(57)【要約】  この出願は、国際調査報告が作成されていないため、国際公開公報に要約書が記載されておりません。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、治療有効量の
ＬＡＧ−３阻害剤；
ＰＤ−１経路阻害剤；および
免疫療法剤
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
ＬＡＧ−３阻害剤が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＬＡＧ−３抗体が二特異性抗体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１〜３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１〜４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
抗ＬＡＧ−３抗体がＢＭＳ  ９８６０１６、ＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５０)、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ−０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ  ７５４１１１またはＦＳ−１１８である、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
ＬＡＧ−３阻害剤が可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドが融合ポリペプチドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドがＬＡＧ−３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
ＬＡＧ−３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントが配列番号４４に少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドがさらにＦｃドメインを含む、請求項７〜１０の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)、ニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０(ＡＭＰ−５１４)、ＴＳＲ−０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ−２２４(ＧＳＫ−２６６１３８０)、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１またはＳＨＲ−１２１０である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７)、デュルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６)、ＢＭＳ−９３６５５９、アベルマブ(バベンチオ)、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ−０７２(Ｐｒｏｃｌａｉｍ−ＣＸ−０７２)、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５またはＭＤＸ−１１０５である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＤ−１経路阻害剤が小分子薬物である、請求項１〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
ＰＤ−１経路阻害剤がＣＡ−１７０である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤ−１経路阻害剤が細胞ベースの治療である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
細胞ベースの治療がＭｉＨＡ負荷ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２発現抑制樹状細胞ワクチンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
細胞ベースの治療が多能性キラーＴリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質１抗体、自己ＰＤ−１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球またはＰＤ−１ノックアウト自己Ｔリンパ球である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
抗ＰＤ−Ｌ２抗体がｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＤ−１経路阻害剤が可溶性ＰＤ−１ポリペプチドである、請求項１〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
可溶性ＰＤ−１ポリペプチドが融合ポリペプチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
可溶性ＰＤ−１ポリペプチドがＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
可溶性ＰＤ−１ポリペプチドがＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項２３〜２５の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
ＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントが配列番号４５と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
可溶性ＰＤ−１ポリペプチドがさらにＦｃドメインを含む、請求項２３〜２７の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
免疫療法剤がＣＴＬＡ−４活性のモジュレーター、ＣＤ２８活性のモジュレーター、ＣＤ８０活性のモジュレーター、ＣＤ８６活性のモジュレーター、４−１ＢＢ活性のモジュレーター、ＯＸ４０活性のモジュレーター、ＫＩＲ活性のモジュレーター、Ｔｉｍ−３活性のモジュレーター、ＣＤ２７活性のモジュレーター、ＣＤ４０活性のモジュレーター、ＧＩＴＲ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＣＤ２０活性のモジュレーター、ＣＤ９６活性のモジュレーター、ＩＤＯ１活性のモジュレーター、ＳＴＩＮＧ活性のモジュレーター、ＧＡＲＰ活性のモジュレーター、Ａ２ａＲ活性のモジュレーター、ＣＥＡＣＡＭ１活性のモジュレーター、ＣＥＡ活性のモジュレーター、ＣＤ４７活性のモジュレーター、ＰＶＲＩＧ活性のモジュレーター、ＴＤＯ活性のモジュレーター、ＶＩＳＴＡ活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)ファミリーのメンバーまたは免疫刺激オリゴヌクレオチドである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項３０】
免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項３１】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ(ヤーボイ)、トレメリムマブ(チシリムマブ；ＣＰ−６７５,２０６)、ＡＧＥＮ−１８８４またはＡＴＯＲ−１０１５である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドがアバタセプト(オレンシア)、ベラタセプト(Nulojix)、ＲＧ２０７７またはＲＧ−１０４６である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが細胞ベースの治療である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたは抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
免疫チェックポイント阻害剤がＫＩＲアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
ＫＩＲアンタゴニストが抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗ＫＩＲ抗体がリリルマブ(１−７Ｆ９、ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ  ２１０１)またはＩＰＨ４１０２である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＧＩＴアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
ＴＩＧＩＴアンタゴニストが抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗ＴＩＧＩＴ抗体がＢＭＳ−９８６２０７、ＡＢ  １５４、ＣＯＭ９０２(ＣＧＥＮ−１５１３７)またはＯＭＰ−３１３Ｍ３２である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
免疫チェックポイント阻害剤がＴｉｍ−３アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
Ｔｉｍ−３アンタゴニストが抗Ｔｉｍ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
抗Ｔｉｍ−３抗体がＴＳＲ−０２２またはＬＹ３３２１３６７である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
免疫チェックポイント阻害剤がＩＤＯ１アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４９】
ＩＤＯ１アンタゴニストがインドキシモド(ＮＬＧ８１８９；１−メチル−Ｄ−ＴＲＰ)、エパカドスタット(ＩＮＣＢ−０２４３６０、ＩＮＣＢ−２４３６０)、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ−０６８４０００３、ナボキシモド(ＲＧ６０７８、ＧＤＣ−０９１９、ＮＬＧ９１９)、ＢＭＳ−９８６２０５(Ｆ００１２８７)またはピロリジン−２,５−ジオン誘導体である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
免疫チェックポイント阻害剤がＳＴＩＮＧアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５１】
ＳＴＩＮＧアンタゴニストが２’または３’−モノ−フルオロ置換環状−ジ−ヌクレオチド；２’３’−ジ−フルオロ置換混合結合２’,５’−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；２’−フルオロ置換、ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；２’,２’’−ジＦ−Ｒｐ,Ｒｐ,ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；またはフッ素化環状−ジ−ヌクレオチドである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ２０アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５３】
ＣＤ２０アンタゴニストが抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブ(リツキサン；ＩＤＥＣ−１０２；ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８)、ＡＢＰ  ７９８、オファツムマブまたはオビヌツズマブである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ８０アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５６】
ＣＤ８０アンタゴニストが抗ＣＤ８０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
抗ＣＤ８０抗体がガリキシマブまたはＡＶ  １１４２７４２である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
免疫チェックポイント阻害剤がＧＡＲＰアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５９】
ＧＡＲＰアンタゴニストが抗ＧＡＲＰ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗ＧＡＲＰ抗体がＡＲＧＸ−１１５である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ４０アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項６２】
ＣＤ４０アンタゴニストが抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
抗ＣＤ４０抗体がＢＭＳ３ｈ−５６、ルカツムマブ(ＨＣＤ１２２およびＣＨＩＲ−１２.１２)、ＣＨＩＲ−５.９またはダセツズマブ(ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ  ６４５５３、ＲＧ  ３６３６、ＳＧＮ  １４、ＳＧＮ−４０)である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＣＤ４０アンタゴニストが可溶性ＣＤ４０リガンド(ＣＤ４０−Ｌ)である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
可溶性ＣＤ４０リガンドが融合ポリペプチドである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
可溶性ＣＤ４０リガンドがＣＤ４０−Ｌ／ＦＣ２または単量体ＣＤ４０−Ｌである、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
免疫チェックポイント阻害剤がＡ２ａＲアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項６８】
Ａ２ａＲアンタゴニストが小分子である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ａ２ａＲアンタゴニストがＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、イストラデフィリン(ＫＷ−６００２)、プレラデナント(ＳＣＨ４２０８１４)、トザデナント(ＳＹＮ１１５)、ビパデナント(ＢIIＢ０１４)、ＨＴＬ−１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５またはＡＺＤ４６３５である、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項７１】
ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストが抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体がＣＭ−２４(ＭＫ−６０１８)である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＥＡアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項７４】
ＣＥＡアンタゴニストが抗ＣＥＡ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
抗ＣＥＡ抗体がセルグツズマブアムナロイキン(ＲＧ７８１３、ＲＯ−６８９５８８２)またはＲＧ７８０２(ＲＯ６９５８６８８)である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＤ４７アンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項７７】
ＣＤ４７アンタゴニストが抗ＣＤ４７抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
抗ＣＤ４７抗体がＨｕＦ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＳＲＦ２３１またはＥｆｆｉ−ＤＥＭである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＶＲＩＧアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項８０】
ＰＶＲＩＧアンタゴニストが抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
抗ＰＶＲＩＧ抗体がＣＯＭ７０１(ＣＧＥＮ−１５０２９)である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
免疫チェックポイント阻害剤がＴＤＯアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項８３】
ＴＤＯアンタゴニストが４−(インドール−３−イル)−ピラゾール誘導体、３−インドール置換誘導体または３−(インドール−３−イル)−ピリジン誘導体である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
免疫チェックポイント阻害剤がデュアルＩＤＯおよびＴＤＯアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項８５】
デュアルＩＤＯおよびＴＤＯアンタゴニストが小分子である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
免疫チェックポイント阻害剤がＶＩＳＴＡアンタゴニストである、請求項３１に記載の方法。
【請求項８７】
ＶＩＳＴＡアンタゴニストがＣＡ−１７０またはＪＮＪ−６１６１０５８８である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
免疫療法剤が免疫チェックポイント増強因子または刺激因子である、請求項１〜２９の何れかに記載の方法。
【請求項８９】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＣＤ２８アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニストまたはＧＩＴＲアゴニストである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＯＸ４０アゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
抗ＯＸ４０抗体がタボリキシズマブ(ＭＥＤＩ−０５６２)、ポガリズマブ(ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８)、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ−１０１５、ＭＥＤＩ−６３８３、ＭＥＤＩ−６４６９、ＢＭＳ  ９８６１７８、ＰＦ−０４５１８６００またはＲＧ７８８８(ＭＯＸＲ０９１６)である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ＯＸ４０アゴニストが細胞ベースの治療である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
ＯＸ４０アゴニストがＧＩＮＡＫＩＴ細胞である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＣＤ４０アゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９６】
ＣＤ４０アゴニストが抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
抗ＣＤ４０抗体がＡＤＣ−１０１３(ＪＮＪ−６４４５７１０７)、ＲＧ７８７６(ＲＯ−７００９７８９)、ＨｕＣＤ４０−Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ(ＥＰＩ−００５０)またはＣｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ＣＤ４０アゴニストが可溶性ＣＤ４０リガンド(ＣＤ４０−Ｌ)である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
可溶性ＣＤ４０リガンドが融合ポリペプチドである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
可溶性ＣＤ４０リガンドが三量体ＣＤ４０−Ｌ(ＡＶＲＥＮＤ)である、請求項９８または９９に記載の方法。
【請求項１０１】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＧＩＴＲアゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０２】
ＧＩＴＲアゴニストが抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
抗ＧＩＴＲ抗体がＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６またはＭＥＤＩ１８７３である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ＧＩＴＲアゴニストが可溶性ＧＩＴＲリガンド(ＧＩＴＲＬ)である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
可溶性ＧＩＴＲリガンドが融合ポリペプチドである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
ＧＩＴＲアゴニストが細胞ベースの治療である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
細胞ベースの治療が抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたはＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子が４−１ＢＢアゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０９】
４−１ＢＢアゴニストが抗４−１ＢＢ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
抗４−１ＢＢ抗体がウレルマブまたはＰＦ−０５０８２５６６である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＣＤ８０アゴニストまたはＣＤ８６アゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１１２】
ＣＤ８０アゴニストまたはＣＤ８６アゴニストが可溶性ＣＤ８０またはＣＤ８６リガンド(ＣＴＬＡ−４)である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
可溶性ＣＤ８０またはＣＤ８６リガンドが融合ポリペプチドである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
ＣＤ８０またはＣＤ８６リガンドがＣＴＬＡ４−Ｉｇ(ＣＴＬＡ４−ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７またはＲＧ１０４６)またはアバタセプト(オレンシア、ＢＭＳ−１８８６６７)である、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
ＣＤ８０アゴニストまたはＣＤ８６アゴニストが細胞ベースの治療である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１６】
細胞ベースの治療がＭＧＮ１６０１である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＣＤ２８アゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１１８】
ＣＤ２８アゴニストが抗ＣＤ２８抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
抗ＣＤ２８抗体がＴＧＮ１４１２である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
ＣＤ２８アゴニストが細胞ベースの治療である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
細胞ベースの治療がＪＣＡＲ０１５(抗ＣＤ１９−ＣＤ２８−ゼータ修飾ＣＡＲ  ＣＤ３＋Ｔリンパ球)；ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球；同種ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８；抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲガンマレトロウイルスベクター形質導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ−Ｃ１９；抗ＣＥＡ  ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ形質導入自己Ｔリンパ球；抗ＥＧＦＲｖIII  ＣＡＲ形質導入同種Ｔリンパ球；自己ＣＤ１２３ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球；自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ−ＣＤ２８ゼータ−４−１−ＢＢ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球；自己ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔ細胞；自己ＰＤ−１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球(ＣＤ２８とキメラ)；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔリンパ球；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ富化Ｔリンパ球；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８ゼータ−４−１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ３ゼータ−４−１ＢＢ−ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球；ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球；ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチン刺激自己Ｔリンパ球；またはｉＣ９−ＧＤ２−ＣＤ２８−ＯＸ４０発現Ｔリンパ球である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＣＤ２７アゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１２３】
ＣＤ２７アゴニストが抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
抗ＣＤ２７抗体がバルリルマブ(ＣＤＸ−１１２７)である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＣＤ７０アゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１２６】
ＣＤ７０アゴニストが抗ＣＤ７０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
抗ＣＤ７０抗体がＡＲＧＸ−１１０である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
免疫チェックポイント増強因子または刺激因子がＩＣＯＳアゴニストである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１２９】
ＩＣＯＳアゴニストが抗ＩＣＯＳ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
抗ＩＣＯＳ抗体がＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９またはＪＴＸ−２０１１である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
ＩＣＯＳアゴニストが可溶性ＩＣＯＳリガンドである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
可溶性ＩＣＯＳリガンドが融合ポリペプチドである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
可溶性ＩＣＯＳリガンドがＡＭＧ  ７５０である、請求項１３１または１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
免疫療法剤が抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１３５】
抗ＣＤ７３抗体がＭＥＤＩ９４４７である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
免疫療法剤がＴＬＲ９アゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１３７】
ＴＬＲ９アゴニストがアガトリモドナトリウムである、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
免疫療法剤がサイトカインである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１３９】
サイトカインがケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカインまたは腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
サイトカインがＩＬ−２、ＩＬ−１５またはインターフェロン−ガンマである、請求項１３８または１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
免疫療法剤がＴＧＦ−βアンタゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１４２】
ＴＧＦ−βアンタゴニストがフレソリムマブ(ＧＣ−１００８)、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ−ＴＲ１(ＬＹ３０２２８５９)、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン(ＡＰ  １２００９)、組み換えトランスフォーミング増殖因子−ベータ−２、自己ＨＰＶ−１６／１８  Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ−ベータ抵抗性Ｔリンパ球またはＴＧＦ−ベータ抵抗性ＬＭＰ特異的細胞毒性Ｔリンパ球である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
免疫療法剤がｉＮＯＳアンタゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１４４】
ｉＮＯＳアンタゴニストがＮ−アセチル−システイン(ＮＡＣ)、アミノグアニジン、Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステルまたはＳ,Ｓ−１,４−フェニレン−ビス(１,２−エタンジイル)ビス−イソチオ尿素)である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
免疫療法剤がＳＨＰ−１アンタゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１４６】
免疫療法剤がＣＳＦ１Ｒ(コロニー刺激因子１受容体)アンタゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１４７】
ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストが抗ＣＳＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がエマクツヅマブである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
免疫療法剤がＴＮＦファミリーメンバーのアゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１５０】
ＴＮＦファミリーメンバーのアゴニストがＡＴＯＲ  １０１６、ＡＢＢＶ−６２１またはアダリムマブである、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
免疫療法剤がアルデスロイキン、トシリズマブまたはＭＥＤＩ５０８３である、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１５２】
免疫療法剤がＣＤ１６０(ＮＫ１)アゴニストである、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
【請求項１５３】
ＣＤ１６０(ＮＫ１)アゴニストが抗ＣＤ１６０抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
抗ＣＤ１６０抗体がＢＹ５５である、請求項１５２または１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤が静脈内投与用に製剤される、請求項１〜１５４の何れかに記載の方法。
【請求項１５６】
ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤が一製剤に製剤される、請求項１〜１５５の何れかに記載の方法。
【請求項１５７】
ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤が別々に製剤される、請求項１〜１５５の何れかに記載の方法。
【請求項１５８】
悪性腫瘍が肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、乳癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１５７の何れかに記載の方法。
【請求項１５９】
悪性腫瘍が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、ウイルス関連癌関連腫瘍または胃腺癌である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
悪性腫瘍が黒色腫、胃癌、胃食道接合部癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮細胞癌または腎細胞癌である、請求項１〜１５７の何れかに記載の方法。
【請求項１６１】
腫瘍が肺癌、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、腎臓癌、胃癌または肝細胞癌である、請求項１〜１５７の何れかに記載の方法。
【請求項１６２】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび免疫療法剤が第一選択処置として投与される、請求項１〜１６１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６３】
ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤が第二選択処置として投与される、請求項１〜１６１の何れかに記載の方法。
【請求項１６４】
悪性腫瘍が第一選択処置に難治性である、請求項１〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１６５】
少なくとも一つの付加的治療剤の投与をさらに含む、請求項１〜１６４の何れかに記載の方法。
【請求項１６６】
少なくとも一つの付加的治療剤が化学療法剤である、請求項１６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月３０日出願の米国仮出願６２／５１２,６１８および２０１７年６月１日出願の米国仮出願６２／５１３,８１２に基づく優先権を主張し、これらを引用により全体として本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤の組み合わせを含む医薬組成物で悪性腫瘍(例えば、進行型固形腫瘍)を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的変化を保有し、免疫系により認識可能となる可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., Science 314(5797):268-274 (2006))。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、広い能力および多様な腫瘍抗原に応答するための精巧な特異性を備えた強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全ての特質の利用の成功は、全ての癌処置モダリティの中で、免疫療法を独特のものとする。
【０００４】
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入、適切な抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激因子の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強する試みに相当労力が絞られていた。しかしながら、ここ１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤の開発への集中的努力は、進行型黒色腫の患者の処置のためのＣＴＬＡ−４に結合し、阻害するイピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))(Hodi et al., N Engl J Med 363:711-723 (2010))を含む、抗体(抗体)の開発およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, (2013))などの抗体の開発を含む、癌の処置のための新規免疫療法的アプローチを提供し始めている(Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian et al., J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid et al., N Engl J Med 369:134-144 (2013); Hamid and Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); およびMcDermott and Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013))。
【０００５】
いずれにしても、腫瘍発生および腫瘍再発の状況で観察される免疫耐容性は、単にＬＡＧ−３からではなく、種々のＴ細胞負調節受容体の共発現が介在すると考えられる。慢性ウイルス感染モデル(Blackburn et al., Nat. Immunol 10:29-37 (2009), Grosso et al., J. Clin. Invest. 117:3383-3392 (2007)およびLyford-Pike et al., Cancer Res. 73(6):1733-41 (2013))、ノックアウトマウス(Woo et al., Cancer Res. 72:917-927 (2012); Okazaki et al., J. Exp Med. 208:395-407 (2011), and Bettini et al., J. Immunol. 187:3493-3498 (2011))、腫瘍再発モデル(Goding et al., J. Immunol. 190(9):4899-4909 (2013))および程度はより限定的であるが、ヒト癌患者(Matsuzaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 107:7875-7880 (2010)およびGandhi M K, et al., Blood. 108:2280-2289 (2006))からのデータは、抗原に連続的に曝されたＴ細胞が、「疲弊」と称される過程により徐々に不活性化するモデルを支持する。疲弊Ｔ細胞は、Ｔ細胞負調節受容体、主にＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３の発現により特徴づけられ、その作用は、増殖し、サイトカインを産生し、標的細胞を殺しおよび／またはＴｒｅｇ活性を増加させる細胞の能力の制限である。従って、抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体を含む組み合わせ治療は、あるタイプの癌に有望な結果が出ている(米国公開２０１６／０２２２１１６Ａ１)。
【０００６】
リンパ球活性化遺伝子−３(ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３)は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞ならびにＮＫおよび樹状細胞のサブセットの細胞表面に発現するＩ型膜貫通タンパク質である(Triebel et al., J. Exp. Med. 171:1393-1405 (1990); Workman et al., J. Immunol. 182(4):1885-91 (2009))。ＬＡＧ−３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連する。両分子とも、４細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、機能的活性のために、そのリガンド、主要組織適合遺伝子複合体(ＭＨＣ)クラスIIへの結合が必要である。ＣＤ４と対照的に、ＬＡＧ−３は活性化Ｔ細胞の細胞表面でのみ発現され、細胞表面からのその開裂はＬＡＧ−３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ−３はまた可溶性タンパク質としても発見されているが、ＭＨＣクラスIIに結合せず、その機能は未知である。
【０００７】
ＬＡＧ−３は制御Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)活性の促進ならびにＴ細胞活性化および増殖の負の制御に重要な役割を有することが報告されている(Workman et al., J. Immunol. 174:688-695 (2005))。天然および誘導型両者のＴｒｅｇが増加したＬＡＧ−３を発現し、これは、その最大抑制機能のために必要である(Camisaschi et al., J. Immunol. 184:6545-6551 (2010) and Huang et al., Immunity. 21:503-513 (2004))。さらに、ＬＡＧ−３のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞での異所発現が、その増殖能を減少させ、第三者Ｔ細胞に対する制御能をそれらに与える(Huang et al., Immunity. 21:503-513 (2004))。疲弊リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(ＬＣＭＶ)特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞での高ＬＡＧ−３発現がその不応答状態に関与し、ＣＤ８＋  Ｔ細胞抗腫瘍応答を制限することを示す、最近の研究もある(Blackburn et al., Nat. Immunol. 10:29-37 (2009)およびGrosso et al., J. Clin. Invest. 117:3383-3392 (2007))。事実、ＬＡＧ−３は、２つのマウスモデルでＣＤ８＋  Ｔ細胞への直接的作用により自己および腫瘍抗原への耐容性を維持する(Grosso et al., J. Clin. Invest. 117:3383-3392 (2007))。
【０００８】
プログラム細胞死１(ＰＤ−１)は、Ｔ細胞活性化および耐容性の制御に重要な役割を有する細胞表面シグナル伝達受容体である(Keir et al., Annu Rev Immunol 26:677-704 (2008))。それはＩ型膜貫通タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８と共にＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを構成する。ＰＤ−１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄細胞で発現される(Dong et al., Nat Med. 5:1365-1369 (1999))。それはまたナチュラルキラー(ＮＫ)細胞でも発現される(Terme et al., Cancer Res 71:5393-5399 (2011))。ＰＤ−１がそのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合されると、近位細胞内免疫受容体チロシン阻害性ドメインにおけるチロシン残基のリン酸化が生じ、続いてホスファターゼＳＨＰ−２が動員され、最終的にＴ細胞活性化の下方制御に至る。ＰＤ−１の一つの重要な役割は、感染への炎症性応答のときに末梢組織におけるＴ細胞活性を制限し、そうして、自己免疫の発生を限定することである(Pardoll Nat Rev Cancer 12:252-264 (2012))。この負の調節の役割の証拠は、ＰＤ−１欠損マウスが、心筋症と共に関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫性疾患を発症するとの発見に由来する(Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; およびNishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322)。腫瘍の状況において、微小環境内の免疫耐性の発生が結果となる。ＰＤ−１は腫瘍浸潤リンパ球で高度に発現され、そのリガンドは種々の腫瘍の細胞表面で上方制御されている(Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800)。複数のマウス癌モデルは、リガンドのＰＤ−１への結合が免疫回避をもたらすことを示している。さらに、この相互作用の遮断が抗腫瘍活性をもたらす(Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144)。さらに、前臨床モデルでＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害が強力な抗腫瘍活性に介在することが示されている(米国特許８,００８,４４９および７,９４３,７４３)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ある悪性腫瘍(例えば、転移性または難治性固形腫瘍)の患者の予後は極めて悪い(Rosenberg S A, et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita V T, Lawrence T S and Rosenberg S A) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa.))。多様式の治療の進歩にも関わらず、この患者集団での全生存の増加は限定的である。従って、このような腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象の処置のための、改善された方法(例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＬＡＧ−３抗体および免疫療法剤の組み合わせを含む組成物)を提供するのが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明は、悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、該対象に治療有効量の(ａ)ＬＡＧ−３阻害剤、(ｂ)ＰＤ−１経路阻害剤；および(ｃ)免疫療法剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は二特異性抗体である。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ  ９８６０１６、ＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５０)、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ−０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ  ７５４１１１またはＦＳ−１１８である。
【００１２】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドは融合ポリペプチドである。他の実施態様において、可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドは、ＬＡＧ−３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号４４に少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施態様において、可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドは、さらにＦｃドメインを含む。
【００１３】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)、ニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０(ＡＭＰ−５１４)、ＴＳＲ−０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ−２２４(ＧＳＫ−２６６１３８０)、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１またはＳＨＲ−１２１０である。
【００１４】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７)、デュルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６)、ＢＭＳ−９３６５５９、アベルマブ(バベンチオ)、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ−０７２(Ｐｒｏｃｌａｉｍ−ＣＸ−０７２)、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５またはＭＤＸ−１１０５である。
【００１５】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は小分子薬物である。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤はＣＡ−１７０である。他の実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は細胞ベースの治療である。ある実施態様において、細胞ベースの治療は、ＭｉＨＡ負荷ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２発現抑制樹状細胞ワクチンである。他の実施態様において、細胞ベースの治療は、多能性キラーＴリンパ球、自己ＰＤ−１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球またはＰＤ−１ノックアウト自己Ｔリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質１抗体である。
【００１６】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合フラグメントである。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体はｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【００１７】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は可溶性ＰＤ−１ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドは融合ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドはＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施態様において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドはＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。ある実施態様において、ＰＤ−１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号２９と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％配列同一性を有するアミノ酸を含む。他の実施態様において、可溶性ＰＤ−１ポリペプチドは、さらにＦｃドメインを含む。
【００１８】
ある実施態様において、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４活性のモジュレーター、ＣＤ２８活性のモジュレーター、ＣＤ８０活性のモジュレーター、ＣＤ８６活性のモジュレーター、４−１ＢＢ活性のモジュレーター、ＯＸ４０活性のモジュレーター、ＫＩＲ活性のモジュレーター、Ｔｉｍ−３活性のモジュレーター、ＣＤ２７活性のモジュレーター、ＣＤ４０活性のモジュレーター、ＧＩＴＲ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＣＤ２０活性のモジュレーター、ＣＤ９６活性のモジュレーター、ＩＤＯ１活性のモジュレーター、ＳＴＩＮＧ活性のモジュレーター、ＧＡＲＰ活性のモジュレーター、Ａ２ａＲ活性のモジュレーター、ＣＥＡＣＡＭ１活性のモジュレーター、ＣＥＡ活性のモジュレーター、ＣＤ４７活性のモジュレーター、ＰＶＲＩＧ活性のモジュレーター、ＴＤＯ活性のモジュレーター、ＶＩＳＴＡ活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)ファミリーのメンバーまたは免疫刺激オリゴヌクレオチドである。
【００１９】
ある実施態様において、免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤である。ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである。
【００２０】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ)、トレメリムマブ(チシリムマブ；ＣＰ−６７５,２０６)、ＡＧＥＮ−１８８４またはＡＴＯＲ−１０１５である。
【００２１】
ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドはアバタセプト(オレンシア)、ベラタセプト(Nulojix)、ＲＧ２０７７またはＲＧ−１０４６である。他の実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは細胞ベースの治療である。ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたは抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。
【００２２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＫＩＲアンタゴニストである。ある実施態様において、ＫＩＲアンタゴニストは抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ(１−７Ｆ９、ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ  ２１０１)またはＩＰＨ４１０２である。
【００２３】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＧＩＴアンタゴニストである。ある実施態様において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ−９８６２０７、ＡＢ  １５４、ＣＯＭ９０２(ＣＧＥＮ−１５１３７)またはＯＭＰ−３１３Ｍ３２である。
【００２４】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＴｉｍ−３アンタゴニストである。ある実施態様において、Ｔｉｍ−３アンタゴニストは抗Ｔｉｍ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗Ｔｉｍ−３抗体はＴＳＲ−０２２またはＬＹ３３２１３６７である。
【００２５】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１アンタゴニストである。他の実施態様において、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド(ＮＬＧ８１８９；１−メチル−Ｄ−ＴＲＰ)、エパカドスタット(ＩＮＣＢ−０２４３６０、ＩＮＣＢ−２４３６０)、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ−０６８４０００３、ナボキシモド(ＲＧ６０７８、ＧＤＣ−０９１９、ＮＬＧ９１９)、ＢＭＳ−９８６２０５(Ｆ００１２８７)またはピロリジン−２,５−ジオン誘導体である。
【００２６】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＳＴＩＮＧアンタゴニストである。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’または３’−モノ−フルオロ置換環状−ジ−ヌクレオチド；２’３’−ジ−フルオロ置換混合結合２’,５’−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；２’−フルオロ置換、ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；２’,２’’−ジＦ−Ｒｐ,Ｒｐ,ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；またはフッ素化環状−ジ−ヌクレオチドである。
【００２７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ２０アンタゴニストは抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ(リツキサン；ＩＤＥＣ−１０２；ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８)、ＡＢＰ  ７９８、オファツムマブまたはオビヌツズマブである。
【００２８】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ８０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ８０アンタゴニストは抗ＣＤ８０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ８０抗体はガリキシマブまたはＡＶ  １１４２７４２である。
【００２９】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＧＡＲＰアンタゴニストである。ある実施態様において、ＧＡＲＰアンタゴニストは抗ＧＡＲＰ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＧＡＲＰ抗体はＡＲＧＸ−１１５である。
【００３０】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４０アンタゴニストは抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ−５６、ルカツムマブ(ＨＣＤ１２２およびＣＨＩＲ−１２.１２)、ＣＨＩＲ−５.９またはダセツズマブ(ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ  ６４５５３、ＲＧ  ３６３６、ＳＧＮ  １４、ＳＧＮ−４０)である。他の実施態様において、ＣＤ４０アンタゴニストは可溶性ＣＤ４０リガンド(ＣＤ４０−Ｌ)である。ある実施態様において、可溶性ＣＤ４０リガンドは融合ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＣＤ４０リガンドはＣＤ４０−Ｌ／ＦＣ２または単量体ＣＤ４０−Ｌである。
【００３１】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＡ２ａＲアンタゴニストである。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは小分子である。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、イストラデフィリン(ＫＷ−６００２)、プレラデナント(ＳＣＨ４２０８１４)、トザデナント(ＳＹＮ１１５)、ビパデナント(ＢIIＢ０１４)、ＨＴＬ−１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５またはＡＺＤ４６３５である。
【００３２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体はＣＭ−２４(ＭＫ−６０１８)である。
【００３３】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＥＡアンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＥＡアンタゴニストは抗ＣＥＡ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブアムナロイキン(ＲＧ７８１３、ＲＯ−６８９５８８２)またはＲＧ７８０２(ＲＯ６９５８６８８)である。
【００３４】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４７アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４７アンタゴニストは抗ＣＤ４７抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＳＲＦ２３１またはＥｆｆｉ−ＤＥＭである。
【００３５】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧアンタゴニストである。ある実施態様において、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＰＶＲＩＧ抗体はＣＯＭ７０１(ＣＧＥＮ−１５０２９)である。
【００３６】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＤＯアンタゴニストである。ある実施態様において、ＴＤＯアンタゴニストは、４−(インドール−３−イル)−ピラゾール誘導体、３−インドール置換誘導体または３−(インドール−３−イル)−ピリジン誘導体である。他の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はデュアルＩＤＯおよびＴＤＯアンタゴニストである。ある実施態様において、デュアルＩＤＯおよびＴＤＯアンタゴニストは小分子である。
【００３７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡアンタゴニストである。ある実施態様において、ＶＩＳＴＡアンタゴニストはＣＡ−１７０またはＪＮＪ−６１６１０５８８である。
【００３８】
ある実施態様において、免疫療法剤は免疫チェックポイント増強因子または刺激因子である。ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子は、ＣＤ２８アゴニスト、４−１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニストまたはＧＩＴＲアゴニストである。
【００３９】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＯＸ４０アゴニストである。ある実施態様において、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ(ＭＥＤＩ−０５６２)、ポガリズマブ(ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８)、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ−１０１５、ＭＥＤＩ−６３８３、ＭＥＤＩ−６４６９、ＢＭＳ  ９８６１７８、ＰＦ−０４５１８６００またはＲＧ７８８８(ＭＯＸＲ０９１６)である。他の実施態様において、ＯＸ４０アゴニストは細胞ベースの治療である。ある実施態様において、ＯＸ４０アゴニストは、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞(ｉＣ９−ＧＤ２−ＣＤ２８−ＯＸ４０発現Ｔリンパ球)である。
【００４０】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＣＤ４０アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ−１０１３(ＪＮＪ−６４４５７１０７)、ＲＧ７８７６(ＲＯ−７００９７８９)、ＨｕＣＤ４０−Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ(ＥＰＩ−００５０)またはＣｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４である。他の実施態様において、ＣＤ４０アゴニストは可溶性ＣＤ４０リガンド(ＣＤ４０−Ｌ)である。ある実施態様において、可溶性ＣＤ４０リガンドは融合ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＣＤ４０リガンドは三量体ＣＤ４０−Ｌ(AVREND(登録商標))である。
【００４１】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＧＩＴＲアゴニストである。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６またはＭＥＤＩ１８７３である。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは可溶性ＧＩＴＲリガンド(ＧＩＴＲＬ)である。ある実施態様において、可溶性ＧＩＴＲリガンドは融合ポリペプチドである。他の実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは細胞ベースの治療である。ある実施態様において、細胞ベースの治療は、抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたはＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。
【００４２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子は４−１ＢＢアゴニストである。ある実施態様において、４−１ＢＢアゴニストは抗４−１ＢＢ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗４−１ＢＢ抗体はウレルマブまたはＰＦ−０５０８２５６６である。
【００４３】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＣＤ８０アゴニストまたはＣＤ８６アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ８０アゴニストまたはＣＤ８６アゴニストは可溶性ＣＤ８０またはＣＤ８６リガンド(ＣＴＬＡ−４)である。ある実施態様において、可溶性ＣＤ８０またはＣＤ８６リガンドは融合ポリペプチドである。ある実施態様において、ＣＤ８０またはＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ(ＣＴＬＡ４−ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７またはＲＧ１０４６)またはアバタセプト(オレンシア、ＢＭＳ−１８８６６７)である。他の実施態様において、ＣＤ８０アゴニストまたはＣＤ８６アゴニストは細胞ベースの治療である。ある実施態様において、細胞ベースの治療はＭＧＮ１６０１(同種腎細胞癌ワクチン)である。
【００４４】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＣＤ２８アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ２８アゴニストは抗ＣＤ２８抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ２８抗体はＴＧＮ１４１２である。
【００４５】
ある実施態様において、ＣＤ２８アゴニストは細胞ベースの治療である。ある実施態様において、細胞ベースの治療は、ＪＣＡＲ０１５(抗ＣＤ１９−ＣＤ２８−ゼータ修飾ＣＡＲ  ＣＤ３＋  Ｔリンパ球)；ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球；同種ＣＤ４＋  記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８；抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲガンマレトロウイルスベクター形質導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ−Ｃ１９；抗ＣＥＡ  ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ形質導入自己Ｔリンパ球；抗ＥＧＦＲｖIII  ＣＡＲ形質導入同種Ｔリンパ球；自己ＣＤ１２３ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球；自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ−ＣＤ２８ゼータ−４−１−ＢＢ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球；自己ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔ細胞；自己ＰＤ−１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球(ＣＤ２８とキメラ)；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔリンパ球；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ富化Ｔリンパ球；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８ゼータ−４−１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球；ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ３ゼータ−４−１ＢＢ−ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球；ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球；ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチン刺激自己Ｔリンパ球；またはｉＣ９−ＧＤ２−ＣＤ２８−ＯＸ４０発現Ｔリンパ球である。
【００４６】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＣＤ２７アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ２７アゴニストは抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ２７抗体はバルリルマブ(ＣＤＸ−１１２７)である。
【００４７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＣＤ７０アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ７０アゴニストは抗ＣＤ７０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ７０抗体はＡＲＧＸ−１１０である。
【００４８】
ある実施態様において、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子はＩＣＯＳアゴニストである。ある実施態様において、ＩＣＯＳアゴニストは抗ＩＣＯＳ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９またはＪＴＸ−２０１１である。他の実施態様において、ＩＣＯＳアゴニストは可溶性ＩＣＯＳリガンドである。ある実施態様において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは融合ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＩＣＯＳリガンドはＡＭＧ  ７５０である。
【００４９】
ある実施態様において、免疫療法剤は抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ７３抗体はＭＥＤＩ９４４７である。
【００５０】
ある実施態様において、免疫療法剤はＴＬＲ９アゴニストである。ある実施態様において、ＴＬＲ９アゴニストはアガトリモドナトリウムである。
【００５１】
ある実施態様において、免疫療法剤はサイトカインである。ある実施態様において、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカインまたは腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。ある実施態様において、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−１５またはインターフェロン−ガンマである。
【００５２】
ある実施態様において、免疫療法剤はＴＧＦ−βアンタゴニストである。ある実施態様において、ＴＧＦ−βアンタゴニストは、フレソリムマブ(ＧＣ−１００８)；ＮＩＳ７９３；ＩＭＣ−ＴＲ１(ＬＹ３０２２８５９)；ＩＳＴＨ００３６；トラベデルセン(ＡＰ  １２００９)；組み換えトランスフォーミング増殖因子−ベータ−２；自己ＨＰＶ−１６／１８  Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ−ベータ抵抗性Ｔリンパ球；またはＴＧＦ−ベータ抵抗性ＬＭＰ特異的細胞毒性Ｔリンパ球である。
【００５３】
ある実施態様において、免疫療法剤はｉＮＯＳアンタゴニストである。ある実施態様において、ｉＮＯＳアンタゴニストは、Ｎ−アセチル−システイン(ＮＡＣ)、アミノグアニジン、Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステルまたはＳ,Ｓ−１,４−フェニレン−ビス(１,２−エタンジイル)ビス−イソチオ尿素)である。
【００５４】
ある実施態様において、免疫療法剤はＳＨＰ−１アンタゴニストである。
【００５５】
ある実施態様において、免疫療法剤はＣＳＦ１Ｒ(コロニー刺激因子１受容体)アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストは抗ＣＳＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はエマクツヅマブである。
【００５６】
ある実施態様において、免疫療法剤はＴＮＦファミリーメンバーのアゴニストである。ある実施態様において、ＴＮＦファミリーメンバーのアゴニストは、ＡＴＯＲ  １０１６、ＡＢＢＶ−６２１またはアダリムマブである。
【００５７】
ある実施態様において、免疫療法剤はアルデスロイキン、トシリズマブまたはＭＥＤＩ５０８３である。
【００５８】
ある実施態様において、免疫療法剤はＣＤ１６０(ＮＫ１)アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ１６０(ＮＫ１)アゴニストは抗ＣＤ１６０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ１６０抗体はＢＹ５５である。
【００５９】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤は静脈内投与用に製剤される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤は共に製剤される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤は別々に製剤される。
【００６０】
ある実施態様において、悪性腫瘍は、肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頚部癌、乳癌、小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される。
【００６１】
ある実施態様において、悪性腫瘍は、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、ウイルス関連癌関連腫瘍または胃腺癌である。ある実施態様において、悪性腫瘍は、黒色腫、胃癌、胃食道接合部癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮細胞癌または腎細胞癌である。ある実施態様において、腫瘍は肺癌、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、腎臓癌、胃癌または肝細胞癌である。
【００６２】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび免疫療法剤は第一選択処置として投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤は第二選択処置として投与される。ある実施態様において、悪性腫瘍は第一選択処置に難治性である。
【００６３】
ある実施態様において、上記悪性腫瘍を有する対象を処置する方法は、さらに少なくとも一つの付加的治療剤の投与を含む。ある実施態様において、少なくとも一つの付加的治療剤は化学療法剤である。
【００６４】
本発明の他の特性および利益は、限定的と解釈してはならない次の詳細な記載および実施例から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
発明の詳細な記載
Ｉ. 用語
ここで使用する「患者」は、癌(例えば、黒色腫)を有するあらゆる患者を含む。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用する。
【００６６】
ここで使用する用語「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、対象への治療剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＬＡＧ−３抗体および付加的免疫療法剤の組み合わせ)を含む組成物の物理的導入をいう。投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたっても実施し得る。
【００６７】
ここで使用する「有効処置」は、有益効果、例えば、疾患または障害の少なくとも一つの症状の改善を生じる処置をいう。有益効果は、ベースラインを超える改善、すなわち、本方法による治療開始前に行った測定または観察を超える改善の形をとり得る。有益効果はまた、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延または安定化の形もとり得る。有効処置は、固形腫瘍の少なくとも一つの症状の軽減をいい得る。このような有効処置は、例えば、患者の疼痛軽減、病変のサイズおよび／または数の低減をし得て、腫瘍転移を減少または阻止し得ておよび／または腫瘍増殖を減速させ得る。
【００６８】
用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果を提供する、薬剤の量をいう。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減、改善、緩和、減少、遅延および／または軽減または生物システムの何らかの他の望ましい改変であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を縮ませるおよび／または腫瘍成長速度を減少させる(例えば腫瘍成長抑制)または他の望まれない細胞増殖を阻止または遅延させるのに十分な量を含む。ある実施態様において、有効量は、腫瘍進展遅延に十分な量である。ある実施態様において、有効量は、腫瘍再発阻止または遅延に十分な量である、有効量を、１回以上で投与し得る。有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞数を減らす；(ii)腫瘍サイズを減らす；(iii)末梢臓器への癌細胞浸潤をある程度阻止、遅延、減速し、停止させ得る；(iv)腫瘍転移を阻止する(すなわち、ある程度減速し、停止させ得る)；(ｖ)腫瘍成長を阻止する；(vi)腫瘍発生および／または再発を予防または遅延させる；および／または(vii)癌に関連する症状の１以上をある程度緩和することができる。一例において、「有効量」は、癌の顕著な減少または進行型固形腫瘍などの癌の進行遅延に影響することが臨床的に証明されている、組み合わされた抗ＬＡＧ−３抗体の量および抗ＰＤ−１抗体の量である。ここで使用する用語「一定用量」、「一律用量」および「一律−一定用量」は相互交換可能に使用し、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)に関わらず、患者に投与される用量をいう。一定または一律用量は、それ故に、mg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)の絶対用量として提供される。
【００６９】
ここで使用する用語「免疫療法」は、免疫応答を誘発、増強、抑制または他に修飾する方法による、疾患を有するもしくは発症するリスクにあるまたは再発を有する対象の処置をいう。対象の「処置」または「治療」は、症状、合併症もしくは状態の発症、進行、進展、重症化もしくは再発または疾患と関連する生化学的兆候の回復、軽減、改善、阻止、減速または予防を目的とする、対象に行われる、あらゆるタイプの介入もしくは手順または活性剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＬＡＧ−３抗体および付加的免疫療法剤の組み合わせを含む組成物)の投与をいう。
【００７０】
ここで使用する用語「細胞ベースの治療」、「細胞療法」、「細胞治療」または「サイトセラピー」は、疾患または障害(例えば、悪性腫瘍)を処置する目的での患者への細胞物質の移植または送達をいう。細胞物質は細胞断片またはインタクト、生存細胞(例えば、Ｔリンパ球、樹状細胞または幹細胞)であり得る。
【００７１】
本発明の組成物に関する用語「一定用量」の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗体が、組成物に互いに特定の(固定)比率で存在することを意味する。ある実施態様において、一定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、一定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比率は少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１  第一抗体mg対第二抗体mgである。例えば、第一抗体対第二抗体の３：１比は、バイアルが約２４０mgの第一抗体と８０mgの第二抗体または約３mg／mlの第一抗体と１mg／mlの第二抗体を含み得ることを意味し得る。
【００７２】
本発明の組成物に関する用語「一律用量」の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に、患者に投与される用量を意味する。一律用量は、それ故に、mg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)の絶対用量として提供される。例えば、６０kgの人と１００kgの人が、同用量の組成物を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体と８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体の両者を含む、単一固定用量製剤バイアルでの２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体(または１２０mgの抗ＰＤ−１抗体および４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体を含む２つの固定用量製剤バイアルなど))。
【００７３】
ここでいう用語「体重基準用量」は、患者に投与される用量が、患者体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体と３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体の組み合わせを必要とするとき、抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ−１抗体の１：１比固定投与製剤から、直ちに適切な量の抗ＬＡＧ−３抗体(すなわち、１８０mg)と抗ＰＤ−１抗体(すなわち、１８０mg)を引き出すことができる。
【００７４】
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖と２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。各重鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域(ここではＣＨと略す)からなる。ある抗体、例えば、天然に存在するＩｇＧ抗体において、重鎖定常領域はヒンジおよび３ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３からなる。ある抗体、例えば、天然に存在するＩｇＧ抗体において、各軽鎖は軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は１ドメイン(ここではＣＬと略す)からなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存された領域が介在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順番で配置される、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。重鎖は、Ｃ末端リシンを有しても有しなくてもよい。ここで特に断らない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔ付番方式を使用して番号付けし、定常領域のアミノ酸はＥＵシステムを使用して番号付けする。
【００７５】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む、既知アイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧアイソタイプは、ある種ではサブクラスに分かれる：ヒトではＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４ならびにマウスではＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減するために、組み換え方法によりヒト化され得る。明示せず、かつ文脈から他のことが示されない限り、用語「抗体」は、単一特異性、二特異性または多特異性抗体および一本鎖抗体を含む。ある実施態様において、抗体は二特異性抗体である。他の実施態様において、抗体は単一特異性抗体である。
【００７６】
ここで使用する「ＩｇＧ抗体」は天然に存在するＩｇＧ抗体の構造を有し、すなわち、同じサブクラスの天然に存在するＩｇＧ抗体と同数の重鎖および軽鎖およびジスルフィド結合を有する。例えば、抗ＩＣＯＳ  ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体は、２個の重鎖(ＨＣ)および２個の軽鎖(ＬＣ)からなり、ここで、該２個の重鎖および軽鎖が、それぞれ天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４抗体にあるのと同じ数および位置のジスルフィド架橋により連結される(抗体がジスルフィド結合が修飾されるような変異がされていない限り)。
【００７７】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいい(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)、しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質が実質的になくてよい。
【００７８】
抗体は、改変されている抗体であり得る(例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによる)。例えば、抗体は、該抗体の性質(例えば、機能的性質)を変化させる、１以上のバリアントアミノ酸(天然に存在する抗体と比較して)を含み得る。例えば、例えば、患者における半減期、エフェクター機能および／または抗体に対する免疫応答などに影響する、多数のこのような変化が同分野で知られる。用語抗体はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む、人工ポリペプチド構築物も含む。
【００７９】
用語「モノクローナル抗体」(「ｍＡｂ」)は、単一分子組成の天然に存在しない抗体分子の調製物をいい、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一の結合特異性および親和性を示す、抗体分子をいう。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【００８０】
「ヒト」抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義的に使用される。
【００８１】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置換されており、一方ＣＤＲドメイン内のアミノ酸の一部、大部分または全ては不変である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を抑止しない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体に類する抗原特異性を保持する。
【００８２】
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である、抗体をいう。
【００８３】
「抗抗原」抗体は、該抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００８４】
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体による抗体に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、フラグメントまたは完全長抗体の一部により実施され得ることが示されている。抗体、例えば、ここに記載する抗ＩＣＯＳ抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語の範囲内に含まれる結合フラグメントの例は：
(１)ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント(パパイン切断によるフラグメント)または類似単価フラグメント；
(２)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含むＦ(ａｂ’)２フラグメント(ペプシン切断によるフラグメント)または類似二価フラグメント；
(３)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(４)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、
(５)ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)フラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46)；
(６)ヒンジにより連結された２つのＶＨドメインからなる、二単一ドメイン抗体(デュアル親和性リターゲティング抗体(ＤＡＲＴ))；
(７)デュアル可変ドメイン免疫グロブリン；
(８)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)；および
(９)所望により合成リンカーにより接続され得る、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ。さらに、Ｆｖフラグメントの２ドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が単価分子を形成するように対形成する単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、接続され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。このような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは当業者に知られる慣用技法を使用して得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同じ方式で、有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技法またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学切断により製造し得る。
【００８５】
用語「ＬＡＧ−３」、「ＬＡＧ３」または「リンパ球活性化遺伝子−３」は、リンパ球活性化遺伝子−３をいう。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、ヒトＬＡＧ−３(ｈＬＡＧ−３)、ｈＬＡＧ−３のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＬＡＧ−３と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ある場合、ヒト以外の種からのＬＡＧ−３タンパク質と交差反応し得る。他の実施態様において、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ−３タンパク質と完全に特異的であってよく、種もしくは他のタイプの交差反応性を示さなくてよくまたは全ての他の種ではなく、ある他の種からのＬＡＧ−３と交差反応し得る(例えば、サルＬＡＧ−３と交差反応するが、マウスＬＡＧ−３とはしない)。用語「ヒトＬＡＧ−３」は、GenBank Accession No. NP_002277(配列番号１３)を有するヒトＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列などのヒト配列ＬＡＧ−３をいう。用語「マウスＬＡＧ−３」は、Genbank Accession No. NP_032505を有するマウスＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列などのマウス配列ＬＡＧ−３をいう。ＬＡＧ−３は、例えば、ＣＤ２２３としても当分野で知られる。ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と、例えば、保存変異または非保存領域における変異を有することにより異なってよく、ＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３(配列番号４４)と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、ＬＡＧ−３の細胞外ドメインに本発明の抗体により特異的に結合されるエピトープを有することであるかまたはヒトＬＡＧ−３の生物学的機能はＭＨＣクラスII分子への結合である。
【００８６】
特定のヒトＬＡＧ−３配列は一般にGenbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であり、他の種(例えば、マウス)のＬＡＧ−３アミノ酸配列と比較したとき、アミノ酸配列をヒトのものと特定させるアミノ酸残基を含む。ある場合、ヒトＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３とアミノ酸配列が少なくとも９５％または少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。ある実施態様において、ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３配列と１０を超えないアミノ酸差異を示す。ある実施態様において、ヒトＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３配列と５を超えないまたは４、３、２または１を超えないアミノ酸差異を示し得る。パーセント同一性は、ここに記載するとおり決定し得る。
【００８７】
ここで使用する用語「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」および「ｈＰＤ−Ｉ」は相互交換可能に使用し、ヒトＰＤ−１のバリアント、アイソフォーム、種ホモログおよびＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ＰＤ−１配列は、GenBank Accession Nos. U64863(配列番号２９)およびAAC51773.1(配列番号４５)下に見ることができる。
【００８８】
タンパク質プログラム死１(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ−１は活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞で発現される(Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8)。本ファミリーの初期メンバー、ＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体添加後のＴ細胞増殖増強の機能的効果により発見された(Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260)。ＰＤ−１は、アポトーシス細胞における示差的発現のスクリーニングを介して発見された(Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95)。本ファミリーの他のメンバー、ＣＴＬＡ−４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞毒性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞における示差的発現のスクリーニングを介して発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４は、全て、ホモ二量体化を可能とする不対システイン残基を有する。対照的に、ＰＤ−１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠き、単量体として存在することが示唆される。
【００８９】
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５kDa  Ｉ型膜貫通タンパク質である(Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72)。ＰＤ−１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害性モチーフ(ＩＴＩＭ)および膜遠位チロシンベースのスイッチモチーフ(ＩＴＳＭ)を含む(Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91)。ＰＤ−１は、ＣＴＬＡ−４と構造は類似するが、Ｂ７−１およびＢ７−２結合に重大なＭＹＰＰＰＹモチーフを欠く。ＰＤ−１に対する２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が同定されており、これらはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43)。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両者はＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は、多様なヒト癌で豊富である(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球減少、Ｔ細胞受容体介在増殖の減少および癌細胞による免疫回避をもたらす(Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の局所相互作用の阻害により逆転でき、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の相互作用を同様に遮断したとき、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。
【００９０】
ＰＤ−１がＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーであることと一致して、ＰＤ−１欠損動物は、自己免疫性心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴うループス様症候群を含む、種々の自己免疫性表現型を発症する(Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22)。さらに、ＰＤ−１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)、Ｉ型糖尿病および関節リウマチに役割を有することも発見されている(Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510)。マウスＢ細胞腫瘍株において、ＰＤ−１のＩＴＳＭは、ＢＣＲ介在Ｃａ２＋流および下流エフェクター分子のチロシンリン酸化の遮断に必須であることが示された(Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71)。
【００９１】
「プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)」は、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一つであり(他方はＰＤ−Ｌ２)、これはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。ここで使用する用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有する５つのアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見られ得る。
【００９２】
ここで使用する用語「プログラム死リガンド−２」および「ＰＤ−Ｌ２」は、ヒトＰＤ−Ｌ２(ｈＰＤ−Ｌ２)、ｈＰＤ−Ｌ２のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ２と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ２配列は、GenBank Accession No. Q9BQ51下に見られ得る。
【００９３】
「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる多様な疾患の一群をいう。制御されない細胞分裂および増殖は、近隣組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の遠位部位に転移もし得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」または「癌組織」は腫瘍を含み得る。
【００９４】
ここで使用する用語「腫瘍」は、前癌病変を含む、良性(非癌性)または悪性(癌性)の、過度の細胞成長または増殖に起因する組織の何らかの塊をいう。
【００９５】
用語「および／または」は、ここで使用されるとき、２つの各々の特定される性質または成分の、他方を伴うまたは伴わない具体的開示と解釈される。それ故に、ここで、「Ａおよび／またはＢ」などの用語において使用されるような用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」(単独)および「Ｂ」(単独)を含む。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの用語において使用される用語「および／または」は、次の態様の各々を包含することが意図される：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。
【００９６】
態様が、「含む」なる用語を使用してここで記載されているとき、用語「からなる」および／または「本質的にからなる」で記載される以外同等の態様も提供されることは理解される。
【００９７】
用語「約」または「本質的にからなる」は、当業者により決定される、特定の値または組成について許容される誤差範囲内の値または組成物をいい、これは、一部、値または組成がどのように測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界による。例えば、「約」または「本質的にからなる」は、当分野での慣例にしたがった１または１を超える標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的にからなる」は、最大１０％または２０％の範囲(すなわち、±１０％または±２０％)を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mg(１０％について)または２.４mg〜３.６mg(２０％について)の任意の数値を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は、最大一桁または値の最大５倍を意味し得る。明細書および特許請求の範囲において特定の値または組成が提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「本質的にからなる」の意味を、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内と想定すべきである。
【００９８】
ここで使用するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、引用範囲内のあらゆる整数の値、および、適切であるならば、その分数(例えば整数の１／１０および１／１００)を含むと理解される。
【００９９】
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、本明細書で使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。
【０１００】
単位、接頭辞および記号は、国際単位系(ＳＩ)が認めた形で記す。数値範囲は、該範囲を規定する数値を含む。ここで提供する表題は、明細書を全体として参照することによりもたらされ得る開示の種々の態様を限定しない。従って、すぐ下に定義する用語は、本明細書を全体として参照して、より完全に定義される。
【０１０１】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【０１０２】
IIａ. 抗ＬＡＧ−３抗体
本発明で使用するのに適する抗ヒトＬＡＧ−３抗体(またはそれ由来のＶＨ／ＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体が使用され得る。例えば、教示を引用により本明細書に包含させるＵＳ２０１１／０１５０８９２Ａ１に記載され、モノクローナル抗体２５Ｆ７(「２５Ｆ７」および「ＬＡＧ３.１」としても知られる)と称される抗ヒトＬＡＧ−３抗体が使用され得る。使用できる、他の当分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体は、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載するＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＷＯ２０１６０２８６７２に記載するＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195に記載のＲＥＧＮ３７６７、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５)、ＩＭＰ３２１(Eftilagimod Alpha))、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、ＡＶＡ−０１７およびＧＳＫ２８３１７８１を含む。本発明において有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば：ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ／２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７およびＷＯ２０１４／１４０１８０に見ることができる。これら引用文献の各々の内容を、引用により本明細書に包含させる。
【０１０３】
ＬＡＧ−３への結合について、上記当分野で認められている対照抗体の何れかと競合する抗体も使用され得る。
【０１０４】
例示的抗ＬＡＧ−３抗体は、引用により本明細書に包含させる、米国特許９,５０５,８３９に記載のそれぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ−９８６０１６またはその抗原結合フラグメントおよびバリアントである。
【０１０５】
他の実施態様において、抗体はＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある実施態様において、抗体は、配列番号３に示す配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号７、８および９に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよびそれぞれ配列番号１０、１１および１２に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３および／または配列番号５に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号４および／または配列番号６に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む。他の実施態様において、抗体は、上記抗体と結合について競合するおよび／またはＬＡＧ−３の同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、アミノ酸配列PGHPLAPG(配列番号１４)を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、アミノ酸配列HPAAPSSW(配列番号１５)またはPAAPSSWG(配列番号１６)を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。
【０１０６】
他の実施態様において、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性を有する(例えば、配列番号３または配列番号５と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)。
【０１０７】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は二特異性抗体である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３両者に結合する二特異性抗体である。
【０１０８】
Ｉｂ. 抗ＰＤ−１抗体
【０１０９】
ＰＤ−１と高親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体(ＨｕＭＡｂ)は、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に記載されている。米国特許８,００８,４４９に開示される抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳと実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)Ａｂ応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明で有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示すｍＡｂを含む。
【０１１０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(「オプジーボ(登録商標)」としても知られる；ＢＭＳ−９３６５５８；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０１１１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される。
【０１１２】
本発明で使用するのに適する抗ヒトＰＤ−１抗体(またはそれ由来のＶＨおよび／またはＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＰＤ−１抗体が使用され得る。例えば、引用により教示を本明細書に包含させるＷＯ２００６／１２１１６８に記載のモノクローナル抗体５Ｃ４(ここではニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８と称する)、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４が使用され得る。他の既知ＰＤ−１抗体はＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ(ＭＫ−３４７５)およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ−５１４を含み、これらの教示を引用により本明細書に包含させる。さらなる既知抗ＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤は、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９に記載のものを含み、これらの教示を引用により本明細書に包含させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。他の既知抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。これらの抗体の何れかと競合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはＰＤ−１への結合の阻害剤も使用され得る。
【０１１３】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９、ＵＳ公開２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これらの各々を引用により本明細書に包含させる。
【０１１４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても知られる)、ペムブロリズマブ(Merck；キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ−０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４としても知られる；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(Regeneron；ＲＥＧＮ−２８１０としても知られる；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ−１２１０としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. HematoＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)l. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ−０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ−０００１(Armo)、ＳＴＩ−１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＡ０１２(Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照)およびＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照)からなる群から選択され、これらの引用文献は、引用により本明細書に包含させる。
【０１１５】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントはペムブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「キイトルーダ(登録商標)」、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される；またhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789も参照(最終アクセス：２０１７年５月２５日)。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置についてＦＤＡにより承認されている。
【０１１６】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１７年５月２５日)に記載される。
【０１１７】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントはＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１１８】
開示する組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；国際公開ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、国際公開ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１１９】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１と特異的に結合し、ここに開示する抗ＰＤ−１抗体の何れか、例えば、ニボルマブ(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)とヒトＰＤ−１への結合について競合する単離抗体も含み、これらを引用により本明細書に包含させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はここに記載する抗ＰＤ−１抗体の何れか、例えば、ニボルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１２０】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントはｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
【０１２１】
本発明の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが十分に証明されている。用語抗体の「抗原結合部分」内に入る結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【０１２２】
開示する組成物での使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、かつＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１２３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントのＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域のセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関連する活性化Ｆｃ受容体への低親和性を維持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防ぐ(Wang et al., 2014)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントはｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。
【０１２４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は二特異性抗体である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３両者に結合する二特異性抗体である。
【０１２５】
IIｃ. 抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明で使用するのに適する抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体(またはそれ由来のＶＨおよび／またはＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。本発明の方法で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、引用により本明細書に包含させる米国特許９,５８０,５０７に開示の抗体を含む。米国特許９,５８０,５０７に開示の抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−Ｌ１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｃ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｅ)抗体応答を刺激する；および(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の影響を逆転させる。本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
【０１２６】
認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用され得る。例えば、内容を引用により本明細書に包含する米国特許７,９４３,７４３に開示のヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用され得る。このような抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３Ｇ１０、１２Ａ４(ＢＭＳ−９３６５５９とも称する)、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４を含む。使用できる他の当分野で認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、教示を引用により本明細書に包含させる、例えば、米国特許７,６３５,７５７および８,２１７,１４９、Ｕ.Ｓ。公開２００９／０３１７３６８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のものを含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の他の例は、アテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６)またはデュルバルマブ(イミフィンジ；ＭＥＤＩ４７３６)またはアベルマブ(バベンチオ)を含む。これらの当分野で認められている抗体の何れかと競合する抗体またはその抗原結合フラグメントまたはＰＤ−Ｌ１への結合の阻害剤も使用され得る。
【０１２７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブとしても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(アベルマブとも呼ばれる；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。ある実施態様において、上記対照ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であってよくまたはヒト化またはヒト抗体であってよい。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても知られる；例えば、米国特許７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、アテゾリズマブ(Roche；テセントリク(登録商標)；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca；イミフィンジTM、ＭＥＤＩ−４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；バベンチオ(登録商標)、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ−１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ−０７２(Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)およびＣＫ−３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abtract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。
【０１２８】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１２９】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブ(イミフィンジTM)である。デュルバルマブはヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１３０】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブはヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１３１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１３２】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合し、ここに開示する任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合する単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の何れか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおけるアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１３３】
ある実施態様において、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１抗体の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、改変抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
【０１３４】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが十分に証明されている。
【０１３５】
開示する方法または組成物への使用に適する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、受容体結合阻害および免疫系上方制御に抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０１３６】
IIｄ. 免疫療法剤
本発明において使用する「免疫療法剤」および「癌免疫療法薬物」は、宿主免疫系を調節できるあらゆる薬剤、化合物または生物剤を含む。免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント増強因子または刺激因子であり得る。ここに記載する免疫療法剤を、１以上のさらなる免疫療法剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体)と組み合わせて使用し得る。
【０１３７】
ある実施態様において、免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤である。このような免疫療法剤の非限定的例は：
(ｉ)ＣＴＬＡ−４(ＣＤ１５２)アンタゴニスト(例えば、ヤーボイ(登録商標)(イピリムマブ)(米国特許６,９８４,７２０)；トレメリムマブ(以前はチシリムマブおよびＣＰ−６７５,２０６)；ＡＧＥＮ−１８８４；および米国特許６,９８４,７２０に開示されている、高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するＡＴＯＲ−１０１５(抗ＯＸ４０および抗ＣＴＬＡ−４二特異性抗体))ヒトモノクローナル抗体。他の抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１および国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４に開示されている。
(ii)ＴＩＭ−３(ＨＡＶＣＲ２)アンタゴニスト(例えば、ＴＳＲ−０２２およびＬＹ３３２１３６７)；
(iii)ＴＩＧＩＴ(ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体)アンタゴニスト(例えば、ＢＭＳ−９８６２０７、ＯＭＰ−３１３Ｍ３２、ＣＯＭ９０２(ＣＧＥＮ−１５１３７)およびＡＢ１５４)；
(iv)ＩＤＯ１(インドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ１)アンタゴニスト(例えば、インドキシモド(ＮＬＧ８１８９、１−メチル−Ｄ−ＴＲＰ)、エパカドスタット(ＩＮＣＢ−０２４３６０)、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ−０６８４０００３(ＰＣＴ公開ＷＯ２０１６／１８１３４８Ａ１)、ピロリジジン−２,５−ジオン誘導体(ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／１７３７６４Ａ１)、ナボキシモド(ＲＧ６０７８、ＧＤＣ−０９１９、ＮＬＧ９１９)およびＢＭＳ−９８６２０５(Ｆ００１２８７))；
(ｖ)ＫＩＲ(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)アンタゴニスト(例えば、リリルマブ(Ｉ−７Ｆ９、ＢＭＳ−９８０６１５またはＩＰＨ２１０１)およびＩＰＨ４１０２(抗ＫＩＲ３ＤＬ２モノクローナル抗体)；
(vi)ＴＤＯ(トリプトファン２,３−ジオキシゲナーゼ)アンタゴニスト(例えば、４−(インドール−３−イル)−ピラゾール誘導体(米国特許９,１２６,９８４Ｂ２および米国公開２０１６／０２６３０８７Ａ１)；３−インドール置換誘導体(ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５１４０７１７Ａ１、ＷＯ２０１７０２５８６８Ａ１、ＷＯ２０１６１４７１４４Ａ１)、３−(インドール−３−イル)−ピリジン誘導体(米国公開２０１５０２２５３６７Ａ１およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１５１２１８１２Ａ１)；
(vii)デュアルＩＤＯ／ＴＤＯアンタゴニスト(例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５１５００９７Ａ１、ＷＯ２０１５０８２４９９Ａ２、ＷＯ２０１６０２６７７２Ａ１、ＷＯ２０１６０７１２８３Ａ１、ＷＯ２０１６０７１２９３Ａ２およびＷＯ２０１７００７７００Ａ１に開示の小分子デュアルＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤)；
(viii)ＣＤ４０アンタゴニスト(例えば、Ｌｉｎｅａｇｅ  ＢＭＳ３ｈ−５６(米国特許９,４７５,８７９)、ルカツムマブ(ＨＣＤ１２２およびＣＨＩＲ−１２.１２)、ＣＨＩＲ−５.９およびダセツズマブ(ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ  ６４５５３、ＲＧ  ３６３６、ＳＧＮ  １４、ＳＧＮ−４０))；
(ix)アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)アンタゴニスト(例えば、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、イストラデフィリン(ＫＷ−６００２)、プレラデナント(ＳＣＨ４２０８１４)、トザデナント(ＳＹＮ１１５)、ビパデナント(ＢIIＢ０１４)、ＨＴＬ−１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５およびＡＺＤ４６３５(小分子Ａ２ａＲ阻害剤))；
(ｘ)ＶＩＳＴＡ(Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン(Ｉｇ)含有抑制因子)アンタゴニスト(例えば、ＣＡ−１７０(抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２および抗ＶＩＳＴＡ小分子)およびＪＮＪ−６１６１０５８８)；
(xi)ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト(例えば、ＣＭ−２４(ＭＫ−６０１８))；
(xii)ＣＥＡ(癌胎児性抗原)アンタゴニスト(例えば、セルグツズマブアムナロイキン(ＲＧ７８１３、ＲＯ−６８９５８８２)、ＲＧ７８０２(ＲＯ６９５８６８８))；
(xiii)ＣＤ４７アンタゴニスト(例えば、ＨｕＦ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＳＲＦ２３１およびＥｆｆｉ−ＤＥＭ)；
(xiv)ＰＶＲＩＧ(ＣＤ１２２Ｒ含有ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン)アンタゴニスト(例えば、ＣＯＭ７０１)；
(xv)ＧＡＲＰ(反復優位型糖タンパク質Ａ)アンタゴニスト(例えば、ＡＲＧＸ−１１５)；
(xvi)ＳＴＩＮＧ(ＩＦＮ遺伝子の刺激因子)アゴニスト(例えば、２’または３’−モノ−フルオロ置換または２’３’−ジ−フルオロ置換混合結合２’,５’−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド(ＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／０７５４７７Ａ１)；２’−フルオロ置換、ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチドおよび２’,２’’−ジＦ−Ｒｐ,Ｒｐ,ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド(ＰＣＴ公開ＷＯ２０１６／１４５１０２Ａ１)；およびフッ素化環状−ジ−ヌクレオチド(ＰＣＴ公開ＷＯ２０１６／０９６１７４Ａ１)；
(xvii)ＣＤ２０アゴニスト(例えば、リツキサン(登録商標)およびＡＢＰ  ７９８)；
(xviii)ＣＤ８０アンタゴニスト(例えば、ガリキシマブ(ＩＤＥＣ−１１４)およびＡＶ  １１４２７４２(ＲｈｕＤｅｘ)；
(xix)ＣＤ８６アンタゴニスト；および
(xx)ＣＤ９６アンタゴニスト
を含む。
【０１３８】
他の実施態様において、免疫療法剤は免疫チェックポイント刺激因子または増強因子である。このような免疫療法剤の非限定的例は：
(ｉ)ＣＤ２８アゴニスト(例えば、ＴＧＮ１４１２(抗ＣＤ２８抗体)およびＪＣＡＲ０１５(抗ＣＤ１９−ＣＤ２８−ゼータ修飾キメラ抗原受容体))；
(ii)ＣＤ８０またはＣＤ８６アゴニスト(例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合構築物(ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７またはＲＧ１０４６)；オレンシア(登録商標)(アバタセプトまたはＢＭＳ−１８８６６７)；およびＭＧＮ１６０１；
(iii)ＩＣＯＳまたはＩＣＯＳ−リガンドアゴニスト(例えば、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、ＪＴＸ−２０１１およびＡＭＧ  ５７０)；
(iv)４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)アゴニスト(例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６)；
(ｖ)ＯＸ４０(ＣＤ１３４またはＴＮＦＲＳ４)アゴニスト(例えば、タボリキシズマブ(ＭＥＤＩ−０５６２)；ポガリズマブ(ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８)；ＧＳＫ３１７４９９８；ＡＴＯＲ−１０１５(抗ＯＸ４０および抗ＣＴＬＡ−４二特異性抗体)；ＭＥＤＩ−６３８３；ＭＥＤＩ−６４６９；ＢＭＳ  ９８６１７８；ＰＦ−０４５１８６００；およびＧＩＮＡＫＩＴ細胞(ｉＣ９−ＧＤ２−ＣＤ２８−ＯＸ４０発現Ｔリンパ球))；
(vi)ＣＤ２７アゴニスト(例えば、バルリルマブ(ＣＤＸ−１１２７))；
(vii)ＣＤ４０アゴニスト(例えば、ＡＤＣ−１０１３(ＪＮＪ−６４４５７１０７)、ＲＧ７８７６(ＲＯ−７００９７８９)、ＨｕＣＤ４０−Ｍ２；ＡＰＸ００５Ｍ(ＥＰＩ−００５０)(米国特許９,５５６,２７８)；Ｃｈｉ  Ｌｏｂ７／４(ＩｇＧ１キメラアゴニストＣＤ４０モノクローナル抗体))；
(viii)ＣＤ７０アゴニスト(例えば、ＡＲＧＸ−１１０)；および
(ix)ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６およびＭＥＤＩ１８７３)
を含む。
【０１３９】
ある実施態様において、免疫療法剤は、サイトカイン、例えば、ケモカイン、インターフェロン(例えば、インターフェロン−ガンマ)、インターロイキン(例えば、アルデスロイキン(免疫調節および抗新生物活性を有するＩＬ−２の組み換えアナログ)、トシリズマブ(抗ＩＬ−６受容体抗体))；リンホカインまたは腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)ファミリーのメンバー(例えば、ＡＴＯＲ−１０１６、ＡＢＢＶ−６２１およびアダリムマブ)である。他の免疫療法剤の例は、ＣＳＦ１Ｒ(コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５)アンタゴニスト(例えば、エマクツヅマブ)；トール様受容体９(ＴＬＲ９)アゴニスト(例えば、アガトリモドナトリウム)；ＣＤ１６０(ＮＫ１)アゴニスト(例えば、ＢＹ５５)；ＣＤ７３アンタゴニスト(５’−ヌクレオチダーゼまたはエクト−５’−ヌクレオチダーゼ)(例えば、ＭＥＤＩ９４４７)；ｉＮＯＳ(誘導型ＮＯシンターゼ、ＮＯＳ２)アンタゴニスト(例えば、Ｎ−アセチル−システイン(ＮＡＣ)、アミノグアニジン、Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル、Ｓ,Ｓ−１,４−フェニレン−ビス(１,２−エタンジイル)ビス−イソチオ尿素)；およびＳＨＰ−１(Ｓｒｃ相同性２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ１)アンタゴニストを含む(Watson et al., Biochem Soc Trans 44(2): 356-362 (2016)参照)。
【０１４０】
III. 医薬組成物
ヒト患者への投与に適する医薬組成物は、一般に、例えば、液体担体中、非経腸投与用にまたは静脈内投与用の液体溶液または懸濁液で再構成するのに適するように製剤される。
【０１４１】
概して、このような組成物は一般に薬学的に許容される担体を含む。ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、動物、特にヒトでの使用のために、政府規制当局により承認されるかまたは米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に挙げられていることを意味する。用語「担体」は、本化合物と共に投与する希釈剤、アジュバント、添加物または媒体をいう。このような医薬担体は、水および油(例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレアートなどの石油、動物、植物または合成起源のものを含む)などの無菌液体であり得る。水または食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に注射溶液(例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＬＡＧ−３抗体および／または他の免疫療法剤を含む)のために、担体として用い得る。非経腸投与用液体組成物は、注射または連続点滴による投与のために製剤され得る。注射または点滴による投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＬＡＧ−３抗体および免疫療法剤を含む組成物を、静脈内投与する(例えば、別々の製剤でまたは一製剤として)。
【０１４２】
IV. 患者集団
ここに提供されるのは、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および付加的免疫療法剤の組み合わせを使用する、ヒト患者における固形腫瘍癌(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を処置するための医療の方法である。
【０１４３】
本発明の方法を使用して処置し得る癌の例は、肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、口腔癌、乳癌、小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍および該癌の何らかの組み合わせを含む。本発明は、転移癌の処置にも適用可能である。
【０１４４】
ある実施態様において、ヒト患者は、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)またはウイルス関連癌(例えば、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍)または胃腺癌を有する。特定の実施態様において、ＨＰＶ関連腫瘍はＨＰＶ＋頭頸部癌(ＨＮＣ)である。他の特定の実施態様において、胃腺癌はエプスタイン・バールウイルス(ＥＢＶ)感染と関係する。
【０１４５】
処置前、処置中または処置後に、上記臨床的特性の１以上について患者を試験し、または選択し得る。
【０１４６】
Ｖ. 組み合わせ治療
ここに提供する組み合わせ治療は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および阻害性免疫受容体を遮断する他の免疫療法剤(例えば、天然リガンドへの結合により、細胞毒性活性などの活性を阻害／中和する受容体)の投与を含む。
【０１４７】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するために、定められた臨床投与計画に従って実施する組み合わせ治療における抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体および他の免疫療法剤を提供する。特定の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＭＳ−９３６５５８である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０１４８】
ここで使用する補助的または組み合わせ投与(共投与)は、同一または異なる財形での複数化合物の同時の投与または複数化合物の別々の投与(例えば、逐次投与)を含む。それ故に、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤は、単一製剤で同時に投与され得る。あるいは、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤は別々の投与のために製剤でき、同時にまたは逐次的に(例えば、一方の抗体を第二抗体の投与前約３０分以内に投与)および任意の順序で投与される。
【０１４９】
例えば、抗ＰＤ−１抗体をまず投与して、続いて(例えば、直後に)抗ＬＡＧ−３抗体および／または免疫療法剤を投与し得る。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤を、抗ＬＡＧ−３抗体および／または免疫療法剤投与前に投与する。他の実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤を、抗ＬＡＧ−３抗体および／または免疫療法剤投与後に投与する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤を同時に投与する。このような同時または逐次投与は、好ましくは全３成分を処置患者で同時に存在させる。
【０１５０】
VI. 処置プロトコール
ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、例えば、
(ａ)配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体、
(ｂ)配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＰＤ−１抗体、
(ｃ)免疫療法剤
の各々の有効量を患者に投与することを含み、
ここで、該方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を約１mg、３mg、１０mg、２０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で少なくとも４回投与し、抗ＰＤ−１抗体を約５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で少なくとも４回投与し、そして免疫療法剤を一律用量で少なくとも４回投与する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体を０.０１mg／kg、０.０３mg／kg、０.２５mg／kg、０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kgまたは３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で４回投与し、抗ＰＤ−１抗体を０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で４回投与し、そして免疫療法剤を一律用量で４回投与する。
【０１５１】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤の用量は、体重あたりで計算され、例えば、mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤の用量は一律−一定用量である。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤の用量は時間と共に変わる。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１抗体および／または免疫療法剤を最初に高用量で投与してよく、時間と共に減量してよい。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤を最初に低用量で投与し、時間と共に増量してもよい。
【０１５２】
他の実施態様において、投与される抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤の量は、各投与で一定である。他の実施態様において、投与される抗体および／または免疫療法剤の量は、各投与で変わる。例えば、抗体および／または免疫療法剤の維持(または継続)用量は、最初の投与である負荷投与量より高いか同じでよい。他の実施態様において、抗体および／または免疫療法剤の維持用量は負荷投与量より低いか同じでよい
【０１５３】
他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤は静脈内投与用に製剤される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。ある実施態様において、治療剤は、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。
【０１５４】
他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤を週１回、２週または３週に１回、月１回または臨床的利益が観察される限りまたは完全応答、確定疾患進行または管理不能な毒性出現まで投与する。
【０１５５】
他の実施態様において、投与サイクルは８週間であり、必要に応じて繰り返し得る。他の実施態様において、処置は最大１２サイクルからなる。
【０１５６】
他の実施態様において、４回のＰＤ−１経路阻害剤を８週間サイクルあたり投与する。他の実施態様において、４回のＰＤ−１経路阻害剤を８週間サイクルあたり投与する。ある実施態様において、４回の治療剤を８週間サイクルあたり投与する。
【０１５７】
他の実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤、抗ＬＡＧ−３抗体および／または免疫療法剤は第一選択処置として投与される(例えば、初めてのまたは最初の処置)。他の実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤、抗ＬＡＧ−３抗体および／または免疫療法剤は第二選択処置として投与される(例えば、再発後および／または初めての処置が失敗したときを含む、初めてのまたは最初の処置の後)。
【０１５８】
他の態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体が抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２抗体に置き換わったまたは組み合わせられた前記実施態様の何れかに関する。
【０１５９】
VII. アウトカム
ここに開示する方法で処置された患者は、好ましくは癌の少なくとも一つの徴候の改善を経験する。ある実施態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少により測定される。他の実施態様において、病変は、胸部ｘ線またはＣＴまたはＭＲＩフィルムで測定され得る。他の実施態様において、細胞診断または組織診断を使用して、治療に対する応答性を評価できる。
【０１６０】
ある実施態様において、処置患者は、完全応答(ＣＲ)、部分応答(ＰＲ)、疾患安定(ＳＤ)、免疫関連完全疾患(ｉｒＣＲ)、免疫関連部分応答(ｉｒＰＲ)または免疫関連疾患安定(ｉｒＳＤ)を示す。他の実施態様において、処置患者は、腫瘍縮小および／または成長速度減少、すなわち、腫瘍成長抑制を経験する。他の実施態様において、望まれない細胞増殖は減少または阻止される。さらに他の実施態様において、次の１以上が生じ得る：癌細胞数が減少し得る；腫瘍サイズが減少し得る；末梢臓器への癌細胞浸潤が阻止、遅延、減速または停止され得る；腫瘍転移が減速または阻止され得る；腫瘍成長が阻止され得る；腫瘍再発が防止または遅延され得る；癌と関連する症状の１以上がある程度軽減し得る。
【０１６１】
他の実施態様において、ここに提供する方法による、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤の有効量の投与は、腫瘍サイズ減少、時間と共に出現する転移病変数の減少、完全寛解、部分寛解または疾患安定からなる群から選択される、少なくとも一つの治療効果を生じる。さらに他の実施態様において、本処置方法は、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤または免疫療法剤単独により達成されるより良好な、同等な臨床的有益率(ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６か月)を生じる。他の実施態様において、臨床的有効割合の改善は、抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤または免疫療法剤単独と比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれ以上である。
【０１６２】
VIII. キットおよび単位投与形態
またここに提供されるのは、先の方法における使用に適合した治療有効量で、抗ＬＡＧ−３抗体(例えば、ＢＭＳ−９８６０１６)、ＰＤ−１経路阻害剤(例えば、ＢＭＳ−９３６５５８)、免疫療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットである。キットは、所望により、例えば、投与スケジュールを含む指示も含んでよく、実施者(例えば、医師、看護師または患者)がその中に含まれる組成物を、癌(例えば、固形腫瘍)を有する患者に投与することを可能とし得る。キットはシリンジも含んでよい。
【０１６３】
所望により、キットは、上に提供した方法に従い単回投与するための各々有効量の抗ＬＡＧ−３抗体、ＰＤ−１経路阻害剤および／または免疫療法剤を含む、一回量医薬組成物の複数パッケージを含む。医薬組成物の投与に必要な装置またはデバイスもキットに含まれ得る。例えば、キットは、有効量の抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体および／または免疫療法剤を含む、１以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。
【０１６４】
ある実施態様において、本発明は、ヒト患者における悪性腫瘍を処置するためのキットを提供し、該キットは、例えば：
(ａ)配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体の一用量；
(ｂ)配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体のようなＰＤ−１経路阻害剤の一用量；
(ｃ)免疫療法剤の一用量；および
(ｄ)ここに記載する方法で抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１経路阻害剤および免疫療法剤を使用するための指示
を含む。
【０１６５】
次の実施例は単なる説明であり、本開示を読むことにより、当業者には多くのバリエーションおよび同等物が明らかとなるため、決して本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１６６】
実施例１
ニボルマブ単剤療法対ニボルマブ＋ＢＭＳ  ９８６０１６(抗ＬＡＧ−３抗体)＋免疫療法剤での悪性腫瘍の処置
ニボルマブ単剤療法と比較して、全生存(ＯＳ)が改善されるかを決定するために、ニボルマブ、ＢＭＳ  ９８６０１６および免疫療法剤の組み合わせを含む医薬組成物を再発性転移腫瘍の患者で試験する。実験アーム(すなわち、ニボルマブ単剤療法対ニボルマブ＋ＢＭＳ  ９８６０１６＋免疫療法剤組み合わせ治療)間のＯＳの公式対比較を実施する。
【０１６７】
本治験はまた、再発性転移腫瘍の対象での、ニボルマブ、ＢＭＳ  ９８６０１６および免疫療法剤の組み合わせ(「組み合わせ療法」)対ニボルマブ単剤療法の盲検独立中央判定(ＢＩＣＲ)評価に基づく、無進行生存(ＰＦＳ)および客観的奏効率(ＯＲＲ)も比較する。異なるアーム間のＰＦＳおよびＯＲＲの差異を評価する。
【０１６８】
本治験の他の目標は、１)ニボルマブ単剤療法と比較した組み合わせ療法の全体的な安全性および耐容性の評価；２)組み合わせ療法の薬物動態解析ならびに曝露−安全性および曝露−有効性相関の解析；３)組み合わせ療法の免疫原性解析；４)組み合わせ療法の免疫相関の解析；５)組み合わせ療法に対する臨床応答の予測的腫瘍および末梢バイオマーカーの評価；および６)組み合わせ療法で処置された対象におけるＥＱ−５Ｄ指標および可視化アナログ指標を使用する全体的身体状態の評価を含む。
【０１６９】
方法
治験デザイン
治験は、進行型疾患について先に処置されていない、ステージIVまたは再発非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)で、ＰＤ−Ｌ１陽性または陰性を示す成人(１８歳以上)男性および女性対象でのオープンラベル、２アーム、無作為化治験である。
【０１７０】
主な編入基準は、１)１以上のECOG Performance状態；２)進行型または転移疾患に対する一次治療として、先の全身性抗癌治療(ＥＧＦＲおよびＡＬＫ阻害剤を含む)を受けていない、組織検査で確定されたステージIVまたは再発ＮＳＣＬＣ(第７回国際肺癌学会分類扁平上皮または非扁平上皮組織学による)を有する患者；および３)RECIST 1.1基準に従うＣＴまたはＭＲＩによる測定可能な疾患を含む。
【０１７１】
主な除外基準は、１)利用可能な標的化阻害剤治療に感受性である既知ＥＧＦＲ変異を有する対象；２)利用可能な標的化阻害剤治療に感受性である既知ＡＬＫ転座を有する対象；３)未処置ＣＮＳ転移を有する対象；４)自己免疫性疾患が活動性であると診断されまたは疑われる対象(Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚障害(例えば白斑症、乾癬または脱毛症)または外部トリガー非存在下で再発が予想されない状態を有する対象は、編入が許される)；および５)無作為化１４日以内にコルチコステロイド(１日＞１０mgプレドニゾン相当量)または他の免疫抑制医薬での全身処置を必要とする対象(吸入または局所ステロイドおよび副腎補充ステロイド１日＞１０mgプレドニゾン相当量は、活動性自己免疫性疾患の非存在下で許容される)。
【０１７２】
対象を１：１：１：１に無作為化し、組織検査(扁平上皮対非扁平上皮)およびＰＤ−Ｌ１状態で層別化する。ＰＤ−Ｌ１状態を、無作為化前に提供された腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１タンパク質の免疫組織化学的(ＩＨＣ)染色により決定する。対象は、最低限１００の評価可能腫瘍細胞で５％以上の腫瘍細胞膜染色が観察されたならばＰＤ−Ｌ１陽性または最低限１００の評価可能腫瘍細胞で５％未満の腫瘍細胞膜染色が観察されたならば、ＰＤ−Ｌ１陰性とする。
【０１７３】
対象は、２治験アームの一方のオープンラベル処置を受ける。投与スケジュールを表１に示す。
【表１】
2020522495.tif 000002
脚注“治験閉鎖”は“治験中止”とする方がいい。治験閉鎖は治験全体の中止の意味
【０１７４】
治験期間中腫瘍評価を無作為化後６週目(±７日)に開始し、６週毎(±７日)、４８週目まで実施する。４８週目後、腫瘍評価を、進行または処置中止の何れか遅い方まで１２週毎(±７日)に実施する。治験担当医評価RECIST 1.1規定進行を超える、ニボルマブまたは組み合わせ療法を受けている対象も、当該処置中止まで腫瘍評価を継続しなければならない。編入は、約１２００対象の無策化後に終了する。治験の一次エンドポイントは全生存(ＯＳ)である。編入開始から一次ＯＳエンドポイント分析までの治験期間は、約４８か月間と予測される。
【０１７５】
治験アーム
ニボルマブ単剤療法(アームＡ)
ニボルマブ２４０mgを、疾患進行、許容されない毒性発現、同意撤回または治験中止まで、２週間毎に各サイクルの１日目に３０分かけて静脈内(ＩＶ)投与する。最初の治験担当医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置は、対象が治験担当医評価で臨床的利益を有し、処置に耐容性であるならば、許容される。投与完了後、対象はフォローアップ相に入る。
【０１７６】
ニボルマブ＋ＢＭＳ  ９８６０１６＋免疫療法剤組み合わせ療法(アームＢ)
ニボルマブ１mg／kgを、疾患進行、許容されない毒性発現、同意撤回または治験中止まで、３週間毎の４サイクルで、ＢＭＳ  ９８６０１６  １mg／kgおよび免疫療法剤の３０分かけてのＩＶ投与と組み合わせて、３０分かけてＩＶ投与する。最初の治験担当医評価RECIST 1.1規定進行を超える処置は、対象が治験担当医評価で臨床的利益を有し、処置にで耐容性であるならば、許容される。投与完了後、対象はフォローアップ相に入る。
【０１７７】
処置後フォローアップ
処置後フォローアップは、対象の全処置中止の決定時から始まる；これは、任意の継続維持療法を含む。疾患進行以外の理由により処置中止した対象は、進行または何らかのその後の治療の何れか早い方まで、腫瘍評価を続ける(臨床的に実行可能ならば)。対象は、これらの毒性が消散するか、ベースラインに戻るかまたは不可逆性と見なされるまで、薬物関連毒性について追跡する。全ての有害事象を、治験薬の最終投与後最低限１００日間報告する。最初の２回のフォローアップ通院完了後、対象を、生存について３か月毎に追跡する。
【０１７８】
サンプルサイズ
約１２００対象を、４処置群に１：１：１：１比で無作為化する。最終分析を、対照群で２５７事象が生じた後に実施し、これらの事象は、ＤＭＣを支援する非盲検式の独立した統計担当者により追跡される。２０％スクリーニング失敗率を仮定して、１２００対象の無作為化のためには約１５００対象の編入が見込まれ、区分的一定集積率(１〜２か月目は８対象／月、３〜４か月目は４０対象／月、５〜６か月目は８５対象／月、７〜８か月目は１３８対象／月、８か月目以降は１７０対象／月)を仮定して、最終ＯＳ分析のための必要死亡数を得るために、約４８か月かかる(自然増加について１４か月および生存フォローアップについて３４か月)。
【０１７９】
エンドポイント
ＯＳは、この治験の一次エンドポイントである。少なくとも一つの比較でＯＳの優位性が示されたら、鍵となる二次エンドポイントのゲートキーピング試験法を、統計分析計画に記載するとおり、さらなる治験対対照比較に適用する。鍵となる二次エンドポイントは、ＢＩＣＲ評価に基づくＰＦＳおよびＯＲＲを含む。
【０１８０】
３つの一次ＯＳ分析の各々を、多重性のためのホッホベルク法を使用して、全ての無作為化対象で組織検査およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側ログランク検定を使用して実施する。ハザード比(ＨＲ)および対応する両側(１−調整済みα)％信頼区間(ＣＩ)を、処置群を単独共変数とし、上記因子により層別化して、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定する。ＯＳ曲線、９５％ＣＩでのＯＳ中央値ならびに９５％ＣＩでの１２か月および２４か月目のＯＳ率を、カプランマイヤー法を使用して推定する。少なくとも一つの比較でＯＳ優位性が示されたら、統計分析計画に記載するとおり、鍵となる二次エンドポイントのゲートキーピング試験法を、統計分析計画に記載するとおり、さらなる治験対対照比較に適用する。鍵となる二次エンドポイントは、次の階層順で試験する：
１)ＰＦＳ(ＢＩＣＲ評価に基づく)分析を、３つの治験処置の各々の対対照群を比較するために、全ての無作為化対象において組織検査およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側ログランク検定を使用して実施する。ＨＲおよび対応する両側(１−調整済みα)％ＣＩを、処置群を単独共変数とし、上記因子により層別化して、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定する。ＰＦＳ曲線、９５％ＣＩでのＰＦＳ中央値および９５％ＣＩでの６か月ならびに１２か月目のＰＦＳ率をカプランマイヤー法を使用して推定する。
２)ＯＲＲ(ＢＩＣＲ評価に基づく)分析を、３つの治験処置の各々対対照群を比較するために、ＰＤ−Ｌ１状態および組織検査により層別化した両側コクラン・マンテル・ヘンツェル(ＣＭＨ)検定を使用して実施する。関連オッズ比および(１−調整済みα)％ＣＩも計算する。さらに、ＯＲＲおよびそれらの対応する９５％正確なＣＩを、４処置群の各々についてクロッパー・ピアソン法を使用して計算する。
３)治験アーム間のＯＳの一対比較を、組織検査およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側ログランク検定を使用して実施する。ＨＲおよび対応する両側(１−調整済みα)％ＣＩを、処置群を単独共変数とし、上記因子により層別化して、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定する。
【０１８１】
分析
ＰＤ−Ｌ１発現の分析は記述的である。ＰＤ−Ｌ１発現の分布を、全体的集団に基づき解析する。ＰＤ−Ｌ１発現と有効性検定値(ＯＲＲ、ＯＳおよびＰＦＳ)の間の相関の可能性を評価する。有意義な相関の兆候があるならば、ＰＤ−Ｌ１発現を予測的バイオマーカーとしてさらなる評価を実施して、ＰＤ−Ｌ１発現と処置の相互作用効果を推定することを検討する。
【０１８２】
結果は、組み合わせ療法(ニボルマブ＋ＢＭＳ  ９８６０１６＋免疫療法剤)がニボルマブ単剤療法と比較して全生存(ＯＳ)を改善するか否かを示す。
【０１８３】
配列
配列番号１  重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
【０１８４】
配列番号２  軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０１８５】
配列番号３  重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
ＱＶＱＬＱＱＷＧＡＧＬＬＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＧＳＦＳＤＹＹＷＮＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＨＲＧＳＴＮＳＮＰＳＬＫＳＲＶＴＬＳＬＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＲＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＦＧＹＳＤＹＥＹＮＷＦＤＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１８６】
配列番号４  重鎖可変領域(ＶＨ)ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
【０１８７】
配列番号５  軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
【０１８８】
配列番号６  軽鎖可変領域(ＶＬ)  ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
【０１８９】
配列番号７  重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
DYYWN
【０１９０】
配列番号８  重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
EINHRGSTNSNPSLKS
【０１９１】
配列番号９  重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
GYSDYEYNWFDP
【０１９２】
配列番号１０  軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
RASQSISSYLA
【０１９３】
配列番号１１  軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
DASNRAT
【０１９４】
配列番号１２  軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
QQRSNWPLT
【０１９５】
配列番号１３  ヒトＬＡＧ−３アミノ酸配列
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLTLGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
【０１９６】
配列番号１４  ＬＡＧ−３エピトープ
PGHPLAPG
【０１９７】
配列番号１５  ＬＡＧ−３エピトープ
HPAAPSSW
【０１９８】
配列番号１６  ＬＡＧ−３エピトープ
PAAPSSWG
【０１９９】
配列番号１７  重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
【０２００】
配列番号１８  軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０２０１】
配列番号１９  重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
【０２０２】
配列番号２０  重鎖可変領域(ＶＨ)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
【０２０３】
配列番号２１  軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
【０２０４】
配列番号２２  軽鎖可変領域(ＶＬ)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
【０２０５】
配列番号２３  重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
NSGMH
【０２０６】
配列番号２４  重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
VIWYDGSKRYYADSVKG
【０２０７】
配列番号２５  重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
NDDY
【０２０８】
配列番号２６  軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
RASQSVSSYLA
【０２０９】
配列番号２７  軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
DASNRAT
【０２１０】
配列番号２８  軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
QQSSNWPRT
【０２１１】
配列番号２９  完全ホモ・サピエンスＰＤ−１配列
agtttcccttccgctcacctccgcctgagcagtggagaaggcggcactctggtggggctgctccaggcatgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttcttcccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatctgctcccgggccgcacgagggacaataggagccaggcgcaccggccagcccctgaaggaggacccctcagccgtgcctgtgttctctgtggactatggggagctggatttccagtggcgagagaagaccccggagccccccgtgccctgtgtccctgagcagacggagtatgccaccattgtctttcctagcggaatgggcacctcatcccccgcccgcaggggctcagccgacggccctcggagtgcccagccactgaggcctgaggatggacactgctcttggcccctctgaccggcttccttggccaccagtgttctgcagaccctccaccatgagcccgggtcagcgcatttcctcaggagaagcaggcagggtgcaggccattgcaggccgtccaggggctgagctgcctgggggcgaccggggctccagcctgcacctgcaccaggcacagccccaccacaggactcatgtctcaatgcccacagtgagcccaggcagcaggtgtcaccgtcccctacagggagggccagatgcagtcactgcttcaggtcctgccagcacagagctgcctgcgtccagctccctgaatctctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgcctgcggcccggggctgaaggcgccgtggccctgcctgacgccccggagcctcctgcctgaacttgggggctggttggagatggccttggagcagccaaggtgcccctggcagtggcatcccgaaacgccctggacgcagggcccaagactgggcacaggagtgggaggtacatggggctggggactccccaggagttatctgctccctgcaggcctagagaagtttcagggaaggtcagaagagctcctggctgtggtgggcagggcaggaaacccctcccacctttacacatgcccaggcagcacctcaggccctttgtggggcagggaagctgaggcagtaagcgggcaggcagagctggaggcctttcaggccagccagcactctggcctcctgccgccgcattccaccccagcccctcacaccactcgggagagggacatcctacggtcccaaggtcaggagggcagggctggggttgactcaggcccctcccagctgtggccacctgggtgttgggagggcagaagtgcaggcacctagggccccccatgtgcccaccctgggagctctccttggaacccattcctgaaattatttaaaggggttggccgggctcccaccagggcctgggtgggaaggtacaggcgttcccccggggcctagtacccccgcgtggcctatccactcctcacatccacacactgcacccccactcctggggcagggccaccagcatccaggcggccagcaggcacctgagtggctgggacaagggatcccccttccctgtggttctattatattataattataattaaatatgagagcatgct
【０２１２】
配列番号３０  重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
【０２１３】
配列番号３１  軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
【０２１４】
配列番号３２  モチーフ
MYPPPY
【０２１５】
配列番号３３  重鎖アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMHWVRQAPGKGLEWVGVIDTKSFNYATYYSDLVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTATIAVPYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVEHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
【０２１６】
配列番号３４  軽鎖アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLSWYQQKPGKAPKLLIYYTNLLAEGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYYNYRTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０２１７】
配列番号３５  重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMHWVRQAPGKGLEWVGVIDTKSFNYATYYSDLVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTATIAVPYYFDYWGQGTLVTVSS
【０２１８】
配列番号３６  軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLSWYQQKPGKAPKLLIYYTNLLAEGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYYNYRTFGPGTKVDIK
【０２１９】
配列番号３７  重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
GFTFSDYFMH
【０２２０】
配列番号３８  重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
VIDTKSFNYATYYSDLVKG
【０２２１】
配列番号３９  重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
TIAVPYYFDY
【０２２２】
配列番号４０  軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
QASQDISNYLS
【０２２３】
配列番号４１  軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
YTNLLAE
【０２２４】
配列番号４２  軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
QQYYNYRT
【０２２５】
配列番号４３  軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＩＣＯＳ  ｍＡｂ(ＢＭＳ９８６２２６)
QQYYNYRT
【０２２６】
配列番号４４  リンパ球活性化遺伝子３タンパク質アミノ酸配列(ホモ・サピエンス、ＮＰ＿００２２７７)
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSG
PPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPAR
RADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGR
VPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGL
PCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAI
ITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERL
LGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGI
HPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
【０２２７】
配列番号４５  ＰＤ−１アミノ酸配列(ホモ・サピエンス、AAC51773.1)
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFFPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRM
SPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRA
ELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLK
EDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPE
DGHCSWPL
【配列表】
2020522495000001.app