(57)【要約】【解決手段】ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ磁気共鳴信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築する方法、コンピュータ読み取り可能な記録媒体、及びシステムが記載される。対象の組織のパラメトリックマップを調整する方法、コンピュータ読み取り可能な記録媒体、及びシステムが記載される。ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の電子ライブラリを有するコンピュータ読み取り可能な媒体、及びそのライブラリを使用する方法が記載される。【選択図】図１
2020527372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリ（辞書）を構築する方法であって、
１以上の計算装置により、平均半径（Ｒ）、細胞の水の流出の平衡の速度定数（ｋｉｏ）、及び細胞内体積分率（ｖｉ）によってモデル化された、密充填された細胞の集団における磁場中の１以上の水分子のモデルを構築するステップと、
１以上の計算装置により、密充填された細胞の集団における水分子の一連のランダムウォークをシミュレートするステップと、
を備え、
前記シミュレーションは、
１以上の計算装置により、ランダムウォークを開始する前に、位置情報を１Ｈ２Ｏスピン歳差位相に変換するための第１の磁場勾配を印加するステップと、
１以上の計算装置により、密充填された細胞の集団における一定期間の水分子のランダムウォークを開始するステップと、
１以上の計算装置により、前記第１の磁場勾配の逆の第２の磁場勾配を印加するステップと、
１以上の計算装置により、拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の減衰を決定するステップと、
１以上の計算装置により、シミュレーションの結果を格納することにより、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
ランダムウォークの期間は８０ミリ秒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
密充填された細胞は球形の細胞である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
平均細胞半径は約１５μｍである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
異なるシミュレーションにおいて細胞は異なる半径を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
細胞は多角形である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
細胞のサイズは不均一であり、非周期的に配置される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
細胞内体積分率（ｖｉ）は約０．７４である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
異なるシミュレーションにおいて細胞内体積分率（ｖｉ）は変化される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
異なるシミュレーションにおいて細胞内体積分率（ｖｉ）は０．５から１．０までの範囲にわたって変化される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
異なるシミュレーションにおいて細胞の水の流出の平衡の速度定数ｋｉｏは変化される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
異なるシミュレーションにおいて細胞の水の流出の平衡の速度定数ｋｉｏは０．０から１００ｓ−１までの範囲にわたって変化される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
異なるシミュレーションにおいて平均細胞半径（Ｒ）は変化される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
異なるシミュレーションにおいて平均細胞半径（Ｒ）は３μｍから２０μｍまでの範囲にわたって変化される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
シミュレーションはモンテカルロシミュレーションを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリは、細胞の水の流出の平衡の速度定数（ｋｉｏ）、細胞数密度（ρ）、及び平均細胞体積（Ｖ）によってパラメータ化される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれかに記載の方法によって構築された電子ライブラリ。
【請求項１８】
対象の組織のパラメトリックマップを調整する方法であって、
１以上の計算装置により、拡散強調ＭＲＩ収集データを取得するステップと、
１以上の計算装置により、拡散強調ＭＲＩ収集データにおける１以上のボクセルのｂ空間の減衰を決定するステップと、
１以上の計算装置により、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号信号のシミュレートされた減衰の電子ライブラリから、拡散強調ＭＲＩ収集データにおける１以上のボクセルのｂ空間の減衰に合致するｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰を選択することにより、拡散強調ＭＲＩ収集データの組織のパラメトリックマップを調整するステップと、
を備える方法。
【請求項１９】
ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築する方法のためのコンピュータ実行可能なプログラム命令を有するコンピュータ読み取り可能な非一時的な記録媒体を備え、
前記プログラム命令は、
平均半径（Ｒ）、細胞の水の流出の平衡の速度定数（ｋｉｏ）、及び細胞内体積分率（ｖｉ）によってモデル化された、密充填された細胞の集団における磁場中の１以上の水分子のモデルを構築する命令と、
１以上の計算装置により、密充填された細胞の集団における水分子の一連のランダムウォークをシミュレートする命令と、
を備え、
前記シミュレーションは、
１以上の計算装置により、ランダムウォークを開始する前に、位置情報を１Ｈ２Ｏスピン歳差位相に変換するための第１の磁場勾配を印加するステップと、
１以上の計算装置により、密充填された細胞の集団における一定期間の水分子のランダムウォークを開始するステップと、
１以上の計算装置により、前記第１の磁場勾配の逆の第２の磁場勾配を印加するステップと、
１以上の計算装置により、拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の減衰を決定するステップと、
１以上の計算装置により、シミュレーションの結果を格納することにより、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築するステップと、
を備えるコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項２０】
ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の電子ライブラリを有するコンピュータ読み取り可能な非一時的な記録媒体を備えるコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項２１】
対象の組織のパラメトリックマップを調整する方法のためのコンピュータ実行可能なプログラム命令を有するコンピュータ読み取り可能な非一時的な記録媒体を備え、
前記プログラム命令は、
拡散強調ＭＲＩ収集データを取得する命令と、
拡散強調ＭＲＩ収集データにおける１以上のボクセルのｂ空間の減衰を決定する命令と、
ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号信号のシミュレートされた減衰の電子ライブラリから、拡散強調ＭＲＩ収集データにおける１以上のボクセルのｂ空間の減衰に合致するｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰を選択することにより、拡散強調ＭＲＩ収集データの組織のパラメトリックマップを調整する命令と、
を備えるコンピュータ読み取り可能な媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［政府支援の確認］
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により承認された承認番号Ｕ０１−ＣＡ１５４６０２、及びＲ４４−ＣＡ１８０４２５による政府支援を受けてなされた。米国連邦政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
分野は、概略的には磁気共鳴画像法を含み、より具体的には、組織における水分子の変位特性に関する情報をシミュレートし、モニタし、予測し、及び提供するための方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
代謝の特徴は生物学の中心にある。これらの中でも重要であるのは、フラックスと呼ばれる酵素触媒生化学反応の速度である。生物におけるこのような動的なプロセスを測定することは容易ではなく、一般的でもない。さらに、現代の遺伝子発現アレイ解析は、ほとんどの（全てではないにしても）組織において、代謝のフラックスが異質である、すなわち、それらの速度は異なる組織の領域で異なることを示唆している。これは、全ての病理学において間違いなく重要である。例えば、多くの研究者は、悪性腫瘍内に多数の異なる癌細胞集団が存在し、必要な栄養素の代謝競争にあると考えている。１種類の細胞のみを殺す治療法は、他の細胞を解放して増殖させる可能性がある。
【０００４】
代謝の不均一性は、可能な限り高い空間分解能を有する生体内画像法に高い評価を与える。代謝のフラックスをマッピングできる人間の画像診断法はほんの一握りしかなく、核医学（例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ））及び磁気共鳴分光画像法（ＭＲＳＩ）の分野で見られる。残念ながら、それらのボクセルサイズ（数十μＬから数ｍＬ）は大き過ぎるため、最も関連性の高い異質性を識別することができない。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）及び水のプロトン（１Ｈ２Ｏ）磁気共鳴画像法は、人体のどこであっても１μＬ（又はそれ以下）のボクセルによる画像を容易に提供することができる。しかし、これらは解剖学的及び血管的特徴のマッピングに限定されると考えられてきた。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
実施の形態は、添付の図面と共に以下の詳細な説明によって容易に理解されるであろう。実施の形態は、添付の図面の図の限定としてではなく、実施例として示される。
【０００６】
【図１】図１は、細胞の集団を通り抜ける水分子のランダムウォークの二次元概略図を示す。
【０００７】
【図２】図２は、不浸透性の細胞の集団（細胞内水体積分率（ｖｉ）＝０．７４、及び半径（Ｒ）＝１５μｍ）における水分子の平均二乗変位ｄｍｓ（≡＜ｄ２＞）を歩行時間の関数として示す（二乗スケールの座標であることに注意）。細胞の外部及び内部の曲線にラベルを付す。各プロットについて８００のウォークを平均した。
【０００８】
【図３】図３は、細胞膜の水透過性を、ｋｉｏ＝０．２、１０、３０、及び１００ｓ−１、及びｋｉｏ＝∞に変化させたときの細胞の集団（細胞内水体積分率（ｖｉ）＝０．７４、及び半径（Ｒ）＝１５μｍ）における水分子の平均二乗変位ｄｍｓ（≡＜ｄ２＞）を歩行時間の関数として示す（二乗スケールの座標であることに注意）。パラメータｋｉｏは細胞の水の流出の平衡の一方向の速度定数であり、水の透過係数Ｐｗに比例する。各曲線は少なくとも１０００のランダムウォークを平均した結果である。
【０００９】
【図４】図４は、シミュレートされた拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のｂ（ｖｉ＝０．７４、Ｒ＝１５μｍ、及びｋｉｏ＝０、２、１０ｓ−１、及び∞）に対する片対数プロットを示す。この片対数プロットにおいて、ｋｉｏ＝∞の曲線のみが線形であり、「自由」な拡散と予想される。ｋｉｏ＝０、２、及び１０ｓ−１のプロットは上向きにカーブしている。パラメータｂは、磁気共鳴コヒーレンスのディフェージングの正規化された尺度である。実験データ（図中のドットでマークされている）は、ヒト皮質灰色質中の３．３ｍＬの対象領域（ＲＯＩ）から１．５Ｔで収集した。
【００１０】
【図５】図５は、シミュレートされた拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のｂ（ｖｉ＝０．７４、Ｒ＝１５μｍ、及びｋｉｏ＝０、２、１０、３０、１００ｓ−１、及び∞）に対する片対数プロットを示す。この図は、図４の初期部分（ｂ＝２．５ｍｓ／μｍ２）を拡大し、ｋｉｏの初期勾配の強い依存性を示す。
【００１１】
【図６】図６は、シミュレートされたＡＤＣのｋｉｏに対するプロットを示す。ｋｉｏに対するＡＤＣの感度は、とくに組織において観測される低いｋｉｏの値に対して非常に明らかである。実線の曲線は、単に目測の近似曲線を意味する。
【００１２】
【図７Ａ】図７Ａは、シミュレートされた拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の、モンテカルロランダムウォークシミュレートされた拡散強調ＭＲＩ減衰からのｂに対する片対数プロットを示す。縦軸はｌｏｇ（Ｓ／Ｓ０）を表し、Ｓは１Ｈ２Ｏの横磁気共鳴信号で、Ｓ０はその最大値である。横軸は、正規化されたコヒーレンスディフェージングｂ値を表す。このプロットでは、パラメータＶ（平均細胞体積）及びρ（細胞密度）をそれぞれ９．２ｐＬ及び８０４００細胞／μＬに固定した。５つのｋｉｏ値の減衰（０、２．０、４．０、６．０、及び１０．０ｓ−１）が示される。３．３ｍＬのヒト大脳皮質ＲＯＩからの実験データを菱形で示す。
【００１３】
【図７Ｂ】図７Ｂは、シミュレートされた拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の、モンテカルロランダムウォークシミュレートされた拡散強調ＭＲＩ減衰からのｂに対する片対数プロットを示す。縦軸はｌｏｇ（Ｓ／Ｓ０）を表し、Ｓは１Ｈ２Ｏの横磁気共鳴信号で、Ｓ０はその最大値である。横軸は、正規化されたコヒーレンスディフェージングｂ値を表す。このプロットでは、Ｖ及びｋｉｏをそれぞれ９．２ｐＬ及び２．０ｓ−１に固定した。５つのρ値の減衰（０；５２４００：６４４００：８０４００；及び９７８００細胞／μＬ）が示される。３．３ｍＬのヒト大脳皮質ＲＯＩからの実験データを菱形で示す。
【００１４】
【図７Ｃ】図７Ｃは、シミュレートされた拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の、モンテカルロランダムウォークシミュレートされた拡散強調ＭＲＩ減衰からのｂに対する片対数プロットを示す。縦軸はｌｏｇ（Ｓ／Ｓ０）を表し、Ｓは１Ｈ２Ｏの横磁気共鳴信号で、Ｓ０はその最大値である。横軸は、正規化されたコヒーレンスディフェージングｂ値を表す。このプロットでは、ρ及びｋｉｏをそれぞれ８０４００細胞／μＬ及び２．０ｓ−１に固定した。４つのＶ値の減衰（４．２、５．６、７．２、及び９．２ｐＬ）が示される。３．３ｍＬのヒト大脳皮質ＲＯＩからの実験データを菱形で示す。
【００１５】
【図８Ａ】図８Ａは、図７Ａのシミュレートされた減衰から計算された見かけの拡散係数（ＡＤＣ）のプロットを示す。これらのデータは、それぞれ図７Ａの曲線のｂ＝０とｂ＝１のｌｎ（Ｓ／Ｓ０）値の間に直線を描画することによって、規則に従って生成された。ＡＤＣの値は、この線の傾きの負の値である。プロットは、ＡＤＣ＝ｆ（ｋｉｏ）ρ、Ｖ、一定のρ及びＶでのＡＤＣのｋｉｏ依存性を示す。
【００１６】
【図８Ｂ】図８Ｂは、図７Ｂのシミュレートされた減衰から計算された見かけの拡散係数（ＡＤＣ）のプロットを示す。これらのデータは、それぞれ図７Ｂの曲線のｂ＝０とｂ＝１のｌｎ（Ｓ／Ｓ０）値の間に直線を描画することによって、規則に従って生成された。ＡＤＣの値は、この線の傾きの負の値である。プロットは、ＡＤＣ＝ｆ（ρ）ｋｉｏ、Ｖ、一定のｋｉｏ及びＶでのＡＤＣのρ依存性を示す。
【００１７】
【図８Ｃ】図８Ｃは、図７Ｃのシミュレートされた減衰から計算された見かけの拡散係数（ＡＤＣ）のプロットを示す。これらのデータは、それぞれ図７Ｃの曲線のｂ＝０とｂ＝１のｌｎ（Ｓ／Ｓ０）値の間に直線を描画することによって、規則に従って生成された。ＡＤＣの値は、この線の傾きの負の値である。プロットは、ＡＤＣ＝ｆ（Ｖ）ｋｉｏ、ρ、一定のｋｉｏ及びρでのＡＤＣのＶ依存性を示す。
【００１８】
【図９】図９は、本開示に係る計算システムの実施例を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の詳細な説明において、本明細書の一部を構成する添付の図面を参照して、実施され得る実施の形態が例示として示される。他の実施の形態が利用され得ること、及び範囲から逸脱することなく構造的又は論理的な変更をなし得ることが理解されるべきである。したがって、以下の詳細な説明は限定的な意味に取られるべきではなく、実施の形態の範囲は添付の特許請求の範囲及びその均等物によって定義される。
【００２０】
様々な動作が、実施の形態を理解するのに役立つように、複数の個別の動作として順番に説明され得る。しかし、説明の順序が、これらの動作が順序に依存することを意味すると解釈されるべきではない。
【００２１】
「結合される」及び「接続される」という用語が、それらの派生形と共に使用され得る。これらの用語は、互いの同義語として意図されていないことが理解されるべきである。むしろ、特定の実施の形態では、「接続される」という用語は、２以上の要素が互いに直接物理的に接触していることを示すために使用され得る。「結合される」という用語は、2以上の要素が直接物理的に接触していることを意味し得る。しかし、「結合される」という用語は、２以上の要素が互いに直接接触していないが、それでも互いに協調又は相互作用していることを意味する場合もある。
【００２２】
説明のために、「Ａ／Ｂ」又は「Ａ及び／又は」の形式のフレーズは、（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ａ及びＢ）を意味する。「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つ」の形式のフレーズは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ａ及びＢ）、（Ａ及びＣ）、（Ｂ及びＣ）、又は（Ａ、Ｂ及びＣ）を意味する。説明のために、「（Ａ）Ｂ」という形式のフレーズは、（Ｂ）又は（ＡＢ）を意味する。すなわち、Ａは省略可能な要素である。
【００２３】
説明において、「実施の形態」又は「複数の実施の形態」という用語を使用して、それぞれが同一又は異なる１以上の実施の形態を指し得る。さらに、「備える」、「含む」、「有する」などの用語が実施の形態に関して使用される場合、それらは同義であり、一般的に「オープンな」用語として意図されている（例えば、「含む」という用語は「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、「持つ」という用語は「少なくとも持つ」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は「含むが、これらに限定されない」などと解釈されるべきである。
【００２４】
本明細書における任意の複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は応用に適するように、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数／複数の置換は、明瞭にするために、本明細書において明記されてもよい。
【００２５】
拡散強調核磁気共鳴画像法（Ｄ−ｗ  ＭＲＩ）は、臨床のＭＲＩの主要なサブフィールドである。全ての体組織における多数の応用の中で、急性脳卒中の評価（Iima M、及びLe Bihan D、Radiology（２０１６）２７８：１３−３２）、安静時機能結合における回路追跡（Glasser MFら、Nat. Neurosci.  （２０１６）１９：１１７５−１１８７）、及び脳腫瘍治療法評価（Hamstra DAら、Proc. Nat. Acad. Sci.  （２００５）１０２：１６７５９−１６７６４）のための神経学的スキャンが重要である。脳の水拡散に基づく機能的ＭＲＩ（脳活性）の診断が行われてきた（Le Bihan Dら、Proc. Nat. Acad. Sci.  （２００６）１０３：８２６３−８２６８）。しかし、この広汎な使用は、かなり経験的な本質である。拡散強調ＭＲＩ信号の絶対的な本質に対する満足な生物物理学的説明はなかった（Iima M、及びLe Bihan D、Radiology（２０１６）２７８：１３−３２；Nevo Uら、NMR Biomed.（２０１０）２３：７３４−７４４）。
【００２６】
エレガントな拡散強調実験の本質は、組織の水分子が実験者により設定された期間にどのくらい遠くまで移動するか、いわゆる水の「拡散」に関する情報をＭＲＩ信号に変換することである。この方法は、５０年以上前に無生物の試料に対して開始された（Stejskal EOら、J. Chem. Phys.（１９６５）４２：２８８−２９２）。これは、励起されたＮＭＲ信号を「エコー」するために、所定の過渡磁場空間勾配と無線周波数パルスの印加を使用する。所定の磁場勾配（ＭＦＧ）は、所定の距離における磁界強度の制御された変化である。エコーで失われる信号の量は、パルス間の期間中に移動したスピンベアリング分子の距離に比例する。これは、均質な流体試料中の溶媒及び溶質分子の拡散係数（Ｄ）値を決定するためには完全に機能する。これらについて、正規化されたｂパラメータ（拡散時間と勾配有効性の二乗との積）の概念が導入された。均質な試料の場合、「ｂ空間」における拡散強調ＭＲＩ信号の減衰は、単一の指数関数として良好に表される。分数減衰（Ｓ／Ｓｏ）の対数のｂに対するプロットは、傾きが−Ｄに等しい直線を生成する。ｂの使用により、異なる施設の異なる機器による実験で生じうるほぼ全ての差異が補正される。
【００２７】
しかし、生体組織は均質ではない。全ての人体の磁気共鳴画像の９９％以上は、水のプロトンＮＭＲ信号１Ｈ２Ｏに由来する。そして、組織の本質の１つは、水分子が区画されることである。主な区別は、細胞内と細胞外の水である。多年にわたる進化により、水及びほぼ全ての溶質に対してかなり不透過性の細胞膜が生成された。これにより、溶質分子を細胞外へ輸送し、細胞外から輸送する細胞の制御を提供する膜酵素が発達した。
【００２８】
細胞膜は、組織内の水の置換に対して「妨害」又は「制限」を示すと長い間認識されてきた。これの主な兆候は、ｂ空間における組織の拡散強調ＭＲＩ信号の減衰が明らかに単一指数関数ではないことである。したがって、Ｄの概念は、この状況ではもはや意味を持たない。したがって、上記に示した臨床応用は、減衰形状の相対的な変化のみを用いて続行している。
【００２９】
また、細胞膜の水の透過性が、細胞代謝制御の活性下にある寄与を有することも発見されている。細胞水流出平衡の速度定数ｋｉｏは、細胞膜Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ（ＮＫＡ）の活性に比例する（Zhang Yら、Biophys. J.（２０１１）１０１：２８３３−２８４２：Springer CS、Li Xら、NMR Biomed.（２０１４）２７：７６０−７７３）。さらに、生物学の最も重要な酵素の一つであるＮＫＡの進行中の活性は、現在、無傷の生物では測定できない。ＮＫＡの動作により、生命維持に必要なＮａ＋及びＫ＋経膜濃度勾配、及び細胞膜全体の電位が維持される。これらが細胞の生命維持の重要な特徴であることは、ほとんどの場合、細胞の最も重要なエネルギー分子であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の時間的産生の半分以上がＮＫＡポンプの継続的な動作を維持するために使用されるという事実によって示される。近年の研究において、本発明者らは、ｋｉｏ、及び細胞内体積分率ｖｉの条件を含む、組織におけるランダムな水分子の変位の数値的コンピュータシミュレーションが、調整可能なパラメータなしで、血液の１Ｈ２Ｏの横緩和の絶対値の記述に優れていることを証明した（Wilson GJら、Magn. Reson. Med.（２０１７）、参照により本明細書に援用する）。
【００３０】
本明細書に開示されるように、本発明者らは、拡散強調ＭＲＩの問題にシミュレーションを適用した。実施例１、２、及び３を参照されたい。図１は、細胞の集団を通り抜ける水分子のランダムウォークの二次元概略図を示す。分子は、位置ｒ０から出発し、８０ミリ秒の期間に、最終的に位置ｒへ変位する（「歩く」）。ランダムなステップは、球状の細胞の内部でも、球状の細胞の間の外部の空間でも起こる。変位に対する障害は、両空間において明らかである。強度Ｇ、中心Ｇ０の磁場勾配（ＭＦＧ）の方向も図示される。実際には、シミュレーションは三次元で実行されるが、簡略化のために概略図では二次元で示される。それぞれの「ウォーク」自体はランダムであるが、例えば数千の多数のランダムウォークが計算され、平均が特徴付けられる。
【００３１】
アインシュタインの式によれば、均質な媒質において、変位距離の二乗平均＜ｄ２＞は「歩く」時間に比例して増加し、傾きは６Ｄに等しいと予測される（単一のガウス過程の結果）。ｋｉｏ＝０（浸透性なし）であれば、細胞内又は細胞外の水分子のいずれでも、このような挙動は観測されない（実施例１、図２参照）。実施例１において説明されるように、シミュレーションは、合理的に適当な組織の特性として、細胞内の水の体積分率（ｖｉ）＝０．７４、細胞の半径（Ｒ）＝１５μｍで実行された。浸透性の値をｋｉｏ＝１００ｓ−１まで増加させても、＜ｄ２＞対時間のプロットは双曲線のままであった（実施例１、図３参照）。接線の瞬間変化率（６Ｄ）は連続して減少しているので、無限の数のＤ値（無限の数のガウス過程）があり、組織の水の全体のＤ値という概念は当てはまらない。浸透性が無限大（ｋ＝∞）とされた場合にのみ、定義されたＤが直線のプロットとなる（実施例１、図３参照）。所与の拡散時間において実現される＜ｄ２＞はｋｉｏに強く依存することに留意することが重要である。ｋｉｏが大きいほど、＜ｄ２＞も大きい（実施例１、図３参照）
【００３２】
組織内の水分子の変位のみを考慮する場合、変位の情報を１Ｈ２Ｏ磁気共鳴信号に変換するために、磁場勾配（ＭＦＧ）が印加される。強度Ｇ、中心Ｇ０の１つのベクトルが図１に示される。実施例２において、様々なｋｉｏ（ｖｉ＝０．７４、Ｒ＝１５μｍ）について、ｂ−空間におけるｌｏｇ（Ｓ／Ｓ０）の減衰がシミュレーションされた（図４及び図５参照）。減衰は、ｋｉｏの値に対して非常に敏感であった。再度、浸透性が無限大（ｋｉｏ＝∞）で集団が均質である（細胞膜がない、又は細胞がない）と仮定される場合にのみ、単一の指数関数になり、このようなプロットが傾き−Ｄの直線になることに留意することが重要である。Ｄの概念は、浸透性が有限である場合には定義されない。ｋｉｏが１００ｓ−１から３０ｓ−１、１０ｓ−１、２ｓ−１、０ｓ−１になるにつれて、上向きの曲率の増加が顕著になる。これらの場合のそれぞれにおいて、無限の数の指数関数、すなわち無限の数のＤ（負の接線の瞬間変化率）の値がある。
【００３３】
図４及び図５におけるｋｉｏ＝２ｓ−１の減衰曲線を、実験的に得られたデータと比較した。麻酔をかけたネズミの脳（ほぼ灰白質様）について、ｋｉｏは１．８ｓ−１であり、一般的な脳灰色質について、ｖｉは０．８である。比較のために、文献から取ったヒト大脳灰白質（図４及び図５のプロットにおいて黒丸で示される）に対する３．３ｍＬの皮質対象領域についての高品質の実験点をプロットした。シミュレートされた減衰曲線とプロットされた実験点との間の一致は、正式な「フィッティング」処理をしなくても明らかである。残差の系統的性質（ｂ＜２では負、ｂ＞２では正）は、細胞内水分分率ｖｉ及び／又は細胞半径Ｒの比較的小さな調整を有するシミュレーションによってデータが良好に適合しうることを示唆している。注目すべきは、ｂ空間の減衰が大脳白質については異なる点である。異なる種類の組織についてのｂ空間減衰の差異により、ｂ空間減衰値を使用して、実験的なＭＲＩ解析において例えばボクセルレベルで組織の種類をマッピングし、パラメトリックマップを作成することができる。
【００３４】
図５において、ｂ空間減衰の初期勾配を強調して示す。これらの初期勾配は、ｋｉｏ値に非常に敏感であることが分かる。このことと、実験データとの合致は、初期勾配がｋｉｏパラメータによって支配され得ることを示唆している。後者の実験データの曲率は、コンピュータシミュレーションにおけるｖｉ及び／又はＲパラメータの調整によって適合されるであろう。したがって、拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の現実の生体物理学的分子の記述は、提案されたモデルを用いて達成可能である。
【００３５】
ｂ空間減衰の負の漸近勾配は、見かけ拡散係数（ＡＤＣ）と呼ばれる。ＡＤＣは、実験的に測定することは困難であるという事実にもかかわらず、なおイメージングバイオマーカーとして臨床的に使用されている。拡散強調ＭＲＩの臨床応用のほとんどは、何らかの方法でＡＤＣの相対変化を使用する。
【００３６】
本明細書に記載されるシミュレーション技術は、柔組織細胞の集合をモデル化するために、細胞内水体積分率ｖｉ及び細胞半径Ｒではなく、細胞数密度ρ及び平均細胞体積Ｖによってキャストされてもよい（本実施の形態においてもパラメータｋｉｏは残される）。ｖｉの量は細胞体積（Ｖ）の細胞数密度倍（ρ・Ｖ）に等しく、セル半径ＲはＶ１／３に比例する。パラメータｋｉｏ、ρ、及びＶは、基本的な組織の特性を表し、重要な組織のバイオマーカーである。上述したように、ｋｉｏは細胞の代謝率ＮＫＡ（ＭＲＮＫＡ）の尺度であり、ρは「細胞充実度」（通常は定性的にしか近似されない）の定量的尺度であり、Ｖは浮腫の尺度であり、細胞の腫脹や収縮に反映される。高解像度の１Ｈ２ＯＭＲＩボクセルにも数十万個の異なる細胞が含まれるため、高解像度パラメトリックマップにおけるｋｉｏ、ρ、及びＶの値はボクセル平均値＜ｋｉｏ＞、＜ρ＞、及び＜Ｖ＞を表すことが理解されるべきである。また、このモデルは血管であり、固有の異方性を有するが、一般化された柔組織を対象としていることが理解されるべきである。生体内でこれらの基本的な特性を測定することは不可能であったため、これは拡散強調ＭＲＩの解釈と応用に重要な貢献を示している。
【００３７】
図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃは、これらの各パラメータ（それぞれｋｉｏ、ρ、及びＶ）を順に変化させる一群のシミュレーションを示す。プロットは、六方晶系の密充填の対称性を有する１０６４８個の単分散球の集合における例示的なモンテカルロランダムウォークシミュレーションの結果である。細胞内外を問わず、全ての粒子に、３７℃の無制限拡散係数Ｄ０＝３．０μｍ２／ｍｓを使用した。縦軸は、ｌｏｇ［Ｓ（ｂ）／Ｓ０］を表す。Ｓ（ｂ）は拡散強調信号強度、Ｓ０はコヒーレンス生成直後の横信号強度の合計である。横軸は、正規化されたコヒーレンス減衰の尺度ｂを表す。ｂ≡（γＧδ）２ｔＤ：ここで、γは１Ｈ磁気比、ＧはＰＦＧ強度、δはＰＦＧ持続時間、拡散時間ｔＤ≡［Δ−（δ／３）］、ここでΔはＰＦＧ対の先端間の間隔である（Iima M, and Le Bihan D, Radiology (2016) 278:13-32参照）。ｂ因子は、ＰＦＧ中のディフェージング［（γＧδ）２因子］及びΔ［ｔＤ因子］の間の拡散によるディフェージングを占める。ここで使用されるｂの単位ｍｓ／μｍ２は、文献で一般的に使用されるｓ／ｍｍ２の１０３の単位であることに注意すべきである。つまり、後者の単位によるｂ値は１０３大きくなる。
【００３８】
図７Ａの減衰の場合、Ｖを９．２ｐＬ（細胞半径Ｒ＝１３μｍ）、及びρを８０４００細胞／Ｌ（＝ｖｉ／Ｖ：細胞内体積分率、ｖｉ＝１−ｖｅ；ここでは、ｖｉ＝０．７４、細胞が接触している）に固定した。ｋｉｏの値が０、２．０、４．０、６．０、及び１０．０ｓ−１の５つの減衰が示される。ｋｉｏ依存性が証明されている。減衰は、これらの片対数プロットでは非線形であり、非ガウス過程を示す。減衰はｋｉｏにかなり敏感である：ｋｉｏが大きくなると、減衰は急勾配になる。これは道理にかなっている。平均すると、水分子はより遠くまで移動できると、ディフェージングがより大きくなり、細胞膜の透過性が高くなる。見かけの拡散係数［ＡＤＣ］は、漸近｛ｌｎ（Ｓ（ｂ）／Ｓ０）／ｂ｝勾配の実験上の負の尺度であるため、ＡＤＣは一定のｑ及びＶに対してｋｉｏとともに増加する（図８Ａの以下の説明を参照）。
【００３９】
図７Ｂの減衰の場合、Ｖは９．２ｐＬで、ｋｉｏを２．０ｓ−１で固定した。５つのρ値、0、52,400、64,400、80,400、および 97,800細胞／μＬの減衰を示す。ρ依存性が証明されている。97,800細胞／μＬの場合、球状細胞は立方体に向かってわずかに変形する必要があった。0.90 (97.8 x 103 セル/°L) の vi に、球の密充填に到達できない。また、集合の対称性が若干変化した。０細胞/μL、純水の減衰は線形であり、ADC = D0 = 3.0μm2/msのガウス拡散プロセスを示している。これはまた道理にかなっている：水分子は、細胞性が大きいほど、遠くまで動くことができない。減衰はρに敏感であるが、52,400~97,800の範囲は45,400細胞／μＬであり、非常に大きな細胞密度の増加に注意されたい。
【００４０】
図７Ｃの減衰の場合、ρを80,400細胞/μLで、kioを2.0 s-1で固定した。4.2、5.6、7.2、および 9.2 pL の 4 つの V 値の減衰を示す。この図では、図７Ａや７Ｂよりも複雑なＶ依存性を示している。小さなｂ値では、細胞の腫脹は急な減衰を少なくする(すなわち、ADCを減少させる;従来の知見)が、より大きなb値では急勾配の増加を引き起こす。4.2 ~ 9.2 pL の範囲は、細胞体積の 2 倍以上の大幅な増加であることに注意されたい。図7Cの減衰曲線は、b= 2.5 2.5ms/(m)2付近の奇妙な「等吸収」点も示している。kio = 2 s-1曲線が図7Aの実験データを下回って潜り始めるのと同じb値に近い。本発明者らは、シミュレーションがはるかに大きなb値(例えば、b = 10 ms/(m)2より大きい)に実行されるとき、減衰曲線は、ほとんどの実験ノイズレベルを下回る非常に小さな対数(S/S0)値(図示せず)で非単調な「ディップ」を示すことを発見した。したがって、曲線は変曲点を持つ必要がある。高b値に出る実験データは、このような異常を示さない。したがって、これらは、本シミュレーションを実施するために使用されるデジタルアンサンブルの単分散性および/または周期性のために期待されるブラッグ'回折"効果である可能性が最も高い。実施形態では、球状または立方体細胞に対するポリ分散''ボロノイ"細胞または他の不均一および/または非周期ドメインの使用は、この効果を排除するためにシミュレーションで使用することができる。従って、b空間崩壊の電子ライブラリー(辞書)エントリを生成するシミュレーションは、計算のための密閉された細胞ドメインの球状のアンサンブルの使用に限定されるものではなく、不均一かつ非周期的なサイズと間隔を有する多分散細胞配置を含むことも考えられる。
【００４１】
図7A、7B、および7Cはまた、減衰曲線のファミリーと一緒にプロットされた生体内実験データ(ダイヤモンドマーカーでプロット)を示す。これらの生体内データは、ヒト大脳皮質における3.3mL ROIから得られた。これらのデータは文献でよく知られており、63°L ROIおよび125±L ROIのラット脳からの他のデータと完全に一致することが示されている。この比較により、b正規化の堅牢性が確認される。結果は、異なる機関で得られたものであり、異なる分野の強さ、異なる取得戦略[(b-インクリメント)tD対(b-インクリメント)G]、および様々なb値に対して得られた。
【００４２】
また、図 7A-7C に示されている 1 つのシミュレーションは、特に低い b 値で、約 2.5 ミリ秒/(m)2 (つまり、25,000 s/(cm)2] までの実験データと非常によく一致していることも注目に値する。これは、各図 7A-7C のパラメータ値 kio = 2.0 s-1、および 80,400 セル/・L、および V = 9.2 pL に対応する曲線である。
【００４３】
これは、平均セル体積Vに対して特に結果的である。例えば、ex vivo固定組織組織学を採用している場合、試料の細胞内および細胞外空間の水分分布が固定液浸透性の影響を強く受け、見落とされることが多い。明らかに、これは細胞体積のマイクログラフィック推定に影響を与える。しかしながら、培養中の生細胞の慎重な光学顕微鏡は、V分布手段または中央値に典型的な数のpLを実際に生じる。従って、細胞体積、V、パラメータも生体内で期待されるものと優れた一致である。図7A-7Cに示された結果は、組織における水拡散の主要な決定要因が膜の「濃度」(逆に)であり、その透過性(直接)であることを示唆している。したがって、パラメータkio、及びVは、この目的のために組織を特徴付けるために十分である。「粘度なし」と考える。
【００４４】
図7A、7B、および7Cの結果は、文献に広く普及している多数のD-w MRI観測に光を当て得る。開示されたkioのシミュレーションはパラメータを完全に受動的であるかのように扱うが(すなわち、kio(p))、実験データから抽出されたｋｉｏ値(図7A-7Cに重ねられた点など)にも活性成分(すなわち、下の実施例3に示すようにkio(a)項)が含まれることが知られている。kio(a) は速い代謝速度を反映しているので(cMRNKAは50 fmol(ATP)/s/cellである可能性がある)、急性ADCの変化はcMRNKAの変化によって支配される可能性がある。多くの場合、高速ADCの変化は、Vの変化の観点から文献のみで解釈されている。図 7C は、ADC が V に対して実際に敏感であることを示しているが、大きな V の変更が必要であり、これらは非常に多くのセルで平均された V を表していることに注意することが重要である。例えば、ボクセル内の80,400細胞。したがって、kio の変更よりも十分な V の変更が遅くなると予想される場合がある。開示された方法の重要な側面は、ｋｉｏ、Vパラメトリックマップを生成するために実験的なボクセルb崩壊の正式なフィッティングの生成である。しかしながら、開示された方法の臨床的意義は、経験的ADC値を推定することによっても評価することができ、文献でしばしば報告され、臨床応用において、図7A?7Cの模擬崩壊に対して使用される。ADC 値は、プロットされた曲線ごとに b = 0 と b = 1 の ln(S/S0) 値の間の直線を使用して計算できる。結果を図 8A、8B、および 8C に示す。実際のデータフィッティングのプロセスでは、パラメータは反復中に相互に相互作用する。したがって、図 7A-7C に固有の仮定を明確にするために、ADC 曲線は次のようにラベル付けされる: 図 8A では、ADC が kio の関数であり、V の値が一定に保持されている場合、シミュレーション結果は ADC = f(kio)、V に表示される。同様に、図8BはADC=f()kio,V、図8CはADC=に特徴付けられている=ADC=を示す。
【００４５】
本明細書に開示される知見は、実験および/または臨床D-w 1H2O MRIデータおよび/または画像のパラメトリック組織マップを調製するために使用することができるb空間における拡散重み付け1H2Oシグナルの模擬崩壊の3次元電子ライブラリー(「辞書」とも呼ばれます)の構築を可能にする。種々の実施形態において本明細書に開示される方法は、b空間における拡散重み付け1H2O信号の模擬減衰の三次元電子ライブラリーを構築するための方法、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体およびシステムである。また、コンピュータ読み取り可能な媒体は、B空間における拡散重み付け1H2O信号の模擬減衰の電子ライブラリーを有し、そのようなライブラリーを使用する方法、例えばコンピュータ読み取り可能な媒体、および被験者における組織のパラメトリック組織マップを調製するためのシステムを有する。
【００４６】
本開示の態様は、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築する方法に関する。実施の形態において、これらの方法は、１以上の計算装置により、密充填された細胞の集団における磁場中の１以上の水分子のモデルを構築するステップを含む。ある実施の形態において、細胞の集合は、半径（Ｒ）、細胞の水の流出の平衡の速度定数（ｋｉｏ）、及び細胞内体積分率（ｖｉ）によってモデル化されうる。実施の形態において、この方法は、１以上の計算装置により、密充填された細胞の集団における水分子の一連のランダムウォークをシミュレートするステップを含み、前記シミュレーションは、ランダムウォークを開始する前に、位置情報を１Ｈ２Ｏスピン歳差位相に変換するための第１の磁場勾配を印加するステップと、密充填された細胞の集団における一定期間の水分子のランダムウォークを開始するステップと、前記第１の磁場勾配の逆の第２の磁場勾配を印加するステップと、拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の減衰を決定するステップとを備える。実施の形態において、シミュレーションの結果を格納することにより、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築される。格納されたｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリは、例えば対象組織のパラメトリック組織マップを調整するために、直ちに又は後に利用されうる。特定の実施の形態において、ランダムウォークは、約４０ｍｓから約１２０ｍｓ、例えば８０ｍｓ実行されるが、より短い又はより長い期間であってもよい。実施の形態において、密充填された細胞は、一般に球状の細胞としてモデル化されるが、球状立方体又は多角形（例えばボロノイ細胞など）などの非球状の細胞であってもよい。さらに、コンピュータシミュレーションのために使用される細胞の集合は、配置が不均一であってもよいし、サイズが不均一であってもよい。実施の形態において、平均細胞半径は約３μｍから約２０μｍ、例えば１５μｍであるが、より小さい又はより大きい細胞半径であってもよい。実施の形態において、例えば組織内の異なる細胞半径の細胞を近似する異なる半径の細胞のシミュレーションの集合を生成するために、異なるシミュレーションにおいて細胞は異なる半径を有してもよい。実施の形態において、細胞内体積分率（ｖｉ）は約０．５から約１．０、例えば０．７４であってもよい。実施の形態において、例えば異なる種類の細胞及び／又は組織のｋｉｏの変化を近似する異なるｋｉｏのシミュレーションの集合を生成するために、細胞水流出平衡の速度定数（ｋｉｏ）は異なるシミュレーションにおいて変化されてもよい。実施の形態において、シミュレーション及びシミュレーション結果は、細胞水流出平衡の速度定数（ｋｉｏ）、細胞数密度（ρ）、及び平均細胞体積（Ｖ）にしたがってパラメータ化されてもよい。実施の形態において、シミュレーションはモンテカルロシミュレーションを含んでもよいが、別の種類のシミュレーションが使用されてもよい。本開示において、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築する方法のためのコンピュ���タ実行可能なプログラム命令を有するコンピュータ読み取り可能な非一時的な記録媒体を備えるコンピュータ読み取り可能な媒体も開示される。
三次元電子ライブラリは、シミュレートされた減衰曲線を備える辞書として機能し、それぞれの減衰曲線は、それが生成されたシミュレーションパラメータによってインデックスされる。例えば、辞書のあるシミュレートされた減衰曲線は、ｋｉｏ、ρ、及びＶ（それぞれ、細胞水流出平衡の速度定数、細胞数密度、及び平均細胞体積）の特定のパラメータ値に関連付けられてもよい。
【００４７】
本開示の態様は、組織、例えば対象組織のパラメトリック組織マップを調整する方法に関する。この方法は、拡散強調ＭＲＩ収集データを取得するステップと、拡散強調ＭＲＩ収集データにおける１以上、例えばそれぞれのボクセルのｂ空間の減衰を決定するステップと、１以上の計算装置により、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号信号のシミュレートされた減衰の電子ライブラリ（又は辞書）から、拡散強調ＭＲＩ収集データにおける１以上のボクセルのｂ空間の減衰に合致するｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰を選択することにより、拡散強調ＭＲＩ収集データの組織のパラメトリックマップを調整するステップとを備える。対象の組織のパラメトリックマップを調整する方法のためのコンピュータ実行可能なプログラム命令を有するコンピュータ読み取り可能な非一時的な記録媒体を備えるコンピュータ読み取り可能な媒体も開示される。
【００４８】
本開示の態様は、例えば本明細書に記載された方法を使用して構築された、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰のライブラリ及び／又はデータベースに関する。このデータは、例えばシミュレーション及び／又はＭＲＩ画像データであり、後の使用のために、例えばデータベース又はライブラリ（辞書ともいう）のような機械読み取り可能な形式で格納されてもよい。本開示は、例えば本明細書に記載された方法を使用して構築された、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰を定義する機械読み取り可能なデータをエンコードしたデータ格納機器を備える機械読み取り可能なデータ記憶媒体も提供する。機械可読データ記憶材料は、高解像度D-w MRI取得におけるボクセルの実験的なb空間減衰を、すべてのシミュレーションと体系的に比較するために使用することができ、例えば、すべてのライブラリエントリと体系的に比較して、最良のものを見つけることができます一致し、したがって、組織マップを生成する正しいパラメトリック値。実施形態では、このマッチングは、効率的な行列代数アプローチで行われる。例えば類似性は、当該分野でよく知られている代数的および統計的方法によって判断され、利用可能なソフトウェアパターン認識パッケージにおける標準的特徴として具体化され得る。他の実施形態では、このマッチングは、「フィンガープリント」アプローチを用いて行われる(例えば、クリステンT、ら、ニューロイメージを参照)。(2014)、89:262-70)実験的に観察されたb空間崩壊と数値シミュレーションライブラリ[または辞書]エントリとの間の最適な適合を決定する。結果は、各ピクセルのkio、vi、およびV値、あるいは各ピクセルのkio、ρ、およびV値になり、MRI画像または画像セットのパラメトリック組織マップが生成される。特に、ｋｉｏパラメータのパラメトリックマッピングは、本明細書で開示されるような代謝イメージングのインビボでの造影剤を使用しない方法を提供する。そのようなライブラリのアセンブリ/生成およびコンサルテーションは、コンピュータ実行可能ソフトウェアプログラムを使用して自動化できます。ライブラリには、ユーザーインターフェイスからアクセスできる。そのようなユーザーインターフェースの例には、コンピューターまたはハンドヘルドデバイスなどの電子デバイスが含まれるが、これらに限定されない。本開示のデータベースは、コンピュータまたはハンドヘルドデバイスなどのローカルに、またはファイルサーバまたはメインフレームコンピュータなどのリモートに保存することができる。また、データベースへのアクセス料金を請求できることも本開示の側面である。
【００４９】
前述したように、拡散強調ＭＲＩの臨床応用のほとんどは、ｂ空間減衰の初期勾配の相対的な変化を使用している（Iima M及びLe Bihan D、Radiology（２０１６）２７８：１３−３２；Glasser MFら、Nat. Neurosci.（２０１６）１９：１１７５−１１８７;Hamstra DAら、Proc. Nat. Acad. Sci.（２００５）１０２：１６７５９−１６７６４；Le Bihan Dら、Proc. Nat. Acad. Sci.（２００６）１０３：８２６３−８２６８）。したがって、本明細書に示される結果は、これらの変化の多くが、全てではないにしても、生体組織における水輸送の代謝活性の性質を反映していることを示す。水は単に組織を通して受動的に「拡散」するわけではない。したがって、本明細書に開示されるアプローチは、活性ＭＲＩ（ａＭＲＩ）として包括的に考えることができる。
【００５０】
これらの結果には、もう一つの非常に重要な意味がある。ｋｉｏパラメータの生体内マッピングは、代謝画像法の新しい形態である。しかし、組織は代謝的に不均一である（Springer CS,ら、NMR Biomed.（２０１４）２７：７６０−７７３，Rooney WDら、NMR Biomed.（２０１５）２８：６０７−６２３；Li Xら、J. Magn. Reson.（２０１６）  ２６９：１０４−１１２）。他方、エレガントな代謝イメージングモダリティ（核医学及び磁気共鳴分光画像法）は、不均一性の多くを検出するために必要な空間分解能を欠いている（Springer CSら、NMR Biomed.（２０１４）２７：７６０−７７３；Rooney WDら、NMR Biomed.（２０１５）２８：６０７−６２３）。しかし、１Ｈ２Ｏ磁気共鳴信号からの派生により、ｋｉｏマップは、一般に、１ｍｍ３（＝１μＬ）ボクセル以上の非常に高い空間分解能を持つことができる（Springer CSら、NMR Biomed.（２０１４）２７：７６０−７７３；Rooney WDら、NMR Biomed.（２０１５）２８：６０７−６２３；Li Xら、J. Magn. Reson.（２０１６）２６９：１０４−１１２）。したがって、これは新しい高解像度の代謝画像法である。さらに、活性な膜間水循環の発見（Zhang Yら、Biophys. J.（２０１１）１０１：２８３３−２８４２）、及び生体内でｋｉｏを測定するだけでなく、その値をマッピングするために使用するには、外因性の常磁性Ｇｄ（ＩＩＩ）キレート又はＦｅ（ＩＩＩ）造影剤の注射を必要とする（Springer CSら、NMR Biomed.（２０１４）２７：７６０−７７３；Rooney WDら、NMR Biomed.（２０１５）２８：６０７−６２３；Li Xら、J. Magn. Reson.（２０１６）２６９：１０４−１１２；Tudorica Aら、Transl. Onc.（２０１５）９：８−１７；Ackerman、JJH、NMR Biomed.（２０１６）２９：４−５）。これらは臨床ＭＲＩにおいて非常に一般的であり、それらの投与による侵襲は最小限であるが、望ましくない副作用に対する懸念が高まっている（Kanal E及びTweedle MF、Radiology（２０１５）２７５：６３０−６３４）。したがって、本明細書において導入されるａＭＲＩアプローチは、非侵襲的で高解像度の代謝画像法という意義も有する。
【００５１】
［実施例］
［実施例１］
【００５２】
［組織内における水分子の移動］
【００５３】
［概要］
【００５４】
水分子の移動の数値シミュレーションを示す。分子は、生体組織に適合した密度及び大きさのディジタル細胞の三次元集合において、ランダムウォークを実行する。正味の平均移動量は、外部及び内部の双方の水の「妨害された」又は「制限された」変位を反映し、無限の数の指数関数（又はガウス関数）により特徴付けられる。妨害は、組織の範囲において、細胞膜の透過性に対して非常に敏感であり、能動的な細胞の代謝により制御される。
【００５５】
［序論］
【００５６】
生体組織の本質の１つは、その微視的な区画化である。これは、主として細胞の内外の空間の間の区画である。進化によって、水及びほとんどの溶質分子に対してかなり不浸透性である細胞膜が発達してきた。長い間、多くの溶質に対する膜の浸透性は、能動的な代謝の制御下にあると考えられてきた。それに対して、水分子は、一般に、受動的なメカニズムによって細胞膜を通過すると考えられてきた。しかし、近年は、膜の水に対する浸透性も支配されており、能動的な代謝のメカニズムによって制御されていると考えられている。細胞の水の流出の平衡の速度定数ｋｉｏ、細胞膜の水の透過係数（ＰＷ）の測定値は、生物学の最も重要な酵素の１つである細胞膜のＮａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ（ＮＫＡ）の活性に比例する。
【００５７】
組織における水分子のランダムな変位の、ｋｉｏの条件を含む近年の数値計算シミュレーションは、他の調整可能なパラメータなしで、血中における１Ｈ２Ｏの横緩和の絶対値を記述するのに優れていることが照明された。ここでは、組織における水の変位の一般的な問題に対して、そのようなシミュレーションを使用する。
【００５８】
［方法］
【００５９】
六方晶系に密充填された球（半径Ｒ＝１５μｍ、細胞内体積分率（ｖｉ）＝０．７４）の集合においてモンテカルロシミュレーションを実行した。このモデルは図１に示される。その細胞膜が変位に対する妨害を示すことは、細胞内及び細胞外の双方の空間における制限された通過から明らかである。シミュレーションは、１０６４８個の細胞の三次元集合に対して実行された。水の拡散係数（Ｄ'）を１．５μｍ２／ｍｓ（３７℃における純水の値の半分（Ackerman, JJH, Neil JJ, NMR Biomed (2010) 23:725-733）に設定した。ステップの期間（ｔｓ）を１μ秒に設定し、歩行の直線セグメント長（＜Ｉｓ＞ｍｓ＝（６Ｄ'ｔｓ）１／２）の平均二乗平方根を９５ｎｍに決定した。Ｄ'の目的は＜Ｉｓ＞ｍｓを定義することであり、他の物理的な意味はない。ディジタルな透過性は、ｋｉｏ=1/iで平均細胞内寿命(i)を提供するように調整した。kio および vi の制御は、これらのシミュレーションのユニークな側面である。  PW の値は ((tp)D'/<Is>rms) または (2Rkio/6)</Is>として計算される。
【００６０】
［結果］
【００６１】
細胞の透過性がない場合（ｋｉｏ＝０ｓ−１）の、細胞外及び細胞内水分子（ｖｉ＝０．７４及びＲ＝１５μｍ）の平均二乗変位（ｄｍｓ≡＜ｄ２＞）を図２にプロットする。均質な三次元空間での変位の場合、アインシュタインの式は、ｄｍｓ＝６Ｄｔとなる。ここで、Ｄは拡散係数、ｔは拡散時間（持続時間）である。この場合、ｔに対するｄｍｓのプロットは、傾き６Ｄの直線である。図２において細胞外も細胞内も直線ではない。図２において破線の漸近線は、細胞外のプロットの非線形性を明らかにする。
【００６２】
様々な膜透過性を有する細胞の集合（ｖｉ＝０．７４及びＲ＝１５μｍ）を通過する水分子のランダムウォークにおける平均二乗変位を計算した。既知の範囲の組織のｋｉｏ値にわたる結果を図３にプロットする。ｋｉｏ＝０ｓ−１は、体積加重平均（このマクロ分子自由モデルについて）：ｄｍｓ＝（１−ｖｉ）ｄｏｍｓ＋ｖｉｄｉｍｓに等しい。ここで、ｄｏ及びｄｉは、それぞれ細胞外及び細胞内の水分子のｄｍｓ値である（図２）。従来、細胞外及び細胞内１Ｈ２Ｏ信号は、十分に濃縮された細胞外常磁性溶質でのみ確実に識別することができる。
【００６３】
［検討］
【００６４】
図３において、ｋｉｏ＝∞のプロットのみが直線である。これは「自由な」拡散の場合であり、傾きは６Ｄ’である。図２のプロットと同様に、他の全てはカーブしている。この曲率は、「妨害された」又は「制限された」拡散（複数のガウス過程）のサインである。ｔに対するｄｍｓのプロットは、アインシュタインの式の単一の指数関数の性質を示す。連続的にカーブしたプロットは、無限の数の指数関数を反映する。接線の傾きが減少し続けるので、無限の数のＤ値がある。経験的に双指数関数が誤ってフィッティングされることが多いが、これは双指数関数の曲線ではない。結論は、拡散係数Ｄが「自由」な拡散（勾配／６）に対してのみ定義されるということである。
【００６５】
これらの結果は、Ｄが組織の細胞内及び細胞外のいずれの水分子の変位についても定義されないことを示す。拡散強調ＭＲＩの文献の多くが細胞内及び細胞外の水分子に対するＤ値の違いに関連しているので、これは重要な意味を有する。組織水の変位の膜透過依存性に関するこの新しい知見は、細胞代謝活性を検出するための新しい方法の基礎を提供する。
【００６６】
［実施例２]
【００６７】
［拡散強調組織水信号の分子記述］
【００６８】
［概要］
【００６９】
密充填された（組織に適合した密度及び大きさの）細胞の集合における水分子のランダムウォークのモンテカルロシミュレーションを使用して、ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の減衰の決定要因を調査した。減衰は、無限の数の指数関数によって特徴付けられる。これは双指数関数ではない。減衰は、細胞膜水透過率とＮａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ活性の尺度である細胞水流出平衡の速度定数であるｋｉｏに強く依存することが分かった。後者は生物学において重要な酵素フラックスである。
【００７０】
［序論］
【００７１】
拡散強調（Ｄ−ｗ）組織の１Ｈ２Ｏ信号は、重要な臨床ＭＲＩ応用の基礎となる。しかし、信号の基本的な性質について、生物物理学的／分子的な説明が不十分である懸念がある。ランダムな組織水の変位の数値的なコンピュータシミュレーションは、調節可能なパラメータなしで、血液の１Ｈ２Ｏ横緩和の非常に精確な記述を提供する。これらは、ｋｉｏ、細胞水流出平衡速度定数、細胞膜水透過係数Ｐｗの測定を含む。ｋｉｏは、生物学の最も重要なフラックスの一つである細胞膜Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ活性に比例する。ここで、このようなシミュレーションは、拡散強調組織１Ｈ２Ｏ信号を精巧に生成するために使用される。
【００７２】
［方法］
【００７３】
１０６４８個の六方晶系に密充填された球（半径Ｒ＝１５μｍ）の細胞の集合において８０ｍｓの水分子のランダムウォークを細胞内体積分率（ｖｉ）＝０．７４で試行した。１μｓのステップ持続時間（ｔｓ）により、Ｄ’＝１．５μｍ２／ｍｓのときの歩行の二乗平均平方根セグメント長（＜ｌｓ＞ｍｓ＝（６Ｄ’ｔｓ）１／２）を９５ｎｍと決定した。この拡散係数（Ｄ’）の目的は、＜ｌｓ＞ｍｓを定義するためだけであり、物理的な意味はない。シミュレートされた透過性は異なる値Ｐｗ（（ｔｐ）Ｄ’／＜ｌｓ＞ｍｓ）に調整された。ここで、ｔｐは透過を有する膜との遭遇の割合であり、ｋｉｏ＝６Ｐｗ／（２Ｒ）である。拡散符号化スピンエコーパルスシーケンスを、２つのパルス磁場勾配（持続時間δ＝２０ｍｓ、先端はΔ＝５０ｍｓにより分離される）でシミュレートした。これは１Ｈ２Ｏスピン歳差位相における位置情報を変換する。０−１０ｍｓ／μｍ２のｂ値について、勾配強度Ｇを、ｂ≡（γＧδ）２ｔＤを用いて計算した。ここで、γは１Ｈ磁気比、及びｔＤ≡（Δ−（δ／３）である。
【００７４】
［結果］
【００７５】
図４は、４つのｋｉｏ値の拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の対数のｂ依存性を示す。ｋｉｏ＝∞プロットは、「自由」拡散で予想される直線である。無限大及びゼロのｋｉｏの場合、プロットは上向きにカーブする。また、ヒト皮質灰白質（ＧＭ）からの実験データもプロットする。大脳のｋｉｏは１．８１ｓ−１（麻酔されたラットの脳における４４μＬのＲＯＩ−ほぼＧＭ様）であり、ｖｉ＝０．８１である。ｋｉｏ＝２ｓ−１の減衰（図４）と、独立したＧＭデータ（黒丸）との間の合致は、正式な「フィッティング」が採用されなかったため、注目すべきである。残差の系統的性質（ｂ＜２では負、ｂ＞２では正）は、ｖｉ及び／又はＲの比較的小さな調整によってデータをより良好にフィッティングできることを示唆している。例えば、ｖｉを０．７４から既知の０．８１に変更するだけで十分であろう。そのためには、細胞を非球状の形状に変形し、シミュレーションを再度実行する必要がある。例えば、ディジタルな細胞を球（ｖｉ＝０．７４）と立方体（ｖｉ＝１．０）の中間である「球状立方体」に変形してもよい。
【００７６】
初期のｂ空間減衰は、著しくｋｉｏに敏感である（図５）。負の漸近傾斜は、見かけの拡散係数（ＡＤＣ）と呼ばれ、正確に測定することは困難であるが、臨床的によく使用される。図５から決定されたＡＤＣ値を図６に示す。組織について知られているｋｉｏの範囲である１−２０ｓ−１が、これらのシミュレーションにおいて最大の感度を示すことに注目すべきである。ｖｉ及びＲの感度の試験も容易に実行することができる。
【００７７】
［検討］
【００７８】
ｋｉｏ＝∞のプロット（図４及び５）のみが、傾き−Ｄ’の「自由な」拡散を表す直線である。他のプロットの曲率は、「妨げられた」又は「制限された」拡散のサインである。（Ｓ／Ｓ０）のｂに対する片対数プロットは、単一の減衰の指数関数を示す。連続的にカーブするプロットは、無限の数の指数関数［ガウス過程］を反映する。瞬間変化率の接線は、ｂが増加すると連続的に負の値が小さくなる。これは、無限の数の「Ｄ」値に対応する。拡散係数Ｄは、「自由」拡散、すなわち負の勾配にのみ定義される。これらの結果は、ｋｉｏ、ｖｉ、及びＲが拡散強調１Ｈ２Ｏ信号の主要な本質的決定要因であることを示唆する。これらは重要なバイオマーカーである。ｋｉｏは細胞の代謝のＮＫＡ速度（ｃＭＲＮＫＡ）に比例する。ｖｉの量は、細胞数密度（ρ）及び平均細胞体積＜Ｖ＞の積、すなわちρ＜Ｖ＞と等しい。ρは定量的な「細胞充実度」の尺度であり、ＲはＶ１／３に比例し、Ｖは浮腫を伝える。最高解像度の１Ｈ２Ｏ  ＭＲＩでも１０５−１０６の細胞のボクセルを含むので、シミュレートされたｂ空間の減衰がボクセルごとのデータにフィッティングされた結果、ボクセル平均＜ｋｉｏ＞、＜ｖｉ＞、＜Ｒ＞となることが理解される。これらの結果は、Ｄが細胞内又は細胞外のいずれにおいても組織における水の変位について定義できないことを示唆する。これは重要な意味を有する。拡散強調ＭＲＩの文献の多くは、細胞内及び細胞外の水のＤ値の差異に関する。
【００７９】
［実施例３］
［拡散強調ＭＲＩによる生体内でのナトリウムポンプ活性の非侵襲的測定］
［概要］
【００８０】
単純なモデルを使用してモンテカルロランダムウォークによりシミュレートされた拡散強調ＭＲＩのｂ空間の減衰は、膜Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ活性、細胞密度、及びボクセル平均細胞体積を測定するパラメータに対する感度を表す。さらに、生体内ヒト大脳皮質のｂ空間減衰における文献の実験に合致するシミュレーションは、最も関連性の高い文献値とほぼ完全に一致するモデルのパラメータを有する。モデルのパラメータは、ｋｉｏ＝２ｓ−１、ρ＝８０４００細胞／μＬ、及びＶ＝９．２ｐＬである。さらに、このシミュレーションのＡＤＣは、公開された結果と一致する。
【００８１】
［序論］
【００８２】
おそらく生物学の最も重要な酵素は、イオン勾配及び膜電位を維持する細胞膜Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ［ＮＫＡ］である。しかし、細胞代謝のＮＫＡ速度ｃＭＲＮＫＡを生体内で測定することは不可能であった。最近の結果（例えば、Springerら、NMR Biomed：７６０−７７３（２０１４）；参照により本明細書に援用する）は、定常状態の細胞水流出速度定数ｋｉｏがｃＭＲＮＫＡの寄与を有することを示唆する。ｋｉｏが能動的な要素と受動的な要素の双方をｋｉｏ＝ｋｉｏ（ａ）＋ｋｉｏ（ｐ）の形式で有するように表される場合、ｋｉｏはさらに次のようにキャストできます。
【数１】
2020527372.tif 000003
ここでｘは化学量論モル比Ｈ２Ｏ（サイクルされた）／ＡＴＰ（消費された）であり、［Ｈ２Ｏｉ］は細胞内水濃度（〜３０Ｍ、〜３０ｆｍｏｌ（Ｈ２Ｏ）／ｆＬ（細胞）、Ａ及びＶはそれぞれボクセル平均細胞表面積及び体積であり、ｃＭＲＮＫＡは細胞ＮＫＡ代謝速度（例えば、ｆｍｏｌ（ＡＴＰ）／ｓ／細胞）、及びＰｗ（ｐ）は受動細胞膜水透過率である。平均細胞体積Ｖ及び細胞密度ρ［細胞／μＬ］の基本的な組織特性も、生体内で測定可能ではない。
【００８３】
［方法］
【００８４】
簡単なモンテカルロランダムウォークアプローチにより、ｋｉｏ、ρ、及びＶを評価することができる（Wilsonら、MRM 77：２０１５−２０２７（２０１７）、及びWilsonら、Proc. ISMRM  ２５：１７３８（２０１７）参照、両者とも参照により本明細書に援用する）。したがって、水分子の変位のシミュレーションは、血管や固有の異方性のない基本的、簡潔、簡潔なアプローチで、六方晶系の密充填の対称性を有する１０６４８個の同一の球の三次元集合内で実行した（Clark及びLe Bihan、MRM  ４４：８５２−８６９（２０００）参照、参照により本明細書に援用する）。細胞内外を問わず、全ての粒子に、３７℃の純水の拡散係数Ｄ０＝３．０μｍ２／ｍｓを使用した。
【００８５】
［結果］
【００８６】
図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃは、ｋｉｏ、ρ、及びＶを順に変化させた一群のシミュレーションを示す。縦座標は、ｌｏｇ［Ｓ／Ｓ０］である。ここで、Ｓ及びＳ０は、拡散強調及び全横信号強度である。横座標は、正規化されたコヒーレンス減衰ｂ［≡（γＧδ）２ｔＤ：γは１Ｈ磁気比、Ｇ及びδはＰＦＧ強度及び持続時間、及び拡散時間ｔＤ≡０［Δ−（δ／３）］、ΔはＰＦＧの対の先端の間の間隔］である。図７Ａには、９．２ｐＬで固定されたＶ［細胞半径Ｒ＝１３μｍ］、及び８０４００細胞／μＬのρ［ρ＝ｖｉ／Ｖ：細胞内体積分率ｖｉ＝０．７４；接触された細胞］で、５つのｋｉｏ値の減衰が示される。これらの片対数プロットにおける非線形性、非ガウス減衰はｋｉｏに敏感である。ＡＤＣ（見かけの拡散係数、漸近｛ｌｎ（Ｓ／Ｓ０）／ｂ｝勾配の負）は、一定のρ及びＶの場合、ｋｉｏとともに増加する（図８Ａ）。これは平均に敏感である。水分子はさらに動くことができ、ディフェージングが大きいほど細胞膜の透過性が大きくなる。図７Ｂには、９．２ｐＬで固定されたＶ、及び２．０ｓ−１のｋｉｏ［ρ＝９７８００細胞／μＬ、球は立方体に向かって若干変形された（破線の曲線）］、０．９０のｖ［（９７．８×１０３細胞／μＬ（組織））（９．２×１０−６μＬ／細胞）］これは密充填された球では達成されない］で、５つのρ値の減衰が示される。ρ＝０（すなわち純水）の減衰は直線であり、ＡＤＣ＝Ｄ０のガウス拡散過程である。固定されたｋｉｏ及びＶについて、ＡＤＣはρが増加すると増加する（図８Ａ）。これも敏感である。水分子は、より大きな細胞充実度に変換できないが、図８Ｂにおいて、スパンが４５４００細胞／μＬであり、非常に大きいρが増加する（一般的なヒトの１Ｈ２Ｏ磁気共鳴ボクセルは１μＬである）。図７Ｃには、ρが８０４００細胞／μＬで固定され、ｋｉｏは２．０ｓ−１で固定されて、４つのＶ値の減衰が示されている。ｂが小さい場合、細胞の膨張はＡＤＣを減少させる（従来の知見と同様）が、より大きなｂ値では、ＡＤＣを増加させる。４．２から９．２ｐＬの範囲は、２倍のＶよりも大きく、大きな増加である。
【００８７】
［検討］
【００８８】
図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃは、生体内の３．３ｍＬのヒト大脳皮質ＲＯＩ（プロット上の菱形で示される）から十分に確認されたデータも示す。各パネルのシミュレーション曲線の１つ（すなわち、それぞれ図７Ａ、７Ｂ、７Ｃのｋｉｏ＝２．０ｓ−１、ρ＝８０４００細胞／μＬ、及びＶ＝９．２ｐＬの曲線）、とくに臨床のｂ（２．５ｍｓ／μｍ２＝２５００ｓ／ｍｍ２）と実験データとの間の合致は明らかである。データの合致に加えて、これらのシミュレーションのパラメータ（ｋｉｏ＝２．０ｓ−１、ρ＝８０４００細胞／μＬ、及びＶ＝９．２ｐＬ）は、表１に示すように、最も関連性の高い文献とほぼ完全に一致している。これには、対応するＡＤＣ値（０．７４μｍ２／ｍｓ）が含まれる。このデータの合致は、正式なフィッティングを実行することなく達成された。
【００８９】
【表１】
2020527372.tif 000004
【００９０】
図７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃからの全体像は、組織のＡＤＣの主要な決定要因が膜の「集合度」［反対］、膜の透過性［直接］であることであり、多くの拡散強調ＭＲＩ応用にとって興味深い意味を持つ。表２にまとめたように、急性及び慢性のＡＤＣの変化は区別可能である。
【表２】
2020527372.tif 000005
【００９１】
ｃＭＲＮＫＡは主要なオスモライトのフラックス（例えば、２５０Ｎａ＋及びＫ＋イオン（サイクル）／ｓ／細胞）を制御するので、ｋｉｏは非常に迅速に変化する可能性がある。速いＶの変化がしばしば引き起こされ、これは可能である。ただし、これらはかなり大きく、平均すると１０４から１０５細胞／ボクセルであることに留意されたい。例えば、特定のＮＫＡ阻害剤ウワバインの直接注射によって引き起こされるＡＤＣの減少が脳卒中や突然死の場合と同様であることは興味深い（表２）。Ｖの変化は起こるが、ＡＤＣの変化の原因ではない可能性が高い（Ackerman及びNeil、NMR Biomed  ２３：７２５−７３３（２０１０）；本明細書に参照により援用する）。いずれの場合も、Ｖの変化のみによるｋｉｏの変化は見られない。逆に、大きなρの変化［＞１０３細胞／ボクセル］を要する場合は慢性に違いない。主な実施例は腫瘍学であり、表２にも示す。純粋な癌遺伝子座は１０６（小さい）細胞／μＬを超えうる。しかし、ｋｉｏは治療に対してはるかに迅速に応答すべきである（Tudoricaら、Trans Oncol  ９：８−１７（２０１５）参照；参照により本明細書に援用する）。
【００９２】
［実施例４］
［計算システムの実施例］
いくつかの実施の形態において、上述した方法及び手順は、１以上のコンピュータを含む計算システムに関連付けられてもよい。とくに、本明細書に記載された方法及び手順、例えば本明細書に記載された方法は、コンピュータアプリケーション、コンピュータサービス、コンピュータＡＰＩ、コンピュータライブラリ、及び／又は他のコンピュータプログラム製品として実装されてもよい。
【００９３】
図９は、上述した方法及び手順１０００の１以上を実行可能な非限定的な計算装置１０００を概略的に示す。例えば、計算装置１０００は、プロセッサであってもよく、ＭＲＩシステムに動作可能に結合されてもよいし、ＭＲＩシステムと通信してもよいし、ＭＲＩシステムに含まれてもよい。計算装置１０００は、簡潔化された形式で示される。実質的に任意のコンピュータアーキテクチャが、本開示の範囲から逸脱することなく利用可能であることが理解されよう。別の実施の形態において、計算装置１０００は、マイクロコンピュータ、コンピュータ集積回路、プリント回路基板（ＰＣＢ）、マイクロチップ、メインフレームコンピュータ、サーバコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットコンピュータ、家庭用娯楽コンピュータ、ネットワーク計算装置、モバイル計算装置、モバイル通信装置、ゲーム装置などの形をとってもよい。
【００９４】
計算装置１０００は、ロジックサブシステム１００２及びデータ保持サブシステム１００４を含む。計算装置１０００は、表示サブシステム１００６、通信サブシステム１００８、画像処理サブシステム１０１０、及び／又は図９に示されない他の要素を含んでもよい。計算装置１０００は、例えば、手動で作動されるボタン、スイッチ、キーボード、マウス、ゲームコントローラ、カメラ、マイクロフォン、及び／又はタッチスクリーンなどのユーザ入力装置を含んでもよい。
【００９５】
ロジックサブシステム１００２は、１以上のコンピュータ読み取り可能な命令を実行するように構成された１以上の物理装置を含んでもよい。例えば、ロジックサブシステムは、１以上のアプリケーション、サービス、プログラム、ルーチン、ライブラリ、オブジェクト、コンポーネント、データ構造、又は他の論理構造の一部である１以上の命令を実行するように構成されてもよい。このような命令は、タスクを実行し、データ型を実装し、１以上の装置の状態を変更し、又は所望の結果に到達するために実装されてもよい。
【００９６】
ロジックサブシステムは、例えばドライブ、及びデータ、データ構造（データベース）ライブラリ、コンピュータ実行可能な命令などの不揮発性記憶を提供する他の関連付けられたコンピュータ読み取り可能な媒体に格納されたソフトウェア命令を実行するように構成された１以上のプロセッサを含んでもよい。例えば、１以上のプロセッサは、本明細書に記載された様々な動作を実行するようにプログラムされた物理回路を備えてもよい。それに加えて、又はそれに代えて、ロジックサブシステムは、ハードウェア又はファームウェア命令を実行可能に構成された１以上のハードウェア又はファームウェアロジックマシンを含んでもよい。ロジックサブシステムのプロセッサは、シングルコア又はマルチコアであってもよく、そこで実行されるプログラムは、並列又は分散処理のために構成されてもよい。ロジックサブシステムは、２以上の装置に分散される個々の要素を含んでもよい。２以上の装置は、遠隔に配置され、及び／又は、協調処理のために構成されてもよい。ロジックサブシステムの１以上の態様は仮想化されてもよく、クラウドコンピューティング構成において構成された遠隔的にアクセス可能なネットワーク計算装置により実行されてもよい。
【００９７】
データ保持サブシステム１００４は、データ、及び／又は、本明細書に記載された方法及び処理を実行するためのロジックサブシステムにより実行可能な命令を保持するように構成された１以上の非一時的な物理装置を含んでもよい。この方法及び処理が実行されるとき、データ保持サブシステム１４０４の状態が（例えば、異なるデータを保持するために）変化されてもよい。
【００９８】
データ保持サブシステム１００４は、着脱可能な媒体及び／又ははめ込みの装置を含んでもよい。データ保持サブシステム１００４は、光学記憶装置（例えば、ＣＤ、ＤＶＤ、ＨＤ−ＤＶＤ、ブルーレイディスクなど）、半導体記憶装置（例えば、ＲＡＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなど）、及び／又は磁気記憶装置（例えば、ハードディスクドライブ、フロッピー（登録商標）ディスクドライブ、テープドライブ、ＭＲＡＭなど）などを含んでもよい。データ保持サブシステム１００４は、揮発性、不揮発性、動的、静的、リード／ライト、リードオンリー、ランダムアクセス、シーケンシャルアクセス、ロケーションアドレサブル、ファイルアドレサブル、及び内容アドレサブルの特徴のうち１以上を備えた装置を含んでもよい。ある実施の形態において、ロジックサブシステム１００２及びデータ保持サブシステム１００４は、特定用途向け集積回路又はチップ上のシステムなどの１以上の共通の装置に集積されてもよい。
【００９９】
図９は、着脱可能なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体１０１２の形式のデータ保持サブシステムの態様も示す。記憶媒体１０１２は、本明細書に記載された方法及び処理を実現するために実行可能な命令及び／又はデータを格納及び／又は移動するために使用されてもよい。着脱可能なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体１０１２は、ＣＤ、ＤＶＤ、ＨＤ−ＤＶＤ、ブルーレイディスク、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリカード、ＵＳＢ記憶装置、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスクなどの形式をとってもよい。
【０１００】
表示サブシステム１００６が備えられる場合、表示サブシステム１００６は、データ保持サブシステム１００４に保持されたデータの視覚的表現を表示するために使用されてもよい。本明細書に記載された方法及び処理は、データ保持サブシステムに保持されたデータを変更し、データ保持サブシステムの状態を変化させるので、表示サブシステム１００６は、同様に、基礎となるデータの変更を視覚的に表現するために変化されてもよい。表示サブシステム１００６は、事実上任意の種類の技術を使用する１以上の表示装置を含んでもよい。この表示装置は、共有されたエンクロージャにおいてロジックサブシステム１００２及び／又はデータ保持サブシステム１００４と結合されてもよいし、この表示装置は、周辺表示装置であってもよい。
【０１０１】
通信サブシステム１００８が備えられる場合、通信サブシステム１００８は、計算装置１０００と１以上の他の計算装置とを通信的に結合するように構成されてもよい。通信サブシステム１００８は、１以上の異なる通信プロトコルと互換性のある有線及び／又は無線の通信装置を含んでもよい。非限定的な例として、通信サブシステムは、無線電話ネットワーク、無線ローカルエリアネットワーク、有線ローカルエリアネットワーク、無線広域ネットワーク、有線広域ネットワークなどを介して通信するように構成されてもよい。ある実施の形態において、通信サブシステムは、計算装置１０００がインターネットなどのネットワークを介して他の装置へ及び／又は他の装置からメッセージを送信及び／又は受信できるようにしてもよい。
【０１０２】
ｂ空間における拡散強調１Ｈ２Ｏ信号のシミュレートされた減衰の三次元電子ライブラリを構築するためのソフトウェアの一部や、シミュレーションを格納したデータベース及び／又はライブラリや、そのライブラリ又はデータベースに問い合わせるためのソフトウェアは、単一のコンピュータシステムにおいて実行されてもよいし、他のコンピュータシステムに分散されてもよい。
【０１０３】
画像処理サブシステム１０１０が備えられる場合、画像処理サブシステム１０１０は、計算装置１０００と通信する様々なセンサ又は撮像装置から任意の適切な画像データを取得し、及び／又は処理するために使用されてもよい。例えば、画像処理サブシステム１０１０は、ＭＲＩシステムの一部として、ＭＲＩ画像データを取得するように構成されてもよい。画像処理サブシステム１０１０は、共有されたエンクロージャにおいてロジックサブシステム１００２及び／又はデータ保持サブシステム１００４と結合されてもよいし、この画像処理サブシステムは、周辺撮像装置を備えてもよい。画像処理サブシステムから取得されたデータは、例えば、データ保持サブシステム１００４及び／又は着脱可能なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体１０１２に保持されてもよい。
【０１０４】
本明細書に記載された構成及び／又はアプローチは本質的に例示であり、多数の変形例が可能であるから、これらの特定の実施の形態又は実施例が限定的な意味で考慮されるべきではないことが理解されるべきである。本明細書に記載された特定のルーチン又は方法は、１以上の任意の数の処理手順を表しうる。したがって、説明された様々な動作は、説明されたシーケンスで実行されてもよいし、他のシーケンスで実行されてもよいし、並列に実行されてもよいし、いくつかの状態が省略されて実行されてもよい。同様に、上述した処理の順序は変更されてもよい。
【０１０５】
本開示の主題は、本明細書に開示された様々な方法、システム、及び構成、及び他の特徴、機能、動作、及び／又は特性の全ての新規な自明でない組合せ及びサブコンビネーションだけでなく、その全ての任意の均等物をも含む。
【図１】
2020527372.tif 000006
【図２】
2020527372.tif 000007
【図３】
2020527372.tif 000008
【図４】
2020527372.tif 000009
【図５】
2020527372.tif 000010
【図６】
2020527372.tif 000011
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
2020527372.tif 000013
【図７Ｃ】
2020527372.tif 000014
【図８Ａ】
2020527372.tif 000015
【図８Ｂ】
2020527372.tif 000016
【図８Ｃ】
2020527372.tif 000017
【図９】
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【国際調査報告】
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