懸濁液（５．０×１０５ＣＦＵ）を注射して感染した。感染から２時間後、試験薬を投与した。さらに、この時点で、１つの未処置対照群を、殺処分し（ＣＯ２吸入）、収穫した。感染から２６時間後、すべての処置群および２番目の未処置対照群を殺処分し（ＣＯ２吸入）、採取した。殺処分後、各動物の右腿を計量し、ホモジナイズし、平板培養し、計算されたＣＦＵ／グラムを提供するためにＣＦＵを判定した。
【０１６９】
ｘｉｖ．マウス有効性−膣淋菌感染症；単回投与研究
２つの別々の有効性研究では、膣淋菌感染症のマウスモデルに対する経口の有効性を調べた。これらの研究は、Ｏｈｎｉｓｈｉ  ｅｔ．ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５５（７）：３５３８（２０１１）によって記載される高度に薬剤耐性のＮｇ臨床単離物である株Ｈ０４１を利用した。各研究は、未処置およびゲンタマイシン（４８ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、１日１回、５日間）対照の両方を使用して実施された（２つの実験群を表す）。２つの実験のそれぞれにおいて、試験薬剤は、単回経口投与により３．３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの経口投与として与えられたＭＢＸ−４１３２であった。実験の２日前に、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１７β−エストラジオールおよび抗生物質で処置して、前述のようにＮｇに対する感受性を高めた（Ｊｅｒｓｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．，２：１０７（２０１１））。
【０１７０】
０日目に、マウスに、ＰＢＳに懸濁した２０μｌの株Ｈ０４１（ＳＴＭＲ）を膣内接種し、懸濁液を、５×１０５  ＣＦＵ／ｍｌ（感染用量８０；ＩＤ８０）に調整した。Ｈ０４１（ＳＴＭＲ）については、ＩＤ８０は、１０４  ＣＦＵ／マウスである。膣スワブは、処置前の感染症を確認するために、膣接種後１日目および２日目にＮｇについて定量的に培養された。スワブ試料の一部も、ＨＩＡ寒天に接種して、共生細菌叢をモニタリングした。試験および対照抗生物質は、２日目の培養が収集された後の２日目の細菌接種後、さらに４日間連続して投与した。試験条件（１０ｍｇ／ｋｇまたは３．３ｍｇ／ｋｇのＭＢＸ−４１３２）およびビヒクル対照を、２日目に１回経口（ＰＯ）投与した。陽性対照であるゲンタマイシン（ＧＥＮ）を、２日目に開始してから５日間、１日１回（ＱＤ）腹腔内（ＩＰ）注射で投与した。膣スワブは、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅについて、処置後８日間連続して定量的に培養された。滅菌ＰＢＳでスワブを濡らし、スワブを膣に静かに挿入し、スワブを１ｍＬのＧＣブロスに懸濁することによって、膣材料を収集した。ブイヨン懸濁液を希釈し、希釈し、未希釈の試料を、Ａｕｔｏｐｌａｔｅｒ自動播種システム（Ｓｐｉｒａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用してＧＣ−ＶＣＮＴＳ寒天上で培養した。回収された生菌の数は、Ｓｐｉｒａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｑ−Ｃｏｕｎｔｅｒソフトウェアを使用して判定された。試験のエンドポイント（接種後１０日目）で、マウスを、ＣＯ２窒息により殺処分し、最終的な膣スワブを得た。Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅに対する検出の限界は、２０ＣＦＵ／ｍｌであった。
【０１７１】
ｘｖ．マクロファージの細胞内感染後のＭＲＳＡに対する有効性の判定
鉛化合物が細胞内ＭＲＳＡに対する有効性を維持しているかどうかを判定するために、化合物は、Ｅｉｓｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３０：７３−８５（２０１７）に記載されているような細胞内マクロファージ感染症に対して検査され得る。このアッセイを行うために、培養マウスマクロファージ細胞（Ｊ７７４）は、ほぼ１００：１の感染の多重度でＭＲＳＡの臨床単離株であるＢＡＡ１７１７チャレンジ株（ＴＣＨ１５１６；  ＵＳＡ３００）に曝露される。感染の１時間後、細胞を、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍＬ）で洗浄して、細胞外ＭＲＳＡを殺し、その時点で試験化合物を、ＭＩＣの４倍で投与する。４時間、８時間、および２４時間で、細胞を、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍＬ）で処理し、すすぎ、溶解する（ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００）。次いで、溶解物中の生存可能な細胞内細菌は、標準の連続希釈およびプレーティング法によって定量化される。各アッセイは、３重に実行され、統計的比較を使用して、活性を確立する。バンコマイシンと比較して有意に改善された結果（Ｐ値≦０．０５）を示した化合物が、好ましい。
【０１７２】
実施例３．選択トランス翻訳阻害剤化合物の抗菌作用
多くの式Ｉおよび式ＩＩの化合物を、Ｅ．ｃｏｌｉΔｔｏｌＣアッセイにおけるグラム陽性およびグラム陰性細菌種の幅広いスペクトルに対するそれらの効力の分析のために選択した。これらの結果を、下の表２に示す。
【表２】
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【０１７３】
表２のデータは、上記の式Ｉおよび式ＩＩで表される多くの化合物が、ＭＲＳＡの多様な株（ＭＩＣが０．２８〜３．０７の範囲）に対して強力な阻害活性を示し、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅを含む、広範囲の他のグラム陽性およびグラム陰性病原体（ＭＩＣは０．０８〜１．２１の範囲）を示すことを実証する。
【０１７４】
これらの化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉの流出能力のあるおよび不足している（ΔｔｏｌＣ）株に対するそれらの異なる活性に基づいて、特定の病原体の流出を受けやすいと思われるが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅおよび他のグラム陰性病原体に対して観察された活性は、これが必ずしも普遍的な懸念ではないことを示唆している。
【０１７５】
実施例４．選択トランス翻訳阻害剤化合物の有効性
アッセイは、多くのトランス翻訳阻害剤化合物について、上記のように実施した。これらの結果を、表３に示す。
【表３】
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【０１７６】
実施例４．ＭＢＸ−４１３２  選択性／毒性分析（ユーロフィン／Ｐａｎｌａｂｓヒットプロファイルパネル）
アッセイは、多くのトランス翻訳阻害剤化合物について、上記のように実施した。これらの結果を、表４に示す。
【表４】
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【０１７７】
実施例５．選択化合物の選択性／毒性分析（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｐａｎｌａｂｓヒットプロファイルパネル）
選択性／毒性試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｐａｎｌａｂｓヒットプロファイルパネルにおける３６の哺乳動物受容体に対して例示的な化合物として、４つの化合物である２つのウレイドアミノオキサジアゾール（ＭＢＸ−４１３２およびＭＢＸ−４３４７）ならびに２つのアミドオキサジアゾール（ＭＢＸ−４２９２およびＭＢＸ−４２３７）を１０μＭで使用して実施された（表５）。
【表５】
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【０１７８】
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｐａｎｌａｂｓヒットプロファイルパネル中の３６の哺乳動物受容体に対して選択性／毒性に対して、これらの化合物の２つの化合物ＭＢＸ−４３４７およびＭＢＸ−４２３７の１０μＭで試験から、両方のシリーズのアミノオキサジアゾール化合物が、表４に記載される潜在的なオフターゲット受容体に対して内因性の易罹病性（１０μＭで５０％未満の阻害として定義される）を有しないことは明らかであった。さらに、ＭＢＸ−４１３２の２つの耐性研究は、延長した観察後（複数回投与から１０日後および単回投与から２４時間後）のビヒクル対照とは異なる効果を示さず、これらの２つの研究は、投与から７日間（皮下で２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）を試験したＭＢＸ−４１３２の複数回投与耐性研究を含み、単回投与研究（経口で１００ｍｇ／ｋｇ）で上昇した（データは示さず）。
【０１７９】
実施例６．ＭＢＸ−４１３２マウスＰＫ
ＭＢＸ−４１３２は、インビボの曝露および毒性の可能性を特徴付けるために試験した。その不良なミクロソームの安定性と一致して、ＫＫＬ−３５の予備ＰＫ研究は、マウスにおける非常に不良なバイオアベイラビリティを示した（６時間でマウス血清中で検出できない）。対照的に、ＭＢＸ−４１３２のＰＫ研究は、優れたバイオアベイラビリティ（経口投与から７５％超得られた）、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期、および分布容積を示した。図３を参照のこと。
【０１８０】
実施例７．ＭＲＳＡに対するＭＢＸ−４１３２のインビボでの有効性
ＰＫ、毒物学的データ、ＭＢＸ−４１３２の耐性およびインビトロの有効性に基づいて、Ｎｅｏｓｏｍｅ（登録商標）によって行われたＭＲＳＡ  ＵＳＡ３００株ＢＡ−１７１７に対するパイロットインビボ研究（ｎ＝４）について選択された。ＭＢＸ−４１３２を、感染してから２時間後、経口（２５ｍｇ／ｋｇ）で１回投与し、収穫し、投与から２４時間後に、ＣＦＵ計数を実施した。ＭＢＸ−４１３２で処置したマウスは、単回経口投与後に、ＣＦＵ／ｇの２ｌｏｇを超える低下を示し、このモデルにおいて明らかに有効性を示した（Ｐ＝０．０３、データ示さず）。図４を参照のこと。
【０１８１】
実施例８．Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  Ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅに対するＭＢＸ−４１３２のインビボでの有効性
予備ＭＲＳＡ有効性、ＰＫ、毒物学的データ、ＭＢＸ−４１３２の耐性およびインビトロの有効性に基づいて、Ｕｎｉｆｏｒｍｅｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ）で行われたＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ株Ｈ０４１（ＳＴＭＲ）に対する繰り返して、投与量決定インビボ研究（ｎ＝１０／群）について選択された。ＭＢＸ−４１３２を、感染してから２日後、経口（１０ｍｇ／ｋｇ）で１回投与し、続いて８日間継続した感染について動物をモニタリングした。２つの独立した実験からの総合データでは、１０ｍｇ／ｋｇのＭＢＸ−４１３２で処置した８０％のマウスは、処置から６日以内に感染が完全に除去し、このモデルにおける再生産可能な有効性を明らかに示した。さらに、ＭＢＸ−４１３２のより低い用量（３．３ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスは、より低い６０％のクリアランス率を示し、これは、感染症のこのモデルにおけるこの化合物に対して用量反応を示した。これらの結果を、図５に示す。
【０１８２】
上記のアミノオキサジアゾールトランス翻訳阻害剤化合物のさらなる実施形態は、上で提供された説明および実施例に従って容易に生成され得る。上で言及される刊行物および文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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