(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールまたはその薬学的許容し得る塩の医薬製剤、およびそれを作成する方法、およびその医学的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックスにおける、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体を含む、複合物。
【請求項２】
ポリマーマトリックスにおける、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体からなる、請求項１に記載の複合物。
【請求項３】
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールが、その遊離形態において存在する、請求項１または２に記載の複合物。
【請求項４】
ポリマーマトリックスが、ポリビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーを含むか、またはからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項５】
ポリマーマトリックスが、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルのコポリマーを含むか、またはからなる、請求項４に記載の複合物。
【請求項６】
ポリマーマトリックスが、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含むか、またはからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項７】
ポリマーマトリックスが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含むか、またはからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項８】
固体分散体が固溶体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項９】
固体分散体が、ホットメルトエクストルージョンもしくは融解造粒によって、またはスプレー乾燥によって得られる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項１０】
ポリマーマトリックスにおける遊離形態においてまたは薬学的に許容し得る塩として存在してもよい、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの濃度が、固体分散体の総重量に基づいて４〜５０重量パーセント、好ましくは１０〜３０重量パーセントの間の範囲にある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項１１】
１０００μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下のｄ５０値によって特徴づけられる粒径を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与のための医薬組成物である、請求項１２に記載の医薬組成物。 
【請求項１４】
即時放出組成物である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１５分以下、好ましくは１０分以下の崩壊時間によって特徴づけられる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
複合物および任意に少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む充填物を包含するカプセルである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
カプセルであり、充填物の総重量に基づいて、４０〜１００重量％の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物；および０〜６０重量％の少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤であって、好ましくは充填剤、崩壊剤、潤滑剤、細孔ビルダー（a pore builder）、および無機アルカリ金属塩から選択される賦形剤からなる充填物を包含する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含み、ならびに錠剤および顆粒から選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
充填剤、崩壊剤、潤滑剤、細孔ビルダー、および無機アルカリ金属塩から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む錠剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の医薬組成物であって：
錠剤の総重量に基づいて、
ｉ．２５〜９５重量％の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物；
ｉｉ．１５〜７２．５重量％の充填剤；
ｉｉｉ．２．５〜４０重量％の崩壊剤；
ｉｖ．０〜５重量％の潤滑剤；
ｖ．０〜２０重量％の無機アルカリ金属塩；および
ｖｉ．総量０〜２０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である、前記医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物であって：
錠剤の総重量に基づいて、
ｉ．４０〜６０重量％の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物；
ｉｉ．２５〜５５重量％の充填剤；
ｉｉｉ．５〜３０重量％の崩壊剤；
ｉｖ．０〜５重量％の潤滑剤；
ｖ．０〜１５重量％の無機アルカリ金属塩；および
ｖｉ．総量０〜１０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である、前記医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって：
錠剤の総重量に基づいて、
ｉ．３５〜５５重量％の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物；
ｉｉ．３０〜５５重量％の充填剤；
ｉｉｉ．５〜２０重量％の崩壊剤；
ｉｖ．０．２５〜２．５重量％の潤滑剤；
ｖ．２．５〜１５重量％の無機アルカリ金属塩；および
ｖｉ．総量０〜１０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である、前記医薬組成物。
【請求項２３】
充填物が微結晶セルロースであり、ならびに／または、崩壊剤がクロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよびその塩および誘導体から選択され、ならびに／または、無機アルカリ金属塩が無機ナトリウム塩である、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物を製造する方法。
【請求項２５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物を製造する方法であって、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩、および形成するべきポリマーマトリックスのポリマー、および任意に少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を混合して溶解すること、混合物をホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒して複合物を形成すること、任意に形成された複合物を粉砕することを含む、前記方法。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物を製造する方法であって、
溶媒において、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールまたはその薬学的許容し得る塩、および形成するべきポリマーマトリックスのポリマー、および任意に１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を溶解して溶液を形成すること、
溶液をスプレー乾燥して複合物を形成すること、
任意に、好ましくは減圧下で、複合物を乾燥すること、
を含む、前記方法。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合物を含む医薬組成物を製造する方法であって、
複合物を形成するための請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法；
複合物および１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を混合すること；
任意に複合物および１以上の薬学的に許容し得る賦形剤の混合物を粒状にすること、およびカプセルに混合物を充填するかまたは混合物を錠剤化することのいずれか、
を含む、前記方法。
【請求項２８】
がんの処置における使用のための、請求項１２〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
処置がさらに放射線治療を含む、請求項２８に記載のがんの処置における使用のための医薬組成物。
【請求項３０】
処置がさらに化学療法を含む、請求項２８または２９に記載のがんの処置における使用のための医薬組成物。
【請求項３１】
任意に放射線治療または化学療法または両方を組み合わせて、患者に請求項１２〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者においてがんを処置する方法。
【請求項３２】
化学療法が、シスプラチン、エトポシドもしくはドキソルビシンまたはシスプラチンとエトポシドもしくはドキソルビシンとの組み合わせの投与を含む、請求項３０に記載の医薬組成物、あるいは請求項３１に記載のがんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景技術
【背景技術】
【０００２】
本発明は、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの医薬製剤、およびそれを作成する方法、およびその医薬の使用に関する。
【０００３】
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールは、ＷＯ２０１４／１８３８５０における例１３６として、重要な薬理学特性を有することが見いだされているアリールキナゾリンのファミリーの一要素として開示される。それは、in vitroおよびin vivoデータにより両方実証されている、がん細胞株におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）自動リン酸化の強い阻害に翻訳するＤＮＡ−ＰＫ活性の強く且つ選択的な阻害である。したがって、それは特に、がん細胞の抗がん剤および／またはイオン化放射線への増感のために使用され得る。 
【０００４】
ＤＮＡの形態におけるヒト遺伝物質は、酸化的代謝の副生成物として主に形成される活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に常にさらされる。ＲＯＳは一重鎖切断の形態におけるＤＮＡ損傷を引き起こすことを可能にする。二重鎖切断（ＤＳＢ）は、初めの一重鎖切断が近接近において生じる場合に起こり得る。さらに、一重鎖および二重鎖切断は、ＤＮＡ複製フォークが損傷した塩基パターンに遭遇する場合に引き起こされ得る。さらに、外的影響、例えばイオン化放射線（例えば、ガンマまたは粒子放射線）、および一定の抗がん薬（例えばブレオマイシン）は、ＤＮＡ二重鎖切断を引き起こすことを可能にする。さらに、ＤＳＢは全ての脊椎動物の機能的な免疫システムの形成のために重要であるプロセスである、体細胞組換えの中間体として生じてもよい。
【０００５】
ＤＮＡ二重切断が修復されないか、または不正確に修復される場合、突然変異および／または染色体異常が生じ得、それは結果として細胞死をもたらし得る。ＤＮＡ二重鎖切断に起因する深刻な危険に対抗するために、真核細胞はそれらを修復するために多くのメカニズムを発達させてきた。高等真核生物はＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）が重要な役割を引き受ける、いわゆる非相同末端結合を使用する。ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと共に活性化するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。生化学的研究は、ＤＮＡ−ＰＫが、ＤＮＡ−ＤＳＢの出現によって最も効果的に活性化されるということを示している。ＤＮＡ−ＰＫ構成要素が突然変異し、および無機能である細胞株は、放射線感受性であることが証明されている（Smith and Jackson, 1999）。ＤＳＢは、修復しないまま放置した場合、最も致命的なタイプのＤＮＡ損傷であると考えられる。
【０００６】
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールは、水および疑似胃液に難溶性である。また、アモルファス形態において、化合物は体積が大きく、および静電気的に帯電しており、したがってそれ自身を固体製剤への加工することに容易に導かない。さらに、鏡像異性の薬学的に活性である成分の固体製剤を製造することは、通常、ユートマーのディストマーへの所望でない変換のリスクを有する。
したがって、十分なバイオアベイラビリティ―およびエナンチオマー安定性、ならびにその製造に適したプロセスを提供する、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの薬の剤形を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本発明は、ポリマーマトリックス中における、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体を含む複合物を指す。
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを以下に図示する：
【化１】
2020512367.tif 000002
【０００８】
本明細書を通して言及は化合物の（Ｓ）−エナンチオマーについてであるが、本文脈における用語（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノールは、一定のパーセントのディストマー不純物を許容するとみなされるものとし、好ましくは最大１０重量％、より好ましくは最大５重量％、さらにより好ましくは最大２重量％、および最も好ましくは最大１重量％以下のディストマー不純物を包含する。それゆえ、例えば本明細書における分散または医薬製剤などにおける、（Ｓ）−エナンチオマーの任意の量または重量または重量パーセントは、（Ｓ）−エナンチオマーと任意の（Ｒ）−エナンチオマーの回避できない不純物を含む。任意の形態において、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノールは、以下において単に「製剤原料」と称されてもよい。
【０００９】
エナンチオマー不純物の程度を、例えば例１１に記載されたとおりの、定量的キラルＨＰＬＣを使用して評価できる。
【００１０】
さらに本発明は、単独または放射線治療および／もしくは化学療法との組み合わせのいずれかでの、当該複合物を含む医薬組成物、複合物の製造方法および医薬組成物の製造方法、ならびにがんの処置における各医薬組成物の複合物の使用に関連する。
【００１１】
上に記載の通り、第１の側面において、本発明は、ポリマーマトリックス中における、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体を含む複合物を提供する。いくつかの態様において、複合物は固体分散体および１以上の薬学的に許容し得る賦形剤、例えば充填剤（例えば、多糖類、二糖類、ポリアルコール）、崩壊剤（例えば、ポリビニルポリピロリドン）、非イオン性およびイオン性界面活性剤（例えば、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム）、可塑剤（例えば、ポリアルキレングリコール）および無機吸収剤（例えば、シリカ）から選択される、を含んでもよい。
【００１２】
本明細書において使用されているとおり、固体分散体は、本発明に従うポリマーマトリックスである分散媒において分散または分配される、製剤原料を指す。製剤原料およびポリマーの物理的状態の可能な組み合わせに基づいて、製剤原料は結晶またはアモルファスのいずれかになることができ、ポリマーマトリックスもまた結晶およびアモルファスになることができ、結果として４つの可能な組み合わせ：結晶製剤原料−結晶ポリマー（固体懸濁）；アモルファス製剤原料−アモルファスポリマー；結晶薬剤（drug）−アモルファスポリマー；およびアモルファス薬剤−結晶ポリマー、
をもたらす。
【００１３】
本明細書における例示の態様は、ポリマーマトリックスにおけるアモルファス製剤原料に関する。アモルファス製剤原料は、アモルファスポリマーマトリックスにおいてアモルファス（微）粒子の形態において分散されることができ、それはその後アモルファス懸濁として言及されるか、あるいはそれは、（結晶またはアモルファス）ポリマーまたはポリマーマトリックスに分子的に分散されて固溶体を形成することができる。本明細書の意味における「固溶体」は、製剤原料のごく一部が溶液から出てくるかまたは溶解しないままであり得、ただし、例えば（体積で）製剤原料の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％および最も好ましくは少なくとも約９５％または少なくとも約９９％が、分子的に分散された状態になるだろう。かかる固溶体において、製剤原料の個々の物理的性質はもはや認識できない。
【００１４】
好ましい態様において、本発明に従う複合物は、ポリマーマトリックス中における、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールまたはその薬学的許容し得る塩の固体分散体からなる。したがって、言うまでもなく、それは単に固体分散体と称されてもよい。
【００１５】
最も好ましくは、固体分散体は固溶体であり、すなわち最も好ましくは、製剤原料はポリマーマトリックス中に分子的に分散される。
本明細書において記載される例示の態様から明らかなとおり、得られた固体分散体はアモルファスである。
【００１６】
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールが任意の適切な塩形態において存在し得る一方、最も好ましくはそれは塩形態よりもその遊離形態で存在する。
薬学的に許容し得る塩は、本明細書においてその全体において参照により組み込まれるＷＯ２０１４／１８３８５０の開示において言及されるものを含む。
【００１７】
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールまたはその薬学的に許容し得る塩の量また重量または重量パーセントに対する任意の参照は、本明細書において他に特定しない限り、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの無水の遊離形態（上記に設定した通り、該当する場合、ディストマーを包含する）を参照して解されるものとする。
【００１８】
固体分散体を形成するために、ポリマーマトリックスを形成するポリマー（単数）またはポリマー（複数）は一般に、とりわけ、とくに融解造粒または融解押出プロセスにおいて融点より上に加熱したとき、あるいは溶媒に溶解し、スプレー乾燥プロセスなど、霧化したとき、製剤原料を埋め込むことができるポリマーである。したがって、ポリマーマトリックスを形成するポリマーは、好ましくは熱可塑性挙動を提示する。それゆえ、最も好ましくは分子レベルで、製剤原料を埋め込むことができ、およびその溶解を高める任意のポリマーは、本発明の文脈に使用され得る。したがって、親水性のポリマーが好ましい。
【００１９】
好ましい態様において、ポリマーマトリックスは、ポリビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーを含むか、またはからなる。より好ましくは、ポリマーマトリックスは、ポリビニルピロリドンのコポリマー、最も好ましくはポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルとのコポリマーを含むか、またはからなる。最も好ましくは、固体分散体は、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メタノールからなり、最も好ましくはポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルとのコポリマーのポリマーマトリックスにおける、その遊離形態にある。例示の態様に関して示されるだろうとおり、この態様は、それが（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールからディストマー（（Ｒ）−エナンチオマー）への最小限の変換で調製されることができるという点で特に有益である。長期貯蔵後でさえ、ユートマー：ディストマー比は高度に満たしている。臨床的有効量の現在の推定値に基づいて、患者によって接種され、したがって薬の剤形に組み込まれる量が実質的であることを考慮すると、これは検討するべきである高度に重要な要因である。好ましくは、固体分散体はホットメルトエクストルージョンによって得られ得る。
【００２０】
ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルとのコポリマーはまた、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーとコポリマー、コポビドン（ＵＳＰ）、コポリビドン（ＪＰＥ）、ＰＶＰ−ＶＡｃ−コポリマー、または：酢酸エテニルエステル、１−エテニル−２−ピロリジノン（ＩＵＰＡＣ）を有するポリマーを言っても／含んでもよい。任意のこれらの用語は以下で使用され得るが、単純化のためにコポビドンが用いられる。コポリマーのＣＡＳ番号は２５０８６−８９−９である。適切な市販のコポビドンの例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（ＢＡＳＦ）である。製造者情報に従い、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４グレードは、鎖状構造を有する水溶性のポリマーを産生する、ｃＧＭＰ調整に従う、２−プロパノール中の６部のＮ−ビニルピロリドンと４部のビニルアセタートのフリーラジカル重合によって製造される。２５．２−３０．８（通常２８）の範囲におけるＫ−値を有することがさらに報告され、Ｋ−値は欧州薬局方に従って決定され、すなわち２５℃で水中１％の溶液の相対粘度（動粘性）から計算される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４のガラス転移温度は、湿度に依存し、乾燥Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４に対して１０３℃である。
【００２１】
別の好ましい態様において、ポリマーマトリックスは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含むか、またはからなる。適切な市販のポリマーはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を指定される。製造者の情報によると、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定されるとおりのその製品の平均分子量は、典型的に９０．０００〜１４０．０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。コポリマーのＣＡＳ番号は４０２９３２−２３−４である。
【００２２】
別の態様において、ポリマーマトリックスは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含むか、またはからなる。ポリマーはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシネート、または：セルロース、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル、アセタート、水素ブタンジオアート（ＩＵＰＡＣ）、またはＨＰＭＣＡＳと略されるものとして言及されてもよい。ＣＡＳ登録番号は、７１１３８−９７−１である。ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの市販されている適切な例の例はＡｑｏａｔ（登録商標）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）である。融解加工、とりわけホットメルトエクストルージョンにおいて、本明細書において特に好ましいのは、微粉末化異形体、例えばＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳ−ＬＦであり、それは製造者情報に従い、８％のアセチル基と１５％のスクシニル基を含み、重量平均分子量は１８．０００（ＳＥＣ−ＭＡＬＳで測定された）、平均粒径５μｍを有する。他の製造プロセス、とりわけスプレー乾燥のために本明細書において好ましいのは、別の微粉末化異形体、例えばＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳ−ＨＦであり、それは製造者情報に従い、１２％のアセチル基と６％のスクシニル基を含み、平均粒径は５μｍを有する。
【００２３】
特にスプレー乾燥により得られる固体分散体から明らかになるだろうとおり、ポリマーマトリックスが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含むか、またはからなる態様は、同様に非常に有利であり、したがって本明細書において好ましい。
【００２４】
さらなる別の態様において、ポリマーマトリックスは、基本のブチル化メタクリルコポリマー（ＵＳＰ：アミノメタクリラートポリマー）を含むか、またはからなる。かかるポリマーの適切な例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、例えば（ＣＡＳ番号２４９３８−１６−７）、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００またはＥ  ＰＯである。製造者の仕様（specification）によると、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、ジメチルアミノエチルメタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートが２：１：１の比である、に基づくカチオン性ポリマーである。モノマーは、コポリマー鎖にそって無作為に分布する。ＳＥＣ法に基づき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００またはＥＰＯの重量平均分子質量はおおよそ４７，０００ｇ／ｍｏｌである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．３１／光回折測定ＵＳＰ＜４２９＞のＤｖ５０＜５０μｍによるレーザー光回折によって決定される粒径を有する。
【００２５】
さらなる例示の態様において、ポリマーマトリックスは、ＨＰＭＣＰを含むかまたはからなり得る。ＨＰＭＣＰは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのモノフタル酸エステルである、ヒプロメロースフタラートの略称である。それは、メトキシ、ヒドロキシプロポキシ、およびフタリル基を包含する。ＨＰＭＣＰはＣＡＳ登録番号９０５０−３１−１を有する。適切な例はＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕから入手可能なＨＰＭＣＰグレードである。
【００２６】
さらに、マクロゴール、ＰＥＯホモポリマーまたはコポリマー、ポリアクリラートホモポリマーまたはコポリマー、セルロースエーテルおよび多糖類などの技術分野において公知であるポリマーは、さらにポリマーマトリックスを形成し得る、さらに考えられるポリマーである。
【００２７】
本発明による固体分散体におけるポリマーマトリックスは、マトリックスを形成する１より多いポリマーを含み得る。しかしながら、好ましい態様において、ポリマーマトリックスは１つのポリマーのみを含む。さらに、１以上の添加物、例えば１以上の可塑剤などを含んでよく、または含まなくてもよい。技術分野で公知である例示の可塑剤は、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、Ｐ３３８、Ｐ４０７）、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、トリエチルクエン酸アセチル、トリブチルクエン酸アセチル、クエン酸一水和物、トリアセチン、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、ヒマシ油およびそれらの誘導体、例えばＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を含む。
【００２８】
いくつかの例示の態様において、さらなる薬学的に許容し得る賦形剤は既にポリマーマトリックスを形成するためのポリマーとの混和物において提供されている。しかしながら、本明細書において用いられる「ポリマー」は、ポリマーの添加物とのブレンドとして理解されるべきではなく、それはかかるとおりのポリマーをいうものとする。
好ましい態様において、固体分散体、より好ましくは固溶体は、ポリマーマトリックスにおける製剤原料のみからなり、それは任意のさらなる添加物なしの１つのポリマーによって形成される（２−構成要素システム）。
【００２９】
本発明に従う固体分散体は、例えば、ホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒によって得られ得る。ホットメルトエクストルージョンは、それが最も有益な分散物、特に複合物の特性を提供するために見いだされるので特に好ましい。それゆえ、好ましくは、固体分散体はホットメルト押出物である。
別の例示の態様において、本発明に従う固体分散体は、溶媒ベースのプロセス、最も好ましく且つ有利にはスプレー乾燥によって得られ得る。
【００３０】
共沈、凍結乾燥または溶媒キャスティングは、本発明に従う固体分散体を生産するのに一般に利用可能であるさらなるプロセスである。
【００３１】
好ましくは、本発明の複合物において、特に固体分散体そのものにおいて、ポリマーマトリックス中において遊離形態で、または薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの濃度は、固体分散体の総量に基づいて、４〜６０重量パーセント、例えば４〜５０重量パーセント、好ましくは１０〜４０重量パーセント、例えば１５〜３０重量％、または１７．５〜２５重量％の範囲である。
【００３２】
明確化のために、重量パーセントは、製剤原料が遊離形態かその薬学的に許容し得る塩の１つの形態に包含されているかに関わらず、無水の遊離形態をいうことを繰り返すものとする。
【００３３】
異なる表現をすると、例えば、固体分散体は、少なくとも４重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、少なくとも１０重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、少なくとも１５重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールまたは少なくとも１７．５重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを含み得る。さらに、上の通り、製剤原料は、無水の遊離形態を想定して計算される重量パーセントを用いる遊離形態または塩形態において存在し得る。
【００３４】
例示の態様において、固体分散体は、１５〜３５重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールおよび６５〜８５重量％の、好ましくは任意のさらなる添加物なしのただ一つのポリマーによって作りあげられるポリマーマトリックスからなる。他の例示の態様において、固体分散体は１５〜３０重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールおよび７０〜８５重量％の、好ましくは任意のさらなる添加物なしのただ一つのポリマーによって作りあげられる、ポリマーマトリックスからなる。
【００３５】
さらなる例示の態様において、固体分散体は、１５〜２５重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールおよび７５〜８５重量％の、好ましくは、任意のさらなる添加物なしのただ一つのポリマーによって作りあげられるポリマーマトリックスからなる。
例示の態様において、固体分散体は、２０重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールおよび８０重量％の、好ましくは任意のさらなる添加物なしのただ一つのポリマーによって作りあげられるポリマーマトリックスからなる。
【００３６】
別の例示の態様において、固体分散体は、２５重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールおよび７５重量％の、好ましくは任意のさらなる添加物内に１つのみのポリマーによって作りあげられるポリマーマトリックスからなる。
【００３７】
別の例示の態様において、固体分散体は、３０重量％の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールおよび７０重量％の、好ましくは任意のさらなる添加物なしのただ一つのポリマーによって作りあげられるポリマーマトリックスからなる。全体から見て、および例から明らかだろう通り、本発明に従う固体分散体は良好なバイオアベイラビリティを提供する。固体分散体は乏しい溶解性の活性成分のバイオアベイラビリティを増強するために潜在的に有益であることが知られている一方、科学の根底にあるこの技術は、いまだ十分に理解されず、小スケールのスクリーニング方法がより大きいスケールの生産方法への良好な相互関係を必ずしも提供しない。なお、本発明の発明者は固体分散体、とりわけ、任意のこれまでに知られている塩および多形相よりもより良好なバイオアベイラビリティを提供する製剤原料のアモルファスの固体分散体を提供することに成功した。
【００３８】
コポビドンは、良好な安定性、生成する非常に少量のディストマーおよび分解生成物、ならびに優れた長期間安定性によって特徴づけられる、結果としてもたらされるアモルファスの固体分散体を用いて、スプレー乾燥またはホットメルトエクストルージョンのいずれかによって作られ得るので、固体分散体におけるポリマーマトリックスとして／において具体的に有用であることが証明されている。ポリマーマトリックスにおける製剤原料の分子分散はそれらの利点を提供する。小スケールスクリーニングの努力はこれらの結果を何ら示唆せず、むしろこのポリマーをさらなる検討から排除しているため、これらの利点はよりいっそう驚くべきものである。
【００３９】
とりわけスプレー乾燥により製造された固体分散体に対して、さらなる好ましいポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
【００４０】
本発明に従う複合物は、とりわけホットメルトエクストルージョンなどの融解加工によって得られるとき、１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは４００μｍ以下、３００μｍ以下、例えば２００μｍ〜３００μｍの間のｄ５０値によって特徴づけられる粒径を有し得る。一般に、より小さい粒径は、より高い表面領域と関連しており、それは溶解に関して有益であり得、しかし典型的に最初の粒子の機械的な減少を必要とし、それは頻繁に熱の生成と関連し、したがって例えば密度、しかしまたマトリックス内の製剤原料の分散、およびさらに不純物レベルなどの粒子の他の物理的パラメータに負の影響を有し得る。本明細書において言及されるｄ５０値はＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（乾燥方法；マイクロ体積トレイ；サンプル量２００ｍｇ；分散的な空気圧０．１ｂａｒ；供給速度５０％；測定時間４ｓ；不明瞭さ１−５％；６６分散的スチールボール２ｍｍの使用；ＭＩＥ理論で見積もられる測定)でのレーザー回折によって測定される。本明細書において言及されるｄ５０値は、この直径の上半分と下半分で分布を分割するマイクロメートルにおける大きさである。ｄ５０は体積分布に対する平均でありおよび頻繁にＤｖ５０（またはＤｖ０．５）ともいう。
【００４１】
複合物、より特に分散がスプレー乾燥によって得られるこれらの態様において、粒径は通常１μｍ〜３００μｍ、好ましくは２０μｍ〜２００μｍおよびより好ましくは３０〜１００μｍのｄ５０値によって特徴づけられる範囲にある。結果的に、本発明の一態様はまた複合物が２００μｍ未満、例えば１００μｍ未満、例えば１μｍ〜３００μｍ、好ましくは２０μｍ〜２００μｍ、およびより好ましくは３０μｍ〜１００μｍの範囲であるｄ５０値によって特徴づけられる平均粒径を有する、複合物を指す。
【００４２】
粒径が所望よりも小さい場合、例えば小さい粒径は最終組成物へのその後の加工ステップのための流動性または密度に関して理想ではなくてよく、粒径は適切な技術、例えば造粒またはローラー圧縮などを使用して増大し得る。かかる技術は１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは４００μｍ以下、３００μｍ以下、例えば２００μｍ〜３００μｍのｄ５０値によって特徴づけられる粒径を有し得る顆粒を製造するために使用される。
【００４３】
結果的に、本発明はまた顆粒の形態における複合物を指し、ここでかかる顆粒は、１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは４００μｍ以下、３００μｍ以下、例えば２００μｍ〜３００μｍの間のｄ５０値によって特徴づけられる粒径を有する。
【００４４】
本発明はまた、本発明に従う複合物を含む医薬組成物を提供する。最も好ましくは、医薬組成物は、経口投与用である。
【００４５】
なおより好ましくは、医薬組成物は即時放出組成物である。例示の態様において、医薬組成物、最も好ましくは錠剤は、３０分以下、例えば２０分以下、好ましくは１５分以下およびより好ましくは１０分以下の崩壊時間によって特徴づけられる。上に言及される崩壊時間は、ＵＳＰ−ＮＦ＜７０１＞（USP39-NF34 Page 537;Pharmacopeial Forum:Volume No.34(1)Page 155）に従った崩壊装置において、３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌにおいて測定される。
崩壊：装置は、バスケットラックアセンブリ（basket-rack assembly）、１０００ｍＬの浸漬液のための低−形態ビーカー、加熱のためのサーモスタッド配置、および浸漬液におけるバスケットを大きくするおよび低くするための装置からなる。バスケットラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に移動し、６つの開口（open-ended）の透明なチューブからなり；チューブは２つの板によって垂直な位置に保持される。下側の板の下面には、織られたステンレススチールワイヤークロスが取り付けられている。各チューブは筒状のディスクを備えている。ディスクは適切な透明なプラスチック材料から作られている。バスケットの各６つのチューブに１投与単位を置き、ディスクを加える。３７℃±２℃で維持された、浸漬液として特定の媒質を使用して装置を操作する。制限時間の最後に、または事前調整した間隔で、バスケットを液から持ち上げて、錠剤が完全に崩壊したかどうかを観察する。
【００４６】
一態様において、本発明に従う医薬組成物は、複合物および任意に少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む充填物を包含するカプセルである。カプセルそのものは任意の薬学的に許容し得るカプセル、例えば硬いゼラチンカプセルであるが、好ましくは容易に溶解できるべきであるカプセルであり得る。
【００４７】
一態様において、医薬組成物は、充填物の総重量に基づいて、４０〜１００重量％、例えば少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０、８０、９０、９５または９９重量％の本発明に従う複合物；および０〜６０重量％、すなわち充填物の残り（１００重量％との差）の、好ましくは充填剤、崩壊剤、潤滑剤、細孔ビルダー（pore builder）および無機アルカリ金属塩から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤、からなる充填物を包含するカプセルである。言い換えれば、カプセルは、本明細書で与えられるとおりの重量％の計算において数えない。
【００４８】
例の方法により示されるだろうとおり、カプセル製剤は、例えば、複合物が固体分散体からなるか、あるいは以下の値：５０〜１００重量％、５０〜９９．５重量％、５０〜９９重量％、５０〜９０重量％、５０〜８０重量％、５０〜７５重量％、５０〜７０重量％、５０〜６０重量％；６０〜１００重量％、６０〜９．５重量％、６０〜９９重量％、６０〜９０重量％、６０〜８０重量％、６０〜７５重量％、６０〜７０重量％；７０〜１００重量％、７０〜９９．５重量％、７０〜９９重量％、７０〜９０重量％、７０〜８０重量％；７５〜１００重量％、７５〜９９．５重量％、７５〜９９重量％、７５〜９０重量％、７５〜８０重量％；８０〜１００重量％、８０〜９９．５重量％、８０〜９９重量％、８０〜９０重量％；９０〜１００重量％、９０〜９９．５重量％、または９０〜９９重量％の任意の組み合わせに含まれる任意の範囲にある、これらの態様における複合物の各固体分散体の１００、９９．５、９９、９０、８０、７５、７０、６０または５０重量％の複合物を含み得る。充填物（１００重量％との差）の残りは、上に記載した通り、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤によって作り上げられる。
【００４９】
例示の態様において、医薬組成物は、
錠剤の総重量に基づいて：
５０〜１００重量％の本発明に従う複合物；
２．５〜７５重量％の崩壊剤；
０〜６０重量％の充填剤；
０〜５重量％の潤滑剤；
０〜３０重量％の細孔ビルダー；
０〜２０重量％の無機アルカリ金属塩；および
総量０〜２０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む充填物を包含するカプセルである。言うまでもなく総量は、１００重量％を意味する。
【００５０】
上の例示の態様における崩壊剤の重量パーセントは、例えば５〜６０重量％の範囲、例えば７．５〜５５重量％の範囲、または例えば７．５〜２５重量％の範囲であり得る。
上の例示の態様における潤滑剤の重量範囲は、例えば０．２５重量％〜５重量％、または０．５重量％〜４重量％、または０．５重量％〜２．５重量％の範囲であり得る。
【００５１】
細孔ビルダーは、上の例示の態様において存在する場合、例えば、２．５〜５０重量％、または５〜２５重量％、または７．５〜２０重量％の量において含まれ得る。
充填剤は、上の例示の態様において存在する場合、例えば、６０重量％までの範囲、例えば５〜６０重量％、または７．５〜５５重量％の範囲、または５０重量％まで、または１０〜５０重量％の範囲において存在し得る。
充填剤なしのカプセルの態様がまた実現可能であることが見出された。
【００５２】
無機アルカリ金属塩は、好ましくは上の例示の態様において存在し、２．５〜２０重量％、または５〜１７．５重量％、例えば、または少なくとも７．５重量％、例えばおおよそ１０または１５重量％の量において含まれ得る。
上のカテゴリーの適切な薬学的に許容し得る賦形剤の例は、以下を含む：
【００５３】
充填剤は一般に、錠剤およびカプセル充填物の製造における所望のバルク（bulk）、流動性、および圧縮特性を創出するのに役立つ。適切な充填剤は数例だが名前を挙げると（to name but a few）：微結晶セルロース、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などのセルロースエーテル、ラクトース、およびデキストロースなどの修飾されたセルロースを含むセルロースを含む。微結晶セルロースが具体的に好ましい。
【００５４】
崩壊剤は錠剤または顆粒などを崩壊するのに役立ち、それゆえ液体溶出媒質との接触での固体剤形の溶解を増強する。適切な崩壊剤はクロスポビドン（架橋ポリビニルＮ−ピロリドン）、カルボキシメチルセルロースならびにそれらの塩および誘導体、例えばクロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー）、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、グリコール酸でん粉ナトリウム、カラギーナン、寒天、およびペクチンなどの架橋誘導体を含む。クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムが具体的に好ましい。
【００５５】
潤滑剤は、カプセル充填または錠剤圧縮機の互いへの成分の粘着を妨げるのに役立つ。流動促進剤と厳密に同じでなくてさえ、それは粒子内の摩擦を減らすのに役立ち、それゆえ錠剤またはカプセルの製造における粒子混合物の流動性を増強し、流動促進剤と潤滑剤は合わせて本明細書における潤滑剤という。本発明の文脈において使用され得る潤滑剤は、以下の１以上から選択される：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン、シリカ、例えば親水性ヒュームドシリカまたはコロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸アルミニウム。ステアリン酸マグネシウムが具体的に好ましい。
【００５６】
細孔ビルダーまたは細孔形成剤、マンニトール、スクロースおよびそれらのエステルの中で、トレハロースまたはシクロデキストリンが本発明における使用に適しているものとして言及されてもよく、マンニトールが具体的に好ましい。
無機アルカリ金属塩、すなわちアルカリ金属のイオンおよび無機酸アニオンから作り上げられる塩は、溶解性を高めるのに有用であることが比較的最近見出され、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムを含む。塩化ナトリウムが具体的に好ましい。
【００５７】
好ましい態様において、医薬組成物は錠剤および顆粒から選択され、したがって典型的に少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む。少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤は、好ましくは、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、細孔ビルダー、無機アルカリ金属塩、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００５８】
例示の態様において、医薬組成物は、
錠剤の総重量に基づいて、
２５〜９５重量％の本発明に従う複合物；
１５〜７２．５重量％の充填剤；
２．５〜４０重量％の崩壊剤；
０〜５重量％の潤滑剤；
０〜２０重量％の無機アルカリ金属塩；および
総量０〜２０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である。
【００５９】
１以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤は、細孔ビルダー、保存料、酸化防止剤、甘味料、フレーバー、染料、界面活性剤、およびウィッキング剤から選択される１以上を含み得る。
多くの賦形剤は、薬の剤形の他の構成要素に依存して、１より多い機能を発揮し得る。明確化のために、とりわけ、重量パーセントを計算することにおいて、本発明にしたがう医薬組成物において用いられる各薬学的に許容し得る賦形剤は、好ましくは関連する１つの機能性のみ、すなわち崩壊剤か、または潤滑剤のいずれか、とみなされる。
【００６０】
別の例示の態様において、医薬組成物は：
錠剤の総重量に基づいて、
４０〜６０重量％の本発明に従う複合物；
２５〜５５重量％の充填剤；
５〜３０重量％の崩壊剤；
０〜５重量％の潤滑剤；
０〜１５重量％の無機アルカリ金属塩；および
総量０〜１０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤
を含む錠剤である。
【００６１】
さらなる例示の態様において、医薬組成物は：
錠剤の総重量に基づいて、
３５〜５５重量％の本発明に従う複合物；
３０〜５５重量％の充填剤；
５〜２０重量％の崩壊剤；
０．２５〜２．５重量の潤滑剤；
２．５〜１５重量％の無機アルカリ金属塩；および
総量０〜１０重量％の１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤
を含む錠剤である。
【００６２】
好ましくは、それらの態様において、充填剤は微結晶セルロースでありおよび／または崩壊剤は、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースならびにそれらの塩および誘導体、例えばクロスカルメロースナトリウム、ならびに／または無機アルカリ金属塩は無機ナトリウム塩、例えば塩化ナトリウム、から選択される。
好ましくは、１種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤の総量は、０〜１０重量％、０〜７．５重量％、０〜５重量％、０〜２．５重量％または０〜１重量％、例えば０重量％である。
【００６３】
言うまでもなく、錠剤を被覆して味覚および／または外観を改善し、ならびに／または湿気などの外部環境から錠剤を保護してもよい。上で列挙した通り、任意の被覆は、錠剤を作り上げる薬学的活性成分および製剤原料の１００重量％の総量に対して数えないものとする。フィルム−コーティングに対して、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリラート、およびゼインを含む、修飾セルロースなどの高分子物質が用いられてもよい。コーティングの厚さは好ましくは１００μｍ未満である。
【００６４】
別の態様において、医薬組成物は、本発明に従う固体分散体の各複合物を組み込むことに適した任意の他の形態をとってよい。トローチ剤（lozenges）、カプレット、トローチ（pastilles）が言及されてもよい。
【００６５】
本発明はまた、好ましくは固溶体である固体分散体を含むか、またはからなる複合物を製造する第一の方法であって、方法がホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒を含む、前記方法を提供する。ホットメルトエクストルージョンは固体分散体にとって最高の物理的特性を提供することが見出され、したがって本明細書において特に好ましい。
【００６６】
例示的な態様において、方法は：
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩、および形成されるポリマーマトリックスのポリマー、および任意に少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を混合することおよび融解すること、
複合物を形成するために混合物をホットメルトエクストルージングすることまたは融解造粒すること、
ならびに任意に形成された複合物を粉砕すること、
を含む。 
【００６７】
言うまでもなく、混合することおよび融解することはポリマーおよび製剤原料を混合した後で融解することを含んでもよく、それは必然的にさらなる混合、または混合および融解の単一ステップを含む。本技術分野で知られているとおり、混合することおよび融解することは、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩、および形成されたポリマーマトリックスのポリマー、および任意に少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を混合し、一方でポリマーを融解することの意味に解されるべきである。それゆえ、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩は、融解すること自体より融解物中に溶解されるかまたは分散される。
【００６８】
適切なホットメルトエクストルーダーは技術分野において公知である。適切なエクストルーダーは、数例だが、名前を挙げるとＨＡＡＫＥ  ＭｉｎｉＬａｂ  ＩＩ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などの小スケールエクストルーダーあるいはＰｈａｒｍａＬａｂ１６（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、スクリュー径１６ｍｍ）、またはＺＳＥ  １８  ＨＰ−ＰＨ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、スクリュー径１８ｍｍ）などの大スケール共回転ツインスクリューエクストルーダーを含む。
融解温度、融解圧力、回転力（torque）などのプロセスパラメータ、ならびに温度プロファイル、スループット、スクリューデザインおよびスクリュー速度などのエクストルージョン入力パラメータの適切な調整は、当業者の技術常識に基づいて日常の実験により容易に達成され得る。
【００６９】
任意の粉砕するステップの適切な粉砕はまた技術分野で公知である。適切に、ハンマー粉砕（例えば、ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋによるＦｉｔｚＭｉｌｌ  Ｌ１Ａ）が使用され得る。
別の態様において、本発明はまた、複合物を製造する第二の方法であって、複合物が好ましくは固溶体である固体分散体を含むかまたはからなり、方法が以下
ａ）製剤原料、およびポリマーマトリックスを形成するポリマー、および任意に１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を、溶液を形成する溶媒中において溶解すること、
ｂ）複合物を形成するために溶液をスプレー乾燥すること、
ｃ）任意に複合物を、好ましくは減圧下で乾燥すること、
を含む、前記方法を提供する。
【００７０】
本発明に従う用いられる製剤原料およびポリマーのために、適切な溶媒は、ジクロロメタン、メタノールおよび最も好ましくはそれらの混合物である。他の適切な溶媒システムはそれ自体が、製剤原料の溶解性を考慮に入れる当業者に存在するだろうし、その示唆は製造者の情報により例１およびポリマーマトリックスを形成するポリマーの溶解性から理解できる。
【００７１】
言うまでもなく、溶解することは、製剤原料およびポリマーを溶媒中に溶解することを含み得、それは第一に製剤原料を溶解して製剤原料の溶液を形成することおよび第二にポリマーを添加および溶解して製剤原料の溶液とすることにより、またはその逆、すなわち、第一にポリマーを溶媒に溶解してその後ポリマーを添加することにより、連続的になされ得る。
代わりに、製剤原料とポリマーの溶液を別々に製造し、その後両方の溶液を1つの溶液にまとめることができる。
【００７２】
粒子の製造のために使用され得る適切なスプレー乾燥技術は公知であり、例えば、K. Masters in「Spray-drying Handbook」John Wiley & Sons, New York, 1984に記載されている。例示の態様において、溶液の噴霧化はノズルを使用することによって達成される。適切なスプレー乾燥機の例は、実験室スケールのスプレー乾燥機、例えばＭｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  ２９０（Ｂuｃｈｉ）または４Ｍ８−ＴｒｉＸ（ＰｒｏＣｅｐＴ）；またはＧＥＡ  ＮｉｒｏからのＭＯＢＩＬＥ  ＭＩＮＯＲ（登録商標）、ａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  ＰｈａｒｍａＳＤ（登録商標）を含む。
【００７３】
スプレー乾燥の条件は生成物の特性、溶媒含有量、粒径、形態ならびに製剤原料とポリマーの分解の程度に主要な影響を有する。製品原料およびポリマーの高温への曝露は分解を引き起こし得るので、温度は最も重要なプロセスパラメータである。スプレー乾燥機のために、２つの温度：入口温度および出口温度が制御されなければならない。前者は独立したプロセスパラメータであり、それはオペレーターにより設定されることができ、後者は、例えば液体供給速度、噴霧ガス体積流量（使用する場合）、乾燥ガス体積流量、および選ばれた入口温度に依存している。プロセスパラメータは、当業者の技術常識に基づいて日常の実験により容易に達成され得る。
【００７４】
任意の乾燥ステップを使用することができる適切な乾燥技術は、ドラム、ベルトおよびトレイ乾燥などの技術分野で公知の普通の技術を含む。かかる技術は常圧または減圧、例えば真空下で空気または窒素雰囲気下で行われ得る。減圧下の乾燥が好ましい。
アモルファスの性質、製剤の完全性（integrity）およびユートマー−ディストマー比を評価するための適切な分析方法は、例１１に記載される。
【００７５】
好ましくは、ホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒プロセス、あるいはスプレー乾燥または共沈のための出発材料として、製剤原料の結晶形態が使用される。最も好ましくは、遊離の製剤原料の結晶形態が使用され、それは以下における形態Ｉとして言及されるものとされ、それは、４．１、５．２、６．１、８．３、８．５、１０．１、１０．９、１２．７、１３．０、１３．８、１４．７、１５．０、１８．６、１９．２、２０．０、２０．５、２０．８、２１．３、２２．０、２２．４、２２．８、２３．４、２４．４、各々±０．２度２シータ、から選択される２シータ（２θ）度で少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられ、ここで少なくとも２つのピークの少なくとも１つは、４．１、５．２、８．３、８．５、１０．１、１０．９、１２．７、１３．０および２１．３度２シータ（２θ）度、各々ピーク±０．２度２シータ、から選択される。この結晶形態は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの２以上の混合物などの加熱した溶媒または溶媒混合物からの遅い結晶化により得られる。該結晶形態を製造する適切な方法の例は、例１に記載される。
【００７６】
結晶形態Ｉは、格子パラメータａ＝４．８A、ｂ＝２７．５A、ｃ＝３３．３Aおよびα＝s＝γ＝９０°を有する斜方晶空間群Ｐ２１２１２１において結晶化する。形態はさらに単位セルごとに８個の式単位があり、単位セル体積が４４３６A３であることを特徴とし得る。さらに結晶形態は１．４４ｇ／ｃｍ３の計算密度によって記載され得る。これらのデータは、２００ＫでＣｕ−Ｋ・・放射線を使用するＣＣＤ検出器を備えた、Ｒｉｇａｋｕ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計を使用する単結晶Ｘ線構造データに基づいて生成された。形態Ｉは、２００℃を超える融解／分解前の熱イベント（thermal events）を全く示さない。
【００７７】
それゆえ、本発明はまた本発明に従う複合物を製造する方法における形態Ｉの使用に関する。
本発明はさらに本発明に従う複合物を含む医薬組成物を製造する方法を提供し、該方法は、
上に記載された通りの複合物を形成する方法；
複合物と１以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを混合すること；
任意に複合物と１以上の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物を顆粒化すること；および
混合物をカプセルに充填（任意に顆粒化）するか、または混合物を錠剤化すること；
を含む。
【００７８】
複合物および賦形剤を混合することおよび混合物を顆粒化することは同じステップの、すなわち同時に生じる部分であり得る。
錠剤に各々圧縮する錠剤化は、共通に使用された偏心プレスまたは回転プレスを用いて行われ得る。
導入部において上に記載のとおり、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールは、がんの処置における適用を見出すＤＮＡ−ＰＫ阻害剤としての価値ある特性を提示することが見出された。それは現在臨床試験において研究されている。
【００７９】
結果的に、本発明はがんの処置における使用のための、上記各医薬組成物の複合物を提供する。
任意に、がんの処置はさらに放射線治療を含む。適切な放射線治療の処置はＷＯ２０１４／１８３８５０に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
任意に、放射線治療とは別のまたは放射線治療に加えて、がんの処置は化学療法を含み得る。（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールとの組み合わせにおける化学療法において用いられ得る適切な薬学的活性成分は、一例だが名前を挙げると、シスプラチンおよびエトポシドまたはそれらの組み合わせを含む。
【００８１】
結果的に、本発明はまた本発明に従う医薬組成物を患者に投与することを含み、任意に放射線治療または化学療法または両方との組み合わせにおいて、それを必要とする患者においてがんを処置する方法を提供する。例示の態様において、本発明は、本発明に従う複合物または医薬組成物における、それを必要とする患者において、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、またはその薬学的許容し得る塩をエトポシドおよび白金製剤（platin）から選択される少なくとも1つのさらなる治療薬との組み合わせにおいて、該患者に投与することを含む、結腸、肺、頭および首、すい臓、およびそれらの組織学的サブタイプから選択されるがんを処置する方法を提供する。さらなる態様において、ドキソルビシンが、単独または白金製剤との組み合わせのパートナーとして使用され得る。
【００８２】
以下において、本発明は本発明を限定それらの例示の態様を参照により記載するが、それが本発明を限定するものとみなさないものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、ホットメルトエクストルージョンによって得られる本発明に従う固体分散体の様々な態様の溶解曲線を示す。
【図２】図２は、結晶形態Ｉの粉末Ｘ線回折を示し、それは好ましくは本発明における出発材料として使用される。
【図３】図３は、スプレー乾燥によって得られる本発明に従う固体分散体の様々な態様の溶解曲線を示す。
【００８４】
発明の詳細な説明
例１：ホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒またはスプレー乾燥または共沈における出発材料としての使用のための、結晶無水物（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの製造
【００８５】
およそ２０ｍｇの製剤原料を５０℃で複数の溶媒（下記表２参照）に溶解するかまたは懸濁した。溶液／懸濁液を０．２μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。得られた透明な溶液をおよそ０．０５Ｋ／ｍｉｎの傾斜で５℃まで冷却した。冷却しながら、溶液をマグネチックスターラーによってＰＴＦＥ被覆されたスターラーバーを用いて撹拌した。得られた懸濁液の固体−／液体−分離は遠心分離によってなされ、固体材料を乾燥窒素流を用いて室温で一晩乾燥した。これらの実験に使用される溶媒を以下の表にまとめる。
【００８６】
【表１】
2020512367.tif 000003
【００８７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、European Pharmacopeia 7th Edition chapter 2.9.33 （Ｃｕ−Ｋ・.放射線、・＝１．５４０６A、周辺温度)において記載されるとおりの標準技術により得られ、とりわけ：Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ  Ｓｉ−ストリップ検出器（ＰＳＤ）を備えたＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１回折計上のＣｕ−Ｋα１照射を用いた透過幾何学において実行された。およそ１０〜１００ｍｇのサンプルがアモルファスフィルムの間で製造された。測定は、以下のパラメータを設定することにより行われた：
角度範囲：              １ ２q−４１ ２q
角度分解能：              ０．０１５ ２q
０．４９ ２q：を有するＰＳＤステップ
測定時間：              １５ｓ／ＰＳＤ−ステップ
発電機設定：              ４０ｍＡ、４０ｋＶ
【００８８】
ディフラクトグラムは、図２に説明され、および以下のピークを提示する：
【表２】
2020512367.tif 000004
【００８９】
例２：ホットメルトエクストルージョンによって製造される固体分散体
２０または３０重量％のいずれかの製剤原料（上記の無水結晶形態Ｉから出発する）および８０または７０重量％のいずれかのポリマーマトリックスを含む固体分散体は、実験室スケールのエクストルーダー（HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific)）を使用する５または１０ｇの材料から出発してホットメルトエクストルージョンによって製造された。使用されるポリマーは：上に詳細に記載されている、Ａｑｏａｔ（登録商標）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４であり、以下の条件下であった：
７０または８０重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４：出発温度エクストルージョン：１６０℃、温度上昇５−１０℃、エクストルージョン温度：２００℃（８０％ＶＡ６４）または１９５℃（７０％ＶＡ６４）、エクストルージョン速度：１００ｒｐｍ（rounds per minute）。
７０または８０重量％のＡｑｏａｔ（登録商標）：出発温度エクストルージョン：１６０℃、温度上昇５℃（８０重量％Ａｑｏａｔ（登録商標））または５−１０℃（７０重量％Ａｑｏａｔ（登録商標））、エクストルージョン温度：１７５°（８０％Ａｑｏａｔ（登録商標））または１７８℃（７０％Ａｑｏａｔ（登録商標））、エクストルージョン速度：１００ｒｐｍ（rounds per minute）。
７０または８０重量％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）：出発温度エクストルージョン：１３０℃（８０重量％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））または１８８℃（７０重量％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、温度上昇５℃（８０重量％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））または２−５℃（７０重量％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、エクストルージョン温度：１８８℃（８０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））または２００℃（７０％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、エクストルージョン速度：１００ｒｐｍ（rounds per minute）。
【００９０】
押出物は、Pulverisette 23 LabScale mill (Fritsch)を使用して粉砕される。すぐに押出物の一本を、２つの１０ｍｍ酸化ジルコニウムのすり潰しボールを使用して３０振動／秒（oscillations/s）で２分間粉砕した。
【００９１】
溶解試験は上記サンプルすべてに対して以下の試験条件を使用して行った：粉砕された押出物およそ３０ｍｇを３７℃で振動させることにより、７ｍＬのＦａＳＳＩＦ（組成物例４参照）において分散される。一致した時間点で（At the according time points）、１ｍＬが採取され、遠心分離され、ＨＰＬＣを使用して分析した。サンプリング時間点：５、１０、１５、３０、６０および１２０分。
【００９２】
もたらされる溶解曲線を図１において説明する。グラフから明らかな通り、Ａｑｏａｔ（登録商標）マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は２０および３０重量％の両方の製剤原料分散の最高の溶解を提供した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ベースの製剤よりも８０重量％のポリマーマトリックスでより良好な溶解を提供するが、７０重量％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４では約当量の溶解のみである。
【００９３】
しかしながら、固体分散体の品質を評価するとき、しかし固体分散体の溶解性は考慮に入れるべき１つの要因である。ユートマー：ディストマー比に関して、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ベースの固体分散体は、これらの最初の実験製剤が４０℃、７５％の相対湿度で２６週間の貯蔵後でさえ９５％より多いユートマー含有量を有するという最高の結果を驚くべきことに提供した。ユートマー：ディストマー比に関して、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ベースの固体分散体は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ベースの分散体より明らかには有益ではないが、しかしなおＡｑｏａｔ（登録商標）ベースの固体分散体よりかなり良好である。
したがって、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、すなわちコポビドンのポリマーマトリックスにおける固体分散体は、具体的に好ましく、とりわけ約８０重量％コポビドンにおける約２０重量％の製剤原料の固体分散体が好ましい。
サンプルのX線回折分析は、製剤原料を分子的に分散した、アモルファス材料のみを明らかにした。 
【００９４】
例３：ホットメルトエクストルージョンによって製造される固体分散体のさらなる例
さらなるエクストルージョン実験は、より大きいスケールのエクストルーダー（ＰｈａｒｍａＬａｂ１６；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する、固体分散体（すなわち、上記の無水結晶形態Ｉから出発する、２０重量％の製剤原料））に基づいて、好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（８０重量％）上で行われた。エクストルーダーにおける温度プロファイルは、ゾーン２の６０℃からダイゾーン（die zone）の１５０℃までの範囲であった。スクリューデザインは２つのニ―ディングブロックを有する要素を調べることを含んだ。スクリュー速度は３００ｒｐｍ（rounds per minute）に設定され、スループットは１．６ｋｇ／ｈであった。融解温度は約１５４℃で融解圧力は約２ｂａｒと推定された。結果として得られる固体分散体は０．５重量％未満のディストマーを含んだ。結果として得られる分散体は約１０３℃のガラス転移温度を有し、２５μｇ／ｍＬより大きい所望の飽和溶解性が良好に達成された。ハンマー粉砕は、１００〜３５５μｍの範囲の大きさを有する粒子の最も大きいまとまりを有する、適切な粒径分布を有する粒子を生産した。
【００９５】
さらなるエクストルージョン実験は、さらにより高い薬物負荷：３０重量％の製剤原料（上記のとおり）および７０重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、を有するより大きいスケールのエクストルーダーを使用する、好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ベースの固体分散体上で行われた。エクストルーダーにおける温度プロファイルは、ゾーン２の６０℃からダイゾーンの１６０℃までの範囲であった。スクリューデザインは２つのニ―ディングブロックを有する要素を調べることを含んだ。スクリュー速度は３５０ｒｐｍ（rounds per minute）に設定され、スループットは１．０ｋｇ／ｈであった。融解温度は約１６０℃で融解圧力は１ｂａｒ未満と推定された。結果として得られる固体分散体は、１．５重量％未満のディストマーを含んだ。結果として得られる分散体は、約８１〜８３℃のガラス転移温度を有した。ハンマー粉砕は、１００〜３５５μｍの範囲の大きさを有する粒子の最も大きいまとまりを有する、適切な粒径分布を有する粒子を生産した。
【００９６】
それゆえ、ホットメルトエクストルージョンは、好ましく高い薬物負荷、良好なバイオアベイラビリティ―および好ましく高いユートマー含有量で、一層のアモルファス固体分散体、すなわち重合体マトリクスにおいて分子的に分散した製剤原料を有する固溶体を提供した。
【００９７】
例４：ホットメルトエクストルージョンによって製造される固体分散体のさらなる例
共回転ツインスクリューエクストルーダー（ＺＳＥ  １８  ＨＰ−ＰＨ；Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ）およびハンマー粉砕を使用するさらなるプロセスの最適化は、８０重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４および２０重量％の製剤原料の固体分散体におけるより有利なユートマー：ディストマー比（０．３重量％ディストマーに至るまで）、ガラス転移温度１０９℃、アモルファス外観および好ましい溶解特性を提供するさらなるプロセス最適化を許容した。各（スクリュー速度、プロセス温度、および供給速度）の若干異なるプロセス条件で得られた様々なサンプルの溶解測定からの結果は以下の表に表される：
【表３】
2020512367.tif 000005
AUC90: ９０分（後）での曲線下の領域
C90：９０分後の濃度
Cmax90:９０分以内の最大濃度
【００９８】
溶解試験は以下のとおり行われた：５０ｍｇの活性錠剤を１００ｍLの溶解容器に添加した。溶解媒体（ＦａＳＳＩＦ  ｐＨ６．５）を３７℃に予熱した。ハネ（paddle）を２５０ｒｐｍで運転した。タイマーをスタートし、１００ｍＬの溶解媒質を容器に添加した。１分後、ハネの速度を２００ｒｐｍに下げた。各サンプル採取前３分の時点で、１ｍＬのサンプルを１０μｍのフィルターを有するシリンジおよびカニュラを用いて除去し、その後それを０．４５μｍＰＴＦＥフィルターで置き換えて、サンプルをＨＰＬＣバイアルに浸透させた。５０μＬの濾液を２５０μＬの希釈液を用いて新しいバイアルに移した。サンプルを４、１０、１５、２０、３０、４０および９０分で採取した。
ＦａＳＳＩＦ：３ｍＭタウロコール酸ナトリウム；０．７５ｍＭレクチン；１０５．９ｍＭ塩化ナトリウム；２８．４ｍＭ一塩基性リン酸ナトリウムおよび８．７ｍＭ水酸化ナトリウム，ｐＨ６．５
【００９９】
例５：例示のカプセル製剤
硬いゼラチンカプセルが示された重量パーセントの充填物で以下の成分を含む充填物を伴って提供された：
【表４】
2020512367.tif 000006
【０１００】
例６：例示の錠剤製剤（ｗ／ｏコーティング）
錠剤を錠剤重量の示唆された重量パーセントで以下の成分を含む組成物を用いて生産した。１．０〜２．０ＭＰａの引張強度を前提とした。
【表５】
2020512367.tif 000007
【０１０１】
例７：治療効果
製剤原料によるＤＮＡ−ＰＫ阻害の治療妥当性がイオン化する放射線
かかるとおりの製剤原料によるＤＮＡ−ＰＫ阻害の治療妥当性は、ｉｎ  ｖｉｖｏでイオン化放射線（ＩＲ）、臨床的に確立されたＤＳＢ−誘導処置との組み合わせで調査された。製剤原料は６匹のヒトのがんのマウス異種移植モデルにおいて活性を試験された。モデルは異なるがん症状（結腸、肺、頭および首、膵臓）、および組織学的サブタイプ（腺、扁平上皮、大細胞）から選択された。イオン化放射線は一日２Ｇｙの画分されたスケジュールを使用して連続５日にわたって投与され（総放射線量＝１０Ｇｙ）、放射線の各画分前１０分に経口で与えられた（ＯＮＣ３９７−１−２ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−３ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−４ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−５ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−８ＡＺ）。
全てのモデルにおいて、製剤原料の経口投与は放射線効果の強い増強をもたらした。効果を増強する放射線治療は、１５０ｍｇ／ｋｇの治験群の最初の容量の４００％に達するまでの時間による試験モデルにわたって定量化された。結果としてもたらされたＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットはログランク検定によって比較された。この処置設定における増強比は、１．５（Ａ５４９、ＨＣＴ１１６）〜２．６（ＮＣＩ−Ｈ４６０）の間に見出された。
【０１０２】
例８：スプレー乾燥によって製造される固体分散体
１０、２５または５０重量％のいずれかの製剤原料（上に記載される無水結晶形態Ｉから出発する）および５０、７５または９０重量％のいずれかのポリマーマトリックスを含む固体分散体は、実験室スケールのスプレー乾燥機（４Ｍ８−ＴｒｉＸ（ＰｒｏＣｅｐＴ））を使用する１．５ｇの材料から出発するスプレー乾燥によって製造された。使用されるポリマーは：Ａｑｏａｔ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４であり、それは上に詳細に記載されており、以下の条件下である：
５０、７５または９０重量％Ａｑｏａｔ（登録商標）：スプレー溶液：ジクロロメタン：メタノール９０：１中１％（ｍ／ｍ）の固体、入口温度：８０℃、空気流量：０，３ｍ３／ｍｉｎ、噴霧する空気：１０Ｌ／ｍｉｎ、ノズルの大きさ：１ｍｍ、供給速度：２ｍＬ／ｍｉｎ。
５０、７５または９０重量％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４：スプレー溶液：ジクロロメタン：メタノール９０：１中２％（ｍ／ｍ）の固体、入口温度：８０℃、空気流量：０，３ｍ３／ｍｉｎ、噴霧する空気：１０Ｌ／ｍｉｎ、ノズルの大きさ：１ｍｍ、供給速度：２ｍＬ／ｍｉｎ。
５０、７５または９０重量％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ：スプレー溶液：ジクロロメタン：メタノール９０：１中２％（ｍ／ｍ）の固体、入口温度：５０℃、空気流量：０，３ｍ３／ｍｉｎ，噴霧する空気：１０Ｌ／ｍｉｎ、ノズルの大きさ：１ｍｍ、供給速度：２ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０３】
スプレー乾燥材料の第２の乾燥は２００ｍｂａｒでデシケーター内でなされた。材料は完全にアモルファスであった。
溶解試験は上記サンプル全てに対して以下の試験条件を使用して行った：１０重量％の製剤原料のためのおよそ６．５ｍｇの固体分散体、２５重量％の製剤原料のためのおよそ２．６ｍｇの固体分散体および５０重量％の製剤原料のためのおよそ１．３ｍｇの固体分散体（全ての試験したサンプルを６５０μｇの量の製剤原料に正規化（normalization））を１．５ｍＬのエッペンドルフキャップ（cap）に量り取った。溶解媒質（ＦａＳＳＩＦ  ｐＨ６．５）を３７℃に予熱した。１．３ｍＬの予熱した溶解媒質をエッペンドルフキャップに添加した。サンプルを１分間ボルテックスし、その後３７℃で貯蔵した。各サンプルを採取する時点前２．５分に、サンプルを１分間１００００ｒｐｍで遠心分離した。５０μＬの上澄みを１５０μＬの希釈液を用いてＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣを使用して分析した。手順が繰り返されるとき、残りのサンプルを２５秒間ボルテックスして次の時間点まで３７℃で貯蔵した。サンプリング時間点：５、１０、１５、３０、６０、９０および１２０分。
【０１０４】
結果としてもたらされる溶解曲線は図３に説明される。
‐Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯマトリックスにおける製剤原料の固体分散体は、１０重量％の製剤原料の分散のための最高の溶解を提供する。しかしながら、製剤内の製剤原料の量の溶解挙動のクリアな依存が検出された。
‐Ａｑｏａｔ（登録商標）マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は沈殿しないクリアな超飽和を提供した。製剤内の製剤原料の量のほんの少しの影響のみが検出された。
‐Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は、続く沈殿を有するクリアな超飽和を提供した。製剤内の製剤原料の量のほんの少しの影響のみが検出された。１０重量％の製剤原料の分散が最も高い超飽和を示したのに対し、２５重量％および５０重量％の製剤原料の分散は、ほとんど同じ超飽和および沈殿を示した。
【０１０５】
しかしながら、固体分散体の溶解性は、しかし固体分散体の品質を評価するとき考慮されるべき１つの要因である。
安定性に関して：
‐Ａｑｏａｔ（登録商標）マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は、溶解性能において無視できる程度の損失のみを示した。４０℃且つ７５％の相対湿度で１２週間貯蔵後に、サンプルのＸ線回折分析がアモルファス材料のみを露わにした。許容できる増大する不純物のみが検出された。
‐Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は経時的に溶解性能において変化を示さなかった。２５℃且つ６０％の相対湿度で１２週間貯蔵後に、サンプルのＸ線回折分析がアモルファス材料のみを露わにした。不純物の非常に少量の増大のみが検出された（Ａｑｏａｔマトリックスよりなお少ない）。
‐Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯマトリックスにおける製剤原料の固体分散体が最高の溶解を示した一方、４０℃且つ７５％の相対湿度で１２週間貯蔵後の溶解性能および不純物レベルは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４およびＡｑｏａｔ（登録商標）マトリックス分散体と比較して著しく劣った。
【０１０６】
したがって、スプレー乾燥により製造される、ＨＰＭＣＡＳのポリマーマトリックスにおける固体分散体、本明細書におけるＡｑｏａｔ（登録商標）は、特に好ましい態様の中にあり、とりわけ約７５重量％のＨＰＭＣＡＳにおける約２５重量％製剤原料の固体分散体である。
【０１０７】
例９：さらなるスプレー乾燥による固体分散体の例
さらなるスプレー乾燥実験は、特注の実験室スケールのスプレー乾燥機を使用して、固体分散体に基づくＡｑｏａｔ（登録商標）（７５重量％）上で行われた。スプレー乾燥は以下の条件下で行われた：
スプレー溶液：ジクロロメタン：メタノール９０：１０において６重量％の固体、温度：９６℃、ガス流量：４５０ｇ／ｍｉｎ、噴霧圧力：１２０ｐｓｉ、噴霧器：圧力Ｓｗｉｒｌ  Ｓｃｈｌｉｃｋ２．０、供給速度：２７ｇ／ｍｉｎ。
【０１０８】
スプレー乾燥材料の第２の乾燥は４０℃で２２時間の対流トレイ乾燥機においてなされた。
サンプルのＸ−線回折分析はアモルファス材料のみを露わにした。
ユートマー：ディストマー比に関して、得られたＡｑｏａｔ（登録商標）ベースの固体分散体は、４０℃で７５％の相対湿度で、２６週間の貯蔵後でさえ９５％を超えるユートマー含有量を提供した。有利には、総分解生成物の合計は２％より小さかった。
【０１０９】
例１０：共沈によって製造される固体分散体
２０または３５重量％のいずれかの製剤原料（製造において上記無水結晶形態Ｉを使用する）および８０または６５重量％のいずれかのポリマーマトリックスを含む固体分散体を共沈スクリーニングによって製造した。使用されるポリマーは：上に詳細に記載されている、ＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣＰである。
【０１１０】
ＤＭＡ中の化合物およびポリマー（約２０または３５重量％の化合物からポリマー）の透明溶液を製造する。７０μＬの透明なＤＭＡ溶液をマルチチャンネルピペットによって、冷却し１ｍＬのガラスバイアル中で激しく撹拌した逆溶剤（７００μＬ  ＨＣｌ溶液、０．０１Ｎ、ｐＨ２）に滴加注入した。結果としてもたらされた懸濁液を濾過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥する。
固体分散体のＸ線回折分析はＨＭＰＣＡＳおよびＨＰＭＣＰにおける両方の製剤原料濃度のために結晶材料の証拠を示さなかった。
【０１１１】
例１１：分析方法
固体状態、とりわけ結果としてもたらされる固体分散体のアモルファスの性質（nature）は、以下に記載される前述の例の分析を用いる適切な方法を用いて、Ｘ線回折測定によっておよび／またはＤＳＣ測定によって評価され得る。ある態様に対して、分析方法の修飾が必要であるか有利であり得ることを当業者に明らかにするだろう。加熱速度のかかる適合などの、かかる修飾は、当業者に容易に確認されるだろう。  
ＸＲＤ：
測定は、以下のパラメータを設定することによるＭｙｔｈｅｎ１Ｋ  Ｓｉ−ｓｔｒｉｐ検出器（ＰＳＤ）を備えたＳｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１回折計上のＣｕ−Ｋα１放射線を用いて透過幾何学において行われた。：
・アモルファスフィルム間の製造
・角度範囲：１°２θ−４１°２θ
・角度分解能：０．０３°２θ
・有するＰＳＤステップ  ０．０９ ２θ
・測定時間：６０ｓ／ＰＳＤ−ステップ
・発電機設定  ４０ｍＡ、４０ｋＶ
【０１１２】
ＤＳＣ：
ＤＳＣ研究はＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で行われた。２０ｍｇの固体分散体、例えば粉砕された押出物を、１００μＬのＤＳＣアルミニウム坩堝に量りとり、蓋で密封し、それは測定前に手動で穴をあけられた。３つの加熱サイクルが行われた：２５〜１８０℃まで５Ｋ／ｍｉｎの傾斜で、その後１８０℃で５分間維持し、その後−５Ｋ／ｍｉｎで、１８０〜２５℃まで冷却した。４つの加熱サイクルの間、２５〜１８０℃までの加熱は、１０Ｋ／ｍｉｎのみの傾斜で達成された。ガラス転移温度Ｔｇは、第２、３および４の加熱サイクルで決定された。
【０１１３】
単一のガラス転移温度は一相のアモルファスシステムの兆候である。
ＨＰＬＣ：
製剤原料、とりわけ可能な分解生成物に関する完全性を、以下の通りＨＰＬＣにより評価することができる：
システム：Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC system
方法：１０μＬのサンプルを注入し、２９８ｎｍで働くダイオードアレイ検出器によって定量化した。使用される溶離液はＭｉｌｌｉＱ水と０．１％トリフルオロ酢酸およびＡＣＮとの９５：５〜５：９５（ｖ／ｖ）の二元混合物であった。線型勾配は１３分以内で９０％相Ａ〜１００％Ｂまでで実行した。ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ逆相カラム（３μｍパッキングを有する４．６ｘ５０ｍｍ）を使用し、３５℃まで一定に加熱した。
【０１１４】
エナンチオマー不純物の程度を、定量的キラルＨＰＬＣを使用して以下の通り評価できる：
システム：Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC system
方法：５μＬのサンプルを注入し、２７３ｎｍで働くダイオードアレイ検出器によって定量化した。使用される溶離液は、０．１％ギ酸を有するｎ−ヘキサン（相Ａ）および０．１％ギ酸を有するイソプロパノール（相Ｂ）であった。８０％の相Ａおよび２０％の相Ｂを有するアイソクラチック勾配は４０分以内で実行した。Ａ  Ｌｕｘセルロース−１カラム（５μｍパッキングを有する４．６ｘ１５０ｍｍ）が使用し、３５℃まで一定に加熱した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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