(57)【要約】  本発明は、頭皮脳波シグナルから病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法に関し、該方法は、（Ａ）多重チャネルおよび時間の関数として、脳波を得るステップ；（Ｃ）各チャネルに対し、一定の閾値を超える脳波シグナルのゼロ交差を特定するステップ；特定されたゼロ交差を有する取得脳波の少なくともセグメントのゼロ交差表現を生成するステップ；（Ｄ）予め記録した脳波シグナルのゼロ交差表現のゼロ交差統計解析から、時間およびチャネルの基準実関数ファミリーを得るステップ；（Ｅ）脳波シグナルのセグメントの前記ゼロ交差表現と、基準関数ファミリーの少なくとも１つの基準関数とを比較することにより、マッチングスコアを計算するステップ；および脳波シグナルに対する基準関数ファミリーからの少なくとも１つの基準関数をスライドすることにより、時間の関数としてマッチングスコアをコンピューター計算するステップ、を含む。【選択図】図１
2020512860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭皮脳波シグナルから脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法であって、
ａ）多重チャネルおよび時間の関数として脳波シグナルを得るステップ（Ａ）；
ｂ）各チャネルに対し、一定の閾値を超える前記脳波シグナルのゼロ交差を特定するステップ（Ｃ）；
ｃ）前記特定されたゼロ交差を有する前記取得された脳波シグナルの少なくともセグメントのゼロ交差表現を生成するステップ；
ｄ）予め記録した脳波シグナルのゼロ交差表現のゼロ交差統計解析から時間およびチャネルの基準実関数ファミリーを得るステップ（Ｄ）；
ｅ）前記脳波シグナルのセグメントの前記ゼロ交差表現と、前記基準関数ファミリー由来の少なくとも１つの基準関数との比較によりマッチングスコアを計算するステップ（Ｅ）；および
ｆ）脳波シグナルに対し、前記基準関数ファミリーから前記少なくとも１つの基準関数をスライドすることにより、時間の関数として前記マッチングスコアをコンピューター計算するステップ、を含む方法。
【請求項２】
頭皮脳波シグナルから病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法であって、
ａ）多重チャネルおよび時間の関数として脳波シグナルを得るステップ（Ａ）；
ｂ）各チャネルに対し、一定の閾値を超える前記脳波シグナルのゼロ交差を特定するステップ（Ｃ）；
ｃ）前記特定されたゼロ交差を有する取得された脳波シグナルの少なくともセグメントのゼロ交差表現を生成するステップ；
ｄ）予め記録した脳波シグナルのゼロ交差表現のゼロ交差統計解析から時間およびチャネルの基準実関数ファミリーを得るステップ（Ｄ）であって、前記基準ファミリーを得るステップが：
ｉ．既定長さの少なくとも１つの頭皮脳波シグナルおよび／または少なくとも１つの頭蓋内の脳波シグナルの同時記録を得るステップ；
ｉｉ．得られた記録の少なくとも１つの特徴量に対する少なくとも１つの頭皮脳波シグナルの前記ゼロ交差を統計的に解析するステップ；
ｉｉｉ．前記統計解析から前記基準関数ファミリーをコンピューター計算するステップ、
を含むステップ；
ｅ）前記脳波シグナルのセグメントの前記ゼロ交差表現と、前記基準関数ファミリー由来の少なくとも１つの基準関数との比較によりマッチングスコアを計算するステップ（Ｅ）；および
ｆ）前記脳波シグナルに対し、前記基準関数ファミリーから前記少なくとも１つの基準関数をスライドすることにより、時間の関数として前記マッチングスコアをコンピューター計算するステップ、を含む方法。
【請求項３】
前記マッチングスコアを評価するステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップｂ）が、ゼロ位相シフト帯域フィルターを用いて前記脳波シグナルをフィルタリングすることを含むフィルタリングステップ（Ｂ）の後になる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記フィルタリングステップが、一定の長さの前記脳波シグナルを非オーバーラップ連続セグメントに分割するステップの前になる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｔ０を中心とする１つの基準関数Ｔに対する脳波セグメントのゼロ交差表現に対するマッチングスコアＳＴ（ｔ０）が、式：
【数１】
2020512860.tif 000054
により定義され、式中、第１の合計は、解析チャネルセット
【数２】
2020512860.tif 000055
に対し実行され、第２の合計は、ｔ０の周りの前記脳波セグメントの各チャネルｋに対するゼロ交差の定義されたサブセット
【数３】
2020512860.tif 000056
に対して実行される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記マッチングスコアが、１つの基準関数ファミリーに属する関数セットに対し計算され、任意の所与のｔ０に対し、それぞれにインデックス付けしたマッチングスコアセットを生成する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
連続的にインデックス付けした基準関数ファミリーに対し計算された前記マッチングスコアが、任意の所与のｔ０に対する連続したマッチングスコア関数である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記脳波シグナルの解析が、２つの異なる基準関数ファミリー由来の２つの基準関数に対して前記マッチングスコアをコンピューター計算することにより実施される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記マッチングスコアを評価する前記ステップが、一定の閾値に対する前記マッチングスコアの比較などの２値判定基準を設定することにより実施される、請求項３〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、病理学的脳活動パターンを含む脳波シグナルから、生理学的脳波シグナルを鑑別する、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
生理学的脳波シグナルと、病理学的脳活動パターンを含む脳波シグナルとの間の区別が、リアルタイムで実施される、請求項１１に記載の方法
【請求項１３】
基準関数ファミリーの構築方法であって、
ａ）既定長さの少なくとも１つの頭皮脳波シグナルおよび／または少なくとも１つの頭蓋内の脳波シグナルの同時記録を得るステップ；
ｂ）前記得られた記録の少なくとも１つの特徴量に対する少なくとも１つの頭皮脳波シグナルの前記ゼロ交差を統計的に解析するステップ；
ｃ）前記統計解析から前記基準関数ファミリーをコンピューター計算するステップ、を含む方法。
【請求項１４】
基準関数ファミリーの構築方法であって、
ａ）既定長さの少なくとも１つの頭皮脳波シグナルの記録を得るステップ；
ｂ）前記得られた脳波シグナル記録の特徴量による数学的関数のパラメーターの最適化により、基準関数ファミリーを導出するステップ、を含む方法。
【請求項１５】
病理学的脳活動パターンを検出するシステムであって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法のステップを実施するための手段を含むデータ処理システムを含む、システム。
【請求項１６】
病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピュータープログラム製品であって、前記プログラムがコンピューターにより実行されると、前記コンピューターに、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法のステップを実施させる命令を含む、製品。
【請求項１７】
前記プログラムがコンピューターにより実行されると、前記コンピューターに、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法のステップを実施させる命令を含む、コンピューター可読記憶媒体。
【請求項１８】
少なくとも１つの基準関数ファミリーをさらに含む、請求項１７に記載のコンピューター可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭皮脳波の解析システムおよび方法に関する。特に、本発明は、非線形分類法を用いた対象の病理学的脳活動パターンの特定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭皮脳波検査は、頭皮表面上に配置された電極により脳の電気活動を記録するもので、てんかんを含む神経障害の診断と研究にとって基本的なツールである。
【０００３】
従来から、頭皮脳波の臨床的評価は、多重チャネルで記録した波形パターンの形態および空間分布の目視評価に依存し、これは、時間のかかる、非効率的方法である場合が多い。本発明の方法は、発作間のてんかん型放電低振幅頭皮徴候ならびに他の神経生理学的現象などの病理学的脳活動パターンを自動的に検出できる。
【０００４】
てんかんは、集団の約１％に関連する神経障害であり、発作の自然発生を特徴とする。発作の間の時間（発作間欠期）中の頭皮および頭蓋内てんかん性放電の特定は、てんかん診断および薬理学的治療に対する応答の監視における主要な役割である。発作間のてんかん型放電は、てんかんのみでなく、発作が二次的症状（例えば、神経炎症および神経血管性障害）を呈する状態、ならびに初期段階アルツハイマー病などの特定の非てんかん性神経学的状態にも関連付けられてきた。実際に、いくつかの状態では、脳波パターンは、極めて疾患特異的である。
【０００５】
頭皮および頭蓋内脳波シグナルの同時記録は、頭蓋内電極により検出される微量の発作間のてんかん型放電のみが、頭皮脳波の目視検査により特定できることを示した。実際に、頭皮脳波は、目的の信号の検出を危うくする、信号減衰、不十分な空間分解能、ノイズおよびアーチファクトの影響を受けやすい。対照的に、頭蓋内脳波シグナルは、侵襲的外科手術により関連脳構造体に直接近接して配置された電極から得られる。
【０００６】
発作間のてんかん型放電以外の臨床的に有意な脳波記録パターンも興味の対象であり、文献中で報告されてきた。例えば、てんかん性対象のてんかん性発作直前、いわゆる、発作前期間の病理学的脳波パターンの検出は、適切な警告シグナルの生成を可能とし、患者の安全な収容を可能とする。発作間のてんかん型放電およびエレクトログラフ発作以外の脳波パターンに基づいて、非てんかん対象からてんかんの対象を鑑別する能力、異なるてんかんサブタイプ間で識別する能力または非てんかん性神経学的状態を診断する能力は、総合神経内科における脳波検査の用途を広げることになろう。
【０００７】
従って、本発明の内容の主要な課題の１つは、非侵襲的頭皮脳波検査で記録されたシグナルからの病理学的脳活動パターンの検出を可能とする方法の開発である。
【０００８】
いくつかの科学刊行物および特許は、前記技術的課題を克服することに注力してきた。
【０００９】
米国特許第６，４４２，４２１号、Ｚａｎｄｉら（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｓｃａｌｐ  ＥＥＧ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｖａｒｉａｔｉｏｎａｌ  Ｂａｙｅｓｉａｎ  Ｇａｕｓｓｉａｎ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｚｅｒｏ−ｃｒｏｓｓｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ．ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１３）およびより最近では、Ｓｐｙｒｏｕら（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｉｃｔａｌ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｃａｌｐ  ＥＥＧ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ，２０１６）およびＰｙｒｚｏｗｓｋｉら（Ｉｎｔｅｒｖａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｉｃｔａｌ  ＥＥＧ：ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  ｒｈｙｔｈｍ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５）が、発作間のてんかん型放電およびその他の病理学的脳活動パターンを検出する自動化方法を開示している。
【００１０】
Ｓｐｙｒｏｕらは、線形分類器に基づいて、頭蓋内発作間のてんかん型放電自動検出アルゴリズムを開示している。このアルゴリズムは、対象とは独立してイベントを分類するために、多チャネルパターン分類を採用している。２値分類機により分析した時間周波数特徴値がスペクトログラム法により得られる。前記２値分類機は、頭蓋内の発作間放電に関連しない頭皮脳波シグナルのセグメントから頭蓋内の発作間放電に関連する頭皮脳波シグナルのセグメントを識別する。しかし、線形シグナル分析法は、非線形方法に比べて、脳波シグナルの分析にあまり好適しない。さらに、前記線形分類器は、眼球運動により生成されるものなどの脳波シグナルアーチファクトに感受性が高い可能性があるシグナルの時間周波数特徴を使用する。
【００１１】
米国特許第６，４４２，４２１号は、対象のてんかん性発作の予測を可能とし、それにより生理学的脳活動パターンと病理学的脳活動パターンとの間で鑑別することを可能とする脳の電気活動の変化を検出できる方法を開示している。米国特許第６，４４２，４２１号で開示の方法は、オンライン記録脳波シグナルを非発作基準状態と比較することにより、病理学的発作前状態を検出する。しかし、この方法は、対象依存性である。理由は、前記非発作状態基準は、各対象に対し個別に計算する必要があり、記録されている異なるチャネル間に存在する位相関係に関する情報の欠損をもたらす単一チャネル解析に限定されるためである。
【００１２】
Ｐｙｒｚｏｗｓｋｉらは、焦点性てんかんの対象を非てんかん性対象から識別する計算方法を開示し、該方法は、次のステップを含む：
ａ）確定した期間にわたり複数の電極を使用して、複数の脳波シグナルを取得するステップ；
ｂ）ゼロ位相シフト有限インパルス応答フィルターで個々のチャネルシグナルを帯域フィルタリングするステップ；
ｃ）前処理した脳波シグナルのゼロ（例えば、等電位線）交差を線形補間により特定するステップ；
ｄ）各チャネルに対し、引き続き発生するゼロ交差間の時間間隔をヒストグラム化するステップ；
ｅ）異なるチャネルから得られたヒストグラムを合計するステップ；
ｆ）時間間隔ヒストグラムならびに一定長さ間隔の相対カウントの標準的統計パラメーターおよびエントロピー尺度を推定するステップ；
ｇ）前記脳波シグナルをｆ）で監視したパラメーターを使用して分類するステップ。
【００１３】
Ｐｙｒｚｏｗｓｋｉらは、２値分類法を開示している。特に、Ｐｙｒｚｏｗｓｋｉらは、間隔解析に基づいて発作間の脳波記録を分類する方法を開示している。原理は、多重チャネルに対し独立に、続いて発生するゼロ交差点間の時間間隔のヒストグラムを決めることにある。目的の特徴量は、分類される脳波記録のセグメントを表すヒストグラムから計算される。分類により、てんかんの対象を非てんかん対照から識別することが可能となる。
【００１４】
しかし、米国特許第６．４４２，４２１号で、Ｐｙｒｚｏｗｓｋｉらにより開示された方法、特にステップｄ）およびｅ）では、記録されている異なるチャネル間に存在する位相関係に関する情報の欠損が起こる。
【００１５】
Ｚａｎｄｉらは、対象の発作の予測を可能とする病理学的脳活動パターンを検出する方法を開示している。前記方法はまた、頭皮脳波から得たゼロ交差間隔ヒストグラムの解析に基づいている。しかし、米国特許第６，４４２，４２１号の場合のように、方法は対象依存性である。理由は、発作が、同一対象から得られた、現在の脳波シグナルと適切な発症前および発作間の基準との間の類似性を解析することにより予測されるためである。
【００１６】
本発明では、病理学的脳活動パターン（発作間のてんかん型放電などの）の検出は、解析中の脳波シグナルと、病的状態に典型的な基準状態との間の類似性を反映するマッチングスコアの計算に依存している。
【００１７】
本発明は、対象の病理学的脳活動パターンの検出のために改善されたコンピューター実装方法を開示する。本発明では、対象の脳波記録が、非線形分類法を用いて基準病理学的状態に対して評価される。本発明の方法は、脳波シグナルの位相情報のみを使用して、シグナルアーチファクトおよび振幅ノイズの影響を低減し、Ｓｐｙｒｏｕらにより開示された方法に比べて向上した性能を提供する。
【００１８】
さらに、本発明では、基準状態は、特定の病的状態に対し一般化され、前記特定の病的状態を示すと疑われる異なる対象に対して使用できる。従って、本発明は、てんかんのみよりも遙かに広い用途を可能とし、米国特許第６，４４２，４２１号およびＺａｎｄｉらにあるような患者特異的基準をコンピューター計算する制限を克服する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、頭皮脳波シグナルから病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法に関し、該方法は、
ａ）多重チャネルおよび時間の関数として脳波シグナルを得るステップ；
ｂ）各チャネルに対し、一定の閾値を超える脳波シグナルのゼロ交差を特定するステップ；
ｃ）特定されたゼロ交差を有する少なくとも得られた脳波シグナルのセグメントのゼロ交差表現を生成するステップ；
ｄ）予め記録した脳波シグナルのゼロ交差表現のゼロ交差統計解析から時間およびチャネルの基準実関数ファミリーを得るステップ；
ｅ）脳波シグナルのセグメントの前記ゼロ交差表現と、基準関数ファミリー由来の少なくとも１つの基準関数との比較によりマッチングスコアを計算するステップ；
ｆ）脳波シグナルに対し、基準関数ファミリーから少なくとも１つの基準関数をスライドすることにより、時間の関数としてマッチングスコアをコンピューター計算するステップ、を含む。
【００２０】
本発明は、頭皮脳波シグナルから病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法に関し、該方法は、
ａ）多重チャネルおよび時間の関数として脳波シグナルを得るステップ；
ｂ）各チャネルに対し、一定の閾値を超える脳波シグナルのゼロ交差を特定するステップ；
ｃ）特定されたゼロ交差を有する少なくとも得られた脳波シグナルのセグメントのゼロ交差表現を生成するステップ；
ｄ）予め記録した脳波シグナルのゼロ交差表現のゼロ交差統計解析から時間およびチャネルの基準実関数ファミリーを得るステップであって、前記基準ファミリーを得るステップが：
ｉ．既定長さの少なくとも１つの頭皮脳波シグナルおよび／または少なくとも１つの頭蓋内の脳波シグナルの同時記録を得るステップ；
ｉｉ．得られた記録の少なくとも１つの特徴量に対する少なくとも１つの頭皮脳波シグナルのゼロ交差を統計的に解析するステップ；
ｉｉｉ．統計解析から基準関数ファミリーをコンピューター計算するステップ、
を含むステップ；
ｅ）脳波シグナルのセグメントの前記ゼロ交差表現と、基準関数ファミリー由来の少なくとも１つの基準関数との比較によりマッチングスコアを計算するステップ；
ｆ）脳波シグナルに対し、基準関数ファミリーから少なくとも１つの基準関数をスライドすることにより、時間の関数としてマッチングスコアをコンピューター計算するステップ、を含む。
【００２１】
一実施形態では、コンピューター実装方法は、マッチングスコアを評価するステップをさらに含む。
【００２２】
一実施形態では、ステップｂ）は、ゼロ位相シフト帯域フィルターを用いて脳波シグナルをフィルタリングすることを含むフィルタリングステップの後になる。
【００２３】
一実施形態では、フィルタリングステップは、一定の長さの脳波シグナルを非オーバーラップ連続セグメントに分割するステップの前になる。
【００２４】
一実施形態では、ｔ０を中心とする１つの基準関数Ｔに対する脳波セグメントに対するマッチングスコアは、式：
【数１】
2020512860.tif 000003
により定義され、式中、第１の合計は、分析したチャネルセット
【数２】
2020512860.tif 000004
に対し実行され、第２の合計は、ｔ０の周りの脳波セグメントの各チャネルｋに対するゼロ交差の定義されたサブセットΦ（ｋ、ｔ０）に対して実行される。
【００２５】
一実施形態では、マッチングスコアは、１つの基準関数ファミリーに属する関数セットに対し計算され、任意の所与のｔ０に対し、それぞれにインデックス付けしたマッチングスコアセットを生成する。
【００２６】
一実施形態では、連続的にインデックス付けした基準関数ファミリーに対しマッチングスコアを計算し、任意の所与のｔ０に対し、連続したマッチングスコア関数を生成する。
【００２７】
一実施形態では、脳波シグナルの解析は、２つの異なる基準関数ファミリー由来の２つの基準関数に対してマッチングスコアをコンピューター計算することにより実施される。
【００２８】
一実施形態では、ステップｆ）は、マッチングスコアに対し、一定の閾値に対するマッチングスコアの比較などの２値判定基準を設定することにより実施される。
【００２９】
一実施形態では、方法は、病理学的脳活動パターンを含む脳波シグナルから、生理学的脳波シグナルを鑑別する。
【００３０】
一実施形態では、生理学的脳波シグナルと、病理学的脳活動パターンを含む脳波シグナルとの間の区別は、リアルタイムで実施される。
【００３１】
本発明は、既定長さの少なくとも１つの頭皮脳波シグナルおよび／または少なくとも１つの頭蓋内の脳波シグナルの同時記録を得るステップ、得られた記録の少なくとも１つの特徴量に対する少なくとも１つの頭皮脳波シグナルの統計的にゼロ交差を解析するステップ、および統計解析から基準関数ファミリーをコンピューター計算するステップを含む基準関数ファミリーを構築する方法にさらに関する。
【００３２】
本発明は、既定長さの少なくとも１つの頭皮脳波シグナルの記録を得るステップおよび得られた脳波シグナル記録の特性に従って数学的関数のパラメーターを最適化することにより、基準関数ファミリーを導出するステップを含む基準関数ファミリーを構築する方法にさらに関する。
【００３３】
本発明はまた、病理学的脳活動パターンを検出するシステムに関し、該システムは、本明細書で上記されたいずれか１つの実施形態によりコンピューター実装方法を実施するための手段を含むデータ処理システムを含む。
【００３４】
本発明はまた、病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピュータープログラム製品に関し、該コンピュータープログラム製品は、プログラムがコンピューターにより実行されると、コンピューターに方法のステップを実施させる命令を含む。
【００３５】
本発明はまた、プログラムがコンピューターにより実行されると、本明細書で上記したいずれか１つの実施形態により、コンピューター実装方法のステップをコンピューターに実施させる命令を含む、コンピューター可読記憶媒体に関する。
【００３６】
一実施形態では、コンピューター可読記憶媒体は、少なくとも１つの基準関数ファミリーをさらに含む。
【００３７】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
−「約」は、１０％以内、好ましくは５％以内の基準値からの変動値を意味する。
−「２値分類機」は、所与のセットの目的物を分類則に応じて、２つのクラスに分類するシステムを意味する。
−「エポック」は、独立に解析される脳波シグナルの所定の期間を意味する。エポックは重なり合わない。
−「生理学的活動パターン」は、例えば、後頭アルファ律動、睡眠紡錘波、Ｋ複合波および睡眠の徐波などの脳の正常な電気活動を意味する。
−「病理学的活動パターン」は、脳の電気活動中に存在し得る異常性を意味する。脳の電気活動の異常性は、振幅、位相および周波数または脳電気信号で検出できる任意のパターンなどのスペクトル特性を意味し得る。異常性はまた、比較、相関などの脳電気信号に対する任意の操作、例えば、既定の時間枠または既定の周波数帯に対する操作からも生じ得る。いくつかの事例では、異常性は、データベース基準などの絶対基準に関して、または獲得した結果に対するシグナルの特性比較により相対基準に対して定義される。
−いくつかの特定の事例では、「病理学的活動パターン」は、脳障害中に存在する、生理学的活動とは異なる脳の電気活動、例えば、てんかんに特徴的であることが知られている発作間のてんかん型放電およびエレクトログラフ発作などの脳の電気活動を意味する。
−「脳波」は、対象の脳の電気活動の記録を意味する。
−「関数ファミリー」は、インデックス付けした一群の関数
【数３】
2020512860.tif 000005
を意味し、インデックス付けしたセットＩは、不連続または連続的である。
−
−「積分可能な関数」は、関数ｆ：［ａ，ｂ］→
【数４】
2020512860.tif 000006
を意味し、これに対し、任意のε＞０を満たすような数Ｌが存在し、Ｌ−ε＜Ｓ（ｆ、Δ）＜Ｌ＋εを満たすような分割Δが存在する。
−「脳波」は、頭蓋内に埋め込まれた電極により得られる対象の脳の電気活動の記録を意味する。
−「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
−「発作前状態」は、発作の数分から数時間前に起こる（および前触れとなる）状態を意味する。
−「実関数」は、そのドメインおよびコドメインが実数セット
【数５】
2020512860.tif 000007
のサブセットであるマッピングまたは関数を意味する。
−「受診者動作特性」は、識別閾値が変化する場合に、２値分類機システムの性能を示すグラフプロットを意味する。曲線は、偽陽性率に対して真陽性率をプロットすることにより作成される。
−「頭皮脳波」は、頭皮上に取り付けられた電極により得られる対象の脳の電気活動の記録を意味する。
−「関数セット」は、インデックス付けしたセットが離散形である関数ファミリーを意味する。
−「発作」は、脳内の異常で、過剰な、同期性ニューロン活動に起因する一時的に発生する徴候および／または症状を意味する。
−「棘波」は、特有のシャープな波形で、バックグラウンド活動から識別され、てんかん性障害に罹患しているヒト対象に比例して記録される波形に似ている。
−「波形」は、シグナルセグメントの形状および形態を意味する。
−「ゼロ位相シフト帯域フィルター」は、特定の範囲内の周波数を通過させ、その範囲外の周波数を拒絶するフィルターを意味し、その位相の特殊な場合では、スロープはゼロである。
−「取得」は、任意の他の等価な操作を計算するまたは生成するまたは受けるなどのコンピューター実装操作を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】脳波シグナルから病理学的脳活動パターンをリアルタイムに検出するための、本発明の方法の種々ステップを示すフローチャートである。
【図２】ゼロ交差点および頭蓋内チャネルで同時に記録された発作間のてんかん型放電のタイミングに対するそれらの関連性を示す頭皮チャネルの略図である。
【図３】右側頭葉てんかんを有する選択対象に対して、実施例１で得られた結果に関連する、標準的双極モンタージュおよび時間を含む頭皮チャネルの関数として、基準関数Ｔｋ（ｔ）のグラフ表現を示すグラフである。
【図４】頭蓋内のチャネルｌ（基準関数が導出されたチャネル）およびｌ’（試験用チャネル）の各対に対する、実施例１で得られた結果に関連する受信者動作特性曲線下面積、ＡＵＣ（Ｔ（ｌ），ｌ’）、の値のマトリックスのグラフ表示を示す。基準関数と評価した頭蓋内のチャネルとの間の最適組み合わせは、関連マトリックスの値の上にアスタリスクでマークされている。
【図５】右側頭葉てんかんを有し、基準関数と評価した頭蓋内のチャネルとの間の最適組み合わせを有する選択対象に対して、実施例１で得られた結果に関連する、同時頭皮脳波シグナルに対する、この任意の基準関数により実施された検出に対応する頭蓋内電圧シグナルのオーバーレイを示すグラフである。
【図６】実施例１で得られた結果に関連する、検証基準関数ファミリー｛Ｔ＊｝を適用することにより１６人の対象に対して得られた受信者動作特性曲線を示すグラフである。
【図７】実施例１で得られた結果に関連する、意図する１６人の対象のそれぞれに対し、基準関数および評価した頭蓋内のチャネルの最適対象内組み合わせに対する受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣｏｐｔ）と、検証基準関数ファミリー｛Ｔ＊｝を適用することにより得られた受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣｖａｌｉｄ）との間の関連性を示すグラフである。
【図８】実施例２で得られた結果に関連する、水平軸に沿った完全長記録の関数として、受信者動作特性曲線下面積から推定したそれらの性能に従って垂直軸に沿ってソートした基準関数を示すグラフである。
【図９】実施例２で得られた結果に関連する、完全長記録に対して０．６５を超える受信者動作特性曲線下面積値を有する全ての基準関数または５つの基準関数のサブセットを考慮して、記録長さの関数として受信者動作特性曲線下面積の平均値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、対象の頭皮脳波シグナルの解析から病理学的脳活動パターンを検出することを可能とするコンピューター実装方法に関する。前記病理学的脳活動パターンは、検査下の脳病態に特異的な波形の存在を特徴とする。一実施形態では、本発明のコンピューター実装方法は、意図するシグナルの各セグメントを病理学的状態に関連する基準関数ファミリーと比較することにより得られるマッチングスコアを計算することにより、前記病理学的脳活動パターンを示す頭皮脳波シグナルのセグメントを特定する。前記マッチングスコアはその後、解析下の病態に従って評価される。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、多重チャネルからおよび時間の関数として対象の脳波シグナルを受け取る予備的ステップを含む。
【００４１】
一実施形態では、受け取られた脳波シグナルは、多重チャネル脳波シグナルを得るために、対象の頭皮の所定の領域上に配置された複数の電極から記録される。一実施形態では、電極は、１０−１０または１０−２０法または稠密配列法に従って頭皮上に配置される（図１、Ａ）。
【００４２】
一実施形態では、受け取られた脳波シグナルは、少なくとも２００Ｈｚのサンプリング周波数の標準的記録モジュールを用いて取得される。
【００４３】
一実施形態では、脳波シグナルはリアルタイムで受け取られる。別の実施形態では、脳波シグナルは、既定の期間にわたり記録され、記憶媒体中に保存される。別の実施形態では、脳波シグナルは、例えば、医療データベースなどのデータベースから取得される。
【００４４】
一実施形態では、個体の頭皮電極由来の脳波シグナルは、特定の範囲の周波数を選択する帯域フィルターでディジタルフィルタリングされる（図１、Ｂ）。当業者なら好適な範囲の周波数を選択できるであろう。一実施形態では、帯域フィルターはゼロ位相シフト帯域フィルターである。
【００４５】
一実施形態では、コンピューター実装方法は、あらかじめ記録されている脳波シグナルを、エポックとも呼ばれる一定の長さの非オーバーラップ連続セグメントに分割するステップを含む。一実施形態では、前記一定の長さのセグメントは、数十秒のオーダーである。数十秒は、例えば、１０、２０、３０、４０、５０または６０秒の時間経過であると理解される。
【００４６】
一実施形態では、本発明の方法は、各チャネルに対し、一定の閾値を超える脳波シグナルのいわゆるゼロ交差を特定する（図１、Ｃ）。前記一定の閾値は、ゼロの振幅に対応する等電位線であり得る。一実施形態では、ゼロ交差は、電圧値が一定の閾値未満の値から一定の閾値を超える値へと通過する点として特定される。別の実施形態では、ゼロ交差は、電圧値が一定の閾値を超える値から一定の閾値より低い値へと通過する点として特定される。別の実施形態では、ゼロ交差は、未満から超える値に、または超える値から未満の値に通過するのに関係なく一定の閾値を電圧値が通過する点として特定される。
【００４７】
一実施形態では、本発明で使用される病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法は、既定の脳波シグナルから得た基準関数ファミリー
【数６】
2020512860.tif 000008
に依存する。前記基準関数
【数７】
2020512860.tif 000009
は変数
【数８】
2020512860.tif 000010
によりインデックス付けしたファミリーを含む、時間およびチャネルの実関数：
【数９】
2020512860.tif 000011
であり、式中、ｔは時間であり、ｋはチャネル識別子（例えば、チャネルの名称または番号）である。一実施形態では、前記基準関数は時間積分可能である。基準関数ファミリーが得られる既定の脳波シグナルは、単一病態に特異的な脳波形パターンを含むように選択される。
【００４８】
一実施形態では、コンピューター実装方法は、少なくとも１つの基準関数ファミリーを含む（図１、Ｄ）。一実施形態では、少なくとも１つの基準関数ファミリーは、記憶媒体中に保存される。一実施形態では、１つの病態を参照する基準関数ファミリーは、前記病態に関連する脳波形パターンを含む脳波シグナルから事前に計算される。
【００４９】
一実施形態では、病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法は、脳波シグナルのセグメントを、基準関数ファミリーの少なくとも１つの関数と比較することによるマッチングスコアを計算するステップを含む。
【００５０】
一実施形態では、ｔ０を中心とする１つの基準関数Ｔ（基準関数ファミリーの単一メンバー）の脳波セグメントに対するマッチングスコア
【数１０】
2020512860.tif 000012
は、式：
【数１１】
2020512860.tif 000013
により定義され、式中、第１の合計は、全ての解析チャネルセット
【数１２】
2020512860.tif 000014
に対し実行され、第２の合計は、ｔ０の周りの脳波セグメントの各チャネルｋに対するゼロ交差の定義されたサブセットΦ（ｋ、ｔ０）に対して実行される。
【００５１】
一実施形態では、定義されたゼロ交差Φ（ｋ，ｔ０）のサブセットは、意図するセグメント中のチャネルｋで特定された全てのゼロ交差からなり、ｔ０とは独立している。別の実施形態では、定義されたゼロ交差Φ（ｋ，ｔ０）のサブセットは、チャネルｋの全てのゼロ交差からなり、一定のτの値に対し、｜ｔ−ｔ０｜＜τが成立する。別の実施形態では、定義されたゼロ交差Φ（ｋ，ｔ０）のサブセットは、ｔ０およびｎおよびｍを固定したチャネルｋ中でｔ０の後に続くｍ個のゼロ交差に先行するｎ個のゼロ交差からなる。
【００５２】
一実施形態では、ｔ０の関数としてのマッチングスコアは、小さい間隔のｔ０中の少なくとも１つの基準関数を時間空間的ゼロ交差セットに沿ってスライドすることにより、記録した脳波シグナルに対し計算される（図１、Ｅ）。小さい間隔としては、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ミリ秒などのミリ秒のオーダーの時間間隔であると理解されるべきである。
【００５３】
単一の基準関数を用いた実施形態では、マッチングスコアは、前記小さい間隔でスライドされる場合に基準関数の中心となっている各時間ｔ０に関連する実数である。
【００５４】
一実施形態では、脳波シグナルの全記録の解析は、所与のｔ０に対し、２つの基準関数Ｔ（１）およびＴ（２）：
【数１３】
2020512860.tif 000015
に対してマッチングスコアをコンピューター計算することにより実施される。
【００５５】
一実施形態では、マッチングスコアは、１つの基準関数ファミリーに属する離散形基準関数セットに対し計算される。前記離散形関数セットの使用は、それぞれに、マッチングスコアのインデックス付けしたセットを生成し、これらのそれぞれは、時間ｔ０：
【数１４】
2020512860.tif 000016
の実関数である。
【００５６】
別の実施形態では、連続的にインデックス付けした基準関数ファミリーに対しマッチングスコアが計算され、これは、連続したマッチングスコア
【数１５】
2020512860.tif 000017
、時間ｔ０およびインデックス変数ｌの実関数を生成する。
【００５７】
本発明の方法の複数の可能な用途１つでは、基準関数ファミリーに関連するマッチングスコアの解釈は、臨床的内容および基準関数ファミリーの設計に依存し得る。別の用途では、マッチングスコアの解釈は、基準関数ファミリーの設計にのみ依存し得る。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、マッチングに対する２値判定基準を設定することにより、病理学的脳活動パターンを検出する作業を含む。前記２値判定基準は、使用した基準関数ファミリーおよび臨床的内容に依存する。
【００５９】
一実施形態では、前記２値判定基準は、各時間ｔ０で得られたマッチングスコアと閾値を比較することであり、前記閾値は、使用される基準関数ファミリーおよび臨床的内容に依存する。
【００６０】
一実施形態では、前記２値判定基準は、基準関数ファミリーに対し各時間ｔ０で得られたマッチングスコアの上限と閾値を比較することであり、前記閾値は、使用される基準関数ファミリーおよび臨床的内容に依存する。このような内容では、我々は、複合マッチングスコアに関する上限を意味する。
【００６１】
別の実施形態では、病理学的脳活動を検出する作業は、脳波記録の１つまたは複数の既定のエポックにわたる各時間ｔ０に対し得られたマッチングスコアを合計し、累積マッチングスコアを計算するステップをさらに含む。一実施形態では、前記２値判定基準は、累積マッチングスコアと閾値を比較することを含み、前記閾値は、使用される基準関数ファミリー、エポックの持続時間、および臨床的内容に依存する。
【００６２】
一実施形態では、本発明の方法は、病理学的脳活動パターンを含む脳波シグナルから、生理学的脳波シグナルを鑑別することを可能にする。一実施形態では、前記鑑別はリアルタイムで行われる。一実施形態では、マッチングスコアおよび／または特定された検出病理学的脳波形は、モニター上に図表により表示される。特定された病理学的脳波形は、脳波シグナルの再検討を容易にするために強調表示され得る。
【００６３】
一実施形態では、頭皮脳波シグナルのリアルタイム監視により、対象が発作前状態にあるかどうかの判定が可能となる。前記発作前状態の特定は、対象に通知し得、また、対象の安全な収容を可能とし得る。
【００６４】
本発明は、対象の特定の病理学的脳活動パターンの検出を可能とする基準関数ファミリーを構築する方法をさらに含む。
【００６５】
一実施形態では、基準関数ファミリーの構築方法は、少なくとも１つの既定の長さの頭皮脳波シグナルの記録を得る予備的ステップを含む。
【００６６】
別の実施形態では、前記予備的ステップは、既定長さの少なくとも１つの頭皮の脳波シグナルおよび少なくとも１つの頭蓋内の脳波シグナルの同時取得からなる。
【００６７】
一実施形態では、前記脳波シグナルの少なくとも１つの特徴量が統計的に解析される。
【００６８】
一実施形態では、前記脳波シグナルの少なくとも１つの特徴量は、特定の脳波形のタイミングである。別の実施形態では、前記脳波シグナルの少なくとも１つの特徴量は、脳波シグナルが得られる対象に関連する臨床診断またはその他の臨床的に意味のあるデータである。
【００６９】
一実施形態では、基準関数ファミリーを構築する方法は、統計解析から直接に基準関数ファミリーを計算する。
【００７０】
一実施形態では、特定の脳波形のタイミングに対するゼロ交差のヒストグラムの遅延は、基準関数ファミリーの計算に使用される。
【００７１】
別の実施形態では、基準関数ファミリーの構築方法は、得られた脳波記録の特徴量による数学的関数のパラメーターの最適化により、基準関数ファミリーを導出する。
【００７２】
一実施形態では、数学的関数のパラメーターの最適化は、例えば、非てんかん性の対照の対象ではなく、てんかん性対象の検出のための弁別力を最大化するための、脳波シグナルが得られた対象に関連する臨床診断に基づく。別の実施形態では、前記最適化は、特定てんかんサブタイプの対象由来の脳波シグナルの鑑別のための弁別力を最大化するために実施される。別の実施形態では、前記最適化は、対象の特定非てんかん状態に関連する脳波シグナルの検出のための弁別力を最大化するために実施される。
【００７３】
別の実施形態では、数学的関数のパラメーターの最適化は、例えば、エレクトログラフ発作のような、特定の病理学的脳活動パターンの発生の既知のタイミングに基づく。一実施形態では、前記最適化は、発作直前のエポック（例えば、発作前状態）の検出のための弁別力を最大化するために実施される。
【００７４】
別の実施形態では、前記最適化は、例えば、睡眠段階などの特定の覚醒状態の検出のための弁別力を最大化するために実施される。
【００７５】
一実施形態では、前記最適化は、機械学習分野由来の数学的方法を用いて実施される。
【００７６】
一実施形態では、基準関数ファミリーは、さらなる任意の数学的変換の研究対象である。当業者なら、所与の臨床的内容を考慮して、ヒューリスティックな基準で適切な変換を選択できるであろう。
【００７７】
本発明のコンピューター実装方法により検出できる脳波シグナル中の病理学的脳活動パターンの存在に関連する神経障害の例には、限定されないが、全てのてんかん性状態、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭葉側頭葉認知症（ｆｒｏｎｔｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ））、中毒性または代謝障害（例えば、肝性脳症）、無酸素性脳症、神経炎症性疾患（例えば、能の関与のある全身性エリテマトーデス）、クロイツフェルト・ヤコブ病およびその他の既往の異常、神経感染性疾患（例えば、単純ヘルペス脳炎、亜急性硬化性全脳炎、ＨＩＶ脳炎）、神経血管性障害（例えば、くも膜下出血を含む虚血性および出血性脳卒中）、頭痛（例えば、片頭痛、緊張型頭痛）、記憶消失状態（例えば、一時的な全健忘）、精神障害（例えば、統合失調症、うつ）およびその他の特定の病理学的状態、例えば、昏睡、植物状態および最小意識状態が挙げられる。
【００７８】
本発明の一実施形態では、病理学的脳動作は、てんかん性状態から生じる。
【００７９】
ＩＬＡＥ（国際対てんかん連盟）は、２０１０年にてんかん性状態の分類の改訂版を刊行した（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５１（４）：６７６−６８５、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。前記分類によると、てんかん性状態は、発作型（全般発作、焦点発作、または攣縮）、病因学（遺伝的［特発性を含む］、構造的／代謝性［または症候性］、または未知の原因［または潜源性］）、発症年齢、認知ならびに発生前歴および因果関係、運動および感覚検査、ＥＥＧ特徴量、刺激または誘発因子、および／または睡眠に対する発作発生パターンに従って分類され得る。
【００８０】
てんかん性状態の例には、限定されないが、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、ドラベ症候群、良性家族性良性新生児痙攣（ＢＦＮＥ）、早期ミオクロニー脳症（ＥＭＥ）、大田原症候群、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん、ウエスト症候群、乳児ミオクロニーてんかん（ＭＥＩ）、良性乳児てんかん、良性家族性乳児てんかん、非進行性疾患のミオクロニー脳症、熱性痙攣プラス（ＦＳ＋）、パナイトポーラス症候群、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、中心・側頭部に棘波をもつ良性てんかん（ＢＥＣＴＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、晩発性小児後頭葉５てんかん、ミオクローヌス欠神を伴うてんかん、レノックス・ガストー症候群、睡眠時持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＣＳＷＳ）、ランドウ・クレフナー症候群（ＬＫＳ）、小児期欠神てんかん（ＣＡＥ）、若年性欠神てんかん（ＪＡＥ）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、全身性強直性間代性発作のみを伴うてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん（ＰＭＥ）、聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん（ＡＤＥＡＦ）、焦点性てんかん、家族性および散発性てんかん性状態、その他の家族性側頭葉てんかん（ＦＴＬＥ）（例えば、内側型のＦＴＬＥ、家族性内側側頭葉てんかん（ＦＭＴＬＥ）、家族性外側側頭葉てんかん（ＦＬＴＬＥ）、多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん（ＦＦＥＶＦ、小児から成人）、多様な焦点を示す家族性部分てんかん（ＦＰＥＶＦ）、小児の良性家族性部分てんかん、反射てんかん、海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん（ＨＳを伴うＭＴＬＥ）、側頭葉てんかん、特発性全般てんかん（ＩＧＥ）、ラスムッセン症候群、視床下部過誤腫を伴う笑い発作、片側痙攣片麻痺てんかん症候群、神経皮膚２０症候群（結節性硬化症、スタージ・ウェーバー症候群など）、大脳皮質形成異常が原因のてんかん、腫瘍、感染または外傷、良性新生児発作（ＢＮＳ）、熱性痙攣（ＦＳ）、全般てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）およびＡＤＮＦＬＥ、ＦＴＬＥ、ＦＦＥＶＦ、ローランドてんかんおよび乳児悪性焦点移動性部分発作などの特異的症候群を含むてんかん性状態が挙げられる。
【００８１】
本発明の一実施形態では、てんかん性状態は、焦点性てんかんである。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、てんかん性状態は、全般てんかんである。
【００８３】
本発明の一実施形態では、てんかん性状態は、側頭葉てんかんである。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、てんかん性状態は、前頭葉てんかんである。
【００８５】
本発明の一実施形態では、てんかん性状態は、海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかんである。
【００８６】
本発明の一実施形態では、てんかん性状態は、大脳皮質形成異常が原因の焦点性てんかんである。
【００８７】
本発明はまた、病理学的脳活動パターンを検出するシステムに関し、該システムは、本明細書で上記されたいずれか１つの実施形態によりコンピューター実装方法を実施するための手段を含むデータ処理システムを含む。
【００８８】
本発明は、病理学的脳活動パターンを検出するためのコンピュータープログラム製品にさらに関し、該コンピュータープログラム製品は、プログラムがコンピューターにより実行されると、上述のいずれか１つの実施形態に従ってコンピューター実装方法のステップをコンピューターに実施させる命令を含む。
【００８９】
本発明は、プログラムがコンピューターにより実行されると、本明細書で上記したいずれか１つの実施形態により、コンピューター実装方法のステップをコンピューターに実施させる命令を含む、コンピューター可読記憶媒体にさらに関する。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、対象の頭皮の所定の領域上に配置された複数の電極を含み、前記複数の電極を介して多重チャネル脳波シグナルを記録する装置、および病理学的脳活動パターンを検出するためのシステムに関する。
【００９１】
１つの別の態様では、本発明は、頭皮脳波シグナルから脳活動パターンを検出するためのコンピューター実装方法に関し、該方法は、
ａ）多重チャネルおよび時間の関数として脳波シグナルを得るステップ；
ｂ）各チャネルに対し、一定の閾値を超える脳波シグナルのゼロ交差を特定するステップ；
ｃ）脳波シグナルのゼロ交差のゼロ交差統計解析から時間およびチャネルの基準実関数ファミリーを得るステップ；
ｄ）脳波シグナルのセグメントのゼロ交差表現と、基準関数ファミリー由来の少なくとも１つの基準関数との比較によりマッチングスコアを計算するステップ；
ｅ）脳波シグナルに対し、基準関数ファミリーから少なくとも１つの基準関数をスライドすることにより、時間の関数としてマッチングスコアをコンピューター計算するステップ、を含む。
【００９２】
一実施形態では、マッチングスコアが評価される。
【００９３】
別の実施形態では、マッチングスコアは、複数の基準関数に対し計算される。
【００９４】
別の実施形態では、または以前の実施形態と組み合わせた実施形態では、マッチングスコアは、該方法の出力である。一実施形態では、マッチングスコアは、ディスプレイスクリーン上に、または印刷された紙に図表で表示される。前記グラフ表示は、脳波シグナルのグラフ表示に重なり合わされる参照記号であり得る。このような参照記号の位置、寸法および／または色は、所与の脳波エポックに対し計算されたマッチングスコアの関数であり得る。マッチングスコアがリアルタイムで計算される一実施形態では、マッチングスコアは、音として出力される。前記音の強度および／または周波数は、マッチングスコア値の関数であり得る。このような実施形態では、音は、対象および／または医療スタッフにより聞かれるように出力される。一例示的例では、既定の強度および／または周波数に達する前記調節された音は、使用者および／または医療スタッフに安全のための手順などの手順を開始するように指示する指標として使用し得る。前記安全のための手順は、例えば、対象を椅子に座らせるまたはベッドに寝かせることである。
【００９５】
一実施形態では、マッチングスコアは、コンピューター可読記憶媒体に一時的にまたは非一時的に保存される。
【００９６】
種々の実施形態が記載され、例示されてきたが、詳細な記載は、それに限定されものと解釈されるべきではない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲により定められる本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正をこれら実施形態に行うことができる。
【符号の説明】
【００９７】
Ａ−装置；
Ｂ−各チャネルのシグナルフィルタリング；
Ｃ−ゼロ交差の検出；
Ｄ−基準関数ファミリー；
Ｅ−時間の関数としてマッチングスコアの計算；
１−頭皮チャネル；
２−頭蓋内チャネル；
３−頭蓋内の棘波と前の頭皮ゼロ交差との間の時間間隔；
４−頭蓋内の棘波と次の頭皮ゼロ交差との間の時間間隔；
５−卓立；
６−波形の持続時間；
７−先鋭度；
８−頭蓋内の棘波；
１００−選択基準関数のグラフ表示；
２００−ＡＵＣ（Ｔ（ｌ），Ｌ’）値のマトリックス。
【実施例】
【００９８】
以下の実施例により本発明をさらに例示する。
実施例１：
材料および方法
材料
本発明によるコンピューター実装方法を用いて、１６人の対象の病理学的脳活動パターンを検出した。前記１６人の対象は、てんかんが現れ、この場合、頭蓋内の発作間のてんかん型放電が特徴的な病理学的脳活動パターンである。
【００９９】
従って、基準関数ファミリーは、頭皮脳波シグナルから頭蓋内の発作間のてんかん型放電の検出を可能とするように構築した。
【０１００】
予め同時に記録した頭蓋内の脳波シグナルおよび頭皮脳波シグナルを医療データベースＥｐｉｌｅｐｓｉａｅから選択した。予め記録したシグナルを、側頭葉てんかんの１６人の患者から選択し、図２に示すように、これらに対し、同時に頭皮脳波シグナル（１）および頭蓋内の脳波シグナル（２）を取得した。真の前側−側頭部電極（Ｔ１およびＴ２）を追加した完全１０−２０法頭皮被覆電極を有する患者のみを実施例に含めた。予め記録したシグナルは、５１〜３４６時間の長さの範囲であった。対象の臨床的および人口統計学的詳細を、下表１に示す。
【表１】
2020512860.tif 000018
【０１０１】
方法
各対象に対し、頭蓋内チャネル由来の記録を非オーバーラップの６０秒エポックに分割した。いずれかの注釈付き発作から３０分以内に登録されたエポックをさらなる解析から除外した。各対象に対し、約１０３エポックの２つの検証サブセットＶ１およびＶ２を、層別化サンプリングを用いて選択し、残りのエポックを基準関数設計に用いた（ＮＶ、非検証エポック）。前記２つの検証サブセットＶ１およびＶ２を使って、計算した基準関数ファミリーの性能を評価した。
【０１０２】
各非検証エポックに対して、同時頭蓋内のシグナル（２）を最初にローカル双極モンタージュに変換した。双極モンタージュに対しては、モンタージュは、一般的に、各チャネル用に異なる参照電極を持つように、各チャネル当たり２つの電極を含むことを理解されたい。一実施形態では、前記双極モンタージュは、最深部電極から出発して、硬膜下グリッド電極、硬膜下ストリップ電極または深部電極の隣接接触対と照合することにより得られる。
【０１０３】
次に、全てのチャネルに対し、シグナルを最初に［３〜４５］Ｈｚに設定したデジタル帯域フィルターを通過させた。全ての最大および最小のフィルタリングシグナルを数値的に特定した。それぞれの前記最大および最小値間の相対的高さｐｋ（５）および先鋭度ｓｋ（７）を次の定義：
【数１６】
2020512860.tif 000019
に従って計算した。式中、ａｋおよびｔｋはそれぞれ、ｋ番目の最大または最小の振幅およびタイミングである。
【０１０４】
外挿した波形の持続時間（６）が２００ミリ秒を超えなかった場合には、既定の閾値を超える相対的高さおよび先鋭度値（現時点で意図するエポック内で３標準偏差よりも優れている相対的高さ、および意図するエポック内で５標準偏差より優れている先鋭度）に関連する最大および最小を棘波（８）として特定した。相対的高さおよび先鋭度閾値は、高い特異性の検出を可能とするように選択した。
【０１０５】
ゼロ交差を各頭皮チャネルｌに対し計算した。各対象に対し、上述のように選択した非検証エポックを用いて、基準関数Ｔ（ｌ）を全ての頭蓋内チャネルｌに対し導出した。全ての頭蓋内チャネルｌを別々に調査し、その個別の基準関数Ｔ（ｌ）を生じさせた。
【０１０６】
所与のエポックｊ内で、および所与の頭皮チャネルｋに対して、頭蓋内チャネルｌで検出された全ての頭蓋内棘波（８）に対し、前記頭蓋内の棘波（８）と、それに先行する頭皮シグナルｌ中のゼロ交差との間の時間間隔（３）を計算した。その後、これらの値を、１０ミリ秒のビン中でヒストグラムにし、正規化して、待機時間
【数１７】
2020512860.tif 000020
の分布を各チャネルに対し推定した。
【０１０７】
所与のエポックｊ内で、および所与の頭皮チャネルｋ内で、頭蓋内チャネルｌ中の全ての頭蓋内棘波（８）に対し、各頭蓋内の棘波（８）と、その後に続く頭皮ゼロ交差との間の時間間隔（４）を計算した。その後、これらの値を、１０ミリ秒のビンでヒストグラム化し、正規化して、待機時間
【数１８】
2020512860.tif 000021
の分布を各チャネルに対し推定した。
【０１０８】
２つの続いて生じるゼロ交差間の時間間隔ｉの正規化分布、いわゆる、間隔分布
【数１９】
2020512860.tif 000022
もまた、前記間隔を１０ミリ秒ビンでヒストグラム化することにより、各エポックｊおよびチャネルｋに対し推定した。その後、前記間隔分布を用いて、頭皮チャネルの一連の間隔は、各６０秒エポック内で、各エポックｊおよびチャネルｋに対し、
【数２０】
2020512860.tif 000023
のみにより特徴付けられた、独立した定常更新過程に対応するという仮定の下で、各チャネルｋに対しゼロ待機時間分布を推定した。従って、任意の均一にサンプリングしたランダムな時点に対し、次のゼロ交差までの待機時間は、ゼロ待機時間分布
【数２１】
2020512860.tif 000024
に従って分配されるということになる。式中、ｔは時間であり、
【数２２】
2020512860.tif 000025
は、均一にサンプリングした時点の長さｉの間隔中に含まれる確率である。その後、平均ゼロ待機時間分布が、非検証（ＮＶ）エポックｊ：
【数２３】
2020512860.tif 000026
に対し加重平均することにより得られた。式中、
【数２４】
2020512860.tif 000027
は、加重因子で、エポックｊの全チャネル中で検出された棘波の合計数として計算される。
【０１０９】
平均待機時間分布は、次のようにして得られた：
【数２５】
2020512860.tif 000028
【０１１０】
意図するチャネルｌによりインデックス付けされた、頭皮チャネルｋおよび時間ｔの実関数を含み、ｔ０周辺を中心とする基準関数ファミリー
【数２６】
2020512860.tif 000029
上記で定義の基準関数ファミリー
【数２７】
2020512860.tif 000030
は、その後、本発明のコンピューター実装方法に従って使用された。上記で定義の基準関数ファミリー｛Ｔ｝は、ｔ０の１０ミリ秒増分で順次に対象の脳波記録に適用された。側頭葉てんかん患者の脳波記録由来の代表的基準関数は図３に示されている。
【０１１１】
式（１）の特定の式化として、マッチングスコアの式は、
【数２８】
2020512860.tif 000031
が選択され、式中、
【数２９】
2020512860.tif 000032
および
【数３０】
2020512860.tif 000033
は、それぞれ、時間ｔ０の前と後の頭皮チャネルｋ中に存在する最初のゼロ交差を表す。
【０１１２】
単一の対象（非検証エポック）の全ての頭蓋内チャネルｌに対し得られた基準関数ファミリーＴｌの性能を検証するために、コンピューター実装方法を用いて、対象の頭皮脳波シグナル単独を基準にして、同じ対象の頭蓋内の発作間てんかん型放電を検出した。
【０１１３】
そのように設計された基準関数ファミリー｛Ｔ｝を用いるコンピューター実装方法を、基準関数ファミリー｛Ｔ｝が得られたのと同じ対象の検証サブセットＶ１中のエポックの頭皮チャネルに適用した。それぞれの基準関数
【数３１】
2020512860.tif 000034
により生成されたマッチングスコアＳ（ｌ）（ｔ）に関し、受信者動作特性解析のフレームワーク内で、頭蓋内の棘波の検出効率が評価された。より具体的には、それぞれの連続した１０ミリ秒時間枠に対し、頭皮チャネルで計算されたマッチングスコアＳ（ｌ）（ｔ）を、前記時間枠が頭蓋内のチャネルｌ’中に頭蓋内の棘波（８）を含むかどうかの２値分類に使用した。頭蓋内のチャネルｌ（基準関数Ｔ（ｌ）が導出されたチャネル）およびｌ’（評価用チャネル）の各対に対して、受信者動作特性曲線下面積のそれぞれの値を得て、値のマトリックスを生成した。前記マトリックスの例を図４に示す。図５のグラフは、右側頭葉てんかんを有し、基準関数Ｔｌと評価した頭蓋内のチャネルとの間の最適組み合わせを有する選択対象に対して、同時頭皮脳波シグナルへの最適基準関数適用により実施された検出に対応する頭蓋内電圧シグナルのオーバーレイを示す。基準関数と評価した頭蓋内のチャネルとの間の最適組み合わせは、図４で、関連マトリックスの値の上にアスタリスクでマークされている。
【０１１４】
各意図する対象に対し、受信者動作特性曲線値下の最適面積を次の式に従って推定した：
【数３２】
2020512860.tif 000035
【０１１５】
さらに、本発明のコンピューター実装方法の堅牢さを推定するために、他の対象由来の基準関数ファミリーを実行している１人の対象に対し、コンピューター実装方法を用いて交差検証を実施した。
【０１１６】
このために、２２種の検証基準関数ファミリー｛Ｔ｝を全９６４種の基準関数（全ての意図する頭蓋内チャネルｌに対し１種）を含むセットから選択した。前記ファミリー｛Ｔ＊｝を含む基準関数Ｔｌは、次の２つの条件を満たした：
【数３３】
2020512860.tif 000036
式中、｜ＮＶ｜は、非検証エポックの数で、前記非検証エポックの合計である。
【０１１７】
第１の条件（１０ａ）は、基準関数
【数３４】
2020512860.tif 000037
が、基準関数Ｔ（ｌ）を導出したのと同じ対象から得たデータ（Ｖ１エポックサブセット）に適用した場合に、０．８より優れた受信者動作特性曲線下面積値で棘波を検出した少なくとも１つの頭蓋内チャネルｌ’の存在を課すものである。第２の条件（１０ｂ）は、基準関数Ｔ（ｌ）が導出された頭蓋内のチャネルｌ中の最小発作間てんかん型放電検出率が、平均でエポック当たり１を超える発作間てんかん型放電の検出となるように課せられた（ＮＶエポックサブセット）。
【０１１８】
各対象に対し、検証基準関数ファミリー
【数３５】
2020512860.tif 000038
が、検証サブセットＶ２に適用され、得られたマッチングスコアセットＳ（ｌ）（ｔ）を用いて、合成マッチングスコアＳ＊（ｔ）が下記のように定義された：
【数３６】
2020512860.tif 000039
【０１１９】
式（１１）によれば、前記合成マッチングスコアＳ＊（ｔ）は、全ての時点に対し、現時点の評価対象のチャネルから導出された基準関数を除いて、基準関数ファミリー｛Ｔ＊｝中の全ての関数により生成された最大のマッチングスコアである。
【０１２０】
合成マッチングスコアＳ＊（ｔ）を、時間ｔを中心とする連続した１０ミリ秒幅の時間枠内にあるか否か、および頭蓋内で検出された棘波が所与のチャネルｌ’中に存在するか否かの２値分類で評価した。各対象に対し、チャネル別の最大受信者動作特性曲線下面積は、以下のように特定された：
【数３７】
2020512860.tif 000040
【０１２１】
結果
現在の１６人の対象群内で、最適な受信者動作特性曲線下面積、ＡＵＣｏｐｔ値は、０．６３〜０．９９の範囲で、平均値は０．８３であった。
【０１２２】
現在の１６人の対象群内で、検証したチャネル別の最大受信者動作特性曲線下面積値、ＡＵＣｖａｌは、０．５３〜０．８１の範囲で、平均値は０．７０であった。
【０１２３】
前記チャネル別の最大受信者動作特性曲線および前記最適受信者動作特性曲線下面積の詳細な値は、表２に示されている。関連する受信者動作特性曲線は、図６に示されている。チャネル別の最大受信者動作特性曲線と、最適受信者動作特性曲線下面積との間の関連性は、図７に示されている。
【表２】
2020512860.tif 000041
【０１２４】
実施例２：
材料および方法
材料
本発明によるコンピューター実装方法を用いて、さらに３７人の対象の病理学的脳活動パターンを検出した。前記３７人の対象は、厳密に片側性てんかん病巣位置を有する、側頭部（ｎ＝２２）または側頭葉外（ｎ＝１５、例えば、前頭部病巣、頭頂部または後頭部）てんかんが存在する。この実施例では、実施例１で構築された基準関数ファミリーを適切な修正後に使用して、側頭葉外てんかん患者から側頭部てんかん患者の識別を可能とした。３７人の６０分長さの予め記録した頭皮脳波シグナルをＥｐｉｌｅｐｓｉａｅ医療データベースから選択し、実施例１では使用しなかった。頭蓋内シグナルは、この実施例では使用しなかった。実施例１の場合と同様に、真の前側−側頭部電極（Ｔ１およびＴ２）を追加した完全１０−２０法頭皮被覆電極を有する患者のみをこの実施例に含めた。対象の臨床的および人口統計学的詳細を、下表３に示す。
【表３】
2020512860.tif 000042
【０１２５】
方法
解析の出発点として、実施例１由来の２２種の検証基準関数ファミリー｛Ｔ＊｝を選択した。その後、次の変換：
【数３８】
2020512860.tif 000043
を基準関数のそれぞれに適用することにより、別の基準関数ファミリーの｛Ｔ＊＊｝を導出した。式中、ｔは時間、ｋはチャネル名、ｆ（ｋ）は以下：
【数３９】
2020512860.tif 000044
に指定のチャネル名の変換であり、双極チャネル対［ｋ，ｋ’］に対しては、
【数４０】
2020512860.tif 000045
である。
【０１２６】
式（１３ａ）で示すように、前記変換は、各チャネルｋに対する対称チャネルｆ（ｋ）の置換により、初期基準関数Ｔｋの転置バージョンを生成した。｛Ｔ＊｝中の関数に対する変換Ｆの適用は、設計過程での基準関数ファミリーのヒューリスティック操作の例である。
【０１２７】
評価した対象のいずれの記録もこれらの基準関数ファミリーの誘導に使用されなかったことに留意されたい。式（１）の特定の式化として、マッチングスコアの式は：
【数４１】
2020512860.tif 000046
が再度選択され、式中、ＴはスコアＳＴ、
【数４２】
2020512860.tif 000047
の計算に使用された基準関数であり、
【数４３】
2020512860.tif 000048
は、それぞれ、時間ｔ０の前と後の頭皮チャネルｋ中に存在する最初のゼロ交差を表す。合成累積マッチングスコアＳ＊＊（ｔ）は、
【数４４】
2020512860.tif 000049
として定義された。
【０１２８】
これは累積マッチングスコアの例であり、また、２つの異なる基準関数ファミリーに属する２つの基準関数
【数４５】
2020512860.tif 000050
および
【数４６】
2020512860.tif 000051
に対してマッチングスコアがどのようにして定義できるかの例である。
【０１２９】
その後、固定値ｔに対する累積マッチングスコアは、受信者動作特性解析のフレームワーク中で側頭部患者と側頭葉外の患者の脳波記録の間での識別の能力に関して評価された。
【０１３０】
結果
累積マッチングスコアは、異なる基準関数
【数４７】
2020512860.tif 000052
に対して、それらのそれぞれの変換変種
【数４８】
2020512860.tif 000053
と一緒に、別々に実施された。２２種の基準関数の内の５種の６０分記録基準関数に対し、０．６５を超える受信者動作特性曲線下面積値を生成し、受信者動作特性曲線下最大面積は０．７１であった。これらの結果は、本方法のこの分類問題に対する適用可能性を確証する。
【０１３１】
図８および図９は、異なる基準関数における受信者動作特性曲線下面積の意図する記録の長さに対する依存性を示す。図８では、基準関数が、完全長記録の関数として、受信者動作特性曲線下面積から推定されたそれらの性能で垂直軸に沿ってソートされた。３０〜４５分を超える記録長さでは安定な性能が得られるが、記録長さが２０分未満である場合、大きな変動があることを図から知ることができる。図９は、完全長記録に対して０．６５を超える受信者動作特性曲線下面積値を有する全ての基準関数または５つの基準関数のサブセットを考慮した、記録長さの関数としての平均受信者動作特性曲線下面積を示す。２０〜３０分より大きい記録長さに対し、分類性能の大きな改善を認めることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2020512860.tif 000060
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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