(57)【要約】  本開示は、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節に有用である化合物の新規な群を提供する。本化合物は、一般式（Ｉ）2020503295.tif 000061を有し、式（Ｉ）の可変要素Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義される。本開示は、本化合物を含む医薬組成物、ならびにＢＡＣＥの生物活性に起因するＡβプラーク形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のための化合物および組成物の使用も提供する。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。
2020503295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020503295.tif 000054
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−（ＨＣ＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’、−（ＨＣ＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルおよび前記Ｃ２〜６アルケニルは、（ｉ）１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるか、または（ｉｉ）−ＣＮ、ＯＨ、メトキシもしくは５員窒素含有ヘテロアリールで任意選択的に置換され、前記５員窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ１’は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはオキサゾリルメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ
【化２】
2020503295.tif 000055
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩ
【化３】
2020503295.tif 000056
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩ’
【化４】
2020503295.tif 000057
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＮ、
【化５】
2020503295.tif 000058
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ２’は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ２’は、Ｆである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、メチル、−ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２Ｆである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４は、Ｆである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５は、Ｈ、シクロプロピル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、前記フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたは２−オキサゾリルメトキシから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５は、Ｈ、
【化６】
2020503295.tif 000059
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
２−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−フルオロニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（４−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；または
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
から選択される、請求項１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５は、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、前記フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルは、−ＣＮ、メチル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたは２−オキサゾリルメトキシから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５は、
【化７】
2020503295.tif 000060
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
２−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；または
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
から選択される、請求項１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４３４，７２１号明細書の利益を主張しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節のための薬学的に活性な化合物およびその医薬組成物に関する。本明細書では、ＢＡＣＥの生物活性に起因するβ−アミロイドプラークの形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のためのこれらの化合物およびその医薬組成物の使用が提供される。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で１２００万人を超える高齢者が患っており、重要なことに罹患者数が増え続けている。ＡＤは、６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは、一般に、記憶力、論理的思考、判断力および見当識の進行性低下によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認知機能に広範な障害が生じるまで運動能力、感覚能力および発声能力に支障をきたす。認知機能の喪失は、徐々に生じる。重度の認知機能障害を有する患者および／または末期のＡＤと診断された患者は、一般に、寝たきりであり、失禁があり、療護に依存している。ＡＤ患者は、最初の診断後、平均して約９〜１０年で最終的に死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断され次第ＡＤを効果的に治療する必要がある。
【０００４】
ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴付けられる。第１の変化であるβアミロイドプラークの形成は、ＡＤが脳および脳血管（βアミロイド血管症）における特徴的なβアミロイド（Ａβ）ペプチド沈着物（通常、Ａβ「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）の形成によって引き起こされるという考えを表す「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。Ａβおよび付随するアミロイドプラークの形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることを豊富な証拠が示唆している。Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、微小管結合タンパク質タウの凝集形態からなる神経細胞内神経原線維変化の形成である。ＡＤ患者で見出される以外に、神経細胞内神経原線維変化は、他の認知症誘発性障害においても見出される。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７−３４（１９９２）。
【０００５】
Ａβペプチドの進行性脳沈着がＡＤの病理発生で有力な役割を果たし、認知症状に数年またはさらには数十年先行する場合があることをいくつかの証拠が示している。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ  ６（４）：４８７−４９８（１９９１）。培養物中で増殖させた神経細胞からのＡβペプチドの放出ならびに健常者およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの存在が実証されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検により、記憶および認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にＡβおよびタウペプチドを含む多数の病変が明らかになった。
【０００６】
さらに限定された解剖学的分布でのより少数のこれらの病変は、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見出される。アミロイドを含有するプラークおよび血管性アミロイド血管症は、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）および他の神経変性障害を有する個体の脳でも見出された。
【０００７】
Ａβペプチドの形成は、ＡＤ発症の原因となる前兆または要因であると推定されている。より詳細には、認知に関与する脳の領域でのＡβペプチドの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。Ａβプラークは、主としてＡβペプチドで構成される。Ａβペプチドは、大きい膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質切断から誘導され、約３９〜４２のアミノ酸残基で構成されるペプチドである。Ａβ  １−４２（４２アミノ酸長）は、ＡＤ患者の脳におけるこれらのプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００８】
同様のプラークは、レビー小体型認知症のいくつかのバリアントおよび筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβペプチドは、脳アミロイド血管症において脳血管を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質のミスフォールディングによる疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドによって共有されるタンパク質フォールドである、特徴的なβシート構造を示す原繊維Ａβ凝集体で構成される。実験用ラットの研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がＡＤ発症における原因物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８）。
【０００９】
β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼがＡＰＰのプロセシングまたは切断に関与し、その結果、Ａβペプチドが形成される。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常、メマプシンとも呼ばれる）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（ｓＡＰＰβ）および（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成し、その後、γ−セクレターゼによって切断されてＡβペプチドを生じる。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって切断されて、Ａβプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるｓＡＰＰαを生成することも判明している。この代替的な経路は、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシングフラグメントについての説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号明細書、同第５，７１２，１３０号明細書および同第５，９４２，４００号明細書に見出される。
【００１０】
ＢＡＣＥは、５０１のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセシングに関与する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように称される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５４０（１９９９）および国際特許出願国際公開第２０００／０１７３６９号パンフレットで記載されている。Ａβペプチドは、ＢＡＣＥによって開始されるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提唱されている。さらに、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセシングは、Ａβペプチド生成の速度を制限するステップであると考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ３：１−１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療に望ましい。
【００１１】
研究は、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療と関連し得ることを示している。ＢＡＣＥ酵素は、Ａβペプチドの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスは、Ａβペプチドを生成せず、神経細胞脱落およびある種の記憶欠損を含むＡＤ関連病理を有しない。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，ｐａｇｅｓ  １−２５（２００７）。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配させると、ＢＡＣＥ欠損マウスの後代は、対照動物と比較して脳抽出物中のＡβペプチド量の減少を示す。Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１−２３２（２００１）。ＢＡＣＥがＡβペプチドの形成を開始するという事実およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害、したがってＡβペプチドおよびその関連する毒性の低減を目的とする治療法の開発のための直接的かつ有力な理由を提供する。この目的のために、β−セクレターゼ活性の阻害および対応する脳内Ａβペプチドの減少は、ＡＤおよび他のＡβペプチドまたはプラーク関連障害を治療するための治療方法を提供するはずである。
【００１２】
したがって、ＡＤに対する可能性のある治療としてＡβペプチド形成および沈着を制御または低減するアプローチは、研究者および投資家の両方から同様に非常に大きい注目、支持および協力を得ている。小分子γ−セクレターゼ阻害剤であるＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）というＡβペプチド低下剤は、ＡＤの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験に進んだ。血漿におけるセマガセスタットの薬物動態ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学的反応としての血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβペプチドレベルが単回および複数回用量で健常ヒト対象において評価され、また薬物動態および薬力学的変化も軽度〜中等度のＡＤ患者において２回の臨床試験で評価された（Ｈｅｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７−１６６４（２００９）；Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７−３２５（２００７）；およびＳｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６（４）：６０２−６０４（２００６））。ＡＤおよびプラーク関連障害を治療するための試みにおいて、さらなるアプローチがとられている。例えば、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３（３）：３１９−３２９（２０１４）を参照されたい。
【００１３】
さらに、以下の例示的な特許出願公報の各々は、ＡＤおよび他のβ−セクレターゼ介在性障害を治療するのに有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載している：国際公開第２０１４／０９８８３１号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７９４号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７８８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９７０３８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３１９０号パンフレット、国際公開第２０１４／０６６１３２号パンフレット、国際公開第２０１４／０６５４３４号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５５３号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５４９号パンフレット、国際公開第２０１４／０４５１６２号パンフレット、国際公開第２０１４／０１３０７６号パンフレット、国際公開第２０１３／１８２６３８号パンフレット、国際公開第２０１３／１６４７３０号パンフレット、国際公開第２０１３／０３０７１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２８６７０号パンフレット、国際公開第２０１３／００４６７６号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３４号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３０号パンフレット、国際公開第２０１２／１４７７６２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３９４２５号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８７３４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書、国際公開第２０１１／０２９８０３号パンフレット、国際公開第２０１１／００５７３８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書、国際公開第２０１０／０１３７９４号パンフレット、国際公開第２０１０／０１３３０２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書、米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書、国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット、国際公開第２００９／１３４６１７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書、欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号パンフレットの均等物）および欧州特許第１９４２１０５号明細書。
【００１４】
リソソームアスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は、真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、飲食作用、貪食作用または自己貪食作用により送達されたその中のエンドソーム区画内およびリソソーム区画内におけるタンパク質基質の酸依存的な広範囲のタンパク質分解または部分的なタンパク質分解の達成に必須である。ＣａｔＤは、細胞質ゾルおよび細胞外環境において生理的ｐＨで小さいサイズの基質に作用する場合もある。マウスおよびショウジョウバエのＣａｔＤノックアウトモデルにより、組織の恒常性維持および器官発生におけるＣａｔＤの多重の病態生理学的役割が目立ってきている。
【００１５】
タンパク質ＣａｔＤの阻害は、望ましくない副作用において関連付けられている。例えば、ＣａｔＤの阻害は、有害な網膜発生および網膜萎縮症に関連すると考えられている。特に、マウスでは、ＣａｔＤは、網膜光受容細胞の代謝維持に必須であり、その不足によりその細胞のアポトーシスが誘導される一方、内顆粒層（ＩＮＬ）神経細胞の脱落は、ミクログリア細胞からの一酸化窒素放出により媒介されることが判明した。しかしながら、そのまさに同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬを欠損するマウスの網膜に萎縮性の変化が検出されなかったことも判明した。Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６−１６１（２００３）。さらに、ＣａｔＤ欠損の動物モデルは、バッテン病として一括して知られる小児神経変性疾患の群である神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）において観察される表現型に類似した進行性で過酷な神経変性表現型により特徴付けられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失によってアポトーシスマーカーが妨げられるが、ＣａｔＤ欠損により誘導される神経細胞死および神経変性は、妨げられないことが示され、これは、マクロオートファジー・リソソーム性分解経路の変化が、アポトーシスが存在しないなかでＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死を媒介し得ることを示唆する。Ｓｈａｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ３（５）：４７４−４７６（２００７）。最後に、ＣａｔＤの阻害の有害作用は、Ｆｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）に提示されているデータから明らかである。そのＰＬｏＳ  Ｏｎｅ論文の著者らは、ＣａｔＤのノックダウンがゼブラフィッシュにおいて網膜色素上皮に影響を与え、浮袋の個体発生を障害し、かつ早期死亡を引き起こすことを見出した。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンにより生じた主な表現型の変化は、１．眼および網膜色素上皮の異常発生；２．浮袋の欠如；３．皮膚色素沈着過剰；４．成長の低下および早期死亡であった。レスキュー実験により、これらの表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与が確認された。
【００１６】
さらにこの文献を考慮すると、このような毒性所見がヒトＢＡＣＥ介在性ＡＤ臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性試験において、より高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを示した後、ＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層は、封入体および広範囲の損傷を有した。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれた人々は、異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０００／０１７３６９号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０９８８３１号
【特許文献６】国際公開第２０１４／０９９７９４号
【特許文献７】国際公開第２０１４／０９９７８８号
【特許文献８】国際公開第２０１４／０９７０３８号
【特許文献９】国際公開第２０１４／０９３１９０号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０６６１３２号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０６５４３４号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０６２５５３号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０６２５４９号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０４５１６２号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０１３０７６号
【特許文献１６】国際公開第２０１３／１８２６３８号
【特許文献１７】国際公開第２０１３／１６４７３０号
【特許文献１８】国際公開第２０１３／０３０７１３号
【特許文献１９】国際公開第２０１３／０２８６７０号
【特許文献２０】国際公開第２０１３／００４６７６号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１６２３３４号
【特許文献２２】国際公開第２０１２／１６２３３０号
【特許文献２３】国際公開第２０１２／１４７７６２号
【特許文献２４】国際公開第２０１２／１３９４２５号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１３８７３４号
【特許文献２６】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書
【特許文献２９】国際公開第２０１１／０２９８０３号
【特許文献３０】国際公開第２０１１／００５７３８号
【特許文献３１】米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書
【特許文献３２】国際公開第２０１０／０１３７９４号
【特許文献３３】国際公開第２０１０／０１３３０２号
【特許文献３４】米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書
【特許文献３６】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献３７】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書
【特許文献４０】欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号の均等物）
【特許文献４１】欧州特許第１９４２１０５号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献２】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７−３４（１９９２）
【非特許文献３】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ  ６（４）：４８７−４９８（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５−３２７（１９９２）
【非特許文献５】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２−９７（２００４）
【非特許文献６】Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８）
【非特許文献７】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５４０（１９９９）
【非特許文献８】Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ３：１−１９（１９９７）
【非特許文献９】Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，ｐａｇｅｓ  １−２５（２００７）
【非特許文献１０】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１−２３２（２００１）
【非特許文献１１】Ｈｅｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７−１６６４（２００９）
【非特許文献１２】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７−３２５（２００７）
【非特許文献１３】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６（４）：６０２−６０４（２００６）
【非特許文献１４】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３（３）：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献１５】Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６−１６１（２００３）
【非特許文献１６】Ｓｈａｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ３（５）：４７４−４７６（２００７）
【非特許文献１７】Ｆｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）
【非特許文献１８】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、他のタンパク質または生物学的経路の発現および／または機能による介入あるいはその低減および／または直接的もしくは間接的阻害に場合により起因する望ましくない副作用の問題がなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、かつＢＡＣＥに対して選択的な化合物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本明細書で開示される化合物は、β−セクレターゼ活性の調節に有用であり、かつＡＤの治療法として有用である。特に、本明細書で提供される化合物は、Ａβペプチドの形成の制御または低減に有用であり、結果として脳およびＣＮＳの両方におけるＡβプラークの形成の制御および／または低減に有用である。この目的のために、本化合物は、ＡＤならびに他のβ−セクレターゼおよび／またはプラーク関連および／もしくは介在性障害の治療に有用である。例えば、本化合物は、ＡＤならびに脳におけるＡβペプチドの沈着または蓄積およびプラーク形成を伴う他の疾患または病態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。
【００２１】
第１に、本明細書では、式Ｉ
【化１】
2020503295.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−（ＨＣ＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’、−（ＨＣ＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは、（ｉ）１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるか、または（ｉｉ）−ＣＮ、ＯＨ、メトキシもしくは５員窒素含有ヘテロアリールで任意選択的に置換され、５員窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ１’は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはオキサゾリルメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
第２に、本明細書では、式Ｉの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
第３に、本明細書では、薬剤として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２４】
第４に、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２５】
第５に、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。加えて、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２６】
第６に、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２７】
ここで、本開示の実施形態に詳細に言及する。本開示のある種の実施形態が記載されることになるが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することが意図されないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本開示の実施形態の趣旨および範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態および均等物を包含するように意図される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
実施形態１として、本明細書では、式Ｉ
【化２】
2020503295.tif 000004
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−（ＨＣ＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’、−（ＨＣ＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１’または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは、（ｉ）１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるか、または（ｉｉ）−ＣＮ、ＯＨ、メトキシもしくは５員窒素含有ヘテロアリールで任意選択的に置換され、５員窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ１’は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはオキサゾリルメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
実施形態２として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。
【化３】
2020503295.tif 000005
【００３０】
実施形態３として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
【化４】
2020503295.tif 000006
【００３１】
実施形態４として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ’の化合物である。
【化５】
2020503295.tif 000007
【００３２】
実施形態５として、本明細書では、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１は、−ＣＮ、
【化６】
2020503295.tif 000008
である。
【００３３】
実施形態６として、本明細書では、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’は、Ｈである。
【００３４】
実施形態７として、本明細書では、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’は、Ｆである。
【００３５】
実施形態８として、本明細書では、実施形態１〜７のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ３は、メチル、−ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００３６】
実施形態９として、本明細書では、実施形態１〜７のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２Ｆである。
【００３７】
実施形態１０として、本明細書では、実施形態１〜９のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｆである。
【００３８】
実施形態１１として、本明細書では、実施形態１〜１０のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、シクロプロピル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたは２−オキサゾリルメトキシから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換される。
【００３９】
実施形態１２として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、
【化７】
2020503295.tif 000009
である。
【００４０】
実施形態１３として、本明細書では、
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
２−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−フルオロニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（４−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；または
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４１】
実施形態１４として、本明細書では、実施形態１〜１０のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルは、−ＣＮ、メチル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたは２−オキサゾリルメトキシから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換される。
【００４２】
実施形態１５として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、
【化８】
2020503295.tif 000010
である。
【００４３】
実施形態１６として、本明細書では、
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
２−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン；
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル；または
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
実施形態１７として、本明細書では、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００４５】
実施形態１８として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物が提供される。
【００４６】
実施形態１９として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物が提供される。
【００４７】
実施形態２０として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物が提供される。
【００４８】
実施形態２１として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物が提供される。
【００４９】
実施形態２２として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物が提供される。
【００５０】
実施形態２３として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物の使用が提供される。
【００５１】
実施形態２４として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物の使用が提供される。
【００５２】
実施形態２５として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物の使用が提供される。
【００５３】
実施形態２６として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態１７による医薬組成物の使用が提供される。
【００５４】
実施形態２７として、本明細書では、βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００５５】
実施形態２８として、本明細書では、アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００５６】
実施形態２９として、本明細書では、軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００５７】
実施形態３０として、本明細書では、プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００５８】
前述の記載は、単に本開示の特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【００５９】
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
【００６０】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という表現によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、特に記載のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、任意の可変要素が化学式に２つ以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎におけるその定義と無関係である。化学構造および化学名が不一致である場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。
【００６２】
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子および回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、かつアトロプ異性的に純粋な）および本明細書で開示される任意の化学構造（全てまたは一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物および本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物および前記医薬組成物または立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体またはその混合物は、当技術分野でよく知られる方法および本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ  ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」化合物は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、かつ２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。構造の立体化学または構造の一部が例えば太字または破線で示されない場合、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。これは、分子の残部への基の結合点を示す、結合に垂直に描かれる波線と混同されるべきではない。
【００６４】
互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体を示す。
【化９】
2020503295.tif 000011
【００６５】
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。
【００６６】
同位体標識化合物
さらに、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（２Ｈ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキームおよび実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００６７】
溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態または非溶媒和形態で存在し得る。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩および化学量論的または非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
【００６９】
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。
【００７０】
非結晶および結晶形態
ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物およびその立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物は、非結晶形態および結晶形態（多形）などの様々な形態で存在し得る。したがって、本開示の範囲は、全てのこのような形態を包含するものと理解されるべきである。
【００７１】
種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物および使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子、例えば１〜４個および１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。Ｃ１〜４アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１〜６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指し、炭化水素鎖は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する。Ｃ２〜６アルケニルの代表的な例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルケニル」は、当業者に理解されるとおり、「シス」および「トランス」配置あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する炭化水素鎖を包含する。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環分子から水素を除去することによって得られる炭素環置換基を指し、環状骨格は、例えば、３〜８個の炭素（Ｃ３〜８シクロアルキル）または３〜６個の炭素（Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。「シクロアルキル」は、単環式環であり得、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールを指す。単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環である。５員環は、２つの二重結合ならびに１、２、３または４個の窒素原子および／または任意選択的に１個の酸素原子もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合ならびに１、２、３または４個の窒素原子からなる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語「５員窒素含有ヘテロアリール」は、上で定義されるとおりの５員ヘテロアリール環を指し、環原子の１〜４個が窒素であり、残りの環原子が炭素である。５員窒素含有ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるとおりの３〜８員シクロアルキルを指し、環炭素原子の少なくとも１個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。６員ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１−１９（１９７７）。また、Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物または製剤を調製するために本明細書で開示される化合物または塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒトおよび動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
【００８３】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、対象を治療して、対象の疾患もしくは病態の１つ以上の徴候および症状を緩和するか、または１つ以上のこのような徴候および症状を除去するだけでなく、無症候性の対象を予防的に治療して疾患もしくは病態の発症を予防するか、または疾患もしくは病態の進行を予防するか、遅らせるか、もしくは逆転させることも指す。
【００８４】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって求められる、組織、系または対象の生物学的または医学的応答を誘発することになる、本明細書で開示される化合物の量を指す。本用語は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により、組織、系または対象において予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または低減することになる、本明細書で開示される化合物の量も包含する。
【００８５】
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節および以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順および本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【００８６】
一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の可変要素は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義されるとおりの可変要素である。全ての出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。
【００８７】
【化１０】
2020503295.tif 000012
式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるとおりに合成され得る。ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物ｉは、当業者に知られる方法またはその全体が参照として、本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに開示されるとおりの方法によって合成され得る。アルケンｉｉｉは、化合物ｉを、Ｗが例えばトリブチルスタンニルなどのトリアルキルスタンニルであるメタル酸アルケンｉｉと、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中においてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒を使用するスティルカップリング条件下で反応させることにより得られる。あるいは、アルケンｉｉｉは、化合物ｉを、Ｗが例えばトリメチルシリルであるシリル置換アルケンｉｉと、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中において、例えばヨウ化銅（Ｉ）、トリメチルアミンなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒を使用する薗頭カップリング条件下で反応させることにより得られる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、上記の段落において言及されたカップリング条件などの薗頭カップリング条件下でアルケンｉｉｉを化合物ｉｖと反応させることにより得られる。あるいは、式Ｉの化合物は、上記の段落において言及されたカップリング条件などの薗頭カップリング条件下で化合物ｉをアルケンｖと反応させることにより得られる。
【００８９】
当業者によって理解されるように、上述の合成スキームおよび代表的な例は、本出願において記載および特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。さらなる方法が当業者に明らかであろう。加えて、上述の様々な合成工程を代替の順番または順序で実施して所望の化合物を得ることができる。
【００９０】
例えば、これらの手順において、工程は、必要に応じて追加の保護／脱保護工程が先行する場合も追従する場合もある。特に、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基は、それらが特定の反応または化学変換に関与することが意図されないため、本明細書で開示される化合物を調製する際に保護されるかまたは保護される必要が有る場合、様々な既知の従来的な保護基が使用され得る。例えば、ペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類を含み、複数の反応中心、キラル中心ならびに場合により反応試薬および／または反応条件の影響を受けやすい他の部位を有する、天然および合成化合物の合成に通常利用される保護基が使用され得る。
【００９１】
本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の手法（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）において記載されるものを含む。
【００９２】
本明細書に記載される全ての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載される条件下で溶媒の非存在下または存在下（通常）のいずれかにおいて実施することができる。当業者に理解されるように、溶媒は、出発材料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下で反応物質を部分的または完全に可溶化させることが可能であるべきである。溶媒が反応の進行または速度を許容し、かつ／またはそれらに影響を及ぼす能力は、一般に、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件、ならびに濃度を含む反応条件、ならびに反応物質自体に依存する。
【００９３】
本明細書で提供される化合物を合成するための反応の実施に好適な溶媒としては、水；低級アルキル−低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃを含むエステル；脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦを含むエーテル；液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノール；ニトリル、例えばＣＨ３ＣＮ；ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４；酸アミド、例えばＤＭＦ；スルホキシド、例えばＤＭＳＯ；複素環窒素塩基、例えばピリジンを含む塩基；カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ；無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦおよびＨ２ＳＯ４；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸；環状、直鎖状または分岐状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンおよびイソペンタン；ならびにこれらの溶媒の混合物、例えば純粋に有機溶媒の混合液または水含有溶媒の混合液、例えば水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応「後処理」ならびに反応物の処理および／または反応生成物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいても使用され得る。
【００９４】
精製方法は、当技術分野において知られており、例えば結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相および気相）、抽出、蒸留、トリチュレーションならびに逆相ＨＰＬＣを含む。温度、実施時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は、当技術分野において知られており、反応に適切であるように調整され得る。
【００９５】
本開示は、単離され、その場で生成され、かつ単離されないにしても、最終的な所望の化合物を得る前に記載される合成手順により生成される構造を含む「中間体」化合物をさらに包含する。一過性の出発材料からの工程の実施により生じる構造、任意の段階で記載の方法から逸脱した結果生じる構造および反応条件下で出発材料を形成する構造は、全て本開示の範囲に含まれる「中間体」である。
【００９６】
さらに、これらの中間体を作製し、かつさらに反応させるためのプロセスも本開示の範囲に包含されるものと理解される。
【００９７】
本明細書では、新規の出発材料および／または中間体ならびにそれらの調製のためのプロセスも提供される。選択された実施形態において、そのような出発材料が使用され、かつ所望の化合物を得るように反応条件が選択される。出発材料は、既知であるか、市販のものであるか、または当技術分野において知られる方法に従うか、もしくは類似する方法において合成され得る。多くの出発材料を既知のプロセスに従って調製し得、また特に実施例に記載されるプロセスを用いて調製し得る。出発材料の合成において、必要に応じて官能基を好適な保護基で保護し得る。保護基、それらの導入および除去は、上に記載されている。
【実施例】
【００９８】
本節では、式Ｉの化合物およびその作製方法の具体例を提供する。
【００９９】
略称の一覧表
【０１００】
【表１】
2020503295.tif 000013
【０１０１】
一般的な分析方法および精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法および精製方法の説明が提供される。
【０１０２】
クロマトグラフィー：
別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を粗製材料または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのいずれかのシリカゲルカラム（充填済みまたはＳｉＯ２を用いて個別に充填）に通過させ、かつ指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という説明は、生成物が、ヘキサン中の０％〜４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いる、３３０グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
【０１０３】
分取ＨＰＬＣ法：
そのように指定される場合、本明細書で記載される化合物を、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンまたは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）の１つを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１０４】
その機器による典型的な実施には、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）〜１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）の直線勾配による１０分にわたる４５ｍＬ／分での溶出が含まれ、条件を変えて最適な分離を達成することができる。
【０１０５】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器上において３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで収集した。そのように特徴付けられる場合、全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１０６】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
別段の指示がない限り、全ての１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器上において３７６ＭＨｚで測定した。全ての観察されたプロトンは、百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１０７】
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発材料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告された分子イオンを、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ  ＭＳと呼ばれる）により得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
【０１０８】
化合物の名称
本明細書で開示および記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅにおいて利用可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．３ソフトウェアによって提供される命名規則、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）によって提供される命名規則のいずれかを用いて命名された。
【０１０９】
具体例
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。
【０１１０】
実施例１００：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化１１】
2020503295.tif 000014
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１００ｂ）の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１００ａ（国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（０．７４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．６２ｍＬ、１５．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。発泡が終わった後、混合物を分液漏斗に移し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、白色固体として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノールを得た（１００ｂ、０．４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６２．９／３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４７．０，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝４７．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１１】
（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１００ｃ）の調製
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１００ｂ、４４６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．７０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をその溶液に５分間通してバブリングすることにより、反応混合物を脱気し、反応混合物を密閉したバイアル中において６０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１回）、塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、淡褐色のフォームとして（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノールを得た（１００ｃ、４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．２５（ｓ，９Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１２】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１００ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１００ｃ、４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１５分間加熱し、室温に冷却した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、微細なフリットに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、１０％〜９０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘプタン）による精製により、淡黄色のフォームとして（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノールを得た（１００ｄ、２５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１３】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１００）の調製
２−ブロモ−５−シアノピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２４１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１００ｄ、２５２ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をその溶液に５分間通してバブリングすることにより、反応混合物を脱気し、反応混合物を６０℃で２．５時間加熱し、続いて室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を中程度のガラスフリットに通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜９０％ＥｔＯＡｃ（５％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）による残渣の精製により、白色固体として６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（実施例１００、１７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７０（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０１１４】
実施例１０１：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化１２】
2020503295.tif 000015
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０１ｂ）の調製
硫酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（１．３０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。氷を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物がｐＨ約７になるまで１０ＭのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、無色の油として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得て（１０１ｂ、５６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７１％）、これは、静置すると部分的に凝固した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６５．０／３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．３０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）４．５８−４．８８（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｄｄ，Ｊ＝３５．８０，９．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３５．２１，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．９７Ｈｚ，１Ｈ）０．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．４１，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１１５】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０１ｃ）の調製
１０１ｂ（５６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５８．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（４ｍＬ）、（トリメチルシリル）アセチレン（２．１９ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。追加のトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．９ｍｇ）および（トリメチルシリル）アセチレン（２．１９ｍｌ）を加え、反応物を５０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、橙色の固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１０１ｃ、４７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．５５−４．８９（ｍ，２Ｈ）４．２７−４．５４（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ）０．２４（ｓ，９Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１１６】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０１ｄ）の調製
炭酸カリウム（４２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中の１０１ｃ（４７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を５０℃に温め、２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、オフホワイトの固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１０１ｄ、５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．７４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．５８−４．９０（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．５４（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，１Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．９７Ｈｚ，１Ｈ）０．７７（ｔｄ，Ｊ＝６．４１，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１１７】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１０１）の調製
１０１ｄ（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、オフホワイトの固体として６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（１０１、３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．５０，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）４．５８−４．７７（ｍ，２Ｈ）４．３８−４．５８（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）０．５８−０．６４（ｍ，１Ｈ）．
【０１１８】
実施例１０２：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
【化１３】
2020503295.tif 000016
オフホワイトの固体としての本化合物（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３８％）を、出発材料として１０１ｄ（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロピリジン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．６９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．５９−４．９１（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．５５（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．９７Ｈｚ，１Ｈ）０．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１１９】
実施例１０３：５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１４】
2020503295.tif 000017
黄褐色固体としての本化合物（１８ｍｇ、収率４５％）を、出発材料として１０１ｄ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−シアノピリジン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ、２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．６９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．６２−４．９０（ｍ，２Ｈ）４．３０−４．５４（ｍ，２Ｈ）１．８９（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．８０（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１２０】
実施例１０４：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化１５】
2020503295.tif 000018
白色固体としての本化合物（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３９％）を、出発材料として１０１ｄ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−シアノ−３−ピコリン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．６０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．６２−４．９１（ｍ，２Ｈ）４．２９−４．５４（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）１．８８（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．７６−０．８２（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１２１】
実施例１０５：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
【化１６】
2020503295.tif 000019
２−ブロモ−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン（１０５ａ）の調製
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン（１０６４ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、密閉したバイアルにおけるアセトニトリル（８ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として２−ブロモ−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジンを得た（１０５ａ、３４５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２６．０／２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２２】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０５）の調製
オフホワイトの固体としての本化合物（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１８％）を、出発材料として１０１ｄ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０５ａ（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．６１−４．９４（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｑ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，２Ｈ）４．２８−４．５５（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．８１（ｔｄ，Ｊ＝６．３１，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１２３】
実施例１０６：６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化１７】
2020503295.tif 000020
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（１０６ｂ）の調製
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（１０６ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に（トリメチルシリル）−アセチレン（１．９７ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で３分間パージし、続いて自動放出圧力キャップで蓋をし、６０℃で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色油として２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリルを得た（１０６ｂ、２７２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２４】
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１０６）の調製
メタノール（３ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（１０６ｂ、２７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌し、続いて室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油として２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（１０６ｃ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＴＨＦ（４ｍＬ）中において得られた黄色油１０６ｃに２−ブロモ−５−シアノピリジン（１９２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（実施例１０６、４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２工程で収率１６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−５．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１２５】
実施例１０７：６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化１８】
2020503295.tif 000021
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｂ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（０．７２ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、４．０６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に２０ｍＬのＴＨＦ中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（２．０７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１０７ｂ、０．９７ｇ、収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６３８．０／６４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリロニトリル（１０７ｃ）の調製
１０７ｂ（０．７９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＴＦＡ／Ｈ２ＳＯ４（９：１、１０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。残渣を氷浴で冷却し、ｐＨ＞９になるまでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を滴下して加えることにより塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリロニトリルを得た（１０７ｃ、０．３８ｇ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８６．０／３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１０７）の調製
本化合物（７ｍｇ、１６．２μｍｏｌ、収率６％）を、１０７ｃ（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリロニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で出発して実施例１０６について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−１．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０１２８】
実施例１０８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
【化１９】
2020503295.tif 000022
２−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（１０８ａ）の調製
トリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中において０℃で混合した。２−オキサゾールメタノール（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として２−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾールを得た（１０８ａ、１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率１０４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５５．１／２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）．
【０１２９】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０８）の調製
白色固体としての本化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１１％）を、出発材料として１０１ｄ（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０８ａ（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）４．６０−４．９３（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．５５（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１３０】
実施例１０９：２−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【化２０】
2020503295.tif 000023
オフホワイトの固体としての本化合物（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１７％）を、出発材料として１０１ｄ（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−シアノチアゾール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．６５，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．６３−４．９２（ｍ，２Ｈ）４．３０−４．５４（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）１．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．８１（ｔｄ，Ｊ＝６．３１，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１３１】
実施例１１０：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化２１】
2020503295.tif 000024
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノ（１１０ｂ）の調製
密閉式のバイアルをジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１１０ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で充填した。ＴＨＦ（２．７ｍＬ）を加えた後、（トリメチルシリル）−アセチレン（０．９４ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１７ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をその溶液に５分間通してバブリングすることにより、反応混合物を脱気した。バイアルを密閉し、反応物を６０℃に２２時間加熱した。追加のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）−アセチレン（０．９４ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を反応混合物に５分間通してバブリングし、続いて反応物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に移した。相を混合し、有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノールを得た（１１０ｂ、０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９９．０／４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．２６（ｓ，９Ｈ）１．６５（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．５５（ｍ，１Ｈ）３．８８−４．０３（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４０，４．７５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２およびＯＨのピークは、観察されなかった。
【０１３２】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１１０ｃ）の調製
メタノール（２．２ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１１０ｂ、０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１５分間加熱した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１１０ｃを得て、これをさらに精製することなく次の反応において使用した（理論収量であると想定する）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１１０）の調製
密閉式のバイアルを（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１１０ｃ、０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを密閉し、窒素により３回排気／再充填した。ＴＨＦ（２．１ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱し、続いて室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜９０％（５％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）により精製した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％（５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）により再度精製して、６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１１０）を得た（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ）３．８８−４．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７７，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４４，４．６４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−８．０３（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２およびＯＨのピークは、観察されなかった。
【０１３４】
実施例１１１：６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化２２】
2020503295.tif 000025
３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１１１ｂ）の調製
３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１１１ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（３．６２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ／Ｈ２ＳＯ４（９：１、３０ｍＬ）の混合物を０℃で滴下して加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣を氷浴で冷却し、続いてｐＨ＞９になるまでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを得て（１１１ｂ、２．３６ｇ、収率１００％）、これを粗製物として使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３３．０／４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３５】
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（１１１ｃ）の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１１１ｂ（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（２６．７ｍＬの１Ｎ水溶液、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて濃縮し、ｐＨ＝４になるまで１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。不均一な混合物を濾過し、ケーキを水で洗浄した。黄褐色の固体を回収し、乾燥させて、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸を得て（１１１ｃ、２．３ｇ、収率９３％）、これを粗製物として使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０３．０／４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン（１１１ｄ）の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１１１ｃ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（８８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、続いて水で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オンを得た（１１１ｄ、１５９ｍｇ、収率６８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１３７】
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１１１）の調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の１１１ｄ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−エチニルニコチノニトリル（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１５μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝３／１）／ヘプタン）により精製して、６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（１１１、７ｍｇ、収率５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．４９−３．５５（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０１３８】
実施例１１２：（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
【化２３】
2020503295.tif 000026
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１１２ａ）の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（１１１ｃ、３２５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（６０４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）ならびにｉＰｒ２ＮＥｔ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、続いて水で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを得た（１１２ａ、２５０ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３１．０／４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−１．１２（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１３９】
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１１２ｂ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の１１２ａ（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリブチル（エチニル）スタンナン（２７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し、ＫＦ飽和水溶液で処理し、１５分間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を分液漏斗に移した。層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを得た（１１２ｂ、１５３ｍｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１１２）の調製
ジオキサン（４ｍＬ）中の１１２ｂ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチノニトリル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを得た（１１２、６５ｍｇ、収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．４９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４１】
実施例１１３：２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド
【化２４】
2020503295.tif 000027
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（１１３ｂ）の調製
水（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（１０６ａ、４９８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１０時間加熱した。ＬＣＭＳは、約８％の変換を示した。加熱を７０℃でさらに４８時間続けた。混合物を室温に冷却し、続いてｐＨが約８になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の固体として１１３ｂを得た（２０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８９．９／３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（１１３ｃ）の調製
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（１１３ｂ、２０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７４．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）−アセチレン（１．４９ｍＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、続いて室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミドを得た（１１３ｃ、１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（１１３ｄ）の調製
メタノール（２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（１１３ｃ、１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌し、続いて室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、淡褐色の油として２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミドを得て（１１３ｄ、１５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、これを粗製物として使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（１１３）の調製
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１１３ｄ（１５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−５−シアノピリジン（１２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下において６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトアミドを得た（実施例１１３、３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０５，４．６５，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−６．２７（ｍ，２Ｈ），４．８９−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．９７，９．１０Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１４５】
実施例１１４：６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル
【化２５】
2020503295.tif 000028
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに濃硫酸（０．３７ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で６分間撹拌し、続いて氷水（１０ｍＬ）に注いだ。ＮａＯＨ（１０Ｎ水溶液）を滴下して加えることにより、ｐＨを１１に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１１４ｂ、１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５０．０／３５２．０［Ｍ＋１＋Ｈ］＋．
【０１４６】
バイアル中に含有された１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１４ｂ、９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−エチニルニコチノニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでフラッシングし、キャップし、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（実施例１１４、４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．６２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，９．３９Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄｔ，Ｊ＝４．２１，６．４１Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −６０．７８（ｓ，１Ｆ），−２１２．９７（ｓ，１Ｆ）．
【０１４７】
実施例１１５：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化２６】
2020503295.tif 000029
４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル（１１５ｂ）の調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（９．７３ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．６９ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４２ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の油として４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチルを得た（１１５ｂ、９．６０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７４７．０／７４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４８】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｃ）の調製
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の１１５ｂ（１９２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４五水和物（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間、続いて５５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ飽和水溶液（１ｍＬ）の混合物でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の固体として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１１５ｃ、１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６５８．１／６６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．８６（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝２．３５，８．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６７，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．８９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０１４９】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１５ｄ）の調製
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｃ、９００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに濃硫酸（２．１９ｍＬ、４１．００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を室温で１２分間撹拌し、続いて氷浴で冷却し、ｐＨ＞１０になるまでＮａＯＨ飽和水溶液を滴下してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１１５ｄ、４３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２８．０／４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１５ｅ）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１１５ｄ（４３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）および（トリエチルシリル）−アセチレン（２．８７ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡褐色の固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１１５ｅ、３３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１１５）の調製
メタノール（３．５ｍＬ）中の１１５ｅ（３３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５分間加熱した。室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡褐色の油として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１５ｆ）を得て、これを粗製物として使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記で得られた粗製物１１５ｆ（２８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−５−シアノピリジン（２０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（実施例１１５、１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．９３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５３】
実施例１１６：６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化２７】
2020503295.tif 000030
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン（１１６ａ）の調製
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（０．２２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン（１１１ｄ、２４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２６．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍのフッ化カリウム水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、無色の油として（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オンを得た（１１６ａ、１４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．０５Ｈｚ）７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．６９，２．２５Ｈｚ）７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ）６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ）６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ）４．５７−４．９２（２Ｈ，ｍ）３．５４−３．７３（８Ｈ，ｍ）３．０４（１Ｈ，ｓ）２．０６−２．１３（１Ｈ，ｍ）１．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．７７Ｈｚ）１．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５４】
６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル（１１６）の調製
１ｍＬのＴＨＦ中の１１６ａ（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノ−３−ピコリン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下において６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に続いて塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、オフホワイトの固体として６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリルを得た（１１６、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．６０，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．６０−４．９１（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．７６（ｍ，８Ｈ）２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３９，７．５３，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．０６−１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５５】
実施例１１７：（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン
【化２８】
2020503295.tif 000031
オフホワイトの固体としての本化合物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４１％）を、出発材料として１１６ａ（４６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロピリミジン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ、ＵＳＡ）（３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１６について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｓ，２Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．６０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．９２（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．７６（ｍ，８Ｈ）２．１０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５６】
実施例１１８：（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン
【化２９】
2020503295.tif 000032
淡橙色の固体としての本化合物（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率４６％）を、出発材料として１１６ａ（４６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−メチル−イソチアゾール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１６について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．６９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．５９−４．９１（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．７５（ｍ，８Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５７】
実施例１１９：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化３０】
2020503295.tif 000033
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン（１１９ａ）の調製
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．５２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン（１１１ｄ、２４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパ−２−エン−１−オン（１１９ａ、１２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．５４Ｈｚ）７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．２１，２．６４Ｈｚ）６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ）４．４９−４．９２（２Ｈ，ｍ）３．５７−３．７３（６Ｈ，ｍ）３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ）２．４６−２．６４（２Ｈ，ｍ）２．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０１，９．４４，５．６７Ｈｚ）１．７２−１．８５（２Ｈ，ｍ）０．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．８７Ｈｚ）０．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５８】
３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オン（１１９ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（０．１１１ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、１１９ａ（１２２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍのフッ化カリウム水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、淡褐色の固体として３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オンを得た（１１９ｂ、６３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６３，２．１５Ｈｚ）７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．６５，２．２５Ｈｚ）７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ）４．４８−４．９４（２Ｈ，ｍ）３．５８−３．７４（６Ｈ，ｍ）３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ）３．０３（１Ｈ，ｓ）２．４６−２．６４（２Ｈ，ｍ）２．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０６，９．５９，５．６７Ｈｚ）１．７１−１．８４（２Ｈ，ｍ）０．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３９，５．４８Ｈｚ）０．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１５９】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１１９）の調製
３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オン（１１９ｂ、３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（２０．２９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、７．４μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、淡黄色固体として６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（１１９、１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．５５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２−４．９５（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．７３（ｍ，６Ｈ）３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ）２．４８−２．６４（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９６，９．２９，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．７４−１．８７（ｍ，２Ｈ）０．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）０．６３（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６０】
実施例１２０：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化３１】
2020503295.tif 000034
黄色固体としての本化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５１％）を、出発材料として１１９ｂ（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−シアノ−３−ピコリン（２２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．６０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．５３−４．９６（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．７３（ｍ，６Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ）２．４７−２．６４（ｍ，５Ｈ）２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０１，９．２４，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）０．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）０．６４（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６１】
実施例１２１：２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３２】
2020503295.tif 000035
淡橙色の固体としての本化合物（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３４％）を、出発材料として１１６ａ（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｗａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）（２５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１６について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．６５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．５９−４．９０（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．７４（ｍ，８Ｈ）２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ）１．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．０５−１．１０（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６２】
実施例１２２：４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル
【化３３】
2020503295.tif 000036
オフホワイトの固体としての本化合物（２７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率４４％）を、出発材料として１１６ａ（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１６について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．６９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．６０−４．９２（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．７３（ｍ，８Ｈ）２．０８−２．１４（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．０７−１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６３】
実施例１２３：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
【化３４】
2020503295.tif 000037
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｂ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１２３ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（３．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１２．７ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（３０ｍＬの１Ｍ水溶液）を加えた。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１２３ｂ、３．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６１６／６１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．１１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５４，７．４８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）１．５７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）１．１９−１．２５（ｍ，１Ｈ）０．９６−１．０４（ｍ，３Ｈ）０．０２（ｓ，９Ｈ）．
【０１６４】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２３ｃ）の調製
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｂ、３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および濃硫酸（８．５ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と氷（１００ｇ）の混合物にゆっくりと加えた。リン酸三カリウム（３４ｇ）を少量ずつ加えることにより、ｐＨを約７に調整した。得られた二相の混合物を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１  ｖ／ｖ、２回）の混合物で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミドを得た（１２３ｃ、１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８６／３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６５】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２３ｄ）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（０．６９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２３ｃ、６１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび１ＭのＫＦ水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミドを得た（１２３ｄ、３４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｍ，７Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）０．８５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６６】
実施例１２３の調製
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２３ｄ、９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノ−３−ピコリン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、続いて真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２３）を得た（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．５５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．８３（ｓ，３Ｈ）１．２７−１．３７（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６７】
実施例１２４：６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−フルオロニコチノニトリル
【化３５】
2020503295.tif 000038
白色固体としての本化合物（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２６％）を、出発材料として１１６ａ（４２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１６について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．５８−４．９２（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．７５（ｍ，８Ｈ）２．１０（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１６８】
実施例１２５：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化３６】
2020503295.tif 000039
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２５ａ）の調製
窒素下において−５℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のイミダゾール（６８．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．００ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．００ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、混合物を−５℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル（１１５ｂ、５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の油として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６４３．１／６４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０１６９】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに濃硫酸（１ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて氷浴で冷却し、ｐＨ＞１０になるまでＮａＯＨ飽和水溶液で滴下して処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１２５ａ、２５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１３．０／４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２５ｂ）の調製
黄色固体としての本化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３８％）を、１２５ａ（２５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）−アセチレン（１．７３ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）で出発して化合物１１５ｅについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２５ｃ）の調製
黄色固体としての本化合物（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１２５ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で出発して化合物１１５ｆについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１２５）の調製
黄色固体としての本化合物（３０ｍｇ、収率２８％）を、１２５ｃ（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で出発して実施例１１５について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１７３】
実施例１２６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル
【化３７】
2020503295.tif 000040
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ａ）の調製
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１２３ａ、１．０６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、シリンジによりアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、１７．９１ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、８．９６ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、無色の油として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１２６ａ、６４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５８８．０／５９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０４，２．５４Ｈｚ）７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．１１，２．５４Ｈｚ）６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７１Ｈｚ）５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ）５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ）３．７０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２６，１．８６Ｈｚ）２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ）１．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．１８Ｈｚ）１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ）１．５５（９Ｈ，ｓ）１．２５−１．３４（１Ｈ，ｍ）１．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０７，６．６５，２．４５Ｈｚ）０．０３（９Ｈ，ｓ）．
【０１７４】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２６ｂ）の調製
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ａ、６３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を硫酸（２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中において室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷を加えた。約７ｇのＫ３ＰＯ４を加え、１０ＮのＮａＯＨ水溶液により混合物をｐＨ７〜８にした。有機層を分離し、水層を９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨによりもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中で懸濁液にし、濾過して、白色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミドを得た（１２６ｂ  ２０５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５８．０／３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（１２６ｃ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．４６６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２６ｂ、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に−７８℃でシリンジにより滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油として粗製のＮ−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２９２ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３６．０／４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
上記の粗製のＮ−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを、密閉されたバイアル中においてアンモニア（メタノール中２．０Ｍ溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、不透明な白色の油として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリルを得た（１２６ｃ、７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４０．０／３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０４，２．７４Ｈｚ）７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ）７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８３，８．７１Ｈｚ）６．６５（２Ｈ，ｓ）２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３９，８．２２Ｈｚ）１．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７８，６．０６Ｈｚ）１．６９（３Ｈ，ｓ）１．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１７７】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（１２６）の調製
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（０．０９４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（１２６ｃ、７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍのフッ化カリウム水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油として粗製の１２６ｄを得て（６４ｍｇ）、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
粗製の１２６ｄ（６４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、不十分な純度の生成物を得た。不純な生成物をＭｅＯＨ中で懸濁液にし、濾過して、黄褐色固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリルを得た（１２６、１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，Ｊ＝７．２４，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）１．８３（ｓ，３Ｈ）１．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１７９】
実施例１２７：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
【化３８】
2020503295.tif 000041
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｂ）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１２７ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（１．９５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．４１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．８４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１２７ｂ、０．９７ｇ、収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６３４．０／６３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８９−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）．
【０１８０】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２７ｃ）の調製
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２７ｃ、０．５８ｇ、収率９６％）を、１２７ｂ（０．９６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で出発して化合物１２３ｃについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０４．０／４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２７ｄ）の調製
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２７ｄ、３０１ｍｇ、収率６６％）を、１２７ｃ（５３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリブチル（エチニル）スズ（３７．８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８０４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で出発して化合物１２３ｄについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２７）の調製
本化合物（２５ｍｇ、収率１２％）を、１２７ｄ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノ−３−ピコリン（１０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で出発して化合物１２３ｄについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７３（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８３】
実施例１２８：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化３９】
2020503295.tif 000042
３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル（１２８ｃ）の調製
５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル（１２８ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（１．０９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を硫酸（３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）中において室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷を加えた。約１１ｇのＫ３ＰＯ４を加え、１０ＮのＮａＯＨ水溶液により混合物を約ｐＨ７にした。有機層を分離し、水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチルを得た（５９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７２．９／３７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０４，０．９８Ｈｚ）７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ）６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７０Ｈｚ）３．７９（３Ｈ，ｓ）２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）１．６９（３Ｈ，ｓ）１．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７８，５．２８Ｈｚ）１．１１（１Ｈ，ｍ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１８４】
１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（０．６９１ｍＬ、２．３９５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル（５９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍのフッ化カリウム水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油として粗製の３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチルを得て（１２８ｂ、４３２ｍｇ）、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１８５】
粗製の１２８ｂ（４３２ｍｇ）、２−ブロモ−５−シアノ−３−ピコリン（２６７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄色固体として３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチルを得た（１２８ｃ、３１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（１Ｈ，ｓ）７．９９−８．０４（１Ｈ，ｍ）７．８１（１Ｈ，ｓ）７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ）３．８０（３Ｈ，ｓ）２．５２−２．５９（４Ｈ，ｍ）１．７３（３Ｈ，ｓ）１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７８，５．０９Ｈｚ）１．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９４，５．９７Ｈｚ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１８６】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル（１２８）の調製
水（０．５００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５．３１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）中の３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル（１２８ｃ、５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、淡橙色の固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸を得て（５４ｍｇ）、これを粗製物として使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％、１６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の粗製の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸およびピロリジン（０．０４３ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜７５％アセトン／ヘプタン）により、白色固体として６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリルを得た（実施例１２８、５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３１，４．６０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３９，７．３４，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）１．８２−２．０２（ｍ，４Ｈ）１．８４（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）０．８２（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１８８】
実施例１２９：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
【化４０】
2020503295.tif 000043
２ｍＬのＴＨＦ中の１２３ｄ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）、４−ブロモベンゾニトリル（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅａｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で５分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを排気し、かつアルゴンでパージした。混合物をアルゴン下において６０℃で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、白色固体として実施例１２９を得た（３１ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８−５．０７（ｍ，２Ｈ），２．７１−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０１８９】
実施例１３０：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
【化４１】
2020503295.tif 000044
２−ブロモ−５−（（３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピリジン（１３０ａ）の調製
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ、１．３０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３．２０ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１３０ａを得た（１．３７ｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８４．０／２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），−０．０８−０．０６（ｍ，９Ｈ）．
【０１９０】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１３０）の調製
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１２３ｄ（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いて６０℃で３時間加熱した。混合物を１ｍＬのジオキサンで処理し、続いて９０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬのＭｅＯＨ中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。残渣を２５ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水との間で分配した。有機層を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μＭ、１５０×３０ｍｍカラム、１０〜９０％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／（０．１％ＴＦＡ／水））により精製した。所望の画分を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、固体として実施例１３０を得た（６ｍｇ、収率１３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８０（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．４０（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７５（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１９１】
実施例１３１：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
【化４２】
2020503295.tif 000045
２−（（（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（１３１ａ）の調製
２ｍＬのアセトニトリル中の２−クロロメチル−オキサゾール（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ  ＬＬＣ、Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）（０．３６ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−ピコリン（ＡＯＢｃｈｅｍ  ＵＳＡ、Ｓａｎｔａ  Ｍｏｎｉｃａ、Ｃａ、ＵＳＡ）（０．５４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間加熱し、続いて室温で１４時間撹拌した。これを５０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水との間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、白色固体として１３１ａを得た（０．４４ｇ、収率５７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６９．０／２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０１９２】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジニル）エチニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１３１）の調製
３ｍＬのＴＨＦ中の２−（（（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（１２３ｄ、０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてアルゴンで５分間パージした。これを６０℃で３時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（１３１）およびＨＰＬＣ積分に基づいて８４／１６の比率の不純物を含有した材料を得た。この材料をＳＦＣ（ピリジンカラムにおいて２０ｍＭ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて実施例１３１を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１９３】
実施例１３２：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド
【化４３】
2020503295.tif 000046
丸底フラスコ中の１２３ｃ（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１９ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．２ｍｇ）の混合物をアルゴンで５分間パージし、続いてジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）およびシクロプロピルアセチレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５３μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）により逐次的に処理した。混合物を６０℃で２時間、続いて７０℃で３時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（０〜５０％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１３２を得た（２８ｍｇ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．７１−７．８６（ｍ，３Ｈ），２．４７−４．４３（ｍ，６Ｈ），１．５３−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．３４−０．９８（ｍ，５Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０１９４】
実施例１３３：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
【化４４】
2020503295.tif 000047
（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｂ）の調製
丸底フラスコに（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ａ、以前に国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレットに報告されたとおりに調製される）（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０２６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で充填した。フラスコを３回排気し、かつＮ２で再充填し、続いて１，４−ジオキサン（５．０９ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．２２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＫＦ水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油として１３３ｂを得て（静置すると部分的に凝固した）、これを１００％の収率であると想定する粗製物として使用した。
【０１９５】
（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｃ）の調製
粗製の１３３ｂ（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチノニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ、Ｗｅｓｔ  Ｄｅｐｔｆｏｒｄ、ＮＪ、ＵＳＡ）（４８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で合わせ、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１．６８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中において０〜２５％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１３３ｃ、０．０８８ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋．
【０１９６】
６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（１３３）の調製
１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｃ、０．０８７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０７８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に３時間加熱し、その時点で出発材料が消費された。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中において０〜６０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを得た（０．０２２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）７．８８−８．０２（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，４．５５，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．１６（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｓ，３Ｈ）１．１２−１．２７（ｍ，２Ｈ）０．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．注記：１つのみのＮＨのプロトンが観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１０６．９１（ｓ）．
【０１９７】
実施例１３４：（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
【化４５】
2020503295.tif 000048
淡黄色固体としての本化合物（０．０２３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、全体的な収率３１％）を、（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｂ、０．０９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０３５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で出発して、実施例１３３の合成について用いられたものと類似のプロトコルを介して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．１０（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．６４（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）０．７６−０．８３（ｍ，１Ｈ）．１つのみのＮＨのプロトンが観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１０８．４６（ｓ）．
【０１９８】
実施例１３５：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化４６】
2020503295.tif 000049
本化合物（０．０３３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、全体的な収率２４％）を、（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３３ｂ、０．０９９ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−メチルニコチノニトリル（Ａｒｋｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）（０．０６４ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）で出発して、１３３の合成について記載されたものと同様の方法を使用して白色固体として調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６２−８．７９（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．０６（ｍ，１Ｈ）７．７４−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．５８（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．１６（ｍ，１Ｈ）４．０５−４．６３（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．６６（ｍ，３Ｈ）１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．７４（ｍ，３Ｈ）１．４９−１．６５（ｍ，３Ｈ）０．８４−０．９２（ｍ，１Ｈ）０．７４−０．８２（ｍ，１Ｈ）．注記：１つのみのＮＨのプロトンが観察された。
【０１９９】
実施例１３６：６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化４７】
2020503295.tif 000050
（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１３６ｂ）の調製
ＴＨＦ（７．９５ｍＬ）および水（３．１８ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（５Ｓ）−メチル（１３６ａ、国際公開第２０１６０２２７２４号パンフレット）（１．６８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸を得て（１３６ｂ、１．６４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率１００％）、これを精製することなく次の工程に取り入れた。
【０２００】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（モルホリノ）メタノン（１３６ｃ）の調製
５ｍＬのＭｅＣＮ中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、０．３９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に１５ｍＬのＭｅＣＮ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１３６ｂ、０．５７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その時点でモルホリン（０．２６ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）に続いてトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を両方とも滴下して加えた。この混合物を３時間撹拌した。次に、粗混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製のアミドを８ｍＬの１，４−ジオキサン中で溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃに続いてＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機洗浄液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中において０〜６０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（モルホリノ）メタノンを得た（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．１／４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル（１３６）の調製
１，４−ジオキサン（４．１４ｍＬ）およびエチニルトリブチルスタンナン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（モルホリノ）メタノン（１３６ｃ、０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＫＦ水溶液で希釈し、１５分間撹拌した。二相の混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油として１３６ｄを得て、これは静置すると部分的に凝固した。粗製の１３６ｄをさらに精製または特徴付けすることなく、１００％の収率であると想定して直接取り入れた。
【０２０２】
粗製のアルキン１３６ｄ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチルニコチノニトリル（Ａｒｋｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗｅｓｔ  Ｄｅｐｔｆｏｒｄ、ＮＪ、ＵＳＡ）（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２．０７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中において０〜６０％（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝３：１）の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、非結晶性のオフホワイトの固体として６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリルを得た（実施例１３６、８６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．４６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．５０−３．８０（ｍ，８Ｈ）２．４９−２．７３（ｍ，３Ｈ）２．２４−２．４５（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．９０（ｍ，３Ｈ）１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ）０．７７−０．９４（ｍ，１Ｈ）．注記：１つのみのＮＨのプロトンが観察された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −６０．０７（ｓ）．
【０２０３】
実施例１３７：６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化４８】
2020503295.tif 000051
（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１３７ａ）の調製
本化合物（２０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、全体的な収率４８％）を、１３６ｂ（５９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発して化合物１３６ｃについて記載されたものと同様の方法で調製した。
【０２０４】
６−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルニコチノニトリル（１３７）の調製
非結晶性のオフホワイトの固体としての本化合物（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、全体的な収率５２％）を、１３７ａ（２０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３６について記載されたものと同様の２工程のプロトコルで調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．４９−２．６３（ｍ，３Ｈ）２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ）１．８３−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −６０．０１（ｓ）．
【０２０５】
実施例１３８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（４−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
【化４９】
2020503295.tif 000052
オフホワイトの固体としての本化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２５％）を、出発材料として１０１ｃ（２４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロピリジン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ、ＵＳＡ）（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．６０−４．９２（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．５５（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）０．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．１６，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０２０６】
生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。特に、表２は、生物活性のデータを含有する。表２に提示されるデータは、ＢＡＣＥ１酵素アッセイ、ＢＡＣＥ１細胞アッセイ、ＢＡＣＥ２酵素アッセイおよびＣａｔＤアッセイにおいて得られる具体例についてのＩＣ５０（μＭ）を提供する。
【０２０７】
【表２】
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【０２０８】
表２において提示される結果は、下記のインビトロアッセイにより生成された。これらのアッセイを使用して、本明細書で記載される化合物のいずれかを試験して、ＢＡＣＥ活性を調節し、かつＡβ前駆体タンパク質の切断を制御して、それによりＡβタンパク質の産生を減少させるか、または阻害する化合物の能力を評価しかつ特徴付け得る。
【０２０９】
インビトロでの酵素的ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ
Ｃ末端に６−Ｈｉｓタグを有するヒト組換え体ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の両方に関するｃＤＮＡを一過性タンパク質発現ベクターにクローン化し、続いて哺乳動物細胞株にトランスフェクトした。これらの組換え体タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてさらに精製した。これらの選別で使用されるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．５、最終濃度８％のＤＭＳＯ、１００μＭゲナポール（その臨界ミセル濃度未満の非イオン性界面活性剤である）であった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において試験化合物と１時間プレインキュベートされたβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１に関して０．０２ｎＭ、ＢＡＣＥ２に関して０．６４ｎＭ）をそれに加えた。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。このアッセイに用いられる特定のＦＲＥＴ基質は、Ａｍｇｅｎの社内で作製された。市販のＦＲＥＴ基質、例えばＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって販売されるＢＡＣＥ１  ＦＲＥＴアッセイキット（カタログ番号Ｐ２９８５）と共に提供されるＦＲＥＴ基質を当業者の技量の範囲内で適切に変更して本アッセイに使用し得る。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（励起４８８ｎｍおよび発光５９０ｎｍ）。
【０２１０】
実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素データが表２に提供される。
【０２１１】
インビトロのＢＡＣＥ１細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイにより、試験化合物で処理されたアミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地におけるＡβ４０の阻害または減少を測定する。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を４５Ｋ細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ／ＢｉｏＣｏａｔ  ３５４６６３）に蒔いた。次に、試験化合物を、開始濃度が６２．５μＭである２２段階の用量反応濃度で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞に対する試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった。１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ中において、３７℃および５％ＣＯ２で細胞を一晩培養した。試験化合物との２４時間のインキュベーション後、馴化培地を回収し、ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光法）を用いてＡβ４０レベルを測定した。化合物のＩＣ５０を、試験化合物の濃度の関数として対照のパーセントまたはＡβ４０の阻害パーセントから算出した。
【０２１２】
Ａβ４０を検出するＨＴＲＦを３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６５８）において実施した。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用された抗体ペアは、ＣｏｎｆＡｂ４０抗体（Ａｍｇｅｎ内製）およびビオチン化６Ｅ１０（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ）であった。ＣｏｎｆＡｂ４０に代えて、市販の抗体であるＡｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ  ０２１３９−１５１７からの抗βアミロイド１−４０抗体［ＢＤＩ３５０］（製品コード：ａｂ２００６８）を本アッセイで使用し得る。濃度は、ＨＴＲＦ緩衝液（１Ｍヘペス  ｐＨ７．５、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）中において、０．３５μｇ／ｍＬのＣｏｎｆＡｂ４０抗体および１．３３μｇ／ｍＬの６Ｅ１０ビオチン化抗体ならびに４．５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であった。
【０２１３】
馴化培地を上記抗体およびストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲートと２３℃で３０〜６０分間インキュベートした。最終的な読み取りは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで実施した。
【０２１４】
実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥの細胞ベースのデータが表２に提供される。
【０２１５】
インビトロでの酵素的カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴアッセイ
組換え体ＣａｔＤは、ＣＨＯ細胞で発現された。ＣａｔＤのためのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍのクエン酸塩ｐＨ３．５、最終濃度１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭのＣＨＡＰＳであった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において阻害剤と１時間プレインキュベートされたＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）をそれに加える。様々なＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤに関して２０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＣａｔＤ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。ＣａｔＤ基質のペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１３（２）：３７９−３８４（１９９７）に基づくものであった。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（ＣａｔＤ励起５００ｎｍおよび発光５８０ｎｍ）。
【０２１６】
あるいは、ＣａｔＤアッセイは、Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２５（６）：１１３７−１１４３（１９９９）に従って実行され得る。加えて、ＣａｔＤおよびカテプシンＥアッセイは、国際特許出願国際公開第２０１１０６９９３４号パンフレットに記載されている。
【０２１７】
実施例の各々についてのインビトロでのＣａｔＤ  ＦＲＥＴアッセイデータは、表２に提供され、上記の１つ目の手順で実施された。高マイクロモル濃度のＣａｔＤのデータ（ＣａｔＤに対して非常に低活性または不活性）によって示されるとおり、本明細書で開示される化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力がほとんど乃至全くないという予期しない特性を有する。したがって、この驚くべき選択性プロファイルにより、本明細書で提供される化合物は、網膜萎縮症ならびに眼および網膜色素上皮の異常発生の任意のリスクがＣａｔＤの正常な機能および活性に関連するため、そのリスクを最小化、低減化または完全に排除すると考えられる。
【０２１８】
β−セクレターゼのインビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物投与後にインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害を検査し得る。本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、脳内だけでなく脳脊髄液（ＣＳＦ）中におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。本実験で使用される動物は、野生型動物、トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９９−１０２（１９９６）において記載されるとおりに作製および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物は、試験化合物の存在下におけるＡβペプチド産生のインビボ阻害を解析するのに有用である。
【０２１９】
一般に、２ヶ月齢〜１８ヶ月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に対し、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の好適なビヒクルなどのビヒクル中に製剤化された試験化合物を投与する。化合物の投与から１時間〜２４時間後に動物を殺処理し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿をＡβレベルおよび試験化合物の濃度の分析のために取り出す（Ｄｏｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７６（１）：１７３−１８１（２００１））。０時点より、標準的な従来の製剤、例えば２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０中の最大で１００ｍｇ／ｋｇの阻害性試験化合物を強制経口投与または静脈内注射などの他の送達手段によって動物に投与する。別の群の動物は、試験化合物を含有しない２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０のみを受容し、ビヒクル対照群としての役割を果たす。試験期間の最後に動物を殺処理し、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳を１０倍体積の５０ｍＭのＮａＣｌ中０．２％のジエチルアミン（ＤＥＡ）（ｗ／ｖ）（Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３（２）：９０２−９０８（２００５））または１０倍体積のトリス−緩衝生理食塩水（約７．６のｐＨ）中の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００のいずれかにおいてホモジナイズする。ホモジネートを３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。次に、ＣＳＦまたは脳上清をＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによりＡβの存在について分析する。例えば、ラットＡβ４０は、捕捉抗体としてのビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）および検出抗体としてのＦａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な内製の抗体）を使用して測定される。例えば、２００ｇの雄スプラーグドーリーラットへの２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐＨ２．２）中の３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物の投与から４時間後、Ａβペプチドレベルは、ビヒクル処理、すなわち対照マウスで測定されたレベルと比較する場合、脳脊髄液および脳においてそれぞれＸ％およびＹ％の減少と測定される。あるいは、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２０８５０−３１７３から市販されているＶ−ＰＬＥＸ  ａｂｅｔａ４０ペプチド（４Ｇ８）キット（カタログ番号Ｋ１５０ＳＪＥ−１）と共に販売される抗体を本アッセイに使用し得る。
【０２２０】
本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物のｋｇ体重当たりのｍｇ化合物）の投与濃度のいずれかでマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。
【０２２１】
使用方法
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドの脳沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因にとって重大な意味を有する。Ａβペプチドの生成は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに開始される。Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒらは、対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの蓄積が最初に軽度の認知機能障害として明らかになり、最終的にＡＤにつながる症状の進行における推定上の役割を再確認している。Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９−９５６（２０１０）。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）およびγ−セクレターゼを含む、例えばアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成されるＡβペプチドは、ＡＤの病因において原因となる役割を果たしている可能性がある（Ｔａｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２０（４）：５４５−５５５（２００５）；Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ４４（１）：１８１−１９３（２００４））。Ａβの毒性の詳細な機構は、不明であるが、Ａβのオリゴマー形態がシナプス構造およびシナプス機能を変えることによって認知の低下に寄与している可能性がある（Ｐａｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３（７）：８１２−８１８（２０１０）；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９２（１）：１０６−１１３（２００８）；Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８））。変異体ＡＰＰを過剰発現し、かつ高レベルのＡβを生成するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラークの沈着、シナプス欠損、学習および記憶障害ならびに他の行動異常を示す（Ｇａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３−５２７（１９９５）；Ｇｏｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ９（７）：６６４−６８３（２００４）；Ｈｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ（９６）：３２２８−３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９−１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇＨａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８−４４１，２０１０）。
【０２２２】
長年にわたり、ＢＡＣＥ１は、ＡＤを予防または治療するための薬剤を設計するための主要な標的であった。Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９−３２９（２０１４）。いくつかの製薬企業は、現在、ヒト臨床試験においてＢＡＣＥ１阻害剤を追求している。同文献の要約書。
【０２２３】
例えば、ＢＡＣＥ１の小分子阻害剤であるＭＫ−８９３１は、第Ｉ相臨床試験に入った最初の分子であった。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）４頁。ＭＫ−８９３１は、直ちに顕著な副作用がなく優れた安全性プロファイルを有することが示された。同文献。Ｍｅｒｃｋは、ＭＫ−８９３１が持続的かつ用量依存的にＣＳＦのＡβペプチド濃度を有意に低減したことを示すことにより、ＭＫ−８９３１が脳に入り、β−セクレターゼを遮断することを示すことができた。Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９−３２９（２０１４）３２３頁。ＭＫ−８９３１は、現在、健忘性の軽度の認知機能障害（前駆ＡＤ）を有するＡＤ患者の治療のための化合物の効力および安全性を評価するために第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において評価されている。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）４頁。
【０２２４】
さらに、Ｅｉｓａｉによって同定されたＢＡＣＥ阻害剤であるＥ２６０９は、非ヒト霊長類のＣＳＦおよび血漿中のＡβペプチドレベルにおいて有意な低減を示した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）７頁。Ｅ２６０９は、第Ｉ相臨床試験において、最大２００ｍｇの用量を繰り返した後に臨床上有意な安全性への懸念を示さなかった。同文献。１４日の投与後、ＣＳＦ中のＡβペプチドレベルの低減は、ベースラインと比較して統計的に有意であった（４６．２％（２５ｍｇ）、６１．９％（５０ｍｇ）、７３．８％（１００ｍｇ）、７９．９％（２００ｍｇ））。同文献。２０１４年１１月、Ｅｉｓａｉは、ＡＤまたは前駆ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）および陽性のアミロイドＰＥＴ−スキャンを有する患者における第ＩＩ相用量設定試験をＢｉｏｇｅｎと共同で実施することを表明した。
【０２２５】
加えて、企業は、無症候性の患者を標的とする療法も開発している。日本の塩野義製薬株式会社によって最初に開発され、後にＪａｎｓｓｅｎと共同で開発されたＪＮＪ−５４８６１９１１は、血液脳関門を通過し、かつＡβペプチドの濃度を用量依存的に低減する能力を実証した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）５−７頁。例えば、１日１回の９５ｍｇの経口用量により、ＣＳＦにおいて最大９５％のＡβペプチドの減少を達成した。同文献。２０１５年１０月、Ｊａｎｓｓｅｎおよび塩野義製薬は、アルツハイマー型認知症を発症するリスクのある無症候性の対象を標的とする第ＩＩ／ＩＩＩ相試験に着手した。同文献。
【０２２６】
同様に、ＡｍｇｅｎおよびＮｏｖａｒｔｉｓは、２０１５年末にＮｏｖａｒｔｉｓのＢＡＣＥ阻害剤ＣＮＰ５２０を共同開発するための提携を発表した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）８頁。この研究は、とりわけ、ＣＮＰ５２０が「参加者の年齢および遺伝子型に基づいて臨床症状を発症するリスクのある参加者のアルツハイマー病（ＡＤ）と関連する臨床症状の発症および進行を遅延させることができる」ことを示すことを目指している。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２５６５５１１（最終アクセス日２０１６年１０月２３日）。
【０２２７】
本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される具体例に関する表２に示されるとおり、β−セクレターゼ酵素の活性を調節し、かつ特異的に阻害して、それによりＡβペプチドの生成を低減することが示された。したがって、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＡＤを含むが、これに限定されないβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用である。本明細書で提供される化合物は、β−セクレターゼ酵素の活性を調節し、それにより脳脊髄液および脳の両方におけるＡβペプチドの生成を制御し、かつＡβペプチドの形成および沈着を低減して、脳におけるＡβプラークの減少をもたらす能力を有する。
【０２２８】
より具体的には、本明細書で開示される化合物のための以下の使用が提供される。
【０２２９】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドレベルを低減するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０２３０】
対象におけるＡＤ、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、軽度、中等度および重度のＡＤを含むが、これらに限定されない、ＡＤの様々な段階および程度を治療するのに有用である。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、発症前ＡＤ、ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）およびＡＤに起因する認知症を治療するのに有用である。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、前駆対象を治療するために使用され得る。
【０２３１】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型ＡＤまたはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０２３２】
対象の脳におけるプラークの形成を低減するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０２３３】
前述したとおり、ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、その全ての立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物、または前述のもののいずれかの非結晶形態および結晶形態（多形）を含むものと理解されるべきである。したがって、本開示において提供される方法および使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法および使用も包含するものと理解されるべきである。
【０２３４】
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌおよびネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。
【０２３５】
用量、処方および投与経路
投与される化合物の量ならびに本明細書で開示される化合物および／または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在性疾患の治療のための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、またはいくつかの実施形態では約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに他の実施形態では約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。さらに他の実施形態では、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切である場合があり、かつ本明細書で開示される全ての使用に有用であるはずである。１日用量は、１日当たり１〜４回の投与など１日に複数回投与され得る。
【０２３６】
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、別の実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含み得る。
【０２３７】
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態および目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書の化合物および組成物は、担体、アジュバントおよびビヒクルなどの通常の薬学的に許容される賦形剤を含有する投与単位製剤で、例えば経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸的に、例えば吸入スプレーによって肺的に、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および点滴技術などによって非経口的に投与され得る。
【０２３８】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、約１〜５００ｍｇおよび約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含有し得る。
【０２３９】
治療目的のため、本明細書で提供される化合物は、通常、１つ以上の希釈剤または指定の投与経路に適切な他の「賦形剤」と組み合わされる。
【０２４０】
１用量基準で経口投与される場合、本明細書で提供される化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合して最終製剤を形成し得る。例えば、活性化合物および賦形剤は、簡便な投与のための既知の許容される方法により、打錠またはカプセル化され得る。好適な製剤の例には、丸剤、錠剤、軟質および硬質シェルゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な形態ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物と共に分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の徐放剤を含み得る。
【０２４１】
非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及される担体もしくは希釈剤の１つ以上を用いるか、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いることにより、無菌の粉末または顆粒から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴムおよび／または各種緩衝液中で溶解され得る。他の賦形剤および投与方法は、製薬業界で十分かつ広く知られている。活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な賦形剤と共に、プロピレングリコールなどの共溶媒または例えばＴｗｅｅｎ  ８０などの乳化剤の１つ以上を任意選択的に含む組成物として注射によっても投与され得る。このような製剤は、シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）などの化合物も含み得る。
【０２４２】
無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０２４３】
活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な担体との組成物として注射によっても投与され得る。１日の非経口の投与計画は、約０．１〜約３０ｍｇ／総体重ｋｇとなり、いくつかの実施形態では約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０２４４】
経肺投与のために、医薬組成物は、エアロゾルの形態においてまたは乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与され得る。
【０２４５】
医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけられ得、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤も含み得る。したがって、本開示のさらに別の実施形態では、ある量の式Ｉによる化合物を薬学的に許容される希釈剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、薬剤の製造方法が提供される。
【０２４６】
さらに別の実施形態において、本明細書では、ある量の本明細書で提供される化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、ＡＤの治療のための薬剤の製造方法が提供される。
【０２４７】
併用
本明細書で開示される化合物は、単独の活性医薬品として服用または投与することができるが、それらは、１つ以上の本明細書で提供される化合物と併用するか、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。併用剤として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤を単一の組成物として与え得る。
【０２４８】
本明細書で提供される化合物および別の医薬品の使用を定義する上での「併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）という語句は、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供することになる投与計画で逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、かつこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などにおける実質的に同時のこれら薬剤の同時投与を包含するものでもある。
【０２４９】
具体的には、本明細書で提供される化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者に知られるさらなる療法ならびに／またはＡβペプチドの形成および／もしくは沈着に影響を及ぼすか、そうでなければ脳でのプラークの形成に関与することが知られる他の試薬と併用され得る。
【０２５０】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ品は、許容される投与量範囲内で本明細書に開示される化合物を用いる。本明細書で提供される化合物は、他の既知の医薬と共に逐次的にも投与され得る。本開示は、投与の順序において限定されず、本明細書で提供される化合物は、既知の抗炎症剤の投与前、それと同時、またはその後に投与され得る。
【０２５１】
前述の説明は、例示に過ぎず、本開示を記載された化合物、組成物および方法に限定することを意図するものではない。当業者にとって明らかである変形形態および変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義されるとおりの本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更形態および改変形態を行って本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。
【０２５２】
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば科学論文または特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2020503295.tif 000062
2020503295.tif 000063