(57)【要約】本発明は、タンパク質ホメオスタシスおよび／または細胞−細胞接着を回復するためのタンパク質機能をモジュレートする化合物を提供する。本発明は、サイトカイン媒介性疾患、障害、状態、または応答などのタンパク質媒介性疾患をモジュレートする方法を提供する。これらの化合物の組成物も提供される。タンパク質媒介性疾患、障害、および状態を処置、改善、または予防する方法も提供される。サイトカインの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法も提供される。
2020531481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化５９】
2020531481.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、または結合であり、
Ｑ２は、ＣＨ２または結合であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ１は、水素、重水素、メチル、またはフルオロであり、
環Ｂは、
【化６０】
2020531481.tif 000100
であり、
ここで、Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３Ａであり、Ｙ２は、ＮまたはＣＲ３Ｂであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ３Ｃであり、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ３Ｄであり、Ｙ５は、ＮまたはＣＲ３Ｅであり、
各Ｒ１は、独立に、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されているかもしくは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、またはＬ−Ｙであり、
Ｒ２は、水素、重水素、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、アシル、または−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅは、各々独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、またはＬ−Ｙであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、または−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、
【化６１】
2020531481.tif 000101
であり、ここで、Ｙは、Ｌに結合するように誘導体化され、
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つは、Ｙ５であり、それぞれＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、またはＲ３Ｅであり、
Ｑ１が、ＣＨ２または結合である場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、またはＲ３Ｅの１つまたは複数は、水素ではなく、
Ｒ１が、Ｌ−Ｙである場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれも、Ｌ−Ｙではなく、
Ｑ２が、結合である場合、Ｑ１は、結合またはＣＨ２であり、
Ｑ１が、結合であり、Ｘ１が、水素またはメチルであり、Ｑ２が、ＣＨ２である場合、ｍは、０ではなく、あるいは
Ｑ１が、結合であり、Ｘ１が、水素またはメチルであり、Ｑ２が、ＣＨ２である場合、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、Ｌ−Ｙである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物：
【化６２】
2020531481.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、または結合であり、
Ｑ２は、ＣＨ２または結合であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ１は、水素、重水素、またはフルオロであり、
環Ｂは、
【化６３】
2020531481.tif 000103
であり、ここで、Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３Ａであり、Ｙ２は、ＮまたはＣＲ３Ｂであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ３Ｃであり、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ３Ｄであり、Ｙ５は、ＮまたはＣＲ３Ｅであり、
各Ｒ１は、独立に、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されているかもしくは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、またはＬ−Ｙであり、
Ｒ２は、水素、重水素、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、アシル、または−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅは、各々独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、またはＬ−Ｙであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１または２であり、
Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、または−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり、
Ｚ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、または−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、
各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、
【化６４】
2020531481.tif 000104
であり、ここで、Ｙは、Ｌに結合するように誘導体化され、
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つは、ＣＲ３であり、
Ｑ１が、ＣＨ２または結合である場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、またはＲ３Ｅの１つまたは複数は、水素ではなく、
Ｒ１が、Ｌ−Ｙである場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれも、Ｌ−Ｙではなく、
Ｑ１が、結合である場合、ｍは、０ではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｃ＝Ｏである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、フルオロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１が、ＮＲ２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、アシルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、ＣＨ２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ１が、Ｏである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ１が、Ｓである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ１が、結合である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ２が、ＣＨ２である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ２が、結合である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、２である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが、１である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが、２である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが、３である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが、０である、請求項１から１８または２０から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ１が、独立に、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ１が、独立に、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ１が、独立に、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、置換されていないシクロプロピル、置換されていないシクロブチル、または置換されていないシクロペンチルである、請求項２６から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂが、
【化６５】
2020531481.tif 000105
から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれが、独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれが、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれが、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキル、置換されていないアラルキル、または置換されていない５〜１０員のヘテロアラルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれが、独立に、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つが、ハロゲン、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他が、水素である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つが、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅ基のその他が、水素である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つが
【化６６】
2020531481.tif 000106
であり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅ基のその他が、水素である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
１つのＲ１が、Ｌ−Ｙである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つが、Ｌ−Ｙである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙ３が、Ｃ−Ｌ−Ｙである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌが、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−である、請求項１から２４または３７から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌが、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−である、請求項１から２４または３７から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌが、Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−または−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−である、請求項１から２４または３７から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｌが、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−である、請求項１から２４または３７から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ１が、−ＮＨ−である、請求項１から２４および４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ１が、−Ｏ−である、請求項１から２４および４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚ１が、−ＣＨ２−である、請求項１から２４および４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ１が、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、または−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−である、請求項１から２４および４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ−である、請求項１から２４および４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚ１が、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１から２４および４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚ２が、−ＮＨ−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚ２が、−Ｏ−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｚ２が、−ＣＨ２−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｚ２が、−ＮＨ（ＣＯ）−または−（ＣＯ）ＮＨ−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚ２が、−（ＣＯ）ＮＨ−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚ２が、−ＣＨ２ＮＨ−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｚ２が、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１から２４および４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
各Ｒ４が、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１から２４および４０から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
各Ｒ４が、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ２アルキレンである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ｔが、１である、請求項１から２４および４０から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
ｔが、２である、請求項１から２４および４０から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ｔが、３である、請求項１から２４および４０から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
ｔが、４である、請求項１から２４および４０から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ｔが、５である、請求項１から２４および４０から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
ｔが、６である、請求項１から２４および４０から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
【化６７】
2020531481.tif 000107
【化６８】
2020531481.tif 000108
【化６９】
2020531481.tif 000109
【化７０】
2020531481.tif 000110
【化７１】
2020531481.tif 000111
から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６７】
サイトカインの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項６８】
前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記サイトカインが、ＴＮＦαである、請求項６７から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ａｉｏｌｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項７１】
ｉｋａｒｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項７２】
ｈｅｌｉｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項７３】
ＣＫ−１αの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項７４】
前記細胞が、がん細胞である、請求項６７から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記細胞が、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、頭頸部がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、直腸がん細胞、奇形腫細胞、卵巣がん細胞、子宮内膜がん細胞、脳がん細胞、網膜芽細胞腫細胞、白血病細胞、皮膚がん細胞、黒色腫細胞、扁平上皮癌細胞、脂肪肉腫細胞、リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、精巣がん細胞、肝臓がん細胞、食道がん細胞、腎癌細胞、アストログリオーシス細胞、再発性／難治性多発性骨髄腫細胞、および神経芽細胞腫細胞である、請求項６７から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
被験体において、タンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、前記タンパク質は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、および上述のもののいずれかの組合せから選択され、前記方法は、治療有効量の請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６６に記載の医薬組成物を、前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項７７】
前記疾患、障害、または状態が、血液悪性腫瘍および固形腫瘍から選択されるがんである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患、障害、または状態が、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、奇形腫、卵巣がん、子宮内膜がん、脳がん、網膜芽細胞腫、白血病、皮膚がん、黒色腫、扁平上皮癌、脂肪肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣がん、肝臓がん、食道がん、腎癌、アストログリオーシス、再発性／難治性多発性骨髄腫、および神経芽細胞腫から選択されるがんである、請求項７６から７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記疾患、障害、または状態が、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、およびアルツハイマー病から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記疾患、障害、または状態が、線維筋痛症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記タンパク質が、サイトカインである、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記タンパク質が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαから選択される、請求項７６から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記タンパク質が、ＩＬ−１βである、請求項７６から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記タンパク質が、ＩＬ−２である、請求項７６から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記タンパク質が、ＩＬ−６である、請求項７６から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記タンパク質が、ＴＮＦαである、請求項７６から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記タンパク質が、ａｉｏｌｏｓである、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記タンパク質が、ｉｋａｒｏｓである、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記タンパク質が、ｈｅｌｉｏｓである、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記タンパク質が、ＣＫ１αである、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記タンパク質が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、およびＣＫ１αのうちの２つである、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記タンパク質が、過剰発現している、請求項７６から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記タンパク質が、野生型である、請求項７６から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記タンパク質が、前記タンパク質の変異型である、請求項７６から９２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の優先権出願の参照による組み込み
２０１７年８月２５日出願の米国仮出願第６２／５５０４８９号を含む、国内または外国優先権の主張が、例えば本願と共に出願されたものとして願書に特定される任意およびすべての出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景
分野
タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置、予防または診断するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにこのような化合物を使用する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
タンパク質レベルは、生理的手がかりに応答するように高度に調節される。細胞内で、タンパク質分解の大部分は、ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）によって行われる。異常なタンパク質機能および／またはタンパク質不均衡は、多くの病状の特徴である。例えば、炎症促進性および抗炎症性メディエーターまたはサイトカインの適切な均衡を維持するために、免疫系内の非常に重要な細胞内シグナル伝達タンパク質の動的モジュレーションが必要である。一部のサイトカインは、炎症を促進し（炎症促進性サイトカイン）、一方で、他のサイトカインは、炎症促進性サイトカインの活性を抑制する（抗炎症性サイトカイン）。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３は、Ｂリンパ球の強力な活性化因子であり、抗炎症剤としても作用する。それらは、炎症促進性サイトカイン、例えば、インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、およびケモカインの遺伝子を抑制するそれらの能力に起因する、抗炎症性サイトカインである。
【０００４】
これらのメディエーターの活性が調節されていないと、深刻な炎症状態の発症がもたらされる恐れがある。例えば、自己免疫疾患は、免疫系細胞（リンパ球、マクロファージ）が、「自己」に対して感作される場合に起こる。リンパ球およびマクロファージは、この系では、通常、制御下にある。しかし、身体自体の組織への系の誤った誘導が、依然として説明のつかない引き金に応答して起こることがある。仮説の１つは、リンパ球は、「自己」を模倣する抗原を認識し、免疫系の様々な構成要素の活性化のカスケードが起こり、最終的に組織破壊に至るというものである。遺伝的素因もまた、自己免疫性障害の原因であると推論されてきた。
【０００５】
ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−１は、感染因子および他の細胞ストレスに関連する炎症性応答を媒介する炎症誘発性サイトカインである。これらのサイトカインの過産生は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および乾癬を含めた、多くの炎症性疾患の進行の根底にあると考えられている。
【０００６】
臨床試験からの最近のデータにより、関節リウマチ、クローン病、若年性慢性関節炎および乾癬性関節炎を処置するための、サイトカインのタンパク質アンタゴニスト、例えば可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質（エタネルセプト）またはモノクローナルＴＮＦα抗体（インフリキシマブ）の使用が支持されている。したがって、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインを減少させることは、これらの状態において行い得る薬物介入として容認された治療的手法となっている。
【０００７】
さらに、ＩＬ−２は、現在、腎がんおよび黒色腫患者を処置するためにＦＤＡ承認されており、ＩＬ−２により持続性の完全寛解が、最大１４８か月間、達成されている。しかし、血清中のＩＬ−２の半減期の短さにより、治療的レベルを実現するために多量のＩＬ−２が注射される必要がある。全身性ＩＬ−２処置の副作用を最小化する多くの試み（例えば、腫瘍への直接的なＩＬ−２導入）がなされてきたが、これにより処置が複雑になりほとんど成功してこなかった。
【０００８】
サイトカインの局部送達は、様々な理由のために、全身性送達と比べて魅力がある。それは、傍分泌または自己分泌で、局部的に作用するよう発達したサイトカインの自然生物学を利用するものである。局部発現はまた、サイトカインの全身性送達の副作用の多くを劇的に最小化する。したがって、ＩＬ−２の局部発現を増加させる化合物および方法は、高用量でＩＬ−２処置するよりも耐容性があると思われ、これにより、ＩＬ−２を増加させる戦略の治療的利用性が拡大する。
【０００９】
追加の標的には、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）、ならびにジンクフィンガー転写因子であるａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓおよびｉｋａｒｏｓを含む、アポトーシスおよび細胞生存に関与するいくつかの候補遺伝子が含まれる。ａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、およびｉｋａｒｏｓは、その発現がリンパ球系に制限されている転写因子である。例えば、ａｉｏｌｏｓは、Ｂｃｌ−２プロモーターに結合し、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬタンパク質とも相互作用して、細胞生存を促進する。ａｉｏｌｏｓ発現の上方調節は、例えば、ＨＩＶ−１感染細胞のアポトーシスを低減し得る。
【００１０】
同様に、肺および乳がんにおけるａｉｏｌｏｓの発現は、患者生存を大幅に低減することが予期される。ａｉｏｌｏｓは、一連の多くの接着関連遺伝子の発現を低下させて、細胞−細胞撹乱および細胞−マトリックス相互作用を破壊し、転移を促進する。ａｉｏｌｏｓはまた、ある特定の転移性上皮がんにおける、リンパ球の模倣をエピジェネティックに駆動するものとしても機能することができる。同様に、異常なｉｋａｒｏｓおよびｈｅｌｉｏｓの発現は、Ｂｃｌ−ＸＬ発現を促進して、造血性悪性腫瘍の発症を駆動し得る。したがって、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、および／またはｈｅｌｉｏｓの下方調節は、転移を低減するかまたはなくす可能性がある。
【００１１】
カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）は、β−カテニン分解複合体の構成成分およびＷｎｔシグナル経路の非常に重要な調節物質であり、その消失は、Ｗｎｔおよびｐ５３活性化の両方を誘発する。Schittek  and  Sinnberg,  Mol.  Cancer.  2014,  13,  231、Cheong  and  Virshup,  J.  Biochem.  Cell  Biol.  2011,  43,  465-469、Elyada  et  al.,  Nature  2011,  470,  409-413。ＣＫ１αは、β−カテニンをリン酸化し、それがその後、ＧＳＫ−３βによってさらにリン酸化される。これによって、β−カテニンが不安定化され、そのタンパク質がユビキチン化およびプロテオソーム（proteosomal）分解のためにマークを付けられる。したがって、ＣＫ１αは、Ｗｎｔ経路のための分子スイッチとして機能する。Amit  et  al.,  Genes  Dev.  2002,  16,  1066-1076。ＣＫ１αは、胚発生にとって非常に重要であり、ｐ５３と少なくとも部分的に協同する、組織発達およびＤＮＡ損傷に対する応答において重要な役割を果たしている。Elyada  et  al.,  Nature  2011,  470,  409-413、Schneider  et  al.,  Cancer  Cell  2014,  26,  509-520。Levine  and  Oren,  Nat.  Rev.  Cancer  2009,  9,  749-758。
【００１２】
実際、ＣＫ１αは、ｐ５３もリン酸化し、それによってＭＤＭ２（ｐ５３インヒビター）への結合が阻害され、転写機構とｐ５３の結合相互作用が安定化される。Huart,  et  al.,  J.  Biol.  Chem.  2009,  284,  32384-32394。したがって、ＣＫ１α活性の阻害によって、ｐ５３の細胞レベルが増大する。
疾患のタンパク質を駆動するものを撹乱するための１つの機序は、これらのタンパク質の細胞濃度を低減することである。例えば、細胞タンパク質のタンパク質分解の調節は、正常な細胞機能に必須である。特異的疾患関連タンパク質を標的化することによってこのプロセスをハイジャックすることは、疾患の処置のための新規機序となる。タンパク質分解の不可逆的性質によって、このタンパク質は、一方向性プロセスを制御するための調節スイッチとして働くのに十分に適している。例えば、Ｉｋａｒｏｓは、ＩＬ−２発現の転写抑制因子である。したがって、Ｉｋａｒｏｓタンパク質レベルが低減されると、活性化Ｔ細胞におけるＩＬ−２の発現が増強される。ＩＬ−２の治療は、現在、全身性エリテマトーデス（lupus  erythematousus）（ＳＬＥ）、創傷治癒、および免疫腫瘍の処置を含めた幅広い臨床的適応について評価中である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Schittek  and  Sinnberg,  Mol.  Cancer.  2014,  13,  231
【非特許文献２】Cheong  and  Virshup,  J.  Biochem.  Cell  Biol.  2011,  43,  465-469
【非特許文献３】Elyada  et  al.,  Nature  2011,  470,  409-413
【非特許文献４】Amit  et  al.,  Genes  Dev.  2002,  16,  1066-1076
【非特許文献５】Schneider  et  al.,  Cancer  Cell  2014,  26,  509-520
【非特許文献６】Levine  and  Oren,  Nat.  Rev.  Cancer  2009,  9,  749-758
【非特許文献７】Huart,  et  al.,  J.  Biol.  Chem.  2009,  284,  32384-32394
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2020531481.tif 000003
【００１５】
一部の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、または結合であり得る。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｑ２は、ＣＨ２または結合であり得る。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり得る。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｘ１は、水素、重水素、メチル、またはフルオロであり得る。
【００１９】
一部の実施形態では、環Ｂは、
【化２】
2020531481.tif 000004
であり得、
ここで、Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３Ａであり、Ｙ２は、ＮまたはＣＲ３Ｂであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ３Ｃであり、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ３Ｄであり、そしてＹ５は、ＮまたはＣＲ３Ｅである。
【００２０】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されているかもしくは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、またはＬ−Ｙであり得る。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、アシル、または−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅの各々は、独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、またはＬ−Ｙであり得る。
【００２３】
一部の実施形態では、ｍは、０、１、２、または３であり得る。
【００２４】
一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４であり得る。一部の実施形態では、ｎは、１または２であり得る。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、または−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり得る。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。
【００２８】
一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンであり得る。
【００２９】
一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり得る。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化３】
2020531481.tif 000005
であり得、ここで、Ｙは、Ｌに結合するように誘導体化され得る。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つは、炭素であり得る（それぞれＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つに結合しており、例えば、ＣＲ３Ａ、ＣＲ３Ｂ、ＣＲ３Ｃ、ＣＲ３Ｄ、および／またはＣＲ３Ｅ）。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｑ１が、ＣＨ２または結合であり得る場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、水素であり得ない。他の実施形態では、Ｒ１が、Ｌ−Ｙであり得る場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれも、Ｌ−Ｙであり得ない。さらに他の実施形態では、Ｑ１が、結合である場合、ｍは、０ではない。一部の実施形態では、Ｑ１が結合である場合、Ｒ１は、Ｌ−Ｙである。一部の実施形態では、Ｑ１が、結合であり、Ｘ１が、水素またはメチルであり、Ｑ２が、ＣＨ２である場合、ｍは、０ではない。他の実施形態では、Ｑ１が、結合であり得、Ｘ１が、水素またはメチルであり得、Ｑ２が、ＣＨ２であり得る場合、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、Ｌ−Ｙである。一部の実施形態では、Ｑ２が、結合であり得る場合、Ｑ１は、結合またはＣＨ２であり得る。
【００３３】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2020531481.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、または結合であり、
Ｑ２は、ＣＨ２または結合であり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ１は、水素、重水素、またはフルオロであり、
環Ｂは、
【化５】
2020531481.tif 000007
であり、ここで、Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３Ａであり、Ｙ２は、ＮまたはＣＲ３Ｂであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ３Ｃであり、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ３Ｄであり、Ｙ５は、ＮまたはＣＲ３Ｅであり、
各Ｒ１は、独立に、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されているかもしくは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、またはＬ−Ｙであり、
Ｒ２は、水素、重水素、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、アシル、または−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅは、各々独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、またはＬ−Ｙであり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、または−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり、Ｚ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、または−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｙは、
【化６】
2020531481.tif 000008
であり、ここで、Ｙは、Ｌに結合するように誘導体化され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つは、それぞれＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、またはＲ３Ｅであり、Ｑ１が、ＣＨ２または結合である場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、またはＲ３Ｅの１つまたは複数は、水素ではなく、Ｒ１が、Ｌ−Ｙである場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれも、Ｌ−Ｙではなく、Ｑ１が、結合である場合、ｍは、０ではない。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２であり得る。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり得る。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｘ１は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は、重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、メチルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１は、フルオロであり得る。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｑ１は、ＮＲ２であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、アシルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルであり得る。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨ２であり得る。一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｏであり得る。一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｓであり得る。一部の実施形態では、Ｑ１は、結合であり得る。一部の実施形態では、Ｑ１が、結合である場合、ｍは、０ではない。一部の実施形態では、Ｑ２は、ＣＨ２であり得る。一部の実施形態では、Ｑ２は、結合であり得る。一部の実施形態では、Ｑ２が、結合であり得る場合、Ｑ１は、結合またはＣＨ２であり得る。
【００３８】
一部の実施形態では、ｎは、１であり得る。一部の実施形態では、ｎは、２であり得る。一部の実施形態では、ｎは、３であり得る。一部の実施形態では、ｍは、１であり得る。一部の実施形態では、ｍは、２であり得る。一部の実施形態では、ｍは、３であり得る。一部の実施形態では、ｍは、０であり得る。
【００３９】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。
【００４０】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。
【００４１】
一部の実施形態では、環Ｂは、
【化７】
2020531481.tif 000009
から選択され得る。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキルであり得る。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキルであり得る。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれが、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキル、置換されていないアラルキル、または置換されていない５〜１０員のヘテロアラルキルであり得る。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキルであり得る。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、ハロゲン、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキルであり得、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他は、水素である。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキルであり得、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他が、水素である。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、
【化８】
2020531481.tif 000010
であり得、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他は、水素である。
【００４９】
一部の実施形態では、１つのＲ１は、Ｌ−Ｙであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、Ｌ−Ｙであり得る。一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ−Ｌ−Ｙであり得る。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨ−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ１は、−Ｏ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２−であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨＣＨ２−であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、−（ＣＯ）ＮＨ−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−であり得る。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨ−であり得る。他の実施形態では、Ｚ２は、−Ｏ−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。他の実施形態では、Ｚ２は、−（ＣＯ）ＮＨ−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨＣＨ２−であり得る。他の実施形態では、Ｚ２は、−（ＣＯ）ＮＨ−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２−であり得る。他の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。
【００５３】
一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキレンであり得る。一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ２アルキレンであり得る。
【００５４】
一部の実施形態では、ｔは、１であり得る。一部の実施形態では、ｔは、２であり得る。一部の実施形態では、ｔは、３であり得る。一部の実施形態では、ｔは、４であり得る。一部の実施形態では、ｔは、５であり得る。一部の実施形態では、ｔは、６であり得る。
【００５５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2020531481.tif 000011
または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【００５６】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
一部の実施形態は、サイトカインの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。他の実施形態は、サイトカインの活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。さらに他の実施形態は、サイトカインの活性を阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαから選択される。一部の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦαである。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【００５８】
一部の実施形態は、ａｉｏｌｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。他の実施形態は、ａｉｏｌｏｓの活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。さらに他の実施形態は、ａｉｏｌｏｓの活性を阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【００５９】
一部の実施形態は、ｉｋａｒｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。他の実施形態は、ｉｋａｒｏｓの活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。さらに他の実施形態は、ｉｋａｒｏｓの活性を阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【００６０】
一部の実施形態は、ｈｅｌｉｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。他の実施形態は、ｈｅｌｉｏｓの活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。さらに他の実施形態は、ｈｅｌｉｏｓの活性を阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【００６１】
一部の実施形態は、ＣＫ−１αの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。他の実施形態は、ＣＫ−１αの活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。さらに他の実施形態は、ＣＫ−１αの活性を阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、使用を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【００６２】
一部の実施形態では、細胞は、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、頭頸部がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、直腸がん細胞、奇形腫細胞、卵巣がん細胞、子宮内膜がん細胞、脳がん細胞、網膜芽細胞腫細胞、白血病細胞、皮膚がん細胞、黒色腫細胞、扁平上皮癌細胞、脂肪肉腫細胞、リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、精巣がん細胞、肝臓がん細胞、食道がん細胞、腎癌細胞、アストログリオーシス細胞、再発性／難治性多発性骨髄腫細胞、または神経芽細胞腫細胞である。
【００６３】
一部の実施形態は、被験体において、タンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、該タンパク質は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、および上述のもののいずれかの組合せから選択され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。他の実施形態は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、および上述のもののいずれかの組合せから選択されるタンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに他の実施形態は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、および上述のもののいずれかの組合せから選択されるタンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６４】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、血液悪性腫瘍および固形腫瘍から選択されるがんである。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、奇形腫、卵巣がん、子宮内膜がん、脳がん、網膜芽細胞腫、白血病、皮膚がん、黒色腫、扁平上皮癌、脂肪肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣がん、肝臓がん、食道がん、腎癌、アストログリオーシス、再発性／難治性多発性骨髄腫、および神経芽細胞腫から選択されるがんである。
【００６５】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、およびアルツハイマー病から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、線維筋痛症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎から選択される。
【００６６】
一部の実施形態では、タンパク質は、サイトカインである。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαから選択される。一部の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦαである。一部の実施形態では、タンパク質は、ａｉｏｌｏｓである。一部の実施形態では、タンパク質は、ｉｋａｒｏｓである。一部の実施形態では、タンパク質は、ｈｅｌｉｏｓである。一部の実施形態では、タンパク質は、ＣＫ１αである。
【００６７】
実施形態の特色のいずれも、本明細書において特定された、すべての実施形態に適用可能である。さらに、実施形態の特色のいずれも、多少なりとも、本明細書に記載されている他の実施形態と部分的にまたは全体的に独立して組合せ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つ、またはそれ超の実施形態が、全体でまたは部分的に組合せ可能であり得る。さらに、実施形態の特色のいずれも、他の実施形態に対して必要に応じて行われ得る。方法のいかなる実施形態も、化合物の別の実施形態を含むことができ、化合物のいかなる実施形態も、別の実施形態の方法を実施するよう構成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、９６ウェルプレート中にプレート培養し、化合物により１時間前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで１８〜２４時間誘発させた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＩＬ−１−ベータに対する活性を表す。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照ウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。
【００６９】
【図２】図２は、９６ウェルプレート中にプレート培養し、化合物により１時間前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで１８〜２４時間誘発させた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＩＬ−６に対する活性を表す。サイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照ウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定した。
【００７０】
【図３】図３は、９６ウェルプレート中にプレート培養し、化合物により１時間前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで１８〜２４時間誘発させた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＮＦαに対する活性を表す。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照ウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。
【００７１】
【図４】図４は、ＰＢＭＣにおける、抗ＣＤ３誘発性ＩＬ−２分泌を表す。９６ウェルプレートに、ＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体を、４℃で一晩コーティングした。およそ５５０，０００個のＰＢＭＣを各ウェルに添加し、続いて、ＤＭＳＯのみ（対照）または化合物１を添加した。ＤＭＳＯで刺激した対照からの倍率差として、２４時間後に誘発を測定した。
【００７２】
【図５】図５Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）、または表示濃度の化合物１により処理したジャーカット細胞に由来するウエスタンブロットを表す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解させ、抗カゼインキナーゼ１アルファ（ＣＫ１−α）および抗β−アクチン抗体を使用してウエスタンブロットを行った。図５Ｂは、対照（ＤＭＳＯのみ）、または表示濃度の化合物１、２、３もしくは４により処理したジャーカット細胞に由来するウエスタンブロットを表す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解させ、抗ｉｋａｒｏｓおよび抗β−アクチン抗体を使用してウエスタンブロットを行った。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
詳細な説明
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１０】
2020531481.tif 000012
【００７４】
一部の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、または結合であり得る。一部の実施形態では、Ｑ１が、結合である場合、ｍは、０ではない。一部の実施形態では、Ｑ２は、ＣＨ２または結合であり得る。一部の実施形態では、Ｑ２が、結合であり得る場合、Ｑ１は、結合またはＣＨ２であり得る。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり得る。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２であり得る。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり得る。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｘ１は、水素、重水素、メチル、またはフルオロであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は、フルオロであり得る。さらに他の実施形態では、Ｘ１は、メチルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１は、重水素であり得る。
【００７７】
一部の実施形態では、環Ｂは、
【化１１】
2020531481.tif 000013
であり得、ここで、Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３Ａであり、Ｙ２は、ＮまたはＣＲ３Ｂであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ３Ｃであり、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ３Ｄであり、Ｙ５は、ＮまたはＣＲ３Ｅである。一部の実施形態では、環Ｂは、
【化１２】
2020531481.tif 000014
から選択され得る。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニル基である。他の実施形態では、環Ｂは、ピリジル基、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル基である。
【００７８】
一部の実施形態では、ｍは、０、１、２、または３であり得る。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。
【００７９】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されているかもしくは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、またはＬ−Ｙであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、重水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、ニトロであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アミノ、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、（３〜１０員のヘテロシクリル）アミノまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）アミノであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないアミノであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得、これは、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、ハロメチル、ハロエチル、ハロ−ｎ−プロピル、ハロイソプロピル、ハロ−ｎ−ブチル、ハロイソブチル、ハロ−ｓｅｃ−ブチル、ハロ−ｔ−ブチル、ハロペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはハロヘキシル（直鎖または分枝鎖状）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６クロロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素および塩素の両方を含む置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ８架橋、縮合もしくはスピロ二環式シクロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ３〜Ｃ８  Ｃ８シクロアルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ８架橋、縮合もしくはスピロ二環式シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、およびビシクロ［３．１．１］ヘプタンであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、６〜８員の架橋、縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクリル、または３〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、６〜８員の架橋、縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクリル、または３〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、例えば、１つまたは２つの窒素原子を有する、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、例えば、１つまたは２つの窒素原子を有する、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌ−Ｙ、例えば、
【化１３】
2020531481.tif 000015
【化１４】
2020531481.tif 000016
であり得、ここで、「＊」は、Ｌ−Ｙ部分と分子の残りの連結点を表す。一部の実施形態では、Ｒ１が、Ｌ−Ｙであり得る場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれも、Ｌ−Ｙであり得ない。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、アシル、または−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されているかまたは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、アシル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、例えば、アセチル（エタン−１−オン）、プロパン−１−オン、または３−メチルブタン−１−オンであり得る。一部の実施形態では、Ｒ２は、−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−（ＳＯ２）−メチル、−（ＳＯ２）−エチル、−（ＳＯ２）−ｎ−プロピル、−（ＳＯ２）−イソプロピル、−（ＳＯ２）−ｎ−ブチル、−（ＳＯ２）−イソブチル、−（ＳＯ２）−ｓｅｃ−ブチル、−（ＳＯ２）−ｔ−ブチル、−（ＳＯ２）−ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、または−（ＳＯ２）−ヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。
【００８１】
一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３であり得る。一部の実施形態では、ｎは、１または２であり得る。一部の実施形態では、ｎは、１であり得る。一部の実施形態では、ｎは、２であり得る。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキル、またはＬ−Ｙであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、重水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、ヒドロキシルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、ニトロであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換アミノ、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、（３〜１０員のヘテロシクリル）アミノまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）アミノであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないアミノであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得、これは、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、ハロメチル、ハロエチル、ハロ−ｎ−プロピル、ハロイソプロピル、ハロ−ｎ−ブチル、ハロイソブチル、ハロ−ｓｅｃ−ブチル、ハロ−ｔ−ブチル、ハロペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはハロヘキシル（直鎖または分枝鎖状）である。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないＣ１〜Ｃ６クロロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、フッ素および塩素の両方を含む置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ８架橋、縮合もしくはスピロ二環式シクロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ８架橋、縮合もしくはスピロ二環式シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、およびビシクロ［３．１．１］ヘプタンであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、６〜８員の架橋、縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクリル、または３〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、６〜８員の架橋、縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクリル、または３〜８員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないアルコキシアルキル、例えば、本明細書に記載のとおりのＣ１〜Ｃ４アルコキシおよび本明細書に記載のとおりのＣ１〜Ｃ４アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないアルコキシアルキル、例えば、本明細書に記載のとおりのＣ１〜Ｃ４アルコキシおよび本明細書に記載のとおりのＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、またはエトキシプロピルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルアルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ８架橋、縮合もしくはスピロ二環式シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないシクロアルキルアルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ８架橋、縮合もしくはスピロ二環式シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、６〜８員の架橋、縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクリル、または３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないヘテロシクリルアルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、６〜８員の架橋、縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクリル、または３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、また
はモルホリノメチルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないアラルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）およびＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないアラルキル、例えば、本明細書に記載のとおりのＣ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）およびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されているかまたは置換されていないヘテロアラルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、１つまたは２つの窒素原子を有する、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、置換されていないヘテロアラルキル、例えば、本明細書に記載のとおりの、１つまたは２つの窒素原子を有する、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、またはイミダゾロメチルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、Ｌ−Ｙ、例えば、
【化１５】
2020531481.tif 000017
【化１６】
2020531481.tif 000018
であり得、ここで、「＊」は、Ｌ−Ｙ部分と分子の残りの連結点を表す。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれか１つが、Ｌ−Ｙであり得る場合、Ｒ１は、Ｌ−Ｙであり得ない。一部の実施形態では、Ｒ３Ａは、水素であり得ない。一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、水素であり得ない。一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、水素であり得ない。一部の実施形態では、Ｒ３Ｄは、水素であり得ない。一部の実施形態では、Ｒ３Ｅは、水素であり得ない。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−、または−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。
【００８５】
一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状）であり得る。一部の実施形態では、各Ｒ４基は、同じである。一部の実施形態では、各Ｒ４基は、異なる。
【００８６】
一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり得る。一部の実施形態では、ｔは、１であり得る。一部の実施形態では、ｔは、２であり得る。一部の実施形態では、ｔは、３であり得る。一部の実施形態では、ｔは、４であり得る。一部の実施形態では、ｔは、５であり得る。一部の実施形態では、ｔは、６であり得る。
【００８７】
Ｌの一部の実施形態は、以下の表Ａに示される。
【表Ａ−１】
2020531481.tif 000019
【表Ａ−２】
2020531481.tif 000020
【表Ａ−３】
2020531481.tif 000021
【表Ａ−４】
2020531481.tif 000022
【表Ａ−５】
2020531481.tif 000023
【表Ａ−６】
2020531481.tif 000024
【表Ａ−７】
2020531481.tif 000025
【表Ａ−８】
2020531481.tif 000026
【表Ａ−９】
2020531481.tif 000027
【表Ａ−１０】
2020531481.tif 000028
【表Ａ−１１】
2020531481.tif 000029
【００８８】
表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、またはｓｅｃ−ブチレンであり得る。表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、メチレンである。表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、エチレンである。表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、ｎ−プロピレンである。表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、ｎ−ブチレンである。表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、同じであり得る。表Ａの一部の実施形態では、各Ｒ４は、異なり得る。例えば、一つのＲ４は、メチレンであり得、他方のＲ４は、エチレンであり得るか、一つのＲ４は、メチレンであり得、他方のＲ４は、ｎ−プロピレンであり得るか、一つのＲ４は、メチレンであり得、他方のＲ４は、ｎ−ブチレンであり得るか、一つのＲ４は、エチレンであり得、他方のＲ４は、ｎ−プロピレンであり得るか、または一つのＲ４は、エチレンであり得、他方のＲ４は、ｎ−ブチレンであり得る。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化１７】
2020531481.tif 000030
であり得、ここで、Ｙは、Ｌに結合するように誘導体化され得る。本明細書で使用する場合、句「Ｙは、Ｌに結合するように誘導体化される」は、当業者によって理解され得るとおりに使用される。例えば、Ｙが、Ｌに結合するように誘導体化される場合、Ｙは、
【化１８】
2020531481.tif 000031
であり得、ここで、＊は、Ｌ基との結合点を表す。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つは、炭素である（例えば、ＣＲ３Ａ、ＣＲ３Ｂ、ＣＲ３Ｃ、ＣＲ３Ｄ、および／またはＣＲ３Ｅ）。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の１つは、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の２つは、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の３つは、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の４つは、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の５つすべては、炭素である。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｑ１が、ＣＨ２である場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、水素であり得ない。一部の実施形態では、Ｑ１が、結合である場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つまたは複数は、水素であり得ない。一部の実施形態では、Ｒ１が、Ｌ−Ｙである場合、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのいずれも、Ｌ−Ｙであり得ない。一部の実施形態では、Ｑ１が、結合であり、Ｘ１が、水素またはメチルであり、Ｑ２が、ＣＨ２である場合、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、Ｌ−Ｙである。一部の実施形態では、Ｑ２が、結合であり得る場合、Ｑ１は、結合またはＣＨ２であり得る。
【００９２】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、置換されているかもしくは置換されていないアミノ（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））、または置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））であり得る。一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、置換されていないアミノ、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））であり得る。
【００９３】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。
【００９４】
一部の実施形態では、環Ｂは、
【化１９】
2020531481.tif 000032
から選択され得る。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノ）、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））、または置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル（例えば、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状））、置換されているかもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）、置換されているかもしくは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル（例えば、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）、置換されているかもしくは置換されていないアルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシエチル、またはメトキシ−ｔ−ブチル）、置換されているかもしくは置換されていないシクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル）、置換されているかもしくは置換されていないアラルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、フェニルまたはナフチル）、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアラルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、１つの酸素、１つの窒素、１つの酸素および１つの窒素、２つの窒素、または３つの窒素のいずれかを含有する５員、６員または１０員のヘテロアリール基）であり得る。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ニトロ、置換されているかもしくは置換されていないアミノ（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル（例えば、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシレン（直鎖または分枝鎖状））、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル（例えば、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）、置換されていないアルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシエチル、またはメトキシ−ｔ−ブチル）、置換されていないシクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）、置換されていないヘテロシクリルアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル）、置換されていないアラルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、フェニルまたはナフチル）、または置換されていないヘテロアラルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを介して化合物の残りに連結している、１つの酸素、１つの窒素、１つの酸素および１つの窒素、２つの窒素、または３つの窒素のいずれかを含有する、５員、６員、または１０員のヘテロアリール基）であり得る。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル（例えば、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）基によって化合物の残りに連結している、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）であり得る。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル（例えば、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）基によって化合物の残りに連結している、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）であり得、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他は、水素である。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状））、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル（例えば、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）、または置換されていない３〜１０員のヘテロシクリルアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）基によって化合物の残りに連結している、酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する３〜８員の単環式ヘテロシクリル、または酸素および窒素から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する６〜８員の二環式ヘテロシクリル）であり得、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他は、水素である。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、
【化２０】
2020531481.tif 000033
から選択され得、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのその他は、水素であり得る。
【０１０１】
一部の実施形態では、１つのＲ１は、Ｌ−Ｙであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、およびＲ３Ｅのうちの１つは、Ｌ−Ｙであり得る。一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ−Ｌ−Ｙであり得る。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−Ｏ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１（Ｒ４−ＮＨ−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣＯ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＣＯＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。他の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）−Ｒ４）ｔ−Ｚ２−であり得る。この段落の一部の実施形態では、ｔは、１である。この段落の一部の実施形態では、ｔは、２である。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−Ｏ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＨＣＨ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−Ｏ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ２−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−（ＣＯ）ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る。一部の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨＣＨ２−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、同じである。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、異なる。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＮＨ−であり得る場合、Ｚ２は、−ＮＨ−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−Ｏ−であり得る場合、Ｚ２は、−Ｏ−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２−であり得る場合、Ｚ２は、−ＣＨ２−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る場合、Ｚ２は、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る場合、Ｚ２は、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る場合、Ｚ２は、−ＮＨ−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る場合、Ｚ２は、−Ｏ−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る場合、Ｚ２は、−ＣＨ２−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る場合、Ｚ２は、−ＮＨ（ＣＯ）−であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｚ１が、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）−であり得る場合、Ｚ２は、−ＣＨ２ＮＨ−であり得る。
【０１０４】
一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、またはｔ−ブチレンであり得る。一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、置換されていないＣ１〜Ｃ２アルキレン、例えばメチレンまたはエチレンであり得る。
【０１０５】
一部の実施形態では、ｔは、１であり得る。一部の実施形態では、ｔは、２であり得る。一部の実施形態では、ｔは、３であり得る。一部の実施形態では、ｔは、４であり得る。一部の実施形態では、ｔは、５であり得る。一部の実施形態では、ｔは、６であり得る。
【０１０６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２１】
2020531481.tif 000034
【化２２】
2020531481.tif 000035
【化２３】
2020531481.tif 000036
【化２４】
2020531481.tif 000037
【化２５】
2020531481.tif 000038
または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態は、以下の表Ｂに示される。
【表Ｂ−１】
2020531481.tif 000039
【表Ｂ−２】
2020531481.tif 000040
【表Ｂ−３】
2020531481.tif 000041
【表Ｂ−４】
2020531481.tif 000042
【表Ｂ−５】
2020531481.tif 000043
【表Ｂ−６】
2020531481.tif 000044
【表Ｂ−７】
2020531481.tif 000045
【表Ｂ−８】
2020531481.tif 000046
【表Ｂ−９】
2020531481.tif 000047
【表Ｂ−１０】
2020531481.tif 000048
【表Ｂ−１１】
2020531481.tif 000049
【表Ｂ−１２】
2020531481.tif 000050
【表Ｂ−１３】
2020531481.tif 000051
【表Ｂ−１４】
2020531481.tif 000052
【表Ｂ−１５】
2020531481.tif 000053
【表Ｂ−１６】
2020531481.tif 000054
【０１０８】
表Ｂの一部の実施形態では、Ｒ２は、水素であり得る。表Ｂの一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。表Ｂの一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。表Ｂの一部の実施形態では、Ｒ２は、アシル、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−メチル、−（Ｃ＝Ｏ）−エチル、−（Ｃ＝Ｏ）−ｎ−プロピル、−（Ｃ＝Ｏ）−イソプロピル、−（Ｃ＝Ｏ）−ｎ−ブチル、−（Ｃ＝Ｏ）−イソブチル、−（Ｃ＝Ｏ）−ｓｅｃ−ブチル、−（Ｃ＝Ｏ）−ｔ−ブチル、−（Ｃ＝Ｏ）−ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、または−（Ｃ＝Ｏ）−ヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。表Ｂの一部の実施形態では、Ｒ２は、−（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−（ＳＯ２）−メチル、−（ＳＯ２）−エチル、−（ＳＯ２）−ｎ−プロピル、−（ＳＯ２）−イソプロピル、−（ＳＯ２）−ｎ−ブチル、−（ＳＯ２）−イソブチル、−（ＳＯ２）−ｓｅｃ−ブチル、−（ＳＯ２）−ｔ−ブチル、−（ＳＯ２）−ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、または−（ＳＯ２）−ヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。
【０１０９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２６】
2020531481.tif 000055
【化２７】
2020531481.tif 000056
【化２８】
2020531481.tif 000057
【化２９】
2020531481.tif 000058
から選択される。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状）であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ１は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンなどの基を含む、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、または縮合ヘテロシクリルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、ヒドロキシルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、フルオロであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、クロロであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、置換されているかまたは置換されていないアミノ、例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状）であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）であり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｂは、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、置換されているかまたは置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンなどの基を含む、置換されているかまたは置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、または縮合ヘテロシクリルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンなどの基を含む、置換されていない３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、または縮合ヘテロシクリルであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンなどの、置換されているかまたは置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、例えば、少なくとも１つの窒素を含有する５または６員のヘテロアリールであり得る。この段落の一部の実施形態では、Ｒ３Ｃは、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、またはピリミジンなどの、置換されていない５〜１０員のヘテロアリール、例えば、少なくとも１つの窒素を含有する５または６員のヘテロアリールであり得る。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または互変異性体の形態で提供され得る。
【０１１１】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、口内投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経皮投与、眼科的投与または耳投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、点鼻噴霧液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、液剤、エマルション剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤の形態であり得る。
【０１１２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、皮膚に局所適用するための、ゲル剤、軟膏、軟膏剤、クリーム剤、エマルション剤、またはペースト剤として製剤化される。
【０１１３】
一部の実施形態は、サイトカインの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαから選択される。一部の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦαである。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【０１１４】
一部の実施形態は、ａｉｏｌｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態は、ｉｋａｒｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【０１１６】
一部の実施形態は、ｈｅｌｉｏｓの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【０１１７】
［０１２０］一部の実施形態は、ＣＫ−１αの活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【０１１８】
一部の実施形態では、細胞は、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、頭頸部がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、直腸がん細胞、奇形腫細胞、卵巣がん細胞、子宮内膜がん細胞、脳がん細胞、網膜芽細胞腫細胞、白血病細胞、皮膚がん細胞、黒色腫細胞、扁平上皮癌細胞、脂肪肉腫細胞、リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、精巣がん細胞、肝臓がん細胞、食道がん細胞、腎癌細胞、アストログリオーシス細胞、再発性／難治性多発性骨髄腫細胞、または神経芽細胞腫細胞である。
【０１１９】
一部の実施形態では、タンパク質の活性の阻害は、タンパク質の活性を、２０〜５０％、３０〜７０％、４０〜９０％、またはそれらの間の任意の値だけ低減することを含み得る。例えば、タンパク質の活性の阻害は、タンパク質の活性を、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％  ４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれらの間の任意の値だけ低減することを含み得る。
【０１２０】
一部の実施形態は、被験体においてタンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、該タンパク質は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、および上述のもののいずれかの組合せから選択され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２１】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、血液悪性腫瘍および固形腫瘍から選択されるがんである。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、奇形腫、卵巣がん、子宮内膜がん、脳がん、網膜芽細胞腫、白血病、皮膚がん、黒色腫、扁平上皮癌、脂肪肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣がん、肝臓がん、食道がん、腎癌、アストログリオーシス、再発性／難治性多発性骨髄腫、および神経芽細胞腫から選択されるがんである。
【０１２２】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、およびアルツハイマー病から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、線維筋痛症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎から選択される。
【０１２３】
一部の実施形態では、タンパク質は、サイトカインである。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαから選択される。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαを有することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＴＮＦαの１つまたは複数を過剰発現することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの変異型を有することが公知である。
【０１２４】
一部の実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦαである。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＴＮＦαを有することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ＴＮＦαを過剰発現することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ＴＮＦαの変異型を有することが公知である。一部の実施形態では、タンパク質は、ａｉｏｌｏｓである。一部の実施形態では、被験体は、野生型ａｉｏｌｏｓを有することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ａｉｏｌｏｓを過剰発現することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ａｉｏｌｏｓの変異型を有することが公知である。一部の実施形態では、タンパク質は、ｉｋａｒｏｓである。一部の実施形態では、被験体は、野生型ｉｋａｒｏｓを有することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ｉｋａｒｏｓを過剰発現することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ｉｋａｒｏｓの変異型を有することが公知である。一部の実施形態では、タンパク質は、ｈｅｌｉｏｓである。一部の実施形態では、被験体は、野生型ｈｅｌｉｏｓを有することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ｈｅｌｉｏｓを過剰発現することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ｈｅｌｉｏｓの変異型を有することが公知である。一部の実施形態では、タンパク質は、ＣＫ１αである。一部の実施形態では、被験体は、野生型ＣＫ１αを有することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ＣＫ１αを過剰発現することが公知である。一部の実施形態では、被験体は、ＣＫ１αの変異型を有することが公知である。
【０１２５】
本明細書に記載されている化合物、方法および組成物の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明白になろう。しかし、本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しながら、例示により提示されているに過ぎないことを理解すべきである。
【０１２６】
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されている特許、出願、公開出願および他の刊行物はすべて、特に明記されていない限り、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記されていない限り、このセクション中の定義が優先する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用する場合、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。特に示さない限り、質量分光測定法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が用いられる。「または」または「および」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（including）」、ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含まれている（included）」などの他の形態の使用は、限定するものではない。用語「含む（comprise(s)）」および「含んでいる（comprising）」は、移行句中または特許請求の範囲の本体中に関わらず、本明細書で使用する場合、オープンエンドの意味を有するものとして解釈されたい。すなわち、上記用語は、句「少なくとも有する（having  at  least）」または「少なくとも含んでいる（including  at  least）」と同義的に解釈されたい。用語「含んでいる（comprising）」は、プロセスの文脈において使用される場合、プロセスが、少なくとも記載されているステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。用語「含んでいる（comprising）」は、化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用される場合、化合物、組成物またはデバイスが、少なくとも記載されている特色または構成要素を含むが、追加の特色または構成要素を含んでもよいことを意味する。
【０１２７】
本明細書において使用されるセクションの見出しは、整理目的に過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１２８】
用語「共投与」および同様の用語は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、単一患者への選択された治療剤の投与を非限定的に指し、活性物質が、同一もしくは異なる投与経路により投与されるか、または同一もしくは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。
【０１２９】
用語「有効量」および「治療有効量」は、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、処置される疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状をある程度、軽減するのに十分な量の活性物質または化合物が投与されることを非限定的に指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／または緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の改変とすることができる。例えば、治療的に使用するための「有効量」は、疾患の症状の臨床的に大幅な低下をもたらすのに必要な、本明細書において開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定することができる。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の医薬品庁により承認されている場合、「治療有効量」とは、特定された疾患または状態を処置するために、ＦＤＡまたはその対応する外国の医薬品庁により承認されている投薬量を必要に応じて指す。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、非限定的に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０などの任意の「Ｒ」基は、示されている原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基、およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、非限定的に、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２、Ｒ３もしくはＲ４とそれが結合している原子が、「一緒になって」または「一緒に連結して」と示されている場合、それらは、互いに共有結合により結合して、環：
【化３０】
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を形成することを意味する。
【０１３１】
基が、「置換されている」または「必要に応じて置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は、置換されていなくても、示されている置換基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されている場合、置換されていれば、置換基は、示されている置換基のうちの１つまたは複数から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示されている基または「置換されている」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、エステル、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていないアミノ、置換されているアミノ、およびそれらの保護誘導体から個別にかつ独立して選択される１つまたは複数の基で、個別にかつ独立して置換されていてもよいことを意味する。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子数、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環における炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１からＣ４アルキル」基または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。同様に、例えば、ヘテロシクリル基は、「ａ」〜「ｂ」個（両端値を含む）の全原子、例えば、３〜１０個の全原子（炭素およびヘテロ原子）を含む３〜１０員のヘテロシクリル基を含有することができる。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して示されていない場合、これらの定義において記載されている最も幅広い範囲が想定されるべきである。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全な飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（本発明において、出現する場合、常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個（これを含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲がなんら示されていない用語「アルキル」の存在にも及ぶ）を有することがある。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであることもある。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもある。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖中に、１つまたは複数の二重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖中に、１つまたは複数の三重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」は、その末端炭素原子を介して、分子断片を連結するための結合を形成する、直鎖または分枝鎖状アルキル基を指す。例には、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。アルキレン基は、アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換されている」の定義で列挙されている置換基により置き換えることによって置換され得る。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和の（二重結合または三重結合がない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子、または環中に３〜８個の原子を含有することができる。典型的なシクロアルキル基には、決して以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、すべての炭素環系を指す。このような系は、不飽和であり得るか、一部不飽和を含むことができるか、または一部芳香族部分を含有することができるか、またはすべてが芳香族であり得る。シクロアルキル基は、３〜３０個の炭素原子を含有することができる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが、上で定義されているとおりのシクロアルキルである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを指す。例には、以下に限定されないが、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。シクロアルキルアルキル基は、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル基と呼ぶこともできる。シクロアルキルアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも１つの環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素）単環式または多環式芳香族環系（例えば、２つの炭素環式環が、化学結合を共有する、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系（例えば、１つもしくは複数のアリール環または非アリール環を有する１つまたは複数のアリール環）を含む）を指す。アリール基中の炭素原子数は、様々となり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」は、Ｒが、上で定義されているとおりのアリールである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを指す。例には、以下に限定されないが、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。アラルキル基は、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アリール基と呼ぶこともできる。アラルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子、すなわち、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化しているパイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子数は、様々となり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、または環中に５〜６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」は、Ｒが、上で定義されているとおりのヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを指す。例には、以下に限定されないが、メチルピリジルおよびメチルピリミジルが含まれる。ヘテロアラルキル基は、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ヘテロアリール基と呼ぶこともできる。ヘテロアラルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系を指す。複素環は、このように位置している１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有することができるが、完全に非局在化しているパイ電子系は、すべての環全体に発生していない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。複素環は、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有して、定義が、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミドおよび環式カルバメートなどのオキソ系ならびにチオ系を含むようになることができる。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。さらに、ヘテロ脂環式中のいかなる窒素も、四級化されていてもよい。このような「ヘテロ脂環式」基の例には、以下に限定されないが、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合類縁体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒが、上で定義されているとおりのヘテロシクリルである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを指す。例には、以下に限定されないが、メチルピロリジニルおよびメチルピペリジニルが含まれる。ヘテロシクリルアルキル基は、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ヘテロシクリル基と呼ぶこともできる。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、Ｒが、上で定義されているとおりのアルキルである、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシアルキル」は、上で定義されているとおりの１つまたは２つのアルコキシ基で置換されている、上で定義されているアルキルを指す。例には、以下に限定されないが、メトキシエチル、エトキシエチル、およびメトキシプロピルが含まれる。アルコキシアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、本明細書で定義されているとおりのカルボニル基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指す。例には、ホルミル、アセチル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれ、好ましいアシル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基である。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ヒドロキシ基により置きかえられている、アルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基は、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルを含む。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」は、Ｒが、上で定義されているとおりのアリール（フェニルなどであるが、これに限定されない）である、式−ＯＲを指す。アリールオキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１５３】
用語「エステル」は、Ｒが、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１５４】
用語「置換されていないアミノ」は、本明細書で使用する場合、−ＮＨ２基を指す。
【０１５５】
用語「置換されているアミノ」は、本明細書で使用する場合、ＲａおよびＲｂが、独立に、本明細書で定義されているとおりの、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ＲａおよびＲｂの１つ以下が、水素であり得る、−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【０１５７】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【０１５８】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【０１５９】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の第７列の放射安定性原子のいずれか１つを意味する。
【０１６０】
本明細書に記載されている定義のすべてにおいて、新しい用語を定義するために使用される用語は、本明細書において既に定義されているとおりである。
【０１６１】
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同一または異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する、同一もしくは異なるアルコキシ基のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に示さない限り、それらの一般的使用、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem.１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）を参照されたい）に従う。
【０１６３】
用語「保護基」（単数および複数）とは、本明細書で使用する場合、分子中に存在する基が、望まない化学反応を受けるのを阻止するために、分子に付与される任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、好適な保護基を開示する限定的な目的のために、どちらも参照により本明細書で援用される、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第３版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年、およびJ.F.W.  McOmie、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry  Plenum  Press、１９７３年に記載されている。保護基部分は、当該分野から公知の方法論を使用して、それらがある特定の反応条件に安定であり、そして都合の良い段階において容易に除去されるよう、選択することができる。保護基の非限定的なリストには、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルまたはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；または４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が含まれる。
【０１６４】
「脱離基」とは、本明細書で使用する場合、化学反応において、別の原子または部分により置きかえられ得る任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置きかえられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例には、以下に限定されないが、トシレートおよびハロゲンが含まれる。脱離基の非制限的な特徴および例は、例えば、Organic  Chemistry、第２版、Francis  Carey（１９９２年）、３２８〜３３１頁；Introduction  to  Organic  Chemistry、第２版、Andrew  StreitwieserおよびClayton  Heathcock（１９８１年）、１６９〜１７１頁；ならびにOrganic  Chemistry、第５版、John  McMurry（２０００年）、３９８頁および４０８頁に見いだすことができる。これはすべて、脱離基の特徴および例を開示する限定的目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１６５】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせない化合物の塩を非限定的に指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ）、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、およびＨ３ＰＯ４などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、ＡｃＯＨ、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩；Ｌｉ、ＮａもしくはＫ塩などのアルカリ金属塩；Ｃａ、ＭｇもしくはＡｌ塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩；ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩；またはＡｌ（ＯＨ）３、Ｃａ（ＯＨ）２、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨなどの無機塩基の塩などの塩を形成させることにより得ることもできる。
【０１６６】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択される。
【０１６７】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、溶媒が、以下に限定されないが、０．５：１、１：１または２：１を含めた、再現可能なモル比で化合物と複合体を形成することを意味することを非限定的に指す。したがって、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒が、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性を失わせないものである、溶媒和物を指す。
【０１６８】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の溶媒和物を提供する。一部の実施形態では、溶媒和物中の溶媒は、水、エタノール、およびアセトン、またはそれらの組合せから選択される。
【０１６９】
１個または複数のキラル中心を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置、またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供されている化合物は、鏡像異性体として純粋であり得るか、鏡像異性体的に富化され得るか、または立体異性体混合物であり得、すべてのジアステレオマー型および鏡像異性型を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。同様に、記載されている任意の化合物において、すべての互変異性型も、含まれることが意図されていることが理解される。
【０１７０】
置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りに２つの結合点を有する）として図示される場合は常に、置換基は、特に示さない限り、任意の方向性をもつ立体配置で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化３１】
2020531481.tif 000060
として図示される置換基は、Ａが分子の一番左側の結合点において結合しているように配向している置換基、およびＡが、分子の一番右側の結合点において結合している場合を含む。
【０１７１】
本明細書において開示されている化合物は、満たされていない原子価を有している場合、原子価は、水素および／またはジュウテリウムにより満たされることになることを理解すべきである。
【０１７２】
本明細書に記載されている化合物は、同位体により、または以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって標識され得ることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投薬必要量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらすことがある。化合物構造において示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されているか、または化合物に存在していることが理解され得る。水素原子が存在していてもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素−１（プロチウム）、水素−２（ジュウテリウム）および水素−３（トリチウム）を含めた、任意の水素同位体であり得る。したがって、化合物に対する本明細書における言及は、文脈が特に明確に示さない限り、すべての可能な同位体型を包含する。
【０１７３】
本明細書に記載されている方法および製剤は、好ましい実施形態の化合物の塩、溶媒和物、水和物、および配座異性体（conformer）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体（conformer）は、配座異性体（conformational  isomer）である構造である。立体配座（conformational  isomerism）は、同じ構造式を有するが、回転する結合の回りの原子の立体配座（conformation）が異なる分子（配座異性体（conformer））の現象である。具体的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、無溶媒和物形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のどちらかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化プロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、無溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために、無溶媒和物形態と等価であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、アモルファス形態、ミル粉砕形態およびナノ粒子形態としても提供され得る。
【０１７４】
同様に、好ましい実施形態の化合物などの、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている形態のいずれか（例えば、薬学的に許容される塩、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物形態、鏡像異性型、互変異性型など）にある化合物を含むことが理解される。
【０１７５】
投薬レジメン
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（Ｉ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、毎日投与される式（Ｉ）の化合物の量は、５ｍｇ〜１グラム、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、２０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜４００ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくはその間の任意の量であり、またはおよそ５ｍｇ〜１グラム、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、２０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜４００ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくはその間の任意の量である。
【０１７６】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（Ｉ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、毎週投与される式（Ｉ）の化合物の量は、５ｍｇ〜１グラム、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、２０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜４００ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくはその間の任意の量であり、またはおよそ５ｍｇ〜１グラム、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、２０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜４００ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくはその間の任意の量である。
【０１７７】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（Ｉ）の化合物が処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、処置の各サイクルに投与される式（Ｉ）の化合物の量は、５ｍｇ〜１グラム、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、２０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜４００ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくはその間の任意の量であり、またはおよそ５ｍｇ〜１グラム、１０ｍｇ〜８００ｍｇ、２０ｍｇ〜６００ｍｇ、３０ｍｇ〜４００ｍｇ、４０ｍｇ〜２００ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくはその間の任意の量である。
【０１７８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも、週に１回、週に２回、週に３回、または週に４回、投与される。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、またはその間の任意の時間、続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（Ｉ）の化合物の投与間に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、または１４日間を有する。
【０１７９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、またはその間の任意の時間かけて静脈内に提供される。
【実施例】
【０１８０】
追加の実施形態は、以下の実施例においてさらに詳細に開示されており、これらの実施形態は、決して、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。
【０１８１】
本明細書において開示されている化合物の特性決定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００およびＤＲＸ−５００ＮＭＲ分光計およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０質量分析計で実施した。
【０１８２】
本明細書で記載される合成手順では、「後処理および精製」は、水相抽出後に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、示される溶媒系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することを指す。後処理および精製はまた、ブラインを用いる洗浄の前に、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）を用いる必要に応じた洗浄ステップを含むことができる。
（実施例１）
化合物１：（Ｓ）−３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化３２】
2020531481.tif 000061
【０１８３】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（２．４３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（８８６．７ｍｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（１０％〜２３％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（４−（ジエトキシメチル）フェニル）メタノール１．１（２．２１ｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。MS  (ESI)  m/z  165.1  [M-42]  +.
【０１８４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１．２（３２３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１．１（３２６．５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰＰｈ３（６５０．４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＥＡＤ（４３１．９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（４０％〜１００％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１．３（３７３ｍｇ、収率６６．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  407.1  [M-45]+.
【０１８５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１．３（４７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４Ｍ  ＨＣｌ（１．３１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、化合物１．４（３９７ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  379.1  [M+1]+.
【０１８６】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（３０ｍＬ／５ｍＬ、ＤＭＳＯ中水１滴）中の化合物１．４（３９６．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（１．１２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。追加のデス−マーチン試薬（５５０ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。後処理および、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（４０〜１００％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、化合物１．５（１８４ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  393.1  [M+1]+.
【０１８７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１．５（７６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２５．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２．３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（５μＭのＣ１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、５％〜９５％、  ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によってさらに精製して、化合物１（３０．７ｍｇ、収率２１．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.70  (s,  1  H),  7.49-7.45  (m,  3H),  7.35-7.31  (m,  4H),  5.24-5.21  (m,  3H),  4.47  (s,  2H),  3.57  (s,  4H),  3.47  (s,  2H),  3.08  (t,  J  =  11.2  Hz,  1  H),  2.59-2.54  (m,  1H),  2.35  (s,  5H),  2.12-1.97  (m,  2H),  1.86-1.74  (m,  1H).    MS  (ESI)  m/z  464.1  [M+H]+.
（実施例２）
化合物２：（Ｓ）−３−（４−（（４−（（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）メチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化３３】
2020531481.tif 000062
【０１８８】
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１．５（９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４６．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４５．６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（１：２）を使用する分取ＴＬＣによって精製し、次いで上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物２（４５．０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.69  (s,  1  H),  7.49-7.45  (m,  3H),  7.35-7.31  (m,  4H),  6.70-6.63  (m,  3H),  6.51  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.23  -5.19  (m,  3H),  4.47  (d,  J  =  8.8  Hz,  4H),  4.21  (t,  J  =  3.6  Hz,  2H),  3.39-3.35  (m,  2H),  3.06  (t,  J  =  13.2  Hz,  1  H),  2.57    (d,  J  =  18.0  Hz,  1H),  2.36-2.29  (m,  1H),  2.09-1.99  (m,  2H),  1.85-1.74  (m,  1H).    MS  (ESI)  m/z  512.2  [M+H]  +.
（実施例３）
化合物３：（（Ｓ）−３−（４−（（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化３４】
2020531481.tif 000063
【０１８９】
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−ホルミルベンゾエート（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，２−ジメトキシプロパン（３９３．６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｐ−ＴｓＯＨ（４８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流させ、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−クロロ−４−（ジメトキシメチル）ベンゾエート（５４０ｍｇ、収率８７．８％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  300  MHz)  δ7.94  (s,  2  H),  7.71  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.60  (s,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.31  (d,  J  =  0.9  Hz,  6H).
【０１９０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−（ジメトキシメチル）ベンゾエート（４８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（３．０７４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物に水（１ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで１０％ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（３−クロロ−４−（ジメトキシメチル）フェニル）メタノール３．１（３８０ｍｇ）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ7.60  (d,  J  =  8.1  Hz,1  H),  7.39  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.63  (s,  1H),  4.67  (s,  2H),  3.38  (d,  J  =  0.9  Hz,  6H).
【０１９１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３．１（２６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で化合物３．２（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰＰｈ３（５２４．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＥＡＤ（３４８．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（４０％〜１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３．３（２６２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  427.1  [M-31]+.
【０１９２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３．３（２６２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４Ｍ  ＨＣｌ（０．７２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、化合物３．４（２３５．７ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  413.0  [M+1]+.
【０１９３】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（３０ｍＬ／５ｍＬ、ＤＭＳＯ中水１滴）中の化合物３．４（２３５．７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（６０７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加のデス−マーチン試薬（３０３ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）に添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。後処理および、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（２０％〜８０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、化合物３．５（７２ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  427.0  [M+1]  +.
【０１９４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３．５（５４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でモルホリン（２２．１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製し、次いで上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３（１９．９ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.70  (s,  1  H),  7.57  (s,  1H),  7.53-7.45  (m,  3H),  7.33  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  5.27  (s,  2H),  5.20  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.49  (s,  2H),  3.59-3.56  (m,  6H),  3.11-3.03  (m,  1H),  2.58  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  2.42  (s,  4H),  2.38-2.33  (m,  1H),  2.14-1.99  (m,  2H),  1.86-1.76  (m,  1H).    MS  (ESI)  m/z  498.1  [M+H]+.
（実施例４）
化合物４：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（４−ピペリジル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化３５】
2020531481.tif 000064
【０１９５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（７５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９２３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。後処理および、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：１）を用いる精製によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−エチル  １，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジカルボキシレート（７２０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０１９６】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−エチル  １，２，３，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジカルボキシレート（７２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）ベンゾエート（６８０ｍｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
【０１９７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）ベンゾエート（６８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ４十水和物（５．０ｇ）でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
【０１９８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（１７８ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（５μＭのＣ１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、５％〜９５％、  ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  478.1  [M+H-tBu]+.
【０１９９】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ／１ｍＬ、ＤＭＳＯ中水１滴）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチン試薬（３９７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１８時間加熱した。次いで、混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。０℃で１５分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出した。後処理および、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜８０％）を用いる精製によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
【０２００】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＝７にし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４（２．５ｍｇ、収率６．２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.71  (s,  1  H),  8.64  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.49  (m,  3H),  7.31  (m,  4H),  5.23  (m,  3H),  3.12  (s,  2H),  2.85  (m,  2H),  2.55  (m,  3H),  2.32  (m,  1H),  2.12  (m,  4H),  2.07  (m,  3H).    MS  (ESI)  m/z  448.0  [M+H]+.
（実施例５）
化合物５：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオントリフルオロ酢酸
【化３６】
2020531481.tif 000065
【０２０１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。MS  (ESI)  m/z  485.1  [M+H]+.  
【０２０２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ベンジルカルバメート（８０４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＥＡＤ（９３８．７ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％〜７％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（６７４ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  480.2  [M+H]+.
【０２０３】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（３０ｍＬ／５ｍＬ、ＤＭＳＯ中Ｈ２Ｏ１滴）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（６７４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチン試薬（１．４９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を冷却しておいた飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に添加し、０℃で５分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。後処理および、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０％〜１００％）を用いる精製によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（３２０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  494.2[M+H]+.
【０２０４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（２２ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて所望の生成物を得、それを凍結乾燥させて、化合物５（１７．６ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  394.1  [M+1]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.48-7.45  (m,  3H),  7.33-7.30  (m,  2H),  5.30  (s,  2H),  5.23  (dd,  J  =  4.8,  12.4  Hz,  1H),  4.48  (s,  2H),  4.05  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.11-3.05  (m,  1H),  2.60-2.53  (m,  1H),  2.34-2.31  (m,  1H),  2.11-1.99  (m,  2H),  1.85-1.80  (m,  1H).
（実施例６）
化合物６：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（｛２−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピルアミノ］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化３７】
2020531481.tif 000066
【０２０５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アゼパン−２，７−ジオン（１１２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（２４．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ブロモアセチルクロリド（４５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）アセトアミド（８９ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  514.1  [M+H]  +.
【０２０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２４．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６（１２．６ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  917.7  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.89  (s,  1H),  7.55-7.41  (m,  9H),  7.31-7.27  (m,  4H),  6.77  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.23-5.18  (m,  3H),  4.44  (s,  2H),  4.31  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.96  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.09-3.01  (m,  2H),  2.74-2.67  (m,  2H),  2.58-2.53  (m,  2H),  2.32-2.26  (m,  1H),  2.11  (s,  3H),  2.04-1.97(m,  3H),  1.87-1.84  (m,  3H),  1.12  (s,  9H).
（実施例７）
化合物７：（Ｓ）−３−（６−フルオロ−４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化３８】
2020531481.tif 000067
【０２０７】
硫酸（８ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の冷却（−１５℃）溶液に、室温で硝酸（０．４４ｍＬ）を滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を氷水にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（８３０ｍｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２０８】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（粗製８３０ｍｇ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１ｍＬ）を滴下添加した。次いで、混合物を３時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１〜５０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（５３０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
【０２０９】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（５３０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。懸濁液をＨ２下で３時間室温にて撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮してメチル３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（４２０ｍｇ、粗製）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２１０】
水中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（４２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、０℃で硫酸（５ｍＬ）を滴下添加し、次いで硝酸ナトリウム（水２．５ｍＬ中１６５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２．５時間撹拌した後、混合物を１００℃の硫酸（水中５０％）中に２０分間滴下添加し、次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエートを得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２１１】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（３２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いでヨードメタンを添加した。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル５−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（粗製３２７ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２１２】
四塩化炭素（４０ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（５．４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（８．２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２．０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜２０：１）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３−メトキシベンゾエート（４．６ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
【０２１３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３−メトキシベンゾエート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、（Ｓ）−６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  293.0  [M+H]+.
【０２１４】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−６−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ２ｍＬ中５１５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で１５分間撹拌した後、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応を０℃で、水によってクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（２０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  279.0  [M+H]+.
【０２１５】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および（４−（ジエトキシメチル）フェニル）ＭｅＯＨ（２８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（３７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、室温に温め、１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−（（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）オキシ）−６−フルオロ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（３１０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
【０２１６】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（２４ｍＬ／６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）オキシ）−６−フルオロ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン試薬（３２１．３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、デス−マーチン試薬（１６０ｍｇ）を添加した。懸濁液をさらに１６時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。後処理および、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（１０％〜６９％）を用いる精製によって、（Ｓ）−４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（４５ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  411.1  [M+H]+.
【０２１７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でモルホリン（１３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して粗生成物を得、それを、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７（５．５ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  481.8  [M+H]+.1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.72  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  2  H),  7.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.11  (d,  J  =  7.2  Hz,  1  H),  5.32-5.19  (m,  1  H),  5.24  (s,  2  H),  4.44  (s,  2H),  3.57  (s,  4H),  3.47  (s,  2H),  3.21-3.06  (m,  1H),  2.59-2.57  (m,      1H),  2.34  (s,  5H),  2.02-1.96  (m,  2H),  1.82-1.75  (m,  1H).
（実施例８）
化合物８：（Ｓ）−３−｛４−［（ｐ−モルホリノカルボニルフェニル）メトキシ］−２−イソインドリノイル｝−２，７−アゼパンジオン
【化３９】
2020531481.tif 000068
【０２１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３２６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（６７８．９ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（９４４ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８４６．２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。後処理および、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０％〜９０％）を用いる精製によって、（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（５２０ｍｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。MS  (ESI)  m/z  221.1  [M+H]+.
【０２１９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＥＡＤ（１３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−４−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１３５ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  333.1  [M+1]+.
【０２２０】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（１２ｍＬ／２ｍＬ、ＤＭＳＯ中Ｈ２Ｏ１滴）中の（Ｓ）−４−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１３５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３０９．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に添加した。０℃で５分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物８（５２．５ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  333.1  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.68  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.51-7.44  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  8.0  Hz  ,2H),  5.31  (s,  2H),  5.23  (dd,  J  =5.2,  12.4  Hz  ,1H),  4.49  (s,  2H),  3.60  (s,  6H),  3.11-3.03  (m,  1H),  2.60-2.54  (m,  1H),  2.38-2.29  (m,  1H),  2.12-1.98  (m,  2H),  1.86-1.76  (m,  1H).
（実施例９）
化合物９：（Ｓ）−３−（４−｛［ｍ−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオントリフルオロ酢酸
【化４０】
2020531481.tif 000069
【０２２１】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１５４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（２５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜３０：１）によって精製して、（Ｓ）−３−（（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  376.2  [M+H]+.
【０２２２】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（５０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。後処理によって粗生成物を得、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−３−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  390.1  [M+H]+.
【０２２３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４６ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（６０ｍｇ）を添加した。脱気し、Ｈ２でパージした後、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメートを白色固体（１５０ｍｇ、５９％）として得た。
【０２２４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥させて、化合物９（４０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  394.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.73  (s,  1H),  8.18  (s,  3H),  7.58-7.43  (m,  5H),  7.34  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  5.28-5.23  (m,  3H),  4.80  (m,  2H),  4.10-4.07  (m,  2H),  3.08-3.06  (  m,  1H),  2.60-2.55  (  m,  1H),  2.32-2.29  (m,  1H),  2.12-1.99  (m,  2H),  1.80-1.77  (m,  1H).
（実施例１０）
化合物１０：（Ｓ）−３−（４−｛［ｍ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化４１】
2020531481.tif 000070
【０２２５】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１６０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、１，３−フェニレンジメタノール（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０２ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（２６８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜３０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１５６ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  381.2  [M+H]+.
【０２２６】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１３８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（４６２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、続いて、混合物をＤＣＭで抽出した。後処理によって粗生成物を得、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−３−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（８５ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  391.2  [M+H]+  .
【０２２７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１０（３０．５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  464.2[M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.73  (s,  1H),  7.49-7.27  (  m,  7H),  5.27-5.22  (m,  3H),  4.47  (s,  2H),  3.56  (s,  4H),  3.48  (s,  2H),  3.12-3.05  (m,  1H),  2.58  (d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  2.34  (  s,  5H),  2.12-2.06  (  m,  1H),  2.04-1.99  (  m,  1H),  1.82-1.7    8  (  m,  1H).
（実施例１１）
化合物１１：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−３−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−オイル）−２，７−アゼパンジオン
【化４２】
2020531481.tif 000071
【０２２８】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３−メトキシフタル酸（３．０ｇ、１５．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で無水酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、４−メトキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．７２ｇ、定量的収率）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  178.9  [M+H]+.
【０２２９】
ＡｃＯＨ／ＡＣＮ（２８ｍＬ／２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（１．９６ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−メトキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．７１ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。酢酸ナトリウム（３．１３ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）を添加した。混合物を、８５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄して、（Ｓ）−４−メトキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１５４ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =289.1  [M+H]+.
【０２３０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メトキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１ｇ、７．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三臭化ホウ素（３．４ｍＬ）を滴下添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃで洗浄して、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、収率５０％）を薄黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =275.0  [M+H]+.
【０２３１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンジメタノール（２７２ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（３８１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜９６％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６８ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =395.1  [M+H]+.
【０２３２】
１，２−ジクロロエタン／ＤＭＳＯ（１２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチン試薬（７５３ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出した。後処理および、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜９６％）を用いる精製によって、（Ｓ）−４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（９５ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。
【０２３３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．１８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でモルホリン（３２ｍｇ、０．３６９４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、０．３６９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１１（４２ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  477.8  [M+H]+.    1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.84  (s,  1H),  7.82-7.35  (m,  7H),  5.35  (s,  2H),  5.19-5.15  (m,  1H),  3.60-3.50  (m,  4H),  3.50-3.40  (m,  2H),  3.14-3.07  (m,  1H),  2.70-2.60  (m,  1H),  2.35  (s,  4H),  2.19-1.87  (m,  4H).
（実施例１２）
化合物１２：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，５−ピロリジンジオン
【化４３】
2020531481.tif 000072
【０２３４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、６．５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−メチル４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタノエート（粗製）を無色油状物として得た。
【０２３５】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタノエート（８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮して（Ｓ）−メチル２，４−ジアミノ−４−オキソブタノエートを得、それを次のステップに直接使用した。
【０２３６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２，４−ジアミノ−４−オキソブタノエート（８．６ｍｍｏｌ）およびメチル２−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．６ｍＬ）を添加した。５０℃で５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。後処理および、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜８０％）を用いる精製によって、（Ｓ）−メチル４−アミノ−２−（４−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１．２ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  293.0  [M+H]+.
【０２３７】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−アミノ−２−（４−メトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素（２．３ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水およびＭｅＯＨによってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸（３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  265.0  [M+H]+.
【０２３８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸（粗製３ｇ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、６．８ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル４−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタノエート（４７０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  279.0  [M+H]+.
【０２３９】
（Ｓ）−メチル４−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタノエート（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（４−（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（３３５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＴＨＦ中５６７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８ｍＬ）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（３７６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、（Ｓ）−メチル−４−アミノ−２−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１５０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  468.1  [M+H]+.
【０２４０】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル−４−アミノ−２−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に調節した。後処理および、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）による精製によって、化合物１２（１３ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  453.9  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.49  (brs,  1H),  7.51-7.44  (m,  3H),  7.34-7.30  (m,  4H),  5.27  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.23  (s  ,  2H),  4.61  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  4.27  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  3.57  (t,  J  =  4.0  Hz,  4H),  3.46  (s,  2H),  2.94  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.34  (s,  4H).
（実施例１３）
化合物１３：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（｛３−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピル］ウレイド｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化４４】
2020531481.tif 000073
【０２４１】
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、アミンＴＦＡ塩（１００ｍｇ、粗製）を得た。アミンＴＦＡ塩をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３４．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、４−ニトロベンジルクロロホルメート（３４．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（３０ｍｇ、粗製）を得、それを次のステップに直接使用した。MS  (ESI)  m/z  650.2[M+H]+.
【０２４２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、アミンＴＦＡ塩（３０ｍｇ、粗製）を黄色ガム状物として得た。アミンＴＦＡ塩をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜９％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３（２２．３ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  903.7[M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.72  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.15-8.12  (m,  2H),  7.89  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.54-7.41  (m,  7H),  7.31-7.25  (m,  4H),  6.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.37  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  6.06  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H  ),  5.23-5.19  (m,  3H),  4.45  (s,  2H),  4.21  (d,  J  =  6.4Hz,  2H),  3.91  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.19-3.15  (m,  2H),  3.09-3.02  (m,  1H),  2.58-2.54  (m,  1H),  2.35-2.31  (m,  1H),  2.11  (s,  3H),  2.04-1.97  (m,  1H),  1.82-1.78  (m,  3H),  1.12  (s,  9H).
（実施例１４）
化合物１４：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェノキシ］メチル｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化４５】
2020531481.tif 000074
【０２４３】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−カルボアルデヒド（９１０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、それを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（５３９ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=275.1[M+H]+.
【０２４４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（５３９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（６８５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（５２０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  379.1  [M+H]+.
【０２４５】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（２４ｍＬ／４ｍＬ、ＤＭＳＯ中水１滴）中の（Ｓ）−４−（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（５２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（１．４６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を０℃で添加し、５分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。後処理および、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜９６％）を用いる精製によって、（Ｓ）−４−（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１７４．２ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  393.1  [M+H]+.
【０２４６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でモルホリン（８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４（２２．１ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  498.1  [M+H]+.    1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.76  (s,  1H),  7.73-7.71  (m,  2H),  7.55  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.25  (s,  2H),  4.63  (s,  2H),  3.55  (s,  4H),  3.36  (s,  2H),  3.13-3.06  (m,  1H),  2.59-2.55  (m,  1H),  2.32  (s,  4H),  2.17-1.97  (m,  3H),  1.86-1.76  (m,  1H).
（実施例１５）
化合物１５：（Ｓ）−３−（５−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化４６】
2020531481.tif 000075
【０２４７】
四塩化炭素（１５０ｍＬ）中のメチル４−メトキシ−２−メチルベンゾエート（１０ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（１０ｇ、５５．５７ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４．０ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：２０〜１：５）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエート（１３．６ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
【０２４８】
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＦ４ｍＬ中のＴＥＡ（２．９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）およびメチル２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエート（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１）によって精製して、（Ｓ）−５−メトキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１．３９ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  275.0  [M+H]+.
【０２４９】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−メトキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素（ＤＣＭ４ｍＬ中２．０ｍＬ、２１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２時間かけて室温まで温め、水およびＭｅＯＨによってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（粗製１．７ｇ）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  261.0  [M+H]+.
【０２５０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンジメタノール（１．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（１．３ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−５−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（９０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  381.1  [M+H]+.
【０２５１】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（２６８ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温に冷却し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。後処理および、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用する分取ＴＬＣによる精製によって、（Ｓ）−４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  393.0  [M+H]+.
【０２５２】
ＤＣＭ中の（Ｓ）−４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１５（６．５ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  464.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.27  (  s,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.23-5.19  (m,  3H),  4.48-4.47  (m,  2H),  3.58-3.56  (m,  4H),  3.47  (s,  2H),  3.08-3.06  (  m,  1H),  2.60-2.51  (m,  1H),  2.35  (s,  4H),  2.27-2.24  (m,  1H),  2.10-2.00  (m,  2H),  1.80-1.77  (m,  1H).
（実施例１６）
化合物１６：（Ｓ）−６−（４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−１，４−オキサゼパン−３，５−ジオン
【化４７】
2020531481.tif 000076
【０２５３】
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニルを滴下添加し、次いで混合物を還流状態で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜５：１）によって精製して、メチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１８．７ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
【０２５４】
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１８．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびイミダゾール（１９．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルベンゾエート（粗製３２ｇ）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５５】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルベンゾエート（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（４．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を還流状態で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜５０：１）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエート（５．８ｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。
【０２５６】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエート（４９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−５−オン（ＤＭＦ２ｍＬ中２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで８０℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。ＴＢＡＦ（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流状態で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−６−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−オン（１８３ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  263.0  [M+H]+.
【０２５７】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−オン（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンジメタノール（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（３７７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−６−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−オン（１１０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  383.1  [M+H]+.
【０２５８】
ＡＣＮ／ＤＭＳＯ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１，４−オキサゼパン−５−オン（１１０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（７３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、続いて、５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。後処理および、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５：１〜１：１）を用いる精製によって、（Ｓ）−４−（（（２−（３，５−ジオキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  395.0  [M+H]+.
【０２５９】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（２−（３，５−ジオキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１６（１９ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  465.9  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.11  (s  ,1H),  7.48-7.44  (  m,  3H),  7.35-7.32  (m,  4  H),  5.67-5.66  (m,  1H),  5.24  (s,  2H),  4.71  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  4.55  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  4.40-4.35  (  m,  2H),  4.06-4.05  (  m,  1H),  3.57-3.55  (  m,  4H),  3.47  (  s,  2H),  2.35  (s,  4H).
（実施例１７）
化合物１７：３−（４−｛［ｐ−（｛２−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピルアミノ］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，６−ピペリジンジオン
【化４８】
2020531481.tif 000077
【０２６０】
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（３０ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を還流状態で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１８．７ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
【０２６１】
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１８．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびイミダゾール（１９．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルベンゾエート（粗製３２ｇ）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２６２】
四塩化炭素（２２ｍＬ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルベンゾエート（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（２．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（７０１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエート（３．７ｇ  ９７％）を黄色油状物として得た。
【０２６３】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエート（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（６７０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（８２０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９．０  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０２６４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（９３２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（２９０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  394.0  [M+H-56]+.
【０２６５】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮して、５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸ＴＦＡ塩（粗製２５０ｍｇ）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  394.0  [M+H]+.
【０２６６】
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸ＴＦＡ塩（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（２９１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ  ７７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  376.0  [M+H]+.
【０２６７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１６ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でラネー−Ｎｉ（８０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で１６時間室温にて撹拌し、次いでＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１〜２０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（１００ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  380.0  [M+H-100]+.
【０２６８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩（粗製８０ｍｇ）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  380.0  [M+H]+.
【０２６９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）アセテート（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、次いで３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１７（１１．３ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.54  (s,  1H),  8.32  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  8.15  (  s,  2H),  7.89  (  s,  1H),  7.    58-7.40  (m,  9H),  7.32-7.26  (m,  4H),  6.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.19  (  s,  2H),  5.12-5.07  (  m,  1H),  4.41-4.21  (  m,  4H),  3.96  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.16  (s,  2H),  2.93-2.86  (m,  1H),  2.65-2.62  (m,  2H),  2.59-2.51  (m,  1H),  2.46-2.41  (m,  1H),  2.11  (s,  3H),  2.09-1.95  (m,  1H),  1.90-1.80  (m,  2H),  1.12  (s,  9H).
（実施例１８）
化合物１８：（Ｓ）−３−（６−フルオロ−４−｛［ｐ−（｛３−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピル］ウレイド｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，６−ピペリジンジオン
【化４９】
2020531481.tif 000078
【０２７０】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（３．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮して、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（粗製５．２ｇ）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２７１】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（３．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（２．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（７００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロベンゾエート（４．０ｇ、定量的収率）を黄色油状物として得た。
【０２７２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＦ４ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（６９６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（粗製１．０ｇ）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  297.0  [M+H-56]+.
【０２７３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９３０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（６１７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  412.0  [M+H-56]+.
【０２７４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（粗製４００ｍｇ）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  412.0  [M+H]+.
【０２７５】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（４８５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ  ６８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  394.0  [M+H]+.
【０２７６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でラネー−Ｎｉ（８０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（９０ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  398.0  [M+H-100]+.
【０２７７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（粗製８０ｍｇ）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  398.0  [M+H]+.
【０２７８】
ＴＨＦ中の（Ｓ）−３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ＴＥＡ（１０３ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１８（６０．９ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ９０８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.14-8.12  (m,  2H),  7.88  (s,  1H),  7.55-7.40  (m,  7H),  7.26-7.24  (m,  3H),  7.11-7.08  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  6.36  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  6.04  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.20  (  s,  2  H),  5.11-5.06  (  m,  1H),  4.36  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  4.23-4.19  (m,  3H  ),  3.91  (t,  J  =  6.0  Hz,  2  H),  3.19-3.14  (m,  2H),  2.89-2.82  (m,  1H),  2.58-2.50  (  m,  1H),  2.45-2.40  (  m,  1H),  2.11  (s,  3H),  1.99-1.89  (m,  1H),  1.82-1.79  (m,  2H),  1.12  (s,  9H).
（実施例１９）
化合物１９：２−［（Ｓ）−２，７−ジオキソ−３−アゼパニル］−４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−１−オキソ−５−イソインドリンカルボニトリル
【化５０】
2020531481.tif 000079
【０２７９】
乾燥ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１００．０ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１５６．０ｇ、１３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。後処理および、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０％〜８％）を用いる精製によって、メチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１０２ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
【０２８０】
ＮＢＳ（５３．６ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（５０．０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０％〜８％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１５．０ｇ、収率２１％）を無色固体として得た。
【０２８１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１０．０ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（４８０ｍｇ、４０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。後処理および、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０％〜１５％）を用いる精製によって、メチル４−シアノ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（２．１ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
【０２８２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル４−シアノ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（２．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シアノ−２−メチルベンゾエート（粗製３．２ｇ）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８３】
四塩化炭素（５０ｍＬ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シアノ−２−メチルベンゾエート（３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（２．４３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（６９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シアノベンゾエート（３．５ｇ  ８７％）を無色油状物として得た。
【０２８４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シアノベンゾエート（２．６５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３９ｇ、１１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（１．０６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．６１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル（１．３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０２８５】
ＤＭＦ（５１５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０４．２））  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
ＡＣＮ／ＤＭＳＯ（１２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル（９８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液１００ｍＬを添加し、続いて、５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。後処理および、ＤＣＭ／ＡＣＮ（５：１〜３：１）を用いる精製によって、（Ｓ）−２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２９２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡＣＮ、３：１〜１：１）によって精製して、化合物１９（８００ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  489.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.79  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.54-7.46  (m,  3H),  7.36  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.47(s,  2H),  5.29-5.25  (m,  1H),  4.86  (t,  J  =  2.4  Hz,  2H),  3.58-3.56  (m,  4H),  3.47(s,  2H),  3.14-3.06  (m,  1H),  2.58  (d,  J  =  16.4  Hz,,  1H),  2.40-2.34  (m,  5H),  2.13-2.  00  (m,  2H),  1.83-1.81  (m,  1H).
（実施例２０）
化合物２０：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（｛３−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピル］ウレイド｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，６−ピペリジンジオン
【化５１】
2020531481.tif 000080
【０２８８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩を得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  =  380.0  [M+H]+.
【０２８９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、（Ｓ）−４−ニトロフェニル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメートを得、それを次のステップに使用した。
【０２９０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得、それを次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  =  485.1  [M+H]+.
【０２９１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のフェニル（Ｓ）−４−ニトロフェニル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）および上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０（１１．５ｍｇ、収率６．５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  890.3  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1  H),  8.76  (s,  1  H),  8.52  (s,  1  H),  8.11-8.14  (m,  2  H),  7.89  (s,  1  H),  7.39-7.78  (m,  8  H),  7.24-7.31  (m,  4  H),  6.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  6.35  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  6.03  (t,  J  =  5.6  Hz,  1  H),  5.19  (s,  2  H),  5.09  (dd,  J  =  4.8,  13.2  Hz,  1  H),  4.19-4.41  (m  ,  4  H),  3.91  (t,  J  =  6.0  Hz  ,  2  H),  3.16  (q,  J  =  6.4  Hz  ,  2  H),  2.85-2.94  (m,  1  H),  2.53-2.58  (m,  1  H),  2.42-2.49  (m,  1  H),  2.11  (s,  3  H),  1.95-1.99  (m,  1  H),  1.77-1.84  (m,  2  H),  1.12  (s,  9  H).
（実施例２１）
化合物２１：（Ｓ）−３−（６−フルオロ−４−｛［ｐ−（｛２−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピルアミノ］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化５２】
2020531481.tif 000081
【０２９２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＦ１０ｍＬ中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロベンゾエート（５．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、５０℃に一晩加熱し、室温に冷却した。ＴＢＡＦ（２．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜３０：１）によって精製して、（Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（３．１ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  279.0  [M+H]+.
【０２９３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ベンジルカルバメート（４０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６０２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜３０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−フルオロ−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（４３０ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９８．１  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０２９４】
ＡＣＮ／ＤＭＳＯ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−フルオロ−１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（４２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。後処理によって粗生成物を得、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（１００ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１２．０  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０２９５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（６１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、アミンＴＦＡ塩を黄色ガム状物として得た。
【０２９６】
アミンＴＦＡ塩をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）酢酸（７６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（２３．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（３４．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２１（１０．８ｍｇ、収率１０．２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  936.4[M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.29  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  8.14-8.11  (m,  2H),  7.88  (s,  1H),  7.54-7.23  (m,  10H),  7.09-7.07  (m,  1H),  6.77  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  5.20-5.17  (m,  3H),  4.40  (s,  2H),  4.30  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.96  (t,  J  =  2.4  Hz,  2H),  3.15  (s,  2H),  3.09-3.00  (m,  1H),  2.67-2.54  (m,  3H),  2.32-2.25  (m,  3H),  2.11  (s,  3H),  2.05-1.96  (m,  2H),  1.84-1.71  (m,  3H),  1.12  (s,  9H).
（実施例２３）
化合物２２：（Ｓ）−３−［５−（アミノメチル）−４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼパンジオンジトリフルオロ酢酸
【化５３】
2020531481.tif 000082
【０２９７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６２５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でラネー−Ｎｉ（５００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で４８時間室温にて撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＡＮ、３：１〜１：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）カルバメート（８００ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  593.1  [M+H]+.
【０２９８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、化合物２２（７０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  493.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.75  (s,  1H),  10.56  (s,  1H),  8.29  (s,  3H),  7.64-7.52  (m,  6H),  5.36(s,  2H),  5.28-5.24  (m,  1H),  4.85-4.73  (m,  2H),  4.39  (s,  2H),  4.14(s,  2H),  3.97  (s,  2H),  3.65  (s,  2H),  3.24-3.01  (m,  4H),  2.61-2.57  (m,  2H),  2.37-2.32  (m,  1H),  2.15-2.03  (m,  2H),  1.87-1.78  (m,  1H).
（実施例２４）
化合物２３：（Ｓ）−３−［５−（｛３−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピル］ウレイド｝メチル）−４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル］−２，６−ピペリジンジオン
【化５４】
2020531481.tif 000083
【０２９９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シアノベンゾエート（３．５ｇ、９．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（２．６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（５−シアノ−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（１．１ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。
【０３００】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（５−シアノ−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（４−（クロロメチル）ベンジル）モルホリン（１８８ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（５−シアノ−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（２４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
【０３０１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（５−シアノ−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（５−シアノ−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０２】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（５−シアノ−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜１０：１）によって精製して、（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  475.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.05  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  5.45(s,  2H),  5.18-5.14  (m,  1H),  4.85-4.66  (m,  2H),  3.58-3.56  (m,  4H),  3.47(s,  2H),  2.96-2.89  (m,  1H),  2.65-2.60  (m,  1H),  2.47-2.44  (m,  1H),  2.36-2.33  (m,  4H),  2.05-1.99  (m,  1H).
【０３０３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でラネー−Ｎｉ（３００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で１６時間室温にて撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  579.1  [M+H]+.
【０３０４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  479.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.02  (s,  1H),  10.37  (s,  1H),  8.25  (s,  3H),  7.61-7.59  (m,  3H),  7.55-7.53  (m,  3H),  5.32(s,  2H),  5.17-5.12  (m,  1H),  4.78-4.55  (m,  2H),  4.36  (s,  2H),  4.14(d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  3.91  (s,  2H),  3.71-3.60  (m,  2H),  3.26-3.09  (m,  4H),  2.96-2.91  (m,  1H),  2.66-2.61  (m,  1H),  2.46-2.42  (m,  1H),  2.04-1.99  (m,  1H).
【０３０５】
ギ酸（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でホルムアルデヒド（１ｍＬ、４０％）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  507.2  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.05  (s,  1H),  10.91  (s,  1H),  10.01  (s,  1H),  7.68-7.54  (m,  6H),  5.37(s,  2H),  5.17-5.06  (m,  2H),  4.85-4.78  (m,  1H),  4.65-4.61  (m,  1H),  4.38  (s,  4H),  3.96  (s,  2H),  3.67  (s,  2H),  3.24-2.92  (m,  4H),  2.83-2.61  (m,  7H),  2.50-2.42  (m,  1H),  2.07-2.01  (m,  1H).
【０３０６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２３（４０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  989.4  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.01  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.54  (s,  1H),  8.13  (s,  2H),  7.90  (s,  1H),  7.57-7.33  (m,  11H),  6.79  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.36-6.33  (m,  1H),  6.16-6.13  (m,  1H),  5.16-5.09(m,  3H),  4.65-4.54  (m,  2H),  4.33  (d,  J  =  4  Hz,  2H),  3.93-3.90  (m,  2H),  3.56  (s,  4H),  3.46  (s,  2H),  3.18-3.15  (m,  2H),  2.97-2.88  (m,  1H),  2.62-2.58  (m,  1H),  2.34  (s,  4H),  2.12  (s,  3H),  2.01-1.92  (m,  1H),  1.89  (s,  1H),  1.82-1.79  (m,  2H),  1.12  (s,  9H).
（実施例２５）
化合物２４：（Ｓ）−３−（４−｛［ｐ−（｛２−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピルアミノ］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，６−ピペリジンジオン
【化５５】
2020531481.tif 000084
【０３０７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）酢酸（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、化合物２４（６．０ｍｇ、収率６．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  904.3  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.11-8.14  (m,  2H),  7.89  (s,  1H),  7.40-7.54  (m,  8H),  7.27-7.31  (m,  4H),  6.78  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  5.20  (s,  2H),  5.09  (dd,  J  =  5.2,  13.2  Hz,  1H),  4.21-4.41  (m  ,  4H),  3.96  (t,  J  =  6.0  Hz  ,  2H),  2.85-2.94  (m,  1H),  2.76  (t,  J  =  6.0  Hz  ,  2H),  2.53-2.58  (m,  1H),  2.40-2.45  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.95-1.98  (m,  2H),  1.87-1.90(m,  2H),  1.12  (s,  9H).
（実施例２６）
化合物２５：（Ｓ）−３−（６−フルオロ−４−｛［ｐ−（｛２−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピルアミノ］アセチルアミノ｝メチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，６−ピペリジンジオン
【化５６】
2020531481.tif 000085
【０３０８】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（３．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（inidazole）（２．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（粗製５．２ｇ）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０９】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（３．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（２．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（７００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、メチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロベンゾエート（４．０ｇ、定量的収率）を黄色油状物として得た。
【０３１０】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＦ４ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（６９６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（粗製１．０ｇ）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  297.0  [M+H-56]+.
【０３１１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９３０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＥＡＤ（６１７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  412.0  [M+H-56]+.
【０３１２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（４００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  412.0  [M+H]+.
【０３１３】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−４−（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（４８５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜５０：１）によって精製して、４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  394.0  [M+H]+.
【０３１４】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でラネー−Ｎｉ（８０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で一晩室温にて撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１〜２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（９０ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  398.0  [M+H-100]+.
【０３１５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジルカルバメート（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、アミンＴＦＡ塩を黄色ガム状物として得た。
【０３１６】
アミンＴＦＡ塩をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）酢酸（１０９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４６．５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２５（２３．９ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  922.3[M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.29  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  8.14-8.11  (m,  2H),  7.88  (s,  1H),  7.55-7.23  (m,  10H),  7.10-7.08  (m,  1H),  6.77  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  5.19  (s,  2H),  5.08  (dd,  J  =  8.4,  13.6  Hz,  1H),  4.37-4.18  (m,  4H),  3.95  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.16  (s,  2H),  2.93-2.83  (m,  1H),  2.66-2.57  (m,  3H),  2.11  (s,  3H),  2.02-1.93  (m,  1H),  1.86-1.79  (m,  3H),  1.12  (s,  9H).
（実施例２７）
化合物２６：（Ｓ）−３−（４−｛２−［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］エトキシ｝−２−イソインドリノイル）−２，７−アゼパンジオン
【化５７】
2020531481.tif 000086
【０３１７】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で水酸化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３６ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで反応をＮａ２ＳＯ４十水化物によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.13-7.23  (m,  4H),  5.08  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.61  (t,  J  =  5.2,  8.4  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.54-3.59  (m,  2H),  2.69  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H).
【０３１８】
クロロホルム（３０ｍＬ）中の２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（３ｇ、粗製、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化マンガン（６．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（１．３ｇ、２ステップにわたって３８％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  9.90  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  3.84  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.88  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H).
【０３１９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（１．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化トシル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、４−ホルミルフェネチル４−メチルベンゼンスルホネート（２ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
【０３２０】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１−オン（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェネチル４−メチルベンゼンスルホネート（３９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１）によって精製して、（Ｓ）−４−（２−（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、収率２７％）を無色油状物として得た。MS  (ESI)  m/z  =  393.1  [M+H]+.
【０３２１】
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（（１−オキソ−２−（２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−４−イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチン試薬（５３０ｍｇ、１．２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。後処理および、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）−４−（２−（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  407.0  [M+H]+.
【０３２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（（２−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２６（１８ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  478.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.72  (s,  1H),  7.45  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.23-7.30  (m,  6H),  5.22  (dd,  J  =  4.8,  12.4  Hz,  1H),  4.36  (s,  2H),  4.32  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.55  (t,  J  =  4.4  Hz,  4H),  3.41  (s,  2H),  3.03-3.08  (m,  3H),  2.59-2.60  (m,  1H),  2.29-2.32  (m,  5H),  1.99-2.10  (m,  2H),  1.74-1.84  (m,  1H).
（実施例２８）
化合物２７：（Ｓ）−３−［５−（｛３−［３−（ｐ−｛５−メチル−４−［ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルアミノ］−２−ピリミジニルアミノ｝フェノキシ）プロピル］ウレイド｝メチル）−４−｛［ｐ−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−イソインドリノイル］−２，７−アゼパンジオン
【化５８】
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【０３２３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）アゼパン−２，７−ジオン（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（６８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（５４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（７０ｍｇ）を白色ガム状物として得、それを、上に記載したとおりに分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物２７（２７．７ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  1003.4[M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.70  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.59-7.38  (m,  9H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.34  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  6.13  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.23  (dd,  J  =  4.8,  12.0  Hz,  1H),  5.18  (s,  2H),  4.65  (s,  2H),  4.33  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.92  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.58-3.55  (m,  4H),  3.47  (s,  2H),  3.20-3.15  (m,  2H),  3.12-3.04  (m,  1H),  2.60-2.56  (m,  1H),  2.35-2.31  (m,  5H),  2.12  (s,  3H),  2.08-1.99  (m,  1H),  1.86-1.78  (m,  4H),  1.12  (s,  9H).
【０３２４】
ＰＢＭＣアッセイ
【０３２５】
凍結一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＡｌｌＣｅｌｌｓから購入した。細胞を素早く解凍し、ＲＰＭＩ−１６４０／１０％ＦＢＳ／１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンにより１回洗浄し、ウェル当たり２００，０００個の細胞にて、９６ウェルプレートでプレート培養した。細胞をＤＭＳＯのみ、または化合物１と共に１時間、前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により１８〜２４時間誘発させた。製造者のプロトコールに従って、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅアッセイを使用して、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−６、およびＴＮＦαの上澄み液を分析した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯで処理した。
【０３２６】
ＩＬ−２分析については、９６ウェルプレートを１μｇ／ｍＬの抗ヒトＣＤ３抗体（ＯＫＴ３、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）により事前コーティングした。ＰＢＳで洗浄した後、化合物１を添加し（５０μＬ／ウェル）、続いて、ＰＢＭＣを３〜４百万個の細胞／ｍＬ（１５０μＬ／ウェル）で希釈した。プレートを２４時間インキュベートし、上澄み液をＭｅｓｏｓｃａｌｅによるＩＬ−２分析のために収集した。
【０３２７】
化合物活性を、ＤＭＳＯ対照からの倍率差として測定した。ＩＬ−１β活性は、図１に示されており、ＩＬ−６活性は、図２に示されており、ＴＮＦα活性は、図３に示されており、ＩＬ−２活性は、図４に示されている。１０μＭの化合物の追加のデータ（パーセント阻害として示される）は表１に、１μＭのデータは表２に、０．１μＭのデータは表３に示されている。ＩＬ−活性の追加のデータ（活性の倍率変化として測定）は、表４〜６に示されている。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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ウエスタンブロット分析
【０３２８】
ウェスタンブロットプロトコール：ストレプトマイシン、ペニシリンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０中でＪｕｒｋａｔ細胞を増殖させた。
【０３２９】
１ｍＬあたり約１０６個の細胞でＪｕｒｋａｔ細胞を培養し、細胞に示されている濃度のＤＭＳＯまたは示されている化合物を添加し、示されている期間、インキュベートした。製造業者のプロトコール（Ｐｉｅｒｃｅ）に従って、ＲＩＰＡ試薬を用いて全細胞抽出物を調製した。手短に述べると、約５ｘ１０６個の細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、細胞ペレットをＲＩＰＡ溶液中で再懸濁して、室温で１０分間、インキュベートした。細胞破壊片を遠心分離により除去し、さらに分析するため、透明な全細胞溶解物を新しいチューブに移した。
【０３３０】
ウェスタンブロット分析のため、全細胞抽出物を４〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロースに移して、示されている一次抗体を用いてプローブした。続いて、膜を洗浄し、適切なホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−コンジュゲート化二次抗体を用いてプローブした。ＷｅｓｔｅｒｎＢｒｉｇｈｔ  Ｓｉｒｉｕｓ試薬（Ａｄｖａｎｓｔａ）を使用してシグナルを検出した。結果は、図５Ａおよび図５Ｂに示されている。
【０３３１】
これらの研究に、以下の抗体を使用した：
ベータ−アクチン：マウス抗ｂ−アクチンを、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（８Ｈ１０Ｄ１０）から得た。
ＣＫ１αヤギポリクローナル抗体：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−６４７７（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）
Ｉｋａｒｏｓウサギモノクローナル抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９０３４、Ｄ１０Ｅ５（Ｄａｎｖｅｒ、ＭＡ）
ロバ抗ヤギＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−２０５６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）
ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０７４（Ｄａｎｖｅｒ、ＭＡ）
ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｓｉｇｍａ、Ａ４４１６（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
細胞生存率アッセイ
【０３３２】
Ｍｏｌｍ−１３およびＭＶ−４−１１細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＢＳ／１％ペニシリン−ストレプトマイシン）中で培養し、白色壁９６ウェルプレート中、２０，０００個の細胞／ウェルにてプレート培養した。
【０３３３】
細胞を、表示濃度の化合物またはＤＭＳＯ（対照）で処理し、培養物を３７℃および５％ＣＯ２にて３日間インキュベートした。インキュベーション期間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏｗ（ＣＴＧ）試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））１００μＬを、各ウェルに添加した。振とうしながら１０分間インキュベーションした後、発光を、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｗａｌｌａｃルミノメーターを使用して測定した。
【０３３４】
Ｍｏｌｍ−１３細胞の増殖活性は、表７〜９に示されている。ＭＶ−４−１１細胞の増殖活性は、表１０および１１に示されている。
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０３３５】
本開示が例示されており、図面およびこれまでの記載に詳述されているが、このような例示および記載は、例示的または例とみなされるべきであり、制限とみなされるべきではない。本開示は、開示されている実施形態に制限されない。開示された実施形態に対する改変は、図面、本開示および添付の特許請求の範囲の検討から、特許請求されている開示を実践する際に、当業者により理解され、行われ得る。
【０３３６】
本明細書において引用されている参照はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が、本明細書において含まれている開示と矛盾する範囲では、本明細書は、このような相反するいかなる資料にも取って代わる、および／またはこれらに優先することが意図されている。
【０３３７】
特に定義しない限り、用語はすべて（技術用語および科学用語を含む）、当業者に、それらの通常かつ慣用的な意味を提示するべきものとし、本明細書においてそのように明確に定義されていない限り、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示のある特定の特色または態様を記載する場合、特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特色または態様の任意の具体的な特徴を含むように限定されるよう、専門用語が本明細書において再定義されることを暗示しているとみなされるべきではないことに留意すべきである。
【０３３８】
値の範囲が提示されている場合、範囲の上限値および下限値、ならびに上限値と下限値との間の中間値の各々が、実施形態内に包含されることが理解される。
【０３３９】
本出願において使用される用語および句、ならびにとりわけ添付の特許請求の範囲におけるその改変は、特に明確に記されていない限り、限定の対語となるオープンエンドとして解釈すべきである。上述のものの一例として、用語「含んでいる（including）」は、「非限定的に含んでいる（including,  without  limitation）」、「以下に限定されないが、含んでいる（including  but  not  limited  to）」などを意味するものと読み取るべきである。用語「含んでいる（comprising）」は、本明細書で使用する場合、「含んでいる（including）」、「含有する（containing）」または「によって特徴付けられる（characterized  by）」と同義語であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の未記載の要素または方法ステップを排除するものではない。用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having  at  least）」として解釈すべきである。用語「含む（includes）」は、「以下に限定されないが含む（includes  but  is  not  limited  to）」として解釈すべきである。用語「例」は、議論の対象である項目の典型例を提示するために使用され、その排他的または限定的なリストではない。「公知の」、「正常な」、「標準的な」および類似の意味の用語などの形容詞は、記載されている項目を所与の期間または所与の時間に関して利用可能な項目に限定するものとして解釈すべきではないが、代わりに、現在、または将来の任意の時点で、利用可能または公知であり得る、公知の、正常なまたは標準的な技術を包含するものと読み取られるべきである。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」、および類似の意味の語のような用語の使用は、ある特定の特色が、本発明の構造または機能に決定的である、必須であるまたは重要であることを暗示しているものと理解すべきではなく、かわりに、本発明の特定の実施形態において利用することができる、または利用することができない、代替的または追加的な特色を強調することが単に意図されているに過ぎない。同様に、接続詞「および」により連結された項目の群は、群分けに存在するありとあらゆる項目を要件としているものと読み取られるべきではなく、むしろ、特に明確に記されていない限り、「および／または」として読み取るべきである。同様に、接続詞「または」により連結された項目の群は、その群の中で相互排除を要件としているものと読み取られるべきではなく、むしろ、特に明確に記されていない限り、「および／または」として読み取るべきである。
【０３４０】
本明細書において、実質的に任意の複数および／または単数の用語の使用に関すると、当業者は、文脈および／または適用に適する通り、複数から単数を、および／または単数から複数を解釈することができる。明確にするため、単数／複数の様々な並べ替えは、本明細書に明確に説明され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を除外するものではない。単一の処理装置（ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）または他のユニットは、特許請求の範囲において列挙されているいくつかの項目の機能を満たすことができる。ある特定の手段が相互に異なって依存する特許請求の範囲において列挙されるという単なる事実は、これらの手段の組合せが有益な点をもたらすよう使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲における任意の引用符号は、範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０３４１】
導入される請求項記載事項の具体的な数が意図されている場合、このような意図が請求項において明確に記載されており、このような記載が存在しない場合、このような意図がないことは、当業者によりさらに理解されよう。例えば、理解を手助けするものとして、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項記載事項を導入するため、前置きの句「少なくとも１つ」および「１つまたは複数の」の使用を含むことができる。しかし、任意の特定の請求項が、前置きの句「１つまたは複数の」または「少なくとも１つの」、および「ａ」または「ａｎ」（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つの」または「１つまたは複数の」を意味するものと解釈すべきである）などの不定冠詞を含む場合でも、このような句の使用により、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項記載事項の導入が、このような導入された請求項記載事項を含む上記請求項を、このような記載事項を１つしか含有しない実施形態に限定することが暗示されるものと解釈すべきではない。同じことは、請求項記載事項を導入するために使用される定冠詞の使用についても当てはまる。さらに、導入される請求項記載事項の具体的な数が明示的に記載されていても、当業者は、このような記載が、少なくとも記載されている数を意味すると通常、解釈すべきであることを認識している（例えば、他の修飾語句のない「２つの記載事項」をそのままの列挙したものは、通常、少なくとも２つの記載事項、または２つもしくはそれ超の記載事項を意味する）。さらに、「Ａ、ＢおよびＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似した慣習が使用される場合では、一般に、このような構成は、当業者が慣習を理解するという意味で意図されている（例えば、「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、以下に限定されないが、Ａを単独で、Ｂを単独で、Ｃを単独で、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系などを含む）。「Ａ、ＢまたはＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似した慣習が使用される場合では、一般に、このような構成は、当業者が慣習を理解するという意味に意図されている（例えば、「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、以下に限定されないが、Ａを単独で、Ｂを単独で、Ｃを単独で、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系などを含む）。説明、特許請求の範囲または図面中であるかに関わらず、２つまたはそれ超の代替用語を表す、実質的に任意の離接語（disjunctive  word）および／または句は、用語の１つ、用語のいずれか、または用語の両方を含んでいる可能性を企図するよう理解されるべきであることが、当業者によりさらに理解されよう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」もしくは「Ｂ」、または「ＡおよびＢ」である可能性を含むことが理解されよう。
【０３４２】
本明細書中で使用される、成分、反応条件などの分量を表す数字はすべて、すべての場合において、用語「約（about）」により修飾されていると理解されたい。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書に説明されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変わり得る概数である。各数値パラメータは、少なくとも、および本出願の前に特許請求されている任意の出願物中の任意の特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、有効桁数および通常の四捨五入手法に照らし合わせて解釈すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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