(57)【要約】  本明細書で開示されるのは、あるタイプの前立腺癌の治療において有用である、酢酸アビラテロンとダロルタミドとを含む医薬組成物である。この医薬組成物は、絶食状態と摂食状態との両方において、増大されたインビトロ透過性を有し、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。さらに開示されるのは、この医薬組成物を製剤化及び製造する方法、その使用、及びこの医薬組成物を使用する治療の方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
改善された物理化学的特徴及び向上した生物学的性能をもつ医薬組成物であって、
ａ）活性な化合物：酢酸アビラテロン及びダロルタミド；
ｂ）モノ、ジ、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ及びジエステルとから構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、酸化エチレン及び酸化プロピレンをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロールから選択される少なくとも１種の第１の医薬品添加物；及び
ｃ）任意に、少なくとも１種の第２の医薬品添加物
を含み；
特色ｉ．〜ｖ．：
ｉ．生理学的な妥当な媒体に即時的に再分散可能である；
ｉｉ．増大された溶解速度を有する；
ｉｉｉ．固体形態で、且つ、コロイド溶液及び／又は分散中で安定である；
ｉｖ．蒸留水に分散させた場合に少なくとも０．５＊１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する；
ｖ．陽性の食物作用を呈さず（摂食／絶食比が１．２５未満である）、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする
のうちの１つ又は複数を有する医薬組成物。
【請求項２】
特色ｉ．〜ｖ．のうちの２つ以上を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
特色ｉ．〜ｖ．のうちの３つ以上を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ａ）ポリビニルピロリドン及びビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選択される前記少なくとも１種の第１の医薬品添加物；及び
ｂ）ラウリル硫酸ナトリウムである前記少なくとも１種の第２の医薬品添加物
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ）０〜４０重量％の酢酸アビラテロン；
ｂ）０〜４０重量％のダロルタミド；
ｃ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選択される、５〜８０重量％の第１の医薬品添加物；及び
ｄ）ラウリル硫酸ナトリウムである０．１〜５０重量％の第２の医薬品添加物
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物中の酢酸アビラテロン及びダロルタミドが、Ｘ線粉末回折研究において非晶質性状を示す、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、活性な薬剤と少なくとも１種の第１の医薬品添加物及び任意に１種又は複数の医薬品添加物とを薬学的に許容し得る溶媒に入れた溶液を、任意に少なくとも１種の第２の医薬品添加物を含む水溶液と混合するステップを含む方法。
【請求項８】
連続フロー装置内で実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容し得る溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容し得る溶媒及び水溶液が、互いに混和性であり、且つ前記水溶液が、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を構成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容し得る担体と共に、請求項１に記載の医薬組成物を含む、医薬品剤形。
【請求項１２】
経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、点眼、耳、局所、頬側、鼻腔、又は外用投与に適している請求項１１に記載の医薬品剤形。
【請求項１３】
経口投与に適している、請求項１２に記載の医薬品剤形。
【請求項１４】
前立腺癌の治療のための医薬品の製造に使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前立腺癌の治療のために使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬組成物の投与を含む、前立腺癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示が、あたかもその全体が本明細書に記述されるかのように参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年８月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５４３，０２３号明細書の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書で開示されるのは、前立腺癌の治療において有用である、酢酸アビラテロンとダロルタミドとを含む医薬組成物である。より具体的には、この医薬組成物は、絶食状態と摂食状態との両方において、増大されたインビトロ透過性を有し、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。さらに開示されるのは、前記医薬組成物を製剤化及び製造する方法、その使用、及びこの医薬組成物を使用する治療の方法である。
【背景技術】
【０００３】
アビラテロン
アビラテロンは、ＣＹＰ１７（１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ）の強力且つ選択的な阻害剤である。アビラテロンは、バイオアベイラビリティが低く且つエステラーゼによる加水分解を受けやすいので、プロドラッグが開発された。酢酸アビラテロン（Ａ）は、エステラーゼに耐性があると判明し、インビボで急速に脱アセチル化してアビラテロン（Ｂ）となり、強力なＣＹＰ１７阻害をもたらす。酢酸アビラテロンは、化学的には酢酸（３β）−１７−（３−ピリジニル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−イルと称され、その構造は：
【化１】
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である。
【０００４】
酢酸アビラテロンは、白色ないしオフホワイトの、非吸湿性の、結晶性粉末である。その分子式はＣ２６Ｈ３３ＮＯ２であり、また、３９１．５５の分子量を有する。酢酸アビラテロンは、５．１２（Ｌｏｇ  Ｐ）のオクタノール−水分配係数をもつ親油性化合物であり、実質的に水に溶けない。芳香族窒素のｐＫａは、５．１９である。
【０００５】
Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤中の不活性な成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、及びラウリル硫酸ナトリウムである。各Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤は、２５０ｍｇの酢酸アビラテロンを含有する。
【０００６】
酢酸アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ）は、インビボでアビラテロン、すなわち、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害するアンドロゲン生合成阻害剤に変換される。この酵素は、精巣、副腎、及び前立腺の腫瘍組織において発現され、アンドロゲン生合成に必要とされる。
【０００７】
ＣＹＰ１７は、２つの連続的反応を触媒する：１）１７α−ヒドロキシラーゼ活性によるプレグネノロン及びプロゲステロンのその１７α−ヒドロキシ誘導体への変換、及び２）それに続く、それぞれＣ１７，２０リアーゼ活性によるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びアンドロステンジオンの形成。ＤＨＥＡ及びアンドロステンジオンは、アンドロゲンであり、テストステロンの前駆体である。アビラテロンによるＣＹＰ１７の阻害は、副腎による鉱質コルチコイド産生の増大をもたらす可能性もある。
【０００８】
アンドロゲン感受性の前立腺癌は、アンドロゲンレベルを低下させる治療に反応する。ＧｎＲＨアゴニスト又は精巣摘出術を用いる治療などのアンドロゲン除去療法は、精巣におけるアンドロゲン産生を減少させるが、副腎による、又は腫瘍におけるアンドロゲン産生には影響を与えない。
【０００９】
酢酸アビラテロンは、プラセボ対照の第３相臨床試験における患者において、血清テストステロン及び他のアンドロゲンを低下させた。血清テストステロンレベルに対するアビラテロンの効果をモニタリングする必要はない。
【００１０】
血清中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルの変化が認められる可能性があるが、個々の患者における臨床的有用性と相関することは示されていない。
【００１１】
酢酸アビラテロンの投与後の、アビラテロンと酢酸アビラテロンの薬物動態が、健康な対象において、また、転移性の去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）をもつ患者において研究されている。インビボでは、酢酸アビラテロンは、アビラテロンに変換される。臨床研究では、酢酸アビラテロン血漿中濃度は、分析された試料の＞９９％において、検出可能なレベル未満（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）であった。
【００１２】
転移性ＣＲＰＣをもつ患者への酢酸アビラテロンの経口投与後の、最大血漿アビラテロン濃度に到達するまでの時間の中央値は、２時間である。アビラテロン蓄積は、定常状態で、単一の１，０００ｍｇ用量の酢酸アビラテロンと比較して２倍高い曝露（定常状態ＡＵＣ）で観察される。
【００１３】
転移性ＣＲＰＣをもつ患者における毎日の１，０００ｍｇ用量では、Ｃｍａｘの定常状態値（平均±ＳＤ）は、２２６±１７８ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは、９９３±６３９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。２５０ｍｇから１，０００ｍｇの用量範囲では、用量比例性からの大きな逸脱は認められなかった。しかし、用量１，０００から２，０００ｍｇと２倍になる場合、曝露は、有意には増大しなかった（平均ＡＵＣの８％増大）。
【００１４】
酢酸アビラテロンが食物と共に投与される場合、アビラテロンの全身的曝露は増大する。酢酸アビラテロンが、低脂肪食（７％脂肪、３００カロリー）と共に投与される場合、アビラテロンＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は、それぞれ、およそ７及び５倍高く、酢酸アビラテロンが、高脂肪（５７％脂肪、８２５カロリー）食と共に投与される場合、それぞれ、およそ１７及び１０倍高かった。食事の内容及び組成の正常な変動を考慮すると、食事と共にＺｙｔｉｇａ（登録商標）を服用することは、曝露の増大及び高度に変動する曝露をもたらす可能性を有する。したがって、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の投与が行われる前の少なくとも２時間と、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の投与が行われた後の少なくとも１時間は、食物は摂取されるべきではない。この錠剤は、水と共に丸ごと飲み込むべきである。
【００１５】
アビラテロンは、ヒト血漿タンパク質、アルブミン、及びα１酸性糖タンパク質に、高度に（＞９９％）結合される。見かけの定常状態分布容積（平均±ＳＤ）は、１９，６６９±１３，３５８Ｌである。インビトロ研究は、酢酸アビラテロン及びアビラテロンは、臨床的に妥当な濃度では、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質ではないこと、また、酢酸アビラテロンが、Ｐ−ｇｐの阻害剤であることを示す。他の輸送タンパク質では、研究は実施されていない。
【００１６】
カプセルとしての１４Ｃ−酢酸アビラテロンの経口投与後に、酢酸アビラテロンは、アビラテロン（活性な代謝産物）に加水分解される。この変換は、エステラーゼ活性によるものである可能性が高く（エステラーゼは特定されていない）、ＣＹＰ介在性ではない。ヒト血漿中のアビラテロンの２つの主な循環代謝産物は、硫酸アビラテロン（不活性）及びＮ−オキシド硫酸アビラテロン（不活性）であり、これらは曝露それぞれの約４３％を占める。ＣＹＰ３Ａ４及びＳＵＬＴ２Ａ１が、Ｎ−オキシド硫酸アビラテロンの形成に関与する酵素であり、ＳＵＬＴ２Ａ１が、硫酸アビラテロンの形成に関与する。
【００１７】
転移性ＣＲＰＣをもつ患者では、血漿中のアビラテロンの平均の終末相半減期（平均±ＳＤ）は、１２±５時間である。１４Ｃ−酢酸アビラテロンの経口投与後に、放射線量のおよそ８８％が大便中で、およそ５％が尿中で回収される。大便中に存在する主な化合物は、変化していない酢酸アビラテロン及びアビラテロン（投与された量の、それぞれおよそ５５％及び２２％）である。
【００１８】
通常の用量は、１日１回、一緒に服用される４錠（１，０００ｍｇ）である。これらの錠剤は、空腹時に、コップ１杯の水で飲み込まなければならない。これらの錠剤は、食物の少なくとも１時間前、又は少なくとも２時間後に服用しなければならない。アビラテロンは、副作用のいくつかを軽減するのを助けるために、プレドニゾロンと呼ばれるステロイドと共に服用しなければならない。
【００１９】
酢酸アビラテロンの経口投与後の臨床研究では、アビラテロンは、変動する薬物動態及び並外れて大きい陽性の食物作用（ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ）を呈した。単一用量の酢酸アビラテロンが投与された場合、アビラテロンＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞（曝露）は、それぞれ、最大１７及び１０倍増大した。アビラテロン血漿中濃度を制御するために、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）は空腹時に服用しなければならない。食物は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の投与が行われる前の少なくとも２時間、且つＺｙｔｉｇａ（登録商標）の投与が行われた後の少なくとも１時間、摂取されるべきではない。投与される用量はまた、１日１回服用される１ｇで、非常に大きい。したがって、絶食状態における化合物の経口バイオアベイラビリティを改善することは、２つの利点：空腹時に薬物を服用する必要性をなくすこと、及び著しい用量低下を与えるであろう。現在使用される処方の食物作用の程度に基づくと、これの完全消失は、用量の１０分の１への低下を可能にするであろう。
【００２０】
ダロルタミド
ダロルタミドは、特有の分子構造をもつ新世代の非ステロイド性ＡＲアンタゴニストである。これは、主な代謝産物ケト−ダロルタミドを介して優先的には（Ｓ，Ｓ）−ダロルタミドに相互変換する２つのジアステレオマー、（Ｓ，Ｒ）−ダロルタミド（ＯＲＭ−１６４９７）と（Ｓ，Ｓ）−ダロルタミドの混合物を含む；３つの化合物はすべて、同様の薬理活性を示す。ダルロタミド（ｄａｒｕｌｏｔａｍｉｄｅ）の構造は：
【化２】
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である。
【００２１】
前臨床試験では、ダロルタミドは、他のＡＲアンタゴニスト（ビカルタミド及びエンザルタミドなど）と比較して高い結合親和性、ＡＲ過剰発現細胞における抗増殖性効果及び腫瘍成長阻害、並びに薬物抵抗性に関係しているＡＲ変異体に対する活性を示した。さらに、ダロルタミドは、そのごくわずかな血液脳関門透過に関して、他の新世代の非ステロイド性ＡＲアンタゴニストとは異なる。西洋の（Ｗｅｓｔｅｒｎ）ｍＣＲＰＣ患者での早期臨床試験では、ダロルタミドは、優れた安全性プロフィール及びＰＳＡレベルの有意な低下を示している。
【００２２】
単回投与期の薬物動態学的（ＰＫ）評価は、全体的なｔｍａｘ中央値が、ダロルタミドについて３〜６時間であることを示し、これは、ゆっくりした吸収を示す；終末相半減期は、１０〜１５時間の範囲内であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｔ  ｌａｓｔ）値は、６００ｍｇ対３００ｍｇを用いた、絶食及び摂食条件下で、より高かった。ＡＵＣ（０−ｔ  ｌａｓｔ）についてのＣＶは、３００ｍｇ（６９．６％）対６００ｍｇ（４１．４％）について、より高く、摂食条件下でのものよりも高かった（それぞれ２０．１及び２４．０％）。ダロルタミドは、絶食状態では投与後３から５時間の間に、摂食状態では投与後３から８時間の間にピーク濃度を達成した。さらに、ｔｍａｘは、摂食−対−絶食条件下で、その後、認められた。
【００２３】
絶食条件と摂食条件との両方で、Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／Ｄ）、ＡＵＣ（ＡＵＣ／Ｄ）、及びＡＵＣ（０−ｔ  ｌａｓｔ）（ＡＵＣ［０−ｔ  ｌａｓｔ］／Ｄ）についての用量標準化された値は、３００ｍｇ用量と６００ｍｇ用量との間では、意味のある差を示さなかったが、ＡＵＣ／Ｄ及びＣｍａｘ／Ｄは、ダロルタミド６００ｍｇについて、より低い傾向にあった。
【００２４】
摂食条件下での単回経口投与としてのダロルタミドの投与は、ダロルタミドのバイオアベイラビリティが、絶食条件で与えられたダロルタミドに対して、２．５及び２．８倍高い（それぞれ３００及び６００ｍｇの後）ことを示した。同様に、摂食状態についてのダロルタミドのＡＵＣ（０−ｔ  ｌａｓｔ）は、絶食状態と比較して、３００及び６００ｍｇ後に、２．５倍高かった。
【００２５】
ダロルタミドは、定常状態で、比較的に平坦なＰＫプロフィールを示し、これは、短い投薬間隔及びその終末相半減期に関連する可能性が最も高かった。反復投与（ｍｄ）期間の第７日に、朝食と共に服用した用量の３〜１１時間後に、ダロルタミドＣｍａｘに到達し、３００ｍｇ  ＢＩＤ及び６００ｍｇ  ＢＩＤについて、中央値ｔｍａｘ，ｍｄ値はそれぞれ４．９８及び５．４８時間であった。第７日のダロルタミドについての幾何平均Ｃｍａｘ，ｍｄ値は、３００ｍｇ  ＢＩＤ及び６００ｍｇ  ＢＩＤについて、それぞれ４．６０及び５．８０μｇ／ｍＬであった。これは、摂食条件下で３００及び６００ｍｇ単回投与後に得られるＣｍａｘ値（２．５９及び３．５０μｇ／ｍＬ）に対して、およそ１．８及び１．７倍高い。ＡＵＣｔａｕ（０−１２）ｍｄについての幾何平均ＡＵＣ値は、ダロルタミド３００ｍｇ  ＢＩＤ及び６００ｍｇ  ＢＩＤについて、４４．４及び５８．７μｇ  ｈ／ｍＬであり、これは、３００ｍｇ  ＢＩＤ対６００ｍｇ  ＢＩＤを用いる反復投薬後の曝露の１．３倍増大に相当していた。平均線形係数（ｌｉｎｅａｒｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）（ＲＬＩＮ）は、用量間で同等であった（３００ｍｇ  ＢＩＤについて０．９１０、６００ｍｇ  ＢＩＤについて０．９６１）。用量標準化されたパラメータＣｍａｘ／Ｄｍｄ及びＡＵＣｔａｕ（０−１２）／Ｄｍｄは、２つの用量レベル間で、いかなる意味のある差も示さない。
【００２６】
単回又は反復用量として投与された場合、ｔｍａｘ中央値は、どちらのダロルタミド用量レベルでも、ジアステレオマー（Ｓ，Ｒ）−ダロルタミドでは、ジアステレオマー（Ｓ，Ｓ）−ダロルタミドに対して、より短かった。ジアステレオマー（Ｓ，Ｒ）−ダロルタミドに対する曝露は、ジアステレオマー（Ｓ，Ｓ）−ダロルタミドに対して、より低かった。ジアステレオマー（Ｓ，Ｒ）−ダロルタミドＡＵＣ（０−ｔ  ｌａｓｔ）とジアステレオマー（Ｓ，Ｓ）−ダロルタミドの比は、３００ｍｇの単回投与後に、およそ１：４（絶食）及び１：５（摂食）、６００ｍｇの単回投与後に、およそ１：７（絶食）及び１：８（摂食）であった。
【００２７】
主な代謝産物ケト−ダロルタミドのＣｍａｘは、単回又は反復として投与された場合、３００と６００ｍｇ用量レベルの両方で、ダロルタミドと比較して、より高かった。代謝産物ケト−ダロルタミドに対する曝露は、３００ｍｇの単回投与後に、ダロルタミドと比較して、１．２８倍（絶食）及び１．３３倍（摂食）高く、６００ｍｇの単回投与後に、１．４４倍（絶食）及び１．６１倍（摂食）高かった。Ｃｍａｘについて、同様の食物作用が認められた。食物は、ｔｍａｘに対する作用は有しなかった（Ｎｏｂｕａｋｉ  Ｍａｔｓｕｂａｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１７；８０（６）ｐｐ１０６３−１０７２．）。
【００２８】
以前の従来の酢酸アビラテロン及びダロルタミド製剤及び利用可能な薬物送達システムに伴う問題を克服するために、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする、即時的溶解、軽減された食物作用を特徴とする、酢酸アビラテロン及びダルロタミド（ｄａｒｕｌｏｔａｍｉｄｅ）と薬学的に許容し得る添加物との新規の医薬組成物を調製した。
【００２９】
様々な戦略を使用して、これらの問題点を克服することが試みられており、例えば、ＣＮ１０１７６８１９９Ａ号明細書、ＣＮ１０２５５８２７５Ａ号明細書、国際公開第２０１４０８３５１２Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１４１４５８１３Ａ１号パンフレット、ＣＮ１０２３２１１４２Ａ号明細書、国際公開第２０１４１０２８３３Ａ２号パンフレット、国際公開第２０１４００９４３６Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１４１４５８１３Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１４００９４３４Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９００９１３２Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１３１６４４７３Ａ１パンフレット、国際公開第１９９５０１１９１４Ａ１号パンフレット、ＣＡ２５１３７４６Ａ１号明細書、国際公開第２０１００７８３００Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１４１００４１８Ａ２号パンフレット、及び国際公開第２０１４００９４３７Ａ１号パンフレットを参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本明細書で開示されるのは、
ａ）活性な化合物：酢酸アビラテロン及びダロルタミド；
ｂ）モノ、ジ、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、酸化エチレン及び酸化プロピレンをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロールから選択される少なくとも１種の第１の医薬品添加物；及び
ｃ）任意に、少なくとも１種の第２の医薬品添加物
を含む、改善された物理化学的特徴及び向上した生物学的性能をもつ医薬組成物であり；
ここでは、前記医薬組成物は、特色ｉ．〜ｖ．のうちの１つ又は複数を有する：
ｉ．生理学的な妥当な媒体に即時的に再分散可能である；
ｉｉ．増大された溶解速度を有する；
ｉｉｉ．固体形態で、また、コロイド溶液及び／又は分散中で安定である；
ｉｖ．蒸留水に分散させた場合に少なくとも０．５＊１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する；
ｖ．陽性の食物作用を呈さず（摂食／絶食比が１．２５未満である）、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。
【００３１】
一実施態様では、前記医薬組成物は、特色ｉ．〜ｖ．のうちの２つ以上を有する。
【００３２】
一実施態様では、前記医薬組成物は、特色ｉ．〜ｖ．のうちの３つ以上を有する。
【００３３】
一実施態様では、医薬組成物は、
ａ）ポリビニルピロリドン及びビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選択される前記少なくとも１種の第１の医薬品添加物；及び
ｂ）ラウリル硫酸ナトリウムである前記少なくとも１種の第２の医薬品添加物
を含む。
【００３４】
一実施態様では、前記医薬組成物は、
ａ）０から４０重量％の酢酸アビラテロン；
ｂ）０から４０重量％のダロルタミド；
ｃ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選択される、５から８０重量％の第１の医薬品添加物；及び
ｄ）ラウリル硫酸ナトリウムである０．１から５０重量％の第２の医薬品添加物
を含む。
【００３５】
一実施態様では、前記医薬組成物中の酢酸アビラテロン及びダロルタミドは、Ｘ線粉末回折研究において非晶質性状を示す。
【００３６】
本明細書でさらに開示されるのは、本明細書に記載した医薬組成物の調製のための方法であって、活性な薬剤と少なくとも１種の第１の医薬品添加物及び任意に１種又は複数の医薬品添加物とを薬学的に許容し得る溶媒に入れた溶液を、任意に少なくとも１種の第２の医薬品添加物を含む水溶液と混合するステップを含む前記方法である。
【００３７】
一実施態様では、前記方法は、連続フロー装置内で実施される。
【００３８】
一実施態様では、前記薬学的に許容し得る溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせから選択される。一実施態様では、前記薬学的に許容し得る溶媒は、メタノールである。
【００３９】
一実施態様では、前記薬学的に許容し得る溶媒と水溶液は、互いに混和性であり、水溶液は、最終溶液の０．１から９９．９重量％を構成する。
【００４０】
本明細書で開示されるのは、薬学的に許容し得る担体と共に医薬組成物を含む、医薬品剤形である。
【００４１】
一実施態様では、前記医薬品剤形は、経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、点眼、耳、局所、頬側、鼻腔、又は外用投与に適している。
【００４２】
一実施態様では、前記医薬品剤形は、経口投与に適している。
【００４３】
本明細書で開示されるのは、前立腺癌の治療のための医薬品の製造に使用するための医薬組成物である。
【００４４】
一実施態様では、医薬組成物は、前立腺癌の治療のために使用するためのものである。
【００４５】
本明細書で開示されるのは、本明細書に記載する通りの医薬組成物の投与を含む、前立腺癌を治療する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】即時的再分散性を有する医薬組成物の選択のための医薬品添加物スクリーニングを示す。
【図２】酢酸アビラテロンとダロルタミドとの様々な医薬組成物の比較ＰＡＭＰＡアッセイを示す。
【図３】第１の医薬品添加物と第２の医薬品添加物を異なる比率で含む、酢酸アビラテロンとダロルタミドの医薬組成物の比較ＰＡＭＰＡアッセイを示す。
【図４】異なる時点での再分散された医薬組成物の安定性を示す。
【図５】結晶性酢酸アビラテロン、結晶性ダロルタミド、ＳＤＳ、並びに酢酸アビラテロンとダロルタミドの製剤の医薬組成物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
一実施態様では、医薬組成物は、活性な化合物としての酢酸アビラテロン及びダロルタミド；並びにモノ、ジ、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、酸化エチレン及び酸化プロピレンをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロールから選択される少なくとも１種の第１の医薬品添加物を含み、前記医薬組成物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする：
ａ）生理学的な妥当な媒体に即時的に再分散可能である；
ｂ）増大された溶解速度を有する；
ｃ）固体形態で、また、コロイド溶液及び／又は分散中で安定である；
ｄ）蒸留水に分散させた場合に少なくとも０．５＊１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する；
ｅ）陽性の食物作用を呈さず、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。
【００４８】
一実施態様では、前記組成物は、固体形態でＸ線非晶質性状を示す。
【００４９】
一実施態様では、前記医薬組成物は、増大されたインビトロ透過性を有し、且つ、陽性の食物作用を呈さず、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。
【００５０】
第１の医薬品添加物と第２の医薬品添加物との選択された組み合わせのみが、改善された物理化学的特徴及び向上した生物学的性能を有する安定な医薬組成物をもたらすことが判明している。
【００５１】
一実施態様では、前記第１の医薬品添加物は、モノ、ジ、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、酸化エチレン及び酸化プロピレンをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロールから選択される。
【００５２】
一実施態様では、前記第１の医薬品添加物は、ポリビニルピロリドン及びビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選択される。
【００５３】
一実施態様では、前記第１の医薬品添加物は、ポリビニルピロリドンである。
【００５４】
一実施態様では、前記第１の医薬品添加物は、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである。
【００５５】
一実施態様では、前記医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。
【００５６】
一実施態様では、前記医薬組成物は、非晶質形態の酢酸アビラテロン及びダロルタミドを含む。
【００５７】
一実施態様では、前記医薬組成物は、陽性の食物作用を呈さず、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。
【００５８】
一実施態様では、前記医薬組成物は、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうちの少なくとも２つを有する。
【００５９】
一実施態様では、前記医薬組成物は、ａ）〜ｅ）に記載された特性のうちの少なくとも３つを有する。
【００６０】
一実施態様では、前記複合体は、増大された溶解速度を有する。
【００６１】
本明細書でさらに開示されるのは、活性な化合物：酢酸アビラテロン及びダロルタミド；並びにポリエチレングリコールのモノ、ジ、及びトリグリセリドとモノ及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、酸化エチレン及び酸化プロピレンをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロールから選択される少なくとも１種の第１の医薬品添加物を含む医薬組成物である。
【００６２】
一実施態様では、前記第１の医薬品添加剤は、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである。
【００６３】
一実施態様では、前記医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。
【００６４】
一実施態様では、前記医薬組成物は、連続フロー混合方法を介して得られる。
【００６５】
一実施態様では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量を基準にして、約１．０重量％から約９５．０重量％の範囲の総量の、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである第１の医薬品添加物と、ラウリル硫酸ナトリウムである第２の医薬品添加物を含む。
【００６６】
一実施態様では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量を基準にして、約５．０重量％から約９５．０重量％の範囲の総量の、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである第１の医薬品添加物と、ラウリル硫酸ナトリウムである第２の医薬品添加物を含む。
【００６７】
一実施態様では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量を基準にして、約１０．０重量％から約９５．０重量％の範囲の総量の、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーである第１の医薬品添加物と、ラウリル硫酸ナトリウムである第２の医薬品添加物を含む。
【００６８】
本明細書でさらに開示されるのは、医薬組成物の調製のための方法であって、酢酸アビラテロン及びダロルタミド、並びに少なくとも１種の第１の医薬品添加物及び任意に１種又は複数の第２の医薬品添加物を、薬学的に許容し得る溶媒に入れた溶液を、任意に少なくとも１種の第２の医薬品添加物を含む水溶液と混合するステップを含む方法である。
【００６９】
一実施態様では、前記方法は、連続フロー装置内で実施される。
【００７０】
一実施態様では、前記薬学的に許容し得る溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせから選択される。
【００７１】
一実施態様では、前記薬学的に許容し得る溶媒は、メタノールである。
【００７２】
一実施態様では、前記薬学的に許容し得る溶媒と前記水溶液は、互いに混和性である。
【００７３】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の０．１から９９．９重量％を構成する。
【００７４】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の５０から９０重量％を構成する。
【００７５】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の５０から８０重量％を構成する。
【００７６】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の５０から７０重量％を構成する。
【００７７】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の５０から６０重量％を構成する。
【００７８】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の５０重量％を構成する。
【００７９】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の１０から４０重量％を構成する。
【００８０】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の１０から３０重量％を構成する。
【００８１】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の１０から２０重量％を構成する。
【００８２】
一実施態様では、前記水溶液は、最終溶液の１０重量％を構成する。
【００８３】
一実施態様では、医薬品剤形は、薬学的に許容し得る担体と共に、医薬組成物を含む。
【００８４】
一実施態様では、前記医薬品剤形は、経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、点眼、耳、局所、頬側、鼻腔、又は外用投与に適している。
【００８５】
一実施態様では、前記医薬品剤形は、経口投与に適している。
【００８６】
一実施態様では、前記医薬組成物は、前立腺癌の治療のための医薬品の製造に使用するためのものである。
【００８７】
一実施態様では、酢酸アビラテロン及びダロルタミドの市販品として入手可能な剤形と比較して、酢酸アビラテロン及びダロルタミドの治療的に有効な投薬量を低下させるための方法は、本明細書に記載する通りの医薬組成物の経口投与を含む。
【００８８】
本明細書でさらに開示されるのは、
ａ）０から４０重量％の酢酸アビラテロン；
ｂ）０から４０重量％のダロルタミド；
ｃ）５から８０重量％のポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；
ｄ）０．１から５０重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む、安定な複合体である。
【００８９】
一実施態様では、前記医薬組成物は、インビトロ透過性研究に基づいた陽性の食物作用を呈さない。
【００９０】
一実施態様では、前記医薬組成物は、インビトロ透過性の増大を呈し、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。
【００９１】
一実施態様では、前記医薬組成物は、生理学的な妥当な媒体に即時的に再分散可能である。
【００９２】
一実施態様では、前記医薬組成物は、固体形態で、また、コロイド溶液及び／又は分散中で安定である。
【００９３】
一実施態様では、前記医薬組成物は、固体形態の酢酸アビラテロン及びダロルタミドについて、Ｘ線非晶質性状を示す。
【００９４】
一実施態様では、前記医薬組成物は、蒸留水に分散させた場合に少なくとも０．５＊１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する。
【００９５】
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、１種又は複数の薬学的に許容し得る添加物、補助材料、担体、活性な薬剤、又はそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
【００９６】
医薬組成物は、（ａ）経口、肺内、直腸内、結腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、点眼、耳、局所、頬側、鼻腔、及び外用投与からなる群から選択される投与のために；（ｂ）液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤形に；（ｃ）徐放性製剤、速溶製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、及び即時放出製剤と徐放性製剤との混合からなる群から選択される剤形に；又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の任意の組み合わせで製剤化することができる。
【００９７】
医薬組成物は、固体、液体での経口投与、局所（粉末、軟膏、又は液滴）、又は外用投与などのために、様々な種類の薬学的に許容し得る添加物を添加することによって製剤化することができる。
【００９８】
一実施態様では、前記医薬品剤形は、固体剤形であるが、あらゆる薬学的に許容し得る剤形を利用することができる。
【００９９】
経口投与のための固体剤形には、限定はされないが、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形では、活性な薬剤は、以下の添加物のうちの少なくとも１つと混合される：（ａ）１種又は複数の不活性な添加物（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム；（ｂ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶セルロース、及びケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム；（ｄ）湿潤剤、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えばクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、及び炭酸ナトリウム；（ｆ）溶解遅延剤、例えばアクリラート、セルロース誘導体、パラフィン；（ｇ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばポリソルベート、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール；（ｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト；並びに（ｊ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物。カプセル、錠剤、及び丸剤については、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【０１００】
組成物は、こうした不活性な希釈剤に加えて、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、着香料、及び芳香剤も含むことができる。
【０１０１】
本明細書に開示した医薬組成物の利点には、限定はされないが、（１）物理的及び化学的安定性、（２）即時的再分散性、（３）治療時間域内でのコロイド溶液又は分散中での安定性、（４）増大されたインビトロ透過性、（５）絶食状態での増大された経口バイオアベイラビリティ、（６）陽性の食物作用なし、及び（７）優れた加工性が含まれる。
【０１０２】
本明細書で開示される医薬組成物の有益な特色は、次の通りである：酢酸アビラテロン及びダロルタミドの固体医薬組成物の、水、生物学的に妥当な媒体、例えばＳＧＦ、ＦｅｓｓｉＦ及びＦａｓｓｉＦ媒体、及び胃腸液への優れた／即時的な再分散性、並びに治療時間域内でのコロイド溶液及び／又は分散中での十分な安定性。
【０１０３】
本明細書で開示される医薬組成物の、酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物の特徴の１つは、インビトロ透過性の増大である。いくつかの実施態様では、酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物のインビトロ透過性（ＰＡＭＰＡ）は、少なくとも０．５＊１０−６ｃｍ／ｓである。
【０１０４】
本明細書で開示される医薬組成物の、酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物の別の特徴は、酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物の薬物動態学的性能の向上に関する。これは、陽性の食物作用を呈さず、著しい用量低下、及び空腹時に薬物を服用する必要性をなくすことを可能にする。
【実施例】
【０１０５】
即時的再分散性を有する組成物を選択するために、図１１に示す通りに、いくつかの医薬品添加物及びそれらの組み合わせを試験した。許容し得るレベルの再分散性を示した例のうちの１つを、さらなる分析のために選択した。
【０１０６】
最も優れたインビトロ性能を有する酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物を選択するために、選択された製剤の並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）（インビトロ透過性）を測定した（図２）。ＰＡＭＰＡ透過性測定は、Ｍ．Ｋａｎｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，（１９９８）ｐｐ  １００７）によって記載されている通りに、Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ  ２５２５）に基づく改変を伴って実施した。透過性は、２０％大豆レシチンを含むドデカンをＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＳＡ）で支持したものからなる人工膜を横断させる９６ウェルプレートアッセイで測定した。受容区画は、１％ドデシル硫酸ナトリウムを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ  ７．０）であった。このアッセイは、室温で実施した；インキュベーション時間は、１〜２４時間であった。受容区画内の濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度法（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓｙｓ  Ｓ１０）によって決定した。
【０１０７】
改善された材料特徴を有する酢酸アビラテロンとダロルタミドの医薬組成物を調製するために、第１の医薬品添加物としてのポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２）と、第２の医薬品添加物としてのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を選択した。１：４：０．５である比の、酢酸アビラテロン−ダロルタミドと、ポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２）と、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とを有する医薬組成物が、有益なインビトロ特性（再分散性プロフィール、再分散されたる溶液の安定性、及びＰＡＭＰＡ透過性）を有することが判明した（図３）。
【０１０８】
酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物の製造に適用された技術的手法は、酢酸アビラテロンとダロルタミドと、選択された第１の及び第２の医薬品添加物とを含む溶液混合物の凍結乾燥によるものであった。この溶液混合物は、２つの溶液の連続フロー混合によって調製した。これらの溶液の一方は、メタノールに溶解した酢酸アビラテロンとダロルタミドと第１の医薬品添加物を含有していた。第２の溶液は、第２の医薬品添加物を含む水溶液であった。この溶液混合物を、凍結乾燥方法を使用する調製の直後に凝固させた。
【０１０９】
再分散させた凍結乾燥試料の安定性をモニタリングした。酢酸アビラテロンとダロルタミドとの固体の医薬組成物を、ダロルタミドについての４ｍｇ／ｍＬ濃度と酢酸アビラテロンについての１ｍｇ／ｍＬ濃度をそれぞれ使用して、精製水に再分散させた。再分散させた医薬組成物の安定性を、濾過試験によってモニタリングした。再分散させた医薬組成物を、異なる時点で０．１μｍ孔径フィルターで濾過した。濾液の酢酸アビラテロン及びダロルタミド含有率を、ＨＰＬＣによって決定した（図４）。濾液のダロルタミド含有率は、研究の時間枠内で、再分散させた濃度に対して、９０％超であったのに対して、酢酸アビラテロン含有率は、４５％超であった。
【０１１０】
酢酸アビラテロンとダロルタミドとの医薬組成物の構造を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１０５０／１８７０  ＲＴＧ粉末回折計）によって調べた。この測定は、酢酸アビラテロンとダロルタミドの両方が、医薬組成物中でＸ線非晶質であることを示した（図５）。ディフラクトグラム上の特徴的な反射は、試料ホルダーに起因する。
【０１１１】
先の説明から、当業者は、この発明の基本的特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲を逸脱せずに、本発明の様々な変更及び改変を、様々な用法及び条件に適合させることができる。
【図１】
2020530461.tif 000005
【図２】
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【図３】
2020530461.tif 000007
【図４】
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【図５】
2020530461.tif 000009
【国際調査報告】
2020530461.tif 000010