(57)【要約】ＡＣＣ阻害剤として、ＡＣＣにより媒介される疾患に対する治療薬として使用され得る下記式（Ｉ）の化合物を提供する。【化１】2020527175.tif 000035 【選択図】なし
2020527175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化１】
2020527175.tif 000027
［式中、
ｍ、ｎ、およびｋのそれぞれは独立に、０、１、または２であり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アミド、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ5は、ＯＲまたはＮ（Ｒ）2であり；
Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシで場合により置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；または代わりに、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；または代わりに、Ｒ9およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜７員のシクロアルキルを形成し；またはさらにその代わりに、Ｒ7およびＲ10は一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、Ｃ1-3アルキレン基を形成し、かつ、Ｒ8およびＲ9は一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、別のＣ1-3アルキレン基を形成し；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）2、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ’であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ’であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；かつ
Ｒ’のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヒドロキシルである］
で表される
ことを特徴とする化合物またはその鏡像異性体の薬学上許容される塩。
【請求項２】
ｋが０である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳまたはＯである
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳである
請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｋが１である
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ2、Ｓ、Ｏ、またはＮＨである
請求項１または５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ2である
請求項１、５、６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳ、ＯまたはＮＨである
請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＯである
請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がハロ、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロアリールである
請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＢｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである
請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がＢｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、または４−オキサジアゾリル、または５−オキサジアゾリルである
請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2およびＲ4のそれぞれが独立にＨまたはアルキルである
請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよい
請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルであり、かつ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよい
請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3が４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）または３−（テトラヒドロフラニル）である
請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＯＲまたはＮ（Ｒ）2であり、ここで、各Ｒは独立にＨまたはアルキルである
請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＲがＨである
請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6がフェニル、ピリジニル、ピロリル、またはチオフェニルであり、かつ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシで場合により置換されていてもよい
請求項１ないし１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ6が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシで置換されたフェニルである
請求項１ないし２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが０であり、かつ、ｎが１である
請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7およびＲ8のそれぞれが独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり、かつ、Ｒ9およびＲ10のそれぞれが独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである
請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜６員のシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ9およびＲ10のそれぞれが独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである
請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＯの環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜６員のシクロアルキルを形成する
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化２】
2020527175.tif 000028
である３〜６員のシクロアルキルを形成する
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7およびＲ10のそれぞれが独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり、かつ、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜７員のシクロアルキルを形成する
請求項１ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ7およびＲ10のそれぞれが独立に、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、かつ、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキルを形成する
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ7およびＲ10が一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、Ｃ1-3アルキレン基を形成し、かつ、Ｒ8およびＲ9が一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、別のＣ1-3アルキレン基を形成する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ7およびＲ10が一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、メチレンまたはエチレン基を形成し、かつ、Ｒ8およびＲ9が一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、メチレンまたはエチレン基を形成する
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒおよび各Ｒ’が独立にＨ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである
請求項１ないし３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
下記式：
【化３】
2020527175.tif 000029
2020527175.tif 000030
2020527175.tif 000031
2020527175.tif 000032
2020527175.tif 000033
2020527175.tif 000034
からなる群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
治療上有効な量の請求項１ないし３２のいずれかに記載の化合物と薬学上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
必要とする対象においてＡＣＣを阻害する方法であって、
前記対象に請求項１ないし３２のいずれかに記載の化合物または請求項３３に記載の組成物を投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
必要とする対象において非アルコール性脂肪肝疾患、代謝性疾患または癌を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の請求項１ないし３２のいずれかに記載の化合物または請求項３３に記載の組成物を投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、肝脂肪変性、大滴性脂肪変性、進行性線維症、または硬変である
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記代謝障害が肥満症、異脂肪血症または高脂血症である
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記肥満症がプラダー・ウィリー症候群、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群、もしくはＭＯＭＯ症候群の症状であるか、または前記肥満症は、インスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗鬱薬、ステロイド、抗痙攣薬（フェニロインおよびバルプロ酸塩を含む）、ピゾチフェン、およびホルモン避妊薬から選択する群から選択される薬剤の投与の副作用である
請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が肝臓癌、黒色腫、脂肪肉腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、腎臓癌、食道癌、脳癌、リンパ腫または結腸癌である
請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年７月１７日出願の特許文献１に対する優先権を主張するものであり、その内容は全て本明細書の一部として援用される。
【０００２】
本発明は、ＡＣＣ阻害剤として、有力には、ＡＣＣにより媒介される疾患に対する治療薬として使用され得る化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＣＣは、ほとんどの原核生物における、また、ほとんどの植物および藻類の葉緑体におけるマルチサブユニット酵素であるが、それはほとんどの真核生物の小胞体では、大きなマルチドメイン酵素である。ＡＣＣの最も重要な機能は、脂肪酸の生合成のためのマロニルＣｏＡ基質を提供することである。ＡＣＣの活性は、転写レベルにおいて、ならびに小分子モジュレーターおよび共有結合的修飾により制御され得る。ヒトゲノムは、２つの異なるＡＣＣ、すなわち、ＡＣＡＣＡとＡＣＡＣＢの遺伝子を含む。制御を欠いたＡＣＣ活性は、代謝性疾患（例えば、肥満症）、肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患）、または癌(caner)などの重篤な疾患をもたらし得る。
【０００４】
脂肪酸合成（ＦＡＳｙｎ）の上昇、脂肪酸酸化（ＦＡＯｘｎ）の障害、またはその両方による脂肪酸代謝の調節不全は、インスリン抵抗性、肝脂肪変性、異脂肪血症、肥満症、代謝症候群（ＭｅｔＳｙｎ）、および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む種々の代謝障害の特徴であり、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、およびアテローム性動脈硬化性脳血管疾患の発症をもたらし得る。脂肪酸代謝の変化はまた癌の特徴でもあり、悪性腫瘍の異常かつ持続的な細胞増殖に寄与する。従って、ＦＡＳｙｎの阻害および／またはＦＡＯｘｎの刺激は、これらの病気に有利に影響を与える可能性を持つ。中間代謝におけるそのユニークな位置の結果として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の薬理学的阻害は、脂質生成組織においてＦＡＳｙｎを制限するための魅力的な様式を与えると同時に、酸化力のある組織においてＦＡＯｘｎを刺激する。ＡＣＣは、アセチルＣｏＡのＡＴＰ依存的カルボキシル化を触媒してマロニルＣｏＡを生成し、これはＦＡＳｙｎにおける律速的な最初に起こる反応である。この変換は、ビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）反応とカルボキシルトランスフェラーゼ（ＣＴ）反応の二つに分かれた反応で進行する。ＡＣＣ活性は、クエン酸によるフィードフォワード型の活性化、長鎖脂肪酸によるフィードバック阻害、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）による可逆的リン酸化および不活性化、ならびに遺伝子発現の変更による酵素産生の調節を含む様々な食餌的、ホルモン的、およびその他の生理反応を介して厳格に調節される。ＡＣＣは、別々の遺伝子によりコードされ、異なる細胞分布を示す２つの組織特異的アイソザイムとして存在する。ＡＣＣ１は、脂質生成組織（肝臓、脂肪）に存在するサイトゾル酵素であり、ＡＣＣ２は、酸化力のある組織（肝臓、心臓、骨格筋）に存在するミトコンドリアに関連するアイソザイムである。肝臓では、細胞質でＡＣＣ１により形成されるマロニルＣｏＡは主としてＦＡＳｙｎおよび伸張に用いられるが、ミトコンドリア表面でＡＣＣ２により形成されるマロニルＣｏＡは主として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１のアロステリック阻害を介してミトコンドリアＦＡＯｘｎを調節する働きをする。この機能的区分は、マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼの合成の近接と迅速な作用の組合せからもたらされる。ＡＣＣ１を欠き、ＦＡＳｙｎの能力が限定されている心臓および骨格筋では、ＡＣＣ２により形成されたマロニルＣｏＡは、主としてＦＡＯｘｎを調節する働きをする。脂肪組織は主として、その組織内でＦＡＳｙｎを助けるためにＡＣＣ１を含有する。
【０００５】
肥満症は、甚大な規模の健康上の危機である。成人１人当たりの質調整生存年数の低下によって測られる肥満症の健康負担は喫煙の健康負担を上回り、最も深刻な、予防可能死因となっている。米国では、成人の約３４％が肥満症を抱え、１９９９年には３１％、１９６０年から１９８０年にかけては約１５％であった状況から増加している。肥満症は男女双方のあらゆる年齢層において、また、あらゆる人種群および民族群において、全ての死因による死亡率を増大させる。肥満症は社会的な非難や差別にもつながり、生活の質を劇的に低下させる。肥満症に起因する慢性疾患は毎年、米国経済に１，５００億ドルを超える体重関連医療費負担をかける。さらに、肥満症集団の約半分、一般集団の２５％が、代謝症候群（腹部肥満症に関連する病態である）、高血圧症、血漿トリグリセリドの増加、ＨＤＬコレステロールの減少、およびインスリン抵抗性（２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）のリスクを増大させる）、脳卒中および冠動脈性心疾患を抱える［非特許文献１］。
【０００６】
食事療法や運動は、現在の薬物療法と併用したとしても、長期的な健康上の利益に必要とされる持続可能な体重減少をもたらさない。現在、米国では、ごく少数の抗肥満薬、すなわち脂肪吸収阻害剤オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬ロルカセリン（Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、および併用療法用のフェンテルミン／トピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））が承認されているにすぎない。残念ながら、効力の低さと魅力に欠ける胃腸での副作用が、オルリスタットの使用を限定する。外科手術は有効となり得るが、肥満度指数（ＢＭＩ）が極度に高い患者に限られ、また外科手術は処理量が低いことから、この様式の効果が及ぶ患者数は年間２０万人程度の患者に限られる。臨床開発中の肥満薬の大部分は、ＣＮＳにおける中枢作用を介してカロリー摂取を低減するように設計される（例えば、食欲抑制薬および満腹剤）。しかしながら、ＦＤＡは、ＣＮＳ活性薬について、効力の低さと、観察された／潜在的副作用プロファイルのために支持しない立場を取っている。
【０００７】
肥満症の継続的で深刻化しつつある問題と、現在肥満症治療のための安全で効果的な薬物がないことから、この病態と、特にＡＣＣに関連するその根本原因を治療するための新規薬物の圧倒的な必要性が明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９３１０６号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  ９：  ２６７，２００５
【非特許文献２】Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版
【非特許文献３】“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９
【非特許文献４】“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  第５版，  編：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１
【非特許文献５】Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９
【非特許文献６】Ｈａｒｗｏｏｄら  Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌｓ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ｖｏｌ．  ２７８，  ３７０９９−３７１１１
【非特許文献７】ＴｏｎｇおよびＨａｒｗｏｏｄ，  Ｊ．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ９９：  １４７６，  ２００６
【非特許文献８】Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａら，  ＰＮＡＳ  （ＵＳＡ）  １０２：  １２０１１，  ２００５
【非特許文献９】Ｃｈｅｎｇら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４９：１５１７，  ２００６
【非特許文献１０】Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａら［Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １００：１０２０７−１０２１２，  ２００３］
【非特許文献１１】Ｓａｖａｇｅら［Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６：  ８１７，２００６］
【非特許文献１２】Ｈａｒｗｏｏｄら［Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８：  ３７０９９，２００３］
【非特許文献１３】Ｓａｈａら［Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５５：Ａ２８８，  ２００６］
【非特許文献１４】Ｆｕｒｌｅｒら［Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５５：Ａ３３３，  ２００６］
【非特許文献１５】Ｔｏｎｇら「Ａｃｅｔｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：ｃｒｕｃｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （２００５）  ６２，  １７８４−１８０３
【非特許文献１６】Ｍａｋｏｗｓｋｉら「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＬＫＢ１  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  （２００８）  ９９，  ６８３−６８８
【非特許文献１７】Ｗａｎｇら「Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ−ａｌｐｈａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＴＯＦＡ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  （２００９）  ３８５（３），  ３０２−３０６
【非特許文献１８】Ｃｈａｊｅｓら「Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ａｌｐｈａ  Ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  （２００６）  ６６，  ５２８７−５２９４
【非特許文献１９】Ｂｅｃｋｅｒｓら「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  （２００７）  ８１８０−８１８７
【非特許文献２０】Ｂｒｕｓｓｅｌｍａｎｓら「ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ−Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ−ａｌｐｈａ  Ｇｅｎｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  （２００５）  ６５，  ６７１９−６７２５
【非特許文献２１】Ｂｒｕｎｅｔら「ＢＲＣＡ１  ａｎｄ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：  Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  （２００８）  ４７，  １５７−１６３
【非特許文献２２】Ｃａｉｒｎｓら「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」（２０１１）  １１，  ８５−９５
【非特許文献２３】Ｃｈｉａｒａｄｏｎｎａら「Ｆｒｏｍ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  （２０１２）  ３０，  ３０−５１）
【非特許文献２４】Ｐｅｔｔｉら「ＡＭＰＫ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ」Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２０１２）  ２２，  ３４１−３５０
【非特許文献２５】Ｂｒｕｎｅｔら「ＢＲＣＡ１  ａｎｄ  ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｌ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．  （２００８）  ４７（２），  １５７−１６３
【非特許文献２６】Ｏｌｓｅｎら「Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  （２０１０）  ３６，  １３０９−１３１４
【非特許文献２７】Ｓｈｅｎら「Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ａｃｅｔｙｌ−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｂｙ  Ｓｏｒａｐｈｅｎ  Ａ，  ａ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  （２００４）  １６，  ８８１−８９１
【非特許文献２８】Ｔｏｎｇ，  Ｌ．ら，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  （２００６）  ９９，  １４７６−１４８８
【非特許文献２９】Ｍｕｎｇｅｒら，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  （２００８）  ２６，  １１７９−１１８６
【非特許文献３０】Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら，  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００８）  ５，  ４７０−４８０
【非特許文献３１】Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２００８）  ９  Ｓｕｐｐｌ．  ２：Ｓ１６
【非特許文献３２】Ｂａｒａｎａｎｏら，  Ｃｕｒｒ．  Ｔｒｅａｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  （２００８）  １０，  ４１０−４１９
【非特許文献３３】Ｇｏｒｎｉｃｋｉら「Ａｐｉｃｏｐｌａｓｔ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  （２００３）  ３３，  ８８５−８９６
【非特許文献３４】Ｚｕｔｈｅｒら「Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｒｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ」ＰＮＡＳ  （１９９９）  ９６  （２３）  １３３８７−１３３９２）
【非特許文献３５】Ｋｏｌｗｉｃｚら「Ｃａｒｄｉａｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌ  ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ２  （ＡＣＣ２）  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ」Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  （２０１２）；  ＤＯＩ：  １０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１２．２６８１２８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な概要
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその鏡像異性体の薬学上許容される塩を提供し、
【００１１】
【化１】
2020527175.tif 000003
【００１２】
式中、
ｍ、ｎ、およびｋのそれぞれは独立に、０、１、または２であり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アミド、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ5は、ＯＲまたはＮ（Ｒ）2であり；
Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシで場合により置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；または代わりに、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜６員のシクロアルキルを形成し；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；または代わりに、Ｒ9およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜７員のシクロアルキルを形成し；またはさらにその代わりに、Ｒ7およびＲ10は一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、Ｃ1-3アルキレン基を形成し、かつ、Ｒ8およびＲ9は一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、別のＣ1-3アルキレン基を形成し；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）2、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ’であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ’であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；かつ
Ｒ’のそれぞれは独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヒドロキシルである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ｋは、０である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＳまたはＯ（例えば、Ｓ）である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ｋは、１である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、またはＮＨ（例えば、ＣＨ2）である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＨ（例えば、Ｏ）である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロアリール(heteraryl)である。例えば、Ｒ1は、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、オキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。いくつかの他の例ついては、Ｒ1は、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、または４−オキサジアゾリル、または５−オキサジアゾリルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2およびＲ4のそれぞれは独立に、Ｈまたはアルキルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよい。いくつかの例では、Ｒ3は、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。具体的な例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、およびテトラヒドロチオフェニルが挙げられ、これらはハロ、アルキル、またはハロアルキルで場合により置換されていてもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）または３−（テトラヒドロフラニル）である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、ＯＲまたはＮ（Ｒ）2であり、ここで、各Ｒは独立にＨまたはアルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＲはＨである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、フェニル、ピリジニル、ピロリル、またはチオフェニルであり、かつ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアルコキシで場合により置換されていてもよい。例えば、Ｒ6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシで置換されたフェニルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ｍは０であり、かつ、ｎは１である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ8のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり、かつ、Ｒ9およびＲ10のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜６員のシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ9およびＲ10のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＯの環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜６員のシクロアルキルを形成する。任意の環ヘテロ基を有するこのようなシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、下記が挙げられる。
【００２９】
【化２】
2020527175.tif 000004
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ10のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり、かつ、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立にＯまたはＮＲ’である１もしくは２個の環ヘテロ基を場合により含有してよい３〜７員のシクロアルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ10のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、かつ、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキルを形成する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ10は一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、Ｃ1-3アルキレン基を形成し、かつ、Ｒ8およびＲ9は一緒になって（それらが結合している炭素原子を含まない）、別のＣ1-3アルキレン(alkylne)基を形成する。例えば、このようなアルキレン基は、メチレン基またはエチレン基であり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、各Ｒおよび各Ｒ’は独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである。
【００３４】
本発明の化合物の具体的な例としては、下記が挙げられる。
【００３５】
【化３】
2020527175.tif 000005
2020527175.tif 000006
2020527175.tif 000007
2020527175.tif 000008
2020527175.tif 000009
【００３６】
本発明の別の態様は、それぞれ治療上有効な量の上記化合物と薬学上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、必要とする対象においてＡＣＣを阻害するための方法を提供し、これらの方法は、対象に上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【００３８】
本発明のなおさらなる別の態様は、必要とする対象において非アルコール性脂肪肝疾患、代謝性疾患または癌を治療するための方法を提供する。このような方法は、対象に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【００３９】
非アルコール性脂肪肝疾患の例としては、限定されるものではないが、非アルコール性脂肪性肝炎、肝脂肪変性、大滴性脂肪変性、進行性線維症、および硬変が挙げられる。
【００４０】
代謝障害の例としては、限定されるものではないが、肥満症、異脂肪血症および高脂血症が挙げられる。肥満症は、プラダー・ウィリー症候群、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群、またはＭＯＭＯ症候群の症状であり得るか、または肥満症は、インスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗鬱薬、ステロイド、抗痙攣薬（フェニロイン(phenyloin)およびバルプロ酸塩）、ピゾチフェン、およびホルモン避妊薬から選択する群から選択される薬剤の投与の副作用であり得る。
【００４１】
癌の例としては、限定されるものではないが、肝臓癌、黒色腫、脂肪肉腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、腎臓癌、食道癌、脳癌、リンパ腫または結腸癌が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
定義
本発明の化合物は、上記で一般に記載される化合物を含み、また本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種により、さらに例示される。本明細書で使用される場合、特に断りのない限り下記定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は非特許文献２に従って特定される。加えて、有機化学の一般原理は非特許文献３および非特許文献４に記載されており、これらの全内容は本明細書の一部として援用される。
【００４３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖、置換または非置換の、完全飽和であるかもしくは１個以上の不飽和単位を含有する炭化水素鎖、または完全飽和であるかもしくは１個以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残り部分との結合点を１つ有するものを意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)とは、完全飽和であるかまたは１個以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残り部分との結合点を１つ有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖または分岐鎖、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００４４】
「アルキル」という用語は、−ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜１８、１〜１２、１〜８、１〜６、または１〜４の整数であり得る）で表される、１個がラジカル化された（すなわち、１個の共有結合を形成するために１個のラジカルを有する）直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−４直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例示的低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４５】
「低級ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
【００４６】
「アルキレン」という用語は、−ＣｎＨ２ｎ（ｎは１〜１８、１〜１２、１〜８、１〜６、または１〜４の整数であり得る）で表される、２個がラジカル化された（すなわち、２個の共有結合を形成するために２個のラジカルを有する）直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００４７】
その場合に典型的なことであるが、「アルキレン」もくしは「フェニレン」に含まれるような「エン」、または「シクロプロピレニル」もしくは「シクロブチレニル」のような「エニル」という用語は、基礎となる基が２個の結合する形成するために使用可能な２個のラジカルを有することを意味する。
【００４８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態、また
は；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合)、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）のうち１以上を意味する。
【００４９】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用する場合、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「二価のＣ１−８（またはＣ１−６）飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素鎖」という用語は、本明細書に定義されるような直鎖または分岐鎖である二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３の整数である。置換アルキル鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基に置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基に置き換えられた少なくとも１個の二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造の二価シクロプロピル基を指す。
【００５４】
【化４】
2020527175.tif 000010
【００５５】
本明細書で使用する場合、「シクロブチレニル」という用語は、以下の構造の二価シクロブチル基を指す。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「オキセタニル」という用語は、二価オキセタニル基を指す。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式または二環式の環系であって、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、系内の各環が３〜７個の環員を含有するものを指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。
【００５９】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１０個の環員を有する単環式および二環式の環系であって、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、系内の各環が３〜７個の環員を含有するものを指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香族環系を指し、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられ、これらは１個以上の置換基を有してもよい。本明細書で使用する場合、「アリール」という用語の範囲には、１個の芳香族環が１個以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなども含まれる。
【００６０】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ〜」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し、環状配列内で６個、１０個、または１４個のπ電子を共有し、かつ、炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、また窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ〜」という用語は、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が１個以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある基も含む。非限定的例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と互換的に使用してもよく、いずれの用語も場合により置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分とヘテロアリール部分は独立に、場合により置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は互換的に使用され、また安定した５〜７員の単環式、または７〜１０員の二環式複素環部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１個以上の、好ましくは１〜４個の、上記にて定義されるようなヘテロ原子を有するものを指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、この窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）であってもよい。
【００６２】
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、いずれの環原子も場合により置換されていてもよい。そのような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例として、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。本明細書において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という用語は互換的に使用され、またヘテロシクリル環が１個以上のアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロキノリニルに縮合し、ラジカルまたは結合点がそのヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分とヘテロシクリル部分は独立に、場合により置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書に定義されようにアリール部分またはヘテロアリール部分を含む意図はない。
【００６４】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は「場合により置換されていてもよい」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、その前に「場合により」という用語が付くか否かを問わず、指定される部分の１個以上の水素が好適な置換基に置き換えられることを意味する。特に断りのない限り、「場合により置換される」基は、その基の置換可能な各位置に好適な置換基を有する場合があり、また任意の所与の構造において複数の位置が指定される群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、好ましくは安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物の生産、検出、また特定の実施形態では、本明細書で開示される１つ以上の目的のための回収、精製および使用を可能にする条件を経ても実質的に変化しない化合物を指す。
【００６５】
「場合により置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｒ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳｉＲ°3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖）アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2であり、ここで、各Ｒ°は下記に定義されるように置換されてもよく、独立に、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、または独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、あるいは上記の定義に関係なく、Ｒ°の２つの独立した存在が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらは下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００６６】
Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°の２つの独立した存在をそれらの介在原子と一緒にすることによって形成される環）は、独立にハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ°、−（ハロＲ°）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ°、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ°）2；−Ｏ（ハロＲ°）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ°、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ°、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ°2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ°3、−ＯＳｉＲ°3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、または−ＳＳＲ°であり、ここで、各Ｒ°は非置換型であるか、または前に「ハロ」が付く場合は１個以上のハロゲンだけで置換され、かつ、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、またはそれぞれ独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立に選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００６７】
「場合により置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、下記のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−、ここで、Ｒ*の各独立の存在は、水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ1-6脂肪族、または独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「場合により置換されていてもよい」基の置換可能な隣接する炭素に結合している好適な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が挙げられ、ここで、Ｒ*の各独立の存在は、水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ1-6脂肪族、または独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００６８】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ°、−（ハロＲ°）、−ＯＨ、−ＯＲ°、−Ｏ（ハロＲ°）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−ＮＨ2、−ＮＨＲ°、−ＮＲ°2、または−ＮＯ2が挙げられ、ここで、各Ｒ°は、非置換型であるか、または前に「ハロ」が付く場合は１個以上のハロゲンだけで置換され、かつ、独立にＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００６９】
「場合により置換されていてもよい」置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ、ここで、各Ｒ†は独立に、水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義に関係なく、Ｒ†の２つの独立した存在が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成する。
【００７０】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ°、−（ハロＲ°）、−ＯＨ、−ＯＲ°、−Ｏ（ハロＲ°）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−ＮＨ2、−ＮＨＲ°、−ＮＲ°2、または−ＮＯ2であり、ここで、各Ｒ°は、非置換型であるか、または前に「ハロ」が付く場合は１個以上のハロゲンだけで置換され、かつ独立にＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または独立に窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学上許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書の一部として援用される非特許文献５に薬学上許容される塩を詳述している。本発明の化合物の薬学上許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学上許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を伴って、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を伴って、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法の使用によって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００７２】
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが挙げられる。さらなる薬学上許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンの陽イオンが挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「鏡像異性体」という用語は、光学異性体としても知られ、少なくとも１個のキラル原子（例えば、ＲまたはＳ配置の炭素原子）を有し、左手と右手がある軸に対して逆転していること以外は同じであるように、互いに鏡像であって重ね合わせることができない（同一でない）２つの立体異性体のうちの一方を指す。化合物内の１個のキラル原子または類似の構造的特徴は、その化合物に、重ね合わせることができない、それぞれ他方の鏡像である２つの可能性のある構造を持たせる。
【００７４】
特に断りのない限り、本明細書に描写される構造は、また、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、個々の不斉中心についてのＲ配置とＳ配置、およびＺとＥの二重結合異性体、およびＺとＥの配座異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物が本発明の範囲内に含まれる。特に断りのない限り、本発明の化合物の互変異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれる。加えて、特に断りのない限り、本明細書に描写される構造は、１個以上の同位体濃縮原子が存在していることのみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または13Ｃもしくは14Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、本発明に従った、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。特定の実施形態では、提供される化合物の頭部Ｒ1は、１個以上の重水素原子を含む。
【００７５】
特に断りのない限り、「Ｈ」（または水素）という用語の範囲には、その同位体形態（例えば、1Ｈ、2Ｈ、および3Ｈ）の全てを含み、「Ｃ」（または炭素）という用語の範囲には、その同位体形態（例えば、12Ｃ、13Ｃ、および14Ｃ）の全てを含む。
【００７６】
発明の例示的化合物
実施例１．  シクロプロパンカルボン酸メチル−１−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）
この標題化合物は、下記の反応スキームに従って製造した。
【００７７】
【化５】
2020527175.tif 000011
【００７８】
ジエチル−５−［（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）カルバモイルアミノ］−３−メチル−チオフェン−２，４−ジカルボキシラート（１４）の合成
Ｎ２下、０℃で、トリホスゲン（３９０．４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中、化合物３（９９６．０９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物をＴＥＡ（１．５７ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）に滴下し、０℃で２時間撹拌し、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチル（５００．００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で一晩撹拌した。この混合反応物に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝８／１）により精製し、１４（５４０．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率３３．８３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．３４−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２１（ｍ，４Ｈ）。
【００７９】
エチル−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１５）の合成
１，４−ジオキサン（８．００ｍＬ）中、化合物４（５２０．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４５．３６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間加熱還流した。この混合反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により急冷し、ＥＡで抽出し、有機層を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝３／１）により精製し、１５（２１０．００ｍｇ、５７３．１６μｍｏｌ、収率４５．４９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．３７−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【００８０】
３−（１−カルボキシシクロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１６）の合成
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中、化合物５（８．３０ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．８０ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合反応物を一晩８０℃に加熱した。この混合反応物を１Ｍ  ＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、化合物１６（６．７０ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ、収率９５．３４％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．００（ｓ，２Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（１７）の合成
化合物６（２００．００ｍｇ、６４４．５８μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．６１ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＡｃ（４０２．８９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（５．００ｍＬ）に溶解させた。この混合反応物を一晩１１０℃に加熱した。この反応物に水を加え、１．０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この混合物(miture)をＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、化合物１７（１００．００ｍｇ、３７５．５６μｍｏｌ、収率５８．２６％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
メチル−１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（１８）の合成
化合物７（１００．００ｍｇ、３７５．５６μｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１９．１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（４．５９ｍｇ、３７．５６μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４３．８４ｍｇ、７５１．１２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合反応物に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝２／１）により精製し、化合物１８（７０．００ｍｇ、２４９．７３μｍｏｌ、収率６６．５０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
メチル−１−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（１９）の合成
−１０℃で、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中、化合物８（５００．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１６．８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝２／１）により精製し、化合物１９（５００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率７８．０９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例２．  ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−ブロモ−１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチル−プロパノアート（２０）、およびｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−ブロモ−２−［２−（２−メトキシフェニル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−エトキシ］−５−メチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチル−プロパノアート（２１）
標題化合物の混合物は、下記の反応スキームに従って製造した。
【００８５】
【化６】
2020527175.tif 000012
【００８６】
１００ｍＬの三頚丸底フラスコにＮ２下でＴＨＦ（８．００ｍＬ）、化合物１９（３３０．００ｍｇ、８１８．２７μｍｏｌ）、化合物１０（３０９．６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６４３．８７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を装填し、ＤＩＡＤ（２３７．５２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝１５／１）により精製し、化合物２１（２４０．００ｍｇ、３７６．４２μｍｏｌ、収率４６．００％）および２０（１２０．００ｍｇ、１８８．２１μｍｏｌ、収率２３．００％）を白色固体として得た。
【００８７】
化合物２０：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【００８８】
化合物２１：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５９−７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，５Ｈ）。
【００８９】
実施例３．  １−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸（１６３３１−０２）
この標題化合物は、下記の反応スキームに従って製造した。
【００９０】
【化７】
2020527175.tif 000013
【００９１】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−ブロモ−１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチル−プロパノアート（２２）の製造
窒素雰囲気下、トルエン（１０．００ｍＬ）中、化合物２０（１６０．００ｍｇ、２５０．９５μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６．８８ｍｇ、７５．２９μｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩加熱還流した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２２（３６．００ｍｇ、９４．１１μｍｏｌ、収率３７．５０％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【００９２】
１−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸の製造（１６３３１−０２）
Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中、化合物２２（２００．００ｍｇ、３４３．８６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１．１８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間７０℃に加熱した。この混合反応物を１Ｍ  ＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、化合物１６３３１−０２（１２０．００ｍｇ、２１１．４１μｍｏｌ、収率６１．４８％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，５Ｈ）。
【００９３】
実施例４．  １−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロパンカルボン酸（１６３３１−０２）
Ｈ2Ｏ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中、化合物２０（４０．００ｍｇ、６７μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間７０℃に加熱した。この混合反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、化合物１６３３１−０２（１５．００ｍｇ）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【００９４】
実施例５．  メチル−２−（１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート
この標題化合物は、下記の反応スキームに従って製造した。
【００９５】
【化８】
2020527175.tif 000014
【００９６】
ジエチル−５−（３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル）ウレイド）−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシラート（２４）の製造
Ｎ2下、０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、化合物３（８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５．５ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＴＥＡ（１２．５ｇ、１２４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間撹拌し、１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチル（４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で一晩撹拌した。この混合反応物に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝８／１）により精製し、２４（８ｇ、収率６２％）を得た。
【００９７】
エチル−３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２５）の製造
１，４−ジオキサン（２４．００ｍＬ）中、化合物２４（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間加熱還流した。この混合反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により急冷し、ＥＡで抽出し、有機層を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝３／１）により精製し、２５（１．５ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
【００９８】
３−（１−（カルボキシメチル）シクロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２６）の製造
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中、化合物２５（４．４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．９ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合反応物を一晩８０℃に加熱した。この混合反応物を１Ｍ  ＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、化合物２６（２．５ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】
２−（１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）酢酸（２７）の製造
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中、化合物２６（２．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＡｃ（３．８ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）の混合物。この混合反応物を一晩１１０℃に加熱した。この反応物に水を加え、１Ｍ  ＨＣｌでＰＨ２に酸性化した。この混合物をＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、化合物２７（１．５ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ６．６５（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０１００】
メチル−２−（１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート（２８）の製造
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中、化合物２７（１００．００ｍｇ、３７５．５６μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１９．１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（４．５９ｍｇ、３７．５６μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４３．８４ｍｇ、７５１．１２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合反応物に水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝２／１）により精製し、化合物２８（７０．００ｍｇ、２４９．７３μｍｏｌ、収率６６．５０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ６．６６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
メチル−２−（１−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート（２９）の製造
−１０℃で、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中、化合物２８（１４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝２／１）により精製し、化合物２９（０．１１ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
実施例６．  ２−（１−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）酢酸（１６３３１−０３）、および２−（１−（２−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）酢酸（１６３３１−０３−ＩＳＯ）
標題異性体化合物の混合物は、下記の反応スキームに従って製造した。
【０１０３】
【化９】
2020527175.tif 000015
【０１０４】
メチル−２−（１−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート（３０）およびメチル−２−（１−（６−ブロモ−２−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ）−５−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート（３１）の製造
１００ｍＬの三頚丸底フラスコにＮ２下でＴＨＦ（８．００ｍＬ）、化合物９（３３０．００ｍｇ、８１８．２７μｍｏｌ）、化合物１０（３０９．６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６４３．８７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を装填し、ＤＩＡＤ（２３７．５２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ＝１５／１）により精製し、化合物３１（２４０．００ｍｇ、３７６．４２μｍｏｌ、収率４６．０％）および３０（１２０．００ｍｇ、１８８．２１μｍｏｌ、収率２３．００％）を白色固体として得た。
【０１０５】
メチル−２−（１−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート（３２）およびメチル２−（１−（２−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）アセタート（３３）の製造
窒素雰囲気下、トルエン（２５．００ｍＬ）中、化合物３０と３１の混合物（５００ｍｇ、８２５μｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２７５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩加熱還流した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３２および３３（合わせて２７５ｍｇ、総収率５６％）を黄色固体として得た。
【０１０６】
２−（１−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）酢酸（１６３３１−０３）および２−（１−（２−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロプロピル）酢酸（１６３３１−０３−ＩＳＯ）の製造
Ｈ2Ｏ（４．００ｍＬ）、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中、化合物３２および３３（２７５ｍｇ、４６２μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間７０℃に加熱した。この混合反応物を１Ｍ  ＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１６３３１−０３（２３ｍｇ、収率９．２％）および１６３３１−０３−ＩＳＯ（３０ｍｇ、収率１１．２％）を黄色固体として得た。
【０１０７】
１６３３１−０３：  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０８】
実施例７．  ３−（６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（３４１５５）
標題化合物は、下記のスキームに基づいて合成した。
【０１０９】
【化１０】
2020527175.tif 000016
【０１１０】
化合物３５の合成
６Ｎ  ＫＯＨ（１００ｍＬ）中、化合物３４（３０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液を還流  温度で１４時間撹拌し、この時、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ９に調整した。真空下で溶媒を除去した後、化合物３５を白色固体として得（４０ｇ、粗、多くの塩を含有）、それ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０１１１】
化合物３６の合成
メタノール（４００ｍＬ）中、化合物３５（４０ｇ、粗、多くの塩を含有）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１２時間、還流温度で撹拌し、この時、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。真空下で溶媒を除去した後、化合物３６を白色固体として得（４７ｇ、粗、純度：３５％）、それ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０１１２】
化合物３７の合成
窒素の不活性雰囲気下でパージおよび維持した１００ｍＬの三頚丸底フラスコに、化合物Ｂ（２．８７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を入れた。この後に０℃でジトリクロロメチル（１．８４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この後に０℃で撹拌しながら１５分かけてＴＥＡ（６．２８ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この溶液に化合物３６（８ｇ、純度：３５％）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。次に、この反応を５０ｍＬの水を加えることにより急冷し、２×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、１．４ｇ（２５％）の化合物９３７を黄色固体として得た。
【０１１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．２。
【０１１４】
化合物３７−Ｂの合成：
窒素の不活性雰囲気下でパージおよび維持した５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、化合物３７（１．４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。この後に１０℃で水素化ナトリウム（３７８ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を室温に冷却し、次いで、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることにより急冷した。得られた溶液を１００ｍＬ×３の酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空濃縮して１６ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２）により精製し、８２０ｍｇ（６７％）の化合物９−Ｂを黄色固体として得た。
【０１１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２５．１。
【０１１６】
化合物３８の合成
２５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、化合物３７−Ｂ（８２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（４５６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）を入れた。この後に撹拌しながらＢｒ2（３６４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、真空濃縮した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で溶解させ、２０ｍＬのＮａ2ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。ＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１．３ｇの粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２）で精製し、８１０ｍｇ（７９％）の化合物１０を黄色固体として得た。
【０１１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．５２（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  ＋：ｍ／ｚ＝４０１．１。
【０１１８】
化合物３９の合成
化合物３８は、ＤＩＡＤおよびＰＰｈ3の存在下で化合物７と反応して化合物３９を生じる。
【０１１９】
標題化合物３４１５５の合成
化合物３９は、メタノール、ＴＨＦおよび水の混合溶媒中でＬｉＯＨと反応して標題化合物３４１５５を生じる。
【０１２０】
さらなる例示的化合物
本発明の下記のさらなる化合物は、上記のものと同様の方法において、当技術分野で周知の方法での酸とアミド間の変換を用いて製造した。
【０１２１】
【化１１】
2020527175.tif 000017
2020527175.tif 000018
2020527175.tif 000019
2020527175.tif 000020
2020527175.tif 000021
2020527175.tif 000022
2020527175.tif 000023
【０１２２】
下記にこれらの例示的化合物の物理化学的データのいくつかを挙げる（ＮＭＲはＣＤＣｌ3またはＤＭＳＯ中の化合物を用い４００ＭＨｚで取得）。
実施例２５：（ＭＳ：５９９．６６；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８６２，３．８７６，７．２９８）
実施例２６（ＭＳ：５８１．６４；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８７７，３．９０９，７．３０１，７．７４１）
実施例２７（ＭＳ：５７０．７；1Ｈ−ＮＭＲ：２．３２９，３．３９０，３．７２９，４．５２７，７．２７８）
実施例２８（ＭＳ：５６７．６１；1Ｈ−ＮＭＲ：１．４２８，２．８６８，３．３３０，３．８５３，３．９１９，４．８６７，７．３０３，８．００５）
実施例２９（ＭＳ：５７９．４６；1Ｈ−ＮＭＲ：２．４３４，３．３３０，３．８２３，３．８９２，４．８６９）
実施例３０（ＭＳ：６０７．５１；1Ｈ−ＮＭＲ：２．２１１，２，４１７，３．８５０，７．２７０）
実施例３１（ＭＳ：５９３．０９；1Ｈ−ＮＭＲ：２．２４２，３．２０３，３．７３３，４．７６４）
実施例３２（ＭＳ：５７９．４６；1Ｈ−ＮＭＲ：２．３０２，３．１９７，３．６９３，３．７５７，４．７５７）
実施例３３（ＭＳ：５６７．６１；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８６５，３．３２１，３．８５２，３．９１７，４．８８３，７．３０１，８．００４）
実施例３４（ＭＳ：５４３．６３；1Ｈ−ＮＭＲ：１，５３３，２．５９３，３．３２９，３．８８０，４．３２９，４．８８２，７．０１５）
実施例３５（ＭＳ：５４３．６３）
実施例３６（ＭＳ：５９５．６６；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８４４，３．８６３，７．２６１，７．７２０）
実施例３７（ＭＳ：５８１．１８；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８３２，３．３２５，３．８９４，４．８６５，７．３００，８．０００）
実施例３８（ＭＳ：５６９．６３；1Ｈ−ＮＭＲ：１．２５０，１．８３８，１．８７３，２．８５４，３．８６５，７．２６６）
実施例３９（ＭＳ：５４７．５６；1Ｈ−ＮＭＲ：１．２６５，１．３９５，１．６１３，１，８９９，３．２９９，３．８２０，３．９２７，４．８５０，７．０５７，７．３５６，８．０５０，８．７７４）
実施例４０（ＭＳ：５３５．０１；1Ｈ−ＮＭＲ：２．４２６，３．３２３，４．８５６）
実施例４１（ＭＳ：６４４．１６；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８７２，３．２４１，３．３２６，４．８８４）
実施例４２（ＭＳ：５６８．６４；1Ｈ−ＮＭＲ：１．８９９，１．９１２，２．８６１，３．８７６，７．２７２，７．７４０）
実施例４３（ＭＳ：５９４．６８；1Ｈ−ＮＭＲ：１．８２７，２．８７４，３．８３３，７．３０５，７．７６０）
実施例４４（ＭＳ：６０８．２３；1Ｈ−ＮＭＲ：１．７７３，２．１２２，２．８６７，３．８８４，７．３１９，７．７４５）
実施例４５（ＭＳ：５６６．６３；1Ｈ−ＮＭＲ：２．３９１，３．３２３，３．８１０，３．８８３，４．８８４，７．７９１）
実施例４６（ＭＳ：５６６．６３；1Ｈ−ＮＭＲ：１．６６５，２．７４１，３．２１０，３．７０１，３．７９０，４．７５０，７．１８３）
実施例４７（ＭＳ：５８０．６５；1Ｈ−ＮＭＲ：１．７７１，２．５８０，２．７３１，３．２０９，３．６９４，３．７８９，４．７６２，７．１９２）
実施例４８（ＭＳ：６０６．５２；1Ｈ−ＮＭＲ：１．１９５，１．６７９，２．３３５，３．７６５，７．１９３）
実施例４９（ＭＳ：５６７．６１；1Ｈ−ＮＭＲ：２．６３３，３．３２３，４．９７１，７．９７３）
実施例５０（ＭＳ：６２０．５６；1Ｈ−ＮＭＲ：１．７０１，２．３１９，２．７３６，２．８１６，７．１８４）
実施例５１（ＭＳ：５９２．５；1Ｈ−ＮＭＲ：２．３９４，３．３２２，３．９６０，５．０１０）
実施例５２（ＭＳ：６０６．５３；1Ｈ−ＮＭＲ：２．３９１，２．７１５，３．３２２，３．８５０，４．９８０）
実施例５３（ＭＳ：５９４．６８；1Ｈ−ＮＭＲ：２．７３１，２．８３４，３．３９８，４．８０２）
実施例５４（ＭＳ：５８０．６５；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８３０，３．３２３，３．８７１，４．９５３，７．２９７，８．００３）
実施例５５（ＭＳ：５９５．６７；1Ｈ−ＮＭＲ：２．５８６，３．７８７，７．１６６，７．７６５）
実施例５６（ＭＳ：５６７．６１；1Ｈ−ＮＭＲ：２．２８３，３．７２０，４．８５０，６．８６１，８．１２２，８．７５３）
実施例５７（ＭＳ：５９２．５；1Ｈ−ＮＭＲ：１．２１５，２，４４０，２．６７４，３．３９１，４．９００）
実施例５８（ＭＳ：５７８．４８；1Ｈ−ＮＭＲ：２．４１３，３．３２４，３．８５５，４．９００）
実施例５９（ＭＳ：５９３．４９；1Ｈ−ＮＭＲ：１．２３３，２．２９９，３．２０６，４．７５６）
実施例６０（ＭＳ：５９２．５；1Ｈ−ＮＭＲ：１．２１１，２．２９９，２．４８２，２．７２４，３．２０９，３．６８２，３．７２０，４．７５０）
実施例６１（ＭＳ：５８１．６４；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８２５，３．３３２，３．８７３，４．８５０，５．４１９，７．０１６，７．２９４，７．９６８）
実施例６２（ＭＳ：６０６．５３；1Ｈ−ＮＭＲ：２．３９７，２，６８１，３．３４３，３．７７６，３．８２１，４．８５０）
実施例６３（ＭＳ：５９４．６８；1Ｈ−ＮＭＲ：１．２８５，２．６９２，２．８３８，３．３０２，３，７９１，３．８６２，４．８５０，７．２９５，７．９７４）
実施例６４（ＭＳ：５８０．６５；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８６１，３．３５９，４．８５０）
実施例６５（ＭＳ：６３８．７３；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８４８，３．３０６，３．７９７，３．８６０，４．８５０，７．２１０，７．９７１）
実施例６６（1Ｈ−ＮＭＲ：０．９７７，１．４８４，１．７５２，１．７７２，２．８２９，３．３２１，３．８７４，４．８５０，７．２９４，７．９９４）
実施例６７（ＭＳ：６２５．７３；1Ｈ−ＮＭＲ：２．２７２，３．２０１，３．６７４，３．７４６，４．７５２）
実施例６８（ＭＳ：５８１．６４；1Ｈ−ＮＭＲ：１．４３９，１．７５２，２．３９２，３．３２９，３．８４０，４．８５３）
実施例６９（ＭＳ：５８１．６４；1Ｈ−ＮＭＲ：２．８８２，３．３６０，３．８４４，４．８５０，７．２８６，７．９８９）
実施例７０（ＭＳ：６０８．０８）
実施例７１（ＭＳ：６２２．１）
実施例７２（ＭＳ：５９７．６４）
実施例７３（ＭＳ：６１１．６６）
実施例７４（ＭＳ：６１１．６６）
実施例７５（ＭＳ：５６８．６０）
実施例７６（ＭＳ：５６７．６１）
実施例７７（ＭＳ：５８１．６４）
実施例７８（ＭＳ：５９４．２１）
実施例７９（ＭＳ：５９５．２１）
実施例８０（ＭＳ：５６７．１２）
実施例８１（ＭＳ：６２３．５１）
【０１２３】
本発明の化合物は、ＡＣＣの阻害剤として、非特許文献６に含まれるものを含む当技術分野で公知の方法を用いてアッセイされる。いくつかの実施形態では、使用するアッセイは、動物におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＣＣ酵素阻害アッセイ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイ、およびｉｎ  ｖｉｖｏ有効性アッセイから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物のアッセイ結果を、ＡＣＣまたは関連酵素の既知の阻害剤に関して得られた結果と比較する。
【０１２４】
本発明の化合物は、本明細書の一部として援用される非特許文献６に記載されるようにｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＣＣ阻害アッセイで評価した。
【０１２５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害アッセイ
ＡＣＣ１またはＡＣＣ２のいずれかに対する本発明の化合物の阻害作用を決定するために使用可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＣＣ阻害アッセイのための例示的手順を以下に示す。Ｐｒｏｍｅｇａ社からのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキットを使用した。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイは、酵素反応中に生産されるＡＤＰの量を定量することによって酵素活性を測定する、発光ＡＤＰ検出アッセイである。アッセイは二工程で行われ、まず、酵素反応の後、等量のＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加して反応を終了させ、残存するＡＴＰを枯渇させる。第二に、キナーゼ検出試薬を添加してＡＤＰをＡＴＰに同時に転換し、新たに合成されたＡＴＰを、ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して測定可能にする。ＡＴＰからＡＤＰへの転換曲線を使用することにより、発光をＡＤＰ濃度に相関させることができる。詳細な手順は以下の通りである。５０μＬの供試化合物（ＤＭＳＯ中の６００μＭ）を、３８４ウェル希釈プレートに加える。１１のウェルについて、各列毎にＤＭＳＯで化合物の１：３連続希釈を行う。０．５μＬのＡＣＣ２検量線用溶液を、３８４ウェル白色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅアッセイプレートに加える。工程２からの各カラム中の０．５μＬの希釈化合物溶液を、各列が２反復を含むようにアッセイプレートに加える。最後の２列については、０．５μＬの陰性対照（ＤＭＳＯ）を１つの列に、０．５μＬの陽性対照（化合物Ｉ−９７）を他方の列に加える。これらのプレートを室温で１５分間インキュベートする。５μＬの基質検量線用溶液を各ウェルに加えて反応を開始させる。最終的なＡＣＣ２反応濃縮物は下記からなる：５ｎＭ  ＡＣＣ２、２０μＭ  ＡＴＰ、２０μＭアセチルＣｏＡ、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、２  ｍＭ  ＤＴＴ、５％ＤＭＳＯ、試験化合物濃度：３０μＭ、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１１μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、および０．０００５１μＭ。プレートを室温で６０分間インキュベートした。１０μＬのＡＤＰ  ｇｌｏ試薬を加えた。プレートを室温で４０分間インキュベートした。２０μＬのキナーゼ検出試薬を加えた。プレートを室温で４０分間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーにて発光を相対光単位（ＲＬＵ）として読み取った。
【０１２６】
各濃度のデータならびに陽性対照および陰性対照の平均値を求め、標準偏差を計算した。阻害率は下式により計算する：１００×（平均陰性対照−化合物）／（平均陰性対照−平均陽性対照）。各化合物のＩＣ５０は以下の非線形回帰方程式：Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ*ヒル勾配）（式中、Ｘは化合物濃度の対数、Ｙは阻害率である）にデータを当てはめることにより計算した。
【０１２７】
下表に示されるように、本発明の供試化合物は一般に、ＡＣＣに対して阻害効果を示し、他の有意な生物活性を有する。
【０１２８】
【表１】
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2020527175.tif 000025
2020527175.tif 000026
【０１２９】
使用、調剤および投与および薬学上許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、エステル、もしくはエステルの塩と、薬学上許容される担体、補助剤、もしくはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者においてＡＣＣを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者においてＡＣＣを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要としている患者への投与用に調剤される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与用に調剤される。
【０１３０】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３１】
「薬学上許容される担体、補助剤、またはビヒクル」という用語は、一緒に調剤される化合物の薬理活性を損なわない、非毒性の担体、補助剤、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学上許容される担体、補助剤またはビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１３２】
「薬学上許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与時に、直接または間接的に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を提供する能力のある、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、「その阻害活性代謝物または残基」という用語は、その代謝物または残基もＡＣＣの阻害剤であることを意味する。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、経膣投与、または埋込型リザーバーを介した投与が可能である。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射技法または注入技法を含む。好ましくは、組成物は経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁液は、当技術分野において公知の技法に従い、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調剤され得る。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油も従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。
【０１３５】
この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学上許容される天然油、特にそれらのポリオキシエチレン化品同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、例えば、エマルションおよび懸濁液を含む薬学上許容される剤形の調剤に一般に使用されるカルボジシメチルセルロースまたは類似の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ類、Ｓｐａｎ類および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤など、薬学上許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用されるものも、調剤目的で使用され得る。
【０１３６】
本発明の薬学上許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口用錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなど滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁物が必要とされる場合には、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加され得る。
【０１３７】
あるいは、本発明の薬学上許容される組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３８】
本発明の薬学上許容される組成物はまた、例えば眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含め、特に治療の標的が局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。好適な局所用製剤は、これらの領域または器官のそれぞれを対象に容易に調製される。
【０１３９】
下部腸管向けの局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所経皮パッチも使用され得る。
【０１４０】
局所適用向けに提供される薬学上許容される組成物は、１種類以上の担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する好適な軟膏として調剤され得る。本発明の化合物の局所投与用担体の例としては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられる。あるいは、提供される薬学上許容される組成物は、１種類以上の薬学上許容される担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する好適なローションまたはクリームとして調剤され得る。好適な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１４１】
眼科用に提供される薬学上許容される組成物は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなど防腐剤を添加して、または添加せずに調剤され得る。あるいは、眼科用として、薬学上許容される組成物はワセリンなど軟膏中に調剤され得る。
【０１４２】
本発明の薬学上許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は製薬調剤分野で周知の技法に従って調製され、また生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して調製され得る。
【０１４３】
最も好ましくは、本発明の薬学上許容される組成物は経口投与向けに調剤される。そのような製剤は食品を伴ってまたは伴わずに投与されてよい。いくつかの実施形態では、本発明の薬学上許容される組成物は食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学上許容される組成物は食品を伴って投与される。
【０１４４】
単一剤形で組成物を生産するために担体材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式によって異なる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量の阻害剤を、これらの組成物を受容する患者に投与できるよう調剤されるべきである。
【０１４５】
任意の特定の患者についての具体的な用量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む様々な要因によって異なることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、その組成物中の特定の化合物によっても異なる。
【０１４６】
化合物および薬学上許容される組成物の使用
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチルＣｏＡのＡＴＰ依存的カルボキシル化を触媒してマロニルＣｏＡを生成する。この反応は、ビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ（ＣＴ）反応の二つに分かれた反応で進行し、脂肪酸（ＦＡ）生合成において最初に行われる工程であり、この経路の律速反応である。ＦＡ生合成における基質としての役割に加えて、ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニルＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）（ミトコンドリアＦＡ酸化において最初に行われる工程を触媒する酵素）のアロステリック阻害によるミトコンドリアＦＡ取込みを制御する際にも、重要な調節の役割を果たす。従って、マロニルＣｏＡは、動物における、例えば運動中の、食餌の変化および変化した栄養要求に応答したＦＡの産生および利用の制御に重要な代謝シグナルであるため、肝臓および骨格筋における炭水化物の利用と脂肪の利用との間の切り替えの制御に重要な役割を果たす［非特許文献１］。
【０１４７】
哺乳動物において、ＡＣＣは、２つの組織特異的アイソザイム、すなわち、脂質生成組織（肝臓、脂肪）に存在するＡＣＣ１と酸化力のある組織（肝臓、心臓、骨格筋）に存在するＡＣＣ２として存在する。ＡＣＣ１とＡＣＣ２は、別々の遺伝子によりコードされ、異なる細胞分布を示し、ＡＣＣ２をミトコンドリア膜へ向かわせるＡＣＣ２のＮ末端の伸長を除いて全アミノ酸配列の７５％の同一性を有する。この標的化配列を欠くＡＣＣ１は、細胞質に局在する。脂肪酸合成能力が限られる心臓および骨格筋において、ＡＣＣ２により形成されるマロニルＣｏＡは、ＦＡ酸化を調節する働きをする。肝臓では、ＡＣＣ１の作用を介して細胞質中で形成されるマロニルＣｏＡが、ＦＡの合成および伸長に利用され、トリグリセリドの形成およびＶＬＤＬの産生をもたらし、一方、ミトコンドリア表面でＡＣＣ２により形成されるマロニルＣｏＡは、ＦＡの酸化を調節する働きをする［非特許文献７］。マロニルＣｏＡのこの区分は、マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼの合成の近接［非特許文献８］と、迅速な作用［非特許文献９］との組合せからもたらされる。
【０１４８】
ＡＣＣ１とＡＣＣ２の酵素活性の同時阻害は、脂質生成組織（例えば、肝臓および脂肪）におけるｄｅ  ｎｏｖｏ  ＦＡ産生を阻害する能力を与え、一方で同時に、酸化力のある組織（例えば、肝臓および骨格筋）におけるＦＡ酸化を刺激することから、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代謝症候群に関連する多数の心血管リスク因子に協調的な形で好ましい影響を与えるように魅力的な様式をもたらす。
【０１４９】
複数の一連の証拠が、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代謝症候群を治療するための、ＡＣＣ活性の直接阻害の重要な治療標的としての概念を強く裏付けている。
【０１５０】
非特許文献１０は、ＡＣＣ２ノックアウトマウスが、骨格筋および心筋のマロニルＣｏＡの減少、筋肉ＦＡ酸化の増加、肝脂肪の減少、総体脂肪の減少、骨格筋脱共役タンパク質−３（ＵＣＰ３）の上昇（エネルギー消費量増加の指標）、体重減少、血漿遊離ＦＡの減少、血漿グルコースの減少、および組織グリコーゲンの減少を示し、食事誘導性の糖尿病および肥満症から保護されることを実証した。
【０１５１】
非特許文献１１は、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、単離されたラット肝細胞および高脂肪食を与えたラットにおけるＦＡ酸化の刺激、ならびに肝臓トリグリセリドの低下、インスリン感受性の改善、肝臓グルコース産生の減少、および高脂肪食を与えたラットにおけるＵＣＰ１  ｍＲＮＡの増加を実証した。これらの効果は、ＡＣＣ１とＡＣＣ２の両方の発現が抑制された場合、ＡＣＣ１またはＡＣＣ２の発現が単独で抑制された場合よりも大きかった。
【０１５２】
非特許文献１２は、ラット、マウス、サルおよびヒトから単離され、ピルビン酸カルボキシラーゼまたはプロピオニルＣｏＡカルボキシラーゼをいずれも阻害することなく、ＡＣＣ１とＡＣＣ２とを等しく阻害する（ＩＣ５０＝約６０ｎＭ）、アイソザイム非選択的ＡＣＣ阻害剤ＣＰ−６４０１８６が、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞において、コレステロール合成に影響を与えることなく、ＦＡ合成、トリグリセリドの合成および分泌を減少させ、ａｐｏＡ１分泌に影響を与えることなくａｐｏＢ分泌を減少させることを実証した。ＣＰ−６４０１８６は、Ｃ２Ｃ１２細胞およびラット筋肉切片においても、ＦＡ酸化を刺激し、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞におけるＣＰＴ−Ｉ活性を増大させた。実験動物において、ＣＰ−６４０１８６は、脂質生成組織と酸化力のある組織の両方において、非絶食状態と絶食状態の両方でマロニルＣｏＡ濃度を急激に低下させ、肝臓および脂肪組織のＦＡ合成を減少させ、全身のＦＡ酸化を増大させた。スクロースを与え、３週間ＣＰ−６４０１８６で処置されたラットにおいて、ＣＰ−６４０１８６は、時間依存的および用量依存的に、肝臓、筋肉および脂肪のトリグリセリドを減少させ、除脂肪体重を減少させずに選択的脂肪減少により体重を減少させ、レプチンレベルを低下させ、血漿グルコースレベルを変化させずに、高スクロース食により生じる高インスリン血症を低減し、インスリン感受性を改善した。
【０１５３】
非特許文献１３は、インスリン抵抗性ラット筋肉組織における、ＣＰ−６４０１８６による、化合物投与後３０分以内のインスリン感受性の刺激を実証し、非特許文献１４による研究は、二重トレーサー分析を使用して、ラットのＣＰ−６４０１８６での急性（４６分）処置が、グルコースクリアランスを減少させることなく、ＦＡクリアランスを刺激したことを示した。
【０１５４】
ＡＣＣは、脂肪酸合成における律速酵素であり、その産物であるマロニルＣｏＡは、脂肪酸酸化の重要な調節因子として働く。従って、ＡＣＣ阻害剤は、ｄｅ  ｎｏｖｏ脂質合成を減少させるとともに既存の脂肪の酸化を促進する。脂質代謝に対するこの二重の効果は、ＡＣＣ阻害剤が、過剰な脂肪を減少させる上で、他の機構よりも実質的に効果的である可能性を引き上げる。さらに、ＡＣＣ阻害剤は、多剤併用療法の必要なく、全身および組織特異的な脂肪質量の減少の結果として、インスリン感受性、血漿および組織のトリグリセリド、ならびに絶食時血漿グルコースに影響を与える。
【０１５５】
ＡＣＣ阻害剤は、末梢区画において、肝臓および筋肉に接近するだけでよい。ＣＮＳの回避は、ＣＮＳ受容体を標的とする後期肥満症プログラムに付随する副作用の多くに対処するものである。ＡＣＣ阻害剤は、既存の代謝疾患剤より優れた安全性プロファイルを有することも期待される。例えば、ＡＣＣ阻害剤は、インスリン模倣剤、インスリン分泌促進剤、およびインスリン分解阻害剤で頻繁に見られるように、生命を脅かす低血糖を促進するとは考えにくい。また、ＡＣＣ阻害剤は全身脂肪質量を減少させることから、作用機構の一部として全身脂肪質量を増加させるグリタゾン類より優れていると思われる。
【０１５６】
有意な体重損失を引き起こし、他の代謝終点を改善する、末梢作用薬は、新規肥満薬の承認に対する米国ＦＤＡの要件に十分に適合する。しかしながら、肥満症についての承認が５〜７年間困難であり続ける場合、ＡＣＣ阻害剤は、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）について承認され得る。現在、市販のＡＣＣ阻害剤は存在しないため、アイソザイム非選択的ＡＣＣ阻害剤は、肥満症および代謝症候群を治療するための最上級の療法に相当すると考えられる。
【０１５７】
本発明において、ＡＣＣの阻害剤、または肥満症もしくは代謝症候群の治療用として利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイされ得る。本発明の化合物の効力のｉｎ  ｖｉｖｏ評価は、肥満症または代謝症候群の動物モデル、例えば、齧歯類モデルまたは霊長類モデルを使用してなされ得る。細胞に基づくアッセイは、例えば、ＡＣＣを発現する組織から単離された細胞系統を使用して実施することができる。加えて、生化学アッセイまたは代謝に基づくアッセイ、例えば、精製タンパク質を使用する転写アッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなどが実施され得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとしては、細胞形態、タンパク質発現、および／または細胞傷害性、酵素阻害活性、および／または本発明の化合物による細胞の処理の後の機能的結果を決定するアッセイが挙げられる。交互ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、この阻害剤が細胞内のタンパク質分子または核酸分子に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、この阻害剤を結合前に放射標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、既知の放射性リガンドと結合した精製タンパク質または核酸とともに新規阻害剤をインキュベートする競合実験を実施することによって決定され得る。本発明においてＡＣＣの阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に示される。上述のアッセイは典型例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者であれば、同じ結果を得る等価なアッセイを開発するために、従来のアッセイに対して修正がなされ得ることを理解できるであろう。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるような疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の逆転、緩和、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に施されてもよい。他の実施形態では、治療は、症状がない状態で施されてもよい。例えば、治療は、症状の発症の前に（例えば、症状の履歴を考慮して、および／または遺伝的因子または他の感受性因子を考慮して）感受性個体に施されてもよい。また、症状が解消した後でも、例えば、症状の再発を予防または遅延するために治療を継続してもよい。
【０１５９】
化合物および組成物は、本発明の方法によれば、代謝障害もしくは代謝病態、癌、細菌感染症、真菌感染症、寄生生物感染症（例えば、マラリア）、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患、または心障害の治療、あるいはその重篤度の軽減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、ＡＣＣ関連疾患を治療するため、またはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献１５）。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、代謝障害、疾患、または病態の治療または重篤度の軽減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満症、代謝症候群、糖尿病または糖尿病関連障害（１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）および２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）を含む）、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、糖尿病性合併症（限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、ニューロパシーおよび腎症を含む）、肥満症共存症（限定されるものではないが、代謝症候群、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病を含む）、冠状動脈疾患、ならびに不全が挙げられる）である。いくつかの実施形態では、代謝障害、疾患または病態は、非アルコール性脂肪肝疾患または肝インスリン抵抗性である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される代謝障害、疾患、または病態を治療する方法であって、本発明の化合物を１種類以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な薬剤としては、抗肥満薬（食欲抑制剤を含む）、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、脂質低下薬、および抗高血圧症薬が挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な脂質低下薬としては、限定されるものではないが、胆汁酸封鎖薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＦＸＲ受容体調節剤、ＬＸＲ受容体調節剤、リポタンパク質合成阻害剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、ＰＰＡＲ−δ部分作動薬、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、トリグリセリド合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、転写調節剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ナイアシン、およびナイアシン結合クロムが挙げられる。
【０１６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な抗高血圧薬としては、限定されるものではないが、利尿薬、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、血管拡張薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、α／βアドレナリン遮断薬、α１遮断薬、α２作動薬、アルドステロン阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、レニン阻害剤、およびアンギオポエチン２結合剤が挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な抗糖尿病薬としては、限定されるものではないが、他のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＤＧＡＴ−１阻害剤、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＤＧＡＴ−２阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤＥ−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタト、トレスタチン、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、パラジマイシン−Ｑ、サルボスタチン）、ＰＰＡＲ−γ作動薬（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、ＰＰＡＲ−α／γ作動薬（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン）、ＧＬＰ−１調節剤（エキセンジン−３、エキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、Ｎ，Ｎ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（トロデュスケミン、ヒルチオサール抽出物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン）、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ＪＮＫ阻害剤、グルコキナーゼ活性剤（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、ＧＫＭ−００１）、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１）、グルカゴン受容体調節剤、ＧＰＲ１１９調節剤（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）受容体作動薬（例えば、ＩＮＴ７７７）、ＧＰＲ４０作動薬（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１２０作動薬、ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性剤、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、フルクトース１，６−ジホスファターゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＫＣ（例えば、ＰＫＣ−α、ＰＫＣ−β、ＰＫＣ−γ）阻害剤、脂肪酸シンテターゼ阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１調節剤、ＧＰＲ３９調節剤、ＧＰＲ４３調節剤、ＧＰＲ４１調節剤、ＧＰＲ１０５調節剤、Ｋｖ１．３阻害剤、レチノール結合タンパク質４阻害剤、糖質コルチコイド受容体調節剤、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１−β調節剤、およびＲＸＲ−α調節剤が挙げられる。
【０１６６】
好適な抗肥満薬としては、限定されるものではないが、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、β−３−アドレナリン作用性受容体作動薬、ドーパミン受容体作動薬（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンおよびその類似体、５−ＨＴ２Ｃ作動薬（例えば、ロルカセリン／Ｂｅｌｖｉｑ）、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン／オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシン作動薬）、ＮＰＹ拮抗薬（例えば、ベルネペリット）、ＰＹＹ３−３６（およびその類似体）、ＢＲＳ３調節剤、オピオイド受容体混合拮抗薬、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロン、糖質コルチコイドの作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、網様体神経栄養因子（例えば、アキソキン）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、Ｈ３の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、腸選択的ＭＴＰ阻害剤、例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ウシスタピド、ＳＬＸ４０９０）、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ−４３３）、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、およびＧＬＰ１受容体のうちの２つ以上において混合調節活性を有する薬剤（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬、グレリンの作動薬または拮抗薬、オキシントモジュリンおよびその類似体、モノアミン取込み阻害剤（例えば、テソフェンシン）、ならびに併用剤（例えば、ブプロプリオンとゾニサミド（Ｅｍｐａｔｉｃ）、プラムリンチドとメトレレプチン、ブプロプリオンとナルトレキソン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、フェンテルミンとトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ））が挙げられる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗肥満薬は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８）、ＣＣＫ−Ａ作動薬、５−ＨＴ２Ｃ作動薬（例えば、ロルカセリン／Ｂｅｌｖｉｑ）、ＭＣＲ４作動薬、リパーゼ阻害剤（例えば、Ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、ＰＹＹ３−３６（その類似体およびペグ化類似体を含む）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、オレオイルエストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４、およびシブトラミンから選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、ＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。いくつかの実施形態では、ＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患は、肝細胞癌、ＬＫＢ１変異癌、ＬＫＢ１ヘテロ接合性消失（ＬＯＨ）駆動型癌、Ｋｒａｓ変異癌、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病（ＣＤ）、および結節硬化症（ＴＳ）から選択される（非特許文献１６）。いくつかの実施形態では、ＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患は、Ｋｒａｓ陽性／ＬＫＢ１欠損肺腫瘍である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、癌の治療もしくは重篤度の低減、または癌細胞の増殖阻害もしくはアポトーシス誘導に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、黒色腫の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。いくつかの実施形態では、黒色腫は活性化ＭＡＰＫ経路を有する疾患である（非特許文献２４）。
【０１７１】
本発明の化合物は、トリプルネガティブ乳癌に特別な有用性を見出すが、それは腫瘍抑制タンパク質であるＢＲＣＡ１がＡＣＣの不活性形態に結合して安定化させる結果、癌細胞増殖をもたらすｄｅ  ｎｏｖｏ脂質合成を上方調節するからである（非特許文献２５）。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、脂肪肉腫の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。脂肪肉腫は、成長のためにｄｅ  ｎｏｖｏ長鎖脂肪酸合成に依存することが示されており、ソラフェンＡによるＡＣＣの阻害は、脂質生成ならびに腫瘍細胞増殖を阻害した（非特許文献２６）。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、肝疾患の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。いくつかの実施形態では、肝疾患は、Ｃ型肝炎、肝細胞癌、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓癌、胆管癌、血管肉腫(angiosarcoma)、血管肉腫(hemangiosarcoma)、および進行性家族性肝内胆汁鬱滞から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、細菌感染症の治療もしくは重篤度の低減、または細菌増殖阻害に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、真菌感染症の治療もしくは重篤度の低減、または真菌細胞増殖阻害に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献２７）。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、細菌感染症の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献２８）。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、ウイルス感染症の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献２９）。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はＣ型肝炎である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、神経疾患の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２）。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、寄生生物（例えば、マラリアおよびトキソプラズマ）感染の治療もしくは重篤度の低減、または寄生生物増殖阻害に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る（非特許文献３３；非特許文献３４）。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、心障害の治療または重篤度の低減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用し、投与され得る。いくつかの実施形態では、心障害は心肥大である。いくつかの実施形態では、心障害は、ＡＣＣ阻害を介した脂肪酸酸化の増加による心臓保護機能のよって治療され、その重篤度は低減される（非特許文献３５）。
【０１８１】
特定の実施形態では、化合物および組成物は、本発明の方法によれば、除草剤として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明は、植物を本発明の化合物で処理することを含む、植物の成長または生存力を阻害する方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＣ阻害によって植物の成長または生存力を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、植物における脂肪酸生産の阻害または脂肪酸酸化の増大のために本発明の化合物を使用することを含む。
【０１８２】
必要とされる正確な量は、対象毎に、対象の種、年齢および全般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、用量を均一にするために、単位剤形に調剤される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総一日用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当の医師によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物に対する特異的有効用量レベルは、治療される障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療持続期間；使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物；ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因によって異なる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１８３】
本発明の薬学上許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染症の重篤度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、または滴剤として）、頬側、または経口投与もしくは経鼻スプレーなどとしての投与が可能である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回以上、１日当たり対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口的または非経口的に投与され得る。
【０１８４】
経口投与用の液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学上許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。有効化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒など当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの溶化剤を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などの補助剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤も含み得る。
【０１８５】
注射製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って調剤され得る。滅菌注射製剤は、非毒性、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルションであってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてのものである。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油も従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用される。
【０１８６】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルターを介した濾過によって、または滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物形態の滅菌剤を配合することによって、滅菌することができる。
【０１８７】
本発明の化合物の効果を延長するため、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。従って、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１８８】
直腸投与または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であることにより直腸または膣腔内で融解し有効化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋などの、好適な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製できる坐剤である。
【０１８９】
経口投与用の固体剤形の例としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、有効化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性な薬学上許容される賦形剤もしくは担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１９０】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品調剤分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは場合により不透明化剤を含有してもよく、また場合により遅延様式で、腸管の特定の部分にのみまたは優先的にその部分に有効成分を放出する組成物にすることもできる。使用できる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても使用され得る。
【０１９１】
有効化合物は、上記の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品調剤分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、有効化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤成形滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤成形助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは場合により不透明化剤を含有していてもよく、また場合により遅延様式で、腸管の特定の部分にのみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用できる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０１９２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。有効化合物は、無菌条件下で、薬学上許容される担体および必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、身体に対して化合物の制御送達を提供するという、さらなる利点を有する経皮パッチの使用を想定する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流れを増大させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、患者においてＡＣＣを阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９４】
別の実施形態によれば、本発明は、患者において脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化を刺激するか、またはその両方を行う方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者において脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化を刺激するか、またはその両方を行うことにより、肥満の低減または代謝症候群の症状の軽減をもたらす方法であって、前記患者に本発明の化合物または、前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、必要とする患者においてＡＣＣにより媒介される障害を治療する方法であって、前記患者に本発明による化合物またはその薬学上許容される組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような障害は、本明細書に詳細に記載される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、肥満症または別の代謝障害を治療する方法に使用され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、哺乳動物における肥満症または他の代謝障害を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、哺乳動物はヒト患者である。特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ヒト患者における肥満症または他の代謝障害を治療するために使用され得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本発明は、肥満症または別の代謝障害を治療する方法であって、本発明の化合物または組成物を肥満症または別の代謝障害を有する患者に投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態では、肥満症または別の代謝障害を治療する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与することを含む。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、代謝障害は、脂質異常症または高脂質血症である。いくつかの実施形態では、肥満症は、プラダー・ウィリー症候群、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群またはＭＯＭＯ症候群の症状である。いくつかの実施形態では、肥満症は、限定されるものではないが、インスリン、スルホニル尿素（sulfunylureas）、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗鬱薬、ステロイド、抗痙攣薬（フェニロイン(phenyloin)バルプロ酸塩を含む）、ピゾチフェン、またはホルモン性避妊薬を含む別の薬剤の投与の副作用である。
【０１９７】
特定の実施形態では、本発明は、癌または別の増殖性障害を治療する方法であって、本発明の化合物または組成物を癌または別の増殖性障害を有する患者に投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態では、癌または別の増殖性障害を治療する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与することを含む。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１９８】
本明細書で使用する場合、「癌の阻害」および「癌細胞増殖の阻害」という用語は、癌細胞の増殖、分裂、成熟もしくは生存の阻害、および／または癌細胞の死滅を、個別にまたは他の癌細胞との凝集物において、細胞傷害性、栄養枯渇、またはアポトーシスの誘導によって引き起こすことを指す。
【０１９９】
本明細書に記載される化合物および組成物により増殖が阻害され、本明細書に記載される方法が有用である癌性細胞を含有する組織の例としては、限定されるものではないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頚部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、咽喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療される癌は、黒色腫、脂肪肉腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、腎臓癌、食道癌、脳癌、リンパ腫または結腸癌ある。特定の実施形態では、癌は、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療される癌は、活性化されたＭＡＰＫ経路を有する癌である。いくつかの実施形態では、活性化されたＭＡＰＫ経路を有する癌は、黒色腫である。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療される癌は、ＢＲＣＡ１変異に関連する癌である。特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療されるがんは、トリプルネガティブ乳癌である。
【０２０１】
特定の実施形態では、本発明の化合物によって治療され得る疾患は、神経障害である。いくつかの実施形態では、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、虚血、加齢性記憶障害、中等度認知障害、フリードライヒ運動失調症、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、ラブソン・メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片痴呆、麻酔誘導性記憶喪失、筋萎縮性側索硬化症、神経膠腫またはハンチントン病である。
【０２０２】
特定の実施形態では、本発明の化合物によって治療され得る疾患は、感染性疾患である。いくつかの実施形態では、感染性疾患はウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症またはインフルエンザ感染症である。いくつかの実施形態では、感染性疾患は真菌感染症である。いくつかの実施形態では、感染性疾患は細菌感染症である。
【０２０３】
治療される特定の病態または疾患に応じて、通常その病態を治療するために投与される付加的治療薬が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用する場合、特定の疾患または病態を治療するために通常投与される付加的治療薬は、「治療される疾患または病態に対して適切」として知られる。
【０２０４】
特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別のＡＣＣ阻害剤または抗肥満薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、他の１つ以上の治療薬と組み合わせて投与される。そのような治療薬としては、限定されるものではないが、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）、ＣＮＳ刺激薬、Ｑｓｙｍｉａ、またはＢｅｌｖｉｑなどの薬剤が挙げられる。
【０２０５】
特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗癌剤、細胞毒、または化学療法薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。
【０２０６】
特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗癌剤または化学療法薬としては、限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イフォスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、���酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン、ジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデクス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−α、イフォスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、���ｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデクス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロン酸、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ａ）、ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ターグレチン（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔ���ａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスファミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ボトリエント、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレンドロン酸、ゾリンザ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、または上記の任意の組合せが挙げられる。
【０２０７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、メトホルミン、フェンホルミン、またはブホルミンから選択されるビグアニドと一緒に、それを必要とする患者に投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物とビグアニドとの組合せを投与される患者は、癌、肥満症、肝疾患、糖尿病または上記のうち２つ以上に罹患している。
【０２０８】
特定の実施形態では、２つ以上の治療薬の組合せが、本発明の化合物と一緒に投与され得る。特定の実施形態では、３つ以上の治療薬の組合せが、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
【０２０９】
本発明の阻害剤が同様に組み合わせられ得る薬剤の他の例としては、限定されるものではないが、ビタミンおよび栄養補助食品、癌ワクチン、好中球減少症治療薬（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症治療薬（例えば、輸血、エリスロポエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＭＰＫ活性剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰ部位１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用性物質）、アルツハイマー病治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、パーキンソン病治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン）、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）、喘息治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、統合失調症治療薬（例えば、ジプレキサ、リスペルダル、セロケル、およびハロペリドール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）、免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）、神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン症候群治療薬）、心血管疾患治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、およびナイアシン）、肝疾患治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬）、血液障害治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬、および成長因子）、免疫不全障害治療薬（例えば、γグロブリン）、ならびに抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣薬（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制性ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムシンチド）、ならびにインスリンおよびインスリン類似体）が挙げられる。
【０２１０】
特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学上許容される組成物は、アンチセンス薬、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０２１１】
これらの付加的薬剤は、発明化合物を含有する組成物とは別に、多剤投薬計画の一環として投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物として本発明の化合物と混合された、単一剤形の一部であってもよい。多剤投薬計画の一環として投与される場合、これら２種の有効薬剤は、同時に、逐次に、または互いに一定期間（通常、互いに５時間以内）を置いて与えてよい。
【０２１２】
本明細書で使用する場合、「組合せ」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明による治療薬の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に、別の治療剤と同時投与または逐次投与され得る。従って、本発明は、式Ｉの化合物、付加的治療薬、および薬学上許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
【０２１３】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る、発明化合物および付加的治療薬の両方の（上記のような付加的治療薬を含む組成物中での）量は、治療される宿主、および特定の投与様式に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、１日に本発明０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量を投与できるように調剤されるべきである。
【０２１４】
付加的治療薬を含む組成物において、その付加的治療薬と本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。従って、そのような組成物中の付加的治療薬の量は、その治療薬単独を利用する単剤療法で必要とされる量より少なくなるであろう。そのような組成物では、０．０１〜１００μｇ／体重ｋｇ／日の用量の付加的治療薬を投与することができる。
【０２１５】
本発明の組成物中に存在する付加的治療薬の量は、唯一の有効薬剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の付加的治療薬の量は、唯一の治療上有効な薬剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【国際調査報告】
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