(57)【要約】  本発明は、担体に複数のマイクロニードルを含む、皮内適用するためのマイクロニードルアレイおよびその使用に関し、このマイクロニードルアレイは、ヒトまたは動物の皮膚を穿刺するのに適し、また少なくとも１種の変色指示薬を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体に複数のマイクロニードルを含む、皮内送達を伴う使用のためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードルは、少なくとも１種の変色指示薬を含むことを特徴とする
前記マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
色の変化または色のシフトは、角質層への十分な穿刺深さを示唆する、請求項１に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
マイクロニードルは、少なくとも１種のポリマーを含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
マイクロニードルは、少なくとも１種の活性成分、特に医療用医薬品を含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
変色指示薬は、ニトラジンイエロー、ブロモチモールブルー、カルミン酸、ブラジリン、コンゴレッド、ニュートラルレッド、フェノールフタレイン、フェノールレッド、テトラブロモフェノールフタレイン、またはその混合物からなる群から特に選択される、少なくとも１種のｐＨ指示薬であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項６】
変色指示薬は、少なくとも１種の生理学的に許容されるｐＨ指示薬、特にニトラジンイエローまたはブロモチモールブルーであることを特徴とする、請求項５に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項７】
変色指示薬は、クロモイオノフォアまたはフルオロイオノフォアから選択される化合物であり、化合物は、クロモフォアおよびフルオロフォアから選択される少なくとも１つの分子と共有結合した少なくとも１つのイオノフォアから構成されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８】
クロモフォアまたはフルオロフォアは、中性、酸性、または塩基性のニトロ化されたベンゼン染料、中性、酸性、または塩基性のアゾ染料、キノン染料、特に中性、酸性、または塩基性のアントラキノン染料、アジン染料、中性、酸性、または塩基性のメチンおよびアゾメチンのようなメチン染料、トリアリールメタン染料、インドアミン（indoamine）染料、カロテノイド、テルペノイド、フラボノイド、ポルフィリン、フルオレセイン、ローダミン、およびクマリンのような天然の染料、ならびにその直接染料から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項９】
変色指示薬は、インク、特にバイオセンシングインクであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
変色指示薬は、特にベンジジン、特に３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、またはフタラジン、特に５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンによって、表皮の一部を形成しない内因性の酵素、特にペルオキシダーゼを検出することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１１】
変色指示薬は、マイクロニードルの先端に含まれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１２】
パターン、特に「プラス、十文字、星型、円形」のようなパターン、またはその他の任意の幾何学的な図形が、皮膚上に肉眼で視認可能であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１３】
生分解性ポリマー、生体適合性ポリマーまたは水溶性ポリマー、特に乳酸および／またはグリコール酸のようなα−ヒドロキシ酸のポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、およびポリエチレングリコール、ポリアンヒドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸とのコポリマー、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリカン、グリコサミノグリカン、およびヒアルロナンからなるマイクロニードルが使用されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１４】
固定手段、特に接着性のストリップまたはパッチを含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１５】
物質、特に活性成分を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１６】
マイクロニードルシステムに収容されており、ならびに少なくとも１つのリザーバおよび／またはアプリケータを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、担体に複数のマイクロニードルを含む、皮内送達するためのマイクロニードルアレイであって、ヒトまたは動物の皮膚を穿刺するのに適し、また少なくとも１つの変色指示薬を含むマイクロニードルアレイおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
物質、特に医療用医薬品を無痛皮内（または経皮）投与するのにマイクロニードルアレイが使用されるマイクロニードルシステムおよびデバイスは、先行技術から公知である。
【０００３】
皮膚は、いくつかの層から構成される。皮膚の最外層（これは角質層に該当する）は、外来物質が身体内に侵入し、また身体そのものの物質が身体から漏出するのを防止する公知のバリア特性を有する。およそ１０〜３０マイクロメートルの厚さを有する緻密な角質細胞の残渣から構成される複合構造である角質層は、身体を保護するというこの目的のために水分を漏出させない膜を形成する。角質層のこの生来の不透過性は、ほとんどの医薬品およびその他の物質が皮内送達の一環として皮膚を通じて投与されるのを妨害する。
【０００４】
その結果、したがって、様々な物質が、例えば角質層に微小孔または切れ目を設け、そして医療用医薬品を角質層の内部または下部にフィードまたは送達することにより投与される。このように、いくつかの医療用医薬品を、例えば、皮下に（subcutaneously）、または皮内に（intradermally）、または皮膚内に（intracutaneously）投与することも可能である。
【０００５】
マイクロニードルアレイが皮膚を十分に穿刺し、角質層に到達したか、またはこのバリアを乗り越えたか立証するのは、先行技術ではなおも困難である。
【０００６】
先行技術において、特許文献１は、マイクロニードル経由の医療用医薬品の放出に対するモニタリングシステムについて記載する。しかし、内蔵の色素は物質（ここでは医療用医薬品）がマイクロニードルから放出されたかに関する情報を提供するにすぎないので、システムは角質層内への穿刺を検証する能力を有さない。
【０００７】
さらに、特許文献１は、特に４〜８のｐＨ範囲における好適な変色指示薬、特にｐＨ指示薬の使用について記載していない。
【０００８】
特許文献２は、マイクロニードルアレイによるのでは、十分な皮膚穿刺が不可能であるという問題について記載し、そして送達システムに含まれるマイクロカプセル内に染料を存在させることを提案している。但し、その欠点として、そのようなマイクロカプセルは、破裂開放させ、そして色素の発現を可能とするために、好適な圧力を必要とすることが挙げられる。マイクロカプセルの破裂は、結果的に実際の皮膚穿刺とは独立しており、また最低限度の圧力が加えられることを必要とする。したがって、検証は間接的である。
【０００９】
そのような真皮穿刺指示薬では、角質層中への、または角質層を通過して皮膚下部の層（表皮、真皮）内への物理的穿刺について、その奏功を明確に可視化することが、放出された穿刺指示薬によってなされることが一般的に必要とされる、と考えられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００９／０８１１２２  Ａ１号
【特許文献２】ドイツ国特許第１０  ２０１４  ２０１  ６０５  Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、皮膚、特に角質層内へのマイクロニードルの十分な穿刺深さについて、その信頼性のある検証を可能にすることが目的であり、直接的かつ迅速な検証が可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、皮膚表面上のｐＨ値は４〜５．５であるが、それと比較して角質層のｐＨ値は６．５〜７であるという事実を、特に有利に利用する。ｐＨ指示薬を使用すれば、したがって、皮膚表面から角質層を通過する間に目視可能な色の変化を生成することが可能となる。さらに、色の変化は、実現した穿刺深さにおいて、より具体的には、皮内周辺エリア（角質層、表皮、真皮）を考慮したとき、周辺エリアの関数としてｐＨ値に依存せずに生ずる可能性もある。これは、この色の変化がマイクロニードルの皮膚中への穿刺に付随するとき、特に役立つ。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によれば、そのような好適な物質は、変色指示薬と呼ばれる。用語「色の変化」とは、無色から非無色（好ましくは皮膚表面に肉眼で視認可能）を含む、色のシフトが生ずることを意味する。
【００１４】
したがって、本発明は、請求項１に記載の機能を有するそのような教示に関し、これは、担体に複数のマイクロニードルを含む、皮内送達を伴う使用のためのマイクロニードルアレイであり、該マイクロニードルには、少なくとも１種の変色指示薬が含まれる。特にｐＨ指示薬の色の変化は、角質層への十分な穿刺深さを特に有利に示唆する。
【００１５】
別の実施形態では、変色指示薬は、マイクロニードル内および担体内に存在することができる。
【００１６】
マイクロニードルアレイは、患者の皮膚経由で、または皮膚中に物質を放出可能にするために、複数のマイクロニードルを含むことが可能であり、該マイクロニードルアレイは、患者の皮膚上に配置される。マイクロニードルアレイの各マイクロニードルは、好ましくは２つの端部を有する延長されたシャフトを含み、該シャフトの一方の端部はマイクロニードルのベースを形成し、それによってマイクロニードルは平面担体に連結している、またはそれによってマイクロニードルは平面担体と一体化している。ベースの反対側に位置するシャフトの端部は、マイクロニードルが皮膚内にできる限り容易に穿刺可能となるように、好ましくはテーパの付いた形状を有する。中空のマイクロニードルのそれぞれには、少なくとも１つの通路もしくはチャンネル、または少なくとも１つのボアホールが含まれ、マイクロニードルのベースからマイクロニードルの先端またはマイクロニードルのほぼ先端まで延在する。通路は、好ましくは円形の直径を有する。
【００１７】
マイクロニードルは、様々な材料から製造可能であり、また、特に固体もしくは半固体、または中空のデザインをそれぞれ有する、例えば金属、セラミック材料、半導体、有機材料、ポリマー、または複合物からなる。
【００１８】
そのようなマイクロニードルを製造するための好ましい材料は、例えば、医薬的に許容されるステンレススチール、金、チタン、ニッケル、鉄、錫、クロム、銅、パラジウム、白金、上記金属の合金、ケイ素、二酸化ケイ素、およびポリマーである。ポリマーは、特に好ましくは生分解性ポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーおよび水溶性ポリマー、特に生物学的または非生物学的起源であるもの、好ましいポリマーは例えば乳酸および／またはグリコール酸のようなα−ヒドロキシ酸、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、およびポリエチレングリコール、ポリアンヒドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸とのコポリマー、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリカン、グリコサミノグリカン、およびヒアルロナンを含む。同様に、ポリマーは、例えば、ポリカーボネート、ポリエステル、またはポリアクリルアミドの群に由来する非生分解性ポリマーであってもよい。別の実施形態では、マイクロニードルは、単結晶ケイ素のような単結晶材料からなる。
【００１９】
マイクロニードルは、円形の断面または非円形の断面を有する、例えば三角形、四角形、もしくは多角形の断面を有するシャフトを内蔵することができる。シャフトは、ニードルベースからニードルの先端またはニードルのほぼ先端まで延在する１つの通路または複数の通路を有することができる。マイクロニードルは、（有刺の）フックとして設計可能であり、該マイクロニードルのうちの１つまたはそれ以上は、１つまたはそれ以上のそのようなフックを内蔵する。さらに、マイクロニードルは、らせん形状での設計が可能であり、また回転可能に配置でき、これにより、回転動作が適用されると、皮膚への穿刺を容易にし、特に表皮内の所望の穿刺深さでの皮膚内への係留を有効にする（ドイツ国特許第１０３  ５３  ６２９  Ａ１号）。
【００２０】
マイクロニードルの直径は、一般的に１μｍ〜５００μｍ、好ましくは１０μｍ〜１００μｍの範囲である。通路の直径は、一般的に３μｍ〜８０μｍの範囲であり、好ましくは液状物質、液剤、および物質調製物が通過するのに適する。マイクロニードルの長さは、一般的に１０μｍ〜１，０００μｍ、特に１００μｍ〜５００μｍの範囲である。
【００２１】
マイクロニードルは、そのベースにおいて平面担体に連結している、または平面担体と一体化している。マイクロニードルは、好ましくは、担体の表面エリアに対して略垂直に位置するように配置される。マイクロニードルは、規則的または不規則に配置構成可能である。複数のマイクロニードルの配置構成は、断面が異なる形状、寸法が異なる直径、および／または異なる長さを有するマイクロニードルを含むことができる。複数のマイクロニードルの配置構成は、中空のマイクロニードルをもっぱら含むことができる。同様に、配置構成は、固体のマイクロニードル、ならびに液体包有物が点在した固体のマイクロニードルのような半固体の複合物を含むことができる。
【００２２】
マイクロニードルアレイは平面担体を含むことができ、該担体は、円板形状、平板形状、またはフィルム形状の基本形状を実質的に有する。担体は、円形、楕円形、三角形、四角形、または多角形のベース表面エリアを有することができる。担体は、金属、セラミック材料、半導体、有機材料、ポリマー、または複合物のような様々な材料から製造可能である。担体を製造するのに適する材料は、好ましくはフィルムまたはウェブ形状の材料、例えば、好ましくはポリエチレン（ＰＥ）もしくはポリプロピレン（ＰＰ）からなる微孔性膜、または好ましくはエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）もしくはポリウレタン（ＰＵＲ）からなる拡散膜であってもよい。担体を製造するための好適な材料は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステル、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルケトン（ＰＡＥＫ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリエチレン（ＰＥ）およびポリプロピレン（ＰＰ）のようなポリオレフィン、ポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリラクテート（ＰＬＡ）、ならびにセルロース水和物またはセルロースアセテートのようなセルロースをベースにしたプラスチック材料からなる群より選択可能である。担体を製造するための好適な材料は、アルミニウム、鉄、銅、金、銀、白金、上記金属の合金、およびその他の医薬的に許容される金属フォイルまたは金属コーティングされたフィルムを含む金属の群からも選択可能である。
【００２３】
担体は、好ましくは可撓性の材料、例えばプラスチック材料からなる。可撓性の材料からなる担体は、非可撓性の材料からなる担体よりも良好に皮膚の表面および皮膚の曲率に適合することができる。このように、マイクロニードルアレイと皮膚との間のより良好な接触が実現し、これによりマイクロニードルアレイの確実性を改善する。
【００２４】
ここで、変色指示薬、特にｐＨ指示薬を含むそのようなマイクロニードルアレイが少なくとも濡れていること、または好ましくは変色指示薬、特にｐＨ指示薬が存在することが本発明にとって必要不可欠である。
【００２５】
ｐＨ指示薬または対応するｐＨ指示薬の混合物は、ｐＨ４〜８、特に４．５〜７の範囲において、肉眼で視認可能な色のシフトまたは色の変化を示すのが好ましい。ｐＨ指示薬が皮膚上に留まる際には、該ｐＨ指示薬が皮膚に侵入したとき、特に穿刺の結果として角質層に到達したときとは著しく異なる色を示すのが好ましい。このように、マイクロニードルが除去された直後に、明確に視認可能である明白な色の変化または色の差異を実現することが可能である。
【００２６】
好ましくはｐＨ４〜８．５の範囲内である好適なｐＨ指示薬は、ニトラジンイエロー、ブロモチモールブルー、カルミン酸、ブラジリン、コンゴレッド、ニュートラルレッド、フェノールフタレイン、フェノールレッド、テトラブロモフェノールフタレイン、またはその混合物であり得るが、但しそれに限定されない。
【００２７】
同様に、ｐＨ指示薬は、混合物の形態でも存在する場合があり、対応する混合色が生成可能である。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、ｐＨ指示薬は、ニトラジンイエローおよびブロモチモールブルーのように生理学的に許容される。
【００２９】
変色指示薬は、クロモイオノフォアまたはフルオロイオノフォアから選択される化合物からさらに選択することができ、該化合物は、クロモフォアおよびフルオロフォアから選択される少なくとも１つの分子と共有結合した少なくとも１つのイオノフォアから構成。イオノフォアはイオンを錯体化する能力を有する分子である。
【００３０】
クロモイオノフォアまたはフルオロイオノフォアには、皮内環境（角質層、表皮、真皮）の存在下で色の変化を生み出すことができる形状付与基（shape-imparting group）が含まれ、該分子の吸収スペクトルは電子の非局在化により変化し、その結果としてクロモイオノフォアおよび／またはフルオロイオノフォアの色が変化する。クロモイオノフォアおよびフルオロイオノフォアは、クロモフォアおよびフルオロフォアから選択される少なくとも１つの分子と共有結合した１つまたはそれ以上のイオノフォア分子から構成される化合物である。クロモフォアは、可視光範囲内で吸収する化合物であり、すなわち化合物には色が付いている。本出願の意味するところでは、フルオロフォアは、ＵＶ範囲内および可視光範囲内で吸収する化合物であり、化合物にはしたがって色が付いている。
【００３１】
本発明によれば、好適なクロモフォアまたはフルオロフォアは、ベンジジン染料、キノン染料、特に中性、酸性、または塩基性のアントラキノン染料、アジン染料、中性、酸性、または塩基性のメチンおよびアゾメチンのようなメチン染料、トリアリールメタン染料、インドアミン（indoamine）染料、カロテノイド、テルペノイド、フラボノイド、ポルフィリン、フルオレセイン、ローダミン、およびクマリンのような天然の染料、ならびにその直接染料を含む、中性、酸性、または塩基性のニトロ化されたベンゼン染料、中性、酸性、または塩基性の（ジ）アゾ染料より選択される物質である。
【００３２】
好適なイオノフォアは、例えば、Ｎａ２−、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ、ＨＨＣＯ３のような塩（アルカリ塩）、キレート剤、ポタンド、コロナンド、およびクリプタンドであり、クラウンエーテルまたはコロナンドと呼ばれる大環状化合物、およびクリプタンドと呼ばれる大環状二環化合物である。本出願の意味するところでは、「ポタンド」は、イオン錯体化特性を有する開放構造を備える分子であって、該開放構造内の錯体化エリアはヘテロ原子を含有する鎖である分子を意味するものとの理解されなければならない。このような分子は、例えばオリゴエーテルである。本出願の意味するところでは、「コロナンド」は、イオン錯体化特性を有する閉鎖構造を備える２次元分子を意味するものと理解されなければならない。一般的に、これらは、ヘテロ原子を含有する炭化水素ベースの単環式の分子である。このような分子は、例えば、下記のユニット：−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ）ｎ−を含有する大環状ポリエーテルであり、式中、ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＰから選択されるヘテロ原子を表わし、ｎは２を上回る整数、好ましくは４〜１０の範囲である。
【００３３】
このような分子は、例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル；ベンゾ−１５−クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１５−クラウン−５、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなベンゾクラウンエーテル；アザ−１５−クラウン−５、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１５−クラウン−５、ジアザ−１８−クラウン−６のようなモノアザクラウンエーテルまたはジアザクラウンエーテルである。本発明の意味するところでは、「クリプタンド」は、イオン錯体化特性を有する閉鎖構造（ケージ）を備える三次元分子を意味するものと理解されなければならない。一般的に、これらは、ヘテロ原子を含有する炭化水素ベースの二環式分子である。このような分子は、例えば、下記のユニット：−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ）ｎ−を含有する大環状二環ポリエーテルであり、式中、ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＰから選択されるヘテロ原子を表わし、ｎは２を上回る整数、好ましくは２〜１０の範囲である。同様に、上記変色指示薬は、酸化剤を含有することもある。
【００３４】
酸化剤は、好ましくは、過酸化水素、尿素過酸化物、過ホウ酸塩および過硫酸塩のような過酸の塩、過酸から選択され、特に好ましくは酵素（オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ）から選択される。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、例えば、グルコースオキシダーゼによるグルコースの酸化から身体内で過酸化水素が自然形成されることに起因する過酸化物の場合、外層（表皮）の一部を形成しない内因性の酵素、特にペルオキシダーゼを、ベンジジン、特に特有のブルーの着色を有する３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、および５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンのようなフタラジンなどによって検出する変色指示薬を含むことができる。
【００３６】
さらに、インク、特にバイオセンシングインクが好適な変色指示薬である。
【００３７】
変色指示薬、特にｐＨ指示薬は、マイクロニードルと、またはマイクロアレイのマトリックスもしくは処方物と一体化またはそれに組み込み可能である。さらに、変色指示薬は、マイクロニードル上または担体上に塗布可能である。但し、変色指示薬、特にｐＨ指示薬は、マイクロニードルの不可分な部分であり、そのためにマイクロニードル内に導入可能または組み込み可能であるのが好ましい。特に、変色指示薬は、例えば、マイクロニードル製造中にポリマーに添加可能である。
【００３８】
変色指示薬、特にｐＨ指示薬、本発明によれば、または混合物は、例えばそのようなマイクロニードルアレイ製造中に、例えばマトリックスに添加可能である。別の実施形態では、そのような変色指示薬は、マイクロニードルアレイまたはマイクロニードルの不可分な部分もしくは構成要素であり、またはマイクロニードルは、少なくとも１種の変色指示薬を含む、もしくはそれから構成される。
【００３９】
特に好ましい実施形態では、例えば、少なくとも１つのマイクロニードルの先端は、変色指示薬で濡れている、または変色指示薬が少なくとも１つのマイクロニードルの先端に含まれている。例えば、変色指示薬、特にｐＨ指示薬はマイクロニードルの先端と一体化可能またはそれに組み込み可能である。特に、変色指示薬は、マイクロニードルの先端製造中に、例えばポリマーに添加可能である。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、活性成分、特に医療用医薬品は、マイクロニードルと、またはマイクロアレイのマトリックスもしくは処方物と一体化可能またはそれに組み込み可能である。さらに、少なくとも１つの活性成分、特に医療用医薬品が、マイクロニードル上または担体上に塗布可能である。但し、活性成分、特に医療用医薬品は、マイクロニードルの不可分な部分であり、そのために、マイクロニードル内に、特にマイクロニードルの先端内に導入可能または組み込み可能であるのが好ましい。特に、活性成分、特に医療用医薬品は、マイクロニードル製造中に、例えばポリマーに添加可能である。マイクロニードルは、少なくとも１種の医療用医薬品を含む、またはそれから構成される。
【００４１】
そのような医療用医薬品は、好ましくはＥＵ指令２００１／８３／ＥＣ（ヒト用医薬品に関係するコミュニティーコード）で定義する医薬品である。
【００４２】
別の特別な実施形態では、選択されたマイクロニードルは、変色指示薬、特にｐＨ指示薬と共に提供可能である。
【００４３】
これは、皮膚にパターン、特に「プラス、十文字、星型、円形」のようなパターン、およびその他の任意の幾何学的な図形を有利に適用することを可能にし、視覚的なグラフィックデザインでも、マイクロニードルの適用または穿刺が奏功したことを患者またはユーザーの肉眼に対して示す。
【００４４】
さらに、マイクロニードルアレイまたはマイクロニードルは、流体通路が、本発明による変色指示薬をより容易に放出することができるように、完全にまたは部分的に、水溶性または生分解性ポリマー（前出）からなるのが好ましい。
【００４５】
別の実施形態では、マイクロニードルアレイは、マイクロニードルシステムの一部である。そのようなマイクロニードルシステムは、皮膚上への固定ならびに皮膚に圧力を加えるための容易な取り扱いを可能にする通常の機能部品、特に少なくとも１つのリザーバおよび１つのアプリケータと共に構成可能である。
【００４６】
マイクロニードルシステムは、好ましくは液剤または調製物の形態で、少なくとも１種の任意の物質、特に活性成分、補助剤、または医療用医薬品を含有する少なくとも１つのリザーバを含むことができる。
【００４７】
リザーバは、システムに含まれる少なくとも１種の任意の物質、活性成分、または医療用医薬品を収蔵するのに使用される。
【００４８】
リザーバと該リザーバに接続したマイクロニードルの通路との間に液体の接続が存在するように、リザーバは中空のマイクロニードルの通路と接続している。このように、マイクロニードルシステムが皮膚に適用された後、リザーバに圧力を加えると、リザーバの内容物は、リザーバからマイクロニードルの通路を経由してマイクロニードルシステムの外部に放出可能である。手元の調製物は、マイクロニードルシステムからマイクロニードルの先端またはその近傍に流出し、そして、標的組織内に侵入可能である。リザーバは、通常、平面担体の表面に連結しているが、この表面は、マイクロニードルが押し出される担体の表面とは反対側に位置する担体の表面である。
【００４９】
リザーバは、リザーバに加えられた圧力に対して若干抵抗するように、容易に圧迫され、これにより、リザーバに収納された調製物に対して圧力を伝え、調製物を流出させることができる。１つの実施形態によれば、リザーバは、例えば、可撓性のバッグの形態で存在することができる。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、リザーバは、パッドまたはバルーンとして設計され、そして弾性材料から、例えば、エラストマーポリマーまたはゴムから製造される。ポリマーの例として、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステル、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルケトン（ＰＡＥＫ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリエチレン（ＰＥ）およびポリプロピレン（ＰＰ）のようなポリオレフィン、ポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリラクテート（ＰＬＡ）、ならびにセルロース水和物またはセルロースアセテートのようなセルロースをベースにしたプラスチック材料が挙げられる。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、マイクロニードルアレイを含むマイクロニードルシステムは、アプリケータと共に構成される。そのようなアプリケータは、マイクロニードルアレイが皮膚または角質層を穿刺するように、圧力機構を有利に作動可能にする（例えば、国際公開第２００８０９１６０２Ａ２号、国際公開第２０１６１６２４４９Ａ１号を参照）。
【００５２】
さらなる実施形態によれば、マイクロニードルアレイは、コンタクト接着ストリップまたはパッチによって、好ましくは患者またはテスト対象の皮膚に付着する固定手段を含むことができる。好適なコンタクト接着剤として、感圧接着剤（ＰＳＡ）として知られている、軽微な圧力を短時間加えた後に皮膚に接着する高粘度物質が挙げられる。これは、高い凝集力および接着力を有する。例えば、ポリ（メタ）アクリレートベースの、ポリイソブチレンベースの、またはシリコーンベースのコンタクト接着剤を使用することが可能である。
【００５３】
したがって、本発明は、皮内送達するための本発明によるマイクロニードルアレイであって、皮膚に対する固定手段を含むマイクロニードルアレイに関する。
【００５４】
本発明によれば、用語「皮内送達（intradermal delivery）」（類義語：「皮膚内送達（intracutaneous delivery）」）は、マイクロニードルアレイを経由する、皮膚中への任意の物質の投与について記載し、また皮膚に穴を開けるマイクロニードルを必要とする。
【００５５】
したがって、同様に、本発明は、皮内送達するための方法であって、
少なくとも１種の物質が、皮膚に対する固定手段と担体の複数のマイクロニードルとを含むマイクロニードルアレイによって送達され、
該マイクロニードルおよび／または担体にはｐＨ指示薬が含まれる
前記方法に関する。
【００５６】
下記の実施例は、本発明をさらに記載するために提供されるが、本発明はこの実施例に制限されない。
【実施例１】
【００５７】
機能性の検証
マイクロニードルにより送達されるニトラジンイエロー（ｐＨ指示薬）の使用。送達の奏功後に、ブルーの着色がおよそ１０秒後に肉眼で視認可能であった。ｐＨ６．５〜７である角質層のｐＨ値と比較して、皮膚表面上のｐＨ値はｐＨ４〜５．５と異なることから、穿刺について区別評価が可能となる。
ａ）ブルーの着色は、送達の奏功、すなわちマイクロニードルの角質層中への穿刺を示唆する；
ｂ）皮膚が不変のまま留まる、またはわずかに黄色がかった色調を帯びるのは、すなわちマイクロニードルの角質層中への穿刺の不奏功である。
【００５８】
この例示的な実施形態では、微量のニトラジンイエロー（０．０２％）を、マイクロニードルのマトリックス中に指示薬として添加した。
【実施例２】
【００５９】
別の例示的な実施形態は、皮膚内で利用可能な物質（外層（表皮）には存在しない）の存在を有利に活用する変色指示薬の使用である。
【００６０】
そのような変色指示薬は、１種またはそれ以上の物質コンポーネントから作成可能である。皮膚内の物質の存否は、相対的な情報を表すものと理解され、そして皮膚内への穿刺の奏功に関して指示薬にとって十分な識別機能に到達したものと理解される。
【００６１】
本発明の意味するところでは、グルコース応答性指示薬の使用を選択することが特に明白であるが、但しそれに限定されない。この目的のために、ヒト体液内のグルコース検出について公知の反応が利用可能であり、その反応では、グルコースオキシダーゼによるグルコースの酸化、およびペルオキシダーゼにより触媒された反応生成物の後続反応が、指示薬のサブコンポーネントに該当する物質の色の変化を引き起こす。
【００６２】
皮膚が穿刺されたときの色の変化を区別評価するための好適な物質は、好ましくは、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ／ＴＭＢＨ２）およびベンジジンの構造的クラスに由来する誘導体、ならびに５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンのようなフタラジン、およびそれに由来する誘導体であるが、但しその他を排除しない。
【００６３】
指示薬のサブコンポーネントとしてＴＭＢまたはＴＭＢＨ２のロイコ形態を使用すれば、穿刺の区別評価が、下記事項により可能となる：
ａ）ブルーの着色は、送達の奏功、すなわちマイクロニードルの角質層中への穿刺を示唆する；ＴＭＢＨ２（無色）からＴＭＢ（ブルー）への色の変化は、指示薬の上記反応に基づく
ｂ）皮膚が不変のまま留まるのは、マイクロニードルの角質層中への穿刺の不奏功、およびそれに対応する指示薬物質の反応が存在しないことを意味する。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月12日(2019.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体に複数のマイクロニードルを含む、皮内送達を伴う使用のためのマイクロニードルアレイであって、
マイクロニードルは、少なくとも１種の変色指示薬を含むことを特徴とし、
マイクロニードルは、少なくとも１種の活性成分を含み、
マイクロニードルは、生分解性ポリマー、生体適合性ポリマー、または水溶性ポリマーからなる少なくとも１種のポリマーを含み、
色の変化または色のシフトは、角質層への十分な穿刺深さを示唆し、
変色指示薬は、マイクロニードルの不可分な部分であることを特徴とし、
少なくとも１種の変色指示薬は、マイクロニードルに導入される、または組み込まれる、
前記マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
変色指示薬は、マイクロニードル製造中に添加されることを特徴とする、請求項１に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
マイクロニードルは、少なくとも１種の活性成分、より具体的には医療用医薬品を含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
変色指示薬は、ニトラジンイエロー、ブロモチモールブルー、カルミン酸、ブラジリン、コンゴレッド、ニュートラルレッド、フェノールフタレイン、フェノールレッド、テトラブロモフェノールフタレイン、またはその混合物からなる群から特に選択される、少なくとも１種のｐＨ指示薬であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
変色指示薬は、少なくとも１種の生理学的に許容されるｐＨ指示薬、特にニトラジンイエローまたはブロモチモールブルーであることを特徴とする、請求項４に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項６】
変色指示薬は、クロモイオノフォアまたはフルオロイオノフォアから選択される化合物であり、化合物は、クロモフォアおよびフルオロフォアから選択される少なくとも１つの分子と共有結合した少なくとも１つのイオノフォアから構成されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７】
クロモフォアまたはフルオロフォアは、中性、酸性、または塩基性のニトロ化されたベンゼン染料、中性、酸性、または塩基性のアゾ染料、キノン染料、特に中性、酸性、または塩基性のアントラキノン染料、アジン染料、中性、酸性、または塩基性のメチンおよびアゾメチンのようなメチン染料、トリアリールメタン染料、インドアミン（indoamine）染料、カロテノイド、テルペノイド、フラボノイド、ポルフィリン、フルオレセイン、ローダミン、およびクマリンのような天然の染料、ならびにその直接染料から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項８】
変色指示薬は、インク、特にバイオセンシングインクであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項９】
変色指示薬は、特にベンジジン、特に３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン、またはフタラジン、特に５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンによって、表皮の一部を形成しない内因性の酵素、特にペルオキシダーゼを検出することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
変色指示薬は、マイクロニードルの先端に含まれることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１１】
パターン、特に「プラス、十文字、星型、円形」のようなパターン、またはその他の任意の幾何学的な図形が、皮膚上に肉眼で視認可能であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１２】
生分解性ポリマー、生体適合性ポリマーまたは水溶性ポリマー、より具体的には乳酸および／またはグリコール酸のようなα−ヒドロキシ酸のポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、およびポリエチレングリコール、ポリアンヒドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸とのコポリマー、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリカン、グリコサミノグリカン、およびヒアルロナンからなるマイクロニードルが使用されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１３】
固定手段、特に接着性のストリップまたはパッチを含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【請求項１４】
マイクロニードルシステムに収容されており、ならびに少なくとも１つのリザーバおよび／またはアプリケータを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのマイクロニードルアレイ。
【国際調査報告】
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