(57)【要約】  本明細書は、トリパータイトアンドロゲン受容体除去剤（ＡＲＥ）、このようなＡＲＥを含む医薬組成物および医薬、このようなＡＲＥおよび組成物および医薬のための方法および使用、ならびにアンドロゲン受容体シグナル伝達媒介性の状態、疾患または障害を治療するためのＡＲＥおよび組成物および医薬のための方法および使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、式中、ＡＲＡはＡＲアンタゴニストであり、Ｌはリンカー分子であり、ＥＥはＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分である、化合物。
【請求項２】
前記ＡＲアンタゴニストが、アパルタミド、ビカルタミド、カンレノン、酢酸クロルマジノン、シメチジン、化合物ＡＲＡ１、酢酸シプロテロン、ドロスピレノン、エンザルタミド、フルタミド、ケトコナゾール、酢酸メゲストロール、メトキシベンジルラクタム、ニルタミド、ＲＵ５８８４１、スピロノラクトン、またはトピルタミド（フルリジル）を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記リンカー分子が：
式ＩＩ：
【化１】
2020518580.tif 000101
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式ＩＩＩ：
【化２】
2020518580.tif 000102
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式ＩＶ：
【化３】
2020518580.tif 000103
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式Ｖ：
【化４】
2020518580.tif 000104
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式ＶＩ：
【化５】
2020518580.tif 000105
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式ＶＩＩ：
【化６】
2020518580.tif 000106
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式ＶＩＩＩ：
【化７】
2020518580.tif 000107
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式ＩＸ：
【化８】
2020518580.tif 000108
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）；
式Ｘ：
【化９】
2020518580.tif 000109
（式中、ｎは０〜１０の任意の整数である）
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分が、疎水性タグまたはＥ３リガーゼリクルーティング部分である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記疎水性タグが、アダマンタン部分、Ｂｏｃ保護アミノ酸、または低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）部分である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記アダマンタン部分が式ＸＩ：
【化１０】
2020518580.tif 000110
であり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｂｏｃ保護アミノ酸が、グルタミン、アルギニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、アスパラギン酸、システイン、リシンまたはアスパルテームを含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＨＩＦ−１α部分が式ＸＩＩ：
【化１１】
2020518580.tif 000111
であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｅ３リガーゼリクルーティング部分が、ナトリン部分、ベスタチン部分、またはフタルイミド部分である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ナトリン部分が式ＸＩＩＩ：
【化１２】
2020518580.tif 000112
であり、式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ベスタチン部分が式ＸＩＶ：
【化１３】
2020518580.tif 000113
であり、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記フタルイミド部分が式ＸＶ：
【化１４】
2020518580.tif 000114
であり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式ＸＸ：
【化１５】
2020518580.tif 000115
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＸＸＩ：
【化１６】
2020518580.tif 000116
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＸＸＩＩ：
【化１７】
2020518580.tif 000117
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＸＸＩＩＩ：
【化１８】
2020518580.tif 000118
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
１種または複数の薬学的に許容可能な担体および／または１種または複数の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
０．１％〜１０％の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、２０％〜４０％の変性アルコール、４０％〜６０％のイソプロピルミリステート、および１０％〜３０％のトランスクトールを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
０．５％〜５％の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、２５％〜３５％の変性アルコール、４５％〜５５％のイソプロピルミリステート、および１５％〜２５％のトランスクトールを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む前記個体の脱毛症、薄毛、毛髪の色落ち、変性毛包障害に関連する状態の治療方法および／または毛髪の外観の改善方法。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の皮膚状態の治療方法。
【請求項２３】
前記皮膚状態が、アクネ、過剰皮脂産生、創傷後瘢痕形成、または多嚢胞性卵巣疾患に関連する皮膚科学的問題を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
個体の脱毛症、毛髪菲薄化、毛髪の色落ち、変性毛包障害に関連する状態の治療および／または毛髪の外観の改善に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物。
【請求項２５】
皮膚状態の治療で使用するための請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物。
【請求項２６】
個体の脱毛症、毛髪菲薄化、毛髪の色落ち、変性毛包障害に関連する状態の治療および／または毛髪の外観の改善のための請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
皮膚状態の治療で使用するための請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
個体の脱毛症、毛髪菲薄化、毛髪の色落ち、変性毛包障害に関連する状態の治療および／または毛髪の外観の改善のための薬物の製造における請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
皮膚状態の治療のための薬物の製造における請求項１〜１６のいずれか１項で定義の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項で定義の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記皮膚状態が、アクネ、過剰皮脂産生、創傷後瘢痕形成、または多嚢胞性卵巣疾患に関連する皮膚科学的問題を含む、請求項２５、２７または２９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年５月１日に出願された米国特許仮出願第６２／４９２，８２２号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて優先権および出願日の利益を主張する。この仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲンが、男性および女性の生殖器系の発達と機能を制御することはよく知られている。大部分の循環アンドロゲンはテストステロンである。テストステロンは、５α−還元酵素によりさらに強力なアンドロゲンである５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に代謝される。テストステロンおよびＤＨＴの両方は、アンドロゲン受容体に結合できるが、ＤＨＴは、テストステロンに比べて、アンドロゲン受容体に対し１０倍強い親和性を有する。
【０００３】
皮膚科医は、皮膚および／または毛髪の健康に影響を与える多くの異なるタイプの皮膚関連状態、疾患および障害を認識している。アンドロゲン受容体シグナル伝達の役割は、アンドロゲン受容体および多くのアンドロゲンステロイド産生酵素が皮膚に発現しているという事実、ならびに病因学および皮膚や毛髪の疾患における性差の存在という事実に基づいて、皮膚および生理機能および病因に結びつけられてきた。皮膚は、アンドロゲン合成の主要な由来源ではないが、脂腺細胞、汗腺、および毛髪の真皮乳頭細胞では、循環アンドロゲンホルモン前駆体のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびアンドロステンジオンが、テストステロンおよびＤＨＴに変換され得る。これらの効力の高いアンドロゲンは、その後、イントラクラインまたはパラクリン方式により皮膚の生理機能を調節する。ＤＨＴによるアンドロゲン受容体の過剰活性化は、男性の脱毛症（ｈａｉｒ  ｌｏｓｓ）（脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ））、女性の過剰発毛（多毛症）に重要な役割を果たすことが示された。さらに、アンドロゲン受容体シグナル伝達は、過剰皮脂産生に関与し、アクネおよび乾癬などの多くの皮膚疾患で観察される異常なまたは過剰な炎症反応を促進するように見える。
【０００４】
本明細書は、新規化合物、これらの化合物を含む医薬組成物ならびに、これらの化合物を用いたアンドロゲン受容体を標的とする方法および使用、ならびに皮膚および／または毛髪の健康に影響を与える、アンドロゲン受容体シグナル媒介皮膚関連状態、疾患または障害を治療するための組成物を開示する。このような治療は、安全に、効果的に個体の皮膚および毛髪の健康を促進する。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書の態様は、式Ｉ：
ＡＲＡ−Ｌ−ＥＥ  （Ｉ）
の化合物を開示し、式中、ＡＲＡはアンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストであり、Ｌはリンカー分子であり、ＥＥはＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分である。本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは、ＡＲを介したアゴニスト媒介応答を低減または防止する任意の分子であってよく、これには、オルソステリックＡＲアンタゴニスト、アロステリックＡＲアンタゴニスト、または通常はＡＲ活性の生物学的調節に関与しない１つまたは複数のユニークな結合部位で相互作用するＡＲアンタゴニストが含まれる。本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは可逆的または不可逆的であってよい。本明細書で開示のリンカーは、式ＩＩ
【化１】
2020518580.tif 000002
であってよく、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。本明細書で開示のＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、疎水性タグまたはＥ３リガーゼリクルーティング部分であり得る。疎水性タグには、限定されないが、アダマンタン部分またはＢｏｃ保護アミノ酸が挙げられる。Ｅ３リガーゼリクルーティング部分には、限定されないが、低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）部分、ナトリン部分、ベスタチン部分、またはフタルイミド部分が挙げられる。
【０００６】
本明細書の他の態様は、本明細書で開示の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を開示する。
【０００７】
本明細書の他の態様は、本明細書で開示の１種または複数の化合物または本明細書で開示の１種または複数の医薬組成物を含むキットを開示する。
【０００８】
本明細書の他の態様は、個体の脱毛症の治療方法を開示し、該方法は、治療有効量の本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物を投与するステップを含む。本明細書の態様はまた、脱毛症の治療で使用するための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物；脱毛症の治療のための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用；および脱毛症の治療のための医薬の製造における本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用を開示する。
【０００９】
本明細書の他の態様は、個体の毛髪菲薄化の治療方法を開示し、該方法は、治療有効量の本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物を投与するステップを含む。本明細書の態様はまた、毛髪菲薄化の治療で使用するための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物；毛髪菲薄化の治療のための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用；および毛髪菲薄化の治療のための医薬の製造における本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用を開示する。
【００１０】
本明細書の他の態様は、個体の毛髪の色落ちの治療方法を開示し、該方法は、治療有効量の本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物を投与するステップを含む。本明細書の態様はまた、毛髪の色落ちの治療で使用するための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物；毛髪の色落ちの治療のための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用；および毛髪の色落ちの治療のための医薬の製造における本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用を開示する。
【００１１】
本明細書の他の態様は、個体の変性毛包障害（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に関連する状態の治療方法を開示し、該方法は、治療有効量の本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物を投与するステップを含む。本明細書の態様はまた、変性毛包障害に関連する状態の治療で使用するための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物；変性毛包障害に関連する状態の治療のための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用；および毛変性毛包障害に関連する状態の治療のための医薬の製造における本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用を開示する。
【００１２】
本明細書の他の態様は、個体の毛髪の外観の改善方法を開示し、該方法は、治療有効量の本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物を投与するステップを含む。本明細書の態様はまた、毛髪の外観の改善で使用するための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物；毛毛髪の外観の改善のための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用；および毛髪の外観の改善のための医薬の製造における本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用を開示する。
【００１３】
本明細書の他の態様は、個体の皮膚状態の治療方法を開示し、該方法は、治療有効量の本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物を投与するステップを含む。本明細書の態様はまた、皮膚状態の治療で使用するための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物；皮膚状態の治療のための本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用；および皮膚状態の治療のための医薬の製造における本明細書で開示の化合物または本明細書で開示の医薬組成物の使用を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
皮膚は、哺乳動物身体の外側を覆うもので、下層の筋肉、骨、靱帯および内部器官を保護する。通常、外皮系の最大の器官である皮膚は、３つの一次層：表皮、真皮および皮下組織で構成される。表皮は、皮膚の最も外側の上皮層であり、身体表面の防水性保護膜を形成し、これは、感染に対するバリアーとしても機能する。真皮は、表皮の真下にある皮膚の上皮層であり、応力および歪からのクッションとして身体を支える役割をする。皮下組織は、真皮の下にあり、疎性結合組織、脂肪組織およびエラスチンを含む。上皮組織から構成されず、従って皮膚の一部ではないが、皮下組織は、皮膚は下層の骨および筋肉に結合して、それを血管および神経で支える。
【００１５】
それぞれの毛髪は、２つの構造体：毛幹および毛包を含む。毛幹は、主に、髄質、皮質およびキューティクルと呼ばれる３つの層に組織化するケラチンから構成される。髄質は、内層であるが、必ずしもすべての毛髪型に存在するものではない。次にケラチン層は、中間層の皮質で、毛幹の大部分を占める。外層はキューティクルで、屋根板に類似した重なり合い構造体中で堅く詰まった鱗片により形成され、毛根鞘に連続的につながっている。ほとんどの毛髪コンディショニング製品は、キューティクルに影響を与えようと試みる。色素細胞、またはメラノサイトは、皮質および髄質の全体に分布され、毛髪にその特徴的な色を与える。本開示の目的のためには、硬毛および軟毛ならびに睫毛および眉で見られるような改質硬毛を含む様々な種類の毛髪を考慮する必要がある。硬毛は、粗い色素で着色された長い毛髪で、硬毛では、毛包球部が真皮中に深く固定されている。他方、軟毛は、微細な細い非着色の短い毛髪であり、その毛球は真皮の表面にある。脱毛症が進行するに伴い、禿頭症に近づいている領域で遷移が起き、そこでは、毛髪自体が硬毛から軟毛に変化している。
【００１６】
皮膚の皮層に位置する毛包は、形成および維持が皮膚成分と表皮成分との間の相互作用に基づく、皮膚内の別の実体として認識できる。毛包は、いくつかの成分を含む。毛包の底部には、真皮乳頭と呼ばれる突起部があり、これは、球と呼ばれる毛包の一部に栄養素を供給する毛細管を含む。球は、２つの領域：未分化細胞の下部領域、およびマトリックス細胞と呼ばれる活発に増殖している細胞の上部領域に分けることができる。この後者の細胞は、分化して内鞘および毛幹を形成する。マトリックス細胞は、活発に増殖している細胞で、分化し、ケラチン化されて毛幹を形成する。表皮細胞分化中（成長期）、マトリックス細胞は、身体中の他のどの細胞よりも高速に、２３〜７２時間毎に分裂する。真皮乳頭の直近に位置するマトリックス細胞は、分化して、ケラチン化されて毛幹を形成し、一方、毛包の周辺部近くのマトリックス細胞は、増殖し、内毛根鞘を生成する。毛包はまた、内毛根鞘および外毛根鞘と称される２つの表皮層を含む。これらの鞘は、増殖している毛幹を保護し、形を与える。内毛根鞘は、構造、ケラチン化のパターン、およびトリコヒアリンの取り込みに基づいて、３つの層（キューティクル、ハクスレー層、およびヘンレ層）に分けることができる。内鞘は、脂腺のレベル直下でそれが終わるまで毛幹を追従し、毛幹のみを表皮上に突出させて残す。外毛根鞘は、脂腺に至るまでずっと続き、表皮に連続的につながっているという点で、その他の毛包の表皮成分とは異なる。脂腺は、毛幹および時にはアポクリン汗腺（体臭腺）をよい状態に保つ天然油である皮脂を産生する。起毛筋は、脂腺の下部で外鞘のまわりの繊維層に結合する。筋肉の収縮は、毛髪を引っ張って直立させ、皮膚を引っ張ってでこぼこの表面にさせる。毛髪の色は、毛包により産生される色素（メラニン）が原因である。
【００１７】
正常な状況下では、各毛包の発毛は、少なくとも４つの段階：成長期（増殖段階）、退行期（退行段階）、休止期（静止段階）、および脱落期（脱落段階）を含み得るサイクルで起こる。成長期は、毛髪の活発な増殖段階であり、その間に、毛根中のマトリックス細胞は急速に分裂している。いつでも、全毛髪の約８０〜９０％がこの段階にある。成長期の毛髪は、皮下脂肪中に深く固定され、容易には引き抜くことができない。新しい毛髪が形成されると、それは棍毛を毛包まで押し上げ、最終的には、突き破る。この段階中に、毛髪は、１日当たり約０．３５ｍｍ（２８日毎に１ｃｍ）成長するが、この速度は、毛包の部位ならびに個体の年齢および性別に応じて変化する。ヒト頭皮毛髪は、脚部（成長期段階に１９〜２６週とどまる）、腕（６〜１２週とどまる）、および口髭領域、睫毛、および眉（４〜１４週とどまる）などの他の部位に比べて、成長の活発な成長期段階に２〜６年間とどまる。毛髪が一定の長さを超えて成長が困難なヒト対象は、成長の活発な段階が短い。非常に長い毛髪のヒト対象は、成長の活発な段階が長い。
【００１８】
退行期段階は、成長期と休止期段階との間の短い遷移段階であり、約７〜２１日間のみ続く。短いけれども、この段階は、後期成長期から始まって初期休止期で終わる、８つの部分段階に分割できる。いつでも、全毛髪の約１〜３％がこの段階にある。これは制御された退行の期間であり、毛包が退行し、一部は、アポトーシスにより毛包の毛髪成長部分を取り外す。この段階中に、１）真皮乳頭の撤退および発毛の停止、２）マトリックス細胞増殖およびメラノサイトメラニン合成の中断、３）外毛根鞘および毛幹への結合の縮小、４）下部毛包の立毛筋のレベルまでの移動、５）真皮乳頭が皮膚を通って上方へ移動し、毛包隆起部の真下に残る、および６）プログラム細胞死ケラチノサイトおよびメラノサイトによるタンパク質および色素産生の中断により、毛包の退行および細胞外マトリックスの基本的な再構成が起こる。また、毛包の退行および皮膚中の線維状ストリーマーの形成の原因となる一時的な毛包の球部分における大量のアポトーシスが発生する。これらのアポトーシスイベントの開始は、既定のもので、細かく調整されたものであるように見え、従って、この段階でのイベントは、「プログラム細胞死」の用語でより適切に表現できる。
【００１９】
第３の段階は、休止期段階であり、全ての実用的な目的のためには、「静止段階」と称することができる。いつでも、全毛髪の約１０〜１５％がこの段階にある。この段階中、毛包は分裂を停止し、毛幹は成長を停止させ、休止期の毛髪は、分化を完了し、最後の発毛細胞集団は毛幹の底部に密集して、容易にわかる離散形の核および豊富な細胞質を含む、明白な繋留細胞により取り囲まれた中央に位置するケラチン化細胞のブラシを含むクラブ構造を形成する。クラブ毛髪と呼ばれる、細胞のクラスターは、毛包の管中に実際に毛幹を保持する。休止期段階の最終態様では、化学的シグナルにより、マトリックス細胞が、同じ毛包から新規毛幹の成長を開始させ、新しい成長期段階からサイクルが開始される。休止期の毛髪が皮膚の表面近傍に位置する場合でも、これは、毛包にしっかり固定されて残る。休止期の毛髪は最終的に、脱落期段階で脱落し、次の出芽成長期毛髪により置換される。休止期毛髪の頭皮脱落までに、約３０〜９０日経過する。眉、睫毛、腕および脚部の毛髪に対しては、この期間は遙かに長い。
【００２０】
最終段階は脱落期で、高度に制御された、活発な過程を特徴とする段階であり、休止期毛髪は毛包から実際に脱落している。脱落した脱落期毛髪は、収縮した底部を有し、これは、より細長い形状で、波形で穴の開いた縁を有する。この毛幹底部内には、関連細胞質はほとんど存在せず、極めて僅かな、収縮し、断片化した核が存在する。毛髪クラブの縮小およびブラシ繋留の消滅は、脱落期毛髪の毛包からの脱落を可能とすると考えられている。通常、毎日約２５〜１５０本の脱落期毛髪が脱落する。
【００２１】
近年、ケノゲンと呼ばれる追加の段階が提案された。この段階は、休止期毛髪が押し出された後であるが新しい成長期の毛髪が再出現する前の毛包が空のまま残る毛髪サイクルの間隔を表す。
【００２２】
主にテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）であるアンドロゲンは、男性の生殖器の成長と発達に重要な役割を果たす。これらのステロイドホルモンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）との結合により、それらの生物学的機能をもたらす。核受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー４（ＮＲ３Ｃ４）としても知られる、ＡＲは、１１０ｋＤａのリガンド依存性転写因子であり、核受容体スーパーファミリーのグループに属する。ＡＲは、４つの機能ドメイン：Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を有する。ＤＢＤは、ＤＢＤをＤＮＡに結合させるＺＮＦモチーフを有する。ドメインの残りは、ダイマー化およびリガンド結合に関与する。ＡＲは、プロゲステロン受容体に最も密接に関係しており、プロゲスチンはより高い投与量でＡＲを遮断できる。ＡＲは、前立腺、精巣、精嚢、精巣上体、皮膚、骨格筋、心筋、肝臓および中枢神経系を含む多くの組織および細胞で発現していることが明らかになっている。ＡＲ受容体の主要機能は、男性の性表現型の発生と維持に不可欠な遺伝子を含む遺伝子発現を調節するＤＮＡ結合転写因子としてのものである。
【００２３】
リガンド非結合状態では、ＡＲは、不活性な細胞質タンパク質であり、これは、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０およびＨｓｐ５６ならびにｐ２３を含む種々の熱ショックタンパク質との複合体である。リガンド結合時には、２つの重要なリン酸化イベントがＡＲへの立体構造変化を促進し、ホルモン結合のためのＬＢＤの放出およびＨｓｐ複合体からのリガンド結合ＡＲの解離を生じる。複合体不含リガンド結合ＡＲは、核に移動し、ホモダイマーを形成し、種々の標的遺伝子上に存在するアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）に結合し、それにより、遺伝子発現を活性化する。時間的および空間的発現は、一部は、種々の時点で、および種々の細胞型でリガンド結合ＡＲホモダイマーに結合する多くの共調節因子により調節され得る。例えば、ＡＲ活性の調節は、ＡＲＡ７０、ＴＲ４、ＳＲＣファミリーメンバーおよびＣＢＰ／ｐ３００ならびにその他の関連タンパク質などのいくつかの転写因子により実施できる。ｐ１６０メンバーなどの活性化補助因子を含むＦＸＸＬＦおよびＷＸＸＬＦモチーフは、ＡＲのＬＢＤのＡＦ２領域と結合する。
【００２４】
ＡＲ活性はまた、脱毛、毛髪菲薄化、または毛髪の色落ちを促進する。例えば、真皮乳頭は、毛髪サイクルの主要制御因子であり、この構造はＡＲを有する。頭皮の頭頂部および前頭部上の毛包へのＤＨＴ曝露は、一部は、成長期の長さを、毛包が微小化した状態の長期間の休止期中にのみ存在する時点まで、劇的に短縮することにより、育毛を抑制できる。さらに、テストステロンは、ＩＩ型５α還元酵素の酵素活性を介して、毛包中でＤＨＴに変換される。さらに、アンドロゲン脱毛症は、男性において、思春期の開始後にそれ自体が顕在化し始め、人生の１０年毎に頻度が増大する、共通の形態の脱毛症である。男性の脱毛頭皮では、ＡＲおよびＤＨＴ両方のレベルが、非脱毛頭皮で観察されたＡＲおよびＤＨＴレベルの約２倍である。従って、遺伝的および環境的の両方の要因により調節されているものではあるが、アンドロゲン脱毛症の主要な原因は、毛包中の育毛サイクルの進行性短縮をもたらすＡＲシグナル伝達の増加である。女性の脱毛症も発生し、アンドロゲン脱毛症と関連するものと類似の因子により調節されると考えられることに留意されたい。従って、そのシグナル伝達能力を低減、抑制または除去する方式でＡＲを標的化することにより、脱毛症、毛髪菲薄化、または毛髪の色落ちを促進する因子の進行を妨げることになるであろう。
【００２５】
ＡＲ活性はまた、例えば、アクネなどの特定の皮膚状態、疾患および障害を促進する。尋常性座瘡としても知られるアクネは、毛包が死皮膚細胞および皮膚からの油で詰まる場合に発生する長期皮膚疾患である。それは、黒色面皰または稗粒腫、面皰、脂ぎった皮膚、および予測される瘢痕形成を特徴とする。アクネは主に、顔面、胸の上部、および背中を含む比較的多数の脂肪分泌腺を有する皮膚の領域で発生する。生じた外観は、不安症、自己肯定感の低下および、極端な場合には、うつまたは自殺の考えに繋がる。思春期の間は、男性および女性のアンドロゲンの増加は、皮膚毛包腺をより大きく成長させ、さらなる油状の皮脂を生成する。アクネは、テストステロン、ＤＨＴ、およびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）への曝露の増大に関連し、完全型アンドロゲン不感性症候群（ＣＡＩＳ）の個体ではアクネが発症しないことから、このようなアンドロゲンは、アクネが発生するためには不可欠であるように見える。従って、そのシグナル伝達能力を低減、抑制または除去する方式でＡＲを標的化することにより、アクネまたは別のＡＲシグナル媒介皮膚状態、疾患または障害などの皮膚状態、疾患および障害を促進する因子の進行を防ぐことになるであろう。
【００２６】
最もよくある皮膚障害の１つであることに加えて、アクネはまた、多くの全身性疾患または症候群の主要な要素でもある。それらの関連は、これらの疾患の性質を表し、アクネの病因を示す。先天性副腎過形成（ＣＡＨ）および脂漏症−アクネ−多毛症−アンドロゲン脱毛症（ＳＡＨＡ）症候群は、アンドロゲンステロイドの役割を明確に示し、同時に、多嚢胞性卵巣（ＰＣＯ）およびアンドロゲン過剰症−インスリン抵抗性−黒色表皮腫（ＨＡＩＲ−ＡＮ）症候群は、アクネ中のインスリン抵抗性を示す。繊維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）シグナル伝達の増大を有するアペール症候群は、アクネ中の濾胞性過角化および脂腺肥大をもたらす。滑膜炎−アクネ−膿疱症−骨増殖症−骨炎（ＳＡＰＨＯ）および化膿性関節炎−壊疽性膿皮症−アクネ（ＰＡＰＡ）症候群は、炎症の原因がアクネ形成であることを明確に示す。
【００２７】
本明細書は、トリパータイト（tripartite）アンドロゲン受容体除去剤（ＡＲＥ；androgen receptor eliminator）を開示し、これは、プロテアソーム分解のためにＡＲアンタゴニストを標識する分子に結合しているＡＲアンタゴニストを含む。従って、開示ＡＲＥは、ＡＲ活性をアンタゴナイズする能力およびこの受容体の分解を引き起こす能力の両方を有する。本明細書で開示のＡＲＥは、細胞のＡＲ除去を引き起こすように局所的に適用される場合、皮膚および／または頭皮に効果的に侵入し、それにより、限定されないが、アンドロゲン脱毛症および顔面多毛症などの毛髪症状および／またはアクネ、過剰皮脂産生、および創傷後瘢痕形成などの皮膚症状を含む、ＡＲシグナル伝達により媒介される皮膚および毛髪状態、疾患および障害を治療する。
【００２８】
何らかの特定の理論に拘泥することを望むものではないが、ＡＲシグナル伝達により媒介される脱毛症、毛髪菲薄化、および／または毛髪の色落ちを低減または防止するための、開示ＡＲＥ、１種または複数のＡＲＥを含む組成物、およびこのような組成物による方法および組成物の使用は、ＡＲシグナル伝達により媒介される毛髪状態、疾患または障害を低減または防止すると考えられる。これは、限定されないが、毛包中のＡＲシグナル伝達を低減、抑制または阻害することにより、毛包および／または真皮乳頭の細胞質中のＡＲを低減または除去することにより、毛包を成長期に誘導することおよび／またはマトリックス細胞を新しい毛幹を形成するように刺激することにより、毛包が成長期に残る期間を延長して、毛包により長いおよび／またはより肉厚の毛幹を生成させることにより、ケラチン沈着を増大させて、より長いおよび／またはより肉厚の毛幹を生成させることにより、メラニン沈着を増大させて、毛幹色を黒化することにより、退行期段階を防止または長引かせて、毛髪が毛包中に残る時間を増大させることにより、毛包が休止期段階に残る期間を延長して、毛髪が毛包中に残る時間を増大させることにより、毛包が脱落期に入るのを防止して、毛幹の放出を停止させることにより、脱落期段階で毛幹の放出を停止させて、毛髪の数を増大させるおよび／または新しい毛幹の成長を刺激して、毛包当たり２つ以上の毛幹の生成を可能とすることにより、および／または中間体毛髪の硬毛への変換を増大させることにより、達成できる。従って、治療中のいつでも、毛包中により多くの毛髪が存在し、脱毛が低減される。結果は、毛髪の長さ、厚さおよび／または黒色の増大だけでなく、毛髪の数および／または密度も同様に増大する。
【００２９】
加えて、何らかの特定の理論に拘泥することを望むものではないが、開示ＡＲＥ、１種または複数のＡＲＥを含む組成物、およびこのような組成物による方法および組成物の使用は、ＡＲシグナル伝達により媒介される皮膚状態、疾患または障害を低減または防止すると考えられる。これは、限定されないが、皮膚毛包中のＡＲシグナル伝達を低減、抑制または阻害することにより、および細胞の細胞質中のＡＲを低減または除去することにより、達成できる。従って、治療中のいつでも、皮膚状態、疾患または障害の症状または望ましくない属性が低減、抑制または除去される。
【００３０】
本明細書は、一部は、トリパータイトアンドロゲン受容体除去剤（ＡＲＥ）を開示する。ＡＲＥは、ＡＲアンタゴニスト、リンカー分子およびＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分を含む。一実施形態では、ＡＲＥは、式Ｉ：
ＡＲＡ−Ｌ−ＥＥ  （Ｉ）
であり、式中、ＡＲＡはＡＲアンタゴニストであり、Ｌはリンカー分子であり、ＥＥはＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分である。
【００３１】
本明細書は、一部は、ＡＲ受容体アンタゴニストを開示する。ＡＲアンタゴニストは、ＡＲ遮断薬とも呼ばれ、ＡＲに結合時に生物学的応答それ自体を誘発するのではなく、ＡＲにより媒介されるアゴニスト媒介応答を低減または防止する。従って、ＡＲアンタゴニストはその同族のＡＲに対し親和性を有するが、効力は何ら有さず、ＡＲでの結合は、相互作用を破壊し、ＡＲアゴニストまたは逆ＡＲアゴニストの機能を阻害する。本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは、活性オルソステリック部位に結合することにより、またはＡＲ上のアロステリック部位に結合することによりその効果を媒介し得るか、または本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは、通常はＡＲ活性の生物学的調節に関与しないユニークな結合部位で相互作用し得る。本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に応じて可逆的または不可逆的であり得、同様に、この複合体はアンタゴニスト−受容体結合の性質に依存する。いずれか１つの理論に限定されるのを望むものではないが、細胞中でのＡＲ分解は、細胞質中のＨＳＰ９０／ＡＲ複合体の破壊により引き起こされ得、それにより、プロテアソームを介したＡＲ除去が生じる。
【００３２】
一実施形態では、本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）、またはシメチジンである。この実施形態の一態様では、本明細書で開示のＡＲアンタゴニストは、スピロノラクトン、ケトコナゾール、メトキシベンジルラクタム、ＲＵ５８８４１または化合物ＡＲＡ１である。
【表１】
2020518580.tif 000003
【００３３】
本明細書で開示のＡＲアンタゴニストとして有用なその他のアンタゴニストは、例えば、米国特許第６，７９０，９７９号、同８，１９８，３２３号；Ｈｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ−Ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｈａｉｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｓｅｂｕｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：５６９３−５６９７（２００７）；Ｈｕ，ｅｔ  ａｌ．，（１Ｒ，２Ｓ）−４−（２−Ｃｙａｎｏ−ｃｙｄｏｈｅｘｙｌ−ｏｘｙ）−２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ  １−ｂｅｎｚｏｎｉｔｔｉｌｅ，ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｈａｉｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｓｅｂｕｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：５９８３−５９８８（２００７）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｂｕｍ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：４４２２−４４２７（２０１０）に記載されている。これらの文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本明細書は、一部は、リンカーを開示する。本明細書で開示のリンカーは、アンドロゲン受容体アンタゴニストをＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分に直接的にまたは間接的に結合する分子である。通常、この結合は共有結合である。
【００３５】
一実施形態では、リンカー分子は式ＩＩ：
【化２】
2020518580.tif 000004
であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。アルキル官能基は、単結合のみにより結合され、環状構造をなんら有さない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む。アルケニル官能基は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、環状構造をなんら有さない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む。アルキニル官能基は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し、環状構造をなんら有さない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む。
【００３６】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；ｎは０〜５の任意の整数である。この実施形態のさらなる態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜５の任意の整数である。
【００３７】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜５の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜５の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルであり；ｎは０〜４の任意の整数である。
【００３８】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩであり、式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜４の任意の整数である。
【００３９】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩＩ：
【化３】
2020518580.tif 000005
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＩＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式ＩＩＩのリンカー分子は
【化４】
2020518580.tif 000006
である。
【００４０】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＶ：
【化５】
2020518580.tif 000007
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＶであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＶであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＶであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式ＩＶのリンカー分子は
【化６】
2020518580.tif 000008
である。
【００４１】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｖ：
【化７】
2020518580.tif 000009
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｖであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｖであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｖであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式Ｖのリンカー分子は
【化８】
2020518580.tif 000010
である。
【００４２】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩ：
【化９】
2020518580.tif 000011
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式ＶＩのリンカー分子は
【化１０】
2020518580.tif 000012
である。
【００４３】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩ：
【化１１】
2020518580.tif 000013
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式ＶＩＩのリンカー分子は
【化１２】
2020518580.tif 000014
である。
【００４４】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2020518580.tif 000015
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＶＩＩＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式ＶＩＩＩのリンカー分子は
【化１４】
2020518580.tif 000016
である。
【００４５】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＸ：
【化１５】
2020518580.tif 000017
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＸであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＸであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式ＩＸであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式ＩＸのリンカー分子は
【化１６】
2020518580.tif 000018
である。
【００４６】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｘ：
【化１７】
2020518580.tif 000019
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｘであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｘであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のリンカー分子は式Ｘであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の式Ｘのリンカー分子は
【化１８】
2020518580.tif 000020
である。
【００４７】
本明細書は、一部は、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分を開示する。本明細書で開示のＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分に結合したポリペプチドを、分解、破壊または他の方法で不活性または非機能性にされるべきポリペプチドとして、標的化、誘導、促進または他の方法で標識する。一実施形態では、本明細書で開示のＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、プロテアソーム分解経路のためのポリペプチドを標的化、促進または他の方法で標識する。この実施形態の一態様では、本明細書で開示のＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、ユビキチン非依存性経路を用いるプロテアソームによる分解のためにポリペプチドを標的化、促進または他の方法で標識する。この実施形態の別の態様では、本明細書で開示のＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、ユビキチン依存性経路を用いるプロテアソームによる分解のためにポリペプチドを標的化、促進または他の方法で標識する。
【００４８】
一実施形態では、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、疎水性タグである。疎水性タグは、ポリペプチドを不安定化し、それにより、１つまたは複数のアンフォールドポリペプチドへのシャペロンの動員をもたらすと思われる分子である。その後、不安定化タンパク質は、プロテアソームに輸送され、そこで分解される。疎水性タグを用いた分解は、ユビキチン非依存性プロセスであるように見える。疎水性タグの例は、アダマンタン部分およびブチルカルバメート（Ｂｏｃ）保護アミノ酸である。
【００４９】
この実施形態の一態様では、疎水性タグは、アダマンタン部分である。本明細書で開示のアダマンタン部分は、４つの結合したシクロヘキサン環の「肘掛け椅子」構造に配置されたＣ１０Ｈ１６シクロアルカンを含む。ボート形状配置も存在できる。この実施形態のいくつかの態様では、アダマンタンは、式ＸＩ：
【化１９】
2020518580.tif 000021
であり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである。ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、アスタチン（Ａｔ）およびウンウンセプチウム（Ｕｕｓ）を含む非金属元素を意味する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のアダマンタン部分は、式ＸＩであり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のアダマンタン部分は、式ＸＩであり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のアダマンタン部分は、式ＸＩであり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ７は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の式ＸＩのアダマンタン部分は
【化２０】
2020518580.tif 000022
である。
【００５０】
この実施形態の別の態様では、疎水性タグは、Ｂｏｃ保護アミノ酸である。Ｂｏｃ保護アミノ酸は、ポリペプチドの半減期が存在する特定のＮ末端アミノ酸により決定されるＮ−末端則経路を利用して、タンパク質分解を誘導する。次のアミノ酸は全て、９０分未満の半減期をポリペプチドに付与する：グルタミン、アルギニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、アスパラギン酸、システイン、リシンおよびアスパルテーム。この実施形態のいくつかの態様では、疎水性タグは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護アルギニン（ＢＯＣ３Ａｒｇ）部分、イソブチルカルバメート保護リシン（ＢＯＣ２Ｌｙｓ）部分、イソブチルカルバメート保護アスパラギン酸（ＢＯＣ２Ａｓｐ）部分、イソブチルカルバメート保護アスパラギン（ＢＯＣ２Ａｓｎ）部分、イソブチルカルバメート保護グルタミン酸（ＢＯＣ２Ｇｌｕ）部分、およびイソブチルカルバメート保護グルタミン（ＢＯＣ２Ｇｌｎ）部分である。この実施形態のいくつかの態様では、疎水性タグは
【化２１】
2020518580.tif 000023
2020518580.tif 000024
である。
【００５１】
本明細書で開示のＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分として有用な追加の疎水性タグは、例えば、Ｎｅｋｌｅｓａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｔａｇｇｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨａｌｏＴａｇ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．７（８）：５３８−５４３（２０１２）に記載されている。この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
一実施形態では、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分は、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分である。Ｅ３リガーゼリクルーティング部分は、ユビキチンＥ３リガーゼを動員して、目的のポリペプチドをユビキチン化し、それにより、ユビキチン化経路経由の分解用の完全複合体を作製する。Ｅ３リガーゼリクルーティング部分を用いた分解は、ユビキチン依存性プロセスである。
【００５３】
この実施形態の一態様では、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分は、低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）である。ＨＩＦ−１α部分は、低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）の７つのアミノ酸認識配列中のコアヒドロキシル化プロリンを認識する。この実施形態の一態様では、ＨＩＦ−１α部分は、式ＸＩＩ：
【化２２】
2020518580.tif 000025
であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＨＩＦ−１α部分は、式ＸＩＩであり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＨＩＦ−１α部分は、式ＸＩＩであり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＨＩＦ−１α部分は、式ＸＩＩであり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１０は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の式ＸＩＩのＨＩＦ−１α部分は
【化２３】
2020518580.tif 000026
である。
【００５４】
この実施形態の別の態様では、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分は、ナトリン部分（Nutlin moiety）である。ナトリン部分は、マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２；mouse double minute 2）と腫瘍抑制因子ｐ５３との間の相互作用を阻害するシスイミダゾリン類似体である。ナトリン部分は、ナトリン−１部分、ナトリン−２部分およびナトリン−３部分を含む。この実施形態の一態様では、ナトリン部分は、式ＸＩＩＩ：
【化２４】
2020518580.tif 000027
であり、式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のナトリン部分は、式ＸＩＩＩであり、式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のナトリン部分は、式ＸＩＩＩであり、式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のナトリン部分は、式ＸＩＩＩであり、式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１３は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。
【００５５】
この実施形態の別の態様では、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分は、ベスタチン部分である。ベスタチン（ウベニメクスとしても知られる）部分は、競合的で、可逆的なプロテアーゼ阻害剤である。この実施形態の一態様では、ベスタチン部分は、式ＸＩＶ：
【化２５】
2020518580.tif 000028
であり、式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のベスタチン部分は、式ＸＩＶであり、式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のベスタチン部分は、式ＸＩＶであり、式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のベスタチン部分は、式ＸＩＶであり、式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１６は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。
【００５６】
この実施形態の別の態様では、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分は、フタルイミド部分である。フタルイミド部分は、競合的で、可逆的なプロテアーゼ阻害剤である。フタルイミド部分は、フタルイミド、Ｃ６Ｈ４（ＣＯ）２ＮＨを含む分子である。フタルイミド部分は、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドミドを含む。この実施形態の一態様では、フタルイミド部分は、式ＸＶ：
【化２６】
2020518580.tif 000029
であり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のフタルイミド部分は式ＸＶであり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のフタルイミド部分は式ＸＶであり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のフタルイミド部分は式ＸＶであり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２０はＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。
【００５７】
この実施形態の別の態様では、フタルイミド部分は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸ：
【化２７】
2020518580.tif 000030
のいずれか１つであり、式中、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ２２はハロゲンである。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のフタルイミド部分は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸのいずれか１つであり、式中、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２２はハロゲンである。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のフタルイミド部分は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸのいずれか１つであり、式中、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ２２はハロゲンである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のフタルイミド部分は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸのいずれか１つであり、式中、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２２はＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。
【００５８】
ある実施形態では、本明細書で開示のＡＲＥは、式ＸＸ：
【化２８】
2020518580.tif 000031
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式Ｘであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは
【化２９】
2020518580.tif 000032
である。
【００５９】
ある実施形態では、本明細書で開示のＡＲＥは：
【化３０】
2020518580.tif 000033
である。
【００６０】
ある実施形態では、本明細書で開示のＡＲＥは、式ＸＸＩ：
【化３１】
2020518580.tif 000034
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは
【化３２】
2020518580.tif 000035
である。
【００６１】
ある実施形態では、本明細書で開示のＡＲＥは：
【化３３】
2020518580.tif 000036
である。
【００６２】
ある実施形態では、本明細書で開示のＡＲＥは、式ＸＸＩＩ：
【化３４】
2020518580.tif 000037
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは
【化３５】
2020518580.tif 000038
2020518580.tif 000039
である。
【００６３】
ある実施形態では、本明細書で開示のＡＲＥは、式ＸＸＩＩＩ：
【化３６】
2020518580.tif 000040
であり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩＩＩであり、式中、ｎは０〜８の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩＩＩであり、式中、ｎは０〜６の任意の整数である。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは式ＸＸＩＩＩであり、式中、ｎは０〜４の任意の整数である。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥは
【化３７】
2020518580.tif 000041
である。
【００６４】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、医薬組成物を開示する。医薬組成物は、例えば、本明細書で開示のＡＲＥのいずれかなどの治療に有効な濃度の有効成分を意味する。医薬組成物は、個体に投与されたときに、有害反応、アレルギー反応、またはその他の不都合な、もしくは望ましくない反応を生じないのが好ましい。本明細書で開示の医薬組成物は、医学的および獣医学的用途において有用である。医薬組成物は、単独で個体に投与してもよく、あるいは、他の補足的な活性化合物、作用物質、薬物、またはホルモンと組合せて投与してもよい。
【００６５】
一実施形態では、組成物は、単独の本明細書で開示のＡＲＥを含み得る。別の実施形態では、組成物は、単独の本明細書で開示のＡＲＥを含み得る。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、１種以上のＡＲＥ、２種以上のＡＲＥ、３種以上のＡＲＥ、４種以上のＡＲＥまたは５種以上のＡＲＥを含む。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、１種のみのＡＲＥ、最大で２種のＡＲＥ、最大で３種のＡＲＥ、最大で４種のＡＲＥ、または最大で５種のＡＲＥを含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、１〜２種のＡＲＥ、１〜３種のＡＲＥ、１〜４種のＡＲＥ、１〜５種のＡＲＥ、２〜３種のＡＲＥ、２〜４種のＡＲＥ、２〜５種のＡＲＥ、３〜４種のＡＲＥ、３〜５種のＡＲＥまたは４〜５種のＡＲＥを含む。
【００６６】
本明細書で開示の医薬組成物中の１種または複数のＡＲＥの量は通常、全組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％、好ましくは、全組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、より好ましくは、全組成物の約１重量％〜約５０重量％の範囲である。
【００６７】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．０７５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．７５重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％または５０重量％の量のＡＲＥを含む。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２５重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０７５重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２５重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、または少なくとも５０重量％の量のＡＲＥを含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の最大で０．０１重量％、最大で０．０２５重量％、最大で０．０５重量％、最大で０．０７５重量％、最大で０．１重量％、最大で０．２５重量％、最大で０．５重量％、最大で０．７５重量％、最大で１重量％、最大で２重量％、最大で３重量％、最大で４重量％、最大で５重量％、最大で６重量％、最大で７重量％、最大で８重量％、最大で９重量％、最大で１０重量％、最大で１５重量％、最大で２０重量％、最大で２５重量％、最大で３０重量％、最大で３５重量％、最大で４０重量％、最大で４５重量％、または最大で５０重量％の量のＡＲＥを含む。
【００６８】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の０．０１重量％〜約０．０５重量％、０．０１重量％〜約０．０７５重量％、０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．７５重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約４重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約６重量％、約０．１重量％〜約７重量％、約０．１重量％〜約８重量％、約０．１重量％〜約９重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．２５重量％〜約０．５重量％、約０．２５重量％〜約０．７５重量％、約０．２５重量％〜約１重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約４重量％、約０．２５重量％〜約５重量％、約０．２５重量％〜約６重量％、約０．２５重量％〜約７重量％、約０．２５重量％〜約８重量％、約０．２５重量％〜約９重量％、約０．２５重量％〜約１０重量％、約０．２５重量％〜約１５重量％、約０．２５重量％〜約２０重量％、約０．２５重量％〜約２５重量％、約０．２５重量％〜約３０重量％、約０．２５重量％〜約３５重量％、約０．２５重量％〜約４０重量％、約０．５重量％〜約０．７５重量％、約０．５重量％〜約１重量％、約０．５重量％〜約２重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約５重量％、約０．５重量％〜約６重量％、約０．５重量％〜約７重量％、約０．５重量％〜約８重量％、約０．５重量％〜約９重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約２５重量％、約０．５重量％〜約３０重量％、約０．５重量％〜約３５重量％、約０．５重量％〜約４０重量％、約０．７５重量％〜約１重量％、約０．７５重量％〜約２重量％、約０．７５重量％〜約３重量％、約０．７５重量％〜約４重量％、約０．７５重量％〜約５重量％、約０．７５重量％〜約６重量％、約０．７５重量％〜約７重量％、約０．７５重量％〜約８重量％、約０．７５重量％〜約９重量％、約０．７５重量％〜約１０重量％、約０．７５重量％〜約１５重量％、約０．７５重量％〜約２０重量％、約０．７５重量％〜約２５重量％、約０．７５重量％〜約３０重量％、約０．７５重量％〜約３５重量％、約０．７５重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約２重量％、約１重量％〜約３重量％、約１重量％〜約４重量％、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約６重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約８重量％、約１重量％〜約９重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約２重量％〜約３重量％、約２重量％〜約４重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約６重量％、約２重量％〜約７重量％、約２重量％〜約８重量％、約２重量％〜約９重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約２５重量％、約２重量％〜約３０重量％、約２重量％〜約３５重量％、約２重量％〜約４０重量％、約３重量％〜約４重量％、約３重量％〜約５重量％、約３重量％〜約６重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約８重量％、約３重量％〜約９重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約３０重量％、約３重量％〜約３５重量％、約３重量％〜約４０重量％、約４重量％〜約５重量％、約４重量％〜約６重量％、約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約８重量％、約４重量％〜約９重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約２５重量％、約４重量％〜約３０重量％、約４重量％〜約３５重量％、約４重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約６重量％、約５重量％〜約７重量％、約５重量％〜約８重量％、約５重量％〜約９重量％、約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約６重量％〜約７重量％、約６重量％〜約８重量％、約６重量％〜約９重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約２０重量％、約６重量％〜約２５重量％、約６重量％〜約３０重量％、約６重量％〜約３５重量％、約６重量％〜約４０重量％、約７重量％〜約８重量％、約７重量％〜約９重量％、約７重量％〜約１０重量％、約７重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約２０重量％、約７重量％〜約２５重量％、約７重量％〜約３０重量％、約７重量％〜約３５重量％、約７重量％〜約４０重量％、約８重量％〜約９重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約２５重量％、約８重量％〜約３０重量％、約８重量％〜約３５重量％、約８重量％〜約４０重量％、約９重量％〜約１０重量％、約９重量％〜約１５重量％、約９重量％〜約２０重量％、約９重量％〜約２５重量％、約９重量％〜約３０重量％、約９重量％〜約３５重量％、約９重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約２５重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約４５重量％〜約５０重量％の量のＡＲＥを含む。
【００６９】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、約６００μｇ、約６１０μｇ、約６２０μｇ、約６３０μｇ、約６４０μｇ、約６５０μｇ、６６０μｇ、約６７０μｇ、約６８０μｇ、約６９０μｇ、約７００μｇ、約７１０μｇ、約７２０μｇ、約７３０μｇ、約７４０μｇ、約７５０μｇ、７６０μｇ、約７７０μｇ、約７８０μｇ、約７９０μｇ、約８００μｇ、約８１０μｇ、約８２０μｇ、約８３０μｇ、約８４０μｇ、約８５０μｇ、８６０μｇ、約８７０μｇ、約８８０μｇ、約８９０μｇ、約９００μｇ、約９１０μｇ、約９２０μｇ、約９３０μｇ、約９４０μｇ、約９５０μｇ、９６０μｇ、約９７０μｇ、約９８０μｇ、約９９０μｇ、または約１，０００μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７０】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、少なくとも１μｇ、少なくとも２μｇ、少なくとも３μｇ、少なくとも４μｇ、少なくとも５μｇ、少なくとも６μｇ、少なくとも７μｇ、少なくとも８μｇ、少なくとも９μｇ、少なくとも１０μｇ、少なくとも１５μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも３５μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも４５μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも５５μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも６５μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも８５μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも９５μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１１０μｇ、少なくとも１２０μｇ、少なくとも１３０μｇ、少なくとも１４０μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１６０μｇ、少なくとも１７０μｇ、少なくとも１８０μｇ、少なくとも１９０μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２１０μｇ、少なくとも２２０μｇ、少なくとも２３０μｇ、少なくとも２４０μｇ、少なくとも２５０μｇ、２６０μｇ、少なくとも２７０μｇ、少なくとも２８０μｇ、少なくとも２９０μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３１０μｇ、少なくとも３２０μｇ、少なくとも３３０μｇ、少なくとも３４０μｇ、少なくとも３５０μｇ、３６０μｇ、少なくとも３７０μｇ、少なくとも３８０μｇ、少なくとも３９０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４１０μｇ、少なくとも４２０μｇ、少なくとも４３０μｇ、少なくとも４４０μｇ、少なくとも４５０μｇ、４６０μｇ、少なくとも４７０μｇ、少なくとも４８０μｇ、少なくとも４９０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５１０μｇ、少なくとも５２０μｇ、少なくとも５３０μｇ、少なくとも５４０μｇ、少なくとも５５０μｇ、５６０μｇ、少なくとも５７０μｇ、少なくとも５８０μｇ、少なくとも５９０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６１０μｇ、少なくとも６２０μｇ、少なくとも６３０μｇ、少なくとも６４０μｇ、少なくとも６５０μｇ、６６０μｇ、少なくとも６７０μｇ、少なくとも６８０μｇ、少なくとも６９０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７１０μｇ、少なくとも７２０μｇ、少なくとも７３０μｇ、少なくとも７４０μｇ、少なくとも７５０μｇ、７６０μｇ、少なくとも７７０μｇ、少なくとも７８０μｇ、少なくとも７９０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８１０μｇ、少なくとも８２０μｇ、少なくとも８３０μｇ、少なくとも８４０μｇ、少なくとも８５０μｇ、８６０μｇ、少なくとも８７０μｇ、少なくとも８８０μｇ、少なくとも８９０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９１０μｇ、少なくとも９２０μｇ、少なくとも９３０μｇ、少なくとも９４０μｇ、少なくとも９５０μｇ、９６０μｇ、少なくとも９７０μｇ、少なくとも９８０μｇ、少なくとも９９０μｇ、または少なくとも１，０００μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７１】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、最大で１μｇ、最大で２μｇ、最大で３μｇ、最大で４μｇ、最大で５μｇ、最大で６μｇ、最大で７μｇ、最大で８μｇ、最大で９μｇ、最大で１０μｇ、最大で１５μｇ、最大で２０μｇ、最大で２５μｇ、最大で３０μｇ、最大で３５μｇ、最大で４０μｇ、最大で４５μｇ、最大で５０μｇ、最大で５５μｇ、最大で６０μｇ、最大で６５μｇ、最大で７０μｇ、最大で７５μｇ、最大で８０μｇ、最大で８５μｇ、最大で９０μｇ、最大で９５μｇ、最大で１００μｇ、最大で１１０μｇ、最大で１２０μｇ、最大で１３０μｇ、最大で１４０μｇ、最大で１５０μｇ、最大で１６０μｇ、最大で１７０μｇ、最大で１８０μｇ、最大で１９０μｇ、最大で２００μｇ、最大で２１０μｇ、最大で２２０μｇ、最大で２３０μｇ、最大で２４０μｇ、最大で２５０μｇ、２６０μｇ、最大で２７０μｇ、最大で２８０μｇ、最大で２９０μｇ、最大で３００μｇ、最大で３１０μｇ、最大で３２０μｇ、最大で３３０μｇ、最大で３４０μｇ、最大で３５０μｇ、３６０μｇ、最大で３７０μｇ、最大で３８０μｇ、最大で３９０μｇ、最大で４００μｇ、最大で４１０μｇ、最大で４２０μｇ、最大で４３０μｇ、最大で４４０μｇ、最大で４５０μｇ、４６０μｇ、最大で４７０μｇ、最大で４８０μｇ、最大で４９０μｇ、最大で５００μｇ、最大で５１０μｇ、最大で５２０μｇ、最大で５３０μｇ、最大で５４０μｇ、最大で５５０μｇ、５６０μｇ、最大で５７０μｇ、最大で５８０μｇ、最大で５９０μｇ、最大で６００μｇ、最大で６１０μｇ、最大で６２０μｇ、最大で６３０μｇ、最大で６４０μｇ、最大で６５０μｇ、６６０μｇ、最大で６７０μｇ、最大で６８０μｇ、最大で６９０μｇ、最大で７００μｇ、最大で７１０μｇ、最大で７２０μｇ、最大で７３０μｇ、最大で７４０μｇ、最大で７５０μｇ、７６０μｇ、最大で７７０μｇ、最大で７８０μｇ、最大で７９０μｇ、最大で８００μｇ、最大で８１０μｇ、最大で８２０μｇ、最大で８３０μｇ、最大で８４０μｇ、最大で８５０μｇ、８６０μｇ、最大で８７０μｇ、最大で８８０μｇ、最大で８９０μｇ、最大で９００μｇ、最大で９１０μｇ、最大で９２０μｇ、最大で９３０μｇ、最大で９４０μｇ、最大で９５０μｇ、９６０μｇ、最大で９７０μｇ、最大で９８０μｇ、最大で９９０μｇ、または最大で１，０００μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７２】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約１μｇ〜約１０μｇ、約１μｇ〜約２０μｇ、約１μｇ〜約３０μｇ、約１μｇ〜約４０μｇ、約１μｇ〜約５０μｇ、約１μｇ〜約６０μｇ、約１μｇ〜約７０μｇ、約１μｇ〜約８０μｇ、約１μｇ〜約９０μｇ、約１μｇ〜約１００μｇ、約１μｇ〜約１１０μｇ、約１μｇ〜約１２０μｇ、約１μｇ〜約１３０μｇ、約１μｇ〜約１４０μｇ、約１μｇ〜約１５０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約２０μｇ、約５μｇ〜約３０μｇ、約５μｇ〜約４０μｇ、約５μｇ〜約５０μｇ、約５μｇ〜約６０μｇ、約５μｇ〜約７０μｇ、約５μｇ〜約８０μｇ、約５μｇ〜約９０μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１１０μｇ、約５μｇ〜約１２０μｇ、約５μｇ〜約１３０μｇ、約５μｇ〜約１４０μｇ、約５μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約２０μｇ、約１０μｇ〜約３０μｇ、約１０μｇ〜約４０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約１０μｇ〜約６０μｇ、約１０μｇ〜約７０μｇ、約１０μｇ〜約８０μｇ、約１０μｇ〜約９０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１０μｇ〜約１１０μｇ、約１０μｇ〜約１２０μｇ、約１０μｇ〜約１３０μｇ、約１０μｇ〜約１４０μｇ、約１０μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約１７５μｇ、約１０μｇ〜約２００μｇ、約１０μｇ〜約２２５μｇ、約１０μｇ〜約２５０μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、約２５μｇ〜約７５μｇ、約２５μｇ〜約１００μｇ、約２５μｇ〜約１２５μｇ、約２５μｇ〜約１５０μｇ、約２５μｇ〜約１７５μｇ、約２５μｇ〜約２００μｇ、約２５μｇ〜約２２５μｇ、約２５μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約７５μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約５０μｇ〜約１２５μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約５０μｇ〜約１７５μｇ、約５０μｇ〜約２００μｇ、約５０μｇ〜約２２５μｇ、約５０μｇ〜約２５０μｇ、約７５μｇ〜約１００μｇ、約７５μｇ〜約１２５μｇ、約７５μｇ〜約１５０μｇ、約７５μｇ〜約１７５μｇ、約７５μｇ〜約２００μｇ、約７５μｇ〜約２２５μｇ、または約７５μｇ〜約２５０μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７３】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約１００μｇ〜約１２５μｇ、約１００μｇ〜約１５０μｇ、約１００μｇ〜約１７５μｇ、約１００μｇ〜約２００μｇ、約１００μｇ〜約２２５μｇ、約１００μｇ〜約２５０μｇ、約１００μｇ〜約２７５μｇ、約１００μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ〜約３２５μｇ、約１００μｇ〜約３５０μｇ、約１００μｇ〜約３７５μｇ、約１００μｇ〜約４００μｇ、約１００μｇ〜約４２５μｇ、約１００μｇ〜約４５０μｇ、約１００μｇ〜約４７５μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約１００μｇ〜約５２５μｇ、約１００μｇ〜約５５０μｇ、約１００μｇ〜約５７５μｇ、約１００μｇ〜約６００μｇ、約１２５μｇ〜約１５０μｇ、約１２５μｇ〜約１７５μｇ、約１２５μｇ〜約２００μｇ、約１２５μｇ〜約２２５μｇ、約１２５μｇ〜約２５０μｇ、約１２５μｇ〜約２７５μｇ、約１２５μｇ〜約３００μｇ、約１２５μｇ〜約３２５μｇ、約１２５μｇ〜約３５０μｇ、約１２５μｇ〜約３７５μｇ、約１２５μｇ〜約４００μｇ、約１２５μｇ〜約４２５μｇ、約１２５μｇ〜約４５０μｇ、約１２５μｇ〜約４７５μｇ、約１２５μｇ〜約５００μｇ、約１２５μｇ〜約５２５μｇ、約１２５μｇ〜約５５０μｇ、約１２５μｇ〜約５７５μｇ、約１２５μｇ〜約６００μｇ、約１５０μｇ〜約１７５μｇ、約１５０μｇ〜約２００μｇ、約１５０μｇ〜約２２５μｇ、約１５０μｇ〜約２５０μｇ、約１５０μｇ〜約２７５μｇ、約１５０μｇ〜約３００μｇ、約１５０μｇ〜約３２５μｇ、約１５０μｇ〜約３５０μｇ、約１５０μｇ〜約３７５μｇ、約１５０μｇ〜約４００μｇ、約１５０μｇ〜約４２５μｇ、約１５０μｇ〜約４５０μｇ、約１５０μｇ〜約４７５μｇ、約１５０μｇ〜約５００μｇ、約１５０μｇ〜約５２５μｇ、約１５０μｇ〜約５５０μｇ、約１５０μｇ〜約５７５μｇ、約１５０μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約２２５μｇ、約２００μｇ〜約２５０μｇ、約２００μｇ〜約２７５μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約２００μｇ〜約３２５μｇ、約２００μｇ〜約３５０μｇ、約２００μｇ〜約３７５μｇ、約２００μｇ〜約４００μｇ、約２００μｇ〜約４２５μｇ、約２００μｇ〜約４５０μｇ、約２００μｇ〜約４７５μｇ、約２００μｇ〜約５００μｇ、約２００μｇ〜約５２５μｇ、約２００μｇ〜約５５０μｇ、約２００μｇ〜約５７５μｇ、約２００μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約６２５μｇ、約２００μｇ〜約６５０μｇ、約２００μｇ〜約６７５μｇ、約２００μｇ〜約７００μｇ、約２００μｇ〜約７２５μｇ、約２００μｇ〜約７５０μｇ、約２００μｇ〜約７７５μｇ、約２００μｇ〜約８００μｇ、約２００μｇ〜約８２５μｇ、約２００μｇ〜約８５０μｇ、約２００μｇ〜約８７５μｇ、約２００μｇ〜約９００μｇ、約２００μｇ〜約９２５μｇ、約２００μｇ〜約９５０μｇ、約２００μｇ〜約９７５μｇ、または約２００μｇ〜約１，０００μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７４】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約２５０μｇ〜約２７５μｇ、約２５０μｇ〜約３００μｇ、約２５０μｇ〜約３２５μｇ、約２５０μｇ〜約３５０μｇ、約２５０μｇ〜約３７５μｇ、約２５０μｇ〜約４００μｇ、約２５０μｇ〜約４２５μｇ、約２５０μｇ〜約４５０μｇ、約２５０μｇ〜約４７５μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約２５０μｇ〜約５２５μｇ、約２５０μｇ〜約５５０μｇ、約２５０μｇ〜約５７５μｇ、約２５０μｇ〜約６００μｇ、約２５０μｇ〜約６２５μｇ、約２５０μｇ〜約６５０μｇ、約２５０μｇ〜約６７５μｇ、約２５０μｇ〜約７００μｇ、約２５０μｇ〜約７２５μｇ、約２５０μｇ〜約７５０μｇ、約２５０μｇ〜約７７５μｇ、約２５０μｇ〜約８００μｇ、約２５０μｇ〜約８２５μｇ、約２５０μｇ〜約８５０μｇ、約２５０μｇ〜約８７５μｇ、約２５０μｇ〜約９００μｇ、約２５０μｇ〜約９２５μｇ、約２５０μｇ〜約９５０μｇ、約２５０μｇ〜約９７５μｇ、約２５０μｇ〜約１，０００μｇ、約３００μｇ〜約３２５μｇ、約３００μｇ〜約３５０μｇ、約３００μｇ〜約３７５μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約３００μｇ〜約４２５μｇ、約３００μｇ〜約４５０μｇ、約３００μｇ〜約４７５μｇ、約３００μｇ〜約５００μｇ、約３００μｇ〜約５２５μｇ、約３００μｇ〜約５５０μｇ、約３００μｇ〜約５７５μｇ、約３００μｇ〜約６００μｇ、約３００μｇ〜約６２５μｇ、約３００μｇ〜約６５０μｇ、約３００μｇ〜約６７５μｇ、約３００μｇ〜約７００μｇ、約３００μｇ〜約７２５μｇ、約３００μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約７７５μｇ、約３００μｇ〜約８００μｇ、約３００μｇ〜約８２５μｇ、約３００μｇ〜約８５０μｇ、約３００μｇ〜約８７５μｇ、約３００μｇ〜約９００μｇ、約３００μｇ〜約９２５μｇ、約３００μｇ〜約９５０μｇ、約３００μｇ〜約９７５μｇ、約３００μｇ〜約１，０００μｇ、約４００μｇ〜約４２５μｇ、約４００μｇ〜約４５０μｇ、約４００μｇ〜約４７５μｇ、約４００μｇ〜約５００μｇ、約４００μｇ〜約５２５μｇ、約４００μｇ〜約５５０μｇ、約４００μｇ〜約５７５μｇ、約４００μｇ〜約６００μｇ、約４００μｇ〜約６２５μｇ、約４００μｇ〜約６５０μｇ、約４００μｇ〜約６７５μｇ、約４００μｇ〜約７００μｇ、約４００μｇ〜約７２５μｇ、約４００μｇ〜約７５０μｇ、約４００μｇ〜約７７５μｇ、約４００μｇ〜約８００μｇ、約４００μｇ〜約８２５μｇ、約４００μｇ〜約８５０μｇ、約４００μｇ〜約８７５μｇ、約４００μｇ〜約９００μｇ、約４００μｇ〜約９２５μｇ、約４００μｇ〜約９５０μｇ、約４００μｇ〜約９７５μｇ、または約４００μｇ〜約１，０００μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７５】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約５００μｇ〜約５２５μｇ、約５００μｇ〜約５５０μｇ、約５００μｇ〜約５７５μｇ、約５００μｇ〜約６００μｇ、約５００μｇ〜約６２５μｇ、約５００μｇ〜約６５０μｇ、約５００μｇ〜約６７５μｇ、約５００μｇ〜約７００μｇ、約５００μｇ〜約７２５μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約５００μｇ〜約７７５μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、約５００μｇ〜約８２５μｇ、約５００μｇ〜約８５０μｇ、約５００μｇ〜約８７５μｇ、約５００μｇ〜約９００μｇ、約５００μｇ〜約９２５μｇ、約５００μｇ〜約９５０μｇ、約５００μｇ〜約９７５μｇ、約５００μｇ〜約１，０００μｇ、約６００μｇ〜約６２５μｇ、約６００μｇ〜約６５０μｇ、約６００μｇ〜約６７５μｇ、約６００μｇ〜約７００μｇ、約６００μｇ〜約７２５μｇ、約６００μｇ〜約７５０μｇ、約６００μｇ〜約７７５μｇ、約６００μｇ〜約８００μｇ、約６００μｇ〜約８２５μｇ、約６００μｇ〜約８５０μｇ、約６００μｇ〜約８７５μｇ、約６００μｇ〜約９００μｇ、約６００μｇ〜約９２５μｇ、約６００μｇ〜約９５０μｇ、約６００μｇ〜約９７５μｇ、約６００μｇ〜約１，０００μｇ、約７００μｇ〜約７２５μｇ、約７００μｇ〜約７５０μｇ、約７００μｇ〜約７７５μｇ、約７００μｇ〜約８００μｇ、約７００μｇ〜約８２５μｇ、約７００μｇ〜約８５０μｇ、約７００μｇ〜約８７５μｇ、約７００μｇ〜約９００μｇ、約７００μｇ〜約９２５μｇ、約７００μｇ〜約９５０μｇ、約７００μｇ〜約９７５μｇ、約７００μｇ〜約１，０００μｇ、約８００μｇ〜約８２５μｇ、約８００μｇ〜約８５０μｇ、約８００μｇ〜約８７５μｇ、約８００μｇ〜約９００μｇ、約８００μｇ〜約９２５μｇ、約８００μｇ〜約９５０μｇ、約８００μｇ〜約９７５μｇ、または約８００μｇ〜約１，０００μｇの量のＡＲＥを含む。
【００７６】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００７７】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、または少なくとも１，０００ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００７８】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、最大で１ｍｇ、最大で２ｍｇ、最大で３ｍｇ、最大で４ｍｇ、最大で５ｍｇ、最大で６ｍｇ、最大で７ｍｇ、最大で８ｍｇ、最大で９ｍｇ、最大で１０ｍｇ、最大で１５ｍｇ、最大で２０ｍｇ、最大で２５ｍｇ、最大で３０ｍｇ、最大で３５ｍｇ、最大で４０ｍｇ、最大で４５ｍｇ、最大で５０ｍｇ、最大で５５ｍｇ、最大で６０ｍｇ、最大で６５ｍｇ、最大で７０ｍｇ、最大で７５ｍｇ、最大で８０ｍｇ、最大で８５ｍｇ、最大で９０ｍｇ、最大で９５ｍｇ、最大で１００ｍｇ、最大で１１０ｍｇ、最大で１２０ｍｇ、最大で１３０ｍｇ、最大で１４０ｍｇ、最大で１５０ｍｇ、最大で１６０ｍｇ、最大で１７０ｍｇ、最大で１８０ｍｇ、最大で１９０ｍｇ、最大で２００ｍｇ、最大で２１０ｍｇ、最大で２２０ｍｇ、最大で２３０ｍｇ、最大で２４０ｍｇ、最大で２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、最大で２７０ｍｇ、最大で２８０ｍｇ、最大で２９０ｍｇ、最大で３００ｍｇ、最大で３１０ｍｇ、最大で３２０ｍｇ、最大で３３０ｍｇ、最大で３４０ｍｇ、最大で３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、最大で３７０ｍｇ、最大で３８０ｍｇ、最大で３９０ｍｇ、最大で４００ｍｇ、最大で４１０ｍｇ、最大で４２０ｍｇ、最大で４３０ｍｇ、最大で４４０ｍｇ、最大で４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、最大で４７０ｍｇ、最大で４８０ｍｇ、最大で４９０ｍｇ、最大で５００ｍｇ、最大で５１０ｍｇ、最大で５２０ｍｇ、最大で５３０ｍｇ、最大で５４０ｍｇ、最大で５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、最大で５７０ｍｇ、最大で５８０ｍｇ、最大で５９０ｍｇ、最大で６００ｍｇ、最大で６１０ｍｇ、最大で６２０ｍｇ、最大で６３０ｍｇ、最大で６４０ｍｇ、最大で６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、最大で６７０ｍｇ、最大で６８０ｍｇ、最大で６９０ｍｇ、最大で７００ｍｇ、最大で７１０ｍｇ、最大で７２０ｍｇ、最大で７３０ｍｇ、最大で７４０ｍｇ、最大で７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、最大で７７０ｍｇ、最大で７８０ｍｇ、最大で７９０ｍｇ、最大で８００ｍｇ、最大で８１０ｍｇ、最大で８２０ｍｇ、最大で８３０ｍｇ、最大で８４０ｍｇ、最大で８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、最大で８７０ｍｇ、最大で８８０ｍｇ、最大で８９０ｍｇ、最大で９００ｍｇ、最大で９１０ｍｇ、最大で９２０ｍｇ、最大で９３０ｍｇ、最大で９４０ｍｇ、最大で９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、最大で９７０ｍｇ、最大で９８０ｍｇ、最大で９９０ｍｇ、または最大で１，０００ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００７９】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００８０】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００８１】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００８２】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量のＡＲＥを含む。
【００８３】
本明細書で開示の医薬組成物は、必要に応じ、ＡＲＥの薬学的に許容可能な組成物に処理することを容易にする薬学的に許容可能な担体を含むことができる。「薬学的に許容可能な担体」という用語は「薬学的担体」と同義であり、投与された場合に長期的または永続的な有害作用を実質的に有さない任意の担体を意味し、薬学的に許容可能なビークル、安定化剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤などの用語を包含する。一般的にこのような担体は、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈もしくは封入可能であり、固形剤、半固形剤、または液剤であり得る。有効成分は所望の担体または希釈剤中に溶解するか、またはそれを用いた懸濁剤として送達できることが理解されよう。
【００８４】
一実施形態では、ただ１種の薬学的に許容可能な担体が本明細書で開示の組成物中に存在する。別の実施形態では、複数の薬学的に許容可能な担体が本明細書で開示の組成物中に存在する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、１種以上、２種以上、３種以上、４種以上または５種以上の薬学的に許容可能な担体を含む。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、１種のみ、最大で２種、最大で３種、最大で４種、または最大で５種の薬学的に許容可能な担体を含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、１〜２種、１〜３種、１〜４種、１〜５種、２〜３種、２〜４種、２〜５種、３〜４種、３〜５種または４〜５種の薬学的に許容可能な担体を含む。
【００８５】
別の実施形態では、本明細書で開示の組成物は、本明細書で開示の医薬組成物に対し、所望の処方上の効果または有益な効果を与える一定量の薬学的に許容可能な担体を含む。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％の量の薬学的に許容可能な担体を含む。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の最大で２５重量％、最大で３０重量％、最大で３５重量％、最大で４０重量％、最大で４５重量％、最大で５０重量％、最大で５５重量％、最大で６０重量％、最大で６５重量％、最大で７０重量％、最大で７５重量％、最大で８０重量％、最大で８５重量％、最大で９０重量％、最大で９５重量％、最大で９６重量％、最大で９７重量％、最大で９８重量％または最大で９９重量％の量の薬学的に許容可能な担体を含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の組成物は、例えば、組成物の約２５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約７５重量％、約２５重量％〜約９０重量％、約２５重量％〜約９５重量％、約２５重量％〜約９６重量％、約２５重量％〜約９７重量％、約２５重量％〜約９８重量％、約２５重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約７５重量％、約５０重量％〜約９０重量％、約５０重量％〜約９５重量％、約５０重量％〜約９６重量％、約５０重量％〜約９７重量％、約５０重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約７５重量％〜約８０重量％、約７５重量％〜約８５重量％、約７５重量％〜約９０重量％、約７５重量％〜約９５重量％、約７５重量％〜約９６重量％、約７５重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９８重量％、約７５重量％〜約９９重量％、約８０重量％〜約８５重量％、約８０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約９５重量％、約８０重量％〜約９６重量％、約８０重量％〜約９７重量％、約８０重量％〜約９８重量％、約８０重量％〜約９９重量％、約８５重量％〜約９０重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９６重量％、約８５重量％〜約９７重量％、約８５重量％〜約９８重量％、約８５重量％〜約９９重量％、約９０重量％〜約９５重量％、約９０重量％〜約９６重量％、約９０重量％〜約９７重量％、約９０重量％〜約９８重量％、約９０重量％〜約９９重量％、または約９５重量％〜約９９重量％の量の薬学的に許容可能な担体を含む。
【００８６】
本明細書で開示の医薬組成物は、限定されないが、緩衝剤、防腐剤、張度調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調節剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、粘性剤、界面活性剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料または香味料などを含む１種または複数の薬学的に許容可能な成分（または医薬成分）をさらに含み得る。得られる調製物が薬学的に許容可能なものとなることを条件として、様々な緩衝剤およびｐＨ調節手段を使用して、本明細書で開示の医薬組成物を調製できる。このような緩衝剤としては、限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水、およびホウ酸緩衝液が挙げられる。組成物のｐＨを調節するために、必要に応じて、酸または塩基を使用できることは理解されよう。薬学的に許容可能な抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、チメロサール；例えば、メチル−、プロピル−、またはブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸などのｐ−ヒドロキシ安息香酸；例えば、硝酸塩、塩酸塩、酢酸塩、およびホウ酸塩などのフェニル水銀塩；例えば、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）などの安定化オキシクロロ組成物；および例えば、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなどのキレート剤が挙げられる。医薬組成物に有用な張度調節剤としては、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩；マンニトールまたはグリセリン、およびその他の薬学的に許容可能な張度調節剤が挙げられる。医薬組成物に有用な増量剤または粘性剤としては、限定されないが、ポリサッカライド、例えば、メチルセルロース；ムコ多糖、例えば、ヒアルロン酸；およびコンドロイチン硫酸；または多価アルコール、例えば、ポリビニルアルコールが挙げられる。種々の徐放ゲルおよびマトリックスもまた採用し得、また、例えば、インサイツゲルを形成する物質をベースにした可溶性および不溶性の眼球インサートも同様に採用し得る。医薬組成物は塩として提供してもよく、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を使って形成することができる。塩は、対応する遊離塩基型と比較して、水性溶媒またはその他のプロトン性溶媒への可溶性がより高い傾向がある。薬理学の分野で既知のこれらの物質および他の物質を医薬組成物に含めることができることが理解されよう。
【００８７】
本明細書で開示の医薬組成物は、所望の有益な効果を達成するように、本明細書で開示のＡＲＥの局所投与を可能とする任意の形態に処方できる。局所投与は、好適な医薬担体に組み込まれ、局所作用を発揮するために、皮膚および／または薄毛または禿頭症の部位に適用される、少なくとも本明細書で記載のＡＲＥの使用を意味する。したがって、このような局所用組成物は、少なくとも１種のＡＲＥが、治療される皮膚表面との直接接触により外部的に適用される、これらの剤型を含む。
【００８８】
一実施形態では、本明細書で開示の組成物は、例えば、単相製剤または媒質相および分散相を含む二相性製剤に処方できる。別の実施形態では、本明細書で開示の組成物は、例えば、液体組成物、コロイド状組成物、半固体組成物、または固体組成物に処方できる。別の実施形態では、本明細書で開示の組成物は、例えば、液体エアロゾル、発泡体、乳剤、ゲル、ゾル、または固体ゾルに処方できる。別の実施形態では、本明細書で開示の組成物は、例えば、噴霧剤、液体エアロゾル、洗浄剤、アフターシェーブローション、芳香剤、ローション、クリーム、膏薬、ワキシング組成物、ムース、シャンプー、コンディショナー、軟膏、塗布薬、ペースト、ゼリー、セッケン、懸濁剤、または皮膚軟化剤に処方できる。持続放出送達用の種々のゲルおよびマトリックスも採用し得、さらに、例えば、インサイツゲルを形成する物質をベースにした可溶性および不溶性の眼球インサートも同様に採用し得る。
【００８９】
一実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物は、皮膚科学的に適合性のあるビークルまたは担体と混合される。組成物の調製に用い得るビークルは、例えば、生理食塩水、油剤または軟膏などの水溶液を含み得る。ビークルは、皮膚科学的に適合性のある、例えば、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤；例えば、ポリソルベート８０のような界面活性剤；リポソームまたはポリマー、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸（これらは、粘度を高めるために使用し得る）をさらに含み得る。さらに、薬物が投与される場合、可溶性または不溶性の薬物インサートを使用することも可能である。
【００９０】
一実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．１％〜１０％の本明細書で開示の化合物、２０％〜４０％の変性アルコール、４０％〜６０％のイソプロピルミリステート、および１０％〜３０％のトランスクトールを含む。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．２５％〜８％の本明細書で開示の化合物、２３％〜３７％の変性アルコール、４３％〜５７％のイソプロピルミリステート、および１３％〜２７％のトランスクトールを含む。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．５％〜５％の本明細書で開示の化合物、２５％〜３５％の変性アルコール、４５％〜５５％のイソプロピルミリステート、および１５％〜２５％のトランスクトールを含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．７５％〜３％の本明細書で開示の化合物、２７％〜３２％の変性アルコール、４７％〜５２％のイソプロピルミリステート、および１７％〜２２％のトランスクトールを含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、１％〜２％の本明細書で開示の化合物、２９％〜３１％の変性アルコール、４８％〜５０％のイソプロピルミリステート、および１９％〜２１％のトランスクトールを含む。
【００９１】
一実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．１％〜１０％の化合物３７〜５２のいずれか１種、またはこれらの任意の組み合わせ、２０％〜４０％の変性アルコール、４０％〜６０％のイソプロピルミリステート、および１０％〜３０％のトランスクトールを含む。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．２５％〜８％の化合物３７〜５２のいずれか１種、またはこれらの任意の組み合わせ、２３％〜３７％の変性アルコール、４３％〜５７％のイソプロピルミリステート、および１３％〜２７％のトランスクトールを含む。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．５％〜５％の化合物３７〜５２のいずれか１種、またはこれらの任意の組み合わせ、２５％〜３５％の変性アルコール、４５％〜５５％のイソプロピルミリステート、および１５％〜２５％のトランスクトールを含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、０．７５％〜３％の化合物３７〜５２のいずれか１種、またはこれらの任意の組み合わせ、２７％〜３２％の変性アルコール、４７％〜５２％のイソプロピルミリステート、および１７％〜２２％のトランスクトールを含む。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、１％〜２％の化合物３７〜５２のいずれか１種、またはこれらの任意の組み合わせ、２９％〜３１％の変性アルコール、４８％〜５０％のイソプロピルミリステート、および１９％〜２１％のトランスクトールを含む。
【００９２】
一実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物は、組成物を分注するのに好適する容器に入れることができる。容器は、バイアル、ボトル、チューブなどであり得る。特定の実施形態では、容器は、その中にある組成物を放出するために圧搾できる。容器は蓋を有することができ、これは、パチンとはめる、ねじる、などで開閉し得る。容器は、その中の組成物が無菌状態で維持される必要がある。特定の実施形態では、容器は、開口までは安全な密封状態である。一実施形態では、容器は、約１ｍＬ〜約５０ｍＬの本明細書で開示の組成物を保持し得る。この実施形態のいくつかの態様では、容器は、例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜１５ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜２５ｍＬ、１ｍＬ〜３０ｍＬ、１ｍＬ〜３５ｍＬ、１ｍＬ〜４０ｍＬ、１ｍＬ〜４５ｍＬ、１ｍＬ〜５０ｍＬ、２ｍＬ〜５ｍＬ、２ｍＬ〜１０ｍＬ、２ｍＬ〜１５ｍＬ、２ｍＬ〜２０ｍＬ、２ｍＬ〜２５ｍＬ、２ｍＬ〜３０ｍＬ、２ｍＬ〜３５ｍＬ、２ｍＬ〜４０ｍＬ、２ｍＬ〜４５ｍＬ、２ｍＬ〜５０ｍＬ、３ｍＬ〜５ｍＬ、３ｍＬ〜１０ｍＬ、３ｍＬ〜１５ｍＬ、３ｍＬ〜２０ｍＬ、３ｍＬ〜２５ｍＬ、３ｍＬ〜３０ｍＬ、３ｍＬ〜３５ｍＬ、３ｍＬ〜４０ｍＬ、３ｍＬ〜４５ｍＬ、３ｍＬ〜５０ｍＬ、５ｍＬ〜１０ｍＬ、５ｍＬ〜１５ｍＬ、５ｍＬ〜２０ｍＬ、５ｍＬ〜２５ｍＬ、５ｍＬ〜３０ｍＬ、５ｍＬ〜３５ｍＬ、５ｍＬ〜４０ｍＬ、５ｍＬ〜４５ｍＬ、５ｍＬ〜５０ｍＬ、１０ｍＬ〜２０ｍｌ、１０ｍＬ〜３０ｍＬ、１０ｍＬ、４０ｍＬ、１０ｍＬ〜５０ｍＬ、２０ｍＬ〜３０ｍＬ、２０ｍＬ、４０ｍＬ、２０ｍＬ〜５０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、３０ｍＬ〜５０ｍＬ、または４０ｍＬ、５０ｍＬを保持し得る。
【００９３】
本明細書で開示の医薬組成物は、キットで提供できる。キットは、１つまたは複数の塗布用ブラシ、多孔性発泡体の綿棒またはパッド、中空チューブ、ディップスティック、またはこれらの組み合わせを有する送達システムを含む。特定の実施形態では、送達システムは、潤滑性強化剤でコートしたフィラメントを有する複数の塗布用ブラシを含む。潤滑性強化剤は、ブラシからの組成物の放出を制御するように、すなわち、組成物が皮膚表面と接触するまでブラシから放出されないように、また、治療的に適切な量の組成物がブラシから皮膚表面上に放出される放出速度になるように、フィラメント上にコートされるポリマーであり得る。キットの塗布用ブラシは、育毛強化組成物を目的の部位、すなわち、少なくとも１つの皮膚領域に適用するのに有用である。キット中に複数の塗布用ブラシが存在してもよい。例えば、３０日塗布キットでは、１回の適用当たり、各眼に１回の塗布が３０日間行えるように、６０個の塗布具が存在し得る。あるいは、キット当たり、２、１０、２０、３０、４０、５０、６０、９０、１２０個などの塗布具が存在し得る。キット中の、塗布用ブラシは、個別に、または２個以上のセットで包装され得る。塗布用ブラシは、使用するまで無菌のままであるように包装される。特定の実施形態では、塗布用ブラシは、プラスチックシースで包装され得る。さらに、眼の汚染を防ぐために、１回だけ使用できる、使い捨て型の塗布具であるのが好ましい。
【００９４】
キットはまた、一連の取扱説明書も含み得る。取扱説明書は、送達システムおよび育毛強化組成物の使用法、その使用頻度などの最終使用者に有用な情報を含み得る。
【００９５】
キットの内容物、塗布用ブラシ、組成物の容器、および取扱説明書は、外側ケースに封入される。外側ケースは、箱、密閉バッグ、フォイルポーチなどであり得る。特定の実施形態では、送達システム、容器および取扱説明書は箱に封入される。キットの他の実施形態では、容器および取扱説明書は、第１のボックスに入れられ、送達システムは第２の箱に入れられ、第１と第２の箱は、第３の箱に一緒に入れられる。
【００９６】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、脱毛症を治療する方法を開示する。このような方法は、有効量の１種または複数の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物を、脱毛症に関連する少なくとも１つの毛髪領域またはその一部分に投与することを含み、投与は、脱毛症に関連する属性の低減をもたらす。用語の「脱毛症（ｈａｉｒ  ｌｏｓｓ）」は、「脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ）」と同義であり、皮膚表面からの毛の非存在または減少を意味し、これには、限定されないが、頭皮、顔面、顎髭、頭部、恥部、上唇、眉、および／または眼瞼からの脱毛が含まれる。
【００９７】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、毛髪菲薄化を治療する方法を開示する。このような方法は、有効量の１種または複数の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物を、毛髪菲薄化に関連する少なくとも１つの毛髪領域またはその一部分に投与することを含み、投与は、毛髪菲薄化に関連する属性の低減をもたらす。用語の「毛髪菲薄化」は、全く毛髪産生がないのではなく、長さが短く、直径が小さく、色が薄く、およびより脆い毛髪を毛包が産生する加齢性状態を意味する。毛髪菲薄化は、各毛髪の毛幹の長さが短く、直径が小さく（より微細）、着色がより少なく、および／またはより脆い状態である。従って、毛髪菲薄化は、毛包が毛幹産生を完全に停止している状態である脱毛症とは異なる。上記で考察したように、毛包は複雑なミニ器官である。しかし、全ての生体系と同様に、毛包の生物学的に活性な部分は、老化過程を経る。この老化過程は、１）毛包の底部の皮膚表面に向けて上方への移動、毛髪ケラチンの合成の低下、および色素沈着の減少を特徴とする。用語の「毛髪菲薄化」は、全く毛髪産生がないのではなく、長さが短く、直径が小さく、色が薄く、およびより脆い毛髪を毛包が産生する加齢性状態を意味する。まとめると、毛髪特性のこの加齢関連変化は、それ自身、毛髪菲薄化として顕在化する。薄毛は、米国で推定４千万人の男性、および２千５百万人の女性に生じている。脱毛症からの精神面での影響は、不安症、ストレス、うつ、および低い自己肯定感に繋がり得る。
【００９８】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、毛髪の色落ちを治療する方法を開示する。このような方法は、有効量の１種または複数の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物を、毛髪の色落ちに関連する少なくとも１つの毛髪領域またはその一部分に投与することを含み、投与は、毛髪の色落ちに関連する属性の低減をもたらす。用語の「毛髪の色落ち」は、毛幹の色素沈着の低下を意味する。
【００９９】
毛は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物種の毛を含む。ヒトでは、毛は、頭皮、顔面、顎髭、頭部、恥部、上唇、眉、および眼瞼の毛を含む。動物では、毛は、身体の全表面の毛を含む。例えば、その毛皮用として飼育された動物、例えば、ミンク、チンチラ、キツネ、またはビーバーに対しては、化合物は身体の全表面に適用して、商業的な理由のために、全体の毛を改善することができる。このプロセスはまた、動物の美容的理由に対しても使用でき、例えば、疥癬または他の疾患により禿げ上がった部分を有するイヌおよびネコの皮膚に適用して、ある程度の毛の外観もたらすことができる。
【０１００】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、変性毛包障害に関連する状態を治療する方法を開示する。このような方法は、有効量の１種または複数の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物を、変性毛包障害に関連する少なくとも１つの毛髪領域またはその一部分に投与することを含み、投与は、変性毛包障害に関連する属性の低減をもたらす。変性毛包障害は、毛包の機能または構造が時間と共に次第に劣化する状態である。変性毛包障害は、脱毛症、毛髪菲薄化、および／または毛髪の色落ちをもたらす。例えば、変性毛包障害は、瘢痕性脱毛症および非瘢痕性脱毛症を含む脱毛症を含む。
【０１０１】
この実施形態の一態様では、本明細書で開示の組成物は、個体に投与されて、脱毛症、毛髪菲薄化、毛髪の色落ち、新しい毛幹成長のない状態、毛幹成長速度の低下、毛幹直径（厚み）の減少、毛幹長さの短縮、毛髪密度の低下、毛幹のケラチン化の低下、脆性の増大、毛髪色素沈着の減少、毛幹の艶の低下、毛髪の健康の低下、毛包の成長期に存在する時間の短縮化、毛包の退行期に存在する時間の短縮化、毛包の休止期に存在する時間の短縮化、毛包からの毛幹の未成熟放出、毛包中での未成熟アポトーシス開始、硬毛の軟毛への未成熟変換に関連する変性毛包障害が治療される。
【０１０２】
脱毛症は、限定されないが、遺伝的要因、機能障害、遺伝性障害、毛幹の遺伝性素質または遺伝性皮膚症、過剰処理などの化学的破壊、または化学的弛緩剤の高頻度使用、ホットコームの反復使用による熱損傷、毛幹に対する牽引への長期曝露、髪の毛を抜く強迫症、物理的または心理的なストレスに起因する休止期脱毛、第二期梅毒は「虫食い脱毛」を生じ得る、円板状エリテマトーデスまたは慢性皮膚エリテマトーデス、扁平毛孔性苔癬、萎縮性脱毛症、房状毛嚢炎、解離性蜂巣炎、ムチン性脱毛症、脱毛性毛包性角化症魚鱗癬、化学療法剤、放射線療法およびテストステロン増強剤タブレットなどの特定の薬物由来の有害作用を含む多数の因子に起因し得る。脱毛は、癌の治療を受けている患者または細胞死滅、または細胞傷害性薬物が使用されているＡＩＤＳなどのその他の疾患に罹患している患者で高頻度に発生する。
【０１０３】
脱毛症は通常、瘢痕形成または非瘢痕形成として分類される。「瘢痕性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｃｉｃａｔｒｉｓａｔａ）」または「瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ  ａｌｏｐｅｃｉａ）」としても知られる瘢痕性脱毛症（Ｓｃａｒｒｉｎｇ  ａｌｏｐｅｃｉａ）は、永久的で不可逆的毛包破壊ならびに瘢痕組織によるそれらの置換の可能性を有することを特徴とする脱毛症を意味する。瘢痕性脱毛症の非限定的例には、水疱症、化学的脱毛症、円板状エリテマトーデス、重度毛包炎、扁平毛孔性苔癬、解離性蜂巣炎、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、閉経後前頭部線維化性脱毛症、ならびに腫瘍および皮膚派生物、例えば、脂腺母斑、基底細胞癌、および扁平上皮細胞癌が挙げられる。
【０１０４】
非瘢痕性脱毛症は、毛包の永久的破壊のない脱毛症を意味する。非瘢痕性脱毛症の非限定的例には、アナゲン脱毛、先天性脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、先天性脱毛症、びまん性脱毛症、播種性脱毛、毛包性脱毛症、らい性脱毛、辺縁脱毛症、薬物性脱毛症、ムチン性脱毛症、神経性脱毛症、粃糠性脱毛症、初老性脱毛症、老人性脱毛症、症候性脱毛症、梅毒性脱毛症、全頭脱毛症、中毒性脱毛症、三角形脱毛症、先天性三角形脱毛症、汎発性脱毛症、毛包炎、禿髪性毛包炎、牽引性脱毛症、抜毛症、休止期脱毛、および遺伝性毛幹障害が挙げられる。
【０１０５】
ある実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物を個体に投与して、瘢痕性脱毛症に関連する変性毛包障害を治療する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物を個体に投与して、水疱症、化学的曝露、円板状エリテマトーデス、重度毛包炎、扁平毛孔性苔癬、解離性蜂巣炎、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、閉経後前頭部線維化性脱毛症、腫瘍または皮膚派生物に関連する変性毛包障害を治療する。
【０１０６】
別の実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物を個体に投与して、非瘢痕性脱毛症を治療する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の組成物を個体に投与して、アナゲン脱毛、先天性脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、先天性脱毛症、びまん性脱毛症、播種性脱毛、毛嚢性脱毛症、らい性脱毛、辺縁脱毛症、薬物性脱毛症、ムチン性脱毛症、神経性脱毛症、粃糠性脱毛症、初老性脱毛症、老人性脱毛症、症候性脱毛症、梅毒性脱毛症、全頭脱毛症、中毒性脱毛症、三角形脱毛症、先天性三角形脱毛症、汎発性脱毛症、毛包炎、禿髪性毛包炎、牽引性脱毛症、抜毛症、休止期脱毛、および遺伝性毛幹障害に関連する変性毛包障害を治療する。
【０１０７】
この実施形態の別の態様では、個体の脱毛症に関連する変性毛包障害は、脱毛症に関連する属性を低減することにより治療される。この実施形態のいくつかの態様では、脱毛症に関連する属性の低減は、育毛速度を高めること、毛髪厚みを増やすこと、毛髪長さを伸ばすこと、毛髪密度を高めること、毛包当たりの毛髪産生数を増やすこと、毛髪色素沈着を増やすこと、毛髪の艶を高めること、中間体または軟毛を硬毛に変換すること、毛髪の健康を高めること、毛包が成長期段階に存在する時間を延長すること、毛包が退行期段階に残る時間を延長すること、毛包が休止期段階に残る時間を延長すること、毛包からの毛幹の放出を遅らせるまたは防止すること、または毛包でのアポトーシスの開始を遅らせるまたは防止すること、により達成される。
【０１０８】
この実施形態のいくつかの態様では、毛髪菲薄化に関連する変性毛包障害に関連する属性の低減は、育毛速度を高めること、毛髪厚みを増やすこと、毛髪長さを伸ばすこと、毛髪密度を高めること、毛包当たりの毛髪産生数を増やすこと、毛幹でのケラチン産生を増やすこと、毛幹色素沈着を増やすこと、毛幹の艶を高めること、中間体または軟毛を硬毛に変換すること、毛髪の健康を高めること、毛包が成長期段階に存在する時間を延長すること、毛包が退行期段階に残る時間を延長すること、または毛包が休止期段階に残る時間を延長すること、により達成される。
【０１０９】
ある実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物を個体に投与して、毛髪の色落ちに関連する変性毛包障害を治療する。この実施形態の別の態様では、本明細書で開示の組成物を個体に投与して、毛幹の低下した色素沈着、メラニン産生の低減、アポトーシスまたはいずれか他の理由に関連するメラノサイトの死の増加に関連する変性毛包障害を治療する。
【０１１０】
この実施形態のいくつかの態様では、毛髪の色落ちに関連する変性毛包障害に関連する属性の低減は、毛幹の色素沈着を増やすこと、メラニン産生を増やすこと、毛髪の艶を高めること、中間体または軟毛を硬毛に変換すること、毛髪の健康を高めること、毛包が成長期段階に存在する時間を延長すること、毛包が退行期段階に残る時間を延長すること、毛包が休止期段階に残る時間を延長すること、メラノサイトの死を遅らせるまたは防止すること、または毛包でのアポトーシスの開始を遅らせるまたは防止すること、により達成される。
【０１１１】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、毛髪の外観を改善する方法を開示する。このような方法は、有効量の１種または複数の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物を、少なくとも１つの毛髪領域またはその一部分に投与することを含み、投与は、毛髪の外観の属性を改善する。この投与は、限定されないが、髪の長さの増大、毛髪の厚みの増大、新しい毛髪の発毛の増大、育毛速度の増大、毛髪数の増大、中間体毛髪の硬毛への変換の増大、毛髪密度の増大、毛包当たりの毛髪の数の増大、および／または毛髪色または黒色の増大を含む少なくとも１つの毛髪属性の改善をもたらす。
【０１１２】
本明細書のいくつかの態様は、一部は、皮膚状態、疾患または障害の治療方法を開示する。このような方法は、有効量の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物を、皮膚状態、疾患または障害に関連する少なくとも１つの皮膚領域またはその一部分に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「皮膚領域」という用語は、「表皮領域」と同義である。この実施形態のいくつかの態様では、皮膚状態、疾患または障害は、限定されないが、アクネ、過剰皮脂産生、創傷後瘢痕形成、多嚢胞性卵巣疾患に関連する皮膚科学的問題を含む。
【０１１３】
有効量（または治療有効量）の少なくとも１種の本明細書で開示のＡＲＥは、ＡＲ媒介シグナル伝達に関連する皮膚または毛髪の状態、障害または疾患の１つまたは複数の生理的状態、属性または症状を低減するまたは抑制するものである。有効量は、当業者により決定され得るが、用いられるＡＲＥ、適用の頻度、および所望の結果に応じて、変化する。
【０１１４】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の少なくとも１種のＡＲＥの治療有効量は、ＡＲ媒介シグナル伝達に関連する皮膚または毛髪の状態、障害または疾患の１つまたは複数の生理的状態、属性または症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低減または抑制する。この実施形態のさらに他の態様では、治療有効量の少なくとも１種の化合物は、毛髪に関連する属性を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％強化する。この実施形態のいくつかの態様では、治療有効量は、所望の治療効果を、例えば、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間にわたり達成するのに十分な投与量である。
【０１１５】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示の治療有効量のＡＲＥは通常、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、最大で０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で０．１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で１．０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で５．０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で１０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で１５ｍｇ／ｋｇ／日、最大で２０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で２５ｍｇ／ｋｇ／日、最大で３０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で３５ｍｇ／ｋｇ／日、最大で４０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で４５ｍｇ／ｋｇ／日、または最大で５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【０１１６】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０１１７】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０１１８】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は通常、約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／日であり得る。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、最大で０．００１ｍｇ／日、最大で０．０１ｍｇ／日、最大で０．１ｍｇ／日、最大で１．０ｍｇ／日、最大で５．０ｍｇ／日、最大で１０ｍｇ／日、最大で１５ｍｇ／日、最大で２０ｍｇ／日、最大で２５ｍｇ／日、最大で３０ｍｇ／日、最大で３５ｍｇ／日、最大で４０ｍｇ／日、最大で４５ｍｇ／日、または最大で５０ｍｇ／日であり得る。
【０１１９】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２０】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２１】
投与量は一回用量または、累積投与量（逐次投与）であり得、これは、当業者により容易に決定できる。例えば、本明細書で開示の治療方法は、有効量の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物の１回のみの投与を含み得る。非限定的例として、有効量の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物は、例えば、単回注射または沈着として、個体に１回投与できる。あるいは、本明細書で開示の治療方法は、例えば、毎日、１日置き、２日置き、週１回、週複数回、月１回、月複数回、年１回または年複数回などの一定の期間の範囲にわたり実施される、有効量の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物の複数の投与を含み得る。本明細書で開示の医薬組成物は、１日当たり複数回、例えば、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与できる。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの因子に応じて、個体ごとに変わり得る。例えば、有効量の本明細書で開示のＡＲＥまたは医薬組成物は、不確定期間、または個体がそれ以上治療の必要がなくなるまで、例えば、少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも１ヶ月間、より好ましくは少なくとも３ヶ月間、および最も好ましくは少なくとも６ヶ月間の治療期間にわたり、毎日１回〜５回、個体に投与できる。当業者なら、治療の全過程にわたり個体の状態をモニターし、それに応じて投与する本明細書で開示の医薬組成物の有効量を調節できることをわかるであろう。
【０１２２】
この実施形態のいくつかの態様では、治療した領域の毛髪の長さが、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、毛髪長さが、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪長さが、未治療領域に比べて、例えば、約１ｍｍ〜約５００ｍｍ、約１０ｍｍ〜約５００ｍｍ、または約１００ｍｍ〜約５００ｍｍ増加する。この実施形態のさらなる態様では、治療領域の毛髪の長さが、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも１ｍｍ、少なくとも、２ｍｍ、少なくとも、３ｍｍ、少なくとも４ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、少なくとも６ｍｍ、少なくとも７ｍｍ、少なくとも８ｍｍ、少なくとも９ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍ増加する。
【０１２３】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の厚みが、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪厚みが、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪厚みが、未治療領域に比べて、例えば、約１μｍ２〜約１ｍｍ２、約１０μｍ２〜約１ｍｍ２、約１００μｍ２〜約１ｍｍ２、または約１００μｍ２〜約２ｍｍ２増加する。この実施形態のさらなる態様では、治療領域の毛髪の厚みが、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも１００μｍ２、少なくとも２００μｍ２、少なくとも３００μｍ２、少なくとも４００μｍ２、少なくとも５００μｍ２、少なくとも６００μｍ２、少なくとも７００μｍ２、少なくとも８００μｍ２、少なくとも９００μｍ２、少なくとも１ｍｍ２、少なくとも２ｍｍ２、または少なくとも３ｍｍ２増加する。
【０１２４】
この実施形態のいくつかの態様では、治療領域の新しい毛髪の成長が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態の他の態様では、治療領域の新しい毛髪の成長が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【０１２５】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の成長速度が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪の成長速度が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【０１２６】
実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の数が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【０１２７】
実施形態の他の態様では、治療領域の中間体毛髪から硬毛への変換が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の中間体毛髪の硬毛への変換が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【０１２８】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の密度が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛髪の密度が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【０１２９】
実施形態の他の態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。この実施形態のさらに他の態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、２つ以上の毛幹／毛包、３つ以上の毛幹／毛包、４つ以上の毛幹／毛包、または５つ以上の毛幹／毛包だけ増加する。この実施形態のさらなる態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、２つの毛幹／毛包、３つの毛幹／毛包、４つの毛幹／毛包、または５つの毛幹／毛包だけ増加する。この実施形態のまたさらなる態様では、治療領域の毛包当たりに産生される毛髪の数が、未治療領域に比べて、例えば、２つ〜５つの毛幹／毛包、３つ〜５つの毛幹／毛包、２つ〜４つの毛幹／毛包、または２つ〜３つの毛幹／毛包だけ増加する。
【０１３０】
この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪色が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％強化される。この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪色が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％強化される。
【０１３１】
実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の色素沈着および／またはメラニン沈着が、未治療の領域に比べて、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。この実施形態の他の態様では、治療領域の毛髪の色素沈着および／またはメラニン沈着が、未治療領域に比べて、例えば、約５％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３５％〜約１００％、または約４５％〜約１００％増加する。
【０１３２】
本明細書で開示の医薬組成物は、本明細書で開示の方法に従って、皮膚および／または薄毛または禿頭症の部位に適用できる。本明細書で開示の組成物の適用は、皮膚および／または薄毛または禿頭症の部位に、擦り込む、流し込む、散布する、または噴霧する、または他の方法で適用することにより、実施できる。本明細書で開示の医薬組成物は、例えば、包帯、布、ウェットペーパータオル、タオル、ミトン、手袋またはマスクなどの固体支持体中にまたはその上に組成物を導入または含浸した後、その組成物を皮膚および／または薄毛または禿頭症の部位に当てることにより、適用できる。本明細書で開示の医薬組成物は、例えば、エアロゾルディスペンサー、ポンプ噴霧器、トリガースプレー装置またはスクイーズボトルなどの送達装置を用いて、組成物を皮膚および／または薄毛または禿頭症の部位に塗布することにより、適用できる。
【０１３３】
本発明のいくつかの態様はまた、以下のように記載することができる：
１．本明細書で開示の式Ｉの化合物であって、式中、ＡＲＡはＡＲアンタゴニストであり、Ｌはリンカー分子であり、ＥＥはＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分である、化合物。
２．実施形態１に記載の化合物であって、ＡＲアンタゴニストが、アパルタミド、ビカルタミド、カンレノン、酢酸クロルマジノン、シメチジン、化合物ＡＲＡ１、酢酸シプロテロン、ドロスピレノン、エンザルタミド、フルタミド、ケトコナゾール、酢酸メゲストロール、メトキシベンジルラクタム、ニルタミド、ＲＵ５８８４１、スピロノラクトン、またはトピルタミド（フルリジル）を含む、化合物。
３．実施形態１または２に記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＩＩであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
４．実施形態３に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
５．実施形態４に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｒ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＣＯＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；ｎは０〜５の任意の整数である、化合物。
６．実施形態３に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
７．実施形態６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
８．実施形態７に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、ＯＲ３ＯＨ、ＯＲ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜５の任意の整数である、化合物。
９．実施形態３に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−１０アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
１０．実施形態９に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
１１．実施形態１０に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜５の任意の整数である、化合物。
１２．実施形態１１に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０〜５の任意の整数である、化合物。
１３．実施形態１２に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、Ｒ３ＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＲ３ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｒ３ＣＯＯＨ、またはＯＲ３ＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルであり；ｎは０〜４の任意の整数である、化合物。
１４．実施形態１３に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
１５．実施形態１４に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜８の任意の整数である、化合物。
１６．実施形態１５に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜６の任意の整数である、化合物。
１７．実施形態１６に記載の化合物であって、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ−Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＣ−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＨであり；Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ−ＣＯＯＨ、またはＯ−Ｃ−ＣＯＯＨであり；ｎは０〜４の任意の整数である、化合物。
１８．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＩＩＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
１９．実施形態１８に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
20．実施形態１〜３、１８または１９のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化３８】
2020518580.tif 000042
である、化合物。
２１．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＩＶであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
２２．実施形態２１に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
２３．実施形態１〜３、２１または２２のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化３９】
2020518580.tif 000043
である、化合物。
２４．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式Ｖであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
２５．実施形態２４に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
２６．実施形態１〜３、２４または２５のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化４０】
2020518580.tif 000044
である、化合物。
２７．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＶＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
２８．実施形態２７に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
２９．実施形態１〜３、２７または２８のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化４１】
2020518580.tif 000045
である、化合物。
３０．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＶＩＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
３１．実施形態３０に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
３２．実施形態１〜３、３０または３１のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化４２】
2020518580.tif 000046
である、化合物。
３３．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＶＩＩＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
３４．実施形態３３に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
３５．実施形態１〜３、３３または３４のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化４３】
2020518580.tif 000047
である、化合物。
３６．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式ＩＸであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
３７．実施形態３６に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
３８．実施形態１〜３、３６または３７のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化４４】
2020518580.tif 000048
である、化合物。
３９．実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が本明細書で開示の式Ｘであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
４０．実施形態３９に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
４１．実施形態１〜３、３９または４０のいずれか１つに記載の化合物であって、リンカー分子が
【化４５】
2020518580.tif 000049
である、化合物。
４２．実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の化合物であって、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分が、疎水性タグまたはＥ３リガーゼリクルーティング部分である、化合物。
４３．実施形態４２に記載の化合物であって、疎水性タグがアダマンタン部分である、化合物。
４４．実施形態４３に記載の化合物であって、アダマンタン部分が本明細書で開示の式ＸＩであり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである、化合物。
４５．実施形態４４に記載の化合物であって、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである、化合物。
４６．実施形態４５に記載の化合物であって、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ７はハロゲンである、化合物。
４７．実施形態４４〜４６のいずれか１つに記載の化合物であって、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンまたはウンウンセプチウムである、化合物。
４８．実施形態４４〜４７のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ６ＯＨ、Ｒ６ＣＯＯＨ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ７は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、化合物。
４９．実施形態４４〜４８のいずれか１つに記載の化合物であって、アダマンタン部分が
【化４６】
2020518580.tif 000050
である、化合物。
５０．実施形態４２に記載の化合物であって、疎水性タグがＢｏｃ保護アミノ酸である、化合物。
５１．実施形態５０に記載の化合物であって、Ｂｏｃ保護アミノ酸が、グルタミン、アルギニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、アスパラギン酸、システイン、リシンまたはアスパルテームを含む、化合物。
５２．実施形態５０または５１に記載の化合物であって、疎水性タグが、Ｂｏｃ保護アミノ酸、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護アルギニン（ＢＯＣ３Ａｒｇ）部分、イソブチルカルバメート保護リシン（ＢＯＣ２Ｌｙｓ）部分、イソブチルカルバメート保護アスパラギン酸（ＢＯＣ２Ａｓｐ）部分、イソブチルカルバメート保護アスパラギン（ＢＯＣ２Ａｓｎ）部分、イソブチルカルバメート保護グルタミン酸（ＢＯＣ２Ｇｌｕ）部分、およびイソブチルカルバメート保護グルタミン（ＢＯＣ２Ｇｌｎ）部分である、化合物。
５３．実施形態５０〜５２のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｂｏｃ保護アミノ酸が
【化４７】
2020518580.tif 000051
である、化合物。
５４．実施形態４２に記載の化合物であって、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分が低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）部分である、化合物。
５５．実施形態５４に記載の化合物であって、ＨＩＦ−１α部分が本明細書で開示の式ＸＩＩであり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである、化合物。
５６．実施形態５５に記載の化合物であって、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである、化合物。
５７．実施形態５６に記載の化合物であって、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ１０はハロゲンである、化合物。
５８．実施形態５５〜５７のいずれか１つに記載の化合物であって、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンまたはウンウンセプチウムである、化合物。
５９．実施形態５５〜５８のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ９ＯＨ、Ｒ９ＣＯＯＨ、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１０は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、化合物。
６０．実施形態５５〜５９のいずれか１つに記載の化合物であって、ＨＩＦ−１α部分が
【化４８】
2020518580.tif 000052
である、化合物。
６１．実施形態４２に記載の化合物であって、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分がナトリン部分である、化合物。
６２．実施形態６１に記載の化合物であって、ナトリン部分が本明細書で開示の式ＸＩＩＩであり、式中、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである、化合物。
６３．実施形態６２に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである、化合物。
６４．実施形態６３に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ１３はハロゲンである、化合物。
６５．実施形態６２〜６４のいずれか１つに記載の化合物であって、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンまたはウンウンセプチウムである、化合物。
６６．実施形態６２〜６５のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ１２ＯＨ、Ｒ１２ＣＯＯＨ、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１３は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、化合物。
６７．実施形態４２に記載の化合物であって、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分がベスタチン部分である、化合物。
６８．実施形態６１に記載の化合物であって、ベスタチン部分が本明細書で開示の式ＸＩＶであり、式中、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである、化合物。
６９．実施形態６８に記載の化合物であって、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである、化合物。
７０．実施形態６９に記載の化合物であって、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ１６はハロゲンである、化合物。
７１．実施形態６８〜７０のいずれか１つに記載の化合物であって、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンまたはウンウンセプチウムである、化合物。
７２．実施形態６８〜７１のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ１５ＯＨ、Ｒ１５ＣＯＯＨ、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり；Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ１６は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、化合物。
７３．実施形態４２に記載の化合物であって、Ｅ３リガーゼリクルーティング部分がフタルイミド部分である、化合物。
７４．実施形態６１に記載の化合物であって、フタルイミド部分が本明細書で開示の式ＸＶであり、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである、化合物。
７５．実施形態７４に記載の化合物であって、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである、化合物。
７６．実施形態７５に記載の化合物であって、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；Ｒ１８は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ２０はハロゲンである、化合物。
７７．実施形態７４〜７６のいずれか１つに記載の化合物であって、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンまたはウンウンセプチウムである、化合物。
７８．実施形態７４〜７８のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ１９ＯＨ、Ｒ１９ＣＯＯＨ、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＨＲ１９ＯＨ、ＮＨＲ１９ＣＯＯＨ、ＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＨＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６であり；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２０はＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、化合物。
７９．実施形態７３または７４に記載の化合物であって、フタルイミド部分は本明細書で開示の式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸのいずれか１つであり、式中、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであり；Ｒ２２はハロゲンである、化合物。
８０．実施形態７９に記載の化合物であって、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２２はハロゲンである、化合物。
８１．実施形態８０に記載の化合物であって、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルであり；Ｒ２２はハロゲンである、化合物。
８２．実施形態７９〜８１のいずれか１つに記載の化合物であって、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンまたはウンウンセプチウムである、化合物。
８３．実施形態７９〜８２のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ２０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ２１ＯＨ、Ｒ２１ＣＯＯＨ、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；Ｒ２２はＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、化合物。
８４．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、化合物が本明細書で開示の式ＸＸであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
８５．実施形態８４に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
８６．実施形態８４または８５に記載の化合物であって、化合物３８または化合物３９である、化合物。
８７．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、化合物３７である、化合物。
８８．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、本明細書で開示の式ＸＸＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
８９．実施形態８８に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
９０．実施形態８８または８９に記載の化合物であって、化合物４１または化合物４２である、化合物。
９１．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、化合物４０である、化合物。
９２．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、本明細書で開示の式ＸＸＩＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
９３．実施形態９２に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
９４．実施形態９２または９３に記載の化合物であって、化合物４３、化合物４４、化合物４５または化合物４６である、化合物。
９５．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、本明細書で開示の式ＸＸＩＩＩであり、式中、ｎは０〜１０の任意の整数である、化合物。
９６．実施形態９５に記載の化合物であって、ｎが０〜８の任意の整数、または０〜６の任意の整数、または０〜４の任意の整数である、化合物。
９７．実施形態９５または９６に記載の化合物であって、化合物４７、化合物４８、化合物４９または化合物５０である、化合物。
９８．実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の化合物であって、化合物５１、化合物５２、化合物５３、または化合物５４である、化合物。
９９．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義される１種または複数の化合物を含む医薬組成物。
１００．実施形態９９に記載の医薬組成物であって、１種または複数の化合物が、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、約６００μｇ、約６１０μｇ、約６２０μｇ、約６３０μｇ、約６４０μｇ、約６５０μｇ、６６０μｇ、約６７０μｇ、約６８０μｇ、約６９０μｇ、約７００μｇ、約７１０μｇ、約７２０μｇ、約７３０μｇ、約７４０μｇ、約７５０μｇ、７６０μｇ、約７７０μｇ、約７８０μｇ、約７９０μｇ、約８００μｇ、約８１０μｇ、約８２０μｇ、約８３０μｇ、約８４０μｇ、約８５０μｇ、８６０μｇ、約８７０μｇ、約８８０μｇ、約８９０μｇ、約９００μｇ、約９１０μｇ、約９２０μｇ、約９３０μｇ、約９４０μｇ、約９５０μｇ、９６０μｇ、約９７０μｇ、約９８０μｇ、約９９０μｇ、または約１，０００μｇの量であるか、または、少なくとも１μｇ、少なくとも２μｇ、少なくとも３μｇ、少なくとも４μｇ、少なくとも５μｇ、少なくとも６μｇ、少なくとも７μｇ、少なくとも８μｇ、少なくとも９μｇ、少なくとも１０μｇ、少なくとも１５μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも３５μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも４５μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも５５μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも６５μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも８５μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも９５μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１１０μｇ、少なくとも１２０μｇ、少なくとも１３０μｇ、少なくとも１４０μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１６０μｇ、少なくとも１７０μｇ、少なくとも１８０μｇ、少なくとも１９０μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２１０μｇ、少なくとも２２０μｇ、少なくとも２３０μｇ、少なくとも２４０μｇ、少なくとも２５０μｇ、２６０μｇ、少なくとも２７０μｇ、少なくとも２８０μｇ、少なくとも２９０μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３１０μｇ、少なくとも３２０μｇ、少なくとも３３０μｇ、少なくとも３４０μｇ、少なくとも３５０μｇ、３６０μｇ、少なくとも３７０μｇ、少なくとも３８０μｇ、少なくとも３９０μｇ、少なくとも４００��ｇ、少なくとも４１０μｇ、少なくとも４２０μｇ、少なくとも４３０μｇ、少なくとも４４０μｇ、少なくとも４５０μｇ、４６０μｇ、少なくとも４７０μｇ、少なくとも４８０μｇ、少なくとも４９０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５１０μｇ、少なくとも５２０μｇ、少なくとも５３０μｇ、少なくとも５４０μｇ、少なくとも５５０μｇ、５６０μｇ、少なくとも５７０μｇ、少なくとも５８０μｇ、少なくとも５９０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６１０μｇ、少なくとも６２０μｇ、少なくとも６３０μｇ、少なくとも６４０μｇ、少なくとも６５０μｇ、６６０μｇ、少なくとも６７０μｇ、少なくとも６８０μｇ、少なくとも６９０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７１０μｇ、少なくとも７２０μｇ、少なくとも７３０μｇ、少なくとも７４０μｇ、少なくとも７５０μｇ、７６０μｇ、少なくとも７７０μｇ、少なくとも７８０μｇ、少なくとも７９０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８１０μｇ、少なくとも８２０μｇ、少なくとも８３０μｇ、少なくとも８４０μｇ、少なくとも８５０μｇ、８６０μｇ、少なくとも８７０μｇ、少なくとも８８０μｇ、少なくとも８９０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９１０μｇ、少なくとも９２０μｇ、少なくとも９３０μｇ、少なくとも９４０μｇ、少なくとも９５０μｇ、９６０μｇ、少なくとも９７０μｇ、少なくとも９８０μｇ、少なくとも９９０μｇ、または少なくとも１，０００μｇの量であるか、または、最大で１μｇ、最大で２μｇ、最大で３μｇ、最大で４μｇ、最大で５μｇ、最大で６μｇ、最大で７μｇ、最大で８μｇ、最大で９μｇ、最大で１０μｇ、最大で１５μｇ、最大で２０μｇ、最大で２５μｇ、最大で３０μｇ、最大で３５μｇ、最大で４０μｇ、最大で４５μｇ、最大で５０μｇ、最大で５５μｇ、最大で６０μｇ、最大で６５μｇ、最大で７０μｇ、最大で７５μｇ、最大で８０μｇ、最大で８５μｇ、最大で９０μｇ、最大で９５μｇ、最大で１００μｇ、最大で１１０μｇ、最大で１２０μｇ、最大で１３０μｇ、最大で１４０μｇ、最大で１５０μｇ、最大で１６０μｇ、最大で１７０μｇ、最大で１８０μｇ、最大で１９０μｇ、最大で２００μｇ、最大で２１０μｇ、最大で２２０μｇ、最大で２３０μｇ、最大で２４０μｇ、最大で２５０μｇ、２６０μｇ、最大で２７０μｇ、最大で２８０μｇ、最大で２９０μｇ、最大で３００μｇ、最大で３１０μｇ、最大で３２０μｇ、最大で３３０μｇ、最大で３４０μｇ、最大で３５０μｇ、３６０μｇ、最大で３７０μｇ、最大で３８０μｇ、最大で３９０μｇ、最大で４００μｇ、最大で４１０μｇ、最大で４２０μｇ、最大で４３０μｇ、最大で４４０μｇ、最大で４５０μｇ、４６０μｇ、最大で４７０μｇ、最大で４８０μｇ、最大で４９０μｇ、最大で５００μｇ、最大で５１０μｇ、最大で５２０μｇ、最大で５３０μｇ、最大で５４０μｇ、最大で５５０μｇ、５６０μｇ、最大で５７０μｇ、最大で５８０μｇ、最大で５９０μｇ、最大で６００μｇ、最大で６１０μｇ、最大で６２０μｇ、最大で６３０μｇ、最大で６４０μｇ、最大で６５０μｇ、６６０μｇ、最大で６７０μｇ、最大で６８０μｇ、最大で６９０μｇ、最大で７００μｇ、最大で７１０μｇ、最大で７２０μｇ、最大で７３０μｇ、最大で７４０μｇ、最大で７５０μｇ、７６０μｇ、最大で７７０μｇ、最大で７８０μｇ、最大で７９０μｇ、最大で８００μｇ、最大で８１０μｇ、最大で８２０μｇ、最大で８３０μｇ、最大で８４０μｇ、最大で８５０μｇ、８６０μｇ、最大で８７０μｇ、最大で８８０μｇ、最大で８９０μｇ、最大で９００μｇ、最大で９１０μｇ、最大で９２０μｇ、最大で９３０μｇ、最大で９４０μｇ、最大で９５０μｇ、９６０μｇ、最大で９７０μｇ、最大で９８０μｇ、最大で９９０μｇ、または最大で１，０００μｇの量である医薬組成物。
１０１．実施形態９９に記載の医薬組成物であって、１種または複数の化合物が、約１μｇ〜約１０μｇ、約１μｇ〜約２０μｇ、約１μｇ〜約３０μｇ、約１μｇ〜約４０μｇ、約１μｇ〜約５０μｇ、約１μｇ〜約６０μｇ、約１μｇ〜約７０μｇ、約１μｇ〜約８０μｇ、約１μｇ〜約９０μｇ、約１μｇ〜約１００μｇ、約１μｇ〜約１１０μｇ、約１μｇ〜約１２０μｇ、約１μｇ〜約１３０μｇ、約１μｇ〜約１４０μｇ、約１μｇ〜約１５０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約２０μｇ、約５μｇ〜約３０μｇ、約５μｇ〜約４０μｇ、約５μｇ〜約５０μｇ、約５μｇ〜約６０μｇ、約５μｇ〜約７０μｇ、約５μｇ〜約８０μｇ、約５μｇ〜約９０μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１１０μｇ、約５μｇ〜約１２０μｇ、約５μｇ〜約１３０μｇ、約５μｇ〜約１４０μｇ、約５μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約２０μｇ、約１０μｇ〜約３０μｇ、約１０μｇ〜約４０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約１０μｇ〜約６０μｇ、約１０μｇ〜約７０μｇ、約１０μｇ〜約８０μｇ、約１０μｇ〜約９０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１０μｇ〜約１１０μｇ、約１０μｇ〜約１２０μｇ、約１０μｇ〜約１３０μｇ、約１０μｇ〜約１４０μｇ、約１０μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約１７５μｇ、約１０μｇ〜約２００μｇ、約１０μｇ〜約２２５μｇ、約１０μｇ〜約２５０μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、約２５μｇ〜約７５μｇ、約２５μｇ〜約１００μｇ、約２５μｇ〜約１２５μｇ、約２５μｇ〜約１５０μｇ、約２５μｇ〜約１７５μｇ、約２５μｇ〜約２００μｇ、約２５μｇ〜約２２５μｇ、約２５μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約７５μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約５０μｇ〜約１２５μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約５０μｇ〜約１７５μｇ、約５０μｇ〜約２００μｇ、約５０μｇ〜約２２５μｇ、約５０μｇ〜約２５０μｇ、約７５μｇ〜約１００μｇ、約７５μｇ〜約１２５μｇ、約７５μｇ〜約１５０μｇ、約７５μｇ〜約１７５μｇ、約７５μｇ〜約２００μｇ、約７５μｇ〜約２２５μｇ、約７５μｇ〜約２５０μｇ、約１００μｇ〜約１２５μｇ、約１００μｇ〜約１５０μｇ、約１００μｇ〜約１７５μｇ、約１００μｇ〜約２００μｇ、約１００μｇ〜約２２５μｇ、約１００μｇ〜約２５０μｇ、約１００μｇ〜約２７５μｇ、約１００μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ〜約３２５μｇ、約１００μｇ〜約３５０μｇ、約１００μｇ〜約３７５μｇ、約１００μｇ〜約４００μｇ、約１００μｇ〜約４２５μｇ、約１００μｇ〜約４５０μｇ、約１００μｇ〜約４７５μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約１００μｇ〜約５２５μｇ、約１００μｇ〜約５５０μｇ、約１００μｇ〜約５７５μｇ、約１００μｇ〜約６００μｇ、約１２５μｇ〜約１５０μｇ、約１２５μｇ〜約１７５μｇ、約１２５μｇ〜約２００μｇ、約１２５μｇ〜約２２５μｇ、約１２５μｇ〜約２５０μｇ、約１２５μｇ〜約２７５μｇ、約１２５μｇ〜約３００μｇ、約１２５μｇ〜約３２５μｇ、約１２５μｇ〜約３５０μｇ、約１２５μｇ〜約３７５μｇ、約１２５μｇ〜約４００μｇ、約１２５μｇ〜約４２５μｇ、約１２５μｇ〜約４５０μｇ、約１２５μｇ〜約４７５μｇ、約１２５μｇ〜約５００μｇ、約１２５μｇ〜約５２５μｇ、約１２５μｇ〜約５５０μｇ、約１２５μｇ〜約５７５μｇ、約１２５μｇ〜約６００μｇ、約１５０μｇ〜約１７５μｇ、約１５０μｇ〜約２００μｇ、約１５０μｇ〜約２２５μｇ、約１５０μｇ〜約２５０μｇ、約１５０μｇ〜約２７５μｇ、約１５０μｇ〜約３００μｇ、約１５０μｇ〜約３２５μｇ、約１５０μｇ〜約３５０μｇ、約１５０μｇ〜約３７５μｇ、約１５０μｇ〜約４００μｇ、約１５０μｇ〜約４２５μｇ、約１５０μｇ〜約４５０μｇ、約１５０μｇ〜約４７５μｇ、約１５０μｇ〜約５００μｇ、約１５０μｇ〜約５２５μｇ、約１５０μｇ〜約５５０μｇ、約１５０μｇ〜約５７５μｇ、約１５０μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約２２５μｇ、約２００μｇ〜約２５０μｇ、約２００μｇ〜約２７５μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約２００μｇ〜約３２５μｇ、約２００μｇ〜約３５０μｇ、約２００μｇ〜約３７５μｇ、約２００μｇ〜約４００μｇ、約２００μｇ〜約４２５μｇ、約２００μｇ〜約４５０μｇ、約２００μｇ〜約４７５μｇ、約２００μｇ〜約５００μｇ、約２００μｇ〜約５２５μｇ、約２００μｇ〜約５５０μｇ、約２００μｇ〜約５７５μｇ、約２００μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約６２５μｇ、約２００μｇ〜約６５０μｇ、約２００μｇ〜約６７５μｇ、約２００μｇ〜約７００μｇ、約２００μｇ〜約７２５μｇ、約２００μｇ〜約７５０μｇ、約２００μｇ〜約７７５μｇ、約２００μｇ〜約８００μｇ、約２００μｇ〜約８２５μｇ、約２００μｇ〜約８５０μｇ、約２００μｇ〜約８７５μｇ、約２００μｇ〜約９００μｇ、約２００μｇ〜約９２５μｇ、約２００μｇ〜約９５０μｇ、約２００μｇ〜約９７５μｇ、約２００μｇ〜約１，０００μｇ、約２５０μｇ〜約２７５μｇ、約２５０μｇ〜約３００μｇ、約２５０μｇ〜約３２５μｇ、約２５０μｇ〜約３５０μｇ、約２５０μｇ〜約３７５μｇ、約２５０μｇ〜約４００μｇ、約２５０μｇ〜約４２５μｇ、約２５０μｇ〜約４５０μｇ、約２５０μｇ〜約４７５μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約２５０μｇ〜約５２５μｇ、約２５０μｇ〜約５５０μｇ、約２５０μｇ〜約５７５μｇ、約２５０μｇ〜約６００μｇ、約２５０μｇ〜約６２５μｇ、約２５０μｇ〜約６５０μｇ、約２５０μｇ〜約６７５μｇ、約２５０μｇ〜約７００μｇ、約２５０μｇ〜約７２５μｇ、約２５０μｇ〜約７５０μｇ、約２５０μｇ〜約７７５μｇ、約２５０μｇ〜約８００μｇ、約２５０μｇ〜約８２５μｇ、約２５０μｇ〜約８５０μｇ、約２５０μｇ〜約８７５μｇ、約２５０μｇ〜約９００μｇ、約２５０μｇ〜約９２５μｇ、約２５０μｇ〜約９５０μｇ、約２５０μｇ〜約９７５μｇ、約２５０μｇ〜約１，０００μｇ、約３００μｇ〜約３２５μｇ、約３００μｇ〜約３５０μｇ、約３００μｇ〜約３７５μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約３００μｇ〜約４２５μｇ、約３００μｇ〜約４５０μｇ、約３００μｇ〜約４７５μｇ、約３００μｇ〜約５００μｇ、約３００μｇ〜約５２５μｇ、約３００μｇ〜約５５０μｇ、約３００μｇ〜約５７５μｇ、約３００μｇ〜約６００μｇ、約３００μｇ〜約６２５μｇ、約３００μｇ〜約６５０μｇ、約３００μｇ〜約６７５μｇ、約３００μｇ〜約７００μｇ、約３００μｇ〜約７２５μｇ、約３００μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約７７５μｇ、約３００μｇ〜約８００μｇ、約３００μｇ〜約８２５μｇ、約３００μｇ〜約８５０μｇ、約３００μｇ〜約８７５μｇ、約３００μｇ〜約９００μｇ、約３００μｇ〜約９２５μｇ、約３００μｇ〜約９５０μｇ、約３００μｇ〜約９７５μｇ、約３００μｇ〜約１，０００μｇ、約４００μｇ〜約４２５μｇ、約４００μｇ〜約４５０μｇ、約４００μｇ〜約４７５μｇ、約４００μｇ〜約５００μｇ、約４００μｇ〜約５２５μｇ、約４００μｇ〜約５５０μｇ、約４００μｇ〜約５７５μｇ、約４００μｇ〜約６００μｇ、約４００μｇ〜約６２５μｇ、約４００μｇ〜約６５０μｇ、約４００μｇ〜約６７５μｇ、約４００μｇ〜約７００μｇ、約４００μｇ〜約７２５μｇ、約４００μｇ〜約７５０μｇ、約４００μｇ〜約７７５μｇ、約４００μｇ〜約８００μｇ、約４００μｇ〜約８２５μｇ、約４００μｇ〜約８５０μｇ、約４００μｇ〜約８７５μｇ、約４００μｇ〜約９００μｇ、約４００μｇ〜約９２５μｇ、約４００μｇ〜約９５０μｇ、約４００μｇ〜約９７５μｇ、約４００μｇ〜約１，０００μｇ、約５００μｇ〜約５２５μｇ、約５００μｇ〜約５５０μｇ、約５００μｇ〜約５７５μｇ、約５００μｇ〜約６００μｇ、約５００μｇ〜約６２５μｇ、約５００μｇ〜約６５０μｇ、約５００μｇ〜約６７５μｇ、約５００μｇ〜約７００μｇ、約５００μｇ〜約７２５μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約５００μｇ〜約７７５μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、約５００μｇ〜約８２５μｇ、約５００μｇ〜約８５０μｇ、約５００μｇ〜約８７５μｇ、約５００μｇ〜約９００μｇ、約５００μｇ〜約９２５μｇ、約５００μｇ〜約９５０μｇ、約５００μｇ〜約９７５μｇ、約５００μｇ〜約１，０００μｇ、約６００μｇ〜約６２５μｇ、約６００μｇ〜約６５０μｇ、約６００μｇ〜約６７５μｇ、約６００μｇ〜約７００μｇ、約６００μｇ〜約７２５μｇ、約６００μｇ〜約７５０μｇ、約６００μｇ〜約７７５μｇ、約６００μｇ〜約８００μｇ、約６００μｇ〜約８２５μｇ、約６００μｇ〜約８５０μｇ、約６００μｇ〜約８７５μｇ、約６００μｇ〜約９００μｇ、約６００μｇ〜約９２５μｇ、約６００μｇ〜約９５０μｇ、約６００μｇ〜約９７５μｇ、約６００μｇ〜約１，０００μｇ、約７００μｇ〜約７２５μｇ、約７００μｇ〜約７５０μｇ、約７００μｇ〜約７７５μｇ、約７００μｇ〜約８００μｇ、約７００μｇ〜約８２５μｇ、約７００μｇ〜約８５０μｇ、約７００μｇ〜約８７５μｇ、約７００μｇ〜約９００μｇ、約７００μｇ〜約９２５μｇ、約７００μｇ〜約９５０μｇ、約７００μｇ〜約９７５μｇ、約７００μｇ〜約１，０００μｇ、約８００μｇ〜約８２５μｇ、約８００μｇ〜約８５０μｇ、約８００μｇ〜約８７５μｇ、約８００μｇ〜約９００μｇ、約８００μｇ〜約９２５μｇ、約８００μｇ〜約９５０μｇ、約８００μｇ〜約９７５μｇ、または約８００μｇ〜約１，０００μｇの量である、医薬組成物。
１０２．実施形態９９に記載の医薬組成物であって、１種または複数の化合物が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの量であるか、または、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、または少なくとも１，０００ｍｇの量であるか、または、最大で１ｍｇ、最大で２ｍｇ、最大で３ｍｇ、最大で４ｍｇ、最大で５ｍｇ、最大で６ｍｇ、最大で７ｍｇ、最大で８ｍｇ、最大で９ｍｇ、最大で１０ｍｇ、最大で１５ｍｇ、最大で２０ｍｇ、最大で２５ｍｇ、最大で３０ｍｇ、最大で３５ｍｇ、最大で４０ｍｇ、最大で４５ｍｇ、最大で５０ｍｇ、最大で５５ｍｇ、最大で６０ｍｇ、最大で６５ｍｇ、最大で７０ｍｇ、最大で７５ｍｇ、最大で８０ｍｇ、最大で８５ｍｇ、最大で９０ｍｇ、最大で９５ｍｇ、最大で１００ｍｇ、最大で１１０ｍｇ、最大で１２０ｍｇ、最大で１３０ｍｇ、最大で１４０ｍｇ、最大で１５０ｍｇ、最大で１６０ｍｇ、最大で１７０ｍｇ、最大で１８０ｍｇ、最大で１９０ｍｇ、最大で２００ｍｇ、最大で２１０ｍｇ、最大で２２０ｍｇ、最大で２３０ｍｇ、最大で２４０ｍｇ、最大で２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、最大で２７０ｍｇ、最大で２８０ｍｇ、最大で２９０ｍｇ、最大で３００ｍｇ、最大で３１０ｍｇ、最大で３２０ｍｇ、最大で３３０ｍｇ、最大で３４０ｍｇ、最大で３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、最大で３７０ｍｇ、最大で３８０ｍｇ、最大で３９０ｍｇ、最大で４００ｍｇ、最大で４１０ｍｇ、最大で４２０ｍｇ、最大で４３０ｍｇ、最大で４４０ｍｇ、最大で４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、最大で４７０ｍｇ、最大で４８０ｍｇ、最大で４９０ｍｇ、最大で５００ｍｇ、最大で５１０ｍｇ、最大で５２０ｍｇ、最大で５３０ｍｇ、最大で５４０ｍｇ、最大で５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、最大で５７０ｍｇ、最大で５８０ｍｇ、最大で５９０ｍｇ、最大で６００ｍｇ、最大で６１０ｍｇ、最大で６２０ｍｇ、最大で６３０ｍｇ、最大で６４０ｍｇ、最大で６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、最大で６７０ｍｇ、最大で６８０ｍｇ、最大で６９０ｍｇ、最大で７００ｍｇ、最大で７１０ｍｇ、最大で７２０ｍｇ、最大で７３０ｍｇ、最大で７４０ｍｇ、最大で７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、最大で７７０ｍｇ、最大で７８０ｍｇ、最大で７９０ｍｇ、最大で８００ｍｇ、最大で８１０ｍｇ、最大で８２０ｍｇ、最大で８３０ｍｇ、最大で８４０ｍｇ、最大で８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、最大で８７０ｍｇ、最大で８８０ｍｇ、最大で８９０ｍｇ、最大で９００ｍｇ、最大で９１０ｍｇ、最大で９２０ｍｇ、最大で９３０ｍｇ、最大で９４０ｍｇ、最大で９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、最大で９７０ｍｇ、最大で９８０ｍｇ、最大で９９０ｍｇ、または最大で１，０００ｍｇの量である、医薬組成物。
１０３．実施形態９９に記載の医薬組成物であって、１つまたは複数の化合物が、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９７５ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量である、医薬組成物。
１０４．実施形態９９〜１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、１つまたは複数の化合物が、組成物の０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．０７５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．７５重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％または５０重量％の量であるか、または、組成物の少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．０２５重量％、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．０７５重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２５重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、または少なくとも５０重量％の量であるか、または、組成物の最大で０．０１重量％、最大で０．０２５重量％、最大で０．０５重量％、最大で０．０７５重量％、最大で０．１重量％、最大で０．２５重量％、最大で０．５重量％、最大で０．７５重量％、最大で１重量％、最大で２重量％、最大で３重量％、最大で４重量％、最大で５重量％、最大で６重量％、最大で７重量％、最大で８重量％、最大で９重量％、最大で１０重量％、最大で１５重量％、最大で２０重量％、最大で２５重量％、最大で３０重量％、最大で３５重量％、最大で４０重量％、最大で４５重量％、または最大で５０重量％の量である、医薬組成物。
１０５．実施形態９９〜１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、１つまたは複数の化合物が、組成物の約０．０１重量％〜約０．０５重量％、０．０１重量％〜約０．０７５重量％、０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．７５重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約４重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約６重量％、約０．１重量％〜約７重量％、約０．１重量％〜約８重量％、約０．１重量％〜約９重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．２５重量％〜約０．５重量％、約０．２５重量％〜約０．７５重量％、約０．２５重量％〜約１重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約４重量％、約０．２５重量％〜約５重量％、約０．２５重量％〜約６重量％、約０．２５重量％〜約７重量％、約０．２５重量％〜約８重量％、約０．２５重量％〜約９重量％、約０．２５重量％〜約１０重量％、約０．２５重量％〜約１５重量％、約０．２５重量％〜約２０重量％、約０．２５重量％〜約２５重量％、約０．２５重量％〜約３０重量％、約０．２５重量％〜約３５重量％、約０．２５重量％〜約４０重量％、約０．５重量％〜約０．７５重量％、約０．５重量％〜約１重量％、約０．５重量％〜約２重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約５重量％、約０．５重量％〜約６重量％、約０．５重量％〜約７重量％、約０．５重量％〜約８重量％、約０．５重量％〜約９重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約２５重量％、約０．５重量％〜約３０重量％、約０．５重量％〜約３５重量％、約０．５重量％〜約４０重量％、約０．７５重量％〜約１重量％、約０．７５重量％〜約２重量％、約０．７５重量％〜約３重量％、約０．７５重量％〜約４重量％、約０．７５重量％〜約５重量％、約０．７５重量％〜約６重量％、約０．７５重量％〜約７重量％、約０．７５重量％〜約８重量％、約０．７５重量％〜約９重量％、約０．７５重量％〜約１０重量％、約０．７５重量％〜約１５重量％、約０．７５重量％〜約２０重量％、約０．７５重量％〜約２５重量％、約０．７５重量％〜約３０重量％、約０．７５重量％〜約３５重量％、約０．７５重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約２重量％、約１重量％〜約３重量％、約１重量％〜約４重量％、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約６重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約８重量％、約１重量％〜約９重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約２重量％〜約３重量％、約２重量％〜約４重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約６重量％、約２重量％〜約７重量％、約２重量％〜約８重量％、約２重量％〜約９重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約２５重量％、約２重量％〜約３０重量％、約２重量％〜約３５重量％、約２重量％〜約４０重量％、約３重量％〜約４重量％、約３重量％〜約５重量％、約３重量％〜約６重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約８重量％、約３重量％〜約９重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約３０重量％、約３重量％〜約３５重量％、約３重量％〜約４０重量％、約４重量％〜約５重量％、約４重量％〜約６重量％、約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約８重量％、約４重量％〜約９重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約２５重量％、約４重量％〜約３０重量％、約４重量％〜約３５重量％、約４重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約６重量％、約５重量％〜約７重量％、約５重量％〜約８重量％、約５重量％〜約９重量％、約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約６重量％〜約７重量％、約６重量％〜約８重量％、約６重量％〜約９重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約２０重量％、約６重量％〜約２５重量％、約６重量％〜約３０重量％、約６重量％〜約３５重量％、約６重量％〜約４０重量％、約７重量％〜約８重量％、約７重量％〜約９重量％、約７重量％〜約１０重量％、約７重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約２０重量％、約７重量％〜約２５重量％、約７重量％〜約３０重量％、約７重量％〜約３５重量％、約７重量％〜約４０重量％、約８重量％〜約９重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約２５重量％、約８重量％〜約３０重量％、約８重量％〜約３５重量％、約８重量％〜約４０重量％、約９重量％〜約１０重量％、約９重量％〜約１５重量％、約９重量％〜約２０重量％、約９重量％〜約２５重量％、約９重量％〜約３０重量％、約９重量％〜約３５重量％、約９重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約２５重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約４５重量％〜約５０重量％の量である、医薬組成物。
１０６．実施形態９９〜１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、１種または複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、医薬組成物。
１０７．実施形態１０６に記載の医薬組成物であって、１種または複数の薬学的に許容可能な担体が、組成物の少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％の量であるか、または、組成物の最大で２５重量％、最大で３０重量％、最大で３５重量％、最大で４０重量％、最大で４５重量％、最大で５０重量％、最大で５５重量％、最大で６０重量％、最大で６５重量％、最大で７０重量％、最大で７５重量％、最大で８０重量％、最大で８５重量％、最大で９０重量％、最大で９５重量％、最大で９６重量％、最大で９７重量％、最大で９８重量％または最大で９９重量％の量であるか、または、組成物の約２５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約７５重量％、約２５重量％〜約９０重量％、約２５重量％〜約９５重量％、約２５重量％〜約９６重量％、約２５重量％〜約９７重量％、約２５重量％〜約９８重量％、約２５重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約７５重量％、約５０重量％〜約９０重量％、約５０重量％〜約９５重量％、約５０重量％〜約９６重量％、約５０重量％〜約９７重量％、約５０重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約７５重量％〜約８０重量％、約７５重量％〜約８５重量％、約７５重量％〜約９０重量％、約７５重量％〜約９５重量％、約７５重量％〜約９６重量％、約７５重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９８重量％、約７５重量％〜約９９重量％、約８０重量％〜約８５重量％、約８０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約９５重量％、約８０重量％〜約９６重量％、約８０重量％〜約９７重量％、約８０重量％〜約９８重量％、約８０重量％〜約９９重量％、約８５重量％〜約９０重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９６重量％、約８５重量％〜約９７重量％、約８５重量％〜約９８重量％、約８５重量％〜約９９重量％、約９０重量％〜約９５重量％、約９０重量％〜約９６重量％、約９０重量％〜約９７重量％、約９０重量％〜約９８重量％、約９０重量％〜約９９重量％、または約９５重量％〜約９９重量％の量である、医薬組成物。
１０８．実施形態９９〜１０７のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、１種または複数の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、医薬組成物。
１０９．実施形態１０８に記載の医薬組成物であって、１種または複数の薬学的に許容可能な成分が、１種または複数の緩衝液、１種または複数の防腐剤、１種または複数の張度調節剤、１種または複数の塩、１種または複数の抗酸化剤、１種または複数の浸透圧調節剤、１種または複数の生理的物質、１種または複数の薬理学的物質、１種または複数の増量剤、１種または複数の粘性剤、１種または複数の界面活性剤、１種または複数の乳化剤、１種または複数の湿潤剤、１種または複数の甘味料または香味料を含む、医薬組成物。
１１０．実施形態９９〜１０９のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、局所製剤として処方される、医薬組成物。
１１１．実施形態１１０に記載の医薬組成物であって、局所製剤が単相製剤または二相性製剤である、医薬組成物。
１１２．実施形態１１０に記載の医薬組成物であって、局所製剤が液体組成物、コロイド状組成物、半固体組成物、または固体組成物である、医薬組成物。
１１３．実施形態１１０に記載の医薬組成物であって、局所製剤が液体エアロゾル、発泡体、乳剤、ゲル、ゾル、または固体ゾルである、医薬組成物。
１１４．実施形態１１０に記載の医薬組成物であって、局所製剤が、噴霧剤、液体エアロゾル、洗浄剤、アフターシェーブローション、芳香剤、ローション、クリーム、膏薬、ワキシング組成物、ムース、シャンプー、コンディショナー、軟膏、塗布薬、ペースト、ゼリー、セッケン、懸濁剤、または皮膚軟化剤である、医薬組成物。
１１５．請求項９９〜１１４のいずれか１項で定義の医薬組成物を含むキット。
１１６．実施形態１１５に記載のキットであって、送達システムをさらに含むキット。
１１７．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の脱毛症の治療方法。
１１８．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の毛髪菲薄化の治療方法。
１１９．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の毛髪の色落ちの治療方法。
１２０．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の変性毛包障害に関連する状態の治療方法。
１２１．実施形態１２０に記載の方法であって、変性毛包障害が、脱毛症、毛髪菲薄化、毛髪の色落ち、新しい毛幹成長のない状態、毛幹成長速度の低下、毛幹直径（厚み）の減少、毛幹長さの短縮、毛髪密度の低下、毛幹のケラチン化の低下、脆性の増大、毛髪色素沈着の減少、毛幹の艶の低下、毛髪の健康の低下、毛包の成長期段階に存在する時間の短縮化、毛包の退行期段階に存在する時間の短縮化、毛包の休止期段階に存在する時間の短縮化、毛包からの毛幹の未成熟放出、毛包中での未成熟アポトーシス開始、硬毛の軟毛への未成熟変換に関連している、方法。
１２２．実施形態１２０に記載の方法であって、変性毛包障害が瘢痕性脱毛症または非瘢痕性脱毛症に関連している、方法。
１２３．実施形態１２２に記載の方法であって、瘢痕性脱毛症が、水疱症、化学的脱毛症、円板状エリテマトーデス、重度毛包炎、扁平毛孔性苔癬、解離性蜂巣炎、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、閉経後前頭部線維化性脱毛症、腫瘍および皮膚派生物を含む、方法。
１２４．実施形態１２２に記載の方法であって、非瘢痕性脱毛症が、アナゲン脱毛、先天性脱毛症、男性型脱毛症、円形脱毛症、先天性脱毛症、びまん性脱毛症、播種性脱毛、毛包性脱毛症、らい性脱毛、辺縁脱毛症、薬物性脱毛症、ムチン性脱毛症、神経性脱毛症、粃糠性脱毛症、初老性脱毛症、老人性脱毛症、症候性脱毛症、梅毒性脱毛症、全頭脱毛症、中毒性脱毛症、三角形脱毛症、先天性三角形脱毛症、汎発性脱毛症、毛包炎、禿髪性毛包炎、牽引性脱毛症、抜毛症、休止期脱毛、または遺伝性毛幹障害を含む、方法。
１２５．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の毛髪の外観の改善方法。
１２６．実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の治療有効量を個体に投与するステップを含む個体の皮膚状態の治療方法。
１２７．実施形態１２６に記載の方法であって、皮膚状態が、アクネ、過剰皮脂産生、創傷後瘢痕形成、または多嚢胞性卵巣疾患に関連する皮膚科学的問題を含む、方法。
１２８．実施形態１１７〜１２７のいずれか１つに記載の方法であって、化合物の治療有効量が、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日、または、最大で０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で０．１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で１．０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で５．０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で１０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で１５ｍｇ／ｋｇ／日、最大で２０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で２５ｍｇ／ｋｇ／日、最大で３０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で３５ｍｇ／ｋｇ／日、最大で４０ｍｇ／ｋｇ／日、最大で４５ｍｇ／ｋｇ／日、または最大で５０ｍｇ／ｋｇ／日、または、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
１２９．実施形態１１７〜１２７のいずれか１つに記載の方法であって、化合物の治療有効量が、少なくとも０．００１ｍｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／日、または、最大で０．００１ｍｇ／日、最大で０．０１ｍｇ／日、最大で０．１ｍｇ／日、最大で１．０ｍｇ／日、最大で５．０ｍｇ／日、最大で１０ｍｇ／日、最大で１５ｍｇ／日、最大で２０ｍｇ／日、最大で２５ｍｇ／日、最大で３０ｍｇ／日、最大で３５ｍｇ／日、最大で４０ｍｇ／日、最大で４５ｍｇ／日、または最大で５０ｍｇ／日、または、約０．００１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．００１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、方法。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示のＡＲＥの有効量は、例えば、約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
１３０．実施形態１１７〜１２９のいずれか１つに記載の方法であって、投与が１回のみの投与または複数回の投与である、方法。
１３１．実施形態１１７〜１２９のいずれか１つに記載の方法であって、化合物または医薬組成物が、毎日、１日置き、２日置き、週１回、週複数回、月１回、月複数回、年１回または年複数回投与される、方法。
１３２．実施形態１１７〜１２９または１３１のいずれか１つに記載の方法であって、化合物または医薬組成物が、１日当たり複数回投与される、方法。
１３３．脱毛症の治療で使用するための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物。
１３４．毛髪菲薄化の治療で使用するための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物。
１２５．毛髪の色落ちの治療で使用するための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物。
１３６．変性毛包障害に関連する状態の治療で使用するための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物。
１３７．毛髪の外観の改善に使用するための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物。
１３８．皮膚状態の治療で使用するための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物。
１３９．脱毛症の治療のための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４０．毛髪菲薄化の治療のための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４１．毛髪の色落ちの治療のための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４２．変性毛包障害に関連する状態の治療のための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４３．毛髪の外観の改善のための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４４．皮膚状態の治療のための、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４５．脱毛症の治療のための医薬の製造における、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４６．毛髪菲薄化の治療のための医薬の製造における、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４７．毛髪の色落ちの治療のための医薬の製造における、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４８．変性毛包障害に関連する状態の治療のための医薬の製造における、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１４９．毛髪の外観の改善のための医薬の製造における、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
１５０．皮膚状態の治療のための医薬の製造における、実施形態１〜９８のいずれか１つで定義の化合物または実施形態９９〜１１４のいずれか１つで定義の医薬組成物の使用。
【実施例】
【０１３４】
実施例
以下の非限定的実施例は、現時点考えられる代表的実施形態のより完全な理解を容易にするために、例証の目的のみで提供される。これらの実施例は、本明細書で開示の、化合物、医薬組成物、方法および使用に関するものを含む本明細書で記載のいずれの実施形態をも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１３５】
実施例１
アダマンタン前駆体の作製
この実施例は、本明細書で開示のリンカー分子へのその後の結合のための、アダマンタン前駆体の作製方法を例示する。
【０１３６】
スキーム１．アダマンタン酢酸（１．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジメチルホルムアミド（２滴）および塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を周囲温度で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に一晩置いて、生成物を油として得た（定量収率）。
【化４９】
2020518580.tif 000053
【０１３７】
スキーム２．アダマンタンＯＨ（１．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジメチルホルムアミド（２滴）および塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を周囲温度で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に一晩置いて、生成物を油として得た（定量収率）。
【化５０】
2020518580.tif 000054
【０１３８】
実施例２
アダマンタン−リンカー複合体の作製
スキーム３．スキーム１由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム３に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化５１】
2020518580.tif 000055
【０１３９】
スキーム３を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される：
【化５２】
2020518580.tif 000056
【０１４０】
スキーム４．スキーム１由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム４に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化５３】
2020518580.tif 000057
【０１４１】
スキーム４を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される：
【化５４】
2020518580.tif 000058
【０１４２】
スキーム５．スキーム２由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム５に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化５５】
2020518580.tif 000059
【０１４３】
スキーム５を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される：
【化５６】
2020518580.tif 000060
2020518580.tif 000061
【０１４４】
スキーム６．スキーム２由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム６に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化５７】
2020518580.tif 000062
【０１４５】
スキーム６を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される：
【化５８】
2020518580.tif 000063
【０１４６】
スキーム７．スキーム２由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム７に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化５９】
2020518580.tif 000064
【０１４７】
スキーム７を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される：
【化６０】
2020518580.tif 000065
【０１４８】
スキーム８．スキーム２由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム８に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化６１】
2020518580.tif 000066
【０１４９】
スキーム８を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される：
【化６２】
2020518580.tif 000067
【０１５０】
スキーム９．スキーム２由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム９に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化６３】
2020518580.tif 000068
【０１５１】
スキーム９を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成された：
【化６４】
2020518580.tif 000069
2020518580.tif 000070
【０１５２】
スキーム１０．スキーム２由来のアダマンタン前駆体およびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたアダマンタン−リンカー複合体化合物を以下のスキーム１０に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化６５】
2020518580.tif 000071
【０１５３】
スキーム１０を用いて、次のアダマンタン−リンカー複合体化合物が生成された：
【化６６】
2020518580.tif 000072
2020518580.tif 000073
【０１５４】
ＨＩＦ−１αをスキーム１または２のアダマンタン前駆体と置き換え得ることを除いて、スキーム３〜１０に類似の反応スキームを実施できる。
【０１５５】
実施例３
ＨＩＦ−１α−リンカー複合体の作製
スキーム１１．ＨＩＦ−１αおよびリンカーをアセトニトリル中に懸濁し、３当量のトリエタノールアミンで処理し、続けて、１当量の酸塩化物を添加した。反応物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、高真空下に一晩置いた。得られたＨＩＦ−１α−リンカー複合体化合物を以下のスキーム１１に示す。式中、ｎは０〜１０である。
【化６７】
2020518580.tif 000074
【０１５６】
スキーム１１を用いて、次のＨＩＦ−１α−リンカー複合体化合物が生成された：
【化６８】
2020518580.tif 000075
2020518580.tif 000076
【０１５７】
スキーム３〜８または１０由来のいずれか１つの他のリンカーを使用し得ることを除いて、スキーム１１に類似の反応スキームを実施できる。
【０１５８】
実施例４
アンドロゲン受容体アンタゴニスト前駆体の作製
この実施例は、本明細書で開示のリンカー分子へのその後の結合のための、本明細書で開示のＡＲアンタゴニストの作製方法を例示する。
【０１５９】
スキーム１２は、反応性スピロノラクトン前駆体の作製を示す。メタノール（５０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、スピロノラクトン（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、氷上で冷却し、５．４Ｍのナトリウムメトキシド／メタノール（５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。氷浴を取り外し、反応物を４０分間撹拌した。反応物を氷浴中に置き、酢酸（１．５ｍＬ）で中和して沈殿物を形成した。さらにメタノールを加え、混合物を超音波処理し、濾過した。２番目の生成物を濾過した。固形物を高真空下で一晩乾燥させて、冷凍庫で保存した。
【化６９】
2020518580.tif 000077
【０１６０】
スキーム１３は、反応性ケトコナゾール前駆体の作製を示す。ケトコナゾール（８００ｍｇ）および２０％水酸化ナトリウム（２ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）中で一晩加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却し、水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、７００ｍｇを得た。
【化７０】
2020518580.tif 000078
【０１６１】
実施例５
ＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体の作製
スキーム１４．スキーム１２由来の反応性スピロノラクトン前駆体（７０ｍｇ、０．１８ｍｇ）およびスキーム１由来のアダマンタン前駆体をアセトニトリルに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。酸塩化物（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化した。次のＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体化合物を生成した。
【化７１】
2020518580.tif 000079
【０１６２】
スキーム１５．スキーム１２由来の反応性スピロノラクトン前駆体（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびスキーム４由来のアダマンタン−リンカー複合体（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエタノールアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間撹拌した。最小限の生成物が形成された。４−ジメチルアミノピリジンを加え、攪拌を一晩続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。酢酸エチルを用いてＳｉゲルクロマトグラフィーにより精製した。次のＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される。式中、ｎは０〜１０である。
【化７２】
2020518580.tif 000080
【０１６３】
スキーム１５を用いて、次のＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体化合物が生成された：
【化７３】
2020518580.tif 000081
【０１６４】
スキーム４由来のアダマンタン前駆体の代わりに、スキーム３または５〜１０由来のいずれか１つの他のアダマンタン前駆体を使用し得ることを除いて、スキーム１５に類似の反応スキームを実施できる。
【０１６５】
実施例６
ＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体の作製
スキーム１６．スキーム１３由来の反応性ケトコナゾール前駆体（７０ｍｇ、０．１８ｍｇ）およびスキーム１由来のアダマンタン前駆体をアセトニトリルに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。酸塩化物（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化した。次のＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体化合物を生成した。
【化７４】
2020518580.tif 000082
【０１６６】
スキーム１７．スキーム１３由来の反応性ケトコナゾール前駆体（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびスキーム４由来のアダマンタン−リンカー複合体（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、３当量のトリエタノールアミンおよび１．２当量のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドで処理した。反応物を２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。酢酸エチルを用いてＳｉゲルクロマトグラフィーにより精製した。次のＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体化合物が生成される。式中、ｎは０〜１０である。
【化７５】
2020518580.tif 000083
【０１６７】
スキーム１７を用いて、次のＡＲアンタゴニスト−アダマンタン−リンカー複合体化合物が生成された：
【化７６】
2020518580.tif 000084
【０１６８】
スキーム４由来のアダマンタン前駆体の代わりに、スキーム３または５〜１０由来のいずれか１つの他のアダマンタン前駆体を使用し得ることを除いて、スキーム１７に類似の反応スキームを実施できる。
【０１６９】
実施例７
ＡＲアンタゴニスト−ＨＩＦ−１α−リンカー複合体の作製
スキーム１８．スキーム１２由来の反応性スピロノラクトン前駆体（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびスキーム１１由来のＨＩＦ−１α−リンカー複合体（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエタノールアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間撹拌した。最小限の生成物が形成された。４−ジメチルアミノピリジンを加え、攪拌を一晩続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。酢酸エチルを用いてＳｉゲルクロマトグラフィーにより精製した。次のＡＲアンタゴニスト−ＨＩＦ−１α−リンカー複合体化合物が生成される。式中、ｎは０〜１０である。
【化７７】
2020518580.tif 000085
【０１７０】
スキーム１８を用いて、次のＡＲアンタゴニスト−ＨＩＦ−１α−リンカー複合体化合物が生成された：
【化７８】
2020518580.tif 000086
2020518580.tif 000087
【０１７１】
スキーム３〜８または１０由来のいずれか１つの他のリンカーに結合したＨＩＦ−１αを使用し得ることを除いて、スキーム１８に類似の反応スキームを実施できる。
【０１７２】
実施例８
ＡＲアンタゴニスト−ＨＩＦ−１α−リンカー複合体の作製
スキーム１９．スキーム１３由来の反応性ケトコナゾール前駆体（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびスキーム１１由来のＨＩＦ−１α−リンカー複合体（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、３当量のトリエタノールアミンおよび１．２当量のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドで処理した。反応物を２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。酢酸エチルを用いてＳｉゲルクロマトグラフィーにより精製した。次のＡＲアンタゴニスト−ＨＩＦ−１α−リンカー複合体化合物が生成される。式中、ｎは０〜１０である。
【化７９】
2020518580.tif 000088
【０１７３】
スキーム１９を用いて、次のＡＲアンタゴニスト−ＨＩＦ−１α−リンカー複合体化合物が生成された：
【化８０】
2020518580.tif 000089
【０１７４】
スキーム３〜８または１０由来のいずれか１つの他のリンカーに結合したＨＩＦ−１αを使用し得ることを除いて、スキーム１９に類似の反応スキームを実施できる。
【０１７５】
実施例９
追加のＡＲＥの作製
実施例４〜８に記載の手順を用いて、メトキシベンジルラクタムを含む次の追加のＡＲＥが生成される：
【化８１】
2020518580.tif 000090
【０１７６】
スキーム３〜９由来のいずれか１つの他のリンカーに結合したアダマンタンまたはＨＩＦ−１αを使用し得ることを除いて、実施例４〜８に記載のものに類似の反応スキームを実施できる。
【０１７７】
実施例１０
阻害アッセイ
この実施例は、遺伝子改変細胞株を使用する細胞ベースのアンドロゲン受容体転写性レポーターアッセイを用いて本明細書で開示のＡＲＥの阻害活性を決定する方法を例示する。
【０１７８】
ＭＤＡ−ｋｂ２アッセイのために、ＭＤＡ−ｋｂ２乳腺乳癌細胞株を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍＬのアンホテリシンＢを補充したＬ−１５培地（Ｇｉｂｃｏ）中、ＣＯ２不含下、３７℃で維持した。実験のために、細胞を、９６ウェルプレートで、１００μＬの培地中、１．０ｘ１０４細胞（５０％コンフルエンス）／ウェルで播種した。細胞が付着すると（６時間後）、培地を取り出し、１０％の活性炭処理したＦＢＳを含む投与培地で置換した。
【０１７９】
ケラチノサイトアッセイのために、正常なヒト成人表皮ケラチノサイト初代細胞株（ＡＴＣＣ  ＰＣＳ−２００−０１１）を、６０μＭのカルシウム（Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＥＰＩＳＯＯＣＡ）を含む、ヒトケラチノサイト増殖添加剤、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇのストレプトマイシンを補充したＥＰＩＵＦＥ（登録商標）培地中、５％ＣＯ２下、３７℃で維持した。実験のために、細胞を、９６ウェルプレートを用いて、７０％コンフルエンス、１００μＬの培地／ウェルで播種した。製造業者の取扱説明書に従って、プラスミドと共にリポフェクタミン３０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、細胞に対してリバーストランスフェクションを行った。手短に説明すると、細胞の添加前に、１００ｎｇのＤＮＡ当たり０．３μＬのトランスフェクション試薬をＰ３０００試薬およびＯｐｔｉ−Ｍｅｍと共にインキュベートした。１６時間後、培地を取り出し、投与培地で置換した。
【０１８０】
５α―アンドロスタン―１７β―オール−３−オン（ＤＨＴ）ストック溶液をエタノール中、１，０００ｘで作製した。試験する各ＡＲＥをＤＭＳＯ中で作製した。処理の時点で、ストック溶液を培地中に系列希釈することにより、投与培地を作製した。培地中のエタノール濃度は、０．１％を超えてはならない。ＳＰＧ−００１はスピロノラクトンであり；ＳＰＧ−００２はケトコナゾールであり；ＳＰＧ−００３はスピロノラクトン−アダマンタンＡＲＥ（化合物３７）であり；ＳＰＧ−００４はスピロノラクトン−アダマンタンＡＲＥ（化合物３９）であり；ＳＰＧ−００５はケトコナゾール−アダマンタンＡＲＥ（化合物４２）であり；ＳＰＧ−００６はケトコナゾール−アダマンタンＡＲＥ（化合物４０）である。陰性対照ウェルは、１μＬのエタノール／ｍＬの培地および適量のＤＭＳＯを含む１００μＬの培地／ウェルを含有した。各プレートはまた、１．０ｎＭのＤＨＴを含み、ＡＲＥ含有または陽性対照としてＡＲＥ非含有とした。ＣＯ２非含有下、３７℃で２４時間、細胞をインキュベートした。
【０１８１】
細胞生存率を評価するために、細胞を最初に位相差顕微鏡で目視検査し、細胞コンフルエンス、形態学的変化、および薬物結晶化の存在を記録し、さらに、例えば、剥離、空胞化、膜劣化、または位相明度の欠如などの細胞毒性の徴候を観察した。顕微鏡検査後、トリパンブルー排除アッセイを実施して、細胞生存率および各ウェルの細胞数を評価した。各ウェルを０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。３０μＬのトリパンブルーを各ウェルに５〜１０分かけて加えた。総細胞数および総生存細胞数を、ウェル当たり１つの視野から３回繰り返して計数する。
【０１８２】
ＡＲＥ媒介阻害を評価するために、ＡＲルシフェラーゼアッセイを実施した。１ｘＰＢＳで洗浄後、ウェル当たり２０μＬの溶解バッファー（２５ｍＭのトリス／ホスフェート、４ｍＭのＥＧＴＡ、１％トリトン、１０％グリセロール、２ｍＭのＤＴＴ）を加え、緩やかに振盪を加えながら５分間インキュベートし、−８０℃で保存した。アッセイ当日に、プレートを周囲温度で解凍し、８０μＬのアッセイバッファー（２５ｍＭのグリシルグリシン、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）を各ウェルに加えた。その後、プレートを、ウェル当たり１００μＬの１ｍＭのＤ−ルシフェリンを注入することにより、マイクロプレートリーダー（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａ）で処理し、続けて、注入の開始時に３秒間の化学発光測定を行った。ルシフェラーゼ活性を確認、測定して、相対発光量（ＲＬＵ）に正規化した。ＡＲレポーター遺伝子の活性低下値を次のように計算した：ＡＲレポーター遺伝子活性＝１−（平均シグナル（処理群）／平均シグナル（薬物を用いない処理群））。
【０１８３】
ＡＲのレベルを評価するために、ＥＬＩＳＡを実施した。
【０１８４】
２つの独立したＭＤＡ−ｋｂ２アッセイの結果を表１に示す。全ての試験した化合物で、ＡＲレポーター遺伝子活性の用量依存的阻害が観察された。さらに、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分の添加は、観察された阻害の程度を顕著に高めた。例えば、スピロノラクトンは、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の４１％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００３は、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の９０％の低下を示した（表１）。同様に、ケトコナゾールは、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の４３％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００５は、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の８０％の低下を示した（表１）。ＡＲタンパク質レベルの用量依存的低下も、試験した全ての化合物で同様に観察された。さらに、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分の添加は、観察された阻害の程度を顕著に高めた。例えば、スピロノラクトンは、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの３５％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００３は、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの７１％の低下を示した（表１）。同様に、ケトコナゾールは、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの１０％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００５は、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの５４％の低下を示した（表１）。
【表２】
2020518580.tif 000091
【０１８５】
ケラチノサイトアッセイの結果を表２に示す。全ての試験した化合物で、ＡＲレポーター遺伝子活性の用量依存的阻害が観察された。さらに、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分の添加は、観察された阻害の程度を顕著に高めた。例えば、スピロノラクトンは、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の５９％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００３は、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の９３％の低下を示した（表２）。同様に、ケトコナゾールは、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の５６％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００５は、１０μＭでＡＲレポーター遺伝子活性の９０％の低下を示した（表２）。ＡＲタンパク質レベルの用量依存的低下も、試験した全ての化合物で同様に観察された。さらに、ＡＲ除去促進剤または除去エンハンサー成分の添加は、観察された阻害の程度を顕著に高めた。例えば、スピロノラクトンは、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの５１％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００３は、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの６５％の低下を示した（表２）。同様に、ケトコナゾールは、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの２０％の低下を示したが、一方、ＳＰＧ−００５は、１０μＭのＡＲタンパク質レベルの６５％の低下を示した（表２）。
【表３】
2020518580.tif 000092
【０１８６】
実施例１１
阻害アッセイ
この実施例は、初代ヒトケラチノサイトを使用する細胞ベースのアンドロゲン受容体転写性レポーターアッセイを用いて本明細書で開示のＡＲＥの阻害活性を決定する方法を例示する。
【０１８７】
ケラチノサイトアッセイのために、正常なヒト成人表皮ケラチノサイト初代細胞株（ＡＴＣＣ  ＰＣＳ−２００−０１１）を、６０μＭのカルシウム（Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＥＰＩＳＯＯＣＡ）を含む、ヒトケラチノサイト増殖添加剤、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＥＰＩＵＦＥ（登録商標）培地中、５％ＣＯ２下、３７℃で維持した。実験のために、細胞を、９６ウェルプレートを用いて、７０％コンフルエンス、１００μＬの培地／ウェルで播種した。製造業者の取扱説明書に従って、プラスミドと共にリポフェクタミン３０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、細胞に対してリバーストランスフェクションを行った。手短に説明すると、細胞の添加前に、１００ｎｇのＤＮＡ当たり０．３μＬのトランスフェクション試薬をＰ３０００試薬およびＯｐｔｉ−Ｍｅｍと共にインキュベートした。１６時間後、培地を取り出し、投与培地で置換した。
【０１８８】
ＡＲＥ媒介阻害を評価するために、実施例１０で記載のようにＡＲルシフェラーゼアッセイを実施した。ＡＲのレベルを評価するために、実施例１０に記載のようにＥＬＩＳＡを実施した。
【０１８９】
Ｎｉｃｏｓａｍｉｄｅストック溶液をエタノール中、１，０００ｘで作製した。試験する各ＡＲＥをＤＭＳＯ中で作製した。処理の時点で、ストック溶液を培地中に系列希釈することにより、投与培地を作製した。培地中のエタノール濃度は、０．１％を超えてはならない。ＳＰＧ−００１はスピロノラクトンであり；ＳＰＧ−００２はケトコナゾールであり；ＳＰＧ−００３はスピロノラクトン−アダマンタンＡＲＥ（化合物３７）であり；ＳＰＧ−００５はケトコナゾール−アダマンタンＡＲＥ（化合物４２）である。陰性対照ウェルは、１μＬのエタノール／ｍＬの培地および適量のＤＭＳＯを含む１００μＬの培地／ウェルを含有した。各ＡＲＥを５０μＭまでの濃度でケラチノサイトに適用した。各プレートはまた、１．０ｎＭのＮｉｃｏｓａｍｉｄｅを含み、ＡＲＥ含有または陽性対照としてＡＲＥ非含有とした。ＣＯ２非含有下、３７℃で７２時間、細胞をインキュベートした。
【０１９０】
結果を表３に示す。ＩＣ５０値を以下のように計算した：ＳＰＧ−００１：５０μＭ；ＳＰＧ−００２：１１μＭ；ＳＰＧ−００３：約５０μＭ；ＳＰＧ−００５：２μＭ；およびニクロサミド：＜０．２μＭ。結果は、ＳＰＧ−００１およびＳＰＧ−００３の両方とも、それぞれの５０μＭをケラチノサイトに適用した場合、実質的に同じ細胞傷害性効果を有し、同等のＩＣ５０値であった。これらの細胞に対し以前に細胞傷害性を示した薬物であるニクロサミドは、０．２μＭ未満のＩＣ５０であった。これらの結果は、ＳＰＧ−００３が、皮膚細胞に対し、その親であるＡＲアンタゴニストスピロノラクトンと同等の細胞傷害性であったことを示す（表３）。
【表４】
2020518580.tif 000093
【０１９１】
実施例１２
阻害アッセイ
この実施例は、初代ヒトケラチノサイトを使用する細胞ベースのアンドロゲン受容体転写性レポーターアッセイを用いて本明細書で開示のＡＲＥの阻害活性を決定する方法を例示する。
【０１９２】
ＡＲＥ媒介阻害を評価するために、実施例１０に記載のようにＡＲルシフェラーゼアッセイを実施し、２４および７２時間の連続暴露後に、ＳＰＧ−００１（スピロノラクトン）、ＳＰＧ−００２（ケトコナゾール）、ＳＰＧ−００３（スピロノラクトン−アダマンタンＡＲＥ、化合物３７）、ＳＰＧ−００７（ケトコナゾール−ＨＩＦ−１α  ＡＲＥ、化合物４７）、ＳＰＧ−００８（ケトコナゾール−ＨＩＦ−１α  ＡＲＥ、化合物４９）、およびＳＰＧ−００９（スピロノラクトン−ＨＩＦ−１α  ＡＲＥ、化合物４３）の効果を試験した。ＡＲのレベルを評価するために、実施例１０に記載のようにＥＬＩＳＡを実施した。結果を、４パラメータロジスティック曲線の式を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍによりＩＣ５０およびＩＣ９０の値の解析を行った。下部制約（Ｂｏｔｔｏｍ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ）を１に設定した（非誘導対照のレベル）。全ての報告値は、０．９６を超えるＲ−二乗値を有した。
【０１９３】
この実験の両方の時点で、ＳＰＧ−００３は、ＳＰＧ−００１より優れていた（表４）。例えば、レポーター遺伝子活性の観察された最大阻害は、処理の２４時間後に、ＳＰＧ００１で６５％、ＳＰＧ−００３で９１％であった。２４時間処理に対する、ＳＰＧ−００３のＩＣ５０は３．７μＭであり、ＩＣ９０は７μＭであった。この実験では、ＳＰＧ−００１に対して、いずれのパラメータも計算され得なかった。ＳＰＧ−００３は、この調査で試験した群中で最良の性能を示す化合物であった。
【０１９４】
２４時間の処理で認められるように、ＳＰＧ−００３は、ＩＣ５０およびＩＣ９０の両方、ならびに、７２時間処理後の観察されたレポーター遺伝子活性の最大阻害でＳＰＧ−００１より優れていた。興味深いことに、ＳＰＧ−００３の計算ＩＣ５０は、３．７μＭから２．５μＭに低下した（表４）。ＳＰＧ−００３の計算ＩＣ９０も同様に、７μＭから５．７μＭに低下した（表４）。このことは、ＳＰＧ−００３による長時間処理は、標的ＡＲレポーター遺伝子のさらに良好な阻害をもたらすことを示唆している。ＳＰＧ−００３で、ＡＲレポーター遺伝子活性の用量依存的阻害が観察された。ＳＰＧ−００３は、長時間処理でＡＲレポーター遺伝子活性の効力および阻害が増大し、同時に、細胞傷害性はヒトケラチノサイトで最小限であった。
【表５】
2020518580.tif 000094
【０１９５】
ＡＲルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトしたヒトケラチノサイトでＳＰＧ−００１対ＳＰＧ−００３の持続的効果についても調査した。細胞にレポーター遺伝子をトランスフェクトした後、７μＭのＳＰＧ−００１または７μＭのＳＰＧ−００３で２４時間処理した。２４時間後、細胞を洗浄し、培地を、ＡＲアンタゴニストを何ら含まない新しい培地で置換した。ＡＲアンタゴニストの非存在下での追加の細胞培養の２日後または３日後にレポーター遺伝子活性を測定した。ＡＲレポーター遺伝子の活性の低下を次のように計算した：１−（平均シグナル（処理群）／平均シグナル（薬物を用いない処理群、同じ休薬期間））。
【０１９６】
この実験の結果は、ＳＰＧ−００３がレポーター遺伝子活性の阻害を３日間を超えて持続したことを示し、これは、ＳＰＧ−００１で処理した細胞で観察されたものより有意に良好であった。例えば、表５から分かるように、ＳＰＧ−００３の除去の３日後、ＳＰＧ−００３処理細胞において、レポーター遺伝子活性が４８％抑制された。しかし、同じ濃度のＳＰＧ−００１で処理された細胞は、レポーター遺伝子の２４％の阻害のみを示した。これらのデータは、ここでも、その親のＳＰＧ−００１に比べて、ＡＲアンタゴニストとしてのＳＰＧ−００３の優位性を明確に示している。細胞生存率は、この調査期間中、両方の化合物で９０％〜１００％であった。
【表６】
2020518580.tif 000095
【０１９７】
実施例１３
阻害アッセイ
この実施例は、初代ヒトケラチノサイトを使用する細胞ベースのアンドロゲン受容体転写性レポーターアッセイを用いて本明細書で開示のＡＲＥの阻害活性を決定する方法を例示する。
【０１９８】
化合物の効力を明らかにするために、実施例１０で記載のようにＭＤＡ−ｋｂ２アッセイを実施した。レポーター遺伝子活性を測定する前に、細胞を化合物で２４時間処理した。０．１ｎＭのＤＨＴで２４時間処理したＭＤＡ−ｋｂ２細胞中でＳＰＧ−００１およびＳＰＧ−００３のＩＣ５０およびＩＣ９０を測定した。ＡＲルシフェラーゼアッセイ結果を、４パラメータロジスティック曲線の式を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで解析した。下部制約（Ｂｏｔｔｏｍ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ）を１に設定した（非誘導対照のレベル）。
【０１９９】
女性のヒト皮膚のパラメータにより良く合わせるようにホルモンレベルを減らしたとしても、レポーター遺伝子活性は、それでも極めて有効であり、ＤＨＴに曝露されなかった対照に比べて、１２倍の誘導を示した。この実験では、ＳＰＧ−００１は、レポーター遺伝子活性を阻害する明白な能力を有さなかった。承認済みのＡＲアンタゴニストである酢酸シプロテロンは、実際に、３．３μＭを超える濃度で、ＡＲアゴニスト活性を示したが、１μＭ未満の濃度では、アンタゴニスト活性は限られていた。ＳＰＧ−００３は、９５％のレポーター遺伝子活性の最大阻害、７８９ｎＭのＩＣ５０、２．７１μＭのＩＣ９０を示した。ＭＤＡ−ｋｂ２乳癌細胞生存率は、６μＭ〜１０μＭのＳＰＧ−００３で処理時に、８０％〜５０％に低下し始めたが、この現象は、以前のこの細胞株を用いた類似の実験では認められず、より注意深く調査する必要がある。これらの実験は、ＳＰＧ−００３による、ＡＲレポーター遺伝子活性の用量依存的阻害を示した。この用量依存的阻害は、低い（以前の実験の１０倍低い）ＤＨＴレベルの条件下では、ＳＰＧ−００１または酢酸シプロテロンで観察されなかった。
【表７】
2020518580.tif 000096
【０２００】
実施例１４
製剤の調査
ＳＰＧ−００３のヒトおよびマウスの皮膚への局所送達用製剤の開発および実験的処方に関する調査を実施した。これらの調査結果から実験に基づく製剤を特定し、その後、これを、標準的ＦＤＣチャンバーを用いてヒトおよびマウスの皮膚に適用した。これらの製剤の調査から、ＩＰＭ／エタノール／トランスクトール／４９．８／３０／２０  ｗ／ｗ／ｗからなる製剤が最適であることが特定された。これらの調査は、ＳＰＧ−００３の真皮および表皮への顕著な浸透を示し、局所的に適用された場合、これらの製剤は、インビボで効果的にＡＲを阻害するように使用し得ることを示唆した。
【０２０１】
溶解度スクリーニング試験を次記の８種の溶媒系で実施した：（１）トランスクトール：エタノール：イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）  ２：３：５（ｖ：ｖ）；（２）トランスクトール：エタノール  ３：７（ｖ：ｖ）；（３）エタノール：プロピレングリコール  １：１（ｖ：ｖ）；（４）エタノール：Ｈ２Ｏ  ７：３（ｖ：ｖ）；（５）ＩＰＭ；（６）エタノール：ツイーン８０：セチルアルコール  ９０：５：５（ｗ：ｗ）；（７）ＣＣＴ：ツイーン８０：セチルアルコール  ９０：５：５（ｗ：ｗ）；および（８）ＣＣＴ：イソプロパノール  １：１（ｖ：ｖ）。これらの溶媒系をＦＤＡ不活性成分データベース（ＩＩＧ）から選択した。１つの目的は、１重量％の標的化ＡＰＩ濃度の溶液製剤の溶媒系を特定することであった。別の目的は、潜在的に良好な浸透増強剤で、しかも、臨床的に有望な溶媒を特定することであった。セチルアルコールは個体であるため、それらを用いた溶媒系は重量比で作製した。
【０２０２】
溶媒系（３）、（４）、（５）および（７）に対しては、ＳＰＧ−００３は、長時間の超音波処理後、可溶性ではなかった。溶媒系（１）、（２）、（６）および（８）に対しては、ＳＰＧ−００３は、これらの溶媒系中で良好な可溶性を有していた。トランスクトール：エタノール：ＩＰＭ  ２：３：５（ｖ：ｖ）を溶液製剤として選択した。理由は、これが良好な浸透増強剤（トランスクトール）および脂質ＩＰＭ（臨床的に有望）を含有しているためである。
【０２０３】
ＳＰＧ−００３製剤の浸透能力を調べるために、２種の異なるアッセイを実施した。３０％変性アルコール、４９％ＩＰＭ、２０％トランスクトールを含む混合物中にＳＰＧ−００３（最終濃度１．０重量％）を加え、この混合物を化合物が溶解するまで超音波処理することにより、ＳＰＧ−００３製剤を作製した。
【０２０４】
ヒト死体皮膚組織を米国の組織バンクから購入した。２ロットの採取された皮膚組織を使用した。ドナー人口統計データ：組織０８０３３（平均厚み：３９７μｍ）：性別＝男性、年齢＝５８、人種＝白人、および解剖学的部位＝腹部；組織０８６９６（平均厚み：１．０４０μｍ）：性別＝男性、年齢＝５０、人種＝白人、および解剖学的部位＝腹部。厚さは、デジタルはさみゲージを使って測定した。各ドナー（Ｎ＝２）に対し、２回繰り返した。組織をドライアイス梱包で受領した。それを使用まで−２０℃で保存した。
【０２０５】
最初の目視検査を通過後、皮膚組織のバリアーの健全性を経皮電気抵抗測定（ＴＥＥＲ測定）を用いて評価した。１００Ｈｚの周波数で、室温下、ＬＣＲメーターを用いて測定を実施した。測定媒体は、０．９％ＮａＣｌ溶液とし、１対のステンレス鋼電極を用いた。皮膚吸収および浸透試験の前に、ヒト皮膚組織の各ロットに対する電気抵抗値を評価した。ドナーの年齢、性別、人種、および解剖学的部位における潜在的なロット間変動があるために、測定の目的は、使用される各ロットの未処理の死体組織の現時点の皮膚吸収および浸透試験での閾値を確定することであった。各ロットから選択した部位由来の６種の組織試料を採取した。経皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ測定値、Ｚ値）を測定した。全ての報告されたＴＥＥＲ値は、測定媒体ブランク（約１．３キロオーム）の減算後の正味値である。閾値ＴＥＥＲ値は、ドナー０８０３３では６．０キロオームであり、ドナー０８６９６では１０キロオームであった。可視欠陥を有する組織に対しては、ＴＥＲ値は０．１キロオーム〜０．５キロオームであることが明らかになった。
【０２０６】
製剤スクリーニング試験を高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）ステーション中で実施した。皮膚組織試料（１ｘＰＢＳ、ｐＨ７．４で洗浄後）をＨＴＳステーションの拡散セルに取り付けた。総計４セルを試験に使用した。ステーションの各セルは、０．５０３ｃｍ２（直径８ｍｍ）の拡散面積を有する。それぞれ個々のセルは、静的フランツセルタイプである。受容体チャンバーに、０．０１％の硫酸ゲンタマイシンを補充した３．０ｍＬの水中４％のＢＳＡを満たし、これを強く、連続的に混合した。温度を３２±０．１℃に設定した。投与の前に、ＨＴＳセル中の組織試料を３２±０．１℃で１時間平衡化した。各試料に対し、適用するＳＰＧ−００３製剤の投与量は５．０μＬで、各試料を２回反復実験した。
【０２０７】
データ収集時点は８時間であった。その時間の最後に、皮膚組織をセルから取り出した。組織表面を、蒸留水で濡らしたＱチップ（綿棒）で注意深く拭き取り、続いて、乾燥型Ｑチップで１回拭き取り、その後、蒸留水で濡らしたＱチップで拭き取り、続けて、乾燥型Ｑチップでもう１回拭き取った。その後、テープストリッピングを２回行い、皮膚表面に残っている残留製剤を除去した（非吸収／非浸透）。次に、標準的テープストリッピング方法を用いて、ＳＣ層を除去した。スコッチテープをテープストリッピングプロセスに用いた。テープストリッピングサイクルを合計１５回繰り返した。ヒト死体皮膚からＳＣ層を完全に除去するのに１５回のストリッピングサイクルで十分であることが、我々の実験室で確立された。収集したテープストリップを廃棄した。ＳＣ層の除去後、表皮および真皮層を小片に切断し、オービタルシェーカーを用いて、７．０ｍｌのＤＭＳＯ／ＡＣＮ＝１：１  ｖ／ｖで、室温下一晩抽出した。抽出物を収集し、分析の準備が整った。受容体液を収集し、分析用に調製した。ＢＳＡ中のＳＰＧ−００３およびＤＭＳＯ／ＡＣＮ＝１：１  ｖ／ｖマトリックスに浸漬したヒト皮膚試料の定量用に、液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を開発した。ＳＰＧ−００３較正の濃度範囲は、ＢＳＡマトリックスに対しては１ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍＬであり、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ＝１：１  ｖ／ｖマトリックスに浸漬したヒト耳皮膚試料に対しては１０ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。
【表８】
2020518580.tif 000097
【０２０８】
化合物ＳＰＧ−００３は、限られた量の皮膚浸透を示すが、８時間の暴露後、表皮および真皮中の良好な皮膚保持量を示す。
【０２０９】
上記結果に基づいて、ハムスター皮膚モデルを用いて類似の皮膚浸透試験を実施した。ＳＰＧ−００３およびスピロノラクトンの両方を、トランスクトール：エタノール：ＩＰＭ  ２：３：５（ｖ：ｖ）を用いて上述のように処方した。各試料に対し、適用する製剤の投与量は１０．０μＬで、各試料を４回反復実験した。８時間の時点で、表皮および皮層中の化合物吸収および受容体媒体中への浸透に関し、試料を評価した。
【表９】
2020518580.tif 000098
【０２１０】
化合物ＳＰＧ−００３は、限られた量の皮膚浸透を示すが、良好な量の皮膚吸収を有する。換言すれば、ＳＰＧ−００３は、主に、表皮／真皮層に保持される。化合物スピロノラクトンは、良好な量の皮膚浸透および吸収を有する。
【０２１１】
実施例１５
インビボアンドロゲン脱毛試験
これらの実験では、溶液中およびマウス皮膚ホモジネートにおけるＳＰＧ−００３製剤の安定性を試験した。
【０２１２】
溶液中での製剤安定性を試験するために、約１００ｍｇのＳＰＧ−００３製剤を４ｍＬのバイアル中に秤取し、３ｍＬのエタノールを加えて、製剤を完全に溶解した。その後、３００μＬのエタノール溶液を、７００μＬのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（７０／３０  ｖ／ｖ）中に加えて、１ｍＬの最終溶液を作製し、ＨＰＬＣ分析用によく混合した。ＳＰＧ−００３の溶液製剤を室温（２０℃）および４℃で２１日まで保存し、効力をＴ０および２１日目に試験した。
【表１０】
2020518580.tif 000099
【０２１３】
組織ホモジネート中での製剤安定性を試験するために、ＳＰＧ−００３製剤をマウス皮膚ホモジネート中、３２℃で２４時間インキュベートした。このインキュベーション時間後、１０倍量のアセトニトリルをホモジネート試料中に加えて反応をクエンチし、タンパク質を沈殿させた。その後、試料を遠心分離し、透明な上清をＨＰＬＣにより分析した。
【表１１】
2020518580.tif 000100
【０２１４】
これらの実験は、ＳＰＧ−００３製剤が、少なくとも最大２１日の保存期間中の溶液中、室温および４℃の両方で良好な安定性を示す。加えて、この製剤は、マウス皮膚ホモジネート中で、３２℃でのインキュベーションで最大２４時間まで安定である。
【０２１５】
実施例１６
インビボアンドロゲン脱毛試験
アンドロゲン脱毛症のマウスモデルを利用して、本明細書で開示のＡＲＥの活性を実証する。７週齡雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背中を試験の開始時点で剪毛、脱毛し、１００ｕＬの１％テストステロンを各マウスの背中に毎日適用し、毛の再成長を抑制する。１０ｕＬの各ＡＲＥも同様に、１％テストステロンの存在下、局所的にマウスに毎日適用する。脱毛は、全ての毛包を成長へと、または毛髪サイクルの成長期段階へと同期して進行させ、同時に外来性のテストステロンは毛髪の成長を抑制するように作用する。テストステロンの非存在下では通常、完全な毛髪の再成長が１４日以内に起こる。テストステロンの存在は、毛髪の再成長を約７日間遅らせる。ＡＲＥの添加時までに、再成長の遅延は回復され、それにより、インビボでのアンドロゲンの毛髪成長阻害効果を遮断する化合物の能力を示す。各実験処理群のマウスは、８〜１０匹の動物からなる。
【０２１６】
実施例１７
インビボ皮脂低減モデル
シリアンハムスター耳モデルを用いて、局所的に適用した場合の本明細書で開示のＡＲＥの皮脂産生を抑制する能力を実証する。各ＡＲＥは、２週間適用される。試験の完了時に、動物を屠殺し、皮脂産生と極めてよく相関することが知られているワックスエステルを抽出し、脂質含量を分析する。さらに、皮脂産生の別の測定として、脂腺サイズを組織学的に評価する。スピロノラクトンおよび酢酸シプロテロンなどの経口ＡＲアンタゴニストは、雌性の皮脂産生およびアクネ重症度の両方の低減に効果的であることが示された。
【０２１７】
最後に、特定の実施形態に言及することにより本明細書の態様が強調されているが、これらの開示実施形態は、本明細書で開示の主題の原理を例示したものに過ぎないことは、当業者に容易に認識されるであろうことを理解されたい。従って、特に明記されない限り、開示主題は、本明細書で記載の特定の化合物、組成物、物品、装置、方法、プロトコル、および／または試薬などに決して限定されないことを理解されたい。加えて、当業者なら、特定の変更、修正、並べ替え、変化、付加、取り消しおよびこれらの副組み合わせを、本明細書の趣旨から逸脱することなく本明細書の教示に従って行うことができることを理解するであろう。したがって、以降で導入される次の添付請求項（単一または複数）は、全てのこのような変更、修正、並べ替え、変化、付加、取り消しおよび副組合わせを、それら請求項の真の趣旨と範囲内にあるものとして包含すると解釈されるべきであることが意図されている。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されており、これには、発明者らに既知の本発明を実施するための最良の形態が含まれる。当然のことながら、これまでの記載を読めば、ここに記載した実施形態に対する変形形態が当業者に明らかとなるであろう。発明者は、当業者が必要に応じてこのような変更を採用することを予期しており、また、発明者らは、本明細書で具体的に記載された方法とは別の方法で本発明が実施されることは考慮している。従って、本発明は、適用法で認められている本明細書に添付の請求項に記載の主題の全ての変形物および均等物を含む。さらに、本明細書で特に指示がない限り、または別の理由で文脈と明確に矛楯することがない限り、その全ての可能な変形物としての上述の実施形態のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
【０２１９】
本発明の代替実施形態、要素、またはステップのグループ分けは、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、本明細書で開示のその他のグループメンバーを参照しても、個別に、またはそれらと任意に組み合わせて請求されてもよい。グループの１つまたは複数のメンバーが、利便性、および／または特許性の理由で、グループに含められるか、またはグループから除去される場合があることが予測される。このような何らかの包含または削除が生じた場合、明細書は、修正され、添付の請求項で使用される全てのマーカッシュグループの記述要件を満たすグループを含むものと見なされる。
【０２２０】
別段の指示がない限り、本明細書および請求項で使われる特性、項目、量、パラメータ、性質、期間、などを表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という語で修飾されているものとして理解されるべきである。本明細書で使用する場合、用語の「約」は、そのように限定された、特性、項目、量、パラメータ、性質、期間が、表示された特性、項目、量、パラメータ、性質、期間の値より、プラスまたはマイナス１０％高いまたは低い範囲を包含することを意味する。従って、特に指示がない限り、明細書および添付請求項に記載の数値パラメータは変わってもよい近似値である。例えば、質量分析装置は、所与の分析物の質量の決定で僅かに変動し得るので、イオンの質量またはイオンの質量／電荷比の場合の用語の「約」は、±０．５０原子質量単位を意味する。控えめに言っても、また、請求項の範囲に対する均等論の適用を限定しようとするものでもないが、各々の数値表示は、少なくとも、報告された有効桁数を考慮に入れて、および通常の丸め技術を適用することによって解釈しなければならない。
【０２２１】
実施形態または実施形態の態様に関連して、用語の「ｍａｙ」または「ｃａｎ」の使用は、「ｍａｙ  ｎｏｔ」または「ｃａｎｎｏｔ」の別の意味も有している。従って、本明細書が、実施形態または実施形態の態様が、本発明の主題の一部として含んでもよいまたは含み得ることを開示する場合、消極的な限定または除外条件も同様に明示的に意図され、実施形態または実施形態の態様が本発明の主題の一部として含まれなくてもよい、または含まれ得ないことを意味する。同様に、実施形態または実施形態の態様に関連して、用語の「任意に」の使用は、このような実施形態または実施形態の態様が本発明の主題の一部として含まれてもよく、または本発明の主題の一部として含まれなくてもよいことを意味する。このような消極的な限定または除外条件が該当するかどうかは、請求された主題中にその消極的な限定または除外条件が記述されているかどうかに基づくであろう。
【０２２２】
本発明の広い範囲を記載する数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、具体例な実施例に記載の数値範囲および値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値範囲および値も、それらの各試験測定で認められる標準僅差に起因して必然的に生じる一定の誤差を本質的に含む。本明細書における値の数値範囲の記載は、その範囲内に入るそれぞれ別々の値を個別に参照する省略表現法として機能することを意図しているに過ぎない。本明細書で特に指示がない限り、数値範囲のそれぞれの個別値は、あたかもそれが個別に本明細書中に記述されているかのように明細書中に組み込まれる。
【０２２３】
本発明を記載する文脈において（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。さらに、特段の定めが無い限り、特定した要素に対する順序標識−例えば、「第１の」、「第２の」、「第３の」、など−は、要素間を区別するために使用され、必要とされるまたは限られた数のこのような要素を示すものでも、暗示するものでもなく、また、このような要素の特定の位置または順序を示すものでもない。本明細書で記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれかのおよび全ての例、または例示的表現（例えば、「（など）ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、本出願をより明らかにする意図によるものに過ぎず、別に請求される本出願の範囲に制限を課すものではない。明細書中のどの用語も、本発明の実施に必須のいずれかの非請求要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０２２４】
特許請求の範囲で使用される場合、出願時、または補正時の追加であるにかかわらず、開放型移行語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）および有する（ｈａｖｉｎｇ）などのその等価の開放型移行句）は、全ての明示的に記述された要素、限定、ステップおよび／または特徴を単独でまたは非記述主題と組み合わせて包含し、表示要素、限定および／または特徴は不可欠であるが、その他の非表示要素、限定および／または特徴を追加し得、さらに、特許請求の範囲内の構築物を形成し得る。本明細書で開示の特定の実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりにまたはそれを補正して、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という閉鎖型移行句言い方を使って請求項中でさらに制限され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願時、または補正時の追加であるにかかわらず、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という閉鎖型移行句は、特許請求の範囲に明示的に記述されないいずれの要素、限定、ステップまたは特徴をも除外する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という閉鎖型移行句は、特許請求の範囲に明示的に記述された要素、限定、ステップおよび／または特徴および任意ならびに請求された主題の基本的および新規特性に実質的に影響を及ぼさない任意の他の要素、限定、ステップおよび／または特徴に限定する。従って、開放型移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の意味は、全ての特に記述された要素、限定、ステップおよび／または特徴ならびに任意の自由選択の、指定されていない追加のものとして定義される。閉鎖型移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という閉鎖型移行句の意味は、特許請求の範囲に明示的に記述された要素、限定、ステップおよび／または特徴のみを含むとして定義され、一方、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という閉鎖型移行句の意味は、特許請求の範囲中に特に記述された要素、限定、ステップおよび／または特徴、および請求された主題の基本的および新規特性に実質的に影響を及ぼさない要素、限定、ステップおよび／または特徴のみを含むとして定義される。従って、開放型移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（およびその等価の開放型移行句）は、その意味中に、限定的な場合として、閉鎖型移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」により指定された請求主題を含む。語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて本明細書で記載のまたはそのように請求されたこのような実施形態は、語句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」に対し、明示的にまたは本質的に本明細書で明確に記述され、有効にされ、立証される。
【０２２５】
本明細書で言及され、特定された全ての特許、特許公報、および他の刊行物は、例えば、このような刊行物に記載され、本発明との関係で使用可能な組成物および方法を説明し、開示するために、個別に、明示的に参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、単に本出願の出願日に先行してそれらが開示されているという理由で提示されている。この点に関するいずれも、本発明者らが、先行発明または何らかの他の理由でこのような開示に先行する権利がないことを容認すると解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付または表現は、出願者らに入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関して何ら承認するものではない。
【０２２６】
最後に、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ規定される。従って、本発明は、示しされた説明された通りの形態に正確に限定されるものではない。
【国際調査報告】
2020518580.tif 000119
2020518580.tif 000120