(57)【要約】  眼球の網膜の剥離を治療する方法であって、本方法は、眼球の硝子体腔に物質を注射するステップであって、物質は、硝子体腔を通って網膜下空間に入る流体の流れを遅くして、網膜下空間に網膜下流体が蓄積する速度を、網膜色素上皮によって網膜下流体が網膜下空間から除去される速度より低くする、上記注射するステップと、網膜色素上皮が網膜を再付着させることを可能にするステップと、を含む。本発明は更に、本方法を実施する為の装置を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜剥離の治療の為の装置であって、
遠位端に開口部を有する中空針であって、ヒトの眼球の硝子体腔に挿入されるようにサイズ決定及び構成された前記針と、
前記針の近位端に取り付けられて、前記中空針の内部と連通しているリザーバと、
前記リザーバ内に配置されたプランジャと、
前記リザーバ内で前記プランジャを振動させて、粉末を、前記リザーバから前記針の内部に入れて、前記針の前記開口部を通して送達するように構成されたアクチュエータと、
を含む装置。
【請求項２】
前記針は、２２ゲージ以下の極薄壁の針を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記針が前記リザーバから外れるのを防ぐように構成されたロック要素を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記アクチュエータはスクリュー式コンベヤを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記スクリュー式コンベヤは電気モータで駆動される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記スクリュー式コンベヤは空気圧で駆動される、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
前記リザーバは、前記物質が前記リザーバの壁に付着するのを防ぐ為に振動、回転、又は揺動するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記リザーバは、前記装置の前記リザーバ以外の部分から取り外し可能であるように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記アクチュエータは空気圧式アクチュエータを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記アクチュエータは電界式アクチュエータを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
ヒアルロン酸の液体製剤を調製する方法であって、
シリンジのリザーバ内にヒアルロン酸を配置するステップと、
前記リザーバ内に緩衝生理食塩水を配置するステップと、
前記ヒアルロン酸及び前記緩衝生理食塩水の中にプランジャを通すステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
前記第１の配置するステップの前に前記シリンジから前記プランジャを取り外すステップを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の配置するステップの前に前記リザーバの出口ポートにキャップをかぶせるステップを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記緩衝生理食塩水はリン酸塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒアルロン酸及び前記緩衝生理食塩水は、２０〜３０％ヒアルロン酸液体製剤が得られるような相対量で前記リザーバ内に配置される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
ヒアルロン酸の液体製剤を調製する方法であって、
ヒアルロン酸を収容している第１のシリンジの出口ポートを、緩衝生理食塩水を収容している第２のシリンジの出口ポートに連結するステップと、
前記第１のシリンジのプランジャ、又は前記第２のシリンジのプランジャを押し込むステップと、
その後に他方のシリンジの前記プランジャを押し込むステップと、
均一なヒアルロン酸液体製剤が得られるまで、前記２つの押し込むステップを繰り返して、前記第１及び第２のシリンジの内容物を前記第１及び第２のシリンジの間で移動させるステップと、
前記第１のシリンジを前記第２のシリンジから分離するステップと、
を含む方法。
【請求項１７】
眼球の網膜の剥離を治療する方法であって、
前記眼球の硝子体腔に物質を注射するステップであって、前記物質は、前記硝子体腔を通って網膜下空間に入る流体の流れを遅くして、前記網膜下空間に網膜下流体が蓄積する速度を、網膜色素上皮によって前記網膜下流体が前記網膜下空間から除去される速度より低くする、前記注射するステップと、
前記網膜色素上皮が前記網膜を再付着させることを可能にするステップと
を含む方法。
【請求項１８】
前記物質は、前記流体の、前記網膜の裂け目を通って前記網膜下空間に入る流れを遅くする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記硝子体腔内の前記流体の粘度を高めるステップを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記流体は硝子体液である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記物質は乾式塊を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記乾式塊は粉末を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記物質は、濃度が５重量％を超える溶液として製剤されたヒアルロン酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記物質は、濃度が１５重量％を超える溶液として製剤されたヒアルロン酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記物質は、濃度が３０重量％を超える溶液として製剤されたヒアルロン酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記物質は、溶液として製剤されたヒアルロン酸と、治療薬剤とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療薬剤は神経保護薬を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療薬剤は、光受容細胞の死滅を抑える薬剤を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記物質は、乾式塊として製剤されたヒアルロン酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記物質は、濃度が５重量％を超える溶液として製剤されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記物質は、濃度が１５重量％を超える溶液として製剤されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記物質は、濃度が３０重量％を超える溶液として製剤されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記物質は、乾式塊として製剤されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
物質を注射する前記ステップは、０．０５〜０．５ｍＬの量の物質を注射するステップを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
前記注射するステップの前に前記眼球から流体を除去するステップを更に含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
物質を注射する前記ステップは、０．０５〜０．２ｍＬの量の物質を注射するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記注射するステップは、前記注射するステップの前に前記眼球から流体を除去することなく実施される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記物質は、粘度が１０，０００，０００（ｃｐｓ）（静止時）及び５００，０００（ｃｐｓ）（移動時）を超える、請求項１７に記載の方法。
【請求項３９】
前記注射するステップは、
前記硝子体腔に針を挿入するステップと、
リザーバから前記針を通して前記硝子体腔内に前記物質を送達するステップと、
を含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項４０】
前記送達するステップは、前記リザーバ内でプランジャを移動させるステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記物質は乾式塊であり、前記移動させるステップは、前記プランジャを振動させるステップを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記プランジャを移動させる前記ステップは、前記物質が制御された速度で送達されるようにリニアアクチュエータをアクチュエートするステップを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記物質は、濃度が１５重量％を超える溶液として製剤されたヒアルロン酸を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記物質は、乾式塊として製剤されたヒアルロン酸を含む、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月３日に出願された米国特許仮出願第６２／４４１，８１７号、並びに２０１７年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／４７０，３２４号の利益を主張するものであり、これらの各出願は、参照により全内容が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
文献の引用
本明細書中において言及される全ての公表文献及び特許出願は、それぞれ個々の公表文献又は特許出願が参照により具体的且つ個別に示されて組み込まれる場合と同程度に、参照により全内容が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
網膜剥離は、全世界でほぼ１万人に１人が罹患する、視力を脅かす病気である。網膜剥離の原因は様々であるが、群を抜いて最も一般的なタイプは、網膜の裂傷によるものである。このように網膜の完全性が破れると、前眼房から流れ出した流体が硝子体腔を通り抜けて網膜の下に蓄積することが可能になる。網膜下流体は、通常であれば、網膜色素上皮によって網膜下空間から速やかに除去される。しかしながら、場合によっては、網膜の裂け目を通り抜けて網膜下空間に入る流量が、網膜下流体を除去する網膜色素上皮の能力を超える。その結果が、網膜下流体の蓄積量の増加、そして網膜剥離である。これらのタイプの網膜剥離は、修復されないと、総じて失明につながる。
【０００４】
現行の網膜剥離の修復方法は、３つの基本的なステップを含む。第１に、全ての網膜裂傷を特定する。第２に、それらの網膜裂傷をタンポナーデ剤で封止することによって、網膜下流体のそれ以上の蓄積を防ぎ、網膜色素上皮が既存の流体を除去することを可能にする。最後に、網膜裂傷の周囲に永続的接着を形成して、剥離の再発を防ぐ。
【０００５】
網膜剥離の最も一般的な修復方法は、侵襲的な外科処置を必要とし、成功率はおよそ８０〜８５％である。このような侵襲的外科処置は、網膜裂傷を封止する為に眼球にガス又はシリコーンオイルを充填することに強く依存する。場合によっては、硝子体腔に気泡を注入し、気泡が網膜裂傷を封止するような姿勢を患者に取らせることにより、侵襲的外科処置を避けることが可能である。
【０００６】
残念なことに、この非外科的処置の対象になりうる網膜裂傷のタイプは限られており、この処置は、患者の厳密な姿勢取りと厳格な海抜高度制限とが必要であり、成功率は５０％でしかない。本質的に、網膜裂傷修復の鍵になる構成要素は、ガスやオイルなどのタンポナーデ剤で網膜の裂け目を封止することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、背景技術の課題を解決するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、ある物質を使用することによる、網膜剥離の治療の、直感的でない、思いもよらない、ユニークな方法に関し、この物質は、網膜剥離がある眼球の硝子体腔に挿入されると、硝子体腔を通り、二次的に網膜の裂け目を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くして、網膜下流体の蓄積速度を低減する。網膜下流体の蓄積速度を十分低減することにより、網膜色素上皮による流体の除去が、網膜の裂け目を通る蓄積を上回ることが可能である。その結果、タンポナーデ剤を必要とせずに網膜の再付着が行われる。
【０００９】
本発明の別の態様は、硝子体腔に注射されるか他の方法で加えられて、硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くすることが可能な物質である。本発明の更に別の態様は、生体組織（例えば、眼球の硝子体腔）に粉末又は他の乾式塊を注射する装置である。
【００１０】
本発明の一態様は、眼球の網膜の剥離を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本方法は、眼球の硝子体腔に物質を注射するステップであって、物質は、硝子体腔を通って網膜下空間に入る流体の流れを遅くして、網膜下空間に網膜下流体が蓄積する速度を、網膜色素上皮によって網膜下流体が網膜下空間から除去される速度より低くする、上記注射するステップと、網膜色素上皮が網膜を再付着させることを可能にするステップと、を含む。幾つかの実施形態では、物質は更に、網膜の裂け目を通って網膜下空間に入る流体の流れを遅くする。
【００１１】
本方法の幾つかの実施形態は、硝子体腔内の流体の粘度を高めるステップを含む。この流体は、例えば、硝子体液、又は本来の硝子体液と入れ替わった流体であってよい。
【００１２】
幾つかの実施形態では、物質は乾式塊（例えば、粉末等）を含む。
【００１３】
他の幾つかの実施形態では、物質は、溶液として製剤されたヒアルロン酸を含む。溶液のヒアルロン酸濃度は、例えば、５重量％超、１５重量％超、３０重量％超、又はこれらの濃度の間の範囲の任意の濃度であってよい。物質の幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸溶液に治療薬剤（例えば、神経保護薬、或いは光受容細胞の死滅を抑える薬剤）が含まれてよい。又、実施形態によっては、物質は、乾式塊として製剤されたヒアルロン酸を含む。
【００１４】
幾つかの実施形態では、物質は、溶液として製剤されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、その濃度は、５重量％超、１５重量％超、３０重量％超、又はこれらの濃度の間の範囲の任意の濃度である。又、実施形態によっては、物質は、乾式塊として製剤されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【００１５】
幾つかの実施形態では、物質を注射するステップは、０．０５〜０．５ｍＬの量の物質を注射するステップを含む。幾つかのそのような実施形態は、注射するステップの前に眼球から流体を除去する任意選択のステップを含む。
【００１６】
幾つかの実施形態では、物質を注射するステップは、０．０５〜０．２ｍＬの量の物質を注射するステップを含む。そのような方法は、注射するステップの前に眼球から流体を除去することなく実施されてよい。
【００１７】
幾つかの実施形態では、物質は、粘度が１０，０００，０００（ｃｐｓ）（静止時）及び５００，０００（ｃｐｓ）（移動時）を超える。
【００１８】
幾つかの実施形態では、注射するステップは、硝子体腔に針を挿入するステップと、リザーバから針を通して硝子体腔内に物質を送達するステップと、を含む。幾つかのそのような実施形態では、送達するステップは、リザーバ内でプランジャを移動させるステップを含む。物質が乾式塊である実施形態では、移動させるステップは、プランジャを振動させるステップを含んでよい。幾つかのそのような実施形態では、プランジャを移動させるステップは、物質が制御された速度で送達されるようにリニアアクチュエータをアクチュエートするステップを含んでよい。これらの実施形態では、物質は、例えば、濃度が１５重量％を超える溶液として製剤されたヒアルロン酸、又は乾式塊として製剤されたヒアルロン酸であってよい。
【００１９】
本発明の別の態様は、網膜剥離の治療の為の装置を提供し、本装置は、遠位端に開口部を有する中空針であって、ヒトの眼球の硝子体腔に挿入されるようにサイズ決定及び構成された針と、針の近位端に取り付けられて、中空針の内部と連通しているリザーバと、リザーバ内に配置されたプランジャと、リザーバ内でプランジャを振動させて、粉末を、リザーバから針の内部に入れて、針の開口部を通して送達するように構成されたアクチュエータと、を有する。幾つかの実施形態では、針は、２２ゲージ以下の極薄壁の針であってよい。幾つかの実施形態は更に、針がリザーバから外れるのを防ぐように構成された任意選択のロック要素を含んでよい。
【００２０】
幾つかの実施形態では、アクチュエータはスクリュー式コンベヤを含む。幾つかのそのような実施形態では、スクリュー式コンベヤは電気モータで駆動されてよい。幾つかのそのような実施形態では、スクリュー式コンベヤは空気圧で駆動されてよい。
【００２１】
幾つかの実施形態では、リザーバは、物質がリザーバの壁に付着するのを防ぐ為に振動、回転、又は揺動するように構成されている。幾つかの実施形態では、リザーバは、本装置のリザーバ以外の部分から取り外し可能であるように構成されている。幾つかの実施形態では、アクチュエータは空気圧式アクチュエータを含む。幾つかの実施形態では、アクチュエータは電界式アクチュエータを含む。
【００２２】
本発明の更に別の態様は、ヒアルロン酸の液体製剤を調製する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本方法は、シリンジのリザーバ内にヒアルロン酸を配置するステップと、リザーバ内に緩衝生理食塩水を配置するステップと、ヒアルロン酸及び緩衝生理食塩水の中にプランジャを通すステップと、を含む。幾つかのそのような実施形態は、第１の配置するステップの前にシリンジからプランジャを取り外す任意選択のステップを含む。幾つかの実施形態は、第１の配置するステップの前にリザーバの出口ポートにキャップをかぶせる更なる任意選択のステップを追加する。幾つかの実施形態では、緩衝生理食塩水はリン酸塩を含む。幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸及び緩衝生理食塩水は、２０〜３０％ヒアルロン酸液体製剤が得られるような相対量でリザーバ内に配置される。
【００２３】
本発明の更に別の態様は、ヒアルロン酸の液体製剤を調製する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本方法は、ヒアルロン酸を収容している第１のシリンジの出口ポートを、緩衝生理食塩水を収容している第２のシリンジの出口ポートに連結するステップと、第１のシリンジのプランジャ、又は第２のシリンジのプランジャを押し込むステップと、その後に他方のシリンジのプランジャを押し込むステップと、均一なヒアルロン酸液体製剤が得られるまで、２つの押し込むステップを繰り返して、第１及び第２のシリンジの内容物を第１及び第２のシリンジの間で移動させるステップと、第１のシリンジを第２のシリンジから分離するステップと、を含む。
【００２４】
後述の特許請求の範囲において、本発明の新規な特徴を具体的に説明する。本発明の原理が利用される例示的実施形態を説明する後述の詳細説明と、以下の添付図面とを参照することにより、本発明の特徴及び利点がよりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】乃至
【図１Ｄ】本発明の一実施形態による網膜剥離治療方法を示す概略図である。
【図２】図１Ａ〜Ｄに示された方法を実施することに使用可能な装置の一実施形態を示す図である。
【図３Ａ】乃至
【図３Ｂ】図１Ａ〜Ｄに示された方法を実施することに使用可能な装置の別の実施形態を示す図である。
【図４Ａ】乃至
【図４Ｄ】乾式塊形態の物質を生体組織に注射する運用における図３Ａ〜Ｂの実施形態を示す図である。
【図５Ａ】乃至
【図５Ｃ】物質を眼球の硝子体腔又は他の生体組織に送達することに使用可能な装置の別の実施形態を示す図である。
【図６Ａ】乃至
【図６Ｂ】図５Ａ〜Ｃの装置の、物質を眼球の硝子体腔に送達する運用における様子を示す図である。
【図７】本明細書に記載の網膜剥離治療方法の発明の実施形態を実施する為に、眼球の硝子体腔に挿入されることが可能な物質の一例を示す図である。
【図８】本明細書に記載の網膜剥離治療方法の発明の実施形態を実施する為に、眼球の硝子体腔に挿入されることが可能な物質の別の例を示す図である。
【図９Ａ】乃至
【図９Ｂ（１）−（１２）】本明細書に記載の網膜剥離治療方法の発明の実施形態を実施する為に使用可能なヒアルロン酸の改質の例を示す図である。
【図１０】本発明の実施形態による、乾式塊を生体組織に送達する装置の更に別の実施形態を示す図である。
【図１１Ａ】乃至
【図１１Ｂ】図１０の装置の細部を示す図である。
【図１２】本発明の実施形態による、乾式塊を生体組織に送達する装置の更に別の実施形態を示す図である。
【図１３Ａ】乃至
【図１３Ｅ】２０％ヒアルロン酸の液体製剤を調合する方法を示す図である。
【図１４Ａ】乃至
【図１４Ｅ】２０％ヒアルロン酸の液体製剤を調合する別の方法を示す図である。
【図１５】硝子体液の屈折率に対する２０％ヒアルロン酸溶液の硝子体内注射の効果を示す図である。ヒアルロン酸７００ｋＤａがリン酸緩衝生理食塩水とともに２０％溶液として調合され、ブタの眼球の硝子体腔に注射された。高濃度ヒアルロン酸の量が多くなるにつれて、硝子体液の屈折率も対応して大きくなる。硝子体内注射から２４時間後及び４８時間後にも硝子体液の屈折率は同様に大きくなっており、このことは、この時間枠において硝子体内ヒアルロン酸の顕著な劣化がないことを示している。
【図１６】硝子体液の粘度に対する２０％ヒアルロン酸溶液の効果を示す図である。ヒアルロン酸７００ｋＤａがリン酸緩衝生理食塩水とともに２０％溶液として調合され、ブタの眼球の硝子体腔に注射された。注射から４８時間が経過した時点で、硝子体液が除去され、様々なせん断速度での粘度が測定された。未改質のブタの硝子体液の粘度は、せん断速度に応じて１２３〜６００ｃｐの範囲であった。０．１μＬの２０％ヒアルロン酸の注射後、粘度は３３２５〜２１７４５ｃｐまで増え、これは１５〜３０倍の増加であった。２０％ヒアルロン酸の０．２μＬ及び０．３μＬの両方の注射で、粘度は更に３７７５２〜１０４０００ｃｐまで増えており、これは元々の硝子体液の粘度の１００倍を超えている。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において記載され、特許請求されている発明は、大まかには、網膜剥離の治療を目的として、硝子体腔に挿入されて、硝子体腔内の流体（例えば、本来の硝子体液、又は除去された硝子体液と入れ替わった流体）の１つ以上の特性（例えば、粘度）を変質させて、硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くする任意の物質に関する。現行の網膜剥離治療は、ガス又はシリコーンオイル等のタンポナーデ剤で網膜の裂け目を封止することを含む。本発明は、従来の網膜剥離修復方法とは根本的に異なる。本発明は、網膜の裂け目を封止する代わりに、硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の流量を低減する。思いがけない結果として、網膜下流体の蓄積速度が低下する。その場合も、従来であれば、網膜再付着を引き起こす為には、裂け目を通る流体流を全て止めなければならなかった。これに対し、本発明は、硝子体液を通る水分及び／又は溶質の流量を低減することが網膜の再付着につながることを実証することによって、この従来の一般的な方法に挑戦する。
【００２７】
本発明は、網膜剥離の治療の為に、硝子体腔に挿入されて、流体（本来の硝子体液、又は本来の硝子体液と入れ替わった流体（例えば、生理食塩水））によって輸送される水分及び／又は溶質の拡散を遅くすることが可能な任意の物質を含む。そのような物質として、天然ゴム、澱粉、ペクチン、寒天、ゼラチン、機械的チキソトロープ剤、ヒュームドシリカ等があり、これらに限定されない。そのような物質は任意のレオロジ改質剤であってよく、そのようなものとして、ポリウレタン、アクリルポリマー、ラテックス、スチレン／ブタジエン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース類（セルロースアセテート）、セルローストリアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ニトロセルロース、セルローススルフェート、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシルメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、化学的改質セルロース（マクロ分子）、スルホナート、ゴム（グアーゴム、キサンタンゴム、セルロースゴム、ローカストビーンゴム、アカシアゴム）、サッカリド（カラギーナン、プルラン、コンニャク、アルギン酸塩）、タンパク質（カゼイン、コラーゲン、アルブミン）、改質ひまし油、オルガノシリコーン（シリコーン樹脂、ジメチコーン、改質シリコーン）、合成ヒドロゲル（ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリレートポリマー、及びコポリマー）、オルガノゲル、キセロゲル、天然ヒドロゲル（アガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸）、改質ヒドロゲル、架橋ヒドロゲル、ポリイオンポリマー、ナノコンポジットヒドロゲル等があり、これらに限定されない。上述の物質のいずれについても、硝子体腔内に配置された場合に水分及び／又は溶質の拡散を遅くするそれらの能力を強化するために、共有結合改質又は非共有結合改質が行われてよい。上述の物質のいずれに対しても添加可能な、一般的な共有結合改質として、マレイミド添加、メタクリレート添加、アルデヒド添加、チオール添加、フラン添加、アミン添加、カルボキシル添加、エポキシド添加、ペグ化、ヒドラジド添加、ＮＨＳエステル添加、チラミン添加等があり、これらに限定されない。
【００２８】
後で詳述されるように、上述の物質はいずれも、眼球の硝子体腔内に送達されるように、溶液などの液体、懸濁液、混合液、又は乾式製剤として製剤されてよい。乾式製剤の場合、その物質の乾式製剤は、生分解性コーティングの有無にかかわらず、小ゲージ微細管又は中空ボア針内を通過しやすいように凝縮されてよい。
【００２９】
幾つかの実施形態では、製剤は、上述の、拡散を遅くする物質とは別の役割で働く、別の活性成分を含む。具体的には、光受容体死滅の制限、視力回復の強化、又は他の任意の目の症状の治療を行うように設計された成分が液体製剤に添加されてよい。例えば、網膜剥離による光受容体死滅の度合いを制限する為に添加される成分としてアポトーシス阻害剤又は神経保護剤があってよく、アポトーシス阻害剤としては、親水性胆汁酸（ＵＤＣＡ又はＴＵＤＣＡ）、抗Ｆａｓリガンド抗体、ＭＥＴ１２又はその断片、Ｆａｉｍ２又はその断片、カスパーゼ阻害剤等があり、これらに限定されず、神経保護剤としては、ＭＣＰ−１アンタゴニスト、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１  βアンタゴニスト、又はｂＦＧＦ擬態等があり、これらに限定されない。そのような成分として、タンパク質、ペプチド、小分子、又はこれらの組み合わせが想定され、これらは、液体製剤又は乾式製剤の形で元の物質に添加されてよい。可能な添加成分の幾つかが、例えば、米国特許第７，８１１，８３２号、米国特許第９，１９２，６５０号、米国特許第８，３４３，９３１号、米国特許第９，５４９，８９５号、及び米国特許第９，７２４，３５７号に記載されている。
【００３０】
これらの事例のそれぞれにおいて、硝子体内注射の理想的な量は、０．０５ｍＬから０．２ｍＬの範囲である。より多い注射量（最大０．５ｍＬ）が可能であるが、そうすると眼球内の過剰な圧力上昇を防ぐ為に前眼房から流体を除去しなければならず、処置の複雑さ及びリスクが高まることになる。
【００３１】
一方で、硝子体腔に送達される物質の量は、硝子体腔全体にわたって水分及び／又は溶質の流れの拡散を遅くするのに十分でなければならない。硝子体腔の全容積は約５ｍＬである。理想的な注射量は硝子体腔全体の容積の１／４０から１／１００である為、硝子体腔全体にわたって水分及び／又は溶質の拡散を減速させるのに十分な量の物質を送達する為には、これまで試行されてきた製剤濃度、或いは市販されている製剤の濃度を遙かに上回る、非常に高い濃度の製剤が必要になる。
【００３２】
そのような高濃度の製剤を調製することも難題であるが、それより更に、そのような製剤は送達が大きな難題である。２２ゲージ以下の顕微針を通す眼球内送達は診療所環境で実施可能であるが、より大きい場合には傷を外科的に閉じることが必要になる。送達量が少ないために高濃度が必要であることから、それらの物質は、製剤の粘度が１０，０００，０００（ｃｐｓ）（静止時）及び５００，０００（ｃｐｓ）（移動時）を超える為、標準的な２２ゲージの針であっても、それらの物質の送達を可能にするのに十分な大きさではない。
【００３３】
乾式粉末製剤の場合、乾式製剤を顕微針で生体組織に送達する装置は現時点では存在しない。そこで、本発明は、このような高濃度物質を送達するユニークな送達方法を含む。本明細書において記載され、特許請求されている発明は更に、大まかには、物質の乾式塊製剤を、眼球を含み、眼球に限定されない生体組織内に送達することが可能な装置に関する。本装置は、関心対象の生体組織内に物質の乾式製剤を押し込むか運び込む方法を用いる。本装置は、裂孔原性網膜剥離がある眼球内に物質の乾式製剤を送達する為に用いられてよく、硝子体腔を通り、二次的に網膜の裂け目にまたがる水分及び／又は溶質の流れを遅くすることによって、網膜下流体の蓄積を低減し、網膜色素上皮が剥離した網膜を再付着させることを可能にすることを目的とする。
【００３４】
溶液、懸濁液、又は混合液の場合には、傷を外科的に閉じることを必要とせずに眼球内への送達を可能にする為に、特別に設計された極薄壁の顕微針が用意される。幾つかの実施形態では、これは２２ゲージ程度の大きさの顕微針であり、例えば、２３ゲージから３２ゲージの範囲の大きさである。上述の物質の特定の製剤が顕微針内を前進するようにする為に、手動力、機械力、又はこれらの組み合わせが印加されてよい。
【００３５】
これらの特別に設計された顕微針の１本を通る、高濃度製剤物質の制御された送達を実現する為に、リニアアクチュエータが使用されてもよい。乾式製剤の場合には、乾式製剤を針シャフトに沿って前進させて硝子体腔に入れる、特別に設計されたリニアアクチュエータ又はねじ式コンベヤが想定される。
【００３６】
図１Ａ〜Ｄは、本発明の一実施形態による網膜剥離治療方法を示す概略図である。図１Ａに示された眼球１０は、網膜１２に、網膜の裂け目又は裂傷１６による剥離領域１４があり、これによって、硝子体腔２０から網膜下空間２２内への流体流１８が可能になっている。図１Ａには更に、虹彩２４、角膜２６、瞳孔２８、水晶体３０、虹彩３２、中心窩３４、黄斑３６、視神経３８、及び網膜下上皮４０が示されている。図１Ｂでは、硝子体腔２０を通る流体及び／又は溶質の輸送を遅くする物質４２が硝子体腔２０に挿入されている。図１Ｃに示されるように、物質４２が硝子体腔２０全体にわたって分散すると、物質４２は、硝子体腔２０を通る流量を低減し、二次的に網膜の裂け目１６を通って網膜下空間２２に入る流量を低減する。硝子体腔を通る流量の低減、そして二次的に網膜の裂け目１６を通る流量の低減により、図１Ｄに示されるように、網膜色素上皮４０の細胞が網膜下流体を除去して網膜１２を再付着させることが可能になる。
【００３７】
図２は、図１Ａ〜Ｄに示された方法を実施することに使用可能な装置の一実施形態を示す。この実施形態では、物質４２は液体であって、硝子体腔内に注射されると、硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くする。液体形態の物質４２を収容したシリンジ４４がロックシステム４８を介して極薄壁の針４６に取り付けられており、ロックシステム４８は、針が押されて外れるのを防いでいる。そして針４６は、眼球の毛様体扁平部を通って硝子体腔２０に挿入される。プランジャ５０を手動で、又は機械的に前進させると、液体形態の物質４２が極薄壁の針４６を通って押し出されて硝子体腔２０に入る。
【００３８】
図３Ａ〜Ｂは、図１Ａ〜Ｄに示された方法を実施することに使用可能な装置の別の実施形態を示す。この実施形態では、物質は、硝子体腔２０を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くする、乾式塊形態の物質４２である。図３Ａでは、引っ込められた状態のプランジャ６２にリニアアクチュエータ６０が取り付けられている。プランジャは、乾式塊形態の物質を収容しているリザーバ６１の中にあり、眼球１０の硝子体腔２０に挿入される中空ボア針６４につながっている。リニアアクチュエータ６０は、プランジャ６２を前進させて、乾式塊形態の物質４２をリザーバ６１から中空ボア針６４を通して硝子体腔２０内まで移動させる。その後、プランジャ６２は、リニアアクチュエータ６０によって引っ込められる。このプロセスは、所望量の乾式塊４２が眼球１０の硝子体腔２０に送達されるまで繰り返される。
【００３９】
リザーバ６１は、乾式塊形態に製剤された所定量の物質を保持するように設計されてよい。リザーバは、後で列挙される材料又は材料の組み合わせのいずれで作られてもよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、生体組織に注射される物質の充填を促進する弁又はポート（図示せず）を有してよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、細菌汚染物質を除去するフィルタ（図示せず）を有してよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、水和物質がリザーバ内に配置され、水分が除去されて乾式塊製剤が形成されることが可能なように、水分除去用の開口部（図示せず）を有してよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、物質がリザーバの壁に付着するのを防ぐ為にコーティングされてよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、物質がリザーバの壁に付着するのを防ぐ為に、又は中空針内への物質の送達を促進する為に、振動、回転、又は揺動してよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、装置に残っている物質の量を目視できるように透明であってよい。幾つかの実施形態では、リザーバは、装置のリザーバ以外の部分から取り外し可能であってよい。
【００４０】
各種実施形態では、リザーバに取り付けられた針又は他の中空管は任意の長さであってよい。中空管は、任意の材料で作られてよく、任意のベベル設計であってよく、鋭くても鈍くてもよく、且つ／又は極薄壁を有してよい。中空管は、ルアーロック又は他のねじ式ロックシステムをはじめとする任意の数の手段でリザーバに固定されてよい。
【００４１】
各種実施形態では、様々な方法のリニアアクチュエーションが用いられてよい。そのような方法として、機械式、液圧式、空気圧式、空気シリンダ式、圧電式、電気機械式、ソレノイド式、リニアモータ式、テレスコープ型リニアアクチュエータ式、ワックスモータ式、セグメントスピンドル式、可動コイル式、可動鉄片制御アクチュエータ（ＭＩＣＡ）式などがあり、これらに限定されない。アクチュエーションの駆動機構は、全体がハンドピース内に収容されてよく、或いは、別個の機械との接続を必要としてよく、例えば、発電機、駆動装置、モータ、又はエアコンプレッサとの接続を必要としてよい。例えば、空気圧式アクチュエータの場合には、ハンドピースはエアコンプレッサに接続されてよい。アクチュエータは、ヒトが出すエネルギ又は電気エネルギで駆動されてよい。電気エネルギは、バッテリ（ハンドピース内蔵バッテリ又は外部接続されたバッテリ）、発電機、又は交流又は直流を供給する壁コンセントから取られてよい。
【００４２】
乾式形態の物質を中空管を通して移動させる別の方法として、リニアコンベヤの使用がある。リニアコンベヤとしては幾つか考えられる。それらは、スラット／エプロン式、ボールトランスファー式、ベルト式、ベルトなし磁石式、バケット式、シュート式、ドラッグ／チェーン／トウ式、空気圧／真空式、動力ローラ式、ローラ式、垂直式、振動式、移動ビーム式、スクリュー式などであり、これらに限定されない。スクリュー式コンベヤは、中心軸があってもなくてもよい。スクリュー式コンベヤは、標準ピッチ型、ショートピッチ型、ハーフピッチ型、ロングピッチ型、可変ピッチ型、ダブルフライト型、テーパ型、シングルカットフライト型、カットアンドフォールド型、シングルフライトリボン型、パドル付き標準ピッチ型、パドル型などがあり、これらに限定されない。
【００４３】
生体組織への物質の送達の速度を制御する方法としては幾つか考えられる。それらは、手動制御、自動制御、手動制御と自動制御の組み合わせなどであり、これらに限定されない。手動制御は、音声又は接触（手又は足での操作を含む）による、ユーザからの入力に依存してよい。自動制御では、リザーバに残っている物質の量などの、装置の機能に基づくアクティブフィードバックを利用してもしなくてもよい。
【００４４】
装置の作製には、金属、プラスチック、セラミック、及び／又はコンポジットなどを含む幾つかの材料が使用されてよい。金属のタイプとしては、ステンレス鋼、コバルトベースの合金（Ｃｏ−Ｃｒ−Ｍｏ、Ｃｏ−Ｎｉ−Ｃｒ−Ｍｏ）、チタンベースの合金（例えば、ＣＰ−Ｔｉ、Ｔｉ−Ａｌ−Ｖ、Ｔｉ−Ａｌ−Ｎｂ、Ｔｉ−１３Ｎｂ−１３Ｚｒ、Ｔｉ−Ｍｏ−Ｚｒ−Ｆｅ）、タンタル、Ｎｉ−Ｔｉ、金合金、銀合金、白金、Ｐｔ−Ｉｒなどがあり、これらに限定されない。プラスチックのタイプとしては、ＦＥＰ、ＰＦＡ、ＥＴＦＥ、ＰＥＥＫ、ＰＥ、ＫＹＮＡＲ、ポリイミド、ポリエチレン（ＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン、ＰＦＡ、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、ポリプロピレン、ポリプロピレンコポリマー、ポリスルホン、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ＰＴＦＥ、シリコーン、バイトンなどがあり、これらに限定されない。セラミックのタイプとしては、アルミナ、ジルコニア、炭素、生体活性ガラス、磁器などがあり、これらに限定されない。コンポジットのタイプとしては、ＢＩＳ−ＧＭＡ石英／シリカフィラー、ＰＭＭＡガラスフィラーなどがあり、これらに限定されない。本発明は、ここまで列挙された材料のうちの１種類以上の材料の組み合わせであってよい。これらの材料は、蒸気、熱、ガス、化学物質、又は放射線照射によって滅菌されることが好ましいが、これは本発明においては必須ではない。特定のタイプの材料が選択されることは、本発明の重要な特徴ではない。従って、当業者であれば、本発明に使用可能な別の材料を特定することが容易に可能であろうと考えられる。従って、本装置の作製に使用される任意の材料が本開示に包含される。
【００４５】
図４Ａ〜Ｄは、乾式塊形態の物質４２を生体組織７０に注射する運用における図３Ａ〜Ｂの実施形態を示す。図４Ａでは、引っ込められた状態のプランジャ６２にリニアアクチュエータ６０が取り付けられている。プランジャ６２は、乾式塊形態の物質４２を収容しているリザーバ６１の中に位置している。リザーバ６１は、生体組織７０に挿入される中空ボア針６４に取り付けられている。図４Ｂに示されるように、リニアアクチュエータ６０がプランジャ６２を前進させると、乾式塊４２がリザーバ６１から中空ボア針６４に沿って移動する。リニアアクチュエータ６０は、最終的には、図４Ｃに示されるように、プランジャ６２を中空ボア針６４の先端まで移動させ、これによって、乾式塊形態の物質４２が生体組織７０内に送達される。このプロセスは、所望量の乾式塊４２が生体組織７０に送達されるまで繰り返される。
【００４６】
図５Ａ〜Ｃ及び６Ａ〜Ｂは、（例えば、上述の網膜剥離修復方法を実施するために）物質（例えば、乾式塊又は粉末）を眼球の硝子体腔又は他の生体組織に送達することに使用可能な装置の別の実施形態を示す。モータ７２がスクリュー式コンベヤ７４に取り付けられており、コンベヤ７４は乾式塊形態の物質４２が充填されたリザーバ６１の中に位置する。モータ７２は、生体組織７０に挿入される中空ボア針６４につながっている。モータ７２によってスクリュー式コンベヤ７４が回転すると、乾式塊がリザーバ６１から針６４を通って生体組織７０内まで移動する。スクリュー式コンベヤ７４の回転は、所望量の乾式塊７２が生体組織７０内に送達されるまで続けられる。スクリュー式コンベヤは、図５Ａ〜Ｂに示されるように、シャフトを有してよく、或いは、図５Ｃに示されるように、シャフトがなくてもよい。前述同様に、生体組織は、図６Ａ〜Ｂに示されるように、眼球１０の硝子体腔２０であってよい。
【００４７】
図７及び８は、上述の網膜剥離治療方法の発明を実施する為に、眼球の硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くするように硝子体腔に注射されるか他の方法で挿入されることが可能な物質の例である。図７にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を示す。この物質は、高濃度液体製剤又は乾式製剤として送達可能である。ＨＰＭＣは、半合成ポリマーであり、良好な生体適合性により、乳化剤や増粘剤として働く。主な用途は、人工涙液、又は白内障手術時の角膜内皮の一時的保護である。硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の流量の低減という新規なメカニズムによる網膜剥離の修復が可能な物質として使用されたり、説明されたりしたことはまだない。このユニークな適応に向けてＨＰＭＣを使用するには、非常に高濃度のＨＰＭＣを開発しなければならず、これは５重量％超であり、理想的な製剤は１５〜３０％である。又、乾式製剤も想定される。このような５重量％を超える製剤は、これまで作られてきた製剤の濃度をはるかに超えており、商用の製剤の濃度をはるかに超えている。前述のように、そのような製剤は、特別に設計された極薄壁の針を必要とする。或いは、乾式製剤の場合には、乾式製剤を微細管又は針の軸に沿って硝子体腔内まで送達する為の新規な装置が必要である。
【００４８】
図８にはヒアルロン酸（ＨＡ）を示す。この物質は、高濃度液体製剤又は乾式製剤として送達可能である。これは、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの二糖繰り返し構造からなる天然ポリマーであり、鎖長は５，０００Ｄａから２０，０００，０００Ｄａの範囲である。ヒアルロン酸は、白内障手術時の外科添加剤として、美容整形手術の皮膚用充填剤として、並びに変形性関節炎の作用を遅らせる関節内注射として、人体内での生体適合性の長い歴史がある。これらの事例のそれぞれにおいては、ヒアルロン酸は、０．３重量％から３重量％の範囲の溶液として製剤される。より高濃度の製剤が開発されてこなかったのは、製剤の困難さ、そのような高濃度製剤を標的組織に送達することの複雑さ、そのような高濃度がメリットになるような臨床的適応がなかったことなどによる。
【００４９】
水分及び／又は溶質の流れを遅くして網膜剥離を治療することにヒアルロン酸を使用するには、非常に高濃度のヒアルロン酸を開発しなければならず、これは５重量％超であり、理想的な製剤は２０〜３０％である。又、乾式製剤も想定される。このような５重量％を超える製剤は、これまで作られてきた製剤の濃度をはるかに超えており、商用の製剤の濃度をはるかに超えている。そのような高濃度のヒアルロン酸（例えば、２０重量％以上の溶液）の送達は、２２ゲージ以下の標準的な顕微針を通ることがやはり不可能であり、これは、そのような溶液の粘度が極めて高い為である。この、網膜剥離の新規な治療方法に必要な高濃度のヒアルロン酸は、硝子体腔への注射時に針が詰まるのを防ぐ為に、特別に設計された極薄壁の顕微針を必要とする。そして、乾式製剤の場合には、乾式ヒアルロン酸を針の軸に沿って前進させる、特別に作製された装置が必要である。
【００５０】
図９Ａ及び９Ｂ（１）〜（１２）は、上述の網膜剥離治療方法の発明を実施する為に、硝子体腔に注射されるか他の方法で挿入されて、硝子体腔を通る水分及び／又は溶質の拡散を遅くするヒアルロン酸の作用を強化する為に使用可能な、ヒアルロン酸の改質の例を示す。
【００５１】
網膜剥離の治療及び修復の方法及び装置の一例を以下に示す。高分子量のヒアルロン酸が乾燥されて微粉末にされる。この粉末がリザーバに装填される。２３ゲージの極薄壁の針がリザーバの一方の端部に取り付けられる。リザーバの他方の端部には、プランジャが空気圧式リニアアクチュエータに取り付けられている。空気圧式リニアアクチュエータは、滅菌の為にその操作モジュール及び空気ポンプから取り外されてよい。空気圧式アクチュエータ、ヒアルロン酸を収容しているリザーバ、及び２３ゲージの針が滅菌される。空気圧式アクチュエータは、その後、細菌汚染を防ぐ為に濾過された空気を使用する空気ポンプに取り付けられる。空気圧式アクチュエータは高速で振動する。操作モジュールに取り付けられたペダルにより、空気圧式アクチュエーションが開始される。裂孔原性網膜剥離の患者の硝子体腔に、２３ゲージの針が挿入される。ペダルが押し込まれると、空気圧式アクチュエータが順次に少量の乾式高分子量ヒアルロン酸をリザーバから硝子体腔内に押し出す。このプロセスは、硝子体を通る流量、そして二次的には網膜の裂け目にまたがる流量を低減して、網膜色素上皮が網膜下流体を除去して網膜を再付着させることを可能にする為の十分なヒアルロン酸が硝子体腔に送達されるまで続けられる。一実施形態では、空気圧式アクチュエータの代わりにスクリュー式コンベヤを使用して、乾式高分子量ヒアルロン酸をリザーバから眼球の硝子体腔まで移動させることが可能である。
【００５２】
図１０〜１１は、本発明による、乾式塊を生体組織に送達する装置の更に別の実施形態を示す。この実施形態では、本装置は、２３ゲージ１／２インチの長さの極薄壁の皮下注射針８０がルアーロック８１によってリザーバ８２に取り付けられており、リザーバ８２は、乾式塊粉末８３（例えば、上述のヒアルロン酸）を収容する。図示されるように、プッシュロッド８４（例えば、０．０１８インチ径の３１６強化ステンレス鋼）がリザーバ８２を通り抜けて針８０内まで延びている。プッシュロッド８４は、連結器８６及び固定ねじ８７で空気シリンダプランジャ８５に取り付けられている。プランジャ８５は、マウントねじ８９で空気シリンダ８６（例えば、５／１６インチボアステンレス綱）に取り付けられており、空気シリンダ８６は、弁（図示せず）を動作させる制御装置９１の制御下で、吸気口８７及び排気口８８を介してコンプレッサ９０からの圧縮空気を交互に吸排気することにより、プランジャ８５を（例えば、毎秒６回の２インチストロークで）振動させて、粉末８３の一部をリザーバから針８０を通して生体組織（例えば、眼球の硝子体腔）内まで移動させる。幾つかの実施形態では、針８０の壁厚は０．００５インチ未満であってよく、或いは０．００２〜０．００３インチであってよい。幾つかの実施形態では、針８０は、外径が０．０２５５〜０．０２６０インチ、内径が０．０２００〜０．０２１５インチであってよく、先端９２のベベルが４０〜６０％であってよい。針の表面には、ＮＯＷシリコーンＭＤＸ４１５９が塗布されてよい。
【００５３】
図１２は、本発明による、乾式塊を生体組織に送達する装置の更に別の実施形態を示す。この実施形態では、本装置は、２３ゲージ１／２インチの長さの極薄壁の皮下注射針８０がルアーロック８１によってリザーバ８２に取り付けられており、リザーバ８２は、乾式塊粉末８３（例えば、上述のヒアルロン酸）を収容する。図示されるように、ねじ式ロッド９２（例えば、００００−１６０＃３０３ステンレス鋼）がリザーバ８２を通り抜けて針８０内まで延びている。ねじ式ロッド９２は固定ねじ９４でモータシャフト連結器９３に連結されており、モータシャフト連結器９３は固定ねじ９７で永久磁石ＤＣモータ９６（例えば、１８，０００ｒｐｍ以上）のシャフト９５に取り付けられている。電源９８がモータ９６に給電する。モータ９６が回転すると、ねじ式ロッド９２が前進して、粉末８３の一部をリザーバから針８０を通して生体組織（例えば、眼球の硝子体腔）内まで移動させる。
【００５４】
図１３Ａ〜Ｅは、２０％ヒアルロン酸の液体製剤を調合する方法を示す。この方法では、図１３Ｂに示されるように、プランジャ９９がシリンジ１００から抜き取られる。シリンジ１００にはロックシリンジキャップ１０１がかぶせられ、シリンジのバレルには１．０グラムのヒアルロン酸１０２が充填される。次に、図１３Ｃに示されるように、リン酸緩衝生理食塩水１０３、又は任意の適合する眼内液がシリンジ１００のバレルに加えられる。その量は、２０〜３０％のヒアルロン酸液体製剤を調製するのに十分な量である。次に、図１３Ｄに示されるように、プランジャ９９がシリンジ１００に挿入されて押し込まれ、それによって、リン酸緩衝生理食塩水１０３がヒアルロン酸１０２の中に押し出されて、不均一なヒアルロン酸液体製剤１０４が形成される。２４時間後、図１３Ｅに示されるように、溶液には多数の閉じ込められた気泡１０５があるが、気泡間に介在する領域は均一な２０〜３０％のヒアルロン酸液体製剤１０６であり、これは透明である。
【００５５】
図１４Ａ〜Ｅは、２０％ヒアルロン酸の液体製剤を調合する別の方法を示す。この別の方法では、図１４Ａに示されるように、２つのシリンジのプランジャが取り外され、シリンジ１０７及び１０８がシリンジ連結器１０９で互いに連結される。図１４Ｂに示されるように、一方のシリンジ１０７のバレルにはヒアルロン酸１１０が充填され、その後にプランジャ１１２が挿入される。他方のシリンジ１０８のバレルにはリン酸緩衝生理食塩水が充填され、その後に他方のプランジャ１１３が挿入される。図１４Ｃに示されるように、シリンジ１０８のプランジャ１１３が押し込まれると、リン酸緩衝生理食塩水１１１がシリンジ連結器１０９を通って他方のシリンジ１０７の中に押し出されて、不均一なヒアルロン酸液体製剤１１４が形成される。その後、図１４Ｄに示されるように、シリンジ１０７のプランジャ１１２が押し込まれて、不均一なヒアルロン酸溶液１１４がシリンジ連結器１０９を通って他方のシリンジ１０８の中に押し出される。このプロセスは、図１４Ｅに示されるように、均一なヒアルロン酸液体製剤１１６が得られるまで続けられ、その為には２つのシリンジの間の交換が５回から２５回必要である。均一なヒアルロン酸液体製剤１１６が得られたら、空のシリンジ１０８とシリンジ連結器１０９とが取り外されてよい。
【００５６】
実施例
２０％ヒアルロン酸溶液の調製
１０ｍＬのルアーロックシリンジのプランジャが取り外され、シリンジにキャップがかぶせられた。シリンジのバレルに、１．０グラムの製薬グレードのヒアルロン酸（７００ｋＤａ、バイオバーデンは１０ｃｆｕ／ｇ未満、エンドトキシンは０．０１ＥＵ／ｍｇ未満）（ライフコアバイオメディカルＬＬＣ（Ｌｉｆｅｃｏｒｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ＬＬＣ）、チャスカ、ミネソタ州）が充填された。次に、シリンジのバレルに４．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）（サーモフィッシャーサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ウォルサム、マサチューセッツ州）と５００μＬの１００倍のストレプトマイシン、ペニシリン、アムホテリシンＢの組み合わせ（サーモフィッシャーサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ウォルサム、マサチューセッツ州）とがゆっくり充填された。次に、シリンジのバレルにプランジャが再挿入された。シリンジプランジャがシリンジバレルに沿って約半分押し込まれ、それによって、シリンジの、キャップがかぶせられた端部まで、リン酸緩衝生理食塩水がヒアルロン酸粉末の中に押し出された。最初、溶液は不均一であり、透明性を欠いた。このシリンジが４℃で一晩置かれた。２４時間後、溶液には多数の小さな静止気泡が含まれていたが、気泡間に介在する領域は透明且つ均一であった。
【００５７】
ヒアルロン酸の混合の別の方法も開発されたが、この生体外試験では用いられなかった。上述の１．０グラムのヒアルロン酸粉末を収容する１０ｍＬのルアーロックシリンジが、５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を収容する別の１０ｍＬのルアーロックシリンジと連結された。生理食塩水はまず、ヒアルロン酸粉末を収容しているシリンジの中に通された。その後、ヒアルロン酸粉末と生理食塩水は、元のシリンジの中に戻された。この、２つのシリンジの間で溶液を渡すプロセスが約１０回繰り返されて、均一な溶液が生成された。
【００５８】
眼球内注射
この検討では、５０個の最近摘出されたブタの眼球（アニマルテクノロジーズインコーポレイテッド（Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）、タイラー、テキサス）が使用された。各眼球から眼周囲組織が除去され、視神経が５ｍｍに切りそろえられた。これらの眼球は、それぞれが１０個の眼球からなる６つのグループに分けられた。グループ１は、注射を受けなかった対照グループである。グループ２は、上述の２０％ヒアルロン酸溶液の０．１μＬ注射を受けた。グループ３は、上述の２０％ヒアルロン酸溶液の０．２μＬ注射を受けた。グループ４は、上述の２０％ヒアルロン酸溶液の０．３μＬ注射を受けた。グループ６は、上述の２０％ヒアルロン酸溶液の０．５μＬ注射を受けた。各注射においては、溶液は、１ｍＬルアーロックシリンジに装填され、顕微針で視神経を通して硝子体腔に注射された。溶液の粘度の為、これらの溶液を標準的な顕微針で注射することは不可能であった。そこで、内径が５４０μｍである、特別に設計された１／２インチ２３ゲージ針が全ての注射に使用された。この針の内径は、市販の２３ゲージ針の内径より大きい。
【００５９】
定性的評価
４８時間の時点で、各グループの１０個の眼球全ての硝子体液が除去された。処置された硝子体液を、対照のブタの硝子体液及びプロビスク（登録商標）粘弾性製剤（アルコン（Ａｌｃｏｎ）、フォートワース、テキサス州）と比較することにより、処置された硝子体液の定性的評価を行った。
【００６０】
屈折率
硝子体内注射後の硝子体腔内のヒアルロン酸濃度の変化を評価する為に、屈折率を用いた。各グループから１つの眼球を無作為に選択し、硝子体内注射後２４時間及び４８時間の時点で０．１μＬの硝子体液を採取した。各試料の平均屈折率が、デジタル屈折計（＃Ｈｉ９６８００型、ハンナインスツルメンツ（Ｈａｎｎａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ウーンソケット、ロードアイランド州）で測定された５回分の読みから取得された。
【００６１】
粘度
各グループからの硝子体液試料がプールされた。結果として得られた５つのプール試料のそれぞれの粘度の試験が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＤＶ−ＩＩ＋  Ｐｒｏ粘度計（ブルックフィールドエンジニアリングラボラトリーズインコーポレイテッド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）、ミドルボロ、マサチューセッツ州）を使用して行われた。硝子体ゲルの非ニュートン的性質が予想される為、粘度測定は、様々なせん断速度（ｒｐｍ）に対して行われた。拡散の測定の為に、グループ１（硝子体液）、グループ２（０．１μＬの２０％ＨＡを添加）、及びグループ４（０．３μＬの２０％ＨＡを添加）からの５ｍＬの試料を収容する容器の上に、０．１μＬの人造染料が加えられた。）
【００６２】
結果
定性的評価
普通のブタの硝子体液と異なり、ヒアルロン酸の硝子体内注射の後の硝子体液は、著しく濃厚になり、動きにくくなった。２０％ヒアルロン酸が最も少量の場合（グループ２）でも、硝子体液の流量は著しく低下した。硝子体液に対する効果は用量に依存しており、２０％ヒアルロン酸の量が増えると、硝子体液はより動きにくくなり、多くの場合、ゲル内に気泡が滞留していた。プロビスクとの比較では、グループ２及び３はより動きやすく、グループ３及び４はより動きにくかった。
【００６３】
屈折率の変化
図１５に示されるように、２４時間の時点で、屈折率の増加は、硝子体腔に注射された濃縮２０％ヒアルロン酸の量に直接関係していた（Ｒ２＝０．８２、ｐ＝０．０３）。４８時間の時点で、注射された濃縮ヒアルロン酸の所与の量に対して、同様の屈折率の増加があった（Ｒ２＝０．７９、ｐ＝０．０４４）。注射されたヒアルロン酸のそれぞれの量においては、２４時間の時点と４８時間の時点との間に顕著な差がなかった（対応のあるｔ検定、ｐ値＝０．９４）。このことは、２４時間の時点と４８時間の時点との間にヒアルロン酸の顕著な劣化がなかったことを示している。
【００６４】
粘度
硝子体液及びヒアルロン酸溶液の非ニュートン的挙動の為、粘度の測定は、様々なせん断値において行われた。硝子体液の粘度測定値は、５ｒｐｍでの６００ｃｐから８０ｒｐｍでの１２３ｃｐの範囲であった。０．１μＬの２０％ヒアルロン酸の硝子体内注射から４８時間が経過した時点では、硝子体液の粘度は１６〜２７倍に増えており、粘度測定値は、せん断速度が５ｒｐｍでの９，６１３ｃｐから、せん断速度が８０ｒｐｍでの３，３２５ｃｐの範囲であった。０．２μＬ又は０．３μＬの２０％ヒアルロン酸の注射によって粘度は更に高まった。図１６に示されるように、０．２μＬ及び０．３μＬの両方で、粘度が普通の硝子体液の１１０倍超に増えており、粘度は、せん断速度が５ｒｐｍでの７０，５８５ｃｐから、せん断速度が１５ｒｐｍでの３７，７５２ｃｐの範囲であった。
【００６５】
考察
硝子体液の物理特性をユニークに変質させて、硝子体液を通る水分の流量を低減することによって、裂孔原性網膜剥離の治療の為のユニーク且つ新規な非外科的介入が実現される。網膜剥離の治療の為に硝子体液を変質させることに成功するには、少量を顕微針を通して硝子体腔内に注射されることが可能であって、生体適合性があって、そのように少量の注射であっても、硝子体液の物理特性に対する効果が顕著である、即ち、水分の拡散に対する硝子体液の粘度及び抵抗を高める物質を特定することが必要である。ヒアルロン酸は、元々は硝子体液から分離されたグリコサミノグリカンであり、水分を拘束及び制限する、長い、負に帯電したポリマーからなる。更に、ヒアルロン酸は、４０年にわたって眼球、皮膚、及び膝において使用されてきており、短期的にも長期的にも悪影響が見られない。本検討では、ヒアルロン酸が２０％以上のヒアルロン酸の超高濃度溶液に調合されることが可能であることを示す。そのように高濃度である為、ごく少量の注射で、硝子体液の物理特性を劇的に変質させることが可能である。２０％ヒアルロン酸溶液のわずか０．２μＬの注射で、硝子体液の粘度は１１０倍以上高まる。そのような、硝子体液の物理特性の変質により、毛様体から網膜下空間への水分の流量が大幅に低減され、これによって、網膜下流体が蓄積するよりも速く、網膜色素上皮が網膜下流体を除去することが可能になり、最終的な結果として網膜が再付着する。
【００６６】
本発明は、生体組織を通る水分及び／又は溶質の流れを遅くする物質を想定しているが、本発明には、乾式塊に製剤されることが可能な任意の物質が使用可能である。物質の乾式製剤は、生分解性コーティングの有無にかかわらず、凝縮されてよい。物質の乾式製剤は、小ゲージ針を通り抜けやすいようにコーティングされてよい。物質は、粘度を高め、水分及び／又は溶質の輸送を遅くする任意の増粘剤であってよく、そのような物質として、天然ゴム、澱粉、ペクチン、寒天、ゼラチン、機械的チキソトロープ剤、ヒュームドシリカ等があり、これらに限定されない。物質は任意のレオロジ改質剤であってよく、そのようなものとして、ポリウレタン、アクリルポリマー、ラテックス、スチレン／ブタジエン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース類（セルロースアセテート）、セルローストリアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ニトロセルロース、セルローススルフェート、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシルメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、化学的改質セルロース（マクロ分子）、スルホナート、ゴム（グアーゴム、キサンタンゴム、セルロースゴム、ローカストビーンゴム、アカシアゴム）、サッカリド（カラギーナン、プルラン、コンニャク、アルギン酸塩）、タンパク質（カゼイン、コラーゲン、アルブミン）、改質ひまし油、オルガノシリコーン（シリコーン樹脂、ジメチコーン、改質シリコーン）、合成ヒドロゲル（ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリレートポリマー、及びコポリマー）、オルガノゲル、キセロゲル、天然ヒドロゲル（アガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸）、改質ヒドロゲル、架橋ヒドロゲル、ポリイオンポリマー、ナノコンポジットヒドロゲル等があり、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書において、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素の「上に（ｏｎ）」あると言及された場合、その特徴又は要素は、直接その別の特徴又は要素に接していてよく、或いは、介在する特徴及び／又は要素が存在してもよい。これに対し、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素の「直接上に（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｏｎ）」あると言及された場合、介在する特徴及び／又は要素は存在しない。又、当然のことながら、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素に「接続されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「取り付けられている（ａｔｔａｃｈｅｄ）」、又は「結合されている（ｃｏｕｐｌｅｄ）」と言及された場合、その特徴又は要素は、直接その別の特徴又は要素に接続されているか、取り付けられているか、結合されていてよく、或いは、介在する特徴又は要素が存在してもよい。これに対し、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素に、「直接接続されている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「直接取り付けられている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ａｔｔａｃｈｅｄ）」、又は「直接結合されている（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ）」と言及された場合、介在する特徴又は要素は存在しない。そのように記載又は図示された特徴及び要素は、１つの実施形態に関して記載又は図示されているが、他の実施形態にも当てはまってよい。又、当業者であれば理解されるように、ある構造又は特徴が別の特徴に「隣接して（ａｄｊａｃｅｎｔ）」配置されていて、その構造又は特徴が言及された場合、その言及は、隣接する特徴と部分的に重なり合うか、隣接する特徴の下層となる部分を有してよい。
【００６８】
本明細書において使用された術語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示の限定を意図したものではない。例えば、本明細書において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに矛盾する場合を除き、複数形も同様に包含するものとする。更に、当然のことながら、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」及び／又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という語は、本明細書で使用された際には、述べられた特徴、手順、操作、要素、及び／又は構成要素の存在を明記するものであり、１つ以上の他の特徴、手順、操作、要素、構成要素、及び／又はこれらの集まりの存在又は追加を排除するものではない。本明細書では、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、関連付けられて列挙されたアイテムのうちの１つ以上のアイテムのあらゆる組み合わせを包含するものであり、「／」と略記されてよい。
【００６９】
「下に（ｕｎｄｅｒ）」、「下方に（ｂｅｌｏｗ）」、「下方の（ｌｏｗｅｒ）」、「上方の（ｏｖｅｒ）」、「上方の（ｕｐｐｅｒ）」などのような空間的に相対的な語句は、本明細書では、図面に示されるような、１つの要素又は特徴と別の要素又は特徴との関係を説明する場合に説明を簡単にする為に使用されてよい。当然のことながら、この空間的に相対的な語句は、使用時又は操作時の器具の、図面で描かれる向きに加えて、それ以外の向きも包含するものとする。例えば、図面内の器具が反転された場合、別の要素又は特徴の「下に（ｕｎｄｅｒ）」又は「真下に（ｂｅｎｅａｔｈ）」あると記載された要素は、その別の要素又は特徴の「上に（ｏｖｅｒ）」方向づけられることになる。従って、例えば、「下に（ｕｎｄｅｒ）」という語句は、「上に（ｏｖｅｒ）」及び「下に（ｕｎｄｅｒ）」の両方の向きを包含しうる。本装置は、他の方向づけ（９０度回転又は他の方向づけ）が行われてよく、それに応じて、本明細書で使用された空間的に相対的な記述子が解釈されてよい。同様に、「上方に（ｕｐｗａｒｄｌｙ）」、「下方に（ｄｏｗｎｗａｒｄｌｙ）」、「垂直方向の（ｖｅｒｔｉｃａｌ）」、「水平方向の（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ）」などの用語は、本明細書では、特に断らない限り、説明のみを目的として使用される。
【００７０】
「第１の」及び「第２の」という語句は、本明細書では様々な特徴／要素（ステップを含む）を説明する為に使用されてよいが、これらの特徴／要素は、文脈上矛盾する場合を除き、これらの語句によって限定されるべきではない。これらの語句は、ある特徴／要素を別の特徴／要素と区別する為に使用されてよい。従って、本発明の教示から逸脱しない限り、第１の特徴／要素が後述時に第２の特徴／要素と称されてもよく、同様に、第２の特徴／要素が後述時に第１の特徴／要素と称されてもよい。
【００７１】
本明細書及び後続の特許請求の範囲の全体を通して、別段に記述しない限りは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という後、及びその変形である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、方法及び物品（例えば、装置（ｄｅｖｉｃｅ）及び方法を含む構成及び装置（ａｐｐａｒａｔｕｓ））において様々な構成要素が相互連帯して使用されてよいことを意味する。例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、述べられた全ての要素又はステップの包含を意味するものであって、他のあらゆる要素又はステップの排除を意味するものではないことを理解されたい。
【００７２】
実施例において使用される場合も含め、本明細書及び特許請求の範囲において使用されているように、且つ、特に断らない限り、あらゆる数値は、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語句が前置されているものとして読まれてよく、たとえ、その語句が明示的に現れていなくても、そのように読まれてよい。「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語句は、大きさ及び／又は位置を示す場合に、記載された値及び／又は位置が、妥当な予想範囲の値及び／又は位置に収まっていることを示す為に使用されてよい。 例えば、数値は、述べられた値（又は値の範囲）の±０．１％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±１％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±２％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±５％の値であってよく、述べられた値（又は値の範囲）の±１０％の値であってよく、他のそのような値であってよい。本明細書で与えられるいかなる数値も、文脈上矛盾する場合を除き、その値の前後のおおよその値も包含するものと理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合は、「約１０」も開示されている。本明細書に記載のいかなる数値範囲も、そこに包含される全ての副範囲を包含するものとする。又、当然のことながら、当業者であれば適正に理解されるように、ある値が開示されていれば、その値「以下の」値、その値「以上の」値、及びそれらの値の間の可能な範囲も開示されている。例えば、値「Ｘ」が開示されていれば、「Ｘ以下の」値、及び「Ｘ以上の」値（例えば、Ｘが数値の場合）も開示されている。又、本出願全体を通して、データが幾つかの異なるフォーマットで与えられていること、並びにこのデータが終点及び始点を表していて、これらのデータ点の任意の組み合わせにわたる範囲を有することも理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」及び特定のデータ点「１５」が開示されていれば、１０と１５の間の値だけでなく、１０及び１５より大きい値、１０及び１５以上の値、１０及び１５より小さい値、１０及び１５以下の値、及び１０及び１５に等しい値も開示されていると見なされる。２つの特定の単数の間の各単数も開示されていることも理解されたい。例えば、１０及び１５が開示されていれば、１１、１２、１３、及び１４も開示されている
【００７３】
ここまで様々な例示的実施形態を説明してきたが、特許請求の範囲によって示される本発明の範囲から逸脱しない限り、様々な実施形態に対して、幾つかある変更のいずれが行われてもよい。例えば、記載された各種方法ステップが実施される順序は、代替実施形態では変更されてよい場合が多く、代替実施形態によっては、１つ以上の方法ステップがまとめてスキップされてもよい。装置及びシステムの様々な実施形態の任意選択の特徴が、実施形態によっては含まれてよく、実施形態によっては含まれなくてよい。従って、上述の説明は、主に例示を目的としたものであり、特許請求の範囲に明記されている本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００７４】
本明細書に含まれる実施例及び具体例は、本発明対象が実施されうる具体的な実施形態を、限定ではなく例示として示す。言及されたように、他の実施形態が利用されたり派生したりしてよく、本開示の範囲から逸脱しない限り、構造的な、或いは論理的な置換又は変更が行われてよい。本発明対象のそのような実施形態は、本明細書においては、個別に参照されてよく、或いは、「本発明」という言い方でまとめて参照されてよく、「本発明」という言い方で参照することは、あくまで便宜上であって、本出願の範囲を、実際には２つ以上が開示されていても、いずれか１つの発明又は発明概念に自発的に限定することを意図するものではない。従って、本明細書では特定の実施形態を図示及び説明してきたが、この、示された特定の実施形態を、同じ目的を達成するように作られた任意の構成で置き換えてよい。本開示は、様々な実施形態のあらゆる翻案又は変形を包含するものである。当業者であれば、上述の説明を精査することにより、上述の複数の実施形態の組み合わせ、及び本明細書に具体的な記載がない他の実施形態が明らかになるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ（１）−（１２）】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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