(57)【要約】所定の場合では、Ｋ−Ｒａｓ及びその変異体を含むＲａｓスーパーファミリータンパク質のＧＴＰ結合ドメインへの化合物の結合を介する異常なＲａｓスーパーファミリーのシグナル伝達が関与するがん、炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患を治療するための方法及び組成物、ならびにそのような組成物をアッセイするための新規な方法が本明細書で提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに対して１０マイクロモル濃度未満の結合親和性（Ｋｄ）を有する化合物。
【請求項２】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物。
【請求項６】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ２０μＭで２５％を超える阻害で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、２０μＭで５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を超える阻害で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１４】
１つ以上の化合物が、ＧＴＰ結合ドメインに結合する、及びＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合に競合する能力を試験する方法であって、
ａ）Ｒａｓスーパーファミリータンパク質またはその変異体をタグ付きタンパク質として発現させること；
ｂ）前記１つ以上の化合物を前記タグ付きタンパク質に接触させ、続いてその組み合わせたものをインキュベートすること；
ｃ）標識ＧＴＰまたは標識ＧＤＰを各タンパク質−化合物の組み合わせに添加し、続いて得られた混合物をインキュベートすること；及び
ｄ）結合した標識ＧＴＰまたは結合した標識ＧＤＰの量を測定すること
を含む、前記方法。
【請求項１５】
工程ａ）と工程ｂ）との間に：リガンドがコーティングされたシングルまたはマルチウェルプレートの１つ以上のウェルに前記タグ付きタンパク質を添加すること及び前記タグ付きタンパク質をインキュベートすることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはその変異体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｄ変異タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ野生型タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ  Ｑ６１Ｈ変異タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｄ／Ｑ６１Ｈ二重変異タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ／Ｑ６１Ｈ二重変異タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｒｈｏ−Ａタンパク質である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｒｈｏは、Ｒａｃまたはその変異体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｒａｃ−１タンパク質である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記タグ付きタンパク質は、Ｈｉｓでタグ付けされている、請求項１４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記リガンドは、ニッケルである、請求項１５〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記標識ＧＴＰは、Ｃｙ３−ＧＴＰまたはＣｙ５−ＧＴＰである、請求項１４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液−Ｉである、請求項１４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１４〜３８のいずれか１項に記載の無細胞競合アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０で前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの前記ＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰ結合を阻害する化合物。
【請求項４０】
請求項１４〜３８のいずれか１項に記載の無細胞競合アッセイにおいて２０μＭで２５％を超える阻害で前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの前記ＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰ結合を阻害する化合物。
【請求項４１】
前記化合物は、２０μＭで５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を超える阻害で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である、請求項２、６、１１または４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはその変異体である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である、請求項３、７、１２または４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒｈｏは、Ｒａｃである、請求項３、７、１２または４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である、請求項４、８、１３、４４または５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに対して１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）を有する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、２０μＭ以下で２５％を超える阻害で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
前記化合物は、２０μＭ以下で５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を超える阻害で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６７】
Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
Ｒｈｏの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６９】
Ｒａｃの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７０】
Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７１】
Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７２】
Ｒｈｏの機能を阻害する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７３】
Ｒａｃの機能を阻害する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７４】
Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７５】
Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７６】
Ｒｈｏの機能を阻害する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７７】
Ｒａｃの機能を阻害する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７８】
前記Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である、請求項５４、５８、６３、６６、７０または７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である、請求項５５、５９、６４、６８、７２または７６のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記Ｒｈｏは、Ｒａｃである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である、請求項５６、６０、６５、６９、７３、７７または８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、がんの１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５３、５７または６２のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
Ｒａｓの前記機能の前記阻害は、がんの１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５４、５８、６３、６６、７０、７４または７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
Ｒｈｏの前記機能の前記阻害は、がんの１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５５、５９、６４、６８、７２、７６、８３または８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
Ｒａｃの前記機能の前記阻害は、がんの１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５６、６０、６５、６９、７３、７７、８４または８５のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記がんは、固形腫瘍である、請求項８６〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
前記固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、小腸癌、胆道癌、子宮内膜癌、皮膚癌（黒色腫）、子宮頸癌、尿路癌、または膠芽腫である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記固形腫瘍は、膵臓癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記固形腫瘍は、結腸癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
前記固形腫瘍は、小腸癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
前記固形腫瘍は、胆道癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９６】
前記固形腫瘍は、子宮内膜癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９７】
前記固形腫瘍は、肺癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９８】
前記固形腫瘍は、皮膚癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項９９】
前記固形腫瘍は、子宮頸癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項１００】
前記固形腫瘍は、尿路癌である、請求項９１記載の方法。
【請求項１０１】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、炎症性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５３、５７または６２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒａｓの前記機能の阻害は、炎症性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５４、５８、６３、６６、７０、７４または７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒｈｏの前記機能の前記阻害は、炎症性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５５、５９、６４、６８、７２、７６、８３または８４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒａｃの前記機能の前記阻害は、炎症性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５６、６０、６５、６９、７３、７７、８４または８５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記炎症性疾患は、胃炎、住血吸虫症、胆管炎、慢性胆嚢炎、骨盤炎症性疾患、慢性子宮頸部炎、骨髄炎、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、バレット食道、膀胱炎症（膀胱炎）、石綿症、珪肺症、歯肉炎、扁平苔癬、膵炎、プロテアーゼ変異、硬化性苔癬、唾液腺炎、気管支炎、シェーグレン症候群または橋本甲状腺炎である、請求項９５〜９８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
前記炎症性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、強直性脊椎関節炎、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性狼瘡、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎である、請求項１０１〜１０４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０７】
前記炎症性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記炎症性疾患は、強直性脊椎関節炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記炎症性疾患は、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
前記炎症性疾患は、喘息である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
前記炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
前記炎症性疾患は、クーロン病である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１３】
前記炎症性疾患は、大腸炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
前記炎症性疾患は、皮膚炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１５】
前記炎症性疾患は、憩室炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１６】
前記炎症性疾患は、線維筋痛である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１７】
前記炎症性疾患は、肝炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記炎症性疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記炎症性疾患は、全身性狼瘡である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記炎症性疾患は、エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２１】
前記炎症性疾患は、腎炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２２】
前記炎症性疾患は、パーキンソン病である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２３】
前記炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２４】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、ラソパシーの１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５３、５７または６２のいずれかに記載の方法。
【請求項１２５】
Ｒａｓの前記機能の前記阻害は、ラソパシーの治療である、請求項５４、５８、６３、６６、７０、７４または７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項１２６】
Ｒｈｏの前記機能の前記阻害は、ラソパシーの治療である、請求項５５、５９、６４、６８、７２、７６、８３または８４のいずれかに記載の方法。
【請求項１２７】
Ｒａｃの前記機能の前記阻害は、ラソパシーのための治療である、請求項５６、６０、６５、６９、７３、７７、８４または８５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２８】
前記ラソパシーは、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群またはコステロ症候群である、請求項１２４〜１２７のいずれかに記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒａｓの前記機能の前記阻害は、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害のための治療である、請求項５４、５８、６３、６６、７０、７４または７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項１３０】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５３、５７または６２のいずれかに記載の方法。
【請求項１３１】
Ｒａｓの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５４、５８、６３、６６、７０、７４または７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項１３２】
Ｒｈｏの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５５、５９、６４、６８、７２、７６、８３または８４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３３】
Ｒａｃの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の１つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項５６、６０、６５、６９、７３、７７、８４または８５に記載の方法。
【請求項１３４】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項８０、９５、１１８または１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項８０、９５、１１８または１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項８０、９５、１１８または１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記化合物は、式ＶＩの化合物：
【化７４０】
2020524703.tif 001415
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３８】
式ＶＩの前記化合物は：
【化７４１】
2020524703.tif 001416
からなる群から選択される、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
前記化合物は、式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの化合物：
【化７４２】
2020524703.tif 001417
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４０】
式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの前記化合物は、：
【化７４３】
2020524703.tif 001418
2020524703.tif 001419
からなる群から選択される、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
前記化合物は、式Ｉの化合物：
【化７４４】
2020524703.tif 001420
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４２】
前記化合物は、式ＩＩの化合物：
【化７４５】
2020524703.tif 001421
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４３】
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化７４６】
2020524703.tif 001422
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；またはＸは、ＮＲ（式中、Ｒは、それが結合している５員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの１つと非芳香族環を形成する）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４４】
前記化合物は、式ＩＶの化合物：
【化７４７】
2020524703.tif 001423
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４５】
前記化合物は、式Ｖの化合物：
【化７４８】
2020524703.tif 001424
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ８は、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４６】
前記化合物は、式ＶＩｔの化合物：
【化７４９】
2020524703.tif 001425
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４７】
前記化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【化７５０】
2020524703.tif 001426
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４８】
前記化合物は、式ＶＩＩｔの化合物：
【化７５１】
2020524703.tif 001427
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ＊は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４９】
前記化合物は、式ＩＸａまたは式ＩＸｂの化合物：
【化７５２】
2020524703.tif 001428
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５０】
前記化合物は、式Ｘの化合物：
【化７５３】
2020524703.tif 001429
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５１】
前記化合物は、式ＸＩの化合物：
【化７５４】
2020524703.tif 001430
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５２】
前記化合物は、式ＸＩＩの化合物：
【化７５５】
2020524703.tif 001431
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５３】
前記化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化７５６】
2020524703.tif 001432
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５４】
前記化合物は、式ＸＩＶの化合物：
【化７５７】
2020524703.tif 001433
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５５】
前記化合物は、式ＸＶａまたは式ＸＶｂの化合物：
【化７５８】
2020524703.tif 001434
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５６】
前記化合物は、式ＸＶＩの化合物：
【化７５９】
2020524703.tif 001435
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５７】
前記化合物は、式ＸＶＩＩの化合物：
【化７６０】
2020524703.tif 001436
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５８】
前記化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化７６１】
2020524703.tif 001437
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＣＲ２（式中、各Ｒは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される）である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５９】
前記化合物は、式ＸＩＸの化合物：
【化７６２】
2020524703.tif 001438
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、オキソ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６０】
前記化合物は、式ＸＸの化合物：
【化７６３】
2020524703.tif 001439
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６１】
前記化合物は、式ＸＸＩの化合物：
【化７６４】
2020524703.tif 001440
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６２】
前記化合物は、式ＸＸＩＩの化合物：
【化７６５】
2020524703.tif 001441
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜２であり；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択される）
である、請求項１〜１３または３９〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６３】
前記化合物は、式ＶＩの化合物：
【化７６６】
2020524703.tif 001442
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１６４】
式ＶＩの前記化合物は：
【化７６７】
2020524703.tif 001443
からなる群から選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記化合物は、式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの化合物：
【化７６８】
2020524703.tif 001444
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１６６】
式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの前記化合物は：
【化７６９】
2020524703.tif 001445
2020524703.tif 001446
からなる群から選択される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記化合物は、式Ｉの化合物：
【化７７０】
2020524703.tif 001447
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１６８】
前記化合物は、式ＩＩの化合物：
【化７７１】
2020524703.tif 001448
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化７７２】
2020524703.tif 001449
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；またはＸは、ＮＲ（式中、Ｒは、それが結合している５員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの１つと非芳香族環を形成する）である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７０】
前記化合物は、式ＩＶの化合物：
【化７７３】
2020524703.tif 001450
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７１】
前記化合物は、式Ｖの化合物：
【化７７４】
2020524703.tif 001451
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ８は、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７２】
前記化合物は、式ＶＩｔの化合物：
【化７７５】
2020524703.tif 001452
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７３】
前記化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【化７７６】
2020524703.tif 001453
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７４】
前記化合物は、式ＶＩＩｔの化合物：
【化７７７】
2020524703.tif 001454
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ＊は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７５】
前記化合物は、式ＩＸａまたは式ＩＸｂの化合物：
【化７７８】
2020524703.tif 001455
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７６】
前記化合物は、式Ｘの化合物：
【化７７９】
2020524703.tif 001456
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７７】
前記化合物は、式ＸＩの化合物：
【化７８０】
2020524703.tif 001457
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７８】
前記化合物は、式ＸＩＩの化合物：
【化７８１】
2020524703.tif 001458
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１７９】
前記化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化７８２】
2020524703.tif 001459
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８０】
前記化合物は、式ＸＩＶの化合物：
【化７８３】
2020524703.tif 001460
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８１】
前記化合物は、式ＸＶａまたは式ＸＶｂの化合物：
【化７８４】
2020524703.tif 001461
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８２】
前記化合物は、式ＸＶＩの化合物：
【化７８５】
2020524703.tif 001462
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８３】
前記化合物は、式ＸＶＩＩの化合物：
【化７８６】
2020524703.tif 001463
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８４】
前記化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化７８７】
2020524703.tif 001464
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＣＲ２（式中、各Ｒは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される）である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８５】
前記化合物は、式ＸＩＸの化合物：
【化７８８】
2020524703.tif 001465
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、オキソ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８６】
前記化合物は、式ＸＸの化合物：
【化７８９】
2020524703.tif 001466
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８７】
前記化合物は、式ＸＸＩの化合物：
【化７９０】
2020524703.tif 001467
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８８】
前記化合物は、式ＸＸＩＩの化合物：
【化７９１】
2020524703.tif 001468
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜２であり；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択される）
である、請求項１４〜３８または５３〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８９】
請求項１〜１３、３９〜５２または１３７〜１６２のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１９０】
前記化合物は、式ＶＩの化合物：
【化７９２】
2020524703.tif 001469
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９１】
式ＶＩの前記化合物は：
【化７９３】
2020524703.tif 001470
からなる群から選択される、請求項１９０に記載の薬学的組成物。
【請求項１９２】
前記化合物は、式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの化合物：
【化７９４】
2020524703.tif 001471
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９３】
式のＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの化合物は：
【化７９５】
2020524703.tif 001472
2020524703.tif 001473
からなる群から選択される、請求項１９２に記載の薬学的組成物。
【請求項１９４】
前記化合物は、式Ｉの化合物：
【化７９６】
2020524703.tif 001474
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９５】
前記化合物は、式ＩＩの化合物：
【化７９７】
2020524703.tif 001475
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９６】
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化７９８】
2020524703.tif 001476
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；またはＸは、ＮＲ（式中、Ｒは、それが結合している５員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの１つと非芳香族環を形成する）である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９７】
前記化合物は、式ＩＶの化合物：
【化７９９】
2020524703.tif 001477
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９８】
前記化合物は、式Ｖの化合物：
【化８００】
2020524703.tif 001478
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ８は、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９９】
前記化合物は、式ＶＩｔの化合物：
【化８０１】
2020524703.tif 001479
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２００】
前記化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【化８０２】
2020524703.tif 001480
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０１】
前記化合物は、式ＶＩＩｔの化合物：
【化８０３】
2020524703.tif 001481
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ＊は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０２】
前記化合物は、式ＩＸａまたは式ＩＸｂの化合物：
【化８０４】
2020524703.tif 001482
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０３】
前記化合物は、式Ｘの化合物：
【化８０５】
2020524703.tif 001483
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０４】
前記化合物は、式ＸＩの化合物：
【化８０６】
2020524703.tif 001484
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０５】
前記化合物は、式ＸＩＩの化合物：
【化８０７】
2020524703.tif 001485
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０６】
前記化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化８０８】
2020524703.tif 001486
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０７】
前記化合物は、式ＸＩＶの化合物：
【化８０９】
2020524703.tif 001487
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＳまたはＮＲ５である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０８】
前記化合物は、式ＸＶａまたは式ＸＶｂの化合物：
【化８１０】
2020524703.tif 001488
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０９】
前記化合物は、式ＸＶＩの化合物：
【化８１１】
2020524703.tif 001489
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１０】
前記化合物は、式ＸＶＩＩの化合物：
【化８１２】
2020524703.tif 001490
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１１】
前記化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化８１３】
2020524703.tif 001491
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＣＲ２（式中、各Ｒは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１２】
前記化合物は、式ＸＩＸの化合物：
【化８１４】
2020524703.tif 001492
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、オキソ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１３】
前記化合物は、式ＸＸの化合物：
【化８１５】
2020524703.tif 001493
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１４】
前記化合物は、式ＸＸＩの化合物：
【化８１６】
2020524703.tif 001494
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１５】
前記化合物は、式ＸＸＩＩの化合物：
【化８１７】
2020524703.tif 001495
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜２であり；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択される）
である、請求項１８９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１６】
治療量の請求項１〜１３、３９〜５２または１３７〜１６２のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２１７】
前記緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液−Ｉである、請求項１４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５２３，１１４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、タンパク質のＲａｓスーパーファミリーのＲａｓ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、及びＣｄｃ４２メンバーが関与する異常なＲａｓシグナル伝達に起因するがん、炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患を、これらの分子のＧＴＰ結合ドメインへの化合物の結合を介して治療するための組成物及び方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
がんの病理生物学
がんは、所与の正常組織から誘導された異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、または所属リンパ節及び離れた部位への悪性細胞のリンパもしくは血液媒介拡散を主な特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究は、がんが小さな新生物発生前変化から始まる多段階プロセスであり、これは、所定の条件下で新生物形成に進行し得ることを示している。新生物性病変は、特に新生物細胞が宿主の免疫的監視から逃れる条件下で、クローン的に進化し、浸潤、成長、転移、及び不均一性についての増大する能力を発達させ得る。（Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ．ａｎｄ  Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３））
【０００４】
腫瘍成長の様々な段階は一般に次のように説明され得る：
【０００５】
ａ）正常な集団内の細胞が、その増殖する傾向を拡大する遺伝子変異を維持する場合、腫瘍の進展が開始する。
【０００６】
ｂ）そのような遺伝的に変化した細胞及びそれらの子孫は正常に見え続けるが、それらは過剰に増殖し、過形成と称される状態に至る。変化した細胞はまた、それらに対する免疫系の反応を含むがこれらに限定されない、それらの局所的な細胞及び細胞外環境の変化を引き起こすシグナル伝達因子または他の分子を分泌し得る。そのような環境的効果は、今度は、変化した細胞の生存率、増殖、及びさらなる変異に影響を及ぼし得る。しばらくすると（数か月または数年）、これらの変化した細胞のごく一部が、その後の細胞成長の制御の喪失及びそれらの環境に対するさらなる潜在的影響を伴って追加的な変異を維持し得る。
【０００７】
ｃ）これらの細胞の子孫は、過剰に増殖するだけでなく、形状及び配向が異常に見える。組織はこの時点で異形成と称される状態を示すと言われている。しばらくすると、１つ以上の追加的な変異が、細胞の挙動及びそれらの環境に対する細胞の影響をさらに変化させ得る。
【０００８】
ｄ）影響を受け、遺伝的に変化した細胞は、成長及び外観がさらにより異常になる。腫瘍塊が組織間の境界を通って浸潤しない場合、それはインサイチュ腫瘍と称される。この腫瘍は無期限に閉じ込められたままとなり得るが、一部の細胞はさらに多くの変異を獲得し得る。
【０００９】
ｅ）遺伝的変化により腫瘍塊が下層組織の浸潤を開始し、細胞を血液またはリンパ液に放出することが可能になると、悪性または浸潤性腫瘍が生じる。不良細胞は、身体全体に新たな腫瘍遺伝子座（転移）を導入し得る。
【００１０】
転移は、浸潤−転移カスケードと称される多段階の細胞生物学的プロセスの最終産物を表し、これは、解剖学的に離れた臓器部位へのがん細胞の播種及びそれらのその後の異組織微小環境への適応が関与する。これらの事象の各々は、腫瘍細胞内の遺伝的及び／またはエピジェネティックな変化の獲得及び非新生物性間質細胞の共存によって進行し、これらは一緒に巨視的転移を生成するのに必要な形質を初期の転移細胞に与える。（Ｖｏｌａｓｔｙａｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，ｖｏｌ．１４７，２７５−２９２）
【００１１】
膨大な種類のがんが全身の種々の組織に影響を及ぼし、このことは医学文献に詳細に記載されている。ヒトのがんの８５％超は、癌腫、肉腫及びリンパ腫を含む固形腫瘍である。種々の種類の固形腫瘍は、それらを形成する細胞の種類にちなんで命名される。例には、肺、結腸、直腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、及び腸のがんが含まれる。他のヒトの腫瘍は、免疫細胞及び他の血液細胞の形成に関与する細胞に由来し、白血病及び骨髄腫を含む。
【００１２】
がんの発生率は、一般集団が高齢化するにつれて、新しいがんが発生するにつれて、及び感受性のある集団が増大するにつれて上昇し続けている。そのため、がんを有する対象を治療するために使用され得る新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。
【００１３】
がんを治療する方法
現在のがん療法は、患者における新生物細胞を根絶するために手術、化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、標的療法、免疫療法及び／または放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １２，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ；及びＢａｕｄｉｎｏ  ＴＡ  “Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ  Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１５；１２（１）：３−２０を参照されたい）。
【００１４】
そのような療法は、独立してまたは組み合わせて使用され得る。療法の選択は、がんの病歴及び性質、患者の状態、ならびに、状況下では、考慮される治療剤及び方法の予期される効力及び有害作用に依存する。
【００１５】
化学療法に関しては、様々な化学療法剤及び種々のがんの治療に利用可能なそのような薬剤の送達方法が存在する。ほとんどの第一世代の化学療法剤は、腫瘍特異的ではなく、広範な全身作用を有し、毒性があり、重度の吐き気、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む重大でしばしば危険な副作用を引き起こし得る。
【００１６】
また、化学療法剤の組み合わせを投与しても、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に対して耐性であるか、または耐性になる。実際、治療プロトコルで使用される特定の化学療法剤に耐性の細胞は、それらの薬剤が特定の治療で使用される薬物のものとは異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に耐性があることがしばしば判明している。この現象は多剤耐性と呼される。薬物耐性のため、多くのがんは、標準的な化学療法の治療プロトコルに難治性を示す。
【００１７】
それ故、がんを治療、予防及び管理するための代替的な化合物、組成物及び方法に対するかなりの必要性が存在する。
【００１８】
さらに、外科的切除及び補助療法は十分に限定された原発腫瘍を治癒し得るが、転移性疾患は、その全身的性質及び既存の治療剤に対する散在性腫瘍細胞の耐性のために大部分は不治である。このことは、がんによる死亡の９０％超が、これらの悪性病変が発生する原発腫瘍ではなく、転移に起因する理由を説明している。
【００１９】
炎症性疾患の病理生物学
炎症は、免疫細胞、血管及び分子メディエーターが関与する、病原体、損傷細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する生体組織の複雑な保護的生物学的反応である。炎症の機能は、細胞損傷の初期の原因を排除し、元の傷害及び炎症プロセスから損傷した壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである。（Ｆｅｒｒｅｒｏ−Ｍｉｌｉａｎｉ  Ｌ，Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＯＨ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ＰＳ，Ｇｉｒａｒｄｉｎ  ＳＥ；Ｎｉｅｌｓｅｎ；Ａｎｄｅｒｓｅｎ；Ｇｉｒａｒｄｉｎ  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００７）  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７）
【００２０】
炎症は、急性または慢性のいずれかに分類される。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期の反応であり、血液から傷害組織への血漿及び白血球（特に顆粒球）の運動の増加によって達成される。一連の生化学的事象が伝播し、炎症反応を成熟させ、これには、局所血管系、免疫系、及び傷害組織内の様々な細胞が関与する。
【００２１】
慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症プロセスからの組織の同時破壊及び治癒を特徴とする。それは、単核細胞などの炎症部位に存在する種類の細胞の進行性変化、ならびにＴＮＦ−α、ＩＬ−６、及びＣＲＰなどのサイトカインの全身濃度の増加をもたらす。（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ａ．Ｍ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｂ．Ｋ．（２００５）．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．９８（４）：１１５４−１１６２）
【００２２】
多くのタンパク質が炎症に関与している。それらのいずれもが、それらの正常な機能及び発現を損なうか、そうでなければ調節不全にし得る遺伝子変異の影響を受けやすい。
【００２３】
炎症性疾患を治療する方法
炎症性疾患を治療するために小分子及び生物製剤の両方が使用される。しかしながら、ほとんどの治療は主に緩和的である。
【００２４】
慢性炎症性疾患を機械的に低減し得る治療を見つけるために明らかな満たされていない医学的必要性が残っている。
【００２５】
線維性疾患の病理生物学
線維症、すなわち、瘢痕組織を構成する細胞外マトリックス分子の蓄積は、組織傷害の一般的結果である。肺線維症、腎線維症、及び肝硬変は、満たされていない大きな医学的必要性を全体的に表す一般的な線維性疾患の一部である。（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＳＬ，Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｄ，Ｄｕｆｆｉｅｌｄ  ＪＳ，Ｖｉｏｌｅｔｔｅ  Ｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  Ｊａｎ９；５（１６７）
【００２６】
線維形成のメカニズムは、炎症及び他の経路を含み、一般に、上皮細胞、線維芽細胞、内皮細胞、及びマクロファージを含む罹患細胞のアクチン細胞骨格の再組織化が関与する。
【００２７】
アクチンフィラメントの集合及びアクトミオシンの収縮は、セリン／トレオニンキナーゼのＲｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）ファミリー（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２）によって指示され、それ故、Ｒｈｏは線維形成と関連している。
【００２８】
組織線維症は、罹患率及び死亡率の第１の原因である。米国での死亡の４５％は、線維性障害に起因している。（Ｗｙｎｎ  ＴＡ．“Ｆｉｂｒｏｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＴＨ１／ＴＨ２  Ｐａｒａｄｉｇｍ．”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４  Ａｕｇ：４（８）：５８３−５９４．）治療は一般に緩和的である。
【００２９】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、進行性の肺瘢痕、短い生存期間中央値、及び限られた治療オプションを特徴とし、新しい薬理療法の必要性が非常に高まっている。それは、肺上皮への反復的な環境的傷害から生じると考えられている。
【００３０】
がん、炎症、及び線維性疾患の標的療法
標的療法は、個人の遺伝子及びタンパク質に関する情報を使用して疾患を予防、診断、及び治療する医療の一形態である精密医療とも称されるものの土台である。そのような治療法は、「分子標的薬」、「分子標的療法」、または同様の名称で呼ばれることがある。それらを発見するプロセスは、しばしば「合理的薬物設計」と称される。
【００３１】
所定のエンドポイントまたは細胞機能につながる細胞内の分子間の一連の作用は、分子経路と称される。
【００３２】
分子標的薬は、経路内の特定の標的分子、または構造的に関連する一連の標的分子と相互作用し；それ故、疾患関連プロセスなどのその経路のエンドポイント効果を調節し；それ故、治療的利益をもたらす。
【００３３】
分子標的薬は、小分子または生物製剤、通常は抗体であり得る。それらは、単独でまたは他の治療剤及び方法と組み合わせて有用であり得る。
【００３４】
それらは、特定の分子、または関連する一連の分子を標的とし、通常はそれらの他の分子との相互作用を最小にするように設計されているので、標的治療法は、より少ない有害な副作用を有し得る。
【００３５】
標的抗がん薬は、広く言えば、がんの成長、進行、抑制もしくは排除の欠如、または拡散に関与する特定の分子または構造的に関連する一連の分子（全体として「分子標的」）と相互作用することによってがんの成長及び拡散を阻止する。そのような分子標的は、例えば、限定されないが、シグナル変換、遺伝子発現調節、アポトーシス誘導もしくは抑制、血管新生阻害、または免疫系調節を含む１つ以上の細胞機能に関与するタンパク質または遺伝子を含み得る。
【００３６】
いくつかの場合では、標的がん治療法の開発は、がん細胞には存在するが正常細胞には存在しない、またはがん細胞に豊富に存在するか、もしくはより高度に刺激される遺伝子またはタンパク質を同定すること（特に、それらががんプロセスに関与することが知られている場合）、及び次いでそれらの標的と相互作用し、所望の治療効果に関連する薬剤を発見することを含む。
【００３７】
標的がん療法は一般に、いくつかの点で標準的がん化学療法とは異なる：
ａ．標的療法は、それらの標的（複数可）と相互作用するように意図的に選択または設計される一方で、多くの標準的化学療法は、それらが細胞を死滅させることが一般に分かっているので同定された。
ｂ．標的療法は、がんに関連する特定の分子標的に作用することが意図されている一方で、ほとんどの標準的化学療法は、急速に分裂する全ての正常細胞及びがん細胞に作用する。しかしながら、それらはまた、知られているまたは時に知られていない他の分子との相互作用、いわゆる非標的効果を有し得る。
ｃ．ほとんどの標的療法は細胞増殖抑制性である（すなわち、それらは腫瘍細胞の増殖を阻止する）一方で、標準的化学療法剤は通常、細胞毒性である（すなわち、それらは腫瘍細胞を死滅させる）。しかしながら、抗体薬物複合体などの一部の標的療法は細胞毒性である。
【００３８】
標的療法のモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）及び標的小分子は、炎症性疾患のための治療として使用されている（Ｋｏｔｓｏｖｉｌｉｓ  Ｓ，Ａｎｄｒｅａｋｏｓ  Ｅ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１４；１０６０：３７−５９）。特に、治療中の疾患が従来の技術のみを使用した療法に対して難治性である場合、それらは単独療法としてまたは他の従来の治療様式と組み合わせてのいずれかで使用される。
【００３９】
特発性肺線維症、肝線維症、及び全身性硬化症などの線維性障害のためのいくつかの治療は、炎症経路を標的としている。
【００４０】
Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼファミリー
タンパク質のＲａｓスーパーファミリーは、細胞表面受容体といくつかの細胞内シグナル伝達カスケードの間のシグナルトランスデューサーとして作用する実質的なアミノ酸配列相同性を有する小さなＧＴＰアーゼである。これらの分子は、細胞の生存、増殖、運動性、及び細胞骨格組織化などのそのような必須の細胞機能の制御に関与している（Ｋａｒｎｏｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，９：５１７−５３１（２００８）を参照されたい）。
【００４１】
研究では、主にアミノ酸配列相同性に基づいて、Ｒａｓスーパーファミリーの多数のサブファミリーが定義されてきた。これらのサブファミリーは、しばしば、クラスの最も一般的に研究されているメンバーに基づいて短縮された手法で称されている。
【００４２】
実質的な配列相同性を有するＲａｓスーパーファミリーの１つのサブファミリーのＧＴＰ結合ドメインは、一般的にＲａｓファミリーまたはＲａｓと称される。
【００４３】
３つの異なる遺伝子：Ｈ−Ｒａｓ（ハーベイ肉腫ウイルスがん遺伝子）、Ｎ−Ｒａｓ（神経芽細胞腫がん遺伝子）、ならびにスプライス変種Ｋ−Ｒａｓ４Ａ及びＫ−Ｒａｓ４Ｂ（キルステン肉腫ウイルスがん遺伝子）から発現されるＲａｓタンパク質の４つのアイソフォームが存在する（Ｋａｒｎｏｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａを参照されたい）。
【００４４】
実質的な配列相同性を有するＲａｓスーパーファミリーの別のサブファミリーのＧＴＰ結合ドメインは、一般的にＲｈｏファミリーと称され、Ｒｈｏ、Ｒａｃ及びＣｄｃ４２と称されるタンパク質及びタンパク質の群を含む。
【００４５】
Ｒａｓの機能及び経路
全てのＲａｓアイソフォームは、ＧＤＰ／ＧＴＰ結合、ＧＴＰアーゼ活性、及びエフェクター相互作用に関与する領域の全てにおいて配列同一性を共有しており、機能的な冗長性を示唆している。しかしながら、研究では、各Ｒａｓアイソフォームは、正常な生理学的プロセス及び病因において他のＲａｓタンパク質とは異なる独自の手段で機能することが明らかに実証されている（Ｑｕｉｎｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．，５：１０５−１１６（２００９））。
【００４６】
Ｒａｓタンパク質は、それぞれＧＴＰ及びＧＤＰの結合によって与えられる「オン」と「オフ」の配置間を循環する。生理学的条件下では、これらの２つの状態間の遷移は、ＧＴＰ交換のためにＧＤＰの交換を刺激することによってＲａｓタンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）によって、及びＲａｓを介したＧＴＰのＧＤＰへの加水分解を加速するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって制御される。
【００４７】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、成長因子受容体、サイトカイン受容体及びインテグリンなどのいくつかの細胞表面受容体がＲａｓを活性化する。
【００４８】
活性化されると、Ｒａｓは、細胞の成長、分化、増殖、アポトーシス及び移動に影響を及ぼす「ＭＡＰＫ経路」（Ｒａｓ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路とも称される）のシグナル伝達を開始する。また、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｒａｃ１  ＧＥＦ、及びＲａｌ−グアニンヌクレオチド解離刺激因子（ＧＤＳ）を含む他の分子経路と関連している。
【００４９】
ＭＡＰＫ経路は、キナーゼ間の一連の相互作用を通じて機能する。「オン」のＧＴＰ結合状態のＲａｓによって活性化されると、Ｒａｆ、ＭＬＫ、またはＴＡＫなどのＭＡＰＫキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫ３）は、ＭＥＫなどのＭＡＰＫキナーゼをリン酸化及び活性化し、これは次いで、ＥＲＫ１／２などの１つ以上のＭＡＰＫをリン酸化し、その活性を増大させる。ＰＩ３Ｋは、生存、抗アポトーシス及び細胞周期などのいくつかの細胞機能に重要な細胞内シグナル伝達を制御するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部である。
【００５０】
Ｒａｓ機能不全は、重要な疾患及び疾患プロセスと因果関係がある
Ｒａｓ及びＭＡＰＫを含むその下流経路は、広く研究されてきた。それらは、所定のがん、炎症性疾患、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害、及び所定のラソパシーを含む様々な疾患と因果関係がある。
【００５１】
Ｒａｓ自体の変異活性化、上流のシグナル伝達を介した野生型タンパク質の過剰活性化、及びタンパク質の活性を終了させるために必要とされるＧＡＰ機能の喪失を含む異常なＲａｓ活性化に複数の別個の経路がある。
【００５２】
文献では、一年に１００万人の死亡がＫ−Ｒａｓの変異だけに起因している。（Ｆｒａｎｋ  ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ．“Ｋ−Ｒａｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （Ｂｅｒｌｉｎ）  ２０１６：９４：２５３−２５８）
【００５３】
Ｒａｓは、がん遺伝子として文献によく記載されている。Ｒａｓがん遺伝子は、モデル生物でがんを開始し得る。Ｒａｓ活性を阻止するか、またはＲａｓの特定の変異対立遺伝子を阻止する抗体を用いたマイクロインジェクションの研究；肺腺癌または膵臓癌のマウスモデルにおけるＫ−Ｒａｓの除去；及びＨ−Ｒａｓの除去は全て、マウスモデルで腫瘍の退縮をもたらす。
【００５４】
ヒトのがんの約３０％（Ｐｒｉｏｒ  ＩＡ，Ｌｅｗｉｓ  ＰＤ，Ｍａｔｔｏｓ  Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２  Ｍａｙ  １５；７２（１０）：２４５７−６７）が、残基Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１で最も頻繁な変異を有する変異したＲａｓタンパク質を有する。これらの発がん性変異は、ＧＴＰ加水分解の障害及びＲａｓ依存性の下流エフェクター経路の活性化の増加につながるＧＴＰ結合状態のＲａｓの蓄積をもたらす。
【００５５】
表１は、Ｋ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ変異の頻度に関する最近のデータを、ヒトの悪性腫瘍の網羅的ではないが例示的なリストで要約している。
【表１】
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【００５６】
Ｒａｓ変異体、及びいくつかの場合ではＲａｓの過剰活性化は、文献において、細胞増殖、ＤＮＡチェックポイントの完全性、複製ストレスに関連するクローン選択、アポトーシスの抑制、代謝再プログラミング、オートファジー、微小環境の再モデリング、免疫反応回避、及び転移プロセスを含む広範囲の重大ながん関連プロセスに関連している。種々の腫瘍タイプ及びがん発達のステージにわたるこれらの影響の詳細なメカニズム、相互依存性、及び頻度は、包括的に解明されていないままである。
【００５７】
文献において発がん性Ｒａｓに関連する増殖作用には、成長因子の転写上方制御；成長因子受容体発現の上方制御；増殖を促進するインテグリンの上方制御及び細胞静止に関連するものの下方制御；細胞周期の進入に必要な転写因子の上方制御；細胞周期の移行を介する加速；抗増殖性ＴＧＦβシグナル伝達の下方制御；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の抑制が含まれる。
【００５８】
ＭＡＰＫシグナル伝達は、ＫＲａｓ変異肺癌細胞においてプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現を増強することが示されており、それ故、Ｒａｓ変異は、がんに対する免疫反応の抑制に関連している。（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ２０１６  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １５；ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６６６２６）抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、非小細胞肺癌を含む腫瘍に対する臨床活性を実証した。
【００５９】
Ｒａｓはまた、ＭＡＰＫ経路を通じて、様々な病理学的炎症状態の原因として関係している。ＥＲＫ１／２に加えて、ＭＡＰＫのＥＲＫ５、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８アイソフォームは、炎症反応に関与していることが示されてきた。（Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ，１（３），２１８−２２６）
【００６０】
Ｒａｓは、以下を含む炎症性疾患と因果関係がある：身体障害の最も一般的な原因である（Ｈｏｏｔｍａｎ  ＪＭ，Ｂｒａｕｌｔ  ＭＷ，Ｈｅｌｍｉｃｋ  ＣＧ，Ｔｈｅｉｓ  ＫＡ，Ａｒｍｏｕｒ  ＢＳ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｏｓｔ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ａｄｕｌｔｓ−Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ２００５，ＭＭＷＲ，２００９，５８（１６）：４２１−６）関節リウマチ（Ａｂｒｅｕ  ＪＲ，ｄｅ  Ｌａｕｎａｙ  Ｄ，Ｓａｎｄｅｒｓ  ＭＥ，Ｇｒａｂｉｅｃ  ＡＭ，Ｓａｎｄｅ  ｖａｎ  ｄｅ  ＭＧ，Ｔａｋ  ＰＰ，Ｒｅｅｄｑｕｉｓｔ  ＫＡ：Ｔｈｅ  Ｒａｓ  ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ  ＲａｓＧＲＦ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−３  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．２００９，１１：Ｒ１２１−１０．１１８６／ａｒ２７８５）；アテローム性動脈硬化症（Ｆｏｎａｒｏｗ  Ｇ  （２００３），Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．７０：４３１−４３４）；クーロン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｉｇｎａｃｉｏ  ＣＳ，Ｓａｎｄｖｉｋ  ＡＫ，Ｂｒｕｌａｎｄ  Ｔ，Ａｎｄｒｅｕ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ  ＪＣ，Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，２０１７  Ｍａｒ  １６．ｄｏｉ：１０）；潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、特発性肺線維症、若年性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎など。
【００６１】
Ｒａｓは、推定自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）患者のサブセットで最初に同定された非悪性臨床症候群であるＲａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。（Ｋａｔｈｅｒｉｎ  Ｃａｌｖｏ，ｅｔ  ａｌ．“ＪＭＭＬ  ａｎｄ  ＲＡＬＤ（Ｒａｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｌｅｕｋｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）：ｃｏｍｍｏｎ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｙｅｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ”Ｂｌｏｏｄ，２０１５  Ａｐｒ  ３０；１２５（１８）：２７５３−２７５８）
【００６２】
異常なＲａｓシグナル伝達は、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むラソパシーのファミリーに因果関係がある。
【００６３】
治療分子標的としてのＲａｓ
前述の疾患の細胞ベース及び動物モデルにおけるＲａｓスーパーファミリーメンバーのシグナル伝達との干渉は、疾患プロセスを調節する。
【００６４】
それ故、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質、特にＲａｓ及び下流経路の要素は、標的治療法の開発のための理論的分子標的として長い間論述されてきた。理論的には、分子は、そのようなＲａｓシグナル伝達を妨害する可能性がある場合、異常なＲａｓシグナル伝達に関連する疾患における治療剤として機能する可能性がある。
【００６５】
理論的には、異常なＲａｓシグナル伝達を下方制御するメカニズムは、ＧＴＰを「オン」配置以外に留める手法でＧＴＰ結合を伴うＲａｓシグナル伝達プロセスの１つ以上の工程を妨害することであり得ると認識されていた。しかしながら、これは、広く受け入れられている２つの知見に基づいた理論上の概念であった一方で、達成することは可能ではないであろうことも科学界によって長い間認められていた。
【００６６】
ＧＴＰ及びＧＤＰは、１〜２桁のピコモル濃度の親和性でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することが分かっている。
【００６７】
ＧＴＰの細胞内濃度は、実質的にこの範囲を上回ることが分かっている。
【００６８】
ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰ及びＧＤＰの１〜２桁のピコモル濃度の範囲の親和性に関する広く受け入れられている知見は、Ｒａｓと放射性標識されたＧＤＰ及びＧＴＰとの間の動力学的及びフィルター結合測定によって決定された（Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  Ｊ，Ｋａｌｂｉｔｚｅｒ  ＨＲ，Ｊｏｈｎ  Ｊ，Ｇｏｏｄｙ  ＲＳ，Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ  Ａ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８７  Ｊａｎ  ２，１６２（１）：４９−５５；及びＪｏｈｎ  Ｊ，Ｓｏｈｍｅｎ  Ｒ，Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  Ｊ，Ｌｉｎｋｅ  Ｒ，Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ  Ａ，Ｇｏｏｄｙ  ＲＳ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０  Ｊｕｎ  ２６，２９（２５）：６０５８−６５）。
【００６９】
これらの知見と一貫して、しばしばそれらを引用して、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインは、卓越した雑誌の諭説、批評、及び研究論文において「薬物化不可（ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ）」であると広く受け入れられ、報告されている。（Ｐａｐｋｅ  Ｂ，Ｄｅｒ  ＣＪ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７  Ｍａｒ  １７，３５５（６３３０）：１１５８−１１６３；Ｓｔｅｐｈｅｎ  ＡＧ，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｄ，Ｂａｇｎｉ  ＲＫ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｆ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１４  Ｍａｒ  １７，２５（３）：２７２−８１；及びＯｓｔｒｅｍ  ＪＭ，Ｓｈｏｋａｔ  ＫＭ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１６  Ｎｏｖ，１５（１１）：７７１−７８５）
【００７０】
したがって、標的Ｒａｓ治療法に関する研究は、ＧＴＰ結合部位以外のＲａｓタンパク質のドメインに焦点が当てられている。これらには、例えば、細胞膜の内側へのＲａｓ結合を防止するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、及び交換因子ＳＯＳまたは下流エフェクターとのＲａｓの相互作用と競合する分子が含まれる。
【００７１】
それ故、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰ結合と競合するための分子を開発することはできないと考えられてきた。しかしながら、それをする化合物は、その分野における必要性を満たすであろう。
【００７２】
Ｒｈｏファミリーの機能及び経路
ＲａｓスーパーファミリーのＲｈｏサブファミリーには現在、およそ２２個のタンパク質が含まれており、そのほとんどは、科学者が一般的にＣｄｃ４２、Ｒａｃ、及びＲｈｏと称されるものを含むサブグループに分けている。（Ｂｏｕｒｅｕｘ  Ａ，Ｖｉｇｎａｌ  Ｅ，Ｆａｕｒｅ  Ｓ，Ｆｏｒｔ  Ｐ  （２００７）．‘‘Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｒａｓ−ｌｉｋｅ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ’’．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｅｖｏｌ  ２４（１）：２０３−１６）。
【００７３】
Ｒｈｏサブファミリーの最も一般的に研究される３つのメンバーは、Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ１、及びＲｈｏＡである。
【００７４】
Ｃｄｃ４２グループには、Ｃｄｃ４２、ＴＣ１０、ＴＣＬ、Ｃｈｉｐ、及びＷｒｃｈ−１が含まれる。
【００７５】
Ｒａｃグループには、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３、及びＲｈｏＧが含まれる。
【００７６】
ＲｈｏＡグループには、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、及びＲｈｏＣが含まれる。
【００７７】
Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ、またはＲｈｏグループに含まれない他のＲｈｏサブファミリーのＧＴＰアーゼには、ＲｈｏＥ／Ｒｎｄ３、ＲｈｏＨ／ＴＴＦ、Ｒｉｆ、ＲｈｏＢＴＢ１、ＲｈｏＢＴＢ２、Ｍｉｒｏ−１、Ｍｉｒｏ−２、ＲｈｏＤ、Ｒｎｄ１、及びＲｎｄ２が含まれる。
【００７８】
他のＲａｓスーパーファミリータンパク質のように、ＲｈｏサブファミリーのＧＴＰアーゼは、それぞれＧＴＰ及びＧＤＰの結合によって与えられる「オン」と「オフ」の配置間を循環する。生理学的条件下では、これらの２つの状態間の遷移は、ＧＤＰの放出及びＧＴＰの結合を刺激することによってＲｈｏサブファミリータンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）によって、ならびにＲｈｏサブファミリーメンバーを介したＧＴＰのＧＤＰへの加水分解を加速するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって制御される。グアニンヌクレオチド解離阻害因子（ＧＤＩ）タンパク質は、Ｒｈｏタンパク質と大きな複合体を形成し、膜内及びサイトゾルへの拡散を防止するのを助け、それ故、アンカーとして機能し、Ｒｈｏ活性化の厳密な空間的制御を可能とする。
【００７９】
Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、細胞骨格組織化、細胞の極性、移動、転写及び増殖、ならびに、より詳細には、膜及び小胞輸送、細胞周期、微小管安定性、アクチン膜結合、アクチン重合、ミオシンリン酸化、ＡＰＩ依存性遺伝子発現、細胞接着、細胞収縮性、細胞接着、及びＭＴＯＣ配向に広く関与する非常に多数の下流経路に影響を及ぼす細胞内タンパク質である。（Ｍａｒｔｉｎ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ．“Ｒｈｏ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ａｔ  ａ  Ｇｌａｎｃｅ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４：（１１７：ｐｐ．５４５７−５４５８）．及び（Ｂｕｓｔｅｌｏ  ＸＲ，Ｓａｕｚｅａｕ  Ｖ，Ｂｅｒｅｎｊｅｎｏ  ＩＭ  （２００７）．‘‘ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ／Ｒａｃ  ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ’’ＢｉｏＥｓｓａｙｓ．２９  （４）：３５６−３７０）。
【００８０】
Ｒｈｏファミリーの機能不全は、重要な疾患と因果関係がある
ＲｈｏサブファミリーＧＴＰアーゼは、制限のない増殖潜在性の獲得、アポトーシスからの生存及び回避、血管新生、組織浸潤、運動性、ならびに転移の確立を含む、がんの発生及び進行のほとんどの段階に寄与することが報告されている。（Ｍａｔｔｅｏ  Ｐａｒｒｉ  ａｎｄ  Ｐａｏｌｏ  Ｃｈｉａｒｕｇｉ．“Ｒａｃ  ａｎｄ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．”  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．２０１０（８：２３））
【００８１】
高いＲｈｏサブファミリータンパク質レベルは頻繁に、ヒトの腫瘍に関連している。高いＲｈｏＡレベルは、ヒトの肝臓、皮膚、結腸、卵巣、膀胱、胃、食道の扁平上皮細胞、精巣、及び乳癌に関連している。高いＲｈｏＢ、Ｃ、またはＨレベルは、乳房、扁平上皮細胞、膵臓、乳房、肝臓、卵巣、頭頸部、前立腺、非小細胞肺、及び胃癌ならびに黒色腫の転移に関連している。高いＲａｃ１レベルは、ヒトの精巣、胃、乳房、及び扁平上皮細胞癌に関連している。高いＲａｃ２またはＲａｃ３は、乳房、結腸、頭頸部、及び扁平上皮細胞癌に関連している。（Ｍａｔｔｅｏ  Ｐａｒｒｉ  ａｎｄ  Ｐａｏｌｏ  Ｃｈｉａｒｕｇｉ．“Ｒａｃ  ａｎｄ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．”  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．２０１０（８：２３）。Ｒａｃ１のＰ２９Ｓなどの機能獲得変異は、黒色腫、乳房、頭頸部癌で検出された（Ａｌａｎ  ＪＫ，Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ  ＥＡ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｍａｌｌ  ＧＴＰａｓｅｓ．２０１３Ｊｕｌ−Ｓｅｐ；４（３）：１５９−６３）
【００８２】
がんで頻繁に変異する（約３０％）Ｒａｓタンパク質とは異なり、Ｒｈｏサブファミリータンパク質自体は一般に、がんで変異しないことが分かっている。むしろ、がんにおけるＲｈｏサブファミリータンパク質の異常な活性は、これらのタンパク質の過剰発現によって、またはＧＥＦの活性化もしくは過剰発現及びＧＡＰもしくはＧＤＩの不活性化もしくは喪失などのそれらの活性を制御する分子の異常な制御によって生じるようである（Ａｌａｎ  ＪＫ，Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ  ＥＡ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｍａｌｌ  ＧＴＰａｓｅｓ．２０１３Ｊｕｌ−Ｓｅｐ；４（３）：１５９−６３）。
【００８３】
ＲａｃとＲｈｏタンパク質間の相互作用は、がんに関連する所定の形態の間葉細胞及びアメーバ様細胞の運動を調節すると考えられている。
【００８４】
Ｒｈｏサブファミリー関連キナーゼ（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２）は、特発性肺線維症に関連するものを含む複数の線維化プロセスのメディエーターとして関係している。（Ｋｎｉｐｅ  ＲＳ，Ｔａｇｅｒ  ＥＭ，ａｎｄ  Ｌｉａｏ  ＪＫ．“Ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅｓ：ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２０１５  ６７（１）：１０３−１７．）
【００８５】
治療分子標的としてのＲｈｏファミリーメンバー
疾患のプロセスでのそれらの役割を考慮すると、Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、潜在的な治療分子標的として同定されている。
【００８６】
Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、がんにおける潜在的な治療分子標的として同定されている。
【００８７】
Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、線維性疾患における潜在的な治療分子標的として同定されている。
【発明の概要】
【００８８】
シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）及びマイクロスケールサーモフォレシス（ＭＳＴ）を利用したＫ−ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰの親和性が本明細書で初めて測定及び開示された。Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ及び同僚（上記参照）が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。
【００８９】
ＳＰＡ及びＭＳＴの研究では、野生型及び変異Ｋ−ＲａｓにわたるＫ−ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの親和性が１００〜４６５ナノモル濃度の範囲にあることが分かり、本明細書に開示されている。そのため、これにより、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、ＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する小分子などの化合物を発見することができたという新規で予想外の結論に至った。
【００９０】
本明細書では、ＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ、例えば、野生型ＫＲａｓ、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｄ変異体、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異体、ＫＲａｓ  Ｑ６１Ｈ変異体、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｄ／Ｑ６１Ｈ二重変異体、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ／Ｑ６１Ｈ二重変異体、Ｒａｃ１及びＲｈｏＡタンパク質へのＧＴＰ結合と競合する小分子の同定のための新規な無細胞アッセイが提供される。
【００９１】
このアッセイをスクリーニング及び分析ツールとして利用することで、ＧＴＰと競合的にＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する１０００種を超える小分子が提供され、それによって新規かつ予期しない結合親和性の知見の重要性を確認する。本明細書では、新規なアッセイを含む、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する化合物の親和性を試験する方法が提供される。
【００９２】
このアッセイを利用することで、本明細書で提供される１０００種を超える小分子がまた、ＧＴＰと競合的にＲａｃ及びＲｈｏの両方のＧＴＰアーゼ結合ドメインに結合することも実証された。本明細書では、新規なアッセイを含む、Ｒａｃ及びＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する化合物の親和性を試験する方法が提供される。
【００９３】
本明細書では、これらの分子の一部が、ＭＡＰＫ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍の増殖を下方制御することも細胞ベースのアッセイで実証されている。
【００９４】
本明細書では、これらの分子の一部が、炎症性サイトカインの排出を下方制御することが細胞ベースのアッセイでさらに実証されている。
【００９５】
本明細書では、これらの分子の一部が、ＭＡＰＫ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍の増殖を下方制御することも細胞ベースのアッセイで実証されている。
【００９６】
本明細書では、これらの分子の一部が、炎症性サイトカインの排出を下方制御することが細胞ベースのアッセイでさらに実証されている。
【００９７】
本明細書では、これらの分子の一部が、ＭＡＰＫ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍の増殖を下方制御することも細胞ベースのアッセイで実証されている。
【００９８】
本明細書では、これらの分子の一部が、炎症性サイトカインの排出を下方制御することが細胞ベースのアッセイでさらに実証されている。
【００９９】
本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見され、開示されている。それらは次のアミノ酸：Ａｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７、及びさらにＧＴＰ結合に必要とされるＭｇ２０２を含む。それらはまた、アミノ酸Ｇｌｎ６１を含む。
【０１００】
本明細書では、Ｒａｃ１のＧＴＰ結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見され、開示されている。それらは次のアミノ酸：Ｇｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、及びさらにＧＴＰ結合に必要とされるＭｇ２０２を含む。
【０１０１】
本明細書では、ＲｈｏＡのＧＴＰ結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見され、開示されている。それらは次のアミノ酸：Ｇｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２、及びさらにＧＴＰ結合に必要とされるＭｇ２０２を含む。
【０１０２】
そのため、Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１０μＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１μＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、５００ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、４６５ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２７０ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２００ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１５０ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１００ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、４６５ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、４６５ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。
【０１０３】
本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイにおいて、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ４６５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ２７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｓを阻害し、かつ１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ４６５ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２���、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ４６５ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、���ｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異型である。
【０１０５】
また、Ｒｈｏの機能を阻害する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１０μＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１μＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、５００ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２７０ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２００ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１５０ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１３０ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１００ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、１３０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。
【０１０６】
本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイにおいて、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ２７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ１３０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒｈｏを阻害し、かつ１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１３０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２���うちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。
【０１０７】
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異型である。
【０１０８】
また、Ｒａｃの機能を阻害する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１０μＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１μＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、５００ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２７０ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２００ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１７０ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１５０ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、１００ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへの結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、１７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。
【０１０９】
本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイにおいて、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ２７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ１７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Ｒａｃを阻害し、かつ１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭ���２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合し、かつ２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異型である。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってＲａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。
【０１１２】
本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ、特にＭＡＰＫ１／２のリン酸化、細胞増殖、ＩＬ−６またはＴＮＦ−αサイトカインの分泌を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害及びラソパシーを治療する組成物及び方法に有用である。
【０１１３】
本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｃへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を治療する組成物及び方法に有用である。
【０１１４】
本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲｈｏへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を治療する組成物及び方法に有用である。
【０１１５】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
【０１１６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、２−アシルアミノチアゾール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミンまたは２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、または２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン部分を含有する。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】ＫＲａｓのＧＴＰ結合部位に結合したＧＤＰについての結晶構造を図示している（ＰＤＢコード：４ｅｐｒ）。
【図２】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：４ｅｐｒでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図３】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：４ｅｐｒでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図４】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図５】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図６】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：４ｅｐｒでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図７】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：４ｅｐｒでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図８】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図９】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１０】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１１】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１２】ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＫＲａｓのＧＴＰ結合部位における代替的Ｔｙｒ３２配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１３】Ｒａｃ−１結晶構造ＰＤＢコード：２ｐ２ｌでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＲａｃ−１のＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１４】Ｒａｃ−１結晶構造ＰＤＢコード：２ｐ２ｌでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＲａｃ−１のＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１５】Ｒａｃ−１結晶構造ＰＤＢコード：２ｐ２ｌでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＲａｃ−１のＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１６】Ｒｈｏ−Ａ結晶構造ＰＤＢコード：５ｈｐｙでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＲｈｏ−ＡのＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１７】Ｒｈｏ−Ａ結晶構造ＰＤＢコード：５ｈｐｙでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＲｈｏ−ＡのＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【図１８】Ｒｈｏ−Ａ結晶構造ＰＤＢコード：５ｈｐｙでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるＲｈｏ−ＡのＧＴＰ結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
【０１１８】
５．詳細な説明
５．１．定義
本明細書で説明される開示の理解を容易にするため、多数の用語を以下に定義する。
【０１１９】
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書において用語について複数の定義がある場合は、別段記述されない限り、本項のものに従う。
【０１２０】
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈がそうでないことを明らかに指示していない限り、複数の言及が含まれる。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「対象」は、患者などのヒトを含む哺乳動物などの動物である。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、生物学的活性は、化合物のインビボ活性または化合物、組成物もしくは他の混合物のインビボ投与で生じる生理学的反応を指す。それ故、生物学的活性は、そのような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬物動態学的挙動を包含する。生物学的活性は、そのような活性について試験するために設計されたインビトロシステムで観察され得る。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、化合物の薬学的に許容可能な誘導体には、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、包接化合物、溶媒和物または水和物が含まれるがこれらに限定されない。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための既知の方法を使用して当業者によって容易に調製され得る。生成される化合物は、実質的な毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与され得、薬学的に活性であるか、またはプロドラッグであるかのいずれかである。薬学的に許容可能な塩には、アミン塩、例えば限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば限定されないが、リチウム、カリウム及びナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば限定されないが、バリウム、カルシウム及びマグネシウム；遷移金属塩、例えば限定されないが、亜鉛；ならびに無機塩、例えば限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムが含まれ；また、鉱産の塩、例えば限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩；ならびに有機酸の塩、例えば限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、及びフマル酸塩を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエステルには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸を含むがこれらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルが含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエノールエーテルには、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである）の誘導体が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエノールエステルには、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである）の誘導体が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能な溶媒和物及び水和物は、化合物と１個以上の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００個、１〜約１０個、または１〜約２、３もしくは４個の溶媒または水分子との錯体である。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、治療は、疾患または障害の症状の１つ以上が改善されるか、またはそうでなければ有益に変化する任意の手法を意味する。治療はまた、がん、炎症またはラソパシーを治療するための使用などの本明細書における組成物の任意の薬学的使用を包含する。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、組成物の投与に起因または関連し得る、永続的または一時的、持続的または一過性であるかに関わらない任意の軽減を指す。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、別段示されない限り、用語「管理する」、「管理すること」及び「管理」は、すでに疾患もしくは障害に苦しんでいる対象における特定の疾患もしくは障害の再発を防止すること、及び／または疾患もしくは障害に苦しんでいる対象が寛解で留まる時間を長引かせることを包含する。これらの用語は、疾患または障害の閾値、発症及び／または持続時間を調節すること、あるいは対象が疾患または障害に反応する方法を変更することを包含する。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、最大反応の５０％の阻害を、そのような反応を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、Ｋｄは、化合物（またはリガンド）とタンパク質（またはタンパク質の結合ドメイン）との間の測定された平衡解離定数を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓスーパーファミリー」は、５つの主要ファミリーＲａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｂ、Ｒａｎ及びＡｒｆ、またはそれらの変異体からなる小さなグアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）のタンパク質スーパーファミリーを意味する。５つの主要ファミリーのサブファミリーも含まれる。例えば、Ｒｈｏ主要ファミリーのＲａｃサブファミリー。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓ」または「Ｒａｓファミリー」または「Ｒａｓサブファミリー」または「Ｒａｓグループ」は、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；ＲＲＡＳ２、またはそれらの変異体を意味する。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「Ｒｈｏ」または「Ｒｈｏファミリー」または「Ｒｈｏサブファミリー」または「Ｒｈｏグループ」は、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはそれらの変異体を意味する。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｃ」または「Ｒａｃファミリー」または「Ｒａｃサブファミリー」または「Ｒａｃグループ」は、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはそれらの変異体を意味する。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「ＧＴＰ結合部位」または「ＧＴＰ結合ドメイン」は両方とも、ＧＴＰに結合するタンパク質の領域、及び別の化合物が結合し得る前記タンパク質の周囲領域を意味し、そのような結合は、ＧＴＰが前記タンパク質に結合する能力を遮断する。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「ＧＤＰ結合部位」または「ＧＤＰ結合ドメイン」は両方とも、ＧＤＰに結合するタンパク質の領域、及び別の化合物が結合し得る前記タンパク質の周囲領域を意味し、そのような結合は、ＧＤＰが前記タンパク質に結合する能力を遮断する。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「グアノシン結合領域」は、ＧＤＰまたはＧＴＰのグアノシン部分との相互作用を媒介する、ＧＤＰ結合ドメインまたはＧＴＰ結合ドメインの一部であるタンパク質の領域を意味する。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「金属領域」は、マグネシウム（Ｍｇ２０２）結合部位に近い、ＧＤＰ結合ドメインまたはＧＴＰ結合ドメインの一部であるタンパク質の領域を意味する。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「代替的Ｔｙｒ３２配置」は、ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：４ｅｐｒと比較したＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔにおけるＴｙｒ３２の領域におけるＧＴＰまたはＧＤＰ結合ドメインの配置を意味する。
【０１３８】
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含有し得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれかのものであり得、またはそれらの混合物であり得る。それ故、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であり得るか、または立体異性体もしくはジアステレオマーの混合物であり得る。このように、当業者は、（Ｒ）形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物の場合、（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識する。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、実質的に純粋は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって決定されるように、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるのに十分に均質であるか、またはさらなる精製がその物質の酵素的及び生物学的活性を検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製のための方法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合、さらなる精製は、化合物の比活性を増加させる可能性がある。本開示は、全てのそのような可能性のある異性体、ならびに、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、またはキラル逆相ＨＰＬＣなどの従来の技術を使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図される。例えば、式ＶＩは、Ｒ５＝Ｈの場合、以下の３つの互変異性構造を含むがこれらに限定されない。
【化１】
2020524703.tif 000003
【０１４０】
本明細書で使用される場合、用語体系アルキル、アルコキシ、カルボニルなどは、当業者によって一般に理解されるように使用される。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、特定されない場合、１〜２０個の炭素、または１〜１６個の炭素を含有し、直鎖または分岐状である。２〜２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１〜８個の二重結合を含有し、２〜１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１〜５個の二重結合を含有する。２〜２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１〜８個の三重結合を含有し、２〜１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１〜５個の三重結合を含有する。本明細書で例示的なアルキル、アルケニル及びアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、アセチレニル及びヘキシニルが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、約１または約２個の炭素から最大で約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書で使用される場合、「アルキ（エン）（イン）イル（ａｌｋ（ｅｎ）（ｙｎ）ｙｌ）」は、少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含有するアルキル基を指す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、炭化水素鎖に挿入された１つ以上の酸素、硫黄（Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２基を含む）、または置換もしくは非置換窒素原子（−ＮＲ−及び−Ｎ＋ＲＲ−基を含み、窒素置換基（複数可）は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’またはＣＯＲ’であり、Ｒ’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ＯＹまたは−ＮＹＹ’であり、Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を有し、一実施形態では、鎖中に１〜約２０個の原子、別の実施形態では１〜１２個の原子を有する直鎖または分岐状脂肪族炭化水素基を指す。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、所定の実施形態では３〜１０個の炭素原子、他の実施形態では３〜６個の炭素原子の飽和単または多環式環系を指し；シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含む単または多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、所定の実施形態では、３〜１０個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニル基は、さらなる実施形態では、４〜７個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる実施形態では、８〜１０個の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は、１つの環または縮合、架橋もしくはスピロ結合様式で一緒に連結され得る２つ以上の環から構成され得る。「シクロアルキ（エン）（イン）イル」は、少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、不飽和であるか、または部分的に飽和している。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「炭素環式」は、環を構成する原子の全てが炭素原子である単または多環式環系、例えばベンゼンまたはシクロプロパンを指す。いくつかの実施形態では、炭素環式環は、不飽和であるか、または部分的に飽和している。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基であって、１つ以上の置換基、所定の実施形態では１〜３または４つの置換基で置換されており、その置換基は、本明細書で定義されるとおりであり、一実施形態ではＱから選択されるものを指す。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、６〜１９個の炭素原子を含有する単環式または多環式基を指す。アリール基には、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチルなどの基が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、所定の実施形態では、約５〜１５員の単環式または多環式芳香族環系であって、環系中の原子の１つ以上、一実施形態では１〜３つが、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子であるヘテロ原子であるものを指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合され得る。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、一実施形態では３〜１０員、別の実施形態では４〜７員、さらなる実施形態では５〜６員の単環式または多環式非芳香族環系であって、環系中の原子の１つ以上、所定の実施形態では、１〜３つが、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子であるヘテロ原子であるものを指す。ヘテロ原子（複数可）が窒素である実施形態では、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノ、アミジノ、スルホニルで任意に置換されているか、または窒素は、四級化されてアンモニウム基を形成し得る（置換基は上述したように選択される）。いくつかの実施形態では、複素環式環は飽和している。いくつかの実施形態では、複素環式環は、不飽和であるか、または部分的に飽和している。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」及び「置換ヘテロシクリル」は、それぞれアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基であって、１つ以上の置換基、所定の実施形態では１〜３または４つの置換基で置換されており、その置換基は、本明細書で定義されるとおりであり、一実施形態ではＱから選択されるものを指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキルの水素原子の１つがアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、擬似ハライドまたは擬似ハロ基は、ハライドと実質的に同様に挙動する基である。そのような化合物は、ハライドと同じ手法で使用され、同じ手法で処理され得る。疑似ハライドには、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、及びアジドが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置き換えられているアルキル基を指す。そのような基には、クロロメチル、トリフルオロメチル及び１−クロロ−２−フルオロエチルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、ＲＯ（Ｒはハロアルキル基である）を指す。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」は、二価の基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒは、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ（Ｒ’及びＲは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである）を指し；「カルボキサミド」は、式−ＮＲ’ＣＯＲの基（Ｒ’及びＲは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’の一方は、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルであり、Ｒ及びＲ’の他方は、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「アリールアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒは、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルである）を指す。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシカルボニル」は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルである）を指す。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」は、ＲＯ−及びＲＳ−（Ｒは、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、ＲＯ−及びＲＳ−（Ｒは、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルである）を指す。
【０１６６】
任意の所与の置換基の数が特定されていない場合（例えば、「ハロアルキル」）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの１つ以上を含み得る。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「環状構造」は、シクロアルキル、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
【０１６８】
置換基が特定されていない場合（例えば、「アリール」）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「アリール」は「置換アリール」基を含み得る。いくつかの実施形態では、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の置換基、一実施形態では１、２、３または４つの置換基Ｑで任意に置換されており、各Ｑは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（その各々が、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つ以上の置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（各々が、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒に１つ以上、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択され；
各Ｑａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素もしくは重水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＱ置換基は、それらが結合している原子と一緒に縮合環系を形成し得る。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語は、別段示されない限り、それらの一般的用法と一致して、認識されている略語、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅのＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４を参照されたい）、またはＯｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙのＩＵＰＡＣ命名法である（Ｆａｖｒｅ  ＨＡ  ａｎｄ  Ｐｏｗｅｌｌ  ＷＨ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  Ｎａｍｅｓ  ２０１３，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ：Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３：Ｐｒｉｎｔ  ＩＳＢＮ  ９７８−０−８５４０４−１８２−４，ＰＤＦ  ｅＩＳＢＮ  ９７８−１−８４９７３−３０６−９，ＤＯＩ  １０．１０３９／９７８１８４９７３３０６９；Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９７９  ＩＵＰＡＣ；及びＡ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３），１９９３，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９３  ＩＵＰＡＣを参照されたい）。
【０１７０】
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では、例えば、ヒトの対象などの哺乳動物の対象、一実施形態ではヒトに関して互換的に使用される。
【０１７１】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の１つ以上を軽減または停止すること；あるいは障害、疾患、または状態自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを含むことを意味する。
【０１７２】
用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、もしくは状態、及び／またはその付随する症状の発症を遅延及び／または予防する；対象が障害、疾患、または状態に罹ることを阻止する；あるいは、障害、疾患、または状態に罹る対象のリスクを低減する方法を含むことを意味する。
【０１７３】
用語「治療的有効量」は、投与されたときに、治療されている障害、疾患、または状態の症状の１つ以上の発症を予防するか、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。用語「治療的有効量」はまた、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な化合物の量を指し、それは研究者、獣医、医師、または臨床医によって求められる。本明細書で提供される化合物の治療的有効量は、１回用量（すなわち、単回用量投与）で投与され得るか、または分割されて経時的に投与（すなわち、連続投与または複数の副次的用量投与）され得る。単回用量投与、連続投与、または複数の副次的用量投与は、例えば、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトにおける化合物のレベルを維持するために繰り返され得る。
【０１７４】
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容可能」であり、合理的な利益／リスク比に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織または臓器と接触して使用するのに好適である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄ．；Ｌｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，２００９を参照されたい。
【０１７５】
用語「約」または「およそ」は、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内を意味する。
【０１７６】
用語「重量パーセント」または「重量％」は、組成物（例えば、薬学的組成物）中の特定の成分（例えば、活性化合物または賦形剤）の重量を組成物の総重量の百分率として指す。それ故、組成物中の全ての成分の重量パーセントの合計は１００％である。
【０１７７】
用語「活性成分」及び「活性物質」は、状態、障害、または疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独でまたは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体または同位体変種であり得る。
【０１７８】
用語「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」は、状態、障害、または疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために対象に投与される化合物、またはその薬学的組成物を指す。
【０１７９】
所定の実施形態では、「光学活性」及び「エナンチオマー的に活性」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上のエナンチオマー過剰を有する分子の集合を指す。所定の実施形態では、化合物は、対象となるラセミ化合物の総重量を基準として、約９５％以上の１つのエナンチオマー及び約５％以下の他のエナンチオマーを含む。
【０１８０】
光学活性化合物の説明において、接頭辞Ｒ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。（＋）及び（−）は、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示すために使用される。（−）という接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させることを示す。（＋）という接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の符号（＋）及び（−）は、分子の絶対配置Ｒ及びＳとは関係しない。
【０１８１】
用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は安定形態、すなわち、非放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、及びヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は非安定形態、すなわち、放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない不自然な割合の１つ以上の同位体を含有する。本明細書で提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能である場合、任意の水素は、例えば、２Ｈであり得るか、または任意の炭素は、例えば、１３Ｃであり得るか、または任意の窒素は、例えば、１５Ｎであり得、任意の酸素は、１８Ｏであり得ることが理解される。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、不自然な割合の重水素を含有する。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、同位体変種である。
【０１８２】
用語「溶媒和物」は、溶質の１つ以上の分子、例えば、本明細書で提供される化合物、及び化学量論的または非化学量論的量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成される錯体または凝集体を指す。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、溶媒は薬学的に許容可能である。一実施形態では、錯体または凝集体は結晶形態である。別の実施形態では、錯体または凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８３】
語句「その異性体変種；またはその薬学的に許容可能な塩；もしくはその薬学的に許容可能な溶媒和物」は、語句「そこで参照される化合物の異性体変種；またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な塩；またはそこで参照される化合物の異性体変種の薬学的に許容可能な塩；またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物；またはそこで参照される化合物の異性体変種の薬学的に許容可能な溶媒和物；またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物；またはそこで参照される化合物もしくはその変種もしくはその変種の異性体変種の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物」と同じ意味を有する。
【０１８４】
５．２．ＲＡＳのＧＴＰ結合ドメイン
ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの親和性に関するデータ
シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）及びマイクロスケールサーモフォレシス（ＭＳＴ）を利用したＫ−ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの親和性が本明細書で初めて測定及び開示された。Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ及び同僚が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。
【０１８５】
ＳＰＡ及びＭＳＴの研究では、野生型及び変異Ｋ−Ｒａｓを介したＫ−ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの親和性が１００〜４６５ナノモル濃度の範囲にあることが分かり、本明細書に開示されている（表２の結果を参照されたい）。そのため、これにより、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、ＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する小分子などの化合物を発見することができたという新規で予想外の結論に至った。ＲｈｏサブファミリーのＲａｃ−１及びＲｈｏ−Ａメンバーで実施されたＳＰＡ及びＭＳＴの研究は、これらのＲｈｏサブファミリーメンバーの結合ドメインへのＧＴＰの親和性が、１２０〜１７０ナノモル濃度の範囲にあることを示している（表２の結果を参照されたい）
。
【表２】
2020524703.tif 000004
【０１８６】
ＳＰＡの手順に関してはＫｈａｗａｊａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ  ｉｎ  ｌｅａｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８  Ｎｏｖ；３（１１）：１２６７−８０を参照されたい。ＭＳＴ技術に関する以下の参考文献を参照されたい：Ｗｉｅｎｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２０１０），Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｌｉｑｕｉｄｓ  ｕｓｉｎｇ  ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ；Ｊｅｒａｂｅｋ−Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＳＡＹ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （２０１１），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  （２０１２），Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｓａｌ  ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｄｉｍｅｒｉｃ  Ｇｒｂ２；Ｓｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  （２０１２），Ｌａｂｅｌ−Ｆｒｅｅ  ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅｓ  ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ；Ｓｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  （２０１２），ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｑｕａｎｔｉｆｉｅｓ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；Ｐａｒｋｅｒ  ＆  Ｎｅｗｓｔｅａｄ，Ｎａｔｕｒｅ  （２０１４），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｎｉｔｒａｔｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｌａｎｔ  ｎｉｔｒａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ＮＲＴ１．１；及びＪｅｒａｂｅｋ−Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  （２０１４），ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ。
【０１８７】
ＧＴＰと競合してＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する小分子の発見
本明細書では、ＧＴＰと競合してＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する小分子の同定のためのアッセイが提供される。
【０１８８】
本明細書に記載の薬物発見のための有用かつ新規なアプローチは、ＧＴＰとＧＴＰ結合タンパク質との間の相互作用と競合し、それを遮断する小分子阻害剤を同定することである。ＧＴＰ結合タンパク質のＧＤＰ／ＧＴＰ結合部位と相互作用することによって、そのように同定された小分子は、ＧＴＰ結合タンパク質のＧＤＰ結合または他の不活性な配置を誘導し、それ故、ＧＴＰ結合タンパク質の下流のシグナル変換経路を遮断し得る。
【０１８９】
開発されたアッセイは、無細胞系で試験される小分子がＧＴＰまたはＧＤＰ結合と競合する能力を測定し、定量化する。そのアッセイは、化合物ライブラリーをスクリーニングするため、及び医薬品化学構造活性相関（ＳＡＲ）の取り組みをサポートするために、少量でまたは高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）に使用され得る。
【０１９０】
これは競合的結合アッセイである。それは、固相上でのタンパク質の固定化、小分子薬候補との相互作用、及び次いで標識された天然ＧＴＰまたはＧＤＰリガンドとの競合的結合を伴う。
【０１９１】
一実施形態では、１つ以上の化合物が、ＧＴＰ結合ドメインに結合する、及びＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合に競合する能力を試験する方法であって、
ａ）Ｒａｓスーパーファミリータンパク質またはその変異体をタグ付きタンパク質として発現させること；
ｂ）１つ以上の化合物をタグ付きタンパク質に接触させ、続いてその組み合わせたものをインキュベートすること；
ｃ）標識ＧＴＰまたは標識ＧＤＰを各タンパク質−化合物の組み合わせに添加し、続いて得られた混合物をインキュベートすること；及び
ｄ）結合した標識ＧＴＰまたは結合した標識ＧＤＰの量を測定すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【０１９２】
一実施形態では、その方法は、工程ａ）と工程ｂ）との間に：リガンドがコーティングされたシングルまたはマルチウェルプレートの１つ以上のウェルにタグ付きタンパク質を添加すること及びタグ付きタンパク質をインキュベートすることをさらに含む。
【０１９３】
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である。
【０１９４】
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲｒａｓのＧ１２Ｄ変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲｒａｓのＧ１２Ｃ変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲｒａｓの野生型タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲｒａｓのＱ６１Ｈ変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲｒａｓのＧ１２Ｄ／Ｑ６１Ｈ二重変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｇ１２Ｃ／Ｑ６１Ｈ二重変異体である。
【０１９５】
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである。方法の一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｒｈｏ−Ａタンパク質である。
【０１９６】
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである。方法の一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｒａｃ−１タンパク質である。
【０１９７】
方法の一実施形態では、タグ付きタンパク質は、Ｈｉｓでタグ付けされている。方法の一実施形態では、リガンドは、ニッケルである。方法の一実施形態では、標識ＧＴＰは、Ｃｙ３−ＧＴＰまたはＣｙ５−ＧＴＰである。方法の一実施形態では、緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液−Ｉである。方法の別の実施形態では、緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液−Ｉである。
【０１９８】
アッセイの形式は、ニッケルコーティングされたプレート及びＣｙ３またはＣｙ５蛍光プローブで共有結合的に標識された天然型のＧＴＰへのＨｉｓタグ付きタンパク質の結合を伴う。
【０１９９】
理論的には、アッセイは、任意のＧＴＰまたはＧＤＰ結合タンパク質での使用に好適である。実施例は、組換えタンパク質として発現及び精製されたＲａｓ及びＲａｓ変異体、Ｒａｃ−１ならびにＲｈｏ−Ａヒトタンパク質についてそのアッセイが利用され得ることを実証している。
【０２００】
アッセイでは、種々のタグ／リガンドの組み合わせが使用され得る。タンパク質は、Ｈｉｓ、ＨＡ、ＦｌａｇまたはＧＳＴなどのタグを有する融合タンパク質として発現され得；または、タンパク質は、化学反応を介してビオチンなどのタグによって標識され得る。タグと相互作用するカウンター分子（リガンドまたはバインダー）は、固相と結合するか、またはそれをコーティングする。固相は、プレート（９６、３８４または１５３６ウェルプレート）ならびにセファロース、アガロース及びセルロースなどのカラムビーズであり得る。バインダーには、ニッケル、抗体、グルタチオン及びストレプトアビジンが含まれ得る。タグ：リガンドの組み合わせの例には、Ｈｉｓ（ポリヒスチジン、少なくとも６つのヒスチジン）：ニッケル、ＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）：グルタチオン、ＨＡ（ヒトインフルエンザ血球凝集素のアミノ酸９８〜１０６）：抗ＨＡ抗体、Ｆｃ（ヒトＩｇＧの定常領域）：タンパク質Ａ、ＦＬＡＧ（ペプチドＤＹＤＤＤＤＫ）：抗体（Ｍ１．Ｍ２、４Ｅ１１）、Ｍｙｃ（ペプチドＥＱＫＬＩＳＥＥＤに由来するｍｙｃタンパク質）：抗ｍｙｃ抗体、及びビオチン：ストレプトアビジン（またはアビジン）が含まれる。
【０２０１】
これまで、ＧＴＰタンパク質相互作用について小分子の競合剤を測定する試みは、試験される小分子がＧＴＰ結合タンパク質への標識ＧＴＰの結合を防止する能力に依存してきた。このアッセイの新規成分は、高感度のＣｙ３またはＣｙ５プローブの使用である。使用され得る同様のプローブには、溶液中の１マイクロモル濃度未満の濃度で検出され得る他の高感度フルオロフォア、及び放射性標識が含まれる。本発明者は、競合的結合アッセイで使用するために、我々が使用してきたプローブ、または同様のプローブの適応を示唆する刊行物を知らない。
【０２０２】
小分子標的治療法の開発及び機能を可能にするＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸の同定
上記のように、Ａｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７ならびにＭｇ２０２を含む、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。Ａｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７ならびにＭｇ２０２を含む、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。
【０２０３】
実施例１に記載されるように、ＧＤＰ、ＧＴＰ類似体ＧＮＰ（グアノシン５’−［β，γ−イミド］トリホスフェートトリナトリウム塩水和物）、または本明細書で開示される小分子を伴ってＲＣＳＢ  ＰＤＢ（ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ）からＲａｓスーパーファミリータンパク質の構造を組み込む分子モデリング研究は、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質に結合したときにＧＤＰ、ＧＴＰまたは小分子に近接するＲａｓスーパーファミリーのドメイン中のアミノ酸を決定するために使用された。
【０２０４】
上記のように、Ｇｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、及びＭｇ２０２を含む、Ｒａｃ１のＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。
【０２０５】
上記のように、Ｇｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２、及びＭｇ２０２を含む、ＲｈｏＡのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。
【０２０６】
５．３．治療方法
５．３．１  がん
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓスーパーファミリーのＧＴＰ結合ドメインまたは１つ以上のメンバーに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメイ��に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２０７】
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２０８】
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２０９】
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異型である。
【０２１０】
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２１１】
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異型である。
【０２１２】
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２１３】
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異型である。
【０２１４】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール部分、２−アシルアミノチアゾール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミンまたは２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、または２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン部分を含有する。
【０２１５】
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２１６】
別の実施形態では、がんを管理する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２１７】
また、本明細書では、以前にがんの治療を受けたが標準療法に非反応性である対象、及び以前に治療を受けていない対象を治療する方法が提供される。また、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群でより一般的であるが、対象の年齢に関係なく対象を治療する方法が提供される。また、問題の疾患または状態を治療する試みにおいて手術を受けた対象、及びそうでない対象を治療する方法が提供される。がんを有する対象は、不均一な臨床的兆候及び様々な臨床的結果を有するので、対象に与えられる治療は、彼／彼女の予後に応じて変わり得る。熟練した臨床医は、過度の実験をせずに、がんを有する個々の対象を治療するのに有効に使用され得る特定の二次薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準療法の種類を容易に決定することが可能である。
【０２１８】
本明細書で使用される場合、用語「がん」には、固形腫瘍及び血液媒介性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。用語「がん」は、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、喉、及び子宮のがんを含むがこれらに限定されない皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患を指す。具体的ながんには、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ及びＤ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン難治性前立腺癌、切除された高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が含まれるがこれらに限定されない。
【０２１９】
所定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、薬物耐性である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、小腸癌、胆道癌、子宮内膜癌、皮膚癌（黒色腫）、子宮頸癌、尿路癌、または膠芽腫である。
【０２２０】
所定の実施形態では、がんは、血液媒介性腫瘍である。所定の実施形態では、血液媒介性腫瘍は、転移性である。所定の実施形態では、血液媒介性腫瘍は、薬物耐性である。所定の実施形態では、がんは、白血病である。
【０２２１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を投与することによって慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの様々な種類の白血病を治療、予防、または管理することを包含する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における急性白血病を治療、予防、または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、これには、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄芽球性白血病（Ｍ３またはＭ３変種（Ｍ３Ｖ））、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症を伴うＭ４変種（Ｍ４Ｅ））、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄芽球性白血病（Ｍ３またはＭ３変種（Ｍ３Ｖ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症を伴うＭ４変種（Ｍ４Ｅ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。それ故、対象における急性骨髄性白血病を治療、予防または管理する方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を単独でまたは組み合わせて対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて急性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療、予防、または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性リンパ性白血病には、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリンパ節に由来する白血病が含まれる。急性リンパ性白血病は、フランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）形態学的分類スキームに従って、Ｌ１−成熟して現れるリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２−未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、及びＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）として分類され得る。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、成熟して現れるリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ２型である。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。所定の実施形態では、急性リンパ性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。それ故、対象における急性リンパ性白血病を治療、予防または管理する方法は、急性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を単独でまたは第２の活性剤と組み合わせて対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて急性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療、予防、または管理することを包含する。その方法は、慢性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて慢性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療、予防、または管理することを包含する。その方法は、慢性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて慢性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０２２６】
所定の実施形態では、腎機能障害を有する対象における疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、腎機能障害を有する対象におけるがんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、疾患、加齢、または他の対象の要因（これらに限定されない）に起因する腎機能障害を有する対象に適切な用量調整を提供する方法が本明細書で提供される。
【０２２７】
所定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を使用する、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療または管理のための方法が本明細書で提供される。
【０２２８】
所定の実施形態では、腎機能障害またはその症状を有する対象における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療、予防、及び／または管理する方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を腎機能障害を有する再発性／難治性多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０２２９】
所定の実施形態では、化合物の治療的または予防的有効量は、１日当たり約０．００５〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ、１日当たり約１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ、１日当たり約１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２〜約２５ｍｇ、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ、１日当たり約０．０５〜約５ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５ｍｇ、または１日当たり約０．５〜約５ｍｇである。
【０２３０】
所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇである。
【０２３１】
一実施形態では、本明細書に記載の条件のために、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の推奨１日用量範囲は、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内にあり、一実施形態では１日１回の単回用量として、または１日を通して分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、投薬量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投薬量は、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲である。１日当たりの具体的な用量には、１日当たり０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇが含まれる。
【０２３２】
具体的な実施形態では、推奨開始投薬量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇであり得る。別の実施形態では、推奨開始投薬量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、または５ｍｇであり得る。用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日に増加され得る。具体的な実施形態では、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約４ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約３ｍｇ／日の量で投与され得る。
【０２３３】
所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２３４】
投与される用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与の用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者は、対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方を考慮して用量のｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日への変換の仕方を容易に分かるであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトの場合の１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ等しい。
【０２３５】
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
【０２３６】
他の実施形態では、投与される化合物の量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭまたは約５０〜約１００ｎＭの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
【０２３７】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態での血漿濃度」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の期間後に到達する濃度である。定常状態に到達すると、化合物の血漿濃度の時間依存曲線に小さなピーク及びトラフが存在する。
【０２３８】
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分である。
【０２３９】
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または約０．０１〜約２０μＭの範囲の化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分である。
【０２４０】
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊時／ｍＬの範囲の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分である。
【０２４１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで治療される対象は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与前に抗がん療法で治療されていない。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで治療される対象は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与前に抗がん療法で治療されている。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つで治療される対象は、抗がん療法に対する薬物耐性を発症している。
【０２４２】
本明細書で提供される方法は、対象の年齢に関係なく、患者を治療することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群でより一般的である。
【０２４３】
治療される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射または注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）の投与経路によって投与され得る。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたは各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルと一緒に好適な投薬単位で製剤化され得る。
【０２４４】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、非経口で投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。
【０２４５】
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単回用量、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして；あるいは経時的に、例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス用量などで送達され得る。化合物は、必要に応じて、例えば、対象が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または対象が疾患の進行もしくは許容できない毒性を経験するまで繰り返し投与され得る。例えば、固形腫瘍の場合の安定した疾患は、一般に、測定可能な病変の垂直直径が最後の測定から２５％以上増加していないことを意味する。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５  ２１６（２０００）。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の視覚化及び他の一般的に許容されている評価モダリティなどの当該技術分野で知られている方法によって決定される。
【０２４６】
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日１回（ＱＤ）で投与され得るか、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割され得る。また、投与は、連続的（すなわち、連続した日または毎日に１日ごと）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、薬物を用いない数日、数週、または数か月の休息を含む）であり得る。本明細書で使用される場合、用語「毎日」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体などの治療化合物が、例えば、ある期間、各日に１回以上投与されることを意味することが意図される。用語「連続」は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体などの治療化合物が、少なくとも１０日〜５２週間の途切のない期間、毎日投与されることを意味することが意図される。用語「断続的」または「断続的に」は、本明細書で使用される場合、規則的または不規則のいずれかの間隔で停止及び開始することを意味することが意図される。例えば、本明細書で提供される化合物またはその誘導体の断続的投与は、週に１〜６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、連続して２〜８週間の毎日の投与、次いで最大１週間の投与しない休息期間）、または隔日での投与である。用語「サイクル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で提供される化合物またはその誘導体などの治療化合物が、毎日または連続的に投与されるが休息期間を伴うことを意味することが意図される。いくつかのそのような実施形態では、投与は、２〜６日間で１日１回、次いで５〜７日間の投与しない休息期間である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、投与の頻度は、およそ１日ごとの投薬〜およそ１か月ごとの投薬の範囲である。所定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週２回、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日３回投与される。また別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日４回投与される。
【０２４８】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日〜６ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間、１日１回投与される。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、４日間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、５日間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、６日間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１週間、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、２週間、１日１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、３週間、１日１回投与される。また別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、４週間、１日１回投与される。
【０２４９】
第２の活性剤との併用療法
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体はまた、本明細書に記載のがんの治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わされ得るか、組み合わせて使用され得る。
【０２５０】
一実施形態では、がんを治療、予防、または管理する方法であって、１種以上の第２の活性剤と組み合わせて、及び任意に放射線療法、輸血、または手術と組み合わせて本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。第２の活性剤の例は本明細書に開示されている。
【０２５１】
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」は、複数の療法（例えば、１つ以上の予防及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害を有する対象に治療（例えば、予防及び／または治療剤）が投与される順序を制限しない。第１の療法（例えば、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される化合物、例えば、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体などの予防または治療剤）は、対象への第２の療法（例えば、予防または治療剤）の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、同時に、または後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与され得る。本明細書では三重療法も企図される。
【０２５２】
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体及び１つ以上の第２の活性剤の対象への投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時にまたは順次に行われ得る。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療されているがんに依存する。
【０２５３】
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与経路は、第２の療法の投与経路とは無関係である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。それ故、これらの実施形態によれば、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口でまたは静脈内に投与され、第２の療法は、経口で、非経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮で、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬で、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣に、眼内に、カテーテルもしくはステントによる局所送達により、皮下に、脂肪内に、関節内に、髄腔内に、または遅延放出投薬形態で投与され得る。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び第２の療法は、経口でまたはＩＶによって同じ投与様式によって投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１つの投与様式、例えば、ＩＶによって投与される一方で、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式、例えば、経口で投与される。
【０２５４】
一実施形態では、第２の活性剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で静脈内または皮下に１日１回または２回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療または管理されている疾患の種類、疾患の重症度及びステージ、及び本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の量、ならびに対象に同時に投与される任意の追加の活性剤に依存する。
【０２５５】
本明細書で提供される方法及び組成物において、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と一緒に１つ以上の第２の活性成分または薬剤が使用され得る。第２の活性剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）であり得る。
【０２５６】
大分子の活性剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特にがん抗原に対する治療抗体が含まれるがこれらに限定されない。典型的な大分子の活性剤は、自然発生または合成または組換えタンパク質などの生体分子である。本明細書で提供される方法及び組成物で特に有用なタンパク質には、インビトロまたはインビボで造血前駆細胞及び免疫学的に活性な新生細胞の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質が含まれる。他の有用なタンパク質は、インビトロまたはインビボで細胞内の関係する赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質には、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５７】
所定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で４または６週サイクルで約５日間皮下に投与される。所定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦは、２時間にわたって静脈内に約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２または皮下に約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で投与され得る。所定の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下に投与され得、総顆粒球数の上昇に応じて調整され得る。Ｇ−ＣＳＦの維持用量は、約３００（より小さな対象で）または４８０ｍｃｇの量で皮下に投与され得る。所定の実施形態では、ＥＰＯは、１週間に３回、１０，０００単位の量で皮下に投与され得る。
【０２５８】
方法及び組成物で使用され得る特定のタンパク質には、米国で商品名ニューポジェン（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）で販売されているフィルグラスチム；米国で商品名ロイキン（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）で販売されているサルグラモスチム；及び米国で商品名エポゲン（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）で販売されている組換えＥＰＯが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５９】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え及び変異型は、米国特許第５，３９１，４８５号；第５，３９３，８７０号；及び第５，２２９，４９６号（これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得る。Ｇ−ＣＳＦの組換え及び変異型は、米国特許第４，８１０，６４３号；第４，９９９，２９１号；第５，５２８，８２３号及び第５，５８０，７５５号（これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得る。
【０２６０】
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と組み合わせて使用するために天然、自然発生、及び組換えタンパク質も提供される。さらに、自然発生タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾形態）であって、それらが基礎となるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をインビボで示すものが包含される。変異体の例には、自然発生形態のタンパク質における対応する残基とは異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるがこれらに限定されない。また、用語「変異体」には、それらの自然発生形態（例えば、非グリコシル化形態）で通常存在する炭水化物部分を欠くタンパク質が包含される。誘導体の例には、対象となるタンパク質またはタンパク質の活性部分にＩｇＧ１またはＩｇＧ３を融合することによって形成されるタンパク質などのペグ化誘導体及び融合タンパク質が含まれるがこれらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照されたい。
【０２６１】
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と組み合わせて使用され得る抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、ペルツズマブ（オムニターグ（商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、エドレコロマブ（パノレックス（登録商標））、及びＧ２５０が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体はまた、抗ＴＮＦ−α抗体、及び／または抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、エルビタックス（登録商標）もしくはパニツムマブなどと組み合され得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。
【０２６２】
大分子の活性剤は、抗がんワクチンの形態で投与され得る。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、または分泌を引き起こすワクチンは、提供される方法及び薬学的組成物で使用され得る。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照されたい。
【０２６３】
小分子である第２の活性剤はまた、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与に関連する有害作用を軽減するために使用され得る。しかしながら、いくつかの大分子のように、多くは、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と共に（例えば、前、後または同時に）投与される場合、相乗効果を提供することが可能であると考えられる。小分子の第２の活性剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６４】
所定の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤またはＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０２６５】
本明細書に記載の方法または組成物で使用される抗がん剤の例には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィド二メシル酸塩；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；Ａｒａ−Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；リュープロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲストロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オーマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンレウロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が含まれるがこれらに限定されない。
【０２６６】
方法または組成物に含まれる他の抗がん薬には、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；抗新生物剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス制御剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ−Ｃ−オクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、グリベック（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））；Ｏ６ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレックスト；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化誘導抑制剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル変換阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣体；チマルファシン；チモポイエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクックス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６７】
方法または組成物で特に有用な具体的な第２の活性剤には、リツキシマブ、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、アリサ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧイントロン−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ  ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（ドキシル（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンナトリウムリン酸塩（エムシット（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６８】
本明細書で提供される方法の所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と組み合わせた第２の活性剤の使用は、当業者によって適切と考えられるように、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与中または投与直後に改変または遅延され得る。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を単独でまたは他の療法と組み合わせて投与されている対象は、必要に応じて、制吐剤、骨髄成長因子、及び血小板の輸血を含む補助的ケアを受け得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体が投与されている対象は、当業者の判断に従って、第２の活性剤として成長因子が投与され得る。いくつかの実施形態では、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（アラネスプ）と組み合わせた、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与が提供される。
【０２６９】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビン及びシスプラチナムと共に局所的進行性または転移性の移行細胞膀胱癌を有する対象に投与される。
【０２７０】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、次のような第２の活性成分と組み合わせて投与される：テモゾロミド（再発性もしくは進行性脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫を有する小児の対象に）；セレコキシブ、エトポシド及びシクロホスファミド（再発性または進行性ＣＮＳ癌に）；テモダール（再発性または進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新たに診断された多形性膠芽腫を有する対象に）；イリノテカン（再発性膠芽腫を有する対象に）；カルボプラチン（脳幹神経膠腫を有する小児の対象に）；プロカルバジン（進行性悪性神経膠腫を有する小児の対象に）；シクロホスファミド（予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたまたは再発性多形性膠芽腫を有する対象に）；グリアデル（登録商標）（高悪性度の再発性悪性神経膠腫に）；テモゾロミド及びタモキシフェン（未分化星状細胞腫に）；またはトポテカン（神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫または未分化乏突起膠腫に）。
【０２７１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、メトトレキサート、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン調節剤、エストロゲン受容体拮抗薬、及び／またはＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）と共に転移性乳癌を有する対象に投与される。
【０２７２】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、テモゾロミドと共に神経内分泌腫瘍を有する対象に投与される。
【０２７３】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビンと共に再発性または転移性頭部または頸部癌を有する対象に投与される。
【０２７４】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビンと共に膵臓癌を有する対象に投与される。
【０２７５】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、タキソール、及び／またはタキソテールと組み合わせて結腸癌を有する対象に投与される。
【０２７６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン及び／またはＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）と共に、難治性結腸直腸癌を有する対象あるいは一次療法に失敗するか、または結腸もしくは直腸腺癌の状態が悪い対象に投与される。
【０２７７】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わて、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌を有する対象または以前に転移性結腸直腸癌の治療を受けている対象に投与される。
【０２７８】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて難治性結腸直腸癌を有する対象に投与される。
【０２７９】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン及びイリノテカンと共に、難治性結腸直腸癌を有する対象または切除不能性もしくは転移性結腸直腸癌を有する対象に投与される。
【０２８０】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能性または転移性肝細胞癌を有する対象に；あるいはシスプラチン及びチオテパと組み合わせて、原発性または転移性肝癌を有する対象に投与される。
【０２８１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ペグ化インターフェロンアルファと組み合わせてカポジ肉腫を有する対象に投与される。
【０２８２】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、フルダラビン、カルボプラチン、及び／またはトポテカンと組み合わせて、難治性または再発性または高リスクの急性骨髄性白血病を有する対象に投与される。
【０２８３】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、リポソームダウノルビシン、トポテカン及び／またはシタラビンと組み合わせて、好ましくない核型急性骨髄芽球性白血病を有する対象に投与される。
【０２８４】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフチニブ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２８５】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２８６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ドキセタキソールと共に、以前にカルボ／ＶＰ１６及び放射線療法で治療を受けた非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２８７】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カルボプラチン及び／またはタキソテールと組み合わせて、あるいはカルボプラチン、パクリタキセル及び／または胸部放射線療法と組み合わせて、非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２８８】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、タキソテールと組み合わせて、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２８９】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））と組み合わせて、非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２９０】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と組み合わせて、リンパ腫及び他の血液癌を有する対象に投与される。
【０２９１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたはビンブラスチンもしくはフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは難治性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含むがこれらに限定されない様々な種類のリンパ腫を有する対象に投与される。
【０２９２】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、タキソテール、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）及び／またはダカルバジンと組み合わせて、様々な種類またはステージの黒色腫を有する対象に投与される。
【０２９３】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫、または胸膜移植もしくは悪性胸水中皮腫症候群を伴うステージＩＩＩＢの非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０２９４】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫を有する対象に投与される。
【０２９５】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ドキソルビシン（ドキシル（登録商標））、ビンクリスチン及び／またはデキサメタゾン（デカドロン（登録商標））と組み合わせて、再発性または難治性多発性骨髄腫を有する対象に投与される。
【０２９６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、腹膜癌、乳頭漿液性癌、難治性卵巣癌または再発性卵巣癌などの様々な種類またはステージの卵巣癌を有する対象に投与される。
【０２９７】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカンに加えてゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、エムシット、デンデロンまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々な種類またはステージの前立腺癌を有する対象に投与される。
【０２９８】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、セレブレックス（登録商標）、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々な種類またはステージの腎細胞癌を有する対象に投与される。
【０２９９】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ＩＦＮ、セレブレックス（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、及び／またはスリンダクと組み合わせて、様々な種類またはステージの婦人科、子宮または軟部組織肉腫癌を有する対象に投与される。
【０３００】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々な種類またはステージの固形腫瘍を有する対象に投与される。
【０３０１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、強皮症または皮膚血管炎を有する対象に投与される。
【０３０２】
また、対象に安全かつ有効に投与され得る抗がん薬または薬剤の投薬量を増加させる方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、方法が本明細書に包含される。この方法によって利益が得られ得る対象は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸、またはそれらの組み合わせの特定のがんを治療するための抗がん薬に関連する有害作用に苦しむ可能性が高い対象である。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与は、有害作用を軽減または低減し、そうでなければその重症度は抗がん薬の量を制限するであろう。
【０３０３】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、対象への抗がん薬の投与に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、または約２〜約２５ｍｇの範囲の量で経口で毎日投与される。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、好中球減少または血小板減少など（これらに限定されない）の抗がん薬に関連する有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ  ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて投与される。
【０３０４】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、抗がん薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質及びステロイドを含むがこれらに限定されない追加の活性成分と組み合わせて、望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする疾患及び障害を有する対象に投与される。
【０３０５】
別の実施形態では、がんを治療、予防及び／または管理する方法であって、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、またはがんを治療、予防もしくは管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と併せて（その前、間、または後に）本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を投与することを含む、方法が本明細書に包含される。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び従来の療法の併用は、所定の対象において予想外に有効な独自の治療レジメンを提供し得る。理論によって制限されることなく、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、従来の療法と同時に与えられた場合に相加または相乗効果を提供し得ると考えられる。
【０３０６】
本明細書の他の場所で論述されるように、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含むがこれらに限定されない従来の療法に関連する有害または望ましくない作用を低減、治療及び／または予防する方法が本明細書に包含される。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び他の活性成分は、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に対象に投与され得る。
【０３０７】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、従来の療法の使用前、使用中、または使用後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、または約２〜約１０ｍｇの範囲の量で経口で毎日単独で、または本明細書に開示される第２の活性剤と組み合わせて投与され得る。
【０３０８】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及びドキセタキソールは、以前にカルボ／ＶＰ１６及び放射線療法で治療を受けた非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
【０３０９】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、免疫抗がん薬または免疫抗がん薬の組み合わせと組み合わせて、様々な種類またはステージのがんを有する対象に投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、オプジーボ、キイトルーダ、ヤーボイまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々な種類またはステージのがんを有する対象に投与される。
【０３１０】
６．３．２  炎症
本明細書で論述されるように、ＭＡＰＫの活性化は、炎症反応の構成要素である。それ故、Ｒａｓ及び／またはＲａｓスーパーファミリーメンバーの阻害を介するＭＡＰＫ阻害剤である本明細書で提供される化合物は、炎症性疾患の治療に有用である。
【０３１１】
一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓスーパーファミリーのＧＴＰ結合ドメインまたは１つ以上のメンバーに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを���む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３１２】
別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で
提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３１３】
別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３
２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３１４】
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異型である。
【０３１５】
別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３１６】
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異型である。
【０３１７】
一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３１８】
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異型である。
【０３１９】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
【０３２０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール部分、２−アシルアミノチアゾール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミンまたは２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、または２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン部分を含有する。
【０３２１】
一実施形態では、炎症性疾患は、炎症に関連するがんの発症である。本明細書に開示されるように、本明細書で提供される化合物は、がんの治療に有用である。免疫炎症状態が腫瘍成長の中期段階の重要なメディエーターとして機能することはよく認識されている。慢性炎症が個体をがんに罹りやすくすることもよく知られている。慢性炎症は、細菌、ウイルス、及び寄生虫感染を含む様々な要因によって引き起こされる。炎症の持続が長いほど、関連する発がんのリスクが高くなる。抗炎症がん療法は、前がん細胞が完全にがん化することを防止するか、または既存の腫瘍が体内の離れた部位に広がることを妨げる。それ故、一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、炎症性癌を治療するのに有用である。そのようながん、及び感受性細胞を新生物形質転換の素因とする慢性炎症状態には、胃腺癌（胃炎）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫（胃炎）、膀胱、肝臓及び直腸癌（住血吸虫症）、胆管癌及び結腸癌（胆管炎）、胆嚢癌（慢性胆嚢炎）、卵巣及び子宮頸癌（骨盤炎症性疾患、慢性子宮頸部炎）、皮膚癌（骨髄炎）、結腸直腸癌（炎症性腸疾患）、食道癌（逆流性食道炎、バレット食道）、膀胱癌（膀胱炎症（膀胱炎））、中皮腫及び肺癌（石綿症、珪肺症）、口腔扁平上皮癌（歯肉炎、扁平苔癬）、膵臓癌（膵炎、プロテアーゼ変異）、外陰部扁平上皮癌（硬化性苔癬）、唾液腺癌（唾液腺炎）、肺癌（気管支炎）ならびにＭＡＬＴリンパ腫（シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎）が含まれる。Ｓｈａｃｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（２），２１７−２６。
【０３２２】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの気道内の炎症性疾患を治療するのに有用である。
【０３２３】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、喘息及び特発性肺（ｌｕｎｇ）線維症または特発性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症（ＩＰＦ）、肺線維症、及び間質性肺疾患を治療するのに有用である。当業者に知られているように、線維芽細胞の筋線維芽細胞と呼ばれる細胞型への分化は、細胞が創傷修復の一時的なプロセスで細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着に寄与するときに創傷治癒中に生じる。喘息などの慢性炎症性疾患では、病理組織リモデリングがしばしば生じ、罹患組織内の増加した数の筋線維芽細胞の機能によって媒介される。Ｈｉｎｚ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００７；１７０：１８０７−１８１６を参照されたい。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、筋線維芽細胞分化の性質であるアルファ平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現によって測定されるように、ＴＧＦ−β誘導筋線維芽細胞分化を防止または低減する（Ｓｅｒｉｎｉ，Ｇ．ａｎｄ  Ｇａｂｂｉａｎｉ，Ｇ．１９９９；Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２５０：２７３−２８３）。
【０３２４】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、アカントーシス、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎（アレルギー性皮膚炎を含む）、全身性硬化症（強皮症）、創傷治癒、及び薬疹を治療するのに有用である。
【０３２５】
一実施形態では、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及び他の関節炎病態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連病態、湿疹、シェーグレン症候群、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー疼痛、自己免疫性筋炎、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の症状を含む）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流傷害、ならびに高血圧及び／または心不全に関連する合併症、例えば血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、及び心臓／冠状動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、胃腸病態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス及び細菌感染、敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、急性痛風、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、アテローム性動脈硬化症、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器障害を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器障害を伴う血管炎、移植臓器の急性拒絶、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、インフルエンザなどのウイルス感染に関連するＳＩＲＳ、帯状疱疹、単純ヘルペス、コロナウイルスまたはドライアイ症候群（または乾性角結膜炎（ＫＣＳ））である。
【０３２６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、限定されないが、アロディニア、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経傷害、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、火傷、背痛、眼痛、内臓痛、がん痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、及び月経痛などの慢性または急性の神経障害性及び侵害受容性疼痛の治療に有用である。
【０３２７】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、脳血管障害によって引き起こされる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連する低下したＣＮＳ機能を治療するのに有用である。
【０３２８】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、強直性脊椎関節炎、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性狼瘡、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎を治療するのに有用である。
【０３２９】
炎症性疾患の治療に使用される場合、本明細書で提供される化合物は、がんの治療について本明細書に記載される投薬量、投与経路で及び／またはｐＫプロファイルを達成するために投与され得る。
【０３３０】
６．３．３  ラソパシー
本明細書で論述されるように、Ｒａｓシグナル伝達は、ラソパシーに因果関係がある。それ故、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する本明細書で提供される化合物は、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むラソパシーの治療に有用である。
【０３３１】
一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓスーパーファミリーのＧＴＰ結合ドメインまたは１つ以上のメンバーに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３３２】
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３３３】
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３３４】
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異型である。
【０３３５】
別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３３６】
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異型である。
【０３３７】
一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ラソパシーを治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３３８】
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異型である。
【０３３９】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
【０３４０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール部分、２−アシルアミノチアゾール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミンまたは２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、または２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン部分を含有する。
【０３４１】
６．３．４  Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害
本明細書で論述されるように、Ｒａｓは、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。それ故、Ｒａｓの機能を阻害する本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害の治療に有用である。
【０３４２】
一実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では���Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３４３】
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３４４】
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３４５】
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異型である。
【０３４６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール部分、２−アシルアミノチアゾール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミンまたは２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、または２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン部分を含有する。
【０３４７】
６．３．５  線維性疾患
本明細書で論述されるように、Ｒａｓスーパーファミリーメンバーは、線維性疾患の治療における潜在的な標的である。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓスーパーファミリーのＧＴＰ結合ドメインまたは１つ以上のメンバーに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３４８】
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３４９】
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｌｙｓ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３５０】
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異型である。
【０３５１】
別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３５２】
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異型である。
【０３５３】
一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、線維性疾患を治療または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０３５４】
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異型である。
【０３５５】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
【０３５６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール部分、２−アシルアミノチアゾール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミンまたは２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、または２−（イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イミン部分を含有する。
【０３５７】
５．４．組成物及び方法で使用される化合物
本明細書では、１つ以上のＲａｓスーパーファミリーメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１つ以上のＲａｓスーパーファミリーメンバーへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。
【０３５８】
本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ、特にＭＡＰＫ１／２のリン酸化、細胞増殖、ＩＬ−６またはＴＮＦ−αサイトカインの分泌を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害及びラソパシーを治療する組成物及び方法に有用である。
【０３５９】
本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｃへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を治療する組成物及び方法に有用である。
【０３６０】
本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲｈｏへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を治療する組成物及び方法に有用である。
【０３６１】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
【０３６２】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式Ｉ：
【化２】
2020524703.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
のものである。
【０３６３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物：
【化３】
2020524703.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ３、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である。
【０３６４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、フェニル、ピリジニルからなる群から、または以下のうちの１つから選択され：
【化４】
2020524703.tif 000007
2020524703.tif 000008
2020524703.tif 000009
2020524703.tif 000010
2020524703.tif 000011
2020524703.tif 000012
2020524703.tif 000013
2020524703.tif 000014
2020524703.tif 000015
2020524703.tif 000016
2020524703.tif 000017
2020524703.tif 000018
2020524703.tif 000019
2020524703.tif 000020
2020524703.tif 000021
Ｒ２ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘは、ＮＨまたはＳである）
である。
【０３６５】
一実施形態では、式Ｉａの化合物は：
【化５】
2020524703.tif 000022
2020524703.tif 000023
2020524703.tif 000024
2020524703.tif 000025
2020524703.tif 000026
2020524703.tif 000027
2020524703.tif 000028
2020524703.tif 000029
2020524703.tif 000030
2020524703.tif 000031
2020524703.tif 000032
2020524703.tif 000033
2020524703.tif 000034
2020524703.tif 000035
である。
【０３６６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ１ａは：
【化６】
2020524703.tif 000036
であり、
Ｒ２ａは、ヘテロアリールであり；Ｘは、ＮＨまたはＳである）
である。
【０３６７】
一実施形態では、式Ｉａの化合物は：
【化７】
2020524703.tif 000037
である。
【０３６８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：
【化８】
2020524703.tif 000038
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ２ｂは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である。
【０３６９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、メチル、イソプロピル、フェニル、シクロプロピル、アダマンチルから選択されるか、または以下のうちの１つから選択され：
【化９】
2020524703.tif 000039
フェニルは、ハロゲンからそれぞれ選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し、その環状構造は、以下のうちの１つから選択され：
【化１０】
2020524703.tif 000040
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びメチルから選択され；
Ｘは、ＯまたはＮＨである）
である。
【０３７０】
一実施形態では、式Ｉｂの化合物は：
【化１１】
2020524703.tif 000041
2020524703.tif 000042
である。
【０３７１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物：
【化１２】
2020524703.tif 000043
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（Ｒ３ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４ｃは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である。
【０３７２】
別の実施形態では、式Ｉｃの化合物は、化合物（式中：
Ｒ３ｃは、フェニルであるか、またはＲ３ｃ、Ｒ及びＲ’は、以下に示されるように、組み合わさって環状構造を形成し
【化１３】
2020524703.tif 000044
フェニルは、ハロゲン、シアノ、及びメチルからそれぞれ選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ４ｃは、以下のうちの１つから選択され；
【化１４】
2020524703.tif 000045
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びメチルから選択されるか、またはＲ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＮ−フェニルである）
である。
【０３７３】
一実施形態では、式Ｉｃの化合物は：
【化１５】
2020524703.tif 000046
である。
【０３７４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物：
【化１６】
2020524703.tif 000047
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｄは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＳＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４ｄは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
である。
【０３７５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物（式中：
Ｒ１ｄは、以下のうちの１つから選択され：
【化１７】
2020524703.tif 000048
Ｒ４ｄは、以下のうちの１つから選択され：
【化１８】
2020524703.tif 000049
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０３７６】
一実施形態では、式Ｉｄの化合物は：
【化１９】
2020524703.tif 000050
である。
【０３７７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｅの化合物：
【化２０】
2020524703.tif 000051
またはその薬学的に許容可能な誘導体（式中：
Ｒ２ｅは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４ｅは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０３７８】
式Ｉｅの別の実施形態では、式Ｉｅの化合物は、化合物（式中：
Ｒ２ｅは、フリル、ピリジニル、フェニル、及びナフチルメチルからなる群から選択され、
フェニルは、メチルで置換されており；
Ｒ４ｅは、以下のうちの１つから選択され：
【化２１】
2020524703.tif 000052
Ｒ５は、水素、プロピル、シクロヘキシルまたはフェニルであり；
ｐは、０〜２である）
である。
【０３７９】
一実施形態では、式Ｉｅの化合物は：
【化２２】
2020524703.tif 000053
である。
【０３８０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物が
【化２３】
2020524703.tif 000054
ではないという条件で選択される。
【０３８１】
一実施形態では、式Ｉａの化合物は、化合物が
【化２４】
2020524703.tif 000055
ではないという条件で選択される。
【０３８２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、ＸがＮＨであり、Ｒ１がフェニルである場合、そのときはＲ２はピリジルではないという条件で選択される。
【０３８３】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式ＩＩ：
【化２５】
2020524703.tif 000056
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
のものである。
【０３８４】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物：
【化２６】
2020524703.tif 000057
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ａは、ヘテロシクリルまたはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０３８５】
式ＩＩａの別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ａは、アミノであるか、または以下に図示されるとおりであり：
【化２７】
2020524703.tif 000058
Ｒ２ａは、Ｈまたはピリジニルであり；
Ｒ５ａは、イソプロピルであるか、または以下に図示されるとおりである：
【化２８】
2020524703.tif 000059
である。
【０３８６】
一実施形態では、式ＩＩａの化合物は：
【化２９】
2020524703.tif 000060
である。
【０３８７】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式ＩＩＩ：
【化３０】
2020524703.tif 000061
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯもしくはＳであり；またはＸは、ＮＲ（式中、Ｒは、それが結合している５員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの１つと非芳香族環を形成する）である）
のものである。
【０３８８】
式ＩＩＩの別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、化合物（式中
Ｒ１は、フェニルであるか、または以下に図示されるとおりであり：
【化３１】
2020524703.tif 000062
Ｒ２は、メチルであるか、または以下に図示されるとおりであり：
【化３２】
2020524703.tif 000063
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏであり；またはＸは、ＮＲ（式中、Ｒは、それが結合している５員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの１つと７員環を形成する）である）
である。
【０３８９】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は：
【化３３】
2020524703.tif 000064
である。
【０３９０】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物：
【化３４】
2020524703.tif 000065
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ３、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０３９１】
式ＩＩＩａの別の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ａは、ピリジニル、イソキサゾリル、フェニル、ベンゾジオキサリル、キノキサリニル、ピロリジノイル、アミノアルキル、ベンズイミダゾリル、ベンジル、ベンゾフラニル、及び以下のうちの１つからなる群から選択され：
【化３５】
2020524703.tif 000066
ピリジニル、イソキサゾリル、フェニル、フラニル及びベンジルは、メチル、ハロゲン、メトキシ、ベンゾジオキサリル、ピリジニル、テトラゾリルからそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、ピリジニルであり；
Ｒ８ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素である）
である。
【０３９２】
一実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は：
【化３６】
2020524703.tif 000067
2020524703.tif 000068
である。
【０３９３】
式ＩＩＩａの別の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ａは：
【化３７】
2020524703.tif 000069
からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、ピリジニルであり；
Ｒ８ａは、水素であり；
Ｒ５は、水素である）
である。
【０３９４】
一実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は：
【化３８】
2020524703.tif 000070
である。
【０３９５】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物：
【化３９】
2020524703.tif 000071
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂは、ＯＲ３、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２ｂは、ＯＲ３、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ’’及びＲ’’’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０３９６】
式ＩＩＩｂの別の実施形態では、式ＩＩＩｂの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｂは、ＯＲ３、またはフェニルであり；
Ｒ２ｂは、ＯＲ３であるか、または以下のとおりであり：
【化４０】
2020524703.tif 000072
Ｒ３は、フェニルであり、
フェニルは、メトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、及びハロゲンからそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ及びＲ’は、水素である）
である。
【０３９７】
一実施形態では、式ＩＩＩｂの化合物は：
【化４１】
2020524703.tif 000073
である。
【０３９８】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｃの化合物：
【化４２】
2020524703.tif 000074
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｃは、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２ｃは、ＳＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ｃは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０３９９】
式ＩＩＩの別の実施形態では、式ＩＩＩｃの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｃは、ＳＲ４、フェニル、またはピリジニル、またはチエニルであり；
フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲンから選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ｃは、ＳＲ４、ＣＨ２ＳＲ４であるか、または以下から選択され：
【化４３】
2020524703.tif 000075
2020524703.tif 000076
Ｒ８ｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、以下から選択され：
【化４４】
2020524703.tif 000077
2020524703.tif 000078
Ｒ及びＲ’は、水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０４００】
式ＩＩＩの別の実施形態では、式ＩＩＩｃの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｃは、ＳＲ４、フェニル、またはピリジニル、またはチエニルであり；
フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲンから選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ｃは、ＳＲ４、ＣＨ２ＳＲ４であるか、または以下から選択され：
【化４５】
2020524703.tif 000079
2020524703.tif 000080
Ｒ８ｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、以下から選択され：
【化４６】
2020524703.tif 000081
2020524703.tif 000082
Ｒ及びＲ’は、水素であり；
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０４０１】
一実施形態では、式ＩＩＩｃの化合物は：
【化４７】
2020524703.tif 000083
2020524703.tif 000084
である。
【０４０２】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｄの化合物：
【化４８】
2020524703.tif 000085
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｄは、アルキル、シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８ｄは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４０３】
式ＩＩＩｄの別の実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｄは、シクロプロピル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり、
フェニルは、ヒドロキシル及びＣＯＮＨ２からそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ｄは、フェニルであるか、または以下に図示されるとおりであり：
【化４９】
2020524703.tif 000086
フェニルは、メトキシ、ハロゲン、メチル、及びヒドロキシルからそれぞれ選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ８ｄは、水素、メチル、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、フェニルであるか、または以下のうちの１つから選択され：
【化５０】
2020524703.tif 000087
フェニルは、２個のハロゲンで任意に置換されており；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、シクロヘキシルから選択され、Ｒ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む６員環状構造を形成する）
である。
【０４０４】
式ＩＩＩｄの別の実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｄは、シクロプロピル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり、
フェニルは、ヒドロキシル及びＣＯＮＨ２からそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ｄは、フェニルであるか、または以下に図示されるとおりであり：
【化５１】
2020524703.tif 000088
フェニルは、メトキシ、ハロゲン、メチル、及びヒドロキシルからそれぞれ選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ８ｄは、水素、メチル、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、フェニルであるか、または以下のうちの１つから選択され：
【化５２】
2020524703.tif 000089
フェニルは、２個のハロゲンで任意に置換されており；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、シクロヘキシルから選択され、Ｒ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む６員環状構造を形成する）
である。
【０４０５】
一実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は：
【化５３】
2020524703.tif 000090
である。
【０４０６】
一実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は：
【化５４】
2020524703.tif 000091
である。
【０４０７】
別の実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は：
【化５５】
2020524703.tif 000092
である。
【０４０８】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｅの化合物：
【化５６】
2020524703.tif 000093
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０４０９】
式ＩＩＩｅの別の実施形態では、式ＩＩＩｅの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｅは、ピリジニル、フェニルであり；
フェニルは、ハロゲン、及びエチルから選択される１個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ｅは、メチルまたは水素であり；
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素または以下のうちの１つから選択され
【化５７】
2020524703.tif 000094
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含むピペリジンを形成し、このピペリジン環は、フェニルで置換されており；
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０４１０】
式ＩＩＩｅの別の実施形態では、式ＩＩＩｅの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｅは、ピリジニル、フェニルであり；
フェニルは、ハロゲン、及びエチルから選択される１個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２ｅは、メチルまたは水素であり；
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素または以下のうちの１つから選択され
【化５８】
2020524703.tif 000095
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含むピペリジンを形成し、このピペリジン環は、フェニルで置換されており；
Ｘは、ＯまたはＳである）
である。
【０４１１】
一実施形態では、式ＩＩＩｅの化合物は：
【化５９】
2020524703.tif 000096
である。
【０４１２】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｆの化合物：
【化６０】
2020524703.tif 000097
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ２ｆは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４ｆは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ６ｆ及びＲ７ｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４１３】
式ＩＩＩｆの別の実施形態では、式ＩＩＩｆの化合物は、化合物（式中
Ｒ２ｆは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４ｆは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６ｆ及びＲ７ｆは、独立して、シクロプロピル、エチル、または以下のうちの１つから選択される
【化６１】
2020524703.tif 000098
である。
【０４１４】
一実施形態では、式ＩＩＩｆの化合物は：
【化６２】
2020524703.tif 000099
である。
【０４１５】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｇの化合物：
【化６３】
2020524703.tif 000100
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｇは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ｇ及びＲ７ｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ８ｇは、Ｈまたはアルキルである）
である。
【０４１６】
式ＩＩＩｇの別の実施形態では、式ＩＩＩｇの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｇは、フェニル、またはピリミジニルであり；
フェニルは、メトキシ、ハロゲン、またはプロピルからそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ６ｇ及びＲ７ｇは、独立して、水素または以下のうちの１つから選択され：
【化６４】
2020524703.tif 000101
Ｒ６及びＲ７は、以下に図示されるように、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し：
【化６５】
2020524703.tif 000102
Ｒ８ｇは、Ｈである）
である。
【０４１７】
一実施形態では、式ＩＩＩｇの化合物は：
【化６６】
2020524703.tif 000103
である。
【０４１８】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、化合物が
【化６７】
2020524703.tif 000104
ではないという条件で選択される。
【０４１９】
一実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は、化合物が
【化６８】
2020524703.tif 000105
ではないという条件で選択される。
【０４２０】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＳである場合、そのときはＲ１は任意に置換されたモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリニル、インドリル、ピリジル、チエニル、アミノフェニル、フェニル、メトキシフェニル、クロロメチル、アミド、イミダゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジノ、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルではないという条件で選択される。
【０４２１】
一実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は、Ｒ１ｄが任意に置換されたモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリニル、インドリル、アミノフェニル、クロロメチル、アミド、イミダゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジノ、イミダゾリルまたはピラゾリルではないという条件で選択される。
【０４２２】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＳである場合、そのときはＲ２はナフチルまたはテトラヒドロナフチルではないという条件で選択される。
【０４２３】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＯであり、Ｒ１がフェニルまたはチエニルである場合、そのときはＲ８はモルホリノではないという条件で選択される。
【０４２４】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＮＨであり、Ｒ１がヘテロアリールである場合、そのときはＲ８はモルホリノではないという条件で選択される。
【０４２５】
一実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は、Ｒ２ｄがナフチルまたはテトラヒドロナフチルではないという条件で選択される。
【０４２６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式ＩＶ：
【化６９】
2020524703.tif 000106
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
のものである。
【０４２７】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物：
【化７０】
2020524703.tif 000107
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ２ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である。
【０４２８】
別の実施形態では、式ＩＶａの化合物は、化合物（式中
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ８ａは、フェニル、ピリジニルであるか、または以下に示されたとおりであり
【化７１】
2020524703.tif 000108
フェニルは、ハロゲンで任意に置換されており；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、Ｈ、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、または以下のうちの１つから選択され：
【化７２】
2020524703.tif 000109
Ｘは、ＯまたはＮＨ、またはＮＣＨ３である）
である。
【０４２９】
一実施形態では、式ＩＶａの化合物は：
【化７３】
2020524703.tif 000110
である。
【０４３０】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂの化合物：
【化７４】
2020524703.tif 000111
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｂ及びＲ７ｂは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である。
【０４３１】
別の実施形態では、式ＩＶｂは：
【化７５】
2020524703.tif 000112
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｂ及びＲ７ｂは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である。
【０４３２】
式ＩＶｂの別の実施形態では、式ＩＶｂの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂは、メチルであり；
Ｒ８ｂは、メチルであり；
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、メチル、または以下のうちの１つから選択され：
【化７６】
2020524703.tif 000113
Ｒ及びＲ’は、水素であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ５であり；
Ｒ５は、ベンジルであり
ベンジルは、ハロゲンで置換されている）
である。
【０４３３】
一実施形態では、式ＩＶｂの化合物は：
【化７７】
2020524703.tif 000114
である。
【０４３４】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｃの化合物：
【化７８】
2020524703.tif 000115
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｃは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｃ及びＲ７ｃは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５である）
である。
【０４３５】
式ＩＶｃの別の実施形態では、式ＩＶｃの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｃは、フェニルであり
フェニルは、メチルで任意に置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、独立して、シクロプロピルまたは以下のうちの１つから選択され：
【化７９】
2020524703.tif 000116
Ｘは、ＯまたはＮＨである）
である。
【０４３６】
一実施形態では、式ＩＶｃの化合物は：
【化８０】
2020524703.tif 000117
である。
【０４３７】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｄの化合物：
【化８１】
2020524703.tif 000118
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｄは、ＯＲ３ａまたはＮＲ６ｄＲ７ｄであり；
Ｒ２ｄは、Ｈ、アルキルまたはハロであり；
Ｒ３ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５ｄは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６ｄ及びＲ７ｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｄ及びＲ７ｄは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ８ｄは、Ｈまたはアルキルである）
である。
【０４３８】
式ＩＶｄの別の実施形態では、式ＩＶｄの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｄは、ＯＲ３ｄまたはＮＲ６ｄＲ７ｄであり；
Ｒ２ｄは、Ｈ、アルキルまたはハロであり；
Ｒ３ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５ｄは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６ｄ及びＲ７ｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｄ及びＲ７ｄは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ８ｄは、Ｈまたはアルキルである）
である。
【０４３９】
式ＩＶｄの別の実施形態では、式ＩＶｄの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｄは、ＯＲ３ｄまたはＮＲ６ｄＲ７ｄであり；
Ｒ２ｄは、ＨまたはＢｒであり；
Ｒ３ｄは、メチルであり；
Ｒ５ｄは、フェニルであるか、または以下に図示されるとおりであり
【化８２】
2020524703.tif 000119
フェニルは、ハロゲン、メチル、またはメトキシからそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ６ｄ及びＲ７ｄは、独立して、水素、ピリジニルメチル、ブロモフェニルから選択されるか、または以下に図示されるとおりであり：
【化８３】
2020524703.tif 000120
またはＲ６ｄ及びＲ７ｄは、以下に示されるように、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し
【化８４】
2020524703.tif 000121
Ｒ８ｄは、Ｈまたはシクロプロピルである）
である。
【０４４０】
一実施形態では、式ＩＶｄの化合物は：
【化８５】
2020524703.tif 000122
である。
【０４４１】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｅの化合物：
【化８６】
2020524703.tif 000123
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｅ及びＲ７ｅは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４４２】
式ＩＶの別の実施形態では、式ＩＶｅの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｅは、ピリジニルであり；
Ｒ２ｅは、Ｈであり；
Ｒ５ｅは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素または以下に図示される置換基から選択される：
【化８７】
2020524703.tif 000124
である。
【０４４３】
一実施形態では、式ＩＶｅの化合物は：
【化８８】
2020524703.tif 000125
である。
【０４４４】
別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｆの化合物：
【化８９】
2020524703.tif 000126
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｆは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２ｆは、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ６ｆＲ７ｆであり；
Ｒ５ｆは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８ｆは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６ｆ及びＲ７ｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６ｆ及びＲ７ｆは、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４４５】
式ＩＶｆの別の実施形態では、式ＩＶｆの化合物は、化合物（式中：
Ｒ１ｆは、Ｈであり；
Ｒ２ｆは、以下のうちの１つから選択され：
【化９０】
2020524703.tif 000127
Ｒ５ｆは、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ８ｆは、Ｈまたはメチルである）
である。
【０４４６】
一実施形態では、式ＩＶｆの化合物は：
【化９１】
2020524703.tif 000128
である。
【０４４７】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、化合物が
【化９２】
2020524703.tif 000129
ではないという条件で選択される。
【０４４８】
一実施形態では、式ＩＶａの化合物は、化合物が
【化９３】
2020524703.tif 000130
ではないという条件で選択される。
【０４４９】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、ＸがＯである場合、そのときはＲ８は任意に置換されたモルホリノではないという条件で選択される。
【０４５０】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、ＸがＮ−アリールである場合、そのときはＲ２はヘテロアリールではないという条件で選択される。
【０４５１】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式Ｖ：
【化９４】
2020524703.tif 000131
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ８は、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５である）
のものである。
【０４５２】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖａの化合物：
【化９５】
2020524703.tif 000132
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ９ａは、ＯＲ３、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４５３】
式Ｖの別の実施形態では、式Ｖａの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａは、Ｈであり；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ８ａは、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
フェニルは、ハロゲンで置換されており；
Ｒ９ａは、ＯＲ３、ＮＲ６Ｒ７であるか、または以下のうちの１つから選択され
【化９６】
2020524703.tif 000133
Ｒ３は、フェニルであり、
フェニルは、ハロゲン、メトキシ及びメチルからそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、以下から選択され：
【化９７】
2020524703.tif 000134
2020524703.tif 000135
Ｒ６及びＲ７は、独立して、エチル、フェニル、またはビフェニルから選択され；
Ｒ及びＲ’は、Ｈであり；
ｐは、２である）
である。
【０４５４】
式Ｖの別の実施形態では、式Ｖａの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａは、Ｈであり；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ８ａは、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
フェニルは、ハロゲンで置換されており；
Ｒ９ａは、ＯＲ３、ＮＲ６Ｒ７であるか、または以下のうちの１つから選択され
【化９８】
2020524703.tif 000136
Ｒ３は、フェニルであり、
フェニルは、ハロゲン、メトキシ及びメチルからそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、以下から選択され：
【化９９】
2020524703.tif 000137
2020524703.tif 000138
Ｒ６及びＲ７は、独立して、エチル、フェニル、またはビフェニルから選択され；
Ｒ及びＲ’は、Ｈであり；
ｐは、２である）
である。
【０４５５】
一実施形態では、式Ｖａの化合物は：
【化１００】
2020524703.tif 000139
2020524703.tif 000140
である。
【０４５６】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｂの化合物：
【化１０１】
2020524703.tif 000141
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ９ｂは、アリール、ヘテロアリール、ハロまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５であり；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４５７】
別の実施形態では、式Ｖｂは：
【化１０２】
2020524703.tif 000142
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ８ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ９ｂは、アリール、ヘテロアリール、ハロまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４５８】
式Ｖｂの別の実施形態では、式Ｖｂの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣＯＣＨ３であり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣＯＣＨ３であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、ハロゲン、フェニル、またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
フェニルは、ハロゲンで任意に置換されており；
Ｒ４は、ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、シクロプロピル、チエニルメチル、フラニルメチル、シクロペンチル、メチル、及びベンジルから選択され；
ベンジルは、２個のメトキシ置換基で置換されており；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＣＨ３であり；
ｐは、２である）
である。
【０４５９】
一実施形態では、式Ｖｂの化合物は：
【化１０３】
2020524703.tif 000143
である。
【０４６０】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｃの化合物：
【化１０４】
2020524703.tif 000144
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ８ｃは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｃは、ＯＲ３、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４６１】
式Ｖｃの別の実施形態では、式Ｖｃの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｃは、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ８ｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９ｃは、ＯＲ３であり；
Ｒ３は、以下のうちの１つから選択され：
【化１０５】
2020524703.tif 000145
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ及びＲ’は、Ｈである）
である。
【０４６２】
一実施形態では、式Ｖｃの化合物は：
【化１０６】
2020524703.tif 000146
である。
【０４６３】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｄの化合物：
【化１０７】
2020524703.tif 000147
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｄは、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ｄは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ８ｄは、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮ＝Ｃ（Ｒ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ９ｄは、Ｈ、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１ｄ及びＲ９ｄは、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択されるか、またはＲ及びＲ’は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４６４】
式Ｖｄの別の実施形態では、式Ｖｄの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｄは、Ｈ、メチル、またはフェニルであり、
フェニルは、メチルまたはハロゲンで任意に置換されており；
Ｒ２ｄは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であるか、または以下に図示されるとおりであり
【化１０８】
2020524703.tif 000148
Ｒ８ｄは、フェニルまたはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
フェニルは、プロピルで置換されており；
Ｒ９ｄは、Ｈ、メチル、ベンゾジオキシルフェニルメチルであり、Ｒ１ｄ及びＲ９ｄは、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む７員環状構造を形成し；
Ｒ４は、エチル、メチル、ｔ−ブチル、ベンジルであるか、または以下に図示されるとおりであり
【化１０９】
2020524703.tif 000149
ベンジルは、メトキシからそれぞれ選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ及びＲ’は、Ｈである）
である。
【０４６５】
式Ｖｄの別の実施形態では、式Ｖｄの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｄは、Ｈ、メチル、またはフェニルであり、
フェニルは、メチルまたはハロゲンで任意に置換されており；
Ｒ２ｄは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であるか、または以下に図示されるとおりであり
【化１１０】
2020524703.tif 000150
Ｒ８ｄは、フェニルまたはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
フェニルは、プロピルで置換されており；
Ｒ９ｄは、Ｈ、メチル、ベンゾジオキシルフェニルメチルであり、Ｒ１ｄ及びＲ９ｄは、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む７員環状構造を形成し；
Ｒ４は、エチル、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−イソプロピルフェニルであるか、または以下に図示されるとおりであり
【化１１１】
2020524703.tif 000151
ベンジルは、メトキシからそれぞれ選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ及びＲ’は、Ｈである）
である。
【０４６６】
一実施形態では、式Ｖｄの化合物は：
【化１１２】
2020524703.tif 000152
である。
【０４６７】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｅの化合物：
【化１１３】
2020524703.tif 000153
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ８ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５ｅは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０４６８】
式Ｖｅの別の実施形態では、式Ｖｅの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｅは、Ｈであり；
Ｒ２ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ８ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｅは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、以下から選択され：
【化１１４】
2020524703.tif 000154
Ｒ５ｅは、メトキシエチル、プロペニル、またはシクロヘキセニルプロピルである）
である。
【０４６９】
一実施形態では、式Ｖｅの化合物は：
【化１１５】
2020524703.tif 000155
である。
【０４７０】
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｆの化合物：
【化１１６】
2020524703.tif 000156
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｆは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２ｆは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ８ｆは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９ｆは、アリール、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４７１】
式Ｖｆの別の実施形態では、式Ｖｆの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｆは、Ｈであり；
Ｒ２ｆは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ８ｆは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９ｆは、アリール、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、チオモルホリニルであるか、または以下に図示されるとおりであり
【化１１７】
2020524703.tif 000157
ｐは、２である）
である。
【０４７２】
一実施形態では、式Ｖｆの化合物は：
【化１１８】
2020524703.tif 000158
である。
【０４７３】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、化合物が
【化１１９】
2020524703.tif 000159
ではないという条件で選択される。
【０４７４】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、ＸがＳであり、Ｒ９がアリールである場合、そのときはＲ８もＲ２もモルホリノではないという条件で選択される。
【０４７５】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、ＸがＳであり、Ｒ９がアリール、ヘテロアリール、オキサゾリジノイル、アリールカルボニルである場合、そのときはＲ８はモルホリノ、アシルまたはエステルではないという条件で選択される。
【０４７６】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式ＶＩ：
【化１２０】
2020524703.tif 000160
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
のものである。
【０４７７】
一実施形態では、式ＶＩの化合物は、化合物が
【化１２１】
2020524703.tif 000161
ではないという条件で選択される。
【０４７８】
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用される化合物は、式ＶＩｔ：
【化１２２】
2020524703.tif 000162
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である）
のものである。
【０４７９】
式ＶＩｔの一実施形態では、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ＊は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
Ａは、置換または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である。
【０４８０】
式ＶＩｔの一実施形態では、
Ｒ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ＊は、メチルであり；
Ａは、置換または非置換のチエニル環である。
【０４８１】
式ＶＩｔの一実施形態では、
Ｒ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ＊は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、置換または非置換のピラゾール環である。
【０４８２】
式ＶＩｔの一実施形態では、化合物は
【化１２３】
2020524703.tif 000163
である。
【０４８３】
式ＶＩｔの別の実施形態では、式ＶＩｔの化合物は、式ＶＩｔ１の化合物：
【化１２４】
2020524703.tif 000164
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、疑ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；Ｒ８及びＲ９は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し得、その環状構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４８４】
式ＶＩｔ１の一実施形態では、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ＊は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９は、メチル、ブト−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０４８５】
一実施形態では、式ＶＩｔ１の化合物は：
【化１２５】
2020524703.tif 000165
である。
【０４８６】
式ＶＩｔ１の一実施形態では、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ＊は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し、その環状構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０４８７】
一実施形態では、式ＶＩｔ１の化合物は：
【化１２６】
2020524703.tif 000166
である。
【０４８８】
式ＶＩｔの別の実施形態では、式ＶＩｔの化合物は、式ＶＩｔ２の化合物：
【化１２７】
2020524703.tif 000167
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、疑ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；Ｒ８及びＲ９は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し得、その環状構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４８９】
式ＶＩｔ２の一実施形態では、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ＊は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、組み合わさってそれらが両方結合している炭素原子を含む環状構造を形成し、その環状構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０４９０】
一実施形態では、式ＶＩｔ２の化合物は：
【化１２８】
2020524703.tif 000168
である。
【０４９１】
式ＶＩｔ２の別の実施形態では、式ＶＩｔ２の化合物は、化合物（式中
Ｒ１は、Ｎ−メチル−イミダゾリルであり、
Ｒ８は、ピリジル、フェニル、または
【化１２９】
2020524703.tif 000169
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ＊は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２である。
【０４９２】
一実施形態では、式ＶＩｔ２の化合物は：
【化１３０】
2020524703.tif 000170
である。
【０４９３】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａの化合物：
【化１３１】
2020524703.tif 000171
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ９ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４９４】
式ＶＩａの一実施形態では、式ＶＩａの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ９ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０４９５】
式ＶＩａの別の実施形態では、式ＶＩａの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａは、ピリジニルであり、
ピリジニルは、ＯＲ３からそれぞれ選択される１または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３は、ジフルオロエチルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、メチル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９ａは、Ｈ、フェニル、メチル、チエニル、エチル、フラニル、またはブチルであり、フェニルは、ハロゲンまたはメトキシから選択される置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
である。
【０４９６】
一実施形態では、式ＶＩａの化合物は：
【化１３２】
2020524703.tif 000172
2020524703.tif 000173
である。
【０４９７】
一実施形態では、式ＶＩａの化合物は、化合物が
【化１３３】
2020524703.tif 000174
ではないという条件で選択される。
【０４９８】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ１の化合物：
【化１３４】
2020524703.tif 000175
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ａ１は、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ａ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ａ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、炭素環、ハロ、疑ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
である。
【０４９９】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ａ１は、Ｈ、アリール、またはアルキルであり；
Ｒ９ａ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ハロまたは疑ハロであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
である。
【０５００】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ａ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ａ１は、アルキル、アルケニル、ハロまたは疑ハロであり、アルキル基は、ＣＨ３ではなく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
である。
【０５０１】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、ピリジニルまたはＮＨ２であり、
Ｒ８ａ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９ａ１は、Ｈまたはメチルである）
である。
【０５０２】
一実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は：
【化１３５】
2020524703.tif 000176
である。
【０５０３】
一実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は：
【化１３６】
2020524703.tif 000177
である。
【０５０４】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、ピリジニルであり、
Ｒ８ａ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９ａ１は、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードである）
である。
【０５０５】
一実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は：
【化１３７】
2020524703.tif 000178
である。
【０５０６】
一実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は：
【化１３８】
2020524703.tif 000179
である。
【０５０７】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、２−ピリジニルである）
である。
【０５０８】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中、Ｒ１ａ１は、メトキシピリジニルである）である。
【０５０９】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ８ａ１は、ＨまたはＰｈであり；
Ｒ９ａ１は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、アルキルである）
である。
【０５１０】
式ＶＩａ１の別の実施形態では、式ＶＩａ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ８ａ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９ａ１は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、アルキルである）
である。
【０５１１】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂの化合物：
【化１３９】
2020524703.tif 000180
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、もしくはＮＲ６Ｒ７であり；またはＲ８ｂ及びＲ９ｂは、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ５ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０５１２】
式ＶＩｂの別の実施形態では、式ＶＩｂの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂは、ピリジニル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、
【化１４０】
2020524703.tif 000181
であり；
Ｒ８ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ９ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ８ｂ及びＲ９ｂは、組み合わさってそれらが５員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、以下に図示されており
【化１４１】
2020524703.tif 000182
Ｒ５ｂは、水素またはエチルであり；
ｐは、０である）
である。
【０５１３】
一実施形態では、式ＶＩｂの化合物は：
【化１４２】
2020524703.tif 000183
である。
【０５１４】
式ＶＩｂの別の実施形態では、式ＶＩｂの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂは、ピリジル、Ｎ−メチル−イミダゾリルまたはＮＨ２であり；
Ｒ８ｂは、フェニル、ピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
【化１４３】
2020524703.tif 000184
であり、
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｂｒ、フェニル、ＣＨ３、
【化１４４】
2020524703.tif 000185
であり；
Ｒ４は、
【化１４５】
2020524703.tif 000186
であり；
Ｒ５ｂは、水素である）
である。
【０５１５】
一実施形態では、式ＶＩｂの化合物は：
【化１４６】
2020524703.tif 000187
2020524703.tif 000188
である。
【０５１６】
一実施形態では、式ＶＩｂの化合物は：
【化１４７】
2020524703.tif 000189
である。
【０５１７】
一実施形態では、式ＶＩｂの化合物は、化合物が
【化１４８】
2020524703.tif 000190
ではないという条件で選択される。
【０５１８】
別の実施形態では、式ＶＩｂの化合物は、式ＶＩｂ１の化合物：
【化１４９】
2020524703.tif 000191
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｂ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、疑ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０５１９】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、
Ｒ１ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、疑ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０５２０】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ヨード、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０５２１】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルまたはＮＨ２であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクリルまたはＣ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０５２２】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０５２３】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０５２４】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、Ｒ１ｂ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｂ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である。
【０５２５】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、
Ｒ１ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ９ｂ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である。
【０５２６】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９ｂ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２である）
である。
【０５２７】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルまたはＮＨ２であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０５２８】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０５２９】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成する）
である。
【０５３０】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ＮＨ２であり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、Ｂｒ、
【化１５０】
2020524703.tif 000192
である。
【０５３１】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、Ｂｒ、
【化１５１】
2020524703.tif 000193
である。
【０５３２】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中、Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルである）である。
【０５３３】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１５２】
2020524703.tif 000194
2020524703.tif 000195
である。
【０５３４】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１５３】
2020524703.tif 000196
2020524703.tif 000197
である。
【０５３５】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１５４】
2020524703.tif 000198
である。
【０５３６】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、
【化１５５】
2020524703.tif 000199
2020524703.tif 000200
2020524703.tif 000201
2020524703.tif 000202
である。
【０５３７】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり；
Ｒ９ｂ１は、
【化１５６】
2020524703.tif 000203
2020524703.tif 000204
である。
【０５３８】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈ、メチル、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３であり；
Ｒ９ｂ１は、Ｈ、メチル、シクロブチル、−ＣＯ２ＣＨ３、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−クロロフェニル、
【化１５７】
2020524703.tif 000205
2020524703.tif 000206
からなる群から選択される）
である。
【０５３９】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１５８】
2020524703.tif 000207
2020524703.tif 000208
2020524703.tif 000209
2020524703.tif 000210
2020524703.tif 000211
である。
【０５４０】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり；
Ｒ９ｂ１は、Ｈ、メチル、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３であり；
Ｒ８ｂ１は、
【化１５９】
2020524703.tif 000212
からなる群から選択される）
である。
【０５４１】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１６０】
2020524703.tif 000213
である。
【０５４２】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり；
Ｒ８ｂ１は、Ｈ、ｔ−ブチルまたはＣＨ３であり；
Ｒ９ｂ１は、Ｂｒ、
【化１６１】
2020524703.tif 000214
である。
【０５４３】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１６２】
2020524703.tif 000215
2020524703.tif 000216
である。
【０５４４】
式ＶＩｂ１の別の実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｂ１は、Ｎ−メチル−イミダゾリルまたはピリミジニルであり；
Ｒ８ｂ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９ｂ１は、Ｐｈ、
【化１６３】
2020524703.tif 000217
である。
【０５４５】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１６４】
2020524703.tif 000218
2020524703.tif 000219
である。
【０５４６】
式ＶＩｂ１のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂ１は、ピリジル、イミダゾリル、Ｎ−メチル−２−イミダゾリル、Ｎ−メチル−４−イミダゾリル、２−ピリミジニルまたは４−ピリミジニルである。
【０５４７】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１６５】
2020524703.tif 000220
である。
【０５４８】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、化合物が
【化１６６】
2020524703.tif 000221
ではないという条件で選択される。
【０５４９】
一実施形態では、式ＶＩｂ１の化合物は、Ｒ９ｂ１がアリールであり、Ｒ８ｂ１がＨである場合、そのときはＲ１ｂ１は飽和複素環式基ではないという条件で選択される。
【０５５０】
式ＶＩｂ１のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂ１は、イミダゾリルである。
【０５５１】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃの化合物：
【化１６７】
2020524703.tif 000222
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｃは、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたはアルキルから独立して選択される０〜６個の置換基からなり得る）
である。
【０５５２】
式ＶＩｃの別の実施形態では、式ＶＩｃの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｃは、ピリジニルであり；
Ｒは、Ｈである）
である。
【０５５３】
一実施形態では、式ＶＩｃの化合物は：
【化１６８】
2020524703.tif 000223
である。
【０５５４】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｄの化合物：
【化１６９】
2020524703.tif 000224
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
である。
【０５５５】
式ＶＩｄの別の実施形態では、式ＶＩｄの化合物は、化合物（式中
Ｒ１ｄは、ピリジニルであり；
Ｒ５ｄは、水素またはフェニルであり、
フェニルは、ＣＦ３で置換されており；
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
である。
【０５５６】
一実施形態では、式ＶＩｄの化合物は：
【化１７０】
2020524703.tif 000225
である。
【０５５７】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｅの化合物：
【化１７１】
2020524703.tif 000226
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１ｅは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５ｅは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し；
ｐは、０〜２であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはＮＲ６Ｒ７から独立して選択される０〜４個の置換基からなり得る）
である。
【０５５８】
式ＶＩｅの別の実施形態では、
Ｒ１ｅは、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５ｅは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ６及びＲ