(57)【要約】プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な反応性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法及び製剤。患者に、患者がＧＥＲＤの１つまたは複数の症状の臨床的に有意義な軽減を経験するように、ポリ（アルキレン）オキシドと１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形が投与される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な応答性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）と、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を前記患者に投与するステップと、ＰＰＩを含む医薬組成物を投与するステップとを含み、前記錠剤が、錠剤コアを有し、前記胆汁酸捕捉剤が前記患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆され、
前記患者は、ＧＥＲＤの１つまたは複数の症状の臨床的に有意義な軽減を経験する、方法。
【請求項２】
前記胆汁酸捕捉剤が、コレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者に、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１４００ｍｇ、１，５００ｍｇ、もしくは２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量の前記胆汁酸捕捉剤が１日２回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記患者に、１，５００ｍｇ用量の前記胆汁酸捕捉剤が１日２回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記１，５００ｍｇ用量が、各錠剤が前記胆汁酸捕捉剤７５０ｍｇを有する２個の錠剤として、または各錠剤が前記胆汁酸捕捉剤５００ｍｇを有する３個の錠剤として、１日２回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記１，５００ｍｇ用量が、各錠剤が前記胆汁酸捕捉剤７５０ｍｇを有する２個の錠剤として投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記１，５００ｍｇ用量が、各錠剤が前記胆汁酸捕捉剤５００ｍｇを有する３個の錠剤として１日２回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で前記腸溶性胃滞留性経口剤形を投与する前に、前記患者が、最低８週間にわたる個別に至適化された標準表示用量１日１回のＰＰＩ療法を含めた他の処置に完全な応答性を示さなかった、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、びらん性食道炎を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、前記患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイスによるおよそ４８〜９６時間のｐＨモニタリングを伴う食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）において、びらん性食道炎を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、前記患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイスによるおよそ４８〜９６時間のｐＨモニタリングを伴うＥＧＤで、病理学的呑酸の証拠を有する、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での前記腸溶性胃滞留性経口剤形が、８週間（８処置週間）またはそれより長い期間投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を経験する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を経験する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を経験する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を経験する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を経験する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を経験する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記剤形が、実質的にまたは完全に崩壊するまで前記胃に滞留する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記腸溶性胃滞留性経口剤形が、前記錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な応答性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）と、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を１，５００ｍｇの用量で１日２回投与するステップを含み、前記錠剤が、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が前記患者の胃に長時間滞留するようにポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングで被覆され、
胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で前記腸溶性胃滞留性経口剤形を投与する前に、前記患者は、最低８週間にわたる個別に至適化された標準表示用量１日１回のＰＰＩ療法を含めた他の処置に完全な応答性を示さず、前記患者は、びらん性食道炎を有し、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での前記腸溶性胃滞留性経口剤形は、８週間（８処置週間）投与され、
前記剤形は、実質的にまたは完全に崩壊するまで前記胃に滞留し、
前記患者は、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下、およびベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を経験する、方法。
【請求項２２】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を経験する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を経験する、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を経験する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、前記８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を経験する、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記腸溶性胃滞留性経口剤形が、前記錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＥＧ−７Ｍ（およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０））と、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩を含む錠剤の形態での、腸溶性胃滞留性経口剤形であって、前記錠剤が、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆される、剤形。
【請求項２８】
前記剤形が、実質的にまたは完全に崩壊するまで前記胃に長時間滞留するためのものである、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記１つまたは複数の充填剤または圧縮剤が、前記錠剤コアの１〜１０％ｗ／ｗの微結晶セルロース、前記錠剤コアの約０．０１〜約０．１０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、前記錠剤コアの約１〜５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、前記錠剤コアの約０．１〜１．０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムである、請求項２７または請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記腸溶コーティングが、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３１】
前記腸溶コーティングが、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３２】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤コアの約１〜５％ｗ／ｗのポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記ＰＥＧ−７Ｍ（およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０））が、前記錠剤コアの約３０〜約６０％ｗ／ｗである、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３４】
前記ＰＥＧ−７Ｍ（およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０））が、前記錠剤コアの約４６％ｗ／ｗである、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３５】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤コアの約３％ｗ／ｗのポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３６】
前記１つまたは複数の充填剤または圧縮剤が、前記錠剤コアの約５．４％ｗ／ｗの微結晶セルロース、前記錠剤コアの約０．０６ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、前記錠剤コアの約２．０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、前記錠剤コアの約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムである、請求項２７から３５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３７】
前記腸溶性胃滞留性経口剤形が、前記錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項２７から３６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３８】
請求項２７に記載の胃滞留性経口剤形を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
付加的な治療剤をさらに含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
胸やけ、消化不良、ディスペプシア、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、しわがれ声、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、胃がん、食道がん（例えば、腺癌）、胃炎、およびＧＥＲＤ関連肺機能障害、ならびにプロトンポンプ阻害剤に完全な応答性を示さない症候性ＧＥＲＤから選択される疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項２７に記載の胃滞留性経口剤形または請求項３９に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記疾患が、プロトンポンプ阻害剤に完全な応答性を示さない症候性ＧＥＲＤである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
胆汁酸逆流に関連する徴候および／または症状を処置／予防する方法であって、ポリ（アルキレン）オキシドと、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を、前記胆汁酸逆流に関連する徴候および／または症状のうちの１つまたは複数を改善、軽減、一時緩和、減少、遅延、および／または緩和するのに有効な量で前記患者に投与するステップを含み、前記錠剤が、前記胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆される、方法。
【請求項４３】
前記胆汁酸捕捉剤が、コレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記剤形が、実質的にまたは完全に崩壊するまで前記胃に滞留する、請求項４２または４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、特に、例えばＧＥＲＤを処置するための、胆汁酸捕捉剤を含む胃滞留性経口剤形の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁逆流は、胆汁が小腸から胃に、次いで食道に上向きに流れ込んだ（逆流した）際に起こる。胆汁酸は、食道と胃を隔てている下部食道括約筋（ＬＥＳ）が正しく機能しない場合に食道に逆流する。
【０００３】
多くの障害および／または症状が、単独でまたは呑酸と組み合わせて胆汁逆流と関連付けられているが、これには、とりわけ、胃食道逆流症、すなわちＧＥＲＤ、胸やけ、消化不良、ディスペプシア、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、声のかれまたはかすれ、ＧＥＲＤ関連肺機能障害（咳嗽および／または喘息など）、バレット食道、食道がん（例えば、腺癌）、および胃炎などが含まれる。
【０００４】
ＧＥＲＤとは、さまざまな消化器症状、例えば、胸焼け、酸逆流、つかえ感（ｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄ  ａｄｍｉｒａｔｉｏｎ）、嚥下困難、胸痛、食道における逆流および胃内容物、十二指腸液、膵液などの停滞によって生じるしみる感覚および同様の感受性を伴う疾患を包含する総称である。この用語は、内視鏡によりびらんおよび潰瘍が認められる逆流性食道炎と、内視鏡により異常が認められない食道逆流型非潰瘍性ディスペプシア（ＮＵＤ）の双方をカバーする。ＧＥＲＤは、ＬＥＳがしっかりと閉鎖せず、胃内容物が漏れて食道に戻ってきた場合、つまり逆流した場合に起こる。
【０００５】
現在、ＧＥＲＤおよび上部消化管障害の処置に採用されている主な療法には、例えば、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を使用することにより、胃の酸性を低下させる薬剤が含まれる。Ｈ２ブロッカーは、胃での酸の生成を阻害する薬物である。ＰＰＩは、壁細胞からの酸分泌に関与する壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅプロトンポンプを阻害することによって作用する。ＰＰＩ、例えば、オメプラゾールおよびその薬学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ０５１２９、ＥＰ１２４４９５、および米国特許第４，２５５，４３１号に開示されている。ＰＰＩには、ある程度の有効性はあるものの、顕著な限界がある。一部のＧＥＲＤ患者は、ＰＰＩでの処置に十分な反応性を示さない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な反応性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、ポリ（アルキレン）オキシドと、ある特定の実施形態では、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）とを含む、またはこれらから実質的になるポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を患者に投与するステップを含む方法を提供する。錠剤は、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆され、（ある特定の実施形態では、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，４００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量で、ある特定のさらなる実施形態では、１日２回）、ＰＰＩを含む医薬組成物を投与し、患者は、ＧＥＲＤの１つまたは複数の症状の臨床的に有意義な軽減を示す。
【０００７】
他の態様では、本開示は、ポリ（アルキレン）オキシドと、ある特定の実施形態では、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とを含む、またはこれらから実質的になるポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩を含む錠剤の形態で、腸溶性胃滞留性経口剤形を提供する。錠剤は、胆汁酸捕捉剤が胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆される。
［Ｅ０１］本発明の第１の態様によれば、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な反応性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０）と、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を患者に投与するステップと、ＰＰＩを含む医薬組成物を投与するステップとを含み、錠剤は、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆され、患者は、ＧＥＲＤの１つまたは複数の症状の臨床的に有意義な軽減を示す、方法が提供される。
［Ｅ０２］胆汁酸捕捉剤が、コレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩である、Ｅ０１に記載の方法。
［Ｅ０３］胆汁酸捕捉剤が、コレセベラム塩酸塩である、Ｅ０１からＥ０２のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ０４］患者に、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１４００ｍｇ、１，５００ｍｇ、もしくは２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量の胆汁酸捕捉剤が１日２回投与される、Ｅ０１からＥ０３のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ０５］患者に、１５００ｍｇ用量の胆汁酸捕捉剤が１日２回投与される、Ｅ０１からＥ０４のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ０６］用量が、１，５００ｍｇ１日２回である、Ｅ０１からＥ０５のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ０７］１，５００ｍｇ用量が、各錠剤が胆汁酸捕捉剤７５０ｍｇを有する２個の錠剤として、または各錠剤が胆汁酸捕捉剤５００ｍｇを有する３個の錠剤として、１日２回投与される、Ｅ０１からＥ０６のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ０８］１，５００ｍｇ用量が、各錠剤が胆汁酸捕捉剤７５０ｍｇを有する２個の錠剤として１日２回投与される、Ｅ０１からＥ０７のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ０９］１，５００ｍｇ用量が、各錠剤が胆汁酸捕捉剤５００ｍｇを有する３個の錠剤として１日２回投与される、Ｅ０１からＥ０７のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１０］胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で前記腸溶性胃滞留性経口剤形を投与する前に、患者が、最低８週間にわたる個別に至適化された標準表示用量１日１回のＰＰＩ療法を含めた他の処置に完全な反応性を示さなかった、Ｅ０１からＥ０９のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１１］患者がびらん性食道炎を有する、Ｅ０１からＥ１０のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１２］患者が、患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイスによるおよそ４８〜９６時間のｐＨモニタリングを伴う食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）において、びらん性食道炎を有する、Ｅ１１に記載の方法。
［Ｅ１３］患者が、患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイスによるおよそ４８〜９６時間のｐＨモニタリングを伴うＥＧＤで、病理学的呑酸の証拠を有する、Ｅ１１またはＥ１２に記載の方法。
［Ｅ１４］胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での前記腸溶性胃滞留性経口剤形が、８週間（８処置週間）またはそれより長い期間投与される、Ｅ０１からＥ１３のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１５］患者が、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す、Ｅ０１からＥ１４のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１６］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す、Ｅ０１からＥ１５のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１７］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す、Ｅ０１からＥ１６のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１８］患者が、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す、Ｅ０１からＥ１７のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ１９］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す、Ｅ０１からＥ１８のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ２０］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す、Ｅ０１からＥ１９のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ２１］剤形が、実質的にまたは完全に崩壊するまで胃に滞留する、Ｅ０１からＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ２２］腸溶性胃滞留性経口剤形が、錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、Ｅ０１からＥ２１のいずれか１つに記載の方法。
【０００８】
本発明の別の態様では、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な反応性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、ＰＥＧ−７Ｍ（およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０））と、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を１，５００ｍｇの用量で１日２回投与するステップを含み、錠剤は、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するようにポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングで被覆され、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で前記腸溶性胃滞留性経口剤形を投与する前に、患者は、最低８週間にわたる個別に至適化された標準表示用量１日１回のＰＰＩ療法を含めた他の処置に完全な反応性を示さず、患者は、びらん性食道炎を有し、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での前記腸溶性胃滞留性経口剤形は、８週間（８処置週間）投与され、剤形は、実質的にまたは完全に崩壊するまで胃に滞留し、患者は、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下、およびベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す、方法が提供される。
［Ｅ２３］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す、Ｅ２３に記載の方法。
［Ｅ２４］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す、Ｅ２３またはＥ２４のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ２５］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す、Ｅ２３からＥ２５のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ２６］患者が、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す、Ｅ２３からＥ２６のいずれか１つに記載の方法。
腸溶性胃滞留性経口剤形が、錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、Ｅ２３からＥ２７のいずれか１つに記載の方法。
［Ｅ２７］本発明の別の態様では、錠剤の形態で腸溶性胃滞留性経口剤形が提供される。剤形は、ＰＥＧ−７Ｍ（およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０））と、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩を含み、錠剤は、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆されている。
［Ｅ２８］剤形が、実質的にまたは完全に崩壊するまで胃に長時間滞留することを目的とする、Ｅ２８に記載の剤形。
［Ｅ２９］１つまたは複数の充填剤または圧縮剤が、錠剤コアの約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶セルロース、錠剤コアの約０．０１〜０．１０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、錠剤コアの約１〜５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、錠剤コアの約０．１〜１．０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムである、Ｅ２８またはＥ２９に記載の剤形。
［Ｅ３０］腸溶コーティングが、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、Ｅ２８からＥ３０のいずれか１つに記載の剤形。
［Ｅ３１］腸溶コーティングが、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、Ｅ３１に記載の剤形。
［Ｅ３２］腸溶コーティングが、錠剤コアの約１〜５％ｗ／ｗのポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、Ｅ２８からＥ３２のいずれか１つに記載の剤形。
［Ｅ３３］ＰＥＧ−７Ｍが、錠剤コアの約３０〜約６０％ｗ／ｗである、Ｅ２８からＥ３３のいずれか１つに記載の剤形。
［Ｅ３４］ＰＥＧ−７Ｍが、錠剤コアの約４６％ｗ／ｗである、Ｅ２８からＥ３４のいずれか１つに記載の剤形。
［Ｅ３５］腸溶コーティングが、錠剤コアの３％ｗ／ｗのポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである、Ｅ２８からＥ３５のいずれか１つに記載の剤形。
［Ｅ３６］１つまたは複数の充填剤または圧縮剤が、錠剤コアの約５．４％ｗ／ｗの微結晶セルロース、錠剤コアの少なくとも約０．０６ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、錠剤コアの約２．０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、錠剤コアの約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムである、Ｅ２８からＥ３６のいずれか１つに記載の剤形。
腸溶性胃滞留性経口剤形が、錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、Ｅ２６からＥ３５のいずれか１つに記載の剤形。
［Ｅ３７］本発明のさらに別の態様では、医薬組成物が提供される。医薬品は、Ｅ２８からＥ３７のいずれか１つに記載の胃滞留性経口剤形を含む。
［Ｅ３８］付加的な治療剤をさらに含む、Ｅ３８に記載の医薬組成物。
［Ｅ３９］本発明のまた別の態様では、胸やけ、消化不良、ディスペプシア、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、しわがれ声、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、胃がん、食道がん（例えば、腺癌）、胃炎、およびＧＥＲＤ関連肺機能障害、ならびにプロトンポンプ阻害剤に完全な反応性を示さない症候性ＧＥＲＤから選択される疾患を処置する方法であって、治療有効量のＥ２８からＥ３８のいずれかに記載の胃滞留性経口剤形またはＥ３９もしくはＥ４０に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。
［Ｅ４０］疾患が胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）である、Ｅ４０に記載の方法。
［Ｅ４１］疾患が、プロトンポンプ阻害剤に完全な反応性を示さない症候性ＧＥＲＤである、Ｅ４０に記載の方法。
［Ｅ４２］疾患が、プロトンポンプ阻害剤に完全な反応性を示さない症候性ＧＥＲＤであり、方法が、治療有効量のＥ３８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、Ｅ４０に記載の方法。
［Ｅ４３］本発明の別の態様では、胆汁酸逆流に関連する徴候および／または症状を処置／予防する方法であって、ポリ（アルキレン）オキシドと、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になるポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を、胆汁酸逆流に関連する徴候および／または症状のうちの１つまたは複数を改善、軽減、一時緩和、減少、遅延、および／または緩和するのに有効な量で患者に投与するステップを含み、錠剤は、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆される、方法が提供される。
［Ｅ４４］胆汁酸捕捉剤が、コレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩である、Ｅ４４に記載の方法。
［Ｅ４５］剤形が、実質的にまたは完全に崩壊するまで胃に滞留する、Ｅ４４またはＥ４５に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、有効性試験デザインの概略図である（実施例１を参照）。
【００１０】
【図２】図２〜図４は、８週目のＷＨＳＳのベースラインからの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。＊名目上のＰ値＝０．０４。ＬＯＣＦ＝最終観測値による補完（図２）（Ｎ範囲＝６８〜７１）、ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定（図３）（Ｎ範囲＝６１〜６６）、ＯＣ＝観測値（図４）（Ｎ範囲＝６１〜６６）。毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）は、毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）の週平均として定義される。ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤで収集された、特定の日における、胸やけを測定する３項目の最大値として定義される。＊Ｐ値は、処置群および食道炎を固定効果の項とし、ベースライン値を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルでのプラセボに対する対比較に基づく。傾向検定の名目上のＰ値＝０．０２２５、線形対比ステートメントを使用して実施。ＰＢＯ＝プラセボ。
【図３】図２〜図４は、８週目のＷＨＳＳのベースラインからの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。＊名目上のＰ値＝０．０４。ＬＯＣＦ＝最終観測値による補完（図２）（Ｎ範囲＝６８〜７１）、ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定（図３）（Ｎ範囲＝６１〜６６）、ＯＣ＝観測値（図４）（Ｎ範囲＝６１〜６６）。毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）は、毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）の週平均として定義される。ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤで収集された、特定の日における、胸やけを測定する３項目の最大値として定義される。＊Ｐ値は、処置群および食道炎を固定効果の項とし、ベースライン値を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルでのプラセボに対する対比較に基づく。傾向検定の名目上のＰ値＝０．０２２５、線形対比ステートメントを使用して実施。ＰＢＯ＝プラセボ。
【図４】図２〜図４は、８週目のＷＨＳＳのベースラインからの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。＊名目上のＰ値＝０．０４。ＬＯＣＦ＝最終観測値による補完（図２）（Ｎ範囲＝６８〜７１）、ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定（図３）（Ｎ範囲＝６１〜６６）、ＯＣ＝観測値（図４）（Ｎ範囲＝６１〜６６）。毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）は、毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）の週平均として定義される。ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤで収集された、特定の日における、胸やけを測定する３項目の最大値として定義される。＊Ｐ値は、処置群および食道炎を固定効果の項とし、ベースライン値を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルでのプラセボに対する対比較に基づく。傾向検定の名目上のＰ値＝０．０２２５、線形対比ステートメントを使用して実施。ＰＢＯ＝プラセボ。
【００１１】
【図５】図５（ＬＯＣＦ）〜図６（ＭＭＲＭ）は、８週目のＷＨＳＳのベースラインからの週変化（％）の結果を示す。１５００ｍｇのＩＷ−３７１８とプラセボとの８週目の差は、ＬＯＣＦでは１１．９％、ＭＭＲＭでは９．４％である。ＬＯＣＦ＝最終観測値による補完、ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定。毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）は、毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）の週平均として定義される。ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤで収集された、特定の日における、胸やけを測定する３項目の最大値として定義される。
【図６】図５（ＬＯＣＦ）〜図６（ＭＭＲＭ）は、８週目のＷＨＳＳのベースラインからの週変化（％）の結果を示す。１５００ｍｇのＩＷ−３７１８とプラセボとの８週目の差は、ＬＯＣＦでは１１．９％、ＭＭＲＭでは９．４％である。ＬＯＣＦ＝最終観測値による補完、ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定。毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）は、毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）の週平均として定義される。ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤで収集された、特定の日における、胸やけを測定する３項目の最大値として定義される。
【００１２】
【図７】図７は、ＥＥ患者（Ｎ範囲＝３６〜３７）におけるＷＨＳＳの週変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。１５００ｍｇのＩＷ−３７１８とプラセボとの８週目の差は、１２．２％である。
【００１３】
【図８】図８は、ベースラインが２．５またはそれを超える患者（Ｎ範囲＝３６〜３７）における、ＷＨＳＳの週変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。１５００ｍｇのＩＷ−３７１８とプラセボ（ＰＢＯまたはＰｂｏなど）との８週目の差は、１２．７％である。
【００１４】
【図９】図９は、総合的胸やけレスポンダー（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。総合的胸やけレスポンダーは、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ＷＨＳＳの少なくとも３０％（４５％）の減少を示した。
【００１５】
【図１０】図１０は、ＥＥ患者における総合的胸やけレスポンダー（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。ＥＥ＝びらん性食道炎患者。総合的胸やけレスポンダーは、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ＷＨＳＳの少なくとも３０％（４５％）の減少を示した。
【００１６】
【図１１】図１１および図１３は、ベースラインがゼロを超える例での、８週目のＷＲＦＳの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。１５００ｍｇとＰＢＯとの差は、１６．６％（図１１）または１６．７％（図１３）であった。
【図１２】図１２および図１４は、ベースラインが２またはそれを超える例でのＷＲＦＳの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。１５００ｍｇとＰＢＯとの差は、７．０％であった。
【００１７】
【図１３】図１１および図１３は、ベースラインがゼロを超える例での、８週目のＷＲＦＳの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。１５００ｍｇとＰＢＯとの差は、１６．６％（図１１）または１６．７％（図１３）であった。
【００１８】
【図１４】図１２および図１４は、ベースラインが２またはそれを超える例でのＷＲＦＳの変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。１５００ｍｇとＰＢＯとの差は、７．０％であった。  ＥＥ＝びらん性食道炎患者。総合的胸やけレスポンダーは、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ＷＨＳＳの少なくとも３０％（４５％）の減少を示した。
【００１９】
【図１５】図１５は、ＢＬが０を超えるＥＥ患者における、８週目のＷＲＦＳの週変化（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団、ＭＭＲＭ）。ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定。毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）は、毎日の逆流頻度スコア（ＤＲＦＳ）の週平均として定義される。ＤＲＦＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤで収集された、特定の日における、逆流を測定する２項目の最大値として定義される。１５００ｍｇとＰＢＯとの差は、２３．６％であった。
【００２０】
【図１６】図１６は、ＢＬ＞０の総合的逆流レスポンダー（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。総合的逆流レスポンダーは、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む４週間にわたり、ＷＲＦＳの少なくとも３０％（４５％）の減少を示した。
【００２１】
【図１７】図１７は、ＢＬ＞０のＥＥ患者における総合的逆流レスポンダー（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。
【００２２】
【図１８】図１８は、ベースラインが２またはそれを超える、ある程度の緩和を示すレスポンダー（％）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。
【００２３】
【図１９】図１９は、ある程度の緩和を示すレスポンダー（％）（ＨＢ、ＲＧ、ＧＥＲＤ）の結果を示す（ｍＩＴＴ集団）。ＧＥＲＤ＝胃食道逆流症患者、ＨＢ＝胸やけ、ＲＧ＝逆流。ある程度の緩和を示すレスポンダー（％）は、８処置週間のうちの４週間にわたり、「顕著」または「中等度」の改善を示した。
【００２４】
【図２０】図２０は、処置期間中に夜間覚醒があった日の割合を示す（ｍＩＴＴ集団）。＾名目上のＰ値＝０．０２４１、処置群および食道炎状態を固定効果の項とし、ベースライン値を共変量としたＡＮＣＯＶＡモデルでのプラセボに対する対比較から求めた。
【００２５】
【図２１】図２１は、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ検証結果の概要を示す。ＢＬ（ベースライン）、Ｗ８（８週目）。左側の基準線は、レスポンダーパーセント変化スコアの中央値（−０．６５）であり、右側の基準線は、レスポンダーパーセント変化スコアの中央値（−０．４４）である。
【００２６】
【図２２】図２２は、シンチグラフィー試験デザインの概略図を示す。＊試験投与前、対象は、６つの朝食シーケンスのうちの１つに無作為に割り付けられる（実施例２を参照）。０日目がないことに留意されたい。
【００２７】
【図２３】図２３〜図２６は、シンチグラフィー試験の結果を示す。図２３は、ＩＷ−３７１８がＩＲコレセベラム（colesvelam）よりも胃での崩壊に長い時間がかかったことを示している。１８名の対象のうち１６名は、ＩＷ−３７１８錠剤が完全に崩壊するまで胃に滞留していたことを示した。胃滞留性（文献、表示による）：上部消化管に長時間にわたり滞留し、その間に薬物を制御放出するように設計された剤形。長時間（文献による）：食後状態での４時間以上として一般に認められている。４時間（２〜６時間の範囲）は、食後状態での消化できない固体の胃排出に相当する。
【００２８】
【図２４】図２３〜図２６は、シンチグラフィー試験の結果を示す。図２４は、ＩＷ−３７１８がＩＲコレセベラムよりも胃での崩壊に長い時間がかかったことを示している。対象全員のデータをグラフで表す。
【００２９】
【図２５】図２３〜図２６は、シンチグラフィー試験の結果を示す。図２５は、ＩＷ−３７１８からの放射能が即時放出剤形からの場合よりも胃腔から排出されるのに時間がかかることを示している。
【００３０】
【図２６】図２３〜図２６は、シンチグラフィー試験の結果を示す。図２６は、ＩＷ−３７１８からの放射能が即時放出剤形の場合よりも胃腔から排出されるのに時間がかかることを示している。
【００３１】
【図２７】図２７は、ＩＷ−３７１８の完全な胃排出が即時放出剤形の場合よりも遅いことを示している。
【００３２】
【図２８】図２８は、製剤２ｂが製剤２ａよりも安定であることを示している。
【００３３】
【図２９】図２９は、製剤２ａおよび２ｂの安定性データを示している。やはり、製剤２ｂは製剤２ａよりも安定である。
【００３４】
【図３０Ａ】図３０は、安定性におけるＢＨＴの重要性を示している。図３０ａは、薬物放出の比較データを示し、図３０ｂは、プリメラ（primera）強制ＰＥＯ分解試験データを示している。
【００３５】
【図３０Ｂ】図３０は、安定性におけるＢＨＴの重要性を示している。図３０ａは、薬物放出の比較データを示し、図３０ｂは、プリメラ（primera）強制ＰＥＯ分解試験データを示している。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
「ＬＳ」は、最小二乗を表す。
詳細な説明
【００３７】
本明細書で使用される場合、名詞の前の「１つの（ａ）」または「複数の」という言葉は、１つまたは複数のその特定の名詞を表す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、同義で使用される。患者または対象とは、ヒト患者またはヒト対象である。
【００３９】
本明細書で使用される「ＰＥＧ−７Ｍ」という用語は、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０）を指す。「ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０」および「ＰＥＧ−７Ｍ」という用語は、いずれもおよその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシドを指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「有効な処置」とは、有益な効果、例えば、患者の疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善を生じる処置を指す。
【００４１】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的結果をもたらす薬剤の量を指す。この結果は、患者における疾患の徴候、症状、または原因のうちの１つもしくは複数の軽減、改善、一時的緩和、減少、遅延、および／または緩和、あるいは生物システムのその他任意の所望の変更であってもよい。有効量は、１回または複数回投与で投与することができる。
【００４２】
「胃滞留性剤形」という用語は、上部消化管に長時間（通常は、少なくとも４時間）にわたり滞留し、その間にその胃滞留性剤形が薬物を制御放出するように設計された剤形を意味する。
【００４３】
「例えば」および「〜のような」という用語、ならびにそれらと文法的に同等の用語については、別段に明記しない限り、その後に「限定するものではないが」という表現が続くものと理解されたい。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、実験誤差によるばらつきを考慮することを意図している。本明細書において報告されるすべての測定値は、別段に明記しない限り、「約」という用語で修飾されており、これは、この用語が明示的に使用されているかどうかにかかわらないことを理解されたい。本明細書で使用される場合、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」）は、文脈からそうでないことが明らかである場合を除き、複数の指示対象を含む。
【００４４】
別段に定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同様の意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されているが、当該技術分野で公知の他の適切な方法および材料も同様に使用することができる。材料、方法、および例は、例示的なものにすぎず、限定することは意図しない。本明細書において言及するすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、およびその他の参考文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含め、本明細書が優先する。
【００４５】
胆汁逆流に関連する障害および／または症状
【００４６】
上部消化管は、口、喉の一部、食道、胃および十二指腸、ならびに小腸の最上部からなる。食道は、その内壁の筋肉の協調収縮によって、食物、液体、および唾液を口から胃に運ぶ。この過程は、自動的である。食道の筋層は、普段は、括約筋という筋肉により上下両端で締め付けられている。ものを飲み込んだときに、括約筋が自動的に弛緩して、食べ物や飲み物を口から胃へと通過させる。この筋肉は、その後即座に閉鎖して、飲み込んだ食べ物や飲み物が胃から漏れて食道または口に戻るのを防ぐ。これらの括約筋により、横になっている間、または逆さまになっている間でも、飲み込むことが可能となる。
【００４７】
胆汁逆流は、肝臓で生成される消化液である胆汁が、小腸から胃へ、次いで食道へと上向きに流れ込んだ（逆流した）ときに起こる。胆汁逆流は、しばしば呑酸を伴い、これらは一緒になって、食道の内層の炎症を引き起こすことがあり、食道がんのリスクを高める可能性がある。AJG  (1999)  94(12):3649-3650を参照されたい。胆汁逆流はまた、胃に影響を及ぼし、炎症（胃炎であり、これは処置しなければ、消化性潰瘍につながる可能性がある）を引き起こす場合がある。胆汁逆流は、呑酸と区別するのが難しいことがあるが、これは、徴候および症状が類似しており、かつこれら２つの状態がしばしば同時に起こるからである。呑酸とは異なり、胆汁逆流は、胃に炎症を起こさせ、しばしば上腹部にしくしくする痛みまたは焼けるような痛みを引き起こす。その他の徴候および症状としては、高頻度の胸やけ、すなわち、胸部の灼熱感（口内の酸味を伴って喉まで広がることもある）、悪心、胆汁嘔吐、咳、または嗄声が含まれ得る。
【００４８】
胆汁酸は、哺乳動物の胆汁中に主に見られるステロイド酸である。これは、コレステロールの酸化によって肝臓で生成され、胆嚢に貯蔵され、塩の形態で腸内に分泌される。胆汁酸は、界面活性剤として作用して、脂質を乳化し、食事性脂肪およびコレステロールの吸収および消化を助ける。
【００４９】
主な胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、およびグリココール酸である。異なる胆汁酸間の化学的な違いは、３位、７位、および１２位のヒドロキシル基の有無にのみよるわずかなものである。ヒトでは、最も多い胆汁酸はコール酸およびケノデオキシコール酸、ならびにそれらのタウリンおよびグリシンとのコンジュゲート（グリココレートおよびタウロコレート）である。一部の哺乳動物は、デオキシコール酸を主に合成する。
【００５０】
身体は、１日に約８００ｍｇのコレステロールを合成し、その約半分は、胆汁酸合成に使用される。１日に合計約２０〜３０グラムの胆汁酸が腸内に分泌され、排出された胆汁酸の約９０％は、（回腸での能動輸送により）再吸収され、再利用される。胆汁酸は内因性コレステロールから作られているため、コレステロールを低下させる方法として、胆汁酸の腸肝循環を阻害することができる。これが、通常、胆汁酸捕捉剤を投与することの治療上の根拠となっている。
【００５１】
胆汁酸は消化過程において重要な役割を果たすが、胆汁酸が胃および食道内に長時間存在したり、または過剰であったりすると、局所組織に毒性作用をもたらす可能性がある。胆汁酸を含有する十二指腸胃食道逆流（ＤＧＥＲ）は、胸骨後部痛、胸やけ、悪心、および嘔吐などの症状を生じると考えられており、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および食道の前がん病変であるバレット食道を有する患者における、より深刻な食道の病態と関連付けられている。
【００５２】
食道には、胃とは異なり、胃酸の腐食作用から身を守るための粘着性の粘液被膜がないため、胆汁逆流および呑酸は、食道組織に深刻な損傷を与え得る。また、胆汁逆流は、逆流のｐＨが中性またはアルカリ性であっても、それだけで食道に傷害を与え得るが、胆汁と呑酸との組合せは、特に有害であり、合併症のリスクを高めると思われる。
【００５３】
胆汁酸が喉に逆流すると、さらなる症状が生じる。喉は、食道に近く、食道を気管（気道）と隔て、食べ物や飲み物が肺に吸入されるのを防ぐ弁である喉頭蓋によって隔てられているだけである。
【００５４】
胆汁逆流が単独でまたは呑酸との組合せで関連すると考えられている障害および／または症状には、例えば、胸やけ、消化不良、ディスペプシア、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、声のかれまたはかすれ、ならびにＧＥＲＤ関連肺機能障害、例えば、咳嗽および／または喘息が含まれる。慢性胆汁逆流の結果として起こると考えられているさらなる合併症は、例えば、胃食道逆流症、すなわちＧＥＲＤ、バレット食道、食道がん（例えば、腺癌）、および胃炎である。
【００５５】
ＧＥＲＤとは、さまざまな消化器症状、例えば、胸焼け、酸逆流、つかえ感、嚥下困難、胸痛、食道における逆流および胃内容物、十二指腸液、膵液などの停滞によって生じるしみる感覚および同様の感受性を伴う疾患を包含する総称である。この用語は、内視鏡によりびらんおよび潰瘍が認められる逆流性食道炎と、内視鏡により異常が認められない食道逆流型非潰瘍性ディスペプシア（ＮＵＤ）の双方をカバーする。ＧＥＲＤは、ＬＥＳがしっかりと閉鎖せず、胃内容物が漏れて食道に戻ってきたとき、つまり逆流したときに起こる。持続性ＧＥＲＤ患者は、ＰＰＩに反応しない患者である。
【００５６】
裂孔ヘルニアは、ＧＥＲＤを引き起こす一因となり得、年齢にかかわらず発症する可能性がある。ＧＥＲＤの一因となり得るその他の要因には、限定するものではないが、アルコール摂取、体重過剰、妊娠、喫煙、ゾリンジャー・エリソン症候群、高カルシウム血症、および強皮症が含まれる。また、ある特定の食品も逆流イベントと関連する可能性があるが、これには、柑橘類、チョコレート、カフェインを含む飲料、脂っこい食品および揚げ物、ニンニクおよびタマネギ、ミント香味料、香辛料のきいた食品、ならびにスパゲティソース、チリコンカルネ、およびピザのようなトマトベースの食品が含まれる。
【００５７】
食道の内側の粘膜は、縦方向に重なって配置された非角化重層扁平上皮で覆われている。食道のこの内壁への損傷は、食道を覆っている正常扁平細胞を特殊化円柱細胞という通常ヒトでは見られないタイプの細胞に変化させる。呑酸による食道でのこの細胞の変換は、バレット食道として公知である。バレット食道は、胸やけのない人々にも見られるが、この状態を有する人々では約３〜５倍多く見られる。バレット食道は、それ自体は症状を引き起こさず、これが重要である唯一の理由は、特定の種類のがん、すなわち食道腺癌の発症に先行すると見られていることである。腺癌を発症するリスクは、バレット食道を有する人々では、これを有さない人々よりも３０〜１２５倍高い。このタイプのがんは、白人男性で急激に増加している。この増加は、肥満およびＧＥＲＤの増加に関連する可能性がある。
【００５８】
バレット食道には、食道の外科的切除以外に治療法はないが、これは大変な手術である。手術が推奨されるのは、がんを発症するリスクが高い人々またはすでにがんを有する人々のみである。ほとんどの医師は、酸遮断薬でのＧＥＲＤの処置を推奨するが、これは、この処置がバレット組織の程度の改善につながる場合があるためである。しかしながら、この手法ががんのリスクを軽減させることは証明されていない。また、ＧＥＲＤに対し外科手術により逆流を処置しても、バレット食道を治癒するとは思われない。いくつかの異なる実験的手法が研究の途中である。ある試みでは、内視鏡により熱またはその他の手段でバレット組織を破壊することで、この状態を解消することができるかどうかを検討している。しかしながら、この手法には、潜在的リスクがあり、かつ有効性は不明である。
【００５９】
食道がんは、食道の全長にわたりほぼどこにでも起こり得るが、胃に最も近い腺細胞で発症することが多い（腺癌）。食道がんは、かなり進行するまで診断されない場合があるため、この疾患を有する人々の予後は不良である場合が多い。食道がんのリスクは、喫煙、多量の飲酒、およびバレット食道炎などにより食道が長期にわたり刺激されることによって上昇する。したがって、食道がんと胆汁逆流および呑酸との間には関連性がある。動物モデルでは、胆汁逆流は、単独で、食道がんを引き起こすことが示されている。
【００６０】
呑酸とは異なり、胆汁逆流は、通常は、食事や生活習慣を変えることによって制御することができない。その代わり、胆汁逆流は、ほとんどの場合、ある特定の薬物療法、または深刻な症例では、手術により対処される。いずれの解決策も一様に有効なわけではなく、一部の人々では処置後にも胆汁逆流が継続する。
【００６１】
胸やけおよび消化不良を処置するために、数多くの薬物療法が使用されている。現在、ＧＥＲＤおよび上部消化管障害の処置に採用される主な療法には、例えば、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を使用することにより、胃の酸性を低下させる薬剤が含まれる。Ｈ２ブロッカーは、胃での酸の生成を阻害する薬物である。例示的ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストには、例えば、シメチジン（ＴＡＧＡＭＥＴ  ＨＢ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、ファモチジン（ＰＥＰＣＩＤ  ＡＣ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、ニザチジン（ＡＸＩＤ  ＡＲ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、およびラニチジン（ＺＡＮＴＡＣ  ７５（登録商標）の商標名で販売されているものなど）が含まれる。どちらのタイプの薬物療法も、呑酸が原因の胸やけの処置に有効であり、通常は、短時間で症状を解消する。
【００６２】
ＰＰＩは、壁細胞からの酸分泌に関与する壁細胞Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅプロトンポンプを阻害することによって作用する。ＰＰＩ、例えば、オメプラゾールおよびその薬学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ０５１２９、ＥＰ１２４４９５、および米国特許第４，２５５，４３１号に開示されている。ＰＰＩは、有効性は十分裏付けられているものの、顕著な限界がある。例えば、ＰＰＩ阻害剤単独での処置に反応性を示さない患者は、ＰＰＩが胃からの呑酸を減少させたとしても、十二指腸からの胆汁酸は依然として存在するために反応性を示さない可能性がある。また、一部のＧＥＲＤ患者は、十分な反応性を示さない。
【００６３】
ＧＥＲＤは、欧米諸国における有病率がおよそ２０％〜４０％と推定される、よく見られる慢性の医的障害であり、医療の利用および費用の増加に関連している。現在、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）がＧＥＲＤの標準ケアであるが、ＧＥＲＤ患者のおよそ１０％〜４０％が標準用量ＰＰＩ療法下でも症候性のままであると推定されている。ＤＧＥＲは、ＰＰＩでの処置にもかかわらず厄介なＧＥＲＤ症状に悩まされ続けている患者での不完全な症状反応の潜在的原因であると仮定されている。
【００６４】
胆汁酸捕捉剤
【００６５】
胆汁酸捕捉剤には、例えば、コレスチラミン（すなわち、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）、ＣＨＯＬＹＢＡＲ（登録商標）、ＣＡ登録番号１１０４１−１２−６）、コレセベラム（すなわち、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）、ＣＡ登録番号１８２８１５−４３−６および１８２８１５−４４−７）、セベラマー（Ｒｉｎｏｇｅｌ（登録商標））、およびコレスチポール（すなわち、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）、ＣＡ登録番号５０９２５−７９−６および３７２９６−８０−３）、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれか、もしくはそれらの混合物が含まれる。
【００６６】
コレセベラムまたはコレセベラムＨＣｌ（本明細書において、共にコレセベラムと称する場合がある）は、消化管で胆汁酸と結合する、経口投与される非吸収性非消化性ポリマーである。コレセベラムは、Ｗｅｌｃｈｏｌ（商標）の活性成分として２０００年に米国（ＵＳ）で承認され、原発性高脂血症を有する成人において、食事および運動を補助するものとして、上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下に適応されている。コレセベラムは、現在のところ、即時放出製剤としてのみ入手可能である。コレセベラムは、全身吸収されず、全身薬物代謝酵素を妨げない。コレセベラムの分布は消化管に限定され、排泄は便中排泄により起こる。
【００６７】
ガンマシンチグラフィー
【００６８】
ガンマシンチグラフィーの技法は、薬物製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を検討するために１９７６年にはじめて使用され、それ以来、医薬品剤形の消化管内挙動を評価する上でますます有用なツールとなってきている。Wilding  IR  et  al.  Adv  Drug  Del  Rev  2001;  46:  103-124。
【００６９】
ガンマシンチグラフィーは、腸溶性錠剤および複雑な制御放出製剤を含む医薬品薬物送達システムの開発および評価に使用されている。Wilding  IR.  J  Clin  Pharm  2002;  42:  1200-1210.  Dobson  CL  et  al.  Int  J  Pharm  2002;  248:  61-70.  Cole  ET  al.,  Int  J  Pharm  2002;  231:  83-95。この技法は、製剤の沈着、分散、および移動についての情報をもたらす。典型的には、そのようなシンチグラフィーイメージングは、薬物の血中または尿中濃度のアッセイと組み合わせると、体内の放出部位および吸収部位に関する情報をもたらす（薬物シンチグラフィー（pharmacoscintigraphy）と称される）。Connor  AL  et  al.  Eur  J  Pharm  Sci  2001;  13:  369-374。コレセベラムは吸収されないため、薬物濃度をアッセイするために血液試料を採取する必要はない。
【００７０】
ガンマシンチグラフィー試験に一般に使用されている放射性核種には、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）およびインジウム−１１１（１１１Ｉｎ）が含まれるが、これらはいずれも短寿命放射性核種であり、核医学および研究に臨床的に使用されている。下記の実施例２では、９９ｍＴｃおよび１１１Ｉｎを使用して即時放出コレセベラムおよびＩＷ−３７１８（本明細書に詳述される）をそれぞれ標識し、これらの製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ挙動をシンチグラフィーイメージングにより評価できるようにする。
【００７１】
ガンマシンチグラフィー技法は、（特に小腸の）解剖学的詳細を提供するよう意図されていないが、それらの画像によって、胃の中の剤形およびその後のその胃排出を確認し、またその盲腸到達を明確にすることができる。したがって、剤形のさまざまな消化管通過時間の測定が可能である。これまでの研究は、健常対象での胃排出時間が、流動食の場合の４０分から固形食の場合の８５分までの範囲であることを示している。健康な若年成人男性では、カプセル剤および錠剤が、摂取後平均２０〜３０時間で結腸を通過することが判明した。全消化管通過時間はさまざまであり、食物の摂取、食事、および疾患の影響を受け、１時間から６０時間を超えるまでの範囲であり得る。
【００７２】
方法
【００７３】
ある特定の態様では、本開示は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な反応性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法を提供する。この方法は、ポリマーマトリクスに分散した胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を患者に投与するステップを含み、ポリマーマトリクスは、ある特定の実施形態では、ポリ（アルキレン）オキシドと、ある特定の実施形態では、１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とから実質的になり、充填剤または圧縮剤は、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムのうちの１つまたは複数から選択してもよく、錠剤は、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆され、腸溶コーティングは、ある特定の実施形態では、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆなど）であり（また、ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤の用量５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，４００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量で、ある特定のさらなる実施形態では、１日２回）、ある特定の実施形態では、この方法は、ＰＰＩを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含み、ある特定の実施形態では、患者は、ＧＥＲＤの１つまたは複数の症状の臨床的に有意義な軽減を示す。
【００７４】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，４００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い量で患者に投与される。一部の実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、１日１用量、１日２用量、または１日３用量患者に投与される。ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、３個の５００ｍｇ錠剤として、１日２回患者に投与される。
【００７５】
別の態様では、本開示は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に完全な反応性を示さない症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有するヒト患者においてＧＥＲＤの１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０（ＩＮＣＩ名はＰＥＧ−７Ｍである））と、ある特定の実施形態では、微結晶セルロース、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、および第二リン酸カルシウムから選択される１つまたは複数の充填剤または圧縮剤とを含む、またはこれらから実質的になるポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩の錠剤の形態で、治療有効量の腸溶性胃滞留性経口剤形を１，５００ｍｇの用量で１日２回投与するステップを含み、錠剤は、錠剤コアを有し、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するようにポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングで被覆され、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態で前記腸溶性胃滞留性経口剤形を投与する前に、患者は、最低８週間にわたる個別に至適化された標準表示用量１日１回のＰＰＩ療法を含めた他の処置に完全な反応性を示さず、患者は、びらん性食道炎を有し、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での前記腸溶性胃滞留性経口剤形は、８週間（８処置週間）またはそれよりも長い期間投与され、剤形は、実質的にまたは完全に崩壊するまで胃に滞留する、方法を提供する。
【００７６】
ある特定の態様では、本明細書に記載の方法は、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形を、胆汁酸逆流に関連する徴候および／または症状のうちの１つまたは複数を改善、軽減、一時緩和、減少、遅延、および／または緩和するのに有効な量で対象（患者）に投与するステップを含む。そのような有効量は、療法の単回投与後、またはより一般的には、少なくとも１週間後、より典型的には、少なくとも２週間後に測定することができる。
【００７７】
ある特定の実施形態では、対象に、毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）を少なくとも３０％低下させるのに有効な量で、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形（本明細書において、組成物、製剤、剤形、錠剤などとも称される）が投与される。他の実施形態では、対象に、ＷＨＳＳを少なくとも４５％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、またはそれを超える割合だけ低下させるのに有効な量で、組成物が投与される。
【００７８】
他の実施形態では、対象に、毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）を少なくとも３０％低下させるのに有効な量で、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形が投与される。他の実施形態では、対象に、ＷＨＳＳを少なくとも４５％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、またはそれを超える割合だけ低下させるのに有効な量で組成物が投与される。
【００７９】
また他の実施形態では、対象に、食後２時間を超えて測定したときの唾液中胆汁酸レベルを少なくとも１０％低下させるのに有効な量で、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形が投与される。他の実施形態では、対象に、食後２時間を超えて測定したときの唾液中総胆汁酸レベルを前記組成物投与前のレベルと比較して少なくとも１５％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれを超える割合だけ低下させるのに有効な量で組成物が投与される。
【００８０】
また他の実施形態では、対象に、食後２時間を超えて測定したときの唾液中胆汁酸レベルを２００μｍｏｌ／Ｌまたはそれ未満に低下させるのに有効な量で、胆汁酸捕捉剤の錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形が投与される。他の実施形態では、対象に、食後２時間を超えて測定したときの唾液中総胆汁酸レベルを１５０μｍｏｌ／Ｌもしくはそれ未満、１００μｍｏｌ／Ｌもしくはそれ未満、７５μｍｏｌ／Ｌもしくはそれ未満、５０μｍｏｌ／Ｌもしくはそれ未満、またはそれ未満に低下させるのに有効な量で組成物が投与される。
【００８１】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、コレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩である。コレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩は、適切な供給源から入手することができ、これはＤＳＭまたはＦｏｒｍｏｓａであってもよい。
【００８２】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留することを目的とする錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形は、各用量が、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，４００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量である。ある特定のさらなる実施形態では、この用量は、１日２回投与される。１用量は、本明細書に開示されるいくつかの剤形（錠剤）であっても、または１つのみであってもよい。ある特定の実施形態では、２個の錠剤が患者に１日２回投与される。他の実施形態では、３個の錠剤が患者に１日２回投与される。
【００８３】
ある特定の実施形態では、このポリマーマトリクスの一成分は、少なくとも１種の親水性の水膨潤性、水浸食性、または水溶性ポリマーであるが、これらは概して「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）」、「ヒドロゲル」、または「水膨潤性」ポリマーと言うことができる。そのようなポリマーの１種より多くを本発明の剤形中で組み合わせて、胃滞留および所望の浸食速度を達成することができる。
【００８４】
本明細書に開示される方法で使用される剤形の所望の胃滞留性および持続放出プロファイルを達成するのに適したポリマーは、胃液からの水分を吸水することにより腫脹し、数時間にわたって徐々に浸食する特性を有する。ポリマーの浸食が胃液と剤形の表面との相互作用によって生じることから、浸食は、腫脹過程とほぼ同時に開始する。浸食と腫脹は同時に起こってもよいが、最大腫脹を達成する速度は、所望の放出プロファイルを達成するためには、剤形が完全に浸食する速度よりも速くなければならない。そのようなポリマーは、線状、分岐、または架橋ポリマーであってもよい。ポリマーは、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。
【００８５】
一部の実施形態では、ポリマーは、ポリアルキレンオキシドである。一部の実施形態では、１つまたは複数の親水性ポリマーのうちの少なくとも１つはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。また他の実施形態では、少なくとも１つの親水性ポリマーは、分子量が約３００，０００ダルトンのポリエチレンオキシドである。
【００８６】
「ポリエチレンオキシド」または「ＰＥＯ」は、幅広い分子量のポリエチレンオキシドポリマーを指す。ＰＥＯは、非置換酸化エチレンの線状ポリマーであり、幅広い粘度平均分子量を有する。市販のＰＥＯの非限定的な例、およびそれらのおよその分子量（グラム／モルまたはダルトン）は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、ＷＳＲグレード凝固剤、およその分子量５００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  ３０１グレード、およその分子量４００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３グレード、およその分子量７００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ６０−Ｋグレード、およその分子量２００万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０Ｋグレード、およその分子量２００，０００；ＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド、およその分子量３００，０００  Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０（ＩＮＣＩ名：ＰＥＧ−７Ｍ）（およその分子量３００，０００の酸化エチレンのポリマー）である。
【００８７】
「ポリエチレンオキシド」および「ポリ（エチレン）オキシド」という用語は、本明細書において同義で使用される。「ポリアルキレンオキシド」および「ポリ（アルキレン）オキシド」という用語は、本明細書において同義で使用される。
【００８８】
一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの４０質量パーセント比〜７５質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの４０質量パーセント比〜６０質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの４５質量パーセント比〜５５質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの４５質量パーセント比〜６０質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの４０質量パーセント比〜５０質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの５０質量パーセント比〜６０質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、ポリ（エチレン）オキシドは、錠剤コアの４７質量パーセント比〜５３質量パーセント比の量で単位剤形中に存在する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、ポリ（アルキレン）オキシドは、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０）である。ある特定の実施形態では、ポリ（アルキレン）オキシドは、錠剤コア質量の３０〜４６〜６０％ｗ／ｗの、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０）である。錠剤は、コアを有し、このコアは被覆されてコーティング錠剤となる。ある特定の実施形態では、ポリ（アルキレン）オキシドは、およその分子量が３００，０００ダルトンである。ある特定の実施形態では、ポリ（アルキレン）オキシドは、中程度の添加レベルで６００〜１，０００の粘度をもたらす。
【００９０】
他の実施形態では、剤形の少なくとも１つの親水性ポリマーには、セルロースが含まれる。ある特定の実施形態では、ポリマーは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル、およびオキシドモノマーに由来する合成ポリマーであってもよい。他の実施形態では、これらは、天然に存在するポリマーの誘導体、例えば、多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；アガーガム（ｇｕｍ  ａｇａｒ）、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラギナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン）、デンプン類（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン、未変性のまたはアルファ化されたトウモロコシデンプン）、親水コロイド類（例えば、ペクチン）、リン脂質類（例えば、レシチン）、アルギネート類（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロース誘導体であってもよい。セルロース誘導体は、単糖繰り返し単位の少なくとも一部のヒドロキシル基を化合物と反応させてエステル結合またはエーテル結合置換基を形成することによって変性されたセルロースポリマーである。例えば、セルロース誘導体のエチルセルロースは、単糖繰り返し単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有し、一方、セルロース誘導体の酢酸セルロースは、エステル結合アセテート置換基を有する。
【００９１】
ある特定の実施形態では、浸食性マトリクスのためのセルロース誘導体は、水溶性および水浸食性のセルロース誘導体を含み、これには例えば、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を含み得る。ある特定の実施形態では、セルロース誘導体は、さまざまなグレードの低粘度ＨＰＭＣ（ＭＷが５０，０００ダルトンまたはそれ未満、例えば、Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶ、およびＫ１００ＬＹ）および高粘度ＨＰＭＣ（ＭＷが５０，０００ダルトンを上回る、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、およびＫ１００Ｍ、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）を含む。その他のタイプの市販のＨＰＭＣには、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨシリーズが含まれる。
【００９２】
浸食性マトリクス材料として有用なその他の材料には、限定するものではないが、プルラン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）、並びにその他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが含まれる。
【００９３】
一部の実施形態では、親水性ポリマーが単位剤形中の結合剤として使用され、これはポビドン、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。
【００９４】
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法で使用される錠剤は、コアおよび腸溶コーティングを含む。コアを取り囲む腸溶コーティングは、標準的コーティング技法を使用して塗布することができる。腸溶コーティングを形成するために使用される材料は、有機または水性溶媒に溶解または分散させてもよく、この材料には、メタクリル酸コポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはその他の適切な腸溶コーティングポリマーのうちの１つまたは複数を含み得る。腸溶コートが溶解するｐＨは、選択されるポリマーもしくはポリマーの組合せ、および／またはペンダント基の比によって制御することができる。例えば、コーティングの溶解特徴は、遊離カルボキシル基のエステル基に対する比によって変更することができる。腸溶コーティング層はまた、医薬品可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、アセチル化グリセリドなどを含有してもよい。また、添加剤、例えば、分散剤、着色剤、粘着防止剤、矯味剤、および消泡剤も含めることができる。適切な任意の腸溶コーティングも使用することができる。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースのコーティング組成物、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎが提供するＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５である。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製の、完全に製剤化された遅延放出コーティングシステムのプラットホームである。
【００９５】
開示される胃滞留性剤形は、直接圧縮プロセスまたは乾式造粒プロセスを含め、適切な任意のプロセスで調製してもよい。本明細書に開示される方法で使用される剤形および錠剤を作製する方法は、公知である。米国特許第９，２０５，０９４号およびＷＯ２０１４／１１３３７７を参照されたい。
【００９６】
ある特定の実施形態では、この処置の前に、患者は、この処置前の最低８週間にわたる個別に至適化された標準表示用量１日１回のＰＰＩ療法を含めた他の処置に完全な反応性を示していない。
【００９７】
ある特定の実施形態では、患者は、びらん性食道炎を有する。さらなる実施形態では、患者は、食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）で、びらん性食道炎を有する。さらなる実施形態では、患者は、およそ４８〜９６時間のｐＨモニタリングを伴うＥＧＤで、びらん性食道炎を有する。さらなる実施形態では、ｐＨモニタリングは、患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイス（例えば、Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイス）を用いて実施される。他の実施形態では、患者は、食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）で病理学的呑酸の証拠を有する。他の実施形態では、患者は、およそ４８〜９６時間のｐＨモニタリングを伴うＥＧＤで、病理学的呑酸の証拠を有する。さらなる実施形態では、ｐＨモニタリングは、患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイス（例えば、Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイス）を用いて実施される。さらなる実施形態では、患者は、患者の食道に留置されたカテーテルを使用しないカプセル型ｐＨモニタリングデバイス（例えば、Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイス）による２４時間のｐＨ検査期間のうちの少なくとも１期間において、４．２％以上の間ｐＨ４未満である病理学的呑酸を有する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む錠剤は、８週間（８処置週間）またはそれよりも長い期間、患者に投与される。また、錠剤は、より短い期間、または患者の症状が改善するまで投与してもよい。
【００９９】
ある特定の実施形態では、患者は、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す。ある特定の実施形態では、患者は、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す。ある特定の実施形態では、患者は、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の胸やけ重症度スコアの低下を示す。ある特定の実施形態では、患者は、ベースラインと比較して臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す。ある特定の実施形態では、患者は、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも３０％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す。ある特定の実施形態では、患者は、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む少なくとも４週間にわたり、ベースラインと比較して少なくとも４５％の臨床的に有意義な毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の低下を示す。
【０１００】
ある特定の実施形態では、開示される胆汁酸捕捉剤を含む剤形は、実質的または完全に崩壊するまで胃に滞留する。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、開示される胆汁酸捕捉剤を含む剤形の完全な崩壊の時間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも４．７時間、少なくとも５時間、少なくとも５．５時間、少なくとも５．５５時間、少なくとも６時間、少なくとも６．４時間、または少なくとも６．４４１時間である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む剤形の少なくとも５０％が、少なくとも４．５時間、少なくとも４．５１０時間、少なくとも６．５時間、少なくとも６．５８９時間、少なくとも７時間、または少なくとも７．０６９時間胃に滞留する（崩壊しない）。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む剤形の少なくとも１０％が、少なくとも６．４時間、少なくとも６．４３２時間、少なくとも８時間、少なくとも８．３９４時間、少なくとも９時間、または少なくとも９．１７９時間胃に滞留する（崩壊しない）。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、患者は、ＰＰＩを１日１回服用する。
【０１０５】
本方法は、プロトンポンプ阻害剤に完全な反応性を示さない症候性ＧＥＲＤを有する患者の代わりに、またはこれらの患者に加え、胸やけ、消化不良、ディスペプシア、びらん性食道炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食道潰瘍、食道炎、喉頭炎、咽頭炎、しわがれ声、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、胃がん、食道がん（例えば、腺癌）、および胃炎、ならびにＧＥＲＤ関連肺機能障害から選択される疾患を有する患者を処置するために使用することができる。
【０１０６】
製剤および組成物
【０１０７】
本開示は、ポリマーマトリクスに分散したコレセベラムまたはコレセベラム塩酸塩を含む錠剤の形態で腸溶性胃滞留性経口剤形を提供する。ある特定の実施形態では、ポリマーマトリクスは、およその分子量が３００，０００のＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のポリエチレンオキシド（ＰＥＧ−７Ｍ）を含む、またはこれから実質的になる。一部の実施形態では、剤形は、１つまたは複数の充填剤または圧縮剤を含み、これらは、ある特定の実施形態では、微結晶セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース、デンプン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ジアセチル化モノグリセリド、ヒプロメロース、および第二リン酸カルシウムから選択される。錠剤は、胆汁酸捕捉剤が患者の胃に長時間滞留するように腸溶コーティングで被覆される。ある特定の実施形態では、開示される経口剤形は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。ある特定の実施形態では、開示される経口剤形は、ＢＨＴ約０．０１ｍｇ〜約１．５ｍｇを含む。ある特定の実施形態では、開示される経口剤形は、錠剤コアの少なくとも約０．０６質量％のＢＨＴを含み、少なくとも０．０６５ＢＨＴが製剤に添加される。このような剤形は、本明細書に開示される方法で使用することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、付加的な治療剤をさらに含む。錠剤の形態での腸溶性胃滞留性経口剤形は、患者への経口送達を目的とする。
【０１０８】
このような剤形、製剤、および医薬組成物は、適切な輸送、送達、忍容性などをもたらす適切な担体、賦形剤、およびその他の薬剤と共に製剤化される。多数の妥当な製剤は、すべての医薬品化学者に公知の処方集、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Company,  Easton,  PAで見ることができる。このような製剤には、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質剤、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル剤（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト剤、水中油および油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル剤、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。また、Powell  et  al.  "Compendium  of  excipients  for  parenteral  formulations"  PDA  (1998)  J  Pharm  Sci  Technol  52:238-311も参照されたい。
【０１０９】
本明細書に開示される剤形、製剤、および医薬組成物は、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量（それが安全である範囲内で）で投与される。ある特定の実施形態では、このような剤形、製剤、および医薬組成物は、１日２回、各回５００ｍｇ、１，０００ｍｇ、または１，５００ｍｇ、７００ｍｇ、１，４００ｍｇ、２，１００ｍｇ、またはそれよりも多い用量で投与され、ある特定のさらなる実施形態では、１日２回投与される。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、剤形は、適切な希釈剤、滑剤、滑沢剤、酸味剤、安定剤、充填剤、結合剤、可塑剤、または放出助剤、およびその他の薬学的に許容される賦形剤を付加的に含有してもよい。
【０１１１】
このポリマーマトリクスの一成分は、少なくとも１種の親水性の水膨潤性、水浸食性、または水溶性ポリマーであるが、これらは概して「オスモポリマー」、「ヒドロゲル」、または「水膨潤性」ポリマーと言うことができる。そのようなポリマーの１種より多くを本発明の剤形中で組み合わせて、胃滞留および所望の浸食速度を達成することができる。
【０１１２】
本発明の剤形の所望の胃滞留性および持続放出プロファイルを達成するのに適したポリマーは、胃液からの水分を吸水することにより腫脹し、数時間にわたって徐々に浸食する特性を有する。ポリマーの浸食が胃液と剤形の表面との相互作用によって生じることから、浸食は、腫脹過程とほぼ同時に開始する。浸食と腫脹は同時に起こってもよいが、最大腫脹を達成する速度は、所望の放出プロファイルを達成するためには、剤形が完全に浸食する速度よりも速くなければならない。そのようなポリマーは、線状、分岐、または架橋ポリマーであってもよい。ポリマーは、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、ポリマーは、ポリアルキレンオキシドである。一部の実施形態では、１つまたは複数の親水性ポリマーのうちの少なくとも１つはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。また他の実施形態では、少なくとも１つの親水性ポリマーは、分子量が約３００，０００ダルトンのポリエチレンオキシドである。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、剤形は、微結晶セルロース（錠剤コアの１〜１０％ｗ／ｗ）、ブチル化ヒドロキシトルエンオキシド（錠剤コアの０．０１〜０．１０％ｗ／ｗ）、コロイド状酸化ケイ素（錠剤コアの１．０〜２．５％ｗ／ｗ）、およびステアリン酸マグネシウム（錠剤コアの０．１〜１．０％ｗ／ｗ）のうちの１つまたは複数を含む。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースのコーティング組成物、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎが提供するＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５である。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製の、完全に製剤化された遅延放出コーティングシステムのプラットホームである。ある特定の実施形態では、錠剤は、被覆される錠剤コアの１〜４％ｗ／ｗのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆで被覆される。
【０１１６】
本明細書に開示される方法で使用される剤形および錠剤を作製する方法は、公知である。米国特許第９，２０５，０９４号およびＷＯ２０１４／１１３３７７を参照されたい（これら両開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、経口剤形はＩＷ−３７１８である。ＩＷ−３７１８は、原薬であるコレセベラムの胃への放出を延長することを意図した胃滞留性固体経口剤形として製剤化された錠剤である。放出されたコレセベラムは、十二指腸から胃に逆流した胆汁酸と結合し、胆汁酸−コレセベラム複合体を形成することによって、その胆汁酸を機能的に不活性にする。このことは、遊離胆汁酸が食道に入るのを防ぎ、ＰＰＩ療法下のＧＥＲＤ患者における、胆汁逆流に起因する残余ＧＥＲＤ症状および粘膜損傷を軽減する。ある特定の実施形態では、ＩＷ−３７１８錠剤は、ポリマーマトリクスに組み込まれたコレセベラムを含有する。そのようなマトリクスは、純水中で浸食性もしくは膨潤性もしくは溶解性のいずれか（またはこれらの特性の組み合わせ）であるという意味で、または浸食もしくは溶解をもたらすためにポリマーマトリクスを十分にイオン化する酸または塩基（例えば、胃液）の存在を必要とするという意味で、水浸食性または水膨潤性または水溶性であってもよい。米国特許第９，２０５，０９４号およびＷＯ２０１４／１１３３７７を参照されたい。ある特定の実施形態では、ＩＷ−３７１８錠剤は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。ＰＥＯは、非置換酸化エチレンの線状ポリマーであり、幅広い粘度平均分子量を有する。実施例１および２で使用するＩＷ−３７１８錠剤を表１４に示す。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む経口剤形の１つまたは複数の充填剤または圧縮剤は、錠剤コアの１〜１０％ｗ／ｗの微結晶セルロース、錠剤コアの０．０１〜０．１０％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、錠剤コアの１〜５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および／または錠剤コアの０．１〜１．０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の充填剤または圧縮剤は、錠剤コアの５．４％ｗ／ｗの微結晶セルロース、錠剤の約０．０６ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエン、錠剤コアの２．０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および／または錠剤コアの０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムである。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む経口剤形の腸溶コーティングは、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングである。ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む経口剤形の腸溶コーティングは、ポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆである。ある特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤を含む経口剤形の腸溶コーティングは、錠剤コアの１〜５％ｗ／ｗのポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆである。さらなる実施形態では、腸溶コーティングは、錠剤コアの３％ｗ／ｗのポリビニルアルコールベースの腸溶コーティングＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆである。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ−７Ｍ（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０）は、錠剤コアの３０〜６０％ｗ／ｗである。さらなる実施形態では、ＰＥＧ−７Ｍ（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０）は、錠剤コアの４６％ｗ／ｗである。
【０１２１】
併用療法
【０１２２】
本明細書に開示される方法は、少なくとも１つの胆汁酸捕捉剤を含む胃滞留性経口剤形を１つまたは複数の付加的な治療剤と組み合わせて投与するステップを含む併用療法を使用して、患者を処置するために使用してもよい。活性薬剤が別個の剤形であってもよい１つより多い活性薬剤との併用処置において、それらの活性薬剤は、別個に投与しても、または一緒に投与してもよい。さらに、１つの薬剤の投与は、他の薬剤の投与の前であっても、同時であっても、または後であってもよい。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「併用して」または「同時投与」という用語は、１つより多い療法（例えば、１つまたは複数の予防剤および／または治療剤）の使用を指して、同義で使用することができる。これらの用語の使用は、療法（例えば、予防剤および／または治療剤）が対象に投与される順序を限定しない。
【０１２４】
一部の実施形態では、本方法は、患者に１つまたは複数のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を同時に、別個に、または逐次投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＰＰＩは、ＱＤ（１日１回）投与される。他の実施形態では、本方法は、１つまたは複数のアシッドポンプアンタゴニストを同時に、別個に、または逐次投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、本方法は、制酸剤、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸−β（ＧＡＢＡ−Ｂ）アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニストのプロドラッグ、およびプロテアーゼ阻害剤から選択される１つまたは複数の薬剤を同時に、別個に、または逐次投与するステップをさらに含む。
【０１２５】
併用療法における２つまたはそれを超える薬剤は、同時に投与してもよいが、そうする必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与は、第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与に数分、数時間、数日、または数週間先行してもよい。併用療法はまた、併用に使用される薬剤のうちの１つまたは複数の２回またはそれより多い投与を含んでもよい。
【０１２６】
ＰＰＩ薬は、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ酵素系（プロトンポンプ）に作用することにより、胃酸分泌を特異的に阻害する置換ベンズイミダゾール化合物である。これらの薬物、例えば、エソメプラゾールは、急速に吸収され、半減期が極めて短い。しかしながら、これらは、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ酵素と長時間の結合を示す。この抗分泌効果は、１日１回の投与により約４日で最大限に達する。これらの特徴により、上部消化管障害の初期療法にＰＰＩが単独で使用された場合、ＰＰＩ療法を開始したばかりの患者は、薬物の最大限の利益を受けず、治癒は、療法の開始後最長５日間にわたり開始しない場合がある。
【０１２７】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、胃酸分泌の強力な阻害剤であり、壁細胞における水素イオン生成の最終段階に関与する酵素であるＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを阻害する。プロトンポンプ阻害剤という用語には、限定するものではないが、オメプラゾール（ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）、ＬＯＳＥＣ、またはＺＥＧＥＲＩＤ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、ランソプラゾール（ＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）、ＺＯＴＯＮ（登録商標）、またはＩＮＨＩＢＩＴＯＬ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、ラベプラゾール（ＲＡＢＥＣＩＤ（登録商標）、ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）、またはＰＡＲＩＥＴ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、パントプラゾール（ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）、ＰＲＯＴＩＵＭ（登録商標）、ＳＯＭＡＣ（登録商標）、またはＰＡＮＴＯＬＯＣ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、テナトプラゾール（ベナトプラゾールとも称される）、およびレミノプラゾール、ならびにこれらの異性体、エナンチオマー、および互変異性体（例えば、エソメプラゾール（ＮＥＸＩＵＭ（登録商標）の商標名で販売されているものなど）、デクスランソプラゾール、デクスラベプラゾール、（Ｓ）−パントプラゾール、イラプラゾール、およびこれらのアルカリ塩が含まれる。以下の特許には、本明細書に記載される開示における使用に適したさまざまなベンズイミダゾール化合物が記載されている：米国特許第４，０４５，５６３号、米国特許第４，２５５，４３１号、米国特許第４，３５９，４６５号、米国特許第４，４７２，４０９号、米国特許第４，５０８，９０５号、ＪＰ−Ａ−５９１８１２７７、米国特許第４，６２８，０９８号、米国特許第４，７３８，９７５号、米国特許第５，０４５，３２１号、米国特許第４，７８６，５０５号、米国特許第４，８５３，２３０号、米国特許第５，０４５，５５２号、ＥＰ−Ａ−２９５６０３、米国特許第５，３１２，８２４号、ＥＰ−Ａ−１６６２８７、米国特許第５，８７７，１９２号、ＥＰ−Ａ−５１９３６５、ＥＰ５１２９、ＥＰ１７４，７２６、ＥＰ１６６，２８７、およびＧＢ２，１６３，７４７。したがって、本開示により使用されるプロトンポンプ阻害剤およびその薬学的に許容される塩は、公知の化合物であり、公知のプロセスで生成することができる。ある特定の実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾールであり、これは、オメプラゾールのラセミ混合物の形態、または米国特許第５，８７７，１９２号（これにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるようなオメプラゾールの（−）エナンチオマーのみの形態（すなわち、エソメプラゾール）のいずれかである。
【０１２８】
オメプラゾールは、典型的には、活動性十二指腸潰瘍には、用量２０ｍｇ／日で４〜８週間、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）または重度のびらん性食道炎には、用量２０ｍｇ／日で４〜８週間、ヘリコバクターピロリの処置には、用量２０ｍｇ／１日２回（他の薬剤と併用）、活動性十二指腸潰瘍には、用量６０ｍｇ／日で４〜８週間および最大１２０ｍｇ／１日３回、胃潰瘍には用量４０ｍｇ／日で４〜８週間投与される。本開示の他の実施形態では、プロトンポンプ阻害剤の用量は、治療量を下回る。
【０１２９】
ランソプラゾールは、典型的には、約１５〜３０ｍｇ／日で投与され、ラベプラゾールは、典型的には、２０ｍｇ／日で投与され、パントプラゾールは、典型的には、４０ｍｇ／日で投与される。しかしながら、治療量のまたは治療量を下回るこれらの薬剤のいかなる用量も、本開示の範囲内とみなされる。
【０１３０】
壁細胞における酸分泌の活性化の最終段階である胃プロトンポンプに、Ｋ（＋）競合的かつ（非可逆的なＰＰＩとは対照的に）可逆的に結合することにより作用する、アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）。ＡＰＡの１つのクラスは、イミダゾピリジンである。一部のＡＰＡの例には、限定するものではないが、ＢＹ−８４１（プルマプラゾール（Ｐｒｕｍａｐｒａｚｏｌｅ））、Ｓｃｈ−２８０８０、ＹＪＡ−２０３７９−８、ＹＪＡ−２０３７９−１、ＳＰＩ−４４７、ＳＫ＆Ｆ−９７５７４、ＡＵ−２０６４、ＳＫ＆Ｆ−９６３５６、Ｔ−３３０、ＳＫ＆Ｆ−９６０６７、ＳＢ−６４１２５７Ａ（ＹＨ−１８８５、レバプラザン塩酸塩、ＲｅｖａｎｅｘＲ）、ＣＳ−５２６、Ｒ−１０５２６６、リナプラザン、ソラプラザン（Sorapraza）、ＤＢＭ−８１９、ＫＲ−６０４３６、ＲＱ−０００００００４（ＲＱ−４）、およびＹＨ−４８０８が含まれる。
【０１３１】
その他の薬剤には、ヒスタミンＨ２受容体ブロッカー、運動性作用剤（胃運動促進剤）、制酸剤、抗潰瘍剤、γ−アミノ酪酸−β（ＧＡＢＡ−Ｂ）アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニストのプロドラッグ、ＧＣＣアゴニスト、および／またはプロテアーゼ阻害剤が含まれる。これらの付加的な薬剤の非限定的な例には、シニタプリド、シサプリド、フェドトジン、ロキシグルミド、アレキシトールナトリウム（ａｌｅｘｉｔｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、アルマゲート、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、リン酸アルミニウム、アズレン、塩基性炭酸アルミニウムゲル、アルミン酸ビスマス、リン酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、エビマー（ｅｂｉｍａｒ）、マガルドレート、炭酸水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、過酸化マグネシウム、（第三）リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アセグルタミドアルミニウム複合体、アセトキソロン、アルジオキサ、アルバノプロスチル、ベネキセート塩酸塩、カルベノキソロン、セトラキセート、シメチジン、コロイド状次クエン酸ビスマス、エブロチジン、エカベト、エンプロスチル、エサプラゾール、ファモチジン、ゲファルネート（gefamate）、グアイアズレン、イルソグラジン、ミソプロストール、ニザチジン、オルノプロスチル（omoprostil）、−オリザノール、ピファルニン（pifamine）、ピレンゼピン、プラウノトール、ポラプレジンク、ラニチジン、レバミピド、リオプロスチル、ロサプロストル、ロトラキセート、ロキサチジンアセテート、ソファルコン、スピゾフロン（spizofarone）、スクラルフェート、テレンゼピン、テプレノン、トリモプロスチル、トリチオジン、トロキシピド、ゾリミジン、バクロフェン、Ｒ−バクロフェン、ＸＰ１９９８６（ＣＡＳ登録番号８４７３５３−３０−４）、ペプスタチンおよびその他のペプシン阻害剤（例えば、安息香酸ナトリウム）、ならびにキモトリプシンおよびトリプシン阻害剤が含まれる。種々のトリプシンおよびキモトリプシン阻害剤が当業者に公知であり、本明細書に記載の方法に使用することができる。そのようなトリプシンおよびキモトリプシン阻害剤には、組織因子経路阻害剤；α−２抗プラスミン因子；セルピンα−１抗キモトリプシンファミリーメンバー；ゲリン（ｇｅｌｉｎ）；ヒルスタシン（ｈｉｒｕｓｔａｓｉｎ）；エグリンＣを含むエグリン類；Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ由来の阻害剤（例えば、ＪＰ４０１３６９８Ａ２およびＪＰ０４０１３６９７Ａ２を参照、ＣＡ登録番号１４２６２８−９３−１）；ヒルジンおよびそのバリアント；分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）；α−１抗トリプシン；ボウマン・バークプロテアーゼ阻害剤（ＢＢＩ）；ＣＡＳ登録番号３０６７６２−６６−３、３０６７６２−６７−４、３０６７６２−６８−５、３０６７６２−６９−６、３０６７６２−７０−９、３０６７６２−７１−０、３０６７６２−７２−１、３０６７６２−７３−２、３０６７６２−７４−３、３０６７６２−７５−４、１７８３３０−９２−２、１７８３３０−９３−３、１７８３３０−９４−４、８１４５９−６２−３、８１４５９−７９−２、８１４６０−０１−７、８５４７６−５９−１、８５４７６−６２−６、８５４７６−６３−７、８５４７６−６７−１、８５４７６−７０−６、８５８５８−６６−８、８５８５８−６８−０、８５８５８−６９−１、８５８５８−７０−４、８５８５８−７１−５、８５８５８−７２−６、８５８５８−７３−７、８５８５８−７５−９、８５８５８−７７−１、８５８５８−７９−３、８５８５８−８１−７、８５８５８−８３−９、８５８５８−８４−０、８５８５８−８５−１、８５８５８−８７−３、８５８５８−８９−５、８５８５８−９０−８、８５８５８−９２−０、８５８７９−０３−４、８５８７９−０５−６、８５８７９−０６−７、８５８７９−０８−９、８５８５８−７４−８、９０１８６−２４−６、９０１８５−９３−６、８９７０３−１０−６、１３８３２０−３３−９（ＹＳ３０２５）、９４１４９−４１−４（ＭＲ８８９）、８５８５８−７６−０、８９７０３−１０−６、９０１８５−９２−５、９０１８５−９６−９、９０１８５−９８−１、９０１８６−００−８、９０１８６−０１−９、９０１８６−０５−３、９０１８６−０６−４、９０１８６−０７−５、９０１８６−０８−６、９０１８６−０９−７、９０１８６−１０−０、９０１８６−１１−１、９０１８６−１２−２、９０１８６−１３−３、９０１８６−１４−４、９０１８６−２２−４、９０１８６−２３−５、９０１８６−２４−６、９０１８６−２５−７、９０１８６−２７−９、９０１８６−２８−０、９０１８６−２９−１、９０１８６−３１−５、９０１８６−３５−９、９０１８６−４３−９、９０２０９−８８−４、９０２０９−８９−５、９０２０９−９２−０、９０２０９−９４−２、９０２０９−９６−４、９０２０９−９７−５、９０２１０−０１−８、９０２１０−０３−０、９０２１０−０４−１、９０２１０−２５−６、９０２１０−２６−７、９０２１０−２８−９、９０２３０−８４−５、９０４０９−８４−０、９５４６０−８６−９、９５４６０−８７−０、９５４６０−８８−１、９５４６０−８９−２、９５４６０−９１−６、１１４９４９−００−７、１１４９４９−０１−８、１１４９４９−０２−９、１１４９４９−０３−０、１１４９４９−０４−１、１１４９４９−０５−２、１１４９４９−０６−３、１１４９４９−１８−７、１１４９４９−１９−８、１１４９６４−６９−１、１１４９６４−７０−４、９０７６−４４−２（キモスタチン）、３０８２７−９９−７（ペファブロック）、６１８−３９−３（ベンズアミジン）、８０４４９−３１−６（ウリナスタチン（urinistatin））、１３０９８２−４３−３、１９７９１３−５２−３、１７９３２４−２２−２、２７４９０１−１６−５、７９２１６３−４０−７、３３９１６９−５９−４、２４３４６２−３６−４、６５４６７１−７８−０、５５１２３−６６−５（ロイペプチン）、９０１−４７−３、４２７２−７４−６、５１０５０−５９−０、２２１０５１−６６−７、８０４４９−３１−６、５５−９１−４、６０−３２−２、８８０７０−９８−８、８７９２８−０５−０、４０２−７１−１（ベンゼンスルホ���アミド）、１３９４６６−４７−０、ＣＩ−２Ａ（ＵＳ５１６７４８３を参照）、ＣＩ−２Ａ（ＷＯ９２０５２３９を参照）、ＷＣＩ−３（Shibata  et  al.  1988  J  Biochem  (Tokyo)  104:537-43を参照）、ＷＣＩ−２（Habu  et  al.  1992  J  Biochem  (Tokyo)  111:249-58を参照）、およびＷＣＩ−ｘ（Habu  et  al.、上記）、および１７８３３０−９５−５により表されるキモトリプシン阻害剤；ならびにＪＰ５６０９２２１７Ａ２、ＵＳ４７５５３８３、ＵＳ４７５５３８３、ＵＳ４６３９４３５、ＵＳ４６２０００５、ＵＳ４８９８８７６、およびＥＰ０１２８００７に記載のキモトリプシン阻害活性を有する化合物が含まれ得る。
【０１３２】
本開示の化合物と組み合わせて、別個にまたは同一の医薬組成物として投与することができるその他の治療剤の例には、限定するものではないが、リナクロチド、ＩＷ−９１７９、プレカナチド、およびＳＰ−３３３が含まれる。
【０１３３】
いかなる適切な付加的薬剤も患者に投与することができる。
【実施例】
【０１３４】
実施例
【０１３５】
本発明を、よりよく理解するために、以下の例を明示する。これらの例は、例示だけを目的とするものであり、いかなる形でも、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１３６】
（実施例１）
プロトンポンプ阻害剤に完全な応答性を示さない、症候性胃食道逆流症を有する患者に、８週間にわたり経口投与される胆汁酸捕捉剤形の安全性および有効性を決定する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、用量範囲設定試験
【０１３７】
本実施例は、３つの異なる期間（最長で２８日間のスクリーニング期間；１４〜２１日間の前処置期間；および５７日間の処置期間）からなる、多施設（米国内のおよそ６０〜８０施設）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、８週間研究のプロトコールおよび結果を提示する。図１。研究は、ＧＥＲＤを有し、治験責任医師の見解では、至適化された、ＱＤ標準用量ＰＰＩ療法を施されているが、ＧＥＲＤ症状を経験し続ける患者を登録する。適格患者は、それらのＰＰＩを服用し続け、プラセボ、または５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  １日２回（ＢＩＤ）、１０００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、もしくは１５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤへと無作為化されるものとする。
【０１３８】
ＩＷ−３７１８錠は、実薬であるコレセベラムの、胃への放出を持続するように意図される、固体経口剤形として製剤化する。放出されたコレセベラムは、胃および十二指腸の上部へと逆流する胆汁酸に結合し、胆汁酸−コレセベラム複合体を形成し、遊離胆汁酸が、食道に入ることを阻止する。胆汁酸−コレセベラム複合体は、ＧＩ管を下行し、吸収されずに排出される。ＩＷ−３７１８錠中の制御放出製剤は、膨潤ポリマーを活用して、摂食状態で投与された場合に、錠剤が、胃に、およそ９時間にわたり滞留することを可能とし、この時間中に、錠剤が、有効成分を、胃内およびＧＩ管の上部に徐放する、Ｄｅｐｏｍｅｄ製のＡｃｕｆｏｒｍ（登録商標）技術に基づく。錠剤の有効成分は、胃およびＧＩ管の上部へと、０次近似的に、定常的に送達される。技術は、５つの米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認薬：Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）（メトフォルミンＨＣｌ、持続放出）、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）ＸＲ（シタグリプチンおよびメトフォルミンＨＣｌの持続放出）、Ｐｒｏｑｕｉｎ（登録商標）ＸＲ（シプロフロキサシンＨＣｌ一水和物、持続放出）、ＮＵＣＹＮＴＡ（登録商標）ＥＲ（タペンタドールの持続放出錠）、および１日１回のＧｒａｌｉｓｅ（商標）（ガバペンチン）錠の製剤中で使用されている。コレセベラムは、全身吸収されず、全身性の薬物代謝酵素に干渉しない。コレセベラムの分布は、ＧＩ管に限定され、消失は、糞便中排泄を介して生じる。
【０１３９】
目的は、ＧＥＲＤを有し、１日１回（ＱＤ）、標準用量ＰＰＩを施されているが、ＧＥＲＤ症状を経験し続ける患者に経口投与されたＩＷ−３７１８の安全性、有効性、および用量応答関係を評価することである。
【０１４０】
適格患者は、それらのＰＰＩを服用し続け、プラセボ、または５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  １日２回（ＢＩＤ）、１０００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、もしくは１５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤへと無作為化される。スクリーニング時の食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）において、びらん性食道炎を有するのかどうかにより、無作為化を層別化する。
【０１４１】
全ての患者は、スクリーニング時、処置前、および処置期間中の各日、朝食のおよそ３０〜６０分前に、現行のＰＰＩを服用し続けるものとする。処置期間中に、全ての患者は、各日、朝食および夕食が完了したらすぐに、ＩＷ−３７１８またはマッチするプラセボ（ＰＢＯ）を服用する。
【０１４２】
スクリーニング期間：スクリーニング期間は、説明同意文書（ＩＣＦ）の署名により始まり、最長で２８日間にわたり続くことが予測される。この期間中に、処置前期間への参入のための、患者の適格性を決定するものとする。２つの手順が、スクリーニング期間中に、全ての患者において要請されるが、第３の手順Ｂｉｌｉｔｅｃ（登録商標）検査は、選択された施設（全ては、患者が、それらのＰＰＩを服用し続けながら行う）における、全ての患者について、必要に応じてなされる：
【０１４３】
・ＥＧＤ
【０１４４】
・およそ４８〜９６時間のＢｒａｖｏ（登録商標）デバイスによるｐＨ検査。何らかの理由で、９６時間の検査が可能ではない場合は、およそ４８時間の検査が許容される。
【０１４５】
・Ｂｉｌｉｔｅｃモニタリングシステムを使用する（選択された施設において、必要に応じた）、およそ２４時間のビリルビンの検出。
【０１４６】
ヒスタミン２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）は、ＥＧＤおよびＢｒａｖｏ（登録商標）によるｐＨモニタリングの５暦日前に中止すべきであり、制酸剤は、ＥＧＤおよびＢｒａｖｏ（登録商標）によるｐＨモニタリングの１暦日前に中止すべきである。ＥＧＤは、ｐＨ収集のための時間を与え、患者が、これらの手順の後に安定化することを可能とするように、スクリーニング期間中で、処置前期間開始の少なくとも７日間前に実施しなければならない。Ｂｒａｖｏ検査が完了したら、患者は、Ｈ２ＲＡの使用を差し控えるものとするが、必要な場合、制酸剤を使用し続けることができる。患者は、スクリーニング期間を通して、それらの現行のＰＰＩを使用し続けるものとする。スクリーニング期間の終了は、処置前期間の開始と一致する。
【０１４７】
選択された施設において、研究のために、ＥＧＤおよびＢｒａｖｏ検査でスクリーニングされる患者にはまた、Ｂｉｌｉｔｅｃモニターを、この時点で挿入する選択肢も与えられる。患者のサブセットにおいて、ビリルビンが、十二指腸胃逆流物中に存在するのかどうかについての情報を収集するためのＢｉｌｉｔｅｃ手順は、完成されつつある。かつてのＢｉｌｉｔｅｃ  ２０００による研究は、全胆汁酸濃度と、Ｂｉｌｉｔｅｃ  ２０００の吸光度との間の関連を示している。Ｂｉｌｉｔｅｃ手順に参加する患者は、下記で規定される「ホワイトダイエット」に従うことに同意し、プローブの取外しのために、およそ２４時間後に帰院する。Ｂｉｌｉｔｅｃモニタリングの結果は、登録のための資格、および研究への参加時における資格に影響を及ぼさず、患者は、それらのＢｉｌｉｔｅｃ検査結果について盲検化されるものとする。
【０１４８】
輸送上の遅延に必要とされる場合、スクリーニング期間の幅の１週間の延長が認められる。
【０１４９】
処置前期間：処置前期間は、無作為化来院の直前の１４〜２１暦日間として規定される。この期間中、患者は、それらのＰＰＩを使用し続け、レスキュー薬として処方される制酸剤を除き、制酸剤およびＨ２ＲＡを含む、他の抗逆流薬の使用を差し控える。患者は、携帯型ｅＤｉａｒｙに、以下の情報を提供し、少なくとも２週間の症状のアセスメントを実施するが、この間、患者は、無作為化に適格となるように、処置期間の開始前の１４暦日間中に、各週、少なくとも５日間にわたる、毎日のアセスメントと、処置期間の開始前の７暦日間中に、少なくとも１回の、毎週のアセスメントとを完了することが要請される：
【０１５０】
ｍＲＥＳＱ−ｅＤ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｅＤｉａｒｙ：ｍＲＥＳＱ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）；評価項目の転帰による）により、１日１回、夕刻にアセスメントされるＧＥＲＤ症状
【０１５１】
毎日のディスペプシア症状を使用して、１日１回、夕刻にアセスメントされるディスペプシア症状
【０１５２】
毎日の睡眠のアセスメントを使用して、１日１回、朝にアセスメントされる睡眠のアセスメント
【０１５３】
１日２回アセスメントされる、プロトコールに準拠するレスキュー薬の使用
【０１５４】
毎週１回、夕刻にアセスメントされる、症状の緩和および「煩わしさ」
【０１５５】
研究来院日であってもなお、患者は、それらのＰＰＩを、各日、朝食の、少なくともおよそ３０〜６０分前に服用するように指示される。全ての参入基準を満たす患者は、処置期間に参入する。
【０１５６】
処置期間：処置期間は、処置の割付けから始まり、８週間にわたり続く。スクリーニングのＥＧＤ時に、びらん性食道炎を有するのかどうかにより、患者を層別化し、各層内の、４つの処置（１：１：１：１）のうちの１つ：プラセボ、または５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、１０００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、もしくは１５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤへと、無作為に割り付けた。登録は、他の点でメディカルモニターに承認されない限り、単一の施設が、目標の研究登録数のうちの＞１５％に寄与しないことを確保するように、モニタリングされる。研究薬は、朝食および夕食の直後に服用する。患者は、各日、朝食のおよそ３０〜６０分間前に、それらのＰＰＩを服用し続け、ｅＤｉａｒｙを使用して、それらの毎日のアセスメント（ＧＥＲＤ症状、ディスペプシア症状、睡眠のアセスメント）、毎週のアセスメント（毎週の、症状の煩わしさおよび緩和度についての質問）、ＰＰＩの服薬遵守、およびプロトコールに準拠するレスキュー薬の使用を提示するものとする。
【０１５７】
比較可能な処置群をもたらし、選択または治験責任医師によるバイアスの可能性を最小化するように、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）Ｅ１０のChoice  of  Control  Groups  and  Related  Issues  in  Clinical  Trials（International  Conference  on  Harmonization  of  Technical  Requirements  for  Registration  of  Pharmaceuticals  for  Human  Use,  2001）における概念に従い、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究デザインを選んだ。
【０１５８】
本研究は、治療を伴わないベースラインを確立し、患者にデータ収集法（すなわち、携帯情報端末［ＰＤＡ］）をなじませるための、１４〜２１日間の処置前期間と、被験処置を、プラセボ対照と比較するための、８週間の処置期間とを有する。
【０１５９】
研究集団の選択
【０１６０】
本研究は、ＱＤ  ＰＰＩ療法に完全な応答性を示さないＧＥＲＤを有する患者において行う。およそ２６０例の患者を無作為化する（処置群１つ当たりおよそ６５例の患者）。研究薬を、ＢＩＤ、８週間にわたり経口投与し、全患者の参加は、スクリーニング期間を含め、最長で、１０９日まで続くことが予測される。
【０１６１】
適格性基準：組入れ基準
【０１６２】
各患者は、本研究における登録に適格であるには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
【０１６３】
１．患者が、任意の研究特異的手順を実施する前に、説明同意文書（ＩＣＦ）に署名していること。
【０１６４】
２．患者が、外来の、コミュニティー在住の男性または非妊娠女性であり、スクリーニング来院時に、少なくとも１８歳であること。泌乳女性が、母乳育児しないことに同意しなければならないこと。
【０１６５】
３．患者が、ＧＥＲＤの診断と、標準的なＱＤ  ＰＰＩ療法を服用しながら、スクリーニング来院前８週間中に、１週間当たり≧４日間のＧＥＲＤ症状（胸やけまたは逆流）を経験する報告とを有すること。
【０１６６】
４．患者が、スクリーニング来院の前、最低８週間にわたる、個別に至適化された、標準表示用量ＱＤ  ＰＰＩ療法（治験責任医師の判断によれば、ＰＰＩ投与の商標またはタイミングを変更することにより、さらに改善することができなかった処置）を施されていること。患者は、承認表示と符合するＰＰＩ用量およびスケジュールにあるべきである。スクリーニング期間中に、それらのＰＰＩが変更された患者は、いまだ処置前期間に入っていないことを条件として、８週間にわたる、至適化標準表示用量ＱＤ（１日１回）ＰＰＩ療法の後、再スクリーニングすることができる。
【０１６７】
５．スクリーニング期間中（この間、患者は、それらのＰＰＩを服用し続ける）における、およそ４８〜９６時間のｐＨモニタリング（Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスによる）を伴うＥＧＤが、以下のうちの１つまたは複数を裏付けること：
【０１６８】
ａ．ＥＧＤにおける、びらん性食道炎（食道炎のロサンゼルス分類に基づく、グレードＡまたはこれを超える）
【０１６９】
ｂ．２４時間間隔の、Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスによるｐＨ検査のうちの、少なくとも１つにおける、病理学的呑酸（記録時間のうちの≧４．２％にわたり、ｐＨが＜４である）の証拠
【０１７０】
６．患者が、少なくとも２日間において、≧３（中等度）の胸やけ重症度を報告し（ＨＳ、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ）、無作為化前の最近７日間において、≧２（軽度）の平均ＨＳを有すること。
【０１７１】
７．出産の潜在的可能性がある、生殖的に活性の女性患者（すなわち、閉経後ではないか、または両側卵巣摘出術、子宮摘出術、もしくは卵管結紮術を受けていない女性）が、ＩＣＦに署名した日から、それらの研究薬の最終投与の２４時間後まで、以下の避妊法のうちの１つを使用することに同意しなければならないこと：
ａ．ホルモン避妊（すなわち、避妊剤インプラントまたは注射用ホルモン避妊剤）
ｂ．二重障壁型避妊（例えば、コンドームに加えた子宮内デバイス、ベッサリーに加えた殺精子剤など）。患者は、１つまたは複数の障壁法を使用しながら、経口避妊剤を服用し続けることができる。
ｃ．精管切除術により手術により不妊化された男性パートナーとの、一夫一婦関係の維持
【０１７２】
８．出産の潜在的可能性がある女性が、スクリーニング来院時における、陰性の血清妊娠検査と、投与前の無作為化来院時における、陰性の尿妊娠検査とを有さなければならないこと。
【０１７３】
９．患者が、Ｂｉｌｉｔｅｃ検査中に限り、「ホワイトダイエット」に同意しなければならない、Ｂｉｌｉｔｅｃ検査に参加する患者を除き、研究中において、通常の食事に対して、変化を施さないことに同意すること。
【０１７４】
１０．患者が、ｅＤｉａｒｙの記入を遵守する、すなわち、患者は、処置期間の開始前の１４暦日間中の、各週少なくとも５日間において、ｅＤｉａｒｙの質問票に、十分に記入していること。
【０１７５】
１１．患者が、処置期間の開始前の１４暦日間において、ＱＤ  ＰＰＩ投与を遵守すること。患者は、ｅＤｉａｒｙにおいて報告される通り、各週少なくとも５日間において、それらのＰＰＩを服用する場合、遵守していると考えられる。
【０１７６】
１２．患者が、英語またはスペイン語において、流暢であり、読み書きができること。
【０１７７】
１３．患者が、ｅＤｉａｒｙを、十分に操作することができ、研究要件に忠実であることに同意すること。
【０１７８】
１４．脂溶性ビタミン欠乏症を補正または回避するために、脂溶性ビタミンの補充を受けている患者について、患者が、研究薬を服用する少なくとも４時間前に、ビタミン補充剤を服用する意思があること。
【０１７９】
適格性基準：除外基準
【０１８０】
１．患者が、過去における、ＧＥＲＤ症状の、ＰＰＩへの応答の、完全な欠如の履歴を有すること。
【０１８１】
２．患者が、スクリーニング来院時において、上腹部の疼痛または灼熱感を、その主要な症状として報告すること。
【０１８２】
３．患者が、胃不全麻痺、腸閉塞の履歴を有するか、または腸閉塞の危険性があること（例えば、患者は、器質性ＧＩ運動障害または大規模なＧＩ手術の履歴を有する）。
【０１８３】
４．患者が、スクリーニング時、または処置前期間中の任意の時点において、空腹時検体について、血清トリグリセリド濃度＞５００ｍｇ／ｄＬの履歴を有するか、または、空腹時検体について、血清トリグリセリド濃度＞５００ｍｇ／ｄＬを有すること。
【０１８４】
５．患者が、高トリグリセリド血症誘導性膵炎の履歴を有すること。
【０１８５】
６．治験責任医師の見解によれば、患者が、脂溶性ビタミンの欠乏症（とりわけ、ビタミンＤ欠乏症；例えば、患者が、アフリカ系アメリカ人もしくはヒスパニック系であるか、または、骨粗鬆症、骨軟化症などを有する）を受けやすく、８週間にわたり、コレセベラムを施されることにより、危険性を招くこと。
【０１８６】
７．患者が、研究薬を嚥下できなくする、活動性の嚥下障害を有すること。
【０１８７】
８．患者が、スクリーニングまたは処置前期間中の任意の時点において、ＧＩ出血、貧血、嘔吐、または予測外の体重減少を含むがこれらに限定されない、任意の警告症状を有すること。
【０１８８】
９．患者が、以下の基準のうちのいずれかを満たす手術を受けていること：
ａ．スクリーニング来院前の任意の時点における、虫垂切除術、胆嚢摘出術、小規模の口内または直腸手術（例えば、扁桃摘出術、痔核切除術、直腸ヘルニアの修復）以外のＧＩ管の手術（胃バンディングを含む）
ｂ．スクリーニング来院前の３カ月間における虫垂切除術、またはスクリーニング来院前の６カ月間における胆嚢摘出術、またはスクリーニング来院前の３０日間における、小規模の口内もしくは直腸手術
ｃ．スクリーニング来院前の６カ月間における、腹部、骨盤、または後腹膜構造の非ＧＩ手術
ｄ．スクリーニング来院前の６カ月間における胸部手術
ｅ．スクリーニング来院前の３０日間における、他の大規模な非ＧＩ手術
【０１８９】
１０．患者が、かつて、胸部または腹部の放射線療法を受けたことがあること。
【０１９０】
１１．スクリーニング期間中に行われたＥＧＤが、患者が、長セグメントのバレット食道（３センチメートルより長い）もしくは食道内の明確な異形成性変化、消化性潰瘍疾患、活動性のＧＩ出血、症候性食道狭窄の存在、食道もしくは胃底腺静脈瘤の存在、びらん性胃炎、または好酸球性、ヘルペス性、もしくはカンジダ性食道炎を有することを明らかにすること。
【０１９１】
１２．患者が、ギルバート病、クローン病、糖尿病、ゾリンガー−エリソン症候群、膵炎、胆嚢炎、または全身性硬化症を有すること。
【０１９２】
１３．患者が、スクリーニング時、または処置前期間中の任意の時点において、高（検査室の正常上限の＞１．５倍として規定される）レベルの血清ビリルビンを有すること。
【０１９３】
１４．患者が、研究薬（実薬またはプラセボ）中に含有される賦形剤のうちのいずれかに対する、臨床的に有意義な過敏症またはアレルギーの履歴を有すること。
【０１９４】
１５．患者が、がんの履歴（基底細胞癌または扁平上皮癌の切除は、許容可能である）を有すること。注：悪性腫瘍が、スクリーニング来院前の少なくとも５年間にわたり、完全寛解しているという条件で、がんの履歴を有する患者は許容される。完全寛解は、処置に応答した、がんの全ての徴候の消滅として規定される。
【０１９５】
１６．患者が、スクリーニング来院前の１２カ月間において、活動性のアルコール中毒、薬物中毒、または不法薬物の使用（マリファナを含む）の履歴を有すること。
【０１９６】
１７．患者が、ＩＣＦに署名した後であるが、研究薬の初回投与を施される前に、身体検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、または臨床検査室検査についての、任意の臨床的に有意義な所見を有すること（注：治験責任医師は、特定の所見が、臨床的に有意義であるのかどうかを決定する。この決定を下す際に、治験責任医師は、特定の所見が、患者が、プロトコールで指定されたアセスメントのうちのいずれかを実施することを阻止し得るのか、患者を研究から除外する条件を表し得るのか、患者が、研究に参加する場合に、安全性の懸念を表し得るのか、または安全性もしくは有効性についての、研究で指定されたアセスメントを交絡させ得るのかについて考慮する）。
【０１９７】
１８．患者が、スクリーニングもしくは処置前期間中における禁止薬の使用を報告するか、または禁止薬の使用に関する制限を遵守しようとしないか、もしくは遵守することができないこと。
【０１９８】
１９．患者が、スクリーニング来院前の３０日間において、治験薬を施されているか、または研究中の任意の時点において、別の治験薬を施されるか、もしくは治験デバイスを使用する予定であること。
【０１９９】
２０．患者が、治験責任医師の見解では、本臨床研究を完了するか、またはこれに参加する患者の能力を制限する、急性または慢性状態を有すること。
【０２００】
２１．患者が、かつて、ＩＷ−３７１８が処置である研究の処置期間に参入したことがあること。
【０２０１】
２２．患者が、かつて、本研究の処置前期間に参入したことがあること。
【０２０２】
２３．患者が、別の臨床研究施設で、本研究に登録されるか；研究機関もしくはＩｒｏｎｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの従業員であるか；または、研究機関もしくはＩｒｏｎｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの従業員と共に居住する、第１親等の家族構成員、他の重要な構成員、もしくは血縁者であること。
【０２０３】
治療またはアセスメントからの患者の除外
【０２０４】
早期中断は、ＩＣＦに署名した患者が、状況に関わらず、処置期間を完了する前に、研究への参加を取りやめる場合に生じる。
【０２０５】
患者は、８週間の処置を施され、５７日目における、処置終了時（ＥＯＴ）来院を完了した後で、研究を完了したと考えられる。ＥＯＴ来院には、＋３日間の幅が許容されるが、患者が、ＥＯＴ来院を、５７日目の前に完了した場合は、プロトコールの逸脱と考えられる。
【０２０６】
患者は、任意の時点において、任意の理由で、研究からの離脱が自由であることを通知される。治験責任医師は、治験責任医師の見解により、研究を継続することが、患者の最良の利益ではない場合、患者を研究から除外することができる。患者はまた、治験責任医師または治験依頼者により、任意の時点において、以下を含む任意の理由で、研究を中断させられる場合もある：
【０２０７】
・臨床的に関与性であり、患者の安全に影響を及ぼす、組入れ／除外基準への失格
【０２０８】
・有害事象
【０２０９】
・服薬遵守の欠如を含むプロトコール違反
【０２１０】
・不十分な治療応答（有効性の欠如）
【０２１１】
・追跡漏れ（患者に連絡するための、あらゆる努力を払わなければならず、内容証明郵便を送付しなければならない）
【０２１２】
・同意の取下げ（可能な場合、患者が同意を取り下げる理由を決定しようと試みるべきである）
【０２１３】
・治験依頼者による研究の打切り
【０２１４】
・他の理由（例えば、運営上の理由または妊娠）
【０２１５】
任意の理由で研究を中断する患者は、それらの中断時において、ＥＯＴ来院時に要請されるアセスメントを完了すべきである。研究を中断する患者は、それらの全てのＡＥが消失するまで、または消失していないＡＥが、治験責任医師により、安定したと判断されるまで追跡される。研究施設は、任意の妊娠患者を、出産または妊娠の終了まで追跡するための、妥当な努力を払うべきである。
【０２１６】
患者が、予定された来院のために帰院しない場合、研究施設は、患者に連絡すべきである。内容証明郵便の送付を含む、患者に連絡するための努力を払わなければならない。いずれの場合にも、追跡情報の漏れを含む患者転帰を記録する。
【０２１７】
本研究では、処置を早期に中断する患者を置きかえない。
【０２１８】
研究処置
【０２１９】
研究薬は、経口投与を意図された、白色〜オフホワイトで、卵形の、薄膜で被覆された錠剤である、５００ｍｇのＩＷ−３７１８錠として用意される。実薬であるコレセベラムに加えて、５００ｍｇのＩＷ−３７１８錠は、以下の不活性成分：微結晶セルロース、ポリエチレンオキシド、コロイド状二酸化ケイ素、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、および滑石を含有する。錠剤は、まるごと服用すべきであり、決して割ったり、破砕したり、かみ砕いたりすべきではない。また、表１４も参照されたい。
【０２２０】
ＩＷ−３７１８を施されるように無作為化された患者には、以下の通りに、被験薬を投与する：
【０２２１】
・５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ：朝食および夕食の直後にＢＩＤ投与される、５００ｍｇのＩＷ−３７１８経口錠剤１錠に加えた、プラセボ経口錠剤２錠（合計３錠）
【０２２２】
・１０００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ：朝食および夕食の直後にＢＩＤ投与される、５００ｍｇのＩＷ−３７１８経口錠剤２錠に加えた、プラセボ経口錠剤１錠（合計３錠）
【０２２３】
・１５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ：朝食および夕食の直後にＢＩＤ投与される、５００ｍｇのＩＷ−３７１８経口錠剤３錠
【０２２４】
５００ｍｇのＩＷ−３７１８錠にマッチするプラセボは、微結晶セルロース、ポリエチレンオキシド、コロイド状二酸化ケイ素、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、および滑石を含有する、白色〜オフホワイトで、卵形の、薄膜で被覆された経口錠剤として用意される。錠剤は、まるごと服用すべきであり、決して割ったり、破砕したり、かみ砕いたりすべきではない。
【０２２５】
プラセボを施されるように無作為化された患者には、朝食および夕食の直後に、経口プラセボ錠剤ＢＩＤ３錠を投与する。
【０２２６】
制酸レスキュー薬を、臨床施設に、瓶入りの液体（５ｍＬ当たりの水酸化マグネシウム２００ｍｇ／水酸化アルミニウム２００ｍｇ）として用意する。
【０２２７】
ＰＤＡの昼間および夜間における日誌の質問票への記入時に、患者は、以下の質問に答えることにより、それらのレスキュー薬の使用について尋ねられる：
【０２２８】
・「今朝起床した時点から今までに、レスキュー薬（液体の制酸剤）を何回使用しましたか」（昼間のアセスメントは、就寝前の夜間に記入する）
【０２２９】
・「昨晩、レスキュー薬（液体の制酸剤）を何回使用しましたか」（夜間のアセスメントは、朝に記入する）
【０２３０】
服薬遵守
【０２３１】
患者は、次の研究来院まで必要とされる、適切な数の、治験依頼者によりパッケージングされた、表示のあるブリスターウォレットを処方される。患者は、投与レジメンに対する遵守のアセスメントのために、各研究来院時に、全てのブリスターウォレット（未使用の錠剤を含む）を返却するように求められる。患者は、それらのＰＰＩの投与を各日（１日１回）、それらのｅＤｉａｒｙに記録する必要がある。
【０２３２】
パッケージングおよび表示
【０２３３】
研究薬（ＩＷ−３７１８およびプラセボ錠剤）は、Ｉｒｏｎｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより、朝および夕刻の投与を指し示すウォレット内の、６０カウントのブリスターとして提供される。研究薬は、規制要件に準拠する二重盲検式で、独自に番号付けされ、表示されている。
【０２３４】
研究薬（ＩＷ−３７１８およびプラセボ錠剤）は、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の間の冷蔵温度で搬送し、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の間の冷蔵温度で保管しなければならない。制酸レスキュー薬は、２０℃〜２５℃（６８°Ｆ〜７７°Ｆ）の間の室温で搬送し、２０℃〜２５℃（６８°Ｆ〜７７°Ｆ）の間の室温で保管しなければならない。これらの保管条件からの逸脱は、報告しなければならず、研究薬の使用は、その継続使用についての承認が与えられるまで、停止しなければならない。
【０２３５】
治験責任医師は、支給される全ての研究薬の受領および使用を記録することを確実にし、これらの支給物の保管および割当てを監督しなければならない。全ての研究薬の支給物は、治験責任医師、または他の正式に指定された職員だけにアクセスし得る施錠室内に保持しなければならない。研究薬は、このプロトコールの文脈外で使用してはならず、いかなる状況下でも、治験責任医師または研究施設の職員は、支給物を、このプロトコールにより指示される以外に使用させてはならない。
【０２３６】
患者を処置群へと割り付ける方法
【０２３７】
全ての組入れ基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない患者を、１日目に、研究へと無作為化する。スクリーニングＥＧＤにおいて、びらん性食道炎を有するのかどうかにより、患者を層別化し、次いで、５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、１０００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、１５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、またはプラセボＢＩＤを施されるように、施設による無作為化を介して、１：１：１：１の比で無作為化する。
【０２３８】
コンピューターにより生成される無作為化スケジュールは、他の点では、研究と関連がない、独立の統計技術者が作成する。
【０２３９】
本研究中に、５６日間にわたるＱＤ  ＰＰＩに対する補助剤として施される、５００ｍｇ、ＢＩＤ（１０００ｍｇ／日の総１日用量）、１０００ｍｇ、ＢＩＤ（２０００ｍｇ／日の総１日用量）、および１５００ｍｇ、ＢＩＤ（３０００ｍｇ／日の総１日用量）におけるＩＷ−３７１８の経口投与を、ＩＷ−３７１８についての用量応答関係を、プラセボ対照研究において評価するために研究した。かつてのフェーズ２ａ研究（研究ＩＣＰ−３７１８−２０１）は、１０００ｍｇ、ＢＩＤ用量を使用し、許容可能な安全性および忍容性のプロファイルを伴う、妥当なレベルの有効性をもたらした。最高用量レベル（１５００ｍｇ、ＢＩＤ）を選んで、許容可能な安全性プロファイルを伴う、より高レベルの有効性をもたらし得るのかどうかを決定した。有効性を裏付けることが可能であり、ＩＷ−３７１８についての用量応答関係の、より正確なアセスメントを可能とするので、最低用量レベル（５００ｍｇ、ＢＩＤ）を組み入れる。３つの用量全てにおける安全性プロファイルもまた評価する。
【０２４０】
患者を、５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、１０００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、１５００ｍｇ、ＩＷ−３７１８  ＢＩＤ、またはプラセボＢＩＤを施されるように無作為化する。研究薬の初回投与は、無作為化来院（１日目）時に、液体およびスナックと共に、診療所において行う。患者は、その夕刻に、夕食が完了したらすぐに、診療所における初回投与から、少なくとも８時間が経過したことを確認して、２回目の投与を行うものとする。
【０２４１】
処置期間中に、患者は、研究来院日であってもなお、自宅で、朝（朝食が完了したらすぐに）および夕刻に（夕食が完了したらすぐに）、研究薬をＢＩＤ服用するものとする。研究薬の最終回投与は、ＥＯＴ来院の朝に服用する。
【０２４２】
加えて、全ての患者は、処置前期間中、無作為化期間中、および処置期間（すなわち、−２１日目〜５７日目［＋３日間］）中に、それらの現行のＰＰＩを服用するものとする。ＰＰＩは、各日、朝食のおよそ３０〜６０分前に服用されるものとする。
【０２４３】
ＰＤＡの毎日の日誌の質問票の記入時に、患者は、それらのＰＰＩの毎日の投与を確認することを求められる。
【０２４４】
盲検化
【０２４５】
本研究は、二重盲検、プラセボ対照である。
【０２４６】
患者の処置の割付けの非盲検化は、救急状況に制限され、患者の適正な取扱いのために、処置についての知識が必要な状況下だけにおいて使用すべきである。医学的救急事態にある場合を除き、治験責任医師および盲検化された研究施設職員は、研究を行う間、かつ、臨床データベース中の全ての齟齬が解消する時点（すなわち、データベースロック時）まで、盲検化を維持する。
【０２４７】
万一、救急事態の場合には、ＩＷＲＳ（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｗｅｂ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）を介して、治験責任医師に、個々の患者の処置の割付けの非盲検化が可能である。治験責任医師は、盲検化を解除するに先立ち、非盲検化を要請する状況を、メディカルモニターまたは任命者に通知し、彼らと共に討議するための、全ての妥当な努力を払うべきである。処置の盲検化を解除する場合、治験責任医師は、理由および日付を、記録し、署名すべきであり、非盲検化に関する情報を、可能な限り速やかに、治験依頼者へと提出すべきである。規則を解除する場合、患者を、速やかに研究から離脱させる。非盲検化が患者の安全性に必要な状況においてもまた、治験依頼者は、盲検化を解除することができる。
【０２４８】
先行薬および併用薬
【０２４９】
スクリーニング来院時に、以下の情報を、各患者について記録する：
【０２５０】
・患者が服用している（進行中）全ての薬
【０２５１】
・スクリーニング来院前の３０日間に服用された全ての先行薬
【０２５２】
・最近のＨ２ＲＡの使用
【０２５３】
・最近の制酸剤の使用
【０２５４】
・研究（スクリーニング来院時に始まる）の経過中に、患者により服用される、任意の薬であって、追加された任意の新たな薬、またはかつて報告された薬の変化を含む薬、およびそれらの使用の理由。
【０２５５】
レスキュー薬
【０２５６】
処置前および処置期間中に、患者は、それらの胸やけが、耐えがたくなった場合、処方された、プロトコールで許可された制酸剤（５ｍＬ当たりの水酸化マグネシウム２００ｍｇ／水酸化アルミニウム２００ｍｇ；１日当たり４回までで、１５ｍＬ）を、レスキュー薬として使用し得る。各日、患者は、ｅＤｉａｒｙに、レスキュー薬を使用した回数を記録する。
【０２５７】
禁止薬
【０２５８】
処置前および処置期間中に許可されない薬を、下記に提示する。
【０２５９】
食事についての要件
【０２６０】
組入れ基準に従い、患者は、研究に特有の手順（例えば、Ｂｉｌｉｔｅｃ）に要請される場合を除き、研究中において、通常の食事に対して、変化を施さないことに同意しなければならない。
【０２６１】
安全性および有効性のアセスメント
【０２６２】
有害事象（ＡＥ）
【０２６３】
ＡＥとは、医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を投与された患者または臨床研究の対象における、任意の望ましくない医学的事案であって、この処置との因果関係を、必ずしも有さなくてもよい事案である。したがって、ＡＥは、医薬品（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）と関連すると考えられるのであれ、そうでないのであれ、医薬品（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の使用と一時的に関連する、任意の好ましくない、意図されない徴候（例えば、異常な検査室所見を含む）、症状、または疾患であり得る。
【０２６４】
ＡＥは、以下：全般的状態の任意の好ましくない変化；既存の状態の任意の臨床的に有意義な悪化；任意の併発疾患および事故を含むがこれらに限定されず；手順はＡＥではないが、手順の理由は、ＡＥであり得る。
【０２６５】
因果性のアセスメント
【０２６６】
全てのＡＥについて、治験責任医師は、研究薬との因果関係についてのアセスメントを提示しなければならない。因果性のアセスメントは、患者の原資料中および患者のｅＣＲＦのＡＥページに記録しなければならない。因果関係は、以下：関連あり：事象と研究薬との間に、妥当な因果関係の可能性が存在するＡＥ；関連なし：他の任意のＡＥに従いアセスメントしなければならない。
【０２６７】
重症度アセスメント
【０２６８】
治験責任医師は、重症度の評定を、患者の原資料中および患者のｅＣＲＦのＡＥページに記録することにより、各ＡＥの重症度のアセスメントを提示する。重症度は、以下のスケールに従いアセスメントするものとする：
【０２６９】
軽度：ＡＥは、患者にとって、不愉快なものであったが、ベースラインの機能をさらに損なうことはなかった
【０２７０】
中等度：ＡＥは、患者に、何らかの不快感、または通常の活動に対する何らかの干渉を経験させたが、健康に対して危険ではなく、処方薬による治療を援用して、ＡＥを処置し得た
【０２７１】
重度：ＡＥは、患者に、重度の不快感を経験させるか、または通常の活動を甚だしく制限するか、もしくは妨げ、健康に対する明確な危険を表し、処方薬による治療および／または入院を援用して、ＡＥを処置し得た
【０２７２】
重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、以下の転帰のうちのいずれかを結果としてもたらす、任意の投与時に生じる、任意のＡＥとして規定される：死；致死性：患者には、それが生じたときの反応による、死の差し迫った危険性があった（すなわち、より重度の形態で生じた場合に、仮説上は死を引き起し得た反応を含まない）；入院または既存の入院の延長；持続性の、または重大な、身体障害または能力喪失：人が通常の毎日の機能を果たす能力の実質的な破壊；先天性異常または出生時欠損。
【０２７３】
重要な医学的事象：死を結果としてもたらしたり；致死性であったり：入院を要請したりする可能性がない事象。このような事象は、適切な医学的判断に基づき、対象を危険にさらし、この定義内で列挙される転帰のうちの１つを防止するのに、内科的または外科的介入を要請し得る場合に、重篤であると考えることができる。このような医学的事象の例は、救急科または家庭における集中処置を要請するアレルギー性気管支痙攣、入院患者の収容を結果としてもたらさない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存性もしくは薬物乱用の発症を含む。
【０２７４】
他の重篤な転帰（例えば、致死性の、他の重篤な［医学的に重要な］事象）のうちの１つについては、病院への受入れを結果としてもたらさない、救急治療室への来院を評価すべきである。
【０２７５】
有害事象および重篤な有害事象および妊娠の報告
【０２７６】
特殊な状況：妊娠中の研究薬への曝露
【０２７７】
研究薬への無作為化の前に妊娠を報告する患者は、研究から離脱させなければならない。妊娠は、スクリーン失格の理由として記録される。研究薬への曝露はなされていないので、妊娠についての薬物安全性を、Ｉｒｏｎｗｏｏｄに通知する必要はない。無作為化の後で妊娠を報告する患者は、研究薬をすぐに中断しなければならない。
【０２７８】
一般的な報告要件
【０２７９】
有害事象は、患者が、スクリーニング来院時にＩＣＦに署名した時点から、ＥＯＴ来院の７日後まで、収集および記録する。研究施設は、ＥＯＴ来院の７日後に、電話で患者と連絡を取って、進行中のＡＥに関する情報と、新たなＡＥについての情報とを収集する。研究手順または研究薬との因果関係の仮定に関わらず、全てのＡＥは、患者の原資料中に記録し、その後、患者のｅＣＲＦの適切なＡＥページに記録しなければならない。この記録は、患者が自発的に報告するＡＥ、治験責任医師により観察されるＡＥ、および「最後の来院以来、健康問題はありましたか」など、研究中におけるオープンエンドの質問に応答して、治験責任医師により引き出されるＡＥを含む。
【０２８０】
あらゆるＡＥについて、治験責任医師は、
【０２８１】
重症度のアセスメント、研究薬との因果関係、および事象の重篤度を提示し；
【０２８２】
研究薬に関して講じられた全ての措置（すなわち、措置を講じなかったか、処置を一時的に中断したか、または処置を中断した）を記録し；
【０２８３】
ＡＥに対して取った、他の任意の処置手段であって、併用薬および／または手順を含む処置手段について詳述しなければならない。
【０２８４】
処置前ＡＥは、患者がＩＣＦに署名した時点から、患者が研究薬を施されるまでに収集する。処置前ＡＥは、患者の原資料に捕捉されるが、患者のｅＣＲＦのＡＥページには、無作為化された患者についてだけ入力される。
【０２８５】
検査値の異常、ならびにバイタルサイン、身体検査所見、および１２誘導ＥＣＧパラメーターの変化は、治験責任医師が、それらを臨床的に有意義であり、かつ／またはそれらが介入を必要とすると考える場合、ＡＥと考え、患者のｅＣＲＦのＡＥページに報告すべきである。
【０２８６】
患者がスクリーニングされたときに存在し、重症度および／または頻度が悪化しなかった、任意の医学的状態は、病歴として報告すべきであり、ＡＥとして報告すべきではない。しかし、状態が、研究中の任意の時点において、重症度および／または頻度が増悪する場合は、ＡＥとして報告すべきである。
【０２８７】
適切な加療手段が、ＳＡＥを処置するための、最良の医学的判断を使用する治験責任医師により講じられるべきである。これらの手段、およびこれらの手段への患者の応答は、記録すべきである。全てのＳＡＥは、研究薬との関係に関わらず、満足のゆく消失まで、治験責任医師が、ＳＡＥを、慢性もしくは安定性とみなすまで、または患者が追跡漏れするまで、治験責任医師により追跡されるものとする。臨床尺度、検査尺度、および診断尺度が、事象の病因を適切に決定するために必要に応じて、治験責任医師により援用されるべきである。
【０２８８】
病歴
【０２８９】
病歴の記入は、日程表（表２）に規定された通りに実施する。
【０２９０】
身体検査、体重、および身長
【０２９１】
完全な身体検査は、日程表（表２）に規定された通りに実施する。各患者の身体検査は、以下についての検査およびアセスメントを含むべきである：
【０２９２】
全体的外見  頭、眼、耳、鼻、および咽喉
【０２９３】
心血管系  頸部
【０２９４】
呼吸器系  筋骨格系
【０２９５】
腹部／肝臓／脾臓  神経系
【０２９６】
リンパ節  皮膚
【０２９７】
神経学的状態  精神状態
【０２９８】
乳腺、尿生殖器、および直腸の検査は、必要に応じてなされ、治験責任医師の裁量で実施することができる。身体検査からの、任意の新たな、臨床的に有意義な異常な所見は、ＡＥとして報告する。
【０２９９】
各患者の体重は、研究来院ごとに記録し、身長は、スクリーニング来院時だけにおいて記録する。
【０３００】
心電図（ＥＣＧ）
【０３０１】
１２誘導ＥＣＧは、日程表に規定された通りに実施し（表２）、ｅＣＲＦに記録する。心電図は、患者を、少なくとも５分間にわたり、仰臥位に置いた後で得るべきである。
【０３０２】
バイタルサイン
【０３０３】
バイタルサインの測定は、日程表（表２）に規定された通りに実施し、ｅＣＲＦに記録する。バイタルサインの測定は、口内温度（℃）、呼吸数、収縮期および拡張期の血圧（ＢＰ）、ならびに脈拍を含む。呼吸数、脈拍、およびＢＰは、患者を、少なくとも５分間にわたり座らせた後で読み取る。
【０３０４】
臨床検査値の決定
【０３０５】
臨床検査室検査のための血液および尿試料は、日程表（表２）において規定された来院時に採取する。臨床検査値の評価は、臨床化学検査、血液検査、凝固検査、および尿検査パラメーターを含み、これらを表１に提示する。
【０３０６】
【表１】
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【０３０７】
血清妊娠検査のための血液試料は、スクリーニング時およびＥＯＴ来院時に、出産の潜在的可能性がある、全ての女性患者（すなわち、閉経後ではないか、または両側卵巣摘出術、子宮摘出術、もしくは卵管結紮術を受けていない女性）から採取し、尿試料は、無作為化来院時（投与前に）および４週目来院時に採取する。
【０３０８】
これらの妊娠検査結果は、患者適格性のために、陰性でなければならない。
【０３０９】
選択された乱用薬物（コカイン、バルビツレート、アンフェタミン、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、およびカンナビノイド）についての尿スクリーン、および血清アルコールスクリーンを、スクリーニング来院時に実施する。
【０３１０】
食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）
【０３１１】
全ての施設において、ＥＧＤは、スクリーニング来院時に、全ての患者に対して実施する。さらなるＥＧＤは、スクリーニング期間中に、グレードＣまたはＤの食道炎（食道炎のロサンゼルス分類に基づく；表４）を裏付けるＥＧＤを有した、全ての患者において、８週目／ＥＯＴの来院時に実施する。
【０３１２】
Ｂｒａｖｏ（登録商標）
【０３１３】
全ての施設において、全ての患者は、４８〜９６時間のＢｒａｖｏ（登録商標）デバイス（Ｇｉｖｅｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ、Ｄｕｌｕｔｈ  ＧＡ、ＵＳＡ）によるｐＨ検査を受けるものとする。Ｂｒａｖｏ（登録商標）によるｐＨモニタリングとは、呑酸の存在を同定するための、カプセルベースの、患者に優しい検査である。Ｂｒａｖｏ（登録商標）ｐＨモニタリングデバイスは、患者の食道へと装着する、カテーテルフリー、カプセルベースのｐＨモニタリングデバイスである。情報は、数日間にわたり収集され、酸が、食道へと流れ戻る、頻度および持続期間を決定することにより、医師が、逆流症状を評価することを可能とする。検査は、患者の症状が、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）により引き起こされるのかどうかを確認するのに使用されている。
【０３１４】
何らかの理由で、９６時間の検査が可能ではない場合は、およそ４８時間の検査が許容される。Ｂｒａｖｏ（登録商標）によるｐＨモニタリングの全期間（およそ４８〜９６時間）中に、患者は、イベントの開始時および完了時に、Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスの「食事」ボタンを押すことにより、水以外のものの摂取を記録する。患者は、また、仰臥位期間の開始時および完了時に、Ｂｒａｖｏデバイスの「仰臥位」ボタンを押すことにより、横になっている任意の期間も記録するものとする。加えて、全４８〜９６時間のＢｒａｖｏ（登録商標）によるｐＨモニタリング期間にわたり、患者は、また、紙の日誌にも記入し、最低でも、食事、スナック、飲料、および／または仰臥位での休息の全ての事例を記録するものとする。全ての患者は、およそ９６時間（または、該当する場合、４８時間）後に、Ｂｒａｖｏ  ｐＨモニターおよび患者日誌と共に、施設へと帰院して、記録デバイスを返却するものとする。
【０３１５】
Ｂｉｌｉｔｅｃ（登録商標）
【０３１６】
ある特定の参加施設において、ＥＧＤおよびＢｒａｖｏ検査によりスクリーニングされる、選択された患者はまた、同じ手順中に、Ｂｉｌｉｔｅｃデバイスの挿入も施される。患者の選択は、治験責任医師による選択および患者の同意に依存する。全てのこのような患者は、デバイスの取外しのために、手順のおよそ２４時間後に、施設へと帰院する。Ｂｉｌｉｔｅｃ（登録商標）検査に参加する全ての患者はまた、この２４時間中に、「ホワイトダイエット」を含む、極めて特殊な手順にも従わなければならない。
【０３１７】
有効性のアセスメント
【０３１８】
鍵となる有効性パラメーターを決定するのに使用される、毎日の患者のアセスメントは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤから得られる、胸やけ症状（０〜５の順序重症度スケールによりアセスメントされる）および逆流症状（０〜４の順序頻度スケールによりアセスメントされる）についての、毎日のアセスメントである。他の有効性パラメーターを決定するのに、さらなるアセスメントもまた使用される。
【０３１９】
症状の重症度のアセスメント
【０３２０】
毎日のアセスメント
【０３２１】
処置前および処置期間中に、患者は、情報を、各自のｅＤｉａｒｙへと、各日、ほぼ同じ時間に入力するものとする。
【０３２２】
・１日１回、各夜就寝前に記入されるＧＥＲＤ症状（ｍＲＥＳＱ−ｅＤ）
【０３２３】
以下の項目を、０〜５の重症度スケール：０＝なし、１＝ごく軽度、２＝軽度、３＝中等度、４＝やや重度、５＝重度によりアセスメントする。
【０３２４】
胸やけ；胸骨の背後または胃の上部中央における灼熱感；胸骨の背後または胃の上部中央における疼痛；嚥下困難；しわがれ声；咳
【０３２５】
以下の項目を、０〜４の頻度スケール：０＝皆無、１＝まれ、２＝時々、３＝頻繁、４＝極めて頻繁によりアセスメントする。
【０３２６】
逆流（液体または食物が、咽喉または口へと、上方に移動すること）；１日１回、各夜就寝前に記入される、口内の酸味または苦味；げっぷ；咳；ディスペプシア症状（毎日のディスペプシア症状、付録２）
【０３２７】
全ての項目を、０＝症状を有さない、および１０＝可能な最悪レベルの症状を有するの、０〜１０の数値評定スケール（ＮＲＳ）によりアセスメントする。
【０３２８】
○最悪の悪心（吐きそうに感じる）
【０３２９】
○食べ終わった後における、最悪の胃の充満感
【０３３０】
○充満感をあまりに速く感じるために、食事を終えるときに味わう困難
【０３３１】
○最悪の腹痛
・各朝（午前５：００〜午後１２：００）の起床時に、１日１回記入される、睡眠のアセスメント（毎日の睡眠のアセスメント、付録３）
【０３３２】
○昨晩、入眠の後、夜間に目覚めましたか。はい／いいえ
【０３３３】
○［はいの場合］、昨晩、入眠の後、何回目覚めましたか。
【０３３４】
○昨晩、どのくらい眠りましたか。ベッドで横になっていたが、睡眠しなかった時間は、算入しないでください。
【０３３５】
○昨晩の全体的な睡眠の質を評定して下さい。１＝極めて不良、２＝不良、３＝まあまあ、４＝良好、５＝極めて良好
【０３３６】
・プロトコールに準拠するレスキュー薬（制酸剤）の使用
【０３３７】
毎週のアセスメント
【０３３８】
以下の情報を、各週、ほぼ同じ時間に、ｅＤｉａｒｙへと、夕刻の毎日のアセスメントとして入力する（付録６を参照されたい）：
【０３３９】
・緩和度についての質問
【０３４０】
全ての項目を、７点の均衡順序スケール：１＝著明に緩和した、２＝やや緩和した、３＝若干緩和した、４＝変化なし、５＝若干悪化した、６＝やや悪化した、７＝著明に悪化した、によりアセスメントする。
【０３４１】
○過去７日間にわたる胸やけ（胸骨の背後の胸部における灼熱感）を、どのように評定しますか。
【０３４２】
○過去７日間にわたる逆流（液体または食物である、胃の内容物が、咽喉または口へと、上方に移動する感じ）を、どのように評定しますか。
【０３４３】
○過去７日間にわたる、ＧＥＲＤ症状の全体を、本研究を始める前と比較して、どのように評定しますか。
【０３４４】
・全体的な処置への満足のアセスメント
【０３４５】
以下の項目を、５点の順序スケール：１＝極めて不満、２＝不満、３＝満足でも不満でもない、４＝満足、５＝極めて満足、によりアセスメントする。
【０３４６】
○あなたの研究処置に対する満足を、どのように評定しますか。
【０３４７】
・煩わしさのアセスメント
【０３４８】
以下の項目を、５点の順序スケール：１＝全くなし、２＝少し、３＝やや、４＝かなり、５＝極度、によりアセスメントする。
【０３４９】
○先週、胸やけ（胸骨の背後の胸部における灼熱感）により、どのくらい煩わされましたか。
【０３５０】
○先週、逆流（液体または食物である、胃の内容物が、咽喉または口へと、上方に移動する感じ）により、どのくらい煩わされましたか。
【０３５１】
症状の煩わしさおよび症状の緩和をアセスメントする、毎週の項目を使用して、レスポンダーの定義および処置有益性の解析を探索する。
【０３５２】
ＧＳＲＳ−Ｓｅｌｆ
【０３５３】
ＧＳＲＳ（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｍｓ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）−Ｓｅｌｆとは、不快感についての、７点のリッカートスケールを使用する、自己管理型の、１５項目の質問票である：
【０３５４】
１＝なし；２＝微弱；３＝軽度；４＝中等度；５＝やや重度；６＝重度；７＝極めて重度
【０３５５】
次いで、項目を、５つの領域：腹痛（３項目）、逆流症候群（２項目）、消化不良（４項目）、下痢（３項目）、および便秘（３項目）へと群分けすることができる。患者は、無作為化来院時、４週目来院時、およびＥＯＴ来院時において、ＧＳＲＳ−Ｓｅｌｆに記入するものとし；応答を、携帯型ＰＤＡデバイスを介して、電子日誌に記録する。
【０３５６】
質問は、以下の通りである：
【０３５７】
先週上腹部またはみぞおちにおける疼痛または不快感により煩わされましたか。
【０３５８】
先週胸やけにより煩わされましたか（胸やけとは、胸部における、不快な詩痛感または灼熱感を意味する）。
【０３５９】
先週呑酸により煩わされましたか（呑酸とは、胃から咽喉まで、少量の酸が逆流する感覚、または酸味もしくは苦味のある流体が流動する感覚を意味する）。
【０３６０】
先週胃内の空腹痛により煩わされましたか（この胃内の中空感覚は、食事の間の食べる必要と関連する）。
【０３６１】
先週悪心により煩わされましたか（悪心とは、吐きたいか、または嘔吐したいと感じることを意味する）。
【０３６２】
先週胃の腹鳴により煩わされましたか（腹鳴とは、胃内の振動または雑音を指す）。
【０３６３】
先週胃が膨張したと感じましたか（膨張を感じることとは、胃内のガスまたは空気の感覚と関連することが多い膨満を指す）。
【０３６４】
先週胃が膨張したと感じましたか（膨張を感じることとは、胃内のガスまたは空気の感覚と関連することが多い膨満を指す）。
【０３６５】
先週放屁または腸内ガスにより煩わされましたか（放屁または腸内ガスとは、膨張感を和らげることと関連することが多い、空気またはガスを腸から放出する必要を指す）。
【０３６６】
先週便秘により煩わされましたか（便秘とは、排便能の低減を指す）。
【０３６７】
先週下痢により煩わされましたか（下痢とは、高頻度に過ぎる排便を指す）。
【０３６８】
先週軟便により煩わされましたか（便（便通）が、硬いと軟らかいと交互する場合、この質問は、便が軟らかいことにより煩わされた程度だけを指す）。
【０３６９】
先週硬い便により煩わされましたか（便（便通）が、硬いと軟らかいと交互する場合、この質問は、便が硬いことにより煩わされた程度だけを指す）。
【０３７０】
先週至急に排便する必要により煩わされましたか（この至急にトイレに行く必要は、十分にコントロールされていない感覚と関連することが多い）。
【０３７１】
先週トイレへ行ったとき、残便感がありましたか（この残便感とは、そのように努力したにもかかわらず、より多くの便を排出する必要をなおも感じることを意味する）。
【０３７２】
ＱＩＤＳ−ＳＲ−１６
【０３７３】
簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）−ＳＲ−１６とは、臨床的に規定された、９つの抑うつ症状の重症度について、０（症状の影響がみられない）〜３（重度の影響がみられる）のスケール上でアセスメントするようにデザインされた、自己記入式質問票である（Rush  AJ  et  al.  The  16-Item  Quick  Inventory  of  Depressive  Symptomatology  (QIDS),  clinician  rating  (QIDS-C),  and  self-report  (QIDS-SR):  a  psychometric  evaluation  in  patients  with  chronic  major  depression.  Biol  Psychiatry  2003;54(5):573-83）。ツールは、抑うつについてスクリーンするのに使用することもでき、症状重症度の尺度として使用することもできる。患者は、無作為化来院時に、ＱＩＤＳ−ＳＲ−１６に記入するものとする。
【０３７４】
ＳＦ−１２Ｖ２健康調査
【０３７５】
ＳＦ−１２Ｖ２とは、広く使用される、健康状態についての一般的尺度であり、８つの健康概念：身体機能、身体健康問題に起因する役割制限、体の疼痛、全般的な健康、精力（活力／疲労）、社会的機能、感情的問題に起因する役割制限、および精神健康（精神的苦痛および精神的福利）を測定する。これらの８つのスケールを、２つの概要尺度：身体構成要素および精神構成要素の概要スコアへと統合する。患者は、無作為化来院時、４週目来院時、およびＥＯＴ来院時において、ＳＦ−１２Ｖ２に記入するものとする。
【０３７６】
ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ
【０３７７】
ＥｕｒｏＱｏｌ（ＥＱ）−５Ｄ−３Ｌとは、欧州において広く使用される、健康についての一般的尺度である（The  EuroQol  Group.  EuroQol--a  new  facility  for  the  measurement  of  health-related  quality  of  life.  Health  Policy  1990;16(3):199-208）。第１の構成要素は、以下の次元：運動、自己ケア、通常の活動、疼痛／不快感、および不安感／抑うつをアセスメントする５つの質問からなる。５つの質問に対する答えは、効用指数を、公表されているアルゴリズムから導出し得る、健康状態を規定する（Shaw  JW  et.  Al,  Med  Care  2005;43(3):203-20）。ＥＱ−５Ｄの、第２の構成要素は、それらの健康を、０〜１００（０は、想像し得る、最悪の健康状態を表し、１００は、想像し得る、最良の健康状態を表す）に評定するように患者に求める、視覚的アナログスケールである。患者は、無作為化来院時、４週目来院時、およびＥＯＴ来院時において、ＥＱ−５Ｄ−３Ｌに記入し；応答を、携帯型ＰＤＡデバイスを介して、電子日誌に記録する。
【０３７８】
処置終了時の質問
【０３７９】
患者は、それらの最終回来院（ＥＯＴ）において、処置薬を嚥下することの困難について尋ねる、単一の項目について尋ねられる。項目は、「錠剤は、嚥下するのが、どのくらい困難でしたか」と尋ね、４点の順序スケールにより評定される：
【０３８０】
１＝全く困難ではなかった、２＝少し困難だった、３＝やや困難だった、４＝極めて困難だった
【０３８１】
ｍＲＥＳＱについての認知デブリーフィング面接
【０３８２】
認知デブリーフィング面接は、改変型ｍＲＥＳＱを、臨床試験の文脈で、目的にふさわしく支援するために行われる。指示書、冗長項目の除外、および選択された症状についての代替的応答スケールの組入れを含め、元のＲＥＳＱ−ｅＤは改変された。計器開発についての指針は、所望される訴求の内容妥当性を支援するために、臨床試験への登録を目標とする患者集団における、十分な経験的証拠に対する必要を強調する。この目的で、選択された施設における患者のサンプルが、電話で、または面談により、必要に応じた症状日誌面接に参加することが求められる。
【０３８３】
参加施設から、およそ３０例ずつの対象に面接し、５例のスクリーン失格対象、５例の処置前対象、および２０例の実薬処置対象に面接する。１回の面接中に、患者は、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ計器の内容妥当性についてアセスメントすることを意図された、オープンエンドの質問に答えるように求められる。
【０３８４】
【表２】
2020527580.tif 000004
略号:AE=有害事象;  BP=血圧;  CBC=全血球計算;  ECG=心電図;  EGD=食道胃十二指腸内視鏡検査;  
EOT=処置終了時;  EQ=EuroQol;  GSRS=Gastrointestinal  Symptoms  Rating  Scale;  H2RA=ヒスタミン2受容体アンタゴニスト;  HEENT=頭、眼、耳、鼻、および咽喉;  ICF=説明同意文書;  IWRS=interactive  web  response  system;  PDA=携帯情報端末;  PPI=プロトンポンプ阻害剤;
QIDS=簡易抑うつ症状尺度;  mRESQ-eD=modified  Reflux  Symptom  Questionnaire  Electronic  Diary;  SAE=重篤な有害事象;
SF=略式
ａ．施設職員は、IWRSと交信して、患者の来院を登録し、患者を、次の適切な研究期間へと移行させる。
ｂ．身体検査は、以下のアセスメント:全般的外見;  HEENT;  頸部;  心血管;  呼吸器;  腹部/肝臓/脾臓;  筋骨格;  リンパ節;  皮膚;  神経学的;  神経系、および精神状態を含むべきである。乳腺、尿生殖器、および直腸の検討は、必要に応じてなされ、治験責任医師の裁量で実施することができる。
ｃ．身長は、スクリーニング来院時だけにおいて測定する。
ｄ．スクリーニング期間中に、患者は、H2RAおよび制酸剤のウォッシュアウトを開始する。H2RAは、EGDおよびBravoによるpHモニタリングの5暦日前に中止すべきであり、制酸剤は、EGDおよびBravoによるpHモニタリングの1暦日前に中止すべきである。患者は、Bravo検査が完了したら、制酸剤の使用を再開することができるが、研究の残りの期間にわたり、H2RAの使用を差し控えなければならない。処置前期間中に、患者は、レスキュー薬として提供される制酸剤を除き、任意の抗逆流薬、制酸剤、およびH2RAの使用を差し控える。患者は、処置前期間中に、それらの現行のPPIを使用し続ける。
ｅ．選択された施設において、研究のために、EGDおよびBravo検査でスクリーニングされる選択された患者にはまた、Bilitecモニターを、同じ手順中に挿入する選択肢も与えられるものとする。これらの患者は、プローブの取外しのために、24時間後に帰院するものとする。Bilitec検査の結果は、登録のための資格に影響を及ぼさない。BilitecデバイスおよびBravo記録装置の内部時計は、同期させなければならず、両方のデバイスを同時に作動させるべきであるが、両方のデバイスを同時に作動させることが可能ではない場合、Bravo記録装置を、まず作動させ、Bilitecデバイスを、Bravo  pH記録装置を作動させた直後に(5分以内に)作動させる。
ｆ．全ての患者は、スクリーニング期間中に、EGDを受けるように要請される。EGDと、処置前期間の開始との間には、最低7日間を置かなければならない。EGDは、スクリーニング期間中に得られたEGDにおいて、グレードCまたはDの食道炎(食道炎のロサンゼルス分類に基づく)を有する全ての患者において、8週目/EOT来院時に実施する。
ｇ．およそ48〜96時間のBravoデバイスによるpH検査。何らかの理由で、96時間の検査が可能ではない場合は、およそ48時間の検査が許容される。BravoによるpHモニタリングの全期間(およそ48〜96時間)中に、患者は、食事、スナック、または飲料の開始時および完了時に、Bravo記録装置の「食事」ボタンを押すことにより、全ての食事、スナック、および飲料の摂取を記録する。患者はまた、仰臥位期間の開始時および完了時に、Bravo記録装置の「仰臥位」ボタンを押すことにより、横になっている任意の期間も記録する。加えて、全48〜96時間のBravoによるpHモニタリング期間にわたり、患者はまた、紙の日誌にも記入し、最低でも、食事、スナック、飲料、および/または仰臥位での休息の全ての事例を記録する。
ｈ．バイタルサインの測定は、口内温度(℃)、呼吸数、収縮期および拡張期のBP、ならびに脈拍を含む。呼吸数、BP、および脈拍の測定は、患者を、少なくとも5分間にわたり座らせた後で得なければならない。
ｉ．12誘導ECGは、患者を、少なくとも5分間にわたり、仰臥位とした後で得るべきである。
ｊ．先行薬を以下の通りスクリーニング来院時に回収する:スクリーニング来院前の30日間に患者により服用された全ての薬、最近のH2RAの使用、および最近の制酸剤の使用。
ｋ．臨床検査室検査は、臨床化学検査、血液(CBC)検査、凝固検査、および尿検査を含む。トリグリセリド値が、プロトコールで指定された基準を超え、患者が、空腹条件下になかった場合、患者は、空腹時脂質パネルを完了するように戻ることができる。
ｌ．出産の潜在的可能性がある全ての女性患者について、患者を研究へと無作為化するために、スクリーニング来院時に、陰性の血清妊娠検査を記録しなければならず、無作為化来院時(投与前)に、陰性の尿妊娠検査を記録しなければならない。尿妊娠検査は、4週目来院において得られ、血清妊娠検査は、EOT来院において行われる。
ｍ．患者は、選択された乱用薬物(コカイン、バルビツレート、アンフェタミン、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、およびカンナビノイド)についての尿薬物スクリーン、および血清アルコールスクリーンを、スクリーニング来院時に受けなければならない。
ｎ．全てのAEは、患者が、ICFに署名した時点〜EOT来院まで捕捉する。
ｏ．レスキュー薬は、患者へと、処置前来院時に支給され、必要な場合、後続の来院時にも支給される。
ｐ．表示の来院の各々において、患者は、将来の使用のために、およそ1mLの唾液を提供する(胆汁酸は、唾液中で定量し、胆汁酸の量を使用して、IW-3718に対する、潜在的レスポンダーを規定することができる)。唾液採取時に、研究施設職員は、以下の情報:時刻、患者の最後の食事時間、および最後の研究薬投与時間を収集するものとする。無作為化来院時に、研究施設職員は、軽いスナックの直後であるが、研究薬投与の前に、唾液試料を採取するものとする。
ｑ．eDiaryは、処置前来院時に分与され、患者は、無作為化に適格となるように、処置期間の前14暦日間中の、各週5日間において、記入しなければならない。患者は、それらのeDiaryを、各来院へと持参すべきである。eDiaryは、毎日のPPIの投与、レスキュー薬の使用、mRESQ-eD(毎日)、毎日の睡眠のアセスメント(毎日)、毎日のディスペプシア症状(毎日)を収集する。
ｒ．症状の煩わしさおよび緩和についての項目(毎週);  処置の満足度についての項目(毎週)
ｓ．研究薬の初回投与は、無作為化来院時に診療所において、液体およびスナックと共に投与する。全ての他の来院時には、患者は、診療所に到着する前に研究薬を服用するが、次回の研究来院までに必要とされる、さらなる投与を処方されるものとする。
ｔ．研究薬の服薬遵守は、未使用錠剤の返却に基づきアセスメントする。
ｕ．全ての患者に、IW-3718錠またはプラセボ錠剤を嚥下することの困難に関して、EOT時の質問を行う。
ｖ．研究施設は、EOT来院の7日間後に、電話で各患者に連絡して、EOT来院以来の、進行中のAE/SAEに関する情報と、任意の新たなAE/SAEについての情報とを収集するものとする。
ｗ．Ironwoodは、輸送上の遅延(例えば、対象の旅程、スケジューリングの問題、検査結果の遅延、装置の不具合など)のために必要な場合、スクリーニング期間の幅の1週間の延長を認める場合がある。承認は、各延長の前にIronwoodから要望されるべきである。
ｘ．必要に応じたmRESQ-eD認知デブリーフィング面接に参加する患者は、3つの面接群のうちの1つへと割り付ける。面接は、患者群の割付けに応じて、異なる時点に行う。
【０３８５】
スクリーニング期間（−４９日目〜−１５日目）
【０３８６】
スクリーニング来院（来院１）の手順
【０３８７】
ＩＣＦ（説明同意文書）への署名；ＩＷＲＳでの登録来院；組入れおよび除外基準の精査；人口学的解析；病歴；身体検査；体重および身長；Ｈ２ＲＡおよび制酸剤ウォッシュアウト（ＥＧＤおよびＢｒａｖｏによるｐＨモニタリングの前５暦日間［Ｈ２ＲＡ］、ならびにＥＧＤおよびＢｒａｖｏによるｐＨモニタリングの前１暦日間［制酸剤］にわたる）の開始
【０３８８】
ＥＧＤ
【０３８９】
およそ４８〜９６時間のＢｒａｖｏ（登録商標）デバイスによるｐＨ検査（９６時間の検査が可能ではない場合は、およそ４８時間の検査が許容される）；必要に応じた、２４時間の、Ｂｉｌｉｔｅｃデバイスを使用するビリルビンの測定（Ｂｉｌｉｔｅｃ手順を受ける患者：２４時間後に、デバイスを取り外す）
【０３９０】
座位バイタルサイン
【０３９１】
１２誘導ＥＣＧ
【０３９２】
先行薬（スクリーニング来院前の３０日間に服用された全ての薬、最近のＨ２ＲＡの使用、および最近の制酸剤の使用）
【０３９３】
以下を含む臨床検査室検査のための血液および尿試料の採取
【０３９４】
臨床化学検査
【０３９５】
血液検査（全血球計算［ＣＢＣ］）；凝固検査；尿検査；出産の潜在的可能性がある全ての女性患者についての血清妊娠検査（陰性を確認しなければならない）；ＡＥの評価（スクリーニング期間を通した）；唾液採取
【０３９６】
スクリーニング期間の延長：輸送上の遅延（例えば、対象の旅程、スケジューリングの問題、検査結果の遅延、装置の不具合など）のために必要な場合、スクリーニング期間の幅の１週間の延長を認めることができる。
【０３９７】
輸送上の遅延のために、１週間より長い延長が必要な場合、対象は、スクリーン失格と考えられ、再スクリーンを必要とする。これらの対象が、元のスクリーニング期間中に、ＥＧＤ／Ｂｒａｖｏ（および、該当する場合、Ｂｉｌｉｔｅｃ）アセスメントを、既に完了しており、アセスメントから３５日以内に処置前に参入する場合、これらの対象は、これらの検査を繰り返す必要がない。全ての他の研究アセスメントは、再スクリーニング時に繰り返すものとする。処置前期間（−２１日目〜−１日目）。
【０３９８】
処置前来院（来院２）の手順
【０３９９】
ＩＷＲＳでの登録来院；組入れおよび除外基準の精査；体重；座位バイタルサイン；先行薬および併用薬；ＡＥの評価（処置前期間を通した）；制酸レスキュー薬の処方；ＰＤＡのトレーニング；ＰＤＡを分与する（処置前および処置期間を通して、ｅＤｉａｒｙにより、毎日および毎週の評価を記録するため）；唾液採取
【０４００】
選択された施設において、必要に応じた認知デブリーフィング面接に参加する患者のサブセットは、この来院時に、面接を受けるものとする。
【０４０１】
処置期間（１日目〜５７日目）
【０４０２】
処置期間中の全ての来院のために、患者は、研究施設へと報告する前に、それらのＰＰＩおよび研究薬（無作為化来院を除き）を服用するものとする。
【０４０３】
無作為化来院（来院３）の手順
【０４０４】
ＩＷＲＳでの登録来院；組入れおよび除外基準の精査；体重；座位バイタルサイン；１２誘導ＥＣＧ；併用薬
【０４０５】
臨床化学検査；血液検査（ＣＢＣ）；凝固検査；尿検査を含む、臨床検査室検査のための血液および尿試料の採取；出産の潜在的可能性がある全ての女性についての尿妊娠検査（投与の前に、陰性を確認しなければならない）；ＡＥの評価（処置期間を通した）；制酸レスキュー薬の処方（必要な場合）；唾液採取；ＰＤＡの回収およびｅＤｉａｒｙの精査；ＧＳＲＳ−Ｓｅｌｆ；ＱＩＤＳ−ＳＲ−１６；ＳＦ−１２Ｖ２；ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ；無作為化；研究薬の処方。
【０４０６】
研究薬の投与（診療所において、液体およびスナックと共に行われる、研究薬の初回投与。患者は、その夕刻に、夕食が完了したらすぐに、診療所における初回投与から少なくとも８時間が経過したことを確認して、液体と共に、２回目の投与を行うべきである）
【０４０７】
２週目の来院（来院４）の手順
【０４０８】
ＩＷＲＳでの登録来院；体重；座位バイタルサイン；併用薬；ＡＥの評価（処置期間を通した）；制酸レスキュー薬の処方（必要な場合）；ＰＤＡの回収およびｅＤｉａｒｙの精査；全ての未使用の研究薬の返却；処方された、さらなる研究薬
【０４０９】
４週目（来院５）の手順
【０４１０】
ＩＷＲＳでの登録来院；体重；座位バイタルサイン；併用薬；臨床化学検査；血液検査（ＣＢＣ）；凝固検査；尿検査を含む、臨床検査室検査のための血液および尿試料の採取；出産の潜在的可能性がある全ての女性についての尿妊娠検査；ＡＥの評価（処置期間を通した）；制酸レスキュー薬の処方（必要な場合）；唾液採取；ＰＤＡの回収およびｅＤｉａｒｙの精査；ＧＳＲＳ−Ｓｅｌｆ；ＳＦ−１２Ｖ２；ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ；研究薬の処方；全ての未使用の研究薬の返却
【０４１１】
選択された施設において、必要に応じた認知デブリーフィング面接に参加する患者のサブセットは、この来院時に、面接を受けるものとする。
【０４１２】
８週目／処置終了時（ＥＯＴ）（来院６）の手順
【０４１３】
ＩＷＲＳでの登録来院；身体検査；体重；ＥＧＤ；座位バイタルサイン；１２誘導ＥＣＧ；併用薬；臨床化学検査；血液検査（ＣＢＣ）；凝固検査；尿検査を含む、臨床検査室検査のための血液および尿試料の採取；出産の潜在的可能性がある全ての女性患者についての血清妊娠検査；ＡＥの評価（処置期間を通した）；唾液採取；ｅＤｉａｒｙの精査；ＧＳＲＳ−Ｓｅｌｆ；ＳＦ−１２Ｖ２；ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ；全ての未使用の研究薬の返却；ＰＤＡデバイスの返却；処置終了時の質問；追跡。
【０４１４】
研究施設は、ＥＯＴ来院の７日後に、電話で全ての患者に連絡して、進行中のＡＥおよび／またはＳＡＥ、ならびにＥＯＴ来院以来の、任意の新たなＡＥおよび／またはＳＡＥに関する情報を収集する。
【０４１５】
任意の理由で研究を中断する患者は、それらの中断時において、ＥＯＴ来院時に要請されるアセスメントを完了すべきである。
【０４１６】
統計学的方法
【０４１７】
解析集団
【０４１８】
スクリーニングされる集団は、研究に参加することに同意した、全ての患者からなる。
【０４１９】
ｍＩＴＴ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団は、研究処置の少なくとも１回の投与を施された、全ての無作為化患者からなる。
【０４２０】
ＰＰ（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ）集団は、胸やけ重症度および逆流頻度スコアのために、最低６週間のｅＤｉａｒｙデータを有し、利用可能な処置期間日数にわたり、研究処置に対する＞８０％の服薬遵守を示す、ｍＩＴＴ集団内の患者として規定される。
【０４２１】
安全性評価集団は、研究処置の少なくとも１回の投与を施された、全ての無作為化患者として規定される。
【０４２２】
一般的方法
【０４２３】
連続変数は、記述的統計（ｎ、平均値、標準偏差、中央値、および範囲）を使用してまとめる。カテゴリー変数は、各カテゴリー内の対象カウントおよび患者の比率を使用してまとめる。そうでないことが指定されない限り、全ての信頼区間は、両側であり、９５％の信頼水準を伴う。試験の探索的性格に起因して、多重度についての調整は行わない。そうでないことが指定されない場合、ベースライン値は、１日目において、研究処置の投与の前に測定された、直近の非欠測値として規定される。全ての統計学的解析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）版ＳＡＳ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．３（以降）を使用して実施する。
【０４２４】
患者の性格、人口学的解析、およびベースラインの特徴
【０４２５】
有効性解析
【０４２６】
表３は、処置前および処置期間における有効性解析に許容される解析時間の幅を提示する。
【０４２７】
【表３】
2020527580.tif 000005
【０４２８】
主要および副次的有効性パラメーター
【０４２９】
主要有効性パラメーターは、８週目における、毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）のベースライン（すなわち、処置前）からの変化パーセントである。毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）は、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ計器により収集される、特定の日に由来する、胸やけを測定する３項目の最大値として規定され、ＷＨＳＳは、特定の週中の、入手可能なＤＨＳＳの平均として規定される。
【０４３０】
副次的有効性パラメーターは、以下を含む：４週目における、ＷＨＳＳのベースラインからの変化パーセント；（ａ）４週目および（ｂ）８週目における、ＷＨＳＳのベースラインからの変化；全胸やけレスポンダーである患者の比率；毎週の胸やけレスポンダー：ＷＨＳＳが、ベースラインから≧３０％減少した患者；全胸やけレスポンダー：最後の２週間のうちの少なくとも１週間、および処置週間のうちの≧５０％について、毎週の胸やけレスポンダーである患者；（ａ）４週目中および（ｂ）８週目中の任意の日において、ＤＨＳＳが、ごく軽度（≦１）以下の患者の比率；（ａ）４週目および（ｂ）８週目において、ＤＨＳＳが、ごく軽度（≦１）以下であった、１週間当たりの日数
【０４３１】
週ごとの、各ｍＲＥＳＱ−ｅＤ項目における、ベースラインからの変化
【０４３２】
４週目および８週目における、無胸やけ日の比率。
【０４３３】
ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ計器により収集される、特定の日の胸やけアセスメントにおける３項目の最大値として規定される。さらに、ＷＨＳＳは、特定の週中のＤＨＳＳの平均として規定される。
【０４３４】
無胸やけ日は、２つの手法により計算する。第１の手法は、ＰＰＩ文献において使用された胸やけ評定スケールと同様に、胸やけ領域（ｍＲＥＳＱ−ｅＤ：胸やけ）内の、単一の胸やけ項目を援用する。第２の手法は、胸やけ領域内の、３つの項目全てを援用する（ｍＲＥＳＱ−ｅＤ：胸やけ；胸骨の背後または胃の上部中央における灼熱感；胸骨の背後または胃の上部中央における疼痛）。第１の手法では、胸やけ項目を、０（なし）でアセスメントする必要があるのに対し、第２の手法では、３つの胸やけ領域項目全てを、０（なし）でアセスメントする必要がある。連続パラメーター（例えば、ベースラインからの絶対変化およびベースラインからの変化パーセント）の解析のために、記述的統計（患者数［ｎ］、平均値、標準偏差、中央値、および範囲）を、各処置群について提示する。固定効果項としての処置群および食道炎層と、共変量としての、対応するベースラインの有効性パラメーター値とを伴う共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を使用して、各ＩＷ−３７１８群を、プラセボ群と比較する。各処置群についての最小二乗平均（ＬＳＭ）、全順序用量応答を検定するための、ＬＳＭ間の線形対比、各ＩＷ−３７１８群とプラセボ群との間のＬＳＭの差、およびそれらの対応する信頼区間、ならびにプラセボと対比した、対応のある比較についてのｐ値を提示する。食道炎層ごとの処置相互作用項を探索して、定量的または定性的相互作用が存在するのかどうかを評価し、その当然の結果として、各層内の処置の比較を行うものとする。鍵となる有効性パラメーターについての、ベースラインからの変化の累積分布関数（ＣＤＦ）を、処置群ごとにプロットする。処置にわたるＣＤＦのグラフ表示についての解釈の一助とするために、２試料コルモゴロフ−スミルノフ検定を行う（Hollander  M,  Wolfe  DA.  Chapter  10:  Tests  Designed  to  Detect  Broad  Alternatives.  In:  Nonparametric  Statistical  Methods.  New  York,  NY:  John  Wiley  &  Sons;  1973.  p.  219）。ｐ値≦０．０５は、２つの処置試料が、偶然だけにより、同じ連続分布から抽出された可能性が低いことを指し示す。
【０４３５】
レスポンダーパラメーター（すなわち、非レスポンダーと対比したレスポンダー）を解析するために、各処置群について、レスポンダーのカウントおよび比率を計算する。食道炎層についての、コクラン−マンテル−ヘンツェル（ＣＭＨ）検定による制御を使用して、各ＩＷ−３７１８群と、プラセボ群との間のレスポンダーの比率を比較する。ＣＭＨ検定は、レスポンダーパラメーターについての主要解析である。各ＩＷ−３７１８群と、プラセボ群との間のレスポンダーの比率の差異、ならびにオッズ比（ＩＷ−３７１８がプラセボを上回る）についてのＣＭＨによる推定値、および対応する９５％信頼区間を提示する。
【０４３６】
他の有効性パラメーターは、以下を含む：
【０４３７】
平均値ベースライン逆流頻度が、≧２（時々）である患者における、毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）の、ベースライン〜（ａ）４週目および（ｂ）８週目における変化パーセント
【０４３８】
ＷＲＦＳの、ベースライン〜（ａ）４週目および（ｂ）８週目における変化
【０４３９】
全逆流レスポンダーである患者（ベースライン逆流頻度が、≧２［時々］である患者）の比率
【０４４０】
毎週の逆流レスポンダー：ＷＲＦＳが、ベースラインから、≧３０％減少した患者
【０４４１】
全逆流レスポンダー：最後の２週間のうちの少なくとも１週間、および処置週間のうちの≧５０％にわたり毎週のレスポンダーである患者
【０４４２】
（ａ）４週目および（ｂ）８週目中の任意の日における逆流頻度が、「まれ」以下である（毎日の逆流頻度スコア［ＤＲＦＳ］≦１）患者の比率
【０４４３】
ＤＲＦＳが、「まれ」（≦１）以下であった、１週間当たりの日数の、ベースライン〜（ａ）４週目および（ｂ）８週目における変化
【０４４４】
毎日の症状のアセスメントの各々について、毎週の平均値の、ベースライン〜８週目における変化
【０４４５】
ＤＲＦＳとは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ計器により収集される、特定の日の、逆流領域スコアにおける２項目の最大値である。同様に、ＷＲＦＳは、特定の週における、ＤＲＦＳの平均として規定される。０のＤＲＦＳは、特定の日について、無逆流とみなす。
【０４４６】
毎日の睡眠アセスメント（覚醒回数、睡眠時間、睡眠の質）についての、毎週の平均値
【０４４７】
毎週の症状の煩わしさアセスメント、症状の緩和アセスメント、および処置の満足度アセスメントについての、毎週の平均値
【０４４８】
探索的な非有効性パラメーターおよび解析：
スクリーニング期間中に実施される、Ｂｉｌｉｔｅｃモニタリングを伴うか、または伴わない、患者のベースラインの疾患特徴と、患者についての鍵となる有効性の差異とを概括する；
【０４４９】
胆汁酸陽性患者対胆汁酸陰性患者で（スクリーニング期間中における、Ｂｉｌｉｔｅｃモニタリングを伴う、患者のサブグループに対して）、患者のベースラインの疾患特徴と、鍵となる有効性パラメーターとを比較する。
【０４５０】
胆汁酸病態生理についての検査としての、唾液中で測定される胆汁酸レベルについての感度および特異度（すなわち、ＲＯＣ［ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ］曲線）を、Ｂｉｌｉｔｅｃ検査所見（スクリーニング期間中における、Ｂｉｌｉｔｅｃモニタリングを伴う、患者のサブグループに対する）を参照基準としてアセスメントする
【０４５１】
唾液中の胆汁酸レベルを、処置に対する応答についての予測因子として活用する
【０４５２】
連続パラメーターを解析するために、記述的統計（ｎ、平均値、標準偏差、中央値、および範囲）を、各処置群について提示する。各ＩＷ−３７１８群を、固定効果項としての処置群および食道炎層と、共変量としての、対応するベースラインの有効性パラメーター値とを伴うＡＮＣＯＶＡモデルを使用して、プラセボ群と比較する。
【０４５３】
安全性解析
【０４５４】
全ての安全性パラメーターは、記述的統計により解析される。安全性解析は、安全性評価集団に対して実施する。安全性パラメーターは、ＡＥ、ＴＥＡＥ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ＡＥ）、臨床検査値の評価、バイタルサイン、ＥＣＧ、および身体検査を含む。各安全性パラメーターについては、無作為化前になされた、直近の非欠測アセスメントを、この安全性パラメーターについての全ての解析ためのベースラインとして使用する。
【０４５５】
有害事象
【０４５６】
有害事象についての報告者用語は、研究の開始時に利用可能な、最新版ＩＣＨ国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化する。ＡＥ（基本語により分類される）は、ＡＥの発生日が、初回の研究薬投与の後であり、かつ、研究薬の最終回投与から１日以内である場合、ＴＥＡＥとみなされる。ＴＥＡＥを報告する患者の数およびパーセンテージは、器官別大分類（ＳＯＣ）、基本語、および処置群ごとに一覧にする。ＴＥＡＥを報告する患者の数およびパーセンテージはまた、ＳＯＣ、基本語、重症度、および処置群ごとにも一覧にする。リストは、研究の中断をもたらす、死（存在する場合）、重度ＡＥ、薬物関連ＡＥ、ＳＡＥ、およびＡＥについて提示する。
【０４５７】
患者が、同じ基本語へとコード化される、１つより多いＴＥＡＥを有する場合、患者は、この基本語について、１回だけカウントされる。ＴＥＡＥを重症度により解析するには、基本語内で、重症度が最も高い患者のＴＥＡＥを使用する。
【０４５８】
ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査室検査
【０４５９】
記述統計を、各アセスメント時点における、処置群ごとの、ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査室検査の結果について計算する。各ベースライン後時点における、ベースラインからの変化もまた、処置群ごとにまとめる。
【０４６０】
試料サイズの決定
【０４６１】
アーム１つ当たりの試料サイズは、プラセボ処置アームおよび全ての実薬処置アーム（５００ｍｇ、ＢＩＤ、１０００ｍｇ、ＢＩＤ、および１５００ｍｇ、ＢＩＤのＩＷ−３７１８）を含む一元デザインにおける、線形傾向検定の全検定力を推定することにより決定した。目的の有効性評価項目は、１１点［０〜１０］のＮＲＳ［スケール中、０＝なし、１０＝極めて重度］によりアセスメントする。アーム１つ当たりの患者を５８例とする（患者の登録を２６０例とした場合の、８週目における予測患者数）研究は、全傾向検定（すなわち、線形対比）について、最高の実薬処置アームが、既に観察された処置差の１１０％を反映し、最低である２つの実薬処置アームが、同じ処置差の５５％を反映する（両側、α＝０．０５）、少なくとも８０％の統計学的検定力を有する。提起された試料サイズでは、既に観察された処置差を反映する、プラセボ処置アームと、実薬処置アームとの、後続する対応のある比較は、８０％の統計学的検定力（両側、α＝０．０５）を有する。
【０４６２】
ｍＲＥＳＱ−ｅＤは、患者が、目覚めてから、以下の質問に答えることを要請する。
【０４６３】
過去２４時間にわたる、［症状を書き込む］の重症度を、どのように評定しますか。
【０４６４】
０＝なし、１＝ごく軽度、２＝軽度、３＝中等度、４＝やや重度、５＝重度
【０４６５】
１．胸やけ；２．胸骨の背後または胃の上部中央における灼熱感；３．胸骨の背後または胃の上部中央における疼痛；４．嚥下困難；５．しわがれ声；６．咳
【０４６６】
過去２４時間にわたり、どのくらいの頻度で、［症状を書き込む］を経験しましたか。
０＝皆無、１＝まれ、２＝時々、３＝頻繁、４＝極めて頻繁
【０４６７】
逆流（液体または食物が、咽喉または口へと、上方に移動すること）；口内の酸味または苦味；げっぷ；咳
【０４６８】
毎日のディスペプシア症状は、各夜就寝前に、患者が記入するものとする。全ての項目を、０＝症状を有さないおよび１０＝可能な最悪の症状を有するを両端とする、０〜１０の数値評定スケール［ＮＲＳ］によりアセスメントする。
【０４６９】
過去２４時間にわたる、最悪の悪心（吐きそうに感じる）を評定して下さい。ＮＲＳの両端：０＝悪心なし、１０＝可能な最悪の悪心
【０４７０】
過去２４時間にわたり、食べ終わった後における、最悪の胃の充満感を評定して下さい。ＮＲＳの両端：０＝胃の充満感なし、１０＝可能な最悪の胃の充満感
【０４７１】
過去２４時間にわたり、充満感をあまりに速く感じるために、食事を終えるときに味わう困難をどのように評定しますか。
【０４７２】
ＮＲＳの両端：０＝困難なし、１０＝可能な最悪の困難
【０４７３】
過去２４時間にわたる、最悪の腹痛をどのように評定しますか。ＮＲＳの両端：０＝疼痛なし、１０＝可能な最悪の疼痛
【０４７４】
睡眠の毎日のアセスメントは、各朝起床時に、患者が記入するものとする。
【０４７５】
起床
【０４７６】
昨晩、入眠の後、夜間に目覚めましたか。［はい／いいえ］
【０４７７】
［はいの場合］、昨晩、入眠の後、何回目覚めましたか。［回数を入力する］
【０４７８】
睡眠時間
【０４７９】
昨晩、どのくらい眠りましたか。ベッドに横たわっていたが、睡眠しなかった時間は、算入しないでください。［時間を入力する：分を入力する］
【０４８０】
全体的な睡眠の質
【０４８１】
昨晩の全体的な睡眠の質を評定して下さい。
【０４８２】
１＝極めて不良、２＝不良、３＝まあまあ、４＝良好、５＝極めて良好
【０４８３】
禁止薬
【０４８４】
下記のセクションで列挙される全ての薬は、スクリーニング、処置前、無作為化、および処置期間において除外される。１日間のウォッシュアウトとは、ＥＧＤおよびＢｒａｖｏによるｐＨモニタリング前の１暦日間、特定の薬が許容されないことを意味し；５日間のウォッシュアウトとは、ＥＧＤおよびＢｒａｖｏによるｐＨモニタリング前の５暦日間に、特定の薬が許容されないことを意味し；１４日間のウォッシュアウトとは、処置前来院前の１４暦日間に、特定の薬が許容されないことを意味する。
【０４８５】
患者は、スクリーニング来院時に、全ての併用薬について、安定用量にあるべきであり、研究を通して、それらの通常の薬物レジメンを維持することを意図すべきである。
【０４８６】
研究中に、併用薬レジメンの変化、または下記で記載される併用薬以外の、新たな併用薬の使用は、ＡＥを処置するのに要請されるか、または別の突発的な医学的問題を処置するのに、医師により処方されない限り、許容されない。
【０４８７】
１日間のウォッシュアウト：制酸剤；スクラルフェート
【０４８８】
１日間のウォッシュアウト
【０４８９】
Ｈ２受容体アンタゴニスト（処方されるか、またはＯＴＣ［ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ］）（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン）
【０４９０】
１４日間のウォッシュアウト
【０４９１】
胆汁酸捕捉剤（例えば、Ｗｅｌｃｈｏｌ（コレセベラム）、コレスチラミン、およびコレスチポール）
【０４９２】
コレセベラムとの薬物間相互作用が公知であるか、またはコレセベラムとの薬物間相互作用の潜在的可能性を伴う薬物（シクロスポリン、レボチロキシン［および他の甲状腺ホルモン補充療法］、オルメサルタンメドキソミル、フェニトイン、ワルファリン）
【０４９３】
治療指数が狭い薬物（例えば、ワルファリン、ジゴキシン、テオフィリン）
【０４９４】
消化管運動促進剤（例えば、メトクロプラミド、テガセロッド、エリスロマイシン）；抗コリン作動剤および抗ムスカリン剤（例えば、ジシクロミン、フラボキサート、スコポラミン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、およびトロスピウム）
【０４９５】
［吸入型イプラトロピウムおよびチオトロピウムは許容される］
【０４９６】
抗精神病剤（例えば、リスペリドン、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、ペルフェナジン、全てのフェノチアジン、ケチアピン、オランザピン、クロザピン）
【０４９７】
ＧＡＢＡ作動剤（例えば、バクロフェン、バルプロ酸、ガバペンチン、プレガバリン、ベンゾジアゼピン）
【０４９８】
カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン）
【０４９９】
ベータ遮断剤（例えば、メトプロロール、チモロール、アテノロール、ベタキソロール）
【０５００】
単独または組合せによる、全ての麻薬（例えば、トラマドール、コデイン、モルヒネ、プロポキシフェン、ロペラミド、ジフェノキシレート）
【０５０１】
［ＥＧＤのための麻酔剤として使用される麻薬は、患者が、処置前期間に参入する前に、７暦日間のウォッシュアウトを要請する］
【０５０２】
三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、およびノルトリプチリン）
【０５０３】
［患者は、用量が、スクリーニング来院前少なくとも３０日間にわたり安定であり、患者が、研究を通して、安定用量の薬を続ける予定である限り、別の単一の抗うつ剤（選択的セロトニン再取込み阻害（ＳＳＲＩ）薬、またはセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害（ＳＮＲＩ）薬など）を服用し得る。１つを超える抗うつ薬の使用は、除外される。］
【０５０４】
他の胃滞留薬（例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ、Ｇｒａｌｉｓｅ）
【０５０５】
併用薬：
【０５０６】
患者は、スクリーニング来院前少なくとも８週間にわたり、１日１回の（ＱＤ）ＰＰＩ療法中になければならない。
【０５０７】
適切な評価（例えば、履歴および身体検査）の後、治験責任医師が、これらの薬が、患者の症状に寄与していないと考える場合は、エストロゲンおよび／または低用量のアスピリン（最大で１６２ｍｇ／日）の、毎日の使用を許可する。
【０５０８】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、時折の使用について許可する。慢性使用は、許可しない。
【０５０９】
エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンを含有する経口避妊剤は、コレセベラムとの、公知の薬物間相互作用を有する。上記で列挙した成分を伴う経口避妊剤を、避妊剤として使用する、出産の潜在的可能性がある全ての女性患者は、ＩＣＦに署名した日付から、それらの研究薬の最終投与の２４時間後まで、別のさらなる避妊形態（例えば、コンドーム）を使用することに同意しなければならない。
【０５１０】
【表４】
2020527580.tif 000006
【０５１１】
「ホワイトダイエット」の例：許容可能な食物：水、ミルク、鶏肉、魚類、バレイショ。
【０５１２】
毎週および処置終了時におけるアセスメント
【０５１３】
緩和度のアセスメント
【０５１４】
処置前期間中から始めて毎週投与される：過去７日間にわたる胸やけ（胸骨の背後の胸部における灼熱感）を、どのように評定しますか。過去７日間にわたる逆流（液体または食物である、胃の内容物が、咽喉または口へと、上方に移動する感じ）を、どのように評定しますか。
【０５１５】
処置期間中に毎週投与される：過去７日間にわたる、ＧＥＲＤ症状の全体を、本研究を始める前と比較して、どのように評定しますか。
【０５１６】
全ての緩和度のアセスメントのための応答スケール：１＝著明に緩和した、２＝やや緩和した、３＝若干緩和した、４＝変化なし、５＝若干悪化した、６＝やや悪化した、７＝著明に悪化した
【０５１７】
全体的な処置への満足のアセスメント
【０５１８】
処置期間中に毎週投与される：
【０５１９】
あなたの研究処置に対する満足を、どのように評定しますか。１＝極めて不満、２＝不満、３＝満足でも不満でもない、４＝満足、５＝極めて満足
【０５２０】
煩わしさのアセスメント
【０５２１】
処置前期間中から始めて毎週投与される：先週、胸やけ（胸骨の背後の胸部における灼熱感）により、どのくらい煩わされましたか。先週、逆流（液体または食物である、胃の内容物が、咽喉または口へと、上方に移動する感じ）により、どのくらい煩わされましたか。
【０５２２】
１＝全くなし、２＝少し、３＝やや、４＝かなり、５＝極めて
【０５２３】
嚥下項目の質問
【０５２４】
処置来院の終了時だけに投与される：
【０５２５】
錠剤は、嚥下するのが、どのくらい困難でしたか。
【０５２６】
１＝全く困難ではなかった、２＝少し困難だった、３＝やや困難だった、４＝極めて困難だった
【０５２７】
ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ
【０５２８】
米国向けの、健康質問票の英語版
【０５２９】
下記の各群内の１つのボックスにチェックマークを入れることにより、どの言明が、あなたの今日の健康状態について最も良く記載するのかを指し示して下さい。
【０５３０】
運動
【０５３１】
歩き回るのに問題ありません；歩き回るのにいくつか問題があります；寝たきりです
【０５３２】
自己ケア
【０５３３】
自己ケアに問題ありません；体を洗ったり、身繕いをするのにいくつか問題があります；体を洗ったり、身繕いをすることができません  □
【０５３４】
通常の活動（例えば、仕事、勉強、家事、家族活動、または余暇活動）
【０５３５】
通常の活動を行うのに問題ありません；通常の活動を行うのにいくつか問題があります；通常の活動を行うことができません  □
【０５３６】
疼痛／不快感
【０５３７】
疼痛も不快感もありません；中等度の疼痛または不快感があります；極度の疼痛または不快感があります  □
【０５３８】
不安感／抑うつ
【０５３９】
不安でも抑うつ状態でもありません；やや不安または抑うつ状態にあります；極度に不安または抑うつ状態にあります  □
【０５４０】
健康状態がどのくらい良好または不良であるのか言明する一助とするために、想像し得る最良の状態を１００とマークし、想像し得る最悪の状態を０とマークするスケール（温度計のような）を設定した。
【０５４１】
今日、あなたの考えでは、健康状態がどのくらい良好または不良であるのかを、このスケール上で指し示していただきたい。下記のボックスから、あなたの健康状態が、今日、どのくらい良好または不良であるのかを指し示すスケール上のいずれかの点まで線を引くことにより、これを行ってください。
【０５４２】
ＱＩＤＳ−ＳＲ：
【表Ａ−１】
2020527580.tif 000007
【表Ａ−２】
2020527580.tif 000008
【表Ｂ−１】
2020527580.tif 000009
【表Ｂ−２】
2020527580.tif 000010
【表５−１】
2020527580.tif 000011
【表５−２】
2020527580.tif 000012
【０５４３】
ｍＲＥＳＱ−ｅＤ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｑｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｉａｒｙ）
【０５４４】
認知デブリーフィング面接の主要目的は、ｍＲＥＳＱ−ｅＤの内容の妥当性を評価し、ｒＧＥＲＤ患者が、症状の改善における有意味な変化を、どのように考え、規定するのかを定性的に検討することである。
【０５４５】
参加者のサブセット（３０例）は、認知デブリーフィング面接に参加する。これらの参加者を、３つのコホートに分ける。
【０５４６】
コホート１：コホート１内の患者は、処置前期間および少なくとも４週間の処置期間にわたり、毎日、ｍＲＥＳＱ−ｅＤに記入するものとする（ｎ＝２０）。認知面接に参加するのに適格であるために、コホート１内の患者は、ＲＥＳＱではなく、ｍＲＥＳＱ−ｅＤに記入しなければならない。
【０５４７】
コホート２：コホート２内の患者は、びらん性食道炎（ＥＧＤにより評価される）および／または病理学的呑酸（Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスにより評価される）の証拠を有し、ｍＲＥＳＱ−ｅＤナイーブである（ｎ＝５）。スクリーンの失格は、コホート２に適格ではない。
【０５４８】
コホート３：コホート３内の患者は、びらん性食道炎（ＥＧＤにより評価される）および／または病理学的呑酸（Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスにより評価される）の証拠を有さず、ｍＲＥＳＱ−ｅＤナイーブである（ｎ＝５）。
【０５４９】
コホートの面接は、下記に概括する臨床試験来院時に予定される。
【０５５０】
コホート１：面接を、４週目または８週目来院時に行うように予定する
【０５５１】
コホート２：面接を、処置前来院時に行うように予定する
【０５５２】
コホート３：面接を、ＥＥについてのスクリーンが失敗した後の、任意の時点に行うように予定する。面接は、
【０５５３】
同日に予定される、他のコホート１または２の面接と、同時になされることが予定される。
【０５５４】
コホートまたは面接のタイミングに関わらず、全ての面接参加者は、ｍＲＥＳＱ−ｅＤについて、事実に基づく報告を受けており、症状の改善における有意味な変化を構成するものについて、ｍＲＥＳＱ−ｅＤに入力するように求められる。
【０５５５】
面接材料
【０５５６】
患者記入式スクリーニング質問：
スクリーニング質問
１ａ．過去７日間にわたり、何日間胸やけ（胸骨の背後または胃の上部中央における疼痛または灼熱感を含む）がありましたか。
□０日間  □４日間
□１日間  □５日間
□２日間  □６日間
□３日間  □７日間
上記の質問１ａに対して、１日間または複数日間と答えた場合は、下記の質問１ｂおよび１ｃに答えて下さい。上記の質問１ａに対して、「０日間」と答えた場合は、質問２へ移ってください。
１ｂ．過去７日間にわたり、あなたの平均の胸やけ（胸骨の背後または胃の上部中央における疼痛または灼熱感を含む）の重症度を、どのように評定しますか。
□ごく軽度
□軽度
□中等度
□やや重度
□重度
１ｃ．過去７日間にわたり、あなたのその最悪時の胸やけ（胸骨の背後または胃の上部中央における疼痛または灼熱感を含む）の重症度を、どのように評定しますか。
□ごく軽度
□軽度
□中等度
□やや重度
□重度
２．過去７日間にわたり、何日間逆流（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）（液体または食物が、咽喉または口へと、上方に移動すること）および／または逆流（ｒｅｆｌｕｘ）（口内の酸味または苦味）がありましたか。
□０日間  □４日間
□１日間  □５日間
□２日間  □６日間
□３日間  □７日間
【０５５７】
施設記入式のスクリーニング書式：コホート２：
【表Ｃ】
2020527580.tif 000013
次のセクションに進む前に、以下を注意深く見直して下さい：
●上記の任意の組入れ基準質問１〜７に対する答えが「該当しない」である場合は、中止して下さい。この患者は、面接への参加に適格ではありません。この書式のさらなるセクションに記入する必要はありません。
〇上記の組入れ基準質問８に対する答えが「該当しない」である場合、患者はなおも、コホート３への参加に適格な場合があります。施設記入式のスクリーニング書式：コホート３を参照して下さい。
●上記のあらゆる組入れ基準質問１〜８に対する答えが「該当する」である場合は、下記の除外基準の評価に進んでください。この患者は、コホート２における面接への参加に適格な場合があります。
【表Ｄ−１】
2020527580.tif 000014
【表Ｄ−２】
2020527580.tif 000015
次のセクションに進む前に、以下を注意深く見直して下さい：
●上記の任意の除外基準質問に対する答えが「該当する」である場合、この患者は、コホート２の一部として、面接への参加に適格ではありません。
〇上記の除外基準質問３に対する答えが、ＥＧＤ結果のために、「該当する」である場合、患者はなおも、コホート３への参加に適格な場合があります。施設記入式のスクリーニング書式：コホート３を参照して下さい。
●上記のあらゆる除外基準質問に対する答えが「該当しない」であり、かつ、上記のあらゆる組入れ基準質問１〜８に対する答えが「該当する」である場合、この患者は、コホート２における面接への参加に適格です。
【０５５８】
施設記入式のスクリーニング書式：コホート３：
【表Ｅ】
2020527580.tif 000016
次のセクションに進む前に、以下を注意深く見直して下さい：
●上記の任意の組入れ基準質問に対する答えが「該当しない」である場合は、中止して下さい。この患者は、面接への参加に適格ではありません。この書式のさらなるセクションに記入する必要はありません。
●上記のあらゆる組入れ基準質問に対する答えが「該当する」である場合、下記の除外基準の評価に進んでください。この患者は、面接への参加に適格な場合があります。
【表Ｆ−１】
2020527580.tif 000017
【表Ｆ−２】
2020527580.tif 000018
次のセクションに進む前に、以下を注意深く見直して下さい：
●上記のあらゆる除外基準質問に対する答えが「該当する」である場合、この患者は、面接への参加に適格ではありません。
●上記のあらゆる除外基準質問に対する答えが「該当しない」であり、かつ、上記のあらゆる組入れ基準質問に対する答えが「該当する」である場合、この患者は、面接への参加に適格です。
【表Ｇ−１】
2020527580.tif 000019
【表Ｇ−２】
2020527580.tif 000020
【表Ｇ−３】
2020527580.tif 000021
【０５５９】
表6  研究参加中のPPI用量レベル
【０５６０】
【表６】
2020527580.tif 000022
【０５６１】
転帰
【０５６２】
これは、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、用量設定研究であり、アーム１つ当たりの患者７０例の研究である。
【０５６３】
毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）
【０５６４】
毎週の胸やけ重症度スコア（ＷＨＳＳ）は、毎日の胸やけ重症度スコア（ＤＨＳＳ）の毎週の平均として規定される。ＤＨＳＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤにより収集される、特定の日からの、胸やけを測定する３項目の最大値として規定される。データは、ｍＩＴＴ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）群について収集し、患者集団は、ＬＯＣＦ（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）；ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）；ＥＥ（ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｅｒｏｓｉｖｅ  ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）；およびＯＣ（ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｃａｓｅ）として提示する。図２〜図８は、１５００ｍｇのＩＷ−３７１８を１日２回服用する患者が、３つの患者集団全ての、８週目における、臨床的に有意義なベースライン（ＢＬ）からの変化パーセント（７．２％〜１２．７％の間）を有したことを示す。また、３つの集団全てにおいて、ＩＷ−３７１８に対する、臨床的に有意義な用量依存応答も見られた。これらの結論は、ＥＥ患者、ならびに０を上回るか、または２．５を上回るかもしくはこれと等しいベースラインについて成り立つ。ｐ値は、処置群および食道炎についての固定効果項と、共変量としてのベースライン値とを伴うＡＮＣＯＶＡモデルにおいて、プラセボと対比した、対応のある比較に基づく。線形対比ステートメントを使用して実施した、傾向検定の名目Ｐ＝０．０２２５である。ＥＥとは、びらん性食道炎を有する患者である。
【０５６５】
ｍＩＴＴ集団についての全胸やけレスポンダーパーセントのデータを、図９〜図１０に示す。全胸やけレスポンダーは、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの少なくとも１週間を含む、少なくとも４週間にわたり、ＷＨＳＳの、少なくとも３０％（または４５％）の減少を示した。ここでもまた、１５００ｍｇのＩＷ−３７１８を１日２回服用する患者のうちの、臨床的に有意義なパーセントは、プラセボにおける場合と比較して、全胸やけレスポンダーであった（プラセボにおける場合より、１１．９％〜１５．８％多い；ＥＥ患者については、プラセボにおける場合より、１９．４％〜２２．２％多い）。また、ＩＷ−３７１８に対する、臨床的に有意義な用量依存応答も見られた。
【０５６６】
ｍＩＴＴ患者（ＭＭＲＭまたはｍｉｘｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）についての毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）のベースラインからの変化パーセントのデータを、図１１〜図１５に示す。ＩＷ−３７１８を服用する患者では、ベースラインからの臨床的に有意義な減少が、用量依存的に観察された。これは、ＥＥ患者、０を超えるＢＬ、および２を超えるかまたはこれと等しいＢＬについて成り立つ。毎週の逆流頻度スコア（ＷＲＦＳ）は、毎日の逆流頻度スコア（ＤＲＦＳ）の毎週の平均として規定される。ＤＲＦＳは、ｍＲＥＳＱ−ｅＤにより収集される、特定の日からの、逆流を測定する２項目の最大値として規定される。ｍＩＴＴ集団についての全逆流レスポンダーパーセントのデータを、図１６〜図１８に示す。ＩＷ−３７１８を服用する患者では、全逆流レスポンダー（全逆流レスポンダーは、８処置週間のうち、最後の２週間のうちの１週間を含む４週間にわたり、ＷＲＦＳの少なくとも３０％（または４５％）の減少を示した）の、臨床的に有意義な増大パーセント（１２．０％〜２６．８％の間）が、用量依存的に観察された。ここでもまた、これは、ＥＥ患者、０を超えるＢＬ、および２を超えるかまたはこれと等しいＢＬについて成り立つ。
【０５６７】
ｍＩＴＴ集団についての胸やけ（ＨＢ）、逆流（ＲＧ）、およびＧＥＲＤのレスポンダーの緩和度パーセントのデータを、図１９に示す。レスポンダーの緩和度％は、８処置週間のうちの４週間にわたり、「著明に」または「やや」緩和した。ＩＷ−３７１８を服用する患者については、臨床的に有意義な応答が、用量依存的に観察され、プラセボに対して、５．５％〜１２．９％増大した。
【０５６８】
処置期間中には、夜間覚醒の改善もまた、ｍＩＴＴ集団について観察された（図２０）。
【０５６９】
図２１は、ｍＲＥＳＱ−ｅＤのバリデーション結果の概要を示す。多数のＩＷ−３７１８参加者は、それらのＧＥＲＤ症状の緩和を得た。
【０５７０】
全体的に、安全性問題は見られなかった。死は見られず、極めて少数の重篤なＡＥ（アーム１つ当たり１〜２例であり、全て非関連）、ＡＥに起因する少数の脱落（アーム１つ当たり１〜３例；便秘に起因して離脱したＩＷ３７１８患者２例）が見られた。ＩＷ−３７１８患者のＴＥＡＥ率は、４２〜５２％であり、プラセボについては、４１％であった。ＩＷ−３７１８患者の便秘率は、７．４〜８．５％であり、プラセボ患者と同様（７．１％）であった。
【０５７１】
（実施例２）
摂食状態における、即放コレセベラムと比較した、ＩＷ−３７１８のｉｎ  ｖｉｖｏにおける効能を評価するようにデザインされた、各々の朝食の組成が異なる、３つの期間を伴う、健常対象における、単一施設、オープンラベル、無作為化、単一用量、３元シンチグラフィー研究
【０５７２】
本研究の目的は、摂食状態において、５００ｍｇのＩＷ−３７１８錠の胃滞留能を、即放薬（ＩＲ比較薬であるＣｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ［コレセベラム；６２５ｍｇ］）と対比して比較することである。両方の薬物の胃滞留能は、脂肪およびカロリー含量の異なる朝食の後の投与後に調べる。
【０５７３】
Ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌの推奨用量は、１日当たり６×６２５ｍｇの錠剤であり；本研究に選択される用量は、３つの期間の各々における、１×６２５ｍｇの錠剤である。この用量は、十分に推奨１日用量内にあり、これにより、健常ボランティアへの曝露を制限するが、シンチグラフィー解析を介して、錠剤の崩壊を観察するのに十分である。
【０５７４】
本研究の目的は、脂肪およびカロリー含量の異なる朝食の後における、ＩＲコレセベラムの胃滞留と、ＩＷ−３７１８の胃滞留との差異を示すことである。したがって、ばらつきを最小化することが有利であり、このようにして、健常ボランティアが、本研究に最も適切な集団となる。
【０５７５】
欧州医薬品庁（ＥＭＡ）は、アルコールまたは薬物乱用の履歴を伴わない、非喫煙者である、正常体重を有する、１８〜５５歳の年齢群内の対象の組入れを示唆する。後者の基準は、薬物代謝に対する相互作用を回避し、服薬遵守違反を回避するために提起されている。
【０５７６】
ＧＥＲＤは、男性および女性において、同等に影響を及ぼし、約２０〜５０歳の年齢を提示するので、男性および女性の対象が、本研究に適格である。スクリーニング時および受入れ（−１日目）時に、妊娠検査を行い、陽性結果は、対象を、研究から除外する。
【０５７７】
健常ボランティアにおける相互作用研究では、Ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌは、経口避妊丸剤と同時に投与したところ、ノルエチンドロンのＣｍａｘならびにエチニルエストラジオールのＡＵＣおよびＣｍａｘを低減した。この相互作用はまた、Ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌを、経口避妊丸剤の１時間後に投与した場合にも観察された。したがって、ホルモン避妊法（経口、注射用、経皮、膣内、子宮内のホルモン放出系）中の女性は、本研究に許可されない。
【０５７８】
ＩＷ−３７１８（コレセベラム）とは、ＧＩ管内の胆汁酸に結合する、経口投与される、非吸収性の、非可消化ポリマーである。コレセベラムは、米国で、２０００年に、原発性高脂血症を有する成人における、上昇したＬＤＬ−ｃを低減するための、食事および運動に対する補助剤として適応された薬物である、Ｗｅｌｃｈｏｌ中の有効成分として承認された。コレセベラムは、現在のところ、ＩＲ製剤としてだけ利用可能である。
【０５７９】
コレセベラム（Ｗｅｌｃｈｏｌ）についての臨床試験では、最も一般的な有害反応は、便秘、ディスペプシア、および悪心を含んだ。他の市販後有害報告は、腸閉塞、嚥下障害（ｄｙｓｐｈａｇｉａ）、食道閉塞、宿便、高トリグリセリド血症、膵炎、およびトランスアミナーゼの増大を含む。
【０５８０】
剤形は、放射性核種（１メガベクレル（ＭＢｑ；２７μＣｉ）以下の１１１Ｉｎおよび４ＭＢｑ（１０８μＣｉ）以下の９９ｍＴｃ）を含有するので、対象は、イオン化放射線へと曝露される。さらに、ガンマシンチグラフィー画像を捕捉するために、各投与機会において、２つの解剖学的マーカーを、皮膚へと貼付する。これらの各々は、９９ｍＴｃ（０．０５ＭＢｑ［１．３５μＣｉ］以下）を含有する結果として、０．０４ミリシーベルト（ｍＳｖ）の有効用量をもたらす。各対象が１回の投与から施される有効用量は、０．５３ｍＳｖを超えないものとする。これは、英国において各年に受ける自然線源のバックグラウンド放射線の平均線量（２．２ｍＳｖ；英国公衆衛生庁［ＰＨＥ］のウェブサイトから得られたデータ）のおよそ３カ月分である。これは、腹部のｘ線から生じる放射線量（０．７ｍＳｖ）よりわずかに少ない量と等しい。
【０５８１】
対象の胸部および四肢における心電図ステッカーは、何らかの局所的刺激を引き起こす場合があり、取り外しが不快であり得るが、対象は、任意の局所的刺激が持続しないことを確実にするように入念にモニタリングされる。
【０５８２】
研究の主要目的は、シンチグラフィー法を使用して、ＩＷ−３７１８のｉｎ  ｖｉｖｏ胃滞留特性を、ＩＲコレセベラムと比較して評価することである。
【０５８３】
研究の副次的目的は、
３つの異なる朝食の後における、ＩＷ−３７１８の胃滞留特性を決定すること
【０５８４】
３つの異なる朝食の後における、ＩＷ−３７１８の崩壊プロファイルを決定すること
【０５８５】
３つの異なる朝食の後における、ＩＲコレセベラム錠の崩壊プロファイルを評価すること
【０５８６】
経口投与の後における、ＩＷ−３７１８の安全性および忍容性についてのさらなる情報を提供することである。
【０５８７】
評価項目
【０５８８】
主要評価項目：対象が低脂肪高カロリー朝食を摂取した後の、完全胃内容排出時間Ｔ９０についての、ＩＷ−３７１８とＩＲコレセベラムとの比較
【０５８９】
副次的評価項目：
【０５９０】
以下のシンチグラフィーパラメーター：胃内容排出、初期および完全崩壊の時間および位置、浸食の速度を測定することによる、異なる朝食後のｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＩＷ−３７１８の通過および崩壊の比較。
【０５９１】
以下のシンチグラフィーパラメーター：胃内容排出、初期および完全崩壊の時間および位置を測定することによる、異なる朝食後のｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＩＲコレセベラムの通過および崩壊の比較。
【０５９２】
身体検査、安全性検査室検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、およびＡＥをアセスメントすることにより、ＩＷ−３７１８の安全性および忍容性についての情報をさらに収集すること
【０５９３】
研究デザイン
【０５９４】
研究計画
【０５９５】
これは、各々の食事の組成が異なる、３つの期間を伴う、健常対象における、単一施設、オープンラベル、無作為化、単一用量、３元シンチグラフィー研究である。１８例の健常対象を登録して、臨床研究の終了時において、１５例の評価可能な対象についてのデータを収集することが計画される。対象は、少なくとも１回のシンチグラフィー評価を受ける場合、評価可能であると考えられる。
【０５９６】
対象は、スクリーニング来院時に、研究に対するそれらの適格性を決定するスクリーニング手順（−２８日目〜−２日目において行われ得る）を受けるものとする。各期間は、同じ研究デザインに従う。図２２。適格対象を、各々、少なくとも７日間であるが、３週間以下隔てた、３回の機会において、一晩の滞在のために、イメージング施設に受け入れる。対象は、投与前日（−１日目）の夕刻に受入れ、投与の２４時間後まで、その場にとどまる。研究日の各々において、対象は、３つの異なる朝食：
【０５９７】
レジメンＡ：高脂肪、高カロリー：５０％の脂肪を伴う１０００カロリー
【０５９８】
レジメンＢ：低脂肪、高カロリー：３３％の脂肪を伴う１０００カロリー
【０５９９】
レジメンＣ：低脂肪、低〜中カロリー：３３％の脂肪を伴う５００カロリー
のうちの１つを施される。
【０６００】
対象は、６つの可能な食事順序のうちの１つへと、１：１：１：１：１：１の比で、無作為に割り付けられる（表７）。各期間中に、対象は、適切な朝食の完了のおよそ３０分後に、５００ｍｇの、１１１Ｉｎで標識したＩＷ−３７１８  １錠と、６２５ｍｇの、９９ｍＴｃで標識したＩＲコレセベラム１錠とを施される。
【０６０１】
一晩にわたる１０時間（ｈ）の絶食の後、対象は、ＩＭＰ投与の３０分（ｍｉｎ）前に、割り付けられた朝食を開始し、２５分間にわたり、一様に食事を完了すべきであり、対象は、食事の１００％を摂取することが予測される。ＩＭＰを、朝食を開始した３０分後に投与する。被験薬は、２４０ｍＬの水と共に投与し、投与の４時間後まで、さらなる食物を許可しない。水は、所望に応じて、ＩＭＰ投与の前後１時間を除き、摂取することができる。対象は、研究の各期間内の、同じ時間において、標準化された食事を施される。
【０６０２】
３つの研究期間の各々において、各対象は、以下のレジメンのうちの１つを、無作為化スケジュールに従う順序で施される：
【０６０３】
【表７】
2020527580.tif 000023
【０６０４】
コンピューターにより生成される無作為化スケジュールを使用して、対象番号を、シーケンスに割り当てる（表８）。割当ては、各シーケンスを施される３例の対象について釣り合いを取る。
【０６０５】
【表８】
2020527580.tif 000024
【０６０６】
対象の離脱
【０６０７】
対象は、以下の理由で離脱させる：
【０６０８】
＞５００ミリ秒の補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔、またはＱＴｃ間隔の、ベースラインからの、＞６０ミリ秒の増大（反復ＥＣＧ後に確認される）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度＞３×基準範囲の上限を含むがこれらに限定されない、重篤または重度のＡＥの経験；研究の打切り；対象の要望に応じて（同意の取下げ）；プロトコールから重大な逸脱；併発疾病または禁止薬についての要件；治験責任医師の裁量で。
【０６０９】
ＩＭＰ関連のＡＥまたは研究の打切りのために、研究を早期に中断する任意の対象は、研究を完了したと考え、置きかえない。他の理由で離脱する対象は、置きかえることができる。最大で３例の置きかえ対象を、研究へと登録することができる。投与され得る対象の最大数は、２１である。登録されるさらなる対象には、離脱した対象の、計画されている次のレジメンを投与し、離脱した対象が既に施されたレジメンは施さない。対象は、少なくとも１回のシンチグラフィー評価がなされれば、評価可能な対象であると考えられる。
【０６１０】
対象の選択
【０６１１】
全病歴は、研究への登録の前の最近１２カ月以内に、各対象の総合診療医（ＧＰ）から得る。各対象のＧＰは、それらの研究への参加について通知される。
【０６１２】
対象を、診療所に受け入れる前に、Ｏｖｅｒ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＯＰＳ）をチェックして、投与日から少なくとも３カ月間以内に、各対象が、別の施設における研究に参加していないことを確認する。
【０６１３】
対象には、スクリーニング来院の少なくとも前日に、研究の説明書をわたす。医師または看護師は、各対象へと、研究の性格、その目的、予測持続期間、ならびに研究への参加に伴う利益および危険性を説明する。対象には、安全性の理由で、それらの研究への関与についての手短な詳細が、地域内で臨床研究を実行する、他のユニットおよび企業へと明らかにされ得ることを通知する。次いで、対象は、質問を問う機会を与えられ、偏見を伴わない、研究からの離脱に対するそれらの権利について知らされる。この説明の後であり、かつ、研究に入る前に、対象は、説明同意文書（ＩＣＦ）に、自発的に署名する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｏａｒｄ（１９９３）の、イオン化放射線への、妊娠し得る女性の曝露についての助言を、女性対象と共に話し合う。女性対象を、各研究期間の前に、高感度尿妊娠スクリーニングキットを使用して検査する。妊娠しているか、または妊娠を妥当な形で除去し得ないことが見出された、任意の対象は、研究から離脱させるものとする。
【０６１４】
組入れ基準
【０６１５】
健常男性、または非妊娠、非泌乳の健常女性
【０６１６】
１８〜５５歳
【０６１７】
＞１８．５〜≦３２．０ｋｇ／ｍ２であるか、または、範囲外の場合、治験責任医師により、臨床的に有意義でないと考えられる体格指数
【０６１８】
対象は、空の０００サイズのカプセルを嚥下する能力を裏付けなければならない
【０６１９】
意思疎通し、全研究に参加する意思があり、そうすることが可能でなければならない
【０６２０】
説明同意文書を提出しなければならない
【０６２１】
対象は、ＩＣＦの署名時から、追跡電話の後まで、任意の大きな生活様式の変化（例えば、新たな食生活を始めること、または運動パターンを変更すること）を差し控えることに同意すること
【０６２２】
十分な避妊法を使用することに同意しなければならない
【０６２３】
ホルモン避妊法（経口、注射用、経皮、膣内、子宮内のホルモン放出系）を使用する女性は、本研究に許可されない。
【０６２４】
除外基準
【０６２５】
過去３カ月以内に、臨床調査研究において、任意のＩＭＰを施された対象
【０６２６】
研究施設の従業員、または研究施設の直接の家族構成員、または治験依頼者の従業員である対象
【０６２７】
かつて本研究に登録されたことがある対象
【０６２８】
過去２年間における、任意の薬物またはアルコール乱用の履歴
【０６２９】
男性における、１週間当たり＞２１単位、および女性における、１週間当たり＞１４単位（１単位＝ビール２分の１ピント、４０％蒸留酒２５ｍＬ、またはグラスワイン１２５ｍＬ）の、定期的なアルコール摂取
【０６３０】
現行の喫煙者および最近１２カ月間以内に喫煙したことがある喫煙者。スクリーニング時に、呼気の一酸化炭素の読取りが、１０ｐｐｍより多いこと。
【０６３１】
現行の電子タバコおよびニコチン代替品の使用者、ならびに最近１２カ月間以内に、これらの製品を使用したことがある使用者
【０６３２】
妊娠または泌乳している、出産の潜在的可能性がある女性（女性対象は、スクリーニング時における、陰性の血清妊娠検査と、受入れ時における、陰性の尿妊娠検査とを有さなければならない）。女性は、恒久的に不妊（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）であるか、または閉経後（代替的な医学的原因を伴わずに、１２カ月間にわたり月経がなく、血清濾胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］濃度が、≧４０ＩＵ／Ｌである）でない限り、出産の潜在的可能性があると考えられる。
【０６３３】
本研究による曝露を含み、バックグラウンドの放射線を除外するが、診断用のｘ線および他の医学的曝露を含み、最近１２カ月間で、５ｍＳｖを超えるか、または最近５年間で、１０ｍＳｖを超える放射線曝露。１９９９年のイオン化放射線規則に規定される通り、勤務中に曝露された作業員は、研究に参加しないものとする。
【０６３４】
治験責任医師により判断された、スクリーニング時における、臨床的に有意義な異常な生化学検査、血液検査、凝固検査、または尿検査結果
【０６３５】
スクリーニング時において、対象が、ＡＬＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、またはクレアチニンのレベルを上昇（＞１．２５×正常の上限）させていること
【０６３６】
スクリーニング時における、陽性の乱用薬物検査結果
【０６３７】
スクリーニング時における、陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ  Ａｂ）、またはヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）結果。臨床的に有意義な、心血管、腎臓、肝臓、呼吸器、代謝、血液、肺、筋骨格、皮膚、尿生殖器、眼、耳、鼻および咽喉、精神、神経、または、特に、ＧＩ疾患、とりわけ、消化性潰瘍、ＧＩ出血、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸閉塞、または刺激性腸症候群の履歴
【０６３８】
無症候性胆石、胆石疝痛、胆管閉塞を含む、胆石の履歴
【０６３９】
対象が、過去５年以内における、基底細胞皮膚がんなど、悪性度の低い、切除された病変以外の、診断されるか、または活性であるか、もしくは能動的に処置されたことが既知である悪性腫瘍の履歴を有すること
【０６４０】
対象が、重度徐脈（心拍＜４０ｂｐｍ）を裏付ける１２誘導ＥＣＧ、または
【０６４１】
男性対象について、≧４５０ミリ秒であるか、または女性対象について、≧４７０ミリ秒である、フリデリシア補正式を使用する、心拍についての平均ＱＴ間隔補正（ＱＴｃＦ）（初期ＥＣＧにおいて、ＱＴｃＦが基準を超える場合、ＥＣＧをさらに２回繰り返し、３つのＱＴｃＦ値の平均を使用して、対象の適格性を決定する）を有すること
【０６４２】
任意の薬物または製剤賦形剤に対する、重篤な有害反応または重篤な過敏症
【０６４３】
治験責任医師により判断された、処置を要請する、臨床的に有意義なアレルギーの存在または履歴。活動性でない限り、花粉症は許容される。
【０６４４】
過去３カ月間以内の、４００ｍＬより多くの血液の提供または喪失
【０６４５】
任意の処方薬（外用薬以外）を服用中であるか、またはＩＭＰ投与前の１４日間において服用したことがある対象。研究の目的に干渉しないと考えられる場合、例外は、個別に適用され得る。
【０６４６】
任意のＯＴＣ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）薬（１日当たり４ｇのパラセタモールおよび外用薬以外）または植物性生薬を服用中であるか、またはＩＭＰ投与前の７日間において服用したことがある対象。研究の目的に干渉しないと考えられる場合、例外は、個別に適用され得る。
【０６４７】
対象が、−１日目の前３０日間中に、微細な皮膚科手順以外の手術手順を受けていること
【０６４８】
胆嚢摘出術を含むＧＩ手術の履歴（過去１２カ月間以内に実施されたのでない限り、虫垂切除術を例外とする）
【０６４９】
対象が、治験責任医師の見解では、本臨床研究を完了するか、またはこれに参加する対象の能力を制限する、急性または慢性状態を有すること
【０６５０】
予測される最初の研究日前の７日間における、急性の下痢または便秘。スクリーニングを、最初の研究日の＞７日前に行う場合、この基準は、最初の研究日に決定するものとする。下痢は、液状糞便の排泄、および／または１日当たり３回より多くの便頻度として規定される。便秘は、隔日より頻繁に排便できないこととして規定される
【０６５１】
嚥下障害（ｄｙｓｐｈａｇｉａ）、嚥下障害（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、または消化管閉塞の履歴
【０６５２】
他の任意の理由で、治験責任医師に参加のための適合性を納得させられないこと
【０６５３】
研究のための組入れ／除外基準を満たさない健常対象は、例外なく、研究へと登録すべきではない。
【０６５４】
避妊
【０６５５】
ＩＭＰは、放射性標識されているので、出産の潜在的可能性があるパートナーを伴う、性的に活動的な男性対象は、説明同意時から、研究からの解散の９０日後まで、それらのパートナーと共に、コンドームに加えて、承認された、高度に有効な避妊法を使用しなければならない。ＩＭＰは、放射性標識されているので、性的に活動的であり、かつ、出産の潜在的可能性がある女性対象は、説明同意時から、研究からの解散の３０日後まで、それらのパートナーと共に、承認された、高度に有効な避妊法を使用しなければならない。
【０６５６】
以下の方法が許容可能である：植込み式子宮内デバイス（ＩＵＤ）および手術による不妊（例えば、精管切除術または両側卵管結紮術）。代替的に、対象の好ましい、通常の生活様式と一致する場合、真正の禁欲が許容可能である。周期的な禁欲、例えば、周期法、排卵法、症状体温法、排卵後法、および膣外射精法は、許容可能な避妊法ではない。対象が、通常、性的に活動的ではないが、活動的になる場合、対象は、それらのパートナーと共に、上記で詳述した避妊要件を遵守しなければならない。
【０６５７】
出産の潜在的可能性がない女性対象は、避妊法を使用する必要がない。女性は、閉経後であるか、または恒久的に不妊でない限り、出産の潜在的可能性があると考えられる。恒久的不妊法は、子宮摘出術、両側卵管切除術、および両側卵巣摘出術を含む。閉経後状態は代替的な医学的原因を伴わずに、１２カ月間にわたり月経がないことと規定され、≧４０ＩＵ／ＬのＦＳＨ結果により確認される。
【０６５８】
研究中のパートナーへの曝露
【０６５９】
男性対象の妊娠パートナーを含む、性的パートナー（男性および女性の両方）に対して有害であり得る、精液（また、精管切除された男性にも当てはまる）を介する、放射線曝露の重大な危険性が存在する。したがって、コンドームは、研究を通して、かつ、研究からの解散の後９０日間にわたり、全ての男性対象が使用すべきである。
【０６６０】
男性対象は、研究の持続期間にわたり、かつ、最終回投与の後、少なくとも９０日間にわたり、精子を提供すべきではない。
【０６６１】
対象は、研究中に、対象／対象のパートナーが妊娠したら、これを、治験責任医師へと報告すべきであることが指示される。治験責任医師は、研究中に生じたが、研究が完了した後で確認された妊娠についてもまた、通知されるべきである。万一、対象を研究に組み入れた後で、対象／対象のパートナーが、その後、妊娠していることが判明した場合、パートナーからの同意を求め、同意が得られた場合、任意の妊娠を追跡するものとし、母体および／または胎児の状態を報告するものとする。研究中に妊娠を報告する、任意の対象は、研究処置を中断する。
【０６６２】
さらなる研究の制限
【０６６３】
対象は、受入れの２４時間前から、最終回投与の２４時間後まで、ＧＩ通過を撹乱する可能性が高いもの（例えば、カレーもしくは魚類およびチップなど、香辛料の多いもしくは高脂肪の食事、またはＡｌｌ−Ｂｒａｎなど、高繊維含量の食物）を食べてはならない。
【０６６４】
対象は、スクリーニング前の４８時間の間、および受入れの４８時間前から、最終回投与の２４時間後まで、アルコールを差し控えなければならない。
【０６６５】
対象は、受入れの１２カ月前から、最終回投与の２４時間後まで、喫煙したり、ニコチン含有製品を使用したりしてはならない。
【０６６６】
対象は、受入れの４８時間前から、最終回投与の２４時間後まで、カフェインを含有する液体を飲んだり、カフェインを含有する食物を食べたりしてはならない。
【０６６７】
対象は、受入れの７２時間前から、最終回投与の２４時間後まで、グレープフルーツまたはクランベリーを含有する液体を飲んだり、それらを含有する食物を食べたりしてはならない。
【０６６８】
対象は、スクリーニング前の４８時間にわたりかつ、受入れの４８時間前から、最終回投与の２４時間後まで、ケシの実を含有する食物を食べることを差し控えるべきである。
【０６６９】
対象は、スクリーニング来院の７２時間前から、次いで、受入れの７２時前から、研究からの解散まで、不慣れな激しい運動に参加してはならない。
【０６７０】
研究手順
【０６７１】
スクリーニング
【０６７２】
初回投与に先立つ２８日以内に、全ての対象は、スクリーニング来院を受けるように要請される。研究の開始が、任意の理由で遅れて、スクリーニングと、初回投与との間隔が、２８日間を超える場合、治験責任医師の裁量で、スクリーニング手順の全部または一部を、繰り返す場合がある。かつて別の研究のためにスクリーニングされるか、または一般的にスクリーニングされた対象は、対象の選択基準を満たす限りにおいて、本研究に参加することができる。かつての研究または来院からのスクリーニングデータは、本研究の要件を満たすのに十分であると考えられる。このプロトコールにより要請される手順は、それらが、かつての研究または来院のために実施されなかった場合に限り行い、受入れの−１日目に行うことができる。全てのスクリーニングデータは、上記で規定された通り、研究薬の投与前２８日以内に得なければならない。
【０６７３】
対象の再スクリーニング
【０６７４】
本研究は、処置前失格として研究を中断した対象（すなわち、対象は無作為化されていない／処置されていない）の再スクリーニングを許可するが、失格の理由は、一次的であり、消失することが予測されなければならない。再スクリーニングされる場合、対象は、再同意しなければならない。
【０６７５】
受入れおよび投与前手順
【０６７６】
対象の識別は、−１日目の受入れ時および１日目の投与前に確認する。加えて、進行中の対象の適格性を、−１日目の受入れ時および１日目の投与前に再アセスメントする。任意の群内の、初回投与機会のための予備対象は、投与が２日以内である場合、受入れ手順を繰り返すことを要請されない。
【０６７７】
対象を、投与前日（−１日目）の夕刻に、臨床ユニットに受け入れる。
【０６７８】
研究日の手順
【０６７９】
各対象の総血液体積は、研究の持続期間にわたり、１００ｍＬを超えないものとする。
【０６８０】
プロトコールが、同じ時点において、１つを超える手順を完了することを要請する時点が存在する。これらの場合、シンチグラフィーイメージングを、他の手順に対して優先し、したがって、名目時間に収集し；バイタルサインは、名目時間の後に記録し；ＥＣＧの記録は、名目時間の前に行い；全ての安全性アセスメントは、投与の開始に照らして、時間指定し、実施する。
【０６８１】
臨床ユニットからの退出
【０６８２】
対象は、投与の２４時間後における、研究に特有の手順を完了した後に、施設を去ることを許可される、ただし、
【０６８３】
研究来院中に、ＡＥが報告されなかったこと
【０６８４】
気分が良いかどうか尋ねられたときに、対象が肯定的に答えること
【０６８５】
これらの条件のうちのいずれかが満たされない場合、対象は、治験責任医師または適正な有資格の代理人の承認を伴う場合に限り、臨床ユニットを去ることを許可される。
【０６８６】
追跡
【０６８７】
対象の継続中の福利を確保するように、最終投与の３〜５日後に、追跡の電話をかける。対象が、懸念の原因を示し得る任意のＡＥを報告する場合、対象は、さらなる追跡アセスメント（予定外の来院としての）のために、診療所を訪れるように要請される。最終回の追跡電話または予定外の追跡来院の完了は、研究の終了とみなされる。
【０６８８】
対象への投与
【０６８９】
食物および流体の摂取
【０６９０】
食事（朝食）は、各期間の１日目において、臨床職員により管理されるように要請される。食事は、名目時間に提供される。制約された朝食メニューを、対象に提供する。
【０６９１】
研究日の各々において、対象は、３つの異なる朝食：
【０６９２】
高脂肪、高カロリー：５０％の脂肪を伴う１０００カロリー
【０６９３】
低脂肪、高カロリー：３３％の脂肪を伴う１０００カロリー
【０６９４】
低脂肪、低〜中カロリー：３３％の脂肪を伴う５００カロリー
のうちの１つを施される。
【０６９５】
食事の開始および停止時間を、原資料である業務工程表に記録しなければならず、食事の１００％未満が摂取される場合、パーセンテージと、
【０６９６】
摂取が＜１００％であることの背後の理由とを、原資料である業務工程表に記録しなければならない。対象は、食事の１００％を摂取することが予測される。
【０６９７】
対象は、予定される投与時間の１時間前まで、水が許可され、投与の１時間後において、２４０ｍＬの水を提供される。水は、ＩＭＰ投与の前後１時間を除き、所望に応じて摂取することができる。カフェイン抜きの流体は、投与日の昼食時間から自由に許可される。
【０６９８】
対象は、軽いスナックを提供され、次いで、全ての食物および飲料（水を除く）を、翌朝まで、最低１０時間にわたり絶たれ、このとき、無作為化スケジュールに従い、朝食を提供される。
【０６９９】
朝食は、最長２５分間にわたり摂取すべきであり、投与は、朝食を開始したおよそ３０分後に行う。対象は、それらの食事を、２５分間にわたり、一様に食べるように促されるべきである。一部の対象は、食べるのに要する時間が短いことが認められるが、投与は、やはり、朝食を開始したおよそ３０分後に行われるべきである。さらなる食物は、投与の４時間後まで許可されない。
【０７００】
昼食は、投与のおよそ４時間後に提供され、夕食は、投与のおよそ１０時間後に提供される。後日、食事は、適切な時間に提供される。対象は、研究の各期間内の、同じ時間に予定された、標準化された食事を施される。
【０７０１】
対象は、１日当たり２０００カロリーを施される。昼食には、全ての対象は、およそ５００カロリー（およそ３３％の脂肪）を施され；夕食には、対象は、残りのカロリーを、目標の脂肪含量（総１日カロリーに対するパーセンテージとして３３％）と共に施される。したがって、高カロリーの朝食を施される対象は、５００カロリーの夕食を施され、低カロリーの朝食を施される対象は、１０００カロリーの夕食を施される。
【０７０２】
被験調製物の投与
【０７０３】
対象には、各研究期間の１日目の朝に投与する。投与の正確な時間は、物流に基づき決定する。対象に、両方のＩＭＰの同時投与を、各投与の間に、少なくとも７日間であるが、３週間以下のウォッシュアウトを伴う、３つの個別の機会に施す。経口投与の直後に、２４０ｍＬの水を与える。
【０７０４】
研究の全ての臨床フェーズにおいて、対象を、研究職員が観察して、投与の実施を含む、全ての研究手順への遵守を確実にする。錠剤の嚥下の遵守は、シンチグラフィーにより確認する。
【０７０５】
以下を除き、ホルモン避妊剤およびホルモン補充療法を含む処方薬は、受入れの１４日前から、追跡電話まで許可しない：
【０７０６】
処方外用薬
【０７０７】
ＡＥを処置するために、治験責任医師により必要であるとみなされた薬物
【０７０８】
ＰＩおよび治験依頼者の医療モニターにより同意された研究目的に干渉すると考えられない薬物
【０７０９】
以下を除き、ＯＴＣ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）薬または植物性生薬は、受入れの７日前から許可しない：単一成分のパラセタモール製品（１日当たり最大で４ｇ）は許可する；外用薬は許可する；ＰＩおよび治験依頼者の医療モニターにより同意された研究目的に干渉すると考えられない薬物
【０７１０】
ガンマシンチグラフィーのアセスメント
【０７１１】
ガンマシンチグラフィーの手順
【０７１２】
レジメンＡ、Ｂ、およびＣのために、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるガンマシンチグラフィーイメージングを、以下の通りに実施する：
【０７１３】
０．０５ＭＢｑ（１．３５μＣｉ）以下の９９ｍＴｃを含有する、前方解剖学的マーカーを、鎖骨中線が、右肋骨縁と、それが、幽門とほぼ同じ横断面内にあるように出会う場所の皮膚へと貼付する。０．０５ＭＢｑ（１．３５μＣｉ）以下の９９ｍＴｃを含有する、第２の解剖学的マーカーを、前方マーカーと一直線上にある後方の皮膚へと貼付する。全ての画像は、ガンマカメラの前に立つ対象について取得する。
【０７１４】
４０ｃｍの視野（ＦＯＶ）を伴い、中エネルギー平行孔型コリメーターを取り付けたガンマカメラを使用して、各々の持続時間を少なくとも５０秒間とする、前方および後方の二重シンチグラフィー同位体画像を記録する。画像の持続時間は、データの質を確保するために、必要に応じて延長するものとする。
【０７１５】
画像を、投与の直後に記録し、次いで、投与の１時間後まで、およそ１０分間隔で、投与の１時間後〜４時間後まで、１５分ごとに、投与の４時間後〜８時間後まで、３０分ごとに記録する。その後、画像を、投与の１６時間後まで、１時間間隔で取得し、最終的な画像を、投与の２４時間後に収集する。
【０７１６】
提示されるイメージングスケジュールが、指針となる。実際の取得タイミングは、画像取得を実施する職員が制御するが、画像は、名目時間±５分後に記録すべきである。実際の画像取得時間を記録する。
【０７１７】
典型的に、各時点において、画像対が要請される。しかし、ＧＩ管内の放射能の広がりの全体が、単一のＦＯＶにより包摂され得ない場合、第２の画像対が要請され得る。例えば、対象が、取得中に動く場合、またはカメラの位置を調整する必要がある場合、画像取得を繰り返すこともまた必要とされ得る。画像の品質を維持するように、固定されたマーカーを変更する時間を与えるための、スケジュールへの調整もまたなされ得る。これらの因子は、イメージングスケジュールに影響を及ぼし得る。
【０７１８】
安全性のアセスメント
【０７１９】
有害事象の定義および分類
【０７２０】
ＡＥとは、投与の前に生じる（投与前ＡＥと称する）か、または医薬品を投与してから生じる、対象における、任意の望ましくない医学的事案であって、必ずしも、この医薬品により引き起こされるか、またはこの医薬品と関連するわけではない事案を含む事案である。有害薬物反応とは、ＩＭＰとの因果関係が、少なくとも妥当な可能性である（関連する可能性がある、または関連する）、任意のＡＥである。有害事象は、対象がＩＣＦに署名した時点から、最終回の追跡電話の後まで、モニタリングする。ＡＥの重症度は、以下の通りにアセスメントする：
【０７２１】
軽度：対象により、容易に忍容され、最小限の不快感を引き起こし、毎日の活動を妨げないＡＥ
【０７２２】
中等度：通常の毎日の活動を妨げるのに十分に不快であり、介入が必要とされ得るＡＥ
【０７２３】
重度：通常の毎日の活動を妨げ、通常、処置または他の介入が必要とされるＡＥ
【０７２４】
因果性のアセスメント
【０７２５】
治験責任医師は、あらゆる努力を払って、各ＡＥを説明し、存在する場合、ＩＭＰとのその関係についてアセスメントしようと試みるべきである。因果性のアセスメントでは、事象の、ＩＭＰ投与との一時的関係（すなわち、事象が、ＩＭＰ投与の直後に始まり、ＩＭＰを中止すると消失する場合）について考慮すべきである。
【０７２６】
因果性は、以下のカテゴリーを使用してアセスメントすべきである：
【０７２７】
関連なし：ＩＭＰ投与と、適合しない時間関係にあり、基礎疾患または他の薬物もしくは化学物質により説明され得るか、あるいはＩＭＰと関連しないことに議論の余地がない臨床事象
【０７２８】
関連の可能性あり：ＩＭＰ投与と、妥当な時間関係にあり、併存疾患または他の薬物もしくは化学物質に帰せられる可能性が低い臨床事象
【０７２９】
関連あり：ＩＭＰ投与と、蓋然的な時間関係にあり、併存疾患または他の薬物もしくは化学物質により説明され得ない臨床事象
【０７３０】
ＡＥが、ＩＭＰ投与（または代替的な原因、例えば、基礎疾患の自然経過、併用治療など）へと帰せられる、確実性の程度は、経験が、以下：ＩＭＰについての公知の薬理学；類似の性格の反応が、ＩＭＰまたはこのクラスの薬物について、かつて観察されたこと；経験が、ＩＭＰの中断により終結するか、または再投薬により再開する、ＩＭＰ投与までの時間と関連すること；代替的な原因のうちの１つまたは複数に関して、どのくらいよく理解され得るのかにより決定される。
【０７３１】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の投与時に、死を結果としてもたらす；致死性である：入院または既存の入院の延長を要請する；持続性の、または重大な、身体障害または能力喪失を結果としてもたらす；先天性異常または出生時欠損からなる；ＰＩにより認識された、重要な医学的事象である、任意の望ましくない医学的事案として規定される。ＳＡＥは、治験依頼者へと、速やかに報告しなければならない。
【０７３２】
ＳＵＳＡＲ（ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の定義：ＳＵＳＡＲ（ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）とは、ＩＭＰと関連すると考えられ、予測外であり、かつ重篤であるＡＥである。
【０７３３】
検査室測定値：血液および尿試料の結果は、医師が精査し、対象が、次回の投与を実施されるか、もしくは施されるか、または、適切な場合、研究から解除する前に決定を下す。
【０７３４】
血液検査、臨床化学検査、および凝固検査：検査室検査は、検査医が実施する。血液試料は、空腹状態で採取し、加工する。
【０７３５】
検査室アセスメントのための、血液サンプリングの名目時点からの、許容可能な逸脱は、以下の通りである：
【０７３６】
投与前の血液試料は、投与の≦２時間前に採取するものとする；退出時の血液試料は、血液サンプリングの名目時間から±１時間において採取するものとする
【０７３７】
尿検査：尿検査は、ディップスティックを使用して、現場で実施する。顕微鏡検査が要請される場合は、尿試料を、検査医の検査室へと送る。
【０７３８】
尿検査のための、尿サンプリングの名目時点からの、許容可能な逸脱は、以下の通りである：
【０７３９】
投与前の尿試料は、投与の≦３時間前またはその日の最初の排尿時に採取するものとする
【０７４０】
退出時の尿試料は、尿サンプリングの名目時間から±２時間において採取するものとする
【０７４１】
妊娠検査
【０７４２】
スクリーニング時の血清妊娠検査および受入れ時の尿妊娠検査を実施する。
【０７４３】
濾胞性刺激ホルモン検査
【０７４４】
血清ＦＳＨ検査を実施する。
【０７４５】
薬物スクリーン
【０７４６】
尿薬物スクリーンは、ディップスティック法を使用して、現場で実施するものとする。
【０７４７】
アルコール呼気検査
【０７４８】
アルコール呼気検査を実施する。陽性結果は、対象を、この受入れ時に、投与から除外する。
【０７４９】
一酸化炭素呼気検査
【０７５０】
一酸化炭素呼気検査を実施するものとする。１０ｐｐｍより多い結果は、対象を、研究から除外する。
【０７５１】
異常な検査室所見
【０７５２】
検査室所見が、正常範囲外にあり、結果が、臨床的重要性を有し得ると、治験責任医師が考える場合、反復サンプリングを、臨床的に適応であるものとして要望し得る。異常な所見が、臨床的に有意義である場合、適切な措置を取る、例えば、対象を、研究に参入させないか、または対象を、研究から離脱させることができる。同じことは、ＨＢｓＡｇ、ＨＣＶ  Ａｂ、またはＨＩＶ検査の結果が陽性であり、加えて、要望があれば、十分なカウンセリングが利用可能であることを、治験責任医師が確認する場合に当てはまる。結果が、臨床的重要性を有し得ると、治験責任医師が考える場合、追跡アセスメントにおける異常もまた、反復検査を要請し得る。ベースラインからの変化を含む、任意の臨床的に有意義な異常は、ＡＥとして報告しなければならない。さらなる試料および／または尿試料を、安全性検査のために採取することができる。さらに、プロトコール内で指定されたアッセイ以外の、さらなるアッセイを、治験責任医師による要望に応じて、安全性の理由で実施することができる。
【０７５３】
バイタルサインの測定値
【０７５４】
血圧および心拍は、対象を、最低５分間にわたり、仰臥位とした後で、自動式記録装置により測定する（表１２）。口内温度を測定する（表１２）。バイタルサイン測定の名目時点からの、許容可能な逸脱は、以下の通りである：
【０７５５】
退出時のバイタルサインの測定は、名目時点から、±１時間において行うものとする。対象が、任意の段階において、異常なアセスメントを示す場合、反復測定を行い、要請される場合、異常を、消失するまで追跡し得る。治験責任医師により必要であるとみなされるのに応じて、さらなる測定を行うことができる。ベースラインからの変化を含む、任意の臨床的に有意義な異常は、ＡＥとして報告しなければならない。
【０７５６】
ＥＣＧの測定
【０７５７】
１２誘導ＥＣＧは、研究フローチャートにおいて詳述される通り、対象を、最低５分間にわたり、仰臥位とした後で測定する。ＥＣＧ測定の名目時点からの、許容可能な逸脱は、以下の通りである：
【０７５８】
退出時のＥＣＧ測定は、名目時点から±１時間において行うものとする。対象が、任意の段階において、異常なアセスメントを示す場合、反復測定を行い、要請される場合、異常を、消失するまで追跡し得る。治験責任医師により必要であるとみなされるのに応じて、さらなる測定を行うことができる。
【０７５９】
ベースラインからの変化を含む、任意の臨床的に有意義な異常は、ＡＥとして報告するものとする。
【０７６０】
体重
【０７６１】
対象の体重を測定する。
【０７６２】
身体検査
【０７６３】
対象は、身体検査を受ける。
【０７６４】
さらなる安全性手順
【０７６５】
測定が予定されていないか、または安全性の目的で、追加の手順が必要とされる時点において、ＩＭＰの重要な効果が生じているか、または生じ得ると考えられる場合、プロトコールにおいてあらかじめ指定された、さらなる非侵襲的手順を実施することができる。
【０７６６】
任意の時点において、治験責任医師により要請される場合、安全性アセスメントのための、さらなる血液試料を採取することができる。
【０７６７】
統計学およびデータ解析
【０７６８】
試料サイズの正当化
【０７６９】
試料サイズの計算は、対象が低脂肪高カロリー朝食を摂取した後で、ＩＷ−３７１８を、即放コレセベラムと、完全胃内容排出時間Ｔ９０について比較する、対応のあるＴ検定に基づく。１５例のシンチグラフィーにより評価可能な対象は、異なる対象の間の標準偏差を５とすると、ＩＷ−３７１８と、即放コレセベラムとの間の、５時間の胃滞留時間の差異を検出するのに、＞９０％の検定力をもたらす。第Ｉ種の過誤は、０．０５で制御する（両側）。
【０７７０】
シンチグラフィーのデータ解析
【０７７１】
定性的および定量的なシンチグラフィーデータ解析を実施して、以下のパラメーターを決定する：
【０７７２】
ＩＷ−３７１８
【０７７３】
胃内容排出の９０％に当たる時間（Ｔ９０）
【０７７４】
胃内容排出時間の５０％に当たる時間（Ｔ５０）
【０７７５】
初期錠剤崩壊の解剖学的な位置および時間
【０７７６】
完全錠剤崩壊の解剖学的な位置および時間
【０７７７】
錠剤浸食についての定量的解析
【０７７８】
浸食される錠剤残存物を含む、胃内容排出についての定量的解析
【０７７９】
胃内の不完全崩壊の場合における、錠剤の胃内容排出時間
【０７８０】
結腸への到達の前の不完全崩壊の場合（該当する場合）における、錠剤の結腸到達時間
【０７８１】
小腸通過時間（該当する場合）
【０７８２】
ＩＲコレセベラム
【０７８３】
胃内容排出の９０％に当たる時間（Ｔ９０）
【０７８４】
胃内容排出時間の５０％に当たる時間（Ｔ５０）
【０７８５】
ＩＲコレセベラム錠残存物の胃内容排出についての定量的解析
【０７８６】
錠剤残存物についての初期および完全胃内容排出時間
【０７８７】
初期錠剤崩壊の解剖学的な位置および時間
【０７８８】
完全錠剤崩壊の解剖学的な位置および時間
【０７８９】
鍵となるシンチグラフィーパラメーターについての解析
【０７９０】
ウィルコクソン符号順位和検定を使用して、対象が、低脂肪高カロリーの朝食（すなわち、レジメンＢ）を摂取した後の完全胃内容排出時間（Ｔ９０）について、ＩＷ−３７１８を、即放コレセベラムと比較する。
【０７９１】
他のシンチグラフィーパラメーターについての解析
【０７９２】
ウィルコクソン符号順位和検定を使用して、レジメンＡ（高脂肪高カロリーの朝食）およびレジメンＣ（低脂肪、低〜中カロリーの朝食）の場合の胃内容排出時間（Ｔ９０およびＴ５０）、ならびにレジメンＢ（低脂肪高カロリーの朝食）の場合のＴ５０について、ＩＷ−３７１８を、即放コレセベラムと比較する。多重度についての調整は、行わない。ｐ値は、他のシンチグラフィーパラメーターについて、名目的であると考えられる。
【０７９３】
解析のための集団は、ＲＡＰ（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｌａｎ）において規定された基準を使用するデータベースロックの後で、安全性およびシンチグラフィーデータについて決定するが、ＲＡＰは、データベースロックの前に、サインオフするものとする。
【０７９４】
【表９】
2020527580.tif 000025
【０７９５】
表１０：略号のリスト
【０７９６】
【表１０−１】
2020527580.tif 000026
【表１０−２】
2020527580.tif 000027
【０７９７】
【表１１】
2020527580.tif 000028
【０７９８】
【表１２−１】
2020527580.tif 000029
【表１２−２】
2020527580.tif 000030
【０７９９】
結果
【０８００】
図２３〜図２７に示す通り、シンチグラフィーは、胃滞留錠として製剤化されたＩＷ−３７１８が、３つのレジメン全てにおける対象について、コレセベラムの即放製剤より著明に長い平均崩壊時間で胃に滞留したことを示した。ＩＷ−３７１８錠の大部分は（対象１８例中１６において）、胃に、完全な崩壊まで滞留した。しかし、ＩＲコレセベラム剤形は、保持されなかった（図２３）。図２４は、各対象についての結果を示し、ＩＷ−３７１８からの放射能は、明らかに、ＩＲ剤形についてみられるより長く、胃に滞留する。また、ＩＷ−３７１８からの放射能のうちの５０％および９０％が、胃を離れるのに、コレセベラムのＩＲ製剤の場合より長くかかった（図２５および図２６）。ＩＷ−３７１８からの放射能の、完全胃内容排出は、コレセベラム即放製剤からの場合より長くかかった。レジメンＡ、Ｂについて、ＩＷ−３７１８のうちの５０％は、ＩＲのうちの９０％が排出された後で、胃に滞留する（図２７）。
【０８０１】
【表１３】
2020527580.tif 000031
【０８０２】
【表１３Ｂ】
2020527580.tif 000032
【０８０３】
【表１３Ｃ】
2020527580.tif 000033
【０８０４】
また、図２５〜図２７も参照されたい。
【０８０５】
【表１４】
2020527580.tif 000034
【０８０６】
錠剤のコアおよび錠剤は、体重中に約１１００ｍｇであり、このうち、５００ｍｇが、コレセベラムであることに注目されたい。
【０８０７】
【表１５】
2020527580.tif 000035
【０８０８】
実施例１〜２の転帰についての概要
【０８０９】
１５００ｍｇ、ＢＩＤ投与は、ＨＢ（胸やけ）およびＲＧ（逆流）における有効性を、強力な安全性プロファイルと共に裏付けた（ＰＢＯと対比した、１５００ｍｇのＩＷ−３７１８について、ＨＢおよびＲＧの、より多くの改善が観察された）
【０８１０】
１５００ｍｇ、ＢＩＤは、ＰＲＯ解析により、臨床的に有意味であると指し示された、患者ごとの改善閾値を使用して、プラセボと対比して、＞１０％多いレスポンダーを裏付けた
【０８１１】
大半の患者が、陽性Ｂｒａｖｏ（呑酸）を有し；５２％が、ＥＥを有したので、研究集団は、ｕＧＥＲＤ（コントロール不良のＧＥＲＤ）集団を反映する
【０８１２】
１５００ｍｇは、主要ＥＰについて、ＰＢＯと対比して差別化された（名目ｐ値：０．０４；ＬＯＣＦ）
【０８１３】
差異は、解析法に対して高感度であった
【０８１４】
改善の大きさは、ＨＢおよびＲＧのいずれについても一貫していた
【０８１５】
ＥＥ層は、全集団と対比して、微弱な増大を示した
【０８１６】
ｍＩＴＴにおいて観察された、ＩＷ−３７１８についての、レスポンダー率の、ＰＢＯと対比した、約１２％の改善
【０８１７】
シンチグラフィーは、コレセベラムから差別化された、胃内容排出の延長特性を伴う、ＩＷ−３７１８の制御放出を示す
【０８１８】
ｍＲＥＳＱ−ｅＤについての定量的解析は、個別の患者についての、４４〜６０％の改善が、臨床的に有意味であることを示唆する。
【０８１９】
（実施例３）
胃食道逆流症を有する患者に、８週間にわたり経口投与される、胆汁酸捕捉剤形の安全性および有効性を決定する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、用量範囲設定試験
【０８２０】
適格性基準
【０８２１】
組入れ基準
【０８２２】
各患者は、本研究における登録に適格であるには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
【０８２３】
患者が、研究に特有の任意の手順を実施する前に、ＩＣＦに署名していること。
【０８２４】
患者が、外来の男性または女性（女性の場合、非妊娠）であり、スクリーニング来院時に、少なくとも１８歳であること。
【０８２５】
患者が、ＧＥＲＤの診断と、スクリーニング来院前の最近８週間にわたり、１週間当たり平均≧４日間のＧＥＲＤ症状（胸やけまたは逆流）を経験する報告とを有すること。
【０８２６】
患者が、スクリーニング来院前の最低８週間にわたる、標準表示用量、ＱＤ、ＰＰＩ療法（治験責任医師の判断によれば、ＰＰＩ投与の商標またはタイミングを変更することにより、さらに改善することができなかった処置）を施されていること。患者は、承認表示と符合するＰＰＩ用量およびスケジュールにあるべきである。スクリーニング期間中に、それらのＰＰＩが変更された患者は、いまだ処置前期間に入っていないことを条件として、８週間の標準表示用量、ＱＤ、ＰＰＩ療法の後、再スクリーニングすることができる。
【０８２７】
スクリーニング期間中（この間、患者は、それらのＰＰＩを服用し続ける）における、最長で９６時間のｐＨモニタリング（Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスによる）は、ｐＨモニタリングの集約的精査により確認される通り、２４時間間隔の、Ｂｒａｖｏ（登録商標）デバイスによるｐＨ検査のうちの少なくとも１つにおける、病理学的呑酸（記録時間のうちの≧４．２％にわたり、ｐＨが＜４である）の証拠を裏付ける。
【０８２８】
無作為化前の最近７日間において、患者が、≧２（軽度）の平均胸やけ重症度（ＨＳ、ｍＲＥＳＱ−ｅＤ時における、被験薬＃１および＃２のうちの最大値）を報告し、これらの日のうちの少なくとも２日間にわたり、毎日のＨＳ≧３（中等度）を有すること。
【０８２９】
女性患者が、≧１年間にわたり、閉経後であるか、手術により不妊（すなわち、両側卵巣摘出術、子宮摘出術、または卵管不妊術［結紮、クリッピング、緊縛、または焼灼］）でなければならないか、または、異性との性交を、完全に差し控えることに同意しなければならないか、もしくは、異性との間で活動的である場合は、ＩＣＦに署名した日から、それらの研究薬の最終投与の２４時間後まで、以下の避妊法のうちの１つを使用することに同意しなければならないこと：
【０８３０】
ａ．プロゲステロンインプラントまたは子宮内デバイス（ＩＵＤ）
【０８３１】
ｂ．２つの、高度に有効な避妊法の組合せ（例えば、殺精子剤を伴うベッサリーに加えたコンドーム、殺精子剤を伴うコンドームに加えたベッサリーまたは子宮頸部キャップ、ホルモン避妊剤［例えば、経口および経皮パッチ］に加えた障壁法、精管切除術［スクリーニング来院の≧６０日前に行われたか、または精子解析を介して確認される］を伴うパートナーに加えたホルモンまたは障壁法）。
【０８３２】
出産の潜在的可能性がある女性が、スクリーニング来院時、および投与前の無作為化来院時における、陰性の尿または血清妊娠検査を有さなければならないこと。陽性の尿検査結果は、血清妊娠検査により確認される。
【０８３３】
患者が、研究中において、通常の食事または運動レジメンに対して、変化を施さないことに同意すること。
【０８３４】
患者が、処置期間の開始前の１４日間中の、各週少なくとも５日間において、ｅＤｉａｒｙの質問票に、十分に記入しており、無作為化前の７日間中に、少なくとも１回、毎週の質問票に記入していること。
【０８３５】
患者が、処置期間の開始前の１４日間において、ＱＤ  ＰＰＩ投与を遵守すること。患者は、ｅＤｉａｒｙにおいて報告される通り、各週少なくとも５日間において、それらのＰＰＩを服用する場合、遵守していると考えられる。
【０８３６】
患者が、ＰＲＯアセスメントに使用される言語のうちの少なくとも１つにおいて、流暢であり、読み書きができること。
【０８３７】
患者が、ｅＤｉａｒｙを、十分に操作することができ、研究要件に忠実であることに同意すること。
【０８３８】
脂溶性ビタミン欠乏症を補正または回避するために、脂溶性ビタミンの補充を受けている患者について、患者が、研究薬を服用する、少なくとも４時間前に、ビタミン補充剤を服用する意思があること。
【０８３９】
除外基準
【０８４０】
以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究に参加するのに適格ではない：
【０８４１】
患者が、ＧＥＲＤ症状の、ＰＰＩへの応答の、完全な欠如の履歴を有すること。
【０８４２】
患者が、スクリーニング来院時において、上腹部の疼痛または上腹部の灼熱感を、その主要な症状として報告すること。
【０８４３】
患者が、胃内容排出研究により、胃不全麻痺の診断を有するか、もしくは腸閉塞の履歴を有するか、または腸閉塞の危険性があること（例えば、患者は、器質性消化管［ＧＩ］運動障害または大規模なＧＩ手術の履歴を有する）。
【０８４４】
３．患者が、スクリーニング時、または処置前期間中の任意の時点において、空腹時検体について、血清トリグリセリド濃度＞５００ｍｇ／ｄＬの履歴を有するか、または、空腹時検体について、血清トリグリセリド濃度＞５００ｍｇ／ｄＬを有すること。
【０８４５】
患者が、高トリグリセリド血症誘導性膵炎の履歴を有すること。
【０８４６】
治験責任医師の見解では、患者は、脂溶性ビタミンの欠乏症（とりわけ、ビタミンＤ欠乏症；例えば、患者は、骨粗鬆症または骨軟化症を有する）を受けやすく、８週間にわたり、コレセベラムを施されることにより、危険性を招く。
【０８４７】
患者が、研究薬を嚥下する、それらの能力を損なう、活動性の嚥下障害を有すること。
【０８４８】
患者が、スクリーニングまたは処置前期間中の任意の時点において、ＧＩ出血、貧血、嘔吐、または予測外の体重減少を含むがこれらに限定されない、任意の警告症状を有すること。
【０８４９】
患者が、以下の基準のうちのいずれかを満たす手術を受けていること：
【０８５０】
ａ．スクリーニング来院前の任意の時点における、虫垂切除術、胆嚢摘出術、または小規模の口内もしくは直腸手術（例えば、扁桃摘出術、痔核切除術、直腸ヘルニアの修復）以外のＧＩ管の手術（胃バンディングを含む）
【０８５１】
ｂ．スクリーニング来院前の３カ月間における虫垂切除術、またはスクリーニング来院前の６カ月間における胆嚢摘出術、またはスクリーニング来院前の３０日間における、小規模の口内もしくは直腸手術
【０８５２】
ｃ．スクリーニング来院前の６カ月間における、腹部、骨盤、または後腹膜構造の非ＧＩ手術
【０８５３】
ｄ．スクリーニング来院前の６カ月間における胸部手術
【０８５４】
ｅ．スクリーニング来院前の３０日間における、他の大規模な非ＧＩ手術
【０８５５】
患者が、かつて、胸部または腹部の放射線療法を受けたことがあること。
【０８５６】
患者が、大型（＞５ｃｍ）の裂孔ヘルニアを有すること。
【０８５７】
スクリーニング期間中に行われたＥＧＤが、患者が、長セグメントのバレット食道（３センチメートルより長い）もしくは食道内の明確な異形成性変化、消化性潰瘍疾患、活動性のＧＩ出血、症候性食道狭窄の存在、食道もしくは胃底腺静脈瘤の存在、びらん性胃炎、または好酸球性、ヘルペス性、もしくはカンジダ性食道炎を有することを明らかにすること。
【０８５８】
患者が、ギルバート病、クローン病、糖尿病（Ａ１Ｃ＞６．５％と規定される）、ゾリンガー−エリソン症候群、膵炎、胆嚢炎、または全身性硬化症を有すること。
【０８５９】
患者が、スクリーニング時、または処置前期間中の任意の時点において、高（検査室の正常上限の＞１．５倍として規定される）レベルの血清ビリルビンを有すること。
【０８６０】
１４．患者が、研究薬（実薬またはプラセボ）中に含有される賦形剤のうちのいずれかに対する、臨床的に有意義な過敏症またはアレルギーの履歴を有すること。
【０８６１】
患者が、がんの履歴（基底細胞癌または扁平上皮癌の切除は、許容可能である）を有すること。注：悪性腫瘍が、スクリーニング来院前の少なくとも５年間にわたり、完全寛解しているという条件で、がんの履歴を伴う患者は許容される。完全寛解は、処置に応答した、がんの全ての徴候の消滅として規定される。
【０８６２】
患者が、スクリーニング来院前の１２カ月以内に、活性の物質乱用もしくは慢性物質乱用（アルコール中毒を含むが、ニコチンは含まない）の履歴を有するか、または、消化管疼痛以外のもののために、合法的に処方されたのでない限り、スクリーニング来院時において、以下：アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、アヘン剤、バルビツレート、コカイン、またはフェンシクリジンのうちのいずれかについて陽性である。
【０８６３】
処方されたのであれ、そうでないのであれ、マリファナの使用は、スクリーニングの３０日前から、研究の持続期間を通して禁止される。不法薬物の使用は、研究中に許容されない。
【０８６４】
患者が、ＩＣＦに署名した後であるが、研究薬の初回投与を施される前に、身体検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、または臨床検査室検査についての、任意の臨床的に有意義な所見を有すること（注：治験責任医師は、特定の所見が、臨床的に有意義であるのかどうかを決定する。この決定を下す際に、治験責任医師は、特定の所見が、患者が、プロトコールで指定されたアセスメントのうちのいずれかを実施することを阻止し得るのか、患者を研究から除外する条件を表し得るのか、患者が、研究に参加する場合に、安全性の懸念を表し得るのか、または安全性もしくは有効性についての、研究で指定されたアセスメントを交絡させ得るのかについて考慮する）。
【０８６５】
患者が、スクリーニングもしくは処置前期間中における禁止薬の使用を報告するか、または禁止薬の使用に関する制限を遵守しようとしないか、もしくは遵守することができないこと。
【０８６６】
１９．患者が、スクリーニング来院前の３０日間において、治験薬を施されているか、または研究中の任意の時点において、別の治験薬を施されるか、もしくは治験デバイスを使用する予定であること。
【０８６７】
患者が、治験責任医師の見解では、本臨床研究を完了するか、またはこれに参加する患者の能力を制限する、急性または慢性状態を有すること。
【０８６８】
患者が、かつて、ＩＷ−３７１８研究の処置期間に参入したことがあること。
【０８６９】
２２．患者が、かつて、本研究の処置前期間に参入したことがあること（注：異常な検査室所見またはタイミングの問題のために、処置前期間に参加できなかった患者は、再スクリーニングされ得る）。
【０８７０】
２３．患者が、別の臨床研究施設で、本研究に登録されるか；研究機関またはＩｒｏｎｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの従業員であるか；または、研究機関もしくはＩｒｏｎｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの従業員と共に居住する、第１親等の家族構成員、他の重要な構成員、もしくは血縁者である。
【０８７１】
（実施例４）
胆汁酸捕捉剤の、ポリマーマトリクスに分散させた錠剤形態にある、２つの腸溶コーティング経口剤形についての比較データ
【０８７２】
【表１６】
2020527580.tif 000036
【０８７３】
製剤２ｂは、製剤２ａ中のＰｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（ＩＮＣＩ名：ＰＥＧ−４５Ｍ）より低分子量のポリエチレンオキシドである、ＰＥＧ−７Ｍ（ポリエチレンオキシド；ＣＡＳ番号２５３２２−６８−３、近似分子量３００，０００（Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−７５０））を含む。製剤２ｂは、ポリエチレンオキシドの量（４６％）を、２ａ（２５％）より増大させている。製剤２ｂは、酸化的切断を阻害するための抗酸化剤として、ＢＨＴを含むが、製剤２ａは、ＢＨＴを含まない。製剤２ｂは、コロイド状二酸化ケイ素を含み、２ａは、これを含まない。ＡＰＩの原材料は、Ｆｏｒｍｏｓａから、ＤＳＭへと変化している。
【０８７４】
製剤２ａ錠は、１００ｃｃ、白色不透明の、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製誘導シーリングボトル内に、２ｇのシリカゲル乾燥剤サシェと共にパッケージングした。各ボトルは、３５個の錠剤を含有し、ポリプロピレン製の子供用安全（ＣＲ）キャップを装着している。医薬品は、冷蔵して保管する。
【０８７５】
製剤２ｂ錠は、Ａｃｌａｒブリスターストリップ内にパッケージングする。各ストリップは、６個の錠剤を含有する。医薬品は、冷蔵して保管する。
【０８７６】
安定性
【０８７７】
開示される剤形の実施形態である製剤２ｂは、製剤２ａより安定的である。図２８〜図３０は、製剤２ａおよび２ｂについての、時間経過にわたる薬物放出データを示す。
【０８７８】
製剤２ａは、薬物を、５℃で１週間にわたる保管の後において、５℃で１週間にわたる保管の後より急速に放出し；５０℃で１週間にわたる保管の後において、なおより急速に放出する。これに対し、製剤２ｂは、３つの被験条件（５℃で２週間にわたる保管の後；４０℃／７５％ＲＨで３カ月間にわたる保管の後；および４０℃／７５％ＲＨで４．５カ月間にわたる保管の後）全てにおいて、同じ薬物放出プロファイルを有する（図２８）。
【０８７９】
製剤２ａは、薬物を、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間にわたる保管の後で、５℃で１カ月間より急速に放出し；製剤２ｂは、薬物を、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間にわたる保管の後で、５℃で１カ月間とほぼ同じ速度で放出する（図２９および表１７）。
【０８８０】
【表１７】
2020527580.tif 000037
【０８８１】
ＡＰＩの原材料
【０８８２】
１つは、Ｆｏｒｍｏｓａ製であり、１つは、ＤＳＭによる、２つの、ＡＰＩを除き同一な製剤を調製した。表１８は、ＤＳＭ  ＡＰＩによる製剤（ＩＷ−ＥＬＮ−０００４３３−０４Ａ）が、Ｆｏｒｍｏｓａによる製剤（ＩＷ−ＥＬＮ−０００４３３−０４Ｉ）より緩徐に崩壊したことを示す。
【０８８３】
【表１８】
2020527580.tif 000038
【０８８４】
作製方法（乾燥造粒と対比した直接的圧縮）
【０８８５】
製剤２ａは、流動能および圧縮を支援するように、乾燥造粒工程を活用した。医薬品は、最高の圧縮を達成するように、ＭＣＣ  ＫＧ１０００により製造したが、このＭＣＣは、流動について最良ではない（ＫＧ１０００の粉末特性は、流動ではなく、圧縮可能性のためにデザインされている）。直接的圧縮工程により作られた製剤２ｂを選んだ。直接的圧縮は、製剤２ａについて１００％達成不可能ではなかった可能性があるが、初期の作業は、達成不可能ではなかったことを指し示した。直接的圧縮は、あらゆる単一のバッチについて、単位操作を除外して、時間および費用を節約するため、有益である。直接的圧縮は、１２００ｋｇのスケールで、バッチ１つ当たり、少なくとも１日間の作業である。
【０８８６】
ＢＨＴ
【０８８７】
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、物質が、ＧＭＰ（ｇｏｏｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従い使用されるという条件で、抗酸化剤の全含量が、食品のエッセンシャルオイル（揮発性油）含量を含む、脂肪または油含量のうちの、０．０２パーセントを超えない場合、食品における使用のためのＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ）である。平均的成人についての、毎日の脂肪の基準値７０ｇに対して、０．０２％＝１４ｍｇのＢＨＴである。これは、欧州食品安全機関による２０１２年の推奨値である、１日当たりのＢＨＴ  ０．２５ｍｇ／ｋｇとよく合致するが、これは、６０ｋｇ患者＝１５ｍｇのＢＨＴとなる。現行のＩＷ−３７１８錠製剤は、目標最大用量である８錠（４０００ｍｇのＩＷ−３７１８）中に、約４．８ｍｇを含有する。ＢＨＴの、ＩＷ−３７１８中レベルは、安全であると認知されるレベルを下回る。
【０８８８】
ＤＳＭ  ＡＰＩを使用して、ＢＨＴを０％（ＢＨＴの添加なし）、０．０６％（添加あり）、０．１２％（添加あり）、および０．２％（添加あり）とする、４つの製剤を調製した。これら４例の試料について、５０℃で１週間、５０℃で１カ月間、および４０℃／７５％ＲＨで１カ月間にわたり保管した後で調べた。１週間後に、０．０６％のＢＨＴを伴う製剤と、０．１２％のＢＨＴを伴う製剤との間で、差異が示されなかったので、０．０６％だけについて調べた。０．１２および０．２％の製剤を、将来の時点で取り置いたが、調べなかった。
【０８８９】
０．０６％の添加ＢＨＴを伴う製剤は、４０℃／７５％ＲＨで３カ月間保管した後も、５℃で３カ月間にわたり保管された同じ製剤と同様に安定である（図３０ａ）。０．０６％の添加ＢＨＴを伴わない製剤は、４０℃／７５％ＲＨで保管した後、５℃で３カ月間にわたり保管された同じ製剤と比較して、安定性を低下させ始める（図３０ａ）。プリメラＰＥＯ強制分解研究（図３０ｂ）は、０．０６％ＢＨＴの、製剤安定性への寄与を示す。
【０８９０】
他の実施形態
【０８９１】
前述の記載は、本発明の例示的な実施形態を開示するにすぎない。
【０８９２】
本発明は、その詳細な説明と共に記載されているが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を例示することを意図するものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。したがって、本発明のある特定の特色のみが例示および記載されているが、当業者は、多くの修正形態および変更形態を思いつく。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのような修正形態および変更形態のすべてを本発明の真の趣旨の範囲内にあるものとしてカバーすることを意図するものと理解されたい。
【図１】
2020527580.tif 000039
【図２】
2020527580.tif 000040
【図３】
2020527580.tif 000041
【図４】
2020527580.tif 000042
【図５】
2020527580.tif 000043
【図６】
2020527580.tif 000044
【図７】
2020527580.tif 000045
【図８】
2020527580.tif 000046
【図９】
2020527580.tif 000047
【図１０】
2020527580.tif 000048
【図１１】
2020527580.tif 000049
【図１２】
2020527580.tif 000050
【図１３】
2020527580.tif 000051
【図１４】
2020527580.tif 000052
【図１５】
2020527580.tif 000053
【図１６】
2020527580.tif 000054
【図１７】
2020527580.tif 000055
【図１８】
2020527580.tif 000056
【図１９】
2020527580.tif 000057
【図２０】
2020527580.tif 000058
【図２１】
2020527580.tif 000059
【図２２】
2020527580.tif 000060
【図２３】
2020527580.tif 000061
【図２４】
2020527580.tif 000062
【図２５】
2020527580.tif 000063
【図２６】
2020527580.tif 000064
【図２７】
2020527580.tif 000065
【図２８】
2020527580.tif 000066
【図２９】
2020527580.tif 000067
【図３０Ａ】
2020527580.tif 000068
【図３０Ｂ】
2020527580.tif 000069
【国際調査報告】
2020527580.tif 000070
2020527580.tif 000071