(57)【要約】  本出願は、カプセル化トレチノインを含むマイクロカプセルを含む組成物であって、マイクロカプセルサイズが、５０μｍ未満である、組成物、およびそれらの使用方法を対象とする。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル化トレチノイン組成物であって、前記組成物が、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、前記コアが、固体形態にあり、前記マイクロカプセルが、約５０μｍ未満のサイズを有し、
全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸の濃度が、過酸化ベンゾイルの存在下、４０℃で２週間の保管後に１％未満である、組成物。
【請求項２】
前記マイクロカプセルサイズが、約４５μｍ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記マイクロカプセルサイズが、約５μｍ〜約４５μｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸の濃度が、０．７％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記シェルが、金属酸化物シェルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記トレチノインが、前記組成物の約０．０１重量％〜約０．１重量％の量である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記トレチノインが、前記組成物の約０．０５重量％〜約０．１重量％の量である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記トレチノインが、前記組成物の０．０７５重量％の量である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、担体を含み、前記担体が、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液、乳濁液、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、またはフォームの形態にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
カプセル化トレチノイン組成物であって、前記組成物が、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、前記コアが、固体形態にあり、前記マイクロカプセルが、約５０μｍ未満のサイズを有し、前記組成物が、水とイソプロピルアルコールとの３０％：７０％Ｖ／Ｖ混合物の培地中、環境温度で測定して、約６０重量％／時未満のトレチノイン溶解速度を有する、組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約４０重量％／時未満のトレチノイン溶解速度を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
非カプセル化またはカプセル化過酸化ベンゾイルをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記過酸化ベンゾイルが、カプセル化されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸の濃度が、４０℃で２週間の保管後に１％未満である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸の濃度が、０．７％未満である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記トレチノインの分解が、４０℃で２週間の保管後に２．５％未満である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記トレチノインの分解が、２％未満である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記トレチノインの分解が、２℃〜８℃で１８または２４ヶ月間の保管後に５％以下である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記トレチノインの分解が、２５℃および６０％の相対湿度で３ヶ月間の保管後に５％以下である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記トレチノインが、前記組成物の約０．０５重量％〜約０．１重量％の量である、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＢＰＯが、前記組成物の約３重量％の量である、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記トレチノインの量が、約０．１重量％であり、前記過酸化ベンゾイルの量が、約３重量％である、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、担体を含み、前記担体が、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液、乳濁液、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、またはフォームの形態にある、請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
表面病態の治療を必要とする対象における表面病態の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の表面病態の治療に使用するための組成物であって、前記表面が、皮膚または粘膜である、組成物。
【請求項２６】
前記表面病態が、ざ瘡、感染症、炎症、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、肝斑、光老化、光損傷、小じわ、およびそれらの組み合わせから選択される、皮膚疾患、障害、または病態である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
表面病態の治療を必要とする対象における表面病態の治療に使用するための、請求項１２〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の表面病態の治療に使用するための組成物であって、前記表面が、皮膚または粘膜である、組成物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の表面病態の治療に使用するための組成物であって、前記表面病態が、ざ瘡、感染症、炎症、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、およびそれらの組み合わせから選択される、皮膚疾患、障害、または病態である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、カプセル化トレチノインを含む組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
局所レチノイドは、角質化阻害剤である。それらは、濾胞上皮細胞の粘着性を低下させることによって機能する。これは、微小面皰の形成の阻害をもたらし、成熟面皰および炎症性病変の形成を予防する（Ｇｏｌｌｎｉｃｋ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ２００３；４９：  Ｓ１−３８）。レチノイドの使用は、濾胞上皮の正常な落屑を促進する。レチノイドのこの作用は、ざ瘡の治療に使用される他の局所化合物の浸透を増強することができる。
【０００３】
ＢＰＯは、併用での処方によって、または一般用医薬品（ＯＴＣ）のいずれかで入手可能である、一般的に使用されるざ瘡用の局所抗菌剤である。ＢＰＯは、Ｐ．ａｃｎｅｓおよび皮膚に存在し得る他の細菌にとって致死的であることが見出されている。これまでのところ、ＢＰＯに対する耐性を発達させているいかなる細菌の徴候も、存在していない。ＢＰＯは、面皰性ざ瘡を治療する上でのその有効性に寄与する、角質溶解活性を有することもまた、実証されている（Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ，Ｃｕｔｉｓ，２００８，８２（５Ｓ），３−１１）。ＢＰＯは、角質層の細胞の粘着性を低減し、したがって上皮障壁を通した局所薬物送達を改善する。
【０００４】
複数の活性成分を含む標準的な薬学的製剤の制限（分解および刺激作用など）の多くを克服するために、シリカマイクロカプセル系が、開発されている。シリカマイクロカプセル内への活性成分のカプセル化は、製剤中の構成成分を互いとの相互作用から保護し、結果として、全体的な製剤安定性を増加させるように機能する。シリカは、化学的に不活性であり、光化学的および物理的に安定しており、かつ局所使用に安全である。
【０００５】
ＢＰＯがトレチノイン分子の酸化および分解もたらし、それによってその有効性を低減し得るという信念のために、臨床医は、局所レチノイドおよびＢＰＯの同時処方を嫌っており、朝にＢＰＯまたは抗生物質／ＢＰＯの併用の塗布、および夜にトレチノインの塗布を推奨することを好んでいる（Ｙａｎ  ＡＣ．Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．２００６；１７（３）：６１３−６３７）。
【０００６】
レチンＡマイクロスフェア（ＭＩＣＲＯＳＰＯＮＧＥ（登録商標）系）などのより新しいレチノイド組成物は、ＢＰＯとの相互作用が少ないか、またはＢＰＯとの短期間の相互作用を有しないという既知の事実にも関わらず、別の出版物（Ｅｍｍｙ  Ｇｒａｂｅｒ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｎｅ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ，ＵｐＴｏＤａｔｅ．ｃｏｍ，Ｊｕｌ２０１６）は、「局所トレチノインは、決して過酸化ベンゾイルと同時には塗布されるべきではない」と述べている。明らかに、トレチノインおよびＢＰＯの同時投与は、この出版物によって遠ざけるべきことが教示されている。
【０００７】
ＢＰＯは、トレチノインを酸化させることが知られているため、一緒に投与した場合、皮膚上でのそれらの相互作用が、トレチノインの治療効果を減少させることが、心配されていた。したがって、文献において、一方が朝に、および他方が夜に投与される両方の化合物の価値について、いくつかの報告が存在している一方で、２つの生成物は同時投与されるべきではないというのが、現在までの判断であった。
【０００８】
マイクロカプセル化技術などのトレチノイン／ＢＰＯの安定性の問題を解決するための全ての以前の試みが、これまでのところ、市販品をもたらしていない理由は、医療従事者のこの信念により、説明される。
【０００９】
ざ瘡などの局所病態は、異常な濾胞角質化、Ｐ．ａｃｎｅｓの増殖、および炎症などの複数の病原性因子を有するため、これらの複数の因子を標的とする別個の活性薬剤の併用は、治療成果を改善する有効かつ簡便な治療を患者に提供するであろう。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の発明者らは、トレチノインでの局所治療が、特にＢＰＯとの併用において有効であるためには、トレチノイン構成成分の溶解速度が、６０重量％／時未満に低減されるべきであることを見出した。これは、本発明に従って、固体トレチノインをカプセル化するマイクロカプセルが、５０μｍ未満のサイズを有するように設計することによって、達成することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、カプセル化トレチノイン組成物を対象とし、該組成物は、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、該コアは、固体形態にあり、該マイクロカプセルは、約５０μｍ未満のサイズを有する。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、カプセル化トレチノイン組成物を対象とし、該組成物は、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、該コアは、固体形態にあり、該マイクロカプセルは、約５０μｍ未満のサイズを有し、全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸の濃度は、過酸化ベンゾイルの存在下、４０℃で２週間の保管後に１％未満である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、カプセル化トレチノイン組成物を提供し、該組成物は、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、該コアは、固体形態にあり、該マイクロカプセルは、約５０μｍ未満のサイズを有し、かつ該組成物は、水とイソプロピルアルコールとの３０％：７０％Ｖ／Ｖ混合物の培地中、環境温度で測定して、約６０重量％／時未満のトレチノイン溶解速度を有する。他の実施形態では、トレチノイン溶解速度は、約４０重量％／時未満のものである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、カプセル化トレチノイン組成物を対象とし、該組成物は、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、該コアは、固体形態にあり、該マイクロカプセルは、約５０μｍ未満のサイズを有し、かつ該組成物は、カプセル化または非カプセル化過酸化ベンゾイルをさらに含む。別の実施形態では、過酸化ベンゾイルは、カプセル化されている。
【００１５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、カプセル化トレチノインを含むマイクロカプセルを含み、微粒子サイズは、約４５μｍ未満である。別の実施形態では、マイクロカプセルサイズは、約５μｍ〜約４５μｍである。別の実施形態では、約３０μｍ〜約５０μｍである。
【００１６】
他の実施形態では、本発明の組成物は、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含む。別の実施形態では、シェルは、金属酸化物シェルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、過酸化ベンゾイルの存在下、１％未満の濃度の全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸を含む。他の実施形態では、０．７％未満の濃度の全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物由来のトレチノインの分解は、４０℃で２週間の保管後に２．５％未満である。別の実施形態では、該トレチノインの分解は、２％未満である。他の実施形態では、（ＢＰＯの存在下での）トレチノインの分解は、２℃〜８℃で１８または２４ヶ月の保管後に５％以下である。他の実施形態では、（ＢＰＯの存在下での）トレチノインの分解は、２５℃および６０％の相対湿度で３ヶ月間の保管後に５％以下である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中のトレチノインの濃度は、組成物の約０．０１％〜約０．１重量％である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物中のトレチノインの濃度は、組成物の約０．０５％〜約０．１重量％である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物中のトレチノインの濃度は、組成物の約０．０７５重量％である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物中の過酸化ベンゾイルの濃度は、組成物の約３重量％である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、担体を含み、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液、乳濁液、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、またはフォームの形態にある。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、表面病態の治療を必要とする対象における表面病態を治療するための方法を提供し、該方法は、該対象に本発明の組成物を局所投与することを含む。他の実施形態では、表面は、皮膚または粘膜である。他の実施形態では、表面病態は、ざ瘡、感染症、炎症、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、およびそれらの組み合わせから選択される、皮膚疾患、障害、または病態である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本明細書に開示される主題をより良く理解するため、かつそれが実際に実行され得る方法を例示するために、これより、添付の図面を参照しながら、単なる非限定的な例として、実施形態が記載される。
【００２２】
【図１】約３．５分間の保持時間でのＲＲＴ（相対保持時間）０．４４生成物（全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸）（ＲＲＴ生成物は、７．８分間でのＡＴＲＡピークに対して計算）を示す、Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ１８の３．５ｍμ、４．６＊７５ｍｍカラム上、アセトニトリルおよび１％の酢酸水で溶出した０．０５％のＥ−ＡＴＲＡおよび３％のＥ−ＢＰＯを含む、本発明の実施形態の組成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
したがって、第１の態様では、本発明は、シェルを有するマイクロカプセルのコア内にカプセル化されたトレチノインを含む組成物を提供し、該コアは、固体形態にあり、該マイクロカプセルサイズは、約５０μｍ未満である。別の態様では、本発明は、カプセル化トレチノイン組成物を提供し、該組成物は、シェルによってコーティングされたトレチノインを含むコアを含むマイクロカプセルを含み、該コアは、固体形態にあり、該マイクロカプセルは、約５０μｍ未満のサイズを有する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、別段示されない限り、「マイクロカプセル」という用語は、コアシェル構造を有する微粒子を指し、該コアは、コアを封入するマイクロカプセルを形成するシェルによってコーティングされた、本明細書に定義される活性薬剤（トレチノイン）を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、トレチノインは、コア材料として定義され、すなわち、該マイクロカプセルのコアは、トレチノイン単独からなる。他の実施形態では、該マイクロカプセルの該コアは、活性薬剤と、少なくとも１つの相転移材料（ＰＣＭ）とを含み、すなわち、これらの実施形態下では、コア材料は、活性薬剤と、ＰＣＭとの両方を含む。いくつかの実施形態では、コーティング／シェルは、コア材料上に直接堆積される。いくつかの実施形態では、コーティング／シェルは、該マイクロカプセルのコア材料を形成するトレチノイン上に直接堆積される。いくつかの実施形態では、コア材料は、固体である。他の実施形態では、コア材料は、半固体である。いくつかの実施形態では、コア材料は、活性薬剤の固体粒子からなる。他の実施形態では、コア材料は、活性薬剤の固体粒子を含む。
【００２６】
本発明の文脈では、本明細書で互換的に使用される「コア」および／または「コア材料」という用語は、該活性薬剤、およびいくつかの実施形態では、該少なくとも１つの相転移材料もまた含む、マイクロカプセルの内側／内部部分を指す。コアまたはコア材料は、該マイクロカプセルの該シェルによって囲まれている。該マイクロカプセルを調製する当業者にとって明らかである、例えば、担体、賦形剤、薬学的に許容されるポリマー、または塩など（全て製造されるマイクロカプセルの使用意図に従うもの）を含む、追加の化合物が、該コア内に存在してもよいことに留意されたい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ゾルゲル前駆体と組み合わせて金属酸化物ナノ粒子を使用する、該コア／コア材料上に肥厚かつ高密度のコーティングを得るためのプロセスを提供し、該コア内に組み込まれる相転移材料の添加は、カプセル化活性薬剤およびそれらを含む薬学的組成物にさらなる安定性パラメータを提供する。
【００２８】
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、金属酸化物シェル内にカプセル化されたコアを有するマイクロカプセルを調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、（ａ）水相中での、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つの相転移材料を含む油相の乳化によって、水中油型乳濁液を調製することであって、該油相および該水相のうちの少なくとも１つが、ゾルゲル前駆体を含む、調製することと、（ｂ）該乳濁液をマイクロカプセル形成条件に供し、それによって該マイクロカプセルを得ることとを含む。
【００２９】
本発明の他の実施形態では、該コアは、室温で固体であり得る。他の実施形態では、該コアは、室温で半固相にあり得る。本発明のプロセスによって利用される油相は、少なくとも１つの活性薬剤と、少なくとも１つの相転移材料とを含む。該少なくとも１つの活性薬剤は、非水溶性液体、または該少なくとも１つの活性薬剤を含む非水溶性液体中の分散物の形態にあり得る。油相は、液体の非水溶性活性薬剤によって構成され得、液体の非水溶性活性薬剤は、別の活性薬剤であるか、または担体として機能する、第２の非水溶性液体中に溶解および／または分散した、第１の液体の非水溶性活性薬剤を含み得る。別の実施形態では、該油相は、別の活性成分であるか、または担体として機能する、非水溶性液体中に溶解および／または分散した、固体活性薬剤を含み得る。「非水溶性液体」または「非水溶性液体中の分散物」という用語は、室温（２０〜２５℃）での、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．５％ｗ／ｗ、および最も好ましくは０．１５％ｗ／ｗの水中への、（溶解および／または分散した、その中に含まれる成分を含む）液体の溶解性を指す。したがって、固体成分であるか液体成分であるかに関わらず、コア内に含まれる構成物は、室温（２０〜２５℃）で、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．５％ｗ／ｗ、および最も好ましくは０．１５％ｗ／ｗの溶解性を有する。非水溶性液体は、例えば、スクアラン油、ポリジメチルシロキサン、鉱物油、ヒマシ油、Ａｒｏｍａｔｉｃ２００、およびそれらの混合物であり得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、（室温での）該マイクロカプセルの該コア／コア材料の粘度は、（様々な条件下で測定して）約３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、２０００ｃＰ、３０００ｃＰ、４０００ｃＰ、５０００ｃＰ、６０００ｃＰ、７０００ｃＰ、８０００ｃＰ、９０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、４０，０００ｃＰ、５０，０００ｃＰ、６０，０００ｃＰ、７０，０００ｃＰ、８０，０００ｃＰ、９０，０００ｃＰ、１００，０００ｃＰ、２００，０００ｃＰ、３００，０００ｃＰ、４００，０００ｃＰ、５００，０００ｃＰ、６００，０００ｃＰ、７００，０００ｃＰ、８００，０００ｃＰ、９００，０００ｃＰ、または１，０００，０００ｃＰであり得る。いくつかの実施形態では、室温での該コアの粘度は、約３００〜６００ｃＰである。他の実施形態では、室温での該コアの粘度は、約４００〜５００ｃＰである。さらなる実施形態では、室温での該コアの粘度は、約３００〜１０，０００ｃＰである。他の実施形態では、室温での該コアの粘度は、約５，０００〜１，０００，０００ｃＰである。いくつかのさらなる実施形態では、室温での該コアの粘度は、約２０，０００〜１，０００，０００ｃＰである。
【００３１】
コア安定化マイクロカプセルを得るプロセスに関するさらなる情報は、国際公開第ＷＯ２０１１／０８０７４１号に見出すことができ、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
一実施形態では、該少なくとも１つの相転移材料は、（例えば、ＣｎＨ２ｎ＋２の分子式（式中、ｎ＝１０〜１００である）を有する）天然もしくは合成パラフィン、Ｃ１０−Ｃ１００アルカン、（少なくとも１つの二重結合を有する）Ｃ１０−Ｃ１００アルケン、（少なくとも１つの三重結合を有する）Ｃ１０−Ｃ１００アルキン、（例えば、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＯＨの分子式（式中、ｎ＝１０〜１００である）を有する）脂肪族アルコールおよび（例えば、ＣＨ３（ＣＨ２）２ｎＣＯＯＨの分子式（式中、ｎ＝１０〜１００である）を有する）脂肪酸、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの相転移材料は、少なくとも１つの天然または合成パラフィンである。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの相転移材料は、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族アルコール（他の実施形態では、Ｃ１０、Ｃ２０、Ｃ３０、Ｃ４０、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、Ｃ８０、Ｃ９０−Ｃ１００脂肪族アルコール）である。さらなる実施形態では、該少なくとも１つの相転移材料は、Ｃ１０−Ｃ１００脂肪族脂肪酸（他の実施形態では、Ｃ１０、Ｃ２０、Ｃ３０、Ｃ４０、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、Ｃ８０、Ｃ９０−Ｃ１００脂肪族脂肪酸）である。
【００３４】
一実施形態では、該ＰＣＭは、約３５℃〜約６０℃の温度範囲で、より好ましくは約３５℃〜約４５℃の温度範囲内で、液化している（液化しているか、または少なくとも実質的もしくは部分的に液化しているか、柔軟であるか、もしくは半固体であり、本発明のプロセスによって取り扱うことができる）。
【００３５】
本発明のプロセスによって使用することができる相転移材料の例には、カルナウバ蝋（融点８２〜８６℃）、蜜蝋（純）（融点６１〜６５℃）、蜜蝋（白色純）（融点６１〜６５℃）、蜜蝋（晒蜜、技術用）（融点６１〜６５℃）、モンタン蝋（晒蜜）（融点８０〜８６℃）、モンタン蝋（晒蜜、部分けん化）（融点９９〜１０５℃）、モンタン酸（融点８１〜８７℃）、炭化水素蝋（合成）（融点１０６〜１１４℃）、微結晶蝋（融点８９〜９５℃）、微結晶蝋（融点７６〜８２℃）、硬質蝋（部分けん化）（融点１０４〜１０９℃）、蜜蝋（黄色）（融点６１〜６６℃）、艶出し蝋（融点７８〜８４℃）、ヒマシ蝋（融点８３〜８９℃）、Ｍｉｃｒｏｗａｘ（融点８９〜９５℃）、Ｍｉｃｒｏｗａｘ（融点８０〜８６℃）、Ｍｉｃｒｏｗａｘ（融点７６〜８２℃）、オゾケライト（融点７２〜７９℃）、微結晶蝋（可塑性）（融点７６〜８２℃）、微結晶蝋（軟質）（融点７４〜８０℃）、蝋ブレンド（融点６２〜６８℃）、ポリオレフィン蝋（融点６５〜７５℃）、ラノリン、セラック、シロヤマモモ蝋（融点４５℃）、キャンデリラ蝋（融点６７〜７９℃）、オウリキュリ蝋、米糠蝋（融点７７〜８６℃）、ソイキャンドル（蝋）、パラフィン（融点４７〜６４℃）、イボタ蝋、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
マイクロカプセルの調製のためのプロセスの一実施形態では、該少なくとも１つの相転移材料は、液体状態にある。したがって、該少なくとも１つのＰＣＭの添加前、その温度は、それが実質的に均質に液化されるまで上昇される。本発明のさらなる実施形態では、本発明のプロセスは、本明細書上記または下記に開示される乳化およびカプセル化プロセス全体を通して、該少なくとも１つの相転移材料が液体状態にある温度下で実行される。本発明のプロセスによって利用される該少なくとも１つのＰＣＭは、その融合熱により、本発明のプロセスの実行が、使用される活性薬剤、形成される乳濁液、および本発明のマイクロカプセル用に製造される金属酸化物シェルを実質的に損なうことなく可能となるように、選択されることが留意される。
【００３７】
マイクロカプセルの調製のためのプロセスの一実施形態では、ステップ（ａ）の乳化前、乳化中、または乳化後に、少なくとも１つの金属酸化物ナノ粒子が、該水相に添加される。
【００３８】
マイクロカプセルの調製のためのプロセスのさらなる実施形態では、プロセスは、得られたマイクロカプセルを室温に冷却するステップをさらに含む。該得られたマイクロカプセルの冷却時、該少なくとも１つの活性薬剤と、該少なくとも１つのＰＣＭとを含む、該コアの粘度は、（様々な条件下で測定して）約３００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰの値を有するように変化することが留意される。本発明のプロセスによって使用されるそのようなＰＣＭは、得られたマイクロカプセルのコア内に蓄積され、本発明のカプセル化プロセスによって形成される金属酸化物シェルのいかなる部分にも組み込まれないことを理解されたい。
【００３９】
本明細書で言及される（本明細書では「粒子」または「微粒子」という総称によっても表わされる）マイクロカプセルのサイズは、Ｄ９０を指し、これは、粒子の９０％が（体積によって測定して）述べられた寸法以下を有することを意味する。したがって、例えば、約５０μｍ（「ミクロン」）未満の直径を有すると述べられた球状粒子では、これは、粒子が５０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。（ｄ（０．９）とも呼ばれる）Ｄ９０は、レーザー回折によって測定することができる。球以外の形状を有する粒子では、Ｄ９０は、複数の粒子の直径の平均値を指す。
【００４０】
いくつかの実施形態では、該マイクロカプセルサイズは、約４５μｍ未満である。他の実施形態では、該マイクロカプセルサイズは、約５μｍ〜約４５μｍである。他の実施形態では、該マイクロカプセルサイズは、約３０μｍ〜約５０μｍである。他の実施形態では、該マイクロカプセルサイズは、約３０μｍ〜約４５μｍである。特定の実施形態では、マイクロカプセルサイズは、約３５μｍ〜約４５μｍである。
【００４１】
マイクロカプセルのシェルが、無機ポリマーシェルである、本発明に従う組成物。いくつかの実施形態では、シェルは、金属酸化物または半金属酸化物シェルである。いくつかの実施形態では、金属酸化物または半金属酸化物シェルは、ゾルゲルカプセル化／コーティングプロセスによって形成される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの他の実施形態では、金属酸化物は、シリカである。
【００４３】
本発明の特定の実施形態に従うと、コーティングされた粒子状物質の金属酸化物層の表面は、その表面に結合した、有機基、いくつかの実施形態では、疎水性基によって、化学的に修飾され得る。疎水性基は、例えば、アルキル基（そのようなアルキル基は、１つ以上のフルオロ原子でさらに置換され得る）、アリール基（ベンジルまたはフェニルなど）、およびそれらの組み合わせであり得る。これらの基は、プロセスに関して後述のとおりであり得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、（参照により本明細書に組み込まれる）以下の文書に開示されるプロセスを使用して形成される：米国特許第６，３０３，１４９号、同第６，２３８，６５０号、同第６，４６８，５０９号、同第６，４３６，３７５号、同第ＵＳ２００５／０３７０８７号、同第ＵＳ２００２／０６４５４１号、ならびに国際公開第ＷＯ００／０９６５２号、同第ＷＯ００／７２８０６号、同第ＷＯ０１／８０８２３号、同第ＷＯ０３／０３４９７号、同第ＷＯ０３／０３９５１０号、同第ＷＯ００／７１０８４号、同第ＷＯ０５／００９６０４号、および同第ＷＯ０４／８１２２２号は、ゾルゲルマイクロカプセルおよびそれらの調製方法を開示し、ＥＰ０９３４７７３および米国特許第６，３３７，０８９号は、コア材料と、有機ポリシロキサンからなるカプセル壁とを含有する、マイクロカプセル、およびそれらの製造を教示し、ＥＰ０９４１７６１および米国特許第６，２５１，３１３号もまた、有機ポリシロキサンのシェル壁を有するマイクロカプセルの調製を教示し、米国特許第４，９３１，３６２号は、活性水非混和性成分を含有する内部水非混和性液相を有する、マイクロカプセルまたはマイクロマトリックス体を形成する方法を記載する。ゾルゲルプロセスによって調製されるマイクロカプセルはまた、ＧＢ２４１６５２４、ＵＳ６８５５３３５、ＷＯ０３／０６６２０９にも開示される。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態に従うと、コーティングされた形態の活性成分（マイクロカプセル）は、ポリマーマイクロスポンジ／シリカマイクロスフェアの形態にあり得、この形態では、例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，６９０，８２５号、同第５，１４５，６７５号、同第５，８７９，７１６号、同第５，９５５，１０９号、およびＵＳ９，４５２，１３７に記載のように、活性成分は、マイクロスポンジ／シリカマイクロスフェア中に吸着、包埋、含浸、または封入される。
【００４６】
他の実施形態では、マイクロカプセルは、（参照により本明細書に組み込まれる）以下の出版物に開示されるカプセル化プロセスによって形成される：ＵＳ７，６２９，３９４、ＵＳ９，２０５，３９５、ＵＳ２０１５／０３２８６１５、ＵＳ２０１４／０１８６６３０。徐放性マイクロカプセル：  ＩＮ０１９５８ＣＨ２００７、ＩＮ０２０８０ＣＨ２００７、ＵＳ４，２３５，８７２、ＵＳ４６７０２５０、ＥＰ０２４８５３１、ＵＳ４，９７０，０３１、ＵＳ５，２３８，７１４、ＷＯ９３２１７６４、ＵＳ５，５７５，９８７、ＷＯ９４２００７５、ＵＳ２００４／１３７０３１、ＵＳ２００６／００３０１４、ＵＳ２０１０／１８０４６４。
【００４７】
本発明の実施形態にさらに従うと、得られた金属酸化物コーティング層は、０．１μｍ以上の幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では、金属酸化物コーティング層は、０．１〜１０μｍの幅（厚さ）を有する。
【００４８】
加えて、本発明の実施形態に従うと、得られた金属酸化物コーティング層は、０．３μｍ以上の幅（厚さ）を有し、いくつかの実施形態では、金属酸化物コーティング層は、０．３〜１０μｍの幅を有する。
【００４９】
加えて、本発明の実施形態に従うと、金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０μｍの範囲内である。いくつかのさらなる実施形態では、金属酸化物層の厚さは、０．１〜３μｍの範囲内、およびいくつかのさらなる実施形態では、０．１〜１μｍの範囲内である。いくつかの実施形態では、金属酸化物層の厚さはまた、０．３〜３μｍの範囲内、およびいくつかの他の実施形態では、０．３〜２μｍの範囲内であり得る。
【００５０】
本発明の実施形態にさらに従うと、得られた金属酸化物コーティング層は、約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２、または５μｍ以上、いくつかの実施形態では、最大１０μｍの幅（厚さ）を有する。
【００５１】
金属酸化物層の幅は、粒子の円形断面積において、最小の幅が、少なくとも例えば、０．１μｍであるように（幅は、粒子の表面（すなわち、金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小の距離として決定される）、例えば、透過型電子顕微鏡または共焦点顕微鏡によって決定することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは、コア材料が、金属酸化物を実質的に含まないこと、およびさらに金属酸化物層が、例えば、粒子状物質の（０．１μｍ未満のナノメートル範囲内の）粒子分散物、または粒子状物質の分子分散物のいずれとしても、コア材料を実質的に含まないことを特徴とする。
【００５３】
したがって、本発明の実施形態に従うと、金属酸化物層は、（分子の形態またはナノメートル粒子のいずれとしても）コア材料を実質的に含まない。この文脈での「実質的に含まない」という用語は、コア材料の分子の濃度またはコア材料のナノメートル粒子の濃度が、金属酸化物と比較して、無視できるものであることを表す。同様に、「コア材料は、金属酸化物を実質的に含まない」という用語によって、コア内の金属酸化物の濃度が、コア材料と比較して、無視できるものであることが意味される。
【００５４】
別の実施形態に従うと、マイクロカプセルが、噴霧乾燥などの方法によって調製される場合、活性薬剤を含むコア材料は、最大約３０％ｗ／ｗ、いくつかの実施形態では、最大約２０％の金属酸化物をさらに含み得、金属酸化物コーティング層は、最大約３０％ｗ／ｗ、いくつかの実施形態では、最大約２０％ｗ／ｗの活性薬剤をさらに含み得る。
【００５５】
本発明の実施形態に従うと、金属酸化物対固体粒子状物質の重量比は、１：９９〜５０：５０の範囲内である。金属酸化物層対固体粒子状物質の重量比はまた、３：９７〜５０：５０、５：９５〜５０：５０、１０：９０〜５０：５０、５：９５〜３０：７０、１０：９０〜３０：７０の範囲内でもあり得る。さらに、本発明の実施形態に従うと、金属酸化物対固体粒子状物質の速度比は、１０：９０〜２０：８０の範囲内である。
【００５６】
本発明の別の実施形態に従うと、噴霧乾燥法が使用される場合、金属酸化物対固体粒子状物質の重量比は、５：９５〜９５：５の範囲内であり得る。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本発明の該組成物は、水とイソプロピルアルコールとの３０％：７０％Ｖ／Ｖ混合物の培地中、環境温度で測定して、約６０重量％／時未満のトレチノイン溶解速度を有する。いくつかのさらなる実施形態では、該トレチノイン溶解速度は、約４０重量％／時未満である。
【００５８】
本明細書で定義される溶解速度（放出速度）は、活性薬剤（トレチノイン）が、本発明の局所薬物から抽出培地または皮膚へと放出される速度の（インビトロまたはインビボのいずれかでの）測定に関することに留意されたい。放出速度は、本明細書に定義される既知の方法、すなわち、７０％のＩＰＡ（イソプロピルアルコール）および３０％の水、ならびに任意で酸化防止剤（ＢＨＴなど）を使用して、室温で測定される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、第２の活性薬剤として過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）をさらに含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、該ＢＰＯは、本発明の組成物中にカプセル化されていない。別の実施形態では、該ＢＰＯは、別個のマイクロカプセル（すなわち、本発明の組成物中にトレチノインをカプセル化するマイクロカプセル（「トレチノインマイクロカプセル」）とは異なり、かつそれとは別個のマイクロカプセルである「ＢＰＯマイクロカプセル」）中にカプセル化されている。いくつかの実施形態では、該ＢＰＯをカプセル化する該マイクロカプセルは、該トレチノインマイクロカプセルのシェルとは異なるシェルを有する。他の実施形態では、該ＢＰＯをカプセル化する該マイクロカプセルは、該トレチノインマイクロカプセルのシェルに類似したシェルを有する（すなわち、それは、類似したカプセル化プロセスまたは類似したカプセル化試薬を使用して形成される）。いくつかの実施形態では、該ＢＰＯマイクロカプセルのシェルは、金属酸化物シェルである。いくつかの実施形態では、該ＢＰＯは、固体形態にある。他の実施形態では、該ＢＰＯマイクロカプセルは、固体コアを有する。他の実施形態では、該ＢＰＯマイクロカプセルは、固体ＢＰＯからなる。他の実施形態では、該ＢＰＯマイクロカプセルの該シェルは、固体ＢＰＯ上に直接堆積される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「非カプセル化形態」または「非コーティング形態」という用語によって、活性成分（ＢＰＯ）が、その「裸」形態で組成物中に存在することが意味され、これは、それが、ポリマー担体中に密接には包埋、カプセル化、封入、または内包されておらず、組成物担体と直接接触した状態で組成物中に存在することを意味する。本明細書で使用される場合、「活性成分のコーティング形態」という用語によって、活性成分が、例えば、固体分散物または分子分散物として、ポリマー担体中に包埋、分散、封入、または内包されることが意味され、このポリマー担体は、有機または無機担体であり得、かつ活性成分を分散させるためのマトリックスとして、または該活性成分をコーティングするカプセル化材料として機能し得る（すなわち、活性成分は、コア内に存在するか、または有機もしくは無機ポリマーであり得るポリマー材料で構成されたシェルによってカプセル化されたコア材料である）。
【００６２】
本発明の該組成物が、ＢＰＯをさらに含む、いくつかの実施形態では、ＲＲＴ（相対保持時間）０．４４（全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸）の濃度は、４０℃で２週間の保管後に１％未満である。他の実施形態では、ＲＲＴ０．４４（全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸）の濃度は、４０℃で２週間の保管後に０．７％未満である。
【００６３】
ＲＲＴ０．４４に言及する場合、それは、４０℃で２週間の保管後に本発明の組成物のＨＰＬＣクロマトグラフィーに示されるような、ＢＰＯの存在下でのトレチノインの分解生成物に関することを理解されたい。ＲＲＴ生成物の例は、保持時間３．５０７分間で、図１に見ることができる。他の実施形態では、ＲＲＴ０．４４は、以下の構造によって表される全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸（ＣＡＳ１３１００−６９−１）を指す。
【化１】
2020527140.tif 000002
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明の該組成物は、ＢＰＯをさらに含み、該トレチノインの分解は、４０℃で２週間の保管後に２．５％未満である。他の実施形態では、該トレチノインの分解は、２％未満である。
【００６５】
本発明の組成物が、ＢＰＯをさらに含む、いくつかの実施形態では、該トレチノインの分解は、２℃〜８℃で１８または２４週間の保管後に５％以下である。他の実施形態では、該トレチノインの分解は、２５℃および６０％の相対湿度で３ヶ月間の保管後に５％以下である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、該薬物は、両方の該活性薬剤（ＢＰＯおよびトレチノイン）を含む、単一組成物の単一固定用量薬物中で投与される。「固定用量薬物」という用語は、併用を意味し、この併用の活性薬剤は、それらを一緒に塗布点へと送達する同じビヒクル（単一処方）中、固定用量で併用されることを理解されたい。
【００６７】
さらなる実施形態では、該薬物は、２つの別個の組成物を含み、これらの組成物の各々は、該活性薬剤の各々を含む。そのような実施形態では、各活性薬剤の重量％の量は、別個での各組成物中のそれらの重量の量の各々に関する。いくつかの実施形態では、該薬物の該２つの別個の組成物は、同時投与される。さらなる実施形態では、該２つの別個の組成物は、連続的に投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、トレチノインを含む本発明の組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約０．１重量％の量である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、トレチノインを含む本発明の組成物は、組成物の約０．０５重量％〜約０．１重量％の量である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、トレチノインを含む本発明の組成物は、組成物の約０．０７５重量％の量である。
【００７１】
他の実施形態では、ＢＰＯを含む本発明の組成物は、組成物の約３重量％の量である。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、約０．１重量％の量のトレチノインと、約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０５重量％の量のトレチノインと、約３重量％の量の過酸化ベンゾイルとを含む。
【００７３】
一実施形態では、「約」という用語は、示される数または数の範囲からの０．０００１〜５％の逸脱を指す。一実施形態では、「約」という用語は、示される数または数の範囲からの１〜１０％の逸脱を指す。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、薬学的組成物である。「薬学的組成物」という用語は、本明細書に定義される薬学的使用に好適な組成物を意味する。別の実施形態では、薬学的組成物は、好適な担体または希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、治療有効量（すなわち、所与の病態および投与レジメンにとって治療効果を提供する量）の活性成分を含む。
【００７５】
活性構成成分は、その水和物、溶媒和化合物、またはその薬学的に許容される塩として、組成物中に製剤化され得る。本発明の活性構成成分（複数可）（すなわち、トレチノイン）の好適な薬学的に許容される塩には、アンモニウム、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含む）；アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含む）；亜鉛、バリウム；もしくは四級アンモニウムなどの無機塩；またはアルギニン、有機アミン（脂肪族有機アミンを含む）、芳香族アミン、ｔ−ブチルアミン、（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ピリジン、ピコリン酸塩、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、もしくは尿素などの有機塩が含まれる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、局所薬物である。本明細書で使用される場合、「局所薬物」という用語は、該薬物が投与される患者の皮膚組織への活性薬剤の投与を可能にする、任意の薬学的製剤を包含することを理解されたい。本発明の組成物または局所薬物は、担体を含む。本発明の実施形態に従うと、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液（いくつかの実施形態では、水溶液）、乳濁液、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、またはフォームの形態にあり、これらの各々が、本発明の別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、担体は、水性系担体（ゲル、水中油型乳濁液または水中油型クリーム、水溶液、フォーム、ローション、噴霧剤など）である。
【００７７】
さらに別の態様では、本発明は、表面病態の治療を必要とする対象における表面病態（例えば、皮膚疾患または障害）を治療するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の有効量の組成物を対象に局所投与することを含む。特定の実施形態では、表面は、皮膚または粘膜である。いくつかの実施形態では、表面病態は、ざ瘡、感染症、炎症、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、肝斑、光老化、光損傷、小じわ、およびそれらの組み合わせから選択される、皮膚疾患、障害、または病態であり、これらの各々が、本発明の別の実施形態を表す。別の実施形態では、本発明の方法は、ざ瘡の治療を対象とする。
【００７８】
別の実施形態では、カプセル化トレチノイン組成物であって、約５０μｍ未満のサイズを有するマイクロカプセルを含む、組成物が、ざ瘡、感染症、炎症、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、肝斑、光老化、光損傷、小じわ、およびそれらの組み合わせから選択される、皮膚疾患、障害、または病態の治療に使用される。別の実施形態では、カプセル化トレチノインと、非カプセル化またはカプセル化過酸化ベンゾイルとを含む、組成物であって、約５０μｍ未満のサイズを有するトレチノインマイクロカプセルを含む、組成物が、該表面病態の治療に使用されるは、ざ瘡、感染症、炎症、そう痒、乾癬、脂漏、接触皮膚炎、酒さ、およびそれらの組み合わせから選択される、皮膚疾患、障害、または病態である。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、皮膚または粘膜などの患者の体表面に関連する病態、疾患、または障害のあらゆる治療を含み、疾患もしくは障害を阻害すること（すなわち、その発症を停止させること）、疾患もしくは障害を緩和すること（すなわち、疾患もしくは障害の退縮を引き起こすこと）、または疾患によって引き起こされる病態（すなわち、疾患の症状）を緩和することを含む。特定の疾患または障害の治療に使用され得る外皮用薬の濃度は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  ｉｎｄｅｘ  ａｎ  ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ；１９８９に記載のとおりであり得る。
【００８０】
個々の必要性は異なり得るが、有効量の組成物の最適な範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。一般に、当業者によって調節され得る、有効量の薬学的組成物を提供するのに必要とされる投薬量は、患者の年齢、健康、健康状態、体重、疾患または障害の種類および程度、治療頻度、（存在する場合）併用療法の性質、ならびに所望の効果（複数可）の性質および範囲に応じて異なるであろう。
【００８１】
したがって、組成物の最終形態は、担体に関して言及した上記の形態のいずれであってもよく、この形態では、マイクロカプセルは、担体中に分散される。組成物の最終形態はまた、洗浄剤または清浄剤の形態であってもよい。
【００８２】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例示するために提示されている。しかしながら、それらは決して、本発明の幅広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８３】
実施例１
カプセル化ＡＴＲＡ（０．０５％）およびカプセル化ＢＰＯ（３％）の製剤の調製
【００８４】
油相：
２０００．０グラムのシクロメチコン５Ｎ、１５００．０グラムのセチルアルコール、ならびに１５００．０グラムのモノグリセリドおよびジグリセリドを混合し、融解するまで７０℃に加熱した。２００．０グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦを添加し、油相を混合し、主反応器に添加するまで加熱した。
【００８５】
水相：
５０Ｌの反応器（主反応器）内の重量
【００８６】
５０．０グラムのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、１０００．０グラムのステアリン酸マクロゴールＩ型、２０００．０グラムのグリセリン（９９．５％）、および１２５．０グラムのイミド尿素を、２９．０キログラムの水に溶解させた。溶液を混合し、油相を主反応器に添加するまで６５℃に加熱した。
【００８７】
Ｅ−ＢＰＯ／クエン酸相：
１００．０グラムの無水クエン酸を、１０，０００．０グラムの１５％のカプセル化過酸化ベンゾイル水懸濁液に添加した。懸濁液を混合し、主反応器に添加するまで４５〜５０℃に加熱した。
【００８８】
乳濁液：主反応器
油相を循環下で水相に添加し、６５℃で５分間混合した。結果として得られた乳濁液を均質化し、混合し、真空下で２０分間循環させ、次いで、２００．０グラムのＮａＯＨの２０％溶液を添加した後、さらに１０分間循環させた。Ｅ−ＢＰＯ／クエン酸相を、穏やかな混合および循環下で乳濁液に添加し、次いで、混合を１５分間継続した。ＨＣｌの１０％の溶液滴定によって、乳濁液のｐＨを４に調節した。６９４．４グラムのカプセル化ＡＴＲＡの３．６％の水懸濁液を、５５℃の乳濁液に混合中に添加し、次いで、乳濁液の総重量が５０キログラムに達するまで水を添加し、５分間混合した。３０℃への冷却中、乳濁液の混合を９０分間継続した。
【００８９】
実施例２
以下の表１は、８つのＥ−ＡＴＲＡ懸濁液の粒径分布（表の左側）、およびそれがクリーム製剤の安定性に与える影響（表の右側）を示す。８つのクリーム製剤を、８つのＥ−ＡＴＲＡ懸濁液から調製した。様々な懸濁液の差は、重要な原材料の製造者である。この表に見ることができるように、懸濁液の粒径分布は、４０℃／７５％の相対湿度で２週間の安定後に、ＡＴＲＡ分解物ＲＲＴ０．４４（全トランス型５，６−エポキシレチノイン酸）のパーセンテージ、およびクリーム製剤中のＡＴＲＡの分解％に影響を与える。
【００９０】
【表１】
2020527140.tif 000003
【００９１】
【表２】
2020527140.tif 000004
【００９２】
【表３】
2020527140.tif 000005
【００９３】
本発明の特定の特徴が、本明細書に例示され、記載されている一方で、多くの修正、置換、変更、および等価物が、これより、当業者に想起されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、全てのそのような修正および変更が、本発明の真の趣旨にあるものとして網羅することが意図されることを理解されたい。
【図１】
2020527140.tif 000006
【国際調査報告】
2020527140.tif 000007
2020527140.tif 000008