(57)【要約】  本発明は、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセートに基づき、イダロピルジンが準最適用量で提供される、アルツハイマー病又はアルツハイマー病関連障害の処置のための組合せ療法及び方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病（ＡＤ）又はＡＤ関連障害の処置に使用するための、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含み、イダロピルジンが準最適用量で提供される、化合物の組合せ。
【請求項２】
バクロフェン及び／又はアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグは準最適用量で提供される、請求項１に記載の使用のための組合せ。
【請求項３】
バクロフェン及びアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグは準最適用量で提供される、請求項２に記載の使用のための組合せ。
【請求項４】
イダロピルジン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体は０．０５ｍｇ〜３０ｍｇの用量で提供され、及び／又はバクロフェン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体は、０．００５ｍｇ〜５ｍｇの用量で提供され、及び／又はアカンプロセート、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体は０．０００５ｍｇ〜０．３ｍｇの用量で提供される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項５】
前記化合物は個別に、共に、又は連続して投与されるように製剤化される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項６】
前記化合物は共に製剤化される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
【請求項７】
イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグを含み、イダロピルジンが準最適用量で提供される、医薬組成物。
【請求項８】
バクロフェン及び／又はアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグは準最適用量で提供される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
バクロフェン及びアカンプロセート、又はそれらの塩、誘導体、若しくはプロドラッグは準最適用量で提供される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
（ｉ）０．０５ｍｇ〜３０ｍｇのイダロピルジン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、（ｉｉ）０．００５ｍｇ〜５ｍｇのバクロフェン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、及び（ｉｉｉ）０．０００５ｍｇ〜０．３ｍｇのアカンプロセート、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病（ＡＤ）又はＡＤ関連障害の処置に使用するための、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病及び関連障害の処置のための新規の組合せ及び方法に関する。より具体的には、本発明は、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセートの組合せに基づくアルツハイマー病及び関連障害の新規の組合せ療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）は、皮質連合野の関与に起因する不全失語症（発話及び発話理解における機能障害がある言語障害）、協調運動障害（運動又は知覚機能の欠失により、特定の目的を持った動作と身ぶりとを調和させおこなう能力の欠如）、並びに失認（もの、ひと、音、かたち、又は匂いを認識する能力の欠如）とともに記憶欠損を特徴とする原型的皮質性認知症である。痙性対麻痺（下肢におこる衰弱）などの特別な症状も関与し得る（参考文献１〜４）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）の発症率は年齢とともに急増する。ＡＤは、現在、認知症の最も一般的な原因となっている。ＡＤは、臨床的には、徐々に進行して、末期患者は寝たきりになったり失禁するようになり、療護が必要になるという、認知機能の全体的な低下によって特徴づけられる。診断後、平均して９年で死に至る（参考文献５）。国際連合の人口予測では、８０歳を超える人口は２０５０年までに３.７億人近くになると推定されている。現在のところ、８５歳を超える人口の５０％がＡＤに罹患していると推定される。つまり、５０年以内に、全世界で１億人を超える人々が認知症に罹患すると考えられる。継続的な療護や他のサービスを必要とする非常に多数の人々が、医療的、経済的、及び人的資源に深刻な影響を与えることが考えられる（参考文献６）。
【０００４】
記憶障害は疾患の初期の特徴であり、エピソード記憶（日々の出来事の記憶）に関連する。意味記憶（言語や視覚的意味についての記憶）は疾患の後期に関わる。一方で、作業記憶（情報を一時的に保存し利用するために用いられる構造やプロセスに関わる短期記憶）と手続記憶（技術や手段の長期記憶である無意識記憶）は後期まで保持される。疾患が進行すると、言語障害、視知覚や空間障害、失認や失行のさらなる特徴が現れる。
【０００５】
ＡＤの標準的な徴候は十分に特徴を示しており、約８０％の症例において特定が可能である（参考文献７）。しかしながら臨床的な不均質性は生じ、これは臨床的管理のために重要であるだけでなく、機能的に異なる症状に対する特定の薬剤処置のさらなる関与も示すものである（参考文献８）。
【０００６】
ＡＤの病理学的特徴は、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）を含む細胞外アミロイド斑の蓄積、主にタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、並びに進行的なニューロンやシナプスの機能障害や欠失を含む（参考文献９〜１１）。アルツハイマー病（ＡＤ）の病因論は依然として特定困難であり、過去１０年で、ＡＤの病因についてのいくつかの主要な仮説が提示されており、これらは、ＡＤの発症においてアセチルコリン作動性シグナル伝達の減少の特定の役割に起因する「コリン作動性仮説」と、神経変性プロセスがアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常プロセスにより引き起される一連のイベントであることを示す「アミロイド・カスケード仮説」（参考文献１２）と、細胞骨格の変化が病的イベントを引き起こすことを提案する改変された「タウ仮説」（参考文献１３）と、近年における、ＡＤの病因論及び進行において免疫シグナル伝達の変化を優先する神経免疫調節仮説とである。ＡＤ進行の解釈として最も広く受け入れられている説は、依然として「アミロイド・カスケード仮説」であり（参考文献１４〜１６）、ＡＤ研究者らは、アミロイド形成的Ａベータペプチドに関連する毒性をもたらすメカニズムを特定することに主に注力している。重要なことは、ＡＤにおける血管新生の異常及び血液脳関門の機能停止として表れる微小血管透過性及び血管リモデリングの変化がＡＰＰ毒性に関与する主要なイベントとして特定されている（参考文献１７）。
【０００７】
シナプス密度の変化は、ＡＰＰの蓄積及びタウ凝集よりも認知障害に関係の深い病理学的な病変である。アミロイドの病理学は、コリン作動性末端が最も脆弱であり、続いてグルタミン酸作動性末端、最後はＧＡＢＡ作動性末端であるという神経伝達物質特異的に進行するようであるということが研究において明らかになった（参考文献１１）。グルタミン酸は、哺乳動物の神経系において最も豊富な興奮性神経伝達物質であり、その機能作用は、ＧＡＢＡ作動抑制性ニューロン受容体によって十分に均衡する。病的状態のもとでは、シナプス間隙のグルタミン酸異常蓄積がグルタミン酸受容体の過剰活性を引き起し（参考文献１８）、認知機能障害そして最終的にニューロン細胞死という結果を招く。このプロセスは興奮毒性と名付けられ、一般に急性及び慢性的神経障害時のニューロン組織に見受けられるものであり、現在ではＡＤの主要な病理学的誘因の１つとして認識されている。さらに、ＡＤに見受けられる抑制性ＧＡＢＡ仲介ニューロン回路の機能障害は、ニューロン細胞における調節不全グルタミン酸シグナル伝達において負の影響を増大させ得る。
【０００８】
現在のところ、多くの国で認可された５つの薬剤のみからなる２種の薬剤がＡＤの症状を改善又は遅延するために使用されており、これらはいくつかのアセチルコリンエステラーゼ調節因子とＮＭＤＡグルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）阻害剤とを含む（参考文献２０〜２２）。
【０００９】
ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、及びガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、現在市販で入手可能であり、認知的、機能的、及び挙動的症状に有効な作用で症状緩和に効果的である（参考文献２３）。
【００１０】
この受容体の種々の部位を標的にするＮＭＤＡＲアンタゴニストは、興奮毒性を弱めるために試験が行われている。不競合ＮＭＤＡＲアンタゴニストはイオンチャネル孔を標的として、シナプス後ニューロンへのカルシウム侵入を減少させる。そのうちの１つのみ、つまりメマンチンは、中程度から重度のＡＤにおける承認ステータスを取得した。しかしながら、この分子は、適度な対症的作用しか有さず、さらに軽度のアルツハイマー病には有意な作用を示さないため、多くのＡＤ患者にとって有効性は限定的である（参考文献２４、２５）。さらに、他の多くのＮＭＤＡＲアンタゴニストは、いくつかの神経変性障害の後期の臨床試験に通らなかった（参考文献２１、２６、２７）。興奮毒性を抑える他の手法はグルタミン酸のシナプス前放出の抑制を含むものである。
【００１１】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５は、ＡＤ処置における使用に適した薬剤の組合せを公開している。特に、特許文献５は、グルタミン酸毒性及び／又はＡベータ毒性からの防護を含む、ＡＤにおけるバクロフェンとアカンプロセートと組合せの治療的有効性を公開している。また、特許文献５に基づく特許文献６は、ＡＤの処置におけるバクロフェンとアカンプロセートと組合せの使用を公開している。また、基づく特許文献６は、バクロフェン及びアカンプロセートとさらに組み合わせられ得る化合物のリストを記載している。しかしながら、基づく特許文献６は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが、相乗作用をもたらし得るということは言うまでもなく、準最適用量のイダロピルジンで作用を示し得る、ということを教示していない。
【００１２】
イダロピルジンは、ＡＤ処置においていくらかの有効性を示しているとともに、ドネペジルのアドオン療法として臨床試験が行われている、選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである（参考文献５５、ＮＣＴ０２０７９２４６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１３３１２８号
【特許文献２】国際公開第２００９／１３３１４１号
【特許文献３】国際公開第２００９／１３３１４２号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０５４７５９号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１１７０７６号
【特許文献６】米国特許第９１４４５５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この分野における活発な研究にもかかわらず、アルツハイマー病及びアルツハイマー関連障害の代替の又は改善された効果的な治療が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、特にＡベータオリゴマー毒性及び認知低下に関連するアルツハイマー病及びアルツハイマー関連障害の処置に適した新規の治療方法及び組成物を提供する。より具体的には、本発明は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含む組成物と、アルツハイマー病又はアルツハイマー関連障害の処置のためのその使用とに関する。
【００１６】
本発明は、なかでも、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが、特に、アルツハイマー病及びアルツハイマー関連障害において示される症状である、認知障害から強力に防護するという、本発明者等による予期せぬ発見に起因する。
【００１７】
したがって、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せは、アルツハイマー病又はアルツハイマー関連障害に罹患する、その素因がある、又はその罹患が疑われる患者の効果的かつより安全な処置をなすものである。
【００１８】
ゆえに、本発明の目的は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含み、イダロピルジンが準最適用量で提供される、組成物又は組合せに関する。好ましくは、本発明は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含み、イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及び／又はアカンプロセートが準最適用量で提供される、組成物に関する。より好ましくは、本発明は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含み、イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが準最適用量で提供される、組成物に関する。
【００１９】
また、本発明は、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセート、又はそれらの塩、プロドラッグ、若しくは誘導体の相乗作用量を含む組成物又は組合せに関する。
【００２０】
また、本発明は、（ｉ）０．０５ｍｇ〜１００ｍｇのイダロピルジン又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、（ｉｉ）０．００５ｍｇ〜５０ｍｇのバクロフェン又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、及び（ｉｉｉ）０．０００５ｍｇ〜１００ｍｇのアカンプロセート又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む組成物又は組合せに関する。
【００２１】
また、本発明のさらなる目的は、
−イダロピルジン、又は任意の化学純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグ、
−バクロフェン、又は任意の化学純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグ、及び
−アカンプロセート、又は任意の化学純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグ、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物又は組合せにある。
【００２２】
本願にさらに開示されるように、本発明の組合せ又は組成物における化合物は個別又は共に製剤化することができる。また、化合物は、共に、個別に、連続して、又は追って、対象に投与することができる。また、化合物は繰り返して対象に投与することができる。
【００２３】
本発明の組成物は、典型的には１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含む。また、本発明に使用されるような化合物は、塩、水和物、エステル、エーテル、酸、アミド、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、又はコンジュゲートの形態であってもよい。また、化合物は徐放性製剤の形態であってもよい。化合物のプロドラッグ又は誘導体が使用されてもよい。
【００２４】
好ましい実施形態において、化合物は、それ自体で、又はその塩、水和物、エステル、エーテルの形態、又は徐放性形態において使用される。
【００２５】
他の好ましい実施形態において、プロドラッグ又は誘導体が使用される。
【００２６】
本発明のさらなる目的は医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、薬学的に許容される賦形剤又は担体において、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを混合するステップを含む。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病（ＡＤ）又はＡＤ関連障害の処置に使用するための上述で規定するような組成物又は組合せに関する。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための方法に関し、該方法は、上述で規定されるような組成物又は組合せの有効量を対象に投与するステップを含む。
【００２９】
本発明の好ましい目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする哺乳動物対象、好ましくはヒト対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための方法に関し、該方法は、イダロピルジンが準最適用量で投与されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの有効量を対象に共に、個別に、連続して、又は追って投与するステップを含む。好ましくは、イダロピルジンは準最適用量で投与され、バクロフェン及び／又はアカンプロセートは準最適用量で投与される。さらにより好ましくは、イダロピルジンは準最適用量で投与され、バクロフェンとアカンプロセートとの組合せは準最適用量で投与される。
【００３０】
本発明は、疾患の任意の段階にある任意の哺乳動物対象における、好ましくは任意のヒト対象におけるアルツハイマー病又はアルツハイマー病関連障害の処置に使用することができる。実施例に開示されるように、本発明の組成物は対象の病的状態を改善可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａ−Ｂは、Ａβ２５−３５毒性誘発認知障害のモデルにおけるインビボでのイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せの作用を示す。認知障害を空間作業記憶に関して評価した（Ｙ迷路試験）。図１Ａにおいて、グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／アカンプロセート（０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；（４）Ａβ２５−３５／バクロフェン（０．４８０ｍｇ／Ｋｇ）；（５）Ａβ２５−３５／イダロピルジン（４．５ｍｇ／Ｋｇ）、及び（６）バクロフェン、アカンプロセート、及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ、０．０３２ｍｇ／Ｋｇ、及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）とした。図１Ｂにおいて、グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／バクロフェン及びアカンプロセート（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；（４）Ａβ２５−３５／アカンプロセート及びイダロピルジン（それぞれ０．０３２ｍｇ／Ｋｇ及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）；（５）Ａβ２５−３５／バクロフェン及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）、及び（６）Ａβ２５−３５／バクロフェン、アカンプロセート及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ、０．０３２ｍｇ／Ｋｇ、及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）とした。データは、平均値及び標準誤差として表す。分散分析とその後のダネット検定（対Ａβ２５−３５）を行った（＊ｐ値＜０．５；＊＊ｐ値＜０．０１；＊＊＊ｐ値＜０．００１；＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１）。作用は、２つの化合物の任意の組成物又は単独の薬剤に対して３つの化合物の組合せにおいて有意に相乗的（Ｓ）であった。
【図２Ａ−Ｂ】図２Ａ−Ｂは、Ａβ２５−３５毒性誘発認知障害のモデルにおけるインビボでのイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せの作用を示す。ステップスルー待ち時間（図２Ａ−図２Ｃ）及び脱出待ち時間（図２Ｂ−図２Ｄ）の測定によって受動的回避能力を評価することで、認知障害を文脈長期記憶に関して評価した。図２Ａ及び図２Ｃにおいて、グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／アカンプロセート（０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；（４）Ａβ２５−３５／バクロフェン（０．４８０ｍｇ／Ｋｇ）；（５）Ａβ２５−３５／イダロピルジン（４．５ｍｇ／Ｋｇ）、及び（６）Ａβ２５−３５／バクロフェン、アカンプロセート、及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ、０．０３２ｍｇ／Ｋｇ、及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）とした。図２Ｂ及び図２Ｄにおいて、グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／バクロフェン及びアカンプロセート（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；（５）Ａβ２５−３５／アカンプロセート及びイダロピルジン（それぞれ０．０３２ｍｇ／Ｋｇ及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）；（６）バクロフェン及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）、及び（７）バクロフェン、アカンプロセート及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ、０．０３２ｍｇ／Ｋｇ、及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）とした。データは、平均値及び標準誤差として表す。クラスカル−ウォリスとその後のダネット検定（対Ａβ２５−３５）を行った（＊ｐ値＜０．５；＊＊ｐ値＜０．０１；＊＊＊ｐ値＜０．００１；＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１）。作用は、２つの化合物の任意の組成物又は単独の薬剤に対して３つの化合物の組合せにおいて有意に相乗的（Ｓ）であった。
【図２Ｃ−Ｄ】図２Ｃ−Ｄは、Ａβ２５−３５毒性誘発認知障害のモデルにおけるインビボでのイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せの作用を示す。ステップスルー待ち時間（図２Ａ−図２Ｃ）及び脱出待ち時間（図２Ｂ−図２Ｄ）の測定によって受動的回避能力を評価することで、認知障害を文脈長期記憶に関して評価した。図２Ａ及び図２Ｃにおいて、グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／アカンプロセート（０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；（４）Ａβ２５−３５／バクロフェン（０．４８０ｍｇ／Ｋｇ）；（５）Ａβ２５−３５／イダロピルジン（４．５ｍｇ／Ｋｇ）、及び（６）Ａβ２５−３５／バクロフェン、アカンプロセート、及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ、０．０３２ｍｇ／Ｋｇ、及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）とした。図２Ｂ及び図２Ｄにおいて、グループは、（１）Ｓｃ．Ａβ２５−３５；（２）Ａβ２５−３５；（３）Ａβ２５−３５／バクロフェン及びアカンプロセート（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び０．０３２ｍｇ／Ｋｇ）；（５）Ａβ２５−３５／アカンプロセート及びイダロピルジン（それぞれ０．０３２ｍｇ／Ｋｇ及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）；（６）バクロフェン及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）、及び（７）バクロフェン、アカンプロセート及びイダロピルジン（それぞれ０．４８０ｍｇ／Ｋｇ、０．０３２ｍｇ／Ｋｇ、及び４．５ｍｇ／Ｋｇ）とした。データは、平均値及び標準誤差として表す。クラスカル−ウォリスとその後のダネット検定（対Ａβ２５−３５）を行った（＊ｐ値＜０．５；＊＊ｐ値＜０．０１；＊＊＊ｐ値＜０．００１；＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１）。作用は、２つの化合物の任意の組成物又は単独の薬剤に対して３つの化合物の組合せにおいて有意に相乗的（Ｓ）であった。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）又はＡＤ関連障害を処置するための新規の方法及び組成物を提供する。本発明は、そうした疾患を有効に改善することができるとともに任意の哺乳動物対象に使用することができる新規の活性化合物の組合せを開示する。
【００３３】
より具体的には、本発明は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含み、イダロピルジンが準最適用量で提供され、好ましくはイダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及び／又はアカンプロセートが準最適用量で提供され、さらにより好ましくはイダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが準最適である用量でバクロフェンとアカンプロセートとが提供される、新規の組成物を提供する。
【００３４】
実施例に示されるように、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの存在は、驚くべきことにＡベータオリゴマー毒性及び認知障害に対する相乗的神経防護作用をもたらす。ゆえに、本発明はＡＤ又はＡＤ関連障害の処置に適する。
【００３５】
［定義］
「ＡＤ関連障害」という用語は、Ａベータオリゴマー毒性及び／又は認知障害に関連する障害を指し、特に、アルツハイマー型老年性認知症（ＳＤＡＴ）、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ、ＦＴＤ）、血管性認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、及び加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）を含む。
【００３６】
本明細書で使用されるとき「処置」という用語は、上述の疾患又は障害によって引き起された症状又は上述の疾患若しくは障害の原因の、治療、抑止、予防、遅延、又は低減を含む。処置という用語は、病気の進行及び関連症状のコントロールを特に含む。処置という用語は、特に、ベータアミロイド（Ａベータ若しくはＡβとしても言及される）を原因とする毒性に対する防護、又は、該毒性、酸化ストレス、神経炎症、及び／若しくはニューロン細胞死の低減若しくは遅延、を含む。処置という用語は、特に、認知症状の改善若しくは軽減又はＡベータ毒性に対する防護を指す。
【００３７】
本発明の格別に顕著な一利点は、各化合物が、組合せで患者に実質的な臨床的有効性をもたらしながら、組合せ療法において低用量又は準最適用量で使用できることである。したがって、本発明の特定の利点は各化合物の準最適用量を使用できることにある。本明細書で使用されるとき、化合物又は化合物の組合せの「準最適用量」という用語は、化合物又は組合せが小さい作用を有する又は実質的に作用を有しない用量を指す。例えば、イダロピルジンの準最適用量は、単独の該化合物が小さい作用を有する又は実質的に作用を有しない用量である。バクロフェンの準最適用量は、単独の該化合物が小さい作用を有する又は実質的に作用を有しない用量である。バクロフェンとアカンプロセートとの組合せの準最適用量は、バクロフェンとアカンプロセートとからなる組合せで使用されるとき、バクロフェンとアカンプロセートとが試験実験条件において小さい作用を有する又は実質的に作用を有しない用量である。作用は、認知障害の動物モデルにおいてなどで、インビトロ又はインビボで測定することができる。実施例として、そうした試験は、Ａβペプチドを脳室内に注射したマウスにおける、挙動試験、自発的交替能力、又は受動的回避試験を含むことができる。これらの試験は実施例においてさらに詳細に記載される。準最適用量は、より具体的には、臨床試験を考慮した若しくは臨床試験に使用される、又は通常処方される投与量などの、一般に使用されるものよりも低い用量を指し、好ましくは一般に使用される用量若しくは治療用量の１／２、一般に使用される用量若しくは治療用量の１／３、一般に使用される用量若しくは治療用量の１／４、１／５、又はさらにより好ましくは１／１０を指す。特定の実施例において、一般に使用される治療用量の１／２０、１／３０、１／５０、１／１００ほどの低用量、又はさらに低い用量が使用される。好ましい投与量は、長期維持的処置に通常処方される量の１％〜５０％の量に相当する。最も好ましい投与量は、長期維持的処置に通常処方される量の１％〜１０％の量に相当するとよい。「準最適用量」という用語は、１つの化合物、化合物の任意の組合せ、又は化合物の組合せ内の任意の化合物に関して使用することができる。このような準最適投与量では、化合物又は化合物の組合せは副作用がより少ないか副作用を示さない一方で、本発明の組合せはＡＤ又はＡＤ関連障害の処置に十分に有効である。処置の副作用を少なくすることは、処置が長期間行われるＡＤ又はＡＤ関連障害などの慢性神経疾患において特に関心が高いことである。
【００３８】
「組合せ又は併用処置／療法」という用語は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとが対象に共に投与されて生物学的作用を引き起こすという処置を指す。本発明における組合せの療法では、化合物が一緒に若しくは個別に、共に、連続して、又は追って投与することができる。
【００３９】
特定の実施形態において、組合せ療法はイダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセートのそれぞれの個別の投与を含む。
【００４０】
他の特定の実施形態では、組合せ療法は、一方でイダロピルジン、他方でバクロフェン及びアカンプロセートの個別の投与を含む。
【００４１】
他の特定の実施形態では、組合せ療法は、一方でバクロフェン、他方でイダロピルジン及びアカンプロセートの個別の投与を含む。
【００４２】
さらなる特定の実施形態では、組合せ療法は、一方でアカンプロセート、他方でイダロピルジン及びバクロフェンの個別の投与を含む。
【００４３】
また、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセートのそれぞれは、種々の経路及びプロトコルによって投与することができる。
【００４４】
また、本発明の組合せ療法は「アドオン」療法も含み、該療法では、対象が既に本発明の組合せにおけるいくつか（１つ以上）の化合物による処置を受けており、処置には他の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の組合せ処置は、イダロピルジンによる処置を受けている対象において、バクロフェン及びアカンプロセートを対象に投与することを含む。
【００４５】
他の実施形態において、組合せ療法は単一の製剤としてイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを共に投与することを含む。
【００４６】
本発明の文脈において、特定の薬剤又は化合物の指定は、具体的に名前を挙げた分子だけでなく、任意の化学純度の、任意のそれらの薬学的に許容される塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な組成物、コンジュゲート、又はプロドラッグも含むことを意味する。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は本発明の化合物の任意の機能性誘導体（又は前駆体）に関し、生体系へ投与されると、例えば自然化学反応、酵素触媒化学反応、及び／又は、代謝化学反応などの結果として前述の化合物が生成されるものである。プロドラッグは典型的にＸ−薬剤構造を有し、式中、Ｘは不活性担体部分であり、薬剤は活性化合物である。通常、プロドラッグは活性を欠失しているか又は薬剤よりも低活性であり、薬剤はインビボにおいて担体から放出される。プロドラッグは、通常、不活性であるか又は生じる薬剤より低活性であり、例えば、薬剤の物理化学的特性の改善、特定組織への薬剤の標的化、薬剤の薬剤動態及び薬力学的特性の改善、並びに／又は、望ましくない副作用を少なくすることなどに使用可能である。プロドラッグの設計に適する一般的官能基の一部として、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミン基、ホスフェート／ホスホネート基及びカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。典型的にこれらの基の修飾によって製造されるプロドラッグは、エステル類、カーボネート類、カルバメート類、アミド類及びホスフェート類を含むが、これらに限定されない。適切なプロドラッグを選択するための詳細な技術ガイダンスは技術常識とされる（参考文献２８〜３２）。さらに、プロドラッグの調製は当業者には既知の従来の方法によって行うことができる。その他のプロドラッグを合成するために使用可能な方法は、本主題の数多くの先行文献に記載されている（参考文献２８〜３５）。例として、アルバクロフェン・プラカルビルは、ＣｈｅｍＩＤ  ｐｌｕｓアドバンスデータベース（ウェブサイトchem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/）に掲載されており、アルバクロフェン・プラカルビルはバクロフェンの既知のプロドラッグである（参考文献３６及び３７）。
【００４８】
化合物の「誘導体」という用語は、そのような化合物の酸、アミド、エステル、エーテル、アセチル化変異体、ヒドロキシル化変異体、又はアルキル化（Ｃ１−Ｃ６）変異体などの、その化合物に機能上及び／又は構造上関連する任意の分子を含む。また、誘導体という用語は、先に挙げたような１つ以上の置換基を失った状態の構造上関連する化合物も含む。例として、ホモタウリンはアカンプロセートの脱アセチル化誘導体である。化合物の好ましい誘導体は、既知の方法で測定するとき、その化合物にある程度の類似性を有する分子である。類似化合物や、親分子とのその類似性指標は、ＰｕｂＣｈｅｍ（http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/）又はＤｒｕｇＢａｎｋ（http://www.drugbank.ca/）などの数多くのデータベースに見受けられる（参考文献３８）。より好ましい実施形態では、誘導体は、親薬剤に対して、０．４を超える、好ましくは０．５を超える、より好ましくは０．６を超える、さらにより好ましくは０．７を超える谷本類似性指標（Ｔａｎｉｍｏｔｏ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）を有する必要がある。谷本類似性指標は、２分子間の構造的類似の程度を測定するために広く使用されている。また谷本類似性指標は、インターネット上で使用可能なｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｓｕｂｇｒａｐｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/）（参考文献３９、４０）などのソフトウェアにより解析可能である。好ましい誘導体は構造上及び機能上の両面において親化合物に関連する必要がある、言い換えると、誘導体はまた親薬剤の活性の少なくとも一部を保持する、より好ましくは、誘導体はＡベータ毒性及び／又は認知機能障害に対する防護活性を有する必要がある。
【００４９】
また、「誘導体」という用語は薬剤の代謝物も含み、これは例えば、生体への投与後、通常は特殊な酵素系を介したその薬剤の（生化学的）改変又は作用からもたらされて、その薬剤の生物活性を示す又は保持する分子などである。代謝物は親薬剤の治療的作用の多くを担っていることが開示されている。特定の実施形態では、本明細書で使用されるとき「代謝物」は、親薬剤の活性の少なくとも一部を保持し、好ましくはＡベータ毒性及び／又は認知機能障害に対する防護活性を有する、改変又は作用後の薬剤を指す。
【００５０】
「塩」という用語は、薬学的に許容され且つ比較的非毒性である、本発明における化合物の無機又は有機酸付加塩に関する。医薬塩の形成では、酸性、塩基性、又は双性イオン性の薬剤分子を対イオンとペアリングさせて薬剤の塩型を生成することを含む。中和反応に多種多様な化学種を使用することができる。このように、本発明の薬学的に許容される塩は、塩基として機能する主化合物を無機又は有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩を含み、例として、酢酸、硝酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、又はクエン酸の塩が挙げられる。また、本発明の薬学的に許容される塩は、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応させて、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩又はコリン塩などを形成する塩も含む。所定の活性原理の塩の大部分は生物学的に同等であるが、なかでも、溶解性又は生物学的利用能が増加するものもある。現在、塩の選択は、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈのハンドブックによる教示のように、薬剤開発過程において一般的な標準作業になっている（参考文献４１）。本発明に使用される特に好ましい塩はアカンプロセートカルシウム塩である。
【００５１】
好ましい実施形態において、化合物の指定は、化合物自体だけでなく、任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、エステル、又はエーテルも指定することを意味する。
【００５２】
さらに好ましい実施形態において、化合物の指定は、それ自体を特に指定する化合物だけでなく、任意の薬学的に許容されるその塩も指定することを意味する。
【００５３】
特定の実施形態において、化合物の徐放性製剤が使用される。
【００５４】
イダロピルジン、バクロフェン、アカンプロセートの例示のＣＡＳ番号を以下の表１に提示する。また、表１は、本発明の化合物の一般的な塩、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、プロドラッグ、代謝物、又は誘導体も非限定的に示す。
【表１】
2020518562.tif 000002
ＮＡ：該当なし
【００５５】
バクロフェンのプロドラッグの具体例は、Ｈａｎａｆｉによる文献（参考文献４２）に記載されており、特に、中枢神経系標的に特定の指向性を持つバクロフェンエステル及びバクロフェンエステルカルバメートが挙げられる。つまり、そうしたプロドラッグは本発明の組成物に特に適している。前述したアルバクロフェン・プラカルビルも既知のプロドラッグであり、本発明の組成物においてバクロフェンの代わりに使用することができる。バクロフェンの他のプロドラッグは、国際公開第２０１０１０２０７１号、米国特許出願公開第２００９１９７９５８号、国際公開第２００９０９６９８５号、国際公開第２００９０６１９３４号、国際公開第２００８０８６４９２号、米国特許出願公開第２００９２１６０３７号、国際公開第２００５０６６１２２号、米国特許出願公開第２０１１０２１５７１号、国際公開第２００３０７７９０２号、及び国際公開第２０１０１２０３７０号の特許出願に見受けられ、これらは本発明の組成物においてバクロフェンの代わりに使用され得る。
【００５６】
アカンプロセートのパントイン酸エステルネオペンチルスルホニルエステル、ネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグ、又は潜在性カルボキシレートネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグなどの、アカンプロセートの有用なプロドラッグは、特に、国際公開第２００９０３３０６９号、国際公開第２００９０３３０６１号、国際公開第２００９０３３０５４号、国際公開第２００９０５２１９１号、国際公開第２００９０３３０７９号、米国特許出願公開第２００９／００９９２５３号、米国特許出願公開第２００９／００６９４１９号、米国特許出願公開第２００９／００８２４６４号、米国特許出願公開第２００９／００８２４４０号、及び米国特許出願公開第２００９／００７６１４７号に挙げられ、これらは本発明の組成物においてアカンプロセートの代わりに使用され得る。
また、イダロピルジンはＬＵＡＥ５８０５４としても既知である。
【００５７】
［本発明の説明］
本発明の好ましい組合せは、組み合わせて、個別に、連続して、又は追って投与される、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含む。
【００５８】
上述したように、本発明の薬剤の組合せは、神経障害に関与するいくつかの生物学的プロセスにおいて強力な予想外の作用を有する。本発明者らは、驚くべきことに、これらの新規の組成物が共に、相乗的に、Ａベータ毒性を軽減し、及び／又は認知機能障害を軽減若しくは回復できるということを見いだした。本発明の組合せ療法は、各化合物が準最適用量で使用され、ゆえに副作用の可能性を退けるときでも、Ａベータ毒性及び／又は認知障害に対してインビボにおいて細胞を効果的に防護する、ということを実施例は示す。
【００５９】
特に、認知障害のインビボモデルにおいて、実施例は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが、Ａβ（２５−３５）毒性誘発認知機能障害を効果的且つ相乗的に回復させたということを示している。
【００６０】
ゆえに、これらの薬剤の組合せは、ＡＤ及びＡＤ関連障害を処置する新規の手法に相当する。
【００６１】
ゆえに、本発明は、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せに基づき、イダロピルジンが準最適用量で提供される、ＡＤ又はＡＤ関連障害の新規の療法を提案するものである。
【００６２】
さらに特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置に使用するための、イダロピルジンとアカンプロセートとバクロフェンとを含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなり、イダロピルジンが準最適用量で提供される、組成物に関する。
【００６３】
さらなる実施形態において、本発明は、共に、個別に、又は連続して投与されることでＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する薬剤の製造のための、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの使用に関する。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害の処置のためのこれらの組合せ又は組成物の使用に関する。
【００６５】
実験の項において、本発明の組成物がまたアルツハイマー病又はＡＤ関連障害の根底にある上述のストレスからニューロン細胞をインビボにおいて相乗的に防護することに有効であり、既知の認知機能不全マウスモデルにおいて認知障害などの臨床症状を改善するということがさらに示される。
【００６６】
相乗性は、例えば、それぞれの化合物単独とそれらの組合せとの用量作用曲線から組合せ指標を算出する（参考文献４３〜４５）ことで、及び／又は処置を要因として要因分散分析試験を用いて要因間の相互作用が有意であるかどうかを示す（参考文献４６）ことで、種々の方法で明らかにされ得る。相乗性は当業者に既知の方法によって評価することができる。
【００６７】
示される結果は、特に、上述の組合せ療法が酸化ストレス、神経炎症、及び／又はニューロン細胞死にも関連する神経細胞におけるＡベータ毒性に対する重大な相乗作用を有して、認知障害の改善又は軽減をもたらすことを示すものである。ゆえに、これらの組合せ療法はＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する新規の強力な方法に相当する。
【００６８】
上述のように、本発明は、酸化ストレス、神経炎症、及び／又はニューロン細胞死にも関連するＡベータオリゴマー毒性に関連する結果によって実験の項に示されるされるように、ＡＤ及びＡＤ関連障害の処置に特に適して、認知障害を回復、改善、又は軽減させる。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及び／又はアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及びアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物それ自体の１つに関する。
【００７０】
また、本発明は、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセート、又はそれらの塩、プロドラッグ、若しくは誘導体の相乗作用量を含む組成物に関する。
【００７１】
また、本発明は、（ｉ）０．０５ｍｇ〜１００ｍｇのイダロピルジン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、（ｉｉ）０．００５ｍｇ〜５０ｍｇのバクロフェン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、及び（ｉｉｉ）０．０００５ｍｇ〜１００ｍｇのアカンプロセート、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む組成物に関する。好ましくは、本発明は、（ｉ）０．０５ｍｇ〜３０ｍｇのイダロピルジン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、（ｉｉ）６ｍｇ〜１５ｍｇのバクロフェン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、及び（ｉｉｉ）０．４ｍｇ〜５０ｍｇのアカンプロセート、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む組成物に関する。あるいは、本発明は、好ましくは、（ｉ）０．０５ｍｇ〜３０ｍｇのイダロピルジン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、（ｉｉ）０．００５ｍｇ〜５ｍｇのバクロフェン、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体、及び（ｉｉｉ）０．０５ｍｇ〜０．３ｍｇのアカンプロセート、又はその塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む組成物に関する。
【００７２】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置に使用するための、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及び／又はアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及びアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
−イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物の１つに関する。
【００７３】
前述のように、本発明の組合せ療法において、化合物又は薬剤は、共に又は個別に製剤化されることができ、共に、個別に、連続して、又は追って投与することができる。
【００７４】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する薬剤を製造するための上述で規定するような組成物又は組合せの使用にある。
【００７５】
本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する方法をさらに提供し、該方法は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする対象に上述で開示されるような組成物又は組合せの有効量を投与することを含む。
【００７６】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する方法であり、該方法は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする対象に上述で開示されるような組合せの有効量を共に、個別に、連続して、又は追って投与することを含む。
【００７７】
本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する方法であり、該方法は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とするとともにイダロピルジンの準最適量で既に処置した対象に、バクロフェン及びアカンプロセートを追って投与することを含む。本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する方法であり、該方法は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とするとともにバクロフェン及びアカンプロセートで既に処置した対象に、イダロピルジンの準最適量を追って投与することを含む。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置する方法に関し、該方法は、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの有効量を対象に共に、個別に、連続して、又は追って投与することを含む。
【００７９】
本発明の組成物は、典型的に、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。また、本発明の使用において、薬剤又は化合物は、通常、薬学的に許容される賦形剤又は担体と混合される。
【００８０】
これに関して、本発明のさらなる目的は医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、上述の化合物を適切な賦形剤又は担体に混合することを含む。
【００８１】
特定の実施形態において、この方法は、適切な賦形剤又は担体にイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを混合することを含む。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態において、上述したように、化合物はそれ自体で、又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、誘導体、若しくは徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）／放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤の形態で使用される。
【００８３】
本発明における治療は、自宅、医師のオフィス、クリニック、病院の外来部門、又は病院で行われ、医師は治療の効果を綿密に観察し、必要な任意の調整を行うことができる。
【００８４】
治療の継続期間は、処置される疾患の段階、患者の年齢及び状態、並びに患者の処置に対する反応の様子に依拠する。組合せの各成分の投与量、投与頻度及び投与モードは独立してコントロールすることができる。例として、１つの化合物が経口で投与される一方で、第２の化合物が筋肉内に投与することができる。組合せ療法は、患者の身体が任意の予期せぬ副作用から回復する時間がとれるように休止期間をはさんだ断続的周期で行うことができる。また、化合物は、１回の投与ですべての薬剤を送達するように共に製剤化することができる。
【００８５】
組合せの各化合物の投与は、他の成分と組み合せて、患者の状態を改善することができる及び／又は疾患若しくは障害を効果的に処置できる化合物の濃度をもたらす任意の適切な手段で行うことができる。
【００８６】
組合せの化合物が純粋な化学物質として投与されることは可能であるが、それらを医薬組成物（この文脈では医薬製剤としても言及される）として提供することが好ましい。可能な組成物は、経口投与、経直腸投与、局所投与（経皮、経口腔及び舌下投与を含む）、又は非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内投与を含む）に適切なものを含む。
【００８７】
より一般的には、これらの医薬製剤は、所定の処置期間に単一包装（通常はブリスターパック）において使用される番号付きの単位用量又は計量単位用量を投与するための他の手段を含む「患者用パック」で、患者に処方される。患者用パックは、患者が患者用パックに含まれる添付文書を常に利用できる（従来処方では普通は紛失している）という点で、薬剤師が医薬の患者供給分をバルク供給分から分ける従来の処方よりも利点がある。この添付文書の封入により、医師の指示に対する患者コンプライアンスが改善されることが示されている。したがって、本発明は、製剤に適切な包装材料を組み合わせた、本明細書に前述するような医薬製剤をさらに含む。このような患者用パックにおいて、組合せ処置のための意図される製剤の使用は、その処置に最も適切に製剤を使用することを補助する指示、使いやすさ、提供性、適合性及び／又は他の手段によって推察することができる。患者用パックは、このような評価基準により、本発明の組合せを用いる処置への使用に特に適切であり適合するものである。
【００８８】
化合物は、任意の適切な担体物質において任意の適量で含有することができる。化合物は、組成物の総重量の９９重量％までの量にすることができる。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経直腸、経皮、経鼻、経膣、吸入、皮膚（パッチ）、又は経眼の投与経路に適する投与剤形として提供されるとよい。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、泥膏剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、飲薬、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、噴霧剤、又はエアゾル剤の剤形を取ることができる。
【００８９】
医薬組成物は、従来の製薬の実施法に従い製剤化することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（参考文献４７）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（参考文献４８）を参照）。
【００９０】
本発明における医薬組成物は、投与の際に実質的に直ちに、又は投与後の任意の所定の時間若しくは期間に、活性化合物を放出するように製剤化することができる。
【００９１】
徐放性／放出制御製剤は、（ｉ）長時間にわたり体内で実質的に一定濃度の化合物をもたらす製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間後に長時間にわたり体内で実質的に一定濃度の化合物をもたらす製剤、（ｉｉｉ）活性薬剤物質の血漿レベルの変動に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えながら、体内で比較的一定の有効薬剤レベルを維持することにより、所定の期間、化合物作用を持続させる製剤、（ｉｖ）例えば患部組織若しくは臓器の近く、又はその中に放出制御組成物を空間配置することにより、化合物作用を局在化させる製剤、及び（ｖ）薬剤を特定の標的細胞型に送達するために担体又は化学的誘導体を使用することにより、化合物作用を標的化させる製剤、を含む。
【００９２】
徐放性／放出制御製剤の形態における薬剤の投与は、その薬剤が、（ｉ）低い治療指数（即ち、有害な副作用又は毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度との間の差が小さい。一般に、治療指数（ＴＩ）は、５０％有効量（ＥＤ５０）に対する５０％致死量（ＬＤ５０）の比として規定される）、（ｉｉ）狭い消化管吸収域、又は（ｉｉｉ）非常に短い生物学的半減期（これにより、血漿レベルを治療レベルに維持するために１日に頻回の投与が必要となる）を有する場合に特に好ましい。
【００９３】
対象の化合物の放出速度が代謝速度を上回る徐放性／放出制御を得るために、多数の方策のいずれも追求することができる。放出制御は、例えば様々なタイプの放出制御組成物やコーティングを含む、種々の製剤パラメータ及び成分を適切に選択することにより得られる。したがって、化合物は、適切な賦形剤で、投与により薬剤を制御放出する医薬組成物に製剤化される（単一又は複数単位の錠剤又はカプセル剤組成物、油性液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソーム）。
【００９４】
＜経口使用のための固体投与剤形＞
経口使用のための製剤は、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に本発明の組成物を含む錠剤を含む。これらの賦形剤は、例として、不活性希釈剤又は充填剤（例えばショ糖、微結晶性セルロース、バレイショデンプンを包むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、顆粒剤及び崩壊剤（例えば微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、バレイショデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、又はアルギン酸）、結合剤（例えばアカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、並びに潤滑剤、滑剤、及び粘着防止剤（例えばステアリン酸、シリカ、又はタルク）であるとよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
【００９５】
錠剤は、素錠であるか、又は任意的に消化管での崩壊や吸収を遅延させることにより長時間にわたる持続作用を得るために、既知の手法によりコーティングすることができる。コーティングは、化合物活性物質を所定のパターンで放出するようにつくる（例えば、放出制御製剤を得るため）、又は胃の通過後まで化合物活性物質を放出しないようにつくる（腸溶性コーティング）ことができる。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール及び／若しくはポリビニルピロリドンに基づく）、又は腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、及び／若しくはエチルセルロースに基づく）であってもよい。また、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を利用することができる。
【００９６】
固体の錠剤組成物は、不要な化学変化（例えば活性薬剤物質の放出前の化学分解）から組成物を保護するように構成したコーティングを含むことができる。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（参考文献５１）に記載されるものと同様の方法で固体投与剤形に施すことができる。
【００９７】
薬剤／化合物は、錠剤において混合されている、又は仕切られていることができる。例として、第１の化合物の放出前に第２の化合物の大部分が放出されるように、第１の化合物は錠剤の内側に、そして第２の化合物は外側に含まれる。
【００９８】
また、経口使用のための製剤は、チュアブル錠として、又は活性成分が不活性固体希釈剤（例えばバレイショデンプン、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水性媒体又は流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されることもできる。散剤、顆粒剤、マイクロ粒子又はナノ粒子は、錠剤及びカプセル剤について上記で述べた成分を用いて、従来法で調製することができる。
【００９９】
経口使用のための放出制御組成物は、例えば、活性薬剤物質の溶解及び／又は拡散をコントロールすることにより活性薬剤を放出するように構成されるとよい。
【０１００】
溶解制御放出又は拡散制御放出は、薬剤の錠剤製剤、カプセル剤製剤、ペレット製剤、若しくは顆粒製剤に適切なコーティングを施すことにより、又は薬剤を適切なマトリックスに組み込むことにより得ることができる。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質のうちの１種以上、並びに／又は、例えば、セラック、ミツロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシ油、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／若しくは、ポリエチレングリコールを含むことができる。また、放出制御マトリックス製剤において、マトリックス物質は、例えば水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、カーボポール９３４（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）、シリコン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又は、ハロゲン化フルオロカーボンを含むことができる。
【０１０１】
また、本願に記載の組合せにおける１種以上の薬剤を含む放出制御組成物は、浮揚性錠剤又はカプセル剤（即ち、経口投与されると、所定の時間、胃の内容物上に浮いている錠剤又はカプセル剤）の剤形であってもよい。薬剤の浮揚性錠剤の製剤は、賦形剤及び２０〜７５％（ｗ／ｗ）の親水コロイド（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）と薬剤との混合物を顆粒化することにより調製されることができる。そして、得られた顆粒は次に錠剤へと圧縮することができる。この錠剤は、胃液と接触すると、その表面周囲に実質上水不透過性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアは１未満の密度を維持することに関与し、それによって錠剤が胃液中で浮揚性を保持できる。
【０１０２】
＜経口投与用液剤＞
水の添加による水性懸濁液の調製に適する散剤、分散性散剤、又は顆粒剤は、経口投与に適した投与剤形である。懸濁液としての製剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存剤との混合物において活性成分を提供する。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【０１０３】
＜非経口投与用組成物＞
また、医薬組成物は、薬学的に許容される従来の非毒性の担体及びアジュバントを含む、投与剤形、製剤で、又は適切な送達装置若しくはインプラントを介して、注射、点滴、又はインプラント（静脈内、筋肉内、皮下など）によって非経口投与することができる。このような組成物の製剤及び調製は医薬品製剤における当業者には周知である。
【０１０４】
非経口使用の組成物は、適切な保存剤が添加され得る（以下を参照のこと）単位投与剤形として（例えば、単回投与用アンプルとして）、又は数回の用量を含むバイアルとして提供することができる。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴装置、若しくはインプラント用の送達装置の形態をとることができ、又は使用前に水若しくは別の適切なビヒクルで再構成されるドライパウダーとして提供することができる。組成物は、活性化合物の他に、非経口投与に許容される適切な担体及び／又は賦形剤を含むことができる。活性化合物は、制御放出のためにマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれることができる。組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及び／又は分散化剤を含むことができる。
【０１０５】
本発明における医薬組成物は滅菌注射に適した剤形であり得る。このような組成物を調製するため、適切な活性化合物を非経口投与に許容される液体ビヒクルに溶解又は懸濁する。利用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、適切なｐＨに調整するために適量の塩酸、水酸化ナトリウムを添加した水、又は適切な緩衝剤、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、水性製剤は１種以上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）を含むことができる。化合物の１つが水にあまり溶けないか又はわずかに溶ける場合に、溶解増強剤もしくは可溶化剤を添加することができ、或いはこの溶媒に１０〜６０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールなどを含ませるとよい。
【０１０６】
非経口放出制御組成物は、水性懸濁剤、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁性マイクロスフェア、油性液剤、油性懸濁剤、又は乳剤の剤形であるとよい。或いは、活性化合物は、生体適合性の担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、又は点滴装置に組み込むことができる。マイクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの調製に使用される物質は、例えば、ポリグラクチン、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）などの、生分解性／生浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーである。非経口放出制御製剤を製剤化するときに使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えばデキストラン）、タンパク質（例えばアルブミン）、リポタンパク質、又は抗体である。インプラントに使用される物質は、非生分解性（例えばポリジメチルシロキサン）、又は生分解性（例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、若しくはポリ（オルトエステル））であり得る。
【０１０７】
＜その他の経路＞
好ましさや便利さには欠けるが、他の投与経路やそのための他の製剤が考慮され得る。これに関して、直腸用途では、組成物に適する投与剤形は、坐剤（乳剤又は懸濁剤型）、及び直腸用ゼラチンカプセル剤（液剤又は懸濁剤）を含む。典型的な坐剤製剤では、活性化合物は、カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチンなどの薬学的に許容される適切な坐剤基剤、及びポリエチレングリコールなど種々の水溶性又は分散性基剤と組み合わせられる。種々の添加剤、増強剤、又は界面活性剤を組み込むことができる。
【０１０８】
また、医薬組成物は、マイクロスフェアやリポソームを含む薬学的に許容される従来の非毒性の担体及び賦形剤を含有する投与剤形又は製剤として、経皮吸収するように皮膚に局所投与することができる。製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、液剤、懸濁剤、スティック剤、噴霧剤、泥膏剤、硬膏剤、及び他の種類の経皮薬物送達システムを含む。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝化剤、保存剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、及び皮膚保護剤を含むことができる。
【０１０９】
保存剤、保湿剤、浸透促進剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどのパラベン、及び塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、尿素などであってもよい。
【０１１０】
また、皮膚への局所投与ついて前述された医薬組成物は、処置される身体の箇所又はその近傍への局所投与に関連して使用することができる。組成物は、直接的な塗布か、又は、包帯あるいは硬膏、パッド、スポンジ、ストリップなどの特別な薬物送達手段、又は他の形態の可撓性の適切な材料による塗布に適応させることができる。
【０１１１】
＜徐放性（Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤＞
本発明の組合せ療法のいずれの化合物も、徐放性製剤として使用されるか、及び／又は、組織分布若しくは生物学的利用能を改変する薬剤と共に製剤化されることができる。より具体的には、本発明の療法の１つ以上の化合物は、適用可能な場合に、経口又は非経口又は髄腔内投与用に、薬剤溶出ポリマー又は生体分子又はミセル又はリポソーム形成脂質又は水中油型エマルジョン、又はＰＥＧ化若しくは固体ナノ粒子若しくはマイクロ粒子で製剤化されて、組織分布若しくは生物学的利用能を改変する。そのような製剤化薬剤の具体的な例は、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、アルブミン又はタンパク質担体、ナノ及びマイクロ粒子、リポソーム、乳剤、並びにＰＥＧを含む。
【０１１２】
＜コンジュゲート＞
本発明の組合せ療法では、化合物は医薬組成物において種々の方法で会合することができる。化合物は個別の成分として共に混合することができる。化合物は個別に製剤化することができる。また、化合物は、リンカーあり又はなしで、共有的又は非共有的に結合することができる。特定の実施形態において、少なくとも２つの化合物が、好ましくは切断可能又は不可能なリンカーを介して結合される。
【０１１３】
＜投与量及び処置の期間＞
組合せの薬剤／化合物は、同一若しくは異なる医薬製剤のいずれかで共に、連続して、又は追って投与することができるということが理解される。連続して又は追って投与する場合、第２の（又は追加の）活性成分の投与における遅延時間は、活性成分の組合せにおける有効な作用の恩恵を失わないようにする必要がある。本記載の組合せにとって最小限の要件は、組合せでは、活性成分の組合せにおける有効な作用の恩恵のある組合せでの使用を意図する必要があるということである。意図される組合せでの使用は、本発明の組合せの使用を補助する使いやすさ、提供性、適合性及び／又は他の手段によって推察することができる。
【０１１４】
本発明の組合せにおける化合物の治療有効量は、例えば、ＡＤ、又はＡＤ関連障害、症状を軽減するか、臨床的に疾患の進行が明らかになるとそれを停止若しくは遅延させるか、又は疾患発症のリスクを回避若しくは低減するために有効である量を含む。
【０１１５】
本発明の活性薬剤は、分割用量で、例えば１日２回又は３回投与されることができる。さらに、各化合物に対して種々の投与頻度が用いられることができ、例えば、１つの化合物が１日１回投与される一方で、他の化合物が１日２回投与することができる。バクロフェン及びアカンプロセートの組成物の１日２回投与を伴う、イダロピルジン組成物の１日につき単回の投与が好ましい。その他の実施形態として、組合せにおける各化合物の１日単回用量が好ましく、単一医薬組成物（単位投与剤形）における全ての薬剤の１日単回用量が最も好ましい。さらに好ましいその他の実施形態として、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートの組成物は１日２回投与される。
【０１１６】
投与は、数日から数年間にわたって繰り返すことができ、患者の生涯にわたることすらあり得る。長期にわたる投与又は少なくとも定期的に繰り返される長期投与が多くの症例において提示される。
【０１１７】
同様に、投与は、２日に１回、１週に３〜２日、又は１週に１回とすることもできる。また、各化合物に対して種々の投与頻度が用いられ得る。
【０１１８】
「単位投与剤形」という用語は、ヒト対象用の単位投与量として適した物理的に個別のユニット（カプセル剤、錠剤、充填済み注射シリンジ、シェイカーカップ、アンプルなど）に関し、各ユニットは、必要とされる製剤担体を伴って、所望の治療的作用を生じるように算出された所定量の活性物質を含む。
【０１１９】
好ましい単位投与組成物における各薬剤の量は、投与方法、患者の体重及び年齢、疾患の段階、処置される個人の一般的健康状態を考慮した潜在的な副作用のリスクを含む複数の要因に対応するものである。さらに、特定の患者についての薬理遺伝学（治療薬の薬物動態、薬力学又は有効性プロファイルにおける遺伝子型の影響）情報が、使用投与量に影響し得る。
【０１２０】
高投与量が必要とされ得る特に障害性の症例の対応時を除いて、組合せにおける各薬剤の好ましい投与量は、通例、長期維持的処置に通常処方されるか又は第３相臨床試験において安全が証明された投与量を超えない用量の範囲内である。
【０１２１】
前述で強調したように、本発明の格別に顕著な一利点は、イダロピルジン、並びにバクロフェン及び／又はアカンプロセート、及びバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが、組合せで患者に実質的な臨床的有効性をもたらしながら、組合せ療法において準最適用量で使用できることである。したがって、本発明の特定の利点は、各化合物の準最適用量、すなわち、通常処方される又は一般に使用される治療用量より低い用量、好ましくは治療用量の１／２、より好ましくは治療用量又は一般に使用される用量の１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９又はさらにより好ましくは治療用量又は一般に使用される用量の１／１０である用量を使用できることにある。特定の実施例において、治療用量の１／２０、１／３０、１／５０、１／１００ほどの低用量が、又はさらに低い用量が使用される。
【０１２２】
このような準最適投与量では、化合物は副作用がより少ないか副作用を示さない一方で、本発明の組合せは神経障害の処置に十分に有効である。
【０１２３】
好ましい投与量は、長期維持的処置に通常処方される又は使用される量の１％〜５０％の量に相当する。
【０１２４】
最も好ましい投与量は、長期維持的処置に通常処方される又は使用される量の１％〜１０％の量に相当することができる。
【０１２５】
本発明に使用される化合物の投与量の具体例は、
−  ０．０００５ｍｇ〜１００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは５０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは４０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは１０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは１ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは０．８ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは０．７５ｍｇ／ｄａｙ未満、より好ましくは０．６ｍｇ／ｄａｙ未満、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは０．３ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは０．２ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｄａｙ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｄａｙ未満、さらにより好ましくは０．００１ｍｇ／ｄａｙ未満のアカンプロセート（このような投与量は経口投与に特に適する）、
−  ０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは５０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは３０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは２０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは１５ｍｇ／ｄａｙ未満、より好ましくは１０ｍｇ／ｄａｙ未満、さらにより好ましくは７ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは５ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは４ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは３ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは２ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは１ｍｇ／ｄａｙ未満、より好ましくは０．１ｍｇ／ｄａｙ未満、さらにより好ましくは０．０１ｍｇ／ｄａｙ未満のバクロフェン（このような投与量は経口投与に特に適する）、
−  ０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは７０ｍｇ／ｄａｙ未満、より好ましくは５０ｍｇ／ｄａｙ未満、さらにより好ましくは４０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは３０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは２０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは１５ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは１０ｍｇ／ｄａｙ未満、好ましくは５ｍｇ／ｄａｙ未満、より好ましくは１ｍｇ／ｄａｙ未満、さらにより好ましくは０．１ｍｇ／ｄａｙ未満のイダロピルジン（このような投与量は経口投与に特に適する）、である。
【０１２６】
医薬組成物は、典型的には単位投与剤形で、
−  ０．０００５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ未満、好ましくは４０ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ未満、好ましくは１ｍｇ未満、好ましくは０．８ｍｇ未満、好ましくは０．７５ｍｇ未満、より好ましくは０．６ｍｇ未満、さらにより好ましくは０．５ｍｇ未満、好ましくは０．３ｍｇ未満、好ましくは０．２ｍｇ未満、好ましくは０．１ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満、さらにより好ましくは０．００１ｍｇ未満のアカンプロセート（このような投与量は経口投与に特に適する）、
−  ０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ未満、好ましくは３０ｍｇ未満、好ましくは２０ｍｇ未満、好ましくは１５ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ未満、さらにより好ましくは７ｍｇ未満、好ましくは５ｍｇ未満、好ましくは４ｍｇ未満、好ましくは３ｍｇ未満、好ましくは２ｍｇ未満、好ましくは１ｍｇ未満、より好ましくは０．１ｍｇ未満、さらにより好ましくは０．０１ｍｇ未満のバクロフェン（このような投与量は経口投与に特に適する）、
−  ０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは７０ｍｇ未満、より好ましくは５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは４０ｍｇ未満、好ましくは３０ｍｇ未満、好ましくは２０ｍｇ未満、好ましくは１５ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ未満、好ましくは５ｍｇ未満、より好ましくは１ｍｇ未満、さらにより好ましくは０.１ｍｇ未満のイダロピルジン（このような投与量は経口投与に特に適する）を、含むように製剤化することができる。
【０１２７】
さらに、本発明の医薬組成物は、活性成分として、
−  ヒト対象に対して０．００００１μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００７ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００６ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．００３ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００２５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００２ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００１ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の量のアカンプロセート（このような投与量は経口投与に特に適する）、
−  ヒト対象に対して０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．８ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．６ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．４ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．２ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０９ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．０４ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０３５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０１５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の量のバクロフェン（このような投与量は経口投与に特に適する）、
−  ヒト対象に対して０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくはヒト対象に対して０．８ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはヒト対象に対して０．５ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して０．４ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．３５ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．３ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．２ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．１ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくはヒト対象に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ未満の量のイダロピルジン（このような投与量は経口投与に特に適する）を、含むように製剤化することができる。
【０１２８】
本発明の文脈において、ヒト対象の体重は、好ましくは４０ｋｇ〜１２０ｋｇ、より好ましくは５０ｋｇ〜１００ｋｇ、さらにより好ましくは６０ｋｇ〜８０ｋｇである。
【０１２９】
特に好ましいものは、化合物が相乗作用量である上述のような医薬組成物である。
【０１３０】
本発明の組成物において、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセートは種々の比、より好ましくは約１４０／１５／１の重量比において使用することができる。
【０１３１】
実際に投与される化合物の量は、処置される疾患、投与されるその組成物、患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度、並びに選択される投与経路を含む関連する状況に照らして、医師により決定されるということが理解される。したがって、上述の投与量範囲は、本明細書における教示の一般的なガイダンス及びサポートを提供するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３２】
以下の実施例は例示の目的で提供され、限定するものではない。
【実施例】
【０１３３】
＜Ａ−  インビボにおいてＡβ２５−４２毒性誘発認知障害を抑制する本発明の組合せ療法＞
ペプチドアミロイド−β２５−３５（Ａβ２５−３５）は、全長アミロイドペプチドの疎水性部分である。げっ歯動物の脳室にこのペプチドを注射することで、認知障害をもたらす進行性の神経変性プロセスを誘発することが知られている。このモデルは、認知障害症状に関与する疾患に一般的に使用される（参考文献４９〜５３）。この実施例の結果において、準最適用量のイダロピルジンと、バクロフェンと、アカンプロセートとの組合せが、有毒なペプチドの注射による神経変性プロセスから処置動物を防御することに有効であるだけでなく、相乗効果を有することを示した。
【０１３４】
＜＜処置プロトコル＞＞
オスのスイスマウスに０日目〜１０日目まで
−  対照物（１群及び２群）、
−  それぞれ０．４８０ｍｇ／ｋｇ、０．０３２ｍｇ／ｋｇ、及び４．５ｍｇ／ｋｇのバクロフェンとアカンプロセートとイダロピルジン（６群）を投与した。
図１Ａ、図２Ａ及び図２Ｃの実験
−  アカンプロセート  ０．０３２ｍｇ／ｋｇ（３群）
−  バクロフェン  ０．４８０ｍｇ／ｋｇ（４群）
−  イダロピルジン  ４．５ｍｇ／ｋｇ（５群）
図１Ｂ、図２Ｂ及び図２Ｄの実験
−  それぞれ０．４８０ｍｇ／ｋｇ及び０．０３２ｍｇ／ｋｇのバクロフェンとアカンプロセート（３群）
−  それぞれ０．０３２ｍｇ／ｋｇ及び４．５ｍｇ／ｋｇのアカンプロセートとイダロピルジン（４群）
−  それぞれ０．４８０ｍｇ／ｋｇ及び４．５ｍｇ／ｋｇのバクロフェンとイダロピルジン（５群）
【０１３５】
各群に１日２回の強制経口投与を行った。
【０１３６】
１日目に、オリゴマーＡβ２５−３５ペプチドをＩＣＶ（脳室内）に注射してアミロイド毒性を引き起こした（２群、３群、４群、５群及び６群）。Ｓｃ．Ａβ２５−３５ペプチド（スクランブルＡβ２５−３５ペプチド）をオリゴマーＡβ２５−３５ペプチドのＩＣＶ注射の陰性対照としてＩＣＶに注射した（１群）。オスのスイスマウスは、イソフルラン２．５％で麻酔され、以前に記載の方法に従って（参考文献４９〜５３）、Ａβ２５−３５ペプチド（９ｎｍｏｌ／ｍｏｕｓｅ）又はＳｃ．Ａβペプチド（９ｎｍｏｌ／ｍｏｕｓｅ）を３μｌ／ｍｏｕｓｅの最終量でＩＣＶに注射した。ＡＭＹＬＧＥＮ所有の方法（３７℃で９６時間再蒸留水に希釈）に従って、Ａβ２５−３５ペプチドの均質オリゴマー調製を行った。
【０１３７】
８〜１０日目に、２つの異なる挙動試験（８日目のＹ迷路における自発的交替方法（空間作業記憶の評価）、並びに９日目（訓練セッション）及び１０日目（記憶セッション）のステップスルー受動的回避試験）を行って、試験化合物の効果をモニターした。
【０１３８】
＜＜挙動分析−自発的交替能力＞＞
空間作業記憶の指標であるＹ迷路における自発的交替能力について、動物を試験した。Ｙ迷路は灰色のポリ塩化ビニル製である。各アーム部は、長さ４０ｃｍ、高さ１３ｃｍ、底部幅３ｃｍ、上部幅１０ｃｍであり、等しい角度で連結する。各マウスは１つのアーム部の端部に配置され、８分のセッション時に迷路を自由に動き回ることができた。同一のアーム部に戻る可能性を含む一連のアーム部進入を目視で確認した。交替は３つのアーム部すべてに連続的に進入する場合と定めた。従って、最大の交替回数はアーム部への総進入回数引く２であり、交替率は（実際の交替数／最大の交替数）×１００で算出された。パラメータは交替率（記憶指標）及びアーム部への総進入回数（探査指標）を含むものであった（参考文献４９〜５３）。
【０１３９】
極端な挙動を示す動物（交替率＜２０％、若しくは＞９０％、又はアーム部への進入回数＜８）は除かれた。これは通常、動物のうち０〜５％を占める。
【０１４０】
＜＜挙動分析−受動的回避試験＞＞
文脈長期記憶の指標である受動的回避能力について、すべての動物を試験した。装置は２つの区画（１５ｃｍ×２０ｃｍ×高さ１５ｃｍ）の箱であり、１区画は白色ポリ塩化ビニルの壁で明るく、もう１区画は黒色ポリ塩化ビニルの壁で暗くなっており、格子状の床を有するものであった。各区画はギロチン戸で隔てられた。装置の４０ｃｍ上に配置された６０Ｗの照明が実験時に白色の区画を照らした。格子状の床には、ショック発生スクランブラ（ｓｈｏｃｋ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｓｃｒａｍｂｌｅｒ）（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、米国）を使用して、無作為のフットショック（３秒間の０．３ｍＡ）が行われた。訓練セッション時、最初にギロチン戸を閉じておいた。各マウスを白色の区画に配置した。５秒後に戸を上昇させた。マウスが暗い区画に入り四肢を格子状の床に着けたとき、戸を閉じ、フットショックを３秒間行った。ステップスルー待ち時間、つまり暗い区画に入るのにかかる待ち時間、及び発声回数を記録した。記憶テストを訓練の２４時間後に行った。各マウスを再び白色の区画に配置した。５秒後に戸を上昇させた。ステップスルー待ち時間（ＳＴＬ）を３００秒上限で記録した。実験の終わりに、動物を暗い区画に配置し（自身で行かない場合）、白色の区画に戻る時間を脱出待ち時間（ＥＬ）として測定する（参考文献４９〜５３）。
【０１４１】
＜＜結果−イダロピルジン／バクロフェン／アカンプロセートの組合せの有意な作用＞＞
すべての値を平均値±標準誤差として表した。一元配置分散分析（Ｆ値）、その後にダネット事後多重比較検定を用いて、統計分析を種々の条件において行った。上限時間を設定したので、受動的回避待ち時間はガウス分布に従うものではなかった。したがって、これらは、ノンパラメトリック法のクラスカル−ウォリスＨ検定（順位の一元配置分散分析）を使用して分析され、その後にダン多重比較検定を行った。ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとした。
【０１４２】
図１に示すように、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せは、化合物単独（図１Ａ）又は２成分の組成物（図１Ｂ）と対照的に「自発的交替能力」試験においてＡβ２５−３５ペプチド作用により誘発された認知欠損を有意に改善した。
【０１４３】
同様に、図２において、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せは、化合物単独（図２Ａ、図２Ｃ）又は２成分の組成物（図２Ｂ、図２Ｄ）と対照的に「受動的回避」試験においてＡβ２５−３５ペプチド作用により誘発される認知欠損を有意に改善した。
【０１４４】
＜＜結果−イダロピルジン／バクロフェン／アカンプロセートの組合せの相乗作用＞＞
反応相加分析（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）及びブリス独立性モデルである薬剤組合せ分析の２つの手法を使用して相乗性を評価した。
【０１４５】
反応相加分析は、観察された組合せ作用を予想される相加作用と比較するものである（参考文献５４）。
【０１４６】
ブリス独立性モデルは、薬剤作用が確率的プロセスの結果であるという原理に従う、作用に基づく手法である。これは、観察された組合せ作用を、０〜１の平均薬剤作用を必要とする確立的独立性の一般式によって与えられる予想される相加作用と比較可能にする。したがって、データを対照群（１）及びビヒクル処置マウス（０）に対して正規化した。平均薬剤作用が＜０のとき、ｔ検定を行って有意に０と異なるかを確認した。そうでなければ、平均薬剤作用を０に置換して、ブリスのＣＩを計算することができた（改変ブリス）（表２参照）。この手法において、組合せ指標（ＣＩ）を計算した。簡潔に述べると、ＣＩは、所定の組合せの投与量を、簡単な相加想定において同じ組合せ作用を得ると予想されるものと比較し、薬剤組合せにおける相加作用（ＣＩ＝１）、相乗作用（ＣＩ＜１）、又は拮抗作用（ＣＩ＞１）の定量的定義を得る（Ｌｏｅｗｅ）。
【０１４７】
３つの薬剤の組合せ（トリオと呼称）が、２つの薬剤の組合せ（デュオと呼称）又はトリオを構成する単独の薬剤と比較して相乗作用を示すかを測定するために、４つの連続的なＣＩを計算した。相乗作用は、これらの４つのＣＩが＜１であるときのみ認定した。
【０１４８】
反応相加分析から開始して、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが、表２に示すように２つの化合物の任意の組成物、及び第３の化合物に対して３つすべての挙動試験においてマウス挙動の相乗的改善をもたらした。
【表２】
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ＡＣＰはアカンプロセート、ＢＣＬはバクロフェン、ＩＤＡはイダロピルジン、ＳＴＬはステップスルー待ち時間、及びＥＬは脱出待ち時間を意味する。
【０１４９】
ブリス独立性モデルに関して、イダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとの組合せはまた、３つすべての挙動試験においてマウス挙動の相乗的改善をもたらした。特に、ＣＩ改変ブリスは、それぞれ（ｉ）Ｙ迷路試験では０．１６３、（ｉｉ）ステップスルー待ち時間試験では０．１５２、（ｉｉｉ）脱出待ち時間試験では０．３０３であった。
【０１５０】
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【図１Ａ−Ｂ】
2020518562.tif 000004
【図２Ａ−Ｂ】
2020518562.tif 000005
【図２Ｃ−Ｄ】
2020518562.tif 000006
【国際調査報告】
2020518562.tif 000007
2020518562.tif 000008
2020518562.tif 000009