(57)【要約】  本開示は、一般式（Ｉ）のラパマイシン類似体に関する。この化合物は、ｍＴＯＲ阻害剤であり、それ故に、がん、免疫介在性疾患、および加齢性状態の治療に有用である。  【化１】2020518632.tif 000700
2020518632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ｘで表される化合物であって、
【化１】
2020518632.tif 000596
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化２】
2020518632.tif 000597
から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、＝Ｎ−ＯＲ３、＝Ｎ−ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化３】
2020518632.tif 000598
から選択され、
前記化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化４】
2020518632.tif 000599
【化５】
2020518632.tif 000600
【化６】
2020518632.tif 000601
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化７】
2020518632.tif 000602
から選択され、
Ｂ１が、
【化８】
2020518632.tif 000603
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化９】
2020518632.tif 000604
結合が、Ｌ１に結合しており、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、または
−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−アリールであり、式中、前記アルキルが、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、もしくは−ＯＨで置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜３０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化１０】
2020518632.tif 000605
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
式Ｉ−Ｘａで表される化合物であって、
【化１１】
2020518632.tif 000606
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化１２】
2020518632.tif 000607
から選択され、式中、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、＝Ｎ−ＯＲ３、＝Ｎ−ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１３】
2020518632.tif 000608
から選択され、
前記化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１４】
2020518632.tif 000609
【化１５】
2020518632.tif 000610
【化１６】
2020518632.tif 000611
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化１７】
2020518632.tif 000612
から選択され、
Ｂ１が、
【化１８】
2020518632.tif 000613
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化１９】
2020518632.tif 000614
結合が、Ｌ１に結合しており、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、または
−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−アリールであり、式中、前記アルキルが、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、もしくは−ＯＨで置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜３０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化２０】
2020518632.tif 000615
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物であって、
【化２１】
2020518632.tif 000616
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化２２】
2020518632.tif 000617
から選択され、式中、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化２３】
2020518632.tif 000618
から選択され、
前記化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または
−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化２４】
2020518632.tif 000619
【化２５】
2020518632.tif 000620
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化２６】
2020518632.tif 000621
から選択され、
Ｂ１が、
【化２７】
2020518632.tif 000622
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化２８】
2020518632.tif 000623
結合が、Ｌ１に結合しており、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化２９】
2020518632.tif 000624
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１６が、Ｒ１またはＲ２である、式（Ｉａ−Ｘ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
【化３０】
2020518632.tif 000625
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｒ２である、式（Ｉｂ−Ｘ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
【化３１】
2020518632.tif 000626
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２８が、Ｒ１またはＲ２である、式（Ｉｃ−Ｘ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
【化３２】
2020518632.tif 000627
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１またはＲ２である、式（Ｉｄ−Ｘ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
【化３３】
2020518632.tif 000628
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項８】
Ｒ４０が、Ｒ１またはＲ２である、式（Ｉｅ−Ｘ）で表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
【化３４】
2020518632.tif 000629
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項９】
前記化合物が、Ｒ１を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、Ｒ２を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨであるＲ２を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、−Ａ−Ｎ３であるＲ２を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、−Ａ−ＣＯＯＨであるＲ２を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、−Ａ−ＮＨＲ３であるＲ２を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１が、
【化３５】
2020518632.tif 000630
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ１が、
【化３６】
2020518632.tif 000631
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１が、
【化３７】
2020518632.tif 000632
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が、
【化３８】
2020518632.tif 000633
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１が、
【化３９】
2020518632.tif 000634
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ１が、
【化４０】
2020518632.tif 000635
である、請求項７、８、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１が、
【化４１】
2020518632.tif 000636
である、請求項７、８、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１が、
【化４２】
2020518632.tif 000637
である、請求項７、８、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ１が、
【化４３】
2020518632.tif 000638
である、請求項７、８、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、
【化４４】
2020518632.tif 000639
である、請求項７、８、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ１が、
【化４５】
2020518632.tif 000640
である、請求項７、８、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ１が、
【化４６】
2020518632.tif 000641
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１が、
【化４７】
2020518632.tif 000642
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ１が、
【化４８】
2020518632.tif 000643
である、請求項１〜９および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂが、
【化４９】
2020518632.tif 000644
である、請求項１〜９および１５〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂが、
【化５０】
2020518632.tif 000645
である、請求項１〜９および１５〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂ１が、
【化５１】
2020518632.tif 000646
である、請求項１〜９および１５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂ１が、
【化５２】
2020518632.tif 000647
である、請求項１〜９および１５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換された５〜１２員ヘテロアリールである、請求項１〜９および１５〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、−ＮＨ２で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜９および１５〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
以下からなる群から選択される化合物、
【表１】
2020518632.tif 000648
【表２】
2020518632.tif 000649
【表３】
2020518632.tif 000650
【表４】
2020518632.tif 000651
【表５】
2020518632.tif 000652
【表６】
2020518632.tif 000653
【表７】
2020518632.tif 000654
【表８】
2020518632.tif 000655
【表９】
2020518632.tif 000656
【表１０】
2020518632.tif 000657
【表１１】
2020518632.tif 000658
【表１２】
2020518632.tif 000659
【表１３】
2020518632.tif 000660
【表１４】
2020518632.tif 000661
【表１５】
2020518632.tif 000662
【表１６】
2020518632.tif 000663
【表１７】
2020518632.tif 000664
【表１８】
2020518632.tif 000665
【表１９】
2020518632.tif 000666
【表２０】
2020518632.tif 000667
【表２１】
2020518632.tif 000668
【表２２】
2020518632.tif 000669
【表２３】
2020518632.tif 000670
【表２４】
2020518632.tif 000671
【表２５】
2020518632.tif 000672
【表２６】
2020518632.tif 000673
【表２７】
2020518632.tif 000674
【表２８】
2020518632.tif 000675
【表２９】
2020518632.tif 000676
【表３０】
2020518632.tif 000677
【表３１】
2020518632.tif 000678
【表３２】
2020518632.tif 000679
【表３３】
2020518632.tif 000680
【表３４】
2020518632.tif 000681
【表３５】
2020518632.tif 000682
【表３６】
2020518632.tif 000683
【表３７】
2020518632.tif 000684
【表３８】
2020518632.tif 000685
【表３９】
2020518632.tif 000686
【表４０】
2020518632.tif 000687
【表４１】
2020518632.tif 000688
【表４２】
2020518632.tif 000689
【表４３】
2020518632.tif 000690
【表４４】
2020518632.tif 000691
【表４５】
2020518632.tif 000692
【表４６】
2020518632.tif 000693
【表４７】
2020518632.tif 000694
【表４８】
2020518632.tif 000695
【表４９】
2020518632.tif 000696
【表５０】
2020518632.tif 000697
【表５１】
2020518632.tif 000698
【表５２】
2020518632.tif 000699
またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。
【請求項４５】
ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法。
【請求項４６】
ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法。
【請求項４７】
前記疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項５１】
前記がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法。
【請求項５３】
前記免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象に、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、加齢性状態を治療する方法。
【請求項５５】
前記加齢性状態が、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能障害等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは状態の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５８】
がんの治療に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
がんを治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６０】
免疫介在性疾患の治療に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
免疫介在性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６２】
加齢性状態の治療に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
加齢性状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月２日に出願された米国仮出願第６２／５００，４１０号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲによって媒介される疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２で存在し、これらは差次的に調節され、はっきりと異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して差次的に感受性である。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子受容体からのシグナルを細胞の栄養状態と統合し、キャップ結合タンパク質および癌遺伝子ｅＩＦ４Ｅ等の主要な翻訳成分の活性を調節することによってキャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳レベルを制御する。
【０００４】
ｍＴＯＲシグナル伝達は、さらに詳細に解読されている。ｍＴＯＲ阻害剤の異なる薬理学が特に情報的に有益になっている。最初に報告されたｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンは、不完全なｍＴＯＲＣ１阻害剤であると現在理解されている。ラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）を使用したｍＴＯＲキナーゼのＦＫ５０６ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインへの結合を介した選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である。ｍＴＯＲのＦＲＢドメインは、ｍＴＯＲＣ１複合体では到達可能であるが、ｍＴＯＲＣ２複合体での到達可能性はより低い。興味深いことに、ラパマイシンの処理によるｍＴＯＲＣ１の下流基質に対する阻害活性の効力が、ｍＴＯＲＣ１基質間で多様であることが知られている。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１基質Ｓ６Ｋのリン酸化を強力に阻害し、間接的に、リボソーム生物発生を制御する下流リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化を阻害する。その一方で、ラパマイシンは、ＣＡＰ依存性翻訳の開始を制御するｅＩＦ４Ｅの主要な調節因子である４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化に対して部分的な阻害活性しか示さない。結果として、より完全なｍＴＯＲＣ１シグナル伝達阻害剤が興味深い。
【０００５】
ｍＴＯＲキナーゼの第２のクラスの「ＡＴＰ部位」阻害剤が報告された。このクラスのｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉ（ＡＴＰ部位ＴＯＲ阻害剤）と称される。これらの分子は、ｍＴＯＲキナーゼの活性部位でキナーゼ反応の基質であるＡＴＰと競合する（それ故に、ｍＴＯＲ活性部位阻害剤でもある）。結果として、これらの分子は、より広範囲の基質の下流リン酸化を阻害する。
【０００６】
ｍＴＯＲ阻害が４Ｅ−ＢＰ１リン酸化を遮断する効果を有し得るが、これらの薬剤は、ｍＴＯＲＣ２を阻害する場合もあり、Ａｋｔ  Ｓ４７３のリン酸化の阻害によるＡｋｔ活性化の遮断につながる。
【０００７】
とりわけ、ｍＴＯＲＣ１阻害剤が本明細書に開示される。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、ｍＴＯＲの活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、本開示の化合物を調製するためのプロセス、かかる化合物を含む薬学的調製物、ならびにｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害の管理におけるかかる化合物および組成物の使用方法をさらに提供する。
【０００９】
本開示は、式Ｉ−Ｘの化合物であって、
【化１】
2020518632.tif 000003
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化２】
2020518632.tif 000004
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、＝Ｎ−ＯＲ３、＝Ｎ−ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化３】
2020518632.tif 000005
から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化４】
2020518632.tif 000006
【化５】
2020518632.tif 000007
【化６】
2020518632.tif 000008
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化７】
2020518632.tif 000009
から選択され、
Ｂ１が、
【化８】
2020518632.tif 000010
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化９】
2020518632.tif 000011
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、または
−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、もしくは−ＯＨで置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜３０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化１０】
2020518632.tif 000012
であり、Ｂ１が
【化１１】
2020518632.tif 000013
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１０】
本開示は、式Ｉ−Ｘａの化合物であって、
【化１２】
2020518632.tif 000014
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化１３】
2020518632.tif 000015
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、＝Ｎ−ＯＲ３、＝Ｎ−ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１４】
2020518632.tif 000016
から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１５】
2020518632.tif 000017
【化１６】
2020518632.tif 000018
【化１７】
2020518632.tif 000019
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化１８】
2020518632.tif 000020
から選択され、
Ｂ１が、
【化１９】
2020518632.tif 000021
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化２０】
2020518632.tif 000022
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、または
−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、もしくは−ＯＨで置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜３０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化２１】
2020518632.tif 000023
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１１】
本開示は、式Ｉの化合物であって、
【化２２】
2020518632.tif 000024
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化２３】
2020518632.tif 000025
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化２４】
2020518632.tif 000026
から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化２５】
2020518632.tif 000027
【化２６】
2020518632.tif 000028
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化２７】
2020518632.tif 000029
から選択され、
Ｂ１が、
【化２８】
2020518632.tif 000030
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化２９】
2020518632.tif 000031
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化３０】
2020518632.tif 000032
であり、Ｂ１が
【化３１】
2020518632.tif 000033
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１２】
本開示は、式（Ｉａ）の化合物であって、
【化３２】
2020518632.tif 000034
式中、
Ｒ１６が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化３３】
2020518632.tif 000035
から選択され、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化３４】
2020518632.tif 000036
【化３５】
2020518632.tif 000037
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化３６】
2020518632.tif 000038
から選択され、
Ｂ１が、
【化３７】
2020518632.tif 000039
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化３８】
2020518632.tif 000040
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１３】
本開示は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
【化３９】
2020518632.tif 000041
式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化４０】
2020518632.tif 000042
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化４１】
2020518632.tif 000043
から選択され、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化４２】
2020518632.tif 000044
【化４３】
2020518632.tif 000045
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化４４】
2020518632.tif 000046
から選択され、
Ｂ１が、
【化４５】
2020518632.tif 000047
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化４６】
2020518632.tif 000048
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１４】
本開示は、式（Ｉｃ）の化合物であって、
【化４７】
2020518632.tif 000049
式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化４８】
2020518632.tif 000050
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化４９】
2020518632.tif 000051
から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化５０】
2020518632.tif 000052
【化５１】
2020518632.tif 000053
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化５２】
2020518632.tif 000054
から選択され、
Ｂ１が、
【化５３】
2020518632.tif 000055
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化５４】
2020518632.tif 000056
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１５】
本開示は、式（Ｉｄ）の化合物であって、
【化５５】
2020518632.tif 000057
式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化５６】
2020518632.tif 000058
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化５７】
2020518632.tif 000059
から選択され、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化５８】
2020518632.tif 000060
【化５９】
2020518632.tif 000061
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化６０】
2020518632.tif 000062
から選択され、
Ｂ１が、
【化６１】
2020518632.tif 000063
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化６２】
2020518632.tif 000064
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１６】
本開示は、式（Ｉｅ）の化合物であって、
【化６３】
2020518632.tif 000065
式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化６４】
2020518632.tif 000066
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１またはＲ２であり、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化６５】
2020518632.tif 000067
【化６６】
2020518632.tif 000068
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化６７】
2020518632.tif 000069
から選択され、
Ｂ１が、
【化６８】
2020518632.tif 000070
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化６９】
2020518632.tif 000071
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化７０】
2020518632.tif 000072
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【００１７】
本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法を提供する。
【００１８】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘ（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。薬学的組成物は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、ｍＴＯＲによって媒介される疾患、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減に有効であり得る。
【００１９】
本開示の別の態様は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、ｍＴＯＲによって媒介される疾患、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘ（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体に関する。
【００２０】
本開示の別の態様は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、ｍＴＯＲによって媒介される疾患、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘ（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体に関する。
【００２１】
本開示は、ｍＴＯＲの阻害に有用な化合物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲによって媒介される疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
【００２３】
本開示の詳細は、以下の付随の説明に記載されている。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等の方法および材料が本開示の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法および材料がこれから記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、以下の付随の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含み得る。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２４】
用語
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示で使用され、１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的対象を指し得る。一例として、「ある要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多くの要素を意味し得る。
【００２５】
「および／または」という用語は、本開示で使用され、別途指示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味し得る。
【００２６】
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得る、直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状非環状炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し得、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有する二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、（シクロヘキシル）メチル基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の相同体および異性体が挙げられ得るが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次の相同体および異性体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味し得る。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する基等の１〜２４個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し得、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状であり得る。ある特定のアルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味し得る。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、およびｉ−ブテニルが含まれ得る。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基である。
【００２９】
「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含み、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状であり得る脂肪族炭化水素基を意味し得る。ある特定のアルキニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味し得る。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、およびｎ−ペンチニルが含まれ得る。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基である。
【００３１】
「アルキニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルキンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式または多環式飽和炭素環を意味し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられ得るが、これらに限定されない。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合（例えば、デカリン）または架橋（例えば、ノルボルナン）であり得る。
【００３３】
「シクロアルキレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、シクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し得る。
【００３４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、炭素と、酸素、リン窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子とを含み、かつ環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香族性）が存在しない、単環式または多環式３〜２４員環を指し得る。ヘテロシクリル環には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニルが含まれ得るが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋であり得、例えば、二環式環であり得る。
【００３５】
「ヘテロシクリレン」または「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」に由来する二価ラジカルを意味し得る。
【００３６】
「アリール」という用語は、別途提示されない限り、単一環であり得るか、または一緒に縮合される（すなわち、縮合環アリール）か、または共有結合している複数の環（好ましくは、１〜３個の環）であり得る、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し得る。縮合環アリールとは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指し得る。
【００３７】
「アリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、アリールに由来する二価ラジカルを意味し得る。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し得、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合した複数の環）を含み得る。５，６縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指し得る。同様に、６，６縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指し得る。また、６，５縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指し得る。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられ得る。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。
【００３９】
この用語は、少なくとも１つのかかる芳香環を有する複数の縮合環系も含んでもよく、複数の縮合環系は以下でさらに説明される。この用語は、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）も含んでもよく、上で定義されたヘテロアリール基がヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成することができる。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、および架橋結合を介して互いに連結され得る。複数の縮合環系の個々の環が任意の順序で互いに連結され得ることを理解されたい。複数の縮合環系（ヘテロアリールについて上で定義されたもの）の結合点が、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解されたい。
【００４０】
「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味し得る。
【００４１】
アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダソピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられ得る。上記の例は、置換または非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、２個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、３個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、４個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、５個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、５つの任意に異なる環を有し得る。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し得る。さらに、「ハロアルキル」等の用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれ得る。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含み得るが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つ等の１つ以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル部分を意味し得る。ある特定の例では、同じ炭素原子が１つより多くのヒドロキシ基を持たない。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される置換基は、以下の部分から選択される基であり得る。
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、
−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
【００４７】
化合物に関連して使用される「有効量」とは、本明細書に記載の対象における疾患の治療または予防に有効な量である。
【００４８】
本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の１つの臓器または身体部分から別の臓器または身体部分への医薬品の輸送または運搬に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の材料、組成物、またはビヒクルを意味し得る。
【００４９】
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指し得る。治療することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解することが含まれ得る。
【００５０】
対象に関する「予防する」または「予防すること」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指し得る。予防することには、予防的治療が含まれ得る。例えば、予防することは、対象が疾患に罹患する前に対象に本明細書に開示される化合物を投与することを含み得、この投与は、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
【００５１】
「障害」という用語は、本開示で使用され、別途提示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味し得、それらと同義に使用される。
【００５２】
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体または組成物を対象に直接投与すること、または対象の体内で等価量の活性化合物を形成することができる化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体または組成物のプロドラッグ誘導体または類似体を投与することのいずれかを指し得る。
【００５３】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
【００５４】
化合物
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化７１】
2020518632.tif 000073
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である。
【００５６】
本開示は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、
【化７２】
2020518632.tif 000074
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００５７】
本開示は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、
【化７３】
2020518632.tif 000075
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００５８】
本開示は、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物、
【化７４】
2020518632.tif 000076
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００５９】
本開示は、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物、
【化７５】
2020518632.tif 000077
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００６０】
本開示は、式（Ｉｅ）の構造を有する化合物、
【化７６】
2020518632.tif 000078
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００６１】
本開示は、式（Ｉｆ）の構造を有する化合物、
【化７７】
2020518632.tif 000079
式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化７８】
2020518632.tif 000080
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化７９】
2020518632.tif 000081
から選択されるが、
但し、化合物が、Ｒ１６が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２６が＝Ｏであり、Ｒ２８が−ＯＨであり、Ｒ３２が＝Ｏであり、Ｒ４０が−ＯＨであるという組み合わせを含まないことを条件とする。
【００６２】
本開示は、式Ｉ−Ｘの構造を有する化合物、
【化８０】
2020518632.tif 000082
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−Ｘの化合物は、式Ｉ−Ｘａの構造で表され、
【化８１】
2020518632.tif 000083
その薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ｘ、およびＩ−Ｘａの化合物は、式（Ｉａ−Ｘ）の構造で表され、
【化８２】
2020518632.tif 000084
その薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ１６は、Ｒ１またはＲ２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ｘ、およびＩ−Ｘａの化合物は、式（Ｉｂ−Ｘ）の構造で表され、
【化８３】
2020518632.tif 000085
その薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ２６は、＝Ｎ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｒ２である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ｘ、およびＩ−Ｘａの化合物は、式（Ｉｃ−Ｘ）の構造で表され、
【化８４】
2020518632.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ２８は、Ｒ１またはＲ２である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ｘ、およびＩ−Ｘａの化合物は、式（Ｉｄ−Ｘ）の構造で表され、
【化８５】
2020518632.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ３２は、＝Ｎ−Ｒ１またはＲ２である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ｘ、およびＩ−Ｘａの化合物は、式（Ｉｅ−Ｘ）の構造で表され、
【化８６】
2020518632.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ４０は、Ｒ１またはＲ２である。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本開示は、以下に示されるように、立体化学が決定されていない、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆ、または式Ｉ−Ｘ（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）の化合物を提供する。
【化８７】
2020518632.tif 000089
ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０。
【００７０】
ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、または
【化８８】
2020518632.tif 000090
であり、式中、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Ｒ２６は、＝Ｎ−Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ２６は、＝Ｎ−Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２６は、＝Ｏ、−ＯＲ３、または＝Ｎ−ＯＲ３である。
【００７２】
ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３である。
【００７３】
ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｎ−Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｎ−Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、または＝Ｎ−ＯＲ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｎ−ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２である。
【００７４】
ある特定の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４０は、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化８９】
2020518632.tif 000091
である。
【００７５】
ある特定の実施形態では、化合物は、Ｒ１を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、Ｒ２を含む。
【００７６】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ａ−Ｃ≡ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ａ−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ａ−ＣＯＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ａ−ＮＨＲ３である。
【００７７】
ある特定の実施形態では、Ａは、不在である。ある特定の実施形態では、Ａは、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。ある実施形態では、Ａは、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−である。ある特定の実施形態では、Ａは、Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−または−Ｏ−ヘテロアリーレン−である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、Ａは、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。
【００８０】
ある特定の実施形態では、Ａは、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ａは、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である。
【００８１】
ある特定の実施形態では、Ａは、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、Ａにおいて、ヘテロアリーレンは、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、Ａにおいて、ヘテロシクリレンは，５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロアリーレンは、Ｎである１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリレンは、Ｎである１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員である。
【００８３】
ある特定の実施形態では、Ａにおいて、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、アルコキシで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルで置換されている。
【００８４】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化９０】
2020518632.tif 000092
である。
【００８５】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化９１】
2020518632.tif 000093
である。
【００８６】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は
【化９２】
2020518632.tif 000094
である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化９３】
2020518632.tif 000095
である。
【００８７】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化９４】
2020518632.tif 000096
であり、ｑは、０である。
【００８８】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化９５】
2020518632.tif 000097
である。
【００８９】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化９６】
2020518632.tif 000098
である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化９７】
2020518632.tif 000099
である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化９８】
2020518632.tif 000100
である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化９９】
2020518632.tif 000101
である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１００】
2020518632.tif 000102
である。
【００９４】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化１０１】
2020518632.tif 000103
【化１０２】
2020518632.tif 000104
【化１０３】
2020518632.tif 000105
である。
【００９５】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化１０４】
2020518632.tif 000106
である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１０５】
2020518632.tif 000107
である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１０６】
2020518632.tif 000108
である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１０７】
2020518632.tif 000109
である。
【００９９】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１０８】
2020518632.tif 000110
である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１０９】
2020518632.tif 000111
である。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化１１０】
2020518632.tif 000112
である。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｌ１は、
【化１１１】
2020518632.tif 000113
である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１１２】
2020518632.tif 000114
である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１１３】
2020518632.tif 000115
である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１１４】
2020518632.tif 000116
である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
【化１１５】
2020518632.tif 000117
である。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、Ａ環は、フェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａ環は、１，３−フェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａ環は、１，４−フェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａ環は、５員ヘテロアリーレン、６員ヘテロアリーレン、７員ヘテロアリーレン、または８員ヘテロアリーレン等の５〜８員ヘテロアリーレンである。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、Ｂは、
【化１１６】
2020518632.tif 000118
である。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、Ｂは、
【化１１７】
2020518632.tif 000119
である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、Ｂは、
【化１１８】
2020518632.tif 000120
である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１１９】
2020518632.tif 000121
である。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１２０】
2020518632.tif 000122
である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１２１】
2020518632.tif 000123
であり、アリーレンは、ハロアルキルで任意に置換されている。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１２２】
2020518632.tif 000124
である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１２３】
2020518632.tif 000125
である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１２４】
2020518632.tif 000126
である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
【化１２５】
2020518632.tif 000127
である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、Ｂ１において、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−アリールである。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールは、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で任意に置換された５〜１２員ヘテロアリールである。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｏである。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｙは、結合である。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｚは、不在である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。ある特定の実施形態では、ｎは、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｎは、９、１０、１１、または１２である。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｏは、０、１、２、３、または４である。ある特定の実施形態では、ｏは、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｏは、９、１０、１１、または１２である。ある特定の実施形態では、ｏは、１〜２である。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある特定の実施形態では、ｐは、７、８、９、１０、１１、または１２である。ある特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。ある特定の実施形態では、ｐは、４、５、または６である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、ｑは、０〜１０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４、または５である。ある特定の実施形態では、ｑは、６、７、８、９、または１０である。ある特定の実施形態では、ｑは、１〜７である。ある特定の実施形態では、ｑは、１〜８である。ある特定の実施形態では、ｑは、１〜９である。ある特定の実施形態では、ｑは、３〜８である。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、ｑは、０〜３０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０〜２６、２７、２８、２９、または３０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０〜２１、２２、２３、２４、または２５の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０〜１６、１７、１８、１９、または２０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０〜１１、１２、１３、１４、または１５の数である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、ｒは、１、２、３、または４である。ある特定の実施形態では、ｒは、１である。ある特定の実施形態では、ｒは、２である。ある特定の実施形態では、ｒは、３である。ある特定の実施形態では、ｒは、４である。
【０１２６】
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１２６】
2020518632.tif 000128
以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−であること、
ｂ）Ｌ１が、
【化１２７】
2020518632.tif 000129
であること、
ｃ）Ｂが、
【化１２８】
2020518632.tif 000130
であること、および
ｄ）Ｂ１が、
【化１２９】
2020518632.tif 000131
であること（式中、アリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されていている）。
【０１２７】
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１３０】
2020518632.tif 000132
以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−であること、
ｂ）Ｌ１が、
【化１３１】
2020518632.tif 000133
であること、
ｃ）Ｂが、
【化１３２】
2020518632.tif 000134
であること、および
ｄ）Ｂ１が、
【化１３３】
2020518632.tif 000135
であること（式中、アリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている）。
【０１２８】
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１３４】
2020518632.tif 000136
以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−であること、
ｂ）Ｌ１が、
【化１３５】
2020518632.tif 000137
であること、
ｃ）Ｂが、
【化１３６】
2020518632.tif 000138
であること、および
ｄ）Ｂ１が、
【化１３７】
2020518632.tif 000139
であること（式中、アリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている）。
【０１２９】
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１３８】
2020518632.tif 000140
以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−であること、
ｂ）Ｌ１が、
【化１３９】
2020518632.tif 000141
であること、
ｃ）ｑが、０であること、
ｄ）Ｂが、
【化１４０】
2020518632.tif 000142
であること、
ｅ）Ｂ１が、
【化１４１】
2020518632.tif 000143
であること、
ｆ）Ｒ４が、−ＮＨ２で任意に置換されたヘテロアリールであること、および
ｇ）Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１であること。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
【表１】
2020518632.tif 000144
【表２】
2020518632.tif 000145
【表３】
2020518632.tif 000146
【表４】
2020518632.tif 000147
【表５】
2020518632.tif 000148
【表６】
2020518632.tif 000149
【表７】
2020518632.tif 000150
【表８】
2020518632.tif 000151
【表９】
2020518632.tif 000152
【表１０】
2020518632.tif 000153
【表１１】
2020518632.tif 000154
【表１２】
2020518632.tif 000155
【表１３】
2020518632.tif 000156
【表１４】
2020518632.tif 000157
【表１５】
2020518632.tif 000158
【表１６】
2020518632.tif 000159
【表１７】
2020518632.tif 000160
【表１８】
2020518632.tif 000161
【表１９】
2020518632.tif 000162
【表２０】
2020518632.tif 000163
【表２１】
2020518632.tif 000164
【表２２】
2020518632.tif 000165
【表２３】
2020518632.tif 000166
【表２４】
2020518632.tif 000167
【表２５】
2020518632.tif 000168
【表２６】
2020518632.tif 000169
【表２７】
2020518632.tif 000170
【表２８】
2020518632.tif 000171
【表２９】
2020518632.tif 000172
【表３０】
2020518632.tif 000173
【表３１】
2020518632.tif 000174
【表３２】
2020518632.tif 000175
【表３３】
2020518632.tif 000176
【表３４】
2020518632.tif 000177
【表３５】
2020518632.tif 000178
【表３６】
2020518632.tif 000179
【表３７】
2020518632.tif 000180
【表３８】
2020518632.tif 000181
【表３９】
2020518632.tif 000182
【表４０】
2020518632.tif 000183
【表４１】
2020518632.tif 000184
【表４２】
2020518632.tif 000185
【表４３】
2020518632.tif 000186
【表４４】
2020518632.tif 000187
【表４５】
2020518632.tif 000188
【表４６】
2020518632.tif 000189
【表４７】
2020518632.tif 000190
【表４８】
2020518632.tif 000191
【表４９】
2020518632.tif 000192
【表５０】
2020518632.tif 000193
【表５１】
2020518632.tif 000194
【表５２】
2020518632.tif 000195
【０１３１】
本開示の化合物は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性および非水溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシノン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれ得る。
【０１３２】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方も含まれ得る。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等であるが、これらに限定されない無機酸、ならびに酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸。ナフタレン−ｌ，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸等であるが、これらに限定されない有機酸で形成され得る塩を指し得る。
【０１３３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、無機塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１３４】
別途提示されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含み得る。例えば、水素原子の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素原子の１３Ｃ  もしくは１４Ｃによる置換、または窒素原子の１５Ｎによる置換、または酸素原子の１７Ｏもしくは１８Ｏによる置換を除く、本構造を化合物が、本開示の範囲内である。かかる同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。
【０１３５】
開示される化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準の化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路が以下のスキームに示される。
【０１３６】
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、以下の合成スキームおよび実施例によって部分的に記載される有機合成の分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準の方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘの化合物（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体の調製と一致すべきである。
【０１３７】
当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のうちのいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成で特定されない限り）両方の可能な立体異性体を含み得、ラセミ化合物のみならず、個々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーも含み得る。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、その化合物は、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１３８】
化合物の調製
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機プロセス、無機プロセス、および／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
【０１３９】
本開示の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１４０】
「互変異性体」という用語は、同じ数および種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指し得る。「互変異性体」は、この一組の化合物の単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造が、存在し得る全ての可能な互変異性体を表し得ることが理解され得る。例としては、エノール−ケトン互変異性が含まれ得る。ケトンが描かれる場合、エノール形態およびケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解され得る。
【０１４１】
式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘの化合物（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物内の全てのアミド基、カルボニル基、およびオキシム基に存在し得る互変異性体に加えて、このファミリーの化合物は、ピラン異性体およびオキセパン異性体として既知の２つの主要な異性体形態間の開環種を介して容易に相互変換する（以下の図１）。この相互変換は、以下の参考文献：ｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．；Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．；Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｍ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｒ．１９９２．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３３（３３）：４７３９−３２、ｉｉ）Ｚｈｕ，Ｔ．２００７．米国特許第７，２４１，７７１号；Ｗｙｅｔｈ、ｉｉｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．１９９４．米国特許第５，３４４，８３３号；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐに記載されるように、マグネシウムイオン、弱酸性条件、またはアルキルアミン塩によって促進され得る。以下のスキームは、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘの化合物（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物におけるピラン異性体とオキセパン異性体との間の相互変換を示す。
【化１４２】
2020518632.tif 000196
【０１４２】
この相互変換が穏やかな条件下で生じ、かつ熱力学的平衡位置が式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘの化合物（式Ｉ−Ｘの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物の異なるメンバー間で異なり得るため、これらの両方の異性体は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ−Ｘの化合物（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物について企図される。簡潔さのために、全ての中間体および式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆを含む）または式Ｉ−Ｘの化合物（式Ｉ−Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ−Ｘ、Ｉｂ−Ｘ、Ｉｃ−Ｘ、Ｉｄ−Ｘ、もしくはＩｅ−Ｘの化合物のピラン異性体形態が示される。
【０１４３】
二官能性ラパログの一般的な会合アプローチ
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式ＩＩであり、
【化１４３】
2020518632.tif 000197
式中、Ｒ１６は、−ＯＣＨ３であり、Ｒ２６は、＝Ｏであり、Ｒ２８は、−ＯＨであり、Ｒ３２は、＝Ｏであり、Ｒ４０は、−ＯＨである。「ラパログ」とは、ラパマイシンの類似体または誘導体を指し得る。例えば、以下のスキームを参照して、ラパログは、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ４０等の任意の位置で置換されるラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉまたは式Ｉ−Ｘにおいて、Ｂで示される。
【０１４４】
シリーズ１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜７である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表１に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＡと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ａ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１．シリーズ１の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１４４】
2020518632.tif 000198
【０１４５】
シリーズ２の二官能性ラパログの会合
シリーズ２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０〜３０または０〜１０であり（例えば、ｑが１〜８であり）、ｏが０〜８であり（例えば、ｏが０〜２であり）、ＱがＣＨ２またはＯである（ｏが０を超える場合）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表２の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＢと環状無水物との反応から始まり、中間体Ｂ１が提供される。その後、中間体は、表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体Ｂ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム２．シリーズ２の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１４５】
2020518632.tif 000199
【０１４６】
シリーズ２の二官能性ラパログの一般的な会合を使用して、タイプＢのリンカーと、表１のアルキン含有ラパログと、表２のタイプ１の活性部位阻害剤との組み合わせを調製することができる。
【０１４７】
シリーズ３の二官能性ラパログの会合
シリーズ３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＢと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｃ１（スキーム３）が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム３．シリーズ３の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１４６】
2020518632.tif 000200
【０１４８】
シリーズ４の二官能性ラパログの会合
シリーズ４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム４に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｄ１（スキーム４）が提供される。その後、中間体は、表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｄ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ４の二官能性ラパログが提供される。シリーズ４の二官能性ラパログの調製のための別のスキームは、スキーム４Ａに示される。
スキーム４．シリーズ４の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１４７】
2020518632.tif 000201
スキーム４Ａ．シリーズ４の二官能性ラパログのさらなる一般的な会合
【化１４８】
2020518632.tif 000202
【０１４９】
シリーズ５の二官能性ラパログの会合
シリーズ５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム５に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ１（スキーム５）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプＣのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｅ３が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム５．シリーズ５の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１４９】
2020518632.tif 000203
【０１５０】
スキーム６．シリーズ６の二官能性
シリーズ６の二官能性ラパログの会合
シリーズ６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ１（スキーム６）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表６に見られるようなアミン含有リンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｆ３が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ６の二官能性ラパログが提供される。
ラパログの一般的な会合
【化１５０】
2020518632.tif 000204
【０１５１】
シリーズ７の二官能性ラパログの会合
シリーズ７の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム７に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得、リンカータイプＤは、ｏが０〜１０である（例えば、ｏが１〜８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＤと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｇ１（スキーム７）が提供される。その後、中間体は、タイプＡのリンカーにカップリングして、中間体Ｇ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ７の二官能性ラパログが提供される。
スキーム７．シリーズ７の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５１】
2020518632.tif 000205
【０１５２】
シリーズ８の二官能性ラパログの会合
シリーズ８の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム８に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表７にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｈ１（スキーム８）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｈ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ８の二官能性ラパログが提供される。
スキーム８．シリーズ８の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５２】
2020518632.tif 000206
【０１５３】
シリーズ９の二官能性ラパログの会合
シリーズ９の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム９に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＥは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜７である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＥと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ｉ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ９の二官能性ラパログが提供される。
スキーム９．シリーズ９の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５３】
2020518632.tif 000207
【０１５４】
シリーズ１０の二官能性ラパログの会合
シリーズ１０の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１０に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＦは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得、リンカータイプＧは、ｏが０〜１０である（例えば、ｏが１〜８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＦと実施例の項の表２にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプＧのリンカーにカップリングして、中間体Ｊ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１０の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１０．シリーズ１０の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５４】
2020518632.tif 000208
【０１５５】
シリーズ１１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み、リンカータイプＣは、ｏが０〜１０である（例えば、ｏが１〜８である）変形を含む。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＡとリンカータイプＣのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｋ１が提供される。その後、中間体は、表２に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｋ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１１．シリーズ１１の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５５】
2020518632.tif 000209
【０１５６】
シリーズ１２の二官能性ラパログの会合
シリーズ１２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＨは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＨと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｌ１が提供される。その後、中間体は、表８に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体Ｌ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１２．シリーズ１２の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５６】
2020518632.tif 000210
【０１５７】
シリーズ１３の二官能性ラパログの会合
シリーズ１３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと実施例の項の表９にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、Ｎ−脱保護を行って、中間体Ｍ１が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表３にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｍ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１３．シリーズ１３の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５７】
2020518632.tif 000211
【０１５８】
シリーズ１４の二官能性ラパログの会合
シリーズ１４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１４に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。カルボン酸部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表１０の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｎ１が提供される。その後、中間体は、表１０にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ１４の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１４．シリーズ１４の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５８】
2020518632.tif 000212
【０１５９】
シリーズ１５の二官能性ラパログの会合
シリーズ１５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１５に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＪは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが３〜８である）変形を含み得る。アミノ部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表１１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＪと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｏ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１５．シリーズ１５の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１５９】
2020518632.tif 000213
【０１６０】
シリーズ１６の二官能性ラパログの会合
シリーズ１６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表１１のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプＣと表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｐ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１６の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１６．シリーズ１６の二官能性ラパログの一般的な会合
【化１６０】
2020518632.tif 000214
【０１６１】
薬学的組成物
別の態様では、薬学的に許容される賦形剤および化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む薬学的組成物が提供される。
【０１６２】
薬学的組成物の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、治療有効量で含まれ得る。
【０１６３】
開示される化合物または組成物の投与は、治療薬の任意の投与様式による達成され得る。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式等の全身投与または局所投与が含まれ得る。
【０１６４】
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または薬学的組成物は、時折単位投薬量であり、従来の薬務と一致する、固体、半固体、または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与され得、全て製薬分野の当業者に周知の形態を使用する。
【０１６５】
例証的な薬学的組成物は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化もしくは部分水素化植物油またはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および／またはグリシン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール（タブレット用のものも）、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、および／またはポリビニルピロリドン（所望の場合）、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤、および／またはｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１６６】
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解するか、またはそれと混合され、それにより、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
【０１６７】
開示される化合物は、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化され得る。
【０１６８】
開示される化合物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与される場合もある。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムが薬物の水溶液で水和して、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
【０１６９】
開示される化合物は、開示される化合物がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達される場合もある。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーにカップリングする場合もある。かかるポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングし得る。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合していない。
【０１７０】
非経口注射剤投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射剤は、注射前に液体中に溶解するのに好適な液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかの従来の形態で調製され得る。
【０１７１】
本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
【０１７２】
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積による、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含み得る。
【０１７３】
薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、治療薬）を含み得る。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の第２の薬剤（例えば、治療薬）を含み得る。実施形態では、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態では、第２の薬剤は、免疫療法薬である。実施形態では、第２の薬剤は、免疫腫瘍剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗自己免疫疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症性疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗神経変性疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗代謝疾患剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗心血管疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、老化防止剤である。実施形態では、第２の薬剤は、長寿剤である。実施形態では、第２の薬剤は、移植片拒絶反応を治療または予防するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、真菌感染症を治療または予防するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、免疫系抑制因子である。実施形態では、第２の薬剤は、ｍＴＯＲ調節因子である。実施形態では、第２の薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、第２の薬剤は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ラパマイシンである。実施形態では、第２の薬剤は、ラパマイシン類似体である。実施形態では、第２の薬剤は、ｍＴＯＲＣ１経路阻害剤である。
【０１７４】
ｍＴＯＲおよび治療方法
「ｍＴＯＲ」という用語は、タンパク質である「ラパマイシンの機構的標的（セリン／スレオニンキナーゼ）」または「ラパマイシンの哺乳類標的」を指し得る。「ｍＴＯＲ」という用語は、ヒトｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ２４７５、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ４２３４５、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４９５８、またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４９４９）（配列番号１）。「ｍＴＯＲ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型ならびにその任意の突然変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、野生型ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、１つ以上の突然変異型である。「ｍＴＯＲ」ＸＹＺという用語は、野生型で通常Ｘ個のアミノ酸を有するｍＴＯＲのＹ番号付けされたアミノ酸が代わりに突然変異体でＺ個のアミノ酸を有する、変異体ｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、ｍＴＯＲは、ヒトｍＴＯＲである。実施形態では、ｍＴＯＲは、参照番号ＧＬ２０６７２５５５０（配列番号２）に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４９５８．３（配列番号２）に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、参照番号ＧＬ４８２６７３０（配列番号１）に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４９４９．１（配列番号１）に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、以下のアミノ酸配列を有する。
【化１６１】
2020518632.tif 000215
【０１７５】
実施形態では、ｍＴＯＲは、突然変異体ｍＴＯＲである。実施形態では、突然変異体ｍＴＯＲは、野生型ｍＴＯＲに関連しない疾患に関連する。実施形態では、ｍＴＯＲは、上記の配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。
【０１７６】
「ｍＴＯＲＣ１」という用語は、ｍＴＯＲおよびＲａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）を含むタンパク質複合体を指し得る。ｍＴＯＲＣ１は、ＭＬＳＴ８（ＳＥＣ１３タンパク質８を有する哺乳類致死）、ＰＲＡＳ４０、および／またはＤＥＰＴＯＲも含み得る。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質合成の栄養素／エネルギー／レドックスセンサーおよび調節因子として機能し得る。「ｍＴＯＲＣ１経路」または「ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ１を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ１経路には、ｍＴＯＲＣ１の上流および下流の経路成分が含まれる。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節ではなく、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節よりもｍＴＯＲＣ１活性の調節によって大いに調節されるシグナル伝達経路である。
【０１７７】
「ｍＴＯＲＣ２」という用語は、ｍＴＯＲおよびＲＩＣＴＯＲ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）を含むタンパク質複合体を指し得る。ｍＴＯＲＣ２は、ＧβＬ、ｍＳＩＮ１（哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１）、Ｐｒｏｔｏｒ  １／２、ＤＥＰＴＯＲ、ＴＴＩ１、および／またはＴＥＬ２も含み得る。ｍＴＯＲＣ２は、細胞代謝および細胞骨格を調節し得る。「ｍＴＯＲＣ２経路」または「ｍＴＯＲＣ２シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ２を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ２経路には、ｍＴＯＲＣ２の上流および下流の経路成分が含まる。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節ではなく、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節よりもｍＴＯＲＣ２活性の調節によってより大幅に調節されるシグナル伝達経路である。
【０１７８】
「ラパマイシン」または「シロリムス」という用語は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生されるマクロライドを指し得る。ラパマイシンは、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化を阻止し得る。ラパマイシンは、ＩＵＰＡＣ名、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンを有する。ラパマイシンは、ＣＡＳ番号５３１２３−８８−９を有する。ラパマイシンは、合成的に（例えば、化学合成によって）、またはＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの使用を含まない産生方法の使用によって産生され得る。
【０１７９】
「類似体」は、化学および生物学内のその通常の意味に従って使用され、別の化合物と構造的に同様であるが、組成、例えば、１つの原子の異なる元素の原子による置換、または特定の官能基の存在、または１つの官能基の別の官能基による置換、または参照化合物（その異性体を含む）の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）を指し得る。したがって、類似体は、機能および外観が同様または同等であるが、参照化合物とは構造または起源が同様または同等ではない化合物である。
【０１８０】
「ラパマイシン類似体」または「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの類似体または誘導体（例えば、プロドラッグ）を指し得る。
【０１８１】
「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」および「ＡＴＰ模倣物」という用語は、ｍＴＯＲの活性（例えば、キナーゼ活性）を阻害し、ｍＴＯＲの活性部位（例えば、ＡＴＰによるｍＴＯＲのＡＴＰ結合部位への到達を遮断する、ＡＴＰ結合部位と重複するＡＴＰ結合部位）に結合する化合物を指し得る。活性部位ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ΓΝΚ１２８、ＰＰ２４２、ＰＰ１２１、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、Ｔｏｒｉｎ  １、Ｔｏｒｉｎ  ２、ＷＹＥ  ６８７、ＷＹＥ  ６８７塩（例えば、塩酸塩）、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ＸＬ３８８、ＫＵ−００６３７９４、ＧＤＣ−０３４９、およびＰＫＩ−５８７が挙げられ得るが、これらに限定されない。実施形態では、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉである。いくつかの実施形態では、「活性部位阻害剤」は、「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」を指し得る。
【０１８２】
「ＦＫＢＰ」という用語は、タンパク質であるペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼを指し得る。ＦＫＢＰの非限定的な例については、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１３  Ｓｅｐ；７０（１８）：３２４３−７５を参照されたい。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まる。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰは、突然変異体ＦＫＢＰである。実施形態では、突然変異体ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰに関連しない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰと比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含む。
【０１８３】
「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ  １２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語は、タンパク質である「ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ  １２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ２２８０、ＯＭＩＭ  １８６９４５、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ６２９４２、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００７９２（配列番号３）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、突然変異体ＦＫＢＰ−１２である。実施形態では、突然変異体ＦＫＢＰ−１２は、野生型ＦＫＢＰ−１２に関連しない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、野生型ＦＫＢＰ−１２と比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、参照番号ＧＩ：２０６７２５５５０に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿０００７９２．１（配列番号３）に対応するタンパク質配列を有する。
【０１８４】
「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語は、タンパク質である「真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１」を指し得る。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、ヒトタンパク質を指す。「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９７８、ＯＭＩＭ  ６０２２２３、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ１３５４１、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８６（配列番号４）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、突然変異体４ＥＢＰ１である。実施形態では、突然変異体４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１に関連しない疾患に関連する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１と比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、参照番号ＧＬ４７５８２５８に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４０８６．１（配列番号４）に対応するタンパク質配列を有する。
【０１８５】
「Ａｋｔ」という用語は、グルコース代謝、アポトーシス、増殖、および他の機能等の細胞プロセスに関与するセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼ、別名、「タンパク質キナーゼＢ」（ＰＫＢ）または「Ａｋｔ１」を指し得る。「Ａｋｔ」または「ＡＭ」または「ＰＫＢ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ２０７、ＯＭＩＭ  １６４７３０、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ３１７４９、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５１５４（配列番号５）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、Ａｋｔは、突然変異体Ａｋｔである。実施形態では、突然変異体Ａｋｔは、野生型Ａｋｔに関連しない疾患に関連する。実施形態では、Ａｋｔは、野生型Ａｋｔと比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。実施形態では、Ａｋｔは、参照番号ＧＩ：６２２４１０１１に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、Ａｋｔは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００５１５４．２（配列番号５）に対応するタンパク質配列を有する。
【０１８６】
本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害を治療する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害を予防する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害のリスクを低減する方法を提供する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、疾患は、がんまたは免疫介在性疾患である。いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される。
【０１８８】
本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。
【０１８９】
本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される。
【０１９０】
本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、加齢性状態を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、加齢性状態は、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、開示される組成物または化合物は、免疫老化に関して使用され得る。免疫老化とは、例えば、とりわけ、がん、ワクチン接種、感染性病原体に対する免疫応答障害をもたらす、免疫機能の低下を指し得る。これは、感染に応答する宿主の能力および長期免疫記憶の発達（特にワクチン接種による）の両方を伴う。この免疫不全は遍在しており、経時的時間ではなく、平均寿命に対する年齢の関数として、長命種および短命種の両方に見られる。これは、高齢者の罹患率および死亡率の増加の主要な寄与要因と考えられる。免疫老化は、無作為の劣化現象ではなく、進化パターンを逆に繰り返すように見え、免疫老化の影響を受けるパラメータのほとんどが遺伝的制御下にあるように見える。免疫老化は、ウイルスおよび細菌等の様々な抗原への不可避な曝露の継続的な課題の結果と想定されることもある。免疫老化は、例えば、高齢者集団において、多くの病理学的に重大な健康問題を引き起こす多因子状態である。造血幹細胞の枯渇、ＰＤ１＋リンパ球の増加、食細胞およびＮＫ細胞の総数の減少、ならびに体液性免疫の低下等の年齢依存性生物学的変化は、免疫老化の発症に寄与する。一態様では、個体における免疫老化は、免疫細胞のテロメア長を測定することによって測定され得る（例えば、米国特許第５，７４１，６７７号を参照のこと）。免疫老化は、個体における、正常数よりも少ないナイーブＣＤ４および／またはＣＤ８  Ｔ細胞、Ｔ細胞レパートリー、ＰＤ１発現Ｔ細胞の数、例えば、正常数よりも少ないＰＤ−１陰性Ｔ細胞、または６５歳以上の対象におけるワクチン接種に対する応答を実証することによっても決定され得る。ある特定の実施形態では、ある特定のＴ細胞集団のｍＴＯＲＣ１選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
【０１９２】
一態様では、ｍＴＯＲＣ１活性の異常なレベルに関連する疾患の治療を必要とする対象における、かかる疾患を治療する方法が提供される。疾患は、ｍＴＯＲＣ１の上方制御によって引き起こされ得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０１９３】
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲＣ１の上方制御によって引き起こされる疾患の治療に有用である。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０１９４】
一態様では、異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性によって引き起こされる疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。疾患は、ｍＴＯＲＣ１の上方制御によって引き起こされ得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０１９５】
ｍＴＯＲＣ１の上方制御により、特定の対象または健常対象集団における正常レベルのｍＴＯＲＣ１活性と比較して増加した量のｍＴＯＲＣ１活性がもたらされ得る。増加した量のｍＴＯＲＣ１活性は、例えば、過剰な量の細胞増殖をもたらし、それにより、病状を引き起こし得る。
【０１９６】
疾患の治療の対象は、典型的には、哺乳動物である。化合物（例えば、本明細書に記載の化合物、ｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））で治療される哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、および／または非ヒト哺乳動物（例えば、齧歯類、イヌ）であり得る。
【０１９７】
別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患を治療する方法が提供され、この方法は、実施形態（例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。
【０１９８】
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
【０１９９】
別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
【０２００】
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、がんである。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、自己免疫疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、代謝性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、移植片拒絶反応である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、真菌感染症である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、心血管疾患である。
【０２０１】
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、老化である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、加齢性疾患の臨終である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、加齢性状態である。ある特定の実施形態では、加齢性状態は、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ある特定のＴ細胞集団のｍＴＯＲＣ１選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
【０２０２】
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患またはｍＴＯＲＣ１活性の異常なレベルに関連する疾患は、がん（例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、精巣癌、神経膠腫、肝癌、リンパ腫、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、および乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）である。
【０２０３】
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗体ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症（すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＴＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能）、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患（例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群（例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群、または二方向性頻脈）、血栓塞栓性障害（例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、不安定狭心症（ＵＡ）、不安定難治性狭心症、安定狭心症（ＳＡ）、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（初期または再発性）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、心筋梗塞、非Ｑ波心筋梗塞、非ＳＴＥ心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する）、血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する）、または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動）である。
【０２０４】
一態様では、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物の有効量を投与することを含む、疾患を治療する方法が提供される。一態様では、薬剤（例えば、疾患の治療のための）としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。一態様では、疾患の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される（例えば、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物の有効量を投与することを含む）。実施形態では、疾患は、がんである。実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、疾患は、代謝性疾患である。実施形態では、疾患は、真菌感染症である。実施形態では、疾患は、移植片拒絶反応である。実施形態では、疾患は、心血管疾患である。
【０２０５】
実施形態では、疾患は、がん（例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、精巣癌、神経膠腫、肝癌、リンパ腫、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、および乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）である。
【０２０６】
実施形態では、疾患は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗体ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症（すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＴＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能）、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患（例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群（例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群、または二方向性頻脈）、血栓塞栓性障害（例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、不安定狭心症（ＵＡ）、不安定難治性狭心症、安定狭心症（ＳＡ）、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（初期または再発性）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、心筋梗塞、非Ｑ波心筋梗塞、非ＳＴＥ心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する）、血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する）、または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動）である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性疾患である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性腎疾患である。実施形態では、疾患は、狭窄である。実施形態では、疾患は、再狭窄である。実施形態では、疾患は、新生内膜増殖である。実施形態では、疾患は、新生内膜過形成である。
【０２０７】
別の態様では、老化の治療を必要とする対象における老化を治療する方法が提供され、この方法は、実施形態（例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。本開示は、１つ以上の開示される化合物または組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
【０２０８】
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、老化の治療を必要とする対象におけるかかる治療に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
【０２０９】
別の態様では、老化の治療を必要とする対象におけるかかる治療に使用するための本明細書に開示される１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
【０２１０】
別の態様では、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命を延長させるか、または長寿を誘導する方法が提供され、この方法は、実施形態（例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。
【０２１１】
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
【０２１２】
別の態様では、かかる治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に使用するための１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
【０２１３】
一態様において、多嚢胞性疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患を治療する方法が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０２１４】
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、多嚢胞性疾患の治療に有用である。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０２１５】
一態様では、多嚢胞性疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０２１６】
一態様では、狭窄の治療を必要とする対象における狭窄を治療する方法が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、１つ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与される。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０２１７】
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、狭窄の治療に有用である。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、化合物は、薬物溶出ステントで投与される。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０２１８】
一態様では、狭窄の治療を必要とする対象における狭窄の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、１つ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与される。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
【０２１９】
実施形態では、疾患は、本明細書に記載の疾患であり、化合物は、本明細書に記載の化合物であり、組成物は、本明細書に記載の組成物である。
【０２２０】
例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態、実施形態は、以下に表される実施形態Ｉのものである。
【０２２１】
実施形態Ｉ−１。式（Ｉ）で表される化合物、
【化１６２】
2020518632.tif 000216
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化１６３】
2020518632.tif 000217
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１６４】
2020518632.tif 000218
から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または
−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１６５】
2020518632.tif 000219
【化１６６】
2020518632.tif 000220
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化１６７】
2020518632.tif 000221
から選択され、
Ｂ１が、
【化１６８】
2020518632.tif 000222
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化１６９】
2020518632.tif 000223
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化１７０】
2020518632.tif 000224
であり、Ｂ１が
【化１７１】
2020518632.tif 000225
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする。
【０２２２】
実施形態Ｉ−２。式（Ｉａ）で表される化合物、
【化１７２】
2020518632.tif 000226
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１７３】
2020518632.tif 000227
から選択され、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１７４】
2020518632.tif 000228
【化１７５】
2020518632.tif 000229
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化１７６】
2020518632.tif 000230
から選択され、
Ｂ１が、
【化１７７】
2020518632.tif 000231
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化１７８】
2020518632.tif 000232
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
【０２２３】
実施形態Ｉ−３。式（Ｉｂ）で表される化合物、
【化１７９】
2020518632.tif 000233
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化１８０】
2020518632.tif 000234
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１８１】
2020518632.tif 000235
から選択され、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１８２】
2020518632.tif 000236
【化１８３】
2020518632.tif 000237
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化１８４】
2020518632.tif 000238
から選択され、
Ｂ１が、
【化１８５】
2020518632.tif 000239
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化１８６】
2020518632.tif 000240
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
【０２２４】
実施形態Ｉ−４。式（Ｉｃ）で表される化合物、
【化１８７】
2020518632.tif 000241
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化１８８】
2020518632.tif 000242
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１８９】
2020518632.tif 000243
から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１９０】
2020518632.tif 000244
【化１９１】
2020518632.tif 000245
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化１９２】
2020518632.tif 000246
から選択され、
Ｂ１が、
【化１９３】
2020518632.tif 000247
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化１９４】
2020518632.tif 000248
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
【０２２５】
実施形態Ｉ−５。式（Ｉｄ）で表される化合物、
【化１９５】
2020518632.tif 000249
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化１９６】
2020518632.tif 000250
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ−Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ４０が、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
【化１９７】
2020518632.tif 000251
から選択され、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化１９８】
2020518632.tif 000252
【化１９９】
2020518632.tif 000253
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化２００】
2020518632.tif 000254
から選択され、
Ｂ１が、
【化２０１】
2020518632.tif 000255
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化２０２】
2020518632.tif 000256
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
【０２２６】
実施形態Ｉ−６。式（Ｉｅ）で表される化合物、
【化２０３】
2020518632.tif 000257
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、＝Ｏ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および５〜７員ヘテロアリール、および
【化２０４】
2020518632.tif 000258
から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３、および＝Ｎ−ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１またはＲ２であり、
式中、Ｒ１が、−Ａ−Ｌ１−Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ−Ｃ≡ＣＨ、−Ａ−Ｎ３、−Ａ−ＣＯＯＨ、または−Ａ−ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、
−Ｏ−ヘテロアリーレン−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、および
−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５〜１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
【化２０５】
2020518632.tif 000259
【化２０６】
2020518632.tif 000260
から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
【化２０７】
2020518632.tif 000261
から選択され、
Ｂ１が、
【化２０８】
2020518632.tif 000262
から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
【化２０９】
2020518632.tif 000263
結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１〜１２の数であり、
各ｏが独立して、０〜１２の数であり、
各ｐが独立して、０〜１２の数であり、
各ｑが独立して、０〜１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が−Ａ−Ｌ１−Ｂである）、Ｌ１が
【化２１０】
2020518632.tif 000264
である場合、Ａが−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）−ではないことを条件とする。
【０２２７】
実施形態Ｉ−７。化合物がＲ１を含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２８】
実施形態Ｉ−８。化合物がＲ２を含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２９】
実施形態Ｉ−９。化合物が、−Ａ−Ｃ≡ＣＨであるＲ２を含む、実施形態Ｉ−８の化合物。
【０２３０】
実施形態Ｉ−１０。化合物が、−Ａ−Ｎ３であるＲ２を含む、実施形態Ｉ−８の化合物。
【０２３１】
実施形態Ｉ−１１。化合物が、−Ａ−ＣＯＯＨであるＲ２を含む、実施形態Ｉ−８の化合物。
【０２３２】
実施形態Ｉ−１２。化合物が、−Ａ−ＮＨＲ３であるＲ２を含む、実施形態Ｉ−８の化合物。
【０２３３】
実施形態Ｉ−１３。Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３４】
実施形態Ｉ−１４。Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３５】
実施形態Ｉ−１５。Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３６】
実施形態Ｉ−１６。Ａが、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、
−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
実施形態Ｉ−１７。Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３８】
実施形態Ｉ−１８。Ａが、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ＮＲ３−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３９】
実施形態Ｉ−１９。Ａが、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−、または−ヘテロアリーレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ヘテロアリーレン−（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２−Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４０】
実施形態Ｉ−２０。Ｌ１が、
【化２１１】
2020518632.tif 000265
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４１】
実施形態Ｉ−２１。Ｌ１が、
【化２１２】
2020518632.tif 000266
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４２】
実施形態Ｉ−２２。Ｌ１が、
【化２１３】
2020518632.tif 000267
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４３】
実施形態Ｉ−２３。Ｌ１が、
【化２１４】
2020518632.tif 000268
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４４】
実施形態Ｉ−２４。Ｌ１が、
【化２１５】
2020518632.tif 000269
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４５】
実施形態Ｉ−２５。Ｌ１が、
【化２１６】
2020518632.tif 000270
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４６】
実施形態Ｉ−２６。Ｌ１が、
【化２１７】
2020518632.tif 000271
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４７】
実施形態Ｉ−２７。Ｌ１が、
【化２１８】
2020518632.tif 000272
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４８】
実施形態Ｉ−２８。Ｂが、
【化２１９】
2020518632.tif 000273
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４９】
実施形態Ｉ−２９。Ｂが、
【化２２０】
2020518632.tif 000274
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５０】
実施形態Ｉ−３０。Ｂ１が、
【化２２１】
2020518632.tif 000275
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
実施形態Ｉ−３１。Ｂ１が、
【化２２２】
2020518632.tif 000276
である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５２】
実施形態Ｉ−３２。Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで任意に置換された５〜１２員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７およびＩ−１３〜Ｉ−３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５３】
実施形態Ｉ−３２Ａ。以下からなる群から選択される化合物、
【表５３】
2020518632.tif 000277
【表５４】
2020518632.tif 000278
【表５５】
2020518632.tif 000279
【表５６】
2020518632.tif 000280
【表５７】
2020518632.tif 000281
【表５８】
2020518632.tif 000282
【表５９】
2020518632.tif 000283
【表６０】
2020518632.tif 000284
【表６１】
2020518632.tif 000285
【表６２】
2020518632.tif 000286
【表６３】
2020518632.tif 000287
【表６４】
2020518632.tif 000288
【表６５】
2020518632.tif 000289
【表６６】
2020518632.tif 000290
【表６７】
2020518632.tif 000291
【表６８】
2020518632.tif 000292
またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体。
【０２５４】
実施形態Ｉ−３３。実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的組成物。
【０２５５】
実施形態Ｉ−３４。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。
【０２５６】
実施形態Ｉ−３５。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法。
【０２５７】
実施形態Ｉ−３６。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法。
【０２５８】
実施形態Ｉ−３７。疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態Ｉ−３４〜Ｉ−３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
実施形態Ｉ−３８。がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ−３７に記載の方法。
【０２６０】
実施形態Ｉ−３９。免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ−３７に記載の方法。
【０２６１】
実施形態Ｉ−４０。対象に、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、がんを治療する方法。
【０２６２】
実施形態Ｉ−４１。がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ−４０に記載の方法。
【０２６３】
実施形態Ｉ−４２。対象に、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法。
【０２６４】
実施形態Ｉ−４３。免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ−４２に記載の方法。
【０２６５】
実施形態Ｉ−４４。対象に、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、加齢性状態を治療する方法。
【０２６６】
実施形態Ｉ−４５。加齢性状態が、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される、実施形態Ｉ−４４に記載の方法。
【０２６７】
実施形態Ｉ−４６。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは状態の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６８】
実施形態Ｉ−４７。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０２６９】
実施形態Ｉ−４８。がんの治療に使用するための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７０】
実施形態Ｉ−４９。がんを治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０２７１】
実施形態Ｉ−５０。免疫介在性疾患の治療に使用するための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７２】
実施形態Ｉ−５１。免疫介在性疾患を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０２７３】
実施形態Ｉ−５２。加齢性状態の治療に使用するための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７４】
実施形態Ｉ−５３。加齢性状態を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【実施例】
【０２７５】
本開示は、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない以下の実施例および合成例によってさらに例証される。実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、本開示の範囲に対する限定がそれによって意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それ自体が当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、修正、およびそれらの等価物に方策が講じられ得ることをさらに理解されたい。
【０２７６】
以下の実施例および他の箇所で使用される定義は、以下の通りである。
【表６９】
2020518632.tif 000293
【０２７７】
二官能性ラパログの一般的な会合アプローチ
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式ＩＩであり、
【化２２３】
2020518632.tif 000294
式中、Ｒ１６は、−ＯＣＨ３であり、Ｒ２６は、＝Ｏであり、Ｒ２８は、−ＯＨであり、Ｒ３２は、＝Ｏであり、Ｒ４０は、−ＯＨである。「ラパログ」とは、ラパマイシンの類似体または誘導体を指し得る。例えば、以下のスキームを参照して、ラパログは、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ４０等の任意の位置で置換されるラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉまたは式Ｉ−Ｘにおいて、Ｂで示される。
【０２７８】
シリーズ１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜７である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式ＩまたはＩ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表１に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＡと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ａ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１．シリーズ１の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２２４】
2020518632.tif 000295
【表７０】
2020518632.tif 000296
【表７１】
2020518632.tif 000297
【表７２】
2020518632.tif 000298
【表７３】
2020518632.tif 000299
【表７４】
2020518632.tif 000300
【表７５】
2020518632.tif 000301
【表７６】
2020518632.tif 000302
【表７７】
2020518632.tif 000303
【表７８】
2020518632.tif 000304
【表７９】
2020518632.tif 000305
【表８０】
2020518632.tif 000306
【表８１】
2020518632.tif 000307
【表８２】
2020518632.tif 000308
【０２７９】
シリーズ２の二官能性ラパログの会合
シリーズ２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０〜３０または０〜１０であり（例えば、ｑが１〜８であり）、ｏが０〜８であり（例えば、ｏが０〜２であり）、ＱがＣＨ２またはＯである（ｏが０を超える場合）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表２の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＢと環状無水物との反応から始まり、中間体Ｂ１が提供される。その後、中間体は、表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体Ｂ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム２．シリーズ２の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２２５】
2020518632.tif 000309
【０２８０】
シリーズ３の二官能性ラパログの会合
シリーズ３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＢと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｃ１（スキーム３）が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム３．シリーズ３の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２２６】
2020518632.tif 000310
【表８３】
2020518632.tif 000311
【０２８１】
シリーズ４の二官能性ラパログの会合
シリーズ４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム４に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｄ１（スキーム４）が提供される。その後、中間体は、表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｄ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ４の二官能性ラパログが提供される。
スキーム４．シリーズ４の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２２７】
2020518632.tif 000312
【表８４】
2020518632.tif 000313
【表８５】
2020518632.tif 000314
【表８６】
2020518632.tif 000315
【表８７】
2020518632.tif 000316
【表８８】
2020518632.tif 000317
【０２８２】
シリーズ５の二官能性ラパログの会合
シリーズ５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム５に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ１（スキーム５）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプＣのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｅ３が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム５．シリーズ５の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２２８】
2020518632.tif 000318
【０２８３】
シリーズ６の二官能性ラパログの会合
シリーズ６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ１（スキーム６）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表６に見られるようなアミン含有ポストリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｆ３が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ６の二官能性ラパログが提供される。
スキーム６．シリーズ６の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２２９】
2020518632.tif 000319
【表８９】
2020518632.tif 000320
【０２８４】
シリーズ７の二官能性ラパログの会合
シリーズ７の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム７に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得、リンカータイプＤは、ｏが０〜１０である（例えば、ｏが１〜８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＤと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｇ１（スキーム７）が提供される。その後、中間体は、タイプＡのリンカーにカップリングして、中間体Ｇ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ７の二官能性ラパログが提供される。
スキーム７．シリーズ７の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３０】
2020518632.tif 000321
【０２８５】
シリーズ８の二官能性ラパログの会合
シリーズ８の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム８に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表７にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｈ１（スキーム８）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｈ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ８の二官能性ラパログが提供される。
スキーム８．シリーズ８の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３１】
2020518632.tif 000322
【表９０】
2020518632.tif 000323
【０２８６】
シリーズ９の二官能性ラパログの会合
シリーズ９の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム９に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＦは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜７である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＥと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ｉ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ９の二官能性ラパログが提供される。
スキーム９．シリーズ９の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３２】
2020518632.tif 000324
【０２８７】
シリーズ１０の二官能性ラパログの会合
シリーズ１０の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１０に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＦは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み得、リンカータイプＧは、ｏが０〜１０である（例えば、ｏが１〜８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＦと実施例の項の表２にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプＧのリンカーにカップリングして、中間体Ｊ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１０の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１０．シリーズ１０の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３３】
2020518632.tif 000325
【０２８８】
シリーズ１１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜８である）変形を含み、リンカータイプＣは、ｏが０〜１０である（例えば、ｏが１〜８である）変形を含む。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＡとリンカータイプＣのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｋ１が提供される。その後、中間体は、表２に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｋ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１１．シリーズ１１の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３４】
2020518632.tif 000326
【０２８９】
シリーズ１２の二官能性ラパログの会合
シリーズ１２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＨは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＨと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｌ１が提供される。その後、中間体は、表８に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体Ｌ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１２．シリーズ１２の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３５】
2020518632.tif 000327
【表９１】
2020518632.tif 000328
【０２９０】
シリーズ１３の二官能性ラパログの会合
シリーズ１３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと実施例の項の表９にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、Ｎ−脱保護を行って、中間体Ｍ１が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表３にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｍ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１３．シリーズ１３の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３６】
2020518632.tif 000329
【表９２】
2020518632.tif 000330
【０２９１】
シリーズ１４の二官能性ラパログの会合
シリーズ１４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１４に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。カルボン酸部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表１０の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｎ１が提供される。その後、中間体は、表１０にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ１４の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１４．シリーズ１４の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３７】
2020518632.tif 000331
【表９３】
2020518632.tif 000332
【０２９２】
シリーズ１５の二官能性ラパログの会合
シリーズ１５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１５に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＪは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが３〜８である）変形を含み得る。アミノ部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ−Ｘ）でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表１１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＪと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｏ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１５．シリーズ１５の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３８】
2020518632.tif 000333
【表９４】
2020518632.tif 000334
【０２９３】
シリーズ１６の二官能性ラパログの会合
シリーズ１６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０〜３０または０〜１０である（例えば、ｑが１〜９である）変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表１１のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプＣと表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｐ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１６の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１６．シリーズ１６の二官能性ラパログの一般的な会合
【化２３９】
2020518632.tif 000335
【０２９４】
活性部位阻害剤モノマーの調製
モノマーＡ．５−（４−アミノ−１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４０】
2020518632.tif 000336
ステップ１：４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．８ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（５８２．２７ｍｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を０℃で添加し、反応溶液をこの温度で３０分間撹拌し、その後、４−（ブロモメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で反応物に添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過した。固体ケーキをＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］  Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：５０３．０７；実測値：５０３．２。
【０２９５】
ステップ２：４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．４０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８７．６６ｍｇ、７６８．１６μｍｏｌ、０．１当量）の二相懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．９１ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４８７．２２；実測値：４８７．２。
【０２９６】
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ  （３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４２．９５当量）を０℃で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを１０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解し、その後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に注いだ。その後、沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として５−［４−アミノ−１−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（２．２２ｇ、７１％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ８Ｏに対する計算値：３８７．１６；実測値：３８７．１。
【０２９７】
モノマーＢ．２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オールトリフルオロ酢酸塩
【化２４１】
2020518632.tif 000337
ステップ１：２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５２５μＬ）、およびＨ２Ｏ（３５０μＬ）中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）および（６−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（７６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．５ｍｇ、６９μｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（３６．１ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応物を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、オレンジ色の固体として生成物（２０１ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５２８．２７；実測値：５２８．２。
【０２９８】
ステップ２：（４−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＥｔＯＨ中２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を添加する。反応物をＨ２でパージし、出発物質の消費（ＬＣＭＳによって決定される）まで、反応物をＨ２雰囲気下で撹拌させる。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２９９】
ステップ３：２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オールの合成
無水ＤＣＭ中（４−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５０当量）を０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オールを得る。
【０３００】
モノマーＣ．５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４２】
2020518632.tif 000338
ステップ１：６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（７６６．２２ｍｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を４℃で添加した。混合物を４℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を４℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を４℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として粗６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｇ、７６％収率）を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０３０１】
ステップ２：６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．５７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（７．７５ｇ、７３．１４ｄｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、その後、２０→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。
【０３０２】
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピラミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
純ＴＦＡ（３２．５ｍＬ、４３８．９７ｍｍｏｌ、５０．０当量）に、６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）に１０分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄ピンク色の固体として５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５．７２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値：４１３．１８；実測値：４１３．２。
【０３０３】
モノマーＤ．２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オールトリフルオロ酢酸塩
【化２４３】
2020518632.tif 000339
ステップ１：２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析で決定される）、反応物を８０℃で加熱する。その後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
【０３０４】
ステップ２：２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＣＭ中２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、ＢＢｒ３（２．０当量）を−１０℃で添加する。出発物質が消費されるまで（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を撹拌させる。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加することによって反応物をクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
【０３０５】
ステップ３：２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オールの合成
ＤＣＭ中２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オールを得る。
【０３０６】
モノマーＥ．５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４４】
2020518632.tif 000340
ステップ１：４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３６ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．７７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去し、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、その後、沈殿した固体を濾過して、薄黄色の固体として４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４５９．１０；実測値：４５９．１。
【０３０７】
ステップ２：４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．０４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．４７ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５６．４３ｍｇ、６５４．６０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。２つのバッチを一緒に合わせた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４６５．２４；実測値：４６５．２。
【０３０８】
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＴＦＡ（２５ｍＬ）中４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に添加し、固体が沈殿し、その後、これを濾過して、黄色の固体として５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．７ｇ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値：３６５．１８；実測値：３６５．１。
【０３０９】
モノマーＦ．２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロ酢酸塩
【化２４５】
2020518632.tif 000341
ステップ１：（４−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（１．５４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１１．８４ｍｇ、２３１．３４μｍｏｌ、０．１当量）、およびＳＰｈｏｓ（１８９．９５ｍｇ、４６２．６９μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で、室温で添加した。密封管をマイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱した。これをさらに９個のバッチに繰り返した。１０個のバッチを合わせ、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１→７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、薄黄色の固体として（４−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、６０％収率）を得た。
【０３１０】
ステップ２：（４−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１Ｍ、５４．３７ｍＬ、３．０当量）をＮ２下で、室温で一度に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、薄ピンク色の固体として（４−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ）［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、８７％収率）を得た。
【０３１１】
ステップ３：２−［４−アミノ−１−（４−アミノブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オールの合成
ＴＦＡ（５０．０ｍＬ、６７５．２６ｍｍｏｌ、３８．９当量）に、（４−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を４０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に１０分間にわたって滴加した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として２−［４−アミノ−１−（４−アミノブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール（７．７９ｇ、９１％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏに対する計算値：３３８．１７；実測値：３３８．２。
【０３１２】
モノマーＧ．５−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４６】
2020518632.tif 000342
ステップ１：３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０℃に冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０１ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＰＰｈ３（６．０３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（４．４７ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白色の固体として３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４３１．０７；実測値：４３１．０。
【０３１３】
ステップ２：３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．９０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．９３ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、９２９．７１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４３７．２０；実測値：４３７．２。
【０３１４】
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１０１．３０ｍｍｏｌ、１４．７当量）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）に注いだ。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として５−［４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（４．３４ｇ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏに対する計算値：３３７．１５；実測値：３３７．１。
【０３１５】
モノマーＨ．５−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４７】
2020518632.tif 000343
モノマーＨを、参照により全体が組み込まれるＮａｔｕｒｅ  ２０１５，５３４，２７２−２７６に概説される手順に従って合成した。
【０３１６】
モノマーＩ．５−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４８】
2020518632.tif 000344
ステップ１：３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７８ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＫ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を８５℃に加熱した。反応物を８５℃で３時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を反応物に添加し、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４４５．０８；実測値：４４５．１。
【０３１７】
ステップ２：３−［［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．８１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．７７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ、９００．３５μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４５１．２１，実測値：４５１．２。
【０３１８】
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に注ぎ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として５−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．００ｇ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏに対する計算値：３５１．１７；実測値：３５１．２。
【０３１９】
モノマーＪ．１−（４−アミノブチル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２４９】
2020518632.tif 000345
ステップ１：２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析で決定される）、反応物を８０℃で加熱する。その後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
【０３２０】
ステップ２：１−（４−アミノブチル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＤＣＭ中２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、１−（４−アミノブチル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得る。
【０３２１】
モノマーＫ．１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２５０】
2020518632.tif 000346
ステップ１：（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、亜鉛末（２２６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物（２１０ｍｇ、９９％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３０７．１９；実測値：３０７．１。
【０３２２】
ステップ２：１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、６９１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を０℃で滴加した。３時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、茶色の油としてトリフルオロ酢酸塩生成物（２２０ｍｇ、９９％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ９Ｈ１４Ｎ６に対する計算値：２０７．１３；実測値：２０７．１。
【０３２３】
モノマーＬ．１−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−（キノリン−３−イル）−１Ｈ，２Ｈ−ベンゾ［ｈ］１，６−ナフチリジン−２−オン
【化２５１】
2020518632.tif 000347
このモノマーの調製は、以前に文献で報告されている。以下の参考文献：参照により全体が組み込まれる、ｉ）Ｌｉｕ，Ｑｉｎｇｓｏｎｇ；Ｃｈａｎｇ，Ｊａｅ  Ｗｏｎ；Ｗａｎｇ，Ｊｉｎｈｕａ；Ｋａｎｇ，Ｓｅｏｎｇ  Ａ．；Ｔｈｏｒｅｅｎ，Ｃａｒｓｏｎ  Ｃ．；Ｍａｒｋｈａｒｄ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｈｕｒ，Ｗｏｏｙｏｕｎｇ；Ｚｈａｎｇ，Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｓｉｍ，Ｔａｅｂｏ；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄａｖｉｄ  Ｍ．；ｅｔ  ａｌ  Ｆｒｏｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１０），５３（１９），７１４６−７１５５．ｉｉ）Ｇｒａｙ，Ｎａｔｈａｎａｅｌ；Ｃｈａｎｇ，Ｊａｅ  Ｗｏｎ；Ｚｈａｎｇ，Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｔｈｏｒｅｅｎ，Ｃａｒｓｏｎ  Ｃ．；Ｋａｎｇ，Ｓｅｏｎｇ  Ｗｏｏ  Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄａｖｉｄ  Ｍ．；Ｌｉｕ，Ｑｉｎｇｓｏｎｇ  Ｆｒｏｍ  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０１０），ＷＯ２０１０／０４４８８５Ａ２を参照されたい。
【０３２４】
モノマーＭ．５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２５２】
2020518632.tif 000348
ステップ１：３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＤＭＦ（１７０．０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．５ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、Ｃｓ２ＣＯ３  （１９．７ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）および［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１３．５ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）で、室温で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）に添加した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白い固体として３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５．４０ｇ、７３．５％収率）を得た。
【０３２５】
ステップ２：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ、６０％純度、２．５当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５．０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物にヨードメタン（１６．９２ｇ、１１９．２０ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１４００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１％→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって２回精製して、白色の固体として３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．０ｇ、８９．０％収率）を得た。
【０３２６】
ステップ３：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中ＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５８．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）の冷却溶液に、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．１０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を４℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その後、溶液がｐＨ８になるまで、水相に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．４０ｇ、６８．７％収率）を得た。
【０３２７】
ステップ４：（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０５当量）を４℃で添加した。混合物を４℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−（４−ブロモブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１．５当量）を４℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を４℃で添加した。混合物を４℃でさらに３０分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白色の固体として（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１（イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５６％収率）を得た。
【０３２８】
ステップ５：（４−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（８０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、８６８．９８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（６００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて、２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体として（４−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピラミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、７８．９％収率）を得た。
【０３２９】
ステップ６：５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＴＦＡ（２０．８２ｍＬ、２８１．２７ｍｍｏｌ、３６．５当量）に、（４−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で１０分間粉砕した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．０ｇ、粗、ＴＦＡ）を得た。
【０３３０】
１Ｍ  ＮａＯＨ（１０７．２ｍＬ、１４．７当量）に、５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．５ｇ、粗、ＴＦＡ）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（５３９．３７μＬ、７．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、減圧下で濃縮した。その後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、続いて、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄茶色の生成物として５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．３ｇ、３６．６％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに対する計算値：３６７．１９；実測値：３６７．１。
【０３３１】
モノマーＮ．６−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２５３】
2020518632.tif 000349
ステップ１：（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジオキサン中（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、炭酸ナトリウム（６．０当量）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．０当量）を添加する。反応混合物を撹拌し、反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析によって決定される）加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に単離した。
【０３３２】
ステップ２：（４−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析で決定される）、反応物を８０℃で加熱する。その後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
【０３３３】
ステップ３：６−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
ＤＣＭ中（４−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、その後、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴加する。上清を除去し、沈殿物をＮ２での濾過によって収集して、６−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンを得る。
【０３３４】
モノマーＯ．４−（５−（４−モルホリノ−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−１−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
2020518632.tif 000350
このモノマーの合成は、塩基性条件下でのＷＡＹ−６００（ＣＡＳ番号１０６２１５９−３５−６）の（４−ブロモブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルでのアルキル化から始まり、続いて、ＴＦＡを使用してＢｏｃ脱保護して、ＴＦＡ塩を生成する。
【０３３５】
ＷＡＹ−６００の調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）Ｋｉｎａｓｅ：Ｎｏｗａｋ，Ｐ．；Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ，Ｎ．；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍ．Ｇ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｉ．；Ｈｕ，Ｙ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｊ．；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄ．Ｊ．；Ｔｏｒａｌ−Ｂａｒｚａ，Ｌ．；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｚａｓｋ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．−Ｇ．；Ｙｕ，Ｋ．２００９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５２，Ｉｓｓｕｅ  ２２，７０８１−８９。
【０３３６】
モノマーＰ．２−（４−（８−（６−（アミノメチル）キノリン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化２５５】
2020518632.tif 000351
このモノマーの合成は、最初に、３−ブロモキノリン−６−カルボン酸メチルから出発する鈴木反応カップリングパートナー（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）キノリン−６−イル）−Ｎ−ｂｏｃ−メタンアミンの合成から始まる。メチルエステルの水素化アルミニウムリチウムでの還元、続いて、フタルイミドのヒドラジンとの光延反応により、ベンジルアミンが得られる。ベンジルアミンの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの保護、続いて、宮浦ホウ素化反応により、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）キノリン−６−イル）−Ｎ−ｂｏｃ−メタンアミンが得られる。
【０３３７】
２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンとのＳＮＡｒ反応により、置換アミノ−ニトロ−ピリジンが得られる。水素雰囲気下でのニトロ基のＲａｎｅｙ−Ｎｉでの還元、続いて、クロロギ酸トリクロロメチルでの環化により、アリール置換尿素が得られる。臭化テトラブチルアンモニウムおよび水酸化ナトリウムによって媒介される尿素の遊離Ｎ−Ｈのヨウ化メチルでの置換、続いて、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）キノリン−６−イル）−Ｎ−ｂｏｃ−メタンアミンの鈴木カップリング、その後、ＴＦＡを使用したＢｏｃ−脱保護により、ＴＦＡ塩が生成される。
【０３３８】
２−［４−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリルの調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ，Ａ．Ｍ．；Ｂｏｇａｎｉ，Ｃ．；Ｂａｒｔａｌｕｃｃｉ，Ｎ．２０１６．ＪＡＫ  ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．ＵＳ９３５８２２９．Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ，Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。
【０３３９】
モノマーＱ．８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，２Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化２５６】
2020518632.tif 000352
このモノマーは、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号１２４５５３７−６８−１）として既知の市販の化学物質である。本出願を作成した時点で、いくつかのベンダーから遊離アミンとして購入可能であった。
【０３４０】
モノマーＲ．３−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５７】
2020518632.tif 000353
ステップ１：（４−（４−アミノ−３−（３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジオキサン（１９．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）中（３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−（４−アミノ−３−ヨード）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。透明な黄色の溶液が形成されるまで、反応混合物を超音波処理し、その後、８０℃で１４時間加熱した。その後、反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）後に黄色の固体（３２４ｍｇ、５３％収率）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓに対する計算値：５１１．２２；実測値：５１１．２。
【０３４１】
ステップ２：３−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
ＤＣＭ（４．１ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−（３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ、６１４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で滴加した。１時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄色の固体としてトリフルオロ酢酸塩生成物（３２０ｍｇ、９９％収率）を得た。さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８ＯＳに対する計算値：４１１．１６；実測値：４１１．１
【０３４２】
モノマーＳ．２−（５−（４−モルホリノ−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−アミン
【化２５８】
2020518632.tif 000354
このモノマーの合成は、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒドの３−（（４−ヒドラジンイルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン塩酸塩との縮合から始まる。生成物とモルホリンとの反応、続いて、ボロン酸エステルとの鈴木反応により、Ｂｏｃ保護アミンが得られる。ＴＦＡでの最終脱保護により、このモノマーが得られる。この合成ルートは、以下の参考文献で報告された非常に関連性の高い構造の調製に密接に従う：参照により全体が組み込まれる、ｉ）Ｎｏｗａｋ，Ｐａｗｅｌ；Ｃｏｌｅ，Ｄｅｒｅｋ  Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ，Ｎａｔａｓｊａ；Ｃｕｒｒａｎ，Ｋｅｖｉｎ  Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｊａｍｅｓ  Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｉｒｗｉｎ；Ｈｕ，Ｙｏｎｇ  Ｂｏ；Ｋａｐｌａｎ，Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．；ｅｔ  ａｌ  Ｆｒｏｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２２），７０８１−７０８９、ｉｉ）Ｚａｓｋ，Ａｒｉｅ；Ｎｏｗａｋ，Ｐａｗｅｌ  Ｗｏｊｃｉｅｃｈ；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊｅｒｏｅｎ；Ｃｕｒｒａｎ，Ｋｅｖｉｎ  Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄａｖｉｄ；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｃｏｌｅ，Ｄｅｒｅｋ  Ｃｅｃｉｌ；Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ，Ｓｅｍｉｒａｍｉｓ；Ｙｕ，Ｋｅｒ；ｅｔ  ａｌ  Ｆｒｏｍ  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００８），ＷＯ  ２００８／１１５９７４  Ａ２  ２００８０９２５。
【０３４３】
モノマーＴ．１−（４−アミノブチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２５９】
2020518632.tif 000355
ＤＣＭ（５．７ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、黄色の固体（５０５ｍｇ、９９％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ９Ｈ１３ＩＮ６に対する計算値：３３３．０２；実測値：３３２．９。
【０３４４】
モノマーＵ．５−（４−アミノ−１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２６０】
2020518632.tif 000356
ステップ１：（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（０．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１０４．２ｍＬ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、９１．４％収率）を得た。
【０３４５】
ステップ２：（４−ブロモブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（２．２１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＣＢｒ４（２．７９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として（４−ブロモブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、９３．３％収率）を得た。
【０３４６】
ステップ３：（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（１３７．９２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を４℃で添加した。混合物を４℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中（４−ブロモブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２５．９２ｍＬ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１５Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４４７．１０；実測値：４４７．１。
【０３４７】
ステップ４：（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１０．７１ｍｇ、２６８．８９μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オレンジ色の固体として（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ、６２．５％収率）を得た。
【０３４８】
ステップ５：５−（４−アミノ−１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油性残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に添加した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、オレンジ色の固体としてビス−トリフルオロスルホン酸５−（４−アミノ−１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（０．９５９ｇ、９３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値：３５３．１８；実測値：３５３．１。
【０３４９】
モノマーＶ．１−（４−（４−（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化２６１】
2020518632.tif 000357
ステップ１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３３ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、５−（ブロモメチル）−２−クロロ−ピリミジン（７ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体としてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、６０．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４に対する計算値：３４４．１４；実測値：３４４．２。
【０３５０】
ステップ２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−［４−［４−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．４ｇ、７４８．３２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１４．５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４１３．６９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄することによって精製して、薄黄色の固体としてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−［４−［４−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｇ、９０．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ４３Ｈ４６Ｆ３Ｎ９Ｏ６に対する計算値：８４２．３６；実測値：８４２．７。
【０３５１】
ステップ３：１−［４−［４−［５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−［４−［４−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、その時点で溶媒を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を収集して、黄色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸１−［４−［４−［５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．７７８ｇ、８４．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ２に対する計算値：６４２．２６；実測値：６４２．４
【０３５２】
モノマーＷ．１−（４−アミノブチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６２】
2020518632.tif 000358
ステップ１：Ｎ−［４−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジグリム（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中Ｎ−［４−（４−アミノ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．４２ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（９．８１ｇ、９２．５４ｍｍｏｌ、５当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、その後、４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固体としてＮ−［４−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｇ、８４．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４２２．２２；実測値：４２３．３。
【０３５３】
ステップ２：１−（４−アミノブチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
Ｎ−［４−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１等）にＴＦＡ（６６ｍＬ）を添加し、その後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去し、その後、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に添加した。懸濁液を１５分間撹拌し、この時点で黄色の固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として１−（４−アミノブチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．２ｇ、９７．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８に対する計算値：３２３．１７；実測値：３２３．１。
【０３５４】
モノマーＸ．２，２，２−トリフルオロ酢酸２−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール
【化２６３】
2020518632.tif 000359
ステップ１：６−（（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（１．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０．８５ｍｇ、１９７．５０μｍｏｌ、０．１当量）、およびＳＰｈｏｓ（１６２．１６ｍｇ、３９４．９９μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で、室温で添加した。密封管をマイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、６つの別個のバッチを一緒に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／１から１／４の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６−（（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１７ｇ、８２．９％収率）を得た。
【０３５５】
ステップ２：６−（（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中６−（（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１Ｍ、１０．８４ｍＬ、１．１当量）をＮ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄ピンク色の固体として６−（（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、７９．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５１２．２４；実測値：５１２．３。
【０３５６】
ステップ３：２，２，２−トリフルオロ酢酸２−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オールの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中６−（（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４Ｍ、５０ｍＬ、２２．７当量）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として２，２，２−トリフルオロ酢酸２−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（４．１ｇ、８５．０％収率、３ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏに対する計算値：４１２．１９；実測値：４１２．１。
【０３５７】
モノマーＹ．２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６４】
2020518632.tif 000360
ステップ１：６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中ＮＢＳ（３４．０７ｇ、１９１．３９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（３７．６５ｇ、１４３．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５６ｇ、５４．８％収率）を得た。
【０３５８】
ステップ２：６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．５ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でＤＭＦ（４０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４７ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８ｇ、７６．３％収率）を得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２０Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：５０７．１０；実測値：５０７．１。
【０３５９】
ステップ３：６−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジグリム（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（５．３７ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１から１／４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピラミドｉｎ−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ、７２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ８Ｏ２に対する計算値：４９７．２４；実測値：４９７．３。
【０３６０】
ステップ４：２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
６−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ（８５．３６ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１５１．８当量）に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。その後、これを減圧下で濃縮し、油性残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に５分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して生成物を得て、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．８４ｇ、８５．０％収率、３ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８に対する計算値：３９７．１９；実測値：３９７．２。
【０３６１】
モノマーＺ．２，２，２−トリフルオロ酢酸（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン
【化２６５】
2020518632.tif 000361
ステップ１：３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸メチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨードメタン（３．２６ｍＬ、５２．２９ｍｍｏｌ、４．５当量）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸メチルの溶液を次のステップで直接使用した。
【０３６２】
ステップ２：４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸メチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸メチル（２．１６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．１２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した。その後、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（３．０ｇ、７６．０％収率）を得た。
【０３６３】
ステップ３：４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸メチルの合成
アセトン（３０ｍＬ）中４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（３．３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．８０ｍＬ、１．０当量）、およびＮａＨＣＯ３（２．４２ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（１２．３５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（２．１ｇ、５８．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−５６＋Ｈ］  Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯ６Ｓに対する計算値：３２０．１２；実測値：３２０．１
【０３６４】
ステップ４：４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（２．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０４．１６ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。水相を０．５Ｎ  ＨＣｌで中和し、その後、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸（２．０１ｇ、９７．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−１００＋Ｈ］  Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ６Ｓに対する計算値：２６２．１１；実測値：２６２．１。
【０３６５】
ステップ５：（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ボロン酸の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−６０℃で、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（４．５８ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ、２．０当量）を添加し、続いて、ｎ−ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．１９ｍＬ、２．５当量）を滴加した。反応物を−６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１２．２５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の油として（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ボロン酸（３．５ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−１００＋Ｈ］  Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ５に対する計算値：１９４．１５；実測値：１９４．２。
【０３６６】
ステップ６：７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（６０ｍＬ）中（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ボロン酸（４．２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５−ブロモピリジン−２−アミン（２．４８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＴＥＡ（４．３５ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／８の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、６５．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３４２．１８；実測値：３４２．２。
【０３６７】
ステップ７：５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミンの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、１００ｍＬ、４１．３８当量）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミン（３ｇ、９５．１％収率、２ＨＣｌ）を得た。
【０３６８】
ステップ８：（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸（６９０．０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミン（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の固体として（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３８ｇ、４７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値：５８５．２２；実測値：５８５．３。
【０３６９】
ステップ９：２，２，２−トリフルオロ酢酸（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノンの合成
ＴＦＡ（１０．３５ｍＬ、１３９．７４ｍｍｏｌ、１５１．８５当量）中（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３８ｇ、９２０．２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に１０分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として２，２，２−トリフルオロ酢酸（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン（０．５０ｇ、８７．４％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値：４８５．１７；実測値：４８５．１。
【０３７０】
モノマーＡＡ．５−（４−アミノ−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2020518632.tif 000362
ステップ１：１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中３−ヨード１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（８０４．５３ｍｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物に４，６−ジクロロピリミジン（３．４２ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物（７．１ｇ、９９．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ９Ｈ５ＣｌＩＮ７に対する計算値：３７３．９４；実測値：３７３．９。
【０３７１】
ステップ２：４−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７０ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物（６．２ｇ、８８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２２ＩＮ９Ｏ２に対する計算値：５２４．０９；実測値：５２４．２。
【０３７２】
ステップ３：４−（６−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＭＥ（２００ｍＬ）中５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．０８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（６．２８ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、その後、混合物を濾過して固体ケーキを得た。固体をジオキサン（２０ｍＬ）に添加し、１１０℃で６０分間撹拌し、濾過して、茶色の固体として生成物（３．５ｇ、５５．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ１１Ｏ３に対する計算値：５３０．２４；実測値：５３０．３。
【０３７３】
ステップ４：５−（４−アミノ−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（３５ｍＬ）中４−（６−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた粗物質をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に滴加した。その後、結果として得られた固体を濾過して、茶色の固体として生成物（５．５ｇ、９１．９％収率、４ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ１１Ｏに対する計算値：４３０．１９；実測値：４３０．１。
【０３７４】
モノマーＡＢ．８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２６７】
2020518632.tif 000363
ステップ１：２−（４−（４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１．３８ｍｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９３．９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（３０／１から１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の固体として生成物（０．３０ｇ、６９．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ４０Ｈ４０Ｆ３Ｎ９Ｏ４に対する計算値：７６８．３３；実測値：７６８．５。
【０３７５】
ステップ２：８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オンの合成
ＴＦＡ（８ｍＬ）中２−（４−（４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物（６００ｍｇ、７０．６％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ９Ｏ２に対する計算値：６６８．２７；実測値：６６８．３。
【０３７６】
モノマーＡＣ．５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２６８】
2020518632.tif 000364
ステップ１：４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（３．８７ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．１５ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物（５．６２ｇ、１０１％粗収率）を得て、これを次のステップで直接使用した。
【０３７７】
ステップ２：４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２９ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に０℃で添加した。結果として得られた沈殿物を濾過して、黄色の固体として生成物（５．０ｇ、５８．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４４５．０９；実測値：４４５．１。
【０３７８】
ステップ３：４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）中４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．５１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（５．９６ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配し、その後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、黄色の固体として生成物（３．６ｇ、７１．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４５１．２２；実測値：４５１．３。
【０３７９】
ステップ４：５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、黄色の固体として生成物（１．６ｇ、８５．８％収率、２ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ３に対する計算値：３５１．１７；実測値：３５１．１。
【０３８０】
モノマーＡＤ．１−（ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２６９】
2020518632.tif 000365
ステップ１：４−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中５−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５７．１２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３８．１３ｍｇ、２９２．６２μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物（１．０ｇ、７８．７％収率）を得た。
【０３８１】
ステップ２：１−（ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中４−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、薄黄色の固体として生成物（１．１９ｇ、７４．２％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８に対する計算値：３３５．１８；実測値：３３５．１。
【０３８２】
モノマーＡＥ．４−アミノ−５−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸
【化２７０】
2020518632.tif 000366
このモノマーを、カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロボロン酸トリエチルオキソニウムでのＯ−エチル化によって、７−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オールから調製することができる。パラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
モノマーＡＦ．４−アミノ−５−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸
【化２７１】
2020518632.tif 000367
このモノマーを、前述のモノマーを調製する経路と同様の経路に従うが、８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オール由来の異性体出発物質を使用して調製することができる。カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでのＯ−エチル化およびパラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
【０３８３】
モノマーＡＧ．３−（２，４−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４ａ，８ａ−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸
【化２７２】
2020518632.tif 000368
ステップ１：（３Ｓ）−４−［７−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］３−メチル−モルホリンの合成
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中２，４，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（４．３１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、２．５当量）を添加した。反応溶液を４８時間にわたって７０℃に加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いで、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏですすぎ、減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として（３Ｓ）−４−［７−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］３−メチル−モルホリン（３．５ｇ、５６．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値：３６４．１５；実測値：３６４．２。
【０３８４】
ステップ２：３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］安息香酸の合成
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中（３Ｓ）−４−［７−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチルモルホリン（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ボロノ安息香酸（１．０９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（９１１．６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１７．６０ｍｇ、２７４．８５μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。溶液を１０分間脱気し、Ｎ２を再充填し、その後、反応混合物をＮ２下で５時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］安息香酸塩酸塩（２．５ｇ、８９．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対する計算値：４５０．２１；実測値：４５０．２。
【０３８５】
このモノマーの調製についての参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｍｅｎｅａｒ，Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｃ．Ｍ．；Ｍａｌａｇｕ，Ｋ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｈ．Ｍ．Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；Ｌｅｒｏｕｘ，Ｆ．Ｇ．Ｍ．２０１２．_Ｐｙｒｉｄｏ−，ｐｙｒａｚｏ−  ａｎｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍＴＯＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＵＳ８１０１６０２．Ｋｕｄｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ。
【０３８６】
モノマーＡＨ．（１ｒ，４ｒ）−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化２７３】
2020518632.tif 000369
このモノマー、別名、ＯＳＩ−０２７（ＣＡＳ番号９３６８９０−９８−１）は、市販の化合物である。本出願を作成した辞典で、複数のベンダーから購入可能であった。
【０３８７】
モノマーＡＩ．２−（４−（４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化２７４】
2020518632.tif 000370
このモノマーの調製は、ＢＧＴ２２６と２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルとの反応から始まり、エステル加水分解が続き、表題のモノマーが得られる。
【０３８８】
モノマーＡＪ．４−アミノ−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸
【化２７５】
2020518632.tif 000371
このモノマーを、カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロボロン酸トリエチルオキソニウムでのＯ−エチル化によって、７−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オールから調製することができる。パラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
【０３８９】
プレリンカーおよびポストリンカーの調製
ビルディングブロックＡ．２−（４−（５−エチニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化２７６】
2020518632.tif 000372
ステップ１：２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（７．５ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１６．２９ｇ、１６０．９６ｍｍｏｌ、２２．４０ｍＬ、６．０当量）の溶液に、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．０１ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加し、その後、反応混合物を１８時間にわたって８５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、この時点で固体ケーキをＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（８．１８ｇ、７７．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏ２に対する計算値：３９３．０６；実測値：３９３．２。
【０３９０】
ステップ２：２−（４−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸苣膃菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯螽胣醼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯钼볯躼볯隼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颼볯銼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯膀볯ꖼ볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷯겼胣閼볯邼뷥辇볯膀臣袂臣ꢂ菣讃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯醼뷯겼胣閼볯邼뷥辇볯銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁鯥鎽苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣蒖臧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯銼뷯膀볯邼볯閼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯钼볯醼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈戼㹲 ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯钽볯ꢼ볯鎼볯趽볯覼룤銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣膃菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣钼볯莄臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯₮ꢼ볯貽臣뢅胦隌臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀賨늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯鎼볯邼뷯膀볯钼볯隼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯鎼볯龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣꺁郥邈戼㹲 銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣뢂苣궃菣袼苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃볯讃菣놂菣袼볯醼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯颼볯캖趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼胣钼볯钼胢銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼볯銼胢銈菣钃菣뢂菣袼볯鎼볯隼볯趽뷯膀볯邼볯颼볯캖趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀菣ꒂ苣ꮃ臣讓苣鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁蟦膿뛦銂胣讃菣놂菣誁苣뎁菣겂菣覃臣貮藥ꮁ뫦ꎧ臣讂臣ꞁ뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣膀럦醷觨꺁뫦늶苣鞾臣芀臣꺁뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣膀胩邵臣貂臣讃菣놂菣꾌뷤꺁뻥내苣벃菣ꎂ菣낂苣鞾臣芀매ꖇ臣龁駦릂臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯馼볯钼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀볯銽볯蒽볯ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵邽뷯馽볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯覼볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯銼볯躼볯鎼뷯螽胣銼볯躼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯醼뷥辇볯膀臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂ꃩꆬ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣邃苣ꊂ菣ꮁ鏨銂臣膀볯麛菣벃苣鞁臣銎냦鞁臣芀볯銽鯩늛냦许臣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯邼볯趽볯覼苣躰藥鞁臣芀藥ꚁ臣ꚩ雨銂迥릮臣讂菣ꒂ苣ꮃ苣閁苣ꮁ菣ꦃ菣ꎂ菣ꂃ臣蚯냥鞁胣鎼臣꺁볯랼鯨覅鯩莐臣覂臣袂臣钼뷯趽鯩鞁臣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꒁ臣邃菣膃苣肸럧ꮁ郥辂臣膀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뫦늶苣莿룧뺹鯥閁臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯込볯讁苣邼볯醼臣뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯隼뷯膀볯邼볯钼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯钼볯躼볯鎼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯膀볯邼뷯겼胣銼볯躼볯鎽蟩覼苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ胣꒮룦ꞁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸매몛臣鮁臣芀껦ꎸ臣궼볯ꊼ볯袼볯邼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣袲껦ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ臣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽胣馼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯鎼볯钼볯醼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣ꮼ볯銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯薽볯꺼볯醼볯邼뷯겼볯궸菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯醼볯馼볯螽胣閼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇胣ꢼ볯貽볯誁苣뎁볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯邼뷯膀볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯钼볯螽胣閼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣ꂁ胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣궂苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯閼볯鞼볯螽胣颼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼볯趽볯覼룤銼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯閼볯鞼뷯膀볯隼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鯥鎽苣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯醼볯躼볯閼뷯膀볯隼볯躏軧膀볯ꎼ뷯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯銼볯鞼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯뎼볯袼볯邼볯趽볯覼룤銼裢袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯螽胣隼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯㲢畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵邽뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯馼뷯膀볯銼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯膀볯꾼볯莽볯醼볯躼볯銼뷯膀볯馼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯膀臣袂臣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲럦袐觧ꮁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣袲껦ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ臣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀껦ꎸ苣袼볯邼볯醼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽胣钼볯邼뷯겼볯ꞁ닧閠臣膀뿦躁臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽臣鞁臣銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯閼뷯膀볯馼볯鎼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯钼볯醼볯銼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯궼볯꾼볯钼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯螽胣鎼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯钼뷯膀볯钼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꎼ뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯隼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯鞰鳥覼룤ꞁ胣閼볯莄臣醼駦鎖뿦鞁臣릒详鞁臣芀럦袐觧ꮁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯邼볯趽볯覼臣뮷諥鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣銻賨늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯込볯邼臣覂볯込볯꺁볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯鞼볯螽胣銼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯鎼볯隼볯醼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁郥邈戼㹲 뒼볯ꚼ볯隼볯趽볯覼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯膀臣袂臣ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯馼볯躼볯隼뷯螽胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁駦릂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀룦Ꞝ룤ꞁ胣钼볯莄臣莿룧鞁臣膀볯ꢼ볯誁苣뎁볯钽볯ꢼ苣꒙軥鞁臣芀럦袐觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼뷯膀볯隼볯钼볯躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣궼볯銼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜳㰶愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯궼볯袼볯銼볯趽볯覼룤鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯颼볯閼뷯膀볯馼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯邼볯閼볯趽볯膀볯醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯銼韃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯込볯讁苣邼볯醼臣뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯銼볯隼뷯膀볯鎼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯銽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鞼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鎼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯閼볯趽볯覼룤钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢꾂菣궃裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ裢랂菣뎃볯馼볯閼볯趽볯膀볯鞼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯鞼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯쎒颼볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼臣覂볯込볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉臣릲臣鞁臣龔裦ꦉ볯醼볯躼볯螽胣隼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲙猯扵ꊼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯隼볯醼볯銼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯邼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣꺁郥邈戼㹲 ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫袼볯醼뷯膀볯鞼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯邼뷯겼볯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鯥鎽苣벃苣銂룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀駧늉臣讀뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯邼볯隼뷯膀볯閼볯躏軧膀볯ꎼ뷯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯銽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯隼볯龮룦ꒀ볯閼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯낼볯袼볯閼볯趽볯覼룤閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯銼볯躼볯螽胣钼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇胣ꢼ볯貽볯誁苣뎁볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯螽胣钼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯銼볯躼볯醼뷯겼胣醼볯颼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀뫦늶苣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀鯥鎽苣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼臣覂볯込볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯馼볯閼볯螽胣隼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣꺁郥邈戼㹲 뢂苣궂苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯螽胣銼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯貼볯馀볯钼胢貼볯貼볯貼볯馀볯閼胢銈苣꾂苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銼胢銈菣袼볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯袼볯醼볯閼볯螽胣钼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯隼볯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁볯꾼볯莽볯隼볯隼볯螽胣隼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ胣馼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣궂苣ꖼ뷯꾼볯莽볯隼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼臣覂볯込볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯鎼뷯膀볯隼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯鞼볯馼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣隼볯銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯뎼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩薊볯ꦼ볯覼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦袼볯鞰鳥覼룤ꮁ뷧趁胣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯躼볯芙雩貾胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯閼뷯겼볯ꮁ믦ꂊ臣ꚁ胣뚌觨꺁뻥내鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣芀鯥鎽苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯쎓銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯閼볯銼뷯螽胣颼볯薼迥螎볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂곦꺁迥鲿臣뒛軦뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯銼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯隼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤銼裢뮼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤醼볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯钼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣꺁뻥膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀裥ꊛ臣龁鳦龩鯧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀냦Ꞁ듦蒵뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣뚌觨꺁닦ꢁ臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀臣꺁觧ꪳ苣貐꟦꺁迥鲿铧ꖝ臣鞲铧邈觧袼볯隼뷯螽볯ꢁ郥辂臣ꚁ胣钼볯邼뷯螽臣鞲铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯醼볯隼뷯螽胣閼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯鎼볯隼볯醼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣颼볯銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯隼뷯겼볯誁苣뎁볯钽볯ꢼ볯邼볯钼볯趽볯覼룤銼裢뮼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯钼볯趽볯覼룤겼뷯꾼볯뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯鞼뷥辇볯꺁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣鶁臣貾胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뫦늶苣醼볯₮ꢼ볯貽臣뮷諥ꮁ苣誂뷯ꢼ볯ꮁꫨ뒕臣龁胣鶁臣貾胣뚺뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣龁胣议룦ꮁ볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣醼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ닧ꮜ苣鞾臣膀臣貂苣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ铧邈觧袼볯閼뷯螽胣隼볯薼迥螎볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯鎼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂苣膀菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂裥ꢔ臣ꚁ胣鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣겼臣貐꟦꺁菣궃苣릂臣袂臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎃苣袼뷯銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ뷯覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂苣膀볯銼볯覼裢醼볯钼裢鎃苣뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣ꦈ铧鞁臣膀菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯ꢁ郥颧臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣낼볯銼裢뮼볯銼볯覼裢钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢뮼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂苣膀苣ꆃ菣ꮃ볯鮽볯袼볯늼볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯覼苣龃菣銂裥ꢔ臣ꚁ胣鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣겼臣貐꟦꺁菣궃苣릂臣袂臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈苣뢂菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯銈볯閼裢ꊂ菣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣覂臣钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁ꫨ붣臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯꒼뷯銽뷯莽뷯貼볯躼볯궼뷯骽뷯銽뷯貽뷯薽볯궼볯鮼볯閽뷯螽裢꒼뷯銽뷯貼볯躼볯랼뷯莽뷯薽뷯薽뷯銈볯貽뷯薽뷯讽뷯銽볯궼볯鮼볯骽뷯蒽뷯辽뷯鎽뷯覽볯낼볯鮼볯鎽뷯膽뷯貼볯躼볯邼볯鞼볯놼뷯覽뷯辽뷯覽뷯薽裢銼裢辽뷯薽†뷯薽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽뷯躼볯꾼볯邼볯鞼볯醼볯醼볯钼볯躼볯薽뷯莽뷯₋낼뷯钽뷯躽뷯ₔꞼ뷯芽볯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯閼裢ꊂ苣覃裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃ꇥ뢅ꇥ꺁郥邈戼㹲 뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯궸볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯銼뷯螽胣邼볯颼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯궸볯꺼†볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣龁胣閼裥貾胣趏뿥뚺뛦貁룤螝룤ꮁ臣誂胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣貿韦膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀ꯩ龜ꧧ许臣꺽臣ꚁ胣蒖믩늉臣覲鳦ꢁ臣ꚁ볯銈苣뢂菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯閼뷯螽胣醼볯颼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯銼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈苣뢂菣銈볯銈볯銼裢鮽볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂苣膀볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂裥ꢔ臣ꚁ胣鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣겼臣貐꟦꺁菣궃苣릂臣袂臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯躼볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠳㰲愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣銂胣钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꦈ铧鞁臣膀菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯ꢁ郥颧臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣뒼볯袼볯늼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣릂볯鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼苣膃菣鶽볯钃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣銂胣袼볯늼볯銈볯銈볯鎃苣袼뷯銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ뷯覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꦈ铧鞁臣膀菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯ꢁ郥颧臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲鎃菣螃苣뎃苣隃菣莃苣떼볯袼볯늼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ苣覃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣꺁菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂苣膀볯銼볯覼裢钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꦈ铧鞁臣膀菣ꮃ菣ꎂ菣낂菣궃菣꾂볯ꢁ郥颧臣鞃菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꦃ菣麃苣랂菣ꊃ菣麃菣꺁ꫨ붣戼㹲궸雩鎽볯躼볯邼볯늼볯銈볯銈뷯銈菣궃菣馃菣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧鞁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣颃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣꒼볯궼볯鎼볯钼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣궇賥鎼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꮃ볯銼볯醼볯螽胣颼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯躼볯醼뷯膀볯鎼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯鎽蟩覼苣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀迥鲿菣ꦃ苣뎂臣讓苣鞁胣ꦃ菣麃苣랂菣貁껥ꢅ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯蚈黦ꮁ苣ꎁ臣몱껥閁苣讂볯隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯銂胩鞁臣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀믩늉臣몛뷤銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣붙觨꺁鯥鎽볯鞼볯颼뷯螽胣隼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼룤鎖뷤醼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯銽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯邼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯醼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯躼볯邼볯뎼볯銈볯醼裢袼볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣벃菣뎃매ꖇ臣鮁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣꾂菣궃볯骃菣뾂菣膃菣랂苣궃菣뎃苣뢂苣讃菣覼볯랂苣궃苣꾂苣뢂苣뎃볯ꮃ菣讃苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯隼볯鞼볯馼뷯螽胣醼볯隼볯銼뷯趽뷯貽胣邼볯钼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀菣ꮃ苣뎃볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁臣貾胣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯鎼볯閼볯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣鶁臣貾胣醼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꢂ菣讃菣馃菣벂菣袼볯躼볯銼볯螽胣鞼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯馼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣閃菣릂苣銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣鞚ꓨ늉臣议룦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯膽뷯躽뷯鎽뷯貽볯뮙賩蚕꣦覼臣鞃菣낂臣骀臩閁臣龁胣궼뷯螽뷯薽뷯辽뷯袼駧늌闥馨볯醃菣覃苣꒼볯궼臣銼鯥鞴뗦鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨ袼볯麛볯ꮁ苣誂胣낁觨込賨늉臣议룦袼볯躼볯銼뷯膀볯鞼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ볯궸雩鎽볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲓猯扵ꊼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯醼볯閼볯貼볯醼볯鎼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯醼볯鞼볯醼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯钼볯袼볯覼裢꾼裢醼裢颃苣랂菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣벃菣뎃매ꖇ臣鮁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯閼볯醼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣꒼볯궼볯銼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀볯蚈雩릒详鞁臣貾胣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀菣ꦃ苣뎂苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀볯莄臣钼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀郥薀볯邼볯趽볯꺁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀臣꺁뻥膀매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣醷觨꺁닦銂뻥龁胣릲苣膀苣ꪃ苣늂菣袼듧鎼볯螽볯銂郥覜臣讂菣ꪃ菣袃臣薣ꇥ鞁胣颃苣떂菣궸볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥鞁臣芀뫦몇뛦銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼苣뮂菣뎃볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣ꆳ볯銼볯钼볯螽볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯閼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣趆닧붣臣袂苣膀駧늉臣ꆳ볯醼볯馼볯螽胣鎼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ닧붣铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯醼볯躼볯醼볯龮룦ꒀ볯醼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣銼볯醼볯銈볯銈菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꛨ花臣貂苣궸雩鎽苣膀雦꺌臣風볨꺁雦閳苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀ꃥ誑臣貂苣ꊃ菣麃菣銂胣몤臣貂苣놠釥閁苣ꚁ臣讂雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯覼볯膽뷯覽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯袽뷯₅늼뷯邽뷯趽뷯莽뷯躽†볯蚽뷯薽뷯钽뷯銽†볯辽뷯膽뷯躽볯뎼뷯貽뷯莽뷯覽뷯薽†볯閽뷯貽뷯辽뷯袽뷯貽뷯莽†볯閽뷯鎽뷯覽뷯閽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯袽뷯₅ꎼ볯ₗ궼뷯钽뷯辽뷯馽†볯銽뷯閽뷯骼볯閽뷯躽뷯辽볯ꪼ뷯膽뷯₎ꦼ볯鮼볯辽뷯覽뷯貽뷯膽뷯銈볯薽뷯讽볯ꆼ뷯蒽뷯鮼볯辽뷯膽뷯閽뷯貼볯薽뷯躽뷯銽뷯₄랼볯鮼볯辽뷯钽볯꒼뷯躽뷯覽뷯ₓꆼ볯醼볯馼볯鮼볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆꾼뷯螽뷯躽뷯莽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯貼볯辽뷯閽뷯薽볯馼볯ꦼ뷯鎽뷯薽볯銼볯邽뷯ₐ隼볯醼볯銈볯鎼볯銼볯ꢼ뷯貽뷯貼볯躼볯躼볯ꎼ뷯膽뷯讽뷯辽뷯貼볯躼볯込볯늼뷯骽뷯趽뷯鎽볯겼볯鮼볯膽뷯螽볯랼볯鮼볯覽뷯趽뷯躽볯궼볯몼볯醼볯馼볯鮼볯膽뷯薽뷯覽뷯貽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯薽뷯袽뷯蒽†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽뷯钽뷯躽뷯₇辽뷯ₒ邽뷯薽뷯薽뷯钽뷯躽뷯₇邽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覽뷯₃蚽뷯躽뷯膽뷯₌覽뷯蚽뷯莽뷯覽뷯躽볯랼볯馼볯込볯銼볯钼볯躼볯銽뷯膽뷯₄낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯閽뷯覽뷯膽뷯鎽볯ꦼ뷯莽볯鎼볯ꎼ뷯膽뷯讽뷯辽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯馼볯馼볯늼뷯螽뷯貽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆芽뷯辽뷯辽뷯覽뷯膽뷯₌薽뷯薽뷯钽뷯ₓ閽뷯覽뷯螽†뷯閽뷯钽뷯趽뷯銽뷯莽†뷯袽뷯趽뷯銽뷯莽†뷯銽뷯钽뷯覽뷯鎽볯랼볯馼볯込볯隼볯閼볯躼볯銽뷯膽뷯₄Ꞽ뷯躽뷯₅뒼뷯薽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯ₓꦼ뷯莽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂裢銼볯貼볯邼裢鎃苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲 꾂菣궃菣ꮃ菣袼볯閼볯颼뷯겼볯궸볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銈볯颼볯钼볯銈菣릂菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃볯鎼볯颼볯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣뺹蟧閁臣龁臣讁苣꺁볯ꮄ裥邭꿧袼볯螽볯ꢁ臣节臣膀볯銽뷯钽뷯躽†볯邽뷯躽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼볯鞼볯醼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅菣ꪃ菣膃菣ꪂ苣붂菣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯鎼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯鎽蟩膀뷤ꢔ觥ꮁꯩ龜ꧧ许臣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣閼볯莄臣ꂊ蛧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뺹蟧閁臣龁볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯銂胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣膀ꏩ貒볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯銼鯥覼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁꃩꆬ듦蒵臣膀臣꺁뻥膀매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂臣鎼蟩辇볯꺁볯銽뷯钽뷯躽†볯邽뷯躽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼苣랷藥鞁臣芀껦ꎸ苣궼볯ꊼ볯궸臣随苣벾臣膀볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣鶁臣貾胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀믩늉臣ꆳ볯鎼볯醼볯螽胣颼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼裢뒼볯뎼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯㲑猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯覽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯醼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯醼볯馼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†菣ꦃ苣膃菣꾂菣ꒂ苣ꮃ룤꺁볯ꢼ볯袼볯銼볯隼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯隼볯鎼볯趽볯覼룤鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣銈볯颼볯钼볯銈菣릂菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯醼볯螽胣邼볯馼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯邼볯ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃볯銼볯銼볯趽볯膀볯隼볯隼뷯趽뷯貽胣颼볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣鎁臣芙苧ꞁ볯낼볯ꎼ臣몇駧ꦉ돨꺁껥ꢅ臣袶단銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣랰蛥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ럧邾臣ꢳ臣ꂁ胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯麛볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀믩늉臣议룦銂볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ믦ꂊ臣ꚁ胣붙觨꺁닦뾮觧銂뻥龁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣릂菣ꪃ菣銂룤骤귥ꚺ臣込雦ꞁ뿦躁臣膀苣벃苣銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼鯥覼臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁뻥膀鯥鎽苣궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣肸駦趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽볯鞼볯邼뷯螽胣颼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯銼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†菣ꪃ苣뎃볯鎼볯馼뷯겼볯궸볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯鞼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯钼볯膀볯躼볯隼뷯겼胣閼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣鎼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붿諥꺁볯銈볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯邼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯钼볯膀볯躼볯钼뷯겼胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뎁볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧邈觧銂蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯銼볯躏軧膀볯込볯낕胦鎽럦袐觧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯邼볯隼볯龮룦ꒀ볯醼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣钼볯鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ苣뎃볯邼볯閼뷯겼볯궸볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯銼裢鮽볯銈볯銼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯颼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯궼胣邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻諥鞁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼苣붿諥꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯궼胣邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꢁ苣ꮁ룤螝룤뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖諥놆臣骶臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼蛢颼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣讂닧붣臣袂臣궼뷯ꎼ볯讁苣꺁蟥邵매ꖇ臣袂苣膀駧늉臣몛뷤袼볯邼뷯螽胣钼볯薼迥螎胣ꖼ볯몼闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯颼볯龮룦ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣閼볯钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈苣꾂菣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿껥ꢙ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅苣꾂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꆄ냦꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼뷥辇볯銂鯥鎽臣鞁臣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣讂胣鶁臣貾胣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂鋦貋臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣龁駦릂臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯躼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣뎃볯醼볯躼볯趽볯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣뢂苣궂苣뎃룤钼볯₭ꢼ볯貽볯鞼볯钼볯趽볯膀볯馼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼苣醼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻諥鞁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧貁볯邼蓢ꮁ臩鞁臣貾胣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽胣銼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣뚺뛦銂볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣蒴볯趽볯꺁럧鎽ꧧꮁ뿦꺸臣龁뻥膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽볯覼臣뒻諥鞁臣芀鯥鎽臣뚺뛦讁苣袲껦鞁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣螃苣뎃菣鞁臣뒰뇥銂駩뮎臣膀껦誂臣ꦉ돨銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀닧몛뷤銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣醼볯₭ꢼ볯貽볯銼볯趽볯覼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼胣誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣蒻觨꺁돦銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢隼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉臣ꆳ볯醼볯钼볯螽胣钼볯薼迥螎胣ꖼ볯몼闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯隼볯躼볯醼볯龮룦ꒀ볯馼볯馼볯颼胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯躼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ苣뎃룤鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯鞼볯邼뷥辇볯銂볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀迥鲿뗧躁룤膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붿諥꺁볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯閼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣趆臣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯躼볯颼볯늼볯銈볯銈볯閼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㤳㰴愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣袐裦꾁胣肜裥ꮁ胣ꎼ볯邼裢꾼裢뒼볯꒼볯뎼뿤랭菣醃菣ꒂ苣뎃臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ臣꺁苣ꮃ苣ꮃ賥讁苣讧臣誂胣鶁臣貾胣뢅胦ꆝ믤许臣꺁藩뢅볯뒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뚺뛦ꞁ臣놄苣ꪃ菣隌臣骶臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ볯邼裢꾼裢뒼볯꒼볯뎼뿤랭菣醃菣ꒂ苣뎃臣뾪ꏨꮁ雩馁苣芏胨螖賧骼迥ꞅ臣袂苣ꢅ뷤貁뗧뾁뻨뺁苣讂胣ꆼ뷯薽뷯貼볯躼볯뎼뷯鞽뷯蒽뷯貼볯躼볯뒼뷯薽뷯膽뷯覽뷯銽볯꒼볯鮼볯膽뷯鎽뷯辽뷯蚽볯늼볯랼볯鮼볯辽뷯钽뷯銽볯늼볯뒼볯銼볯邼볯躼볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯₎莽뷯銽뷯辽뷯馽뷯銽뷯钽뷯₅蒽뷯銽뷯隽뷯钽뷯隽뷯鎽볯랼볯銼볯邼볯込볯邼볯閼볯鎼볯ꦼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯覽뷯膽†볯躽뷯薽뷯躽뷯钽뷯辽뷯膽뷯₌ꦼ뷯莽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣馼볯钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈볯銼裢ꢂ菣讃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧鞁臣趏뿥릮駥ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩鎼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꆄ냦꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼뷥辇볯銂鯥鎽臣鞁臣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣讂胣鶁臣貾胣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂鋦貋臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣龁駦릂臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸매몛臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銼볯銈볯銈볯邽裢ꢂ菣讃菣馃菣뢂菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯銈苣膃菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼볯覼裢뢂苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯颼볯銼뷯겼볯궸볯銈菣覃菣궂苣閃苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯鎼볯醼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯膀臣袂臣袼볯銈苣膃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯閼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ苣膀볯ꦼ볯꒼볯銼볯鎼볯趽볯膀볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣邼蓢ꞁ믦许蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣蒻觨ꮁ臣誂胣뮷諥궸臣螝룤ꮁ臣ꎁ臣芀믩늉臣趏뿥랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣ꦸ苣龁胣趏뿥貁胩財臣讂臣ꒁ苣ꚁ닦뾮觧貁铧颁臣芀룤ꦙ鋦貋臣龁뻥膀볯낼볯ꎼ臣몇駧ꦉ돨貁뛦뮲臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀苣ꦃ菣벃苣뺿臩鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁믩늉臣讁臣龁鯥鎽苣궼볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣궼볯ꊼ볯ꞁ닧閠臣龁胣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯뒼볯ꖼ臣趆臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁鯥鎽苣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯銼볯隼볯螽볯銂뻥ꚁ胣鎁苣꾁胣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ跥蚈臣钴뫥꺁苣꺁臣芁臣龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯躼볯隼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯邼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼苣龃菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣ꮃ菣뎃苣뎃ꇥ뢅ꇥ꺁郥邈戼㹲 ꒼볯궼볯銼볯躼볯趽볯覼룤銼裢뮼볯钼裢ꢂ菣讃菣馃菣뢂菣覼苣궂苣붼裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯貼볯袼볯ꢼ볯銈苣ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁苣ꦃ菣벃苣膀볯銈菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃볯邼볯閼볯邼뷯겼胣馼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣膀껥ꦸ臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧貁髦蒻觨ꮁ臣誂胣릂菣ꪃ菣꺁臣뺁臣芁臣龁胣鎼볯蚈뻥膀볯낼볯ꎼ臣膀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣膀雦龁臣龔裦ꦉ臣颭鳥鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣醼볯蚈雩릒详鞁胣몛뷤銂뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂蛥꒼볯궼臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣궼볯ꊼ볯ꞁ룥袇臣龁胣龔臣龁臣骁苣꺁鯥鎽苣뺿臩鞁胣궼볯ꊼ볯ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뺿뛦銂苣벃菣ꮃ룤銼볯邼볯₭ꢼ볯貽볯钼볯颼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ믦许蟥蚐臣ꚁ胣蒻觨꺁뿦骎臣릂菣ꪃ菣銂뻥龁胣閼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀볯ꎼ뷯ꦡ苣뺿臩鞁胣궼볯ꊼ볯ꞁ듦蒵臣膀ꫧꂴ鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥ꚁ胣鎁苣꾁胣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ臣뾽铧ꮁꗥꦁ臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銼볯銈볯銈볯邽裢ꢂ菣讃菣馃菣뢂菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†菣ꪃ苣뎃볯钼볯鞼뷯겼볯궸볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣醼裢뮼볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣膃菣붼裢钼裢ꢂ菣讃菣馃菣벂菣ꦡ藩ꦡ볯鞼볯閼볯隼뷯螽胣钼볯邼볯邼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯鎽蟩覼臣肸뫥ꮁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯閼蓢ꮁ諥놆臣膀臣꺁駦릂臣ꢼ볯겼볯꾁蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ믦ꂊ臣膀苣ꂃ諧랷郥ꦉ苣鞾臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣銼볯趽볯蚈蟩꺁볯궼†볯ꎼ뷯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶胣誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯颼苣ꪃ苣늂菣ꮁ郥躏臣鮁胣蚀鯧뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼볯醼볯꺂藩銂郥肂볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼臣貂苣꺁룤릖臣뚺ꫥ銂냦뒵룤ꞁ蛥뒍볯ꞁ뫦몇臣讂볯閼볯螽臣늼볯ꮂ菣ꂃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉臣릲臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂臣膀볯込볯낕胦鎽럦袐觧ꞁ臣ꎁ臣芀铧邈觧銂볯閼볯궼뷯ꎼ볯뒰뫦늶룤ꮁ迥誂뻨뾁胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯钼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯醼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼볯邼볯뎼볯銈볯銈菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꮃ苣뎃郥覜菣躃菣벃苣膀룤ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣꾂菣궃苣뢅菣궃菣ꮃ苣ꮃ臣꺁迥鲿臣袂苣膀믤趉臣놠釥閁苣龁菣醃菣ꒂ苣뎃볯钼볯銈苣钃裢ꊂ菣뎃臣覂ꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣醃菣ꒂ苣뎃볯钼볯銈苣钃裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨꮁ雩馁苣芏胨螖賧骼迥ꞅ臣袂苣ꢅ뷤貁뗧뾁뻨뺁苣讂胣꾼뷯貼볯躼볯躼볯겼뷯貽뷯貼볯躼볯躼볯랼뷯螽뷯薽뷯貼볯躼볯馼볯隼볯궼뷯莽뷯辽뷯覽뷯薽†볯趽뷯閽뷯辽뷯辽뷯閽뷯膽뷯辽뷯鎽볯떼볯₳閼볯閼볯鞼볯馼볯鞼볯ꆼ뷯芽뷯钽뷯ₔ겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂볯隼裢꾼裢袼뷯銈苣膃菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㤳㰸愯㰾䐯噉ਾ 钃菣뢂菣궸볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣뚺뛦ꮁ胣醼裢뮼볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣膃菣붼裢钼裢ꢂ菣讃菣馃菣벂菣ꦡ藩ꦡ苣膀뛧蒁臣膀鯥鎽菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ銂룤ꚺ臣뮷諥馁苣芀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯ꢼ볯겼볯蚈黦ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뒻諥鞁臣膀苣ꂃ諧랷郥ꦉ苣鞾苣芀럦袐觧銂볯蚈蟩꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯궼†볯ꎼ뷯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶胣誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦馁苣芀뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯颼苣ꪃ苣늂菣ꮁ郥躏臣鮁胣蚀鯧뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼볯邼裢꾼裢鞃菣醃菣꺂菣릂菣閃苣龃菣ꮂ菣邃菣벃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣ꊃ菣麃菣銂胣誸臣몤臣貂苣袂臣ꮁ믤趉臣겪飦閁苣龁苣궃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣覂ꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣궃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃ꫨ躰뷤꺁뷥邈臣袂臣趏뿥ꮁ雩馁苣芏胨螖賧骼迥ꞅ臣袂苣ꢅ뷤貁뗧뾁뻨뺁苣讂胣뎼뷯躽볯ꎼ볯겼볯鮼볯覽볯뢼볯銼볯邼볯躼볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯₎膽뷯膽뷯辽뷯鎽†뷯鎽†뷯躽뷯覽裢莽뷯躽뷯薽뷯ₒ膽뷯薽뷯钽뷯躼볯꾼†볯邼볯馼볯醼볯醼볯鎼볯躼볯辽뷯躽뷯銽뷯₄낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯閽뷯覽뷯膽뷯鎽†볯躽뷯躼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯钼볯㲎牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣꺁郥邈戼㹲 ꮂ菣Ꚃ菣钽裢隃菣궂苣覃볯钼볯醼뷯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣궼뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣鶁臣貾胣銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣膀臣꺁ꇥ꺁臩ꊛꇥ몟臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀뿦꺸臣ꚁ믩늉臣몛뷤銂뻥龁胣몛뷤誁苣뎁볯銈菣뎃菣뎃藩袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂볯궼볯袼볯閼볯鎼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀臣꺁뻥膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯閼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣鶁臣貾胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣ꊂ苣覃볯馼볯钼뷯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯隼뷯膀볯鎼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯鎼볯醼볯銼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯醼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣꺁郥邈戼㹲 鲺觩袃菣閃菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣銼볯钼뷥辇볯銂菣ꒂ苣ꮃ臣ꖅ苣膀ꫧꂴ菣ꮃ菣뎃룤ꮁ뷧蒁臣芀곦ꮁ胣꒼볯궼볯颼볯醼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣鶁臣貾胣醼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯骃菣袃裢钼裢ꒂ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂볯ꎼ볯袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣趏뿥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꾂菣궃菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯銼볯邼볯趽볯膀볯隼볯銼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀苣것菣뢂觨꺁鯥鎽볯醼볯銼뷯膀볯隼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯钼볯鎼볯銼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯꺽迦钃菣龃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ†룤鎖뷤銼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣醼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼苣뢂苣궂苣뎃볯鎼볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣膀볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯颼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯钼볯閼뷯膀볯邼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯閼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯醼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯놄苣ꪃ菣隌戼㹲 鞃菣릂菣莃苣邃苣ꊂ菣궸臣뒼볯ꚼ볯鎼볯醼볯趽볯覼룤ꦃ菣麃苣랂菣뒼볯뎼苣ꮃ苣뎃볯邼볯钼볯閼뷯膀볯躼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂냦뒵룤ꞁ볯莄臣랆跥鞁臣芀곦ꮁ胣ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃볯鞼볯骼볯邼볯袼볯鎼볯캑겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥袼볯莄볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣뒻룤鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯醼뷯膀볯銼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯颼볯躼볯鎼볯龮룦ꒀ볯醼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼볯邼볯뎼볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銈菣궃菣ꮃ苣ꮃ裢ꮡ藩뢂苣龃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〴㰱愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ臣袂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶苣膀매ꖇ臣龁迥鲿껥ꢙ蛥ꞁꫨ붣臣讂胣ꊂ苣覃裢ꦃ菣麃苣랂菣貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣込臣龁臣뒼볯ꎼ裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣ꂊ蛧馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂蓧뒰볯薽볯꺼룤ꮁ蟦膿臣膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣Ꚃ菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣讂臣ꞁ迥鲿觧銂諥놆臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣讂胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鶁臣貾胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯隼볯㲎牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼菣袃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯궼볯銼볯躼볯趽볯覼룤銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯躼볯螽胣钼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀ꇥ隌菣袃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣袼볯钼볯캐겼胣閼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥ꦉ臣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣鶁臣貾胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯躼볯隼볯螽胣鎼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꊼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯钼볯鞼볯醼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯躼볯颼뷯겼볯궸뫤鮉菣ꪃ菣ꦃ菣袃볯醼볯鎼볯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯钼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯閼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꒼볯궼볯鎼볯醼볯趽볯覼룤銼裢袼볯銈볯隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯邼볯隼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶苣趏뿥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꾂菣궃菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯颼볯隼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯躼볯鎼볯螽胣閼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵ꊼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯钼볯馼볯銼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯꺽迦钃菣龃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ†룤鎖뷤銼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯隃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鎼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯醼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀곦ꮁ胣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣邼볯钼뷥辇볯誁苣뎁藩隌諩袼볯覼볯銼볯隼뷯螽胣邼볯馼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯隼볯螽胣醼볯邼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯馼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯醼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯놄苣ꪃ菣隌戼㹲 鞃菣릂菣莃苣邃苣ꊂ菣궸臣뒼볯ꚼ볯钼볯隼볯趽볯覼룤ꦃ菣麃苣랂菣뒼볯뎼苣ꮃ苣뎃볯邼볯隼볯螽胣邼볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯隼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣랰뗦궸臣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯鎼볯覼볯醼볯邼볯趽볯膀볯醼볯钼뷯趽뷯貽胣馼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍볯邼蓢覼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꮁ믦许臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯銼볯隼뷯膀볯銼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯馼볯鞼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯馼볯隼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鞼볯钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣鞃菣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꮃ苣뎃郥覜菣躃菣벃苣膀룤ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣ꖻ觥ꮁꃥ誑臣貂臣ꦃ菣麃苣랂菣ꎼ볯邼菣ꪃ菣ꦃ菣袃ꫨ躰뷤讁苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袃菣閃菣벃菣꺁뷥邈臣袂臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣袂苣꺽迦꺁迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯覼볯銽볯림볯뎼볯鮼볯閽뷯馽볯ꪼ볯늼볯鮼볯膽뷯躽뷯銽볯늼볯醼볯馼볯躼볯膽뷯銽뷯貽뷯蒽뷯₅覽뷯趽뷯躽뷯趽뷯蒽뷯貽뷯钽뷯銽뷯躼볯뎼†볯貼볯銼볯貼볯邼볯躼볯芽뷯辽뷯钽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯鎽볯銼볯늼뷯躽뷯貼볯躼볯躼볯뚼뷯膽뷯貼볯躼볯躼볯邼볯銼볯낼뷯辽뷯薽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ邽뷯薽뷯膽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯銼裢꾼裢袼뷯薽뷯薽뷯辽뷯貽뷯辽뷯馽뷯貽뷯馽뷯覼뷯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯₎莽뷯趽뷯辽뷯躽뷯鎽†뷯覽뷯袽†뷯躽뷯覽裢邽뷯辽뷯覽뷯薽뷯膽뷯覽뷯薽†뷯銽뷯邽뷯銽뷯覽뷯鎽볯랼볯銼볯醼볯込볯醼볯钼볯馼볯궼뷯銽뷯貽†볯覽뷯薽†볯莽뷯薽뷯莽뷯鎽†볯뚼볯躼볯뒼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〴㰴愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯꺽迦钃菣龃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣芀戼㹲 궸雩鎽볯袼볯躼볯螽胣邼볯鎼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣醼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯馼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀곦ꮁ胣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯醼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鞲迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯鞼볯螽胣鞼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯醼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯醼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯놄苣ꪃ菣隌戼㹲 鞃菣릂菣莃苣邃苣ꊂ菣궸臣뒼볯ꚼ볯銼볯颼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁菣醃菣ꒂ苣뎃볯궼볯ꊂ菣궂菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣랰뗦궸臣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯鎼볯覼볯隼볯鞼볎볯膀볯閼볯鞼뷯趽뷯貽胣馼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍볯邼蓢覼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꮁ믦许臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯鎼볯鞼뷯膀볯鞼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯钼볯躼볯鎼볯龮룦ꒀ볯醼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣醼볯躼볯邼裢꾼裢袼볯銈볯銼裢鞃菣醃菣꺂菣ꪂ苣랂볯钃菣龃苣뎃裢閼苣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†苣ꪂ苣떂菣궸룤鎖뷤醼볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣龃苣뎃볯鎼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯钼볯趽뷯貽볯覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿觧ꮁ鏨銂臣膀蟨隌苣ꪃ菣ꮃ臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣込臣龁臣뒼볯ꎼ裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣隼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂胣鶁臣貾胣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣ꪃ菣隌菣躃菣벃苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†鳦鶈臣趏뿥놔鷦꺁铧邈觧銂볯ꢼ볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃룤ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣鞼볯薼볯ꚼ裢钃菣뢂菣銂볯莄臣뒻諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣讂胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀볯ꎼ볯뎼裥邞臣몇駧ꦉ돨꺁뛦뮲苣몤臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣랰蛥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꮁ럧邾臣ꢳ臣芀臣꺁냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀臣꺁닧龔裦ꦉ럦袐觧銂닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣銼볯躼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†苣ꪂ苣떂菣궸臣궸雩鎽볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꆼ뷯㲇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯馼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯邼뷯辽뷯薼볯銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥ꦉ臣讓苣鞁胣궇賥ꊂ菣벃菣貁껥ꢅ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯겼볯蚈黦ꮁ苣ꎁ臣몱껥閁苣讂볯膀볯邼蓢ꞁ諥놆臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯薽뷯覽뷯薽臣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀臣꺁뻥膀닧龔裦ꦉ럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣랂菣ꮃ賥ꊃ菣麃菣銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 肜裥꺁迥鲿铧ꖝ臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꚼ臣袂臣钃菣뢂菣궸臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶臣膀볯邼볯ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃苣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣ꂊ룦馁苣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣릒详鞁胣겼볯궼볯蚈黦貁蟥몙觧ꪳ臣袶단銂ꓧ鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦랆ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꦷ뻥ꮁ돦邁胣鎁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂胣鎁臣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯醼볯㲎牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뢂苣궂苣뎃룤궸雩鎽볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯钼볯趽뷯貽볯覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿觧ꮁ鏨銂臣膀蟨隌苣ꪃ菣ꮃ臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣込臣龁臣뒼볯ꎼ裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣隼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂胣鶁臣貾胣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣ꪃ菣隌菣躃菣벃苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†鳦鶈臣趏뿥놔鷦꺁铧邈觧銂볯ꢼ볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃룤ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣鞼볯薼볯ꚼ裢钃菣뢂菣銂볯莄臣뒻諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣讂胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀볯ꎼ볯뎼裥邞臣몇駧ꦉ돨꺁뛦뮲苣몤臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣랰蛥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꮁ럧邾臣ꢳ臣芀臣꺁냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯銼볯钼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣袃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〴㰸愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯꺽迦钃菣龃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣芀戼㹲 궸雩鎽볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣뾂裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂迥鲿菣ꦃ苣뎂臣薣ꇥ鞁胣뢂苣궂苣뎃볯鎼볯銼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鶁臣貾胣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯醼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣邼볯钼뷥辇볯誁苣뎁藩隌諩袼볯覼볯銼볯钼뷯螽胣邼볯馼볯颼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂迥鲿觧ꮁꏨꮡ臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣隼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯閼뷯膀볯邼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵뎼볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯钼볯鞼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯钼볯鞼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼蓨랂菣ꮃ賥㲖牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯馼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯銼볯钼볯趽볯覼룤ꦃ菣麃苣랂菣뒼볯뎼苣ꮃ苣뎃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃볯鞼볯骼볯邼볯袼볯隼볯캑겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥袼볯莄볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣뒻룤鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯閼뷯膀볯鎼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯銼볯銼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯銼볯隼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鎼볯徎볯邼볯뎼볯銈볯醼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼뷧鮏菣ꪃ菣뢂菣ꮃ菣骃菣뢂菣꺁룤鎖뷤銼臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲 궸雩鎽볯袼볯躼볯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯궼볯銈볯銈볯钼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯鞼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀곦ꮁ胣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀돦銂뻥龁胣ꆳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯螽胣颼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯鎼볯鞼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯鎼볯馼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼蓨랂菣ꮃ賥㲖牢ਾ†菣醃菣ꒂ苣뎃볯궼볯ꊂ菣궂菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂胣鞃菣릂菣莃苣邃苣ꊂ菣궸臣뒼볯ꚼ볯銼볯隼볯趽볯覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯鞼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀迥鲿觧銂냦뒵룤ꞁ볯莄臣랆跥鞁臣芀곦ꮁ胣ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃볯鞼볯骼볯邼볯袼볯醼볯캒겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥袼볯莄볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣뒻룤鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣릲苣鞾臣芀臣꺁닦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯馼볯螽胣颼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯銼볯醼볯鞼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯醼볯鞼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯钼볯钼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣ꦡ藩ꦡ臣袐裦㲐牢ਾ†苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯鎼뷯겼볯궸볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯뢂苣궂苣뎃룤钼볯覼볯醼볯躼볯趽볯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦꺸臣ꚁ鯥鎽苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂볯ꎼ볯궸臣뢇뿦鞁胣鮸鳥许臣銼鯥莿룧鞁胣鶁臣貾胣鮸鳥许臣醼볯芙雩뺹蟧閁臣ꚁ胣蒻觨꺁鯥鎽볯醼볯鞼뷯膀볯邼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꊼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯馼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯銼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣꺁郥邈戼㹲 ꮂ菣Ꚃ菣钽裢隃菣궂苣覃볯钼볯銼뷯螽胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣鶁臣貾胣銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯躼볯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣莿룧鞁臣蒻觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀믩늉臣몛뷤誁苣뎁蟨隌볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣궃菣ꮃ苣ꮃ볯隼볯銼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯銂볯薽볯꺼볯醼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ蟦膿臣龁胣ꆬ臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯隼볯馼뷯螽胣钼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꆳ苣鞾臣芀돦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯躼볯閼볯螽胣銼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵ꊼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯躼볯閼볯龮룦ꒀ볯钼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼뷧鮏菣ꪃ菣뢂菣ꮃ菣骃菣뢂菣꺁룤鎖뷤醼臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲 궸雩鎽볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯钼볯馼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯궼볯銈볯銈볯钼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼苣뢂苣궂苣뎃볯鎼볯钼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣膀藩隌諩袼볯覼볯銼볯隼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꆳ苣鞾臣芀돦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯銼볯邼뷯膀볯邼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯銼볯隼볯鞼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯隼볯隼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼蓨랂菣ꮃ賥㲖牢ਾ†菣醃菣ꒂ苣뎃볯궼볯ꊂ菣궂菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂菣ꦃ苣膃菣꾂菣ꒂ苣ꮃ룤꺁볯ꢼ볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯隼볯隼볎볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣趏뿥ꦉ苣랰뗦궸臣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯鎼볯覼볯銼볯銼볎볯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣隼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍볯邼蓢覼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꮁ믦许臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닦銂뻥龁胣鎁臣릲苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣蒻觨꺁鯥鎽볯邼볯醼볯邼뷯膀볯邼볯鞲迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯銼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯醼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣銼볯躼볯隼볯뎼볯銈菣ꦃ菣ꮃ裢钼볯銈볯銈볯閼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯钼뷯겼볯궸雦龁臣뺲ꏨ鞁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯邼볯馼볯馼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯꺁鋦貋뫦늶臣膀鯥鎽臣銼볯隼裢뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯鎼볯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀雨蒻觨꺁럦袐觧銂볯蚈雩릒详鞁臣貾胣몛뷤꺁볯隼볯뎼볯銈菣ꦃ菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼볯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣蒻觨꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ룤ꦙ諥ꦸ臣鮁臣芀볯颼駦鎖뻥膀뫦늶苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀諥Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯閼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣붙觨꺁돦ꢁ臣ꚁ触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯螽胣馼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲗猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯銼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯銼볯隼胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯隼볯醼볯袼볯覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ裢钼볯銈볯銈볯閼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ 銼볯邼뷯겼臣꒼볯궼룤낖臣ꮁ닧붣臣龁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣몛뷤꺁볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯邼볯銼볯颼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽†볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣蒖믩늉臣랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀鯥鎽臣醼볯袼볯覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃볯邼볯钼볯閼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣蒻觨꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦閁臣龁胣醼볯芙雩貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯銂胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯ꊂ苣袃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀駧늉臣ꆳ臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯銼뷯膀볯隼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯馼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯馼볯閼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鞼臣袂臣銼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뺹蟧鞁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣颃菣뾂菣誁苣뎁볯ꎼ볯銂럦ꂊ臣讂胣궇賥鎼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꮃ볯颼볯邼뷥辇볯誁苣뎁藩隌諩袼볯覼볯醼볯躼볯鎽蟩覼苣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀迥鲿菣ꦃ苣뎂臣讓苣鞁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣貁껥ꢅ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯蚈黦ꮁ苣ꎁ臣몱껥閁苣讂볯ꂊ蛧馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯銂胩鞁臣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣릂菣莃菣醼臣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†苣蚃菣鞃볯꺁铧邈觧袼볯躼볯鎽蟩覼苣뢂苣궂苣뎃룤ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣鲃菣뎃藩钃菣뎂菣ꮃ鿥ꪳ볯鎼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯螽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢼볯袽뷯鎽†볯蒽†볯銼볯钼볯趽뷯貽볯覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿觧ꮁ鏨銂臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃돧몇駧ꦉ돨貁뛦뮲臣貂苣뺁臣ꂊ蛧馁苣芀臣꺁駦릂臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣蚃菣鞃볯꺁铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 릂菣莃菣銼臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷥辇볯銂볯ꢼ볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃룤ꮁ뫦ꎧ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀볯邼볯ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃苣趏뿥ꦉ臣뒻諥馁苣芀껥ꢅ臣뮷諥鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ胣鶁臣貾胣꒮룦ꞁ鋦貋臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦릂臣袼볯ꎼ볯뎼裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦랆ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꦷ뻥ꮁ돦邁胣鎁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂胣鎁臣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯馼볯钼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯覼룤銼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼뷯膀볯鎼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯꾂菣궃볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯誁苣뎁苣龃菣뺂菣ꮃ볯鎼볯钼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뒛軦薣ꇥ鞁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯邼뷯膀볯閼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯钼볯閼볯銼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼裢ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯貼볯銈苣隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯颼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼뷯膀볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂볯薽볯꺼볯馼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯閼볯邼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣붙觨꺁돦銂뻥龁胣ꆳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯醼볯躼볯螽胣馼볯薼迥螎볯龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯銽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯隼볯醼볯邼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†苣ꪂ苣떂菣袼볯邼볯趽볯覼룤钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣鎃苣袼菣誃苣ꦃ菣袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯邼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯馼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣貺ꇥ隌菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯颼볯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣붙觨꺁鯥鎽볯鞼볯隼뷯膀볯馼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯隼볯馼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯銼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣ꦡ藩ꦡ臣袐裦㲐牢ਾ†볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯隼뷯膀볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯馼볯隼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀곦ꮁ胣ꢼ볯貽볯뢂苣궂苣뎃룤钼볯覼볯銼볯躼볯趽볯膀볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣몛뷤銂뻥龁胣鎁臣몛뷤銂볯ꎼ볯궸臣뢇뿦鞁胣鮸鳥许臣銼鯥莿룧鞁臣芀臣꺁뻥膀鯥鎽苣鮸鳥许臣醼볯芙雩뺹蟧閁臣ꚁ胣蒻觨꺁鯥鎽볯颼볯銼볯螽胣醼볯邼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯閼볯馼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣閼볯銼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣꺁郥邈戼㹲 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸苣ꪃ苣ꂃ뷯銈菣袃苣랂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁臣貾臣誁鯩ꦡ鿥ꊂ菣뎃臣袂臣궇賥鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞃菣醃菣꺂菣袼볯鎼볯캔겼胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣궼뷯ꎼ볯袼볯邼볯邼뷯겼볯궸臣뢇뿦鞁臣芀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼볯螽胣鞼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥ꦉ臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뺿臩鞁胣몛뷤銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯躼볯鞼뷯膀볯隼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯隼볯馼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣隼볯꺽迦钃菣龃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ†룤鎖뷤醼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯銼볯馼뷯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼苣뢂苣궂苣뎃볯鎼볯銼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣膀볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯钼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꆳ苣鞾臣芀돦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯閼볯螽胣鞼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵뎼뷯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯钼볯躼볯颼볯龮룦ꒀ볯醼볯钼볯躼볯邼胣㲂牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼蓨랂菣ꮃ賥㲖牢ਾ볯ꢼ볯袼볯躼볯鎼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯銼볯醼볯趽볯覼룤ꦃ菣麃苣랂菣뒼볯뎼苣ꮃ苣뎃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯鎼볯覼볯鞼볯閼볎볯膀볯馼볯醼뷯趽뷯貽胣馼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥袼볯莄볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣뒻룤鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣릲臣蚐꟨鞁臣芀臣꺁닦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯醼볯閼뷯膀볯馼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯躼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯꺽迦钃菣龃苣讃菣钃菣ꦃ苣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ†룤鎖뷤銼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯閼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯銼볯颼뷯螽胣邼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼苣뢂苣궂苣뎃볯鎼볯閼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣膀볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀돦銂뻥龁胣ꆳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷤袼볯躼볯鎼볯螽胣馼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뎼뷯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯颼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯醼볯颼볯躼볯閼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼蓨랂菣ꮃ賥㲖牢ਾ†菣醃菣ꒂ苣뎃苣ꮃ苣뎃볯邼볯閼볯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂菣ꦃ苣膃菣꾂菣ꒂ苣ꮃ룤꺁볯ꢼ볯袼볯躼볯鞼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃볯銼볯鎼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣趏뿥ꦉ苣랰뗦궸臣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯鎼볯覼볯颼볯銼볎볯膀볯醼볯鎼뷯趽뷯貽胣馼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍볯邼蓢覼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꮁ믦许臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닦銂뻥龁胣鎁臣릲苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽볯邼볯閼볯邼뷯膀볯钼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鞼볯躼볯鎼볯龮룦ꒀ볯醼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鞼볯膀볯閼胣鎼볯膀臣袂臣鎼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뺹蟧鞁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣銼볯隼裢뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂裢醼볯莄臣랆跥鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉ볯醼볯銼뷥辇볯銂迥鲿觧ꮁ믦ꂊ臣讂胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣趏뿥ꦉ臣뮷諥馁苣芀菣醃菣ꒂ苣뎃蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂臣芙苧ꞁ胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ럧邾臣꾂苣뎃菣鞁胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣鮁苣芀迥鲿럦袐觧銂裥늶볦鞖臣뮧臣膀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣讂胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣릂菣莃菣醼臣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†苣蚃菣鞃볯꺁铧邈觧袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯銂볯ꢼ볯궸臣뚺꟨馁苣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣讂胣ꊂ苣覃裢ꦃ菣麃苣랂菣貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣込臣龁臣뒼볯ꎼ裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣ꂊ蛧馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣蚃菣鞃볯꺁铧邈觧膀臣ꪁ苣ꆁ胣몇駧ꦉ돨꺁臩麊臣鲿臣ꚁ臣骁苣讁臣ꊃ菣麃菣銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 鶁臣貾胣릂菣莃菣銼臣龔裦ꦉ苣ꆄ냦궼뷯ꎼ볯궸臣뢇뿦鞁胣鎁臣뢇뿦늶臣膀苣궃菣꺂藩鞃菣醃菣꺂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂諥놆臣膀볯겼볯誁苣뎁볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ鯧隦臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦릂臣膀迥鲿觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩馁苣芀迥鲿럦袐觧銂裥늶볦鞖臣뮧臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦馁苣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ胣馁臣辂臣膀蟥몙觧ꪳ臣뢁諦ꮁ뿥颁臣蒁臣貂臣꺁菣躃菣벃苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯躼볯邼裢꾼裢袼볯馀裢ꢂ菣讃菣銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢鎼裢ꒂ菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁郥邈苣膀룤鎖뷤醼臣袃菣ꆃ菣ꮃ볯袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼苣ꦃ菣ꢁ臣뒈鳦꾂菣릂苣莃菣ꪃ菣낂胣骶臣ꚁ胣ꢼ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銂뷤ꢔ臣龁볯궼볯讖ꏨꮁ苣ꎁ臣龮ꇨ鞁臣膀ꇨ財臣ꊃ菣麃菣銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯钼볯钼볯袼볯覼裢袼볯銈볯閼裢袼볯馀裢ꢂ菣讃菣銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼菣ꪃ菣膃菣袼볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯랂菣뎃臣궸雩鎽볯뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ†苣벃菣뎃매ꖇ臣鮁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣궸雩鎽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯銼볎뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뢂苣궂苣뎃볯馼볯邼볎볯覼苣뮷諥鞁臣芀菣ꪃ菣膃菣袼볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯랂菣뎃볯颼볯躼볯趽뷯膀볯隼볯캗趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯膀볯낼뷯辽뷯ₓ낼뷯₄Ꞽ볯袼볯颼볯邼뷯螽胣鎼볯躼볯캖趽뷯貽胣邼볯钼뷥辇볯膀臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯袼볯颼볯趽뷯膀볯邼볯캒趽뷯貽胣馼볯邼뷥辇볯銂迥鲿뫦늶臣蚠곦뮷諥鞁臣芀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯薽뷯覽뷯薽臣鞃菣낂苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣뚌觨꺁닦銂뻥龁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀駧늉臣몛뷤袼볯醼볯馼뷯螽胣鎼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯銼볯鎼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯鎼볯鞼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼蓨랂菣ꮃ賥㲖牢ਾ†菣ꦃ苣膃菣꾂菣ꒂ苣ꮃ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁铧邈觧袼볯邼뷯螽胣銼볯躼볯캗趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ볯袼볯馼볯캓겼볯膀臣袂臣钃菣뢂菣袼볯銼볎볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿뫦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯颼볯鎼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿뫦늶苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀蟥몙觧ꪳ臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ裢궼볯蚈黦ꮁ苣誂뇦骮臣貂苣覼껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣邼蓢꺁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꮁ돦蒁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣릲苣鞾臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯钼볯躼볯閼볯龮룦ꒀ볯醼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯躼볯邼볯늼볯銈볯銈볯鞃菣醃菣꺂菣ꮂ菣邃菣벃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯鞼뷯겼볯궸볯邼볯늼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣벃菣趃菣袃菣醃菣ꒂ苣뎃볯銼볯钼볯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁胣꒼볯궼볯馼볯鞼뷯겼볯궸菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꞁ믦许蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣릒详鞁胣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣鮁胣鶁臣貾胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣趏뿥銂鯧隦臣ꪁ臣覂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯馼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂뿦꺸臣ꚁ믩늉臣颲胦릲苣鞾臣膀臣貂苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯閼蛢钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨꺁닧Ꞁ닦ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯躼볯邼뷯膀볯钼볯躏軧覼苣鞾臣膀臣꺁닧Ꞁ닦꾁胣鮸鳥许臣겂菣릂볯겡臣ꆳ苣ꊽ裦鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯銼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯銼볯隼볯趽볯骽볯뮼볯讼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯誁苣뎁볯鞼볯㲎牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뺹蟧鞁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀뫦늶苣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀苣궃菣꺂藩钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯醼볯閼뷥辇볯銂룤ꚺ臣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂裢鞼볯莄臣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦릂臣袼볯ꎼ볯뎼裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誁苣뎁볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣讂胣랷郥ꦉ苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣릂菣莃菣醼臣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†苣蚃菣鞃볯꺁铧邈觧袼볯躼볯鎽蟩覼苣꒼볯궼臣뚺꟨馁苣芀볯ꎼ볯궸菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣钃菣뢂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂迥鲿觧ꮁ믦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣貁苣릒详馁苣芀菣醃菣ꒂ苣뎃蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁駦릂臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣뒼볯ꎼ裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣릂菣莃菣銼臣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯躼볯銼裢꾼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼볯邼볯趽볯覼룤ꦃ菣麃苣랂菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯醼볯螽胣邼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯馼볯醼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁꃩꆬ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣銼볯趽볯蚈蟩꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣뚺뛦銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁껦ꎸ苣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢颼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉臣릲臣鞁臣膀볯낕胦鎽胣骶臣ꚁ胣ꖼ闧Ꞁ뷤銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꆸ雦꺁铧邈觧銂볯閼볯궼뷯ꎼ볯뒰뫦늶룤ꮁ裥薀臣随苣벾臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀駧늉臣覲鳦銂뻥龁胣몼闧Ꞁ뷤骼볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯膽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯馼볯馼볯閼胣ꖼ闧Ꞁ뷤骼볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯馼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鎼볯躼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈴㰲愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣ꊃ菣麃菣꺁ꫨ붣臣膀볯ꚼ볯꺁귥ꢜ룤ꞁ菣醃菣ꒂ苣뎃苣ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣覂꟥뺁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣钼볯躼볯颼裢鞃菣醃菣꺂菣ꮂ菣邃菣벃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈴㰳愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣ꊃ菣麃菣꺁ꫨ붣臣膀菣ꪃ苣뎃臣颭鳥许臣鞃菣醃菣꺂菣ꊂ菣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣ꊗ鿧꺁볯銼볯銈菣ꦃ菣袃菣閃苣讃菣ꮂ菣鲃菣벃菣讁苣讧臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯銈뷯銈菣袃菣閃苣讃菣ꮂ菣鲃菣벃菣궸雩鎽臣뾪ꏨꮁ雩馁苣芏胨螖賧骼迥ꞅ臣袂苣ꢅ뷤貁뗧뾁뻨뺁苣讂胣ꆼ뷯薽뷯貼볯躼볯뎼뷯鞽뷯蒽뷯貼볯躼볯뒼뷯薽뷯膽뷯覽뷯銽볯꒼볯鮼볯膽뷯鎽뷯辽뷯蚽볯늼볯랼볯鮼볯辽뷯钽뷯銽볯늼볯뒼볯銼볯邼볯躼볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯₎莽뷯銽뷯辽뷯馽뷯銽뷯钽뷯₅蒽뷯銽뷯隽뷯钽뷯隽뷯鎽볯뎱鯥릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯隼볯랏胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯醼볯钼볯袼볯覼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣벃菣뎃매ꖇ臣鮁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ胣꾂菣궃볯骃菣뾂菣膃菣랂苣궃菣뎃苣뢂苣讃菣覼볯랂苣궃苣꾂苣뢂苣뎃볯ꮃ菣讃苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯閼뷯趽뷯貽胣邼볯钼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣袼볯躼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣龁뻥膀볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀臣꺁뻥膀볯貼볯銈苣ꢂ菣讃菣馃菣벂菣袼볯躼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀菣ꦃ苣뎂苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀髦邤觨꺁껦ꎸ苣鞾臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣낁觨꺁껦ꎸ볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯钼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯隼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯醼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣钼볯躼볯隼볯뎼볯銈볯銼볯钼볯隼裢袃菣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼볯邼볯늼볯銈볯銈볯醼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ 꾂菣궃菣ꮃ菣袼볯躼볯钼뷯겼볯궸볯隼볯뎼볯銈볯銼볯钼볯隼裢袃菣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯颼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣閼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯醼뷥辇볯銂裢钼볯莄臣뮷諥鞁臣芀裢钼볯莄臣醼볯蚈뻥膀뫦늶苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀臣꺁뻥膀볯颼駦鎖臣辂臣ꎁ臣隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯麛볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀뗨늉臣릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢隼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯躼볯钼볯螽胣钼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲕猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯邼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯邼볯鞼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鎼볯鎼볯袼볯覼裢ꢂ菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯늼볯銈苣袃苣랂裢銼볯貼볯邼裢鎃苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲 꾂菣궃菣ꮃ菣袼볯馼뷯겼볯궸볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼볯貼볯邼裢鎃苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣뺹蟧閁臣龁臣讁苣꺁볯ꮄ裥邭꿧ꢁ臣节臣膀볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯颼裢誃菣뾂菣뎃苣ꊂ菣뎃볯醼볯颼볯螽胣颼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯颼뷥辇볯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꞁ菣ꪃ苣膃菣ꪂ苣붂菣Ꚃ菣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣것菣袃볯醼볯閼볯螽胣鞼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯颼뷥辇볯ꞁ룤ꚺ臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀볯薽뷯覽뷯薽苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦躁菣莃菣銂뿨ꂊ臣꒼볯궼臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁뿦늶苣醼볯₭ꢼ볯貽臣銼鯥膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣议룦銂뻥龁胣鞲껦ꎸ苣궼볯ꊼ볯ꞁ蟥蚐臣膀뿦躁臣ꚁꗦꞀ룤뚺胦ꦉ돨銂駩뮎臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼蛢銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀돦袼볯醼볯趽뷯膀볯閼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뎼뷯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯馼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯醼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯鎼볯袼볯覼裢ꢂ菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲 鎼볯袼볯覼裢ꢂ菣궂苣銈볯颼볯钼볯銈菣릂菣ꪃ苣膃菣랂菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀볯莄臣랆跥鞁胣钃菣뢂菣袼볯鞼볯캑겼胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃볯閼볯캑겼胣醼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯颼뷥辇볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥閃菣릂苣ꮁ鏨銂臣膀蛥떔뫥ꞁ볯ꖗ雩鶿껧鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿럦袐觧銂볯邼뷯겼臣랆ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꮁ돦躁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯궼†볯ꎼ뷯袼볯쎒銼볯趽볯覼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶볯銼볯趽볯覼胣誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂뻨뾁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ믦ꂊ臣膀铧邈觧閃菣릂苣銂뿨ꂊ臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣馁臣躁胣릂菣ꪃ菣ꮁ믦ꂊ臣龁胣몛뷤銂苣ꦃ苣閃菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣붿諥꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣膀駧늉臣覲鳦袼볯鎼뷯螽胣閼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯隼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯鎼볯袼볯覼裢ꢂ菣궂苣銈볯隼裢꾼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†菣ꪃ苣뎃볯鞼볯閼뷯겼볯궸볯銼볯늼볯銈苣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯钼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣鎼裢袼苣龃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃裢醼裢ꒂ菣ꦡ藩ꦡ볯颼볯馼뷯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤钼볯₭ꢼ볯貽볯銼볯鞼볯趽볯膀볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻諥鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯ꖗ雩ꮁ苣龁臣ꚁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뒻諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦躁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽룤ꮁ迥誂뻨鎂臣芀鳦龩뇥銂볯궼†볯ꎼ뷯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦膀臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣莿軥ꪁ닧Ꞁ닦銂뻥龁胣릲苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯銆볯骼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯钼볯趽뷯膀볯銼볯躏軧膀볯込볯낕胦鎽럦袐觧覼臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯醼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯醼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣钼볯躼볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂볯邼볯늼볯銈볯銈볯醼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯鞼볯隼뷯겼볯궸菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯醼볯颼볯螽胣馼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꚇ郧鞁臣芀볯蚈雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯ꞁ룤ꚺ臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣覜ꧦ뢛苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀臣꺁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣蒖믩늉臣颲胦릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯銆볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨꺁돦袼볯躼볯鎼뷯膀볯醼볯躏軧覼臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣钼볯躼볯邼볯늼볯銈볯銈볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣颃苣떂裢閼裢ꒂ菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩鎼볯鎼裢뢂菣膃菣颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯隼볯螽胣钼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣貾胣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꦸ뫥銂裢隼볯莄鳦肺臣궶賦鞁臣貁苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯躼볯閼뷯겼胣閼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥ꦉ臣뒻諥鞁臣芀裢隼볯莄臣钼볯蚈뻥膀럦袐觧銂蛥붣鋥ꮼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣趏뿥ꦉ苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣꒵觨込賨늉臣릲苣鞾臣芀닧릲苣醼볯螽臣랂菣ꮂ볯醼볯邼뷯겼臣閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꞁ臣閃苣ꮃ菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뚌觨꺁닦袼볯躼볯銼뷯膀볯銼볯躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯钼볯袼볯覼裢꾼裢醼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤낖臣ꮁ닧붣臣龁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯隼裢뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀菣醃菣ꒂ苣뎃볯邼볯颼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣꺁뻥膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣醷觨꺁껦ꎸ苣鞾臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼苣뮂菣뎃볯꒼볯궼볯ꮁ苣讂닧붣胣骶臣ꚁ胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꮁ苣讂蛥뺲ꏨꮁ苣誂胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁껦ꎸ볯邼볯邼볯醼뷯膀볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯钼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯醼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣钼볯躼볯銼裢ꊂ苣袃菣覃菣뺂菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꃥ誑臣貂苣ꊃ菣麃菣銂胣몤臣貂苣놠釥閁苣ꚁ臣讂雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꓥ鮏臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯膽뷯貽뷯覽볯ꆼ볯ꆼ볯鮼볯钽뷯蚽뷯膽뷯貼볯躼볯躼볯馼볯醼볯늼뷯邽뷯趽뷯莽뷯躽†볯馽뷯銽뷯骽뷯躽뷯鎽볯떼볯閼볯銼볯鞼볯隼볯ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎ꢼ뷯趽뷯₅낼뷯辽뷯閽뷯钽뷯ₓꎼ뷯銽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鞼볯鎼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃苣ꮃ菣뺂菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꃥ誑臣貂苣ꊃ菣麃菣銂胣몤臣貂苣놠釥閁苣ꚁ臣讂雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꓥ鮏臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯膽뷯貽뷯覽볯ꆼ볯ꆼ볯鮼볯钽뷯蚽뷯膽뷯貼볯躼볯躼볯馼볯醼볯늼뷯邽뷯趽뷯莽뷯躽†볯馽뷯銽뷯骽뷯躽뷯鎽볯떼볯閼볯銼볯鞼볯隼볯ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎ꢼ뷯趽뷯₅낼뷯辽뷯閽뷯钽뷯ₓꎼ뷯銽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯颼볯鎼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣ꪂ苣ꮃ菣뺂菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꃥ誑臣貂苣ꊃ菣麃菣銂胣몤臣貂苣놠釥閁苣ꚁ臣讂雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꓥ鮏臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯膽뷯貽뷯覽볯ꆼ볯ꆼ볯鮼볯钽뷯蚽뷯膽뷯貼볯躼볯躼볯馼볯醼볯늼뷯邽뷯趽뷯莽뷯躽†볯馽뷯銽뷯骽뷯躽뷯鎽볯떼볯閼볯銼볯鞼볯隼볯ꆼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₎ꢼ뷯趽뷯₅낼뷯辽뷯閽뷯钽뷯ₓꎼ뷯銽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯馼볯鎼볯銈菣覃菣뺂菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯躼볯趽볯覼룤钼볯銈볯늼볯銈볯銈볯醼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯馼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤銃菣ꦃ苣뎃냦貒觧袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯꺁볯궼뫦늶苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣蒻ꓨ늉臣颲胦릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣붙觨꺁ꇧ蒁돦ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯銼볯趽뷯膀볯钼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯邼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯邼볯隼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯邼볯鎼볯銈苣龃菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꃥ誑臣貂苣ꊃ菣麃菣銂胣몤臣貂苣놠釥閁苣ꚁ臣讂雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁ꓥ鮏臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯膽뷯膽뷯膽뷯薽볯궼볯鮼볯膽뷯膽뷯膽볯ꮼ볯鮼볯覽뷯覽볯뒼볯鮼볯閽뷯膽뷯膽볯ꮼ볯낼뷯辽뷯薽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ낼뷯薽뷯膽뷯覽뷯螽†볯趽뷯躽뷯₅ꎼ뷯趽뷯辽뷯躽뷯躼볯뎼볯邼볯銼볯邼볯閼볯銼볯躼볯膽뷯钽뷯₏ꮼ뷯螽뷯讽뷯ₕꮼ뷯芽뷯鎽뷯覽뷯覽†볯膽뷯鎽뷯膽胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯醼볯鎼볯銈볯銈菣膃菣ꪂ苣랂菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯馼볯醼볯趽볯覼룤钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃볯钼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀菣袃苣랂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯钼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣ꆳ苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯讁苣醼볯邼볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꒁ臣ꖈ胥꺁볯込볯ꪂ苣랂菣낕胦鎽苣蚈鯩鞁胣蒐胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ駧늉臣覲鳦ꮁ臣ꚁ胣몼裢ꪂ苣랂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯钼볯隼볯躏軧覼臣袂臣ꖼ裢ꪂ苣랂菣袼볯邼뷯螽胣醼볯躼볯薼迥螎볯꺁룤릖苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯閼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯隼볯邼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯銼볯鎼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꂃ볯邼볯늼볯銈볯銈볯醼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌴㰵愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯醼볯閼뷯겼볯궸볯邼볯늼볯銈볯銈볯醼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢馃菣뢂菣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒颼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꆄ觨꺁닦銂뻥龁胣鞲觧ꪳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉胩躘臣릲臣鞁臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣鎼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯馼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯馼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鎼볯鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂볯邼볯늼볯銈볯銈볯醼裢颃苣랂菣ꮃ볯ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯醼볯躼볯趽볯覼룤袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯隼裢뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯馼뷯膀볯颼볯閼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀볯蚈雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯ꞁ蟥蚐臣膀迥鲿觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣銼볯芙雩貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀鳦龩鯧銂볯邼볯趽볯蚈蟩꺁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣莿럧늉臣颲胦릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯ꊂ苣袃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩邤觨꺁鯥鎽볯薠臣ꆳ臣鞁臣龔裦ꦉ볯醼볯鎼볯螽胣銼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯醼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯醼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣閼볯躼볯銼裢ꪂ苣랂菣钼볯袼볯覼裢꾼裢袼볯銈菣궂苣讃菣覼菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯馼볯銼뷯겼볯궸볯邼볯늼볯銈볯颃苣떂裢閼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢ꦃ菣麃苣랂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯銼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀볯邼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯钼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀蓧늉臣겂菣릂볯겡臣ꆳ苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣銼臣꺁裥讀臣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤銂裥ꊛ臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣袂苣떥胦꺁ꯩ蒁苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤袼볯邼볯颼뷯螽胣醼볯躼볯薼迥螎볯誁苣뎁苣誂ꗦꞀ臣躽臣ꪂ苣랂菣낕胦鎽볯钼볯躼볯趽뷯膀볯醼볯閼볯躏軧覼臣ꆸ雦銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯袂苣떥胦꺁ꯩ蒁闧Ꞁ뷤覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯鮼볯ꎼ볯뎼†볯ꖼ볯ꦼ볯袼苣誂ꗦꞀ臣躽臣낕胦鎽볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯醼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯醼볯隼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯閼볯钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†韦ꖟ臣ꊃ菣麃菣꺁郥邈臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯膽뷯螽볯ꊼ볯鮼볯袽뷯辽볯ꪼ볯몼볯銼볯醼볯鮼볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯₎膽뷯膽뷯辽뷯鎽†뷯躽뷯₄趽뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ趽뷯讽뷯躽뷯₇鎽뷯趽뷯躼볯꾼볯邼볯钼볯颼볯銼볯隼볯ꢼ뷯躽뷯骽뷯辽뷯ₕ몼뷯貽뷯颽†볯袽뷯銽뷯膽†볯辽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣閼볯誁苣뎁볯銼볯钼볯袼볯覼裢袼뷯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼苣벃菣ꮃ臣袂臣钼볯袼볯覼裢袼뷯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼苣벃菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃胣骶臣ꚁ胣颃菣뾂菣誁苣뎁볯ꎼ볯銂럦ꂊ臣讂胣鎼裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ苣龃菣뺁臣꾁볯銈苣뢂菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯銂뫦늶臣뮷諥鞁胣趏뿥閃菣릂苣ꮁ鏨銂臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣貮藥ꮁ뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼裥邞臣袂臣ꚁ뇦骮臣貂苣覼볯邼蓢ꮁ諥놆臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯薽뷯覽뷯薽苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣몛뷤銂뻥讂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣龔裦ꦉ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣閼볯躼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銼볯銈볯銈볯邽裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ 钃菣뢂菣궸볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯鞼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣醼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ諥놆臣讂胣趏뿥貵臩궸胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀뿨ꂊ臣꾼裢袼볯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯閼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣趆臣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯颼臣袂臣隼볯躼볯邼볯늼볯銈볯趽裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣誁苣뎁볯邼볯늼볯銈볯邽裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ 鎁苣覂臣ꊃ菣麃菣銂胣钃菣뢂菣꺁귥ꢜ룤ꞁ胣뺯뿥馁苣ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ苣龃菣銂菣醃菣ꒂ苣뎃臣ꎼ볯邼裢邽裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣벃菣趃菣袃ꫨ躰뷤ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣閼볯躼볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂볯隼裢꾼裢袼뷯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ苣뎃룤鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯鞼볯邼뷥辇볯銂볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀迥鲿뗧躁룤膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붿諥꺁볯銈볯钼裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뎁볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯醼볯鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂볯隼裢꾼裢袼뷯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ苣뎃룤鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯閼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣醼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ諥놆臣讂胣趏뿥貵臩궸胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀뿨ꂊ臣꾼裢袼볯銈苣뢂菣馃菣뢂菣覼菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯閼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣趆臣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鎼볯鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣銼볯銈볯銈볯趽裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ 钃菣뢂菣궸볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯閼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸臣ꢼ볯貽볯鞼볯邼뷥辇볯銂볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀迥鲿뗧躁룤膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붿諥꺁볯銈볯鎼裢ꊂ苣覃菣뎃苣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뎁볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯钼볯㲎牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿껥ꢙ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈볯钼裢ꊂ苣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꆄ냦꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼뷥辇볯銂鯥鎽臣鞁臣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣讂胣鶁臣貾胣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂鋦貋臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣龁駦릂臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯閼볯㲎牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿껥ꢙ臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銈苣뢂菣颃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꆄ냦꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯貼볯銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼뷥辇볯銂鯥鎽臣鞁臣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣讂胣鶁臣貾胣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤ꚺ臣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂鋦貋臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣龁駦릂臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯隼볯醼볯銈菣ꦃ菣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣ꦃ菣袼볯躼볯馼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯醼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꎼ볯袼볯钼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀볯ꚼ볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣馼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鎼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀믩늉臣ꆳ苣鞾臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉臣ꆳ볯邼볯醼볯螽胣銼볯躼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯鞼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣隼볯躼볯隼裢ꮂ菣邃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㐴㰸愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧鞁臣趏뿥릮駥ꮁ胣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袂臣꾂菣궃苣뢅菣膃菣膀뛧蒁臣膀蓧뒰볯ꎼ볯銂럦ꂊ臣讂胣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀裢钼볯莄臣랆跥鞁臣貾胣뒼볯ꆼ苣뮷諥馁苣芀迥鲿觧銂鋦貋臣膀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁駦릂臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦馁苣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣鞲铧邈觧랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯颼볯鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯邼볯銼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯钼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣銼볯醼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢醼볯莄臣랆跥鞁胣鶁臣貾胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉ볯隼볯캕겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀볯閼裥貾胣ꊂ苣隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ볯邼볯鎼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣肸駦릒详鞁臣貁苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣邽볯鞼菣뎃藩ꦷꇨ늶볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀臣꺁뻥膀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣蒻觨꺁닦銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯閼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣辀飦ꪁ蓧늉臣릲볯邼볯銼볯螽胣隼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯鞼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣隼볯躼볯銼볯늼볯銈苣袃苣랂볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧鞁臣閃菣릂苣ꮁ胣鎼볯袼볯覼裢ꢂ菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯貼볯銈菣膃苣뎃볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣꒼볯궼볯鎼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢醼볯莄臣랆跥鞁胣鶁臣貾胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉ볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣랷郥ꦉ臣뒻諥鞁臣芀볯閼裥貾胣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꊂ苣覃볯醼볯鎼볯螽胣钼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣ꪁ臣覂룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀裥늶볦鞖臣ꢳ臣膀뷯ꢼ볯ꪃ菣뢅럧鶡뛦袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣膀胩躘臣蒻觨꺁닦銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯込볯讁苣鎼볯銼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣蒻觨꺁닦銂뻥龁胣鶁臣貾胣趇뗧뺹蟧ꮁ苣誂胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁닧ꮜ볯閼볯邼뷯螽胣閼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯醼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鞼볯躼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲 뒼볯ꚼ볯钼볯躼볯趽볯覼룤鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂裢銼볯貼볯邼裢鎃苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꪃ菣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶苣钃菣뢂菣袼볯邼볯颼뷯겼胣銼볯颼뷯趽뷯貽胣颼볯鎽蟩覼臣ꚇ郧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺뛦銂볯ꚼ裢钃菣뢂菣袼볯邼볯鎼볯膀볯躼볯邼뷯겼胣醼볯馼뷯趽뷯貽胣閼볯鎽蟩覼臣뒻룤ꚇ郧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁臣邼蓢ꮁ裦鞁胣랰蛥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶볯钼볯邼뷯겼볯ꮁ藦趇臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩鯧銂볯閼뷯겼裥辇臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦膀臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뚺뛦銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣蒖믩늉臣릲苣鞾臣膀臣貂臣膀룦Ꞝ룤ꞁꇧ蒁돦銂铧邈臣龁胣鞲觧ꪳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼蛢钼볯薼苣뮂菣뎃볯颃苣떂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣붙觨꺁蓧骮뷥몛뷤袼볯躼볯隼뷯膀볯鞼볯躏軧覼臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯颼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯鮼뷯込뷯骼볯궼裢ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲑猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯隼볯龮룦ꒀ볯馼볯钼볯鞼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ†볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣궼뷯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀뫦늶苣蒴볯躼볯螽臣钼蓢覲鳦蚈귥ꦯ臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ럦袐觧銂菣ꪃ菣袃볦鞖臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀菣ꪃ菣袃苣궼뷯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀뫦늶苣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯閼볯邼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꚇ郧鞁胣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉ볯閼볯躼볯캕겼胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯ꞁ믦许蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁雩ꮁ迥鲿럦袐觧貁雨钃菣꾂觨ꮁ臣ꎁ臣芀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ苣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣钼볯钼뷥辇볯銂룤ꚺ臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣ꪁ臣覂룤ꦙ鋦貋臣龁胣醼볯芙雩貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣邽볯鞼菣뎃藩ꦷꇨ늶볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀雨蒻ꓨ늉臣颲꣧ꪁ닦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂ꯩ龜ꧧ许臣꺽臣ꚁ菣膃苣뎃苣꒙軥鞁臣芀닧ꦉ돨銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯ꊂ苣袃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣몛뷤袼볯閼볯趽뷯膀볯鎼볯躏軧覼臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯鎼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯鮼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯馼볯閼볯颼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯醼볯鎼볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂菣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯颼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣袃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯馼볯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣肸駦릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣膀駧늉臣ꆳ苣鞾臣芀돦銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯込볯讁苣馼볯醼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣뒼볯ꆼ臣鞁볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꒁ臣ꖈ胥꺁볯込볯ꪂ苣랂菣낕胦鎽苣颍鯩鞁胣蒐胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ駧늉臣覲鳦ꮁ臣ꚁ胣몼裢ꪂ苣랂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯躏軧覼臣袂臣ꖼ裢ꪂ苣랂菣袼볯馼볯趽뷯膀볯銼볯躏軧覼臣ꆸ雦銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯邼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鞼볯躼볯銼裢꾼裢袼菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂菣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼볯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯鎼볯鞼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈菣뎃苣ꮃ菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯邼볯鞼볯钼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯ꖗ雩뺔뷧鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣붙觨꺁돦銂뻥龁胣ꆳ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯钼臣覂볯込볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯ꚼ볯ꪁ臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣銼臣꺁裥讀臣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤銂裥ꊛ臣膀郥薀蟥邵매ꖇ臣鮁臣붙觨꺁닧ꮜ臣鞁臣膀볯銈苣궂苣ꂃ볯隼볯邼뷯螽胣閼볯薼迥螎볯誁苣뎁볯銈苣궂苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽胣醼볯薼迥螎볯꺁룤릖苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯隼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯隼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鎼볯鎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼苣궂苣ꂃ볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯隼뷯겼볯궸볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯螽胣钼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣銼裢袼苣龃菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꦡ藩ꦡ볯邼볯閼볯銼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯ꖗ雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣붙觨꺁돦銂뻥龁胣ꆳ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯钼臣覂볯込볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯ꚼ볯ꪁ臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣銼臣꺁裥讀臣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤銂裥ꊛ臣膀郥薀蟥邵매ꖇ臣鮁臣붙觨꺁닧ꮜ臣鞁臣膀볯銈苣궂苣ꂃ볯鎼볯邼뷯螽胣鎼볯薼迥螎볯誁苣뎁볯銈苣궂苣ꂃ볯鞼볯趽뷯膀볯薼迥螎볯꺁룤릖苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯銼볯隼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯銼볯馼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯钼볯鎼볯銈苣궂苣ꂃ볯邼볯뎼볯銈苣뢂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯邼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁駦릂臣趏뿥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒钼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂볯邼뷯겼裥辇臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣貾胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯ꚼ볯ꪁ臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣銼臣꺁裥讀臣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤銂裥ꊛ臣膀郥薀蟥邵매ꖇ臣鮁臣붙觨꺁닧ꮜ臣鞁臣膀菣뢂菣벃臣ꪂ苣랂菣낕胦鎽볯醼볯邼뷯螽胣钼볯躼볯躏軧薼볯誁苣뎁菣ꒂ菣벃臣ꪂ苣랂菣낕胦鎽볯閼볯趽뷯膀볯醼볯邼볯躏軧覼臣ꆸ雦銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯隼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鞼볯躼볯銼裢꾼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂菣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯鎼볯趽볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯銼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯钼볯螽胣閼볯钼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꊂ菣뎃菣龃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽胣閼볯醼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁駦릂臣趏뿥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣醼볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣貾胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯ꚼ볯ꪁ臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣銼臣꺁裥讀臣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤銂跥ꊛ臣ꚁ胣辀飦ꪁ蓧늉臣릲臣鞁臣ꆃ苣ꎃ菣ꪁ苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤袼볯醼뷯螽胣鎼볯馼볯躏軧覼臣袂臣麃苣誃菣ꪁ苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤袼볯邼뷯螽胣銼볯鎼볯躏軧覼臣ꆸ雦銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯醼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鞼볯躼볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣銼볯銈볯銈볯ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꊂ菣뎃菣龃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣뎃볯醼볯趽볯覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣钃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯馼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯躼볯ꖗ뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣認鯥鎽觧ꪳ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣뒼볯ꆼ臣鞁볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉臣覲鳦袼볯躼볯醼뷯膀볯醼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ臣芁苣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯邼볯醼볯閼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯醼볯隼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鞼볯鎼볯袼볯覼裢ꆃ菣궂苣銼볯銈볯銈볯ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣覼苣궂苣ꂃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†매ꖇ臣龁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꊂ菣뎃菣龃ꇥ뢅ꇥ袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯馼뷯겼볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯颼볯颼뷯趽뷯貽胣鞼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣醼볯閼韦貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣뒻諥鞁胣骶臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣袲껦鞁臣몛뷤銂뿦躁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣銼鯥鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣붙觨꺁닧ꮜ볯馼볯趽뷯膀볯鞼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ臣芁苣ꖼ볯몼苣궂苣ꂃ闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯銈볯붼†볯閼볯ꢼ볯隼볯銼볯醼볯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯邼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯醼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣鞼볯躼볯銼裢꾼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯궸菣醃菣ꒂ苣뎃臣袂臣꾼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃菣龃ꇥ뢅ꇥ꺁뫦늶臣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣銂럦ꂊ臣讂胣鶁臣貾胣ꦃ菣麃苣랂菣貁껥ꢅ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯蚈黦ꮁ苣ꎁ臣몱껥閁苣讂볯膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣릒详馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧ꮁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣꒼볯궼苣뮷諥馁苣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣꒼볯궼臣붊蟥馁苣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁菣躃菣벃臣뾪ꏨꮁ雩馁苣芏胨螖賧骼迥ꞅ臣袂苣ꢅ뷤貁뗧뾁뻨뺁苣讂胣몼뷯薽뷯螽볯림볯ꚼ볯鮼볯薽뷯貼볯躼볯躼볯뎼뷯膽뷯趽뷯貼볯躼볯邼볯隼볯뎼뷯躽뷯鞽뷯莽뷯₈膽뷯鎽뷯馽†뷯薽뷯覽뷯躽†뷯辽뷯ₒ鎽뷯膽뷯貽†뷯辽뷯薽뷯閽뷯薽뷯躼볯꾼볯邼볯隼볯醼볯邼볯醼볯ₖꆼ볯躼볯覽뷯趽뷯躽뷯ₓꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅꒼뷯膽뷯躽뷯鎽뷯覽뷯鎽†볯躽뷯躼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯馼볯銼볯銈볯銈볯ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣覼苣벃菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁菣躃菣벃臣袐裦꾁胣肜裥ꮁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵銈볯銈볯ꊼ볯궼볯鶿귨ꦃ菣麃苣랂菣꺁菣벃菣ꊅ藩誁苣뎁藩隌諩袼볯覼臣꺁苣ꮃ苣ꮃ賥讁苣讧臣誂胣鶁臣貾胣뢅胦ꆝ믤许臣꺁藩뢅볯뒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뚺뛦ꞁ臣놄苣ꪃ菣隌臣骶臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵銈볯銈볯ꊼ볯궼볯鶿귨ꦃ菣麃苣랂菣꺁ꫨ붣臣ꊖ臣讂迥莀雦꺌볯芏藧ꮁ苣誂藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣膀볯芽뷯貽볯궼볯鮼볯骽뷯薽뷯膽볯늼볯鮼볯銽뷯邽뷯躽뷯薽뷯貼볯躼볯림뷯钽뷯莽뷯蚽뷯貼볯躼볯躼볯ꚼ뷯鎽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯邼볯钼볯늼뷯邽뷯趽뷯莽뷯躽†뷯膽뷯芽뷯袽뷯蒽뷯膽뷯薽†뷯薽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽뷯躼볯꾼볯邼볯钼볯醼볯醼볯颼볯躼볯鎽뷯钽뷯莽뷯躽뷯莽뷯₁ꦼ뷯钽뷯銽뷯膽뷯覽뷯躽뷯貽†볯躽뷯躼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯邼볯钼볯袼볯覼裢꾼裢袼苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯ꢂ菣蚃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣ꊃ菣麃菣꺁郥邈臣膀菣醃菣ꒂ苣뎃臣ꢃ菣覃藩뢅臣袂臣뢅賥肊볯ꦼ볯ꞁ臣ꊂ菣궂菣隌臣覂雩讧臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯醼볯鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂볯隼裢꾼裢袼볯銈菣膃菣ꊂ菣뎃볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ 钃菣뢂菣궸볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袼볯銈볯ꊂ菣躃苣궂苣覼菣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅볯馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀迥鲿뗧躁룤膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붿諥꺁볯钼裢袼苣龃菣ꪂ苣랂볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯躼볯鎽蟩覼볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뎁볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀볯銼볯늼볯銈菣覃菣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣貁뛦뮲臣貂苣뺁臣릒详馁苣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뒻諥鞁胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣讂胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿軥鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣膀닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣颼볯躼볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂볯隼裢꾼裢袼볯銈菣膃菣ꊂ菣뎃볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ 钃菣뢂菣궸볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯钼裢袼苣龃菣ꪂ苣랂볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂苣궂苣뎃룤ꢼ볯貽볯鞼볯邼뷥辇볯銂볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣ꂊ蛧馁苣芀迥鲿뗧躁룤膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붿諥꺁볯钼裢袼苣龃菣ꪂ苣랂볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯躼볯鎽蟩覼볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥馁苣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뎁볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ믦ꂊ臣膀볯莄臣랆跥馁苣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦뮎臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ菣躃菣벃볯鎼볯钼볯袼볯覼裢ꊂ菣躃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁菣躃菣벃臣袐裦꾁胣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃臣꺁苩莅臣覂꟥뺁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣颼볯躼볯隼裢閃菣뎃볯邼볯뎼볯銈苣龃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣ꊃ菣麃菣꺁郥邈臣膀볯醼볯銈菣ꦃ菣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃臣꺁苩莅臣覂꟥뺁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣颼볯躼볯隼裢ꮂ菣邃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯邼볯뎼볯銈苣龃菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣ꊃ菣麃菣꺁郥邈臣膀볯醼볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣膃菣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃臣꺁苩莅臣覂꟥뺁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣颼볯躼볯銼裢螃苣궂苣钼볯袼볯覼裢꾼裢醼裢颃苣랂菣ꮃ菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣醃菣ꒂ苣뎃臣꾁臣辁볯銼裢螃苣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣讁苣몇駧鞁臣膀菣躃菣벃볯銂ꫨ붣臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ菣躃菣벃볯隼苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣颼볯躼볯銼裢螃苣궂苣銼볯銈볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂菣ꦃ菣麃苣랂菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ 鎼볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣꾁臣辁볯銼裢螃苣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣讁苣몇駧鞁臣膀菣躃菣벃볯銂ꫨ붣臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ菣躃菣벃볯鞼苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꊃ菣麃菣颼볯躼볯銼裢螃苣궂苣钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銼볯늼볯銈菣袃苣랂菣醃菣ꒂ苣뎃臣꾁臣辁볯銼裢螃苣궂苣ꦃ菣麃苣랂菣讁苣몇駧鞁臣膀菣躃菣벃볯颼苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣ꊃ菣麃菣颼볯銂ꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤겈髧ꪁ触蚠臣袂臣랅뷤蒚臣龮雦设戼㹲肸裨讉ꃩ醼볯ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥꺁苣뢂菣ꮐ鳦꺼裢銃菣궃苣랂苣꾂苣뎃苣龃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯궸苣龃菣ꦡ볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯鎼볯궼뫦늶臣膀볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣覃苣릂菣ꮃ볯醼볯銼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣ꊂ菣뎃ꇥ貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼裥邞臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣膀껥ꦸ臣릒详閁臣龁胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢醼볯醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯貼볯钼裢ꪂ苣뾂苣궂苣颃菣뾂苣떂菣銈볯鞼裢ꪂ苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯躼볯鞼뷯겼볯궸볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯閼볯趽뷯膀볯鎼볯隼볎뷯辽뷯醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뢂菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯貼볯钼裢ꪂ苣뾂苣궂苣颃菣뾂苣떂菣銈볯鞼裢ꪂ苣벃菣袼볯閼볯钼뷯螽胣醼볯隼볎뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볎볯膀볯銼볯캗趽뷯貽胣鎼볯閼뷥辇볯銂럧邾臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢閼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼뻥ꮁ跥ꊛ臣龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲑猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯钼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ醼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣龃菣ꦡ臣袂臣ꊂ苣覃껥붃賥꺼裢銃菣궃苣랂苣꾂苣뎃苣龃菣ꢂ苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯銼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ銼볯ꎼ뷯ꚧꫥ颻諥낒賥ꮁ苣讂뫤ꆾ菣醃菣ꒂ苣뎃ꇩ벼뷤꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜴㰷愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯궸苣ꮃ苣讃菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯邼볯閼볯뚺뛦ꮁ胣覜ꧦꊂ苣覃ꧨ겖볯醼볯銼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣醼볯₭ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뒰뫦늶볯鎼볯鞼뷥辇볯銂迥鲿觧ꮁ럦ꂊ臣膀뛧蒁臣膀볯궼苣릂苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯躼볯鎽蟩覼苣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣ꊂ菣궂菣貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂볯莄臣覂껥ꦸ臣ꞁ鋦貋臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀볯궼볯꾼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀臣袂臣꺂藩ꞁ룥袇臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧貾臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯骼苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾ菣醃菣ꒂ苣뎃ꇩ벼뷤꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜴㰸愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯궸菣躃菣벃볯袼볯銼볯趽뷯膀볯銼볯캕趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯醼裢醼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯閼볯캐趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯莄臣랆跥鞁胣醼볯₭ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뒰뫦늶볯钼볯銼볎볯膀볯隼볯캒趽뷯貽胣鎼볯鞼뷥辇볯銂럧邾臣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ胣醼볯ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯隼볯閼뷯겼胣隼볯閼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ볯銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣邼蓢讁苣꒮룦뺁臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀볯궼볯꾼볯鎼뷯겼볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯隼볯邼볎볯覼胣誁苣뎁苣뢅볯鎼볯캐겼볯ꞁ룥袇臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯銆볯邼蛢隼볯薼볯薽볯꺼볯邼볯醼볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈臣趇뗧뺹蟧ꮁ苣誂胣붙觨꺁鯥鎽볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯颼볯躼볯銼볯龮룦ꒀ볯醼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ銼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣讃菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁鳦龩苣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯鎼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼볯閽꟨銪鋧뚊믤ꂊ臣袂苣貺뻤ꦃ菣麃苣랂菣麡볤鎽臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤風臣릂苣벃菣ꞁ臣膀胣銈苣骃菣떂菣銈觢趀臣膀꣨릮臣貂苣袂臣ꮁ胣隌郥ꦉ룤꺁믤辄臣ꦁ裥ꪁ뷤꺽臣芁苣袂臣辄鯥閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯꾼룤ꊂ菣궂菣ꮃ뿤뺣菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯醼볯뚺뛦ꮁ胣覜ꧦꊂ苣覃ꧨ겖볯銼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ臣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣뎃藩蚃菣ꦃ苣릂볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯薊볯ꦼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯뒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯궼볯꾼臣袂臣꺂藩ꞁ룥袇臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧貾臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯랂菣벃苣醼臣貺뻤ꦃ菣麃苣랂菣麡볤鎽臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯꾼볯醼볯馼볯趽볯覼룤ꊃ菣麃菣钼볯袼볯邼뷯螽胣醼볯躼볯캗趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯醼裢醼볯袼볯隼볯馼뷯螽胣鎼볯躼볯캔趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣궂苣閃菣ꪂ菣ꪃ菣뢅菣袃菣궂苣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣覼諩袼볯覼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯钼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯뒼볯袼볯醼볯颼뷯螽胣鞼볯躼볯캘趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀볯궼볯꾼볯銼뷯겼볯誁苣뎁苣뢅볯醼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯銆볯邼蛢馼볯薼볯薽볯꺼볯邼볯醼볯꺂藩込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈臣趇뗧뺹蟧ꮁ苣誂胣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯躏軧覼臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯馼볯躼볯醼볯龮룦ꒀ볯醼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ鎼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣讃菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁鳦龩苣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯钼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼룤鎖뷤ꊼ볯銂ꫨ붣臣讂臣膂臣낒諧ꆄ냦ꦉ臣꺁迥鲿臣袂苣ꊂ菣躃鳦꾫뷯薽뷯颍뷤꺁볤랕戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〵㰰愯㰾䐯噉ਾ 趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ苣龃菣銈뷯薽뷯銈苣뢂菣ꪃ菣ꮂ菣뮂苣랂菣뎃볯醼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꎼ볯銂럦ꂊ臣ꚁ胣鎁臣ꚩ雨꺁뿦ꚺ臣邼볯銼볯궼臣ꪁ苣袂臣ꮁ臣龁胣낒諧ꆄ냦ꦉ볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣趏뿥뚺뛦ꮁꃩꆬ럦ꂊ臣龁胣趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ鏨銂臣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣ꆳ諧议룦銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀触鮜臣궸雩鎽볯醼苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢醼볯醼裢ꊂ苣覃裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銼裢ꊂ苣颃苣떂菣ꮂ菣銈볯隼裢ꪂ苣莃苣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†迥鲿菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ苣覃苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꎼ볯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀苣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁菣ꪃ菣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯캙趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯銂迥鲿뫦늶臣蚠곦뮷諥鞁臣芀迥鲿菣ꒂ苣ꮃ臣讓苣鞁胣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣ꆳ諧议룦銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀蓧늉臣릲볯銼볯邼뷯螽胣鞼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧醼裢ꊂ苣覃裢醼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銼裢ꊂ苣颃苣떂菣ꮂ菣銈볯隼裢ꪂ苣莃苣뢅苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯銈볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯閼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯颼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣낒諧ꆄ냦ꦉ臣袂臣ꊂ菣躃裢邽뷯螽觥蚧뷤銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯閼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤ꊼ볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼룤鎖뷤ꊼ볯銂ꫨ붣臣讂臣膂臣ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥꺁룤鎖뷤ꊼ볯ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯궸苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯醼볯궼蟦膿뛦ꮁ胣ꊂ菣뎃ꇥ袼볯躼볯鎽蟩覼胣ꢼ볯ꊼ뷯뒰鋥ꦉ볯醼볯銼뷥辇볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁볯꒼볯ꦼ†볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ胣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂菣ꮃ苣뎃臣놅닦閁臣龁볯鎼鯥覼胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼裢醼볯꺼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢꺼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣꾂苣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸볯銈苣뢂菣銈볯鎼裢ꪂ苣붂裢鎼볯隼볯馼裢袃菣ꪂ苣떂裢醼볯銈苣뚂菣궂苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꒂ菣꾂藩袼볯醼볯趽뷯膀볯隼볯캔趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃胣뒼볯ꆼꇥ袼볯隼볯趽뷯膀볯隼볯캔趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀볯꾼볯钽냦貒觧袼볯隼볯鞼뷯螽胣钼볯隼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볎볯膀볯邼볯캙趽뷯貽胣銼볯閼뷥辇볯膀臣꺁뻥膀볯꒼볯ꦼ†볯ꎼ뷯袼볯鎼볯閼뷯螽胣钼볯隼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣꾏菨ꪁ駩誂ꓥ辁臣꒼볯ꚼ苣꒙軥鞁胣鶁臣貾胣袃菣ꢂ菣ꢁ볯麛藥뢲臣鮁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢銼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀믩邤觨꺁苣ꂃ諧몛뷤袼볯颼뷯螽胣銼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧꺼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢꺼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣覼苣膃菣覼苣꾂苣뎃苣龃菣銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯隼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣肸裨讉ꃩ閼臣鎾臣貁胣ꢡ볯閼臣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ菣뎃藩ꪃ菣ꮂ菣뮂苣랂菣뎃苣뾽铧鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁ臣醁苣궸雩鎽볯銼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀ꇨ醼볯꺁臩螈臣궸雩鎽볯銼苣뾽铧鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁ臣醁苣랂菣벃苣銼臣貺껥붃胦ꦃ菣麃苣랂菣麡볤鎽苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ隼볯ꮂ菣鲃菣뢅郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥꺁苣뢂菣ꮐ鳦낼볯Ꞽ苣龃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯궸苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯醼볯궼蟦膿뛦ꮁ胣낼볯Ꞽ裢ꊂ菣뎃볯醼볯颼뷥辇볯膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁볯馽볯꾼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ菣뎃藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣鮁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧貾臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢醼볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯钼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯銈苣뢂菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼裢颃苣떂苣궂苣ꒂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯躼볯銼뷯겼볯궸볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣붼苣꾂菣颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣銼볯銈苣뢂菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼裢颃苣떂苣궂苣ꒂ苣떂菣銈볯銈苣龃菣袼볯鞼볯钼뷯螽胣銼볯醼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯颼볯躼볯캔겼胣钼볯醼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣낼뷯ꊼ볯낼볯颼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯캙趽뷯貽胣醼볯颼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼蛢醼볯邼볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥꺁蟥邵매ꖇ臣袂苣膀駧늉臣몛뷤袼볯鞼볯銼뷯螽胣閼볯薼迥螎볯ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯鞼볯馼볯钼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣ꊂ苣覃껥붃賥ꊂ菣뎃苣뾽铧鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯醼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ鎼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣讃菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁ꇨ醼볯꺁룤鎖뷤ꎼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯馼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼苣龃菣趏뿥Ꞁ苣ꮃ苣뎃郥覜菣것菣뎃苣벃臣ꊂ菣뎃郥覜苣릂菣ꮃ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꮁ苣讂룤鎖뷤꒼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯궼볯궸苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯閼뷥辇볯꺁볯躼볯钼볯ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯鎼볯鞼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꊂ菣躃裢낼볯Ꞽ裢ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ菣뎃藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣鮁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꢳ臣膀냦뢛苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀戼㹲릂菣莃菣銼볯ચ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣릂菣ꮃ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣뒼볯ꆼ룤ꢂ苣蚃菣袼볯鎽蟩覼臣邼볯隼볯궼뫦늶苣릒详閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢꺁볯ꎼ볯궸볯ꦼ볯ꖼ볯꺁볯躼볯钼볯뚺뛦膀뛧蒁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣꾂苣뎃菣鞁臣芀냦뢛苣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤꒼볯銈볯骼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃藩꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯궼볯袼볯鞼볯趽볯覼룤銼裢뮼볯銈볯閼裢ꢂ菣讃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯颼볯閼뷯膀볯钼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇胣ꢼ볯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꆼ볯떼볯醼볯躼볯颼뷯膀볯隼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯躼볯醼뷯겼胣鞼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣鎼볯鞼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯鞃菣醃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯隼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁駦릂臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯込볯讁苣钼볯醼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯躼볯螽胣閼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯隼볯钼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†볯ꚼ볯袼볯趽볯覼룤鎼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銼裢뮼볯銈볯閼裢ꢂ菣讃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯鞃菣醃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯鎼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ胣꒼볯궼볯颼볯趽볯覼룤꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯躼볯趽볯覼臣뚺뛦銂볯莄臣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯邼볯趽볯覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀냦뢛苣꒼볯궼볯醼볯쎐銼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯鎼뷯膀볯邼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯閼볯颼볯銼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣낼볯Ꞽ裢ꢂ苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯邼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤꒼볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯骼苣ꮃ苣뎃郥覜藩꺁苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ룤ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯隼볯뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ볯醼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣ꮂ菣鲃菣뢅臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣릒详閁臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤꒼볯銈볯骼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ苣龃菣붼裢鎼裢ꪂ苣붂裢鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣붼裢銼裢뮼볯銈볯閼裢ꢂ菣讃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃藩袼볯躼볯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯隼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯銈苣龃菣隃菣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯閼蛢钼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꆼ뷯覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯邼볯閼뷯膀볯鞼볯隼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯颼볯颼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯ઓ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥誁苣뎁ꇨ銼볯꺁苣ꮃ苣뎃껥붃賥ꮂ菣鲃菣뢅苣뾽铧鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯銼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ馼볯ꎼ뷯ꚧꫥ낒諧颻諥ꮁ苣讂뫤ꆾ菣醃菣ꒂ苣뎃ꇩ벼뷤꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯뎼볯궸苣뢂菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯邼볯궼뫦늶臣膀鳦龩苣ꮃ苣뎃ꧨ겖볯銼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ臣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣뎃藩蚃菣ꦃ苣릂볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯薊볯ꦼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯뒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ苣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯궼볯꾼臣袂臣꺂藩ꞁ룥袇臣膀胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧貾臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾ菣醃菣ꒂ苣뎃ꇩ벼뷤꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯뎼볯袼볯銼볯캕겼볯궸볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯銼볯趽뷯膀볯醼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯銈볯袼볯鞼볯鎼뷯螽胣钼볯躼볯캖趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣궂苣閃菣ꪂ菣ꪃ菣뢅菣袃菣궂苣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣覼諩袼볯覼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯銼볯隼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯뒼볯袼볯閼볯醼뷯螽胣颼볯躼볯캒趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣隼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯銆볯邼蛢馼볯薼볯薽볯꺼볯邼볯醼볯꺂藩込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯꺂藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈臣趇뗧뺹蟧ꮁ苣誂胣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯颼볯鎼볯趽뷯膀볯醼볯閼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯膽볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯颼볯馼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯颼볯颼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ苣覃뿤뺣菣醃菣ꒂ苣뎃臣袂臣ꢡ볯醼臣궸雩鎽볯銼苣뾽铧鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁ臣醁苣랂菣벃苣钼臣貺뻤麡볤鎽苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ醼볯骼苣龃菣趏뿥Ꞁ苣ꮃ苣뎃郥覜菣것菣뎃苣벃臣ꊂ菣뎃郥覜볯ꖼ볯ꢂ苣蚃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 ꒼볯궼룤꺁苣龃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯鎼볯뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯鎼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀苣龃菣趏뿥Ꞁ菣것菣뎃苣벃볯醼볯邼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣낼볯Ꞽ裢ꊂ菣뎃臣袶단閁苣讂臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꢳ臣膀냦뢛苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뒼볯ꆼ룤ꢂ苣蚃菣袼볯鎽蟩覼臣醼볯閼볯궼뫦늶苣膀苣릂菣ꮃ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼鋦貋臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ苩莅臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢銼볯醼裢鮽볯袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯貼볯貼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯閼裢ꪂ苣莃苣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 ꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯閼裢ꪂ苣벃菣袼볯钼볯閼뷯膀볯閼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯躼볯銼뷯겼胣閼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀苧뢅ꇥ隌菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀迥鲿뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ럦袐觧銂냦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣膀볯蚈雩릒详鞁臣芀냦뢛苣꒼볯궼볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦Ꞁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯銼韃볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼臣覂볯込볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼裢骃菣뾂苣궂苣銈볯銈苣뚂菣讃苣릂裢醼裢ꒂ菣銈볯醼裢ꪂ苣벃菣袼볯鎼볯閼뷯膀볯钼볯銼볯躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼裢骃菣뾂苣궂苣銈볯銈苣뚂菣讃苣릂裢醼裢ꒂ菣銈볯醼裢ꪂ苣벃菣袼볯閼뷯膀볯鞼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣膀볯ꚼ볯袼볯鎼볯钼볯趽볯膀볯醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣颼볯閼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ胣钼볯莄臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯込볯讁苣醼볯銼볯꺁볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯銼뷯膀볯銼볯馼볯躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ菣뎃迥鲿胦鞃菣ꪃ菣ꮂ菣誁苣뎁苣龃菣颮菨隌苣릂菣ꮃ苣뾽铧鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯醼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ醼볯骼苣ꮃ苣뎃郥覜藩꺁苣龃菣ꮐ鳦ꢂ苣蚃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 ꒼볯궼룤ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯钼볯뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀苣龃菣銈볯ꖼ볯銈苣릂菣ꮃ볯醼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣ꮂ菣鲃菣뢅臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣릒详閁臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ돦躁胣뒰鯧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뒼볯ꆼ룤ꢂ苣蚃菣袼볯鎽蟩覼臣醼볯閼볯궼뫦늶苣膀苣릂菣ꮃ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼鋦貋臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼裢钼볯閼볯銼볯銈苣ꪂ苣붂裢钼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯貼볯閼볯銼볯貼볯醼볯鎼볯銈菣誃苣궂苣銈볯貼볯銼裢뢂苣뚂菣鞃苣袃菣ꊂ苣뎃苣銈볯銈苣뎃裢鎼볯銈苣ꒂ菣꾂藩꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤ꖼ볯銈볯袼볯螽胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꆼ볯떼볯颼볯銼볯螽胣銼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯銼뷯겼胣钼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢ꊂ菣躃裢鎼볯隼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꢂ菣袃볯钼볯隼볯螽胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣閼裥鎖鋦貋臣龁胣뒰鯧銂볯ꎼ볯袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣邼볯閼†볯₮ꢼ볯貽볯鎼韃볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯銼韃볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯込볯讁苣醼볯込볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯貼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯貼볯颼볯鎼볯貼볯钼裢躃菣ꪂ苣떂裢隼볯銼볯銈苣ꊂ苣颃菣뾂菣ꪃ苣뎂菣뾂裢醼裢ꒂ菣銈볯鞼裢ꪂ苣벃菣袼볯躼볯螽胣馼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뒼볯ꆼ볯颼볯銼볯趽볯膀볯醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣颼볯閼볯鎽蟩覼룤钽뷯銽뷯銈菣膃菣閼볯銼볯銈苣ꪂ苣붂裢钼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯貼볯閼볯銼볯貼볯醼볯鎼볯銈菣誃苣궂苣銈볯貼볯銼裢뢂苣뚂菣鞃苣袃菣ꊂ苣뎃苣銈볯銈苣뎃裢鎼볯銈苣ꢂ菣袃볯颼볯閼뷯膀볯鎼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂껥ꦸ臣閼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣膀볯閼蓢ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼볯醼臣覂볯込볯邼臣궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣蒖믩늉臣릲臣鞁臣龔裦ꦉ볯钼볯鞼볯螽胣隼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯馼볯躼볯醼볯龮룦ꒀ볯閼볯閼볯钼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯醼臣鎾臣貁胣ꢡ볯鎼臣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣뎃郥覜苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣龃菣颮菨隌苣릂菣ꮃ苣뾽铧鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯銼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ醼볯骼藩ꢁ苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궂苣뎃룤ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯궼뫦늶臣膀苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ볯醼볯颼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣낼뷯ꊼ볯낼볯醼볯鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣ꮂ菣鲃菣뢅臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣릒详閁臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꖼ볯銈볯骼볯銈볯醼볯銈뷯뮼볯钼裢袼뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣궂苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽裢鎼볯隼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣袃菣螃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궂苣뎃볯醼볯隼볯趽볯覼룤ꖼ볯銈볯袼볯躼볯螽胣邼볯醼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣閼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣膃菣覼菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯颼볯躼볯캗겼胣邼볯閼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀鳦貾臣膀볯馽볯꾼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯薼蛢銼볯薼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯隼볯龮룦ꒀ볯馼볯閼볯鎼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯銼臣鎾臣貁胣ꢡ볯钼臣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣뎃郥覜苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ苣뾽铧鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯鎼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯鎼裢銼볯骼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ뷯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣膃菣鶽裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯醼볯銼볯趽볯覼룤궇賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯隼볯醼뷯螽胣閼볯躼볯캐趽뷯貽胣邼볯钼뷥辇볯誁苣뎁냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯醼볯閼뷯螽胣閼볯銼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뢇뿦늶臣膀볯鎼裢馼볯醼볯邼뷯螽胣醼볯閼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯钼볯馼볎볯膀볯隼볯캒趽뷯貽胣钼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣銼볯芙雩릒详鞁臣貾胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢銼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧袼볯鞼볯醼뷯螽胣醼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯隼볯龮룦ꒀ볯颼볯鞼볯钼胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯랂菣벃苣閼臣貺뻤ꦃ菣麃苣랂菣麡볤鎽臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯꾼볯閼볯銼볎볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯隼볯隼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꖼ볯銈볯袼볯颼볯隼뷯螽胣閼볯躼볯캒趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣袃菣궂苣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣覼諩袼볯覼菣궂苣閃菣ꪂ菣ꪃ菣뢅볯醼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯銼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯뒼볯袼볯隼볯钼뷯螽胣醼볯隼볯钼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼蛢钼볯銆볯閼볯궼뷯ꎼ볯讼볯躼볯薼苣뢅볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讼볯躼볯薼苣뢅볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥꺁蟥邵매ꖇ臣袂苣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯醼볯隼뷯螽胣銼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯钼볯邼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯鎼볯鞼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ苣覃뿤뺣菣醃菣ꒂ苣뎃臣覂臣ꮁꇨ銼볯誁苣뎁ꇨ銼볯꺁룤鎖뷤ꖼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯鞼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯邼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣龃菣趏뿥Ꞁ菣것菣뎃苣벃臣袂臣ꊂ菣뎃껥붃賥ꢂ苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯颼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤ꚼ볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯鎼볯ꊂ菣궂菣ꮐ鳦뢅臣ꊂ菣뎃郥覜菣릂菣ꪃ菣ꮂ菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣㲰牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 ꒼볯ꚼ룤ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯鎼뷥辇볯꺁볯躼볯궼뫦늶臣膀볯ꆼ볯떼볯醼볯馼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣ꊂ菣躃郥覜菣릂菣ꪃ菣ꮂ菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ돦躁胣袲껦ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ臣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뒼볯ꚼ볯ꖼ뷯꾼볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯醼볯醼볯궸苣릂菣ꮃ볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯銼볯뚺뛦ꮁ胣겼뷯꾼볯뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁臣芀苣릂菣ꮃ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣릒详鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣뒼볯ꚼ臣袂臣ꖼ뷯꾼볯銂駩뮎臣龁胣뒰鯧銂볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯邼볯閼볯覼臣궸鋥鞁胣鶁臣貾胣袲껦ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ臣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꚼ볯銈볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯銼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂裢銼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣뎂苣銈볯銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯醼裢鎼볯钼볯钼볯螽胣醼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꆼ볯떼볯鞼볯邼볯螽胣醼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯馼뷥辇볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯颼뷯겼胣钼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯鞼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇胣ꢼ볯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀닦뾮觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣꺁뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣뚌觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯醼臣覂볯込볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽胣鶁臣貾胣醼볯邼臣覂볯閼볯醼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣銼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯馼裢뢂苣궂苣覼裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯銼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂裢銼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣뎂苣銈볯銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯薼迥辇볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯隼볯鎼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯鞼볯趽볯覼胣ꖼ뷯꾼볯袼볯鎼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯閼뷯겼볯궸볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯銼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂裢銼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣뎂苣銈볯銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯鞼볯躼볯鎼뷯螽胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂볯閼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣뒼볯ꚼ臣袂臣ꖼ뷯꾼볯銂駩뮎臣龁胣뒰鯧銂볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯邼볯閼볯覼臣궸鋥鞁胣鶁臣貾胣袲껦ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ臣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯銼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂裢銼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣뎂苣銈볯銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯躼볯钼뷯膀볯馼볯馼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯钼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯隼볯閼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯鎼臣鎾臣貁胣ꢡ볯颼臣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣뎃郥覜苣ꮃ菣뎃藩誁苣뎁苣龃菣颮菨隌苣릂菣ꮃ苣뾽铧鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯銼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯鎼裢閼볯꺼裢袼볯钼裢鮽볯袼볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽裢鎼볯隼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣袃菣袃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯閼뷯겼볯궸볯銼裢鎼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯銈苣龃菣隃菣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽胣醼볯颼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯邼볯馼볎볯膀볯躼볯隼볯鎼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣肜뻥ꮁ胣낼뷯ꊼ볯낼볯醼볯钼뷯螽胣邼볯銼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯薼蛢銼볯薼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯馼볯閼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥蚁臣膀ꇨ銼볯꺁臩螈臣ꊂ菣궂菣ꮐ鳦ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯邼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤ꚼ볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯랂菣벃苣隼臣貺뻤ꦃ菣麃苣랂菣麡볤鎽臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯꾼볯閼볯銼볎볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯隼볯隼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꚼ볯銈볯袼볯醼볯鎼뷯螽胣閼볯躼볯캒趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣궂苣閃菣ꪂ菣ꪃ菣뢅菣袃菣궂苣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣覼諩袼볯覼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯銼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯뒼볯袼볯隼볯钼뷯螽胣醼볯隼볯钼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼蛢钼볯銆볯閼볯궼뷯ꎼ볯讼볯躼볯薼苣뢅볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讼볯躼볯薼苣뢅볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥꺁蟥邵매ꖇ臣袂苣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯醼볯隼뷯螽胣銼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯馼볯钼볯邼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯鎼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ苣覃뿤뺣菣醃菣ꒂ苣뎃臣袂臣궸雩鎽볯鎼苣뾽铧鞁臣膀ꇨ鎼볯ꮁ臣醁苣랂菣벃苣隼臣貺뻤麡볤鎽苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ醼볯骼苣龃菣ꢁ苣ꮃ菣뎃藩ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†菣ꪃ苣뎃룤ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁苣龃菣銈볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯醼볯궼뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ菣뎃藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣鮁臣芀菣ꪃ苣뎃苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁껦ꎸ苣꒼볯궼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣芀냦뢛苣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†볯ꎼ볯궸볯辽뷯鶿귨ꊂ菣뎃볯醼뷥辇볯꺁볯躼볯鎼볯뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯颼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣趏뿥ꦉ苣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦貁铧邈觧銂苣龁苣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢銼볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯钼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼苣꾂菣颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†菣ꪃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸菣ꦃ菣릂裢钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯閼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯閼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯辽뷯銈볯貼볯늀裢뮼苣궂苣鎃苣袼苣膃菣뎃苣궂苣覼볯뢂苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ볯ꎼ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀룤ꦙ鋦貋臣龁뻥膀菣ꪃ苣뎃苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ胩붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧ꦉ돨銂裥随볯겼볯袼볯邼볯ꊂ苣袃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨뚌觨꺁껦ꎸ臣鞁臣龔裦ꦉ볯馼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鞼볯龮룦ꒀ볯隼볯醼볯钼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 ꒼볯궼볯钼뷯겼볯궸볯銈볯銼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣붼苣꾂菣颃苣랂菣붼菣ꮃ菣ꊂ菣覃뷯ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯邼볯颼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣钼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣꒮룦ꞁ볯邼裥貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣莿룧鞁臣膀믩늉臣议룦ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯閼볯醼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ菣궂菣ꮐ鳦ꮂ菣鲃菣뢅臣袂臣ꊂ菣뎃껥붃賥낼볯Ꞽ苣뾽铧鞁臣膀ꇨ鎼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯醼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ 㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼裢銼볯醼裢ꊂ苣覃裢꺼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯钼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯鮃菣ꂃ苣龃菣鶽苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯閼裢ꊂ菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꊂ苣覃裢낼볯Ꞽ볯銈볯ꢼ볯ꢂ苣蚃菣袼볯隼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯銼볯鎽蟩覼臣袂臣袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣뺂볯钼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣鶽苣膃菣覼苣꾂菣颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯钼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꖼ볯袼볯钼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣閼볯邼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣膀믩늉臣릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂裥随볯겼볯袼볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯醼볯銼뷯螽胣鞼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯颼볯钼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯ક䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀ꇨ鎼볯꺁臩螈臣ꊂ菣뎃臣袂臣ꊂ苣覃껥붃賥꺼裢銃菣궃苣랂苣꾂苣뎃苣龃菣ꢂ苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯鎼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤Ꞽ볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ菣궂菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁룤鎖뷤Ꞽ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯钼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤겈触蚠볯閼볯ꊂ菣뎃迥鲿胦ꊂ苣覃郥覜菣것菣뎃苣벃臣ꊂ菣뎃郥覜苣릂菣ꮃ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘵㰶愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯궼볯궸苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯醼볯궼뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣ꊂ菣躃裢낼볯Ꞽ裢ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ菣뎃藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣鮁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꢳ臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣鞲觧ꪳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯薽볯ꢼ볯钼볯醼볯醼볯궸苣릂菣ꮃ볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯鎼볯뚺뛦ꮁ胣겼뷯꾼볯뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯閼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣ꢂ苣蚃菣貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯趏뿥ꦉ苣릒详閁臣膀臣꺁駦릂臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ룥袇臣膀럦袐觧銂볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯邼볯閼볯覼臣邽볯鞼臣뢅胦隌臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣궂苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼ룤ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닦Ꞁ껦ꎸ苣궼뷯ꎼ볯ꞁ닧閠臣膀臣꺁뻥膀볯뒼볯ꖼ臣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦许臣龁胣誸룦銂駩뮎臣膀臣꺁뻥膀닦뾮觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣꺁뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢醼볯鎼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣鶽菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃藩꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鞼볯隼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂껥ꦸ臣뮷諥鞁胣醼駦鎖뻥膀볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯鞃菣醃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇胣ꢼ볯貽볯銂럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯蚈雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ돦躁胣閼裥鎖鋦貋臣龁胣誸룦銂駩뮎臣膀臣꺁뻥膀닦뾮觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣꺁뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯醼臣覂볯込볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀雨蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯邼볯颼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣隼볯躼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯꺼뷯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯钼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼戼㹲 뒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯膀臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ꢂ菣궂苣覼菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯邼볯颼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯鎽蟩覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁駦릂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯ꢼ볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ苣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯邼볯閼볯覼臣邽볯鞼臣뢅胦隌臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣궂苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼ볯鎼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣릲胦议룦銂볯薽볯꺼볯醼뷯겼볯ꞁ닧閠臣膀볯뒼볯ꖼ볯銼볯趽볯覼臣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ믦许臣龁胣誸룦銂駩뮎臣膀臣꺁뻥膀닦뾮觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣꺁뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣ꚁ胣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯躼볯隼볯螽胣鎼볯躼볯薼迥螎胣뒼볯ꆼ볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯钼볯躼볯馼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯閼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣龃菣誁苣뎁藩銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯閼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤ꢼ볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꢼ볯銈볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣馃菣뺂볯蒽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣鞃菣鶃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯궸볯醼볯颼볯趽볯覼볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣뢂菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ꢂ菣궂苣覼菣궃菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯캕趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈뷯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢骃菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯馼볯馼뷯螽胣銼볯醼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯銼볎볯膀볯钼볯캗趽뷯貽胣鎼볯閼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯꾼볯钽냦貒觧袼볯銼볯銼뷯螽胣銼볯醼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꖼ볯ꎼ볯₩ꢼ볯貽볯钼볯躼볯趽뷯膀볯銼볯캑趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迥鲿럦袐觧銂볯궼볯꾼臣貸蟩鞁胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯邼蛢醼볯邼볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯鞼볯鎼볯鎼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ閼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣袂臣궸雩鎽볯醼苣뾽铧鞁臣膀ꇨ鎼볯ꮁ臣醁苣閁苣ꪁ苣궸雩鎽볯銼苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ鎼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣뎃뿤뺣菣醃菣ꒂ苣뎃臣袂臣궸雩鎽볯銼苣뾽铧鞁臣膀ꇨ鎼볯ꮁ臣醁苣랂菣벃苣颼臣貺뻤麡볤鎽苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ醼볯骼苣ꮃ苣뎃郥覜苣ꮃ菣뎃藩꺁苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꆼ룤ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥袼볯躼볯鎽蟩覼臣邼볯醼볯뚺뛦ꮁ胣ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷥辇볯膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼胣肜뻥ꮁ볯馽볯꾼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ菣뎃藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣鮁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼裢醼볯꺼裢鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ뷯銈볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯隼볯醼볯貼볯銼볯銼볯貼볯颼볯鎼볯銈菣ꮂ苣궂苣蚃菣ꦃ菣ꪃ苣뎂菣뾂裢鎼볯銈苣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲 ꒼볯ꆼ볯馼볯閼볯趽볯覼룤鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ뷯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꊂ菣躃볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣钼볯鞼볯醼볯貼볯鎼볯醼볯貼볯馼볯銼볯貼볯閼볯銼볯貼볯醼裢螃苣ꪂ苣떂菣袃菣袃菣ꊂ苣뎃苣銈볯鎼裢ꒂ菣뢅볯閼볯邼뷯螽胣馼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯钼볯閼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯膀鳦貾臣낼뷯ꊼ볯낼볯隼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀룤ꦙ鋦貋臣龁뻥膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銆볯邼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯醼볯閼볯醼뷯螽胣醼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ볯₽ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯钼볯躼볯钼볯龮룦ꒀ볯颼볯閼볯鎼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯隼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣袂臣ꮂ菣鲃菣뢅郥覜볯ꖼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯颼臣誁臣讂臣覂臣讂룤鎖뷤ꦼ볯銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯랂菣벃苣馼臣貺뻤ꦃ菣麃苣랂菣麡볤鎽臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯꾼볯钼볯醼볯趽볯覼룤钼볯袼볯覼裢ꊂ苣覃菣醃菣ꒂ苣뎃볯醼볯閼뷯螽胣醼볯钼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣뎃藩蚃菣ꦃ苣릂볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯薊볯ꦼ볯袼볯邼볯鞼뷯螽胣颼볯躼볯캖趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯ꊼ볯ꆼ볯颼볯躼볯趽뷯膀볯隼볯캕趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣钼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼볯銆볯邼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯钼볯馼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯醼볯颼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯醼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ馼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣뢂菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁룤鎖뷤ꦼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯馼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꪼ볯銈볯骼볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯隼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†볯궼볯袼볯躼볯邼뷯겼볯궸볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯閼裢ꪂ苣莃苣뢅볯馼볯趽뷯膀볯隼볯캔趽뷯貽胣醼볯隼볯鎽蟩覼臣袂臣閼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꊂ菣讃苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽胣銼볯醼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯鎼볎볯膀볯颼볯캔趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯膀뛧蒁臣膀볯馽볯꾼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯颼볯캗趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯躏軧覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯邼볯龮룦ꒀ볯閼볯鞼볯銼胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꪼ볯銈볯骼볯钼裢袼뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銼裢蚃菣ꦃ苣궂苣벃菣袃菣螃苣뎃裢醼裢ꒂ菣钼볯鞼볯醼볯貼볯鎼裢蚃菣ꦃ苣궂苣颃苣떂菣ꮂ裢醼볯銈苣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜵㰸愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꆼ볯醼뷯겼볯궸볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣궂苣螃苣銈볯閼裢ꒂ菣뢅볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯钼볯캔趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯邼볯鞼뷯螽胣銼볯銼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯隼볯캒趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁蟦膿뛦銂볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣꒼볯ꆼ볯醼볯隼뷯겼볯궸볯銈뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯隼볯馼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣龃菣袼볯鞼볯钼뷯螽胣醼볯醼볎뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銆볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯颼볯馼볯钼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㜵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ鎼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣뢂菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁룤鎖뷤ꪼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯銼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯邼臣貺뻤麡볤鎽苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ鞼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ볯ꢼ볯ꢂ苣蚃菣銈볯ꖼ볯銈苣뢂菣誁苣뎁苣龃菣ꮐ鳦낼볯Ꞽ裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯鎼臣誁臣讂룤鎖뷤ꮼ볯銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣궸雩鎽볯醼臣袂臣ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯钼臣誁臣讂룤鎖뷤ꮼ볯銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣ꊂ菣궂菣꺿ꏩꦃ菣麃苣랂菣誁苣뎁룤鎖뷤ꮼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯閼臣誁臣讂苣ꪃ菣몂볯醼臣貺뻤麡볤鎽苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖肸裨讉ꃩ醼볯骼苣릂菣ꮃ郥覜苣ꮃ菣뎃藩꺁苣龃菣ꮐ鳦뮴胦ꢃ뷤뮘껥ꒉ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠵㰴愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯㲚牢ਾ†볯궼볯궸苣ꮃ菣뎃藩낼볯Ꞽ볯醼볯邼뷥辇볯꺁볯躼볯邼볯뚺뛦ꮁ胣ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥袼볯躼볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯鎼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯馽볯꾼볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣ꮃ菣뎃藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁꓧ閁苣讂볯膀迥鲿觧銂鋦貋臣鮁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯㲚牢ਾ†볯ꎼ볯궸苣릂菣ꮃ볯醼뷥辇볯꺁볯躼볯颼볯뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯颼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀苣릂菣ꮃ臣袶단閁苣讂臣ꞁ볯겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣覼胣뚺뛦銂鋦貋臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀볯薽볯꺼臣覂蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤겼볯銈볯骼볯銈볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃藩꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾ릂菣莃菣醼볯鎼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼苣袃苣랂볯鞃菣醃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣袐裦㲐牢ਾ†볯궼볯袼볯醼볯鎼뷯겼볯궸볯銈볯鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣궂苣붼菣궃菣뎃藩袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯銈苣龃菣隃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂볯蒽볯銈苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꊂ菣뎃볯馼볯鞼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯閼볯閼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯膀臣袂臣낼뷯ꊼ볯낼볯鞼볯馼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢銼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀菣뎃苣늉臣릲臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼蛢醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣趆닧붣臣ꚁ胣钃菣꾂觨꺁鯥鎽臣鞁臣龔裦ꦉ볯銼볯閼뷯螽胣钼볯薼迥螎볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯颼볯龮룦ꒀ볯閼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃藩꺁郥邈戼㹲 ꒼볯궼볯鎼뷯겼볯궸볯銈볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣궃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣螝룤뚺뛦銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀铧邈觧銂볯薽볯꺼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀雨钃菣꾂觨꺁닧肝胦몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈觧袼볯銼볯趽뷯膀볯閼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯뮼볯讼볯붼†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯醼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯鞼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ菣뎃藩銈볯ꖼ볯銈苣릂菣ꮃ臣袂臣ꊂ菣뎃郥覜듦Ꞁ菩趽飩뎮觥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ볯隼臣誁臣讂룤鎖뷤겼볯銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯ꮁ뻥蚁臣膀臩螈臣궸雩鎽볯醼臣袂臣ꊂ菣뎃郥覜菣것菣뎃苣벃苣뾽铧鞁臣膀ꇨ钼볯ꮁ臣醁苣궸雩鎽볯銼苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ鎼臣鎾臣貁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣뎃뿤뺣菣醃菣ꒂ苣뎃臣袂臣궸雩鎽볯銼苣뾽铧鞁臣膀ꇨ钼볯ꮁ臣醁苣랂菣벃苣醼볯꺁뫤ꆾꇩ벼뷤銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ铧ꦉ귥蒚껥붖뻤㲋牢ਾ볯꒼볯銈볯ꊼ裢钼볯颼듧麃臣誁臣讂볯銈볯讽뷯袼볯钼볯鎼볯膀볯銈볯ꖼ裢ꊼ볯醼볯뒼볯鞼볯钼볯覼胣誁苣뎁볯銈볯鞼볯뎼볯ꮼ볯뒼볯颼볯覼臣뮘껥꺁볯ꎼ볯邼苣몱껥馁苣龁苣꺁듧麃菣벃苣꺁볯貽뷯袽뷯겼볯뎼볯ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ뷯뒼볯늼苣誃菣벂듧麃苣莃苣ꒂ戼㹲 내菨ꮁ臣醁苣趽볯꾼볯ꎼ볯誁苣뎁뷯뒼볯늼볯銼臣龩菨蒚듦Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ胣ꆼ뷯邽뷯膽볯覽뷯膽†볯閽뷯薽볯覽뷯薽†볯貽뷯銽뷯₁ꮼ뷯钽뷯袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯覼苣뾽铧鞁臣膀볯ꖼ볯낼볯袼볯袽뷯鎼볯込볯隼볯誁苣뎁볯鞼볯뎼볯ꮼ볯뒼뷯銽볯颼볯覼胣ꪁ苣뎁臣ꆼ볯뒼볯込볯込볯袼볯薽뷯钼볯鎼볯꺁菣뎃藩隌苣ꎛꛨ鞁臣芀볯꒼볯銈볯ꊼ裢钼볯颼듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯袼駧늌闥馨볯ꢼ볯ꊼ裢醼볯銼볯銂볯隼苣Ꞃ菣蒵맧릟ꓩ鞃菣벃菣ꞁ鿥誤臣膀볯躼볯醼볯鲀볯貼볯邼볯躽볯꺁꿧늛臣莿뫥꺁鳦讖ꓧ꺁賥袐觧ꞁ胣鎼볯莄臣銼胣钼駦鎖蟥蚐臣龁胣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶臣꒙軥誁苣뎁苣莃苣ꒂ苣莃菣颻뇥꺁뫦ꎧ럧鶡뛦꺁럦ꂊ臣袂苣膀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣銂뗧蚺臣龁胣ꚩ雦銂ꏨꂀꗦ薀臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣ꚇ郧鞁臣芀菣ꒂ苣궃菣것菣袃菣벃菣벃볯ꖼ뷯隽뷯鎽뷯辽뷯膀볯薽뷯讽뷯躽裢ꖼ뷯趽뷯銽臣龁臣뎼뷯薽뷯钽뷯膽뷯膽뷯ₘ궼볯膀볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ꒼뷯隽뷯莽뷯鎽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鶁苣麁苣꺁菣뎃苣뎃菣꾂돨讁苣꺁苣ꮃ菣ꆂ苣낂菣ꮃ苣貺胩ꞁ룦骮臣龁胣뺯藧ꮁ鿥ꖁ臣ꎭꛨ隌臣꺁귦辦賥ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢鯥낸鯦骷菣ꎂ菣蚃苣뎃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뮘껥ꒉ뿦ꚺ뿥钭鯦骷苣蚈黦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸뻤ꢁ臣ꚁ胣뢁諦鞁臣隌郥ꦉ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢룦骮胥銂믤许臣놠釥馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰㠵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸뻤ꢁ臣ꚁ胣뢁諦鞁臣隌郥ꦉ臣邽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵겸껥ꒀ苣ꖻ룤ꮁꃥ誑臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㔰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ귧ꆾ觧㲩牢ਾ†鳦讖ꓧ貁룤낿臣랅뷤蒚臣龮雦ꊽ藦ꢁ臣节臣겪飦閁苣ꚁ臣讂臣膀臣貂苣꺁ꓥ辁臣ꎻ鯦袡胣꺿귦袡胣誁苣뎁믤꺁ꓥꊽ臣膀뷥궥胨ꮁ飦覂臣ꞁ臣趂臣芀藥ꚁ臣讁臣讂믤뾛ꇦ膀뿤ꎭꇦ膀臣袂臣覤뷥꾁胣겜雩몤臣ꎶ韦誁苣뎁꿧늛蛥ꮁ藥讂苣蚁蓦뎛臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〷㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㜰㈰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㌶⸲楴≦㈾㈰㔰㠱㌶⸲楴쉦゠〰〷㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㈳琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㈳琮晩ꃂ〰㜰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬