(57)【要約】  本発明は、ＰＤ−１のアンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、がんを処置する方法であって、ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が固定用量で与えられる、前記方法に関する。また、抗ＰＤ−１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体の用量を含む組成物およびキット、ならびにそれらの使用が提供される。【選択図】図８
2020512354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または
（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回または６週毎に１回投与される、前記方法。
【請求項２】
（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または
（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が１２週毎に１回投与される、前記方法。
【請求項３】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の方法。
【請求項４】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項２の方法。
【請求項５】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の方法。
【請求項６】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１または２の方法。
【請求項７】
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の方法。
【請求項８】
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項２の方法。
【請求項９】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の方法。
【請求項１０】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１または２の方法。
【請求項１１】
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が、２４週間またはそれより短い間、６週毎に１回投与される、請求項１、３、５〜７、９または１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が、４８週間またはそれより短い間、１２週毎に１回投与される、請求項２、４、６、８または１０のいずれかの方法。
【請求項１３】
抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を中止した後に３週毎に１回の抗ＰＤ−１抗体の投与を継続することをさらに含む、請求項１〜１２のいずれかの方法。
【請求項１４】
がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんまたは唾液腺がん（ｓａｌｉｖａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）である、請求項１〜１３のいずれかの方法。
【請求項１５】
抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ−１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である、請求項１〜１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている、請求項１〜１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７もしくはそのバリアントである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２のバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５のバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７のバリアントである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
がんが、非小細胞肺がんまたはメラノーマである、請求項１〜１９のいずれかの方法。
【請求項２１】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量を含む組成物であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；ならびに
（ｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
よりなる群から選択される、前記組成物。
【請求項２２】
抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ−１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている、請求項２１または請求項２２の組成物。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項２１〜２３のいずれかの組成物。
【請求項２５】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項２１〜２３のいずれかの組成物。
【請求項２６】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７もしくはそのバリアントから選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはイソロイシンで置換されている、請求項２１〜２３のいずれかの組成物。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される、請求項２６の組成物。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントから選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはイソロイシンで置換されている、請求項２１〜２３のいずれかの組成物。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される、請求項２８の組成物。
【請求項３０】
がんを有する患者を処置するためのキットであって、
（ａ）
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；及び
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
よりなる群から選択される、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに
（ｂ）請求項１〜１６のいずれかの方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、を含む、前記キット。
【請求項３１】
抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ−１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である、請求項３０のキット。
【請求項３２】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている、請求項３０または請求項３１のキット。
【請求項３３】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項３０〜３２のいずれかのキット。
【請求項３４】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項３０〜３２のいずれかのキット。
【請求項３５】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアントから選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはイソロイシンで置換されている、請求項３０〜３２のいずれかのキット。
【請求項３６】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される、請求項３５のキット。
【請求項３７】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントから選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはイソロイシンで置換されている、請求項３０〜３２のいずれかのキット。
【請求項３８】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される、請求項３５のキット。
【請求項３９】
がんに罹患している個体を処置するための、請求項２１〜２９のいずれかの組成物または請求項３０〜３８のいずれかのキットの使用。
【請求項４０】
がんが、メラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんまたは唾液腺がんである、請求項３９の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの処置のために有用な組み合わせ治療に関する。詳細には、本発明は、プログラム死１タンパク質（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ、ＰＤ−１）のアンタゴニストおよび固定用量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を含む組み合わせ治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤ−１は、免疫制御および末梢性寛容の維持において重要なプレイヤーとして認識されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫＴ細胞上に中程度に発現しており、リンパ球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  １  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ  （２００７）  ８：２３９−２４５）。
【０００３】
ＰＤ−１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現している。例えば、卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がんおよびメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全生存期間の低減と相関することが示された（Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ８（８）：７９３−８００（２００２）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ４９：２５１８−２５２５（２００８）；Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ８：１９０−１９８（２００６）；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：３３６０−３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ５：２０６−２１１（２００６）；Ｎｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３：２１５１−２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１：２９４７−２９５３；Ｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １０９：１４９９−１５０５（２００７）；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １２１：２５８５−２５９０（２００７）；Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：９７１−９７９（２００９）；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５６：１１７３−１１８２（２００７）；およびＨｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ００：１−９（２０１０））。
【０００４】
同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ−１発現は、乳がんおよびメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００８  ８：５７１４−１５（２００８）；Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１４：１５３７−１５４４（２００９））、ならびに、腎臓がんにおける予後不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：１７５７−１７６１（２００７））。それゆえに、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を減弱して免疫サーベイランスを回避するためにＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
【０００５】
ＰＤ−１系を標的とする免疫チェックポイント治療は、複数のヒトのがんにおいて臨床応答に画期的な改良をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，３６６：２４５５−６５；Ｇａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２：２０１８−２８；Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９：１３４−４４；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４，３８４：１１０９−１７；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２：２５２１−３２；Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２：３２０−３０；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，３６６：２４４３−５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４，３２：１０２０−３０；Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９：１２２−３３）。ＰＤ−１系を標的とする免疫療法としては、ＰＤ−１受容体に対するモノクローナル抗体（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）（ペンブロリズマブ），Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ、および、ＯＰＤＩＶＯ（商標）（ニボルマブ），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）、およびまた、ＰＤ−Ｌ１リガンドに結合するもの（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）（アテゾリズマブ），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含む。いずれの治療アプローチも、多数のがんのタイプにおいて抗腫瘍効果が実証されている。
【０００６】
かかる抗体の効力は、他の承認されたまたは実験的ながん治療、例えば放射線照射、外科手術、化学療法剤、標的化治療、腫瘍において調節不全（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）である他のシグナル伝達経路を阻害する剤および他の免疫増強剤と組み合わせて投与されると増強され得ることが提唱されている。ＰＤ−１のアンタゴニストと組み合わせて試験された１つのかかる剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４と略す）である。
【０００７】
ＣＴＬＡ４は、遺伝子構造、染色体座位、配列相同性および遺伝子発現においてＣＤ２８分子と非常に近い関係がある。それらは両方とも共刺激分子Ｂ７の受容体であり、主として活性化Ｔ細胞上に発現する。Ｂ７に結合した後、ＣＴＬＡ４はマウスおよびヒトのＴ細胞の活性化を阻害することができ、Ｔ細胞の活性化において負に制御する役割を果たす。
【０００８】
ＣＴＬＡ４  ｍＡｂまたはＣＴＬＡ４リガンドは、ＣＴＬＡ４がその天然のリガンドに結合するのを防ぐことができ、それによってＣＴＬＡ４によるＴ細胞を負に制御するシグナルの伝達を遮断し、様々な抗原へのＴ細胞の応答性を高める。この側面において、インビボおよびインビトロでの研究からの結果は、実質的に一致している。現在、いくつかのＣＴＬＡ４  ｍＡｂが、前立腺がん、膀胱がん、結腸直腸がん、消化器のがん、肝臓がん、悪性メラノーマ等を処置するための臨床試験において試験中である（Ｇｒｏｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎ．  １３：５（２０１３））。
【０００９】
Ｔ細胞の機能に影響を与える重要な因子として、ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４  ｍＡｂは、体内の免疫微小環境を妨げることによって、疾患に対する特異的な治療効果を生み出すことができる。これらは高い効力を持ち、従来の薬物の不足点を改善することで遺伝子治療の新規経路を切り開く。ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４  ｍＡｂは、実験および様々なステージの臨床試験において試験中である。例えば、自己免疫疾患において、これらは喘息の動物モデルにおける気道応答性亢進を効果的に阻害し、リウマチ性疾患の発症を防ぎ、体内の同種移植片に対する免疫寛容を媒介するなどした。他方、短期の臨床試験において生物学的遺伝子治療が何らの有害作用を示さなかったとしても、長期適用後の潜在的な効果に注意を払うべきである。例えば、ＣＴＬＡ４  ｍＡｂによるＣＴＬＡ４−Ｂ７シグナル伝達の過剰な遮断は、自己免疫疾患の発症をもたらし得る。抗体はそれらの抗原に特異的に結合して標的細胞の溶解を誘導するまたは病態の進行を阻止することができるため、抗体、特にヒト化抗体に基づいた薬の開発および利用は、ヒトにおける悪性腫瘍および他の免疫疾患の臨床的処置において重要な意義を持つ。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  １  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ  （２００７）  ８：２３９−２４５
【非特許文献２】Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ８（８）：７９３−８００（２００２）
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ４９：２５１８−２５２５（２００８）
【非特許文献４】Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ８：１９０−１９８（２００６）
【非特許文献５】Ｈａｍａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：３３６０−３３６５（２００７）
【非特許文献６】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ５：２０６−２１１（２００６）
【非特許文献７】Ｎｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３：２１５１−２１５７（２００７）
【非特許文献８】Ｏｈｉｇａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１：２９４７−２９５３
【非特許文献９】Ｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １０９：１４９９−１５０５（２００７）
【非特許文献１０】Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １２１：２５８５−２５９０（２００７）
【非特許文献１１】Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：９７１−９７９（２００９）
【非特許文献１２】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５６：１１７３−１１８２（２００７）
【非特許文献１３】Ｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ００：１−９（２０１０）
【非特許文献１４】Ｇｈｅｂｅｈ  ｅｔ  ａｌ，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００８  ８：５７１４−１５（２００８）
【非特許文献１５】Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１４：１５３７−１５４４（２００９）
【非特許文献１６】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：１７５７−１７６１（２００７）
【非特許文献１７】Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，３６６：２４５５−６５
【非特許文献１８】Ｇａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２：２０１８−２８
【非特許文献１９】Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９：１３４−４４
【非特許文献２０】Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４，３８４：１１０９−１７
【非特許文献２１】Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２：２５２１−３２
【非特許文献２２】Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５，３７２：３２０−３０
【非特許文献２３】Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２，３６６：２４４３−５４
【非特許文献２４】Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４，３２：１０２０−３０
【非特許文献２５】Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６９：１２２−３３
【非特許文献２６】Ｇｒｏｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎ．  １３：５（２０１３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＰＤ−１のアンタゴニスト（例えば抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片）と抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片との組み合わせを投与することを含む、個体においてがんを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその結合性断片の量が、単剤治療として投与されるときの同じ抗体またはその抗原結合性断片の量と比較して低減されている、前記方法に関する。好ましい実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量は固定されており、すなわち用量は個体の体重に依存しない。本発明の方法および組成物は、単剤治療としてのいずれかの剤の投与と比較して効力の向上（例えば全奏効率の向上）を提供し、組み合わせの各剤がその剤に基づく単剤治療として同用量で与えられる組み合わせを含む処置レジメンと比較して安全性および耐容性の改良を提供し得る。
【００１２】
それゆえに、１つの実施形態において、本発明は、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回または６週毎に１回投与される、前記方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片、および、７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または、（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片、および、７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が１２週毎に１回投与される、前記方法を提供する。
【００１４】
また本明細書では、抗ＰＤ−１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体の用量を含む組成物であって、ここで、用量が（１）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（２）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（３）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（４）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（５）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（６）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（７）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（８）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（９）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；ならびに（１０）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体よりなる群から選択される前記組成物も提供される。
【００１５】
本発明はさらに、がんを有する患者を処置するためのキットであって、（ａ）抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量、および（ｂ）本発明の方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、を含む、前記キットを提供する。
【００１６】
本発明はまた、がんの処置のための組成物、組み合わせおよびキットの使用に関する。
【００１７】
上の処置方法、組成物および使用の全てにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合も阻害する。上の処置方法、組成物および使用のいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合してＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。１つのとりわけ好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であり、ここで重鎖および軽鎖は図６中に示されるアミノ酸配列（配列番号２１および配列番号２２）を含むか、または重鎖および軽鎖は図７中に示されるアミノ酸配列（配列番号２３および配列番号２４）を含む。
【００１８】
また、上の処置方法、組成物および使用のいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方を発現する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現はがんにおいて上昇している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：１〜６）を示す。
【図２】本発明の方法において有用な別の例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：７〜１２）を示す。
【図３】本発明の方法において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の重鎖可変領域および完全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号１３および配列番号１４）を示す。
【図４】本発明の方法において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号：１５〜１７）を示す。
【図５】本発明の方法において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：１８〜２０）を示す。
【図６】ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２１および２２）を示す。ＶＨおよびＶＬ鎖のアミノ酸配列には下線が引かれ、ＣＤＲは枠で囲まれている（重鎖ＣＤＲは配列番号：１０、１１および１２に示され、軽鎖ＣＤＲは配列番号：７、８および９に示される）。
【図７】ニボルマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２３および２４）を示す。ＶＨおよびＶＬ鎖のアミノ酸配列には下線が引かれ、ＣＤＲは枠で囲まれている（重鎖ＣＤＲは配列番号：２８、２９および３０に示され、軽鎖ＣＤＲは配列番号：３１、３２および３３に示される）。
【図８】実施例２中に記載される、本発明によるがんを処置する方法のための試験デザインを提供する。
【図９】図８中に示され、実施例２中に記載される試験のための患者適格基準を提供する。
【図１０】イピリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号８３および８４）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｉ．定義および略語
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、次の略語が適用される：
ＡＥ        有害事象
ＣＤＲ      相補性決定領域
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ        完全奏功
ＣＴＬＡ４  細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４
ＤＯＲ      奏功持続期間
ＦＦＰＥ    ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ        フレームワーク領域
ＩｇＧ      免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ      免疫組織化学または免疫組織化学的
ＩＰＩ      イピリムマブ
ＭＥＬ      メラノーマ
ＯＲＲ      全奏効率
ＯＳ        全生存期間
ＰＤ−１    プログラム死１（別名  プログラム細胞死１およびプログラム死受容体１）
ＰＤ−Ｌ１  プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ−Ｌ２  プログラム細胞死１リガンド２
ＰＤ        病勢進行
ＰＦＳ      無増悪生存期間
ＰＲ        部分奏功
Ｑ３Ｗ      ３週毎に１回の投薬
Ｑ６Ｗ      ６週毎に１回の投薬
Ｑ１２Ｗ    １２週毎に１回の投薬
ＳＤ        安定疾患
ＴＰＳ      腫瘍比率スコア
ＶＧＰＲ    最良部分奏功
ＶＨ        免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＬ        免疫グロブリン軽鎖可変領域。
【００２１】
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語および科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例的に理解される意味を持つ。
【００２２】
「または」への言及は、文脈が示された可能なもののうちの１つを明らかに指示しないかぎり、いずれかまたは両方の可能なものを示す。いくつかの場合において、「および／または」は、いずれかまたは両方の可能なものを強調するために使用される。
【００２３】
添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しないかぎり、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【００２４】
「投与」および「処置」とは、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的液体に適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的液体への外来性の医薬、治療剤、診断剤または組成物の接触をいう。本明細書中で用いられる、がんを「処置する」または「処置すること」は、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えば、がん細胞の数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の速度の低減などを達成するために、ＰＤ−１アンタゴニストと抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合性断片との組み合わせ治療を、がんを持つ対象またはがんと診断された対象に投与することを意味する。「処置」は、次のものの１以上を包含し得る：抗腫瘍免疫応答を誘導／向上させること、１以上の腫瘍マーカーの数を減少させること、腫瘍もしくは血液がんの増殖またはＰＤ−１のそのリガンドＰＤ−Ｌ１および／もしくはＰＤ−Ｌ２への結合に関連した疾患（「ＰＤ−１関連疾患」）、例えばがんなどの進行を停止または遅延させること、ＰＤ−１関連疾患の安定化、腫瘍細胞の増殖または生存を阻害すること、１以上のがん性病変または腫瘍を除去することまたはそのサイズを低減させること、１以上の腫瘍マーカーのレベルを減少させること、ＰＤ−１関連疾患の臨床症状を寛解、抑止すること、ＰＤ−１関連疾患、例えばがんなどの臨床症候の重症度または持続期間を低減させること、同様の未処置の患者における予想生存期間と比較して患者の生存期間を延ばすこと、ならびにがん症状または他のＰＤ−１関連疾患の完全寛解または部分寛解を誘導すること。
【００２５】
がんにおける肯定的な治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．  ５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの実施形態において、治療的有効量により達成される処置は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）または全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、がんが増殖しない処置中および処置後の期間を指し示し、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間、並びに、患者が安定疾患を経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、患者が無病のままである処置中および処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。本発明の処置方法、組成物および使用の実施形態は、あらゆる患者における肯定的な治療効果の達成に有効でないかもしれないが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ２検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ−検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などにより決定される統計的に有意な数の対象においては、そうであろう。
【００２６】
用語「患者」（あるいは本明細書中で「対象」または「個体」と呼ばれる）とは、本発明の製剤で処置されることが可能な哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）をいい、最も好ましくはヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、成人の患者である。他の実施形態において、患者は、小児の患者である。
【００２７】
用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈する任意の形態の抗体をいう。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体およびキメラ抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療剤としての使用のための抗体のヒト化などに先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。
【００２８】
一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００から１１０個以上のアミノ酸からなる可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。典型的に、ヒトの軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的にミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は約１２個以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域により連結され、重鎖はまた約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も包含する。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ  ｅｄ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。
【００２９】
各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的にインタクトな抗体は２つの結合部位を持つ。二機能性抗体（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）または二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は一般的に同じである。
【００３０】
典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの高頻度可変領域を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）  Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００３１】
用語「高頻度可変領域」とは、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基をいう。高頻度可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（すなわち軽鎖可変ドメイン中のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに重鎖可変ドメイン中のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄを参照されたい（抗体のＣＤＲ領域を配列により規定している）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７も参照されたい（抗体のＣＤＲ領域を構造により規定している）。用語「フレームワーク」または「ＦＲ」の残基とは、本明細書中でＣＤＲ残基として規定される高頻度可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基をいう。
【００３２】
特に指示がないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、すなわち完全長の抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片、例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗体結合性断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片を含む。
【００３３】
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例えば、望まれない結果、例えば偽陽性などを生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体またはその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して標的タンパク質に結合する。本明細書中で用いられるとき、所与のアミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ−１もしくはヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列または成熟ヒトＣＴＬＡ−４分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。
【００３４】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である抗体をいい、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かかる抗体の断片をもいう。
【００３５】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。
【００３６】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体からの、並びにヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分を、典型的にヒト免疫グロブリンのそれを含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体のものと同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。
【００３７】
「抗ＣＴＬＡ−４抗体」は、ＣＴＬＡ−４のヒトＢ７受容体との相互作用を撹乱するようにヒトＣＴＬＡ−４に結合する抗体またはその抗原結合性断片を意味する。Ｂ７に結合した後、ＣＴＬＡ４はマウスおよびヒトのＴ細胞の活性化を阻害することができ、Ｔ細胞の活性化において負に制御する役割を果たす。本明細書中で用いられるとき、具体的に述べられないかぎり、前記Ｂ７とはＢ７−１および／またはＢ７−２をいい；それらの具体的なタンパク質配列とは当該技術分野で知られている配列をいう。文献またはＧｅｎＢａｎｋ、例えば、Ｂ７−１（ＣＤ８０、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：９４１）、Ｂ７−２（ＣＤ８６、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：９４２）中に開示される配列を参照することができる。
【００３８】
用語「がん」、「がん性の」または「悪性」とは、典型的に未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態をいうかまたは記載する。がんの例としては、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫および肉腫を含む。かかるがんのより特定の例としては、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（消化管）がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸癌腫および頭頸部がんを含む。本発明によって処置され得るとりわけ好ましいがんは、試験組織試料中でのＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方の発現上昇を特徴とするものを包含する。
【００３９】
「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生物学的分子、例えば抗体または融合タンパク質などを意味する。
【００４０】
「ＣＤＲ」または「ＣＤＲ類」は、特に指示がないかぎり、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域（類）を意味する。
【００４１】
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒  植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。本発明の処置方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤を含む。
【００４２】
「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＭＢ  ２７３：９２７−９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。
【００４３】
「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性または他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性などを変えることなくしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性など）を持つ他のアミノ酸との置換をいう。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に示される。
【００４４】
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
【表１】
2020512354.tif 000003
【００４５】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、および、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のようなバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまたは異なる、定められた投薬レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを指し示す。限定されない例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１アンタゴニストは、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１以上のアミノ酸残基の置換を含む、１以上のアミノ酸をも包含する。
【００４６】
「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」のようなバリエーションは、明示的な言語または必然的な暗示のために文脈が他を必要としないかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用または有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在または追加を排除せずに用いられる。
【００４７】
「診断用の抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する指定されたＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。用語「ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いられ、特に指示されないかぎり、または文脈から容易に明らかでないかぎり、同じ分子を意味すると理解される。
【００４８】
本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９〜２９０よりなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号２５）。
【００４９】
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／１０００７９中に記載されている。これらの抗体は、下の表２中に示される軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列を含む：
【表２】
2020512354.tif 000004
【００５０】
ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【００５１】
本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００５２】
「単離された抗体」および「単離された抗体断片」とは精製状態をいい、かかる文脈において、命名された分子が他の生物学的分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物または他の物質、例えば細胞デブリおよび増殖培地などを実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的または治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しないかぎり、かかる物質の完全な不存在、または水、バッファーもしくは塩の不存在を指すことは意図されない。
【００５３】
本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを意味する。
【００５４】
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらはしばしば異なるエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を指し示し、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得て、または組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１−５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６：７３１も参照されたい。
【００５５】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することを遮断する、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞に発現したＰＤ−１に結合することをも遮断する任意の化学物質または生物学的分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または同義語としては：ＰＤ−１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３を含む。ヒトの個体が処置される本発明の処置方法、薬剤および使用のいずれにおいても、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
【００５６】
本発明の処置方法、組成物および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、「抗ＰＤ−１抗体」および「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」を含み、これらはいずれもそれぞれヒトＰＤ−１およびヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片を包含する。抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。
【００５７】
本明細書中で用いられる「ＰＤ−Ｌ１」または「ＰＤ−Ｌ２」の発現は、細胞表面上の指定されたＰＤ−Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてまたはフローサイトメトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、所望のＰＤ−Ｌターゲット、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）など）を用いて、ＰＥＴイメージングにより検出され得る。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを含む。
【００５８】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：３３８１−３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２−２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．  ３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照されたい。
【００５９】
１つのアプローチは、ＰＤ−Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの面から規定される。腫瘍組織切片は、ＰＤ−Ｌ１発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％である場合に陽性としてカウントされる。
【００６０】
別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに、主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであるならば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫浸潤物におけるＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によりＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【００６１】
診断用ＰＤ−Ｌ１抗体でのＩＨＣにより染色された腫瘍からの組織切片はまた、スコアリングプロセスを用いて組織切片中の腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞の両方におけるＰＤ−Ｌ１発現を評価することによっても、ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現についてスコアリングされ得る。ＷＯ２０１４／１６５４２２を参照されたい。１つのＰＤ−Ｌ１スコアリングプロセスは、組織切片中の各腫瘍巣を染色について試験すること、ならびにその組織切片に改変Ｈスコア（ＭＨＳ）および改変割合スコア（ＭＰＳ）のうちの１つまたは両方を割り当てることを含む。ＭＨＳを割り当てるため、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞および染色された単核炎症細胞の全てにわたって、細胞が（ａ）無染色（強度＝０）、（ｂ）弱染色（強度＝１＋）、（ｃ）中染色（強度＝２＋）および（ｄ）強染色（強度＝３＋）であるという４つの別々のパーセンテージが見積もられる。細胞は、弱染色、中染色または強染色のパーセンテージの中に包含されるには少なくとも部分的な膜染色を持たなければならない。見積もられたパーセンテージは、その合計が１００％であり、これは次いで１×（弱染色細胞のパーセント）＋２×（中染色細胞のパーセント）＋３×（強染色細胞のパーセント）の式に入力され、その結果はＭＨＳとしてその組織切片に割り当てられる。ＭＰＳは、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞および染色された単核炎症細胞の全てにわたって何らかの強度の少なくとも部分的な膜染色を持つ細胞のパーセンテージを見積もること、ならびに結果として得られたパーセンテージをＭＰＳとしてその組織切片に割り当てることによって割り当てられる。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＭＨＳまたはＭＰＳが陽性であればＰＤ−Ｌ１発現について陽性と指定される。
【００６２】
ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲにおいてしばしば用いられる１以上の参照遺伝子、例えばユビキチンＣのｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中でまたは対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％または３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１発現は上昇したと決定される。
【００６４】
「持続性奏功」は、本明細書中に記載される治療剤または組み合わせ治療での処置の休止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性奏功の持続期間は、処置の持続期間と少なくとも同じであるか、または処置の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５もしくは３倍長い。
【００６５】
「組織切片」とは、組織試料の単一の部分または片、例えば、正常組織または腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。
【００６６】
がんと診断されたまたはがんを持つ疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常増殖物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【００６７】
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｌｏａｄ）」とも呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄（ｂｏｎｅ  ｎａｒｒｏｗ）を包含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（類）の全体サイズをいう。腫瘍量は、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘出した時に腫瘍（類）の寸法を、例えばキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることによって、決定することができる。
【００６８】
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘出した時に腫瘍（類）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することによって、または体内にある間にイメージング技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いることによって、決定され得る。
【００６９】
本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９および重鎖中の１１３まで及ぶ。
【００７０】
ＩＩ．本発明において有用なＰＤ−１アンタゴニスト、抗体および抗原結合性断片、ならびにＣＴＬＡ４抗体および抗原結合性断片
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用において有用な、ヒトＰＤ−１に結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９およびＵＳ８３５４５０９中に記載されている。本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂとしては、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ページ１６１−１６２（２０１３）中に記載される構造を有し、かつ図６中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるペンブロリズマブ（以前はＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５およびランブロリズマブとして知られていた）、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ページ６８−６９（２０１３）中に記載される構造を有し、かつ図７中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）；ピディリズマブ（ＣＴ−０１１。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても知られる）；ならびにＷＯ２００８／１５６７１２中に記載されるヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７を含む。
【００７１】
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合するｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）（アテゾリズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ、以前はＭＰＤＬ３２８０Ａであった）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
【００７２】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域と融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載される。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）を含む。
【００７３】
本発明の処置方法、組成物および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、（ａ）配列番号：１、２および３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲならびに配列番号：４、５および６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；または（ｂ）配列番号：７、８および９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲならびに配列番号：１０、１１および１２に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００７４】
本発明の処置方法、組成物および使用のさらなる実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、（ａ）配列番号：３１、３２および３３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲならびに配列番号：２８、２９および３０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００７５】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の他の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列またはそのバリアントを含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１５またはそのバリアント；配列番号１６またはそのバリアント；および配列番号１７またはそのバリアントよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の付加的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列またはそのバリアントを含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２７またはそのバリアントに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００７６】
重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に１７個までの保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に５個までの保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。
【００７７】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１４に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号１８、配列番号１９または配列番号２０に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。
【００７８】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用のなお別の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１４に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号１８に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。
【００７９】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用のさらなる実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号２３に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号２４に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。
【００８０】
下の表３は、本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用における使用のための例示的な抗ＰＤ−１  ｍＡｂのアミノ酸配列の表を提供する。配列は図１〜５中に提供される。
【表３】
2020512354.tif 000005
【００８１】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１であり、これは現在イピリムマブとして知られ、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）として上市されており、米国特許Ｎｏ．６，９８４，７２０およびＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  １９（４）：６１（２００５）中に開示されている。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブであり、これはＣＰ−６７５，２０６としても知られる、米国特許出願公開Ｎｏ．２０１２／２６３６７７またはＰＣＴ国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１２／１２２４４４もしくは２００７／１１３６４８Ａ２中に記載されているＩｇＧ２モノクローナル抗体である。
【００８２】
本発明の処置方法、組成物および使用のさらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号：８８、８９および９０に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲならびに配列番号：８５、８６および８７に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。
【００８３】
本発明の処置方法、組成物および使用の他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、かつ（ａ）配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号９２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【表４】
2020512354.tif 000006
【００８４】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、配列番号８３に示されるアミノ酸配列を持つ重鎖および配列番号８４に示されるアミノ酸配列を持つ軽鎖を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号８３および／または配列番号８４の抗原結合性断片であり、この抗原結合性断片はＣＴＬＡ４に特異的に結合する。
【００８５】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１６／０１５６７５Ａ１中に開示されている抗ＣＴＬＡ−４抗体のいずれかまたはその抗原結合性断片である。１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、次のＣＤＲを含むモノクローナル抗体である：
アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＮＷ（配列番号３４）を含むＣＤＲＨ１
アミノ酸配列ＩＲＮＫＰＹＮＹＥＴ（配列番号３５）を含むＣＤＲＨ２
アミノ酸配列ＴＡＱＦＡＹ（配列番号３６）を含むＣＤＲＨ３
および／または
アミノ酸配列ＥＮＩＹＧＧ（配列番号３７）を含むＣＤＲＬ１
アミノ酸配列ＧＡＴ（配列番号３８）を含むＣＤＲＬ２
ＱＮＶＬＲＳＰＦＴ（配列番号３９）；ＱＮＶＬＳＲＨＰＧ（配列番号４０）；もしくはＱＮＶＬＳＳＲＰＧ（配列番号４１）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３。
【００８６】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリアント、または８Ｄ２Ｈ２ｌ１７もしくはそのバリアントである。
【表５】
2020512354.tif 000007
【００８７】
2020512354.tif 000008
【００８８】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５のバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２ｌ１７のバリアントであって、ここでＶＨ鎖アミノ酸配列中の１８位のメチオニン（Ｍｅｔ）は独立してロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）またはアラニン（Ａｌａ）から選択されるアミノ酸で置換されている。本発明の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、上の表に示される８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２ｌ１７バリアント１である。別の実施形態において、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５および８Ｄ２Ｈ２ｌ１７のバリアントは、配列番号：９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１および１０２のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むＶＨ鎖を持つ。
【表６】
2020512354.tif 000009
【００８９】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、２０１８年３月１日に公開された国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１８／０３５７１０Ａ１中に記載、開示されている抗ＣＴＬＡ４抗体のいずれかまたはその抗原結合性断片である。１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、次のＶＨ鎖およびＶＬ鎖のアミノ配列を含むマウス抗体４Ｇ１０、ならびにこの抗体のヒト化バージョンである。
【表７】
2020512354.tif 000010
【００９０】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、次のＣＤＲを含むモノクローナル抗体である：
ＧＹＳＦＴＧＹＴ（配列番号５６）またはＧＹＴＸ１Ｎ（配列番号５７）（ここでＸ１はＭ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ａ、Ｓ、Ｔである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；
ＩＮＰＹＮＸ１ＩＸ２（配列番号５８）（ここでＸ１はＮ、ＤまたはＥであり、Ｘ２はＴ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＡである）；またはＬＩＮＰＹＮＸ１ＩＸ２ＮＹＸ３ＱＫＦＸ４Ｇ（配列番号５９）（ここでＸ１はＮ、Ｄであり；Ｘ２はＴ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＡであり；Ｘ３はＡまたはＮであり；Ｘ４はＱまたはＭである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；
ＬＤＹＲＳＹ（配列番号６０）またはＡＲＬＤＹＲＳＹ（配列番号６１）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；
および／または
ＴＧＡＶＴＴＳＮＦ（配列番号６２）またはＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＦＸ１Ｎ（配列番号６３）（ここでＸ１はＰまたはＡである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；
ＧＴＮまたはＧＴＮＮＸ１ＡＸ２（配列番号６４）（ここでＸ１はＫ、Ｒであるか、または、ＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸であり；Ｘ２はＳまたはＰである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；
ＡＬＸ１ＹＳＮＨＸ２（配列番号６５）（ここでＸ１はＷであるか、または、ＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＷであるか、または、ＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸である）；またはＡＬＸ１ＹＳＮＨＸ２Ｖ（配列番号６６）（ここでＸ１はＷであるか、またはＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＷであるか、または、ＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸である）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３。
【００９１】
別の実施形態において、４Ｇ１０抗体のヒト化ＶＨ配列は、次のＶＨ配列のいずれかを含む：
【表８】
2020512354.tif 000011
【００９２】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の他の実施形態において、４Ｇ１０抗体のヒト化ＶＬ配列は、次のＶＬ配列のいずれかを含む：
【表９】
2020512354.tif 000012
【００９３】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３および４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３であり、各々以下に記載される。
【表１０】
2020512354.tif 000013
【００９４】
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、または、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７もしくはそのバリアント、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアントおよび４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３もしくはそのバリアントを包含する、上記抗体のいずれかとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合する、またはこれらと同じヒトＣＴＬＡ−４エピトープ領域に結合する抗体またはその抗原結合性断片である。
【００９５】
ＩＩＩ．本発明の方法および使用
本発明は、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回または６週毎に１回投与される、前記方法（方法１）を提供する。
【００９６】
１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【００９７】
別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【００９８】
さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【００９９】
１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１００】
別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０１】
さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０２】
１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０３】
別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０４】
さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０５】
１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０６】
別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０７】
さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１０８】
また、代替的投薬量での上記のがんを処置する方法も提供される。前記方法において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量は、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇから約２５０ｍｇ、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇから約２４０ｍｇ、約２００ｍｇから約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量は、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇまたは２５０ｍｇである。
【０１０９】
上の方法のいずれかの１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは７５ｍｇである。
【０１１０】
上の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片は、２４週間またはそれより短い間、６週毎に１回投与される。
【０１１１】
上の方法のいずれかの代替的実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片は、２４週間またはそれより短い間、３週毎に１回投与される。
【０１１２】
また本明細書では、上の実施形態のいずれかにおいて記載される方法であって、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を中止した後に３週毎に１回の抗ＰＤ−１抗体の投与を継続することをさらに含む、前記方法も提供される。
【０１１３】
また、本発明によって、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が１２週毎に１回投与される、前記方法（方法２）も提供される。
【０１１４】
方法２の１つの実施形態は、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１１５】
別の実施形態は、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１１６】
１つの実施形態は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。
【０１１７】
方法２の下位実施形態において、抗ＣＴＬＡ抗体またはその抗原結合性断片は、４８週間またはそれより短い間、１２週毎に１回投与される。
【０１１８】
また本明細書では、上の実施形態のいずれかにおいて記載される方法であって、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を中止した後に３週毎に１回の抗ＰＤ−１抗体の投与を継続することをさらに含む、前記方法も提供される。
【０１１９】
上記の本発明の方法（方法１または方法２）のいずれかにおいて、ＰＤ−１抗体または抗原結合性断片およびＣＴＬＡ４抗体または抗原結合性断片は、本明細書中で発明の詳細な説明のセクションＩＩ「本発明において有用なＰＤ−１アンタゴニスト、抗体および抗原結合性断片、ならびにＣＴＬＡ４抗体および抗原結合性断片」の中に記載される抗体または抗原結合性断片のうちの任意のものであることができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブもしくはその抗原結合性断片、ニボルマブもしくはその抗原結合性断片、またはヒトＰＤ−１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または他のそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または他のそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または他のそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または他のそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または他のそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントのＶＨ鎖アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている。
【０１２２】
具体的な実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１もしくは８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアント；８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアント；または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０１２３】
いくつかの具体的な実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５のバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７のバリアントであって、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体のＶＨ配列の１８位のアミノ酸はイソロイシンである。他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１である。
【０１２４】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０１２５】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。
【０１２６】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。
【０１２７】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。
【０１２８】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。
【０１２９】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。
【０１３０】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。
【０１３１】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０１３２】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。
【０１３３】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。
【０１３４】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。
【０１３５】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。
【０１３６】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体である。
【０１３７】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０１３８】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。
【０１３９】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。
【０１４０】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。
【０１４１】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。
【０１４２】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。
【０１４３】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。
【０１４４】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０１４５】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。
【０１４６】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。
【０１４７】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。
【０１４８】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。
【０１４９】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体である。
【０１５０】
本発明の方法のいずれかにおいて、がんは、メラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんおよび唾液腺がん（ｓａｌｉｖａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）よりなる群から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、肺がんは、非小細胞肺がんである。
【０１５２】
代替定実施形態において、肺がんは、小細胞肺がんである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫である。
【０１５４】
他の実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、リンパ腫は、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【０１５６】
さらなる実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、膀胱がんは、尿路上皮がんである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、頭頸部がんは、鼻咽頭がんである。いくつかの実施形態において、がんは、甲状腺がんである。他の実施形態において、がんは、唾液腺がんである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、がんは、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を有する転移性結腸直腸がんである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、がんは、メラノーマ、非小細胞肺がん、再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮がん、食道がん、胃がんおよび肝細胞がんよりなる群から選択される。
【０１６１】
上の処置方法の他の実施形態において、がんは、血液悪性腫瘍である。ある実施形態において、血液悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【０１６２】
本明細書中の方法のいずれかの実施形態において、対象は、本明細書中に記載される任意のＰＤ−１アンタゴニストを含む薬剤および任意の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を含む薬剤の静脈内（ＩＶ）点滴を投与される。
【０１６３】
組み合わせ治療はまた、１以上の「付加的治療剤」（本明細書中に用いられるとき、「付加的治療剤」とは、ＰＤ−１アンタゴニストおよび抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片に対して付加的である剤をいう）を含み得る。付加的治療剤は、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体以外の化学療法剤、生物療法剤（限定されるものではないがＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ受容体、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＯＸ−４０、４−１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体を含む）、免疫原性剤（例えば、減弱されたがん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸をパルスした樹状細胞のような抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および、例えば限定されるものではないがＧＭ−ＣＳＦのような免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）であり得る。
【０１６４】
上述のように、本発明の方法のいくつかの実施形態において、方法は、付加的な治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、付加的治療剤は、抗ＬＡＧ３抗体またはその抗原結合性断片、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合性断片、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合性断片、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性断片である。１つの実施形態において、付加的治療剤は、ＩＬ−１２を発現するニューカッスル病ウイルスベクターである。さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ディナシクリブである。
【０１６５】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスファミドなど；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を包含するエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを包含する）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成アナログを包含する）；クリプトフィシン類（とりわけクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを包含する）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えばＡｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネート類、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団および関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを包含する）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド類、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するために作用する抗ホル��ン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）を包含する抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾールなど；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなど；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含む。
【０１６６】
付加的治療剤を投与するステップを含むいくつかの実施形態（すなわち、ＰＤ−１アンタゴニストおよび抗ＣＴＬＡ４抗体またはその結合性断片に加えて）において、組み合わせ治療における付加的治療剤は、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度、および処置の持続期間）を用いて投与され得る。他の実施形態において、組み合わせ治療において患者が受ける付加的治療剤の総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば、用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、および／または処置の持続期間がより短い。
【０１６７】
組み合わせ治療における付加的治療剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所および経皮の投与経路を含む経口的または非経口的に投与することができる。例えば、組み合わせ処置は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＣＴＬＡ抗体またはその抗原結合性断片を含み得て、これらはいずれも静脈内投与されてもよく、化学療法剤と同様に、経口投与されてもよい。
【０１６８】
本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前または後に用いられ得て、放射線治療の前、最中または後に用いられ得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以前に生物療法剤または化学療法剤で処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ治療は、生物療法剤または化学療法剤での先に行われた治療の後に持続性奏功を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。
【０１７０】
本発明の組み合わせ治療は、触診によってまたは当該技術分野で周知のイメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波またはＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を処置するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも約２００ｍｍ３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、７５０ｍｍ３である、または１０００ｍｍ３までの寸法を持つ進行期の腫瘍を処置するために用いられる。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、ＰＤ−Ｌ１発現についての検査で陽性と出るがんを持つヒト患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。患者の医師は、ＰＤ−１アンタゴニストおよび抗ＣＴＬＡ４抗体での処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＰＤ−Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーし得るが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに初回またはその後の診断検査をオーダーすることができることも想像される。
【０１７２】
付加的治療剤の投薬量の選択は、その物の血清または組織代謝回転速度、症候のレベル、その物の免疫原性、および処置される個体中の標的細胞、組織または器官のアクセス性を含むいくつかの因子に依存することを包含し得る。付加的治療剤の投薬量は、許容されるレベルの副作用を提供する量であるべきである。したがって、各々の付加的治療剤（例えば生物療法剤または化学療法剤）の投薬量および投薬頻度は、特定の治療剤、処置されるがんの重症度および患者特性に部分的に依存する。抗体、サイトカインおよび低分子の適切な用量選択におけるガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４３：１５９４−１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）を参照されたい。適切な投薬レジメンの決定は、臨床医によって、例えば当該技術分野において処置に影響することが知られているもしくは影響すると思われている、または処置に影響すると予測されるパラメーターまたは因子を用いて行われ得て、これは、例えば患者の病歴（例えば前治療）、処置されるがんのタイプおよびステージ、ならびに組み合わせ治療における１以上の治療剤への応答のバイオマーカーに依存する。
【０１７３】
ＩＶ．組成物およびキット
本発明はまた、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量、および、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量を含む組成物であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；および
（ｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片
よりなる群から選択される、前記組成物に関する。
【０１７４】
本発明はまた、上記のＰＤ−１アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。ＰＤ−１アンタゴニストが、生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、アンタゴニストは、ＣＨＯ細胞中で慣用的な細胞培養および回収／精製の技術を用いて生産され得る。
【０１７５】
１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体の用量を含む組成物であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；
（ｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；
（ｉｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；
（ｉｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；および
（ｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体、
よりなる群から選択される、前記組成物を提供する。
【０１７６】
本発明の組成物において、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片は、本明細書中に記載される、すなわち発明の詳細な説明のセクションＩＩ「本発明において有用なＰＤ−１アンタゴニスト、抗体および抗原結合性断片」中に記載される抗体および抗原結合性断片のうちの任意のものであることができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む組成物は、液体製剤として提供され得て、または使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥粉末を再構成することによって調製され得る。ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用に適した液体およびペンブロリズマブを含む凍結乾燥薬剤の調合剤を記載している。いくつかの好ましい実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬剤は、約５０ｍｇのペンブロリズマブを含有するガラスバイアル中に提供される。
【０１７８】
本明細書中の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはヒトＰＤ−１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブである。
【０１８０】
本発明の組成物のさらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または他のそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１または他のそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２または他のそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５または他のそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７または他のそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている。
【０１８１】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０１８２】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。
【０１８３】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。
【０１８４】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。
【０１８５】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。
【０１８６】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。
【０１８７】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。
【０１８８】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０１８９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。
【０１９０】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。
【０１９１】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。
【０１９２】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。
【０１９３】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体である。
【０１９４】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０１９５】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。
【０１９６】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。
【０１９７】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。
【０１９８】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。
【０１９９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。
【０２００】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。
【０２０１】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０２０２】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。
【０２０３】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。
【０２０４】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。
【０２０５】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。
【０２０６】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体である。
【０２０７】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１もしくは８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアント；８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアント；または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントから選択される。
【０２０８】
本発明の組成物の他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１である。
【０２０９】
本発明はまた、がんを有する患者を処置するためのキットであって、
（ａ）（ｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；（ｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；（ｉｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；（ｉｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；ならびに（ｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、よりなる群から選択される、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに
（ｂ）請求項１〜１６のいずれかの方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、
を含む、前記キットに関する。
【０２１０】
本発明のキットのいずれにおいても、ＰＤ−１抗体または抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体または抗原結合性断片は、発明の詳細な説明のセクションＩＩ「本発明において有用なＰＤ−１アンタゴニスト、抗体および抗原結合性断片」中に記載される抗体または抗原結合性断片のうちの任意のものであることができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ−１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアント、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３およびヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている。
【０２１３】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０２１４】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。
【０２１５】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。
【０２１６】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。
【０２１７】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。
【０２１８】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。
【０２１９】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。
【０２２０】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０２２１】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。
【０２２２】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。
【０２２３】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。
【０２２４】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。
【０２２５】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体である。
【０２２６】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０２２７】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。
【０２２８】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。
【０２２９】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。
【０２３０】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。
【０２３１】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。
【０２３２】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。
【０２３３】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。
【０２３４】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。
【０２３５】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。
【０２３６】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。
【０２３７】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。
【０２３８】
本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体である。
【０２３９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１もしくは８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアント；８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアント；または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントから選択される。
【０２４０】
本発明の組成物の他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１である。
【０２４１】
本発明のキットは、第一の容器および第二の容器中に抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を、ならびに添付文書を提供し得る。第一の容器は抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む薬剤の少なくとも１用量を含有し、第二の容器は抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を含む薬剤の少なくとも１用量を含有し、添付文書またはラベルはがんを有する患者を薬剤で処置するための指示書を含む。第一および第二の容器は、同じまたは異なる形状（例えばバイアル、シリンジおよびボトル）および／または材料（例えばプラスチックまたはガラス）からなり得る。キットは、薬剤の投与において有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジをさらに含み得る。キットのいくつかの好ましい実施形態において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体であり、および指示書は薬剤が腫瘍を持つ患者の処置において用いることが意図されることを記述し、ここで腫瘍は、例えば、ＩＨＣアッセイによりＰＤ−Ｌ１を発現するものである。いくつかの実施形態において、腫瘍の腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）は、≧１％  ＰＤ−Ｌ１である。別の実施形態において、腫瘍のＴＰＳは、≧５０％  ＰＤ−Ｌ１である。ＰＤ−Ｌ１  ＴＰＳは、試料中のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞の数である。さらなる実施形態において、腫瘍のＴＰＳは、≧５％  ＰＤ−Ｌ１、≧１０  ＰＤ−Ｌ１、≧１５％  ＰＤ−Ｌ１、≧２０％  ＰＤ−Ｌ１、≧２５％  ＰＤ−Ｌ１、≧３０％  ＰＤ−Ｌ１、≧３５％  ＰＤ−Ｌ１、≧４０％  ＰＤ−Ｌ１または≧４５％  ＰＤ−Ｌ１である。
【０２４２】
本発明のこれらのおよび他の態様は、下に収載される例示的な具体的実施形態を含めて、本明細書中に含まれる教示から明らかである。
【０２４３】
一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１−４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞およびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【０２４４】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載されている（例えばＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）  ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９９９）  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の特性評価のための標準的技術は、利用可能である（例えばＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０２４５】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる（例えばＳｈｅｐｅｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）  （２０００）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：１０２９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２４：４８７−４９９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２９，５１１を参照されたい）。
【０２４６】
ヒト化の代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７：３９７−３９９）。
【０２４７】
抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫することができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から単離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを生産することができる（例えばＭｅｙａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６３：５１５７−５１６４を参照されたい）。
【０２４８】
抗体は、例えば、低分子薬、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療剤、診断剤、キットまたは他の目的のために有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、または金属、例えば金コロイドと結合した抗体を包含する（例えばＬｅ  Ｄｏｕｓｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：３８９１−３８９８；Ｈｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６８：８８３−８８９を参照されたい）。
【０２４９】
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能である（例えばＯｗｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ  （２００１）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば診断剤としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【０２５０】
免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例えばＭｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）  （１９８６）  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例えばＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）  Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．  ６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １４：４６８３−４６９０を参照されたい）。
【０２５１】
本明細書中で言及される全ての刊行物は、本発明に関連して用いられ得る方法論および材料を記載し開示する目的のために、参照により組み込まれる。
【０２５２】
付随する図面を参照して本明細書中の発明の異なる実施形態を記載し、本発明はまさにそれらの実施形態に限定されないこと、ならびにそれらにおける様々な変更および改変が、当業者によって、添付の特許請求の範囲中に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解されるものである。
【実施例】
【０２５３】
実施例１
メラノーマ対象におけるペンブロリズマブ＋イピリムマブの組み合わせの安全性、耐容性および予備的効力を特性評価するための第Ｉ／ＩＩ相試験
非臨床試験は、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１の同時遮断がＭＣ３８マウスモデルにおいていずれかの単剤よりも高い奏効率を誘発することを示している（Ｓｅｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ＣＴＬＡ−４  ａｎｄ  ＰＤ−１  ｉｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．  ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０６１］．  ２０１３  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｓｅｓｓｉｏｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；２０１３  Ｍａｙ  ３１−Ｊｕｎ  ３．  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，２０１３）。注目すべきことに、抗ＣＴＬＡ−４または抗ＰＤ−１で処置したマウスで実験終了時に無病のものはいなかったが、様々な用量レベルの組み合わせで処置したマウスの７〜６０％は無腫瘍であった。
【０２５４】
ＭＥＬを有する対象における第Ｉ相試験において、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）と組み合わせたＩＰＩ（抗ＣＴＬＡ−４）は、２１〜５３％の範囲にわたる奏効率を導いた。これらは、ニボルマブ単剤治療（Ｓｚｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３７３４］．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１３  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｓｅｐ  ２７−Ｏｃｔ  １，２０１３；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００２］．  ２０１３  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；２０１３  Ｍａｙ  ３１−Ｊｕｎ  ４．  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）および単剤治療におけるＩＰＩに対する背景的奏功（Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６３（８）：７１１−２３（２０１０））（それぞれ約２０〜３１％および１０％）よりも高い奏効率を表し得る。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブおよびペンブロリズマブはいずれも、以前に処置されていない対象における単剤ＩＰＩに対する優位性（ペンブロリズマブ）を、ならびに処置されていない対象における化学療法およびＩＰＩ失敗後の化学療法の両方に対する優位性（ニボルマブ、ペンブロリズマブ）を実証した。ニボルマブにＩＰＩを加えることにはより高い奏効率およびより良好なＰＦＳが伴うが、これには高割合のグレード３〜４  ＤＲＡＥが伴う。
【０２５５】
本試験において、ペンブロリズマブをＩＰＩ  １ｍｇ／ｋｇと組み合わせて評価した。ＩＰＩのスケジュールは承認された薬剤ラベルのｑ３ｗに従った。以前の第Ｉ相試験において、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ  １ｍｇ／ｋｇの効力（ＯＲＲ  ４０％（９５％ＣＩ  １６〜６８％）およびＡｇｇｒｅｇａｔｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒａｔｅ（ＡＣＡＲ；ＣＲ＋ＰＲ＋未確認ＣＲ＋未確認ＰＲ＋免疫関連ＰＲ＋ＳＤ＞２４週＋ｉｒＳＤ＞２４週と定義される）７３％］は、ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ  ３ｍｇ／ｋｇ（ＯＲＲ  ５３％（９５％ＣＩ  ２８〜７７％）およびＡＣＡＲ  ６５％）と同様の効力であることが明らかになった（Ｓｚｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ＰＤ−１，ＢＭＳ−９３６５５８，ＯＮＯ−４５３８）  ａｎｄ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  ［Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３７３４］．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｏｃｏｌｏｇｙ  ２０１３  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｓｅｐ  ２７−Ｏｃｔ  １，２０１３；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。加えて、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせは、ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ  ３ｍｇ／ｋｇと比較して低割合のグレード３〜４  ＤＲＡＥを示した（それぞれ４４％対６５％）。合計で６／２８（２１％）の患者がグレード３〜４の毒性を経験し、これは用量を制限するものであることが見出された。
【０２５６】
本試験の全体的な投薬戦略は、ＩＰＩよりもペンブロリズマブでの用量強度を強調することが意図された。加えて、抗ＰＤ−１＋抗ＣＴＬＡ４の組み合わせの投薬パラダイムでは、抗ＰＤ−１の最低治療用量（２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ  ｑ３ｗ）および抗ＣＴＬＡ４の推奨単剤治療用量（１ｍｇ／ｋｇのＩＰＩ  ｑ３ｗ×４回の投薬）よりも低用量を探索した。
【０２５７】
１５３名のＭＥＬ患者の結果は、ペムブロリズマブ２ｍｇ／ｋｇ  ｑ３ｗと組み合わせた低用量ＩＰＩ（１ｍｇ／ｋｇ  ｑ３ｗ）は、独立した中央判定による確認ＯＲＲが５７％であり、グレード３〜４  ＤＲＡＥの割合がニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ  １ｍｇ／ｋｇ（４２対４４％）（Ｌａｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｏｒ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  Ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ３７３（１）：２３−３４（２０１５））またはニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ  ３ｍｇ／ｋｇ（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０６７およびＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０６９についてそれぞれ５５％および５４％）（Ｉｄ．，Ｈｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ａｎｄ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｖｅｒｓｕｓ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ：２−ｙｅａｒ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．  １７（１１）：１５５８−１５６８（２０１６））と同等であることを指し示す。対象の７２％は計画された全４回のＩＰＩ投薬を完了することができたが、ＤＲＡＥは対象の４２％において存在した（Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ２０１６  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｊｕｎｅ  ３−７，２０１６；Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ；ａｂｓｔｒａｃｔ  ９５０６）。
【０２５８】
実施例２
進行性メラノーマに対するペンブロリズマブ＋２つの固定用量のイピリムマブレジメンの第Ｉ／ＩＩ相無作為化試験
目的
本試験の主要目的は、２つのスケジュールの減量固定用量イピリムマブと組み合わせた２００ｍｇ固定用量のペンブロリズマブについての安全性および耐容性を確立すること、ならびに２つのスケジュールの減量固定用量イピリムマブと組み合わせた２００ｍｇ固定用量のペンブロリズマブについての独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った全奏効率（ＯＲＲ）を評価することである。
【０２５９】
本試験の副次的目的は、（１）独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った順序奏功スコア（ｏｒｄｉｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｃｏｒｅ）（腫瘍縮小の程度に基づいて、完全奏功（ＣＲ）、最良部分奏功（ＶＧＰＲ）；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って腫瘍サイズのベースラインからの＞６０％の変化として定義、中程度の部分奏功（ＰＲ）（ベースライン腫瘍サイズからの＞３０％から≦６０％の変化として定義）、安定疾患（ＳＤ）または病勢進行（ＰＤ）として算出される最良ＯＲＲとして定義される）に関する組み合わせレジメンの効力を評価すること；（２）独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った組み合わせレジメンの奏功持続期間（ＤＯＲ）および無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること；（３）組み合わせレジメンの全生存期間（ＯＳ）を評価すること；ならびに（４）組み合わせレジメンで処置された患者におけるＰＤ−Ｌ１発現とＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳとの関係性を評価することである。
【０２６０】
本試験の付加的な探索的目的は、（１）腫瘍の長さおよび腫瘍体積変化を用いた中央判定によるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った組み合わせレジメンのＯＲＲを評価すること；（２）ＳＤまたはそれより良好な状態を有してペムブロリズマブを中止し、その後の疾患進行後に組み合わせ治療またはペムブロリズマブ単独治療で再処置された患者における、独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従ったＯＲＲを評価すること；（３）潜在的バイオマーカーとペムブロリズマブの抗腫瘍活性との関係性を調べること；（４）ペムブロリズマブ抗薬物抗体の割合および薬物動態への影響を調べること；ならびに（５）増殖所要時間モデリングおよびシミュレーションの使用と組み合わせレジメンで処置された患者における臨床転帰とを相互に関連させることである。
【０２６１】
試験デザイン：
約１００名の患者を、（１）ペンブロリズマブ２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ＋イピリムマブ５０ｍｇ  Ｑ６Ｗの投薬を≦４回受けるもの（第１群）、または（２）ペンブロリズマブ２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ＋イピリムマブ１００ｍｇ  Ｑ１２Ｗの投薬を≦４回受けるもの（第２群）のいずれかに１：１で無作為に割り付ける。組み合わせ治療は第１群では≦２４週間、または第２群では≦４８週間継続し、その後にペムブロリズマブ単剤治療を≦２４ヶ月間、または、文書化されたＰＤ、許容できない毒性、患者の同意撤回もしくは試験責任医師の決定まで継続する。
【０２６２】
≧２４週間ペムブロリズマブで処置され、初回のＣＲ決定を過ぎてからペムブロリズマブの投薬を≧２回受けた、試験責任医師が決定した改変ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った確認ＣＲを有する患者は、ペムブロリズマブを中止することができ、イピリムマブの投薬を≧１回受けた、試験責任医師が決定した確認ＣＲまたはＶＧＰＲを有する患者は、イピリムマブを中止することができた。
【０２６３】
改変ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従ったＳＤまたはそれより良好な状態を経験し、その後にＰＤを経験した患者は、最大１７回のペムブロリズマブ投薬および４回のイピリムマブ投薬のためのペムブロリズマブ＋イピリムマブまたはペムブロリズマブ単剤治療での再処置に適格であり得る。
【０２６４】
改変ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った放射線学的ＰＤを経験した適格患者は、≧４週間後の確認スキャンまで処置を継続し得る。臨床的有用性を得ている、改変ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った確認ＰＤを有する臨床的に安定した患者は、試験責任医師の裁量で処置を継続し得る。
【０２６５】
評価および追跡
独立した中央判定によりＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って（効力について）、および中央判定により改変ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って（適格性および処置決定について）、２４週目までは６週間毎に、次いでその後は１２週間毎に腫瘍イメージングにより、奏功を評価する。独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った５カテゴリーの順序奏功スコアを用いて、ＣＲ、ＶＧＰＲ、中程度のＰＲ、ＳＤまたはＰＤとして算出される最良総合効果（ｂｅｓｔ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を評価する。有害事象（ＡＥ）を処置期間の全体にわたっておよびその後の３０日間（重篤なＡＥについては９０日間）評価し、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準第４版（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０）に従って評点する。ＰＤが確認された後、または新たな抗がん治療の開始後は、生存をモニタリングするために患者に１２週毎に電話により連絡する。
【０２６６】
解析
効力の解析の場合、ベースラインで測定可能な疾患を有する全ての患者を主要効力解析対象集団とする。ＯＲＲの正確な９０％信頼区間を、真のＯＲＲについて算出する。順序奏功スコアの評価のために記述統計量を用いる。ＰＦＳ、ＯＳおよびＤＯＲの推定のためにカプランマイヤー法を用いる。ＣＲまたはＰＲを達成した患者のみをＤＯＲ解析の中に含める。
【０２６７】
安全性の解析の場合、試験処置の投薬を≧１回受けた全ての無作為割り付け患者を主要安全性解析対象集団とする。登録は現在進行中である。
【０２６８】
本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により組み込まれると具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、参照により組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、米国連邦規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（１）号（３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  §１．５７（ｂ）（１））に従って、かかる引用が参照による組み込みについての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が米国連邦規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（２）号（３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．  §１．５７（ｂ）（２））に従って明確に同定されているあらゆる個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許と関連付けることが意図されたものである。明細書の中に参照による組み込みについての専用の記述を含めることは、もしあったとしても、参照による組み込みについてのこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来技術であるという自認とは意図されず、これらの刊行物または文書の内容および日付に関して何らの自認を構成するものではない。
【０２６９】
表５  配列表中のＰＤ−１関連配列についての簡単な説明を提供する。
【表１１】
2020512354.tif 000014
【０２７０】
表６  配列表中のＣＴＬＡ４関連配列についての簡単な説明を提供する。
【表１２】
2020512354.tif 000015
【図１】
2020512354.tif 000016
【図２】
2020512354.tif 000017
【図３】
2020512354.tif 000018
【図４】
2020512354.tif 000019
【図５Ａ】
2020512354.tif 000020
【図５Ｂ】
2020512354.tif 000021
【図６】
2020512354.tif 000022
【図７】
2020512354.tif 000023
【図８】
2020512354.tif 000024
【図９】
2020512354.tif 000025
【図１０】
2020512354.tif 000026
【配列表】
2020512354000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月27日(2019.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または
（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
を投与することを含む、ヒト患者においてがんの処置において使用するための医薬であって、
ここで、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回または６週毎に１回投与され、
そしてここで、
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片は、
軽鎖ＣＤＲが配列番号：７、８および９で示されるアミノ酸配列を含み、そして、重鎖ＣＤＲが配列番号：１０、１１および１２で示されるアミノ酸配列を含む、医薬。
【請求項２】
（ａ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または
（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
を投与することを含む、ヒト患者においてがんの処置において使用するための医薬であって、
ここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が１２週毎に１回投与され、
そしてここで、
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片は、
軽鎖ＣＤＲが配列番号：７、８および９で示されるアミノ酸配列を含み、そして、重鎖ＣＤＲが配列番号：１０、１１および１２で示されるアミノ酸配列を含む、医薬。
【請求項３】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の医薬。
【請求項４】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項２の医薬。
【請求項５】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の医薬。
【請求項６】
２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１または２の医薬。
【請求項７】
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の医薬。
【請求項８】
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項２の医薬。
【請求項９】
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１の医薬。
【請求項１０】
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、請求項１または２の医薬。
【請求項１１】
抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を中止した後に３週毎に１回の抗ＰＤ−１抗体の投与を継続することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれかの医薬。
【請求項１２】
がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんまたは唾液腺がん（ｓａｌｉｖａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）である、請求項１〜１１のいずれかの医薬。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブである、請求項１〜１２のいずれかの医薬。
【請求項１４】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている、請求項１〜１３のいずれかの医薬。
【請求項１５】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、以下のＣＤＲを含む、請求項１４の医薬：
ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び
配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、を含む重鎖可変領域、
および
ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、
配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２
配列番号３９、配列番号４０及び配列番号４１から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、を含む軽鎖可変領域。
【請求項１６】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ここで、アミノ酸配列の１８位のＸは、ロイシンである）、及び、配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４の医薬。
【請求項１７】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、以下のＣＤＲを含む、請求項１４の医薬：
ａ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、
配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び
配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、を含む重鎖可変領域、
および
ｂ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、
配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２
配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、を含む軽鎖可変領域。
【請求項１８】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１６の医薬。
【請求項１９】
がんが、非小細胞肺がんまたはメラノーマである、請求項１〜１８のいずれかの医薬。
【請求項２０】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量を含む、がんの処置のための薬学的組成物であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；ならびに
（ｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
よりなる群から選択され、
ここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号：７、８および９で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、及び
配列番号：１０、１１および１２で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む、前記組成物。
【請求項２１】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項２０〜２１のいずれかの組成物。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントから選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはロイシンで置換されている、請求項２０〜２１のいずれかの組成物。
【請求項２４】
がんを有する患者を処置するためのキットであって、
（ａ）
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；及び
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
よりなる群から選択される、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかの使用において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、を含み、
ここで、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号：７、８および９で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、及び
配列番号：１０、１１および１２で示されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む、前記キット。
【請求項２５】
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換されている、請求項２４のキット。
【請求項２６】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項２４〜２５のいずれかのキット。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブであり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントから選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはロイシンで置換されている、請求項２５のキット。
【請求項２８】
がんが、メラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんまたは唾液腺がんである、
がんに苦しんでいる個体を治療するための請求項２０〜２３の組成物又は請求項２４〜２７のキットの使用。
【国際調査報告】
2020512354.tif 000027
2020512354.tif 000028