(57)【要約】  本発明は、１つ以上の医薬的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物であって、前記オープンマトリックスネットワークはマルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の医薬的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物であって、前記オープンマトリックスネットワークはマルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
１つ以上の医薬的に活性な成分を担持するマトリックスを含む医薬組成物であって、前記マトリックスは水性媒体と接触すると崩壊し、前記マトリックスはマルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医薬組成物であって、前記ヒアルロン酸が１×１０４〜１×１０７ダルトンの範囲の平均分子量、好ましくは３×１０６±０．６×１０６ダルトンの平均分子量を有する、医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも０．１Ｎ／ｍｍ２の引張強度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、マルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩が、前記マトリックス又はオープンマトリックスネットワーク及び前記マトリックス又はオープンマトリックスネットワークによって担持される材料の総重量の１０〜９９．９９％を構成する、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記マトリックス又はオープンマトリックスネットワーク及び前記マトリックス又はオープンマトリックスネットワークによって担持される材料の総重量に基づき、マルトデキストリンは１０〜９９％を構成し、且つ、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は０．９９〜５％を構成するか、又はマルトデキストリンは４０〜９９％を構成し、且つ、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は０．９９〜５％を構成するか、又はマルトデキストリンは５０〜９８％を構成し、且つ、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は０．９９〜３％を構成する、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、当該組成物は水性媒体中で３０秒以内に崩壊する、医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物であって、当該組成物が水性媒体中で１０秒以内に崩壊する、医薬組成物。
【請求項９】
経口剤形である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
舌下投与に適合されている、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記活性成分が、デスモプレシン、酢酸デスモプレシン、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、シロドシン又はタダラフィルである、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、溶媒中に前記活性成分、マルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩を含む凝固した液体製剤から溶媒を昇華させることによって得られる、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物を製造するためのプロセスであって、溶媒中に１つ以上の医薬的に活性な成分、マルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩を含む凝固した液体製剤から前記溶媒を昇華させることを含む、プロセス。
【請求項１４】
請求項１３に記載のプロセスであって、：
（ａ）前記液体製剤の単位投与量をオープンブリスターパックのくぼみに導入すること、
（ｂ）前記液体製剤を凝固させること、及び
（ｃ）前記くぼみ内に固体単位剤形を得るため、前記凝固した製剤から前記溶媒を昇華させること、
を含むプロセス。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載のプロセスであって、前記溶媒が水である、プロセス。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセスであって、前記活性成分が、デスモプレシン、酢酸デスモプレシン、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、シロドシン又はタダラフィルである、プロセス。
【請求項１７】
医薬組成物を製造するためのプロセスであって、
（ａ）溶媒中にマルトデキストリン、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩及び１つ以上の医薬的に活性な成分を含む液体製剤を製造すること、
（ｂ）前記液体製剤を凍結すること、
（ｃ）医薬組成物を得るため、凍結した製剤から前記溶媒を昇華させること、
を含む、プロセス。
【請求項１８】
水性媒体と接触すると１０秒以内に崩壊する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載のプロセスであって、前記組成物が請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物である、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
主題発明は、速崩壊性(fast  disintegrating)医薬組成物、それらを製造する方法(methods)、並びに哺乳動物、特にヒトにおける疾患の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
口腔内で活性成分を放出するように設計された速崩壊性医薬投薬形は周知であり、広範囲の薬物を送達するために使用することができる（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ２１（６）：４３３−４７５  （２００４）；
Ｓｅａｇｅｒ  Ｈ．  （１９９８），  Ｊ．  Ｐｈａｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３７５−３８２；  Ｂａｎｄａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊａｎｕａｒｙ  ２００８），  Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２−１１）。
【０００３】
速崩壊性剤形において、薬物は例えば、マンニトール及び魚ゼラチン(fish  gelatin)（ＥＰ１５０１５３４；ＥＰ１１６５０５３）、加工デンプン（ＵＳ６５０９０４０）、アミノ酸と組み合わせたプルラン（ＥＰ１８０３４４６）、又はソルビトールと組み合わせたマルトデキストリン（ＵＳ２００４／０２２８９１９）からなるマトリックス中に物理的に閉じ込められている。前記薬物及び前記マトリックス（担体）材料の溶液又は懸濁液をブリスターキャビティに充填し、凍結し、その後凍結乾燥することができる。しかしながら、この方法で製造されたこれらの剤形のいくつかは壊れやすくそして脆く、物理的強度が限られており、そしていかなる圧力にも耐えることができない。さらに、そのように製造された投与単位は包装及び開梱が困難である。
【０００４】
速崩壊剤形の第２世代では、薬物は、レバン（ＷＯ２０１１／１２０９０４）、又はイヌリンと組み合わせたレバン（ＷＯ２０１３／０３７７０８）からなるマトリックス中に物理的に捕捉されている。これらの剤形は、急速な崩壊速度を維持しながら改良された引張強度を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
主題発明は今、マルトデキストリン及びヒアルロン酸（ＨＡ）又はその医薬的に許容可能な塩の組み合わせを含むマトリックスに基づいて、改善された第３世代の速崩壊性剤形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
主題発明は、新たな速崩壊性経口医薬組成物を、典型的には単位剤形、典型的には経口凍結乾燥物（口腔内崩壊錠とも呼ばれる）で提供する。本発明の速崩壊性剤形は、一方では比較的高い引張強度（すなわち、三点曲げ試験において錠剤を破壊するのに必要な力）を有し、及び他方では速崩壊時間を有する。この比較的高い引張強度は、とりわけ、崩壊することなく、その容器、典型的にはブリスターパックから、組成物を容易に除去することを可能にする。本発明の単位剤形は、口内の唾液などの水性液体と接触したときにのみ崩壊が起こる、従来の圧縮錠剤の方法と同様の方法で、典型的には取り扱うことができる。
【０００７】
したがって主題発明は、医薬的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物を提供する。ここで、前記オープンマトリックスネットワークはマルトデキストリン及びＨＡ又はその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０００８】
主題発明は、医薬的に活性な成分を担持するマトリックスを含む医薬組成物であって、前記マトリックスは水性媒体と接触すると崩壊し、前記マトリックスはマルトデキストリン及びＨＡ又はその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、一方では高い引張強度を有し、他方では水性媒体中で急速な崩壊を示すという点でユニークである。
【００１０】
比較的高い引張強度は、特に、指の間の剤形を損傷するリスクなしに、その中にそれらが保持されているパッケージ、例えばブリスターパック、からの取り出しを包含する、通常の圧縮錠剤の取り扱いと同様の方法での剤形の取り扱いを可能にする。この引張強度にもかかわらず、本発明の組成物は水性媒体と接触すると急速に崩壊し、特に組成物は経口摂取されると急速に崩壊する。経口摂取時の口腔内などの水性媒体中での崩壊（唾液と接触すると組成物が崩壊する場合）は、典型的には３０秒以内、より典型的には１０秒以内、たまに９、８、７、６、５、４、３、２又はさらには１秒以内である。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、典型的には少なくとも０．１Ｎ／ｍｍ２の引張強度を有し、及び好ましくは急速崩壊速度を有する。それにより、前記組成物が水性媒体中で３０秒以内、たまに１０秒以内、さらには９、８、７、６、５、４、３、２、又は１秒以内で崩壊する。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、例えば凍結乾燥プロセスにおいて、前記活性成分（複数可）とマトリックス形成剤とを溶液又は懸濁液中に含む液体製剤(liquid  preparation)から溶媒（例えば水）を昇華させることによって得ることができる。一実施形態によれば、前記液体製剤の単位投与量をくぼみ(depressions)内に導入し、次いで昇華を実施し、それにより（溶媒の昇華後に）単位投与形態の医薬組成物を得る。くぼみは開放ブリスターパックのくぼみであってよく、そして昇華ステップ（及びそれによりくぼみ中の組成物の固体単位剤形の形成）に続いて、密封ブリスターパックを形成するため、密封フィルム又はホイルがくぼみの上に置かれる。
【００１３】
本発明はさらに、溶媒中に１つ以上の医薬的に活性な成分、マルトデキストリン及びＨＡ又はその医薬的に許容可能な塩を含む液体製剤から前記溶媒を昇華させることを含む医薬組成物の製造するためのプロセス(process)を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医薬組成物を製造するためのプロセスであって、
（ａ）溶媒中にマルトデキストリン、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩及び１つ以上の医薬的に活性な成分を含む液体製剤を製造すること、
（ｂ）前記製剤を凍結すること、
（ｃ）凍結した製剤から前記溶媒を昇華させること、
を含む、プロセスを提供する。ここで、そのようにして得られた医薬組成物が水性媒体と接触すると３０秒以内に崩壊する速崩壊性剤形である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
図
【図１】図１は、以下のマトリックス形成剤の組み合わせに基づいたいくつかの凍結乾燥物についての引張強度及びin  vitro崩壊時間(disintegration  time,  ＤＴ)を示す。：  ａ）マルトデキストリン＋ヒアルロン酸ナトリウム（実施例１）；  ｂ）マルトデキストリン＋ヒアルロン酸ナトリウム（実施例２）；  ｃ）レバン＋ヒアルロン酸ナトリウム（実施例３）；  ｄ）プルラン＋ヒアルロン酸ナトリウム（実施例４）；  ｅ）マルトデキストリン＋レバン（実施例５）；  ｆ）マルトデキストリン＋プルラン（実施例６）。
【図２】図２は、  ａ）本発明の酢酸デスモプレシン製剤(formulation)（実施例７）；及び  ｂ）本発明のモンテルカスト製剤（実施例８）；についての引張強度を示す。
【図３】図３は、  ａ）本発明のデスモプレシン製剤（実施例７）；及び  ｂ）本発明のモンテルカスト製剤（実施例８）；についてのin  vitro崩壊時間を示す。
【図４】図４は、  ａ）本発明のクエン酸シルデナフィル製剤（実施例９）；  ｂ）本発明のシロドシン製剤（実施例１０）；及び  ｃ）本発明のタダラフィル製剤（実施例１１）；についての引張強度を示す。
【図５】図５は、  ａ）本発明のクエン酸シルデナフィル製剤（実施例９）；  ｂ）本発明のシロドシン製剤（実施例１０）；及び  ｃ）本発明のタダラフィル製剤（実施例１１）；についてのin  vitro崩壊時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、１つ以上の活性成分及び２つ以上の賦形剤を含む、通常は単位剤形で調製及び提供される速崩壊性、典型的には口内分散性の医薬組成物を、典型的には経口凍結乾燥物を提供する。賦形剤は、少なくともマルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００１７】
以下は、本特許明細書及び特許請求の範囲において上及び下で使用される用語のいくつかである。
【００１８】
用語「活性成分」又は「医薬的に活性な成分」は、本明細書では互換的に使用されるであろう。
【００１９】
用語「医薬組成物」及び「組成物」は、本発明の医薬組成物を指すために本明細書では互換的に用いられる。
【００２０】
「単位剤形」又は「剤形」という用語は、本明細書では、標的個体への単回投与量として投与するための投与量における医薬的に活性な成分のある量を配合した前記組成物を指すために使用される。単位剤形は、活性成分の性質、適応症、病期、及びそれ自体既知の１回、２回、３回又は他の任意の数の毎日の投与についての他の様々な要因に応じて適合させることができる。
【００２１】
マトリックスもしくはオープンマトリックスネットワークと活性成分との間の関係を定義する場合、用語「担持する(carrying)」は、前記マトリックスが前記活性成分の一定量を保持、含有又は配合し、そしてそれを前記マトリックスの崩壊の際、それを水性媒体中に放出することにより、いずれの方法を包含すると理解されるべきである。
【００２２】
用語「マトリックス」は、活性成分のための固体担体媒体を意味すると理解されるべきである。マトリックスは２つ以上の賦形剤を含む。マトリックスを形成する賦形剤は、本明細書では時には「マトリックス形成剤」と呼び、前記薬剤のそれぞれを「マトリックス形成剤」と呼ぶことがある。
【００２３】
「オープンマトリックスネットワーク」という用語は、全体に分散した隙間を有する水溶性又は水分散性の担体材料（マトリックス形成剤(複数可)）のマトリックスを包含するものと理解されるべきである。マトリックスは、唾液などの水溶液と接触すると急速に崩壊する。
【００２４】
一実施形態において、マルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は、組成物中の唯一の(sole)マトリックス形成剤である。
【００２５】
別の実施形態では、１つ以上の二次マトリックス形成剤が組成物中にさらに存在してもよい。二次マトリックス形成剤として有用である糖、糖アルコール、単糖、二糖、三糖、多糖、タンパク質、アミノ酸、ガムなどの非限定的な例としては、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、イノシトール、プルラン、スクロース、ラクトース、デキストロース、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、イソマルト、アラニン、アルギニン、スレオニン、グリシン、システイン、セリン、ヒスチジン、バリン、プロリン、リジン、アスパラギン、グルタミン、リボース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、マルトトリオース、グアーガム、キサンタンガム、トラガカントガム、ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）などを包含するが、これらに限定されない。
【００２６】
一般に、活性成分とは別に、組成物の残部はマトリックスであり得る。したがって、マルトデキストリン及びヒアルロン酸又は医薬的に許容可能なその塩のマトリックスの合計百分率は１００％に近づくことができる。
【００２７】
一実施形態において、マルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は、担持された、即ちその中に保持され、画入され又は組み込まれた、いずれの材料、例えば活性成分（複数可）、二次マトリックス形成剤（複数可）等、を包含する、マトリックスもしくはオープンマトリックスネットワークの総重量の１０〜９９．９９％を構成する、マトリックス形成剤である。別の実施形態において、マルトデキストリンは１０〜９９％を構成し、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は、０．９９〜５％を構成する。さらに別の実施形態では、マルトデキストリンは、マトリックス又はオープンマトリックスネットワークの総重量の４０〜９９％を構成し、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩は０．９９〜５％を構成する。さらに別の実施形態では、マルトデキストリンは、マトリックス又はオープンマトリックスネットワークの総重量の５０〜９８％を構成し、ヒアルロン酸又は医薬的に許容可能な塩は０．９９〜３％を構成する。
【００２８】
実施形態では、本発明の組成物は、魚ゼラチン、加工デンプン、アミノ酸と組み合わせたプルラン、及びソルビトールと組み合わせたマルトデキストリンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含有しない。
【００２９】
「崩壊時間(disintegration  time)」は、本発明の組成物が水溶液又は水性媒体、例えば口腔内の唾液など、中で崩壊するのに必要な時間を意味すると理解されるべきである。
【００３０】
本明細書で使用される「経口溶解時間」は、本発明の組成物が口腔内で溶解するのに必要とされる時間を意味すると理解されるべきである。
【００３１】
本明細書で使用される「急速崩壊／速崩壊」は、３０秒以内、典型的には１０秒以内、時には９、８、７、６、５、４、３、２又は１秒以内の水性媒体中での本発明の組成物の崩壊を包含すると理解されるべきである。
【００３２】
本明細書で使用される水性媒体の例は、水又は緩衝液（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素ナトリウム）、又はＭｏｒｊａｒｉａ  ｅｔ．  ａｌ  （Ｍａｙ  ２００４），  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２−１５に記載されているような人工唾液である。崩壊／溶解時間を決定する目的のために、本明細書で使用される「水性媒体」は精製水である。
【００３３】
本明細書で使用される唾液は、哺乳動物、特にヒト、の口腔内の唾液を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる「引張強度(Tensile  strength)」は、錠剤が曲げ応力を受ける三点曲げ試験によって測定される、錠剤を破壊するのに必要とされる力であると理解されるべきである（Ｍｏｈｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２８（７）：８０９−８１３）。
【００３５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は少なくとも０．１Ｎ／ｍｍ２の引張強度を有する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、当該組成物が水性媒体中で３０秒以内に、典型的には１０秒以内に崩壊するように、急速な崩壊速度を有すると考えられる。
【００３７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも０．２Ｎ／ｍｍ２の引張強度及び当該組成物が水性媒体中で３０秒以内に、典型的には１０秒以内に崩壊するように、急速崩壊速度を有する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、医薬的に活性な成分を含み、少なくとも０．３Ｎ／ｍｍ２の引張強度及び組成物が３０秒以内に、典型的には１０秒以内に水性媒体中で崩壊するような急速崩壊速度を有する、医薬組成物を提供する。
【００３９】
マルトデキストリン及びヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩を含むマトリックス又はオープンマトリックスネットワークは、一般に単相構造のものである。これは、例えばマルトデキストリンが一方の相にあり、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩が別の相にある、二相又は多相構造を有する組成物とは反対である。
【００４０】
オープンマトリックスネットワークは、液体が隙間を通して剤形に入り、そしてその内部を貫通して浸透することを可能にする。水性媒体（例えば唾液、水など）による浸透は、剤形の内側と外側の両方の担体材料を、水性媒体の作用に暴露し、それによって担体材料のネットワークは急速に崩壊する。
【００４１】
オープンマトリックス構造は多孔質であり、且つ、通常の固体形状の医薬剤形、例えば（顆粒化及び圧縮）錠剤、丸剤、カプセル、坐剤及びペッサリーなど、と比較して剤形の崩壊性を高める。急速な崩壊はマトリックスによって担持される活性成分の急速な放出をもたらす。
【００４２】
主題発明において、マトリックス又はオープンマトリックスネットワークの第１の担体材料はマルトデキストリンである。マルトデキストリンは、現在、主に食品添加物として使用されている多糖類である。それは澱粉から部分加水分解により製造される。マルトデキストリンは容易に消化され、ブドウ糖と同じくらい速く吸収される。マルトデキストリンは、可変長の鎖で連結されたＤ−グルコース単位からなる。グルコース単位は、主にα（１→４）グリコシド結合と結合している。マルトデキストリンは、典型的には長さが３から１７グルコース単位まで変化する鎖の混合物からなる。
【化１】
2020503305.tif 000002
【００４３】
マルトデキストリン自体は、１０〜３０ｍｇ／凍結乾燥物の濃度において、本質的にもろく、非常に低い引張強を有する度（すなわち０．０６Ｎ／ｍｍ２未満）。
【００４４】
マトリックス又はオープンマトリックスネットワークの第２の担体材料は、ヒアルロン酸又はその医薬的に許容可能な塩、例えばヒアルロン酸ナトリウムである。ヒアルロン酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとβ−（１−３）結合したＤ−グルクロン酸の反復二糖単位からなる天然のバイオポリマーであり、ここで、各二糖単位はその隣接する同種のもの(adjoining  neighbors)にβ−（１−４）結合によって接続している。ヒアルロン酸ナトリウム塩は、ヒト及び脊椎動物の関節滑液、結合組織、眼の硝子体液及び健康な皮膚組織において生理学的ｐＨで見られ、そしていくつかの細菌種、特に連鎖球菌属の細胞外分泌産物である。
【００４５】
本発明において、ヒアルロン酸及びその医薬的に許容可能な塩、特にナトリウム塩は互換的に使用することができ、且つ、まとめてＨＡと略される。一実施形態では、ＨＡは、特にヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基が、化学的に修飾されていてもよい。
【００４６】
本明細書で使用されるＨＡは、商業的供給源から入手することができ、又は当技術分野において公知の方法によって製造することができる。
【００４７】
本明細書で使用されるＨＡは、生物学的供給源、in  vitro酵素合成、化学合成、及び２つ以上のそのような供給源の組み合わせからなる群から選択される供給源から得ることができる。ここでは、前記生物学的供給源は、細菌、酵母、植物、両生類、鳥類及び哺乳動物からなる群から好ましくは選択される。
【００４８】
好ましくは、ＨＡは、１×１０４〜１×１０７ダルトンの範囲の平均分子量、好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウムの形で測定した場合、３×１０６±０．６×１０６ダルトンの平均分子量、を有する。平均分子量とは、固有粘度に基づいて、且つ、Ｍａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋの関係式を用いて、決定される分子量を指す（例えば、米国特許第４，７８０，４１４号「プロダクトヒアルロン酸ナトリウムの特性」を参照）。
【００４９】
ＨＡが細菌から得られる場合、細菌は、好ましくは連鎖状球菌（Streptococcus）属の株、好ましくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉｓｉｍｉｌｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓであり，及び／又は前記連鎖状球菌株は好ましくは非溶血性且つ非病原性である。
【００５０】
一実施形態では、ＨＡは発酵連鎖球菌株の培養液からこのように単離される。
【００５１】
ＨＡはさらに化学修飾を含んでもよく、ここでは、前記化学修飾は好ましくは硫酸基の付加、カルボキシル基の付加、ヒドロキシル基の付加、アセチル基の付加、エステル化及び架橋からなる群から選択される修飾を含む。
【００５２】
一実施形態では、ヒアルロン酸は化学的に架橋されている。
【００５３】
別の実施形態では、ヒアルロン酸は金属で錯体化されている。
【００５４】
一実施形態では、本発明の組成物を形成するために使用されるＨＡは、ヒアルロン酸ナトリウムとして計算された、約０．８〜約３．０％ｗ／ｖの範囲、好ましくは約１．０％ｗ／ｖ、約１．２％ｗ／ｖ、又は約２．０％ｗ／ｖの、ＨＡ濃度を有する水性プロダクトである。
【化２】
2020503305.tif 000003
【００５５】
ヒアルロン酸ナトリウム単独（すなわち、マルトデキストリンの付加がない）は、望ましい引張強度を有する凍結乾燥物を形成しない。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、マトリックス又はオープンマトリックスネットワーク中に、１つ以上の医薬的に活性な成分を含む。それらは、例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド（タンパク質）、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド又は「小分子」から選択されてよい。本発明のマトリックス又はオープンマトリックスネットワークによって担持され得る医薬的に活性な成分の非限定的な例は、鎮痛薬、アルファ遮断薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬（アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹）、抗炎症薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗細菌薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風、抗高血圧、抗失禁薬、抗不眠症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬及び免疫抑制薬、抗原虫薬、抗リウマチ薬、抗鼻炎薬、抗けいれん薬（anti-spasmatic）、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、催眠剤及び神経弛緩剤、β遮断薬、抗良性過形成（ＢＨＰ）、心臓変力薬(cardiac  inotropic)、副腎皮質ステロイド、咳抑制剤、細胞傷害剤、充血除去剤、
糖尿病性胃内容鬱滞、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病、胃腸、ヒスタミン受容体拮抗薬、不妊症、子宮内膜症、ホルモン補充療法、脂質調節薬、局所麻酔薬、神経筋作用薬、硝酸塩及び抗狭心症薬、月経障害、乗り物酔い、抗疼痛、抗悪心、運動障害、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬、化学療法誘発性及び術後の悪心及び嘔吐の予防、プロトンポンプ阻害薬、統合失調症、ホルモン、避妊薬、発作/パニック障害、性機能障害（男女）、殺精子剤、機能障害を排除する刺激薬、獣医薬など、である。
【００５７】
これらの活性成分の具体的な非限定的な例は以下の通りである。：
【００５８】
アルファブロッカー：  タムスロシン；
鎮痛剤及び抗炎症薬：  アスピリン、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、パラセタモール；
制酸剤：  水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ジメチコン；
駆虫薬（Antihelmintics）：  アルベンダゾール、ヒドロキシナフトエ酸ベフェニウム、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール；
抗アレルギー：  デスロラチジン、ロラチジン、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン；
抗不整脈薬：  アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン；
抗菌剤：  ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン塩酸、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム；
抗凝固剤：  ジクマロール、ジピリダモール、ニコマロン、フェニンジオン；
抗鬱剤：  アモキサピン、シクラジンドール、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸トラゾドン、マレイン酸トリミプラミン；
抗糖尿病薬：  アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド；
下痢止め薬：  硫酸アトロピン、リン酸コデイン、コフェノトロープ、ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、スファソラジン、メサラジン、オルサラジン、コルチコステロイド、プレドニゾロン；
抗利尿薬：  デスモプレシン、酢酸デスモプレシン；
抗てんかん薬：  ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスキシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスキシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸；
抗真菌剤：  アムホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸；
抗痛風剤：  アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン；
降圧薬：  アムロピジン、ベニジピン、ダロジピン、塩酸ジリタゼム、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ；
抗不眠症：  ゾルピデム；
抗マラリア薬：  アモジアキン、クロロキン、クロロプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニーネ；
抗片頭痛剤：  リザトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、カフェイン；
抗ムスカリン薬： オキシブチニン、トルテロジン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒオシンブチルブロマイド、ヒヨスチアミン、メペンゾラートブロマイド、オルフェナドリン、オキシフェンシルシミンＨＣｌ、トロピカミド      ；
抗腫瘍剤及び免疫抑制剤：  アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプレン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン；
抗原虫薬：  ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキナート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフルケート、ジニトールアミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール；
抗リウマチ薬：  イブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、アザプロパゾン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、ベノリレート、オーラノフィン、ペニシラミン；
抗鼻炎、抗蕁麻疹：  セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、ロラチジン、モンテルカスト；
抗痙攣薬（Anti-spasmatic）：  フロログルシノールアンヒドレ（anhydre）；
抗甲状腺剤：  カルビマゾール、プロピルチオウラシル；
抗ウイルス薬：  アシクロビル、塩酸アマンタジン、ファムシクロビル、ジドバジン(zidovadine)、ジダノシン、ザルシタビン、ホスカルネットナトリウム；
抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経弛緩薬：  アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンダゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルボクロマル、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロナゼパム（Clonazepan）、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン（fluopromazine）、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン  フェニレフリン、ピモジド、プロクロルペラジン、プソイドエフェドリンＨＣｌ、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン；
β遮断薬：  アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール；
心臓変力薬(Cardiac  inotropic  agents)：  アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メディゴキシン；
避妊薬：  クエン酸クロミフェン、ダナゾール、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エチノジオールジアセテート、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン  エナンテート、ノルゲストレル、エストラジオール、結合型(conjugated)エストロゲン、ジドロゲステロン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルボエストロール、テストステロン、チボロン；
コルチコステロイド：  ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルチカゾンプロピオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン；
鎮咳薬：  リン酸コデイン  デキストロメトルファン、グアイフェネシン、フォルコジン、ジアモルヒネ、メタドン；
細胞毒性：  イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、細胞傷害性抗体、ドキソルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン（gencitabine）、フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド；
鬱血除去剤：  プソイドエフェドリン塩酸塩；
利尿薬：  アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン；
酵素：  パンクレアチン、ペプシン、リパーゼ；
てんかん：  ガバペンチン；
抗パーキンソン病薬：  ブロモクリプチンメシレート、マレイン酸リズリド(lysuride)、セレギリン、ｐａｒａ−フルオロセレギリン、ラザベミド、ラサギリン、２−ＢＵＭＰ  ［Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン］、Ｍ−２−ＰＰ  ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）−プロパルギルアミン］、ＭＤＬ−７２１４５  ［β−（フルオロメチレン）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンエタンアミン］、モフェギリン、アポモルヒネ、Ｎ−プロピルノルアポルフィン、カベルゴリン、メテルゴリン、ナキサゴリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロピニロール、テルグリド、キナゴリド；
胃腸薬：  ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、メトクロプラミド、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、エソメプラゾール、メトピマジン、パントプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン、ランゾプラゾール；
ヒスタミン受容体拮抗薬：  アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリナート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン；
ホルモン：  ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、アゴニスト又はアンタゴニスト、ナファレリン  トリプトレリン、セトロレリックス、アトシバン；
ホルモン補充療法：  ジドロゲステロン；
高血圧症：  エナラプリル；
乳汁分泌：  オキシトシン、オキシトシンアゴニスト；
脂質調節剤：  ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコール；
局所麻酔薬：  アメトカイン、アミロカイン、ベンゾカイン、ブクリカイン（ｂｕｃｒｉｃａｉｎｅ）、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、ブチルアミノベンゾエート、カルチカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、クリブカイン、クロルメカイン、コカ、コカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン、ジペロドン(diperodon)、ジクロカイン、エチルクロライド、ｐ−ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ヘキシルカイン、イソブタンベン、ケトカイン、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキセサゼイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロプラノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン(tolycaine)、トリカイン(tricaine)、トリメカイン、バドカイン；
乗り物酔い：  ジフェンヒドラミン；
神経筋薬：  ピリドスチグミン；
硝酸塩及び他の抗狭心症剤：  硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール；
栄養剤：  βカロテン、ビタミン類、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ミネラルなど；
オピオイド鎮痛薬：  コデイン、デキストロプロポキシフェン(dextropropyoxyphene)、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン；
経口ワクチン：
病気の症状、例えば、インフルエンザ、結核、髄膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、腸チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、はしか、ライム病、渡航者下痢、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱病、赤痢、レジオネラ症、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、齲蝕、シャーガス病、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）による尿路感染症、肺炎球菌感染症、おたふく風邪、チクングニア熱、花粉症、喘息、慢性関節リウマチ、がん、コクシジウム症、ニューカッスル病、流行性肺炎、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫及び豚肺炎、を予防又は軽減するための経口ワクチン、又は
ビブリオ種、サルモネラ種、ボルデテラ種、ヘモフィルス種、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｇｏｎｄｉｉ）、サイトメガロウイルス、クラミジア種、レンサ球菌種、ノーウォークウイルス、大腸菌、ヘリコバクターピロリ、ロタウイルス、ナイセリア淋病(Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈａｅ)、ナイセリア髄膜炎（Neisseria  meningiditis）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス、日本脳炎ウイルス、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉ、単純ヘルペス、クロストリジウム種、呼吸器合胞体ウイルス、クレブシエラ種、赤痢菌(Shigella)種、緑膿菌(Pseudomonas  aeruginosa)、パルボウイルス、カンピロバクター種、リケッチア種、水痘帯状疱疹、エルシニア種、ロスリバーウイルス、Ｊ.Ｃ.ウイルス、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ及びＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、ＢＣＧによって引き起こされる病気の症状を予防又は軽減するための経口ワクチン；
排尿機能障害：  タムスロシン、塩化トロスピウム、トルテロジン、オキシブチニン；
タンパク質、ペプチド及び組換え薬物：  組換えホルモン及びイソホルモン、組換えサイトカイン、組換えプラスミノーゲン、ＴＮＦ受容体融合タンパク質、モノクローナル抗体、核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、糖タンパク質及び接着分子、カルシトニン、オクトレオチド、インスリン及びインスリンアナログ、エタネルセプト、ペグフィルグラスチム、リラグルチド、ビバリルジン、ネシリチド、セルレチド、ベンチロミド、エクセナチド、ゴナドレリン、エンフビルチド、バンコマイシン、イカチバント、セクレチン、ロイプロリド、グルカゴン組換え、オキシトシン、セルモレリン、グラミシジンＤ、インスリン組換え、カプレオマイシン、バソプレシン、コシントロピン、バシトラシン、アバレリクス、バプレオチド、チマルファシン、メカセルミン、テリパラチド、コルチコトロピン、プラムリンチド；
獣医関節炎：  テポキサリン；
統合失調症：  オランザピン、ニセルゴリン；
性的機能不全：  カベルゴリン、オキシトシン、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル；
殺精子剤：  ノノキシノール９；
刺激剤：  アンフェタミン、デキサアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン。
【００５９】
特定の非限定的な一実施形態において、前記活性成分はデスモプレシン又は酢酸デスモプレシンである。この実施形態では、剤形は、排尿延期(voiding  postponement)において、又は失禁、一次性夜尿症（ＰＮＥ）、夜間多尿症（nocturia）、夜間多尿症(nocturnal  polyuria)もしくは中枢性尿崩症の治療もしくは予防において、使用することができる。一実施形態では、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は少なくとも１％ｗ／ｗである。別の実施形態では、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は少なくとも０．９％ｗ／ｗである。
【００６０】
特定の非限定的な実施形態において、前記活性成分はモンテルカスト又はモンテルカストナトリウムである。この実施形態では、剤形は、喘息の治療、運動誘発性気管支収縮の急性予防、又はアレルギー性鼻炎において使用することができる。一実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、少なくとも５０％ｗ／ｗである。別の実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、少なくとも４０％ｗ／ｗである。
【００６１】
本発明の医薬剤形は、液体（唾液などの水性媒体）と接触すると崩壊し、それによって活性成分を放出する。
【００６２】
典型的には、本発明の医薬剤形は、口内で３０秒以内に、典型的には１０秒以内に崩壊する口腔分散性医薬剤形である。
【００６３】
本明細書で使用される「口腔内分散性」という用語は、３０秒以内に口内で崩壊する固体剤形を包含するものと理解されるべきである。さらなる実施形態において、前記口腔内分散剤形は、口内で１０、９、８、７、６、５、４、３、２以内、又はさらには１秒以内で崩壊する。
【００６４】
主題発明の剤形のための好適な投与経路は、口腔内投与であり、これには頬側(buccal)投与及び舌下投与が含まれる。特定の実施形態では、剤形は舌下投与される。本発明の剤形はまた、舌の上又は頬もしくは歯肉に対して置かれてもよい。
【００６５】
本発明の医薬剤形は、例えば、口腔に活性成分を供給するように適合されている。活性成分は投与部位の粘膜、例えば舌下粘膜、を通して、及び／あるいはその逆で、経口投与の場合には、口腔から（例えば、口腔粘膜及び／又は歯肉粘膜を横切って）及び／又は全身分布のための胃腸管から、吸収され得る。
【００６６】
剤形の正確な用量及び投与計画は、達成されるべき治療効果に必然的に依存し、そして、特定の活性成分、投与経路、並びに薬剤が投与されるべき個々の対象の年齢及び状態によって変わり得る。時には、患者は、単回投与で２つ又は他の任意の数の単位剤形を服用するように指示され得るか、又は、単回投与で単位剤形の半分もしくは四分の一などの一部のみを服用するように指示されてもよい。
【００６７】
本発明の剤形は、性能のバランス、すなわち引張強度、安定性及び速崩壊性、を達成する。それは既知の凍結乾燥技術によって製造することができる。それはブリスターに貯蔵（及び包装）することができるが、その引張強度のために、ボトル又はバルクに貯蔵及び／又は包装することもできる。本発明は、造粒を包含する複数のステップに頼る必要なしに、単一の加工ステップでこれらの結果を達成する。一般に、本発明の剤形はフィルム、ストリップ、膜などの形態ではない。そのような形態は本質的に比較的低い引張強度を有するからである。代わりに、それは典型的には一方では引張強度と他方では水性媒体中での急速な崩壊とを組み合わせた錠剤の形態である。
【００６８】
前述の成分に加えて、前記マトリックス又はオープンマトリックスネットワークは、他の賦形剤（補助(auxiliary)剤、補助(accessory)剤）、例えば、充填剤、マトリックス形成剤、増粘剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、保護剤、増粘剤、ウィッキング剤、非発泡性崩壊剤、発泡性崩壊剤、界面活性剤、酸化防止剤、湿潤剤、着色剤、香味剤。味マスキング剤、甘味料、保存剤など（ただし、これらに限定されない）、をも包含し得る。
【００６９】
一実施形態では、本発明の組成物は、溶媒中に活性成分、マルトデキストリン及びＨＡ及び場合により二次マトリックス形成剤(複数可)を含む凝固した(solidified)（凍結）液体製剤から溶媒を昇華させることによって得ることができる。典型的には、液体製剤は型の中に置かれる。例えば、そのようにして、固化及び昇華の後に、典型的には投与量単位の固体組成物が型内で形成される。金型は開放型ブリスターパックとすることができ、それにより固体投与単位がブリスターパックのくぼみ内に形成され、その後これはシーリングフィルム又はホイルで封止される。
【００７０】
一実施形態において、当該プロセスは、
前記液体製剤の単位投与量をオープンブリスターパックのくぼみに導入すること、
前記液体製剤の前記単位投与量を凝固させること、及び
前記くぼみ内に固体単位剤形を得るため、前記凝固した製剤の前記溶媒を昇華させること、を含む。
【００７１】
昇華は、溶媒中に活性成分、マルトデキストリン、ＨＡ及び場合により二次マトリックス形成剤(複数可)を含む凝固した液体製剤を低温減圧下で凍結乾燥することにより実施することができる。一実施形態では、溶媒は水である。
【００７２】
従って、本発明は、１つ以上の活性成分、マルトデキストリン、ＨＡ及び場合により二次マトリックス形成剤(複数可)のコンビネーションを凍結乾燥すること(freezedrying)（凍結乾燥すること(lyophilizing)）により速崩壊性剤形を製造するプロセスを開示する。速崩壊性剤形は、活性成分、及び担体のマルトデキストリン及びＨＡ及び場合により二次マトリックス形成剤（複数可）のネットワークを含有する。前記ネットワークは、活性成分、マルトデキストリン、ＨＡ及び他の任意のマトリックス形成剤並びに溶媒を含有する凝固した液体製剤から溶媒を昇華させることによって得られた。前記液体製剤は溶液又は懸濁液であり得る。
【００７３】
典型的には、溶媒中に活性成分、マルトデキストリン、ＨＡ及び場合により二次マトリックス形成剤（複数可）を含む初期調製物を調製し、続いて凝固及び昇華させる。昇華は、凝固した製剤を低温真空下で凍結乾燥することにより実施できる。
【００７４】
凍結乾燥手順において、溶媒中に活性成分、マルトデキストリン、ＨＡ及びいずれの他の任意のマトリックス形成剤を含む（液体形態の）調製物を型に充填する。各型は典型的には規定量の活性成分と共に規定量のこのような調製物を含有する。次いで、例えば気体状の冷却媒体を型の上に通過させることによって、型内の調製物を凍結させる。調製物を凍結した後、それから溶媒を昇華させる。昇華は凍結乾燥機内で行われる。結果として、マルトデキストリン及びＨＡのオープンマトリックスネットワークが、場合により活性成分を担持する他のマトリックス形成剤と共に形成される。
【００７５】
調製物は、いずれの所望の形状の固体形態を製造するため、凍結乾燥プロセス中に型に収容される。凍結乾燥の前に、例えば液体窒素又は固体二酸化炭素を用いて、型に収容された調製物を（例えば急速凍結トンネル内又は凍結乾燥機の棚上で）冷却及び凍結することができる。一実施形態では、型に収容された調製物は、０．１〜２℃／分の速度で凝固温度未満に温度を下げることによって凍結される。別の実施形態では、前記凍結速度は、０．５〜１．５℃／分である。さらに別の実施形態では、温度は１０〜２６０℃／分の速度で下げられる。別の実施形態では、温度は２０〜２６０℃／分の速度で下げられる。さらなる別の実施形態では、温度は２０〜１６０℃／分の速度で下げられる。
【００７６】
凍結乾燥後、凍結乾燥した組成物は、必要に応じて型から取り出すか、又は後で使用するまでその中に保存することができる。典型的には、各型は、組成物の単位剤形を製造するように設計されている。そのようにして得られた組成物は速崩壊性であり、且つ、水性媒体と接触すると３０秒以内に、典型的には１０秒以内に崩壊する。
【００７７】
液体製剤を調製するための溶媒は、典型的には水であるが、活性成分の溶解性を改善するために共溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）を場合によって含んでもよい。
【００７８】
液体製剤は、水性媒体中で崩壊した場合、組成物のｐＨを、２〜１０、典型的には３．５〜９．５又は４．５〜８の範囲内に調整するｐＨ調整剤を含有することができる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、水酸化ナトリウム、及び炭酸ナトリウムを使用することができるが、塩酸及びリンゴ酸を包含する他の物も用いることができる。不揮発性ｐＨ調整剤は、凍結乾燥又は他の昇華プロセスによっては除去されず、したがって最終生成物中、すなわち本発明の組成物中に存在し得る。
【００７９】
二次マトリックス形成剤を添加せずにマトリックス形成剤マルトデキストリン及びＨＡを使用して本発明の速崩壊性剤形を調製する場合、凍結乾燥プロセス中にアニーリングプロセス（熱処理）を使用することができる。
【００８０】
型は、その中に一連の円筒形又は他の形状のくぼみを含むことができる。サイズのそれぞれは形成されるべき剤形の所望のサイズに対応する。
【００８１】
一実施形態において、型はフィルム状材料のシートのくぼみである。フィルム状材料は、１つより多いくぼみを含み得る。フィルム状材料は、経口避妊薬錠剤及び同様の医薬形態を包装するために使用される従来のブリスターパックにおいて使用されるものと同様であり得る。例えば、フィルム状材料は、熱成形又は冷間成形によって形成されたくぼみを有する熱可塑性材料から作られてもよい。フィルム材料としてポリ塩化ビニルフィルムを使用することができる。フィルム状材料の積層体も使用することができる。
【実施例】
【００８２】
実施例
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、それらは特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意図するものでは決してない。
【００８３】
Ａ．以下に示される実施例で使用されている材料
【表１】
2020503305.tif 000004
【００８４】
Ｂ．引張強度試験方法
設備：  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＮＯＴＴＭ）Ｌｔｄ、モデル：  ５ｋＮ試験機
手順：  引張強度を決定するための試験パラメータを装置に入力する。パラメータは、試験速度（１５ｍｍ／ｍｉｎ）、破壊モード、単位（Ｎｅｗｔｏｎ、［Ｎ］）、破壊百分率（８０％）、下限（０．１）、及び支持端間の距離（４．５ｍｍ）を包含する。１０ｋｇのロードセルが使用され、引張強度は以下の式を使用して計算される。
【数１】
2020503305.tif 000005
【００８５】
厚さと直径はバーニヤキャリパーを使用して決定される。
【００８６】
Ｃ．崩壊時間（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＴ）を試験する方法
この試験は水性媒体中の本発明の組成物の崩壊時間を測定し、これは唾液中のそれらの崩壊時間の指標である。
設備：  Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、モデル：ＥＤ２  ＳＡＰＯ
手順：  当該方法は、ＵＳＰ  ３１−ＮＦ  ２６（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７０１＞崩壊）及びＰｈ．Ｅｕｒ．１９９７  （２．９．１．  錠剤とカプセル剤の崩壊）に従って行われる。水をビーカーに満たし、水浴を用いて３７℃±０．５℃に維持する。凍結乾燥物を、直径約０．５ｍｍ（±０．０５ｍｍ）及び長さ約１５ｍｍの銅線でできたシンカーに置く。次に凍結乾燥物をバスケットラックアセンブリのバスケットに置き、機器の電源を入れる。崩壊時間(disintegration  time)は秒単位で示される。
【００８７】
Ｄ．プラセボ製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の調製方法
１）マルトデキストリンの必要量を２５分間、マグネチック／オーバーヘッドスターラで全精製水の５０〜６０％に溶解する。
あるいは、比較例では、マグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで攪拌しながらレバン又はプルラン溶液を添加／溶解する。
２）
（ｉ）１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の必要量を加える。
（ｉｉ）マグネチックスターラー／オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら、ステップ１の溶液をステップ２（ｉ）の溶液に加える。
３）精製水を用いて溶液の最終体積を調合する(make  up)。
４）溶液をマグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで１０分間混合する。
５）容積式(positive  displacement)ピペット／分配ロボットを用いて、予め形成されたブリスターシートの各キャビティに溶液を分注する(dose)。
６）充填されたブリスターを４分の滞留時間で、−６０℃で凍結トンネル中で凍結する。
７）必要に応じて冷凍したブリスターをトンネル容器から−３５℃に維持された冷凍庫に移す。
８）−３５℃に維持された凍結乾燥機の棚に凍結した水疱をロードする。
９）６００〜１２０ｍＴｏｒｒの真空で−３５℃から２５℃の傾斜を与えること(ramping)により、ブリスターを凍結乾燥する。
１０）包装機のシーリングステーションを通してブリスターシートを輸送するため、乾燥凍結乾燥物を収容するブリスターシートをブリスター包装機のパンチキャリアウェブ上に置く。
１１）蓋となるホイルでブリスターを密封し、最終ブリスターにパンチする。
【００８８】
以下の製剤は、上記の方法セクション「Ｄ」に記載の方法を用いて調製した。
実施例１
【表２】
2020503305.tif 000006
【００８９】
実施例２
【表３】
2020503305.tif 000007
【００９０】
実施例３（比較実施例１）
【表４】
2020503305.tif 000008
【００９１】
実施例４（比較実施例２）
【表５】
2020503305.tif 000009
【００９２】
実施例５（比較実施例３）
【表６】
2020503305.tif 000010
【００９３】
実施例6（比較実施例４）
【表７】
2020503305.tif 000011
【００９４】
実施例７
デスモプレシンを含有する製剤を以下に記載の方法に従って調製した。
【表８】
2020503305.tif 000012
【００９５】
デスモプレシン製剤を調製するための方法
１．マグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラを２５分間用いて、マルトデキストリンの必要量を全精製水の５０〜６０％に溶解する。
２．絶えず攪拌しながら酢酸デスモプレシンの必要量を加える。
３．連続的に攪拌しながらヒアルロン酸ナトリウム１％溶液の必要量を加える。
４．精製水を用いて溶液の最終体積を調合する(make  up)。
５．溶液をマグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで１０分間混合する。
６．容積式ピペット／分配ロボットを使用して、予め形成されたブリスターシートの各キャビティに溶液を分注する(dose)。
７．充填されたブリスターを４分の滞留時間で、−６０℃で凍結トンネル中で凍結する。
８．場合により、凍結したブリスターをトンネル容器から−３５℃に維持された冷凍庫に移す。
９．−３５℃に維持された凍結乾燥機の棚に凍結したブリスターを載せる。
１０．ブリスターを、６００〜１２０ｍＴｏｒｒの真空で、−３５℃〜２５℃の傾斜を与えること(ramping)により、凍結乾燥する。
１１．包装機のシーリングステーションを通してブリスターシートを輸送するため、乾燥した凍結乾燥物を含有するブリスターシートを、ブリスター包装機のパンチされたキャリアウェブ上に置く。
１２．蓋となるホイルでブリスターを密封し、最終ブリスターにパンチする。
【００９６】
実施例８
モンテルカストナトリウムを含有する製剤を、本明細書の下記に記載の方法に従って調製した。
【表９】
2020503305.tif 000013
【００９７】
モンテルカスト製剤を調製するための方法
１．マグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラを２５分間用いて、マルトデキストリンの必要量を全精製水の５０〜６０％に溶解する。
２．絶えず攪拌しながらネオテーム及びチェリーのフレーバーの必要量を加える。
３．絶えず攪拌しながら酢酸モンテルカストの必要量を加える。
４．連続的に攪拌しながらヒアルロン酸ナトリウム１％溶液の必要量を加える。
５．精製水を用いて溶液の最終体積を調合する(make  up)。
６．溶液をマグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで１０分間混合する。
７．容積式ピペット／分配ロボットを使用して、予め形成されたブリスターシートの各キャビティに溶液を分注する(dose)。
８．充填されたブリスターを４分の滞留時間で、−６０℃で凍結トンネル中で凍結する。
９．場合により、凍結したブリスターをトンネル容器から−３５℃に維持された冷凍庫に移す。
１０．−３５℃に維持された凍結乾燥機の棚に凍結したブリスターを載せる。
１１．ブリスターを、６００〜１２０ｍＴｏｒｒの真空で、−３５℃〜２５℃の傾斜を与えること(ramping)により、凍結乾燥する。
１２．包装機のシーリングステーションを通してブリスターシートを輸送するため、乾燥した凍結乾燥物を含有するブリスターシートを、ブリスター包装機のパンチされたキャリアウェブ上に置く。
１３．蓋となるホイルでブリスターを密封し、最終ブリスターにパンチする。
【００９８】
実施例９
【表１０】
2020503305.tif 000014
【００９９】
シルデナフィル製剤を調製するための方法
１．マグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラを５分間用いて、マルトデキストリンの必要量を全精製水の５０〜６０％に溶解する。
２．絶えず攪拌しながらクエン酸シルデナフィルの必要量を加える。
３．連続的に攪拌しながらヒアルロン酸ナトリウム１％溶液の必要量を加える。
４．精製水を用いて溶液の最終体積を調合する(make  up)。
５．溶液をマグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで１０分間混合する。
６．容積式ピペット／分配ロボットを使用して、予め形成されたブリスターシートの各キャビティに溶液を分注する(dose)。
７．充填されたブリスターを４分の滞留時間で、−６０℃で凍結トンネル中で凍結する。
８．場合により、凍結したブリスターをトンネル容器から−３５℃に維持された冷凍庫に移す。
９．−３５℃に維持された凍結乾燥機の棚に凍結したブリスターを載せる。
１０．ブリスターを、６００〜１２０ｍＴｏｒｒの真空で、−３５℃〜２５℃の傾斜を与えること(ramping)により、凍結乾燥する。
１１．包装機のシーリングステーションを通してブリスターシートを輸送するため、乾燥した凍結乾燥物を含有するブリスターシートを、ブリスター包装機のパンチされたキャリアウェブ上に置く。
１２．蓋となるホイルでブリスターを密封し、最終ブリスターにパンチする。
【０１００】
実施例１０
【表１１】
2020503305.tif 000015
【０１０１】
シロドシン製剤を調製するための方法
１．マグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラを５分間用いて、マルトデキストリンの必要量を全精製水の５０〜６０％に溶解する。
２．絶えず攪拌しながらシロドシンの必要量を加える。
３．連続的に攪拌しながらヒアルロン酸ナトリウム１％溶液の必要量を加える。
４．精製水を用いて溶液の最終体積を調合する(make  up)。
５．溶液をマグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで１０分間混合する。
６．容積式ピペット／分配ロボットを使用して、予め形成されたブリスターシートの各キャビティに溶液を分注する(dose)。
７．充填されたブリスターを４分の滞留時間で、−６０℃で凍結トンネル中で凍結する。
８．場合により、凍結したブリスターをトンネル容器から−３５℃に維持された冷凍庫に移す。
９．−３５℃に維持された凍結乾燥機の棚に凍結したブリスターを載せる。
１０．ブリスターを、６００〜１２０ｍＴｏｒｒの真空で、−３５℃〜２５℃の傾斜を与えること(ramping)により、凍結乾燥する。
１１．包装機のシーリングステーションを通してブリスターシートを輸送するため、乾燥した凍結乾燥物を含有するブリスターシートを、ブリスター包装機のパンチされたキャリアウェブ上に置く。
１２．蓋となるホイルでブリスターを密封し、最終ブリスターにパンチする。
【０１０２】
実施例１１
【表１２】
2020503305.tif 000016
【０１０３】
タダラフィル製剤を調製するための方法
１．マグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラを５分間用いて、マルトデキストリンの必要量を全精製水の５０〜６０％に溶解する。
２．絶えず攪拌しながらタダラフィルの必要量を加える。
３．連続的に攪拌しながらヒアルロン酸ナトリウム１％溶液の必要量を加える。
４．精製水を用いて溶液の最終体積を調合する(make  up)。
５．溶液をマグネチックスターラ／オーバーヘッドスターラで１０分間混合する。
６．容積式ピペット／分配ロボットを使用して、予め形成されたブリスターシートの各キャビティに溶液を分注する(dose)。
７．充填されたブリスターを４分の滞留時間で、−６０℃で凍結トンネル中で凍結する。
８．場合により、凍結したブリスターをトンネル容器から−３５℃に維持された冷凍庫に移す。
９．−３５℃に維持された凍結乾燥機の棚に凍結したブリスターを載せる。
１０．ブリスターを、６００〜１２０ｍＴｏｒｒの真空で、−３５℃〜２５℃の傾斜を与えること(ramping)により、凍結乾燥する。
１１．包装機のシーリングステーションを通してブリスターシートを輸送するため、乾燥した凍結乾燥物を含有するブリスターシートを、ブリスター包装機のパンチされたキャリアウェブ上に置く。
１２．蓋となるホイルでブリスターを密封し、最終ブリスターにパンチする。
【０１０４】
実施例１〜１１に従って調製した製剤(formulations)についての引張強度及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＴを表１に示す。
表１
【表１３】
2020503305.tif 000017
【図１】
2020503305.tif 000018
【図２】
2020503305.tif 000019
【図３】
2020503305.tif 000020
【図４】
2020503305.tif 000021
【図５】
2020503305.tif 000022
【国際調査報告】
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