(57)【要約】  本発明は、二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてB型肝炎を治療するためのその使用に関する。具体的に、本発明は、HBV阻害剤として有用な化学式Aで表される構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を公開し、各基の定義の詳細は明細書を参照する。また、本発明は、上記化合物を含む薬物組成物およびB型肝炎を治療するためのその使用にも関する。    【化１】2020518671.tif 000203
2020518671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Aで表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１】
2020518671.tif 000171
（ただし、前記のB環は置換または無置換の8-20員二環式縮合環構造である。ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
C環は置換または無置換の5-12員環である。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基、置換または無置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれるか、
あるいは、R1、R2はこれらに連結した窒素原子と共に、Nを1個と、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を0-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基を構成している。
R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある、水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
Xは無し、O、NR9、C1-C4ハロアルキレン基(たとえばCF2)またはヒドロキシオキシム(=N-OH)である。ここで、R9は水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基である。ここで、用語、前記「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。
Yはカルボニル基(-(CO)-)またはスルホニル基(-SO2-)、またはスルホンイミド基-SONH-である。
特別に説明しない限り、用語「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ、-CN、水酸基、ヒドロキシ-C1-C6アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、C6-C10アリール基、ハロゲン置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する、無置換のまたはハロゲンおよびフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。）
【請求項２】
下記式A1で表される構造を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【化２】
2020518671.tif 000172
（ただし、W1は、CR10R11、CR10、O、S、およびNR12からなる群から選ばれる。
W2は、CR10またはNからなる群から選ばれる。
W3は、CR10R11、CR10、NまたはNR12である。
nは0、1または2である。
鎖線は化学結合または無しである。
R10およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R12はそれぞれ独立に水素、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R3は縮合環構造における1個または複数の、H、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。）
【請求項３】
前記のC環は5-7員環であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記のR1はハロゲン置換または水酸基置換のC1-C4アルキル基で、かつ前記R2はHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
以下のI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、Xで表される構造からなる群から選ばれる構造を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【化３】
2020518671.tif 000173
（ただし、前記のRはハロゲン、C1-C4アルキル基からなる群から選ばれる。）
【請求項６】
前記の化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【表１−１】
2020518671.tif 000174
【表１−２】
2020518671.tif 000175
【表１−３】
2020518671.tif 000176
【表１−４】
2020518671.tif 000177
【表１−５】
2020518671.tif 000178
【表１−６】
2020518671.tif 000179
【表１−７】
2020518671.tif 000180
【表１−８】
2020518671.tif 000181
【表１−９】
2020518671.tif 000182
【表１−１０】
2020518671.tif 000183
【表１−１１】
2020518671.tif 000184
【表１−１２】
2020518671.tif 000185
【表１−１３】
2020518671.tif 000186
【表１−１４】
2020518671.tif 000187
【表１−１５】
2020518671.tif 000188
【表１−１６】
2020518671.tif 000189
【表１−１７】
2020518671.tif 000190
【表１−１８】
2020518671.tif 000191
【表１−１９】
2020518671.tif 000192
【表１−２０】
2020518671.tif 000193
【表１−２１】
2020518671.tif 000194
【表１−２２】
2020518671.tif 000195
【表１−２３】
2020518671.tif 000196
【表１−２４】
2020518671.tif 000197
【表１−２５】
2020518671.tif 000198
【表１−２６】
2020518671.tif 000199
【請求項７】
（1）請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、（2）薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物。
【請求項８】
請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは請求項6に記載の薬物組成物の使用であって、B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療する薬物の製造に使用されることを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とするB型肝炎ウイルス阻害剤。
【請求項１０】
下記式で表される中間体化合物。
【化４】
2020518671.tif 000200
（ただし、
X’は、-NO2、-SO2-NR1R2、-SO2-Cl、-NH2からなる群から選ばれる。
Zは、-OH、-O-C1-C4アルキル基、
【化５】
2020518671.tif 000201
からなる群から選ばれる。
ほかの各基の定義は請求項1の通りである。）
【請求項１１】
請求項1に記載の、化合物の製造に使用されることを特徴とする請求項10に記載の中間体化合物の使用。
【請求項１２】
請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を製造する方法であって、前記式Aで表される化合物は式XIII-1で表される化合物で、以下の工程を含む方法：
【化６】
2020518671.tif 000202
不活性溶媒において、式A1化合物を式A2化合物と反応させ、式A化合物を得る。
【請求項１３】
B型肝炎を予防および/または治療する方法であって、必要な患者に請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは請求項6に記載の薬物組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
体外でB型肝炎ウイルスを抑制する方法であって、請求項１に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をB型肝炎ウイルスと接触させることによって、B型肝炎を抑制する工程を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、B型肝炎を治療するためのアリール縮合環アミド系化合物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
B型肝炎ウイルス（HBV）はエンベロープを持つ、部分的二本鎖DNA（dsDNA）である、肝向性ウイルスDNAファミリー（ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae））のウイルスである。そのゲノムは、プレコア/コア遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、UMとS遺伝子（3つのエンベロープタンパク質をコードする）、およびX遺伝子といった4つのオーバーラップする読み枠を含む。感染前では、当該部分的二本鎖DNAゲノムは宿主細胞の細胞核において（弛緩型環状DNA、rcDNA）共有結合閉環状DNA（cccDNA）に転換し、そして当該ウイルスのmRNAが転写される。一旦パッケージングされると、当該プレゲノームRNA（pgRNA）（またコアタンパク質およびPolもコードする）が鋳型として逆転写され、このような逆転写によってヌクレオカプシドにおいて当該部分的dsDNAゲノム（rcDNA）が複製される。
【０００３】
HBVはアジアとアフリカの一部の地域で流行病を引き起こし、そして中国では地域性のものである。HBVは既に世界中で約20億人に感染し、そのうちの約3.5億人が慢性感染病に進展した。当該ウイルスはB型肝炎という疾患を引き起こし、慢性感染症は肝硬変や肝臓癌へ進展するリスクの増加に関わる。
B型肝炎ウイルスの伝染は伝染性の血液または体液への露出によるもので、同時に血清に高力価DNAを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿液からウイルスDNAが検出される。
【０００４】
現在、有効で耐性が良いワクチンが存在するが、直接治療の選択はまだインターフェロンならびにテノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンのような抗ウイルス薬に限られる。
また、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は組織培養および動物モデルにおいてHBV阻害剤と同定された。WO 2013/006394(2013年1月10日に公開)およびWO 2013/096744 (2013年6月27日に公開)では、さらに、抗HBV活性のアミノスルホニル-アリールアミドが公開された。しかし、このような直接のHBV抗ウイルス薬はまだ毒性、突然変異原性、低選択性、低治療効果、低生物利用能や合成困難などの問題が存在する。
そのため、本分野では、高力価、低毒性などの利点を有するHBV阻害剤の開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明の目的は、高力価で、より低毒性のHBV阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の側面では、化学式Aで表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化１】
2020518671.tif 000003
（ただし、前記のB環は置換または無置換の8-20員二環式縮合環構造である。ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
【０００７】
C環は置換または無置換の5-12員環である。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）、置換または無置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれるか、
あるいは、R1、R2はこれらに連結した窒素原子と共にNを1個と、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を0-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）を構成している。
【０００８】
R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある、水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
Xは無し、O、NR9、C1-C4ハロアルキレン基(たとえばCF2)またはヒドロキシオキシム(=N-OH)である。ここで、R9は水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基である。ここで、用語、前記「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。
Yはカルボニル基(-(CO)-)またはスルホニル基(-SO2-)、またはスルホンイミド基-SONH-である。
【０００９】
特別に説明しない限り、用語「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ、-CN、水酸基、ヒドロキシ-C1-C6アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、C6-C10アリール基、ハロゲン化されたC6-C10アリール基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する、無置換のまたはハロゲンおよびフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。）
もう一つの好適な例において、前記のXは無しである。
【００１０】
もう一つの好適な例において、前記の3-10員複素環は単環基、二環基、縮合環基、橋架け環基、スピロ環基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のC環は置換または無置換のベンゼン環、あるいは置換または無置換の5-7員ヘテロ芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と5員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と6員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は6員環と6員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と7員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は飽和環、部分的不飽和環または芳香環である。
【００１１】
もう一つの好適な例において、前記のC環は5-7員環である。
もう一つの好適な例において、前記のR4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、置換または無置換のC1-C8アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。
もう一つの好適な例において、式I化合物における各キラル中心はそれぞれ独立にR型またはS型である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、下記式A1で表される構造を有する。
【化２】
2020518671.tif 000004
（ただし、W1は、CR10R11、CR10、O、S、およびNR12からなる群から選ばれる。
W2は、CR10またはNからなる群から選ばれる。
W3は、CR10R11、CR10、NまたはNR12である。
nは0、1または2である。
鎖線は化学結合または無しである。
【００１２】
R10およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R12はそれぞれ独立に水素、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
【００１３】
R3は縮合環構造における1個または複数（好ましくは1、2、3、4または5個）の、H、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。）
【００１４】
もう一つの好適な例において、n=2の場合、前記の化合物は、下記式A2で表される構造を有する。
【化３】
2020518671.tif 000005
【００１５】
もう一つの好適な例において、R3は縮合環構造における1個または複数の、H、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、C1-C4アルキルアミノ基、C1-C4アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は以下の式A-1、A-2、A-3またはA-4からなる群から選ばれる。
【化４】
2020518671.tif 000006
【００１６】
（W1はCR10 R11、S、OまたはNR12で、W2はCR10またはNで、W3はNまたはNR12で、W4はCR11または(-(CO)-)である。）
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、以下のI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、Xで表される構造からなる群から選ばれる構造を有する。
【化５】
2020518671.tif 000007
【００１７】
（ただし、前記のRはハロゲン、C1-C4アルキル基からなる群から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、前記のC環は5-7員環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環は飽和環、部分的不飽和環または芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環はベンゼン環またはピリジン環である。
もう一つの好適な例において、前記のR1はハロゲン置換または水酸基置換のC1-C4アルキル基で、かつ前記R2はHである。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は表1に記載のような化合物である。
本発明の第二の側面では、（1）本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、（2）薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物はさらにほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物を含む。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記ほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物は、免疫調節剤(たとえばインターフェロンα(IFN-α)、ペグインターフェロンα)または自然免疫系の刺激剤(たとえばToll様受容体7および/または8作動剤)からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記ほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物は、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療する薬物を製造するための使用を提供する。
【００１９】
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、B型肝炎ウイルス阻害剤を提供する。
本発明の第五の側面では、下記式で表される中間体化合物を提供する。
【化６】
2020518671.tif 000008
（ただし、
X’は、-NO2、-SO2-NR1R2、-SO2-Cl、-NH2からなる群から選ばれる。
Zは、-OH、-O-C1-C4アルキル基、
【化７】
2020518671.tif 000009
からなる群から選ばれる。
ほかの各基の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである。）
【００２０】
本発明の第六の側面では、本発明の第五の側面に記載の中間体化合物の使用であって、本発明の第一の側面に記載の化合物を製造するための使用を提供する。
本発明の第七の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を製造する方法であって、前記式Aで表される化合物は式XIII-1で表される化合物で、以下の工程を含む方法を提供する：
【化８】
2020518671.tif 000010
【００２１】
不活性溶媒において、式A1化合物を式A2化合物と反応させ、式A化合物を得る。
もう一つの好適な例において、前記の方法は、さらに、下記工程を含む：
【化９】
2020518671.tif 000011
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式II-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１０】
2020518671.tif 000012
【００２２】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式III-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１１】
2020518671.tif 000013
【００２３】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式IV-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１２】
2020518671.tif 000014
【００２４】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式V-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１３】
2020518671.tif 000015
【００２５】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式VI-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１４】
2020518671.tif 000016
【００２６】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式VII-11で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１５】
2020518671.tif 000017
【００２７】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式VII-11で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１６】
2020518671.tif 000018
【００２８】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式IX-4で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１７】
2020518671.tif 000019
【００２９】
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式X-2で表される化合物で、以下の工程を含む：
【化１８】
2020518671.tif 000020
本発明の第八の側面では、B型肝炎を予防および/または治療する方法であって、必要な患者に本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００３０】
本発明の第九の側面では、体外でB型肝炎ウイルスを抑制する方法であって、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をB型肝炎ウイルスと接触させることによって、B型肝炎を抑制する工程を含む方法を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【００３１】
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、B型肝炎に優れた治療効果を有する新規な化合物を見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【００３２】
定義
本明細書で用いられるように、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。たとえば、C1-C8アルキル基とは、炭素原子を1-8個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を含む。たとえば、C2-C6アルケニル基とは、炭素原子を2-6個有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基で、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や類似の基が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を含む。たとえば、C2-C6アルキニル基とは、炭素原子を2-6個有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、たとえばエチニル基、プロパギル基、ブチニル基や類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C3-C10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3-10個有するシクロアルキル基である。単環式のものでもよく、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基が挙げられる。二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C1-C8アルキルアミノ基」とは、C1-C8アルキル基で置換されたアミノ基で、単置換または二置換のものでもよく、たとえばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ-t-ブチルアミノ基などが挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いられるように、用語「C1-C8アルコキシ基」とは、炭素原子を1-8個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する3-10員ヘテロシクロアルキル基」とは3-10個の原子を有し、かつそのうちの1-3個の原子がN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子である飽和または部分飽和の環状基である。単環式のものでもよく、二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。具体的な実例はオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、モルホリル基やピロリジル基などでもよい。
本明細書で用いられるように、用語「C6-C10アリール基」とは、炭素原子を6-10個有するアリール基で、たとえばフェニル基やナフチル基などの類似の基が挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられるように、用語「N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する5-10員ヘテロアリール基」とは5-10個の原子を有し、かつそのうちの1-3個の原子がN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子である環状芳香族基である。単環式のものでもよく、縮合環の形態でもよい。具体的な実例はピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基などでもよい。
本発明に記載の基は、特別に「置換または無置換の」と説明しない限り、本発明の基はいずれもハロゲン、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基-アミノ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C2-C6ハロアルケニル基、C2-C6ハロアルキニル基、C1-C6ハロアルコキシ基、アリル基、ベンジル基、C6-C12アリール基、C1-C6アルコキシ基-C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基-カルボニル基、フェノキシカルボニル基、C2-C6アルキニル基-カルボニル基、C2-C6アルケニル基-カルボニル基、C3-C6シクロアルキル基-カルボニル基、C1-C6アルキル基-スルホニル基などからなる群から選ばれる置換基で置換されてもよい。
【００３６】
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。ハロゲンまたはハロゲン原子はF、ClおよびBrから選ばれることが好ましい。「ハロゲン置換の」とはF、Cl、Br、およびIから選ばれる原子で置換されることである。
特別に説明しない限り、本発明に記載される構造式はすべての異性体の様態の形態（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマーや幾何異性体（または配座異性体））、たとえば不斉中心を有するR、S配置、二重結合の(Z)、(E)異性体などを含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単独の立体異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「互変異性体」は異なるエネルギーを有する構造異性体が低いエネルギー障壁を超え、互いに転換することができることを意味する。たとえば、プロトン互変異性体(すなわちプロトトロピー)はプロトン移動によって互変するもの、たとえば1H-インダゾールと2H-インダゾールを含む。原子価互変異性体は一部の結合電子が再構成して互変するものを含む。
本明細書で用いられるように、用語「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体をいう。
本明細書で用いられるように、用語「水和物」とは本発明の化合物と水が配位して形成される錯体をいう。
【００３７】
活性成分
本明細書で用いられるように、「本発明の化合物」とは式（A）で表される化合物で、そして式（A）化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物も含む。
【化１９】
2020518671.tif 000021
【００３８】
本明細書で用いられるように、用語「薬学的に許容される塩」とは本発明の化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種類の好適な塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記のB環、C環、X、Y、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に表1における各化合物の相応する基である。
【００３９】
好適な本発明の化合物は表1に示す。
【表１−１】
2020518671.tif 000022
【表１−２】
2020518671.tif 000023
【表１−３】
2020518671.tif 000024
【表１−４】
2020518671.tif 000025
【表１−５】
2020518671.tif 000026
【表１−６】
2020518671.tif 000027
【表１−７】
2020518671.tif 000028
【表１−８】
2020518671.tif 000029
【表１−９】
2020518671.tif 000030
【表１−１０】
2020518671.tif 000031
【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
2020518671.tif 000051
【００４０】
薬物組成物および施用方法
本発明の化合物は、優れたB型肝炎ウイルス（HBV）の抑制活性を有するため、本発明の化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療（緩和、軽減または治癒）あるいはB型肝炎ウイルスに関連する疾患（たとえば、B型肝炎、進展性肝線維化、肝硬変につながる炎症と壊死、末期肝臓疾患、および肝臓癌）の予防および/または治療（緩和、軽減または治癒）に有用である。
【００４１】
本発明の薬物組成物は、安全有効量の範囲内の本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは10-200mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
【００４２】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、1種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン（登録商標）)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００４３】
本発明の化合物または医薬品組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００４４】
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００４５】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
【００４６】
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）と併用して投与してもよい。
併用して投与する場合、前記薬物組成物は、さらに、1種または複数種（2種、3種、4種、またはそれ以上）のほかの薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）を含む。当該ほかの薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）のうちの1種または複数種（2種、3種、4種、またはそれ以上）は本発明の化合物と同時に、別々にまたは順番にHBV感染またはHBV関連疾患の予防および/または治療に使用することができる。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1-2000mg、好ましくは20-500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００４７】
本発明の主な利点は以下の通りである。
1．本発明の化合物は、新規な構造で、かつ優れた抗B型肝炎ウイルス感染の作用を有する。
3．本発明の化合物は、正常細胞に対する毒性が非常に低い。
3．本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療に有用である。
4．本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス関連疾患（たとえば、B型肝炎、進展性肝線維化、肝硬変につながる炎症と壊死、末期肝臓疾患、および肝臓癌）の予防および/または治療に有用である。
【００４８】
用語の説明
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1%以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値（たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
本明細書で用いられるように、用語「含有」または「含む」は開放式、半閉鎖式および閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に・・・で構成される」、または「・・・で構成される」も含む。
【００４９】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。特に説明しない限り、すべての温度はいずれもセルシウス度で表示される。
以下、各実施例は10系列の化合物の合成である。
【００５０】
実施例1：化合物10aの合成
【化２０】
2020518671.tif 000052
工程1：
【化２１】
2020518671.tif 000053
【００５１】
零度において、水素化ナトリウム(43mg、1.5 eq)をDMF(4 mL)に入れ、基質1(143mg、1 eq)を反応液に入れた後、ゆっくり臭化アリル(104.5mg、1.2 eq)を滴下した。室温で2時間反応させた。反応終了後、冷えた飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、EAで抽出した。乾燥後、カラム(ヘプタン：EA=20：1)にかけて分離して130mg得た。ESI-MS(M+H)= 240
工程2：
【化２２】
2020518671.tif 000054
化合物2(47mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(51mg、2 eq)を入れ、零度でNaHMDS(0.4ml、4 eq)を入れ、氷浴において反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラム(ヘプタン:EA=3:1)にかけて57mg得た。ESI-MS (M+H = 321)
工程3：
【化２３】
2020518671.tif 000055
【００５２】
窒素ガスの保護下において、化合物3(30mg、1eq)のDCE(30ml、0.1ml/mg)溶液にZhan触媒-1B(3mg、0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま有機相を回転乾燥し、カラム(ヘプタン：EA= 10：1)にかけて15mg得た。 ESI-MS (M+H = 295)
工程4：
【化２４】
2020518671.tif 000056
【００５３】
窒素ガスの保護下において、化合物4(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 375)
工程5：
【化２５】
2020518671.tif 000057
【００５４】
窒素ガスの保護下において、化合物5(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 406.8)
工程6：
【化２６】
2020518671.tif 000058
【００５５】
化合物6(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムにかけて分離し(ヘプタン：EA=10:1)120mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 46.5, 6.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.99 (dq, J = 15.5, 7.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS (M+H = 470)
【００５６】
実施例2：化合物10bの合成
【化２７】
2020518671.tif 000059
実施例1の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物10b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 488)
【００５７】
実施例3：化合物10cの合成
【化２８】
2020518671.tif 000060
実施例1の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物10c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 488)
実施例1の合成方法を参照してさらに以下のような10系列の化合物を合成した。
【００５８】
【表２−１】
2020518671.tif 000061
【表２−２】
2020518671.tif 000062
【表２−３】
2020518671.tif 000063
【表２−４】
2020518671.tif 000064
【表２−５】
2020518671.tif 000065
【表２−６】
2020518671.tif 000066
【００５９】
以下、各実施例は20系列の化合物の合成である。
実施例53：化合物20aの合成
【化２９】
2020518671.tif 000067
工程1：
【化３０】
2020518671.tif 000068
【００６０】
窒素ガスの保護下において、化合物2(65mg、1eq)のDCE(10mL)溶液にZhan触媒-1B(6.5mg）（0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 10：1)によって29mg得た。ESI-MS (M+H） = 212
工程2：
【化３１】
2020518671.tif 000069
窒素ガスの保護下において、化合物2(50mg)をEA(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(0.1 eq)を入れ、水素ガスで置換し、室温で反応させ、反応終了後、珪藻土でろ過し、濃縮して40mg得られ、そのまま次の反応を行った。ESI- MS(M+H)= 214。
【００６１】
工程3：
【化３２】
2020518671.tif 000070
化合物13(40mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(70mg、2 eq)を入れ、零度で2MのNaHMDS(0.3ml、2 eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EA=3:1)によって40mg得た。ESI-MS (M+H = 297)
【００６２】
工程4：
【化３３】
2020518671.tif 000071
窒素ガスの保護下において、化合物14(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 377)
【００６３】
工程5：
【化３４】
2020518671.tif 000072
窒素ガスの保護下において、化合物15(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 409)
【００６４】
工程6：
【化３５】
2020518671.tif 000073
化合物16(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して(ヘプタン：EA=10:1)化合物20a（80mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (dq, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 3.04 (h, J = 9.7 Hz, 2H), 2.42 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ESI-MS (M+H = 472)
【００６５】
実施例54：化合物20bの合成
【化３６】
2020518671.tif 000074
実施例53の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物20b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 490)
【００６６】
実施例55：化合物20cの合成
【化３７】
2020518671.tif 000075
実施例53の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物20c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 480)
実施例53の合成方法を参照してさらに以下のような20系列の化合物を合成した。
【００６７】
【表３−１】
2020518671.tif 000076
【表３−２】
2020518671.tif 000077
【表３−３】
2020518671.tif 000078
【表３−４】
2020518671.tif 000079
【表３−５】
2020518671.tif 000080
【表３−６】
2020518671.tif 000081
【表３−７】
2020518671.tif 000082
【００６８】
以下、30系列の化合物の合成である。
実施例107：化合物30aの合成
【化３８】
2020518671.tif 000083
【００６９】
工程1：
【化３９】
2020518671.tif 000084
一つの反応瓶を取ってDMF(5ml、2ml/mmol)を入れ、氷浴においてNaH(150mg、1.5eq)を入れ、10min撹拌し、化合物21(500mg、1eq)を入れ、30min撹拌し、1-ブロモブテン(405mg)を入れ、室温で反応させ、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して203mg得た。ESI-MS(M+H = 254)
【００７０】
工程2：
【化４０】
2020518671.tif 000085
一つの反応瓶を取って化合物22(200mg、1.0eq)を入れ、THF(5ml/mmol)を入れ、3,4-ジフルオロアニリン(203mg、2eq)を入れ、氷浴においてNaHMDS(1.5ml、4eq)を滴下し、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=5：1)にかけて分離して225mg得た。ESI-MS(M+H = 337)
【００７１】
工程3：
【化４１】
2020518671.tif 000086
一つの反応瓶を取って化合物23(225mg、1eq)を入れ、Zhan触媒(22.5mg、0.1eq)、DCE(22.5ml、0.1ml/mg)を入れ、完全に反応したら、DCMで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して192mg得た。
ESI-MS (M+H = 309)
【００７２】
工程4：
【化４２】
2020518671.tif 000087
窒素ガスの保護下において、化合物24(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 389)
【００７３】
工程5：
【化４３】
2020518671.tif 000088
窒素ガスの保護下において、化合物25(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 407)
【００７４】
工程6：
【化４４】
2020518671.tif 000089
化合物26(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラム(ヘプタン：EA=10：1)にかけて120mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 2fH), 6.95 (dt, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.99 (tt, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H). ESI-MS (M+H = 484)
【００７５】
実施例108：化合物30bの合成
【化４５】
2020518671.tif 000090
実施例107の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物30b(25 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 491)
【００７６】
実施例109：化合物30cの合成
【化４６】
2020518671.tif 000091
【００７７】
実施例107の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物30c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 483)
実施例107の合成方法を参照してさらに以下のような30系列の化合物を合成した。
【００７８】
【表４−１】
2020518671.tif 000092
【表４−２】
2020518671.tif 000093
【表４−３】
2020518671.tif 000094
以下、各実施例は40系列の化合物の合成である。
【００７９】
実施例131：化合物40aの合成
【化４７】
2020518671.tif 000095
【００８０】
工程1：
【化４８】
2020518671.tif 000096
窒素ガスの保護下において、化合物31(65mg、1eq)のDCE(10mL)溶液にZhan触媒-1B(6.5mg）（0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 10：1)によって29mg得た。ESI-MS (M+H） = 226
【００８１】
工程2：
【化４９】
2020518671.tif 000097
窒素ガスの保護下において、化合物32(50mg)をEA(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(0.1 eq)を入れ、水素ガスで置換し、室温で反応させ、反応終了後、珪藻土でろ過し、濃縮して40mg得られ、そのまま次の反応を行った。ESI- MS(M+H)= 228。
【００８２】
工程3：
【化５０】
2020518671.tif 000098
化合物33(40mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(70mg、2 eq)を入れ、零度で2MのNaHMDS(0.3ml、2 eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EA=3:1)によって40mg得た。ESI-MS (M+H = 311)
【００８３】
工程4：
【化５１】
2020518671.tif 000099
窒素ガスの保護下において、化合物34(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 391)
【００８４】
工程5：
【化５２】
2020518671.tif 000100
窒素ガスの保護下において、化合物35(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 409)
【００８５】
工程6：
【化５３】
2020518671.tif 000101
化合物36(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して(ヘプタン：EA=10:1)化合物40a（80mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.78 (dq, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ESI-MS (M+H = 486)
【００８６】
実施例132：化合物40bの合成
【化５４】
2020518671.tif 000102
実施例131の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物40b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 493)
【００８７】
実施例133：化合物40cの合成
【化５５】
2020518671.tif 000103
【００８８】
実施例131の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物40c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 485)
【００８９】
実施例131の合成方法を参照してさらに以下のような40系列の化合物を合成した。
【表５−１】
2020518671.tif 000104
【表５−２】
2020518671.tif 000105
【表５−３】
2020518671.tif 000106
【００９０】
以下、各実施例は50系列の化合物の合成である。
実施例155：化合物50aの合成
【化５６】
2020518671.tif 000107
【００９１】
工程1：
【化５７】
2020518671.tif 000108
一つの反応瓶を取ってDMF(5ml、2ml/mmol)を入れ、氷浴においてNaH(150mg、1.5eq)を入れ、10min撹拌し、化合物41(500mg、1eq)を入れ、30min撹拌し、1-ブロモブテン(405mg)を入れ、室温で反応させ、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して203mg得た。ESI-MS(M+H = 268)
【００９２】
工程2：
【化５８】
2020518671.tif 000109
一つの反応瓶を取って化合物22(200mg、1.0eq)を入れ、THF(5ml/mmol)を入れ、3,4-ジフルオロアニリン(203mg、2eq)を入れ、氷浴においてNaHMDS(1.5ml、4eq)を滴下し、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=5：1)にかけて分離して225mg得た。ESI-MS(M+H = 351)
【００９３】
工程3：
【化５９】
2020518671.tif 000110
一つの反応瓶を取って化合物43(225mg、1eq)、Zhan触媒(22.5mg、0.1eq)、DCE(22.5ml、0.1ml/mg)を入れ、完全に反応したら、DCMで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して192mg得た。ESI-MS(M+H = 323)
【００９４】
工程4：
【化６０】
2020518671.tif 000111
窒素ガスの保護下において、化合物44(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 403)
【００９５】
工程5：
【化６１】
2020518671.tif 000112
窒素ガスの保護下において、化合物45(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 421)
【００９６】
工程6：
【化６２】
2020518671.tif 000113
化合物46(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラム(ヘプタン：EA=10：1)にかけて120mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 5.1, 4.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 12.6, 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H). ESI-MS (M+H = 498)
【００９７】
実施例156：化合物50bの合成
【化６３】
2020518671.tif 000114
実施例155の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物50b(25 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 505)
【００９８】
実施例157：化合物50cの合成
【化６４】
2020518671.tif 000115
【００９９】
実施例155の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物50c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 497)
実施例155の合成方法を参照してさらに以下のような50系列の化合物を合成した。
【０１００】
【表６−１】
2020518671.tif 000116
【表６−２】
2020518671.tif 000117
【０１０１】
以下、各実施例は60系列の化合物の合成である。
実施例175：化合物60aの合成
【化６５】
2020518671.tif 000118
【０１０２】
工程1：
【化６６】
2020518671.tif 000119
窒素ガスの保護下において、化合物51(65mg、1eq)のDCE(10mL)溶液にZhan触媒-1B(6.5mg）（0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 10：1)によって29mg得た。ESI-MS (M+H） = 240
【０１０３】
工程2：
【化６７】
2020518671.tif 000120
窒素ガスの保護下において、化合物52(50mg)をEA(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(0.1 eq)を入れ、水素ガスで置換し、室温で反応させ、反応終了後、珪藻土でろ過し、濃縮して40mg得られ、そのまま次の反応を行った。ESI- MS(M+H)= 242。
【０１０４】
工程3：
【化６８】
2020518671.tif 000121
化合物53(40mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(70mg、2 eq)を入れ、零度で2MのNaHMDS(0.3ml、2 eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EA=3:1)によって40mg得た。ESI-MS (M+H = 325)
【０１０５】
工程4：
【化６９】
2020518671.tif 000122
窒素ガスの保護下において、化合物54(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 405)
【０１０６】
工程5：
【化７０】
2020518671.tif 000123
窒素ガスの保護下において、化合物55(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 423)
【０１０７】
工程6：
【化７１】
2020518671.tif 000124
化合物56(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して(ヘプタン：EA=10:1)化合物60a（80mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.60 (d, J = 32.7 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (M+H = 500)
【０１０８】
実施例176：化合物60bの合成
【化７２】
2020518671.tif 000125
実施例175の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物60b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 507)
【０１０９】
実施例177：化合物60cの合成
【化７３】
2020518671.tif 000126
実施例175の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物60c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 499)
実施例175の合成方法を参照してさらに以下のような60系列の化合物を合成した。
【０１１０】
【表７−１】
2020518671.tif 000127
【表７−２】
2020518671.tif 000128
【表７−３】
2020518671.tif 000129
【０１１１】
以下、各実施例は70系列の化合物の合成である。
実施例195：化合物70aの合成
【化７４】
2020518671.tif 000130
【０１１２】
工程1：
【化７５】
2020518671.tif 000131
化合物61(1g)とビニルピナコールボロナート(600 mg)および炭酸セシウム(2.2g)をDMF(20mL)に溶解させた後、酢酸パラジウム(130mg)およびXphos(200mg)を反応系に入れ、N2の保護下において、100度で12h反応させ、水(30mL)を反応系に入れた後、酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって黄色の固体を800 mg得た。MS(M+1)= 233.
【０１１３】
工程2：
【化７６】
2020518671.tif 000132
化合物62(4g)を50mLの酢酸に入れた後、還元鉄粉を4.2g入れ、アルゴンガスで3回置換し、室温で20h撹拌し、TLCで完全に反応したことが示された。酢酸エチルおよび水を入れて反応系を抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって褐色の油状物を1.45g得た。MS(M+1)= 195.
【０１１４】
工程3：
【化７７】
2020518671.tif 000133
化合物63(1g)をジオキサン(20mL)に溶解させた後、Boc2O(2.25g)を入れた。均一に撹拌した後、炭酸カリウム溶液(2.13gの炭酸カリウムを20mLの水に溶解させたもの)を滴下した。室温で3h反応させ、TLCで完全に反応したことが示されたら、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって化合物が967mg得られ、収率が64％であった。MS(M+1)= 295.
【０１１５】
工程4：
【化７８】
2020518671.tif 000134
アルゴンガスの保護下において、NaH(204mg)をDMFに入れ、0℃に降温させ、化合物64の溶液(1gの化合物64を5mLの溶媒に溶解させたもの)を反応液に滴下した。同温度のままで1h反応せ、臭化アリルを822mg入れた。続いて1h反応させ、TLCで完全に反応したことが示された。反応液をゆっくり飽和塩化アンモニウムに滴下し、酢酸エチルで抽出し、濃縮してカラムクロマトグラフィーによって黄色の固体を1.12g得た。MS(M+1)= 321.
【０１１６】
工程5：
【化７９】
2020518671.tif 000135
化合物65(900mg)をDCE(90mL)に溶解させ、Zhan触媒-1B(90mg)を入れた。アルゴンガスの保護下において、2h還流させ、濃縮後PLCによって精製し、黄色の固体を320mg得た。MS(M+1)= 307.
【０１１７】
工程6：
【化８０】
2020518671.tif 000136
化合物66(320mg)を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、2滴のトリフルオロ酢酸を滴下した。アルゴンガスの保護下において2h反応させ、TLCで完全に反応したことが示された。濃縮後、PLCによって精製して黄色の固体として200mgの粗製品を得、化合物(200mg)の粗製品を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に溶解させた後、系の温度を0度に降下させ、さらに5％の水酸化ナトリウム溶液でpH値が8-9になるまで中和し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって化合物を130mg得た。MS(M+1)= 205.
【０１１８】
工程7：
【化８１】
2020518671.tif 000137
化合物67(130 mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、系の温度を0度に降下させた後、クロロスルホン酸(100 mg)を反応系に入れ、室温で2h反応させ、反応液を回転乾燥して産物の粗製品を150mg得た。MS(M+1)= 285.
【０１１９】
工程8：
【化８２】
2020518671.tif 000138
化合物68(150 mg)を塩化チオニル(5mL)に溶解させ、系の温度を90度に上昇させて2h反応させ、反応液にシリカゲルを入れ、回転乾燥して黄色の粉末を得、カラムクロマトグラフィーによって黄色の固体（60 mg）を得た。MS(M+1)= 303.
【０１２０】
工程9：
【化８３】
2020518671.tif 000139
化合物69(60 mg)をアセトニトリル(3mL)に溶解させた後、トリフルオロイソプロピルアミン(26 mg)およびピリジン(65 mg)を反応系に入れ、系の温度を80度に上昇させて2h反応させ、反応液にシリカゲルを入れ、回転乾燥して黄色の粉末を得、カラムクロマトグラフィーによって黄色の固体（22 mg）を得た。MS(M+1)= 380.
【０１２１】
工程10：
【化８４】
2020518671.tif 000140
化合物7(22 mg)および3,4-ジフルオロアニリン(13.6 mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、系の温度を0度に降下させた後、NaHMDS(0.1mL)を反応系に滴下し、室温で2h反応させた後、反応液を高速液体クロマトグラフィーカラムによって分離して化合物70a(5 mg)を得た。
【０１２２】
1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.00(d，J = 2.8 Hz, 3H)，4.34 (s， 3H), 7.28-7.31(m，1H ),7.45-7.53(m，2H ), 7.90-7.95(m，1H ), 8.21-8.25(m，1H ), 8.73(s， 1H), 8.90-8.95(m，1H), 10.95(s, 1H)Ms/ESI= 463(M+H).
実施例195の合成方法を参照してさらに以下のような70系列の化合物を合成した。
【０１２３】
【表８−１】
2020518671.tif 000141
【表８−２】
2020518671.tif 000142
【０１２４】
以下、各実施例は80系列の化合物の合成である。
実施例206：化合物80aの合成
【化８５】
2020518671.tif 000143
【０１２５】
工程1：
【化８６】
2020518671.tif 000144
化合物22(10 g)をTHF(30mL)に溶解させた後、系を0度に降下させ、9-BBN(3.2 g)を反応系に入れ、1h撹拌し、H2O2(5mL)を反応系に入れ、室温で3h反応させ、反応系に酢酸エチル(60mL)、水60(mL)を入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物73を得た。ESI-MS, (M+H = 229)
【０１２６】
工程2：
【化８７】
2020518671.tif 000145
化合物73(8 g)をジクロロメタン(35mL)に溶解させた後、系の温度を0度に降下させ、さらにp-トルエンスルホニルクロリド(10 g)を反応系に入れ、系の温度を室温に上昇させて8h反応させ、反応系を氷水に入れ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物74(9 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 383)
【０１２７】
工程3：
【化８８】
2020518671.tif 000146
化合物74(9 g)を酢酸(50mL)に溶解させ、鉄粉（11 g）を反応系に入れ、室温で3h反応させ、水（60 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体75(7.2 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 353)
【０１２８】
工程4：
【化８９】
2020518671.tif 000147
化合物75(7.2 g)をエタノール(25mL)に溶解させた後、加熱して還流しながら5h反応させた後、反応系を少量の溶媒になるまで回転乾燥し、水（25 mL）を入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して黄色の固体76(3 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 181)
【０１２９】
工程5：
【化９０】
2020518671.tif 000148
化合物76(3.0 g)を酢酸無水物（10 mL）に溶解させた後、温度を-30度に降下させ、さらに濃硝酸(5mL)を反応系に滴下し、0度で2h反応させ、水(15mL)を入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=10：1）にかけて化合物77(1.5 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 226)
【０１３０】
工程6：
【化９１】
2020518671.tif 000149
化合物77(1.5 g)をクロロベンゼン（12 mL）に溶解させた後、DDQ(2.1 g)を反応系に入れ、窒素ガスの保護下において、90度で一晩反応させ、水(25mL)を入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=10：1）にかけて化合物78(600 mg)を得た。ESI-MS, (M+H = 224)
【０１３１】
工程7：
【化９２】
2020518671.tif 000150
化合物78(0.6 g)および4-フルオロ-3-シアノアニリン(300 mg)をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させた後、NaHMDS(3.5 mL)を反応系に入れ、室温で8h反応させ、水(25mL)を入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=3：1）にかけて化合物79(400 mg)を得た。ESI-MS, (M+H = 328)
【０１３２】
工程8：
【化９３】
2020518671.tif 000151
化合物79(0.4 g)を酢酸(5 mL)に溶解させ、鉄粉（1.1 g）を反応系に入れ、室温で3h反応させ、水（30 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体81(0.3 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 298)
【０１３３】
工程9：
【化９４】
2020518671.tif 000152
化合物81(0.3 g)を濃塩酸(6 mL)に溶解させた後、系の温度を-5度に降下させ、亜硝酸ナトリウム(0.11 g)を反応系に入れ、-5度で1h反応させた後、塩化チオニル(0.12 g)および水(2mL)の混合液を反応系に入れ、0度で1.5h反応させた。氷水(25mL)を入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=3：1）にかけて化合物82(150 mg)を得た。ESI-MS, (M+H = 381)
【０１３４】
工程10：
【化９５】
2020518671.tif 000153
化合物82(30 mg)および化合物33(20 mg)をアセトニトリル（2 mL）に溶解させた後、ピリジン(30 mg)を反応系に入れ、50度で5h反応させ、水(15mL)を入れ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=1：1）にかけて化合物80aを得た。ESI-MS, (M+H = 451)
【０１３５】
実施例206の合成方法を参照し、以下のような80系列の化合物を合成した。
【表９−１】
2020518671.tif 000154
【表９−２】
2020518671.tif 000155
【０１３６】
以下、各実施例は90系列の化合物の合成である。
実施例221：化合物90aの合成
【化９６】
2020518671.tif 000156
【０１３７】
工程1：
【化９７】
2020518671.tif 000157
化合物14(5g、1eq)を酸無水物に溶解させ、窒素ガスの保護条件において、硝酸(4 eq)を入れ、零下30度で反応させ、反応終了後、そのまま氷水に注ぎ、EA(3×40mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、カラムによって分離して200 mg得た。ESI-MS (M+H = 342)
【０１３８】
工程2：
【化９８】
2020518671.tif 000158
窒素ガスの保護下において、基質86(200 mg)を酢酸に溶解させ、還元鉄粉(10eq)を入れ、室温で一晩反応させ、EA(3×40 mL)で抽出し、乾燥し、カラム(ヘプタン：EA=5：1)にかけて分離して50 mg得た。ESI-MS(M+H = 312)
【０１３９】
工程3：
【化９９】
2020518671.tif 000159
化合物87(50mg)をアセトニトリル(3ml)に溶解させ、トリエチルアミン(50mg)、化合物88(60mg)を入れて80度で反応させた。反応終了後、回転乾燥してカラム(ヘプタン：EA=3:1)にかけて10mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H). ESI-MS (M+H = 487)
【０１４０】
実施例221の合成方法を参照してさらに以下のような90系列の化合物を合成した。
【表１０−１】
2020518671.tif 000160
【表１０−２】
2020518671.tif 000161
【表１０−３】
2020518671.tif 000162
【表１０−４】
2020518671.tif 000163
【０１４１】
以下、各実施例は100系列の化合物の合成である。
実施例256：化合物100aの合成
【化１００】
2020518671.tif 000164
【０１４２】
工程1：
【化１０１】
2020518671.tif 000165
化合物100(50mg)をアセトニトリル(3ml)に溶解させ、トリエチルアミン(50mg)、そして化合物99(60mg)を入れ、80℃で反応させた。反応終了後、回転乾燥してカラム(ヘプタン：EA=3:1)にかけて10mg得た。ESI-MS (M+H = 450)
実施例221の合成方法を参照してさらに以下のような100系列の化合物を合成した。
【０１４３】
【表１１−１】
2020518671.tif 000166
【表１１−２】
2020518671.tif 000167
【０１４４】
生物学実施例ーー抗HBV活性実験
実験1：体外の抗B型肝炎ウイルスヌクレオカプシド組み立て活性の試験方法
主な試薬と原料：
C150タンパク質は薬明康徳社によって発現および精製されたものである。
BoDIPY（登録商標）FLはサーモフィッシャーサイエンティフィック社から購入された。
【０１４５】
タンパク質の蛍光標識：
96ウェルプレートの各ウェルに150 μLの2％ w/v 脱脂牛乳を入れ、室温で2時間インキュベートした。脱脂牛乳を吸い取り、脱イオン水で洗浄した後、加熱乾燥し、室温で保存した。C150タンパク質(3mg/管)を5 ml Hitrap脱塩カラムによって脱塩した。各管の脱塩されたC150タンパク質に50 mMのBoDIPY（登録商標）FL蛍光染料を20μl入れて均一に混合し、4℃で光を避けて一晩インキュベートした。Sephadex G-25ゲルでろ過してC150と結合しなかった蛍光染料を除去した。以下の公式でC150の蛍光標識効率を計算した。
[BoDIPY（登録商標）FL] = A504 / 78,000 M-1
[C150Bo] = (A280 - [BoDIPY（登録商標）FL] × 1300 M-1)/60,900 M-1
蛍光標識効率= [BoDIPY（登録商標）FL]/[C150Bo]
ここで、
[BoDIPY（登録商標）FL]は蛍光標識の濃度を、
[C150Bo]は蛍光標識タンパク質の濃度を、
A504は波長504nMの吸光値を、
A280は波長280nMの吸光値を、
M-1はモル濃度の逆数を表す。
【０１４６】
化合物の希釈：
化合物の母液をDMSOで6 mMに希釈し、さらに50 mM HEPESで600 μMに希釈した後、10％ DMSO / 50 mM HEPESでさらに3倍段階希釈して8つの濃度にした。
C150Boを50mM HEPESで2 μMに希釈した。37.5 μLのC150Boおよび2.5 μLの各濃度の化合物を96ウェル反応プレートに入れて均一に混合し、室温で15分間インキュベートした。10 μlの750 mM NaCl/50 mM HEPESを反応ウェルに入れ、NaClの最終濃度が150 mMであった。
0％タンパク質組み立て対照ウェルに、10 μLの50 mM HEPESを入れ、NaClの最終濃度が0 mMであった。
100％タンパク質組み立て対照ウェルに、10 μLの5 M NaCl/50 mM HEPESを入れ、NaClの最終濃度が1 Mであった。
DMSOの最終濃度が0.5％で、化合物の最高の最終濃度が30 μMで、C150Boの最終濃度が1.5μMであった。室温で1時間インキュベートした。蛍光信号を測定した(励起光485 nm、放出光535 nm)。
【０１４７】
データ解析
％ タンパク質組み立て = ［1 - (サンプル蛍光値 - 1 M NaCl 蛍光値) / (0 M NaCl 蛍光値 - 1 M NaCl 蛍光値)］×100
IC50値はGraphPad Prismソフトで算出したが、方程式は下記の通りである。
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
ここで、
Xは濃度の対数値を、Yは効果量を表し、YはボトムからトップまでS字カーブフィッティングした。
Bottomは曲線のボトムを、
Topは曲線のトップを、
HillSlopeは曲線の最大傾きの絶対値を表す。
【０１４８】
実験2：HepG2.2.15細胞における抗B型肝炎ウイルス活性の測定
主な試薬：
QIAamp 96 DNA血液キット(12) (Qiagen、カタログ番号51162)、
FastStart Universal Probe Master (Roche、カタログ番号04914058001)、
Cell-titer Glo検出試薬(Promega、カタログ番号G7573)。
化合物の希釈：体外抗HBV活性実験および細胞毒性実験におけるすべての化合物はいずれも3倍段階希釈で8つの濃度にした。被験化合物の最終初期濃度が30 μMで、参照化合物GLS4の最終初期濃度が1 μMで、DMSOの最終濃度が0.5％であった。
HepG2.2.15細胞(4×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートに接種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。2日目に、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を培養ウェルに入れた。5日目に、培養ウェルにおける元の培養液を吸い捨て、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を入れた。
8日目に、培養ウェルにおける上清を収集し、上清におけるHBV DNAの抽出に使用し、qPCRによってHepG2.2.15上清におけるHBV DNA含有量を検出した。上清を収集した後、さらに培養ウェルに培地およびCell-titer Glo試薬を追加し、マイクロプレートリーダーによって各ウェルの化学発光値を検出した。
【０１４９】
活性の計算式は、以下の通りである。
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
ここで、
Xは濃度の対数値を、Yは効果量を表し、YはボトムからトップまでS字カーブフィッティングした。
Bottomは曲線のボトムを、
Topは曲線のトップを、
HillSlopeは曲線の最大傾きの絶対値を表す。
【０１５０】
実験3：細胞毒性の測定
被験化合物の細胞毒性はHepG2細胞を使用して測定し、これらの細胞は被験化合物の存在下で4日インキュベートした。レサズリンで測定して細胞の活力を評価した。
結果から、本発明の化合物の体外の抗B型肝炎ウイルスヌクレオカプシド組み立て活性および抗B型肝炎ウイルス活性が良く、かつ細胞毒性が低いことが示された。
【０１５１】
実験1〜実験3の活性データは表13に示す。
【表１２−１】
2020518671.tif 000168
【表１２−２】
2020518671.tif 000169
【表１２−３】
2020518671.tif 000170
【０１５２】
ここで、前記の表の第2欄において、
+++はIC50＜1μMであることを、
++はIC50が1〜100μMであることを、
+はIC50＞100μMであることを表す。
表の第3欄において、
++++はEC50＜0.1nMであることを、
+++はEC50が0.1〜100nMであることを、
++はEC50が100〜1000nMであることを、
+はEC50＞1000nMであることを表す。
【０１５３】
以上のことから、本願の化合物は優れた抗B型肝炎ウイルス活性を有することがわかる。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
2020518671.tif 000204
2020518671.tif 000205
2020518671.tif 000206
2020518671.tif 000207
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