(57)【要約】本明細書はインターロイキン１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１ＲＡＰ）抗体および抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用する組成物および方法を含む、前記抗体およびＡＤＣを開示する。ある特定の態様では、本発明は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、その抗原結合部分および抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。本発明のある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩＬ１ＲＡＰ（配列番号２８６）またはＩＬ１ＲＡＰの細胞外ドメインに結合する。本発明のさらに他の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、トキシンにコンジュゲートされている本発明のＩＬ１ＲＡＰ抗体）は、内部移行することが可能である。別の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、ＩＬ１ＲＡＰを内因性に発現する細胞の細胞死を誘導することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４または５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７または８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０または１１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３または１４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１６に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１６または１７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１９または２０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２２】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２２または２３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２５】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２５または２６に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２８】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３０】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２８または２９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３１】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１または３２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３４】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３４または３５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３７】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３７または３８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４０】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０または４１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４３】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４３または４４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４６】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４６に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４６または４７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項４９】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５０】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９または５０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５２】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５２または５３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５５】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５５または５６に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５８】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項５９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６０】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５８または５９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６１】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６１または６２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６４】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６４または６５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６７】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項６９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項６７または６８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７０】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７０または７１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７３】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７３または７４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７６】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７６に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７６または７７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項７９】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８０】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７９または８０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８２】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８２または８３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８５】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８５または８６に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８８】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項８９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９０】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項８８または８９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９１】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９３】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９１または９２に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９４】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９４または９５に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９７】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９８】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項９９】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項９７または９８に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１００】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０１】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１００に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０２】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１００または１０１に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０３】
ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０４】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０３に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０５】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０３または１０４に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０６】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、ＩｇＧアイソタイプである、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０７】
前記抗体またはその抗原結合性部分が、２００ｎＭまたはそれ未満のＫＤを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０８】
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１０９】
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１０】
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１１】
配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１２】
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１３】
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１４】
配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１５】
配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１６】
配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１７】
配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１８】
配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１１９】
配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２０】
配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２１】
配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２２】
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２３】
配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２４】
配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２５】
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２６】
配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２７】
配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２８】
配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１２９】
配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３０】
配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３１】
配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３２】
配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３３】
配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３４】
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３５】
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３６】
配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３７】
配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３８】
配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１３９】
配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４０】
配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４１】
配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４２】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４３】
配列番号１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５に示されるアミノ酸配列、または配列番号５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４４】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４５】
配列番号９に示されるアミノ酸配列、または配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４６】
配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４７】
配列番号１７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４８】
配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１４９】
配列番号２５に示されるアミノ酸配列、または配列番号２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２９に示されるアミノ酸配列、または配列番号２９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５０】
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５１】
配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５２】
配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５３】
配列番号４０に示されるアミノ酸配列、または配列番号４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４４に示されるアミノ酸配列、または配列番号４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５４】
配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５５】
配列番号４８に示されるアミノ酸配列、または配列番号４８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５２に示されるアミノ酸配列、または配列番号５２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５６】
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５７】
配列番号５６に示されるアミノ酸配列、または配列番号５６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６０に示されるアミノ酸配列、または配列番号６０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５８】
配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１５９】
配列番号６４に示されるアミノ酸配列、または配列番号６４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６８に示されるアミノ酸配列、または配列番号６８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６０】
配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６１】
配列番号７１に示されるアミノ酸配列、または配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６２】
配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６３】
配列番号７４に示されるアミノ酸配列、または配列番号７４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７８に示されるアミノ酸配列、または配列番号７８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６４】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６５】
配列番号９に示されるアミノ酸配列、または配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８２に示されるアミノ酸配列、または配列番号８２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６６】
配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６７】
配列番号８３に示されるアミノ酸配列、または配列番号８３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８７に示されるアミノ酸配列、または配列番号８７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６８】
配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１６９】
配列番号９０に示されるアミノ酸配列、または配列番号９０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９３に示されるアミノ酸配列、または配列番号９３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７０】
配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７１】
配列番号９６に示されるアミノ酸配列、または配列番号９６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９８に示されるアミノ酸配列、または配列番号９８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７２】
配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７３】
配列番号１００に示されるアミノ酸配列、または配列番号１００に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７４】
配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７５】
配列番号１０６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７６】
配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７７】
配列番号１０９に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７８】
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１７９】
配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８０】
配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８１】
配列番号１１６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８２】
配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８３】
配列番号１１８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８４】
配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８５】
配列番号１２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８６】
配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８７】
配列番号１２３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８８】
配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１８９】
配列番号１２５に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９０】
配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９１】
配列番号１２７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９２】
配列番号１３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９３】
配列番号１３０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９４】
配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９５】
配列番号１３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９６】
配列番号１４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９７】
配列番号１４０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１４３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９８】
配列番号１４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項１９９】
配列番号１４４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１４７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２００】
配列番号１５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０１】
配列番号１５１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１５４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０２】
配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０３】
配列番号１５８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１６０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０４】
配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０５】
配列番号１６３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１６７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０６】
配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０７】
配列番号１７０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１７２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０８】
配列番号１７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２０９】
配列番号１７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１７７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１０】
配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１１】
配列番号１８０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１８４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１２】
配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１３】
配列番号１８５に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１８９に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１４】
前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１５】
前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分をコードしている、単離された核酸。
【請求項２１６】
前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１７】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１８】
前記少なくとも１つの薬物が、ＤＮＡ損傷剤、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２１７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２１９】
前記少なくとも１つの薬物が、前記抗体またはその抗原結合性部分に、リンカーを介してコンジュゲートされている、請求項２１７に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２２０】
前記リンカーが切断可能なリンカーである、請求項２１９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２２１】
前記リンカーが非切断性リンカーである、請求項２１９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２２２】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２３】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２４】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２５】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２６】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２７】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２８】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２２９】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３０】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３１】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３２】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３３】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３４】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３５】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３６】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３７】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３８】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２３９】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４０】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４１】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４２】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４３】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４４】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４５】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４６】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４７】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４８】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２４９】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５０】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５１】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５２】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５３】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５４】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５５】
少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、前記抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、ＡＤＣ。
【請求項２５６】
前記抗体またはその抗原結合性部分がＩｇＧ１アイソタイプまたはＩｇＧ４アイソタイプである、請求項２２２〜２５５のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項２５７】
請求項２２２〜２５５のいずれか一項に記載の複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５８】
前記ＡＤＣ混合物の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）が０〜８である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
【請求項２５９】
がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜２２１のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性部分、または請求項２２２〜２５５のいずれか一項に記載のＡＤＣを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２６０】
前記がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
前記がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６２】
前記がんが、卵巣がん、肺がん、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６３】
固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させる方法であって、有効量の請求項１〜２２１のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性部分、または請求項２２２〜２５５のいずれか一項に記載のＡＤＣを、前記固形腫瘍を有する前記対象に、前記固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少するように投与することを含む方法。
【請求項２６４】
前記がんが肺がんである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
前記がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６６】
前記がんが卵巣がんである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６７】
前記抗体またはその抗原結合性部分がＩｇＧ４アイソタイプである、請求項２５９〜２６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６８】
前記抗体もしくはその抗原結合性部分または前記ＡＤＣを、追加薬剤または追加療法と組み合わせて投与する、請求項２５９〜２６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６９】
前記追加薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
前記免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項２６９に記載の方法。
【請求項２７１】
前記抗体が、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
前記追加療法が放射線である、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７３】
前記追加薬剤が１つまたは複数の化学療法剤である、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７４】
前記がんまたは腫瘍がＩＬ１ＲＡＰの発現または過剰発現を有すると特徴付けられている、請求項２５９〜２６６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容全体がその全体で本明細書中に参考として明確に組み込まれている、２０１７年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／５１８，０６９号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１８年６月１２日に作成され、ファイル名が１２７９１３−００８２０＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが１６３，０５７バイトである。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ１ＲＡＰは、「インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質」、「ＩＬ−１Ｒアクセサリータンパク質」、「ＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質」、「インターロイキン−１受容体３」、「ＩＬ−１ＲＡｃＰ」、「Ｃ３ｏｒｆ１３」、「ＩＬ−１Ｒ３」、「ＩＬ１Ｒ３」、「インターロイキン−１受容体アクセサリータンパク質ベータ」、「インターロイキン−１受容体アクセサリータンパク質」、および「ＩＬ−１Ｒ−３」としても公知であり（Ｗｅｓｃｈｅ，  Ｈ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：  ７７２７−７７３１，  １９９７）、インターロイキン１応答性遺伝子の活性化をもたらすシグナル伝達事象を開始させるインターロイキン１（ＩＬ−１）受容体複合体の、必要な部分である。ＩＬ１−シグナル伝達に加えて、ＩＬ１ＲＡＰは、ＳＴ２／ＩＬ１ＲＡＰ複合体を介してＩＬ３３の効果、またＩＬ１Ｒｒｐ２／ＩＬ１ＲＡＰ複合体を介してＩＬ３６の効果の媒介に重要である（Ｇａｒｌａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １２；３９（６）：１００３−１８）。
【０００４】
２つのＩＬ−１受容体、すなわちＩ型ＩＬ−１ＲおよびＩＩ型ＩＬ−１Ｒが同定されている。どちらの受容体もＩＬ−１ファミリー分子の３つの形態すべてと相互作用することができる。ＩＬ−１  ＲＩはＩＬ−１誘導性の細胞活性化の媒介を司っている。しかし、ＩＬ−１／ＩＬ−１  ＲＩ複合体は単独でシグナル伝達することができず、ＩＬ１ＲＡＰとの会合に依存している（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  ＣＡ，    Ｂｌｏｏｄ  ３０  １９９６，  ８７（６）：  ２０９５−１４７）（例えばＷＯ２０１５／１３２６０２号を参照）。
【０００５】
ＩＬ１ＲＡＰの選択的スプライシングは、一方は膜結合であり、他方は可溶性である２つの異なるアイソフォームをコードする２つの転写バリアントをもたらす。可溶性形態の膜結合形態に対する比は急性期誘導またはストレス中に増加する。ＩＬ１ＲＡＰは大多数のＡＭＬ患者において候補白血病幹細胞上に発現されるが、正常な造血幹細胞上には発現されない（Ａｇｅｒｓｔａｍ，  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  （２０１５）  ｖｏｌ．  １１２：３４，  １０７８６−１０７９１）。
【０００６】
インターロイキン−１
インターロイキン１（ＩＬ−１）は、細胞膜にてインターロイキン１受容体およびアクセサリータンパク質と複合体を形成することによって、感染、組織損傷、またはストレス中に急性期タンパク質および炎症誘発性タンパク質の合成を誘導する、強力な炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１は、感染および炎症に応答して単核食細胞を含む様々な細胞種によって産生され得る。ＩＬ−１ファミリーは、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βを含む７つのアゴニスト、ならびにＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−２５  １Ｒａ）を含む３つの天然に存在する受容体アンタゴニストからなる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  ＣＡ，  Ｂｌｏｏｄ  １９９６，  ８７（６）：  ２０９５−１４７）。
【０００７】
ＩＬ−１は、白血球および内皮細胞を含むいくつかの細胞種を活性化させることができる。ＩＬ−１は、接着分子、サイトカイン、ケモカイン、ならびにプロスタグランジンＥ２および一酸化窒素（ＮＯ）などの他の炎症性メディエータの産生および発現を促進することによって、免疫学的応答を誘導し増幅する。その結果、局所炎症が増幅され持続される。さらに、ＩＬ−１に誘導される炎症性メディエータの産生は発熱、頭痛、低血圧、および体重減少をもたらす。さらに、ＩＬ−１は造血成長因子であり、骨髄移植中に患者の白血球および血小板の最低値を低下させることが示されている。ＩＬ−１は、血管内皮成長因子の産生を誘導し、それによってパンヌス形成およびリウマチ関節における血液供給を促進することによって、血管新生を促進することも示されている。最後に、ＩＬ−１は、リウマチ性疾患において骨および軟骨の分解を促進することが示されている。
【０００８】
ＩＬ−１は、関節リウマチおよび骨関節炎などの関節、骨および筋肉の疾患、家族性地中海熱などの遺伝性全身性自己炎症性疾患、全身性若年性特発性関節炎および成人発症スチル病などの全身性自己炎症性疾患、痛風および２型糖尿病などの一般炎症性疾患、心筋梗塞などの急性発症虚血性疾患、ならびにがんを含む、痛風からがんにおよぶ広範囲の疾患および状態に関係づけられている（総説には、その開示が本明細書中に参考として組み込まれているＤｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １１  ：６３３−６５２およびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，  ２０１４，  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２０  （ｓｕｐｐｌ．  １）：Ｓ４３−Ｓ５８を参照）。
【０００９】
ＩＬ−１活性を遮断するためのいくつかの治療が承認されており、開発中である。ＩＬ−１を標的とすることは、１９９３年に、天然に存在するＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１  Ｒａ）の組換え形態であり、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βのどちらの活性も遮断するアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）、Ａｍｇｅｎ）の導入から始まった。以来、この治療薬が使用され、数々の疾患におけるＩＬ−１の役割を実証してきた。ＩＬ−１を抗体または可溶性受容体で中和することも有効であることが証明されており、可溶性デコイ受容体リロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）および抗ＩＬ−１β（ａｎｔｉ−ｌＬ−１  （３）中和モノクローナル抗体カナキヌマブ（ＩＩａｒｉｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が現在承認されている。ＩＬ−１α中和、ＩＬ−１βを標的とする治療ワクチンおよびキメラＩＬ−１  Ｒａを含む他の治療手法が治験中である。さらに、カスパーゼ１阻害剤などの経口で活性なＩＬ−１産生の小分子阻害剤が開発されている。
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、化学リンカーを介して細胞傷害薬にコンジュゲートされている抗体を含む新しいクラスの治療薬を表わす。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、抗体を使用して、標的表面抗原への結合により薬物を腫瘍細胞に送達する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１３２６０２号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｅｓｃｈｅ，  Ｈ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：  ７７２７−７７３１，  １９９７
【非特許文献２】Ｇａｒｌａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １２；３９（６）：１００３−１８
【非特許文献３】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  ＣＡ，    Ｂｌｏｏｄ  ３０  １９９６，  ８７（６）：  ２０９５−１４７
【非特許文献４】Ａｇｅｒｓｔａｍ，  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  （２０１５）  ｖｏｌ．  １１２：３４，  １０７８６−１０７９１
【非特許文献５】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １１  ：６３３−６５２
【非特許文献６】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  ２０１４，  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２０  （ｓｕｐｐｌ．  １）：Ｓ４３−Ｓ５８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、当技術分野には、がんの処置において治療目的に使用することができる抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体およびＡＤＣに対する必要性が依然として存在する。
ある特定の態様では、本発明は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、その抗原結合部分および抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。本発明のある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩＬ１ＲＡＰ（配列番号２８６）またはＩＬ１ＲＡＰの細胞外ドメインに結合する。
【００１３】
一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性部分は、約２，０００ｎＭもしくはそれ未満、約１，０００ｎＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約２００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約７５ｎＭもしくはそれ未満、約２５ｎＭもしくはそれ未満、約２１ｎＭもしくはそれ未満、約１２ｎＭもしくはそれ未満、約１１ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約９ｎＭもしくはそれ未満、約８ｎＭもしくはそれ未満、約７ｎＭもしくはそれ未満、約６ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、約４ｎＭもしくはそれ未満、約３ｎＭもしくはそれ未満、約２ｎＭもしくはそれ未満、約１ｎＭもしくはそれ未満、約０．５ｎＭもしくはそれ未満、約０．３ｎＭもしくはそれ未満、約０．１ｎＭもしくはそれ未満、または約０．０１ｎＭもしくはそれ未満、または約０．００１ｎＭもしくはそれ未満のＫｄでＩＬ１ＲＡＰに結合する。
【００１４】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、トキシンにコンジュゲートされている本発明のＩＬ１ＲＡＰ抗体）は、内部移行することが可能である。別の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、ＩＬ１ＲＡＰを内因性に発現する細胞の細胞死を誘導することが可能である。
【００１５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１７】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域をさらに含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２１】
本発明のなお別の局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号２３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２３】
本発明の別の局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２７】
本発明の別の局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３１】
本発明の別の局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３３】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３７】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４１】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号９５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４３】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号２４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１０４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４７】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５１】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５３】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５７】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６１】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６３】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。         
【００６４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６７】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号４７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７１】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７３】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７５】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７７】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１５５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００７９】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号１７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８１】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号１７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８３】
本発明の一局面では、本開示は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する単離された抗体またはその抗原結合性を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域、および配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域、および配列番号１９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
【００８５】
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分はヒトまたはヒト化抗体である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＩｇＧアイソタイプである。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＩｇＧ１アイソタイプである。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＩｇＧ４アイソタイプである。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＩｇＧ２アイソタイプである。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＩｇＧ３アイソタイプである。
【００８６】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣを誘導することができない。
【００８７】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＣＤＣを誘導することができない。
【００８８】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣおよびＣＤＣを誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣもＣＤＣも誘導することができない。
【００８９】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
【００９０】
一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、２００ｎＭまたはそれよりも低いＫＤを有する。
【００９１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９６】
本発明の一局面では、本開示は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【００９９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１００】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１０９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１１９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５に示されるアミノ酸配列、または配列番号５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９に示されるアミノ酸配列、または配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１２９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号２５に示されるアミノ酸配列、または配列番号２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２９に示されるアミノ酸配列、または配列番号２９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４０に示されるアミノ酸配列、または配列番号４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４４に示されるアミノ酸配列、または配列番号４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号４８に示されるアミノ酸配列、または配列番号４８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５２に示されるアミノ酸配列、または配列番号５２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１３９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号５６に示されるアミノ酸配列、または配列番号５６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６０に示されるアミノ酸配列、または配列番号６０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列、または配列番号６４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６８に示されるアミノ酸配列、または配列番号６８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７１に示されるアミノ酸配列、または配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号７４に示されるアミノ酸配列、または配列番号７４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７８に示されるアミノ酸配列、または配列番号７８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９に示されるアミノ酸配列、または配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８２に示されるアミノ酸配列、または配列番号８２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１４９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号８３に示されるアミノ酸配列、または配列番号８３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８７に示されるアミノ酸配列、または配列番号８７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９０に示されるアミノ酸配列、または配列番号９０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９３に示されるアミノ酸配列、または配列番号９３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号９６に示されるアミノ酸配列、または配列番号９６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９８に示されるアミノ酸配列、または配列番号９８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列、または配列番号１００に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１５９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１０９に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１１６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１１８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１６９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２５に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１２７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１３０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１７９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１４０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１４３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１４４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１４７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１５４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１５８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１６０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８７】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８８】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１６３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１６７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１８９】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９０】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１７２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９１】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９２】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１７７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９３】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９４】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１８０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１８４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９５】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９６】
本発明の別の局面では、本開示は、配列番号１８５に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１８９に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９７】
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０１９８】
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分をコードする単離された核酸を提供する。
【０１９９】
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２００】
本発明の別の態様では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０２０１】
一部の態様では、少なくとも１つの薬物は、ＤＮＡ損傷剤、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。一実施形態では、薬物はＤＮＡ損傷剤（ＤＮＡ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）である。一実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はＰＢＤである。
【０２０２】
他の実施形態では、少なくとも１つの薬物は、リンカーを介して抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている。別の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。さらなる他の実施形態では、リンカーは非切断性リンカーである。
【０２０３】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０４】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０５】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０６】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０７】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２０８】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２０９】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
【０２１０】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１１】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１２】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１３】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１４】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１５】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１６】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１７】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１８】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２１９】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２０】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２１】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２２】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２３】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２４】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２５】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２６】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２７】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２８】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２２９】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３０】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３１】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３２】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３３】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３４】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３５】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３６】
本発明の別の局面では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合性部分を提供し、ここで、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３７】
本発明の別の態様では、本開示は、少なくとも１つの薬物にコンジュゲートされている、本明細書に記載のような抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
【０２３８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの薬物は、ＤＮＡ損傷剤、抗アポトーシス剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用の核酸、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。一実施形態では、薬物はＤＮＡ損傷剤である。一実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はＰＢＤである。
【０２３９】
他の実施形態では、少なくとも１つの薬物は、リンカーを介して抗体またはその抗原結合性部分にコンジュゲートされている。なお別の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。別の実施形態では、リンカーは非切断性リンカーである。
【０２４０】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１アイソタイプである。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ４アイソタイプである。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ２アイソタイプである。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ３アイソタイプである。
【０２４１】
本発明の別の態様では、本開示は、本明細書に記載のような複数のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２４２】
一部の実施形態では、ＡＤＣ混合物は、平均薬物抗体比（ＤＡＲ）が０〜８である。
【０２４３】
本発明の別の態様では、本開示は、治療有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のようなＡＤＣを、その必要のある対象に投与することを含む、がんを処置するための方法を提供する。
【０２４４】
一部の実施形態では、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。他の実施形態では、がんは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。他の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。他の実施形態では、がんは卵巣がんである。
【０２４５】
一部の実施形態では、本開示は、固形腫瘍を有する対象の固形腫瘍成長を阻害または減少させるための方法を提供し、上記方法は、有効量の、本明細書に記載のような抗体もしくはその抗原結合性部分、または本明細書に記載のようなＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与し、固形腫瘍成長を阻害または減少させることを含む。
【０２４６】
一部の実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性部分、またはＡＤＣは、追加薬剤（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ）または追加療法と組み合わせて投与される。別の実施形態では、追加薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。なお別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。別の実施形態では、抗体は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される。別の実施形態では、追加療法は、放射線である。なお別の実施形態では、追加薬剤は、化学療法剤である。一部の実施形態では、がんまたは腫瘍は、ＩＬ１ＲＡＰ発現または過剰発現を有すると特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【０２４７】
【図１】図１は、フローサイトメトリー解析によって決定された、ヒト急性骨髄性白血病細胞系ＥＯＬ１、Ｍｏｎｏｍａｃ  ６、ＯＣＩ／ＡＭＬ１、およびＫＧ−１、ならびにＴ細胞白血病細胞系Ｋａｒｐａｓ２９９におけるＩＬ１ＲＡＰの表面発現を示す図である。
【０２４８】
【図２】図２は、ＩＬ１ＲＡＰ陽性細胞系ＥＯＬ１、およびＫａｒｐａｓ２９９に対するＩＬ１ＲＡＰ抗体４４Ｅ５＿１５Ｃ５の特異的結合を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ陰性であるＤＭＳ７９細胞系は、ＩＬ１ＲＡＰ抗体４４Ｅ５＿１５Ｃ５による結合の欠如を示す。
【０２４９】
【図３】図３は、抗体の競合するビン（ｂｉｎ）の配置を表す図である。
【０２５０】
【図４Ａ−１】図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄは、ＩＬ１ＲＡＰオルソログに対する抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体の結合を示す図である。フローサイトメトリーによって、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を、ヒト（図４Ａ）、ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（図４Ｂ）、ラットＩＬ１ＲＡＰ（図４Ｃ）、およびマウスＩＬ１ＲＡＰ（図４Ｄ）を発現する２９３細胞との細胞表面結合について評価した。２１Ｈ５がヒトＩＬ１ＲＡＰに対するマウス抗体であった。ＣＢｌｇＧ１（抗鶏卵リゾチーム抗体、ＣｒｏｗｎＢｉｏ（商標））を陰性対照として含めた。
【図４Ａ−２】同上
【図４Ａ−３】同上
【図４Ａ−４】同上
【図４Ｂ−１】同上
【図４Ｂ−２】同上
【図４Ｂ−３】同上
【図４Ｂ−４】同上
【図４Ｃ−１】同上
【図４Ｃ−２】同上
【図４Ｃ−３】同上
【図４Ｃ−４】同上
【図４Ｄ−１】同上
【図４Ｄ−２】同上
【図４Ｄ−３】同上
【図４Ｄ−４】同上
【０２５１】
【図５】図５は、ＥＯＬ１細胞内へのＩＬ１ＲＡＰ抗体４４Ｅ５＿１５Ｃ５の内部移行を示す図である。生ＥＯＬ１細胞をＩＬ１ＲＡＰ抗体４４Ｅ５＿１５Ｃ５と共に０．５時間、３７℃でインキュベートした。サイトスピン後、細胞を固定し、透過処理し、ＬＡＭＰ１抗体を用いて共染色した。
【０２５２】
【図６−１】図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、ヒト白血病細胞系ＥＯＬ１（図６Ａ）およびＫａｒｐａｓ２９９（図６Ｂ）におけるＩＬ１ＲＡＰ抗体の内部移行およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ陰性細胞系ＤＭＳ７９において細胞傷害性はなかった（図６Ｃ）。
【図６−２】図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、ヒト白血病細胞系ＥＯＬ１（図６Ａ）およびＫａｒｐａｓ２９９（図６Ｂ）におけるＩＬ１ＲＡＰ抗体の内部移行およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ陰性細胞系ＤＭＳ７９において細胞傷害性はなかった（図６Ｃ）。
【図６−３】図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、ヒト白血病細胞系ＥＯＬ１（図６Ａ）およびＫａｒｐａｓ２９９（図６Ｂ）におけるＩＬ１ＲＡＰ抗体の内部移行およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ陰性細胞系ＤＭＳ７９において細胞傷害性はなかった（図６Ｃ）。
【０２５３】
【図７−１】図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、および７Ｆは、ＡＭＬ細胞系ＥＯＬ１（図７Ａ）、ＭＯＬＭ１３（図７Ｂ）、ＭＯＬＭ１４（図７Ｃ）、ＭＶ（４；１１）（図７Ｄ）、ＯＣＩ／ＡＭＬ１（図７Ｅ）、およびＫＧ−１（図７Ｆ）における抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣのｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を示す図である。３，０００個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、Ｔｅｓｉｒｉｎｅ  ＰＢＤコンジュゲート抗体で５日間処理した。その後、細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（商標）２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって溶解し、結果をルミノメーターによって記録した。ｈＩｇＧ１（抗ＨＢＶ表面Ａｇ抗体、インハウス）コンジュゲート抗体を陰性対照として含めた。ＩＣ５０値を各グラフの下方に記載する。
【図７−２】図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、および７Ｆは、ＡＭＬ細胞系ＥＯＬ１（図７Ａ）、ＭＯＬＭ１３（図７Ｂ）、ＭＯＬＭ１４（図７Ｃ）、ＭＶ（４；１１）（図７Ｄ）、ＯＣＩ／ＡＭＬ１（図７Ｅ）、およびＫＧ−１（図７Ｆ）における抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣのｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を示す図である。３，０００個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、Ｔｅｓｉｒｉｎｅ  ＰＢＤコンジュゲート抗体で５日間処理した。その後、細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（商標）２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって溶解し、結果をルミノメーターによって記録した。ｈＩｇＧ１（抗ＨＢＶ表面Ａｇ抗体、インハウス）コンジュゲート抗体を陰性対照として含めた。ＩＣ５０値を各グラフの下方に記載する。
【０２５４】
【図８−１】図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体によるＩＬ１α／βシグナル伝達の遮断を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５、４４Ｅ５＿１５Ｃ５、１６Ｈ２＿１７Ｄ２、および３６Ａ１０＿２１Ｂ６は、用量依存的な様式でＩＬ１Ｒ１シグナル伝達の強力な阻害を示した（図８Ａ）。抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５および４４Ｅ５＿１５Ｃ５は、ナノモル濃度以下のＥＣ５０でＩＬ−１βおよびＩＬ−１αのシグナル伝達を遮断する（図８Ｂおよび８Ｃ）。
【図８−２】図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体によるＩＬ１α／βシグナル伝達の遮断を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５、４４Ｅ５＿１５Ｃ５、１６Ｈ２＿１７Ｄ２、および３６Ａ１０＿２１Ｂ６は、用量依存的な様式でＩＬ１Ｒ１シグナル伝達の強力な阻害を示した（図８Ａ）。抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５および４４Ｅ５＿１５Ｃ５は、ナノモル濃度以下のＥＣ５０でＩＬ−１βおよびＩＬ−１αのシグナル伝達を遮断する（図８Ｂおよび８Ｃ）。
【図８−３】図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体によるＩＬ１α／βシグナル伝達の遮断を示す図である。ＩＬ１ＲＡＰ抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５、４４Ｅ５＿１５Ｃ５、１６Ｈ２＿１７Ｄ２、および３６Ａ１０＿２１Ｂ６は、用量依存的な様式でＩＬ１Ｒ１シグナル伝達の強力な阻害を示した（図８Ａ）。抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５および４４Ｅ５＿１５Ｃ５は、ナノモル濃度以下のＥＣ５０でＩＬ−１βおよびＩＬ−１αのシグナル伝達を遮断する（図８Ｂおよび８Ｃ）。
【０２５５】
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体によるＩＬ−３３シグナル伝達の遮断を示す図である。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ＩＬ−３３細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ＣＡ）を収集し、９６ウェルプレートに技術的二連でウェル１つ当たり５０，０００個細胞の密度にてプレーティングした。抗体または対応するヒトＩｇＧ１対照抗体を、１０μｇ／ｍｌから開始する段階希釈（図９Ａ）または１および１０μｇ／ｍｌの濃度（図９Ｂ）でウェルに加えた。細胞を抗体と共に３０分間インキュベートした後、ＩＬ−３３を０．５ｎｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、プレートを一晩インキュベートした。２４時間後、基質を上清に加え、試料を６２０ｎｍでの吸光度について解析した。ＣＢＩｇＧ１（抗鶏卵リゾチーム抗体、ＣｒｏｗｎＢｉｏ（商標））を陰性対照として含めた。
【発明を実施するための形態】
【０２５６】
詳細な説明
本開示の種々の態様は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体および抗体断片、抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣ、およびそれらの医薬組成物、ならびにそのような抗体および断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター、および宿主細胞に関する。本明細書中に記載されている抗体およびＡＤＣを使用して、ヒトＩＬ１ＲＡＰを検出するため、ＩＬ１ＲＡＰ発現細胞上のヒトＩＬ１ＲＡＰを結合して阻害するため、ＩＬ−１、例えばＩＬ−１βおよび／もしくはＩＬ−１αのシグナル伝達をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害するため、ならびに／またはＩＬ１ＲＡＰ関連障害、例えば、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む肺がん、および卵巣がんを含むがんを処置するための方法。
【０２５７】
一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗体または低分子免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与される。本発明の別の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（例えば、トキシンにコンジュゲートされている本発明のＩＬ１ＲＡＰ抗体）は、内部移行され、ＩＬ１ＲＡＰを内因性に発現する細胞の細胞死を誘導する。
【０２５８】
Ｉ．定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語をまず定義する。加えて、パラメーターの値または値の範囲が記載されている場合は常に、記載されている値の中間の値および範囲の中間も、本発明の一部であることを意味することとすることに留意すべきである。
【０２５９】
本明細書では同義的に使用される「インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質抗体」または「抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体」という用語は、ＩＬ１ＲＡＰ、例えばヒトＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、つまりＩＬ１ＲＡＰに「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的とするのに有用であるように、十分な親和性でその抗原に結合することが可能なものである。好ましい実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ１ＲＡＰ（ｈＩＬ１ＲＡＰ）に特異的に結合する。抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体の例は、下記の実施例に開示されている。別様の指定がない限り、用語「抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体」は、野生型ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ１ＲＡＰのバリアントまたはアイソフォームに結合する抗体を指すことが意図されている。
【０２６０】
ＩＬ１ＲＡＰのいくつかの異なるアイソフォームが同定されている。５７０個のアミノ酸を含有する野生型ヒトＩＬ１ＲＡＰの例示的なアミノ酸配列を以下に配列番号２８６として提供する。ＩＬ１−ＲＡＰの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は配列番号２８６のアミノ酸２１〜３６７を含む。
【化１】
2020527332.tif 000002
【０２６１】
用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣと第２の化学種との相互作用に関して本明細書で使用される場合、相互作用が、その化学種に特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）が存在することに依存し、例えば、抗体は、タンパク質一般ではなく、特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体またはＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識「Ａ」を含む反応において、エピトープＡ（または、遊離未標識Ａ）を含む分子および抗体が存在すると、抗体またはＡＤＣに結合された標識Ａの量は低減する。
【０２６２】
一実施形態では、語句「ｈＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する」または「ｈＩＬ１ＲＡＰとの特異的結合」は、本明細書で使用される場合、約２，０００ｎＭもしくはそれよりも低い、約１，０００ｎＭもしくはそれよりも低い、約５００ｎＭもしくはそれよりも低い、約２００ｎＭもしくはそれよりも低い、約１００ｎＭもしくはそれよりも低い、約７５ｎＭもしくはそれよりも低い、約２５ｎＭもしくはそれよりも低い、約２１ｎＭもしくはそれよりも低い、約１２ｎＭもしくはそれよりも低い、約１１ｎＭもしくはそれよりも低い、約１０ｎＭもしくはそれよりも低い、約９ｎＭもしくはそれよりも低い、約８ｎＭもしくはそれよりも低い、約７ｎＭもしくはそれよりも低い、約６ｎＭもしくはそれよりも低い、約５ｎＭもしくはそれよりも低い、約４ｎＭもしくはそれよりも低い、約３ｎＭもしくはそれよりも低い、約２ｎＭもしくはそれよりも低い、約１ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．５ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．３ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．１ｎＭもしくはそれよりも低い、約０．０１ｎＭもしくはそれよりも低い、または約０．００１ｎＭもしくはそれよりも低い解離定数（ＫＤ）で、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣがＩＬ１ＲＡＰ（ヒトまたはカニクイザルＩＬ１ＲＡＰ）と相互作用する能力を指す。別の実施形態では、語句「ｈＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する」または「ｈＩＬ１ＲＡＰとの特異的結合」は、本明細書で使用される場合、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣが、約１ｐＭ（０．００１ｎＭ）〜２，０００ｎＭの、約５００ｐＭ（０．５ｎＭ）〜１，０００ｎＭの、約５００ｐＭ（０．５ｎＭ）〜５００ｎＭの、約１ｎＭ〜２００ｎＭの、約１ｎＭ〜１００ｎＭの、約１ｎＭ〜５０ｎＭの、約１ｎＭ〜２０ｎＭの、または約１ｎＭ〜５ｎＭの解離定数（ＫＤ）でｈＩＬ１ＲＡＰと相互作用する能力を指す。一実施形態では、ＫＤは、表面プラズモン共鳴法またはバイオレイヤー干渉法（Ｂｉｏ−Ｌａｙｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ）、または当技術分野で公知の任意の他の方法により決定される。バイオレイヤー干渉法は、例えばＯｃｔｅｔ（商標）システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を使用して、反射白色光の干渉パターンを測定することにより、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。Ｏｃｔｅｔ（商標）システムのさらなる説明は、Ｌｉ，  Ｂら（２０１１年）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ａｎａｌ．  ５４巻（２号）：２８６〜２９４頁およびＡｂｄｉｃｈｅ，  Ｙ．Ｎ．ら（２００９年）Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３８６巻（２号）：１７２〜１８０頁を参照されたい。これら文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６３】
用語「抗体」は、概略的に言えば、一般的に４つのポリペプチド鎖、つまり２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖で構成されている免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、またはＩｇ分子の本質的な標的結合特徴を保持するその任意の機能性断片、変異体、バリアント、もしくは誘導体を指す。そのような変異体、バリアント、または誘導体抗体形式は、当技術分野で公知である。それらの非限定的な実施形態は、下記で考察されている。
【０２６４】
全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられ、より保存されている領域で散在されている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で配置されている３つのＣＤＲおよび４つのＦＲｓで構成されている。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）およびクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってもよい。
【０２６５】
抗体の「抗原結合性部分」（または単に「抗体部分」）という用語は、本明細書で使用される場合、抗原（例えばｈＩＬ１ＲＡＰ）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により実施することができることが示されている。また、そのような抗体実施形態は、二重特異的（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）、二重特異的（ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）、または多重特異的な形式、つまり２つまたはそれよりも多くの異なる抗原に特異的に結合することであってもよい。抗体の「抗原結合性部分」という用語内に包含される結合性断片の例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片、つまりＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、つまりヒンジ領域のジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１巻：５４４〜５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公報ＷＯ９０／０５１４４号Ａ１、これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、それらをＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一タンパク質鎖にすることができる合成リンカーにより、組換え法を使用して接合することができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２巻：４２３〜４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８５巻：５８７９〜５８８３頁を参照）。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合性部分」という用語内に包含されることが意図されている。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれていてもよい。ダイアボディなどの単鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖で発現されるが、同じ鎖にある２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーが使用されており、それにより上記ドメインが、別の鎖の相補的ドメインと対になることが強いられ、２つの抗原結合部位が生成される二価二重特異性抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，  Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０巻：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ，  Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２巻：１１２１〜１１２３頁を参照）。そのような抗体結合性部分は、当技術分野で公知である（ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３−５４０−４１３５４−５）。
【０２６６】
用語「抗体構築物」は、本明細書で使用される場合、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインに連結されている本明細書で開示される抗原結合性部分の１つまたは複数を含むポリペプチドを指す。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合により接合されている２つまたはそれよりも多くのアミノ酸残基を含み、１つまたは複数の抗原結合性部分を連結するために使用される。そのようなリンカーポリペプチドは、当技術分野で周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，  Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０巻：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ，  Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２巻：１１２１〜１１２３頁を参照）。免疫グロブリン定常ドメインは、重鎖または軽鎖定常ドメインを指す。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、それぞれ全抗体のパパインまたはペプシン消化などの従来の技法を使用して、全抗体から調製することができる。さらに、抗体、抗体部分、および免疫接着分子は、本明細書に記載のような標準的組換えＤＮＡ技法を使用して得ることができる。
【０２６７】
「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない（例えば、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する単離された抗体は、ＩＬ１ＲＡＰ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）抗体を指すことが意図されている。しかしながら、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するＩＬ１ＲＡＰ分子など、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくともよい。
【０２６８】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えば、マウス）に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨおよび／またはＶＬ配列の少なくとも部分が、より「ヒト様」に、つまりヒト生殖系可変配列により類似するように変更されている抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列を有するフレームワーク（ＦＲ）領域、および実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体、またはそのバリアント、誘導体、アナログ、もしくは断片である。本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、ＣＤＲの状況では、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリン（つまり、ドナー抗体）のＣＤＲ領域に相当し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的にすべてを含む。また、好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも部分を含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖ならびに少なくとも重鎖可変ドメインを両方とも含む。また、抗体は、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含む。他の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含む。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび／またはヒト化重鎖のみを含む。
【０２６９】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン、ならびに限定ではないがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択することができる。ヒト化抗体は、１つよりも多くのクラスまたはアイソタイプに由来する配列を含んでいてもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野で周知の技法を使用して、所望のエフェクター機能を最適化するように選択することができる。
【０２７０】
用語「Ｋａｂａｔ付番」、「Ｋａｂａｔ定義」、および「Ｋａｂａｔ表記」は、本明細書では同義的に使用される。これらの用語は、当技術分野で認識されており、抗体またはその抗原結合性部分の重鎖および軽鎖可変領域の他のアミノ酸残基よりも可変（つまり、超可変）であるアミノ酸残基を付番するシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ．  ＮＹ  Ａｃａｄ，  Ｓｃｉ．  １９０巻：３８２〜３９１頁、およびＫａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１−３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１ではアミノ酸３１〜３５位の範囲であり、ＣＤＲ２ではアミノ酸５０〜６５位の範囲であり、ＣＤＲ３ではアミノ酸９５〜１０２位の範囲である。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１ではアミノ酸２４〜３４位の範囲であり、ＣＤＲ２ではアミノ酸５０〜５６位の範囲であり、ＣＤＲ３ではアミノ酸８９〜９７位の範囲である。
【０２７１】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）の可変領域の各々には、可変領域の各々について、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と名付けられている３つのＣＤＲが存在する（または特に、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、およびＬＣ  ＣＤＲ３）。用語「ＣＤＲセット」は、本明細書で使用される場合、抗原に結合することが可能な単一の可変領域に生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムによって、異なって定義されている。Ｋａｂａｔにより記載されているシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  （Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）および（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明確な残基付番システムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界も提供する。こうしたＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと呼ばれる場合がある。Ｃｈｏｔｈｉａおよび共同研究者（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年）、ならびにＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７〜８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある特定の小部分（ｓｕｂ−ｐｏｒｔｉｏｎ）が、アミノ酸配列のレベルでの多様性が大きいにもかかわらず、ほとんど同一のペプチド骨格コンフォメーションを取ることを見出した。こうした小部分は、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３、またはＨ１、Ｈ２、およびＨ３と名付けられており、「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ軽鎖および重鎖領域を指す。こうした領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと呼ばれる場合があり、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ９巻：１３３〜１３９頁（１９９５年））およびＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ  ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６２巻（５号）：７３２〜４５頁（１９９６年））により記載されている。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記システムの１つに厳密には従わない場合があるが、特定の残基または残基の群またはさらにＣＤＲ全体が抗原結合に有意な影響を及ぼさないという予測または実験的知見に照らして短縮または延長することができるものの、それにも関わらずＫａｂａｔ  ＣＤＲと重複する。本明細書で使用される方法では、こうしたシステム方式のいずれかに従って定義されたＣＤＲを使用することができるが、好ましい実施形態では、Ｋａｂａｔで定義されたまたはＣｈｏｔｈｉａで定義されたＣＤＲが使用される。
【０２７２】
本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク」または「フレームワーク配列」は、可変領域からＣＤＲを除いた残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、様々なシステムにより決定することができるため、フレームワーク配列の意味は、それに対応してさまざまな解釈を受ける。また、６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３、ならびに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３）は、軽鎖および重鎖のフレームワーク領域を、各鎖の４つのサブ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１は、ＦＲ１とＦＲ２との間に、ＣＤＲ２は、ＦＲ２とＦＲ３との間に、ＣＤＲ３は、ＦＲ３とＦＲ４との間に配置されている。フレームワーク領域は、他により参照されるように、特定のサブ領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、またはＦＲ４として指定せずに、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内のＦＲの組合せを表す。本明細書で使用される場合、ＦＲは、４つのサブ領域の１つを表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのサブ領域の２つまたはそれよりも多くを表す。
【０２７３】
ヒト化抗体のフレームワーク領域およびＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はない。例えば、ドナー抗体ＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークは、その部位のＣＤＲまたはフレームワーク残基が、ドナー抗体またはコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入、および／または欠失により変異誘発させていてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、そのような変異は広範でない。通常は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％のヒト化抗体残基は、親ＦＲ配列およびＣＤＲ配列の残基に対応する。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列のフレームワーク領域を指す。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサス免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーの中で最も頻繁に生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１９８７年）を参照）。免疫グロブリンのファミリーでは、コンセンサス配列の各位置は、ファミリーにおいてその位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が等しい頻度で生じる場合、どちらもコンセンサス配列に含めることができる。
【０２７４】
ペプチドまたはポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインし、必要な場合ギャップを導入して、最大配列同一性パーセントを達成した後で、かつ配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮せず、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である、候補配列のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技術内にある種々の方法で達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態では、本開示は、配列番号１〜１９０のいずれか１つに示されているアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０２７５】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣを誘導することができない。
【０２７６】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＣＤＣを誘導することができない。
【０２７７】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣおよびＣＤＣを誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣもＣＤＣも誘導することができない。
【０２７８】
用語「多価抗体」は、本明細書では、２つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を含む抗体を指すために使用される。ある特定の実施形態では、多価抗体は、３つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を有するように操作されていてもよく、一般的には天然に存在する抗体ではない。
【０２７９】
用語「多重特異性抗体」は、２つまたはそれよりも多くの無関係の抗原に結合することが可能な抗体を指す。
【０２８０】
用語「二重可変ドメイン」または「ＤＶＤ」は、本明細書では同義的に使用され、２つまたはそれよりも多くの抗原結合部位を含み、四価または多価結合タンパク質である抗原結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的、つまり１つの抗原に結合することが可能であってもよく、または多重特異的、つまり２つまたはそれよりも多くの抗原に結合することが可能であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、および軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合に関与するＣＤＲを１抗原結合部位当たり合計で６つ有する。一実施形態では、本明細書に記載されているＣＤＲは、抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＤＶＤに使用される。
【０２８１】
用語「活性」は、抗原に対する抗体またはＡＤＣ、例えばＩＬ１ＲＡＰ抗原に結合する抗ｈＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣの結合特異性／親和性などの活性を含む。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体または抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣ活性としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＩＬ１ＲＡＰに対する結合、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞のＩＬ１ＲＡＰに対する結合、ＩＬ−１、例えばＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１αシグナル伝達のモジュレート（例えば、阻害）、白血病細胞を含む、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞での細胞死の誘導、がん細胞浸潤および転移の阻害、がん、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む肺がん、および卵巣がんの減少または阻害、ならびに腫瘍細胞増殖または腫瘍成長のｉｎ  ｖｉｖｏでの減少または阻害。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞内に内部移行させることが可能であり、および／または細胞傷害性を誘導することが可能である。
【０２８２】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣを誘導することができない。
【０２８３】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＣＤＣを誘導することができない。
【０２８４】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣおよびＣＤＣを誘導することができる。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＡＤＣＣもＣＤＣも誘導することができない。
【０２８５】
用語「エピトープ」は、抗体、抗体断片、またはＡＤＣが結合する抗原の領域を指す。ある特定の実施形態では、エピトープ決定基としては、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの、分子の化学的に活性な表面基が挙げられ、ある特定の実施形態では、特定の３次元の構造特徴および／または比電荷特徴を有する場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、タンパク質および／または巨大分子の複雑な混合物中にてその標的抗原を優先的に認識する場合、特異的に抗原に結合すると言われる。
【０２８６】
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ、およびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク濃度の変更を検出することにより、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる説明は、Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，  Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  ５１巻：１９〜２６頁；Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，  Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１巻：６２０〜６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，  Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．  ８巻：１２５〜１３１頁；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ，  Ｂ．ら（１９９１年  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９８巻：２６８〜２７７頁を参照されたい。
【０２８７】
用語「ｋｏｎ」または「ｋａ」は、本明細書で使用される場合、抗体が抗原に会合して、抗体／抗原複合体を形成する結合速度定数を指すことが意図されている。
【０２８８】
用語「ｋｏｆｆ」または「ｋｄ」は、本明細書で使用される場合、抗体／抗原複合体から抗体が解離する解離速度定数を指すことが意図されている。
【０２８９】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用される場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことが意図されている。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより算出される。一実施形態では、本発明の抗体は、約２，０００ｎＭもしくはそれ未満、約１，０００ｎＭもしくはそれ未満、約５００ｎＭもしくはそれ未満、約２００ｎＭもしくはそれ未満、約１００ｎＭもしくはそれ未満、約７５ｎＭもしくはそれ未満、約２５ｎＭもしくはそれ未満、約２１ｎＭもしくはそれ未満、約１２ｎＭもしくはそれ未満、約１１ｎＭもしくはそれ未満、約１０ｎＭもしくはそれ未満、約９ｎＭもしくはそれ未満、約８ｎＭもしくはそれ未満、約７ｎＭもしくはそれ未満、約６ｎＭもしくはそれ未満、約５ｎＭもしくはそれ未満、約４ｎＭもしくはそれ未満、約３ｎＭもしくはそれ未満、約２ｎＭもしくはそれ未満、約１ｎＭもしくはそれ未満、約０．５ｎＭもしくはそれ未満、約０．３ｎＭもしくはそれ未満、約０．１ｎＭもしくはそれ未満、約０．０１ｎＭもしくはそれ未満、または約０．００１ｎＭもしくはそれ未満のＫＤを有する。
【０２９０】
用語「競合的結合」は、本明細書で使用される場合、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原の結合部位に関して第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態では、２つの抗体間の競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
【０２９１】
用語「競合的結合アッセイ」は、２つまたはそれよりも多くの抗体が、同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態では、競合的結合アッセイは、標識抗体の蛍光シグナルが、非標識抗体の導入により低減されるかどうかを決定することにより、２つまたはそれよりも多くの抗体が、同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用され、同じエピトープに対する競合が、蛍光のレベルを低下させる競合蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）アッセイである。
【０２９２】
用語「標識抗体」は、本明細書で使用される場合、結合タンパク質、例えば抗体の同定を提供する組み込まれた標識を有する抗体またはその抗原結合性部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカーであり、例えば、放射性同位体標識アミノ酸の組込み、または有標アビジン（例えば、光学的方法もしくは比色法により検出することができる蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン）により検出することができるビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチドに対する標識の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）；およびガドリニウムキレートなどの磁性剤。
【０２９３】
用語「抗体−薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、必要に応じて治療剤または細胞傷害剤であってもよい１つまたは複数の化学薬物（本明細書では、薬剤とも呼ばれる）に化学的に連結された抗体またはその抗原結合性断片などの結合タンパク質を指す。好ましい実施形態では、ＡＤＣは、抗体、細胞傷害薬または治療薬、および抗体に対する薬物の結合またはコンジュゲーションを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、典型的には、２、４、６、または８つの薬物担持種（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む、１つから８つあたりの薬物が抗体にコンジュゲートされている。ＡＤＣに含まれていてもよい薬物の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および放射線増感剤がある。
【０２９４】
本明細書中で交換可能に使用される用語「Ｔ細胞活性化阻害剤１抗体薬物コンジュゲートを含有するＶ組ドメイン」、「抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート」、または「抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣ」とは、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する抗体を含み、その抗体が１つまたは複数の化学薬品（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）またはペイロードにコンジュゲートされているＡＤＣを指す。一実施形態では、化学薬品は、リンカーを介して抗体に連結されている。
【０２９５】
用語「薬物−抗体比」または「ＤＡＲ」は、ＡＤＣの抗体に結合させている薬物、例えばＩＧＮ、アウリスタチン、またはメイタンシノイドの数を指す。ＡＤＣのＤＡＲは、１から８までの範囲であり得るが、抗体の連結部位の数に応じて、より高い担持量、例えば１０も可能である。用語ＤＡＲは、個々の抗体に担持された薬物の数に関して使用される場合もあり、またはその代わりに一群のＡＤＣの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）ＤＡＲに関して使用される場合もある。
【０２９６】
用語「ＩＬ１ＲＡＰ関連障害」は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の経過または病因中のＩＬ１ＲＡＰ遺伝子成分または発現の表現型もしくは遺伝子型異常により標示、診断、検出、または同定される任意の障害または疾患（増殖障害、例えば、がんを含む）を含む。この点において、ＩＬ１ＲＡＰ表現型異常または決定基は、例えば、別の細胞集団、例えば正常細胞集団と比較した、１つの細胞集団、例えばがん細胞集団でのＩＬ１ＲＡＰタンパク質発現のレベル増加もしくはレベル減少、またはある特定の定義可能な細胞集団でのＩＬ１ＲＡＰタンパク質発現の増加もしくは減少、または細胞ライフサイクルの不適切な相または段階でのＩＬ１ＲＡＰタンパク質発現の増加もしくは減少を含み得る。また、ＩＬ１ＲＡＰの遺伝子型決定基（例えば、ｍＲＮＡ転写レベル）の類似発現パターンを使用して、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害を分類または検出することができることが理解される。一実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害は白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。別の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害は肺がんである。別の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。別の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害は卵巣がんである。
【０２９７】
用語「がん」は、本明細書で使用される場合、典型的には非調節細胞成長により特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すかまたは記述することが意図されている。がんの例としては、これらに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。そのようながんのより特定の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：乳がん（ルミナールＡ、ＴＮＢＣ、腺管）、前立腺がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺がんまたは扁平上皮頭頸部がん）、神経内分泌腫瘍、尿路上皮がん、外陰がん、中皮腫、肝臓がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣の癌、外陰の癌、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、アスベストにより誘発されるものを含む環境的に誘発されるがん、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液悪性疾患、ＰＶＮＳ、急性骨髄性白血病、副腎皮質（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏ）癌、膀胱尿路上皮癌（ｌａｄｄｅｒ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、頚部扁平上皮癌、頚管内腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多形性神経膠芽腫、慢性リンパ球性白血病、脳低悪性度神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、肺腺癌、大扁平上皮癌（ｌａｒｇｅ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、皮膚黒色腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃がん、軟部組織肉腫、精巣胚細胞がん、胸腺腫、甲状腺癌、子宮体内膜癌、子宮癌肉腫、腎臓腎明細胞癌、および腎臓腎乳頭細胞癌、および前記がんの任意の組合せ。また、本発明は、転移がんの処置に適用可能である。
【０２９８】
一実施形態では、本発明の抗体またはＡＤＣは、進行性固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体またはＡＤＣは、白血病を有する患者に投与される。別の実施形態では、本発明の抗体またはＡＤＣの投与は、ＩＬ１ＲＡＰ発現細胞の細胞死を誘導する。
【０２９９】
用語「ＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍」は、本明細書で使用される場合、ＩＬ１ＲＡＰタンパク質を発現する腫瘍を指す（ＩＬ１ＲＡＰタンパク質を発現する腫瘍浸潤細胞を含む腫瘍を含む）。一実施形態では、腫瘍でのＩＬ１ＲＡＰ発現は、腫瘍細胞膜の免疫組織化学的染色を使用して決定され、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルよりも高いあらゆる免疫組織化学的染色は、腫瘍がＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍であることを示す。別の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍は、腫瘍試料中の１％より多くの、２％より多くの、３％より多くの、４％より多くの、５％より多くの、６％より多くの、７％より多くの、８％より多くの、９％より多くの、１０％より多くの、１５％より多くの、２０％より多くの、２５％より多くの、または３０％より多くの、４０％より多くの、５０％より多くの、６０％より多くの、７０％より多くの、８０％より多くの、９０％より多くの、またはより多くの細胞がＩＬ１ＲＡＰ発現について陽性である場合に、患者において特定される。別の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ陽性発現は、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）解析により決定される膜染色に基づいて決定される。
【０３００】
ＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍は、ＩＬ１ＲＡＰのレベルが、がん周囲の組織でより高い場合、「上昇したレベルのＩＬ１ＲＡＰ」を有する、または「ＩＬ１ＲＡＰを上昇したレベルで発現する」と同定される。一部の実施形態では、「上昇したレベルのＩＬ１ＲＡＰ」は、腫瘍試料中の細胞の５％またはそれよりも多くが膜染色を有するものである。一部の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰに関する「高レベル」は、５％またはそれよりも多くの染色であり、例えば、腫瘍試料中の細胞の５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００％が染色される。一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ解析により測定することができる。
【０３０１】
ＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍は「低レベルのＩＬ１ＲＡＰ」を有する、または「ＩＬ１ＲＡＰを低レベルで発現する」と同定され、腫瘍試料中の細胞の５％またはそれよりも少数が膜染色を有するものである。一部の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰに関する「低レベル」は、５％またはそれよりも少数の染色であり、例えば、腫瘍試料中の細胞の４．９、４．５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１％、またはそれよりも少数が染色される。一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、ＩＨＣ解析により測定することができる。
【０３０２】
ＩＬ１ＲＡＰを発現しない細胞も、「低レベルのＩＬ１ＲＡＰ」を発現すると記載される場合がある。したがって、語句「低レベルのＩＬ１ＲＡＰを発現する」は、ＩＬ１ＲＡＰを発現しないことを包含する。一部の実施形態では、低レベルのＩＬ１ＲＡＰは、バックグラウンド染色レベル内である。一部の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰ「陰性」である試料は、ＩＬ１ＲＡＰ発現を有さないか、または低レベルのＩＬ１ＲＡＰを有する。一部の実施形態では、ＩＬ１ＲＡＰについての膜染色を有さないか、または細胞の５％、４％、３％、２％、もしくは１％未満が、ＩＬ１ＲＡＰについての膜染色を有する場合、ＩＬ１ＲＡＰ染色は陰性である。
【０３０３】
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍試料」は、固形腫瘍から得られる腫瘍組織または細胞試料を指す。試料は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤細胞、例えば腫瘍浸潤免疫細胞を両方とも含んでいてもよい。
【０３０４】
本明細書で使用される場合、用語「非がん試料」または「正常試料」は、正常組織に由来する試料を指す（例えば、肺または卵巣組織試料または正常細胞試料）。一部の実施形態では、非がん試料は、同じ対象に由来するが、試験されているものとは異なる、対象の部分に由来する。一部の実施形態では、非がん試料は、がんの周囲かまたはそれに隣接する組織区域に由来する。一部の実施形態では、非がん試料は、試験されている対象由来ではないが、問題の障害（例えば、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害などの特定のがん）を有するかまたは有していないことが既知である対象に由来する試料である。一部の実施形態では、非がん試料は、同じ対象に由来するが、対象ががんを発症する前の時点に由来する。一部の実施形態では、参照試料は、同じまたは異なる対象に由来する良性がん試料（例えば良性卵巣がん試料）に由来する。
【０３０５】
腫瘍でのＩＬ１ＲＡＰの発現を検出するための方法は、当技術分野で公知である。
【０３０６】
用語「過剰発現する」、「過剰発現」、または「過剰発現した」は、正常細胞と比較して、通常はがん細胞にて検出可能な程度により高いレベルで転写または翻訳される遺伝子を同義的に指す。したがって、過剰発現は、タンパク質およびＲＮＡの過剰発現（転写の増加、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、安定性の変化、およびタンパク質分解の変化による）ならびにタンパク質輸送パターンの変更（核局在の増加）および例えば基質の酵素加水分解の増加のような機能的活性の増強による局所的な過剰発現を両方とも指す。したがって、過剰発現は、タンパク質またはＲＮＡレベルのいずれかを指す。また、過剰発現は、正常細胞または比較細胞と比較して、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより高くてもよい。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、ＩＬ１ＲＡＰを過剰表現する可能性がある固形腫瘍を処置するために使用される。
【０３０７】
用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、治療目的（例えば、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害の処置または腫瘍の阻害もしくは低減）を達成するための、物質（例えば、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣ）の送達を指すことが意図されている。投与のモードは、非経口的、経腸的、および局所的であってもよい。非経口投与は、通常は注射により、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【０３０８】
用語「併用療法」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多くの治療用物質、例えば抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣおよび追加の治療剤の投与を指す。追加の治療剤は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣの投与と同時に、投与前に、または投与後に投与してもよい。一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、１つまたは複数の抗体または低分子免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０３０９】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、障害、例えばがん、またはその１つもしくは複数の症状の重症度および／もしくは期間を低減または改善する、障害進行を予防する、障害の退縮を引き起こす、障害に関連する１つもしくは複数の症状の再発、発症、開始、もしくは悪化を予防する、障害を検出する、または別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の予防もしくは治療効果（複数可）の増強もしくは向上させるのに十分な、薬物、例えば抗体またはＡＤＣの量を指す。有効量の抗体またはＡＤＣは、例えば、腫瘍成長を阻害することができ（例えば、腫瘍容積の増加を阻害）、腫瘍成長を減少させることができ（例えば、腫瘍容積を減少）、がん細胞の数を低減させることができ、および／またはがんに関連する症状の１つもしくは複数をある程度まで軽減することができる。有効量は、例えば、無病生存率（ＤＦＳ）を向上させてもよく、全生存期間（ＯＳ）を向上させてもよく、または再発の尤度を減少させてもよい。
【０３１０】
本発明の種々の態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に記載されている。
【０３１１】
ＩＩ．抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体
本明細書で開示される１つの態様は、ヒト化抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。本明細書で開示される別の態様は、ヒト抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を提供する。一実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、カニクイザルＩＬ１ＲＡＰに結合する。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、腫瘍細胞上に発現されたヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する。
【０３１２】
本明細書で開示される別の態様は、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体および少なくとも１つの薬物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特色とする。本明細書で開示される抗体またはＡＤＣは、これらに限定されないが、ヒトＩＬ１ＲＡＰにｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合すること、ＩＬ−１シグナル伝達をモジュレート、例えば阻害すること、白血病細胞を含むがそれに限定されないＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞で細胞死を誘導すること、ならびにがん、腫瘍細胞増殖もしくは腫瘍成長、または腫瘍浸潤および転移を減少または阻害することを含む特徴を有する。特に、本明細書で開示されるＡＤＣは、これに限定されないが、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞、例えばＩＬ１ＲＡＰを発現する白血病細胞で細胞死を誘導することを含む特徴を有する。一実施形態では、本明細書で開示される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞内に内部移行することが可能である。
【０３１３】
一実施形態では、下記の実施例に記載されているように、ＩＬ１ＲＡＰに結合する能力を有する抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体が開示されている。上記新規抗体は、本明細書では「ＩＬ１ＲＡＰ抗体」と総称されている。抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片は、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍成長を阻害または減少させることができる。腫瘍は、ＩＬ１ＲＡＰ陰性腫瘍であってもよく、またはＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍であってもよい。種々の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片は、ＩＬ１ＲＡＰの生物学的機能をモジュレートすることが可能である。上述の態様の他の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片は、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞上のＩＬ１ＲＡＰに結合する。したがって、本開示は、腫瘍成長の阻害または減少に有効な抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、ＡＤＣ、またはその抗原結合性断片を含む。いかなる特定の理論に束縛されることを望まずに、一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、その抗原結合性部分、およびＡＤＣは、これらに限定されないが、ＩＬ１ＲＡＰを介したＩＬ−１βシグナル伝達、ＩＬ−１Ｒを介したＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−３８のシグナル伝達、ＩＬ−３３Ｒを介したＩＬ−３３シグナル伝達、ならびにＩＬ−３６Ｒを介したＩＬ−３６Ｒα、ＩＬ−３６β、およびＩＬ−３６γのシグナル伝達を含む、複数のＩＬ１ＲＡＰ活性を阻害することができる。ＩＬ−１βシグナル伝達を遮断することは、肺がんの処置に有効であることが当分野で公知である（例えば、そのそれぞれの内容全体が明確に本明細書中に参考として組み込まれているＲｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ  ｆｏｒ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ２０１７およびＲｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，  ３９０：１８３３−１８４２，  ２０１７を参照）。したがって、一実施形態では、本明細書中に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、その抗原結合性部分、およびＡＤＣは、がん、例えば肺がんを処置するためのＩＬ−１β経路の下流での阻害に有用である。
【０３１４】
さらに、本発明者らは、ＩＬ１ＲＡＰが白血病細胞によって発現されることをさらに示した（実施例１を参照）。したがって、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、ＡＤＣ、およびその抗原結合性部分は、対象における白血病、例えば急性骨髄性白血病の処置に使用することができる。抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、ＡＤＣ、およびその抗原結合性部分は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣がん、肺がん、および非小細胞肺がんなどの骨髄障害の処置に使用することができる。一実施形態では、白血病試料中の１％より多くの、２％より多くの、３％より多くの、４％より多くの、５％より多くの、６％より多くの、７％より多くの、８％より多くの、９％より多くの、１０％より多くの、１５％より多くの、２０％より多くの、２５％より多くの、または３０％より多くの、４０％より多くの、５０％より多くの、６０％より多くの、７０％より多くの、８０％より多くの、９０％より多くの、またはより多くの細胞が、ＩＬ１ＲＡＰ発現について陽性である。別の実施形態では、白血病または腫瘍試料は、高レベルのＩＬ１ＲＡＰ発現を有する。例えば、一実施形態では、白血病または腫瘍試料中の細胞の少なくとも５％またはそれよりも多くが、膜染色を有す。別の実施形態では、対象から得られる腫瘍試料は、低レベルのＩＬ１ＲＡＰ発現を示す。ＩＬ１ＲＡＰの発現レベルは、当技術分野で公知の任意の方法により決定することができる。例えば、ＩＬ１ＲＡＰの発現レベルは、免疫組織化学的解析により決定することができる。別の実施形態では、がんは、別の抗がん剤または抗がん治療、例えば、化学療法で、以前に処置されている。一実施形態では、がんは、化学療法に耐性である。
【０３１５】
上述の特徴のいずれかの組み合わせを有する抗体は、本開示の態様として企図される。また、下記により詳細に記載されているＡＤＣは、上述の特徴のいずれかを有していてもよい。
【０３１６】
本開示の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされている抗ｈＩＬ１ＲＡＰ抗体を含む抗ヒトＩＬ１ＲＡＰ（抗ｈＩＬ１ＲＡＰ）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特色とする。ＡＤＣに使用することができる例示的な抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体（およびそれらの配列）は、本明細書に記載されている。
【０３１７】
本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、ＩＬ１ＲＡＰに結合する能力を有し、抗体に結合させた細胞傷害性分子を、ＩＬ１ＲＡＰ発現細胞、特にＩＬ１ＲＡＰ発現がん細胞に送達することができるＡＤＣを提供する。
【０３１８】
用語「抗体」が、本明細書全体にわたって使用されているが、抗体断片（つまり、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体の抗原結合性部分）も、本開示に含まれ、本明細書全体にわたって記載されている実施形態（方法および組成物）に含まれ得ることに留意すべきである。例えば、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体断片は、本明細書に記載のように、薬物にコンジュゲートされていてもよい。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体結合性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、またはダイアボディである。
【０３１９】
実施例２には、ヒトＩＬ１ＲＡＰの細胞外ドメインに対する完全ヒトＩＬ１ＲＡＰ抗体の生成が記載されている。こうしたヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、表５に示されている。こうしたヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域ヌクレオチド配列は、表６に示されている。
【０３２０】
したがって、一実施形態では、本開示は、配列番号１、９、１７、２５、３２、４０、４８、５６、６４、７１、７４、８３、９０、９６、１００、１０６、１０９、１１６、１１８、１２１、１２３、１２５、１２７、１３０、１３６、１４０、１４４、１５１、１５８、１６３、１７０、１７３、１８０、および１８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、５、１３、２１、２９、３６、４４、５２、６０、６８、７３、７８、８２、８７、９３、９８、１０３、１０８、１１３、１１４、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３４、１３７、１４３、１４７、１５４、１６０、１６７、１７２、１７７、１８４、および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含むヒト抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を含む。
【０３２１】
一実施形態では、本開示は、表５に示されているものから選択されるＨＣ  ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および表５に示されているものから選択されるＬＣ  ＣＤＲセット（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含むヒト抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を含む。
【０３２２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体５Ｇ８＿１８Ａ１である。５Ｇ８＿１８Ａ１抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３２３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５に示されるアミノ酸配列、または配列番号５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３２４】
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１０Ｃ８＿１５Ａ１である抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１０Ｃ８＿１５Ａ１抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３２５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９に示されるアミノ酸配列、または配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３２６】
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１２Ｆ３＿１７Ｃ２である抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１２Ｆ３＿１７Ｃ２抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３２７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３２８】
一実施形態では、本開示は、ヒト抗体１６Ｈ２＿１７Ｄ２である抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分を特徴とする。１６Ｈ２＿１７Ｄ２抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、本開示は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体を提供する。
【０３２９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２５に示されるアミノ酸配列、または配列番号２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号２９に示されるアミノ酸配列、または配列番号２９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３３０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３２Ｃ１２＿２１Ａ４である。３２Ｃ１２＿２１Ａ４抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３３１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３３２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３４Ｃ１１＿２１Ｂ２である。３４Ｃ１１＿２１Ｂ２抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３３３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４０に示されるアミノ酸配列、または配列番号４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号４４に示されるアミノ酸配列、または配列番号４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３３４】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３６Ａ１０＿２１Ｂ６である。３６Ａ１０＿２１Ｂ６抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３３５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４８に示されるアミノ酸配列、または配列番号４８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号５２に示されるアミノ酸配列、または配列番号５２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３３６】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３９Ｇ１＿２１Ｃ４である。３９Ｇ１＿２１Ｃ４抗体は、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３３７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５６に示されるアミノ酸配列、または配列番号５６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６０に示されるアミノ酸配列、または配列番号６０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３３８】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５である。３７Ｅ１０＿１５Ｂ５抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３３９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６４に示されるアミノ酸配列、または配列番号６４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号６８に示されるアミノ酸配列、または配列番号６８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３４０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体４４Ｅ５＿１５Ｃ５である。４４Ｅ５＿１５Ｃ５抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３４１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１に示されるアミノ酸配列、または配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３４２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３８Ｅ１０＿２１Ｃ３である。３８Ｅ１０＿２１Ｃ３抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３４３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７４に示されるアミノ酸配列、または配列番号７４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７８に示されるアミノ酸配列、または配列番号７８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３４４】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体１０Ｃ８＿Ｃ４３Ａである。１０Ｃ８＿Ｃ４３Ａ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３４５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９に示されるアミノ酸配列、または配列番号９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８２に示されるアミノ酸配列、または配列番号８２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３４６】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体１６Ｈ２＿１７Ｄ１である。１６Ｈ２＿１７Ｄ１抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３４７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８３に示されるアミノ酸配列、または配列番号８３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号８７に示されるアミノ酸配列、または配列番号８７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３４８】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体２４Ｇ３＿１７Ｃ５である。２４Ｇ３＿１７Ｃ５抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３４９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９０に示されるアミノ酸配列、または配列番号９０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９３に示されるアミノ酸配列、または配列番号９３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３５０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体２６Ｃ５＿１５Ｂ４である。２６Ｃ５＿１５Ｂ４抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３５１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９６に示されるアミノ酸配列、または配列番号９６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号９８に示されるアミノ酸配列、または配列番号９８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３５２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体１７Ｅ９＿１５Ｂ１である。１７Ｅ９＿１５Ｂ１抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３５３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１００に示されるアミノ酸配列、または配列番号１００に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３５４】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体１０Ｃ８＿１５Ａ４である。１０Ｃ８＿１５Ａ４抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３５５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１０８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３５６】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３２Ａ２＿２１Ａ３である。３２Ａ２＿２１Ａ３抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３５７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０９に示されるアミノ酸配列、または配列番号１０９に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３５８】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３２Ｃ１２＿Ｎ２６Ｓである。３２Ｃ１２＿Ｎ２６Ｓ抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３５９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列、または配列番号３２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１１４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３６０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体４１Ｇ４＿１５Ｂ６である。４１Ｇ４＿１５Ｂ６抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３６１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３６２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３１Ｆ９＿２１Ａ１である。３１Ｆ９＿２１Ａ１抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３６３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１１８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３６４】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３２Ｄ４＿２１Ｄ６である。３２Ｄ４＿２１Ｄ６抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３６５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３６６】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３２Ｆ９＿２１Ａ５である。３２Ｆ９＿２１Ａ５抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３６７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３６８】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３３Ｅ９＿２１Ａ５である。３３Ｅ９＿２１Ａ５抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３６９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２５に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２５に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３７０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３５Ｄ１１＿２２Ａ１である。３５Ｄ１１＿２２Ａ１抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３７１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１２８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１２８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３７２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３９Ａ９＿２８Ａ４である。３９Ａ９＿２８Ａ４抗体は、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３７３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３７４】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３４Ｄ１＿２１Ｂ３である。３４Ｄ１＿２１Ｂ３抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３７５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３６に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３６に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１３７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１３７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３７６】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３３Ｈ２＿２１Ｂ１である。３３Ｈ２＿２１Ｂ１抗体は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３７７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１４３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３７８】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３６Ａ１２＿２１Ｃ１である。３６Ａ１２＿２１Ｃ１抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３７９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１４７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１４７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３８０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３８Ｇ１１＿２８Ａ２である。３８Ｇ１１＿２８Ａ２抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
【０３８１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５１に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１５４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３８２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体４０Ｃ３＿２２Ｂ６である。４０Ｃ３＿２２Ｂ６抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
【０３８３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５８に示されるアミノ酸配列、または配列番号１５８に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１６０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３８４】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体５Ｄ１２＿１８Ａ４である。５Ｄ１２＿１８Ａ４抗体は、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
【０３８５】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１６７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１６７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３８６】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体５Ｄ１２＿Ｃ１０８Ｙである。５Ｄ１２＿Ｃ１０８Ｙ抗体は、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
【０３８７】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１７２に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７２に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３８８】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３７Ｄ１１＿２１Ｃ２である。３７Ｄ１１＿２１Ｃ２抗体は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
【０３８９】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１７７に示されるアミノ酸配列、または配列番号１７７に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３９０】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体４２Ｄ１０＿２８Ａ５である。４２Ｄ１０＿２８Ａ５抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、および配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。さらなる実施形態では、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に記載される。
【０３９１】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８０に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８０に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号１８４に示されるアミノ酸配列、または配列番号１８４に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３９２】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト抗体３４Ｈ８＿２１Ｂ４である。３４Ｈ８＿２１Ｂ４抗体は、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域と、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインおよび配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む。さらなる実施形態では、配列番号１８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体が本明細書に開示される。
【０３９３】
一部の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１に示されるアミノ酸配列、または配列番号７１に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む重鎖、および／または配列番号７３に示されるアミノ酸配列、または配列番号７３に対して少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。
【０３９４】
上述の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体ＣＤＲ配列は、本開示に従って単離され、表５、ならびに配列の概要に列挙されているＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含む、ＩＬ１ＲＡＰ結合タンパク質の新規ファミリーを確立する。
【０３９５】
好ましいＩＬ１ＲＡＰ結合を有し、および／またはｈＩＬ１ＲＡＰに関する活性を中和するＣＤＲを生成および選択するためには、これらに限定されないが、本明細書に具体的に記載されているものを含む、抗体もしくはその抗原結合性部分を生成するための、およびＩＬ１ＲＡＰ結合を評価するための、および／またはそうした抗体もしくはそれらの抗原結合性部分の特徴を中和するための、当技術分野で公知の標準的な方法を使用することができる。
【０３９６】
ある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン、およびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域、またはＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域またはＩｇＧ４重鎖定常領域である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分はＩｇＧ４アイソタイプである。
【０３９７】
さらに、抗体は、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域のいずれかの軽鎖定常領域を含んでいてもよい。好ましくは、抗体は、カッパ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えば、Ｆａｂ断片または単鎖Ｆｖ断片であってもよい。
【０３９８】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、またはダイアボディである。
【０３９９】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
【０４００】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号５で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０１】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０２】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０３】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号２９で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０４】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号３６で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０５】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号４４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０６】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号４８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号５２で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号５６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号６０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０８】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号６４で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号６８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４０９】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号７３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１０】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７４で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号７８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１１】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号８２で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１２】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号８３で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号８７で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１３】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号９３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１４】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号９６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号９８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１５】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１００で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１０３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１６】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１０８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１７】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１０９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１１３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１８】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号３２で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１１４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１９】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号３６で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２０】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２１】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２１で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１２２で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２２】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２３で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１２４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２３】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２５で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１２６で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２４】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１２７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１２８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２５】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１３４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２６】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１３６で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１３７で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２７】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１４３で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２８】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１４４で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１４７で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４２９】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５１で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１５４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３０】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１５８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１６０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３１】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１６３で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１６７で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３２】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３３】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３４】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３５】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または配列番号１８９で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４３６】
抗体エフェクター機能を変更するための、Ｆｃ部分のアミノ酸残基の置換が記載されている（Ｗｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号および第５，６２４，８２１号。これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、ファゴサイトーシス、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体および抗原−抗体複合体の半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合、こうしたエフェクター機能は、治療用抗体に望ましいが、他の場合、治療目的によっては不必要であるかまたは有害でさえあり得る。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特にＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、Ｆｃ□Ｒｓおよび補体Ｃ１ｑに結合することにより、それぞれＡＤＣＣおよびＣＤＣを媒介する。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な成分である。さらに別の実施形態では、抗体のエフェクター機能が変更されるように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域の少なくとも１つのアミノ酸残基が置換されている。
【０４３７】
一実施形態は、１つまたは複数の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に誘導体化または連結されている標識抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗体部分を含む。例えば、標識抗体は、本開示の抗体または抗体部分を、（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合による会合、または別様に）、別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）；検出可能な薬剤；医薬品；抗体もしくは抗体部分と別の分子との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域もしくはポリヒスチジンタグなど）；ならびに／または有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線増感剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害剤もしくは治療剤などの、１つまたは複数の別の分子実体に機能的に連結することにより得ることができる。
【０４３８】
抗体またはその抗体部分を誘導体化することができる有用な検出可能な薬剤としては、蛍光化合物が挙げられる。例示的な蛍光性の検出可能な薬剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。また、抗体は、例えば、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素で誘導体化することができる。抗体を検出可能な酵素で誘導体化する場合、酵素が、検出可能な反応生成物を産生するために使用する追加の試薬を添加することにより抗体を検出する。例えば、検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンを添加することにより、検出可能な有色反応生成物がもたらされる。また、抗体は、ビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合を間接的に測定することにより検出することができる。
【０４３９】
一実施形態では、抗体はイメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載されている組成物および方法で使用することができるイメージング剤の例としては、これらに限定されないが、放射標識（例えば、インジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識、およびビオチンが挙げられる。
【０４４０】
一実施形態では、抗体またはＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）などの放射標識に連結されている。１１１インジウムを使用して、ＩＬ１ＲＡＰ陽性腫瘍の同定に使用のための本明細書に記載されている抗体およびＡＤＣを標識することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体（またはＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）キレートである二官能性キレート剤により１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号、第５，４３４，２８７号、および第５，２８６，８５０号を参照。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０４４１】
本開示の別の実施形態は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその抗原結合性部分が１つまたは複数の炭水化物残基を含むグリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質産生は、翻訳後修飾として公知のさらなるプロセシングを受ける場合がある。特に、糖（グリコシル）残基を酵素的に付加してもよく、これはグリコシル化として公知のプロセスである。共有結合で連結されたオリゴサッカリド側鎖を有するその結果得られるタンパク質は、グリコシル化タンパク質または糖タンパク質として公知である。抗体は、Ｆｃドメインならびに可変ドメインに１つまたは複数の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメインの炭水化物残基は、Ｆｃドメインのエフェクター機能に重要な影響を及ぼすが、抗体の抗原結合または半減期に対する影響は最小限である（Ｒ．  Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｐｒｏｇ．  ２１巻（２００５年）、１１〜１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に影響を及ぼす場合がある。可変ドメインのグリコシル化は、おそらくは立体障害により抗体結合親和性に負の効果を示す場合があり（Ｃｏ，  Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０巻：１３６１〜１３６７頁）、または抗原に対する親和性増加をもたらす場合がある（Ｗａｌｌｉｃｋ，  Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８巻：１０９９〜１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ，  Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９１年）１０巻：２７１７〜２７２３頁）。
【０４４２】
本開示の一態様は、結合タンパク質のＯ−またはＮ−連結グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体の生成に関する。当業者であれば、標準的な周知の技術を使用して、そのような変異体を生成することができる。生物活性を保持するが、結合活性が増加または減少しているグリコシル化部位変異体は、本開示の別の目的である。
【０４４３】
さらに別の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体または抗原結合性部分のグリコシル化は、修飾されている。例えば、無グリコシル化された（ａｇｌｙｃｏｓｌａｔｅｄ）抗体を作製することができる（つまり、抗体は、グリコシル化を欠如する）。例えば、グリコシル化を変更して、抗原に対する抗体の親和性を増加させることができる。そのような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つまたは複数の部位を変更することにより達成することができる。例えば、１つまたは複数の可変領域グリコシル化部位を除去して、それによりその部位でのグリコシル化の除去をもたらす１つまたは複数のアミノ酸置換を行うことができる。そのような無グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させ得る。そのような手法は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００３０１６４６６号Ａ２ならびに米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号にさらに詳細に記載されており、これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４４４】
それに加えてまたはその代わりに、低減された量のフコシル残基を有する低フコシル化抗体またはバイセクト型ＧｌｃＮＡｃ構造が増加した抗体などの、変更されたタイプのグリコシル化を有する修飾抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を作製することができる。そのような変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を増加させることが実証されている。そのような炭水化物修飾は、例えば、グリコシル化機構が変更された宿主細胞で抗体を発現することにより達成することができる。グリコシル化機構が変更された細胞は、当技術分野で記載されており、組換え抗体を発現する宿主細胞として使用し、それによりグリコシル化が変更された抗体を産生させることができる。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ，  Ｒ．  Ｌ．ら（２００２年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７巻：２６７３３〜２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １７巻：１７６〜１頁、ならびに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０３５８３５号；ＷＯ９９／５４３４２  ８０号を参照されたい。これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４４５】
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列ならびにタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば、グリコシルトランスフェラーゼおよびグリコシダーゼ）を産生し得、使用可能な基質（ヌクレオチド糖）が異なり得る。そのような要因のため、タンパク質グリコシル化パターンおよびグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に応じて異なり得る。有用なグリコシル残基としては、これらに限定されないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミン、およびシアル酸が挙げられる。好ましくは、グリコシル化結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるようにグリコシル残基を含む。
【０４４６】
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらす場合がある。例えば、酵母などの微生物宿主で産生され、酵母内因性経路を使用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞系などの哺乳動物細胞で発現される同じタンパク質の有効性と比較して低減されている場合がある。また、そのような糖タンパク質は、ヒトでは免疫原性である場合があり、投与後のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の低減を示す場合がある。ヒトおよび他の動物の特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の有害作用としては、タンパク質フォールディング、溶解度、プロテアーゼに対する感受性、輸送、トランスポート、区画化、分泌、他のタンパク質または因子による認識、抗原性、またはアレルゲン性の変化を挙げることができる。したがって、専門家は、グリコシル化の特定の組成およびパターン、例えば、ヒト細胞または意図されている対象動物の種特異的細胞で産生されるものと同一であるかまたは少なくとも類似しているグリコシル化組成およびパターンを有する治療用タンパク質を好む場合がある。
【０４４７】
宿主細胞のグリコシル化タンパク質と異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子改変して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより達成することができる。専門家は、組換え技法を使用して、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体またはその抗原結合性部分を生成することができる。例えば、酵母菌株を遺伝子改変して、そうした酵母菌株で産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のタンパク質のグリコシル化と同一のタンパク質のグリコシル化を示すように、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現させる（米国特許出願公開第２００４００１８５９０号および第２００２０１３７１３４号ならびにＰＣＴ公報ＷＯ２００５１００５８４号Ａ２）。
【０４４８】
抗体は、多くの技法のいずれによっても産生することができる。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が、標準的技法により宿主細胞にトランスフェクトされている宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の種々の形態は、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、およびＤＥＡＥデキストラントランスフェクションなど、外来性ＤＮＡを、原核生物または真核生物宿主細胞に導入するために一般に使用される種々様々な技法を包含することが意図されている。原核生物または真核生物宿主細胞のいずれでも抗体を発現することが可能であるが、真核細胞での抗体発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞での発現が最も好ましい。それは、そのような真核細胞（および特に哺乳動物細胞）は、原核細胞よりも、正しくフォールディングされた免疫学的に活性な抗体を構築および分泌する可能性がより高いからである。
【０４４９】
本明細書で開示される組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ．  Ｋａｕｆｍａｎ  およびＰ．Ａ．  Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １５９巻：６０１〜６２１頁に記載のようなＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７巻：４２１６〜４２２０頁に記載のｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞、およびＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合、抗体は、宿主細胞における抗体の発現またはより好ましくは宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間にわたって宿主細胞を培養することにより産生される。抗体は、標準的タンパク質精製法を使用して培養培地から回収することができる。
【０４５０】
また、宿主細胞を使用して、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子などの機能性抗体断片を産生することができる。上記の手順の変形形態は、本開示の範囲内にあることが理解される。例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖のいずれかの機能性断片をコードするＤＮＡを有する宿主細胞をトランスフェクトすることが望ましい場合がある。また、組換えＤＮＡ技術を使用して、目的の抗原に対する結合に必要ではない軽鎖および重鎖のいずれかまたは両方をコードするＤＮＡの一部またはすべてを削除してもよい。そのような短縮ＤＮＡ分子から発現される分子も、本開示の抗体により包含される。加えて、本開示の抗体を標準的化学架橋法により第２の抗体に架橋することにより、一方の重鎖および一方の軽鎖が本開示の抗体であり、他方の重鎖および軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である二機能性抗体を産生することができる。
【０４５１】
抗体またはその抗原結合性部分を組換え発現するための好ましい系では、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、Ｌｏｎｚａから市販されている、グルタミンシンターゼ発現系を含むＣＨＯ細胞（以降、ＧＳ−ＣＨＯ）に導入される（Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ，  Ｃ．Ｒ．ら（１９９２年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻、１６９〜１７５頁）。
【０４５２】
抗体またはその抗原結合性部分を組換え発現するための別の系では、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウム媒介性トランスフェクションによりｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内では、抗体重鎖および軽鎖遺伝子は各々、高レベルの遺伝子転写を駆動するために、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結している。また、組換え発現ベクターは、ベクターがトランスフェクトされているＣＨＯ細胞を、メトトレキサート選択／増幅を使用して選択することを可能にするＤＨＦＲ遺伝子を有する。抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように、選択された形質転換体宿主細胞を培養し、無傷抗体を培養培地から回収する。標準的分子生物学技法を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、抗体を培養培地から回収する。またさらに、本開示は、組換え抗体が合成されるまで好適な培養培地で宿主細胞を培養することにより組換え抗体を合成するための方法を提供する。組換え抗体は、本明細書で開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して産生することができる。一実施形態では、配列番号１９１〜２５９に示されている核酸分子を、組換え抗体の産生に使用する。上記方法は、組換え抗体を培養培地から単離することをさらに含んでいてもよい。
【０４５３】
ＩＩＩ．抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができる。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、標的組織または細胞、例えばＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍またはＩＬ１ＲＡＰ発現細胞に１つまたは複数の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力のため、疾患、例えばがんの処置における抗体の治療有効性を増加させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、治療に使用するための、例えばがんを処置するための抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣを提供する。
【０４５４】
抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣは、１つまたは複数の薬物部分に連結されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、つまりＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体、つまり抗ＩＬ１ＲＡＰの特異性により定義される。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、ＩＬ１ＲＡＰを発現するがん細胞の内部に送達される１つまたは複数の細胞傷害薬に連結されている。
【０４５５】
抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用することができる薬物の例は、下記に提供されている。抗体および１つまたは複数の薬物をコンジュゲートするために使用することができるリンカーも、下記に提供されている。用語「薬物」、「薬剤」、および「薬物部分」は、本明細書では同義的に使用される。また、用語「連結されている」および「コンジュゲートされている」は、本明細書では同義的に使用され、抗体および部分が共有結合で連結されていることを示す。
【０４５６】
一部の実施形態では、ＡＤＣは、下記式（式Ｉ）を有し、
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｎ    （Ｉ）
式中、Ａｂは、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体であり、（Ｌ−Ｄ）は、リンカー−薬物部分である。リンカー−薬物部分は、リンカーであるＬ−、および、標的細胞、例えば、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である−Ｄでできており、ｎは、１から２０までの整数である。一部の実施形態では、ｎは、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２の範囲であるか、または１である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉで参照されている「ｎ」に相当する。
【０４５７】
ＡＤＣに使用することができる薬物（式ＩのＤ）およびリンカー（式ＩのＬ）ならびに代替的ＡＤＣ構造に関する追加の詳細は、下記に記載されている。
【０４５８】
Ａ．抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣ：コンジュゲーションのための例示的な薬物
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体をＡＤＣに使用して、１つまたは複数の薬物を、目的の細胞、例えばＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞に標的化することができる。本明細書で開示される抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣは、１つまたは複数の薬物が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん治療で見られることが多い副作用を低減することができる標的化治療を提供する。一実施形態では、ＡＤＣに使用される薬物は、サポリンである。別の実施形態では、ＡＤＣに使用される薬物は、ダカルバジンである。別の実施形態では、ＡＤＣに使用される薬物は、カルボプラチンである。
【０４５９】
ＡＤＣに使用することができる薬物、つまり、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体にコンジュゲートすることができる薬物の例は、下記に提供されており、以下のものが挙げられる：有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびそれらの組合せ。
【０４６０】
１．有糸分裂阻害剤
一態様では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を、１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートして、がんを処置するためのＡＤＣを形成することができる。用語「有糸分裂阻害剤」は、本明細書で使用される場合、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を阻止する細胞傷害剤および／または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、多くの場合、微小管重合（例えば、微小管重合を阻害すること）、または微小管解重合（例えば、解重合（ｄｅｐｏｌｙｍｒｉｚａｔｉｏｎ）に対して微小管細胞骨格を安定させること）をもたらすことにより、細胞分裂が防止されるように微小管を妨害する。したがって、一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、チューブリン重合を阻害することにより微小管形成を妨害する１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。別の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、微小管細胞骨格を解重合（ｄｅｐｌｏｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）から安定させる１つまたは複数の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされている。一実施形態では、本発明のＡＤＣに使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用することができる有糸分裂阻害剤の例は、下記に提供されている。有糸分裂阻害剤の部類には、下記に記載されているアウリスタチンが含まれる。
【０４６１】
ａ．ドラスタチン
本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を、少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成することができる。ドラスタチンは、インド洋アメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから単離された短鎖ペプチド化合物である（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９７６年、９８巻、４６７７頁を参照）。ドラスタチンの例としては、ドラスタチン１０およびドラスタチン（ｄｏｌａｔｓｔｉｎ）１５が挙げられる。ドラスタチン１５は、Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａに由来する７サブユニットデプシペプチドであり、同じ生物から得られる５サブユニットペプチドである抗チューブリン剤ドラスタチン１０と構造的に関連する強力な抗有糸分裂剤である。したがって、一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣは、本明細書に記載されているような抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体および少なくとも１つのドラスタチンを含む。アウリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
【０４６２】
ｂ．アウリスタチン
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートされていてもよい。アウリスタチンは、一般的には、微小管動力学およびＧＴＰ加水分解に干渉し、それにより細胞分裂を阻害することにより、抗がん活性を有することが示されているドラスタチンアナログの群を表す。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位に結合することにより、チューブリン重合を阻害する化合物である天然海洋産物ドラスタチン１０の合成アナログである（Ｇ．  Ｒ．  Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｏｒｇ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ、７０巻、１〜７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ、およびアウリスタチンＥは、４アミノ酸を有し、それらの３つがドラスタチンクラスの化合物に固有である線形ペプチドである。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤまたはアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦまたはアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、および５−ベンゾイル吉草酸−ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）。アウリスタチン誘導体の合成および構造は、米国特許出願公開第２００３−００８３２６３号、同第２００５−０２３８６４９号および同第２００５−０００９７５１号；国際特許公開ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開ＷＯ０２／０８８１７２、および米国特許公開第６，３２３，３１５号；同第６，２３９，１０４号；同第６，０３４，０６５号；同第５，７８０，５８８号；同第５，６６５，８６０号；同第５，６６３，１４９号；同第５，６３５，４８３号；同第５，５９９，９０２号；同第５，５５４，７２５号；同第５，５３０，０９７号；同第５，５２１，２８４号；同第５，５０４，１９１号；同第５，４１０，０２４号；同第５，１３８，０３６号；同第５，０７６，９７３号；同第４，９８６，９８８号；同第４，９７８，７４４号；同第４，８７９，２７８号；同第４，８１６，４４４号；および同第４，４８６，４１４号に記載され、これらのそれぞれは本明細書において参考として援用される。
【０４６３】
一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされている。モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合を阻止することにより細胞分裂を阻害する。これは、毒性が非常に強いため、薬物自体としても使用することができない。最近のがん治療開発では、これが、がん細胞の特定のマーカー発現を認識し、ＭＭＡＥをがん細胞に向けるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結されている。一実施形態では、ＭＭＡＥを抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体に連結するリンカーは、細胞外液（つまり、細胞の外部にある媒体または環境）では安定的であるが、ＡＤＣが特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に進入すると、カテプシンにより切断され、それにより毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有系分裂機序が活性化される。
【０４６４】
ＭＭＡＥの構造は、下記に提供されている。
【化２】
2020527332.tif 000003
【０４６５】
一実施形態では、抗体は、単一の薬物にカップリングされており、したがってＤＡＲは１である。ある特定の実施形態では、ＡＤＣは、２〜８、またはその代わりに２〜４のＤＡＲを有する。
【０４６６】
ｃ．メイタンシノイド
本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成することができる。メイタンシノイドは、高等植物科Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ、Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ、およびＥｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅならびにいくつかの種のコケのメンバーから、元々は単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ９４巻：１３５４〜１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ３９０巻：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  ４６巻：６６０〜６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  ５１巻：８４５〜８５０頁［１９８８年］；およびＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  ４６巻：１１７〜１２０頁［１９９０年］）。メイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それにより微小管の形成を防止することにより有糸分裂を阻害することを示唆する証拠がある（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号、およびＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９巻、１００２〜１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、腫瘍細胞成長を阻害することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは細胞培養モデルを使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏでは実験動物系を使用して示されている。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンなどの、従来の化学療法剤よりも１，０００倍高い（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
【０４６７】
メイタンシノイドとしては、メイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのＣ−３エステル、ならびに他のマイタンシノールアナログおよび誘導体が挙げられる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号および第６，４４１，１６３号を参照。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。マイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在するものであってもよく、または合成由来であってもよい。さらに、天然に存在するおよび合成のＣ−３マイタンシノールエステルは両方とも、単純なカルボン酸とのＣ−３エステル、またはＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体とのＣ−３エステルとして分類することができ、後者は、前者よりも細胞傷害性が強い。合成メイタンシノイドアナログは、例えば、Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２１巻、３１〜３７頁（１９７８年）に記載されている。
【０４６８】
本発明のＡＤＣに使用される好適なメイタンシノイドは、自然源から単離してもよく、合成的に生産してもよく、または半合成的に生産してもよい。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が最終コンジュゲート分子に保存される限り、任意の好適な様式で改変することができる。この点に関して、メイタンシノイドは、抗体を連結することができる好適な官能基を欠如している。メイタンシノイドを抗体に連結してコンジュゲートを形成するためには、連結部分を使用することが望ましく、連結部分は、下記のリンカーセクションにより詳しく記載されている。例示的なメイタンシノイドであるメルタンシン（ＤＭ１）の構造が、下記に提供されている。
【化３】
2020527332.tif 000004
【０４６９】
メイタンシノイドの代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン；メルタンシンとも呼ばれる、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２巻：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）、ＤＭ４（（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）、およびマイタンシノール（合成メイタンシノイドアナログ）。メイタンシノイドの他の例は、米国特許第８，１４２，７８４号に記載されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４７０】
アンサマイトシンは、種々の細菌源から単離されている一群のメイタンシノイド抗生物質である。こうした化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例としては、これらに限定されないが、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３、およびアンサマイトシンＰ４が挙げられる。
【０４７１】
本発明の一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされている。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされている。
【０４７２】
２．抗腫瘍抗生物質
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、がんを処置するための１つまたは複数の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞増殖を阻止する、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を破損するか、またはＤＮＡ合成を遅延もしくは停止させるかのいずれかである。抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに含まれていてもよい抗腫瘍抗生物質の例としては、これらに限定されないが、アクチノマイシン（例えば、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリケアマイシン、およびデュオカルマイシンが挙げられる。上述のものに加えて、抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用することができる追加の抗腫瘍抗生物質としては、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン、およびプリカマイシン（ミトラマイシンとしても公知である）が挙げられる。
【０４７３】
３．免疫調節剤
一態様では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激または改変することができる薬剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕａｔｏｒ）である。別の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止または減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄性細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、および顆粒球）、またはリンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、およびそれらの任意のさらなる分化細胞をモジュレートすることができる。代表的な例としては、これらに限定されないが、ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）およびレバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）が挙げられる。ＡＤＣに使用することができる免疫調節剤の他の例としては、これらに限定されないが、がんワクチンおよびサイトカインが挙げられる。
【０４７４】
本明細書で使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば、腫瘍抗原およびサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与することにより、または本開示の場合は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体およびがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態では、免疫応答は、体内の腫瘍細胞（例えば、原発性または転移性腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般的には、例えば、特定のがん細胞の表面に存在するか、またはがん形成を促進することが示されている特定の感染因子の表面に存在する、特定の抗原または一群の抗原を投与することを含む。一部の実施形態では、がんワクチンの使用は、予防目的であるが、他の実施形態では、その使用は、治療目的である。抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用することができるがんワクチンの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：組換え二価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン１６型および１８型ワクチン（サーバリックス、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え４価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６型、１１型、１６型、および１８型ワクチン（ガーダシル、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびシプロイセル−Ｔ（プロベンジ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）。したがって、一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、免疫刺激剤または免疫抑制剤のいずれかである少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされている。
【０４７５】
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされていてもよい。用語「サイトカイン」は、一般的には、１つの細胞集団により放出され、別の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位にて免疫エフェクター細胞および間質細胞を直接刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強させる（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ  ３巻：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究では、サイトカインは、幅広い抗腫瘍活性を有することが実証されており、これは、がん治療のためのサイトカインに基づく多くのアプローチに形を変えて使用されている（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、およびＩＬ−２１を含む、多くのサイトカインが見出されており、進行がんを有する患者の臨床試験が始まっている（ＬｅｅおよびＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
【０４７６】
ＡＤＣに使用することができるサイトカインの例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦなどの神経成長因子；血小板成長因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子ＩおよびＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β、およびγなどのインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージＣ−ＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；ならびに顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２などのインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子。本明細書で使用される場合、用語サイトカインは、自然源由来の、または天然配列サイトカインの組換え細胞培養物および生物活性等価物に由来するタンパク質を含む。したがって、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体およびサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
【０４７７】
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされていてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、骨髄が赤血球を作製するのを支援する成長因子である。一部のがん処置（例えば、化学療法）は、白血球（感染との戦いを支援する）に影響を及ぼし得るため、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルの維持および免疫系の強化を支援することができる。また、コロニー刺激因子を使用して、骨髄移植後に、新しい骨髄が白血球を産生し始めるのを支援することができる。抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用することができるＣＳＦの代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）としても公知；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．））、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびＧＭ−ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン、およびオプレルベキン（組換えＩＬ−１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）。したがって、一実施形態では、ＡＤＣは、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体およびＣＳＦを含んでいてもよい。
【０４７８】
４．アルキル化剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、１つまたは複数のアルキル化剤にコンジュゲートされていてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。ＡＤＣに使用することができるアルキル化剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：スルホン酸アルキル、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｍｅ）、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、およびヒドラジン。
【０４７９】
４．ＤＮＡ損傷剤
一実施形態では、本明細書中に記載されている抗体およびその抗原結合性部分は１つまたは複数のＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされていてもよい。本明細書中で使用する用語「ＤＮＡ損傷剤」とは、ＤＮＡを損傷させることができ、当業者に周知である薬剤を指す（例えばＣｈｅｕｎｇ−Ｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２０（５）：  ６４８−６５９，  ２０１３を参照）。
【０４８０】
ＤＮＡ損傷剤はＤＮＡアルキル化剤を含む。ＤＮＡアルキル化剤とは、ＤＮＡのグアニン塩基にてアルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１）をＤＮＡに結合させる、抗新生物化合物のクラスである。ＡＤＣにおいて使用し得るＤＮＡアルキル化剤の例は、これらに限定されないが、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｍｅ）（例えば、アルトレタミンおよびチオテパ）、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード（例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、トリアジン（例えば、ダカルバジンおよびテモゾロミド）、ならびにヒドラジンを含む。
【０４８１】
ＤＮＡ損傷剤は、インドリノ−ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）も含む。ＩＧＮは、がん細胞に対して高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力（低ｐｍｏｌ／Ｌ範囲のＩＣ５０値）を有する細胞傷害性分子の化学クラスを表す。ＡＤＣの細胞傷害性ペイロードとして使用することができるＩＧＮ  ＤＮＡアルキル化剤の例は、Ｍｉｌｌｅｒら（２０１６年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１５巻（８号）に記載されている。Ｍｉｌｌｅｒらに記載されているＩＧＮ化合物は、ＤＮＡの副溝に結合し、その後、グアニン残基と分子中の２つのイミン官能基との共有結合反応が起こり、ＤＮＡの架橋がもたらされる。例示的なＩＧＮの構造は、下記に提供されている。
【化４】
2020527332.tif 000005
【０４８２】
一実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）またはピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ）も含み得る（例えば、Ｎ．  Ｖｅｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．”Ｐｙｒｉｄｉｎｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  （ＰＤＤｓ）：  Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＤＮＡ  ｍｏｎｏ−ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ＡＤＣ  ｐａｙｌｏａｄｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ”  ［抄録］．  Ｉｎ：  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １０９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；  ２０１８  Ａｐｒ  １４−１８；  Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （ＰＡ）：  ＡＡＣＲ；  ２０１８．  抄録番号７３６／３およびＳｔｅｆａｎｏ  Ｊ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｍｉｃｒｏ−  ａｎｄ  Ｍｉｄ−Ｓｃａｌｅ  Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｈｉｎｇｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  Ｔｈｉｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ．  Ｉｎ：  Ｄｕｃｒｙ  Ｌ．  （編）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ），  ｖｏｌ  １０４５．  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｔｏｔｏｗａ，  ＮＪ）を参照）。
【０４８３】
別の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはイニパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はルカパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はニラパリブである。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はイニパリブである。一実施形態では、薬剤はサポリン毒素である。
【０４８４】
５．抗血管新生剤
一態様では、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされている。抗血管新生剤は、新しい血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々な様式でその効果を発揮する。一部の実施形態では、こうした薬剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面にある特定の受容体に結合することにより血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのそのコグネイト受容体との相互作用を防止するある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦによる血管新生の開始を防止する。他の実施形態では、こうした薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面にある特定の受容体が一旦作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長が促進される。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが公知であるある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態では、こうした薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。しかしながら、他の実施形態では、こうした薬剤は、細胞成長を活性化および促進する特定の標的を無効にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。血管新生阻害特性は、多数の直接的および間接的阻害効果を有する３００よりも多くの物質で発見されている。
【０４８５】
ＡＤＣに使用することができる抗血管新生剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アンギオスタチン、ＡＢＸ  ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（エルビタックス、ＺＤ１８３９（イレッサ））、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンギオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２−９５６６およびフルオロウラシルまたはドキソルビシンと共に、カンスタチン、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉｏｚｏｌｅ）およびパクリタキセルと共に、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、アンギオザイム（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ネオバスタット、マリマスタット（ｍａｒｉｍｓｔａｔ）、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルと共に、ゲムシタビンおよびシスプラチンと共に、ならびにイリノテカンおよびシスプラチンと共に、ならびに放射線と共に、テコガラン、テモゾロミドおよびＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３およびタキソテールと共に、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦ  ｔｒａｐ、ｍＴＯＲ阻害剤（デホロリムス、エベロリムス（アフィニトール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびテムシロリムス（トーリセル、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（グリベック、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（イレッサ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（スプリセル、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（スーテント、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（タシグナ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（タイケルブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（ネクサバール、Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）。
【０４８６】
６．代謝拮抗剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗剤にコンジュゲートされていてもよい。代謝拮抗剤は、細胞内における正常物質に非常に類似したタイプの化学療法処置である。細胞が代謝拮抗剤を細胞代謝に組み込むと、結果は細胞に否定的であり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗剤は、それらが干渉する物質に従って分類される。下記でより詳細に記載されているように、ＡＤＣに使用することができる代謝拮抗剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、およびペントスタチン）。
【０４８７】
７．ホウ素含有剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされていてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するクラスのがん治療化合物を含む。ホウ素含有剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、ボロフィシン（ｂｏｒｏｐｈｙｃｉｎ）およびボルテゾミブ（ベルケイド、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
【０４８８】
８．化学保護剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされていてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性作用から身体を保護することを支援するクラスの化合物である。化学保護剤は、化学療法薬の毒性作用から健康な細胞を保護しつつ、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が処置されることを可能にするために、種々の化学療法と共に投与することができる。代表的な化学保護剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：シスプラチン、デクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外溢出を処置するために、および抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症を処置するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、ならびにイホスファミド（ｉｆｏｃｆａｍｉｄｅ）による化学療法処置中の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）。
【０４８９】
９．光活性治療剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされていてもよい。光活性治療剤としては、特定の波長の電磁放射線へ曝露すると処置細胞を死滅させるために配置することができる化合物が挙げられる。治療的に関連する化合物は、組織に浸透する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、化合物は、十分に活性化されると細胞または組織に毒性である光化学的効果をもたらすことが可能な無毒形態で投与される。他の好ましい実施形態では、こうした化合物は、がん性組織により保持され、正常組織からは容易に排出される。非限定的な例としては、種々のクロマゲン（ｃｈｒｏｍａｇｅｎ）および色素が挙げられる。
【０４９０】
１０．放射性核種剤（放射性同位体）
抗ＩＬ１ＲＡＰ１抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされていてもよい。放射性核種剤は、放射性崩壊を起こすことが可能である不安定な核により特徴付けられる薬剤を含む。放射性核種処置が成功する根拠は、放射性核種の十分な濃度およびがん細胞による放射性核種の長期保持に依存する。考慮するべき他の要因としては、放射性核種半減期、放射粒子のエネルギー、および放射粒子が移動することができる最大距離が挙げられる。好ましい実施形態では、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、および２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放射粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。例えば、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１  １、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍ、およびＩｒ−１９２。有用なベータ粒子放射核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１  １、Ａｃ−２２５、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３、およびＦｍ−２５５である。有用なアルファ粒子を放射する放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは、２，０００〜１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００〜８，０００ｋｅＶ、および最も好ましくは４，０００〜７，０００ｋｅＶである。有用なさらなる潜在的な放射性核種として、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ，１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどが挙げられる。
【０４９１】
１１．放射線増感剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされていてもよい。用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、細胞が電磁放射線に放射線増感される感度を増加させるために、および／または電磁放射線で処置可能な疾患の処置を促進するために、治療有効量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子であると定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線治療に対してより感受性にするが、典型的には、正常細胞に対する影響がはるかにより少ない薬剤である。したがって、放射線増感剤は、放射性同位体標識抗体またはＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の付加は、放射性同位体標識抗体または抗体断片のみによる処置と比較すると、有効性の増強をもたらすことができる。放射線増感剤は、Ｄ．  Ｍ．  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）に記載されている。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０４９２】
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射により活性化することができる。Ｘ線活性化放射線増感剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。あるいは、放射線増感剤は、光線力学治療（ＰＤＴ）を使用して活性化することができる。光線力学放射線増感剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオホルビドａ（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ  ａ）、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。
【０４９３】
１２．トポイソメラーゼ阻害剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩおよびＩＩ）の作用に干渉するように設計されている化学療法剤であり、同酵素は、触媒作用により、正常細胞周期中にＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を破壊および再接合することによりＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、カンプトテシンおよびその誘導体イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）ならびにトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例としては、これらに限定されないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｔｒｕｂｉｃｉｎ）、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、およびテニポシドが挙げられる。
【０４９４】
１３．チロシンキナーゼ阻害剤
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされていてもよい。チロシンキナーゼは、アミノ酸チロシンにリン酸基を結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を遮断することにより、腫瘍成長を阻害することができる。ＡＤＣに使用することができるチロシンキナーゼの例としては、これらに限定されないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
【０４９５】
１４．他の薬剤
ＡＤＣに使用することができる他の薬剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アブリン（例えば、アブリンＡ鎖）、アルファ毒素、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えば、ジフテリアＡ鎖、およびジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、モデシンＡ鎖、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ）、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（例えば、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに由来する））、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、サポリン、アルファ−サルシン、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ腸毒素−Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（エロキサチン、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１［ボルテゾミブまたはベルケイド］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（ゾリンザ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、およびパノビノスタット）、ＣＯＸ−２阻害剤、置換尿素、ヒートショックタンパク質阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンおよびその多数のアナログ）、副腎皮質抑制剤、およびトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅ）。（例えば、ＷＯ９３／２１２３２号を参照）。また、他の薬剤としては、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【０４９６】
抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用することができる薬物部分の上述の群は、薬物のある特定の例が、１つよりも多くのカテゴリーに見出される場合があり、例えば、アンサマイトシンは、有糸分裂阻害剤および抗腫瘍抗生物質の両方である点で、排他的ではないことが留意されるべきである。
【０４９７】
上記薬物部分の立体異性体はすべて、つまり、Ｄのキラル炭素におけるＲおよびＳ配置の任意の組合せは、本明細書での使用が企図される。
【０４９８】
また、上記薬剤（つまり、抗体にコンジュゲートされていない裸の薬剤）を、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体との併用療法に使用してもよい。一実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための併用療法において上述の薬剤のいずれかと共に使用され、その場合、薬剤は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣを対象に投与する前、投与と同時に、または投与した後で投与される。
【０４９９】
Ｂ．抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣ：例示的なリンカー
抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣは、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体および少なくとも１つの薬物を含み、抗体および少なくとも１つの薬物は、リンカーによりコンジュゲートされている。用語「リンカー」は、本明細書で使用される場合、二官能性または多官能性であり得、抗体を薬物部分に結合させるために使用される化学部分を指す。リンカーは、１つのコンジュゲート成分を含んでいてもよく、または複数の成分を含んでいてもよい。
【０５００】
例えば、リンカーは、例えば、抗体の活性部位の遮蔽を回避するための、またはＡＤＣの溶解度を向上させる、薬物連結を延長させる部分であるスペーサーを含んでいてもよい。リンカーの成分の他の例としては、ストレッチャー単位（ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ  ｕｎｉｔ）およびアミノ酸単位が挙げられる。
【０５０１】
薬物を抗体にコンジュゲートするためには、一般的には２つの方法：酵素的に非切断性のマレイミドまたは単純で切断可能なジスルフィドリンカーを介した還元された鎖間システインジスルフィドのアルキル化、および切断可能な線形アミノ酸によるリシンのアシル化が使用される。
【０５０２】
一態様では、リンカーは、抗体を薬物部分に共有結合で付着させる。ＡＤＣは、抗体および薬物に結合するための反応的官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有するリンカーを使用して調製される。例えば、抗体のシステインチオールまたはアミン、例えばＮ末端またはリシンなどのアミノ酸側鎖は、リンカーの官能基との結合を形成することができる。
【０５０３】
一態様では、リンカーは、抗体に存在する遊離システインと反応して、共有結合を形成することが可能な官能基を有する。そのような反応的官能基の非限定的な例としては、マレイミド、ハロアセトアミド、□−ハロアセチル、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルなどの活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、およびイソチオシアネートが挙げられる。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎら（２００４年）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５巻（４号）：７６５〜７７３頁の、７６６頁のコンジュゲーション方法を参照されたい。
【０５０４】
一部の実施形態では、リンカーは、抗体に存在する求電子基と反応することが可能な官能基を有する。例示的なそのような求電子基としては、これらに限定されないが、アルデヒド基およびケトンカルボニル基が挙げられる。一部の実施形態では、リンカーの反応的官能基のヘテロ原子は、抗体の求電子基と反応し、抗体単位との共有結合を形成することができる。非限定的で例示的なそのような反応的官能基としては、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが挙げられる。
【０５０５】
好適なリンカーとしては、例えば、切断可能なリンカーおよび非切断性リンカーが挙げられる。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的で例示的な切断可能なリンカーとしては、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、光解離性リンカー、またはジスルフィド含有リンカーが挙げられる（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２巻：１２７〜１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断に感受性である。好適な切断可能なリンカーとしては、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーが挙げられる。例示的な実施形態では、リンカーは、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）リンカーまたはフェニルアラニン−リジン（ｐｈｅ−ｌｙｓ）リンカーなどのジペプチドリンカーであってもよい。
【０５０６】
リンカーは、好ましくは、治療的に有効であるために十分な様式で細胞外では安定している。細胞内へのトランスポートまたは送達前、ＡＤＣは、好ましくは、安定的であり、無傷のままであり、つまり抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外部で安定的であるリンカーは、細胞の内部に入るとある効果的な速度で切断され得る。したがって、有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持する、（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にする、および（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害効果を維持する。
【０５０７】
一実施形態では、リンカーは、細胞内条件下で切断可能であり、リンカーの切断により、薬物は、細胞内環境で抗体から十分に放出されて、治療的に有効となる。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、つまり、ある特定のｐＨ値において加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性のリンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソームで加水分解可能な、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス−アコニット酸アミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３巻：６７〜１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６４巻：１４６５３〜１４６６１頁を参照。）そのようなリンカーは、血液中のｐＨ条件などの中性ｐＨ条件下では比較的安定しているが、ｐＨ５．５未満またはリソソームの近似ｐＨである５．０では不安定である。ある特定の実施形態では、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカーである（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合させたチオエーテルなど（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号を参照））。
【０５０８】
他の実施形態では、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野で公知であり、例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）、およびＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ、およびＳＭＰＴを使用して形成することができるものが挙げられる。（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ４７巻：５９２４〜５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ中（Ｃ．  Ｗ．  Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年。また、米国特許第４，８８０，９３５号を参照。）
【０５０９】
一部の実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）に存在する切断因子、例えば酵素により切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであってもよい。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、長さが少なくとも２アミノ酸、または長さが少なくとも３アミノ酸である。切断因子としては、カテプシンＢおよびＤならびにプラスミンを挙げることができ、それらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが公知である（例えば、ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３巻：６７〜１２３頁を参照）。ＩＬ１ＲＡＰ発現細胞に存在する酵素により切断可能なペプチジルリンカーが最も典型的である。そのようなリンカーの例は、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。この文献は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照。この文献には、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成が記載されている）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、薬剤が、コンジュゲートされると典型的には弱毒化され、コンジュゲートの血清安定性が、典型的には高いことである。
【０５１０】
他の実施形態では、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１５巻：１３８７〜９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、３巻（１０号）：１２９９〜１３０４頁）、または３’−Ｎ−アミドアナログ（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．  ３巻（１０号）：１３０５〜１２頁）である。
【０５１１】
さらに他の実施形態では、リンカー単位は、切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解により放出される。米国特許出願公開第２００５０２３８６４９号を参照されたい。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。非切断性リンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが、細胞外部では実質的にそのままであり、標的細胞表面のある特定の受容体と相互作用すると、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始（防止）するように設計することができる。
【０５１２】
一部の実施形態では、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えば、ＰＥＧ４Ｍａｌおよびスルホ−ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）トランスポーターまたは機能的に類似したトランスポーターを介して、耐性がん細胞から排出され得る程度を低減することができる。
【０５１３】
他の実施形態では、リンカーは、切断されると、細胞成長および／または細胞増殖を直接的または間接的に阻害するように機能する。例えば、一部の実施形態では、リンカーは、切断されると、挿入剤として機能することができ、それにより巨大分子の生合成（例えば、ＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、および／またはタンパク質合成）が阻害される。
【０５１４】
他の実施形態では、リンカーは、リンカー−薬物および／または薬物のみを近隣細胞に拡散させることにより、バイスタンダー殺滅（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ  ｋｉｌｌｉｎｇ）（近隣細胞の殺滅）を促進するように設計されている。他では、リンカーは、細胞内への内部移行を促進する。
【０５１５】
立体障害型ジスルフィドが存在すると、特定のジスルフィド結合の安定性が増加し、ＡＤＣの効力を増強することができる。したがって、一実施形態では、リンカーは、立体障害型ジスルフィド連結を含む。立体障害型ジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、この場合、環境は、典型的には同じ分子または化合物内にあり、ジスルフィド結合の還元を防止または少なくとも部分的に阻害する、原子の特定の空間的配置または配向性により特徴付けられる。したがって、かさ高い（または立体障害性の）化学部分および／またはかさ高いアミノ酸側鎖がジスルフィド結合の近位に存在することにより、ジスルフィド結合の還元をもたらすことになる潜在的な相互作用から、ジスルフィド結合が防止または少なくとも部分的に阻害される。
【０５１６】
注目すべきには、上述のリンカータイプは、相互に排他的ではない。例えば、一実施形態では、本明細書に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣに使用されるリンカーは、細胞内への内部移行を促進する非切断性リンカーである。
【０５１７】
一部の実施形態では、ＡＤＣは、下記式（式Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｎ      （Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有し、式中、Ａｂは、抗体、例えば抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体であり、（Ｌ−Ｄ）は、リンカー−薬物部分である。リンカー−薬物部分は、リンカーであるＬ−、および標的細胞、例えばＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞に対する、例えば、細胞増殖抑制活性、細胞傷害活性、またはそうでなければ治療活性を有する薬物部分である−Ｄで作製されており、ｎは、１から２０までの整数である。
【０５１８】
一部の実施形態では、ｎは、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２の範囲であるか、または１である。
【０５１９】
一部の実施形態では、−Ｄ部分は同じである。さらに別の実施形態では、−Ｄ部分は異なる。
【０５２０】
一部の実施形態では、リンカー成分は、「アミノ酸単位」を含む。一部のそのような実施形態では、アミノ酸単位は、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それにより、リソソーム酵素などの細胞内プロテアーゼに曝露されると、イムノコンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら、（２００３年）Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１巻：７７８〜７８４頁）。例示的なアミノ酸単位としては、これらに限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが挙げられる。例示的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ−ｐｈｅ）、フェニルアラニン−リシン（ｆｋまたはｐｈｅ−ｌｙｓ）、フェニルアラニン−ホモリシン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）、およびＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）およびグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が挙げられる。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基を含んでいてもよく、ならびに／または稀少アミノ酸および／もしくはシトルリンアミノ酸単位などの天然に存在しないアミノ酸アナログを設計し、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、もしくはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断を最適化することができる。
【０５２１】
一実施形態では、アミノ酸単位は、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）である。別の態様では、アミノ酸単位は、フェニルアラニン−リシン（つまりｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様では、アミノ酸単位は、Ｎ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の態様では、アミノ酸単位は、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソニペコチン酸（ｉｓｏｎｅｐｅｃｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）リシン、ベータ−アラニンリシン、グリシンセリンバリングルタミン、およびイソニペコチン酸である。
【０５２２】
ＡＤＣを生成するための別の手法は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性架橋剤の使用を含む。使用することができる架橋剤の例としては、以下のものが挙げられる：Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエートまたは非常に水溶性のアナログであるＮ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）、およびＮ−スルホスクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−メチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）、またはＮ−スルホスクシンイミジル４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））。抗体を、架橋剤Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ、またはＳＳＣＰＢで修飾してもよく、その後、チオール部分を含むわずかに過剰な特定の薬物と反応させて、ＡＤＣを優れた収率で得ることができる（米国特許第６，９１３，７４８号も参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０５２３】
一実施形態では、荷電リンカー（プロ荷電リンカー（ｐｒｏ−ｃｈａｒｇｅｄ  ｌｉｎｋｅｒ）とも呼ばれる）を使用して、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を薬物にコンジュゲートしてＡＤＣを形成する。荷電リンカーとしては、細胞プロセシング後に荷電されるリンカーが挙げられる。細胞によるプロセシング後に特定のＡＤＣのリンカーまたは薬物に荷電基（複数可）が存在することは、いくつかの利点を提供する：例えば、（ｉ）ＡＤＣがより大きな水溶解度を示すこと、（ｉｉ）水溶液中でより高い濃度にて作用する能力を有すること、（ｉｉｉ）１抗体当たりより多くの薬物分子を連結する能力を有し、潜在的により高い効力をもたらすこと、（ｉｖ）荷電コンジュゲート種が、標的細胞内に保持される可能性が高く、より高い効力をもたらすこと、および（ｖ）多剤耐性細胞の感度を向上させ、それにより荷電薬物種を細胞から搬出することができなくなること。一部の好適な荷電架橋剤またはプロ荷電架橋剤およびそれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１〜１０に示されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。好ましくは、荷電またはプロ荷電架橋剤は、特に、２〜２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの場合に、ＡＤＣの溶解度を有意に増加させるスルホネート、ホスフェート、カルボキシル、または第四級アミン置換基を含むものである。プロ荷電部分を含むリンカーから調製されるコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞内で代謝された後、１つまたは複数の荷電部分を産生することになる。
【０５２４】
上記の組成物および方法と共に使用することができるリンカーの追加の例としては、以下のものが挙げられる：バリン−シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６−ＯＨ）；Ｎ−メチル−バリンシトルリン；Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；およびＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（米国特許出願公開第２０１１／００７６２３２号も参照）。使用するための別のリンカーとしては、アビジン−ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン−ビオチン連結が挙げられ（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２、ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１、ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１、ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２、ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１、ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１、ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２、ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１、ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２、ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２、ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２、ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２、ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１、ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１、ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１、ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１、ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１、ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１、ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１、およびＥＰ７７６７１Ｂ１も参照のこと）、一部のそのようなリンカーは、ビオチニダーゼ切断に耐性である。使用することができる追加のリンカーとしては、コヒーシン−ドッケリン（ｃｏｈｅｓｉｏｎ−ｄｏｃｋｅｒｉｎ）含有ＡＤＣを提供するためのコヒーシン／ドッケリン対が挙げられる（ＰＣＴ公報ＷＯ２００８／０９７８６６号Ａ２、ＷＯ２００８／０９７８７０号Ａ２、ＷＯ２００８／１０３９４７号Ａ２、およびＷＯ２００８／１０３９５３号Ａ２を参照）。
【０５２５】
追加のリンカーは、非ペプチドポリマーを含んでいてもよい（例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカリド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−グリコール酸））、およびそれらの組合せが挙げられ、好ましいポリマーは、ポリエチレングリコールである）（ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。また、追加のリンカーは、ＷＯ２００４−０１０９５７号、米国特許出願公開第２００６００７４００８号、米国特許国際公開第２００５０２３８６４９号、および米国特許出願公開第２００６００２４３１７号に記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０５２６】
メイタンシノイドを含むＡＤＣの場合、メイタンシノイドの多数の位置が、連結部分を化学的に連結する位置としての役目を果たすことができる。一実施形態では、反応性化学基を含む連結部分を含むメイタンシノイドは、連結部分がジスルフィド結合を含み化学反応性基がＮ−スクシンイミジルエステルまたはＮ−スルホスクシンイミジルエステルを含むマイタンシノールのＣ−３エステルおよびそのアナログである。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されているＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されているＣ−１５位、およびヒドロキシ基を有するＣ−２０位は、すべて有用である。連結部分は、最も好ましくは、マイタンシノールのＣ−３位に連結されている。
【０５２７】
リンカーを介した薬物と抗体とのコンジュゲーションは、当技術分野で公知である任意の技法により達成することができる。多くの異なる反応が、薬物およびリンカーを抗体に共有結合で付着させるために使用可能である。これは、リシンのアミン基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基および芳香族アミノ酸の種々の部分を含む、抗体のアミノ酸残基の反応により達成することができる。共有結合による付着の最も一般に使用される非特異的方法の１つは、化合物のカルボキシ（またはアミノ）基を抗体のアミノ（またはカルボキシ）基に連結するカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒドまたはイミドエステルなどの二官能性薬剤が、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結するために使用されている。シッフ塩基反応も、薬物を抗体に結合するために使用可能である。この方法は、グリコール基またはヒドロキシ基を含む薬物を過ヨウ素酸酸化させ、それによりアルデヒドを形成し、その後それを結合剤と反応させることを含む。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成により生じる。また、イソチオシアネートを、薬物を共有結合で抗体に付着させるためのカップリング剤として使用することができる。他の技法が、当業者に公知であり、本開示の範囲内である。
【０５２８】
ある特定の実施形態では、リンカーの前駆体である中間体を、適切な条件下で薬物と反応させる。ある特定の実施形態では、薬物または中間体にある反応基が使用される。その後、薬物と中間体との反応の産物、すなわち誘導体化薬物を、適切な条件下で抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体と反応させる。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性スペーサー単位の合成および構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号、および第２００５０００９７５１号に記載されている。これらの文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５２９】
ＡＤＣの安定性は、質量分析法、ＨＰＬＣ、および分離／解析技法ＬＣ／ＭＳなどの標準的解析技法により測定することができる。
【０５３０】
ＩＶ．抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体および抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡＤＣの使用
好ましくは、抗体および抗体部分（およびＡＤＣ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの両方でヒトＩＬ１ＲＡＰ活性を中和することが可能である。したがって、そのような抗体および抗体部分を使用して、ヒト対象においてまたは本明細書に開示された抗体と交差反応するＩＬ１ＲＡＰを有する他の哺乳動物対象において、例えば、ｈＩＬ１ＲＡＰを含有する細胞培養物におけるｈＩＬ１ＲＡＰ活性を阻害することができる。一実施形態では、本開示は、ｈＩＬ１ＲＡＰ活性が阻害されるように、ｈＩＬ１ＲＡＰを抗体または抗体部分と接触させることを含む、ｈＩＬ１ＲＡＰ活性を阻害するための方法を提供する。例えば、ｈＩＬ１ＲＡＰを含有する、または含有する疑いがある細胞培養物において、抗体または抗体部分を培養培地に加えて、培養物におけるｈＩＬ１ＲＡＰ活性を阻害することができる。
【０５３１】
別の実施形態では、対象において、有利には、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ＮＳＣＬＣ、もしくは卵巣がんなどのがん、またはＩＬ１ＲＡＰ活性が有害である障害に罹患している対象から、ｈＩＬ１ＲＡＰ活性を減少させるための方法が本明細書中に開示されている。本開示は、そのような疾患または障害に罹患している対象におけるＩＬ１ＲＡＰ活性を減少させるための方法であって、対象におけるＩＬ１ＲＡＰ活性が低減するように、対象に本開示の抗体または抗体部分を投与することを含む方法を提供する。
【０５３２】
好ましくは、ＩＬ１ＲＡＰはヒトＩＬ１ＲＡＰであり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本開示の抗体が結合することが可能である、ＩＬ１ＲＡＰを発現する哺乳動物であってもよい。またさらに、対象は、（例えば、ＩＬ１ＲＡＰの投与によりまたはＩＬ１ＲＡＰ導入遺伝子の発現により）ＩＬ１ＲＡＰが導入されている、哺乳動物であってもよい。本開示の抗体は、ヒト対象に、治療目的のため投与することができる。そのうえ、本開示の抗体は、抗体が、獣医学的目的のためまたはヒト疾患の動物モデルとして結合することが可能である、ＩＬ１ＲＡＰを発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、そのような動物モデルは、本開示の抗体およびＡＤＣの治療上の有効性を評価するのに有用であり得る（例えば、投与量、効力および投与の時間経過の試験）。
【０５３３】
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１ＲＡＰ活性が有害である障害」という用語は、障害に罹患している対象におけるＩＬ１ＲＡＰの存在が、障害の病態生理または障害の悪化に寄与する因子のいずれかの原因であるまたは原因である疑いがあることが示されている、疾患および他の障害を含むことが意図される。したがって、ＩＬ１ＲＡＰ活性が有害である障害は、ＩＬ１ＲＡＰ活性の減少が障害の症状および／または進行を軽減すると予想される障害である。そのような障害は、例えば、上記のような抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を使用して検出することができる、障害に罹患している対象の生物学的な細胞、流体または組織中のＩＬ１ＲＡＰの濃度の増加（例えば、対象の腫瘍、血清、血漿、滑液などにおけるＩＬ１ＲＡＰの濃度の増加）により証拠づけられ得る。
【０５３４】
抗体またはその抗原結合断片で処置することができる障害の非限定的な例は、以下で論じられる障害を含む。例えば、適切な障害は、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ＮＳＣＬＣ、または卵巣がんを限定せずに含む種々のがんを含む。
【０５３５】
本明細書に開示の組成物および方法を使用して処置され得るがんの他の例としては、これらに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。そのようながんのより特定の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：乳がん（ルミナールＡ、ＴＮＢＣ、腺管）、前立腺がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺がんまたは扁平上皮頭頸部がん）、神経内分泌腫瘍、尿路上皮がん、外陰がん、中皮腫、肝臓がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣の癌、外陰の癌、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、アスベストにより誘発されるものを含む環境的に誘発されるがん、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液悪性疾患、および前記がんの任意の組合せ、ＰＶＮＳ、急性骨髄性白血病、副腎皮質（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏ）癌、膀胱尿路上皮癌（ｌａｄｄｅｒ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、頚部扁平上皮癌、頚管内腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多形性神経膠芽腫、慢性リンパ球性白血病、脳低悪性度神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、肺腺癌、大扁平上皮癌（ｌａｒｇｅ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、皮膚黒色腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃がん、軟部組織肉腫、精巣胚細胞がん、胸腺腫、甲状腺癌、子宮体内膜癌、子宮癌肉腫、腎臓腎明細胞癌、および腎臓腎乳頭細胞癌。また、本発明は、転移がんの処置に適用可能である。
【０５３６】
一実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、ＩＬ１ＲＡＰを過剰発現するまたはＩＬ１ＲＡＰ陽性である固形腫瘍、例えば、原発性腫瘍を処置する、例えば、固形腫瘍の成長を阻害するまたはそのサイズを減少させるために使用される。別の実施形態では、本明細書中に開示されている抗体およびＡＤＣを使用して、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ＮＳＣＬＣ、または卵巣がんを処置する。本明細書中に記載されている疾患および障害は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣ、およびそのような抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣを含む医薬組成物によって処置し得る。
【０５３７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体およびＡＤＣは、上昇したレベルのＩＬ１ＲＡＰを呈する可能性がある進行したがん（固形腫瘍型を含む）を処置するために、それを必要とする対象に投与される。
【０５３８】
ある特定の実施形態では、本開示は、固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少されるように、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。
【０５３９】
さらなる実施形態では、固形腫瘍は、ＩＬ１ＲＡＰ発現固形腫瘍である。さらなる実施形態では、固形腫瘍は、原発性腫瘍である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、がんを有する対象に、単独で、または追加の薬剤、例えば、放射線および／または化学療法、または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。
【０５４０】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＩＬ１ＲＡＰ発現またはＩＬ１ＲＡＰ陽性腫瘍と同定された固形腫瘍を有する対象における固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少されるように、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。さらなる実施形態では、固形腫瘍は、原発性腫瘍である。
【０５４１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＩＬ１ＲＡＰを発現していないと同定された固形腫瘍、またはＩＬ１ＲＡＰ陰性腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害するまたは減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害されるまたは減少するように、本明細書中に記載されている抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。さらなる実施形態では、固形腫瘍は原発性腫瘍である。
【０５４２】
ＩＬ１ＲＡＰ発現腫瘍を同定するための方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡ承認試験および検証アッセイを含む。例えば、これらのアッセイは、ＩＬ１ＲＡＰ遺伝子および／またはｃＤＮＡに対して特異的なプライマーを使用し、ＩＬ１ＲＡＰ遺伝子／ｃＤＮＡ、またはその部分の増幅をもたらし得る。増幅されたＰＣＲ産物は、その後、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準方法を使用するゲル電気泳動により解析され得る。そのような試験を使用して、本明細書に記載される方法および組成物で処置され得る腫瘍を同定することができる。
【０５４３】
別の態様では、本出願は、対象において、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害を処置する（例えば、治癒させる、抑制する、緩和する、その開始を遅延させるもしくは予防する、またはその回帰もしくは再発を予防する）または予防する方法を特徴とする。方法は、対象に、ＩＬ１ＲＡＰ結合剤（特にアンタゴニスト）、例えば、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片を、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害を処置するまたは予防するのに十分な量で投与することを含む。ＩＬ１ＲＡＰアンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片は、対象に、単独で、または本明細書に記載される他の治療モダリティと組み合わせて投与することができる。
【０５４４】
一部の実施形態では、本発明の方法において使用する抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片は、ヒトもしくはヒト化抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片である。
【０５４５】
別の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体が腫瘍成長を阻害するまたは腫瘍サイズを低下させるために必要ではない。したがって、一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性部分は、エフェクター機能を欠くアイソタイプ（例えばヒトＩｇＧ４）を含む。
【０５４６】
抗体もしくはＡＤＣ、またはその抗原結合部分は、そのような疾患を処置するために、単独で、または組み合わせて使用することができる。抗体またはその抗原結合部分が、単独で、または追加の薬剤、例えば、治療剤と組み合わせて使用することができ、前記追加の薬剤は、その意図される目的のために、当業者により選択されることを理解すべきである。例えば、追加の薬剤は、抗体により処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野で認識されている治療剤であってもよい。追加の薬剤はまた、有益な特性を治療組成物に与える薬剤、例えば、組成物の粘性に影響する薬剤であってもよい。
【０５４７】
本開示内に含まれるべき組合せが、それらの意図される目的に有用な組合せであることがさらに理解されるべきである。以下に記載される薬剤は、例示を目的とするものであり、限定されることは意図されない。本開示の一部である組合せは、本開示の抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の薬剤であってもよい。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を実施することができるような組合せである場合、この組合せは、１つを超える追加の薬剤、例えば、２つまたは３つの追加の薬剤も含むことができる。
【０５４８】
併用療法は、本明細書にさらに記載される、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、１つまたは複数のサイトカインおよび成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば、全身性抗炎症剤）、抗線維症剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、代謝阻害剤、酵素阻害剤、および／または細胞傷害剤もしくは細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、または放射線増感剤と共に製剤化される、および／または、それと共投与される、１つまたは複数のＩＬ１ＲＡＰアンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片を含んでもよい。
【０５４９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体は、抗がん剤または抗新生物剤と組み合わせて使用される。「抗がん剤」および「抗新生物剤」という用語は、悪性腫瘍、例えば、がん性成長を処置するために使用される薬物を指す。一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、がんを処置するための１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗体または小分子免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても公知である）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、４−１ＢＢ、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ１６６、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ１、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＬＡＩＲ１、ＴＲＥＭ２、ＬＩＬＲＢ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ３、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン様構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＳＩＲＰＡ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ４７、ＳＩＲＰＡ、ＴＩＧＨＴ、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、またはそれらの任意の組合せの阻害剤（例えば、抗体）である。
【０５５０】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−１抗体療法、例えば、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）、およびＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（アテゾリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）であるが、これらに限定されない。
【０５５１】
他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イサツキシマブ（Ｓａｎｏｆｉ）、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ、Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／ＳおよびＪａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＯＲ２０２（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、ならびにＴｕｓｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．の抗ＣＤ３８モノクローナル抗体などの抗ＣＤ３８抗体療法である。
【０５５２】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は現在臨床試験中である抗体または小分子であり、例えば、ＩＤＯに対する抗体（エパカドスタットおよびインドキシモドおよびＢＭＳ−９８６２０５）、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７（ウトミルマブおよびウレルマブ）、ＫＩＲ（リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｌｍａｂ））、ＣＤ４０（ＣＰ−８７０、８９３）、ＣＤ２７（バリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ））、ＬＡＧ−３（レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｉｌｉｍａｂ））、ＭＨＣＩＩ（エフチラギモド（Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ）アルファ）を含む。
【０５５３】
一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、１つのチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４、ＣＤ３８、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−１抗体と組み合わせて投与する。他の実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、１つよりも多くのチェックポイント阻害剤と組み合わせて、例えば、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体もしくはＡＤＣを抗ＣＤ３８抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて、または本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体もしくはＡＤＣを抗ＣＤ３８抗体および抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与する。
【０５５４】
薬物療法は、単独で、または他の処置、例えば、化学療法、手術もしくは放射線療法と組み合わせて使用され得る。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に応じた、がん処置に使用され得る。例えば、乳がんは、エストロゲンにより一般に刺激され、性ホルモンを不活化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、雄の性ホルモンであるアンドロゲンを不活化する薬物で処置され得る。
【０５５５】
本明細書では、患者において、がん、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む肺がん、および卵巣がん、またはＩＬ１ＲＡＰ活性が有害である障害を処置する方法であって、患者に本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体、またはその断片、またはＡＤＣを投与することを含む方法を提供し、併用療法は対象において相乗効果、例えば治療的相乗効果を示す。本明細書中で使用する「相乗効果」または「治療的相乗効果」とは、治療剤の組合せを用いた患者の処置が、組合せのそれぞれの個々の構成要素をその至適用量で使用することによって達成される結果よりも、治療上優れた結果を現させる現象を指す（Ｃｏｒｂｅｔｔ，  Ｔ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ６６：１１８７  （１９８２））。例えば、治療上優れた結果とは、患者が、ａ）組合せの個々の構成要素を、それぞれ組合せと同じ用量でそれぞれ単独療法として投与した場合と等しいもしくはそれより高い治療上の利益を受けつつ、より少ない有害事象の発生率を示す結果、または、ｂ）個々の成分として投与した場合と同じ用量で、それぞれの構成要素を組合せにおいて投与した場合に、組合せのそれぞれの個々の構成要素を用いた処置の場合よりも高い治療上の利益を受けつつ、用量規制毒性を示さない結果である。
【０５５６】
特定の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、単独で、またはＩＬ１ＲＡＰ活性に関連する疾患を処置する抗体と併せてまたは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。そのような抗がん剤は、例えば、当分野で周知の１つもしくは複数の薬剤（例えば、細胞毒、ゲムシタビン、カルボプラチン、および５−Ｆｕなどの化学療法剤、小分子、ならびに放射線）または上述の１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む。一実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤は、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））および／または白金化学療法、例えば、シスプラチンもしくはカルボプラチンである（例えばＧａｎｄｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＤＯＩ：  １０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１８０１００５，  Ａｐｒｉｌ  １６，  ２０１８を参照）。
【０５５７】
抗がん剤の他の例は、Ｐａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｗｙｅｔｈ）、Ｃａｍｐａｔｈ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（ＩＤＥＣおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ  ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣと組み合わせて投与することができる抗がん剤の例は、本開示のセクションＩＩＩ（Ａ）に上記している薬剤のうちの任意の１つまたは複数を含む。
【０５５８】
一実施形態では、本発明の抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、対象においてＴ調節細胞を低下させるおよび／またはエフェクターＴ細胞：Ｔ調節細胞の比を増加させることができる１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与する（例えばＥｒｉｋｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４：２８２を参照）。一実施形態では、化合物は例えばゲムシタビンである。
【０５５９】
別の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、ＭＤＳＣまたはマクロファージの活性または集団を阻害することを含め、腫瘍微小環境を調節する抗がん剤、例えば、ＣＳＦ−１Ｒ抗体、オールトランス型レチノイン酸、ゲムシタビン、ＣＯＸ２阻害剤（ＳＣ５８２３６）、アミノビホスホネート、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（シルデナフィルおよびタダラフィル）、ＫＩＴ特異的抗体、ニトロアスピリン、チテルペノイド（ｔｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐ、ＶＥＧＦ特異的抗体（例えばＡｖａｓｔｉｎ）、ドキソルビシン  シクロホスファミド、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト（例えばＳ−２６５６１０）およびＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ３１００）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばスニチニブ）、ならびにＰＲＯＫ２特異的抗体などと組み合わせて投与することができる（Ｖ．  Ｂｒｏｎｔｅ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ，  Ｍｙｅｌｏｉｄ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｃｅｌｌｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｐｏｓｔｅｒを参照、ｗｗｗ．Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ．ｃｏｍから利用可能）。
【０５６０】
別の実施形態では、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、これらに限定されないが、アンジオスタチン、ＡＢＸ  ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ  ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（ｔａｒｃｅｖａ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ  １２−９５６６およびフルオロウラシルまたはドキソルビシンと共に、カンスタチン、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｏｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉｏｚｏｌｅ）およびパクリタキセルと共に、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ｖｉｔａｘｉｎ、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、アンジオザイム（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、マリマスタット（ｍａｒｉｍｓｔａｔ）、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルと共に、ゲムシタビンとシスプラチンと共に、およびイリノテカンとシスプラチンと共に、ならびに放射線と共に、テコガラン、テモゾロミドおよびＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３およびｔａｘｏｔｅｒｅと共に、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦ  ｔｒａｐ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）などの、腫瘍血管新生（ａｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）をモジュレートする抗がん剤と組み合わせて投与することができる。
【０５６１】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分またはＡＤＣは、ＩＬ−６および／またはインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）と組み合わせて投与する。例えば、ＩＬ−６および／またはＩＦＮ−γは、抗体もしくはその抗原結合性部分またはＡＤＣの前に投与し得る。
【０５６２】
別の実施形態では、抗体もしくはその抗原結合性部分またはＡＤＣは、ＤＮＡアルキレーター（例えばシスプラチン）および／またはＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与する。
【０５６３】
他の抗がん剤は、その内容が、これにより参照により組み込まれる、米国特許第７，５９８，０２８号および国際公開ＷＯ２００８／１００６２４号に開示されているものを含むが、これらに限定されない。１つまたは複数の抗がん剤は、抗体またはその抗原結合部分の投与と同時に、または投与前または投与後のいずれかに投与されてもよい。
【０５６４】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、それを必要とする対象を処置するためのＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１３／０３０３５０９、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照されたい）との併用療法に使用することができる。ＮＡＭＰＴ（プレＢ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）およびビスファチンとしても公知である）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤをサルベージする２つの経路のうちの１つにおける律速酵素である。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体およびＡＤＣは、対象におけるがんの処置のためＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０５６５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性代謝産物であるＳＮ−３８との併用療法に使用することができる。
【０５６６】
医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の抗体または抗体部分を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量および期間において有効な量を指す。抗体または抗体部分の治療有効量は、当業者により決定することができ、因子、例えば、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに抗体または抗体部分が個体において所望の反応を引き出す能力に従って変動し得る。治療有効量はまた、抗体または抗体部分の任意の毒性または有害な効果を治療上の有益な効果が上回るものである。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投薬量および期間において有効な量を指す。典型的には、予防用量は疾患の前または早期に対象において使用されるので、予防有効量は治療有効量より少なくなる。
【０５６７】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が時間をかけて投与されてもよくまたは用量は治療状況の緊急性によって示されるように釣り合うように低減もしくは増加させてもよい。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投薬単位形態は、処置される哺乳動物対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を産生するように計算された活性化合物の所定の量を含有する。投薬単位形態についての規格は、個体における感受性を処置するための、（ａ）活性化合物のユニークな特徴および達成される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）このような活性化合物の調合の分野に固有の制限により規定され、それに直接的に依存する。
【０５６８】
治療または予防有効量のＡＤＣ、抗体または抗体部分についての例示的な、非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投薬量値が、軽減される状態のタイプおよび重症度により様々であり得ることに注意すべきである。任意の特定の対象に対して、特定の投薬量レジメンが、個体の必要性、および組成物を投与する者、または投与を監督する者の専門家としての判断に従って、経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に記載される投薬量範囲が、単なる例示であり、請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されないことがさらに理解されるべきである。
【０５６９】
別の態様では、本出願は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試料（例えば、生体試料、例えば、血清、血漿、組織、生検）中のＩＬ１ＲＡＰの存在を検出するための方法を提供する。主題の方法を使用して、障害、例えば、がんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料または対照試料を、本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片と接触させること；および（ｉｉ）抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片と試料または対照試料との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料と比べた、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＩＬ１ＲＡＰの存在を示す。
【０５７０】
それらのヒトＩＬ１ＲＡＰに結合する能力を考慮すると、抗ヒトＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその部分（および、そのＡＤＣ）を使用して、従来のイムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または組織に対する免疫組織化学を使用して、ヒトＩＬ１ＲＡＰ（例えば、生体試料、例えば、血清または血漿中の）を検出することができる。一態様では、本開示は、生体試料中のヒトＩＬ１ＲＡＰを検出するための方法であって、生体試料を抗体または抗体部分と接触させること、およびヒトＩＬ１ＲＡＰに結合した抗体（または抗体部分）または非結合抗体（または抗体部分）を検出し、それによって生体試料中のヒトＩＬ１ＲＡＰを検出することを含む方法を提供する。抗体は、結合または非結合抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的または間接的に標識される。適切な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料を含む。適切な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含む；適切な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンを含む；適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含む；発光材料の例は、ルミノールを含む；および適切な放射性材料の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍを含む。
【０５７１】
抗体を標識することの代替として、ヒトＩＬ１ＲＡＰは、検出可能な物質で標識されたｒｈＩＬ１ＲＡＰ標準および非標識抗ヒトＩＬ１ＲＡＰ抗体を利用する競合イムノアッセイにより、生体液（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ）中でアッセイすることができる。このアッセイでは、生体試料、標識ｒｈＩＬ１ＲＡＰ標準および抗ヒトＩＬ１ＲＡＰ抗体が組み合わされ、非標識抗体に結合する標識ｒｈＩＬ１ＲＡＰ標準の量が決定される。生体試料中のヒトＩＬ１ＲＡＰの量は、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体に結合する標識ｒｈＩＬ１ＲＡＰ標準の量に逆比例する。同様に、ヒトＩＬ１ＲＡＰは、検出可能な物質で標識されたｒｈＩＬ１ＲＡＰ標準および非標識抗ヒトＩＬ１ＲＡＰ抗体を利用する競合イムノアッセイにより、生体液中でアッセイすることもできる。
【０５７２】
さらに別の態様では、本出願は、ｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、対象におけるｉｎ  ｖｉｖｏイメージング）でのＩＬ１ＲＡＰの存在を検出するための方法を提供する。主題の方法を使用して、障害、例えば、ＩＬ１ＲＡＰ関連障害を診断することができる。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体またはその断片を、対象または対照の対象に、抗体または断片とＩＬ１ＲＡＰとの結合を可能にする条件下で投与すること；および（ｉｉ）抗体または断片とＩＬ１ＲＡＰとの間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照の対象と比べた、対象における複合体の形成における統計的に有意な変化が、ＩＬ１ＲＡＰの存在を示す。
【０５７３】
Ｖ．医薬組成物
本開示は、抗体、またはその抗原結合部分、またはＡＤＣおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。抗体またはＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出、またはモニタリング、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和、および／あるいは研究における使用のためのものである。特定の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ１ＲＡＰ活性が有害である障害を処置するための抗体またはＡＤＣ以外の、１つまたは複数の抗体またはＡＤＣおよび１つまたは複数の予防剤または治療剤を含む。好ましくは、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防、処置、管理、または緩和に有用であることが公知の、またはそれに使用されているもしくは現在使用されている予防剤または治療剤である。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。
【０５７４】
抗体および抗体部分またはＡＤＣは、対象への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。典型的には、医薬組成物は、抗体または抗体部分および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性の、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つまたは複数、およびそれらの組合せを含む。多くの場合、組成物に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体または抗体部分またはＡＤＣの貯蔵寿命または有効性を増強する、微量の補助的な物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤またはバッファをさらに含み得る。
【０５７５】
例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、抗体または抗体断片を発現することが可能である組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、ＷｕおよびＷｕ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６２巻：４４２９〜４４３２頁（１９８７年）を参照されたい）、レトロウイルスまたは他のベクターなどとの一部としての核酸の構築など、様々な送達システムが公知であり、それらを使用して、障害またはその１つもしくは複数の症状を予防、管理、処置、または緩和するのに有用な、１つもしくは複数の抗体もしくはＡＤＣまたは１つもしくは複数の抗体および予防剤もしくは治療剤の組合せを投与することができる。予防剤または治療剤を投与する方法は、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与、および粘膜投与（例えば、鼻腔内および経口経路）を含むが、これらに限定されない。その上、例えば、吸入器またはネブライザー、およびエアゾール剤を含む製剤の使用により、肺投与を利用することができる。例えば、それらの各々が参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、および同第４，８８０，０７８号；ならびにＰＣＴ公報第ＷＯ９２／１９２４４号、同第ＷＯ９７／３２５７２号、同第ＷＯ９７／４４０１３号、同第ＷＯ９８／３１３４６号、および同第ＷＯ９９／６６９０３号を参照されたい。一実施形態では、抗体、併用療法、または組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態では、予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺、または皮下に投与される。予防剤または治療剤は、任意の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内膜を介する吸収（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）によって投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身性または局所性であってもよい。
【０５７６】
特定の実施形態では、処置を必要とする領域に局所的に予防剤または治療剤を投与することが望ましい場合がある；これは、例えば、限定ではなく、局所注入によって、注射によって、または埋込物（ｉｍｐｌａｎｔ）によって達成され得、また前記埋込物は、膜およびマトリックス、例えば、サイラスティック膜、ポリマー、線維性マトリックス（例えば、Ｔｉｓｓｕｅｌ（登録商標））、またはコラーゲンマトリックスを含む多孔性または非多孔性材料のものである。一実施形態では、有効量の１つまたは複数の抗体アンタゴニストは、障害またはその症状を予防する、処置する、管理する、および／または緩和するために、対象に対して患部に局所的に投与される。別の実施形態では、有効量の１つまたは複数の抗体は、障害またはその１つもしくは複数の症状を予防する、処置する、管理する、および／または緩和するために、抗体以外の有効量の１つまたは複数の療法（例えば、１つまたは複数の予防剤または治療剤）と組み合わせて、対象の患部に局所的に投与される。
【０５７７】
医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性があるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば、吸入）、経皮（例えば、局所的）、経粘膜、および直腸投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適応させた医薬組成物としてのルーチン手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤および注射の部位の疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。
【０５７８】
本開示の方法が経口投与を含む場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ジェルキャップ、液剤、懸濁剤などの形態で経口的に製剤化することができる。錠剤またはカプセル剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来の手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、これらに限定されないが、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとってもよく、または、それらを、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル（ｏｉｌｙ  ｅｓｔｅｒ）、エチルアルコール、または分別植物油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｏｉｌ））；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いる従来の手段により調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も含んでもよい。経口投与のための調製物は、予防剤または治療剤（複数可）の緩徐放出、制御放出、または持続性放出のため適切に製剤化されてもよい。
【０５７９】
方法は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続注入による）、非経口投与のために製剤化された組成物の投与を含み得る。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような形態をとってもよい、また、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌したパイロジェンが存在しない水）で構成するための粉末形態であってもよい。
【０５８０】
一般に、組成物の成分は別々または単位剤形中で一緒に混合するかのいずれかで、例えば、乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密シール容器中において、供給される。投与の様式が注入である場合、組成物は、無菌の医薬品グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルに分配することができる。投与の様式が注射による場合、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されてもよく、投与に先立って成分が混合され得る。
【０５８１】
特に、本開示は、１つまたは複数の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物が、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの気密シール容器中に包装されることを提供する。一実施形態では、１つまたは複数の予防剤もしくは治療剤、または医薬組成物は、気密シール容器に、乾燥滅菌凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、復元されて（例えば、水または食塩水を用いて）、対象への投与に適した濃度にされてもよい。抗体および抗体部分またはＡＤＣは、当技術分野において公知の種々の方法により投与することができ、多くの治療適用があるが、好ましい投与の経路／様式は、皮下注射、静脈内注射または注入である。当業者により理解されるように、投与の経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々である。ある特定の実施形態では、活性化合物は、急速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製されてもよく、例えば、埋込物、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤である。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸など、生分解性、生体適合性のポリマーを使用できる。そのような製剤の調製のための多くの方法は、特許を受けているまたは一般に当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。
【０５８２】
本明細書に記載される本発明の方法の他の適切な修飾および適応が、自明であり、本発明の範囲または本明細書に開示される実施形態から逸脱することなく、適切な均等物を使用してなし得ることは、当業者に容易に明らかである。本発明をここで詳細に記載したが、同じものが説明のみの目的のために含まれ、限定することが意図されていない、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。
【実施例】
【０５８３】
（実施例１）
ＩＬ１ＲＡＰは白血病細胞系中で発現される
以下の実験を行って、白血病細胞系におけるＩＬ１ＲＡＰタンパク質発現を決定した。
【０５８４】
方法
組織培養および細胞系
ヒト白血病細胞系ＥＯＬ１、Ｍｏｎｏｍａｃ  ６、ＯＣＩ／ＡＭＬ１、ＫＧ−１、およびＫａｒｐａｓ２９９をＤＳＭＺから入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。
【０５８５】
フローサイトメトリー
フローサイトメトリーのための染色は、０．５％ＢＳＡを含む１×冷ＰＢＳ中で行った。一次抗体（１ｕｇ／ｍｌ）を生細胞と共に氷上で３０分間インキュベートし、手短に洗浄した後、細胞を１：１０００のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｒｏ（登録商標）４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ二次抗体（＃４４０８、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と共にインキュベートした。データ取得はＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）フローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）で行い、ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）ソフトウェアで解析した。
【０５８６】
結果
マウスモノクローナル抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体（ＭＡＢ６７６、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、白血病細胞系のパネルをそのＩＬ１ＲＡＰ表面発現について検査した。急性骨髄性白血病細胞系ＥＯＬ１、Ｍｏｎｏｍａｃ  ６、ＯＣＩ／ＡＭＬ１、およびＫＧ−１、ならびにＴ細胞白血病細胞系Ｋａｒｐａｓ２９９についてフローサイトメトリー解析を行った。豊富なＩＬ１ＲＡＰ表面発現が、試験したすべての細胞系において観察された（図１を参照）。
【０５８７】
（実施例２）
ＩＬ１ＲＡＰ細胞外ドメインに対するヒトモノクローナル抗体の生成
以下の実験を行って、ＩＬ１ＲＡＰ（配列番号２８６）の細胞外ドメイン（ＩＬ１ＲＡＰ−ＥＣＤ）に対する完全ヒト抗体を生成した。
【０５８８】
方法
ヒト化マウスにおける免疫
モノクローナル抗体は、組換えヒトＩＬ１ＲＡＰ−ＥＣＤまたはＣ末端にＭＹＣ−ＤＤＫをタグ付けした全長ヒトＩＬ１ＲＡＰを発現する２９３Ｔ細胞のどちらかを用いて免疫することによって得た。トランスジェニックマウスを、ヒト免疫グロブリン可変領域を産生する能力を有するように操作した。マウスに５ラウンドの組換えタンパク質または細胞のどちらかを腹腔内注射（ＩＰ）によって与え、１カ月間休ませた。その後、脾臓を全長ＩＬ１ＲＡＰまたはＩＬ１ＲＡＰの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）組換えタンパク質を発現するウサギ脾細胞と融合させる４日前および２日前に、マウスをブーストした。ヒトＩＬ１ＲＡＰ−ＥＣＤ組換えタンパク質をＥＢＮＡ２９３細胞によって発現させ、精製した。
【０５８９】
それぞれのハイブリドーマについて、それぞれの可変ドメインを、ＲＴ−ＰＣＲによって、適切な定常領域を提供する発現ベクター内にクローニングした。それぞれのクローニングの４つのプラスミド単離物をサンガーシーケンシングに供した。解析後、ユニークな組換え重鎖をユニークな組換え軽鎖と対にした。これらのプラスミド対を、２４ウェルプレート中でＣＨＯ細胞内にトランスフェクトした。８から１２日後、各対からの馴化培地を、ＩＬ１−ＲＡＰとの結合についてＦＬＯＷ（商標）またはＯｃｔｅｔ（商標）によってスクリーニングした。
【０５９０】
組換えＩＬ１ＲＡＰのクローニング
ヒト、ラット、マウスＩＬ１ＲＡＰのｃＤＮＡをＯｒｉｇｅｎｅから購入した（ＲＣ２１１９７０、ＲＲ２１３０３２、ＭＲ２２３７２９、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）。コードされるタンパク質はＧｅｎＢａｎｋ  ＩＬ１ＲＡＰ＿ＨＵＭＡＮと１００％アラインする。Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓのＩＬ１ＲＡＰ  ｃＤＮＡはＧｅｎ９から合成した（ＣＳＴ−３５８５３、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）。
【０５９１】
ヒト、Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、ラット、およびマウスのエクトドメインをＰＣＲによってクローニングした。合成遺伝子はＧｅｎＢａｎｋ配列に基づいた（表１を参照）。
【０５９２】
すべてのＤＮＡ配列を、非天然シグナルペプチドおよび精製のためのＣ末端ヒスチジンタグと共に適切なＣＭＶベース発現ベクターにクローニングした。
【表１】
2020527332.tif 000006
【０５９３】
レトロウイルスＭＳＣＶ構築物を使用して、全長ヒトＩＬ１ＲＡＰタンパク質をＨＥＫ−２９３Ｔ、ＣＨＯ、およびウサギ脾細胞の表面に発現させた（表２を参照）。マウス、ラット、およびＭａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓのＩＬ１ＲＡＰもＨＥＫ−２９３Ｔの表面に発現させた。
【表２】
2020527332.tif 000007
【０５９４】
可溶性ＩＬ１ＲＡＰエクトドメインを分泌するように設計された一連のプラスミド構築物を全長プラスミドから構築した。表３の構築物のそれぞれを、Ｎ末端マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）および８個のヒスチジンのＣ末端タグ（８×Ｈｉｓ）との融合タンパク質としてクローニングした。構築物のヒトおよびマウスのバージョンをどちらも生成した。
【表３】
2020527332.tif 000008
【０５９５】
ハイブリドーマからのＶＨおよびＶＬ配列のクローニング
ＣＤＲ配列の決定について、全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してハイブリドーマ細胞から単離した。第１および第２鎖のｃＤＮＡ合成を、ＯｎｅＴａｑ（登録商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）を使用して実施した。いくつかのプライマーセットを使用した（表４を参照のこと）。ＰＣＲ産物をアガロース電気泳動法により分離し、断片を切り出し、ＱＩＡｑｕｉｃｋ（登録商標）ゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により精製した。断片を、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅクローニング技術によるＢｓｐＱＩ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）で発現ベクターに直接的にクローニングした。各反応からの４つのコロニーを、ＳｅｑｕｅＭｉｄ（登録商標）ＤＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｌｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）によるミニプレップ−スケールのプラスミド精製のためスケールアップした。
【表４−１】
2020527332.tif 000009
【表４−２】
2020527332.tif 000010
【０５９６】
中スケール抗体産生または組換えタンパク質の一過性発現システム
ＩＬ１−ＲＡＰ組換えタンパク質および抗ＩＬ１−ＲＡＰ抗体を、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）の推奨されるトランスフェクションおよび培地成分を使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中、１つの振盪フラスコ（作業体積１００ｍＬ）中で発現させた。トランスフェクションの１４日後に細胞培養上清を収集し、遠心分離し、濾過した（０．２２ｕｍ）。
【０５９７】
抗体およびタンパク質の精製
ＣＨＯ細胞培養物からの馴化培地を清澄化し、濾過し、５ｍＬ  ＭａｂＳｅｌｅｃｔ  ＳｕＲｅ（登録商標）カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を備えたＡＫＴＡ  ｐｕｒｅ（商標）システムにロードすることによって精製した。抗体を１００ｍＭのグリシン、ｐＨ３．５で溶出させ、１Ｍのトリス−Ｃｌ、ｐＨ８．５で中和し、ＰＢＳに対して透析した。
【０５９８】
組換え標的タンパク質をＮｉ−ＮＴＡクロマトグラフィーによって馴化培地から精製した。Ｈｉｓタグ付けされたタンパク質を溶出させ、ＰＢＳに対して透析した。
【０５９９】
組換え抗体解析
濃度：組換え抗体の濃度を、プロテインＡチップおよび標準曲線のためのヒトＩｇＧ１抗体を使用してＦｏｒｔｅｂｉｏ  Ｏｃｔｅｔ  ＲｅｄＴＭ（Ｐａｌｌ  ＦｏｒｔｅＢｉｏ，  Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）機器において決定した。
【０６００】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる純度試験：純度試験を、還元および非還元試料のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により実施した。試料（１０ｕｇ）を、ローディング緩衝液（＋／−β−メルカプトエタノール）と混合し、加熱し、４〜２０％ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で電気泳動した。バンドを、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  ＩｎｓｔａｎｔＢｌｕｅＴＭ（Ｅｘｐｅｄｅｏｎ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）染色により可視化した。
【０６０１】
エンドトキシンによる純度試験：エンドトキシン濃度を、Ｅｎｄｏｓａｆｅ−ＰＴＳＴＭシステム（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を使用するカブトガニ血球抽出物（Ｌｉｍｕｌｕｓ  ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ  ｌｙｓａｔｅ）（ＬＡＬ）動態濁度法（Ｌｉｍｕｌｕｓ  ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ  ｌｙｓａｔｅ  （ＬＡＬ）  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｔｕｒｂｉｄｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。
【０６０２】
ＨＰＬＣ−ＳＥＣによる純度試験：試料を、ＴＳＫｇｅｌ  ＵｌｔｒａＳＷ  Ａｇｇｒｅｇａｔｅ  ＧｕａｒｄＴＭカラムおよびＨＰＬＣカラム（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＳｙｓｔｅｍＴＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ）で抗体の凝集または他の形態についてスクリーニングした。試料および標準を、２８０ｎｍでの吸光度により検出した。標準曲線に対する比較によって、試料成分のモル質量が提供された。
【０６０３】
親和性：様々な組換えＩＬ１−ＲＡＰタンパク質に対する抗体の親和性を、Ｏｃｔｅｔ  ＲｅｄＴＭ機器で決定した。９６ウェルプレートに試薬をロードした後、プロテインＡ−コンジュゲートバイオセンサーを用いるＯｃｔｅｔ  Ｒｅｄを、以下のようにプログラムした：ベースライン＃１に対して３０秒間；抗体を固定化するため１２０秒間；ベースライン＃２に対して３０秒間；組換えＩＬ１−ＲＡＰに対する抗体の会合に対して３００秒間；および抗体からの組換えＩＬ１−ＲＡＰの解離に対して３００〜６００秒間。
【０６０４】
結合競合ビニング：異なる抗体の間での結合競合を、プロテインＡ−コンジュゲートバイオセンサーを用いるＯｃｔｅｔ  ＲｅｄＴＭ機器においてリアルタイム、干渉法アッセイを使用して決定した。２つの抗体が組換えＩＬ１−ＲＡＰタンパク質への結合に対して競合するかどうかを評価するために、アッセイを、以下のように実施した。プロテインＡバイオセンサーを、１０ｕｇ／ｍＬの個々のモノクローナル抗体を含有するウェルに５分間最初に沈めた。捕捉ステップの後、バイオセンサーを、緩衝液に一時的（１５秒）に浸し、次に、バイオセンサー上の任意の占有されていない部位を、それらを５分間、１００ｕｇ／ｍＬの無関係なモノクローナル抗体を含有するウェルに沈めることにより飽和させた。ＯｃｔｅｔＴＭバイオセンサーを、次に、緩衝液中に一時的（１５秒）に浸した後、組換えＩＬ１−ＲＡＰを含有するウェルに１分間浸漬した。バイオセンサーを、緩衝液中に一時的（１５秒）に浸した後、第２の組換え抗体を含有するウェルに１分間浸漬した。
【０６０５】
第２の抗体が第１のものと同じ対照ケースについて、組換え標的に対する追加の結合が存在しなかったので、シグナルの増加は存在しなかった。
【０６０６】
緩衝液が第１の抗体の代わりに使用される対照ケースについて、組換え標的は、バイオセンサー上の非クエンチング抗体に結合せず、第２の抗体も、バイオセンサーに結合しなかった。
【０６０７】
シグナルにおけるブーストが第２の抗体に伴い見られたケースについて、２つの抗体は、競合しないと決定された。
【０６０８】
シグナルにおけるブーストが第２の抗体に伴い見られなかったケースについて、２つの抗体は、結合に対して競合すると決定された。
【０６０９】
Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＩＦ）  Ｂａｓｅｄ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ＨＣＳ）
高量（ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｅｎｔ）の免疫蛍光を使用して、ＩＬ１ＲＡＰを発現する細胞に優先的に結合する免疫グロブリンを含有するウェルを同定した。簡潔に述べると、アッセイの２４時間前に播種したＣＨＯ細胞およびＣＨＯ−ｈＩＬ１ＲＡＰ細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中に２倍希釈したハイブリドーマ上清と共に３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、４％ホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで洗浄し、０．３％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理し、抗ラットＡｌｅｘａ  ４８８（組換えＩＬ１ＲＡＰ抗体を有する）または抗ヒトＡｌｅｘａ  ４８８二次抗体（ハイブリドーマの段階において）で１時間、室温で標識した。非結合二次抗体をＰＢＳ洗浄で除去し、細胞をＤＮＡ色素（ヨウ化プロピジウムおよびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２）で染色した。
【０６１０】
潜在的なヒットを、陽性および陰性細胞系の両方において各試料に対する蛍光差を定量する、ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ  Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３ＴＭ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用する低解像度、ハイスループットスクリーニングを介して最初に同定した。それらのヒットを、その後、検証し、各試料の細胞内局在を、両方の細胞系の高解像度画像を得るためのＴｈｅｒｍｏ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴｉＴＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して特徴付けた。
【０６１１】
フローサイトメトリー
フローサイトメトリーのための染色は、０．５％ＢＳＡを含む１×冷ＰＢＳ中で行った。一次抗体（１ｕｇ／ｍｌ）を生細胞と共に氷上で３０分間インキュベートし、手短に洗浄した後、細胞を１：１０００のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｒｏ（登録商標）４８８コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ二次抗体（７０９−５４６−１４９、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）と共にインキュベートした。データ取得はＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）フローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）で行い、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで解析した。
【０６１２】
配列信頼度の補正
臨床スケールの産生および安定性における性能不良の予測子であるいくつかのアミノ酸配列が存在する。これらは、例えば、非コンセンサスシステイン残基（Ｃｙｓ）、非コンセンサスＮ連結グリコシル化（ｇｌｙｃｏｙｌａｔｉｏｎ）部位（Ａｓｎ−ｘｘｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）、酸感受性配列（Ａｓｐ−Ｐｒｏ）を含む。ハイブリドーマクローニングに由来する抗体の一部は、これらの配列信頼度の１つまたは複数を含有するが、それでも、それ以外は望ましい生物学的効果を有する特性を有する。
【０６１３】
結合特性を保持するまたは改善させることを意図して、これらの配列信頼度を有する一部の抗体配列を操作して配列信頼度を排除した。非コンセンサスＣｙｓ残基を有する抗体は、Ｃｙｓを、生殖系配列（Ｃｙｓがフレームワーク内である場合）、Ｓｅｒ残基、またはＡｌａ残基により置換することによって変異させた。この種類の構築物を生成し、ＣＨＯ細胞中での発現の後に機能について試験した。
【０６１４】
一事例では、解離定数（ＫＤ）値１９ｎＭを有する抗体５Ｄ１２＿１８Ａ４は、ＶＨ配列中に非コンセンサスＣｙｓ配列を含有する。この重鎖配列はＣｙｓ１０８Ｔｙｒ変異を含有するように操作した。新しい重鎖プラスミドを元の（ｏｒｇｉｎａｌ）軽鎖プラスミドと対にし、ＣＨＯ細胞内にトランスフェクトした。抗体を、発現およびヒトＩＬ１ＲＡＰに対する親和性についてスクリーニングした。５Ｄ１２−Ｃ１０８Ｙ抗体は親の５Ｄ１２＿１８Ａ４に匹敵するレベルで発現し、ＫＤ値１３ｎＭを有する。
【０６１５】
第２の事例では、解離定数（ＫＤ）値３０ｎＭを有する抗体１０Ｃ８＿１５Ａ１は、ＶＨ配列中に非コンセンサスＣｙｓ配列を含有する。この重鎖配列はＣｙｓ４３Ａｌａ変異を含有するように操作した。新しい重鎖プラスミドを元の軽鎖プラスミドと対にし、ＣＨＯ細胞内にトランスフェクトした。抗体を、発現およびヒトＩＬ１ＲＡＰに対する親和性についてスクリーニングした。１０Ｃ８＿Ｃ４３Ａ抗体は親の１０Ｃ８＿１５Ａ１に匹敵するレベルで発現し、ＫＤ値１３ｎＭを有する。
【０６１６】
非コンセンサスＮ連結グリコシル化部位を有する一部の抗体配列を、Ａｓｎ部位またはＳｅｒ／Ｔｈｒ部位のどちらかにおいて修飾した。可能な場合は、ＡｓｎまたはＳｅｒ／Ｔｈｒコドンを生殖系配列へと戻り変異させることができる。さらに、ＡｓｎをＧｌｎまたは類似のアミノ酸により置換し、ＳｅｒまたはＴｈｒを類似もしくはより小さなアミノ酸により置換することで、正当な成功の機会が提供される。
【０６１７】
一事例では、解離定数（ＫＤ）値１ｎＭを有する抗体３２Ｃ１２＿２１Ａ４は、ＶＬ配列のＣＤＲ１中に非コンセンサスＮ連結グリコシル化部位を含有する。この軽鎖はＡｓｎ２６Ｓｅｒ変異を含有するように操作した。新しい軽鎖プラスミドを元の重鎖配列と対にし、ＣＨＯ細胞内にトランスフェクトした。抗体を、発現およびヒトＩＬ１ＲＡＰに対する親和性についてスクリーニングした。３２Ｃ１２−Ｎ２６Ｓ抗体は親の３２Ｃ１２よりも４０％高く発現する。３２Ｃ１２−Ｎ２６Ｓ抗体はＫＤ値１９ｎＭを有する。
【０６１８】
３６個の抗体からの重鎖および軽鎖の完全アミノ酸配列を、以下の表５に示す。
【表５−１】
2020527332.tif 000011
【表５−２】
2020527332.tif 000012
【表５−３】
2020527332.tif 000013
【表５−４】
2020527332.tif 000014
【表５−５】
2020527332.tif 000015
【表５−６】
2020527332.tif 000016
【表５−７】
2020527332.tif 000017
【表５−８】
2020527332.tif 000018
【表５−９】
2020527332.tif 000019
【表５−１０】
2020527332.tif 000020
【０６１９】
これら３６個の抗体からの重鎖および軽鎖をコードしている完全核酸配列を、以下の表６に示す。
【表６−１】
2020527332.tif 000021
【表６−２】
2020527332.tif 000022
【表６−３】
2020527332.tif 000023
【表６−４】
2020527332.tif 000024
【表６−５】
2020527332.tif 000025
【表６−６】
2020527332.tif 000026
【表６−７】
2020527332.tif 000027
【表６−８】
2020527332.tif 000028
【表６−９】
2020527332.tif 000029
【表６−１０】
2020527332.tif 000030
【０６２０】
３６個の抗体の親和性を、Ｏｃｔｅｔ（商標）によるｈｕＩＬ１−ＲＡＰ  ＥＣＤ組換えタンパク質を使用して計算した。値の範囲は０．２ｎＭ〜１２７ｎＭであった（以下の表７参照）。
【表７−１】
2020527332.tif 000031
【表７−２】
2020527332.tif 000032
【０６２１】
結果
ＩＬ１ＲＡＰに対する完全ヒト抗体をハイブリドーマ手順によって生成した。簡潔に述べると、トランスジェニックマウスを組換えヒトＩＬ１ＲＡＰ−ＥＣＤまたはＩＬ１ＲＡＰを過剰発現する２９３Ｔ細胞のどちらかで免疫し、全長ヒトＩＬ１ＲＡＰを発現するウサギ脾細胞またはＩＬ１ＲＡＰ組換えタンパク質のＥＣＤでブーストした。脾細胞をマウス骨髄腫細胞系Ｘ６３−Ａｇ８．６５３と融合させた。トランスジェニックマウスからのクローンを、ｈＩＬ１ＲＡＰを過剰発現するＣＨＯ細胞およびＩＬ１ＲＡＰを発現しない親ＣＨＯ細胞に対する免疫蛍光（ＩＦ）ベースの高量スクリーニング（ＨＣＳ）によって同定した。
【０６２２】
ＣＨＯ−ヒトＩＬ１ＲＡＰに強力に結合するが親ＣＨＯ細胞には結合しない、１，０００件を超えるヒットが同定された。６８個のクローンを、分子クローニングするために選択した。重鎖可変ドメインからのユニークなＣＤＲ３配列に基づいて、１３個のファミリーからの３５個の抗体が、フローサイトメトリー（ＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）ｗｗｗ．ｍｉｌｔｅｎｙｂｉｏｔｅｃ．ｃｏｍ）による、ＩＬ１ＲＡＰ陽性細胞系ＥＯＬ１およびＫａｒｐａｓ２９９における結合によって確認された（表８を参照）。代表的な抗体クローン４４Ｅ５＿１５Ｃ５の結合特性を図２に示す。
【表８】
2020527332.tif 000033
【０６２３】
選択された抗体を対にして、組換えヒトＩＬ１−ＲＡＰに同時に（ｓｉｍｕｌａｔａｎｅｏｕｓｌｙ）結合するその能力について評価した。解析は、プロテインＡバイオセンサーをロードしたＯｃｔｅｔ（商標）によって行った。合計５つの異なるビンが以下のように決定された。一部のビンは互いに重複しており、所定の抗体が１つよりも多くのビンに入っている場合がある。
【０６２４】
（１）以下の５つの抗体は結合について互いに競合していた：５Ｄ１２＿１８Ａ４、２４Ｇ３＿１７Ｃ５、３４Ｃ１１＿２１Ｂ２、３８Ｅ１０＿２１Ｃ３、３９Ｇ１＿２１Ｃ４。
【０６２５】
（２）以下の６つの抗体は互いに競合していた：１０Ｃ８＿１５Ａ１、１６Ｈ２＿１７Ｄ２、３２Ｃ１２＿２１Ａ４、３７Ｅ１０＿１５Ｂ５、４４Ｅ５＿１５Ｃ５、５Ｇ８＿１８Ａ１。
【０６２６】
（３）２つの抗体がユニークな配置で互いに競合していた  −  ５Ｇ８＿１８Ａ１、３６Ａ１０＿２１Ｂ６。
【０６２７】
（４）２つの抗体がユニークな配置で互いに競合していた  −  ３６Ａ１０＿２１Ｂ６、３７Ｄ１１＿２１Ｃ２。
【０６２８】
（５）２つの抗体がユニークな配置で互いに競合していた  −  ３７Ｄ１１＿２１Ｃ２、１２Ｆ３＿１７Ｃ２。
【０６２９】
これらの競合するビンの配置を表す図を図３に示す。
【０６３０】
（実施例３）
白血病細胞系におけるＩＬ１ＲＡＰの抗原密度
実験を行って、白血病細胞系におけるＩＬ１ＲＡＰ抗原密度を決定した。以下の方法を使用した。
【０６３１】
方法
組織培養および細胞系
ヒト白血病細胞系ＥＯＬ１、ＭＶ（４；１１）、ＭＯＬＭ１３、ＭＯＬＭ１４、ＯＣＩ／ＡＭＬ１、ＫＧ−１、Ｋａｒｐａｓ２９９、およびＳＵＤＨＬ４をＡＴＣＣまたはＤＳＭＺのどちらかから入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。
【０６３２】
抗原密度の測定
がん細胞系の細胞表面上でのＩＬ１ＲＡＰの抗原密度を、ＢＤ  Ｑｕａｎｔｉｂｒｉｔｅ（商標）ビーズＰＥ蛍光定量キット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ＃３４０４９５）および蛍光色素ＰＥにコンジュゲートしたヒトＩＬ１ＲＡＰ抗体（４４Ｅ５＿１５Ｃ５）を使用して定量した。
【０６３３】
結果
抗原密度を評価するためにＰＥコンジュゲート抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体（４４Ｅ５＿１５Ｃ５）を選択した。これらの細胞系における細胞表面ＩＬ１ＲＡＰ密度を表９に要約する。
【表９−１】
2020527332.tif 000034
【表９−２】
2020527332.tif 000035
【０６３４】
（実施例４）
抗ＩＬ１ＲＡＰモノクローナル抗体のＩＬ１ＲＡＰオルソログに対する結合
実験を行って、抗ＩＬ１ＲＡＰヒトモノクローナル抗体の、様々な種におけるＩＬ１ＲＡＰに対する結合を決定した。以下の方法を使用した。
【０６３５】
方法
組織培養および細胞系
２９３Ｔ細胞系をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から購入した。ヒト、ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、ラット、およびマウスＩＬ１ＲＡＰを発現する２９３Ｔ細胞を、２ｕｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の存在下で１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）を含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。
【０６３６】
フローサイトメトリー
フローサイトメトリーのための染色は、０．５％ＢＳＡを含む１×冷ＰＢＳ中で行った。一次抗体（１ｕｇ／ｍｌ）を生細胞と共に氷上で３０分間インキュベートし、手短に洗浄した後、細胞を１：１０００のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｒｏ（登録商標）４８８コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ二次抗体（７０９−５４６−１４９、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）と共にインキュベートした。データ取得はＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）フローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）で行い、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで解析した。
【０６３７】
結果
抗ＩＬ１ＲＡＰヒトモノクローナル抗体の、様々な種におけるＩＬ１ＲＡＰに対する結合を評価するために、ヒト、ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、ラット、およびマウスＩＬ１ＲＡＰを過剰発現する２９３細胞を生成した。すべての抗体がヒトおよびｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓのＩＬ１ＲＡＰに結合する一方で（図４Ａ〜４Ｂ）、２４Ｇ３＿１７Ｃ５および３４Ｃ１１＿２１Ｂ２はラットＩＬ１ＲＡＰを発現する２９３細胞に結合し、２４Ｇ３＿１７Ｃ５、５Ｄ１２＿１８Ａ４、および３９Ｇ１＿２１Ｃ４はマウスＩＬ１ＲＡＰを発現する２９３細胞に弱く結合する（図４Ｃ〜４Ｄ）。
【０６３８】
（実施例５）
ＡＭＬ細胞系における抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体の内部移行
実験を行って、ＥＯＬ−１細胞における抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体の内部移行を特徴付けた。以下の方法を使用した。
【０６３９】
方法
組織培養および細胞系
ヒト白血病細胞系ＥＯＬ１をＤＳＭＺから入手した。これらは１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。
【０６４０】
内部移行アッセイ
生ＥＯＬ１細胞を、４４Ｅ５＿１５Ｃ５抗体と共に３０分間、３７℃でインキュベートした。サイトスピン後、細胞を４％ＰＦＡで固定し、１００％メタノールで透過処理し、ＬＡＭＰ１抗体（＃９０９１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）で染色した。
【０６４１】
結果
生ＥＯＬ１細胞を、４４Ｅ５＿１５Ｃ５と共に０．５時間、３７℃でインキュベートした。その後、細胞を固定し、透過処理し、ＬＡＭＰ１抗体を用いて共染色した。４４Ｅ５＿１５Ｃ５は、ＬＡＭＰ１抗体によってマーキングされたリゾチームと共局在する（図５を参照）。
【０６４２】
（実施例６）
二次ＡＤＣによる抗体内部移行およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性
以下の実験を行って、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体内部移行およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を特徴付けた。
【０６４３】
方法
内部移行およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性
５０００個の細胞／５０ｕｌ／ウェルの様々な細胞系を９６ウェルのマイクロプレートにプレーティングした。一次抗体（０．０１ｕｇ／ｍｌまたは０．１ｕｇ／ｍｌの最終濃度）および０．２ｕｇ／ｍｌの最終濃度のＦａｂ−Ｚａｐ（商標）またはＦａｂＦｃ−Ｚａｐ（商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を５０ｕｌの体積で加えた。プレートを７２時間、３７℃、５％ＣＯ２の存在下でインキュベートした。それぞれのプレートについて、１００ｕｌ／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（＃Ｇ７５７３および＃Ｇ９２４３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、２分間振盪させ、室温で３０分間インキュベートした後、ルミネセントプレートリーダーで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを使用してデータを解析した。トランスフェリン受容体（ＴＲ）およびｈＩｇＧ１抗体を陽性対照および陰性対照として含ませた。
【０６４４】
結果
抗体内部移行および二次ＡＤＣの有効性を、Ｆａｂ−Ｚａｐ（商標）（またはＦａｂＦｃ−Ｚａｐ）を、コンジュゲートされた二次試薬として用いて評価した。Ｆａｂ−ＺＡＰ（商標）はヒト一次抗体を使用して細胞を標的としそれを排除する。この二次コンジュゲートは、一次抗体が内部移行する潜在性を評価するために使用する。明らかに、ほとんどの抗体がＥＯＬ１およびＫａｒｐａｓ２９９細胞系のどちらにおいても良好な有効性を示し、これは、これらの抗体が内部移行を受けて細胞内でサポリン毒素を放出したこと、およびこれら２つの細胞系がサポリンに対して感受性であったことを示している（図６Ａおよび６Ｂ）。他方では、ＩＬ１ＲＡＰ陰性ＤＭＳ７９細胞系では細胞傷害性はなかった（図６Ｃ）。
【０６４５】
（実施例７）
一次抗体薬物コンジュゲートによるＩｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性
実験を行って、抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＰＢＤコンジュゲート抗体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を特徴付けた。以下の方法を使用した。
【０６４６】
方法
組織培養および細胞系
ヒト白血病細胞系（ＥＯＬ１、ＭＯＬＭ１３、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ（４；１１）、ＯＣＩ／ＡＭＬ１、およびＫＧ−１）をＡＴＣＣまたはＤＳＭＺのどちらかから入手した。これらは１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。
【０６４７】
抗体薬物コンジュゲーション
ヒトモノクローナル抗体をバリン−アラニン−ピロロベンゾジアゼピン、ＭＡ−ＰＥＧ８−ＶＡ−ＰＡＢ−ＳＧ３１９９（例えばＳｔｅｆａｎｏ  Ｊ．Ｅ．，  Ｂｕｓｃｈ  Ｍ．，  Ｈｏｕ  Ｌ．，  Ｐａｒｋ  Ａ．，  Ｇｉａｎｏｌｉｏ  Ｄ．Ａ．  （２０１３）  Ｍｉｃｒｏ−  ａｎｄ  Ｍｉｄ−Ｓｃａｌｅ  Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｈｉｎｇｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  Ｔｈｉｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ．  Ｉｎ：  Ｄｕｃｒｙ  Ｌ．  （編）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ），  ｖｏｌ  １０４５．  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｔｏｔｏｗａ，  ＮＪに以前に記載されているＰＢＤ）にコンジュゲートした。
【０６４８】
簡潔に述べると、各抗体を、適切なモル量のＴＣＥＰで、２時間３７℃で部分的に還元した。インキュベーション後、抗体を室温に冷却し、６倍モル過剰のＰＢＤを部分的に還元した抗体に添加し１時間置いた。このインキュベーション後、全混合物を、ゲル濾過カラムにかけて遊離薬物を除去した。溶出液の画分を、次に、それぞれ、Ａ２８０およびＨＩＣを使用して濃度およびＤＡＲ決定のために使用した。３７Ｅ１０＿１５Ｂ５−ＰＢＤ、３９Ｇ１＿２１Ｃ４−ＰＢＤ、３６Ａ１０＿２１Ｂ６−ＰＢＤ、および３７Ｄ１１＿２１Ｃ２−ＰＢＤについての薬物対抗体比は、それぞれ３．１、２．５、２．７、および２．４であった。対照ヒトＩｇＧ１−ＰＢＤ（対照）についての薬物対抗体比は３．０であった。
【０６４９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性
細胞を９６ウェルプレートに３０００個細胞／ウェルで播種した。ＡＤＣをウェルに、完全培養培地中、段階希釈で加えた。各処置を、２ウェルにおいて繰り返した。５日後、細胞生存性を、製造者の指示に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＴＭ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。細胞生存性を、試験条件の細胞生存性の、成長培地のみで処置した対照ウェルの細胞生存性に対する比を使用してＰｒｉｓｍＴＭによりグラフ化した。
【０６５０】
結果
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体をＤＮＡ損傷剤（ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｇｅｎｔ）であるＴｅｓｉｒｉｎｅ  ＰＢＤにコンジュゲートした。一次コンジュゲート抗体を、一連のＡＭＬ細胞系に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性について評価した。ＰＢＤコンジュゲート抗体は、ＡＭＬ細胞系において抗原密度依存性の様式で高い有効性を示した（図７Ａ〜７Ｆおよび表９を参照）。
【０６５１】
（実施例８）
抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体によるＩＬ１シグナル伝達の遮断
以下の実験を行って、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体のＩＬ１シグナル伝達を遮断する能力を特徴付けた。
【０６５２】
方法
ＩＬ−１シグナル伝達レポーター細胞アッセイ
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ＩＬ−１β細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ＣＡ）を収集し、９６ウェルプレートに技術的二連でウェル１つ当たり５０，０００個細胞の密度にてプレーティングした。ＩＬ１ＲＡＰ抗体または対応するヒトＩｇＧ１対照抗体を、１〜１０μｇ／ｍｌの濃度範囲でウェルに加えた。細胞を抗体と共に３０分間インキュベートした後、ＩＬ−１βを０．５ｎｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、プレートを一晩インキュベートした。抗体のいずれかがＩＬ−１βの非存在下でＩＬ−１Ｒ活性化を誘導することができるかどうかを検査するために、リガンドを添加せずに試料を１０μｇ／ｍＬの抗体と共にインキュベートした。翌日、基質を上清に加え、試料を６２０ｎｍでの吸光度について解析した。
【０６５３】
結果
ＩＬ１ＲＡＰはＩＬ１シグナル伝達に必須であるため、本明細書中に記載されているＩＬ１ＲＡＰ抗体の、ＩＬ−１シグナル伝達を阻害する能力を調査した。抗体はＩＬ−１レポーターアッセイにおいて様々な度合の阻害効果を示した一方で、ＩＬ１ＲＡＰ抗体３７Ｅ１０＿１５Ｂ５、４４Ｅ５＿１５Ｃ５、１６Ｈ２＿１７Ｄ２、５Ｇ８＿１８Ａ１、および３６Ａ１０＿２１Ｂ６は用量依存的な様式でＩＬ１Ｒ１シグナル伝達の強力な阻害を示した（図８Ａ）。
【０６５４】
試験したＩＬ１ＲＡＰ抗体はどれもＩＬ−１の非存在下でＩＬ１Ｒ１シグナル伝達に影響を与えず、したがってＩＬ１誘導性シグナル伝達に対するアゴニスト機能が排除される。
【０６５５】
さらに、ＩＬ１ＲＡＰ抗体の段階希釈を行って、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１αに対するＥＣ５０を決定した（図８Ｂおよび８Ｃ）。３７Ｅ１０＿１５Ｂ５および４４Ｅ５＿１５Ｃ５を含むこれらの抗体の多くは、ナノモル濃度以下のＥＣ５０でＩＬ−１βおよびＩＬ−１αシグナル伝達を遮断することができる。他方では、３７Ｄ１１＿２１Ｃ２および３９Ｇ１＿２１Ｃ４はＩＬ−１シグナル伝達を阻害しない。
【０６５６】
（実施例９）
抗ＩＬ１ＲＡＰ  ＡｂによるＩＬ−３３シグナル伝達の遮断
実験を行って、抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体のＩＬ−３３シグナル伝達を遮断する能力を特徴付けた。以下の方法を使用した。
【０６５７】
方法
ＩＬ−３３シグナル伝達レポーター細胞アッセイ
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ＩＬ−３３細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ＣＡ）を収集し、９６ウェルプレートに技術的二連でウェル１つ当たり５０，０００個細胞の密度にてプレーティングした。抗体または対応するヒトＩｇＧ１対照抗体を、１〜１０μｇ／ｍｌの濃度範囲でウェルに加えた。細胞を抗体と共に３０分間インキュベートした後、ＩＬ−３３を０．５ｎｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、プレートを一晩インキュベートした。抗体のいずれかがＩＬ−３３の非存在下でＳＴ２活性化を誘導することができるかどうかを検査するために、リガンドを添加せずに試料を１０μｇ／ｍＬの抗体と共にインキュベートした。翌日、基質を上清に加え、試料を６２０ｎｍでの吸光度について解析した。
【０６５８】
結果
ＩＬ１ＲＡＰはＩＬ−３３シグナル伝達において重要な役割を果たすため、開発した抗体の、ＩＬ−３３シグナル伝達を阻害する能力を調査した。抗体はＩＬ−３３レポーターアッセイにおいて様々な度合の阻害効果を示した一方で、３７Ｅ１０＿１５Ｂ５、４４Ｅ５＿１５Ｃ５、および３６Ａ１０＿２１Ｂ６はＩＬ−３３シグナル伝達を用量依存的な様式で部分的に阻害することができる（図９Ａおよび９Ｂを参照）。どちらの抗体もＩＬ−３３の非存在下でＩＬ−３３シグナル伝達に影響を与えず、したがってＩＬ−３３誘導性シグナル伝達に対するアゴニスト機能が排除される（データ示さず）。他方では、３７Ｄ１１＿２１Ｃ２および３９Ｇ１＿２１Ｃ４はＩＬ−３３シグナル伝達を阻害しない。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
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【表１０−６】
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【表１０−７】
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【表１０−８】
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【表１０−９】
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【表１０−１０】
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【表１０−１１】
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【表１０−１２】
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【表１０−１３】
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【表１０−１４】
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【０６５９】
参照による組み込み
本出願全体にわたって引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開された特許、配列表ならびに受託番号の内容は、これにより参照により明示的に組み込まれる。
【０６６０】
均等物
当業者は、慣用されている程度の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、または確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ−１】
2020527332.tif 000053
【図４Ａ−２】
2020527332.tif 000054
【図４Ａ−３】
2020527332.tif 000055
【図４Ａ−４】
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【図４Ｂ−１】
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【図４Ｂ−２】
2020527332.tif 000058
【図４Ｂ−３】
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【図４Ｂ−４】
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【図４Ｃ−１】
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【図４Ｃ−２】
2020527332.tif 000062
【図４Ｃ−３】
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【図４Ｃ−４】
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【図４Ｄ−１】
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【図４Ｄ−２】
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【図４Ｄ−３】
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【図４Ｄ−４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
2020527332.tif 000071
【図６−３】
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【図７−１】
2020527332.tif 000073
【図７−２】
2020527332.tif 000074
【図８−１】
2020527332.tif 000075
【図８−２】
2020527332.tif 000076
【図８−３】
2020527332.tif 000077
【図９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020527332.tif 000081
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