(57)【要約】  薬学的に許容される塩を含めた式Iの化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製造する方法、並びにHIVインテグラーゼの阻害における、及びHIV若しくはAIDSに感染したものの処置における、それらの使用が開示される。    【化１】2020503352.tif 000296【選択図】なし
2020503352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2020503352.tif 000295
[式中:
R1は、水素、C1〜6アルキル、Ar1、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R7)(R8)、又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり;
R2は、Ar3-C1〜6アルキル-、又はAr4であり;
R3は、C1〜6アルキルであり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、又は-C1〜6アルキル-OHであり;
R5は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペリジニル-、(C1〜6アルキル)2N-C1〜6アルキル-、(テトラヒドロピラニル)C1〜6アルキル-、モルホリノC1〜6アルキル-、ピペリジニルC1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペラジニルC1〜6アルキル-、Ar2-C1〜6アルキル-、又は1-(C1〜6アルキルスルホニル)ピペリジニル-であり;
R7は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-であり;
R9は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル、Ar3-C1〜6アルキル-、又は(テトラヒドロピラニル)C1〜6アルキル-であり;
R11は、アザスピロノナニル、アゼチジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリジニル、((R5)(R9)NC1〜6アルキル)(R5)N-、(R5)(R9)N-であり、並びにC1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはピペリジニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
一緒になった(R7)(R8)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニルを形成し、並びに0〜3個のC1〜6アルキル置換基で置換されており;
一緒になった(R9)(R10)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニルを形成し、並びに0〜3個のC1〜6アルキル置換基で置換されており;
Ar1は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリルから選択され、並びにアミノ、C1〜6アルキル、及びC3〜6シクロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Ar2は、0〜3個のC1〜6アルキル及びハロ置換基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルから選択され;
Ar3は、フェニルであり、並びにC1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、若しくはC1〜6ハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;及び
Ar4は、ベンゾフロピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドフロピリミジニル、ピリミジニル、ピロロトリアジニル、トリアジニルから選択され、並びにR11、C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、若しくはヒドロキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-N(R5)(R6)、又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R1が、水素又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R2が、Ar3-C1〜6アルキル-(Ar3は、上に定義される通りである);又はAr4(Ar4は、ベンゾフロピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリドフロピリミジニル、若しくはピリミジニルから選択され、並びにR11、C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、若しくはヒドロキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、R11は、上に定義される通りである)である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R2が、Ar3-C1〜6アルキル-(Ar3は、上に定義される通りである);又はAr4(Ar4は、ベンゾフロピリミジニル、ピリジニル、若しくはピリドフロピリミジニルから選択され、並びにR11、C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、若しくはヒドロキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)である、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
【請求項７】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽若しくは成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤、及び薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
HIV感染を処置する方法であって、請求項６に記載の組成物を、その必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項９】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽若しくは成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
療法に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
HIV感染の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
HIV感染の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値により、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
【０００３】
HIV感染個体に対する現在の療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は固定用量配合剤(fixed dose combination)として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフビルチドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーは、すなわち、コビシスタットは、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングから利益を受け得るある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
【０００４】
米国において、組合せ療法は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.;Delany、K. M.;Moorman、A. C.;Loveless、M. O.;Furher、J.;Satten、G. A.;Aschman、D. J.;Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
【０００５】
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに抵抗性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
【０００６】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
簡単に述べると、一態様では、本発明は、式I
【０００９】
【化１】
2020503352.tif 000003
[式中:
R1は、水素、C1〜6アルキル、Ar1、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R7)(R8)、又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり;
R2は、Ar3-C1〜6アルキル-、又はAr4であり;
R3は、C1〜6アルキルであり;
R4は、水素、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、又は-C1〜6アルキル-OHであり;
R5は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペリジニル-、(C1〜6アルキル)2N-C1〜6アルキル-、(テトラヒドロピラニル)C1〜6アルキル-、モルホリノC1〜6アルキル-、ピペリジニルC1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペラジニルC1〜6アルキル-、Ar2-C1〜6アルキル-、又は1-(C1〜6アルキルスルホニル)ピペリジニル-であり;
R7は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-であり;
R9は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル、Ar3-C1〜6アルキル-、又は(テトラヒドロピラニル)C1〜6アルキル-であり;
R11は、アザスピロノナニル、アゼチジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリジニル、((R5)(R9)NC1〜6アルキル)(R5)N-、(R5)(R9)N-であり、並びにC1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはピペリジニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
一緒になった(R7)(R8)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニルを形成し、並びに0〜3個のC1〜6アルキル置換基で置換されており;
一緒になった(R9)(R10)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニルを形成し、並びに0〜3個のC1〜6アルキル置換基で置換されており;
Ar1は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリルから選択され、並びにアミノ、C1〜6アルキル、及びC3〜6シクロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Ar2は、0〜3個のC1〜6アルキル及びハロ置換基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルから選択され;
Ar3は、フェニルであり、並びにC1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、若しくはC1〜6ハロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;及び
Ar4は、ベンゾフロピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドフロピリミジニル、ピリミジニル、ピロロトリアジニル、トリアジニルから選択され、並びにR11、C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、若しくはヒドロキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１０】
本発明はまた、療法に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、HIV感染の処置に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、HIV感染の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
加えて、本発明は、本発明の化合物又は塩を患者に投与するステップを含む、HIV感染の処置方法を提供する。
【００１５】
加えて、本発明は、HIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
【００１６】
また、本発明による、本発明の化合物及び塩の製造方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の説明
好ましくは、R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-N(R5)(R6)、又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり、R5、R6、R9、及びR10は、上に定義される通りである。より好ましくは、R1は、水素又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり、R5、R6、R9、及びR10は、上に定義される通りである。
【００１８】
好ましくは、R2は、Ar3-C1〜6アルキル-(Ar3は、上に定義される通りである);又はAr4(Ar4は、ベンゾフロピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリドフロピリミジニル、若しくはピリミジニルから選択され、並びにR11、C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、若しくはヒドロキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、R11は、上に定義される通りである)である。より好ましくは、R2は、Ar3-C1〜6アルキル-(Ar3は、上に定義される通りである);又はAr4(Ar4は、ベンゾフロピリミジニル、ピリジニル、若しくはピリドフロピリミジニルから選択され、並びにR11、C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-CO2H、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、若しくはヒドロキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、R11は、上に定義される通りである)である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、それ自体、薬理学的等価物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【００２０】
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００２１】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
【００２２】
一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性があるヒトにおいてHIV感染を処置又は予防する方法であって、ヒトに、治療上有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。
【００２３】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と組合せて含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤と組合せて含む組合せ医薬品が提供される。
【００２５】
上記実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、HIV成熟阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤(例えば、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)及びCD4付着阻害剤)、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤、HIVカプシド(HIV capsid)を標的とする化合物(「カプシド阻害剤」;例えば、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、例えば、WO2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、及びWO 2013/006792(Pharma Resources)に開示されるもの)、薬物動態エンハンサー、及びHIVを処置するための他の薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２６】
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、以下の1つ以上から選択される:
【００２７】
(1)アンプレナビル(amprenavir)、アタザナビル(atazanavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、インジナビル(indinavir)、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、サキナビル(saquinavir)、チプラナビル(tipranavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、TMC-126、TMC-114、モゼナビル(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及びAG 1859からなる群から選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;
【００２８】
(2)カプラビリン(capravirine)、エミビリン(emivirine)、デラビルジン(delaviridine)、エファビレンツ(efavirenz)、ネビラピン(nevirapine)、(+)カラノリドA(calanolide A)、エトラビリン(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、リルピビリン(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、レルシビリン(lersivirine)(UK-453061)、RDEA806、KM023及びMK-1439からなる群から選択される、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤;
【００２９】
(3)ジドブジン(zidovudine)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ジダノシン(didanosine)、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、アバカビル(abacavir)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン(alovudine)、MIV-210、.+-.-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン(emtricitabine)、ホスファジド(phosphazide)、ホジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシタビン(apricitibine)(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)及びホサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤;
【００３０】
(4)テノホビル(tenofovir)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)、GS-7340(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)又はCMX-157(Chimerix)からなる群から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤;
【００３１】
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、AR-177、L-870812、及びL-870810、ラルテグラビル、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、NMK-2048、BA 011、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ビクテグラビル及びGSK-744からなる群から選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;
【００３２】
(6)BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)(これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される化合物に限定されないが、これらを含む、HIV非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);
【００３３】
(7)エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)、アルブビルチド(albuvirtide)、FB006M、及びTRI-1144からなる群から選択される、gp41阻害剤;
【００３４】
(8)CXCR4阻害剤AMD-070;
【００３５】
(9)侵入阻害剤SP01A;
【００３６】
(10)gp120阻害剤BMS-488043;
【００３７】
(11)G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤イミュニチン(immunitin);
【００３８】
(12)アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、マラビロク(maraviroc)、セニクリビロク(cenicriviroc)、PRO-140、INCB115050、PF-232798(Pfizer)、及びCCR5 mAb004からなる群から選択される、CCR5阻害剤;
【００３９】
(13)イバリズマブ(ibalizumab)(TMB-355)及びBMS-068(BMS-663068)からなる群から選択される、CD4付着阻害剤;
【００４０】
(14)コビシスタット(cobicistat)及びSPI-452からなる群から選択される、薬物動態エンハンサー;及び
【００４１】
(15)BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(ベビリマット(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(イピリムマブ(ipilimumab))、PBS119、ALG 889、及びPA-1050040(PA-040)からなる群から選択される、HIVを処置するための他の薬物、
並びにそれらの組合せ。
【００４２】
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
【００４３】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
【００４４】
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に恩恵をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
【００４５】
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
【００４６】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００４７】
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
【００４８】
投与単位で通常製剤化される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。投与量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
【００４９】
液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位投与範囲にある。投与量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
【００５０】
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００５１】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含めて、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
【００５２】
スキーム及び例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５３】
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００５４】
一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成することができる。化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl3と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、その条件としては触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、それに続くアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートにより、I-3を反応させることが挙げられる。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でアミン1-5を中間体1-6とカップリングさせることにより中間体I-7を用意した。カテコールボランとともにケトエステルI-7をI-8などのキラルルイス酸媒介性還元を行うことでキラルアルコールI-9を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-9の第三級のブチル化を行うことによって中間体I-10を得たが、その条件としては、それらに限定されないが酢酸第三級ブチル及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させるが、その条件としてはそれらに限定されないが、中間体I-10とR6B(OR)2との間の鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか、又は当業者によく知られた反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することで中間体I-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。
【００５５】
【化２】
2020503352.tif 000004
【００５６】
さらに別の方法では、本発明の一部の化合物は、スキームIIに従って合成することができる。
【００５７】
【化３】
2020503352.tif 000005
【００５８】
さらに別の方法では、本発明の一部の化合物は、スキームIIIに従って合成することができる。中間体を、いくつかの経路により最終生成物へ変換することができる。1つには、C2及びC6アルキル基を酸化して、中間体III-2及び/又はIII-3を供給することができ、これをいくつかの経路により最終化合物III-8又はIII-9にさらに変換することができる。
【００５９】
【化４】
2020503352.tif 000006
【００６０】
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mM NH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mM NH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A:20mM NH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mM NH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%TFAを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水、移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
【００６１】
全ての液体クロマトグラフィー(LC)データは、SPD-10AV又はSPD-20A UV-Vis検出器を使用するShimadzu LC-10AS又はLC-20AS液体クロマトグラフで記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードにおけるLC用のマイクロマスプラットフォーム(Micromass Platform)で決定した。
【００６２】
分取用HPLCにより精製した化合物をメタノール(1.2mL)又はDMFに希釈し、Shimadzu LC-8A又はLC-10A自動分取用HPLCシステムを使用して精製した。
【００６３】
【化５】
2020503352.tif 000007
【００６４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:WO2015126726に記載される手順に従って調製した。
【００６５】
【化６】
2020503352.tif 000008
【００６６】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド:DCM(150mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15g、32.0mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(10.74g、47.9mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を1M NaOH(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(15.3g、31.5mmol、収率99%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS (M+1) = 485.1及び487.1.
【００６７】
【化７】
2020503352.tif 000009
【００６８】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水DCM(50ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(5.24g、10.79mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.05ml、21.59mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和NaHCO3(50mL)を添加し、10分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣を、EtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(120gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製して、2つの生成物を得た:
【００６９】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ねばねばした無色の油状物(時間とともに白色固体になる)、4.0g(76%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H), (1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.35及び487.2.
【００７０】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:透明なねばねばした油状物、0.430g(8.2%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=15.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.2及び487.05.
【００７１】
【化８】
2020503352.tif 000010
【００７２】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH2Cl2(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.030mmol)の溶液に、CBr4(376mg、1.133mmol)、続いてPh3P(297mg、1.133mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(2mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(350mg、0.638mmol、収率62.0%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 549.2.
【００７３】
【化９】
2020503352.tif 000011
【００７４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DCM(288ml)及びアセトニトリル(28.8ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.4g、31.7mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(16.15g、38.1mmol)を一度に室温で添加した。5時間後、反応混合物をエーテル(250mL)で希釈し、1M NaOH(2×100ml)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.3g、31.6mmol、収率99%)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.96 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.23 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+1) = 483.1及び485.1.
【００７５】
【化１０】
2020503352.tif 000012
【００７６】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:アセトニトリル(127ml)及び水(31.6ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.3g、31.6mmol)の溶液に、オキソン(14.79g、24.05mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(15.6g、31.2mmol、収率99%)を黄色のカリカリした泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.33 - 6.17 (m, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 6H). LCMS (M+1) = 499.1及び501.1.
【００７７】
【化１１】
2020503352.tif 000013
【００７８】
A0FB6-379
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:トルエン(130mL)中の((S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(6.5g、13.01mmol)及びトリエチルアミン(3.63ml、26.0mmol)の溶液に、水(1.172ml、65.1mmol)、続いてアジドリン酸ジフェニル(5.78ml、26.0mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を5〜80%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.6g、91%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.57 (s, 1H), 4.90 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). LCMS (M+1) = 470.10.
【００７９】
【化１２】
2020503352.tif 000014
【００８０】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:水(2.81ml、156mmol)、続いて酢酸(4.65ml、81mmol)を、トルエン(156ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(15.6g、31.2mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で7時間攪拌した。反応揮発物を蒸発させ、粗材料をシリカゲル(330gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12.8g、28.1mmol、収率90%)を透明な油状物として得て、これはその後結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 5.06 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.45 (br s, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.58 - 1.28 (m, 4H), 1.22 (s, 12H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 455.3及び457.3.
【００８１】
【化１３】
2020503352.tif 000015
【００８２】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(1mL)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(40mg、0.080mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.031mL、0.176mmol)、及び4,4-ジメチルピペリジン(9.97mg、0.088mmol)の溶液に、HATU(33.5mg、0.088mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(4gカラム、10〜60%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(38mg、0.064mmol、収率80%)を透明な油状物として得た。LCMS (M+1) = 594.2及び596.2.
【００８３】
【化１４】
2020503352.tif 000016
【００８４】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:窒素下のマイクロ波バイアルに、イソプロピル-(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(739mg、1.574mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(640μl、4.41mmol)、脱気したジオキサン(12mL)、及び脱気したトリエチルアミン(1.05mL、7.53mmol)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(63mg、0.086mmol)で処理し、密封し、室温で10分間攪拌し、次いで、マイクロ波反応器中に100℃で36時間置いた。追加の4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300ulit、3.53mmol))、トリエチルアミン(500ulit、3.59mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(29mg、0.04mmol)を添加し、反応物を115℃の油浴中に48時間置いた。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトの小さなパッドを通してろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->25:75)により精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、218mg(25%)を得た。LCMS (M+1) = 517.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.98 (br s, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (br s, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 15H), 1.05 (br s, 6H).
【００８５】
【化１５】
2020503352.tif 000017
【００８６】
(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド:DCM(19.76ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.9g、1.976mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(0.664g、2.96mmol)を室温で5分かけて添加した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(873mg、1.852mmol、収率94%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.
【００８７】
【化１６】
2020503352.tif 000018
【００８８】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水DCM(18.52ml)中の(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(.873g、1.852mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.785ml、5.56mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和炭酸ナトリウム(50mL)を添加し、10分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を2M炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で18時間洗浄した。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(720mg、1.527mmol、収率82%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d, J=3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (br d, J=12.0 Hz, 6H). LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.
【００８９】
【化１７】
2020503352.tif 000019
【００９０】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、0.621mmol)をTFA/DCE(0.15M)の2:1溶液に取った。反応物を2日間攪拌し、次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(450mg、定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 399及び401.
【００９１】
【化１８】
2020503352.tif 000020
【００９２】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート:20mLのマイクロ波バイアル中で、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(440mg、1.10mmol)、CH2Cl2(9.1ml)、及び2-メチルブタ-2-エン(3.7ml、44mmol)を合わせた。次いで、バイアルに蓋をして、過塩素酸(.284ml、3.31mmol)を一度に反応物に添加した(ppt形態を見て、次いで、透明な溶液に戻る)。反応物を4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、112mgの(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(収率21%)を得た。LCMS (M+H) = 469、及び471.また、297mgの出発材料を回収した。
【００９３】
【化１９】
2020503352.tif 000021
【００９４】
イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート:窒素下の乾燥した圧力瓶(15mL)に、イソプロピル-(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(490mg、1.185mmol;調製についてWO2015126726を参照のこと)、4A活性化モレキュラーシーブ、CH2Cl2(10mL)、及びニトロメタン(5mL)を添加した。次いで、得られた溶液を2-メチルブタ-2-エン(3mL、25.4mmol)で処理し、窒素でフラッシュし、蓋をして、室温で25分間攪拌した。次いで、反応物を、乾燥したCH2Cl2(32mL)に溶解したトリフル酸(110μL、1.239mmol)の溶液でゆっくりと処理した(1分かけて)。反応物にしっかりと蓋をして、室温で3.5時間攪拌した。追加の2-メチルブタ-2-エン(0.5mL、4.23mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を追加の2-メチルブタ-2-エン(1.5mL、12.7mmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。追加の2-メチルブタ-2-エン(0.7mL、5.93mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、イソプロピル-(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート、203.8mg(36%)を得た。LCMS (M+1) = 483.2及び485.2.
【００９５】
【化２０】
2020503352.tif 000022
【００９６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジメチル(2-ジアゾ-3-オキソブタノイル)ホスホニト(507mg、2.48mmol)を、MeOH(21ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.1mmol)及びK2CO3(1.3g、9.3mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(923mg、1.925mmol、収率93%)を得て、これを単離した。LCMS (M+H) = 479.10及び481.05.
【００９７】
【化２１】
2020503352.tif 000023
【００９８】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:N2下で、亜硝酸tert-ブチル(25μl、0.21mmol)を、THF(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.10mmol)及び2-メチルピリジン1-オキシド(23mg、0.209mmol)の攪拌溶液に70℃でN2下で添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。LCMSは、sm及び生成物の約1:1混合物を示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(18mg、0.037mmol、収率35.9%)を得た。LCMS (M+H) = 480.05及び482.10.
【００９９】
【化２２】
2020503352.tif 000024
【０１００】
3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール:DCM(56.4ml)及びMeOH(6.80ml)中の2-メチルピリジン-4-オール(5g、45.8mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチルアミン(9.81ml、93mmol)を添加し、0℃まで冷却した。臭素(4.72ml、92mmol)を滴下して60分かけて添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をファインフリットフィルター(fine frit filter)を通してろ過し、白色固体材料を真空下で18時間乾燥させた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M+1) = 267.7.
【０１０１】
【化２３】
2020503352.tif 000025
【０１０２】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン:POCl3(13.74ml、147mmol)中の3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール(13.12g、49.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.85ml、49.2mmol)を0℃でゆっくりと80分かけて添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を80℃まで加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、それをクラッシュアイスに添加することによってゆっくりとクエンチした。得られた懸濁液をDCM(250ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液(250mL)、続いて水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(14.7g、51.5mmol、収率105%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS (M+1) = 285.7.
【０１０３】
【化２４】
2020503352.tif 000026
【０１０４】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:THF(75mL)中の3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(9.42g、33.0mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(0.339g、1.651mmol)の-78℃溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(17.33mL、34.7mmol)を20分かけて滴下して添加した。反応物を60分間-10℃まで温めた。次いで、反応混合物をカニューレによりTHF(75ml)中のイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(4.97g、33.0mmol)の溶液を含有する別のフラスコに-60℃で移し、2.5時間-10℃まで温めた。次いで、反応を、塩化アンモニウム及びジエチルエーテルの10%溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗材料を得た。粗材料をシリカゲル(330gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.45g、9.15mmol、収率27.7%)を黄色の油状物として得て、これはその後凝固した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (s, 1H), 5.09 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 321.8.
【０１０５】
【化２５】
2020503352.tif 000027
【０１０６】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:攪拌子を備えた40mLのバイアルに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(5g、15.60mmol)、DIPEA(3.00ml、17.16mmol)及びアセトニトリル(10.40ml)、次いで、4,4-ジメチルピペリジン(1.942g、17.16mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。18時間後、反応混合物をEt2O(100mL)及び水(100mL)に溶解し、500mL分液漏斗に移した。混合物をかき混ぜ;相を分離した。水相をEt2O(100mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル精製(120gカラム、0〜30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(4.56g、11.48mmol、収率73.6%)を黄色の油状物として得て、これは部分的に凝固した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M+1) = 399.0.
【０１０７】
【化２６】
2020503352.tif 000028
【０１０８】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:攪拌子を備えた100mLのR B-フラスコに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、6.29mmol)を添加した。フラスコにゴム製セプタムを装着し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコにトルエン(17.98ml)を添加した。フラスコを-35℃浴(ジクロロエタン/ドライアイス)中に置いた。温度計を使用して、内部温度をモニターした。内部温度が-30℃のとき、フラスコに、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.944ml、0.944mmol)を添加した。攪拌溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(1.886ml、8.81mmol)を2分かけて添加した。添加後5分以内に、温度は-25℃に上昇し、その後-30℃に下がった。溶液を-30℃で3時間攪拌した。フラスコを-15〜-12℃の冷浴(冷却機/循環機)に移した。黄色の溶液を1日間-15〜-12℃で攪拌した。反応を、5mLの2M炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、反応物を100mLのEtOAc及び100mLの2M炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、2時間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を収集し、さらに1時間激しく攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol、収率80%)を黄色の油状物として得て、これは室温で凝固した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+1) = 399.0.
【０１０９】
【化２７】
2020503352.tif 000029
【０１１０】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ゴム製セプタム(空のバルーン付き)を有するシュレンクアダプターを装着した250ml丸底フラスコの中で、イソブチレン気体を、DCM(100mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol)及び過塩素酸(0.861mL、10.02mmol)の0℃溶液に、30分間激しくバブリングし、量が2倍になり、バルーンが固くなるまで充填を続けた。2時間後、イソブチレンのラインを切り離し、溶液ラインの真上で針を引き、次いで、バブラーに連結してイソブチレン気体が出るのをモニターした。氷浴を除去し、変換についてモニタリングしながら室温まで温めた。2時間後、反応は、LCMSによると完全な変換まで進むように見えた。反応混合物を1Lエルレンマイヤーフラスコに注ぎ入れ、激しく攪拌しながら、2M炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、水で、それに続いてブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.95g、4.28mmol、収率85%)を透明な油状物として得て、これは後に白色固体に結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+1) = 457.1.
【０１１１】
【化２８】
2020503352.tif 000030
【０１１２】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド:DCM(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(89mg、0.195mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(65.7mg、0.293mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を飽和Na2CO3(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(93mg、0.197mmol、収率100%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.46 (br dd, J=12.6, 2.0 Hz, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 15H), 1.05 (d, J=11.8 Hz, 6H). ピペリジン環上の2個のプロトンは、1H NMR実験における水のため、観察されなかった。LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.
【０１１３】
【化２９】
2020503352.tif 000031
【０１１４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水DMF(3ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(276mg、0.585mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.331ml、2.342mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和NaHCO3(10mL)を添加し、10分間攪拌し、その後EtOAcで抽出した。有機層を水(2×)、続いてブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(180mg、0.382mmol、収率65.2%)を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.02 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.27 - 1.25 (m, 12H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H)LCMS (M+1) = 471.1及び473.1. ピペリジン環上の4個のプロトンは、1H NMR実験において分解されなかった。
【０１１５】
【化３０】
2020503352.tif 000032
【０１１６】
3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン:窒素下の乾燥した1000mL丸底フラスコに、2-クロロ-4-フルオロピリジン(13g、99mmol)及びTHF(250mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、しっかりと蓋をして、-78℃まで冷却し、THF:ヘキサン中の1M LDA(100ml、100mmol)でゆっくりと(20〜25分かけて)処理した。添加が完了した後、反応物を-78℃で85分間攪拌した。次いで、反応物をTHF(150mL)中の1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタン(35g、107mmol)の溶液で処理した(10分かけて)。添加が完了した後、反応物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、浴を除去し、反応物を室温まで温めた。反応物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水(1×150mL)、ブライン(1×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン 100:0->65:35)により精製して、3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン、12g(58%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H).
【０１１７】
【化３１】
2020503352.tif 000033
【０１１８】
5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン:窒素下の、炎で乾燥させた500mL三角フラスコに、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(12.7mL、75mmol)及びTHF(225mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、-78℃まで冷却し、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(39mL、62.4mmol)で処理した。反応物を-78℃で攪拌し、次いで浴を除去し、反応物を20分かけて0℃まで温めた。反応物を-78℃まで再冷却し、THF(225mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン(13.55g、64.4mmol)の溶液に-78℃で10分かけて移した。添加が完了した後、反応物を-78℃で50分間攪拌し、次いで、THF(225mL)中のヨウ素(18.8g、74.1mmol)の溶液で-50℃で処理した。反応物をドライアイスに入れ、18時間かけてゆっくりと室温まで温めながら攪拌した。反応物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、Na2S2O3水溶液(水(250mL)中に5g溶解された)、水(1×60mL)、ブライン(1×60mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン:100:0->65:35)により精製して、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン、15.7g(72%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H).
【０１１９】
【化３２】
2020503352.tif 000034
【０１２０】
エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:窒素下の乾燥した500mL三角フラスコに、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン(11.34g、33.7mmol)、臭化銅(I)-ジメチルスルフィド(1.36g、6.62mmol)及びTHF(400mL)を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで非常によくフラッシュし、-78℃まで冷却し、THF中の1.92Mイソプロピルマグネシウムクロリド(17.56mL、33.7mmol)で処理した。添加が完了した後、反応物を-78℃で33分間攪拌し、次いで、2時間かけて-10℃まで温めた。反応物を-60℃まで再冷却し、THF(100mL)中のエチル塩化オキサリル(6.34mL、56.8mmol)の溶液にカニューレにより-78℃で移した。反応物を-78℃で5分間攪拌し、85分間かけて-12℃までゆっくりと温め、次いで、-12℃に2.5時間保持した。反応物を-35℃まで冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.2mL、110mmol)中の4,4-ジメチルピペリジン(16g、141mmol)の溶液、続いてアセトニトリル(100mL)で(カニューレにより)処理し、18時間かけてゆっくりと室温まで温めながら攪拌した。反応物をジエタノールアミン(805mg、7.66mmol)で処理し、酢酸エチル(1100mL)で希釈し、水(1×150mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン:100:0->0:100)により精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、10.81g(79%)を得た。LCMS (M+1) = 403.1及び405.0.
【０１２１】
【化３３】
2020503352.tif 000035
【０１２２】
エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:無水トルエン(500mL)中のエチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(11.6g、28.7mmol)の溶液に、トルエン中の1.0M (R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(35.5mL、35.5mmol)を添加した。反応物を-78℃まで冷却し、トルエン中50wt%のカテコールボラン(29mL、135mmol)で処理した(33分かけて)。添加が完了した後、ドライアイスを浴から取り除き、反応物を5時間かけて-5℃まで温め、次いで、-5℃に40分間保持した。反応物を-55℃まで冷却し、飽和K2CO3水溶液(200mL)及びEtOAc(400mL)の氷冷溶液に(カニューレにより)移し、得られた二相混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルでさらに希釈し、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、11.5g(99%)を得た。LCMS (M+1) = 405.0及び407.0.
【０１２３】
【化３４】
2020503352.tif 000036
【０１２４】
エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した1000mLの圧力瓶に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(5.23g、12.89mmol)、CH2Cl2(300mL)及び4Aモルシーブ(4A mol sieve)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、-78℃まで冷却した。次いで、反応物を過塩素酸(2.33mL、38.7mmol)で処理し、反応体積が大体2倍になるまで、イソブチレンを反応物にバブリングした。フラスコにしっかりと蓋をして、浴から取り出し、ゆっくりと室温まで温めながら18時間攪拌した。反応物を-60℃まで冷却し、水(250mL)に溶解したCH2Cl2(200mL)及びNaHCO3(12.8g、152mmol)の混合物を含有するエルレンマイヤーフラスコの中にクエンチした。反応物をジクロロメタン(300mL)でさらに希釈し、水(1×75mL)、ブライン(1×75mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->55:45)により精製して、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、4.62g(78%)を得た。LCMS (M+1) = 461.1, 463.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.63 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.07 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 2.58 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (s, 6H).
【０１２５】
【化３５】
2020503352.tif 000037
【０１２６】
エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:アルゴン下の乾燥した100mLの丸底フラスコに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.05g、2.274mmol)及びTHF(48mL)を添加した。得られた溶液を-25℃まで冷却し、次いで、THF/トルエン中の1.0Mの2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体(4.65mL、4.65mmol)でゆっくりと(2分かけて)処理した。反応物を-21℃(+/-4℃)で33分間攪拌し、次いで、-20℃まで再冷却し、無水DMF(1.00mL、12.91mmol)で処理した。反応物を70分かけて-8℃まで温め、次いで、-20℃まで再冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。粗反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(1×15mL)、ブライン(1×15mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->80:20)により精製して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.04g(93%)を得た。LCMS (M+1) = 489.1, 491.1.
【０１２７】
【化３６】
2020503352.tif 000038
【０１２８】
エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.041mmol)及びEtOH(1.5mL)を添加した。得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム(8.5mg、0.225mmol)で処理し、蓋をして、室温で2時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(1 10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12mg、60%)を得て、これはさらに精製をせずに「そのまま」使用した。LCMS (M+1) = 491.2, 493.1.
【０１２９】
【化３７】
2020503352.tif 000039
【０１３０】
エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(149mg、0.304mmol)及びアセトニトリル(4mL)を添加した。反応物を室温で攪拌し、水(1.75mL)中のオキソン(380mg、0.618mmol)の溶液で処理し、室温で20時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(1×8mL)で抽出し、蒸発乾固した。粗残渣をトルエン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(100.4μL、0.720mmol)、水(32.45μL、1.801mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(198mg、0.719mmol)で処理した。反応物を窒素で非常に短時間フラッシュし、蓋をして、90℃の油浴で90分間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->70:30)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、100mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 476.1, 478.1.
【０１３１】
【化３８】
2020503352.tif 000040
【０１３２】
(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.1mmol)、ベンジル6-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.989g、2.34mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.175g、0.426mmol)、リン酸カリウム三塩基性(3.39g、16.0mmol)、Pd(OAc)2(0.048g、0.213mmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(35.5ml)及び水(7.10ml)をN2(g)下で添加した。混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.1g、1.7mmol、収率79%)を得た。LCMS (M+H) = 656.75.
【０１３３】
【化３９】
2020503352.tif 000041
【０１３４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:EtOH(21ml)中の(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.1g、1.7mmol)、1M HCl(3.35ml、3.35mmol)及び10%Pd-C(178mg、0.168mmol)の混合物を、排気し、H2(g)に3回通気し、次いで、H2(g)雰囲気のバルーン下に一晩15時間置いた。次いで、反応物をセライトを通してろ過し、濃縮し、残渣を飽和Na2CO3(20mL)とCH2Cl2(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(798mg、1.53mmol、収率91%)を得た。LCMS (M+H) = 522.35.
【０１３５】
【化４０】
2020503352.tif 000042
【０１３６】
tert-ブチル(S)-6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート:THF(100mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート及び(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(1.6g、5.77mmol)の混合物に、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(22ml、11.00mmol)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、第2世代のX-Phosプレ触媒(138mg、0.175mmol)で処理し、密封し、80℃で18時間加熱した。粗材料をEtOAcに溶解し、抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、tert-ブチル(S)-6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート、1.75g(76%)を得た。LCMS (M+1) = 622.5.
【０１３７】
【化４１】
2020503352.tif 000043
【０１３８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:DCM(30mL)中の(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.75g、2.81mmol)の溶液を、TFA(8ml、104mmol)で2分かけて処理した。添加が完了した後、反応物を室温で10分間静置した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、1.02g(66%)を得た。LCMS (M+1) = 522.4.
【０１３９】
【化４２】
2020503352.tif 000044
【０１４０】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:EtOH(6.3ml)中の(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(324mg、0.505mmol)、1M HCl(1ml、1mmol)及び10%Pd-C(54mg、0.050mmol)の混合物を、排気し、H2(g)に3回通気し、次いで、H2(g)雰囲気のバルーン下に一晩15時間置いた。次いで、反応物をセライトを通してろ過し、濃縮し、残渣を飽和Na2CO3とCH2Cl2との間で分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 508.30.
【０１４１】
【化４３】
2020503352.tif 000045
【０１４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-ベンジル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(150mg、0.229mmol)を、磁気攪拌子を備えた圧力バイアル内でエタノール(10mL)及び水(1mL)に懸濁した。粉砕した水酸化カリウム(128mg、2.287mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、攪拌しながら90℃まで加熱した。数日間加熱した後、及びさらに水酸化カリウム(128mg、2.287mmol)を添加した後、LC/MSは、反応物がほとんど所望の生成物であることを示した。反応溶媒を窒素下で乾燥させ、次いで、残渣をメタノールに取った。ろ過し、分取用HPLCにより精製した。同様の画分を窒素流下で一晩乾燥させて、90mg(82%)の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸を残渣として得た。LCMS (M+1) = 480.5.
【０１４３】
【化４４】
2020503352.tif 000046
【０１４４】
メチル2-((3-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)アセテート:アセトン(75ml)中の2-ヒドロキシ-6-メチルニコチノニトリル(2.0g、15mmol)及びK2CO3(2.3g、16mmol)の攪拌溶液に、メチルブロモアセテート(1.37ml、14.9mmol)を室温で添加した。反応物を56℃まで温め、3時間、次いで室温まで冷却しながら一晩攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、ろ過し、沈殿物を捨てた。ろ液を5分間静置し、NMRにより予想される生成物と一致する形成された沈殿物を収集した(1g)。残っているろ液を濃縮して、NMRにより一致する追加量の1.7gの生成物を得て、全体でメチル2-((3-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)アセテート(2.7g、13mmol、収率88%)を白色固体として生成し、これは精製をすることなく次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 2.53 - 2.41 (m, 3H).
【０１４５】
【化４５】
2020503352.tif 000047
【０１４６】
メチル3-アミノ-6-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート:THF(20mL)中のKOtBu(1.02g、9.07mmol)の攪拌溶液に、THF(20mL)中のメチル2-((3-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)アセテート(1.7g、8.2mmol)の溶液を室温で5分かけて添加した。得られた濃厚なスラリーを4時間攪拌し、次いで、反応混合物を1M HCl(9mL)でクエンチし、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、LCMSにより一致するメチル3-アミノ-6-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(1.1g、5.33mmol、収率64.7%)を暗褐色の固体として得た。LCMS (M+H) = 207.00.
【０１４７】
【化４６】
2020503352.tif 000048
【０１４８】
7-メチルピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン:ホルムアミド(2.5mL)中のメチル3-アミノ-6-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(100mg、0.485mmol)及びホルムイミド酸エチル、HCl(106mg、0.970mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。LCMSは、予想された生成物を有する主要ピークを示した。反応物を室温まで冷却し、分取用HPLC(TFA緩衝化)により精製し、凍結乾燥して、予想された生成物7-メチルピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(20mg、0.099mmol、収率20.50%)を得た。LCMS (M+H) = 202.00.
【０１４９】
【化４７】
2020503352.tif 000049
【０１５０】
4-クロロ-7-メチルピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン:DCE(1.2ml)中の塩化オキサリル(20μl、0.22mmol)の攪拌溶液に、DMF(17μl、0.22mmol)を室温で滴下して添加した。激しい気体発生が止んだ後、7-メチルピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(25mg、0.12mmol)を添加し、混合物を75℃で2時間加熱した。反応物のLCMSは、部分的な変換を示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、4-クロロ-7-メチルピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(5mg、0.023mmol、収率18.32%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール -d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 3H).
【０１５１】
【化４８】
2020503352.tif 000050
【０１５２】
4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:ジオキサン(50mL)中の4-クロロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(1.06g、5.19mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.0g、4.7mmol)、炭酸カリウム(1.95g、14.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.71g、4.7mmol)の混合物を、90℃で6時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAcを用いた再結晶化により精製して、4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.2g、3.16mmol、収率66.9%)を得た。LCMS (M+H):379.90, 381.90.
【０１５３】
【化４９】
2020503352.tif 000051
【０１５４】
4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.4g、3.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.4g、5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.269g、0.368mmol)及び酢酸カリウム(1.08g、11.1mmol)を、密封したマイクロ波バイアル中でジオキサン(15mL)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で8時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)により精製して、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.2g、2.8mmol、収率76%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 5H), 7.45 (ddd, J=7.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). LCMS (M+H): 428.10.
【０１５５】
【化５０】
2020503352.tif 000052
【０１５６】
6-ブロモ-2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:DCM(25mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.25g、5.88mmol)の溶液に、DCM(25mL)中の2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(1.0g、6.5mmol)及び酢酸(0.337mL、5.88mmol)を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.62g、7.64mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAcを用いた再結晶化により精製して、6-ブロモ-2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.44g、4.11mmol、収率69.8%)を得た。LCMS (M+H): 350.00, 352.00. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.14 (m, 5H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０１５７】
【化５１】
2020503352.tif 000053
【０１５８】
2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:6-ブロモ-2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00g、2.85mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.09g、4.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.209g、0.285mmol)及び酢酸カリウム(0.840g、8.55mmol)を、密封瓶中でジオキサン(10mL)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で8時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.05g、2.64mmol、収率93%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). LCMS (M+H):398.05.
【０１５９】
【化５２】
2020503352.tif 000054
【０１６０】
6-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:DCM(75mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(4.19g、19.7mmol)の溶液に、4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド(3.0g、22mmol)及び酢酸(1.13mL、19.7mmol)を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.4g、26mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAcを用いた再結晶化により精製して、6-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.4g、10.17mmol、収率51.5%)を得た。LCMS (M+H) = 333.95及び335.90.
【０１６１】
【化５３】
2020503352.tif 000055
【０１６２】
2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:6-ブロモ-2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.4g、10.2mmol)、PdCl2(dppf)(0.74g、1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.1g、12mmol)及び酢酸カリウム(3.0g、30mmol)を、N2下でジオキサン(35.7ml)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配(0〜100%))により精製して、2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.98g、5.19mmol、収率51.0%)を得た。LCMS (M+H) = 382.30.
【０１６３】
【化５４】
2020503352.tif 000056
【０１６４】
4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリダジン-4-イル)モルホリン:3,5-ジクロロピリダジン(130.9mg、0.879mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、NMP(2.5mL)中のモルホリン(81μL、0.920mmol)及びトリエチルアミン(245μL、1.758mmol)の溶液を添加した。反応バイアルを窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、室温で30分間攪拌した。次いで、反応物を100℃まで3時間20分間加熱した。次いで、反応物を6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(240mg、1.132mmol)及び追加のトリエチルアミン(300μlit、2.15mmol)で処理し、窒素で短時間フラッシュし、しっかりと蓋をして、100℃で18時間加熱した。反応物をマイクロ波反応器中で150〜160℃で15.5時間さらに加熱した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリダジン-4-イル)モルホリン、50.4mg(15%)を得た。LCMS (M+1) = 375.1, 377.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (br s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.88 (t, J=5.0 Hz, 6H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 2.98 (t, J=5.9 Hz, 2H).
【０１６５】
【化５５】
2020503352.tif 000057
【０１６６】
4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、2,4-ジクロロ-6-メチル-1,3,5-トリアジン(150mg、0.915mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(195mg、0.919mmol)及び無水NMP(2.5mL)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、次いでトリエチルアミン(400μL、2.87mmol)で処理し、蓋をして、室温で30分間攪拌した。次いで、反応物をモルホリン(800mg、9.18mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。得られた白色固体を真空ろ過により収集して、4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン、200mg(54%)を得た。LCMS (M+1) = 390.1, 392.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.62 (br d, J=4.6 Hz, 4H), 2.84 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
【０１６７】
【化５６】
2020503352.tif 000058
【０１６８】
4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン:固体2,4-ジクロロピリミジン(184.8mg、1.240mmol)に、NMP(3mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(262mg、1.235mmol)及びトリエチルアミン(390μL、2.80mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応物を室温で20分間攪拌し、次いで、80℃まで1時間45分間加熱した。次いで、反応物をモルホリン(500μL、5.74mmol)で処理し、100℃まで18時間加熱した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン、386mg(83%)を得た。LCMS (M+1) = 375.1, 377.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 10H), 2.92 (t, J=5.8 Hz, 2H).
【０１６９】
【化５７】
2020503352.tif 000059
【０１７０】
4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン:無水NMP(2.5mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(100mg、0.472mmol)及びトリエチルアミン(180μL、1.291mmol)の溶液を、2,4-ジクロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(100mg、0.425mmol)に添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、室温で30分間攪拌し、続いて80℃で1時間加熱した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン、150mg(86%)を得た。LCMS (M+1) = 410.1, 412.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (br dd, J=11.8, 8.3 Hz, 1H), 4.79 (br d, J=17.4 Hz, 2H), 3.90 (dt, J=14.6, 5.9 Hz, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 6H), 2.86 (br d, J=6.1 Hz, 2H).
【０１７１】
【化５８】
2020503352.tif 000060
【０１７２】
4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、4-(6-クロロピリジン-2-イル)モルホリン(100mg、0.503mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(160mg、0.754mmol)及びNMP(2.5mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、トリエチルアミン(175μL、1.256mmol)で処理し、マイクロ波加熱ユニット中に150〜160℃で75時間置いた。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、64.5mg(34%)を得た。LCMS (M+1) = 374.0, 376.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 6H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2H).
【０１７３】
【化５９】
2020503352.tif 000061
【０１７４】
2-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、2,4-ジクロロピリミジン(350mg、2.349mmol)及びアセトニトリル(14mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、次いで、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(289μL、2.353mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.87mmol)で処理した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中に100℃で8時間置いた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ジクロロメタン:アセトン 100:0->0:100)により精製して、2-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、242.8mg(43%)を得た。LCMS (M+1) = 243.0, 245.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 6H), 2.62 (dt, J=7.1, 5.3 Hz, 6H).
【０１７５】
【化６０】
2020503352.tif 000062
【０１７６】
2-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、2,4-ジクロロピリミジン(400mg、2.68mmol)、2-(4-ピペリジル)-2-プロパノール(385mg、2.68mmol)及びアセトニトリル(14mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.87mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中に100℃で8時間置いた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、2-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、606mg(88%)を得た。LCMS (M+1) = 256.0, 258.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.88 (br t, J=12.7 Hz, 2H), 1.91 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 3H), 1.22 (s, 6H).
【０１７７】
また、この反応から以下が単離された
【０１７８】
【化６１】
2020503352.tif 000063
【０１７９】
2-(1-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(75.3mg、11%)。
【０１８０】
LCMS (M+1) = 256.1, 258.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.87 (dt, J=13.3, 2.2 Hz, 2H), 2.83 (td, J=13.0, 2.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.31 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 7H).
【０１８１】
【化６２】
2020503352.tif 000064
【０１８２】
4-(5-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン:NMP(3mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(185mg、0.872mmol)及びトリエチルアミン(260μL、1.865mmol)の溶液を、マイクロ波バイアル中で室温で攪拌しながら固体3,5-ジクロロピリダジン(130mg、0.873mmol)にゆっくりと添加した。反応物に蓋をして、室温で30分間攪拌し、続いて100℃で100分間加熱した。次いで、反応物をモルホリン(400μL、4.59mmol)で処理し、マイクロ波反応器中に160℃で1時間置いた。粗反応物を逆相分取用HPLC、続くシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、4-(5-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン、63mg(19%)を得た。LCMS (M+1) = 375.1, 377.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.69 - 3.55 (m, 6H), 2.98 (t, J=5.9 Hz, 2H). 
【０１８３】
【化６３】
2020503352.tif 000065
【０１８４】
4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル)モルホリン:NMP(3mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(220mg、1.037mmol)及びトリエチルアミン(300μL、2.152mmol)の溶液を、マイクロ波バイアル中で攪拌しながら固体2,6-ジクロロピラジン(153.2mg、1.028mmol)にゆっくりと添加した。反応物を室温で2分間攪拌し、次いで、100℃まで1.75時間加熱した。次いで、反応物をモルホリン(400μL、4.59mmol)で処理し、100℃の砂浴で65時間加熱した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル)モルホリン、270mg(70%)を得た。LCMS (M+1) = 375.1, 377.1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd, J=4.3, 2.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 6H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 2.94 (t, J=5.8 Hz, 2H).
【０１８５】
【化６４】
2020503352.tif 000066
【０１８６】
4-(2,6-ジフルオロピリジン-4-イル)モルホリン:アセトニトリル(10mL)中の2,4,6-トリフルオロピリジン(878mg、6.60mmol)の磁気攪拌溶液に、アセトニトリル(10mL)中のモルホリン(586mg、6.73mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.35mL、7.73mmol)の溶液を添加し、反応物を室温で1.5時間攪拌した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン 100:0->0:100)により精製して、4-(2,6-ジフルオロピリジン-4-イル)モルホリン、635.8mg(48%)を得た。LCMS (M+1) = 201.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.12 (s, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 3.37 - 3.30 (m, 4H).
【０１８７】
【化６５】
2020503352.tif 000067
【０１８８】
2-フルオロ-6-(o-トリル)ピリジン:ジオキサン中の2-ブロモ-6-フルオロピリジン(2.4g、13.64mmol)、o-トリルボロン酸(2.039g、15.00mmol)及びテトラキス(0.158g、0.136mmol)の溶液を、窒素気泡によって10分間脱気した。次いで、H2O(2ml)中のリン酸、カリウム塩(8.68g、40.9mmol)の溶液を添加し、溶液を還流するまで18時間加熱した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(90gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->90:10)により精製して、2-フルオロ-6-(o-トリル)ピリジン、2.41g(94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (q, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 6.92 (dd, J=8.2, 2.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
【０１８９】
【化６６】
2020503352.tif 000068
【０１９０】
4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、4-クロロピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(200mg、0.973mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・HCl(300mg、1.207mmol)及びアセトニトリル(12mL)を添加した。次いで、反応物をヒューニッヒ塩基(510μL、2.92mmol)で処理し、蓋をして、85℃(砂浴)で加熱し、次いでマイクロ波反応器中に130℃で4時間置いた。得られた固体をろ過により収集して、4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン、32mg(87%)を得た。LCMS (M+1) = 381.0及び383.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.64 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J=5.9 Hz, 2H).
【０１９１】
【化６７】
2020503352.tif 000069
【０１９２】
4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン:窒素下の乾燥した反応バイアルに、4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(302mg、0.792mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(350mg、1.378mmol)、酢酸カリウム(324mg、3.30mmol)及びジオキサン(6mL)を添加した。次いで、反応物を[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(45mg、0.062mmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、蓋をして、90℃で13時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(1×20mL)、ブライン(1×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン、282mg(83%)を得た。LCMS (M+1) = 429.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.28 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.12 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
【０１９３】
【化６８】
2020503352.tif 000070
【０１９４】
2-(1-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、2.0メチル-2-ピロリジノン:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、2-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(540mg、2.111mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(570mg、2.69mmol)及び無水NMP(12mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.11mL、6.36mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で160℃で4時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、2-(1-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、2.0メチル-2-ピロリジノン、642.2mg(48%)を得た。LCMS (M+1) = 431.2及び433.1.
【０１９５】
【化６９】
2020503352.tif 000071
【０１９６】
2-(1-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール:窒素下の乾燥した圧力瓶に、2-(1-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、2.01-メチル-2-ピロリジノン(642.2mg、1.020mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(450mg、1.772mmol)、酢酸カリウム(417mg、4.25mmol)及びジオキサン(12mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(77mg、0.105mmol)で処理し、蓋をして、90℃で13時間加熱した。反応物をEtOAc(200mL)に溶解し、水(1×25mL)、ブライン91×25mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、2-(1-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、473mg(97%)を得た。LCMS (M+1) = 479.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.52 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.80 (td, J=12.8, 2.1 Hz, 2H), 1.87 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.22 (s, 6H).
【０１９７】
【化７０】
2020503352.tif 000072
【０１９８】
6-ブロモ-2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:窒素下の乾燥した100mLの圧力瓶に、2-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン(961mg、5.02mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、HCl(1.40g、5.63mmol)及びアセトニトリル(60mL)を添加した。反応物をアルゴンで短時間フラッシュし、ヒューニッヒ塩基(2.6mL、14.89mmol)で処理し、蓋をして、130℃で18時間加熱した。得られた黄褐色の固体を真空ろ過により収集して、6-ブロモ-2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1.62g(88%)を得た。LCMS (M+1) = 367.0及び369.0.
【０１９９】
【化７１】
2020503352.tif 000073
【０２００】
2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:窒素下の乾燥した150mLの圧力瓶に、6-ブロモ-2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.62g、4.41mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.8g、7.09mmol)、酢酸カリウム(1.8g、18.34mmol)及びジオキサン(40mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(171mg、0.234mmol)で処理し、蓋をして、100℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(350mL)で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、水(1×150mL)、ブライン(1×150mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->25:75)により精製して、2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1.72g(94%)を得た。LCMS (M+1) = 415.2.
【０２０１】
【化７２】
2020503352.tif 000074
【０２０２】
4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン:磁気攪拌子を備えたバイアル中に、4,6-ジクロロピリミジン(200mg、1.342mmol)及び(2-メトキシフェニル)ボロン酸(204mg、1.342mmol)を添加した。固体をTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(5.91mL、2.95mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(57.0mg、0.072mmol)で処理した。アルゴンを混合物上に5分間流した。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、モノ-及びビス-鈴木カップリング生成物の約1:1混合物を示した。層を分離し、真空下で濃縮して、粗製の4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)ピリミジンを得て、それをそのまま使用して以下の実施例を調製した。LCMS (M+1) = 221.2.
【０２０３】
【化７３】
2020503352.tif 000075
【０２０４】
2-(1-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール:窒素下の乾燥した10〜20mLのマイクロ波バイアルに、2,4-ジクロロピリミジン(422mg、2.83mmol)及び2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(382mg、2.96mmol)、及びアセトニトリル(14mL)を添加する。反応物を窒素で短時間フラッシュし、次いで、ヒューニッヒ塩基(1.2mL、6.87mmol)で処理する。反応物に蓋をして、室温で1時間攪拌し、次いで、マイクロ波反応器中に105℃で10時間置く。LCMSは、主生成物異性体ピーク及び少量生成物異性体ピークの約3:1混合物を示す。窒素流下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(1-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール(50mg;7%)を得た。LCMS (M+1) = 242.1.
【０２０５】
【化７４】
2020503352.tif 000076
【０２０６】
ベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート:磁気攪拌子を含有する丸底フラスコに、THF(10mL)中のベンジル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.5g、1.637mmol)を添加した。溶液を窒素下で-78℃(ドライアイス/アセトン浴)まで冷却し、3Mメチルマグネシウムブロミド/Et2O(1.364mL、4.09mmol)を10分かけて滴下して添加した。得られた混合物を、攪拌しながら数時間かけてゆっくりと室温まで温めた。LC/MSは、反応物がまだいくらかの出発材料及び所望のM+1生成物を含有することを示した。溶液を窒素下で-78℃(ドライアイス/アセトン浴)まで冷却し、3Mメチルマグネシウムブロミド/Et2O(1.25当量;0.7mL)を数分かけて滴下して添加した。得られた混合物を、攪拌しながら数時間かけてゆっくりと室温まで温めた。LC/MSは、ここで、出発材料が残っていないこと及び主たるものとして所望のM+1ピークを示した。反応を、攪拌しながら5mLの飽和NH4Cl溶液でクエンチした。有機溶媒を真空下で除去した。残っている水層及び固体を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油状物を得た。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、320mg(67%)のベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.098mmol)を無色の油状物として得た。LCMS (M+1) = 291.85.
【０２０７】
【化７５】
2020503352.tif 000077
【０２０８】
2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール:磁気攪拌子を備えた丸底フラスコに、MeOH(50mL)中のベンジル4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.098mmol)を添加した。溶液を、炭素上のパラジウム(146mg、0.137mmol)で処理し、フラスコにゴム製セプタムで蓋をして、窒素でパージし、バルーンにより1atmの水素下に置いた。反応物を16時間攪拌した。LC/MSは、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトを過剰のメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、146mg(85%)の2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールを淡黄色の油状物として得て、これは黄色の針状結晶体に凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.16 (m, 6H).
【０２０９】
【化７６】
2020503352.tif 000078
【０２１０】
1-(1-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン-2-オール:磁気攪拌子を備えた20mLのセプタムトップの圧力バイアル中に、アセトニトリル(2mL)中の6-ブロモ-2-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(77mg、0.237mmol)、及び2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(56.0mg、0.356mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.104mL、0.593mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、いくらかの所望の生成物を示したが、残っているブロミド出発材料も示した。28mg(1当量)の2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールを添加し、バイアルに蓋をして、100℃で再び加熱した。翌日、反応混合物を窒素流上で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、41mg(35%)の1-(1-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン-2-オールを得た。LCMS (M+1) = 444.7/446.7.
【０２１１】
【化７７】
2020503352.tif 000079
【０２１２】
6-ブロモ-2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、アセトニトリル(25mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.328g、6.26mmol)、及び2-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン(1g、5.22mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(2.73mL、15.66mmol)を添加し、混合物を、予熱した油浴中で80℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。反応はLC/MSにより完了したように見え、室温まで冷却し、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮して固体とした。固体をEtOAcに取り、加熱して、大部分の材料を最低量の溶媒に溶解し、熱いうちにろ過し、室温まで冷却した。ろ過し、真空下で乾燥させた後、1.5g(87%)の6-ブロモ-2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが淡褐色の固体として得られた。LCMS (M+1) = 366.7及び368.6.
【０２１３】
【化７８】
2020503352.tif 000080
【０２１４】
2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、再結晶化した6-ブロモ-2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.5g、4.08mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.334g、0.408mmol)、酢酸カリウム(1.203g、12.25mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.556g、6.13mmol)を添加した。固体をジオキサン(20mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。フラスコに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。80℃で16時間後、LC/MSは所望の生成物を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、270mg(16%)の2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを油状物として得た。LCMS (M+1) = 414.8.
【０２１５】
【化７９】
2020503352.tif 000081
【０２１６】
6-ブロモ-2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、アセトニトリル(25mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.321g、6.23mmol)、及び2-クロロ-4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン(1g、5.19mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(2.72mL、15.58mmol)を添加し、混合物を、予熱した油浴中で80℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSによると反応は完了したように見える。室温まで冷却し、窒素流下で溶媒を除去し、固体をヘキサンを用いて粉砕し、真空下でろ過して、淡黄色の固体を得た。真空下で保存して、材料を乾燥させる。固体を15mLのメタノールを用いて粉砕し、攪拌した。15分間攪拌した後、固体を沈降させ、ほとんどのメタノールを固体からデカントした。残っている材料を真空下で乾燥させて、1.9g(89%)の6-ブロモ-2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを淡黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 367.7及び369.7.
【０２１７】
【化８０】
2020503352.tif 000082
【０２１８】
2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、6-ブロモ-2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.9g、2.444mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.200g、0.244mmol)、酢酸カリウム(0.720g、7.33mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.931g、3.67mmol)を添加した。固体をジオキサン(15mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。フラスコに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。80℃で16時間後、LC/MSは、所望の生成物(ボロン酸エステルとして)を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.71g(42%)の2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを黄色の粘着性固体として得て、これは、ボロネート及びデス-ブロミド(des-bromide)出発材料の混合物であるように見えた。LCMS (M+1) = 415.9.
【０２１９】
【化８１】
2020503352.tif 000083
【０２２０】
4-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン:4-(2-クロロ-4-ピリミジニル)モルホリン(910mg、4.56mmol)及び6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(967mg、4.56mmol)の混合物に、無水NMP(12mL)を添加し、反応物を窒素でよくフラッシュした。次いで、反応物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.45mmol)で処理し、蓋をして、120℃の油浴中に16時間置く。粗LC/MSは、所望の生成物への完全な変換を示すようである。80℃で一晩加熱しながら、窒素流下でNMP及びヒューニッヒ塩基を除去した。黄色の固体が残った。固体をEtOAcに取り、加熱して、大部分の材料を最低量の溶媒に溶解し、熱いうちにろ過し、室温までゆっくりと冷却して、再結晶化材料として1.65g(91%)の4-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリンを淡黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 374.7及び376.7.
【０２２１】
【化８２】
2020503352.tif 000084
【０２２２】
4-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン:磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、再結晶化した4-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(1.2g、3.20mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.261g、0.320mmol)、酢酸カリウム(0.942g、9.59mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.218g、4.80mmol)を添加した。固体をジオキサン(15mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。フラスコに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。80℃で16時間後、LC/MSは所望の生成物を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.13g(79%)の4-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリンを得た。LCMS (M+1) = 422.8.
【０２２３】
【化８３】
2020503352.tif 000085
【０２２４】
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.373g、0.793mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.473g、1.189mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.065g、0.159mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.018g、0.079mmol)及び2M K3PO4(1.189mL、2.379mmol)の混合物に、ジオキサン(13mL)及び水(3mL)を添加した。反応物を80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜85%酢酸エチルを用いてシリカゲル(120gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、表題化合物(0.320g、62%)を淡褐色の泡状固体として得た。LCMS (M+1) = 661.40.
【０２２５】
【化８４】
2020503352.tif 000086
【０２２６】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート:(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.588g、0.889mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.153g、2.223mmol)を、ヘキサン(2.2mL)、DMSO(0.22mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.237ml、2.67mmol)の混合物に5℃で順次添加した。混合物を5℃で10分間、次いで、周囲温度で18時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、それをDCMで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル、次いで100%酢酸エチルを用いてシリカゲル(80gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、表題化合物(0.222g、31%)を黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 794.25.
【０２２７】
【化８５】
2020503352.tif 000087
【０２２８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセテート. (S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.588g、0.889mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.153g、2.223mmol)を、ヘキサン(2.2mL)、DMSO(0.2mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.237ml、2.67mmol)の混合物に5℃で順次添加した。混合物を5℃で10分間、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、それをDCMで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル、次いで100%酢酸エチルを用いてシリカゲル(80gカラム)上で精製した。所望の画分(2回目の溶離液)を真空中で濃縮して、表題化合物(0.035g、6%)を黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 662.35.
【実施例】
【０２２９】
実施例1
【０２３０】
【化８６】
2020503352.tif 000088
【０２３１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸:5M NaOH(0.211mL、1.057mmol)を、エタノール(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.035g、0.053mmol)の溶液に添加した。混合物を80℃で6時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(13.0mg、39%)を得た。LCMS (M+1) = 620.35.
【０２３２】
実施例2
【０２３３】
【化８７】
2020503352.tif 000089
【０２３４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.019g、0.024mmol)及び2-メトキシエタンアミン(7.19mg、0.096mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.048mL、0.239mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(1.8mg、11%)を得た。LCMS (M+1) = 677.2.
【０２３５】
実施例3
【０２３６】
【化８８】
2020503352.tif 000090
【０２３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.019g、0.024mmol)及びN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(8.43mg、0.096mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.048mL、0.239mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(1.8mg、11%)を得た。LCMS (M+1) = 690.2.
【０２３８】
実施例4
【０２３９】
【化８９】
2020503352.tif 000091
【０２４０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.019g、0.024mmol)及び2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(0.012g、0.096mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.048mL、0.239mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(3.6mg、20%)を得た。LCMS (M+1) = 730.2.
【０２４１】
実施例5
【０２４２】
【化９０】
2020503352.tif 000092
【０２４３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.019g、0.024mmol)及び2-モルホリノエタンアミン(0.012g、0.096mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.048mL、0.239mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(2.0mg、11%)を得た。LCMS (M+1) = 732.2.
【０２４４】
実施例6
【０２４５】
【化９１】
2020503352.tif 000093
【０２４６】
(S)-2-(6-(((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.019g、0.024mmol)及び(1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン(9.29mg、0.096mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.048mL、0.239mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(5.6mg、31%)を得た。LCMS (M+1) = 699.2.
【０２４７】
実施例7
【０２４８】
【化９２】
2020503352.tif 000094
【０２４９】
(S)-2-(6-((2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.019g、0.024mmol)及び2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン(10.63mg、0.096mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.048mL、0.239mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(1.4mg、8%)を得た。LCMS (M+1) = 713.2.
【０２５０】
実施例8
【０２５１】
【化９３】
2020503352.tif 000095
【０２５２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.068g、0.086mmol)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(0.039g、0.342mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.171mL、0.856mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(5.3mg、8%)を得た。LCMS (M+1) = 716.4.
【０２５３】
実施例9
【０２５４】
【化９４】
2020503352.tif 000096
【０２５５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.025mmol)及びN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(10.29mg、0.101mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.050mL、0.252mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、及び。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(8.5mg、47%)を得た。LCMS (M+1) = 704.1.
【０２５６】
実施例10
【０２５７】
【化９５】
2020503352.tif 000097
【０２５８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.025mmol)及び3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.014g、0.101mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.050mL、0.252mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(9.1mg、48%)を得た。LCMS (M+1) = 744.2.
【０２５９】
実施例11
【０２６０】
【化９６】
2020503352.tif 000098
【０２６１】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.025mmol)及び3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.016g、0.101mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した(LCMSは、主要ピークとして所望の生成物ピークを示した)。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.050mL、0.252mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(11.0mg、58%)を得た。LCMS (M+1) = 759.2.
【０２６２】
【化９７】
2020503352.tif 000099
【０２６３】
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジオキサン(9mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.35g、0.744mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.477g、1.116mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.061g、0.149mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.017g、0.074mmol)及び2M K3PO4(1.116ml、2.232mmol)の混合物を、窒素でパージした。反応物を80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の0〜10%メタノールを用いてシリカゲル(120gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、表題化合物(0.26g、51%)を淡いオレンジ色の固体として得た。LCMS (M+1) = 691.30.
【０２６４】
【化９８】
2020503352.tif 000100
【０２６５】
イソプロピル(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.25g、0.362mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.062g、0.905mmol)を、ヘキサン(2mL)、DMSO(0.2mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.096ml、1.086mmol)の混合物に5℃で順次添加し、混合物を5℃で10分間、次いで周囲温度で18時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、それをDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチル、次いで50〜100%酢酸エチルを用いてシリカゲル(80gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、表題化合物(0.1g、34%)を淡黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 824.20.
【０２６６】
実施例12
【０２６７】
【化９９】
2020503352.tif 000101
【０２６８】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.055g、0.067mmol)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(0.034mL、0.267mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.134mL、0.668mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(6.0mg、12%)を得た。LCMS (M+1) = 746.2.
【０２６９】
実施例13
【０２７０】
【化１００】
2020503352.tif 000102
【０２７１】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:トルエン(0.162mL)及びエタノール(0.162mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.024mmol)、1,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(10.78mg、0.049mmol)、Pd(Ph3P)4(5.61mg、4.85μmol)及び2M Na2CO3(0.030ml、0.061mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。固体をエタノール(1.5mL)に取り、5M NaOH(0.049ml、0.243mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(8.4mg、48%)を得た。LCMS (M+1) = 728.2.
【０２７２】
実施例14
【０２７３】
【化１０１】
2020503352.tif 000103
【０２７４】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.024mmol)及びN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(9.92mg、0.097mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.049mL、0.243mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(6.6mg、36%)を得た。LCMS (M+1) = 734.1.
【０２７５】
実施例15
【０２７６】
【化１０２】
2020503352.tif 000104
【０２７７】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.024mmol)及び3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.014g、0.097mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.049mL、0.243mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(8.3mg、42%)を得た。LCMS (M+1) = 774.2.
【０２７８】
実施例16
【０２７９】
【化１０３】
2020503352.tif 000105
【０２８０】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.024mmol)及び3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.015g、0.097mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.049mL、0.243mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、所望の生成物(4.9mg、25%)を得た。LCMS (M+1) = 789.2.
【０２８１】
【化１０４】
2020503352.tif 000106
【０２８２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:2,4-ジクロロピリミジン(56mg、0.38mmol)を、アセトニトリル(3.4ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(178mg、0.341mmol)及びK2CO3(94mg、0.68mmol)の攪拌溶液に80℃で添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、以下を得た:第1溶出少量異性体:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(36mg、0.057mmol、収率16.6%) LCMS (M+H) = 634.25及び第2溶出主要異性体:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(97mg、0.153mmol、収率44.8%)。LCMS (M+H) = 634.25.
【０２８３】
アミノピリミジン中間体の一般的合成
【０２８４】
【化１０５】
2020503352.tif 000107
【０２８５】
適切なアミン(1.0mmol)を、THF又はACN(0.4M)中の2,4-ジクロロピリミジン(1.0mmol)及びK2CO3(2.2mmol)の攪拌溶液にそれぞれ室温又は80℃で添加した。反応物を適切な温度で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、第1溶出少量物及び第2溶出主要物の両方の分離可能異性体を得た。
【０２８６】
実施例17
【０２８７】
【化１０６】
2020503352.tif 000108
【０２８８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{2-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:2-クロロ-N,N-ジメチルピリミジン-4-アミン(15mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{2-[4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(12.1mg)を得た。LCMS (M+H) = 601.32. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 5.98 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.83 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.92 (s, 5H), 1.26 (br s, 1H), 1.20 (br s, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.87 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.51 (s, 2H).
【０２８９】
実施例18
【０２９０】
【化１０７】
2020503352.tif 000109
【０２９１】
(2S)-2-(5-{2-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:アゼチジン塩酸塩(13mg、0.14mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(18mg、0.028mmol)及びK2CO3(28mg、0.20mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(5-{2-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(13.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 613.15. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.18 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 3.97 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 2.91 (br s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.13 (s, 10H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (br s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０２９２】
実施例19
【０２９３】
【化１０８】
2020503352.tif 000110
【０２９４】
(2S)-2-(5-{2-[4-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:4-(アゼチジン-1-イル)-2-クロロピリミジン(16mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(5-{2-[4-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(8.8mg)を得た。LCMS (M+H) = 613.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 5.86 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.93 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=17.1, 5.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 5H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.18 (br s, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.52 (s, 2H).
【０２９５】
実施例20
【０２９６】
【化１０９】
2020503352.tif 000111
【０２９７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(18mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(12.1mg)を得た。LCMS (M+H) = 627.17. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.13 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.91 (br s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 8H), 1.48 (br s, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 10H), 0.98 - 0.78 (m, 4H), 0.58 (br s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０２９８】
実施例21
【０２９９】
【化１１０】
2020503352.tif 000112
【０３００】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(18mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(7.9mg)を得た。LCMS (M+H) = 627.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 2H), 4.94 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=17.4, 6.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 1.92 (s, 7H), 1.47 (br s, 1H), 1.26 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.18 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.51 (s, 2H).
【０３０１】
実施例22
【０３０２】
【化１１１】
2020503352.tif 000113
【０３０３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:ピペリジン(6μl、0.059mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.039mmol)及びK2CO3(16mg、0.12mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(21.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 641.26. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.12 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.83 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=16.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.55 (s, 7H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.61 (br s, 2H), 1.50 (br d, J=4.4 Hz, 5H), 1.25 (br s, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 10H), 0.96 (br s, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３０４】
実施例23
【０３０５】
【化１１２】
2020503352.tif 000114
【０３０６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:2-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン(19mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に90℃で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。LCMSは、部分的な変換を示した。ヨウ化ナトリウム(7mg、0.05mmol)を添加し、反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(9.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 641.26. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.10 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.80 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.79 (t, J=16.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.94 - 1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 5H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 9H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０３０７】
実施例24
【０３０８】
【化１１３】
2020503352.tif 000115
【０３０９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸:2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン(22mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸(5.9mg)を得た。LCMS (M+H) = 669.26. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.14 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 5.85 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.79 (t, J=18.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 5H), 1.24 (br s, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 9H), 0.98 (s, 7H), 0.82 (br s, 3H), 0.60 (br s, 1H), 0.50 (br s, 2H).
【０３１０】
実施例25
【０３１１】
【化１１４】
2020503352.tif 000116
【０３１２】
(2S)-2-{5-[2-(4-{7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸:7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン(23mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-{5-[2-(4-{7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(6.9mg)を得た。LCMS (M+H) = 681.24. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.13 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.86 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 4.98 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.97 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 7H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.78 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 1.55 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 1.46 (br s, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 1.13 (d, J=3.3 Hz, 9H), 0.82 (br s, 4H), 0.58 (br s, 1H), 0.48 (br s, 2H).
【０３１３】
実施例26
【０３１４】
【化１１５】
2020503352.tif 000117
【０３１５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{2-[4-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:4-(2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン(20mg、0.098mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.049mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.15mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で週末にわたって攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{2-[4-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(19.1mg)を得た。LCMS (M+H) = 629.31. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.13 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.88 (br d, J=17.6 Hz, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.67 (br d, J=5.1 Hz, 3H), 3.56 (br s, 1H), 2.89 (br d, J=5.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 1.91 (s, 7H), 1.29 (br s, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.88 (br s, 3H), 0.73 (br s, 3H).
【０３１６】
実施例27
【０３１７】
【化１１６】
2020503352.tif 000118
【０３１８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-{2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸:(2S,6R)-4-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(12mg、0.053mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及びK2CO3(15mg、0.11mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、4mgの(2S,6R)-4-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリンを添加し、反応物を80℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(5.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 671.23. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.19 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.79 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.50 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.82 (br s, 1H), 2.91 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.49 - 2.38 (m, 5H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.47 (br s, 1H), 1.26 (br d, J=19.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 14H), 0.94 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.58 (br s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３１９】
実施例28
【０３２０】
【化１１７】
2020503352.tif 000119
【０３２１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸:(2S,6R)-4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(12mg、0.053mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及びK2CO3(15mg、0.11mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、追加の(2S,6R)-4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(12mg、0.053mmol)を添加し、反応物を80℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(10.3mg)を得た。LCMS (M+H) = 671.25. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.14 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.79 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J=16.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.47 (br s, 1H), 1.26 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 15H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０３２２】
実施例29
【０３２３】
【化１１８】
2020503352.tif 000120
【０３２４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンヒドロクロリド(9mg、0.059mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.039mmol)及びK2CO3(22mg、0.16mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸(7.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 669.21. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.20 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.79 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 4.20 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.98 (br d, J=15.4 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.66 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 1.48 (br s, 1H), 1.30 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 9H), 0.96 - 0.78 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.47 (s, 2H).
【０３２５】
実施例30
【０３２６】
【化１１９】
2020503352.tif 000121
【０３２７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:(1R,5S)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(22mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に90℃で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。LCMSは、部分的な変換を示した。ヨウ化ナトリウム(7mg、0.05mmol)を添加し、反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸(7.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.84 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.03 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.12 - 3.80 (m, 5H), 3.06 - 2.95 (m, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 10H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０３２８】
実施例31
【０３２９】
【化１２０】
2020503352.tif 000122
【０３３０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:(1R,5S)-8-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(22mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.144mmol)及びヨウ化ナトリウム(14mg、0.096mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で週末にわたって(3日間)攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸(8.2mg)を得た。LCMS (M+H) = 669.19. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.22 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.56 (s, 7H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 5H), 1.84 (br s, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.25 (br s, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 9H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.47 (s, 2H).
【０３３１】
実施例32
【０３３２】
【化１２１】
2020503352.tif 000123
【０３３３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:(1R,5S)-8-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(22mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)及びヨウ化ナトリウム(14mg、0.096mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で週末にわたって(3日間)攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸(11.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 669.23. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.08 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.84 (br d, J=15.0 Hz, 1H), 4.99 (br d, J=16.9 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.55 (s, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 6H), 1.47 (br s, 1H), 1.25 (br s, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 10H), 0.96 (br s, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３３４】
実施例33
【０３３５】
【化１２２】
2020503352.tif 000124
【０３３６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-{3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸:9-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(23mg、0.096mmol)を、ジオキサン(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及びK2CO3(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を100℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(7.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 685.22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.13 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.98 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.60 (m, 1H), 3.99 (br d, J=11.0 Hz, 5H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (br d, J=7.7 Hz, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.47 (br s, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 10H), 1.01 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 0.94 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３３７】
実施例34
【０３３８】
【化１２３】
2020503352.tif 000125
【０３３９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(2-{3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸:9-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(15mg、0.062mmol)を、ジオキサン(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及びK2CO3(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を100℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(8.1mg)を得た。LCMS (M+H) = 685.19. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.24 - 6.20 (m, 1H), 5.71 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.63 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.96 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 3.82 (br s, 1H), 3.70 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 2.91 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 10H), 0.92 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.47 (s, 2H).
【０３４０】
実施例35
【０３４１】
【化１２４】
2020503352.tif 000126
【０３４２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:9-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(23mg、0.096mmol)を、ジオキサン(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及びK2CO3(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を100℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(8.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 683.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.09 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.77 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.96 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.78 (br s, 4H), 1.52 (br s, 1H), 1.46 (br s, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 9H), 0.93 (br s, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.47 (br s, 2H).
【０３４３】
実施例36
【０３４４】
【化１２５】
2020503352.tif 000127
【０３４５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:9-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(15mg、0.062mmol)を、ジオキサン(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及びK2CO3(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に100℃で添加した。反応物を100℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(7.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 683.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=13.6, 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.19 - 6.15 (m, 1H), 5.75 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.92 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.68 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.78 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.48 (br d, J=14.3 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H), 1.13 - 1.09 (m, 9H), 0.87 - 0.76 (m, 3H), 0.57 (s, 1H), 0.45 (br s, 2H).
【０３４６】
実施例37
【０３４７】
【化１２６】
2020503352.tif 000128
【０３４８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:4-(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)モルホリン(20mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に90℃で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。LCMSは、部分的な変換を示した。ヨウ化ナトリウム(7mg、0.05mmol)を添加し、反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(6.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 657.24. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 3H), 3.66 (br s, 5H), 2.96 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 9H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.52 (s, 2H).
【０３４９】
実施例38
【０３５０】
【化１２７】
2020503352.tif 000129
【０３５１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[5-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸:4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)モルホリン(21mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。LCMSは、部分的な変換を示した。ヨウ化ナトリウム(7mg、0.048mmol)を添加し、反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[5-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]酢酸(5.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 661.22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.47 (br t, J=12.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 9H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３５２】
実施例39
【０３５３】
【化１２８】
2020503352.tif 000130
【０３５４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:1-メチルピペラジン(7μl、0.06mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.039mmol)及びK2CO3(16mg、0.12mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(23.8mg)を得た。LCMS (M+H) =:656.25. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.17 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 2.92 (br s, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.50 - 2.41 (m, 3H), 2.34 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.25 (br s, 1H), 1.12 (d, J=2.9 Hz, 10H), 0.95 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０３５５】
実施例40
【０３５６】
【化１２９】
2020503352.tif 000131
【０３５７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸:2-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(20mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.144mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。ヨウ化ナトリウム(14mg、0.096mmol)を添加し、反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}ピリジン-3-イル]酢酸(8.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 656.27. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 4.79 (t, J=17.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 4H), 1.91 (s, 8H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (d, J=2.1 Hz, 9H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０３５８】
実施例41
【０３５９】
【化１３０】
2020503352.tif 000132
【０３６０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-{4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:(2S,6R)-1,2,6-トリメチルピペラジン(14mg、0.043mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(18mg、0.028mmol)及びK2CO3(16mg、0.11mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-{4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(4.7mg)を得た。LCMS (M+H) = 684.27. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.15 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.74 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.94 (t, J=16.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 5H), 1.48 (br s, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 14H), 0.96 (br s, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０３６１】
実施例42
【０３６２】
【化１３１】
2020503352.tif 000133
【０３６３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:(1R,5S)-8-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(23mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(2-{3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸(19.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 682.28. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.16 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.81 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.62 (br s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 8H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 1.77 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.18 (br s, 1H), 1.14 - 1.10 (m, 9H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０３６４】
実施例43
【０３６５】
【化１３２】
2020503352.tif 000134
【０３６６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸:(1R,5S)-8-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(23mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で2日間攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-[2-(4-{3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-3-イル]酢酸(6.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 682.23. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.04 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 8H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.81 (br s, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.25 (br s, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 9H), 0.95 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３６７】
実施例44
【０３６８】
【化１３３】
2020503352.tif 000135
【０３６９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(4-{1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル}酢酸:1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(20mg、0.043mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(18mg、0.028mmol)及びK2CO3(16mg、0.11mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を80℃で一晩攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(4-{1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル}ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル}酢酸(2.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 682.22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.08 - 5.89 (m, 1H), 5.77 - 5.61 (m, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.87 (br s, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 9H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０３７０】
実施例45
【０３７１】
【化１３４】
2020503352.tif 000136
【０３７２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:4-(4-クロロピリミジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(24mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)及びヨウ化ナトリウム(14mg、0.096mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で週末にわたって(3日間)攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(16.3mg)を得た。LCMS (M+H) = 691.14. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.30 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.81 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.20 (br s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.10 (br s, 3H), 2.94 (br s, 2H), 2.56 (s, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.47 (br s, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 9H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０３７３】
実施例46
【０３７４】
【化１３５】
2020503352.tif 000137
【０３７５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:4-(2-クロロピリミジン-4-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(24mg、0.096mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.14mmol)及びヨウ化ナトリウム(14mg、0.096mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で週末にわたって(3日間)攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(14.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 691.18. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.31 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.79 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.95 (t, J=16.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.55 (s, 7H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (br s, 1H), 1.26 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=2.6 Hz, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０３７６】
実施例47
【０３７７】
【化１３６】
2020503352.tif 000138
【０３７８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{11-メチル-8-オキサ-3,5,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2,4,6,10,12-ヘキサエン-6-イル}1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:4-クロロ-7-メチルピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(9mg、0.04mmol)を、ACN(0.8ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.039mmol)及び炭酸カリウム(11mg、0.079mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{11-メチル-8-オキサ-3,5,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2,4,6,10,12-ヘキサエン-6-イル}1,2,3,4テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(6.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 649.29. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.20 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.24 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.11 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.30 (br s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.13 (s, 11H), 1.05 (s, 1H), 0.86 (br s, 1H), 0.77 (br s, 6H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０３７９】
実施例48
【０３８０】
【化１３７】
2020503352.tif 000139
【０３８１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{8-オキサ-3,5,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2,4,6,10,12-ヘキサエン-6-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:4-クロロピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(20mg、0.098mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.049mmol)及び炭酸カリウム(20mg、0.15mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌した。次いで、サンプルを濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理した。次いで、混合物を100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{8-オキサ-3,5,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2,4,6,10,12-ヘキサエン-6-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(13.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 635.18. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 (br s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 5.26 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.29 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.11 (s, 10H), 0.87 (br s, 3H), 0.70 (br s, 3H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０３８２】
実施例49
【０３８３】
【化１３８】
2020503352.tif 000140
【０３８４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(28mg、0.066mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(5mg、11μmol)、リン酸カリウム三塩基性(87mg、0.41mmol)、Pd(OAc)2(1mg、5μmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、90℃で4時間攪拌しながら加水分解(1.5mLのEtOH中の0.1mLの5N NaOH)に供した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(13.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 634.16. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.25 (br d, J=16.5 Hz, 2H), 4.37 (br s, 2H), 3.10 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 1.30 (br s, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (s, 10H), 0.85 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.78 (br s, 5H).
【０３８５】
【化１３９】
2020503352.tif 000141
【０３８６】
(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.062mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(29mg、0.069mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(5.1mg、0.012mmol)、Pd(OAc)2(1.4mg、6.2μmol)及びリン酸カリウム三塩基性(99mg、0.47mmol)を、N2下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2下で添加した。反応物を80℃で1時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.057mmol、収率91%)を得た。LCMS (M+H) = 701.25.
【０３８７】
実施例50
【０３８８】
【化１４０】
2020503352.tif 000142
【０３８９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-{8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:水(0.1ml)に溶解した水酸化リチウム水和物(3mg、0.06mmol)を、EtOH(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40mg、0.057mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、表題化合物(6.4mg)を得た。LCMS (M+H) = 659.15. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 7H), 1.23 (br d, J=8.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 10H), 0.81 (br s, 4H), 0.50 (br s, 3H).
【０３９０】
実施例51
【０３９１】
【化１４１】
2020503352.tif 000143
【０３９２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(31mg、0.082mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.51mg、10.98μmol)、リン酸カリウム三塩基性(87mg、0.41mmol)、Pd(OAc)2(1mg、5μmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、90℃で4時間攪拌しながら加水分解(1.5mLのEtOH中の0.1mLの5N NaOH)に供した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(5.5mg)を得た。LCMS (M+H) = 588.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.11 (s, 10H), 0.98 - 0.80 (m, 4H), 0.73 (br s, 3H).
【０３９３】
実施例52
【０３９４】
【化１４２】
2020503352.tif 000144
【０３９５】
(2S)-2-[5-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:ベンズアルデヒド(20μl、0.17mmol)を、MeOH(1.2ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.058mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.2mg、0.12mmol)及び塩化亜鉛(8mg、0.06mmol)を一度に添加した。反応物を1時間攪拌した。次いで、0.1mLの5N NaOHを添加し、反応物を70℃で一晩攪拌した。追加の0.1mLの5N NaOHを添加し、反応物を70℃で週末にわたって攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[5-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(29.2mg)を得た。LCMS (M+H) = 570.28. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.85 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 3H), 2.85 (br d, J=5.1 Hz, 3H), 2.72 (br d, J=17.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.86 (s, 3H), 0.63 (br s, 3H).
【０３９６】
実施例53
【０３９７】
【化１４３】
2020503352.tif 000145
【０３９８】
(2S)-2-(5-{2-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(45mg、0.096mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(42mg、0.11mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(7mg、10μmol)、リン酸カリウム三塩基性(61mg、0.29mmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1.6ml)及び水(0.32ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製した。主要生成物を単離し、EtOHに取り、0.1mLの5N NaOHを添加し、反応物を100℃で5時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(5-{2-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸(10.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 618.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.81 (br dd, J=14.7, 4.8 Hz, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.57 - 1.35 (m, 3H), 1.31 (br s, 2H), 1.26 (br s, 1H), 1.11 (s, 4H), 1.04 (s, 4H), 0.81 (br s, 6H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 5H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０３９９】
実施例54
【０４００】
【化１４４】
2020503352.tif 000146
【０４０１】
(2S)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2-メチルピリジン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(25mg、0.053mmol)、2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(22mg、0.059mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(4mg、5μmol)、リン酸カリウム三塩基性(334mg、0.16mmol)を、N2下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想されたエステルを得た。この材料をEtOH(1mL)に取り、0.1mLの5N NaOHを添加し、反応物を100℃で4時間攪拌した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{2-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}-2-メチルピリジン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸(4.6mg)を得た。LCMS (M+H) = 602.26. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 3H), 5.78 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.73 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 3H), 1.91 (s, 7H), 1.77 (s, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 3H), 1.31 (br s, 2H), 1.25 (br s, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.08 - 0.95 (m, 4H), 0.93 - 0.77 (m, 6H), 0.77 - 0.58 (m, 5H).
【０４０２】
実施例55
【０４０３】
【化１４５】
2020503352.tif 000147
【０４０４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(5-モルホリノピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25.2mg、0.049mmol)を含有する窒素下の反応バイアルに、4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリダジン-4-イル)モルホリン(35mg、0.093mmol)及びTHF(2.0mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(255μL、0.128mmol)、及び第2世代のX-Phosプレ触媒(6.5mg、8.26μmol)で処理し、しっかりと蓋をして、100℃で18時間加熱した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2.0mL)に再溶解した。得られた溶液を、10M水酸化ナトリウム(40μL、0.400mmol)で処理し、窒素で短時間フラッシュし、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(5-モルホリノピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、3.5mg(11%)を得た。LCMS (M+1) = 643.2.
【０４０５】
実施例56
【０４０６】
【化１４６】
2020503352.tif 000148
【０４０７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20.2mg、0.039mmol)を含有する窒素下の反応バイアルに、4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6-メチル-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン(29mg、0.074mmol)及びTHF(2.0mL)を添加した。反応物をアルゴンで5分間フラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(202μL、0.101mmol)、続いて第2世代のX-Phosプレ触媒(7mg、8.90μmol)で処理し、蓋をして、100℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(35μL、0.350mmol)で処理した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、100℃まで18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-メチル-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、6.3mg(25%)を得た。LCMS (M+1) = 658.2.
【０４０８】
実施例57
【０４０９】
【化１４７】
2020503352.tif 000149
【０４１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の反応バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20.0mg、0.039mmol)、4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン(27mg、0.072mmol)及びTHF(2.0mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(200μL、0.100mmol)、続いて第2世代のX-Phosプレ触媒(6.7mg、8.52μmol)で処理した。反応物をアルゴンで再度フラッシュし、蓋をして、100℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(35μL、0.350mmol)で処理した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、80℃で18時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(18μlit、0.180mmol)で処理し、100℃まで3時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、6.1mg(24%)を得た。LCMS (M+1) = 643.2.
【０４１１】
実施例58
【０４１２】
【化１４８】
2020503352.tif 000150
【０４１３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の小さな圧力バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25mg、0.048mmol)、4-(4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)モルホリン(27mg、0.066mmol)及びTHF(1.2mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(245μL、0.123mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(8mg、10.17μmol)で処理した。反応物をアルゴンで再度フラッシュし、蓋をして、100℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(40μL、0.400mmol)で処理した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、2.2mg(7%)を得た。LCMS (M+1) = 660.2.
【０４１４】
実施例59
【０４１５】
【化１４９】
2020503352.tif 000151
【０４１６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-エトキシ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(22.2mg、0.043mmol)、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン(15.5mg、0.086mmol)及びEtOH(2.0mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波加熱ユニット中に80℃で1.5時間置いた。次いで、反応物をモルホリン(40μL、0.459mmol)で処理し、マイクロ波加熱ユニット中に100℃で1.5時間置いた。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(35μL、0.350mmol)で処理し、100℃で4時間加熱した。追加の10M NaOH(18μlit、0.180mmol)を添加し、反応を100℃で18時間行った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-エトキシ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、10.8mg(37%)を得た。LCMS (M+1) = 688.2.
【０４１７】
【化１５０】
2020503352.tif 000152
【０４１８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(76mg、0.146mmol)、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(55mg、0.367mmol)及びEtOH(4mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(102μL、0.584mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波加熱ユニット中に100℃で1時間置いて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート、93mg(定量的)を得て、これを精製をせずにそのまま後続の実施例に使用した。LCMS (M+1) = 635.4, 637.4.
【０４１９】
実施例60
【０４２０】
【化１５１】
2020503352.tif 000153
【０４２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:マイクロ波バイアルに、EtOH(1.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23.19mg、0.0365mmol)の溶液、続いてモルホリン(75μL、0.861mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波ユニット中で135℃で3.5時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、100℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、8.3mg(35%)を得た。LCMS (M+1) = 644.2.
【０４２２】
実施例61
【０４２３】
【化１５２】
2020503352.tif 000154
【０４２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:マイクロ波バイアルに、EtOH(1.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23.19mg、0.0365mmol)の溶液、続いて4-ヒドロキシピペリジン(37mg、0.366mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.200mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波ユニット中で135℃で3.5時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、100℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、10.5mg(44%)を得た。LCMS (M+1) = 658.3.
【０４２５】
実施例62
【０４２６】
【化１５３】
2020503352.tif 000155
【０４２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:マイクロ波バイアルに、EtOH(1.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23.19mg、0.0365mmol)の溶液、続いて4-ピペリジンメタノール(42mg、0.365mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.200mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波ユニット中で135℃で3.5時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、100℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、7.8mg(32%)を得た。LCMS (M+1) = 670.2.
【０４２８】
実施例63
【０４２９】
【化１５４】
2020503352.tif 000156
【０４３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:マイクロ波バイアルに、EtOH(1.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23.19mg、0.0365mmol)の溶液、続いて4-ピペリジンエタノール(47mg、0.364mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.200mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波ユニット中で135℃で3.5時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、100℃で5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、13.6mg(54%)を得た。LCMS (M+1) = 686.2.
【０４３１】
実施例64
【０４３２】
【化１５５】
2020503352.tif 000157
【０４３３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチル-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:マイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(15mg、0.029mmol)、4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(12mg、0.074mmol)、EtOH(1.5mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22μL、0.126mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波加熱ユニット中で100℃で45分間加熱した。次いで、反応物をモルホリン(50μL、0.574mmol)で処理し、マイクロ波加熱ユニット中で150℃で4時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(45μL、0.450mmol)で処理し、100℃の砂浴中に5時間置いた。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチル-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、8.3mg(44%)を得た。LCMS (M+1) = 657.2.
【０４３４】
また、この反応から以下が単離された
【０４３５】
実施例65
【０４３６】
【化１５６】
2020503352.tif 000158
【０４３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-エトキシ-2-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、4.3mg(24%)。LCMS (M+1) = 616.2.
【０４３８】
実施例66
【０４３９】
【化１５７】
2020503352.tif 000159
【０４４０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(29.3mg、0.057mmol)を含有する反応バイアルに、4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(40mg、0.107mmol)及びTHFを添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(290μL、0.145mmol)、続いて第2世代のX-Phosプレ触媒(8mg、10.17μmol)で処理した。反応物をアルゴンで再度フラッシュし、蓋をして、100℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(50μL、0.500mmol)で処理した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、80℃で5.5時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(25μL、0.250mmol)で処理し、100℃まで18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、6.9mg(19%)を得た。LCMS (M+1) = 642.3.
【０４４１】
実施例67
【０４４２】
【化１５８】
2020503352.tif 000160
【０４４３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-メトキシ-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(21.8mg、0.042mmol)、4,6-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(15mg、0.084mmol)、及びEtOH(1.5mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波加熱ユニット中に80℃で90分間置いた。次いで、反応物をモルホリン(65μL、0.746mmol)で処理し、マイクロ波加熱ユニット中に120℃で5時間置いた。追加のモルホリン(40μlit、0.459mmol)を添加し、反応物をマイクロ波加熱ユニット中に150℃で5時間置いた。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(45μL、0.450mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-メトキシ-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、10.2mg(36%)を得た。LCMS (M+1) = 673.2.
【０４４４】
実施例68
【０４４５】
【化１５９】
2020503352.tif 000161
【０４４６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(19mg、0.036mmol)、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(14mg、0.093mmol)及びEtOH(1.6mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波加熱ユニット中に100℃で1時間置いた。次いで、反応物をcis-2,6-ジメチルモルホリン(90μL、0.727mmol)で処理し、マイクロ波加熱ユニット中に135℃で5時間置いた。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、100℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、6.8mg(27%)を得た。LCMS (M+1) = 672.3.
【０４４７】
実施例69
【０４４８】
【化１６０】
2020503352.tif 000162
【０４４９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、2-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(35mg、0.144mmol)、EtOH(1.5mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.401mmol)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、マイクロ波反応器中で130〜135℃で9時間加熱した。反応物を10M水酸化ナトリウム(80μL、0.800mmol)で処理し、100℃で4時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、16.5mg(60%)を得た。LCMS (M+1) = 686.2.
【０４５０】
実施例70
【０４５１】
【化１６１】
2020503352.tif 000163
【０４５２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、2-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(35mg、0.137mmol)、エタノール(1.5mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.401mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中に135℃で10時間置いた。反応物を10M水酸化ナトリウム(80μL、0.800mmol)で処理し、100℃の砂浴中に5時間置いた。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、12.1mg(45%)を得た。LCMS (M+1) = 699.2.
【０４５３】
実施例71
【０４５４】
【化１６２】
2020503352.tif 000164
【０４５５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、2-(1-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(35mg、0.137mmol)、エタノール(1.5mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.401mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中に140℃で10時間置いた。反応物を10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、100℃の砂浴中に3.5時間置いた。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、6.6mg(25%)を得た。LCMS (M+1) = 699.2.
【０４５６】
実施例72
【０４５７】
【化１６３】
2020503352.tif 000165
【０４５８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、2,3,5-トリフルオロピリジン(69.3mg、0.521mmol)、アセトニトリル(1.5mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.200mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中に165℃で10.5時間置いた。反応物をEtOH(1.5mL)及び10M水酸化ナトリウム(60μL、0.600mmol)で処理し、蓋をして、110℃で4時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、6.9mg(30%)を得た。LCMS (M+1) = 593.1.
【０４５９】
実施例73
【０４６０】
【化１６４】
2020503352.tif 000166
【０４６１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:アルゴン下のTHF(2.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(29mg、0.056mmol)及び4-(5-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(43mg、0.115mmol)の混合物に、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(0.3mL、0.150mmol)、続いて第2世代のX-Phosプレ触媒(6.5mg、8.26μmol)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、密封し、室温で5分間攪拌し、次いで、100℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかなアルゴン流下で除去し、残渣をEtOH(2mL)に溶解した。得られた溶液を、水中の10M水酸化ナトリウム(45μl、0.450mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、8.6mg(22%)を得た。LCMS (M+1) = 643.2.
【０４６２】
実施例74
【０４６３】
【化１６５】
2020503352.tif 000167
【０４６４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.058mmol)を含有する窒素下の反応バイアルに、4-(6-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル)モルホリン(41mg、0.109mmol)及びTHF(2.0mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(0.3mL、0.150mmol)、及び第2世代のX-Phosプレ触媒(8.0mg、10.17μmol)で処理し、しっかりと蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで100℃で18時間加熱した。溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣をエタノール(2.0mL)に再溶解した。得られた溶液を、10M水酸化ナトリウム(50μL、0.500mmol)で処理し、窒素で短時間フラッシュし、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、11.2mg(30%)を得た。LCMS (M+1) = 643.2.
【０４６５】
実施例75
【０４６６】
【化１６６】
2020503352.tif 000168
【０４６７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(12mg、0.081mmol)の混合物に、マイクロ波バイアル中で窒素下でヒューニッヒ塩基(35μl、0.200mmol)を添加した。反応物に蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで、80℃で18時間加熱した。次いで、反応物を、0.5mLのEtOH中のピペリジン-4-オール(35mg、0.346mmol)の溶液で処理し、100℃の砂浴シェーカーで90分間加熱し、続いてマイクロ波反応器中で122℃で4時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(45μl、0.450mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、19.1mg(76%)を得た。LCMS (M+1) = 657.3.
【０４６８】
実施例76
【０４６９】
【化１６７】
2020503352.tif 000169
【０４７０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(21mg、0.040mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン(15.9mg、0.107mmol)の混合物に、マイクロ波バイアル中で窒素下でヒューニッヒ塩基(45μl、0.258mmol)を添加した。反応物に蓋をして、室温で5分攪拌し、次いで、100℃で75分間加熱した。次いで、反応物を4,4-ジフルオロピペリジン、HCl(60mg、0.381mmol)、追加のヒューニッヒ塩基(80ulit)で処理し、マイクロ波反応器中で130℃で14時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、105℃で5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、15.4mg(57%)を得た。LCMS (M+1) = 677.2.
【０４７１】
実施例77
【０４７２】
【化１６８】
2020503352.tif 000170
【０４７３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(5-メチル-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(21.8mg、0.042mmol)及び4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジン(25mg、0.153mmol)の混合物に、マイクロ波バイアル中で窒素下でヒューニッヒ塩基(55μl、0.315mmol)を添加した。反応物に蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで、マイクロ波反応器中で100〜110℃で75分間加熱した。次いで、反応物を、モルホリン(55μl、0.631mmol)で処理し、100℃で18時間加熱し、続いてマイクロ波反応器中で145℃で3時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、100℃で1.75時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(5-メチル-6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、12.6mg(44%)を得た。LCMS (M+1) = 657.2.
【０４７４】
また、この反応から以下が単離された
【０４７５】
実施例78
【０４７６】
【化１６９】
2020503352.tif 000171
【０４７７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-エトキシ-5-メチルピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、2.3mg(9%)。LCMS (M+1) = 616.2.
【０４７８】
実施例79
【０４７９】
【化１７０】
2020503352.tif 000172
【０４８０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(21mg、0.040mmol)及び4-クロロ-6-(3-メトキシフェニル)ピリミジン(25.3mg、0.115mmol)の混合物を、マイクロ波バイアル中で窒素下でヒューニッヒ塩基(40μl、0.229mmol)で処理した。反応物に蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで、100℃の砂浴で4時間加熱した。反応物を10M水酸化ナトリウム(60μl、0.600mmol)で処理し、100℃で90分間加熱した。追加の10M水酸化ナトリウム(20μl、0.200mmol)を添加し、反応物を100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、18.7mg(64%)を得た。LCMS (M+1) = 664.2.
【０４８１】
実施例80
【０４８２】
【化１７１】
2020503352.tif 000173
【０４８３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(22mg、0.042mmol)及び4-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(15.8mg、0.082mmol)の混合物に、マイクロ波バイアル中で窒素下でヒューニッヒ塩基(40μl、0.229mmol)を添加した。得られた懸濁液を100℃で2時間加熱し、続いてマイクロ波反応器中で140〜155℃で5時間加熱した。反応物を10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、100℃で7.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、1.9mg(8%)を得た。LCMS (M+1) = 574.2.
【０４８４】
実施例81
【０４８５】
【化１７２】
2020503352.tif 000174
【０４８６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、2,4-ジクロロピリミジン(20mg、0.134mmol)及び2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(18mg、0.139mmol)、続いてエタノール(2mL)中のヒューニッヒ塩基(30μl、0.172mmol)の溶液を添加した。反応物に蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで、100℃で40分間加熱した。次いで、反応物を(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(22mg、0.042mmol)、追加のヒューニッヒ塩基(30ulit)で処理し、100℃で18時間加熱し、続いてマイクロ波反応器中で145℃で3時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、5.5mg(19%)を得た。LCMS (M+1) = 685.2.
【０４８７】
実施例82
【０４８８】
【化１７３】
2020503352.tif 000175
【０４８９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-(3-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した圧力バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(21mg、0.040mmol)、4-クロロ-6-(3-クロロフェニル)ピリミジン(25.3mg、0.112mmol)、エタノール(2mL)及びヒューニッヒ塩基(75μl、0.429mmol)を添加した。反応物に蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで、100℃で18時間加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(60μl、0.600mmol)で処理し、100℃の砂浴で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-(3-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、3.5mg(13%)を得た。LCMS (M+1) = 688.1.
【０４９０】
実施例83
【０４９１】
【化１７４】
2020503352.tif 000176
【０４９２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(22.6mg、0.043mmol)、4-クロロ-2-フルオロピリジン(14mg、0.106mmol)、エタノール(2mL)及びヒューニッヒ塩基(40μl、0.229mmol)を添加した。反応物に蓋をして、100℃で5時間加熱した。反応物を追加の4-クロロ-2-フルオロピリジン(15mg、0.114mmol)及びヒューニッヒ塩基(60μL、0.343mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で135℃で8時間加熱した。次いで、反応物を、モルホリン(70μl、0.803mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で150℃で19時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をNMP(0.8mL)に溶解し、追加のモルホリン(200μL、2.3mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で175℃で24時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(1.5mL)に溶解し、水中の10M水酸化ナトリウム(100μlit、1.000mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、3.4mg(10%)を得た。LCMS (M+1) = 668.1.
【０４９３】
実施例84
【０４９４】
【化１７５】
2020503352.tif 000177
【０４９５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-モルホリノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(19.8mg、0.038mmol)、2,4-ジクロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(13.5mg、0.072mmol)及びエタノール(2mL)中のヒューニッヒ塩基(22μl、0.126mmol)の溶液を添加した。反応物に蓋をして、室温で5分間攪拌し、次いで、80℃で2時間加熱した。次いで、反応物をモルホリン(100μl、1.148mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。反応物をマイクロ波反応器中で135〜155℃で19時間さらに加熱した。次いで、反応物を水中の10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)で処理し、100℃で6時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-モルホリノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、10.3mg(40%)を得た。LCMS (M+1) = 682.2.
【０４９６】
実施例85
【０４９７】
【化１７６】
2020503352.tif 000178
【０４９８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(22mg、0.169mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(26mg、0.175mmol)、エタノール(2mL)、及びヒューニッヒ塩基(50μl、0.286mmol)を添加した。反応物に蓋をして、80〜100℃で20時間加熱した。次いで、反応物を(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)及び追加のヒューニッヒ塩基(50ulit、0.286mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で155℃で15時間加熱した。反応物を追加の2-(ピペラジン-1-イル)エタノールで処理し、マイクロ波反応器中で160℃で5時間加熱した。次いで、反応物を水中の10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、100℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、22.1mg(82%)を得た。LCMS (M+1) = 686.4.
【０４９９】
実施例86
【０５００】
【化１７７】
2020503352.tif 000179
【０５０１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(35mg、0.067mmol)、2,4,6-トリクロロピリミジン(28.5mg、0.155mmol)、アセトニトリル(2mL)及びヒューニッヒ塩基(70μl、0.401mmol)を添加した。反応物に蓋をして、室温で60時間攪拌した。反応物を80℃で35分間さらに加熱し、次いで、モルホリン(100mlit、1.148mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で155〜160℃で16時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2mL)に溶解し、水中の10M水酸化ナトリウム(90μl、0.900mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、7.6mg(16%)を得た。LCMS (M+1) = 728.3.
【０５０２】
実施例87
【０５０３】
【化１７８】
2020503352.tif 000180
【０５０４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:マイクロ波バイアル中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(25.6mg、0.049mmol)及び4-(2,6-ジフルオロピリジン-4-イル)モルホリン(40.5mg、0.202mmol)の混合物を、エタノール(1.5mL)及びヒューニッヒ塩基(80μl、0.458mmol)で処理した。反応物に蓋をして、室温で30分間攪拌し、105℃で18時間加熱し、次いで、マイクロ波反応器中で170℃で13時間さらに加熱した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(70μl、0.700mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で118℃で3時間15分加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、2.7mg(8%)を得た。LCMS (M+1) = 660.2. 
【０５０５】
実施例88
【０５０６】
【化１７９】
2020503352.tif 000181
【０５０７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(o-トリル)ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルを、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(28mg、0.054mmol)、2-フルオロ-6-(o-トリル)ピリジン(43mg、0.230mmol)、アセトニトリル(0.9mL)及びヒューニッヒ塩基(65μl、0.372mmol)で充填した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中で155〜170℃で26時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2mL)に溶解した。得られた溶液を、水中の10M水酸化ナトリウム(65μl、0.650mmol)で処理し、反応物を105℃まで6時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(o-トリル)ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、5.4mg(14%)を得た。LCMS (M+1) = 657.1. 
【０５０８】
実施例89
【０５０９】
【化１８０】
2020503352.tif 000182
【０５１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、2-フルオロ-6-メチルピリジン(60mg、0.540mmol)、及びアセトニトリル(1.2mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、ヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で175℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2mL)に溶解した。得られた溶液を、10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、2.4mg(10%)を得た。LCMS (M+1) = 571.2. 
【０５１１】
実施例90
【０５１２】
【化１８１】
2020503352.tif 000183
【０５１３】
(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(23.8mg、0.049mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(27mg、0.068mmol)及びTHF(5mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(450μl、0.225mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(10mg、0.013mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をEtOH(2mL)に溶解した。得られた溶液を、水中の10M水酸化ナトリウム(55μl、0.550mmol)で処理し、室温で45分間攪拌し、次いで、105℃で18時間加熱した。反応物を追加の水中の10M水酸化ナトリウム(30μl、0.300mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸、13mg(44%)を得た。LCMS (M+1) = 598.2. 
【０５１４】
【化１８２】
2020503352.tif 000184
【０５１５】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(26.4mg、0.051mmol)、4-クロロ-2,5-ジフルオロピリジン(34mg、0.227mmol)、及びアセトニトリル(0.9mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、ヒューニッヒ塩基(60μl、0.344mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で85℃で8時間加熱した。追加の4-クロロ-2,5-ジフルオロピリジン(20.4mg、0.136mmol)及びヒューニッヒ塩基(70μl、0.401mmol)を添加し、マイクロ波反応器中で120℃で5時間、続いて80℃(砂浴)で18時間加熱した。反応物を追加の4-クロロ-2,5-ジフルオロピリジン(72mg、0.482mmol)及びヒューニッヒ塩基(70μl、0.401mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で120℃で3時間、続いて80℃(砂浴)で18時間加熱した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、イソプロピル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート、10.3mg(31%)を得た。LCMS (M+1) = 651.4及び653.4.
【０５１６】
実施例91
【０５１７】
【化１８３】
2020503352.tif 000185
【０５１８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-フルオロ-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、イソプロピル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(8.6mg、0.013mmol)、モルホリン(100μl、1.148mmol)及びEtOH(3mL)を添加した。得られた溶液をマイクロ波反応器中で140℃で16時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をNMP(2.0mL)に溶解した。反応物を、追加のモルホリン(100mlit、1.148mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で180℃で4時間加熱した。反応物を、追加のモルホリン(100mlit、1.148mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で200℃で16時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2.0mL)に溶解した。得られた溶液を、10M水酸化ナトリウム(25μl、0.250mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-フルオロ-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、2.2mg(25%)を得た。LCMS (M+1) = 660.1. 
【０５１９】
実施例92
【０５２０】
【化１８４】
2020503352.tif 000186
【０５２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(45.4mg、0.098mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(50mg、0.117mmol)及びTHF(4.5mL)を添加した。次いで、反応物を0.5Mリン酸カリウム三塩基性(615μL、0.308mmol)、第2世代のX-Phosプレ触媒(4.3mg、5.47μmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を追加の0.5Mリン酸カリウム三塩基性(200μlit、0.100mmol)、及び第2世代のX-phosプレ触媒(2.7mg、0.035mmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、45〜50℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(36mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(150μL、1.500mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、3.4mg(5%)を得た。LCMS (M+1) = 655.2.
【０５２２】
実施例93
【０５２３】
【化１８５】
2020503352.tif 000187
【０５２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30.4mg、0.066mmol)、2-(1-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(38mg、0.079mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(490μL)で処理した。反応物をアルゴンで非常によく再度フラッシュし、第2世代のX-phosプレ触媒(4mg、5.08μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(36mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(4mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(110μl、1.100mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、22.3mg(48%)を得た。LCMS (M+1) = 705.3. 
【０５２５】
実施例94
【０５２６】
【化１８６】
2020503352.tif 000188
【０５２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.058mmol)、アセトニトリル(2.0mL)、2,6-ジフルオロピリジン(30μL、0.328mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中で120〜140℃で11時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2.0mL)に溶解した。得られた溶液を、10M水酸化ナトリウム(85μL、0.850mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、22.7mg(69%)を得た。LCMS (M+1) = 575.3. 
【０５２８】
実施例95
【０５２９】
【化１８７】
2020503352.tif 000189
【０５３０】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:THF(1.5mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12mg、0.024mmol)及び4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(23mg、0.054mmol)の溶液に、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(250μL、0.125mmol)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、第2世代のX-phosプレ触媒(4.0mg、5.08μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(36mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(40μL、0.400mmol)で処理し、105℃で130分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、3.4mg(20%)を得た。LCMS (M+1) = 684.2.
【０５３１】
【化１８８】
2020503352.tif 000190
【０５３２】
エチル-(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(58.8mg、0.120mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(74mg、0.173mmol)及びTHF(5mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(850μL、0.425mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(10.5mg、0.013mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物をEtOAc(45mL)に溶解し、水(1×4mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->50:50)により精製して、エチル(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、74.6mg(87%)を得た。LCMS (M+1) = 710.4, 712.4. 
【０５３３】
実施例96
【０５３４】
【化１８９】
2020503352.tif 000191
【０５３５】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(74.6mg、0.105mmol)、4,4-ジメチルピペリジン(44.3mg、0.391mmol)、ClCH2CH2Cl(1.8mL)、EtOH(1.2mL)、酢酸(25μL、0.437mmol)及び数個の活性化された4Aモルシーブを添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、室温で20分間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(370μL、0.370mmol)でゆっくりと(45分かけて)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で15分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(3.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(150μL、150mmol)で処理し、105℃で120分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、12.3mg(15%)を得た。LCMS (M+1) = 779.3. 
【０５３６】
【化１９０】
2020503352.tif 000192
【０５３７】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:窒素下の乾燥した40mLの反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(109.2mg、0.223mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(145mg、0.365mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.65mL、0.825mmol)、続いて第2世代のX-Phosプレ触媒(12.7mg、0.016mmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、40mg(26%)を得た。LCMS (M+1) = 680.3, 682.3.
【０５３８】
実施例97
【０５３９】
【化１９１】
2020503352.tif 000193
【０５４０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.029mmol)及びEtOH(2mL)を添加した。得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.106mmol)で処理し、室温で10分間攪拌した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(24μL、0.240mmol)で処理し、105℃で2時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(24μL、0.240mmol)で処理し、105℃で3時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸、8.9mg(46%)を得た。LCMS (M+1) = 654.2.
【０５４１】
実施例98
【０５４２】
【化１９２】
2020503352.tif 000194
【０５４３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.029mmol)を含有する窒素下の乾燥したバイアルに、メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミン(12.5mg、0.097mmol)、ClCH2CH2Cl(1.25mL)、酢酸(6.2μL、0.108mmol)及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、エタノール(0.625mL)で処理し、室温で2.5時間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(118μL、0.118mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で10分間攪拌し、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(35μL、0.350mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。追加の10M水酸化ナトリウム(35μL、0.350mmol)を添加し、反応物を105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸、6.4mg(28%)を得た。LCMS (M+1) = 767.3.
【０５４４】
実施例99
【０５４５】
【化１９３】
2020503352.tif 000195
【０５４６】
(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30.1mg、0.063mmol)、2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(35.5mg、0.093mmol)及びTHF(2mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(500μL、0.250mmol)、続いて第2世代のX-Phosプレ触媒(10mg、0.013mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(1×8mL)、ブライン(1×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗中間体(41mg、0.063mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(95μL、0.950mmol)で処理し、105℃で4時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、0.9mg(2%)を得た。LCMS (M+1) = 623.3.
【０５４７】
【化１９４】
2020503352.tif 000196
【０５４８】
エチル(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(39.5mg、0.083mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(60mg、0.140mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(625μL、0.313mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(10.6mg、0.013mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAc(75mL)に溶解し、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ジクロロメタン:酢酸エチル 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート45.5mg(79%)を得た。LCMS (M+1) = 699.2.
【０５４９】
実施例100
【０５５０】
【化１９５】
2020503352.tif 000197
【０５５１】
(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(45.5mg、0.065mmol)、エタノール(4mL)、及び10M水酸化ナトリウム(70μL、0.700mmol)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、11.7mg(27%)を得た。LCMS (M+1) = 699.2.
【０５５２】
【化１９６】
2020503352.tif 000198
【０５５３】
エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(33mg、0.069mmol)、2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(49.7mg、0.120mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(520μL、0.260mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(6.8mg、8.64μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->25:75)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、39.4mg(83%)を得た。LCMS (M+1) = 684.4.
【０５５４】
実施例101
【０５５５】
【化１９７】
2020503352.tif 000199
【０５５６】
(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(39.4mg、0.058mmol)、エタノール(4.5mL)、及び10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、105℃で4.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(25.7mg、66%)を得た。LCMS (M+1) = 656.3.
【０５５７】
実施例102
【０５５８】
【化１９８】
2020503352.tif 000200
【０５５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(33mg、0.071mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(36.5mg、0.092mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(450μl、0.225mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(5mg、6.35μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(39mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(110μL、1.100mmol)で処理し、105℃で40分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、24.8mg(55%)を得た。LCMS (M+1) = 624.1.
【０５６０】
実施例103
【０５６１】
【化１９９】
2020503352.tif 000201
【０５６２】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(29.8mg、0.065mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(32mg、0.075mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、脱気した0.5Mリン酸カリウム三塩基性(450μl、0.225mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(5mg、6.35μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を追加の4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(32mg、0.075mmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(31mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(100μL、1.000mmol)で処理し、105℃で55分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、10.9mg(26%)を得た。LCMS (M+1) = 654.0.
【０５６３】
【化２００】
2020503352.tif 000202
【０５６４】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(46.8mg、0.090mmol)、4-クロロ-2,5-ジフルオロピリジン(149.5mg、1.0mmol)、及びアセトニトリル(0.9mL)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、ヒューニッヒ塩基(230μl、1.37mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で85〜95℃で17時間加熱し、続いて砂浴中で80℃で36時間加熱した。粗反応物を逆相分取用HPLCにより精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート、42mg(定量的)を得た。LCMS (M+1) = 635.4.
【０５６５】
実施例104
【０５６６】
【化２０１】
2020503352.tif 000203
【０５６７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-フルオロ-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(42mg、0.066mmol)、2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(56mg、0.391mmol)、NMP(1.2mL)及びヒューニッヒ塩基(50μl、0.286mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中で190〜197℃で16時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(85μL、0.850mmol)で処理し、105℃で40分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-フルオロ-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、10.0mg(21%)を得た。LCMS (M+1) = 716.4.
【０５６８】
実施例105
【０５６９】
【化２０２】
2020503352.tif 000204
【０５７０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(48.7mg、0.093mmol)、2-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン(50mg、0.261mmol)及びエタノール(2mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、ヒューニッヒ塩基(100μL、0.573mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で160℃で12時間加熱した。反応物を10M水酸化ナトリウム(95μL、0.950mmol)で処理し、105℃で6時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、25.3mg(43%)を得た。LCMS (M+1) = 635.3.
【０５７１】
実施例106
【０５７２】
【化２０３】
2020503352.tif 000205
【０５７３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20.4mg、0.039mmol)、2-クロロ-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルピリミジン(44.5mg、0.189mmol)及びエタノール(1.5mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、ヒューニッヒ塩基(60μL、0.344mmol)で処理し、マイクロ波反応器中で165℃で8時間加熱した。反応物を10M水酸化ナトリウム(60μL、0.600mmol)で処理し、105℃で6.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、18.5mg(69%)を得た。LCMS (M+1) = 679.3.
【０５７４】
実施例107
【０５７５】
【化２０４】
2020503352.tif 000206
【０５７６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(23.3mg、0.045mmol)、2-クロロ-4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルピリミジン(49mg、0.208mmol)及びエタノール(1.5mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、ヒューニッヒ塩基(65μL、0.372mmol)で処理し、蓋をして、90℃(砂浴)で1時間加熱し、次いで、マイクロ波反応器中で165℃で8時間加熱した。反応物を10M水酸化ナトリウム(60μL、0.600mmol)で処理し、105℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸、7mg(22%)を得た。LCMS (M+1) = 679.4.
【０５７７】
実施例108
【０５７８】
【化２０５】
2020503352.tif 000207
【０５７９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(24.4mg、0.047mmol)、2-クロロ-4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン(21.5mg、0.112mmol)、アセトニトリル(1.5mL)及びヒューニッヒ塩基を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中で170℃で17時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(2.0mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(70μl、0.700mmol)で処理し、100〜105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、24.1mg(81%)を得た。LCMS (M+1) = 636.3.
【０５８０】
実施例109
【０５８１】
【化２０６】
2020503352.tif 000208
【０５８２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(31.6mg、0.061mmol)、2-クロロ-4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(34mg、0.177mmol)、アセトニトリル(1.5mL)及びヒューニッヒ塩基を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波反応器中で160℃で36時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をエタノール(1.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(70μl、0.700mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、18.6mg(44%)を得た。LCMS (M+1) = 635.3.
【０５８３】
実施例110
【０５８４】
【化２０７】
2020503352.tif 000209
【０５８５】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥したバイアルに、(S)-エチル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(73mg、0.103mmol)、2-(メチルスルホニル)エタンアミン、HCl(64.8mg、0.406mmol)、ClCH2CH2Cl(1.5mL)、ヒューニッヒ塩基(10μL、0.057mmol)及び4個の活性化された4Aシーブを添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、エタノール(1.2mL)で処理し、室温で25分間攪拌した。次いで、反応物をTHF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(103μL、0.103mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で45分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をエタノール(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)で処理し、窒素でフラッシュし、105℃で40分間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)で処理し、105℃で1.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、14.2mg(18%)を得た。LCMS (M+1) = 789.2.
【０５８６】
実施例111
【０５８７】
【化２０８】
2020503352.tif 000210
【０５８８】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(73mg、0.103mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(40mg、0.347mmol)、ClCH2CH2Cl(1.5mL)、酢酸(21μl、0.367mmol)及び4個の活性化された4Aシーブを添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、エタノール(0.5mL)で処理し、室温で13分間攪拌した。次いで、反応物をTHF中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(400μl、0.400mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をエタノール(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、21.3mg(27%)を得た。LCMS (M+1) = 781.3.
【０５８９】
実施例112
【０５９０】
【化２０９】
2020503352.tif 000211
【０５９１】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(73mg、0.103mmol)、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(42mg、0.325mmol)、ClCH2CH2Cl(1.5mL)、酢酸(20μl、0.349mmol)及び4個の活性化された4Aシーブを添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、エタノール(0.5mL)で処理し、室温で75分間攪拌した。次いで、反応物をTHF中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(350μl、0.350mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で75分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をエタノール(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)で処理し、蓋をして、105℃で1時間加熱した。追加の10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)を添加し、反応物を105℃で45分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、13.6mg(18%)を得た。LCMS (M+1) = 684.2.
【０５９２】
実施例113
【０５９３】
【化２１０】
2020503352.tif 000212
【０５９４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(71.5mg、0.155mmol)、2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(87mg、0.228mmol)及びTHF(8mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1mL、0.500mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(10mg、0.013mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、残渣をエタノール(5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(130μL、1.300mmol)で処理し、100℃で4時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、42.5mg(45%)を得た。LCMS (M+1) = 608.3.
【０５９５】
【化２１１】
2020503352.tif 000213
【０５９６】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(117.5mg、0.240mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(113mg、0.264mmol)、及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.65mL、0.825mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(15mg、0.019mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、134.9mg(40%)を得た。LCMS (M+1) = 711.4.
【０５９７】
実施例114
【０５９８】
【化２１２】
2020503352.tif 000214
【０５９９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(67mg、0.094mmol)、4,4-ジメチルピペリジン(40mg、0.353mmol)、ClCH2CH2Cl(3mL)、酢酸(21μl、0.367mmol)及び4個の活性化された4Aシーブを添加した。反応物を室温で5分間攪拌し、エタノール(0.5mL)で処理し、室温で45分間攪拌した。次いで、反応物をTHF中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(370μl、0.370mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をエタノール(4mL)に再溶解し、10M水酸化ナトリウム(110μl、1.100mmol)で処理し、100℃で4.5時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(30μl、0.300mmol)で処理し、105℃で4.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、11.4mg(16%)を得た。LCMS (M+1) = 780.3.
【０６００】
また、この反応から以下が単離される
【０６０１】
実施例115
【０６０２】
【化２１３】
2020503352.tif 000215
【０６０３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、6.2mg(10%)。LCMS (M+1) = 685.3.
【０６０４】
【化２１４】
2020503352.tif 000216
【０６０５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:攪拌子を備えた10mLのシュレンクフラスコを、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、5分間のN2バブリングにより脱気したTHF(5mL)及び水(1.25)を添加した。フラスコにPd(OAc)2(5.6mg)を添加した;溶液は淡い金色であった。フラスコにSPhos(20.6mg)を添加した;溶液は濃いオレンジ色で、わずかに黒い色合いであった。フラスコを、10分間攪拌しながら60℃の油浴中に置き、鮮やかなオレンジ色の溶液を得た(黒い着色なし)。シリンジを使用して、溶液(5.0mL)の一部を取り出して、捨て、0.65mLから1.25mLを残した。触媒充填は、フラスコ中に残っている溶媒の量(決定されていない)に基づいて2〜4%である。フラスコに、K3PO4(262mg、1.236mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(164mg、0.412mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.412mmol)の合わせたサンプルを一度に添加した。溶液を60℃で攪拌した。最初、反応溶液は濃いオレンジ色であった。5分以内に溶液は淡赤色/オレンジ色に変わり、反応物を60℃で18時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜60%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(143mg、0.211mmol、収率51.3%)を淡いオレンジ色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 14H), 1.20 (d, J=2.7 Hz, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.75 - 0.63 (m, 3H). LCMS (M+1) = 676.4. 
【０６０６】
【化２１５】
2020503352.tif 000217
【０６０７】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:DCM(1922μl)及びアセトニトリル(192μl)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(143mg、0.211mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(99mg、0.233mmol)を一度に室温で添加した。2時間後、反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、1M NaOH(2×15ml)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(155mg、0.230mmol、収率109%)を黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 674.2.
【０６０８】
【化２１６】
2020503352.tif 000218
【０６０９】
(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-3-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:DMSO(7ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(.155g、0.230mmol)の溶液に、水(1.0mL)中のリン酸カリウム一塩基性(0.094g、0.690mmol)、続いて水(0.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.062g、0.690mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-3-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(50mg、0.072mmol、収率31.5%)を得た。LCMS (M+1) = 690.3.
【０６１０】
実施例116
【０６１１】
【化２１７】
2020503352.tif 000219
【０６１２】
(S)-5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-3-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-3-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(30mg、0.043mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(18.24mg、0.435mmol)を添加し、75℃で18時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-3-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(12.6mg、0.019mmol、収率42.9%)を得た。これらの参照ピークによると、生成物は63:37の比のアトロプ異性体の混合物であると思われた:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=8.5 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 0.6H).
【０６１３】
完全なスペクトル 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 5.65 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.84 (br s, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H). 9個のプロトン(ピペリジン及びテトラヒドロイソキノリンメチレンプロトンの組み合わせ)は、実験における水のため、1H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 648.1.
【０６１４】
【化２１８】
2020503352.tif 000220
【０６１５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(1768μl)及び水(354μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.106mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(63.3mg、0.159mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(8.71mg、0.021mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(169mg、0.795mmol)の混合物を、N2で10分間バブリングした。Pd(OAc)2(2.381mg、10.61μmol)を添加し、反応の間、反応物をN2の陽圧下に保った。反応物を80℃で18時間加熱した。追加の当量のボロネートを反応物に添加し、次いで、さらに30時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(12gカラム、5〜75%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(12mg、0.018mmol、収率17.08%)を黄色の油状物として得た。LCMS (M+1) = 662.3.
【０６１６】
実施例117
【０６１７】
【化２１９】
2020503352.tif 000221
【０６１８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)アセテート(12mg、0.018mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(7.60mg、0.181mmol)を添加し、75℃で60分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(5.2mg、8.30μmol、収率45.8%)を得た。これらの参照ピーク1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 0.8H), 8.54 (s, 1H)によると、生成物は55:45の比のアトロプ異性体の混合物であるように見えた。
【０６１９】
完全なスペクトル:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.89 (m, 1H), 5.28 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 4H), 2.45 (d, J=3.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J=15.0 Hz, 9H), 0.88 - 0.60 (m, 6H). 7個のプロトン(ピペリジン及びテトラヒドロイソキノリンメチレンプロトンの組み合わせ)は、実験における水のため、1H NMRにより観察されなかった。H NMRは、約55:45の比のアトロプ異性体を示す。LCMS (M+1) = 620.2.
【０６２０】
【化２２０】
2020503352.tif 000222
【０６２１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:N2の陽圧下の1,4-ジオキサン(1065μl)及び水(213μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(38mg、0.064mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(38.1mg、0.096mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(5.25mg、0.013mmol)、Pd(OAc)2(1.435mg、6.39μmol)及びリン酸カリウム三塩基性(102mg、0.479mmol)の混合物。反応物を80℃で18時間加熱した。次いで、反応物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(12gカラム、5〜75%EtOAc:Hex)により精製して、半純粋な生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(11mg、0.014mmol、収率21.91%)を淡褐色の油状物として得た。LCMS (M+1) = 785.3.
【０６２２】
実施例118
【０６２３】
【化２２１】
2020503352.tif 000223
【０６２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(11mg、0.014mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(5.88mg、0.140mmol)を添加し、75℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(3.1mg、4.13μmol、収率29.5%)を得た。これらの参照ピーク1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.65 (br s, 1H), 5.62 (br s, 0.8H)によると、生成物は56:44の比のアトロプ異性体の混合物であるように見えた。
【０６２５】
完全なスペクトル:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.64 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 7H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.25 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 1.10 (d, J=2.7 Hz, 9H), 0.90 - 0.78 (m, 7H), 0.74 - 0.59 (m, 7H). 15個のプロトン(ピペリジン及びテトラヒドロイソキノリンプロトンの組み合わせ)は、水ピークのため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 743.2.
【０６２６】
【化２２２】
2020503352.tif 000224
【０６２７】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、エタノール(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(70mg、0.134mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン(44.0mg、0.295mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.117mL、0.671mmol)を添加し、混合物を油浴中で80℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。翌日、LC/MSは、所望の生成物を主たるものとして示した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸を含有する84mgの粗混合物を得た。粗混合物を部分に分けて、下記の実施例の調製に使用した。LCMS (M+1) = 634.45.
【０６２８】
実施例119
【０６２９】
【化２２３】
2020503352.tif 000225
【０６３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(28mg、0.044mmol)及びモルホリン(23.08mg、0.265mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。LCMS (M+1) = 685.反応混合物を室温まで冷却し、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、5.5mg(19%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 664.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.73 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J=16.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.55 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.16 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 8H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.50 (s, 2H)
【０６３１】
実施例120
【０６３２】
【化２２４】
2020503352.tif 000226
【０６３３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(28mg、0.044mmol)及びピペリジン-4-イルメタノール(30.5mg、0.265mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、7.2mg(24%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 671.3 . 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 1H), 6.01 - 5.88 (m, 1H), 5.75 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.67 (t, J=17.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 2H), 2.78 (t, J=11.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.65 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J=2.6 Hz, 8H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.94 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 1H).
【０６３４】
実施例121
【０６３５】
【化２２５】
2020503352.tif 000227
【０６３６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(28mg、0.044mmol)及び2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(34.2mg、0.265mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、10.9mg(35%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 685.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 5.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.39 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.47 (t, J=6.6 Hz, 1H), 2.90 (br. s., 2H), 2.78 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.70 (d, J=12.1 Hz, 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.24 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=2.6 Hz, 8H), 1.04 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６３７】
実施例122
【０６３８】
【化２２６】
2020503352.tif 000228
【０６３９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(8-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.058mmol)、及び4,8-ジクロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(27.5mg、0.115mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.050mL、0.288mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.058mL、0.575mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、16.1mg(41%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 682.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.03 (br. s., 1H), 5.84 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.45 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=2.6 Hz, 10H), 0.99 (br. s., 1H), 0.91 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 3H), 0.54 (br. s., 1H), 0.41 (s, 2H).
【０６４０】
実施例123
【０６４１】
【化２２７】
2020503352.tif 000229
【０６４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(29mg、0.056mmol)、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン(49.1mg、0.111mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.049mL、0.278mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応をLC/MSにより追跡した。LC/MSは所望の生成物を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.056mL、0.556mmol)を添加し、反応物を100℃まで16時間加熱した。LC/MSは、所望の酸を少量生成物として示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、2.9mg(8%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 664.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (br. s., 2H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 7.19 - 7.09 (m, 5H), 7.09 - 7.00 (m, 4H), 5.62 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.90 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.03 (br. s., 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 9H), 2.26 (d, J=13.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 5H), 1.14 (s, 11H), 1.07 (s, 1H), 0.76 (br. s., 3H), 0.71 (br. s., 4H).
【０６４３】
実施例124
【０６４４】
【化２２８】
2020503352.tif 000230
【０６４５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(29mg、0.056mmol)、及び4-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン(21.97mg、0.111mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.049mL、0.278mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは、所望の生成物及びいくらかの残っているSMを示した。反応物を室温まで冷却し、10M水酸化ナトリウム(0.056mL、0.556mmol)を添加し、100℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、6.9mg(19%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 641.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.98 (s, 1H), 5.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=16.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (br. s., 2H), 2.90 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (s, 8H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 4H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 6H), 1.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６４６】
実施例125
【０６４７】
【化２２９】
2020503352.tif 000231
【０６４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.047mmol)及びピペリジン-4-オール(28.7mg、0.284mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは、所望の生成物を示したが、いくらかの残っている出発材料も示した。さらに16時間攪拌しながら100℃で加熱し続ける。LC/MSは、所望のエステル中間体及び前の時点より少ない出発材料を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、10.4mg(33%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 657.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.01 - 5.93 (m, 1H), 5.80 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J=16.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.91 (br. s., 2H), 2.55 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J=2.2 Hz, 10H), 0.96 (br. s., 1H), 0.87 - 0.78 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６４９】
実施例126
【０６５０】
【化２３０】
2020503352.tif 000232
【０６５１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(29mg、0.056mmol)、及び4-クロロ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン(21.64mg、0.111mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.049mL、0.278mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは、所望のカップリングされたエステル生成物を主たるものとして示した。反応物を室温まで冷却し、10M水酸化ナトリウム(0.056mL、0.556mmol)を添加した。混合物を100℃まで16時間加熱した。LC/MSは、カップリングされた加水分解生成物を示さなかった。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、14.2mg(42%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 602.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.85 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 4H), 1.25 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 8H), 1.01 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 3H), 0.57 (s, 1H), 0.46 (s, 2H). LCMS及びNMRにより、エタノールの存在下での加水分解反応から形成された表題化合物が確認された。
【０６５２】
実施例127
【０６５３】
【化２３１】
2020503352.tif 000233
【０６５４】
(S)-6-(6-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-カルボン酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(29mg、0.056mmol)、及び2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(21.85mg、0.111mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.049mL、0.278mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは、所望のカップリングエステル生成物を主たるものとして示した。混合物を室温まで冷却し、10M水酸化ナトリウム(0.056mL、0.556mmol)を添加した。反応物を100℃まで16時間加熱した。LC/MSは、カップリングされた加水分解生成物を示さなかった。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、5.6mg(15%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 602.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br. s., 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (br. s., 2H), 7.00 (s, 1H), 5.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.96 (br. s., 2H), 2.81 (br. s., 1H), 2.55 (s, 7H), 2.46 - 2.41 (m, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.77 (s, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 0.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 1H), 0.50 (s, 2H).LCMS及びNMRにより、エタノールの存在下での加水分解反応から形成された表題化合物が確認された。
【０６５５】
実施例128
【０６５６】
【化２３２】
2020503352.tif 000234
【０６５７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、及び4-クロロ-2-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(10.48mg、0.048mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.033mL、0.192mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.038mL、0.383mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、12.0mg(47%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 662.2. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.45 - 5.32 (m, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 2H), 2.81 (d, J=15.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.32 (br. s., 3H), 1.27 (s, 1H), 1.20 (d, J=3.7 Hz, 10H), 0.81 (s, 3H), 0.74 (br. s., 3H).
【０６５８】
実施例129
【０６５９】
【化２３３】
2020503352.tif 000235
【０６６０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.047mmol)及び1-メチルピペラジン(28.4mg、0.284mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは、所望の生成物を示したが、いくらかの残っている出発材料も示した。さらに16時間攪拌しながら100℃で加熱し続ける。LC/MSは、ここで、所望のエステル中間体への完全な変換を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、9.6mg(31%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 656.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.82 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J=16.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.55 (s, 6H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (br. s., 4H), 2.21 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J=2.2 Hz, 9H), 1.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.58 (s, 1H), 0.49 (s, 1H).
【０６６１】
実施例130
【０６６２】
【化２３４】
2020503352.tif 000236
【０６６３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.047mmol)及びcis-2,6-ジメチルモルホリン(32.7mg、0.284mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、48時間攪拌した。LC/MSは所望の生成物を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、1.6mg(5%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 671.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.98 (s, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.77 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J=16.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J=10.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.91 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.26 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.16 (d, J=5.9 Hz, 8H), 1.13 - 1.05 (m, 10H), 1.01 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０６６４】
実施例131
【０６６５】
【化２３５】
2020503352.tif 000237
【０６６６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(1.5mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(15mg、0.031mmol)、及び2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(12.30mg、0.063mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.027mL、0.156mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは所望の生成物を示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、12.1mg(60%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 640.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 5.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 3.91 (s, 1H), 3.01 (br. s., 2H), 2.82 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 10H), 1.05 - 0.89 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.58 (s, 1H), 0.50 (s, 2H).
【０６６７】
実施例132
【０６６８】
【化２３６】
2020503352.tif 000238
【０６６９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(1.5mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(15mg、0.031mmol)、及び4-クロロ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン(12.17mg、0.063mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.027mL、0.156mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは所望の生成物を示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、8.8mg(44%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 638.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.43 (m, 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.85 (br. s., 1H), 3.98 (br. s., 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.00 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.56 (s, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.21 - 1.06 (m, 10H), 0.94 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.74 (m, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６７０】
実施例133
【０６７１】
【化２３７】
2020503352.tif 000239
【０６７２】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、ジオキサン(6mL)及び水(1.200mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.412mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(264mg、0.618mmol)、酢酸パラジウム(II)(11.56mg、0.051mmol)、S-Phos(52.8mg、0.103mmol)及びK3PO4(656mg、3.09mmol)を添加した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。フラスコに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、2時間続けた。LC/MSは、酸生成物及びエステル生成物の混合物を示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、15.0mg(5%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 664.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 5.76 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.55 (s, 6H), 2.24 - 2.07 (m, 4H), 1.47 (br. s., 1H), 1.35 - 1.18 (m, 1H), 1.11 (d, J=3.3 Hz, 10H), 0.99 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 1H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.67 (br. s., 1H), 0.53 (br. s., 1H), 0.40 (br. s., 1H).
【０６７３】
実施例134
【０６７４】
【化２３８】
2020503352.tif 000240
【０６７５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた40mLの圧力バイアル中に、エタノール(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(190mg、0.364mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン(119mg、0.801mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.318mL、1.821mmol)を添加し、混合物を油浴中で80℃まで加熱し、16時間攪拌した。LC/MSは所望の生成物を主たるものとして示した。室温まで冷却し、1mLのEtOHあたり23mgのストック溶液を作製した。
【０６７６】
磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)及び4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン(24.70mg、0.145mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは残っている出発材料を示し、さらに4当量の4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン(24.70mg、0.145mmol)を添加し、蓋をして、再び一晩100℃まで加熱した。LC/MSは、所望のエステル中間体及び微量の出発材料を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、9.3mg(35%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 726.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.00 - 5.95 (m, 1H), 5.77 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.56 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 2H), 2.81 (t, J=11.6 Hz, 3H), 2.55 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.30 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 10H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 4H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６７７】
実施例135
【０６７８】
【化２３９】
2020503352.tif 000241
【０６７９】
(S)-2-(5-(2-(6-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)及び1,4'-ビピペリジン(24.41mg、0.145mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは残っている出発材料を示し、さらに4当量の1,4'-ビピペリジン(24.41mg、0.145mmol)を添加し、蓋をして、再び一晩100℃まで加熱した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、8.9mg(34%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 724.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 1H), 5.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.81 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 2H), 2.76 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.47 (br. s., 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (br. s., 4H), 1.37 (br. s., 4H), 1.26 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.14 - 1.05 (m, 9H), 1.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.93 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０６８０】
実施例136
【０６８１】
【化２４０】
2020503352.tif 000242
【０６８２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)及び1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン(26.6mg、0.145mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは残っている出発材料を示し、さらに4当量の1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン(26.6mg、0.145mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、再び一晩100℃まで加熱した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、14.2mg(53%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 739.3. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 5.73 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 3.90 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 2.91 (br. s., 2H), 2.80 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 2.31 (br. s., 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.13 (d, J=9.9 Hz, 6H), 2.08 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.14 - 1.05 (m, 9H), 1.05 - 0.89 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 2H), 0.59 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０６８３】
実施例137
【０６８４】
【化２４１】
2020503352.tif 000243
【０６８５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)及び3,5-ジメチルピペリジン(30.8mg、0.272mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、3.2mg(13%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 669.4. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.50 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.65 (d, J=13.9 Hz, 2H), 3.27 (dd, J=12.5, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (br. s., 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.45 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 - 1.05 (m, 11H), 1.01 (br. s., 1H), 0.96 - 0.86 (m, 8H), 0.86 - 0.73 (m, 4H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６８６】
実施例138
【０６８７】
【化２４２】
2020503352.tif 000244
【０６８８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(6-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)及び4-メチルピペリジン(27.0mg、0.272mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、7.0mg(29%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 655.3.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 5.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.39 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.66 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 10H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 4H), 0.87 - 0.76 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６８９】
実施例139
【０６９０】
【化２４３】
2020503352.tif 000245
【０６９１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(6-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の3,3-ジメチルピペリジン、HCl(40.7mg、0.272mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.048mL、0.272mmol)を添加した。次いで、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、7.5mg(21%)の表題化合物を2つの異性体の混合物として得た。LCMS (M+1) = 669.4. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.97 (s, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 5.75 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.90 (s, 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.74 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 6H), 1.55 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 2H), 1.26 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 10H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.86 - 0.75 (m, 4H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０６９２】
実施例140
【０６９３】
【化２４４】
2020503352.tif 000246
【０６９４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(6-クロロピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(23mg、0.036mmol)及びN1,N1,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン(31.6mg、0.272mmol)を添加した。混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.022mL、0.221mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで3時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、4.3mg(17%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 672.4. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 2H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.02 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 4H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 8H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (br. s., 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (s, 10H), 0.99 (br. s., 1H), 0.92 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.55 (s, 1H), 0.46 (s, 2H).
【０６９５】
実施例141
【０６９６】
【化２４５】
2020503352.tif 000247
【０６９７】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:蒸留したTHF(13mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(123mg、0.254mmol)及び4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(150mg、0.351mmol)の混合物を、バイアル内でアルゴンでよくフラッシュした。脱気したK3PO4(水中の0.5M;1.6mL、0.800mmol)、次いで2G X-Phosプレ触媒(20mg、0.025mmol)を添加し、密封し、室温で一晩攪拌した。室温で2日間攪拌した。LC/MSはエステルの形成を示した。有機層を水層からデカントし、次いで、窒素下でTHFを除去し、残渣をEtOAcに取り、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、129mg(72%)の残渣を得た。エタノール(2mL)に残渣を取り、10M水酸化ナトリウム(0.183mL、1.833mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、80℃まで48時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、59.4mg(47%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 662.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.49 - 5.22 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.19 (br s, 2H), 2.83 - 2.63 (m, 5H), 2.32 (d, J=12.3 Hz, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (ddd, J=13.9, 7.4, 2.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 4H), 1.13 (d, J=3.3 Hz, 4H), 0.84 - 0.64 (m, 9H).
【０６９８】
実施例142
【０６９９】
【化２４６】
2020503352.tif 000248
【０７００】
(S)-6-(6-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピコリン酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、及び6-フルオロピコリノニトリル(46.8mg、0.383mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.084mL、0.479mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で170℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。100℃で加熱しながら窒素流下でNMPを除去した。室温まで冷却した後、エタノール(1.5mL)及び10M水酸化ナトリウム(0.038mL、0.383mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したが、ニトリルが加水分解したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、12.0mg(52%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 601.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 5.77 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.91 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.95 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.48 (br s, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.12 (d, J=2.6 Hz, 10H), 0.88 - 0.77 (m, 3H), 0.59 (s, 1H), 0.49 (s, 2H).
【０７０１】
実施例143
【０７０２】
【化２４７】
2020503352.tif 000249
【０７０３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.038mmol)、及び2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(63.3mg、0.383mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.084mL、0.479mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で160℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のMWの生成物を示し、残っている出発材料は示さなかった。安定した窒素流下で125℃でNMPを吹き飛ばし、エタノール(1.5mL)に残渣を取り、10M NaOH(0.25mL)を添加した。90℃で一晩攪拌した。LC/MSは所望の生成物を示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、10.5mg(43%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 625.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 1H), 7.85 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.41 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 11H), 1.04 - 0.89 (m, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 3H), 0.56 (s, 1H), 0.43 (s, 2H).
【０７０４】
実施例144
【０７０５】
【化２４８】
2020503352.tif 000250
【０７０６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた20mLの圧力バイアル中に、エタノール(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.096mmol)、及び2-(1-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール(46.3mg、0.192mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(0.084mL、0.479mmol)を添加し、混合物を、予熱したアルミニウムブロック中で100℃まで加熱し、16時間一晩攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、10M水酸化ナトリウム(0.096mL、0.958mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、18.1mg(27%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 685.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.12 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.81 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 3H), 3.81 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 3.47 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 2.91 (br s, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.47 (br s, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (br s, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 10H), 1.08 - 0.98 (m, 4H), 0.94 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 4H), 0.58 (s, 1H), 0.48 (s, 2H).
【０７０７】
実施例145
【０７０８】
【化２４９】
2020503352.tif 000251
【０７０９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えたバイアル中に、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(56mg、0.108mmol)及び1-(1-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(41.0mg、0.092mmol)を添加した。固体をTHF(3mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.564mL、0.282mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(14.93mg、0.019mmol)で処理した。アルゴンを混合物上に5分間流した。フラスコに蓋をし/密封し、砂浴内で100℃で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、窒素下で溶媒を除去し、残渣をDCMに取り、0.45ミクロンフィルターを通してろ過した。溶媒を窒素流下で再び除去して残渣を得た。残渣をエタノール(2mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(0.108mL、1.084mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、23.9mg(31%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 713.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.06 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.85 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.80 (t, J=16.5 Hz, 1H), 4.26 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 17H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 3H), 0.66 - 0.42 (m, 3H).
【０７１０】
実施例146
【０７１１】
【化２５０】
2020503352.tif 000252
【０７１２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(58mg、0.127mmol)及び2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(79mg、0.191mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(4mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.891mL、0.446mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(8.52mg、10.82μmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、水層を除去し、反応混合物をろ過し、次いで、窒素流下で溶媒を除去した。残渣をエタノール(2mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.127mL、1.274mmol)を添加し、次いで、バイアルに蓋をして、70℃まで16時間一晩加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、30.7mg(38%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 621.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.14 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 8H), 1.23 - 1.10 (m, 12H), 0.92 - 0.69 (m, 6H).
【０７１３】
実施例147
【０７１４】
【化２５１】
2020503352.tif 000253
【０７１５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.110mmol)及び2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(114mg、0.165mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.768mL、0.384mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(7.34mg、9.33μmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。水層を除去し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノール(2mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.110mL、1.098mmol)を混合物に添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解生成物を示した。反応混合物を分取用LC/MSにより精製して、13.2mg(18%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 620.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.86 - 8.74 (m, 2H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.16 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.01 (br d, J=3.3 Hz, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 4H), 1.13 (s, 12H), 0.90 - 0.66 (m, 8H).
【０７１６】
実施例148
【０７１７】
【化２５２】
2020503352.tif 000254
【０７１８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.130mmol)及び4-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(82mg、0.195mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.909mL、0.455mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(8.69mg、0.011mmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。窒素下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、120mgのオフホワイトの残渣を得て、これはLC/MSによれば所望の中間体エステルであった。残渣を、2.5mLの温かいエタノールを用いて圧力バイアルに移した。10M水酸化ナトリウム(0.130mL、1.299mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで4時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、40.3mg(47%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 649.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.09 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 2.90 (br s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 1.17 (s, 10H), 0.78 (s, 6H).
【０７１９】
実施例149
【０７２０】
【化２５３】
2020503352.tif 000255
【０７２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.130mmol)及び2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(81mg、0.195mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(4mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.909mL、0.455mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(8.69mg、0.011mmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。室温まで冷却した後、水層を除去し、反応混合物をろ過し、次いで、窒素流下で溶媒を除去した。残渣をエタノール(2mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.130mL、1.299mmol)を添加し、次いで、バイアルに蓋をして、70℃まで16時間一晩加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、14.4mg(17%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 641.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.46 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 2H), 3.00 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.92 (s, 4H), 1.88 (br s, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 9H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.82 - 0.62 (m, 6H).
【０７２２】
【化２５４】
2020503352.tif 000256
【０７２３】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(125mg、0.255mmol)及び4-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(162mg、0.383mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(10mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(1.786mL、0.893mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(17.07mg、0.022mmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のアルデヒドを示した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、40mg(22%)の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.057mmol)を黄色の残渣として得た。LCMS (M+1) = 705.4.
【０７２４】
実施例150
【０７２５】
【化２５５】
2020503352.tif 000257
【０７２６】
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:磁気攪拌子を含有する丸底フラスコに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.057mmol)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(23.08mg、0.184mmol)、DCE(2mL)、酢酸(0.012mL、0.213mmol)及び数個の乾燥した4Aモレキュラーシーブを添加した。混合物を窒素下で10分間攪拌した後、EtOH(1mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.227mL、0.227mmol)(THF中の1M溶液)を、1時間かけて滴下して添加した。添加が完了した後、LC/MSは、所望のアミン生成物及び還元されたメチルアルコール生成物を示した。溶媒を窒素流下で除去し、反応生成物を加水分解に進めた。磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、前の反応混合物を添加した。残渣をエタノール(2.5mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.113mL、1.130mmol)を添加し、次いで、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間一晩加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、9.0mg(20%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 786.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 6.10 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.09 (br s, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.13 (br s, 11H), 0.79 (br s, 4H), 0.57 (br s, 2H), 0.47 (br s, 2H). また、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸8.4mg(22%)が単離された。
【０７２７】
実施例151
【０７２８】
【化２５６】
2020503352.tif 000258
【０７２９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:LCMS (M+1) = 679.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 6.10 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.09 (br s, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.13 (br s, 11H), 0.79 (br s, 4H), 0.57 (br s, 2H), 0.47 (br s, 2H).
【０７３０】
【化２５７】
2020503352.tif 000259
【０７３１】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:蒸留したTHF(9mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(117.5mg、0.240mmol)及び4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジンの混合物を、アルゴンでよくフラッシュし、脱気した0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.65mL、0.825mmol)を添加し、次いで第2世代のxphosプレ触媒(15mg、0.019mmol)を添加し、バイアルを密封し、室温で48時間一晩攪拌した。LC/MSは所望の生成物を示した。水とEtOAcで分配した。ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、134.9mgの(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテートを得た。LCMS (M+1) = 711.4.
【０７３２】
実施例152
【０７３３】
【化２５８】
2020503352.tif 000260
【０７３４】
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:磁気攪拌子を含有する小さい圧力バイアルに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(64mg、0.090mmol)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(36.6mg、0.292mmol)、DCE(3mL)、酢酸(0.019mL、0.337mmol)及び数個の乾燥した4Aモレキュラーシーブを添加した。混合物を窒素下で10分間攪拌した後、EtOH(1mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.360mL、0.360mmol)(THF中の1M溶液)を、1時間かけて滴下して添加した。添加が完了した後、LC/MSは、所望のアミン生成物を示した。溶媒を窒素流下で除去し、反応混合物を加水分解に用いた。磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、エタノール(2.5mL)中の残渣を添加した。10M水酸化ナトリウム(0.180mL、1.804mmol)を添加し、次いで、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間一晩加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、1.4mg(2%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 792.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.64 (m, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 2H), 7.62 (br dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.33 - 5.16 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (br s, 1H), 2.16 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 2.08 (br s, 1H), 2.04 (br s, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 4H), 1.22 (br s, 1H), 1.17 - 0.97 (m, 10H), 0.75 (br s, 2H), 0.61 - 0.46 (m, 1H), 0.39 (br s, 1H).
【０７３５】
実施例153
【０７３６】
【化２５９】
2020503352.tif 000261
【０７３７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.108mmol)及び2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(112mg、0.162mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.758mL、0.379mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(7.24mg、9.20μmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。フラスコに蓋をし/密封して、室温で48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。水層を除去し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノール(2mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.108mL、1.083mmol)を混合物に添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解生成物を示した。反応混合物を分取用LC/MSにより精製して、10.0mg(14%)の表題化合物を得た。LCMS (M+1) = 642.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 - 9.58 (m, 1H), 8.79 (d, J=10.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.15 (dq, J=12.1, 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 1.35 (br s, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.20 (br s, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 11H), 0.91 - 0.69 (m, 6H).
【０７３８】
【化２６０】
2020503352.tif 000262
【０７３９】
イソプロピル(S)-2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.50g、1.0mmol)、2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.41g、1.0mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.085g、0.21mmol)、Pd(OAc)2(0.023g、0.10mmol)及びリン酸カリウム三塩基性(1.64g、7.72mmol)を、N2下で合わせた。1,4-ジオキサン(17.1ml)及び水(3.43ml)をN2下で添加した。反応物を、2時間攪拌しながら80℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.420g、0.621mmol、収率60%)を得た。CH2Cl2(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(400mg、0.591mmol)の溶液に、CBr4(255mg、0.769mmol)、続いてPh3P(202mg、0.769mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をセライト上に吸着させ、次いで、Biotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(135mg、0.183mmol、収率31%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.04 (m, 5H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.21 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.52 (br s, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 7H), 1.18 (d, J=2.7 Hz, 9H), 0.89 (br s, 3H), 0.69 - 0.58 (m, 3H). LCMS (M+H) = 738.1, 740.1.
【０７４０】
実施例154
【０７４１】
【化２６１】
2020503352.tif 000263
【０７４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((3-フェニルプロピル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、3-フェニルプロパン-1-アミン(37mg、0.27mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。5M NaOH(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、次いで、混合物を冷却し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((3-フェニルプロピル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(6.6mg、8.8μmol、収率33%)を得た。LCMS (M+H) = 751.18.
【０７４３】
実施例155
【０７４４】
【化２６２】
2020503352.tif 000264
【０７４５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((4-フェニルブチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、4-フェニルブタン-1-アミン(40mg、0.27mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。5M NaOH(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、次いで、混合物を冷却し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((4-フェニルブチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(4.4mg、5.8μmol、収率21%)を得た。LCMS (M+H) = 765.21.
【０７４６】
実施例156
【０７４７】
【化２６３】
2020503352.tif 000265
【０７４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((5-フェニルペンチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、5-フェニルペンタン-1-アミン(44mg、0.27mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。5M NaOH(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、次いで、混合物を冷却し、分取用により精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((5-フェニルペンチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(3.5mg、4.4μmol、収率17%)を得た。LCMS (M+H) = 779.23.
【０７４９】
実施例157
【０７５０】
【化２６４】
2020503352.tif 000266
【０７５１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((6-フェニルヘキシル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.027mmol)、6-フェニルヘキサン-1-アミン(9.6mg、0.054mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(28mg、0.22mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。5M NaOH(0.054mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、次いで、混合物を冷却し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-(((6-フェニルヘキシル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸(6.7mg、8.4μmol、収率31%)を得た。LCMS (M+H) = 793.26.
【０７５２】
実施例158
【０７５３】
【化２６５】
2020503352.tif 000267
【０７５４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(フルオロメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(34mg、0.16mmol)を、CH2Cl2(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(35mg、0.052mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。混合物をこの温度で一晩攪拌した。次に、混合物を濃縮乾固し、次いで、EtOH(1ml)に取り、5N NaOH(0.104mL、0.518mmol)を添加した。混合物を80℃まで加熱し、この温度で2時間攪拌した。混合物をろ過し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(フルオロメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(5.4mg、収率16%)を得た。LCMS (M+H) = 636.25.
【０７５５】
【化２６６】
2020503352.tif 000268
【０７５６】
(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.111g、0.230mmol)、4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.118g、0.276mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.019g、0.046mmol)、Pd(OAc)2(5.2mg、0.023mmol)及びK3PO4(0.366g、1.72mmol)を、N2下で合わせた。1,4-ジオキサン(3.8ml)及び水(0.77ml)をN2下で添加した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.085mmol、収率37%)を黄色の残渣として得た。LCMS (M+H) = 704.25.
【０７５７】
実施例159
【０７５８】
【化２６７】
2020503352.tif 000269
【０７５９】
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:7-アザスピロ[3.5]ノナン(14.2mg、0.114mmol)を、MeOH(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.028mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12mg、0.057mmol)を添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。LCMSは、所望の生成物への変換を示す。混合物をセライト上に吸着させ、次いで、EtOAc勾配において0〜100%ヘキサンで溶出してシリカゲル上で精製して、所望のアミンを無色の残渣として得た。この無色の残渣をEtOH(1mL)に取り、5M NaOH(0.057mL、0.28mmol)を添加した。混合物を85℃まで加熱し、この温度で一晩攪拌した。混合物をろ過し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.0mg、収率5%)を得た。LCMS (M+H) = 771.24.
【０７６０】
実施例160
【０７６１】
【化２６８】
2020503352.tif 000270
【０７６２】
(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:アゼチジン塩酸塩(23mg、0.24mmol)を、EtOH(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17mg、0.024mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。次に、AcOH(7.0μl、0.12mmol)を添加し、溶液を室温で8時間攪拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20mg、0.097mmol)を添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。LCMSは、所望の生成物への変換を示す。混合物をセライト上に吸着させ、次いで、EtOAc勾配において0〜100%ヘキサンで溶出してシリカゲル上で精製して、所望のアミンを無色の残渣として得た。この残渣をEtOH(1mL)に取り、5M NaOH(0.048mL、0.24mmol)を添加した。混合物を85℃まで加熱し、この温度で一晩攪拌した。混合物をろ過し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(2.2mg、収率12%)を得た。LCMS (M+H) = 703.11. 
【０７６３】
実施例161
【０７６４】
【化２６９】
2020503352.tif 000271
【０７６５】
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:4,4-ジメチルピペリジン(27mg、0.24mmol)を、EtOH(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17mg、0.024mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。次に、AcOH(7.0μl、0.12mmol)を添加し、溶液を室温で8時間攪拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10mg、0.048mmol)を添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。LCMSは、所望の還元的アミノ化生成物への変換を示す。混合物をセライト上に吸着させ、次いで、EtOAc勾配において0〜100%ヘキサンで溶出してシリカゲル上で精製して、所望のアミンを無色の残渣として得た。この残渣をEtOH(1mL)に取り、5M NaOH(0.048mL、0.24mmol)を添加した。混合物を85℃まで加熱し、この温度で一晩攪拌した。次いで、混合物をろ過し、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(7mg、収率9%)を得た。LCMS (M+H) = 759.14.
【０７６６】
実施例162
【０７６７】
【化２７０】
2020503352.tif 000272
【０７６８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.110mmol)及び2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(114mg、0.165mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K3PO4(0.768mL、0.384mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(7.34mg、9.33μmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。水層を除去し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノール(2mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.110mL、1.098mmol)を混合物に添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解生成物を示した。反応混合物を分取用LC/MSにより精製して、13.2mg(18%)の表題化合物を得た。LCMS (M+H) = 620.3.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.86 - 8.74 (m, 2H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.16 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.01 (br d, J=3.3 Hz, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 4H), 1.13 (s, 12H), 0.90 - 0.66 (m, 8H).
【０７６９】
【化２７１】
2020503352.tif 000273
【０７７０】
エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(27mg、0.057mmol)、2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(75mg、0.181mmol)及びTHF(5mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(570μL、0.285mmol)、第2世代のX-phosプレ触媒(5mg、6.35μmol)で処理し、蓋をして、室温で20時間攪拌する。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(1×8mL)、ブライン(1×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、CH2Cl2:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、(S)-エチル2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、24.5mg(63%)を得た。LCMS = 685.4 (M+H).
【０７７１】
実施例163
【０７７２】
【化２７２】
2020503352.tif 000274
【０７７３】
(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:EtOH(4mL)中のエチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(24.5mg、0.036mmol)の溶液に、10M水酸化ナトリウム(50μL、0.500mmol)を添加した。反応物を窒素で短時間フラッシュし、蓋をして、105℃で3.5時間加熱する。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(25mL、0.250mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、8.8mg(37%)を得た。LCMS = 657.2 (M+H).
【０７７４】
【化２７３】
2020503352.tif 000275
【０７７５】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.103mmol)、2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(60mg、0.145mmol)及びTHF(5mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、0.5Mリン酸カリウム三塩基性水(824μL、0.412mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(7.8mg、9.91μmol)で処理する。反応物をアルゴンでフラッシュし、蓋をして、室温で65時間攪拌する。反応物をEtOAc(85mL)で希釈し、水(1×5mL)、ブライン(1×6mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、CH2Cl2:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、69.3mg(97%)を得た。LCMS = 693.4 (M+H).
【０７７６】
実施例164
【０７７７】
【化２７４】
2020503352.tif 000276
【０７７８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(4mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(69.3mg、0.100mmol)の溶液に、2M水酸化リチウム(300μL、0.600mmol)を添加した。反応物をN2で短時間フラッシュし、蓋をして、105℃で30分間加熱する。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(150μL、1.500mmol)で処理し、N2でフラッシュし、105℃の砂浴で2時間、続いて室温で18時間加熱した。反応物を追加の10M NaOH(50μlit、0.050mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、20.9mg(32%)を得た。LC/MS = 651.4 (M+H).
【０７７９】
【化２７５】
2020503352.tif 000277
【０７８０】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:窒素下の乾燥した反応フラスコに、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.412mmol)、2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(290mg、0.698mmol)及びTHF(50mL)を添加した。反応物をアルゴンでよくフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(5mL、2.500mmol)、第2世代のX-phosプレ触媒(40mg、0.051mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、イソプロピル(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、48mg(12%)を得た。LCMS = 694.4 (M+H).
【０７８１】
実施例165
【０７８２】
【化２７６】
2020503352.tif 000278
【０７８３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(15mg、0.022mmol)の溶液に、10M水酸化ナトリウム(35μl、0.350mmol)を添加し、反応物を100℃まで18時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(35μl、0.350mmol)で処理し、100℃までさらに5時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、3.5mg(25%)を得た。LCMS = 652.3 (M+H).
【０７８４】
【化２７７】
2020503352.tif 000279
【０７８５】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:CH2Cl2(1.5mL)及びアセトニトリル(0.1mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(33mg、0.048mmol)の磁気攪拌溶液に、固体デスマーチンペルヨージナン(50mg、0.118mmol)を添加し、反応物を室温で4時間攪拌した。反応物をEt2O(100mL)で希釈し、1N NaOH(1×50mL)、ブライン(1×40mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート、32mg(97%)を得て、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。LCMS = 723.6 (M+32).
【０７８６】
実施例166
【０７８７】
【化２７８】
2020503352.tif 000280
【０７８８】
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(32mg、0.046mmol)及び7-アザスピロ[3.5]ノナン(35mg、0.280mmol)を含有する圧力バイアルに、ClCH2CH2Cl(2mL)、酢酸(14μl、0.245mmol)、及び4個の活性化された4A゜モレキュラーシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、次いで、エタノール(1mL)(予め4A°モレキュラーシーブ上で乾燥させた)で処理した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、THF中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.25mL、0.250mmol)で(非常にゆっくりと、滴下して、3.5時間かけて)処理した。添加が完了した後、溶媒を穏やかなN2流下で除去し、残渣をEtOH(2.0mL)に再溶解した。次いで、反応物を10M水酸化ナトリウム(100μl、1.000mmol)で処理し、100℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、7.1mg(19%)を得た。LCMS = 759.4 (M+H).
【０７８９】
【化２７９】
2020503352.tif 000281
【０７９０】
エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34mg、0.071mmol)、4-(2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(90mg、0.213mmol)及びTHF(5mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(700μL、0.350mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(6mg、7.63μmol)で処理する。反応物をアルゴンで再度フラッシュし、蓋をして、室温で18時間攪拌する。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(1×8mL)、ブライン(1×8mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、CH2Cl2:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、44mg(89%)を得た。LC/MS = 692.4 (M+H).
【０７９１】
実施例167
【０７９２】
【化２８０】
2020503352.tif 000282
【０７９３】
(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:N2下の乾燥した20mLの圧力バイアルに、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(44mg、0.064mmol)、エタノール(4.5mL)及び10M水酸化ナトリウム(95μL、0.950mmol)を添加した。反応物をN2で短時間フラッシュし、蓋をして、105℃で8時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、32.3mg(75%)を得た。LCMS = 664.3 (M+H).
【０７９４】
以下の化合物は、本明細書中に列挙された実施例に関して本明細書中に記載された手順又は文献からの同様の手順に従って、当業者によって調製され得る。
【０７９５】
実施例168
【０７９６】
【化２８１】
2020503352.tif 000283
【０７９７】
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０７９８】
実施例169
【０７９９】
【化２８２】
2020503352.tif 000284
【０８００】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸
【０８０１】
実施例170
【０８０２】
【化２８３】
2020503352.tif 000285
【０８０３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸
【０８０４】
実施例171
【０８０５】
【化２８４】
2020503352.tif 000286
【０８０６】
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０８０７】
実施例172
【０８０８】
【化２８５】
2020503352.tif 000287
【０８０９】
(S)-2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０８１０】
生物学的方法
HIV複製の阻害: NL4-3からのnef遺伝子のセクションをウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC50値を算出した。Promega(Madison、WI)からのDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(50% effective concentration)(EC50)を、メジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。結果を表1にまとめる。
【０８１１】
【表１】
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2020503352.tif 000289
2020503352.tif 000290
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【０８１２】
本開示が、上記した実例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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