(57)【要約】  １つ以上の実施形態において、本発明は、形状記憶特性を有し、当技術分野で既知の薬物送達のためのポリマーの欠点を有しない、薬物送達において使用するための新規の薬物が担持されたアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー、ならびにそれらの合成および使用のための関連方法を提供する。【選択図】図１
2020530054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造であって、
薬学的活性成分またはその許容される塩と、
形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーと、を含む、薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項２】
前記薬学的活性成分が、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分散されている、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項３】
前記薬学的活性成分が、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項４】
前記薬学的活性成分が、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール（ｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｃｏｌ）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質である、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項５】
前記薬学的活性成分が、前記アミノ酸系ポリマー構造の約０．１％〜約７０重量％含まれる、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項６】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、尿素結合により連結されたアミノ酸系ポリエステル残基を含む、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項７】
前記アミノ酸系ポリエステル残基が、Ｃ２〜Ｃ２０炭素鎖の分だけエステル結合により離れた２つのアミノ酸の残基を含む、請求項５に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項８】
前記２つのアミノ酸のうちの各々が、アラニン（ａｌａ−Ａ）、アルギニン（ａｒｇ−Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ−Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ−Ｄ）、システイン（ｃｙｓ−Ｃ）、グルタミン（ｇｌｎ−Ｑ）、グルタミン酸（ｇｌｕ−Ｅ）、グリシン（ｇｌｙ−Ｇ）、イソロイシン（ｉｌｅ−Ｉ）、ロイシン（ｌｅｕ−Ｌ）、リジン（ｌｙｓ−Ｋ）、メチオニン（ｍｅｔ−Ｍ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ−Ｆ）、セリン（ｓｅｒ−Ｓ）、スレオニン（ｔｈｒ−Ｔ）、トリプトファン（ｔｒｐ−Ｗ）、チロシン（ｔｙｒ−Ｙ）、バリン（ｖａｌ−Ｖ）、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸（ＡＢＡ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項９】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
【化１】
2020530054.tif 000016
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数であり、各Ｒが、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）Ｃ＝ＮＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｐｈ  ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＰｈＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＰｈＩ、またはそれらの組み合わせであり得る、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１０】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
【化２】
2020530054.tif 000017
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数である、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１１】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約２℃〜約８０℃のＴｇを有する、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１２】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、患者の体温で第１の形状を有し、前記患者の前記体温を下回る温度で第２の形状に一時的に固定され得る、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１３】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１４】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、２３℃以上のＴｇを有する、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１５】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約６０〜約１００の歪み固定率（Ｒｆ）を有する、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１６】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約６０〜約１００の歪み回復率（Ｒｒ）を有する、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１７】
前記薬物送達のためのポリマー構造が、フィラメント、管、フィルム、カプセル、プレート、カテーテル、または袋である、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１８】
前記薬物送達のためのポリマー構造が、３次元（３Ｄ）プリント構造である、請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
【請求項１９】
請求項１に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法であって、
Ａ）形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを合成することと、
Ｂ）ステップＡの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを粉末に磨砕することと、
Ｃ）薬学的活性成分をステップＢの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマー粉末に添加し、前記薬学的活性化合物が、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分散されるまで混合することと、
Ｄ）ステップＣの前記混合物をポリマー構造に形成することと、を含む、方法。
【請求項２０】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約２℃〜約８０℃のＴｇを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、尿素結合により連結された複数のアミノ酸系ポリエステル残基を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記合成するステップ（ステップＡ）が、
１）Ｃ２〜Ｃ２０ジオール、１つ以上のアミノ酸、およびｐ−トルエンスホン酸モン水和物（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｈｙｄｒａｔｅ）を反応させて、２〜２０個の炭素原子の分だけ離れた２つのアミノ酸残基を有するポリエステルのｐ−トルエン硫酸塩を含むポリエステルモノマーを生成することと、
２）前記モノマー、炭酸カルシウム無水物、および水を好適な反応容器内で組み合わせ、攪拌して、前記モノマーを溶解することと、
３）温度を約２０℃から約−２０℃に低減し、水中に溶解された第２の量の炭酸カルシウム無水物を添加することと、
４）トリホスゲンを乾燥クロロホルム中に溶解し、第１の量の前記トリホスゲンの溶液をステップ３の前記組み合わせに添加することと、
５）別の前記トリホスゲンの溶液をステップ４の前記組み合わせにゆっくりと添加し、温度を周囲温度に増加させることと、
６）ステップ５の前記組み合わせを攪拌して、前記モノマーおよびトリホスゲンの実質的にすべてを反応させて、ステップＡの前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを形成させることと、を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
【化３】
2020530054.tif 000018
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数であり、各Ｒが、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）Ｃ＝ＮＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｐｈ  ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＰｈＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＰｈＩ、またはそれらの組み合わせであり得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
【化４】
2020530054.tif 000019
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記磨砕するステップ（ステップＢ）が、ステップＡの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを、約１μｍ〜約５０００μｍの粒径を有する粉末に磨砕することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記磨砕するステップ（ステップＢ）が、ステップＡの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを、約４５０μｍ以下の粒径を有する粉末に磨砕することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬学的活性成分が、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬学的活性成分が、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール（ｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｃｏｌ）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬学的活性成分が、ステップＣの前記混合物の約０．１％〜約７０重量％含まれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記形成するステップ（ステップＤ）が、押し出し成形、毛管レオメータ押し出し成形、圧縮成型、インジェクション成型、３Ｄプリンティング、噴霧乾燥、またはそれらの組み合わせにより行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
ステップＣの前記混合物をポリマー構造に形成する前記ステップ（ステップＤ）が、患者の体温および前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Ｔｇの両方の温度以上で実施され、前記ポリマー構造が、第１の形状を有し、
前記方法が、
Ｅ）前記ポリマー構造を、前記第１の形状とは異なる第２の形状になるように物理的に操作することと、
Ｆ）第２の形状に前記ポリマー構造を保ちながら、前記温度を、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Ｔｇおよび前記患者の前記体温の両方を下回る温度に低減することにより、前記ポリマー構造を前記第２の形状に固定することと、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載のアミノ酸系ポリマー構造を使用して、薬学的活性化合物を患者に送達するための方法であって、
Ａ）請求項１に記載のアミノ酸系ポリマー構造を形成することと、
Ｂ）前記請求項１に記載のアミノ酸系ポリマー構造を、前記患者の体液と接触するように前記患者の体内に挿入することと、
Ｃ）前記アミノ酸系ポリマー構造の前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを分解させて、前記薬学的活性成分を前記患者の体内に放出することと、を含む、方法。
【請求項３４】
前記形成するステップ（ステップＡ）が、
１）請求項１に記載のアミノ酸系ポリマー構造を形成する前記ステップ（ステップＡ）が、患者の体温、および前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Ｔｇを下回る温度の両方の温度以上で実施され、前記ポリマー構造が、第１の形状を有することと、
２）前記ポリマー構造を、前記第１の形状とは異なる第２の形状になるように物理的に操作することと、
３）第２の形状に前記ポリマー構造を保ちながら、前記温度を、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Ｔｇおよび前記患者の前記体温の両方を下回る温度に低減することにより、前記ポリマー構造を前記第２の形状に固定することと、をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載のアミノ酸系ポリマー構造が前記特許の前記体内に挿入されるとき、前記第２の形状に固定されており（ステップ３）、その後、前記ポリマー構造の前記温度が、前記患者の前記体温以上の温度に達すると、前記第１の形状に変態する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって分散されている薬学的活性化合物を含む、形状記憶を有する薬物送達系であって、前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、薬物送達のためのポリマー構造に形成され、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが分解されると、前記薬学的活性化合物が放出される、薬物送達系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月７日に出願された「Ｐｏｌｙ（Ｅｓｔｅｒ  Ｕｒｅａ）ｓ  ｆｏｒ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という題目の米国仮特許出願第６２，５４１，８１９号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
共同研究契約のある当事者
本出願は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｋｒｏｎ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）とＦｏｒｔｅｍ  ＬＬＣ（Ａｋｒｏｎ，ＯＨ）との間の共同研究契約に従って行われた研究に基づく。
【０００３】
本発明の１つ以上の実施形態は、薬物送達のためのポリマーに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、形状記憶特性を有する新規の薬物が担持されたポリ（エステル尿素）ポリマー、ならびにそれらの合成および使用のための関連方法に関連した。
【背景技術】
【０００４】
形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）は、刺激が適用されると一時的形状から恒久的形状に変化し得、生物医学的用途における使用についてかなりの見込みを示している材料である。例えば、Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ｇ．；Ｐａｌｍａ，Ｍ．；Ｗｉｎｄ，Ｓ．Ｊ．；Ｂｉｇｇｓ，Ｍ．Ｊ．“Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．”Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１６，２８，５７１７−５７２４を参照されたく、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
最も単純なＳＭＰは、まず、一時的形状をプログラムし、続いて、恒久的形状の回復を引き起こすために適切な刺激（加熱が最も一般的である）を適用することを必要とする二重形状記憶材料である。（例えば、Ｐｉｌａｔｅ，Ｆ．；Ｔｏｎｃｈｅｖａ，Ａ．；Ｄｕｂｏｉｓ，Ｐ．；Ｒａｑｕｅｚ，Ｊ．−Ｍ．“Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｌｄ．”Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．２０１６，８０，２６８−２９４、Ｚｈａｏ，Ｑ．；Ｑｉ，Ｈ．Ｊ．；Ｘｉｅ，Ｔ．“Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ：Ｎｅｗ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｅｎａｂｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ．”Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２０１５，４９−５０，７９−１２０、Ｂｅｒｇ，Ｇ．Ｊ．；ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｍ．Ｋ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｂｏｗｍａｎ，Ｃ．Ｎ．“Ｎｅｗ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ．”Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２０１４，５５，５８４９−５８７２、Ｈｕａｎｇ，Ｗ．Ｍ．；Ｚｈａｏ，Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｃ．；Ｄｉｎｇ，Ｚ．；Ｐｕｒｎａｗａｌｉ，Ｈ．；Ｔａｎｇ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｌ．“Ｔｈｅｒｍｏ／ｃｈｅｍｏ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ａ  Ｓｋｅｔｃｈ  ｏｆ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．”Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｒｅｓ．２０１２，１９，９９５２、およびＸｉｅ，Ｔ．“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ．”Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２０１１，５２，４９８５−５０００を参照されたく、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。）光、化学的衝動、または間接加熱（例えば、光熱伝達、電熱伝達、および熱磁気伝達）の様々な方法などの他の刺激も使用され得る。熱ＳＭＰのための２つの基本的な要件は、１）鎖運動性を活性化および抑制するための可逆的熱転移（すなわち、ガラス転移または溶融転移）、ならびに２）鎖滑りを防ぎ、恒久的形状を固化するための架橋構造の保有である。（Ｘｉｅ，Ｔ．“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ．”Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２０１１，５２，４９８５−５０００を参照されたい。加えて、生物医学的用途のＳＭＰに関する重要な設計における考慮すべき事柄には、生分解性、生物的適合性、互換性機械的特性、および除菌可能性が含まれる。Ｃｈａｎ，Ｂ．Ｑ．Ｙ．；Ｌｏｗ，Ｚ．Ｗ．Ｋ．；Ｈｅｎｇ，Ｓ．Ｊ．Ｗ．；Ｃｈａｎ，Ｓ．Ｙ．；Ｏｗｈ，Ｃ．；Ｌｏｈ，Ｘ．Ｊ．“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”ＡＣＳ  Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ２０１６，８，１００７０−１００８７を参照されたく、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）
【０００６】
ポリエステル、ポリウレタン、およびポリアクリレートを含む広い範囲の熱ＳＭＰは、生物医学的用途のための実行可能な候補として特定されているが、これらは吸収性および／または固定性が欠けていることが分かっている。（例えば、Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ｇ．；Ｐａｌｍａ，Ｍ．；Ｗｉｎｄ，Ｓ．Ｊ．；Ｂｉｇｇｓ，Ｍ．Ｊ．“Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．”Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１６，２８，５７１７−５７２４、Ｈａｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｏｄｅ，Ｓ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｃ．；Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，“Ｕ．Ｓ．Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ．”Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２０１５，４９−５０，３−３３、およびＥｂａｒａ，Ｍ．“Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｃｈａｎｏｂｉｏｌｏｇｙ．”Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１５，１６，０１４８０４を参照されたい。Ｂａｌｋ，Ｍ．；Ｂｅｈｌ，Ｍ．；Ｗｉｓｃｈｋｅ，Ｃ．；Ｚｏｔｚｍａｎｎ，Ｊ．；Ｌｅｎｄｌｅｉｎ，Ａ．“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｌａｃｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２０１６，１０７，１３６−１５２およびＫａｒｇｅｒ−Ｋｏｃｓｉｓ，Ｊ．；Ｋｅｋｉ，Ｓ．“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ（Ｓｕｐｒａ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｉｎｇ”．ｅＸＰＲＥＳＳ  Ｐｏｌｙｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，８，３９７−４１２も参照されたく、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。）
【０００７】
α−アミノ酸系ポリ（エステル尿素）（ＰＥＵ）は、生物医学的用途のための調整可能材料の重要な分類として最近浮上してきた。これらの材料は、生分解可能、除菌可能、および非毒性であり、非毒性分解生成物を有し、かつインビボでの分解中、炎症性応答をもたらさない。（Ｓｌｏａｎ−Ｓｔａｋｌｅｆｆ，Ｋ．；Ｌｉｎ，Ｆ．；Ｓｍｉｔｈ−Ｃａｌｌａｈａｎ，Ｌ．；Ｗａｄｅ，Ｍ．；Ｅｓｔｅｒｌｅ，Ａ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｍ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２０１３，９，５１３２−５１４２を参照されたく、この開示は、参照によりその全体が組み込まれる。）それらの機械的特性は、骨および血管などの硬組織および軟組織の両方での使用のために調整され得る。（例えば、Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｉ．；Ｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｂ．；Ｄｏｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｇ．Ｖ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ  Ｐｌａｓｍａ  ｏｎ  ｌ−Ｖａｌｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）．”Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，１７，３３９６−３４０３、Ｇａｏ，Ｙ．；Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｌ−Ｌｅｕｃｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．ＡＣＳ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．２０１５，１，７９５−８０４、およびＹｕ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｆ．；Ｌｉｎ，Ｐ．；Ｇａｏ，Ｙ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．”Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１４，４７，１２１−１２９を参照されたく、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。）体内で直面する幅広い範囲の組織型および対応する機械的特性を考慮すると、材料の特性を特定の用途の要求に合致するように調整する能力が極めて重要である。
【０００８】
加えて、骨成長のためのペプチド、放射線不透過性のためのヨウ素、付着のためのカテコール、視覚化のための蛍光プローブ、および薬物送達のための療法薬などの特定の用途のための様々な機能性を有する材料が調製され得る。（例えば、Ｐｏｌｉｃａｓｔｒｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｌｉｎ，Ｆ．；Ｃａｌｌａｈａｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｓｔｅｒｌｅ，Ａ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｍ．；Ｓｔａｋｌｅｆｆ，Ｋ．Ｓ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“ＯＧＰ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．”Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１５，１６，１３５８−１３７１、Ｌｉ，Ｓ．；Ｙｕ，Ｊ．；Ｗａｄｅ，Ｍ．Ｂ．；Ｐｏｌｉｃａｓｔｒｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ，Ｉｏｄｉｎｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ，Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）．”Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１５，１６，６１５−６２４、Ｚｈｏｕ，Ｊ．；Ｄｅｆａｎｔｅ，Ａ．Ｐ．；Ｌｉｎ，Ｆ．；Ｘｕ，Ｙ．；Ｙｕ，Ｊ．；Ｇａｏ，Ｙ．；Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｅ．；Ｄｈｉｎｏｊｗａｌａ，Ａ．；“Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｃａｔｅｃｈｏｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍｕｓｓｅｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１５，１６，２６６−２７４、Ｌｉｎ，Ｆ．；Ｙｕ，Ｊ．；Ｔａｎｇ，Ｗ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｊ．；Ｘｉｅ，Ｓ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“Ｐｏｓｔｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ“Ｃｌｉｃｋ”Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）  Ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ．”Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１３，４６，９５１５−９５２５、およびＤｉａｚ，Ａ．；ｄｅｌ  Ｖａｌｌｅ，Ｌ．Ｊ．；Ｔｕｇｕｓｈｉ，Ｄ．；Ｋａｔｓａｒａｖａ，Ｒ．Ｐｕｉｇｇａｌｉ，“Ｎｅｗ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｌ−Ｌｅｕｃｉｎｅ：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  Ｌｏａｄｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ．”Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．，Ｃ  ２０１５，４６，４５０−４６２を参照されたく、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。）
【０００９】
多くの他の生分解可能ポリマーを上回るＰＥＵの主な利点には、単純な拡張可能合成、調整可能分解および機械的特性、ならびに結晶化度よりむしろ水素結合に由来する機械的特性が含まれる。この多能、およびインビボでの生物的適合性の前述した例により、広い範囲の生物医学的用途に関してＰＥＵは実行可能な候補となる。
【００１０】
加えて、様々なアミノ酸系ＰＥＵは、幅広いガラス転移温度（Ｔｇ）を利用する熱形状記憶挙動を提示し、これを超えると、著しい鎖運動性が活性化され得、かつ形状プログラミングおよび回復が達成されることが最近見出された。（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｉ．；Ｄｏｂｒｙｎｉｎ，Ａ．Ｖ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（Ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）ｓ  ａｓ  Ｍｕｌｔｉｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”ＡＣＳ  Ｍａｃｒｏ  Ｌｅｔｔ．２０１６，５，１１７６−１１７９およびＰｅｔｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｉ．；Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｌｉ，Ｈ；Ｄｏｂｒｙｎｉｎ，Ａ．Ｖ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．“Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（Ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）ｓ”Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１７，５０，４３００−４３０８を参照されたく、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。）これらの材料は、化学的架橋を有さないが、形状インプリントに必要とされる物理的架橋を形成する強力な水素結合ネットワークを保有する。優れた二重形状記憶および三重形状記憶性能が観察され、ポリマー主鎖に組み込まれる異なるジオール鎖長さを有するＶＡＬ系ＰＥＵをブレンドすることにより四重形状記憶挙動が達成された。
【００１１】
当技術分野において必要とされるのは、形状記憶特性を有し、当技術分野で既知の薬物送達のためのポリマーの欠点を有しない薬物送達において使用するための新規の薬物が担持されたポリ（エステル尿素）ポリマー、ならびにそれらの合成および使用のための関連方法である。
【発明の概要】
【００１２】
１つ以上の実施形態において、本発明は、形状記憶特性を有し、当技術分野で既知の薬物送達のためのポリマーの欠点を有しない薬物送達において使用するための新規の薬物が担持されたポリ（エステル尿素）ポリマー、ならびにそれらの合成および使用のための関連方法を提供する。
【００１３】
第１の態様において、本発明は、薬学的活性成分と、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーとを含む薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を対象とする。これらの実施形態のうちの１つ以上において、薬学的活性成分は、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分散されている。
【００１４】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的活性成分は、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的活性成分は、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール（ｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｃｏｌ）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質である。
【００１５】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的活性成分は、アミノ酸系ポリマー構造の約０．１％〜約７０重量％含まれる。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、尿素結合により連結されたアミノ酸系ポリエステル残基を含む。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、アミノ酸系ポリエステル残基は、Ｃ２〜Ｃ２０炭素鎖の分だけエステル結合により離れた２つのアミノ酸の残基を含む。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、２つのアミノ酸のうちの各々が、アラニン（ａｌａ−Ａ）、アルギニン（ａｒｇ−Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ−Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ−Ｄ）、システイン（ｃｙｓ−Ｃ）、グルタミン（ｇｌｎ−Ｑ）、グルタミン酸（ｇｌｕ−Ｅ）、グリシン（ｇｌｙ−Ｇ）、イソロイシン（ｉｌｅ−Ｉ）、ロイシン（ｌｅｕ−Ｌ）、リジン（ｌｙｓ−Ｋ）、メチオニン（ｍｅｔ−Ｍ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ−Ｆ）、セリン（ｓｅｒ−Ｓ）、スレオニン（ｔｈｒ−Ｔ）、トリプトファン（ｔｒｐ−Ｗ）、チロシン（ｔｙｒ−Ｙ）、バリン（ｖａｌ−Ｖ）、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸（ＡＢＡ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１７】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し、
【化１】
2020530054.tif 000003
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数であり、各Ｒが、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）Ｃ＝ＮＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｐｈ  ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＰｈＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＰｈＩ、またはそれらの組み合わせであり得る。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し、
【化２】
2020530054.tif 000004
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数である。
【００１８】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、約２℃〜約８０℃のＴｇを有する。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、患者の体温で第１の形状を有し、患者の体温を下回る温度で第２の形状に一時的に固定され得る。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、２３℃以上のＴｇを有する。
【００１９】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、約６０〜約１００の歪み固定率（Ｒｆ）を有する。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、約６０〜約１００の歪み回復率（Ｒｒ）を有する。
【００２０】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬物送達のためのポリマー構造は、フィラメント、管、フィルム、カプセル、プレート、カテーテル、または袋である。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、上で参照された本発明の第１の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬物送達のためのポリマー構造は、３次元（３Ｄ）プリント構造である。
【００２１】
第２の態様において、本発明は、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを合成することと、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを粉末に磨砕することと、薬学的活性成分をアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマー粉末に添加し、薬学的活性化合物が、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分散されるまで混合することと、混合物をポリマー構造に形成することと、を含む、上述の本発明の第１の態様の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法を対象とする。１つ以上の実施形態において、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、約２℃〜約８０℃のＴｇを有する。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、尿素結合により連結された複数のアミノ酸系ポリエステル残基を含む。
【００２２】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明１９の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、合成するステップは、Ｃ２〜Ｃ２０ジオール、１つ以上のアミノ酸、およびｐ−トルエンスホン酸モン水和物（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｈｙｄｒａｔｅ）を反応させて、２〜２０個の炭素原子の分だけ離れた２つのアミノ酸残基を有するポリエステルのｐ−トルエン硫酸塩を含むポリエステルモノマーを生成することと、モノマー、炭酸カルシウム無水物、および水を好適な反応容器内で組み合わせ、攪拌して、モノマーを溶解することと、温度を約２０℃から約−２０℃に低減し、水中に溶解された第２の量の炭酸カルシウム無水物を添加することと、トリホスゲンを乾燥クロロホルム中に溶解し、第１の量のトリホスゲンの溶液をこの組み合わせに添加することと、別のトリホスゲンの溶液をこの組み合わせにゆっくりと添加し、温度を周囲温度に増加させることと、この組み合わせを攪拌して、モノマーおよびトリホスゲンの実質的にすべてを反応させて、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを形成させることと、を含む。
【００２３】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し、
【化３】
2020530054.tif 000005
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数であり、各Ｒが、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）Ｃ＝ＮＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｐｈ  ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＰｈＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＰｈＩ、またはそれらの組み合わせであり得る。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し、
【化４】
2020530054.tif 000006
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数である。
【００２４】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、磨砕するステップは、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを、約１μｍ〜約５０００μｍの粒径を有する粉末に磨砕することを含む。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、磨砕するステップは、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを、４５０μｍ以下の粒径を有する粉末に磨砕することを含む。
【００２５】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的活性成分は、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的活性成分は、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール（ｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｃｏｌ）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質である。
【００２６】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的活性成分は、混合物の約０．１％〜約７０重量％含まれる。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、形成するステップは、押し出し成形、毛管レオメータ押し出し成形、圧縮成型、インジェクション成型、３Ｄプリンティング、噴霧乾燥、またはそれらの組み合わせにより行われる。
【００２７】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法は、上で参照された本発明の第２の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、混合物をポリマー構造に形成するステップは、患者の体温およびアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーのＴｇの両方の温度以上で実施され、ポリマー構造が、第１の形状を有し、本方法は、ポリマー構造を、第１の形状とは異なる第２の形状になるように物理的に操作することと、第２の形状にポリマー構造を保ちながら、温度を、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーのＴｇおよび患者の体温の両方を下回る温度に低減することにより、ポリマー構造を第２の形状に固定することと、をさらに含む。
【００２８】
第３の態様において、本発明は、アミノ酸系ポリマー構造を形成することと、アミノ酸系ポリマー構造を、患者の体液と接触するように患者の体内に挿入することと、を含み、アミノ酸系ポリマー構造のアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを分解させて、薬学的活性成分を患者の体内に放出する、上述の本発明の第１の態様のアミノ酸系ポリマー構造を使用して、薬学的活性化合物を患者に送達するための方法を対象とする。これらの実施形態のうちの１つ以上において、本方法は、アミノ酸系ポリマー構造を形成するステップが、患者の体温、およびアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーのＴｇを下回る温度の両方の温度以上で実施され、ポリマー構造が、第１の形状を有することと、ポリマー構造を、第１の形状とは異なる第２の形状になるように物理的に操作することと、第２の形状にポリマー構造を保ちながら、温度を、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーのＴｇおよび患者の体温の両方を下回る温度に低減することにより、ポリマー構造を第２の形状に固定することと、をさらに含む。１つ以上の実施形態において、本発明の薬学的活性化合物を送達するための方法は、上で参照された本発明の第３の態様の実施形態のうちのいずれか１つ以上を含み、アミノ酸系ポリマー構造は、特許の体内に挿入されるとき、第２の形状に固定されており、その後、ポリマー構造の温度が、患者の体温以上の温度に達すると、第１の形状に変態する。
【００２９】
第４の態様において、本発明は、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって分散された薬学的活性化合物を含む、形状記憶を有する薬物送達系を対象とし、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、薬物送達のためのポリマー構造に形成され、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが分解されると、薬学的活性化合物が放出される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
本発明の特徴および利点のより完全な理解のために、発明を実施するための形態およびそこに伴われる図面が参照される。
【００３１】
【図１】ＳＭＰの二重ネットワーク構造およびそれらの形状記憶挙動の段階を示す概略図である。恒久的な架橋は、読み取りビーズにより示され、一時的な物理的架橋は、２色の楕円形により示される。段階（Ａ）は、初期の形状を示し、段階（Ｂ）は、二重ネットワーク変形による形状プログラミングを示し、段階（Ｃ）は、外部条件の変化に反応して歪んだネットワークにおける一時的な物理的架橋の再編成を示し、段階（Ｄ）は、一時的な物理的架橋ネットワーク構造により、かつ外部条件の変化を逆行させることによりプログラムされた形状の固定化を示し、段階（Ｅ）は、外部条件の変化を再適用することによる一時的な物理的ネットワークの弛緩を示す。
【図２】（Ｒ１０−４０−上部）を有するリスペリドンおよびエンテカビル（Ｅ１０−４０−下部）が担持されたｐ（１−ＶＡＬ−１０）ポリマーの形状プログラミングおよび回復の画像を示す。以下の表ＩおよびＩＩを参照されたい。ローマ数字の表記Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩはそれぞれ、恒久的形状、一時的形状、および形状回復後の恒久的形状に対応する。フィラメントの直径は、２〜３ｍｍの範囲であった。
【図３】１０重量％のリドカイン（Ｌ１０）が担持されたｐ（１−ＶＡＬ−１０）ポリマーの形状プログラミング、乏しい形状固定、および回復の画像を示す。ローマ数字の表記Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、およびＩＩＩはそれぞれ、恒久的形状、一時的形状、室温でおよそ６０秒置いた後の一時的形状、および形状回復後の恒久的形状に対応する。フィラメントの直径は、およそ２ｍｍであった。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
１つ以上の実施形態において、本発明は、形状記憶特性を有し、当技術分野で既知の薬物送達のためのポリマーの欠点を有しない薬物送達において使用するための新規の薬物が担持されたアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー、ならびにそれらの合成および使用のための関連方法を提供する。上述されるように、アミノ酸系ポリ（エステル尿素）（ＰＥＵ）は、生分解可能、除菌可能、非毒性であり、非毒性分解生成物を有し、インビボでの分解中、炎症性応答をほとんどもたらさないか、またはもたらさず、かつ骨および血管などの硬組織および軟組織の両方において使用するために調整され得る機械的特性を有する。本明細書で使用される場合、「分解可能」および「生分解可能」という用語は、巨大分子または他のポリマー物質を指すために互換可能に使用され、これは、物質を形成する巨大分子の分子質量を低下させることによる生物学的活性による分解の影響を受け易い。また、上述されるように、形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）は、温度および水和などの外部刺激が適用されると一時的形状から恒久的形状に変化し得る材料である。本明細書に上述されるように、材料、および特に、ポリ（エステル尿素）ポリマーは、「形状記憶」を有するか、または「形状記憶特性」を有すると記載され得、この材料は、温度または水和などの外部刺激が適用されると一時的形状から恒久的形状に変化する能力を有する。
【００３３】
第１の態様において、本発明は、薬学的活性成分と、形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーとを含む薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を対象とする。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、広い範囲の薬学的活性成分とともに使用され得る。本明細書で使用される場合、薬学的活性成分という用語は、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない任意の薬学的活性化合物またはそれらの塩を指す。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分は、抗生物質である。好適な抗生物質は、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール（ｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｃｏｌ）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３４】
必須ではないが、薬学的活性成分は、好ましくは、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分配され、様々な実施形態において、該アミノ酸系ポリマー構造の約０．１％〜約７０重量％含まれるであろう。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分は、本発明のアミノ酸系ポリマー構造の０．３重量％以上、他の実施形態において６重量％以上、他の実施形態において１０重量％以上、他の実施形態において１５重量％以上、他の実施形態において２０重量％以上、他の実施形態において２５重量％以上、および他の実施形態において３０重量％以上含まれ得る。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分は、本発明のアミノ酸系ポリマー構造の６５重量％以下、他の実施形態において６０重量％以下、他の実施形態において５５重量％以下、他の実施形態において５０重量％以下、他の実施形態において４５重量％以下、他の実施形態において４０重量％以下、および他の実施形態において３５重量％以下含まれ得る。
【００３５】
１つ以上の実施形態において、薬学的活性成分は、以下から選択される構造であり得る。
【化５】
2020530054.tif 000007
。
【００３６】
上述されるように、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、形状記憶特性を有し、尿素結合により連結されたアミノ酸系ポリエステルモノマー残基からなる。様々な実施形態において、これらのアミノ酸系ポリエステルモノマー残基は、Ｃ２〜Ｃ２０炭素鎖の分だけエステル結合により離れた２つのアミノ酸の残基を含む。様々な実施形態において、これらのアミノ酸系ポリエステルモノマー残基は、アラニン（ａｌａ−Ａ）、アルギニン（ａｒｇ−Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ−Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ−Ｄ）、システイン（ｃｙｓ−Ｃ）、グルタミン（ｇｌｎ−Ｑ）、グルタミン酸（ｇｌｕ−Ｅ）、グリシン（ｇｌｙ−Ｇ）、イソロイシン（ｉｌｅ−Ｉ）、ロイシン（ｌｅｕ−Ｌ）、リジン（ｌｙｓ−Ｋ）、メチオニン（ｍｅｔ−Ｍ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ−Ｆ）、セリン（ｓｅｒ−Ｓ）、スレオニン（ｔｈｒ−Ｔ）、トリプトファン（ｔｒｐ−Ｗ）、チロシン（ｔｙｒ−Ｙ）、バリン（ｖａｌ−Ｖ）、ベンジルで保護されたチロシン、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）で保護されたチロシン、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、およびプロパギルで保護されたチロシンが含まれるが、これらに限定されない２つのアミノ酸を含む。いくつかの他の実施形態において、これらのアミノ酸系ポリエステルモノマー残基は、Ｌ−２−アミノ酪酸（ＡＢＡ）などの、１つ以上の非正準のアミノ酸の残基を含む。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、これらのアミノ酸系ポリエステルモノマー残基は、同じアミノ酸のうちの２つを含有し得るが、これは必須ではなく、アミノ酸系ポリエステルモノマー残基においてアミノ酸が異なる他の実施形態も、本発明の範囲内である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、これらのアミノ酸系ポリエステルモノマー残基においてアミノ酸残基を離すＣ２〜Ｃ２０炭素鎖は、Ｃ２〜Ｃ２０ポリオールの残基である。好適なＣ２〜Ｃ２０ポリオールは、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、１，１３−トリデカンジオール、１，１４−テトラデカンジオール、１，１５−ペンタデカンジオール、１，１６−ヘキサデカンジオール、１，１７−ヘプタデカンジオール、１，１８−オクタデカンジオール、１，１９−ノナデカンジオール、１，２０−イコサンジオール、２−ブテン−１，４−ジオール、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン、７−オクテン−１，２−ジオール、３−ヘキセン−１，６−ジオール、１，４−ブチンジオール、トリメチロールプロパンアリルエーテル、３−アリルオキシ−１，２−プロパンジオール、２，４−ヘキサジイン−１，６−ジオール、２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパン、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、ペンタエリスリトール、ジ（トリメチロールプロパン）ジペンタエリスリトール、およびそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し得、
【化６】
2020530054.tif 000008
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数であり、各Ｒが、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）Ｃ＝ＮＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８Ｎ３、−ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＰｈＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＰｈＩ、またはそれらの組み合わせであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ａは、２〜１８、他の実施形態において２〜１６、他の実施形態において２〜１４、他の実施形態において２〜１２、他の実施形態において２〜１０、他の実施形態において２〜８、他の実施形態において４〜２０、他の実施形態において６〜２０、他の実施形態において８〜２０、他の実施形態において１０〜２０、および他の実施形態において１２〜２０の整数であり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｍは、１０〜４５０、他の実施形態において１０〜４００、他の実施形態において１０〜３５０、他の実施形態において１０〜３００、他の実施形態において１０〜２５０、他の実施形態において１０〜２５０、他の実施形態において５０〜５００、他の実施形態において１００〜５００、他の実施形態において１５０〜５００、他の実施形態において２００〜５００、および他の実施形態において２５０〜５００の整数であり得る。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し得、
【化７】
2020530054.tif 000009
式中、ａが、２〜２０の整数であり、ｍが、１０〜５００の整数である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ａは、２〜１８、他の実施形態において２〜１６、他の実施形態において２〜１４、他の実施形態において２〜１２、他の実施形態において２〜１０、他の実施形態において２〜８、他の実施形態において４〜２０、他の実施形態において６〜２０、他の実施形態において８〜２０、他の実施形態において１０〜２０、および他の実施形態において１２〜２０の整数であり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｍは、１０〜４５０、他の実施形態において１０〜４００、他の実施形態において１０〜３５０、他の実施形態において１０〜３００、他の実施形態において１０〜２５０、他の実施形態において１０〜２５０、他の実施形態において５０〜５００、他の実施形態において１００〜５００、他の実施形態において１５０〜５００、他の実施形態において２００〜５００、および他の実施形態において２５０〜５００の整数であり得る。
【００４０】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、以下の式を有し得る。
【化８】
2020530054.tif 000010
【００４１】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により測定される場合、１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、５０ｋＤａ以上、他の実施形態において１００ｋＤａ以上、他の実施形態において１５０ｋＤａ以上、他の実施形態において２００ｋＤａ以上、他の実施形態において２５０ｋＤａ以上、他の実施形態において３００ｋＤａ以上の数平均分子量（Ｍｎ）を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、４５０ｋＤａ以下、他の実施形態において４００ｋＤａ以下、他の実施形態において３５０ｋＤａ以下、他の実施形態において３００ｋＤａ以下、他の実施形態において２５０ｋＤａ以下、他の実施形態において２００ｋＤａ以下、他の実施形態において１５０ｋＤａ以下、他の実施形態において１００ｋＤａ以下の数平均分子量（Ｍｎ）を有し得る。
【００４２】
様々な実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定される場合、約２℃〜約８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、５℃以上、他の実施形態において１０℃以上、他の実施形態において１５℃以上、他の実施形態において２０℃以上、他の実施形態において３０℃以上、他の実施形態において４０℃以上、および他の実施形態において５０℃以上のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、２３℃以上のＴｇを有し得る。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、７０℃以下、他の実施形態において６０℃以下、他の実施形態において５０℃以下、他の実施形態において４５℃以下、他の実施形態において４０℃以下、他の実施形態において３５℃以下、他の実施形態において３０℃以下、他の実施形態において２５℃以下のＴｇを有し得る。
【００４３】
上述されるように、酸系ポリエステル尿素ポリマー、したがって、それから形成される本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、著しい記憶形状特性を有し、この場合の温度において、刺激が適用されると一時的形状から恒久的形状に変化し得る。上で考察されるように、熱ＳＭＰは、一般に、（ｉ）鎖運動性を活性化および抑制するための可逆的熱転移（すなわち、ガラス転移または溶融転移）、ならびに（ｉｉ）鎖滑りを防ぎ、恒久的形状を固化するための架橋構造を保有する。本発明の様々な実施形態において使用される酸系ポリエステル尿素ポリマーは、幅広いガラス転移温度（Ｔｇ）を利用する熱形状記憶挙動を提示し、これを超えると、著しい鎖運動性が活性化され得、かつ形状プログラミングおよび回復が達成された。１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、患者の体温で第１の形状を有し、患者の体温を下回る温度で第２の形状に一時的に固定され得る。これらの実施形態において、
形状記憶プログラミングおよび回復の有効性を説明するために頻繁に使用される２つの主なパラメータ。歪み固定率（Ｒｆ）および歪み回復率（Ｒｒ）パラメータは、以下の等式により定義され、
【数１】
2020530054.tif 000011
【数２】
2020530054.tif 000012
式中、εｔｅｍｐは、プログラミング後の一時的形状の最後の歪みと等しく、εｌｏａｄは、プログラミング中に適用された最大の歪みであり、εｒｅｃは、回復された（形状回復後の）恒久的形状の歪みであり、εｉｎｔは、恒久的形状の初期の歪みと等しい。これらのパラメータは、環式熱機械的試験を介して、一般に引張伸長を介して得られる。Ｒｆは、ＳＭＰがそのプログラムされた一時的形状をどの程度良好に維持し得るかのインジケータ―を提供し、Ｒｒは、一時的形状が恒久的形状にどの程度良好に回復し得るかのインジケータ―を提供する（１００％が完璧な形状固定または回復である）。
【００４４】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、動的機械分析（ＤＭＡ）により測定される場合、約６０〜約１００の歪み固定率（Ｒｆ）を有する。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、６５以上、他の実施形態において７０以上、他の実施形態において７５以上、他の実施形態において８０以上、他の実施形態において８５以上、他の実施形態において９０以上の歪み固定率（Ｒｆ）を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、９５以下、他の実施形態において９０以下、他の実施形態において８５以下、他の実施形態において８０以下、他の実施形態において７５以下、他の実施形態において７０以下、および他の実施形態において６５以下の歪み固定率（Ｒｆ）を有し得る。
【００４５】
１つ以上の実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、ＤＭＡにより測定される場合、約６０〜約１００の歪み回復率（Ｒｒ）を有する。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、６５以上、他の実施形態において７０以上、他の実施形態において７５以上、他の実施形態において８０以上、他の実施形態において８５以上、他の実施形態において９０以上の歪み回復率（Ｒｒ）を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成する酸系ポリエステル尿素ポリマーは、９５以下、他の実施形態において９０以下、他の実施形態において８５以下、他の実施形態において８０以下、他の実施形態において７５以下、他の実施形態において７０以下、および他の実施形態において６５以下の歪み回復率（Ｒｒ）を有し得る。
【００４６】
薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造は、フィラメント、管、フィルム、カプセル、プレート、カテーテル、または袋が含まれるが、これらに限定されない任意の有用な形状に形成され得る。いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリマー構造は、３次元（３Ｄ）プリント構造を有し得る。
【００４７】
第２の態様において、本発明は、上述されるような薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーを調製する方法を対象とする。１つ以上の実施形態において、本方法は、上述されるようなアミノ酸系ポリエステル尿素モノマーを合成することから開始する。これらの実施形態のうちの１つ以上において、アミノ酸系ポリエステル尿素モノマーは、上述のアミノ酸、約２〜約６０個の炭素原子を有する線状または分岐状ポリオール、および好適な溶媒中の酸のうちの１つ以上を溶解することにより形成され得る。当業者はまた、過度な実験をすることなく、選択されたアミノ酸（複数可）および選択されたポリオールに好適な溶媒を選択し得る。好適な溶媒には、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジオキサン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
次いで、得られた溶液は、約１１０℃〜約１１４℃の温度で２４時間〜７２時間還流されて、約２〜約２０個の炭素原子の分だけ離れた２つ以上のアミノ酸残基を有するポリエステルモノマーの酸塩を形成する。いくつかの実施形態において、溶液は、約１１０℃〜約１１２℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、溶液は、約１１０℃の温度に加熱される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、溶液は、約２０時間〜約４０時間還流され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、溶液は、約２０時間〜約３０時間還流され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、溶液は、約２０時間〜約２４時間還流され得る。
【００４９】
様々な実施形態において、アミノ酸系ポリエステルモノマーは、Ｃ２〜Ｃ２０ジオール、上述のアミノ酸のうちの１つ以上、およびｐ−トルエンスホン酸モン水和物を反応させて、２〜２０個の炭素原子の分だけ離れた２つのアミノ酸残基を有するポリエステルモノマーのｐ−トルエン硫酸塩を含むポリエステルモノマーを生成することにより形成され得る。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ポリオールは、２〜２０個の炭素原子を有するジオールであり得る。いくつかの実施形態において、ポリオールは、２〜１７個の炭素原子を有するジオールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、２〜１３個の炭素原子を有するジオールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、２〜１０個の炭素原子を有するジオールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、１０〜２０個の炭素原子を有するジオールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、１０個の炭素原子を有するジオールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、ジオール、トリオール、またはテトラオールであり得る。
【００５１】
好適なポリオールには、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、１，１３−トリデカンジオール、１，１４−テトラデカンジオール、１，１５−ペンタデカンジオール、１，１６−ヘキサデカンジオール、１，１７−ヘプタデカンジオール、１，１８−オクタデカンジオール、１，１９−ノナデカンジオール、１，２０−イコサンジオール、２−ブテン−１，４−ジオール、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン、７−オクテン−１，２−ジオール、３−ヘキセン−１，６−ジオール、１，４−ブチンジオール、トリメチロールプロパンアリルエーテル、３−アリルオキシ−１，２−プロパンジオール、２，４−ヘキサジイン−１，６−ジオール、２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパン、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、ペンタエリスリトール、ジ（トリメチロールプロパン）ジペンタエリスリトール、およびそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。実施形態において、ポリオールは、１，８−オクタンジオールであり得、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ＬＬＣ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から市販されている。
【００５２】
１つ以上の実施形態において、アミノ酸系ポリエステルモノマーは、米国特許第９，９８８，４９２号および同第９７４５４１４号、ならびに米国公開出願第２０１７／００８１４７６号および第２０１７／０２１０８５２号に示されているように形成され得、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
次に、上で考察される対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマーは、界面重合方法を使用して、ホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンなどの材料を形成するＰＥＵと重合されて、本発明の１つ以上の実施形態に従って、薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を作り出すために使用されるアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーを形成する。本明細書で使用される場合、「界面重合」という用語は、２つの非混和性流体の境界面でまたはその付近で実施される重合を指す。いくつかの実施形態において、界面重合反応は、重縮合反応である。
【００５４】
これらの実施形態において、上で考察される対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマーは、所望のモル比で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウムなどの好適な有機水溶性塩基の第１の画分と組み合わされ、水中に溶解される。当業者は、過度な実験をすることなく、対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマーおよび有機水溶性塩基を水中に溶解できるであろう。いくつかの実施形態において、対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマーおよび有機水溶性塩基は、機械的攪拌および温水浴（およそ３５℃）を使用して、水中に溶解され得る。
【００５５】
尿素結合をアミノ酸官能化モノマー（複数可）に導入するために、材料を形成するＰＥＵが用いられる。本明細書で使用される場合、「化合物を形成するＰＥＵ」および「材料を形成するＰＥＵ」という用語は、カルボキシル基を２つのアミン基の間に配置し、それにより、尿素結合を形成できる材料を指すために互換可能に使用される。材料を形成する好適なＰＥＵには、トリホスゲン、ジホスゲン、またはホスゲンが含まれ得るが、これらに限定されない。ジホスゲン（液体）およびトリホスゲン（固体結晶）は、毒ガスであるホスゲンのより安全な代替品として一般に知られているため、ホスゲンより好適であることが理解されることに留意されたい。アミノ酸系ＰＥＵを作り出すための対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマー（複数可）とトリホスゲン、ジホスゲン、またはホスゲンとの反応は、下に記載されるように、または当業者に一般に既知の任意の数の方法で達成され得る。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明のアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーは、下のスキーム１に示されるように合成され得、
【化９】
2020530054.tif 000013
式中、各Ｒが、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）Ｃ＝ＮＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｐｈ  ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８Ｎ３、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）６ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯ（ＣＨ２）８ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＰｈＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＰｈＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＰｈＩ、またはそれらの組み合わせであり得、ａが、約１〜約２０の整数であり、ｎが、約１０〜約５００の整数である。
【００５７】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ａは、２〜１８、他の実施形態において２〜１６、他の実施形態において２〜１４、他の実施形態において２〜１２、他の実施形態において２〜１０、他の実施形態において２〜８、他の実施形態において４〜２０、他の実施形態において６〜２０、他の実施形態において８〜２０、他の実施形態において１０〜２０、および他の実施形態において１２〜２０の整数であり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｍは、１０〜４５０、他の実施形態において１０〜４００、他の実施形態において１０〜３５０、他の実施形態において１０〜３００、他の実施形態において１０〜２５０、他の実施形態において１０〜２５０、他の実施形態において５０〜５００、他の実施形態において１００〜５００、他の実施形態において１５０〜５００、他の実施形態において２００〜５００、および他の実施形態において２５０〜５００の整数であり得る。
【００５８】
これらの実施形態において、対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマーＶＩＩは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウムなどの好適な塩基の第１の画分と組み合わされ、機械的攪拌および温水浴（およそ３５℃）を使用して、水中に溶解され得る。また、当業者は、過度な実験をすることなく、対イオンで保護されたアミノ酸系ポリエステルモノマーおよび有機水溶性塩基を水中に溶解できるであろう。次いで、反応は、約−１０℃〜約２℃の温度に冷却され、塩基の追加の画分は、水中に溶解され、反応混合物に添加される。
【００５９】
次に、化合物ＶＩＩＩを形成するＰＥＵの第１の画分は、好適な溶媒中に溶解され、反応混合物に添加される。当業者は、過度な実験をすることなく、化合物ＶＩＩＩを形成するＰＥＵに好適な溶媒を選択し得るであろう。化合物ＶＩＩＩを形成するＰＥＵに好適な溶媒の選択は、当然ながら、選択される特定の化合物に応じ、それらには、蒸留されたクロロホルム、ジクロロメタン、またはジオキサンが含まれ得るが、これらに限定されない。上のスキーム１に示される実施形態において、化合物ＶＩＩＩを形成するＰＥＵはトリホスゲンの形態で提供され、溶媒はクロロホルムである。約２〜約６０分の期間の後、材料（トリホスゲンまたはホスゲンなど）を形成するＰＥＵの第２の画分は、蒸留されたクロロホルムまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中に溶解され、約０．５〜約１２時間の期間にわたって反応混合物に滴定添加されて、未処理のポリマーを生成する。未処理の生成物は、この目的のための当技術分野で既知の任意の手段を使用して精製され得る。いくつかの実施形態において、未処理のポリマー生成物を別々の漏斗に移し、沸騰水に沈殿させることにより精製できる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の実施形態に従って、薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を作り出すために使用されるアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーは、Ｃ２〜Ｃ２０ジオール、１つ以上のアミノ酸、およびｐ−トルエンスホン酸一水和物（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）を反応させて、２〜２０個の炭素原子の分だけ離れた２つのアミノ酸残基を有するポリエステルのｐ−トルエン硫酸塩を含むポリエステルモノマーを生成すること、モノマー、炭酸カルシウム無水物、および水を好適な反応容器内で組み合わせ、攪拌して、モノマーを溶解すること、温度を約２０℃から約−２０℃に低減し、水中に溶解された第２の量の炭酸カルシウム無水物を添加すること、トリホスゲンを乾燥クロロホルム中に溶解し、第１の量のトリホスゲンの溶液を添加すること、別のトリホスゲンの溶液をステップ４の組み合わせにゆっくりと添加し、温度を周囲温度に増加させること、ならびに次いで、ステップ５の組み合わせを攪拌して、モノマーおよびトリホスゲンの実質的にすべてを反応させて、上述の形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを形成させることにより形成され得る。
【００６１】
次に、アミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーは、粉末に磨砕され、上述されるように１つ以上の薬学的活性成分と組み合わされる。いくつかの実施形態において、上述のアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、約１μｍ〜約５０００μｍの粒径を有する粉末に磨砕される。いくつかの実施形態において、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、１００μｍ以上、他の実施形態において１５０μｍ以上、他の実施形態において３００μｍ以上、他の実施形態において６００μｍ以上、他の実施形態において１０００μｍ以上、および他の実施形態において２０００μｍ以上の粒径を有する粉末に磨砕され得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、４５００μｍ以下、他の実施形態において４０００μｍ以下、他の実施形態において３５００μｍ以下、他の実施形態において３０００μｍ以下、他の実施形態において２５００μｍ以下、他の実施形態において２０００μｍ以下、他の実施形態において１５００μｍ以下、および他の実施形態において１０００μｍ以下の粒径を有する粉末に磨砕され得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、４５０μｍ以下の粒径を有する粉末に磨砕される。
【００６２】
薬学的活性成分／アミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー粉末は組み合わされ、好ましくは、薬学的活性成分がアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー粉末の全体にわたって実質的に均等に分散されるまで混合される。薬学的活性成分は、上で特定および／または記載されるもののいずれかであり得る。
【００６３】
様々な実施形態において、薬学的活性成分は、薬学的活性成分／アミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー粉末混合物およびそれにより形成されるポリマー構造の約０．１％〜約７０重量％含まれるであろう。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分は、薬学的活性成分／アミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー粉末混合物およびそれにより形成されるポリマー構造の０．３重量％以上、他の実施形態において６重量％以上、他の実施形態において１０重量％以上、他の実施形態において１５重量％以上、他の実施形態において２０重量％以上、他の実施形態において２５重量％以上、および他の実施形態において３０重量％以上含まれ得る。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分は、薬学的活性成分／アミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー粉末混合物およびそれにより形成されるポリマー構造の６５重量％以下、他の実施形態において６０重量％以下、他の実施形態において５５重量％以下、他の実施形態において５０重量％以下、他の実施形態において４５重量％以下、他の実施形態において４０重量％以下、および他の実施形態において３５重量％以下含まれ得る。
【００６４】
最終的に、薬学的活性成分／アミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマー粉末混合物は、本発明のアミノ酸系ポリマー構造に形成される。本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成するために使用される方法は特に限定されないが、ただし、使用される方法が、送達される薬学的活性成分を損傷するかまたは変性させる温度および／または圧力を伴わないことを条件とする。明らかになるように、本発明のアミノ酸系ポリマー構造を形成するために使用される方法はまた、使用されている特定のポリマーの分子量、Ｔｇ、および可溶性に関しても適切であるべきである。好適な方法には、押し出し成形、毛管レオメータ押し出し成形、圧縮成型、インジェクション成型、３Ｄプリンティング、噴霧乾燥、フィルム流延成形、ドクターブレーディング法、溶液処理、またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００６５】
上述されるように、上述のアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーのような形状記憶ポリマーの１つの著しい利点は、恒久的形状にそれらを戻す刺激、大抵の場合は熱により作用されるまで、一時的形状に固定されるそれらの能力である。予想外には、本発明のアミノ酸系ポリマー構造中の薬学的活性成分の存在は、これらのポリマーのこの形状記憶能力に著しく影響を及ぼさないことが見出された。
【００６６】
さらに、いくつかの用途において、本発明のポリマー構造が患者の体内にあるときにとるであろう第１の（恒久的）形状、および本発明のポリマー構造を特許に挿入するのを容易にする第２の（一時的）形状を有することも利点であるか、またはいくつかの他の理由のために、本発明のポリマー構造が患者の体内の特定の配置につくまでそれらの恒久的形状を有さないことが最適である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、本発明のポリマー構造は、患者の体温およびアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーのＴｇ以上である温度で形成されるか、または形づくられる。次いで、本発明のポリマー構造は、所望の一時的形状になるように物理的に操作され、次いで、第２の（一時的）形状にポリマー構造を保ちながら、温度を、該アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーのＴｇおよび患者の体温を下回る温度に低減することによりその形状に固定する。明らかになるように、これらの実施形態において選択されるアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、特許の体温の、またはほぼ体温のＴｇを有するであろう。
【００６７】
第３の態様において、本発明は、上述のアミノ酸系ポリマー構造を使用して、薬学的活性化合物を患者に送達するための方法を対象とする。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、本発明のポリマー構造は、上述されるように形成および固定され、ポリマー構造は、患者の体温で、またはほぼ体温で恒久的形状およびより低い温度で第２の一時的形状を有するであろう。次いで、本発明のポリマー構造は、患者の体液と接触するように体内に挿入される。患者の体内に挿入されると、ポリマー構造の温度は、患者の体温に達するまで増加し、それにより、その恒久的形状を取り戻す。
【００６８】
上述されるように、本発明のポリマー構造を形成するために使用されるアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーは、生分解可能、除菌可能、および非毒性であり、非毒性分解生成物を有し、かつインビボでの分解中、炎症性応答をもたらさない。アミノ酸系ポリマー構造を形成するアミノ酸系ポリ（エステル尿素）ポリマーが分解を開始すると、それは、薬学的活性成分を患者の体内に放出する。
【００６９】
第４の態様において、本発明は、上述されるような形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって分散されている薬学的活性化合物を含む、形状記憶を有する薬物送達系を対象とし、該形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーは、薬物送達のためのポリマー構造に形成され、患者の体内に挿入される。次いで、薬学的活性化合物は、アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが分解されると放出される。
【００７０】
実験
本発明を評価し、さらに実施化するために、以下の実験を実行した。これらの実験において、ジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩およびトリホスゲンの界面重合により、異なるＰＥＵを合成した。ボールミル磨砕装置を使用して、得られたポリマーを磨砕して、粒径＜４５０μｍの粉末を生成した。薬物充填≧１０重量％である回転混合を介して、粉末ポリマーおよび特定の活性薬学的成分（ＡＰＩ）（図２）を組み合わせたフィラメントを生成し、毛管レオメータ押し出し成形を介して最適化した。ＨＰＬＣ分析およびμ−ＣＴ  ３Ｄ撮像により、フィラメントの内容物の均一性を確認した。表１は、各フィラメントの組成を示す。フィラメントは、押し出し成形を基にした３Ｄプリンティングを用いて臨床的に関連する構築物に変換され得る。粉末薬物／ポリマー配合物はまた、圧縮成型物、インジェクション成型物などにも修正されて、構築物が調製され得る。
【表１】
2020530054.tif 000014
【００７１】
フィラメントが一時的な「Ｕ」形状から恒久的線形状に回復する能力を監視することにより、各配合物の熱形状記憶挙動を試験した。ヒートガンの下で材料を穏やかに加熱し、フィラメントを半分に曲げ、材料を冷却しながらフィラメントの両端を保持することにより、一時的形状をプログラムした。フィラメントの一端のみを所定の配置で保持しながら、ヒートガンを用いて一時的形状を穏やかに加熱することにより、形状回復を引き起こした。すべてのリスペリドンおよびエンテカビル配合物に関して形状記憶挙動が観察された（Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｅ１０、Ｅ２０、Ｅ３０、およびＥ４０、図２を参照されたい）。リドカイン配合物に関して、Ｌ１０のみが形状記憶挙動を示した（図３）。しかし、材料がプログラムされた一時的形状を保持する能力には、非常に限界があった。より高いリドカイン充填を有する配合物は、過度に柔らかく、室温で形状の固定化を提示しなかった。すべての形状記憶試験の結果および観察を表２に要約した。
【表２】
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【００７２】
ＡＰＩエンテカビルおよびリスペリドンの熱不安定性および乏しい吸収はそれぞれ、薬物送達の手段の開発において著しい課題をもたらした。慢性Ｂ型肝炎を治療するために一般的に使用されるエンテカビルは、保管および生存性のために凍結温度未満を必要とする。Ｂ型肝炎は、太平洋およびアフリカ地域で最も蔓延しており、成人人口のおよそ６％が感染している。世界保健機関のＢ型肝炎報告書を参照されたい。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２０４／ｅｎ／（５／２５／１７にアクセス済み）かかる地域における近代化には限界があるため、冷却保管は不可能であることが多く、よって、新しい保管方法が必要とされる。統合失調症および自閉症の興奮性を治療するために使用される抗精神病薬であるリスペリドンは、経口投薬モデルによる吸収が乏しく、しばしば舌下に溶解タブレットを配置して投与される。多くの患者からは、この薬剤の苦さについての不満が出ており、治療の継続が拒否されることが多くある。かかる患者の治療を継続するために、埋め込み式デバイスには、リスペリドンの摂取および患者の服薬遵守の改善の余地がある。ＰＥＵ中に存在する強力な水素結合ネットワークは、薬物とポリマーとの間の水素結合を可能にし、それにより、改善された薬物安定性をもたらし得ると考えられている。組織を麻痺させ、心室性不整脈を治療するために局所麻酔、リドカイン、およびブピバカインが世界中で使用される。それらは、ＩＶを介して投与されるか、影響を受けているエリアに注射されるか、または局所的に適用される。乳房切除およびヘルニアなどのいくつかの病弊は、適切に治癒するためにメッシュを必要とするが、影響を受けているエリアへの除痛剤の直接投与は困難であると実証されている。麻酔をメッシュマトリックスに組み込むことにより、より標的化された除痛が受傷の期間にわたって有効になるであろう。形状記憶挙動を有するＣＲＦは、体内への侵入に関して低侵襲性処置を可能にし得るため重要である。加えて、薬物放出は、構築物の形状に応じる可能性があり（例えば、異なる放出速度を有する）、それにより、投薬の制御の新しい機会がもたらされる。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、本発明をより完全に例示するために提供されるが、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。さらに、実施例のいくつかは、本発明が機能し得る方式についての結果を含み得る一方で、発明者は、これらの結果により束縛されることを意図しないが、可能性がある説明としてのみそれらを記載する。さらに、過去形を使用して記載されていない限り、実施例の表示は、実験または処置が実行されたかもしくはされなかったか、または結果が実際に得られたかもしくは得られなかったのかを意味しない。使用される数（例えば、量、温度）に関して確実に正確になるように尽力したが、いくつかの実験エラーおよび偏向が存在し得る。別途示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は雰囲気圧またはほぼ雰囲気圧である。
【００７４】
材料
クロロホルムを不活性ピュアソルブ溶媒精製システムからか、または水素化カルシウムの上で一晩乾燥させ、次いで、蒸留して得た。市販の供給源から得られるものとして、すべての他の試薬および溶媒を使用した。
【００７５】
特徴付け
ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ＮＭＲ分光装置（３００および５００ＭＨｚ）を用いて収集した。すべての化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で報告し、残基溶媒共鳴の化学シフトを参照した（１Ｈ  ＮＭＲ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−ｄ６：２．５０ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６：３９．５０ｐｐｍ）。以下の略語を使用して、多重度を説明した：ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重、およびｍ＝多重。数平均分子質量（Ｍｎ）および沈殿後分子質量分布（ＤＭ）をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定し、分子質量をポリスチレン標準に対して決定した。溶離液（１ｍＬ／分の流量および５０℃の温度）としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０１Ｍ  ＬｉＢｒを含有する）を用いるＴＯＳＯＨ  ＨＬＣ−８３２０ゲル浸透クロマトグラフ機器および示差屈折計を使用してＳＥＣ分析を行った。ポリマーのＴｇを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ、ＴＡ  Ｑ２０００、２０℃／分のスキャン速度）または動的機械分析（ＤＭＡ、ＴＡ  Ｑ８００、３℃／分、および１Ｈｚの周波数）により決定した。Ｒｉｇａｋｕ  Ｕｌｔｉｍａ  ＩＶ  Ｘ線回折計上で、Ｘ線回折（ＸＲＤ）データを収集した。クロロホルム中に溶解して、ＫＢｒ塩プレート（３２スキャン、８ｃｍ−１分解能）に適用後に、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉ５５０  ＦＴ−ＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上でモノマーおよびポリマーのＩＲスペクトルを収集した。
【００７６】
実施例１
ＶＡＬ系ＰＥＵおよびＰＨＥ系ＰＥＵの合成。
ＶＡＬ系ＰＥＵおよびＰＨＥ系ＰＥＵを調製し、Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｉ．；Ｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｂ．；Ｄｏｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｇ．Ｖ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ  Ｐｌａｓｍａ  ｏｎ  ｌ−Ｖａｌｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１６，１７，３３９６−３４０３、およびＹｕ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｆ．；Ｌｉｎ，Ｐ．；Ｇａｏ，Ｙ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ｕｒｅａ）：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１４，４７，１２１−１２９に前述されているように特徴付け、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００７７】
実施例２
ＰＥＵモノマーの合成ための一般的な手順
１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、または１，１２−ドデカンジオール（１．０ｍｏｌ当量）のいずれか、Ｌ−アミノ酸（２．３ｍｏｌ当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ）（２．４ｍｏｌ当量）、およびトルエン（１ｍＬ／１グラムのＴｓＯＨ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび凝縮装置を備えた丸首フラスコに添加した。溶液を磁気攪拌棒で攪拌しながら、加熱して、還流させた（およそ１１０℃）。およそ２０時間後、反応混合物を周囲温度に冷却した。得られた沈殿物を真空濾過により収集した。固体生成物を最小限の湯で溶解し、少量の活性化カーボンブラックを使用して２〜３分間脱色した。この溶液をろ過して、カーボンブラックを除去し、室温に冷却した。次いで、湯を使用して沈殿物を３回再結晶化させて、精製モノマーを得た。
【００７８】
実施例３
ｍ（１−ＡＬＡ−６）の合成
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの１：１（体積による）の混合物からモノマーを４回再結晶化させた。モノマーを１４５ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、７９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．２７（ｓ，６Ｈ；ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．６１（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．３５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．９２、１４５．２１、１３７．８９、１２８．１０、１２５．４６、６５．４９、４７．９３、２７．７６、２４．７１、２０．７５、１５．７０。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４３（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００７９】
実施例４
ｍ（１−ＡＬＡ−８）の合成
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの１：１（体積による）の混合物からモノマーを４回再結晶化させた。モノマーを１４７ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、７９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．２７（ｓ，６Ｈ；ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１３（ｍ，６Ｈ；ＣＨ２およびＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．５９（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．３２（ｍ，８Ｈ；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．９２、１４５．２７、１３７．８３、１２８．１０、１２５．４５、６５．５６、４７．９２、２８．４３、２７．８７、２５．０５、２０．７１、１５．６９。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４９（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８０】
実施例５
ｍ（１−ＡＬＡ−１０）の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの１：１（体積による）の混合物からモノマーを４回再結晶化させた。モノマーを１３２ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．２６（ｓ，６Ｈ；ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１４（ｍ，６Ｈ；ＣＨ２およびＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．２９（ｍ，１２Ｈ；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．９２、１４５．３２、１３７．７８、１２８．０５、１２５．４５、６５．５８、４７．９０、２８．８１、２８．５５、２７．８９、２５．１２、２０．７３、１５．６８。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８１】
実施例６
ｍ（１−ＡＬＡ−１２）の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの１：１（体積による）の混合物からモノマーを４回再結晶化させた。モノマーを１４５ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．２７（ｓ，６Ｈ；ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１３（ｍ，６Ｈ；ＣＨ２およびＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．５９（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．２７（ｍ，１６Ｈ；ＣＨ２）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．９０、１４５．２１、１３７．８５、１２８．０７、１２５．４５、６５．５７、４７．９２、２８．９３、２８．８９、２８．５８、２７．９０、２５．１３、２０．７４、１５．６７。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８２】
実施例７
ｍ（１−ＡＢＡ−６）の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。３：４（体積による）のエタノールおよび酢酸エチルからモノマーを３回再結晶化させた。モノマーを４６ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、７３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．３３（ｓ，６Ｈ，ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、４．０１（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８１（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．３４（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．４６、１４５．０８、１３８．０７、１２８．２１、１２５．５３、６５．５１、５３．１１、２７．８４、２４．８０、２３．４６、２０．８３、９．０６。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４５（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８３】
実施例８
ｍ（１−ＡＢＡ−８）の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。３：４（体積による）のエタノールおよび酢酸エチルからモノマーを３回再結晶化させた。モノマーを４６ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．３１（ｓ，６Ｈ，ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、４．００（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８１（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．５９（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．２９（ｍ，８Ｈ；ＣＨ２）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．４７、１４４．９２、１３８．２３、１２８．２７、１２５．５８、６５．６１、５３．１８、２８．５４、２７．９９、２５．２１、２３．４９、２０．８７、９．０９。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４５（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８４】
実施例９
ｍ（１−ＡＢＡ−１０）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを４６ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、６７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．３０（ｓ，６Ｈ，ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８１（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．２７（ｍ，１２Ｈ；ＣＨ２）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．４６、１４５．０５、１３８．０８、１２８．２０、１２５．５４、６５．６０、５３．１２、２８．９０、２８．６２、２７．９９、２５．２５、２３．４６、２０．８３、９．０５。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４５（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８５】
実施例１０
ｍ（１−ＡＢＡ−１２）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを４６ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．３０（ｓ，６Ｈ，ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、４．０２（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８１（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．２５（ｍ，１６Ｈ；ＣＨ２）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６９．４４、１４４．９５、１３８．１５、１２８．２３、１２５．５７、６５．５９、５３．１６、２９．０５、２９．０２、２８．６９、２８．０２、２５．２９、２３．４７、２０．８５、９．０７。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４２（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８６】
実施例１１
ｍ（１−ＩＬＥ−６）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを８０ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．３０（ｓ，６Ｈ；ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、３．９６（ｓ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８７（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、１．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．３６（ｍ，８Ｈ；ＣＨ２）、０．８９（ｍ，１２Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６８．６９、１４５．４４、１３７．６９、１２８．０１、１２５．４３、６５．４０、５６．０６、３５．９１、２７．７５、２５．２３、２４．７４、２０．７１、１４．１８、１１．４１。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８７】
実施例１２
ｍ（１−ＩＬＥ−８）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを７０ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、９２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．２９（ｓ，６Ｈ，ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、３．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８８（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、１．５９（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．４４（ｍ，２Ｈ；ＣＨ２）  １．２８（ｍ，１０Ｈ；ＣＨ２）、０．８８（ｍ，１２Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１６８．７１、１４５．４２、１３７．７０、１２８．０１、１２５．４３、６５．４９、５６．０７、３５．９２、２８．３５、２７．８５、２５．２３、２５．１４、２０．７２、１４．１７、１１．４１。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４７（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８８】
実施例１３
ｍ（１−ＩＬＥ−１０）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを６０ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．３０（ｓ，６Ｈ；ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、３．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８７（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、１．５８（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．４４（ｍ，２Ｈ；ＣＨ２）  １．２８（ｍ，１０Ｈ；ＣＨ２）、０．９０（ｍ，１２Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δ）：１６８．７１、１４５．３９、１３７．７４、１２８．０４、１２５．４５、６５．５４、５６．０９、３５．９３、２８．７８、２８．４７、２７．８９、２５．２５、２５．２４、２０．７３、１４．１８、１１．４３。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４５（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００８９】
実施例１４
ｍ（１−ＩＬＥ−１２）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを４０ｍｍｏｌスケール（ジオールに基づいて）上で調製し、８２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．２９（ｓ，６Ｈ，ＮＨ３）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、３．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ）、２．２９（ｓ，６Ｈ；ＣＨ３）、１．８８（ｍ，２Ｈ；ＣＨ）、１．５９（ｍ，４Ｈ；ＣＨ２）、１．４５（ｍ，２Ｈ；ＣＨ２）  １．２７（ｍ，１０Ｈ；ＣＨ２）、０．８８（ｍ，１２Ｈ；ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δ）：１６８．７０、１４５．４１、１３７．６９、１２８．０１、１２５．４４、６５．５２、５６．０８、３５．９２、２８．８６、２８．４７、２７．８８、２５．２３、２５．２２、２０．７２、１４．１６、１１．４１。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４５（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）。
【００９０】
実施例１５
ＰＥＵの合成のための一般的な手順。
３Ｌの三首丸底フラスコにモノマー（（１．０ｍｏｌ当量）、炭酸ナトリウム水和物（２．１ｍｏｌ当量）、および脱イオン水（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）を添加した。３５℃の水浴中で、０．５時間溶液を機械的に攪拌して（４００〜４５０ｒｐｍ）、モノマーを溶解した。次いで、氷浴を使用して、溶液を０℃に冷却し、脱イオン水（４ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）中の別の分割量の炭酸ナトリウム（１．０５ｍｏｌ当量）を添加した。次に、乾燥クロロホルム（２．５ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）中に溶解したトリホスゲン（０．３５ｍｏｌ当量）の溶液を、追加の漏斗を用いて一度にすべて丸底フラスコに添加した。０．５時間後、クロロホルム（１ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）中の追加の分割量のトリホスゲン（０．０８ｍｏｌ当量）を、追加の漏斗を介して滴定添加した。重合溶液を２〜２１時間攪拌し、氷浴を終わらせた。反応時間後、溶液を別々の漏斗に移し、脱イオン温水（＞７０℃）に滴定添加した。ポリマーを収集し、残基モノマーがＮＭＲにより検出された場合、再沈殿させた。低圧力下でポリマーを乾燥させた。
【００９１】
実施例１６
ｐ（１−ＡＬＡ−６）の合成。
トリホスゲンの添加ステップの回数を除いて、上述の一般的な手順に従ってポリマーを調製した。ポリマーの分子質量をさらに増加させるために、第２の添加のトリホスゲンの量を０．１６ｍｏｌ当量に増加し、第２の添加の２時間後、トリホスゲンの第３の添加（クロロホルム中０．１６ｍｏｌ当量、１ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）を添加した。ポリマーを３３ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第３のトリホスゲンの添加後１７時間攪拌し、７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ）、４．０３（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．５３（ｍ，ＣＨ２）、１．３２（ｍ，ＣＨ２）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５５０、１６３８（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７２８（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５６（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９２】
実施例１７
ｐ（１−ＡＬＡ−８）の合成。
トリホスゲンの添加ステップの回数を除いて、上述の一般的な手順に従ってポリマーを調製した。ポリマーの分子質量をさらに増加させるために、第２の添加のトリホスゲンの量を０．１６ｍｏｌ当量に増加し、第２の添加の２時間後、トリホスゲンの第３の添加（クロロホルム中０．１６ｍｏｌ当量、１ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）を添加した。ポリマーを３０ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第３のトリホスゲンの添加後１７時間攪拌し、７１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３５（ｓ，ＮＨ）、４．００（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．５３（ｍ，ＣＨ２）、１．２５（ｍ，ＣＨ２）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５６４、１６３４（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３８（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３２３（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９３】
実施例１８
ｐ（１−ＡＬＡ−１０）の合成。
トリホスゲンの添加ステップの回数を除いて、上述の一般的な手順に従ってポリマーを調製した。ポリマーの分子質量をさらに増加させるために、第２の添加のトリホスゲンの量を０．１６ｍｏｌ当量に増加し、第２の添加の２時間後、トリホスゲンの第３の添加（クロロホルム中０．１６ｍｏｌ当量、１ｍＬ／１ｍｍｏｌのモノマー）を添加した。ポリマーを３０ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第３のトリホスゲンの添加後１７時間攪拌し、８９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ）、４．０２（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．５２（ｍ，ＣＨ２）、１．２３（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５６２、１６３４（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５０（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９４】
実施例１９
ｐ（１−ＡＬＡ−１２）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを２９ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後１２時間攪拌し、８４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ）、４．００（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．５２（ｍ，ＣＨ２）、１．２３（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５６２、１６３４（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３３９（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９５】
実施例２０
ｐ（１−ＡＢＡ−６）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを１６ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後２１時間攪拌し、９５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．０７（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．６１（ｍ，ＣＨ２）、１．３１（ｍ，ＣＨ２）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５６３、１６３６（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３４（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３４７（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９６】
実施例２１
ｐ（１−ＡＢＡ−８）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを１５ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後２１時間攪拌し、９７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨ）、４．０１（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．６２（ｍ，ＣＨ２）、１．２６（ｍ，ＣＨ２）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５５９、１６４０（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５６（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９７】
実施例２２
ｐ（１−ＡＢＡ−１０）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを１５ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後４時間攪拌し、８９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．０６（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．６０（ｍ，ＣＨ２）、１．２５（ｍ，ＣＨ２）、０．８５（ｍ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５６１、１６３８（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３８（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５５（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９８】
実施例２４
ｐ（１−ＡＢＡ−１２）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを１５ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後５時間攪拌し、９０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．０４（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．６０（ｍ，ＣＨ２）、１．２４（ｍ，ＣＨ２）、０．８４（ｍ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５６２、１６３８（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３８（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５２（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【００９９】
実施例２５
ｐ（１−ＩＬＥ−６）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを７０ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後２時間攪拌し、８５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＮＨ）、４．０４（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．７１（ｍ，ＣＨ）、１．５５（ｓ，ＣＨ２）、１．３４（ｍ，ＣＨ２）、１．１２（ｍ，ＣＨ２）、０．８４（ｍ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５４７、１６３１（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３２（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５６（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【０１００】
実施例２６
ｐ（１−ＩＬＥ−８）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを５０ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後２時間攪拌し、９２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨ）、４．０３（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．７１（ｍ，ＣＨ）、１．５３（ｓ，ＣＨ２）、１．３３（ｍ，ＣＨ２）、１．１２（ｍ，ＣＨ２）、０．８６（ｍ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５４７、１６２９（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３６（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３６０（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【０１０１】
実施例２７
ｐ（１−ＩＬＥ−１０）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを４０ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後２０時間攪拌し、９１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＮＨ）、４．０５（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．７０（ｍ，ＣＨ）、１．４９（ｓ，ＣＨ２）、１．４１（ｍ，ＣＨ２）、１．１３（ｍ，ＣＨ２）、０．８３（ｍ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５５２、１６３１（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３８（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５６（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【０１０２】
実施例２８
ｐ（１−ＩＬＥ−１２）の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを３０ｍｍｏｌスケール（モノマーに基づいて）上で調製し、第２のトリホスゲンの添加後２０時間攪拌し、８９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＮＨ）、４．０６（ｍ，ＣＨ２，およびＣＨ）、１．７１（ｍ，ＣＨ）、１．５３（ｓ，ＣＨ２）、１．２９（ｍ，ＣＨ２）、０．８６（ｍ，ＣＨ３）。ＩＲ（ｃｍ−１）：１５５４、１６３１（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）、１７３８（−Ｃ−（ＣＯ）−Ｏ−）、３３５６（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ−）。
【０１０３】
前述の記載を考慮すると、本発明は、いくつの点で構造的および機能的に改善された、形状記憶特性を有し、当技術分野で既知の薬物送達のためのポリマーの欠点を有しない薬物送達において使用するための新規の薬物が担持されたポリ（エステル尿素）ポリマー（ならびにそれらの合成および使用のための関連方法）を提供することにより当技術分野を著しく前進させることを認識されたい。本発明の特定の実施形態が本明細書に詳細に開示されているが、本明細書における本発明の変形形態が当業者により容易に認識されるように、本発明がそれらにまたはそれらにより限定されないことを認識されたい。本発明の範囲は、以下に続く特許請求の範囲から認識されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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