(57)【要約】  本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤として特に有用な３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、それを含む医薬組成物、および特に癌および他の増殖性疾患の予防および／または治療におけるその使用に関するものである。さらに、本発明は、前記３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成方法および本発明の方法で使用される中間体に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）のその互変異性体、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2020503270.tif 000052
式中、
Ｘ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである；
Ｘ２は、水素またはハロゲンである；
Ｘ３は、水素、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２  またはＣＯＯＨである；
Ｘ４は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである；
各ｚは、独立して、水素およびハロゲンから選択される；
Ｑは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る５員または６員の芳香環から選択される；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＡｃＯＮＨ、ＭｅＳＯ２ＮＨ、ＮＯ２、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル、ピラゾール−１−イル−メチル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エチルチオフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−４−イル、
【化２】
2020503270.tif 000053
から選択され、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、以下から選択されるＱ環に縮合された環を形成し得る：
【化３】
2020503270.tif 000054
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および１つ以上のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ならびにＲ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【請求項２】
式中、
Ｘ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅＯである；
Ｘ２が、水素またはＦである；
Ｘ３が、水素、ＳＯ２ＮＨ２、またはＣＯＮＨ２である；
Ｘ４が、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅＯである；
各ｚは、独立して、水素およびＦから選択される；
Ｑは、フェニル、ピリジン、チオフェン、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＢｕＯ、ＯＨ、ＮＨ２、ＡｃＯＮＨ、ＭｅＳＯ２ＮＨ、ＮＯ２、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−メチル、ピラゾール−１−メチル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エチルチオフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−４−イル、
【化４】
2020503270.tif 000055
から選択される；
またはＲ１およびＲ２が一緒になって、以下から選択されるＱ環に縮合された環を形成し得る：
【化５】
2020503270.tif 000056
および
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される；
請求項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式中、
Ｘ１が、Ｃｌであり、
Ｘ２が、水素であり、
Ｘ３が、ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘ４が、Ｃｌであり、
各ｚが、水素であり、
Ｒ３およびＲ４はどちらもＣＨ３であり、
Ｑは、フェニル、チアゾールおよびピリジンから選択され、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＢｕＯ、ＯＨ、ＮＨ２、ＡｃＯＮＨ、ＮＯ２、ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エチルチオフェニル、
【化６】
2020503270.tif 000057
から選択され、
またはＲ１およびＲ２  が一緒になって、以下から選択されるＱ環に縮合された環を形成し得る：
【化７】
2020503270.tif 000058
請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
化合物が以下から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物：
４−［６−（４−アミノベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−フルオロベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（４−ブトキシベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（４−アミノベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３，５−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピラゾール−１−イルメチルベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−ピリジン−３−イルメチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［６−（４−ブトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［６−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
４−［６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（４−ブロモベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（２−アミノチアゾール−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３，５−ジクロロ−４−｛６−［ジフルオロ−（４−メトキシフェニル）−メチル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−｛６−［ジフルオロ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−［４−（３−フェニルウレイド）−ベンジル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛６−［３−（３−ベンジルウレイド）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−｛６−［４−（３−ベンジルウレイド）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−ピリジン−３−イルベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−３−イルベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（５−ヒドロキシピリジン−３−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−フルオロフェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、
３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−６−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−｛６−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
４−｛６−［３−（３−ベンジルウレイド）−４−メトキシベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−ウレイド］−４−メトキシベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−４−イルベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−２−モルホリン−４−イルアセトアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３’−エチルスルファニルビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛４−メトキシ−３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ウレイド］−ベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
シクロプロパンカルボン酸｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アミド、
４’−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
３，５−ジクロロ−４−［６−（４’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［６−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−アセトアミド、
３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジメチルアミノアセトアミド、
２−ジエチルアミノ−Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
４−｛６−［３−アミノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、および
４−［６−（４−ブトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸。
【請求項５】
以下から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物：
３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アミド、
３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−［４−（３−フェニルウレイド）−ベンジル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
４−［６−（４−アミノベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−｛６−［４−（３−ベンジルウレイド）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（４−ブトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（４−ブロモベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−６−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−｛６−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−［６−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３’−エチルスルファニルビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミド。
【請求項６】
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
担体および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を任意に含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
プロテアソーム阻害剤、セレブロンモジュレーター／免疫調節薬、ＤＮＡ損傷誘導剤、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、ＴＮＦ経路作動薬、プロアポトーシス受容体作動薬、選択的ＢＣＬ−２ファミリー阻害剤／ＢＨ３疑似薬、ＢＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤の群から選択される少なくとも１つの化合物、および／または放射線療法との組み合わせで投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口または非経口投与のための、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患が癌である、請求項１０に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１２】
前記癌が、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、神経内分泌腫瘍、およびカポジ肉腫から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１３】
固形腫瘍が、肝臓癌、胃癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、骨癌、甲状腺癌、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、食道癌、腎臓癌、膀胱癌、胆のう癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌(気管支、小細胞および非小細胞肺癌を含む)、胃部癌、および頭頸部癌から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１４】
血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）、慢性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、一般型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤血球性白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、単球性白血病および前リンパ球性白血病を含む白血病；
Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫および有毛細胞リンパ腫を含むリンパ腫；
多発性骨髄腫；髄外骨髄腫；本態性血小板血症；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む顆粒球肉腫および骨髄系腫瘍から選択される、請求項１２に記載の化合物または組成物。
【請求項１５】
間葉起源の腫瘍が、線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される、請求項１２に記載の化合物または組成物。
【請求項１６】
前記中枢および末梢神経系の腫瘍が、星状細胞腫、神経芽細胞腫、ｍｙｃ駆動神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫から選択される、請求項１２に記載の化合物または組成物。
【請求項１７】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１２または１４に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１８】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌または肺癌（気管支、小細胞および非小細胞肺癌を含む）から選択される固形腫瘍である、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１９】
前記癌が、他の抗癌剤または抗増殖剤による治療に抵抗性または難治性である、請求項１１〜１８のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項２０】
腫瘍の血管新生および／または転移の阻害に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）のヒドラジンと式（ＩＶ）のジニトリル誘導体とを縮合して、式（Ｖ）のアミノピラゾールニトリル化合物を得る工程を含む、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の合成方法。
【化８】
2020503270.tif 000059
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｚ、ＱおよびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のクレーム１と同様に定義される。
【化９】
2020503270.tif 000060
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記で定義したとおりである。
【請求項２２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製のための、請求項２１に記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
【請求項２３】
一般式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2020503270.tif 000061
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記と同様に定義される。
【請求項２４】
Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１がＣｌであり、Ｘ４がＣｌであり、かつＸ２がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＣＤＫ阻害剤としての、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）または請求項７もしくは８に記載の組成物のインビトロ使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１位および６位に置換基を有する新規な３−アミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、それらを含む医薬組成物、ならびに特に細胞増殖性疾患、感染性疾患、疼痛、喘息、糖尿病、神経変性疾患、心臓血管疾患、および炎症の予防および／または治療に関するものである。
本発明に係る化合物は強力なキナーゼ阻害剤であり、特にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）のサブセットに対して選択的であることが見出された。
【０００２】
さらに、本発明は、前記３−アミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの、それらの薬学的に許容される塩およびその溶媒和物の合成方法、ならびに本発明の方法において使用される中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、ほとんどの細胞機能(増殖／細胞周期、細胞代謝、生存／アポトーシス、ＤＮＡ損傷修復、細胞運動性、微小環境に対する応答および炎症応答）を調節する際に重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼ機能の誤った調節は、癌遺伝子と関連することが見出されている。ｃ‐Ｓｒｃ，ｃ‐Ａｂｌのようなキナーゼ、マイトジェン活性化蛋白質（ＭＡＰ）キナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ＡＫＴ、および上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体は、一般に癌細胞において活性化され、腫瘍形成に寄与することが知られている。これらの多くは同じシグナル伝達経路で起こり、例えば、ＨＥＲ−キナーゼファミリーメンバー（ＨＥＲ１［ＥＧＦＲ］、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４）は、ＭＡＰキナーゼおよびＰＩ３キナーゼを介してシグナルを伝達し、細胞増殖を促進する。
【０００４】
従って、キナーゼは細胞シグナル伝達におけるそれらの重要な役割のために、現在の薬理学的研究において、特に癌について、最も集中的に追求されている標的の１つとして出現した。現在まで、米国ＦＤＡは２８の小分子キナーゼ阻害剤を承認しており、その半分は過去３年間に承認されている。
ヒト癌は、変化した細胞周期調節によって特徴づけられる。
【０００５】
ほとんどの臨床的に使用される抗癌剤は、急速に増殖する細胞を非特異的に死滅させ、その結果、それらは病理学的に形質転換された癌細胞だけでなく、造血性骨髄前駆細胞、毛包細胞、および胃腸粘膜上皮細胞などの非病理学的な急速に分裂する細胞も死滅させる。
【０００６】
いくつかのヒト／哺乳動物癌の細胞の制御されない増殖特性は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）／サイクリンの調節不全に関連する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期進行の重要な調節因子であり、転写およびニューロン機能を含む多種多様な重要な生理学的プロセスにおいて中心的役割も果たす。
ＣＤＫは、触媒サブユニットおよび調節サイクリンサブユニットから構成されるヘテロ二量体セリン／トレオニンキナーゼである。ＣＤＫまたはサイクリンの遺伝子増幅、転座または点突然変異の結果としての調節解除されたＣＤＫ活性は、ヒト（および他の哺乳動物）癌の大部分において報告されている。
【０００７】
ＣＤＫは、細胞周期全体にわたって遍在的に発現されるが、細胞周期の異なる段階でのサイクリンの周期的な発現およびその後の分解は適切な細胞周期進行のための規則正しい様式でのＣＤＫ活性の厳密な調節を確実にする（Ｓａｎｔｏら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．６，２０１５年１２月，ｐｐ．７８８−８００）。
【０００８】
ヒトゲノムは２１個のＣＤＫをコードするが、７個（ＣＤＫ１−４、１０、１１）のみが、細胞周期進行において直接的な役割を有することが示されている。他のＣＤＫは他のＣＤＫの活性化（ＣＤＫ３）、転写調節（ＣＤＫ７−９）またはニューロン機能（ＣＤＫ５）を介して間接的な役割を果たす（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２５（２０１５），ｐｐ．３４２０−３４３５）。
ＣＤＫ活性のアップレギュレーションは、天然のＣＤＫ阻害剤をコードする遺伝子に影響を及ぼす機能突然変異の喪失、またはＣＤＫ活性化サイクリンの過剰発現のいずれかに起因し得る。
これまで知られているＣＤＫ阻害剤は、天然物質、種々の化学構造を有するＡＴＰ競合および非競合合成化合物、ならびにペプチドおよびペプチド模倣体を含む。それらは、それらの特異性に従って、１つの単一ＣＤＫに対して汎選択的または選択的として、さらにそれらの作用機序によって分類することができる（Ｐｅｙｒｅｓｓａｔｒｅら，Ｃａｎｃｅｒｓ  ２０１５，７，ｐｐ．１７９−２３７）。
【０００９】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、単一のクローンに由来する形質細胞の悪性増殖を表す。用語「多発性骨髄腫」および「骨髄腫」は、一般に同じ状態を指すために互換的に使用される。骨髄腫腫瘍、その産物、およびそれに対する宿主応答は、骨痛または骨折、骨病変、高タンパク血症、腎不全、腎機能障害、感染に対する感受性、免疫不全、貧血、低カルシウム血症、およびときに凝固異常、神経学的症状、および高粘性の血管症状の多くの器官機能不全および症状をもたらす。
ＭＭは不治と考えられるが、ある程度は治療可能である。寛解は、ステロイド、化学療法、プロテアソーム阻害剤、サリドマイドまたはレナリドマイドなどの免疫調節薬、および幹細胞移植によって誘導され得る。放射線療法は、骨病変からの疼痛を軽減するために使用されることがある（Ｒａａｂ  ＭＳ，Ｐｏｄａｒ  Ｋ，Ｂｒｅｉｔｋｒｅｕｔｚ  Ｉ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＰＧ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＫＣ（２００９年７月）、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ」，Ｌａｎｃｅｔ  ３７４（９６８６）：３２４−３９）。現在まで、ＭＭに対して効果的な長期治療は存在しない。
【００１０】
一定の３，４二置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンヌクレオシドの合成および生物活性は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，ｖｏｌ．２７，９，ｐｐ．１１１９−１１２７に開示されている。本発明の化合物とは異なり、これらの化合物は６位で非置換である。３−置換アロプリノールヌクレオシドのいくつかは、パラ３ウイルスに対して有意なインビトロ活性を示し、そしてインビトロでＬ１２１０およびＰ３８８白血病細胞の増殖の強力な阻害剤であることが見出されたことが開示される。インビトロでのヒトマクロファージにおける広範囲の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性および熱帯リーシュマニアに対する活性は、これらの化合物に起因すると考えられている。
【００１１】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の合成は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（台北，台湾），２００９，ｖｏｌ．５６，５，１０６４−１０７１において、生物学的活性の参照なしに開示されている。これらの化合物は、１位にピラゾロ窒素で置換されていない。
【００１２】
米国特許第５，２９４，６１２号は、心臓血管疾患の治療のためのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の酵素活性を阻害する３位にアルキルアミノ基を有する６−ヘテロシクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体を開示している。これらの化合物において、複素環は、本発明の化合物中に存在するアルキレン架橋なしに６位に直接結合している。
【００１３】
ＣＤＫ阻害活性を示す６−置換１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物および過剰な細胞増殖に関連する障害の治療のためのそれらの使用は、とりわけ、ＷＯ００／２１９２６Ａ２、ＷＯ０２／０６７６５４Ａ２、ＷＯ０３／０３３４９９Ａ２、ＷＯ０３／０６３７６４Ａ２、ＷＯ２００４／０９２１３９Ａ２およびＷＯ２００５／０６３７６５Ａ１に記載されている。
ＷＯ００／２１９２６Ａ２およびＷＯ０２／０６７６５４Ａ２は、ピラゾロ環の３位がとりわけアミノ基または置換アミノ基であってもよいマーカッシュ型式で開示しているが、それらはピラゾロ環の３位にアルキル置換基を有する６−置換１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体に焦点を当てている。後に出願された出願ＷＯ０３／０３３４９９Ａ２、ＷＯ０３／０６３７６４Ａ２、ＷＯ２００４／０９２１３９Ａ２およびＷＯ２００５／０６３７６５Ａ１は、特にピラゾロ環の３位にイソプロピル基を有する６−置換１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体を対象とする。
【００１４】
本発明の新規な６−置換された３−アミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体は、ピラゾロ環の対応する３位にアルキル鎖を有する技術水準の６−置換された１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物よりも予想外に増加した効力を示す。
置換アミノ官能基へのこのアルキル鎖の修飾は、先行化合物を超える予想外の利点を示す化合物をもたらした。
【００１５】
ＣＤＫ阻害剤は、かなり長い間癌治療の焦点にあり、有望な前臨床結果を示し、多くの化合物が臨床試験に供されたが、これまでのところ、閉経後女性における進行性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性／受容体２（ＨＥＲ２）陰性乳癌の治療のために承認されたのは、ＣＤＫ４および６阻害剤であるパルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）のみであった。
ほとんどの臨床研究は、ＱＴｃ延長、疲労、粘膜炎、血球減少症、重度の下痢、トランスアミナーゼ上昇、白血球減少症、血小板減少症などの付随する有害作用を伴う全身性細胞毒性をもたらし、低い治療指数をもたらす、特定の細胞周期相プロフィールに対する好ましくない薬理学的特性および低い特異性のために、これまで中止されてきた。
従って、高い効率、特異性および選択性でＣＤＫ／サイクリン過剰活性を阻害する一方で、経時的に最小限の毒性副作用および耐性の出現を誘発する化合物を開発することが依然として課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０２／０６７６５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、強力なキナーゼ阻害剤であるピラゾール環の３位に任意に置換されたアミノ置換基を有する新規な６−置換３−アミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。本発明者らはいかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明の化合物は特に強力で選択的なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）を有するか、または式（ＩＩ）の互変異性体によって代替的に表されるか、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである：
【００１９】
【化１】
2020503270.tif 000002
【００２０】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、後述の通り定義される。
【００２１】
さらに、本発明は、前記３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを含む医薬組成物、および癌などの細胞増殖性疾患；ＨＩＶを含むレトロウイルス感染性疾患などの感染性疾患；炎症性および神経障害性疼痛などの疼痛；喘息；糖尿病；神経変性疾患；心臓肥大および炎症などの心臓血管疾患の予防および／または治療におけるそれらの使用を提供する。
特に、本発明に係る化合物および組成物は固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫および他の増殖性疾患）を含む癌の予防および／または治療において使用され得る。
【００２２】
本発明に係る化合物は、単独で、またはさらなる薬学的に活性な成分もしくは治療（例えば、放射線治療）と組み合わせて使用され得る。
さらなる態様では、本発明が本発明の方法で使用される前記新規な３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび新規な中間体の合成方法を提供する。
本発明の根底にある問題は、キナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患、特に、癌および他の増殖性疾患、特に多発性骨髄腫などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の予防および／または治療のために効果的かつ安全に使用され得る、強力かつ選択的なキナーゼ阻害剤を提供することである。
【００２３】
本明細書に記載されるように、驚くべきことに、本発明の新規な６−置換３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体は、（サイクリン依存性）キナーゼ酵素および／またはその変異体の強力な阻害剤であり、それ自体、癌および他の増殖性疾患、特に多発性骨髄腫などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および／または治療において有用であり得ることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１−１】癌細胞および対照細胞についての細胞周期分析結果（薬剤未処理）を表す。
【図１−２】癌細胞および対照細胞についての細胞周期分析結果（１２時間薬剤処理後）を表す。
【図１−３】癌細胞および対照細胞についての細胞周期分析結果（２４時間薬剤処理後）を表す。
【図１−４】各細胞についてのウェスタンブロット分析結果を表す。
【図２−１】細胞株の染色画像（グレースケール）である。
【図２−２】細胞株の染色画像（グレースケール）である。
【図２−３】薬剤処理後の早期・後期アポトーシス細胞および壊死細胞の定量結果を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物または式（ＩＩ）のその互変異性体を提供する：
【００２６】
【化２】
2020503270.tif 000003
【００２７】
式中
Ｘ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（特にＣ１−Ｃ３−アルコキシ）である；
Ｘ２は、水素またはハロゲンである；
Ｘ３は、水素、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２  またはＣＯＯＨである；
Ｘ４は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（特にＣ１−Ｃ３アルコキシ）である；
各ｚは、独立して、水素およびハロゲンから選択される；
Ｑは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る５員または６員の芳香環から選択される；
【００２８】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（特にＣ１−Ｃ３−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（特にＣ１−Ｃ４−アルコキシ）、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６（特にＮＨ２）、ＡｃＯＮＨ、ＭｅＳＯ２ＮＨ、ＮＯ２、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−メチル、ピラゾール−１−メチル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エチルチオフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−４−イル、
【００２９】
【化３】
2020503270.tif 000004
【００３０】
から選択される；
式中
【００３１】
【化４】
2020503270.tif 000005
【００３２】
の好ましくは
【００３３】
【化５】
2020503270.tif 000006
【００３４】
であり、より好ましくは
【００３５】
【化６】
2020503270.tif 000007
【００３６】
またはＲ１およびＲ２が一緒になって、以下から選択されるＱ環に縮合された環を形成し得る：
【００３７】
【化７】
2020503270.tif 000008
【００３８】
および
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および１つ以上のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（特にＣ１−Ｃ３アルキル）から選択される；ここで、Ｃ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ３アルキルが好ましい；および
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００３９】
好ましい態様として、本発明は、
Ｘ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅＯである；
Ｘ２が、水素またはＦである；
Ｘ３が、水素、ＳＯ２ＮＨ２、またはＣＯＮＨ２である；
Ｘ４が、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅＯである；
各ｚは、独立して、水素およびＦから選択される；
Ｑは、フェニル、ピリジン、チオフェン、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される；
【００４０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＢｕＯ、ＯＨ、ＮＨ２、ＡｃＯＮＨ、ＭｅＳＯ２ＮＨ、ＮＯ２、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−メチル、ピラゾール−１−メチル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エチルチオフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−４−イル、
【００４１】
【化８】
2020503270.tif 000009
【００４２】
から選択される；
またはＲ１およびＲ２  が一緒になって、以下から選択されるＱ環に縮合された環を形成し得る：
【００４３】
【化９】
2020503270.tif 000010
【００４４】
および
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル（特に、両方ともＣＨ３）から選択される；
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物を提供する。
【００４５】
より好ましい態様として、本発明は、
Ｘ１が、Ｃｌであり、
Ｘ２が、水素であり、
Ｘ３が、ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｘ４が、Ｃｌであり、
各ｚが、水素であり、
Ｒ３およびＲ４はどちらもＣＨ３であり、
Ｑは、フェニル、チアゾールおよびピリジンから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＢｕＯ、ＯＨ、ＮＨ２、ＡｃＯＮＨ、ＮＯ２、ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エチルチオフェニル、
【００４６】
【化１０】
2020503270.tif 000011
【００４７】
から選択され、またはＲ１およびＲ２  が一緒になって、以下から選択されるＱ環に縮合された環を形成し得る：
【００４８】
【化１１】
2020503270.tif 000012
【００４９】
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物を提供する。
【００５０】
さらに好ましい態様として、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物が以下から選択される：
−    ４−［６−（４−アミノベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−フルオロベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−（４−ブトキシベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−（４−アミノベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３，５−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    Ｎ−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピラゾール−１−イルメチルベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−ピリジン−３−イルメチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ６−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ４−［６−（４−ブトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ４−［６−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ４−［６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（４−ブロモベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（２−アミノチアゾール−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛６−［ジフルオロ−（４−メトキシフェニル）−メチル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛６−［ジフルオロ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−［４−（３−フェニルウレイド）−ベンジル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−｛６−［３−（３−ベンジルウレイド）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−｛６−［４−（３−ベンジルウレイド）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    １−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（５−ヒドロキシピリジン−３−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−フルオロフェニル｝−アセトアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−６−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛６−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−クロロ−Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、
−    ４−｛６−［３−（３−ベンジルウレイド）−４−メトキシベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−ウレイド］−４−メトキシベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
−    Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
−    Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３’−エチルスルファニルビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛４−メトキシ−３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ウレイド］−ベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アセトアミド、
−    シクロプロパンカルボン酸｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アミド、
−    ４’−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［６−（４’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［６−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ６−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−ニコチンアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−アセトアミド、
−    ３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジメチルアミノアセトアミド、
−    ２−ジエチルアミノ−Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
−    ４−｛６−［３−アミノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、および
−    ４−［６−（４−ブトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【００５１】
さらにより好ましい態様において、本発明の新規化合物は、以下から選択される：
−    ３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−［４−（３−フェニルウレイド）−ベンジル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
−    ４−［６−（４−アミノベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−｛６−［４−（３−ベンジルウレイド）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−６−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンジル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（４−ブトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［６−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（４−ブロモベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛３−ジメチルアミノ−６−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−｛６−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−ベンジル］−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
−    ４−［６−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ２−クロロ−Ｎ−｛５−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（３’−エチルスルファニルビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
−    ３，５−ジクロロ−４−［３−ジメチルアミノ−６−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、および
−    Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミド
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【００５２】
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミドが特に好ましい。
【００５３】
別の態様として、本発明は、任意に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との混合物で、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを（治療有効量）含む新規医薬組成物を提供する。
【００５４】
Ｎ−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−２−ジエチルアミノアセトアミド（化合物８６）、オトビシクリブ（Ｏｔｖｉｃｉｃｌｉｂ）を含む医薬組成物が特に好ましい。
【００５５】
さらに別の態様としては、本発明に係る医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤、セレブロンモジュレーター、ＤＮＡ損傷誘導剤、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤、ＴＮＦ経路作動薬、ＢＨ３疑似薬、ＢＥＴドメイン阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤の群から選択される少なくとも１つの化合物、および／または放射線療法投与との組み合わせで投与され得る。
本発明はまた、本明細書中に提供される化合物または医薬組成物に関するものであり、対応する化合物または医薬組成物は、経口経路；皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、脳室内、尿道内、または頭蓋内経路を含む注射技術または注入技術を使用する非経口経路；吸入または通気療法を含む肺経路；胃腸経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；硝子体内または房内経路を含む眼経路のいずれか１つによって投与される。特に好ましい投与経路は、例えば、静脈内および腹腔内（温熱化学潅流中）のような非経口投与および経口投与であり、経口投与が特に好ましい。
【００５６】
別の態様として、本発明は、増殖性疾患の予防または治療に使用するための、本発明の化合物または本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
本発明の好ましい態様において、増殖性疾患は癌である。
【００５７】
本発明によれば、前記癌は、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、神経内分泌腫瘍、およびカポジ肉腫から選択され得る。
一態様において、固形腫瘍は、肝臓癌、胃癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、骨癌、甲状腺癌、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、食道癌、腎臓癌、膀胱癌、胆のう癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌(気管支癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、胃部癌、ならびに頭頸部癌から選択され得る。
【００５８】
好ましい態様として、固形腫瘍は、結腸癌、膵臓癌、および肺癌(気管支癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌を含む)から選択される。
さらなる態様として、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）、慢性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、一般型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤血球性白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、単球性白血病および前リンパ球性白血病を含む白血病；
Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、および有毛細胞リンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；髄外骨髄腫；本態性血小板血症；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む顆粒球肉腫および骨髄系腫瘍から選択される。
【００５９】
よりさらなる態様として、間葉起源の腫瘍は、線維肉腫および横紋筋肉腫から選択され得、そして中枢および末梢神経系の腫瘍は、星状細胞腫、神経芽細胞腫、ｍｙｃ駆動神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫から選択され得る。
本発明によれば、血液学的悪性腫瘍、特に多発性骨髄腫の治療が好ましい。
さらに、本発明に係る使用のための化合物または組成物は、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、神経内分泌腫瘍、および他の抗癌剤または抗増殖剤での治療に抵抗性または難治性であるカポジ肉腫の治療において使用するために特に有用であり得る。
さらに別の態様として、本発明は、腫瘍の血管新生および／または転移を阻害する際に使用するための、上記の本発明に係る化合物および組成物を提供する。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実施例のセクションにおいてより詳細に記載されるように、インビトロ酵素アッセイによって決定され得る。
【００６０】
別の実施態様として、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物を得るための新規合成方法を提供する。
【００６１】
【化１２】
2020503270.tif 000013
【００６２】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｚ、ＱおよびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のように定義される。
当該新規合成方法は、式（Ｖ）のアミノピラゾールニトリル化合物を得るために、式（ＩＩＩ）のヒドラジンおよび式（ＩＶ）のジニトリル誘導体を縮合する工程を含む。
【００６３】
【化１３】
2020503270.tif 000014
【００６４】
【化１４】
2020503270.tif 000015
【００６５】
【化１５】
2020503270.tif 000016
【００６６】
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記で定義したとおりである。
【００６７】
さらなる態様として、本発明に係る合成は、以下の１つ以上の工程をさらに含む。
−    式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンの合成；
−    式（ＩＶ）のジニトリル誘導体を得るための、塩化ジメチルカルバモイルによるマロニトリルのＣ−アシル化；
−    式（ＶＩ）のカルボキサミドへの式（Ｖ）のジニトリル誘導体の加水分解；
−    式（Ｉ）または（ＩＩ）のピリミドンを得るための、式（ＶＩＩ）の酢酸メチル誘導体の合成およびカルボキサミド（ＶＩ）と酢酸メチル誘導体（ＶＩＩ）との縮合。
【００６８】
さらに、上記の合成は、合成スキームで示す一般操作（ＧＰ）−Ｄ、−Ｅ、−Ｆ、および−Ｇのいずれかに開示される工程を任意にさらに含む。例えば、
−    式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＱ−アルキル化合物７ａ−ｈを生成する、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＱ−ブロモ誘導体６ａ−ｈのスズキ−カップリング（すなわちＧＰ−Ｄ）；
−    式（Ｉ）または（ＩＩ）のカルバミド８ａ−ｈを生成する、イソシアネートによる式（Ｉ）または（ＩＩ）のＱ−ＮＨ２誘導体６ａ−ｈの反応（すなわち、ＧＰ−Ｅ）；
−    式（Ｉ）または（ＩＩ）のＱ−ＮＨ２誘導体６ａ−ｈをクロロアセチルクロリドでアシル化して、式（Ｉ）または（ＩＩ）のカルバミド９ａ−ｈを得た後（すなわちＧＰ−Ｆ）、式（Ｉ）または（ＩＩ）のアミド誘導体１０ａ−ｈを得るための、アミンとの反応（すなわちＧＰ−Ｇ）。
【００６９】
さらに別の態様として、本発明は、一般式（Ｖ）の新規アミノピラゾールニトリル中間体化合物を提供する：
【００７０】
【化１６】
2020503270.tif 000017
【００７１】
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記のように定義される。
特に、本発明は、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１がＣｌであり、Ｘ４がＣｌであり、Ｘ２がＨである、式（Ｖ）のアミノピラゾールニトリル中間体化合物を提供する。
さらなる態様として、本発明はまた、本発明に係る式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または本発明に係る化合物をＣＤＫ阻害剤として含む組成物のインビトロでの使用を提供する。
【００７２】
定義
以下の定義は特に断らない限り、本明細書全体に適用される。
本明細書では、キナーゼ「阻害剤」は、キナーゼの量および／または活性をダウンレギュレート、抑制または他の方法で調節することができる化合物を指す。これらのキナーゼの阻害は、キナーゼポリペプチドへの直接的な結合、キナーゼの変性／ダウンレギュレートまたは他の不活性化、または遺伝子の発現の阻害（例えば、ｍＲＮＡへの転写、新生ポリペプチドおよび／または最終ペプチドへの翻訳）を含むが、これらに限定されない、当技術分野で知られている様々な機構によって達成することができる。
【００７３】
本明細書では、「阻害する」または「阻害」という用語は、酵素の活性または酵素もしくはタンパク質の発現を少なくとも部分的にダウンレギュレート、減少、低減、抑制、不活性化または阻害する化合物の能力を指す。
上記に従って、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、タンパク質キナーゼの阻害剤として、好ましくは細胞タンパク質キナーゼの阻害剤として使用される。
【００７４】
好ましい態様として、前記細胞タンパク質キナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である。サイクリン依存性タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１／ＣＤＣ２／ＣＤＣ２８Ａ／ＣＤＫＮ１／Ｐ３４ＣＤＣ２、ＣＤＫ２／ＣＤＫＮ２、ＣＤＫ３／ＣＤＫＮ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５／ＣＤＫＮ５、ＣＤＫ６／ＣＤＫＮ６、ＣＤＫ７／ＣＡＫ／ＣＡＫ１／ＣＤＫＮ７／ＭＯ１５／ＳＴＫ１、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９／ＣＤＣ２Ｌ４／ＴＡＫ、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１Ａ／ＣＤＣ２Ｌ２／ＣＤＣ２Ｌ３／ＰＩＴＳＬＲＥＢ、ＣＤＫ１１Ｂ／ＣＤＣ２Ｌ１／ＣＤＫ１１／ＰＩＴＳＬＲＥＡ／ＰＫ５８、ＣＤＫ１２／ＣＲＫ７／ＣＲＫＲＳ／ＫＩＡＡ０９０４、ＣＤＫ１３／ＣＤＣ２Ｌ／ＣＤＣ２Ｌ５／ＣＨＥＤ／ＫＩＡＡ１７９１、ＣＤＫ１４／ＫＩＡＡ０８３４／ＰＦＴＫ１、ＣＤＫ１５／ＡＬＳ２ＣＲ７／ＰＦＴＫ２、ＣＤＫ１６／ＰＣＴＡＩＲＥ１／ＰＣＴＫ１、ＣＤＫ１７／ＰＣＴＡＩＲＥ２／ＰＣＴＫ２、ＣＤＫ１８／ＰＣＴＡＩＲＥ３／ＰＣＴＫ３、ＣＤＫ１９／ＣＤＣ２Ｌ６／ＣＤＫ１１／ＫＩＡＡ１０２８、ＣＤＫ２０／ＣＣＲＫ／ＣＤＣＨ、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３／ＮＫＩＡＭＲＥ、ＣＤＫＬ４、およびＣＤＫＬ５／ＳＴＫ９を含む群から選択することができる。
【００７５】
さらに、別の特に好ましい態様として、本発明に係る化合物は、ＣＤＫ７および／または９活性を阻害するための高い効力（低ＩＣ５０値によって実証されるような）を示す。
特に好ましいのは、ＣＤＫ４、６および／または８阻害よりも強力なＣＤＫ７および／または９を示す化合物である。
従って、本発明の化合物は、好ましくはＣＤＫ１、２、３、５、７、９、１３および／または１６を選択的に阻害する。
とりわけ、実施例のセクションでより詳細に言及されているＭｏｓｈｉｎｓｋｙ  Ｄ．Ｊ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ  ２００３，ｐｐ．４４３−４５２に開示されるアッセイによって決定され得る。
【００７６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、異なる異性体、特に立体異性体（例えば、幾何異性体（またはシス／トランス異性体）、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）または互変異性体の形態で存在してもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の全てのそのような異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで、本発明の一部であると考えられる。立体異性体に関して、本発明は、本発明に係る化合物の単離された光学異性体、ならびにそれらの任意の混合物（特に、ラセミ混合物／ラセミ体を含む）を包含する。ラセミ体は従来の方法、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって分離することができる。個々の光学異性体はまた、光学活性酸との塩形成、続いての結晶化によってラセミ体から得ることができる。
【００７７】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物のすべての適切な同位体バリエーションを含む。本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の同位体変異は少なくとも１つの原子が同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものとして定義される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の一定の同位体バリエーション、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分配研究において有益である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換はより大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点を提供し得、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の同位体変種は一般に、適当な試薬の適当な同位体変種を使用して、従来の操作によって調製され得る。
【００７８】
本明細書では、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を指す。
本明細書中では、用語「アルキル」は単独で、または例えば「アルコキシ」中で併用される場合、直鎖状または分枝鎖状であり得る一価の飽和非環式（すなわち、非環式）炭化水素基をいう。したがって、「アルキル」基は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含まない。「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよび３−ペンチル）およびヘキシル（ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ネオヘキサン、ジイソプロピル、３−メチルペンチル）であり、好ましい例はメチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）であり、それにより、Ｃ１からＣ３−アルキル（すなわち、メチル、エチルまたはプロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル））がより好ましい。
【００７９】
本明細書中では、用語「Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み得る５員または６員芳香族環」は、フェニル、ピリジニル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ピリミジニル、フラニル（すなわち、フリル）、ピロリル（すなわち、アゾリル）（例えば、２Ｈ−ピロリル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ペンタゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル−）、テトラジニルから選択される芳香族環基を指す。
好ましい例示的な基は、フェニル、ピリジン、チオフェン、イソオキサゾールおよびチアゾールである。
【００８０】
本明細書では、用語「任意」、「任意に」、および「てもよい（得る）」は、示された特徴が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを示す。用語「任意」、「任意に」または「てもよい（得る）」が使用されるときはいつでも、本発明は特に、両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在すること、または代替として、対応する特徴が存在しないことに関する。
【００８１】
本明細書では、基は「任意に置換されている」ことに言及しているかもしれない。一般に、これらの基は１個以上の置換基、例えば、１個、２個、３個または４個の置換基を有していてもよい。置換基の最大数は、置換部分上で利用可能な結合部位の数によって制限されると理解される。他に定義されない限り、本明細書で言及される「任意に置換された」基は好ましくは２個以下の置換基を有し、特に、１個の置換基のみを有する可能性がある。さらに、他に定義されない限り、任意の置換基が存在しないこと、すなわち対応する基が置換されていないことが好ましい。
【００８２】
本明細書では、他に明示的に示されない限り、または文脈によって矛盾しない限り、用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、「１つ以上」および「少なくとも１つ」と交換可能に使用される。したがって、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の「ａ」化合物を含む組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の「１つ以上の」化合物を含む組成物を指すと解釈することができる。
【００８３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機および無機の酸および塩基で形成され得る。例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルホン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩  スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩やウンデカン酸塩のようなトルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００８４】
塩基性窒素含有部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖アルキルハロゲン化物、またはベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物などといった薬剤で四級化することができる。これにより、水溶性または分散性の生成物が得られる。
【００８５】
薬学的に許容される塩基性付加塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンが制限されずに挙げられ、同様にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの非毒性四級アンモニウムやアミンカチオンが制限されずに挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的なアミンにとしては、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が薬学的に許容される塩の形態である場合、好ましくは塩酸塩の形態である。本発明の化合物の塩酸塩は、とりわけ、一般操作Ｉに記載のように調製することができる。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水、有機溶媒、またはそれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
【００８７】
さらに、本発明の範囲は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えば、水との溶媒和物（すなわち、水和物として）または有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルとの溶媒和物（すなわち、メタノール塩、エタノール塩またはアセトニトリル塩として）を含む任意の溶媒和形態、または任意の結晶形態（すなわち、任意の多形体として）、または非晶質形態で包含する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のこのような溶媒和物はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことが理解されるべきである。
【００８８】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書では過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的なリスク／利益比に相応する他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した健全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【００８９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中では、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合、インビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことが意図される。プロドラッグは溶解性、バイオアベイラビリティおよび安定性のような医薬品の多くの望ましい品質を増強することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達されてもよい。本発明のプロドラッグは、体内の代謝プロセスによって修飾がインビボで切断されて不活性形態を使用可能な活性親化合物に変換するように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここで、ヒドロキシル基、アミノ基、またはスルフヒドリル基は哺乳動物対象に投与された場合に、開裂されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルヒドリル基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例としては本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、所望の臨床結果をもたらす(すなわち、治療効果を達成する)のに十分な量を指す。
本明細書で使用される障害または疾患の「治療」という用語(例えば、癌の「治療」)は、当技術分野で周知である。障害または疾患の「治療」は、障害または疾患が患者／対象において疑われるか、または診断されることを暗示する。障害または疾患に罹患していることが疑われる患者／対象は、典型的には当業者が特定の病理学的状態に容易に帰属し得る特定の臨床的および／または病理学的症状を示す(すなわち、障害または疾患を診断する)。
障害または疾患の「治療」は、例えば、障害または疾患の進行の停止(例えば、症状の悪化なし)または障害または疾患の進行の遅延(進行の停止が一過性の性質のみの場合)をもたらし得る。障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患に罹患している対象／患者の部分応答(例えば、症状の改善)または完全応答(例えば、症状の消失)につながり得る。従って、障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患の改善を指し得、これは、例えば、障害または疾患の進行の停止、または障害または疾患の進行の遅延をもたらし得る。そのような部分的または完全な応答の後に、再発が続くことがある。対象／患者は治療に対する広範囲の応答(例えば、本明細書で上述したような例示的な応答)を経験することができることを理解されたい。障害または疾患の治療はとりわけ、治癒的治療(好ましくは、完全な応答をもたらし、最終的には障害または疾患の治癒につながる)および緩和的治療(症状の軽減を含む)を含み得る。
本発明に係る使用される用語「治療」は、特段の指摘がない限り、予防／予防法も包含することを意味する。
【００９１】
本明細書で使用される、障害または疾患の「予防」および「予防法」という用語(例えば、癌の「予防／予防法」)という用語もまた、当該分野で周知である。それらは、本明細書全体を通して互換的に使用される。例えば、障害または疾患を患う傾向があると疑われる患者／対象は、障害または疾患の予防／予防法から特に利益を得ることができる。対象／患者は、遺伝的素因を含むがこれに限定されない、障害または疾患に対する感受性または素因を有し得る。このような素因は例えば、遺伝子マーカーまたは表現型指標を用いて、標準的な方法またはアッセイによって決定され得る。本発明に従って予防されるべき障害または疾患は、患者／対象において診断されていないか、または診断され得ない(例えば、患者／対象は、いかなる臨床症状または病理学的症状も示さない)ことが理解されるべきである。従って、用語「予防」および「予防法」は、任意の臨床的および／または病理学的症状が診断または決定される前、または担当医によって診断または決定され得る前の、本発明の化合物の使用を含む。
【００９２】
本発明は、一般的および／または好ましい特徴／態様の任意の組合せを含む、本明細書に記載の特徴および態様のそれぞれおよびすべての組合せに特に関連することを理解されたい。特に、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）に含まれる様々な基および変数の意味（一般的および／または好ましい意味を含む）の各組合せに関する。
【００９３】
本明細書では、特許出願、科学文献および製造業者のマニュアルを含む多くの文献が引用されている。これらの文献の開示は本発明の特許性に関連するとは考えられないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、全ての参照された文書があたかも個々の文書が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されたかのように、同じ程度まで、参照により組み込まれる。
あらゆる先行する刊行物（またはそれに由来する情報）に対する本明細書中の言及は、対応する先行する刊行物（またはそれに由来する情報）が、本明細書が関連する技術分野における共通の技術水準の一部を形成するという肯定応答または承認または示唆のあらゆる形態として解釈されず、解釈されるべきではない。
【００９４】
用量および製剤
医師などの当業者は、個々の対象に最も適した実際の用量を決定することができる。任意の特定の個々の患者についての投与の特定の用量および頻度は、変化され得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける個々の患者を含む種々の因子に依存する。
治療的に有効な投与量は、一般に約１４〜約５０ｍｇ／ｍ２／日であり、これは１回または多回用量で投与することができる。
【００９５】
しかしながら、任意の特定の患者についての本発明の化合物の特定の用量レベルは、年齢、性別、体重、一般的な健康状態、食事、投与時の処置される患者の個々の応答、処置される疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、剤形、適用の様式、および併用薬物療法などの様々な因子に依存することが理解されるのであろう。所与の状況についての治療有効量は、日常的な実験によって容易に決定され、そして通常の臨床医または医師の技術および判断の範囲内である。
単位用量は、例えば、毎日、毎週、または２週間毎に１回投与することができる。患者／対象の年齢および体重、ならびに治療される状態の重症度に応じて、用量を日常的に変化させることが必要であり得ることが理解されるのであろう。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医の裁量である。
【００９６】
本発明の化合物は、経口経路；注射技術または注入技術を使用して、皮下、皮内、経皮、経粘膜、硬膜下、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、脳室内、尿道内、または頭蓋内を含む非経口経路；吸入または通気療法を含む、例えばイオン導入、舌下による局所的または局部的な肺経路；胃腸経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；硝子体内または房内経路を含む眼経路、もしくは直腸経路を含む非経口経路によって投与することができる。特に好ましい投与経路は、例えば、静脈内および腹腔内（温熱化学潅流中）のような非経口投与および経口投与であり、経口投与が特に好ましい。
【００９７】
本発明によって提供される化合物は、それ自体化合物として投与されてもよく、または医薬組成物として製剤化されてもよい。医薬組成物は以下により詳細に記載されるように、担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、保存剤、抗酸化剤、および／または溶解促進剤のような、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。
したがって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および医薬組成物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセルとして、または摂取可能な溶液として）、非経口投与（例えば、注射技術または注入技術を使って、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内（特に、温熱化学潅流の形態）、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、または胸骨内に、例えば注射により、また例えば、皮下的にまたは筋肉内的に、例えばデポー剤のインプラントによることが挙げられる）、肺投与（例えば、口または鼻を経由しての、例えばエアロゾルを使用する吸入または吹送療法により）、消化管投与、子宮内投与、眼内投与、皮下投与、または眼投与（硝子体内または房内を含む）に限定されず、その１つ以上に、全身的に／末梢的にまたは所望作用の部位かで、任意の適当な投与経路によって対象に投与され得る。
【００９８】
医薬組成物、経口、非経口、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、または腹腔内(特に、温熱化学潅流の形態で)投与のための投薬形態として処方することができる。経口投与のための投薬形態として、コーティングされた錠剤およびコーティングされていない錠剤、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、ロゼンジ、トローチ、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、エリキシル、再構成のための粉末および顆粒、分散性粉末および顆粒、薬用ガム、チューイング錠剤および発泡性錠剤が挙げられる。非経口投与のための投薬形態として、溶液、エマルジョン、懸濁液、分散液および粉末、ならびに再構成のための顆粒が挙げられる。
経口および非経口、特に静脈内投与が好ましく、経口投与が特に好ましい。
【００９９】
経口投与のための投薬形態として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、丸剤、ウェハー、顆粒、経口液剤(例えば、シロップ、懸濁液、溶液、エマルジョン、再構成のための粉末)が挙げられる。
非経口投与のための投薬形態として、注入のための水性または油性溶液またはエマルジョン、水性または油性溶液、注入前充填シリンジのための懸濁液またはエマルジョン、および／または再構成のための粉末が挙げられる。
局所／局部投与のための投薬形態には、吹送、エアロゾル、計量エアロゾル、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および／または膣坐剤が含まれる。
錠剤、カプセル剤から選択される経口投与のための投薬形態が好ましい。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変わるだろう。
【０１００】
式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る本発明の化合物は、例えば、とりわけ、Ｆｉｅｄｌｅｒ’ｓ  「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ」  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  ２００２、「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００３において言及されるような、製剤技術において一般に使用される１つ以上の従来の薬学的に許容される賦形剤を使用して医薬組成物に製剤化されてもよく、担体、希釈剤または充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、安定化剤、界面活性化剤、フィルム形成剤、軟化剤、湿潤剤、甘味料、顔料／着色剤、酸化防止剤、保存剤などから選択することができる。適当な担体、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および流動化剤は、薬学的に許容される補助剤として上記に詳細に記載されているものであり得る。
【０１０１】
本発明の医薬組成物の処方において使用され得る賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶剤、例えば、エタノール、イソプロパノールのような一価アルコール、グリコールのような多価アルコール、および例えば、大豆油、ココナッツオイル、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油のような食用油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルのような油性エステル；結合剤、補助剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色剤、香料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤および薬物送達改質剤および促進剤、例えば、リン酸カルシウム、マグネシウムステート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂を含む。
他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【０１０２】
医薬組成物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」，１１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  ２０１０、または「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２０１２で発表されているような、当業者に周知の技術によって製剤化することができる。
【０１０３】
非経口投与に関して、当該化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る無菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は必要に応じて、適当に緩衝化されるべきである（好ましくは３〜９のｐＨに）。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
前記化合物または医薬組成物はまた、即時放出、遅延放出、加減放出、持続放出、パルス放出または制御放出の投与に対して、香味剤または着色剤を含有し得る錠剤、カプセル剤、膣坐剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で経口投与され得る。
【０１０４】
錠剤は、微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、 デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、蔗糖、ゼラチン、アカシアなどの顆粒結合剤を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤を含めることができる。同様のタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中に充填剤として使用することもできる。この点で好ましい賦形剤としては、乳糖、デンプン、セルロース、または高分子量ポリエチレングリコールを挙げることができる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤に関しては、当該薬剤は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料と、乳化剤および／または懸濁剤と、ならびに希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセロール、ならびにこれらの組み合わせ)と組み合わせ得る。
【０１０５】
さらなる適当な賦形剤のリストはまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’Ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．（Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．  Ｋｉｂｂｅ，ｅｄ．；Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ，１９９９）；ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｄｅｘ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗａｌｔｅｒ  Ｌｕｎｄ  ｅｄ．；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）；およびＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’Ｓ：ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌｅｅ  Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．；ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９９２）のような教科書で見出し得、これらにおける開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０６】
前記化合物または医薬組成物はまた、徐放性システムによって投与されてもよい。徐放性組成物の好適な例として、成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態で半透過性ポリマーマトリックスを挙げることができる。徐放性マトリックスとしては、例えば、ポリ乳酸（例えば、米国特許第３，７７３，９１９号を参照）、Ｌ−グルタミン酸およびγエチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ，Ｕ．ら．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７（１９８１）、およびＲ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレン酢酸ビニル（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら，Ｉｄ．）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３９８８）が挙げられる。徐放性医薬組成物としてまた、リポソームに捕捉された化合物が挙げられる。本発明の化合物を含有するリポソームは、当該技術分野で公知の方法、例えば、ＤＥ３２１８１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ００５２３２２；ＥＰ００３６６７６；ＥＰ０８８０４６；ＥＰ０１４３９４９；ＥＰ０１４２６４１；ＪＰ８３−１１８００８；ＵＳ４，４８５，０４５；ＵＳ４，５４４，５４５；およびＥＰ０１０２３２４のいずれか１つに記載される方法によって調製され得る。
【０１０７】
前記化合物または医薬組成物はまた、肺経路または眼経路によって投与されてもよい。眼科用途のために、それらは等張、ｐＨ調整、無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張、ｐＨ調整、無菌生理食塩水中の溶液として、場合によっては、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤化することができる。あるいは、それらはワセリンなどの軟膏中に製剤化されてもよい。
【０１０８】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、単独療法で（例えば、任意のさらなる治療剤の同時投与なしに、または特に、任意のさらなる抗増殖剤もしくは抗癌剤の同時投与なしに）投与され得る。しかしながら、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤（すなわち、１つ以上のさらなる治療剤）および／または放射線療法と組み合わせて投与することもできる。
【０１０９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が同じ疾患または状態に対して活性な少なくとも第２の治療剤（例えば、さらなる抗癌剤）と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、対応する化合物が単独で使用される場合とは異なり得、特に、より低い用量の各化合物が使用され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびさらなる治療剤の同時／併用投与（単一の医薬製剤または別々の医薬製剤のいずれも）、または式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびさらなる治療剤の連続／別々の投与を含み得る。投与が連続的である場合、本発明に係る式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または１つ以上のさらなる治療剤のいずれかが、最初に投与され得る。投与が同時である場合、１つ以上のさらなる治療剤は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と同じ医薬製剤中に含まれてもよく、またはそれらは１つ以上の異なる（別々の）医薬製剤で投与されてもよい。
【０１１０】
好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与される１つ以上のさらなる治療剤が抗増殖剤または抗癌剤である。本発明に係る式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と組み合わせて投与される抗増殖剤または抗癌剤は、例えば、血管新生抑制剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体キナーゼ阻害剤、または血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞増殖抑制剤（例えば、プリンやピリミジンアナログ代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤）；抗有糸分裂剤（例えば、微小管安定化剤または抗有糸分裂アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素）；内分泌剤（例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはソマトスタチン類似体）；または腫瘍細胞において過剰発現および／またはそうでなければ誤調節される特定の代謝経路に関わる酵素または受容体を標的とする化合物（例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、セリン、トレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アベルソンプロテインチロシンキナーゼ阻害剤）、ならびに種々の成長因子、それらの受容体および対応するキナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、インスリン様成長因子受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤および血小板由来成長因子受容体キナーゼ阻害剤）；メチオニン、アミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（例：トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害薬）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤／拮抗剤から選択される。さらに、これはまた、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を標的化する免疫腫瘍学的治療剤との組み合わせを含むが、他の免疫刺激ストラテジーもまた含む。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用できるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、またはトロホスファミド）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、またはセムスチン）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、マンノスルファン、またはトレオスルファン）、アジリジン（例えば、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオテパ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリエチレンチオホスホルアミド）、カルボコン、またはトリアジコン）、ヒドラジン（例えば、プロカルバジン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン）、またはイミダゾテトラジン（例えば、テモゾロミド）であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、または四硝酸トリプラチンであり得る。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる細胞傷害性薬剤は、例えば、葉酸アナログ代謝拮抗物質（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、またはラルチトレックス）、プリンアナログ代謝拮抗物質（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン（プロドラッグ型アザチオプリンを含む）、ペントスタチン、または６−チオグアニン）、およびピリミジンアナログ代謝拮抗物質（例えば、シタラビン、デシタビン、５−フルオロウラシル（プロドラッグ型カペシタビンおよびテガフールを含む）、フロクスリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、またはサパシタビン）を含む代謝拮抗剤であり得る。
本発明の化合物と組合せて抗癌剤として使用することができる抗有糸分裂剤は、例えば、タキサン（例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソール、テセタキセル、またはナブパクリタキセル（例えば、アブラキサネ（登録商標）））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、またはビノレルビン）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、またはエポチロンＦ）、またはエポチロンＢアナログ（例えば、イクサベピロン／アザエポチロンＢ）であり得る。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用され得る抗腫瘍抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、またはゾルビシン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン、またはピキサントロン）、またはストレプトマイセスから単離された抗腫瘍抗生物質（例えば、アクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含む）、またはプリカマイシンであり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、またはバンデタニブであり得る。
【０１１４】
上記で言及した組合せは、医薬製剤の形態で使用するために都合よく提示することができる。このような組み合わせの個々の成分は、任意の都合のよい経路によって、別々のまたは組み合わされた医薬製剤において、連続的または同時／併用のいずれかで投与され得る。投与が連続的である場合、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）またはさらなる治療剤のいずれかが最初に投与され得る。投与が同時である場合、当該組み合わせは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、２つ以上の化合物は安定であり、そして互いにおよび製剤の他の成分と適合性を有しなければならないと理解される。別々に処方される場合、それらは任意の都合のよい処方で提供され得る。
【０１１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、放射線療法などの理学療法と組み合わせて投与することもできる。放射線療法は、本発明の化合物の投与前、投与後、または投与と同時に開始することができる。例えば、放射線療法は、化合物の投与後１〜１０分、１〜１０時間、または２４〜７２時間で開始することができる。しかし、これらの時間フレームは、限定して解釈されるべきではない。対象は、放射線、好ましくはガンマ線に曝露され、それによって、放射線は数時間、数日および／または数週間にわたって投与される単回用量または複数回用量で提供され得る。ガンマ線は、標準的な線量およびレジメンを使用して、標準的な放射線治療プロトコルに従って送達され得る。
本発明に従って治療される対象または患者は、動物（例えば、非ヒト動物）またはヒトであり得る。好ましくは対象／患者は哺乳動物である。より好ましくは対象／患者はヒトである。
【０１１６】
追加の治療剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドＡ）、オプロゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；サリドマイド様薬物（例えば、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドマイド）などの免疫調節薬物（すなわち、セレブロン調節剤）；例えば、単機能性メチル化剤（例えば、テモゾロミド［ＴＭＺ］、−メチル−  −ニトロ−  −ニトロソグアニジン［ＭＮＮＧ］、およびダカルバジン）、ナイトロジェンマスタードなどの二機能性アルキル化剤（例えば、メルファラン  クロラムブシルおよびシクロホスファミドおよびイホスファミド）を含むアルキル化剤、クロロエチル化剤（例えば、ニムスチン［ＡＣＮＵ］、カルムスチン［ＢＣＮＵ］、ロムスチン［ＣＣＮＵ］、およびフォテムスチン）、ならびにドキソルビシンなどのアントラサイクリンのようなＤＮＡ損傷誘導剤／誘導療法；Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、およびＴＡＫ − ７３３）およびＥＲＫ阻害剤（例えば、ウリキセルチニブ）のようなＭＡＰＫ経路阻害剤；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ、コパンリシブ、ゲダトリシブ、ブパリシブ）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ウプロセルチブ、ＭＫ２２０６、ＡＺＤ５３６３、アフレセルチブ、イパタセルチブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス）のようなＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤；プロアポトーシス受容体作動薬（例えば、デュラネルミン、マパツムマブ、レキサツムマブ、ドロジツマブ、コナツムマブ、チガツズマブ）、選択的ＢＣＬ−２ファミリー阻害剤／ＢＨ３疑似薬（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス、マリトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、ＷＥＨＩ−５３９、Ａ−１１５５４６３、およびＡ−１３３１８５２）；ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−８６２８、ＴＥＮ−０１０、ＧＳＫ５２５７６２、ＧＳＫ２８２０１５１、ＣＰＩ−０６１０、ＡＢＢＶ−０７５、ＢＡＹ１２３８０９７、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＦＴ−１１０１、ＧＳ−５８２９、ＢＭＳ９８６１５８、ＪＱ−１）、デュラネルミンなどのＴＮＦ経路作動剤、およびベリパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブなどのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤、ならびに／または放射線療法との併用からなる群から選択される組成物が特に好ましい。
これらの組合せ／処方は、ＭＭの治療および／または予防に特に好ましい。
【０１１７】
化合物の合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは以下のスキーム１に示される一般的な合成スキームに従って、合成化学の分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそれらの変形と共に実施される。好ましい方法としては以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
一般式（Ｉ）から（ＶＩ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｚ、ＱおよびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４  は、上記で定義した通りである。
特に、合成スキームに示される実施例ａからｈは、スキーム１に示されるような意味を有する。
【０１１８】
【化１７】
2020503270.tif 000018
【０１１９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の新規な合成方法、ならびに本発明の方法において使用される新規な中間体も提供する。
そして、本発明に係る方法は、以下のステップのうちの１つまたは複数を含む：
１．市販されていない場合のアリールヒドラジンの合成
２．ジアルキルカルバモイルクロリドによるマロニトリルのＣ−アシル化
３．ヒドラジンおよびジニトリル誘導体の縮合によるアミノピラゾールニトリルの生成
４．ニトリルのカルボキサミドへの加水分解
５．市販されていない場合のメチルアセテートの合成
６．カルボキサミドと酢酸メチル誘導体との縮合
７．Ｑ−ブロモ誘導体のスズキ−カップリング
８．カルバミドを生成する、イソシアネートによるＱ−アミン誘導体の反応
９．クロロアセチル誘導体を生成する、塩化クロロアセチルによるＱ−アミンをアシル化、続くアミンの反応
本明細書において、実施例化合物１〜５および７〜９は、本発明に係る合成方法において使用される中間体であることに留意されたい。
【０１２０】
実施例
実施例１
一般式（ＩＶ）のマロノニトリル
２−（クロロジメチルアミノメチレン）−マロノニトリル（１）
２０ｇのマロニトリルを、１０００ｍｌのイソプロパノールおよび２００ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物に溶解した。５０ｇのｔ−ブチル酸カリウムを攪拌しながら少しずつ加えた。周囲温度で１時間後、塩化ジメチルカルバモイル２０ｍｌを滴下し、一晩攪拌した。固体沈殿物を濾過し、イソプロパノール、次いでエーテルで注意深く洗浄した。真空中で乾燥した後、粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。（収量：４２ｇ）
【０１２１】
前の工程で得られた４０ｇの物質を２００ｍｌのオキシ塩化リンに懸濁し、攪拌しながら４時間還流した。塩化オキシ塩化物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出して、無機塩および痕跡量の酸を除去した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。濃い茶色の油が得られ、これを真空中で蒸留した。１４６〜１４８℃（１ｍｍＨｇ）で沸騰する留分を集めた。純粋な生成物は黄色がかった油であり、冷却するとゆっくりと固化する。
収量：８ｇ
【０１２２】
実施例２
一般式（ＩＩＩ）のヒドラジン
２ａは、Ｍａｒｋｗａｌｄｅｒ，Ｊａｙ  Ａ．；Ｓｅｉｔｚ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｐ．；Ｓｈｅｒｋ，Ｓｕｓａｎ  Ｒ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００３），ＷＯ２００３０６３７６４Ａ２，２００３年８月７日に従って合成した。
【０１２３】
（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−ヒドラジン（２ｄ）
８．５ｇの３，４−ジフルオロアニソールを、５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランおよび２５ｍｌの乾燥ジオキサンの混合物に溶解し、次いで攪拌しながら−７０℃に冷却した。５分後、５．８５ｍｌのリチウム化合物を滴下した。２時間後、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したｂｏｃ化合物１１．５ｇを反応混合物に滴下した。それを室温に温め、次いで一晩攪拌した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、続いて塩水で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。
Ｂｏｃ基をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで一晩攪拌しながら除去した。
生成物を水で抽出し、木炭で処理した。
水溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１１に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。
収量：４．９６ｇ
【０１２４】
３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸メチル（２ｆ）
１５０ｍｌの無水メタノールを−２０℃に冷却し、１０ｍｌの塩化チオニルを滴下し、２０分間攪拌し、２．４５ｇの３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸を添加し、周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。
収量：１．５ｇ
【０１２５】
３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸（２ｈ）
３ｇの３，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸を２５ｍｌのエタノールに溶解した。５ｍｌのヒドラジン一水和物を添加し、２２時間還流した。沈殿した白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：２．４５ｇ
【０１２６】
実施例３
５−アミノ−１−（４−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５ｆ）（一般式ＶＩのカルボキサミド）
３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸
３ｇの３，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸を２５ｍｌのエタノールに溶解した。５ｍｌのヒドラジン一水和物を添加し、２２時間還流した。沈殿した白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：２．４５ｇ
【０１２７】
３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸メチル（２ｆ）
１５０ｍｌの無水メタノールを−２０℃に冷却し、１０ｍｌの塩化チオニルを滴下し、２０分間攪拌し、２．４５ｇの３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸を添加し、周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。
収量：１．５ｇ
他のヒドラジン、例えば、２ｂ、２ｃ、２ｅは、商業的供給源から入手した。
【０１２８】
一般操作Ａ（一般式（Ｖ）のピラゾール４ａ−ｈの合成）
適当な置換フェニルヒドラジン（一般式（ＩＩＩ）の２ａ−ｈから選択される）を塩化メチレンとジメチルホルムアミドの混合物に溶解し、２当量のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、（一般式（ＩＶ）の２−（クロロ−ジメチルアミノ−メチレン）−マロノニトリル１）（１当量）の塩化メチレン溶液を滴下し、周囲温度で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出した。有機相を５％炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、生成物を２−プロパノールから結晶化させた。
【０１２９】
実施例４
一般式（Ｖ）の４−（５−アミノ−４−シアノ−３−ジメチルアミノピラゾール−１−イル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド（４ａ）
７．５ｇの３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミドを２５０ｍｌの塩化メチレンと７０ｍｌのジメチルホルムアミドと７ｍｌのトリエチルアミンの混合物に溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、３の塩化メチレン溶液（６０ｍｌ中に４ｇ）を滴下し、周囲温度で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出した。有機相を５％炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残渣をジイソプロピルエーテルで処理して、９．５ｇの粗生成物を得た。この物質を１５０ｍｌの２−プロパノールから結晶化させた。
収量：６．５ｇ
一般式（Ｖ）の化合物４ｂ−ｈを、対応するヒドラジンからこの手順に従って合成した。
【０１３０】
一般式（Ｖ）の４−［５−アミノ−４−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸メチル（４ｆ）
１．５ｇの３，５−ジクロロ−４−ヒドラジノ安息香酸メチルおよび０．９ｇの２−（クロロジメチルアミノメチレン）−マロノニトリルを３０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、２．７ｍｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を周囲温度で２日間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、生成物を抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をイソプロパノール中で再結晶し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：０．８ｇ
【０１３１】
一般操作Ｂ（一般式（ＶＩ）のカルボキサミド５ａ−ｈの合成）
適当な置換４−シアノピラゾール（一般式（Ｖ）の４ａ−ｈから選択される）をｃｃ．硫酸に溶解し、６０ｏＣで９０分間攪拌する。反応混合物を粉砕した氷上に注ぎ、４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、攪拌および冷却しながら滴下する。ｐＨを５〜６に調整したらすぐに、酢酸エチルで抽出することによって生成物を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。
【０１３２】
実施例５（一般操作Ｂ）
一般式（ＶＩ）の５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−スルファモイルフェニル）−３−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（５ａ）
２ｇの４−（５−アミノ−４−シアノ−３−ジメチルアミノピラゾール−１−イル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミドを２０ｍｌの硫酸に溶解し、６０ｏＣで９０分間攪拌した。反応混合物を粉砕した氷上に注ぎ、４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、攪拌および冷却しながら滴下した。ｐＨを５〜６に調整したらすぐに、生成物を酢酸エチルで抽出することによって単離し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結晶性生成物をジエチルエーテルから得た。
収量：１．４ｇ
一般式（ＶＩ）の化合物５ｂ−ｈを、対応するニトリルからこの手順に従って合成した。
【０１３３】
一般式（ＶＩ）の４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸メチル（５ｆ）
７４０ｍｇの４−［５−アミノ−４−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸メチルを３ｍＬのｃｃ硫酸に溶解し、室温で５日間攪拌した。溶液を２０ｍｌの氷水に注ぎ、２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：０．７ｇ
【０１３４】
一般式ＶＩの４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸
７００ｍｇの４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸メチルを２０ｍｌの水に溶解し、２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。混合物を周囲温度で５時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、固体を濾過し、水で洗浄し、デシケーター中で乾燥させた。
収量：０．６ｇ
【０１３５】
一般式ＶＩの５−アミノ−１−（４−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５ｆ）
６００ｍｇの４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジクロロ安息香酸を３５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、３１５ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を、不活性雰囲気（アルゴン）中、周囲温度で２時間攪拌した。３０ｍｌの２５％水酸化アンモニウムを添加し、２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムを添加した。生成物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：０．５ｇ
【０１３６】
一般操作Ｃ（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）のピリミドン６ａ−ｈの合成）
一般式（ＶＩ）のアミノ−ピラゾールカルボキサミド（０．２５ｍｍｏｌ）５ａ−ｈおよび対応するフェニルアセテート（０．２５ｍｍｏｌ）３を１ｍｌの乾燥２−プロパノールに溶解し、次いでメタノール中の１ｍｌのナトリウムメチラートを２−３片の分子シーバーの存在下で攪拌しながら加えた。９０ｏ℃で１時間攪拌した後、重硫酸カリウム水溶液に注ぎ、氷砕し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、および／または必要であればシリカカラムで精製した。
【０１３７】
実施例６
一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の４−［６−（４−アミノベンジル）−３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
６（ａ）は、５ａおよびメチル−４−アミノフェニルアセテート３を出発物質として用いて、一般操作Ｃに従って調製した。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の本発明のさらなる化合物は、上記スキーム１に示される一般操作Ｄ〜Ｇに従って得ることができる。
【０１３８】
一般操作Ｄ（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の「スズキ」誘導体７ａ−ｈの合成）
０．５２ｍｍｏｌの適当に置換された６−（４−ブロモ−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の６ａ−ｈから選択される）を２７ｍｌのジメトキシエタンに溶解し、０．０４７７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の添加後、３０分間アルゴン雰囲気下で攪拌した。０．７１ｍｍｏｌの置換ベンゼンボロン酸および０．２２ｇの炭酸ナトリウムを４．１ｍｌの水に加え、続いて還流温度で融合混合物を一晩攪拌した。生成物を酢酸エチルと水との間で分配し、分離した有機相を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５）に直接かけた。
【０１３９】
一般操作Ｅ（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の尿素誘導体８ａ−ｈ）
０．５２ｍｍｏｌの置換６−（アミノ−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の６ａ−ｈから選択）を５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、対応するイソシアネート（１当量）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸塩および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエーテルで処理し、沈殿した生成物を濾過した。
【０１４０】
一般操作Ｆ（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）のアシルアミノ誘導体９ａ−ｈの合成）
０．３７ｍｍｏｌの置換６−（アミノベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の６ａ−ｈから選択）を１１ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、１ｍｌのＤＭＦに溶解したクロロアセチルクロリド（２当量）を０℃で滴下し、２〜４時間攪拌した後、氷および５％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５）にかけた。
【０１４１】
一般操作Ｇ（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の第三級アミノ誘導体１０ａ−ｈの合成）
０．２ｍｍｏｌのクロロアセチル−アミノ誘導体（一般式（Ｉ）／（ＩＩ）の９ａ−ｈから選択）を、２ｍｌの対応する第二級アミン中、８０〜１００℃で一晩加熱した。氷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムにかけ、クロロホルム：メタノール＝２０：１〜５で溶出した。
【０１４２】
一般操作Ｈ（メトキシ基の切断）
メトキシフェニル化合物をジクロロメタンに溶解し、３〜５当量の三臭化ホウ素で０〜８０℃にて密閉管中で処理した。
【０１４３】
一般操作Ｉ（塩酸塩形成）
一般式（Ｉ）の化合物をエタノールおよび酢酸エチルの混合物に溶解し（エタノール含量は０〜４０％であった）、１当量の塩酸（ダイオキシン中４Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）で処理した
本発明に係る以下の化合物は、上記の合成方法（「一般操作」）に従って合成した：
【０１４４】
【表１】
2020503270.tif 000019
【０１４５】
【表２】
2020503270.tif 000020
【０１４６】
【表３】
2020503270.tif 000021
【０１４７】
【表４】
2020503270.tif 000022
【０１４８】
【表５】
2020503270.tif 000023
【０１４９】
【表６】
2020503270.tif 000024
【０１５０】
【表７】
2020503270.tif 000025
【０１５１】
【表８】
2020503270.tif 000026
【０１５２】
【表９】
2020503270.tif 000027
【０１５３】
【表１０】
2020503270.tif 000028
【０１５４】
【表１１】
2020503270.tif 000029
【０１５５】
【表１２】
2020503270.tif 000030
【０１５６】
【表１３】
2020503270.tif 000031
【０１５７】
【表１４】
2020503270.tif 000032
【０１５８】
【表１５】
2020503270.tif 000033
【０１５９】
【表１６】
2020503270.tif 000034
【０１６０】
分析評価
調製された化合物の全ては、２つの独立した分析方法によって評価された。
【０１６１】
ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−３００型の機器を用いて、３００ＭＨｚの１Ｈ−ＮＭＲ解析を２５℃で行い、正確な周波数は３００．１４ＭＨｚであった。一般に、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶剤として使用したが、例外はある。化学シフトは、ＴＭＳ（δ＝０．００ｐｐｍ）に関して百万分率（δ）で与えられる。
【０１６２】
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメーターを有する液体クロマトグラフィー質量分析計Ｗａｔｅｒｓクロマトグラフィーで行った：
Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ／ＭＳ：
ＭＳ検出器：  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
ＵＶ検出器：  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＤＡＤ
分離モジュール：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５
ＨＰＬＣ：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ｉ：水／０．１％ギ酸
溶媒ＩＩ：アセトニトリル
アセトニトリル：リーデルデハーン；Ｇ  クロマソルブ（３４９９８）
水：ミリＱ  アカデミック
ギ酸：リーデルデハーン；超純粋（２７００１）
流量：２ｍｌ／分
注入量：５μｇ
【０１６３】
【表１７】
2020503270.tif 000035
【０１６４】
ＭＳ：
イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ＋
原料ブロック温度：１１０℃
脱溶媒温度：２５０℃
脱溶媒ガス：５００Ｌ／ｈ
コーンガス：８０Ｌ／ｈ
毛細管電圧：３０００Ｖ
コーン電圧：３０Ｖ
エクストラクタ電圧：６Ｖ
Ｒｆレンズ電圧：０．１Ｖ
走査：１秒で８０〜１０００ｍ／ｚ
走査間遅延：０．１秒
【０１６５】
【表１８】
2020503270.tif 000036
【０１６６】
【表１９】
2020503270.tif 000037
【０１６７】
【表２０】
2020503270.tif 000038
【０１６８】
【表２１】
2020503270.tif 000039
【０１６９】
【表２２】
2020503270.tif 000040
【０１７０】
【表２３】
2020503270.tif 000041
【０１７１】
【表２４】
2020503270.tif 000042
【０１７２】
【表２５】
2020503270.tif 000043
【０１７３】
【表２６】
2020503270.tif 000044
【０１７４】
【表２７】
2020503270.tif 000045
【０１７５】
【表２８】
2020503270.tif 000046
【０１７６】
水への溶解性
好ましい化合物８６およびＷＯ０２／９６７６５４Ａ２の実施例４９の化合物の水溶解性を比較した。結果を以下のＴａｂｌｅ  ３に要約する。
【０１７７】
【表２９】
2020503270.tif 000047

【０１７８】
本発明の化合物の生物活性
１．細胞の生存
細胞生存率アッセイは、多発性骨髄腫／形質細胞腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、肝細胞癌、および子宮頸癌細胞株などの様々な異なる癌細胞株において実施した。
【０１７９】
１．１  細胞株
Ａ５４９／Ａ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５ＴＭ），Ｈ３５８／ＮＣＩ−Ｈ３５８［Ｈ−３５８，Ｈ３５８］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８０７ＴＭ），ＨＣＣ８２７／ＨＣＣ８２７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２８６８ＴＭ），ＨＣＴ１１６／ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４７ＴＭ）ＨＴ２９／ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−３８ＴＭ）Ｊｕｒｋａｔ，ＭＣＦ７／ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−２２ＴＭ）およびＰＣ３／ＰＣ−３（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１４３５ＴＭ）細胞株をＡＴＣＣから得た。
ＫＭＳ１２−ＢＭ（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ５５１）、ＯＰＭ２（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ５０）Ｕ２６６／Ｕ２６６Ｂ１［Ｕ２６６］（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ９）、ＲＰＭＩ８２２６／ＲＰＭＩ８２２６（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ４０２）をＤＳＭＺから得た。
ＨＥＰ  Ｇ２［ＨＥＰＧ２］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５ＴＭ）およびＨＣＣ８２７／ＡＢＣＧ２ＨＣＣ８２７×ＡＢＣＧ２細胞株は、Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，ブダペスト，ハンガリーから贈与された。
ＨＣＣ８２７×ＡＢＣＧ２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｅａｔｉｖｅｃｅｌｌ．ｈｕ／ｃａｔａｌｏｇ．ｈｔｍｌ  ＨＣ−０２１０）は、ヒトＡＴＰ‐結合カセット、サブファミリーＧ、メンバー２  ｃＤＮＡのＨＣＣ８２７細胞へのレトロウイルス形質導入および抗ヒトＡＢＣＧ２（クローン５Ｄ３）免疫標識集団のフローサイトメトリーソーティングによって確立した。
Ａ４３１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ１５５５ＴＭ、Ｈ１６５０／ＮＣＩ  Ｈ１６５０［Ｈ１６５０］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ５８８３）およびＨｅＬａ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２ＴＭ）細胞株は、ブダペストのゼンメルワイス大学病理学・実験癌研究第一部から贈与された。
【０１８０】
Ｈ１９７５／ＮＣＩ−Ｈ１９７５［Ｈ−１９７５、Ｈ１９７５］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５９０８ＴＭ）、ＰＣ９（ＥＣＡＣＣ  ９００７１８１０）およびＰＣ９−ＥＲ（ＰＭＩＤ：２４５３５６７０）細胞株は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＵＫ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから贈与された。ＰＣ９‐ＥＲ細胞は、エルロチニブとの長期インキュベーションによりエルロチニブ非感受性にした。ＰＣ９−ＥＲ細胞におけるエルロチニブ耐性の原因となる遺伝子型変化の１つは、Ｔ７９０Ｍ変異であるが、未だ同定されていないいくつかの機序はＥＧＦＲ遺伝子変異以外の耐性を引き起こすことも疑う余地はない（Ｒｉｅｌｙ  ＧＪら、非小細胞肺癌および上皮増殖因子受容体エクソン１９およびゲフィチニブまたはエルロチニブによる治療を受けたエクソン２１変異を有する患者の臨床経過、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００６．１２：８３９−４４；Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ＪＡら、非小細胞肺癌における上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性のメカニズム、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８，１４：２８９５−９）。Ａ４３１およびＨｅＬａ細胞株を除いて、細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）および１％  Ａｂ／Ａｍ（抗生物質／抗真菌剤）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０中、３７℃で、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中で培養した。Ａ４３１およびＨｅＬａ細胞株を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）および１％  Ａｂ／Ａｍを補充したＤＭＥＭ中で培養した。
【０１８１】
１．２  細胞生存度アッセイ（材料および方法）
細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイキット（ＰＲＯＭＥＧＡ  ロット３０５１８９）を用いて決定した。発光シグナルは、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）ＧＴ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｒｅａｄｅｒによって検出した。全ての化合物をＤＭＳＯに溶解した。細胞を、３８４ウェル平底プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、１ウェルあたり１０００細胞／３０μＬで蒔いた。播種の１日後、化合物を添加した。７２時間後に細胞生存率を測定した。生存細胞と未処理試料（陽性対照）との比を調べた。２種類のネガティブコントロール：１０μＭのＤＭＳＯを含む細胞を含まない培地および２０ｎＭの最終濃度のスタウロスポリンで処理した細胞を、正規化のために使用した。実験データは、化合物の１０点連続希釈から得た。用量応答曲線は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）ソフトウェア（参照）によって作成した。
【０１８２】
８２２６／ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１５５ＴＭおよびＵ２６６Ｂ１［Ｕ２６６］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ−１９６ＴＭ）のような試験された種々の多発性骨髄腫細胞株において、選択された化合物は０．００１〜０．１μＭのＩＣ５０を示した。
選択された化合物は、ＨＣＴ１１６／ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４７ＴＭ）のような試験された結腸直腸癌細胞において０．００１５〜０．０１μＭのＩＣ５０を示した。
【０１８３】
２．ＣＤＫ阻害
本発明に係る化合物のＣＤＫ９阻害活性は、とりわけＭｏｓｈｉｎｓｋｙ  Ｄ．Ｊ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ  ２００３，ｐｐ．４４３−４５２に記載されている、キナーゼ自己リン酸化の測定のための広く適用可能なハイスループットＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて決定された。
この時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼ活性アッセイでは、キナーゼ、蛍光標識基質、およびＡＴＰを反応させる。次いで、ＥＤＴＡを添加して反応を停止させ、蛍光標識抗体を添加してリン酸化産物を検出する。この抗体はリン酸化された蛍光標識基質と会合し、そして増加したＴＲ−ＦＲＥＴ値を生じる。
本発明の化合物は、０．０００６〜０．００１μＭの範囲内でＣＤＫ９  ＩＣ５０を示した。
【０１８４】
また、本発明の化合物は、以下の範囲で阻害活性を示した：
ＣＤＫ２／ｃｙｃＡ  １−１０ｎＭ、
ＣＤＫ９／ｃｙｃＴ１  １−１０ｎＭ、
ＣＤＫ３／ｃｙｃＥ１  １−１０ｎＭ、
ＣＤＫ５／ｐ３５  １−１０ｎＭ、
ＣＤＫ１６  １−２０ｎＭ、
ＣＤＫ１／ｃｙｃＢ  １−２０ｎＭ、および
ＣＤＫ７／ｃｙｃＨ  ５−５０ｎＭ
上記のプロトコルに従って実施したアッセイにおいて。
【０１８５】
３．標的選択性プロファイル（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ）
標的は、腫瘍の増殖および／または生存またはその転移挙動に関与しなければならないので、任意の薬理学的に活性な物質の標的選択性はその効力と関連し、阻害された標的はまた、臨床試験のために選択される腫瘍型において標的が発現されなければならないので、副作用および適応症を付与し得るので、安全性もまた付与し得る。
Ｋａｒａｍａｎ  ＭＷら，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ｊａｎ；２６（１）：１２７−３２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ１３５８、ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：１８１８３０２５に従って実施されたキナーゼ阻害選択性の分析によれば、化合物番号８６のような本発明の化合物は、上記のＣＤＫ９阻害に加えて、ＣＤＫ７、１３および１６の阻害剤として活性である。
このような標的化スペクトル（ＣＤＫ７、９、１３、および１６）は多くの腫瘍の生存（ＣＤＫ７、９、１３、および１６）に重要であり、種々の腫瘍型においても広く発現されるので、広範囲の腫瘍において有効性を達成するために有用であると考えられる。
【０１８６】
４．ｈＥＲＧ活性
ｈＥＲＧカリウムチャネルの遮断は、ＱＴ延長およびトルサード・ド・ポワントに対する薬剤誘発リスクの主要な関心事であり、その結果、薬剤開発における縮小の主要な原因である。
Ｂｒｉｄｇｌａｎｄ−Ｔａｙｌｏｒ  ＭＨら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００６年９月〜１０月；５４（２）：１８９〜９９、Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｍａｒ  ６．ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：１６５６３８０６に従って実施した、中間スループットの電気生理学に基づくｈＥＲＧアッセイにおいて、化合物番号８６のような本発明の化合物は、ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）にコードされたＫ＋チャネルに対する阻害活性を全く示さなかった。
【０１８７】
５．薬物動態試験
本発明の化合物に関する薬物動態学的研究は、Ｅｎｄｅｌｅ  ＲおよびＳｅｎｎ  Ｍ．，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．Ｉｏｎ  Ｐｈｙｓ．１９８３  Ｊａｎ；４８：８１−８４．ｄｏｉ：１０．１０１６／００２０−７３８１（８３）８７０３３−８に従って実施した。
化合物番号８６のような本発明の化合物は、経口生物学的利用能を示す。
経口生物学的利用能は、当該薬物が静脈内送達薬物よりもはるかに容易に送達され得、そしてそのようなものとして、投薬スケジュールへの順守は通常、より高いので、非常に価値のある治療の特徴である。血流にアクセスした後、化合物は、腫瘍が存在する標的組織に送達されなければならない。
【０１８８】
６．薬物−薬物相互作用（ＤＤＩｓ）
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰｓ）は、薬物代謝に関与する主要な酵素であり、全代謝の約７５％を占める。ほとんどの薬物は直接的に、または身体からの排泄の促進によって、ＣＹＰによって不活性化される。また、多くの物質は、それらの活性化合物を形成するために、ＣＹＰによる生物活性化される。
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害は、有害なＤＤＩの最も一般的な原因であり、いくつかの薬物の市場からの除去をもたらした。
「薬物相互作用の研究に関するガイドライン」ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５６０／９５／Ｒｅｖ．１  Ｃｏｒｒ．２，欧州医薬品庁、ヒト医薬品委員会（ＣＨＭＰ）および「工業化へのガイドライン、薬物相互作用研究−研究デザイン、データ分析、投与への影響、およびラベリング推奨事項」、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）に従って実施されたアッセイにおいて、化合物番号８６のような本発明の化合物は、ほとんどのＣＹＰ酵素の弱い阻害活性しか示さなかったが、対応する３−イソプロピル誘導体は、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ２Ｄ６に対してはるかに強い阻害活性を示した。
【０１８９】
７．本発明の化合物８６とＷＯ２０００／２１９２６Ａ２の実施例１２１の化合物との比較
化合物８６は、イメージングに基づく検出システムにおいて、ＷＯ２０００／２１９２６Ａ２の重要な化合物（実施例１２１）と比較した。
２つの異なる多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株（ＲＰＭＩ−８２２６（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ４０２）、ＮＣＩ−Ｈ９２９  ＤＳＭＺ、ＡＣＣ１６３）を使用し、Ｋａｒａｄａｇ  Ａ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１０，２０００  ｐａｇｅ  １９３５−４３の方法に従って、単独でおよび骨芽細胞（ＯＢ）（骨芽細胞は、分化誘導培地でｈＭＳＣを２週間培養することによって得られた）と一緒に培養した。
【０１９０】
単培養と共培養の比較は、本発明の化合物８６とＷＯ２０００／２１９２６Ａ２（実施例１２１の化合物、参照化合物）の主要化合物との間のＥＣ５０の違いを示す。
参照化合物は、単培養と比較して、共培養試験において減少した活性（より高いＥＣ５０）を示したが、本発明の化合物８６は共培養系においてその活性を保持した。下記のＴａｂｌｅ  ４に要約されるように、これらの結果は、ＷＯ２０００／２１９２６Ａ２の参照化合物１２１と比較して、本発明の化合物８６がよりインビボ様であり、従って、生物全体における抗癌活性を予測する共培養系において、より良好な抗癌活性を示す。
【０１９１】
【表３０】
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【０１９２】
【化１８】
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【０１９３】
８．固形腫瘍に対する化合物８６の抗腫瘍活性の評価
本発明の化合物、特に化合物８６の固形腫瘍における抗腫瘍活性を評価するために、モデル系として固形腫瘍に由来する１０の異なるヒト癌細胞株のパネルにおけるインビトロ増殖スクリーニング（以下のＴａｂｌｅ  ５を参照のこと）。
【０１９４】
【表３１】
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【０１９５】
方法
化合物８６の６つの１０倍希釈物を、５×１０−９Ｍ〜５×１０−４のＤＭＳＯ中で調製した。各濃度について単一のデータ点を試験した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。処理時間は７２時間であった。増殖阻害は、Ｖｉｃｈａｉ  Ｖら．Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１（３）：１１１２−６．によるタンパク質染色アッセイであるスルフォロダミンＢを用いることによって測定した。薬剤の活性は、以下のパラメーターを評価することによって決定した：ＩＣ５０、ＧＩ５０、ＩＣ１０、ＧＩ１０、ＴＧＩ、ＬＣ５０、ＩＣ９０およびＧＩ９０（これらの値が計算され得る場合）。
【０１９６】
結果
化合物８６は、７から１０の試験された癌細胞株においてナノモル範囲で増殖阻害活性を示した（下記Ｔａｂｌｅ  ６）。２つの癌細胞株Ｕ２ＯＳ（骨）およびＵＯ３１（腎臓）は、マイクロモル範囲でかなり弱く応答した。ＰＢＭＣ対照細胞は、化合物８６処理に耐性であり（下記Ｔａｂｌｅ  ６）、本発明の化合物の腫瘍細胞特異的毒性を支持した。検査したパネルからの結腸癌細胞株ＣＯＬＯ２０５およびＨＣＴ１１６の両方は、それぞれ２．０９５×１０−０８および５．８２２×１０−０９Ｍの低ナノモル範囲のＧＩ５０値を示し、結腸癌における有意な抗腫瘍活性を示唆した。さらに、肺癌細胞株ＮＣＩＨ８２は、化合物８６の処理で、１．６５２×１０−０８ＭのＧＩ５０と強い増殖阻害を示した。膵臓（ＢＸＰＣ３）および結合組織（ＨＴ１０８０）由来の腫瘍細胞株でさえ、効率的な処理を欠く腫瘍は中程度のナノモル範囲で増殖阻害を示した（下記Ｔａｂｌｅ  ６）。
【０１９７】
【表３２】
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【０１９８】
結論
１．化合物８６は、固形腫瘍から選択された細胞株において有意かつ特異的な抗腫瘍活性を示した。
２．化合物８６は、結腸癌細胞株において強力な抗腫瘍活性を示した。特に、ＨＣＴ１１６細胞は化合物８６に対して高い感受性を示し、低ナノモル範囲で５．８ｎＭのＧＩ５０を示した。しかし、他の癌細胞株、例えば、ＮＣＩＨ８２（肺）、ＤＵ１４５（前立腺）およびＢＸＰＣ３（膵臓）もまた、化合物８６に対する有望な応答を示した。
【０１９９】
９．本発明の化合物（化合物８６）の作用機序の調査
固形腫瘍および多発性骨髄腫における本発明の化合物（特に化合物８６）の抗腫瘍活性に関連する作用機序（ＭＯＡ）を調査するために、２つの実験戦略を用いて、仮定されたＭＯＡを確認した：１）アポトーシス誘導のモニタリング、および２）化合物８６での処理時の細胞周期分析。３つの癌細胞株（ＬＰ−１、（多発性骨髄腫細胞、ＤＳＭＺ  ＡＣＣ４１）、Ａ３７５（黒色腫細胞）、およびＨｅＬａ（子宮頸癌細胞））ならびに対照細胞（ＨＳ−５骨髄間質細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１１８８２）を用いて、化合物８６の抗腫瘍活性に対する機構的洞察を得た。
【０２００】
器具および試薬
・層流（Ｋｅｎｄｒｏ  ＨＥＲＡｓａｆｅ  ＨＳＰ−１８）
・インキュベーター（Ｋｅｎｄｒｏ  ＨＥＲＡｃｅｌｌ）
・ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（分子デバイス）
・ＴＡＣＳアネキシンＶキット（トレビゲン＃４８３０−０１−Ｋ）
・コルヒチン（Ｓｉｇｍａ，Ｃ９７５４−１００ＭＧ）
・ヨウ化プロピジウム溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｐ４８６４）
・サポニン（Ｓｉｇｍａ，４７０３６）
・セルスクレーパー（Ｓａｒｓｔｅｄｔ  Ｃａｔ．８３．１８３２，Ｌｏｔ１２５０４００）
・ミニトランスブロット細胞（Ｂｉｏｒａｄ）
・Ｍｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）テトラ垂直電気泳動セル（Ｂｉｏｒａｄ）
【０２０１】
方法
細胞周期：細胞中のＤＮＡ含量の測定は、細胞増殖、細胞周期、核の断片化（アポトーシス）およびＤＮＡ倍数性をモニターするための十分に確立された方法である。増殖細胞は、細胞周期の様々な段階（Ｇ０、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、およびＭ期）を通って進行する。細胞周期およびライフサイクルの異なる段階で、細胞核は異なる量のＤＮＡを含む。Ｄｅｓａｉ  Ｂｒｉｊａｌ  Ｍ．ら，ＰＬＯＳ  Ｖｏｌ．８；Ｉｓｓｕｅ  ３；ｐ．１−１１，２０１３の方法に従って、１００ｎＭの化合物８６で１２および２４時間処理した後、細胞核中のＤＮＡ含量をヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色およびＦＡＣＳ分析によって分析した。
【０２０２】
アポトーシス：アネキシンＶ染色およびポリ（ＡＤＰ−リボース）−ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ）タンパク質切断を、Ｋｏｏｐｍａｎ  Ｇら，Ｂｌｏｏｄ  １９９４；１；８４（５）：１４１５−２０の方法に従って、腫瘍細胞に対する化合物８６のアポトーシス促進効果を同定するために分析した。
アネキシンＶは、付着細胞を用いた分析に理想的なｉｎ  ｓｉｔｕ検出によるアポトーシス過程の早期に起こる細胞表面変化の同定を可能にする。カスパーゼによるＰＡＲＰ−１の切断は、アポトーシスの特徴であると考えられ、したがって、１００ｎＭの化合物８６での治療の２４時間後のアポトーシス誘導をモニターするために適用された。
【０２０３】
結果
細胞周期：細胞周期分析は、腫瘍細胞に対する強い影響を明らかにした。ＬＰ１多発性骨髄腫細胞は、処理の１２時間後に既にサブＧ１画分における核の強力な富化を示した（図１Ａ）。サブＧ１画分は、通常、断片化し始める核を有するアポトーシスを受ける細胞に対応する。２４時間の処理後、ＬＰ１細胞のほとんど全ての無傷の核は、大量の細胞死のために消失した（図１ａ）。固形腫瘍由来の細胞株Ａ３７５およびＨｅＬａでは、それほど顕著ではないが類似の効果が観察された。Ａ３７５細胞は１２時間後にＧ２／Ｍ停止を示し、処理の２４時間後にサブＧ１画分を富化し始めた（図１ａ）。ＨｅＬａ細胞は治療の２４時間後に化合物８６に対する明確な応答を示したが、治療の１２時間後には影響を受けなかった。健康な骨髄間質細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１１８８２）由来の非癌細胞株ＨＳ−５は、化合物８６に応答しなかった。ＨＳ−５細胞の細胞周期プロフィールは、処理の１２および２４時間後に変化しなかった（図１ａ）。このことは、化合物８６が特異的かつ選択的な抗腫瘍活性を有し、健康な細胞に対してわずかな毒性効果しか有さないことを示唆する。
【０２０４】
アポトーシス：細胞死のメカニズムを明らかにするために、化合物８６処理の２４時間後にＰＡＲＰ切断を分析した。ウェスタンブロット分析は腫瘍細胞（Ａ３７５、ＬＰ１、およびＨｅＬａ細胞）におけるＰＡＲＰ切断の特異的誘導を示したが、健常対照細胞ＨＳ−５においては示さなかった（図１ｂ）。これらのデータは、化合物８６がＬＰ１およびＨｅＬａ細胞においてボルテゾミブ（ＭＭの治療のために承認された）に類似した腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導するという仮説をさらに支持する。Ａ３７５メラノーマ細胞に対する効果は、既知のＣＤＫ１／ＣＤＫ５阻害剤ディナシクリブと比較した場合、さらに強かった（図１ｂ）。
アネキシンＶ／ＰＩ染色は、腫瘍細胞株Ａ３７５およびＨｅＬａにおけるアポトーシスの特異的誘導を明らかにした（図２ａおよびｂ）。アネキシンＶ（初期アポトーシス細胞）およびアネキシンＶ／ＰＩ（後期アポトーシス細胞）陽性細胞の数は、化合物８６での治療後に有意に増加した。ＨＳ−５細胞は、化合物８６での処理に応答しなかった（図２ｃ）。それらはアポトーシスに入らず、したがってアネキシンＶの染色の上昇も示さなかった（図２ｃおよびｄ）。
【０２０５】
結論
１．化合物８６は、癌細胞においてアポトーシスの有意かつ特異的な誘導を示す。この効果は、多発性骨髄腫細胞および固形腫瘍由来の癌細胞において観察された。
２．化合物８６の活性は、癌細胞に対して選択的であり、骨髄からの健康な対照細胞に対して毒性ではなかった。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【国際調査報告】
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2020503270.tif 000071
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