(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、例えば５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）などの治療薬の直腸投与に有用な医薬直腸フォーム製剤、ならびにそのようなフォーム製剤を生成する方法、およびそれらを使用する治療方法である。
2020503296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ワックス状／脂質成分、溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む、無水医薬直腸フォーム製剤。
【請求項２】
前記ワックス状／脂質成分が、ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１に記載の無水製剤。
【請求項３】
約５〜１５％ｗ／ｗの前記ワックス状／脂質成分を含む、請求項１または２に記載の無水製剤。
【請求項４】
前記溶媒／担体成分が、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、プロピレングリコール、および鉱油からなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項５】
約５５〜６５％ｗ／ｗの前記溶媒／担体成分を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項６】
前記乳化剤／界面活性剤成分が、グリセリルイソステアレート、乳化ワックス、グリセリルステアレート、グリセリルトリステアレート、ソルビタンオレエート、ポリグリセリル−３ラウレート、およびポリグリセリル−３ジイソステアレートからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項７】
約５〜２５％ｗ／ｗの前記乳化剤／界面活性剤成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項８】
前記ガム／樹脂成分が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、ペクチン、およびデキストリンからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項９】
約０．１〜２％ｗ／ｗの前記ガム／樹脂成分を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項１０】
約２０％ｗ／ｗの５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、約２５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００、約４％ｗ／ｗのグリセリン、約２９．３５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２．９％ｗ／ｗのＣＣＴ、約２．１％ｗ／ｗの乳化ワックス、約０．６％ｗ／ｗのグリセリルステアレート、約０．８％ｗ／ｗのソルビタンオレエート、約１２％ｗ／ｗのペトロラタム、約０．２％ｗ／ｗのキサンタンガム、および約１０％ｗ／ｗの噴射剤Ａ３１を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の無水製剤。
【請求項１１】
アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、水を含む溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ワックス状／脂質成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む、水中油型エマルジョン医薬直腸フォーム製剤。
【請求項１２】
前記溶媒／担体成分が、水と、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、プロピレングリコール、およびＣ12−Ｃ15アルキルベンゾエートからなる群から選択される１つ以上の成分とを含む、請求項１１に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１３】
約３０〜５０％ｗ／ｗの水および約４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む、請求項１１または１２に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１４】
前記乳化剤／界面活性剤成分が、ポリエチレングリコール７５、ポリエチレングリコール４０ステアレート、およびソルビタンオレエートからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１５】
約２〜２５％ｗ／ｗの前記乳化剤／界面活性剤成分を含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１６】
前記ワックス状／脂質成分が、ペトロラタム、セチルアルコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸からなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１７】
約１０〜２５％ｗ／ｗの前記ワックス状／脂質成分を含む、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１８】
前記ガム／樹脂成分が、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項１９】
約０．１〜０．２％ｗ／ｗの前記ガム／樹脂成分を含む、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項２０】
約２０％ｗ／ｗの５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、約４７．９５％ｗ／ｗの水、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１．５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール７５、約５％ｗ／ｗポリエチレングリコール４０ステアレート、約０．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗのペトロラタム、約１．２５％ｗ／ｗのセチルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのキサンタンガム、約８％ｗ／ｗの噴射剤Ａ３１を含む、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
【請求項２１】
前記アミノサリチル酸薬物が、５−ＡＳＡまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
噴射剤をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
約５〜１５％ｗ／ｗの噴射剤を含む、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記噴射剤が、噴射剤Ａ−３１および噴射剤Ａ−４６のうちの１つ以上である、請求項２２または２３に記載の製剤。
【請求項２６】
浸透促進剤をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記浸透促進剤が、ジメチルイソソルビドを含む、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
ｐＨ調整剤、酸化防止剤、および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の追加の成分をさらに含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤から生成された、フォーム。
【請求項３０】
前記フォームが、欧州薬局方のモノグラフ１１０５に従って試験した場合、５分で少なくとも１５ｍＬの膨張量を示す、請求項２９に記載のフォーム。
【請求項３１】
フォーム崩壊試験におけるフォーム崩壊までの時間が、少なくとも３分である、請求項２９または３０に記載のフォーム。
【請求項３２】
フォーム反転試験におけるフォーム脱落までの時間が、少なくとも２０分である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項３３】
前記フォームが、５分の期間にわたって１〜２ｇのフォーム当たり６ｃｍ／ｇ以下のフォーム粘着を示す、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項３４】
前記フォームが、無水製剤から生成され、少なくとも０．１０ｇ／ｍＬのフォーム密度を示す、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項３５】
前記フォームが、エマルジョン製剤から生成され、少なくとも０．０５ｇ／ｍＬのフォーム密度を示す、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項３６】
（ａ）溶媒／担体成分、ワックス状／脂質成分、および乳化剤／界面活性剤成分の第１の混合物を調製することと、
（ｂ）前記第１の混合物にガム／樹脂成分を添加することと、
（ｃ）最終混合物を形成するために、前記混合物（ｂ）に前記アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを添加することと、
（ｄ）前記最終混合物を噴射剤と組み合わせることと、を含む、請求項１〜１０または２１〜２８のいずれか一項に記載の無水製剤を生成する方法。
【請求項３７】
（ａ）水を含む溶媒／担体成分とガム／樹脂成分との第１の混合物を調製することと、
（ｂ）乳化剤／界面活性剤成分とワックス状／脂質成分との第２の混合物を調製することと、
（ｂ）第３の混合物を得るために、前記第１の混合物と前記第２の混合物とを組み合わることと、
（ｃ）最終混合物を生成するために、前記アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを前記第３の混合物に添加することと、
（ｄ）前記最終混合物を噴射剤と組み合わせることと、を含む、請求項１１〜２８のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤を生成する方法。
【請求項３８】
それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与する方法であって、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤または請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のフォームを直腸投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記製剤またはフォームが、５−ＡＳＡを含み、用量当たり約１ｇ〜約５ｇの５−ＡＳＡを提供する製剤の量を分配するエアロゾルディスペンサーから投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤または請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のフォームを直腸投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項４０に記載の方法
【請求項４２】
それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤または請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項４３】
それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤または請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のフォーム。
【請求項４４】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項４３に記載の製剤またはフォーム。
【請求項４５】
それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与するための薬剤の調製における、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤または請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のフォームの使用。
【請求項４６】
それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の製剤または請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のフォームの使用。
【請求項４７】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項４６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１６年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４３５，２６５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本明細書に記載されるのは、例えば５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）などの治療薬の直腸投与に有用な医薬直腸フォーム製剤、ならびにそのようなフォーム製剤を生成する方法、およびそれらを使用する治療方法である。
【背景技術】
【０００３】
５−ＡＳＡ（メサラミンとしても既知）は、潰瘍性大腸炎および軽度から中等度のクローン病などの炎症性腸疾患を治療するために使用される抗炎症薬である。これらの状態に対する５−ＡＳＡの活性は、主に局所的であり、したがって５−ＡＳＡは、典型的には、例えば５−ＡＳＡを結腸に送達する剤形および投与経路によって投与される。したがって、５−ＡＳＡは、直腸坐剤および直腸フォーム製剤を含む経口および直腸剤形で入手可能である。
【０００４】
５−ＡＳＡ直腸フォーム製剤は、英国においてＡＳＡＣＯＬ（登録商標）（Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）の名称で販売されている。その製品には、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート２０、乳化ワックス、コロイド状無水シリカ、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、リン酸ナトリウム十二水和物または七水和物、リン酸ナトリウム、グリセロール、マクロゴール３００、精製水、プロパン、イソブタン、およびｎ−ブタンが含まれ、定量当たり１ｇの５−ＡＳＡを提供する。
【０００５】
別の直腸フォーム製剤は、ＵＣＥＲＩＳ（登録商標）（Ｓａｌｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）であり、これは、活性成分ブデソニド、および不活性成分セチルアルコール、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、乳化ワックス、ポリオキシル（１０）ステアリルエーテル、プロピレングリコール、および精製水、ならびに噴射剤のｎ−ブタン、イソブタン、およびプロパンを含有する。米国特許第５，９１４，１２２号は、ＵＣＥＲＩＳ（登録商標）のオレンジブックに記載されており、ブデソニドが水、エタノール、イソプロパノール、もしくはプロピレングリコールなどのアルコール、または水／アルコール混合物であり得る溶媒に溶解されるｐＨ６．０を超えないブデソニド溶液を開示している。溶液は、好ましくは、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、シクロデキストリン、またはそれらの混合物などの安定剤も含有し、直腸浣腸または直腸フォームにおける活性成分として有用であると言われている。
【０００６】
しかしながら、既存の直腸フォーム製剤は、５−ＡＳＡなどの局所的に活性な化合物の結腸への送達に関する改善から利益を得ることができた。例えば、潰瘍性大腸炎を治療するために結腸送達用５−ＡＳＡを直腸投与する場合、理想的なフォームは、直腸投与の点から結腸の奥深くまで拡散し、徐々に膨張し、意図された治療領域にわたって内部的に均一に分布するように大きな体積に膨張し、かつ結腸内で良好な保持力を示す。
【０００７】
したがって、改善された特性を示す５−ＡＳＡ製剤を含む直腸フォーム製剤に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００８】
治療薬の直腸投与に有用な、無水およびエマルジョン直腸フォーム製剤を含む、医薬直腸フォーム製剤が記載されている。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の無水医薬直腸フォーム製剤は、アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルなどの治療薬、ワックス状／脂質成分、溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む。例示的なワックス状／脂質成分は、ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上である。例示的な溶媒／担体成分は、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、プロピレングリコール、および鉱油からなる群から選択される１つ以上である。例示的な乳化剤／界面活性剤成分は、グリセリルイソステアレート、乳化ワックス、グリセリルステアレート、グリセリルトリステアレート、ソルビタンオレエート、ポリグリセリル−３ラウレート、およびポリグリセリル−３ジイソステアレートからなる群から選択される１つ以上である。例示的なガム／樹脂成分は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、ペクチン、およびデキストリンからなる群から選択される１つ以上である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、無水製剤は、約５〜１５％ｗ／ｗのワックス状／脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、無水製剤は、約５５〜６５％ｗ／ｗの溶媒／担体成分を含む。いくつかの実施形態では、無水製剤は、約５〜２５％ｗ／ｗの乳化剤／界面活性剤成分を含む。いくつかの実施形態では、無水製剤は、約０．１〜２％ｗ／ｗのガム／樹脂成分を含む。
【００１１】
特定の実施形態では、無水製剤は、約２０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、約２５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００、約４％ｗ／ｗのグリセリン、約２９．３５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２．９％ｗ／ｗのＣＣＴ、約２．１％ｗ／ｗの乳化ワックス、約０．６％ｗ／ｗのグリセリルステアレート、約０．８％ｗ／ｗのソルビタンオレエート、約１２％ｗ／ｗのペトロラタム、約０．２％ｗ／ｗのキサンタンガム、および約１０％ｗ／ｗの噴射剤Ａ３１を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の水中油型エマルジョン医薬直腸フォーム製剤は、アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルなどの治療薬、水を含む溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ワックス状／脂質成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む。例示的な溶媒／担体成分は、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、プロピレングリコール、およびＣ12−Ｃ15アルキルベンゾエートからなる群から選択される１つ以上である。例示的な乳化剤／界面活性剤成分は、ポリエチレングリコール７５、ポリエチレングリコール４０ステアレート、およびソルビタンオレエートからなる群から選択される１つ以上である。例示的なワックス状／脂質成分は、ペトロラタム、セチルアルコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸からなる群から選択される１つ以上である。例示的なガム／樹脂成分は、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムからなる群から選択される１つ以上である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、約３０〜５０％ｗ／ｗの水および約４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、約２〜２５％ｗ／ｗの乳化剤／界面活性剤成分を含む。いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、約１０〜２５％ｗ／ｗのワックス状／脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、約０．１〜０．２％ｗ／ｗのガム／樹脂成分を含む。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書に記載のエマルジョン製剤は、約２０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、約４７．９５％ｗ／ｗの水、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１．５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール７５、約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４０ステアレート、約０．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗのペトロラタム、約１．２５％ｗ／ｗのセチルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのキサンタンガム、および約８％ｗ／ｗの噴射剤Ａ３１を含む。
【００１５】
特定の実施形態では、アミノサリチル酸薬物は、５−ＡＳＡまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。いくつかの実施形態では、無水またはエマルジョン製剤は、約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、製剤は、噴射剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、噴射剤Ａ−３１および噴射剤Ａ−４６のうちの１つ以上などの約５〜１５％ｗ／ｗの噴射剤を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、製剤は、ジメチルイソソルビドなどの浸透促進剤をさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、および保存料からなる群から選択される１つ以上の追加の成分をさらに含む。
【００１９】
本明細書に記載の製剤から生成されたフォームも提供される。いくつかの実施形態では、フォームは、欧州薬局方のモノグラフ１１０５に従って試験した場合、５分で少なくとも１５ｍＬの膨張量を示し得る。いくつかの実施形態では、フォーム崩壊試験におけるフォーム崩壊までの時間は、少なくとも３分であり得る。いくつかの実施形態では、フォーム反転試験におけるフォーム脱落までの時間は、少なくとも２０分であり得る。いくつかの実施形態では、フォームは、５分の期間にわたって１〜２ｇのフォーム当たり６ｃｍ／ｇ以下のフォーム粘着を示し得る。いくつかの実施形態では、フォームは、少なくとも０．１０ｇ／ｍＬのフォーム密度を示し得る。
【００２０】
（ａ）溶媒／担体成分、ワックス／脂質成分、および乳化剤／界面活性剤成分の第１の混合物を調製することと、（ｂ）第１の混合物にガム／樹脂成分を添加することと、（ｃ）アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルなどの治療薬を混合物（ｂ）に添加して、最終混合物を形成することと、（ｄ）最終混合物を噴射剤と組み合わせることとを含む、無水製剤を生成する方法も提供される。
【００２１】
（ａ）水を含む溶媒／担体成分とガム／樹脂成分との第１の混合物を調製することと、（ｂ）乳化剤／界面活性剤成分とワックス状／脂質成分との第２の混合物を調製することと、（ｂ）第１の混合物と第２の混合物とを組み合わせて、第３の混合物を得ることと、（ｃ）アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルなどの治療薬を第３の混合物に添加して、最終混合物を形成することと、（ｄ）最終混合物を噴射剤と組み合わせることとを含む、エマルジョン製剤を生成する方法も提供される。
【００２２】
それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物などの治療薬を投与する方法であって、本明細書に記載の製剤を直腸投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、５−ＡＳＡを含み得、用量当たり約１ｇ〜約５ｇの５−ＡＳＡを提供する量の製剤を分配するエアロゾルディスペンサーから投与され得る。
【００２３】
それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の製剤を直腸投与することを含む、方法も提供される。炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択され得る。
【００２４】
それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与するため、またはそれを必要とする対象において潰瘍性大腸炎もしくはクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための本明細書に記載の製剤も提供される。
【００２５】
それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与するため、またはそれを必要とする対象において潰瘍性大腸炎もしくはクローン病などの炎症性腸疾患を治療するための、薬剤の調製における本明細書に記載の製剤の使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例５に記載のエクスビボ試験の結果を報告する図である。左パネルは、７０°の角度で配置されたブタ結腸組織についてのフォーム粘着試験の結果を示す。右パネルは、反転させたブタ結腸組織を使用したフォーム反転試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書に記載されているのは、例えば、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）などの治療薬の直腸投与に有用な医薬直腸フォーム製剤である。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載のフォーム製剤は、徐々に膨張する、大きな総体積に膨張する、かつ／または結腸内で良好な保持を示すフォームを含む、所望の特性を有するフォームをもたらす。
【００２８】
用語および定義
本明細書で使用される技術的および科学的用語は、別途定義されない限り、本発明が属する医薬製剤の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法を参照する。当業者に既知の任意の好適な材料および／または方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、特定の材料および方法が記載される。以下の説明および実施例において参照される材料、試薬などは、特記しない限り、商業的供給源から入手可能である。
【００２９】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数形のみを示すように明示的に述べられていない限り、単数形および複数形の両方を示す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、その数または範囲が記載された正確な数または範囲に限定されず、数または範囲が使用される文脈に応じて当業者によって理解されるように列挙された数または範囲の周りの値を包含する。当技術分野の文脈または慣例から他に明らかでない限り、「約」は、特定の用語の最大±１０％を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳動物を表す。例えば、対象は、本明細書に記載されるように薬物で診断、治療、または予防することができる状態に罹患し得るかもしくは発症する危険性があり得るか、または他の目的のために薬物を服用し得る。
【００３２】
本明細書で使用する用語「投与する」、「投与」、または「投与すること」は、（１）例えば、医療専門家もしくは彼らの許可を受けた薬剤、または彼の指示の下のいずれかによる、提供、付与、投薬、および／または処方、ならびに（２）例えば、医療専門家、または患者もしくは自分自身により注入すること、服用すること、または消費することを指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または状態が「治る」または「治癒」したとみなされるかどうかにかかわらず、かつ全ての症状が解決されるかどうかにかかわらず、疾患もしくは状態またはそれらの１つ以上の症状を緩和すること、軽減すること、または改善することを含む。この用語はまた、疾患もしくは状態またはその１つ以上の症状の進行を軽減または防止すること、疾患もしくは状態またはその１つ以上の症状の根底にある機序を妨げるまたは防止すること、ならびに任意の治療的および／または予防的利益を達成することを含む。
【００３４】
本明細書で使用する場合、句「有効量」は、そのような治療を必要とする対象において薬物が投与される特定の薬理学的効果を提供する用量を指す。そのような用量が当業者によって治療有効量であるとみなされるとしても、治療有効量は、本明細書に記載される状態の治療において常に有効であるとは限らないことが強調される。便宜上、例示的な用量および治療有効量を、ヒト成人対象に関して以下に提供する。当業者は、特定の対象および／または状態／疾患を治療するために必要とされる標準的な実践に従ってかかる量を調節することができる。
【００３５】
治療薬
上記のように、本明細書に記載の医薬直腸フォーム製剤は、治療効果のために直腸投与することができる１つ以上の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗感染薬／抗生物質、抗炎症薬／消炎薬、抗痙攣薬、抗気象薬、運動促進薬、または下剤効果を有する薬剤である治療薬は、１つ以上のレベルの結腸で局所作用を示す。
【００３６】
医薬直腸フォーム製剤は、５−ＡＳＡなどのアミノサリチル酸薬物などのサリチル酸の誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み得る。５−ＡＳＡは、メサラジン、５−アミノサリチル酸、２−ヒドロキシ−５−アミノ安息香酸、３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリン、メサラミン、および５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸としても既知であり、分子式Ｃ7Ｈ7ＮＯ3および１５３．１４の分子量を有する。ＣＡＳ登録番号８９−５７−６およびＥｉｎｅｃｓ  ２０１−９１９−１で登録されている。例示的な薬学的に許容される塩は、塩酸塩などの酸付加塩を含む。
【００３７】
典型的には、直腸フォーム製剤は、診断上または治療上有効量の１つ以上の治療薬、例えば意図する効果を発揮するのに有効な量で製剤化される。治療薬の量は、調製される製剤、作動ごとに分配される製剤の量、製剤化される特定の治療薬、所望の効果、および製剤が療法を提供する期間に依存する。いくつかの実施形態では、治療薬は、全製剤に基づいて、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、および約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗを含む約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量、ならびに１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、または５０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で製剤中に使用され得る。
【００３８】
直腸フォームディスペンサーの作動ごとに分配される治療薬の量は、約０．５ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約３ｇ、および約１ｇ〜約２ｇ、ならびにこれらの値のいずれかの間の量を含む約０．１ｇ〜約１０ｇであり得る。
【００３９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の直腸フォーム製剤は、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、約２５％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、または約３０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡを含む約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、およびにこれらの値のいずれかの間の量を含み、直腸フォームディスペンサーの作動当たりに分配される治療薬の量は、約１ｇ〜約２ｇを含む約０．５ｇ〜約５ｇ、およびこれらの値のいずれかの間の量である。
【００４０】
製剤
本明細書に記載の医薬直腸フォーム製剤は、以下により詳細に記載されるように、無水製剤および水中油型エマルジョン製剤を含む。１つ以上の治療薬に加えて、本明細書に記載の無水製剤は、ワックス状／脂質成分、非水性溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含み、また本明細書に記載のエマルジョン製剤は、水を含む溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ワックス状／脂質成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む。
【００４１】
いかなる理論にも束縛されることを望まないが、本明細書に記載の成分の組み合わせは、徐々に膨張する、大きな総体積に膨張する、かつ／または良好な保持時間を示すフォームなどの所望の特性を有するフォームをもたらし、分配してもすぐには崩壊せず、かつエマルジョンの破壊、分離、ゲル化、または貯蔵中の反転に関して安定していると考えられる。本明細書に記載のフォームの特性に関するさらなる情報は、以下および実施例により詳細に記載されている。
【００４２】
無水製剤
本明細書で使用されるとき、用語「無水」製剤は、５重量％未満の水を含む製剤を示す。いくつかの実施形態では、いくらかの水が存在してもよいが、無水製剤は、水を添加せずに調製される。いくつかの実施形態では、無水製剤は、本質的に水を含まず、例えば、微量以下の水を含有する。
【００４３】
上記のように、本明細書に記載の無水製剤は、活性剤、ワックス状／脂質成分、溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む。
【００４４】
無水製剤のワックス状／脂質成分は、ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ラノリン、含水ラノリン、ラノリンアルコール、パラフィン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸ナトリウムのうちの１つ以上を含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ワックス状／脂質成分は、全製剤に基づいて、約１０％ｗ／ｗを含む約１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの量、ならびに１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、および２５％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で無水製剤中に存在し得る。特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのワックス状／脂質成分、例えば５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、または１５％ｗ／ｗのワックス状／脂質成分を含み得る。
【００４６】
無水製剤の溶媒／担体成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００など）、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、酢酸エチル、グリセリン、グリコフロール、フタル酸ジエチル、エタノール、Ｃ12−Ｃ15、アルキルベンゾエート、ジメチルエーテル、トリアセチン、トリカプリリン、クエン酸トリエチル、アーモンド油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ヒマシ油、鉱油、および軽鉱油のうちの１つ以上を含み得る。
【００４７】
いくつかの実施形態では、溶媒／担体成分は、全製剤に基づいて、約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを含む約３０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量、ならびに３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、および６５％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で無水製剤中に存在し得る。特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの溶媒／担体成分を含み得る。
【００４８】
無水製剤の乳化剤／界面活性剤成分は、グリセリルイソステアレート、アニオン性および非イオン性乳化ワックス、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、ソルビタンオレエート、ポリグリセリン−３ラウレート、ポリグリセリン−３ジイソステアレート、ポリエチレングリコール７５、ポリエチレングリコール４０ステアレート、ミリスチルアルコール、鉱油アルコール、ラノリンアルコール、レシチン、リノール酸、ポロキサマー（ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー１８１、１８２、および／または３３１）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ３５ヒマシ油および／またはＰｏｌｙｏｘｙｌ  ４０硬化ヒマシ油）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシグリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、プロピレングリコールアルギネート、ならびにサポナイトのうちの１つ以上を含み得る、特定の実施形態では、無水製剤の乳化剤／界面活性剤成分は、グリセリルイソステアレート（グリセリルイソステアレートとカプリル酸／カプリン酸グリセリドとのブレンドであるＧｌｏｂａｌ  ４０７５を含む）、乳化ワックス（例えば、Ｐｏｌａｗａｘ  ＮＦ）、グリセリルステアレート、グリセリルトリステアレート、ソルビタンオレエート（例えば、Ｓｐａｎ  ８０）、ポリグリセリル−３ラウレート、およびポリグリセリン−３ジイソステアレートからなる群から選択される１つ以上の成分を含み得る。
【００４９】
いくつかの実施形態では、乳化剤／界面活性剤成分は、全製剤に基づいて、約５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗを含む約１％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの量、ならびに約５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、および２０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で無水製剤中に存在し得る。特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ含む、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの乳化剤／界面活性剤成分を含み得る。
【００５０】
無水製剤のガム／樹脂成分は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース、キサンタンガム、グアーガム、カオリン、アカシア、寒天、アルギン酸アタパルジャイト、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、ゼラチン、ペクチン、ポリカルボフィル、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ポビドン、およびデキストリンからなる群から選択される１つ以上の成分を含み得る。特定の実施形態では、無水製剤のガム／樹脂成分は、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムのうちの１つ以上を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ガム／樹脂成分は、全製剤に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗを含む約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量、ならびに０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、および５％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で無水製剤中に存在し得る。特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのガム／樹脂成分、または約０．２％ｗ／ｗを含み得る。
【００５２】
エマルジョン製剤
上記のように、本明細書に記載のエマルジョン製剤は、活性剤、ワックス状／脂質成分、水を含む溶媒／担体成分、乳化剤／界面活性剤成分、ガム／樹脂成分、および噴射剤を含む。
【００５３】
エマルジョン製剤のワックス状／脂質成分は、ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ラノリン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＣＴ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、含水ラノリン、ラノリンアルコール、パラフィン、およびステアリン酸ナトリウムのうちの１つ以上を含み得る。特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、ワックス状／脂質成分として、ペトロラタム、セチルアルコール、およびステアリン酸のうちの１つ以上を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ワックス状／脂質成分は、全製剤に基づいて、約１０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗおよび約２０％ｗ／ｗを含む約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量、ならびに１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、および２５％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量でエマルジョン製剤中に存在し得る。特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約２０％ｗ／ｗのワックス状／脂質成分などの約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのワックス状／脂質成分を含み得る。
【００５５】
エマルジョン製剤の溶媒／担体成分は、水と、任意に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００など）、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、酢酸エチル、グリセリン、グリコフロール、フタル酸ジエチル、エタノール、ジメチルエーテル、トリアセチン、トリカプリリン、クエン酸トリエチル、Ｃ12−Ｃ15アルキルベンゾエート、アーモンド油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ヒマシ油、鉱油、および軽鉱油を含む、別の溶媒／担体成分、例えば１つ以上の水混和性溶媒／担体成分、例えば無水製剤に関して上に列挙した任意の水混和性溶媒／担体成分とを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、全製剤に基づいて、約３０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗを含む約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量、ならびに２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、または６０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で水を含む。特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、または５０％ｗ／ｗの水などの約４０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの水を含む。
【００５７】
上記のように、いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、水に加えて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、グリセリン、およびプロピレングリコールのうちの１つ以上、または上記の他の溶媒／担体成分の任意の１つ以上のものなどの追加の溶媒／担体成分を含む。そのような実施形態によれば、追加の溶媒／担体成分は、全製剤に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗを含み、約１．０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗを含み、１．０％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含む任意の量、ならびに１．０％ｗ／ｗ、２．０％ｗ／ｗ、３．０％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ、または５．０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で存在し得る。特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約３０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの水、および約１．０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、例えば約４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【００５８】
エマルジョン製剤の乳化剤／界面活性剤成分は、プロピレングリコールジラウレート、ソルビタントリオレエート、およびポリグリセリル−３ポリリシノレエート、ポリソルベート２０、グリセリルイソステアレート、アニオン性および非イオン性乳化ワックス、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、ソルビタンオレエート、ポリグリセリン−３ラウレート、ポリグリセリン−３ジイソステアレート、ポリエチレングリコール７５，ポリエチレングリコール４０ステアレート、ミリスチルアルコール、鉱油アルコール、ラノリンアルコール、レシチン、リノール酸、ポロキサマーポロキサマー（ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８１、１８２、および／または３３１）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ３５ヒマシ油および／またはＰｏｌｙｏｘｙｌ４０硬化ヒマシ油）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシグリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート、プロピレングリコールアルギネート、ならびにサポナイトのうちの１つ以上を含み得る。特定の実施形態では、エマルジョン製剤の乳化剤／界面活性剤成分は、グリセリルイソステアレート（例えば、Ｇｌｏｂａｌ  ４０７５）、乳化ワックス（例えば、Ｐｏｌａｗａｘ  ＮＦ）、グリセリルステアレート、グリセリルトリステアレート、ソルビタンオレエート（例えば、Ｓｐａｎ  ８０）、ポリグリセリル−３ラウレート、およびポリグリセリン−３ジイソステアレートからなる群から選択される１つ以上の成分を含み得る。エマルジョン製剤の特定の実施形態では、乳化剤／界面活性剤成分は、ポリエチレングリコール７５、ポリエチレングリコール４０ステアレート、およびソルビタンオレエートのうちの１つ以上を含み得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、全製剤に基づいて、約２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗを含む約１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量、ならびに２％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、および２０％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で乳化剤／界面活性剤成分を含む。特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約２％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの乳化剤／界面活性剤成分を含む。
【００６０】
エマルジョン製剤のガム／樹脂成分は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース、キサンタンガム、グアーガム、カオリン、アカシア、寒天、アルギン酸アタパルジャイト、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、ゼラチン、ペクチン、ポリカルボフィル、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ポビドン、およびデキストリンからなる群から選択される１つ以上の成分を含み得る。特定の実施形態では、無水製剤のガム／樹脂成分は、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムのうちの１つ以上を含む。特定の実施形態では、エマルジョン製剤のガム／樹脂成分は、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムのうちの１つ以上を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ガム／樹脂成分は、全製剤に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗを含む約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量、ならびに０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、および５％ｗ／ｗを含むこれらの値のいずれかの間の量で無水製剤中に存在し得る。特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのガム／樹脂成分、または約０．２％ｗ／ｗを含み得る。
【００６２】
他の成分
上記に加えて、本明細書に記載の製剤は、１つ以上の浸透促進剤、１つ以上のｐＨ調整剤、１つ以上の酸化防止剤、１つ以上の防腐剤、および／または医薬直腸フォーム製剤に使用するのに好適な１つ以上の他の成分などの１つ以上の他の任意成分を含み得る。特定の実施形態では、使用される任意の任意成分は、製剤の治療効果に実質的に影響を与えない。追加的または代替的に、特定の実施形態では、使用される任意の任意成分は、製剤のフォーム特性に実質的に影響を与えない。存在する場合、任意成分は、それらの起泡および薬物送達特性などの組成物の所望の特性を実質的に妨げることなく、成分の意図される効果を有するのに十分な任意の好適な量で製剤に組み込むことができる。例示的な成分およびその量は、本明細書の以下に提供される。
【００６３】
本明細書に記載の任意の実施形態に従って、浸透促進剤を使用し得る。５−ＡＳＡ製剤の特定の実施形態では、浸透促進剤は、ジメチルイソソルビド、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ジエチルセバケート、グリコフロール、オレイルアルコール、プロピレングリコールモノラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラウリル硫酸ナトリウム、エタノール、ペンチレングリコール、プロピレングリコール、およびブチレングリコールであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、無水またはエマルジョン製剤中に約０．５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で使用され得る。特定の実施形態では、浸透促進剤は、無水またはエマルジョン製剤中に約１％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの量で使用され得る。さらなる特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約１％ｗ／ｗのジメチルイソソルビドを含み得る。さらなる特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約２．５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビドを含み得る。
【００６４】
本明細書に記載の任意の実施形態に従って、ｐＨ調整剤を使用し得る。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、クエン酸カリウムもしくはクエン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、またはトロメタミンであり得る。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、無水製剤またはエマルジョン製剤中に約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で使用され得る。さらなる特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、ｐＨ調整剤を含まない。さらなる特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、ｐＨ調整剤として約０．７５％ｗ／ｗのトリエタノールアミンを含み得る。本明細書に記載の任意の実施形態に従って、酸化防止剤を使用し得る。特定の実施形態では、酸化防止剤は、アルファトコフェロール、酢酸トコフェリル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、クエン酸水和物、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のうちの１つ以上から選択され得る。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、無水製剤またはエマルジョン製剤中に約０．０１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの量で使用され得る。さらなる特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗの酸化防止剤を含み得る。さらなる特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗの酸化防止剤を含み得る。
【００６５】
本明細書に記載の任意の実施形態に従って、保存料を使用し得る。特定の実施形態では、保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、四ナトリウムＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、イミドレア、モノチオグリセロール、ホウ酸ナトリウム、チメロサール、エチルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、ウンデカン酸、およびグルタルアルデヒドのうちの１つ以上から選択され得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、防腐剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．０％ｗ／ｗの量で無水またはエマルジョン製剤中に使用され得る。さらなる特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約０．１５％ｗ／ｗの保存料を含む、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗの保存料を含み得る。さらなる特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗの保存料を含み得る。
【００６７】
噴射剤
製剤は、さらに噴射剤を含む。いくつかの実施形態では、噴射剤は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ペンタン、ブテン、ブタン、イソブタン）、ヒドロフルオロカーボン噴射剤（ＨＦＣ−１３４ａなど）、またはそれらの組み合わせなどの医薬製剤に使用される従来のエアロゾル噴射剤である。いずれの種類の製剤にも好適な噴射剤の具体例としては、噴射剤Ａ−３１（イソブテン）、噴射剤Ａ−４６（プロパン／イソブタン）、および噴射剤ＨＦＣ−１３４ａ（テトラフルオロエタン）、トランス−１，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エン（例えば、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌからの１２３４ｚｅ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、またはそれらの２つ以上の組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。特定の実施形態では、噴射剤は、噴射剤Ａ−３１および噴射剤Ａ−４６のうちの１つ以上を含む。複数の噴射剤が使用されるとき、それらは、１：１を含む任意の比率で使用され得る。特定の実施形態では、無水５−ＡＳＡ製剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの噴射剤を含む、約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの噴射剤を含み得る。さらなる特定の実施形態では、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約１４％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、および１６％ｗ／ｗの噴射剤を含む、約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの噴射剤を含み得る。
【００６８】
例示的な製剤
以下に記載されるのは、様々な例示的な無水５−ＡＳＡ製剤である。以下の実施例に例示される特定の実施形態によれば、無水５−ＡＳＡ製剤は、約２０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、約２５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００、約４％ｗ／ｗのグリセリン、約２９．３５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約２．９％ｗ／ｗのＣＣＴ、約２．１％ｗ／ｗの乳化ワックス、約０．６％ｗ／ｗのグリセリルステアレート、約０．８％ｗ／ｗのソルビタンオレエート、約１２％ｗ／ｗのペトロラタム、約０．２％ｗ／ｗのキサンタンガム、および約１０％ｗ／ｗの噴射剤Ａ３１を含む。
【００６９】
以下に記載されるのは、様々な例示的な５−ＡＳＡエマルジョン製剤である。以下の実施例に例示される特定の実施形態によれば、５−ＡＳＡエマルジョン製剤は、約２０％ｗ／ｗの５−ＡＳＡ、約４７．９５％ｗ／ｗの水、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約１．５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール７５、約５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４０ステアレート、約０．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗのペトロラタム、約１．２５％ｗ／ｗのセチルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのキサンタンガム、および約８％ｗ／ｗの噴射剤Ａ３１を含む。
【００７０】
フォーム製剤の調製
本明細書に記載のフォーム製剤は、当技術分野において既知の方法によって調製され得る。例えば、噴射剤を除く成分の全てを組み合わせて、好適なディスペンサーに充填し、その後噴射剤を添加し得る。典型的には、製剤（噴射剤を除く）をディスペンサーに添加し、次いで噴射剤を添加しディスペンサーを加圧し密封する。成分（噴射剤を除く）は、任意の好適な順序で組み合わせて混合され得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、無水製剤は、（ａ）溶媒／担体成分、ワックス／脂質成分、および乳化剤／界面活性剤成分の第１の混合物を調製することと、（ｂ）第１の混合物にガム／樹脂成分を添加することと、（ｃ）治療薬を混合物（ｂ）に添加して最終混合物を形成することと、（ｄ）最終混合物を噴射剤と組み合わせることとを含むプロセスによって生成される。いくつかの実施形態では、プロセスは、噴射剤と組み合わせる前に、適切な段階で他の任意成分を添加することをさらに含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、エマルジョン製剤は、（ａ）水を含む溶媒／担体成分とガム／樹脂成分との第１の混合物を調製することと、（ｂ）乳化剤／界面活性剤成分とワックス状／脂質成分との第２の混合物を調製することと、（ｃ）第１の混合物と第２の混合物とを組み合わせて、第３の混合物を得ることと、（ｄ）治療薬を第３の混合物に添加して、最終混合物を形成することと、（ｄ）最終混合物を噴射剤と組み合わせることとを含むプロセスによって生成される。いくつかの実施形態では、プロセスは、噴射剤と組み合わせる前に、適切な段階で他の任意成分を添加することをさらに含む。
【００７３】
フォーム製剤用ディスペンサー
本明細書に記載のフォーム製剤は、医薬フォーム製剤用の任意の好適なディスペンサー中に提供され得る。典型的には、ディスペンサーは、例えば直腸などの投与経路に適合される。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは、１度に１用量の製剤を分配する定量分配バルブを有するディスペンサーなどの定量ディスペンサーである。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは、エアロゾルディスペンサーである。
【００７４】
単位用量は、投与されている治療薬、製剤中のその濃度、および治療されている状態に依存し、対象の年齢、体重、または状態などの他の要因と共に変化し得る。５−ＡＳＡ製剤に関する特定の実施形態では、単位用量は、約０．５ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約３ｇ、および約１ｇ〜約２ｇを含む約０．１ｇ〜約１０ｇの５−ＡＳＡ（または等量の別のアミノサリチル酸薬物、または５−ＡＳＡの薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他のアミノサリチル酸薬物）、ならびに０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、もしくは５ｇの５−ＡＳＡ（または等量の別のアミノサリチル酸薬、または５−ＡＳＡの薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他のアミノサリチル酸薬）を含むこれらの値のいずれかの間の量を提供し得る。いくつかの実施形態では、定量は、１ｇの５−ＡＳＡ、２ｇの５−ＡＳＡ、もしくは４ｇの５−ＡＳＡ（または等量の別のアミノサリチル酸薬、または５−ＡＳＡの薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他のアミノサリチル酸薬）を含有する。
【００７５】
フォーム製剤の特性
本明細書に記載されるフォーム製剤の様々な特性は、欧州薬局方のモノグラフ１１０５に記載されているものなどの当技術分野で既知の方法によって評価することができる。例えば、フォーム膨張、フォーム粘着、フォーム反転、フォーム密度、およびフォーム崩壊のうちの１つ以上、および当技術分野で既知の方法によって評価することができる。
【００７６】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載の５−ＡＳＡフォーム製剤は、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤と比較して改善された１つ以上の特性を示す。
【００７７】
フォーム膨張
上記のように、例えば潰瘍性大腸炎を治療するために結腸送達用５−ＡＳＡを直腸投与する場合、理想的なフォームは、徐々に膨張し、意図される治療領域にわたって内部的に均一に分布するように大きな体積に膨張する。
【００７８】
膨張量は、Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍ．１１０５に基づいて次のように評価することができる：
１ｍＬの目盛り付きの７２．５ｃｍ×１．３ｃｍのＰｙｒｅｘ  ５０ｍＬビュレットを測定装置として使用する。それは、７．５ｃｍ×５ｍｍの可撓性チューブによってムースアクチュエータ（精密バルブ、Ｊｕｎｏ、１インチのムーススパウト、４ｍｍのステム直径）に取り付けられる。試験前に試料容器を少なくとも２４時間約２５℃に維持する。試料を約３０秒間激しく振盪し、５〜１０ｍｌのフォームを可撓性チューブ／ムース注ぎ口に取り付ける前に廃棄するために分配する。アクチュエータが可撓性チューブにしっかりと取り付けられたら、容器を反転させ、アクチュエータを押し下げて４０〜３０ｍＬのビュレットグラデーションに達するのに十分な量のフォームを分配する。ビュレット栓は、直ちに閉じられ、膨張の計時は、較正されたストップウォッチによって開始される。フォームレベル（Ｌ）を５分間、毎分（０〜５）記録する。５分が経過する前にフォームレベルが０ｍＬのグラデーションを超えると、０ｍＬのマークに達するのにかかる時間が記録され記述される。試験期間にわたる膨張量は、最大レベルと初期レベルとの間の差として計算される。
【００７９】
貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤は、５分にわたって約５ｍｌの膨張量を示す。対照的に、（貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合）本明細書に記載のフォーム製剤は、５ｍｌ超、例えば１０ｍｌ超、１５ｍｌ超、２０ｍｌ超、２５ｍｌ超、３０ｍｌ超、または３５ｍｌ超の膨張量を示し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載のフォーム製剤は、５分間にわたって少なくとも１５ｍＬの膨張量を示す。特定の実施形態では、本明細書に記載のフォーム製剤は、５分間にわたって少なくとも２０ｍＬの膨張量を示す。
【００８０】
フォーム粘着
上記のように、例えば潰瘍性大腸炎を治療するために結腸送達用５−ＡＳＡを直腸投与する場合、理想的なフォームは、結腸内で良好な保持力を示す。結腸内腔を必ずしも代表するものではないが、フォーム粘着は、１グラムのフォームが特定の傾斜（例えば、６０°の傾斜）を一定時間（例えば、５分）にわたって下降する距離としてインビトロまたはエクスビボで測定され得る。（距離が短いほど、「粘着」プロパティが大きくなる。）改善されたフォーム粘着性は、少なくとも試験が行われる表面に関して、フォーム製剤の改善された凝集性および／または接着性を示す。
【００８１】
フォーム粘着は、以下のように評価することができる：
５ｍｍ×２８．５ｃｍ×２８．５ｃｍのプレキシグラスプレートに、１ｃｍ〜２５ｃｍまで１ｃｍ刻みで水平に印を付ける。プレートは、プレートを受け入れて垂直から６０°に保持するように予めミリングされているアルミニウムベースに配置されている。試験前に試料容器を少なくとも２４時間約２５℃に維持する。試料を約３０秒間激しく振盪し、５〜１０ｍｌのフォームを廃棄するために分配する。容器を秤量し、その重量を初期重量（Ｗ0）として記録する。試料を２ｃｍの印のついた線上に約２秒間作動させる。較正されたストップウォッチを使用して、５分以内の期間、直ちに計時を開始する（Ｔ0＝初期時間）。容器は、分配後に秤量し、その重量を最終重量（ＷF）として記録し、重量は、ＷF）からＷ0を減算することによって計算される。時間は、最終時間（ＴF）からＴ0を減算することによって計算される。フォーム粘着は、以下のように計算される：
フォーム粘着（ｃｍ／ｇ）＝（ＤF−Ｄ0）／（Ｗ0−ＷF）
フォーム粘着（（ｃｍ／ｇ）／分）＝（（ＤF−Ｄ0）／（Ｗ0−ＷF））／（ＴF  Ｔ0）
【００８２】
貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤は、約７．５ｃｍ／ｇのフォーム粘着を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合）本明細書に記載のいずれかの種類の製剤によって製造されたフォームは、７．５ｃｍ／ｇ未満、例えば５ｃｍ／ｇ未満、３ｃｍ／ｇ未満、または２ｃｍ／ｇ未満のフォーム粘着を示す。３３．特定の実施形態では、本明細書に記載のフォームは、１〜２ｇのフォーム当たり６ｃｍ／ｇ以下のフォーム粘着を示す。
【００８３】
フォーム反転
フォーム反転は、フォーム保持特性、例えばフォーム製剤の凝集性および／または接着性の別の尺度である。
【００８４】
フォーム反転は、フォームが反転ガラスから脱落して落下するのに要した時間として測定することができる。具体的なプロトコルの概要は以下のとおりである：
【００８５】
試験前に試料容器を少なくとも２４時間約２５℃に維持する。試料を約３０秒間激しく振盪し、５〜１０ｍｌのフォームを廃棄するために分配する。試料容器の重量を記録し（Ｗ0）、試料を３０．５ｃｍ×４５．７ｃｍ（１２インチ×１８インチ）の強化ガラスプレート上に予め印を付けた直径１２．１ｃｍ（４  ３／４インチ）の円上で作動させる。フォームは、１つの円の輪郭内の領域を覆うように分配され、試料容器は、再び秤量される（ＷF）。（試験間で値を比較するために、表面積当たりの等しい重量を得るために、等しい面積にわたってほぼ等しい量の分配を試みる。）フォームが下を向くようにガラス板を反転し、時間をＴ0として記録する。較正されたストップウォッチを使用して、フォームが反転面から脱落して落下するのにかかる時間（ＴX）を測定する。
フォーム反転（分／ｇ）＝ＴX／（Ｗ0−ＷF）
【００８６】
貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤は、約２０ｇ当たり約１．６分のフォーム反転時間を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合）本明細書に記載のいずれかの種類の製剤によって製造されるフォームは、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤のフォーム反転時間よりも長い、例えば全て約２０ｇのフォームに対して、約５超、約１０分超、約１５分超、または約２０分超のフォーム反転時間を示す。
【００８７】
フォーム密度
フォーム密度は、単位体積当たりのフォームの重量として測定される。
【００８８】
貯蔵前に試験した場合、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤は、約０．０６７ｇ／ｍｌのフォーム密度を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前に試験した場合）本明細書に記載のエマルジョン製剤によって製造されたフォームは、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォームのフォーム密度に匹敵するフォーム密度、例えば約０．０５ｇ／ｍｌ〜０．０７ｇ／ｍｌのフォーム密度を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前に試験した場合）本明細書に記載の無水製剤によって製造されたフォームは、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォームのフォーム密度よりも大きいフォーム密度、例えば約０．０６７ｇ／ｍｌ超、例えば少なくとも約０．０８ｇ／ｍｌ、または約０．１ｇ／ｍｌを含む少なくとも約０．１ｇ／ｍｌのフォーム密度を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前に試験した場合）本明細書に記載のエマルジョン製剤によって製造されたフォームは、約０．０５ｇ／ｍｌを含む少なくとも０．０５ｇ／ｍｌのフォーム密度を示す。
【００８９】
フォーム崩壊
活性剤の経粘膜送達のためのフォーム製剤を投与することに関して、フォーム崩壊は、フォーム製剤の活性成分が粘膜と接触するまでの速さと長さの尺度であり、これは、フォームが破壊されると、製剤の大部分が粘膜表面と直接接触するが、粘膜と製剤との間の全体的な接触時間を制限し得るためである。フォーム崩壊は、フォームが３６〜３７℃に設定された乾燥オーブン内に配置されてから最後に観察可能なフォーム泡が破壊されるまでに経過した時間（分単位）として測定することができる。
【００９０】
貯蔵前にこのプロトコルに従って試験した場合、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム製剤は、５分超のフォーム崩壊時間を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前に試験した場合）本明細書に記載のエマルジョン製剤によって製造されたフォームは、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォームのフォーム崩壊に匹敵するフォーム崩壊、例えば５分超のフォーム崩壊時間を示す。いくつかの実施形態によれば、（貯蔵前に試験した場合）本明細書に記載の無水製剤によって製造されるフォームは、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォームのフォーム崩壊時間に匹敵するフォーム崩壊時間、例えば５分超のフォーム崩壊時間、または５分未満のフォーム崩壊時間、例えば４分未満もしくは３分未満のフォーム崩壊時間を示す。
【００９１】
安定性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のフォーム製剤は、貯蔵後に、良好な膨張、粘着、反転、密度、および崩壊特性などの良好なフォーム特性を示す。特定の実施形態では、膨張、反転、粘着、密度、および崩壊特性のうちの１つ以上は、加速条件下（４０℃および７０％相対湿度）で１４日間の貯蔵前後など、貯蔵前後で実質的に同じであり、例えば、同じ特性、または（上記のように測定され得る）測定パラメータの±２０％、±１０％、もしくはそれ以下だけ異なる実質的に同じ特性を示す。
【００９２】
治療方法
上記のように、本明細書に記載のフォーム製剤は、診断効果、予防効果、治療効果、または美容効果を含む任意の所望の効果のために任意の薬物を直腸投与するために使用することができる。そのような方法では、製剤は、典型的にはその目的のために特別に設計されたディスペンサーから直腸投与される。いくつかの実施形態では、フォーム製剤は、１日１〜３回投与される。他の実施形態では、フォーム製剤は、１日１回投与される。
【００９３】
特定の実施形態では、５−ＡＳＡ（または別のアミノサリチル酸薬物、または５−ＡＳＡの薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他のアミノサリチル酸薬物）と共に製剤化された本明細書に記載のフォーム製剤は、潰瘍性大腸炎またはクローン病を含む炎症性腸疾患を治療するために直腸で使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５−ＡＳＡフォーム製剤は、４〜６週間の期間にわたって１日１回または１日２回投与される。
【実施例】
【００９４】
以下の具体例は、５−ＡＳＡを代表的な治療薬として使用した、本明細書に記載の組成物の例示として含まれる。これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の態様は、本発明が属する当業者には明らかであろう。
【００９５】
以下の手順は、以下の実施例に記載のフォーム製剤を製造するために使用することができる。
【００９６】
実施例１：無水フォーム製剤の調製
以下の成分を使用して無水フォーム製剤を調製した：
【表１】
2020503296.tif 000003
【００９７】
グリセリンを適切な大きさの側部容器に添加し、プロペラを使用して撹拌する。キサンタンガムを振りかけ、よく分散するまで混合を継続する。グリセリン／キサンタンガムプレミックスは、必要になるまで保持する。
【００９８】
ＰＥＧ４００を主混合容器に添加し、容器に窒素を充填して空気への曝露を最小限にする。窒素流は、プロペラの撹拌と共に容器内へ低レベルで継続される。特に断りのない限り、混合は、バッチ全体を通して継続される。７０〜７５℃に加熱しながら、Ｐｏｌａｗａｘ（商標）ＮＦ（Ｃｒｏｄａ、Ｉｎｃから入手可能な自己乳化ワックス）、グリセリルステアレート、Ｓｐａｎ  ８０（ソルビタンオレエート）、ペトロラタム、ジメチルイソソルビド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＢＨＡ、およびＢＨＴを添加間で混合しながら添加する。加熱を７０〜７５℃に継続する。
【００９９】
グリセリン／キサンタンガムプレミックスを主混合容器に添加し、１０分以上混合する。
【０１００】
次いで、プロピレングリコールをプロペラ撹拌下で添加し、混合物を３５〜４０℃に冷却する。バッチ温度が３５℃未満であり、主容器中に適切なレベルの窒素が存在する場合、メサラミンを振りかけ、必要に応じて混合速度を上げる。最後の添加後、混合物を最低１５分間または均一になるまで均質化する。
【０１０１】
酢酸トコフェリルを添加し、混合を最低１５分間継続する。
【０１０２】
充填前にバッチを少なくとも１２時間静置し、窒素ブランケット下で密封容器に貯蔵し、露光から保護する。
【０１０３】
充填のために、バッチを窒素ブランケット下で十分に混合し、医薬フォーム組成物用に分配するための３５×７０ＣＣＬ（アルミニウム）缶などのディスペンサー中に秤量する。ディスペンサーを真空クリンプし、製剤９０．０％／噴射剤１０．０％）の充填比で噴射剤をガス化し、分配弁（例えばＳ９０  ６３０  ＥＱＬ弁）を設置する。噴射剤を充填する前に、ディスペンサーを任意に窒素でパージしてもよい。
【０１０４】
下記の追加の無水フォーム製剤を上記の方法に従って調製した。
【表２】
2020503296.tif 000004
【０１０５】
上に列挙した製剤を使用して、噴射剤としてＡ３１およびＡ４６をそれぞれ使用して、製剤９０．０％／噴射剤１０．０％の充填比で６つのフォーム製剤を調製した。
【０１０６】
実施例２：水中油型エマルジョンフォーム製剤の調製
以下の成分を使用して水中油型エマルジョンフォーム製剤を調製した：
【表３】
2020503296.tif 000005
【０１０７】
プレミックス：プロピレングリコールを適切な大きさの側部容器に添加し、プロペラを使用して撹拌する。キサンタンガムを振りかけ、よく分散するまで混合を継続する。プレミックスは、必要になるまで保持する。
【０１０８】
主混合：精製水を主混合容器に添加する。容器は、空気への曝露を最小限にするために窒素ヘッドを装填する。窒素流を低レベルで容器内に継続し、プロペラ撹拌を開始する。特に断りのない限り、混合は、バッチ全体を通して継続する。プレミックスを主混合容器に添加し、１０分以上混合する。
【０１０９】
メチルパラベン、ＰＥＧ−７５、ジメチルイソソルビド、および四ナトリウムＥＤＴＡを主混合容器に添加し、８０〜８５℃に加熱する。支持混合物が添加されるまで混合を８０〜８５℃で継続する。
【０１１０】
支持混合物：支持混合物成分（ペトロラタム、セチルアルコール、Ｓｐａｎ  ８０、ポリエチレングリコール４０ステアレート、プロピルパラベン、ＢＨＴ、およびＢＨＡ）を支持容器に添加し、プロペラ撹拌下で８３〜８８℃に加熱する。支持混合物が８３〜８８℃になったら、それを主混合容器にゆっくり添加する。
【０１１１】
混合を主混合容器中で８０〜８８℃で１０分間継続し、次いで混合物をプロペラ撹拌下および窒素流下で２５℃に冷却する。
【０１１２】
バッチ温度が３５℃未満であり、主容器中に適切なレベルの窒素が存在する場合、メサラミンを振りかけ、必要に応じて混合速度を上げる。バッチ温度が２５℃に達したら、混合をさらに１０分間継続する。
【０１１３】
充填前にバッチを少なくとも１２時間静置し、窒素ブランケットで密封容器に貯蔵し、露光から保護する。
【０１１４】
充填のために、バッチを窒素ブランケット下で十分に混合し、医薬フォーム組成物用に分配するための３５×７０ＣＣＬ（アルミニウム）缶などのディスペンサー中に秤量する。ディスペンサーを真空クリンプし、製剤９２．０％／噴射剤８．０％）の充填比で噴射剤をガス化し、分配弁（例えばＳ９０  ６３０  ＥＱＬ弁）を設置する。噴射剤を充填する前に、ディスペンサーを任意に窒素でパージしてもよい。
【０１１５】
下記の追加の水中油型エマルジョンフォーム製剤を上記の方法に従って調製した。
【表４】
2020503296.tif 000006
【０１１６】
上記の製剤を使用して、噴射剤としてそれぞれＡ３１およびＡ４６を使用して、９２．０％製剤／８．０％噴射剤の充填比で２つのフォーム製剤を調製した。
【０１１７】
実施例３：フォーム特性および安定性調査
上記のフォーム製剤およびＡｓａｃｏｌ（登録商標）フォーム製剤のフォーム特性は、上記の方法論に従って、貯蔵前（例えば製造後３０日以内）（Ｔ０）または加速条件下（４０℃（±２℃）および７５％ＲＨ（±５％ＲＨ））で１４日間貯蔵後に評価した（１４日間Ａｃｃ）。各製剤について２つの噴射剤を評価した。
無水：Ａ＝噴射剤は、１０％ｗ／ｗ  Ａ−３１であり、Ｂ＝噴射剤は、１０％ｗ／ｗ  Ａ−４６である。
エマルジョン：Ａ＝噴射剤は、８％ｗ／ｗ  Ａ−３１であり、Ｂ＝噴射剤は、８％ｗ／ｗ  Ａ−４６である。
【０１１８】
結果を以下に記載する。
【表５】
2020503296.tif 000007
【表６】
2020503296.tif 000008
【０１１９】
安定性調査は、全ての実施例が好適な特性を維持し、その結果、成分の量が９０〜１１０％の範囲内に留まることを示した。
【０１２０】
実施例４：堅牢性調査
無水製剤
上記実施例１に記載した製剤Ａを無水フォーム製剤の堅牢性調査のための参照製剤として使用した。製剤を以下の表に示すように変え、得られた製剤の特性を評価した。
【表７】
2020503296.tif 000009
【０１２１】
エマルジョン製剤
上記実施例２に記載した製剤Ｅをエマルジョンフォーム製剤の堅牢性調査のための参照製剤として使用した。製剤を以下の表に示すように変え、得られた製剤の特性を評価した。
【表８】
2020503296.tif 000010
【０１２２】
その結果に基づいて、以下の成分が以下のパラメータに影響を与えると決定した：
【表９】
2020503296.tif 000011
【０１２３】
実施例５：エクスビボ調査
実施例１に記載の製剤Ａおよび実施例２に記載の製剤Ｅを、コンパレーターとしてＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォームを使用して、ブタ結腸粘膜を使用したエクスビボフォーム粘着およびフォーム反転調査で試験した。結果を図１に報告する。
【０１２４】
フォーム粘着試験（左パネル）において、製剤Ｅ（「水中油」）は、１グラム当たりの単位時間当たりの最短距離を移動した。マン−ホイットニー検定によると、この値はＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォーム（「コンパレーター」）よりも有意に低かった。製剤Ａ（「無水」）については、試験した６つの複製のうち３つがコンパレーターフォームよりもフォームの動きが少なかったが、結腸組織を素早く下って移動した２つの異常値が観察された。腸結腸表面への適用および反転を伴うフォーム反転試験（右パネル）では、両方の試験製剤がコンパレーター製剤よりも良好な接着性を示した。
【０１２５】
結果は、本明細書に記載の製剤が、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）フォームと比較して、関連する生物学的表面（結腸組織）への適用後に増加した接着性を示すことを示している。
【図１】
2020503296.tif 000012
【国際調査報告】
2020503296.tif 000013
2020503296.tif 000014