(57)【要約】  本発明は、キメラＮｏｔｃｈ受容体の免疫原性を低下させる方法及び組成物に関し、特に、かかるキメラＮｏｔｃｈ受容体によって組織に送達される遺伝子発現を制御するのに有用な転写因子に関する。【選択図】図１
2020527032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラＮｏｔｃｈポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、Ｎ末端からＣ末端に、共有結合で、ａ）抗原に特異的に結合する結合因子を含む細胞外ドメインと、ｂ）１つ以上のタンパク質分解切断部位を含む前記受容体ポリペプチドと、ｃ）転写調節因子を含む細胞内ドメインとを含み、前記結合因子の前記抗原への結合が、前記１つ以上のタンパク質分解切断部位で前記Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドの切断を誘導することにより前記細胞内ドメイン及び前記転写調節因子を放出し、前記転写調節因子がヒト起源のＤＮＡ結合ドメイン及びヒト起源のトランス活性化ドメインを含む、核酸。
【請求項２】
前記結合因子が抗体を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項３】
前記抗体が、ｓｃＦｖ、二重特異性抗体、ナノボディ、又はバイト（bite）からなる群から選択される、請求項２に記載の核酸。
【請求項４】
前記転写調節因子が転写活性化因子である、請求項３に記載の核酸。
【請求項５】
前記転写調節因子が転写抑制因子である、請求項３に記載の核酸。
【請求項６】
前記転写調節因子がＨＮＦ転写調節因子ファミリーに由来する、請求項１に記載の核酸。
【請求項７】
前記転写調節因子がＨＮＦ１アルファ又はＨＮＦ１ベータである、請求項６に記載の核酸。
【請求項８】
前記トランス活性化ドメインが、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＹＡＰ、ＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）、ＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）、及びＭｙｏＤからなる群から選択される、請求項７に記載の核酸。
【請求項９】
請求項１に記載の核酸を含む組換えベクター。
【請求項１０】
請求項８に記載の核酸を含む組換えベクター。
【請求項１１】
請求項１に記載の核酸で形質転換された宿主細胞。
【請求項１２】
マクロファージである、請求項１１に記載の宿主細胞。
【請求項１３】
前記マクロファージが単球に由来するものである、請求項１２に記載の宿主細胞。
【請求項１４】
転写調節因子を含むキメラＮｏｔｃｈポリペプチドを作製する方法であって、該転写調節因子がヒト起源のＤＮＡ結合ドメインを含み、請求項１１に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
【請求項１５】
ヒト化転写調節因子を含む、キメラＮｏｔｃｈポリペプチド。
【請求項１６】
前記ヒト化転写調節因子がＨＮＦ転写調節因子ファミリーに由来するものである、請求項１５に記載のキメラＮｏｔｃｈポリペプチド。
【請求項１７】
前記ヒト化転写調節因子がＨＮＦ１アルファ又はＨＮＦ１ベータを含む、請求項１６に記載のキメラＮｏｔｃｈポリペプチド。
【請求項１８】
治療を必要とする患者において疾患を治療する方法であって、ヒト化転写調節因子を含むキメラＮｏｔｃｈポリペプチドで前記患者を治療することを含む、方法。
【請求項１９】
ＨＮＦ１転写調節因子ファミリーから選択されるヒト化転写調節因子を含む、請求項１８に記載の患者において疾患を治療する方法。
【請求項２０】
前記疾患が癌である、請求項１９に記載の疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／６０３，９９３号及び２０１７年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５５６，７６５号に対する優先権を主張し、その内容はどちらも、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、分子生物学に関し、特に、単球／マクロファージ系統の細胞における選択的遺伝子発現を制御するのに有用な、或る特定の受容体の免疫原性を低下させる方法及び組成物、並びにそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトにおける遺伝子療法の開発を制限する重要な課題は、遺伝子発現又は発現を実現するために使用されるビヒクルにより宿主拒絶をもたらす免疫原性の増強が起こらないように治療的遺伝子発現を調節することである。遺伝子発現を実現する１つの方法は、特許文献１、及び非特許文献１に記載されている。そこにはキメラＮｏｔｃｈ受容体を使用する遺伝子発現の活性化が記載されている。
【０００４】
Ｎｏｔｃｈ受容体は、細胞間接触シグナル伝達を媒介する一回膜貫通型タンパク質であり、２つの接触する細胞の間の細胞間コミュニケーションの発達及びその他の側面において中心的な役割を果たし、接触細胞の１つはＮｏｔｃｈ受容体を有し、他方の接触細胞は、対応するＮｏｔｃｈ受容体に結合するリガンドをその表面に示す細胞である。ネイティブＮｏｔｃｈと、そのネイティブリガンドであるＤｅｌｔａとの結合（engagement）が、Ｎｏｔｃｈ受容体の２段階のタンパク質分解をもたらし、最終的には受容体の細胞内部分が膜から細胞質へと放出され、そこで核へと移動する。そこで、放出されたドメインは、転写調節因子として機能することにより細胞の挙動を変化させる。Ｎｏｔｃｈ受容体は、発生中の様々な細胞機能に関与し、それらに必要であり、種を超えた多数の細胞型の機能に極めて重要である。
【０００５】
特許文献１にはキメラＮｏｔｃｈ受容体が記載され、Ｎｏｔｃｈ発現細胞が、細胞に関連するリガンドを認識する１つ以上の異なる結合部分、例えば、幾つか挙げるとｓｃＦＶ、ナノボディ、単鎖Ｔ細胞受容体を細胞表面に有することで、最終的に細胞膜から細胞質への受容体の細胞内転写調節部分の放出を引き起こして転写調節をもたらし得ることが示されている。それらの特定の標的抗原に遭遇するキメラＮｏｔｃｈ受容体を持つ操作された細胞は、次いで、細胞質ゾルフラグメントが自由に細胞核に移行して合成プロモーターの制御下で任意のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の転写を調節するように切断される。発現されたＯＲＦは、免疫活性を局所的に誘導し、標的抗原検出の場所へと動員するサイトカインであり得る。さらに、発現されたＯＲＦは、キメラＮｏｔｃｈ受容体によって検出されるプライミング標的抗原が検出された後にのみ標的細胞殺傷のため別個の異なる標的抗原を標的とするキメラ抗原Ｔ細胞受容体（ＣＡＲ−Ｔ）であり得る。これは非常に特異的なコンビナトリアル抗原パターン認識を可能として、罹患細胞又は癌性細胞と健康な細胞とをより明確に区別することができるようになる。これにより、操作されたＣＡＲ−Ｔ細胞を適用することで、健康な組織への副作用が少なく、より広範囲の腫瘍を安全に標的とすることが大いに可能となり得る。
【０００６】
現在まで、キメラＮｏｔｃｈコンストラクトで使用される転写機構はＧＡＬ４−ＶＰ１６であった。ＤＮＡ結合フラグメントであるＧＡＬ４は酵母起源であり、ＶＰ１６は単純ヘルペスウイルスタンパク質の酸性度が高い部分であるため、ＧＡＬ４−ＶＰ１６は免疫原性が高く、したがってヒト疾患の治療におけるキメラＮｏｔｃｈ受容体の使用は制限されている。
【０００７】
細胞療法を含む、固形腫瘍に対する多くの免疫療法に基づくアプローチの有効性における別の主な障害は、固形腫瘍における薬物の送達又は免疫細胞の活性化である。単球／マクロファージ系統の細胞は、固形腫瘍に浸潤する免疫細胞の主要成分を構成する（非特許文献２）。これらの細胞型は積極的に動員され、固形腫瘍に保持されるため、遺伝子療法の送達にとって重要な細胞型となる可能性がある。
【０００８】
ＨＩＶ−１系レンチウイルスを有するような臨床上承認されたベクターを用いるマクロファージの遺伝子操作は、マクロファージにおけるＨＩＶ−１感染の阻害により困難であった。非特許文献３は、ＨＩＶ−２及びサル免疫不全ウイルスに見られるビリオン結合Ｖｐｘアクセサリタンパク質の添加が、マクロファージ制限因子ＳＡＭＨＤ１の分解によってマクロファージのＨＩＶ−１感染の阻害を緩和することを実証した。その後、単球由来マクロファージは、腫瘍微小環境の調節を目的としたマクロファージからの産生サイトカインをコードするＶｐｘ＋レンチウイルスで効率的に形質導入され得ることが実証されている（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第９，６７０，２８１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Roybal et al., Cell, Feb. 11, 2016
【非特許文献２】Long et al., Oncoimmunology 2:e26860, 2013 doi:10.4161/onci26860
【非特許文献３】Hrecka et al. ("Vpx relieves the inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein," Nature 474(7353):658-661, 2011)
【非特許文献４】Moyes et al., Human Gene Therapy 28(2):200-215, 2017
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、キメラＮｏｔｃｈ受容体の免疫原性を低下させる方法及び組成物に関する。本明細書に記載されるＮｏｔｃｈ受容体は、単球／マクロファージ系統の細胞において遺伝子操作され得る。
【００１２】
本発明の別の実施の形態は、キメラＮｏｔｃｈ受容体によって組織に送達される遺伝子発現を制御するのに有用な転写因子をヒト化することによりキメラＮｏｔｃｈ受容体の免疫原性を低下させる方法及び組成物に関する。
【００１３】
本発明の更に別の実施の形態は、キメラＮｏｔｃｈ受容体を含む細胞において遺伝子を発現するために使用される転写因子をヒト化することにより、キメラＮｏｔｃｈ受容体の免疫原性を低下させる方法及び組成物であり、ここで、かかる転写因子は、肝細胞核因子転写因子のファミリーに由来する転写因子を含む。
【００１４】
本発明はまた、好ましくは内因性ＨＮＦ１又はｖＨＮＦ１を発現しない組織へのキメラＮｏｔｃｈ受容体による導入遺伝子の送達に有用な、免疫原性が低下したキメラ転写因子の生成のための、ＨＮＦ１アルファ及びｖＨＮＦ１ベータ等のＨＮＦ１転写因子のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ：DNA binding domains）の使用に関する。米国特許出願第２００３０１０９６６７８号。
【００１５】
本発明の更なる実施の形態は、ヒト転写活性化因子ドメイン（ＴＡＤ）又は抑制因子ドメイン、及び任意にヒト調節ドメインと併せて使用されるヒトＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメインである。 
【００１６】
本発明の更なる実施の形態は、ＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）タンパク質に由来するヒト転写活性化因子ドメイン（ＴＡＤ）と併せて使用されるヒトＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメインである。
【００１７】
本発明の更なる実施の形態は、ＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）タンパク質に由来するヒト転写活性化因子ドメイン（ＴＡＤ）と併せて使用されるヒトＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメインである。
【００１８】
本発明の更なる実施の形態は、ＮＦ−κＢ系因子ｐ６５（ＲｅｌＡ）に由来するヒト転写活性化因子ドメイン（ＴＡＤ）と併せて使用されるヒトＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメインである。
【００１９】
本発明はまた、低免疫原性を有するキメラＮｏｔｃｈ受容体を使用して真核細胞及び真核生物における遺伝子の発現を調節するのに有用な核酸分子及びタンパク質に関する。
【００２０】
本発明はさらに、低免疫原性のキメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチド、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及び該核酸で遺伝子改変された宿主細胞を提供し、ここで、低免疫原性は、ＮＦ−κＢ系因子ｐ６５（ＲｅｌＡ）に由来するヒト転写活性化因子ドメイン（ＴＡＤ）と併せてヒトＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメインを含む転写因子を使用することにより実現される。
【００２１】
本発明の特定の一実施の形態では、ヒト化キメラｎｏｔｃｈ受容体は、５’から３’に以下の配列から構成される：
ヒトＣＤ８ａシグナルペプチド１〜２２（ＮＰ＿００１１３９３４５アミノ酸１〜２２（ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳ）（配列番号１））−タンパク質発現細胞表面へ指向させる。
Ｍｙｃタグ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（配列番号２）−表面発現された合成受容体の抗体標識用ペプチドタグ。Ｍｙｃ抗体：Cell Signaling Techology、Ｍｙｃタグ（９Ｂ１１）マウスｍＡｂ（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７コンジュゲート、カタログ番号２２３３。
抗ヒトＢ細胞（ＣＤ１９）抗体、クローンＦＭＣ６３。
３つのＮＬＲドメインと、膜貫通ドメインと、ヒトＮｏｔｃｈ３のネイティブ核局在化配列（ＮＬＳ：Nuclear Localization Sequence）を含む短い細胞質ゾルフラグメントとを含む、ヒトＮｏｔｃｈ３コア（ｇｉ｜１３４２４４２８５｜ＮＰ＿０００４２６．２アミノ酸１３７４〜１７３８）。
ＧＳフレキシブルリンカー（ＧＳＡＡＡＧＧＳＧＧＳＧＧＳ）（配列番号３）。
ホモ・サピエンス（homo sapiens）肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム１の二量体化及びＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を含むヒトＨＮＦ１アルファ（ｇｉ｜８０７２０１１６７｜ＮＰ＿００１２９３１０８．１アミノ酸１〜２８３）。
ＧＳフレキシブルリンカー（ＧＧＧＳＧＧＧＳ）（配列番号４）。
転写因子ｐ６５アイソフォーム１［ホモ・サピエンス］のトランス活性化ドメインを含むヒトＲｅｌ−Ａ（ｐ６５）（ｇｉ｜２２３４６８６７６｜ＮＰ＿０６８８１０．３アミノ酸１〜５５１）。
【００２２】
また、本明細書では、ヒト化キメラＮｏｔｃｈ受容体を含む哺乳動物細胞を被験体に投与することを含む、被験体（例えばヒト）において癌を含む疾患を治療する方法が提供される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は単球／マクロファージ細胞であり得る。
【００２３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなることから、詳細な説明及び具体例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方で、例示のために与えられるにすぎないことを理解されたい。
【００２４】
以下の図面は、本明細書の一部をなすものであり、本発明の或る特定の態様を更に実証するために含まれている。本発明は、これらの図面の１つ以上を、本明細書に提示された具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて参照することによって、より良く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】合成Ｎｏｔｃｈ受容体及びそれを含む構成ドメインの概略図である。
【図２】ｍｙｃ担持ビーズに対する外部ｍｙｃタグ結合抗原による刺激によるＧＡＬ４−ｖｐ６４の放出における４つのヒトＮｏｔｃｈホモログの相対性能を示す実験データの図である。ｈｓＮｏｔｃｈ２及びｈｓＮｏｔｃｈ３のみが強力な活性を示すホモログである。
【図３Ａ】ＧＦＰ発現をアップレギュレートするｐ６５トランス活性化ドメインに融合したヒトＤＮＡ結合ドメインの機能的挙動を示す実験データの図である。
【図３Ｂ】ＧＦＰ発現をアップレギュレートするｐ６５トランス活性化ドメインを有する２つの作動する合成ＮｏｔｃｈヒトＤＮＡ結合ドメインの機能的挙動を示す実験データの図である。
【図４】ヒト単球由来マクロファージ細胞におけるキメラｎｏｔｃｈ受容体の発現を示す実験データの図である。実験データは、形質導入されていない単球由来マクロファージ（右）に対する、マウスＮｏｔｃｈ１タンパク質／Ｇａｌ４及びＶＰ６４転写因子（上部）、並びにヒトＮｏｔｃｈ３タンパク質／ＨＮＦ１ａ及びｐ６５転写因子（下部）の形質導入率を示す。
【図５Ａ】ヒト単球由来マクロファージにおいてＧＦＰ発現をアップレギュレートするｐ６５トランス活性化ドメインに融合されたヒトＮｏｔｃｈ３及びヒトＤＮＡ結合ドメインの機能的挙動を示す実験データの図である。
【図５Ｂ】ヒト骨髄細胞においてＧＦＰ発現をアップレギュレートするＶＰ６４トランス活性化に融合されたマウスＮｏｔｃｈ１及び非ヒトＧａｌ４結合ドメインの機能的挙動を示す実験データの図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
引用することによる援用：特許、特許出願公開公報、及び科学論文を含む、本書で言及される全ての出版物は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００２７】
定義
「キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチド」又は「キメラＮｏｔｃｈ」又は「ｓｙｎＮｏｔｃｈ」とも称される「キメラＮｏｔｃｈポリペプチド」は、特許文献１に記載され、Ｎ末端からＣ末端に共有結合で、ａ）特異的結合対の第１のメンバーを含む細胞外ドメインと、ｂ）ここで、Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドが、５０アミノ酸〜１０００アミノ酸の長さを有し、１つ以上のリガンド誘導性タンパク質分解切断部位を含む、ｃ）細胞内ドメインとを含み、特異的結合対の第１のメンバーがＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドに対して異種性であり、特異的結合対の第１のメンバーの特異的結合対の第２のメンバーへの結合が、１つ以上のリガンド誘導性タンパク質分解切断部位でＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドの切断を誘導することにより、細胞内ドメインを放出する。幾つかの場合、Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドは３００アミノ酸〜４００アミノ酸の長さである。
【００２８】
さらに、「キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチド」は、細胞外ドメインとＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含む。幾つかの場合、細胞内ドメインは転写活性化因子である。幾つかの場合、細胞内ドメインは転写抑制因子である。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは抗体に基づく認識スキャフォルドを含む。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは抗体を含む。特異的結合対の第１のメンバーが抗体である幾つかの場合、抗体は腫瘍特異的抗原、疾患関連抗原、又は細胞外マトリックスコンポーネントに特異的に結合する。特異的結合対の第１のメンバーが抗体である幾つかの場合、抗体は細胞表面抗原、可溶性抗原、又は不溶性基質に固定化された抗原に特異的に結合する。特異的結合対の第１のメンバーが抗体である幾つかの場合、抗体は一本鎖Ｆｖである。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは、ナノボディ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ、又はミニボディである。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは、抗体に基づかない認識スキャフォルドである。特異的結合対の第１のメンバーが抗体に基づかない認識スキャフォルドである幾つかの場合、抗体に基づかない認識スキャフォルドはアビマー、ＤＡＲＰｉｎ、アドネクチン、アビマー、アフィボディ、アンチカリン、又はアフィリンである。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは抗原である。特異的結合対の第１のメンバーが抗原である幾つかの場合、抗原は内因性抗原である。特異的結合対の第１のメンバーが抗原である幾つかの場合、抗原は外因性抗原である。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは受容体に対するリガンドである。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは受容体である。幾つかの場合、特異的結合対の第１のメンバーは細胞接着分子（例えば、細胞接着分子の細胞外領域の全部又は一部）である。
【００２９】
「膜貫通ドメイン」という用語は、哺乳動物細胞で発現され、対応する内因性ポリペプチドに存在する場合に脂質二重層を横断する少なくとも１つの連続アミノ酸配列を含むポリペプチドのドメインを意味する。例えば、膜貫通ドメインは、哺乳動物細胞で発現され、対応する内因性ポリペプチドに存在する場合、それぞれ脂質二重層を横断する１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の連続アミノ酸配列を含んでもよい。当該技術分野で知られているように、膜貫通ドメインは、例えば、脂質二重層にα−ヘリックス二次構造を有する（哺乳動物細胞で発現され、対応する内因性ポリペプチドに存在する場合、脂質二重層を横断する）少なくとも１個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）の連続アミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、脂質二重層にβ−バレル二次構造を形成する（哺乳動物細胞で発現され、対応する内因性ポリペプチドに存在する場合、それぞれ脂質二重層を横断する）２個以上の連続アミノ酸配列を含み得る。膜貫通ドメインの非限定的な例が、本明細書に記載される。膜貫通ドメインの更なる例は、当該技術分野で知られている。
【００３０】
「原形質膜の細胞外側」という語句は、ポリペプチドの位置を説明するために使用される場合、ポリペプチドが原形質膜を横切る少なくとも１つの膜貫通ドメイン及び細胞外空間に位置する少なくとも１つのドメイン（例えば、少なくとも１つの抗原結合ドメイン）を含むことを意味する。
【００３１】
「ＧＦＰ」すなわち緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ：green fluorescent protein）は、遺伝子発現の一般的に使用されるレポーターである。Arun et al., J. Pharmacol.Toxicol.Methods 51(1):1-23, 2005。
【００３２】
「ＨＮＦ１結合部位」は、ＨＮＦの既知の形態のいずれかに対する任意の特異的結合部位を意図するものである。ＨＮＦ１（ＬＦ−Ｂ１又はＨＮＦ１アルファとも称される）は、幾つかの遺伝子の肝細胞特異的転写の主要な決定因子として関連付けられる、６２８ａａ長のタンパク質のＤＮＡ結合タンパク質である（Frain, Cell 59, 145-157, 1990）。
【００３３】
幾つかの実施形態では、ヒト起源のＤＮＡ結合ドメインはＨＮＦ１転写因子のＤＮＡ結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野で知られているＨＮＦ１転写因子のいずれか）であり、トランス活性化ドメインはヒトＲｅｌＡタンパク質又はその一部である。
【００３４】
幾つかの実施形態では、ＨＮＦ１アルファのアミノ酸配列はＮＣＢＩ番号ＮＰ＿００１２９３１０８．１、ＮＰ＿０００５３６．５、又はＸＰ＿００５２５３９８８．１である。幾つかの実施形態では、ヒト化キメラＮｏｔｃｈ受容体の転写調節因子のアミノ酸配列は、肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム１（ＮＰ＿００１２９３１０８．１）、肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム１（ＮＰ＿０００５３６．５）、若しくは肝細胞核因子１−アルファアイソフォームＸ１（ＸＰ＿００５２５３９８８．１）、又はそれらの一部を含む。幾つかの実施形態では、ヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体の転写調節因子のアミノ酸配列は、配列番号５、配列番号６、又は配列番号７の全部又は一部を含む。
【００３５】
本明細書で使用される、ポリペプチド又はタンパク質の「一部」は、参照配列の少なくとも１０個のアミノ酸、例えば参照配列の１０個〜２００個、２５個〜３００個、５０個〜４００個、１００個〜５００個、２００個〜６００個、３００個〜７００個、４００個〜８００個、５００個〜９００個、又は６００個〜１０００個以上のアミノ酸を指す。幾つかの実施形態では、ポリペプチド又はタンパク質の一部は機能的である。幾つかの実施形態では、転写調節因子は、肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム１（ＮＰ＿００１２９３１０８．１）、肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム１（ＮＰ＿０００５３６．５）又は肝細胞核因子１−アルファアイソフォームＸ１（ＸＰ＿００５２５３９８８．１）の二量体化及びＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）であるか、又はそれを含む。幾つかの実施形態では、ヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体の転写調節因子のアミノ酸配列は、配列番号５、配列番号６又は配列番号７の二量体化及びＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）であるか、又はそれらを含むアミノ酸である。幾つかの実施形態では、ヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体の転写調節因子のアミノ酸配列は、配列番号５のアミノ酸１〜２８３であるか又はそれを含む。
【００３６】
ヒト肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム１  ＮＰ＿００１２９３１０８．１（配列番号５）
MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCGGGRGELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVVETLLQEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKTQKRAALYTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPASQQILFQAYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVYNWFANRRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHGVRYGQPATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAGGPLPPVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNTGASTLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQSHVTQSPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLTPTKQEAALLPQVFTSDTEASSESGLHTPASQATTLHVPSQDPAGIQHLQPAHRLSASPTVSSSSLVLYQSSDSSNGQSHLLPSNHSVIETFISTQMASSSQ
ヒト肝細胞核因子１−アルファアイソフォーム２  ＮＰ＿０００５３６．５（配列番号６）
MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCGGGRGELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVVETLLQEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKTQKRAALYTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPASQQILFQAYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVYNWFANRRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHGVRYGQPATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAGGPLPPVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNTGASTLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQSHVTQSPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLTPTKQVFTSDTEASSESGLHTPASQATTLHVPSQDPAGIQHLQPAHRLSASPTVSSSSLVLYQSSDSSNGQSHLLPSNHSVIETFISTQMASSSQ
ヒト肝細胞核因子１−アルファアイソフォームＸ１（予測）  ＸＰ＿００５２５３９８８．１（配列番号７）
MVSKLSQLQTELLAALLESGLSKEALIQALGEPGPYLLAGEGPLDKGESCGGGRGELAELPNGLGETRGSEDETDDDGEDFTPPILKELENLSPEEAAHQKAVVETLLQEDPWRVAKMVKSYLQQHNIPQREVVDTTGLNQSHLSQHLNKGTPMKTQKRAALYTWYVRKQREVAQQFTHAGQGGLIEEPTGDELPTKKGRRNRFKWGPASQQILFQAYERQKNPSKEERETLVEECNRAECIQRGVSPSQAQGLGSNLVTEVRVYNWFANRRKEEAFRHKLAMDTYSGPPPGPGPGPALPAHSSPGLPPPALSPSKVHGVRYGQPATSETAEVPSSSGGPLVTVSTPLHQVSPTGLEPSHSLLSTEAKLVSAAGGPLPPVSTLTALHSLEQTSPGLNQQPQNLIMASLPGVMTIGPGEPASLGPTFTNTGASTLVIGLASTQAQSVPVINSMGSSLTTLQPVQFSQPLHPSYQQPLMPPVQSHVTQSPFMATMAQLQSPHALYSHKPEVAQYTHTGLLPQTMLITDTTNLSALASLTPTKQVRSRPAGPPLACDRAPHPHIPRAQEAALLPQVFTSDTEASSESGLHTPASQATTLHVPSQDPASIQHLQPAHRLSASPTVSSSSLVLYQSSDSSNGQSHLLPSNHSVIETFISTQMASSSQ
【００３７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＮＦ１アルファ又はその一部のアミノ酸配列は、配列番号５、配列番号６、又は配列番号７の対応するアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施形態では、ＨＮＦ１アルファ又はその一部のアミノ酸配列は、配列番号５、配列番号６、又は配列番号７の対応するアミノ酸配列と８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＮＦ１アルファ又はその一部のアミノ酸配列は、配列番号５、配列番号６、又は配列番号７の対応するアミノ酸配列とは１アミノ酸、２アミノ酸、３アミノ酸、４アミノ酸、５アミノ酸、６アミノ酸、７アミノ酸、８アミノ酸、９アミノ酸、又は１０アミノ酸以上が異なってもよい。
【００３８】
幾つかの実施形態では、ＨＦＮ１アルファのｍＲＮＡ配列は、ＮＣＢＩ番号ＮＭ＿００１３０６１７９．１、ＮＭ＿００５４５．６、又はＸＭ＿００５２５３９３１．３である。幾つかの実施形態では、ＨＦＮ１アルファのｍＲＮＡ配列は配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０である。
【００３９】
ヒトＨＮＦ１ホメオボックスＡ（ＨＮＦ１Ａ）、転写変異体１、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿００１３０６１７９．１（配列番号８）
GGGGCCCTGATTCACGGGCCGCTGGGGCCAGGGTTGGGGGTTGGGGGTGCCCACAGGGCTTGGCTAGTGGGGTTTTGGGGGGGCAGTGGGTGCAAGGAGTTTGGTTTGTGTCTGCCGGCCGGCAGGCAAACGCAACCCACGCGGTGGGGGAGGCGGCTAGCGTGGTGGACCCGGGCCGCGTGGCCCTGTGGCAGCCGAGCCATGGTTTCTAAACTGAGCCAGCTGCAGACGGAGCTCCTGGCGGCCCTGCTCGAGTCAGGGCTGAGCAAAGAGGCACTGATCCAGGCACTGGGTGAGCCGGGGCCCTACCTCCTGGCTGGAGAAGGCCCCCTGGACAAGGGGGAGTCCTGCGGCGGCGGTCGAGGGGAGCTGGCTGAGCTGCCCAATGGGCTGGGGGAGACTCGGGGCTCCGAGGACGAGACGGACGACGATGGGGAAGACTTCACGCCACCCATCCTCAAAGAGCTGGAGAACCTCAGCCCTGAGGAGGCGGCCCACCAGAAAGCCGTGGTGGAGACCCTTCTGCAGGAGGACCCGTGGCGTGTGGCGAAGATGGTCAAGTCCTACCTGCAGCAGCACAACATCCCACAGCGGGAGGTGGTCGATACCACTGGCCTCAACCAGTCCCACCTGTCCCAACACCTCAACAAGGGCACTCCCATGAAGACGCAGAAGCGGGCCGCCCTGTACACCTGGTACGTCCGCAAGCAGCGAGAGGTGGCGCAGCAGTTCACCCATGCAGGGCAGGGAGGGCTGATTGAAGAGCCCACAGGTGATGAGCTACCAACCAAGAAGGGGCGGAGGAACCGTTTCAAGTGGGGCCCAGCATCCCAGCAGATCCTGTTCCAGGCCTATGAGAGGCAGAAGAACCCTAGCAAGGAGGAGCGAGAGACGCTAGTGGAGGAGTGCAATAGGGCGGAATGCATCCAGAGAGGGGTGTCCCCATCACAGGCACAGGGGCTGGGCTCCAACCTCGTCACGGAGGTGCGTGTCTACAACTGGTTTGCCAACCGGCGCAAAGAAGAAGCCTTCCGGCACAAGCTGGCCATGGACACGTACAGCGGGCCCCCCCCAGGGCCAGGCCCGGGACCTGCGCTGCCCGCTCACAGCTCCCCTGGCCTGCCTCCACCTGCCCTCTCCCCCAGTAAGGTCCACGGTGTGCGCTATGGACAGCCTGCGACCAGTGAGACTGCAGAAGTACCCTCAAGCAGCGGCGGTCCCTTAGTGACAGTGTCTACACCCCTCCACCAAGTGTCCCCCACGGGCCTGGAGCCCAGCCACAGCCTGCTGAGTACAGAAGCCAAGCTGGTCTCAGCAGCTGGGGGCCCCCTCCCCCCTGTCAGCACCCTGACAGCACTGCACAGCTTGGAGCAGACATCCCCAGGCCTCAACCAGCAGCCCCAGAACCTCATCATGGCCTCACTTCCTGGGGTCATGACCATCGGGCCTGGTGAGCCTGCCTCCCTGGGTCCTACGTTCACCAACACAGGTGCCTCCACCCTGGTCATCGGCCTGGCCTCCACGCAGGCACAGAGTGTGCCGGTCATCAACAGCATGGGCAGCAGCCTGACCACCCTGCAGCCCGTCCAGTTCTCCCAGCCGCTGCACCCCTCCTACCAGCAGCCGCTCATGCCACCTGTGCAGAGCCATGTGACCCAGAGCCCCTTCATGGCCACCATGGCTCAGCTGCAGAGCCCCCACGCCCTCTACAGCCACAAGCCCGAGGTGGCCCAGTACACCCACACGGGCCTGCTCCCGCAGACTATGCTCATCACCGACACCACCAACCTGAGCGCCCTGGCCAGCCTCACGCCCACCAAGCAGGAGGCTGCTCTGCTCCCCCAGGTCTTCACCTCAGACACTGAGGCCTCCAGTGAGTCCGGGCTTCACACGCCGGCATCTCAGGCCACCACCCTCCACGTCCCCAGCCAGGACCCTGCCGGCATCCAGCACCTGCAGCCGGCCCACCGGCTCAGCGCCAGCCCCACAGTGTCCTCCAGCAGCCTGGTGCTGTACCAGAGCTCAGACTCCAGCAATGGCCAGAGCCACCTGCTGCCATCCAACCACAGCGTCATCGAGACCTTCATCTCCACCCAGATGGCCTCTTCCTCCCAGTAACCACGGCACCTGGGCCCTGGGGCCTGTACTGCCTGCTTGGGGGGTGATGAGGGCAGCAGCCAGCCCTGCCTGGAGGACCTGAGCCTGCCGAGCAACCGTGGCCCTTCCTGGACAGCTGTGCCTCGCTCCCCACTCTGCTCTGATGCATCAGAAAGGGAGGGCTCTGAGGCGCCCCAACCCGTGGAGGCTGCTCGGGGTGCACAGGAGGGGGTCGTGGAGAGCTAGGAGCAAAGCCTGTTCATGGCAGATGTAGGAGGGACTGTCGCTGCTTCGTGGGATACAGTCTTCTTACTTGGAACTGAAGGGGGCGGCCTATGACTTGGGCACCCCCAGCCTGGGCCTATGGAGAGCCCTGGGACCGCTACACCACTCTGGCAGCCACACTTCTCAGGACACAGGCCTGTGTAGCTGTGACCTGCTGAGCTCTGAGAGGCCCTGGATCAGCGTGGCCTTGTTCTGTCACCAATGTACCCACCGGGCCACTCCTTCCTGCCCCAACTCCTTCCAGCTAGTGACCCACATGCCATTTGTACTGACCCCATCACCTACTCACACAGGCATTTCCTGGGTGGCTACTCTGTGCCAGAGCCTGGGGCTCTAACGCCTGAGCCCAGGGAGGCCGAAGCTAACAGGGAAGGCAGGCAGGGCTCTCCTGGCTTCCCATCCCCAGCGATTCCCTCTCCCAGGCCCCATGACCTCCAGCTTTCCTGTATTTGTTCCCAAGAGCATCATGCCTCTGAGGCCAGCCTGGCCTCCTGCCTCTACTGGGAAGGCTACTTCGGGGCTGGGAAGTCGTCCTTACTCCTGTGGGAGCCTCGCAACCCGTGCCAAGTCCAGGTCCTGGTGGGGCAGCTCCTCTGTCTCGAGCGCCCTGCAGACCCTGCCCTTGTTTGGGGCAGGAGTAGCTGAGCTCACAAGGCAGCAAGGCCCGAGCAGCTGAGCAGGGCCGGGGAACTGGCCAAGCTGAGGTGCCCAGGAGAAGAAAGAGGTGACCCCAGGGCACAGGAGCTACCTGTGTGGACAGGACTAACACTCAGAAGCCTGGGGGCCTGGCTGGCTGAGGGCAGTTCGCAGCCACCCTGAGGAGTCTGAGGTCCTGAGCACTGCCAGGAGGGACAAAGGAGCCTGTGAACCCAGGACAAGCATGGTCCCACATCCCTGGGCCTGCTGCTGAGAACCTGGCCTTCAGTGTACCGCGTCTACCCTGGGATTCAGGAAAAGGCCTGGGGTGACCCGGCACCCCCTGCAGCTTGTAGCCAGCCGGGGCGAGTGGCACGTTTATTTAACTTTTAGTAAAGTCAAGGAGAAATGCGGTGGAAA
ヒトＨＮＦ１ホメオボックスＡ（ＨＮＦ１Ａ）、転写変異体２、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿０００５４５．６（配列番号９）
GGGGCCCTGATTCACGGGCCGCTGGGGCCAGGGTTGGGGGTTGGGGGTGCCCACAGGGCTTGGCTAGTGGGGTTTTGGGGGGGCAGTGGGTGCAAGGAGTTTGGTTTGTGTCTGCCGGCCGGCAGGCAAACGCAACCCACGCGGTGGGGGAGGCGGCTAGCGTGGTGGACCCGGGCCGCGTGGCCCTGTGGCAGCCGAGCCATGGTTTCTAAACTGAGCCAGCTGCAGACGGAGCTCCTGGCGGCCCTGCTCGAGTCAGGGCTGAGCAAAGAGGCACTGATCCAGGCACTGGGTGAGCCGGGGCCCTACCTCCTGGCTGGAGAAGGCCCCCTGGACAAGGGGGAGTCCTGCGGCGGCGGTCGAGGGGAGCTGGCTGAGCTGCCCAATGGGCTGGGGGAGACTCGGGGCTCCGAGGACGAGACGGACGACGATGGGGAAGACTTCACGCCACCCATCCTCAAAGAGCTGGAGAACCTCAGCCCTGAGGAGGCGGCCCACCAGAAAGCCGTGGTGGAGACCCTTCTGCAGGAGGACCCGTGGCGTGTGGCGAAGATGGTCAAGTCCTACCTGCAGCAGCACAACATCCCACAGCGGGAGGTGGTCGATACCACTGGCCTCAACCAGTCCCACCTGTCCCAACACCTCAACAAGGGCACTCCCATGAAGACGCAGAAGCGGGCCGCCCTGTACACCTGGTACGTCCGCAAGCAGCGAGAGGTGGCGCAGCAGTTCACCCATGCAGGGCAGGGAGGGCTGATTGAAGAGCCCACAGGTGATGAGCTACCAACCAAGAAGGGGCGGAGGAACCGTTTCAAGTGGGGCCCAGCATCCCAGCAGATCCTGTTCCAGGCCTATGAGAGGCAGAAGAACCCTAGCAAGGAGGAGCGAGAGACGCTAGTGGAGGAGTGCAATAGGGCGGAATGCATCCAGAGAGGGGTGTCCCCATCACAGGCACAGGGGCTGGGCTCCAACCTCGTCACGGAGGTGCGTGTCTACAACTGGTTTGCCAACCGGCGCAAAGAAGAAGCCTTCCGGCACAAGCTGGCCATGGACACGTACAGCGGGCCCCCCCCAGGGCCAGGCCCGGGACCTGCGCTGCCCGCTCACAGCTCCCCTGGCCTGCCTCCACCTGCCCTCTCCCCCAGTAAGGTCCACGGTGTGCGCTATGGACAGCCTGCGACCAGTGAGACTGCAGAAGTACCCTCAAGCAGCGGCGGTCCCTTAGTGACAGTGTCTACACCCCTCCACCAAGTGTCCCCCACGGGCCTGGAGCCCAGCCACAGCCTGCTGAGTACAGAAGCCAAGCTGGTCTCAGCAGCTGGGGGCCCCCTCCCCCCTGTCAGCACCCTGACAGCACTGCACAGCTTGGAGCAGACATCCCCAGGCCTCAACCAGCAGCCCCAGAACCTCATCATGGCCTCACTTCCTGGGGTCATGACCATCGGGCCTGGTGAGCCTGCCTCCCTGGGTCCTACGTTCACCAACACAGGTGCCTCCACCCTGGTCATCGGCCTGGCCTCCACGCAGGCACAGAGTGTGCCGGTCATCAACAGCATGGGCAGCAGCCTGACCACCCTGCAGCCCGTCCAGTTCTCCCAGCCGCTGCACCCCTCCTACCAGCAGCCGCTCATGCCACCTGTGCAGAGCCATGTGACCCAGAGCCCCTTCATGGCCACCATGGCTCAGCTGCAGAGCCCCCACGCCCTCTACAGCCACAAGCCCGAGGTGGCCCAGTACACCCACACGGGCCTGCTCCCGCAGACTATGCTCATCACCGACACCACCAACCTGAGCGCCCTGGCCAGCCTCACGCCCACCAAGCAGGTCTTCACCTCAGACACTGAGGCCTCCAGTGAGTCCGGGCTTCACACGCCGGCATCTCAGGCCACCACCCTCCACGTCCCCAGCCAGGACCCTGCCGGCATCCAGCACCTGCAGCCGGCCCACCGGCTCAGCGCCAGCCCCACAGTGTCCTCCAGCAGCCTGGTGCTGTACCAGAGCTCAGACTCCAGCAATGGCCAGAGCCACCTGCTGCCATCCAACCACAGCGTCATCGAGACCTTCATCTCCACCCAGATGGCCTCTTCCTCCCAGTAACCACGGCACCTGGGCCCTGGGGCCTGTACTGCCTGCTTGGGGGGTGATGAGGGCAGCAGCCAGCCCTGCCTGGAGGACCTGAGCCTGCCGAGCAACCGTGGCCCTTCCTGGACAGCTGTGCCTCGCTCCCCACTCTGCTCTGATGCATCAGAAAGGGAGGGCTCTGAGGCGCCCCAACCCGTGGAGGCTGCTCGGGGTGCACAGGAGGGGGTCGTGGAGAGCTAGGAGCAAAGCCTGTTCATGGCAGATGTAGGAGGGACTGTCGCTGCTTCGTGGGATACAGTCTTCTTACTTGGAACTGAAGGGGGCGGCCTATGACTTGGGCACCCCCAGCCTGGGCCTATGGAGAGCCCTGGGACCGCTACACCACTCTGGCAGCCACACTTCTCAGGACACAGGCCTGTGTAGCTGTGACCTGCTGAGCTCTGAGAGGCCCTGGATCAGCGTGGCCTTGTTCTGTCACCAATGTACCCACCGGGCCACTCCTTCCTGCCCCAACTCCTTCCAGCTAGTGACCCACATGCCATTTGTACTGACCCCATCACCTACTCACACAGGCATTTCCTGGGTGGCTACTCTGTGCCAGAGCCTGGGGCTCTAACGCCTGAGCCCAGGGAGGCCGAAGCTAACAGGGAAGGCAGGCAGGGCTCTCCTGGCTTCCCATCCCCAGCGATTCCCTCTCCCAGGCCCCATGACCTCCAGCTTTCCTGTATTTGTTCCCAAGAGCATCATGCCTCTGAGGCCAGCCTGGCCTCCTGCCTCTACTGGGAAGGCTACTTCGGGGCTGGGAAGTCGTCCTTACTCCTGTGGGAGCCTCGCAACCCGTGCCAAGTCCAGGTCCTGGTGGGGCAGCTCCTCTGTCTCGAGCGCCCTGCAGACCCTGCCCTTGTTTGGGGCAGGAGTAGCTGAGCTCACAAGGCAGCAAGGCCCGAGCAGCTGAGCAGGGCCGGGGAACTGGCCAAGCTGAGGTGCCCAGGAGAAGAAAGAGGTGACCCCAGGGCACAGGAGCTACCTGTGTGGACAGGACTAACACTCAGAAGCCTGGGGGCCTGGCTGGCTGAGGGCAGTTCGCAGCCACCCTGAGGAGTCTGAGGTCCTGAGCACTGCCAGGAGGGACAAAGGAGCCTGTGAACCCAGGACAAGCATGGTCCCACATCCCTGGGCCTGCTGCTGAGAACCTGGCCTTCAGTGTACCGCGTCTACCCTGGGATTCAGGAAAAGGCCTGGGGTGACCCGGCACCCCCTGCAGCTTGTAGCCAGCCGGGGCGAGTGGCACGTTTATTTAACTTTTAGTAAAGTCAAGGAGAAATGCGGTGGAAA
ヒトＨＮＦ１ホメオボックスＡ（ＨＮＦ１Ａ）、転写変異体Ｘ１、ｍＲＮＡ  ＸＭ＿００５２５３９３１．３（配列番号１０）
ATAAATATGAACCTTGGAGAATTTCCCCAGCTCCAATGTAAACAGAACAGGCAGGGGCCCTGATTCACGGGCCGCTGGGGCCAGGGTTGGGGGTTGGGGGTGCCCACAGGGCTTGGCTAGTGGGGTTTTGGGGGGGCAGTGGGTGCAAGGAGTTTGGTTTGTGTCTGCCGGCCGGCAGGCAAACGCAACCCACGCGGTGGGGGAGGCGGCTAGCGTGGTGGACCCGGGCCGCGTGGCCCTGTGGCAGCCGAGCCATGGTTTCTAAACTGAGCCAGCTGCAGACGGAGCTCCTGGCGGCCCTGCTCGAGTCAGGGCTGAGCAAAGAGGCACTGATCCAGGCACTGGGTGAGCCGGGGCCCTACCTCCTGGCTGGAGAAGGCCCCCTGGACAAGGGGGAGTCCTGCGGCGGCGGTCGAGGGGAGCTGGCTGAGCTGCCCAATGGGCTGGGGGAGACTCGGGGCTCCGAGGACGAGACGGACGACGATGGGGAAGACTTCACGCCACCCATCCTCAAAGAGCTGGAGAACCTCAGCCCTGAGGAGGCGGCCCACCAGAAAGCCGTGGTGGAGACCCTTCTGCAGGAGGACCCGTGGCGTGTGGCGAAGATGGTCAAGTCCTACCTGCAGCAGCACAACATCCCACAGCGGGAGGTGGTCGATACCACTGGCCTCAACCAGTCCCACCTGTCCCAACACCTCAACAAGGGCACTCCCATGAAGACGCAGAAGCGGGCCGCCCTGTACACCTGGTACGTCCGCAAGCAGCGAGAGGTGGCGCAGCAGTTCACCCATGCAGGGCAGGGAGGGCTGATTGAAGAGCCCACAGGTGATGAGCTACCAACCAAGAAGGGGCGGAGGAACCGTTTCAAGTGGGGCCCAGCATCCCAGCAGATCCTGTTCCAGGCCTATGAGAGGCAGAAGAACCCTAGCAAGGAGGAGCGAGAGACGCTAGTGGAGGAGTGCAATAGGGCGGAATGCATCCAGAGAGGGGTGTCCCCATCACAGGCACAGGGGCTGGGCTCCAACCTCGTCACGGAGGTGCGTGTCTACAACTGGTTTGCCAACCGGCGCAAAGAAGAAGCCTTCCGGCACAAGCTGGCCATGGACACGTACAGCGGGCCCCCCCCAGGGCCAGGCCCGGGACCTGCGCTGCCCGCTCACAGCTCCCCTGGCCTGCCTCCACCTGCCCTCTCCCCCAGTAAGGTCCACGGTGTGCGCTATGGACAGCCTGCGACCAGTGAGACTGCAGAAGTACCCTCAAGCAGCGGCGGTCCCTTAGTGACAGTGTCTACACCCCTCCACCAAGTGTCCCCCACGGGCCTGGAGCCCAGCCACAGCCTGCTGAGTACAGAAGCCAAGCTGGTCTCAGCAGCTGGGGGCCCCCTCCCCCCTGTCAGCACCCTGACAGCACTGCACAGCTTGGAGCAGACATCCCCAGGCCTCAACCAGCAGCCCCAGAACCTCATCATGGCCTCACTTCCTGGGGTCATGACCATCGGGCCTGGTGAGCCTGCCTCCCTGGGTCCTACGTTCACCAACACAGGTGCCTCCACCCTGGTCATCGGCCTGGCCTCCACGCAGGCACAGAGTGTGCCGGTCATCAACAGCATGGGCAGCAGCCTGACCACCCTGCAGCCCGTCCAGTTCTCCCAGCCGCTGCACCCCTCCTACCAGCAGCCGCTCATGCCACCTGTGCAGAGCCATGTGACCCAGAGCCCCTTCATGGCCACCATGGCTCAGCTGCAGAGCCCCCACGCCCTCTACAGCCACAAGCCCGAGGTGGCCCAGTACACCCACACGGGCCTGCTCCCGCAGACTATGCTCATCACCGACACCACCAACCTGAGCGCCCTGGCCAGCCTCACGCCCACCAAGCAGGTAAGGTCCAGGCCTGCTGGCCCTCCCTTGGCCTGTGACAGAGCCCCTCACCCCCACATCCCCCGGGCTCAGGAGGCTGCTCTGCTCCCCCAGGTCTTCACCTCAGACACTGAGGCCTCCAGTGAGTCCGGGCTTCACACGCCGGCATCTCAGGCCACCACCCTCCACGTCCCCAGCCAGGACCCTGCCAGCATCCAGCACCTGCAGCCGGCCCACCGGCTCAGCGCCAGCCCCACAGTGTCCTCCAGCAGCCTGGTGCTGTACCAGAGCTCAGACTCCAGCAATGGCCAGAGCCACCTGCTGCCATCCAACCACAGCGTCATCGAGACCTTCATCTCCACCCAGATGGCCTCTTCCTCCCAGTAACCACGGCACCTGGGCCCTGGGGCCTGTACTGCCTGCTTGGGGGGTGATGAGGGCAGCAGCCAGCCCTGCCTGGAGGACCTGAGCCTGCCGAGCAACCGTGGCCCTTCCTGGACAGCTGTGCCTCGCTCCCCACTCTGCTCTGATGCATCAGAAAGGGAGGGCTCTGAGGCGCCCCAACCCGTGGAGGCTGCTCGGGGTGCACAGGAGGGGGTCGTGGAGAGCTAGGAGCAAAGCCTGTTCATGGCAGATGTAGGAGGGACTGTCGCTGCTTCGTGGGATACAGTCTTCTTACTTGGAACTGAAGGGGGCGGCCTATGACTTGGGCACCCCCAGCCTGGGCCTATGGAGAGCCCTGGGACCGCTACACCACTCTGGCAGCCACACTTCTCAGGACACAGGCCTGTGTAGCTGTGACCTGCTGAGCTCTGAGAGGCCCTGGATCAGCGTGGCCTTGTTCTGTCACCAATGTACCCACCGGGCCACTCCTTCCTGCCCCAACTCCTTCCAGCTAGTGACCCACATGCCATTTGTACTGACCCCATCACCTACTCACACAGGCATTTCCTGGGTGGCTACTCTGTGCCAGAGCCTGGGGCTCTAACGCCTGAGCCCAGGGAGGCCGAAGCTAACAGGGAAGGCAGGCAGGGCTCTCCTGGCTTCCCATCCCCAGCGATTCCCTCTCCCAGGCCCCATGACCTCCAGCTTTCCTGTATTTGTTCCCAAGAGCATCATGCCTCTGAGGCCAGCCTGGCCTCCTGCCTCTACTGGGAAGGCTACTTCGGGGCTGGGAAGTCGTCCTTACTCCTGTGGGAGCCTCGCAACCCGTGCCAAGTCCAGGTCCTGGTGGGGCAGCTCCTCTGTCTCGAGCGCCCTGCAGACCCTGCCCTTGTTTGGGGCAGGAGTAGCTGAGCTCACAAGGCAGCAAGGCCCGAGCAGCTGAGCAGGGCCGGGGAACTGGCCAAGCTGAGGTGCCCAGGAGAAGAAAGAGGTGACCCCAGGGCACAGGAGCTACCTGTGTGGACAGGACTAACACTCAGAAGCCTGGGGGCCTGGCTGGCTGAGGGCAGTTCGCAGCCACCCTGAGGAGTCTGAGGTCCTGAGCACTGCCAGGAGGGACAAAGGAGCCTGTGAACCCAGGACAAGCATGGTCCCACATCCCTGGGCCTGCTGCTGAGAACCTGGCCTTCAGTGTACCGCGTCTACCCTGGGATTCAGGAAAAGGCCTGGGGTGACCCGGCACCCCCTGCAGCTTGTAGCCAGCCGGGGCGAGTGGCACGTTTATTTAACTTTTAGTAAAGTCAAGGAGAAATGCGGTGGAAA
【００４０】
幾つかの実施形態では、ＨＮＦ１アルファは逆パリンドローム５−ＧＴＴＡＡＴＮＡＴＴＡＡＣ−３（配列番号１１）に結合する。
【００４１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＮＦ１アルファをコードする核酸配列は、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の配列と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施形態では、ＨＮＦ１アルファをコードする核酸配列は、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の配列と８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＮＦ１アルファをコードする核酸ヌクレオチド配列は、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の配列と１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、又は３０個以上のヌクレオチドが異なってもよい。
【００４２】
幾つかの実施形態では、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５）のアミノ酸配列はＮＣＢＩ番号ＮＰ＿０６８８１０．３、ＮＰ＿００１１３８６１０．１、ＮＰ＿００１２３０９１３．１、ＮＰ＿００１２３０９１４．１、ＸＰ＿０１１５４３５０８．１、又はＸＰ＿０１１５４３５０９．１である。幾つかの実施形態では、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５）のアミノ酸配列は、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、又は配列番号１７の全部若しくは一部であるか、又はそれらを含む。幾つかの実施形態では、ヒト化キメラＮｏｔｃｈ受容体のトランス活性化ドメインのアミノ酸配列は、転写因子ｐ６５アイソフォーム１（ＮＰ＿０６８８１０．３）、転写因子ｐ６５アイソフォーム２（ＮＰ＿００１１３８６１０．１）、転写因子ｐ６５アイソフォーム３（ＮＰ＿００１２３０９１３．１）、転写因子ｐ６５アイソフォーム４（ＮＰ＿００１２３０９１４．１）、転写因子ｐ６５アイソフォームＸ１（ＸＰ＿０１１５４３５０８．１）、又は転写因子ｐ６５アイソフォームＸ２（ＸＰ＿０１１５４３５０９．１）の全部又は一部を含む。幾つかの実施形態では、ヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体のトランス活性化ドメインのアミノ酸配列は、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、又は配列番号１７の全部又は一部を含む。幾つかの実施形態では、ヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体のトランス活性化ドメインのアミノ酸配列は、配列番号１２のアミノ酸１〜５５１であるか、又はそれを含む。
【００４３】
ヒト転写因子ｐ６５アイソフォーム１  ＮＰ＿０６８８１０．３（配列番号１２）
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
ヒト転写因子ｐ６５アイソフォーム２  ＮＰ＿００１１３８６１０．１（配列番号１３）
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
ヒト転写因子ｐ６５アイソフォーム３  ＮＰ＿００１２３０９１３．１（配列番号１４）
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ヒト転写因子ｐ６５アイソフォーム４  ＮＰ＿００１２３０９１４．１（配列番号１５）
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
ヒト転写因子ｐ６５アイソフォームＸ１  ＸＰ＿０１１５４３５０８．１（配列番号１６）
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
ヒト転写因子ｐ６５アイソフォームＸ２  ＸＰ＿０１１５４３５０９．１（配列番号１７）
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQVPIEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNHDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
【００４４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＲｅｌ−Ａ（ｐ６５）のアミノ酸配列は、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、又は配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施形態では、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５）のアミノ酸配列は、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、又は配列番号１７のアミノ酸配列と８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＲｅｌ−Ａ（ｐ６５）のアミノ酸配列は、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、又は配列番号１７のアミノ酸配列とは１アミノ酸、２アミノ酸、３アミノ酸、４アミノ酸、５アミノ酸、６アミノ酸、７アミノ酸、８アミノ酸、９アミノ酸、又は１０アミノ酸以上が異なってもよい。
【００４５】
幾つかの実施形態では、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５）をコードする核酸配列は、ＮＣＢＩ番号ＮＭ＿０２１９７５．３、ＮＭ＿００１１４５１３８．１、ＮＭ＿００１２４３９８４．１、ＮＭ＿００１２４３９８５．１、ＸＭ＿０１１５４５２０６．１、又はＸＭ＿０１１５４５２０７．１によって提供される。幾つかの実施形態では、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５）をコードする核酸配列は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、又は配列番号２３であるか、又はそれらを含む。
【００４６】
ヒトＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、転写変異体１、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿０２１９７５．３（配列番号１８）
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
ヒトＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、転写変異体２、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿００１１４５１３８．１（配列番号１９）
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
ヒトＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、転写変異体３、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿００１２４３９８４．１（配列番号２０）
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
ヒトＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、転写変異体４、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿００１２４３９８５．１（配列番号２１）
AGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGGCTAGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
ヒトＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、転写変異体Ｘ１、ｍＲＮＡ  ＸＭ＿０１１５４５２０６．１（配列番号２２）
ATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGG
ヒトＲＥＬＡ癌原遺伝子、ＮＦ−ｋＢサブユニット（ＲＥＬＡ）、転写変異体Ｘ２、ｍＲＮＡ  ＸＭ＿０１１５４５２０７．１（配列番号２３）
ATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGTTCCTATAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTGG
【００４７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＲｅｌ−Ａ（ｐ６５）をコードする核酸配列は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、又は配列番号２３の配列と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施形態では、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５）をコードする核酸配列は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、又は配列番号２３の配列と８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＲｅｌ−Ａ（ｐ６５）をコードする核酸は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、又は配列番号２３の配列と１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、又は３０個以上のヌクレオチドが異なってもよい。
【００４８】
「リンカー」は、単一のタンパク質において複数のドメインを分離するために自然に作り出された短いアミノ酸配列であり、一般的にはフレキシブル、リジッド（rigid）、及び切断可能の３つのグループに分類され得る。Chen,X., et al., 2013, Adv.Drug Deliv.Rev., 65, 1357-1369。リンカーは、天然のものでも、又は合成のものでもよい。本発明を実現するために、「フレキシブルリンカー」を含む多くのリンカーが用いられる。フレキシブルリンカーはグリシンに富む。Klein et al., Protein Engineering, Design & Selection Vol. 27, No. 10, pp. 325-330, 2014; Priyanka et al., Protein Sci., 2013 Feb; 22(2):153-167。
【００４９】
幾つかの実施形態では、リンカーは合成リンカーである。合成リンカーは、約１０アミノ酸〜約２００アミノ酸、例えば１０アミノ酸〜２５アミノ酸、２５アミノ酸〜５０アミノ酸、５０アミノ酸〜７５アミノ酸、７５アミノ酸〜１００アミノ酸、１００アミノ酸〜１２５アミノ酸、１２５アミノ酸〜１５０アミノ酸、１５０アミノ酸〜１７５アミノ酸、又は１７５アミノ酸〜２００アミノ酸の長さを有してもよい。合成リンカーは、１０アミノ酸〜３０アミノ酸の長さ、例えば１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、又は３０個のアミノ酸を有してもよい。合成リンカーは、３０アミノ酸〜５０アミノ酸、例えば３０アミノ酸〜３５アミノ酸、３５アミノ酸〜４０アミノ酸、４０アミノ酸〜４５アミノ酸、又は４５アミノ酸〜５０アミノ酸の長さを有してもよい。
【００５０】
幾つかの実施形態では、リンカーはフレキシブルリンカーである。幾つかの実施形態では、リンカーはグリシン（ＧｌｙすなわちＧ）残基に富む。幾つかの実施形態では、リンカーはセリン（ＳｅｒすなわちＳ）残基に富む。幾つかの実施形態では、リンカーはグリシン残基及びセリン残基に富む。幾つかの実施形態では、リンカーは、１個以上のグリシン−セリン残基対（ＧＳ）、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上のＧＳ対を有する。幾つかの実施形態では、リンカーは、１個以上のＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＧＧＧＳ）配列、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上のＧＧＧＳ配列を有する。幾つかの実施形態では、リンカーは、１個以上のＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＧＧＧＧＳ）配列、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上のＧＧＧＧＳ配列を有する。幾つかの実施形態では、リンカーは、１個以上のＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ（ＧＧＳＧ）配列、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上のＧＧＳＧ配列を有する。幾つかの実施形態では、リンカーはＧＳＡＡＡＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号３）である。幾つかの実施形態では、リンカーはＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号４）である。
【００５１】
「ネイティブ又は天然のＮｏｔｃｈ」は、Ｎｏｔｃｈ受容体の全ての既知の形態を包含することを意味する。ヒトにおいて、４つの形態のＮｏｔｃｈが知られている。Joanna Pancewicz: BMC Cancer 11(1):502,November 2011。ヒトＮｏｔｃｈファミリーは、４つの受容体及び５つのリガンドを含む。
【００５２】
幾つかの実施形態では、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドは、ヒトのＮｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２、Ｎｏｔｃｈ３、又はＮｏｔｃｈ４の全部又は一部を含む。幾つかの実施形態では、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドは、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８の全部又は一部を含む。幾つかの実施形態では、Ｎｏｔｃｈの「一部」は、３つのＮＬＲドメイン、膜貫通ドメイン、及びＮｏｔｃｈのネイティブ核局在化配列（ＮＬＳ）を含む短い細胞質ゾルフラグメントを含む。
【００５３】
ヒト神経原性遺伝子座ｎｏｔｃｈホモログタンパク質１プレタンパク質ＮＰ＿０６００８７．３（配列番号２４）
MPPLLAPLLCLALLPALAARGPRCSQPGETCLNGGKCEAANGTEACVCGGAFVGPRCQDPNPCLSTPCKNAGTCHVVDRRGVADYACSCALGFSGPLCLTPLDNACLTNPCRNGGTCDLLTLTEYKCRCPPGWSGKSCQQADPCASNPCANGGQCLPFEASYICHCPPSFHGPTCRQDVNECGQKPGLCRHGGTCHNEVGSYRCVCRATHTGPNCERPYVPCSPSPCQNGGTCRPTGDVTHECACLPGFTGQNCEENIDDCPGNNCKNGGACVDGVNTYNCRCPPEWTGQYCTEDVDECQLMPNACQNGGTCHNTHGGYNCVCVNGWTGEDCSENIDDCASAACFHGATCHDRVASFYCECPHGRTGLLCHLNDACISNPCNEGSNCDTNPVNGKAICTCPSGYTGPACSQDVDECSLGANPCEHAGKCINTLGSFECQCLQGYTGPRCEIDVNECVSNPCQNDATCLDQIGEFQCICMPGYEGVHCEVNTDECASSPCLHNGRCLDKINEFQCECPTGFTGHLCQYDVDECASTPCKNGAKCLDGPNTYTCVCTEGYTGTHCEVDIDECDPDPCHYGSCKDGVATFTCLCRPGYTGHHCETNINECSSQPCRHGGTCQDRDNAYLCFCLKGTTGPNCEINLDDCASSPCDSGTCLDKIDGYECACEPGYTGSMCNINIDECAGNPCHNGGTCEDGINGFTCRCPEGYHDPTCLSEVNECNSNPCVHGACRDSLNGYKCDCDPGWSGTNCDINNNECESNPCVNGGTCKDMTSGYVCTCREGFSGPNCQTNINECASNPCLNQGTCIDDVAGYKCNCLLPYTGATCEVVLAPCAPSPCRNGGECRQSEDYESFSCVCPTGWQGQTCEVDINECVLSPCRHGASCQNTHGGYRCHCQAGYSGRNCETDIDDCRPNPCHNGGSCTDGINTAFCDCLPGFRGTFCEEDINECASDPCRNGANCTDCVDSYTCTCPAGFSGIHCENNTPDCTESSCFNGGTCVDGINSFTCLCPPGFTGSYCQHDVNECDSQPCLHGGTCQDGCGSYRCTCPQGYTGPNCQNLVHWCDSSPCKNGGKCWQTHTQYRCECPSGWTGLYCDVPSVSCEVAAQRQGVDVARLCQHGGLCVDAGNTHHCRCQAGYTGSYCEDLVDECSPSPCQNGATCTDYLGGYSCKCVAGYHGVNCSEEIDECLSHPCQNGGTCLDLPNTYKCSCPRGTQGVHCEINVDDCNPPVDPVSRSPKCFNNGTCVDQVGGYSCTCPPGFVGERCEGDVNECLSNPCDARGTQNCVQRVNDFHCECRAGHTGRRCESVINGCKGKPCKNGGTCAVASNTARGFICKCPAGFEGATCENDARTCGSLRCLNGGTCISGPRSPTCLCLGPFTGPECQFPASSPCLGGNPCYNQGTCEPTSESPFYRCLCPAKFNGLLCHILDYSFGGGAGRDIPPPLIEEACELPECQEDAGNKVCSLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQRAEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVVVVLMPPEQLRNSSFHFLRELSRVLHTNVVFKRDAHGQQMIFPYYGREEELRKHPIKRAAEGWAAPDALLGQVKASLLPGGSEGGRRRRELDPMDVRGSIVYLEIDNRQCVQASSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVQSETVEPPPPAQLHFMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSEASKKKRREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVVLPDLDDQTDHRQWTQQHLDAADLRMSAMAPTPPQGEVDADCMDVNVRGPDGFTPLMIASCSGGGLETGNSEEEEDAPAVISDFIYQGASLHNQTDRTGETALHLAARYSRSDAAKRLLEASADANIQDNMGRTPLHAAVSADAQGVFQILIRNRATDLDARMHDGTTPLILAARLAVEGMLEDLINSHADVNAVDDLGKSALHWAAAVNNVDAAVVLLKNGANKDMQNNREETPLFLAAREGSYETAKVLLDHFANRDITDHMDRLPRDIAQERMHHDIVRLLDEYNLVRSPQLHGAPLGGTPTLSPPLCSPNGYLGSLKPGVQGKKVRKPSSKGLACGSKEAKDLKARRKKSQDGKGCLLDSSGMLSPVDSLESPHGYLSDVASPPLLPSPFQQSPSVPLNHLPGMPDTHLGIGHLNVAAKPEMAALGGGGRLAFETGPPRLSHLPVASGTSTVLGSSSGGALNFTVGGSTSLNGQCEWLSRLQSGMVPNQYNPLRGSVAPGPLSTQAPSLQHGMVGPLHSSLAASALSQMMSYQGLPSTRLATQPHLVQTQQVQPQNLQMQQQNLQPANIQQQQSLQPPPPPPQPHLGVSSAASGHLGRSFLSGEPSQADVQPLGPSSLAVHTILPQESPALPTSLPSSLVPPVTAAQFLTPPSQHSYSSPVDNTPSHQLQVPEHPFLTPSPESPDQWSSSSPHSNVSDWSEGVSSPPTSMQSQIARIPEAFK
ヒト神経原性遺伝子座ｎｏｔｃｈホモログタンパク質２アイソフォーム１プレタンパク質ＮＰ＿０７７７１９．２（配列番号２５）
MPALRPALLWALLALWLCCAAPAHALQCRDGYEPCVNEGMCVTYHNGTGYCKCPEGFLGEYCQHRDPCEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGFTGEDCQYSTSHPCFVSRPCLNGGTCHMLSRDTYECTCQVGFTGKECQWTDACLSHPCANGSTCTTVANQFSCKCLTGFTGQKCETDVNECDIPGHCQHGGTCLNLPGSYQCQCPQGFTGQYCDSLYVPCAPSPCVNGGTCRQTGDFTFECNCLPGFEGSTCERNIDDCPNHRCQNGGVCVDGVNTYNCRCPPQWTGQFCTEDVDECLLQPNACQNGGTCANRNGGYGCVCVNGWSGDDCSENIDDCAFASCTPGSTCIDRVASFSCMCPEGKAGLLCHLDDACISNPCHKGALCDTNPLNGQYICTCPQGYKGADCTEDVDECAMANSNPCEHAGKCVNTDGAFHCECLKGYAGPRCEMDINECHSDPCQNDATCLDKIGGFTCLCMPGFKGVHCELEINECQSNPCVNNGQCVDKVNRFQCLCPPGFTGPVCQIDIDDCSSTPCLNGAKCIDHPNGYECQCATGFTGVLCEENIDNCDPDPCHHGQCQDGIDSYTCICNPGYMGAICSDQIDECYSSPCLNDGRCIDLVNGYQCNCQPGTSGVNCEINFDDCASNPCIHGICMDGINRYSCVCSPGFTGQRCNIDIDECASNPCRKGATCINGVNGFRCICPEGPHHPSCYSQVNECLSNPCIHGNCTGGLSGYKCLCDAGWVGINCEVDKNECLSNPCQNGGTCDNLVNGYRCTCKKGFKGYNCQVNIDECASNPCLNQGTCFDDISGYTCHCVLPYTGKNCQTVLAPCSPNPCENAAVCKESPNFESYTCLCAPGWQGQRCTIDIDECISKPCMNHGLCHNTQGSYMCECPPGFSGMDCEEDIDDCLANPCQNGGSCMDGVNTFSCLCLPGFTGDKCQTDMNECLSEPCKNGGTCSDYVNSYTCKCQAGFDGVHCENNINECTESSCFNGGTCVDGINSFSCLCPVGFTGSFCLHEINECSSHPCLNEGTCVDGLGTYRCSCPLGYTGKNCQTLVNLCSRSPCKNKGTCVQKKAESQCLCPSGWAGAYCDVPNVSCDIAASRRGVLVEHLCQHSGVCINAGNTHYCQCPLGYTGSYCEEQLDECASNPCQHGATCSDFIGGYRCECVPGYQGVNCEYEVDECQNQPCQNGGTCIDLVNHFKCSCPPGTRGLLCEENIDDCARGPHCLNGGQCMDRIGGYSCRCLPGFAGERCEGDINECLSNPCSSEGSLDCIQLTNDYLCVCRSAFTGRHCETFVDVCPQMPCLNGGTCAVASNMPDGFICRCPPGFSGARCQSSCGQVKCRKGEQCVHTASGPRCFCPSPRDCESGCASSPCQHGGSCHPQRQPPYYSCQCAPPFSGSRCELYTAPPSTPPATCLSQYCADKARDGVCDEACNSHACQWDGGDCSLTMENPWANCSSPLPCWDYINNQCDELCNTVECLFDNFECQGNSKTCKYDKYCADHFKDNHCDQGCNSEECGWDGLDCAADQPENLAEGTLVIVVLMPPEQLLQDARSFLRALGTLLHTNLRIKRDSQGELMVYPYYGEKSAAMKKQRMTRRSLPGEQEQEVAGSKVFLEIDNRQCVQDSDHCFKNTDAAAALLASHAIQGTLSYPLVSVVSESLTPERTQLLYLLAVAVVIILFIILLGVIMAKRKRKHGSLWLPEGFTLRRDASNHKRREPVGQDAVGLKNLSVQVSEANLIGTGTSEHWVDDEGPQPKKVKAEDEALLSEEDDPIDRRPWTQQHLEAADIRRTPSLALTPPQAEQEVDVLDVNVRGPDGCTPLMLASLRGGSSDLSDEDEDAEDSSANIITDLVYQGASLQAQTDRTGEMALHLAARYSRADAAKRLLDAGADANAQDNMGRCPLHAAVAADAQGVFQILIRNRVTDLDARMNDGTTPLILAARLAVEGMVAELINCQADVNAVDDHGKSALHWAAAVNNVEATLLLLKNGANRDMQDNKEETPLFLAAREGSYEAAKILLDHFANRDITDHMDRLPRDVARDRMHHDIVRLLDEYNVTPSPPGTVLTSALSPVICGPNRSFLSLKHTPMGKKSRRPSAKSTMPTSLPNLAKEAKDAKGSRRKKSLSEKVQLSESSVTLSPVDSLESPHTYVSDTTSSPMITSPGILQASPNPMLATAAPPAPVHAQHALSFSNLHEMQPLAHGASTVLPSVSQLLSHHHIVSPGSGSAGSLSRLHPVPVPADWMNRMEVNETQYNEMFGMVLAPAEGTHPGIAPQSRPPEGKHITTPREPLPPIVTFQLIPKGSIAQPAGAPQPQSTCPPAVAGPLPTMYQIPEMARLPSVAFPTAMMPQQDGQVAQTILPAYHPFPASVGKYPTPPSQHSYASSNAAERTPSHSGHLQGEHPYLTPSPESPDQWSSSSPHSASDWSDVTTSPTPGGAGGGQRGPGTHMSEPPHNNMQVYA
ヒト神経原性遺伝子座ｎｏｔｃｈホモログタンパク質２アイソフォーム２前駆体ＮＰ＿００１１８６９３０．１（配列番号２６）
MPALRPALLWALLALWLCCAAPAHALQCRDGYEPCVNEGMCVTYHNGTGYCKCPEGFLGEYCQHRDPCEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGFTGEDCQYSTSHPCFVSRPCLNGGTCHMLSRDTYECTCQVGFTGKECQWTDACLSHPCANGSTCTTVANQFSCKCLTGFTGQKCETDVNECDIPGHCQHGGTCLNLPGSYQCQCPQGFTGQYCDSLYVPCAPSPCVNGGTCRQTGDFTFECNCLPGFEGSTCERNIDDCPNHRCQNGGVCVDGVNTYNCRCPPQWTGQFCTEDVDECLLQPNACQNGGTCANRNGGYGCVCVNGWSGDDCSENIDDCAFASCTPGSTCIDRVASFSCMCPEGKAGLLCHLDDACISNPCHKGALCDTNPLNGQYICTCPQGYKGADCTEDVDECAMANSNPCEHAGKCVNTDGAFHCECLKGYAGPRCEMDINECHSDPCQNDATCLDKIGGFTCLCMPGFKGVHCELEINECQSNPCVNNGQCVDKVNRFQCLCPPGFTGPVCQIDIDDCSSTPCLNGAKCIDHPNGYECQCATGFTGVLCEENIDNCDPDPCHHGQCQDGIDSYTCICNPGYMGAICSDQIDECYSSPCLNDGRCIDLVNGYQCNCQPGTSGVNCEINFDDCASNPCIHGICMDGINRYSCVCSPGFTGQRCNIDIDECASNPCRKGATCINGVNGFRCICPEGPHHPSCYSQVNECLSNPCIHGNCTGGLSGYKCLCDAGWVGINCEVDKNECLSNPCQNGGTCDNLVNGYRCTCKKGFKGYNCQVNIDECASNPCLNQGTCFDDISGYTCHCVLPYTGKNCQTVLAPCSPNPCENAAVCKESPNFESYTCLCAPGWQGQRCTIDIDECISKPCMNHGLCHNTQGSYMCECPPGFSGMDCEEDIDDCLANPCQNGGSCMDGVNTFSCLCLPGFTGDKCQTDMNECLSEPCKNGGTCSDYVNSYTCKCQAGFDGVHCENNINECTESSCFNGGTCVDGINSFSCLCPVGFTGSFCLHEINECSSHPCLNEGTCVDGLGTYRCSCPLGYTGKNCQTLVNLCSRSPCKNKGTCVQKKAESQCLCPSGWAGAYCDVPNVSCDIAASRRGVLVEHLCQHSGVCINAGNTHYCQCPLGYTGSYCEEQLDECASNPCQHGATCSDFIGGYRCECVPGYQGVNCEYEVDECQNQPCQNGGTCIDLVNHFKCSCPPGTRGMKSSLSIFHPGHCLKL
ヒト神経原性遺伝子座ｎｏｔｃｈホモログタンパク質３前駆体ＮＰ＿０００４２６．２（配列番号２７）
MGPGARGRRRRRRPMSPPPPPPPVRALPLLLLLAGPGAAAPPCLDGSPCANGGRCTQLPSREAACLCPPGWVGERCQLEDPCHSGPCAGRGVCQSSVVAGTARFSCRCPRGFRGPDCSLPDPCLSSPCAHGARCSVGPDGRFLCSCPPGYQGRSCRSDVDECRVGEPCRHGGTCLNTPGSFRCQCPAGYTGPLCENPAVPCAPSPCRNGGTCRQSGDLTYDCACLPGFEGQNCEVNVDDCPGHRCLNGGTCVDGVNTYNCQCPPEWTGQFCTEDVDECQLQPNACHNGGTCFNTLGGHSCVCVNGWTGESCSQNIDDCATAVCFHGATCHDRVASFYCACPMGKTGLLCHLDDACVSNPCHEDAICDTNPVNGRAICTCPPGFTGGACDQDVDECSIGANPCEHLGRCVNTQGSFLCQCGRGYTGPRCETDVNECLSGPCRNQATCLDRIGQFTCICMAGFTGTYCEVDIDECQSSPCVNGGVCKDRVNGFSCTCPSGFSGSTCQLDVDECASTPCRNGAKCVDQPDGYECRCAEGFEGTLCDRNVDDCSPDPCHHGRCVDGIASFSCACAPGYTGTRCESQVDECRSQPCRHGGKCLDLVDKYLCRCPSGTTGVNCEVNIDDCASNPCTFGVCRDGINRYDCVCQPGFTGPLCNVEINECASSPCGEGGSCVDGENGFRCLCPPGSLPPLCLPPSHPCAHEPCSHGICYDAPGGFRCVCEPGWSGPRCSQSLARDACESQPCRAGGTCSSDGMGFHCTCPPGVQGRQCELLSPCTPNPCEHGGRCESAPGQLPVCSCPQGWQGPRCQQDVDECAGPAPCGPHGICTNLAGSFSCTCHGGYTGPSCDQDINDCDPNPCLNGGSCQDGVGSFSCSCLPGFAGPRCARDVDECLSNPCGPGTCTDHVASFTCTCPPGYGGFHCEQDLPDCSPSSCFNGGTCVDGVNSFSCLCRPGYTGAHCQHEADPCLSRPCLHGGVCSAAHPGFRCTCLESFTGPQCQTLVDWCSRQPCQNGGRCVQTGAYCLCPPGWSGRLCDIRSLPCREAAAQIGVRLEQLCQAGGQCVDEDSSHYCVCPEGRTGSHCEQEVDPCLAQPCQHGGTCRGYMGGYMCECLPGYNGDNCEDDVDECASQPCQHGGSCIDLVARYLCSCPPGTLGVLCEINEDDCGPGPPLDSGPRCLHNGTCVDLVGGFRCTCPPGYTGLRCEADINECRSGACHAAHTRDCLQDPGGGFRCLCHAGFSGPRCQTVLSPCESQPCQHGGQCRPSPGPGGGLTFTCHCAQPFWGPRCERVARSCRELQCPVGVPCQQTPRGPRCACPPGLSGPSCRSFPGSPPGASNASCAAAPCLHGGSCRPAPLAPFFRCACAQGWTGPRCEAPAAAPEVSEEPRCPRAACQAKRGDQRCDRECNSPGCGWDGGDCSLSVGDPWRQCEALQCWRLFNNSRCDPACSSPACLYDNFDCHAGGRERTCNPVYEKYCADHFADGRCDQGCNTEECGWDGLDCASEVPALLARGVLVLTVLLPPEELLRSSADFLQRLSAILRTSLRFRLDAHGQAMVFPYHRPSPGSEPRARRELAPEVIGSVVMLEIDNRLCLQSPENDHCFPDAQSAADYLGALSAVERLDFPYPLRDVRGEPLEPPEPSVPLLPLLVAGAVLLLVILVLGVMVARRKREHSTLWFPEGFSLHKDVASGHKGRREPVGQDALGMKNMAKGESLMGEVATDWMDTECPEAKRLKVEEPGMGAEEAVDCRQWTQHHLVAADIRVAPAMALTPPQGDADADGMDVNVRGPDGFTPLMLASFCGGALEPMPTEEDEADDTSASIISDLICQGAQLGARTDRTGETALHLAARYARADAAKRLLDAGADTNAQDHSGRTPLHTAVTADAQGVFQILIRNRSTDLDARMADGSTALILAARLAVEGMVEELIASHADVNAVDELGKSALHWAAAVNNVEATLALLKNGANKDMQDSKEETPLFLAAREGSYEAAKLLLDHFANREITDHLDRLPRDVAQERLHQDIVRLLDQPSGPRSPPGPHGLGPLLCPPGAFLPGLKAAQSGSKKSRRPPGKAGLGPQGPRGRGKKLTLACPGPLADSSVTLSPVDSLDSPRPFGGPPASPGGFPLEGPYAAATATAVSLAQLGGPGRAGLGRQPPGGCVLSLGLLNPVAVPLDWARLPPPAPPGPSFLLPLAPGPQLLNPGTPVSPQERPPPYLAVPGHGEEYPAAGAHSSPPKARFLRVPSEHPYLTPSPESPEHWASPSPPSLSDWSESTPSPATATGAMATTTGALPAQPLPLSVPSSLAQAQTQLGPQPEVTPKRQVLA
ヒト神経原性遺伝子座ｎｏｔｃｈホモログタンパク質４プレタンパク質ＮＰ＿００４５４８．３（配列番号２８）
MQPPSLLLLLLLLLLLCVSVVRPRGLLCGSFPEPCANGGTCLSLSLGQGTCQCAPGFLGETCQFPDPCQNAQLCQNGGSCQALLPAPLGLPSSPSPLTPSFLCTCLPGFTGERCQAKLEDPCPPSFCSKRGRCHIQASGRPQCSCMPGWTGEQCQLRDFCSANPCVNGGVCLATYPQIQCHCPPGFEGHACERDVNECFQDPGPCPKGTSCHNTLGSFQCLCPVGQEGPRCELRAGPCPPRGCSNGGTCQLMPEKDSTFHLCLCPPGFIGPDCEVNPDNCVSHQCQNGGTCQDGLDTYTCLCPETWTGWDCSEDVDECETQGPPHCRNGGTCQNSAGSFHCVCVSGWGGTSCEENLDDCIAATCAPGSTCIDRVGSFSCLCPPGRTGLLCHLEDMCLSQPCHGDAQCSTNPLTGSTLCLCQPGYSGPTCHQDLDECLMAQQGPSPCEHGGSCLNTPGSFNCLCPPGYTGSRCEADHNECLSQPCHPGSTCLDLLATFHCLCPPGLEGQLCEVETNECASAPCLNHADCHDLLNGFQCICLPGFSGTRCEEDIDECRSSPCANGGQCQDQPGAFHCKCLPGFEGPRCQTEVDECLSDPCPVGASCLDLPGAFFCLCPSGFTGQLCEVPLCAPNLCQPKQICKDQKDKANCLCPDGSPGCAPPEDNCTCHHGHCQRSSCVCDVGWTGPECEAELGGCISAPCAHGGTCYPQPSGYNCTCPTGYTGPTCSEEMTACHSGPCLNGGSCNPSPGGYYCTCPPSHTGPQCQTSTDYCVSAPCFNGGTCVNRPGTFSCLCAMGFQGPRCEGKLRPSCADSPCRNRATCQDSPQGPRCLCPTGYTGGSCQTLMDLCAQKPCPRNSHCLQTGPSFHCLCLQGWTGPLCNLPLSSCQKAALSQGIDVSSLCHNGGLCVDSGPSYFCHCPPGFQGSLCQDHVNPCESRPCQNGATCMAQPSGYLCQCAPGYDGQNCSKELDACQSQPCHNHGTCTPKPGGFHCACPPGFVGLRCEGDVDECLDQPCHPTGTAACHSLANAFYCQCLPGHTGQWCEVEIDPCHSQPCFHGGTCEATAGSPLGFICHCPKGFEGPTCSHRAPSCGFHHCHHGGLCLPSPKPGFPPRCACLSGYGGPDCLTPPAPKGCGPPSPCLYNGSCSETTGLGGPGFRCSCPHSSPGPRCQKPGAKGCEGRSGDGACDAGCSGPGGNWDGGDCSLGVPDPWKGCPSHSRCWLLFRDGQCHPQCDSEECLFDGYDCETPPACTPAYDQYCHDHFHNGHCEKGCNTAECGWDGGDCRPEDGDPEWGPSLALLVVLSPPALDQQLFALARVLSLTLRVGLWVRKDRDGRDMVYPYPGARAEEKLGGTRDPTYQERAAPQTQPLGKETDSLSAGFVVVMGVDLSRCGPDHPASRCPWDPGLLLRFLAAMAAVGALEPLLPGPLLAVHPHAGTAPPANQLPWPVLCSPVAGVILLALGALLVLQLIRRRRREHGALWLPPGFTRRPRTQSAPHRRRPPLGEDSIGLKALKPKAEVDEDGVVMCSGPEEGEEVGQAEETGPPSTCQLWSLSGGCGALPQAAMLTPPQESEMEAPDLDTRGPDGVTPLMSAVCCGEVQSGTFQGAWLGCPEPWEPLLDGGACPQAHTVGTGETPLHLAARFSRPTAARRLLEAGANPNQPDRAGRTPLHAAVAADAREVCQLLLRSRQTAVDARTEDGTTPLMLAARLAVEDLVEELIAAQADVGARDKWGKTALHWAAAVNNARAARSLLQAGADKDAQDNREQTPLFLAAREGAVEVAQLLLGLGAARELRDQAGLAPADVAHQRNHWDLLTLLEGAGPPEARHKATPGREAGPFPRARTVSVSVPPHGGGALPRCRTLSAGAGPRGGGACLQARTWSVDLAARGGGAYSHCRSLSGVGAGGGPTPRGRRFSAGMRGPRPNPAIMRGRYGVAAGRGGRVSTDDWPCDWVALGACGSASNIPIPPPCLTPSPERGSPQLDCGPPALQEMPINQGGEGKK
【００５４】
幾つかの実施形態では、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドのＮｏｔｃｈコアは、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８の一部を含む。幾つかの実施形態では、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドは、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８の５０個〜１０００個のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドは、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８の５０アミノ酸〜９００アミノ酸、１００アミノ酸〜８００アミノ酸、２００アミノ酸〜７００アミノ酸、３００アミノ酸〜６００アミノ酸、４００アミノ酸〜５００アミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドは、配列番号２７のアミノ酸１３７４〜１７３４を含む。
【００５５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＮｏｔｃｈのアミノ酸配列は、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８の対応するアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施形態では、Ｎｏｔｃｈのアミノ酸配列は、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８の対応するアミノ酸配列と８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＮｏｔｃｈのアミノ酸配列は、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、又は配列番号２８のアミノ酸配列と１アミノ酸〜５０アミノ酸、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、又は１００個のアミノ酸が異なってもよい。
【００５６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＮｏｔｃｈのｍＲＮＡ配列は、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、又は配列番号３３である。
【００５７】
ヒトｎｏｔｃｈ１（ＮＯＴＣＨ１）ｍＲＮＡ  ＮＭ＿０１７６１７．４（配列番号２９）
ATGCCGCCGCTCCTGGCGCCCCTGCTCTGCCTGGCGCTGCTGCCCGCGCTCGCCGCACGAGGCCCGCGATGCTCCCAGCCCGGTGAGACCTGCCTGAATGGCGGGAAGTGTGAAGCGGCCAATGGCACGGAGGCCTGCGTCTGTGGCGGGGCCTTCGTGGGCCCGCGATGCCAGGACCCCAACCCGTGCCTCAGCACCCCCTGCAAGAACGCCGGGACATGCCACGTGGTGGACCGCAGAGGCGTGGCAGACTATGCCTGCAGCTGTGCCCTGGGCTTCTCTGGGCCCCTCTGCCTGACACCCCTGGACAATGCCTGCCTCACCAACCCCTGCCGCAACGGGGGCACCTGCGACCTGCTCACGCTGACGGAGTACAAGTGCCGCTGCCCGCCCGGCTGGTCAGGGAAATCGTGCCAGCAGGCTGACCCGTGCGCCTCCAACCCCTGCGCCAACGGTGGCCAGTGCCTGCCCTTCGAGGCCTCCTACATCTGCCACTGCCCACCCAGCTTCCATGGCCCCACCTGCCGGCAGGATGTCAACGAGTGTGGCCAGAAGCCCGGGCTTTGCCGCCACGGAGGCACCTGCCACAACGAGGTCGGCTCCTACCGCTGCGTCTGCCGCGCCACCCACACTGGCCCCAACTGCGAGCGGCCCTACGTGCCCTGCAGCCCCTCGCCCTGCCAGAACGGGGGCACCTGCCGCCCCACGGGCGACGTCACCCACGAGTGTGCCTGCCTGCCAGGCTTCACCGGCCAGAACTGTGAGGAAAATATCGACGATTGTCCAGGAAACAACTGCAAGAACGGGGGTGCCTGTGTGGACGGCGTGAACACCTACAACTGCCGCTGCCCGCCAGAGTGGACAGGTCAGTACTGTACCGAGGATGTGGACGAGTGCCAGCTGATGCCAAATGCCTGCCAGAACGGCGGGACCTGCCACAACACCCACGGTGGCTACAACTGCGTGTGTGTCAACGGCTGGACTGGTGAGGACTGCAGCGAGAACATTGATGACTGTGCCAGCGCCGCCTGCTTCCACGGCGCCACCTGCCATGACCGTGTGGCCTCCTTCTACTGCGAGTGTCCCCATGGCCGCACAGGTCTGCTGTGCCACCTCAACGACGCATGCATCAGCAACCCCTGTAACGAGGGCTCCAACTGCGACACCAACCCTGTCAATGGCAAGGCCATCTGCACCTGCCCCTCGGGGTACACGGGCCCGGCCTGCAGCCAGGACGTGGATGAGTGCTCGCTGGGTGCCAACCCCTGCGAGCATGCGGGCAAGTGCATCAACACGCTGGGCTCCTTCGAGTGCCAGTGTCTGCAGGGCTACACGGGCCCCCGATGCGAGATCGACGTCAACGAGTGCGTCTCGAACCCGTGCCAGAACGACGCCACCTGCCTGGACCAGATTGGGGAGTTCCAGTGCATCTGCATGCCCGGCTACGAGGGTGTGCACTGCGAGGTCAACACAGACGAGTGTGCCAGCAGCCCCTGCCTGCACAATGGCCGCTGCCTGGACAAGATCAATGAGTTCCAGTGCGAGTGCCCCACGGGCTTCACTGGGCATCTGTGCCAGTACGATGTGGACGAGTGTGCCAGCACCCCCTGCAAGAATGGTGCCAAGTGCCTGGACGGACCCAACACTTACACCTGTGTGTGCACGGAAGGGTACACGGGGACGCACTGCGAGGTGGACATCGATGAGTGCGACCCCGACCCCTGCCACTACGGCTCCTGCAAGGACGGCGTCGCCACCTTCACCTGCCTCTGCCGCCCAGGCTACACGGGCCACCACTGCGAGACCAACATCAACGAGTGCTCCAGCCAGCCCTGCCGCCACGGGGGCACCTGCCAGGACCGCGACAACGCCTACCTCTGCTTCTGCCTGAAGGGGACCACAGGACCCAACTGCGAGATCAACCTGGATGACTGTGCCAGCAGCCCCTGCGACTCGGGCACCTGTCTGGACAAGATCGATGGCTACGAGTGTGCCTGTGAGCCGGGCTACACAGGGAGCATGTGTAACATCAACATCGATGAGTGTGCGGGCAACCCCTGCCACAACGGGGGCACCTGCGAGGACGGCATCAATGGCTTCACCTGCCGCTGCCCCGAGGGCTACCACGACCCCACCTGCCTGTCTGAGGTCAATGAGTGCAACAGCAACCCCTGCGTCCACGGGGCCTGCCGGGACAGCCTCAACGGGTACAAGTGCGACTGTGACCCTGGGTGGAGTGGGACCAACTGTGACATCAACAACAATGAGTGTGAATCCAACCCTTGTGTCAACGGCGGCACCTGCAAAGACATGACCAGTGGCTACGTGTGCACCTGCCGGGAGGGCTTCAGCGGTCCCAACTGCCAGACCAACATCAACGAGTGTGCGTCCAACCCATGTCTGAACCAGGGCACGTGTATTGACGACGTTGCCGGGTACAAGTGCAACTGCCTGCTGCCCTACACAGGTGCCACGTGTGAGGTGGTGCTGGCCCCGTGTGCCCCCAGCCCCTGCAGAAACGGCGGGGAGTGCAGGCAATCCGAGGACTATGAGAGCTTCTCCTGTGTCTGCCCCACGGGCTGGCAAGGGCAGACCTGTGAGGTCGACATCAACGAGTGCGTTCTGAGCCCGTGCCGGCACGGCGCATCCTGCCAGAACACCCACGGCGGCTACCGCTGCCACTGCCAGGCCGGCTACAGTGGGCGCAACTGCGAGACCGACATCGACGACTGCCGGCCCAACCCGTGTCACAACGGGGGCTCCTGCACAGACGGCATCAACACGGCCTTCTGCGACTGCCTGCCCGGCTTCCGGGGCACTTTCTGTGAGGAGGACATCAACGAGTGTGCCAGTGACCCCTGCCGCAACGGGGCCAACTGCACGGACTGCGTGGACAGCTACACGTGCACCTGCCCCGCAGGCTTCAGCGGGATCCACTGTGAGAACAACACGCCTGACTGCACAGAGAGCTCCTGCTTCAACGGTGGCACCTGCGTGGACGGCATCAACTCGTTCACCTGCCTGTGTCCACCCGGCTTCACGGGCAGCTACTGCCAGCACGATGTCAATGAGTGCGACTCACAGCCCTGCCTGCATGGCGGCACCTGTCAGGACGGCTGCGGCTCCTACAGGTGCACCTGCCCCCAGGGCTACACTGGCCCCAACTGCCAGAACCTTGTGCACTGGTGTGACTCCTCGCCCTGCAAGAACGGCGGCAAATGCTGGCAGACCCACACCCAGTACCGCTGCGAGTGCCCCAGCGGCTGGACCGGCCTTTACTGCGACGTGCCCAGCGTGTCCTGTGAGGTGGCTGCGCAGCGACAAGGTGTTGACGTTGCCCGCCTGTGCCAGCATGGAGGGCTCTGTGTGGACGCGGGCAACACGCACCACTGCCGCTGCCAGGCGGGCTACACAGGCAGCTACTGTGAGGACCTGGTGGACGAGTGCTCACCCAGCCCCTGCCAGAACGGGGCCACCTGCACGGACTACCTGGGCGGCTACTCCTGCAAGTGCGTGGCCGGCTACCACGGGGTGAACTGCTCTGAGGAGATCGACGAGTGCCTCTCCCACCCCTGCCAGAACGGGGGCACCTGCCTCGACCTCCCCAACACCTACAAGTGCTCCTGCCCACGGGGCACTCAGGGTGTGCACTGTGAGATCAACGTGGACGACTGCAATCCCCCCGTTGACCCCGTGTCCCGGAGCCCCAAGTGCTTTAACAACGGCACCTGCGTGGACCAGGTGGGCGGCTACAGCTGCACCTGCCCGCCGGGCTTCGTGGGTGAGCGCTGTGAGGGGGATGTCAACGAGTGCCTGTCCAATCCCTGCGACGCCCGTGGCACCCAGAACTGCGTGCAGCGCGTCAATGACTTCCACTGCGAGTGCCGTGCTGGTCACACCGGGCGCCGCTGCGAGTCCGTCATCAATGGCTGCAAAGGCAAGCCCTGCAAGAATGGGGGCACCTGCGCCGTGGCCTCCAACACCGCCCGCGGGTTCATCTGCAAGTGCCCTGCGGGCTTCGAGGGCGCCACGTGTGAGAATGACGCTCGTACCTGCGGCAGCCTGCGCTGCCTCAACGGCGGCACATGCATCTCCGGCCCGCGCAGCCCCACCTGCCTGTGCCTGGGCCCCTTCACGGGCCCCGAATGCCAGTTCCCGGCCAGCAGCCCCTGCCTGGGCGGCAACCCCTGCTACAACCAGGGGACCTGTGAGCCCACATCCGAGAGCCCCTTCTACCGTTGCCTGTGCCCCGCCAAATTCAACGGGCTCTTGTGCCACATCCTGGACTACAGCTTCGGGGGTGGGGCCGGGCGCGACATCCCCCCGCCGCTGATCGAGGAGGCGTGCGAGCTGCCCGAGTGCCAGGAGGACGCGGGCAACAAGGTCTGCAGCCTGCAGTGCAACAACCACGCGTGCGGCTGGGACGGCGGTGACTGCTCCCTCAACTTCAATGACCCCTGGAAGAACTGCACGCAGTCTCTGCAGTGCTGGAAGTACTTCAGTGACGGCCACTGTGACAGCCAGTGCAACTCAGCCGGCTGCCTCTTCGACGGCTTTGACTGCCAGCGTGCGGAAGGCCAGTGCAACCCCCTGTACGACCAGTACTGCAAGGACCACTTCAGCGACGGGCACTGCGACCAGGGCTGCAACAGCGCGGAGTGCGAGTGGGACGGGCTGGACTGTGCGGAGCATGTACCCGAGAGGCTGGCGGCCGGCACGCTGGTGGTGGTGGTGCTGATGCCGCCGGAGCAGCTGCGCAACAGCTCCTTCCACTTCCTGCGGGAGCTCAGCCGCGTGCTGCACACCAACGTGGTCTTCAAGCGTGACGCACACGGCCAGCAGATGATCTTCCCCTACTACGGCCGCGAGGAGGAGCTGCGCAAGCACCCCATCAAGCGTGCCGCCGAGGGCTGGGCCGCACCTGACGCCCTGCTGGGCCAGGTGAAGGCCTCGCTGCTCCCTGGTGGCAGCGAGGGTGGGCGGCGGCGGAGGGAGCTGGA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ヒトｎｏｔｃｈ２（ＮＯＴＣＨ２）、転写変異体１、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿０２４４０８．３（配列番号３０）
GCTTGCGGTGGGAGGAGGCGGCTGAGGCGGAAGGACACACGAGGCTGCTTCGTTGCACACCCGAGAAAGTTTCAGCCAAACTTCGGGCGGCGGCTGAGGCGGCGGCCGAGGAGCGGCGGACTCGGGGCGCGGGGAGTCGAGGCATTTGCGCCTGGGCTTCGGAGCGTAGCGCCAGGGCCTGAGCCTTTGAAGCAGGAGGAGGGGAGGAGAGAGTGGGGCTCCTCTATCGGGACCCCCTCCCCATGTGGATCTGCCCAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGAGGAGGCGACCGAGAAGATGCCCGCCCTGCGCCCCGCTCTGCTGTGGGCGCTGCTGGCGCTCTGGCTGTGCTGCGCGGCCCCCGCGCATGCATTGCAGTGTCGAGATGGCTATGAACCCTGTGTAAATGAAGGAATGTGTGTTACCTACCACAATGGCACAGGATACTGCAAATGTCCAGAAGGCTTCTTGGGGGAATATTGTCAACATCGAGACCCCTGTGAGAAGAACCGCTGCCAGAATGGTGGGACTTGTGTGGCCCAGGCCATGCTGGGGAAAGCCACGTGCCGATGTGCCTCAGGGTTTACAGGAGAGGACTGCCAGTACTCAACATCTCATCCATGCTTTGTGTCTCGACCCTGCCTGAATGGCGGCACATGCCATATGCTCAGCCGGGATACCTATGAGTGCACCTGTCAAGTCGGGTTTACAGGTAAGGAGTGCCAATGGACGGATGCCTGCCTGTCTCATCCCTGTGCAAATGGAAGTACCTGTACCACTGTGGCCAACCAGTTCTCCTGCAAATGCCTCACAGGCTTCACAGGGCAGAAATGTGAGACTGATGTCAATGAGTGTGACATTCCAGGACACTGCCAGCATGGTGGCACCTGCCTCAACCTGCCTGGTTCCTACCAGTGCCAGTGCCCTCAGGGCTTCACAGGCCAGTACTGTGACAGCCTGTATGTGCCCTGTGCACCCTCACCTTGTGTCAATGGAGGCACCTGTCGGCAGACTGGTGACTTCACTTTTGAGTGCAACTGCCTTCCAGGTTTTGAAGGGAGCACCTGTGAGAGGAATATTGATGACTGCCCTAACCACAGGTGTCAGAATGGAGGGGTTTGTGTGGATGGGGTCAACACTTACAACTGCCGCTGTCCCCCACAATGGACAGGACAGTTCTGCACAGAGGATGTGGATGAATGCCTGCTGCAGCCCAATGCCTGTCAAAATGGGGGCACCTGTGCCAACCGCAATGGAGGCTATGGCTGTGTATGTGTCAACGGCTGGAGTGGAGATGACTGCAGTGAGAACATTGATGATTGTGCCTTCGCCTCCTGTACTCCAGGCTCCACCTGCATCGACCGTGTGGCCTCCTTCTCTTGCATGTGCCCAGAGGGGAAGGCAGGTCTCCTGTGTCATCTGGATGATGCATGCATCAGCAATCCTTGCCACAAGGGGGCACTGTGTGACACCAACCCCCTAAATGGGCAATATATTTGCACCTGCCCACAAGGCTACAAAGGGGCTGACTGCACAGAAGATGTGGATGAATGTGCCATGGCCAATAGCAATCCTTGTGAGCATGCAGGAAAATGTGTGAACACGGATGGCGCCTTCCACTGTGAGTGTCTGAAGGGTTATGCAGGACCTCGTTGTGAGATGGACATCAATGAGTGCCATTCAGACCCCTGCCAGAATGATGCTACCTGTCTGGATAAGATTGGAGGCTTCACATGTCTGTGCATGCCAGGTTTCAAAGGTGTGCATTGTGAATTAGAAATAAATGAATGTCAGAGCAACCCTTGTGTGAACAATGGGCAGTGTGTGGATAAAGTCAATCGTTTCCAGTGCCTGTGTCCTCCTGGTTTCACTGGGCCAGTTTGCCAGATTGATATTGATGACTGTTCCAGTACTCCGTGTCTGAATGGGGCAAAGTGTATCGATCACCCGAATGGCTATGAATGCCAGTGTGCCACAGGTTTCACTGGTGTGTTGTGTGAGGAGAACATTGACAACTGTGACCCCGATCCTTGCCACCATGGTCAGTGTCAGGATGGTATTGATTCCTACACCTGCATCTGCAATCCCGGGTACATGGGCGCCATCTGCAGTGACCAGATTGATGAATGTTACAGCAGCCCTTGCCTGAACGATGGTCGCTGCATTGACCTGGTCAATGGCTACCAGTGCAACTGCCAGCCAGGCACGTCAGGGGTTAATTGTGAAATTAATTTTGATGACTGTGCAAGTAACCCTTGTATCCATGGAATCTGTATGGATGGCATTAATCGCTACAGTTGTGTCTGCTCACCAGGATTCACAGGGCAGAGATGTAACATTGACATTGATGAGTGTGCCTCCAATCCCTGTCGCAAGGGTGCAACATGTATCAACGGTGTGAATGGTTTCCGCTGTATATGCCCCGAGGGACCCCATCACCCCAGCTGCTACTCACAGGTGAACGAATGCCTGAGCAATCCCTGCATCCATGGAAACTGTACTGGAGGTCTCAGTGGATATAAGTGTCTCTGTGATGCAGGCTGGGTTGGCATCAACTGTGAAGTGGACAAAAATGAATGCCTTTCGAATCCATGCCAGAATGGAGGAACTTGTGACAATCTGGTGAATGGATACAGGTGTACTTGCAAGAAGGGCTTTAAAGGCTATAACTGCCAGGTGAATATTGATGAATGTGCCTCAAATCCATGCCTGAACCAAGGAACCTGCTTTGATGACATAAGTGGCTACACTTGCCACTGTGTGCTGCCATACACAGGCAAGAATTGTCAGACAGTATTGGCTCCCTGTTCCCCAAACCCTTGTGAGAATGCTGCTGTTTGCAAAGAGTCACCAAATTTTGAGAGTTATACTTGCTTGTGTGCTCCTGGCTGGCAAGGTCAGCGGTGTACCATTGACATTGACGAGTGTATCTCCAAGCCCTGCATGAACCATGGTCTCTGCCATAACACCCAGGGCAGCTACATGTGTGAATGTCCACCAGGCTTCAGTGGTATGGACTGTGAGGAGGACATTGATGACTGCCTTGCCAATCCTTGCCAGAATGGAGGTTCCTGTATGGATGGAGTGAATACTTTCTCCTGCCTCTGCCTTCCGGGTTTCACTGGGGATAAGTGCCAGACAGACATGAATGAGTGTCTGAGTGAACCCTGTAAGAATGGAGGGACCTGCTCTGACTACGTCAACAGTTACACTTGCAAGTGCCAGGCAGGATTTGATGGAGTCCATTGTGAGAACAACATCAATGAGTGCACTGAGAGCTCCTGTTTCAATGGTGGCACATGTGTTGATGGGATTAACTCCTTCTCTTGCTTGTGCCCTGTGGGTTTCACTGGATCCTTCTGCCTCCATGAGATCAATGAATGCAGCTCTCATCCATGCCTGAATGAGGGAACGTGTGTTGATGGCCTGGGTACCTACCGCTGCAGCTGCCCCCTGGGCTACACTGGGAAAAACTGTCAGACCCTGGTGAATCTCTGCAGTCGGTCTCCATGTAAAAACAAAGGTACTTGCGTTCAGAAAAAAGCAGAGTCCCAGTGCCTATGTCCATCTGGATGGGCTGGTGCCTATTGTGACGTGCCCAATGTCTCTTGTGACATAGCAGCCTCCAGGAGAGGTGTGCTTGTTGAACACTTGTGCCAGCACTCAGGTGTCTGCATCAATGCTGGCAACACGCATTACTGTCAGTGCCCCCTGGGCTATACTGGGAGCTACTGTGAGGAGCAACTCGATGAGTGTGCGTCCAACCCCTGCCAGCACGGGGCAACATGCAGTGACTTCATTGGTGGATACAGATGCGAGTGTGTCCCAGGCTATCAGGGTGTCAACTGTGAGTATGAAGTGGATGAGTGCCAGAATCAGCCCTGCCAGAATGGAGGCACCTGTATTGACCTTGTGAACCATTTCAAGTGCTCTTGCCCACCAGGCACTCGGGGCCTACTCTGTGAAGAGAACATTGATGACTGTGCCCGGGGTCCCCATTGCCTTAATGGTGGTCAGTGCATGGATAGGATTGGAGGCTACAGTTGTCGCTGCTTGCCTGGCTTTGCTGGGGAGCGTTGTGAGGGAGACATCAACGAGTGCCTCTCCAACCCCTGCAGCTCTGAGGGCAGCCTGGACTGTATACAGCTCACCAATGACTACCTGTGTGTTTGCCGTAGTGCCTTTACTGGCCGGCACTGTGAAACCTTCGTCGATGTGTGTCCCCAGATGCCCTGCCTGAATGGAGGGACTTGTGCTGTGGCCAGTAACATGCCTGATGGTTTCATTTGCCGTTGTCCCCCGGGATTTTCCGGGGCAAGGTGCCAGAGCAGCTGTGGACAAGTGAAATGTAGGAAGGGGGAGCAGTGTGTGCACACCGCCTCTGGACCCCGCTGCTTCTGCCCCAGTCCCCGGGACTGCGAGTCAGGCTGTGCCAGTAGCCCCTGCCAGCACGGGGGCAGCTGCCACCCTCAGCGCCAGCCTCCTTATTACTCCTGCCAGTGTGCCCCACCATTCTCGGGTAGCCGCTGTGAACTCTACACGGCACCCCCCAGCACCCCTCCTGCCACCTGTCTGAGCCAGTATTGTGCCGACAAAGCTCGGGATGGCGTCTGTGATGAGGCCTGCAACAGCCATGCCTGCCAGTGGGATGGGGGTGACTGTTCTCTCACCATGGAGAACCCCTGGGCCAACTGCTCCTCCCCACTTCCCTGCTGGGATTATATCAACAACCAGTGTGATGAGCTGTGCAACACGGTCGAGTGCCTGTTTGACAACTTTGAATGCCAGGGGAACAGCAAGACATGCAAGTATGACAAATACTGTGCAGACCACTTCAAAGACAACCACTGTGACCAGGGGTGCAACAGTGAGGAGTGTGGTTGGGATGGGCTGGACTGTGCTGCTGACCAACCTGAGAACCTGGCAGAAGGTACCCTGGTTATTGTGGTATTGATGCCACCTGAACAACTGCTCCAGGATGCTCGCAGCTTCTTGCGGGC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TAATAAAAGGGAAGGTAAGATGGATAATCACTTTCTCATTTGGGTTCTGAATTGGAGACTCAGTTTTTATGAGACACATCTTTTATGCCATGTATAGATCCTCCCCTGCTATTTTTGGTTTATTTTTATTGTTATAAATGCTTTCTTTCTTTGACTCCTCTTCTGCCTGCCTTTGGGGATAGGTTTTTTTGTTTGTTTATTTGCTTCCTCTGTTTTGTTTTAAGCATCATTTTCTTATGTGAGGTGGGGAAGGGAAAGGTATGAGGGAAAGAGAGTCTGAGAATTAAAATATTTTAGTATAAGCAATTGGCTGTGATGCTCAAATCCATTGCATCCTCTTATTGAATTTGCCAATTTGTAATTTTTGCATAATAAAGAACCAAAGGTGTAATGTTTTGTTGAGAGGTGGTTTAGGGATTTTGGCCCTAACCAATACATTGAATGTATGATGACTATTTGGGAGGACACATTTATGTACCCAGAGGCCCCCACTAATAAGTGGTACTATGGTTACTTCCTTGTGTACATTTCTCTTAAAAGTGATATTATATCTGTTTGTATGAGAAACCCAGTAACCAATAAAATGACCGCATATTCCTGACTAAACGTAGTAAGGAAAATGCACACTTTGTTTTTACTTTTCCGTTTCATTCTAAAGGTAGTTAAGATGAAATTTATATGAAAGCATTTTTATCACAAAATAAAAAAGGTTTGCCAAGCTCAGTGGTGTTGTATTTTTTATTTTCCAATACTGCATCCATGGCCTGGCAGTGTTACCTCATGATGTCATAATTTGCTGAGAGAGCAAATTTTCTTTTCTTTCTGAATCCCACAAAGCCTAGCACCAAACTTCTTTTTTTCTTCCTTTAATTAGATCATAAATAAATGATCCTGGGGAAAAAGCATCTGTCAAATAGGAAACATCACAAAACTGAGCACTCTTCTGTGCACTAGCCATAGCTGGTGACAAACAGATGGTTGCTCAGGGACAAGGTGCCTTCCAATGGAAATGCGAAGTAGTTGCTATAGCAAGAATTGGGAACTGGGATATAAGTCATAATATTAATTATGCTGTTATGTAAATGATTGGTTTGTAACATTCCTTAAGTGAAATTTGTGTAGAACTTAATATACAGGATTATAAAATAATATTTTGTGTATAAATTTGTTATAAGTTCACATTCATACATTTATTTATAAAGTCAGTGAGATATTTGAACATGAAAAAAAAAA
ヒトｎｏｔｃｈ２（ＮＯＴＣＨ２）、転写変異体２、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿００１２００００１．１（配列番号３１）
GCTTGCGGTGGGAGGAGGCGGCTGAGGCGGAAGGACACACGAGGCTGCTTCGTTGCACACCCGAGAAAGTTTCAGCCAAACTTCGGGCGGCGGCTGAGGCGGCGGCCGAGGAGCGGCGGACTCGGGGCGCGGGGAGTCGAGGCATTTGCGCCTGGGCTTCGGAGCGTAGCGCCAGGGCCTGAGCCTTTGAAGCAGGAGGAGGGGAGGAGAGAGTGGGGCTCCTCTATCGGGACCCCCTCCCCATGTGGATCTGCCCAGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGAGGAGGCGACCGAGAAGATGCCCGCCCTGCGCCCCGCTCTGCTGTGGGCGCTGCTGGCGCTCTGGCTGTGCTGCGCGGCCCCCGCGCATGCATTGCAGTGTCGAGATGGCTATGAACCCTGTGTAAATGAAGGAATGTGTGTTACCTACCACAATGGCACAGGATACTGCAAATGTCCAGAAGGCTTCTTGGGGGAATATTGTCAACATCGAGACCCCTGTGAGAAGAACCGCTGCCAGAATGGTGGGACTTGTGTGGCCCAGGCCATGCTGGGGAAAGCCACGTGCCGATGTGCCTCAGGGTTTACAGGAGAGGACTGCCAGTACTCAACATCTCATCCATGCTTTGTGTCTCGACCCTGCCTGAATGGCGGCACATGCCATATGCTCAGCCGGGATACCTATGAGTGCACCTGTCAAGTCGGGTTTACAGGTAAGGAGTGCCAATGGACGGATGCCTGCCTGTCTCATCCCTGTGCAAATGGAAGTACCTGTACCACTGTGGCCAACCAGTTCTCCTGCAAATGCCTCACAGGCTTCACAGGGCAGAAATGTGAGACTGATGTCAATGAGTGTGACATTCCAGGACACTGCCAGCATGGTGGCACCTGCCTCAACCTGCCTGGTTCCTACCAGTGCCAGTGCCCTCAGGGCTTCACAGGCCAGTACTGTGACAGCCTGTATGTGCCCTGTGCACCCTCACCTTGTGTCAATGGAGGCACCTGTCGGCAGACTGGTGACTTCACTTTTGAGTGCAACTGCCTTCCAGGTTTTGAAGGGAGCACCTGTGAGAGGAATATTGATGACTGCCCTAACCACAGGTGTCAGAATGGAGGGGTTTGTGTGGATGGGGTCAACACTTACAACTGCCGCTGTCCCCCACAATGGACAGGACAGTTCTGCACAGAGGATGTGGATGAATGCCTGCTGCAGCCCAATGCCTGTCAAAATGGGGGCACCTGTGCCAACCGCAATGGAGGCTATGGCTGTGTATGTGTCAACGGCTGGAGTGGAGATGACTGCAGTGAGAACATTGATGATTGTGCCTTCGCCTCCTGTACTCCAGGCTCCACCTGCATCGACCGTGTGGCCTCCTTCTCTTGCATGTGCCCAGAGGGGAAGGCAGGTCTCCTGTGTCATCTGGATGATGCATGCATCAGCAATCCTTGCCACAAGGGGGCACTGTGTGACACCAACCCCCTAAATGGGCAATATATTTGCACCTGCCCACAAGGCTACAAAGGGGCTGACTGCACAGAAGATGTGGATGAATGTGCCATGGCCAATAGCAATCCTTGTGAGCATGCAGGAAAATGTGTGAACACGGATGGCGCCTTCCACTGTGAGTGTCTGAAGGGTTATGCAGGACCTCGTTGTGAGATGGACATCAATGAGTGCCATTCAGACCCCTGCCAGAATGATGCTACCTGTCTGGATAAGATTGGAGGCTTCACATGTCTGTGCATGCCAGGTTTCAAAGGTGTGCATTGTGAATTAGAAATAAATGAATGTCAGAGCAACCCTTGTGTGAACAATGGGCAGTGTGTGGATAAAGTCAATCGTTTCCAGTGCCTGTGTCCTCCTGGTTTCACTGGGCCAGTTTGCCAGATTGATATTGATGACTGTTCCAGTACTCCGTGTCTGAATGGGGCAAAGTGTATCGATCACCCGAATGGCTATGAATGCCAGTGTGCCACAGGTTTCACTGGTGTGTTGTGTGAGGAGAACATTGACAACTGTGACCCCGATCCTTGCCACCATGGTCAGTGTCAGGATGGTATTGATTCCTACACCTGCATCTGCAATCCCGGGTACATGGGCGCCATCTGCAGTGACCAGATTGATGAATGTTACAGCAGCCCTTGCCTGAACGATGGTCGCTGCATTGACCTGGTCAATGGCTACCAGTGCAACTGCCAGCCAGGCACGTCAGGGGTTAATTGTGAAATTAATTTTGATGACTGTGCAAGTAACCCTTGTATCCATGGAATCTGTATGGATGGCATTAATCGCTACAGTTGTGTCTGCTCACCAGGATTCACAGGGCAGAGATGTAACATTGACATTGATGAGTGTGCCTCCAATCCCTGTCGCAAGGGTGCAACATGTATCAACGGTGTGAATGGTTTCCGCTGTATATGCCCCGAGGGACCCCATCACCCCAGCTGCTACTCACAGGTGAACGAATGCCTGAGCAATCCCTGCATCCATGGAAACTGTACTGGAGGTCTCAGTGGATATAAGTGTCTCTGTGATGCAGGCTGGGTTGGCATCAACTGTGAAGTGGACAAAAATGAATGCCTTTCGAATCCATGCCAGAATGGAGGAACTTGTGACAATCTGGTGAATGGATACAGGTGTACTTGCAAGAAGGGCTTTAAAGGCTATAACTGCCAGGTGAATATTGATGAATGTGCCTCAAATCCATGCCTGAACCAAGGAACCTGCTTTGATGACATAAGTGGCTACACTTGCCACTGTGTGCTGCCATACACAGGCAAGAATTGTCAGACAGTATTGGCTCCCTGTTCCCCAAACCCTTGTGAGAATGCTGCTGTTTGCAAAGAGTCACCAAATTTTGAGAGTTATACTTGCTTGTGTGCTCCTGGCTGGCAAGGTCAGCGGTGTACCATTGACATTGACGAGTGTATCTCCAAGCCCTGCATGAACCATGGTCTCTGCCATAACACCCAGGGCAGCTACATGTGTGAATGTCCACCAGGCTTCAGTGGTATGGACTGTGAGGAGGACATTGATGACTGCCTTGCCAATCCTTGCCAGAATGGAGGTTCCTGTATGGATGGAGTGAATACTTTCTCCTGCCTCTGCCTTCCGGGTTTCACTGGGGATAAGTGCCAGACAGACATGAATGAGTGTCTGAGTGAACCCTGTAAGAATGGAGGGACCTGCTCTGACTACGTCAACAGTTACACTTGCAAGTGCCAGGCAGGATTTGATGGAGTCCATTGTGAGAACAACATCAATGAGTGCACTGAGAGCTCCTGTTTCAATGGTGGCACATGTGTTGATGGGATTAACTCCTTCTCTTGCTTGTGCCCTGTGGGTTTCACTGGATCCTTCTGCCTCCATGAGATCAATGAATGCAGCTCTCATCCATGCCTGAATGAGGGAACGTGTGTTGATGGCCTGGGTACCTACCGCTGCAGCTGCCCCCTGGGCTACACTGGGAAAAACTGTCAGACCCTGGTGAATCTCTGCAGTCGGTCTCCATGTAAAAACAAAGGTACTTGCGTTCAGAAAAAAGCAGAGTCCCAGTGCCTATGTCCATCTGGATGGGCTGGTGCCTATTGTGACGTGCCCAATGTCTCTTGTGACATAGCAGCCTCCAGGAGAGGTGTGCTTGTTGAACACTTGTGCCAGCACTCAGGTGTCTGCATCAATGCTGGCAACACGCATTACTGTCAGTGCCCCCTGGGCTATACTGGGAGCTACTGTGAGGAGCAACTCGATGAGTGTGCGTCCAACCCCTGCCAGCACGGGGCAACATGCAGTGACTTCATTGGTGGATACAGATGCGAGTGTGTCCCAGGCTATCAGGGTGTCAACTGTGAGTATGAAGTGGATGAGTGCCAGAATCAGCCCTGCCAGAATGGAGGCACCTGTATTGACCTTGTGAACCATTTCAAGTGCTCTTGCCCACCAGGCACTCGGGGTATGAAATCATCCTTATCCATTTTCCATCCAGGGCATTGTCTTAAGTTATAAATCCATTCTTAGTGTTCAGGGGATTTTATAAAATTAAAGATAGGAAGACTAGCTTCATTCCAAGCATTTAGTTCTACATCCTAGTAATTCAAGCCATTTTATTCTCCCATCTCTTGCTAGCTCTGATGTTGTGGTTTATGTTGTCAGTTTTATCTGGTTGTTTGGCATCTTGATATTCCATGAAACACAGAATATGGAAGGGATACAACATTAGCATAACATTAAAAAATTAGCCTGGTCAGTAAGATTTCTTGTTGCTTCACAGAAAAGCAACTAATGGCCTCTAAAATAAACAATTTACATTTAAAAAAAAAAAAAAAA
ヒトｎｏｔｃｈ３（ＮＯＴＣＨ３）、ｍＲＮＡ  ＮＭ＿０００４３５．２（配列番号３２）
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ヒトｎｏｔｃｈ４（ＮＯＴＣＨ４）ｍＲＮＡ  ＮＭ＿００４５５７．３（配列番号３３）
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ATGGAGGGGCCTGTCCCCAGGCTCACACCGTGGGCACTGGGGAGACCCCCCTGCACCTGGCTGCCCGATTCTCCCGGCCAACCGCTGCCCGCCGCCTCCTTGAGGCTGGAGCCAACCCCAACCAGCCAGACCGGGCAGGGCGCACACCCCTTCATGCTGCTGTGGCTGCTGATGCTCGGGAGGTCTGCCAGCTTCTGCTCCGTAGCAGACAAACTGCAGTGGACGCTCGCACAGAGGACGGGACCACACCCTTGATGCTGGCTGCCAGGCTGGCGGTGGAAGACCTGGTTGAAGAACTGATTGCAGCCCAAGCAGACGTGGGGGCCAGAGATAAATGGGGGAAAACTGCGCTGCACTGGGCTGCTGCCGTGAACAACGCCCGAGCCGCCCGCTCGCTTCTCCAGGCCGGAGCCGATAAAGATGCCCAGGACAACAGGGAGCAGACGCCGCTATTCCTGGCGGCGCGGGAAGGAGCGGTGGAAGTAGCCCAGCTACTGCTGGGGCTGGGGGCAGCCCGAGAGCTGCGGGACCAGGCTGGGCTAGCGCCGGCGGACGTCGCTCACCAACGTAACCACTGGGATCTGCTGACGCTGCTGGAAGGGGCTGGGCCACCAGAGGCCCGTCACAAAGCCACGCCGGGCCGCGAGGCTGGGCCCTTCCCGCGCGCACGGACGGTGTCAGTAAGCGTGCCCCCGCATGGGGGCGGGGCTCTGCCGCGCTGCCGGACGCTGTCAGCCGGAGCAGGCCCTCGTGGGGGCGGAGCTTGTCTGCAGGCTCGGACTTGGTCCGTAGACTTGGCTGCGCGGGGGGGCGGGGCCTATTCTCATTGCCGGAGCCTCTCGGGAGTAGGAGCAGGAGGAGGCCCGACCCCTCGCGGCCGTAGGTTTTCTGCAGGCATGCGCGGGCCTCGGCCCAACCCTGCGATAATGCGAGGAAGATACGGAGTGGCTGCCGGGCGCGGAGGCAGGGTCTCAACGGATGACTGGCCCTGTGATTGGGTGGCCCTGGGAGCTTGCGGTTCTGCCTCCAACATTCCGATCCCGCCTCCTTGCCTTACTCCGTCCCCGGAGCGGGGATCACCTCAACTTGACTGTGGTCCCCCAGCCCTCCAAGAAATGCCCATAAACCAAGGAGGAGAGGGTAAAAAATAGAAGAATACATGGTAGGGAGGAATTCCAAAAATGATTACCCATTAAAAGGCAGGCTGGAAGGCCTTCCTGGTTTTAAGATGGATCCCCCAAAATGAAGGGTTGTGAGTTTAGTTTCTCTCCTAAAATGAATGTATGCCCACCAGAGCAGACATCTTCCACGTGGAGAAGCTGCAGCTCTGGAAAGAGGGTTTAAGATGCTAGGATGAGGCAGGCCCAGTCCTCCTCCAGAAAATAAGACAGGCCACAGGAGGGCAGAGTGGAGTGGAAATACCCCTAAGTTGGAACCAAGAATTGCAGGCATATGGGATGTAAGATGTTCTTTCCTATATATGGTTTCCAAAGGGTGCCCCTATGATCCATTGTCCCCACTGCCCACAAATGGCTGACAAATATTTATTGGGCACCTACTATGTGCCAGGCACTGTGTAGGTGCTGAAAAGTGGCCAAGGGCCACCCCCGCTGATGACTCCTTGCATTCCCTCCCCTCACAACAAAGAACTCCACTGTGGGGATGAAGCGCTTCTTCTAGCCACTGCTATCGCTATTTAAGAACCCTAAATCTGTCACCCATAATAAAGCTGATTTGAAGTGTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【００５８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＮｏｔｃｈをコードする核酸配列は、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、又は配列番号３３の配列と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施形態では、Ｎｏｔｃｈをコードする核酸配列は、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、又は配列番号３３の配列と８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＮｏｔｃｈの核酸配列は、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、又は配列番号３３の配列と１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、又は３０個以上のヌクレオチドが異なってもよい。
【００５９】
本開示の「キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチド」は、ａ）特異的結合対の第１のメンバーを含む細胞外ドメインと、ｂ）Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチド（ここで、Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドが５０アミノ酸〜１０００アミノ酸の長さを有し、１つ以上のリガンド誘導性タンパク質分解切断部位を含む）と、ｃ）細胞内ドメインとを含む。特異的結合対の第１のメンバーの特異的結合対の第２のメンバーへの結合は、１つ以上のリガンド誘導性タンパク質分解切断部位でＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドの切断を誘導することにより細胞内ドメインを放出する。細胞内ドメインの放出は、キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドを産生する細胞の活性を調節する。細胞外ドメインは、特異的結合対の第１のメンバーを含み、特異的結合対の第１のメンバーは、Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドに対して異種性のアミノ酸配列を含む。細胞内ドメインは、Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドに対して異種性のアミノ酸配列を含む。
【００６０】
「抗原結合ドメイン」という用語は、標的抗原に特異的に結合するドメインを意味する。幾つかの例では、抗原結合ドメインは、単鎖ポリペプチド内に存在するアミノ酸から形成され得る。他の例では、抗原結合ドメインは、第１の単鎖ポリペプチド内に存在するアミノ酸及び１つ以上の追加の単鎖ポリペプチド（例えば、第２の単鎖ポリペプチド）に存在するアミノ酸から形成され得る。抗原結合ドメインの非限定的な例が、本明細書に記載され、これには増殖因子のｓｃＦｖ又はＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）が挙げられるが、これらに限定されない。抗原結合ドメインの追加の例は、当該技術分野で知られている。
【００６１】
本明細書で使用される「抗原」という用語は、一般的には、本明細書に記載される抗原結合ドメインによって特異的に認識される結合パートナーを指す。例示的な抗原としては、ポリペプチド及びそのペプチドフラグメント、小分子、脂質、炭水化物、及び核酸等であるがこれらに限定されない種々のクラスの分子が挙げられる。抗原結合ドメインのいずれかによって特異的に結合され得る抗原（複数の場合もある）の非限定的な例が、本明細書に記載される。抗原結合ドメインのいずれかによって特異的に結合され得る抗原（複数の場合もある）の追加の例は、当該技術分野で知られている。
【００６２】
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、任意のアイソタイプの抗体又は免疫グロブリン、抗原への特異的結合を保持する抗体のフラグメントを含み、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦｄのフラグメント、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、ナノボディ、二重特異性抗体、多重特異性抗体、並びに抗体の抗原結合（antigen-binding）（本明細書では抗原結合（antigen binding）とも称される）部分と非抗体タンパク質とを含む融合タンパク質が挙げられる。また、該用語には、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、及び／又は抗原への特異的結合を保持する他の抗体フラグメント、並びにモノクローナル抗体も包含される。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ産生技術を使用して産生することができ、当業者に知られている他の産生方法も使用することができる（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリーに由来する抗体）。抗体は一価であってもよく、又は二価であってもよい。
【００６３】
本明細書で使用される「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、異なる起源の免疫グロブリンの部分を含む免疫グロブリンを指し、少なくとも一部はヒト起源のアミノ酸配列を含む。例えば、ヒト化抗体は、従来の技術（例えば、合成）により化学的に結合された、又は遺伝子工学技術を使用して連続したポリペプチドとして調製された（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発現させて、連続したポリペプチド鎖を生成することができる）、必要な特異性を持つマウス等の非ヒト起源の免疫グロブリン及びヒト起源の免疫グロブリン配列（例えばキメラ免疫グロブリン）に由来する部分を含み得る。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源の抗体に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト起源の軽鎖及び／又は重鎖に由来するフレームワーク領域とを含む１つ以上の免疫グロブリン鎖を含む免疫グロブリン（例えば、フレームワークの変更を伴う又は伴わないＣＤＲ移植抗体）である。キメラ又はＣＤＲ移植単鎖抗体も、ヒト化免疫グロブリンという用語に含まれる。例えば、Cabilly et al.の米国特許第４，８１６，５６７号、Boss et al.の米国特許第４，８１６，３９７号、Neuberger, M. S. et al.の国際公開第８６／０１５３３号、Winterの米国特許第５，２２５，５３９号を参照されたい。また単鎖抗体に関して、Ladner et al.の米国特許第４，９４６，７７８号、Hustonの米国特許第５，４７６，７８６号、及びBird, R. E. et al., Science, 242:423-426 (1988))を参照されたい。
【００６４】
「ナノボディ」（Ｎｂ）という用語は、天然起源の重鎖抗体に由来する最小の抗原結合フラグメント又は単一可変ドメイン（ＶＨＨ）を指す。それらは、ラクダ科（camelids）に見られる重鎖のみの抗体に由来する。「ラクダ科」のファミリーには、軽ポリペプチド鎖を欠く免疫グロブリンが見られる。「ラクダ科」は、旧世界のラクダ科（カメルス・バクトリアヌス（Camelus bactrianus：ニホウラクダ）及びカメルス・ドロメダリウス（Camelus dromedarius：タンポウラクダ））、及び新世界のラクダ科（例えば、ラマ・パコス（Llama paccos：アルパカ）、ラマ・グラマ（Llama glama：リャマ）、ラマ・グアナコ（Llama guanicoe：グアナコ）、及びラマ・ビクーニャ（Llama vicugna：ビクーニャ））で構成される。単一可変ドメイン重鎖抗体は、本明細書ではナノボディ又はＶＨＨ抗体と称される。
【００６５】
「抗体フラグメント」は、無傷の抗体の一部、例えば無傷の抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖのフラグメント、ダイアボディ、直鎖状抗体（Zapata et al., Protein Eng.8(10):1057-1062 (1995)）、ドメイン抗体（ｄＡｂ、Holt et al., Trends Biotechnol. 21:484, 2003）、単鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと称される２つの同一の抗原結合フラグメントが生成され、各フラグメントは、単一の抗原結合部位、及び容易に結晶化する能力を反映する呼称である、残りの「Ｆｃ」フラグメントを有する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、なおも抗原を架橋することが可能なＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。
【００６６】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、緊密に非共有結合している１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面に抗原結合部位を定める。集合的に、６つのＣＤＲが抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有する。
【００６７】
「Ｆａｂ」フラグメントには、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含まれる。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域に由来する１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端に幾つかの残基が追加されていることがＦａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数の場合もある）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは元々、ヒンジシステインをそれらの間に持つＦａｂ’フラグメント対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。
【００６８】
任意の脊椎動物種に由来する抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」を、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ及びラムダと称される２つの明確に異なる種類の１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのクラスの幾つかを、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に更に分類することができる。サブクラスは、例えばＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂのタイプに更に分類することができる。
【００６９】
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。幾つかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これによりｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる。ｓＦｖの総説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照されたい。
【００７０】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを指し、そのフラグメントは、同じポリペプチド鎖に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬ）。ダイアボディは、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号、及びHollinger et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 90:6444-6448, 1993に記載されている。
【００７１】
本明細書において同じ意味で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、遺伝的にコードされたアミノ酸及び非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、及び修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指す。この用語は、Ｎ末端メチオニン残基の有無にかかわらず、異種性アミノ酸配列との融合タンパク質、異種性及び相同のリーダー配列との融合物を含むが、これらに限定されない融合タンパク質；免疫学的にタグ付けされたタンパク質等が挙げられる。
【００７２】
「単離された」ポリペプチドは、その自然環境の成分から同定及び分離及び／又は回収されたものである。その自然環境の汚染成分は、ポリペプチドの診断上又は治療上の使用を妨げ得る物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性の溶質を含む場合がある。幾つかの実施形態では、ポリペプチドは、９０％超、９５％超、又は９８％超まで精製される。
【００７３】
本明細書において同じ意味で使用される「キメラ抗原受容体」及び「ＣＡＲ」という用語は、一般的には細胞外ドメイン（例えば、リガンド／抗原の結合ドメイン）、膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含むが排他的ではない、免疫細胞の活性化を誘発又は阻害することができる人工マルチモジュール分子を指す。ＣＡＲという用語は、ＣＡＲ分子に特に限定されず、ＣＡＲ変異体も含み、すなわちＣＡＲ変異体は、例えば、ＰＣＴ出願ＵＳ２０１４／０１６５２７号、Fedorov et al., Sci Transl.Med.5(215):215ra172, 2013、Glienke et al., Front.Pharmacol.6:21, 2015、Kakarla & Gottschalk, Cancer J.20(2):151-155, 2014、Riddell et al., Cancer J.20(2):141-144, 2014、Pegram et al., Cancer J.20(2):127-33, 2014、Cheadle et al., Immunol Rev. 257(1):91-106, 2014、Barrett et al., Ann.Rev. Med.65:333-347, 2014、Sadelain et al., Cancer Discov. 3(4):388-98, 2013、及びCartellieri et al., J. Biomed.Biotechnol.956304, 2010に記載され、それらの開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００７４】
本発明では、ヌクレオチド配列の転写は、トランス活性化因子のリガンド依存性活性及びその転写活性を担う様々なポリペプチドに融合された、選択ＤＮＡ配列に高い選択性で結合する、ＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメイン（例えば、ヒトＨＮＦ１  ＤＮＡ結合ドメイン）で構成される転写活性化因子融合タンパク質（例えば、ヒトＲｅｌＡタンパク質）によって活性化される。本発明の融合タンパク質は、選択ＨＮＦ１  ＤＮＡ結合部位に連結された任意の標的遺伝子の転写レベルを調節するのに有用である。融合タンパク質を使用して、内因性ＨＮＦ１及びｖＨＮＦ１のタンパク質を欠く組織のＨＮＦ１応答性プロモーターによって制御される遺伝子からの転写を特異的に活性化することができる。本発明の融合タンパク質は、主にヒト要素で構成される。完全にヒトのタンパク質は、トランス活性化因子の免疫認識のリスクを軽減する。抑制因子も同じようにして提供される。
【００７５】
特許文献１には、様々キメラＮｏｔｃｈ受容体、それらをどのように構築するか、及びそれらの使用方法が記載されている。どのようにしてキメラＮｏｔｃｈ受容体を低免疫原性にするようにヒト化するかを詳述する下記の実施例では、例えば、単球／マクロファージ系統の細胞において、特許文献１に示されるキメラＮｏｔｃｈ受容体を用いてもよい。
【００７６】
４つのヒトＮｏｔｃｈタンパク質のドメインを説明するために、全体を通して或る特定の略語が使用される。これらは以下の通りである：ＮＥＣ：細胞外サブユニット、ＮＴＭ：膜貫通サブユニット、ＥＧＦ：上皮成長因子、ＨＤ：ヘテロ二量体化ドメイン、ＩＣＮ：細胞内ドメイン、ＬＮＲ：システインリッチＬＮＲリピート、ＴＭ：膜貫通ドメイン、ＲＡＭ：ＲＡＭドメイン、ＮＬＳ：核局在化シグナル、ＡＮＫ：アンキリンリピートドメイン、ＮＣＲ：システイン応答領域、ＴＡＤ：トランス活性化ドメイン、ＰＥＳＴ：プロリン（Ｐ）残基、グルタミン（Ｅ）残基、セリン（Ｓ）残基及びスレオニン（Ｔ）残基に富む領域。
【００７７】
方法
遺伝子療法の使用に加えて、本発明のヒト化ＤＢＤを組み込むリガンド依存性転写因子を使用して、組換えウイルスベクターに含まれ、産生プロセスの間にパッケージング細胞株におけるウイルスの増殖を妨げる可能性のある遺伝子の発現を調節することができる。これらの組換えウイルスは、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルス、及び当業者によく知られている他のウイルスの派生物であってもよい。別の用途は、内因性ＨＮＦ１／ｖＨＮＦ１を含まず、細胞におけるトランス活性化因子の発現に適した形態の本発明のＤＢＤを保有するトランス活性化因子をコードする核酸、及び例えばＨＮＦ１依存性プロモーターに作動的に連結された目的のタンパク質をコードする遺伝子を含むように改変されている培養細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用して、目的の毒性タンパク質の大規模生成を提供することであろう。
【００７８】
ｉｎ  ｖｉｖｏで転写を誘導又は抑制するため、リガンドを（例えば、注射により）身体又は目的の組織に投与することができる。治療される身体は、動物、特に哺乳動物の身体であってもよく、哺乳動物は、ヒト、若しくはウサギ、モルモット、ラット、マウス若しくはその他の齧歯類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ若しくはウマ等の非ヒトであってよく、又はニワトリ等の鳥類である。適切な投与経路としては、経口、腹腔内、筋肉内、又は静脈内（i.v.）が挙げられる。
【００７９】
本発明によるポリペプチド又は融合タンパク質を産生する１つの便利な方法は、発現系での核酸の使用により、ポリペプチド又は融合タンパク質をコードする核酸を発現することである。したがって、本発明はまた、様々な態様において、本発明の転写活性化因子又は転写抑制因子をコードする核酸を提供し、これらはコードされたタンパク質の産生に使用され得る。
【００８０】
一般的には、本発明によるタンパク質又は成分をコードするかどうかにかかわらず、核酸は、おそらくは発現のための１つ以上の調節配列（複数の場合もある）を除いて、単離及び／又は精製された形態で、又はヒトゲノムの遺伝子に隣接する核酸を含まない若しくは実質的に含まないといった自然に会合する物質を含まない若しくは実質的に含まない、単離物として提供される。核酸は完全に又は部分的に合成されたものであってもよく、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はＲＮＡを含み得る。本発明による核酸がＲＮＡを含む場合、示される配列への言及は、ＴがＵに置換されたＲＮＡ同等物への言及を包含すると解釈されるべきである。
【００８１】
本発明によるポリペプチド又は融合タンパク質をコードする核酸配列は、本明細書に含まれる情報及び引用文献、並びに当該技術分野で知られている技術を使用して、当業者によって容易に調製され得る（Sambrook, et al., A Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989-2016)、及びAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, (1994-2016)）。これらの技術としては、（ｉ）例えばゲノムソースからかかる核酸のサンプルを増幅するためのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の使用、（ｉｉ）化学合成、又は（ｉｉｉ）ｃＤＮＡ配列の調製が挙げられる。全長コーディング配列の一部（例えば、ＤＮＡ結合ドメイン、又は場合によっては調節ドメイン）をコードするＤＮＡは、コードするＤＮＡを採取し、発現される部分のいずれかの側の好適な制限酵素認識部位を同定し、ＤＮＡからその部分を切り出すことを含む、当業者に知られている任意の好適な方法で生成され使用され得る。次いで、その部分は、標準的な商業的に入手可能な発現系において好適なプロモーターに作動的に連結され得る。別の組換えアプローチは、好適なＰＣＲプライマーでＤＮＡの関連部分を増幅することである。関連する配列の修飾を、例えば、部位特異的突然変異誘発を使用して行うことで、改変ペプチドの発現をもたらす、又は核酸を発現するために使用される宿主細胞におけるコドン優先度（codon preference）を考慮することができる。
【００８２】
核酸配列の発現を得るため、配列は、その発現を制御するために核酸に作動的に連結された１つ以上の制御配列を有するベクターに組み込まれてもよい。ベクターには、挿入された核酸の発現を駆動するプロモーター又はエンハンサー等の他の配列、ポリペプチド若しくはペプチドが融合物として産生されるような核酸配列、及び／又は宿主細胞で産生されるポリペプチドが細胞から分泌されるような分泌シグナルをコードする核酸が含まれてもよい。次いで、ベクターが機能する宿主細胞にベクターを形質転換し、ポリペプチドが産生されるように宿主細胞を培養して、宿主細胞又は周囲の培地からポリペプチドを回収することにより、ポリペプチドを得ることができる。Ｅ．コリ（E. coli）、酵母、及びＣＯＳ細胞又はＣＨＯ細胞等の真核細胞の株を含む、原核細胞及び真核細胞が当該技術分野でこの目的に使用される。
【００８３】
したがって、本発明はまた、開示されるポリペプチド又は融合タンパク質を作製する方法を包含し、該方法は、生成物をコードする核酸（一般的には、本発明による核酸）からの発現を含む。これは、ポリペプチドの発現を引き起こす又は可能にする適切な条件下で、かかるベクターを含む宿主細胞を培養液中で増殖させることにより好都合に達成され得る。ポリペプチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系においても発現され得る。
【００８４】
種々の異なる宿主細胞におけるポリペプチドのクローニング及び発現のためのシステムがよく知られている。好適な宿主細胞としては、細菌、哺乳動物及び酵母等の真核細胞、並びにバキュロウイルス系が挙げられる。異種ポリペプチドの発現のため当該技術分野で利用可能な哺乳動物細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、ＣＯＳ細胞及び他の多くのものが挙げられる。一般的な、好ましい細菌宿主はＥ．コリである。
【００８５】
プロモーター配列、ターミネーターフラグメント、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子及び必要に応じて他の配列を含む、適切な調節配列を含む好適なベクターを選択又は構築することができる。ベクターは、必要に応じて、プラスミド、ウイルス、例えば、ファージ又はファージミドであってもよい。更なる詳細について、例えば、Molecular cloning: a Laboratory Manual:4th edition, Green and Sambrook et al., 2012, Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。例えば、核酸コンストラクトの調製、突然変異誘発、配列決定、細胞へのＤＮＡの導入及び遺伝子発現、並びにタンパク質の分析における、核酸の操作に関する多くの既知の技術及びプロトコルは、Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., Eds., John Wiley & Sons, 2016に詳細に記載されている。
【００８６】
哺乳動物細胞で使用するため、組換え発現ベクターの制御機能は、ウイルスの遺伝物質によって提供される場合がある。例示的なプロモーターとしては、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルス及びＳＶ４０に由来するものが挙げられる。
【００８７】
本発明で使用される組換え発現ベクターの調節配列は、特定の細胞型におけるポリペプチド又は融合タンパク質の発現を優先的に指示することができ、すなわち、組織特異的調節要素を使用することができる。一実施形態では、本発明の組換え発現ベクターはプラスミドである。あるいは、本発明の組換え発現ベクターは、ウイルス、又はウイルス核酸に導入された核酸の発現を可能にするウイルスの一部であってもよい。例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスを使用することができる。組換えレトロウイルスを産生し、かかるウイルスをｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで細胞に感染させるプロトコルは、Ausubel, et al.（上記）に見ることができる。アデノウイルス等のウイルスのゲノムは、トランス活性化因子又は抑制因子のタンパク質をコードし、発現するが、通常の溶菌性ウイルスのライフサイクルで複製する能力に関しては不活性化されるように操作され得る。
【００８８】
したがって、本発明の更なる態様は、本明細書に開示される異種核酸を含む宿主細胞を提供する。
【００８９】
さらに、組換え発現ベクターを設計して、宿主細胞におけるトランス活性化因子又は抑制因子をコードする核酸と標的遺伝子との間の相同組換えを行うことができる。かかる相同組換えベクターを使用して、本発明の融合タンパク質を発現する相同組換え動物を作り出すことができる。
【００９０】
使用され得る哺乳動物細胞株の例としては、ＣＨＯ  ｄｈｆｒ細胞（Urlaub and Chasin, Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 77:4216-4220, 1980）、２９３細胞（Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59, 1977）、及びＳＰ２又はＮＳ０のような骨髄腫細胞（Meth.Enzymol. 73(B):3-46, 2016）が挙げられる。細胞株に加えて、本発明は、遺伝子療法の目的で改変される細胞、又はトランスジェニック動物若しくは相同組換え動物を作り出すために改変された胚細胞等の正常細胞に適用可能である。遺伝子療法の目的で特に関心のある細胞型の例としては、造血幹細胞、筋芽細胞、肝細胞、リンパ球、筋肉細胞、神経細胞、並びに皮膚上皮及び気道上皮が挙げられる。さらに、トランスジェニック動物又は相同組換え動物の場合、胚性幹細胞及び受精卵母細胞は、トランス活性化因子又は抑制因子の融合タンパク質をコードする核酸を含むように改変されてもよい。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例に開示される技法は、本発明の実施において良好に機能するように本発明者らによって見出された技法であり、ひいてはその実施について好ましい様式を構成すると考えられ得ることが当業者によって理解される。しかしながら、当業者は、本開示に鑑みて、開示される具体的な実施形態において多くの変更を行うことができ、なおも、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく類似又は同様の結果を得ることができることを理解すべきである。
【００９２】
４つのヒトＮｏｔｃｈタンパク質（Ｎｏｔｃｈ１〜Ｎｏｔｃｈ４）の全てを、その同族抗原に結合するＮ末端細胞外ＣＤ１９  ＳｃＦｖ融合に応答して、Ｃ末端で細胞内部分に融合したＧＡＬ４−ＶＰ１６転写因子を選択的に放出する、それらのコアＬＮＲ、ＨＤ及び膜貫通ドメインの能力について試験した。ヒトのＮｏｔｃｈ２及びＮｏｔｃｈ３は、抗原結合時に転写因子の機能的な量を放出した。ヒトＮｏｔｃｈ１は抗原結合に応答して少量の転写因子を放出したが、ヒトＮｏｔｃｈ４は検出可能な量の転写因子を放出しなかった。ヒトＮｏｔｃｈ３は、抗原結合に応答して転写因子の最高の機能的放出を示し、多くの設計に使用された。
【００９３】
本発明者らは、自己切断及び転写因子ドメインの放出に際して核内移行を改善するため、天然のＮｏｔｃｈ核局在化配列（ＮＬＳ）を含む余分な短い（約６０ａａ）細胞内ドメインを含むように、最小限のＬＩＮ１２−ＨＤ膜貫通「コア」Ｎｏｔｃｈ２及びＮｏｔｃｈ３のドメインを更に改善した。
【００９４】
キメラＮｏｔｃｈ受容体の免疫原性を最小化するため、一連の合成ヒト化転写因子を設計し、（１）最小化されたヒトＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及び（２）最小化された強力なトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）から構築した。非天然であるがヒト化されたキメラを作製する理由は、キメラＮｏｔｃｈ受容体放出ヒト化転写因子と、全長ヒト転写因子が相互作用し得る天然の結合パートナーとの間の望ましくない内因性補因子相互作用を排除するためである。これは、ヒト化抗原受容体を利用する細胞適用におけるキメラ抗原受容体により誘導される転写応答のロバスト性及び予測可能性を改善するためである。
【００９５】
（１）ＤＮＡ結合ドメインが、一般的に標的宿主細胞型において自然には発現されない転写因子に属すという、幾つかの基準を満たす天然のＤＮＡ結合ドメインを見つけるため、ヒト転写因子の包括的なスクリーニングを行った。本実施形態では、本発明者らは、特にリンパ系及びＴ細胞系統を含む、どの造血系統にも存在しないＤＮＡ結合ドメイン、及び（２）該ＤＮＡ結合ドメインが１０ｎＭ以下の解離定数で、高い親和性でその標的ＤＮＡ配列に結合することを探索した。
【００９６】
ＤＮＡ結合ドメインを、天然のトランス活性化ドメインに融合したＤＮＡ結合ドメインを発現することにより、マルチサイト合成プロモーターに結合するそれらの能力について最初に試験し、合成マルチサイトプロモーターによって駆動されるＧＦＰをアップレギュレートできることを検証した。これにより、設計された同族プロモーターとＤＮＡ結合ドメインとの対が正しいことを検証した。
【００９７】
次いで、検証されたＤＮＡ結合ドメインを、強力なトランス活性化ドメインと共にｓｙｎＮｏｔｃｈへの融合物として試験し、外部抗原による刺激及び核への放出の際にＧＦＰを駆動する同族マルチサイトプロモーターをアップレギュレートする能力についてアッセイした。
【００９８】
この戦略で試験したヒトＤＮＡ結合ドメインの例は、ヒトＣＲＸ（Furukawa, Takahisa, Eric M. Morrow, and Constance L. Cepko. "Crx, a novel otx-like homeobox gene, shows photoreceptor-specific expression and regulates photoreceptor differentiation." Cell 91.4 (1997):531-541, //doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80439-0）、ＰＯＵ１Ｆ１（Jacobson, Eric M., et al. "Structure of Pit-1 POU domain bound to DNA as a dimer: unexpected arrangement and flexibility." Genes & Development 11.2 (1997):198-212, doi:10.1101/gad.11.2.198）、ＨＮＦ１Ａ、ＥＧＲ１（Thiel, Gerald, and Giuseppe Cibelli."Regulation of life and death by the zinc finger transcription factor Egr-1." Journal of cellular physiology 193.3 (2002):287-292, DOI:10.1002/jcp.10178）、ＺＢＴＢ１８（Najafabadi, Hamed S., et al."C2H2 zinc finger proteins greatly expand the human regulatory lexicon."(Nature biotechnology 33.5 (2015):555-562. doi:10.1038/nbt.3128）、及びＺＮＦ５２８（Najafabadi, Hamed S., et al."C2H2 zinc finger proteins greatly expand the human regulatory lexicon." Nature biotechnology 33.5(2015):555-562, doi:10.1038/nbt.3128）から得られたものであった。全てのＤＮＡ結合ドメインは、可溶性転写因子として発現した場合、それらの同族プロモーターの制御下で強力なＧＦＰ発現を誘導することができた。しかしながら、キメラＮｏｔｃｈ融合コンストラクトから発現され放出された場合、ＨＮＦ１Ａ及びＥＧＲ１のＤＮＡ結合ドメインのみが、それらの同族プロモーターの下でＧＦＰの検出可能な発現を誘導することができた。発現したキメラＮｏｔｃｈタンパク質のごく一部のみが抗原結合による刺激に反応して自己切断するため、遊離して核移行した転写因子の有効濃度は、直接発現された転写因子と比較してはるかに低くなる。したがって、機能的となるには、キメラＮｏｔｃｈ放出転写因子が、その同族プロモーターへの非常に強い結合を示さなければならない。
【００９９】
ヒトトランス活性化ドメインを、Ｇａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインへの融合物として発現させ、同種Ｇａｌ４マルチサイトプロモーターの制御下でＧＦＰ発現の相対レベルを測定することにより、キメラＮｏｔｃｈデザインに関して活性をスクリーニングした。これらを、非ヒトＶＰ６４トランス活性化ドメインによって誘導されたＧＦＰ発現レベルとも比較した。
【０１００】
この方法でスクリーニングされたヒトトランス活性化ドメインの例としては、ＲｅｌＡ（ｐ６５）（Wang, Weixin, et al. "The nuclear factor-κB RelA transcription factor is constitutively activated in human pancreatic adenocarcinoma cells." Clinical Cancer Research 5.1 (1999):119-127）、ＹＡＰ（Lian, Ian, et al. "The role of YAP transcription coactivator in regulating stem cell self-renewal and differentiation." Genes & development 24.11 (2010):1106-1118, doi:10.1101/gad.1903310）、ＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）（Hong, Jeong-Ho, et al. "TAZ, a transcriptional modulator of mesenchymal stem cell differentiation." Science 309.5737 (2005):1074-1078, doi:10.1126/science.1110955）、ＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）（Omori, Yoshihiro, et al. "CREB-H: a novel mammalian transcription factor belonging to the CREB/ATF family and functioning via the box-B element with a liver-specific expression." Nucleic acids research 29.10 (2001):2154-2162, doi: //doi.org/10.1093/nar/29.10.2154）、及びＭｙｏＤ（Weintraub, Harold, and Robert Davis. "The myoD gene family: nodal point during specification of the muscle cell lineage." Science 251.4995 (1991):761, doi:10.1126/science.1846704）が挙げられる。これらのうち、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）、及びＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）のトランス活性化ドメインは、キメラＮｏｔｃｈにおいて活性を示した。ＲｅｌＡ（ｐ６５）のトランス活性化ドメインの活性は、ＧＦＰ発現を誘導するのに最も強力であると測定された。
【０１０１】
最高の性能を発揮するヒトＮｏｔｃｈドメイン、最高の性能を発揮するＤＮＡ結合ドメイン及び最高の性能を発揮するトランス活性化ドメインを組み合わせることで、キメラヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体に対するＮｏｔｃｈ３−ＨＮＦ１ａ−ｐ６５の設計が得られる。
【０１０２】
ヒト化キメラＮｏｔｃｈ受容体の用途は数多くある。かかるものは、例えば、疾患を治療するためにＣＡＲ又はｔ細胞受容体を送達することができる。特許文献１。
【０１０３】
以下のヌクレオチド又はタンパク質の配列への言及は、一般的に国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）（ncbi.nlm.niv.gov）における配列を指す。ヌクレオチド配列はいずれも５’から３’である。
【０１０４】
実施例１．Ｎｏｔｃｈ３、ＨＮＦ１アルファのＤＮＡ結合ドメイン及びｐ６５トランス活性化ドメインを用いるキメラＮｏｔｃｈの構築
以下の配列を、短い３’逆相補オリゴとのアニーリング及びＰｈｕｓｉｏｎポリメラーゼ（Thermo Scientific（商標）Ｐｈｕｓｉｏｎ（商標）高フィデリティーＤＮＡポリメラーゼ；カタログ番号Ｆ５３４Ｓ）による第二鎖合成で二本鎖にした二本鎖合成ＤＮＡフラグメント（IDT  ｇＢｌｏｃｋ）又は一本鎖ロングオリゴヌクレオチド（ＩＤＴウルトラマー）として発注した。
【０１０５】
Integrated DNA Technologies（IDT）には、以下を含む４つの合成ｄｓＤＮＡピースを発注した：
１．ヒトＣＤ８ａシグナルペプチド１〜２２（ＮＰ＿００１１３９３４５アミノ酸１〜２２（ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳ）（配列番号１））、Ｍｙｃタグ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（配列番号２）、抗ヒトＢ細胞（ＣＤ１９）抗体、クローンＦＭＣ６３。
２．ヒトＮｏｔｃｈ３コア（ｇｉ｜１３４２４４２８５｜ＮＰ＿０００４２６．２アミノ酸１３７４〜１７３４）。
３．ＧＳフレキシブルリンカー（ＧＳＡＡＡＧＧＳＧＧＳＧＧＳ）（配列番号３）、ヒトＨＮＦ１アルファ（ｇｉ｜８０７２０１１６７｜ＮＰ＿００１２９３１０８．１アミノ酸１〜２８３）、ＧＳフレキシブルリンカー（ＧＧＧＳＧＧＧＳ）（配列番号４）。
４．ヒトＲｅｌ−Ａ（ｐ６５）（ｇｉ｜２２３４６８６７６｜ＮＰ＿０６８８１０．３アミノ酸１〜５５１）及び停止コドン。
【０１０６】
これらは、Ｉｎ−ｆｕｓｉｏｎクローニングシステム（Clontech）によるｉｎ−ｖｉｔｒｏ組換えのため５’及び３’の隣接フラグメントと２０ｎｔの相同性を組み込むように設計された。全てのフラグメントを、自己不活性化レンチウイルスベクターｐＨＲ−ＳＩＮ：ＳＦＦＶ（Addgene；カタログ番号７９１２１）のＭｌｕＩ／ＮｏｔＩ切断ベクター骨格へとＩｎ−ｆｕｓｉｏｎによってアセンブルした。
【０１０７】
第２のレポーターコンストラクトは、３つの合成ｄｓＤＮＡフラグメントをアセンブルすることによって構築された：
１．ＨＮＦ１ａ  ＤＮＡ結合ドメイン二量体に対する４回反復パリンドロームＤＮＡ結合配列、直後に最小限のＣＭＶプロモーターが続く。
ａｔｃｇａｔＧＴＴＡＡＴａＡＴＴＡＡＣａｔａｔａｔＧＴＴＡＡＴｃＡＴＴＡＡＣｔａｔａｔａＧＴＴＡＡＴｔＡＴＴＡＡＣｃｇｃｔａｔＧＴＴＡＡＴｇＡＴＴＡＡＣａｃｔａｇｔｔａｇｇｃｇｔｇｔａｃｇｇｔｇｇｇａｇｇｃｃｔａｔａｔａａｇｃａｇａｇｃｔｃｇｔｔｔａｇｔｇａａｃｃｇｔｃａｇａｔｃｇｃｃｔｇｇａｇａｃｇｃｃａｔｃｃａｃｇｃｔｇｔｔｔｔｇａｃｃｔｃｃａｔａｇａａｇａｃａｃｃｇｇｇａｃｃｇａｔｃｃａｇｃ（配列番号３４）
２．Ｋｏｚａｋ配列（ＧＣＣＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３５）及びＥＧＦＰに対するコーディング配列。
３．ＥＦ１αプロモーター配列
４．Ｋｏｚａｋ配列（ＧＣＣＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３５）及びｍＣｈｅｒｒｙに対するコーディング配列。
【０１０８】
これらのフラグメントは、Ｉｎ−ｆｕｓｉｏｎクローニングシステム（Clontech）によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ組換えのため、５’及び３’の隣接フラグメントと更に２０ｎｔ〜２５ｎｔの相同性を組み込むように設計された。全てのフラグメントを、自己不活性化レンチウイルスベクターｐＨＲ−ＳＩＮ：ＳＦＦＶのＭｌｕＩ／ＮｏｔＩ切断ベクター骨格にＩｎ−ｆｕｓｉｏｎ反応によってアセンブルした。
【０１０９】
次いで、レンチウイルスコンストラクトを、トランスフェクション試薬ＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ（Roche）を使用して、ウイルスパッケージングプラスミドｐＣＭＶｄＲ８．９１及びｐＭＤ２．Ｇと共に２９３Ｔ細胞に同時トランスフェクトした。上清中の広宿主性（Amphotropic：両種指向性）ＶＳＶ−Ｇ偽型レンチウイルス粒子を４８時間後に収集した。
【０１１０】
ｓｙｎｎｏｔｃｈ及びレポーターの両方のコンストラクトに由来するウイルス粒子を使用して、Ｊｕｒｋａｔ細胞又はヒトドナーに由来する初代ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ｐａｎ−Ｔ細胞を同時に形質導入した。レンチウイルスプロトコルの詳細な説明は、Morsut et al.Cell.2016 Feb 11;164(4):780-91に見ることができる。
【０１１１】
形質導入されたＪｕｒｋａｔ細胞を形質導入の２日後に発現について試験し、形質導入されたヒト初代ｐａｎ−Ｔ細胞を形質導入の７日後に発現について試験した。発現した細胞表面Ｍｙｃタグマーカーをａｌｅｘａ−６４７複合化抗ｍｙｃ抗体（Cell Signaling Techology、Ｍｙｃタグ（９Ｂ１１）マウスｍＡｂ（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）６４７コンジュゲート；カタログ番号２２３３）で標識することにより、ｓｙｎｎｏｔｃｈコンストラクトの発現を試験した。
【０１１２】
ｓｙｎｎｏｔｃｈに対する同族レポーターコンストラクトの発現を、レポーターベクターから生成された構成的ｍＣｈｅｒｒｙ発現を観察することにより試験した。更なるアッセイのため、二重陽性細胞を選別した。
【０１１３】
ｓｙｎｎｏｔｃｈコンストラクト及びそのレポーターの両方を発現している細胞を、抗Ｍｙｃタグ抗体で被覆された磁気ビーズ（Thermofisher Scientificから入手、カタログ番号８８８４２）又は陰性対照として抗ＨＡタグ抗体で被覆された磁気ビーズ（Pierce（商標）から入手、抗ＨＡ磁気ビーズ、カタログ番号８８８３６）を用いて２４時間、細胞を刺激することにより、ｓｙｎｎｏｔｃｈ活性についてアッセイした。抗体結合刺激に応答したレポーターのＥＧＦＰ発現の平均蛍光強度を、陰性対照刺激細胞の平均蛍光強度に対して、刺激細胞で測定した。
【０１１４】
高レベルのＣＤ１９抗原を発現するＲａｊｉ細胞株（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）ＣＣＬ−８６（商標）（Ｒａｊｉ））との同時インキュベーション、及び細胞表面ＣＤ１９に対して陰性の細胞株との同時インキュベーションを行うことによって細胞を２４時間刺激することで、ｓｙｎｎｏｔｃｈコンストラクト及びそのレポーターの両方を発現する細胞をｓｙｎｎｏｔｃｈ活性について更にアッセイした。細胞結合抗原刺激に応答した同時形質導入されたレポーターの９ＥＧＦＰ発現の平均蛍光強度を、陰性対照刺激細胞の平均蛍光強度に対して、刺激細胞で測定した。
【０１１５】
実施例２．Ｎｏｔｃｈ３、ＥＧＲ１のＤＮＡ結合ドメイン及びｐ６５トランス活性化ドメインを用いるキメラＮｏｔｃｈの構築
ベクターの構築は、ヒトＨＮＦ１ａのＤＮＡ結合ドメインを含む合成ＤＮＡフラグメントを、ヒトＥＧＲ１  ＤＮＡ結合ドメインを含む以下のものに置き換えたことを除いて、実施例１のコンストラクトと同様であった：
ＧＳフレキシブルリンカー（ＧＳＡＡＡＧＧＳＧＧＳＧＧＳ）（配列番号３）、ヒトＥＧＲ１（ｇｅｎｂａｎｋ  ＮＰ＿００１９５５アミノ酸３３３〜４２３）、ＧＳフレキシブルリンカー（ＧＧＧＳＧＧＧＳ）（配列番号４）
【０１１６】
レポーターコンストラクトは、同種の４つの結合部位、ＥＧＲ１  ＤＮＡ結合ドメイン二量体に対する５回反復ＤＮＡ結合配列を含み、直後に最小ＣＭＶプロモーターが続いた：
ａｃｃｃｇｇｇｇｇｇａｃａｇｃａｇａｇａｔｃｃａｇｔｔｔａｔｃｇａｔＧＣＧＴＧＧＧＣＧａｔａＧＣＧＧＧＧＧＣＧｔａｔＧＣＧＴＧＧＧＣＧａｔｔＧＣＧＧＧＧＧＣＧｔｔａＧＣＧＴＧＧＧＣＧａｃｔａｇｔｔａｇｇｃｇｔｇｔａｃｇｇｔｇｇｇａｇｇｃｃｔａｔａｔａａｇｃａｇａｇｃｔｃｇｔｔｔａｇｔｇａａｃｃｇｔｃａｇａｔｃｇｃｃｔｇｇａｇａｃｇｃｃａｔｃｃａｃｇｃｔｇｔｔｔｔｇａｃｃｔｃｃａｔａｇａａｇａｃａｃｃｇｇｇａｃｃｇａｔｃｃａｇｃ（配列番号３４）
【０１１７】
実施例３．ＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）トランス活性化ドメインを用いた上記例の構築
ベクターの構築は、ヒトＲｅｌＡ（ｐ６５）のトランス活性化ドメインを含む合成ＤＮＡフラグメントを、ヒトＷＷＴＲ１のトランス活性化ドメインを含む以下のもので置換したことを除いて、実施例１及び実施例２のものと同一であった：
ヒトＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）（Ｇｅｎｐｅｐｔ  ＮＰ＿０５６２８７．１アミノ酸１６５〜３９５）及び停止コドン。
【０１１８】
実施例４．ＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）トランス活性化ドメインを用いた上記例の構築
ベクターの構築は、ヒトＲｅｌＡ（ｐ６５）のトランス活性化ドメインを含む合成ＤＮＡフラグメントを、ヒトＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）のトランス活性化ドメインを含む以下のもので置換したことを除いて、実施例１及び実施例２のものと同一であった：
ヒトＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）（Ｇｅｎｐｅｐｔ  ＮＰ＿００６３５９．３アミノ酸１〜９５）及び停止コドン。
【０１１９】
実施例５．ヒトＮｏｔｃｈ２ドメインを使用する上記例の構築
ベクターの構築は、最小化されたヒトｎｏｔｃｈ３  ｌｉｎ１２−ＨＤ−ＮＬＳドメインを含む合成ＤＮＡフラグメントをヒトｎｏｔｃｈ２の最小化されたＬＩＮ１２−ＨＤ−ＮＬＳドメインを含む以下のフラグメントで置換したことを除いて、上記の例と同一であった：ヒトＮｏｔｃｈ２コア（ｇｉ｜２４０４１０３５｜ＮＰ＿０７７７１９．２）アミノ酸１４１３〜１７８０。
【０１２０】
実施例６．Ｎｏｔｃｈ３、ＨＮＦ１アルファのＤＮＡ結合ドメイン、及びｐ６５トランス活性化ドメインから作製されたキメラＮｏｔｃｈによる単球由来マクロファージの形質導入
各タンパク質のＮ末端細胞外ＣＤ１９  ｓｃＦｖ融合部分がヒト単球由来マクロファージにおいてその同族抗原に結合することに応答して、コアＬＮＲ、ＨＤ及び膜貫通ドメインが、タンパク質の細胞内部分にＣ末端で融合された転写因子であるマウスＮｏｔｃｈタンパク質の場合はＧａｌ４−ＶＰ６４又はヒトＮｏｔｃｈタンパク質の場合はＨＮＦ１ａ−ｐ６５を選択的に放出する能力について、マウスＮｏｔｃｈ１及びヒトＮｏｔｃｈ３タンパク質の両方を試験した。ヒトＮｏｔｃｈキメラタンパク質を本明細書に記載される通りに構築した。マウスＮｏｔｃｈキメラタンパク質を特許文献１に記載される通りに構築した。
【０１２１】
トランスフェクション試薬ＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ（Roche）を使用して、ウイルスパッケージングプラスミドｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１及びｐＭＤ２．Ｇ並びにｐＶｐｘプラスミドと共に、レンチウイルスコンストラクトを２９３Ｔ細胞に同時トランスフェクトした。上清中の広宿主性ＶＳＶ−Ｇ偽型レンチウイルス粒子を４８時間後に収集した。ウイルス上清の種々の希釈液をＪｕｒｋａｔ細胞に感染させ、感染後７日目に、ｄｄＰＣＲを使用してＶＣＮを決定した。
【０１２２】
ヒトマクロファージは、新たに単離された（８時間以内）健康な成人血液（AllCells Inc.）から単離された単球に由来した。ＣＤ１４＋単球細胞を、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ陰性選択（STEMCELL Technologies、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）ヒト単球濃縮カクテル、カタログ番号１５０２８）を使用して血液から濃縮した。ＣＤ１４＋細胞を、以前に記載されているようにマクロファージに分化させた（Hrecka et al., Nature 2011）。簡潔に説明すると、２４ウェルプレートにＣＤ１４％細胞を培地１ｍＬ中３×１０５細胞／ｍＬの密度で入れた。培地は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００μ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、０日目から２日目は１０ｎｇ／ｍＬ、２日目以降は２０ｎｇ／ｍＬのマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ、Miltenyi Biotec）で補足したダルベッコ改変イーグル培地で構成された。
【０１２３】
ｓｙｎＮｏｔｃｈ及びレポーターコンストラクトの両方に由来するウイルス粒子を使用して、単離から４日後にヒトドナーに由来する単球由来マクロファージ細胞を同時に形質導入した。細胞は、ヒトＮｏｔｃｈ３、ＨＮＦ１ａのＤＮＡ結合ドメイン及びｐ６５トランス活性化ドメイン（ｈＮｏｔｃｈ３／ＨＮＦ１ａ／ｐ６５）、又はマウスＮｏｔｃｈ１、Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン及びＶＰ６４トランス活性化ドメイン（ｍＮｏｔｃｈ１／Ｇａｌ４／ＶＰ６４）のいずれかにより、感染多重度（０．１〜１）の範囲に亘って形質導入された。レンチウイルスプロトコルの更なる説明はMorsut L, et al.Cell.2016 Feb 11;164(4):780-91に見ることができる。
【０１２４】
形質導入されたヒト初代骨髄細胞を、フローサイトメトリーにより形質導入の７日後に発現について試験した。ＰＥ−Ｃｙ７抗ＣＤ１４＋抗体（BD Biosciences、ＰＥ−Ｃｙ（商標）７マウス抗ヒトＣＤ１４抗体（クローンＭ５Ｅ２（ＲＵＯ））、カタログ番号５５７９０７）、及びａｌｅｘａ−６４７複合化抗ｍｙ抗体を含む細胞表面に発現されるＭｙｃタグマーカー（Cell Signaling Techology、Ｍｙｃ−Ｔａｇ（９Ｂ１１）マウスｍＡｂ（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７コンジュゲート；カタログ番号２２３３））で骨髄細胞を標識することにより、骨髄細胞におけるｓｙｎＮｏｔｃｈコンストラクトの発現について試験した。
【０１２５】
ｓｙｎＮｏｔｃｈの同族レポーターコンストラクトの発現を、フローサイトメトリーによりレポーターベクターからもたらされた構成的ｍＣｈｅｒｒｙ発現を測定することにより試験した。
【０１２６】
高レベルのＣＤ１９抗原を発現するＤａｕｄｉ細胞株（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）ＣＣＬ−２１３（商標）細胞（Ｄａｕｄｉ細胞））、及び細胞表面ＣＤ１９に対して陰性の細胞株と共培養することにより、細胞を２４時間刺激することで、細胞をｓｙｎＮｏｔｃｈ活性についてアッセイした。
【０１２７】
細胞結合抗原刺激に応答した同時形質導入されたレポーターのＥＧＦＰ発現の蛍光強度を、陰性対照刺激細胞の蛍光強度に対して、抗原陽性ＣＤ１９＋細胞で刺激した場合のこれらのＣＤ１４＋単球由来マクロファージで測定した。
【０１２８】
全体として、単球由来マクロファージでは、キメラヒト化Ｎｏｔｃｈ受容体であるヒトＮｏｔｃｈ３−ＨＮＦ１ａ−ｐ６５がレポーターコンストラクトの無秩序な発現を誘導した。Ｎｏｔｃｈ、ＤＮＡ結合ドメイン及びタンパク質のトランス活性化ドメインコンポーネントは、マクロファージにおいて機能していた。キメラマウスＮｏｔｃｈ受容体であるＮｏｔｃｈ１−Ｇａｌ４−ＶＰ６４は、ＣＤ１９発現が全くない陰性対照と比較して、その同族抗原に結合するＮ末端細胞外ＣＤ１９  ｓｃＦｖ融合に応答してＧＦＰの選択的発現を誘導しなかった。図２、図３Ａ、図３Ｂ、図４、図５Ａ及び図５Ｂを参照されたい。
【図１】
2020527032.tif 000003
【図２】
2020527032.tif 000004
【図３Ａ】
2020527032.tif 000005
【図３Ｂ】
2020527032.tif 000006
【図４】
2020527032.tif 000007
【図５Ａ】
2020527032.tif 000008
【図５Ｂ】
2020527032.tif 000009
【配列表】
2020527032000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月10日(2020.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラＮｏｔｃｈ受容体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、Ｎ末端からＣ末端に、共有結合で、ａ）抗原に特異的に結合する結合因子を含む細胞外ドメインと、ｂ）１つ以上のタンパク質分解切断部位を含む前記Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドと、ｃ）転写調節因子を含む細胞内ドメインとを含み、前記結合因子の前記抗原への結合が、前記１つ以上のタンパク質分解切断部位で前記Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドの切断を誘導することにより前記細胞内ドメイン及び前記転写調節因子を放出し、前記転写調節因子がヒト起源のＤＮＡ結合ドメイン及びヒト起源のトランス活性化ドメインを含む、核酸。
【請求項２】
前記結合因子が抗体を含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項３】
前記抗体が、ｓｃＦｖ、二重特異性抗体、ナノボディ、又はバイト（bite）からなる群から選択される、請求項２に記載の核酸。
【請求項４】
前記転写調節因子が転写活性化因子である、請求項３に記載の核酸。
【請求項５】
前記転写調節因子が転写抑制因子である、請求項３に記載の核酸。
【請求項６】
前記転写調節因子がＨＮＦ転写調節因子ファミリーに由来する、請求項１に記載の核酸。
【請求項７】
前記転写調節因子がＨＮＦ１アルファ又はＨＮＦ１ベータである、請求項６に記載の核酸。
【請求項８】
前記トランス活性化ドメインが、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＹＡＰ、ＷＷＴＲ１（ＴＡＺ）、ＣＲＥＢ３（ＬＺＩＰ）、及びＭｙｏＤからなる群から選択される、請求項７に記載の核酸。
【請求項９】
請求項１に記載の核酸を含む組換えベクター。
【請求項１０】
請求項８に記載の核酸を含む組換えベクター。
【請求項１１】
請求項１に記載の核酸で形質転換された宿主細胞。
【請求項１２】
マクロファージである、請求項１１に記載の宿主細胞。
【請求項１３】
前記マクロファージが単球に由来するものである、請求項１２に記載の宿主細胞。
【請求項１４】
転写調節因子を含むキメラＮｏｔｃｈポリペプチドを作製する方法であって、該転写調節因子がヒト起源のＤＮＡ結合ドメインを含み、請求項１１に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
【請求項１５】
ヒト化転写調節因子を含む、キメラＮｏｔｃｈポリペプチド。
【請求項１６】
前記ヒト化転写調節因子がＨＮＦ転写調節因子ファミリーに由来するものである、請求項１５に記載のキメラＮｏｔｃｈポリペプチド。
【請求項１７】
前記ヒト化転写調節因子がＨＮＦ１アルファ又はＨＮＦ１ベータを含む、請求項１６に記載のキメラＮｏｔｃｈポリペプチド。
【請求項１８】
ヒト化転写調節因子を含むキメラＮｏｔｃｈポリペプチドを含む、疾患を治療するための組成物。
【請求項１９】
ＨＮＦ１転写調節因子ファミリーから選択されるヒト化転写調節因子を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患が癌である、請求項１９に記載の組成物。
【国際調査報告】
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