(57)【要約】  本開示は、アリルイソチオシアネートを含有する組成物、および対象において流涙を刺激してドライアイを処置するためのその使用に関する。
2020531473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に経口投与されると流涙を刺激する組成物であって、水および流涙を刺激するのに有効な量のアリルイソチオシアネートを含むコアと、前記コアを封入しているシェルとを含む、組成物。
【請求項２】
前記コアが、水和ワサビペーストを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記シェルが、耐水性である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記シェルが、ヒプロメロースを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記シェルが、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記シェルが、糖を含む硬質キャンディシェルである第２のシェル中に封入されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記コアが、香味剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記香味剤が、メントールまたはメントール含有油である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記硬質キャンディシェルが、香味剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記コアが、対象において、１つまたは複数のドライアイの症状を治療的に処置する流涙を刺激する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コアが、対象において、シルマー検査で測定した場合、１０ｍｍを超える涙産生の増大を刺激する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
対象により経口投与されると流涙を刺激する組成物を製造する方法であって、
（ａ）水および流涙を刺激するのに有効な量のアリルイソチオシアネートを含むコアを準備するステップ、ならびに
（ｂ）シェル中に前記コアを封入するステップ
を含む、方法。
【請求項１３】
前記コアが、水和ワサビペーストを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記シェルが、ヒプロメロースを含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記シェルが、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
糖を含む硬質キャンディシェル中に前記ヒプロメロースシェルを封入するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記コアまたはシェルに香味剤を加えるステップをさらに含む、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象においてドライアイを処置するための方法であって、水およびアリルイソチオシアネートを含むコアとシェルとを含む経口剤形を対象の口に投与するステップを含み、前記シェルが前記コアを封入しており、前記対象がドライアイを患っており、前記経口剤形を投与するステップが前記対象において涙の産生を増大させる、方法。
【請求項１９】
前記コアが、水和ワサビペーストを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記シェルが、ヒプロメロースを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記経口剤形を投与するステップが、シルマー検査で測定した場合、涙産生を１０ｍｍを超えて増大させる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記経口剤形を投与するステップが、シルマー検査で測定した場合、涙産生を１５ｍｍを超えて増大させる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記経口剤形を投与するステップが、シルマー検査で測定した場合、涙産生を２０ｍｍを超えて増大させる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
２つ以上のブリスターを含むブリスターパックであって、各ブリスターが、対象により経口投与されると流涙を刺激する組成物を含有し、前記組成物が、流涙を刺激するための有効量のアリルイソチオシアネートを含有するコアと、前記コアを封入しているシェルとを含む、ブリスターパック。
【請求項２５】
前記コアが、水で水和したワサビペーストを含む、請求項２４に記載のブリスターパック。
【請求項２６】
前記シェルが、ヒプロメロースを含む、請求項２４または２５に記載のブリスターパック。
【請求項２７】
前記シェルが、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む、請求項２４または２５に記載のブリスターパック。
【請求項２８】
前記コアが、前記対象において、１つまたは複数のドライアイの症状を治療的に処置する流涙を刺激する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載のブリスターパック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２０１７年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５４７，１３２号の利益を主張する。前述の全体の内容を、参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、流涙を誘導してドライアイを処置するための、組成物および方法に関する。この組成物は、アリルイソチオシアネートを含有し、対象が摂取すると流涙を刺激する。
【背景技術】
【０００３】
ドライアイ疾患は、世界中で数百万の人々が罹っており、米国において一般的な状態である。ドライアイ疾患は、個体の涙が眼に十分な潤滑をもたらさない場合に引き起こされ、炎症、および涙による被覆のさらなる減少をもたらすことがある。ドライアイの症状としては、眼部の不快感および敏感さ、ならびに生活の質を損なう場合のある視覚障害が挙げられる。ドライアイ疾患を発現するリスクは、年齢とともに増大し、結果として、ドライアイ処置の必要性は大きく、かつ増加しつつある。
【０００４】
ドライアイの現在の処置としては、点眼液または人工涙代替物、軟膏、ゲル、栄養補給剤、温湿布、涙点プラグ、医薬品、局所シクロスポリンおよび電気刺激装置が挙げられる。しかし、これらの処置の多くは、ドライアイの軽減が一時的または不完全であり、投与が難しいかもしくは困難であり、または処置のレシピエントに対して不快なものである。例えば、一部の点眼液は、眼に水分を加えるが、涙の複雑な組成を模倣しておらず、実際には有益な涙組成物を洗い流すまたは希釈する可能性があるため、持続的な緩和をもたらさない。それゆえに、投与が容易であり、生活様式に侵襲の少ない、ドライアイのための有効な処置が所望されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ヒトに経口投与する場合、アリルイソチオシアネートを水和状態で含む組成物が、脱水状態である同一の組成物よりも実質的により多くの涙産生、すなわち催涙を引き起こすという臨床的発見に起因する。水和および脱水組成物の両方が、眼に直接投与されると活発な涙産生を引き起こすため、この結果は驚くべきものであった。さらに、脱水組成物は、対応する水和組成物よりもはるかに高い濃度のアリルイソチオシアネートを含有する。経口投与と点眼との間の相違は、経口投与される剤形または組成物が、局所的に作用して即時の涙産生の増大を促進し、一般的な治療、例えば典型的に眼に直接適用する点眼液よりも、より便利な、穏やかな、および生物学的に好ましい、ドライアイ疾患を処置するための手段を提供することができることを示している。
【０００６】
本明細書で開示される組成物および方法は、対象において治療的な流涙の刺激を可能とする。特に、組成物および方法は、ドライアイの症状を治療的に軽減する、ドライアイの症状を減少させる、またはドライアイの症状を予防する流涙を刺激する。本明細書で開示される組成物は、流涙を引き起こすワサビおよびセイヨウワサビ中に認められる化合物である、治療的有効量のアリルイソチオシアネートを含有する。ドライアイの症状を有する対象には、反射流涙を刺激してドライアイの症状を軽減するために、アリルイソチオシアネートを含有する組成物を経口投与する。代わりに、ドライアイの症状の発生を予測している対象には、反射流涙を刺激して、ドライアイの症状の発生を予防するために、アリルイソチオシアネートを含有する組成物を経口投与する。
【０００７】
本明細書において記載されるように、ワサビおよび／またはセイヨウワサビは、口に投与されると、ワサビおよび／またはセイヨウワサビが水和混合物またはペーストのような水和状態であるとき、涙の産生を刺激する刺激性の蒸気を生じるが、ワサビおよび／またはセイヨウワサビが乾燥または粉末形態であるときは、刺激性の蒸気を生じない。乾燥ワサビおよびセイヨウワサビ粉末は、刺激性が欠如している。粉末は、刺激性となり流涙を刺激することができるようになるには、約１０〜１５分間水和させる必要がある。本明細書で開示される組成物は、口中への投与の後、ワサビペーストの刺激的な芳香および質感により引き起こされる不快な感覚を減少させながら、確実に、穏やかに、費用効果的に、および最小努力で、治療的な流涙を刺激するように設計される。ワサビペーストは、個々の消費供給分に分割することができるが、保存すること、腐敗および脱水から保護すること、ならびにペースト（練り歯磨き、他の軟膏およびゲルなど）から定量を送達することが困難である。対照的に、ワサビの硬質キャンディは市販されており、おそらく、より定量化された量を送達することができる。しかし、これらのキャンディは、確実に流涙を誘導するのに必要な刺激性が欠如している。本明細書に記載されるように、および理論に拘束されることを望むものではないが、市販のワサビキャンディにおける刺激性の欠如は、ワサビが、これらのキャンディ中で水和状態でないことに起因すると考えられる。加えて、ワサビペーストは、食物を伴わず単独で消費される場合、とりわけ涙を刺激するために繰り返し消費される場合に不快であることがある、強力かつ刺激性の香味および芳香を有する。ワサビペーストそれ自身は、不快であり得る質感も有する。本明細書に開示されている組成物は、定量の水和ワサビペーストまたは水性混合物を提供し、ワサビペーストを水和状態に維持し、腐敗からワサビペーストを保護し、ワサビの刺激性の香味および芳香を消す香味剤を含むことができる。
【０００８】
一部の実施態様では、組成物は、シェルに封入されている、ワサビペーストを含有するコアから構成される。一部の実施態様では、組成物は、シェルに封入されている、ワサビの水和混合物を含有するコアから構成される。コア中のワサビペーストまたは水和混合物は、アリルイソチオシアネートおよび水を含む。一部の実施態様では、組成物は、シェルに封入されている、アリルイソチオシアネートおよび水を含むコアから構成される。アリルイソチオシアネートは、アリルイソチオシアネートを天然に含有する物質、例えばワサビまたはセイヨウワサビから、単離および／または精製することができる。組成物は、流涙を刺激し、ドライアイの症状を軽減するために、キャンディ、薬用トローチ剤、カプセル剤、丸剤またはチューイングガムとして提供することができる。
【０００９】
組成物コアを封入しているシェルは、コアを含有し、コアの水和を維持し、コアおよびその組成物を腐敗または汚染から保護する。シェルは、各キャンディ、薬用トローチ剤、カプセル剤、丸剤または１枚のチューイングガムでほぼ同一量の組成物コアが経口投与され得るように、確実かつ定量の投薬も可能とする。一部の場合では、シェルは、コアを腐敗から予防し、および／または、例えば対象において流涙を誘導する能力を保持しながら組成物を室温に置くことができる時間の長さを増大させることにより、組成物の貯蔵寿命を増大させる。一部の実施態様では、シェルは、コアを封入し、例えばコアからの蒸発水損失を予防することにより、水和を保つ。一部の実施態様では、シェルは、コアを封入して、揮発性の有機化合物でありかつ化学反応性であり得るアリルイソチオシアネートを、含有および保存する。組成物コアを封入しているシェルは、水に耐性であり得る。一部の実施態様では、組成物コアを封入しているシェルは、非水溶性のシェルである。一部の実施態様では、組成物コアを封入しているシェルは、ヒプロメロースカプセル等のヒプロメロースであってもよい。代わりに、シェルは、硬質キャンディをコーティングするのに使用されるシェルのように、糖をベースとすることができる。一部の実施態様では、２つ以上のシェルが、組成物のコアを封入する。例えば、軟質シェルは、コアを囲み含有することができ、耐水性のシェルは、軟質シェルを覆うことができる。別の例では、ヒプロメロースシェルは、コアを囲むことができ、糖ベースの硬質キャンディシェルは、ヒプロメロースシェルを覆うことができる。
【００１０】
本発明の一使用は、耐水性シェルに封入されている、アリルイソチオシアネート含有ペーストまたは水和混合物、例えばワサビペーストの経口投与を含む。水和ペーストまたは混合物を耐水性シェル中に封入することにより、水和ペーストまたは混合物を、アリルイソチオシアネート含有ペーストまたは混合物の刺激性を保つ状態に維持し、口中でシェルを噛むまたは溶かすことにより放出させることができる。摂取すると、アリルイソチオシアネート含有ペーストまたは水和混合物、例えばワサビペーストは、反射流涙を誘導し、それにより、ドライアイの症状を軽減する、および／またはドライアイの症状を予防する。
【００１１】
本明細書に開示されている組成物は、ミントのようなキャンディを分配するのに典型的に使用されるディスペンサー、またはガムを収容するのに典型的に使用されるパックのようなブリスターパックのような食品包装中で、室温で保存することができる。
【００１２】
第１の態様では、本発明は、対象により経口投与されると流涙を刺激する組成物であって、水および流涙を刺激するための有効量のアリルイソチオシアネートを含有するコアと、コアを封入しているシェルとを含む、組成物を提供する。
【００１３】
一部の実施態様では、コアは、水で水和したワサビペーストを含む。
【００１４】
一部の実施態様では、シェルは耐水性である。一部の実施態様では、シェルは、ヒプロメロースを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、シェルは、糖を含む硬質キャンディシェルである第２のシェル中に封入される。一部の実施態様では、ヒプロメロースシェルは、糖を含む硬質キャンディシェル中に、さらに封入される。
【００１５】
一部の実施態様では、コアは、香味剤を含む。一部の実施態様では、硬質キャンディシェルは、香味剤を含む。一部の実施態様では、香味剤は、メントールまたはメントール含有油である。
【００１６】
一部の実施態様では、コアは、対象において、１つまたは複数のドライアイの症状を治療的に処置する流涙を刺激する。一部の実施態様では、コアは、対象において、シルマー検査で測定した場合、１０ｍｍを超える涙産生の増大、例えばシルマー検査で、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０ｍｍまたはそれを超える増大を刺激する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、対象により経口投与されると流涙を刺激する組成物を製造する方法を提供する。この方法は、（ａ）水および流涙を刺激するための有効量のアリルイソチオシアネートを含むコアを準備するステップ；ならびに（ｂ）シェル中にコアを封入するステップを含む。
【００１８】
一部の実施態様では、製造方法におけるコアは、水で水和したワサビペーストを含む。一部の実施態様では、シェルは、ヒプロメロースを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、方法は、糖を含む硬質キャンディシェル中にヒプロメロースシェルを封入するステップを、さらに含む。一部の実施態様では、方法は、コアまたはシェルに香味剤を加えるステップを、さらに含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてドライアイを処置するための方法であって、水およびアリルイソチオシアネートを含むコアとシェルとを含む経口剤形を対象の口に投与するステップを含み、シェルがコアを封入しており、対象がドライアイを患っており、経口剤形を投与するステップが対象において涙の産生を増大させる、方法を提供する。
【００２０】
一部の実施態様では、ドライアイを処置するための方法におけるコアは、水で水和したワサビペーストを含む。一部の実施態様では、シェルは、ヒプロメロースを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、方法は、糖を含む硬質キャンディシェル中にヒプロメロースシェルを封入するステップを、さらに含む。一部の実施態様では、方法は、コアまたはシェルに香味剤を加えるステップを、さらに含む。
【００２１】
一部の実施態様では、ドライアイを処置するために対象に経口剤形を投与するステップは、シルマー検査で測定した場合、涙産生を１０ｍｍを超えて増大させる。一部の実施態様では、経口剤形を投与するステップは、シルマー検査で測定した場合、涙産生を１５ｍｍを超えて増大させる。一部の実施態様では、経口剤形を投与するステップは、シルマー検査で測定した場合、涙産生を２０ｍｍを超えて増大させる。
【００２２】
別の態様では、本発明は、２つ以上のブリスターを含むブリスターパックであって、各ブリスターが、対象により経口投与されると流涙を刺激する組成物を含有し、組成物が、水および流涙を刺激するための有効量のアリルイソチオシアネートを含むコアと、コアを封入しているシェルとを含む、ブリスターパックを提供する。
【００２３】
一部の実施態様では、ブリスターパックのコアは、水で水和したワサビペーストを含む。一部の実施態様では、ブリスターパックのシェルは、ヒプロメロースを含む。一部の実施態様では、シェルは、１つまたは複数の層の、糖を含む硬質キャンディシェルを含む。一部の実施態様では、ブリスターパックのコアは、対象において、１つまたは複数のドライアイの症状を治療的に処置する流涙を刺激する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてドライアイを処置するための方法であって、水およびアリルイソチオシアネートを含むコアとシェルとを含む経口剤形を対象の口に投与するステップを含み、シェルがコアを封入し、対象がドライアイを患っており、投与するステップが対象において涙の産生を増大させる、方法を提供する。本明細書に記載されている組成物のいずれかは、それを必要とする対象においてドライアイを処置するために、対象の口に経口剤形として投与することができる。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「ドライアイ」または「ドライアイ疾患」は、対象の眼により産生される涙が、眼に十分な潤滑をもたらさず、対象が眼部の不快感または疼痛を経験する症状をもたらす状態を意味する。ドライアイは、ガス交換を妨害し、眼への栄養輸送を障害し、視野の不良な屈折表面を創出することがある、涙による眼の表面の被覆が不十分であることに起因することがある。眼の潤滑の不良は、涙腺による水性の涙産生の減少、マイボーム腺の機能不全により引き起こされる過剰な涙の蒸発、または涙の構成の不均衡（涙の質の不良）により生じることがある。ドライアイ疾患は、低体積の涙が眼部表面の炎症をもたらし、表面細胞のアポトーシスを誘導し、次に眼部表面上の涙膜の適切な分布を阻害することがあるように、進行性である場合がある。ドライアイの症状には、鋭く燃えるようなまたは掻かれるような感覚、眼中またはその周囲の粘液、眼の赤み、ざらざらしたまたは砂の入ったような感覚、霧視、眼疲労、光への感受性、コンタクトレンズ装着の困難さ、および運転中の目視の困難さが挙げられる。ドライアイは、総合的な眼の検査中、およびシルマー試験を使用する涙産生（涙の体積）の測定により、診断することができる。シルマー検査では、ブロッティングされた濾紙の細片を、下眼瞼に数分間置き（例えば眼を５分間閉じる）、涙の産生を測定する。濾紙の細片を除去し、涙で浸漬した細片の量を測定する。典型的に、若年者では通常５分間で各紙片の１５ｍｍが湿るが、高齢者では５分間で約１０ｍｍが湿ることがある。涙の質も、色素を含有する点眼液を適用し、眼の表面の状態を評価し、涙が蒸発する割合を測定することにより、決定することができる。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「角膜神経因性疾患」は、ドライアイ疾患の症状と非常に類似し得る症状を呈する、角膜の神経への損傷により引き起こされる疾患を指す。角膜神経因性疾患を有する対象の眼も、流涙が不十分となりやすい。流涙を増大させる処置は、角膜神経因性疾患の症状を減少させることができる。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「ワサビ」は、鼻孔を刺激して流涙を誘導する蒸気を生じる強力な刺激性を有する、食物の薬味として典型的に使用される、アブラナ科（Brassicaceae family）、ワサビ属（genus Wasabia）、例えばワサビ（Wasabia japonica）またはユリワサビ（W. tenui）の植物の産物を意味する。ワサビは、流涙を誘導する要因である、アリルイソチオシアネート（３−イソチオシアナトプロパ−１、分子式Ｃ４Ｈ５ＮＳとしても既知である）を含有する。ワサビは、典型的には、水を加えてペーストになると香味および刺激性を帯びる、乾燥粉末として販売されている。ワサビ粉末は、口の天然の唾液と水和するときでさえ、風味または効能が欠如している。水をワサビ粉末に加えてペーストを形成するとき、ペーストは、約１０〜１５分後に、香味および刺激性を発現する。ワサビは、チューブまたは小包中で、ペーストとしても販売されている。セイヨウワサビ、ダイコンおよびカラシ（例えばホットマスタード）も、アリルイソチオシアネートを含有し、流涙を誘導する鼻の感覚を引き起こすことが可能であり、したがって、本明細書に開示されている組成物および製剤において、ワサビの代替とすることができる。本開示の目的のために、「ワサビペースト」は、新鮮なワサビの根茎、または水と混合してペーストになるワサビ粉末から作製される調製物を含むことができる。
【００２８】
アリルイソチオシアネート（ＩＵＰＡＣ名：３−イソチオシアナト−１−プロペン、ＣＡＳ  ５７−０６−７）は、ワサビ、カラシ、セイヨウワサビおよびダイコンの刺激性の風味の要因である、式Ｃ４Ｈ５ＮＳを有する揮発性の有機化合物である。アリルイソチオシアネートは、流涙を誘導することが可能である、催涙物質である。アリルイソチオシアネートの刺激性および催涙性作用は、ＴＲＰＡ１およびＴＲＰＶ１イオンチャネルを介して媒介される。アリルイソチオシアネートは、水に難溶性であるが、有機溶媒に十分に可溶性である。
【００２９】
剤形に関連して本明細書において使用される場合、組成物は、特定の物理的配列中、１つまたは複数の材料から構成されてもよく、前記材料は、１つを超える物理相、例えば固体、半固体および／または液体であってもよい。したがって、例えば本明細書において使用される場合、組成物は、液体、半固体および／または固体のコアならびに固体のシェルを含む経口剤形を含むことができ、シェルはコアを封入し、このような組成物は、任意選択で、特定の物理的配列中に任意選択で配置される他の構成要素を含むことができる。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「シェル」または「コーティング」は、組成物の表面に適用され、それにより、組成物の表面全体を囲む、材料または物質の層を指す。シェルは、シェルが組成物の任意の定められた位置で同一の厚さであるように、組成物の表面にわたって均等に適用することができる。代わりに、シェルは、シェルの厚さが変動するように、組成物の表面にわたって不均等に適用することができる。シェルは、耐水性または防水性であってもよい。シェルは、疎水性、または代わりに親水性であってもよい。シェルは、糖およびコーンシロップの混合物で作製される硬質キャンディシェルのように、主に糖から構成されてもよい。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「刺激する」または「誘導する」は、事象の発生を引き起こすことを意味する。本明細書に開示されている組成物および方法の目的のために、「刺激する」または「誘導する」は、流涙、例えば対象の眼における流涙の発生を引き起こすことを意味する。特に、本明細書に記載されている組成物は、組成物の１つを経口投与した対象において、流涙を刺激するまたは誘導する。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「流涙」は、眼の潤滑および被覆のための涙の産生を意味する。涙膜は、ムチン層、水層および脂質層を含む、少なくとも３つの層または構成成分を有する。一部の場合には、「流涙」は、ムチン、涙液および／または脂質の１つまたは複数の産生の増大を意味する。一部の場合には、「流涙」は、ムチンおよび／または涙液の産生の増大を意味する。一部の場合には、本明細書に記載されている組成物および方法は、対象において流涙を増大させる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「基底流涙」は、角膜を含む眼の潤滑および栄養を保つ涙を指す。基底涙は、水、ムチン、脂質、リゾチーム、ラクトフェリン、リポカリン、ラクリチン（lacritin）、免疫グロブリン、グルコース、尿素、ナトリウム、カリウムおよび抗酸化剤を含む、いくつかの構成成分を含有する。一部の場合には、本明細書に記載されている組成物および方法は、対象において基底流涙を増大させる。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「反射流涙」は、流涙を誘導する環境的なきっかけ、化合物または物質、例えば刺激性または催涙性化合物への対象の曝露に反応して生じる、対象の眼による自動または反射性の流涙を指す。一部の場合には、本明細書に記載されている組成物および方法は、対象において反射流涙を増大させる。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「対象」は、動物を指す。対象は、例えばヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、リャマ、ウサギまたはマウスのような、哺乳動物の対象を含むことができる。対象は、患者、例えばドライアイを患っている患者であり得る。
【００３６】
本明細書において使用される場合、対象の口への投与は、対象の口腔もしくは頬側口腔または中咽頭、唇、歯茎もしくは舌の、任意の部分への投与を含むことができる。
【００３７】
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されており、当技術分野で既知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定であるようには意図されていない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列（sequence）、データベースエントリおよび他の参照物を、それらの全体を参照により組み込む。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が統制する。
【００３８】
本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】アリルイソチオシアネートの構造の概略図である。
【図２】本明細書に記載されている組成物の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書に記載されている組成物および方法は、摂取すると対象において流涙を刺激して、眼部の不快感または視覚障害のような、涙由来の眼の潤滑が不十分であることにより引き起こされる症状を、予防するもしくは治療的に処置する、および／または重症度を減少させる、経口アリルイソチオシアネート製剤を提供する。このようなアリルイソチオシアネート製剤は、ドライアイの症状を、予防もしくは治療的に処置する、および／または重症度を減少させるために使用することができる。例えば、ドライアイの症状を有する対象は、流涙を刺激してドライアイの症状を軽減するために、アリルイソチオシアネートを含有する組成物を経口摂取する。代わりに、ドライアイの症状の発生を予測している対象は、流涙を刺激してドライアイの症状の発生を予防するために、アリルイソチオシアネートを含有する組成物を経口摂取する。アリルイソチオシアネート製剤は、角膜神経因性疾患の症状を、予防もしくは治療的に処置する、および／または重症度を減少させるためにも使用することができる。
【００４１】
治療的な流涙を誘導する組成物
本明細書に記載されている組成物は、対象において流涙を誘導するために、より具体的には、ドライアイまたは角膜神経因性疾患の症状を軽減するために、使用することができる。組成物は、活性成分を含むコア、および、コアを封入し、水和を維持し、揮発性の化合物を含有する、少なくとも１つの層のシェルを含む。
【００４２】
コア
組成物は、水、および十分な量の物質を含むコアから構成され、物質は、物質を咀嚼または摂取した対象において流涙を誘導する刺激性および催涙性の特徴を有するが、対象に身体的な害を与えない、アリルイソチオシアネートを含む。コアは、ワサビ、セイヨウワサビ、ダイコン、カラシ等の調製物のような、アリルイソチオシアネートを含有する物質を含むことができる。図１は、アリルイソチオシアネートの構造を図示する。一部の実施態様では、コアは、ワサビ、セイヨウワサビ、ダイコンまたはカラシの１つまたは複数を含む。
【００４３】
ワサビ、セイヨウワサビ、ダイコンおよびカラシは、植物（例えば根茎）から調製することができ、または乾燥粉末の小包として、もしくは乾燥粉末を水もしくは油と混合してペーストを形成する水和混合物のチューブとして、市販で購入することができる。本明細書において記載されているように、ワサビ粉末は、それ自身、香味または刺激性をほぼ有さないが、ワサビ粉末が刺激性の特徴を発現する前に、およそ１０〜１５分間水和させなければならない。本明細書に記載されている組成物は、水で水和したワサビ粉末が、水和していないまたは油と化合したワサビよりも刺激性および催涙性作用が強く、したがって、経口摂取するとはるかに有効に流涙を誘導するという観察に、一部基づいている。したがって、本明細書に記載されている組成物および方法は、ワサビ組成物が消費されるまで、例えばドライアイの症状または角膜神経因性疼痛を軽減するために組成物を消費する必要があるまで、安定に保存することができる、ワサビ（または、セイヨウワサビ、カラシもしくはダイコン）の水和混合物を封入するために開発されている。一部の実施態様では、組成物は、対象により消費されると治療的な流涙を刺激するワサビの水和混合物の、薬学的に許容される製剤である。
【００４４】
本明細書に記載されている組成物は、有効量、例えば治療的な流涙を確実に誘導するのに十分な量の、水和したワサビの確実な投与も可能とする。本明細書に記載されている組成物のコアは、有効量のワサビペースト、またはアリルイソチオシアネートを含有する水和混合物を含有する。本明細書において使用される場合、「有効量」という句は、流涙を刺激し、ドライアイの症状または角膜神経因性疼痛を減少させるのに十分な量を指す。例えば、組成物のコアは、対象において流涙を誘導するのに十分な、有効量のワサビペーストを含有することができる。対照的に、用量を消費するたびに正確な量のペーストをチューブから測定することなしに、チューブで市販で購入された有効量のワサビペーストを繰り返し摂取することは困難である。
【００４５】
一部の実施態様では、組成物は、ワサビペーストまたは水和したワサビで作製される水和混合物、例えば水と混合したワサビ粉末を含有するコアから構成される。一部の実施態様では、コアは、セイヨウワサビペーストもしくは水と混合したセイヨウワサビ粉末で作製される水和混合物、カラシペーストもしくは水と混合したカラシ粉末で作製される水和混合物、または、水と混合した、ワサビペースト、セイヨウワサビペーストおよび／もしくはカラシペーストの２つ以上の組合せである。一部の実施態様では、市販のワサビ粉末は、製造者により提供される説明に従って、水と混合される。しかし、組成物のコアは、摂取したときにペーストが流涙を誘導する限り、任意の比の市販で購入したワサビ粉末および水を使用して作製されるワサビペーストを含むことができる。一部の実施態様では、コアは、水で水和したワサビを含有する、市販で購入した、あらかじめ混合されたワサビペーストから作製される。
【００４６】
一部の実施態様では、水をワサビ粉末に加え、１０〜８０重量％の間の含水量を有する水和ペーストを生成する。ここで、含水量は、ペーストの総重量のパーセンテージとして表される、水の重量を指す。一部の実施態様では、ワサビペーストは、１０〜２０％の間、１５〜２５％の間、２０〜３０％の間、２５〜３５％の間、３０〜４０％の間、３５〜４５％の間、４０〜５０％の間、４５〜５５％の間、５０〜６０％の間、５５〜６５％の間、６０〜７０％の間、６５〜７５％の間、または７０〜８０％の間の含水量を有する。一部の実施態様では、水は、ワサビ粉末の製造者により提供される説明により指示される量で、ワサビ粉末に加えられる。一部の実施態様では、水は、例えば約１：２（ｗ／ｗ、粉末対水）〜最大５：３まで、例えば１：２、２：３、３：５、５：７、１：１、７：５または５：３の比で、ワサビ粉末に加えられる。一部の実施態様では、２．５ｇのワサビ粉末を３．５ｇの水と混合し、水和ペーストを生成する。
【００４７】
コアは、合成された、またはアリルイソチオシアネートの天然の供給源、例えばワサビまたはセイヨウワサビから単離された、アリルイソチオシアネートを含む混合物で作製することもできる。一部の実施態様では、アリルイソチオシアネートは、天然の供給源から精製される。例えば、各々がその全体を参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００５／００３１７６８号明細書および中国特許出願公開第１０５３８４６７１号明細書に記載されているように、アリルイソチオシアネートを合成、単離、および／または精製するための様々な方法が記載されている。一部の実施態様では、アリルイソチオシアネートは、塩化アリルとチオシアン酸カリウムとの反応により、または黒ガラシ（Brassica nigra）もしくはカラシナ（brown Indian mustard）（Brassica juncea）の種子の乾留により、またはワサビもしくはセイヨウワサビ（genus Armoracia）の根茎から生成される。一部の実施態様では、コアがワサビまたは他の粉末を水和することにより調製されるとき、コアは、コアの効能を保存するために、水和の１０〜２０分以内に、シェルに封入される。
【００４８】
一部の実施態様では、組成物のコア中の有効量のワサビは、５０ｍｇ〜２，０００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１００ｍｇ〜３００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、２５０ｍｇ〜４５０ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、４００ｍｇ〜６００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、５５０ｍｇ〜７５０ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、７００ｍｇ〜９００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、８５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１０００ｍｇ〜１２００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１１５０ｍｇ〜１３５０ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１３００ｍｇ〜１５００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１４５０ｍｇ〜１６５０ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１６００ｍｇ〜１８００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、１７５０ｍｇ〜２０００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、２００ｍｇ〜８００ｍｇの、ワサビ粉末および水から作製されるワサビペーストである。一部の実施態様では、有効量は、２００ｍｇ〜８００ｍｇの、ワサビペーストまたは水和混合物である。
【００４９】
一部の実施態様では、組成物中のアリルイソチオシアネートの含有量は、限定されないが、最終組成物の総重量を基準として、０．０００１〜約５重量％の間であってもよい。一部の実施態様では、ワサビペースト中のアリルイソチオシアネートの含有量は、限定されないが、最終ワサビペーストの総重量を基準として、０．０００１〜約５重量％の間であってもよい。
【００５０】
一部の実施態様では、本明細書に開示されている組成物は、当技術分野で既知の１つまたは複数の食品保存剤を含むように製剤化される。食品保存剤は、ワサビペーストおよび／またはシェルに加えて、細菌のような微生物の増殖を予防して、貯蔵中の腐敗のリスクを減少させる助力とすることができる。
【００５１】
一部の実施態様では、本明細書に開示されている組成物は、１つまたは複数の香味剤とともに製剤化されてもよい。様々な香味剤は、当技術分野で公知であり、摂取可能な製品に香味を加えるまたは不快な香味を消すために、食品および製薬産業により広く使用されている。当業者は、任意の香味剤または香味剤の組合せを、本明細書に記載されている組成物に加えることができることを理解するであろう。例えば、限定されないが、ミント、ペパーミント、スペアミント、バニラ、シナモン、チョコレート、およびサクランボ、イチゴ、ブルーベリー、バナナまたはオレンジのような果実の香味のような香味を加える香味剤を、組成物に加えることができる。１つまたは複数の香味剤を、組成物のコアに、組成物のシェルに、または組成物のコアおよびシェルに、加えることができる。一部の実施態様では、メントールまたはメントール含有油（例えばペパーミントまたはコーンミントの油）を、香味剤としてコア中に提供し、メントールは、口および中咽頭における冷却または麻酔作用、ならびに眼におけるさらなる流涙の刺激を含む、他の望ましい特性を与える。香味剤は、甘味料、例えばグルコース、フルクトース、アスパルテームまたはステビア（Stevia）抽出物を含むことができる。
【００５２】
封入
組成物のコア製剤は、コアを含有し、コアの水和を維持し、流涙を誘導するために対象により消費される用意ができるまでコアを汚染から保護するために、封入される。一部の実施態様では、コアは、コアの催涙性作用を維持する水和状態でコアを安定に保存することができるように、少なくとも１つのシェル層中に封入される。アリルイソチオシアネートは、揮発性の有機化合物である。一部の実施態様では、コアは、アリルイソチオシアネートを含有するために、少なくとも１つのシェル層中に封入される。コアは、腐敗の可能性を減少させ、組成物の貯蔵寿命を増大させるためにも、シェル中に封入される。シェルは、例えばワサビの刺激性の香味を減少させるもしくは消すために、および／またはワサビの芳香を消すために、組成物の香味を変化させることにより、対象に組成物を消費する経験を増進させるためにも使用することができる。
【００５３】
一部の実施態様では、コアは、急速に流涙を誘導するために、噛むまたは咀嚼することにより崩壊することができ、それにより、対象の口へ即時に、コアの急速な曝露を可能とする、シェルでコーティングされてもよい。一部の実施態様では、シェルは、急速に流涙を誘導するために、対象の口中で速やかに溶解し、例えば唾液と反応し、それにより、口へ即時に、コアを急速に曝露させる。他の実施態様では、シェルは、対象の口中で緩やかに溶解し、例えば唾液と反応し、コアの一部のみを口へ経時的に曝露させ、それにより、より長い時間をかけて、より緩徐な流涙作用を刺激する。
【００５４】
一部の実施態様では、シェルは、疎水性の材料または化合物で作製される。一部の実施態様では、シェルは耐水性である。一部の実施態様では、シェルは防水性である。一部の実施態様では、シェルは、親水性の材料または化合物で作製される。一部の実施態様では、シェルは耐水性でない。
【００５５】
一部の実施態様では、シェルは、ヒプロメロースまたは類似の物質で作製される。ヒプロメロースは、当技術分野でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）としても既知であり、いくつかの化学会社により、異なる商標名で提供されている。本明細書に記載されている組成物のためのシェルを生成するために使用されるヒプロメロースの種類は、当技術分野で薬学的に許容されると認識されている、すべての種類のヒプロメロースを含む。一部の実施態様では、本明細書に開示されている組成物のコアは、ヒプロメロースカプセル中、例えば市販で購入することができる作製済みのヒプロメロースカプセル中に、配置することができる。例えば、組成物のコアは、ＣＡＰＳＵＬＧＥＬ（登録商標）により提供されるヒプロメロースカプセルのようなヒプロメロースカプセル中に、配置することができる。したがって、一部の実施態様では、アリルイソチオシアネート、例えばワサビペーストまたは水和混合物を含有するコアは、対象により消費されるために、ヒプロメロースカプセル中に配置することができる。
【００５６】
本明細書に記載されている組成物は、様々な温度で保存することができる。例えば、組成物は、冷蔵で、例えば約４℃で、保存することができる。一部の実施態様では、組成物は、室温で、例えば２０℃〜２５℃で、保存することができる。一部の実施態様では、組成物は、室温で、１日または複数日間、例えば１〜３６５日間またはそれを超えて、保存することができる。一部の実施態様では、組成物は、室温で、１〜３６５日間、１５〜３４０日間、３０〜３２５日間、４５〜３０５日間、６０〜２９０日間、７５〜２７５日間、１００〜２５０日間、１１５〜２３５日間、１３０〜２１０日間、１４５〜１９５日間、または１６０〜１８０日間、保存することができる。一部の実施態様では、組成物は、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間、５０週間、５２週間、５４週間、５６週間またはそれを超えて、保存することができる。一部の実施態様では、組成物は、６カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、もしくは５年間またはそれを超えて、保存することができる。
【００５７】
一部の実施態様では、シェルは、糖ベースのコーティングで作製される。例えば、シェルは、例えば糖およびコーンシロップ製である、硬質キャンディシェル、コーティング、グレーズ、またはセラックであってもよい。一部の実施態様では、糖ベースのシェルは、耐水性である。硬質キャンディシェルをキャンディおよび薬学的製品のような製品に適用するための様々な方法は、当技術分野で既知であり、本明細書に開示されている組成物を硬質キャンディシェルでコーティングするために使用することができる。製品に硬質キャンディシェルを適用するための少数の例は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，８４０，７９７号明細書、米国特許第５，３９９，３５４号明細書、および米国特許第５，６１６，３４０号明細書に記載されている。一部の実施態様では、ワサビペーストを含有するコアのような、アリルイソチオシアネートを含有するコアは、１部の水、２部の糖、および０．５部のコーンシロップの融解混合物に浸漬させ、その後放置して冷却し、それにより、コーティングを硬化して硬質キャンディシェルとすることができる。一部の実施態様では、組成物は、耐水性または防水性のキャンディコーティングにより囲まれた、水性ワサビ混合物またはワサビペーストを含有するコア製剤からなる。
【００５８】
一部の場合では、本明細書に開示されている組成物のコアを、２つ以上のシェルで封入することが有利である。例えば、２つ以上のシェルは、より安定にコアを含有し、貯蔵中にコアの水和を保つことができる。２つ以上のシェルの使用は、組成物を作製する方法も援助することができ、例えば、第２の硬質キャンディシェルが適用され得るまで、コアを含有し、かつコアの水和を保つために、ヒプロメロースで作製されるシェルなどの第１のシェルを適用することができる。一部の実施態様では、本明細書に開示されている組成物は、ヒプロメロースシェルでコーティングされたコアおよび耐水性のシェルを含むことができる。一部の実施態様では、本明細書に開示される組成物は、ヒプロメロースシェルでコーティングされたコアおよび硬質キャンディシェルを含むことができる。図２は、ヒプロメロースシェル１２および硬質キャンディシェル１０により封入されているコア１４を含有する、本明細書に記載されている組成物の層の概略を図示する。一部の実施態様では、コアは、ヒプロメロースシェルで直接コーティングされ、硬質キャンディシェルは、ヒプロメロースシェルの上面に重ねられる。一部の実施態様では、コアは、硬質キャンディシェルにより直接コーティングされ、ヒプロメロースシェルは、硬質キャンディシェルの上面に重ねられる。一部の実施態様では、ワサビペーストまたは水和ワサビ混合物を含有するコアは、ヒプロメロースカプセル中に配置され、硬質キャンディシェルは、ヒプロメロースカプセルの上面に重ねられる。
【００５９】
一部の実施態様では、本明細書に開示されている組成物は、対象による消費のために、チューイングキャンディ、薬用トローチ剤、丸剤、またはカプセル剤中で提供することができる。例えば、キャンディを噛むもしくは咀嚼する、または薬用トローチ剤を舐めることにより、対象の口にコア混合物を曝露させ、それにより、対象において流涙を誘導する。
【００６０】
貯蔵
一部の実施態様では、本明細書に開示されている組成物は、例えば、ブリスターパック、ディスペンサーまたは対象が個々の単位または用量の組成物を選択および消費することが可能となる類似の包装で、保存し、販売することができる。例えば、組成物は、チューイングガムの商用販売において使用されるブリスターパックと類似のブリスターパック中で保存される、キャンディおよび薬用トローチ剤の形態であってもよい。ブリスターパック、ディスペンサーおよび包装は、効能、例えば流涙を刺激する、組成物の融解または腐敗を予防する、および組成物の貯蔵寿命を増大させる能力を喪失する可能性を減少させるために、組成物の乾燥を保つことができる。ブリスターパック、ディスペンサーおよび本明細書に開示されている組成物の貯蔵に適切な包装は、食品および製薬産業により長く使用されており、当技術分野で公知である。例えば、適切なブリスターパック、ディスペンサーおよび包装は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第３，４２９，４２６号明細書、米国特許第３，７４３，０８４号明細書、米国特許第５，９１１，３２５号明細書、米国特許第５，６９５，０６３号明細書、米国特許第６，２１９，９９７号明細書、米国特許出願公開第２００４／００３１７１８号明細書、米国特許出願公開第２０１６／００５１４４３号明細書、米国意匠特許（U.S. D）第４４４３７９号明細書、米国意匠特許第４５５３４４号明細書および米国意匠特許第４５５９５３号明細書に開示されている。
【００６１】
流涙を誘導するために組成物を投与する方法
本開示は、それを必要とする対象において流涙を誘導するための方法であって、水およびアリルイソチオシアネートを含むコアとシェルとを含む経口剤形を対象の口に投与するステップを含み、シェルがコアを封入しており、対象がドライアイを患っており、投与するステップが対象において涙の産生を増大させる、方法を提供する。経口剤形は、本明細書に開示されている任意の組成物であってもよい。一部の実施形態では、投与するステップは、シルマー検査、例えば５分間のシルマー検査で測定した場合、ベースラインの涙産生を超える、涙産生の統計学的に有意な増大を引き起こす。一部の実施形態では、経口剤形を投与した後、シルマー検査の結果は、ベースライン（投与前）のシルマー検査の結果から、５ｍｍを超えて、１０ｍｍを超えて、１５ｍｍを超えて、２０ｍｍを超えて、２５ｍｍを超えて、または３０ｍｍを超えて、上昇する。一部の実施形態では、経口剤形を投与した後、シルマー検査の結果は、ベースライン（投与前）のシルマー検査の結果から、１２５％を超えて、１５０％を超えて、１７５％を超えて、２００％を超えて、２５０％を超えて、または３００％を超えて、上昇する。一部の実施形態では、経口剤形を投与するステップは、ベースラインと比較して、涙の浸透圧の統計学的に有意な減少を引き起こす。一部の実施形態では、経口剤形を投与した後、涙の浸透圧は、ベースライン（投与前）の涙の浸透圧の、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、または７０％未満、低減する。一部の実施形態では、経口剤形を投与するステップは、患者が報告したドライアイの症状スコア、例えば、眼部表面疾患指数の、統計学的に有意な改善を引き起こす。一部の実施形態では、経口剤形を投与した後、患者が報告したスコアは、ベースライン（投与前）に患者が報告したスコアと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の差で、改善する。上記の臨床的測定の方法のいずれかを使用して、本明細書に記載されている経口剤形または組成物の単独投与後、複数回投与後、または長期投与後に、評価を行うことができる。
【００６２】
本明細書に記載されている方法および組成物は、対象が、例えば組成物を消費、摂取、嚥下、咀嚼または舐めることにより、組成物を経口投与し流涙を刺激することを可能とする。一部の実施態様では、対象は、水およびアリルイソチオシアネートを含むコアを含有する組成物を消費し、流涙を誘導することができる。一部の実施態様では、対象は、水で水和したワサビペーストを含むコアを含有する組成物を経口投与し、流涙を誘導することができる。一部の実施態様では、対象は、水和ワサビ混合物を含むコアを含有する組成物を経口投与し、流涙を誘導することができる。対象は、流涙を誘導すること、例えば眼部の疼痛または不快感を一時的に緩和することが望ましいときにはいつでも、本明細書に記載されている組成物を経口投与することができる。組成物は、望ましい分、何度でも対象により経口投与されてもよい。
【００６３】
本明細書に開示されている組成物は、例えば眼部の不快感または疼痛を軽減するために、流涙が望ましいという対象による判断に基づき、対象により自己投与されてもよい。本明細書に開示されている組成物は、例えば眼部の不快感または疼痛を軽減するために、１日の間に対象が必要と考える分、何度でも自己投与することができる。一部の実施態様では、組成物は、２４時間以内に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれを超える回数、対象により経口投与されてもよい。
【００６４】
ドライアイを処置するための方法
本開示は、それを必要とする対象においてドライアイを処置するための方法であって、水およびアリルイソチオシアネートを含むコアとシェルとを含む経口剤形を対象の口に投与するステップを含み、シェルがコアを封入しており、対象がドライアイを患っており、投与するステップが対象において涙の産生を増大させる、方法を提供する。経口剤形は、本明細書に開示されている任意の組成物であってよい。本明細書に記載されているように、ドライアイを処置するための測定および基準は、涙産生の増大（例えばシルマー検査）、涙の浸透圧の減少、および／または患者が報告したドライアイの症状スコアの改善の測定を含むことができる。
【００６５】
本明細書で開示される方法および組成物は、対象が、１つもしくは複数のドライアイの症状または角膜神経因性疼痛を、予防もしくは治療的に処置する、および／または重症度を減少させるために、組成物を経口投与して流涙を刺激することを可能とする。例えば、ドライアイの症状を経験している対象は、本明細書に記載されている組成物を経口投与して治療的な流涙を誘導し、それにより、ドライアイの症状の重症度を減少させる、またはドライアイの症状を予防することができる。一部の実施態様では、対象は、組成物を噛むまたは咀嚼し、治療的な流涙を誘導する。一部の実施態様では、対象は、組成物を舐め、治療的な流涙を誘導する。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「治療的な流涙」は、１つもしくは複数のドライアイの症状または角膜神経因性疼痛を軽減または重症度を減少させるのに十分な量と質の、流涙を指す。１つまたは複数のドライアイの症状の重症度の減少は、対象が容易に気付くことのできるものであり、本明細書に記載されている組成物を経口投与して治療的な流涙を刺激した対象により自己報告されてもよい。治療的な流涙は、シルマー検査のような診断検査を使用して確認することもできる。例えば、治療的な流涙は、少なくとも、正常または健康なシルマー検査の結果をもたらすこととなる量の流涙である。例えば、治療的な流涙は、シルマー検査を使用して、５分間で、濾紙に少なくとも１０ｍｍ以上の水分（湿潤）をもたらす。一部の実施態様では、治療的な流涙は、シルマー検査を使用して、５分間で、濾紙に、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、２０ｍｍ、２１ｍｍ、２２ｍｍ、２３ｍｍ、２４ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍまたは３５ｍｍ、例えば１０ｍｍ〜３５ｍｍの湿潤をもたらすこととなる。流涙を測定するための他の方法も、当技術分野において既知であり、限定されないが、その全体が本明細書中に組み込まれているSenchyna and Wax, J. Ocul.Biol.Dis.Infor.1(1):1-6, 2008に記載されているように、フェノールレッド綿糸検査および涙膜のフルオロフォトメトリー／フルオレセインクリアランスのように、治療的な流涙を測定するために適切であり得る。一部の実施態様では、流涙は、流涙の体積および／または流涙の持続で測定することができる。
【００６７】
一部の実施態様では、対象は、限定されないが、全体的な眼部の不快感、鋭く燃えるようなまたは掻かれるような感覚、眼中またはその周囲の粘液、眼の赤み、ざらざらしたまたは砂の入ったような感覚、涙目、霧視、眼疲労、光への感受性、コンタクトレンズ装着の困難さ、および運転中の目視の困難さを含む、ドライアイの症状のうち１つまたは複数を減少させるために、本明細書に記載されている組成物を経口投与する。例えば、本明細書に記載されているように、本明細書に記載されている組成物を噛む、咀嚼するまたは舐めることは、ドライアイの症状の１つまたは複数の重症度を減少させる治療的な流涙を誘導する。
【００６８】
一部の実施態様では、対象は、対象の裁量で、ドライアイの症状を軽減するため、またはドライアイの症状を予防するために、組成物を経口投与する。一部の実施態様では、対象は、対象が１つまたは複数のドライアイの症状を経験しているときに、本明細書に記載されている組成物を経口投与する。一部の実施態様では、対象は、対象がドライアイの症状を経験していないときに、例えば、ドライアイの症状の発生前に予防的に組成物を経口投与することにより、または対象がドライアイの症状の発生もしくはドライアイの症状の強度の増大を予測するときに、本明細書に記載されている組成物を経口投与する。一部の実施態様では、対象は、ドライアイの症状の発生を予防的に予防するために、１日にある特定の回数、または１日を通して特定の時間間隔で、本明細書に記載されている組成物を経口投与する。
【００６９】
例えば、対象は、組成物を、１日に１または複数回、例えば、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、１日１１回、１日１２回、１日１３回、１日１４回、１日１５回、１日１６回、１日１７回、１日１８回、１日１９回、１日２０回、１日２１回、１日２２回、１日２３回、１日２４回またはそれを超えて、経口投与することができる。一部の実施態様では、対象は、本明細書に記載されている組成物を、１５分毎、３０分毎、４５分毎、６０分毎、１．５時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、もしくは１０時間毎またはそれを超えて、経口投与する。
【００７０】
本明細書に記載されている組成物は、例えば、点眼液、人工涙、軟膏、ゲル、充填剤、栄養補給剤（例えばオメガ−３脂肪酸または亜麻仁油補給剤）、温湿布、医薬品（例えばＳｈｉｒｅのＸＩＩＤＲＡ（登録商標）、ＡｌｌｅｒｇａｎのＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）、局所ステロイド、テトラサイクリン剤、例えば（ドキシサイクリン、アジスロマイシン（ＡＺＡＳＩＴＥ（登録商標））））のような抗生物質、次亜塩素酸を含有する製品（例えばＡＶＥＮＯＶＡ（登録商標）（Ｎｏｖａ  Ｂａｙ））、涙点プラグ、ドライアイに関連するマイボーム腺の機能不全を処置するための装置（例えばＢＬＥＰＨＥＸ（登録商標）、ＬＩＰＩＦＬＯＷ（登録商標）、ＬＩＰＩＶＩＥＷ（登録商標））および流涙を誘導する電気的神経刺激装置（例えばＡｌｌｅｒｇａｎのＴＲＵＥＴＥＡＲ（登録商標）（ＯＣＵＬＥＶＥ（登録商標））装置）を含む、ドライアイまたは角膜神経因性疾患を処置するのに使用される１つまたは複数の他の方法または製品と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細書に記載されている組成物は、ドライアイを有する対象により摂取されて流涙を誘導し、対象は、ドライアイを処置するために使用される点眼液または人工涙を適用することもできる。本明細書で開示される組成物とドライアイを処置するための別の方法または製品の同時投与は、連続してまたは同時に実行してもよい。例えば、水和ワサビペーストを含有する組成物は、ドライアイを処置するための別の方法または製品を投与されるのとほぼ同時に、経口投与されてもよい。別の例では、水和ワサビペーストを含有する組成物は、ドライアイを処置するための別の方法または製品を投与される前に、経口投与されてもよい。別の例では、水和ワサビペーストを含有する組成物は、ドライアイを処置するための別の方法または製品を投与された後に、経口投与されてもよい。
【実施例】
【００７１】
本発明を以下の実施例においてさらに記載するが、これらは特許請求の範囲で記載されている本発明の範囲を限定しない。
【００７２】
[実施例１]
封入
ワサビペーストを、様々な方法を使用して封入して、ワサビペーストを、有効に流涙を誘導するのに必要な刺激性を保持しながら後の摂取まで保存することができる、穏やかな、摂取可能な組成物（例えばカプセル剤、キャンディまたは薬用トローチ剤）に調製することができるかどうかを決定した。
【００７３】
ワサビ植物（Ｗｏｒｌｄ  ｏｆ  Ｗａｓａｂｉから購入）から生成された粉末またはセイヨウワサビから生成された粉末を、それぞれの粉末の製造者により提供される説明に従って、水と混合し、水和ペーストを生成した。冷水を、１：１〜５：３（粉末対水）の比で、ワサビ粉末またはセイヨウワサビ粉末に加え、５〜１５分間静置した。結果として生じたペーストを、各々が「豆粒大の」量のペーストを含有する、個々の用量に分割した。これらの個々の用量を使用し、摂取可能な組成物の個々の単位のコアを作製した。水和したワサビまたは水和したセイヨウワサビの刺激性は、水を加えた約１５分後に薄れはじめるため、コアは、水をワサビまたはセイヨウワサビの粉末に加えた直後に封入されることが好ましい。コアを、３つの異なる種類のシェルのうち１つに封入した。第１に、一部のコアを、各々、市販で購入したヒプロメロースカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）中に配置した。第２に、一部のコアを、水（１部）、糖（２部）およびコーンシロップ（０．５部）の融解混合物から作製される硬質キャンディ外側コーティング中に封入した。第３に、一部のコアを、ヒプロメロースカプセル中に配置し、その後、硬質キャンディ外側コーティング（１部の水、２部の糖、０．５部のコーンシロップ）でコーティングした。
【００７４】
[実施例２]
封入されているワサビペーストによる涙刺激の評価
実施例１で記載されているように生成した組成物を、対象による摂取後に流涙を刺激するそれらの能力について検査した。対象が以下の種類の組成物、すなわち（１）ヒプロメロースカプセル中に封入されている水和ワサビペースト、（２）硬質キャンディコーティング中に封入されている水和ワサビペースト、（３）ヒプロメロースカプセルおよび硬質キャンディコーティング中に封入されている水和ワサビペースト、（４）ヒプロメロースカプセル中に封入されている水和セイヨウワサビペースト、（５）硬質キャンディコーティング中に封入されている水和セイヨウワサビペースト、（６）ヒプロメロースカプセルおよび硬質キャンディコーティング中に封入されている水和セイヨウワサビペーストの各々を別々に摂取した後、流涙の有無を登録した。対象は、異なる組成物を摂取する前に、組成物を消費することで引き起こされた流涙または他の身体的兆候から回復させるため、組成物の各々を経口投与した後に一定時間待機した。３つのワサビペースト製剤の各々は、対象において流涙を誘導した。
【００７５】
ワサビから調製された組成物の各々を、室温で１週間貯蔵した後に流涙を誘導するそれらの能力について検査した。３つすべてのワサビペースト製剤は、室温での１週間の貯蔵または冷蔵庫での１週間の貯蔵に続く摂取の後に流涙を誘導し、封入方法の各々が、異なる状態下での長期にわたる貯蔵後に、水和ワサビペーストの刺激性を維持することができたことを示した。
【００７６】
[実施例３]
涙刺激の臨床検査
臨床試験を行い、ワサビから調製した組成物が流涙を誘導することができる程度、および異なる対象の間で組成物がどの程度確実に流涙を誘導できるかを理解する。異なる量のワサビまたは異なるワサビペーストの製剤を含有する組成物を検査し、流涙を誘導するそれらの能力を比較した。例えば、異なる水分レベルを有するワサビペーストを含有する組成物を比較する。各ワサビペースト製剤について、対象の間で確実に反射を誘導するのに必要なワサビペーストの量を検査する。臨床試験を使用して、ワサビ組成物に対する対象の感受性における、対象間での変動量も理解する。
【００７７】
臨床試験を使用して、ドライアイの症状を治療的に軽減するために生成される流涙のレベル、およびワサビ組成物の摂取に続いてこのような症状が緩和する時間の長さも確認する。ドライアイ疾患を有する対象は、ドライアイの症状が存在するとき、実施例１において調製したようなワサビ組成物を消費する。ドライアイの対象を眼検査を使用して観察し、および、対象に彼らの症状の重症度について尋ねることにより、組成物がドライアイの症状をどの程度減少させたかを決定する。ドライアイの対象による組成物の経口投与に続く流涙の変化も、シルマー検査を使用して観察する。作用を、ドライアイ疾患を有しない対象における作用と比較する。
【００７８】
[実施例４]
有効性に対する貯蔵状態の評価
一連の検査を行い、ワサビベースの組成物の流涙を誘導する有効性に対する、貯蔵時間、貯蔵温度および包装の作用を決定する。検査により、ワサビベースの組成物の異なる製剤が、刺激性および流涙を誘導する能力を保持しながら、異なる温度で、異なる種類の包装中で、保存することができる時間の長さを決定する。ヒプロメロース、硬質キャンディコーティングまたはヒプロメロースおよび硬質キャンディコーティング中に封入されている、ワサビペーストの異なる製剤（例えば異なるレベルの水分を有するワサビペースト）を含有する組成物を、経口摂取される前に、異なる温度で、異なる時間の長さで、保存する。例えば、異なる組成物を、室温（例えば６０°Ｆ〜７５°Ｆの間）で、ならびにより高いおよびより低い温度（例えば０°Ｆ〜９５°Ｆの間、０°Ｆ〜４°Ｆの間、０°Ｆ〜３２°Ｆの間、３２°Ｆ〜５９°Ｆの間、または７６°Ｆ〜８０°Ｆの間）で、２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１６週間、３２週間および最大１年間保存し、その後、流涙を誘導する能力について検査する。組成物を、異なる包装中、例えばブリスターパックまたは瓶中で保存し、包装せずに同一の状態下で保存された組成物と比較する。組成物を、新規に提供されたワサビ組成物と並行して摂取し、異なる貯蔵状態に起因する涙誘導能力を喪失する可能性を評価する。
【００７９】
[実施例５]
乾燥ワサビおよび水和ワサビの比較
クロスオーバー試験を４人のヒト志願者に対して行い、シルマー検査で測定した場合の、志願者に経口投与されたときの乾燥ワサビおよび水和ワサビの涙産生に対する作用を比較した。シルマー検査を、各志願者に対して行い、ベースラインの涙産生を検査した。志願者を、その後、乾燥ワサビ粉末または水和ワサビペースト（当量の乾燥ワサビ粉末を含有する）を口から与えるために無作為に割り当て、その後、ワサビ粉末またはペーストを投与した。同時に、別のシルマー検査を５分間実施し、ワサビ粉末またはペーストを与えた結果としての涙産生の変化を検査した。検査が完了すると、志願者は少なくともさらに５分間待機した。次に、志願者に比較材料を与えた（すなわち、前に乾燥ワサビ粉末を摂取した志願者は、水和ワサビペーストを摂取し、逆も同様である）。同時に、別のシルマー検査を５分間実施した。
【００８０】
この試験の結果は、ベースラインのシルマー平均値が７．１ｍｍであることを示した。乾燥ワサビは、平均４ｍｍのシルマー値の増大を引き起こしたが、統計学的に有意ではなかった（対応のあるｔ検定により、ｐ＝０．２４）。すべての志願者は、湿性ワサビに反応して、ベースラインに対して涙産生の活発な増大を示した。湿性ワサビは、平均１７．１ｍｍのシルマー値の増大を引き起こした（各々が対応のあるｔ検定により、ｐ＜０．００１対ベースライン；ｐ＝０．０１５対乾燥ワサビ）。
【００８１】
結論として、対照クロスオーバー試験は、湿性ワサビが、ヒト志願者に経口投与されると、涙産生の有意な増大を引き起こしたことを示した。当量の乾燥ワサビの経口投与は、涙産生を有意には増大させなかった。
【００８２】
[実施例６]
臨床試験
前向きプラセボ対照治験責任医師盲検臨床試験を、ドライアイ疾患を患う６人の患者に対して行い、経口投与された水和ワサビペーストの涙産生に対する作用を検査した。シルマー検査を実行する個人は、患者がワサビペーストまたはプラセボのどちらを与えられたのか知らなかった。シルマー検査を、各患者に対して行い、ベースラインの涙の減少を記録した。患者を、その後、豆粒大の用量の湿性ワサビペーストまたはプラセボ（スイカの練り歯磨き）を口から与えるために無作為に割り当て、ワサビペーストまたは対照を投与した。同時に、別のシルマー検査を５分間実施し、ワサビまたはプラセボの結果としての涙産生の変化を検査した。
【００８３】
この試験の結果は、ベースラインのシルマー平均値が５．３ｍｍであることを示した。プラセボは、平均０．７５ｍｍのシルマー値の減少と関連したが、統計学的に有意ではなかった（対応のあるｔ検定により、ｐ＝０．５８）。湿性ワサビペーストを与えられた患者は、一方で、ベースラインに対して涙産生の活発な増大を示した。湿性ワサビは、平均２４．２ｍｍのシルマー値の増大を引き起こした（各々が対応のあるｔ検定により、ｐ＜０．０５対ベースライン；ｐ＜０．０５対プラセボ）。
【００８４】
結論として、前向きプラセボ対照治験責任医師盲検臨床試験は、湿性ワサビが、ドライアイ疾患を有する患者に経口投与されると、涙産生の有意な増大を引き起こすことを示した。プラセボの経口投与は、涙産生を増大させなかった。
【００８５】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、前述の説明は例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲により定義される、本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。他の態様、利点および修正は、添付の特許請求の範囲内にある。
【符号の説明】
【００８６】
１０  硬質キャンディシェル
１２  ヒプロメロースシェル
１４  コア
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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