(57)【要約】本開示は、疾患を治療するのに有用な、式（Ｉ）の化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020531505.tif 000275
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体であって、式中、
ｍ及びｎが独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑが独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、アミノ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、もしくはベンジルオキシではないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ２ａ及びＲ２ｂ、もしくはＲ２ｃ及びＲ２ｄが、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ３が、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが独立して、水素、重水素、及び非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが水素であり、
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１−４アルコキシ、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８が、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳである、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２】
Ｒ１が、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ｄが、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２ｄが、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃが、水素であり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄのうちの少なくとも１つが、水素ではないか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ１ｄが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ１ｄが、水素、ヒドロキシル、及びフルオロからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ−プロピル、重水素化されていてもよいイソ−プロピル、重水素化されていてもよいｎ−ブチル、重水素化されていてもよいイソ−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ペンチル、重水素化されていてもよい２−メチル−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ヘキシル、重水素化されていてもよい２−メチル−ペンチル、メトキシ、−ＯＣＤ３、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ−プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいｎ−ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ−ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチル−ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチルペントキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＤＦ２−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、１，１，２，２−テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項８】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項９】
Ｒ１が、フルオロである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ１ｄが、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキニルオキシＣ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の式を有する二環式縮合環系を形成し、
【化２】
2020531505.tif 000276
式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂが独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１２】
前記形成された環系が、式（ＩＩＩ）のものであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの両方が、水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両方が、水素またはメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１３】
Ｒ２ｂがＲ２と環系を形成しないとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、及びＲ２ｂが独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｂが、水素であり、Ｒ２ｄが、水素、フルオロ、またはヒドロキシルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１５】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうちの一方が、フルオロであり、他方が、水素であり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄが、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１６】
Ｒ２がＲ２ｂと環系を形成しないとき、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ−プロピル、重水素化されていてもよいイソ−プロピル、重水素化されていてもよいｎ−ブチル、重水素化されていてもよいイソ−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ペンチル、重水素化されていてもよい２−メチル−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ヘキシル、重水素化されていてもよい２−メチル−ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ−プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ−２−イン−１−イルオキシ、重水素化されていてもよいｎ−ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ−ブトキシ、重水素化されていてもよいｔｅｒｔ−ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチル−ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいＣ１−６ハロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＤＦ２−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ３、１，１，２，２−テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１７】
Ｒ２がＲ２ｂと環系を形成しないとき、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、４−メトキシブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ、−ＯＣＦ３、及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ１ｄが、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、４−メトキシブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ、−ＯＣＦ３、及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシからなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素であるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の一般式を有する二環式縮合環系を形成し、
【化３】
2020531505.tif 000277
式中、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両方が、水素またはメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ１ｄが、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ２が、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素であるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の式、
【化４】
2020531505.tif 000278
を有する二環式縮合環系を形成し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄが、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２０】
Ｒ２が、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、非置換ベンゾフラン−５−イル、及び非置換２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを形成する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２１】
ハロゲンが、フルオロである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ２−５ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ２−５ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ５−６アリールからなる群から選択され、各ｓが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２３】
Ｒ３が、水素、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、ｎ−プロピル、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＤＣＤ３ＣＤ３、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び−（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃが独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、各ｔが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２４】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２５】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが独立して、水素またはメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２６】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、メチルまたは水素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２７】
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、水素であり、Ｒ４ｂが、メチルまたは水素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂが、水素である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項２９】
ｑが、０であるか、またはＲ６が、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３０】
ｑが、１である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３１】
Ｒ６が、フルオロである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３２】
ｐが、０である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３３】
Ｒ８が、水素、ハロゲン、メチル、メチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−２−ハロアルキル、及びＣ１−２−ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３４】
Ｒ８が、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３５】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３６】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３７】
ｍ及びｎが独立して、０及び１からなる群から選択される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３８】
ｍが、１であり、ｎが、０または１である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項３９】
Ｒ１ｄが、Ｆであり、Ｒ１が、メチル、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがそれぞれ、水素であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれ、水素であり、
ｍ及びｎがそれぞれ、１であり、
ｐ及びｑが、０または１であり、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ３が、水素、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、ｎ−プロピル、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＤＣＤ３ＣＤ３、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び−（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃが独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、各ｔが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４０】
Ｒ１ｄ及びＲ１がそれぞれ、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがそれぞれ、水素であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれ、水素であり、
ｍ及びｎがそれぞれ、１であり、
ｐ及びｑが、０であり、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ３が、水素、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、ｎ−プロピル、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＤＣＤ３ＣＤ３、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び−（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃが独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、各ｔが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４１】
Ｒ３が、メチルまたは水素である、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４２】
Ｒ２が、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂが、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、非置換ベンゾフラン−５−イル、及び非置換２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを形成する、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４３】
５０％未満など、４０％未満など、３０％未満などの、６５％未満のｈＥＲＧ阻害％を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４４】
５０％未満など、４０％未満など、３０％未満などの、６５％未満のｈＥＲＧ阻害％、及び８．４以上の５−ＨＴ２Ａ  ｐＫｉを有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４５】
１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素、
１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素、
３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
３−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチル−１，２−ベンゾキサゾール−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［（キノリン−６−イル）メチル］尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチル−１，２−ベンゾキサゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオフェン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−｛［２−（２Ｈ３）メチル（１，１，１，３，３，３−２Ｈ６）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（３−シアノ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］尿素、
３−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
３−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛１−［（１，１，１，３，３，３−２Ｈ６）プロパン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−７−イル］−３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］尿素、
１−［（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−７−イル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イル）メチル］尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イル）メチル］尿素
３−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド、
１−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝酢酸フェニル、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］尿素、
１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］尿素、
３−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
３−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［１−（２Ｈ３）メチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素、
３−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
３−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素、
１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素、
３−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［３−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［３−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（２−エチルヘキシル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メチル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、及び
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１−ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素、
３−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素、
３−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、及び
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体。
【請求項４７】
患者における疾患を治療するための方法であって、有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体、または有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、化合物の薬学的に許容される塩、多形体、もしくは立体異性体を含む組成物を前記患者に投与することを含み、
前記疾患が、異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病（インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障害、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される、方法。
【請求項４８】
異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病（インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障害、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される疾患を治療することにおいて使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体、または有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、化合物の薬学的に許容される塩、多形体、もしくは立体異性体を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
この出願は、２０１７年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５４８，３０１号及び２０１７年８月２４日に出願されたスウェーデン出願第１７３０２２５−８号の優先権の利益を主張し、それらの各々の内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
セロトニン受容体５−ＨＴに関連する疾患及び状態の治療のための化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、哺乳動物の身体の機能において重要な役割を果たす。中枢神経系において、５−ＨＴは、睡眠、食事、移動運動、疼痛の知覚、学習及び記憶、性行動、体温及び血圧の調節などの様々な行動及び応答において関連する、重要な神経伝達物質及び神経調節物質である。脊柱において、セロトニンは、求心性末梢侵害受容体の制御系において重要な役割を果たす（Ｍｏｕｌｉｇｎｉｅｒ，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５０：３−１５，１９９４））。心血管系、血液系、及び胃腸系における末梢機能はまた、５−ＨＴに起因している。５−ＨＴは、血管及び非血管平滑筋収縮、ならびに血小板凝集を含む、様々な収縮、分泌、及び電気生理学的効果を媒介することが見出されている。（Ｆｕｌｌｅｒ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，１９８２、Ｂｏｕｌｌｉｎ，Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｉｎ  Ｍｅｎｔａｌ  Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  １：３１６（１９７８）、Ｂａｒｃｈａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，（１９７３））。５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ（サブクラスとも称される）は、より高い認知及び感情機能の調節に関与すると仮定される多くの皮質、辺縁系、及び前脳領域を含むヒトの脳内に幅広く、離散的に発現する。この受容体サブタイプはまた、血管血栓症の過程の最初のステップのうちの１つである血小板凝集を部分的に媒介する成熟血小板に発現する。
【０００４】
体内でのセロトニンの広範な分布を考慮すると、セロトニン作動系に影響を与える薬物に対する大きな関心が存在することが理解できる（Ｇｅｒｓｈｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，２４６（１９８９）、Ｓａｘｅｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５：Ｓｕｐｐ．７（１９９０））。セロトニン受容体は、細胞間通信のトランスデューサーとして機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。それらは、神経及び血小板を含む様々な細胞型の表面上に存在し、それらの内因性リガンドであるセロトニンまたは外因的に投与された薬物のいずれかにより活性化されると、配座構造を変化させ、その後に細胞シグナル伝達の下流メディエーターと相互作用する。５−ＨＴ２Ａサブクラスを含むこれらの受容体の多くは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによってシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、環状ＡＭＰ、イノシトールリン酸塩、及びジアシルグリセロールなどの第２のメッセンジャー分子の産生またはその阻害をもたらす。次いで、これらの第２のメッセンジャーは、細胞興奮性及び機能に最終的に影響を与える、キナーゼ及びイオンチャネルを含む様々な細胞間酵素の機能を調節する。
【０００５】
少なくとも１４個の遺伝子的に異なる５−ＨＴ受容体タブタイプが特定され、７個のファミリー（５−ＨＴ１−７）のうちの１つに割り当てられている。各サブタイプは、独自の分布、様々なリガンドに対する選択性、及び機能的相関（複数可）を示す。
【０００６】
セロトニンは、ある特定の精神障害（鬱病、攻撃性、パニック発作、強迫性障害、精神病、統合失調症、自殺傾向）、ある特定の神経変性障害（アルツハイマー型認知症、パーキンソニズム、ハンチントン舞踏病）、拒食症、過食症、アルコール依存症に関連する障害、脳血管発作、及び片頭痛などの様々な種類の病理学的状態において重要な構成成分であり得る（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１：１０６Ｓ−１１５Ｓ（１９９９）、Ｂａｒｎｅｓ＆Ｓｈａｒｐ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１０８３−１１５２（１９９９）、Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖ．，１４：３５（１９９０））。
【０００７】
体内でのセロトニンの広範な分布と、幅広い範囲の生理学的及び病理学的プロセスにおけるその役割とを考慮すると、セロトニン作動系に影響を与える薬物に対する大きな関心が存在することが理解できる（Ｇｅｒｓｈｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，２４６（１９８９）、Ｓａｘｅｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５：Ｓｕｐｐ．７（１９９０））。
【０００８】
セロトニンの効果は、特定されかつ７個のファミリー（５−ＨＴ１−７）のうちの１つに割り当てられている少なくとも１４個の遺伝子的に異なる５−ＨＴ受容体タブタイプによって媒介される。各サブタイプは、独自の分布、様々なリガンドに対する優先性、及び機能的相関（複数可）を示す。セロトニン受容体は、細胞間通信のトランスデューサーとして機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。それらは、神経及び血小板を含む様々な細胞型の表面上に存在し、それらの内因性リガンドであるセロトニンまたは外因的に投与された薬物のいずれかによるそれらの活性化の際に、それらの配座構造を変化させ、その後に細胞シグナル伝達の下流メディエーターと相互作用する。５−ＨＴ２Ａサブクラスを含むこれらの受容体の多くは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによってシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、環状ＡＭＰ、イノシトールリン酸塩、及びジアシルグリセロールなどの第２のメッセンジャー分子の産生またはその阻害をもたらす。次いで、これらの第２のメッセンジャーは、細胞興奮性及び機能に最終的に影響を与える、キナーゼ及びイオンチャネルを含む様々な細胞間酵素の機能を調節する。
【０００９】
５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ（サブクラスとも称される）は、より高い認知及び感情機能の調節に関与すると仮定される多くの皮質、辺縁系、及び前脳領域を含むヒトの脳内に幅広く、離散的に発現される。この受容体サブタイプはまた、それが、血管血栓症の過程の最初のステップのうちの１つである血小板凝集を部分的に媒介する成熟血小板に発現される。
【００１０】
抗精神病薬物は、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン、及びヒスタミン作動性受容体を含む多数の中枢モノアミン作動性神経伝達物質受容体と相互作用することが示されている。これらの薬物の治療効果及び副作用は、異なる受容体サブタイプによって媒介される可能性が高い。これらの受容体サブタイプの間の高程度の遺伝子及び薬理学的相同性は、サブタイプ選択的化合物の開発、ならびに任意の特定の受容体サブタイプの正常な生理学的または病理生理学的役割の決定を妨げた。したがって、モノアミン作動性神経伝達物質受容体の中でも個々の受容体クラス及びサブクラスに対して選択的である薬物を開発する必要性が存在する。
【００１１】
抗精神病薬物の作用のメカニズムに関する一般的な理論は、ドーパミンＤ２受容体の拮抗作用に関与する。あいにく、ドーパミンＤ２受容体の拮抗作用はまた、錐体外路副作用、ならびに鬱病症状、無快楽症、及び認知処理の障害の悪化などの抗精神病療法のいくつかの追加の所望でない効果を媒介する可能性が高い。５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用は、おそらくセロトニン作動系による増大または過大なシグナル伝達の拮抗作用による、抗精神病有効性を有する薬物の代替分子メカニズムである。したがって、５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、錐体外路副作用またはドーパミンＤ２受容体の遮断に関連する他の所望でない効果なしに精神病を治療するのによい候補である。
【００１２】
伝統的に、５−ＨＴ２Ａ受容体などのＧＰＣＲは、アゴニスト（受容体を活性化する薬物）の結合によって活性化されない限り、休眠状態で存在すると見なされている。セロトニン受容体を含むＧＰＣＲモノアミン受容体のほとんどではないにしてもその多くが、それらの内因性アゴニストの不在下で部分的に活性化された状態で存在することができることが今や理解される。この増加された基礎活性（構成的活性）は、インバースアゴニストと称される化合物によって阻害され得る。アゴニスト及びインバースアゴニストの両方は、それらのみが、それぞれこれらの分子を活性化または不活性化することができるため、受容体において内因活性を有する。対照的に、古典的または中性アンタゴニストは、受容体へのアクセスについてアゴニスト及びインバースアゴニストに対して競合するが、高められた基礎または構成的受容体応答を阻害する内因能力は有さない。
【００１３】
その結果として、セロトニン受容体を標的とする抗精神病薬を作製するための新しい化合物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１４】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2020531505.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体が本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アミノ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルキニルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、もしくはベンジルオキシではないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−６アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換もしくは置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１−４アルコキシ、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換もしくは非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳから選択される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、化合物の薬学的に許容される塩、多形体、もしくは立体異性体を患者に投与することを含む、患者における疾患を治療するための方法に関し、疾患は、異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病（インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障害、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願、及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書におけるある用語に複数の定義が存在する場合、別途提示されない限り、本節における定義が優先される。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０等であるが、これらに限定されない、いずれの「Ｒ」基（複数可）も、示される原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基の非限定的なリストには、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリシクリルが含まれるが、これらに限定されない。２つの「Ｒ」基が同じ原子または隣接する原子に共有結合する場合、それらは、本明細書で定義されるように、「一緒になって」または「組み合わせられて」、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリシクリル基を形成し得る。例えであって、限定するものではなく、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になる」または「組み合わせられる」と示される場合、それは、それらがそれらの末端原子で互いに共有結合して、窒素：
【化２】
2020531505.tif 000003
を含む環を形成することを意味する。
【００１７】
当業者が容易に認識するように、本明細書における本文、式、スキーム、例、及び図に開示される満たされていない原子価を有するいずれの所与の原子も、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定される。
【００１８】
ある基が「非置換または置換」と記載されるときはいつでも、置換されている場合、置換基（複数可）（１、２、３、または４回等の１回以上存在し得る）は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から選択される。
【００１９】
「非置換または置換」アルキル基等の基が「非置換または置換」を使用することなく記載される場合、例えば、「アルキル」と記載される場合、その基が置換基を持つことができると本明細書で別個に定義されない限り、「非置換アルキル」と理解される。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、１〜６個の炭素原子を含む非置換アルキルを意味する。
【００２０】
ある基上の置換基が「置換」と見なされる場合、その置換基自体が、示される置換基のうちの１つ以上で置換されている。参照される置換基が置換されている場合、それは、参照される置換基上の１つ以上の水素原子が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される基（複数可）で置き換えられ得ることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、参照により全体が本明細書に組み込まれる、参考文献Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９で見つけることができる。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「Ｃｍ〜Ｃｎ」、「Ｃｍ−Ｃｎ」、または「Ｃｍ−ｎ」（式中、「ｍ」及び「ｎ」が整数である）は、関連基内の炭素原子の数を指す。すなわち、この基は、「ｍ」〜「ｎ」個（境界値も含む）の炭素原子を含み得る。しがたって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基とは、１〜６個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ｍ」及び「ｎ」がある基に関して指定されていない場合、これらの定義に記載の最も広い範囲が想定されるものとする。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」とは、完全飽和（二重または三重結合なし）の直鎖状または分岐状炭化水素鎖基を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書に出現するときはいつでも、「１〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等〜最大２０個の炭素原子（２０個を含む）からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する）。アルキル基は、「Ｃ１−６」等の１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルでもあり得る。アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、または同様の名称と指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」とは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、決してこれらに限定されない。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される１つ以上の基（複数可）である。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「されていてもよい」、例えば、「重水素化されていてもよい」という用語は、非置換であるか、または示される置換基のうちの１つ以上で置換され得る基を意味し、例えば、１つ以上の水素（複数可）は、１つ以上の重水素（複数可）によって置換され得る。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖内に１つ以上の二重結合を含むアルキル基を指す。１つより多くの二重結合が存在する場合、二重結合は、コンジュゲートしていてもコンジュゲートしていなくてもよい。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書に出現するときはいつでも、「２〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜２０個の炭素原子」とは、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等〜最大２０個の炭素原子（２０個を含む）からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する）。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される１つ以上の基（複数可）である。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖内に１つ以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し得る（それが本明細書に出現するときはいつでも、「２〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜２０個の炭素原子」とは、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等〜最大２０個の炭素原子（２０個を含む）からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する）。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルケニル基置換に関して上に開示される同じ基から選択され得る。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ」とは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」とは、単独で、または別の用語と組み合わせて、１、２、３、または４個の炭素原子（複数可）等の１個以上の炭素原子（複数可）、及び関連水素原子（複数可）が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられている、提示された数の炭素原子からなる直鎖状または分岐状アルキル基を指す。置換される炭素原子（複数可）は、アルキル基の中間または末端にあり得る。ヘテロアルキルの例としては、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「アリール」とは、完全非局在化π電子系を有する炭素環式（全ての炭素）環または２つ以上の縮合環（２個の隣接する原子を共有する環）を指す。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から独立して選択される１つ以上の基（複数可）である置換基（複数可）によって置き換えられている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、環系内の原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子である、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素である、単環式または多環式芳香族環系（完全非局在化π電子系を有する環系）を指す。単環式「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、オキサジアゾール、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。多環式「ヘテロアリール」の例としては、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラノン（例えば、クマリン、クロモン、及びイソクマリン）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体から独立して選択される１つ以上の基（複数可）である置換基（複数可）によって置き換えられている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
【００３０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合されたアリール基である。アラルキルのアルキレン基及びアリール基は、置換されていてもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００３１】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合されたヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレン基及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい。例としては、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、及びそれらの置換されたもの、ならびにベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００３２】
「アルキレン」とは、それらの末端炭素原子を介して分子断片を結合するための結合を形成する直鎖状係留基である。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を有し得る。アルキレンは、「Ｃ１−６」等の１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキレンでもあり得る。アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンでもあり得る。アルキレンは、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１−４アルキレン」、または同様の名称と指定され得る。非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が挙げられる。メチレンの場合、２つの結合された断片は、同じ炭素原子に結合される。低級アルキレン基は、置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキレン」とは、単独で、別の用語と組み合わせて、１、２、３、または４個の炭素原子（複数可）等の炭素原子のうちの１つ以上が独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、提示された数の炭素原子からなるアルキレン基を指す。ヘテロアルキレンの例としては、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「アルキリデン」とは、別の基の１個の炭素に結合して二重結合を形成する＝ＣＲ’Ｒ’’等の二価基を指す。アルキリデン基としては、メチリデン（＝ＣＨ２）及びエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「アリールアルキリデン」とは、Ｒ’またはＲ’’のいずれかがアリール基であるアルキリデン基を指す。アルキリデン基は、置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、Ｒが、アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アモキシ、ｔｅｒｔ−アモキシ等である、基−ＯＲを指す。アルコキシは、置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「アルキルチオ」とは、Ｒが、上で定義されるアルキル、例えば、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト等である、式−ＳＲを指す。アルキルチオは、置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」とは、Ｒが、上で定義されるアリール、例えば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオ等である、ＲＯ−及びＲＳ−を指す。アリールオキシもアリールチオもいずれも、置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「アルケニルオキシ」とは、Ｒが、上で定義されるアルケニル、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ、イソ−ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ペンテニルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンテニルオキシ等である、式−ＯＲを指す。アルケニルオキシは、置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、置換基としてカルボニル基を介して結合された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、完全飽和（二重結合なし）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ結合様式で一緒に連結され得る。シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６等のＣ３〜Ｃ１０の範囲であり得る。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、決してこれらに限定されない。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキルであり得るか、または別途提示されない限り、アルキル基の置換に関して上で示されるものから選択され得る。置換されている場合、シクロアルキル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルキル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」とは、環内に１つ以上の二重結合を含むシクロアルキル基を指すが、１つより多く存在する場合、それらは、環内に完全非局在化π電子系を形成することができない（さもなければ、この基は、本明細書で定義される「アリール」であろう）。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ結合様式で一緒に結合され得る。シクロアルケニル基は、Ｃ３〜Ｃ８またはＣ５〜Ｃ１０等のＣ３〜Ｃ１０の範囲であり得る。例えば、Ｃ３−８シクロアルケニルには、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、またはＣ６−８シクロアルケニルが含まれる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキルであり得るか、または別途指示されない限り、アルキル基置換に関して上に開示される基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルケニル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルケニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキニル」とは、環内に１つ以上の三重結合を含むシクロアルキル基を指す。２つ以上の環からなる場合、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ結合様式で一緒に連結され得る。シクロアルキニル基は、Ｃ８〜Ｃ１２の範囲であり得る。シクロアルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキルであり得るか、または別途指示されない限り、アルキル基置換に関して上に開示される基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルキニル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルキニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」とは、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる３〜１８員環を指す。ヘテロ脂環式またはヘテロアリシクリル基は、Ｃ２〜Ｃ１０の範囲であり得、いくつかの実施形態では、Ｃ２〜Ｃ９の範囲であり得、他の実施形態では、Ｃ２〜Ｃ８の範囲であり得る。「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は、縮合、架橋、またはスピロ結合様式で一緒に連結され得る単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」内の窒素原子、炭素原子、及び硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素は、四級化されていてもよく、これらの環は、１つ以上の二重結合も含み得るが、但し、それらが全ての環を通じて完全非局在化π電子系を形成しないことを条件とし、例には、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、インドリン、及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、及びベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンがある。ヘテロアリシクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、ならびにそれらの保護誘導体からなる群から独立して選択される１つ以上の基であり得る。かかる「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」の例としては、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、フラニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むヘテロアリシクリル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４４】
「縮合した二環式環」とは、２つの環が２個の隣接する原子を共有する環系を指す。これらの２つの環は、１つの共有結合を共有する。縮合した二環式環の例は、デカリンである。
【００４５】
「スピロ二環式環」とは、２つの環が１個の原子を共有する二環式環を指す。
【００４６】
「架橋環系」とは、２つの環が３個以上の原子を共有する環系を指す。これらの２個の橋頭原子は、少なくとも１個の原子を含む架橋によって分離されており、具体的な例は、ノルボルナン、別名、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの構造は以下に示されており、橋頭原子も示している。
【化３】
2020531505.tif 000004
【００４７】
「（シクロアルキル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合されたシクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキルは、置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００４８】
「（シクロアルケニル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合されたシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレン及びシクロアルケニルは、置換されていてもよい。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００４９】
「（シクロアルキニル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合されたシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキニルは、置換されていてもよい。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）を指す。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられているアルキル基を指す。かかる基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルコキシ」とは、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ基を指す。かかる基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び１−クロロ−１−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブチオキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよい。
【００５３】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒが、本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていてもよい。
【００５４】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。Ｃ−カルボキシは、置換されていてもよい。
【００５５】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基」を指す。
【００５６】
2020531505.tif 000005
【００５７】
「ニトロ」基とは、「−ＮＯ２」基を指す。
【００５８】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【００５９】
「シアナート」基とは、「−ＯＣＮ」基を指す。
【００６０】
「イソシアナート」基とは、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００６１】
「チオシアナート」基とは、「−ＳＣＮ」基を指す。
【００６２】
「カルボニル」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）−」基を指す。
【００６３】
「チオカルボニル」基とは、「−Ｃ（＝Ｓ）−」基を指す。
【００６４】
「オキソ」基とは、「＝Ｏ」基を指す。
【００６５】
「ヒドロキシ」基または「ヒドロキシル」基とは、「−ＯＨ」基を指す。
【００６６】
「イソチオシアナート」基とは、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００６７】
「スルフィニル」基とは、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていてもよい。
【００６８】
「スルホニル」基とは、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていてもよい。
【００６９】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、ＲＡ及びＲＢが互いに独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得か、または組み合わせられて、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていてもよい。
【００７０】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、Ｒ及びＲＡが互いに独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていてもよい。
【００７１】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘがハロゲンであり、かつＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る、「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基を指す。トリハロメタンスルホンアミドは、置換されていてもよい。
【００７２】
「Ｃ−アミド」基とは、ＲＡ及びＲＢが互いに独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得るか、または組み合わせられて、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｃ−アミドは、置換されていてもよい。
【００７３】
「Ｎ−アミド」基とは、Ｒ及びＲＡが互いに独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されたＲ基に関して定義されたものと同じであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基を指す。Ｎ−アミドは、置換されていてもよい。
【００７４】
「エステル」とは、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルは、置換されていてもよい。
【００７５】
低級アルコキシアルキルとは、低級アルキレン基を介して結合されたアルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルは、置換されていてもよい。
【００７６】
「アミン」または「アミノ」とは、「ＲＮＨ２」（第一級アミン）、「Ｒ２ＮＨ」（第二級アミン）、「Ｒ３Ｎ」（第三級アミン）を指す。アミノ基は、置換されていてもよい。
【００７７】
アミノアルキルとは、低級アルキレン基を介して結合されたアミノ基を指す。アミノアルキルは、置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、例えば、下付き文字に関する「０」（ゼロ）とは、それが不在であることを意味する。例えば、Ｓが「０」であり得る−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ２−６アルキルは、−（ＣＨ２）−が不在であり、残りの基が−Ｃ２−６アルキルであることを意味する。
【００７９】
当業者に周知の技法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照のこと）を使用して、本明細書における化合物のいずれの非置換または一置換アミン基もアミドに変換されてもよく、いずれのヒドロキシル基もエステルに変換されてもよく、いずれのカルボキシル基もアミドまたはエステルのいずれかに変換されてもよい。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、いずれの保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語も、別途指示されない限り、それらの一般的用法、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照のこと）と一致する。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、以下の用語は、化学文献において認められた意味を有する。
2020531505.tif 000006
【００８２】
１つ以上の立体中心またはキラル中心を有する本明細書に開示されるいずれの化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心が独立して、Ｒ−立体配置またはＳ−立体配置またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても立体異性混合物であってもよい。さらに、本明細書に提供される化合物は、スケールミック混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺと定義され得る幾何学的異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有するいずれの化合物において、各二重結合が独立して、ＥまたはＺまたはそれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性形態も含まれるよう意図されている。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」及び「互変異性」とは、プロトンの位置が異なる本明細書に開示される化合物の代替形態を指す。非限定的な例としては、エノール−ケト互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール等の環−ＮＨ−部分及び環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。
【００８４】
同位体が本明細書に記載の化合物中に存在し得ることが理解される。化合物構造に表される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。例えば、本明細書に記載の化合物において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）を含むが、これらに限定されない任意の水素同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈が別途明確に指示しない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。例えば、「メチル」という用語は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｄ等を含む。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生物学的活性及び特性を抑止しない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物を酸または塩基と反応させることによって得られ得る。塩基によって形成された塩としては、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）、アルカリ金属（ナトリウム塩またはカリウム塩を含むが、これらに限定されない）、アルカリ土類（カルシウム塩またはマグネシウム塩を含むが、これらに限定されない）、有機塩基の塩（ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを含むが、これらに限定されない）、及びアミノ酸のアミノ基を有する塩（アルギニン及びリジンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。有用な酸ベースの塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸、カプリル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、オクタン酸塩、プロパン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒または水分子、または１〜約１００、もしくは１〜約１０、もしくは１〜約２、３、もしくは４つの溶媒または水分子との複合体である。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、薬学的に活性ではない場合があるが、インビボ投与時に活性薬物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性もしくは輸送特性を改変するか、副作用もしくは毒性をマスキングするか、薬物の風味を改善するか、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように設計され得る。プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与され得るため、多くの場合有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、薬学的組成物において活性親薬物よりも良好な溶解性を有する場合もある。プロドラッグの一例は、水溶性が移動性にとって有害である細胞膜通過による吸収を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内に入るとカルボン酸（活性実体）に代謝的に加水分解される本明細書に開示される化合物であるが、これらに限定されない。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドがインビボで代謝されて活性親化合物を放出する酸基に結合された短ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識に基づいて、当業者であれば、薬学的に活性な化合物が公知になれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照のこと）。プロドラッグの具体的な例は、式（Ｉ）のピペリジル基を含む塩基性窒素の形成に関し、塩基性窒素は、例えば、式Ａに示されるように、ピペリジル基の窒素に結合した基の代謝的開裂によって形成されて、塩基性窒素を形成することができる。具体的な例は、その窒素に結合したアシル基及びトシル基である。
【化４】
2020531505.tif 000007
【００８８】
「アンチドラッグ」とは、違法薬物またはそれらの使用に抗するか、または逆の作用を有する化合物または組成物を指す。本出願の化合物は、アンチドラッグとしての機能を果たし得る。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、受容体の活性を「調節する」とは、それを活性化すること、すなわち、その細胞機能を、それが見つけられる特定の環境下で測定された基準レベルを超えて増加させること、またはそれを不活性化すること、すなわち、その細胞機能を、それが見つけられる環境下で測定された基準レベル未満に低減することのいずれか、及び／または天然結合パートナーの存在下でさえもその細胞機能を全く行うことができなくすることを意味する。天然結合パートナーは、受容体に対するアゴニストである内因性分子である。
【００９０】
「アゴニスト」は、受容体の基礎活性（すなわち、受容体によって媒介されるシグナル伝達）を増加させる化合物と定義される。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「部分アゴニスト」とは、受容体に対する親和性を有するが、アゴニストとは異なり、受容体に結合されると、多数の受容体が化合物によって占有されている場合でも、通常は受容体に関連するわずかな程度の薬理学的応答しか誘発しない化合物を指す。
【００９２】
「逆アゴニスト」は、化合物が技術的にアンタゴニストではないが、むしろ、負の固有活性を有するアゴニストであるように、受容体の基礎活性を低減または抑圧する化合物と定義される。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「アンタゴニスト」とは、受容体に結合して、受容体が占有されていないかのように、いかなる応答も生じさせない複合体を形成する化合物を指す。アンタゴニストは、受容体におけるアゴニストの作用を減弱させる。アンタゴニストは、可逆的にまたは不可逆的に結合して、受容体の活性を、恒久的に、または少なくともアンタゴニストが代謝もしくは解離されるか、またはさもなければ物理的もしくは生物学的プロセスによって除去されるまで、効果的に排除することができる。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「対象」とは、治療、観察、または実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、鳥、魚、甲殻類、爬虫類、特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、特に、ヒトが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、「患者」とは、特定の疾患もしくは障害を治癒するか、またはその作用を少なくとも寛解させるよう試みるか、または疾患もしくは障害が初めから生じないように予防するように、Ｍ．Ｄ．またはＤ．Ｖ．Ｍ．等の医療専門家によって治療されている対象を指す。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「担体」とは、細胞または組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例であって、限定するものではなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする一般的に利用されている担体である。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、「希釈剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であるか、または望ましい場合がある薬学的組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤を使用して、製造または投与するには質量が小さすぎる強力な薬物の嵩を増加させることができる。それは、注射、摂取、または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝生理食塩水等であるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「賦形剤」とは、薬学的組成物に、制限なく、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑、崩壊能等を提供するために薬学的組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
【００９９】
「受容体」は、リガンドによって阻害または刺激されると細胞生理に影響を及ぼし得る細胞内または細胞の表面上に存在する任意の分子を含むよう意図されている。典型的には、受容体は、リガンド結合特性を有する細胞外ドメイン、細胞膜内の受容体を係留する膜貫通ドメイン、及びリガンド結合（「シグナル伝達」）に応答して細胞シグナルを生成する細胞質ドメインを含む。受容体は、連結反応に応答してシグナルを生成する任意の細胞内分子も含む。受容体は、受容体の特性構造を有するが、特定可能なリガンドを有しない任意の分子も含む。加えて、受容体は、切断され、修飾され、突然変異した受容体、または受容体の配列の一部もしくは全てを含む任意の分子を含む。
【０１００】
「リガンド」は、受容体と相互作用する任意の物質を含むよう意図されている。
【０１０１】
「選択的」または「選択性」は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラス、またはサブクラスから所望される応答を生成する一方で、他の受容体タイプからはほとんど応答を生成しない化合物の能力と定義される。化合物の１つ以上の特定のサブタイプの「選択的」または「選択性」とは、そのサブタイプの活性を増加させる一方で、他のサブタイプの活性の増加をほとんどまたは全く引き起こさない化合物の能力を意味する。受容体標的間の化合物の選択性は、例えば、それらの標的に対する効力または親和性の比率によって決定され得る。例えば、化合物が標的１に対して１０ｎＭのｐＫｉ及び標的２に対して１００ｎＭのｐＫｉを有する場合、その化合物は、標的２よりも標的１に対して１０倍の選択性であるとされる。したがって、その化合物は、標的１で１０倍より強力であり、すなわち、標的１に対して１０倍選択的である。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」とは、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。ＩＣ５０は、アッセイを使用して決定され得る。アッセイは、本明細書に記載のＲ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイであり得るが、ＲＳＡＴアッセイに限定されない。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ５０」とは、本明細書に記載のＲ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイ等であるが、これに限定されない、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答を測定するアッセイにおいて、かかる応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、「ｐＫｉ」とは、機能的アンタゴニストまたは放射性リガンド結合アッセイ、例えば、本明細書に記載のＲ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイにおいて測定されるアンタゴニスト−受容体複合体の平衡解離定数Ｋｉの負の対数を指す。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、薬理学的に活性な化合物の「同時投与」とは、インビトロまたはインビボにかかわらず、２つ以上の別個の化学物質の送達を指す。同時投与とは、別個の薬剤の同時送達、薬剤の混合物の同時送達、ならびに１つの薬剤の送達に続く第２の薬剤または追加の薬剤の送達を意味する。同時投与される薬剤は、典型的には、互いに連動して作用するよう意図されている。
【０１０６】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、治療される疾患の症状の軽減または緩和を含む、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって探求されている組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、「予防する／予防すること」は、状態及び／または疾患が、予防を達成するための本明細書に開示される実施形態による化合物または薬学的組成物の使用後に二度と発症し得ないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、状態が、少なくともある程度、その状態を予防するためのかかる使用後に発症し得ないことを意味すると理解されるべきでもない。むしろ、「予防する／予防すること」は、予防される状態が、かかる使用にもかかわらず発症した場合、かかる使用なしの場合よりも重症度が低いであろうことを意味するよう意図されている。
【０１０８】
化合物
式（Ｉ）に従う化合物、
【化５】
2020531505.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体が本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アミノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニルオキシ、非置換または置換Ｃ２−６アルキニル、非置換または置換Ｃ２−６アルキニルオキシ、非置換または置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、またはベンジルオキシではないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２及びＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ２ａ及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはＲ６及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１０９】
式（Ｉ）に従う化合物、
【化６】
2020531505.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体も本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄのうちの少なくとも１つは、水素から選択されないか、またはＲ２及びＲ２ｂもしくはＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１１０】
式（Ｉ）に従う化合物、
【化７】
2020531505.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体も本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１は、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、重水素、アミノ、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニルオキシ、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ベンジルオキシではなく、
Ｒ２ｄは、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂまたはＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成するか、または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、水素であり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１１１】
式（Ｉ）に従う化合物、
【化８】
2020531505.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体も本明細書に提供され、式中、
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｐ及びｑは独立して、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
Ｒ１は、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ｄは、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ１−６アミノアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アミノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、重水素、アミノ、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニルオキシ、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、ベンジルオキシではなく、
Ｒ２ｄは、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、ハロゲン、シアノ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、水素であり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではないか、または
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂまたはＲ２ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成し、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、非置換または置換Ｃ１−６アルキル、非置換または置換Ｃ１−６ハロアルキル、非置換または置換Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、非置換または置換Ｃ２−６アルケニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ３−６ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎが１であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは水素であり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＤ、シアノ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択され、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ−プロピル、重水素化されていてもよいイソ−プロピル、重水素化されていてもよいｎ−ブチル、重水素化されていてもよいイソ−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ペンチル、重水素化されていてもよい２−メチル−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ヘキシル、重水素化されていてもよい２−メチル−ペンチル、メトキシ、−ＯＣＤ３、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ−プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいｎ−ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ−ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチル−ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチルペントキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＤＦ２−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、１，１，２，２−テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルから選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素、重水素、及びハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは水素であり、Ｒ１ｄはハロゲンである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＤＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、メチル、エチル、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＤＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、重水素、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３であり、Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３、例えば、フルオロ、クロロ、及び−ＣＦ３から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、水素またはフルオロであり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３、例えば、フルオロ及び−ＣＦ３から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びメチル、例えば、フルオロから選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１ｄは、ハロゲン、例えば、フルオロであり、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロであり、例えば、Ｒ１及びＲ１ｄの両方がフルオロである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄのうちの２つは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、その他は水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｄは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択されるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の式を有する二環式縮合環系を形成し、
【化９】
2020531505.tif 000012
式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、アミノ、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ−プロピル、重水素化されていてもよいイソ−プロピル、重水素化されていてもよいｎ−ブチル、重水素化されていてもよいイソ−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ペンチル、重水素化されていてもよい２−メチル−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ヘキシル、重水素化されていてもよい２−メチル−ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ−プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ−２−イン−１−イルオキシ、重水素化されていてもよいｎ−ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ−ブトキシ、重水素化されていてもよいｔｅｒｔ−ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチル−ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいＣ１−６ハロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＤＦ２−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、−ＣＦ２、１，１，２，２−テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルから選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はニトロ基ではない。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びそれらの重水素化類似体からなる群から選択されるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であり、Ｒ２及びＲ２ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式環系を形成し、形成された環系は、それが縮合しているフェニル基と一緒になって、以下の一般式、
【化１０】
2020531505.tif 000013
を有し、式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立して、不存在、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、重水素化されていてもよいｎ−プロピル、重水素化されていてもよいイソ−プロピル、重水素化されていてもよいｎ−ブチル、重水素化されていてもよいイソ−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ペンチル、重水素化されていてもよい２−メチル−ブチル、重水素化されていてもよいｎ−ヘキシル、重水素化されていてもよい２−メチル−ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいｎ−プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ−２−イン−１−イルオキシ、重水素化されていてもよいｎ−ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ−ブトキシ、重水素化されていてもよいｔｅｒｔ−ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチル−ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル−オキシ、重水素化されていてもよい４−メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいＣ１−６ハロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤＦ２−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ２ＣＦ３、−ＣＦ２、１，１，２，２−テトラフルオロブチル、及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルから選択される。Ｒ２はニトロ基ではない。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下からなる群から選択される二環式縮合環系を形成し、
【化１１】
2020531505.tif 000014
式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ２ｂとの間に形成された環系は、式（ＩＩＩ）の環であり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの両方が水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両方が水素またはメチルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、水素であり、Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、またはヒドロキシルであり、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、及び４−メチルペントキシから選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２がＲ２ｂとともに環系を形成しないという条件で、−ＯＣＤ３、−ＯＣ（ＣＤ３）３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、４−メトキシブトキシ、２−ヒドロキシルエトキシ、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ、フェノキシ、−ＯＣＦ３及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシからなる群から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２がＲ２ｂとともに環系を形成しないという条件で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、−ＯＣＦ３、及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシからなる群から選択される。
【０１２８】
Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、非置換ベンゾフラン−５−イル、及び非置換２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを形成する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは独立して、重水素、ハロゲン、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｄは独立して、重水素、ハロゲン、メチル、−ＣＤ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、及び−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、及び４−メチルペントキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ２は、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、またはシクロプロピルオキシである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、Ｒ２がＲ２ｂとともに環系を形成しないという条件で、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、４−メトキシブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１，２−ジヒドロキシエチル、−ＯＣＦ３、及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシからなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、以下の一般式を有する二環式縮合環系を形成し、
【化１２】
2020531505.tif 000015
式中、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素またはメチルであり、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂの両方が水素またはメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素であるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式環系を形成し、形成された環系は、それが縮合しているフェニル基と一緒になって、以下の式、
【化１３】
2020531505.tif 000016
を有し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、水素である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソ−ブトキシ、及びシクロプロピルオキシからなる群から選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ１−６アルコキシ、置換または非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ２−５ヘテロアリシクリル、置換または非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ２−５ヘテロアリール、及び置換または非置換−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ５−６アリールから選択され、式中、各ｓは、０、１、２、及び３から選択される。Ｒ３は、例えば、水素、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、ｎ−プロピル、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ−プロピル、−ＣＤＣＤ３ＣＤ３、及び−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び−（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂであってもよく、式中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃは独立して、水素及びＣ１−４−アルキルから選択され、各ｔは、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素またはメチルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１ｄは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、水素であり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、非置換ベンゾフラン−５−イル、及び非置換２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを形成し、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素原子に隣接する炭素原子に結合している１つのＲ６またはＲ７と一緒になって、以下の式に従うヘテロ脂環式環系を形成する。
【化１４】
2020531505.tif 000017
【０１３８】
場合により、形成されたヘテロ脂環式環系は、上に示されるように追加のＲ６及び／またはＲ７置換基を含んでもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、メチル、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、例えば、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ａは、水素であり、Ｒ５ｂは、メチルまたは水素であるか、またはＲ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチルまたは水素である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは独立して、水素、メチル、及び−ＣＦ３からなる群から選択され、例えば、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ａは、水素であり、Ｒ５ｂは、メチル、−ＣＦ３、または水素であるか、またはＲ４ａ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、水素であり、Ｒ４ｂは、メチル、−ＣＦ３、または水素である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、水素である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は不在である（例えば、不飽和が存在する場合またはｑが０である場合）か、または水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシ、例えば、重水素、ハロゲン、メチル、及びメトキシからなる群から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＤ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、及び置換または非置換Ｃ１−４アルコキシ、例えば、重水素、ハロゲン、メチル、及びメトキシからなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロであり、ｑは１である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は不在である（例えば、ｐが０である場合または不飽和が存在する場合）か、または水素、重水素、ハロゲン、及び置換または非置換Ｃ１−４アルキル、例えば、水素、フルオロ、及びメチルから選択される。したがって、いくつかの実施形態では、ｐは０である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−２−ハロアルキル、及びＣ１−２−ハロアルコキシ、例えば、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ｍ及びｎは独立して、０及び１からなる群から選択され、例えば、ｍは１であり、ｎは０または１である。
【０１４９】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａまたはＩＩｂ）に従う化合物、
【化１５】
2020531505.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体に関し、式中、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ１ｄの両方がハロゲン、例えば、フルオロであり、
Ｒ２は、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、−ＯＣＦ３、及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシであり、
Ｒ２ｄは、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルであり、
ｔは、０または１であり、ｔが１であるとき、Ｒ６ａはハロゲン、例えば、フルオロである。
【０１５０】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体に関し、式中、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１及びＲ１ｄの両方がハロゲン、例えば、フルオロであるか、またはＲ１はフルオロであり、Ｒ１ｄは水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル−オキシ、４−メチル−ブトキシ、ヘキシル−オキシ、４−メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、−ＯＣＦ３、及び（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシであり、Ｒ２ｄは、水素、フルオロ、またはヒドロキシルであり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄのうちの少なくとも１つは、水素ではなく、例えば、Ｒ２ｄは水素であり、Ｒ１ｄはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルであり、
ｔは、０または１であり、ｔが１であるとき、Ｒ６ａはハロゲン、例えば、フルオロである。
【０１５１】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【０１５２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、イソブトキシ、及び２−フルオロエトキシであるか、またはＲ２は、それが結合しているフェニル環及びそれが結合している原子と一緒になって、以下の式を有する二環式縮合環系を形成する環を含む。
【化１６】
2020531505.tif 000019
【０１５３】
いくつかの実施形態では、化合物は、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−エトキシベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−（４−シクロプロポキシベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、または３−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、化合物は、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素、３−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素、３−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−［（１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素、及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｆであり、Ｒ１は、メチル、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０または１であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、ｎ−プロピル、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＤＣＤ３ＣＤ３、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び−（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択され、式中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃは独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、各ｔは、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、Ｆであり、Ｒ１は、メチル、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素、メチル、−ＣＤ３、エチル、−ＣＤ２ＣＤ３、ｎ−プロピル、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、イソ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＤＣＤ３ＣＤ３、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ｃ、及び−（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択され、式中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ９ｃは独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、各ｔは、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、非置換ベンゾフラン−５−イル、及び非置換２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを形成する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄ及びＲ１は各々、Ｆであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、水素であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々、存在する場合、水素であり、ｍ及びｎは各々、１であり、ｐ及びｑは各々、０であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ２ｂは、それらが結合しているフェニル環及びそれらが結合している原子と一緒になって、非置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、非置換ベンゾフラン−５−イル、及び非置換２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを形成する。
【０１６１】
いくつかの実施形態は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化１７】
2020531505.tif 000020
に従う化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体に関し、式中、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは同じであり、水素またはメチルから選択される。
【０１６２】
式（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、及び２，２−ジフルオロエトキシである。
【０１６３】
式（Ｖａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソ−ブトキシ、及びシクロプロピルオキシである。
【０１６４】
式（Ｖｂ）のいくつかの実施形態では、二環式環系は、以下の式を有するものから選択される。
【化１８】
2020531505.tif 000021
【０１６５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、６５％未満のｈＥＲＧ阻害％を有する。いくつかの実施形態では、ｈＥＲＧ阻害％は、５０％未満である。％。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、４０％未満、例えば、３０％未満のｈＥＲＧ阻害％を有する。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、６５％未満のｈＥＲＧ阻害％及び８．４以上の５−ＨＴ２Ａ  ｐＫｉを有する。いくつかの実施形態では、ｈＥＲＧ阻害％は、５０％未満である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、４０％未満、例えば、３０％未満のｈＥＲＧ阻害％、及び８．４以上の５−ＨＴ２Ａ  ｐＫｉを有する。
【０１６７】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、多形体、または立体異性体を患者に投与することを含む、患者における疾患を治療するための方法に関し、疾患は、異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖（アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド）、アジソン病、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗ＮＭＤＡＲ脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害（ＩＣＤ）に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ＩＣＤに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節（ＴＭＪ）／顎関節症（ＴＭＤ）、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、鬱病、糖尿病（インシュリン非依存性）、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ＩＣＤに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ＩＣＤに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病（ＬＢＤ）、学習障害、性的衝動（減退した）、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと（流涎症）、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳＤ）及び致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、プロラクチノーマ、情動調節障害（ＰＢＡ）、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人２型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の好適な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または腸内投与、非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれ得る。化合物は、所定の速度での長期及び／または時限のパルス投与のために、持続または制御放出剤形、例えば、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（電気輸送等）パッチ等で投与される場合もある。
【０１６９】
本発明の薬学的組成物は、それ自体が既知の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、封入、または錠剤化プロセスを用いて製造され得る。
【０１７０】
したがって、本明細書に記載の使用のための薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、担体、及び賦形剤のうちのいずれも、好適なものとして、かつ当該技術分野で、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されるように使用され得る。
【０１７１】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。かかる担体は、本発明の化合物が、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されることを可能にする。
【実施例】
【０１７２】
特に指定のない限り、出発材料は、（限定されないが）Ｃｈｅｍｔｒｏｎｉｃａ、Ｍｅｒｃｋ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、Ｌａｒｏｄａｎ、Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、及びＥｎａｍｉｎｅなどの商業的供給者から入手した。
【０１７３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５℃で、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として使用して、ｐｐｍ（δ）で報告した。ピーク多重度は、以下：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｐ、ペンテット；ｈ、ヘプテット；ｍ、マルチプレット；ｂ  ｓ、ブロードシングレットまたはそれらの組み合わせのように表し、ｄｄ、ダブレットのダブレット、及びｄｔ、ダブレットのトリプレットを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳは、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣで取得した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２．１×３０ｍｍ  Ｃ１８またはＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８  ２×５０ｍｍ。溶媒Ａ水＋０．１％のＴＦＡ及び溶媒Ｂアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。波長：２５４ｎＭ
【０１７５】
分取ＨＰＬＣをＧｉｌｓｏｎシステムにおいて取得した。流量：１０ｍｌ／分  カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５−Ｃ１８カラム。波長：２２０ｎＭ。溶媒Ａ  水＋０．１％のＴＦＡ及び溶媒Ｂ  アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：１５分で４０％〜９５％のＢ
【０１７６】
以下は使用される略語の例である。
2020531505.tif 000022
【０１７７】
出発材料及び中間体化合物の調製
中間体１：２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル
【化１９】
2020531505.tif 000023
【０１７８】
塩化チオニル（２１．６ｍｌ、２９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２９．８ｍｌ）中の２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］酢酸（６．２１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌してから、濃縮して表題の化合物（６．７７ｇ、１００％）を得た。
【０１７９】
中間体２：２−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチル
【化２０】
2020531505.tif 000024
【０１８０】
化合物を、２−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］酢酸を使用して、２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。
【０１８１】
中間体３：１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン
【化２１】
2020531505.tif 000025
【０１８２】
２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル（６．１２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を水（８ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（２．４６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）に１０分にわたって添加した。さらに１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、トルエン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過した。濾液を約２５ｍｌに穏やかに濃縮した。混合物を６５℃で２０分間攪拌してから、濃縮して表題の化合物（５．４１ｇ、９８％）を得た。
【０１８３】
中間体４：１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン
【化２２】
2020531505.tif 000026
【０１８４】
化合物を、２−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチルを使用して、１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンと同様に調製した。
【０１８５】
中間体５：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化２３】
2020531505.tif 000027
【０１８６】
４−フルオロベンジルアミン（８０．８ｍｍｏｌ、１０．４ｇ）をエタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（８０．８ｍｍｏｌ、９．４３ｇ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１．６ｍｍｏｌ、３５．４ｇ）を少しずつ添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ）をｐＨ＞１３まで添加し、得られた混合物を１時間攪拌して、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を回収し、水相をもう一度ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥して蒸発させ、所望の中間体を黄色油（１７．４８ｇ、９７％）として得た。
【０１８７】
中間体６：Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化２４】
2020531505.tif 000028
【０１８８】
２，４−ジフルオロベンジルアミン（４．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（３．１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．２ｍｍｏｌ、１１．８５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと２Ｍの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を回収して、２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）で抽出し、次いで酸性の水相を５Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で塩基性にして、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥して蒸発させ、表題の化合物を黄色油（５．９６ｇ、収率９１％）として得た。
【０１８９】
中間体７：（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化２５】
2020531505.tif 000029
【０１９０】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｍｏｌ、２１．２ｇ）を、エタノール（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（６．２８６ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で４時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５〜１００％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をエナンチオマーの１：１の混合物（８．９０ｇ、５５％）として得た。
【０１９１】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化２６】
2020531505.tif 000030
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの１：１の混合物（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）に添加した。５０分後、混合物を濃縮し、エタノール（５３ｍｌ）中に再溶解した。ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、１９８μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、さらにホルムアルデヒド（３７％の水溶液、９９μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４５分間攪拌した後、混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン中の５〜１５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をエナンチオマーの１：１の混合物（５４５ｍｇ、４３％）として得た。
【０１９２】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2020531505.tif 000031
【０１９３】
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１．０７ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．８７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を２０分にわたって少しずつ添加し、室温で１時間攪拌し続けた。反応物を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液、１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。粗製物（３ｇ）を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７８％）をラセミ混合物として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、９％）をラセミ混合物として得た。
【０１９４】
中間体９：２−［３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル
【化２８】
2020531505.tif 000032
【０１９５】
硫酸（４９μｌ、８８２μｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に添加した。１．５時間後、酢酸ナトリウム三水和物（２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。粗製物を酢酸エチル（５ｍｌ）中に懸濁し、濾過して濃縮した。ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、臭化イソブチル（７９９μｌ、７．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０９ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間攪拌してから周囲温度に冷却して、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（５×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の０〜１０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体エーテル（６１９ｍｇ、８８％）を得た。材料をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（水溶液、２Ｍ、２．５８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、塩酸（水溶液、２Ｍ、３ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮して、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に再溶解した。塩化チオニル（１．８７ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌してから濃縮して、所望の塩化アシル（６３３ｍｇ、定量）得た。
【０１９６】
中間体１０：２−［２−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル
【化２９】
2020531505.tif 000033
【０１９７】
化合物を、２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸を使用して、２−［３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。収率：８７％。
【０１９８】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
2020531505.tif 000034
【０１９９】
化合物を、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンと同様に調製し、所望の中間体（定量）を得た。
【０２００】
中間体１２：Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化３１】
2020531505.tif 000035
【０２０１】
化合物を、２，４−ジメトキシベンジルアミン及び１−メチルピペリジン−４−オンを使用して、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンと同様に調製した。収率：７１％。
【０２０２】
中間体１３：Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化３２】
2020531505.tif 000036
【０２０３】
化合物を、（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン及び１−メチルピペリジン−４−オンを使用して、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンと同様に調製し、所望の中間体（８８％）を得た。テトラヒドロフランをエタノールの代わりに使用した。
【０２０４】
中間体１３Ａ：Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化３３】
2020531505.tif 000037
【０２０５】
化合物を、（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミン及び１−メチルピペリジン−４−オンを使用して、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンと同様に調製し、所望の中間体（５４％）を得た。テトラヒドロフランをエタノールの代わりに使用した。
【０２０６】
中間体１４：メチル２−［３−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテート及びメチル２−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテート
【化３４】
2020531505.tif 000038
【０２０７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（４．１５ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）、メチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（４．５６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７．５８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に１５時間加熱した。混合物を、石油エーテル中の１７％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−｛３−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝アセテート（４．７ｇ）を得た。
【０２０８】
ＮＭＰ（５０ｍｌ）中のメチル２−｛３−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝アセテート（３．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２２０℃に８時間加熱した。水（１６０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（８００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３×３００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−［３−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテート（７００ｍｇ）及びメチル２−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテートを得た。
【０２０９】
中間体１５：４−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【化３５】
2020531505.tif 000039
【０２１０】
ギ酸（１０ｍｌ）中のメチル２−［３−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテート（７００ｍｇ）の溶液を、１００℃に２０分間加熱した。溶媒を濃縮して、メチル２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）アセテート（６７０ｍｇ）を得た。水酸化ナトリウム（１．９８ｍｌ、５Ｍの水溶液、９．８９ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍｌ）中のメチル２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）アセテート（６７０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）及びＨＣｌ（３ｍｌ、５Ｍの水溶液）を添加した。有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）酢酸（５４０ｍｇ）を得た。塩化チオニル（２．０ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）酢酸（５４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトン（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却して、水（３ｍｌ）中のＮａＮ３（２３８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をトルエン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で（２０ｍｌに）濃縮した。溶液を６０℃に１時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、４−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（４９２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０２１１】
中間体１６：６−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【化３６】
2020531505.tif 000040
【０２１２】
６−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを、４−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランと同様に作製し、さらに精製することなく使用した。
【０２１３】
中間体１７：（４−｛［２−（２Ｈ３）メチル（２Ｈ６）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）メタンアミン
【化３７】
2020531505.tif 000041
【０２１４】
水素化ナトリウム（３９．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブタノール−ｄ１０（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３５分後、ガス発生が止まり、混合物を白色固体に濃縮した。固体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に再懸濁し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、混合物を６５℃に加熱した。２１時間後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物を酢酸エチル（１ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、相分離器を使用して乾燥して、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の１〜６％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−｛［２−（２Ｈ３）メチル（２Ｈ６）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（６３．７ｍｇ、４２％）を得た。
【０２１５】
冷ボラン（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、４−｛［２−（２Ｈ３）メチル（２Ｈ６）プロパン−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（６１．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。１８時間後、混合物を濃縮し、メタノール（２ｍｌ）を添加した。ガス発生が止まったとき、混合物を５０℃に１５分間加熱した。混合物を濃縮して、酢酸エチル（３ｍｌ）中に再溶解し、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄して、有機相を分離し、相分離器を使用して乾燥して、濃縮し、所望の中間体を油（３２．４ｍｇ、５２％）として得た。
【０２１６】
中間体１８：（３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピン−８−イル）メタンアミン
【化３８】
2020531505.tif 000042
【０２１７】
水素化ナトリウム（１５．３ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−［５−（アミノメチル）−２−フルオロフェノキシ］エタン−１−オール（５０．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を５０℃に加熱した。３．５時間後、Ｋ２ＣＯ３（へらの先端）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。２時間後、混合物をマイクロ波反応器内で２００℃に３０分間加熱し、茶色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体の溶液（１ｍｌ）を得た。この材料をさらに精製することなく使用した。
【０２１８】
中間体１９：２−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化３９】
2020531505.tif 000043
【０２１９】
水素化ナトリウム（８８ｍｇ、６０％、３．６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加し、続いてヨウ化メチル（１８３μｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらに水素化ナトリウム（４２ｍｇ、６０％、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（９０μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、水相を酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の１〜１５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンゾニトリル（１１１ｍｇ、９２％）を得た。
【０２２０】
ボラン（２．０ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を、２−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンゾニトリル（１１１ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１８時間攪拌した後、さらにボラン（２ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃に加熱した。４５℃でさらに２４時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（３×４ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体（１１２ｍｇ）を得た。
【０２２１】
中間体２０：（４−シクロプロポキシフェニル）メタンアミン
【化４０】
2020531505.tif 000044
【０２２２】
４−シアノフェノール（１．０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．０ｍｍｏｌ、５．２５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．８ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）、シクロプロピルブロミド（３１．９ｍｍｏｌ、２．６４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍｌ）を、密閉厚壁容器中で１５０℃で２０時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の２５〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−シクロプロピルオキシ−ベンゾニトリル（８３２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。４−シクロプロピルオキシ−ベンゾニトリル（１．１８８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却して、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、及び６０℃で３０分間攪拌し、次いでそれをメタノール（１０ｍｌ）でクエンチして、蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ）とに分配した。有機相を回収し、塩酸（水溶液、１Ｍ）で抽出した。水相を水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ）で塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、粗（４−シクロプロポキシフェニル）メタンアミン（８７８ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０２２３】
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
2020531505.tif 000045
【０２２４】
（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（８．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１１．３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（１６０ｍｌ、２Ｍ、水溶液）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、所望の中間体（１８．３ｇ）を得た。この中間体をさらに精製することなく使用した。
【０２２５】
中間体２２：２−（トリメチルシリル）エチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２】
2020531505.tif 000046
【０２２６】
（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、水溶液）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗中間体を、酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（トリメチルシリル）エチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４９ｇ）を得た。
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（１．０９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物をこの温度で１時間攪拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中に溶解して、ＨＣｌ（０．５Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗中間体を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．９８ｇ）を得た。
【０２２８】
中間体２３：７−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール
【化４３】
2020531505.tif 000047
【０２２９】
ＬｉＡｌＨ４（２８．３  ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）に室温で少しずつ添加した。混合物を５０℃に一晩加熱し、次いでガス発生が止まるまでＮａＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏを少しずつ添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、濾過し、濃縮して所望の中間体（３０．０ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０２３０】
中間体２４：（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）メタンアミン
【化４４】
2020531505.tif 000048
【０２３１】
ＬｉＡｌＨ４（３７．７ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（４６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に室温で少しずつ添加した。混合物を５０℃に一晩加熱し、次いでガス発生が止まるまでＮａＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏを少しずつ添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、濾過し、濃縮して所望の中間体（４６．０ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０２３２】
中間体２５：（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン
【化４５】
2020531505.tif 000049
【０２３３】
ＬｉＡｌＨ４（８４．５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）に室温で少しずつ添加した。混合物を５０℃に一晩加熱し、次いでガス発生が止まるまでＮａＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏを少しずつ添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈して、濾過し、濃縮して所望の中間体（２３．７ｍｇ、収率３１％）を得た。
【０２３４】
中間体２６：Ｎ−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化４６】
2020531505.tif 000050
【０２３５】
ベンジルアルコール（０．７７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（０．９７ｇ、８．６ｍｇ）の攪拌された溶液に室温で添加した。室温で１０分間攪拌した後、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。さらに９０分後、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、固体に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５〜５０％のジクロロメタンで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリルを白色固体（１．３３ｇ、８１％）として得た。
【０２３６】
ボラン（１．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の冷たい溶液を、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（２０８ｍｇ、９１５μｍｏｌ）に添加した。室温で１５時間攪拌した後、さらにボラン（１．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。さらに１９時間攪拌した後、さらにボラン（１．０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。３時間後、混合物を水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）に添加し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メタンアミンを油（２６０ｍｇ、定量）として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。
【０２３７】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した５分後、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メタンアミン（２０４ｍｇ、８８２μｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。６時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に再溶解して、水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄し、水相をさらにジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を黄色油（２５３ｍｇ、収率８７％）として得た。
【０２３８】
中間体２７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2020531505.tif 000051
【０２３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のジホスゲン（１８４μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０７ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴加した。室温で１０分間攪拌した後、さらにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のジホスゲン（１００μｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の３〜１２％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．３４ｇ）を得た。
【０２４０】
中間体２８：フェニルＮ−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメート
【化４８】
2020531505.tif 000052
【０２４１】
４−シアノフェノール（１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．０ｍｍｏｌ、５．２５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．８ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）、シクロプロピルブロミド（３１．９ｍｍｏｌ、２．６４ｍｌ）及びジメチルアセトアミド（４．０ｍｌ）を、密閉容器中で１５０℃で２０時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、粗製物を、石油エーテル中の２０〜３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−シクロプロピルオキシ−ベンゾニトリル（４０５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。この手順をもう一度繰り返し、４−シクロプロピルオキシ−ベンゾニトリル（８３２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。２つのバッチを合わせて１．１８８ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を得、これを氷浴で冷却して、ＢＨ３溶液（３０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、及び６０℃で３０分間攪拌し、次いでメタノール（１０ｍｌ）でクエンチして、蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。混合物を蒸発させて、エーテルと１ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を回収して１ＭのＨＣｌで抽出し、水相を分離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出して有機相を回収し、乾燥して蒸発させ、粗４−シクロプロピルオキシ−ベンジルアミン（８７８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。この材料をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（８．１ｍｍｏｌ、６６０μｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（７．０ｍｍｏｌ、９０６μｌ）を氷浴で滴加し、混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと１ＭのＨＣｌとに分配して、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、結晶材料を得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、表題の化合物（８８１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。母液から別の収穫物を結晶化した（２１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）。フェニルＮ−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメートの合わせた収率は７２％であった。
【０２４２】
中間体２９：１−ブトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン
【化４９】
2020531505.tif 000053
【０２４３】
２−（４−ブトキシフェニル）酢酸（４．０ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２４ｍｌ）、塩化チオニル（１６ｍｌ）及びＤＭＦ（１６０μｌ）の混合物中に２時間還流した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテルを添加した。固体を除去し、エーテル抽出物を蒸発させて、２−（４−ブトキシフェニル）塩化アセチル（４．３５ｇ、収率１００％）を得た。この酸塩化物（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（１．３５ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を冷水（４０ｍｌ）で希釈し、トルエン（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、３０℃の水浴を使用してロータリーエバポレーターで６０ｍｌに濃縮した。次いでトルエンの溶液を、ガス発生が止まるまで（３０分間）、油浴で６５℃に加熱した。混合物をさらに５分間攪拌して、その後、蒸発させて油を得、それをｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を濾過してあらゆる固体を除去し、濾液を蒸発させて、表題の化合物を油（３．２１ｇ、収率１００％）として得た。
【０２４４】
中間体３０：１−エトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン
【化５０】
2020531505.tif 000054
【０２４５】
化合物を、１−ブトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼンと同様に調製した。
【０２４６】
中間体３１：フェニルＮ−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝メチル）カルバメート
【化５１】
2020531505.tif 000055
【０２４７】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（９８２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２０．０ｍｍｏｌ、１．３７５ｇ）、及びＤＭＦ（４．０ｍｌ）を攪拌し、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４．０ｍｍｏｌ、２．１７５ｇ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で２０時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、乾燥して蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、シリル化ベンズアルデヒドを油として得た。この材料をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮し、水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を分離し、蒸発させて、中間体ベンジルアルコール（９６１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって収率５４％）を得た。このアルコール（９６１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍｍｏｌ、１．６４ｍｌ）、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．６３ｍｍｏｌ、１．０８３ｇ）を添加した。混合物を７２時間攪拌し、次いで石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体トシル酸ベンジル（８６６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。この材料（８５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（４．０ｍｍｏｌ、７５０ｍｇ）、及びＤＭＦ（３．０ｍｌ）を攪拌し、ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、８１μｌ）を添加した。混合物を２２時間攪拌し、次いで０．５ＭのＨＣｌとジエチルエーテルとに分配した。有機相を分離し、次いで蒸発させて、残渣を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体フタルイミド誘導体（７３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た。この材料を、エタノール（５ｍｌ）及びメチルアミン溶液（８Ｍ、４０ｍｍｏｌ、５．０ｍｌ）の混合物中で２０時間攪拌し、次いで濃縮して、残渣を、メタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ベンジルアミン（１０４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって収率２０％）を得た。この材料（１０４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、８２μｌ）を添加し、混合物を氷浴で冷却して、クロロギ酸フェニル（０．８ｍｍｏｌ、１０４μｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配して、有機相を分離し、蒸発させて、残渣を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、フェニルＮ−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝メチル）カルバメート（１６５ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０２４８】
中間体３３：２−［３−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチル
【化５２】
2020531505.tif 000056
【０２４９】
化合物を、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸及び２−ヨードプロパンを臭化イソブチルの代わりに使用して、２−［３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを省略した。
【０２５０】
中間体３４：２−フルオロ−４−（イソシアナートメチル）−１−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン
【化５３】
2020531505.tif 000057
【０２５１】
化合物を、２−［３−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチルを使用して、１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンと同様に調製した。
【０２５２】
中間体３５：２−［２−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチル
【化５４】
2020531505.tif 000058
【０２５３】
化合物を、２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸及び２−ヨードプロパンを使用して、２−［２−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。
【０２５４】
中間体３６：２−フルオロ−１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン
【化５５】
2020531505.tif 000059
【０２５５】
化合物を、２−［２−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチルを使用して、１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンと同様に調製した。
【０２５６】
中間体３７：２−［３−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチル
【化５６】
2020531505.tif 000060
【０２５７】
化合物を、２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸及び２−ヨードプロパンを臭化イソブチルの代わりに使用して、２−［２−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルと同様に調製した。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを省略した。
【０２５８】
中間体３８：４−（イソシアナートメチル）−２−メチル−１−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン
【化５７】
2020531505.tif 000061
【０２５９】
化合物を、２−［３−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］塩化アセチルを使用して、１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンと同様に調製した。
【０２６０】
実施例１：１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１ａ）及び１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１ｂ）
【化５８】
2020531505.tif 000062
【０２６１】
ジクロロメタン中の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５μｌ、２５０μｍｏｌ）を、シリンジポンプ（０．５ｍｌ／時）を使用してジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（６μｌ、５０μｍｏｌ）に添加した。混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌してから、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１：１、８３μｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物を水（１．５ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１．５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜８５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。収率：３１．３ｍｇ、５５％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．１７−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｑｄ，２Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例２：３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（２）
【化５９】
2020531505.tif 000063
【０２６３】
ジクロロメタン中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（０．３４ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）をジクロロメタン中の１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）に添加した。溶液を１時間攪拌し、次いでジクロロメタンと水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を分離して、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発させた。粗生成物を、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：１０１ｍｇ、６３％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例３：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（３）
【化６０】
2020531505.tif 000064
【０２６５】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（６１．５ｍｇ、３００μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（６０．０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）に添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。粗製物質を、水中の３８〜７２％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３１ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例４：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（４）
【化６１】
2020531505.tif 000065
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６２】
2020531505.tif 000066
【０２６８】
室温のジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４６９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（０．２ｍｌ）中の１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（３９６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１分にわたって滴加した。混合物を２．５時間攪拌し、次いでさらに１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（１９８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１．５時間攪拌し、次いで濃縮して、所望の中間体（８１１ｍｇ）を得た。
【０２６９】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０２７０】
室温のジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜８０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２３ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｔ，４Ｈ），４．６９−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（５）
【化６３】
2020531505.tif 000067
【０２７２】
１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（２３．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をジクロロメタン（５００μｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（２０．０ｍｇ、８３．２μｍｏｌ）に添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３２ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８３−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例６：３−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（６）
【化６４】
2020531505.tif 000068
【０２７４】
アセトン（１００μｌ）中の２−［３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチル（４８．９μｌ、２００μｍｏｌ）を水（１００μｌ）中のアジ化ナトリウム（１８．２ｍｇ、２８０μｍｏｌ）に０℃で添加した。１時間後、混合物を水（１ｍｌ）で希釈し、トルエン（３×１ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過した。濾液を約１ｍｌに穏やかに濃縮した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。トルエン（１ｍｌ）中のＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（４８．９ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を添加して、混合物を周囲温度に加熱した。２時間後、混合物を濃縮して、粗製物を、水中の２５〜４５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（６９．８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｑ，１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
実施例７：３−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（７）
【化６５】
2020531505.tif 000069
【０２７６】
化合物を、２−［２−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］塩化アセチルを使用して、実施例６と同様に調製した。収率：２９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．８１−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔｔ，２Ｈ），２．０５（ｄｑ，１Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例８：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（８）
【化６６】
2020531505.tif 000070
【０２７８】
メチル２−｛４−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝アセテート
【化６７】
2020531505.tif 000071
【０２７９】
３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１．４１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）中のメチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を加熱還流し、一晩攪拌してから周囲温度に冷却して、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、セライトのプラグで濾過して、濃縮した（２．１１ｇ、９６％）。
【０２８０】
メチル２−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテート
【化６８】
2020531505.tif 000072
【０２８１】
メチル２−｛４−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝アセテート（１．９４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（４５ｍｌ）中に溶解した。混合物を２００℃に加熱し、一晩攪拌してから周囲温度に冷却して、濃縮した（２．５６ｇ、当量、２０％のＮ−メチル−２−ピロリドン含有）。
【０２８２】
メチル２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アセテート
【化６９】
2020531505.tif 000073
【０２８３】
メチル２−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル］アセテート（２．４３ｇ、２０％のＮ−メチル−２−ピロリドン含有、８．８１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３３．２ｍｌ）中に溶解した。混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌してから周囲温度に冷却して、濃縮した。粗製物を、石油エーテル中の０〜１５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．８４ｇ、９５％）を得た。
【０２８４】
５−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【化７０】
2020531505.tif 000074
【０２８５】
メチル２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アセテート（１．８４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（水溶液、２Ｍ、８．３５ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、塩酸（水溶液、１Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、濃縮し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に再溶解した。塩化チオニル（６．０８ｍｌ、８３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌してから、濃縮した。粗製物をアセトン（５．５２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（５．５２ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（７６０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、トルエン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過した。濾液を約５５ｍｌに穏やかに濃縮した。混合物を６０℃で２０分間攪拌してから濃縮した（１．７７ｇ、定量）。
【０２８６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０２８７】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の５−（イソシアナートメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濃縮した。粗製物質を、水中の１０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４４８ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），６．８９−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例９：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９）
【化７１】
2020531505.tif 000075
【０２８９】
（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン
【化７２】
2020531505.tif 000076
【０２９０】
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１１５．ｍｇ、６００μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（５６．７μｌ、６６０μｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３μｌ）を添加した。４０分後、アンモニア（２８％の水溶液、１．０２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間激しく攪拌した。有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間攪拌してから５０℃に加熱した。さらに７時間後、さらにボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７時間攪拌した。反応物をメタノールでクエンチし、濃縮した。水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩酸（水溶液、１Ｍ、１０ｍｌ）で抽出した。水相を、水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ）を使用して塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した（４５ｍｇ、４２％）。
【０２９１】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０２９２】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン（１２μｌ、１００μｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（３５．４ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（１０５μｌ、６００μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌してからＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（７１ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、混合物を水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、２ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（９１ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｑ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１０：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１０）
【化７３】
2020531505.tif 000077
【０２９４】
ビス（フェニルＮ−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバメート）
【化７４】
2020531505.tif 000078
【０２９５】
（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びピリジン（６５μｌ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中で攪拌し、クロロギ酸フェニル（７１μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでジクロロメタンと水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の６７％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（８８ｍｇ、８３％）を得た。
【０２９６】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びビス（フェニルＮ−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバメート）（８８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．０ｍｌ）中に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１７時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とエーテルとに分配した。有機相を分離し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の０〜３３％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の材料を含有する留分を貯留し、濃縮し、ジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して固体を除去した。透明な溶液を蒸発させて、表題の化合物を油（９２ｍｇ、６８％）として得た。この油をエーテル／ヘキサン中に粉砕し、表題の化合物を結晶性非吸湿性遊離塩基（６９．２ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２２（ｑ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１１（比較）：１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１）
【化７５】
2020531505.tif 000079
【０２９８】
化合物を、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、実施例２と同様に調製した。収率：６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｑ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１２（比較）：１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１２）
【化７６】
2020531505.tif 000080
【０３００】
化合物を、Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、実施例２と同様に調製した。収率：３４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０２（ｄ  ２Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１３：１−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３）
【化７７】
2020531505.tif 000081
【０３０２】
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル
【化７８】
2020531505.tif 000082
室温のジオキサン（１５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、ベンジルアルコール（２．３３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１．５時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、固体に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５〜５０％のジクロロメタンで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．３３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０３０３】
［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メタンアミン
【化７９】
2020531505.tif 000083
【０３０４】
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（２０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を４℃のＢＨ３（１．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液中に溶解した。５時間後、さらにＢＨ３の溶液（１．４ｍｌ）を室温で添加し、さらに１９時間後、さらにＢＨ３の溶液（１ｍｌ）を添加して３時間攪拌を続け、次いでＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）を滴加して、混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（２６０ｍｇ）に濃縮した。
【０３０５】
Ｎ−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化８０】
2020531505.tif 000084
【０３０６】
室温のエタノール（５ｍｌ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メタンアミン（２０４ｍｇ）の攪拌された溶液に、１−メチルピペリジン−４−オン（１６３μｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ）を一度に添加した。混合物を６時間攪拌して、次いで濃縮し、ＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）で希釈して、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（２５３ｍｇ）に濃縮した。
【０３０７】
１−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（１３ｂ）
【化８１】
2020531505.tif 000085
室温のジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン（１２７ｍｇ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（１１２ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を３時間攪拌し、次いでＮａＯＨ（３×１ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（２２９ｍｇ）に濃縮した。
【０３０８】
１−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０３０９】
エタノール（５ｍｌ）中の１−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（９０ｍｇ）の窒素雰囲気下で攪拌された溶液に、木炭（５８ｍｇ）上のパラジウム（１０重量％）を室温で一度に添加した。窒素雰囲気を水素雰囲気と交換し、混合物を２．５時間攪拌した。水素雰囲気を除去し、混合物をセライトのプラグでエタノールを用いて濾過し、濾過した溶媒を粗油に濃縮した。粗製物質を、水中の５５〜７５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４つのステップにわたって４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑ，２Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１４：１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１４）
【化８２】
2020531505.tif 000086
【０３１１】
２−（ベンジルオキシ）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
【化８３】
2020531505.tif 000087
【０３１２】
室温のジオキサン（２ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（２０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、イソブタノール（１２６μｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４６ｍｇ）を一度に添加した。混合物を１７時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（２８７ｍｇ）に濃縮した。
【０３１３】
［２−（ベンジルオキシ）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メタンアミン
【化８４】
2020531505.tif 000088
【０３１４】
２−（ベンジルオキシ）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル（２８７ｍｇ  ｍｍｏｌ）を４℃のＢＨ３（１ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液中に溶解した。１．５時間後、混合物を６０℃に加熱し、１．５時間後、さらにＢＨ３溶液（１ｍｌ）を添加して、１７時間攪拌を続けた。混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（４ｍｌ、１Ｍの水溶液）を滴加し、混合物をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（３９３ｍｇ）に濃縮した。
【０３１５】
３−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【化８５】
2020531505.tif 000089
【０３１６】
０℃のジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン（５０μｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メタンアミン（１０２ｍｇ）及びピリジン（８７μｌ）の混合物を２分間にわたって滴加した。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−アミン（７１ｍｇ）の攪拌された溶液に室温で２分間にわたって滴加した。混合物を３時間攪拌し、次いでＮａＯＨ（３×１ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（１６８ｍｇ）に濃縮した。
【０３１７】
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０３１８】
エタノール（５ｍｌ）中の３−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−フルオロフェニル］メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１６８ｍｇ）の窒素雰囲気下で攪拌された溶液に、木炭（７０ｍｇ）上のパラジウム（１０重量％）を室温で一度に添加した。窒素雰囲気を水素雰囲気と交換し、混合物を２．５時間攪拌した。水素雰囲気を除去し、混合物をセライトのプラグでエタノールを用いて濾過し、濾過した溶媒をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、粗油に濃縮した。粗製物質の３分の１を、水中の４０〜７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４つのステップにわたって３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｑ，２Ｈ），２．０５（ｐ，１Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１５）
【化８６】
2020531505.tif 000090
。
【０３２０】
４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化８７】
2020531505.tif 000091
【０３２１】
２−フルオロエタノール（１４５μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で５分間攪拌した後、ジオキサン（２ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１９９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。室温で１６時間攪拌した後、混合物を水（５ｍｌ）上のジエチルエーテル（５ｍｌ）の層に添加した。水相をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を白色固体（２６１．３ｍｇ）として得た。
【０３２２】
［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メタンアミン
【化８８】
2020531505.tif 000092
【０３２３】
ボラン（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾニトリル（１３３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を４０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）中に再溶解し、１時間還流して油に濃縮した。ＮａＯＨ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×１ｍｌ）で抽出した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（１１３．８ｍｇ）として得た。
【０３２４】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０３２５】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解した［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メタンアミン（５１．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解したジホスゲン（１８．３μｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）に添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１０６μｌ、０．６０６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１５分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解したＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（８７．４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の１５〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（８７．０ｍｇ、５２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３２６】
実施例１６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１６）
【化８９】
2020531505.tif 000093
。
【０３２７】
１−エトキシ−４−（イソシアナートメチル）−ベンゼン
【化９０】
2020531505.tif 000094
【０３２８】
４−エトキシフェニル酢酸（１０．０ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｕｌ）の混合物中に２時間還流した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテル中に粉砕した。ジエチルエーテル抽出物を蒸発させて、２−（４−エトキシフェニル）塩化アセチル（１０．９８ｇ、収率１００％）を得た。この材料（７．０ｇ、純度９５％、３３．４ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ）中に溶解し、水（１５ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（３．０７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を冷水（４０ｍｌ）で希釈し、トルエン（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、３０℃の水浴を使用してロータリーエバポレーターで６０ｍｌに濃縮した。次いでトルエンの溶液を、ガス発生が止まるまで（３０分間）、油浴で６５℃に加熱した。混合物をさらに５分間攪拌して、その後、蒸発させて油を得、それをヘプタン（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を濾過して固体を除去し、濾液を蒸発させて、表題の化合物を油（６．８１グラム、収率１００％）として得た。
【０３２９】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【０３３０】
１−エトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン（純度８７％、２００ｍｇ、１，０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解したＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（２００ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とジクロロメタンとに分配した。有機相を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン、アセトン／水、及びジエチルエーテル／ヘキサンから連続して再結晶化して、１０９ｍｇの不純化合物を得た。材料を、酢酸エチル中の０〜３３％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（７１ｍｇ、収率２１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３３１】
実施例１７：３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１７）
【化９１】
2020531505.tif 000095
【０３３２】
３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；ヘミ酒石酸塩
【０３３３】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１．８９ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）、フェニルＮ−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメート（９７％、５８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）を、トルエン（５．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いでトルエンと水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を分離し、濃縮した。材料を、酢酸エチル中の０〜５０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する留分を貯留し、濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮して、３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（７２５ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。この材料（７２５ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）及びＬ−（＋）−酒石酸（０．８４４ｍｍｏｌ、１２７．３ｍｇ）を、超音波浴を使用してエタノール（５．０ｍｌ）中に溶解した。次いで溶媒を蒸発させて、表題の化合物を半酒石酸塩（ガラス状の発泡体、９０６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｔ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１８：３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１８）。
【化９２】
2020531505.tif 000096
【０３３５】
化合物を、４−フルオロベンゾニトリル及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（実施例１５）と同様に調製した。２−フルオロエタノールは添加しなかった。粗製物質を、水中の２０〜５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１９．７ｍｇ、３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ），４．８１−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３３６】
実施例１９：３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１９）。
【化９３】
2020531505.tif 000097
【０３３７】
フェニルＮ−｛［４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【化９４】
2020531505.tif 000098
【０３３８】
４−（ヒドロキシ）−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３．８ｍｍｏｌ、２２．６ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍｍｏｌ、３７７ｍｇ）、臭化アリル（１２１ｍｍｏｌ、１０．６ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）を２０℃で６時間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、４−（アリルオキシ）−ベンズアルデヒドを油（１３．３ｇ、１００％）として得た。この材料（１１．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｍｏｌ、１．３５１ｇ）を少しずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮して、水酸化ナトリウム（水溶液、５Ｍ、３０ｍｌ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、次いで蒸発させて、４−（アリルオキシ）−ベンジルアルコール（１０．４９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、９３％）を得た。このアルコール（３．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、塩化チオニル（３７ｍｍｏｌ、２．８ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で１０分間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に溶解し、フタルイミドカリウム（２０ｍｍｏｌ、３．７５ｇ）、続いてピリジン（５ｍｍｏｌ、４１０μｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、次いで５０℃で３０分間攪拌した。塩酸（水溶液、１Ｍ、２０ｍｌ）を添加した。結晶を濾過により単離し、水中の３３％のメタノールで洗浄して乾燥し、５．１８ｇの材料を得、それを９５％のエタノールから再結晶化してフタルイミド誘導体（４．７ｇ、収率８８％）を得た。この材料をエタノール（１６ｍｌ）中の３３％のメチルアミン及びエタノール（１５ｍｌ）中で１８時間攪拌して、次いで６０℃で３０分間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（０．２Ｍ）とに分配した。有機相を分離し、塩酸（水溶液、１Ｍ）で抽出した。水相を水酸化ナトリウム（５Ｍ）で塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、中間体４−アリルオキシ−ベンジルアミン（２．２４７ｇ、８６％）を得た。この材料（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１．８３ｍｍｏｌ、０．９６ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で氷浴で攪拌し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（１０．０１ｍｍｏｌ、１．６１４ｇ、１．３ｍｌ）を２０分間滴加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでジクロロメタンと塩酸（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を乾燥し、油（２．３ｇ）に蒸発させた。エタノール／水から再結晶化し、所望の中間体を結晶（４．６２ｍｍｏｌ、１．３１ｇ、５１％）として得た。
【０３３９】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０３４０】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（０．５８８ｍｍｏｌ、１４９ｍｇ）及びフェニルＮ−｛［４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（２００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１．０ｍｍｏｌ、３２６ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ）とに分配した。有機相を濃縮し、酢酸エチル中の０〜５０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する留分を貯留し、濃縮した。ジエチルエーテルを添加した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の化合物を遊離塩基（１１２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率４４％）として得た。この材料をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍｍｏｌ、２１ｕｌ）を添加し、続いて凍結乾燥して表題の化合物（０．２７ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｑｄ，１Ｈ），５．２９（ｑｄ，１Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例２０：３−［（１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（２０）
【化９５】
2020531505.tif 000099
【０３４２】
ジクロロメタン（７００μｌ）中のジホスゲン（２１．２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（７００μｌ）中の（１−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６．８μｌ、４０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌してからＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（５１．４ｍｇ、２１４μｍｏｌ）を添加した。さらに５時間後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の１５〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．７９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
一般的な手順
【０３４４】
【化９６】
2020531505.tif 000100
スキームＳ１：一般的な手順Ａ（ＧＰ  Ａ）。
【０３４５】
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これをさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次のステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン４（１．０当量）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のジホスゲン（０．５当量）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２中の第二級アミン３（１．１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか、または６ｐｐｍのアンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。
【０３４６】
【化９７】
2020531505.tif 000101
スキームＳ２：一般的な手順Ｂ（ＧＰ  Ｂ）。
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これをさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次のステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアナート４（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の第二級アミン３（１．０当量）の溶液に室温で添加し、反応混合物を３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか、または６ｐｐｍのアンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。
【０３４７】
【化９８】
2020531505.tif 000102
スキームＳ３：一般的な手順Ｃ（ＧＰ  Ｃ）。
【０３４８】
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これをさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次のステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン４（１．０当量）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のジホスゲン（０．５当量）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２中の第二級アミン３（１．１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか、または６ｐｐｍのアンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。
【０３４９】
【化９９】
2020531505.tif 000103
スキームＳ４：一般的な手順Ｄ（ＧＰ  Ｄ）。
【０３５０】
アミン１（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（１．０当量）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン３を得、これをさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次のステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中のイソシアナート４（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の第二級アミン３（１．０当量）の溶液に室温で添加し、反応混合物を３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素５を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得るか、または６ｐｐｍのアンモニア（２８％の水溶液）を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。
【０３５１】
上記のスキームＳ１〜Ｓ４では、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ、Ｒｉｘ、及びＲｘがそれぞれ、不存在、または１、２、もしくは３回存在し、Ｒ基が、表１、すなわち実施例２１の最終化合物に開示され、Ｒｖは２回存在し、いずれのときもフルオロであり、Ｒｖｉは不在であり、Ｒｖｉｉは１回存在し、かつメチルである。
【０３５２】
スキームＳ３及びＳ４では、環系Ａ及びＢは、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、及びヘテロアリールなどの５ならびに６員環系からなる群から選択され、それぞれの環系は表１において見られる。例えば、実施例２２の環系Ａは、ヘテロ脂環式環、すなわち、オキサゾールである。
【表１−１】
2020531505.tif 000104
【表１−２】
2020531505.tif 000105
【表１−３】
2020531505.tif 000106
【表１−４】
2020531505.tif 000107
【表１−５】
2020531505.tif 000108
【表１−６】
2020531505.tif 000109
【表１−７】
2020531505.tif 000110
【表１−８】
2020531505.tif 000111
【表１−９】
2020531505.tif 000112
【表１−１０】
2020531505.tif 000113
【表１−１１】
2020531505.tif 000114
【表１−１２】
2020531505.tif 000115
【表１−１３】
2020531505.tif 000116
【表１−１４】
2020531505.tif 000117
【表１−１５】
2020531505.tif 000118
【表１−１６】
2020531505.tif 000119
【０３５３】
【表１−１７】
2020531505.tif 000120
【表１−１８】
2020531505.tif 000121
【表１−１９】
2020531505.tif 000122
【表１−２０】
2020531505.tif 000123
【表１−２１】
2020531505.tif 000124
【０３５４】
実施例７３：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（７３）
【化１００】
2020531505.tif 000125
【０３５５】
４−（２Ｈ３）メトキシベンゾニトリル
【化１０１】
2020531505.tif 000126
【０３５６】
ＤＭＦ（１０．０ｍｍｏｌ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ヨード（２Ｈ３）メタン（２．１９ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３７℃に２０時間加熱した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３×４０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、所望の中間体（１．２９ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０３５７】
［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メタンアミン
【化１０２】
2020531505.tif 000127
【０３５８】
ＬｉＡｌＨ４（７１３ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−（２Ｈ３）メトキシベンゾニトリル（１．２８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（０．７ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．７ｍｌ、１５％の水溶液）、及び水（２．１ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、濾過して、減圧下で濃縮し、アセトニトリル中に再溶解して再び濃縮し、所望の中間体（１．１ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０３５９】
フェニルＮ−｛［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝カルバメート
【化１０３】
2020531505.tif 000128
【０３６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メタンアミン（１．１０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９５ｍｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物をこの温度で２０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）とＨＣｌ（１５．７ｍｌ、１Ｍの水溶液）とに分配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンからの結晶化により精製して、所望の中間体（１．５６ｇ）を得た。
【０３６１】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【０３６２】
トルエン（６ｍｌ）中のフェニルＮ−｛［４−（２Ｈ３）メトキシフェニル］メチル｝カルバメート（６７６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（４８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に１２時間加熱した。混合物を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（７６０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｄｔ，１Ｈ），２．７１（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｔｄ，２Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例７４：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（７４）
【化１０４】
2020531505.tif 000129
【０３６４】
［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン
【化１０５】
2020531505.tif 000130
【０３６５】
ＬｉＡｌＨ４（４４５ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル（１．１２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．５ｍｌ、１５％の水溶液）、及び水（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の中間体（１．００ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
【０３６６】
フェニルＮ−｛［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【化１０６】
2020531505.tif 000131
【０３６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．０４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中の［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６２ｍｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物をこの温度で２０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）とＨＣｌ（１０．２ｍｌ、１Ｍの水溶液）とに分配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．００ｇ）を得た。
【０３６８】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【０３６９】
トルエン（７ｍｌ）中のフェニルＮ−｛［２−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（９３８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（５５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ＮａＯＨ（１６ｍｌ、０．４Ｍの水溶液）及びジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加した。有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。混合物を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の７％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（７００ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１２（ｄｄ，２Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｈ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例７５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛１−［（１，１，１，３，３，３−２Ｈ６）プロパン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（７５）
【化１０７】
2020531505.tif 000132
【０３７１】
フェニルＮ−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【化１０８】
2020531505.tif 000133
【０３７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．８４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いでジクロロメタンとＨＣｌ（０．４Ｍの水溶液）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンからの結晶化により精製して、所望の中間体（２．９３ｇ）を得た。
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０９】
2020531505.tif 000134
【０３７４】
トルエン（１０ｍｌ）中のフェニルＮ−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（８９２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に２１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）及びＮａＯＨ（３０ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１．２ｇ、７４％）を得た。
【０３７５】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（１４２）
【化１１０】
2020531505.tif 000135
【０３７６】
ＴＦＡ（４ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ、飽和水溶液）及びジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を追加した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して所望の中間体（０．８０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用するか、または得られた濃縮物を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル］メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素を得た。
【０３７７】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛１−［（１，１，１，３，３，３−２Ｈ６）プロパン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０３７８】
ＮａＢＨ３ＣＮ（１１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）中の（２Ｈ６）プロパン−２−オン（１２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（２６０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでさらに（２Ｈ６）プロパン−２−オン（９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに４日間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１０ｍｇ、３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，２Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３７９】
実施例７６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（７６）
【化１１１】
2020531505.tif 000136
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（４−プロポキシフェニル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2020531505.tif 000137
【０３８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中の（４−プロポキシフェニル）メタンアミン（５２．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（２３．０μｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（１３２μｌ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１〜５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１５０ｍｇ）を得た。
【０３８２】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（４−プロポキシフェニル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で３０分間攪拌した後、トルエン（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４２ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ），１．８４−１．６２（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３８３】
実施例７７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（７７）
【化１１３】
2020531505.tif 000138
【０３８４】
２−（トリメチルシリル）エチル４−（｛［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2020531505.tif 000139
【０３８５】
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（５１．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３μｌ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で４日間攪拌し、次いでさらに２−（トリメチルシリル）エチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１１１ｍｇ）を得た。
【０３８６】
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素
【化１１５】
2020531505.tif 000140
【０３８７】
ＴＢＡＦ（０．６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル４−（｛［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。３時間後、混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌して、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１１０ｍｇ）を得た。
【０３８８】
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
ホルムアルデヒド（３０．５μｌ、３７％の水溶液、０．３０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．０ｍｌ）中の３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素（１１０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２６．０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）とＮａＯＨ（３．０ｍｌ、１Ｍの水溶液）とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて水中の５〜３０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３１ｍｇ、２１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３８９】
実施例７８（比較）：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（７８）
【化１１６】
2020531505.tif 000141
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2020531505.tif 000142
【０３９１】
（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１２ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１．０ｍｌ）で抽出した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のラセミ中間体（２１９ｍｇ）を得た。
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート）
【化１１８】
2020531505.tif 000143
【０３９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１７．６μｌ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（１０２μｌ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１７分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（５８．０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（８３．０ｍｇ）を得た。
【０３９４】
１−（アゼパン−４−イル）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
【化１１９】
2020531505.tif 000144
【０３９５】
ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（８２．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で２時間攪拌した後、トルエン（１．０ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１３．７ｍｇ、２１％）を得た。
【０３９６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０３９７】
ホルムアルデヒド（９．６μｌ、３７％の水溶液、０．０９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．０ｍｌ）中の１−（アゼパン−４−イル）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（１３．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（（１２ｍｇ、６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２４（ｑ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３９８】
実施例７９：１−［（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−７−イル］−３−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（７９）
【化１２０】
2020531505.tif 000145
【０３９９】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（４−シクロプロポキシフェニル）メタンアミン（０．０４０ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン（０．０１５ｍｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍｌ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−オクタヒドロインドリジン−７−アミン（７５．４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（８４ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），０．８２−０．７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
実施例８０：１−［（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロインドリジン−７−イル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８０）
【化１２１】
2020531505.tif 000146
【０４０１】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（０．０２３ｍｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジホスゲン（０．００９ｍｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（７Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−オクタヒドロインドリジン−７−アミン（４３．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質を、水中のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４２ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，４Ｈ），４．９７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
実施例８１：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イル）メチル］尿素（８１）
【化１２２】
2020531505.tif 000147
【０４０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（キノキサリン−６−イル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）、続いて２−（トリメチルシリル）エチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させた。塩水（５．０ｍｌ）を添加し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（トリメチルシリル）エチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（キノキサリン−６−イル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、９５％）を得た。
【０４０４】
ＴＢＡＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（キノキサリン−６−イル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。３時間後、混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質を、水中のアセトニトリル（６ｐｐｍのアンモニア含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８３（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｄ，３Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
実施例８２：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イル）メチル］尿素（８２）
【化１２３】
2020531505.tif 000148
【０４０６】
ホルムアルデヒド（０．０１０ｍｌ、３７％の水溶液、０．１２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍｌ）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イル）メチル］尿素（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。この後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。粗製物質を、水中のアセトニトリル（６ｐｐｍのアンモニア含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８３（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
実施例８３：３−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８３）
【化１２４】
2020531505.tif 000149
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２５】
2020531505.tif 000150
【０４０９】
（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（１９１ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）をエタノール中に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１９ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して濃縮し、所望の中間体（３７９ｍｇ）を得た。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2020531505.tif 000151
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ）を、室温でジクロロメタン（１ｍｌ）中で攪拌した。ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解した１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（４４ｍｇ）を滴加した。反応物を一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素を、石油エーテル中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（７７ｍｇ）を得た。
【０４１２】
３−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ）をジクロロメタン（１．４ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸を添加して、反応物を９０分間攪拌した。混合物を濃縮し、粗製物質を、水中の２０〜５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４９ｍｇ、６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，１Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３．０３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４１４】
実施例８４（比較）：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８４）
【化１２７】
2020531505.tif 000152
【０４１５】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化１２８】
2020531505.tif 000153
【０４１６】
（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１２ｍｇ、７７９μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（９９．６ｍｇ、７１６μｍｏｌ）に添加した。室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ、１．０６μｍｏｌ）を添加した。さらに２１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油に濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１７４ｍｇ）を得た。
【０４１７】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０４１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（７５．０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１６．９μ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（９８．１μｌ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（５６．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１０１ｍｇ、７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．７２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｐ，１Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．１２（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４１９】
実施例８５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８５）
【化１２９】
2020531505.tif 000154
【０４２０】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【化１３０】
2020531505.tif 000155
【０４２１】
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン
【化１３１】
2020531505.tif 000156
【０４２２】
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン
【化１３２】
2020531505.tif 000157
【０４２３】
１，３−ジメチルピペリジン−４−オン（９１．０ｍｇ、７１５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中の（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１０５ｍｇ、７３４μｍｏｌ）に添加した。室温で５分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の１〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス中間体：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（１０５ｍｇ）及びトランス中間体：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（１４ｍｇ）を得た。
【０４２４】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０４２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（２４．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（９．１μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（５２．０μｌ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、シス中間体の溶液：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（４３．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題のシス化合物（６２ｍｇ、７４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．７１（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．１１（ｍ，７Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｑｄ，１Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４２６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０４２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（８．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（３．１μｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（１８．０μｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、トランス中間体の溶液：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン及び（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（１４．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題のトランス化合物（１４ｍｇ、４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，４Ｈ），４．８４−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），２．８９−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４２８】
実施例８６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（８６）
【化１３３】
2020531505.tif 000158
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３４】
2020531505.tif 000159
【０４３０】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１９９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１８時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を分離し、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、１％のアンモニア（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（３６６ｍｇ）を得た。
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３５】
2020531505.tif 000160
【０４３２】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタンアミン（４５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１６．３μｌ、１３６μｍｏｌ）の攪拌された溶液に室温で添加し、懸濁液を得た。添加が完了した後、ジイソプロピルエチルアミン（９５μｌ、０．５４５ｍｍｏｌ）を滴加し、透明な溶液及びガス発生を得た。室温で５分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液を急速に添加した。室温でさらに９０分間攪拌した後、混合物を油に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の６〜２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１４６ｍｇ）を得た。
【０４３３】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素
【化１３６】
2020531505.tif 000161
【０４３４】
トリフルオロ酢酸（１００μｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）に添加した。室温で２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）及び水（２ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）で抽出し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、１％のＮＨ３（２８％の水溶液）を含有するジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（４５ｍｇ）を得た。
【０４３５】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０４３６】
ホルムアルデヒド（１３μｌ、３７％、１２９μｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（４５ｍｇ、１０４μｍｏｌ）に添加した。室温で７０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、３１６μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を油に濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２８．１ｍｇ、４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．７０（ｍ，４Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｐ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４３７】
実施例８７：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（８７）
【化１３７】
2020531505.tif 000162
【０４３８】
４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）ベンゾニトリル
【化１３８】
2020531505.tif 000163
【０４３９】
イソプロピルマグネシウムブロミド（１．４８ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４−（２−オキソプロポキシ）ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。室温で１日攪拌した後、塩化アンモニウム（１０ｍｌ、飽和水溶液）を添加した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出して、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（６３ｍｇ）を得た。
【０４４０】
１−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−２，３−ジメチルブタン−２−オール
2020531505.tif 000164
【０４４１】
ボラン（８６２μｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）ベンゾニトリル（６３ｍｇ、２８７μｍｏｌ）に添加した。室温で２日間攪拌した後、メタノール（６ｍｌ）を添加し、混合物を７５℃に加熱して濃縮した。１５時間後、混合物を濃縮して、所望の中間体（６９ｍｇ）を得た。
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３９】
2020531505.tif 000165
【０４４３】
１−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−２，３−ジメチルブタン−２−オール（６８．９ｍｇ、３０９μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、９３６μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）に添加した。室温で１８時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（２２３ｍｇ）に濃縮した。
【０４４４】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素
【化１４０】
2020531505.tif 000166
【０４４５】
トリフルオロ酢酸（１００μｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２２３ｍｇ、３８７μｍｏｌ）に添加した。室温で１７時間攪拌した後、さらにトリフルオロ酢酸（１００  μｌ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、さらにトリフルオロ酢酸（１００μｌ）を添加した。室温で２２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、１：１：１：１の比のブタノール、水、酢酸エチル及び酢酸で溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（４９．６ｍｇ）を得た。
【０４４６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０４４７】
ホルムアルデヒド（１２．６μｌ、３７％。１２５μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブトキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素（４９．６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）に添加した。室温で５０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を添加した。室温で１９時間攪拌した後、混合物を油に濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１８ｍｇ、２９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｑ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４４８】
実施例８８：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（８８）
【化１４１】
2020531505.tif 000167
【０４４９】
［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エトキシ｝メチル）−３−フルオロフェニル］メタンアミン
【化１４２】
2020531505.tif 000168
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（９７．７μｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．０６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−｛［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メトキシ｝エタン−１−オール（４９．９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０５μｌ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（１１０ｍｇ）として得た。
【０４５１】
３−｛［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エトキシ｝メチル）−３−フルオロフェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【化１４３】
2020531505.tif 000169
【０４５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エトキシ｝メチル）−３−フルオロフェニル］メタンアミン（１１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１５．５μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。ＤＩＰＥＡ（１３１μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１０３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０４５３】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０４５４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の３−｛［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］エトキシ｝メチル）−３−フルオロフェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１１７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２６．５ｍｇ、３つのステップにわたって１８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｑ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４５５】
実施例８９：Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド；トリフルオロ酢酸（８９）
【化１４４】
2020531505.tif 000170
【０４５６】
Ｎ−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）アセトアミド
【化１４５】
2020531505.tif 000171
【０４５７】
無水酢酸（１４３μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロベンズアルデヒド（１１９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で５時間攪拌した後、無水酢酸（１４３μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の３〜２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体を油（１１５ｍｇ）として得た。
【０４５８】
Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド
【化１４６】
2020531505.tif 000172
【０４５９】
１−メチルピペリジン−４−アミン（４２．０μｌ、０．３３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）アセトアミド（６６．６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で３時間攪拌した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）を添加し、混合物を４０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却して、４日間攪拌し、次いでＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（１２６ｍｇ）として得た。
【０４６０】
Ｎ−（５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド；トリフルオロ酢酸
【０４６１】
１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−（５−フルオロ−２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド（１２６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１７時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１２．１ｍｇ、５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４５（ｂｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），２．７９（ｄ，５Ｈ），２．４６（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４６２】
実施例９０：１−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（９０）
【化１４７】
2020531505.tif 000173
【０４６３】
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化１４８】
2020531505.tif 000174
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２１０μｌ、０．８０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２２０μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１７時間攪拌した後、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の３〜２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体を油（２４８ｍｇ）として得た。
【０４６５】
Ｎ−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化１４９】
2020531505.tif 000175
【０４６６】
１−メチルピペリジン−４−アミン（７２．６μｌ、０．５７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２４８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１８時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油（２１９ｍｇ）として得た。
【０４６７】
１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素
【化１５０】
2020531505.tif 000176
【０４６８】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（４８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のＮ−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−１−メチルピペリジン−４−アミン（５４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮して、所望の中間体（１１４ｍｇ）を得た。
【０４６９】
１−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０４７０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（１１４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、続いてジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて水中の３０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４．４ｍｇ、５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４７１】
実施例９１：１−［（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（９０）
【化１５１】
2020531505.tif 000177
【０４７２】
トリメチルシリルジアゾメタン（４９．８μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（０．５ｍｌ）及び酢酸エチル（１．５ｍｌ）の混合物中の１−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（３６．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に添加した。室温に達しながら４時間攪拌した後、ＨＣｌ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、続いてＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。水相を酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（８．７ｍｇ、１８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，３Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．６１−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｑ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４７３】
実施例９２：５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝酢酸フェニル；トリフルオロ酢酸（９２）
【化１５２】
2020531505.tif 000178
【０４７４】
５−フルオロ−２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝酢酸フェニル；トリフルオロ酢酸
【０４７５】
無水酢酸（１５ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（４２．４ｍｇ、９５．６μｍｏｌ）に添加した。室温で２０時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７ｍｇ、１５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１２．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４７６】
実施例９３：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９３）
【化１５３】
2020531505.tif 000179
【０４７７】
１ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３３．６μｌ、１９３μｍｏｌ）に、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミンを添加した。混合物を２時間超音波処理し、次いで粗生成物を濾過により回収した。粗製物に１ｍｌのＴＨＦ中の５００μｌのＴＦＡを添加し、反応物を６０℃に１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでメタノール中に懸濁して、濾過して濃縮した。この材料、ホルムアルデヒド（１１．５μｌ、１５５μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中に２時間攪拌し、さらにホルムアルデヒド（１７．３μｌ、２３３μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、５１６μｍｏｌ）を添加して、反応物を１時間攪拌した。アンモニア（２７％の水溶液、１ｍｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、粗製物質を、水中の１０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。収率：塩化カルバモイルから９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｑ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例９４：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９４）
【化１５４】
2020531505.tif 000180
【０４７９】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−エテニルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【化１５５】
2020531505.tif 000181
【０４８０】
化合物を、（４−エテニルフェニル）メタンアミン及びＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１：１．２）を使用して、ＧＰ  Ａと同様に調製した。
【０４８１】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０４８２】
アセトン（４ｍｌ）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−エテニルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（３９．９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を、水中（２ｍｌ）のオスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（１．８ｍｇ、５μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（５０％の水溶液、５１．８μｌ、２５０μｌ）に添加した。周囲温度で２１時間攪拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウム（水溶液）でクエンチし、セライトのプラグで濾過した。アセトンを減圧下で除去し、得られた混合物を水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、１ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出し、乾燥して（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、水中の１０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。化合物をラセミ混合物として単離した。収率：４３．１ｍｇ、７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例９５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９５）
【化１５６】
2020531505.tif 000182
【０４８４】
（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン
【化１５７】
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【０４８５】
塩化オキサリル（５６．７μｌ、６６０μｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２．３μｌ、３０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルボン酸（９８．５ｍｇ、６００μｍｏｌ）に添加した。周囲温度で４０分間攪拌した後、アンモニア（２７％の水溶液、１．０２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた二相系を３０分間激しく攪拌してからセライトのプラグで濾過した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間攪拌してから５０℃に加熱した。７時間後、さらにボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１７時間攪拌してからメタノールでクエンチし、濃縮した。水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、１０ｍｌ）を添加した。生成物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥して（相分離器）、濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、塩酸（１Ｍ、水溶液、１０ｍｌ）で抽出した。水相を、水酸化ナトリウム（５Ｍ）を使用して塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮して、所望のベンジルアミン（２７．４ｍｇ、３１％）を得た。
【０４８６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸を、（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン及びＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１：１．５）を使用して、ＧＰ  Ｃと同様に調製した。収率：６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｄ，４Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例９６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９６）
【化１５８】
2020531505.tif 000184
【０４８８】
化合物を、３−メトキシプロパン−１−オールを使用して、実施例１５（１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素）と同様に調製した。収率：３５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｐ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例９７：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９７）
【化１５９】
2020531505.tif 000185
【０４９０】
化合物を、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミンヒドロクロリド及びＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１：１）を使用して、ＧＰ  Ａと同様に調製した。収率：７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例９８：３−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９８）
【化１６０】
2020531505.tif 000186
【０４９２】
化合物を、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタンアミン及びＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１：１）を使用して、ＧＰ  Ａと同様に調製した。収率：６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例９９：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（９９）
【化１６１】
2020531505.tif 000187
【０４９４】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び［４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（１：１）を使用して、ＧＰ  Ａと同様に調製した。収率：７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例１００：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１００）
【化１６２】
2020531505.tif 000188
【０４９６】
化合物を、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン及びＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１：１）を使用して、ＧＰ  Ａと同様に調製した。収率：５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例１０１：１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０１
【化１６３】
2020531505.tif 000189
【０４９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６４】
2020531505.tif 000190
【０４９９】
化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１３（１−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素）と同様に調製した。
【０５００】
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【０５０１】
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７６．２ｍｇ、５００μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ、４００μｍｏｌ）を、水（２００μｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に懸濁した。混合物を５時間８０℃に加熱してから周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、水（５×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（４１ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮して、粗製物を、石油エーテル中の２５〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する留分を貯留し、濃縮した。材料をジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。１５分後、混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に再溶解した。ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、２９．８μｌ、４００μｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ｍｇ、４００μｌ）を添加した。１時間後、混合物を水酸化ナトリウム（水溶液、１Ｍ、１ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。粗製物質を、水中の３０〜７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。収率：３２ｍｇ、２６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例１０２：１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０２）
【化１６５】
2020531505.tif 000191
【０５０３】
化合物を、Ｎ−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン（［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを使用して、中間体６（Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン）と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例１０３：１−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０３）
【化１６６】
2020531505.tif 000192
【０５０５】
化合物を、Ｎ−｛［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン（［４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例１０４：１−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０４）
【化１６７】
2020531505.tif 000193
【０５０７】
化合物を、Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：７６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例１０５：１−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０５）
【化１６８】
2020531505.tif 000194
【０５０９】
化合物を、Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２−クロロ−４−メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．６９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例１０６：１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０６）
【化１６９】
2020531505.tif 000195
【０５１１】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例１０７：１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（１０７）
【化１７０】
2020531505.tif 000196
【０５１３】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：６８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例１０８：１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１０８）
【化１７１】
2020531505.tif 000197
【０５１５】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、実施例４（１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素）と同様に調製した。収率：６１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４８（ｂｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｑ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），３．０６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例１０９：１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１０９）
【化１７２】
2020531505.tif 000198
【０５１７】
化合物を、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）を使用して、実施例４（１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素）と同様に調製した。収率：４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４４（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），２．０４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例１１０：１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１０）
【化１７３】
2020531505.tif 000199
【０５１９】
化合物を、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、実施例４（１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素）と同様に調製した。収率：６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５７（ｂｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｔｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例１１１：１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１１１）
【化１７４】
2020531505.tif 000200
【０５２１】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）を使用して、実施例４（１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−１−（ピペリジン−４−イル）尿素）と同様に調製した。収率：４０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例１１２（比較）：１−［（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１２）
【化１７５】
2020531505.tif 000201
【０５２３】
化合物を、Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６（Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン）と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｑｄ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例１１３（比較）：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１１３）
【化１７６】
2020531505.tif 000202
【０５２５】
化合物を、１−メチル−Ｎ−［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミン（（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６（Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン）と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例１１４：１−［（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１４）
【化１７７】
2020531505.tif 000203
【０５２７】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｑ，１Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．８３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例１１５：１−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１１５）
【化１７８】
2020531505.tif 000204
【０５２９】
化合物を、Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：５９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例１１６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１１６）
【化１７９】
2020531505.tif 000205
【０５３１】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル（１０１１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．０ｍｍｏｌ、２．４９ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）、２−ヨードプロパン（１８ｍｍｏｌ、１．８２ｍｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍｌ）を７０℃で３時間攪拌し、次いで０．５ＭのＮａＯＨとジエチルエーテルとに分配した。有機相を水で数回洗浄し、次いで乾燥して蒸発させ、中間体ニトリル（１．３４ｇ）を得た。これを還流テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４．４ｍｍｏｌ、５５２ｍｇ）を使用して１時間還元し、後処理して、中間体ベンジルアミン（１．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この材料をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（１４．４ｍｍｏｌ、１．２０ｍｌ）、続いてジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（９．４ｍｍｏｌ、１．２２ｍｌ）を氷浴で滴加し、混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと１ＭのＨＣｌとに分配して、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、フェニルＮ−｛［２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（２．３９ｇ、収率１００％）を油として得て、ゆっくり結晶化した。
【０５３２】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（２．２４ｍｍｏｌ、５３９ｍｇ）、フェニルＮ−｛［２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５ｍｍｏｌ、６２５ｍｇ）をトルエン（５．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で２０時間攪拌し、次いでトルエンと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し、有機相を分離し、濃縮して、粗製物を、酢酸エチル中の５〜５０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、純留分を得た。これらの留分を回収して蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１０．０ｍｌ）中で２０分間攪拌して全てのシリカを沈殿させ、懸濁液を濾過し、透明な濾液を蒸発させて、表題の化合物を遊離塩基（７０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７０％）として得た。この材料（６６７ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）及びＬ−（＋）−酒石酸（０．７４８５ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、溶媒を蒸発により除去して、残渣を２−プロパノール（４ｍｌ）中で攪拌して、超音波浴で処理した。溶媒を除去し、残渣を真空中（０．５〜１．０ｍｂａｒ）で２０時間処理して、表題の化合物（８４０ｍｇ、収率１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５３３】
実施例１１７：１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］尿素及び１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］尿素（１１７）
【化１８０】
2020531505.tif 000206
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（１３．８ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）及び酢酸（３００μｌ）を１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．３ｍｍｏｌ、４．８７ｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで０．５ＭのＮａＯＨとジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、乾燥して、溶媒を除去した。粗製物を、石油エーテル中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物の純留分を得た。これらの留分を回収して、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化してｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミシス化合物として、２．３９４ｇ、収率５３％）を得た。このシス化合物（１８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、フェニルＮ−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）をトルエン（１．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で１４時間攪拌し、次いでトルエンと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し、有機相を分離し、水で洗浄して乾燥し、次いで濃縮した。粗製物を、石油エーテル中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の保護尿素中間体を得た。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン（２．０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）中で３０分間攪拌し、次いで蒸発させて、ジクロロメタンと１ＭのＮａＯＨとに分配することによって遊離塩基化した。有機相を蒸発させた後の残渣を、酢酸エチル中の１０〜１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（１５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。この材料（１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．０８ｍｍｏｌ、８１μｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｍｍｏｌ、２４１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中に２時間溶解し、次いで、エーテルと１ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の１０〜５０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１１０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１９（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），４．７３−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ），０．８１−０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５３５】
実施例１１８：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１１８）
【化１８１】
2020531505.tif 000207
【０５３６】
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（９７５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）、ＤＭＦ（２０μｌ）、及び塩化オキサリル（１７ｍｍｏｌ、１．４５ｍｌ）を１時間還流し、揮発物を除去して、残渣を水酸化アンモニウム（２８％の溶液、４ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）中で固体が溶解するまで攪拌した。溶液を濃縮して固体を沈殿させ、固体を濾過により回収して、中間体カルボキサミド（７１３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。この材料（７０５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、還流テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２当量、８．３ｍｍｏｌ、３２３ｍｇ）を使用して１時間還元し、次いで反応物を２ＭのＮａＯＨでクエンチしてジエチルエーテルで抽出し、有機相を回収して１ＭのＨＣｌで抽出し、水相を分離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出して有機相を回収し、乾燥して蒸発させ、粗３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミン（４９５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。この材料をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（４．５ｍｍｏｌ、３６０μｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（２．０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（３．５ｍｍｏｌ、４５５μｌ）を氷浴で滴加し、混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと０．５ＭのＨＣｌとに分配して、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、残渣をエタノール／水から結晶化して、フェニルＮ−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］カルバメート（３５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
【０５３７】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（０．５ｍｍｏｌ、９５％、１２７ｍｇ）、フェニルＮ−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］カルバメート（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ、１３９ｍｇ）をトルエン（２．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いでトルエンと０．５ＭのＮａＯＨとに分配し、有機相を分離し、濃縮して、生成物を、石油エーテル中の酢酸エチル中の５〜１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、留分を得、回収して蒸発させ、残渣をエーテル（５．０ｍｌ）中で２０分間攪拌して、全てのシリカを沈殿させ、懸濁液を濾過し、透明な濾液を蒸発させて、表題の化合物（１２３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），６．９４−６．７４（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５３８】
実施例１１９：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１１９）
【化１８２】
2020531505.tif 000208
【０５３９】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（０．４２ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）、フェニルＮ−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝メチル）カルバメート（０．４２ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をトルエン中（１．５ｍｌ）で６０℃で２０時間攪拌し、次いでトルエンと水とに分配し、有機相を分離し、濃縮して、残渣を、酢酸エチル中の５〜１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、留分を得、回収して蒸発させ、残渣をエーテル中で２０分間攪拌して、全てのシリカを沈殿させ、懸濁液を濾過し、透明な濾液を蒸発させて、中間体シリル化化合物（９１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。この材料をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍの溶液、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｌ）を添加して、混合物を４時間攪拌し、次いで濃縮して、飽和炭酸カリウム、水及びｐＨ１０〜１１のジエチルエーテルに分配した。有機相を回収し、乾燥して蒸発させて、粗製物を得、酢酸エチル中の５〜１００％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、留分を得、それを蒸発させて、残渣をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ中で２０分間攪拌し、全てのシリカを沈殿させて、懸濁液を濾過し、透明な濾液を蒸発させて、表題の化合物（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１３（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．３７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５４０】
実施例１２０：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］尿素（１２０）
【化１８３】
2020531505.tif 000209
【０５４１】
ｐ−（フェノキシ）−ベンジルアミン（２．８８ｍｍｏｌ、５７５ｍｇ）及びピリジン（８．３ｍｍｏｌ、６７０μｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のトリホスゲン（１．１５２ｍｍｏｌ、３４２ｍｇ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を１時間攪拌し、次いでジクロロメタンと１Ｍの硫酸とに分配して、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、粗１−（イソシアナートメチル）−４−フェノキシベンゼン（０．５ｇ）を得て、次のステップで使用した。Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（０．６６ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、１−（イソシアナートメチル）−４−フェノキシベンゼン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、次いで、酢酸エチル中の０〜３０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、残渣を得た。残渣にジエチルエーテルを添加し、溶液を濾過してあらゆる固体を除去した。透明な溶液を蒸発させて、１８２ｍｇ得た。この材料をヘキサン中で粉砕し、表題の化合物（１５２ｍｇ、収率４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３３（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｑ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５４２】
実施例１２１：３−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素（１２１）
【化１８４】
2020531505.tif 000210
【０５４３】
Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５．０ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ）をエタノール（５．０ｍｌ）中に溶解し、［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（５．０ｍｍｏｌ、１０２６ｍｇ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、１０．０ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を添加した。混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いで濃縮して、ジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨ水溶液とに分配し、有機相を回収して２ＭのＨＣｌ水溶液で抽出し、水相を分離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を回収し、濃縮して、Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミン（１．４６６ｇ、収率９６％）を得た。この材料（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン（０．５９５ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮して、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル中の０〜３０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１６４ｍｇ、収率６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５４４】
実施例１２２：１−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１２２）
【化１８５】
2020531505.tif 000211
【０５４５】
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミンヒドロクロリド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を分離して、乾燥し、蒸発させて、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミンを遊離塩基（６９９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）として得た。この材料にＮ−メチル−４−ピペリドン（５．０ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ）、エタノール（５．０ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｍｏｌ、１．９７ｇ）を添加して、混合物を２０℃で１８時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨ水溶液とに分配し、有機相を分離して２ＭのＨＣｌ水溶液で抽出し、水相を分離して５ＭのＮａＯＨで塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、濃縮して、Ｎ−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１．０５９ｇ、収率９３％）を得た。この化合物（１３２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（０．５９６ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル中の０〜３０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、留分を得た。これらの留分を合わせて蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを添加し、溶液を濾過して固体を除去した。透明な溶液を蒸発させて、所望の化合物を遊離塩基（１３５．７ｍｇ、収率６１％）として得た。この材料（４１ｍｇ、０．０９２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（ジオキサン中の１Ｍの溶液、１．１当量、０．１０２ｍｍｏｌ、１０２μｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥して表題の化合物（４９ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５４６】
実施例１２３：３−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１２３）
【化１８６】
2020531505.tif 000212
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解した１−ブトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン（７３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、次いで蒸発させて、残渣を、石油エーテル中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（１．６３ｇ）を得た。この材料をジクロロメタン（６ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中で２０分間攪拌し、次いで蒸発させてＥｔＯＡｃと０．５ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を回収し、蒸発させて、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化し、固体を単離してエーテル中に粉砕し、３−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素（７６５ｍｇ、収率５８％）を得た。この材料（７１．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１ｍｌ）中に溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸（エタノール中の２Ｍの溶液、１．１当量、０．０９１５ｍｍｏｌ、２２９μｌ）を添加した。１分後に沈殿物が形成され、懸濁液を２０分間攪拌し、次いで濾過して乾燥し、表題の化合物（６２．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｐ，２Ｈ），１．５０（ｓｅｘｔ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５４８】
実施例１２４：３−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１２４）
【化１８７】
2020531505.tif 000213
【０５４９】
３−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素（２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（１．１６ｍｍｏｌ、８７μｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｍｍｏｌ、２５４ｍｇ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、ジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨとに分配して、有機相を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に懸濁した。濾過により１６６ｍｇを得、それをエタノール／水から結晶化して、表題の化合物（１０８ｍｇ、収率５２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｈ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５５０】
実施例１２５：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１２５）
【化１８８】
2020531505.tif 000214
【０５５１】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−メトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン（１７２ｍｇ、１，０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（中間体２、２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで蒸発させて、残渣を、酢酸エチル中の０〜２５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１９２ｍｇ、収率６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５５２】
実施例１２６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１２６）
【化１８９】
2020531505.tif 000215
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した１−メトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、石油エーテル中の５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（３８７ｍｇ）を得た。この材料をジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中で１時間攪拌し、次いで蒸発させて、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃと０．５ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を回収し、蒸発させて、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題の化合物を遊離塩基（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５３％）として得た。この材料（１６３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍｌ）中に溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸（エタノール中の０．４Ｍの溶液、１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ、５７５  μｌ）を滴加して、結晶化をもたらした。結晶を濾過により単離し、次いでＭｅＯＨ／エタノールから再結晶化して、表題の化合物（１３０ｍｇ、遊離塩基からの収率６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５５４】
実施例１２７：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素；ヘミ酒石酸塩（１２７）
【化１９０】
2020531505.tif 000216
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１、３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した１−エトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン（２６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、次いで０．５ＭのＮａＯＨとジクロロメタンとに分配した。有機相を蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（３６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。この材料をジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中で２０分間攪拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルと０．５ＭのＮａＯＨとに分配した。有機相を回収し、乾燥して蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから、次いでＭｅＯＨ／水から結晶化して、１０７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率２９％）得た。この材料を２−プロパノール（１．０ｍｌ）中に溶解し、エタノール（０．４Ｍ、１．１当量、０．１４６ｍｍｏｌ、３６５μｌ）中のＬ−（＋）−酒石酸の溶液を添加した。結晶を濾過により単離し、乾燥して、表題の化合物（１１９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率９６％、出発材料からの総収率は２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５５６】
実施例１２８：３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（１２８）
【化１９１】
2020531505.tif 000217
【０５５７】
ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（１．７３ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５５．２ｍｍｏｌの水素化物、１３．８ｍｍｏｌ、５２５ｍｇ）の混合物に少しずつ添加した。混合物を２時間還流し、次いで冷却して後処理し（Ｈ２Ｏ、１５％のＮａＯＨ、３×Ｈ２Ｏ）、粗ベンジルアミン（１．７７ｇ、定量）を得た。このアミン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１当量、１７．６ｍｍｏｌ、１．４３ｍｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中のトリホスゲン（２．７ｍｍｏｌ、８０１ｍｇ）の氷冷混合物に滴加した。混合物を１時間攪拌し、次いで冷たい０．５Ｍの硫酸とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させ、粗５−（イソシアナートメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（１．０８ｇ、収率９２％）を得た。
【０５５８】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−（イソシアナートメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（２１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、メタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２７５ｍｇ、６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｑ，１Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．５９（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５５９】
実施例１２９（比較）：１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１２９）
【化１９２】
2020531505.tif 000218
【０５６０】
化合物を、Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１０−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例１３０：１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３０）
【化１９３】
2020531505.tif 000219
【０５６２】
化合物を、Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、中間体６と同様に調製）及び１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンを使用して、ＧＰ  Ｂと同様に調製した。収率：８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄｔ，２Ｈ），４．５０（ｐ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例１３１：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［１−（２Ｈ３）メチルピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３１）
【化１９４】
2020531505.tif 000220
【０５６４】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（３３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。アセトン（１７０μｌ）中のヨード（２Ｈ３）メタン（１５．６ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で６０分間攪拌した後、混合物を濾過して濃縮し、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に再溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物にジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。混合物を水酸化ナトリウム（７×２ｍｌ、０．１Ｍ）で洗浄した。有機相を濃縮した。粗製物質を、水中の２５〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１１ｍｇ、１７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｔ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５６５】
実施例１３２：１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１３２）
【化１９５】
2020531505.tif 000221
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９６】
2020531505.tif 000222
【０５６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタンアミン（１７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍｌ）中に溶解した。反応物を２０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１９ｍｇ、１，５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水酸化ナトリウム（水中０．５Ｍ）を添加した。相を分離した。水相をジクロロメタンでもう２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮して、粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６９】
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９，２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（４４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌した。有機相を濃縮し、粗製物質を、水中の４０〜９０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、所望の中間体（８４ｍｇ）を得た。
【０５７０】
１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸
【０５７１】
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．７６ｍｌ）を攪拌しながら滴加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３１ｍｇ、３７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｑ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５７２】
実施例１３３：３−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３３）
【化１９７】
2020531505.tif 000223
【０５７３】
化合物を、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、実施例１３２と同様に調製した。粗製物質を、水中の２０〜５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（５３ｍｇ、４２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７３−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５７４】
実施例１３４：３−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１３４）
【化１９８】
2020531505.tif 000224
【０５７５】
化合物を、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、実施例１３２と同様に調製した。粗製物質を、水中の２０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７１ｍｇ、６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），４．６７−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔｔ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５７６】
実施例１３５：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸（１３５）
【化１９９】
2020531505.tif 000225
【０５７７】
１−メチル−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミン
【化２００】
2020531505.tif 000226
【０５７８】
１−メチルピペリジン−４−オン（２１１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍｌ）中に溶解した。反応物を２０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９２ｍｇ、２，７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水酸化ナトリウム（水中０．５Ｍ）中に溶解した。相を分離した。水相をジクロロメタンでもう２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮して、粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５７９】
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素；トリフルオロ酢酸
【０５８０】
ジクロロメタン（０．６５ｍｌ）中の１−メチル−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（０．６５ｍｌ）中の１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（５２．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌した。有機相を濃縮し、粗製物質を、水中の４０〜７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（６１ｍｇ、７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｑ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５８１】
実施例１３６：１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３６）
【化２０１】
2020531505.tif 000227
【０５８２】
化合物を、（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、実施例１３５（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］尿素）と同様に調製した。粗製物質を、水中の３０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３９ｍｇ、４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｐ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５８３】
実施例１３７：１−［（４−クロロ２−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３７）
【化２０２】
2020531505.tif 000228
【０５８４】
化合物を、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを使用して、実施例１３５と同様に調製した。粗製物質を、水中の３５〜６５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（６１ｍｇ、６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｔ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５８５】
実施例１３８：１−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３８）
【化２０３】
2020531505.tif 000229
【０５８６】
化合物を、（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンを使用して、実施例１３５と同様に調製した。粗製物質を、水中の３５〜６５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（５３ｍｇ、５９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｑ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０５８７】
実施例１３９：１−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸（１３９）
【化２０４】
2020531505.tif 000230
【０５８８】
化合物を、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン及び１−（イソシアナートメチル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼンを使用して、実施例１３５と同様に調製した。粗製物質を、水中の２０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７９ｍｇ、６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｈｅｐｔ，１Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。実施例１４０：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素
【化２０５】
2020531505.tif 000231
【０５８９】
４−プロポキシベンゾニトリル
【化２０６】
2020531505.tif 000232
【０５９０】
４−ヒドロキシベンゾニトリル（６．００ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｎ−プロピル（２１．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中で７０℃で１２時間加熱した。冷却した後、水（１５０ｍｌ）を添加し、反応混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体（８．００ｇ、９８％）を得た。
【０５９１】
１−（４−プロポキシフェニル）メタンアミン
【化２０７】
2020531505.tif 000233
【０５９２】
４−プロポキシベンゾニトリル（８．００ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（２．８２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を３時間還流した。冷却した後、反応混合物を水（３ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、３ｍｌ）及び水（９ｍｌ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、濾液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体（７．００ｇ、８５％）を得た。
【０５９３】
フェニルＮ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］カルバメート
【化２０８】
2020531505.tif 000234
【０５９４】
１−（４−プロポキシフェニル）メタンアミン（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（１．２２ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加して溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（２．０４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加した後、ＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍｌ）を添加した。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（相分離器）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、所望の中間体（１．８ｇ、６３％）を得た。
【０５９５】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［（４−プロポキシフェニル）メチル］尿素
【０５９６】
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フェニルＮ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］カルバメート（７４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍｌ）中で７５℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５ｍｌ）及びジエチルエーテル（７０ｍｌ）で処理した。有機相を分離して、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗生成物を、１％のアンモニアを含むジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３９０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｈ，２Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例１４１：３−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【化２０９】
2020531505.tif 000235
【０５９８】
４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル
【化２１０】
2020531505.tif 000236
【０５９９】
４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）シクロプロパン（２．３５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で５０℃で１日加温した。室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、水層をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４×１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体を黄色油（１．６８ｇ、９８％）として得た。
【０６００】
１−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタンアミン
【化２１１】
2020531505.tif 000237
【０６０１】
４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（１．６８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６２６ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を３時間還流し、次いで水（０．６２ｍｌ）、ＮａＯＨ（水溶液１５％、０．６２ｍｌ）及び水（１．８６ｍｌ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて所望の中間体（１．３２ｇ、７７％）を得た。
【０６０２】
フェニルＮ−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
【化２１２】
2020531505.tif 000238
【０６０３】
１−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタンアミン（１．３２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ピリジン（０．９ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したクロロギ酸フェニル（１．２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を５分間攪拌し、次いで塩酸（１Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、有機相を分離して水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗製物質を、石油エーテル中の２０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（２．２ｇ、８９％）を得た。
【０６０４】
３−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（６８５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、フェニルＮ−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（９７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中で混合して、７５℃で１２時間加温した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）とに分配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗製物質を、１％のアンモニアを含むジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（５２５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例１４２：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素（１４２）
【化２１３】
2020531505.tif 000239
【０６０６】
ＴＦＡ（４ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、実施例７５において調製）に室温で添加した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ、飽和水溶液）及びジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を追加した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して所望の中間体（０．８０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用するか、または得られた濃縮物を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル］メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素を得た。
【０６０７】
実施例１４３：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［３−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２１４】
2020531505.tif 000240
【０６０８】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル］メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び２−フルオロ−４−（イソシアナートメチル）−１−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（１．２：１）を使用して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル］メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素と同様に調製した。収率：６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，５Ｈ），４．８５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例１４４：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２１５】
2020531505.tif 000241
【０６１０】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び２−フルオロ−１−（イソシアナートメチル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（１．２：１）を使用して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素と同様に調製した。収率：５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例１４５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［３−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２１６】
2020531505.tif 000242
【０６１２】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び４−（イソシアナートメチル）−２−メチル−１−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（１．２：１）を使用して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝尿素と同様に調製した。収率：７４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．９１−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例１４６：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２１７】
2020531505.tif 000243
【０６１４】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及び（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタンアミン（１：１）を使用して、３−［（１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素と同様に調製した。ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンの代わりに使用した。収率：６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｑ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．６８−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
実施例１４７：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（｛４−［（２−エチルヘキシル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２１８】
2020531505.tif 000244
【０６１６】
化合物を、２−エチルヘキサン−１−オールを使用して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素と同様に調製した。ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに使用した。収率：５３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｈ，１Ｈ），１．５７−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例１４８：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝尿素；トリフルオロ酢酸
【化２１９】
2020531505.tif 000245
【０６１８】
化合物を、プロパ−２−イン−１−オールを使用して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素と同様に調製した。ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに使用し、中間体ニトリルをボランの代わりに水素化アルミニウムリチウムを用いて還元した。収率：２６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），４．７８−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｔ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
実施例１４９：３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２２０】
2020531505.tif 000246
【０６２０】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メタンアミン（２７．７ｍｇ、１５４μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５３．８μｌ、３０９μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（クロロカルボニル）［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）に添加した。室温で５時間攪拌した後、混合物を塩酸（水溶液、１Ｍ、１ｍｌ）で洗浄し、相分離器を使用して乾燥した。トリフルオロ酢酸（１００μｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌してから濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４．７ｍｇ、８％）：１Ｈ  ＮＭＲ  ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６２１】
実施例１５０：１−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２２１】
2020531505.tif 000247
【０６２２】
ピリジン（１３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリホスゲン（１７４ｍｇ、５８６μｍｏｌ）に室温で添加し、続いて（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（１１１ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、ＨＣｌ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を混合物に添加した。有機相を、相分離器を使用して分離して乾燥した。Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１１８ｍｇ、４９２μｍｏｌ）をこの溶液に添加した。室温で１９時間攪拌した後、混合物を濃縮して、粗製物質を、水中の３０〜７０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（１３７．７ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｑ，１Ｈ），６．９０−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，２Ｈ），４．８７−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６２３】
実施例１５１：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２２２】
2020531505.tif 000248
【０６２４】
４−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾニトリル
【化２２３】
2020531505.tif 000249
【０６２５】
炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロプロパン（２７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンゾニトリル（２０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１８時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に添加し、ＮａＯＨ（３×１０ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（３０３ｍｇ）に濃縮した。
【０６２６】
［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メタンアミン
【化２２４】
2020531505.tif 000250
【０６２７】
ボラン溶液（５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を４℃で４−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾニトリル（３０３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に添加した。室温で３時間攪拌した後、さらにボラン溶液（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。５０℃で１８時間攪拌した後、メタノールを滴加して、溶液を３０分間加熱還流した。溶液を濃縮して、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に再溶解し、ＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、固体（５４０ｍｇ）に濃縮した。
【０６２８】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−｛［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６２９】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メタンアミン（３６．８ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（２６．７μｌ、２２１μｍｏｌ）に添加し、続いてピリジン（６５μｌ、８０３μｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（７２．０ｍｇ、３００μｍｏｌ）を添加した。室温で１００分間攪拌した後、混合物を水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄して、水相をジクロロメタン（１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３３ｍｇ、３つのステップにわたって５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６３０】
実施例１５２：１−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メチル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２２５】
2020531505.tif 000251
【０６３１】
４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリル
【化２２６】
2020531505.tif 000252
【０６３２】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の４−アセチルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を２時間にわたって徐々に５０℃に加熱した。この温度で１８時間攪拌した後、混合物を１０分にわたって氷上に滴加し、水を添加して、混合物をジクロロメタン（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の３〜５０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を油（３５５ｍｇ、定量）として得た。
【０６３３】
［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタンアミン
【化２２７】
2020531505.tif 000253
【０６３４】
ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（１４９ｍｇ、８９１μｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（６７．７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で２分にわたって滴加した。０℃で１０分間攪拌した後、混合物は室温になった。この温度で１時間後、混合物を加熱還流した。さらに３０分後、Ｎａ２ＳＯ４（十水化物）を、ガス発生が止まるまで少しずつ添加した。得られたスラリーを、セライトのプラグでジエチルエーテルを使用して濾過した。溶液を濃縮して、所望の中間体を透明な油（１１９ｍｇ、７８％）として得た。
【０６３５】
１−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メチル｝−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６３６】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］メタンアミン（５４．６ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１９．５μｌ、１６２μｍｏｌ）に添加し、続いてピリジン（５１．６μｌ、６３８μｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（９３．４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を添加した。室温で１７０分間攪拌した後、混合物を水酸化ナトリウム（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３×０．５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（１７３ｍｇ）に濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７８ｍｇ、４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６３７】
実施例１５３：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２２８】
2020531505.tif 000254
【０６３８】
４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２２９】
2020531505.tif 000255
【０６３９】
１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（１９２μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で７分間攪拌した後、ジオキサン（２ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（２０９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１７時間攪拌した後、反応混合物を水（５ｍｌ）上のジエチルエーテル（５ｍｌ）の層に添加した。水相をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、白色固体（１９０ｍｇ、５６％）に濃縮した。
【０６４０】
｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン
【化２３０】
2020531505.tif 000256
【０６４１】
ボラン溶液（２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を４℃で４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル（８９．２ｍｇ、４５２μｍｏｌ）に添加した。室温で１時間攪拌した後、溶液を４０℃に１時間加熱した。溶液を濃縮して、メタノール（２ｍｌ）中に再溶解し、１時間加熱還流して濃縮した。ＮａＯＨ（１ｍｌ、１Ｍの水溶液）を追加して、水溶液を酢酸エチル（２×１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油（８１．５ｍｇ、９０％）に濃縮した。
【０６４２】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６４３】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の｛４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン（４０．７ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１２．２μｌ、１０１μｍｏｌ）に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（７０．５μｌ、４０５μｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（５８．３ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を油に濃縮した。粗製物質を、水中の１５〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２１ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１３．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ），４．８０−４．５３（ｍ，７Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｑ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
実施例１５４：３−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２３１】
2020531505.tif 000257
【０６４５】
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化２３２】
2020531505.tif 000258
【０６４６】
２，２−ジフルオロエタン−１−オール（１２５μｌ、１．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に添加した。室温で５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で４５分間攪拌した後、反応混合物をＮａＯＨ（３ｍｌ、１Ｍの水溶液）上の酢酸エチル（５ｍｌ）の層に添加した。有機相をＮａＯＨ（３×３ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄し、有機相を分離して、相分離器を使用して乾燥し、白色固体（２５６ｍｇ、８５％）に濃縮した。
【０６４７】
［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メタンアミン
【化２３３】
2020531505.tif 000259
【０６４８】
ボラン溶液（４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を４℃で４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１７時間攪拌した後、溶液を濃縮して、メタノール（２ｍｌ）中に再溶解し、１時間加熱還流して濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、ＮａＯＨ（５ｍｌ、１Ｍの水溶液）で洗浄し、有機相を分離して、相分離器を使用して乾燥し、油（２１９ｍｇ、定量）に濃縮した。
【０６４９】
３−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６５０】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（３３μｌ、２７５μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］メタンアミン（１０３ｍｇ、５５０μｍｏｌ）に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１４５ｍｇ、６０５μｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、ＮａＯＨ（２ｍｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、有機相を分離して乾燥し（相分離器）、油（３０３ｍｇ）に濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１０２ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｔｔ，１Ｈ），４．８２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
実施例１５５：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２３４】
2020531505.tif 000260
【０６５２】
（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタンアミン
【化２３５】
2020531505.tif 000261
【０６５３】
ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１３５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。０℃で３０分間攪拌した後、混合物は室温になった。室温で１時間攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を、ガス発生が止まるまで少量ずつ添加した。混合物を濾過して、有機溶液を油（２６９ｍｇ、８８％）に濃縮した。
【０６５４】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６５５】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタンアミン（６８．７ｍｇ、３６３μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（２２μｌ、１８３μｍｏｌ）に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（１９０μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（１１０ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、溶液を油に濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜４０％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１６４ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，１Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑｄ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例１５６：３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
【化２３６】
2020531505.tif 000262
【０６５７】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−メトキシ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼン（１７２ｍｇ、１，０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで蒸発させて、残渣を、酢酸エチル中の０〜２５％のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１９２ｍｇ、６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６５８】
実施例１５７：１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２３７】
2020531505.tif 000263
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバモイル｝［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３８】
2020531505.tif 000264
【０６６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｍｍｏｌ、１４７ｍｇ）、フェニルＮ−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．８ｍｍｏｌ、２６１ｍｇ）をトルエン（２．０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルとＮａＯＨ（０．１Ｍ、水溶液）とに分配し、固体を濾過により除去して、有機相を分離し、濃縮して、残渣を、ヘキサン中の２０〜１００％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１１５ｍｇ、５０％）を得た。
【０６６１】
１−［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（４−シクロプロポキシフェニル）メチル］カルバモイル｝［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に氷浴で溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで酢酸イソプロピルから２回濃縮した。残渣を水中に溶解し、凍結乾燥して表題の化合物（１０７．４ｍｇ、９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４６（ｂｓ，１Ｈ），９．００（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６６３】
実施例１５８：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【化２３９】
2020531505.tif 000265
【０６６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４０】
2020531505.tif 000266
【０６６５】
（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン；ヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９，３μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のジホスゲン（１４．６ｍｇ、７４μｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解し、溶液を反応物に添加して一晩攪拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル中の３０〜７０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（５７ｍｇ、７６％）を得た。
【０６６６】
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸
【０６６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（｛［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル｝）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸
【０６６８】
（０．１６ｍｌ）を添加して０℃で３０分間攪拌した。溶液を濃縮した。粗製物質を、水中の２０〜５５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（２３ｍｇ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６６９】
実施例１５９：１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１−ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸（１６０）
【化２４１】
2020531505.tif 000267
【０６７０】
４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル２−クロロアセテート
【化２４２】
2020531505.tif 000268
【０６７１】
塩化クロロアセチル（８７７μｌ、１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の１０〜２５％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（２．２３ｍｇ、９２％）を得た。
【０６７２】
メチル２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アセテート
【化２４３】
2020531505.tif 000269
【０６７３】
三塩化アルミニウム（３．８５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル２−クロロアセテート（１．７５ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１８０℃に加熱した。３０分後、固体粗製物を周囲温度に冷却し、塩酸（水溶液、１Ｍ、１００ｍｌ）に添加した。得られた混合物を、１時間攪拌してから酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の２５〜１００％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（４８６ｍｇ、３５％）を得た。
【０６７４】
メチル２−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１−ベンゾフラン−５−イル］アセテート
【化２４４】
2020531505.tif 000270
【０６７５】
メチル２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）アセテート（３８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を酢酸−ｄ１（３．８ｍｌ）中に溶解して、混合物を１００℃に加熱した。３０分後、混合物を濃縮して、酢酸−ｄ１（３．８ｍｌ）中に再溶解し、さらに３０分間１００℃で攪拌してから周囲温度に冷却して濃縮した。粗製物を酢酸−ｄ１（３．８ｍｌ）中に溶解し、亜鉛（３６１ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３０分間攪拌してから周囲温度に冷却し、濾過して濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の５〜２０％の酢酸エチルで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（７６ｍｇ、２１％）を得た。
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１−ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；酢酸エチル
【０６７６】
化合物を、Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミン及びメチル２−［２，３−ジヒドロ（２，２，３，３−２Ｈ４）−１−ベンゾフラン−５−イル］アセテートを使用して、実施例８（１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素；トリフルオロ酢酸）と同様に調製した。収率：３４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
上述した例は、特許請求される実施形態の作製及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に与えるために提供され、本明細書に開示されるものの範囲を限定することを意図しない。改変は当業者にとって明らかであり、以下の特許請求の範囲の範疇であることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような刊行物、特許、または特許出願の各々が参照により本明細書に組み込まれることが明確に及び個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０６７８】
アッセイ
受容体活性のインビトロ決定
【０６７９】
受容体選択及び増幅（Ｒ−ＳＡＴ）アッセイ。機能的受容体アッセイである、受容体選択及び増幅技術（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒ−ＳＡＴ（登録商標））を、前述の手順から少し改変して使用して（Ｂｒａｎｎ，Ｍ．Ｒ．の米国特許第５，７０７，７９８号、１９９８；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９８，１２８，１１１５４８）、５−ＨＴ２Ａ受容体での活性のための化合物を選別した。簡潔に言えば、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を９６ウェル組織培養プレート中で７０〜８０％のコンフルエンスに増殖させた。細胞を、製造業者のプロトコル通りにｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ．）を使用して、プラスミドＤＮＡを用いて１２〜１６時間トランスフェクトした。Ｒ−ＳＡＴは、一般的に５０ｎｇ／ウェルの受容体及び２０ｎｇ／ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡを用いて行う。使用した全ての受容体構成物は、前述したようにｐＳＩ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ）に含まれた。５−ＨＴ２Ａ受容体遺伝子を、公開された配列に基づくオリゴデオキシヌクレオチドを使用して、脳のｃＤＮＡからのネステッドＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）により増幅させた（Ｓａｌｔｚｍａｎ  ｅｔ．Ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９１，１８１，１４６９）。大規模なトランスフェクションでは、細胞を１２〜１６時間トランスフェクトし、次いでトリプシン処理してＤＭＳＯ中で凍結した。凍結細胞を後に解凍し、式（Ｉ）の化合物を含有する９６ウェルプレートのウェルあたり１０，０００〜４０，０００個の細胞で平板培養した。機能的アンタゴニストアッセイを行うために、細胞及び化合物を、５−ＨＴ２Ａのアゴニスト（通常は５−ＣＴ）または他の受容体の他の適切なアゴニストの固定濃度（以前決定したＥＣ５０の約３倍）とさらに組み合わせた。次いで、両方の方法を用いて、細胞を５％の周囲ＣＯ２を含む加湿雰囲気下で５日間増殖させた。次いで、培地をプレートから除去し、マーカー遺伝子活性を、ｂ−ガラクトシダーゼ基質ｏ−ニトロフェニルｂ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ、５％のＮＰ−４０を含むＰＢＳ中）の添加により測定した。得られた比色反応を、分光光度プレート読み取り機（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｉｎｃ．）において４２０ｎＭで測定した。全てのデータを、コンピュータプログラムＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳｍ）を使用して分析した。有効性は、対照化合物（５−ＨＴ２Ａの場合はリタンセリン）による抑制と比較した最大抑制パーセントである。ＩＣ５０は、５０％の最大抑制を産出する計算されたモル濃度である。ＲＳＡＴアッセイにおいて決定されたＩＣ５０は、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７３  Ｄｅｃ  １；２２（２３）：３０９９−１０８の方法を使用してＫｉ値に変換した。ｐＫｉは負のｌｏｇ（Ｋｉ）である。
【０６８０】
ｈＥＲＧアッセイ：異なるクラスに属する薬物は、ＱＴ延長、及び場合によっては重度の心室性不整脈に関連していることが示されている。これらの有害事象の最も一般的なメカニズムは、１つ以上の心臓カリウムチャネル、特にｈＥＲＧの阻害である。この電流は心筋細胞の再分極のために重要であり、ＱＴ間隔を延長する薬物にとって一般的な標的である。したがって、この研究の試験物品を特徴付けて、それらがｈＥＲＧチャネルを阻害する能力を決定した。イオンチャネル活性は、ＡＶＩＶＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）において、ｈＥＲＧ  ｍＲＮＡを発現する安定してトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を使用して測定した。ＣＨＯ細胞株において発現するこのクローン化されたチャネルの薬理学は、天然の組織において観察されるものと非常に似ている。
【０６８１】
細胞：研究には、安定してｈＥＲＧチャネルを発現するＡＶＩＶＡのＣＨＯ細胞株を使用した。細胞は、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。試験の前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を採取した。
【０６８２】
溶液：電気生理学的な記録のために、以下の溶液を使用した：外部溶液：２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＫＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３０５〜３１５  ｍＯｓｍ、ｐＨ７．４（５ＭのＮａＯＨにより調整）、内部溶液：１４０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｎａ、５ｍＭのＡＴＰ−Ｍｇ、２９５〜３０５  ｍＯｓｍ、ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨにより調整）。
【０６８３】
電気生理学：細胞の記録は全て、ＡＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐ（商標）技術を備えたＰＸ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実施した。細胞を−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。次いで、ｈＥＲＧ電流を、脱分極ステップによって３００ｍｓの間−５０ｍＶに活性化した。−５０ｍＶでのこの第１のステップを、テール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。次に、＋２０ｍＶへの電圧ステップを５秒間適用し、チャネルを活性化した。最後に、５秒間−５０ｍＶに戻るステップで活性を除去し、不活性テール電流を記録した。
【０６８４】
試験物品の取り扱い及び希釈液：全ての試験物品は、後援者から提供された１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から調製した。溶液を超音波処理によって２０分間、続いて激しい渦動によって混合した。試験の前に、化合物を、外部溶液を使用してガラスのバイアル中で試験濃度に希釈した。希釈液は使用前２０分以内に調製した。
【０６８５】
電気生理学的手順：細胞構成全体に達した後、細胞を９０秒間監視して安定性を評価し、次いで外部溶液で６６秒間洗浄した。次いで、前述の電圧プロトコル（図１）を、手順全体を通して１２秒毎に細胞に適用した。閾値を超える記録パラメータを備えた安定した細胞（品質管理の項を参照）のみを薬物添加手順に入れた。０．１％のＤＭＳＯ（ビヒクル）を含有する外部溶液を細胞に適用し、ベースラインを確立した。電流を３〜１０分間安定させた後、試験物品を適用した。試験物品溶液は、４回の別個の添加で細胞に添加した。試験物品の効果が定常状態に達するまで、最長１２分間、細胞を試験溶液中に保持した。次に、１μＭのシサプリド（陽性対照）を添加した。最後に、回復電流が定常状態に達するまで、外部溶液でウォッシュアウトを実行した。
【０６８６】
データ分析：データ分析は、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、及びＯｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して実施した。
【０６８７】
品質管理：実験から生じた報告に含まれるデータは、以下の基準を全て満たした：記録パラメータ：膜抵抗（Ｒｍ）：＞２００ＭΩ、アクセス抵抗（Ｒａ）：＜１０ＭΩ、Ｔテール電流振幅：＞１５０ｐＡ、薬理学的パラメータ：１μＭのシサプリド：＞９５％阻害。
【０６８８】
β−アレスチン補充アッセイ：
Ｔａｎｇｏ技術を使用したＧＰＣＲシグナル伝達検出
β−アレスチンを通るＧＰＣＲシグナル伝達を、ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒにおいてＴａｎｇｏ技術により検出した。この技術は、細胞内β−アレスチンタンパク質及び標的受容体の相互作用に基づく。リガンドが標的受容体に結合すると、プロテアーゼタグ付きアレスチンが刺激され、ＧＰＣＲのＣ末端上の改変プロテアーゼ部位に補充されて、テザー転写因子の放出を引き起こす。次いで、遊離転写因子が核に入り、β−ラクタマーゼ（ｂｌａ）活性を刺激する。
【０６８９】
試験化合物は、１００％のＤＭＳＯ中の所望の出発濃度の１０００倍（またはそれ以上）で受容した。１０００倍試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中で連続的に希釈した（１０ポイント１／２−ｌｏｇ増加量）。
【０６９０】
基質充填溶液：
基質充填溶液は以下の３つの試薬からなる：溶液Ａ（１ｍＭのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質）、溶液Ｂ、及び溶液Ｃ。
【０６９１】
アゴニストアッセイプロトコル：
使用するプレートの種類及び最初にプレートに添加する細胞（ステップ１）または化合物（ステップ２）は、各細胞株により規定され、Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｓｓａｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓに説明される。
【０６９２】
Ｂａｒｃｏｄｅｄ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３８４  ｗｅｌｌ  Ｆｌａｔ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｂｌａｃｋ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ＴＣ−Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  カタログ番号３７１２）、Ｂａｒｃｏｄｅｄ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３８４  ｗｅｌｌ  Ｆｌａｔ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｂｌａｃｋ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  カタログ番号３６６４）。
【０６９３】
１．アッセイ媒体中で適切な細胞密度に希釈された３２μＬの細胞をアッセイプレートに添加する。必要であれば、化合物を添加する前に、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で、６または１６〜２４時間（細胞株の詳細による）インキュベートする。
【０６９４】
２．４０ｎＬの１０００倍化合物または既知の活性剤滴定プラス４μＬのアッセイ媒体をアッセイプレート中の細胞に添加する。
【０６９５】
３．４μＬのアッセイ媒体を全てのウェルに添加し、最終アッセイの体積を４０μＬにする。
【０６９６】
４．アッセイプレートを５または１６時間（細胞株の詳細による）、３７℃／５％のＣＯ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。
【０６９７】
５．８μＬの基質充填溶液をアッセイプレートに添加する。
【０６９８】
６．アッセイプレートを室温で２時間、暗所でインキュベートする。
【０６９９】
７．アッセイプレートを蛍光プレート読み取り機（Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２）で読み取り、データを分析する。
【０７００】
アンタゴニストアッセイプロトコル：
アゴニストアッセイ選別（上記参照）を行い、ステップ３で添加するための既知の活性剤のＥＣ８０濃度を得る。
【０７０１】
１．アッセイ媒体中で適切な細胞密度に希釈された３２μＬの細胞をアッセイプレートに添加する。必要であれば、化合物を添加する前に、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で、６または１６〜２４時間（細胞株の詳細による）インキュベートする。
【０７０２】
２．４０ｎＬの１０００倍化合物または既知のアンタゴニスト滴定プラス４μＬのアッセイ媒体をアッセイプレート中の細胞に添加し、３０分間３７℃／５％のＣＯ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。
【０７０３】
３．アゴニストアッセイで決定された、４μＬのアゴニストの１０倍ＥＣ８０濃度を、試験化合物及び既知の阻害剤を含有する全てのウェルに添加して、最終アッセイ体積を４０μＬにする。
【０７０４】
４．４μＬのアッセイ媒体を残りの対照ウェルに添加し、体積を最大４０μＬにする。
【０７０５】
５．アッセイプレートを５または１６時間（細胞株の詳細による）、３７℃／５％のＣＯ２で加湿インキュベーター中でインキュベートする。
【０７０６】
６．８μＬの基質充填溶液をアッセイプレートに添加する。
【０７０７】
７．アッセイプレートを室温で２時間、暗所でインキュベートする。
【０７０８】
８．アッセイプレートを蛍光プレート読み取り機（Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２）で読み取り、データを分析する。
【０７０９】
個別の細胞株の各々について、以下の対照を各プレート上で試験した。
【０７１０】
完全アゴニスト対照
【０７１１】
完全アゴニスト対照は、０．１％のＤＭＳＯ、細胞、及び最高濃度の既知のアゴニスト（刺激薬）を含有する。アゴニストモードでは、完全アゴニスト対照を使用して、アッセイの上限または１００％活性を決定する。アンタゴニストモードでは、完全アゴニスト対照を使用して、以前のアゴニスト実験から選択されたＥＣ８０濃度を有するアッセイ中に使用される実際のＥＣ８０を決定する。
【０７１２】
非アゴニスト対照
非アゴニスト対照は、０．１％のＤＭＳＯ、細胞、及びアゴニスト（刺激薬）の代わりにアッセイ媒体を含有する。アゴニストモードでは、非アゴニスト対照を使用して、アッセイの下限または０％活性を決定する。アンタゴニストモードでは、非アゴニスト対照を使用して、最大限の阻害または１００％阻害を決定する。
【０７１３】
無細胞対照
無細胞対照は、０．１％のＤＭＳＯ及びアッセイ媒体を含有する。無細胞対照を使用して、クマリン及びフルオレセイン波長の両方についてバックグラウンド蛍光を決定する。この値はバックグラウンドの除去に使用される。
【０７１４】
ＥＣ８０対照（アンタゴニストモードのみ）
ＥＣ８０対照は、アゴニスト実験を通して決定されているアッセイ媒体中の既知のアゴニストの濃度である。アンタゴニストモードでは、ＥＣ８０対照を使用して、活性の実際のベースラインまたは０％阻害を決定する。
【０７１５】
既知のアゴニスト（アゴニストモード）またはアンタゴニスト（アンタゴニストモード）滴定
【０７１６】
各細胞株について、既知のアゴニストまたはアンタゴニスト滴定を各プレート上で行い、以前決定したように予想ＥＣ５０／ＩＣ５０範囲内で細胞株が活性または阻害されることを確実にする。
【０７１７】
グラフ作成ソフトウェア
【０７１８】
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ  Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  ＧＰＣＲ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅは、ＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔを使用している。用量反応曲線は、モデル番号２０５（Ｓ字状の用量反応モデル）と一致する曲線である。機能的アッセイで観察され得る異なる化合物の特性に対処するために、データ分析ツール用のカスタムロジックを社内で構築した。このロジックを使用して、所与の化合物の各々について、相対的なＥＣ５０／ＩＣ５０値を得る。
【０７１９】
データポイントの各セットについて、以下の等式を使用した。
【０７２０】
等式：
バックグラウンドを除去した蛍光（Ｆｌ＝蛍光強度）：
Ｆｌ試料−Ｆｌ無細胞対照
【０７２１】
排出比（バックグラウンド蛍光を補正した値を使用）：
クマリン排出（４６０ｎｍ）／フルオレセイン排出（５３０ｎｍ）
【０７２２】
反応比：
化合物排出比／非アゴニスト対照排出比
【０７２３】
％活性−アゴニストアッセイ：
｛（化合物反応比−非アゴニスト対照反応比）／完全アゴニスト対照反応比−非アゴニスト対照反応比｝＊１００
【０７２４】
％阻害−アンタゴニストアッセイ：
｛１−（化合物反応比−非アゴニスト対照反応比／ＥＣ８０対照反応比−非アゴニスト対照反応比）｝＊１００
ｐＩＣ５０：５０％阻害を引き起こす濃度の負の対数
【０７２５】
本明細書に提供される化合物を、本明細書の上記に説明したようにアッセイした。以下のこのデータは、本明細書に提供される化合物が医薬品として有用であり得ることを示している。
表１のデータは、例えば以下の指標を使用して解釈されてもよい。
高度の親和性          ｐＫｉ≧８．４
中度の親和性          ｐＫｉ≧７．７。
【０７２６】
【表２−１】
2020531505.tif 000271
【表２−２】
2020531505.tif 000272
【表２−３】
2020531505.tif 000273
【表２−４】
2020531505.tif 000274
【国際調査報告】
2020531505.tif 000279
2020531505.tif 000280
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