(57)【要約】  Ｍｃｌ−１阻害剤と、第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを含む組み合わせ並びにその組成物及び使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
2020524681.tif 000019
［式中、
Ｄは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｅは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２６基又は窒素原子を表し、
【化１２】
2020524681.tif 000020
は、環が芳香族であることを意味し、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ３基を表し、
Ｚは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｃｙ８、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ１，Ｒ２）、（Ｒ２，Ｒ３）、（Ｒ３，Ｒ４）、（Ｒ４，Ｒ５）の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ６，Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｗは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
Ｒ９は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１４’を表し、
Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル又は−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表し、
又は、
ペア（Ｒ９，Ｒ１０）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１を表し、
又は、
ペア（Ｒ１１，Ｒ１１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、
【化１３】
2020524681.tif 000021
を表し、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１４’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒｃ，Ｒｃ’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている非芳香族環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５、Ｃｙ６、Ｃｙ７、Ｃｙ８及びＣｙ１０は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｃｙ９は、
【化１４】
2020524681.tif 000022
を表し、
又は、
Ｃｙ９は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル；又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表し、
Ｒ１５は、水素原子；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基；又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ１６は、水素原子；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基；（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−Ｖ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３基；又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基を表し、
Ｒ１７は、水素原子；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＯ２０）２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基；又はアルドン酸を表し、
Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表し、
Ｕは、結合又は酸素原子を表し、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｓ−基又は−Ｃ（Ｏ）−基を表し、
Ｒ１８は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１９は、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２１及びＲ２１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２１，Ｒ２１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２４Ｒ２４’基又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基を表し、
Ｒ２３は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２２，Ｒ２３）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜１８個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２４及びＲ２４’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２４，Ｒ２４’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２５は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はシアノ基を表し、
Ｒ２７は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（Ｏ−）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（ＯＲ３０）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０’）基、−Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＲ３０基、−Ｃｙ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ２９’基を表し、
Ｒ２９及びＲ２９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３０及びＲ３０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
ｎは、０又は１に等しい整数であり、
ｐは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３又は４に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、独立して、０又は１に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいと理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基により置換されている可能性があり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、先の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示されるＭｃｌ−１阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）と
を含む、
組み合わせ。
【請求項２】
第２の抗ガン剤が、イダルビシン、ダウノルビシン及びミトキサントロンから選択されるアントラサイクリンである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
第２の抗ガン剤が、デシタビン、アザシチジン及びグアデシタビンから選択される低メチル化剤である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項４】
第２の抗ガン剤が、イダルビシンである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項５】
第２の抗ガン剤が、シタラビンである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項６】
第２の抗ガン剤が、デシタビンである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項７】
第２の抗ガン剤が、アザシチジンである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項８】
式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤が、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項９】
式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤が、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項１０】
併用処置中における（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の用量が、２５mg〜１５００mgである、請求項９記載の組み合わせ。
【請求項１１】
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸が、併用処置中に１日１回投与される、請求項９又は請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｍｃｌ−１阻害剤が経口投与される、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項１３】
Ｍｃｌ−１阻害剤が静脈内投与される、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項１４】
ガンの処置における使用のための、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項１５】
ガンが、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病である、請求項１４記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１６】
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に併せて治療上有効な量で提供される、請求項１４又は請求項１５記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１７】
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、請求項１４又は請求項１５記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１８】
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、有効なガン処置を提供し、最終的に副作用を低減しながら、ガンの処置における各化合物に必要とされる用量の減少を可能にする、相乗的に有効な量で提供される、請求項１４又は請求項１５記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１９】
寛解を達成している患者における急性骨髄性白血病の処置における使用のための、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項２０】
１種以上の賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項２１】
第３の抗ガン剤をさらに含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項２２】
第２の抗ガン剤が、シタラビンであり、第３の抗ガン剤が、ダウノルビシン又はイダルビシンである、請求項２１記載の組み合わせ。
【請求項２３】
ガンの処置のための医薬の製造における、請求項１記載の組み合わせの使用。
【請求項２４】
ガンが、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
同時、連続的又は別個の投与のための、
（ａ）請求項１で定義された式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを
別個に又は共に含有する医薬であって、
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。
【請求項２６】
併せて治療上有効量の、
（ａ）請求項１で定義された式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを、
それを必要とする対象に投与することを含む、
ガンを処置する方法。
【請求項２７】
（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に抵抗性であるかもしくは（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか又は（ｉ）と（ｉｉ）との両方である患者を感作するための方法であって、
併せて治療上有効量の、
（ａ）請求項１に定義された式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを、
前記患者に投与することを含む、
方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤が、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項２６又は請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤との組み合わせに関する（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン．．．）、シタラビン（シトシンアラビノシド又はａｒａ−Ｃとしても公知）及び低メチル化剤（例えば、デシタビン、アザシチジン．．．）から選択される）。本発明は、Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤との組み合わせに関する（ここで、第２の抗ガン剤は、イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、シタラビン、デシタビン、アザシチジン及びグアデシタビン、とりわけ、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジンから選択される）。また、本発明は、ガン、特に、血液ガン、とりわけ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及びリンパ腫の処置における前記組み合わせの使用に関する。また、このような組み合わせの投与に適した医薬製剤も提供される。
【０００２】
各ＡＭＬ症例において複数のクローン内に複数の獲得突然変異が存在すると、選択的ターゲッティングの概念の成功が特に困難となる。本発明は、多様でマルチクローナルな分子構成を有するガンを、有望な様式で細胞アポトーシスを効果的に活性化可能な、Ｍｃｌ−１阻害剤と細胞傷害剤との組み合わせにより、うまく処置することによって、Ｍｃｌ−１阻害剤又は標準治療（ＳＯＣ）による化学療法を別個に使用して達成されるのを超えて、ガン細胞の幅広い細胞死をもたらすことができるという概念を提唱する。このアプローチにより、誘引化学療法の設定における寛解率の増強及び微小残存疾患のクリアランスの向上をもたらすことができ、これにより、一例として、ＡＭＬにおける疾患再発率の低下及びより高い全体的な治癒率をもたらすことができる。ＡＭＬは、デジタルＰＣＲ及びＲＴ−ｑＰＣＲを使用する処理によりクローン組成の変化を連続的に定量的に測定する能力によって、モデル例として提唱される。
【０００３】
低用量ＳＯＣ化学療法と組み合わせた場合、Ｍｃｌ−１阻害剤は、アポトーシス閾値を低下させることによって、白血病幹細胞及び前駆細胞のターゲッティングを増強することができた。このアプローチを、多様な分子異常及び細胞遺伝学的異常で構成される残存ＡＭＬ幹細胞及び前白血病幹細胞クローンを排除するための維持療法アプローチとして寛解後の設定において使用することができる。白血病前駆細胞及び前白血病前駆細胞の根絶を実証する原理は、ＳＯＣ化学療法と組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤への曝露後の寛解後設定において、分化単核細胞で測定されたクローン性微小残存疾患又は前白血病クローンのレベルを低下させることにより実証されるであろう。
【０００４】
発明の背景
アポトーシスは、発ガン性ストレス及び化学療法剤を含む種々の細胞傷害性刺激により開始される高度にレギュレーションされた細胞死経路である。アポトーシスの回避は、ガンの特徴であり、多くの化学療法剤の効力は、内因性ミトコンドリア経路の活性化により決まることが示されている。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の３つの異なるサブグループにより、内因性アポトーシス経路：（ｉ）アポトーシス促進性ＢＨ３（Ｂｃｌ−２ホモロジー３）ｏｎｌｙタンパク質；（ｉｉ）生存促進性メンバー、例えば、Ｂｃｌ−２自体、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１及びＢｃｌ−２ａ１；並びに（ｉｉｉ）アポトーシス促進性エフェクタータンパク質ＢＡＸ及びＢＡＫが制御される（Czabotar et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 49-63）。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバーの過剰発現は、多くのガン、特に、血液悪性腫瘍、例えば、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫／びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＦＬ／ＤＬＣＬ）及び多発性骨髄腫において観察される（Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337）。近年開発されたＢＨ３模倣剤、例えば、ＡＢＴ−１９９（venetoclax）、ＡＢＴ−２６３（navitoclax）及びＳ６３８４５による抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ及びＭｃｌ−１の薬理学的阻害が、アポトーシスを誘引し、ガンにおいて腫瘍退縮を引き起こす治療戦略として出現した（Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482）。それにもかかわらず、ＢＨ３模倣物に対する抵抗性のメカニズムが観察されており（Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593）、併用療法の使用は、有効性を改善し、抵抗性の発生を遅延させるか又は阻止することさえできる。
【０００５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、造血幹細胞のクローントランスフォーメーションから生じる急速で致死的な血液ガンであり、正常な骨髄機能の麻痺及び深刻な汎血球減少症からの合併症による死をもたらす。ＡＭＬは、成人白血病全体の２５％を占め、米国、オーストラリア及びヨーロッパで最も高い発生率を示している（WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer）。世界中で、毎年約８８，０００の新たな症例が診断されている。ＡＭＬは、全ての白血病のうち生存率が最も低い状態が続いており、５年生存率はわずか２４％と予想されている。
【０００６】
ＡＭＬの処置のための現在の治療法には、シタラビン単独又はアントラサイクリン、例えば、ダウノルビシンもしくはイダルビシンとの組み合わせでの投与が含まれる。低用量シタラビン処置及び脱メチル化剤、例えば、アザシチジンやデシタビンも、集中化学療法に適格でない患者の低強度選択肢として推奨される（Dohner et al., DOI 10.1182/blood-2016-08-733196）。ＡＭＬのための標準治療（アントラサイクリンと組み合わせたシタラビン）は、４０年以上前に考えられたが、この疾患のためのターゲット化療法の導入の成功は、依然として難しい目標であった。ＡＭＬにおけるターゲット化療法の概念は、この疾患が薬剤抵抗性及び疾患再発の主な原因としての白血病サブクローンの急速な増殖を伴う、マルチクローン階層として進行するという認識によって妨げられてきた（Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510）。近年の臨床研究から、ＡＭＬの処置におけるＢｃｌ−２阻害剤の有効性が実証されている（Konopleva et al., American Society of Hematology 2014, 118）。
【０００７】
血液ガン、特に、ＡＭＬ、骨髄異形成症候群、ＡＬＬ及びリンパ腫の処置のため、とりわけ、ＡＭＬの処置のための、新たな処置及び治療が依然として必要とされている。本発明は、Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤との新規な組み合わせを提供する（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤、とりわけ、イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、シタラビン、デシタビン、アザシチジン及びグアデシタビン、より好ましくは、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジンから選択される）。結果から、第２の抗ガン剤と組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤（ここで、第２の抗ガン剤は、イダルビシン、シタラビン及びデシタビンから選択される）が、ＡＭＬ細胞系統において相乗的に相互作用することが示される（図１；表３、４及び５）。また、本発明者らは、Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤との組み合わせ（ここで、第２の抗ガン剤は、イダルビシン又はデシタビンから選択される）が、初代ヒトＡＭＬサンプルにおいて相乗的なアポトーシス促進活性を示すことも示す（図２及び６；表６）。また、本発明者らは、初代ＡＭＬサンプルのサブセットが、Ｍｃｌ−１阻害剤とシタラビンとの組み合わせに感受性であったが、正常ヒトＣＤ３４＋前駆細胞が、同じ用量に対して抵抗性であったことも示す（図３）。また、本発明者らは、デシタビンと組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤が、処置中に体重を減少させることなく十分に耐容され、さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの患者由来異種移植モデルにおいてヒトＡＭＬに対する活性の増強をもたらすことも示す（図４、５及び６）。最後に、本発明者らは、Ｍｃｌ−１阻害剤とシタラビンとの組み合わせにより、ＡＬＬ患者の処置に利益を提供することができたことを示す（表７）。
【０００８】
発明の概要
本発明は、同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2020524681.tif 000002
［式中、
Ｄは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｅは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２６基又は窒素原子を表し、
【化２】
2020524681.tif 000003
は、環が芳香族であることを意味し、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ３基を表し、
Ｚは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｃｙ８、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ１，Ｒ２）、（Ｒ２，Ｒ３）、（Ｒ３，Ｒ４）、（Ｒ４，Ｒ５）の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ６，Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｗは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
Ｒ９は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１４’を表し、
Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル又は−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表し、
又は、
ペア（Ｒ９，Ｒ１０）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１を表し、
又は、
ペア（Ｒ１１，Ｒ１１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、
【化３】
2020524681.tif 000004
を表し、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１４’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒｃ，Ｒｃ’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている非芳香族環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５、Ｃｙ６、Ｃｙ７、Ｃｙ８及びＣｙ１０は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｃｙ９は、
【化４】
2020524681.tif 000005
を表し、
又は、
Ｃｙ９は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル；又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表し、
Ｒ１５は、水素原子；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基；又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ１６は、水素原子；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基；（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−Ｖ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３基；又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基を表し、
Ｒ１７は、水素原子；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＯ２０）２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基；又はアルドン酸を表し、
Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表し、
Ｕは、結合又は酸素原子を表し、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｓ−基又は−Ｃ（Ｏ）−基を表し、
Ｒ１８は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１９は、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２１及びＲ２１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２１，Ｒ２１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２４Ｒ２４’基又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基を表し、
Ｒ２３は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２２，Ｒ２３）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜１８個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２４及びＲ２４’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２４，Ｒ２４’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２５は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はシアノ基を表し、
Ｒ２７は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（Ｏ−）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（ＯＲ３０）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０’）基、−Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＲ３０基、−Ｃｙ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ２９’基を表し、
Ｒ２９及びＲ２９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３０及びＲ３０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
ｎは、０又は１に等しい整数であり、
ｐは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３又は４に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、独立して、０又は１に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいと理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基により置換されている可能性があり、Ｒ’及びＲ’’は、互い独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、先の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示されるＭｃｌ−１阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）と
を含む、組み合わせに関する。
【０００９】
式（Ｉ）で示される前記化合物、それらの合成、ガンの処置におけるそれらの使用及びその医薬製剤は、ＷＯ第２０１５／０９７１２３号、ＷＯ第２０１６／２０７２１６号、ＷＯ第２０１６／２０７２１７号、ＷＯ第２０１６／２０７２２５号、ＷＯ第２０１６／２０７２２６号及びＷＯ第２０１７／１２５２２４号に記載されており、それらの内容は、参照により組み入れられる。
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤の特定の場合である式（ＩＩ）：
【化５】
2020524681.tif 000006
［式中、
Ｚは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表し、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃｙ８又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ２，Ｒ３）、（Ｒ３，Ｒ４）のうちの一方の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ６，Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
Ｒ９は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１４’を表し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１を表し、
又は、
ペア（Ｒ１１，Ｒ１１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１を表し、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１４’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２５は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ６、Ｃｙ７及びＣｙ８は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
ｎは、０又は１に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいと理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基により置換されている可能性があり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、先の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示されるＭｃｌ−１阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）と
を含む、組み合わせが提供される。
【００１１】
第１の実施態様では、本発明は、同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）化合物１：（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを含む、組み合わせを提供する。
【００１２】
代替的には、本発明は、同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）化合物２：（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを含む、組み合わせを提供する。
【００１３】
特定の実施態様では、第２の抗ガン剤は、イダルビシン、ダウノルビシン及びミトキサントロン、とりわけ、イダルビシン及びダウノルビシン、さらにとりわけ、イダルビシンから選択されるアントラサイクリンである。
【００１４】
特定の実施態様では、第２の抗ガン剤は、デシタビン、アザシチジン及びグアデシタビン、とりわけ、デシタビン及びアザシチジン、さらにとりわけ、デシタビンから選択される低メチル化剤である。
【００１５】
特定の実施態様では、第２の抗ガン剤は、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジン、より好ましくは、イダルビシン、シタラビン及びデシタビンである。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、ガンの処置、とりわけ、血液ガンの処置における使用のための、本明細書に記載された組み合わせを提供する。ＡＭＬ、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病及びリンパ腫の処置が特に好ましい。とりわけ、ＡＭＬの処置が好ましい。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、ガンの処置、とりわけ、血液ガンの処置、さらにとりわけ、ＡＭＬ、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病及びリンパ腫の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載された組み合わせの使用を提供する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、同時、連続的又は別個の投与のための、
（ａ）式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを、
又は、
（ａ）本明細書に記載された式（ＩＩ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを、
別個に又は共に含有する医薬であって、
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に有効な量で提供される、医薬を提供する。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、併せて治療上有効量の、
（ａ）式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを、
又は、
（ａ）本明細書に記載された式（ＩＩ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを、
それを必要とする対象に投与することを含む、ガンを処置する方法を提供する。
【００２０】
別の実施態様では、Ｍｃｌ−１阻害剤は、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物１）である。
【００２１】
別の実施態様では、Ｍｃｌ−１阻害剤は、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物２）である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、２つの独立した実験でのＡＭＬ細胞系統であるＯＣＩ−ＡＭＬ３における、イダルビシンと組み合わせた化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤）により得られた細胞増殖の阻害（左側）及びLoewe過剰阻害（右側）についての例示的な細胞増殖阻害効果及び相乗作用組み合わせマトリックスを例証する。効果マトリックス中の値は、０（阻害なし）〜１００（全阻害）の範囲である。相乗作用マトリックス中の値は、試験された濃度での化合物２及びイダルビシンの単剤活性に基づいて計算された理論的相加性を超える程度の増殖阻害を表す。
【図２】図２は、Ｍｃｌ−１阻害剤とイダルビシンとの組み合わせが、ＡＭＬにおいて相乗活性を有することを例証する。多様な細胞遺伝学的及び分子的特徴を有する患者由来の一連の初代ＡＭＬサンプルを、化合物２もしくはイダルビシン単独又は組み合わせで４８時間インキュベートし、ＬＣ５０殺傷効果を決定した。これから、大部分の初代ＡＭＬサンプルにおいて、この組み合わせの実質的な相乗作用が示された。
【図３】図３は、シタラビン、化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤）及び化合物２とシタラビンとの組み合わせについての、健常ＣＤ３４＋ドナー細胞と比較した初代ＡＭＬサンプルに対する比較活性を例証する。シタラビン、化合物２及び化合物２とシタラビンとの組み合わせ（nM）への曝露後に媒体対照に対して正規化された初代ＡＭＬ細胞及び正常ＣＤ３４＋細胞（灰色の線）の生存率を示す。
【図４】図４は、治療中に正常な体重が維持されることを例証する。ＮＳＧマウスを、０．４mg/kgもしくは０．８mg/kg デシタビンのＩＰ注射又は２５mg/kg 化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤）と組み合わせた０．４mg/kgもしくは０．８mg/kg デシタビン（ＩＶ）により、１週間にわたって処置した。
【図５】図５は、治療中のＮＳＧマウスにおける血液毒性を例証する。ＮＳＧマウスを０．４mg/kgもしくは０．８mg/kg デシタビンのＩＰ注射又は２５mg/kg 化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤）と組み合わせた０．４mg/kgもしくは０．８mg/kg デシタビン（ＩＶ）により、１週間にわたって処置し、白血球（ＷＢＣ）、血小板、ヘモグロビン（Ｈｂ）、赤血球（ＲＢＣ）計数を、Hemavet血液分析器を使用して決定した。
【図６】図６は、いずれかの薬剤単独と比較して、化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤）と組み合わせたデシタビンの優れた有効性を例証する。ＮＲＧ−ＳＧ３マウスに、１０６個 初代ＡＭＬ細胞（ＡＭＬ５４）を移植した。生着を、末梢血中のｈＣＤ４５の検出により６週目に確認した。ついで、マウスのコホートを、ａ）媒体、ｂ）２５mg/kg 化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤）  ＩＶ（×２日）、ｃ）０．４mg/kg/日 デシタビン  ＩＰ（×５日）又はｄ）化合物２＋デシタビンの組み合わせで処置した。マウスを処置後８日目に安楽死させ、白血病負荷を、示された処置後に、ヒトＣＤ４５＋細胞の割合を示す赤くなった大腿骨のフローサイトメトリー染色により評価した。
【００２３】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、実施態様Ｅ１において、同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）式（Ｉ）：
【化６】
2020524681.tif 000007
［式中、
Ｄは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｅは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２６基又は窒素原子を表し、
【化７】
2020524681.tif 000008
は、環が芳香族であることを意味し、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ３基を表し、
Ｚは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｃｙ８、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ１，Ｒ２）、（Ｒ２，Ｒ３）、（Ｒ３，Ｒ４）、（Ｒ４，Ｒ５）の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ６，Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｗは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、−ＣＨＲａＲｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
Ｒ９は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１４’を表し、
Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、シクロアルキルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル又は−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ４を表し、
又は、
ペア（Ｒ９，Ｒ１０）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１を表し、
又は、
ペア（Ｒ１１，Ｒ１１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、
【化８】
2020524681.tif 000009
を表し、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１４’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒａは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’基又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）２基を表し、
Ｒｃ及びＲｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒｃ，Ｒｃ’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている非芳香族環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５、Ｃｙ６、Ｃｙ７、Ｃｙ８及びＣｙ１０は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｃｙ９は、
【化９】
2020524681.tif 000010
を表し、
又は、
Ｃｙ９は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル；又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表し、
Ｒ１５は、水素原子；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基；又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ１６は、水素原子；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基；（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−Ｖ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２Ｒ２３基；又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基を表し、
Ｒ１７は、水素原子；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＯ２０）２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｍ＋）２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；−（ＣＨ２）ｒ−Ｕ−（ＣＨ２）ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｕ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２１Ｒ２１’基；又はアルドン酸を表し、
Ｍ＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表し、
Ｕは、結合又は酸素原子を表し、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｓ−基又は−Ｃ（Ｏ）−基を表し、
Ｒ１８は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１９は、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２１及びＲ２１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２１，Ｒ２１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２４Ｒ２４’基又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ１８−ＣＨＲ１９−Ｏ）ｑ−Ｒ２０基を表し、
Ｒ２３は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２２，Ｒ２３）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜１８個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２４及びＲ２４’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
又は、
ペア（Ｒ２４，Ｒ２４’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ２５は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はシアノ基を表し、
Ｒ２７は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（Ｏ−）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（ＯＲ３０）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０’）基、−Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＲ３０基、−Ｃｙ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ２９’基を表し、
Ｒ２９及びＲ２９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３０及びＲ３０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
ｎは、０又は１に等しい整数であり、
ｐは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３又は４に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、独立して、０又は１に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいと理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基により置換されている可能性があり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、先の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示されるＭｃｌ−１阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを含む、組み合わせを提供する。
【００２４】
本発明の更に列挙される実施態様（Ｅ）が、本明細書に記載される。各実施態様において特定された特徴は、本発明の更なる実施態様を提供するために、他の特定された特徴と組み合わせることができると認識されるであろう。
【００２５】
Ｅ２．同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤の特定の場合である式（ＩＩ）：
【化１０】
2020524681.tif 000011
［式中、
Ｚは、窒素原子又はＣ−Ｒ４基を表し、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｃｙ８又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ２，Ｒ３）、（Ｒ３，Ｒ４）のうちの一方の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１’、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１’又は−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表し、
又は、
ペア（Ｒ６，Ｒ７）の置換基は、２つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１３Ｒ１３’、−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基又はヘテロアリールアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基を表し、
Ｒ９は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ２、−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ２、−Ｃｙ２−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ３、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１４’を表し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ１を表し、
又は、
ペア（Ｒ１１，Ｒ１１’）の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成されている芳香族環又は非芳香族環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ１２は、−Ｃｙ５、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−ＮＲ１１−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ６、−Ｃｙ５−Ｃｙ６−Ｏ−アルキル（Ｃ０〜Ｃ６）−Ｃｙ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１を表し、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４及びＲ１４’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２５は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ６、Ｃｙ７及びＣｙ８は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
ｎは、０又は１に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいと理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基により置換されている可能性があり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すと理解され、先の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示されるＭｃｌ−１阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）と
を含む、Ｅ１記載の組み合わせ。
【００２６】
Ｅ３．第２の抗ガン剤が、イダルビシン、ダウノルビシン及びミトキサントロン、とりわけ、イダルビシン及びダウノルビシン、さらにとりわけ、イダルビシンから選択されるアントラサイクリンである、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００２７】
Ｅ４．第２の抗ガン剤が、デシタビン、アザシチジン及びグアデシタビン、とりわけ、デシタビン及びアザシチジン、さらにとりわけ、デシタビンから選択される低メチル化剤である、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００２８】
Ｅ５．第２の抗ガン剤が、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジンから選択される、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００２９】
Ｅ６．第２の抗ガン剤が、イダルビシンである、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００３０】
Ｅ７．第２の抗ガン剤が、シタラビンである、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００３１】
Ｅ８．第２の抗ガン剤が、デシタビンである、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００３２】
Ｅ９．第２の抗ガン剤が、アザシチジンである、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００３３】
Ｅ１０．Ｍｃｌ−１阻害剤が、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００３４】
Ｅ１１．Ｍｃｌ−１阻害剤が、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００３５】
Ｅ１２．同時、連続的又は別個の使用のための、
（ａ）（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又は（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸から選択されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、イダルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジンから選択される）と
を含む、Ｅ１又はＥ２記載の組み合わせ。
【００３６】
Ｅ１３．併用処置中における（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の用量が、２５mg〜１５００mgである、Ｅ１１又はＥ１２記載の組み合わせ。
【００３７】
Ｅ１４．（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸が、併用処置中に週１回投与される、Ｅ１１、Ｅ１２又はＥ１３記載の組み合わせ。
【００３８】
Ｅ１５．Ｍｃｌ−１阻害剤が経口投与される、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００３９】
Ｅ１６．Ｍｃｌ−１阻害剤が静脈内投与される、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００４０】
Ｅ１７．ガンの処置における使用のための、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００４１】
Ｅ１８．ガンが、急性骨髄性白血病である、Ｅ１７記載の組み合わせ。
【００４２】
Ｅ１９．ガンが、急性リンパ球性白血病である、Ｅ１７記載の組み合わせ。
【００４３】
Ｅ２０．Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に併せて治療上有効な量で提供される、Ｅ１７〜Ｅ１９のいずれか１つ記載の使用のための組み合わせ。
【００４４】
Ｅ２１．Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、Ｅ２０記載の使用のための組み合わせ。
【００４５】
Ｅ２２．Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、有効なガン処置を提供し、最終的に副作用を低減しながら、ガンの処置における各化合物に必要とされる用量の減少を可能にする、相乗的に有効な量で提供される、Ｅ２１記載の使用のための組み合わせ。
【００４６】
Ｅ２３．寛解を達成している患者における急性骨髄性白血病の処置における使用のための、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００４７】
Ｅ２４．１種以上の賦形剤をさらに含む、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれか１つ記載の組み合わせ。
【００４８】
Ｅ２５．第３の抗ガン剤をさらに含む、Ｅ１記載の組み合わせ。
【００４９】
Ｅ２６．第２の抗ガン剤が、シタラビンであり、第３の抗ガン剤が、ダウノルビシン又はイダルビシンである、Ｅ２５記載の組み合わせ。
【００５０】
Ｅ２７．ガンの処置のための医薬の製造における、Ｅ１〜Ｅ２６のいずれか１つ記載の組み合わせの使用。
【００５１】
Ｅ２８．ガンが、急性骨髄性白血病である、Ｅ２７記載の使用。
【００５２】
Ｅ２９．ガンが、急性リンパ球性白血病である、Ｅ２７記載の使用。
【００５３】
Ｅ３０．同時、連続的又は別個の投与のための、
（ａ）Ｅ１で定義された式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを
別個に又は共に含有する医薬であって、
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。
【００５４】
Ｅ３１．同時、連続的又は別個の投与のための、
（ａ）Ｅ２で定義された式（ＩＩ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを
別個に又は共に含有する医薬であって、
Ｍｃｌ−１阻害剤と第２の抗ガン剤とが、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。
【００５５】
Ｅ３２．第２の抗ガン剤が、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジンから選択される、Ｅ３０又はＥ３１記載の医薬。
【００５６】
Ｅ３３．併せて治療上有効量の、
（ａ）Ｅ１で定義された式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを
それを必要とする対象に投与することを含む、
ガンを処置する方法。
【００５７】
Ｅ３４．併せて治療上有効量の、
（ａ）Ｅ２で定義された式（ＩＩ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤と、
（ｂ）第２の抗ガン剤（ここで、第２の抗ガン剤は、アントラサイクリン、シタラビン及び低メチル化剤から選択される）とを
それを必要とする対象に投与することを含む、
ガンを処置する方法。
【００５８】
Ｅ３５．第２の抗ガン剤が、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン及びアザシチジンから選択される、Ｅ３３又はＥ３４記載の方法。
【００５９】
Ｅ３６．式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤が、（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、Ｅ３３又はＥ３４記載の方法。
【００６０】
Ｅ３７．（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に抵抗性であるかもしくは（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか又は（ｉ）と（ｉｉ）との両方である患者を感作するための方法であって、
併せて治療上有効量のＥ１で定義された式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤を、本明細書に記載された第２の抗ガン剤と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、
方法。
【００６１】
Ｅ３８．（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に抵抗性であるかもしくは（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか又は（ｉ）と（ｉｉ）との両方である患者を感作するための方法であって、
併せて治療上有効量のＥ２で定義された式（ＩＩ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤を、本明細書に記載された第２の抗ガン剤と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、
方法。
【００６２】
「組み合わせ」は、１つの単位剤形（例えば、カプセル剤、錠剤又は小袋）での固定用量の組み合わせ、非固定用量の組み合わせ又は併用投与のためのパーツキットのいずれかを指す。同キットの場合、本発明の化合物及び１種以上の組み合わせパートナー（例えば、以下に説明される別の薬剤、「治療剤」又は「補助剤」とも呼ばれる）が、同時に独立して又は時間間隔内で別個に投与することができ、特に、これらの時間間隔は、組み合わせパートナーが協同的、例えば、相乗効果を示すのを可能にする。
【００６３】
本明細書で利用する場合、「同時投与」又は「併用投与」等の用語は、選択された組み合わせパートナーの、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されるわけではない処置計画を含むことを意図している。
【００６４】
「固定用量の組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）で示される化合物及び１種以上の組み合わせパートナーが両方とも、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
【００６５】
「非固定用量の組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本発明の化合物及び１種以上の組み合わせパートナーが両方とも、別個の実体として、同時又は連続的のいずれかで、特別な期限なしに患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与により、患者の体内における２つの化合物の治療上有効なレベルが提供される。後者は、カクテル療法、例えば、３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【００６６】
「ガン」は、一群の細胞が制御されない増殖を示す疾患のクラスを意味する。ガンの種類は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病及びリンパ腫を含む血液ガンを含む。また、ガンの種類は、ガン腫、肉腫又は芽腫を含む固形腫瘍も含む。
【００６７】
「併せて治療上有効」という用語は、治療剤が処置される温血動物、特に、ヒトにおいて好ましいような時間間隔で、別々に（経時的に互い違いの様式、特に、順序特異的な様式で）与えることができ、それでも、（好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示すことを意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、両方の化合物が少なくとも特定の時間間隔の間に、処置されるヒトの血液中に存在することを示す血中レベルを追跡することによって決定することができる。
【００６８】
「標準治療剤」又は「標準治療化学療法」は、イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、シタラビン、デシタビン、グアデシタビン又はアザシチジンを意味する。特に、「標準治療剤」又は「標準治療」化学療法は、イダルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、デシタビン又はアザシチジンを意味する。
【００６９】
「相乗的に有効」又は「相乗作用」は、２種以上の薬剤の投与後に観察される治療効果がそれぞれの単剤の投与後に観察される治療効果の合計よりも大きいことを意味する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施態様において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床兆候の少なくとも１つの発生を遅らせ、停止させ又は減少させること）を指す。別の実施態様では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者により識別できない場合があるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和し又は改善することを指す。更に別の実施態様では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を、物理的（例えば、識別可能な兆候の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又は両方でモジュレーションすることを指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、対象は、このような対象が生物学的、医学的又は生活の質においてこのような処置から利益を得る場合、処置を「必要とする」。
【００７２】
「寛解」という用語は、ガンの徴候及び症状の減少又は消失を指す。
【００７３】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に抵抗性であるかもしくは（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか又は（ｉ）と（ｉｉ）との両方であるヒトを感作するための方法であって、本明細書に記載されたように、式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤を第２の抗ガン剤と組み合わせて、患者に投与することを含む、方法が提供される。感作される患者は、本明細書に記載されたように、式（Ｉ）で示されるＭｃｌ−１阻害剤の第２の抗ガン剤との組み合わせでの投与を含む処置に応答性の患者又はこのような処置に対する抵抗性を生じていない患者である。
【００７４】
「医薬」は、１種以上の賦形剤の存在下で１種以上の有効成分を含有する、医薬組成物又は幾つかの医薬組成物の組み合わせを意味する。
【００７５】
「ＡＭＬ」は、急性骨髄性白血病を意味する。
【００７６】
「ＡＬＬ」は、急性リンパ球性白血病を意味する。
【００７７】
本発明の医薬組成物において、有効成分の重量比（組成物の総重量に対する有効成分の重量）は、５〜５０％である。
【００７８】
本発明の医薬組成物の中でも、経口、非経口及び特に、静脈内、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻、直腸、経舌、眼又は呼吸経路による投与に適切なもの、より具体的には、錠剤、糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、注射用製剤、エアロゾル剤、点眼剤又は点鼻剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤等が、とりわけ使用されるのであろう。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される１種以上の賦形剤又は担体を含む。
【００８０】
非限定的な例として、以下を挙げることができる。
希釈剤として：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
潤滑剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
バインダーとして：ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤として：アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００８１】
組み合わせの化合物は、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、静脈内注入又は注射であり、対応する医薬組成物は、有効成分の即時放出又は遅延放出を可能にし得る。組み合わせの化合物は、更に、それぞれが有効成分の１つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態又は有効成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００８２】
有用な投与計画は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、ガンの性質並びに任意の関連する処置の性質に応じて変化し、週あたり２５mg〜１５００mg、より好ましくは、週あたり５０mg〜１４００mgの範囲のＭｃｌ−１阻害剤である。本明細書に記載された第２の抗ガン剤の用量は、単独で投与される場合に使用される用量と同じであろう。
【００８３】
薬理データ
実施例１：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞系統における、ＭＣＬ−１阻害剤とイダルビシン、シタラビン及びデシタビンとの組み合わせの増殖に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果
材料及び方法
細胞系統は、表１に示されるように供給され、ＦＢＳが補充された基礎培地中で維持した。加えて、全ての培地に、ペニシリン（１００IU/mL）、ストレプトマイシン（１００μg/mL）及びＬ−グルタミン（２mM）を含有させた。
【００８４】
細胞系統を５％ ＣＯ２を含有する加湿大気中３７℃で培養し、Ｔ−１５０フラスコ中で増大させた。全ての場合において、細胞を凍結ストックから解凍し、適切な希釈液を使用して≧１継代を通して増大させ、CASY細胞カウンターを使用して計数して生存率について評価し、その後、１５０μL/ウェルを表１に示される密度で９６ウェルプレートに播種した。全ての細胞系統を社内でマイコプラズマ汚染がないことを確認した。化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中５mMの濃度で調製し、−２０℃で保存した。
【００８５】
単剤としての化合物の活性を分析するために、細胞を、細胞アッセイプレート中において播種し、個々に直接分注された各化合物の９つの２倍系列希釈物で処理した。細胞生存率に対する化合物の効果を３７℃／５％ ＣＯ２での３日間のインキュベート後に、CellTiterGloを使用して、試薬 ７５μL／ウェルで細胞内ＡＴＰレベルを定量することにより評価した。全ての実験をトリプリケートで行った。発光を多目的プレートリーダーで定量した。単剤ＩＣ５０を、標準的な４パラメータカーブフィッティングを使用して計算した。ＩＣ５０は、ＣＴＧシグナルが媒体（ＤＭＳＯ）対照について測定されたシグナルの５０％に減少する化合物濃度として定義される（表２）。
【００８６】
シタラビン（表３）、イダルビシン（表４）及びデシタビン（表５）と組み合わせた化合物の活性を分析するために、細胞を細胞アッセイプレートに播種し、個々に又は、図１に示されたチェッカーボード様式での全ての可能性のある順列でのいずれかで、直接分注された、各化合物の７又は８の３．１６倍系列希釈物で処理した。単剤及びそれらのチェッカーボード組み合わせの細胞生存率に対する効果を３７℃／５％ ＣＯ２での３日間のインキュベート後に、CellTiterGloを使用して、試薬 ７５μL／ウェルで細胞内ＡＴＰレベルを定量することにより評価した。２つの独立した実験（それぞれをダプリケートで実施）を行った。発光を多目的プレートリーダーで定量した。
【００８７】
化合物組み合わせ間の可能性のある相乗的相互作用を、過剰阻害２Ｄマトリックスを使用し、Loewe相加モデルに従って評価し、相乗スコアとして報告する（Lehar et al., Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66）。全ての計算を、Horizonのウェブサイトで入手可能なChalice（商標）バイオインフォマティクス・ソフトウエアを使用して行った。
【００８８】
表１に示された倍加時間は、細胞の解凍から９６ウェルプレートへの播種までに行われた異なる継代（Ｔ−１５０フラスコ中）で得られた倍加時間の平均である。
【００８９】
相乗スコア
ＳＳ〜０→相加的
ＳＳ≧１→弱く相乗的
ＳＳ≧２→相乗的
【００９０】
【表１】
2020524681.tif 000012
【００９１】
【表２】
2020524681.tif 000013
【００９２】
【表３】
2020524681.tif 000014
【００９３】
【表４】
2020524681.tif 000015
【００９４】
【表５】
2020524681.tif 000016
【００９５】
結果
本発明のＭｃｌ−１阻害剤をシタラビン、イダルビシン及びデシタビンと組み合わせることの増殖に対する効果を１３種のＡＭＬ細胞系統のパネルにおいて評価した。単剤としてのＭｃｌ−１阻害剤により、試験された１３種のＡＭＬ系統の大部分の成長が強力に阻害された（ＩＣ５０値  １nM〜２．２μM−表２）。標準治療剤であるシタラビン、イダルビシン及びデシタビンとの組み合わせにおいて、試験された細胞系統の大部分についての相乗的成長阻害（すなわち、２超の相乗スコア（Lehar et al, 2009））が観察された（表３、４及び５）。これらのデータから、血液ガンの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤と標準治療剤との組み合わせが、ＡＭＬ患者の処置に有益であることができたことが示される。
【００９６】
実施例２：初代ヒトＡＭＬサンプルにおけるＭＣＬ−１阻害剤とイダルビシンとの組み合わせの相乗的なアポトーシス促進活性
材料及び方法：患者ＡＭＬ細胞
ＡＭＬを患う患者からの骨髄サンプルをAlfred Hospital Human research ethics committeeにより承認されたガイドラインに従ってインフォームド・コンセント後に収集した。
【００９７】
単核細胞を密度勾配遠心分離Ficoll-Hypaque（GE Healthcare, Australia）密度勾配遠心分離により単離し、赤血球溶解を以前に記載されているように（Rijal et al., Blood 2015, 125, 2815-2824）、０．１５６M ＮＨ４Ｃｌ、０．０１７M Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２を使用して行った。次いで、細胞を、２％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Sigma, Australia）を含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。次いで、単核細胞を、ペニシリン及びストレプトマイシン（GIBCO）並びに１５％ 熱不活化ウシ胎児血清（Sigma）を含有するＲＰＭＩ−１６４０（GIBCO, Australia）培地に懸濁させた。細胞を、使用前に、２％ ＦＢＳを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄した。
【００９８】
細胞生存率アッセイ
ＡＭＬ患者サンプルから新鮮に精製された単核細胞を２．５×１０５個/mLの濃度に調節し、ウェルあたり細胞 １００μLを９６ウェルプレート（Sigma）に分割した。次いで、細胞を１nM〜１０μMの５ｌｏｇ濃度範囲にわたって、イダルビシン及び化合物２で４８時間処理した。組み合わせアッセイのために、薬剤を１nM〜１０μMの１：１の比率で加え、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベーションした。次いで、細胞をSytox blue核酸染色（Invitrogen, Australia）で染色し、蛍光を、LSR-II Fortessa（Becton Dickinson, Australia）を使用するフローサイトメトリー分析により測定した。FACSDivaソフトウェアをデータ収集に使用し、FlowJoソフトウェアを分析に使用した。芽球細胞を前方及び側方散乱特性を使用してゲーティングした。Sytox blueを排除する生存細胞を、各薬剤について６つの濃度で決定し、５０％致死濃度（ＬＣ５０、μM）を決定した。
【００９９】
【表６】
2020524681.tif 000017
【０１００】
結果
本発明のＭｃｌ−１阻害剤をイダルビシンと組み合わせることの生存に対する効果を幾つかの初代ヒトＡＭＬサンプルにおいて評価した（図２；表６）。幾つかのサンプルが単剤療法としてのＡＭＬの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤及び標準治療剤に感受性であったとしても、単剤療法では効果がないか又は効果が不十分であるより多くのサンプルが、血液ガンの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤と標準治療剤との組み合わせに対して相乗的に感受性である。このことは、この組み合わせにより、ＡＭＬ患者の処置に利益を提供することができたことを示している。
【０１０１】
実施例３：白血病芽球は、ＣＤ３４＋造血前駆体より、シタラビンと組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤に対して高い感受性を示した
材料及び方法：コロニーアッセイ
コロニー形成アッセイをＡＭＬ患者からの新鮮に精製され、凍結された単核画分に行った。
【０１０２】
初代細胞を１×１０４〜１×１０５個で３５mmディッシュ（Griener-bio, Germany）においてダプリケートで培養した。細胞を０．６％ アガー（Difco, Australia）：ＡＩＭＤＭ  ２×（ＮａＨＣＯ３、デキストラン、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｂメルカプトエタノール及びアスパラギンが補充されたＩＭＤＭ粉末−Invitrogen）：ウシ胎児血清（Sigma）(比率２：１：１)に播種した。最適な成長条件のために、全てのプレートに、ＧＭ−ＣＳＦ（プレートあたり１００ng）、ＩＬ−３（１００ng/プレート  R&D Systems, USA）、ＳＣＦ（１００ng/プレート  R&D Systems）及びＥＰＯ（４U/プレート）を含有させた。高湿インキュベーター中において、３７℃、５％ ＣＯ２で、薬剤の存在下及び非存在下において２〜３週間成長させた。インキュベーション後、プレートを生理食塩水中の２．５％ グルタルアルデヒドで固定し、Oxford OptronixからのGelCount（Abingdon, United Kingdom）を使用してスコアリングした。
【０１０３】
結果
クローン形成アッセイにおいて、初代ＡＭＬサンプル及び正常ヒトＣＤ３４＋前駆細胞のサブセットは、１００nM 化合物２に対して抵抗性であった。対照的に、１０nM 標準治療剤、例えば、シタラビンは、白血病及び正常前駆細胞の両方のクローン原性成長に対して毒性であった。最後に、初代ＡＭＬサンプルのサブセットは、１０nM 化合物２＋シタラビンに対して感受性であったが、正常ヒトＣＤ３４＋前駆細胞は、この用量ではほとんど影響を受けなかった（図３）。
【０１０４】
実施例４：デシタビンと組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏで十分耐容性である
デシタビンと組み合わせた化合物２の耐容性を決定するために、ＮＳＧマウスを
ａ）０．４mg/kgもしくは０．８mg/kg デシタビンのＩＰ注射又は
ｂ）２５mg/kg 化合物２と組み合わせた０．４mg/kgもしくは０．８mg/kg デシタビン（ＩＶ）で１週間にわたって処置し、白血球（ＷＢＣ）、血小板、ヘモグロビン（Ｈｂ）、赤血球（ＲＢＣ）計数を、Hemavet血液分析器を使用して決定した。
【０１０５】
デシタビンと組み合わせた化合物２は、十分に耐容性であり（図５）、マウスの体重は、処置の間減少しなかった（図４）。
【０１０６】
まとめると、実施例２、３及び４から、血液ガンの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤と標準治療剤との組み合わせが、追加の化学療法を必要とせず、許容可能な治療安全性ウィンドウで、特定のＡＭＬを処置するための新規なアプローチであることが示される。
【０１０７】
実施例５：デシタビンと組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＰＤＸ  ＡＭＬを相乗的に阻害する
材料及び方法
ＡＭＬ患者サンプルＡＭＬ５４からの骨髄白血病芽球を増大させるためにＮＯＤ−−ＩＬ２Ｒγｃｎｕｌｌ（ＮＲＧ）マウス（The Jackson Laboratory, Bar Harbor, USA）に静脈内注射した。ＮＲＧ−ＳＧ３マウスを、ヒトＣＤ４５陽性（ｈＣＤ４５＋）細胞についての末梢血のフローサイトメトリー分析により白血病発生についてモニタリングした。患者初代ＡＭＬのマウスモデルを確立するために、１×１０６個 白血病芽球を尾静脈注射によりＮＲＧ−ＳＧ３マウスに注射し、動物をｈＣＤ４５＋細胞についての末梢血のフローサイトメトリー分析を使用して、白血病進行についてモニタリングした。安楽死させた動物の大腿骨由来の骨髄中のｈＣＤ４５＋細胞計数を使用して、白血病浸潤の程度を決定した。骨髄細胞を、２％ ウシ胎児血清が補充されたＰＢＳ中で大腿骨をすすぐことにより抽出した。ＡＭＬに対する有効性を決定するために、マウスのコホートを媒体対照、デシタビン（０．４mg/kg）毎日ＩＰ５日間、化合物２（Ｍｃｌ−１阻害剤、２５mg/kg）又は化合物２と組み合わせたデシタビン週２回静脈内注射で処置した。薬剤の有効性を媒体でのマウスの大腿骨から単離された骨髄中のｈＣＤ４５＋細胞のフローサイトメトリー分析により決定した。
【０１０８】
結果
図６に示されたように、化合物２と組み合わせたデシタビンにより処置されたマウスにおいて、ヒトＡＭＬ細胞数が顕著に減少し、ｈＣＤ４５＋細胞は、骨髄白血球の９％未満を占めた。これらの結果から、血液ガンの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤と標準治療剤との組み合わせにより、ＡＭＬ５４のＰＤＸモデルにおいて大部分のヒトＡＭＬ芽球細胞が効果的に殺傷されることが示される。
【０１０９】
実施例６：初代ヒトＡＬＬサンプルにおいてＭＣＬ−１阻害剤を標準治療剤と組み合わせることの相乗的なアポトーシス促進活性
材料及び方法：初代ＡＬＬ患者サンプル
ＡＬＬ患者からの骨髄又は末梢血サンプルを、The Alfred Hospital Human research ethics committeeにより承認されたガイドラインに従ってインフォームド・コンセント後に収集した。単核細胞をFicoll-Paque（GE Healthcare, Australia）密度勾配遠心分離により単離し、続けて、赤血球を塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶解バッファー中において、３７℃で１０分間枯渇させた。次いで、細胞を２％ ウシ胎児血清（Sigma, Australia）を含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。次いで、単核細胞をペニシリン及びストレプトマイシン（GIBCO）並びに１５％ 熱不活化ウシ胎児血清（Sigma）を含有するＲＰＭＩ−１６４０（GIBCO, Australia）培地に懸濁させた。
【０１１０】
細胞生存率
ＡＬＬ患者サンプルから新鮮に精製された単核細胞を２．５×１０５個/mlの濃度に調節し、ウェルあたり細胞 １００μLを９６ウェルプレート（Sigma）に分割した。次いで、細胞を１nM〜１０μMの６ｌｏｇ濃度範囲にわたって、示された薬剤で４８時間処理した。組み合わせアッセイのために、薬剤を１nM〜１０μMの１：１の比率で加え、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベーションした。次いで、細胞をSytox blue核酸染色（Invitrogen, Australia）で染色し、蛍光を、LSR-II Fortessa（Becton Dickinson, Australia）を使用するフローサイトメトリー分析により測定した。FACSDivaソフトウェアをデータ収集に使用し、FlowJoソフトウェアを分析に使用した。芽球細胞を前方及び側方散乱特性を使用してゲーティングした。Sytox blueを排除する生存細胞を、各薬剤について６つの濃度で決定し、５０％致死濃度（ＬＣ５０、μM）を決定した。
【０１１１】
【表７】
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【０１１２】
結果
本発明のＭｃｌ−１阻害剤をシタラビンと組み合わせることの生存に対する効果を幾つかの初代ヒトＡＬＬサンプルにおいて評価した（表７）。幾つかのサンプルが、単剤療法としてのＡＬＬの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤及び標準治療剤に感受性であっても、単剤療法が無効であるか又は効果が不十分であるより多くのサンプルが、血液ガンの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤と標準治療剤との組み合わせに対して相乗的に感受性であり、このことは、この組み合わせにより、ＡＬＬ患者の処置に利益を提供することができたことを示している。
【０１１３】
実施例７：デシタビンと組み合わせたＭｃｌ−１阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＰＤＸ  ＡＭＬを相乗的に阻害する
材料及び方法
原発性患者ＡＭＬのマウスモデルを確立するために、１ｘ１０６個 白血病芽球を尾静脈注射によりＮＯＤ−ＩＬ２Ｒｃγｎｕｌｌ（ＮＲＧ−ＳＧ３）マウス（The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA）に注射し、動物を、ｈＣＤ４５＋細胞についての末梢血のフローサイトメトリー分析を使用して、白血病進行についてモニタリングした。安楽死させた動物の大腿骨由来の骨髄中のｈＣＤ４５＋細胞計数を使用して、白血病浸潤の程度を決定した。骨髄細胞を、２％ ウシ胎児血清が補充されたＰＢＳ中で大腿骨をすすぐことにより抽出した。化合物１＋デシタビンの有効性を決定するために、マウスに２５mg/kg 化合物１週２回ＩＶ及び０．４mg/kg デシタビン毎日ＩＰ（Ｄ１〜Ｄ５）を受けさせた。薬剤の有効性を紅潮した大腿骨から単離された骨髄中のｈＣＤ４５＋細胞のフローサイトメトリー分析により決定した。胸骨をホルマリン中で固定し、切片化し、ヘマトキシリン及びエオシン又は抗ｈＣＤ４５で染色して、白血病負荷及び細胞充実性を評価した。
【０１１４】
結果
得られた結果から、血液ガンの処置のためのＭｃｌ−１阻害剤と標準治療剤との組み合わせにより、ＡＭＬ患者の処置に利益を提供することができたことが示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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