(57)【要約】  本発明は、置換キサンチン誘導体、それらを含む医薬組成物および治療、特にＴＲＰＣ５含有イオンチャネルと関連性を有する状態の処置または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式から選択される化合物。
【化１】
2020526591.tif 000112
【化２】
2020526591.tif 000113
【化３】
2020526591.tif 000114
【化４】
2020526591.tif 000115
【化５】
2020526591.tif 000116
【化６】
2020526591.tif 000117
【請求項２】
前記化合物が
【化７】
2020526591.tif 000118
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が
【化８】
2020526591.tif 000119
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が
【化９】
2020526591.tif 000120
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が
【化１０】
2020526591.tif 000121
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が
【化１１】
2020526591.tif 000122
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が
【化１２】
2020526591.tif 000123
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が
【化１３】
2020526591.tif 000124
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
薬物として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
一過性受容器電位カチオンチャネルＴＲＰＣ５の活性阻害が治療上利益がある、精神、神経または神経変性状態の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
精神、神経または神経変性状態が情動処理調節不全に関連する疾患(例えば、境界性パーソナリティ障害または大うつ病、大うつ病性障害、精神性うつ病、気分変調症および分娩後うつ病のような抑うつ障害ならびに双極性障害)、不安および恐怖関連障害(例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安)、記憶障害(例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳傷害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病、解離性健忘症、遁走健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ外傷、卒中およびウェルニッケ−コルサコフ症候群)、衝動制御障害に関連する障害および嗜癖ならびにアルツハイマー病、パーキンソン疾患、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および外傷または加齢を含む他の損傷により引き起こされる他の脳障害から成る群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物また薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
対象におけるＴＲＰＣ５介在性障害を処置する方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
ＴＲＰＣ５介在性障害が精神、神経または神経変性状態である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
精神、神経または神経変性状態が情動過程調節不全に関連する疾患(例えば、境界性パーソナリティ障害または大うつ病、大うつ病性障害、精神性うつ病、気分変調症および分娩後うつ病のような抑うつ障害ならびに双極性障害)、不安および恐怖関連障害(例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安)、記憶障害(例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳傷害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病、解離性健忘症、遁走健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ外傷、卒中およびウェルニッケ−コルサコフ症候群)、衝動制御障害に関連する障害および嗜癖ならびにアルツハイマー病、パーキンソン疾患、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および外傷または加齢を含む他の損傷により引き起こされる他の脳障害から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換キサンチン誘導体、それらを含む医薬組成物および治療、特にＴＲＰＣ５含有イオンチャネルと関連する状態の処置または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多様なイオンチャネルタンパク質は、細胞膜を通過するイオン流出を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は細胞機能の維持および細胞内伝達のために不可欠である。多数の疾患は、膜電位の調節不良または異常なカルシウム動態の結果である。細胞における膜電位およびイオン流出の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考慮すると、特定のイオンチャネルを促進または阻害し得る薬剤の特定は、研究ツールとしておよび可能性のある治療剤として極めて興味深い。
【０００３】
一過性受容器電位(ＴＲＰ)カチオンチャネルサブファミリーＣ、メンバー５(ＴＲＰＣ５)のようなカチオンチャネルは、細胞膜を介するカルシウムおよびナトリウムイオンの流動を調節する。ナトリウムおよびカルシウム流入は細胞の脱分極をもたらす。これは電位開口型イオンチャネルが活性化に必要な閾値に到達する確率を増加させる。結果として、非選択的カチオンチャネルの活性化は、電気的励起性を増加させ得て、電位依存性事象の頻度を増加させ得る。電位依存性事象は、限定されないが、心筋活動電位、心筋活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮および骨格筋収縮を含む。
【０００４】
ＴＲＰＣ５のような非選択的カチオンチャネルの活性化により引き起こされるカルシウム流入はまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは細胞内の偏在性セカンドメッセンジャー分子であり、細胞内カルシウムレベルの変化はシグナル伝達および遺伝子発現に対して甚大な影響をもたらす。従って、ＴＲＰＣ５のような非選択的カチオンチャネルの活性化は遺伝子発現および細胞表現型における変化をもたらし得る。遺伝子発現事象は、限定されないが、細胞表面受容体、イオンチャネルおよびキナーゼをコードするｍＲＮＡの産生を含む。遺伝子発現におけるこれらの変化はその細胞における過励起をもたらし得る。
【０００５】
ホモマーＴＲＰＣ５イオンチャネルは主に神経で発現するシグナル伝達開口性Ｃａ２＋−透過性チャネルである。ＴＲＰＣ５は、テトラマーのようなホモマルチマー構造(すなわち、ＴＲＰＣ５ホモマルチマー)およびテトラマーのようなヘテロマルチマー構造(すなわち、ＴＲＰＣ５−ＴＲＰＣ１ヘテロマルチマー)を形成する。明確に示されない限り、本明細書において用語ＴＲＰＣ５が使用されるとき、例えば、ＴＲＰＣ５アンタゴニストのようなＴＲＰＣ５のモジュレーターを特定するとき、用語ＴＲＰＣ５は、ＴＲＰＣ５ホモマルチマーまたはヘテロマルチマー(例えばＴＲＰＣ５−ＴＰＲＣ１またはＴＲＰＣ５−ＴＲＰＣ４ヘテロマルチマー)の一方または両方を含むように一般的に使用される。文献中のＴＲＰＣ５の例は、次のものを含む：Nature 2008 Jan. 3; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. 2008 Jan.; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510 (3):217-22; J Biol Chem. 2006 Feb. 24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Pt.1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 2006 Jan. 15; 570 (Pt 2):219-35;およびNat Neurosci. (2003) 6: 837-45。
【０００６】
ＴＲＰＣ５タンパク質機能の調節はカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、膜分極および／または細胞内カルシウムレベルを調節する方法を提供し、ＴＲＰＣ５機能を調節し得る化合物は、限定されないが、カルシウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節ならびにカルシウムおよび／もしくはナトリウムホメオスタシスもしくはホメオスタシス不全に関連する疾患、障害または状態の処置または予防を含む、多くの態様に有用である。
【０００７】
ＴＲＰＣ５含有イオンチャネルを阻害する化合物は、例えば、ホモマルチマー形態ならびにＴＲＰＣ１またはＴＲＰＣ３のような他のイオンチャネルを有するヘテロマルチマー形態(すなわち、ＴＲＰＣ５−ＴＲＰＣ１およびＴＲＰＣ１−ＴＲＰＣ３−ＴＲＰＣ５)で存在し得る一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＣ、メンバー５(ＴＲＰＣ５)の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症および発作性障害のような状態を処置するために有用である。国際公開第２０１４／１４３７９９号には、ＴＲＰＣ５を阻害するキサンチン誘導体が開示されている。それらはＴＲＰＣ５介在性イオン流動を阻害することによりまたはＴＲＰＣ５により媒介される内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することによりＴＲＰＣ５の機能を調節する。
【０００８】
本発明の詳細な説明
本発明は、予想外に強力なＴＲＰＣ５阻害剤である新規置換キサンチン誘導体を提供する。本発明の化合物は、本発明の化合物の化合物中のキサンチンのＣ８位がフェニル基ではなくヘテロアリール基で置換されている点で、国際公開第２０１４／１４３７９９号に開示される構造的に最も近い化合物と相違する。
【０００９】
特に、本発明は次の化合物
【化１】
2020526591.tif 000002
【化２】
2020526591.tif 000003
【化３】
2020526591.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の化合物はＴＲＰＣ５介在性イオン流動を阻害することによりまたはＴＲＰＣ５により媒介される内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することによりＴＲＰＣ５の機能を調節する。それらは、特にｈＥＲＧチャネルに関して国際公開第２０１４／１４３７９９号の最も近い先行技術の化合物と比較したとき、特にｈＥＲＧチャネルに関して、非関連受容体／チャネルを上回る、より高いＴＲＰＣ５に対する選択性により特徴付けられる。
【００１１】
ｈＥＲＧチャネルの阻害およびその後の心臓再分極の遅れは、トルサード・ド・ポワントとしてSanguinettiら(1995, Cell, 81 (2): 299-307)およびその後の証明により確立された特定の多型心室性頻脈性不整脈のリスク増加と関連する。このリスクを最小限にするためには、ｈＥＲＧチャネルの非相同発現を用いたインビトロ系におけるｈＥＲＧチャネル阻害に対するスクリーニングが一般的な慣例であり、ICHガイドラインS 7 B (International Conference on Harmonization (2005): ICHトピックS 7 B; The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals)により推奨される後の前臨床的プロファイリングの重要な部分である。従って、本発明の化合物により示されるような、低いｈＥＲＧチャネル阻害または相互作用が強く所望される。それ故に、本発明の化合物はヒト治療について大いに有望である。
【００１２】
従って、本発明はＴＲＰＣ５介在性障害の処置に使用するための化合物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、本発明の化合物または本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含む、ヒト対象におけるＴＲＰＣ５介在性障害の処置方法を提供する。
【００１４】
ある態様において、本発明はＴＲＰＣ５介在性電流および／またはＴＲＰＣ５介在性イオン流動を阻害する本明細書に記載の化合物のようなＴＲＰＣ５アンタゴニストを投与することにより低減させたＴＲＰＣ５活性が状態の重症度を低減し得る、状態の処置方法に関する。ＴＲＰＣ５阻害について測定されたＩＣ５０が１０ナノモル濃度以下であるＴＲＰＣ５アンタゴニストである化合物が、本明細書に記載される。特定の実施態様において、ＴＲＰＣ５アンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、内向きおよび外向きＴＲＰＣ５介在性電流の一方または両方を阻害し、１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を有する。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、１マイクロモル濃度以下で投与されるとき、少なくとも９５％のＴＲＰＣ５介在性電流またはＴＲＰＣ５介在性イオン流動を阻害する。同時に、本明細書に記載の化合物は、実質的にｈＥＲＧチャネルと相互作用しない。ＴＲＰＣ５アンタゴニストであり、かつ１マイクロモル濃度以上、好ましくは５マイクロモル濃度以上および特に好ましくは１０マイクロモル濃度以上のｈＥＲＧ阻害についての測定ＩＣ５０を有する化合物が本明細書に記載される。
【００１５】
別の態様において、ＴＲＰＣ５アンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、ＴＲＰＣ５の機能、例えば、ＴＲＰＣ５介在性電流および／またはＴＲＰＣ５介在性イオン流動を阻害するために使用され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物はインビトロで、例えば、培養物中の細胞でＴＲＰＣ５介在性電流を阻害するために使用され得る。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物はインビボでＴＲＰＣ５介在性電流を阻害するために使用され得る。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は内向きおよび外向きＴＲＰＣ５介在性電流の両方を阻害する。
【００１６】
定義
本明細書において特に定義されない用語は、開示および内容に照らして当業者により与えられる意義を与えられるものとする。
【００１７】
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は相互交換可能に使用され、生物活性を低下させるまたは抑制する、例えばＴＲＰＣ５のようなイオンチャネルの活性を抑制する薬剤をいう。本明細書に記載のＴＲＰＣ５イオンチャネルはホモマルチマーおよびヘテロマルチマー構造(例えばホモマルチマーＴＲＰＣ５およびヘテロマーＴＲＰＣ５−ＴＲＰＣ１またはＴＲＰＣ５−ＴＲＰＣ４)を含む。ＴＲＰＣ５アンタゴニストは、本明細書に開示される構造的および／または機能的性質の任意の組合せを有する阻害剤を含む。
【００１８】
阻害または処置の本発明方法について、例えば、ＴＲＰＣ５アンタゴニストの「有効量」とは、所望の投与レジメンの一部として適用されるとき、所望の臨床的または機能的結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量をいう。理論により縛られないが、本発明の方法に使用するための有効量のＴＲＰＣ５アンタゴニストは、１以上のＴＲＰＣ５チャネルのインビトロまたはインビボ機能を低下させるために有効なＴＲＰＣ５アンタゴニストの量を含む。典型的な機能は、限定されないが、膜分極(例えば、アンタゴニストは細胞の過分極を促進し得る)、イオン流動、細胞内のイオン濃度、外向き電流および内向き電流を含む。ＴＲＰＣ５機能に拮抗する化合物は、ＴＲＰＣ５のインビトロまたはインビボ機能活性に拮抗する化合物を含む。特定の機能活性がインビトロアッセイでのみ容易に観察されるとき、そのインビトロアッセイにおいてＴＲＰＣ５機能を阻害するための化合物の能力は、その化合物の活性に対する合理的な代替物として役立つ。特定の実施態様において、有効量は、ＴＲＰＣ５介在性電流を阻害するために十分な量および／またはＴＲＰＣ５介在性イオン流動を阻害するために十分な量である。
【００１９】
本発明の方法に使用するためのＴＲＰＣ５アンタゴニストは、１以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性欠如により特徴付けられ得る。他のイオンチャネルについて言及されるとき、このような他のイオンチャネルの機能阻害は同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネル活性の阻害とは、アンタゴニストが他のイオンチャネルの１以上の機能活性を阻害することを意味する。このような機能は特定のイオンチャネルにより媒介される電流、イオン流動または膜分極を含む。
【００２０】
用語「化合物」および「薬剤」は相互交換可能に使用され、本発明の阻害剤／アンタゴニストをいう。
【００２１】
本明細書に記載の化合物は非対称であり得る(例えば、１以上の立体中心を有する)。特に断らない限りエナンチオマーおよびジアステレオマーのような全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学活性な出発物質から光学活性体を製造する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による方法のように、当分野において既知である。
【００２２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当分野において既知の多数の方法のいずれかにより実施され得る。方法の例は、光学活性な、塩を形成する有機酸である「キラル分割酸」を用いた分別晶析を含む。分別晶析法のための適切な分割剤は、例えば、Ｄ型およびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはβ−カンファースルホン酸のような多様な光学活性カンファースルホン酸のような光学活性な酸を含む。分別結晶法に適切な他の分割剤は、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン(例えば、Ｓ型およびＲ型またはジアステレオマー的に純粋な形態)、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミンおよび１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む。
【００２３】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)で充填されたカラムでの溶出により実施され得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者により決定され得る。本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体のような互変異性形態を含む。
【００２４】
特に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて、記載する化学式または名称は互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体およびそのラセミ体、ならびにこのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合には、別個のエナンチオマーの種々の割合での混合物、ジアステレオ異性体混合物または前記形態のいずれかの混合物ならびにその薬学的に許容される塩を包含するものとする。
【００２５】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物において存在する原子の全同位体を含み得る。例えば、本発明の化合物は、例えば、トリチウムトリチウム(３Ｈ)または炭素−１４(１４Ｃ)のような放射性同位体で放射標識され得る。放射性であろうとなかろうと、全ての同位体相違化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２６】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が酸または塩基と塩を形成する、開示された化合物の誘導体をいう。
【００２７】
塩基性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸についての例は、無機酸またはベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸もしくは酒石酸のような有機酸を含む。アルギニン酸のようなアミノ酸の塩およびグルコン酸またはガラクツロン酸のような有機酸の塩もまた、含まれる(例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照)。
【００２８】
酸性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成するカチオンおよび塩基についての例は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＨ４＋、Ｌ−アルギニン、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンを含む。
【００２９】
本発明の化合物の中性形態は、好ましくは、従来の方法で、塩を塩基または酸に接触させ、そして親化合物を単離することにより、再生される。化合物の親形態は極性溶媒への溶解度のような特定の物理的性質において種々の塩形態と異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【００３０】
用語「ＴＲＰＣ５」、「ＴＲＰＣ５タンパク質」および「ＴＲＰＣ５チャネル」は本明細書を通じて相互交換可能に使用される。明確に示さない限り、用語ＴＲＰＣ５はホモマルチマー構造(例えば、ホモマルチマーＴＲＰＣ５)およびヘテロマルチマー構造(例えば、ヘテロマルチマーＴＲＰＣ５−ＴＲＰＣ１)を含む。
【００３１】
生物学的アッセイ
化合物の生物活性は次の方法により決定される。
【００３２】
アッセイＡ：ＴＲＰＣ５阻害の決定
パッチクランプ試験は、細胞株中のＴＲＰＣ５チャネルを介して電流の検出を可能にする。通常の全細胞パッチクランプ記録において、ガラス電極を単一細胞に接触させ、細胞膜と高度抵抗性(ギガオーム)シールを確立する。膜をその後破壊してホールセル・コンフィギュレーションを達成し、細胞膜の電位の制御および電極に接続した増幅器を用いた膜を通過する電流の測定を可能にし、細胞質をピペット液で置換する。灌流系は電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含む、細胞外液の制御を可能にする。電流は、ピペット(細胞内)溶液に１.４μＭ  遊離Ｃａ２＋および細胞外液溶液に８０μＭ  ＬａＣｌ３を含むことにより活性化され得る。
【００３３】
ＴＲＰＣ５細胞を２０〜４８時間誘導し、増殖プレートから取り出し、測定のためにカバーガラス上に低密度で再播種した(良好な単一細胞の物理的分離を達成するため)。いくつかの場合において、細胞をカバーガラス上で一晩、低密度で増殖させた。パッチクランプ記録は、−４０ｍＶの保持電位でホールセル・モードで作成された。５秒ごとに、電圧勾配を−１２０〜＋１００ｍＶで、持続時間４００ミリ秒で適用した。誘導された電流は、−８０ｍＶおよび＋８０ｍＶで定量化された。内液は、１４０ｍＭ  アスパラギン酸セシウム、１０ｍＭ  ＨＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２で、２.２７ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２、１,４００ｎＭ(計算値)の遊離Ｃａ２＋を有するもので構成された。外液は１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４.５ｍＭ  １５ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７.４で構成された。ＬａＣｌ３の添加後、ＴＲＰＣ５電流はＴＲＰＣ５発現細胞のみにおいて誘導され、ＨＥＫ２９３  ＴＲＥｘ細胞においては誘導されなかった。ＬａＣｈ刺激の除去は大部分の電流を消滅させた。ＬａＣｌ３の継続的存在下で内向きおよび外向き電流の両方をブロックする能力について、潜在的ブロッカーを試験した。
【００３４】
化合物５００ｎＭを試験することにより、本発明の化合物のＩＣ５０を予測した。５００ｎＭの化合物がブロックを全く示さなかったとき、ＩＣ５０は＞１μＭと推定した。５００ｎＭで５０％以上ブロックする化合物は複数の濃度で再試験し、５／６ポイント濃度−応答試験を用いて、％ブロックを標準式により当てはめてＩＣ５０を正確に決定した。
【００３５】
アッセイＢ：ｈＥＲＧ阻害の決定
ｈＥＲＧ−チャネル阻害は、Rast G, Guth BD, Solubility assessment and on-line exposure confirmation in a patch-clamp assay for hERG (human ether-a-go-go-related gene) potassium channel inhibition, J Pharmacol Toxicol Methods. 2014 Sep.-Oct.; 70(2):182-7に記載のとおり決定した。
【００３６】
生物データ
【表１】
2020526591.tif 000005
【００３７】
国際公開第２０１４／１４３７９９号の化合物ＩＤ２６０は強力なＴＲＰＣ５阻害を示し、それはまた、低いμＭ範囲でｈＥＲＧ阻害を示す。構造的に最も近い先行技術の化合物である国際公開第２０１４／１４３７９９号の化合物ＩＤ４１５は、より高い濃度(＞１０μＭ)でｈＥＲＧを阻害するが、アゴニズム(活性化)をＴＲＰＣ５チャネルで示し、これはＴＲＣＰ５アンタゴニスト(阻害剤)である本願で請求される化合物と比較して完全に逆のＴＲＰＣ５活性である。
【００３８】
本発明の化合物は、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４１５、すなわち最も近い先行技術化合物と、本願で請求される化合物中のキサンチンのＣ８位が国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４１５のようにフェニル基ではなく、３−ピリジルおよび２−ピラジニルを含むヘテロアリール基で置換されている点で構造的に相違する。さらに、本願で請求される化合物中のヘテロアリール基は、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４１５のようにメトキシ基ではなく、シクロプロピルメチル−Ｏ−またはジフルオロシクロプロピルメチル−Ｏ−基で置換されている。これらの構造的差異は、ｈＥＲＧチャネル阻害について改善された選択性プロファイルを備えた強力なＴＲＰＣ５阻害を予想外にもたらす(表２)。
【００３９】
これらの結果は、予想外に、本発明の化合物が構造的に最も類似する国際公開第２０１４／１４３７９９号に開示された実施例(最も近い先行技術化合物)より優れており、高いＴＲＰＣ５阻害の効力および減少したｈＥＲＧチャネル阻害の組合せを有することを示す。それ故に、本発明の化合物は、ヒトへの使用について大いに有望である。
【表２−１】
2020526591.tif 000006
【００４０】
【表２−２】
2020526591.tif 000007
【００４１】
【表２−３】
2020526591.tif 000008
【００４２】
【表２−４】
2020526591.tif 000009
【００４３】
【表２−５】
2020526591.tif 000010
【００４４】
【表２−６】
2020526591.tif 000011
【００４５】
処置における使用／使用方法
本発明は、一過性受容器電位カチオンチャネルＴＲＰＣ５の活性阻害が治療上利益がある、疾患、障害および状態の処置に有用な化合物に関する。これは、限定されないが、精神、神経または神経変性状態、疼痛、てんかん、非神経状態および癌の処置および／または予防を含む。
【００４６】
精神状態は、情動処理調節不全に関連する疾患(例えば、境界性パーソナリティ障害または大うつ病、大うつ病性障害、精神性うつ病、気分変調症および分娩後うつ病のような抑うつ障害ならびに双極性障害)、不安および恐怖関連障害(例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害および分離不安)、記憶障害(例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳傷害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病、解離性健忘症、遁走性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ外傷、卒中およびウェルニッケ−コルサコフ症候群)、衝動制御障害に関連する障害ならびに嗜癖を含む。
【００４７】
神経または神経変性状態は、例えば、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン疾患、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)および外傷または加齢を含む他の損傷により引き起こされる他の脳障害を含む。
【００４８】
疼痛障害は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌痛および神経障害性疼痛(例えば、癌痛、骨関節炎疼痛、リウマチ性関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、火傷による疼痛および他の適応症)を含む。疼痛は慢性または急性であり得る。
【００４９】
てんかんは多様な起源の興奮毒性により誘発され得る。一般的に、過剰なニューロン発火は発作活性を促進し得る。関連するニューロン集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活性の低減に重要な可能性を有する。ＴＲＰＣ５を阻害する本発明の化合物は、過剰興奮性を低減させ、その結果発作活性を低減させ得る。
【００５０】
非神経状態は、腎症、蛋白尿を伴う腎疾患、肝疾患(例えば、胆汁うっ滞関連肝臓異脂肪血症)、心血管−血管系または血管透過性の機能不全に関連する障害(例えば、肺動脈性高血圧、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、不適応性心臓リモデリング)および高血圧または低血圧のような不適応性血圧制御に関連する障害を含む。
【００５１】
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載の化合物(またはその薬学的に許容される塩)および１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における使用のための医薬組成物である。本発明はさらに、本明細書において提供される疾患または状態のいずれかの症状を処置または低減させるための医薬または医薬組成物の製造における本明細書に記載の化合物の使用を企図する。本明細書に記載の化合物は、特定の疾患または状態を処置するために使用され得て、特定の疾患または状態に適切な経路による投与のために製剤され得る。
【００５２】
本発明の化合物の適用可能な一日用量は、０.１〜２０００ｍｇまで変化し得る。実際の薬学的有効量または治療用量は、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重篤度のような当業者に既知の因子に依存する。いずれの場合においても、原体は、患者の状態に適切な薬学的有効量を送達することが可能な用量および方法で投与される。
【００５３】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するために適切な組成物は当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、ピル剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注入剤、吸入剤および粉末剤を含む。薬学的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０.１〜９５重量％、好ましくは５.０〜９０重量％の範囲で変化し得る。
【００５４】
適切な錠剤は、本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合し、得られた混合物を錠剤に圧縮することにより得られ得る。
【００５５】
併用療法
本発明の化合物は単独でまたは他の医薬品有効成分と組み合わせて使用され得る。特に、本発明の化合物は、本発明の対象である適応症のいずれかの処置に関連して当分野で使用されることが知られている他の処置選択肢と組み合わせられ得る。
【００５６】
本発明の化合物および処置と組み合わせるのに適切であると考えられる医薬品有効成分または処置選択肢は、抗うつ薬、気分安定化薬、定型および非定型抗精神病薬、抗不安薬、抗てんかん薬、睡眠薬、認知促進薬、刺激薬、さらなる向精神薬、抗炎症薬、鎮痛薬および化学療法薬である。
【００５７】
実験項
【表３】
2020526591.tif 000012
【００５８】
ＨＰＬＣ−方法：
【表４】
2020526591.tif 000013
【表５】
2020526591.tif 000014
【表６】
2020526591.tif 000015
【表７】
2020526591.tif 000016
【００５９】
【表８】
2020526591.tif 000017
【表９】
2020526591.tif 000018
【表１０】
2020526591.tif 000019
【００６０】
ＮＭＲ方法：
ＮＭＲスペクトルを、TopSpin 3.2 pl6ソフトウェアを用いてBruker AVANCE IIIHD 400 MHz装置で記録した。化学シフトは、δ単位で内部標準トリメチルシランから低磁場側の百万分率(ｐｐｍ)で示される。選択されたデータは次の方法で報告される：化学シフト(多重度、カップリング定数(Ｊ)、水素の数)。略語は次のとおりである：ｓ(一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｓｐｔ(七重項)、ｍ(多重項)、ｂｒ(幅広)。
【００６１】
中間体
【化４】
2020526591.tif 000020
中間体１.１
アルゴン雰囲気下および乾燥させたガラス器具内で反応を実施した。Ｎａ(４.５０ｇ、１９６ｍｍｏｌ)を乾燥プロパン−２−オール(１５０ｍＬ)に小片で添加した。混合物を２時間撹拌し、９５℃に加熱した。Ｎａが完全に溶解した後、イソプロピル尿素(１０.０ｇ、９７.９ｍｍｏｌ)およびシアノ酢酸エチルエステル(１０.４ｍＬ、９７.９ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ(４０.０ｍＬ)を添加し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを６に調整した。氷冷およびＮ２雰囲気下で１２時間、撹拌を継続した。得られた沈殿をろ過し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １７０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.２３分、方法Ｆ
【００６２】
中間体２.１
【化５】
2020526591.tif 000021
中間体１.１(１.００ｇ、５.９１ｍｍｏｌ)のＨＣｌ(１ｍｏｌ／ｌ、１６.５ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ)中の混合物に、ＮａＮＯ２(５７１ｍｇ、８.２８ｍｍｏｌ)のＨ２Ｏ(６.００ｍＬ)溶液を滴下添加した。溶液のｐＨがｐＨ＝９に達するまでＮａＯＨ(４Ｎ、約４ｍＬ)を添加した。得られた沈殿をろ過し、ＭｅＯＨおよびｔＢＭｅで洗浄し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ  (ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １９９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.２４分、方法Ｆ
【００６３】
中間体２.２
【化６】
2020526591.tif 000022
６−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン(４１.４ｇ、０.２６７ｍｏｌ)のＨＯＡｃ(５１０ｍＬ、８.７４ｍｏｌ)中の混合物に、ＮａＮＯ２(２５.７ｇ、０.３７３ｍｏｌ)のＨ２Ｏ(１８５ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を室温で１.５時間撹拌し、氷冷下で４００ｍＬのＮＨ３溶液(２５％)を添加した。得られた沈殿をろ過し、ＭｅＯＨおよびｔＢＭＥで洗浄して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.１０分、方法Ｂ
【００６４】
中間体３.１
【化７】
2020526591.tif 000023
中間体２.１(１４２ｇ、６６６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ／Ｃ(１０％、１４.０ｇ)およびＮａＯＨ(１ｍｏｌ／Ｌ、１.００Ｌ、１.００ｍｏｌ)の混合物を、室温および５０ｐｓｉのＨ２で３時間水素化した。混合物をろ過し、濃ＨＣｌ溶液(８２.０ｍＬ、８６４ｍｍｏｌ)を用いてｐＨを７に調整した。混合物を３０分間撹拌した後、混合物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.１４分、方法Ｇ
【００６５】
中間体３.２
【化８】
2020526591.tif 000024
中間体２.２(１２.０ｇ、４２.４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ／Ｃ(１０％、１.５０ｇ)およびＨＣｌ溶液(１ｍｏｌ／Ｌ、７２.０ｍＬ、７２.０ｍｍｏｌ)の混合物を、室温および５０ｐｓｉのＨ２で１日間水素化した。混合物をろ過し、ＨＣｌ溶液(１ｍｏｌ／Ｌ)で洗浄し、濃縮し、凍結乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １７１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.１３分、方法Ｄ
【００６６】
中間体３.３
【化９】
2020526591.tif 000025
６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソウラシル(２.００ｇ、１１.８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ／Ｃ(１０％、６００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(２４.０ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(１６.０ｍＬ)およびＨＣｌ溶液(１ｍｏｌ／Ｌ、１２.９ｍＬ、１２.９ｍｍｏｌ)の混合物を、室温および５０ｐｓｉのＨ２で３.５時間水素化した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １５７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.０７分、方法Ｃ
【００６７】
中間体４.１
【化１０】
2020526591.tif 000026
中間体３.１(１.００ｇ、５.４３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３.００ｍＬ)およびＤＭＳＯ(３.００ｍＬ)中の混合物に、ＨＣｌのジオキサン溶液(４ｍｏｌ／Ｌ、１.３６ｍＬ、５.４３ｍｍｏｌ)を添加した。その後、２−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(０.７６９ｇ、５.４３ｍｍｏｌ)を添加し混合物を７０℃で２.５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨを添加し、得られた沈殿をろ過し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.５８分、方法Ｆ
【００６８】
中間体４.２
【化１１】
2020526591.tif 000027
中間体３.１(５００ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ)および２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(３８８ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.００ｍＬ)およびＤＭＳＯ(１.００ｍＬ)中の混合物に、ＨＣｌのジオキサン溶液(１３６μｌ、０.５４３ｍｍｏｌ)を滴下添加した。混合物を１００℃で４５分間撹拌し、その後Ｈ２Ｏを添加し、室温で３０分間撹拌し、沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３０８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６８分、方法Ｆ
【００６９】
中間体４.３
【化１２】
2020526591.tif 000028
中間体４.３は、中間体３.１および３−クロロ−ピラジン−２−カルボアルデヒドを用いて中間体４.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７３分、方法Ｆ
【００７０】
中間体４.４
【化１３】
2020526591.tif 000029
中間体４.４は、中間体３.２および３−クロロ−ピラジン−２−カルボアルデヒドを用いて中間体４.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２９４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.４９分、方法Ｆ
【００７１】
中間体４.５
【化１４】
2020526591.tif 000030
中間体３.３(２.００ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)および３−クロロ−ピラジン−２−カルボアルデヒド(１.４８ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(１０.０ｍＬ)およびＤＭＳＯ(５.００ｍＬ)をマイクロ波中、１００℃で４５分間撹拌した。１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン(４.４０ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.４１分、方法Ｆ
【００７２】
中間体４.６
【化１５】
2020526591.tif 000031
中間体４.６は、中間体３.１および２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボアルデヒドを用いて中間体４.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３２０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６４分、方法Ｆ
【００７３】
中間体４.７
【化１６】
2020526591.tif 000032
中間体３.１(３.００ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)のジエトキシメトキシエタン(２５.４ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ)中の混合物にギ酸(８２３μｌ、１８.８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、沈殿をｔＢＭＥで洗浄し、乾燥させて生成物(２.８２ｇ、８９％)を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １９５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.３６分、方法Ｆ
【００７４】
中間体５.１
【化１７】
2020526591.tif 000033
中間体４.１(２５０ｍｇ、０.８１８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(７.００ｍＬ)中の混合物にＤＩＰＥＡ(０.１６９ｍＬ、０.９８１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５５℃で１５分間撹拌した。１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン(０.１０２ｍＬ、０.８１８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４１５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７９分、方法Ｆ
【００７５】
中間体５.２
【化１８】
2020526591.tif 000034
中間体５.２は、中間体７.２および１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４６８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７２分、方法Ｇ
【００７６】
中間体５.３
【化１９】
2020526591.tif 000035
中間体５.３は、中間体７.２および１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５００
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７６分、方法Ｇ
【００７７】
中間体５.４
【化２０】
2020526591.tif 000036
中間体５.４は、中間体７.２および４−ブロモメチル−１，２−ジフルオロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４６８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７２分、方法Ｇ
【００７８】
中間体５.５
【化２１】
2020526591.tif 000037
中間体５.５は、中間体７.２および１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼンを用いて中間体５.と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４６６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７４分、方法Ｇ
【００７９】
中間体５.６
【化２２】
2020526591.tif 000038
中間体５.６は、中間体７.２および１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４６７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７４分、方法Ｇ
【００８０】
中間体５.７
【化２３】
2020526591.tif 000039
中間体５.７は、中間体４.２および１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８７分、方法Ｆ
【００８１】
中間体５.８
【化２４】
2020526591.tif 000040
中間体５.８は、中間体４.１および５−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩を用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４３１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７５分、方法Ｆ
【００８２】
中間体５.９
【化２５】
2020526591.tif 000041
中間体５.９は、中間体４.３およびブロモメチルベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３９７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８１分、方法Ｆ
【００８３】
中間体５.１０
【化２６】
2020526591.tif 000042
中間体５.１０は、中間体４.２およびブロモメチルベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３９８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８６分、方法Ｆ
【００８４】
中間体５.１２
【化２７】
2020526591.tif 000043
中間体５.１２は、中間体４.４およびブロモメチルベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３８３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７分、方法Ｆ
【００８５】
中間体５.１３
【化２８】
2020526591.tif 000044
中間体５.１３は、中間体４.５および１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７４分、方法Ｆ
【００８６】
中間体５.１４
【化２９】
2020526591.tif 000045
中間体５.１４は、中間体４.６およびブロモメチルベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８４分、方法Ｆ
【００８７】
中間体５.１５
【化３０】
2020526591.tif 000046
中間体５.１５は、中間体４.７および１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.４８分、方法Ｇ
【００８８】
中間体５.１６
【化３１】
2020526591.tif 000047
２−アミノ−９−((２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ)−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル)−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン(５０.０ｇ、１７７ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(１３３ｍＬ)中の混合液にブロモメチルベンゼン(２５.２ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ)を滴下添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ溶液(４ｍｏｌ／ｌ、１０２ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ)を滴下添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。得られた沈殿をろ過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.２８分、方法Ｄ
【００８９】
中間体５.１７
【化３２】
2020526591.tif 000048
中間体５.１７は、中間体７.２およびブロモメチルベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４３２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６９分、方法Ｇ
【００９０】
中間体５.１８
【化３３】
2020526591.tif 000049
中間体５.１８は、中間体７.２および１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼンを用いて中間体５.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４５０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７０分、方法Ｇ
【００９１】
中間体６.１
【化３４】
2020526591.tif 000050
中間体５.１(１.３２ｇ、３.１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４０.０ｍＬ)中の混合物にＫ２ＣＯ３(０.８８２ｇ、６.３８ｍｍｏｌ)および２−(３−ブロモ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン(０.８０９ｍＬ、４.７９ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５５７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７８分、方法Ｄ
【００９２】
中間体６.２
【化３５】
2020526591.tif 000051
中間体６.２は、中間体５.７を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８１分、方法Ｇ
【００９３】
中間体６.３
【化３６】
2020526591.tif 000052
中間体６.３は、中間体５.８を用いて中間体５.８と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５７３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.０４分、方法Ｆ
【００９４】
中間体６.４
【化３７】
2020526591.tif 000053
中間体６.４は、中間体５.９を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５３９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７８分、方法Ｄ
【００９５】
中間体６.５
【化３８】
2020526591.tif 000054
中間体６.５は、中間体５.１０を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５４０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８１分、方法Ｇ
【００９６】
中間体６.６
【化３９】
2020526591.tif 000055
中間体６.６は、中間体５.１２を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２６分、方法Ｃ
【００９７】
中間体６.７
【化４０】
2020526591.tif 000056
中間体６.７は、中間体６.７を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５４５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７４分、方法Ｄ
【００９８】
中間体６.８
【化４１】
2020526591.tif 000057
中間体６.８は、中間体５.１４を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５５２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８０分、方法Ｇ
【００９９】
中間体６.９
【化４２】
2020526591.tif 000058
中間体６.９は、中間体５.１５を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４４６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７０分、方法Ｇ
【０１００】
中間体６.１０
【化４３】
2020526591.tif 000059
中間体６.１０は、中間体１０.１を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４２８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９７分、方法Ｆ
【０１０１】
中間体６.１１
【化４４】
2020526591.tif 000060
中間体６.１１は、中間体５.１５を用いて中間体６.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４４６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７０分、方法Ｇ
【０１０２】
中間体７.１
【化４５】
2020526591.tif 000061
中間体６.１(１.４８ｇ、２.６６ｍｍｏｌ)とシクロプロピルメタノール(５.００ｍＬ、６３.１ｍｍｏｌ)の混合物にＮａＨ(５５％、０.２３２ｇ、５.３２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)およびＮＨ４Ｃｌ溶液(２７％、５０ｍＬ)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５９３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８７分、方法Ｄ
【０１０３】
中間体７.２
【化４６】
2020526591.tif 000062
氷浴冷却下、中間体４.１(１.３６ｇ、４.４３ｍｍｏｌ)のシクロプロピルメタノール(４.００ｍＬ、４９.４ｍｍｏｌ)中の混合物にＮａＨ(６０％、０.６２１ｇ、１５.５ｍｍｏｌ)を少量ずつ添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。Ｈ２ＯおよびＰＥを添加し、層を分離した。ＨＯＡｃを添加することにより、水層のｐＨをｐＨ＝４〜５に調整した。混合物を一晩撹拌し、ろ過し、得られた沈殿を乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３４２。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８８分、方法Ｆ
【０１０４】
中間体７.３
【化４７】
2020526591.tif 000063
中間体６.２(３６２ｍｇ、０.４８７ｍｍｏｌ)のジオキサン(３.００ｍＬ)中の混合物に、シクロプロピルメタノール(３９.５μｌ、０.４８７ｍｍｏｌ)およびカリウム  ２−メチル−プロパン−２−オラート(５４.７ｍｇ、０.４８７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９１分、方法Ｇ
【０１０５】
中間体７.４
【化４８】
2020526591.tif 000064
中間体７.４は、中間体６.３を用いて中間体７.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６０９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１７分、方法Ｆ
【０１０６】
中間体７.５
【化４９】
2020526591.tif 000065
中間体７.５は、中間体６.４を用いて中間体７.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５７５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８４分、方法Ｄ
【０１０７】
中間体７.６
【化５０】
2020526591.tif 000066
中間体７.６は、中間体６.５を用いて中間体７.３と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５９２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９１分、方法Ｆ
【０１０８】
中間体７.８
【化５１】
2020526591.tif 000067
中間体７.８は、中間体６.６を用いて中間体７.３と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５６２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７９分、方法Ｇ
【０１０９】
中間体７.９
【化５２】
2020526591.tif 000068
中間体７.９は、中間体６.７を用いて中間体７.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５８２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８１分、方法Ｄ
【０１１０】
中間体７.１０
【化５３】
2020526591.tif 000069
中間体７.１０は、中間体６.８を用いて中間体７.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９３分、方法Ｇ
【０１１１】
中間体７.１１
【化５４】
2020526591.tif 000070
アルゴン雰囲気下で反応を実施した。Ｒａｃ−２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル(２１０ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ)と酢酸パラジウム(ＩＩ)(１１８ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ)の混合物を５分間撹拌した。６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン(１.００ｇ、５.２６ｍｍｏｌ)、シクロプロピルメタノール(８２０μｌ、１０.５ｍｍｏｌ)およびＣａ２ＣＯ３(１.７２ｇ、５.２６ｍｍｏｌ)を添加し、マイクロ波オーブン中、混合物を１４０℃で４５分間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮した。ＤＣＭおよびＨ２Ｏを添加し、層を分離した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  １８２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９８分、方法Ｆ
【０１１２】
中間体７.１２
【化５５】
2020526591.tif 000071
３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−オール(５００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ)、シクロプロピルメタノール(５０５μｌ、５.２１ｍｍｏｌ)およびＡｇ２ＣＯ３(８６２ｍｇ、３.１３ｍｍｏｌ)の混合物のｎ−ヘキサン(２０.０ｍＬ)溶液を、マイクロ波オーブン中、４００Ｗで１０分間撹拌した。混合物をろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、濃縮して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２４７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.０４分、方法Ｆ
【０１１３】
中間体７.１３
【化５６】
2020526591.tif 000072
((１Ｓ)−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル)−メタノール(国際公開第２０１６／０４１８４５号に従って製造)(２９８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２.５０ｍＬ)中の混合物にＮａＨ(１５０ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後２−クロロ−３−ヨード−ピリジン(６００ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３１２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９７分、方法Ｆ
【０１１４】
中間体７.１４
【化５７】
2020526591.tif 000073
中間体７.１４は、((１Ｒ)−２，２−ジフルオロ−シクロプロピル)−メタノール(国際公開第２０１６／０４１８４５号に従って製造)を用いて中間体７.１３と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ３１２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９７分、方法Ｆ
【０１１５】
中間体７.１５
【化５８】
2020526591.tif 000074
(２，２−ジフルオロ−シクロプロピル)−メタノール(１１７ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.００ｍＬ)中の混合物に中間体６.１(３００ｍｇ、０.５４０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加し、層を分離し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６２９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８５分、方法Ｇ
【０１１６】
中間体８.１
【化５９】
2020526591.tif 000075
中間体７.１１(５３７ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５.００ｍＬ)溶液に１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン(６３３ｍｇ、３.５６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液(１％)およびＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２６１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１５分、方法Ｆ
【０１１７】
中間体９.１
【化６０】
2020526591.tif 000076
５０℃で、中間体５.１６(５.７６ｇ、２３.９ｍｍｏｌ)のＨＯＡｃ(８０.０ｍＬ)およびＨ２Ｏ中の混合物にＮａＮＯ２(３.３０ｇ、４７.８ｍｍｏｌ)のＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに１当量のＮａＮＯ２(１当量)のＨ２Ｏ溶液を滴下添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却した。得られた沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ中で懸濁し、凍結乾燥させて生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２４３.１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.３７分、方法Ａ
【０１１８】
中間体１０.１
【化６１】
2020526591.tif 000077
中間体９.１(２.６４ｇ、１０.９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４５.０ｍＬ)中の混合物を５０℃に加熱し、その後ＮａＨ(４７６ｍｇ、１０.９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２時間撹拌した。２−ヨード−プロパン(５.４５ｍＬ、５４.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６５分、方法Ｆ
【０１１９】
中間体１１.１
【化６２】
2020526591.tif 000078
中間体８.１(６１.０ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ)、中間体６.１０(１００ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１３４ｍｇ、０.７０３ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(１０.５ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ)、トリシクロヘキシルホスフィン(２６.３ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(６４.８ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０７μｌ)およびＤＭＦ(４３８μｌ)中の混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、得られた混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９６分、方法Ｇ
【０１２０】
中間体１１.２
【化６３】
2020526591.tif 000079
中間体１１.２は、中間体６.１０および中間体７.１２を用いて中間体１１.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５９３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９１分、方法Ｇ
【０１２１】
中間体１１.３
【化６４】
2020526591.tif 000080
中間体１１.３は、中間体６.１１および中間体７.１２を用いて中間体１１.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９１分、方法Ｇ
【０１２２】
中間体１１.４
【化６５】
2020526591.tif 000081
中間体１１.４は、中間体６.９および中間体８.１を用いて中間体１１.１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６２５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９６分、方法Ｇ
【０１２３】
中間体１１.５
【化６６】
2020526591.tif 000082
アルゴン雰囲気下で反応を実施した。中間体６.１０(２００ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ)、２−シクロプロピルメトキシ−３−ヨード−ピリジン(２５８ｍｇ、０.９３８ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２６８ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２１.１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(４９.２ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１３０ｍｇ、０.９３８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(６.０２ｍＬ)およびＤＭＦ(３.０５ｍＬ)中の混合物を、マイクロ波中、１８０℃で３時間４４分間撹拌した。混合物をろ過し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５７４.３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.２１分、方法Ｆ
【０１２４】
中間体１１.６
【化６７】
2020526591.tif 000083
アルゴン雰囲気下で反応を実施した。中間体６.１０(２００ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ)、中間体７.１３(２０１ｍｇ、０.６４７ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２６８ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２１.１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)、トリシクロヘキシルホスフィン(５２.６ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２６０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４６９μｌ)およびＤＭＦ(９３８μｌ)中の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。希ＮＨ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで３回希釈した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１６分、方法Ｆ
【０１２５】
中間体１１.７
【化６８】
2020526591.tif 000084
中間体１１.７は、中間体６.１０および中間体７.１４を用いて中間体１１.６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ６１０.８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１５分、方法Ｆ
【０１２６】
中間体１２.１
【化６９】
2020526591.tif 000085
中間体７.１５(３３８ｍｇ、０.５３９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３.００ｍＬ)中の混合物に、トルエン−４−スルホン酸一水和物(５１２ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５４５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７１分、方法Ｇ
【０１２７】
中間体１３.１
【化７０】
2020526591.tif 000086
(３Ｒ)−ブタン−１，３−ジオール(５００ｍｇ、５.５５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１６.３ｍＬ)中の混合物に、ＴＥＡ(３.１９ｍＬ、２２.７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を氷浴で冷却し、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(１.１６ｇ、６.１０ｍｍｏｌ)を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＤＣＭを添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ２４５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６８分、方法Ｆ
【実施例】
【０１２８】
実施例１
【化７１】
2020526591.tif 000087
中間体５.２(８０.０ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(１.００ｍＬ)中の混合物にＫ３ＰＯ４(５４.５ｍｇ、０.２５７ｍｍｏｌ)を添加した。その後、３−ブロモ−プロパン−１−オール(２９.７ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９０℃で３時間１５分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７４分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３４(ｄｄ、Ｊ＝１.８９、４.９３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｄｄ、Ｊ＝１.８９、７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５−７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.６１−６.６６(ｍ、２Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.１１(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.１８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３(ｄ、Ｊ＝７.０７Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９６(ｍ、２Ｈ)、３.３４−３.４７(ｍ、２Ｈ)、２.５２−２.５４(ｍ、１Ｈ)、１.６６−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１１−１.２１(ｍ、１Ｈ)、０.４５−０.５２(ｍ、２Ｈ)、０.２５−０.３０(ｍ、２Ｈ)。
【０１２９】
実施例２
【化７２】
2020526591.tif 000088
実施例２は、中間体５.３を用いて実施例１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５５８
ＲＴ＝０.７９分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.０８−７.１６(ｍ、３Ｈ)、５.６０(ｓ、２Ｈ)、５.１１(ｓｅｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｂｒ  ｓ、１Ｈ)、４.０９(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.８８−３.９６(ｍ、２Ｈ)、３.３９−３.４８(ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｂｒ  ｓ、１Ｈ)、１.６４−１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.０８−１.２０(ｍ、１Ｈ)、０.４４−０.５１(ｍ、２Ｈ)、０.２３−０.２８(ｍ、２Ｈ)。
【０１３０】
実施例３
【化７３】
2020526591.tif 000089
実施例３は、中間体５.４を用いて実施例１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２６
ＨＰＬＣＲＴ＝０.７４分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３５(ｄｄ、Ｊ＝２.０、５.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｔｄ、Ｊ＝８.５、１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄｄ、Ｊ＝４.９、７.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５−７.０２(ｍ、１Ｈ)、６.７３(ｄｄｄ、Ｊ＝１.９、４.１、６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.５０(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.３６−３.４７(ｍ、２Ｈ)、１.６５−１.７７(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１３−１.２３(ｍ、１Ｈ)、０.４４−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２７−０.３４(ｍ、２Ｈ)。
【０１３１】
実施例４
【化７４】
2020526591.tif 000090
実施例４は、中間体５.５を用いて実施例１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５０４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７６分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３５(ｄｄ、Ｊ＝１.９、５.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄｄ、Ｊ＝１.９、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄｄ、Ｊ＝５.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７−７.０２(ｍ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.７５−６.７９(ｍ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、５.５０(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４４(ｂｒ  ｓ、１Ｈ)、４.１９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９８(ｍ、２Ｈ)、３.４５(ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.１９(ｓ、３Ｈ)、１.６６−１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１７−１.２８(ｍ、１Ｈ)、０.４６−０.５４(ｍ、２Ｈ)、０.２９−０.３７(ｍ、２Ｈ)。
【０１３２】
実施例５
【化７５】
2020526591.tif 000091
実施例５は、中間体５.６を用いて実施例１と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２４
ＲＴ＝０.７７分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３４(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.１１(ｄｄ、Ｊ＝５.０、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.３５−３.４７(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.８０(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１４−１.２４(ｍ、１Ｈ)、０.４５−０.５４(ｍ、２Ｈ)、０.２５−０.３５(ｍ、２Ｈ)。
【０１３３】
実施例６
【化７６】
2020526591.tif 000092
中間体７.１(５８.０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２.０ｍＬ)およびＴＨＦ(４.０ｍＬ)中の混合物にｐ−トルエンスルホン酸(１８.６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨを用いて混合物をｐＨ８まで塩基性化し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５０９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７４分、方法Ｄ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３４(ｄｄ、Ｊ＝１.８９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.００−７.１２(ｍ、３Ｈ)、６.９１−６.９６(ｍ、２Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４４(ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６６−１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１６−１.２６(ｍ、１Ｈ)、０.４７−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２８−０.３２(ｍ、２Ｈ)。
【０１３４】
実施例７
【化７７】
2020526591.tif 000093
実施例７は、中間体７.３を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７７分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.９６(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５−７.０８(ｍ、４Ｈ)、６.８５(ｄｄ、Ｊ＝２.６、８.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.５０(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６６−１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.０２−１.２９(ｍ、３Ｈ)、０.４６−０.５７(ｍ、２Ｈ)、０.２８−０.３６(ｍ、２Ｈ)。
【０１３５】
実施例８
【化７８】
2020526591.tif 000094
実施例８は、中間体７.４を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９５分、方法Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４２(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０(ｔｄ、Ｊ＝２.４、７.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.１６(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１(ｄｄ、Ｊ＝５.０５、７.３３Ｈｚ、１Ｈ)、５.６０(ｓ、２Ｈ)、５.１１(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.８５−３.９３(ｍ、２Ｈ)、３.３８−３.４５(ｍ、２Ｈ)、１.６４−１.７１(ｍ、２Ｈ)、１.５４(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１２−１.２２(ｍ、１Ｈ)、０.４５−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２６−０.３２(ｍ、２Ｈ)。
【０１３６】
実施例９
【化７９】
2020526591.tif 000095
実施例９は、中間体７.５を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４９１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６９分、方法Ｄ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３９(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８−７.２３(ｍ、３Ｈ)、６.９３−６.９８(ｍ、２Ｈ)、５.６９(ｓ、２Ｈ)、５.１２(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５−４.４６(ｍ、１Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１−３.９８(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６８−１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.５４(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１２−１.２２(ｍ、１Ｈ)、０.４５−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２８−０.３５(ｍ、２Ｈ)
【０１３７】
実施例１０
【化８０】
2020526591.tif 000096
実施例１０は、中間体７.６を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５０８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７６分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.９６(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.２５(ｍ、３Ｈ)、６.８９−６.９５(ｍ、２Ｈ)、６.８４(ｄｄ、Ｊ＝２.７、８.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.５３(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４３(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.３３−３.４７(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１３−１.２５(ｍ、１Ｈ)、０.４９−０.５７(ｍ、２Ｈ)、０.２９−０.３７(ｍ、２Ｈ)。
【０１３８】
実施例１１
【化８１】
2020526591.tif 000097
実施例１１は、中間体７.８を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４７７.４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６２分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４０(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.２４(ｍ、３Ｈ)、６.９１−６.９７(ｍ、２Ｈ)、５.６５(ｓ、２Ｈ)、４.４４(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.０７(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１−４.００(ｍ、２Ｈ)、３.３３−３.４８(ｍ、２Ｈ)、１.７２(ｑｕｉｎ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.０３Ｈｚ、３Ｈ)、１.１０−１.２０(ｍ、１Ｈ)、０.４４−０.５４(ｍ、２Ｈ)、０.２９−０.３６(ｍ、２Ｈ)。
【０１３９】
実施例１２
【化８２】
2020526591.tif 000098
実施例１２は、中間体７.９を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４９７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.６５分、方法Ｄ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４０(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５−７.３２(ｍ、２Ｈ)、６.９３−７.００(ｍ、２Ｈ)、５.６２(ｓ、２Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９(ｄ、Ｊ＝６.９７Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４３−３.４９(ｍ、５Ｈ)、１.６９−１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.１２−１.３３(ｍ、１Ｈ)、０.４５−０.５５(ｍ、２Ｈ)、０.２６−０.３７(ｍ、２Ｈ)。
【０１４０】
実施例１３
【化８３】
2020526591.tif 000099
実施例１３は、中間体７.１０を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５０４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８０分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.６６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６−７.２３(ｍ、３Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０(ｄｄ、Ｊ＝１.７、７.５Ｈｚ、２Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.８８−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４０−３.４７(ｍ、２Ｈ)、２.４５(ｓ、３Ｈ)、１.７０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.０６−１.３０(ｍ、１Ｈ)、０.４６−０.５５(ｍ、２Ｈ)、０.２９−０.３７(ｍ、２Ｈ)。
【０１４１】
実施例１４
【化８４】
2020526591.tif 000100
実施例１４は、中間体１１.４を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５４１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８３分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.７４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.９６−７.０９(ｍ、４Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.１１(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０−３.９６(ｍ、２Ｈ)、３.４１−３.４７(ｍ、２Ｈ)、２.４３(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.６６−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１３−１.２３(ｍ、１Ｈ)、０.４６−０.５２(ｍ、２Ｈ)、０.２６−０.３１(ｍ、２Ｈ)。
【０１４２】
実施例１５
【化８５】
2020526591.tif 000101
実施例１５は、中間体１１.１を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２２／５２３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８３分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.７３(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８−７.２５(ｍ、３Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、２Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４−４.５１(ｍ、１Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.８９−３.９６(ｍ、２Ｈ)、３.３６−３.４９(ｍ、２Ｈ)、２.４２(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、３Ｈ)，、１.６０−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１４−１.２８(ｍ、１Ｈ)、０.４８−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２７−０.３３(ｍ、２Ｈ)。
【０１４３】
実施例１６
【化８６】
2020526591.tif 000102
実施例１６は、中間体１１.２を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５０９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７７分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３５(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８(ｄｄ、Ｊ＝３.０、８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.２４(ｍ、３Ｈ)、６.９２(ｄｄ、Ｊ＝２.１、７.４Ｈｚ、２Ｈ)、５.５７(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９１−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１３−１.２４(ｍ、１Ｈ)、０.４６−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２６−０.３４(ｍ、２Ｈ)。
【０１４４】
実施例１７
【化８７】
2020526591.tif 000103
実施例１７は、中間体１１.３を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７７分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３６(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８５(ｄｄ、Ｊ＝３.０、８.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５−７.０８(ｍ、４Ｈ)、５.５３(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９４(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１２−１.２５(ｍ、１Ｈ)、０.４６−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２５−０.３１(ｍ、２Ｈ)。
【０１４５】
実施例１８
【化８８】
2020526591.tif 000104
実施例１８は、中間体１１.５を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ４９０.５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７３分、方法Ｄ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄｄ、Ｊ＝１.８、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６−７.２２(ｍ、３Ｈ)、７.０９(ｄｄ、Ｊ＝４.９、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５−６.９１(ｍ、２Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｄ、Ｊ＝７.１０Ｈｚ、２Ｈ)、３.９４(ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.４５(ｑ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６７−１.７６(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１２−１.２７(ｍ、１Ｈ)、０.４６−０.５４(ｍ、２Ｈ)、０.３１(ｑ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)。
【０１４６】
実施例１９
【化８９】
2020526591.tif 000105
実施例１９は、中間体１１.６を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９９分、方法Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、Ｊ＝１.９、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３−７.２３(ｍ、４Ｈ)、６.８８(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ、２Ｈ)、５.５１(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７−４.５４(ｍ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５−４.３２(ｍ、１Ｈ)、３.９０−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４１−３.４８(ｍ、２Ｈ)、２.１４−２.２６(ｍ、１Ｈ)、１.６３−１.７５(ｍ、３Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.４１−１.４９(ｍ、１Ｈ)。
【０１４７】
実施例２０
【化９０】
2020526591.tif 000106
実施例２０は、中間体１１.７を用いて実施例６と同様の方法で製造した。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９５分、方法Ｆ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、Ｊ＝１.９、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３−７.２３(ｍ、４Ｈ)、６.８８(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ、２Ｈ)、５.５１(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７−４.５４(ｍ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５−４.３２(ｍ、１Ｈ)、３.９０−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.４１−３.４８(ｍ、２Ｈ)、２.１４−２.２６(ｍ、１Ｈ)、１.６３−１.７５(ｍ、３Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.４１−１.４９(ｍ、１Ｈ)。
【０１４８】
実施例２１
【化９１】
2020526591.tif 000107
実施例２１は、中間体１２.１(１７０ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ)のキラル分離(方法Ｅ)により得られ、先に溶出するエナンチオマーである。絶対立体配置は不明であり、任意に割り当てられる。もう一方のエナンチオマーを実施例２２に示す。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５４４
ＲＴ＝３.１１０分、方法：Ｅ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３７(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、Ｊ＝１.９、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６(ｄｄ、Ｊ＝５.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｔ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９６(ｍ、２Ｈ)、５.４９(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３９−４.５３(ｍ、２Ｈ)、４.２６−４.３３(ｍ、１Ｈ)、３.９０−３.９８(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、２.１４−２.２６(ｍ、１Ｈ)、１.６３−１.７５(ｍ、３Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.３０−１.６０(ｍ、１Ｈ)。
【０１４９】
実施例２２
【化９２】
2020526591.tif 000108
実施例２２は中間体１２.１(１７０ｍｇ、０.３１３ｍｍｏｌ)のキラル分離(方法Ｅ)より得られ、後に溶出するエナンチオマーである。絶対立体配置は不明であり、任意に割り当てられる。もう一方のエナンチオマーを実施例２１に示す。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５４４
ＲＴ＝３.４６７分、方法Ｅ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３７(ｄｄ、Ｊ＝１.９、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、Ｊ＝１.９、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６(ｄｄ、Ｊ＝５.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｔ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９６(ｍ、２Ｈ)、５.４９(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３９−４.５３(ｍ、２Ｈ)、４.２６−４.３３(ｍ、１Ｈ)、３.９０−３.９８(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４８(ｍ、２Ｈ)、２.１４−２.２６(ｍ、１Ｈ)、１.６３−１.７５(ｍ、３Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.３０−１.６０(ｍ、１Ｈ)。
【０１５０】
実施例２３
【化９３】
2020526591.tif 000109
中間体５.１７(６０.０ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５０ｍＬ)中の混合物にＫ２ＣＯ３(３８.０ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ)を添加した。その後、ＤＭＦ(１.５０ｍＬ)に溶解した中間体１３.１(３７.０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１１０℃で３時間２０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した(５９.４ｍｇ、８５％)。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５０４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７５分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３３(ｄｄ、Ｊ＝２.０、５.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６−７.２３(ｍ、３Ｈ)、７.０９(ｄｄ、Ｊ＝５.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６−６.９２(ｍ、２Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９８−４.０６(ｍ、１Ｈ)、３.８２−３.９０(ｍ、１Ｈ)、３.６１−３.７０(ｍ、１Ｈ)、１.６０−１.６８(ｍ、１Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１７−１.２８(ｍ、１Ｈ)、１.０９(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.４６−０.５６(ｍ、２Ｈ)、０.２７−０.３７(ｍ、２Ｈ)。
【０１５１】
実施例２４
【化９４】
2020526591.tif 000110
中間体５.１８(６０.０ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５０ｍＬ)中の混合物にＫ２ＣＯ３(３７.０ｍｇ、０.２６７ｍｍｏｌ)を添加した。その後、ＤＭＦ(１.５０ｍＬ)に溶解した中間体１３.１(３６.０ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１１０℃で３時間４０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した(５８.７ｍｇ、８４％)。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.７６分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３４(ｄｄ、Ｊ＝２.０、５.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１−７.１２(ｍ、３Ｈ)、６.９１−６.９６(ｍ、２Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.０９(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９９−４.０６(ｍ、１Ｈ)、３.８３−３.９０(ｍ、１Ｈ)、３.６２−３.７０(ｍ、１Ｈ)、１.５５−１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１６−１.２８(ｍ、１Ｈ)、１.０９(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.４５−０.５５(ｍ、２Ｈ)、０.２５−０.３６(ｍ、２Ｈ)。
【０１５２】
実施例２５
【化９５】
2020526591.tif 000111
中間体５.６(７５.０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５０ｍＬ)中の混合物にＫ２ＣＯ３(４４.０ｍｇ、０.３２２ｍｍｏｌ)を添加した。その後、ＤＭＦ(１.５０ｍＬ)に溶解した中間体１３.１(４３.０ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１１０℃で２時間３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した(６０.３ｍｇ、７０％)。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：(Ｍ＋Ｈ)＋  ５３８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８０分、方法Ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３４(ｄｄ、Ｊ＝２.０、４.９４Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６−７.２９(ｍ、２Ｈ)、７.１１(ｄｄ、Ｊ＝５.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０−６.９４(ｍ、２Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓｐｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１５(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.９７−４.０６(ｍ、１Ｈ)、３.８１−３.８９(ｍ、１Ｈ)、３.６１−３.７０(ｍ、１Ｈ)、１.５５−１.６７(ｍ、２Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)、１.１４−１.２４(ｍ、１Ｈ)、１.０９(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.４８−０.５３(ｍ、２Ｈ)、０.２７−０.３１(ｍ、２Ｈ)。
【国際調査報告】
2020526591.tif 000125
2020526591.tif 000126