(57)【要約】  血液の生体内濾過用の血液濾過器が開示される。本明細書に開示される血液濾過器は、濾過を強化し、血液濾過器内の血液の乱流および停滞を最小限にするように、濾過チャネル壁にわたる圧力勾配を維持しながら、濾過チャネルを通る血液の最適な流れを提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で血液を濾過する際に使用する血液濾過器であって、前記血液濾過器は、
延長された入口マニホールドと、
複数の濾過チャネルと、
延長された出口マニホールドと、を含み、
前記延長された入口マニホールドは、
第１の領域であって、
個体の血管に接続するように構成された円形入口と、前記延長された入口マニホールドの内腔が円形断面を有する状態から矩形断面を有する状態に移行する移行部分と、を含む第１の領域と、
Ｕ字状の曲がり角と、それに続く直線的テーパ部分と、を含む第２の領域であって、前記直線的テーパ部分は、前記複数の濾過チャネルと流体連通している複数の開口部を含む、第２の領域と、を含み、
前記複数の濾過チャネルは、間隔を空けて積み重ねられた構成で配置され、前記出口マニホールドの第１の領域の複数の開口部と流体連通しており、
前記出口マニホールドの第１の領域は、前記延長された入口マニホールドの前記直線的テーパ部分に平行であり、前記延長された入口マニホールドの前記直線的テーパ部分に対して逆テーパであり、前記出口マニホールドは第２の領域であって、
前記出口マニホールドの内腔が矩形断面を有する状態から円形断面を有する状態に移行する移行部分と、
前記出口マニホールドの前記円形断面によって画定される円形出口と、を含む第２の領域を含み、
前記血液濾過器は、前記入口を通って血液が入るように、かつ前記血液を、前記延長された入口マニホールドの前記移行部分を通して前記テーパ直線的部分に輸送し、複数の濾過チャネル内へと輸送し前記出口マニホールドの前記第１の領域に、そして前記出口マニホールドの前記移行部分内に輸送して、前記円形出口を介して出るように、構成されている、血液濾過器。
【請求項２】
前記複数の濾過チャネルのチャネルが矩形であり、平行な構成で積み重ねられている、請求項１に記載の血液濾過器。
【請求項３】
前記延長された入口マニホールドの移行部分が、前記入口の方向に対して血流の方向を６０°〜１２０°変更させる曲がり角を含む、請求項１または２に記載の血液濾過器。
【請求項４】
前記延長された入口マニホールドの前記第２の領域の前記Ｕ字状の曲がり角が、前記移行部分の方向に対して血流の方向を１５０°および２１０°変更させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項５】
前記延長された入口マニホールドの前記テーパ部分の高さが、減少する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項６】
前記延長された入口マニホールドの前記テーパ部分の幅が減少する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項７】
前記複数の濾過チャネルが２〜５０のチャネルを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項８】
前記複数の濾過チャネルが、前記延長された入口マニホールドの前記テーパ部分に接続された第１の湾曲領域、直線的部分、および前記出口マニホールドの前記逆テーパ部分に接続された第２の湾曲領域を含み、前記第１の湾曲領域の湾曲が前記第２の湾曲領域の湾曲と逆である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項９】
前記複数のチャネルがそれぞれ、上面、底面、および前記上面と底面とを接続する側壁で囲まれた矩形チャネル内腔を画定している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項１０】
前記上面が、前記チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む、請求項９に記載の血液濾過器。
【請求項１１】
前記底面が、前記チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む、請求項９または１０に記載の血液濾過器。
【請求項１２】
前記延長された入口マニホールドの前記テーパ部分と、前記出口マニホールドの前記逆テーパ部分と、前記複数のチャネルの上部チャネルと、前記複数のチャネルの底部チャネルが、平行四辺形の形状に配置されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項１３】
前記複数のチャネルが、２０〜１００ｍｌ／分の、前記チャネルのそれぞれを通って流れる血液の体積流量を提供する形状および寸法であり、前記血液濾過器が、７５０〜２０００ｍｌ／分の、前記血液濾過器を通って流れる血液の体積流量を提供する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項１４】
前記複数のチャネルのそれぞれが、１０ｍｍ〜２００ｍｍの長さを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項１５】
前記複数のチャネルのそれぞれが、５ｍｍ〜１００ｍｍの幅を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項１６】
前記複数のチャネルのそれぞれが、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍの高さを有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項１７】
生体内で血液を濾過する際に使用する血液濾過器であって、前記血液濾過器は、
延長された入口導管と、
単一の蛇行濾過チャネルと、
出口導管と、を含み、
前記延長された入口導管は、
第１の領域であって、個体の血管に接続するように構成された円形断面形状を有する入口と、
前記第１の領域によって囲まれた内腔が前記円形断面形状から矩形断面形状に移行する移行領域と、を含む第１の領域と、
矩形断面と前記蛇行濾過チャネルに接続された湾曲領域を含む第２の領域と、を含み、
前記蛇行濾過チャネルは、
間隔を空けて積み重ねられた構成で配置された複数の濾過部分を含み、前記複数の濾過部分は、方向転換部分を介して接続されており、
前記出口導管は、
矩形断面を有する第１の領域と、
矩形断面から円形断面に移行し、前記個体の血管に接続するように構成された円形出口で終わる第２の領域と、を含む、血液濾過器。
【請求項１８】
前記前記複数の濾過部分が２〜５０個の濾過部分を含み、それぞれが２つの方向転換部分の間に配置されている、請求項１７に記載の血液濾過器。
【請求項１９】
前記複数の濾過部分がそれぞれ、上面、底面、および、前記上面と底面と、を接続する側壁で囲まれた矩形内腔を画定している、請求項１７または１８に記載の血液濾過器。
【請求項２０】
前記上面が、前記チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む、請求項１９に記載の血液濾過器。
【請求項２１】
前記底面が、前記チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む、請求項１９または２０に記載の血液濾過器。
【請求項２２】
前記複数の濾過部分が、２０〜１００ｍｌ／分の、前記濾過部分の前記それぞれを通って流れる血液の体積流量を提供する形状および寸法であり、前記血液濾過器が、７５０〜２０００ｍｌ／分の、前記血液濾過器を通って流れる血液の体積流量を提供する、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２３】
前記複数の濾過部分のそれぞれが、１０ｍｍ〜２００ｍｍの長さを有する、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２４】
前記複数の濾過部分のそれぞれが、５ｍｍ〜１００ｍｍの幅を有する、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２５】
前記複数の濾過部分のそれぞれが、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍの高さを有する、請求項１７から２４のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２６】
前記方向転換部分の湾曲が不均一である、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２７】
前記方向転換部分の湾曲が円形である、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２８】
前記方向転換部分の湾曲が楕円形である、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項２９】
前記濾過部分の高さが、血液が前記濾過部分に入る近位端から、血液が前記濾過部分を出て前記方向転換部分に流れる遠位端に向かって増加する、請求項１７から２８のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項３０】
前記入口導管が、前記複数の濾過部分に実質的に平行であり、前記湾曲領域は、前記入口導管の血流の方向に対して、第１の濾過部分の血流の方向を逆転させる方向転換領域である、請求項１７から２９のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項３１】
出口導管が、前記複数の濾過部分に実質的に平行である、請求項３０に記載の血液濾過器。
【請求項３２】
前記入口導管が、前記複数の濾過部分に対して実質的に垂直であり、前記湾曲領域が、前記入口導管から前記血液が流れる前記第１の濾過部分の血流の方向を、前記入口導管の血流の方向に対して約９０度変更させる、請求項１７から２９のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項３３】
前記出口導管が、前記複数の濾過部分に対して実質的に垂直である、請求項３２に記載の血液濾過器。
【請求項３４】
生体内で血液を濾過する際に使用する血液濾過器であって、前記血液濾過器は、
延長された入口導管と、
単一の蛇行濾過チャネルと、
出口導管と、を含み、
前記延長された入口導管は、
入口と、
第１の移行領域と、
第１の方向転換部分と、
第２の移行領域と、
第２の方向転換部分と、を含み、
前記第１の移行領域では、前記入口が、個体の血管に接続するように構成された円形断面から実質的に矩形断面に移行し、
前記第１の移行領域の終端の矩形断面は、前記第１の方向転換部分の前記矩形断面と一致し、
前記第２の移行領域では、前記第１の方向転換部分の幅が拡大して、前記第２の移行領域の終端で前記矩形断面が前記第２の方向転換部分の前記矩形断面と一致し、
前記第２の方向転換部分の矩形断面は、前記蛇行濾過チャネルの矩形断面と一致しており、
前記蛇行濾過チャネルは、
間隔を空けて積み重ねられた構成で配置された複数の濾過部分を含み、前記複数の濾過部分は、方向転換部分を介して接続されており、
前記出口導管は、
矩形断面を有する第１の領域と、
矩形断面から円形断面に移行し、個体の血管に接続するように構成された円形出口で終わる第２の領域と、を含む、血液濾過器。
【請求項３５】
前記複数の濾過部分が２〜５０個の濾過部分を含む、請求項３４に記載の血液濾過器。
【請求項３６】
前記複数の濾過部分がそれぞれ、上面、底面、および、前記上面と底面と、を接続する側壁で囲まれた矩形内腔を画定している、請求項３４または３５に記載の血液濾過器。
【請求項３７】
前記上面が、前記チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む、請求項３６に記載の血液濾過器。
【請求項３８】
前記底面が、前記チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む、請求項３６または３７に記載の血液濾過器。
【請求項３９】
前記複数の濾過部分が、２０〜１００ｍｌ／分の、前記濾過部分の前記それぞれを通って流れる血液の体積流量を提供する形状および寸法であり、前記血液濾過器が、７５０〜２０００ｍｌ／分の、前記血液濾過器を通って流れる血液の体積流量を提供する、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４０】
前記複数の濾過部分のそれぞれが、１０ｍｍ〜２００ｍｍの長さを有する、請求項３４から３９のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４１】
前記複数の濾過部分のそれぞれが、５ｍｍ〜１００ｍｍの幅を有する、請求項３４から４０のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４２】
前記複数の濾過部分のそれぞれが、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍの高さを有する、請求項３４から４１のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４３】
前記方向転換部分の湾曲が不均一である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４４】
前記方向転換部分の湾曲が円形である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４５】
前記方向転換部分の湾曲が楕円形である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４６】
前記濾過部分の前記高さが、血液が前記濾過部分に入る近位端から、血液が前記濾過部分を出て方向転換部分に流れる遠位端に向かって増加する、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【請求項４７】
方向転換部分の前記高さが不均一である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の血液濾過器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５２３，１３１号の利益を主張し、この出願は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の研究に関連する陳述
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約番号Ｕ０１ＥＢ０２１２１４に基づく政府支援によって実施された。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
序文
末期腎疾患（ＥＳＲＤ）は、米国では依然として主要な公衆衛生問題であり、毎年６１５，０００人以上の人々が苦しんでおり、毎年１１６，０００人近くの新規患者が治療を開始している。臓器の利用可能性が不足しているため、米国のＥＳＲＤ患者の大部分は、血液透析や腹膜透析など、週に３回、３〜４時間、施設内で透析を受けている。
【０００４】
血液透析では、患者の血液を合成または半合成の膜に接して通過させて、血液から膜の反対側の透析液槽への毒素の拡散輸送を誘導することが含まれる。腹膜透析では、患者の壁側腹膜上皮が透析膜の機能を果たす。
【発明の概要】
【０００５】
血液を生体内（インビボ）濾過するために使用する血液濾過器である血液濾過器が提供される。特定の実施形態では、血液濾過器は、延長された入口マニホールドと、複数の濾過チャネルと、延長出口マニホールドと、を含み、延長された入口マニホールドは、個体の血管に接続するように構成された円形入口と、延長された入口マニホールドの内腔が円形断面を有する状態から実質的に矩形断面を有する状態に移行する移行部分とを含む第１の領域と、Ｕ字状の曲がり角と、それに続く直線的テーパ部分と、を含む第２の領域であって、直線的テーパ部分は、複数の濾過チャネルと流体連通している複数の開口部を含む、第２の領域と、を含み、複数の濾過チャネルは、間隔を空けて積み重ねられた構成で配置され、出口マニホールドの第１の領域の複数の開口部と流体連通しており、出口マニホールドの第１の領域は、延長された入口マニホールドの直線的テーパ部分に平行であり、逆テーパであり、出口マニホールドは、出口マニホールドの内腔が矩形断面を有する状態から円形断面を有する状態に移行する移行部分と、出口マニホールドの円形断面によって画定される円形出口と、を含む第２の領域を含み、血液濾過器は、入口を通って血液が入るように、かつ血液を、延長された入口マニホールドの移行部分を通してテーパ直線的部分に輸送し、複数の濾過チャネル内へと輸送し、出口マニホールドの第１の領域に、そして出口マニホールドの移行部分内に輸送して、円形出口を介して出るように構成されている。
【０００６】
特定の実施形態では、複数の濾過チャネルは、実質的に矩形であり（例えば、幅よりも長い長さおよび実質的に丸い角を有する）、平行な構成で積み重ねられている。
【０００７】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドの移行部分が、入口の方向に対して血流の方向を６０°〜１２０°変更させる曲がり角を含む。
【０００８】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドの第２の領域のＵ字状の曲がり角は、移行部分の方向に対して血流の方向を１５０°および２１０°変更させる。
【０００９】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドのテーパ部分の高さが減少する。特定の実施形態では、延長された入口マニホールドのテーパ部分の幅が減少する。
【００１０】
特定の実施形態では、複数の濾過チャネルは、２〜５０のチャネル、例えば６〜３０のチャネルを含む。
【００１１】
特定の実施形態では、複数の濾過チャネルは、延長された入口マニホールドのテーパ部分に接続された第１の湾曲領域、直線的部分、および出口マニホールドの逆テーパ部分に接続された第２の湾曲領域を含み、第１の湾曲領域の湾曲が第２の湾曲領域の湾曲と逆である。
【００１２】
特定の実施形態では、複数のチャネルはそれぞれ、上面、底面、および上面と底面とを接続する側壁で囲まれた矩形チャネル内腔を画定している。
【００１３】
特定の実施形態では、上面は、チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む。特定の実施形態では、底面は、チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む。
【００１４】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドのテーパ部分と、出口マニホールドの逆テーパ部分と、複数のチャネルの上部チャネルと、複数のチャネルの底部チャネルが、平行四辺形の形状に配置されている。いくつかの実施形態では、血液濾過器の構成によって画定される平行四辺形の鋭角は、７５〜２５度、例えば７０〜３０度、６５〜３０度、６５〜３５度、または５０〜４０度の範囲であり、血液濾過器の構成によって画定される平行四辺形の鈍角は、１０５〜１５５度、例えば、それぞれ１１０〜１５０度、１１５〜１５０度、１１５〜１４５度、または１３０〜１４０度の範囲である。
【００１５】
特定の実施形態では、複数のチャネルは、２０〜１００ｍｌ／分の、例えば２５〜１００ｍｌ／分の、各チャネルを通って流れる血液の体積流量を提供する形状および寸法であり、血液濾過器は７５０〜２０００ｍｌ／分の、血液濾過器を通って流れる血液の体積流量を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、複数のチャネルのそれぞれは、１０ｍｍ〜２００ｍｍ、例えば４０ｍｍ〜１００ｍｍの長さを有する。特定の実施形態では、複数のチャネルのそれぞれは、５ｍｍ〜１００ｍｍ、例えば１０ｍｍ〜４０ｍｍの幅を有する。特定の実施形態では、複数のチャネルのそれぞれは、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍの高さを有する。
【００１７】
本明細書ではまた、生体内で血液を濾過する際に使用するための血液濾過器も提供され、この血液濾過器は、延長された入口導管と、単一の蛇行濾過チャネルと、出口導管と、を含み、延長された入口導管は、第１の領域であって、個体の血管に接続するように構成された円形断面形状を有する入口と、第１の領域によって囲まれた内腔が円形断面形状から矩形断面形状に移行する移行領域と、を含む第１の領域と、矩形断面と蛇行濾過チャネルに接続された湾曲領域を含む第２の領域と、を含み、蛇行濾過チャネルは、間隔を空けて積み重ねられた構成で配置された複数の濾過部分を含み、複数の濾過部分は、方向転換部分を介して接続されており、出口は、矩形断面を有する第１の領域と、矩形断面から円形断面に移行し、個体の血管に接続するように構成された円形の出口で終わる第２の領域と、を含む。
【００１８】
本明細書ではまた、延長された入口導管と、単一の蛇行濾過チャネルと、出口導管と、を含む血液濾過器も提供され、延長された入口導管は、入口と、第１の移行領域と、第１の方向転換部分と、第２の移行領域と、第２の方向転換部分と、を含み、第１の移行領域では、入口は、個体の血管に接続するように構成された円形断面から実質的に矩形断面に移行し、第１の移行領域の終端の矩形断面は第１の方向転換部分の矩形断面と一致し、第２の移行領域では、第１の方向転換部分の幅が拡大して、第２の移行領域の終端の矩形断面が第２の方向転換部分の矩形断面と一致し、第２の方向転換部分の矩形断面は、蛇行濾過チャネルの矩形断面と一致しており、蛇行濾過チャネルは、間隔を空けて積み重ねられた構成で配置された複数の濾過部分を含み、複数の濾過部分は、方向転換部分を介して接続されており、出口は、矩形断面を有する第１の領域と、矩形断面から円形断面に移行し、個体の血管に接続するように構成された円形出口で終わる第２の領域と、を含む。
【００１９】
特定の実施形態では、複数の濾過部分は、２〜５０個の濾過部分、例えば６〜３０個の濾過部分を含み、それぞれが２つの方向転換部分の間に配置されている。
【００２０】
特定の実施形態では、複数の濾過部分はそれぞれ、上面、底面、および上面と底面とを接続する側壁によって囲まれた矩形内腔を画定している。
【００２１】
特定の実施形態では、上面は、チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む。特定の実施形態では、底面は、チャネル内腔内の血液を濾過するための膜を含む。
【００２２】
特定の実施形態では、複数の濾過部分は、２０〜１００ｍｌ／分の、濾過部分のそれぞれ通って流れる血液の体積流量を提供する形状および寸法であり、血液濾過器は、７５０〜２０００ｍｌ／分の、血液濾過器を通って流れる血液の体積流量を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、複数の濾過部分のそれぞれは、１０ｍｍ〜２００ｍｍ、例えば４０ｍｍ〜１００ｍｍの長さを有する。特定の実施形態では、複数の濾過部分のそれぞれは、５ｍｍ〜１００ｍｍ、例えば１０ｍｍ〜４０ｍｍの幅を有する。特定の実施形態では、複数の濾過部分のそれぞれは、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍの高さを有する。
【００２４】
特定の実施形態では、方向転換部分の湾曲は不均一である。
【００２５】
特定の実施形態では、方向転換部分の湾曲は円形である。
【００２６】
特定の実施形態では、方向転換部分の湾曲は楕円形である。
【００２７】
特定の実施形態では、濾過部分の高さは、血液が濾過部分に入る近位端から、血液が濾過部分を出て方向転換部分に流れる遠位端に向かって、増加する。
【００２８】
血液濾過器は、それを必要とする対象の血液を生体内で濾過するために使用されてもよい。特定の実施形態では、対象は腎機能が低下しているものであってもよい。本明細書で提供される血液濾過器は、対象の血液を生体内で濾過するために埋め込み可能な人工腎臓に組み込まれてもよい。人工腎臓は、対象の透析治療に置き換えるか、または補完できる。
【００２９】
特定の実施形態では、対象は、鬱血性心不全（ＣＨＦ）などの心機能が低下しているものであってもよい。本明細書で提供される血液濾過器は、ＣＨＦなどの心機能の低下により蓄積された血液量を取り除くため、血液の濾過のために対象に埋め込まれた濾過デバイスに組み込まれ得る。
【００３０】
特定の実施形態では、対象は、肝不全などの肝機能が低下しているものであってもよい。本明細書で提供される血液濾過器は、肝不全などの肝機能が低下した対象の血液を濾過するために、血液の濾過のために対象に埋め込まれた濾過デバイスに組み込まれ得る。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本明細書に開示される血液濾過器の実施形態を示す。
【図２】図１に描かれた血液濾過器の延長された入口の側面図を提供する。
【図３】血液濾過器の実施形態の側面図を提供し、テーパリング幅を備える入口マニホールドを示す。
【図４】本明細書に開示される血液濾過器の別の実施形態を描く。
【図５Ａ】血液濾過器の入口マニホールドの別の実施形態を描く。
【図５Ｂ】血液濾過器の入口マニホールドの別の実施形態を描く。
【図６】複数の実質的に平行な導管で接続された入口マニホールドを備えた血液濾過器の概略図を示す。
【図７Ａ】血液濾過器入口マニホールドの実施形態を描く。
【図７Ｂ】血液濾過器入口マニホールドの実施形態を描く。
【図８】複数の実質的に平行な導管に接続された入口マニホールドを備えた血液濾過器の異なる角度の図を提供する。
【図９】出口マニホールドに接続された複数の実質的に平行な導管を備えた血液濾過器の概略図を示す。
【図１０】（入口マニホールドに接続された）複数の実質的に平行な導管に接続された出口マニホールドを備えた血液濾過器を提供する。
【図１１】本明細書に開示される血液濾過器の実施形態を示す。
【図１２】本明細書に開示される血液濾過器の実施形態を示す。
【図１３】本明細書に開示される血液濾過器の実施形態を示す。
【図１４】図１３に描かれた血液濾過器の異なる図を提供する。
【図１５】ＸＹ対称面上の血液の速度コンターを示し、入口から入口マニホールド、複数の導管、出口マニホールド、および血液濾過器の出口へのスムーズな移行を示す。
【図１６】図１５の拡大画像を提供する。
【図１７】複数の導管／チャネル内の流速を示している。
【図１８】図１７の血液濾過器の各チャネルの流量（ｍｌ／分）の変動を示す棒グラフを提供する。
【図１９】本明細書で提供される血液濾過器の静圧コンターの図を提供する。
【図２０】本明細書に記載されている血液濾過器の壁せん断応力の図を提供する。
【図２１】血液濾過器の入口マニホールドから平行導管への移行時の壁せん断応力の図を提供する。
【図２２】本明細書に記載されている血液濾過器デバイスのＸＹ対称面に沿った血流速度と壁せん断応力の図を提供する。
【図２３】血液濾過器デバイスの粒子経路に沿った血小板応力蓄積（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）（ＰＳＡ）の図を提供し、最も高いＰＳＡは、流量が最も低い血液濾過器の領域の角に沿っておよび壁の近くに存在する。
【図２４】入口導管、出口導管、および入口導管と出口導管との間の蛇行フローチャネルを含む血液濾過器の図を提供する。
【図２５】延長した蛇行フローチャネルおよび延長した入口を備える血液濾過器デバイスを示す。
【図２６】図２５の入口と蛇行チャネルの拡大図を提供する。
【図２７】図２５の蛇行チャネルの拡大図を提供し、輪郭を描いた（ｃｏｎｔｏｕｒｅｄ）方向転換領域２７を示す。
【図２８】ＸＹ対称面の血流速度を示し、蛇行フローチャネルの方向転換部分を通る滑らかな流れパターンを示す。
【図２９】図２８の蛇行チャネルを通る血液の速度のコンターの拡大図を示し、０．２４〜０．４８ｍ／秒の範囲で方向転換部分を通る滑らかで再現可能な流れパターンを伴う、入口から蛇行チャネルへの良好な移行を示している。
【図３０】蛇行チャネル間と蛇行チャネル内の流れの良好な均一性と再現性を伴う蛇行チャネルの方向転換領域付近のＹＺ平面の速度コンターを示す。
【図３１】血液濾過器のＸＹ中心線平面における静圧コンターを示す。
【図３２】血液濾過器の壁せん断応力が低い領域を示す。
【図３３】蛇行チャネルを備えた血液濾過器の粒子経路に沿った血小板応力蓄積を示し、チャネルの最も遅い移動領域のコーナーに沿っておよび壁の近くで最高のＰＳＡを示す。
【図３４】蛇行チャネルを備えた血液濾過器のチャネル流路形状を示す。
【図３５】壁せん断応力コンターを有する楕円形のチャネル流路形状（楕円１）の外観を示す。
【図３６】壁せん断応力コンターを有する楕円形のチャネル流路形状（楕円１）の内部図を示す。
【図３７】壁せん断応力コンターを有する楕円形の流路形状（楕円１）の別の視点を示す。
【図３８】楕円形のチャネル流路形状（楕円１）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の流量速度を示す。
【図３９】楕円形のチャネル流路形状（楕円１）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の流量速度を示す。
【図４０】楕円形のチャネル流路形状（楕円１）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の速度ベクトルを示す。
【図４１】楕円形のチャネル流路形状（楕円１）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の速度ベクトルを示す。
【図４２】楕円形のチャネル流路形状（楕円２）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の壁せん断応力コンターを示す。
【図４３】楕円形状のチャネル流路形状（楕円２）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の壁せん断応力を示す。
【図４４】楕円形状のチャネル流路形状（楕円２）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の流量速度を示す。
【図４５】楕円形のチャネル流路形状（楕円２）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の流量速度を示す。
【図４６】楕円形のチャネル流路形状（楕円２）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の速度ベクトルを示す。
【図４７】楕円形のチャネル流路形状（楕円２）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の速度ベクトルを示す。
【図４８】楕円形のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の壁せん断応力コンターを示す。
【図４９】楕円形のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の壁せん断応力コンターを示す。
【図５０】楕円形のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称平面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の壁せん断応力コンターを示す。
【図５１】楕円形状のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の流量速度を示す。
【図５２】楕円形のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の流量速度を示す。
【図５３】楕円形のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの上部領域から底部領域に流れる血液の速度ベクトルを示す。
【図５４】楕円形のチャネル流路形状（楕円３）を示し、ＸＹ対称面上の蛇行チャネルの底部領域から上部領域に流れる血液の速度ベクトルを示す。
【図５５】本明細書で提供される血液濾過器のチャネル流路形状を示す。
【図５６】本明細書で提供される血液濾過器のチャネル流路形状を示す。
【図５７】血液濾過器のチャネル流路形状を示す。
【図５８】血液濾過器のチャネル流路形状を示す。
【図５９】本明細書で提供される蛇行チャネルを備えた血液濾過器の静圧コンターを示す。
【図６０】本明細書で提供される蛇行チャネルを備えた血液濾過器の対称面速度コンターを示す。
【図６１】血液が曲がり角を通過するために導入されるチャネルの部分の入口での速度が高くなる、蛇行チャネルの速度コンターを示す。
【図６２】本明細書で提供される血液濾過器の速度によって色付けされた流線を示し、流れが拡張された入口を満たす。
【図６３】血液濾過器の延長された入口の中央平面における速度ベクトルを示す。
【図６４】血液濾過器の延長された入口の中央平面における速度ベクトルを示す。
【図６５】血液濾過器の出口導管の中央平面における速度ベクトルを示す。図６５は、出口導管内への滑らかな流れを示す。
【図６６】血液濾過器デバイスの壁せん断応力コンターを示し、入口が円形断面から矩形断面に移行する壁せん断応力の小さな領域を描いている。
【図６７】図６６に示す血液濾過器の壁せん断応力コンターを示す。
【図６８】図６６に示す血液濾過器のＸ−Ｙ対称面での滞留時間を示し、出口導管での質量平均滞留時間は９．０４秒であるが、壁近くの血流ではより長い滞留時間が生じる。
【図６９】血液濾過器のＸＹ対称面の蓄積応力を示し、ここで蓄積応力は、粘度×チャネル流路に沿ったひずみ速度の時間積分である。
【図７０】蛇行チャネルと透析液／導管とを含む血液濾過器デバイスを示す。
【図７１】蛇行チャネルと限外濾過液導管とを含む血液濾過器デバイスを示す。
【図７２】蛇行チャネルと限外濾過液導管とを含む血液濾過器デバイスを示す。
【図７３】本明細書で提供される血液濾過器デバイスの蛇行チャネルおよび限外濾過液導管の一部を示す。
【図７４】異なる方向転換領域の構成が流れの方向を１５０〜２１０度変更させる血液濾過器を示す。
【図７５】血液濾過器の蛇行チャネルの領域を示し、この領域では、チャネル流路が様々な幾何学的プロファイル（円形、楕円形、放物線状）を示す。
【図７６Ａ】血液濾過器の図を提供し、血液濾過器は、２つの方向転換部分を備えた延長された入口導管、出口導管、および入口導管と出口導管との間の蛇行フローチャネルを備えている。
【図７６Ｂ】血液濾過器の図を提供し、血液濾過器は、２つの方向転換部分を備えた延長された入口導管、出口導管、および入口導管と出口導管との間の蛇行フローチャネルを備えている。
【図７７】平行構成、改変蛇行（Ａｌｔ  Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ）構成、蛇行構成を備えた血液濾過器で測定された確率密度関数（ｐｄｆ）と蓄積応力を示す。
【図７８】平行構成、改変蛇行構成、蛇行構成を備えた血液濾過器で測定された確率密度関数（ｐｄｆ）および正規化された蓄積応力を示す。蓄積応力活性化限界は１に設定された。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書では、個体の血液の連続濾過（限外濾過および／または透析）のための人工腎臓などの埋め込み可能な濾過デバイスで使用するための血液濾過器が提供される。本明細書に開示される血液濾過器は、濾過チャネル壁にわたる圧力勾配を維持して、濾過を強化し、血液濾過器内の血液の高せん断および停滞の領域を最小化にしながら、濾過チャネルを通る血液の最適な流れを提供する。
【００３３】
本開示の実施形態を説明する前に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されず、当然のことながら変え得ることを理解されたい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のみのものであり、限定的であることは意図されないこともまた理解されたい。
【００３４】
値の範囲が提供される場合、文脈上別段に明確に記載していない限り、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限との間の各介在値も、具体的に開示されることが理解される。記載された何らかの値または介在値と、記載された範囲が本発明内に包含される記載された何らかの値または介在値との間にある、より小さな各範囲は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してこの範囲の中に含まれ得または除外され得、こうした限界のいずれかが、またはいずれもが、より小さな範囲に含まれる各範囲、またはいずれも含まれない各範囲も、本発明の範囲内に包含され、記載された範囲内で何らかの具体的に除外された制限を受ける。記載された範囲が一方または両方の制限を含む場合、それらの含まれる制限のうちのいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００３５】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、いくつかの可能性のある例示的方法および材料をここに記載する。本明細書で言及されるすべての公開物は、公開物の引用されるものとの関連で方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾が存在する限り、組み込まれた公開物のいかなる開示にも優先することが理解される。
【００３６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、「膜」への言及は複数のそのような膜を含み、「平行導管」への言及は１つ以上の導管への言及などを含む。
【００３７】
請求項は任意であり得る要素を排除するように作成されてもよいことにさらに留意されたい。したがって、この記述は、請求項の要素の列挙に関連して「専ら」、「唯一の」などのような排他的な用語の使用または「否定的な」制限の使用のための先行基準としての役割を果たすことを意図している。
【００３８】
本明細書に論じられる公開物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書内のいずれのものも、先行の発明という理由によりそのような公開物に先立する権利がないという了解として解釈されるべきではない。さらに、提示された公開日は実際の公開日とは異なる場合があり、別個に確認する必要があり得る。そのような公開物が、本開示の明示的または暗示的な定義と矛盾する用語の定義を定めている限り、本開示の定義が支配する。
【００３９】
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に説明され例証される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るか、または組み合わせられ得る個別の要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙されたイベントの順序で、または論理的に可能な他の順序で実施することができる。
【００４０】
定義
本明細書で使用される「約」または「実質的に類似」という用語は、物理量、時間期間などの測定可能な値を指す場合、指定された値から±２０％、例えば±１０％、例えば±５％、±１％など、±０．１％を含める変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示されたデバイスを特徴付ける測定の典型的なものであるか、または開示された方法を実行するのに適切である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「実質的に」は、関連する基本機能の変化をもたらすことなく許容範囲内で変動する可能性のある定量的表現を修正するために適用され得る。例えば、膜の積み重ね可能な構造、およびシリコンナノ多孔性膜の流体力学的および／または濾過特性が実質的に変化しない場合、２つのシリコンナノ多孔性膜は互いにやや非平行であり得る。
【００４２】
「複数」には、少なくとも２つの要素（ｍｅｍｂｅｒ）が含まれる。特定の場合において、複数は、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも１００、少なくとも１０，０００、またはそれ以上の要素（ｍｅｍｂｅｒ）を有してもよい。
【００４３】
本明細書で使用される「生体適合性」は、毒性または重大な損傷を引き起こすことなく、対象の組織との長期の接触を可能にする材料の特性を指す。
【００４４】
本明細書で使用される「平面」は、任意の物体の三次元形状を表すために適用でき、ここで、互いに実質的に垂直な２つの寸法の長さスケール（例えば、長さと幅）は他の２の寸法の両方に実質的に垂直な第３の寸法（例えば、厚さ）の長さスケールよりも長い。２つのより長い寸法のうちの一方の長さスケールは、もう一方のより長い寸法のものと同様であるかまたは異なっていてよい。最初の２つの寸法で平面を定義できる。
【００４５】
「チャネルを介して」または「孔を介して」は、本明細書では、チャネルまたは孔が形成される構造の一方の側を、構造の別の側に接続する、チャネルまたは孔を記述するために使用される。第１の側および第２の側は、構造のほぼ反対側である。
【００４６】
本明細書で使用される「ナノポア」は、基材を一方から他方へ貫通する孔を指し、孔は少なくとも１つの横方向寸法（例えば、幅および／または長さであるが、基材を横切る孔の高さ／厚さは含まない）であり、それはナノメートル範囲、例えば、１．０ｎｍ〜１，０００ｎｍの範囲にある。
【００４７】
血管または血液回路に接続されたデバイスに関して使用される「ポンプレス」とは、個体の循環系を介して血流を駆動する心臓以外のポンプ機構がないこと指すことを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「個体」という用語は、イヌ、ネコ、家畜（例えば、ブタ）、非ヒト霊長類、およびヒトを含む哺乳類などの任意の動物を指す。個体は、腎機能が低下しているおよび／または透析が必要な患者、心機能が低下している患者、および／または肝機能が低下している患者であり得る。
【００４９】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される用語「濾過」は、フィルタ内の細孔よりも大きいサイズの粒子を通過させない濾過材料を介してまたは通して流体を通過させることによって、流体中に存在するより小さい粒子とより大きい粒子を分離するプロセスを指す。濾過は、流体の流量とフィルタ全体の濃度および圧力勾配によっても影響を受ける。フィルタは、半透膜であってもよい。
【００５０】
本明細書で使用される「透析」という用語は、濾過の形態、または膜を通る選択的拡散のプロセスを指し、通常、膜を介して拡散する低分子量溶質を、拡散しないコロイドおよび高分子量溶質から分離するために使用される。いくつかの実施形態では、流体の供給物は半透膜を通過し、透析液の供給物はその膜の反対側を通過し、膜は片方または両方の液体で湿り、流体間の溶質の拡散輸送がある。一方の流体である透析液の組成を使用して、他方の流体であるいくつかの分子または複数の分子の供給流体の組成を枯渇させることができる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「限外濾過」という用語は、加圧下で流体を濾過することを指し、濾過される材料は非常に小さく、典型的には、流体には、コロイド状の、溶解溶質、または非常に微細な固体材料を含まれ、フィルタは、微小多孔性またはナノ多孔性、または半透性の媒体である。典型的な媒体は膜である。限外濾過中、供給流体は、フィルタを通して濾過された「透過液」または「ろ液」あるいは「限外濾過液」と、媒体を通って濾過されなかった供給流体の一部または膜内に保持されている「保持物」に分離される。限外濾過では、膜の反対側に透析液を通過させる必要はない。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「透析液」は、低分子量溶質が最初にこれらの溶質を含む別の流体（典型的には供給流体）から膜を通して拡散する流体を指すために使用される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「ポリシリコン」は、薄膜として堆積されるシリコンの多結晶形態を指す。それはトランジスタや配線用のマイクロエレクトロニクスで使用される。ＭＥＭＳでは、ポリシリコンは通常、デバイスの構造材料として使用される。
【００５４】
血液濾過器
本明細書で提供されるのは、埋め込み可能な濾過デバイス、例えば、個体の血液の継続的な濾過のための人工腎臓で使用するための血液濾過器である。本明細書に開示される血液濾過器は、濾過チャネル壁にわたる圧力勾配を維持して、濾過を強化し、血液濾過器内の血液の高せん断および停滞の領域を最小化しながら、血液濾過器を通る血液の最適な流れを提供する。本明細書に開示される血液濾過器は、チャネルを通して血液を流すためのポンプを必要とせず、収縮期血圧の下で血液の濾過（透析または限外濾過）を実行することができる。
【００５５】
本明細書で開示される血液濾過器は、個体の循環系に接続してフィルタ（例えば、尿毒症毒素、過剰イオン、小溶質、水などの特定の分子が通過する膜）を含むチャネルを通して動脈血を輸送する入口導管と、濾過された血液が血液濾過器を出る出口導管を含む。人工腎臓などの埋め込み型濾過デバイスの他のチャンバは、個体に戻される濾過された血液に１つ以上所望の因子を発現または提供する細胞を含み得るバイオリアクターチャンバであってもよい。適切なバイオリアクターシステムは、例えば、ＵＳ２００９／０１３１８５８に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００５６】
特定の実施形態では、血液濾過器は、円形断面から矩形断面に移行する延長された入口導管を含むことができ、円形断面領域は個体の血管に接続し、矩形断面は血液の濾過用に構成された１つ以上のチャネルに接続する。特定の実施形態では、血液濾過器は、矩形断面から円形断面に移行する出口導管も含むことができ、矩形断面は、血液の濾過用に構成された１つ以上のチャネルに接続し、円形断面は、個体の血管または生体内濾過デバイス、例えば濾過された血液を個体の血管に戻す人工腎臓、のバイオリアクターチャンバに接続する。特定の実施形態では、延長された入口導管は出口導管より長く、延長された入口導管および出口導管の円形断面領域の隣接配置を可能にするために１つ以上の曲がり角を含む。一態様では、本明細書で提供される血液濾過器は、単一の蛇行濾過チャネルに接続する延長された入口導管を有してもよい。第２の態様では、本明細書で提供される血液濾過器は、複数の濾過チャネルに接続された複数の開口部を含む延長された入口導管を有してもよい。複数の開口部を含む延長された入口導管は、本明細書では延長された入口マニホールドと呼ばれる。複数の濾過チャネルに接続された延長された入口マニホールドを備えた血液濾過器、および単一の蛇行濾過チャネルに接続された延長された入口導管を備えた血液濾過器について以下に詳細に説明する。
【００５７】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドのテーパ部分と、出口マニホールドの逆テーパ部分と、複数のチャネルの上部チャネルと、複数のチャネルの底部チャネルが、平行四辺形の形状に配置されている。
【００５８】
延長された入口マニホールドを備えた血液濾過器
バイオ人工腎臓などの埋め込み型濾過デバイスの実施形態は、血液を複数の濾過チャネルに分配する延長された入口マニホールドを備えた血液濾過器を含む。複数の濾過チャネルは、濾過された血液を生体内濾過デバイス（例えば、人工腎臓）が埋め込まれた個体の循環系に戻す、例えば人工腎臓のような生体内濾過デバイスのバイオリアクターチャンバと接続する、または個体の血管と直接接続する、出口マニホールドと流体連通している。特定の実施形態では、濾過チャネルは、実質的に平行平板のような配置で配置される。
【００５９】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドは、血液が流れることができる導管を画定する空間または内腔を囲む第１の領域および第２の領域を含む。第１の領域は、生体内濾過デバイス（例えば、人工腎臓）が埋め込まれる個体の血管に接続するように構成された入口を形成する実質的に円形の開口部を含むことができる。延長された入口マニホールドの第１の領域は、血流を実質的に矩形断面領域に導くために、円形開口部が実質的に矩形断面を有する扁平形状に移行する移行領域も含み得る。したがって、延長された入口マニホールドによって囲まれた内腔は、円形断面から平坦化された実質的に矩形断面を有するものに移行する。延長された入口マニホールドの第２の領域は、実質的に矩形断面への移行が完了する地点で始まり、その地点で延長された入口マニホールドに沿って、延長された入口マニホールドによって定義される導管の断面積が一定になる。延長された入口マニホールドの第２の領域は、実質的に矩形断面を有する湾曲領域を含み、さらに、複数の濾過チャネルに流体接続された複数の開口部を有する直線的領域を含む。特定の場合において、第２の領域の直線的領域は、少なくとも矩形断面の高さが減少するテーパリング構成を有してもよい。特定の実施形態では、延長された入口マニホールドの第２の領域の直線的領域の矩形断面の高さの減少に加えて、幅も減少し得る。複数のチャネルは、第１の領域および第２の領域を有する出口マニホールドと流体連通している。第１の領域は、複数のチャネルに接続される実質的に矩形断面を有してもよい。出口マニホールドの第２の領域は、実質的に円形断面を有する出口と、出口マニホールドの矩形断面が実質的に円形断面に移行する移行区域とを含むことができる。出口は、濾過された血液を生体内濾過デバイスが埋め込まれた個体の血管に戻す人工腎臓などの生体内濾過デバイスのバイオリアクターチャンバに接続するように構成されてもよい。血液濾過器の入口は、血液濾過器の入口および出口を個体の隣接する血管に接続しやすくするために隣接していてもよい。例えば、血液濾過器の入口および出口は、それぞれ、個体の腎動脈および腎静脈に接続するために配置されてもよい。
【００６０】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドの第１の領域の入口は、個体の血管に接続するのに適合する標準的な形状を有することができる。特定の態様では、入口は実質的に円形であってもよい。本明細書で使用されるように、実質的に円形という語句は、円形の開口部をわずかに圧縮すると形成される円形または楕円形を指す。入口の直径は３ｍｍ〜８ｍｍの範囲であり、生体内濾過デバイスが接続される血管に基づいて選択することができる。特定の実施形態では、入口の直径は、３ｍｍ〜７ｍｍ、３ｍｍ〜６ｍｍ、３ｍｍ〜５ｍｍ、４ｍｍ〜７ｍｍ、または４ｍｍ〜６ｍｍの範囲であり得る。入口は、血管に直接移植（例えば、縫い付け）されてもよく、または次に血管に移植される生体適合性チューブに接続されてもよい。
【００６１】
延長された入口マニホールドの第１の領域は、入口での円形断面が、入口の直径と比べて高さが低く、入口の直径と比べて幅が広い実質的に矩形断面に移行する移行領域を含んでもよい。本明細書で使用される「実質的に矩形」という用語は、高さよりも大きい幅を有し、および丸みを帯びているか、または９０°の角度を形成するコーナーを有する矩形形状を指す。第１の領域での延長された入口マニホールドの実質的に矩形断面領域の寸法は、高さ約２ｍｍ〜８ｍｍおよび幅５ｍｍ〜１０ｍｍ（それぞれ直径３ｍｍ〜８ｍｍからの移行）であってよく、幅７ｍｍ〜５０ｍｍ、高さ０．５ｍｍ〜８ｍｍの範囲の第２の領域の開始点の寸法を有する、実質的に矩形断面に移行し得る。特定の実施形態では、入口の直径は４ｍｍ〜７ｍｍの範囲であり、第２の領域の開始点の矩形断面は、高さ０．５ｍｍ〜３ｍｍ、幅２０ｍｍ〜５０ｍｍ、例えば高さ０．５ｍｍ〜２．５ｍｍおよび幅２０ｍｍ〜４０ｍｍ、高さ０．５ｍｍ〜２ｍｍおよび幅２０ｍｍ〜３５ｍｍ、高さ０．７５ｍｍ〜２ｍｍおよび幅２５ｍｍ〜３５ｍｍ、または高さ１ｍｍ〜２ｍｍおよび幅２５ｍｍ〜３０ｍｍの範囲であり得る。特定の実施形態では、第１の領域はまた、入口での血流の方向と比べて血流の方向を変更するための曲がり角を含んでもよい。例えば、第１の領域は、入口での血流の方向と比べて約６０°〜１２０°の角度で血流の方向を変更させる６０°〜１２０°のＬ字状の曲がり角または湾曲を含むことができる。
【００６２】
延長された入口マニホールドの第２の領域には、血流の方向をさらに変更し、方向の変更が最初の曲がり角（例えば、Ｌ字状の曲がり角）の終端での血流の方向と比べて１５０°〜２１０°の角度である、Ｕ字状領域を含めることができる。
【００６３】
Ｕ字状の曲がり角の後の延長された入口マニホールドの第２の領域は、断面積が近位領域から遠位領域に減少するテーパ領域を含む。本明細書で使用される場合、近位領域は、デバイスの入口により近い領域であり、遠位領域は、近位領域からより遠い。特定の態様において、テーパ領域は、領域の幅の減少の有無にかかわらず、近位領域から遠位領域に向かって高さが減少し、それにより、マニホールドによって画定される導管の断面積を減少させる。特定の実施形態では、第２の領域の高さは、血液が複数のチャネルに分配され、延長された入口マニホールド内の血液の体積が減少するように減少してよく、延長された入口マニホールドの減少した高さ（および減少した断面積）は、複数のチャネルのそれぞれの血流速度が実質的に同等になるように、後続の下流チャネルに流れる血液の維持を保証する。本明細書で使用される場合、用語「下流」は、血液が延長された入口マニホールドの第２の領域のＵ字状の曲がり角を通って流れた後、血液が向かっている場所を指す。延長された入口マニホールドのテーパ端部は、複数の濾過チャネルの最後につながってもよく、複数のチャネルの残りは、延長された入口マニホールドに周期的に配置された開口部から延びる。特定の実施形態では、複数のチャネルのうちの最初のチャネルを上部チャネルと呼ぶことができ、最後のチャネルを底部チャネルと呼ぶことができる。
【００６４】
特定の実施形態では、複数の濾過チャネルは、延長された入口マニホールドの第２の領域に沿って所定の距離だけ間隔を空けられ、所定の距離は一定または可変である（距離は、あるチャネルと他のチャネル間で増加または減少し得る）。チャネル間の分離距離は、例えばチャネルの数、第２の領域の長さ、チャネルの膜部分の表面積などの多くの要因に基づいて決定することができる。いくつかの実施形態では、チャネルは、延長された入口マニホールドの第２の領域に沿って０．５０ｍｍ〜２ｍｍだけ間隔を空けている。特定の態様では、チャネルを通る血液の流量は、濾過チャネルの入口にある延長された入口マニホールドによって画定される導管の断面積を減少させる、延長された入口マニホールドに任意の刻み目（ｉｎｄｅｎｔ）を含めることによってさらに制御され得る。例えば、刻み目は、その刻み目のレベルに位置する濾過チャネルの開口部の近くで領域の断面（高さ）が減少するように、延長された入口マニホールドの第２の領域に沿って（Ｕ字状曲がり角の後）周期的に配置されてもよい。特定の実施形態では、刻み目は、複数の濾過チャネルのそれぞれの入口での延長された入口マニホールドの断面積を、チャネルの開口部のすぐ上流の断面積と比べて１％から２５％減少させることができる。
【００６５】
特定の実施形態では、延長された入口マニホールドの第２の領域のテーパ部分の高さ（Ｕ字状曲がり角の後）は、初期の高さ（テーパリングの開始前の高さ）の４分の１から８分の１の範囲で減少する可能性がある。特定の実施形態では、テーパ部分の終端の高さ（例えば、最後のチャネルで）は、初期高さ（テーパリングの開始前の高さ）の４分の１から８分の１であり得る。特定の実施形態では、延長された入口マニホールドの第２の領域の高さは、マニホールドを通過する血液の所望の流量によって決定され得る。例えば、実質的に矩形断面の高さは、局所体積流量の平方根に設定することができ、すなわち、高さは、濾過チャネル内への開口部の下流の各位置で血液の局所体積の減少を補償するために減少させることができる。特定の実施形態では、導管の高さは体積流量の平方根とともに減少する：
（ｈ＝局所体積流量０．５）、（式１）、
【００６６】
式中、ｈはテーパ部分５の導管の高さである。特定の実施形態では、導管５の高さは、局所的な体積流量とともに直線的に減少する：
局所体積流量＝ｈ×ｗ×局所平均速度（式２）、
【００６７】
式中、ｈは導管の高さ、ｗは導管の幅である。
【００６８】
特定の実施形態では、高さが減少する延長された入口マニホールドの第２の領域の代わりに、またはそれに加えて、幅が減少して、幅が開始幅の０．９〜０．７５倍に減少してもよい。特定の実施形態では、テーパ領域の終端の幅（例えば、最後のチャネル）は、テーパリングしている第２の領域の開始点の幅であってもよく、テーパ部分の開始点の幅の０．９〜０．７５倍に減少してもよい。
【００６９】
複数の濾過チャネルは、矩形断面を有する導管を画定してもよい。濾過チャネルの幅は、延長された入口マニホールドのテーパ部分の幅に相当してもよい。矩形濾過チャネルの高さは、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内（例えば、０．５ｍｍ〜４ｍｍ、１ｍｍ〜４ｍｍ、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、１．５ｍｍ〜２ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、または０．５ｍｍ〜２ｍｍ）であってよく、および矩形濾過チャネルの幅は、８ｍｍ〜５０ｍｍの範囲（例えば、９ｍｍ〜５０ｍｍ、１０ｍｍ〜５０ｍｍ、１０ｍｍ〜４０ｍｍ、または２０ｍｍ〜４０ｍｍ）であってもよい。濾過チャネルの長さは、濾過チャネルの膜部分の表面積、チャネルの高さと幅、チャネルの数など、多くの要因に基づいて変更可能である。特定の実施形態では、チャネルの長さは、４０ｍｍ〜１００ｍｍ（例えば、４０ｍｍ〜９０ｍｍ、４０ｍｍ〜８０ｍｍ、４０ｍｍ〜７０ｍｍ、または５０ｍｍ〜７０ｍｍ）の範囲であり得る。膜がチャネルの壁を形成する濾過チャネルの部分は、チャネルの寸法と数に応じて変更可能である。特定の実施形態では、チャネルの少なくとも１／４、少なくとも１／２、少なくとも２／３、またはそれ以上が膜から形成される。特定の実施形態では、複数のチャネルは、膜を含む０．０１６〜０．１６平方メートルの表面積を含むことができる。特定の実施形態では、複数のチャネルはそれぞれ、チャネルを流れる血液を濾過するためのチャネルあたり０．０００８ｍ２〜０．００８ｍ２の表面積を提供する膜部分を有してもよい。特定の実施形態では、血液濾過器の複数のチャネルは、０．０１６ｍ２〜０．１６ｍ２、例えば、０．０３２ｍ２〜０．１６ｍ２、０．０６４ｍ２〜０．１６ｍ２、０．０６４ｍ２〜０．１０ｍ２、または０．０６４ｍ２〜０．０９ｍ２の範囲内の（膜によって形成される）、濾過面積を提供することができる。チャネルの数は４以上、例えば５０まで、例えば５〜４０、５〜３０、５〜２５とすることができる。特定の例では、チャネルの数は、１０〜４０チャネル、例えば１０〜３５チャネル、１０〜３０チャネル、１５〜４０チャネル、または１５〜３０チャネル、の範囲にすることができる。本明細書で述べたように、チャネルの数を増加させ、チャネルの長さまたは幅の少なくとも一方を減少させるか、またはその逆にして、目標濾過表面積を提供することができる。
【００７０】
濾過チャネルの膜部は、血液濾過器の入口および出口マニホールドに接続するための足場に取り付けられてもよい。特定の態様では、足場は、チャネルの２つの側壁と、チャネルの囲まれた入口および出口を画定し、膜で覆われて濾過表面を提供できる開口上部および／または開口底部を提供し得る。濾過のために使用される膜は、透析および／または限外濾過の分野で使用される生体適合性膜、例えばシリコン膜、シリコンナノ細孔膜（ＳＮＭ）、窒化ケイ素、シリカ、微小薄膜（ａｔｏｍｉｃａｌｌｙ  ｔｈｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）例えばグラフェン、シリコン、シリセン、二硫化モリブデン（ＭｏＳ２）など、またはそれらの組み合わせ、またはポリマーであってもよい。膜は、足場に固定された平面膜であってもよい。特定の態様では、平面膜は、矩形断面を有する管に折り畳まれてよい。特定の態様では、平面膜は、濾過のための最小表面積を提供し、埋め込み可能な濾過デバイス、例えば人工腎臓に好適ではない長さ１５０ｍｍを超える１００００本の中空糸の使用を必要とする、膜のような中空糸ではない。
【００７１】
本明細書で述べたように、複数のチャネルは、チャネルが互いに実質的に平行であり、延長された入口マニホールドの第２の領域に対してある角度で配向された積み重ねられた構成であってもよい。例えば、テーパ部分と濾過チャネルの上面との間の角度は約９０度〜１５０度であってよく、濾過チャネルの底面とテーパ部分との間の角度は約９０度〜３０度であってもよい。延長された入口マニホールドの第２の領域のテーパ部分と複数の濾過チャネルとの間の接続は、直線的または湾曲した壁を画定する。特定の態様では、複数の濾過チャネルは、テーパ部分を通過する血液が複数のチャネルに入るために９０度未満だけ方向を変更させる湾曲した流路を介してテーパ部分に接続されてもよい。湾曲した流路は、血流の方向を徐々に変更させる湾曲した導管を含めることにより提供され得る。したがって、特定の態様において、湾曲している流路は、入口マニホールドを複数の濾過チャネルに接続する。湾曲している流路は、実質的に矩形断面形状を有してもよく、マニホールドのテーパ部分の幅および／または濾過チャネルの幅に相当する幅、またはマニホールドのテーパ部分の幅および／または濾過チャネルの幅よりも短い幅を有してもよい。特定の実施形態では、湾曲している流路は、濾過チャネルの湾曲領域によって提供されてもよい。そのような実施形態では、濾過チャネルは、湾曲した上面と湾曲した底面と、上部と底部の湾曲した面との間に延びる２つの側壁とを含み、湾曲した上面は延長された入口マニホールドのテーパ部分と鈍角を形成する第１の湾曲部分と、平坦な上面と平坦な底面と、上部と底部の平坦な面の間を延びる２つの側壁とを含む直線的部分と、湾曲した上面と湾曲した底面と、上部と底部の湾曲した面の間に延びる２つの側壁とを含み、湾曲した上面は出口マニホールドの逆テーパ部分と鋭角を形成する第２の湾曲部分と、を含むことができる。そのような実施形態では、直線的部分の少なくとも一部は、血液の濾過のための膜を含むことができる。
【００７２】
特定の実施形態では、複数の濾過チャネルの第１の湾曲部分の上部および底部の湾曲した面は、実質的に一定の断面積を有する導管を画定するために間隔を空けられ得るか、または断面積が濾過チャネルの直線的部分に向かって増加するチャネルの入口で、より小さい断面積を提供するために間隔を空けられ得る。縮小されたまたは狭窄された入口は、複数のチャネルへの血液の均一な分配を促進し得る。
【００７３】
特定の実施形態では、複数の濾過チャネルの第２の湾曲部分の上部および底部の湾曲した面は、実質的に一定の断面積を有する導管を画定するために間隔を空けられ得るか、または断面積が濾過チャネルの直線的部分から逆テーパの出口マニホールドに向かって減少するチャネルの出口でより小さい断面積を提供するために間隔を空けられ得る。縮小されたまたは狭窄された出口は、濾過された血液の出口マニホールドへのより遅い速度での排出を促進し、チャネルの直線的部分の膜を通過する濾過により長い時間を提供し得る。
【００７４】
上記のように、出口マニホールドは、第１の領域の断面積が近位端（第１の濾過チャネルまたは複数のチャネルの上部チャネルが出口マニホールドに接続されている場合）から遠位端に向かって増加するように逆テーパの第１の領域を含んでもよい。出口マニホールドの逆テーパ部分の寸法は、延長された入口マニホールドのテーパ部分の寸法と同じまたは類似していてもよい。出口マニホールドの第１の領域は、延長された入口マニホールドのテーパ部分に類似した実質的に矩形状を有してもよい。出口マニホールドの第２の領域は、出口マニホールドの矩形断面が血液濾過器の出口で円形断面に変更する移行領域を含んでもよい。出口は円形であってもよく、入口の直径に相当する直径を有していてもよい。出口マニホールドの逆テーパ部分は、入口マニホールドのテーパ部分に実質的に平行であってもよい。
【００７５】
図１〜２３に描かれるような血液濾過器が設計され、このような血液濾過器を通る血流をモデル化するために高度な計算流体力学（ＣＦＤ）ツールが使用された。ＣＦＤモデルには、血流の生体内超音波測定に基づく拍動流境界条件が組み込まれている。
【００７６】
図１〜２３は、延長された入口マニホールドと、出口マニホールドと、延長された入口マニホールドと出口マニホールドとの間の複数のチャネルと、を含む血液濾過器の実施形態を示している。
【００７７】
図１は、濾過デバイスが埋め込まれる個体の血管に接続するように構成された入口３３を形成する実質的に円形の開口部を備えた第１の領域１を有する延長された入口マニホールドを含む血液濾過器を描く。第１の領域１は、入口導管が円形断面形状から実質的に矩形断面形状を有する扁平形状に移行する移行領域を含む。延長された入口マニホールドの第２の領域は、実質的に矩形断面形状を有し、複数の濾過チャネル３０に流体接続された複数の開口部を含む延長された入口マニホールドのテーパ部分５につながるＵ字状の曲がり角４を含む。複数の濾過チャネルは、積み重ねられた実質的に平行な構成にある。複数の濾過チャネルは、実質的に矩形断面形状および複数の濾過チャネルへの接続からの複数の開口部を有する出口マニホールドの第１の領域６に流体接続される。出口マニホールドの第１の領域８は、そこでこの出口マニホールドの第１の領域８の矩形断面形状が出口マニホールドの第２の領域２に向かって面積が増加する、逆テーパを含む。出口マニホールドの第２の領域２は、出口マニホールドの矩形断面が実質的に円形断面に移行し、個体の血管に接続する出口３４を形成する移行区域を含む。
【００７８】
この延長された入口および出口の側面には、血栓形成の可能性を最小限に抑えるために必要な値を超える壁せん断応力の維持を可能にする円形断面形状から矩形断面形状への入口導管のスムーズな移行が含まれる。いくつかの実施形態では、血栓形成の可能性を最小化するために必要な壁せん断応力は１０ダイン（ｄyｎe）／ｃｍ２より大きい。
【００７９】
図２は、図１に描かれた延長された入口マニホールド血液濾過器の別の図を提供する。図２は、第１の領域の移行区域における血流の方向に対して血流の方向を約１５０から２１０度変更させる延長された入口マニホールドの第２の領域におけるＵ字状の曲がり角４を示す。図２はまた、延長された入口マニホールドの第２の領域のテーパ部分５を示す。特定の実施形態では、導管５の高さは、体積流量の平方根とともに減少する：
（ｈ＝局所体積流量０．５）、（式１）、
【００８０】
式中、ｈはテーパ部分５の導管の高さである。特定の実施形態では、導管５の高さは、局所的な体積流量とともに直線的に減少する：
局所体積流量＝ｈ×ｗ×局所平均速度（式２）、
【００８１】
式中、ｈは導管の高さ、ｗは導管の幅である。
【００８２】
図３は、導管の高さおよび幅が減少するテーパ導管６を示す血液濾過器の側面図を提供する。そのような実施形態では、入口マニホールド導管幅は、７．５ｍｍ〜５０ｍｍの初期値範囲から７ｍｍ〜４０ｍｍの最終値範囲まで減少する。
【００８３】
図４は、血流の初期方向に対して血流の方向を約６０〜１２０度変更させるＵ字曲がり角３を含むように延長された入口マニホールドが成形された血液濾過器を描く。延長された入口マニホールドには、図１および２に示すような２つの曲がり角ではなく１つの曲がり角のみが含まれる。これは、血液濾過器のこの実施形態がより少ない濾過チャネル（６対２０）を含むため、入口および出口開口部の隣接配置を提供するために２つの曲がり角が必要ないためである。本明細書で使用される場合、血液濾過器の入口および出口の位置付けの文脈において隣接するとは、１０ｃｍ未満、５ｃｍ未満、または１ｃｍ未満だけ離れた距離での配置を指す。
【００８４】
図５Ａ〜５Ｂは、血液濾過器マニホールドの代替設計を提供する。図５Ａは、各濾過チャネルへの入口で導管の断面積を減少させる規則的に配置された刻み目７７を有するテーパリング導管７を示す。図５Ｂは、双頭矢印で描かれているように、断面の減少の拡大図を示している。
【００８５】
図６は、間隔を空けて平行に積み重ねられた構成で配置された複数のチャネルに接続された血液濾過器入口マニホールドの概略図を示している。延長された入口マニホールドの第２の領域３２は、９０度よりも小さく４５度よりも大きい角度３１で濾過チャネル３０の長手方向の長さに対して傾斜している。
【００８６】
図７Ａ〜７Ｂは、平行に積み重ねられた構成で配置された複数の濾過チャネルに接続されたテーパ部分を描いている延長された入口マニホールドの部分図を描く。複数の濾過チャネルの第１の湾曲領域８が示されている。湾曲部分の終端と濾過チャネルの平面部分の開始を示す直線の破線９が含まれている。図７Ｂは、複数の濾過チャネルの入口における湾曲した導管部分の拡大画像を示している。図７Ｂは、入口マニホールドと平行チャネルとの間にガイド流を提供する移行湾曲流導管１０を示し、ここで、湾曲領域１０の上面は、入口マニホールドの内面１１に接している。
【００８７】
図８は、複数の濾過チャネルの第１の湾曲部分の湾曲移行領域１２の高さを描く。複数の濾過チャネルの第１の湾曲部分の長さ１３も描かれている。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、湾曲領域の高さは０．２ｍｍ〜１．８ｍｍの範囲であり得、チャネルの高さは濾過チャネルの長さにわたって０．２５ｍｍ〜２ｍｍの範囲の高さまで拡大し得る。いくつかの実施形態では、湾曲した移行領域の高さは、チャネルの入口から濾過部分に向かって増加し得る。いくつかの実施形態では、湾曲した移行流導管の幅は長さにわたって変化してもよい。そのような実施形態では、幅は、入口での８ｍｍ〜５０ｍｍの値の範囲から、長さにわたって７ｍｍ〜４０ｍｍの値の範囲まで変化する。
【００８８】
図９は、本発明の実施形態による、延長された入口マニホールドおよび濾過チャネルの平行平板の配置を有する血液濾過器の概略図を示す。具体的には、図９は、入口マニホールド導管３２と、入口マニホールド導管３２に対して方向角３１にある複数の平行な導管またはチャネル３０とを示している。血液濾過器の向きは、図６に描かれている向きに比べて反転している。
【００８９】
図１０は、本発明の実施形態による血液濾過器の出口マニホールドの図を提供する。図１０は、出口マニホールドに接続する湾曲部分１４を備えた矩形断面形状を有する複数の平行平板チャネルから血液が送達される構成を描く。破線１５は、濾過チャネルの直線的部分の終端と湾曲部分の開始を画定した。さらに、図１０は、長さにわたってマニホールドの断面積が増加するテーパ出口マニホールド１６を示している。出口マニホールド導管１６の高さは、０．２５ｍｍ〜２ｍｍの初期高さから１ｍｍから１０ｍｍの最終高さまで増加する。出口マニホールド導管の高さは、式１で説明されているように、体積流量の平方根とともに増加する。マニホールドの導管の高さは、式２で説明されているように、局所的な体積流量とともに直線的に増加する場合もある。
【００９０】
図１１は、本発明の実施形態による血液濾過器を提供する。具体的には、図１１の血液濾過器は、入口３３と、出口３４と、入口と出口との間の６個の濾過部分と、を描く。
【００９１】
図１２は、本発明の実施形態による血液濾過器を提供する。具体的には、図１２の血液濾過器は、開口部３３を備えた延長された入口マニホールドと、開口部３４を備えた出口マニホールドと、入口と出口との間の２０個の濾過チャネルと、を描く。複数のチャネルにおけるチャネルは、６５ｍｍの長さ、０．５ｍｍの高さ、および３０ｍｍの幅を有する。
【００９２】
図１３は、本発明の実施形態による血液濾過器を提供する。具体的には、図１３の血液濾過器は、開口部３３を備えた延長された入口マニホールドの一部と、開口部３４を備えた出口マニホールドと、入口マニホールドと出口マニホールドとの間の２０のチャネルと、を描く。
【００９３】
図１４は、図１３の血液濾過器の側面図を提供し、最初の（上部）チャネル３５および最後の（底部）チャネル３６を示している。
【００９４】
図１５〜１７、および１９〜２３は、本発明の実施形態による延長された入口を備えた血液濾過器のＣＦＤモデリングを提供し、過渡シミュレーション、層流、および変化する境界条件を示している。図１〜２２のＣＦＤモデリングのパラメータには、低レイノルズ数流れの層流が含まれる。入口導管パラメータには、生理学に基づく拍動流量が含まれ、全血液濾過器デバイスの平均流量は７５０ｍｌ／分、全血液濾過器デバイスの最大流量は８２７ｍｌ／分である。出口パラメータには、０ｍｍＨｇの平均静圧が含まれる。さらに、ＣＦＤモデリングは、１０６０ｋｇ／ｍ３の密度でクロス非ニュートン粘性モデル（ｃｒｏｓｓ−ｎｏｎ−Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｅｌ）を使用して、３７℃の非ニュートン血液を表すパラメータが適用された。クロス非ニュートン粘性モデルには、３．５ｃｐｓの無限せん断限界（ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｓｈｅａｒ  ｌｉｍｉｔ）と５６．０センチポアズ（ｃｐｓ）のゼロせん断限界（ｚｅｒｏ  ｓｈｅａｒ  ｌｉｍｉｔ）が含まれていた。本発明の実施形態による延長された入口を有する血液濾過器のＣＦＤモデリングは、最初の５個のチャネル１〜５が最も低い体積流量を有し、チャネル間での流れの良好な分布を示した（−１０．８％〜＋５．５％）。さらに、血液濾過器デバイス内のいくつかの領域、特に入口ディフューザーとチャネルの出入口で、低いせん断応力が持続していた。最後に、血液濾過器デバイスは、８２７ｍｌ／分の最大流量で６ｍｍＨｇの低い圧力低下を示したが、これは、限外濾過の動脈駆動圧を維持するのに役立つ。
【００９５】
図１５は、ＸＹ対称面上の血液の速度コンターを示しており、入口および出口導管からフローチャネルへの滑らかな移行を示している。入口導管は、入口導管の入口で０．２６〜０．２９ｍ／秒の範囲の初期高速流体速度を示し、入口導管の終端およびフローチャネル内に流れると０．０３〜０．０９ｍ／秒の範囲に減少する。出口導管は、出口導管の中心に沿って０．２６〜０．２９ｍ／秒の範囲の流体速度を示し、血液がチャネルに流入するにつれて減少する。
【００９６】
図１６は、図１５の拡大画像を提供する。図１６の矢印は、チャネルに入る上部壁に沿った低速領域および低い壁せん断応力領域を示している。
【００９７】
図１７は、８２７ｍｌ／分（０．５１８秒の時間ステップ）の最大体積流量でのチャネル内の流速の図を提供し、チャネル間の良好な流れ均一性を示し、上部５チャネルを通るより遅い流速を示している。
【００９８】
図１８は、延長された入口マニホールドの第２の領域から延びる２０本の平行なチャネルを含む血液濾過器の各チャネルにおける体積流量変化の棒グラフを提供する。データは、チャネル間の流れの全体的な良好な均一性を示しており、チャネル１〜５（流入流れに最も近い上部チャネル）の流量がより低くなっている。
【００９９】
図１９は、血液濾過器デバイス内の静圧コンターの図を提供する。試験した体積流量は０．５１８秒で８２７ｍｌ／分であり、入口導管で５．６３〜６．２６ｍｍＨｇの高圧、出口導管で約１．７０〜０ｍｍＨｇの低圧を示した。
【０１００】
図２０は、血液濾過器デバイスの低い壁せん断応力の領域を示す。チャネル壁は、少なくとも１０ダイン／ｃｍ２の壁せん断応力を有する。さらに、チャネルの入口と出口の領域は、約８ダイン／ｃｍ２のさらに低いせん断応力を有する。
【０１０１】
図２１は、血液濾過器の低い壁せん断応力領域の図を提供する。チャネル壁は少なくとも１０ダイン／ｃｍ２の壁せん断応力を有し、チャネルの入口と出口には低せん断応力の領域があり、チャネルの入口には低せん断（０〜７ダイン／ｃｍ２）の非常に小さい領域がある。
【０１０２】
図２２は、血液濾過器内の血流速度の図を提供する。血流速度は、壁から離れた中央部と比較して、チャネルと導管の壁で変化する。流量は、入口マニホールドで０．０６ｍ／秒〜０．２８ｍ／秒の範囲であり、複数のチャネルで０．０３ｍ／秒〜０．０９ｍ／秒の範囲に低下する。この画像は、血液濾過器壁の低い壁せん断応力の領域も示している。
【０１０３】
図２３は、血液濾過器デバイスの粒子経路に沿った血小板応力蓄積（ＰＳＡ）の図を提供し、最高のＰＳＡは、血液濾過器の最もゆっくりと動く領域の角に沿って壁の近くに示された。ＰＳＡ範囲の上限は、変動を視覚化するために３Ｐａ・ｓｅｃに制限された。定常状態シミュレーションのＣＦＤモデル入力パラメータには、低レイノルズ数流れの層流と、直径３ｍｍの血小板粒子、中立浮遊粒子、および粒子／流れ場の双方向結合モデル（ｔｗｏ−ｗａｙ  ｃｏｕｐｌｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ／ｆｌｏｗ  ｆｉｅｌｄ  ｍｏｄｅｌ）による粒子追跡と、８２７ｍｌ／分の入口流量（最大流量）、および０ｍｍＨｇの出口平均静圧が含まれる境界条件と、クロス非ニュートン粘性モデルおよび密度１０６０ｋｇ／ｍ３を使用した３７℃の非ニュートン血液と、が含まれていた。クロス非ニュートン粘性モデルには、３．５ｃｐｓの無限せん断限界と５６．０ｃｐｓのゼロせん断限界が含まれていた。
【０１０４】
蛇行濾過チャネルを備えた血液濾過器
本明細書で提供される血液濾過器の実施形態は、延長された入口導管と、単一の蛇行濾過チャネルと、出口導管と、を含む。延長された入口導管は、生体内濾過デバイスが埋め込まれる個体の血管に接続するように構成された実質的に円形断面形状を有する開口部を有する第１の領域を含むことができる。延長された入口導管の第１の領域はまた、血流を実質的に矩形断面領域に導くために、円形開口部が実質的に矩形断面に移行する移行領域を含むことができる。したがって、延長された入口導管によって囲まれた空間は、円形断面から実質的に矩形断面を有するものに移行する。延長された入口導管の第２の領域は、実質的に矩形断面への移行が完了する地点で始まり、その地点で延長された入口導管に沿って、断面積は一定である。延長された入口導管の第２の領域は、実質的に矩形断面を有する湾曲領域を含む。入口導管の湾曲部分は、方向転換により接続された直線的部分を含む蛇行濾過チャネルに接続され、直線的部分内の血液の流れの方向は、方向転換部分により接続された各隣接している直線的部分で逆転される。いくつかの実施形態では、入口導管の湾曲部分は、蛇行チャネルの第１の濾過部分の実質的に平坦な部分につながり得る。いくつかの実施形態では、入口の湾曲部分はＵ字状湾曲を含むことができ、蛇行チャネルの湾曲と同様の方向転換部分を提供する（例えば、図２４を参照されたい）。他の実施形態では、蛇行チャネルの直線的部分に接続された入口導管の湾曲部分は、入口を蛇行チャネルの第１の濾過部分に約９０度の角度で接続する湾曲を含むことができる（例えば、図２５を参照されたい）。
【０１０５】
特定の実施形態では、蛇行濾過チャネルを有する血液濾過器は、２つの方向転換部分を備えた延長された入口を有してもよい。延長された入口は、第１の方向転換部分によって第２の移行領域から分離された第１の移行領域を含むことができる。第２の移行領域は、蛇行チャネルの第１の濾過部分の実質的に平坦な部分に接続された第２の方向転換部分で終わることができる。第１の移行領域は、血管に接続するための循環開口部を有してもよく、円形開口部は高さが平坦になり幅が拡大し、第１の方向転換部を介して第２の移行領域に接続される実質的に矩形形状を生成する。第２の移行領域の入口の内腔は、内腔の幅の拡大により断面積が増加し、第２の方向転換で終わり、第２の移行領域の終端にある入口の内腔の断面寸法と第２の方向転換部分が実質的に同じであり、第２の方向転換区域の内腔の断面寸法が蛇行チャネルの濾過部分の断面寸法と一致するようになっている。異なるサイズの２つの方向転換部分を備えた延長された入口を備えた血液濾過器が、図７６Ａおよび７６Ｂに描かれている。ここでの断面積とは、導管の内部、すなわち導管の内腔の面積を指す。
【０１０６】
蛇行チャネルは、チャネル内を血液が流れる実質的に矩形断面を有してもよく、かつ第１の直線的部分、その後の第１の方向転換、その後の第２の直線的部分、その後の第２の方向転換などを含んでもよく、そして最後の直線的部分または最後の方向転換は、実質的に矩形である第１の領域と、矩形から円形断面に移行して個体の血管に接続するように構成された円形出口で終わる第２の領域を有する出口に接続されてもよい。蛇行チャネルの直線的部分は、積み重ねられた間隔を空けた配置であってよく、互いに実質的に平行であってもよい。
【０１０７】
入口および出口導管に１つ以上の湾曲または曲がり角を含めて、入口および出口開口部が互いに隣接して配置され、生体内濾過デバイスを個体の血管に接続しやすくする血液濾過器を提供することができ、例えば、個体の動脈および静脈にそれぞれ隣接する入口および出口開口部を備えた血液濾過器を含む生体内濾過デバイスの接続するためのもの、例えば図２５を参照されたい。
【０１０８】
入口開口部、出口開口部、および矩形断面積の寸法は、前述の部分で延長された入口マニホールドを備えた血液濾過器に提供された通りであり得る。例えば、入口の直径は３ｍｍ〜８ｍｍの範囲であり、生体内濾過デバイスが接続される血管に基づいて選択され得る。特定の実施形態では、入口の直径は、３ｍｍ〜７ｍｍ、３ｍｍ〜６ｍｍ、３ｍｍ〜５ｍｍ、４ｍｍ〜７ｍｍ、または４ｍｍ〜６ｍｍの範囲であり得る。入口は、血管に直接移植（例えば、縫い付け）されてもよく、または次に血管に移植される生体適合性チューブに接続されてもよい。
【０１０９】
第１の領域の入口導管の実質的に矩形断面領域の寸法は、高さ約２ｍｍ〜８ｍｍおよび幅５ｍｍ〜１０ｍｍ（それぞれ直径３ｍｍ〜８ｍｍからの移行）であってよく、幅７ｍｍ〜５０ｍｍ、高さ０．５ｍｍ〜８ｍｍの範囲の第２の領域の開始点の寸法を有する、実質的に矩形断面に移行できる。特定の実施形態では、入口の直径は４ｍｍ〜７ｍｍの範囲であり、第２の領域の開始点の矩形断面は、高さ０．５ｍｍ〜３ｍｍ、幅２０ｍｍ〜５０ｍｍ、例えば高さ０．５ｍｍ〜２．５ｍｍおよび２０ｍｍ〜幅４０ｍｍ、高さ０．５ｍｍ〜２ｍｍおよび幅２０ｍｍ〜３５ｍｍ、高さ０．７５ｍｍ〜２ｍｍおよび幅２５ｍｍ幅３５ｍｍ、または高さ１ｍｍ〜２ｍｍおよび幅２５ｍｍ〜３０ｍｍの範囲であり得る。
【０１１０】
蛇行チャネルは、入口導管の矩形第２の領域および出口導管の矩形第１の領域の幅に実質的に一致する幅を有し得る。特定の態様では、蛇行チャネルの直線的部分の高さは、入口導管の矩形第２の領域および出口導管の矩形第１の領域の高さに相当し得る。例えば、濾過チャネルの直線的部分は、０．５ｍｍ〜５ｍｍ（例えば、０．５ｍｍ〜４ｍｍ、１ｍｍ〜４ｍｍ、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、１．５ｍｍ〜２ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、または０．５ｍｍ〜２ｍｍ）の範囲の高さ、および８ｍｍ〜５０ｍｍ（例えば、９ｍｍ〜５０ｍｍ、１０ｍｍ〜５０ｍｍ、１０ｍｍ〜４０ｍｍ、または２０ｍｍ〜４０ｍｍ）の範囲の幅を有し得る。濾過チャネルの長さは、濾過チャネルの膜部分の表面積、チャネルの高さと幅、チャネルの数など、多くの要因に基づいて変更可能である。特定の実施形態では、各チャネルの長さは、４０ｍｍ〜１００ｍｍ（例えば、４０ｍｍ〜９０ｍｍ、４０ｍｍ〜８０ｍｍ、４０ｍｍ〜７０ｍｍ、または５０ｍｍ〜７０ｍｍ）の範囲にあってもよい。膜がチャネルの壁（例えば、上部および底部の壁）を形成する濾過チャネルの部分は、チャネルの直線的部分の寸法および数に応じて変更可能である。特定の実施形態では、チャネルの直線的部分の少なくとも１／４、少なくとも１／２、少なくとも２／３、またはそれ以上が膜から形成される。特定の実施形態では、チャネルの０．０１６〜０．１６平方メートルの表面積を膜で覆うことができる。特定の実施形態では、蛇行チャネルの直線的部分はそれぞれ、チャネルを通って流れる血液を濾過するための直線的部分あたり０．０００８ｍ２〜０．００８ｍ２の表面積を提供する膜部分を有してもよい。特定の実施形態では、血液濾過器の蛇行チャネルは、０．０１６ｍ２〜０．１６ｍ２、例えば、０．０３２ｍ２〜０．１６ｍ２、０．０６４ｍ２〜０．１６ｍ２、０．０６４ｍ２〜０．１０ｍ２、または０．０６４ｍ２〜０．０９ｍ２の範囲内の（膜によって形成される）、濾過面積を提供することができる。方向転換領域によって分けられた直線的領域の繰り返しの数は、１０〜４０例えば、１０〜３５、１０〜３０、１５〜４０、または１５〜３０の範囲であり得る。本明細書で述べたように、直線的領域の数を増やし、チャネルの長さまたは幅の少なくとも一方を減少させるか、またはその逆にして、血液濾過器の目標濾過表面積を達成することができる。
【０１１１】
特定の実施形態では、蛇行チャネルの直線的部分の膜部分は、方向転換部分に固定されてもよい。特定の態様では、膜は、チャネルの直線的部分の２つの側壁を画定し、膜で覆われて濾過表面を提供できる開口上部および／または開口底部を提供する、足場に取り付けられ得る。
【０１１２】
濾過のため直線的部分を通る血液の流れは、方向転換部分の形状および曲率の角度、および／または方向転換部分の高さによって決定され得る。第１の態様では、方向転換領域は、チャネルの高さが減少する方向転換領域の始まりの狭窄部と、チャネルの高さが方向転換領域の始まる前の高さに戻る方向転換領域の終端の拡大部とを含むことができる。この態様では、方向転換領域への血流の速度は、狭窄により減少し、拡大により増加する。この態様では、任意に、方向転換領域の内壁の曲率半径は一定であっても、方向転換領域の開始から終端まで増加してもよい。曲率半径の増加により、血液は直線的部分のＸ−Ｘ平面よりも低いＸ−Ｘ平面を移動し、したがって、血液は低い平面からやや高い平面に移動する。場合によっては、狭窄によりチャネルの高さが約１％〜５０％減少でき、拡大により高さの減少が回復できる。
【０１１３】
特定の態様において、方向転換領域は、蛇行チャネルの隣接する平行な直線的濾過部分間の距離の半分以上の内側曲率半径（方向転換領域の内壁によって画定される）を有してもよい。Ｒ＝Ｃ＊Ｓ、式中、Ｒは内側曲率半径、Ｃは０．５〜４の一定値、Ｓは隣接する平行な直線的濾過部分間の間隔である。
【０１１４】
別の態様では、蛇行チャネル内の血流速度は、チャネルの高さを変えることで制御でき、チャネルの高さはチャネルの直線的部分を通って増加し、方向転換部分を通って減少し、チャネルの次の直線的部分を通って再び増加するなどである。
【０１１５】
別の態様では、蛇行チャネル内の血流速度は、方向転換部分の曲率によって制御されてもよく、方向転換部分は、方向転換部分の始まりに傾斜した曲がり角と、その後に続く方向転換部分の終わりに滑らかな湾曲を含み得る。そのような態様では、方向転換部分のチャネルの高さは同じままであるか、または増加でき、例えば、方向転換部分の開始時のチャネルの高さは、方向転換部分の前後の高さに比べて高くなり得る。
【０１１６】
図２４〜７５は、延長された入口導管と、出口導管と、入口導管と出口導管との間の蛇行フローチャネルと、を含む血液濾過器デバイスを示している。
【０１１７】
図２４〜７５に描かれるような蛇行チャネルを備える血液濾過器のＣＦＤモデリングは、血液濾過器の内腔を通って流れる血液の流れ特性を評価するために実行された。ＣＦＤモデリングに基づいて層流が観察された。入口導管パラメータには、生理学に基づく拍動流量が含まれ、全血液濾過器デバイスの平均流量は７５０ｍｌ／分、全血液濾過器デバイスの最大流量は８２７ｍｌ／分であった（ＣＦＤ結果）。出口パラメータには、０ｍｍＨｇの平均静圧が含まれていた。さらに、ＣＦＤモデリングは、１０６０ｋｇ／ｍ３の密度でクロス非ニュートン粘度モデルを使用して、３７℃の非ニュートン血液を表すパラメータで適用された。蛇行チャネルを備えた血液濾過器のＣＦＤモデリングは、蛇行チャネル全体に良好な流れの分布を示し、精緻な方向転換形状により、チャネル部分内の低せん断応力領域が排除された。８８．５ｍｍＨｇの圧力降下は、図１〜２３に示される血液濾過器の延長された入口マニホールド（６ｍｍＨｇ）よりもはるかに高かった。
【０１１８】
図２４は、入口導管と、出口導管と、入口導管と出口導管との間の蛇行フローチャネルと、を備える血液濾過器の図を提供する。図２４は、それぞれが１ｍｍの高さ、３０ｍｍの幅、および６５ｍｍの長さを有する６つの濾過部分を有する蛇行フローチャネルを備えた血液濾過器デバイスを示している。入口３３および出口３４は円形である。入口導管は、円形開口部が実質的に矩形断面に移行する移行領域を含む。矩形断面領域にはＵ字曲がり角が含まれ、その後、チャネルの濾過部分が始まる。
【０１１９】
図２５は、円形開口部３３を備えた延長された入口導管と、円形開口部３４を備えた出口導管と、それぞれ高さ１．５ｍｍ、幅３０ｍｍおよび長さ６５ｍｍを有する２０個の矩形濾過部分を有する蛇行チャネルと、を含む血液濾過器を提供する。延長された入口導管の第１の領域は、円形開口部が実質的に矩形断面に移行する移行領域を含む。延長された入口導管の第２の領域は、実質的に矩形断面への移行が完了する地点で始まり、その地点で延長された入口導管に沿って、断面積は一定である。延長された入口導管の第２の領域は、実質的に矩形断面を有する湾曲領域を含む。入口導管の湾曲部分は、方向転換により接続された直線的部分を含む蛇行濾過チャネルに接続され、直線的部分内の血液の流れの方向は、方向転換部分により接続された各隣接している直線的部分で逆転される。入口導管の湾曲部分は、蛇行チャネルの方向転換部分に接続する入口導管の実質的に平坦な部分につながる。
【０１２０】
図２６は、図２５の入口導管および蛇行チャネルの拡大図を提供する。
【０１２１】
図２７は、図２５の蛇行チャネルのさらに拡大した図を提供し、低せん断領域を除去する輪郭を描いた（ｃｏｎｔｏｕｒｅｄ）方向転換領域３７を示している。
【０１２２】
図２８は、ＸＹ対称面上の血液の速度コンターを示しており、方向転換部分を通る滑らかな流れパターンを示している。入口導管は、入口導管の入口で０．３６〜０．８３ｍ／秒の範囲の初期流量速度を示し、流量速度の増加に伴う短い領域（入口の断面積が円形から矩形状へ移行する領域）、その後、流体が蛇行チャネルの濾過領域に流入するにつれて、０．２４〜０．３６ｍ／秒の範囲で減少を示す。出口導管は、０．３６〜０．８３ｍ／秒の範囲の流量速度を示す。
【０１２３】
図２９は、図２８の蛇行チャネルの速度コンターを示し、入口導管から蛇行チャネルへの良好な移行を示し、速度は０．２４〜０．４８ｍ／秒の範囲で、方向転換部分を通る滑らかで再現可能な流れパターンである。
【０１２４】
図３０は、蛇行チャネルの連続濾過領域間およびその内部の流れの良好な均一性および再現性を有する蛇行チャネルの方向転換領域付近のＹＺ平面における速度コンターを示す。
【０１２５】
図３１は、血液濾過器のＸＹ中心線平面における静圧コンターを示しており、８８．５ｍｍＨｇの圧力降下が生じ、これは、図１〜２３の延長された入口設計の６ｍｍＨｇよりも著しく高い。圧力降下を減少させるには、チャネル内の流路の厚さを１．５ｍｍから２．５０ｍｍに増やすか、血液濾過器が蛇行チャネルごとに１０個の濾過領域を持つ２つのシステム設計を有することができる。
【０１２６】
図３２は、約１０ダイン／ｃｍ２の低い範囲での壁せん断応力を示す。
【０１２７】
図３３は、蛇行チャネルを備えた血液濾過器の粒子経路に沿った血小板応力蓄積（ＰＳＡ）を示し、チャネルの最も遅い移動領域の角および壁の近くに最も高いＰＳＡを示す。結果は、図２３の延長された入口マニホールド（３Ｐａ＊秒）と比較して、蛇行チャネルのより高いＰＳＡ値（１６Ｐａ＊秒）を示している。ＰＳＡ範囲の上限は、図３３の変動をよりよく視覚化するために１６Ｐａ＊ｓｅｃに制限された。定常状態シミュレーションのＣＦＤモデル入力パラメータには、低レイノルズ数流れの層流と、直径３ｍｍの血小板粒子、中立浮遊粒子、および粒子／流れ場の双方向結合モデルによる粒子追跡と、８２７ｍｌ／分の入口流量（最大流量）、および０ｍｍＨｇの出口平均静圧を含む境界条件と、クロス非ニュートン粘性モデルおよび密度１０６０ｋｇ／ｍ３を使用した３７℃の非ニュートン血液と、が含まれていた。クロス非ニュートン粘性モデルには、３．５ｃｐｓの無限せん断限界と５６．０ｃｐｓのゼロせん断限界が含まれていた。
【０１２８】
図３４は、蛇行チャネルおよび方向転換領域のチャネル流路形状を示す。
【０１２９】
図３５は、蛇行チャネルの楕円形（楕円１）の方向転換領域の低壁せん断応力の領域を示す。図３６は、壁せん断応力が１０ダイン／ｃｍ２未満の壁位置を強調する楕円（楕円１）形状の方向転換領域の内部図を示す。方向転換領域の外壁と内壁に沿って１０ダイン／ｃｍ２未満のせん断応力が発生する。図３７は、壁せん断応力コンターを示す楕円形（楕円１）の方向転換領域の別の図を示す。図３８は、対称面上の流量速度（上部から底部）を示す楕円形（楕円１）の方向転換領域を示す。図３９は、対称面上で逆方向（底部から上部）の流量速度を示す楕円形（楕円１）の方向転換領域を示す。図４０は、ＸＹ対称面上の速度ベクトル（上部から底部）を示す楕円形（楕円１）の方向転換領域を示す。図４１は、ＸＹ対称面上の速度ベクトル（底部から上部）を示す楕円形（楕円１）の方向転換領域を示す。
【０１３０】
図４２は、対称面上の壁せん断応力コンター（上部から底部）を示す半楕円形の方向転換領域（楕円２）を示す。図４３は、対称面上の壁せん断応力コンター（底部から上部）を示す半楕円形の方向転換領域（楕円２）を示す。図４４は、ＸＹ対称面上の流量速度（上部から底部）を示す半楕円形の方向転換領域（楕円２）を示す。図４５は、対称面上の逆方向（底部から上部）の流量速度を示す半楕円形の方向転換領域（楕円２）を示している。図４６は、対称面上の速度ベクトル（上部から底部）を示す半楕円形の方向転換領域（楕円２）を示す。図４７は、対称面上の速度ベクトル（底部から上部）を示す部分楕円形の方向転換領域（楕円２）を示す。
【０１３１】
図４８〜４９は、対称面上の壁せん断応力コンター（上部から底部）を示す別の部分楕円形の方向転換（楕円３）を示す。図５０は、対称面上の壁せん断応力コンター（底部から上部）を示す別の部分楕円形の方向転換（楕円３）を示す。図５１は、対称面上の流量速度（上部から底部）を示す別の部分楕円形の方向転換（楕円３）を示す。図５２は、対称面上の逆方向（底部から上部）の流量速度を示す、別の部分楕円形の方向転換（楕円３）を示す。図５３は、対称面上の速度ベクトル（上部から底部）を示す別の部分楕円形の方向転換（楕円３）を示す。図５４は、対称面上の速度ベクトル（底部から上部）を示す別の部分楕円形の方向転換（楕円３）を示す。
【０１３２】
図５５〜５６は、濾過領域を分ける複数の方向転換領域を備えた単一の蛇行を有する血液濾過器のチャネル流路形状を示す。チャネルの高さは、濾過部分１８を通って増加し、各方向転換領域の終端に向かって減少し始め、方向転換の終端で最も低い高さを持ち、その後、次の濾過領域１８を通って高さが再び増加する。方向転換の面積の減少により、方向転換の周りの流れが加速され、凝血塊の形成につながる可能性のある低壁せん断応力が持続する領域が回避される。そのような実施形態では、濾過領域は積み重ねられ、平行構成から最大１０度まで逸脱する実質的に平行な構成チャネルを有する。いくつかの実施形態では、フローチャネルの高さは、１ｍｍから２ｍｍまで増加し（濾過領域の開始から方向転換領域の終わりまで）、２ｍｍから１ｍｍまで減少し得る（濾過領域の開始から次の方向転換領域の開始まで）。
【０１３３】
図５７〜５８は、血液濾過器のチャネル流路形状を示す。図５９は、血液濾過器の静圧コンターを示す。図６０は、血液濾過器のＸＹ対称面速度コンターを示す。
【０１３４】
図６１は、入口導管および出口導管の速度コンターを示し、速度は、方向転換領域を通過した後に濾過領域に入るピークにある。
【０１３５】
図６２は、血液濾過器内の流線速度コンターを示す。図６３〜６４は、血液濾過器の延長された入口の中央平面での速度ベクトルを示す。図６３〜６４は、入口導管が最初に円形断面から矩形断面にくびれている一方、エッジに沿って速度は低いが、血液は再循環していないように見えるより高い速度を描く。
【０１３６】
図６５は、出口導管の中央平面での速度ベクトルを示す。図６５は、出口導管への滑らかな流れを示す。
【０１３７】
図６６は、血液濾過器の壁せん断応力コンターを示し、入口がくびれる、より高い壁せん断応力の小さな領域を描いている。図６７は、血液濾過器の壁せん断応力コンターを示す。
【０１３８】
図６８は、血液濾過器のＸＹ対称面上の滞留時間を示し、出口導管での質量平均滞留時間は９．０４秒であるが、より長い滞留時間は壁に沿って生じる。
【０１３９】
図６９は、血液濾過器のＸＹ対称面上の蓄積応力を示し、蓄積応力は、粘度×チャネル流路に沿ったひずみ速度の時間積分である。出口での質量平均蓄積応力は１０．６Ｐａ・ｓｅｃであるのに対し、より高い蓄積応力は壁の近くを流れる血流に対するものであった。
【０１４０】
図７０〜７２は、濾過領域を含む蛇行チャネルと、フィルタを通過する分子を収集するための、濾過領域を横切って配向された平行平板導管を有する透析液／限外濾過液チャンバ２３とを備えた血液濾過器を示す。
【０１４１】
図７３は、血液濾過器の蛇行チャネルと、向流透析流れ配置を維持するために、交互に積み重ねられた領域間で１５０〜２１０度で流れ方向を変更させる、透析液導管２８を示す。
【０１４２】
図７４は、方向転換領域が、濾過領域に直接隣接する濾過領域に対して、後続の各濾過領域で１５０〜２１０度流れ方向を変更させる、蛇行フローチャネルを備えた血液濾過器を示す。方向転換領域１７は、描かれるように異なる曲がり角軌道を有することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、チャネルの高さは各曲がり角を介して変化する。いくつかの実施形態では、流路反転部分のチャネルの高さおよび／または曲率の変更は、血栓形成の可能性を最小限に抑えるために、すべての内面に沿って持続する（時間平均）壁せん断応力の望ましいレベルを維持するように構成されている。
【０１４４】
図７５は、チャネルフローが様々な幾何学的プロファイル（すなわち、円形、楕円形、放物線状、スプライン）を示す血液濾過器を示す。いくつかの実施形態では、チャネル流路は、方向転換前の収束流路を含む構成４０を有し、チャネルの高さは、チャネル方向転換の上流で０〜５０％減少する。いくつかの実施形態では、チャネル流路は構成４１を有し、方向転換の内側曲率半径は、隣接する平行なチャネル壁間の距離（Ｓ）の半分以上である。いくつかの実施形態では、チャネル流路は、方向転換領域の下流に分岐流を有し、チャネルの高さが０〜５０％増加する。いくつかの実施形態では、チャネル流路は構成４２を有し、チャネル流路は、方向転換領域の下流の分岐流を含み、チャネルの高さは０〜５０％増加し、流れは曲がり角の後に初期の高さに戻る。蛇行フローチャネルは、方向転換領域１７（図７５）で、隣接する平行する導管壁間の距離の半分以上の内側曲率半径（Ｒ）を有する。内側曲率半径の計算を式３に示す。
Ｒ＝ＣｘＳ；
【０１４５】
式中、Ｃは０．５〜４の一定値、Ｒは内側曲率半径、Ｓは隣接する平行する導管間の間隔である。
【０１４６】
図７６Ａおよび７６Ｂは、図２４に描かれた血液濾過器と同様の構成を有する血液濾過器を示すが、２０の濾過部分および図２４に描かれるような単一の方向転換部分の代わりに２つの方向転換部分を有する延長された入口を含む。図２４に示される血液濾過器は、入口の断面が円形内腔から矩形内腔に変更する移行領域を含む入口を含み、矩形内腔は、方向転換部分の上流の領域の方向に対して血流の方向を逆にする方向転換部分を介して第１の濾過部分に接続する。図７６Ａおよび７６Ｂに示される血液濾過器では、延長された入口は、移行領域に２つの方向転換部分を含み、そのため、円形内腔から矩形内腔への移行に加えて、延長された入口は、血液が延長された入口に２回流れる、方向を逆にする２つの方向転換部分を含む。図７６Ａおよび７６Ｂに描かれた延長された入口では、第１の方向転換部分は延長された入口の移行領域で発生し、入口の内腔が矩形であるが、第２の方向転換時および／または後の入口の矩形内腔の断面積よりも小さい断面積を有する。第２の方向転換部分は、延長された入口まで積み重ねられた最初の濾過部分に接続する。したがって、延長された入口では血流の方向が２回反転する。対照的に、図２５のデバイスの第１の濾過部分に入る血液の方向は、入口の方向と比較して約９０度変更される。図２５に描かれるような構成を有する血液濾過器は、「サーペンタイン（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ）」血液濾過器とも呼ばれる。図７６Ａおよび７６Ｂに描かれるような構成を有する血液濾過器は、「アルトサーペンタイン（Ａｌｔ  Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ）」血液濾過器とも呼ばれる。
【０１４７】
図７６Ａおよび７６Ｂに描かれた血液濾過器は、２つの方向転換部分を備えた延長された入口を含み、第１の方向転換部分の入口の断面積は、第２の方向転換部分の入口の断面積よりも小さい。しかしながら、他の実施形態では、両方の方向転換点での断面積は同じであってもよい。
【０１４８】
図７７は、濾過チャネルの平行構成、濾過チャネルの蛇行構成、または改変蛇行（「アルトサーペンタイン」）構成を有する血液濾過器における線形応力蓄積の比較を描く。濾過チャネルの平行構成を備えた血液濾過器は、延長された入口に直接接続された複数の濾過チャネルを有する延長された入口マニホールドを有する（例えば、図１を参照）。約９０度の角度で第１の濾過チャネルと接続する入口を備えた蛇行濾過チャネルを備えた血液濾過器は、「蛇行」構成と呼ばれる（例えば、図２５を参照）。２つの方向転換（それぞれ約１８０度の角度）を有する延長された入口を備えた血液濾過器で、第１の方向転換部分が、第２の方向転換部分であって、濾過チャネルの断面に一致する矩形内腔を持ち、蛇行濾過チャネルに接続される、第２の方向転換部分の矩形内腔より小さい矩形内腔を持っているものは、「改変蛇行」と呼ばれる（例えば、図７６Ａ〜７６Ｂを参照）。
【０１４９】
確率密度関数（ｐｄｆ）を使用して、粒子追跡の収集に対する応力蓄積の分布を視覚化した。ＰＤＦは、デバイスを通過する対応する流れの軌跡に沿って、個々の血小板が到達するすべての応力蓄積値の統計分布である。Ｍａｒｏｍ  ａｎｄ  Ｂｌｕｅｓｔｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，１３：１１３−１２２，２０１６を参照されたい。
【０１５０】
図７８は、平行、蛇行、または改変蛇行構成の血液濾過器における血小板寿命正規化蓄積応力を示す。図７８は、血流の方向の変更の程度の違いが、血液濾過器における応力蓄積に違いをもたらし、平行（例えば、図１を参照）または改変蛇行構成（例えば、図７６Ａおよび７６Ｂを参照）を備える血液濾過器は、蛇行構成（例えば、図２５を参照）の血液濾過器と比べて、より低い正規化された蓄積応力を有することを示す。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される血液濾過器は、血小板蓄積応力が血小板活性化限界（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｉｍｉｔ）未満に留まるように、低せん断応力で血流を可能にする構成を有する。血小板活性化限界は、次のように計算できる。
【０１５２】
４．６３２ｅ−５τ２．３０ｔ、
【０１５３】
式中、τ＝せん断応力（Ｐａ）、ｔ＝滞留時間（秒）、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される血液濾過器は、血小板蓄積応力が血小板活性化限界を下回るようにせん断応力を最小化するように構成される。図１および図７６Ａおよび７６Ｂにそれぞれ描かれているような平行または改変蛇行構成は、血小板蓄積応力が１の血小板活性化限界を下回るように最小せん断応力を有し、蛇行構成は、血小板蓄積応力が１の血小板活性化限界を超えるようなせん断応力を提供する。場合によっては、血小板蓄積応力は、Ｊ．Ｄ．Ｈｅｌｌｕｍｓ，Ｄ．Ｍ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ａ．Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ，Ｊ．Ｌ．Ｍｏａｋｅ  ａｎｄ  Ｔ．Ｄ．Ｇｉｏｒｇｉｏ，“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｈｅａｒ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ，１９８７で説明されているように計算できる。
【０１５４】
本発明の血液濾過器のいくつかの実施形態では、限外濾過液が濾過チャネルから生成され、限外濾過液を除去する一連の平行平板導管に入り、限外濾過液を血液濾過器から排出する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、限外濾過液は、平行平板膜から生成され、平行平板導管および非平行平板導管の組み合わせを含む一連の限外濾過液排水網に入る。いくつかの実施形態では、限外濾過液は、平行平板膜から生成され、平行平板導管を含まない一連の限外濾過液排水網に入る。いくつかの実施形態では、限外濾過液は平行平板導管を出て、平行限外濾過液導管に垂直に配向されたマニホールドに入る。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、透析液は、平行平板導管に垂直に配向されたマニホールドによって平行平板導管に分配され、そこから収集される。いくつかの実施形態では、透析液は、平行平板導管と非平行平板導管の組み合わせを含む透析液導管のネットワークに分配され、そこから収集される。いくつかの実施形態では、透析液は、平行平板導管を含まない透析液導管ネットワークに分配され、そこから収集される。いくつかの実施形態では、平行な透析液導管は、血液導管間を走り、膜によって上部と底部の両方の血液導管から離される。いくつかの実施形態では、物質移動は両方の膜を通して起こる。いくつかの実施形態では、血流に対する透析液の流れの方向は、垂直（直行流）、同じ（並流）、または反対（向流）である。
【０１５７】
特定の実施形態では、本明細書で提供される血液濾過器（例えば、蛇行チャネルまたは複数の積み重ねられたチャネルを有する血液濾過器）に含まれる膜は、５ｎｍ〜５ミクロンの範囲の幅を有する複数の細孔を含み得る。特定の実施形態では、１つ以上の膜の表面は、タンパク質吸着を制限するように処理され得る。そのような処置は、特定の細胞型の接着を促進する、表面電荷、表面の遊離エネルギー、または処理を変化させる、またはそれを付与する処置を含み得る。表面処理の例は、例えば、米国特許出願公開第２００９０１３１８５８号に見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
特定の実施形態では、膜は、１ｎｍ〜５００ｎｍ、例えば、１ｎｍ〜９０ｎｍ、２ｎｍ〜５０ｎｍ、３ｎｍ〜４０ｎｍ、４ｎｍ〜５０ｎｍ、４ｎｍ〜４０ｎｍ、５ｎｍ〜５０ｎｍ、５ｎｍ〜２０ｎｍ、４ｎｍ〜２０ｎｍ、７ｎｍ〜１００ｎｍ、１２ｎｍ〜２０ｎｍ、または５ｎｍ〜１０ｎｍの直径または幅をそれぞれ有する円形またはスリット形状の開口部を有する複数のナノ細孔を含んでいてよい。特定の実施形態では、膜は、直径または幅がそれぞれ０．１μｍ〜５μｍ、例えば０．１μｍ〜３μｍ、０．１μｍ〜０．５μｍ、０．５μｍ〜１μｍ、１μｍ〜１．５μｍ、１．５μｍ〜２μｍ、０．１μｍ〜１μｍ、０．１μｍ〜０．８μｍ、０．２μｍ〜０．７μｍ、０．２μｍ〜０．６μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍの範囲の円形またはスリット形状の開口部を有する複数の微小孔を含む。特定の実施形態では、複数の孔は、スリット形状であり、本明細書に列挙される幅を有し、１μｍ〜１０μｍ、例えば、２μｍ〜３μｍ、３μｍ〜４μｍ、４μｍ〜５μｍ、５μｍ〜６μｍ、６μｍ〜７μｍ、７μｍ〜８μｍ、８μｍ〜９μｍ、または９μｍ〜１０μｍの範囲の長さを有する。特定の場合では、スリット形状は、１００〜１０００ｎｍの深さ、３ｎｍ〜５０ｎｍの幅、および１ミクロン〜５ミクロンの長さを有しており、例えば、幅×長さ×深さが５ｎｍ〜５０ｎｍ×１〜２ミクロン×２００ｎｍ〜５００ｎｍである。細孔の深さは、０．１ミクロン〜１０００ミクロンの範囲であり得る膜の厚さで定義できる。
【０１５９】
膜は、人工腎臓などの生体内濾過デバイスでの使用に適した任意の水圧透過性を有してもよい。場合によっては、膜（例えば、ＳＮＭ）の水圧透過性は、約５０ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、例えば、約７５ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、約１００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、約１５０ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、約２００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、約２５０ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、約３００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以上を含み、場合によっては約１，０００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以下、例えば、約９００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以下、約８００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以下、約７００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以下、約６００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以下、約５００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２以下を含むものである。いくつかの実施形態では、シリコンナノ多孔性膜の水圧透過性は、約５０ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２〜約１，０００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２、例えば、約１００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２〜約９００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２、約１５０ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２〜約８００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２、約２００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２〜約７００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２、約２００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２〜約６００ｍｌ／時／ｍｍＨｇ／ｍ２を含むものである。
【０１６０】
特定の実施形態では、バイオ人工腎臓などの生体内浸透デバイスは、対象の体腔に適合するように寸法決めされる。デバイスは、矩形または円筒形であってもよい。特定の場合では、デバイスは５０ｃｍ２以下、例えば１０〜３０ｃｍ２、１０〜２５ｃｍ２、１５〜２５ｃｍ２、２０〜２５ｃｍ２、１５〜３０ｃｍ２の表面積を有し得る。特定の場合では、バイオ人工腎臓は、矩形であってもよく、および３ｃｍ〜１０ｃｍの長さ、１ｃｍ〜６ｃｍの幅、０．３ｃｍ〜２ｃｍの高さを有してもよく、例えば、３ｃｍ×１ｃｍ×０．５ｃｍ〜６ｃｍ×４ｃｍ×１ｃｍの寸法（長さｘ幅ｘ高さ）、例えば、３ｃｍ×１ｃｍ×０．５ｃｍ、５ｃｍ×２ｃｍ×１ｃｍ、または６ｃｍｘ４ｃｍｘ１ｃｍの寸法を有してもよい。特定の場合では、血液濾過器、特に血液濾過器の濾過部分、例えば本明細書で提供される図に描かれているものなどの全体寸法は、高さ４５ｍｍ〜１００ｍｍ、長さ８０〜１５０ｍｍ、幅１０〜３０ｍｍの範囲であってよく、例えばそれぞれ４５〜８０ｍｍｘ９０〜１３０ｍｍ×１０〜３０ｍｍの高さ×長さ×幅であってもよい。
【０１６１】
本明細書で提供される血液濾過器を形成するために、生体内浸透デバイスのハウジング内に収容するのに適した任意の材料を使用することができる。いくつかの実施形態では、血液濾過器は、部分的に、医療グレードのプラスチック、チタン、ステンレス鋼などの金属から製造されてもよい。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、血液濾過器は、血液濾過器内の血液の濾過によって生成された限外濾過液が収集されるチャンバに入れられてもよい。チャンバは、人工腎臓が埋め込まれた個体の限外濾過液を血管または一方または両方の尿管に排出するための開口部を含んでもよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、血液濾過器は、限外濾過液を収集する複数のチャネルと連動し得る。いくつかの実施形態では、複数のチャネルは単一の出口に終止してもよい。他の実施形態では、複数のチャネルは、透析液を循環させるための入口と、透析液を排出するための出口とを含み得る。限外濾過および透析液チャネルの配置は、本明細書に記載されるような平行平板アセンブリを含み得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、限外濾過／透析チャンバは、複数のＵ字状延長部に接続された複数の開口部を含む矩形マニホールドを含むことができ、各Ｕ字状延長部は、少なくとも血液濾過器の濾過領域を包み込み、血液濾過器から濾過された分子を収集し、透析液／限外濾過液を排出するために、透析液／限外濾過液を矩形のマニホールドに戻す。
【０１６５】
本明細書に開示される血液濾過器を通って流れる血液の流量は、５００ｍｌ／分〜２０００ｍｌ／分の範囲、例えば５００ｍｌ／分〜１５００ｍｌ／分、５００ｍｌ／分〜１０００ｍｌ／分、５００ｍｌ／分〜９００ｍｌ／分、６００ｍｌ／分〜９００ｍｌ／分、または７００ｍｌ／分〜９００ｍｌ／分であり得る。本明細書に開示される血液濾過器のチャネル（複数可）を流れる血液の流量は、２５ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分の範囲、例えば２５ｍｌ／分〜７５ｍｌ／分、２５ｍｌ／分〜７０ｍｌ／分、２５ｍｌ／ｍｉｎ〜５０ｍｌ／分、２５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分、または３５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分であり得る。
【０１６６】
特定の実施形態では、入口および出口マニホールドは、生体内浸透デバイス内の相対位置、人工腎臓のバイオリアクターチャンバの相対位置などの所望のパラメータに基づいて短縮または延長することができる。同様に、蛇行チャネルを備えた血液濾過器の入口および出口導管は、生体内浸透デバイス内の相対位置、人工腎臓のバイオリアクターチャンバの相対位置などの所望のパラメータに基づいて短縮または延長することができる。
【０１６７】
方法
本開示の血液濾過器および生体内浸透デバイス、例えば、これを含む人工腎臓は、血液透析および／または血液濾過の実施に用途を見出す。一般的に、血液透析のための方法は、血液が循環系から血液濾過器のチャネルを通って循環系に戻って循環するように、血液濾過器の血液入口および血液出口を個体の循環系に接続することを含み得る。接続は、これに限定されないが腎動脈および腎静脈などの循環系の適切なポイントで行うことができる。したがって、いくつかの実施形態では、血液入口は腎動脈に接続され、血液出口は腎静脈に接続される。適切な血管移植片コネクタを使用して、血液の入口および出口を循環系に接続することができる。
【０１６８】
血管移植片コネクタは、個体の循環と血液濾過器との間の血流を確立するための任意の適切な生体適合性チューブを含み得る。いくつかの実施形態では、血管移植片コネクタは、ポリマー材料を含み、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などのフッ素化ポリマー、ポリウレタンおよびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。適切なポリマーには、ＤｕＰｏｎｔのＤＡＣＲＯＮ（商標）（ＰＥＴ）、ＭａｑｕｅｔのＦＵＳＩＯＮ（商標）（発泡ＰＴＦＥおよびＰＥＴ）が含まれる。血管移植片コネクタは、埋め込み部位に埋め込むための柔軟性を提供し、内部通路をつぶす過度の曲げを防ぐ（すなわち、よじれを防止する）ために、適切な剛性を有してもよい。
【０１６９】
場合によっては、本方法は、例えば、個体の体内に人工腎臓などの生体内浸透デバイスを埋め込むことを含む。生体内浸透デバイスは、任意の適切な外科的手段を使用して埋め込まれ得る。場合によっては、生体内浸透デバイスは１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、または４つ以上）の縫合タブを含み、縫合タブを介して埋め込み部位の組織壁に生体内浸透デバイスを縫合することによりデバイスを埋め込み部位に配置する。いくつかの実施形態では、生体内浸透デバイスは生体適合性メッシュ（例えば、ポリプロピレンメッシュなどのポリマーメッシュ）に包まれ、メッシュを介して埋め込み部位の組織壁に生体内浸透デバイスを縫合することにより生体内浸透デバイスを埋め込み部位に配置する。
【０１７０】
上記の発明は、理解を明確にするために、例示および実施例によってある程度詳細に記載されているが、本発明の教示に照らして当業者には、特定の変更および修正が、添付の特許請求の主旨または範囲から逸脱することなく、本発明に対し実施され得ることは容易に明らかである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のみのものであり、限定的であることは意図されないこともまた理解されたい。
【０１７１】
したがって、上記の説明は単に本発明の原理を例示するに過ぎない。当業者であれば、本明細書に明示的に記載または図示していないが、本発明の原理を具現化し、その主旨および範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが理解されよう。さらに、本明細書に列挙されたすべての例および条件的文言は、主として本発明の原理および発明者らにより当該技術の促進のために寄与された概念を理解する上で読者を助けることを意図しており、このような具体的に列挙された例および条件への限定ではないと解釈されるべきである。また、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な例を列挙する本明細書におけるすべての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図している。加えて、そのような等価物は、現在知られている等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たすいかなる開発要素も含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に図示および記載の例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６Ａ】
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【図７６Ｂ】
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【図７７】
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【図７８】
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【国際調査報告】
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