(57)【要約】  本発明は、カプサイシン投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱する手順でカプサイシンを使用する、関節痛などの疼痛の治療のための方法及び組成物を提供する。この方法は、望ましくは、少なくとも約３か月、６か月、９か月又は１年などの長期間にわたり、骨関節炎性膝関節痛などの関節痛の緩和を提供する。カプサイシンにより誘発される神経興奮によって引き起こされる一過性の灼熱感の有害な副作用を減弱するために、この方法は、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の持続時間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を特定の範囲内に低下させ、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感の実質的な低減又はさらに除去をもたらす。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法。
【請求項２】
ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の前記関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法。
【請求項３】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝は、曲げられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝は、約５回曲げられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約６℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約７℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約６℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約１２℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約１１℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約１０℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約９℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約８℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約７℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約６℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃の外面温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）において、リドカインの前記用量は、約０．３ｇである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）において、リドカインの前記用量は、０．３ｇである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
カプサイシンの前記用量は、１ｍｇである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法。
【請求項３５】
ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の前記関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法。
【請求項３６】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝は、曲げられる、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝は、約５回曲げられる、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
ステップ（ｅ）において、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２６℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２７℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２８℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２９℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約３０℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約３１℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約３２℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約３３℃の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の前記関節の前記関節内空間内の流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項３４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ステップ（ａ）において、前記冷却用品は、骨関節炎性膝関節痛を呈する前記患者の膝の前記外面に約１５分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
ステップ（ｂ）において、リドカインの前記用量は、約０．３ｇである、請求項３４〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ステップ（ｂ）において、リドカインの前記用量は、０．３ｇである、請求項３４〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項３４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む、請求項３４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、請求項３４〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する、請求項３４〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
単一の疼痛軽減剤を含む前記医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する、請求項３４〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、請求項３４〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する、請求項３４〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、請求項３４〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約６℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約７℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約６℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約１２℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約１１℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約１０℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約９℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約８℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約７℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約６℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記冷却用品は、前記膝の前記外面への適用のために約５℃の外面温度を有する、請求項３４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
ステップ（ａ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約５分間〜約２０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
ステップ（ａ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約１０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
ステップ（ｃ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約１５分間〜約４５分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
ステップ（ｃ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約３０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
ステップ（ｅ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約１５分間〜約９０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
ステップ（ｅ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
ステップ（ｅ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約３０分間〜約６０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
ステップ（ｅ）において、前記冷却用品は、前記膝の前記外面に約６０分間〜約９０分間の持続時間にわたって適用される、請求項３４〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記膝の屈曲以外に、カプサイシンの投与のために前記患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の前記手順及び任意選択により前記膝の屈曲以外に、骨関節炎性膝関節痛を軽減するいかなる手順も含まない、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記患者は、（ｉ）リドカインを含む前記医薬組成物、及び（ｉｉ）カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記患者は、０〜４の範囲の視覚的アナログスケールでレベル１以下の、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記患者は、０〜４の範囲の視覚的アナログスケールでレベル２以下の、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後約１０分で評価される、請求項１１２又は１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後約３０分で評価される、請求項１１２又は１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後約６０分で評価される、請求項１１２又は１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
少なくとも３か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
少なくとも４か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
少なくとも５か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
少なくとも６か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
少なくとも７か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
少なくとも８か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
少なくとも９か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
少なくとも１０か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
少なくとも１１か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
少なくとも１２か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
４か月〜６か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
６か月〜９か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
６か月〜１２か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
９か月〜１２か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記冷却用品は、循環する流体を介して冷却される材料ラップである、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記冷却用品は、循環する流体を介して冷却される織物ラップである、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記冷却用品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも７０％を覆う、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記冷却用品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも８０％を覆う、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記冷却用品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも９０％を覆う、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記冷却用品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも９５％を覆う、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法。
【請求項１３８】
ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法。
【請求項１３９】
ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法。
【請求項１４０】
ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法。
【請求項１４１】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約２２℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４７】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４８】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２１℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１４９】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２２℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５０】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２３℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５１】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２４℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５２】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２５℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５３】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２６℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５４】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２７℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５５】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２８℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５６】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２９℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５７】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３０℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５８】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３１℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１５９】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３２℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１６０】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３３℃の温度を達成することを含む、請求項１３９又は１４０に記載の方法。
【請求項１６１】
冷却用品が少なくとも約１０分間の持続時間にわたって前記関節の近傍の前記患者の皮膚に適用されるステップ（ｅ）であって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚の外面への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約２２℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項１３７〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、少なくとも３０分間である、請求項１６２〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間である、請求項１６２〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間である、請求項１６２〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、約６０分間〜約９０分間である、請求項１６２〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ａ）を含む、請求項１３７〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が約５分間〜約３０分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む、請求項１３７〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）を含む、請求項１３７〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記局所麻酔薬は、カイン鎮痛薬である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記局所麻酔薬は、リドカイン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７７】
前記局所麻酔薬は、塩酸リドカインである、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７８】
約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカインを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与するステップ（ｂ）を含む、請求項１３７〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
リドカインの前記用量は、約０．３ｇである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
リドカインを含む前記医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項１７８又は１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節は、曲げられる、請求項１３７〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８２】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節は、約５回曲げられる、請求項１３７〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、請求項１３７〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記関節痛は、関節炎性の関節痛である、請求項１３７〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記関節痛は、骨関節炎性の関節痛である、請求項１３７〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記関節は、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、足首関節、手根関節、足根関節又は中足骨関節である、請求項１３７〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記関節は、膝関節である、請求項１３７〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記関節は、親指関節である、請求項１３７〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する、請求項１３７〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、請求項１３７〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９１】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約１ｍＬの体積を有する、請求項１３７〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約０．５ｍＬの体積を有する、請求項１３７〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９３】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約３℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９４】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約３℃〜約５℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９５】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９６】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約７℃〜約９℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９７】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約９℃〜約１１℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１３℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約２℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約３℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０３】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約４℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約５℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約６℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約７℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０７】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約８℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０８】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約９℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１０℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１１】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１２℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１２】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１３℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１３】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１４℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１５℃の外面温度を有する、請求項１３７〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
カプサイシンの前記用量は、約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
カプサイシンの前記用量は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１７】
カプサイシンの前記用量は、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１８】
カプサイシンの前記用量は、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１９】
カプサイシンの前記用量は、約１．５ｍｇ〜約２．０ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２０】
カプサイシンの前記用量は、約２．０ｍｇ〜約４．０ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２１】
カプサイシンの前記用量は、約１ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２２】
カプサイシンの前記用量は、１ｍｇである、請求項１３７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２３】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記関節の屈曲以外に、カプサイシンの投与のために前記患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない、請求項１３７〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２４】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の前記手順及び任意選択により前記関節の屈曲以外に、関節痛を軽減するいかなる手順も含まない、請求項１３７〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２５】
前記患者は、（ｉ）前記局所麻酔薬、及び（ｉｉ）カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない、請求項１３７〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の関節痛を寛解させ、前記関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び前記関節は、膝関節である、方法。
【請求項２２７】
ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱し、前記関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び前記関節は、膝関節である、方法。
【請求項２２８】
ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の関節痛を寛解させ、前記関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び前記関節は、膝関節である、方法。
【請求項２２９】
ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱し、前記関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び前記関節は、膝関節である、方法。
【請求項２３０】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３２】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３３】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３４】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２７℃の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３５】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２８℃の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３６】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約２９℃の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３７】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３０℃の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３８】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３１℃の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２３９】
ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記関節の内部の組織又は流体のために約３２℃の温度を達成することを含む、請求項２２８又は２２９に記載の方法。
【請求項２４０】
少なくとも約１０分間の持続時間にわたって前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）であって、前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚の外面への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む、請求項２２６〜２３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４１】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項２２６〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４２】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項２２６〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４３】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項２２６〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４４】
少なくとも１５分間の持続時間にわたり、前記関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成するために前記関節の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、請求項２２６〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４５】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、少なくとも２０分間である、請求項２４０〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４６】
ステップ（ｅ）における前記持続時間は、少なくとも３０分間である、請求項２４０〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４７】
前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間のステップ（ｅ）である、請求項２４０〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４８】
前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間のステップ（ｅ）である、請求項２４０〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４９】
疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が約５分間〜約３０分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む、請求項２２６〜２４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５０】
疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が約１５分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む、請求項２２６〜２４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５１】
ステップ（ａ）を含まない、請求項２２６〜２４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５２】
約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカインを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与するステップ（ｂ）を含む、請求項２２６〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５３】
約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与するステップ（ｂ）を含む、請求項２２６〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５４】
ステップ（ｃ）及び（ｄ）間に実施される以下のさらなるステップ：約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記関節に投与することを含む、請求項２２６〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５５】
ステップ（ｂ）を含まない、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５６】
リドカインの前記用量は、約０．３ｇである、請求項２５２〜２５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５７】
リドカインの前記用量は、約０．１５ｇである、請求項２５２〜２５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５８】
リドカインを含む前記医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項２５２〜２５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５９】
リドカインを含む前記医薬組成物は、約１％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項２５２〜２５５又は２５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６０】
リドカインを含む前記医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する、実施形態２５２〜２５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６１】
リドカインを含む前記医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する、請求項２５２〜２５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６２】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に約２０分間の持続時間にわたって前記冷却用品を適用することを含む、請求項２２６〜２６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６３】
ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に約３０分間の持続時間にわたって前記冷却用品を適用することを含む、請求項２２６〜２６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６４】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節は、曲げられる、請求項２２６〜２６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６５】
ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節は、約５回曲げられる、請求項２２６〜２６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６６】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、請求項２２６〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６７】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、請求項２２６〜２６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６８】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、約１ｍＬの体積を有する、請求項２２６〜２６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６９】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７０】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７１】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７２】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７３】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約７℃〜約９℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７４】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約９℃〜約１１℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７５】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７６】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１３℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７７】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約８℃の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７８】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約９℃の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７９】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１０℃の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８０】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８１】
前記冷却用品は、前記関節の近傍の前記ヒト患者の皮膚への適用のために約１２℃の外面温度を有する、請求項２２６〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８２】
前記患者は、（ｉ）前記局所麻酔薬、及び（ｉｉ）カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない、請求項２２６〜２８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８３】
前記患者は、０〜４の範囲の視覚的アナログスケールでレベル１以下の、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する、請求項１３７〜２８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８４】
前記患者は、０〜４の範囲の視覚的アナログスケールでレベル２以下の、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する、請求項１３７〜２８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８５】
一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後約１０分で評価される、請求項２８３又は２８４に記載の方法。
【請求項２８６】
一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後約３０分で評価される、請求項２８３又は２８４に記載の方法。
【請求項２８７】
一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む前記医薬組成物の投与後約６０分で評価される、請求項２８３又は２８４に記載の方法。
【請求項２８８】
少なくとも３か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８９】
少なくとも４か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９０】
少なくとも５か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９１】
少なくとも６か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９２】
少なくとも７か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９３】
少なくとも８か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９４】
少なくとも９か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９５】
少なくとも１０か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９６】
少なくとも１１か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９７】
少なくとも１２か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９８】
４か月〜６か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９９】
６か月〜９か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３００】
６か月〜１２か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０１】
９か月〜１２か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる、請求項１３７〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０２】
前記冷却用品は、循環する流体を介して冷却される材料ラップである、請求項１３７〜３０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０３】
前記冷却用品は、循環する流体を介して冷却される織物ラップである、請求項１３７〜３０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０４】
前記冷却用品は、少なくとも部分的に凍結されたゲルパックである、請求項１３７〜３０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０５】
前記冷却用品は、前記関節の前記外面の少なくとも７０％を覆う、請求項１３７〜３０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０６】
前記冷却用品は、前記関節の前記外面の少なくとも８０％を覆う、請求項１３７〜３０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０７】
前記冷却用品は、前記関節の前記外面の少なくとも９０％を覆う、請求項１３７〜３０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０８】
前記冷却用品は、前記関節の前記外面の少なくとも９５％を覆う、請求項１３７〜３０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０９】
前記カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である、請求項１〜３０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１０】
前記カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である、請求項１〜３０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１１】
前記患者は、カプサイシンの投与後少なくとも１２時間の持続時間にわたり、カプサイシンの投与を受けている領域を熱にさらさない、請求項１〜３１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１２】
ヒト患者の神経痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする前記中足骨間神経腫の近傍の前記ヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記中足骨間神経腫の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法。
【請求項３１３】
中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする前記中足骨間神経腫の近傍の前記ヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記中足骨間神経腫の近傍の前記患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記冷却用品は、前記患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法。
【請求項３１４】
ヒト患者の神経痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする前記中足骨間神経腫の近傍の前記ヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、前記ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法。
【請求項３１５】
中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、前記中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする前記中足骨間神経腫の近傍の前記ヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、中足骨間神経腫の近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法。
【請求項３１６】
前記カプサイシンは、注射のために製剤化されたカプサイシンを含む医薬組成物の形態で投与される、請求項３１２〜３１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１７】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、水及びポリ（エチレングリコール）をさらに含む、請求項１〜３１１又は３１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１８】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、水、カプサイシン及びポリ（エチレングリコール）から本質的になる、請求項１〜３１１又は３１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１９】
前記ポリ（エチレングリコール）は、約３００ｇ／モルの数平均分子量を有する、請求項３１７又は３１８に記載の方法。
【請求項３２０】
前記ポリ（エチレングリコール）は、医薬製剤の約３０重量％の量で存在する、請求項３１７〜３１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２１】
カプサイシンを含む前記医薬組成物は、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、又は（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基によって置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；及び
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水
を含む水性注射製剤である、請求項１〜３１１又は３１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２２】
前記製剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２３】
前記製剤は、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２４】
前記製剤は、約１％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２５】
前記製剤は、約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２６】
前記製剤は、約２％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２７】
前記可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及び（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２８】
前記可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及びポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２９】
前記可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３０】
前記可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３１】
前記可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及び（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３２】
前記可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及びポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３３】
前記可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３４】
前記可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３５】
前記可溶化剤は、
【化１】
2020527574.tif 000076
を含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３６】
前記可溶化剤は、
【化２】
2020527574.tif 000077
及びポリエチレングリコールの混合物である、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３７】
前記可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化３】
2020527574.tif 000078
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項３２１〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３８】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３２１〜３３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３９】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３２１〜３３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４０】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３２１〜３３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４１】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３２１〜３３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４２】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３２１〜３３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４３】
前記製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の前記抗酸化剤を含む、請求項３２１〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４４】
前記製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の前記抗酸化剤を含む、請求項３２１〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４５】
前記抗酸化剤は、有機化合物である、請求項３２１〜３４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４６】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである、請求項３２１〜３４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４７】
キレート剤をさらに含む、請求項３２１〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４８】
約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のキレート剤をさらに含む、請求項３２１〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４９】
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤をさらに含む、請求項３２１〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５０】
約０．０２５％（ｗ／ｗ）のキレート剤をさらに含む、請求項３２１〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５１】
前記キレート剤は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する脂肪族アミン化合物である、請求項３４７〜３５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５２】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である、請求項３４７〜３５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５３】
緩衝液をさらに含む、請求項３２１〜３５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５４】
前記緩衝液は、５００ｇ／モル未満の分子量を有するカルボン酸化合物、その塩又はそれらの混合物を含む、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５５】
前記緩衝液は、Ｃ１〜Ｃ６アルカン酸、その塩又はそれらの混合物を含む、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５６】
前記緩衝液は、酢酸、酢酸の塩又はそれらの混合物を含む、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５７】
浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項３２１〜３５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５８】
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項３２１〜３５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５９】
約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項３２１〜３５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６０】
約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項３２１〜３５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６１】
前記浸透圧修飾因子は、アルカリ金属塩である、請求項３５７〜３６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６２】
前記浸透圧修飾因子は、塩化ナトリウムである、請求項３５７〜３６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６３】
前記浸透圧修飾因子は、単糖である、請求項３５７〜３６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６４】
前記浸透圧修飾因子は、ブドウ糖である、請求項３５７〜３６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６５】
前記製剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の水を含む、請求項３２１〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６６】
前記製剤は、約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の水を含む、請求項３２１〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６７】
前記製剤は、約９７％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）の水を含む、請求項３２１〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６８】
前記製剤は、約４〜約７の範囲のｐＨを有する、請求項３２１〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６９】
前記製剤は、約５〜約６の範囲のｐＨを有する、請求項３２１〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７０】
前記製剤は、約５．５のｐＨを有する、請求項３２１〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７１】
前記製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項３２１〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７２】
前記製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項３２１〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７３】
前記製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項３２１〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７４】
前記製剤は、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．１２％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項３２１〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７５】
前記製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項３２１〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７６】
前記水性注射製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の、
【化４】
2020527574.tif 000079
及びポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３７７】
前記水性注射製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の、
【化５】
2020527574.tif 000080
及びポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３７８】
前記水性注射製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化６】
2020527574.tif 000081
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３７９】
前記水性注射製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の、
【化７】
2020527574.tif 000082
及びポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５．５のｐＨを有する、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３８０】
前記可溶化剤は、（ａ）６８％（ｗ／ｗ）〜７２％（ｗ／ｗ）の、
【化８】
2020527574.tif 000083
の混合物、並びに（ｂ）２８％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項３７６〜３７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８１】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３７６〜３７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８２】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３７６〜３７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８３】
任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３７６〜３７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８４】
任意のポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する、請求項３２１〜３８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８５】
前記カプサイシンは、少なくとも９７重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス及びトランス異性体の混合物である、請求項１〜３８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８６】
前記カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である、請求項１〜３８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８７】
前記カプサイシンは、本質的に前記トランス異性体からなる、請求項１〜３８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８８】
前記患者は、約２０〜約３０歳、約３０〜約４０歳、約４０〜約５０歳、約５０〜約６０歳若しくは約６０〜約７０歳の範囲の年齢又は７０歳を超える年齢を有する、請求項１〜３８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８９】
前記患者は、成人男性又は成人女性である、請求項１〜３８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９０】
前記患者は、ヒト小児である、請求項１〜３８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９１】
前記患者は、４５ｋｇ／ｍ２以下の体格指数を有する、請求項１〜３９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９２】
前記患者は、約１８ｋｇ／ｍ２〜約３２ｋｇ／ｍ２の範囲の体格指数を有する、請求項１〜３９０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年７月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５３５，００３号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、任意選択により局所麻酔薬の使用と組み合わせて、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させるための制御された冷却の使用による、カプサイシン投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱する手順でカプサイシンを使用する、関節痛などの疼痛の治療のための方法及び組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、健常なヒト及び動物が、組織損傷を回避し、且つ／又は傷害組織に対するさらなる損傷を阻止することを可能にする保護的機構として機能し得る。しかし、疼痛がその有用性を上回って持続するような症例が多く存在する。疼痛に起因するかかる不要な苦痛は、被験者の身体可動性、精神行動を損ない、したがって抑うつに寄与し得る。
【０００４】
長年にわたり、実質的資源が、様々なタイプの疼痛の要因を研究すること及び患者によって経験される疼痛を減弱する薬剤の開発に充てられている。一般的な疼痛緩和薬の代表的クラスとして、オピオイド、非ステロイド系抗炎症剤、コルチコステロイド並びに中枢作用性剤、例えば抗うつ剤、抗てんかん薬、プレガバリン及びガバペンチンが挙げられる。カプサイシンは、疼痛治療での使用について記載がなされている。例えば、米国特許第５，９６２，５３２号明細書；米国特許第８，４２０，６００号明細書；米国特許第８，３６７，７３３号明細書；及び米国特許第８，１５８，６８２号明細書を参照されたい。疼痛緩和のためにカプサイシンを含有する特定の市販品では、患者の皮膚への局所適用のために、カプサイシンは、クリーム剤（例えば、Ｃａｐｚａｓｉｎ）として又は貼付剤（例えば、商品名ＱＵＴＥＮＺＡ（登録商標）で市販されているカプサイシン含有経皮吸収型貼付剤）中に配合される。
【０００５】
特にカプサイシンが注射で投与される場合、疼痛を治療するためにカプサイシンを使用することの挑戦的な一側面は、カプサイシンの投与が初期神経興奮を引き起こし、その結果、一過性の灼熱感の副作用を生じることである。この一過性の灼熱感は、一部の患者にとって相当なものであり得る。米国特許第５，９６２，５３２号明細書に記載されているアプローチを含む、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感の有害な副作用に対処するための特定のアプローチが文献に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
疼痛の緩和を達成するためのさらなる治療の選択肢、特に多くのオピオイドベースの疼痛療法に関連する依存症の問題を抱えていない治療の選択肢の必要性が満たされていないため、疼痛を治療するための新しい手順に対する必要性が存在する。本発明は、この必要性に対処し、それに関連した他の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、カプサイシン投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱する手順でカプサイシンを使用する、関節痛などの疼痛の治療のための方法及び組成物を提供する。この方法は、望ましくは、少なくとも約３か月、６か月、９か月又は１年などの長期間にわたり、骨関節炎性膝関節痛などの関節痛の緩和を提供する。カプサイシンの投与は、初期の神経興奮を引き起こし、一過性の灼熱感の副作用をもたらすことから、この方法は、患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱し、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感の大幅な削減又はさらに除去をもたらすため、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の期間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させる。冷却用品は、膝関節などの患者の関節の外面に適用するために望ましくは約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。
【０００８】
皮膚組織の過冷却は、皮膚壊死の有害作用を引き起こす可能性があるため、カプサイシン投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を十分に低下させるには不十分な冷却では不十分である可能性があるが、この方法は、望ましくは、特定の温度範囲（例えば、約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃）を有する冷却用品をカプサイシンの投与の前後の特定の期間にわたって適用する。治療方法は、カプサイシンが投与される関節内の組織及び／又は流体の温度に応じてさらに特徴付けられ得、特定の実施形態では、膝関節などの関節の関節内空間内の流体は、カプサイシンの投与前に約２６℃〜約３３℃の範囲の温度まで冷却され、次いでカプサイシンの投与後の少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。
【０００９】
カプサイシンの投与による一過性の灼熱感を軽減するための前述の技術は、疼痛を伴う神経による疼痛に対してカプサイシン療法を受けている患者によって経験される処置に伴う疼痛を最小限に抑えるために使用でき、本明細書では、中足骨間神経腫などの疼痛を伴う神経による疼痛を治療する方法を提供する。この方法は、患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱し、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感の大幅な削減又はさらに除去をもたらすため、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の期間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させる。
【００１０】
本発明の様々な態様及び実施形態が以下にさらに詳述される。したがって、本発明の一態様は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる、方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる、方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、中足骨間神経腫の近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００２２】
前述の治療方法は、リドカイン局所麻酔薬の用量、カプサイシンの用量、疼痛軽減の持続時間及び冷却用品の特性などの様々な特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。これら及び他の特性は、以下の詳細な説明でさらに詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ヒトの膝に適用される、ラップオンパッドである冷却用品の図である。
【図２】実施例７でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）アイスパック（Ｉｃｅ  Ｐａｃｋ）を使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均皮膚温度を示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図３】実施例７でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）アイスパック（Ｉｃｅ  Ｐａｃｋ）を使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図４】実施例８でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）アイスパック（Ｉｃｅ  Ｐａｃｋ）を使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均皮膚温度を示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図５】実施例８でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）アイスパック（Ｉｃｅ  Ｐａｃｋ）を使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均皮膚温度を示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図６】実施例８でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）アイスパック（Ｉｃｅ  Ｐａｃｋ）を使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図７】実施例８でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）アイスパック（Ｉｃｅ  Ｐａｃｋ）を使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図８】実施例９でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均皮膚温度を示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。「アイスゲルパック」は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図９】実施例９でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均皮膚温度を示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。「アイスゲルパック」は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図１０】実施例９でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。「アイスゲルパック」は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図１１】実施例９でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。「アイスゲルパック」は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図１２】実施例１０でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均皮膚温度を示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。「アイスゲルパック」は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図１３】実施例１０でさらに説明されるように、次の冷却装置：（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ又は（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度及び平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。「標準冷却装置」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄであった。「アイスゲルパック」は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであった。次の名称がグラフに適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間への挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時間であり；Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間へ挿入された時間であり；Ｃは、冷却装置が患者の膝に適用された時間であり；Ｄは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注射によって患者の膝に投与された時間であり；Ｆは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｇは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注射によって投与された時間であり；Ｉは、冷却装置が患者の膝に再適用された時間であり；Ｊは、冷却装置が患者の膝から取り外された時間であり；Ｋは、温度プローブが患者の膝から取り外された時間である。
【図１４】実施例１１でさらに説明されるように、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、Ｅｌａｓｔｏ−ｇｅｌ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ及びアイスパックについて記録された温度プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、カプサイシン投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱する手順でカプサイシンを使用する、関節痛などの疼痛の治療のための方法及び組成物を提供する。方法は、望ましくは、少なくとも約３か月、６か月、９か月又は１年などの長期間にわたり、骨関節炎性膝関節痛などの関節痛の緩和を提供する。カプサイシンの投与は、初期神経興奮を引き起こし、その結果、一過性の灼熱感の有害な副作用を生じることから、この方法は、患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱し、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感の実質的な低減又はさらに除去をもたらすため、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の持続時間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させる。冷却用品は、膝関節などの患者の関節の外面への適用のために望ましくは約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。
【００２５】
皮膚組織の過冷却は、皮膚壊死の有害作用を引き起こす可能性がある一方、カプサイシン投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を十分に低下させるには不十分な冷却は、不適切である可能性があるため、望ましくは、この方法は、特定の温度範囲（例えば、約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃）を有する冷却用品をカプサイシンの投与前及び後の両方の特定の持続時間にわたって適用する。治療方法は、カプサイシンが投与される関節内の組織及び／又は流体の温度に応じてさらに特徴付けられ得、特定の実施形態では、膝関節などの関節の関節内空間内の流体は、カプサイシンの投与前に約２６℃〜約３３℃の範囲の温度まで冷却され、次いでカプサイシンの投与後少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。
【００２６】
カプサイシン投与による一過性の灼熱感は、カプサイシンが投与された領域の灼熱感、疼痛及び／又は痛みの形態で患者に現れ得る。本明細書に記載の技術は、患者によって経験されるそのような一過性の灼熱感の大きさを低減するように設計されている。
【００２７】
カプサイシンの投与による一過性の灼熱感を軽減するための前述の技術は、疼痛を伴う神経による疼痛に対してカプサイシン療法を受けている患者によって経験される処置に伴う疼痛を最小限に抑えるために使用でき、本明細書では、中足骨間神経腫などの疼痛を伴う神経による疼痛を治療する方法を提供する。方法は、患者によって経験される一過性の灼熱感を減弱し、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感の実質的な低減又はさらに除去をもたらすため、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の持続時間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させる。
【００２８】
本発明の実施は、特に明記しない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学及び生化学の従来の技術を使用する。そのような技術は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｕｐｄａｔｅｓ）及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献で説明され、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明の様々な態様は、下のセクションにて示されるが、特定の一セクション中に記載の本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるべきではない。
【００２９】
Ｉ．定義
本発明を理解しやすくするため、幾つかの用語及び語句が下に定義される。
【００３０】
用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本明細書で用いられるとき、「１つ以上」を意味し、文脈上不適切でない限り、複数を含む。
【００３１】
「注射疼痛スケール」という語句は、注射によるカプサイシンの投与時に患者によって経験される疼痛の尺度を指し、患者によって経験される疼痛の程度は、患者によって以下のいずれかとして評価される。（ｉ）なし、（ｉｉ）軽度の疼痛、（ｉｉｉ）中程度の疼痛、又は（ｉｖ）激しい疼痛。
【００３２】
本明細書でさらに説明されるように、略語「ＮＰＲＳ」は、数値的疼痛評価スケールを指す。
【００３３】
本明細書で用いられるとき、用語「被験者」及び「患者」は、本発明の方法により治療される生物を指す。そのような生物は、好ましくは、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）であり、より好ましくはヒトである。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、用語「有効量」は、有利な又は所望される結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１つ以上の投与、適用又は用量において投与され得、特定の製剤又は投与経路に限定されることが意図されない。本明細書で用いられるとき、用語「治療する」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果（例えば、低減、低下、調節若しくは除去）を含む。用語「寛解する」及び「寛解している」は、疼痛などの所定の状態を低減、低下及び／又は除去することを指す。用語「減弱する」及び「減弱している」は、疼痛などの所定の状態を低減、低下及び／又は除去することを指す。
【００３５】
本開示の化合物は、Ｃ−Ｃ二重結合を含み得、したがって幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物の個々の幾何異性体は、単一の幾何異性体を高純度で含む市販の出発物質から、且つ／又は当技術分野で周知のクロマトグラフィー手順を使用して幾何異性体の混合物を分離することにより合成的に調製することができる。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」立体配置中に存在しているものとして命名され、ここで、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に「シス」又は「トランス」と称することができ、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
【００３６】
化合物は、非晶質又は結晶質の形態であり得、本発明は、そのような全ての非晶質及び結晶質の形態を包含する。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、用語「医薬組成物」は、組成物をインビボ又はエクスビボでの治療用途に特に適したものとする、活性剤と不活性又は活性な担体との組み合わせを指す。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）及び様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを指す。組成物は、安定剤及び防腐剤も含み得る。担体、安定剤及びアジュバントの例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【００３９】
本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に許容される塩」は、被験者への投与時、本発明の化合物を提供する能力がある、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸又は塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例として、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体で薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るなかでの中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。
【００４０】
塩基の例として、限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）の化合物などが挙げられる。
【００４１】
塩の例として、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例として、Ｎａ＋、ＮＨ４＋及びＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキル基である）などの好適なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンなどが挙げられる。
【００４２】
治療用途として、本発明の化合物の塩が薬学的に許容されるものとして検討されている。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製において用途が見出されることがある。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、「治療有効量」という語句は、あらゆる薬物治療に適用できる合理的なリスク・ベネフィット比において、動物の細胞の少なくとも亜集団中で何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量を意味する。
【００４４】
本明細書における語句「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内において、合理的なリスク・ベネフィット比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適したそれらの化合物、材料、組成物及び／又は投与形態を指すために使用される。
【００４５】
特に指定されない限り、用語「約」は、規定値の±１０％以内を意味する。本発明は、値が規定値の±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％以内である実施形態を包含する。
【００４６】
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるとき、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素、例えば、１〜１２、１〜１０又は１〜６の炭素原子の直鎖基又は分岐基（本明細書中で各々、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルと称される）を指す。典型的なアルキル基として、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００４７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１又は２つのヒドロキシル基で置換されるアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、１つのヒドロキシル基のみで置換されるアルキル基である。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルカン酸」は、（ｉ）１つの−ＣＯ２Ｈ基、及び（ｉｉ）１又は２つのヒドロキシル基で置換される直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素を指す。
【００４９】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐状の不飽和炭化水素、例えば、２〜１２、２〜１０又は２〜６の炭素原子の直鎖基又は分岐基（本明細書中で各々、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルケニルと称される）を指す。典型的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「ヒドロキシアルケニル」は、１又は２つのヒドロキシル基で置換されるアルケニル基を指す。特定の実施形態では、ヒドロキシアルケニルは、１つのヒドロキシル基のみで置換されるアルケニル基である。
【００５１】
用語「ヒドロキシアルケン酸」は、１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐状の不飽和炭化水素を指し、ここで、炭化水素は、（ｉ）１つの−ＣＯ２Ｈ基、及び（ｉｉ）１又は２つのヒドロキシル基で置換される。
【００５２】
用語「ポリエチレングリコリル」は、ポリエチレングリコールのラジカルを指す。ポリエチレングリコリルは、より大きい分子の一部の化学断片である。ポリエチレングリコリルがある位置で分子の残部に結合されるとき、ポリエチレングリコリルは、モノラジカル、例えば「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−Ｈ」（式中、ｘは１より大きい整数）である。ポリエチレングリコリルが分子の２つの断片を接続する分子内部の成分として用いられるとき、ポリエチレングリコリルは、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−」（式中、ｘは１より大きい整数）として図示されることがある、ポリエチレングリコリルの各末端に結合点を有するジラジカルである。特定の実施形態では、ｘは、約５〜約１００、約５〜約５０、約５〜約２５、約５〜約１５、約１０〜約５０、約１０〜約３０又は約１０〜約２０の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｘは、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９である。特定の好ましい実施形態では、ｘは約１５である。
【００５３】
説明全体を通じて、組成物が、具体的成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述される場合、又はプロセス及び方法が、具体的ステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述される場合、加えて、本質的に列挙される成分からなるか、又はそれらからなる本発明の組成物が存在し、本質的に列挙される処理ステップからなる、又はそれらからなる本発明に従うプロセス及び方法が存在すると考えられる。
【００５４】
一般的事項として、組成物を規定する百分率は、特に指定されない限り、重量に基づく。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先行する定義は調節される。
【００５５】
ＩＩ．関節痛への治療用途
本発明の一態様は、注射可能なカプサイシンを使用して関節痛を治療する方法及びカプサイシン投与による一過性の灼熱感を減弱する手順を提供する。本方法は、望ましくは、少なくとも約３か月、６か月、９か月又は１年などの長期間にわたり、関節痛の緩和を提供する。方法は、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の期間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させる。好ましい実施形態では、方法は、カプサイシンの投与前後に骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に冷却用品を適用するプロトコル、例えば冷却用品が、患者の膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃、より好ましくは約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有するものなどを介して、カプサイシンを患者の膝の関節の関節内空間に投与することにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させるために使用される。方法の様々な態様及び実施形態が以下に説明される。
【００５６】
第１の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００５７】
第２の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００５８】
特定の実施形態では、方法は、前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用するステップ（ｅ）であって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。
【００５９】
第３の方法
本発明の一態様は、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００６０】
第４の方法
本発明の一態様は、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００６１】
特定の実施形態では、方法は、前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用するステップ（ｅ）であって、冷却用品は、約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。
【００６２】
第５の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００６３】
第６の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【００６４】
特定の実施形態では、方法は、前記膝の外面に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【００６５】
第７の方法
本発明の一態様は、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００６６】
第８の方法
本発明の一態様は、ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記膝の外面に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【００６７】
特定の実施形態では、方法は、前記膝の外面に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【００６８】
第１、第２、第３及び第４の方法の例示的な特性
上記の第１、第２、第３及び第４の方法は、膝の屈曲を含むステップ、膝の外面への適用のための冷却用品表面の温度の特徴付け、リドカインの用量、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の特徴付けなどのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【００６９】
膝の屈曲
方法は、カプサイシンを投与された膝の屈曲を含むステップの有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約５回曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約１分間にわたって約５回曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が曲げ伸ばしされる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約５回曲げ伸ばしされる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約１分間にわたって約５回曲げ伸ばしされる。
【００７０】
膝の外面への適用のための冷却用品表面の温度
方法は、膝の外面への適用のための冷却用品表面の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約６℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約６℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する。
【００７１】
特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１２℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１１℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１０℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約９℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約８℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約６℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃の外面温度を有する。
【００７２】
前記膝の関節の関節内空間内の流体の温度
方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた膝の関節の関節内空間内の流体の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される。
【００７３】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２６℃〜約２８℃の範囲の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２８℃〜約３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約３０℃〜約３２℃の範囲の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２６℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２７℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２８℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２９℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約３０℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約３１℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約３２℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約３３℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体を約２９℃の温度に冷却することを含む。
【００７４】
リドカインの用量
方法は、患者に投与されるリドカインの用量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．３ｇである。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、０．３ｇである。さらに他の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．１ｇ、約０．２ｇ、約０．４ｇ又は約０．５ｇである。さらに他の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．１５ｇである。
【００７５】
単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物
方法は、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する。さらに他の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１ｍＬ〜約３ｍＬ、約３ｍＬ〜約５ｍＬ、約５ｍＬ〜約７ｍＬ、約７ｍＬ〜約９ｍＬ、約９ｍＬ〜約１１ｍＬ、約１１ｍＬ〜約１３ｍＬ、約１３ｍＬ〜約１５ｍＬ又は約１７ｍＬ〜約１９ｍＬの範囲の体積を有する。さらに他の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９ｍＬの体積を有する。
【００７６】
方法は、患者に投与される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１５℃、約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃又は約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を有する。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約２３℃の温度を有する。
【００７７】
カプサイシンを含む医薬組成物
方法は、カプサイシンを含む医薬組成物の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．０５ｍＬ、０．１ｍＬ、０．１２５ｍＬ、０．２ｍＬ、０．５ｍＬ、０．７５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．２５ｍＬ、１．５ｍＬ、１．７５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．２５ｍＬ、２．５ｍＬ、２．７５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．２５ｍＬ、３．５ｍＬ、３．７５ｍＬ又は４．０ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．０１ｍＬ〜約０．１ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約０．２ｍＬ、約０．２ｍＬ〜約０．５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約０．７５ｍＬ、約０．７５ｍＬ〜約１．０ｍＬ、約１．０ｍＬ〜約１．５ｍＬ、約１．５ｍＬ〜約２．０ｍＬ、約２．０ｍＬ〜約２．５ｍＬ、約２．５ｍＬ〜約３．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約３．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．０ｍＬ、約４．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約５．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約６．０ｍＬ〜約９ｍＬ又は約９ｍＬ〜約１２ｍＬの範囲の体積を有する。
【００７８】
ステップ（ｅ）における冷却の持続時間
方法は、ステップ（ｅ）における冷却の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約９０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約６０分間〜約９０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において既に指定された最小の持続時間と矛盾しない限り、ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約９０分間、約９０分間〜約１２０分間又は約１２０分間〜約１８０分間である。
【００７９】
カプサイシンの用量
方法は、カプサイシンの用量に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、１ｍｇである。
【００８０】
第５、第６、第７及び第８の方法の例示的な特性
上記の第５、第６、第７及び第８の方法は、膝の屈曲を含むステップ、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた膝の関節の関節内空間内の流体の温度の特徴付け、膝の外面への適用のための冷却用品表面の温度の特徴付け、冷却ステップ（ａ）における持続時間、リドカインの用量、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の特徴付けなどのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【００８１】
膝の屈曲
方法は、カプサイシンを受けた膝の屈曲を含むステップの有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約５回曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約１分間にわたって約５回曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が曲げ伸ばしされる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約５回曲げ伸ばしされる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約１分間にわたり、約５回曲げ伸ばしされる。
【００８２】
前記膝の関節の関節内空間内の流体の温度
方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた膝の関節の関節内空間内の流体の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、前記膝の関節の関節内空間内の流体は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される。
【００８３】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２６℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２７℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２８℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２９℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約３０℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約３１℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約３２℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約３３℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、膝の外面に冷却用品を適用して、前記膝の関節の関節内空間内の流体のために約２９℃の温度を達成することを含む。
【００８４】
膝の外面への適用のための冷却用品表面の温度
方法は、カプサイシンを受けるための膝の外面への適用のための冷却用品表面の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約６℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約６℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１２℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１１℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１０℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約９℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約８℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約６℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃の外面温度を有する。
【００８５】
ステップ（ａ）の持続時間
方法は、冷却ステップ（ａ）の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、冷却用品は、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約５分間〜約３０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、冷却用品は、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約５分間〜約１５分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、冷却用品は、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、冷却用品は、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約１５分間の持続時間にわたって適用される。
【００８６】
リドカインの用量
方法は、患者に投与されるリドカインの用量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．３ｇである。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、０．３ｇである。さらに他の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．１ｇ、約０．２ｇ、約０．４ｇ又は約０．５ｇである。さらに他の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．１５ｇである。さらに他の実施形態では、ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ又は１．０ｇ未満である。
【００８７】
単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物
方法は、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する。さらに他の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１ｍＬ〜約３ｍＬ、約３ｍＬ〜約５ｍＬ、約５ｍＬ〜約７ｍＬ、約７ｍＬ〜約９ｍＬ、約９ｍＬ〜約１１ｍＬ、約１１ｍＬ〜約１３ｍＬ、約１３ｍＬ〜約１５ｍＬ又は約１７ｍＬ〜約１９ｍＬの範囲の体積を有する。さらに他の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９ｍＬの体積を有する。
【００８８】
方法は、患者に投与される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１５℃、約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃又は約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を有する。特定の実施形態では、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約２３℃の温度を有する。
【００８９】
カプサイシンを含む医薬組成物
方法は、カプサイシンを含む医薬組成物の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．０５ｍＬ、０．１ｍＬ、０．１２５ｍＬ、０．２ｍＬ、０．５ｍＬ、０．７５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．２５ｍＬ、１．５ｍＬ、１．７５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．２５ｍＬ、２．５ｍＬ、２．７５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．２５ｍＬ、３．５ｍＬ、３．７５ｍＬ又は４．０ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．０１ｍＬ〜約０．１ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約０．２ｍＬ、約０．２ｍＬ〜約０．５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約０．７５ｍＬ、約０．７５ｍＬ〜約１．０ｍＬ、約１．０ｍＬ〜約１．５ｍＬ、約１．５ｍＬ〜約２．０ｍＬ、約２．０ｍＬ〜約２．５ｍＬ、約２．５ｍＬ〜約３．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約３．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．０ｍＬ、約４．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約５．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約６．０ｍＬ〜約９ｍＬ又は約９ｍＬ〜約１２ｍＬの範囲の体積を有する。
【００９０】
冷却の持続時間
方法は、冷却の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約５分間〜約２０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約１０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約１５分間〜約４５分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約４５分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約３０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、冷却用品は、前記膝の外面に少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間又は少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約１０分間、約２０分間又は約３０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約１５分間〜約９０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約３０分間〜約６０分間の持続時間にわたって適用される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、冷却用品は、前記膝の外面に約６０分間〜約９０分間の持続時間にわたって適用される。ステップ（ｅ）において、特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約９０分間、約９０分間〜約１２０分間又は約１２０分間〜約１８０分間である。
【００９１】
第１〜第８の方法の例示的な特性
上記の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７及び第８の方法は、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感を軽減するためのさらなる手順の有無、カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさ、骨関節炎性膝関節痛の軽減の持続時間などのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【００９２】
一過性の灼熱感を軽減し、且つ／又は骨関節炎性膝関節痛を治療するためのさらなる手順
方法は、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感を軽減するためのさらなる手順の有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記膝の屈曲以外に、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記膝の屈曲以外に、骨関節炎性膝関節痛を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、患者は、（ｉ）リドカインを含む医薬組成物、及び（ｉｉ）カプサイシンを含む医薬組成物の投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記膝の屈伸以外に、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記膝の屈伸以外に、骨関節炎性膝関節痛を軽減するいかなる手順も含まない。
【００９３】
カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさ
方法は、カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさによってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、０〜４の範囲（すなわち（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度に重症、（４）重症）の視覚的アナログスケールでレベル１以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態では、患者は、０〜４の範囲（すなわち（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度に重症、（４）重症）の視覚的アナログスケールでレベル２以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約１０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約３０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約６０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約１２０分で評価される。
【００９４】
骨関節炎性膝関節痛の軽減の持続時間
方法は、骨関節炎性膝関節痛の軽減の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、方法は、少なくとも３か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも５か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも６か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも７か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも８か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも９か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１１か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、４か月〜６か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、６か月〜９か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、６か月〜１２か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、９か月〜１２か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、１２か月〜１８か月の持続時間にわたり、骨関節炎性膝関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。
【００９５】
冷却用品の特徴付け
方法は、冷却用品の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、冷却用品は、循環する流体を介して冷却される材料ラップである。特定の実施形態では、冷却用品は、循環する流体を介して冷却される織物ラップである。特定の実施形態では、冷却用品は、前記患者の膝の外面の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記患者の膝の外面の少なくとも７０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記患者の膝の外面の少なくとも８０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記患者の膝の外面の少なくとも９０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記患者の膝の外面の少なくとも９５％を覆う。
【００９６】
特定の実施形態では、冷却用品は、Ｂｒｅｇ，Ｉｎｃ．により販売されるラップオン冷却パッドである。Ｂｒｅｇ，Ｉｎｃ．により販売される例示的なラップオンパッドは、循環する氷水を使用して冷却を達成し、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを含む。本明細書の図１は、ヒトの膝に適用される、ラップオンパッドである冷却用品の図である。
【００９７】
特定の実施形態では、冷却用品は、少なくとも部分的に凍結されたゲルパックである。
【００９８】
特定の実施形態では、冷却用品は、サイズが６インチ×２４インチであるものなど、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐである。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐは、患者への適用直前に冷凍庫（およそ０°Ｆ）から取り出されたものとして特徴付けられ得る。
【００９９】
第９の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１００】
特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用するステップ（ｅ）であって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。
【０１０１】
特定の実施形態において、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも約４５分間の持続期間にわたって冷却用品を適用することを含む。
【０１０２】
第１０の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することであって、冷却用品は、約０℃〜約１８℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．治療有効量のカプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約０℃〜約１８℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１０３】
特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を約１０分間の持続時間にわたって適用するステップ（ｅ）であって、冷却用品は、約０℃〜約１８℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。
【０１０４】
第１１の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１０５】
特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用するステップ（ｅ）であって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。
【０１０６】
第１２の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１０７】
特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【０１０８】
第１３の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１０９】
特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【０１１０】
第１２及び第１３の方法の例示的な特性
上記の第１２及び第１３の方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた関節の内部の組織又は流体の温度などのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【０１１１】
関節の内部の組織又は流体の温度
方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた関節の内部の組織又は流体の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約２２℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２５℃〜約３１℃の範囲の温度を達成することを含む。
【０１１２】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２１℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２２℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２３℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２４℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２５℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２６℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２７℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２９℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３１℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３２℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３３℃の温度を達成することを含む。
【０１１３】
第１４の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約５℃〜約３０℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１１４】
特定の実施形態では、方法は、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、（ｉ）疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ａ）、（ｉｉ）局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）及び前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【０１１５】
第１５の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約５℃〜約３０℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１１６】
特定の実施形態では、方法は、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、（ｉ）疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ａ）、（ｉｉ）局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）及び前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【０１１７】
第１４及び第１５の方法の例示的な特性
上記の第１４及び第１５の方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた関節の近傍の患者の皮膚の温度などのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【０１１８】
関節の近傍の患者の皮膚の温度
方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた関節の近傍の患者の皮膚の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約５℃〜約７℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約７℃〜約９℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約９℃〜約１１℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１１℃〜約１３℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１３℃〜約１５℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１５℃〜約１７℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１７℃〜約１９℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１９℃〜約２１℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２１℃〜約２３℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２３℃〜約２５℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２５℃〜約２７℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２７℃〜約２９℃の範囲の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２９℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む。
【０１１９】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約７℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約８℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約９℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１０℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１１℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１２℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１３℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１４℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１５℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１６℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１７℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１８℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約１９℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２０℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２１℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２２℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２３℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２４℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２５℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２５℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２６℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２８℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約２９℃の温度を達成することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、前記皮膚のために約３０℃の温度を達成することを含む。
【０１２０】
さらに、特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約５℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約５℃〜約７℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約７℃〜約９℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約９℃〜約１１℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１１℃〜約１３℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１３℃〜約１５℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１５℃〜約１７℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１７℃〜約１９℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１９℃〜約２１℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２１℃〜約２３℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２３℃〜約２５℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２５℃〜約２７℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２７℃〜約２９℃の範囲の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約５℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約６℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約７℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約８℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約９℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１０℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１１℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１２℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１３℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１４℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１５℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１６℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１７℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１８℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約１９℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２０℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２１℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２２℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２３℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２４℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２５℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２６℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２７℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２８℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、前記皮膚のために約２９℃の温度を達成するために適用されるステップ（ｅ）を含む。
【０１２１】
特定の実施形態では、前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約６０分間〜約９０分間である。
【０１２２】
例示的なより具体的な実施形態
別の態様では、方法は、以下のより具体的な実施形態に関する。
実施形態１．ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用して、冷却用品と接触する皮膚のために約７℃〜約３０℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、少なくとも約３０分間の持続時間にわたり、冷却用品と接触する皮膚のために約７℃〜約３０℃の範囲の温度を達成すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法。
実施形態２．ヒト骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用して、冷却用品と接触する皮膚のために約７℃〜約３０℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を適用して、少なくとも約３０分間の持続時間にわたり、冷却用品と接触する皮膚のために約７℃〜約３０℃の範囲の温度を達成すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法。
実施形態３．ステップ（ｃ）及び（ｅ）における前記温度は、約７℃〜約９℃である、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態４．ステップ（ｃ）及び（ｅ）における前記温度は、約９℃〜約１１℃である、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態５．ステップ（ｃ）及び（ｅ）における前記温度は、約１１℃〜約１３℃である、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態６．ステップ（ｃ）及び（ｅ）における前記温度は、約１３℃〜約１５℃である、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態７．ステップ（ｃ）及び（ｅ）における前記温度は、約１５℃〜約１７℃である、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態８．ステップ（ｃ）及び（ｅ）における前記温度は、約１７℃〜約１９℃である、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態９．冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約９℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約９℃〜約１１℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約９℃〜約１１℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約１３℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝は、曲げられる、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝は、約５回曲げられる、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、約０．３ｇである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．ステップ（ｂ）において、リドカインの用量は、０．３ｇである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．カプサイシンを含む医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約９０分間である、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約６０分間である、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．カプサイシンの用量は、１ｍｇである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１２３】
別の態様では、方法は、以下のより具体的な実施形態に関する。
実施形態１．ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させ、関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び関節は、膝関節である、方法。
実施形態２．ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱し、関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び関節は、膝関節である、方法。
実施形態３．ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させ、関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び関節は、膝関節である、方法。
実施形態４．ヒト患者の関節へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、カプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱し、関節痛は、骨関節炎性関節痛であり、及び関節は、膝関節である、方法。
実施形態５．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態６．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態７．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態８．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態９．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２７℃の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態１０．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態１１．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２９℃の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態１２．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態１３．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３１℃の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態１４．ステップ（ｃ）は、関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約３２℃の温度を達成することを含む、実施形態３又は４に記載の方法。
実施形態１５．少なくとも約１０分間の持続時間にわたって前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）であって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚の外面への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．ステップ（ｅ）における前記持続時間は、少なくとも２０分間である、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．ステップ（ｅ）における前記持続時間は、少なくとも３０分間である、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間のステップ（ｅ）である、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間のステップ（ｅ）である、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が約５分間〜約３０分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が約１５分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．ステップ（ａ）を含まない、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカインを含む医薬組成物を関節への注射によって投与するステップ（ｂ）を含む、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を関節への注射によって投与するステップ（ｂ）を含む、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．ステップ（ｃ）及び（ｄ）間に実施される以下のさらなるステップ：約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記関節に投与することを含む、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．ステップ（ｂ）を含まない、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１．リドカインの用量は、約０．３ｇである、実施形態２７〜３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．リドカインの用量は、約０．１５ｇである、実施形態２７〜３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．リドカインを含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、実施形態２７〜３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．リドカインを含む医薬組成物は、約１％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、実施形態２７〜３０又は３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．リドカインを含む医薬組成物は、約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲の体積を有する、実施形態２７〜３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．リドカインを含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する、実施形態２７〜３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に約２０分間の持続時間にわたって冷却用品を適用することを含む、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．ステップ（ｃ）は、前記膝の外面に約３０分間の持続時間にわたって冷却用品を適用することを含む、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節は、曲げられる、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節は、約５回曲げられる、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．カプサイシンを含む医薬組成物は、約１ｍＬの体積を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約７℃〜約９℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約９℃〜約１１℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１３℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約８℃の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約９℃の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１０℃の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１２℃の外面温度を有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【０１２４】
さらなる例示的なより具体的な実施形態
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約３０〜４５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｄ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｂ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｃ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｄ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．前記膝の外面に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｄ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．前記膝の外面に冷却用品を約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に冷却用品を約２０〜３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｄ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｂ．前記膝の外面に冷却用品を約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｃ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｄ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法を提供する。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．前記膝の外面に冷却用品を約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；次いで
ｃ．約１ｍｇの量のカプサイシンの用量を送達するために、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の関節の関節内空間への注射によって投与すること；及び、次いで
ｄ．前記膝の外面に冷却用品を少なくとも約２０分間の持続時間にわたって適用することであって、前記膝の外面への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１３２】
第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４及び第１５の方法の例示的な特性
上記の第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４及び第１５の方法は、ステップ（ｅ）における冷却の温度及び持続時間、ステップ（ａ）の特性、局所麻酔薬の投与の有無及びその特性などのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【０１３３】
ステップ（ｅ）における冷却の温度及び持続時間
方法は、ステップ（ｅ）における温度及び冷却の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、少なくとも約１０分間の持続時間にわたって前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）であって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚の外面への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約２２℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１５分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２５℃〜約３１℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。
【０１３４】
特定の実施形態では、前記持続時間は、少なくとも約３０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約６０分間〜約９０分間である。
【０１３５】
近傍という用語は、当技術分野の知識を有する医師の観点から理解され、例えば関節の２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１ｃｍ、１．５ｃｍ又は２ｃｍ以内の組織であり得る。
【０１３６】
特定の実施形態では、方法は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２５℃〜約３１℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態では、方法は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、関節の内部の組織又は流体のために約２５℃〜約３１℃の範囲の温度を達成するために関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ｅ）を含む。
【０１３７】
ステップ（ａ）の特徴付け
方法は、ステップ（ａ）の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が適用されるステップ（ａ）を含む。
【０１３８】
特定の実施形態では、方法は、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品が約５分間〜約３０分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、冷却用品が、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約５分間〜約３０分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、冷却用品が、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約５分間〜約１５分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、冷却用品が、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、冷却用品が、骨関節炎性膝関節痛を呈する患者の膝の外面に約１５分間の持続時間にわたって適用されるステップ（ａ）を含む。
【０１３９】
局所麻酔薬の投与
方法は、局所麻酔薬の投与の有無及びその特性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、カイン鎮痛薬である。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン、それらの薬学的に許容される塩又は前述の１つ以上の組み合わせである。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、リドカイン又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、塩酸リドカインである。特定の実施形態では、方法は、約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のリドカインの用量を送達するために、リドカインを含む医薬組成物を関節への注射によって投与するステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態では、リドカインの用量は、約０．３ｇである。特定の実施形態では、リドカインの用量は、約０．１５ｇである。特定の実施形態では、リドカインの用量は、約０．１ｇ、０．２、０．３ｇ、０．４ｇ又は０．５ｇである。特定の実施形態では、リドカインを含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、リドカインを含む医薬組成物は、約１％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。
【０１４０】
局所麻酔薬は、医薬組成物の一部として投与され得る。方法は、患者に投与される局所麻酔薬を含む医薬組成物の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、局所麻酔薬を含む医薬組成物は、約１℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１５℃、約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃又は約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を有する。特定の実施形態では、局所麻酔薬を含む医薬組成物は、約２３℃の温度を有する。
【０１４１】
関節の屈曲
方法は、カプサイシンを投与された関節の屈曲を含むステップの有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節が曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節が約５回曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約１分間にわたって約５回曲げられる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節が曲げ伸ばしされる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記関節が約５回曲げ伸ばしされる。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後であるが、ステップ（ｅ）の前に、前記膝が約１分間にわたって約５回曲げ伸ばしされる。
【０１４２】
カプサイシンを含む医薬組成物
方法は、カプサイシンを含む医薬組成物の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約１ｍＬの体積を有する。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．５ｍＬの体積を有する。
【０１４３】
関節及び関節痛のタイプ
方法は、関節の同一性及び関節のタイプに応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、関節は、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、足首関節、手根関節、足根関節又は中足骨関節である。特定の実施形態では、関節は、膝関節である。特定の実施形態では、関節は、親指関節である。特定の実施形態では、関節は、股関節である。関節は、関節が滑膜を有するか否かによってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、関節は、滑膜に囲まれた関節内空間を有する。関節が滑膜に囲まれた関節内空間を有する実施形態では、局所麻酔薬及びカプサイシンを含む医薬組成物は、注射により関節内空間に投与される。
【０１４４】
特定の実施形態では、関節痛は、関節炎性の関節痛である。特定の実施形態では、関節痛は、骨関節炎性の関節痛である。特定の実施形態では、関節痛は、関節リウマチ性の関節痛である。さらに他の実施形態では、関節痛は、関節の外傷に起因する。さらに他の実施形態では、関節痛は、患者の老化に起因する。さらに他の実施形態では、関節痛は、関節に影響を及ぼす炎症性疾患に起因する。さらに他の実施形態では、関節痛は、関節に影響を及ぼす非炎症性疾患に起因する。さらに他の実施形態では、関節痛は、乾癬性関節炎に起因する。さらに他の実施形態では、関節痛は、強直性脊椎炎に起因する。
【０１４５】
特定の実施形態では、関節は、疼痛を呈する膝関節である。特定の実施形態では、関節は、骨関節炎性の膝関節である。特定の実施形態において、関節は、関節リウマチに罹患した膝関節である。
【０１４６】
特定の実施形態では、関節は、関節リウマチ、関節の外傷、炎症性疾患又は非炎症性疾患の１つ以上に罹患した膝関節である。さらに他の実施形態では、及び関節は、膝関節であり、関節痛は、患者の老化に起因する。
【０１４７】
冷却用品表面の温度
方法は、冷却用品表面の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約３℃〜約５℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約７℃〜約９℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約９℃〜約１１℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１３℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する。
【０１４８】
特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約２℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約３℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約４℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約５℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約６℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約７℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約８℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約９℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１０℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１１℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１２℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１３℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１４℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１５℃の外面温度を有する。
【０１４９】
カプサイシンの用量
方法は、投与されるカプサイシンの用量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約０．０１ｍｇ〜約０．１ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約１．５ｍｇ〜約２．０ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約２．０ｍｇ〜約４．０ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、６ｍｇ又は７ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約１ｍｇである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、１ｍｇである。
【０１５０】
一過性の灼熱感を軽減するためのさらなる手順
方法は、カプサイシンによる一過性の灼熱感を軽減するためのさらなる手順の有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記関節の屈曲以外に、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記関節の屈曲以外に、関節痛を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、患者は、（ｉ）局所麻酔薬、及び（ｉｉ）カプサイシンを含む医薬組成物の投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記関節の屈伸以外に、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の手順及び任意選択により前記関節の屈伸以外に、関節痛を軽減するいかなる手順も含まない。
【０１５１】
カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさ
方法は、カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさによってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、０〜４の範囲（すなわち（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度に重症、（４）重症）の視覚的アナログスケールでレベル１以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態では、患者は、０〜４の範囲（すなわち（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度に重症、（４）重症）の視覚的アナログスケールでレベル２以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約１０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約３０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約６０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約１２０分で評価される。
【０１５２】
関節痛の軽減の持続時間
方法は、関節痛の軽減の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、少なくとも３か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも５か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも６か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも７か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも８か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも９か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１１か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、４か月〜６か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、６か月〜９か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、６か月〜１２か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、９か月〜１２か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、１２か月〜１８か月の持続時間にわたり、関節痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。
【０１５３】
冷却用品の特徴付け
方法は、冷却用品の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、冷却用品は、循環する流体を介して冷却される材料ラップである。特定の実施形態では、冷却用品は、循環する流体を介して冷却される織物ラップである。特定の実施形態では、冷却用品は、少なくとも部分的に凍結されたゲルパックである。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の外面の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の外面の少なくとも７０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の外面の少なくとも８０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の外面の少なくとも９０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、前記関節の外面の少なくとも９５％を覆う。
【０１５４】
第１〜第１５の方法の例示的な特性
上記の第１〜第１５の方法は、カプサイシンの異性体純度、カプサイシンの化学的純度、カプサイシンにさらされる領域への熱の回避などのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【０１５５】
カプサイシンの異性体純度
方法は、カプサイシンの異性体純度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。
【０１５６】
カプサイシンの化学的純度
方法は、カプサイシンの化学的純度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９８重量％の化学的純度を有する（これは、カプサイシン以外の成分の存在が２重量％以下であることを意味する）。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９重量％の化学的純度を有する（これは、カプサイシン以外の成分の存在が１重量％以下であることを意味する）。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９．５重量％の化学的純度を有する（これは、カプサイシン以外の成分の存在が０．５重量％以下であることを意味する）。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９．８重量％の化学的純度を有する（これは、カプサイシン以外の成分の存在が０．２重量％以下であることを意味する）。
【０１５７】
熱の回避
方法は、カプサイシンの投与後、特定の持続時間にわたり、熱を回避するステップの有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、カプサイシンの投与後少なくとも１２時間の持続時間にわたり、カプサイシンの投与を受けている領域を熱にさらさない。特定の実施形態では、患者は、カプサイシンの投与後少なくとも２４時間の持続時間にわたり、カプサイシンの投与を受けている領域を熱にさらさない。
【０１５８】
疼痛の軽減を評価する手順
患者によって経験される疼痛の軽減は、患者の全体的な印象変化（ＰＧＩＣ；７ポイントスケールでの痛む側の膝のベースラインに対する変化：１＝非常に改善、７＝非常に悪化、１又は２のスコアが有意な改善を示す）、患者固有の機能スケール（ＰＳＦＳ；０〜１０スケールでの痛む側の膝の疼痛により実行が難しい３以下の重要な活動の評価：０＝実行可能；１０＝実行不可能）並びにＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ及びＭｃＭａｓｔｅｒ大学骨関節炎指数（ＷＯＭＡＣ）Ｂ剛性サブスケール及びＷＯＭＡＣ  Ｃ関数サブスケールなど、文献に記載されている手順を使用して評価することができる。
【０１５９】
ステップ間の期間
方法は、ステップ（ａ）の完了からステップ（ｂ）の開始までの期間など、方法の個々のステップを実行する間に経過する期間に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、方法は、（ｉ）ステップ（ａ）の完了とステップ（ｂ）の開始との間の期間、（ｉｉ）ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｃ）の開始との間の期間、（ｉｉｉ）ステップ（ｃ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間、及び（ｉｖ）ステップ（ｄ）の完了とステップ（ｅ）の開始との間の期間の１つ以上によって特徴付けられる。特定の実施形態において、連続するステップ間の期間は、標準的な医療手順に従って合理的に達成可能な限り早くなる。特定の実施形態では、連続するステップ間の期間は、３０分間、２０分間、１５分間、１０分間、５分間、３分間又は１分間未満である。好ましい実施形態では、連続するステップ間の期間は、２０分間未満である。
【０１６０】
方法は、ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間は、約３０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間は、約４０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間は、約５０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間は、約３０分間〜約５０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の完了とステップ（ｄ）の開始との間の期間は、約３０分間〜約４５分間である。
【０１６１】
滲出液を伴う関節における滲出液量の減少
カプサイシンを受ける関節が滲出液を有する関節である患者の場合、特定の実施形態では、関節滲出液を呈する関節内の関節内流体の体積は、局所麻酔薬（例えば、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物）及び／又はカプサイシンの投与前に減少する。特定の実施形態では、関節滲出液を呈する関節内の関節内流体の体積は、局所麻酔薬を投与する前に減少する。特定の実施形態では、関節滲出液を呈する関節内の関節内流体の体積は、減少して、同様の身長、体重及び年齢の健康な患者の約５％、１０％又は２０％以内の関節内流体の体積を達成する。
【０１６２】
関節の近傍の患者の皮膚の温度
方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた関節の近傍の患者の皮膚の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約５℃〜約７℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約７℃〜約９℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約９℃〜約１１℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１１℃〜約１３℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１３℃〜約１５℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１５℃〜約１７℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１７℃〜約１９℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１９℃〜約２１℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２１℃〜約２３℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２３℃〜約２５℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２５℃〜約２７℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２７℃〜約２９℃の範囲の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２９℃〜約３０℃の範囲の温度が達成される。
【０１６３】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約７℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約８℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約９℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１０℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１１℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１２℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１３℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１４℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１５℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１６℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１７℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１８℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約１９℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２０℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２１℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２２℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２３℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２４℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２５℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２５℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２６℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２８℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約２９℃の温度が達成される。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用することにより、前記皮膚のために約３０℃の温度が達成される。
【０１６４】
さらに、特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約５℃〜約３０℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約５℃〜約７℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約７℃〜約９℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約９℃〜約１１℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１１℃〜約１３℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１３℃〜約１５℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１５℃〜約１７℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１７℃〜約１９℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１９℃〜約２１℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２１℃〜約２３℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２３℃〜約２５℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２５℃〜約２７℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２７℃〜約２９℃の範囲の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約５℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約６℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約７℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約８℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約９℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１０℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１１℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１２℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１３℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１４℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１５℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１６℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１７℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１８℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約１９℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２０℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２１℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２２℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２３℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２４℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２５℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２６℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２７℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２８℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、方法は、冷却用品が、前記関節の近傍の患者の皮膚に少なくとも３０分間の持続時間にわたって適用され、前記皮膚のために約２９℃の温度を達成するステップ（ｅ）を含む。
【０１６５】
特定の実施形態では、前記持続時間は、約３０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約３０分間〜約９０分間である。特定の実施形態では、前記持続時間は、約６０分間〜約９０分間である。
【０１６６】
第１６の方法
カプサイシン投与を含む上記の方法は、バニロイド受容体アゴニストである化合物を患者に投与するために同様に使用することができる。カプサイシンのようなバニロイド受容体アゴニストは、多くの場合、投与時に一過性の灼熱感を引き起こす。したがって、冷却技術及び局所麻酔薬（リドカインなど）の任意選択による投与は、バニロイド受容体アゴニストを患者に投与する場合に利点を提供する。したがって、本発明は、カプサイシンがバニロイド受容体アゴニストで置き換えられる方法である、上記の第１〜第１５の方法のバリエーションを含む。さらに、カプサイシンがバニロイド受容体アゴニストで置き換えられる方法である、上記の第１〜第１５の方法のバリエーションについて、第１〜第１５の方法のそれぞれのさらなる特徴付けをここで反復する。
【０１６７】
前述の説明として、本発明の一態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．バニロイド受容体アゴニストを含む治療有効量の医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１６８】
特定の実施形態では、方法は、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用するステップ（ｅ）であって、冷却用品は、前記関節の近傍のヒト患者の皮膚への適用のために約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、ステップ（ｅ）を含む。
【０１６９】
さらに、前述の説明として、本発明の一態様は、ヒト患者の関節痛を寛解させる方法であって、
ａ．任意選択により、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．任意選択により、局所麻酔薬を前記関節中に投与すること；次いで
ｃ．前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用して、関節の内部の組織又は流体のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｄ．バニロイド受容体アゴニストを含む治療有効量の医薬組成物を前記関節への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．任意選択により、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の関節痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１７０】
特定の実施形態では、方法は、疼痛緩和療法を必要とする関節の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ａ）を含む。特定の実施形態では、方法は、局所麻酔薬を前記関節中に投与するステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態では、方法は、前記関節の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用するステップ（ｅ）を含む。
【０１７１】
例示的なバニロイド受容体アゴニストとして、例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、Ｎ−バニリルノナンアミド、Ｎ−バニリルスルホンアミド、Ｎ−バニリル尿素、Ｎ−バニリルカルバメート、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］アルキルアミド、メチレン置換Ｎ−［（置換フェニル）メチル］アルカンアミド、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］−シス−単飽和アルケンアミド、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］二不飽和アミド、３−ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、シュードカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンアナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール、シンナモジアール、シンナモスモリド、シンナモリド、イソベレラール、スカララジアール、アンシストロジアール、β−アカリジアール、メルリジアール及びスクチゲラールが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、バニロイド受容体アゴニストは、レジニフェラトキシンである。
【０１７２】
ＩＩＩ．疼痛を伴う神経による疼痛への治療用途
本発明の一態様は、注射可能なカプサイシンを使用して中足骨間神経腫などの疼痛を伴う神経による疼痛を治療する方法及びカプサイシン投与による一過性の灼熱感を減弱する手順を提供する。方法は、望ましくは、少なくとも約３か月、６か月、９か月又は１年などの長期間にわたり、疼痛を伴う神経による疼痛の緩和を提供する。方法は、任意選択により局所麻酔薬の投与と組み合わせて、循環する流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却用品を利用して、特定の期間にわたり、カプサイシンに暴露される組織の温度を低下させる。好ましい実施形態では、方法は、カプサイシンの投与前後に中足骨間神経腫の疼痛を呈する患者の足の外面に冷却用品を適用するプロトコル、例えば冷却用品が患者の足の外面への適用のために、約５℃〜約１５℃、より好ましくは約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有するものなどを介して、カプサイシンを中足骨間神経腫に近接する組織に投与することにより、ヒト患者の中足骨間神経腫の疼痛を寛解させるために使用される。方法の様々な態様及び実施形態が以下に説明される。
【０１７３】
第１の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１７４】
第２の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１７５】
第３の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１７６】
第４の方法
本発明の一態様は、中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１７７】
第５の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを中足骨間神経腫又は中足骨間神経腫の近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１７８】
第６の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを中足骨間神経腫の近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、中足骨間神経腫の近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１７９】
第７の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを中足骨間神経腫の近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者における中足骨間神経腫による疼痛を寛解させる、方法を提供する。
【０１８０】
第８の方法
本発明の一態様は、中足骨間神経腫の近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、中足骨間神経腫の近傍の組織のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを中足骨間神経腫の近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、中足骨間神経腫の近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０１８１】
中足骨間神経腫の治療に関連したカプサイシンの使用を含む第１〜第８の方法の例示的な特性
中足骨間神経腫の治療に関連したカプサイシンの使用を含む上記の第１〜第８の方法は、カプサイシンの用量、冷却用品表面の温度の特徴付け、リドカインの用量、単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物の特徴付けなどのさらなる特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより詳細な説明を以下に提示する。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【０１８２】
カプサイシンの用量
方法は、患者に投与されるカプサイシンの用量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約１００μｇ〜約３００μｇの範囲の量のカプサイシンである。特定の実施形態では、カプサイシンの用量は、約１５０μｇ〜約２５０μｇの範囲の量のカプサイシンである。特定の実施形態では、カプサイシンの第１の用量は、約２００μｇのカプサイシンである。
【０１８３】
カプサイシンの総用量数
方法は、患者に投与されるカプサイシンの用量の総数に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、１年間の期間にわたり、患者は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間空間への注射により、４回以下の用量のカプサイシンを受ける。特定の実施形態では、１年間の期間にわたり、患者は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間空間への注射により、３回以下の用量のカプサイシンを受ける。特定の実施形態では、１年間の期間にわたり、患者は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間空間への注射により、２回以下の用量のカプサイシンを受ける。
【０１８４】
方法は、カプサイシンの第２の用量に続いて患者に投与されるカプサイシンのさらなる用量の総数に応じても特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、カプサイシンの第２の用量を超えて、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２５又は３０回のカプサイシンのさらなる用量を受ける。特定の実施形態では、患者は、カプサイシンの第２の用量に続いて、１〜３、１〜５、１〜１０、５〜１０、５〜１５、１０〜１５、１０〜２０、１５〜２０又は１５〜２５回のカプサイシンのさらなる用量を受ける。特定の好ましい実施形態では、患者は、カプサイシンの第２の用量に続いて、少なくとも２回のカプサイシンのさらなる用量を受ける。さらに他の実施形態では、患者は、カプサイシンの第２の用量に続いて、少なくとも４回のカプサイシンのさらなる用量を受ける。さらに他の実施形態では、患者は、カプサイシンの第２の用量に続いて、少なくとも６回のカプサイシンのさらなる用量を受ける。
【０１８５】
患者は、耐容性が高く疼痛を十分に寛解させる疼痛緩和療法など、医学的に慎重である限り、数か月間、さらに数年にもわたり、中足骨間神経腫による疼痛を寛解させるために、注射によってカプサイシンを受け続け得る。
【０１８６】
疼痛緩和の持続時間
方法は、中足骨間神経腫による疼痛が寛解する期間に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも４か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも５か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも６か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも７か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも８か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも９か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも１０か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも１１か月の持続時間にわたり寛解する。特定の実施形態では、疼痛は、少なくとも１２か月の持続時間にわたり寛解する。さらに他の実施形態では、疼痛は、約３か月〜約６か月、約３か月〜約９か月、約３か月〜約１２か月、約３か月〜約２４か月、約６か月〜約１２か月、約６か月〜約２４か月又は約１２か月〜約２４か月の持続時間にわたり寛解される。
【０１８７】
患者の足への適用のための冷却用品表面の温度
方法は、患者の足への適用のための冷却用品表面の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約６℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約７℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約６℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する。
【０１８８】
特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約１２℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約１１℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約１０℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約９℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約８℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約７℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約６℃の外面温度を有する。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃の外面温度を有する。
【０１８９】
中足骨間神経腫の近傍の組織の温度
方法は、方法に従ってカプサイシンを受けるか又は受けた中足骨間神経腫の近傍の組織の温度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約３３℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２６℃〜約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、２８℃〜約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、３０℃〜約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２６℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２６℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２７℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２７℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２８℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２８℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約２９℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約２９℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３０℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３０℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３１℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３１℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３２℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３２℃の範囲の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、少なくとも３０分間の持続時間にわたり、約３３℃の温度に維持される。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、中足骨間神経腫の近傍の組織は、約３０分間〜約９０分間の持続時間にわたり、約３３℃の範囲の温度に維持される。近傍という用語は、当技術分野の知識を有する医師の観点から理解され、例えば中足骨間神経腫の２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ又は７ｍｍ以内の組織であり得る。
【０１９０】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２６℃〜約２８℃の範囲の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２８℃〜約３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約３０℃〜約３２℃の範囲の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２６℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２７℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２８℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２９℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約３０℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約３１℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約３２℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）は、中足骨間神経腫の近傍の組織を約３３℃の温度に冷却することを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）では、中足骨間神経腫の近傍の組織を約２９℃の温度に冷却することを含む。
【０１９１】
ステップ（ｅ）における冷却の持続時間
方法は、ステップ（ｅ）における冷却の持続時間に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約６０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約６０分間〜約９０分間である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における持続時間は、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約９０分間、約９０分間〜約１２０分間又は約１２０分間〜約１８０分間である。
【０１９２】
一過性の灼熱感を軽減するためのさらなる手順
方法は、カプサイシンによる一過性の灼熱感を軽減するためのさらなる手順の有無に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）に記載の手順以外に、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）に記載の手順以外に、中足骨間神経腫による疼痛を軽減するいかなる手順も含まない。特定の実施形態では、患者は、（ｉ）局所麻酔薬、及び（ｉｉ）カプサイシンを含む医薬組成物の投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない。
【０１９３】
カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさ
方法は、カプサイシンによる一過性の灼熱感の大きさによってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、０〜４の範囲（すなわち（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度に重症、（４）重症）の視覚的アナログスケールでレベル１以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態では、患者は、０〜４の範囲（すなわち（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度に重症、（４）重症）の視覚的アナログスケールでレベル２以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約１０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約３０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約６０分で評価される。特定の実施形態では、一過性の灼熱感は、カプサイシンを含む医薬組成物の投与後約１２０分で評価される。
【０１９４】
冷却用品の特徴付け
方法は、冷却用品の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、冷却用品は、循環する流体を介して冷却される材料ラップである。特定の実施形態では、冷却用品は、循環する流体を介して冷却される織物ラップである。特定の実施形態では、冷却用品は、少なくとも部分的に凍結されたゲルパックである。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも１０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも２０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも３０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも５０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも７０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも８０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも９０％を覆う。特定の実施形態では、冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも９５％を覆う。
【０１９５】
カプサイシン
カプサイシンは、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチルノン６−エナミドの化学名を有し、Ｃ−Ｃ二重結合の存在に起因し、シス及びトランス異性体の混合物として存在し得る。方法は、患者に投与されるカプサイシンの異性体純度に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。
【０１９６】
注射用製剤
方法は、患者にカプサイシンを投与するために使用される製剤に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、患者に注射するための薬学的に許容される担体を含む、液体の注射可能な薬学的製剤の形態で投与される。特定の実施形態では、液体、注射医薬製剤は、水、カプサイシン及びポリ（エチレングリコール）を含む。特定の他の実施形態では、液体、注射医薬製剤は、水、カプサイシン及びポリ（エチレングリコール）から本質的になる。
【０１９７】
製剤は、ポリ（エチレングリコール）が約２５０ｇ／モル〜約３５０ｇ／モルの数平均分子量を有するなど、製剤中のポリ（エチレングリコール）に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）は、約３００ｇ／モルの数平均分子量を有する。
【０１９８】
製剤は、ポリ（エチレングリコール）が医薬製剤の約２５重量％〜約３５重量％の範囲の量で存在するなど、製剤中のポリ（エチレングリコール）の量に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）は、医薬製剤の約３０重量％の範囲の量で存在する。
【０１９９】
患者に投与される単位用量の液体製剤の量
方法は、注射ごとに患者に投与される製剤の量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量及びカプサイシンの任意のさらなる用量は、個々に約１〜３ｍＬの範囲の体積を有する液体の注射可能な医薬製剤である。他の実施形態において、カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量及びカプサイシンの任意のさらなる用量は、個々に約２ｍＬの体積を有する液体の注射可能な医薬製剤である。
【０２００】
特定の他の実施形態では、投与される体積は、小児患者に投与する場合などにより少ないことができる。特定の実施形態において、カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量及びカプサイシンの任意のさらなる用量は、個々に約０．２５〜２ｍＬ、０．２５〜１ｍＬ、０．５〜１ｍＬ又は０．５〜１．５ｍＬの範囲の体積を有する液体の注射可能な医薬製剤である。
【０２０１】
注入手順
方法は、カプサイシンが注入される組織の同一性に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、任意の用量のカプサイシンは、中足骨間神経腫に近接する組織に注射され、それにより、注射を行う医療器具は、中足骨間神経腫に貫入しない。注射されたカプサイシンは、中足骨間神経腫に到達するために、中足骨間神経腫に近接する組織を通って拡散し得ることが理解される。注射を行う医療従事者は、カプサイシンを含有する製剤の投与に使用される医療機器（例えば、シリンジ）のガイドを補助するために超音波画像を使用し得る。この手順は、注射を行う医療機器が、カプサイシンが中足骨間神経腫に近接する組織を介して拡散することにより、中足骨間神経腫と接触し得るように、中足骨間神経腫に貫入せず、カプサイシンを中足骨間神経腫に近接する組織に送達することを補助する。
【０２０２】
熱の回避
方法は、カプサイシンを投与された後の患者が回避すべき活動に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、カプサイシン用量の投与後少なくとも２４時間の持続時間にわたり、カプサイシンの投与を受けている領域を熱にさらさない。
【０２０３】
局所麻酔薬の同一性
方法が局所麻酔薬の投与を記載する場合、方法は、局所麻酔薬の同一性に応じてさらに特徴付けられ得る。方法が局所麻酔薬の投与に関して言及していない場合、本発明のさらなる実施形態は、患者がカプサイシンの投与により経験する疼痛を寛解させるためにカプサイシンを注射する直前に患者に局所麻酔薬を投与する実施形態に関する。
【０２０４】
局所麻酔薬は、例えば、カイン鎮痛薬であり得る。例示的なカイン鎮痛薬として、例えば、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、リドカイン又はその薬学的に許容される塩である。
【０２０５】
局所麻酔薬の用量は、投与されている麻酔薬とともに局所麻酔薬が投与される部位に依存することになる。例えば、局所麻酔薬が局所ブロック（例えば足首ブロック）を介して投与される場合の実施形態では、麻酔薬の用量は、麻酔薬（例えばリドカイン）の１％溶液で約１ｍＬ〜約３０ｍＬの範囲であり得る。他の実施形態では、神経ブロックとして、０．２５％〜５％の麻酔薬（例えばリドカイン）を含有する溶液で最大５ｍｇ／ｋｇの用量が例えば疼痛の部位又は疼痛の部位近傍領域への投与によって投与され得る。さらに他の実施形態では、局所麻酔薬の用量は、麻酔薬の０．２５％〜５％溶液で約０．５ｍＬ〜約６０ｍＬの範囲であり得る。
【０２０６】
本方法は、局所麻酔薬が投与される位置に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、局所麻酔薬は、中足骨間神経腫に近接する組織に投与される。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、中足骨間神経腫を有する患者の足に結合した足首に投与される。
【０２０７】
中足骨間神経腫の位置
方法は、中足骨間神経腫の位置に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、患者は、第３中足骨間空間に中足骨間神経腫を有する。特定の実施形態では、患者は、第２中足骨間空間に中足骨間神経腫を有する。
【０２０８】
中足骨間神経腫の特徴
方法は、中足骨間神経腫を有する足のつま先のしびれ、中足骨間神経腫を有する足のつま先の感覚異常、中足骨間神経腫のために患者によって経験される疼痛の大きさ及び／又は中足骨間神経腫のサイズなどの中足骨間神経腫の特性に応じてさらに特徴付けられ得る。
【０２０９】
したがって、特定の実施形態では、方法は、患者がそれぞれ中足骨間神経腫によるつま先のしびれ又はつま先の感覚異常を経験するという特性によってさらに特徴付けられる。
【０２１０】
特定の実施形態では、方法は、中足骨間神経腫のために患者によって経験される疼痛の大きさによって特徴付けられ得る。特定の実施形態では、患者は、カプサイシンの第１の用量を投与する前の２４時間のある時点で少なくともレベル４の中足骨間神経腫による疼痛を経験する。特定の実施形態では、患者は、カプサイシンの第１の用量を投与する前の２４時間のある時点で少なくともレベル５の中足骨間神経腫による疼痛を経験する。特定の実施形態では、患者は、カプサイシンを投与する前の２４時間のある時点で少なくともレベル４の中足骨間神経腫による疼痛を経験する。特定の実施形態では、患者は、カプサイシンを投与する前の２４時間のある時点で少なくともレベル５の中足骨間神経腫による疼痛を経験する。
【０２１１】
カプサイシン治療の疼痛軽減効果の特徴
本方法は、カプサイシン治療によりもたらされる疼痛の軽減に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも３か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも５か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも６か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも７か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも８か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも９か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１１か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することを特徴とし、ここで、患者は、真性糖尿病など、中足骨間神経腫の領域で神経成長が遅延する状態を特徴とする。
【０２１２】
特定の実施形態では、方法は、特定の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも３か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも５か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも６か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも７か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも８か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも９か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１１か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を達成することを特徴とし、ここで、患者は、真性糖尿病など、中足骨間神経腫の領域で神経成長が遅延する状態を特徴とする。
【０２１３】
方法は、カプサイシンの投与後の中足骨間神経腫のために患者によって経験される最大量の疼痛に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間などの特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。したがって、特定の実施形態では、方法は、少なくとも３か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも５か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも６か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも７か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも８か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも９か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１１か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛を軽減することを特徴とし、ここで、患者は、真性糖尿病など、中足骨間神経腫の領域で神経成長が遅延する状態を特徴とする。さらに他の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間などの特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。さらに他の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間などの特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において３以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。さらに他の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間などの特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において４以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。さらに他の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間などの特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において５以下であるように、中足骨間神経腫による患者の平均歩行足部痛を軽減することを特徴とする。
【０２１４】
方法は、カプサイシンの第１の用量の投与後の中足骨間神経腫のために患者によって経験される疼痛の軽減に応じてさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、方法は、カプサイシンの第１の用量の投与時、患者が、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を経験するという特性によって特徴付けられる。特定の実施形態では、カプサイシンの第１の用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの第１の用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも３か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの第１の用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも３か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛の軽減を経験する。
【０２１５】
方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間などの特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケールにおいて１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減する能力に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、方法は、少なくとも３か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも４か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも５か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも６か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも７か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも８か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも９か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１０か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１１か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とする。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２か月間の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減することを特徴とし、ここで、患者は、真性糖尿病など、中足骨間神経腫の領域で神経成長が遅延する状態を特徴とする。
【０２１６】
方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間など、カプサイシンの第１の用量の投与後の特定の持続時間にわたり、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛が数値的疼痛評価スケールにおいて特定の閾値（例えば、１又は２）以下であるように、中足骨間神経腫による患者の最悪の神経腫足部痛を軽減する能力に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、カプサイシンの第１の用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛の軽減を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛の軽減を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも３か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛の軽減を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの第１の用量の投与後２週間以内に、少なくとも３か月間の持続時間にわたり継続する、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛の軽減を経験する。
【０２１７】
方法は、患者の改訂足機能指標（Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｆｏｏｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ、ＦＦＩ−Ｒ）スコアの改善を達成する能力に応じてさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、カプサイシンの第１の用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも１の改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも２の改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも３か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも１の改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも２の改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、方法は、患者が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間の持続時間にわたり、少なくとも１（又は少なくとも２又は３）の改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコアの改善を経験することを特徴とする。
【０２１８】
方法は、患者の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコアの改善を達成する能力に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも１か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも１の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも１か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも２の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも１の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、カプサイシンの前記用量の投与時、患者は、カプサイシンの用量の投与後２週間以内に、少なくとも２か月間の持続時間にわたり継続する、少なくとも２の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコアの改善を経験する。特定の実施形態では、方法は、患者が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２か月間の持続時間にわたり、少なくとも１（又は少なくとも２又は３）の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコアの改善を経験することを特徴とする。
【０２１９】
方法は、中足骨間神経腫による疼痛を寛解させるためのカプサイシンの投与後の患者の生活の質の改善に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、方法は、ＥｕｒｏＱｏｌ−５次元（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）スケールの改善など、患者の生活の質スコアの改善によって特徴付けられる。
【０２２０】
治療のための患者集団
方法は、治療される患者の特徴に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンの第１用量の投与前の２４時間の期間に、患者は、以下の１つ以上を呈する：（ａ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも４の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛；（ｂ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも４の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛；又は（ｃ）患者が少なくとも次の２つを経験していることを示す改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア：（ｉ）中足骨間神経腫による中程度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫による中程度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫による中程度の身体活動の困難。特定の他の実施形態では、カプサイシンの第１用量の投与前の２４時間の期間に、患者は、以下の１つ以上を呈する：（ａ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも６の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛；（ｂ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも６の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛；又は（ｃ）患者が少なくとも次の２つを経験していることを示す改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア：（ｉ）中足骨間神経腫による重度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫による重度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫による重度の身体活動の困難。特定の他の実施形態では、カプサイシンの第１用量の投与前の２４時間の期間に、患者は、以下の１つ以上を呈する：（ａ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも８の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛；（ｂ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも８の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛；又は（ｃ）患者が次の全てを経験していることを示す改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア：（ｉ）中足骨間神経腫による重度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫による重度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫による重度の身体活動の困難。
【０２２１】
特定の実施形態では、患者は、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛、改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア及び個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）の１つ以上に応じて特徴付けられる。したがって、特定の実施形態では、カプサイシンの第１用量の投与前の２４時間の期間に、患者は、以下の１つ以上を呈する：（ａ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも４の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛；（ｂ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも４の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛；（ｃ）患者が少なくとも次の２つを経験していることを示す改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア：（ｉ）中足骨間神経腫による中程度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫による中程度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫による中程度の身体活動の困難；又は（ｄ）少なくとも１つの身体活動について少なくとも４の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコア。特定の実施形態では、カプサイシンの第１用量の投与前の２４時間の期間に、患者は、以下の１つ以上を呈する：（ａ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも６の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛；（ｂ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも６の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛；（ｃ）患者が少なくとも次の２つを経験していることを示す改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア：（ｉ）中足骨間神経腫による重度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫による重度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫による重度の身体活動の困難；又は（ｄ）少なくとも１つの身体活動について少なくとも６の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコア。特定の実施形態では、カプサイシンの第１用量の投与前の２４時間の期間に、患者は、以下の１つ以上を呈する：（ａ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも８の、中足骨間神経腫による平均歩行足部痛；（ｂ）数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも８の、中足骨間神経腫による最悪の神経腫足部痛；（ｃ）患者が次の全てを経験していることを示す改訂足機能指標（ＦＦＩ−Ｒ）スコア：（ｉ）中足骨間神経腫による重度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫による重度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫による重度の身体活動の困難；又は（ｄ）少なくとも１つの身体活動について少なくとも８の個別活動評価スケール（ＰＡＲＳ）スコア。
【０２２２】
方法は、中足骨間神経腫による疼痛又は他の症状により、ＥｕｒｏＱｏｌ−５次元（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）スケールのスコアが低いなど、患者が低い生活の質スコアを有しているかに応じてさらに特徴付けられ得る。
【０２２３】
方法は、患者が、過去に、注射可能なステロイド、経口鎮痛薬又は硬化薬などの他の療法を使用して、中足骨間神経腫による疼痛の一時的な緩和を達成することができたかに応じてさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、方法は、患者が、注射可能なステロイド、経口鎮痛薬又は中足骨間神経腫による疼痛を緩和するための硬化薬の投与を使用した治療後、２か月を超える持続期間にわたり、中足骨間神経腫による疼痛の緩和を達成しなかったという特性によってさらに特徴付けられる。
【０２２４】
方法は、患者の年齢に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、患者は、約２０〜約３０歳、約３０〜約４０歳、約４０〜約５０歳、約５０〜約６０歳若しくは約６０〜約７０歳の範囲の年齢又は７０歳を超える年齢を有する。
【０２２５】
方法は、男性又は女性患者などの患者の性別に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、患者は、成人男性又は成人女性である。特定の実施形態では、患者は、トランスジェンダーのヒトである。
【０２２６】
特定の実施形態では、患者は、ヒト小児である。
【０２２７】
例示的なより具体的な実施形態
例示的なより具体的な実施形態には、例えば以下が含まれる：
実施形態１：中足骨間神経腫に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカインの用量を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする中足骨間神経腫の近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．約１００μｇ〜３００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．中足骨間神経腫の近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法。
【０２２８】
実施形態２：リドカインの用量は、約４０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
【０２２９】
実施形態３：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも２０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３０】
実施形態４：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも３０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３１】
実施形態５：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも４０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３２】
実施形態６：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも５０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３３】
実施形態７：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも７０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３４】
実施形態８：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも８０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３５】
実施形態９：冷却用品は、患者の足の外面の少なくとも９０％を覆う、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２３６】
実施形態１０：ステップ（ｃ）は、約２００μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与することを含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０２３７】
実施形態１１：ステップ（ｃ）は、約２５０μｇの量のカプサイシンを、中足骨間神経腫に近接する組織への注射によって投与することを含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０２３８】
実施形態１２：冷却用品は、患者の足への適用のために約６℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２３９】
実施形態１３：冷却用品は、患者の足への適用のために約７℃〜約１３℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４０】
実施形態１４：冷却用品は、患者の足への適用のために約７℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４１】
実施形態１５：冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
実施形態１６：冷却用品は、患者の足への適用のために約８℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
実施形態１７：冷却用品は、患者の足への適用のために約６℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
実施形態１８：冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約８℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４５】
実施形態１９：冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃〜約７℃の範囲の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４６】
実施形態２０：冷却用品は、患者の足への適用のために約１２℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４７】
実施形態２１：冷却用品は、患者の足への適用のために約１１℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４８】
実施形態２２：冷却用品は、患者の足への適用のために約１０℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４９】
実施形態２３：冷却用品は、患者の足への適用のために約９℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５０】
実施形態２４：冷却用品は、患者の足への適用のために約８℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
実施形態２５：冷却用品は、患者の足への適用のために約７℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５２】
実施形態２６  冷却用品は、患者の足への適用のために約６℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５３】
実施形態２７：冷却用品は、患者の足への適用のために約５℃の外面温度を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５４】
実施形態２８：ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）に記載の手順以外に、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感を軽減するいかなる手順も含まない、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
実施形態２９：ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）に記載の手順以外に、中足骨間神経腫による疼痛を軽減するいかなる手順も含まない、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
実施形態３０：患者は、（ｉ）リドカイン及び（ｉｉ）カプサイシンの投与以外、いかなる他の疼痛緩和薬も受けない、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態３１：患者は、０〜４の範囲の視覚的アナログスケールでレベル１以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
実施形態３２：患者は、０〜４の範囲の視覚的アナログスケールでレベル２以下の、カプサイシンを含む医薬組成物の投与による一過性の灼熱感を経験する、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
疼痛を伴う神経を治療するための例示的なさらなる実施形態
中足骨間神経腫を治療するための上記の手順は、より一般的に疼痛を伴う神経を治療するために使用することができる。疼痛を伴う神経を治療するための例示的な実施形態には、例えば、以下が含まれる。
【０２６０】
第１の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における神経痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．有効量のリドカイン（例えば、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカイン）を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．有効量（例えば、約１００μｇ〜３００μｇの量）のカプサイシンを、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛を伴う神経近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法を提供する。
【０２６１】
第２の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の疼痛を伴う神経に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．有効量のリドカイン（例えば、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカイン）を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｄ．有効量（例えば、約１００μｇ〜３００μｇ）のカプサイシンを、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛を伴う神経近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約３０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、前記皮膚への適用のために約５℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の疼痛を伴う神経に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０２６２】
第３の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における神経痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．有効量のリドカイン（例えば、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカイン）を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、疼痛を伴う神経近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．有効量（例えば、約１００μｇ〜３００μｇ）のカプサイシンを、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法を提供する。
【０２６３】
第４の方法
本発明の一態様は、疼痛を伴う神経に近接する組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること；次いで
ｂ．有効量のリドカイン（例えば、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量のリドカイン）を送達するために、リドカイン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛軽減剤を含む医薬組成物を、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；
ｃ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、疼痛を伴う神経近傍の組織のために約２６℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；
ｄ．有効量（例えば、約１００μｇ〜３００μｇ）のカプサイシンを、疼痛を伴う神経に近接する組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｅ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０２６４】
第５の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における神経痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、疼痛を伴う神経近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法を提供する。
【０２６５】
第６の方法
本発明の一態様は、ヒト患者の疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、疼痛を伴う神経近傍の患者の皮膚に冷却用品を少なくとも約１０分間の持続時間にわたって適用することであって、冷却用品は、約１℃〜約１５℃の範囲の外面温度を有する、適用すること
を含み、それにより、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０２６６】
第７の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における神経痛を寛解させる方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、疼痛を伴う神経近傍の組織のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、疼痛を伴う神経近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、ヒト患者の神経痛を寛解させる、方法を提供する。
【０２６７】
第８の方法
本発明の一態様は、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する方法であって、
ａ．疼痛緩和療法を必要とする疼痛を伴う神経近傍のヒト患者の皮膚に冷却用品を適用して、疼痛を伴う神経近傍の組織のために約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成すること；次いで
ｂ．治療有効量のカプサイシンを、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織への注射によって投与すること；及び、次いで
ｃ．任意選択により、疼痛を伴う神経近傍の患者の皮膚に冷却用品を適用すること
を含み、それにより、疼痛を伴う神経又は疼痛を伴う神経近傍の組織へのカプサイシンの注射による一過性の灼熱感を減弱する、方法を提供する。
【０２６８】
中足骨間神経腫の治療に関連して上記で説明したさらなる特性をここに反復する。
【０２６９】
ＩＶ．注射製剤の一般的側面
様々な注射製剤が文献に記載されており、当業者に知られている。注射製剤は、典型的には、製剤を被験者への注射に最適に適合させるために水及び１つ以上のさらなる成分を含み得る。
【０２７０】
本明細書に記載の方法に応じてカプサイシンを投与する場合、カプサイシンは、望ましくは、注射のために製剤化された医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態では、注射のために製剤化された医薬組成物は、水性医薬組成物である。
【０２７１】
カプサイシンは、油、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）及び／又は注射可能若しくは移植可能な溶液を調製するために一般的に使用される他の溶媒に溶解され得る。適切な薬学的に許容されるビヒクルには、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤並びにそれらの組み合わせ又は混合物が含まれる。本発明の製剤に１つ以上の溶媒が使用される場合、それらは、例えば、薬学的に許容される緩衝液と組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約１０％〜約１００％、より好ましくは約２０％〜約１００％の範囲の量で存在し得ることが理解される。
【０２７２】
例示的な水性ビヒクルには、塩化ナトリウム注射液、静菌性塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、静菌性滅菌水注射液、デキストロース乳酸リンゲル注射液及びそれらの任意の組み合わせ又は混合物が含まれる。
【０２７３】
例示的な非水性非経口ビヒクルには、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油、落花生油及びそれらの組み合わせ又は混合物が含まれる。
【０２７４】
静菌又は静真菌濃度の例示的な抗菌剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、エチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びそれらの混合物が含まれる。
【０２７５】
例示的な等張剤には、塩化ナトリウム、デキストロース及びそれらの組み合わせ又は混合物が含まれる。
【０２７６】
例示的な抗酸化剤には、アスコルビン酸、重硫酸ナトリウム及びそれらの組み合わせ又は混合物が含まれる。
【０２７７】
例示的な懸濁剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、それらの任意の組み合わせ又は混合物が含まれる。
【０２７８】
例示的な乳化剤には、アニオン性乳化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸カルシウム及びそれらの組み合わせ又は混合物）、カチオン性乳化剤（例えば、セトリミド）及び非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０））が含まれる。
【０２７９】
金属イオンの例示的な封鎖剤又はキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０２８０】
適切な界面活性剤には、フマル酸ステアリルナトリウム、ジエタノールアミンセチル硫酸、ポリエチレングリコール、イソステアリン酸、ポリエトキシル化ヒマシ油、塩化ベンザルコニウム、ノノキシル１０、オクトキシノール９、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸（ポリソルベート２０、４０、６０及び８０）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン）、レシチン、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の製剤に１つ以上の界面活性剤が利用される場合、それらは、例えば、薬学的に許容されるビヒクルと組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在し得る。特定の他の実施形態では、界面活性剤は、好ましくは、界面活性剤又は緩衝剤が、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤及び／又は抗菌剤として、カプサイシノイド投与に関連する最初の刺痛又は灼熱性不快感を防止するように、本明細書で先に説明した１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせることができる。
【０２８１】
薬物の安定性を提供するため、薬物の治療活性を制御するため（Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，”  ４ｔｈ  Ｅｄ．，１９８５）、且つ／又はカプサイシン投与に関連する最初の刺痛又は灼熱性不快感を防止するために緩衝剤を使用し得る。好適な緩衝液として、限定はされないが、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の製剤に１つ以上の緩衝液が利用される場合、それらは、例えば、薬学的に許容されるビヒクルと組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在し得る。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩；前記の対応する酸；及びそれらの組み合わせ又は混合物である。
【０２８２】
特定の実施形態では、注射用カプサイシンを送達するために利用される医薬ビヒクルは、注射用水中に約２０％のＰＥＧ３００、約１０ｍＭのヒスチジン及び約５％のスクロースを含み得る。特定の他の実施形態では、注射用カプサイシンを送達するために利用される医薬ビヒクルは、約３０〜５０％のＰＥＧ  ３００を含み得る。これは、そのまま使用され得、注射のために水でさらに希釈してより大きい体積を達成し得る。
【０２８３】
注射製剤は、製剤中のカプサイシンの濃度に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、注射製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４５ｍｇ／ｍＬ又は約０．３７５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でカプサイシンを含有する。特定の好ましい実施形態では、注射製剤は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１５ｍｇ／ｍＬ又は約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でカプサイシンを含有する。特定の他の好ましい実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でカプサイシンを含有する。
【０２８４】
特定の実施形態では、注射製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４５ｍｇ／ｍＬ又は約０．３７５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でトランス−カプサイシンを含有する。特定の好ましい実施形態では、注射製剤は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１５ｍｇ／ｍＬ又は約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でトランス−カプサイシンを含有する。特定の他の好ましい実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する。
【０２８５】
特定の実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．３２５ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．３７ｍｇ／ｍＬ、０．３８ｍｇ／ｍＬ、０．３９ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．４１ｍｇ／ｍＬ、０．４２ｍｇ／ｍＬ、０．４３ｍｇ／ｍＬ、０．４４ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．４７５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．５７５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．６２５ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、０．６７５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ又は２．０ｍｇ／ｍＬの濃度でカプサイシンを含有する。特定の好ましい実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でカプサイシンを含有する。
【０２８６】
注射製剤は、カプサイシンを溶解するために存在する溶媒に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、注射製剤中の溶媒は、水及びポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）の混合物である。注射製剤中の水及びポリエチレングリコールの相対量を特徴付け得る。例えば、特定の実施形態では、注射製剤は、水とポリエチレングリコール（例えば、数平均分子量が約３００ｇ／モルのポリエチレングリコール）との混合物を溶媒として含有し、体積基準でポリエチレングリコールの３〜６倍の水を有する。特定の実施形態では、注射製剤は、水とポリエチレングリコール（例えば、数平均分子量が約３００ｇ／モルのポリエチレングリコール）との混合物を溶媒として含有し、体積基準でポリエチレングリコールの４〜５倍の水を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２５０ｇ／モル〜約３５０ｇ／モルの範囲の数平均分子量を有する。
【０２８７】
注射製剤は、中足骨間神経腫の近位の組織に投与される注射製剤の体積に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、単位用量あたりに投与される注射製剤の体積は、約０．５ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．６ｍＬ〜約４ｍＬ、約０．７ｍＬ〜約３ｍＬ、約０．８ｍＬ〜約２．５ｍＬ又は約１ｍＬ〜約２ｍＬの範囲である。特定の他の実施形態では、単位用量あたりに投与される注射製剤の体積は、約１．５ｍＬ〜約２．５ｍＬの範囲である。特定の他の実施形態では、単位用量あたりに投与される注射製剤の体積は、約２ｍＬである。
【０２８８】
前述の実施形態は、組み合わせて、より具体的な注射製剤を説明し得る。例えば、特定の実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシン、水及びポリエチレングリコール（例えば、３００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）を含む。特定の実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシン、水及び３００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコールを含み）、体積基準でポリエチレングリコールの４〜５倍の水を有する。特定の実施形態では、注射製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシン、水及び３００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコールから本質的になり、体積基準でポリエチレングリコールの４〜５倍の水を有する。
【０２８９】
Ｖ．ポリエチレングリコール／水注射製剤
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬組成物の形態でカプサイシンを投与し得る。そのような医薬組成物は、特定の実施形態では、水及びポリ（エチレングリコール）をさらに含み得る。特定の実施形態では、カプサイシンを含む医薬組成物は、水、カプサイシン及びポリ（エチレングリコール）から本質的になる。特定の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）は、約３００ｇ／モルの数平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）は、医薬製剤の約３０重量％の範囲の量で存在する。
【０２９０】
特定の実施形態では、カプサイシンを送達するために利用される医薬組成物は、注射用水中に約２０重量％のＰＥＧ３００、約１０ｍＭのヒスチジン及び約５％のスクロースを含み得る。
【０２９１】
特定の他の実施形態では、カプサイシンを送達するために利用される医薬組成物は、約３０〜５０％のＰＥＧ  ３００を含み得る。これは、そのまま使用され得、注射のために水でさらに希釈してより大きい体積を達成し得る。
【０２９２】
ＶＩ．ポリエチレングリコールエステル／水注射製剤
ポリエチレングリコールエステルを含有するカプサイシン水性注射製剤は、本明細書に記載の方法で使用できる。ポリエチレングリコールエステルを含有するそのようなカプサイシン水性注射製剤の利点は、それらが貯蔵に対して安定であり、注射を介して患者に直接投与できることである。長鎖ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル又は長鎖ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエチレングリコールエステル、１２−（（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）オキシ）オクタデカン酸のポリエチレングリコールエステル及びＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ  １５の商品名で販売されているポリエチレングリコールを含有する混合物）を含有する可溶化剤は、所望されるｐＨ範囲での水性溶媒中の他の被験可溶化剤よりも多量のカプサイシンを可溶化できると特定されたことに加え、患者への注射に適し、且つそれが医薬品における典型的な分布経路にて用いられ得るような貯蔵に対して十分に安定である製剤をもたらした。上記の可溶化剤は、カプサイシンに優位に適合することにより、貯蔵に対する製剤の安定性も改善する。それに対し、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０は、過酸化物を形成する傾向をより多く有し得る。かかる過酸化物は、カプサイシンの望ましくない酸化の原因となり、製剤の貯蔵中のカプサイシンの欠損並びに不純物の量及び同一性における増加をもたらし得る。上で特定された可溶化剤は、ポリソルベートでのこの欠損を克服する。加えて、上記の可溶化剤は、患者に投与されるとき、ヒスタミンの放出を誘起するという、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０の有害な副作用を克服する。
【０２９３】
したがって、本明細書に記載の方法で使用するための１つの例示的な水性カプサイシン注射製剤は、以下を含む：
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、又は（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基によって置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；及び
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水。
【０２９４】
本明細書に記載の方法で使用するための別の例示的な水性カプサイシン注射製剤は、以下を含む：
ａ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、又は（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基によって置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む可溶化剤；及び
ｃ．水。
【０２９５】
水性注射製剤の例示的な成分及び特徴のさらなる説明が以下にさらに詳述される。
【０２９６】
可溶化剤の量
製剤は、製剤中の可溶化剤の量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。
【０２９７】
可溶化剤の同一性
製剤は、製剤中の可溶化剤の同一性に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、可溶化剤は、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、又は（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステルを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及び（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及びポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及びポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。
【０２９８】
より具体的な実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及び（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ及びポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。
【０２９９】
特定の実施形態では、製剤中の（ｂ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈに対する（ａ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲又は１０：１超若しくは１：１未満である。特定の実施形態では、製剤中の（ｂ）（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈに対する（ａ）（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲又は１０：１超若しくは１：１未満である。
【０３００】
より具体的な実施形態では、可溶化剤は、
【化１】
2020527574.tif 000003
を含む。別のより具体的な実施形態では、可溶化剤は、
【化２】
2020527574.tif 000004
及びポリエチレングリコールの混合物である。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化３】
2020527574.tif 000005
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化４】
2020527574.tif 000006
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）６８％（ｗ／ｗ）〜７２％（ｗ／ｗ）の、
【化５】
2020527574.tif 000007
の混合物、並びに（ｂ）２８％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。
【０３０１】
上記可溶化剤は、任意のポリエチレングリコリル成分の重量平均分子量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル又は約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【０３０２】
上記の可溶化剤は、任意のポリエチレングリコール成分の重量平均分子量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル又は約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【０３０３】
さらに他の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコリルは、各々独立して、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル又は約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【０３０４】
抗酸化剤
製剤は、製剤中の抗酸化剤に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、抗酸化剤は、有機化合物である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、置換フェノールである。特定の実施形態では、抗酸化剤は、フェノール抗酸化剤である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである。
【０３０５】
キレート剤
製剤は、任意選択により、キレート剤をさらに含み得る。したがって、特定の実施形態では、製剤は、キレート剤をさらに含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０２５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。
【０３０６】
例示的なキレート剤として、限定はされないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸、上記の塩などが挙げられる。特定の実施形態では、キレート剤は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する脂肪族アミン化合物である。特定の実施形態では、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である。
【０３０７】
特定の実施形態では、キレート剤は、金属イオンキレート剤である。
【０３０８】
特定の実施形態では、抗酸化剤とキレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸又はその塩）との組み合わせは、水性カプサイシン製剤の安定性を増強し得る。
【０３０９】
緩衝液
製剤は、任意選択により、緩衝液をさらに含み得る。緩衝液は、経時的な製剤のｐＨにおける変化を低減することを助け、改善された薬剤安定性をもたらすことがある。例示的な緩衝液として、限定はされないが、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩；前記の対応する酸；及びそれらの組み合わせ又は混合物である。
【０３１０】
したがって、特定の実施形態では、製剤は、緩衝液をさらに含む。特定の実施形態では、緩衝液は、５００ｇ／モル未満の分子量を有するカルボン酸化合物、その塩又はその混合物を含む。特定の実施形態では、緩衝液は、Ｃ１〜Ｃ６アルカン酸、その塩又はその混合物を含む。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸、酢酸の塩又はその混合物を含む。
【０３１１】
重量モル浸透圧濃度
製剤は、製剤の重量モル浸透圧濃度に応じてさらに特徴付けられ得る。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度の又はそれに近い重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、等張性と称される。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度を超える重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、高張性と称される。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度より小さい重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、低張性と称される。
【０３１２】
製剤の重量モル浸透圧濃度は、任意選択により、浸透圧修飾因子を含めることにより調節され得る。したがって、特定の実施形態では、製剤は、浸透圧修飾因子をさらに含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子を含む。
【０３１３】
特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、アルカリ金属塩である。特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、塩化ナトリウムである。特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、単糖である。特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、ブドウ糖である。
【０３１４】
製剤は、重量モル浸透圧濃度閾値又は範囲に応じて特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、４２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有し得る。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも２４０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも２７０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。
【０３１５】
特定の実施形態では、製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態では、製剤は、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。特定の他の実施形態では、製剤は、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。
【０３１６】
特定の実施形態では、製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。好ましい実施形態では、製剤は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。別の好ましい実施形態では、製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。
【０３１７】
水の量
製剤は、製剤中の水の量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも９７％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約９７％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約９３％（ｗ／ｗ）〜約９６％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【０３１８】
製剤のｐＨ
製剤は、製剤のｐＨに応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約４〜約７の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５〜約６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８又は５．９のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０３１９】
カプサイシン
カプサイシンは、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチルノン６−エナミドの化学名を有し、炭素−炭素二重結合の存在に起因し、シス及びトランス異性体の混合物として存在し得る。製剤は、患者に投与されるカプサイシンの異性体純度に応じて特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９７重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。特定の他の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のシス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシン及びトランス−カプサイシンの混合物である。
【０３２０】
カプサイシンの異性体純度は、トランス対シス異性体のモル比に応じても表され得る。したがって、特定の実施形態では、カプサイシンは、トランス及びシス異性体の混合物として存在し、ここで、トランス：シス異性体の比は、少なくとも１０：１である。特定の実施形態では、トランス：シス異性体の比は、少なくとも１５：１である。特定の実施形態では、カプサイシンは、本質的にトランス異性体からなる。
【０３２１】
製剤は、製剤中のカプサイシンの量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０９％（ｗ／ｗ）〜約０．１１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン又は０．１１％（ｗ／ｗ）〜約０．１３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．１２％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．１２％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．１５％（ｗ／ｗ）〜約０．１８％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．１８％（ｗ／ｗ）〜約０．２１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．２１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン又は約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。
【０３２２】
追加的な疼痛軽減剤
製剤は、任意選択により、さらなる疼痛軽減剤を含有し得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、カインアルカロイドをさらに含み得る。例示的なカインアルカロイドとして、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、例えば、リドカインが製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）、１．０％（ｗ／ｗ）、２．０％（ｗ／ｗ）、３．０％（ｗ／ｗ）若しくは４．０％（ｗ／ｗ）の量又は製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）若しくは約２．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する場合、リドカインをさらに含む。
【０３２３】
例示的製剤
特定の実施形態では、製剤は、下の表１中の製剤の１つである。
【０３２４】
【表１】
2020527574.tif 000008
【０３２５】
【表２】
2020527574.tif 000009
【０３２６】
【表３】
2020527574.tif 000010
【０３２７】
例示的なより具体的な製剤が下の表２及び３に提示される。
【０３２８】
【表４】
2020527574.tif 000011
【０３２９】
【表５】
2020527574.tif 000012
【０３３０】
【表６】
2020527574.tif 000013
【０３３１】
【表７】
2020527574.tif 000014
【０３３２】
【表８】
2020527574.tif 000015
【０３３３】
【表９】
2020527574.tif 000016
【０３３４】
【表１０】
2020527574.tif 000017
【０３３５】
【表１１】
2020527574.tif 000018
【０３３６】
【表１２】
2020527574.tif 000019
【０３３７】
さらに他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）
【化６】
2020527574.tif 000020
及びポリエチレングリコールを含む、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子；及び（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する。
【０３３８】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）
【化７】
2020527574.tif 000021
及びポリエチレングリコールを含む、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する。
【０３３９】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化８】
2020527574.tif 000022
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する。
【０３４０】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ｈ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｉ．（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化９】
2020527574.tif 000023
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｊ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｋ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｌ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｍ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｎ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５〜約６の範囲のｐＨを有する。
【０３４１】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の、
【化１０】
2020527574.tif 000024
及びポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５．５のｐＨを有する。
【０３４２】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．
【化１１】
2020527574.tif 000025
及びポリエチレングリコールの混合物である、約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、且つ約５．５のｐＨを有する。
【０３４３】
前記製剤の各々は、ポリエチレングリコール成分の重量平均分子量に応じてさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル又は約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【０３４４】
例示的なより具体的な製剤が下の表４及び５に提示される。
【０３４５】
【表１３】
2020527574.tif 000026
【０３４６】
【表１４】
2020527574.tif 000027
【０３４７】
【表１５】
2020527574.tif 000028
【０３４８】
【表１６】
2020527574.tif 000029
【０３４９】
【表１７】
2020527574.tif 000030
【０３５０】
【表１８】
2020527574.tif 000031
【０３５１】
【表１９】
2020527574.tif 000032
【０３５２】
【表２０】
2020527574.tif 000033
【０３５３】
特定の実施形態では、製剤は、上の表１〜５中に記載の製剤の１つであり、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態では、製剤は、上の表１〜５中に記載の製剤の１つであり、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。
【０３５４】
水性カプサイシン注射製剤の安定性
カプサイシンを含有する製剤は、製剤の貯蔵に対する安定性に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、１％未満のカプサイシンが２５℃で２４週間の貯蔵時に分解するという特徴によって特徴付けられる。特定の他の実施形態では、０．５％未満のカプサイシンが２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、０．１％未満のカプサイシンが２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、１％未満のカプサイシンが４０℃で２４週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、０．５％未満のカプサイシンが４０℃で２４週間の貯蔵時に分解する。
【０３５５】
水性カプサイシン注射製剤中のカプサイシン二量体の量
カプサイシンを含有する製剤は、製剤中の任意の不純物の量、例えば以下の式：
【化１２】
2020527574.tif 000034
を有するカプサイシン二量体の量に応じてさらに特徴付けられ得る。
【０３５６】
したがって、特定の実施形態では、製剤は、３％（ｗ／ｗ）未満の、以下の構造：
【化１３】
2020527574.tif 000035
を有するカプサイシン二量体を含有するという特徴によって特徴付けられる。特定の他の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、０．６％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。
【０３５７】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、３％（ｗ／ｗ）未満の、以下の構造：
【化１４】
2020527574.tif 000036
を有するカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．６％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。
【０３５８】
水性カプサイシン注射製剤中の置換１，１’−ビフェニル化合物の量
カプサイシンを含有する製剤は、以下の構造：
【化１５】
2020527574.tif 000037
を有する置換１，１’−ビフェニル化合物の量に応じてさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。
【０３５９】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、３％（ｗ／ｗ）未満の上記置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．６％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。
【０３６０】
注射製剤中の任意選択的な他成分の量
本明細書中の製剤は、任意選択的な他成分の量に応じてさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート（例えば、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒａｂｌｅ）２０又はポリソルベート８０）を含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベートを全く含有しない。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン又はアルコールを含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベート、シクロデキストリン又はアルコールを全く含有しない。
【０３６１】
さらに他の実施形態では、製剤は、前記可溶化剤以外では、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリマー、オリゴマーを含有する薬剤又はカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、前記可溶化剤以外では、ポリマー、オリゴマーを含有する薬剤又はカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を全く含有しない。さらに他の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のシクロデキストリン、セルロース、アルコール（例えば、メントール）又はヒアルロン酸を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、シクロデキストリン、セルロース、アルコール（例えば、メントール）又はヒアルロン酸を全く含有しない。
【０３６２】
特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のリン脂質、多糖、タンパク質ポリマー、セルロース、ソルビタンエステル又はヒスチジンを含有する。特定の実施形態では、製剤は、リン脂質、多糖、タンパク質ポリマー、セルロース、ソルビタンエステル又はヒスチジンを全く含有しない。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリビニルピロリドンポリマーを含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリビニルピロリドンポリマーを全く含有しない。
【０３６３】
特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）ポリマーを含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）の任意のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）ポリマーを含有する。
【０３６４】
特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の任意の界面活性剤を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）の任意の界面活性剤を含有する。特定の実施形態では、しかし、界面活性剤として認定されるであろう製剤の記述中で名付けられた製剤の任意の成分を別にして、製剤は、界面活性剤である他の薬剤を全く含有しない。
【実施例】
【０３６５】
ここで概説されている本発明は、あくまで本発明の特定の態様及び実施形態の例示を目的として含められ、本発明を限定することが意図されないような以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されることになる。
【０３６６】
実施例１  −  ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を治療するためのカプサイシンの関節内注射
骨関節炎性膝関節痛を経験しているヒト患者は、プラセボ、骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの０．５ｍｇ関節内注射又は骨関節炎性膝関節へのカプサイシンの１．０ｍｇ関節内注射のいずれかを受けた。カプサイシンの投与による一過性の灼熱感は、以下の手順に従ってカプサイシンを投与することにより減弱された：（ｉ）骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に、循環する氷冷水によって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップである冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用すること、（ｉｉ）膝関節の関節内空間への注射により、生理食塩水中の２％ｗ／ｗリドカイン溶液の１５ｍＬアリコートを投与すること、（ｉｉｉ）膝の外面に、循環する氷冷水によって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップである冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用すること、（ｉｖ）膝関節の関節内空間への注射により、水、約３００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコールを含有する溶液の４ｍＬアリコート及びカプサイシンを投与されている患者には０．５ｍｇ又は１．０ｍｇの量のカプサイシンの用量を投与すること、及び（ｖ）少なくとも約３０分間（及び患者の要求に応じて最大６０分間）の持続時間にわたり、膝の外面に、循環する氷冷水によって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップである冷却用品を適用すること。実験の手順及び結果のさらなる説明を以下に提示する。
【０３６７】
実験手順
慢性膝骨関節炎、安定した中程度から重度の疼痛及び鎮痛薬に対する不耐容性を有する４５〜８０歳のヒト患者は、骨関節炎性の膝へのプラセボの単回関節内注射、骨関節炎性の膝への０．５ｍｇ用量のカプサイシンの単回関節内注射又は骨関節炎性の膝への１．０ｍｇ用量のカプサイシンの単回関節内注射を受けるように無作為化された。
【０３６８】
試験品（すなわちプラセボ又はカプサイシン）は、以下の手順に従って投与された：（ｉ）骨関節炎性膝関節痛を呈するヒト患者の膝の外面に、循環する氷冷水によって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップである冷却用品を約１５分間の持続時間にわたって適用すること、（ｉｉ）膝関節の関節内空間への注射により、生理食塩水中の２％ｗ／ｗリドカイン溶液の１５ｍＬアリコートを投与すること、（ｉｉｉ）膝の外面に、循環する氷冷水によって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップである冷却用品を約３０分間の持続時間にわたって適用すること、（ｉｖ）膝関節の関節内空間への注射により、水、約３００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコールを含有する溶液の４ｍＬアリコート及びカプサイシンを投与されている患者には０．５ｍｇ又は１．０ｍｇの量のカプサイシンの用量を投与すること、及び（ｖ）少なくとも約３０分間（及び患者の要求に応じて最大６０分間）の持続時間にわたり、膝の外面に、循環する氷冷水によって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップである冷却用品を適用すること。
【０３６９】
安全性評価には、治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、検査所見の異常及び処置に伴う疼痛の評価（なし、軽度、中程度、中程度に重症、重症）が含まれる。処置に伴う疼痛の評価は、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一過性の灼熱感の程度を特徴付ける。
【０３７０】
患者は、予定された訪問時、患者の全体的な印象変化（ＰＧＩＣ；７ポイントスケールでの痛む側の膝のベースラインに対する変化：１＝非常に改善；７＝非常に悪化、１又は２のスコアが有意な改善を示す）及び患者固有の機能スケール（ＰＳＦＳ；０〜１０スケールでの痛む側の膝の疼痛により実行が難しい３以下の重要な活動の評価：０＝実行可能；１０＝実行不可能）を完了した。ＰＧＩＣスコアのオッズ比は、カイ二乗検定で計算された。２４週目までのＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）Ｂ剛性サブスケール並びにＷＯＭＡＣ  Ｃ機能サブスケールの変化も評価された。ＰＳＦＳ、ＷＯＭＡＣ  Ｂ及びＷＯＭＡＣ  Ｃスコアは、反復測定の混合モデルを使用して評価された。統計的検定は両面（アルファ、Ｐ＝０．１０）であった。
【０３７１】
結果  −  安全性
安全集団は１７５人の患者を含んでいた（プラセボ、ｎ＝７０；０．５ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝３４；１．０ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝７１）。ＴＥＡＥは、プラセボ、カプサイシン０．５ｍｇ用量及びカプサイシン１．０ｍｇ用量群で、それぞれ２１人（３０％）、１６人（４７％）及び２１人（３０％）の患者に報告され、軽度（１９％、２９％、２０％）又は中程度（１１％、１８％、９．９％）の重症度であった。カプサイシンによる最も一般的なＴＥＡＥは、用量に関係なく、関節痛（７．６％対プラセボ５．７％）及び上気道感染症（４．８％対４．３％）であった。カプサイシン０．５ｍｇ用量群の１つのＳＡＥ（骨関節炎による肩の疼痛）は、治療に関連するとは見なされなかった。検査所見の異常はほとんど観察されず、大半が軽度で併存疾患に関連していた。
【０３７２】
ほとんどの患者は、カプサイシン（又はプラセボ）の注射前、安静時に中程度の疼痛を有していた。カプサイシン（又はプラセボ）の注射後２時間で、全てのグループのほとんどの患者は、疼痛なし（５０％）又は軽度（３９％）の疼痛を報告した。
【０３７３】
ＴＥＡＥの発生率はプラセボで３０％、０．５ｍｇ用量のカプサイシンで４７％、１．０ｍｇ用量のカプサイシンで３０％であり、重症度が最も軽度又は中程度で、治療とは無関係であった。カプサイシン１．０ｍｇ用量で最も一般的なＴＥＡＥは関節痛であった（プラセボ、５．７％；カプサイシン１．０ｍｇ用量、７．０％）。次の表に、２４週間の治療で最も一般的に報告されたＴＥＡＥを示す。
【０３７４】
【表２１】
2020527574.tif 000038
【０３７５】
結果は、１．０ｍｇ用量のカプサイシンの単回注射は、最大２４週間にわたり、全般的にプラセボと同等の安全性プロファイルで耐容されることを示す。
【０３７６】
結果  −  骨関節炎性膝関節痛の治療における有効性
有効性は１７２人の患者で評価された（プラセボ、ｎ＝６９；０．５ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝３３；及び１．０ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝７０）。ＰＧＩＣに基づくと、１．０ｍｇ用量のカプサイシンを投与された患者は、４、８及び１２週目において、プラセボと比較して、２倍を超える「有意な改善」（「非常に大きく改善」又は「大きく改善」の評価）を示す可能性を有していた。４週目には、プラセボ（４４％）に対し、０．５ｍｇ用量カプサイシン（５８％；Ｐ＝０．１８）又は１．０ｍｇ用量カプサイシン（６４％；Ｐ＝０．０１）で、より多くの患者が痛む側の膝における「顕著な改善」を報告し、同様の所見が１２及び２４週目に観察された。
【０３７７】
ＰＳＦＳでは、カプサイシンの１．０ｍｇ用量は、４〜１６週目に、プラセボと比較して患者の活動能力を有意に改善した。カプサイシンの１．０ｍｇ用量は、１６週目まで、プラセボに対してＷＯＭＡＣ  Ｂスコア（最小二乗平均差［ＬＳＭＤ］：−２．１；Ｐ＝０．００７）及びＷＯＭＡＣ  Ｃスコア（ＬＳＭＤ：−１４．８；Ｐ＝０．０２）を有意に改善した。表にした結果を次の表に示す。
【０３７８】
【表２２】
2020527574.tif 000039
【０３７９】
結果は、中程度から重度の骨関節炎の膝の疼痛を有する患者において、１．０ｍｇ用量のカプサイシンの単回注射は、プラセボと比較して、１２〜１６週間にわたり、身体機能に統計的に有意な改善及び２４週で数値的により大きい改善をもたらしたことを示す。
【０３８０】
実施例２  −  中足骨間神経腫に関連する疼痛からの長時間の緩和を達成するための冷却及びリドカイン局所麻酔薬を伴うカプサイシンの連続注射
中足骨間神経腫による疼痛を経験している患者は、トランス−カプサイシンを神経腫の領域に注射することにより、最大４用量までのトランス−カプサイシンを、用量あたりカプサイシン２００μｇで、投与することにより治療される（ただし、中足骨間神経腫自体への注射を行う医療機器を挿入しない）。トランス−カプサイシンの最初の用量の後、トランス−カプサイシンのその後の任意の用量は、トランス−カプサイシンの先の用量から３か月以降に投与される。疼痛緩和の分析のための実験手順及び方法のさらなる説明を以下に示す。
【０３８１】
治療を受ける患者
治療を受ける患者は、中足骨間神経腫による疼痛の緩和のためにトランス−カプサイシンを以前に投与された患者である。本研究では、患者は、以下の条件下でトランス−カプサイシン注射を受けることができる：
１．トランス−カプサイシンによる先の注射が少なくとも６か月前に生じ、対話型Ｗｅｂ応答システム（ＩＷＲＳ）又は対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）の連続した２つの評価で、平均（歩行）神経腫の疼痛が２以上であった場合、又は
２．トランス−カプサイシンによる先の注射が３回以上生じたが、６か月未満前であり、患者が連続した２回のＩＷＲＳ／ＩＶＲＳ評価で４以上の平均（歩行）神経腫の疼痛を報告した場合。
【０３８２】
トランス−カプサイシンの投与
トランス−カプサイシンは、神経腫の領域への超音波ガイド下針設置により、用量あたり２００μｇの量で注射される。トランス−カプサイシンの用量は、１００μｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの溶液として注射される。トランス−カプサイシンの注射の３０分前に、最大４ｍＬの１％リドカイン（エピネフリンなし）を神経腫に近接して注射して局所麻酔を行う。冷却の補助的使用は、１％リドカイン注射の１５分前に適用され、リドカイン注射後、トランス−カプサイシン注射の３０分前に冷却が再開される。トランス−カプサイシン注射のため冷却は取り外され、注射後すぐに、最小３０分、最大１時間にわたり再適用される。
【０３８３】
処置に伴う疼痛が上記プロトコルによって適切に制御されている場合、それに続く注射も同様に実行される。上記プロトコルが処置に伴う疼痛を適切に制御できない場合、その後のトランス−カプサイシン注射は、足首のレベルにおける後脛骨神経及び足背部の浅腓骨神経の分枝がブロックされて神経腫の背側及び足底の両方の罹患した空間における完全な感覚遮断を達成するように、１％リドカインの注射を使用した足首ブロックを追加し得る。
【０３８４】
トランス−カプサイシンは、ＰＥＧ−３００（数平均分子量が約３００ｇ／モルのポリエチレングリコール）の２ｍｇ／ｍＬ溶液として与えられ、注射前に希釈する必要がある。トランス−カプサイシンは、最終濃度１００μｇ／ｍＬのトランス−カプサイシンで注射用の最終溶液３０％ＰＥＧ−３００を含有するように、滅菌水及びＰＥＧー３００で希釈される。
【０３８５】
研究期間及び訪問
患者は、スクリーニング／登録訪問、月次モニタリング訪問及び電話訪問（隔月）、各４回の訪問で構成される最大４つの治療サイクル及び５２週目／治療終了訪問に参加する。各治療サイクルは、次の４つの訪問で構成される：治療訪問１／治療１日目、治療訪問２／１週目電話訪問、治療訪問３／２週目クリニック訪問及び治療訪問４／４週目クリニック訪問。治療サイクルは、被験者がトランス−カプサイシンの注射を受ける予定の日に始まる。
【０３８６】
被験者は、登録訪問から研究の４８週目まで、トランス−カプサイシン２００μｇでの追加的治療を受ける資格がある。この間、被験者が神経腫の疼痛のためにトランス−カプサイシンの注射を受けるための要件を満たす場合、被験者は上記の新しい治療サイクルを開始する。被験者は、各投与の間に最低３か月をおいて、最大４回の治療を受けることができる。
【０３８７】
スクリーニング／登録訪問
スクリーニングでは、次の手順が実行される：
１．書面によるインフォームドコンセント。
２．適格基準。
３．登録。
４．病歴。
５．体重及び身長を含む身体検査（泌尿生殖器検査を除く）の完了。
６．１２誘導心電図（ＥＣＧ）。
７．臨床検査：化学、血液学、尿検査。
８．尿薬物スクリーニング。
９．妊娠可能性のある女性の尿妊娠検査。
１０．バイタルサイン。
１１．過去２４時間の神経腫足部痛（ＮＰＲＳ）の評価及びＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムの毎週の使用（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）に関する訓練及び指導。
１２．ＮＰＲＳを使用した、研究訪問時の神経腫足部痛（直近２４時間の平均歩行痛及び最悪の疼痛）。
１３．足の機能評価。
１４．生活の質（ＱｏＬ）評価。
１５．併用薬及び療法。研究中、全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）が記録される。
【０３８８】
毎月のモニタリング：電話訪問及び現地訪問
全ての被験者は、研究の期間中、自宅からＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムを介して、神経腫足部痛のスコア及び救急薬の使用を毎週記録する。
【０３８９】
被験者は、研究の過程で、隔月の電話訪問及びクリニック訪問（すなわち１か月目の電話訪問、２か月目のクリニック訪問、３か月目の電話訪問など）によってモニターされる。各モニタリングコールでは、被験者に評価が求められる。
【０３９０】
最初の電話訪問は、各治療サイクルの登録／スクリーニング訪問の４週間後及び治療訪問４／治療４週目の４週間後に行われる。最初のクリニック訪問は、最初の電話訪問の１か月後に行われる。
【０３９１】
被験者が上記のような適格な疼痛を有し、試験治療を受けた場合、被験者は治療サイクル訪問１〜４を完了し、治療後モニタリングに入る。被験者は、治療後の電話訪問を隔月で受け、また、それ以外の月（隔月）にクリニックに戻る。
【０３９２】
毎月の電話訪問
電話訪問中に、次の評価が完了する：
１．有害事象。
２．併用薬及び療法。この時点で、全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）の詳細が記録される。
３．被験者のＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムのコンプライアンスを確認し、被験者に毎週の記入（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）を継続するよう指示する。順守していない場合、被験者の再訓練を行う。
【０３９３】
毎月の現地訪問
臨床研究訪問中に、以下の評価が完了する：
１．バイタルサイン。
２．両足の感覚及び運動検査。
３．被験者のＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムのエントリー及びコンプライアンスを確認し、被験者に毎週の記入（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）を継続するよう指示する。順守していない場合、被験者の再訓練を行う。
４．ＮＰＲＳを使用した、研究訪問時の神経腫足部痛（直近２４時間の平均歩行痛及び最悪の疼痛）。
５．神経腫足部痛：被験者の最新の評価からのＰＧＩＣ。
６．足の機能評価。
７．ＱｏＬ評価。
８．有害事象。
９．併用薬及び療法。全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用を記録しなければならない。
【０３９４】
治療サイクル（１〜４）
被験者は、各治療サイクルを通して、自宅でＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムによる神経腫足部痛及び救急薬の使用の記録を継続する。
【０３９５】
治療訪問１／治療１日目
注射前評価
次の手順は、各治療サイクルの治療１日目の投与前に実行される。
１．体重を含む身体検査（泌尿生殖器検査を除く）の完了。
２．ＰＫ分析のための血液採取（ＰＫに同意した集団のみ）。
３．臨床検査：化学、血液学、尿検査。
４．尿薬物スクリーニング。
５．尿妊娠検査。
６．バイタルサイン。
７．両足の感覚及び運動検査。
８．被験者のＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムのエントリー及びコンプライアンスを確認し、被験者に毎週の記入（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）を継続するよう指示する。順守していない場合、被験者の再訓練を行う。
９．ＮＰＲＳを使用した、研究訪問時の神経腫足部痛の評価（直近２４時間の平均歩行痛及び最悪の疼痛）。
１０．処置に伴う疼痛（ベースライン、投与前）：被験者は、罹患した足の現在の疼痛を安静時に評価する（ＮＰＲＳ；０〜１０）。
１１．足の機能評価。
１２．ＱｏＬ評価。
１３．有害事象。
１４．併用薬及び療法。研究中、全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）が記録される。
【０３９６】
治療１日目の注射及び注射後の評価
トランス−カプサイシン注射は、補助冷却を使用して、超音波ガイド下針設置を使用して行われる。次の手順は、注射ごとに実行するべきである：
ｉ．注射後の疼痛は、注射後数回評価され、注射関連の疼痛は有害事象として分類されない。
ｉｉ．冷却の補助的使用は、１％リドカイン注射の前に１５分間適用される。
ｉｉｉ．リドカイン注射のために冷却装置を取り外し、その後すぐに１０分間にわたり冷却装置を再適用する。
・被験者は、リドカインの注射１０分（±２分）後の安静時に現在の疼痛を評価する。
ｉｖ．補助冷却を２０分間で交換する。
ｖ．リドカイン投与後３０分で、冷却装置を取り外す。
ｖｉ．罹患した足の神経腫の領域にトランス−カプサイシンを注射する。
ｖｉｉ．トランス−カプサイシン注射の直後に冷却を適用する（最小３０分、最大１時間）。
【０３９７】
以下の手順は、各治療サイクルの治療１日目の注射後に実行される。注射後の疼痛は、注射後数回評価され、注射関連の疼痛は有害事象として記録されないことに注意されたい。
１．被験者は、トランス−カプサイシン注射の３０分（±５分）後の安静時に現在の疼痛を評価する。
２．補助冷却は、疼痛を評価するために取り外され、疼痛の評価が記録された直後に再適用されるべきである。
３．トランス−カプサイシン注射の１時間後：
・補助冷却がまだ使用されている場合、冷却は評価のために取り外されるべきであり、トランス−カプサイシン注射の１時間後にはもはや補助冷却を使用するべきではない。
・被験者は、トランス−カプサイシン注射の１時間（±１０分）後の安静時に現在の疼痛を評価する。
・注射部位の評価（紅斑、浮腫）：注射後１時間。「なし、軽度、中程度又は重度」のカテゴリースケールを使用して、治験責任医師又は訓練を受けた被指名人によって個別に評価される。著しいあざ又は臨床的に重大な注射部位の反応（紅斑及び浮腫以外）をＡＥとして記録する必要がある。
４．トランス−カプサイシン注射の２時間後：
・被験者は、トランス−カプサイシン注射の２時間（±１０分）後の安静時に現在の疼痛を評価する。
・注射部位の評価（紅斑、浮腫）：注射後２時間。
５．ＰＫ分析（ＰＫに同意した集団のみ）のため、最初の治療サイクルのみ、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、４、８、１０及び１２時間での血液の採取。ＰＫ集団のいずれかの被験者がトランス−カプサイシンでさらなる治療を受けた場合、トランス−カプサイシン血漿濃度の計算のために、投与前及び投与後２時間で血液サンプルが採取される。
６．退院時にバイタルサインを収集する（注射後約２時間又はＰＫ集団について注射後約１２時間）。
７．クリニックを離れる時、被験者は、温かい又は熱い風呂若しくはシャワーを使用しないように、又は注射後２４時間以内に注射された足を熱にさらさないように指示されるべきである。
【０３９８】
治療訪問２／１週目、電話訪問
研究スタッフは、次の評価のために１週目（訪問２）で被験者に電話をかける：
１．有害事象。
２．併用薬及び療法。全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用を記録しなければならない。
【０３９９】
治療訪問３／２週目、現地訪問
被験者は、次の評価のために訪問３（２週目）でクリニックへ戻る：
１．バイタルサイン。
２．両足の感覚及び運動検査。
３．注射部位の評価（紅斑、浮腫）。
４．被験者のＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムのエントリー及びコンプライアンスを確認し、被験者に毎週の記入（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）を継続するよう指示する。順守していない場合、被験者の再訓練を行う。
５．ＮＰＲＳを使用した、研究訪問時の神経腫足部痛（直近２４時間の平均歩行痛及び最悪の疼痛）。
６．神経腫足部痛：被験者の最新の評価からのＰＧＩＣ。
７．足の機能評価。
８．ＱｏＬ評価。
９．有害事象。
１０．併用薬及び療法。全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用を記録しなければならない。
【０４００】
治療訪問４（治療サイクル１〜４、４週目、現地訪問）
被験者は、次の評価のために訪問４（４週目）でクリニックへ戻る：
１．バイタルサイン。
２．両足の感覚及び運動検査。
３．注射部位の評価（紅斑、浮腫）。
４．被験者のＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムのエントリー及びコンプライアンスを確認し、被験者に毎週の記入（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）を継続するよう指示する。順守していない場合、被験者の再訓練を行う。
５．ＮＰＲＳを使用した、研究訪問時の神経腫足部痛（直近２４時間の平均歩行痛及び最悪の疼痛）。
６．神経腫足部痛：被験者の最新の注射からのＰＧＩＣ。
７．足の機能評価。
８．ＱｏＬ評価。
９．有害事象。
１０．併用薬及び療法。全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用を記録しなければならない。
【０４０１】
最終訪問（５２週目）又は早期終了訪問
５２週目又は早期終了時、被験者は、以下の評価のためにクリニックへ戻る：
１．体重を含む身体検査（泌尿生殖器検査を除く）の完了。
２．１２誘導心電図
３．臨床検査：化学、血液学、尿検査。
４．尿薬物スクリーニング。
５．妊娠可能性のある女性の尿妊娠検査。
６．バイタルサイン。
７．感覚及び運動検査。両足について評価。
８．ＮＰＲＳを使用した、研究訪問時の神経腫足部痛の評価（直近２４時間の平均歩行痛及び最悪の疼痛）。
９．神経腫足部痛：被験者の最新の評価からのＰＧＩＣ。
１０．足の機能評価。
１１．ＱｏＬ評価。
１２．有害事象。
１３．併用薬及び療法。研究中、全ての薬物療法及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用を記録しなければならない。
【０４０２】
４８週目に最後の投与を受けた被験者は、４週目の治療サイクルの評価及び全ての追加の最終訪問の評価の両方を、同じ訪問で完了する。
【０４０３】
疼痛緩和の評価
中足骨間神経腫による疼痛の緩和を評価することにおいて、次の検査が使用される。
【０４０４】
平均歩行足部痛及び最悪の神経腫足部痛
被験者は就寝時にＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムを使用して、過去２４時間の歩行での平均足部痛スコアを週単位で記録する。歩行に伴う神経腫足部痛は、０〜１０ＮＰＲＳ（０＝「疼痛なし」及び１０＝「あり得る最悪の疼痛」）を使用して評価される。被験者は、ＮＰＲＳを使用して、過去２４時間の最悪の神経腫足部痛も記録する。
【０４０５】
研究訪問で評価される神経腫足部痛
被験者は、各研究訪問時、過去２４時間の歩行での平均神経腫足部痛スコアを評価する。神経腫足部痛は、ＮＰＲＳを使用して評価される。被験者は、ＮＰＲＳを使用して、過去２４時間の最悪の神経腫足部痛も記録する。
【０４０６】
足の機能評価
機能的変化を評価するために、予定された臨床研究訪問で、被験者はＦＦＩ−Ｒを完了する。
【０４０７】
患者の全体的な印象変化
被験者は、イベントのスケジュールに従い、予定された各臨床研究訪問においてＰＧＩＣを使用して、各治療サイクルにおける最新の評価と比較した神経腫足部痛の変化を評価する。
【０４０８】
モートン神経腫の疼痛を治療するための経口救急薬の必要性
被験者は、神経腫足部痛の救急薬として、経口ＯＴＣ鎮痛薬又はセレコキシブ（１日２回、最大２００ｍｇまで）などの処方薬のみを服用し得る。被験者が前週に救急薬を使用した日数は、ＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムで被験者によって毎週記録される。追加の救急薬の詳細は、治験の訪問時及びフォローアップの電話訪問で、原資料及びｅＣＲＦで収集され、併用薬として記録される。
【０４０９】
生活の質
生活の質は、予定された臨床研究訪問で、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスケールを使用して評価される。
【０４１０】
実施例３  −  中足骨間神経腫に関連する疼痛からの長時間の緩和を達成するための冷却及びリドカイン局所麻酔薬を伴うカプサイシンの２用量の投与
中足骨間神経腫による疼痛を経験している成人の２７人の患者は、第１の用量のトランス−カプサイシン（２００μｇのトランス−カプサイシン）を投与することで治療され、次いで、少なくとも１１週間後に、第２の用量のトランス−カプサイシン（２００μｇのトランス−カプサイシン）が投与された。患者は、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で中足骨間神経腫による平均歩行痛を評価した。ここで、疼痛は、患者により０〜１０のスケールで特徴付けられる（０は「疼痛なし」、１０は「あり得る最悪の疼痛」）。患者は、（ｉ）トランス−カプサイシンの注射を受ける直前、且つ（ｉｉ）トランス−カプサイシンの各注射を受けてから４週間後の、中足骨間神経腫による平均歩行痛を評価した。患者は、トランス−カプサイシンの各投与について、トランス−カプサイシン注射の４週間後に測定したとき、中足骨間神経腫による平均歩行痛の軽減を報告した。実験の手順及び結果のさらなる説明を以下に提供する。
【０４１１】
パートＩ  −  実験手順
トランス−カプサイシンは、下記の手順に従って、中足骨間神経腫による疼痛を経験している２７人の成人ヒト患者に投与された。この研究でトランス−カプサイシンの第１の用量を投与する前に、患者は、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で少なくとも４の、中足骨間神経腫による平均歩行痛を報告した。患者はトランス−カプサイシンを２回投与された。
【０４１２】
トランス−カプサイシンの投与
トランス−カプサイシンは、神経腫の領域への超音波ガイド下針設置により、用量あたり２００μｇの量で注射された（ただし、針は中足骨間神経腫自体には挿入していない）。トランス−カプサイシンの用量は、１００μｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの溶液として注射された。トランス−カプサイシンの注射の３０分前に、最大４ｍＬの１％リドカイン（エピネフリンなし）を神経腫に近接して注射して局所麻酔を行った。冷却の補助的使用は、１％リドカイン注射の前に適用され、リドカイン注射後、トランス−カプサイシン注射の３０分前に冷却が再開された。トランス−カプサイシン注射のため冷却は取り外され、注射後すぐに再適用された。
【０４１３】
トランス−カプサイシンは、ＰＥＧ−３００（数平均分子量が約３００ｇ／モルのポリエチレングリコール）の２ｍｇ／ｍＬ溶液として与えられ、最終濃度１００μｇ／ｍＬのトランス−カプサイシンで注射用の最終溶液３０％ＰＥＧ−３００を含有するように、注射前に滅菌水で希釈された。
【０４１４】
トランス−カプサイシンの第２の用量は、この研究におけるトランス−カプサイシン第１の用量の投与後、８３日〜１９６日の範囲の間に患者に投与された。この研究におけるトランス−カプサイシンの第１の用量及びトランス−カプサイシンの第２の用量の間の平均期間は１１６日であった。
【０４１５】
中足骨間神経腫による疼痛の評価
中足骨間神経腫による疼痛は、患者が数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）で中足骨間神経腫による平均歩行痛を評価することにより評価した。ここで、疼痛は、患者により０〜１０のスケールで特徴付けられる（０は「疼痛なし」、１０は「あり得る最悪の疼痛」）。患者は、（ｉ）トランス−カプサイシンの注射を受ける直前、且つ（ｉｉ）トランス−カプサイシンの各注射を受けてから４週間後の、中足骨間神経腫による平均歩行痛を評価した。
【０４１６】
パートＩＩ  −  結果
トランス−カプサイシンの第１の用量を受ける前の患者から報告された平均歩行痛と比較して、トランス−カプサイシンの第１の用量の注射から４週間後に測定された患者から報告された中足骨間神経腫による平均歩行痛は１．６ポイント減少した。トランス−カプサイシンの第２の用量を受ける直前の患者から報告された平均歩行痛と比較して、トランス−カプサイシンの第２の用量の注射から４週間後に測定された患者から報告された中足骨間神経腫による平均歩行痛は２．３ポイント減少した。結果は、トランス−カプサイシンの反復注射が中足骨間神経腫による疼痛の寛解に有効であることを示す。
【０４１７】
実施例４  −  可溶化剤を含有するカプサイシン水性製剤
溶解されるカプサイシンの量を判定するため、複数の水性製剤を調製し、分析した。製剤は、水性溶媒中に溶解されるカプサイシンの量を増加させるため、異なる可溶化剤を含有した。実験の手順及び結果は下記の通りである。
【０４１８】
パートＩ  −  複数の水性製剤中のカプサイシン溶解度の分析
水性製剤を、カプサイシンと、下にさらに規定のようなＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦから選択される可溶化剤とを含有するように調製した。実験の手順及び結果は下記の通りである。
【０４１９】
実験手順
カプサイシンの平衡溶解度を一連の水溶液中で測定した。６つの異なるタイプの溶媒を、各々３つの異なる濃度で調製した。Ｔｗｅｅｎ２０溶液は、０．２％〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｔｗｅｅｎ８０溶液は、０．２％〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５溶液は、いずれも５％〜２０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ溶液は、２．５％〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ溶液は、０．５％〜２．０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。
【０４２０】
各試験溶液では、２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを微量遠心管に添加した。適切な試験溶媒の体積１．５ｍＬを各々に添加し、懸濁液を作成した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約４８時間後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、ＨＰＬＣ分析のために必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定した。調製から４８時間後、上清のｐＨを測定し、固体及び上清の外観を記録した。
【０４２１】
文献で報告のように、Ｔｗｅｅｎ２０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートの化学名を有するポリソルベート２０としても公知である。Ｔｗｅｅｎ８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの化学名を有するポリソルベート８０としても公知である。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰは、ＣＡＳ登録番号６１７９１−１２−６を有し、ＢＡＳＦによりポリオキシル３５ヒマシ油の化学名で販売され、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬＰとして市販されている組成物であり、組成物は、ヒマシ油をエチレンオキシドと１：３５のモル比で反応させることにより作製される。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、約（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１６】
2020527574.tif 000040
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５として販売及び市販されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦは、２，０００〜３，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１２ＰＦの名称で販売されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦは、７，０００〜１１，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１７ＰＦの名称で販売されている。
【０４２２】
結果
上記分析からの結果を表６に提示する。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ又はＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦを含有する溶液以外の全ての試験溶液では、カプサイシンの観測濃度は、界面活性剤濃度の増加に合わせて増加した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦを除いては、異なる可溶化剤の各々からの少なくとも１つの試験溶液は、カプサイシンの最低目標濃度である１ｍｇ／ｍＬのカプサイシンに達した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ溶液の双方は、全ての強度で、最低目標濃度である１ｍｇ／ｍＬのカプサイシンに達しなかった。カプサイシンの最高濃度が、２０％強度のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ｛ｃ（カプサイシン）＝１３．０ｍｇ／ｍＬ｝及び２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５｛ｃ（カプサイシン）＝１２．２ｍｇ／ｍＬ｝溶液において観察された。
【０４２３】
試験溶液の上清中で観察されたｐＨ値は、ｐＨ＝３．８８〜ｐＨ＝７．２７の範囲であった。液体上清と残存固体の双方の外観は、清澄であり、初期溶液調製時と同様であることが観察された。残存固体を有する全ての試料において、固体は白色を呈し、その最初の一貫性から著しい差異を有しなかった。
【０４２４】
２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰを含有する試料の遠心分離後、固体残留物は検出されなかったが、この溶媒中でカプサイシンにおける平衡溶解度が達成されず、観察されたｃ（カプサイシン）＝１３．０ｍｇ／ｍＬより大きいことが示される。２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ溶媒では、遠心分離からのペレット状固体の量は、検出限界であった。
【０４２５】
【表２３】
2020527574.tif 000041
【０４２６】
パートＩＩ  −  シクロデキストリン溶液中のカプサイシン溶解度
水性製剤を、カプサイシンと、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びｃａｐｔｉｓｏｌ（すなわちナトリウムスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）から選択される可溶化剤とを含有するように調製した。実験の手順及び結果は下記の通りである。
【０４２７】
実験手順
各シクロデキストリン溶液では、約２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを、各シクロデキストリン溶液１．５ｍＬに懸濁した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約４８時間後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、ＨＰＬＣ分析のために必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定し、参照標準に対して定量化した。４８時間後、上清のｐＨを測定し、上清と固体の双方の外観を記録した。
【０４２８】
結果
上記分析からの結果を表７に提示する。あらゆる溶液強度で試験した両方のシクロデキストリンにおいて、少なくとも２ｍｇ／ｍＬのカプサイシンが観察された。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、あらゆる溶液強度においてｃａｐｔｉｓｏｌよりもやや高い濃度のカプサイシンを有した。溶液のｐＨは、７．００〜７．９４の範囲であった。各試料の液体部分は、清澄であり、その元の状態からは無変化を呈した。各試料の固体部分は、白色で顆粒状であり、シクロデキストリン溶液の添加前のような外観を呈した。両方のシクロデキストリンの２５％溶液が有する残存固体は、極めてわずかであった。
【０４２９】
【表２４】
2020527574.tif 000042
【０４３０】
パートＩＩＩ  −  さらなる水溶液中でのカプサイシン溶解度
水性製剤を、カプサイシンと添加剤とを含有するように調製した。カプサイシンの溶解度は、脱イオン水中でも分析した。実験の手順及び結果は、下記の通りである。
【０４３１】
実験手順
６つの溶液の各々において、約２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを、６つの微量遠心管の各々に添加した。体積１．５ｍＬの適切な溶液を各々に添加し、懸濁液を作成した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約７日後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、ＨＰＬＣ分析のために必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定し、参照標準に対して定量化した。上清のｐＨ値を測定し、上清とペレット状固体の双方の外観を記録した。
【０４３２】
結果
上記分析からの結果を表３に提示する。カプサイシンの最低濃度が、脱イオン水中でｃ（カプサイシン）＝７．６μｇ／ｍＬの場合に観察された一方、水性２．５％グリセロールへのカプサイシンの可溶化により、ｃ（カプサイシン）＝３８μｇ／ｍＬの場合に最高濃度のカプサイシンが観察された。
【０４３３】
【表２５】
2020527574.tif 000043
【０４３４】
実施例５  −  さらなる例示的なカプサイシン水性製剤の調製
３つのさらなる例示的な安定な水性カプサイシン注射製剤を調製した。実験の手順及び結果を以下に提示する。
【０４３５】
パートＩ  −  第１の例示的なさらなる製剤の調製
下表中に列挙される製剤は、以下の手順により調製した。
（ａ）水９００ｍＬを容器に入れる；
（ｂ）６．８０グラムの酢酸ナトリウムを、水を含有する容器に添加する；
（ｃ）１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、溶液ｐＨを５．５に調整する；
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１７】
2020527574.tif 000044
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売及び市販されている］；
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間寝かせる；
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する；
（ｇ）０．５０グラムのカプサイシンを溶液に添加し、カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる；
（ｈ）６．０グラムのＮａＣｌを溶液に添加する；
（ｉ）必要に応じて１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する；
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように水を適量注ぐ；及び
（ｋ）溶液を滅菌濾過する
【０４３６】
【表２６】
2020527574.tif 000045
【０４３７】
パートＩＩ  −  第２の例示的なさらなる製剤の調製
下表中に列挙する製剤は、以下の手順により調製した。
（ａ）水９００ｍＬを容器に入れる；
（ｂ）３．４０グラムの酢酸ナトリウムを、水を含有する容器に添加する；
（ｃ）１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、溶液ｐＨを５．５に調整する；
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１８】
2020527574.tif 000046
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５として販売及び市販されている］；
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間寝かせる；
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する；
（ｇ）０．５０グラムのカプサイシンを溶液に添加し、カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる；
（ｈ）７．５グラムのＮａＣｌを溶液に添加する；
（ｉ）必要に応じて１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する；
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように水を適量注ぐ；及び
（ｋ）溶液を滅菌濾過する
【０４３８】
【表２７】
2020527574.tif 000047
【０４３９】
パートＩＩＩ  −  第３の例示的なさらなる製剤の調製
下表中に列挙する製剤は、以下の手順により調製した。
（ａ）水９００ｍＬを容器に入れる；
（ｂ）２．２グラムのクエン酸三ナトリウムを、水を含有する容器に添加する；
（ｃ）１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、溶液ｐＨを５．５に調整する；
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１９】
2020527574.tif 000048
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、及び（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５として販売及び市販されている］；
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間寝かせる；
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する；
（ｇ）０．５０グラムのカプサイシンを溶液に添加し、カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる；
（ｈ）８．０グラムのＮａＣｌを溶液に添加する；
（ｉ）必要に応じて１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する；
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように水を適量注ぐ；及び
（ｋ）溶液を滅菌濾過する
【０４４０】
【表２８】
2020527574.tif 000049
【０４４１】
実施例６  −  さらなる例示的なカプサイシン水性製剤の調製
以下の表１に列挙されている例示的な水性カプサイシン製剤を調製した。ＢＨＴの略称は、ジブチルヒドロキシトルエンを指す。略称「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２０】
2020527574.tif 000050
の混合物、並びに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ここで、ポリエチレングリコリルは約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有し、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５として販売及び市販されている。
【０４４２】
【表２９】
2020527574.tif 000051
【０４４３】
実施例７  −  ヒトの膝の冷却中温度の分析
ヒト患者は、２つの異なる冷却方法を使用して膝関節の冷却を受けた。温度プローブを患者の膝関節の関節内空間に配置して、膝関節の関節内温度を測定した。冷却されるべき領域の皮膚温度を測定するために、冷却されるべき領域の皮膚にも温度プローブが配置された。試験した第１の冷却方法は、循環する氷水を利用して冷却を達成するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）であった。試験した第２の冷却方法は、アイスパック冷却であり、患者の膝をストッキネットで包み、次いでアイスパックが患者の膝蓋骨の上に配置されるようにアイスパックをストッキネットの上部に置いた。次いで、伸縮性のある包帯を使用してアイスパックを所定の位置に固定する。アイスパックは、ＬＥＡＤＳＴＡＲの再利用可能な疼痛緩和寒冷療法アイスパック（サイズ＝６インチ）であった。温度測定値は経時的に記録された。実験の手順及び結果を以下に提供する。
【０４４４】
パートＩ  −  実験手順
この研究では、２つの異なる冷却方法を使用して膝関節の冷却を評価する５人の健康なヒト患者を採用した。試験した最初の冷却方法は、循環する氷水を利用して冷却を達成するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）であった。ここで、パッドは膝の周囲の皮膚に配置される。試験した第２の冷却方法は、アイスパック冷却であり、患者の膝をストッキネットで包み、次いでアイスパック（患者に適用するための表面を有し、前記表面は、およそ６インチの直径を有する）が患者の膝蓋骨の上に配置されるようにアイスパックをストッキネットの上部に置いた。次いで、伸縮性のある包帯を使用してアイスパックを所定の位置に固定する。順序効果による潜在的なバイアスを軽減するために、被験者のうちの３人は左膝にＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを、右膝にアイスパック冷却を受け、他の２人の被験者は左膝にアイスパック冷却を、右膝にＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを受けた。膝関節内の温度は、プローブの設置時からプローブが取り外されるまで５分以上の間隔（＋／−２分）で記録装置から得られた。
【０４４５】
膝関節を冷却する前に、無菌状態で、関節内温度プローブを各膝に配置し、追加の温度プローブを注射部位近くの膝表面に配置した。手順を実行する医師の裁量で、患者の不快感を軽減するために、プロトコルは、医師に関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚及び皮下組織に１〜２ｃｃの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）を注入する権限を与えた。３人の患者について、温度測定は、最初に左膝で行われ、一方、２人の患者について、温度測定は、最初に右膝で行われた。ベースラインの膝関節内及び皮膚の温度を得た後、冷却レジメンを１５分間適用し、続いて２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）の関節内注射を行った。冷却は最大で合計１２０分間継続された。冷却を取り外してから約３０分以内にプローブを取り外し、被験者を休ませてから、３人の患者では患者の右膝、他の２人の患者では左膝で同様の手順を実行した。左膝の冷却が終了してから右膝の冷却が開始されるまでに最大４時間かかった。
【０４４６】
研究に参加した患者は、次のスクリーニング基準に合格し、以下に記載する患者の選択基準及び除外基準を満たしている。患者スクリーニングの一環として、患者は利き腕でない掌側前腕に１００μＬ（１００μｇ）のカプサイシンの皮内注射を受けた。試験への参加に適格であるために、患者は、カプサイシン注射を耐容できた。スクリーニングする患者は、注射後５、１０、２０及び３０分でのカプサイシン注射による疼痛を、０〜１０の数値的疼痛評価スケールを使用して評価した。ここで、「０」は、疼痛なし、「１０」はあり得る最悪の疼痛である。
【０４４７】
選択基準
１．患者は、男性又は女性である。
２．患者の年齢は、１８〜４５歳（両端を含む）である。
３．患者は、倫理的に承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を記入した。
４．患者の体格指数（ＢＭＩ）は、１８〜３２ｋｇ／ｍ２（両端を含む）で、患者の体重は、５０ｋｇ以上である。
５．患者は、治験責任医師の判断で、病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって決定されるように、健康でなければならない。
６．患者は、治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、研究の要件を理解し、遵守できなければならない。
７．患者は、スクリーニング時に与えられるカプサイシン注射に耐えられなければならない。
【０４４８】
除外基準
１．患者は、スクリーニング前の４週間で完全に治癒しなかった重大な疾病を有していた。
２．患者は、疼痛の知覚に影響を与えるか又は患者の試験に完全に参加する能力を損なう可能性のある、神経障害の既往歴を有する。
３．患者は、必要に応じて、パラセタモールを除き、コホート２〜４の投与前２日間に鎮痛薬を使用した。
４．患者は、スクリーニングの９０日前から投薬までに、骨関節炎の疼痛のために膝に適用される局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬又はＯＴＣ薬を含む）を使用した。
５．患者は、スクリーニングの９０日前から投薬までに、膝にコルチコステロイドを注射された。
６．患者は、治験薬の最初の投与前の１４日以内に、ハーブサプリメント及び栄養補助食品（セイヨウオトギリソウを含む）を含む処方薬又は非処方薬を使用している。例外として、患者は、治験薬のいずれかの投与前の最大４８時間にわたり、アセトアミノフェン（１日あたり２グラム以下）を摂取し得る。
７．患者は、薬物／溶媒乱用の重大な既往歴を有するか、又はスクリーニング時に薬物乱用（ＤＯＡ）検査が陽性である。
８．患者は、アルコール乱用の既往歴を有するか、又は現在、週に２８単位を超えて飲んでいる。
９．患者は、治験責任医師の判断で、研究への参加に適していない。
１０．患者は、投与の最初の日の前の３か月以内（又は３か月を超える場合には半減期の５倍）に、治験薬／機器を使用した任意の臨床研究に参加した。
１１．患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎のスクリーニングで陽性である。
１２．患者は、スクリーニング前の３か月以内に５００ｍＬ以上の血液を損失したか若しくは献血したか、又は治験中に献血する意思がある。
１３．カプサイシン、トウガラシ又は治験薬（すなわち注射用カプサイシン製剤）若しくはリドカイン中の任意の賦形剤に対する不耐性が知られている患者。
１４．妊娠中又は授乳中の女性。
１５．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はカプサイシンに対するアレルギー反応の既往歴。
１６．患者は、前腕のいずれかに活動性の皮膚障害、皮膚外傷、重大な瘢痕化若しくは皮膚疾患又は腕のいずれかに重大な外傷又は皮膚疾患の既往歴を有する。
１７．ａ）研究への参加、ｂ）治験薬の投与に関するリスクを高める可能性がある、ｃ）研究結果の解釈に干渉する可能性があり、且つ治験責任医師の判断で、治験依頼者との話し合いにおいて、患者がこの研究への参加に不適切となるであろうような、他の任意の重篤な急性若しくは慢性の医学的若しくは精神医学的状態又は検査所見の異常。
【０４４９】
患者は、以下の時点で数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）（０〜１０）を使用して、処置による疼痛を評価した：
・温度プローブの設置後の予冷時。
・関節内リドカイン（エピネフリンなし）注射の５分前の安静時。
・２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）の関節内注射の１０分後の安静時。
・温度プローブが取り外されるまで、１０分間隔で評価が継続される。１０分間隔は、タイミングに＋／−２分の変動が許容される。
【０４５０】
パートＩＩ  −  結果
実験手順は、４人の健康なヒト患者に対して正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者では、温度プローブを早期に取り外したため、プロトコルからの逸脱があった。したがって、実験手順が正常に完了した４人の健康なヒト患者の実験結果を以下に示す。
【０４５１】
経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均温度値は、経時的に記録された皮膚温度値とともに図２に提供される。データによると、アイスパック冷却と比較して、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄは、約３０分間の冷却後、患者の膝関節の関節内温度がより低くなった。
【０４５２】
図３は、経時的に記録されたＮＰＲＳ疼痛値とともに、経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均温度値を提供する。
【０４５３】
本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を以下の表１に提供する。
【０４５４】
【表３０】
2020527574.tif 000052
【０４５５】
【表３１】
2020527574.tif 000053
【０４５６】
【表３２】
2020527574.tif 000054
【０４５７】
【表３３】
2020527574.tif 000055
【０４５８】
実施例８  −  カプサイシンの関節内投与による処置に伴う疼痛の分析
骨関節炎性膝関節痛を経験しているヒト患者は、トランス−カプサイシンの関節内投与について２つの異なるプロトコルを受けた。カプサイシンの投与により予想される一時的な疼痛は、膝関節の関節内温度及び冷却される領域の患者の皮膚の温度とともに分析した。
【０４５９】
プロトコルの１つでは、循環する氷水を利用して冷却を実現するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）を使用し、ここで、パッドは、膝関節を冷却するために膝の周囲の皮膚に配置した。他のプロトコルは、アイスパック冷却を利用し、患者の膝をストッキネットで包み、次いでアイスパックが患者の膝蓋骨の上に配置されるようにアイスパックをストッキネットの上部に置いて、それにより、膝関節を冷却した。アイスパックは、ＬＥＡＤＳＴＡＲの再利用可能な疼痛緩和寒冷療法アイスパック（サイズ＝６インチ）であった。温度プローブを患者の膝関節の関節内空間に配置して、膝関節の関節内温度を測定した。冷却されるべき領域の皮膚温度を測定するために、冷却されるべき領域の皮膚にも温度プローブが配置された。
【０４６０】
実験の手順及び結果を以下に提示する。
【０４６１】
パートＩ  −  実験手順
中程度から重度の疼痛を伴う両側性膝骨関節炎に罹患している５人のヒト患者をこの研究に採用し、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一時的な疼痛の大きさに対する冷却プロトコルの影響を評価した。患者は、「０」が疼痛なし、「１０」があり得る最悪の疼痛（ＮＰＲＳ）、に等しい０〜１０の数値的疼痛評価スケールにおいて４〜９（両端を含む）の範囲で、各膝について平均的な「過去２４時間にわたる歩行に伴う疼痛」を有していた。研究に参加した患者は、次のスクリーニング基準に合格し、以下に記載する患者の選択基準及び除外基準を満たしている。患者スクリーニングの一環として、患者は利き腕でない掌側前腕に１００μＬ（１００μｇ）のカプサイシンの皮内注射を受けた。試験への参加に適格であるために、患者は、カプサイシン注射を耐容できた。スクリーニングする患者は、注射後５、１０、２０及び３０分でのカプサイシン注射による疼痛を、０〜１０の数値的疼痛評価スケールを使用して評価した。ここで、「０」は、疼痛なし、「１０」はあり得る最悪の疼痛である。
【０４６２】
選択基準
１．患者は、男性又は女性である。
２．患者の年齢は、４５〜７５歳（両端を含む）である。
３．患者は、倫理的に承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を記入した。
４．患者の体格指数（ＢＭＩ）は、１８〜３２ｋｇ／ｍ２（両端を含む）で、患者の体重は、５０ｋｇ以上である。
５．患者は、中程度から重度の疼痛を伴う両側性膝骨関節炎と診断されている（患者は、過去２４時間における歩行に伴う疼痛のスコア４〜９を有する必要がある（数値的疼痛評価スケール０〜１０）。状態は、研究に入る前の少なくとも３か月間にわたり、疼痛を伴う関節炎の既往歴を伴う慢性でなければならない。
６．それ以外の場合、全ての患者は、治験責任医師の判断で、病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって決定されるように、健康でなければならない。
７．患者は、治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、研究の要件を理解し、遵守できなければならない。
８．患者は、過去３６か月以内に、両方の膝関節において骨関節炎を示す、過去の膝の両側ＡＰ  Ｘ線撮影（又はＣＴ／ＭＲＩスキャン）を受けた。
９．患者はスクリーニング時に与えられるカプサイシン注射を耐容できなければならない。
【０４６３】
除外基準
１．患者は、スクリーニング前の４週間で完全に治癒しなかった重大な疾病（骨関節炎以外）を有していた。
２．患者は、疼痛の知覚に影響を与えるか又は患者の試験に完全に参加する能力を損なう可能性のある、神経障害の既往歴を有する。
３．患者は、必要に応じて、パラセタモールを除き、投与前２日間に鎮痛薬を使用した。
４．患者は、スクリーニングの９０日前から投薬までに、骨関節炎の疼痛のために膝に適用される局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬又はＯＴＣ薬を含む）を使用した。
５．患者は、スクリーニングの９０日前から投薬までに、膝にコルチコステロイドを注射された。
６．患者は、現在、骨関節炎性膝痛以外の任意の状態についてオピオイドを使用している（医師より処方される１日あたり最大用量１５ｍｇのヒドロコドン又は均等物）。
７．患者は、スクリーニングの３０日前又は投与期間中に、下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法又は下肢の鍼治療を受けている。
８．患者は、任意の時点で関節置換手術を受けたか、スクリーニング前の過去１２か月間に膝の直視下手術を受けたか、又はスクリーニング前６か月以内に膝の先行関節鏡視下手術を受けた。
９．患者は、出血性素因の既往歴を有するか、又は低用量アスピリンを除く抗凝固薬を使用している。
１０．患者は、薬物／溶媒乱用の重大な既往歴を有するか、又はスクリーニング時に薬物乱用（ＤＯＡ）検査が陽性である。除外基準６に記載されているように、処方されたオピオイドは許可されている。
１１．患者は、アルコール乱用の既往歴を有するか、又は現在、週に２８単位を超えて飲んでいる。
１２．患者は、治験責任医師の判断で、研究への参加に適していない。
１３．患者は、投与の最初の日の前の３か月以内（又は３か月を超える場合には半減期の５倍）に、治験薬／機器を使用した任意の臨床研究に参加した。
１４．患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎のスクリーニングで陽性である。
１５．患者は、スクリーニング前の３か月以内に５００ｍＬ以上の血液を損失したか若しくは献血したか、又は治験中に献血する意思がある。
１６．膝周囲の関節周囲疼痛を含む、膝骨関節炎以外の活動的な慢性疼痛状態を有する患者。
１７．カプサイシン、トウガラシ又は治験薬又はリドカインに含まれる賦形剤に対する不耐性が知られている患者。
１８．妊娠中又は授乳中の女性。
１９．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はカプサイシンに対するアレルギー反応の既往歴。
２０．患者は、前腕のいずれかに活動性の皮膚障害、皮膚外傷、重大な瘢痕化若しくは皮膚疾患又は腕のいずれかに重大な外傷又は皮膚疾患の既往歴を有する。
２１．ａ）研究への参加、ｂ）治験薬の投与に関するリスクを高める可能性がある、ｃ）研究結果の解釈に干渉する可能性があり、且つ治験責任医師の判断で、治験依頼者との話し合いにおいて、患者がこの研究への参加に不適切となり得る、他の任意の重篤な急性若しくは慢性の医学的若しくは精神医学的状態又は検査所見の異常。
【０４６４】
以下の療法は、研究前及び研究中の両方で禁止されていた（すなわち禁止療法）：
・スクリーニングの９０日前から研究完了までの、痛む側の膝（ｉｎｄｅｘ  ｋｎｅｅ）へのコルチコステロイドの注射。
・スクリーニングの９０日前から試験完了までの、骨関節炎性疼痛について痛む側の膝に適応される局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬又はＯＴＣ薬を含む）。
・痛む側の膝の骨関節炎以外のあらゆる状態に対するオピオイドの現在の使用（医師が処方した場合、エントリー時にバックグラウンド薬が許可されるため１日あたり最大用量１５ｍｇのヒドロコドン［又は均等物］）。
・抗凝固血液希釈剤の定期的な使用。
・スクリーニング前３０日以内又はＰＫ又はＰＤ半減期（いずれか長い方）の５倍以内の治験薬の使用又は研究への参加中にそのような薬剤を受ける予定がある。
・スクリーニングの３０日以内の、下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法若しくは鍼療法又は研究の過程におけるそのような療法の必要性。
・任意の時点の痛む側の膝の関節置換手術又はスクリーニング前の過去１２か月間の膝の直視下手術又はスクリーニングの６か月以内の痛む側の膝の先行関節鏡視下手術。
・研究に参加している間の手術、又は他の侵襲的手技、又は関節内注射（治験薬以外）。
【０４６５】
患者が重度又は不安定な疾病に罹患しているか、全身の健康状態が良くないか、又は研究参加が禁忌となり得る状態を有することを示す任意の薬物を無作為化前に服用していた場合、患者は研究参加から除外された。患者が登録後に除外された療法を受けた場合、研究の継続は治験依頼者／治験責任医師／医療モニターの裁量で行われた。患者は、注射後１２時間以内に熱い風呂又はシャワーを使用したり、注射された膝を外部の熱にさらしたりしてはならなかった。
【０４６６】
プロトコルの１つでは、循環する氷水を利用して冷却を実現するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）を使用し、ここで、パッドは、膝関節を冷却するために膝の周囲の皮膚に配置した。他のプロトコルは、アイスパック冷却を利用し、患者の膝をストッキネットで包み、次いでアイスパック（患者に適用するための表面を有し、前記表面は、およそ６インチの直径を有する）が患者の膝蓋骨の上に配置されるようにアイスパックをストッキネットの上部に置いて、それにより、膝関節を冷却した。温度プローブを患者の膝関節の関節内空間に配置して、膝関節の関節内温度を測定した。手順を実行する医師の裁量で、患者の不快感を軽減するために、プロトコルは、医師に関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚及び皮下組織に１〜２ｃｃの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）を注入する権限を与えた。冷却されるべき領域の皮膚温度を測定するために、冷却されるべき領域の皮膚にも温度プローブが配置された。
【０４６７】
試験の最初の日に、患者を無作為化して、（ｉ）３人の患者はＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを使用して膝関節の冷却を受け、（ｉｉ）２人の患者は上記の膝蓋骨上のアイスパック冷却を受ける。患者は、以下の手順を受けた：
○関節内温度プローブ及び皮膚温度プローブの設置。手順を実行する医師の裁量で、患者の不快感を軽減するために、プロトコルは、医師に関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚及び皮下組織に１〜２ｃｃの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）を注入する権限を与えた。
○指定された手法を使用した冷却は、１５分間（＋／−２分間）行われた。
○患者の膝から冷却装置を取り外した。
○患者の膝関節へのリドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）１５ｍＬ溶液の関節内注射。
○指定された手法を使用した冷却は、３０分間（＋／−２分間）行われた。
○治験薬（ＩＭＰ）の関節内注射は、トランス−カプサイシンを１ｍｇの量で送達するために実施された。ＩＭＰは、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの流体を含有するプレフィルドシリンジとして提供された。
○膝関節は、ＩＭＰの適切な分布を確保するために、１分間にわたって５回曲げ伸ばしされた。
○指定された手法を使用した冷却は、６０分間（最大で合計１２０分間）行われた。
○温度プローブは、冷却装置を取り外してからおよそ３０分後に取り外した。
【０４６８】
膝内及び冷却を受けている領域の皮膚の温度は、プローブの設置時からプローブが取り外されるまで５分以上の間隔（＋／−２分）で記録装置から得られた。
【０４６９】
トランス−カプサイシンの注射による疼痛は、トランス−カプサイシンの注射後７５分間、数値的疼痛評価スケール（０〜１０）で評価された。口頭でのＮＰＲＳは、研究中の処置に伴う疼痛を評価するために使用された。患者は、経験した任意の疼痛の重症度を、０〜１０のスケールで示すように求められた（ＮＰＲＳ；０は疼痛なしを表し、１０は考えられる最悪の疼痛を表す）。患者は、ベースラインの骨関節炎の疼痛とは別に、処置に伴う疼痛を考慮するように指示された。疼痛は、以下のスケジュールに従って、数値的疼痛評価スケール（０〜１０）で評価された：
○温度プローブを設置した後の予冷時。
○関節内リドカイン注射前の安静時。
○関節内リドカイン注射の１０分後の安静時。
○トランス−カプサイシンの注射前の安静時。
○評価は、トランス−カプサイシンの注射後１０分から始まり、温度プローブが取り外されるまで１０分間隔で継続する。１０分間隔は、タイミングに＋／−２分の変動が許容される。
【０４７０】
患者は、独立して歩行できるようになると、クリニックを離れることが許可されたが、温度プローブを取り外してから１時間以上であった。
【０４７１】
患者は７±２日後にクリニックに戻り、右膝の手順を行った。
【０４７２】
パートＩＩ  −  結果
実験手順は、４人のヒト患者に対して正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者では、プロトコルからの逸脱があった。このため、（ｉ）実験手順が正常に完了した４人のヒト患者、及び（ｉｉ）５人のヒト患者全員について、実験結果を別々に以下に示す。
【０４７３】
実験手順が正常に完了した４人のヒト患者について経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値は、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図４に提供される。５人のヒト患者全員について経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値は、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図５に提供される。
【０４７４】
実験手順が正常に完了した４人のヒト患者について経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアは、膝関節の関節内温度の平均値とともに図６に提供される。５、４人のヒト患者全員について経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアは、膝関節における関節内温度の平均値とともに図７に提供される。
【０４７５】
実験手順が正常に完了した４人のヒト患者について本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を以下の表１に提供する。以下の表２は、５人のヒト患者全員について本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を提供する。
【０４７６】
データによると、アイスパック冷却と比較して、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄは、約３０分間の冷却後、患者の膝関節の関節内温度がより低くなった。さらに、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ冷却を使用した場合、アイスパック冷却と比較して、カプサイシン注射による疼痛は軽減された。
【０４７７】
本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を以下の表１に提供する。
【０４７８】
【表３４】
2020527574.tif 000056
【０４７９】
【表３５】
2020527574.tif 000057
【０４８０】
【表３６】
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【０４８１】
【表３７】
2020527574.tif 000059
【０４８２】
【表３８】
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【０４８３】
【表３９】
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【０４８４】
【表４０】
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【０４８５】
【表４１】
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【０４８６】
実施例９  −  カプサイシンの関節内投与による処置に伴う疼痛の分析
骨関節炎性膝関節痛を経験しているヒト患者は、トランス−カプサイシンの関節内投与について２つの異なるプロトコルを受けた。カプサイシンの投与により予想される一時的な疼痛は、膝関節の関節内温度及び冷却される領域の患者の皮膚の温度とともに分析した。
【０４８７】
プロトコルの１つでは、循環する氷水を利用して冷却を実現するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）を使用し、ここで、パッドは、膝関節を冷却するために膝の周囲の皮膚に配置した。もう１つのプロトコルでは、膝関節を冷却するために、サイズが６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した。温度プローブを患者の膝関節の関節内空間に配置して、膝関節の関節内温度を測定した。冷却されるべき領域の皮膚温度を測定するために、冷却されるべき領域の皮膚にも温度プローブが配置された。
【０４８８】
実験の手順及び結果を以下に提示する。
【０４８９】
パートＩ  −  実験手順
使用した実験手順は、サイズが６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐが膝関節を冷却するために使用されたこと以外、本明細書の実施例８に記載したものと同じであった。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐは、使用直前に冷凍庫（およそ０°Ｆ）から取り出された。
【０４９０】
パートＩＩ  −  結果
実験手順は、４人のヒト患者に対して正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者では、プロトコルからの逸脱があった。このため、（ｉ）実験手順が正常に完了した４人の患者、及び（ｉｉ）５人のヒト患者全員について、実験結果を別々に以下に示す。
【０４９１】
実験手順が正常に完了した４人のヒト患者について経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値は、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図８に提供される。５人のヒト患者全員について経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値は、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図９に提供される。
【０４９２】
実験手順が正常に完了した４人のヒト患者について経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアは、膝関節の関節内温度の平均値とともに図１０に提供される。５人のヒト患者全員について経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアは、膝関節における関節内温度の平均値とともに図１１に提供される。
【０４９３】
実験手順が正常に完了した４人のヒト患者について本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を以下の表１に提供する。以下の表２は、５人のヒト患者全員について本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を提供する。
【０４９４】
【表４２】
2020527574.tif 000064
【０４９５】
【表４３】
2020527574.tif 000065
【０４９６】
【表４４】
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【０４９７】
【表４５】
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【０４９８】
【表４６】
2020527574.tif 000068
【０４９９】
【表４７】
2020527574.tif 000069
【０５００】
実施例１０  −  カプサイシンの関節内投与による処置に伴う疼痛の分析
骨関節炎性膝関節痛を経験しているヒト患者は、トランス−カプサイシンの関節内投与について２つの異なるプロトコルを受けた。カプサイシンの投与により予想される一時的な疼痛は、膝関節の関節内温度及び冷却される領域の患者の皮膚の温度とともに分析した。
【０５０１】
プロトコルの１つでは、循環する氷水を利用して冷却を達成するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）を使用した。ここで、パッドは、膝関節を冷却するために膝の周囲の皮膚に配置される。もう１つのプロトコルでは、膝関節を冷却するために、サイズが６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐは、使用直前に冷凍庫（およそ０°Ｆ）から取り出された。温度プローブを患者の膝関節の関節内空間に配置して、膝関節の関節内温度を測定した。冷却されるべき領域の皮膚温度を測定するために、冷却されるべき領域の皮膚にも温度プローブが配置された。
【０５０２】
実験の手順及び結果を以下に提供する。
【０５０３】
パートＩ  −  実験手順
中程度から重度の疼痛を伴う両側性膝骨関節炎に罹患している５人のヒト患者をこの研究に採用し、カプサイシンの投与のために患者によって経験される一時的な疼痛の大きさに対する冷却プロトコルの影響を評価した。患者は、「０」が疼痛なし、「１０」があり得る最悪の疼痛（ＮＰＲＳ）、に等しい０〜１０の数値的疼痛評価スケールにおいて４〜９（両端を含む）の範囲で、各膝について平均的な「過去２４時間にわたる歩行に伴う疼痛」を有していた。研究に参加した患者は、次のスクリーニング基準に合格し、以下に記載する患者の選択基準及び除外基準を満たしている。患者スクリーニングの一環として、患者は利き腕でない掌側前腕に１００μＬ（１００μｇ）のカプサイシンの皮内注射を受けた。試験への参加に適格であるために、患者は、カプサイシン注射を耐容できた。スクリーニングする被験者は、注射後５、１０、２０及び３０分でのカプサイシン注射による疼痛を、０〜１０の数値的疼痛評価スケールを使用して評価した。ここで、「０」は、疼痛なし、「１０」はあり得る最悪の疼痛である。
【０５０４】
選択基準
１．患者は、男性又は女性である。
２．患者の年齢は４５〜７５歳（両端を含む）である。
３．患者は、倫理的に承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を記入した。
４．患者の体格指数（ＢＭＩ）は、１８〜３２ｋｇ／ｍ２（両端を含む）で、患者の体重は、５０ｋｇ以上である。
５．患者は、中程度から重度の疼痛を伴う両側性膝骨関節炎と診断されている（患者は、過去２４時間における歩行に伴う疼痛のスコア４〜９（両端を含む）を有する必要がある（数値的疼痛評価スケール０〜１０）。状態は、研究に入る前の少なくとも３か月間にわたり、疼痛を伴う関節炎の既往歴を伴う慢性でなければならない。
６．それ以外の場合、全ての患者は、治験責任医師の判断で、病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって決定されるように、健康でなければならない。
７．患者は、治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、研究の要件を理解し、遵守できなければならない。
８．患者は、過去３６か月以内に、両方の膝関節において骨関節炎を示す、過去の膝の両側ＡＰ  Ｘ線撮影（又はＣＴ／ＭＲＩスキャン）を受けた。
９．患者はスクリーニング時に与えられるカプサイシン注射を耐容できなければならない。
【０５０５】
除外基準
１．患者は、スクリーニング前の４週間で完全に治癒しなかった慢性的で重大な疾病（骨関節炎以外）を有していた。
２．患者は、疼痛の知覚に影響を与えるか又は患者の試験に完全に参加する能力を損なう可能性のある、神経障害の既往歴を有する。
３．患者は、必要に応じて、パラセタモールを除き、投与前２日間に鎮痛薬を使用した。
４．患者は、スクリーニングの９０日前から投薬までに、骨関節炎の疼痛のために膝に適用される局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬又はＯＴＣ薬を含む）を使用した。
５．患者は、スクリーニングの９０日前から投薬までに、膝にコルチコステロイドを注射された。
６．患者は、現在、骨関節炎性膝痛以外の任意の状態についてオピオイドを使用している（医師より処方される１日あたり最大用量１５ｍｇのヒドロコドン又は均等物）。
７．患者は、スクリーニングの３０日前又は投与期間中に、下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法又は下肢の鍼治療を受けている。
８．患者は、任意の時点で関節置換手術を受けたか、スクリーニング前の過去１２か月間に膝の直視下手術を受けたか、又はスクリーニング前６か月以内に膝の先行関節鏡視下手術を受けた。
９．患者は、出血性素因の既往歴を有するか、又は低用量アスピリンを除く抗凝固薬を使用している。
１０．患者は、薬物／溶媒乱用の重大な既往歴を有するか、又はスクリーニング時に薬物乱用（ＤＯＡ）検査が陽性である。除外基準６に記載されているように、処方されたオピオイドは許可されている。
１１．患者にアルコール乱用の既往歴があるか、又は現在、週に２８単位以上飲んでいる。
１２．患者が、治験責任医師の判断で、研究への参加に適していない。
１３．患者は、投与の最初の日の前の３か月以内（又は３か月を超える場合には半減期の５倍）に、治験薬／機器を使用した任意の臨床研究に参加した。
１４．患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎のスクリーニングで陽性である。
１５．患者は、スクリーニング前の３か月以内に５００ｍＬ以上の血液を損失したか若しくは献血したか、又は治験中に献血する意思がある。
１６．膝周囲の関節周囲疼痛を含む、膝骨関節炎以外の活動的な慢性疼痛状態を有する患者。
１７．カプサイシン、トウガラシ又は治験薬又はリドカインに含まれる任意の賦形剤に対する不耐性が知られている患者。
１８．妊娠中又は授乳中の女性。
１９．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はカプサイシンに対するアレルギー反応の既往歴。
２０．患者は、前腕のいずれかに活動性の皮膚障害、皮膚外傷、重大な瘢痕化若しくは皮膚疾患又は腕のいずれかに重大な外傷又は皮膚疾患の既往歴を有する。
２１．ａ）研究への参加、ｂ）治験薬の投与に関するリスクを高める可能性がある、ｃ）研究結果の解釈に干渉する可能性があり、且つ治験責任医師の判断で、治験依頼者との話し合いにおいて、患者がこの研究への参加に不適切となり得る、他の任意の重篤な急性若しくは慢性の医学的若しくは精神医学的状態又は検査所見の異常。
【０５０６】
以下の療法は、研究前及び研究中の両方で禁止されていた（すなわち禁止療法）：
・スクリーニングの９０日前から研究完了までの、痛む側の膝（ｉｎｄｅｘ  ｋｎｅｅ）へのコルチコステロイドの注射。
・スクリーニングの９０日前から試験完了までの、骨関節炎性疼痛について痛む側の膝に適応される局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬又はＯＴＣ薬を含む）。
・痛む側の膝の骨関節炎以外のあらゆる状態に対するオピオイドの現在の使用（医師が処方した場合、エントリー時にバックグラウンド薬が許可されるため１日あたり最大用量１５ｍｇのヒドロコドン［又は均等物］）。
・抗凝固血液希釈剤の定期的な使用。
・スクリーニング前３０日以内又はＰＫ又はＰＤ半減期（いずれか長い方）の５倍以内の治験薬の使用又は研究への参加中にそのような薬剤を受ける予定がある。
・スクリーニングの３０日以内の、下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法若しくは鍼療法又は研究の過程におけるそのような療法の必要性。
・任意の時点の痛む側の膝の関節置換手術又はスクリーニング前の過去１２か月間の膝の直視下手術又はスクリーニングの６か月以内の痛む側の膝の先行関節鏡視下手術。
・研究に参加している間の手術、又は他の侵襲的手技、又は関節内注射（治験薬以外）。
【０５０７】
患者が重度又は不安定な疾病に罹患しているか、全身の健康状態が良くないか、又は研究参加が禁忌となり得る状態を有することを示す任意の薬物を無作為化前に服用していた場合、患者は研究参加から除外された。患者が登録後に除外された療法を受けた場合、研究の継続は治験依頼者／治験責任医師／医療モニターの裁量で行われた。患者は、注射後１２時間以内に熱い風呂又はシャワーを使用したり、注射された膝を外部の熱にさらしたりしてはならなかった。
【０５０８】
プロトコルの１つでは、循環する氷水を利用して冷却を達成するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）を使用した。ここで、パッドは、膝関節を冷却するために膝の周囲の皮膚に配置される。もう１つのプロトコルでは、サイズが６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用し、膝関節を冷却するために、ラップを膝関節周囲に配置した。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐは、使用直前に冷凍庫（およそ０°Ｆ）から取り出された。温度プローブを患者の膝関節の関節内空間に配置して、膝関節の関節内温度を測定した。手順を実行する医師の裁量で、患者の不快感を軽減するために、プロトコルは、医師に関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚及び皮下組織に１〜２ｃｃの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）を注入する権限を与えた。冷却されるべき領域の皮膚温度を測定するために、冷却されるべき領域の皮膚にも温度プローブが配置された。
【０５０９】
試験の最初の日に、患者を無作為化して、（ｉ）３人の患者はＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを使用して膝関節の冷却を受け、（ｉｉ）２人の患者は上記のＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを受けた。Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを使用して膝関節の冷却を受けた患者は、次の手順を受けた。
○関節内温度プローブ及び皮膚温度プローブの設置。手順を実行する医師の裁量で、患者の不快感を軽減するために、プロトコルは、医師に関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚及び皮下組織に１〜２ｃｃの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）を注入する権限を与えた。
○指定された手法を使用した冷却は、３０分間（＋／−２分間）行われた。
○患者の膝から冷却装置を取り外した。
○患者の膝関節へのリドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）１５ｍＬ溶液の関節内注射。
○治験薬（ＩＭＰ）の関節内注射は、トランス−カプサイシンを１ｍｇの量で送達するために実施された。リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）の関節内注射の３分後、リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）と同じ針を使用してトランス−カプサイシンを注射した。ＩＭＰは、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの流体を含有するプレフィルドシリンジとして提供された。
○膝関節は、ＩＭＰの適切な分布を確保するために、１分間にわたって５回曲げ伸ばしされた。
○指定された手法を使用した冷却は、１０分間行われた。
○温度プローブは、冷却装置を取り外してからおよそ２０分後に取り外した。
【０５１０】
Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用して膝関節の冷却を受けた患者は、次の手順を受けた。
○関節内温度プローブ及び皮膚温度プローブの設置。手順を実行する医師の裁量で、患者の不快感を軽減するために、プロトコルは、医師に関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚及び皮下組織に１〜２ｃｃの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）を注入する権限を与えた。
○指定された手法を使用した冷却は、３０分間（＋／−２分間）行われた。
○患者の膝から冷却装置を取り外した。
○患者の膝関節へのリドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）１５ｍＬ溶液の関節内注射。
○治験薬（ＩＭＰ）の関節内注射は、トランス−カプサイシンを１ｍｇの量で送達するために実施された。リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）の関節内注射の３分後、リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンなし）と同じ針を使用してトランス−カプサイシンを注射した。ＩＭＰは、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの流体を含有するプレフィルドシリンジとして提供された。
○膝関節は、ＩＭＰの適切な分布を確保するために、１分間にわたって５回曲げ伸ばしされた。
○温度プローブは、冷却装置を取り外してからおよそ３０分後に取り外した。
【０５１１】
膝内及び冷却を受けている領域の皮膚の温度は、プローブの設置時からプローブが取り外されるまで５分以上の間隔（＋／−２分）で記録装置から得られた。
【０５１２】
トランス−カプサイシンの注射による疼痛は、トランス−カプサイシンの注射後７５分間、数値的疼痛評価スケール（０〜１０）で評価された。口頭でのＮＰＲＳは、研究中の処置に伴う疼痛を評価するために使用された。患者は、経験した任意の疼痛の重症度を、０〜１０のスケールで示すように求められた（ＮＰＲＳ；０は疼痛なしを表し、１０は考えられる最悪の疼痛を表す）。患者は、ベースラインの骨関節炎の疼痛とは別に、処置に伴う疼痛を考慮するように指示された。疼痛は、以下のスケジュールに従って、数値的疼痛評価スケール（０〜１０）で評価された：
○温度プローブを設置した後の予冷時。
○関節内リドカイン注射前の安静時。
○関節内リドカイン注射の１０分後の安静時。
○トランス−カプサイシンの注射前の安静時。
○評価は、トランス−カプサイシンの注射後１０分から始まり、温度プローブが取り外されるまで１０分間隔で継続する。１０分間隔は、タイミングに＋／−２分の変動が許容される。
【０５１３】
患者は、独立して歩行できるようになると、クリニックを離れることが許可されたが、温度プローブを取り外してから１時間以上であった。
【０５１４】
患者は７±２日後にクリニックに戻り、右膝の手順を行った。
【０５１５】
パートＩＩ  −  結果
実験手順は、４人のヒト患者に対して正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者では、プロトコルからの逸脱があった。実験手順が正常に完了した４人の患者の実験結果を以下に示す。
【０５１６】
経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値は、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図１２に提供される。経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアは、膝関節における関節内温度の平均値とともに図１３に提供される。本研究で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに表にした平均温度値を以下の表１に提供する。
【０５１７】
【表４８】
2020527574.tif 000070
【０５１８】
【表４９】
2020527574.tif 000071
【０５１９】
実施例１１  −  冷却装置の温度プロファイル分析
次の冷却装置の冷却面の温度を経時的に測定した：（ｉ）循環する氷水を利用して冷却を実現するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に図示）、（ｉｉ）使用直前に冷凍庫から取り出された、サイズが６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐ、及び（ｉｉｉ）アイスパックがヒト患者の膝の冷却を提供するために使用される場合に使用したもの（アイスパックと患者の皮膚が直接接触するのを避けるために患者の膝をストッキネットで覆ったもの）と類似した厚さのストッキネットで覆ったアイスパック。時間の関数として記録された温度値を以下の表１に示す。温度値も図１４にグラフで表示される。表１における第１の温度値は、実験開始から冷却表面温度の平衡化を可能にするために、実験開始の５分後に取得された。Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄについて提供される温度値は、装置の第１の冷却パッド及び第２の冷却パッドで観測された平均温度である。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐ及びアイスパックは、使用する直前に冷凍庫（およそ０°Ｆ）から取り出された。
【０５２０】
【表５０】
2020527574.tif 000072
【０５２１】
【表５１】
2020527574.tif 000073
【０５２２】
【表５２】
2020527574.tif 000074
【０５２３】
実施例１２  −  ヒト患者の骨関節炎性膝関節痛を治療するためのカプサイシンの関節内注射
中程度から重度の慢性骨関節炎性膝関節痛を経験しているヒト患者は、下記の臨床プロトコルに従って、骨関節炎性膝関節への１．０ｍｇ用量のトランス−カプサイシンの関節内注射により、そのような疼痛が治療され得る。このプロトコルの治験薬（ＩＭＰ）は、トランス−カプサイシンを含有する２．０ｍＬの溶液を含有するプレフィルドシリンジとして提供されるトランス−カプサイシンの１．０ｍｇ用量である（溶液中のトランス−カプサイシンの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである）。患者は、以下で説明する患者選択基準に従って治療のために選択され、次いで以下で説明する治療手順に従って治療される。
【０５２４】
患者の選択
患者は、以下に示す基準に従って選択される。この臨床研究では、研究集団には３タイプの患者が含まれ、各タイプの最低１５０人の患者が対象となる。
１．片側性又は両側性の膝の骨関節炎を有し、片方の膝（痛む側の膝）が中程度から重度の疼痛（シェルグレン・ローレンス［ＫＬ］グレード１〜４）を有し、他方の膝（対側の膝）が疼痛を有しないか軽度の疼痛を有する患者。これらの患者は、痛む側の膝にのみ注射を受ける。
２．膝の両側性骨関節炎を有し、両方の膝に中程度から重度の疼痛（ＫＬグレード１〜４、痛む側の膝でより悪い疼痛）を有する患者。これらの患者は、各膝に注射を受ける（１週間間隔）。
３．膝の片側性骨関節炎を有し、片側の膝が中程度から重度の疼痛（痛む側の膝［ＫＬグレード１〜４］）を有し、他方の膝に過去のＰＪＲ又はＴＪＲ（対側の膝）を有する患者。これらの患者は、痛む側の膝にのみ注射を受ける。
【０５２５】
患者は、以下に記載する選択基準を満たさなければならず、また、以下に記載する除外基準はいずれも有してはならない。
【０５２６】
選択基準：
１．４０〜９５歳（両端を含む）の男性又は女性の患者。
２．膝の骨関節炎の確認：スクリーニング前の訪問中に撮影された、標準的起立撮影（治験責任医師により記録）又は固定屈曲法を使用した両方の膝のＸ線撮影。痛む側の膝は、Ｋ−Ｌグレードで１、２、３又は４の慢性骨関節炎の証拠を示さなければならない。臨床試験ＣＮＴＸ−４９７５ｉ−ＯＡ  ３０１又は３０４のスクリーニングに落ちた患者は、痛む側の膝のＫ−Ｌグレードが１〜４（両端を含む）である場合、この試験で考慮され得る。
３．痛む側の膝の骨関節炎の確認：米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の診断基準。
４．単関節膝注射の患者では、骨関節炎に関連するスクリーニングにおいて、痛む側の膝が中程度から重度の疼痛を有していなければならず、これは、治験責任医師による評価で、スクリーニング前の最低６か月間にわたり安定していなければならない。これらの患者は、以下を有していても良い：
ａ）痛む側の膝が中程度から重度の疼痛を有し、対測の膝が疼痛なし〜中程度の疼痛を有する、片側性又は両側性骨関節炎、又はｂ）痛む側の膝が中程度から重度の疼痛を有し、他方の膝がスクリーニング訪問の５年以内に部分的（ＰＪＲ）又は完全関節置換（ＴＪＲ）を有する、片側性又は両側性骨関節炎。
ＰＪＲ／ＴＪＲを有する膝には、トランス−カプサイシンを注射してはならない。
両側性膝注射の患者では、痛む側の膝は、骨関節炎に関連するスクリーニング時に中程度から重度の疼痛を有し、対側の膝よりも痛む側の膝でより大きい疼痛を有していなければならない。患者の疼痛は、治験責任医師によって評価され、スクリーニングの最低６か月前から安定していなければならない。
歩行に伴う膝の疼痛を認定するために、患者は数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）（０〜１０；０＝疼痛なし、１０＝今までで最悪の疼痛）を使用して、歩行に伴う膝の疼痛を評価する（両膝、膝が天然であるかＰＪＲ／ＴＪＲであるかにかかわらない）。
５．ＢＭＩ≦４５ｋｇ／ｍ２。
６．患者は２つ以上の先行療法に失敗していなければならない。失敗は、治験責任医師の判断で不十分な緩和とみなされる。療法は、以下の１つ以上が原因で不適切であったとみなされ得る：１）許容できない有害事象（ＡＥ）、２）臨床的に適切な疼痛緩和を達成できない初期の失敗、３）維持されなかった初期の疼痛緩和、又は４）痛む側の膝の骨関節炎性疼痛の重症度に対する適切な標準治療に対し禁忌をもたらす医学的状態。「療法」には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（局所薬を含む）、オピオイド、デュロキセチン、他の全身療法、関節内コルチコステロイド、関節内補充薬、理学療法、固定具及び装具のそれぞれが含まれるが、これらに限定はされない。
７．少なくとも１年間の閉経後又は外科的不妊（両側卵管結紮、両側卵巣摘出術又は子宮摘出術）として定義される出産可能性のない女性又は研究期間を通じて医学的に許容される以下の避妊方法のいずれか１つを実践している女性：
・ＩＭＰ投与の前に、最低１つの全周期（患者の通常の月経周期に基づく）にわたる経口、埋め込み、注射又は経皮避妊薬などのホルモン法
・ＩＭＰ投与前の最後の月経以来の性交の完全な節制
・子宮内避妊具
・ダブルバリア方式（コンドーム、スポンジ、ペッサリー、殺精子ゼリー又はクリーム）
８．インフォームドコンセントに使用された研究の言語を話し、読み、理解できる。
９．以下のことを行う意図及び能力を有している：
ａ）研究要件を理解し、
ｂ）研究の制限及び要件を遵守し、
ｃ）研究手順を完了し、
ｄ）協力的であり、単独で（すなわち支援なしで）クリニック訪問中の有効性に関する応答を記録し、
ｅ）研究担当者と独立して有意義なコミュニケーションを行う。
１０．施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）によって承認されたインフォームドコンセントフォームへの署名。
１１．患者は、自身の選択による膝骨関節炎鎮痛薬を用いて試験に参加し得る。現在の鎮痛剤は、膝骨関節炎の疼痛又はＰＪＲ／ＴＪＲの疼痛のために服用され、別の疼痛への適応のためではないものとして確認されなければならない。患者は、スクリーニング期間中及び治験中、バックグラウンド膝鎮痛薬の毎日の日誌を完了する。
【０５２７】
除外基準：
１．任意の時点の痛む側の膝の関節置換手術又はスクリーニング前の過去２４か月間の膝の直視下手術。対側の膝に注射を受けない患者には、対側の膝の関節置換が許可される。
２．スクリーニングから６か月以内に、痛む側の膝の先行関節鏡視下手術。
３．骨関節炎以外の関節疾患による、痛む側の膝の、疼痛を伴う任意の状態。例えば、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、膝蓋軟骨軟化症、代謝性疾患、痛風／偽痛風、ヘモクロマトーシス、先端巨大症などであるが、この限りではない、痛む側の膝に関与するか又は痛む側の膝に関与する骨関節炎以外の関節疾患による、神経根痛又は関連痛。
４．関連痛、滑液包炎、腱炎、軟部組織の圧痛又は怪我による亜急性／急性痛を含む、任意の原因による関節周囲の疼痛。
５．局所痛領域、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛、遺伝的、代謝的異常、血液学的又は神経障害性の疼痛を含むがこれらに限定されない、鎮痛薬の使用を必要とする身体の任意の場所の他の慢性痛。
６．痛む側の膝又は対側の膝の不安定性（例えば、十字靭帯の断裂又は破裂、顕著な半月板の突出、相当な靭帯の弛緩、不安定な部分的又は完全関節置換）。
７．起立時における痛む側の膝のずれ（＞１０°内反又は外反）。
８．神経障害性関節症の既往歴の記録又は画像診断（Ｘ線、コンピュータ断層撮影又は磁気共鳴画像法）による痛む側の膝における骨の断片化の所見。
９．スクリーニングの３０日以内の、下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法若しくは下肢の鍼治療又は研究におけるそのような療法の必要性。
１０．研究に参加している間に、いずれかの膝に手術、他の侵襲的処置又は関節内注射を行う計画（ＩＭＰ以外）。
１１．スクリーニングの６０日以内又は治験中の任意の時点において、痛む側の膝に局所カプサイシンを使用した。
１２．痛む側の膝の骨関節炎以外のあらゆる状態に対するオピオイドの現在の使用（１日あたり最大用量１５ｍｇのヒドロコドン［又は均等物］）。
１３．スクリーニングから９０日以内の、痛む側の膝又は対側の膝へのコルチコステロイド注射。
１４．スクリーニングから９０日以内に関節内補充薬（例：Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）、Ｈｙａｌｇａｎ（登録商標））を受けた。
１５．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はカプサイシンに対するアレルギー反応の既往歴。
１６．治験責任医師の判断で、治癒率を変化させる可能性が高いか、又は治験薬とは関係のない安全性の複雑化を引き起こす可能性が高いか、又は重要な臓器システムを著しく損なう慢性疾患を含む、任意の医学的状態又は不安定な健康状態の存在が、患者の安全性又は研究の実施に悪影響を及ぼすか、又は結果のデータに悪影響を与える可能性がある。適格性に関する質問については、治験責任医師が医療モニターとともに患者と話し合うことが強く推奨される。
１７．妊娠中又は授乳中である。
１８．悪性腫瘍、悪性腫瘍の既往歴を有するか、又は任意の時点において、切除及び治癒した基底細胞がん及び皮膚扁平上皮がんを除き、悪性腫瘍の治療を受けた。
１９．抗凝固血液希釈剤の定期的な使用（許可されている低用量アスピリン、ダビガトラン１５０ｍｇ  １日１回［ｑｄ］、エノキサパリン４０ｍｇ  ｑｄ、リバーロキサバン１０ｍｇ  ｑｄ、又はアピキサバン２．５ｍｇ  １日２回［ｂｉｄ］、又はクロピドグレル７５ｍｇ  ｑｄを除く）。
２０．ＩＭＰの安全な投与を妨げるＩＭＰ注射の予定部位の活動性皮膚疾患。
２１．痛む側の膝の何処かに潰瘍又は開放創。
２２．特定の検査所見の異常：
・ヘモグロビン＜１１．０ｇ／ｄＬ
・白血球（ＷＢＣ）＜２．５×１０９／Ｌ
・好中球＜１．５×１０９／Ｌ
・血小板＜１００×１０９／Ｌ
・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）＞２×正常上限
・クレアチニン＞１．６ｍｇ／ｄＬ
・グルコース（空腹時）＞２５０ｍｇ／ｄＬ
・ＨｇｂＡ１ｃ＞９。
２３．スクリーニング訪問での臨床的に有意な異常な検査結果（治験責任医師の意見による）又は患者を不当なリスクにさらすか若しくは患者が治験に参加する能力に影響する可能性のある、重大な臓器疾患。適格性に関する質問については、治験責任医師が医療モニターとともに患者と話し合うことが強く推奨される。
２４．スクリーニングから３０日以内又は薬物動態又は薬力学的半減期（いずれか長い方）の５倍以内の治験薬の使用又は本研究への参加中にそのような薬剤を受ける予定がある。
２５．カプサイシンの関節内投与を含む研究への先行参加。
２６．次のいずれかの特徴を有する：
・メンタルヘルス障害の診断及び統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第５版で定義される、前年内の活動的又は既往的な薬物使用障害。
・乱用薬物の尿薬物スクリーニングで検査が陽性（処方されたオピオイドは許容される）。
・任意の時点において又は現在、自殺念慮、自殺企図又は自殺のリスクの増加の既往歴を有している。
・病院不安及び鬱スケール（ＨＡＤＳ）により測定される、許容できないレベルの鬱又は不安がある
・線維筋痛症症状スケールスコア（ＦＳＳ）で測定される、許容できない慢性疼痛を有する
・スクリーニング又は治療訪問時に妊娠検査が陽性である。
・労働者災害補償について進行中の訴訟がある。
・治験への参加が禁忌となり得るような、任意の症状を有するか又は任意の薬を服用している。
【０５２８】
治療手順
上記の選択基準を満たす患者は、以下に記載の手順に従って、慢性、中程度から重度の骨関節炎性膝関節痛の治療を受ける。手順は臨床研究プロトコルに基づき、研究全体の最大期間はおよそ１０週間であると予想される。研究期間の順序及び最大期間は次のとおりである：
・最大１５日間のスクリーニング期間。
・治療期間（非盲検）：治療される膝あたり１日、最大２日。
・治療後期間：最初のトランス−カプサイシンから８週間。
【０５２９】
各患者の最大のＩＭＰ治療は２日間である。各患者の最大研究期間はおよそ１０週間である。
【０５３０】
全ての患者は、１．０ｍｇ用量のトランス−カプサイシンの痛む側の膝への単回関節内注射を受け、両側性骨関節炎の患者は、両膝に前記カプサイシンの注射を受ける（注射は１週間ごとに分けられる）。患者は８週間追跡される。
【０５３１】
前投薬
全ての患者は、１）関節内のトランス−カプサイシンの局所目標濃度、２）関節空間へのトランス−カプサイシンの到達を改善するための関節包の膨張、及び３）有効性及び耐容性のための鎮痛剤の提供を確保するために、１５ｍＬのリドカイン［エピネフリンなし］（割り当てられた注射レジメンに応じて１％又は２％ｗ／ｗ）の関節内注射を投与される必要がある。リドカイン溶液［エピネフリンなし］１５ｍＬ全量及びＩＭＰ２ｍＬ全量は指示通りに膝関節に注射しなければならない。ＩＭＰの関節内注射が膝に注射された後の膝の５回の曲げ伸ばし運動は、関節空間全体へのトランス−カプサイシンの到達も改善する。
【０５３２】
必要な関節内リドカインの注射の前に、治験責任医師は、その判断で、オピオイド又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の経口投与で患者に前投薬し得る。その後の注射の時点で、皮膚は、１〜２ｍＬのリドカイン及び／又は塩化エチルスプレーなどの別の局所鎮痛薬で浸潤され得る。膝周辺で２つを超える局所無痛法を使用しないことが推奨される。
【０５３３】
トランス−カプサイシンの注射
各部位は、その部位で全ての患者に採用される、次の５つの関節治療レジメンの１つに無作為に割り当てられる：
【０５３４】
【表５３】
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【０５３５】
１．Ｂｒｅｇ冷却対照群：
ａ．関節内注射（ＩＡ）に超音波を使用することが推奨されるが、必須ではない。超音波ガイド下注射を使用しない場合、臨床的関節内注射では、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）及びＩＭＰの注射前に、針ハブ内で関節液を特定しなければならない。
ｂ．氷水ポンプシステム（Ｂｒｅｇ  Ｃｏｏｌｅｒ）による制御された関節冷却ラップは、標準的な無菌技術を使用して、関節への１５ｍＬの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量の関節内注射の１５分前に適用される。
ｃ．適切な無菌法を使用して、関節内に１５ｍＬの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量を関節空内へ注射する。
ｄ．制御された冷却は、１５ｍＬの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量を関節に関節内注射した後、さらに３０分間にわたり再開される。
ｅ．次いで、冷却装置を取り外し、治験薬（ＩＭＰ）の関節内注射が投与される。
ｆ．膝関節は受動的に１分間にわたって５回曲げ伸ばしされ、痛む側の膝内のＩＭＰの分布を促進する。
ｇ．次いで、患者の快適さに応じて、ＩＭＰ注射後、必要に応じて、最小３０分間、最大９０分間、制御された冷却が再適用される。患者が、患者と治験責任医師にとって許容可能な疼痛レベルを有する場合（０〜４スケール：なし、軽度、中程度、中程度に重症及び重症）、関節内ＩＭＰ注射後、最低３０分後に冷却を中止し得る。
ｈ．冷却の中止時の疼痛レベルは、冷却の持続時間とともに、ＣＲＦに入力しなければならない。冷却を再適用しなければならない場合、時間及び疼痛のレベルをＣＲＦに記録しなければならず、その後の疼痛評価のタイミングはＣＲＦの標準タイムライン上でなければならない。
【０５３６】
２．ゲルパック冷却群
ａ．関節内注射（ＩＡ）に超音波を使用することが推奨されるが、必須ではない。超音波ガイド下注射を使用しない場合、臨床的関節内注射では、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）及びＩＭＰの注射前に、針ハブ内で関節液を特定しなければならない。
ｂ．ストッキネット又は軽量パンツの上からジェルパックを使用して、膝に４０分間ジェルパック冷却を適用した。これは診察室の外であり得るが、治験責任医師の裁量で、診察室で行われ得る。診察室の外で行われた場合、患者は４０分間の冷却のうち＋／−５分で診察室に移動し得る（膝の上にジェルパックを残したまま）。
ｃ．適切な無菌法を使用して、関節内に１５ｍＬの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量を関節空内へ注射する。
ｄ．ストッキネット又は軽量パンツの上からジェルパックを使用して、膝に１０分間ジェルパック冷却を適用した。
ｅ．次いで、ゲルパックを取り外し、適切な無菌法を使用してＩＭＰ関節内注射が投与される。
ｆ．膝関節は受動的に１分間にわたって５回曲げ伸ばしされ、痛む側の膝内のＩＭＰの分布を促進する。
ｇ．次いで、患者の快適さに応じて、ＩＭＰ注射後、必要に応じて、最小１０分間、最大９０分間ゲルパック冷却が再適用される。関節内ＩＭＰ注射後、最低１０分後に冷却を中止し得る。患者が疼痛レベルを有する場合、それは患者と治験責任医師が許容可能なものである（０〜４スケール：なし、軽度、中程度、中程度に重症及び重症）。
ｈ．冷却の中止時の疼痛レベルは、冷却の持続時間とともに、ＣＲＦに入力しなければならない。冷却を再適用しなければならない場合、時間及び疼痛のレベルをＣＲＦに記録しなければならず、その後の疼痛評価のタイミングはＣＲＦの標準タイムライン上でなければならない。
【０５３７】
３．短縮ゲルパック冷却群：
ａ．関節内注射（ＩＡ）に超音波を使用することが推奨されるが、必須ではない。超音波ガイド下注射を使用しない場合、臨床的関節内注射では、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）及びＩＭＰの注射前に、針ハブ内で関節液を特定しなければならない。
ｂ．ストッキネット又は軽量パンツの上からジェルパックを使用して、膝に３０分間ジェルパック冷却を適用した。これは診察室の外であり得るが、治験責任医師の裁量で、診察室で行われ得る。診察室の外で行われた場合、患者は３０分間の冷却のうち＋／−５分で診察室に移動し得る（膝の上にジェルパックを残したまま）。
ｃ．適切な無菌法を使用して、関節内に１５ｍＬの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量を関節空内へ注射する。
ｄ．ストッキネット又は軽量パンツの上からジェルパックを使用して、膝に５分間ジェルパック冷却を適用した。
ｅ．次いで、ゲルパックを取り外し、ＩＭＰ関節内注射が投与される。
ｆ．膝関節は受動的に１分間にわたって５回曲げ伸ばしされ、痛む側の膝内のＩＭＰの分布を促進する。
ｇ．次いで、患者の快適さに応じて、ＩＭＰ注射後、必要に応じて、ゲルパック冷却を最大９０分間再適用し得る。患者は診察室に留まるか、又はジェルパックとともにより快適な場所へ移動し得る。患者が、患者と治験責任医師にとって許容可能な疼痛レベルを有する場合（０〜４スケール：なし、軽度、中程度、中程度に重症及び重症）、関節内ＩＭＰ注射後、ゲルパックを中止し得る。
ｈ．冷却の中止時の疼痛レベルは、冷却の持続時間とともに、ＣＲＦに入力しなければならない。冷却を再適用しなければならない場合、時間及び疼痛のレベルをＣＲＦに記録しなければならず、その後の疼痛評価のタイミングはＣＲＦの標準タイムライン上でなければならない。
【０５３８】
４．単一針注射ゲルパック冷却群−２％ｗ／ｗ  ＩＡリドカイン
ａ．関節内注射（ＩＡ）に超音波を使用することが推奨されるが、必須ではない。超音波ガイド下注射を使用しない場合、臨床的関節内注射では、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）又はＩＭＰの注射前に、針ハブ内で関節液を特定しなければならない。
ｂ．ストッキネット又は軽量パンツの上からジェルパックを使用して、膝に４０分間ジェルパック冷却を適用した。これは診察室の外であり得るが、治験責任医師の裁量で、診察室で行われ得る。診察室の外で行われた場合、患者は４５分間の冷却のうち＋／−５分で診察室に移動し得る（膝の上にジェルパックを残したまま）。
ｃ．適切な無菌法を使用して、関節内に１５ｍＬの２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量を関節空内へ注射する。
ｄ．２％ｗ／ｗリドカイン関節内注射後、ＩＭＰ関節内注射は、同じ針を使用して、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）の３分後に適切な無菌法を使用して関節に注射される。
ｅ．膝関節は受動的に１分間にわたって５回曲げ伸ばしされ、痛む側の膝内のＩＭＰの分布を促進する。
ｆ．次いで、患者の快適さに応じて、ＩＭＰ注射後、必要に応じて、ゲルパック冷却を最大９０分間再適用し得る。患者は診察室に留まるか、又はジェルパックとともにより快適な場所へ移動し得る。患者が、患者と治験責任医師にとって許容可能な疼痛レベルを有する場合（０〜４スケール：なし、軽度、中程度、中程度に重症及び重症）、関節内ＩＭＰ注射後、最低１０分後にゲルパックを中止し得る。
ｇ．冷却の中止時の疼痛レベルは、冷却の持続時間とともに、ＣＲＦに入力しなければならない。冷却を再適用しなければならない場合、時間及び疼痛のレベルをＣＲＦに記録しなければならず、その後の疼痛評価のタイミングはＣＲＦの標準タイムライン上でなければならない。
【０５３９】
５．単一針注射ゲルパック冷却群−１％ｗ／ｗ  ＩＡリドカイン
ａ．関節内注射（ＩＡ）に超音波を使用することが推奨されるが、必須ではない。超音波ガイド下注射を使用しない場合、臨床的関節内注射では、１％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）又はＩＭＰの注射前に、針ハブ内で関節液を特定しなければならない。
ｂ．ストッキネット又は軽量パンツの上からジェルパックを使用して、膝に４０分間ジェルパック冷却を適用した。これは診察室の外であり得るが、治験責任医師の裁量で、診察室で行われ得る。診察室の外で行われた場合、患者は４０分間の冷却のうち＋／−５分で診察室に移動し得る（膝の上にジェルパックを残したまま）。
ｃ．適切な無菌法を使用して、関節内に１５ｍＬの１％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）全量を関節空内へ注射する。
ｄ．１％ｗ／ｗリドカイン関節内注射後、ＩＭＰ関節内注射は、同じ針を使用して、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンなし）の３分後に適切な無菌法を使用して関節に注射される。
ｅ．膝関節は受動的に１分間にわたって５回曲げ伸ばしされ、痛む側の膝内のＩＭＰの分布を促進する。
ｆ．次いで、患者の快適さに応じて、ＩＭＰ注射後、必要に応じて、ゲルパック冷却を最大９０分間再適用し得る。患者は診察室に留まるか、又はジェルパックとともにより快適な場所へ移動し得る。患者が、患者と治験責任医師にとって許容可能な疼痛レベルを有する場合（０〜４スケール：なし、軽度、中程度、中程度に重症及び重症）、関節内ＩＭＰ注射後、ゲルパックを中止し得る。
ｇ．冷却の中止時の疼痛レベルは、冷却の持続時間とともに、ＣＲＦに入力しなければならない。冷却を再適用しなければならない場合、時間及び疼痛のレベルをＣＲＦに記録しなければならず、その後の疼痛評価のタイミングはＣＲＦの標準タイムライン上でなければならない。
【０５４０】
患者は、注射後１２時間以内に熱い風呂又はシャワーを使用したり、注射された膝を外部の熱にさらしたりしてはならない。
【０５４１】
治験スタッフは、注射後３日目に、骨関節炎性の疼痛、有害事象及び救急薬の使用を評価するために患者に電話をする（両側膝関節注射の場合、各注射の３日後に電話をする）。患者は、研究評価のために４週目及び８週目にクリニックに戻る。
【０５４２】
有効性は、骨関節炎の痛む側の膝で、数値的疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）；疼痛、他の症状、日常生活の活動、スポーツ及びレクリエーション、生活の質のサブスケールを含む、膝の負傷及び骨関節炎結果スコア（ＫＯＯＳ）；関節置換アンケート；患者満足度アンケート；治験責任医師満足度アンケート；及び救急薬の使用を用いて評価される。歩行に伴う疼痛も収集され、対側の膝について評価される。
【０５４３】
両側膝注射の患者の場合、対側の膝も痛む側の膝と同じスケールを使用して評価され、両側膝関節注射の効果を総合スコアとして組み合わせて、全体的な利益を調査する。
【０５４４】
安全性は、注射部位の評価（紅斑及び浮腫）、処置に伴う疼痛の評価、有害事象（ＡＥ）、身体検査の所見、バイタルサインの測定、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査結果及び官能検査によって評価される。
【０５４５】
評価基準
評価基準には、一次有効性エンドポイント、二次有効性エンドポイント及び探索的有効性エンドポイントが含まれる。
【０５４６】
一次有効性エンドポイント：
一次エンドポイントは、Ｂｒｅｇ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｇｒｏｕｐを標準とし、１）トランス−カプサイシン注射後のＮＰＲＳ疼痛、２）治療レジメンに対する患者の満足度（ＳＳ）、及び３）治療レジメンに対する治験責任医師の満足度（ＩＳ）の痛む側の膝で行われた複合評価における３つの結果を使用して、臨床的に許容されるトランス−カプサイシン治療レジメンの評価である。手順が臨床的に許容されると見なされるためには、Ｂｒｅｇ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｇｒｏｕｐより３０％を超えて悪化していてはならない。
【０５４７】
二次有効性エンドポイント：
・両側の注射を受けた患者の対側の膝及び他の全ての患者の痛む側の膝を使用した、主要な複合結果の評価。
・各患者タイプの主要な複合結果の評価。
・両側の注射を受けた患者の対側の膝を使用した主要な複合結果の評価。
・トランス−カプサイシン単回関節注射（痛む側の膝、中程度から重度の疼痛がある痛む側の膝、対側の膝について３を超えない疼痛）による患者の８週目におけるＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダーの割合。
・トランス−カプサイシン両側膝関節注射（痛む側の膝、中程度から重度の疼痛がある痛む側の膝、両方の膝がＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダー基準を満たす）による患者の８週目におけるＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダーの割合。
・トランス−カプサイシン単回関節注射（痛む側の膝、中程度から重度の疼痛がある痛む側の膝、ＰＪＲ／ＴＪＲの痛む側でない膝）による患者の８週目におけるＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩレスポンダーの割合。
・３タイプの患者それぞれについて、両膝の平均：
○疼痛
○他の症状
○日常生活の活動
○スポーツ及びレクリエーション
○生活の質
を使用して８週目までのＫＯＯＳの５つのサブスケールでＡＵＣが３０％以上、５０％以上、７０％以上又は９０％以上改善した患者の数。
・３タイプの患者のそれぞれ及び治験中の全ての患者について、トランス−カプサイシン関節内注射による治療の患者満足度を評価する。
・ＰＪＲ／ＴＪＲを有する患者では、ＰＪＲ／ＴＪＲを有する膝の満足度に対するトランス−カプサイシン関節内注射の満足度を評価する。
【０５４８】
探索的有効性エンドポイント：
１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療された患者の探索的有効性エンドポイントは、以下を含む：
・ベースラインから８週目までのＫＯＯＳサブスケール及び患者満足度の結果に基づく、関節置換手術の必要性の可能性。
・治験の８週目までの痛む側の膝の治療による患者の満足度（７ポイント・リッカートスケール、１＝完全に不満、７＝完全に満足）
・８週目までの各研究訪問でＫＯＯＳサブスケールを使用した、トランス−カプサイシンの鎮痛効果における、患者の特徴（Ｋ−Ｌグレード、性別、ＢＭＩ、年齢、片側／両側膝ＯＡ、両側膝骨関節炎治療及び対側ＰＪＲ／ＴＪＲの既往歴を含む）の影響。
・研究期間中、注射された膝の疼痛に対するバックグラウンド鎮痛薬の使用頻度。
・両側の注射を受けた患者の両側の膝の平均を使用した主要な複合結果の評価。
【０５４９】
トランス−カプサイシンで治療された患者の安全性エンドポイント：
・ＡＥ
・バイタルサイン
・臨床検査評価（血液学、化学及び尿検査）
・１２誘導心電図（ＥＣＧ）
・身体検査（痛む側の膝の滲出液の有無、関節周囲の疼痛／圧痛を含む）
・併用薬及び療法
・処置に伴う疼痛の程度（ＡＥとして記録されない）
・痛む側の膝の注射後の局所的身体所見
・注射部位の紅斑及び浮腫の評価
・官能検査
【０５５０】
統計分析
結果の統計的分析は、次の手順に従って実行し得る。一次分析では、Ｂｒｅｇ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｇｒｏｕｐによる各実験的注射手順について、痛む側の膝で評価された３つの測定値を均等に重み付けした複合スコア（ＮＰＲＳ、患者の耐容性及び患者の満足度）を比較する。試験／対照の平均値の比は、Ｂｒｅｇ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｇｒｏｕｐに対し、各注射手順について９５％の信頼区間が構築される。手順が臨床的に許容されると見なされるためには、Ｂｒｅｇ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｇｒｏｕｐより３０％を超えて悪化していてはならない。特定の手順の９５％信頼区間の下限が０．７より大きい場合、実験手順は臨床的に許容されると見なされる。この分析は、ＩＴＴ集団に対して実行される。
【０５５１】
ＩＴＴ集団を使用して、結合スコアの３つの成分に不均等に重み付けする感度分析も実行される。結合スコアの各成分は、分析のために単一値に結合される前に、０〜１０のスケールに標準化される。
【０５５２】
他の全ての継続的な二次的及び探索的有効性エンドポイントが必要に応じて、患者タイプ、実験的注射手順及び週／訪問による記述的統計を使用して要約され、ＭＭＲＭ分析を使用して又は必要に応じて共分散分析により分析される。カテゴリーエンドポイントは、ピアソンのカイ二乗検定又はフィッシャーの直接確率検定を使用して、必要に応じて治療間で比較される。
【０５５３】
安全性分析は、安全集団からのデータを使用して実施され得る。
【０５５４】
参照による援用
本明細書中で参照される特許文書及び科学論文の各々の全開示内容は、あらゆる目的で参照により援用される。
【０５５５】
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱することのない他の具体的な形態で例示され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく例示的にあらゆる観点で解釈されるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によらないばかりか添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等性の意味及び範囲に含まれるあらゆる変更がその中に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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