(57)【要約】本発明は、薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤および次の構造式：2020512298.tif 000244により表される化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る疾患を有する対象を処置する方法にも関する。変数の定義は、本明細書において提供される。【選択図】なし
2020512298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤および次の構造式：
【化１】
2020512298.tif 000227
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、式中：
環Ａは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；
“−−−−−”は、存在しないかまたは結合であり；
“−−−−”が存在しない場合、Ｅは、ＮもしくはＣＨであり、または“−−−−−”が結合である場合、Ｅは、Ｃであり；
【化２】
2020512298.tif 000228
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており；
それぞれのＲ３は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３により表される該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合により−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅにより置換されており；
Ｒｄは、−Ｈ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
それぞれのＲｅは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲｆは、独立して−Ｈ、場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員の酸素含有ヘテロシクリルからなる群から選択され；または
−ＮＲｅＲｆはまとめて、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；または
−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆはまとめて、場合によりＲｅで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；かつ
ｉは、０、１または２である；
前記医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該化合物が、次の構造式：
【化３】
2020512298.tif 000229
またはその薬学的に許容可能な塩により表され、式中：
環Ａは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；
“−−−−−”は、存在しないかまたは結合であり；
Ｅは、“−−−−”が存在しない場合、ＮもしくはＣＨであり、またはＥは、“−−−−−”が結合である場合、Ｃであり；
【化４】
2020512298.tif 000230
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており；
それぞれのＲ３は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３により表される該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合により−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅで置換されており；
Ｒｄは、−Ｈ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
それぞれのＲｅは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲｆは、独立して−Ｈ、場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員の酸素含有ヘテロシクリルからなる群から選択され；または
−ＮＲｅＲｆは、まとめて場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；または
−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆは、まとめて場合によりＲｅで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；かつ
ｉは、０、１または２である；
前記医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物であって、該化合物が、次の構造式：
【化５】
2020512298.tif 000231
またはその薬学的に許容可能な塩により表され、式中：
環Ａは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；かつ
【化６】
2020512298.tif 000232
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されている；
前記医薬組成物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の医薬組成物であって、該化合物が、
【化７】
2020512298.tif 000233
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される構造式により表され、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＮおよびＣＨからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちでＮであるものは２つより多くなく；
Ｘ５は、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；
【化８】
2020512298.tif 000234
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており；
それぞれのＲ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｉＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１により表される該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合により−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｉＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａで置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−５アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−５アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり、ここで、Ｒ２により表される基中のそれぞれのアルキルは、独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ２により表される基中のそれぞれのフェニルは、独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
それぞれのＲａおよびそれぞれのＲｂは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択され；
Ｒｃは、−Ｈ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
ｉは、０、１、または２であり；かつ
ｎは、０、１または２である；
前記医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、該化合物が、
【化９】
2020512298.tif 000235
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される構造式により表され、式中：
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；かつ
【化１０】
2020512298.tif 000236
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されている；
前記医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、環Ｂが、
【化１１】
2020512298.tif 000237
からなる群から選択され；
それぞれのＲ４が、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
それぞれのｐが、独立して０または１であり；かつ
それぞれのｍが、０または１、または２である；
前記医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、環Ｂが、
【化１２】
2020512298.tif 000238
からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項８】
請求項４〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって：
それぞれのＲ１が、独立してハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたはシアノであり；
それぞれのＲ３が、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択される、
前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項４〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって：
それぞれのＲ１が、独立してハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
それぞれのＲ３が、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＨＲｆおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択される；
前記医薬組成物。
【請求項１０】
請求項４〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって：
それぞれのＲ１が、独立してクロロ、フルオロまたはメチルであり；
それぞれのＲ３が、独立してクロロ、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆおよびメチルからなる群から選択され；
該
【化１３】
2020512298.tif 000239
基が、場合によりメチルまたはヒドロキシメチルで置換されている；
前記医薬組成物。
【請求項１１】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって：
それぞれのＲｅおよびそれぞれのＲｆが、独立して−Ｈおよびメチルからなる群から選択され；またはＲｅが、−Ｈであり、かつＲｆが、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは４〜６員の酸素含有ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている、
前記医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって：
それぞれのＲｅおよびそれぞれのＲｆが、独立して−Ｈおよびメチルからなる群から選択され；またはＲｅが、−Ｈであり、かつＲｆが、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルであり、それぞれは、場合によりメチルで置換されている医薬組成物。
【請求項１３】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、それぞれのＲ３が、独立してクロロ、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１４】
2020512298.tif 000240
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、
【化１５】
2020512298.tif 000241
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３およびメチルからなる群から選択される；
前記医薬組成物。
【請求項１４】
請求項４に記載の医薬組成物であって、Ｒ２が、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、好ましくは−Ｈまたはメチルである、前記医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、該化合物が、６−［（３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、該化合物が、６−［（３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
【請求項１７】
次の構造式の化合物：
【化１６】
2020512298.tif 000242
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１は、Ｆまたはメチルであり；かつ
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３、
【化１７】
2020512298.tif 000243
またはメチルである；
前記化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｆであり；かつ
Ｒ３は、−ＣＮである；
前記化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、該化合物が、６−［（３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である、前記化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物であって、該化合物が、６−［（３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である、前記化合物。
【請求項２１】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る疾患を有する対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
急性腎臓損傷を有する対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
癌を有する対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法であって、該ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患が、筋構造障害、神経細胞活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、ベータ酸化疾患、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、筋性眼疾患または腎疾患である、前記方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって：
該筋構造障害が、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋ナトリウムチャンネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭ＭＤおよび腹圧性尿失禁から選択され；
該神経細胞活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺および毒性神経筋障害から選択され；
該筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原貯蔵症、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病および甲状腺中毒性ミオパチーから選択され
該筋量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（非活動性萎縮）、サルコペニア、ステロイドミオパチーおよび全身性紅斑性狼瘡であり；
該ベータ酸化疾患が、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症およびベータ酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され；
該代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ高コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポプロテインＡ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、睫毛乱生症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病および膵炎から選択され；
該血管疾患が、抹消血管不全、抹消血管疾患、間欠性跛行症、抹消血管疾患（ＰＶＤ）、抹消動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）および末梢閉塞性動脈疾患から選択され；
該眼血管疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血および緑内障から選択され；
該筋性眼疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調整機能の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、遠近調整機能の障害ならびに内眼筋麻痺から選択され；および
該腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症およびバーター症候群から選択される；
前記方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法であって、該ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患が、遺伝性脂肪萎縮症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎虚血／再灌流傷害（ＩＲＩ）、デュシェンヌおよびベッカー型筋ジストロフィー、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、肥満および筋肉減少症から選択される、前記方法。
【請求項２７】
請求項２１に記載の方法であって、該ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患が、アルパーズ病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋衰弱、運動失調、ならびに網膜色素変性症、ピアソン症候群、プラチナベースの化学療法に誘導される聴器毒性、コケイン症候群、色素性乾皮症Ａ、ワーラー変性およびＨＩＶに誘導されるリポジストロフィーから選択される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１２月３０日に出願された米国仮出願第６２／４４０，５８１号の利益を主張する。前記の出願の教示全体が、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤、特にＰＡＲＰ−１阻害剤およびそれらの使用に関する方法、例えば1種類以上のＰＡＲＰ関連疾患を処置または予防するための方法、に向けられている。
【背景技術】
【０００３】
核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。この増大している酵素ファミリーは、例えばＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰのようなＰＡＲＰからなる。
【０００４】
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ鎖切断の修復において役割を果たしており、従ってその阻害は、癌処置への確立されたアプローチである。ＰＡＲＰ阻害は、ＤＮＡ傷害処置と、例えば電離放射線と組み合わせられた際に、またはＤＮＡ傷害剤、例えばメチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤ならびに他の化学療法剤、例えばシスプラチンおよびブレオマイシンによる処置後に特に有効であり得る。ＰＡＲＰ酵素活性の阻害は、腫瘍細胞のＤＮＡ傷害処置に対する高められた感受性をもたらすはずである。ＰＡＲＰ阻害剤は、おそらくＤＮＡ鎖切断の再連結を防ぐそれらの能力により、そしていくつかのＤＮＡ傷害シグナル伝達経路に影響を及ぼすことにより（低酸素）腫瘍細胞の放射線増感において有効であることならびに腫瘍細胞の放射線療法後のＤＮＡの致死的および亜致死的である可能性のある損傷からの回復の予防において有効であることが、報告されている。
【０００５】
ＰＡＲＰ−２の阻害は、酸化的ストレスに対する保護を提供することができる(Szanto, et al., Cell Mol. Life Sci. 69:4079 (2012)参照)。従って、ＰＡＲＰ阻害剤は、酸化的ストレスにより特性付けられる疾患（例えば虚血再灌流障害、炎症性疾患、火傷、パーキンソン症、ハンチントン病、アルツハイマー病および毒性損傷）を処置するために用いられることができる。
【０００６】
ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は、炎症促進性である（Rosado et al., Immunology 139:428 (2013)を参照）。従って、それらの阻害は、例えば喘息、関節炎、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞後の心臓（ｃａｒｄｉａ）リモデリング、敗血症、内毒素ショック、出血性ショック、移植片対宿主病、脳脊髄炎および自己免疫性腎炎を処置するために用いられることができる。
【０００７】
ＰＡＲＰ阻害は、ウイルス感染症に対して(Atasheva et al., J. Virol. 88:2116 (2014)およびVirag and Szabo Pharmacol. Rev. 54:375 (2002)参照)、例えばヒト免疫不全ウイルス１型、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトＢ型肝炎ウイルスおよびヒトサイトメガロウイルス感染症に対して(Virag and Szabo Pharmacol. Rev. 54:375 (2002))も保護することができる。
【０００８】
ＰＡＲＰは、グルコース恒常性の制御に関わっている（Bai and Canto Cell Metab. 16:290 (2012), Riffel et al., Nat. Rev. Drug Discovery 11:923 (2012)およびYeh et al., Diabetes 58:2476 (2009)参照）。例えば、ＰＡＲＰ−１阻害は、グルコースの処分およびインスリン感受性を向上させる（Bai and Canto Cell Metab. 16:290 (2012)およびPirinen et al., Cell Metab. 19:1034 (2014)参照）。従って、ＰＡＲＰ阻害は、疾患および病気、例えばメタボリックシンドロームおよびＩＩ型糖尿病ならびにそれらのその後の合併症、例えば糖尿病性神経性、腎性および眼性合併症を処置するために有用である。
【０００９】
従って、これらの、および他の療法的適応症に関する新規の、および向上したＰＡＲＰ阻害剤に関する必要性が、存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Szanto, et al., Cell Mol. Life Sci. 69:4079 (2012)
【非特許文献２】Rosado et al., Immunology 139:428 (2013)
【非特許文献３】Atasheva et al., J. Virol. 88:2116 (2014)
【非特許文献４】Virag and Szabo Pharmacol. Rev. 54:375 (2002)
【非特許文献５】Bai and Canto Cell Metab. 16:290 (2012)
【非特許文献６】Riffel et al., Nat. Rev. Drug Discovery 11:923 (2012)
【非特許文献７】Yeh et al., Diabetes 58:2476 (2009)
【非特許文献８】Pirinen et al., Cell Metab. 19:1034 (2014)
【発明の概要】
【００１１】
出願者は、ここで、ＰＡＲＰの有効な阻害剤である新規の化合物を発見している（実施例１〜５３参照）。特に、それらは、ＰＡＲＰ−２と比較してＰＡＲＰ−１に対して選択的阻害活性を有する（実施例５４参照）。加えて、これらのＰＡＲＰ阻害剤のあるものは、細胞中のＮＡＤ＋の量を増大させるために有用であることが実証されている（実施例５５参照）。
【００１２】
第1態様において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤および次の構造式：
【００１３】
【化１】
2020512298.tif 000003
【００１４】
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供し、式中：
環Ａは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；
“−−−−−”は、存在しないかまたは結合であり；
“−−−−”が存在しない場合、Ｅは、ＮもしくはＣＨであり、または“−−−−−”が結合である場合、Ｅは、Ｃであり；
【００１５】
【化２】
2020512298.tif 000004
【００１６】
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており；
それぞれのＲ３は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３により表される（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合により−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅにより置換されており；
Ｒｄは、−Ｈ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
それぞれのＲｅは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲｆは、独立して−Ｈ、場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員の酸素含有ヘテロシクリルからなる群から選択され；または
−ＮＲｅＲｆはまとめて、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；または
−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆはまとめて、場合によりＲｅで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；そして
ｉは、０、１または２である。
【００１７】
第２態様において、本発明は、前の態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、次の構造式：
【００１８】
【化３】
2020512298.tif 000005
【００１９】
またはその薬学的に許容可能な塩により表され、式中：
環Ａは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；
“−−−−−”は、存在しないかまたは結合であり；
Ｅは、“−−−−”が存在しない場合、ＮもしくはＣＨであり、またはＥは、“−−−−−”が結合である場合、Ｃであり；
【００２０】
【化４】
2020512298.tif 000006
【００２１】
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており；
それぞれのＲ３は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３により表される（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合により−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｉＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅで置換されており；
Ｒｄは、−Ｈ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
それぞれのＲｅは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲｆは、独立して−Ｈ、場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員の酸素含有ヘテロシクリルからなる群から選択され；または
−ＮＲｅＲｆはまとめて、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり；または
−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｆはまとめて、場合によりＲｅで置換されている４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、変数の残り（例えばｉ）は、第１態様において定義されている。
【００２２】
第３態様において、本発明は、第１または第２態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、次の構造式：
【００２３】
【化５】
2020512298.tif 000007
【００２４】
またはその薬学的に許容可能な塩により表され、式中：
環Ａは、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；そして
【００２５】
【化６】
2020512298.tif 000008
【００２６】
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており、ここで、変数の残り（例えばＲ３）は、第１または第２態様において定義された通りである。
【００２７】
第４態様において、本発明は、第１、第２または第３態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、
【００２８】
【化７】
2020512298.tif 000009
【００２９】
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される構造式により表され、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＮおよびＣＨからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちでＮであるものは２つより多くなく；
Ｘ５は、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；
【００３０】
【化８】
2020512298.tif 000010
【００３１】
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており；
それぞれのＲ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｉＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１により表される（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合により−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｉＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａで置換されており；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−５アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−５アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり、ここでＲ２により表される基中のそれぞれのアルキルは、独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ２により表される基中のそれぞれのフェニルは、独立して場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
それぞれのＲａおよびそれぞれのＲｂは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、−Ｈ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
ｉは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１または２であり、ここで、変数の残り（例えばＲ３）は、第１、第２または第３態様において定義された通りである。
【００３２】
第５態様において、本発明は、第１、第２、第３または第４態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、
【００３３】
【化９】
2020512298.tif 000011
【００３４】
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される構造式により表され、式中：
環Ｂは、アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合によりＲ３により表される１以上の置換基で置換されており；そして
【００３５】
【化１０】
2020512298.tif 000012
【００３６】
は、場合により（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されており、ここで、変数の残り（例えばＲ３）は、第１、第２、第３または第４態様において定義された通りである。
【００３７】
第６態様において、本発明は、第１、第２、第３、第４または第５態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、環Ｂは、
【００３８】
【化１１】
2020512298.tif 000013
【００３９】
からなる群から選択され；
それぞれのＲ４は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
それぞれのｐは、独立して０または１であり；そして
それぞれのｍは、０または１、または２であり、ここで、変数の残り（例えばＲ３）は、第１、第２、第３、第４または第５態様において定義された通りである。
【００４０】
第７態様において、本発明は、第６態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、環Ｂは、
【００４１】
【化１２】
2020512298.tif 000014
【００４２】
からなる群から選択され、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５または第６態様において定義された通りである。
第８態様において、本発明は、第４、第５、第６または第７態様に従う医薬組成物を提供し、ここで：
それぞれのＲ１は、独立してハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたはシアノであり；
それぞれのＲ３は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｅＲｆ、および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７態様において定義された通りである。
【００４３】
第９態様において、本発明は、第４、第５、第６、第７または第８態様に従う医薬組成物を提供し、ここで：
それぞれのＲ１は、独立してハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＨＲｆおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択され、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７態様において定義された通りである。
【００４４】
第１０態様において、本発明は、第４、第５、第６、第７または第８態様に従う医薬組成物を提供し、ここで：
それぞれのＲ１は、独立してクロロ、フルオロまたはメチルであり；
それぞれのＲ３は、独立してクロロ、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆおよびメチルからなる群から選択され；
【００４５】
【化１３】
2020512298.tif 000015
【００４６】
基は、場合によりメチルまたはヒドロキシメチルで置換されており、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８態様において定義された通りである。
【００４７】
第１１態様において、本発明は、第６、第７、第８、第９または第１０態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、それぞれのＲｅおよびそれぞれのＲｆは、独立して−Ｈおよびメチルからなる群から選択され；またはＲｅは、−Ｈであり、かつＲｆは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは４〜６員の酸素含有ヘテロシクリルであり、それぞれは、場合により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されており、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０態様において定義された通りである。
【００４８】
第１２態様において、本発明は、第６、第７、第８、第９または第１０態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、それぞれのＲｅおよびそれぞれのＲｆは、独立して−Ｈおよびメチルからなる群から選択され；またはＲｅは、−Ｈであり、かつＲｆは、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルであり、それぞれは、場合によりメチルで置換されており、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０または第１１態様において定義された通りである。
【００４９】
第１３態様において、本発明は、第６、第７、第８、第９または第１０態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、それぞれのＲ３は、独立してクロロ、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【００５０】
【化１４】
2020512298.tif 000016
【００５１】
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、
【００５２】
【化１５】
2020512298.tif 000017
【００５３】
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３およびメチルからなる群から選択され、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１または第１２態様において定義された通りである。
【００５４】
第１４態様において、本発明は、第４態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、Ｒ２は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、好ましくは−Ｈまたはメチルであり、ここで、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２または第１３態様において定義された通りである。
【００５５】
第１５態様において、本発明は、第１または第２態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、６−［（３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５６】
第１６態様において、本発明は、第１または第２態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、６−［（３Ｒ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５７】
第１７態様において、本発明は、第１または第２態様に従う医薬組成物を提供し、ここで、化合物は、６−［（３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５８】
第１８態様において、本発明は、例示（Ｅｘｅｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）または実施例５５中の表において開示されている化合物のいずれか１つも含む。これらの化合物の薬学的に許容可能な塩類および化合物の対応する中性形態の両方が、含まれる。
【００５９】
第１９態様において、次の構造式の化合物：
【００６０】
【化１６】
2020512298.tif 000018
【００６１】
またはその薬学的に許容可能な塩、式中：
Ｒ１は、Ｆまたはメチルであり；そして
Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３、
【００６２】
【化１７】
2020512298.tif 000019
【００６３】
またはメチルである。
第２０態様において、本発明は、第１９態様に従う化合物を提供し、ここで：Ｒ１は、Ｆであり；そしてＲ３は、−ＣＮである。
【００６４】
第２１態様において、本発明は、第２０態様に従う化合物を提供し、ここで、化合物は、は、６−［（３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６５】
第２２態様において、本発明は、第２０態様に従う化合物を提供し、ここで、化合物は、６−［（３Ｒ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６６】
第２３態様において、本発明は、第２０態様に従う化合物を提供し、ここで、化合物は、６−［（３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６７】
用語“薬学的に許容可能な塩”は、正常な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わずにヒトおよび低級動物の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合っている薬学的塩を指す。薬学的に許容可能な塩類は、当該技術で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19において薬理学的に許容可能な塩類を記載している。
【００６８】
本教示には、本明細書で開示された化合物の薬学的に許容可能な塩類が、含まれる。塩基性基を有する化合物は、薬学的に許容可能な酸（単数または複数）と薬学的に許容可能な塩類を形成することができる。本明細書で記載される化合物の適切な薬学的に許容可能な酸付加塩類は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）の塩類および有機酸（例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびトリフルオロ酢酸）の塩類を含む。酸性基、例えばカルボン酸を有する本教示の化合物は、薬学的に許容可能な塩基（単数または複数）と薬学的に許容可能な塩類を形成することができる。適切な薬学的に許容可能な塩基性塩類は、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩類（例えばナトリウムおよびカリウム塩類）およびアルカリ土類金属塩類（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩類）を含む。
【００６９】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に有効量の１種類以上の開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。
【００７０】
本明細書において、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物の１以上の、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患の処置のための医薬品の調製のための使用も、提供される。
【００７１】
本明細書で提供される別の態様において、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物は、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患の処置における使用のためのものである。
【００７２】
一態様において、本発明は、急性腎臓損傷を有する対象を処置する方法であって、対象に有効量の１種類以上の開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本明細書において、急性腎臓損傷の処置のための医薬品の調製のための開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物の１以上の使用も、提供される。
【００７４】
本明細書で提供される別の態様において、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物は、急性腎臓損傷の処置における使用のためのものである。
【００７５】
別の態様において、本発明は、癌を有する対象を処置する方法であって、対象に有効量の１種類以上の開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本明細書において、癌の処置のための医薬品の調製のための開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物の１以上の使用も、提供される。
【００７７】
別の態様において、本明細書で提供するのは、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または前記の態様のいずれか１つに従う医薬組成物は、癌の処置における使用のためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、ＰＡＲＰ１阻害剤である実施例２９および実施例３０が腎臓損傷の動物モデルにおいて２４時間後に血漿中クレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）を低減したことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
定義
用語“ハロ”は、本明細書で用いられる際、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００８０】
単独で、またはより大きい部分、例えば“アルコキシ”もしくは“ハロアルキル”等の一部として用いられる用語“アルキル”は、飽和脂肪族直鎖または分枝状一価炭化水素基を意味する。別途明記されない限り、アルキル基は、典型的には１〜５個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。本明細書で用いられる際、“（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル”基は、１〜５個の炭素原子を線状または分枝状配置で有する基を意味する。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等を含む。
【００８１】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルにより表される酸素連結原子を通して結合したアルキル基を意味する。例えば、“（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシを含む。
【００８２】
用語“ハロアルキル”および“ハロアルコキシ”は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシを意味する。
用語“シクロアルキル”は、単環式飽和炭化水素環系を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。別途記載されない限り、“シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を有する。
【００８３】
単独で、または“ヘテロアラルキル”もしくは“ヘテロアリールアルコキシ”におけるようなより大きい部分の一部として用いられる用語“ヘテロアリール”、“ヘテロ芳香族”、“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、“ヘテロ芳香環”、および“ヘテロ芳香族基”は、炭素および少なくとも１個（典型的には１〜４個、より典型的には１または２個）の複素原子（例えば酸素、窒素または硫黄）から選択される５または６個の環原子を有する（すなわち５〜６員”）単環式芳香環基を指す。
【００８４】
単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル（例えば２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えばＮ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソキサゾリル（例えば３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピロリル（例えば１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えばテトラゾリル）、チエニル（例えば２−チエニル、３−チエニル）、ピリミジニル、ピリジニルおよびピリダジニルを含む。
【００８５】
用語“ヘテロシクリル”は、炭素原子および１または２個の複素原子から選択される４〜６個の環原子を含有する（すなわち“４〜６員”）単環式非芳香環基を指す。それぞれの複素原子は、独立して窒素、第四級窒素、酸化された窒素（例えばＮＯ）；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。代表的なヘテロシクリル基は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。“置換されたヘテロシクリル基”は、あらゆる１以上の置換可能な環原子において置換されており、それは、水素に結合した環炭素または環窒素原子である。
【００８６】
本明細書で用いられる際、多くの部分（例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレン）は、“置換された”または“場合により置換された”のどちらかであるものとして言及される。部分がこれらの用語の一方により修飾されている場合、別途特筆されない限り、それは、置換に利用可能であるものとして当業者に知られているその部分のあらゆる一部が置換されることができることを意味し、それは、１以上の置換基を含む。１より多くの置換基が存在する場合、それぞれの置換基は、独立して選択されることができる。置換に関するそのような手段は、当該技術で周知であり、かつ／または本開示により教示される。任意の置換基は、その部分に結合するのに適しているあらゆる置換基であることができる。
【００８７】
適切な置換基は、化合物のＰＡＲＰを阻害する能力に対して著しい有害な作用を有しない置換基である。適切な置換基が具体的に列挙されない場合、典型的な置換基は、以下の置換基を含むが、それらに限定されない：（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｉＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール。それぞれのＲａおよびそれぞれのＲｂは、独立して−Ｈおよび場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択され；Ｒｃは、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）ハロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている。
【００８８】
本明細書で記載される化合物のあるものは、様々な立体異性形態または互変異性形態で存在することができる。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。開示された化合物が立体化学を示すことなく構造により指名（ｎａｍｅｄ）または描写されている場合、その名前または構造は、本質的に純粋な立体または幾何異性体ならびにその組み合わせを含め、全ての可能な立体異性体、幾何異性体を包含することは、理解されている。
【００８９】
特定の場合において、開示された化合物の互変異性形態、例えば下で示される互変異性構造が、存在する：
【００９０】
【化１８】
2020512298.tif 000020
【００９１】
。
本明細書における化合物が本明細書において構造式により表される、または化学名により示される場合、その化合物に関して存在し得る全ての他の互変異性形態が、その構造式により包含されることは、理解されるべきである。
【００９２】
開示された化合物のあるものは、様々な立体異性形態で存在することができる。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、その鏡像が、最も一般的にはそれらがキラル中心の役目を果たす非対称に置換された炭素原子を含有するために重ね合わせ不能である立体異性体の対である。“鏡像異性体”は、互いの鏡像であり重ね合わせ不能である分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、２個以上の非対称に置換された炭素原子を含有する立体異性体である。“幾何異性体”は、炭素−炭素二重結合に対する、炭素環式環に対する、または架橋された二環式系に対する関係における置換基原子の配向において異なる立体異性体である。
【００９３】
幾何異性体が名前または構造により描写された場合、指名または描写された幾何異性体の幾何異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋であることは、理解されるべきである。幾何異性体純度は、混合物中の指名または描写された幾何異性体の重量をその混合物中の幾何異性体の全ての総重量により割ることにより決定される。
【００９４】
開示された化合物の立体化学が構造により指名または描写された場合、その指名または描写された立体異性体は、その他の立体異性体の全てと比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。その他の立体異性体の全てと比較した重量パーセント純度は、その他の立体異性体の重量に対する１種類の立体異性体の重量の比率である。単一の鏡像異性体が構造により指名または描写された場合、その描写または指名された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である（“鏡像異性的に純粋”とも呼ばれる）。重量パーセント光学純度は、その鏡像異性体の重量＋その光学異性体の重量に対するその鏡像異性体の重量の比率である。
【００９５】
開示された化合物の立体化学が構造により指名または描写され、かつその指名または描写された構造が（例えばジアステレオマー対におけるような）１より多くの立体異性体を包含する場合、包含された立体異性体の１つまたは包含された立体異性体のあらゆる混合物が含まれることは、理解されるべきである。さらに、指名または描写された立体異性体の立体異性体純度がその他の立体異性体の全てと比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋であることは、理解されるべきである。この場合の立体異性体純度は、その名前または構造により包含される立体異性体の混合物中の総重量をその立体異性体の全ての混合物中の総重量により割ることにより決定される。
【００９６】
開示された化合物が立体化学を示すことなく構造により指名または描写され、かつ化合物が１個のキラル中心を有する場合、その名前または構造が、対応する光学異性体を含まない化合物の１種類の鏡像異性体、化合物のラセミ混合物およびその対応する光学異性体と比較して１種類の鏡像異性体において富化されている混合物を包含することは、理解されるべきである。
【００９７】
開示された化合物が立体化学を示すことなく構造により指名または描写され、かつ例えばその化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、その名前または構造が、他の立体異性体を含まない１種類の立体異性体、立体異性体の混合物および１種類以上の立体異性体がその他の立体異性体（単数または複数）と比較して富化されている立体異性体の混合物を包含することは、理解されるべきである。例えば、その名前または構造は、他のジアステレオマーを含まない１種類の立体異性体、立体異性体の混合物および１種類以上のジアステレオマーがその他のジアステレオマー（単数または複数）と比較して富化されている立体異性体の混合物を包含することができる。
【００９８】
鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化または化合物のキラル溶媒中での結晶化によりそれらの構成要素である鏡像異性体または立体異性体に分割されることができる。鏡像異性体およびジアステレオマーは、ジアステレオマー的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から周知の非対称合成法により得られることもできる。
【００９９】
医薬組成物
本明細書で開示される化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばＰＡＲＰ−１阻害剤）である。本発明の医薬組成物は、１種類以上のＰＡＲＰ阻害剤（例えばＰＡＲＰ−１阻害剤）またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤を含む。
【０１００】
“薬学的に許容可能なキャリヤー”および“薬学的に許容可能な希釈剤”は、有効薬剤の配合および／または対象への投与および／または対象による吸収を助け、対象への著しい有害な毒性学的作用を引き起こすことなく本開示の組成物中に含まれることができる物質を指す。薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または希釈剤の限定的でない例は、水、ＮａＣｌ、正常生理食塩水溶液、乳酸リンゲル液、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味、塩溶液（例えばリンゲル液）、アルコール類、油、ゼラチン類、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび着色剤等を含む。そのような製剤は、滅菌されることができ、所望であれば、本明細書で提供される化合物と有害に反応せず、その活性に干渉もしない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩類、緩衝剤、着色剤、および／または芳香性物質等と混合されることができる。当業者は、他の医薬用賦形剤が開示される化合物との使用に適していることを認識するであろう。
【０１０１】
本教示の医薬組成物は、場合によりそのための１種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または希釈剤、例えばラクトース、デンプン、セルロースおよびデキストロースを含む。他の賦形剤、例えば香味料；甘味料；および保存剤、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベン類も、含まれることができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、Handbook of Pharmaceutical Excipients (第５版、Pharmaceutical Press (2005))において見付けられることができる。当業者は、どのように様々なタイプの投与経路に適した配合物を調製するかを知っているであろう。適切な配合物の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 第２０版)において、および１９９９年に出版された米国薬局方：国民医薬品集(USP 24 NF19)において記載されている。キャリヤー、希釈剤および／または賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合可能でありその受容者に有害ではないという意味で、“許容可能”である。
【０１０２】
処置の方法
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、ミトコンドリア恒常性、酸化的ストレスに対する保護、炎症、代謝制御、概日リズム、分化および加齢を含む多種多様な細胞機能に関わっている。例えば、Peter Bai, Molecular Cell 58:947 (2015)を参照。従って、ＰＡＲＰ阻害剤は、広い範囲の病気を処置する可能性を有し、いくつかのＰＡＲＰ阻害剤は、癌の処置に関して認可されている。
【０１０３】
本発明は、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患を有する対象を、対象に有効量の１種類以上の開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物を投与することにより処置する方法を提供する。
【０１０４】
“対象”は、哺乳類、好ましくはヒトであるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えばコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコ等）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えばラット、マウス、モルモット等）であることもできる。
【０１０５】
一態様において、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患は、筋構造障害、神経細胞活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、ベータ酸化疾患、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、筋性眼疾患または腎疾患である。
【０１０６】
この態様の一側面において、筋構造障害は、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋ナトリウムチャンネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭ＭＤおよび腹圧性尿失禁から選択される。
【０１０７】
その態様の別の側面において、神経細胞活性化障害は、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺および毒性神経筋障害から選択される。
【０１０８】
この態様の別の側面において、筋疲労障害は、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原貯蔵症、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病および甲状腺中毒性ミオパチーから選択される。
【０１０９】
この態様の別の側面において、筋量障害は、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（非活動性萎縮）、サルコペニア、ステロイドミオパチーおよび全身性紅斑性狼瘡である。
【０１１０】
この態様の別の側面において、ベータ酸化疾患は、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症およびベータ酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択される。
【０１１１】
この態様のさらに別の側面において、代謝疾患は、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ高コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポプロテインＡ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、睫毛乱生症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病および膵炎から選択される。
【０１１２】
この態様の別の側面において、血管疾患は、抹消血管不全、抹消血管疾患、間欠性跛行症、抹消血管疾患（ＰＶＤ）、抹消動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）および末梢閉塞性動脈疾患から選択される。
【０１１３】
この態様の別の側面において、眼血管疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血および緑内障から選択される。
【０１１４】
この態様のさらなる側面において、筋性眼疾患は、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調整機能の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、遠近調整機能の障害ならびに内眼筋麻痺から選択される。
【０１１５】
この態様の最後の側面において、腎疾患は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全（急性腎臓損傷としても知られている）、慢性腎不全、糖尿病性腎症およびバーター症候群から選択される。
【０１１６】
別の態様において、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患は、遺伝性脂肪萎縮症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎虚血／再灌流傷害（ＩＲＩ）、デュシェンヌおよびベッカー型筋ジストロフィー、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、肥満および筋肉減少症を含む。
【０１１７】
別の態様において、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患は、アルパーズ病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋衰弱、運動失調、ならびに網膜色素変性症、ピアソン症候群、プラチナベースの化学療法に誘導される聴器毒性、コケイン症候群、色素性乾皮症Ａ、ワーラー変性およびＨＩＶに誘導されるリポジストロフィーを含む。さらに別の態様において、ＰＡＲＰの阻害により改善され得る疾患は、急性腎臓損傷である。
【０１１８】
特定の態様において、本発明は、本発明の化合物およびその医薬組成物を用いるための方法を提供する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、例えば多種多様な疾患を処置および／または低減することを含む様々な療法的適用に関して有用であることができ、それは、例えば加齢もしくはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅等に関連する疾患または障害を含む。その方法は、それを必要とする対象に薬学的に有効な量の１種類以上の本発明の化合物および／またはその医薬組成物を投与することを含む。
【０１１９】
別の態様において、本発明の化合物およびその医薬組成物は、例えば固形組織移植片、移植臓器、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞等を含む、移植または細胞療法のために有用な細胞を処置するために用いられることができる。細胞または組織は、自家移植片、同種移植片、同系移植片または異種移植片であることができる。細胞または組織は、対象への投与／移植の前に、投与／移植と同時に、および／または投与／移植の後に、本発明の化合物およびその医薬組成物を用いて処置されることができる。細胞または組織は、提供者個体からの細胞の取り出しの前に、提供者個体からの細胞もしくは組織の取り出しの後に生体外で、または受容者中への移植後に処置されることができる。例えば、提供者または受容者個体は、ニコチンアミドリボシドクロリド製剤または本発明の医薬組成物を用いて全身的に処置されることができ、または本発明の化合物およびその医薬組成物を用いて局所的に処置された細胞／組織の部分集合を有することができる。特定の態様において、細胞または組織（または提供者／受容者個体）は、さらに例えば免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子等のような移植片の生存を延長するために有用な別の療法剤を用いて処置されることができる。
【０１２０】
さらに他の態様において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、皮膚の病気を処置するために用いられることができる。本明細書で記載される方法に従って処置されることができる典型的な皮膚の病気は、炎症、日光による損傷または自然加齢と関係する、またはそれにより引き起こされる障害または疾患を含む。例えば、組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られている）、日光性角化症、角質化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症疾患（天疱瘡（ｐｅｎｆｉｇｕｓ）を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、日光または他の光源により引き起こされた損傷、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌および自然加齢の作用の処置において有用性を見出す。別の態様において、本発明の化合物およびその医薬組成物は、例えば１度、２度もしくは３度の火傷および／または熱的、化学的もしくは電気的火傷を含む傷および／または火傷の処置に関して治癒を促進するために用いられることができる。
【０１２１】
本発明の化合物およびその医薬組成物は、細胞死と関係する疾患、例えば慢性疾患の処置のために、細胞を細胞死から保護するために対象に投与されることもできる。典型的な疾患は、神経細胞死、神経細胞機能不全または筋細胞の死もしくは機能不全と関係する疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィー；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳の変性と関係する疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、網膜色素変性および小脳変性；脊髄形成異常（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉｓ）、例えば再生不良性貧血；虚血性疾患、例えば心筋梗塞および卒中；肝疾患、例えばアルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎；関節疾患、例えば骨関節炎；アテローム性動脈硬化；脱毛症；紫外線による皮膚への損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；ならびに移植片拒絶を含む。細胞死は、手術、薬物療法、化学物質曝露または放射線曝露によっても引き起こされ得る。
【０１２２】
本発明の化合物およびその医薬組成物は、急性疾患、例えば臓器または組織への損傷を患っている対象、例えば卒中もしくは心筋梗塞を患っている対象または脊髄損傷を患っている対象に投与されることもできる。本発明の化合物およびその医薬組成物は、アルコール依存患者の肝臓を修復するために用いられることもできる。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物および／またはその医薬組成物の１以上を投与することにより心血管疾患を処置するための方法を提供する。本発明の化合物およびその医薬組成物を用いて処置されることができる心血管疾患は、心筋症または心筋炎；例えば特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物に誘導された心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症を含む。主要血管、例えば大動脈、冠状動脈、頸動脈、脳血管性動脈、腎動脈、回腸動脈、大腿動脈および膝窩動脈のアテローム性障害（巨大血管性疾患）も、本明細書で記載される組成物および方法を用いて処置することができる。処置されることができる他の血管疾患は、血小板凝集、網膜小動脈、糸球体小動脈、神経栄養血管、心臓小動脈、ならびに関係する眼、腎臓、心臓ならびに中枢および末梢神経系の毛細血管床に関連する疾患を含む。本発明の化合物およびその医薬組成物は、個体の血漿中のＨＤＬレベルを増大させるために用いられることもできる。
【０１２４】
投与の方法および剤形
対象に“有効量”を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方式、癌のタイプおよび重症度に、ならびに対象の特徴、例えば健康全般、年齢、性別、体重および薬物への耐性に依存するであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。他の療法剤との組み合わせで投与された場合、例えば抗癌剤との組み合わせで投与された場合、あらゆる追加の療法剤（単数または複数）の“有効量”は、用いられる薬物のタイプに依存するであろう。適切な投与量は、認可された療法剤に関して既知であり、当業者により対象の状態、処置されている病気（単数または複数）のタイプおよび用いられている本発明の化合物の量に従って、例えば文献において報告されており医師用添付文書集（第５７版、２００３）において推奨されている投与量に従うことにより調節されることができる。
【０１２５】
用語“有効量”は、対象に投与された際に、結果として例えば対象において処置されている病気の症状を対照と比較して阻害、抑制または低減する臨床結果を含む有益な結果または所望の結果をもたらす量を意味する。例えば、療法上有効量は、単位剤形において与えられることができる（例えば１日あたり０．１ｍｇ〜約５０ｇ、あるいは１日あたり１ｍｇ〜約５グラム；さらに代わりに１日あたり１０ｍｇ〜１グラム）。
【０１２６】
用語“投与する”、“投与すること”、“投与”等は、本明細書で用いられる際、組成物の生物学的作用の所望の部位への送達を可能にするために用いられることができる方法を指す。これらの方法は、関節内（関節中）、静脈内、筋内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸等を含むが、それらに限定されない。本明細書で記載される薬剤および方法と共に用いられることができる投与技法は、例えばGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 最新版; Pergamon;およびRemington’s, Pharmaceutical Sciences (最新版), Mack Publishing Co.（ペンシルバニア州イーストン）において見付けられる。
【０１２７】
加えて、開示されたＰＡＲＰ阻害剤は、他の療法剤と同時投与されることができる。本明細書で用いられる際、用語“同時投与”、“との組み合わせで投与される”およびそれらの文法的同義語は、２種類以上の療法剤の単一の対象への投与を包含することが意味されており、薬剤が同じもしくは異なる投与経路により、または同じもしくは異なる時点で投与される処置計画を含むことが意図されている。ある態様において、本明細書で記載される１種類以上の化合物が、他の薬剤と同時投与されるであろう。これらの用語は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が対象中に同時に存在するような２種類以上の薬剤の対象への投与を包含する。それらは、別々の組成物中での同時の投与、別々の組成物中での異なる時点における投与、および／または両方の薬剤が存在する組成物中での投与を含む。従って、ある態様において、本明細書で記載される化合物および他の薬剤（単数または複数）は、単一の組成物中で投与される。ある態様において、本明細書で記載される化合物およびその他の薬剤（単数または複数）は、組成物中で混合される。
【０１２８】
特定の投与方式および投与計画は、担当する臨床医により症例の詳細（例えば対象、疾患、関係する疾患状態、特定の処置）を考慮して選択されるであろう。処置は、数日〜数ヶ月またはさらには数年の期間にわたる毎日または毎日複数回または毎日未満（例えば毎週または毎月等）の用量を含むことができる。しかし、当業者は、手引きに関して開示されたＰＡＲＰ阻害剤（例えばＰＡＲＰ−１阻害剤）を用いてＰＡＲＰ媒介性疾患を処置するために認可された組成物の投与量を見て適切な、および／または均等な用量をすぐに認識するであろう。
【０１２９】
本明細書で教示される化合物または対応する医薬組成物は、当業者により理解されるであろうように、選択される投与経路に応じて様々な形態で患者に投与されることができる。本教示の化合物は、例えば経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与およびそれに応じて配合された医薬組成物により投与されることができる。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸および局所投与方式を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によることができる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性であるように配合される。一態様において、組成物は、ルーチン的な手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または局所投与に適合した医薬組成物として配合される。好ましい態様において、医薬組成物は、静脈内投与のために配合される。
【０１３１】
典型的には、経口療法的投与に関して、本教示の化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤等の形態で用いられることができる。
【０１３２】
典型的には、非経口投与に関して、本教示の化合物の溶液は、一般に界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製されることができる。分散物も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物中で、アルコールを伴って、または伴わずに、そして油中で調製されることができる。通常の貯蔵および使用の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０１３３】
典型的には、注射用の使用に関して、無菌注射用溶液または分散物の即座の調製のための本明細書で記載された化合物の無菌水溶液または水性分散物および無菌粉末が、適切である。
【実施例】
【０１３４】
略語
Ｍｅ    メチル
Ｅｔ    エチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ａｃ    アセチル
Ｐｈ    フェニル
Ｔｆ    トリフルオロメタンスルホニル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ    ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＭＳ    トリメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ    トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート
ａｑ    水性
Ｍ    ｍｏｌ／Ｌで表された濃度（ｃｏｎｃｅｎｃｅｔｒａｔｉｏｎ）
ＲＴ    室温
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＩ    １−メチルイミダゾール
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＥＳＩ＋    質量分析（イオン化ＥＳＩ）におけるｍ／ｚ値
ＥＳＩ−    質量分析（イオン化ＥＳＩ）におけるｍ／ｚ値
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ  ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ）
ｓ    一重線（スペクトル）
ｄ    二重線（スペクトル）
ｔ    三重線（スペクトル）
ｑ    四重線（スペクトル）
ｄｄ    二重の二重線（スペクトル）
ｂｒ    広い線（スペクトル）
ｍ    多重線（スペクトル）
４−ＡＮＩ    ４−アミノ−１，８−ナフタルイミド
ＡＤＰ    アデノシン二リン酸
ＣＰＭ    カウント数毎分
ＤＮＡ    デオキシリボ核酸
ＤＴＴ    ＤＬ−ジチオスレイトール
ＦＢ    平底
ｍｇ    ミリグラム
ｍＭ    ミリモル濃度
ＮＡＤ    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ｎＭ    ナノモル濃度
ｎｇ    ナノグラム
ＰＡＲＰ  １    ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１
ＳＰＡ    シンチレーション近接アッセイ
μＣｉ    マイクロキュリー
μＬ    マイクロリットル
Ｔ３Ｐ    プロピルホスホン酸無水物
ＮＭＭ    ４−メチルモルホリン
ＣＤＩ    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＴＥＭＰＯ    ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
ＭＴＢＥ    ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル
ＨＡＴＵ    １−［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ    イソプロピル  アルコール
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＢＩＮＡＰ    １，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
実施例１  −  ３−クロロ−４−（４−（３−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの合成
工程１：
【０１３５】
【化１９】
2020512298.tif 000021
【０１３６】
３−クロロ−２−ニトロ−安息香酸（１５ｇ、０．０７４ｍｏｌ）の水（１０５ｍＬ）中における撹拌溶液に、３０％水性ＮＨ３（６ｍＬ）および亜ジチオン酸ナトリウム（５２ｇ、０．２９８ｍｏｌ）の水溶液を室温で添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ＝３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄すると、２−アミノ−３−クロロ安息香酸（９ｇ、７０％）が灰白色固体として得られた。
【０１３７】
LCMS: m/z: 172.3 [M+H]+。
工程２：
【０１３８】
【化２０】
2020512298.tif 000022
【０１３９】
２−アミノ−３−クロロ−安息香酸（９ｇ、０．０５２ｍｏｌ）およびＣＤＩ（９ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中における撹拌溶液を、７０℃に１時間加熱した。次いで３０％水性ＮＨ３（１４４ｍＬ）を、温度を７０℃で維持しながら添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、氷水（１Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄すると、２−アミノ−３−クロロ−ベンズアミド（５．４ｇ、６０％）が灰白色固体として得られた。
【０１４０】
LCMS: m/z: 171.3 [M+H]+。
工程：３
【０１４１】
【化２１】
2020512298.tif 000023
【０１４２】
密閉されたチューブ中に入れられたピリジン（１５ｍＬ）中で溶解させた２−アミノ−３−クロロ−ベンズアミド（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ブロモブタノイルクロリド（３．３ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをトルエン（２０ｍＬ）、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、８−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６００ｍｇ、２１％）が灰白色固体として得られた。
【０１４３】
LCMS: m/z: 239.4 [M+1]+。
工程４：
【０１４４】
【化２２】
2020512298.tif 000024
【０１４５】
８−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＥＭＰＯ（６５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム緩衝溶液（８ｍＬ、ｐＨ＝６．５）を室温で添加し、４０℃に加熱した。次いで亜塩素酸ナトリウム（１５ｍＬの水中３．７５ｇ）および亜塩素酸ナトリウム溶液（Ｈ２Ｏ中４％、１５ｍＬ）を４０℃で一部ずつ添加した。反応混合物を室温に至らせ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８まで塩基性化し、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−（８−クロロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、４７％）が得られ、それをそれ以上一切精製せずに次の工程に用いた。
【０１４６】
LCMS: m/z: 253.3 [M+1]+。
工程５：
【０１４７】
【化２３】
2020512298.tif 000025
【０１４８】
３−（８−クロロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、４ｇｍカートリッジ）により精製すると、３−クロロ−４−（４−（３−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（１００ｍｇ、８５％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、純粋な化合物（２５ｍｇ、５％）が白色固体として得られた。
【０１４９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.54 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.05 -8.02 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.8-2.79 (m, 7H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H)。
【０１５０】
LCMS: m/z: 514.4 [M+H]+。
実施例２  −  ３−クロロ−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０１５１】
【化２４】
2020512298.tif 000026
【０１５２】
丸底フラスコに３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、硫酸（０．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れ、１６時間還流させた（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し；残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４０ｇ、１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、メチル  ３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾエート（１．５ｇ、６９％）が淡黄色の油として得られた。
【０１５３】
1H NMR [300 MHz, CDCl3]: δ 8.08 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
工程２：
【０１５４】
【化２５】
2020512298.tif 000027
【０１５５】
メチル  ３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾエート（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を密閉されたチューブ中に入れ、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（３．２９ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を添加し、１００℃で１０時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、３０ｇ、１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、７４％）が白色固体として得られた。
【０１５６】
LCMS: m/z: 355.4 [M+H]+。
工程３：
【０１５７】
【化２６】
2020512298.tif 000028
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１：１、２４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２〜３まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させると、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−安息香酸（１．４ｇ、７３％）が白色固体として得られた。
【０１５９】
LCMS: m/z: 341.4 [M+H]+。
工程４：
【０１６０】
【化２７】
2020512298.tif 000029
【０１６１】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−安息香酸（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で５時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を氷水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）、ペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−カルバモイル−２−クロロ−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、８０％）が白色固体として得られた。
【０１６２】
LCMS: m/z: 340.4 [M+H]+。
工程５：
【０１６３】
【化２８】
2020512298.tif 000030
【０１６４】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−カルバモイル−２−クロロ−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（３００ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【０１６５】
LCMS: m/z: 240.4 [M+H]+。
工程６：
【０１６６】
【化２９】
2020512298.tif 000031
【０１６７】
３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、その間に固体が沈殿し、それを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）、ペンタン（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−クロロ−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（０．０４ｇ、２０％）が灰白色固体として得られた。
【０１６８】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.22 (brs, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.48 (m, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H),3.69-3.61 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.89 (brs, 4H)。
【０１６９】
LCMS: m/z: 440.4 [M+H]+。
実施例３  −  ３−クロロ−Ｎ−メチル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０１７０】
【化３０】
2020512298.tif 000032
【０１７１】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−安息香酸（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＣＤＩ（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、室温で１０分間撹拌し、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．４６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、８時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出した。有機性抽出物を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、７７％）が淡褐色固体として得られた。
【０１７２】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 8.44 (br, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
【０１７３】
LCMS: m/z: 354.4 [M+H]+。
工程２：
【０１７４】
【化３１】
2020512298.tif 000033
【０１７５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（１．１ｍＬ）を添加し、室温まで温め、５時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−クロロ−Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（３００ｍｇ、９１％）が白色固体として得られた。
【０１７６】
LCMS: m/z: 254.4 [M+H]+。
工程３：
【０１７７】
【化３２】
2020512298.tif 000034
【０１７８】
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて分離し、水（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）、ペンタン（３×５ｍＬ）、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−クロロ−Ｎ−メチル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（０．０４ｇ、１９％）が灰白色固体として得られた。
【０１７９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.21 (brs, 1H), 8.45-8.44 (br, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.89 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
【０１８０】
LCMS: m/z: 454.4 [M+H]+。
実施例４  −  ３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０１８１】
【化３３】
2020512298.tif 000035
【０１８２】
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（０．４７ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．１ｍＬ、２８．２４ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加し、４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターされた）、反応混合物を冷水（２５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。形成された固体を濾別し、それを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンズアミド（０．８５ｇ、収率７０％）が白色固体として得られた。
【０１８３】
LCMS: m/z: 214.3 [M+H]+。
工程２：
【０１８４】
【化３４】
2020512298.tif 000036
【０１８５】
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンズアミド（３．１ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ピペラジン（６．２６ｇ、７２．７７ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加し、１２０℃で３０時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。室温まで冷却した後、反応産物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％  ＩＰＡ−ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（３．９ｇ、収率９６％）が白色固体として得られた。
【０１８６】
LCMS: m/z: 280.4 [M+H]+。
工程３：
【０１８７】
【化３５】
2020512298.tif 000037
【０１８８】
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加し、４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターされた）、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で停止させ、１５分間撹拌した。形成された固体を濾別し、水（５０ｍＬ）、続いてＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄すると、化合物３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（８０ｍｇ、収率４７％）が白色固体として得られた。
【０１８９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.31 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.40 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.85-2.81 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.56-0.55 (m, 2H)。
【０１９０】
LCMS: m/z: 480.5 [M+H]+。
実施例５  −  ３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０１９１】
【化３６】
2020512298.tif 000038
【０１９２】
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（５００ｍｇ、２．８６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、シクロブタンアミン塩酸塩（３６９ｍｇ、３．４３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８２０ｍｇ、４．２９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８０ｍｇ、４．２９７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．６ｍＬ、１４．３２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−ベンズアミド（５５０ｍｇ、８４％）が得られ、それをそれ以上一切精製せずに次の工程に進めた。
【０１９３】
LCMS: m/z: 228.22 [M+H]+。
工程２：
【０１９４】
【化３７】
2020512298.tif 000039
【０１９５】
３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−ベンズアミド（５５０ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ピペラジン（１．０４ｇ、１２．１１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２０℃で１６時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）中に注ぎ、固体が沈殿し、それをアルゴン雰囲気下で濾過すると、粗製の３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（４１０ｍｇ、５８％）が得られた。粗製物質を一切精製せずに次の工程に進めた。
【０１９６】
LCMS: m/z: 294.39 [M+H]+。
工程３
【０１９７】
【化３８】
2020512298.tif 000040
【０１９８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（１３４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、その間に固体が沈殿し、それを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（９０ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。
【０１９９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.2 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.65 (d, J = 22.5 Hz, 4H), 3.07 (brs, 2H), 2.97 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.18 ( brs, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H)。
【０２００】
LCMS: m/z: 494.70 [M+H]+。
実施例６  −  ３−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０２０１】
【化３９】
2020512298.tif 000041
【０２０２】
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、その間に固体が沈殿し、それを濾過した。固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド（５０ｍｇ、７８％）が灰白色固体として得られた。
【０２０３】
LCMS: m/z: 228.19 [M+H] +。
工程２：
【０２０４】
【化４０】
2020512298.tif 000042
【０２０５】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（９５１ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における撹拌溶液を、１２０℃で１６時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）およびブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の３−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（８００ｍｇ）が得られ、それを精製せずに次の工程に進めた。
【０２０６】
LCMS: m/z: 294.35 [M+H] +。
工程３：
【０２０７】
【化４１】
2020512298.tif 000043
【０２０８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（６０４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．８７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、５０％ＤＭＦ中）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）およびブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させると、粗製の化合物が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（１４０ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【０２０９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (brs, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.96 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.71 (brs, 2H), 0.60 (brs, 2H)。
【０２１０】
LCMS: m/z: 494.50 [M+H]+。
実施例７  −  ３−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０２１１】
【化４２】
2020512298.tif 000044
【０２１２】
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩（４２０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８２０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．６ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、７ｇ、７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンズアミド（６１０ｍｇ、８７％）がクリーム色の固体として得られた。
【０２１３】
LCMS: m/z: 244.14 [M+H]+。
工程２：
【０２１４】
【化４３】
2020512298.tif 000045
【０２１５】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンズアミド（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中における撹拌溶液に、ピペラジン（１ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２０℃で１６時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させると、粗製の３−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（９００ｍｇ）が得られ、それを精製せずに次の工程に進めた。
【０２１６】
LCMS: m/z: 310.34 [M+H]+。
工程３：
【０２１７】
【化４４】
2020512298.tif 000046
【０２１８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（４２５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．５８ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させると、粗製の化合物が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−クロロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。
【０２１９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.30 (brs, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.08 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H), 1.58 (s, 3H)。
【０２２０】
LCMS: m/z: 510.69 [M+H]+。
実施例８  −  ２−［３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０２２１】
【化４５】
2020512298.tif 000047
【０２２２】
１００ｍＬのオーブン乾燥させた二口丸底フラスコに、削状マグネシウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を室温においてアルゴン雰囲気下で入れた。この混合物に、ヨウ素（２０ｍｇ）を添加し、強く撹拌しながら７０℃に加熱し、ブロモベンゼン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を、温度を７０℃で維持しながら添加し、アルゴン雰囲気下で１時間継続した。反応混合物を室温に至らせ、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中における予め冷却された（−５０℃）溶液にアルゴン雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温まらせ、１時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（１０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で濃縮し；粗生成物を１８％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）中に入れ、１００℃で３時間で加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄すると、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（７００ｍｇ、７１％）が灰白色固体（吸湿性）として得られた。
【０２２３】
LCMS: m/z: 160.3 [M+H]+。
工程２：
【０２２４】
【化４６】
2020512298.tif 000048
【０２２５】
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２でフラッシュし（３回）、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で４時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによりモニターした）、反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を乾燥エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄すると、４−フェニルピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、９９％）が灰白色固体（吸湿性）として得られた。
【０２２６】
LCMS: m/z: 162.3 [M+H]+。
工程３：
【０２２７】
【化４７】
2020512298.tif 000049
【０２２８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペリジン塩酸塩（２１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６４ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、氷冷水（１５ｍＬ）で停止させ、３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２５ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、２−［３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０ｍｇ、２５％）が灰白色固体として得られた。
【０２２９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 4.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 12.6 Hz, 4H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1 H), 1.42-1.33 (m, 1H)。
【０２３０】
LCMS: m/z: 362.5 [M+H]+。
実施例９  −  ２−［３−オキソ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０２３１】
【化４８】
2020512298.tif 000050
【０２３２】
２−アミノベンズアミド（５ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（３．６７ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿を濾過し、冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイルアニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（８ｇ、９２％）が白色固体として得られた。
【０２３３】
LCMS: m/z: 237.4 [M+H]+。
工程２：
【０２３４】
【化４９】
2020512298.tif 000051
【０２３５】
４−（２−カルバモイルアニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（８ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２．７８ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液を、１２０℃で１時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、水（１００ｍＬ）で停止させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液をゆっくりとｐＨ＝１０まで添加した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、ＡｃＯＨでｐＨ＝５まで酸性化し、１時間撹拌し、濾過した。固体をヘキサン類（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（５．０ｇ、６８％）が得られ、それを精製せずに次の工程のために用いた。
【０２３６】
LCMS: m/z: 219.3 [M+H]+。
工程３：
【０２３７】
【化５０】
2020512298.tif 000052
【０２３８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３２ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温においてアルゴン下で１８時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、氷冷水（１５ｍＬ）で停止させ、３０分間撹拌した。沈殿を濾別し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、２−［３−オキソ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３３ｍｇ、２０％）が灰白色固体として得られた。
【０２３９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.21 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.89 (s, 4H)。
【０２４０】
LCMS: m/z: 363.5 [M+H]+。
実施例１０  −  ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０２４１】
【化５１】
2020512298.tif 000053
【０２４２】
１−クロロ−２−ヨード−ベンゼン（１４０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、キサントホス（３４ｍｇ、０．０５９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を、ＣＥＭマイクロ波中で１００℃で３０分間照射した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、６３％）が灰白色固体として得られた。
【０２４３】
1H NMR [300 MHz, CDCl3]: δ 7.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
【０２４４】
工程２：
【０２４５】
【化５２】
2020512298.tif 000054
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温まらせ、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の化合物が得られ、それをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１６５ｍｇ、８４％）が白色固体として得られた。
【０２４７】
工程３：
【０２４８】
【化５３】
2020512298.tif 000055
【０２４９】
１−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１１１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で停止させ、１５分間撹拌した。結果として生じた沈殿を濾別し、固体をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄すると、２−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
【０２５０】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.89 (s, 4H)。
【０２５１】
LCMS: m/z: 397.30 [M+H]+。
実施例１１  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０２５２】
【化５４】
2020512298.tif 000056
【０２５３】
６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．７ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加し、３時間撹拌した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、その間に固体が沈殿し、それを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７３％）が得られ、それを精製せずに用いた。
【０２５４】
LCMS: m/z: 289.3 [M+H]+。
工程２：
【０２５５】
【化５５】
2020512298.tif 000057
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を滴加し、室温においてアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）、ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（０．３ｇ、収率９３％）が得られ、それを精製せずに次の工程に進めた。
【０２５７】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 9.58 (brs, 2H), 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91-7.33 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.14 (brs, 4H)。
【０２５８】
工程３：
【０２５９】
【化５６】
2020512298.tif 000058
【０２６０】
６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（０．２ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（０．２ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１５分間撹拌し、その間に固体が沈殿し、それを濾過し、カラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０２５ｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【０２６１】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.02 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08-8.05 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.90-7.86 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.64 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 2.89 (s, 4H)。
【０２６２】
LCMS: m/z: 389.61 [M+H]+。
実施例１２  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２６３】
【化５７】
2020512298.tif 000059
【０２６４】
６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２７ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を室温においてアルゴン雰囲気下で添加し、８０℃で５時間で加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×５ｍＬ）と共蒸留し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９まで塩基性化し、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１５ｇ、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０２５ｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【０２６５】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.02 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08-8.05 (dd, J = 1.6,10.4 Hz, 1H), 8.00-7.96 (dd, J = 3.2,12.0 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.44(t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.56 (s, 4H), 2.89 (s, 4H)。
【０２６６】
LCMS: m/z: 407.5 [M+H]+。
実施例１３  −  ６−［４−［３−（５−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０２６７】
【化５８】
2020512298.tif 000060
【０２６８】
２−アミノ−６−メチル−安息香酸（０．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、室温でＣＤＩ（０．５３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、上記の反応混合物に温度を８０℃で維持しながら水性アンモニア（２５％、１０ｍＬ）を注意深く添加し、４時間継続した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、２−アミノ−６−メチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。
【０２６９】
LCMS (ESI+): m/z: 151.09 [M+H]+。
工程２：
【０２７０】
【化５９】
2020512298.tif 000061
【０２７１】
２−アミノ−６−メチル−ベンズアミド（０．２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、冷アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−３−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（２５０ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【０２７２】
LCMS (ESI+): m/z: 251.50 [M+H]+。
工程３：
【０２７３】
【化６０】
2020512298.tif 000062
【０２７４】
４−（２−カルバモイル−３−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、１００℃で２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をゆっくりと０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、その間に白色固体が沈殿した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、水（２０ｍＬ）、冷アセトン（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−（５−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、６４％）が灰白色固体として得られた。
【０２７５】
LCMS (ESI+): m/z: 233.49 [M+H]+。
工程４：
【０２７６】
【化６１】
2020512298.tif 000063
【０２７７】
３−（５−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（５−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【０２７８】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 11.98 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.75 (s, 3H)。
【０２７９】
LCMS (ESI+): m/z: 403.66 [M+H]+。
実施例１４  −  ６−［４−［３−（６−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０２８０】
【化６２】
2020512298.tif 000064
【０２８１】
２−アミノ−５−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（１４９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）およびブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させると、粗製の残留物が得られ、それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ  ２００  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（１００％  ＥｔＯＡｃ、１２ｇｍカートリッジ）により精製すると、２−アミノ−５−メチル−ベンズアミド（７０ｍｇ、７０％）が白色固体として得られた。
【０２８２】
LCMS (ESI+): m/z: 151.13 [M+H]+。
工程２：
【０２８３】
【化６３】
2020512298.tif 000065
【０２８４】
２−アミノ−５−メチル−ベンズアミド（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（４８０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した）。反応混合物を氷冷水（１×５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、その間に固体が沈殿し、それを濾過し、水（１×５０ｍＬ）、続いて冷アセトン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−４−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（８００ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
【０２８５】
LCMS (ESI+): m/z: 273.56 [M+Na]+。
工程３：
【０２８６】
【化６４】
2020512298.tif 000066
【０２８７】
４−（２−カルバモイル−４−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（４８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の水性２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液を、１００℃で４時間加熱した（ＴＬＣは、化合物４の完全な変換を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝５まで酸性化し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、水（１×８０ｍＬ）、続いて冷アセトン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−（６−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（３８０ｍｇ、８５％）が灰白色固体として得られた。
【０２８８】
LCMS (ESI+): m/z: 233.45 [M+H]+。
工程４：
【０２８９】
【化６５】
2020512298.tif 000067
【０２９０】
３−（６−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、室温で６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２８９ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％、０．６８ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１×８０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、固体が沈殿した際、それを濾過した。固体を水（１×７０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、６−［４−［３−（６−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１７０ｍｇ、３９％）が灰白色固体として得られた。
【０２９１】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.10 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.41 (s, 3H)。
【０２９２】
LCMS (ESI+): m/z: 403.66 [M+H]+。
実施例１５  −  ６−［４−［３−（７−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０２９３】
【化６６】
2020512298.tif 000068
【０２９４】
２−アミノ−４−メチル−安息香酸（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５６９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（４４７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５ｇ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、２−アミノ−４−メチル−ベンズアミド（１９０ｍｇ、６４％）が白色固体として得られた。
【０２９５】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 7.62 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.54-6.46 (m, 3H), 6.30- 6.27 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)。
工程２：
【０２９６】
【化６７】
2020512298.tif 000069
【０２９７】
２−アミノ−４−メチル−ベンズアミド（１９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（１５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固体が沈殿し、濾過し、真空下で乾燥させると、必要とされる４−（２−カルバモイル−５−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（２５０ｍｇ、８９％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０２９８】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.37 (brs, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。
【０２９９】
LCMS: m/z: 273.50 [M+Na]+。
工程３：
【０３００】
【化６８】
2020512298.tif 000070
【０３０１】
４−（２−カルバモイル−５−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、３時間還流させ（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝４まで酸性化し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、３−（７−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２２０ｍｇ、９５％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０３０２】
LCMS: m/z: 233.45 [M+H]+。
工程４：
【０３０３】
【化６９】
2020512298.tif 000071
【０３０４】
３−（７−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄すると、６−［４−［３−（７−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ、２９％）が灰白色固体として得られた。
【０３０５】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.1 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.65 (brs, 4H), 3.57 (brs, 2H), 2.87 (brs, 4H), 2.39 (s, 3H)。
【０３０６】
LCMS: m/z: 403.69 [M+H]+。
実施例１６  −  ６−［４−［３−（８−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３０７】
【化７０】
2020512298.tif 000072
【０３０８】
２−アミノ−３−メチル−安息香酸（０．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９４８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．７４５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示す）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機性抽出物を合わせて水（２×５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、２−アミノ−３−メチル−ベンズアミド（０．３ｇ、６０％）が白色固体として得られた。
【０３０９】
LCMS: m/z: 151.09 [M+H]+。
工程２：
【０３１０】
【化７１】
2020512298.tif 000073
【０３１１】
２−アミノ−３−メチル−ベンズアミド（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、冷アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−６−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（２８０ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。
【０３１２】
LCMS: m/z: 251.48 [M+H]+。
工程３：
【０３１３】
【化７２】
2020512298.tif 000074
【０３１４】
２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−カルバモイル−６−メチル−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（０．２８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性化し、その間に白色固体が沈殿した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、水（２０ｍＬ）、冷アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、３−（８−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１８０ｍｇ、６９％）が灰白色固体として得られた。
【０３１５】
LCMS: m/z: 233.45 [M+H]+。
工程４：
【０３１６】
【化７３】
2020512298.tif 000075
【０３１７】
３−（８−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．２７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗製物質をアセトニトリル（５ｍＬ）から再結晶すると、６−［４−［３−（８−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、３４％）が白色固体として得られた。
【０３１８】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.46 (s, 3H)。
【０３１９】
LCMS: m/z: 403.68 [M+H]+。
実施例１７  −  ６−［４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０３２０】
【化７４】
2020512298.tif 000076
【０３２１】
３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２８３ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０２ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１３ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．１６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１×８０ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌し、その間に固体が沈殿し、それを濾過し、水（１×７０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、６−［４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１２０ｍｇ、２３％）が淡黄色固体として得られた。
【０３２２】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.21-7.15 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.87 (s, 4H)。
【０３２３】
LCMS: m/z: 407.60 [M+H]+。
実施例１８  −  ６−［４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０３２４】
【化７５】
2020512298.tif 000077
【０３２５】
３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示す）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）中に抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０３２６】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.33 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77-3.56 (m, 8H), 2.88 (s, 4H)。
【０３２７】
LCMS: m/z: 407.61 [M+1]+。
実施例１９  −  ６−［４−［３−（７−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３２８】
【化７６】
2020512298.tif 000078
【０３２９】
２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸（３００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５５３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（４３５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、５ｇ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミド（１９５ｍｇ、６５％）が白色固体として得られた。
【０３３０】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 7.71 (brs, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 2.7, 12.0 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H)。
工程２：
【０３３１】
【化７７】
2020512298.tif 000079
【０３３２】
２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミド（１９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（１５１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−５−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（２６０ｍｇ、８１％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０３３３】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.10 (s, 1H), 8.40-8.26 (m, 3H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 4H)。
工程３：
【０３３４】
【化７８】
2020512298.tif 000080
【０３３５】
４−（２−カルバモイル−５−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液を３時間還流させた（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝４まで酸性化し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、３−（７−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２１０ｍｇ、９０％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０３３６】
LCMS: m/z: 237.43 [M+H]+。
工程４：
【０３３７】
【化７９】
2020512298.tif 000081
【０３３８】
３−（７−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル；塩酸塩（１７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）、ペンタン（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、再度真空下で乾燥させると、６−［４−［３−（７−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、４３％）が灰白色固体として得られた。
【０３３９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.30 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.89 (s, 4H)。
【０３４０】
LCMS: m/z: 407.61 [M+H]+。
実施例２０  −  ６−［４−［３−（８−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３４１】
【化８０】
2020512298.tif 000082
【０３４２】
２−アミノ−３−フルオロ−安息香酸（４００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７３８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（５８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、５ｇ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、２−アミノ−３−フルオロ−ベンズアミド（２５０ｍｇ、６３％）が白色固体として得られた。
【０３４３】
LCMS: m/z: 155.42 [M+H]+。
工程２：
【０３４４】
【化８１】
2020512298.tif 000083
【０３４５】
２−アミノ−３−フルオロ−ベンズアミド（２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（３８９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−６−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（４００ｍｇ、９７％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０３４６】
LCMS: m/z: 255.42 [M+H]+。
工程３：
【０３４７】
【化８２】
2020512298.tif 000084
【０３４８】
４−（２−カルバモイル−６−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、１００℃で３時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝４まで酸性化し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、３−（８−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、６７％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０３４９】
LCMS: m/z: 237.39 [M+H]+。
工程４：
【０３５０】
【化８３】
2020512298.tif 000085
【０３５１】
３−（８−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、ヘキサン（３０ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）で洗浄し、再度真空下で乾燥させると、６−［４−［３−（８−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、２３％）が灰白色固体として得られた。
【０３５２】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.64 (brs, 4H), 3.57 (brs, 2H), 2.90 (s, 4H)。
【０３５３】
LCMS: m/z: 407.61 [M+H]+。
実施例２１  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３５４】
【化８４】
2020512298.tif 000086
【０３５５】
３−アミノピリジン−２−カルボキサミド（０．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（０．２６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、水（１０ｍＬ）、冷アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、４−［（２−カルバモイル−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（３２０ｍｇ、６１％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０３５６】
LCMS: m/z: 238.41 [M+H]+。
工程２：
【０３５７】
【化８５】
2020512298.tif 000087
【０３５８】
４−［（２−カルバモイル−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、１００℃で２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性化し、その間に白色固体が沈殿した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（１０ｍＬ）、冷アセトン（４ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、７２％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０３５９】
LCMS: m/z: 220.46 [M+H]+。
工程３：
【０３６０】
【化８６】
2020512298.tif 000088
【０３６１】
３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．２３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示す）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、３６％）が白色固体として得られた。
【０３６２】
1H NMR [400 MHz DMSO-d6]: δ 12.50 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H ), 3.66-3.63 (m, 4H ), 3.57-3.55 (m, 2H), 2.90 (s, 4H)。
【０３６３】
LCMS: m/z: 390.69 [M+H]+。
実施例２２  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３６４】
【化８７】
2020512298.tif 000089
【０３６５】
３−アミノピリジン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（２６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、４−［（４−カルバモイル−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（４３０ｍｇ、８３％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０３６６】
LCMS: m/z: 238.52 [M+H]+。
工程２：
【０３６７】
【化８８】
2020512298.tif 000090
【０３６８】
４−［（４−カルバモイル−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（４３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（８．６ｍＬ）中に入れ、４時間還流させた（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝４まで酸性化し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（３８０ｍｇ、９６％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０３６９】
LCMS: m/z: 220.42 [M+H]+。
工程３：
【０３７０】
【化８９】
2020512298.tif 000091
【０３７１】
３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（０．８７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を希釈し（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、４ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４５ｍｇ、１３％）が白色固体として得られた。
【０３７２】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.65 (brs, 4H), 3.56 (brs, 2H), 2.92 (brs, 4H)。
【０３７３】
LCMS: m/z: 390.70 [M+H]+。
実施例２３  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３７４】
【化９０】
2020512298.tif 000092
【０３７５】
２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（２５３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿が形成された。混合物を濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させると、４−［（３−カルバモイル−２−チエニル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（４１０ｍｇ、６９％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０３７６】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０３７７】
LCMS: m/z: 265.40 [M+Na]+。
工程２：
【０３７８】
【化９１】
2020512298.tif 000093
【０３７９】
４−［（３−カルバモイル−２−チエニル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）中で室温で懸濁した。結果として得られた混合物を１００℃で４時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨで酸性化した（ｐＨ＝４）。固体が形成され、濾過により収集し、真空下で乾燥させると、３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（２９０ｍｇ、９０％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０３８０】
LCMS: m/z: 225.38 [M+H]+。
工程３：
【０３８１】
【化９２】
2020512298.tif 000094
【０３８２】
３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（０．８５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を希釈し（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗製の化合物が得られた。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
【０３８３】
1H NMR [400 MHz、DMSO-d6]: δ 12.38 (s、1H)、8.50 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 2.4、9.2 Hz、1H)、7.45 (d、J = 6.0 Hz、1H)、7.32 (d、J = 5.6 Hz、1H)、6.93 (d、J = 9.2 Hz、1H)、3.77-3.74 (m、2H)、3.65-3.62 (m、4H)、3.57-3.55 (m、2H)、2.92-2.84 (m、4H)。
【０３８４】
LCMS: m/z: 395.62 [M+H]+。
実施例２４  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０３８５】
【化９３】
2020512298.tif 000095
【０３８６】
メチル  ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（２ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中における撹拌溶液を、１００℃で２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、５０％  ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸（１．４ｇ、７７％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０３８７】
LCMS (ESI+): m/z: 144.30 [M+H]+。
工程２：
【０３８８】
【化９４】
2020512298.tif 000096
【０３８９】
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸（１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．２４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を６０℃で１時間加熱し、次いで２５％アンモニア水溶液（１６ｍＬ）を添加し、６０℃で３時間継続した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×７５ｍＬ）；有機性抽出物を合わせてブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、５０−７５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、４０％）が灰白色固体として得られた。
【０３９０】
LCMS (ESI+): m/z: 143.33 [M+H]+。
工程３：
【０３９１】
【化９５】
2020512298.tif 000097
【０３９２】
３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（３９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における撹拌懸濁液に、無水コハク酸（２７７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（４０ｍＬ）で停止させ、１５分間撹拌し、沈殿を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、４−［（２−カルバモイル−３−チエニル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（５８５ｍｇ、８８％）が白色固体として得られた。
【０３９３】
LCMS (ESI+): m/z: 243.40 [M+H]+。
工程４：
【０３９４】
【化９６】
2020512298.tif 000098
【０３９５】
４−［（２−カルバモイル−３−チエニル）アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中における溶液を、８０℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、ＡｃＯＨでｐＨ＝５まで酸性化し、白色沈殿を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（３３０ｇ、７２％）が白色固体として得られた。
【０３９６】
LCMS (ESI+): m/z: 225.42 [M+H]+。
工程５：
【０３９７】
【化９７】
2020512298.tif 000099
【０３９８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ溶液（０．８５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（６０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、２〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、１７％）が灰白色固体として得られた。
【０３９９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H)。
【０４００】
LCMS (ESI+): m/z: 395.63 [M+H]+。
実施例２５  −  ６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４０１】
【化９８】
2020512298.tif 000100
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１５ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、３４％）が灰白色固体として得られた。
【０４０３】
LCMS: m/z: 303.60 [M+H]+。
工程２：
【０４０４】
【化９９】
2020512298.tif 000101
【０４０５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に至らせ、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１２０ｍｇ、６８％）が灰白色固体として得られた。
【０４０６】
LCMS: m/z: 203.45 [M+H]+。
工程３：
【０４０７】
【化１００】
2020512298.tif 000102
【０４０８】
０℃に冷却された６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４０ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。
【０４０９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.28 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76-7.17 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.05-3.87(m, 1H), 3.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.20-.98 (m, 3H)。
【０４１０】
LCMS: m/z: 403.66 [M+H]+。
実施例２６  −  ６−［（２Ｒ）−２−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４１１】
【化１０１】
2020512298.tif 000103
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ  （ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１４０℃で４時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、室温に至らせ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、７ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４１５ｍｇ、５５％）が灰白色固体として得られた。
【０４１３】
1H NMR [300 MHz, CDCl3]: δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.13-3.89 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.16 (m, 3H)。
LCMS: m/z: 247.46 [M-tBu]+。
【０４１４】
工程２：
【０４１５】
【化１０２】
2020512298.tif 000104
【０４１６】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．３５ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応をゆっくりと室温に至らせ、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の６−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３１０ｍｇ、９６％）が得られ、それを次の工程のために一切精製せずに用いた。
【０４１７】
LCMS: m/z: 203.41 [M+H]+。
工程３：
【０４１８】
【化１０３】
2020512298.tif 000105
【０４１９】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（１×３０ｍＬ）、ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、４ｇ、３％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［（２Ｒ）−２−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、３３％）が淡桃色固体として得られた。
【０４２０】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.30 (brs, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (d ,J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.05-2.72 (m, 6H), 1.20-0.98 (m, 3H)。
【０４２１】
LCMS: m/z: 403.66 [M+H]+。
実施例２７  −  ６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４２２】
【化１０４】
2020512298.tif 000106
【０４２３】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９１７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、２２％）が灰白色固体として得られた。
【０４２４】
LCMS: m/z: 401.67 [M+H]+。
工程２：
【０４２５】
【化１０５】
2020512298.tif 000107
【０４２６】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで温め、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（３１０ｍｇ、定量的）が得られ、それを次の工程のために一切精製せずに用いた。
【０４２７】
LCMS: m/z: 301.61 [M+H]+。
工程３：
【０４２８】
【化１０６】
2020512298.tif 000108
【０４２９】
２−［３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１４０℃で４時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、ゆっくりと室温に至らせ、冷水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、４ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６５ｍｇ、２４％）が灰白色固体として得られた。
【０４３０】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H),7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 5H), 1.20-1.00 (m, 3H)。
【０４３１】
LCMS: m/z: 403.62 [M+H]+。
実施例２８  −  ６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４３２】
【化１０７】
2020512298.tif 000109
【０４３３】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６５７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４６４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１５ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、３２％）が得られた。
【０４３４】
LCMS: m/z: 401.67 [M+H]+。
工程２：
【０４３５】
【化１０８】
2020512298.tif 000110
【０４３６】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を真空下で濃縮すると粗製の残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（１２０ｍｇ、８０％）が灰白色固体として得られた。
【０４３７】
LCMS: m/z: 301.61 [M+H]+。
工程３：
【０４３８】
【化１０９】
2020512298.tif 000111
【０４３９】
２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中における溶液を、１４０℃で４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
【０４４０】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.1, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 2H), 3.95-3.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.05 -2.81 (m, 5H), 1.22-0.99 (m, 3H)。
【０４４１】
LCMS: m/z: 403.63 [M+H]+。
実施例２９  −  ６−［（３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４４２】
【化１１０】
2020512298.tif 000112
【０４４３】
２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸（１５ｇ、９６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．７０ｇ、１４５．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（２１．７５ｇ、１４５．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．０ｍＬ、２９０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それを水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、３００ｇ、４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、２−アミノ−５−フルオロ−ベンズアミド（１０．０ｇ、６７％）が淡黄色固体として得られた。
【０４４４】
LCMS: m/z: 155.38 [M+H]+。
工程２：
【０４４５】
【化１１１】
2020512298.tif 000113
【０４４６】
２−アミノ−５−フルオロ−ベンズアミド（７．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（５．４５ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、固体が沈殿し、室温で３０分間撹拌し、濾過し、水（５０ｍＬ）、冷アセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−４−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（９．０ｇ、７７％）が白色固体として得られた。LCMS: m/z: 255.57 [M+H]+。
【０４４７】
工程３：
【０４４８】
【化１１２】
2020512298.tif 000114
【０４４９】
４−（２−カルバモイル−４−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（９．０ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）の２Ｎ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中における撹拌溶液を、１００℃で３時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝４〜５まで酸性化し、その間に白色沈殿が形成された。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、水（２×５０ｍＬ）および冷アセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（７．０ｇ、８３％）が灰白色固体として得られた。LCMS: m/z: 237.43 [M+H]+。
【０４５０】
工程４：
【０４５１】
【化１１３】
2020512298.tif 000115
【０４５２】
０℃に冷却された３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（５．０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．０６ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．２９ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．２ｍＬ、６３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（１００ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、４５％）が灰白色固体として得られた。LCMS: m/z: 419.73 [M+H]+。
【０４５３】
工程５：
【０４５４】
【化１１４】
2020512298.tif 000116
【０４５５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に至らせ、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、６−フルオロ−２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（２．０ｇ、６５％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。LCMS: m/z: 319.63 [M+H]+。
【０４５６】
工程６：
【０４５７】
【化１１５】
2020512298.tif 000117
【０４５８】
６−フルオロ−２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１．０８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、化合物６−［（３Ｓ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１．３ｇ、４０％）が白色固体として得られた。
【０４５９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.31 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 6.97-6.88 (s, 1H), 4.56-4.36 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.95-2.80 (s, 4H), 1.25-0.94 (m, 3H)。
【０４６０】
LCMS: m/z: 421.72 [M+H]+。
実施例２９ａ  −  ６−［（３Ｒ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４６１】
【化１１６】
2020512298.tif 000118
【０４６２】
６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（６．３５ｇ、０．０６ｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中における混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応を室温に至らせ、水（１５０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［（３Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、収率６９％）が得られた。
【０４６３】
工程２：
【０４６４】
【化１１７】
2020512298.tif 000119
【０４６５】
３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（５．０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、実施例２９、工程３から得られた）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ、約８体積）中における撹拌溶液に、６−［（３Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニトリル（４．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６．０８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８４．５ｍｏｌ）を１０〜１５℃で添加し、２２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製の化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌し、濾過し、吸引乾燥した。得られた固体をＥｔＯＡｃを用いて再度スラリーにした。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄すると、（５０ｍＬ）６−［（３Ｒ）−４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルが収率４３％（３．８ｇ）で得られた。キラルＨＰＬＣを用いて、その化合物が化合物２９の鏡像異性体であることを確かめた。用いたカラム：Ｌｕｘ、５ミクロン、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、移動相：  ５０：５０  ｎ−ヘキサン：（１：１  エタノール：メタノール中０．１％  ＨＣＯＯＨ）、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃。Ｒ−鏡像異性体に関する保持時間＝１２．９分；化合物２９に関する保持時間＝１３．４分。
【０４６６】
実施例３０  −  ６−［（３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４６７】
【化１１８】
2020512298.tif 000120
【０４６８】
２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸（１５ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７ｇ、１４５．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（２１ｇ、１４５．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２ｍＬ、２９０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した（ＴＬＣは、化合物１の完全な変換を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られ、それを１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、２−アミノ−６−フルオロ−ベンズアミド（１２．２ｇ、８０％）が淡黄色固体として得られた。
【０４６９】
LCMS: m/z: 155.42 [M+H]+。
工程２：
【０４７０】
【化１１９】
2020512298.tif 000121
【０４７１】
２−アミノ−６−フルオロ−ベンズアミド（１２ｇ、７７．９２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水コハク酸（９．３ｇ、９３．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した）。反応混合物を氷冷水（１×２００ｍＬ）で希釈し、固体が沈殿した際、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（１×１５０ｍＬ）、続いて冷アセトン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（１６ｇ、８１％）が灰白色固体として得られた。LCMS: m/z: 277.46 [M+Na]+、238.49 [M-NH2]+。
【０４７２】
工程３：
【０４７３】
【化１２０】
2020512298.tif 000122
【０４７４】
４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（１５．５ｇｍ、６．１０ｍｍｏｌ）の水性２Ｎ  ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）中における撹拌溶液を、１００℃で４時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ＝５まで酸性化し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、水（２５０ｍＬ）、続いて冷アセトン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１１ｇ、８０％）が灰白色固体として得られた。
【０４７５】
LCMS: m/z: 237.47 [M+H]+。
工程４：
【０４７６】
【化１２１】
2020512298.tif 000123
【０４７７】
３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（５．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．６ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．２ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．４ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６６．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示す）。反応混合物を氷冷水（１６０ｍＬ）で停止させ、３０分間撹拌し、固体が沈殿した際、それを濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機性抽出物を合わせて水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、６０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ、４３％）がクリーム色の固体として得られた。LCMS: m/z: 419.73 [M+H]+。
【０４７８】
工程５：
【０４７９】
【化１２２】
2020512298.tif 000124
【０４８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した）。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物をトルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸留し、高真空下で乾燥させると、５−フルオロ−２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（４．７ｇ、９４％）が白色固体として得られた。LCMS: m/z: 319.59 [M+H]+。
【０４８１】
工程６：
【０４８２】
【化１２３】
2020512298.tif 000125
【０４８３】
密閉されたチューブ（ｔｕｎｅ）中に入れられた５−フルオロ−２−［３−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（５．２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５２ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、１１０℃で３時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した）。反応混合物を水（３００ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、６０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、灰白色固体が得られた。この固体を５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで洗浄すると、６−［（３Ｓ）−４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１．４ｇ、２３％）が白色固体として得られた。
【０４８４】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 4.29-4.11 (m, 3H), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.21-0.98 (m, 3H)。LCMS: m/z: 421.72 [M+H]+。
【０４８５】
実施例３１  −  ６−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０４８６】
【化１２４】
2020512298.tif 000126
【０４８７】
ピペラジン−２−イルメタノール二塩酸塩（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（３．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１４０℃で１２時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、３２％）が白色固体として得られた。LCMS: m/z: 219 [M+H]+。
【０４８８】
工程２：
【０４８９】
【化１２５】
2020512298.tif 000127
【０４９０】
６−［３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５７ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、６−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２６ｍｇ、１１％）が白色固体として得られた。
【０４９１】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz,1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.0-4.82 (m, 2H), 4.42-3.88 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 6H)。
【０４９２】
LCMS: m/z: 419.76 [M+H]+。
実施例３２  −  ６−［４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０４９３】
【化１２６】
2020512298.tif 000128
【０４９４】
３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および６−［３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波中で８０℃で３０分間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、ゆっくりと室温に至らせ、水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１５ｇ、５〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると６−［４−［３−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（９０％  ＬＣＭＳ、３００ｍｇ）が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより再精製すると、純粋な化合物（１５４ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【０４９５】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.31 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.07-4.84 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 4H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.12-2.78 (m, 6H)。
【０４９６】
LCMS:m/z: 437.75 [M+H]+。
実施例３３  −  ６−［４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０４９７】
【化１２７】
2020512298.tif 000129
【０４９８】
３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および６−［３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３６９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（１．０ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波中で８０℃で３０分間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、ゆっくりと室温に至らせ、水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１５ｇ、５〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（９０％  ＬＣＭＳ、３００ｍｇ）が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、純粋な化合物（１６０ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。
【０４９９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ12.36 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.02-4.81(m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.33-3.88 (m, 3H), 3.53-3.41(m, 2H), 2.95-2.87 (m, 6H)。
【０５００】
LCMS: m/z: 437.75 [M+H] +。
実施例３４  −  ２−［３−オキソ−３−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０５０１】
【化１２８】
2020512298.tif 000130
【０５０２】
２−クロロピリジン（７５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１４０℃で１２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（４０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８ｇ、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、２０％）が黄色の油として得られた。
【０５０３】
LCMS: m/z: 264.55 [M+H]+。
工程２：
【０５０４】
【化１２９】
2020512298.tif 000131
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の化合物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄すると、１−（２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（２１０ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。
【０５０６】
LCMS: m/z: 164.48 [M+H]+。
工程３：
【０５０７】
【化１３０】
2020512298.tif 000132
【０５０８】
１−（２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１２１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２３ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で停止させ、１５分間撹拌し、固体が沈殿し、それを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−［３−オキソ−３−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５５ｍｇ、２４％）が白色固体として得られた。
【０５０９】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.46-3.46 (m, 2H), 2.89 (brs, 4H)。
【０５１０】
LCMS: m/z: 364.62 [M+H]+。
実施例３５  −  ２−［３−［４−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０５１１】
【化１３１】
2020512298.tif 000133
【０５１２】
２−クロロ−５−メチル−ピリジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４０９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（９０３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃で２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８ｇ、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、９２％）が黄色の油として得られた。
【０５１３】
工程２：
【０５１４】
【化１３２】
2020512298.tif 000134
【０５１５】
０℃に冷却された１−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン；塩酸塩（５６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、１−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（３５０ｍｇ、９８％）が白色固体として得られた。
【０５１６】
1H NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ 9.64 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
工程３：
【０５１７】
【化１３３】
2020512298.tif 000135
【０５１８】
１−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、化合物２−［３−［４−（５−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０ｍｇ、２３％）が白色固体として得られた。
【０５１９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6] : δ 12.18 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.39-3.38 (m, 2H), 2.88 (brs, 4H), 2.14 (brs, 3H)。
【０５２０】
LCMS: m/z: 378.37 [M+H]+。
実施例３６  −  ２−［３−［４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２−［３−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−３−ｏｘｏ−ｐｒｏｐｙｌ］−３Ｈ−ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｏｎ）の合成
工程１：
【０５２１】
【化１３４】
2020512298.tif 000136
【０５２２】
２−クロロ−３−メチル−ピリジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４０９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（９０３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃で２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、９２％）が黄色の油として得られた。
【０５２３】
工程２：
【０５２４】
【化１３５】
2020512298.tif 000137
【０５２５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄すると、１−（３−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（３５０ｍｇ、９８％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０５２６】
工程３：
【０５２７】
【化１３６】
2020512298.tif 000138
【０５２８】
１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、３ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、化合物２−［３−［４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０ｍｇ、２３％）が白色固体として得られた。
【０５２９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.18 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.26 (s, 3H)。
【０５３０】
LCMS: m/z: 378.61 [M+H]+。
実施例３７  −  ２−［３−［４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０５３１】
【化１３７】
2020512298.tif 000139
【０５３２】
２−クロロ−６−メチル−ピリジン（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４０９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（９０３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、７５％）が黄色固体として得られた。
【０５３３】
LCMS: m/z: 278.59 [M+H]+。
工程２：
【０５３４】
【化１３８】
2020512298.tif 000140
【０５３５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄すると、１−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（３５０ｍｇ、９８％）が灰白色固体として得られた。
【０５３６】
LCMS: m/z: 178.48 [M+H]+。
工程３：
【０５３７】
【化１３９】
2020512298.tif 000141
【０５３８】
化合物５（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、冷水（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−［３−［４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６２ｍｇ、３６％）が白色固体として得られた。
【０５３９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.19 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.545 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.31 (s, 3H)。
【０５４０】
LCMS: m/z: 378.57 [M+H]+。
実施例３８  −  ２−［３−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０５４１】
【化１４０】
2020512298.tif 000142
【０５４２】
２−クロロ−４−メチル−ピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３６０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（３０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、８０％）が黄色の油として得られた。
【０５４３】
工程２：
【０５４４】
【化１４１】
2020512298.tif 000143
【０５４５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．２２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、１−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（３５０ｍｇ、収率９８％）が白色固体として得られた。
【０５４６】
工程３：
【０５４７】
【化１４２】
2020512298.tif 000144
【０５４８】
１−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１３５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、２−［３−［４−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０ｍｇ、２３％）が白色固体として得られた。
【０５４９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.18 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99-7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.62-3.43 (m, 8H), 2.89 (s, 4H), 2.22 (s, 3H)。
【０５５０】
LCMS: m/z: 378.63 [M+H]+。
実施例３９  −  ５−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリルの合成
工程１：
【０５５１】
【化１４３】
2020512298.tif 000145
【０５５２】
５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２００℃で２０分間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、５８％）が白色固体として得られた。
【０５５３】
LCMS: m/z: 290.61 [M+H]+。
工程２：
【０５５４】
【化１４４】
2020512298.tif 000146
【０５５５】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０７ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を真空下で除去すると、粗製の５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（２１０ｍｇ、定量的）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０５５６】
LCMS: m/z: 190.46 [M+H]+。
工程３：
【０５５７】
【化１４５】
2020512298.tif 000147
【０５５８】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−カルボニトリル塩酸塩（２０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、５−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、２０％）が灰白色固体として得られた。
【０５５９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.19 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.90 (s, 4H)。
【０５６０】
LCMS: m/z: 390.68 [M+H]+。
実施例４０  −  ２−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボニトリルの合成
工程１：
【０５６１】
【化１４６】
2020512298.tif 000148
【０５６２】
アルゴン雰囲気下でマイクロ波バイアル中に入れられた２−ブロモチアゾール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム三量体（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン  テトラフルオロホウ酸塩（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、８０℃で３０分間照射した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、６４％）が白色固体として得られた。
【０５６３】
LCMS (ESI+): m/z: 295.60 [M+H]+。
工程２：
【０５６４】
【化１４７】
2020512298.tif 000149
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗生成物が得られ、それをＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄すると、２−ピペラジン−１−イルチアゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（１５５ｍｇ、９８％）が白色固体として得られた。
【０５６６】
LCMS (ESI+): m/z: 195.44 [M+H]+。
工程３：
【０５６７】
【化１４８】
2020512298.tif 000150
【０５６８】
２−ピペラジン−１−イルチアゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ溶液（０．５３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷水（６０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機性抽出物を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２００ｇ、２〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、２−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、２３％）が淡黄色固体として得られた。
【０５６９】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.18 (brs, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.55 (m, 6H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.89 (s, 4H)。
【０５７０】
LCMS (ESI+): m/z: 395.62 [M+H]+。
実施例４１  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０５７１】
【化１４９】
2020512298.tif 000151
【０５７２】
ＫＯＨ（５．８２ｇ、０．１０４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中における撹拌溶液に、１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（７．２０ｍＬ、０．１１４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間還流させた（ＴＬＣは、１０〜１５％の未反応の出発物質を示した）。追加の量のＭｅＩ（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、１時間還流させ（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、ゆっくりと室温に至らせた。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２００ｇ、２〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、３−メチルピリミジン−４−オン（４．５ｇ、３９％）が灰白色固体として得られた。
【０５７３】
LCMS (ESI+): m/z: 111.30 [M+H]+。
工程２：
【０５７４】
【化１５０】
2020512298.tif 000152
【０５７５】
１０℃に冷却された硫酸（５０ｍＬ）に、３−メチルピリミジン−４−オン（５．５ｇ、５０．００ｍｏｌ）、続いて発煙硝酸（６．６ｍＬ、１５７．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、１００℃で４時間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、再度室温に至らせ、砕いた氷（５００ｇ）の中に注ぎ；次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりとｐＨ＝５まで添加した。反応混合物をＣＨＣｌ３（３×２５０ｍＬ）で抽出し；有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶すると、３−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−オン（２ｇ、２６％）が黄色固体として得られた。
LCMS (ESI+): m/z: 156.36 [M+H]+。
【０５７６】
工程３：
【０５７７】
【化１５１】
2020512298.tif 000153
【０５７８】
ＣＥＭマイクロ波バイアル中で、３−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（２．７ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．７９ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）を添加し、８０℃で２時間照射した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４０ｇ、５〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、メチル  ４−アミノピリジン−３−カルボキシレートが得られ；この反応混合物を、６バッチ（それぞれ３００ｍｇ）で実施し、仕上げ後の粗製物質を合わせて精製すると、メチル  ４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、５１％）が黄色固体として得られた。
【０５７９】
LCMS (ESI+): m/z: 153.43 [M+H]+。
工程４：
【０５８０】
【化１５２】
2020512298.tif 000154
【０５８１】
メチル  ４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−水（１２０ｍＬ、１：１）中における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２１ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の化合物が得られ、それを水（３０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄して非極性不純物を除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から結晶化すると、４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、５５％）が灰白色固体として得られた。
【０５８２】
LCMS (ESI+): m/z: 139.31 [M+H]+。
工程５：
【０５８３】
【化１５３】
2020512298.tif 000155
【０５８４】
４−アミノピリジン−３−カルボン酸（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（３．６ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）および触媒的ＤＭＦ（３０μＬ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗生成物が得られ、それをＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却し、７Ｎ  ＮＨ３−メタノール（２２ｍＬ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、４時間撹拌し、沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、６０ｇ、１０％  ＭｅＯＨ−１０％  ＮＨ４ＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、４−アミノピリジン−３−カルボキサミド（４７５ｍｇ、２７％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０５８５】
LCMS (ESI+): m/z: 138.33 [M+H]+。
工程６：
【０５８６】
【化１５４】
2020512298.tif 000156
【０５８７】
４−アミノピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸（７６２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ溶液（３．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（５０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、１０％  ＭｅＯＨ−１０％  ＮＨ４ＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−カルバモイル−４−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（５００ｍｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
【０５８８】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 11.74 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 5.83 (brs, 1H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【０５８９】
LCMS (ESI+): m/z: 316.59 [M+Na]+。
工程７：
【０５９０】
【化１５５】
2020512298.tif 000157
【０５９１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−カルバモイル−４−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（９００ｍｇ、３．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）中における撹拌溶液に、水（０．９ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、２時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをペンタン（２×１５ｍＬ）で洗浄すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノエート（７００ｍｇ、８３％）が淡黄色固体として得られた。
【０５９２】
LCMS (ESI+): m/z: 276.48 [M+H]+。
工程８：
【０５９３】
【化１５６】
2020512298.tif 000158
【０５９４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノエート（７００ｍｇ、２．５４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＦＡ（５．７ｍＬ、７４．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留すると、粗生成物が得られ、それをペンタン（２×２０ｍＬ）を用いて摩砕処理すると、３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（３５１ｍｇ、６３％）が淡黄色固体として得られた。
【０５９５】
LCMS (ESI+): m/z: 220.42 [M+H]+。
工程９：
【０５９６】
【化１５７】
2020512298.tif 000159
【０５９７】
３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）、６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２５６ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３２５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ溶液（０．７５ｍＬ、１．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機性抽出物を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、１０％  ＭｅＯＨ−５％  ＮＨ４ＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４５ｍｇ、１０％）が灰白色固体として得られた。
【０５９８】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.57 (brs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.31 (s, 4H)。
【０５９９】
LCMS (ESI+): m/z: 390.63 [M+H]+。
実施例４２  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０６００】
【化１５８】
2020512298.tif 000160
【０６０１】
ＤＩＰＥＡ（４．１６ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中における溶液を、乾燥氷アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ヘキサン類中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１８．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中酢酸ベンジル（３．８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに、温度を−７８℃より下で維持しながら滴加した。添加が完了したら、フラスコを乾燥氷−Ｅｔ２Ｏ浴に移し、温度が−９０℃より下に下がるまで撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（５．９ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を上記の溶液に滴加し、−９０℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応混合物を停止させ、室温まで温め、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、６０ｇ、５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ブタンジオエート（２．３ｇ、２７％）が淡黄色の油として得られた。
【０６０２】
LCMS: m/z: 287.6 [M+Na]+。
工程２：
【０６０３】
【化１５９】
2020512298.tif 000161
【０６０４】
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ブタンジオエート（２．３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２３  ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、３０ｇ、３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸（０．８ｇ、５２％）が無色の油として得られた。
【０６０５】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 2.65-2.61 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程３：
【０６０６】
【化１６０】
2020512298.tif 000162
【０６０７】
２−アミノピリジン−３−カルボン酸（０．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（１．４６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６７ｍＬ、２６．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、２−アミノピリジン−３−カルボキサミド（０．４ｇ、４５％）が白色固体として得られた。
【０６０８】
LCMS: m/z: 138.3 [M+H]+。
工程４：
【０６０９】
【化１６１】
2020512298.tif 000163
【０６１０】
２−アミノピリジン−３−カルボキサミド（０．３５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸（０．６６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、６０℃で２４時間撹拌した（ＴＬＣは、ＳＭの完全な消費を示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−カルバモイル−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（０．２２ｇ、２６％）が淡黄色固体として得られた。
【０６１１】
LCMS: m/z: 294.6 [M+H]+。
工程５：
【０６１２】
【化１６２】
2020512298.tif 000164
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−カルバモイル−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中における０℃の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に至らせ、６時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、６３％）が淡黄色固体として得られた。
【０６１４】
LCMS: m/z: 276.4 [M+H]+。
工程６：
【０６１５】
【化１６３】
2020512298.tif 000165
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノエート（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（０．１４ｇ、７５％）が得られ、それをそれ以上精製せずに淡黄色の液体として次の工程に進めた。
【０６１７】
LCMS: m/z: 220.3 [M+H]+。
工程７：
【０６１８】
【化１６４】
2020512298.tif 000166
【０６１９】
３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（０．０８７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（０．１３３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ溶液（０．５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物（１５０ｍｇ、５４％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２９ｍｇ、１８％）が白色固体として得られた。
【０６２０】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.49 (brs, 1H), 8.86 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.93 (s, 4H)。
【０６２１】
LCMS: m/z: 390.67 [M+H]+。
実施例４３  −  ６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ブタノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０６２２】
【化１６５】
2020512298.tif 000167
【０６２３】
粉末状ＫＯＨ（６．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、３−メチルテトラヒドロフラン−２−オン（２．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（１４．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）中における溶液に添加した。結果として生じた反応混合物を１１０℃で５時間撹拌し、トルエンを真空下で除去すると、粗製の残留物が得られ、それをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で溶解させた。ＫＯＨ（２．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を室温に至らせ、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、４−ベンジルオキシ−２−メチル−ブタン酸（３．４ｇ、８１％）が淡黄色の油として得られた。
【０６２４】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０６２５】
工程２：
【０６２６】
【化１６６】
2020512298.tif 000168
【０６２７】
２−アミノベンズアミド（０．３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、４−ベンジルオキシ−２−メチル−ブタン酸（０．５９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を８０℃で６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により精製すると、２−［（４−ベンジルオキシ−２−メチル−ブタノイル）アミノ］ベンズアミド（０．６３ｇ、７９％）が無色の液体として得られた。
【０６２８】
LCMS: m/z: 327.6 [M+H]+。
工程３：
【０６２９】
【化１６７】
2020512298.tif 000169
【０６３０】
２Ｎ水性ＮａＯＨ（１２ｍＬ）中の２−［（４−ベンジルオキシ−２−メチル−ブタノイル）アミノ］ベンズアミド（０．６３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、１００℃で３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２−（３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、６７％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０６３１】
LCMS: m/z: 309.5 [M+H]+。
工程４：
【０６３２】
【化１６８】
2020512298.tif 000170
【０６３３】
２−（３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ触媒（５０％湿式、１．０ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で５時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、２−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．３ｇ、７８％）が灰白色固体として得られた。
【０６３４】
LCMS: m/z: 219.49 [M+H]+。
工程５：
【０６３５】
【化１６９】
2020512298.tif 000171
【０６３６】
０℃に冷却された２−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中における撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．８５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、５時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ブタナール（２２０ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。
【０６３７】
LCMS: m/z: 217.5 [M+H]+。
工程６：
【０６３８】
【化１７０】
2020512298.tif 000172
【０６３９】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ブタナール（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における５℃の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（０．５１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣｌＯ２（０．２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．４３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、１２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ブタン酸（１５０ｍｇ、５２％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。
【０６４０】
LCMS: m/z: 233.4 [M+H]+。
工程７：
【０６４１】
【化１７１】
2020512298.tif 000173
【０６４２】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ブタン酸（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物（１００ｍｇ、７１％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取精製すると、６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ブタノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２８ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。
【０６４３】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.19 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.62-3.51 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 2H ), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０６４４】
LCMS: m/z: 403.7 [M+H]+。
実施例４４  −  ６−［（３Ｓ）−４−［３−（５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０６４５】
【化１７２】
2020512298.tif 000174
【０６４６】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニリン（５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に添加し、結果として生じた反応混合物を室温で１２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をヘキサン類（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体を高真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート（５ｇ、９３％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０６４７】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.45 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H)。
LCMS: m/z: 174.4 [M+H-56]+。
【０６４８】
工程２：
【０６４９】
【化１７３】
2020512298.tif 000175
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における−７８℃の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（７．５４ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、３時間撹拌した。クロロギ酸エチル（０．４８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと反応混合物に添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に至らせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２４ｍＬ）で１０分間の期間をかけて処理し、次いで室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、２％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−ベンゾエート（０．５ｇ、３８％）が白色固体として得られた。
【０６５１】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 9.44 (brs, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS: m/z: 202.4 [M+H-100]+。
【０６５２】
工程３：
【０６５３】
【化１７４】
2020512298.tif 000176
【０６５４】
エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−ベンゾエート（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．２７ｍＬ）を室温で滴加し、１２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、エチル  ６−アミノ−２，３−ジフルオロ−ベンゾエート（０．４３ｇ、８９％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。
【０６５５】
LCMS: m/z: 202.3 [M+H]+。
工程４：
【０６５６】
【化１７５】
2020512298.tif 000177
【０６５７】
エチル  ６−アミノ−２，３−ジフルオロ−ベンゾエート（０．４３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−アミノ−２，３−ジフルオロ−安息香酸（０．２ｇ、８０％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。
【０６５８】
LCMS: m/z: 174.39 [M+H]+。
工程５：
【０６５９】
【化１７６】
2020512298.tif 000178
【０６６０】
６−アミノ−２，３−ジフルオロ−安息香酸（０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．９１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を冷水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、冷水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、６−アミノ−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド（０．４５ｇ、６５％）が白色固体として得られた。
【０６６１】
LCMS: m/z: 173.4 [M+H]+。
工程６：
【０６６２】
【化１７７】
2020512298.tif 000179
【０６６３】
６−アミノ−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４．５ｍＬ）中における室温の撹拌溶液に、無水コハク酸（０．３１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）、冷アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、４−（２−カルバモイル−３，４−ジフルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（５００ｍｇ、７０％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０６６４】
LCMS: m/z: 273.5 [M+H]+。
工程７：
【０６６５】
【化１７８】
2020512298.tif 000180
【０６６６】
２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−カルバモイル−３，４−ジフルオロ−アニリノ）−４−オキソ−ブタン酸（０．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、１００℃で３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性化し、その間に白色固体が沈殿した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）、冷アセトン（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、３−（５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（３００ｍｇ、６５％）が得られ、それを一切精製せずに次の工程のために用いた。
【０６６７】
LCMS: m/z: 255.46 [M+H]+。
工程８：
【０６６８】
【化１７９】
2020512298.tif 000181
【０６６９】
（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中における撹拌溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を添加した。結果として生じた反応混合物を６０℃に２時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（０．２９ｇ、６７％）が灰白色固体として得られた。
【０６７０】
LCMS: m/z: 203.4 [M+H]+。
工程９：
【０６７１】
【化１８０】
2020512298.tif 000182
【０６７２】
３−（５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で２４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を氷水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、氷水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物（２００ｍｇ、４７％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取精製すると、６−［（３Ｓ）−４−［３−（５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４０ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。
【０６７３】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 12.33 (brs, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.55-4.34 (m, 1H), 4.30-3.86 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 4H), 1.20-0.98 (m, 3H)。
【０６７４】
LCMS: m/z: 439.7 [M+H]+。
実施例４５  −  ２−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリルの合成
工程１：
【０６７５】
【化１８１】
2020512298.tif 000183
【０６７６】
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間還流させた（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を室温に至らせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×４０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１５ｇ、１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、７８％）が白色固体として得られた。
【０６７７】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 8.29 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H)。
LCMS: m/z: 287.44 [M-tBu]+。
【０６７８】
工程２：
【０６７９】
【化１８２】
2020512298.tif 000184
【０６８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（５１３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで２０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１８時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて水（２×４０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１２ｇ、１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７１％）が白色固体として得られた。
【０６８１】
LCMS: m/z: 290.49 [M+H]+。
工程３：
【０６８２】
【化１８３】
2020512298.tif 000185
【０６８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における０℃の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−カルボニトリル；塩酸塩（２００ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
【０６８４】
LCMS: m/z: 190.46 [M+H]+。
工程４：
【０６８５】
【化１８４】
2020512298.tif 000186
【０６８６】
２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）中に抽出した。有機性抽出物を合わせて冷水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１０ｇ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、２−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、１６％）が白色固体として得られた。
【０６８７】
1H NMR [400 MHz DMSO-d6]: δ 12.20 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.06 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 4H)。
【０６８８】
LCMS: m/z: 390.67 [M+H]+。
実施例４６  −  ２−メチル−５−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピラゾール−３−カルボニトリルの合成
工程１：
【０６８９】
【化１８５】
2020512298.tif 000187
【０６９０】
Ｅｔ３Ｎ（１７．３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を、ジメチル  ブタ−２−インジオエート（８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中における溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。メチルヒドラジン硫酸塩（８．９２ｇ、６１．９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２２時間撹拌した。溶液を室温で一夜静置し、形成された固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、メチル  ５−ヒドロキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．５ｇ、４０％）が淡褐色固体として得られた。
【０６９１】
LCMS: m/z: 157.3 [M+H]+。
工程２：
【０６９２】
【化１８６】
2020512298.tif 000188
【０６９３】
メチル  ５−ヒドロキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中における０℃の撹拌溶液に、ピリジン（０．１８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、続いてＴｆ２Ｏ（０．５９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をゆっくりと水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、メチル  ２−メチル−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾール−３−カルボキシレート（５８０ｍｇ、９３％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。
【０６９４】
LCMS: m/z: 289.4 [M+H]+。
工程３：
【０６９５】
【化１８７】
2020512298.tif 000189
【０６９６】
密閉されたチューブに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル  ２−メチル−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾール−３−カルボキシレート（１．７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２下で１５分間脱気した。Ｄｐｐｆ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、再度Ｎ２下でさらに１０分間脱気した。結果として得られた反応混合物を９０℃で４時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、トルエン（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のベッドを通して濾過した。セライトのパッドをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機性洗浄液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをペンタン（７０ｍＬ）で摩砕処理し、濾過した。ペンタン層を減圧下で濃縮すると、（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１ｇ、９２％）が淡黄色固体として得られた。
【０６９７】
LCMS: m/z: 185.5 [M+H]+。
工程４：
【０６９８】
【化１８８】
2020512298.tif 000190
【０６９９】
（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１．０５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における室温の撹拌溶液に、ピリジン（１．０３ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、４ÅモレキュラーシーブおよびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．５７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＯ２雰囲気（バルーン圧）下で室温において１４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物（純度４１％）が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカ、３０ｇ、１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、６０％  ＬＣＭＳ）が白色固体として得られた。
【０７００】
LCMS: m/z: 325.7 [M+H]+。
工程５：
【０７０１】
【化１８９】
2020512298.tif 000191
【０７０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２４ｇ、５８％）が白色固体として得られた。
【０７０３】
LCMS: m/z: 311.4 [M+H]+。
工程６：
【０７０４】
【化１９０】
2020512298.tif 000192
【０７０５】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（０．４７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（０．３４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、室温で６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、冷水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、２．５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−カルバモイル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、８６％）が白色固体として得られた。
【０７０６】
LCMS: m/z: 310.7 [M+H]+。
工程７：
【０７０７】
【化１９１】
2020512298.tif 000193
【０７０８】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−カルバモイル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、続いてＴｆ２Ｏ（０．２７ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に至らせ、１時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、６８％）が淡黄色固体として得られた。
【０７０９】
LCMS: m/z: 292.5 [M+H-100]+。
工程８：
【０７１０】
【化１９２】
2020512298.tif 000194
【０７１１】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−シアノ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に至らせ、５時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示す）、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（７０ｍｇ、７３％）が白色固体として得られた。
【０７１２】
LCMS: m/z: 192.5 [M+H]+。
工程９：
【０７１３】
【化１９３】
2020512298.tif 000195
【０７１４】
２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ピラゾール−３−カルボニトリル；塩酸塩（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（０．０７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における室温の撹拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ（０．３６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を高真空下で濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それを５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、冷水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の残留物（１１０ｍｇ、３７％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取精製すると、２−メチル−５−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピラゾール−３−カルボニトリル（２２ｍｇ、１６％）が白色固体として得られた。
【０７１５】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.15 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 4H)。
【０７１６】
LCMS: m/z: 392.7 [M+H]+。
実施例４７  −  ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミドの合成
工程１：
【０７１７】
【化１９４】
2020512298.tif 000196
【０７１８】
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｍｅ２ＮＨ（０．３ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＣＤＩ（０．７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（４０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去すると、残留物が得られ、それをＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させると、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４５０ｍｇ、７８％）が白色固体として得られた。
【０７１９】
LCMS: m/z: 202.40 [M+H]+。
工程２：
【０７２０】
【化１９５】
2020512298.tif 000197
【０７２１】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における溶液を、アルゴン雰囲気下で１２０℃で１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（４０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄すると、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（５５０ｍｇ、６５％）が灰白色固体として得られた。
【０７２２】
LCMS: m/z: 268.56 [M+H]+。
工程３：
【０７２３】
【化１９６】
2020512298.tif 000198
【０７２４】
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を水（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５ｇ、５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド（８０ｍｇ、４３％）が白色固体として得られた。
【０７２５】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.20 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.94 (s, 8H), 2.89 (s, 4H)。
LCMS: m/z: 468.73 [M+H]+。
【０７２６】
実施例４８  −  Ｎ−メチル−６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩の合成
工程１：
【０７２７】
【化１９７】
2020512298.tif 000199
【０７２８】
密閉されたチューブ中の２，５−ジブロモピリジン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、アルゴンを５分間パージした。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機性抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５０ｇ、１０−２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、８２％）が黄色固体として得られた。
LCMS (ESI+): m/z: 342.57 [M+H]+。
【０７２９】
工程２：
【０７３０】
【化１９８】
2020512298.tif 000200
【０７３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で添加し、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、３０分間撹拌し、固体を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（２．１ｇ、９３％）が灰白色固体として得られた。
【０７３２】
LCMS (ESI+): m/z: 242.43 [M+H]+。
工程３：
【０７３３】
【化１９９】
2020512298.tif 000201
【０７３４】
１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩（２．１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）、３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１．６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＡｃ中５０％  Ｔ３Ｐ溶液（７ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で停止させ、２時間撹拌し、得られた固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−［３−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６ｇ、５０％）が灰白色固体として得られた。
【０７３５】
LCMS (ESI+): m/z: 442.59 [M+H]+。
工程４：
【０７３６】
【化２００】
2020512298.tif 000202
【０７３７】
密閉されたチューブ中の２−［３−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．１ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）、続いてビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応を８０℃で１２時間加熱した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し；有機性抽出物を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、２−［３−オキソ−３−［４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび［６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ボロン酸（１．１６ｇ）両方の混合物が得られ、それをそれ以上精製せずに次の反応において用いた。
【０７３８】
LCMS (ESI+): m/z: 408.69 [M+H]+。（ボロン酸）
工程５：
【０７３９】
【化２０１】
2020512298.tif 000203
【０７４０】
２−［３−オキソ−３−［４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび［６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］ボロン酸（１．１６ｇ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１．１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ中におけるアルゴン雰囲気下の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、次いでＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、その間に濃い均一な溶液が形成された。反応混合物を６５℃で１８時間加熱し（ＬＣＭＳは１６％のボロン酸を示した）、次いで室温に至らせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、１００ｇ、２〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−［６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］カルボンイミドイル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２４０ｍｇ、１２％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより再精製すると、純粋な化合物（１３ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７４１】
LCMS (ESI+): m/z: 620.92 [M+H]+。
工程６：
【０７４２】
【化２０２】
2020512298.tif 000204
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−［６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］−３−ピリジル］カルボンイミドイル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．７４４ｍｍｏｌ）を、そして室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、それをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、続いてＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いでＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中で凍結乾燥させると、Ｎ−メチル−６−［４−［３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩（１２ｍｇ、９９％）が灰白色固体として得られた。
【０７４４】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 8.58 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.99 (brs, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.26 (brs, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.06 (s, 3H)。
【０７４５】
LCMS (ESI+): m/z: 420.70 [M+H]+。
工程７：
【０７４６】
【化２０３】
2020512298.tif 000205
【０７４７】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］カルバメート（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、６０％水素化ナトリウム（２７６ｍｇ、６．９１６ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．３２ｍＬ、５．１６２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、２０ｇ、５〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル）−Ｎ−メチル−カルバメート（６５０ｍｇ、６３％）が無色の油として得られた。
【０７４８】
LCMS (ESI+): m/z: 305.66 [M+H]+。
実施例４９  −  ２−［３−［４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
工程１：
【０７４９】
【化２０４】
2020512298.tif 000206
【０７５０】
メチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波中で８０℃で３０分間加熱し（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、水（２０ｍＬ）で希釈し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、５ｇ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
【０７５１】
LCMS: m/z: 322.63 [M+H]+。
工程２：
【０７５２】
【化２０５】
2020512298.tif 000207
【０７５３】
０℃に冷却されたトリメチルアルミニウム（１．８６ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）のトルエン（１２ｍＬ）中における撹拌溶液に、エチレンジアミン（０．２５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、５分間撹拌し、トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間還流させ（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）、ゆっくりと室温に至らせ、水（５ｍＬ）で停止させ、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物をＮａ２ＳＯ４を通して濾過し；得られた濾液を真空下で蒸発させると、粗製の残留物が得られた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、８０℃で５分間加熱し、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、真空下で濃縮すると、粗製の化合物が得られた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４ｇ、１０％  ＭｅＯＨ−８０％  ＤＣＭ−１０％水性ＮＨ３）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、７８％）が白色固体として得られた。
【０７５４】
LCMS: m/z: 332.70 [M+H]+。
工程３：
【０７５５】
【化２０６】
2020512298.tif 000208
【０７５６】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中における撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で蒸発させると、１−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン塩酸塩（１３０ｍｇ、１００％）が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程のために用いた。
【０７５７】
LCMS: m/z: 232.56 [M+H]+、
工程４：
【０７５８】
【化２０７】
2020512298.tif 000209
【０７５９】
３−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、１−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した）。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の残留物が得られ、それを冷水（３０ｍｌ）で希釈し、その間に固体が沈殿した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させると、粗生成物（１２０ｍｇ、９２％  ＬＣＭＳ）が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−［３−［４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５５ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【０７６０】
1H NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ 12.0 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.87(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56 (brs, 8H), 2.89 (brs, 4H)。
【０７６１】
LCMS: m/z: 432.73[M+H]+。
実施例５０  −  ８−クロロ−２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
工程１：
【０７６２】
【化２０８】
2020512298.tif 000210
【０７６３】
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で溶解させ、続いてＨＯＢｔ（１０．２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０．６ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）をその順序で添加した。結果として得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて５０％飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮させると、黄色／白色固体残留物が得られた。固体残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で溶解させた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）の添加は、白色沈殿をもたらし、それを濾過により収集した。このプロセスをさらに２回繰り返して、２−アミノ−３−クロロ−ベンズアミド（５．１ｇ）が白色の綿毛状固体として得られた。
【０７６４】
LC-MS: m/z: 171.1 [M+H]+。
工程２：
【０７６５】
【化２０９】
2020512298.tif 000211
【０７６６】
２−アミノ−３−クロロ−ベンズアミド（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２９３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中における懸濁液を、１１０℃で撹拌した。混合物は、１時間後に均一になった。さらに１６時間後、沈殿が形成された。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を残留物に添加し、結果として得られた混合物を１１０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌをｐＨが約１に達するまで添加した。白色沈殿が形成され、それを濾過により収集した。固体を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、３−（８−クロロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２９４ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７６７】
LC-MS: m/z 253.0 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 12.20 (br.s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 2H)。
【０７６８】
工程３：
【０７６９】
【化２１０】
2020512298.tif 000212
【０７７０】
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１８．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および３−（８−クロロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）プロパン酸（２０．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における溶液に、ＨＡＴＵ（３３．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（３３．９μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）、５０％飽和ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、粗生成物（１３ｍｇ）が白色固体として得られ、それは、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲにより９０％純粋な物質である。この固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で摩砕処理し、液体をデカンテーションして除くことにより固体を収集すると、８−クロロ−２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．２ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７７１】
LC-MS: m/z 412.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.03 (td, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 77.1 Hz, 2H), 3.80 (dt, J = 100.6, 5.7 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H)。
【０７７２】
実施例５１  −  ２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０７７３】
【化２１１】
2020512298.tif 000213
【０７７４】
その化合物は、８−クロロ−２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例５０）に関するシークエンスと同じシークエンスに従って、適切な出発物質を用いて合成された。
【０７７５】
LC-MS: m/z 378.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 - 6.12 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 4H), 2.58 (s, 1H), 2.42 (s, 1H)。
【０７７６】
実施例５２  −  ２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０７７７】
【化２１２】
2020512298.tif 000214
【０７７８】
その化合物は、８−クロロ−２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例５０）に関するシークエンスと同じシークエンスに従って、適切な出発物質を用いて合成された。
【０７７９】
LC-MS: m/z 381.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (s, 4H)。
【０７８０】
実施例５３  −  ２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【０７８１】
【化２１３】
2020512298.tif 000215
【０７８２】
その化合物は、８−クロロ−２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例５０）に関するシークエンスと同じシークエンスに従って、適切な出発物質（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ−３２−カルボキサミド、ＣＡＳ番号：１８９４０９３−２４−３）を用いて合成された。
【０７８３】
LC-MS: m/z 381.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H)。
【０７８４】
実施例５４  ヒトＰＡＲＰアッセイ
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−２（ＰＡＲＰ−２）は、ＤＮＡ修復を含む細胞活動の多くに関わる２種類の核酵素であり、ＤＮＡおよびクロマチン構造の完全性の維持において重要な役割を果たしている。このアッセイは、ＰＡＲＰ−１またはＰＡＲＰ−２の活性を阻害する試験物質の能力を評価するために設計されており、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）形式を使用する。
【０７８５】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、精製された組み換えＰＡＲＰ−１酵素を用いてＰＡＲＰ活性を測定するように設計されており、創薬のための小分子阻害剤の高スループットスクリーニングに理想的である。ここで、組み換えヒトＰＡＲＰ−１またはＰＡＲＰ−２酵素が、基質混合物（ＮＡＤ、３Ｈ−ＮＡＤおよびビオチン化ＮＡＤ）と共にインキュベートされ、［３Ｈ］およびビオチン標識されたＡＤＰ−リボースポリマーが、ストレプトアビジンコンジュゲートＰＶＴ  ＳＰＡビーズを用いて捕捉される。酵素阻害の非存在下では、１００％の信号が得られた。阻害剤は、ＰＡＲＰ−１またはＰＡＲＰ−２に媒介されるポリＡＤＰリボースポリマー形成が低減した際の信号における低下により同定される。
【０７８６】
このプロトコルにおいて用いられた化学物質および試薬が、下記で入手源およびカタログ番号と共に列挙されている。
【０７８７】
【表１】
2020512298.tif 000216
【０７８８】
機器：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ
試薬および緩衝液の調製
緩衝液Ａ  ４×：
トリスｐＨ８：１００ｍＭ；ＭｇＣｌ２：４ｍＭ；スペルミン：４ｍＭ；ＫＣｌ：２００ｍＭ；Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０代替品：０．０４％。
【０７８９】
ウェルあたりのアッセイ混合物Ａ
・緩衝液Ａ  ４×    ：１２．５μＬ
・ＤＴＴ  １００ｍＭ    ：０．５μＬ
・ＰＡＲＰ−１酵素    ：１単位／ウェル、体積はロットの比活性に依存する
・ＰＡＲＰ−２酵素    ：３０ｎｇ／ウェル、体積はロットの比活性に依存する
・Ｈ２Ｏ    ：３５μＬになるまで
ウェルあたりのアッセイ混合物Ｂ
・［アデニン−２，８−３Ｈ］−ＮＡＤ  １００ｕＣｉ／ｍｌ    ：１μＬ（０．１μＣｉ／ウェル）
・３Ｈ−ＮＡＤ  １００ｕＣｉ／ｍｌ    ：２μｌ（０．２μＣｉ／ウェル）
・ＮＡＤ  １．５ｍＭ    ：０．０５μＬ
・ビオチン化ＮＡＤ  ２５０１．ｉＭ    ：０．０３μＬ
・活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ    ：５０μｇ
・Ｈ２Ｏ    ：１０μＬになるまで
アッセイ混合物Ｃ
・ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ：２００ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０中２．５ｍｇ／ｍＬ（ＰＡＲＰ−１アッセイに関して）
・ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ：２．５ｍｇ／ｍｌ  ｄＨ２Ｏ（ＰＡＲＰ−２アッセイに関して）
アッセイ手順
参照化合物である４−アミノ−１，８−ナフタルイミド（４−ＡＮＩ）の１０ｍＭ溶液を、１００％ＤＭＳＯを用いることにより調製した。１０ｍＭ  ４−ＡＮＩを１００％ＤＭＳＯを用いて２ｍＭに希釈し、さらに２００μＭに希釈した。２００μＭ  ４−ＡＮＩの１００％ＤＭＳＯ中における系列希釈を実施して、３倍希釈された１０通りの濃度を得た。系列希釈物の５μＬを９５μＬの水に移して、アッセイにおける終濃度の１０倍を得た。アッセイにおける４−ＡＮＩの最高濃度は、１μＭであった。
【０７９０】
前に調製された２ｍＭ  ４−ＡＮＩの溶液を、水中で１００μＭに希釈した。この１００μＭ  ４−ＡＮＩの５μＬを、“ＮＣ”（陰性対照）のウェルに添加した。“ＮＣ”のウェルにおける４−ＡＮＩの終濃度は、１０μＭであった。“ＮＣ”のウェルは、最低の信号を有するウェルとして定義される。
【０７９１】
試験化合物の１０ｍＭ溶液を、１００％  ＤＭＳＯを用いることにより調製した。その１０ｍＭ溶液を、アッセイにおける所望の終濃度の２００倍に希釈した。１００％  ＤＭＳＯ中の２００倍化合物溶液の系列希釈を実施して、３倍希釈された１０通りの濃度を得た。
【０７９２】
前希釈プレート：系列希釈物の５μＬを、ポリプロピレンプレート中の９５μＬの水に移して、アッセイにおける最終的な所望の濃度の１０倍を得た。
ＰＡＲＰ反応発現：アッセイプレート
前希釈マイクロプレートからの５μＬ／ウェルを、９６ウェル白色マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６００）中に移した。３５μＬ／ウェルのアッセイ混合物Ａを添加し、室温で５分間インキュベートした。１０μＬ／ウェルのアッセイ混合物Ｂを添加して反応を開始した。アッセイプレートを室温で３時間インキュベートした。
【０７９３】
アッセイプレートの検出：
５０μＬ／ウェルのアッセイ混合物Ｃを添加した。ＴＯＰＳＥＡＬ−Ａ  ９６でプレートを密封した（ｓｅａｌｔｅｄ）。アッセイを穏やかに振盪しながら１５分間インキュベートした。アッセイプレートをトリチウムおよびＰＶＴ  ＳＰＡビーズに関して最適化されたプロトコルを用いてＴｏｐＣｏｕｎｔ上で読み取った。
【０７９４】
アッセイ条件
【０７９５】
【表２】
2020512298.tif 000217
【０７９６】
結果およびデータの分析：
生データをＣＰＭとして収集した。４−パラメトリック非線形回帰を用いて濃度−反応曲線を当てはめ、ＩＣ５０値を計算した。ＮＣ、ＰＣ群に関する複製ＣＰＭ値は、平均化された。ＮＣの平均は、全ての生ＣＰＭ計数から減算された。次いで、これらのバックグラウンドを減算された値を平均陽性対照により割り、活性の％を生成した。％活性を１００から減算して％阻害を生成した。データをプロットし、次の方程式に当てはめた：
【０７９７】
【化２１４】
2020512298.tif 000218
【０７９８】
実施例５５  ＰＡＲＰ−１細胞ベースアッセイ
ＤＮＡ損傷に反応して、ＰＡＲＰファミリーの主なイソ型であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、環境因子への曝露、癌療法、炎症、虚血・再灌流および神経変性に起因するＤＮＡ鎖切断により急速に活性化される。一度活性化されると、ＮＡＤ＋が、高度に負に荷電したポリマーであるポリＡＤＰリボース（ＰＡＲ）の合成のために消費され、それは、ＰＡＲＰ−１を含む標的核タンパク質上に主な受容体として存在する。ＰＡＲＰ活性化の結果として、広範囲にわたるＤＮＡ損傷は、細胞中のＮＡＤ＋の枯渇をもたらし、細胞死をもたらす可能性がある。従って、ＰＡＲＰ−１は、癌療法、炎症、虚血および神経変性の様々な計画において有用な薬物の開発のための有望な標的と考えられる。
【０７９９】
このアッセイにおいて、細胞内のＰＡＲＰ活性をモニターするため、ＨｅＬａ細胞がＰＡＲＰ−１阻害剤で処理され、続いてＨ２Ｏ２によるＤＮＡ損傷の誘導が行われた。最終的なＰＡＲＰ１活性は、処理された細胞および未処理細胞から収集された細胞溶解物中のＮＡＤ＋およびＮＡＤＨのレベルを測定することにより評価された。
【０８００】
材料および試薬
【０８０１】
【表３】
2020512298.tif 000219
【０８０２】
機器：検出：Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー／ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）における発光検出
試薬および培地の調製
培養培地の調製
・ＤＭＥＭ培地    ：１×
・ＦＢＳ（熱非働化）    ：１０％
・ペニシリン−ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）    ：０．１ｍｇ／ｍＬ
・Ｌ−グルタミン    ：２ｍＭ
ルシフェリン検出試薬の調製
再構成緩衝液を融解させた。再構成緩衝液およびルシフェリン検出試薬を室温に平衡化した。再構成緩衝液のボトルの全内容物を凍結乾燥されたルシフェリン検出試薬の琥珀色のボトルに移した。その２種類の試薬を旋回または反転により混合し、均一な溶液を得た。ボルテックスは不使用。ルシフェリン検出試薬は、１分未満で容易に溶液になるはずである。
【０８０３】
ＮＡＤ／ＮＡＤＨ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬の調製
等量のＮＡＤ／ＮＡＤＨ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を、ＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含有するそれぞれの試料に添加した。
【０８０４】
再構成されたルシフェリン検出試薬を室温に平衡化した。レダクターゼ、レダクターゼ基質およびＮＡＤ＋サイクリング基質を、使用直前に室温で、または氷上で融解させた。ＮＡＤ＋サイクリング酵素を、２７５μＬの水を添加することにより再構成した。混合物を穏やかにバイアル中で渦を巻かせ、氷上で保管した。必要量のＮＡＤ／ＮＡＤＨ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を、１ｍＬの再構成されたルシフェリン検出試薬あたり５μＬのレダクターゼ、５μＬのレダクターゼ基質、５μＬのＮＡＤ＋サイクリング酵素および２μＬのＮＡＤ＋サイクリング基質を添加することにより調製した。混合物を穏やかに５回反転させた。
【０８０５】
最終アッセイ条件：
【０８０６】
【表４】
2020512298.tif 000220
【０８０７】
細胞播種＆化合物処理：
ＨｅＬａ細胞を、９６ウェル細胞培養マイクロプレートにおいて９０μＬの培養培地中で１０，０００細胞／ウェルの密度で蒔いた。プレートを５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃において４時間インキュベートした。１０μＬの８点にわたる系列希釈（濃度範囲：０．３〜１００ｎＭ）による１０×化合物（５％ＤＭＳＯ）を、添加した。処理されたプレートを５％ＣＯ２中で３７℃で１８時間インキュベートした。５μＬのＨ２Ｏ中のＨ２Ｏ２溶液（終濃度２００μＭ）を、ＤＮＡ損傷を誘発するために添加した。Ｈ２Ｏ２で処理されない細胞が、陰性対照ウェル中に保たれた。プレートを３７℃で５分間インキュベートし、次いで反転させて培地を穏やかに除去した。５０μＬの１×ＰＢＳを、全てのウェルに添加した。
【０８０８】
ＰＡＲＰ活性の決定：ＮＡＤ＋およびＮＡＤＨを別々に測定する
このプロトコルは、９６ウェル白色ルミノメータープレート中でウェルあたり５０μＬのＰＢＳ中で細胞をアッセイするためのものである。細胞のそれぞれのウェルは、２つの試料に分けられた：一方の試料は、ＮＡＤ＋を定量化するために酸で処理され、他方の試料は、ＮＡＤＨを定量化するために塩基で処理された。細胞を蒔く際、プレート上のウェルは、試料を分けるために確保された。あるいは、試料を分ける際に第２のプレートを用いる。
【０８０９】
１％ＤＴＡＢを含む塩基溶液５０μｌを、５０μｌのＰＢＳ中の細胞のそれぞれのウェルに添加した。均一性および細胞溶解を確実にするために、プレートをプレート振盪機上で短時間混合した。５０μｌのそれぞれの試料を取り出して、酸処理のために空のウェルに移した。これらの試料に、ウェルあたり２５μｌの０．４Ｎ  ＨＣｌを添加し；これらのウェルは、酸処理された試料を収容していた。元の試料のウェルは、塩基処理された試料である。プレートを覆って６０℃で１５分間インキュベートした。次いで、プレートを室温で１０分間平衡化した。２５μｌの０．５Ｍ  Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）塩基を酸処理された細胞のそれぞれのウェルに添加して酸を中和した。５０μｌのＨＣｌ／Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）溶液を、塩基処理された試料を含有するそれぞれのウェルに添加した。ＮＡＤ／ＮＡＤＨ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を、上記のように調製した。等量のＮＡＤ／ＮＡＤＨ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬（例えば１００μｌ）をそれぞれのウェルに添加した。プレートを穏やかに振盪して混合した。プレートを室温で３０〜６０分間インキュベートした。ルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いることにより発光を記録した。発光の値を収集した。非線形回帰を用いて、用量反応曲線を生成し、ＩＣ５０値を計算した。
【０８１０】
下記の表は、本発明の代表的な化合物のＰＡＲＰ１−１およびＰＡＲＰ−２活性に対する阻害作用を列挙している。その結果は、本発明の化合物がＰＡＲＰ−２よりもＰＡＲＰ１−１を選択的に阻害し、細胞中のＮＡＤ＋の量を増大させるために有用であることを示している。
【０８１１】
【表５−１】
2020512298.tif 000221
【０８１２】
【表５−２】
2020512298.tif 000222
【０８１３】
【表５−３】
2020512298.tif 000223
【０８１４】
【表５−４】
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【０８１５】
【表５−５】
2020512298.tif 000225
【０８１６】
【表５−６】
2020512298.tif 000226
【０８１７】
実施例５６  急性腎臓損傷（ＡＫＩ）ラットモデル
動物、手術および投与：標準的な飼料および水を自由に入手できる体重おおよそ３００〜３５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、これらの実験において用いた。ラットをイソフルランで麻酔し、温度制御された加熱された手術プラットフォーム上に腹側的に置いた。皮膚切開を背面上で行い、側腹切開を通して両方の腎臓を露出させた。血管クリップを両方の腎茎に適用し、閉塞を４５分間継続した。４５分後、クリップを取り外し、腎臓を再灌流の成功に関してモニターし、手術部位を縫合した。偽手術された群には、閉塞鉗子を適用しなかったこと以外は類似の手術手順を施した。化合物は、実施例２９または実施例３０のＮ−メチルピロリドン：ＰＥＧ３００：プロピレングリコール：正常生理食塩水（１０：３０：２０：４０）中における新鮮な日ごとの（ｆｒｅｓｈ  ｄａｉｌｙ）透明な溶液として配合された。化合物またはビヒクルを、手術の日の再灌流の４時間後に尾静脈を介して１５ｍｇ／ｋｇ（３ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した。１日目（手術後の日）に、動物にビヒクルまたは１５ｍｇ／ｋｇの実施例２９もしくは実施例３０（３ｍＬ／ｋｇ、静脈内）を光周期の開始時に投与した。偽手術の対照動物には同様にビヒクルを投与した。
【０８１８】
血漿の採取およびバイオマーカーの測定：再灌流の２４（２４）時間後、全ての群から穏やかなイソフルラン麻酔下で後眼窩採血により血液をＫ２  ＥＤＴＡチューブ中に採取した。血漿を４℃において３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により分離した。血漿クレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）を、完全に自動化された臨床生化学分析機（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（登録商標）Ｘｐａｎｄ（登録商標）Ｐｌｕｓ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて分析した。
【０８１９】
データ分析および統計分析：ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン６．０５をグラフ作成および統計検定のために用いた。クレアチニンおよびＢＵＮを、全ての群においてダゴスティーノ・パーソン総括的正規性検定またはシャピロ・ウィルク正規性検定により正規分布に関して試験した。統計的有意性（ｐ＜０．０５）を、スチューデントｔ検定により偽ビヒクル処置群をＩＲビヒクル処置群に対して、またはＩＲビヒクル処置群を化合物処置群に対して比較して決定した。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１  偽ビヒクル対ＩＲビヒクル処置群；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１  ＩＲビヒクル対化合物処置群（実施例２９または実施例３０）。
【０８２０】
結果：虚血−再灌流後に静脈内投与されたＰＡＲＰ−１阻害剤実施例２９および実施例３０は、腎臓損傷を低減した。両方の化合物は、１５ｍｇ／ｋｇで投与された際に血漿クレアチニンおよびＢＵＮを有意に低減した（図１）。
【０８２１】
実施例５７のインビトロおよびインビボ小核アッセイ
この発明の特定の化合物は、インビトロおよび／またはインビボ小核アッセイにおいて染色体異常誘発活性を示さなかった。
【図１】
2020512298.tif 000245
【国際調査報告】
2020512298.tif 000246
2020512298.tif 000247