(57)【要約】本発明は、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン並びに（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び／又は（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせの、トゥレット症候群などの運動障害の治療のための使用に関する。本発明はまた、前記ジヒドロテトラベナジン異性体を含有する剤形を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、並びに
（ｂ）（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｃ）（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の一方又は両方
を含む医薬組み合わせ。
【請求項２】
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｃ）（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４】
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、
（ｂ）（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｃ）（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
３５〜７５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び２５〜５５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンのいずれか又はそれらの混合物からなるα‐ジヒドロテトラベナジンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項６】
（ａ）４０〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｃ）４０〜６５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
を含む、請求項５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項７】
（ａ）４５〜５５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｃ）４５〜５５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
を含む、請求項６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項８】
（ａ）４５〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、
（ｂ）３０〜５０重量部の（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に、
（ｃ）０．１〜５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
を含む、請求項６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項９】
医薬に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤及び請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせを含む医薬単位剤形。
【請求項１１】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの量の合計が１００ｍｇを超えない、請求項１０に記載の医薬単位剤形。
【請求項１２】
（ｉ）カプセル及び錠剤などの固体剤形、並びに（ｉｉ）溶液、シロップ、懸濁液及びゲルなどの液体剤形から選択される、請求項１０又は請求項１１に記載の医薬単位剤形。
【請求項１３】
ハンチントン病、ヘミバリスム（ｈｅｍｉｂａｌｌｉｓｍｕｓ）、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ又は請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の医薬単位剤形。
【請求項１４】
前記使用が、２０％〜９０％の被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の前記医薬組み合わせ又は単位剤形を被験体に投与することを含む、請求項１３に記載の使用のための医薬組み合わせ又は単位剤形。
【請求項１５】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬単位剤形。
【請求項１６】
医薬に使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又は医薬上許容されるその塩。
【請求項１７】
運動障害の治療に使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬単位剤形。
【請求項１８】
運動障害の治療方法において使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩であって、その方法がそれを必要とする被験体（例えば、ヒト被験体）に、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの投薬量を提供するのに十分な有効治療量の組み合わせを投与することを含む、上記組み合わせ。
【請求項１９】
運動障害の治療のための方法における使用のための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩であって、治療が１日あたりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の組み合わせの量を被験体に投与することを含む、上記組み合わせ。
【請求項２０】
運動障害が、ハンチントン病、ヘミバリスム（ｈｅｍｉｂａｌｌｉｓｍｕｓ）、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群から選択される多動性運動障害である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２１】
前記運動障害がトゥレット症候群である、請求項２０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２２】
運動障害の治療のための方法において使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩であって、治療が、被験体において２０％〜９０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ。
【請求項２３】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせが、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体に付随しない、請求項１５に記載の医薬単位剤形又は請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２４】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせがラセミ混合物である、請求項１５に記載の医薬単位剤形又は請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２５】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせが、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物である、請求項１５に記載の医薬単位剤形又は請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２６】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形であって、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対して２０重量％以下の任意の他のジヒドロテトラベナジン異性体を伴う、上記単位剤形。
【請求項２７】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが、１％以下の任意の他のジヒドロテトラベナジン異性体を伴う、請求項２６に記載の単位剤形。
【請求項２８】
１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、１ｍｇと２００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２６又は２７に記載の単位剤形。
【請求項２９】
（ｉ）カプセル又は錠剤などの固体剤形；又は（ｉｉ）溶液、シロップ、懸濁液又はゲルなどの液体剤形の形態である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３０】
多動性運動障害の治療に使用するための、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３１】
多動性運動障害の治療に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
運動障害の治療のための方法に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンであって、該治療が１日あたり１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、１ｍｇと２００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン。
【請求項３３】
運動障害の治療のための方法に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンであって、該治療が１日あたり１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン。
【請求項３４】
運動障害の治療のための方法に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンであって、該治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の２０％〜９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン。
【請求項３５】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが典型的には少なくとも８０％の異性体純度を有する、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン。
【請求項３６】
多動性運動障害が、ハンチントン病、ヘミバリスム（ｈｅｍｉｂａｌｌｉｓｍｕｓ）、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群から選択される、請求項３０に記載の使用のための単位剤形又は請求項３１〜３４に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン。
【請求項３７】
医薬に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び／又は（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせの、トゥレット症候群などの運動障害の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
運動障害は一般に、２つのカテゴリー、すなわち、多動性運動障害及び低動性運動障害に分類することができる。多動性運動障害は、筋活動の増加によって引き起こされ、振戦、ジストニア、舞踏病、チック、ミオクローヌス及び常同行動を含む異常及び／又は過剰な運動を引き起こし得る。
【０００３】
多動性運動障害は多くの場合、本質的に心理的であり、基底核におけるアミン神経伝達物質の不適切な調節を介して生じる。
【０００４】
特定の多動性運動障害はトゥレット症候群であり、これは、複数の身体的チック及び音声チックを特徴とする遺伝性神経学的状態である。チックは通常、反復的であるが、ランダムな物理的な動き又は声音ノイズである。音声チックは、様々な形態であり得、自分自身の単語、他人の単語、又は他の音を繰り返すことを含む。発症は通常、小児に起こり、青年期及び成人期まで続く。
【０００５】
トゥレット症候群に関連するチックは一時的に抑制可能であるが、罹患した患者は通常、限られた期間だけチックを抑制することができる。全ての患者における全てのタイプのチックをカバーするための有効な治療法は未だ存在していないが、チック抑制のための特定の薬剤が開発されている。
【０００６】
ドーパミン受容体アンタゴニストはトゥレット症候群患者においてチックを抑制する能力を示すことが知られており、多数のドーパミン受容体アンタゴニストが、フルフェナジン、ハロペリドール及びピモジドのようなトゥレットチックの抑制に現在使用されている。
【０００７】
２型小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ２）は、ドパミン、セロトニン及びヒスタミンなどのモノアミン神経伝達物質の細胞質ゾルからシナプス小胞への輸送に関与する膜タンパク質である。このタンパク質の阻害は、シナプス前ニューロンがドーパミンを放出することを妨げ、脳におけるドーパミンレベルの枯渇を生じる。
【０００８】
ＶＭＡＴ２阻害剤は、トゥレット症候群の症状を治療するために使用することができる。
【０００９】
テトラベナジン（化学名：１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐９，１０‐ジメトキシ‐３‐（２‐メチルプロピル）‐２Ｈ‐ベンゾ（ａ）キノリジン‐２‐オン）は、１９５０年代後半から医薬品として使用されている。最初に抗精神病薬として使用されたテトラベナジンは現在、ハンチントン病、ヘミバリスム（ｈｅｍｉｂａｌｌｉｓｍｕｓ）、老人舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害を治療するために使用されている（例えば、Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９９）Ａｕｇ；１５６（８）：１２７９‐８１及びＪａｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）Ｆｅｂ；４８（２）：３５８‐６２を参照されたい）。
【００１０】
テトラベナジンの主な薬理作用はヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２（ｈＶＭＡＴ２）を阻害することによって、中枢神経系におけるモノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリン）の供給を減少させることである。この薬物はまた、シナプス後ドーパミン受容体を遮断する。
【００１１】
テトラベナジンの中心的な作用はレセルピンのそれに非常に似ているが、ＶＭＡＴ１トランスポーターでの活性を欠くという点でレセルピンとは異なる。ＶＭＡＴ１トランスポーターにおける活性の欠如は、テトラベナジンがレセルピンよりも末梢活性が低く、その結果、低血圧などのＶＭＡＴ１関連副作用を生じないことを意味する。
【００１２】
テトラベナジンは様々な多動性運動障害の治療のための有効かつ安全な薬物であり、典型的な神経弛緩薬とは対照的に、遅発性ジスキネジアを引き起こすことは証明されていない。それにもかかわらず、テトラベナジンはうつ病、パーキンソニズム、眠気、神経質又は不安、不眠、及びまれな場合には神経弛緩性悪性症候群を引き起こすことを含む、多くの用量関連副作用を示す（例えば、ＷＯ２０１６／１２７１３３（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の導入セクションを参照のこと）。
【００１３】
テトラベナジンの化学構造は以下の通りである。
【化１】
2020512987.tif 000002
【００１４】
この化合物は３及び１１ｂ炭素原子にキラル中心を有し、したがって、理論的には、以下に示すように、合計４つの異性体形態で存在することができる。
【化２】
2020512987.tif 000003
【００１５】
それぞれの異性体の立体化学は、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を用いて定義される（Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，１０９‐１１４頁参照）。この特許出願では、名称「Ｒ」又は「Ｓ」が炭素原子の位置番号の順序で与えられる。したがって、例えば、ＲＳは、３Ｒ，１１ｂＳの短縮表記である。同様に、以下に記載するジヒドロテトラベナジンのように、３つのキラル中心が存在する場合、名称「Ｒ」又は「Ｓ」は、炭素原子２、３及び１１ｂの順序で列挙される。したがって、２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ異性体は、ＲＳＳなどと略称される。
【００１６】
市販のテトラベナジンはＲＲ及びＳＳ異性体のラセミ混合物であり、ＲＲ及びＳＳ異性体が最も熱力学的に安定な異性体であると思われる。
【００１７】
テトラベナジンはバイオアベイラビリティーがいくらか弱く、変化しやすい。これは初回通過代謝によって広範囲に代謝され、そして変化していないテトラベナジンは典型的には尿中にほとんど又は全く検出されない。テトラベナジンの代謝産物の少なくともいくつかは、テトラベナジン中の２‐ケト基の還元によって形成されるジヒドロテトラベナジンであることが知られている。
【００１８】
ジヒドロテトラベナジン（化学名：２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルプロピル）‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐９，１０‐ジメトキシベンゾ（ａ）キノリジン）は３つのキラル中心を有し、したがって、以下の８つの光学異性体形態のいずれかで存在することができる：
【化３】
2020512987.tif 000004
【００１９】
８種全てのジヒドロテトラベナジン異性体の合成及び特徴付けは、Ｓｕｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），１８４１‐１８４８）によって記載されている。
【００２０】
８種のジヒドロテトラベナジン異性体のうち、４種の異性体、すなわち、ＲＲＲ、ＳＳＳ、ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体は、親テトラベナジンのＲＲ及びＳＳ異性体から誘導される。
【００２１】
ＲＲＲ及びＳＳＳ異性体は、一般に「アルファ（α）」ジヒドロテトラべナジンと呼ばれ、それぞれ（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと呼ばれることができる。α異性体は２位及び３位のヒドロキシル置換基及び２‐メチルプロピル置換基のトランス相対配向によって特徴付けられる。例えば、Ｋｉｌｂｏｒｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、９：５９‐６２（１９９７）及びＢｒｏｓｓｉら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、ｖｏｌ．ＸＬＩ，Ｎｏ．１９３，ｐｐ１７９３‐１８０６（１９５８）を参照されたい。
【００２２】
ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体は一般に、「ベータ（β）」異性体と呼ばれ、それぞれ（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジンと呼ばれることができる。β異性体は、２位及び３位のヒドロキシル置換基及び２‐メチルプロピル置換基のシス相対配向によって特徴づけられる。
【００２３】
ジヒドロテトラベナジンは主に薬物の活性の原因であると考えられているが、ジヒドロテトラベナジンの種々の立体異性体のどれがその生物学的活性の原因であるかを実証する証拠を含む今日までに発表された研究はない。より具体的には、どの立体異性体がトゥレット症候群などの運動障害を治療するテトラベナジンの能力の原因であるかを実証する公表された研究はない。
【００２４】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６６），１５：６４５‐６５５）は、ウサギ、イヌ及びヒトにおいて実施されたテトラベナジンの代謝研究を記載している。Ｓｃｈｗａｒｔｚらは９つの代謝産物を同定し、そのうちの５つは結合しておらず、他の４つはグルクロン酸と結合していた。５種の非結合代謝産物はα‐及びβ‐ジヒドロテトラベナジン、２‐メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入された２種の酸化類似体、及び２‐メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入された酸化テトラベナジンであった。４つの結合代謝産物はすべて、９‐メトキシ基が脱メチル化されて９‐ヒドロキシ化合物を与えた化合物であった。
【００２５】
種々の代謝産物のキラリティーは研究されておらず、特に、個々のα‐及びβ‐異性体のキラリティーの開示はなかった。
【００２６】
Ｓｃｈｅｒｍａｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７），３３，７２‐７７）は、ラセミα‐とβ‐ジヒドロテトラベナジンとの間のＶＭＡＴ２結合の立体特異性を記載している。彼らは、α‐ジヒドロテトラベナジンがｉｎ  ｖｉｔｒｏで研究した場合、β異性体よりもクロム親和性顆粒モノアミントランスポーターに対して３〜４倍高い親和性を有することを報告した。しかし、Ｓｃｈｅｒｍａｎらは、α‐及びβ‐ジヒドロテトラベナジンの個々のエナンチオマーの分離又は試験を開示していない。
【００２７】
Ｍｅｈｖａｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８７）、７６（６）、４６１‐４６５）は、テトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンのいずれかを投与した後のラットの脳におけるテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンの濃度に関する研究を報告した。この研究は、そのより大きな極性にもかかわらず、ジヒドロテトラベナジンが血液脳関門を通過することができることを示した。しかしながら、ジヒドロテトラベナジンの立体化学は開示されていない。
【００２８】
Ｍｅｈｖａｒら（１９８７年、薬物代謝と分布、１５：２、２５０〜２５５）は、遅発性ジスキネジアに罹患した４人の患者にテトラベナジンを投与した場合のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンの薬物動態に関する研究を記載している。テトラベナジンの経口投与は低血漿濃度のテトラベナジンをもたらしたが、比較的高濃度のジヒドロテトラベナジンをもたらした。しかし、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成されたジヒドロテトラベナジンの立体化学は報告されていない。
【００２９】
Ｒｏｂｅｒｔｓら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６），２９：７０３‐７０８）は、不随意運動障害の治療を受けた患者におけるテトラベナジン及びそのヒドロキシ代謝産物の薬物動態を記載している。Ｒｏｂｅｒｔｓらはテトラベナジンが経口投与後に広範囲に代謝され、非常に低い血漿濃度のテトラベナジンを生じるが、ずっと高い濃度のヒドロキシ代謝産物を生じることを報告した。彼らはヒドロキシ代謝産物の同一性を記載していないが、彼らはヒドロキシ代謝産物の高い血漿濃度が治療的に重要であり得ること（代謝産物が薬理学的に活性成分であることが知られているため）、及びＳｃｈｗａｒｔｚら（同上）における開示を考慮して、シス異性体及びトランス異性体（すなわち、アルファ異性体及びベータ異性体）の組み合わせが、親薬物よりも治療的に重要であり得ることを示唆した。
【００３０】
ミシガン大学医学部のＭｉｃｈａｅｌ  Ｋｉｌｂｏｕｒｎ及び共同研究者らは、ジヒドロテトラベナジンの種々の異性体に関する多くの研究を発表している。Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９４），５：１１３‐１２６で、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、ＶＭＡＴ２結合研究のためのインビボ造影剤としての（＋／‐）‐α‐［１１Ｃ］‐ジヒドロテトラベナジンの使用を記載している。
【００３１】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９５）２７８，２４９‐２５２では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは［３Ｈ］‐テトラベナジンを用いた競合結合試験を報告し、（＋）‐、（−）‐、及び（＋／‐）‐α‐ＤＨＴＢＺのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合親和性を試験した。結合アッセイは、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンについて０．９７  ｎＭ及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンについて２．２μＭのＫｉ値を与え、それによって（＋）α異性体が（−）α異性体よりもＶＭＡＴ２受容体に対してはるかに大きい結合親和性を有することを示した。しかし、トゥレット症候群のような運動障害の治療におけるいずれかの異性体の有用性についての研究は報告されておらず、結論も導かれていない。
【００３２】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（１９９７）９：５９‐６２において、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの絶対配置を同定することを目的とする研究を記載し、そこから、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、それが上記に示される２Ｒ、３Ｒ、１１ｂＲ配置を有すると結論付けた。彼らはまた、α‐及びβ‐ジヒドロテトラベナジンがヒト脳において薬理学的に活性な薬剤である可能性が高いことを示すものとして、上記で議論されたＳｃｈｗａｒｔｚら及びＭｅｈｖａｒらの論文に言及したが、彼らはテトラベナジンの活性代謝産物の正確な立体化学的同一性に関して明確な結論を引き出さなかった。
【００３３】
Ｓｙｎａｐｓｅ（２００２）、４３：１８８‐１９４において、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、「平衡方法への注入」において、ＶＭＡＴ受容体の特異的なインビボ結合を測定するために使用される薬剤としての（＋）‐α‐［１１Ｃ］‐ジヒドロテトラベナジンの使用を記載した。彼らは（−）‐α‐［１１Ｃ］‐ジヒドロテトラベナジンが均一な脳分布を生成することを見出し、これは、この鏡像異性体が低いＶＭＡＴ親和性を有するという以前の観察と一致する。
【００３４】
Ｓｕｎら（同上）は、８種のジヒドロテトラベナジン異性体すべてのＶＭＡＴ２結合親和性を調査した。彼らは右旋性鏡像異性体のすべてが、最も活性な（＋）‐α‐異性体が最も活性であることが見出された、それらの対応する左旋性鏡像異性体よりも劇的に強力なＶＭＡＴ２結合活性を示すことを見出した。しかし、Ｓｕｎらは、トゥレット症候群のような運動障害の治療における個々の異性体の相対的有効性についての研究を行わなかった。
【００３５】
ＷＯ２０１１／１５３１５７（Ａｕｓｐｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）は、ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態を記載している。ジヒドロテトラベナジンの多くの重水素化形態が示されているが、その出願は少数の示された化合物を合成することを可能にするのに十分な情報しか提供していない。ｄ６‐α‐ジヒドロテトラべナジンとｄ６‐β‐ジヒドロテトラべナジンのラセミ混合物は開示されているとおりであるが、これらの混合物は分離されず、個々の（＋）及び（−）異性体の性質は研究されていない。同様に、ＷＯ２０１４／０４７１６７（Ａｕｓｐｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）は、多数の重水素化形態のテトラベナジン及びその誘導体を記載している。やはり、α‐及びβ‐ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態の個々の（＋）及び（−）異性体は分離又は研究されなかった。
【００３６】
現在まで、どのジヒドロテトラベナジン異性体がテトラベナジンの投与から生じる治療特性の原因であるかについて正確には不明であったことは明らかである。（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、その治療効果の主な原因であるテトラベナジンの代謝産物であると以前に仮定されているが（ＷＯ２０１５／１７１８０２  Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、これは実験的に実証されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
発明の概要
上記のように、Ｓｃｈｗａｒｔｚら（上記参照）によって行われた研究は、テトラベナジンのアルファ異性体及びベータ異性体の両方がテトラベナジンの代謝産物として形成されることを実証した。しかしながら、アルファ及びベータ異性体の正確な立体化学的配置は調べられなかった。
【００３８】
本出願人によって実施され、以下の例１に記載されるヒト被験体における研究は、テトラベナジンの主要な代謝産物が実際にα及びβジヒドロテトラベナジンであるというＳｃｈｗａｒｔｚらの知見を確認した。しかし、以前に示唆されていることとは対照的に、テトラベナジンの投与時に産生される主な代謝産物は、ＶＭＡＴ２結合剤として本質的に活性である（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン異性体、及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン異性体よりも有意に活性が低い（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン異性体である。
【００３９】
したがって、成人男性にテトラベナジンを投与した単回投与試験では、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンのＣｍａｘ値はそれぞれ１０３及び７２．９４ｎｇ／ｍｌであったのに対し、（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンのＣｍａｘ値はそれぞれ５．２８及び２．６１ｎｇ／ｍｌであった。（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン代謝産物の曲線下面積（ＡＵＣ）値は、それぞれ３７５．７８、３０５．８４、１６．２８及び７．９８であった。同様の代謝産物の分布が、テトラベナジンの複数用量を投与した場合に見出された。
【００４０】
データは、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの治療特性に主に関与しないことを示唆する。反対に、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、テトラベナジンの治療特性に対する比較的小さな寄与の原因であり得ると思われる。
【００４１】
ヒト及び動物の身体の治療のための鏡像体組成物を調製することの重要性は公知である。エナンチオマーは異なる生物学的特性を有する可能性があり、例えば、１つのエナンチオマーは特定の疾患又は状態の治療に有用であり、そして他のエナンチオマーは、毒性であるか、又は望ましくない副作用を生じることが周知である。この例は鎮静剤として市販され、つわりを治療するために妊婦にも処方された薬物サリドマイドであるが、後に、１つの鏡像異性体が、妊娠中にサリドマイドを投与された女性の子供に先天異常を引き起こすことが見出された。
【００４２】
エナンチオマーに関するＦＤＡのガイダンスによれば、原薬及び製剤の用途には、立体化学的に特異的な同一性試験及び／又は立体化学的に選択的なアッセイ法が含まれるべきである。
【００４３】
エナンチオマーの一方が医学的に有用であり、他方が不活性であり、副作用を示さない場合でさえ、患者に投与される剤形のサイズを減少させるために、不活性なエナンチオマーを除去することがなお有利であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００４４】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ
（＋）‐及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせは、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンが貧弱なＶＭＡＴ２阻害剤であるという事実が以前に報告されているにもかかわらず、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン単独よりもアンフェタミン誘発ラットにおける自発運動の低下においてより有効であることが、今回驚くべきことに見出された。
【００４５】
また、ラセミとスケールミック（すなわち、非ラセミ）の両方の組み合わせが、増強された効力を示すことも示されている。
【００４６】
試験によれば、単独で投与された場合の運動障害の治療における（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの不活性が確認された（実施例２、試験１を参照のこと）。しかし、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと組み合わせて投与した場合、（＋）‐異性体単独の投与と比較して改善された効果が見られたことが予想外に見出された（実施例２、試験３及び４を参照のこと）。この改善された効果は、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンがＶＭＡＴ２以外のタンパク質に結合し、これが多動性運動障害を媒介する役割を果たし得ることによると考えられる。
【００４７】
今日までに行われた研究に基づいて、（＋）‐及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせは、テトラベナジンが現在使用又は提案されている疾患状態及び状況の予防又は治療に有用であると考えられる。したがって、例として、限定するものではないが、本発明のジヒドロテトラベナジン化合物は運動障害、特に、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
したがって、第１の態様では、本発明が（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬単位剤形を提供する。
【００４９】
典型的には、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、治療有効量のアマンタジンと共に投与されない。一実施形態では（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩はいかなる量のアマンタジンとも投与されない。
【００５０】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び／又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩は、即時放出単位剤形として投与することができる。
【００５１】
別の態様において、本発明は、医薬において使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、以下に示す化学構造（Ｉ）を有すると考えられる：
【化４】
2020512987.tif 000005
【００５３】
（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、以下に示す化学構造（ＩＩ）を有すると考えられる：
【化５】
2020512987.tif 000006
【００５４】
別の態様において、本発明は、医薬において使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、運動障害の治療における使用のための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩（上記で定義されるような薬学的単位剤形）を提供する。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する：
・（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物被験体）における運動障害の治療方法。
【００５７】
・（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩の、運動障害の治療のための医薬の製造のための使用。
【００５８】
本発明者らはまた、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの低用量（すなわち、１日当たり２０ｍｇ以下）が運動障害の治療に有用であり得ることを見出し、したがって、このような低用量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンが、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと組み合わせて、運動障害の治療にまた有用であると考えられる。
【００５９】
したがって、別の実施形態では、本発明が運動障害の治療方法に使用するための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この治療方法はそれを必要とする被験体（例えば、ヒト被験体）に、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの投薬量を提供するのに十分な組み合わせの有効な治療量を投与することを含む。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する：
・運動障害の治療方法であって、それを必要とする被験体（例えば、ヒト被験体）に、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの有効な治療量を、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの用量を提供するのに十分に投与することを含む、上記方法。
【００６１】
・運動障害の治療のための医薬の製造のための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用であって、その方法がそれを必要とする被験体（例えば、ヒト被験体）に、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの投薬量を提供するのに十分な治療有効量の組み合わせを投与することを含む、上記使用。
【００６２】
・運動障害の治療方法のための（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与するための医薬の製造のための、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該方法はそれを必要とする被験体（例えば、ヒト被験体）に、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの投薬量を提供するのに十分な有効治療量の組み合わせを投与することを含む、上記使用。
【００６３】
低用量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を使用する前述の実施形態（すなわち、使用のための組み合わせ、方法、又は使用）のそれぞれにおいて、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの１日用量は、１ｍｇ〜２０ｍｇである。
【００６４】
特定の実施形態では、以下が提供される
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が１日あたり１．５ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１．５ｍｇと２０ｍｇの間）の量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００６５】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が１日あたり２ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、２ｍｇと２０ｍｇの間）の量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００６６】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が１日あたり３ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、３ｍｇと２０ｍｇの間）の量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００６７】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が１日あたり２ｍｇ〜１５ｍｇ（例えば、２ｍｇと１５ｍｇの間）の量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００６８】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が１日あたり３ｍｇ〜１５ｍｇ（例えば、３ｍｇと１５ｍｇの間）の量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００６９】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が１日あたり５ｍｇ〜１５ｍｇ（例えば、５ｍｇと１５ｍｇの間）の量の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００７０】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの投与は、典型的には慢性治療レジメンの一部を形成する。したがって、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、少なくとも１週間、より通常は少なくとも２週間、又は少なくとも１ヶ月、典型的には１ヶ月より長い治療期間、患者に投与することができる。患者が治療に良好に応答することが示される場合、治療期間は６ヶ月より長くてもよく、数年にわたり延長してもよい。
【００７１】
慢性治療レジメンは（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの毎日の投与を含み得るか、又は治療レジメンは（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンが投与されない日を含み得る。
【００７２】
被験体に投与される投薬量は、治療期間中に変化し得る。例えば、最初の投薬量は、治療に対する被験体の応答に依存して、増加又は減少され得る。例えば、被験体に、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンに対する被験体の耐性を試験するために、最初の低用量を与えてもよく、その後、必要に応じて、２０ｍｇの最大１日摂取量まで投薬量を増加させる。あるいは、患者に投与される最初の１日投薬量が推定される所望の程度のＶＭＡＴ２遮断を与えるように選択され得、その後、治療期間の残りの間、より低い維持用量が与えられ得、治療に対する被験体の応答が増加が必要であることを示す場合、投薬量を増加させる選択肢を伴う。
【００７３】
所望の治療効果を達成するために必要とされる（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの量は、治療される被験体の体重に依存することが想定される。被験体に投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの量はｍｇ／ｋｇの数で表すことができ、ｋｇは、治療される被験体の体重に関する。したがって、適切な用量は、ｍｇ／ｋｇ量に治療される被験体の体重を乗じることによって計算することができる。
【００７４】
従って、別の態様において、本発明は運動障害の治療のための方法における使用のための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供し、ここで、治療は、１日あたりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の組み合わせの量を被験体に投与することを含む。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する：
・（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を、１日当たりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の量で被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物被験体）における運動障害の治療方法。
【００７６】
・運動障害の治療のための医薬の製造のための（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が１日当たりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の量で組み合わせを被験体に投与することを含む、使用。
【００７７】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の量で投与される、前述の実施形態（すなわち、使用のための組み合わせ、方法、又は使用）のそれぞれにおいて、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの１日用量は、１ｍｇ〜２０ｍｇである。
【００７８】
特定の実施形態では、以下が提供される：
・本明細書に記載の使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００７９】
・本明細書に記載の使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、１日当たり０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０３ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００８０】
・本明細書に記載の使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、１日当たり０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０４ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００８１】
・本明細書に記載の使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることを条件として、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせの量を被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００８２】
本発明の組み合わせ（及び組み合わせを含有する剤形）は運動障害、特に、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に有用である。
【００８３】
より詳細には、本発明の組み合わせ（及び組み合わせを含有する剤形）がチック障害、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群から選択される多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【００８４】
１つの特定の実施形態において、本発明の組み合わせ（及びこの組み合わせを含む剤形）は、遅発性ジスキネジアの治療における使用のためのものである。
【００８５】
別の特定の実施形態において、本発明の組み合わせ（及びこの組み合わせを含む剤形）は、トゥレット症候群の治療における使用のためのものである。
【００８６】
運動障害の治療における本発明の組み合わせの有用性は、部分的には（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンが小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）に結合する能力から生じる。
【００８７】
ＶＭＡＴ２タンパク質の完全な遮断は望ましくない副作用（例えば、パーキンソン症候群）をもたらし得るので、望ましくないと考えられる。本発明は（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの血漿レベルを提供し、これらは運動障害の有効な治療を与えるのに十分であるが、パーキンソン症候群及び類似の副作用を引き起こす程度までＶＭＡＴ２タンパク質を遮断することはない。ＶＭＡＴ２遮断のレベルは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた競合結合研究によって決定することができる。放射性リガンドを目的の化合物と種々の濃度で同時投与することによって、占有される結合部位の割合を決定することができる（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓら、”Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”（「薬物開発のための陽電子放出断層撮影分子イメージング」）、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７３：２、１７５〜１８６を参照のこと）。
【００８８】
従って、さらなる態様において、本発明は運動障害の治療のための方法における使用のための、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、治療は、被験体において２０％〜９０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断のレベルを引き起こすのに十分な組み合わせの量を被験体に投与することを含む。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する：
・それを必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物被験体）における運動障害の治療方法であって、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩を、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の２０％〜９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分に被験体に投与することを含む、上記治療方法。
【００９０】
・（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩の、被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物被験体）における運動障害の治療のための薬剤の製造のための使用であって、この治療は、被験体において２０％〜９０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断のレベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記使用。
【００９１】
・（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物被験体）における運動障害の治療のために使用するための医薬の製造のための使用であって、この治療は、被験体において２０％〜９０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記使用。
【００９２】
さらなる実施形態では、以下が提供される：
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の２５％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９３】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の３０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９４】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９５】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の４０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９６】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の４５％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９７】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の５０％〜８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９８】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の３０％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【００９９】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１００】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０１】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の４０％〜７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０２】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、それを必要とする被験体に投与することを含み、方法が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の４５％〜７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０３】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の３５％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０４】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の４０％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０５】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の４５％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０６】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の５０％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０７】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の５５％〜８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０８】
・本明細書中に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療が被験体において３０％〜７０％（例えば、３０％と７０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１０９】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを３０％〜６５％（例えば、３０％と６５％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１０】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを３０％〜６０％（例えば、３０％と６０％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１１】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを４０％〜８０％（例えば、４０％と８０％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１２】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを４０％〜７５％（例えば、４０％と７５％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１３】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを４０％〜７０％（例えば、４０％と７０％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１４】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを４０％〜６５％（例えば、４０％と６５％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１５】
・本明細書に記載される使用のための組み合わせ、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体におけるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを４０％〜６０％（例えば、４０％と６０％の間）にするのに十分な量の組み合わせを被験体に投与することを含む、上記組み合わせ、方法又は使用。
【０１１６】
本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせは、ラセミ体であってもよい。
【０１１７】
あるいは本発明の前述の態様及び実施形態の各々において、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせはスカレミック（すなわち、非ラセミ）であってもよい。
【０１１８】
本発明の組み合わせのそれぞれにおいて、その使用、及び上で定義したような組み合わせを含有する医薬剤形は、組み合わせにおける（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン対（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの比が例えば、０．５：１〜２０：１であり得る。特定の実施形態では、組み合わせにおける（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン対（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの比が以下から選択される範囲の比であり得る：
【０１１９】
（ｉ）        １：１〜２０：１
（ｉｉ）      １：１〜１５：１
（ｉｉｉ）    １：１〜１２：１
（ｉｖ）      １：１〜１０：１
（ｖ）        １：１〜５：１
（ｖｉ）      １：１〜４：１
（ｖｉｉ）    １：１〜３：１
（ｖｉｉｉ）  １：１〜２：１
【０１２０】
（ｉｘ）      １．１：１〜２０：１
（ｘ）        １．１：１〜１５：１
（ｘｉ）      １．１：１〜１２：１
（ｘｉｉ）    １．１：１〜１０：１
（ｘｉｉｉ）  １．１：１〜５：１
（ｘｉｖ）    １．１：１〜４：１
（ｘｖ）      １．１：１〜３：１
（ｘｖｉ）    １．１：１〜２：１
（ｘｖｉｉ）  １．２：１〜２０：１
（ｘｖｉｉｉ）１．２：１〜１５：１
（ｘｉｘ）    １．２：１〜１２：１
（ｘｘ）      １．２：１〜１０：１
（ｘｘｉ）    １．２：１〜５：１
（ｘｘｉｉ）  １．２：１〜４：１
（ｘｘｉｉｉ）１．２：１〜３：１
（ｘｘｉｖ）  １．２：１〜２：１
【０１２１】
本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンとの組み合わせは、典型的には他のジヒドロテトラベナジン異性体に伴っていない。
【０１２２】
いくつかの実施形態では少量の他のテトラベナジン異性体が存在してもよいが、これらは一般に、組み合わせの総重量と比較して、２０重量％以下（すなわち、０．２：１）に相当する量で存在する。より通常には、他のジヒドロテトラベナジン異性体が組み合わせの総重量と比較して、１０重量％以下、５重量％以下、又は２重量％以下、又は１重量％以下（すなわち、０．２：１）に相当する量で存在する。より好ましくは、他のジヒドロテトラベナジン異性体が完全に存在しないか、又は１重量％未満、例えば０．５重量％未満の量で存在する。
【０１２３】
前述の態様及び実施形態の各々において、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び／又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として投与され得る。一実施形態において、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの一方又は両方は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの両方が遊離塩基として投与される。特に断らない限り、又は文脈が別段の指示をしない限り、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの量は、遊離塩基の量として計算されるか、又は（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンが薬学的に許容される塩の形である場合、薬学的に許容される塩中に存在する（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン自体の量である。
【０１２４】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の組み合わせに関する本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、典型的には、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩は、治療有効量のアマンタジンとともには投与されない。より詳細には（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩はいかなる量のアマンタジンとも投与されない。
【０１２５】
例えば、医薬単位剤形に関して、典型的には単位剤形が治療有効量のアマンタジンを含まず、より詳細には医薬単位剤形がいかなる量のアマンタジンも含まない。
【０１２６】
さらに、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩に関する本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、医薬単位剤形は、徐放性又は遅延放出性剤形以外であってもよい。
【０１２７】
したがって、例えば、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩は、即時放出単位剤形として投与することができる。
【０１２８】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン
上述のように、本発明者らは、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの治療特性に主に貢献しているとは思われないことを見出した。反対に、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、テトラベナジンの治療特性に比較的小さな寄与でしか貢献していないと思われる。
【０１２９】
したがって、（＋）‐α‐異性体は（＋）‐β‐異性体より３〜４倍活性であったという以前の発見にもかかわらず、（＋）‐β‐異性体が５０倍超の量でテトラベナジンの投与後に体内に存在するという事実は、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの活性に主に寄与することを示唆する。
【０１３０】
本発明者らの研究によれば、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン自体は、化学名（Ｓ，Ｒ，Ｒ）‐３‐イソブチル‐９，１０‐ジメチルオキシ‐１，３，４，５，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐２‐オールを有し、下記式（ＩＩＩ）を有する
【化６】
2020512987.tif 000007
が、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンよりも低いＶＭＡＴ２活性を有するという、これまでの知見にもかかわらず、運動障害の治療に有効である。
【０１３１】
したがって、第１の態様では、本発明が（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形を提供する。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、医薬において使用するための、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３３】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び他のジヒドロテトラベナジン異性体を実質的に含まない薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形も提供される。
【０１３４】
単位剤形は、経口的に投与されるもの、例えばカプセル又は錠剤であり得る。あるいは、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が水溶液、シロップ、懸濁液又はゲルのような非固体剤形で投与され得る。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態では、以下が提供される：
・１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、１ｍｇと２００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１３６】
・１ｍｇ〜１５０ｍｇ（例えば、１ｍｇと１５０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１３７】
・１ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇと１００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１３８】
・１ｍｇ〜８０ｍｇ（例えば、１ｍｇと８０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１３９】
・３ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、３ｍｇと２００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４０】
・３ｍｇ〜１５０ｍｇ（例えば、３ｍｇと１５０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４１】
・３ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、３ｍｇと１００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４２】
・３ｍｇ〜８０ｍｇ（例えば、３ｍｇと８０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４３】
・５ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、５ｍｇと２００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４４】
・５ｍｇ〜１５０ｍｇ（例えば、５ｍｇと１５０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４５】
・５ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、５ｍｇと１００ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４６】
・５ｍｇ〜８０ｍｇ（例えば、５ｍｇと８０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４７】
・３ｍｇ〜６０ｍｇ（例えば、３ｍｇと６０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４８】
・５ｍｇ〜６０ｍｇ（例えば、５ｍｇと６０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１４９】
・１０ｍｇ〜６０ｍｇ（例えば、１０ｍｇと６０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５０】
・１５ｍｇ〜６０ｍｇ（例えば、１５ｍｇと６０ｍｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５１】
・約２０ｍｇの（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５２】
・約３０ｍｇの（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５３】
・約４０ｍｇの（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５４】
・約５０ｍｇの（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５５】
・約６０ｍｇの（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
【０１５６】
上記で定義及び記載された単位剤形は、典型的にはハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【０１５７】
より詳細には、上記の単位剤形は、チック障害、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群から選択される多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【０１５８】
１つの特定の実施形態において、上記の単位剤形は、遅発性ジスキネジアの治療における使用のためのものである。
【０１５９】
別の特定の実施形態において、上記の単位剤形は、トゥレット症候群の治療における使用のためのものである。
【０１６０】
本発明者らは、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが運動障害の治療におけるＶＭＡＴ２受容体の遮断に有用であることを見出した。したがって、本発明は、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明はまた、ＶＭＡＴ２阻害剤として使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６２】
本発明のさらなる実施形態では、以下が提供される：
・多動性態運動障害の治療に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０１６３】
・ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア又はトゥレット症候群の治療に使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０１６４】
・治療有効量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物被験体）における多動性態運動障害の治療方法。
【０１６５】
・治療を必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物被験体）におけるハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア又はトゥレット症候群の治療方法であって、治療有効量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む、上記方法。
【０１６６】
・多動性態運動障害の治療のための医薬の製造のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０１６７】
・（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア又はトゥレット症候群の治療のための医薬の製造のための使用。
【０１６８】
・運動障害の治療のための方法において使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンであって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、１ｍｇと２００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン。
【０１６９】
・それを必要とする被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物被験体）における運動障害の治療方法であって、１日当たり、１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、１ｍｇと２００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記治療方法。
【０１７０】
・運動障害の治療のための医薬の製造のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、１ｍｇと２００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記使用。
【０１７１】
・典型的には（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩は有効量のアマンタジンと共に投与されない。一実施形態では（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩はアマンタジンと共に投与されない。
【０１７２】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩は、即時放出単位剤形として投与することができる。
【０１７３】
さらなる実施形態では、以下が提供される：
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜１５０ｍｇ（例えば、１ｍｇと１５０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７４】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇと１００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７５】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜８０ｍｇ（例えば、１ｍｇと８０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７６】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり３ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、３ｍｇと２００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７７】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり３ｍｇ〜１５０ｍｇ（例えば、３ｍｇと１５０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７８】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり３ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、３ｍｇと１００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１７９】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり５ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、５ｍｇと２００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８０】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり５ｍｇ〜１５０ｍｇ（例えば、５ｍｇと１５０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８１】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり５ｍｇ〜１００ｍｇ（例えば、５ｍｇと１００ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８２】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜７０ｍｇ（例えば、１ｍｇと７０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８３】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜６０ｍｇ（例えば、１ｍｇと６０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８４】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり１ｍｇ〜５０ｍｇ（例えば、１ｍｇと５０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８５】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり５ｍｇ〜７０ｍｇ（例えば、５ｍｇと７０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８６】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり５ｍｇ〜６０ｍｇ（例えば、５ｍｇと６０ｍｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８７】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり約１０ｍｇの量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８８】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり約１５ｍｇの量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１８９】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり約２０ｍｇの量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１９０】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり約３０ｍｇの量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１９１】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たり約４０ｍｇの量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０１９２】
それぞれのケースにおいて、特定された（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの量は１日に１回、又は１日に数回（例えば、２回）の用量で投与され得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、特定される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの量は、１日１回投与される。
【０１９４】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの投与は、典型的には慢性治療レジメンの一部を形成する。したがって、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、少なくとも１週間、より通常は少なくとも２週間、又は少なくとも１ヶ月、典型的には１ヶ月より長い治療期間の間、患者に投与することができる。患者が治療に良好に応答することが示される場合、治療期間は６ヶ月より長くてもよく、数年にわたり延長してもよい。
【０１９５】
慢性治療レジメンは（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの毎日の投与を含み得るか、又は治療レジメンは（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが投与されない日を含み得る。
【０１９６】
被験体に投与される投薬量は、治療期間中に変化し得る。例えば、最初の投薬量は、治療に対する被験体の応答に依存して、増加又は減少され得る。例えば、被験体に、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対する被験体の耐性を試験するために、最初の低用量を与えてもよく、その後、投薬量は、必要に応じて、８０ｍｇの最大１日摂取量（又は上記のような他の１日摂取量）まで増加される。あるいは、患者に投与される最初の１日投薬量が推定される所望の程度のＶＭＡＴ２遮断を与えるように選択され得、その後、治療期間の残りの間、より低い維持用量が与えられ得、治療に対する被験体の応答が増加が必要であることを示す場合、投薬量を増加させる選択肢を伴う。
【０１９７】
所望の治療効果を達成するために必要とされる（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの量は、治療される被験体の体重に依存し得る。被験体に投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの量は、被験体の体重１キログラム当たりの被験体に投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンのミリグラム単位の重量で定義することができ、ｍｇ／ｋｇと略すことができる。したがって、適切な投薬量は、ｍｇ／ｋｇ量に治療される被験体の体重を乗じることによって計算することができる。従って、本発明はまた、以下を提供する：
【０１９８】
・運動障害の治療のための方法において使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンであって、治療は、被験体に、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと２．０ｍｇ／ｋｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを投与するステップを含み、但し、１日あたり投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量は、１ｍｇ〜８０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）の範囲である。
【０１９９】
・それを必要とする被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物被験体）における運動障害の治療方法であって、１日あたりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜８０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと２．０ｍｇ／ｋｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記治療方法。
【０２００】
・運動障害の治療のための医薬の製造のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの使用であって、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜８０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと２．０ｍｇ／ｋｇの間）の量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記使用。
【０２０１】
さらなる実施形態では、以下が提供される：
・本明細書に記載される使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜８０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと１．５ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０２】
・本明細書に記載される使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜８０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇと１．５ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０３】
・本明細書に記載される使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜８０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇと１．５ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０４】
・本明細書に記載される使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜６０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと１．２５ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０５】
・本明細書に記載される使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜６０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇと１．２５ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０６】
・本明細書に記載される使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、１日当たりに投与される（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの総量が１ｍｇ〜６０ｍｇ（又は上記で定義されるような他の範囲）であることを条件として、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１．２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇと１．２５ｍｇ／ｋｇの間）の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２０７】
前述の態様及び実施形態の各々において、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として投与され得る。文脈が他に指示しない限り、本明細書における（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンへの言及はまた、その薬学的に許容される塩を包含する。
【０２０８】
１つの一般的な実施形態において、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、薬学的に許容される塩として投与される。
【０２０９】
別の一般的な実施形態において、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として投与される。
【０２１０】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの量又は量の範囲が本明細書に記載される場合、これらは、遊離塩基の量として、又は（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが薬学的に許容される塩の形である場合、薬学的に許容される塩中に存在する（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量として計算される。
【０２１１】
ＶＭＡＴ２タンパク質の完全な遮断は、パーキンソン症候群などの望ましくない副作用を引き起こす可能性があるため、望ましくないと考えられる。本発明は運動障害の有効な治療を与えるのに十分であるが、パーキンソン症候群及び類似の副作用を引き起こす程度までＶＭＡＴ２タンパク質を遮断しない（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの血漿レベルを提供する。ＶＭＡＴ２遮断のレベルは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた競合結合試験によって決定することができる。放射性リガンドを目的の化合物と種々の濃度で同時投与することによって、占有される結合部位の割合を決定することができる（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓら、”Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”（「薬物開発のための陽電子放出断層撮影分子イメージング」）、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７３：２、１７５〜１８６を参照のこと）。従って、本発明はまた、以下のものを提供する：
【０２１２】
・運動障害の治療のための方法において使用するための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンであって、治療が、被験体において９０％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン。
【０２１３】
・それを必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物被験体）における運動障害の治療方法であって、被験体において９０％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記治療方法。
【０２１４】
・運動障害の治療のための医薬の製造のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの使用であって、治療が、被験体において９０％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記使用。
【０２１５】
さらなる実施形態では、以下が提供される：
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において８５％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１６】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において８０％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１７】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において７５％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１８】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において７０％までのＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２１９】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において２０％〜９０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２０】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において２５％〜８５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２１】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２２】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において３５％〜７５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２３】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において３５％〜７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２４】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％〜７５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２５】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４５％〜７５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２６】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において３５％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２７】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４０％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２８】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において４５％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２２９】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において５０％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３０】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において５５％〜８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３１】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜７０％（例えば、３０％と７０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３２】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において３０％〜６５％（例えば、３０％と６５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３３】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において３０％〜６０％（例えば、３０％と６０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３４】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４０％〜８０％（例えば、４０％と８０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３５】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４０％〜７５％（例えば、４０％と７５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３６】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４０％〜７０％（例えば、４０％と７０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３７】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４０％〜６５％（例えば、４０％と６５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３８】
・本明細書に記載の使用のための（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用であって、治療がそれを必要とする被験体に投与することを含み、方法が被験体において４０％〜６０％（例えば、４０％と６０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを被験体に投与することを含む、上記（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
【０２３９】
運動障害は、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、ミオクローヌス、及びトゥレット症候群などの多動性運動障害であり得る。一実施形態では、運動障害はトゥレット症候群である
【０２４０】
前述の実施形態の各々において、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体の２０重量％以下を伴う。
【０２４１】
より通常には（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対して１０重量％以下のジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体；好ましくは（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対して５重量％以下のジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体；より好ましくは（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対して２重量％以下のジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を伴う。最も好ましくは、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンが、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンに対して１％未満（例えば、０．５％未満又は０．１％未満）のジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を伴う。
【０２４２】
従って、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、典型的には少なくとも８０％の異性体純度を有する。
【０２４３】
本文脈における「異性体純度」という用語は、すべての異性体形態のジヒドロテトラべナジンの総量又は濃度に対して存在する（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンの量を指す。例えば、組成物中に存在する総ジヒドロテトラベナジンの９０％が（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンである場合、異性体純度は９０％である。
【０２４４】
本発明の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、８２％超、８５％超、８７％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、又は９９．９％超の異性体純度を有することができる。
【０２４５】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩に関する本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、典型的には、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が治療有効量のアマンタジンと共に投与されない。より詳細には（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩はいかなる量のアマンタジンとも投与されない。
【０２４６】
例えば、医薬品単位剤形に関して、典型的には単位剤形が治療有効量のアマンタジンを含まず、より詳細には医薬品単位剤形がいかなる量のアマンタジンも含まない。
【０２４７】
さらに、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩に関する本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、医薬単位剤形は、徐放又は遅延放出剤形以外であってもよい。
【０２４８】
従って、例えば、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩は、即時放出単位剤形として投与され得る。
【０２４９】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び／又は（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンとの組み合わせ
さらなる態様では、式（ＩＩＩ）を有する（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン
【化７】
2020512987.tif 000008
及び
式（ＩＩ）を有する（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン
【化８】
2020512987.tif 000009
及び／又は式（Ｉ）を有する（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン
【化９】
2020512987.tif 000010
の組み合わせが、とりわけ、テトラベナジンが現在使用又は提案されている疾患状態及び症状の予防又は治療に有用であろうと考えられる。したがって、例として、限定するものではないが、ジヒドロテトラベナジン異性体のこれらの組み合わせは、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、及び特にトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用することができると考えられる。
【０２５０】
したがって、第１の態様では、本発明が以下を含む医薬組み合わせを提供する：
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩；
並びに
以下のいずれか又は両方：
（ｂ）（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；
及び
（ｃ）（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩。
【０２５１】
一実施形態では、本発明が以下を含む医薬品組み合わせを提供する：
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩；
及び
（ｂ）（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２５２】
別の実施形態では、本発明が以下を含む医薬組み合わせを提供する：
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩；
及び
（ｃ）（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明が以下を含む医薬組成物を提供する：
（ａ）（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；
及び
（ｃ）（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩。
【０２５４】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、文脈が別段の指示をしない限り、本明細書では集合的に「本発明のジヒドロテトラベナジン異性体」又は「ジヒドロテトラベナジンの異性体」又は「ジヒドロテトラベナジン」と呼ぶことができる。医薬製剤のタイプを記載する場合、それらは、集合的に「活性化合物」と呼ばれることもある。
【０２５５】
医薬組み合わせは、（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを実質的に含まなくてもよい。従って、本発明はまた、単位剤形が（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを実質的に含まない、本明細書中に記載されるような医薬組み合わせを提供する。
【０２５６】
「実質的に（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジンを含まない」とは、ジヒドロテトラベナジンの全異性体の総重量と比較して存在する（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの重量％が５％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。
【０２５７】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの相対比率は、個々の異性体の重量部で表すことができる。従って、例えば、単位剤形は、３５〜７５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び２５〜５５重量部のα‐ジヒドロテトラベナジン（（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はそれらの混合物のいずれかであり得る）を含み得る。重量部として上記で表された割合は代わりに、モル比（全ての異性体が同じ分子量を有するので）で表すことができ、この場合、異性体の相対割合は、３５〜７０：２５〜５５の（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン：α‐ジヒドロテトラべナジン（（（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン又は（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジン又はそれらの混合物のいずれかであってもよい）のモル比として表すことができることが理解されるであろう。
【０２５８】
一実施形態では、本発明の医薬組み合わせは以下を含む：
（ａ）４０〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
（ｃ）４０〜６５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２５９】
例えば、医薬組み合わせは、以下を含み得る：
（ａ）４５〜５５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩
（ｃ）４５〜５５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２６０】
特定の一実施形態では、医薬組み合わせは（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンをほぼ等モル量で含む。
【０２６１】
別の実施形態では、本発明の医薬組み合わせは以下を含む：
（ａ）４５〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）３０〜５０重量部の（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択で
（ｃ）０．１〜５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２６２】
別の実施形態では、本発明の医薬品組み合わせは以下を含む：
（ａ）４５〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）３０〜５０重量部の（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択で
（ｃ）０．１〜３重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２６３】
別の実施形態では、本発明の医薬組み合わせは以下を含む：
（ａ）４５〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）３０〜５０重量部の（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択で
（ｃ）０．１〜２重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２６４】
さらなる実施形態において、本発明の医薬組み合わせは、以下を含む：
（ａ）４５〜６５重量部の（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）３０〜５０重量部の（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択で
（ｃ）０．１〜１．５重量部の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
【０２６５】
医薬的組み合わせとは、被験体、典型的にはヒト又は他の動物被験体への投与に適した形の３つのジヒドロテトラベナジン（ａ）及び（ｂ）及び／又は（ｃ）の組み合わせを意味する。したがって、この用語は、粗反応混合物、部分的に精製された反応生成物、全血サンプル、又は血漿などの血液画分サンプル、又は組み合わせを含む尿サンプルなどの他の生物学的サンプルを除外する。それはまた、薬学において通常使用されない、薬学的に許容されない溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン）中の組み合わせの単純な溶液を除外する。
【０２６６】
医薬組み合わせは純粋な化合物の混合物の形であってもよく、又は組み合わせは１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０２６７】
典型的には、医薬組み合わせは薬学的に許容される賦形剤を含み、規定量のジヒドロテトラベナジン（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）を含有する単位剤形として製剤化される。
【０２６８】
本発明の医薬組み合わせにおいて、３つのジヒドロテトラベナジン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のうちの１つ以上は別々に処方され得るが、組み合わせて使用され得る。しかしながら、より典型的には３つのジヒドロテトラベナジン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は医薬組成物、特に単位剤形に一緒に製剤化される。
【０２６９】
本明細書で定義される組み合わせを含有する本発明の単位剤形では、３つの異性体（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの量の合計（「総量」）は１００ｍｇを超えないように選択することができる。
【０２７０】
典型的には、医薬単位剤形が有効量のアマンタジンを含まない。一実施形態では、医薬品単位剤形がアマンタジンを含まないものである。
【０２７１】
医薬単位剤形は、即時放出単位剤形であり得る。
【０２７２】
特定の実施形態では：
・３つの異性体の総量が７５ｍｇを超えないか、
・３つの異性体の総量が５０ｍｇを超えないか、
・３つの異性体の総量が４０ｍｇを超えないか、
・３つの異性体の総量が３０ｍｇを超えないか、
・３つの異性体の総量が２０ｍｇを超えない。
【０２７３】
単位剤形は、経口的に投与されるもの、例えばカプセル又は錠剤であり得る。
【０２７４】
単位剤形は、経口的に投与されるもの、例えばカプセル又は錠剤であり得る。
【０２７５】
本明細書で定義される医薬組み合わせは、医薬での使用のために提供される。
【０２７６】
より詳細には、上記で定義及び記載された医薬組み合わせ（及び単位剤形）が、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療における使用のために提供される。
【０２７７】
より詳細には、上記の医薬組み合わせ（及び単位剤形）が、チック障害、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群から選択される多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【０２７８】
１つの特定の実施形態において、上記の医薬組み合わせ（及び単位剤形）は、遅発性ジスキネジアの治療に使用するためのものである。
【０２７９】
別の特定の実施形態において、上記の医薬組み合わせ（及び単位剤形）は、トゥレット症候群の治療における使用のためのものである。
【０２８０】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する：
・多動性運動障害の治療に使用するための、本明細書で定義される医薬組み合わせ。
【０２８１】
・それを必要とする被験体（例えば、ヒトのような哺乳動物被験体）における多動性態運動障害の治療方法であって、本明細書中に定義されるような医薬組み合わせの治療有効量を被験体に投与するステップを包含する、上記方法。
【０２８２】
・多動性運動障害の治療のための医薬の製造のための、本明細書で定義される医薬組み合わせの使用。
【０２８３】
・多動性運動障害が、ハンチントン病、ヘミバリスム、老人舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア及びトゥレット症候群から選択される、本明細書に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２８４】
多動性運動障害がトゥレット症候群である、本明細書に記載の、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２８５】
それぞれのケースにおいて、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン；及び任意に（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせは、典型的には１日に１回投与される。
【０２８６】
ＶＭＡＴ２の完全な遮断は、パーキンソン症候群のような望ましくない副作用を引き起こし得るので、望ましくないと考えられる。本発明は運動障害の有効な治療を与えるのに十分であるが、パーキンソン症候群及び類似の副作用を引き起こす程度までＶＭＡＴ２を遮断しない、ジヒドロテトラベナジンの血漿レベルを提供する。ＶＭＡＴ２遮断のレベルは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた競合結合研究によって決定することができる。放射性リガンドを目的の化合物と種々の濃度で同時投与することによって、占有される結合部位の割合を決定することができる（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓら、”Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”（「薬物開発のための陽電子放出断層撮影分子イメージング」）、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７３：２、１７５〜１８６を参照のこと）。従って、本発明はまた、以下のものを提供する：
【０２８７】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において２０％を超えるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２８８】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％を超えるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２８９】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％を超えるＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９０】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において９０％未満のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９１】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において８５％未満のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９２】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において８０％未満のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９３】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において７５％未満のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９４】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において７０％未満のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９５】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において２０％〜９０％（例えば、２０％と９０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９６】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜８０％（例えば、３０％と８０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９７】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜７５％（例えば、３０％と７５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９８】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜７０％（例えば、３０％と７０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０２９９】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜６５％（例えば、３０％と６５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３００】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において３０％〜６０％（例えば、３０％と６０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３０１】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％〜８０％（例えば、４０％と８０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３０２】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％〜７５％（例えば、４０％と７５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３０３】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％〜７０％（例えば、４０％と７０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３０４】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％〜６５％（例えば、４０％と６５％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３０５】
・本明細書中に記載される、使用のための単位剤形、使用のための医薬組み合わせ、方法又は使用であって、治療が、被験体において４０％〜６０％（例えば、４０％と６０％の間）のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の単位剤形又は組み合わせを被験体に投与することを含む、上記単位剤形、医薬組み合わせ、方法又は使用。
【０３０６】
ジヒドロテトラベナジン（ａ）及び（ｂ）及び／又は（ｃ）の組み合わせに関する本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、典型的には、組み合わせは治療有効量のアマンタジンと共に投与されない。より詳細には、組み合わせはいかなる量のアマンタジンとも投与されない。
【０３０７】
例えば、医薬単位剤形に関して、典型的には単位剤形が治療有効量のアマンタジンを含まず、より詳細には医薬単位剤形がいかなる量のアマンタジンも含まない。
【０３０８】
さらに、ジヒドロテトラベナジン（ａ）及び（ｂ）及び／又は（ｃ）の組み合わせに関する本発明の前述の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、医薬単位剤形は、徐放性又は遅延放出性剤形以外であってもよい。
【０３０９】
従って、例えば、ジヒドロテトラベナジン（ａ）及び（ｂ）及び／又は（ｃ）の組み合わせは、即時放出単位剤形として投与され得る。
【０３１０】
遊離塩基及び塩
本発明の前述の態様及び実施形態の各々において、本明細書中のジヒドロテトラベナジンの個々の異性体への全ての言及は文脈がそうでないことを示さない限り、その遊離塩基及び塩の両方をいう。
【０３１１】
塩は、典型的には酸付加塩である。
塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編者），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者），ＩＳＢＮ：  ３‐９０６３９‐０２６‐８，ハードカバー、３８８頁、８月、２００２年に記載されている方法などの従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は遊離塩基形態の化合物を水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中で酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、アセトン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【０３１２】
酸付加塩は、無機及び有機の両方の広範囲の酸で形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐カンファー‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）‐Ｌ‐乳酸、（±）‐ＤＬ‐乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸により形成された塩が挙げられる。
【０３１３】
本発明の化合物の塩形態は典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ”（「薬学的に許容される塩」），Ｊ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１‐１９に記載されている。しかし、薬学的に許容されない塩はまた、中間体形態として調製され得、次いで、これは、薬学的に許容される塩に変換され得る。このような薬学的に許容されない塩形態もまた、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用であり得、本発明の一部を形成する。
【０３１４】
ジヒドロテトラベナジンの異性体は、１つ以上の同位体置換を含有してもよく、特定の要素への言及はその範囲内に、要素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及はそれぞれその範囲内に、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。
【０３１５】
典型的には、本発明のジヒドロテトラベナジンの異性体は、その天然存在量より多い量の同位体（例えば、１１Ｃ又は３Ｈ）を含まない。
【０３１６】
一実施形態では、重水素原子である（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン中の全水素原子のパーセンテージが２％未満、より典型的には１％未満、より通常には０．１％未満、好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０２％以下である。
【０３１７】
類似の様式で、特定の官能基への言及はまた、文脈がそうでないことを示さない限り、その範囲内に同位体のバリエーションを含む。
【０３１８】
同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態では、ジヒドロテトラベナジンの異性体が放射性同位体を含まない。このような化合物は、治療用途に好ましい。しかしながら、別の実施形態では、ジヒドロテトラベナジンの異性体の１つ以上が１つ以上の放射性同位体を含有する可能性がある。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況において有用であり得る。
【０３１９】
ジヒドロテトラベナジンの異性体への言及は、化合物によって形成される任意の溶媒和物を含む。
【０３２０】
溶媒和物の例は本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）に、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を使用して分析することによって決定することができる。
【０３２１】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。
溶媒和物の特定の例は、半水和物、一水和物及び二水和物などの水和物である。
【０３２２】
溶媒和物及びそれらを作製及び特徴付けるために使用される方法のより詳細な議論については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ‐Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２版、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡのＳＳＣＩ，Ｉｎｃ．によって出版、１９９９、ＩＳＢＮ０‐９６７‐０６７１０‐３を参照のこと。
【０３２３】
あるいは、水和物として存在するのではなく、本発明の化合物は無水であってもよい。従って、別の実施形態において、ジヒドロテトラベナジンの異性体の１つ以上は無水形態である。
【０３２４】
ジヒドロテトラベナジン異性体の調製方法
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、スキーム１に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
【化１０】
2020512987.tif 000011
【０３２５】
テトラベナジンのＲＲ及びＳＳ異性体を含むラセミテトラベナジン（３‐イソブチル‐９，１０‐ジメトキシ‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［２，１，ａ］イソキノリン‐２‐オン）を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、α‐ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＲＲＲ及びＳＳＳ異性体）が主生成物を構成し、β‐ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体）が副生成物を構成する４種のジヒドロテトラベナジン異性体の混合物を得た。β‐ジヒドロテトラベナジンは最初の精製手順の間に、例えばクロマトグラフィー又は再結晶によって除去することができ、次いでラセミα‐ジヒドロテトラベナジンは、キラルクロマトグラフィー又はキラル酸との反応によるジアステレオ異性塩の形成と、それに続く再結晶による分離のような周知の方法によって分離することができる。
【０３２６】
例えば、ラセミ混合物をジ‐ｐ‐トルオイル‐Ｌ‐酒石酸又は（Ｒ）‐（−）‐カンファースルホン酸で再結晶することにより、又はキラルクロマトグラフィーにより、（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン異性体（Ｉ）（（（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）‐３‐イソブチル‐９，１０‐ジメトキシ‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［２，１，ａ］イソキノリン‐２‐オール）を得ることができる。
【０３２７】
ラセミ混合物をジ‐ｐ‐トルオイル‐Ｒ‐酒石酸又は（Ｌ）‐（＋）‐カンファースルホン酸で再結晶することにより、又はキラルクロマトグラフィーにより、（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジン異性体（Ｉ）（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）‐３‐イソブチル‐９，１０‐ジメトキシ‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［２，１，ａ］イソキノリン‐２‐オール）を得ることができる。
【０３２８】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンはまた、Ｙａｏら、”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ａｌｌ  ｅｉｇｈｔ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ａｓ  ＶＭＡＴ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（「ＶＭＡＴ２インヒビターとしてのテトラべナジン鏡像異性体及びジヒドロテトラべナジンの８つのすべての立体異性体の調製と評価」）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０１１），４６，ｐｐ．１８４１‐１８４８に従って調製され得る。
【０３２９】
（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン（式（ＩＩＩ）の化合物）は、スキーム２に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
【化１１】
2020512987.tif 000012
【０３３０】
テトラべナジンのＲＲ及びＳＳ異性体を含むラセミテトラベナジン（３‐イソブチル‐９，１０‐ジメトキシ‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［２，１，ａ］イソキノリン‐２‐オン）を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、β‐ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体）が主生成物を構成し、α‐ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＲＲＲ及びＳＳＳ異性体）が副生成物を構成する４種のジヒドロテトラベナジン異性体の混合物を得た。α‐ジヒドロテトラべナジンは最初の精製手順の間に、例えばクロマトグラフィー又は再結晶によって除去され、次いでラセミβ‐ジヒドロテトラべナジンは（例えば、ジ‐ｐ‐トルオイル‐Ｌ‐酒石酸又は（Ｒ）‐（−）‐カンファースルホン酸による再結晶によって、又はキラルクロマトグラフィーによって）分割され、（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン（ＩＩＩ）（（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）‐３‐イソブチル‐９，１０‐ジメトキシ‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［２，１，ａ］イソキノリン‐２‐オール）を得る。（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンの立体化学的配置は、例えば、結晶形態のメシレート塩のような塩を形成し、Ｘ線結晶学によって構造を同定することによって決定することができる。
【０３３１】
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジンは、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ａｌｌ  ｅｉｇｈｔ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ａｓ  ＶＭＡＴ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（「ＶＭＡＴ２インヒビターとしてのテトラべナジン鏡像異性体及びジヒドロテトラべナジンの８つのすべての立体異性体の調製と評価」），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０１１），４６，ｐｐ．１８４１‐１８４８に従って調製することもできる。
【０３３２】
いったん調製され精製されると、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、及び存在する場合には（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジン、又はそれらのそれぞれの塩を、必要な割合で混合することができる。
【０３３３】
医薬製剤及び治療方法
本発明の医薬単位剤形は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、眼、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に適切な任意の形態であり得る。組成物が非経口投与のために意図される場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与のために、又は注射、注入若しくは他の送達手段による標的器官若しくは組織への直接送達のために製剤化され得る。
【０３３４】
経口投与に適した医薬単位剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠剤、スプレー、ウェーハー又はパッチ及び頬側パッチが含まれる。
【０３３５】
本発明の組み合わせを含有する医薬単位剤形の特定の例は、カプセル及び錠剤である。
【０３３６】
本発明の組み合わせを含有する医薬単位剤形は周知技術に従って製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０３３７】
従って、錠剤組成物は活性化合物の組み合わせの単位投薬量を、不活性希釈剤又は担体（例えば、糖又は糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトール）；及び／又は非糖由来希釈剤（例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム）、又はセルロース若しくはその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、並びにデンプン（例えば、トウモロコシデンプン））と一緒に含み得る。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンのような結合剤及び顆粒化剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸塩又はクエン酸塩緩衝剤）、及びクエン酸塩／重炭酸塩混合物のような発泡剤のような標準的な成分を含み得る。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に論じる必要はない。
【０３３８】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンの種類であってもよく、固体、半固体、又は液体の形態で活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチン又はその合成若しくは植物由来均等物から形成することができる。
【０３３９】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックス又はワニス）又は放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。したがって、コーティングは胃腸管内の特定のｐＨ状態で分解し、それによって胃又は回腸又は十二指腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
【０３４０】
コーティングの代わりに、又はコーティングに加えて、本発明の組み合わせを構成するジヒドロテトラベナジンの異性体、又はその薬学的に許容される塩は放出制御剤、例えば、胃腸管内で様々な酸性度又はアルカリ度の条件下で化合物を選択的に放出するように適合され得る放出遅延剤を含む固体マトリックス中に提示され得る。あるいは、マトリックス材料又は放出遅延コーティングが剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。
【０３４１】
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴及びインサート（例えば、眼内インサート）が含まれる。このような組成物は、公知の方法に従って製剤化され得る。
【０３４２】
非経口投与のための組成物は典型的には滅菌水性若しくは油性溶液又は微細懸濁液として提供されるか、又は注射のための滅菌水で即時に構成するために、細かく分割された滅菌粉末形態で提供され得る。
【０３４３】
直腸又は膣内投与のための製剤の例としては、例えば、活性化合物を含有する成形可能な又は蝋質の材料から形成され得る、ペッサリー及び坐剤が挙げられる。
【０３４４】
吸入による投与のための組成物は吸入可能な粉末組成物又は液体若しくは粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入装置又はエアロゾル分配装置を使用して標準形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入による投与のために、粉末製剤は典型的には不活性固体粉末希釈剤（例えば、ラクトース）と一緒に、ジヒドロテトラベナジン異性体、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む。
【０３４５】
ジヒドロテトラベナジンの異性体及びそれらのそれぞれの塩は、別々に製剤化し、組み合わせて使用され得るか、又はそれらは一緒に製剤化され得る。一緒に製剤化される場合、それらは、１つ以上の医薬賦形剤が単位剤形のような医薬組成物を形成するための処理（例えば、圧縮して錠剤を形成するか、又はカプセルに充填する）の前に添加される混合物として提供され得る。あるいは、それらは賦形剤又は賦形剤の混合物に別々に添加され、一緒に処理され得る。さらなる代替において、ジヒドロテトラべナジン異性体の少なくともいくつかは、異なる顆粒、ペレット、マイクロビーズ、又はミニ錠剤に別々に処方され得、次いで、一緒にされ、処理されて、医薬組成物を与え得る（例えば、カプセルに充填するか、又は錠剤を形成するために圧縮することによって）。別の代替として、ジヒドロテトラべナジン異性体の異なる異性体は、多層錠剤中の異なる層内に含有され得る。
【０３４６】
本発明の特定の医薬組成物は、以下から選択される組成物である：
・舌下組成物；
・鼻腔内；
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動力学を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；
・活性化合物の最初の速い放出、その後の一定速度の放出（ゼロ次）を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；
・活性化合物の一次及びゼロ次放出の混合物を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；及び
・活性化合物のゼロ次及び一次放出の組み合わせを提供するように製剤化されたペレット又は錠剤；並びに任意選択で、放出の二次、三次及び四次から選択される活性化合物のより高次の放出及びそれらの組み合わせ。
【０３４７】
上で定義されたタイプの放出動力学を提供するように製剤化されたペレット及び錠剤は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（同上）及び”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‐Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１版，２００６，ＩＳＢＮ  ０‐７８１７‐４６７３‐６に記載されているような、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０３４８】
本発明の組み合わせは一般に、医薬単位剤形で提供され、それ自体、典型的には上記のように、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有する。
【０３４９】
本発明の組み合わせは、上記のように、所望の治療効果を達成するのに十分な量で、それを必要とする被験体（患者）（例えば、ヒト又は動物患者）に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０３５０】
【図１】図１は以下の実施例２、試験１に記載されるように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発あり又はなし）で、及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合にラットが移動した平均総距離を示す。
【０３５１】
【図２】図２は以下の実施例２、試験１に記載されるように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発あり又はなし）及び（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットによる平均総常同行動を示す。
【０３５２】
【図３】図３は以下の実施例２、試験２に記載されるように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発あり又はなし）及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットが移動した平均総距離を示す。
【０３５３】
【図４】図４は以下の実施例２、試験２に記載されるように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発あり又はなし）及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットによる平均総常同行動を示す。
【０３５４】
【図５】図５は下記の実施例２、試験３に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）及び（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンを２ｍｇ／ｋｇの用量で、（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンの２ｍｇ／ｋｇの用量と（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンの２ｍｇ／ｋｇの用量の組み合わせで、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットの平均総移動距離を示している。
【０３５５】
【図６】図６は下記の実施例２、試験３に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）及び（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンを２ｍｇ／ｋｇの用量で、（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンの２ｍｇ／ｋｇの用量と（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンの２ｍｇ／ｋｇの用量の組み合わせで、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットの平均総常同行動を示している。
【０３５６】
【図７】図７は下記の実施例２、試験４に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）及び種々の比率での（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンの組み合わせ、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットの平均総移動距離を示している。
【０３５７】
【図８】図８は下記の実施例２、試験４に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）及び種々の比率での（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンの組み合わせ、及びリスペリドンを１ｍｇ／ｋｇの用量で、処置した場合のラットの平均総常同行動を示している。
【０３５８】
【図９】図９は下記の実施例２、試験５に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンの組み合わせで、処置した場合のラットの平均総移動距離を示している。
【０３５９】
【図１０】図１０は下記の実施例２、試験５に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンの組み合わせで、処置した場合のラットの平均総常同行動を示している。
【０３６０】
【図１１】図１１は下記の実施例２、試験６に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）、（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン単独、（−）‐β‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン、（−）‐β‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン、及び（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンで、処置した場合のラットの平均総移動距離を示している。
【０３６１】
【図１２】図１２は下記の実施例２、試験６に記載されているように、アンフェタミン誘発ラットにおいて、ビヒクル（アンフェタミン誘発のあり又はなし）、（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン単独、（−）‐β‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン、（−）‐β‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン、及び（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジンと組み合わせた（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジンで、処置した場合のラットの常同行動（経時的な距離）を示している。
【実施例】
【０３６２】
以下の非限定的な実施例は、本発明の組成物の合成及び特性を例示する。
【０３６３】
例１
ヒト被験体へのテトラベナジン投与後に形成されるジヒドロテトラベナジン代謝産物の性質に関する調査
健康成人男子ボランティアを被験体に、空腹時に２５ｍｇ錠剤を１日１回単一、反復経口投与し、＋／‐α及び＋／‐βジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を確認する薬物動態試験を行った。データを以下に要約する。
【０３６４】
表１は、２５ｍｇの用量レベルでのテトラベナジンの単回経口投与（絶食、Ｎ  ＝０８）後に得られた薬物動態データを要約する。
表１
【表１】
2020512987.tif 000013
【０３６５】
表２は、２５ｍｇの用量レベルでのテトラベナジンの反復経口投与（絶食、Ｎ  ＝０７）後に得られた薬物動態データを要約する。
表２
【表２】
2020512987.tif 000014
【０３６６】
表１及び２に示されるデータは、ヒトにおいて、主要な代謝産物が，ＶＭＡＴ２結合剤として本質的に活性成分である（−）‐α‐ジヒドロテトラべナジン異性体、及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラべナジン異性体よりも有意に活性が低い（＋）‐β‐ジヒドロテトラべナジン異性体であることを実証する。（−）‐β‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンはわずかな代謝物であることが示された
【０３６７】
データは、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの治療特性に主要な貢献をしているのではないことを示唆する。反対に、（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンは、テトラベナジンの治療特性に対して比較的小さな寄与で貢献している可能性があると思われる。
【０３６８】
例２
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせがラットの自発運動及び常同運動に及ぼす効果の検討
（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせがラットの自発運動と常同運動に及ぼす影響を調べ、個々の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンと（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン異性体の影響と比較した。
【０３６９】
材料及び方法
設備
オープンフィールドアリーナ、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．
プラスチックシリンジ１ｍｌ、テルモ（Ｔｅｒｕｍｏ）Ｒｅｆ：ＳＳ‐０１Ｔ１
動物給餌針１５Ｇ，Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｃａｔ：７２‐４４４６
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃｓ  Ｓｃａｌｅ  Ａ２２１０１、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ
針２７Ｇ  Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｙｊｅｃｔｏｒ、０，５ｍｌ、Ｒｅｆ：８３０００１０４６３
プラスチックシリンジ３ｍｌ、Ｓｏｆｔ‐Ｊｅｃｔ、Ｒｅｆ：８３００００５７６１
ＢＤ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ  Ｋ２ＥＤＴＡチューブ  Ｒｅｆ：３６５９７５
マトリックス０，７５ｍｌ，Ａｌｐｈａｎｕｍ  Ｔｕｂｅｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｅｆ：４２７４
マイクロプレートデバイス（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、Ｕｎｉｐｌａｔｅ  ２４ウェル、１０ｍｌ、Ｒｅｆ：７３４‐１２１７
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｆｒｅｓｃｏ  １７、冷蔵遠心分離機
【０３７０】
被験動物
すべての動物実験は、実験動物のケア及び使用のための米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施され、フィンランド国立動物実験委員会（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｂｏａｒｄ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）によって承認された。２００〜２５０ｇ（到着時に１６５〜２００ｇ）の重量範囲の雄ＣＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を実験に使用した。動物を、標準温度（２２±１℃）で、光制御環境（午前７時から午後８時までの照明）で、食物及び水への自由なアクセスで飼育した。
【０３７１】
方法
ラットの自発運動をオープンフィールドアリーナで試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクルの間、試験チャンバーに均等に分配された通常の照明下で行った。ラットの経路を活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．）によって記録した。
【０３７２】
ビヒクル、アンフェタミン、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ、（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ又はリスペリドンをＬＭＡ試験の前に投与した。ラットをアリーナの中心に置き、経路を３０分間記録した。３０分の試験後、ビヒクル又はアンフェタミンを投与し、ラットをアリーナの中心に置き、経路を６０分間記録し、総試験時間は９０分であった。
【０３７３】
エンドポイント、血液サンプル及び組織処理
試験の終わりから１０分以内に、動物を過剰用量のＣＯ２によって安楽死させた。末端血液サンプルを、ビヒクルラットを除く各群からの全ての化合物処置ラットから心臓穿刺で収集した。０．５ｍｌの血液を、１８Ｇ針に取り付けられたシリンジで収集し、予冷されたＫ２‐ＥＤＴＡマイクロチューブ中に移動させた。ＥＤＴＡマイクロチューブを数回反転させて、ＥＤＴＡと血液を混合した。その後、直ちにウェットアイスにチューブを置き、採取の１０〜１５分以内に遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｆｒｅｓｃｏ  １７）（９．６ｘ  １０００  Ｇ／１０ｘ  １０００  ＲＰＭ、＋４°Ｃ、２分間）し、サンプルマップに従ってドライアイス上の９６チューブプレート（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳｃｒｅｅｎＭａｔｅｓ  ０．７５ｍｌ  Ａｌｐｈａｕｎｄｉｃ  Ｒｏｕｎｄ‐Ｂｏｔｔｏｍ  Ｓｔｏｒａｇｅ  ｔｕｂｅｓ，ＰＰ）に２００μｌの血漿を採取した。
【０３７４】
血液採取後、頸部を頭蓋底で脱臼させ、脳を回収し、秤量した。脳重量を記録し、２４ウェルプレート上のドライアイス上で脳を凍結させた。
【０３７５】
血漿及び脳サンプルを、分析のために送るまでドライアイス上で−８０℃で保存した。
【０３７６】
試験１
動物を以下のようにグループ分けした：
・群１：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群２：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群３：（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群４：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
【０３７７】
結果
１．移動距離
ビヒクル、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間、ＬＭＡ試験に供した。得られた自発運動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたって移動した正規化された総距離を図１に示す。
【０３７８】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミン及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、ビヒクル‐ビヒクル及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３７９】
２．常同行動
ビヒクル、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間、ＬＭＡ試験に供した。得られた常同行動を、３分間のビンで、そして試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常同行動を図２に示す。
【０３８０】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミン及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、ビヒクル‐ビヒクル及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３８１】
結論
本試験では、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する、用量２．５ｍｇ／ｋｇの（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ及び用量１ｍｇ／ｋｇのリスペリドンの効果を評価した。
【０３８２】
用量２．５ｍｇ／ｋｇの（−）‐α‐ＤＨＴＢＺでは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、自発運動の低下又は常同行動の低下をもたらさなかった。２．５ｍｇ／ｋｇの用量で（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを投与されたラットは、周囲で行われていることにあまり関心を寄せていなかった。（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを投与されたラットはビヒクル‐アンフェタミンを投与された動物と比較した場合、等しく活動的であり、これは（−）‐α‐ＤＨＴＢＺがリスペリドンと同様の鎮静効果を有さないことを示唆した。
【０３８３】
試験２
ラットに（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンを０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、リスペリドンを１ｍｇ／ｋｇ投与した後の、常同行動及び移動距離への影響を検討した。
【０３８４】
動物を以下のようにグループ分けした：
・群１：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群２：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群３：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群４：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群５：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
【０３８５】
結果
１  移動距離
ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ、又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間ＬＭＡ試験を実施した。得られた自発運動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたって移動した正規化された総距離を図３に示す。
【０３８６】
ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３８７】
２  常同行動
ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ、又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間ＬＭＡ試験を実施した。得られた常同行動を、３分間のビンで、そして試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常同行動を図４に示す。
【０３８８】
ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．２５ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３８９】
結論
本試験では、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇ用量及びリスペリドンの１ｍｇ／ｋｇ用量の効果を評価した。
【０３９０】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ０．２５ｍｇ／ｋｇ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、より低い自発運動をもたらした。試験した用量の両方の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、減少した常同行動をもたらした。
【０３９１】
試験３
動物を以下のようにグループ分けした：
・群１：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群２：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群３：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
・群４：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇで（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置したラット１０匹
・群５：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
【０３９２】
結果
１  移動距離
ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇの組み合わせ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間ＬＭＡ試験を実施した。得られた自発運動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたって移動した正規化された総距離を図５に示す。
【０３９３】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミンは有意に異なっていた。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較して、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇと（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇの組み合わせ及びリスペリドン  １ｍｇ／ｋｇの併用は有意に異なっていた。
【０３９４】
２  常同行動
ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇと（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇの組み合わせ又はリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間ＬＭＡ試験を実施した。得られた常同行動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常同行動を図６に示す。
【０３９５】
ビヒクル‐アンフェタミン群と比較して、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇ、（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇと（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、及びリスペリドン  １ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【０３９６】
結論
本試験では、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する、２ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ、２ｍｇ／ｋｇの用量での（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ、及び１ｍｇ／ｋｇの用量でのリスペリドンの効果を評価した。
【０３９７】
試験用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ、用量２ｍｇ／ｋｇでの（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ、及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、より低い自発運動をもたらした。試験用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ、用量２ｍｇ／ｋｇでの（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ、及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、定型的行動の減少をもたらした。
【０３９８】
（−）‐α‐異性体が誘発性自発運動の減少を、たとえあったとしても、極めてわずかにしか減少させないことが示されているにもかかわらず、アンフェタミン誘発性自発運動は、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせで処置したラットでは（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺのみで処置したラットよりも少なかった。
【０３９９】
試験４
動物を以下のようにグループ分けした：
群１：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群２：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群３：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群４：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．０ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇ及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群５：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．０ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．０ｍｇ／ｋｇ及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群６：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．０ｍｇ／ｋｇ及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
【０４００】
結果
１  移動距離
ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、又は（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間ＬＭＡ試験を実施した。得られた自発運動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたって移動した正規化された総距離を図７に示す。
【０４０１】
ビヒクル‐アンフェタミン群と比較して、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせは有意に異なっていた。
【０４０２】
２  常同行動
ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、又は（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間ＬＭＡ試験を実施した。得られた常同行動を、３分間のビンで、そして試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常同行動を図８に示す。
【０４０３】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせは、有意に異なった。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較して、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせ、及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １．５ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇの組み合わせは、有意に異なっていた。
【０４０４】
結論
本試験では、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの０．５ｍｇ／ｋｇ  ＋  ０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ  ＋  ０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ  ＋  １ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇ  ＋  １ｍｇ／ｋｇの用量の組み合わせの効果を評価した。
【０４０５】
全ての試験した組み合わせにおける（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、より低い自発運動をもたらした。すべての試験用量での（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、常同行動の減少をもたらした。
【０４０６】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺとの間には相互作用があり、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺがアンフェタミン誘発性多動性を遮断する能力に影響を及ぼすようである。
【０４０７】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺを１ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを０．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせを投与したラットと、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺを１ｍｇ／ｋｇと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを１ｍｇ／ｋｇの組み合わせを投与したラットのデータを比較すると、単離した（−）‐α異性体の効率の欠如が実証されていることから、併用治療における（−）‐α異性体の量の増加が試験ラットの自発運動の低下をもたらしていることは予想されないであろう。
【０４０８】
試験５
動物を以下のようにグループ分けした：
群１：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群２：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群３：（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群４：（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群５：（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
【０４０９】
結果
１  移動距離
ビヒクル、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇ又は（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間、ＬＭＡ試験を行った。得られた自発運動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたって移動した正規化された総距離を図９に示す。
【０４１０】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミン、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇ。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較して、ビヒクル‐ビヒクル、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇの組み合わせは有意に異なっていた。
【０４１１】
２  常同行動
ビヒクル、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇ又は（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットに、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間、ＬＭＡ試験を行った。得られた常同行動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常同行動を図１０に示す。
【０４１２】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミン、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。ビヒクル‐アンフェタミン群、ビヒクル‐ビヒクルと比較した場合、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇの組み合わせは有意に異なっていた。
【０４１３】
試験６
動物を以下のようにグループ分けした：
群１：ビヒクル（ｔ＝０分）及びビヒクル（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群２：ビヒクル（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群３：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ  ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群４：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）；及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群５：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びｔ＝３０分）アンフェタミンで処置した１０匹のラット
群６：（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群７：（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）；及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群８：（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）；及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
群９：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）及びアンフェタミン（ｔ＝３０分）で処置した１０匹のラット
【０４１４】
結果
１  移動距離
ビヒクル又はジヒドロテトラベナジンのいずれかを投与したラットを、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間、ＬＭＡ試験に供した。得られた自発運動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたって移動した正規化されていない総距離を図１１に示す。
【０４１５】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミン、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ群は有意に異なっていた。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、ビヒクル‐ビヒクルは、群１及び３〜９の全てが有意に異なっていた。
【０４１６】
２  常同行動
ビヒクル又はジヒドロテラベナジンのいずれかを投与したラットを、ビヒクル又はアンフェタミンチャレンジ後、最初に３０分間、次いで６０分間、ＬＭＡ試験に供した。得られた常同行動を、３分間のビンで、試験期間にわたる合計として評価した。試験時間にわたる正規化されていない総常同行動を図１２に示す。
【０４１７】
ビヒクル‐ビヒクル群と比較した場合、ビヒクル‐アンフェタミン、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ＋（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ群は有意に異なっていた。ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、ビヒクル‐ビヒクルは、群１及び３〜９の全てが有意に異なっていた。
【０４１８】
コメント
試験１は、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する、２．５ｍｇ／ｋｇの用量の（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ及び１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
【０４１９】
（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、自発運動の低下又は常同行動の低下をもたらさなかった。２．５ｍｇ／ｋｇの用量で（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを投与されたラットは、自分の周囲で行われていることにあまり関心を寄せていなかった。（−）‐α‐ＤＨＴＢＺを投与されたラットはビヒクル‐アンフェタミンを投与された動物と比較した場合、等しく活動的であり、これは（−）‐α‐ＤＨＴＢＺが、リスペリドンと同様の行動に対する効果を有していないことを示唆している。
【０４２０】
試験２では、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．２５ｍｇ／ｋｇ、並びにリスペリドン１ｍｇ／ｋｇが雄ＣＤラットのアンフェタミン誘発性自発運動に及ぼす影響を評価した。
【０４２１】
０．２５ｍｇ／ｋｇでの（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、より低い自発運動をもたらした。試験した用量の両方での（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、減少した常同行動をもたらした。
【０４２２】
試験３では、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの２ｍｇ／ｋｇの用量、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせの２ｍｇ／ｋｇの用量、及びリスペリドンの１ｍｇ／ｋｇの用量の、雄ＣＤラットのアンフェタミン誘発性自発運動に及ぼす影響を評価した。
【０４２３】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺはすべての試験用量で、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせは２ｍｇ／ｋｇの用量で、リスペリドンは１ｍｇ／ｋｇの用量で、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺはすべての試験用量で、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせは２ｍｇ／ｋｇの用量で、リスペリドンは１ｍｇ／ｋｇの用量で、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、常同行動の低下をもたらした。
【０４２４】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせで処置したラットでは、（−）‐α‐異性体が誘発性自発運動の減少をほとんど（もしあったとしても）もたらさないことが示されているにもかかわらず、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺのみで処置したラットよりもアンフェタミン誘発性自発運動は少なかった。
【０４２５】
試験４では（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの０．５ｍｇ／ｋｇ  ＋  ０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ  ＋  ０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ  ＋  １ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇ  ＋  １ｍｇ／ｋｇの用量での組み合わせが、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に及ぼす影響を評価した。
【０４２６】
全ての試験した組み合わせにおける（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ及び（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、より低い自発運動をもたらした。すべての試験用量における（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせ及びリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、常同行動の減少をもたらした。
【０４２７】
１ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと０．５ｍｇ／ｋｇの用量の（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせを投与されたラットと、１ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺと１ｍｇ／ｋｇの用量の（−）‐α‐ＤＨＴＢＺの組み合わせを投与されたラットについてのデータを比較すると、単離した（−）‐α異性体の効率の欠如が実証されたことを考慮すると、組み合わせ治療における（−）‐α異性体の量の増加が試験されたラットにおける自発運動の減少をもたらしたことは驚くべきことであった。
【０４２８】
試験５では、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ用量、並びに（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ用量及び（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ用量の組み合わせの効果を評価した。
【０４２９】
（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇ、及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇと（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせは、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、自発運動を低下させた。（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇ、及び（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇと（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ２．５ｍｇ／ｋｇの組み合わせもまた、ビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、常同行動の低下をもたらした。５ｍｇ／ｋｇの用量で（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺを投与されたラットは自分の周囲で起こっていることにあまり関心を寄せておらず、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  ５ｍｇ／ｋｇを受けたラットは四肢が緊張していることが観察され、試験の終わりにそれらの正向反射を部分的に欠いていた。
【０４３０】
試験６では、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量＋（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量の組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量＋（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量の組み合わせ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量＋（−）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量の組み合わせ、（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量＋（−）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量の組み合わせ、（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量＋（＋）‐β‐ＤＨＴＢＺ  １ｍｇ／ｋｇ用量の組み合わせ、及びリスペリドン  １ｍｇ／ｋｇ用量の、雄ＣＤラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動に対する効果を評価した。
【０４３１】
ビヒクル、リスペリドン及びすべてのジヒドロテトラベナジン含有はビヒクル‐アンフェタミン群と比較した場合、より低い自発運動をもたらし、減少した常同行動をもたらした。
【０４３２】
６つの試験から得られた結果は、（＋）‐β‐ジヒドロテトラベナジン、（−）‐α‐ジヒドロテトラベナジン及び（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの組み合わせが運動障害の治療に有用であることを示す。
【０４３３】
均等物
本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上述の本発明の特定の実施形態に対して多数の修正及び変更を行うことができることは容易に明らかであろう。全てのこのような修正及び変更は、本出願によって包含されることが意図される。
【図１】
2020512987.tif 000015
【図２】
2020512987.tif 000016
【図３】
2020512987.tif 000017
【図４】
2020512987.tif 000018
【図５】
2020512987.tif 000019
【図６】
2020512987.tif 000020
【図７】
2020512987.tif 000021
【図８】
2020512987.tif 000022
【図９】
2020512987.tif 000023
【図１０】
2020512987.tif 000024
【図１１】
2020512987.tif 000025
【図１２】
2020512987.tif 000026
【国際調査報告】
2020512987.tif 000027
2020512987.tif 000028
2020512987.tif 000029
2020512987.tif 000030
2020512987.tif 000031
2020512987.tif 000032