(57)【要約】  本発明は、乾癬などの自己免疫性および自己炎症性疾患の治療用の臨床試験中にある、化合物Ｉの、６−（シクロプロパンアミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキシアミドを製造する改善された方法に関する。2020512370.tif 000103
2020512370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020512370.tif 000062
の化合物（Ｉ）を製造する方法であって、
ａ）式：
【化２】
2020512370.tif 000063
［式中：ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである］
で示される化合物Ｉａを、活性化試剤と反応させて、式：
【化３】
2020512370.tif 000064
［式中：Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハライドまたはスルホネートであり；およびＲは上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物２ａを得る工程；
ｂ）その後で化合物２ａを水性塩基と反応させて、式：
【化４】
2020512370.tif 000065
［式中：ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、ＭｇまたはＺｎであり、Ｘ１およびＸ２は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物３ａを得る工程；
ｃ）化合物３ａを、式：
【化５】
2020512370.tif 000066
の化合物７と、適切な溶媒中にて、所望により、酸、塩基、または金属塩の存在下にて反応させ、式：
【化６】
2020512370.tif 000067
［式中：ＭおよびＸ２は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物８ａを得る工程；
ｄ）化合物８ａを、式：
【化７】
2020512370.tif 000068
の化合物１０と、適切な遷移金属触媒、リガンド、１または複数の塩基および１または複数の適切な溶媒の存在下で反応させ、式：
【化８】
2020512370.tif 000069
［式中：Ｍは上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物９ａを得る工程；
ｅ）化合物９ａを、式：
【化９】
2020512370.tif 000070
の化合物１３あるいは遊離塩基またはその塩と、１または複数の適切な活性化剤、１または複数の適切な溶媒、および所望により塩基の存在下で反応させて化合物Ｉを得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
式：
【化１０】
2020512370.tif 000071
の化合物Ｉを製造する方法であって、
ａ）式：
【化１１】
2020512370.tif 000072
の化合物１を、ＰＯＣｌ３および所望によりアミン塩基と反応させ、つづいて所望により緩衝した水溶液の後処理に付してもよく、式：
【化１２】
2020512370.tif 000073
の化合物２を得る工程；
ｂ）その後で化合物２をＬｉＢｒおよびＤｉＰＥＡと、水およびアセトニトリル中にて反応させ、式：
【化１３】
2020512370.tif 000074
の化合物３を得る工程；
ｃ）化合物３を、式：
【化１４】
2020512370.tif 000075
の化合物７と、酢酸亜鉛の存在下、水および２−プロパノール中にて反応させ、式：
【化１５】
2020512370.tif 000076
の化合物８またはその水和物もしくは溶媒和物を得る工程；
ｄ）化合物８を、式：
【化１６】
2020512370.tif 000077
の化合物１０と、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で、炭酸カリウムおよびＤＢＵを含むデュアル塩基系を用い、パラジウム触媒のＣ−Ｎカップリング反応にて反応させ、つづいて所望により水性酢酸から単離してもよく、式：
【化１７】
2020512370.tif 000078
の化合物９あるいはその水和物または溶媒和物を得る工程；
ｅ）化合物９を、ＥＤＣまたは他のカップリング剤、および式：
【化１８】
2020512370.tif 000079
の化合物１３と反応させて化合物Ｉを得る工程を含み、それをＮＭＰ／ＩＰＡからの結晶化によりさらに精製してもよい、方法。
【請求項３】
式：
【化１９】
2020512370.tif 000080
の化合物７を製造する方法であって、
ａ）式：
【化２０】
2020512370.tif 000081
［式中：Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである］
で示される化合物４ａを、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンおよび適切な塩基と反応させ、式：
【化２１】
2020512370.tif 000082
の化合物５ａを得；
ｂ）それを次に硝酸で処理し、式：
【化２２】
2020512370.tif 000083
の化合物６ａを得；
ｃ）それをその後で還元して化合物７を得る、ことを含む、方法。
【請求項４】
式：
【化２３】
2020512370.tif 000084
の化合物を製造する方法であって、
ａ）式：
【化２４】
2020512370.tif 000085
の化合物４を、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンと、カリウムtert−ブトキシドの存在下で反応させ、式：
【化２５】
2020512370.tif 000086
の化合物５を得；
ｂ）それを次に硝酸と、濃硫酸の存在下で反応させ、式：
【化２６】
2020512370.tif 000087
の化合物６を得；
ｃ）それをその後で水素ガスと、Ｐｄ／Ｃ、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下で反応させ、化合物７を得る、ことを含む、方法。
【請求項５】
式：
【化２７】
2020512370.tif 000088
の化合物１３またはその塩を製造する方法であって、
ａ）式：
【化２８】
2020512370.tif 000089
のｄ４−メタノールを、活性化剤と反応させ、式：
【化２９】
2020512370.tif 000090
［式中：Ｘ４は、独立して、ハライドまたはスルホネートである］
で示される化合物１１ａを得；
ｂ）それを次にナトリウムジホルミルアミドと反応させ、式：
【化３０】
2020512370.tif 000091
の化合物１２を得；
ｃ）それを次に加水分解して、化合物１３を得る、
ことを含む、方法。
【請求項６】
式：
【化３１】
2020512370.tif 000092
の化合物１３を製造する方法であって、
ａ）式：
【化３２】
2020512370.tif 000093
のｄ４−メタノールを、塩化トシルと、水性水酸化ナトリウムの存在下で反応させ、式：
【化３３】
2020512370.tif 000094
の化合物１１を得；
ｂ）それを次にナトリウムジホルミルアミドと反応させ、式：
【化３４】
2020512370.tif 000095
の化合物１２を得；
ｃ）それをついで、塩化水素の存在下、メタノール中にて加水分解に付し、式：
【化３５】
2020512370.tif 000096
の化合物１３をその塩酸塩として得る、ことを含む、方法。
【請求項７】
以下：
【化３６】
2020512370.tif 000097
の群より選択される、化合物あるいはその塩または水和物。
【請求項８】
【化３７】
2020512370.tif 000098
である請求項７に記載の化合物またはその水和物。
【請求項９】
【化３８】
2020512370.tif 000099
である請求項７に記載の化合物またはその水和物。
【請求項１０】
【化３９】
2020512370.tif 000100
である請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化４０】
2020512370.tif 000101
の化合物。
【請求項１２】
請求項１の方法によって製造される、式：
【化４１】
2020512370.tif 000102
の化合物Ｉ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年３月３０日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４７８,７８９の利益を主張するものであり、その開示のすべてを出典明示により本明細書に取り込むものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、乾癬などの自己免疫性および自己炎症性疾患の治療用の臨床試験中にある、Ｔｙｋ２阻害剤である、６−（シクロプロパンアミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキシアミドの製造方法に、ならびに該方法にて用いられる新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉ：
【化１】
2020512370.tif 000003
である、６−（シクロプロパンアミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキシアミドの製造方法が開示されている。
【０００４】
化合物Ｉ、化合物Ｉを含む組成物、および化合物Ｉを用いる方法は、米国特許第９,５０５,７４８号Ｂ２に開示されており、該特許は当該譲受人に譲渡されており、そのすべてを出典明示に本明細書に取り込むものとする。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様にて、本発明は、式：
【化２】
2020512370.tif 000004
の化合物Ｉの製造方法であって、
ａ）式：
【化３】
2020512370.tif 000005
［式中：ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである］
で示される化合物Ｉａを、活性化試剤と反応させて、式：
【化４】
2020512370.tif 000006
［式中：Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハライドまたはスルホネートであり；およびＲは上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物２ａを得る工程；
ｂ）その後で化合物２ａを水性塩基と反応させて、式：
【化５】
2020512370.tif 000007
［式中：ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、ＭｇまたはＺｎであり、Ｘ１およびＸ２は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物３ａを得る工程；
ｃ）化合物３ａを、式：
【化６】
2020512370.tif 000008
の化合物７と、適切な溶媒中にて、所望により、酸、塩基、または金属塩の存在下にて反応させ、式：
【化７】
2020512370.tif 000009
［式中：ＭおよびＸ２は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物８ａを得る工程；
ｄ）化合物８ａを、式：
【化８】
2020512370.tif 000010
の化合物１０と、適切な遷移金属触媒、リガンド、１または複数の塩基および１または複数の適切な溶媒の存在下で反応させ、式：
【化９】
2020512370.tif 000011
［式中：Ｍは上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物９ａを得る工程；
ｅ）化合物９ａを、式：
【化１０】
2020512370.tif 000012
の化合物１３あるいは遊離塩基またはその塩と、１または複数の適切な活性化剤、１または複数の適切な溶媒および所望により塩基の存在下で反応させて最終生成物の化合物Ｉを得る工程
を含む、方法を提供する。
【０００６】
第２の態様において、本発明は、式：
【化１１】
2020512370.tif 000013
の化合物Ｉを製造する方法であって、
ａ）式：
【化１２】
2020512370.tif 000014
の化合物１を、ＰＯＣｌ３および所望によりアミン塩基と反応させ、つづいて所望により緩衝した水溶液の後処理に付してもよく、式：
【化１３】
2020512370.tif 000015
の化合物２を得る工程；
ｂ）その後で化合物２をＬｉＢｒおよびＤｉＰＥＡと、水およびアセトニトリル中にて反応させ、式：
【化１４】
2020512370.tif 000016
の化合物３を得る工程；
ｃ）化合物３を、式：
【化１５】
2020512370.tif 000017
の化合物７と、酢酸亜鉛の存在下、水および２−プロパノール中にて反応させ、式：
【化１６】
2020512370.tif 000018
の化合物８またはその水和物もしくは溶媒和物を得る工程；
ｄ）化合物８を、式：
【化１７】
2020512370.tif 000019
の化合物１０と、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で、炭酸カリウムおよびＤＢＵを含むデュアル塩基系を用い、パラジウム触媒のＣ−Ｎカップリング反応にて反応させ、つづいて所望により水性酢酸から単離してもよく、式：
【化１８】
2020512370.tif 000020
の化合物９あるいはその水和物または溶媒和物を得る工程；
ｅ）化合物９を、ＥＤＣまたは他のカップリング剤、および式：
【化１９】
2020512370.tif 000021
の化合物１３と反応させて最終生成物の化合物Ｉを得る工程を含み、それをＮＭＰ／ＩＰＡからの結晶化によりさらに精製してもよい、方法を提供する。
【０００７】
本発明の第３の態様において、式：
【化２０】
2020512370.tif 000022
の化合物７を製造する方法であって、
ａ）式：
【化２１】
2020512370.tif 000023
［式中：Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである］
で示される化合物４ａを、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンおよび適切な塩基と反応させ、式：
【化２２】
2020512370.tif 000024
［式中：Ｘ３は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物５ａを得；
ｂ）それを次に硝酸で処理し、式：
【化２３】
2020512370.tif 000025
［式中：Ｘ３は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物６ａを得；
ｃ）それをその後で還元して化合物７を得る、ことを含む、方法を提供する。
【０００８】
本発明の第４の態様において、式：
【化２４】
2020512370.tif 000026
の化合物を製造する方法であって、
ａ）式：
【化２５】
2020512370.tif 000027
の化合物４を、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンと、カリウムtert−ブトキシドの存在下で反応させ、式：
【化２６】
2020512370.tif 000028
の化合物５を得；
ｂ）それを次に硝酸と、濃硫酸の存在下で反応させ、式：
【化２７】
2020512370.tif 000029
の化合物６を得；
ｃ）それをその後で水素ガスと、Ｐｄ／Ｃ、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下で反応させ、化合物７を得る、ことを含む、方法を提供する。
【０００９】
本発明の第５の態様において、式：
【化２８】
2020512370.tif 000030
の化合物１３を製造する一般的方法であって、
ａ）式：
【化２９】
2020512370.tif 000031
のｄ４−メタノールを、活性化剤と反応させ、式：
【化３０】
2020512370.tif 000032
［式中：Ｘ４は、独立して、ハライドまたはスルホネートである］
で示される化合物１１ａを得；
ｂ）それを次にナトリウムジホルミルアミドと反応させ、式：
【化３１】
2020512370.tif 000033
の化合物１２を得；
ｃ）それを次に加水分解して式：
【化３２】
2020512370.tif 000034
の化合物１３を得る、ことを含む、方法を提供する。
【００１０】
化合物１３は遊離塩基またはＨＣｌまたはＨＢｒ塩として単離され得る。
【００１１】
本発明の第６の態様において、式：
【化３３】
2020512370.tif 000035
の化合物１３を製造する方法であって、
ａ）式：
【化３４】
2020512370.tif 000036
のｄ４−メタノールを、塩化トシルと、水性水酸化ナトリウムの存在下で反応させ、式：
【化３５】
2020512370.tif 000037
の化合物１１を得；
ｂ）それを次にナトリウムジホルミルアミドと反応させ、式：
【化３６】
2020512370.tif 000038
の化合物１２を得；
ｃ）それを次に、塩化水素の存在下、メタノール中にて加水分解に付し、式：
【化３７】
2020512370.tif 000039
の化合物１３をその塩酸塩として得る、ことを含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明の第７の態様において、化合物５、６、８、９および１２として上記にて同定される新規な中間体が提供される。
【００１３】
本発明の第８の態様において、式の化合物３、５、８および９がその塩または水和物の形態として、特に、
【化３８】
2020512370.tif 000040
【化３９】
2020512370.tif 000041
【化４０】
2020512370.tif 000042
【化４１】
2020512370.tif 000043
として提供される。
【００１４】
本発明のもう一つ別の態様は、請求項１の方法によって製造される化合物Ｉを提供することである。
【００１５】
本発明の最終の態様は、乾癬などの自己免疫性および炎症性疾患を治療する方法であって、その必要とする哺乳動物種、好ましくはヒトに、治療的に効果的な量の化合物Ｉを投与することを含み、ここで化合物Ｉが本発明の新規な方法の工程を利用して製造される、方法を提供する。
【００１６】
本発明の方法は、化合物Ｉの従来の合成と比べて、いくつかの重要な有利な点を有する。特に、反応経路の工程が短く、収率が高く、工程が改善されたため、その処理能力、サイクル時間および全体の収率が劇的に改善された。加えて、該方法は、常に、化合物Ｉを原薬として用いるために高品質にて提供する。
【００１７】
化合物８（ａ）を化合物９（ａ）に変換するために、第１および第２の態様の方法は、パラジウム触媒の存在下で行われる。好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、［（アリル）ＰｄＣｌ］２、［（クロチル）ＰｄＣｌ］２に限定されないが、これらを包含する。
【００１８】
第１および第２の態様の方法はまた、リガンドの存在下で行われる。好ましいリガンドは、ＳＬ−Ｊ００９−１、ＳＬ−Ｊ００９−２、ＳＬ−Ｊ００２−１、ＳＬ−Ｊ００２−２、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、ＤＣｙＰＦ、ＢＩＮＡＰまたはその誘導体に限定されないが、これらを包含する。
【００１９】
第１および第２の態様の方法はまた、塩基の存在下で行われる。好ましい塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＧまたはその組み合わせ、特にＤＢＵ／Ｋ２ＣＯ３に限定されないが、これらを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次のスキームは本発明の改善された合成工程を説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示の化合物を製造するために使用することのできる、当該分野において可能性のある技術を制限することを意図とするものではない。
【００２１】
以下のスキーム１にて示されるように、化合物Ｉの一般的製造が記載される。化合物１ａを活性化試剤と反応させて４,６−ジ活性化ピリダジン化合物２ａを得る。エステル加水分解が塩基の存在下で起こり、化合物３ａをカルボン酸またはその塩の形態として生成する。化合物３ａは、適切な酸、塩基または金属塩との接触を介して、あるいはいずれかの添加剤の不在の下で中性条件下にて化合物７でＣ４位置で選択的に置換され、化合物８ａを生成し得る。化合物８ａは、その遊離形態として単離することができ、または所望により適切な塩基との塩として単離されてもよい。化合物８ａは、金属、適切なリガンドおよび塩基の存在下で、化合物１０とのカップリング工程を受け、化合物９ａを形成するであろう。最後に、化合物９ａと化合物１３とのカップリングが活性化試剤および任意の塩基の存在下で起こり、化合物Ｉを生成する。
スキーム１
【化４２】
2020512370.tif 000044
【００２２】
以下のスキーム２にて示されるように、化合物Ｉの製造が記載される。１,３−アセトンジカルボン酸ジエチルを連続して４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドおよびヒューニッヒ塩基、トリブチルホスフィンおよび水、ならびに酢酸で処理し、４,６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸エチル（化合物１）を生成する。オキシ塩化リンを用いてクロロ脱水に付し、対応するジクロリド（化合物２）を得、それを水性アセトニトリル中にて臭化リチウムおよびヒューニッヒ塩基の存在下で加水分解に供し、カルボン酸リチウム（化合物３）を得る。化合物７との求核芳香族置換反応が、酢酸亜鉛の存在下にて化合物３のＣ４位置で起こり、化合物８を亜鉛塩として形成するに至る。その後の化合物１０とのカップリングは酢酸パラジウムおよびジョジホス（Josiphos）リガンドによる触媒作用によって促進され、化合物９を生成する。最後に、化合物９は、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮＭＩの存在下にて化合物１３とのアミド化を受け、化合物Ｉを生成する。
スキーム２
【化４３】
2020512370.tif 000045
【００２３】
本発明のもう一つ別の方法は以下のスキーム３において開示される。化合物７の一般的製造が記載される。化合物４ａとＮ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンとの環縮合により化合物５ａが生成され、それがニトロ化を受けて化合物６ａを生成する。ついで還元に付して対応する化合物７を生成する。
スキーム３
【化４４】
2020512370.tif 000046
【００２４】
以下のスキーム４にて示されるように、化合物７の製造が記載される。化合物４をカリウムt−ブトキシドの存在下でＮ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンと反応させ、化合物５を得る。化合物５を硝酸および濃硫酸で処理して化合物６を生成し、それをＰｄ／Ｃおよび炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で水素ガスと反応させて化合物７を得る。
スキーム４
【化４５】
2020512370.tif 000047
【００２５】
本発明のもう一つ別の方法が下記のスキーム５にて開示される。化合物１３の一般的製造が記載される。Ｄ４−メタノールを適切な活性化試剤と反応させて化合物１１ａを得、それをナトリウムジホルミルアミドで処理することで置換させ、化合物１２を形成する。その後で加水分解に供し、化合物１３を生成する。
スキーム５
【化４６】
2020512370.tif 000048
【００２６】
以下のスキーム６にて示されるように、化合物１３の製造が記載される。Ｄ４−メタノールを、水性水酸化ナトリウムの存在下で塩化トシルと反応させ、化合物１１を得る。この化合物をナトリウムジホルムアミドと反応させて化合物１２を得、それを酸性メタノールの存在下で加水分解に付し、化合物１３をその塩酸塩として得る。
スキーム６
【化４７】
2020512370.tif 000049
【実施例】
【００２７】
本発明を、この度、発明の好ましい実施態様である、次の実施例によってさらに詳しく記載する。温度はすべて、特記されない限り、摂氏度（℃）である。これらの実施例は、制限というよりもむしろ例示であり、添付した特許請求の範囲によって規定されるような、本発明の精神および範囲に含まれる他の実施態様もあり得ることを理解すべきである。
【００２８】
参照しやすいように、以下の略語が本明細書にて使用され得る。
略語
【表１】
2020512370.tif 000050
【００２９】
実施例１
【化４８】
2020512370.tif 000051
【００３０】
ガラスライニング反応器に、トルエン（０.２６Ｋｇ）、スルホラン（３.４Ｋｇ）、化合物１（１.０Ｋｇ）およびＰＯＣｌ３（２.７Ｋｇ）を入れた。その粗製物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.８９Ｋｇ）を入れ、得られた粗混合物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで放置した。反応物を５℃に冷却した。
分離反応器に水（７.５Ｋｇ）を入れ、５℃に冷却した。反応物を、内部温度を５℃より下に維持しながら、該水溶液にゆっくりと添加した。該反応器を濯ぎ、移すのを助けるために、さらなる水（０.５Ｋｇ）を使用した。得られた混合物を５℃で３時間かき混ぜ、次にＭＴＢＥで３回（４ｘ４.５Ｋｇ）抽出した。有機層を合わせ、ｐＨ７の緩衝水溶液（５.０Ｌ／Ｋｇ、１５重量％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４）および水（２.５Ｋｇ）で連続して洗浄した。該粗製物を、総容量がほぼ３Ｌ／Ｋｇとなるまで、真空下で蒸留させた。ＡＣＮ（２ｘ６.３Ｋｇ）を加え、つづいてさらに蒸留を行って約３Ｌ／Ｋｇに戻した。該粗製物を２０℃に冷却し、化合物２を３０−３６重量％溶液として収率９０−９５％で得た。
【００３１】
実施例２
【化４９】
2020512370.tif 000052
【００３２】
ＡＣＮ（２.７Ｋｇ）、臭化リチウム（１.１８Ｋｇ）および水（０.６５Ｋｇ）を２５℃でガラスライニング反応器に入れた。上記にて製造した化合物２の粗溶液（限定試薬）を、つづいてＤＩＰＥＡ（１.８２Ｋｇ）を添加した。得られたスラリーを、反応が完了するまで、２５℃でかき混ぜた。生成物を濾過で単離した。粗固体をＡＣＮ（１.６Ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下の４５℃で乾燥させた。化合物３を９８ＡＰおよび収率８３％にて単離した。
【００３３】
実施例３
【化５０】
2020512370.tif 000053
【００３４】
水（６.０Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）および化合物７（１.０Ｋｇ）を２５℃でガラスライニング反応器に入れた。無水酢酸亜鉛（１.０８Ｋｇ、１.０当量）を、つづいて化合物３（１.２８Ｋｇ、１.２０当量）を加えた。反応器のラインを２−プロパノール（０.７９Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）および水（１.５０Ｋｇ、１.５０Ｌ／Ｋｇ）で濯いだ。得られた均一溶液を６５℃に加熱し、反応が完了するまで放置した。水（７.０Ｋｇ、７.０Ｌ／Ｋｇ）を添加し、粗混合物を２０℃に冷却し、３０分間放置した。生成物を濾過で単離した。該粗固体を水（６.０Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）、水（６.０Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）、ＴＨＦ（５.３Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）およびＴＨＦ（５.３Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）で連続して洗浄した。ケーキを真空下の７０℃で乾燥させた。化合物８を９８ＡＰおよび収率９４％にて単離した。
【００３５】
実施例４
【化５１】
2020512370.tif 000054
【００３６】
分離ガラスライニング反応器を窒素でフラッシュ処理に付した。トルエン（０.８７Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）およびＭｅＣＮ（０.７９Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）を入れ、つづいて（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１,１−ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル]−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（Josiphos SL-009-01）（１４.１ｇ、１.０モル％）および酢酸パラジウム（２.９ｇ、０.５モル％）を入れた。反応器のラインをトルエン（０.４３Ｋｇ、０.５Ｌ／Ｋｇ）で濯いだ。得られたプリホームの触媒溶液を、さらに利用するまで、窒素下で保持した。
２０℃で、トルエン（３.４６Ｋｇ、４.０Ｌ／Ｋｇ）およびＡＣＮ（１.５７Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）を、窒素でフラッシュ処理に付したガラスライニング反応器に入れた。化合物８（１.００Ｋｇ）を、つづいてＤＢＵ（０.３９Ｋｇ、１.００当量）を添加した。反応器のラインをトルエン（０.４３Ｋｇ、０.５Ｌ／Ｋｇ）で濯いだ。化合物１０（０.５４Ｋｇ、２.５当量）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ等級、０.７０Ｋｇ、２.０当量）を該反応混合物に添加し、つづいてトルエン（１.３０Ｋｇ、１.５Ｌ／Ｋｇ）およびＡＣＮ（０.７９Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）を加えた。プリホームの触媒溶液を該反応混合物に移し、次にそれを７５℃に加熱し、反応が完了するまで、かき混ぜた。
該反応粗製物を２０℃に冷却した。酢酸水溶液（５０容量％、４.０Ｋｇ、４.０Ｌ／Ｋｇ）を１時間にわたってゆっくりと入れた。次に氷酢酸（１０.５Ｋｇ、１０.０Ｌ／Ｋｇ）を加えた。得られた均一溶液をヘプタン（２ｘ３.４２ｋｇ、２ｘ５.０Ｌ／Ｋｇ）で２回洗浄した。底部の水層を集め、きれいな反応器に移した。水（５.０Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）を、つづいて化合物９の種（０.０１Ｋｇ、１.０重量％）を加えた。該スラリーを２０℃で２時間放置した。さらなる水（２.０Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）を添加し、該スラリーをさらに６時間放置した。生成物を濾過で単離した。その粗ケーキを水性ＡＣＮ（５０容量％、４.５Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）で、つづいてＡＣＮ（３.９Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下の６５℃で乾燥させた。化合物９を９８.５ＡＰおよび収率８４％にて単離した。
【００３７】
実施例５
【化５２】
2020512370.tif 000055
【００３８】
ＮＭＰ（２.０６Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）およびＡＣＮ（０.７８Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）をガラスライニング反応器に入れ、２０℃でかき混ぜた。Ｎ−メチルイミダゾール（０.１３Ｋｇ、０.７当量）、化合物１３（０.１７Ｋｇ、１.２当量）および化合物９（１.００Ｋｇ）を該反応混合物に入れた。混合物を６５℃に加熱し、均質になるまで放置した。ＨＯＢｔ（２０％水分（wet）、０.１７Ｋｇ、０.５当量）を、つづいてＥＤＣ・ＨＣｌ（０.５４Ｋｇ、１.４当量）を該反応混合物に入れた。反応器をＡＣＮ（０.７８Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）で濯ぎ、ついで得られた混合物を、反応が完了するまで、６５℃で放置した。その反応物を水（１.０Ｋｇ、１Ｌ／Ｋｇ）を加えることでクエンチさせ、次にＡＣＮ（３.０Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）で希釈した。該反応混合物を６５℃で１時間放置し、その後で０℃に冷却し、０℃でさらに１２時間放置した。生成物を濾過で単離した。その湿ったケーキを２：１  水：ＡＣＮ（２.８Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）で、ついでＡＣＮ（２.４Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、高真空下にて６５℃で乾燥させた。化合物Ｉを＞９９.５％の純度および収率９１％にて単離した。
必要に応じて、生成物は次のように任意の再結晶操作に供することができる。
ＮＭＰ（６.２ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）および化合物Ｉ（１.０Ｋｇ）をガラスライニング反応器に入れた。バッチを７０℃に加熱して淡黄色の溶液を形成させ、次にそれを７０℃でポリッシュフィルターを介してきれいな容器に移した。２−プロパノール（２.４Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）を加え、つづいて化合物Ｉの種（０.００５Ｋｇ、０.００５Ｋｇ／Ｋｇ）を添加した。１時間放置した後、さらなる２−プロパノール（４.８ｋｇ、６Ｌ／Ｋｇ）を２時間にわたって入れた（３Ｌ／Ｋｇ／時間）。そのスラリーを７０℃で１時間放置し、０℃にゆっくりと冷却し、０℃でさらに１２時間放置した。生成物を濾過で単離した。湿ったケーキを２−プロパノール（２ｘ３.１ｋｇ、２ｘ４Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、その後で高真空下にて６５℃で乾燥させた。化合物Ｉを＞９９.９％の純度および収率８３％にて単離した。
【００３９】
実施例６
【化５３】
2020512370.tif 000056
【００４０】
ガラスライニング反応器に、メタノール（１.６Ｋｇ／Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）およびメチルヒドラジン（１Ｋｇ）を０℃で入れた。ギ酸メチル（０.５７Ｋｇ／Ｋｇ、１.１当量）を滴下して加えた。粗製物を２０℃までの加温に供し、さらに６時間放置した。該粗製物を、総容量が約０.５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留させた。共沸乾燥を目的として、２−ＭｅＴＨＦ（５ｘ３.６Ｋｇ／Ｋｇ）とのプット／テイク（put／take）蒸留を５回行った。該粗製物を２０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンを８９−９０重量％溶液として収率８９−９１％にて単離した。
【００４１】
実施例７
【化５４】
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【００４２】
ガラスライニング反応器に、カリウムtert−ブトキシド（１.５Ｋｇ／Ｋｇ、２.４当量）およびＴＨＦ（１２.２Ｋｇ／Ｋｇ）を０℃で入れた。化合物４（１.０Ｋｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジン（１.０Ｋｇ／Ｋｇ、２.３０当量）およびＴＨＦ（５.３Ｋｇ／Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）の混合物をゆっくりと添加した。反応器のラインをＴＨＦ（０.５Ｋｇ／Ｋｇ）で濯いだ。その粗反応物を、反応が完了するまで、０℃で放置した。水（５.０Ｋｇ／Ｋｇ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間放置し、４０℃に加熱し、さらに３０分間放置した。層を分離し、水層を破棄した。有機層をブライン（１５重量％、５.７Ｋｇ／Ｋｇ）で洗浄し、総容量が約５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。共沸乾燥を目的として、酢酸エチル（４ｘ１０Ｌ／Ｋｇ）とのプット／テイク蒸留を４回行った。粗製物を２０℃に冷却した。硫酸（０.６６Ｋｇ／Ｋｇ、１.１０当量）を添加し、スラリーを２−３時間かき混ぜた。生成物を濾過で単離した。ケーキを酢酸エチル（２ｘ６.５Ｌ／Ｋｇ）およびヘプタン（８Ｌ／Ｋｇ）で連続して洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物５を９９ＡＰおよび収率８３％にて単離した。
【００４３】
実施例８
【化５５】
2020512370.tif 000058
【００４４】
ガラスライニング反応器に、濃硫酸（４.５Ｋｇ／Ｋｇ）および化合物５（１.０Ｋｇ）を０−５℃で入れた。硝酸（６８重量％、０.３５Ｋｇ／Ｋｇ、１.２当量）を滴下して加えた。該混合物を、反応が完了するまで、０−５℃でかき混ぜた。
分離反応器において、水（１２Ｋｇ／Ｋｇ）およびメタノール（６.５Ｋｇ／Ｋｇ、８.３Ｌ／Ｋｇ）を２０℃でよく混合した。該ニトロ化粗製物をメタノール−水の混合液にゆっくりと移した。反応器のラインをメタノール（０.５Ｋｇ／Ｋｇ）で濯いだ。該粗製物を４０−４５℃に加熱した。水性水酸化アンモニウム（２５重量％、７.４Ｋｇ／Ｋｇ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、３時間かき混ぜた。生成物を濾過により単離した。ケーキを水（２ｘ６Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物６を９９ＡＰおよび収率９５％において単離した。
【００４５】
実施例９
【化５６】
2020512370.tif 000059
【００４６】
窒素でフラッシュ処理に付した高圧反応器に、メタノール（８.０Ｋｇ／Ｋｇ）および化合物６（１.０Ｋｇ）を入れた。酸素を注意して排除しながら、炭酸水素ナトリウム（０.６Ｋｇ／Ｋｇ、２.０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％ローディング、５０％水分、０.０２Ｋｇ／Ｋｇ）を添加した。反応器に水素（４１−４６ｐｓｉ）で加圧し、該反応混合物を２０℃で６時間放置し、ついで４５℃に加熱し、反応が完了するまで放置した。該反応器を窒素を用いるフラッシュ処理に付し、該反応粗製物を濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。メタノール（５Ｋｇ／Ｋｇ）を用いて移動を容易にした。濾液を合わせ、総容量が約２.５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。水（１０Ｋｇ／Ｋｇ）を加え、該粗製物を、総容量が約２.５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。該粗製物を７０℃に加熱した。ブライン（２５重量％、９.０Ｋｇ／Ｋｇ）を加え、得られた粗製物を７０℃で６時間かき混ぜた。０℃に冷却した後、該粗製物をさらに６時間放置した。生成物を濾過により単離した。ケーキをブライン（予め０℃に冷却、２５重量％、２.０Ｋｇ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物７を９９ＡＰおよび収率８８％にて単離した。
【００４７】
実施例１０
【化５７】
2020512370.tif 000060
【００４８】
窒素でフラッシュ処理に付したガラスライニング反応器に、水（１６.３Ｌ／Ｋｇ）および水酸化ナトリウム（３.３Ｋｇ、３.０当量）を入れた。該混合物を、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、放置した。該粗製物を０℃に冷却した。Ｄ４−メタノール（１.０Ｋｇ）およびＴＨＦ（４.５Ｌ／Ｋｇ）を入れた。ＴｓＣｌ（６.３Ｋｇ、１.２当量）のＴＨＦ（６.３Ｋｇ、７.１Ｌ／Ｋｇ）中溶液を２時間にわたって添加した。粗製物を、反応が完了するまで、０℃でかき混ぜた。バッチを２０℃までの加温に付した。層を分離した。有機層を集め、ＭＴＢＥ（４.０Ｋｇ、５.４Ｌ／Ｋｇ）で希釈し、ブラインで２回（２５重量％、４.０Ｋｇで、つづいて１２Ｋｇで）洗浄した。有機層を、総容量が約１０Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。共沸乾燥を目的として、ＡＣＮ（２ｘ１０Ｌ／Ｋｇ）とのプット／テイク蒸留を２回行った。該粗製物を２０℃に冷却した。ＡＣＮ（１０.０Ｋｇ、１２.８Ｌ／Ｋｇ）およびＮａＮ（ＣＨＯ）２（３.３Ｋｇ、１.２当量）を添加した。該粗製物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで、かき混ぜた。５℃に冷却した後、該混合物を濾過し、その粗ケーキをＡＣＮで２回（２ｘ２.５Ｋｇ、２ｘ３.２Ｌ／Ｋｇ）洗浄した。濾液を合わせ、総容量が約３Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。粗製物を２０℃に冷却した。化合物１２を８０−８５重量％の油状物として収率６０−７０％にて単離した。
【００４９】
実施例１１
【化５８】
2020512370.tif 000061
【００５０】
ガラスライニング反応器に、化合物１２（１.０Ｋｇ）およびメタノール（３.９Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）を２０℃で入れた。ＨＣｌのＩＰＡ中溶液（５−６Ｎ、４.５Ｋｇ、１.５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまでかき混ぜた。ＴＨＦ（１０Ｋｇ、１１.２Ｌ／Ｋｇ）をゆっくりと添加し、該粗製物を２時間にわたって０℃に冷却してスラリーを得た。生成物を濾過で単離した。ケーキをＴＨＦ（３.７Ｋｇ、４.１Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率８０％にて単離した。
必要に応じて、生成物は次のように任意の再結晶操作に供することができる。メタノール（５.６Ｋｇ、８.３Ｌ／Ｋｇ）および化合物１３（１.０Ｋｇ）をガラスライニング反応器に入れた。ＤＢＵ（０.１Ｋｇ）をゆっくりと添加した。粗製物を１時間かき混ぜた。ＴＨＦ（１２.４Ｋｇ、１３.９Ｌ／Ｋｇ）をゆっくりと添加し、得られたスラリーを２時間放置した。生成物を濾過で単離した。ケーキをＴＨＦ（２.６Ｋｇ、２.９Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率６０％にて単離した（第１収量）。母液を、総容量が約１Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。メタノール（２ｘ２.８Ｋｇ、２ｘ３.６Ｌ／Ｋｇ）とのプット／テイク蒸留を２回行い、該溶液を濃縮して約１Ｌ／Ｋｇに戻した。該粗製物を２０℃に冷却した。ＴＨＦ（４.８Ｋｇ、５.４Ｌ／Ｋｇ）を加え、得られたスラリーを２時間放置した。生成物を濾過で単離した。ケーキをＴＨＦ（１.０Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率２５％にて単離した（第２収量）。
【国際調査報告】
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