(57)【要約】  本明細書では、がんを有する対象の治療において有用である、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含む、薬学的組成物および剤形が開示される。本開示は、これらの薬学的組成物および剤形を調製するための方法、ならびに本明細書で提供される薬学的組成物および剤形を利用してがんを有する対象を治療する方法も提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの酸味料が、有機酸味料である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの酸味料が、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの酸味料が、酒石酸である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの酸味料が、フマル酸である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記フマル酸が、微粒子化形態である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの酸味料が、マレイン酸である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの酸味料が、クエン酸である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの酸味料が、塩酸ベタインである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと前記少なくとも１つの酸味料との間のモル比が、約０．５〜約２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記薬学的組成物が、約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記フマル酸の粒径は、前記フマル酸が６０メッシュスクリーンを通過するようなものである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が前記薬学的組成物において分解する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態であり、前記錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約３０％が約６０分で前記錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬学的組成物が、マンニトールまたはイソマルトをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物が、デンプンをさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記薬学的組成物中の前記マンニトールまたはイソマルト対前記デンプンの重量対重量比が、約１：１〜約３：１である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、絶食状態の対象に投与された場合、前記対象における薬物動態プロファイルを提供し、前記対象の血漿中の前記Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、前記薬学的組成物の前記対象への前記投与後約２時間〜６時間である、薬学的組成物。
【請求項２０】
前記薬学的組成物が、対象に投与されたときに食物効果を示さない、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、もしくはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
約２０重量／重量％〜約６０重量／重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、約５重量／重量％〜約２０重量／重量％の酒石酸、約１５重量／重量％〜約３５重量／重量％のラクトース、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％のヒプロメロース、約１重量／重量％〜約５重量／重量％の微結晶セルロース、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％のクロスポビドン、約０．０５重量／重量％〜約５重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．１重量／重量％〜約５重量／重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
約４０重量／重量％〜約５０重量／重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、約１０重量／重量％〜約１５重量／重量％の酒石酸、約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％のラクトース、約３重量／重量％〜約５重量／重量％のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、約２重量／重量％〜約４重量／重量％の微結晶セルロース、約４重量／重量％〜約７重量／重量％のクロスポビドン、約０．１重量／重量％〜約１重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５重量／重量％〜約２重量／重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ラクトースが、無水ラクトースである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび前記少なくとも１つの酸味料が、前記組成物中に混合物として存在する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、酒石酸、無水ラクトース、ヒプロメロース、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物であって、前記組成物が、
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、無水ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドンの第１の部分、および酒石酸を一緒に添加し、ブレンドして、第１の混合物を形成することと、
前記第１の混合物をふるい分けて、ふるい分けされた第１の混合物を形成することと、
前記ふるい分けされた第１の混合物をブレンドして、第２の混合物を形成することと、
前記第２の混合物をふるい分けて、ふるい分けされた第２の混合物を形成することと、
前記ふるい分けされた第２の混合物をブレンドして、第３の混合物を形成することと、
ステアリン酸マグネシウムの第１の部分を前記第３の混合物に添加し、ブレンドして、第４の混合物を形成することと、
前記第４の混合物を圧縮および粉砕して、第５の混合物を形成することと、
微結晶セルロース、クロスポビドンの第２の部分、およびコロイド状二酸化ケイ素を前記第５の混合物に添加し、ブレンドして、第６の混合物を形成することと、
ステアリン酸マグネシウムの第２の部分を前記第６の混合物に添加し、ブレンドして、前記薬学的組成物を形成することと、を含む、方法で調製される、薬学的組成物。
【請求項２７】
がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、前記対象に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／５３４，５８５号の利益および優先権を主張し、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、がんを有する対象の治療に有用な薬学的組成物および剤形に関する。本開示は、これらの薬学的組成物および剤形を調製するための方法、ならびに本明細書で提供される薬学的組成物および剤形を利用してがんを有する対象を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびその調製は、米国特許第８，２９９，０５７号に開示されており、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、チロシンキナーゼ、ＮＴＲＫ１／２／３変換チロシンキナーゼタンパク質（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、がん原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼ１（ＲＯＳ１）、および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の強力な阻害剤である。様々なインビトロ研究では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、増殖および生存についてＴｒｋＡキナーゼ活性に依存するＣＲＣ細胞株ＫＭ１２の増殖を阻害した。ＡＬＫ依存性未分化大細胞リンパ腫細胞株の細胞増殖を阻害するのにも有効であった。
【０００４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのイヌにおける単回用量食物効果研究では、少なくとも１つの酸味料を含まない製剤において、イヌにおけるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの曝露レベルは、絶食条件下で観察されたものと比較して、喫食条件下で約２倍高かった。患者の喫食または絶食条件は、薬物の曝露または生物学的利用能を大きく変動させ得るため、そのような食物効果は、薬物のヒト試験中に困難を引き起こし得る。
【０００５】
ヒトにおける初期臨床研究では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有する様々な形態のがんを有する患者において抗腫瘍効果を有することが示された。少なくとも１つの酸味料を含まないＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの製剤を用いる研究では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの全身曝露は、食物と同時投与された場合に増加した。特に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドＡＵＣ値は、食物と摂取される場合、それぞれ２００ｍｇ／ｍ２／日および４００ｍｇ／ｍ２／日のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド用量を用いて約２００％および５０％高かった。Ｃｍａｘ値は、両方の用量について食物と同時摂取で約１５０％高かった。加えて、これらの研究における一部の患者には、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびランソプラゾールなどの併用プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）が投与され、可変的なＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド曝露を示した。さらに、用量比例性は、８００ｍｇ／ｍ２／日よりも高い用量で失われた。そのようなものとして、本開示の目的は、食物ありまたはなしで、ＰＰＩの存在下または不在下で投与される場合に、ヒトなどの対象における吸収のばらつきに悩まされない、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物および剤形を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
いくつかの実施形態では、弱塩基性有機化合物および少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０００７】
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約０．５〜約２である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、錠剤の形態の薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、カプセルの形態の薬学的組成物が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が当該薬学的組成物において分解する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約９８％超が当該薬学的組成物において存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において６０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が当該薬学的組成物において分解する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該組成物は、非吸湿性である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約３０％が約６０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約４０％、または約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約９５％が約６０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている、そのような薬学的製剤が提供される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物が提供され、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約２０％が約４５分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物が提供され、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約１５％が約３０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜６時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２０８０ｎＭ〜約２１１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２８，９００ｎＭ＊時間〜約３０，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後２０８０ｎＭ〜約２１００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２８，９００ｎＭ＊時間〜約３０，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約６時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを対象に送達するための手段と、を含む、食物効果を示さない薬学的組成物が提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを対象に送達するための手段と、を含む、食物効果を示さない薬学的組成物が提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に投与されたときに食物効果を示さない。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に投与されたときに食物効果を示さず、その対象には１つ以上のプロトンポンプ阻害剤化合物も投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象状態に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約５時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約２時間〜約５時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約４時間〜約８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】絶食条件下、ＰＰＩありおよびなしでの、Ｆ２Ａ製剤の投与後、ｎＭ＊時間／ｍＬで測定された、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの生物学的利用能（曲線下面積、ＡＵＣ）のグラフ図である。
【図２】ｎＭ＊時間／ｍＬで測定された、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの生物学的利用能（曲線下面積、ＡＵＣ）に対する食物の効果のグラフ図である。Ｆ２Ａ製剤は、喫食または絶食条件下、ＰＰＩなしで投与された。
【図３】ｎＭ＊時間／ｍＬで測定された、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの生物学的利用能（曲線下面積、ＡＵＣ）に対する食物の効果のグラフ図である。Ｆ２Ａ製剤は、喫食または絶食条件下、ＰＰＩありで投与された。
【図４】Ｆ２Ａでの治療後のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの経時的な平均血漿レベル（ナノモル）のグラフ図である。ダイヤモンドは（◆）は、絶食条件下ＰＰＩなしでのＦ２Ａの投与を示す。四角（■）は、絶食条件下ＰＰＩありでのＦ２Ａの投与を示す。三角（▲）は、喫食条件下ＰＰＩなしでのＦ２Ａの投与を示す。丸（○）は、喫食条件下ＰＰＩありでのＦ２Ａの投与を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「細胞」という用語は、これらの混合物を含む、１つ以上の細胞を含む。本明細書では、「Ａおよび／またはＢ」は、次の代替物：「Ａ」、「Ｂ」、「ＡまたはＢ」、および「ＡおよびＢ」の全てを含むように使用されている。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド」という用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号１１０８７４３−６０−７を有し、かつ以下の化学構造を有する化合物を意味する。
【化１】
2020527575.tif 000003
【００６５】
以下、本明細書におけるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドへの全ての言及には、その溶媒和物、複合体、多形形態、立体異性体、および同位体標識バージョンへの言及が含まれる。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶媒和物、複合体、多形形態、立体異性体、および同位体標識バージョンも本明細書で提供される範囲内に含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、提供された値の±１０％以内か、提供された値を含む全ての場合において、最も近い有効数字に丸められることのいずれかを意味する。範囲が指定されている場合、それらは境界値を含む。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「酸味料」という用語は、本質的に酸性である化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「有機酸味料」という用語は、その化学組成が炭素を含む酸味料を意味する。本明細書で使用される場合、「無機酸味料」という用語は、その組成が炭素を含まない酸味料を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与すること」という用語は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、投与経路による対象への生物活性組成物または製剤の送達を意味する。いくつかの実施形態では、対象への投与は、経口である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「混合物」という用語は、組成物中の１つ以上の化合物の混合物を意味する。本明細書に開示される薬学的組成物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含むことは、当業者によって理解される。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「ＡＬＫ」という用語は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によってコードされ、またＵｎｉＰｒｏｔ同定ＡＬＫ＿ＨＵＭＡＮを有する酵素である、未分化リンパ腫キナーゼ受容体またはＣＤ２４６（分化２４６のクラスター）を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、他の分子の特定の空間的および極性のある組織に特異的に結合し、それによってそれと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味する。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、宿主の免疫化および血清（ポリクローナル）の収集などの当該技術分野において周知の技術によって、または連続ハイブリッド細胞株の調製および分泌タンパク質（モノクローナル）の収集によって、または天然の抗体の特異的結合に必要なアミノ酸配列を少なくともコードするヌクレオチド配列またはその変異型をクローニングおよび発現させることによって調製することができる。抗体は、完全な免疫グロブリンまたはこれらの断片を含み得、その免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３、ＩｇＭなどの様々なクラスおよびアイソタイプを含む。これらの断片は、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびＦ（ａｂ′）２、Ｆａｂ’などを含み得る。さらに、特定の標的に対する結合親和性が維持される限り、適切な場合に、免疫グロブリンまたはこれらの断片の凝集体、ポリマー、およびコンジュゲートを使用することができる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、対象の血漿中の化合物の濃度対時間のプロットの曲線下面積を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「塩酸ベタイン」という用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号５９０−４６−５ならびに一般名１−カルボキシ−ｎ，ｎ，ｎ−トリメチルメタアミニウムクロリドおよび（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウム塩酸塩を有する化合物を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、診断アッセイまたはモニタリングアッセイにおいて使用され得る生物から得られる試料を意味する。試料は、健康な組織、罹患組織、または罹患組織であると疑われる組織のものであってもよい。試料は、例えば、外科手術中に採取された生検材料であってもよい。試料は、細針吸引、腔の掻き取りまたは洗浄でそこから細胞または組織を収集するという手段によって収集されてもよい。試料は、例えば、固形および造血器腫瘍などの腫瘍、ならびに隣接する健康な組織のものであってもよい。試料は、対象細胞の塗抹標本または組織切片であってもよい。この用語は、血液および生体由来の他の液体試料、生検標本もしくは組織培養物またはそれらに由来する細胞などの固体組織試料、ならびにそれらの子孫を包含する。この用語は、試薬による処理、可溶化、または特定の成分の濃縮など、調達後に任意の方法で操作された試料を包含する。この用語は、臨床試料を包含し、また、細胞培養物、細胞上清、細胞溶解物、細胞抽出物、細胞ホモジネート中の細胞、および合成タンパク質、血清、血漿、体液、および他の生物学的液体を含む細胞内成分、ならびに組織試料も含む。生物学的試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの、天然の細胞または組織と自然には混ざらない化合物を含有することができる。いくつかの実施形態では、試料は、凍結試料として、またはホルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料を、マトリックス、例えばＦＦＰＥブロックまたは凍結試料に埋め込むことができる。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、核酸またはタンパク質産物のレベルが、対象の生物学的状態の態様に関して定量的に異なる濃度またはレベルを有する、１つ以上の化合物を意味する。「バイオマーカー」という用語は、本明細書において、「マーカー」という用語と交換可能に使用され得る。バイオマーカーのレベルは、核酸レベルおよびポリペプチドレベルの両方で測定することができる。核酸レベルでは、例えばミトコンドリアゲノムを含む、対象の染色体および染色体外ゲノムの任意の部分から転写される核酸遺伝子または転写物を測定してもよい。好ましくはＲＮＡ転写物、より好ましくは、バイオマーカーの一次転写物、スプライシング転写物、選択的スプライシング転写物、またはｍＲＮＡを含むＲＮＡ転写物を測定する。ポリペプチドレベルでは、バイオマーカーのプレプロペプチド、プロペプチド、成熟ペプチド、または分泌ペプチドを測定してもよい。バイオマーカーを、本明細書で定義される目的の生物学的状態との相関を可能にするように、単独か、１つ以上の他の同定されたバイオマーカーと組み合わせてのいずれかで使用することができる。本開示によって網羅されるバイオマーカーの具体例としては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣと関連したものが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」という用語は、化合物、または化合物を含む薬学的組成物が対象に投与された後に対象の血漿中で化合物が達成するピーク濃度を意味する。いくつかの実施形態では、化合物、または化合物を含む薬学的組成物は、特定のＣｍａｘを達成するために対象に経口投与される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「がん」または「腫瘍」という用語は、互換的に使用されてもよい。これらの用語は、制御されない増殖、不死性、転移能、急速な増殖および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に特有の特徴を有する細胞の存在を意味する。がん細胞は、しばしば腫瘍の形態であるが、そのような細胞は動物内に単独で存在でき、または白血病細胞などの非腫瘍形成性がん細胞であってもよい。これらの用語は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変を含む。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前悪性のがん、ならびに悪性のがんを含む。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変である。この用語はまた、固形腫瘍を形成する細胞の種類で命名される固形腫瘍、血液のがん、骨髄がん、またはリンパ系がんを指す。固形腫瘍の例としては、肉腫およびがん腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液のがんの例としては、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。この用語には、体内の特定の部位に発生する原発がん、発生した場所から体の他の部分に広がった転移性がん、寛解後の最初の原発がんからの再発、および後者のものとは異なるタイプの以前のがんの病歴を有する人における新たな原発がんである第２の原発がんが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「がん」とは、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／または浸潤性の成長または腫瘍を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、状態、特にがんを治療するために使用される細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤などの化学物質を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」および「〜と組み合わせて」という用語は、少なくとも１つの追加の薬学的または医学的薬剤（例えば、抗がん剤）と一緒に、順次または同時のいずれかでの、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの投与を意味する。それは、同時に、または互いに数分もしくは数時間以内に、もしくは同日に、もしくは隔日に投与することか、あるいは、例えば、化学療法剤などの別の化合物を、同日にもしくは隔日にもしくは隔週に、またはそれと同時のもしくはそれと付随した時間の間で定期的に、または本明細書で開示される薬学的組成物が投与される間の時間の少なくとも一部で投与しながら、本明細書で提供される薬学的組成物を、毎日、または週に複数日、または毎週投与することを含む。例えば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物は、毎日または週に数日投与され得るが、化学療法剤は、隔日もしくは隔週または他の期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間以上毎に投与される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、特異性または特異的結合に関して使用される場合、ファンデルワールス力、水素結合、疎水性相互作用などの短距離非共有化学相互作用が分子の相互作用を支配するほど、２つの分子が十分に近いことを意味する。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「細胞株」という用語は、クローン細胞に由来する１世代以上の細胞を意味する。「クローン」または「クローン細胞」という用語は、表現型が類似した細胞の単離された集団（すなわち、「クローン細胞集団」）を産生するように増殖される単一細胞を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、パラメータＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、およびＤｖ９９は、累積体積アンダーサイズ粒径分布の１０％、５０％、９０％、および９９％ポイントでの粒径を表す。よって、材料についての「Ｄｖ１０」は、材料の体積の１０％がＤｖ１０値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料についての「Ｄｖ５０」は、材料の体積の５０％がＤｖ５０値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料についての「Ｄｖ９０」は、材料の体積の９０％がＤｖ９０値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料についての「Ｄｖ９９」は、材料の体積の９９％がＤｖ９９値以下に等しい粒径を有する粒子からなる粒径を表す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「食物効果」という用語は、化合物が絶食条件下で対象に投与される場合の化合物の吸収の速度および／または程度と比較した、化合物が食事直後（喫食条件）で対象に投与される場合の対象における化合物の吸収の速度および／または程度の変化を意味する。本明細書で使用される場合、「食物効果なし」という用語は、絶食条件と比較して、化合物が喫食条件で対象に投与される場合、対象における化合物の吸収の速度および／または程度に有意な差がないことを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「免疫組織化学」という用語は、抗原に特異的に結合する抗体の原理を利用して、生物学的試料、細胞、および／または組織切片の細胞中の抗原（例えば、タンパク質）を局在化するプロセスを意味する。免疫組織化学的染色は、がん性腫瘍に見られるものなどの異常細胞の診断に広く使用されている。特異的分子マーカーは、細胞増殖または細胞死などの特定の細胞事象の特徴である。抗体−抗原相互作用を可視化することは、いくつかの方法で達成することができる。最も一般的な例では、抗体は、発色反応を触媒することができる、ペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートされる。あるいは、抗体を蛍光色素分子にタグ付けして、免疫蛍光の原理を利用することもできる。免疫組織化学はまた、ｑＰＣＲが行われる試料における腫瘍含有量を評価して、ｑＰＣＲの結果が、存在する腫瘍組織の量によって影響されるという事実を説明するために使用することもできる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「微粒子化」という用語は、典型的には数マイクロメートルの粒径を有する粒子を提供するために、固体材料の平均粒径を低減するプロセスを指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「微粒子化された」という用語は、微粒子化に供された材料を意味する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」、「ｍＡｂ」、および「ＭＡＢ」という用語は、抗原上の単一のエピトープのみを認識する、リンパ球の単一クローンによって産生される免疫グロブリンである抗体を意味する。例えば、本明細書で提供される方法に有用なモノクローナル抗体は、１つ以上のチロシンキナーゼの特定のエピトープについて単一の結合特異性および親和性を示す。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「多重化アッセイ」という用語は、複数のアッセイ反応、例えば、複数の標的バイオマーカーの同時アッセイが単一の反応チャンバーで実施され、ならびに／または単一の分離および検出形式で分析されるアッセイを意味する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「多重同定」という用語は、単一混合物中の１つ以上の標的バイオマーカーの同時同定を意味する。例えば、二重アッセイは、２つの異なる標的バイオマーカーの、単一反応混合物における、同時同定を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「１つ以上の分子変化」という用語は、対応する野生型遺伝子またはタンパク質と比較した、対象の１つ以上の細胞における遺伝子配列またはタンパク質配列の任意の変動を意味する。１つ以上の分子変化としては、遺伝子変異、遺伝子増幅、スプライシングバリアント、欠失、挿入／欠失、遺伝子再編成、一塩基多様性（ＳＮＶ）、挿入、および異常なＲＮＡ／タンパク質の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「粒径分布」という用語は、所定の粒径を有する化合物の粒子の相対的割合を意味する。球形物体の粒径はその直径によって明確かつ定量的に定義することができるが、活性薬学的成分または賦形剤を含む粒子は非球形および不規則な形状であり得る。レーザー回折法を使用してそのような粒子のサイズを測定し、所定の粒子を粒子の多くの特性のうちの１つを有する仮想球で置換することに基づいてそのような粒子のサイズを表現するなど、当業者が非球形および不規則な粒子のサイズを測定および表現するいくつかの方法がある。そのような特性は、例えば、これらに限定されないが、測定される粒子と同じ体積を有する仮想球の直径（体積ベースの粒径）、測定される粒子と同じ重量を有する仮想球の直径（重量ベースの粒径）、および測定される粒子と同じ表面積を有する仮想球の直径（面積ベースの粒径）から選択することができる。当業者は、そのような方法、およびそのような方法の結果が表現される様式に精通しており、そのような方法は、過度の実験なしに本明細書に開示される実施形態に適用することができる。粒径分布は、例えば、プロットとして図で表されてもよい。一般的なタイプのプロットは、規定された粒径よりも小さい粒子の割合（例えば、数、体積、または質量による）を表す累積アンダーサイズプロットである。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「ポリクローナル抗体」という用語は、同じまたは異なる抗原上のいくつかの異なる特異的抗原決定基と結合または反応することができる異なる抗体分子の組成物を意味する。ポリクローナル抗体の抗原特異性のばらつきは、ポリクローナル抗体を構成する対象抗体の可変領域、特に相補性決定領域（ＣＤＲ）に位置する。好ましくは、ポリクローナル抗体は、標的チロシンキナーゼまたはその一部で動物を免疫化することによって調製される。あるいは、ポリクローナル抗体は、標的チロシンキナーゼに対して所望の特異性を有する複数のモノクローナル抗体を混合することによって調製されてもよい。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「プロトンポンプ阻害剤」または「ＰＰＩ」という用語は、胃酸産生を低減する薬物を指す。本明細書におけるいくつかの実施形態で使用され得るＰＰＩには、デキスランソプラゾール、エソメプラゾール、イラプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ピコプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、およびチモプラゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「ＲＯＳ１」は、ＵｎｉＰｒｏｔ名称ＲＯＳ１＿ＨＵＭＡＮを有するＲＯＳ１受容体チロシンタンパク質キナーゼを意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「選択的に結合する」という用語は、特定の種内または種間結合対の一方のメンバーが、その特定の種内または種間結合パートナー以外の分子に対していかなる有意な結合（例えば、約１００倍未満の親和性）も示さない状況を意味し、これは、最小の交差反応性しか生じないことを意味する。
【００９６】
２つの分子または１つ以上の化合物および分子の複合体の結合に関して、本明細書で使用される場合、「特異的」という用語は、他方に対する一方の特異的な認識で、安定な複合体を形成するのに対して、他の分子の認識がかなり低く、そのような他の分子と安定な複合体を形成することができないことを意味する。好ましくは、結合に関して「特異的」とは、１つ以上の化合物が他の分子または複合体と複合体を形成する限り、それが特異性を有する分子または複合体と少なくとも５０パーセントの複合体を形成することを意味する。一般に、分子または複合体は、それらの表面上または空洞内に、２つの結合部分間の特異的な認識を生じさせる領域を有する。特異的結合の例は、抗体−抗原相互作用、酵素−基質相互作用、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、および／または二重鎖の形成、細胞受容体−リガンド相互作用などである。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト、イヌ、またはネコを含むが、これらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、イヌである。いくつかの実施形態では、対象は、ネコである。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ」という用語は、対象への化合物、または化合物を含む薬学的組成物の投与後に対象の血漿中の化合物のピーク濃度に達する時間を意味する。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療される障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう、対象に投与される化合物（複数可）、またはそれらの薬学的に許容される塩の量を意味する。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）がん腫瘍の大きさを縮小する、（２）がん腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）、（３）がん腫瘍の増殖をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）、ならびに／または（４）がんに関連する１つ以上の症状をある程度緩和する（または、好ましくは取り除く）という効果を有する量を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「トロポミオシン受容体キナーゼ」、「Ｔｒｋｓ」、および「Ｔｒｋ」という用語は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンによって活性化されるトロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋｓ）のファミリーを意味し、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＡ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ１＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＢ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ２＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＢを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＣ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ３＿ＨＵＭＡＮを有する野生型トロポミオシン受容体キナーゼＣを意味する。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣは、当業者によって、それぞれＴｒｋ１、Ｔｒｋ２、およびＴｒｋ３とも呼ばれる。ＴｒｋＡへの参照は、Ｔｒｋ１への参照である。ＴｒｋＢへの参照は、Ｔｒｋ２への参照である。ＴｒｋＣへの参照は、Ｔｒｋ３への参照である。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ装置タイプＩ」という用語は、装置１（バスケット装置またはバスケット方法）および米国薬局方（ＵＳＰ）一般章＜７１１＞に記載される装置を使用するための手順を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ装置タイプＩＩ」という用語は、装置２（パドル装置またはパドル方法）および米国薬局方（ＵＳＰ）一般章＜７１１＞に記載される装置を使用するための手順を意味する。
【０１０３】
一態様では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１０４】
一態様では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の混合物を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。本明細書に開示される薬学的組成物に使用され得る酸味料の中には、有機および無機酸味料がある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、無機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの有機酸味料は、有機カルボン酸、アミニウム、およびイミニウム塩から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、酸味料は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゾスルホン酸、塩酸ベタイン、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、またはそれらの混合物、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物、吉草酸などから選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酢酸、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸またはそれらの混合物、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）マレイン酸またはそれらの混合物、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）−酒石酸である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、少なくとも１つの酸味料は、（Ｌ）−酒石酸である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、湿式造粒を用いて調製される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、乾式造粒を用いて調製される。いくつかの実施形態では、薬物製品製造の乾式造粒ステップに少なくとも１つの酸味料を含めることは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの溶解性を高める低ｐＨ微小環境を作成する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、湿式造粒を用いて調製され、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）酒石酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｌ）酒石酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）および（Ｌ）酒石酸の混合物である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、乾式造粒を用いて調製され、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）酒石酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｌ）酒石酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）および（Ｌ）酒石酸の混合物である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約１５℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約２０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約２５℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約３０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約４０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約５０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約７５℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約１００℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約１５０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約２００℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約２５０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約３００℃以上の融点を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約９未満、または約８未満、または約７未満、または約６未満、または約５未満、または約４未満、または約３未満、または約２未満のｐＫａを有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、約１〜約９、または約１〜約８、または約１〜約７、または約１〜約６、または約１〜約６、または約１〜約５、または約１〜約４、または約１〜約３．５、または約１〜約３．２５、または約１〜約３、または約１〜約２．７５、または約１〜約２．５、または約１〜約２．２５、または約１〜約２、または約１〜約１．９、または約１．５〜約５、または約１．５〜約４．５、または約１．５〜約４、または約１．５〜約３．５、または約１．５〜約３．２５、または約１．８〜約３．５のｐＫａを有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約０．５〜約２、または約０．７５〜約１．７５、または約１〜約１．７５、または約１〜約１．５、または約１．２５〜約１．７５、または約１〜約１．５である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約２、または約１．７５、または約１．５、または約１．２５、または約１、または約０．７５、または約０．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約１．５である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）酒石酸、（Ｌ）酒石酸、または（Ｄ）および（Ｌ）酒石酸の混合物であり、さらに当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約２、または約１．７５、または約１．５、または約１．２５、または約１、または約０．７５、または約０．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）酒石酸、（Ｌ）酒石酸、または（Ｄ）および（Ｌ）酒石酸の混合物であり、さらに当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約１．５である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比は、約０．５〜約５、または約０．５〜約４．５、または約０．５〜約４、または約０．５〜約３．５、または約０．５〜約３、または約０．５〜約２．７５、または約０．５〜約２．５、または約０．５〜約２．２５である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約０．５〜約５、または約０．５〜約４．５、または約０．５〜約４、または約０．５〜約３．５、または約０．５〜約３、または約０．５〜約２．７５、または約０．５〜約２．５、または約０．５〜約２．２５である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約０．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約１である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約１．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約２である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約２．２５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約２．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約２．７５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約３である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約３．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約４である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約４．５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む、薬学的組成物が提供され、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該塩酸ベタインとの間のモル比は、約５である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜１５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約４００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。
【０１２６】
本明細書で提供される薬学的組成物の実施形態は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、徐放性製剤、溶液懸濁液、懸濁液、またはエマルジョンなどの経口投与に適した形態である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤は、多層錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む１つ以上の層が、少なくとも１つの酸味料を含む１つ以上の層とは別個である、多層錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む層が、少なくとも１つの酸味料を含む層とは別個である、二層錠剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多層錠剤のいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、その錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、その錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料の混合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される錠剤のいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、その錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、および少なくとも１つの充填剤を含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの流動促進剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの孔形成剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの結合剤をさらに含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つのゲル形成剤をさらに含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、その錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酢酸、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸またはそれらの混合物、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）マレイン酸またはそれらの混合物、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤の形態であり、その錠剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酢酸、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸またはそれらの混合物、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）マレイン酸またはそれらの混合物、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、カプセルは、多層カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む１つ以上の層が、少なくとも１つの酸味料を含む１つ以上の層とは別個である、多層カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む層が、少なくとも１つの酸味料を含む層とは別個である、二層カプセルである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多層カプセルのいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、そのカプセルは、カプセル内の粒内成分および粒外成分を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。いくつかの実施形態では、粒内成分は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態では、粒内成分は、充填剤、結合剤、崩壊剤、もしくは潤滑剤、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、粒内成分は、ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドン、もしくはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、粒外成分は、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、もしくは潤滑剤、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、粒外成分は、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、もしくはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、そのカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、そのカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料の混合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるカプセルのいずれかは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、そのカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、および少なくとも１つの充填剤を含む。別の実施形態では、カプセルは、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む。別の実施形態では、カプセルは、少なくとも１つの流動促進剤をさらに含む。別の実施形態では、カプセルは、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、そのカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、および少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酢酸、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸またはそれらの混合物、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）マレイン酸またはそれらの混合物、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カプセルの形態であり、そのカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酢酸、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸またはそれらの混合物、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、安息香酸、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）マレイン酸またはそれらの混合物、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタイン、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、（Ｄ）もしくは（Ｌ）酒石酸またはそれらの混合物である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含む、薬学的組成物が提供される。さらに、本明細書で提供される薬学的組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で含有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で含有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの量で含有する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを約０．５重量／重量％〜約９５重量／重量％、または約１重量／重量％〜約９５重量／重量％、または約１重量／重量％〜約７５重量／重量％、または約５重量／重量％〜約７５重量／重量％、または約１０重量／重量％〜約７５重量／重量％、または約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％の量で含む、薬学的組成物が提供される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ラクトースをさらに含む。いくつかの実施形態では、ラクトースは、組成物中に約１５重量／重量％〜約３５重量／重量％の量で存在する。これには、その中の増分、およびこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、および３５重量／重量％が含まれる。いくつかの実施形態では、ラクトースは、組成物中に約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトースは、無水ラクトースである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒプロメロースは、組成物中に約１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で存在する。これには、その中の増分、およびこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０重量／重量％が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒプロメロースは、組成物中に約３重量／重量％〜約５重量／重量％の量で存在する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、組成物中に約１重量／重量％〜約５重量／重量％の量で存在する。これには、その中の増分、およびこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５重量／重量％が含まれる。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、組成物中に約２重量／重量％〜約４重量／重量％の量で存在する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、クロスポビドンをさらに含む。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、組成物中に約１重量／重量％〜約１０重量／重量％の量で存在する。これには、その中の増分、およびこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０重量／重量％が含まれる。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、組成物中に約４重量／重量％〜約７重量／重量％の量で存在する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、組成物中に約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％の量で存在する。これには、その中の増分、およびこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、約０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５重量／重量％が含まれる。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、組成物中に約０．１重量／重量％〜約１重量／重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、組成物中に約０．１重量／重量％〜約０．５重量／重量％の量で存在する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、組成物中に約０．１重量／重量％〜約５重量／重量％の量で存在する。これには、その中の増分、およびこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、約０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５重量／重量％が含まれる。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、組成物中に約０．５重量／重量％〜約２重量／重量％の量で存在する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、もしくはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、ラクトースは、無水ラクトースである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、酒石酸、ラクトース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。特定の実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの酒石酸を含む。これには、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、および約３０ｍｇ〜約６０ｍｇが含まれる。いくつかの実施形態では、酒石酸は、組成物中に、その中の増分、またはこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇの量で存在する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、酒石酸、ラクトース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。特定の実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの酒石酸を含む。これには、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、および約３０ｍｇ〜約６０ｍｇが含まれる。いくつかの実施形態では、酒石酸は、組成物中に、その中の増分、またはこれらの値の２つの間の範囲（エンドポイントを含む）を含む、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇの量で存在する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、約２０重量／重量％〜約６０重量／重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、約５重量／重量％〜約２０重量／重量％の酒石酸、約１５重量／重量％〜約３５重量／重量％のラクトース、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％のヒプロメロース、約１重量／重量％〜約５重量／重量％の微結晶セルロース、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％のクロスポビドン、約０．０５重量／重量％〜約５重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．１重量／重量％〜約５重量／重量％のステアリン酸マグネシウムを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量／重量％〜約５０重量／重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、約１０重量／重量％〜約１５重量／重量％の酒石酸、約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％のラクトース、約３重量／重量％〜約５重量／重量％のヒプロメロース、約２重量／重量％〜約４重量／重量％の微結晶セルロース、約４重量／重量％〜約７重量／重量％のクロスポビドン、約０．１重量／重量％〜約１重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５重量／重量％〜約２重量／重量％のステアリン酸マグネシウムを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、薬学的組成物が提供される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、酒石酸、無水ラクトース、ヒプロメロース、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり、組成物は、
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、無水ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドンの粒内部分、および酒石酸を一緒に添加し、ブレンドして、第１の混合物を形成することと、
第１の混合物をふるい分けて、ふるい分けされた第１の混合物を形成することと、
ふるい分けされた第１の混合物をブレンドして、第２の混合物を形成することと、
第２の混合物をふるい分けて、ふるい分けされた第２の混合物を形成することと、
ふるい分けされた第２の混合物をブレンドして、第３の混合物を形成することと、
ステアリン酸マグネシウムの粒内部分を第３の混合物に添加し、ブレンドして、第４の混合物を形成することと、
第４の混合物を圧縮および粉砕して、第５の混合物を形成することと、
微結晶セルロース、クロスポビドンの粒外部分、およびコロイド状二酸化ケイ素を第５の混合物に添加し、ブレンドして、第６の混合物を形成することと、
ステアリン酸マグネシウムの粒外部分を第６の混合物に添加し、ブレンドして、薬学的組成物を形成することと、を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる方法で調製される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、フマル酸、マンニトール、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。特定の実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、塩酸ベタイン、イソマルト、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。特定の実施形態では、組成物は、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が当該薬学的組成物において分解する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約９８％超が当該薬学的組成物において存在する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において６０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が当該薬学的組成物において分解する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物が開放容器において６０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約９８％超が当該薬学的組成物において存在する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％が約６０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つの酸味料をさらに含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％が約４５分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つの酸味料をさらに含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％が約３０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つの酸味料をさらに含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％が約１５分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１つの酸味料をさらに含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、およびマンニトールまたはイソマルトを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、マンニトールを含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、イソマルトを含む薬学的組成物が提供される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、マンニトールまたはイソマルト、およびデンプンを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの重量対重量比は、約１：１〜約１０：１、または約１：１〜約７：１、または約１：１〜約６：１、または約１：１〜約５：１、または約１．５：１〜約３：１、または約１．７５：１〜約３：１、または約１：１〜約２．５：１、または約１：１〜約２：１である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、マンニトールまたはイソマルト、およびデンプンを含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの重量対重量比は、約１０：１、または約７：１、または約６：１、または約５：１、または約４：１、または約３：１、または約２：１、または約１．８：１、または約１．５：１、または約１：１である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、少なくとも１つの酸味料、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、発泡混合物、染料、甘味料、および湿潤剤から選択される、薬学的組成物が提供される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜６時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘは、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５時間である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５時間〜１２時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘは、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約８時間である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２０８０ｎＭ〜約２１１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２０８０ｎＭ〜約２５６０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０パーセント信頼区間に基づいて、２０８０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）は、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２８，９００ｎＭ＊時間〜約３０，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物導体プロファイルを提供する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４０，４００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で約３０，８００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で約４０，４００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後２０８０ｎＭ〜約２１００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約２５６０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２８，９００ｎＭ＊時間〜約３０，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４０，４００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約６時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５時間〜約１２時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２０８０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３０，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、４０，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供され、当該組成物は、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを対象に送達するための手段と、を含む、食物効果を示さない薬学的組成物が提供される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に投与されたときに食物効果を示さない。
【０１８６】
当業者によって、「本明細書で提供される薬学的組成物」などへの言及は、本明細書において実施形態として記載される薬学的組成物を意味することが理解される。ほんの一例として、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法は、当該対象に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書に記載される組成物のいずれかを投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法を意味する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、医薬品としての使用のための本明細書で提供される薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物における異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上における少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＡＬＫにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＲＯＳ１における少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＴｒｋＡにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＴｒｋＢにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬品は、哺乳動物においてＴｒｋＣにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される異常な細胞成長の治療における使用のためのものである。いくつかのそのような実施形態では、分子変化は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、分子変化は、少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｌ１１９６Ｍである。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｃ１１５６Ｙである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、哺乳動物に治療有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのうちの１つ以上における少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＡＬＫにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＲＯＳ１における少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＴｒｋＡにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＴｒｋＢにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかの実施形態では、異常な細胞成長は、哺乳動物においてＴｒｋＣにおける少なくとも１つの分子変化によって媒介される。いくつかのそのような実施形態では、分子変化は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、分子変化は、少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｌ１１９６Ｍである。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｃ１１５６Ｙである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、哺乳動物に、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための方法が提供され、その量は一緒に当該異常な細胞成長を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、哺乳動物における異常な細胞成長の治療における使用のための、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物が提供される。さらなる態様では、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための、本明細書に記載される１つ以上の薬学的組成物の使用が開示される。
【０１９１】
さらに別の態様では、異常な細胞成長の治療のための医薬品の調製のための、本明細書に記載される１つ以上の薬学的組成物の使用が開示される。
【０１９２】
本明細書に記載される方法および使用の頻出する実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のがん、子宮頸部のがん、膣のがん、外陰のがん、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮がん、ホルモン不応性前立腺がん、乳頭状腎細胞がん、結腸直腸腺がん、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および胃がんからなる群から選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、哺乳動物に、ある量の抗がん治療剤または緩和剤を投与することをさらに含み、その量は一緒に当該異常な細胞成長を治療するのに有効である。いくつかのそのような実施形態では、１つ以上の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択され、その量は一緒に当該異常な細胞成長を治療するのに有効である。
【０１９５】
他の実施形態では、本明細書に記載される使用は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質と組み合わせた、本明細書に提供される１つ以上の薬学的組成物の使用を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質と組み合わせた使用に適している。
【０１９７】
本明細書で提供される薬学的組成物の実施形態の各々は、それが組み合わされる実施形態（複数可）と矛盾しない、本明細書に記載される薬学的組成物の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができる。
【０１９８】
加えて、本明細書で提供される実施形態のそれぞれは、その範囲内で、記載される薬学的組成物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの薬学的に許容される塩を含み得ることを想定している。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、調節解除されたプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より特にＡｕｒｏｒａ  ２、ＩＧＦ−１Ｒ、およびＡＬＫ活性、ならびにＲＯＳ１活性、ならびにさらにより特にＡＬＫ活性および／またはＲＯＳ１活性によって引き起こされる、および／またはこれらと関連する疾患を治療するための方法が提供され、これは、それを必要とする哺乳動物に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、がんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される調節不全プロテインキナーゼ活性によって引き起こされる、および／またはこれと関連する疾患を治療する方法が提供される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、がん腫、扁平上皮がん、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形がん腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、ならびに膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療する方法が提供される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞がん、浸潤性乳管（乳）がん、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、神経芽細胞腫、および髄芽腫などの特定の種類のがんを治療する方法が提供される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）およびおそらくＡＬＫ活性が役割を果たし得る他の適応症、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、ならびにある種の黒色腫、乳がん、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などを治療する方法が提供される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調節の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調節の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、対象における膵臓がん、およびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調節の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって役割を果たし得るそのような対象における他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した、対象における膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態、ならびにおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれらに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される対象における状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、ならびに加齢黄斑変性症、血管または臓器移植後に発生し得るような移植片血管疾患、先端巨大症および先端巨大症に続発する障害、ならびに線維性肺疾患、慢性もしくは急性酸化ストレスまたは高酸素誘発性組織損傷に関連する病状などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大性状態、ならびに肥満症などの高ＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性が関係する代謝障害などの細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、腫瘍の血管新生および転移の阻害をもたらす方法が提供される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする哺乳動物を、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＡＬＫタンパク質の活性を阻害することをさらに含み、これは、当該タンパク質を有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と接触させることを含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを阻害するための本明細書で提供される方法は、当該細胞を有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と接触させることを含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０２２３】
いくつかの実施形態は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提供する。
【０２２４】
いくつかの実施形態は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、当該対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む、当該対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんを治療する方法を提供する。
【０２２６】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態は、腫瘍が対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんの存在によって引き起こされる方法を提供する。いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子の存在について陽性であると試験するか、または当該対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを示す方法を提供する。
【０２２８】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再配列について陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて陽性であると試験する、そのような方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＲＯＳ１キナーゼについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＡキナーゼについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＢキナーゼについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＣキナーゼについて陽性であると試験する、そのような方法を提供する。
【０２２９】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼにおける少なくとも１つの分子変化の存在について試験することと、（２）対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態は、がんを有する対象を治療するための方法を提供し、当該対象からの腫瘍は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ陽性、それらの組み合わせであり、方法は、対象に有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態は、（ａ）がん対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を、当該薬学的組成物が当該少なくとも１つの標的遺伝子の当該少なくとも１つの遺伝子変化を有するがん対象を治療するのに有効であるという認識に基づいて、がん対象のための治療として選択することと、（ｃ）治療有効量の当該薬学的組成物の１つ以上を当該がん対象に投与することと、を含む、がん対象を治療する方法を提供する。
【０２３４】
いくつかの実施形態は、がん対象に治療有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含み、当該１つ以上の薬学的組成物の当該投与前に、当該がん対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている、がん対象を治療する方法を提供する。
【０２３５】
いくつかの実施形態は、治療前に、対象が、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、がん対象に治療有効量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含み、当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、がん対象を治療する方法を提供する。
【０２３６】
いくつかの実施形態は、対象または対象ががんに罹患しており、がんが非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんのうちの少なくとも１つから選択される、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。
【０２３７】
一態様では、本明細書において、（ａ）がん対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、１つ以上の分子変化が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上に結合する１つ以上の抗体を含むアッセイによって検出される、得ることと、（ｂ）がん対象のための治療として化学療法剤を選択することであって、アッセイが、分子変化の１つ以上の存在を検出し、選択された化学療法剤が、本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上であるか、当該薬学的に許容される塩である、選択することと、（ｃ）治療有効量の１つ以上の選択された化学療法剤をがん対象に投与することと、を含む、対象においてがんを治療するための方法が提供される。
【０２３８】
別の態様では、本明細書において、（ａ）がん対象からの生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識を得ることであって、１つ以上の分子変化が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上に結合する１つ以上の抗体を含むアッセイによって検出される、得ることと、（ｂ）１つ以上の分子変化がバイオマーカーのうちの１つ以上において検出される場合、治療レジメンの投与に応答すると予測される対象を選択すること、または１つ以上の分子変化がバイオマーカーにおいて検出されない場合、治療レジメンの投与に応答しないと予測される対象を選択することと、を含む、治療レジメンの投与に応答すると予測されるがん対象を選択するための方法が提供される。本開示のこの態様による方法では、治療レジメンは、選択された対象に治療有効量の本明細書で提供される薬学的組成物の１つ以上を投与することを含む。
【０２３９】
実際の投与量Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、製剤化された特定の組成物、投与の方法、ならびに治療される特定の部位、対象または対象、および疾患に応じて変動するであろうことが理解されるであろう。当業者は、従来の投与量決定試験を使用し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドに対する実験データを考慮して、所与の一連の状態に対する最適な投与量を確認し得る。経口投与について、一般に使用される例示的な１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、体重の約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、治療の経過は適切な間隔で繰り返される。
【０２４０】
この量は、これらに限定されないが、本明細書で提供される薬学的組成物および製剤の特性（その活性、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能を含む）、治療される対象または細胞の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類および段階、一般的な体調、所与の投与量に対する応答性、ならびに医薬品の種類を含む）、薬学的に許容される担体ｍｇ／ｋｇまたは製剤中の担体の性質、ならびに投与の経路を含む、様々な因子に応じて変動するであろう。さらに、有効量または治療有効量は、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物が単独で、あるいは他の薬物（複数可）、他の療法（複数可）、または他の治療方法（複数可）もしくは様式（複数可）と組み合わせて投与されるかに応じて変動し得る。臨床および薬理学分野の当業者は、日常的な実験を通して、すなわち本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物および製剤の投与に対する細胞または対象の応答を監視し、それに従って投与量を調節することによって、有効量または治療有効量を決定することができるであろう。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの用量は、上記の因子に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。他の代替では、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。本明細書で提供されるいくつかの代替による、例えば、様々な毛髪状態の治療などの局所適用について、好適な投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇの範囲であってもよい。この点に関するさらなるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＵＳＩＰ），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５に見られ得る。
【０２４２】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量が、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２の範囲であるような量で、対象に投与される。
【０２４３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量が、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２であるような量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約６００ｍｇ／ｍ２である。
【０２４４】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量が、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇであるような量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約１０００ｍｇである。
【０２４５】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかは、対象が１日あたりに受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量が、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇであるような量で、対象に１日あたり１回投与される。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象が１日１回受けるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約１０００ｍｇである。
【０２４６】
当業者は、本明細書で提供されるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物に、１日あたりに投与される特定の薬学的組成物、投与量、および投与の回数は、全て当業者の知識の範囲内の選択であり、過度の実験なしに決定することができることを理解するであろう。
【０２４７】
したがって、特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本開示の方法を実施する際に対象に提供され得る用量および投与レジメンを決して限定するものではない。
【０２４８】
投与量の値は、緩和される状態の種類および重症度により変動し得、単回投与または複数回投与を含み得ることを認識されたい。任意の特定の対象について、特定の投与量レジメンは、対象の必要性、および管理者の専門的な判断または組成物の投与の監督に従って、経時的に調節されるべきであること、ならびに本明細書に記載される投与量範囲は、単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態パラメータまたは薬力学パラメータに基づいて調節されてもよく、これらは、例えば、毒性作用および／または実験室値などの臨床効果を含み得る。本明細書で提供される実施形態は、当業者によって決定される対象内用量漸増を包含することを意図している。化学療法剤の投与に適した投与量およびレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書で提供される教示を一度提供された当業者によって包含されると理解されるであろう。
【０２４９】
本開示の方法の実施は、以下の特徴のうちの１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、選択された化学療法剤は、本明細書で提供される薬学的組成物のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、アッセイは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの少なくとも２つに結合する１つ以上の抗体を含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料において検出される１つ以上の分子変化は、バイオマーカーの少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つに関与する。いくつかの実施形態では、生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識は、生物学的試料を、バイオマーカーに特異的な１つ以上の抗体またはその断片と接触させることを含むアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、特異的抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、特異的抗体は、Ｄ５Ｆ３（登録商標）、Ｄ４Ｄ５（登録商標）、Ｃ１７Ｆ１（登録商標）、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料を、１つ以上の特異的抗体と同時に接触させる。いくつかの実施形態では、生物学的試料を、特異的抗体と連続的に接触させる。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上の発現の上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、（ａ）生物学的試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定することと、（ｂ）測定された発現レベルを基準の発現レベルと比較することと、を含む、１つ以上のバイオマーカーの発現が上昇しているかどうかを判断するアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、抗体ベースのアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、抗体ベースのアッセイは、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体ベースのアッセイは、免疫組織化学分析を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の実施は、投与ステップの前に、第２の分析アッセイから対象のがんにおける遺伝子変化の認識を得ることをさらに含み、第２の分析アッセイは、キャピラリー電気泳動、核酸配列決定、ポリペプチド配列決定、制限消化、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲ、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、ＨＰＬＣ、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、およびキナーゼ活性アッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、および甲状腺乳頭がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、複数の生物学的試料に対して同時に行われたアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、複数の生物学的試料は、少なくとも６、１２、２４、４８、９６、２００、３８４、４００、５００、１０００、１５００、または３０００の試料を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、遺伝子再編成、一塩基多様性（ＳＮＶ）、欠失、挿入、ＩｎＤｅｌ突然変異、一塩基点突然変異（ＳＮＰ）、エピジェネティックな変化、スプライシングバリアント、ＲＮＡ／タンパク質過剰発現、異常なＲＮＡ／タンパク質発現、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、バイオマーカー遺伝子のコード配列内への異種核酸配列の挿入を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、融合ペプチドをコードするキメラ核酸配列を形成する。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識を得ることは、１つ以上の分子変化を含む核酸配列および／またはアミノ酸配列を測定することをさらに含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態は、がんを治療、その症状を改善、またはその発症を予防もしくは遅延するために一般に投与される放射線療法などの、１つ以上の化学療法剤または放射線療法と組み合わされた本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を含む、薬学的組成物を提供する。そのような薬剤には、限定はされないが、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤が含まれ得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態は、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗がん療法における同時、別々、または順次の使用のための組み合わされた調製物として含む製品またはキットを提供する。
【０２５３】
いくつかの実施形態は、医薬品としての使用のための本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を提供する。
【０２５４】
いくつかの実施形態は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物の使用を提供する。
【０２５５】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかであり、当該がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、甲状腺乳頭がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、結腸直腸がんである。
【０２５６】
薬学的に許容可能な担体は、従来の薬学的担体または賦形剤を含んでもよい。好適な薬学的担体としては、不活性な希釈剤または充填剤、流動促進剤、潤滑剤、水、および様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に使用してもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤は、アルファ化デンプンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、打錠の目的にしばしば有用である。同様の種類の固体組成物はまた、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルに使用されてもよい。したがって、材料の非限定的な例としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２５７】
ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ、またはそれらの組み合わせによって媒介される疾患または状態を治療または予防するために、本明細書で提供される薬学的組成物は、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を組み合わせることによって投与される。任意に、そのような薬学的組成物は、例えば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの最終薬学的調製物への加工を促進する希釈剤、賦形剤、および助剤から選択され得る、１つ以上の薬学的に好適な担体を含み得る。
【０２５８】
使用される薬学的な担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、例えば、単独もしくはワックスを伴うモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの当該技術分野で知られている遅延型または徐放型物質を含んでもよい。所望の製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤を添加してもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどの生物学的利用能増強剤、または例えば、ＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの処方剤を添加してもよい。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、有効成分を光、湿気、および酸化から保護する半固形ビヒクルであり、例えば、カプセル製剤を調製する場合に添加されてもよい。
【０２５９】
固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤化されてもよく、粉末もしくはペレット状で硬ゼラチンカプセル内に入れられてもよく、またはトローチもしくはロゼンジに形成されてもよい。固体担体の量は変化し得るが、通常は、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル内の滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性懸濁液の形態であってもよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、投与の様式、例えば、非経口投与または経口投与に適した単位剤形で調製される。
【０２６０】
安定な水溶性剤形を得るために、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの、有機酸または無機酸の水溶液に溶解され得る。可溶性塩形態が利用可能ではない場合、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解され得る。好適な共溶媒の例としては、総体積の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。例示的な実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、ＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。薬学的組成物はまた、水または等張生理食塩水もしくはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０２６１】
適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。注射について、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中で製剤化されてもよい。経粘膜投与については、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られている。
【０２６２】
経口投与について、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、それを当該技術分野で知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることによって製剤化され得る。そのような担体は、治療される対象による経口摂取のために、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤をＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと混合して使用し、任意に得られた混合物を粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣錠コアを得るために、好適な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工することで得ることができる。好適な賦形剤としては、イソマルト、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖類などの充填剤；およびセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、充填剤は、マンニトール、イソマルト、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、または微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、充填剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、充填剤は、イソマルトである。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、充填剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、充填剤は、無水ラクトースである。所望であれば、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、または例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０２６３】
糖衣錠コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、それらはアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒、または溶媒混合物を任意で含有してもよい。染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２６４】
経口で使用することができる薬学的製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型のカプセル、ならびにゼラチン、および例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される軟密封型カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意で安定剤と混合して含有することができる。軟カプセルにおいて、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量でなければならない。口腔内投与については、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【０２６５】
本明細書で提供される薬学的組成物は、これらに限定されないが、循環系のがん、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；気道のがん、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、ならびに肺、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性がん（扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器系のがん、例えば、食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路のがん、例えば、腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓のがん、例えば、肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、およびグルカゴノーマなど）；骨のがん、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍；神経系のがん、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系のがん、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜がん）、子宮頸（子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん］、顆粒膜卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系のがん、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔のがん、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位；皮膚のがん、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；ならびに結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、ならびに他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含む、がんの治療に有用である。
【０２６６】
より具体的には、本明細書で提供される薬学的組成物に関連して本明細書で使用される場合のがんの例としては、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部のがん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、または前述のがんのうちの１つ以上の組み合わせから選択されるがんが挙げられる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、スピッツ黒色腫、神経周囲浸潤、肺大細胞神経内分泌がん、子宮がん、若年性乳がん、鼻咽頭がん、腺様嚢胞がん、甲状腺髄様がん、唾液腺がん、先天性乳児性線維肉腫、中胚葉性腎腫、食道がん（扁平上皮）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、甲状腺乳頭がん、および乳腺類似体分泌がんを含む、がんの治療に有用である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、調節解除されたプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より特にＡｕｒｏｒａ  ２、ＩＧＦ−１Ｒ、およびＡＬＫ活性、ならびにＲＯＳ１活性、ならびにさらにより特にＡＬＫ活性および／またはＲＯＳ１活性によって引き起こされる、および／またはこれらと関連する疾患を治療するための方法が提供され、これは、それを必要とする哺乳動物に有効量の本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるものは、がんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される調節不全プロテインキナーゼ活性によって引き起こされる、および／またはこれと関連する疾患を治療することに関する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、がん腫、扁平上皮がん、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形がん腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、ならびに膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療する方法が提供される。
【０２７１】
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、これらに限定されないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞がん、浸潤性乳管（乳）がん、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、および髄芽腫などの特定の種類のがんを治療することに関する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）およびおそらくＡＬＫ活性が役割を果たし得る他の適応症、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、ならびにある種の黒色腫、乳がん、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などを治療する方法が提供される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１活性の調整の欠陥、またはその上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＲＯＳ１転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性膵臓細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した膵臓がんを治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＲＯＳ１転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせの調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、膵臓がんおよびおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態、ならびにおそらくＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせ、活性の調整の欠陥、またはそれらの上方調節、誤調節、もしくは欠失が、本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって役割を果たし得る他の適応症を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象のがんまたは前がん性細胞におけるＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＲＯＳ１下方調節欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異を同定し、対象に本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ下方調節欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異と関連した非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される状態を治療、その症状を低減、その症状を改善、その発症を遅延、またはそうでなければそれに薬学的に対処する方法が提供される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＲＯＳ１転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＲＯＳ１調整欠陥、例えば、ＲＯＳ１欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１キメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんもしくは前がん性細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、細胞を有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと接触させることを含む、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態は、細胞を有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと接触させることによって、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞を有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドである化合物と接触させることを含む、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、本明細書で提供される薬学的組成物の形態で細胞に送達される。
【０２９６】
いくつかの実施形態は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提供する。
【０２９７】
いくつかの実施形態は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、当該対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することによって、当該対象において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんを治療する方法を提供する。
【０２９９】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を治療する方法を提供し、当該方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３００】
いくつかの実施形態は、腫瘍が対象における非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんの存在によって引き起こされる方法を提供する。いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子の存在について陽性であると試験するか、または当該対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを示す方法を提供する。
【０３０１】
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む細胞の１つ以上がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再配列について陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて陽性であると試験する、そのような方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＲＯＳ１キナーゼについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＡキナーゼについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＢキナーゼについて陽性であると試験する方法を提供する。いくつかの実施形態は、細胞がＴｒｋＣキナーゼについて陽性であると試験する、そのような方法を提供する。
【０３０２】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて陽性であると試験する場合、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つの存在について試験することと、（２）当該１つ以上の細胞がＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて陽性であると試験する場合、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的製剤を投与することと、を含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態は、対象においてがんを治療する方法を提供し、当該対象における１つ以上のがん性細胞は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現し、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態は、がんを有する対象を治療するための方法を提供し、当該対象からの腫瘍は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性、またはそれらの組み合わせであり、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療するための方法を提供し、方法は、対象に有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的製剤を投与することを含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態は、（ａ）がん対象における少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることであって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、得ることと、（ｂ）本明細書で提供される薬学的組成物を当該がん対象に投与することであって、当該薬学的組成物が、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、投与することと、を含む、がん対象を治療する方法を提供する。
【０３０９】
いくつかの実施形態は、がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含み、当該薬学的組成物の当該投与前に、当該がん対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている、がん対象を治療する方法を提供する。
【０３１０】
いくつかの実施形態は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られているがん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、対象においてがんを治療する方法を提供する。
【０３１１】
いくつかの実施形態は、がん対象が、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、当該がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物を投与することを含み、当該標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、がん対象を治療する方法を提供する。
【０３１２】
いくつかの実施形態は、治療前に、対象が、少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られており、がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含み、当該標的遺伝子が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、がん対象を治療する方法を提供する。
【０３１３】
いくつかの実施形態は、がん対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含み、当該薬学的組成物が当該対象に投与される前に、当該対象が、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化を有することが知られている、がん対象を治療する方法を提供する。
【０３１４】
いくつかの実施形態は、（ａ）ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化の存在の認識を得ることと、（ｂ）対象に治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む本明細書で提供される薬学的組成物を投与することと、を含む、がん対象を治療するための方法を提供する。
【０３１５】
いくつかの実施形態は、対象または対象ががんに罹患しており、がんが非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんのうちの少なくとも１つから選択される、本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が非小細胞肺がんに罹患している本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が甲状腺乳頭がんに罹患している本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が神経芽細胞腫に罹患している本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が膵臓がんに罹患している本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。いくつかの実施形態は、対象または対象が結腸直腸がんに罹患している本明細書に記載される方法のいずれかを提供する。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、以下に記載される１つ以上の追加の抗がん剤と組み合わせて使用されてもよい。併用療法が使用される場合、１つ以上の追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物と順次または同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与後に、哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０３１７】
いくつかの実施形態はまた、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と薬学的に許容される担体とを組み合わせて、ある量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの水和物、溶媒和物、および多形を含む本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を含む、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための薬学的組成物に関し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび併用抗がん剤の量は、全体として見たときに、当該異常な細胞成長を治療するのに治療上有効である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物と共に使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を生じさせるのを止める薬剤）である。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣ−ベータ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ  １３７３６）、ＳＵ  １４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ  １３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３１９】
追加の抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ  ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ  １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ  ０００５）、ＣＥＰ  ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ  ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ  ５７−９３５２）、およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３２０】
他の抗血管新生剤としては、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）が挙げられる。
【０３２１】
本明細書に記載される１つ以上の薬学的組成物と共に使用することができる抗血管新生剤の他の例としては、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ  ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ  ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が挙げられる。
【０３２２】
他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。
【０３２３】
他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。
【０３２４】
他の抗血管新生剤としては、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プレチデプシン（Ａｐｌｉｄｉｎｅ（登録商標））、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｐａｎｚｅｍ（登録商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ（ＢＭＳ  ２７５２９１）、ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、Ｕｋｒａｉｎ（登録商標）（ＮＳＣ  ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭＥＤＩ  ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞増殖、分化、および生存の基本プロセスを支配する調節分子が細胞内で伝達する手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤としては、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害剤としては、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が挙げられる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、ＴｒｋＣ阻害剤、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、およびいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３２６】
好ましいシグナル伝達阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３２７】
本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物と共に使用され得るシグナル伝達阻害剤の追加の例としては、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ペリトレキソール（ＡＧ  ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ  ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ  ７８６０３４）、ＡＬＴ  １１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ  ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ  ３８）が挙げられる。
【０３２８】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ  ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ  １）、ムブチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が挙げられる。
【０３２９】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＡＲＲＹ  １４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ  ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ  ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。
【０３３０】
さらに、他のシグナル伝達阻害剤としては、ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅ  Ｉｍｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０３３１】
他のシグナル伝達阻害剤としては、ＡＢＴ  ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ  ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ  １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ  ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ  ２００）、ＢＩＯ  １１２（Ｏｎｅ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ  ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ  ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ  ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＯＸＯ−１０１（Ｌｏｘｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、クリゾチニブ、およびセリチニブが挙げられる。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、古典的な抗新生物剤と一緒に使用される。典型的な抗新生物剤としては、ホルモン調節剤、例えば、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、微小チューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３３】
任意に１つ以上の他の薬剤を有する本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物との併用療法において使用される古典的な抗新生物剤の例としては、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタン、およびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ、一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、セレノア・レペンス、ＰＨＬ  ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３４】
本明細書で提供される薬学的組成物と組み合わせて使用される古典的な抗新生物剤の他の例としては、スベロラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレート、およびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、パクリタキセル、アモナフィド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキサゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、例えば、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば、メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（トリメトレキセート））、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｅｇａｆｕｒ（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、およびテガフール、ギメスタット、およびオトスタットのＴＳ−１配合物を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、リン酸ステアレート、徐放性およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）、および他の代謝物、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキセート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＧＰＩ  １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組み合わせと一緒に使用される。
【０３３６】
任意に１つ以上の他の薬剤を有する本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物との併用療法において使用される古典的な抗新生物細胞毒性剤の他の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートを含む）、シスプラチン、カルボプラチン、Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅアリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（登録商標）−放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ−細胞毒性剤の有効性を高める）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））、Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
任意に１つ以上の他の薬剤を有する本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物との併用療法において使用される古典的な抗新生物剤のさらなる例としては、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦアルファを発現する１つ以上の化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ、Ｎｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３８】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんの治療のための方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、当該ヒトに、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することを含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態は、１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物を投与することによって、そのような治療を必要とする、ヒトなどの哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組み合わせなどの、補助化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。特定の抗がん剤のさらなる例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸまたはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組み合わせであるＦＯＬＦＩＲＩなどの、転移性疾患のための化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。さらなる例としては、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、Ａｐｌｉｄｉｎ）、Ａｒｏｐｌａｔｉｎ、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、バチルス・カルメット・ゲラン（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブ・メルタンシン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、Ｃｏｔａｒａ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＩＳＩＳ  ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ｍａｐｓｕｍｕｍａｂ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ  ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロール、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ−１４８１３、スニチニ��（Ｓｕｔｅｎｔ）、テムシロリムス（ＣＣＩ  ７７９）、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテイン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタリナブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＸ−ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が挙げられ、併用抗がん剤の量と共に活性薬剤の量は、結腸直腸がんの治療に有効である。
【０３４０】
いくつかの実施形態は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される薬学的組成物をヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞がんの治療のための方法を提供し、併用抗がん剤の量と共に活性薬剤の量は、腎細胞がんを治療するのに有効である。
【０３４１】
いくつかの実施形態は、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても知られている）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される薬学的組成物をヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療のための方法を提供し、併用抗がん剤の量と共に本明細書で提供される薬学的組成物の量は、黒色腫を治療するのに有効である。
【０３４２】
いくつかの実施形態は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１つ〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される１つ以上の薬学的組成物をヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とするヒトにおける肺がんの治療のための方法を提供し、併用抗がん剤の量と共に活性薬剤の量は、肺がんを治療するのに有効である。
【０３４３】
ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、がん対象の少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変化の存在は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの少なくとも２つ、３つ、４つ、または全てに結合する１つ以上の抗体を含むアッセイの使用によって検出され得る。生物学的試料において検出される１つ以上の分子変化は、バイオマーカーのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つに関与し得る。生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識は、生物学的試料を、バイオマーカーに特異的な１つ以上の抗体またはその断片と接触させることを含むアッセイから得てもよい。いくつかの例では、特異的抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、特異的抗体は、Ｄ５Ｆ３（登録商標）、Ｄ４Ｄ５（登録商標）、Ｃ１７Ｆ１（登録商標）、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの例では、生物学的試料は、特異的抗体のうちの１つ以上と同時に接触させる。いくつかの例では、生物学的試料は、特異的抗体と順次に接触させる。いくつかの例では、１つ以上の分子変化は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーのうちの１つ以上の発現の上昇をもたらす。いくつかの例では、１つ以上の分子変化の認識は、１つ以上のバイオマーカーの発現が上昇しているかを決定することが、（ａ）生物学的試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを決定することと、（ｂ）決定された発現レベルを参照発現レベルと比較することと、を含む、アッセイから得られる。
【０３４４】
本明細書で使用される場合、「参照レベル」という用語は、対照者または対象における標的バイオマーカー（複数可）の既知の発現レベルを指す。いくつかの例では、参照発現レベルは、健常者または対象における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。いくつかの例では、参照発現レベルは、健康な対照細胞の集団における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。いくつかの例では、参照発現レベルは、１つ以上の分子変化を有すると以前に決定された対照者または対象における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。いくつかの例では、参照発現レベルは、１つ以上の分子変化を有すると以前に決定された対照の細胞の集団における標的バイオマーカー（複数可）の発現レベルである。
【０３４５】
いくつかの例では、１つ以上の分子変化の認識は、抗体ベースのアッセイから得られる。抗体ベースのアッセイは、一般的には任意の抗体ベースのアッセイであり得、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイであり得る。いくつかの例では、抗体ベースのアッセイは、免疫組織化学分析を含む。
【０３４６】
いくつかの例では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの例では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からのＲＮＡ集団におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの例では、対象のがんもしくは前がん性膵臓細胞における上方調節欠陥もしくは下方調節欠陥などのＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ調整欠陥、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ欠失などのヌル突然変異、または構成的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキメラ遺伝子座を同定することは、膵臓がん性または前がん性細胞集団からの細胞（複数可）を含む細胞（複数可）または細胞集団におけるゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
【０３４７】
本明細書で使用される「マイクロアレイ」という用語は、他の分子種または抗体を結合することができる固体支持体上に載置されたアレイ要素（例えば、組織試料などの対象からの生物学的試料の小さな試料）の規則正しい配置を意味する。アレイ要素は、好ましくは少なくとも１つ以上の異なるアレイ要素が存在するように配置される。
【０３４８】
本明細書で使用される「固体支持体」という用語は、例えば、タンパク質および核酸などの様々な成分が物理的に付着し、それにより成分を固定化する十分理解された固体材料を意味する。本明細書で使用される「固体支持体」という用語は、非液体物質を意味する。固体支持体は、膜、シート、ゲル、ガラス、プラスチック、または金属であり得るが、これらに限定されない。固定化成分は、例えば、共有結合によって、ならびに／または水素結合相互作用、疎水性引力、およびイオン力などの非共有引力を介して固体支持体と会合され得る。
【０３４９】
いくつかの例では、本明細書で提供される方法に好適なマイクロアレイは、少なくとも１、２、４、６、８、１０スポット／ｃｍ２、好ましくは少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、より好ましくは少なくとも２１０、２２０、２３０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、または９０００スポット／ｃｍ２の密度を有する。
【０３５０】
いくつかの例では、アレイ上のスポットが各々異なる種のバイオマーカーを表し得ること、またはアレイ上の複数のスポットが同じ種のバイオマーカーを表し得ることが企図されている。いくつかの例では、スポットは、各々異なる同一性または特性のアレイ要素を表す。
【０３５１】
いくつかの例では、本開示のこの態様および他の態様による方法の実施は、投与ステップの前に、第２の分析アッセイから対象のがんにおける遺伝的変化の認識を得ることをさらに含む。第２の分析アッセイは、一般に、当業者に知られている任意の分析アッセイであり得、例えば、抗体ベースのアッセイ、ヌクレオチドベースのアッセイ、または酵素活性アッセイであり得る。好適な第２の分析アッセイの非限定的な例には、キャピラリー電気泳動、核酸配列決定、ポリペプチド配列決定、制限消化、核酸増幅ベースのアッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲ、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、ＨＰＬＣ、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、およびキナーゼ活性アッセイが含まれる。好適な第２の分析アッセイの他の例には、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイが含まれる。
【０３５２】
いくつかの例では、本明細書に記載される融合遺伝子または遺伝子産物などの１つ以上の分子変化をもたらす染色体再編成を同定するために、ＦＩＳＨ分析が使用される。例えば、ＦＩＳＨを行うために、第１の検出可能な標識でタグ付けされた少なくとも１つの第１のプローブは、遺伝子の１つ以上のエクソンにおけるように、融合遺伝子の第１の遺伝子を標的とするように設計することができ、第２の検出可能な標識でタグ付けされた少なくとも１つの第２のプローブは、遺伝子の１つ以上のエクソン（例えば、チロシンキナーゼドメインを含むタンパク質の部分を含むエクソン）におけるように、融合遺伝子の第２の遺伝子を標的とするように設計することができる。少なくとも１つの第１のプローブおよび少なくとも１つの第２のプローブは、融合遺伝子または遺伝子産物を保有しない対象と比較して、融合を保有する対象において互いにより近いであろう。いくつかの例では、本明細書で提供される方法によって選択された対象を評価するために、ＦＩＳＨアッセイの変形、例えば、「Ｂｒｅａｋ−ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨ」が使用される。この方法によって、融合ジャンクションを標的とする少なくとも１つのプローブ、ならびに例えば、遺伝子の１つ以上のエクソンおよびまたはイントロンで、融合の対象遺伝子を標的とする少なくとも１つのプローブが利用される。正常細胞では、両方のプローブが観察され（または遺伝子融合の２つの遺伝子の近接による二次色が観察され）、転座が起こる場合、単一遺伝子プローブのみが観察されるか、またはプローブを観察する当業者が関連する遺伝子融合または欠失が試料に存在することを決定することができるように、異なる色を有するプローブが分離されるであろう。一般的に、ＦＩＳＨアッセイは、スライド上に配置されるホルマリン固定、パラフィン包埋組織切片を使用して行われる。組織試料切片からのＤＮＡは、一本鎖形態に変性され、その後、当業者に知られている方法および技法を使用して設計および調製することができる適切なＤＮＡプローブとハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーション後、任意の未結合プローブは、一連の洗浄によって除去してもよく、細胞の核は、青色に蛍光するＤＮＡ特異的染料であるＤＡＰＩ（４’，６ジアミジノ−２−フェニルインドール）で対比染色される。プローブ（複数可）のハイブリダイゼーションは、適切な励起および発光フィルターを備えた蛍光顕微鏡を使用して観察され、蛍光シグナルの可視化を可能にする。
【０３５３】
例えば、ＡＬＫ遺伝子座が関与する複数の種類の再配列を検出するために、Ｂｒｅａｋ−ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨアッセイが使用され得る。この方法では、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する一部の対象からの腫瘍細胞は、緑（ＦＩＴＣ）、赤（Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ）、および青（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を、デュアル（赤／緑）およびトリプル（青、赤、緑）バンドパスフィルターとして含む単一干渉フィルターセットを使用して検出されるＡＬＫ陽性ＦＩＳＨパターンを表示する。ＡＬＫ遺伝子の融合は、分割されたオレンジおよび緑のシグナル、単一のオレンジのシグナル、または単一のオレンジおよび単一の緑のシグナルとして可視化される。
【０３５４】
上記と同じ方法を使用するが、標的分子変化に適した方法で、および当業者によって容易に決定することができるように、アッセイにおいて使用される試薬、プローブ、および他の材料を変更することによる、がん対象に由来する生物学的試料中のＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣに関する関連分子変化である。
【０３５５】
当該技術分野で知られているＦＩＳＨ方法の他の変形は、本明細書で提供される方法に従って選択された対象を評価するのに適している。
【０３５６】
本明細書で提供される方法のいくつかの例では、がんは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管がん、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、および甲状腺乳頭がんからなる群から選択される。いくつかの例では、１つ以上の分子変化の存在の認識が、複数の生物学的試料に対して同時に行われたアッセイから得られる、そのような方法が提供される。いくつかの例では、複数の生物学的試料は、多重試験プラットフォームにおいてアッセイされ得る。
【０３５７】
本明細書で使用される場合、「多重試験プラットフォーム」という用語は、１つ以上の反応混合物、懸濁液、または検出反応物を含めるための任意の好適な手段を包含することを意図している。そのようなものとして、多くのスクリーニング事象の結果は、１つの表面上にまとめることができ、複数の実験を同時に行うために複数の要素または部分を有するか、またはこれらからなる「多重試験プラットフォーム」をもたらす。「多重試験プラットフォーム」という用語は、タンパク質チップ、マイクロタイタープレート、マルチウェルプレート、マイクロカード、試験管、ペトリプレート、トレイ、スライドなどを包含することを意図している。いくつかの例では、多重化は、複数の別々の生物学的試料の各々において複数のスクリーニング事象を同時に実施することをさらに含むことができる。例えば、分析された生物学的試料の数は、（実施例２でより詳細に記載されるように）スライド上のスポットの数および各スポットにおいて実施された試験の数に基づき得る。別の例では、分析された生物学的試料の数は、マルチウェルプレートにおけるウェルの数および各ウェルにおいて実施された試験の数に基づき得る。例えば、６ウェル、１２ウェル、２４ウェル、４８ウェル、９６ウェル、３８４ウェル、１５３６ウェル、または３４５６ウェルのマイクロタイタープレートは、本開示方法において有用であり得るが、当業者によって、各マイクロタイターウェルが対象生物学的試料を含む必要はないことが理解されるであろう。マイクロタイタープレートのサイズおよび各ウェルにおける対象生物学的試料の数に応じて、非常に多数の試験を同時に実行することができる。マイクロスライドに関する実施例２では多重化が例示されているが、多重化には他のフォーマットを使用することができることが理解されるであろう。
【０３５８】
いくつかの例では、複数の生物学的試料が少なくとも６、１２、２４、４８、９６、２００、３８４、４００、５００、１０００、１２５０、１５００、または３０００個の試料を含む、そのような方法が提供される。
【０３５９】
いくつかの例では、１つ以上の分子変化が、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、遺伝子再編成、一塩基多様性（ＳＮＶ）、欠失、挿入、ＩｎＤｅｌ突然変異、一塩基点突然変異（ＳＮＰ）、エピジェネティックな変化、スプライシングバリアント、ＲＮＡ／タンパク質過剰発現、および異常なＲＮＡ／タンパク質発現から選択される、そのような方法が提供される。いくつかの例では、遺伝的変化がバイオマーカー遺伝子のコード配列内の異種核酸配列の挿入を含む、そのような方法が提供される。いくつかの例では、挿入が融合ペプチドをコードするキメラ核酸配列を形成する、そのような方法が提供される。
【０３６０】
いくつかの例では、１つ以上の分子変化の認識を得ることが、１つ以上の分子変化を含む核酸配列および／またはアミノ酸配列を決定することをさらに含む、そのような方法が提供される。いくつかの例では、選択されたがん対象腫瘍からの１つ以上の分子変化を含む核酸配列が配列決定される。いくつかの例では、配列は、次世代シーケンシング方法によって決定される。
【０３６１】
いくつかの実施形態は、がんを治療、その症状を改善、またはその発症を予防もしくは遅延するために一般に投与される放射線療法などの、１つ以上の化学療法剤または放射線療法と組み合わされた、治療有効量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、薬学的組成物を提供する。そのような薬剤には、限定はされないが、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤が含まれ得る。
【０３６２】
いくつかの実施形態は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび１つ以上の化学療法剤を含む本明細書で提供される薬学的組成物を、抗がん療法における同時、別々、または順次の使用のための組み合わされた調製物として含む、製品またはキットを提供する。
【０３６３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、および結腸直腸がんから選択される。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかであり、当該がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、甲状腺乳頭がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを含み、当該がんは、結腸直腸がんである。
【０３６４】
いくつかの実施形態は、医薬品としての使用のための本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかに関する。いくつかの実施形態は、異常な細胞成長の治療のための医薬品の製造のための、本明細書で提供される薬学的組成物のいずれかの使用に関する。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物のその対象へのその投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該酸味料は、酒石酸であり、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４００】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、絶食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、喫食状態の対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物が提供され、当該薬学的組成物は、対象に約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供し、当該薬学的組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、有機酸味料である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸味料は、酒石酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、クエン酸である。いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの酸味料は、塩酸ベタインである。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約２時間〜約５時間、または約２．５時間〜約４．７時間、または約２．４時間〜約４．７時間、または約２．６時間〜約４．８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約４時間〜約８時間、または約４．６時間〜約５．４時間、または約４．５時間〜約７．２時間、または約４．２時間〜約６．７時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または約１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後１２００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または約１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭ、または約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭ、または約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または約１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭ、または約１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭ、または約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭ、または約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、または約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間、または約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間、または約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間、または約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間、約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間、または約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間、または約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間、または約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間、または約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間、または約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約５時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約２時間〜約５時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約６時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約４時間〜約６時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約４時間〜約８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約７時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約４時間〜約７時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．６時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．６時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．５時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．５時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．７時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．７時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５．８時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５．８時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５．４時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５．４時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２１５０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２１５０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２２６０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２２６０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２３００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２３００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２４４０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２４４０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２６００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２６００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２４００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２４００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５２，９００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５２，９００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５６，１００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５００】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５６，１００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５７，２００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５７，２００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５８，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５８，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、７１，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、７１，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、６４，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、６４，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５３，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５３，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５７，２００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５７，２００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５８，３００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５８，３００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５９，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５９，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、７３，３００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、７３，３００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、６５，７００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、（ａ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、（ｂ）薬学的組成物の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、６５，７００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物が提供される。
【実施例】
【０５２１】
本明細書で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、「約」という用語によって全ての例において修正されているものと理解されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似である。最低限でも、本出願の優先権を主張する任意の出願における任意の特許請求の範囲と同等の原理の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効桁の数および通常の丸めアプローチを考慮して解釈されるべきである。
【０５２２】
当業者によって理解されるように、記載された説明を提供することに関してなどのあらゆる全ての目的のために、本明細書で提供される全ての範囲はまた、あらゆる全ての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。列挙されたいずれの範囲も、十分に記述されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者には理解されるように、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語は、列挙された数字を含み、上述したように、その後、部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各対象部材を含む。したがって、例えば、１〜３個のものを有する群は、１個、２個または３個のものを有する群を指す。同様に、１〜５個のものを有する群は、１、２、３、４、または５個のものなどを有する群を指す。
【０５２３】
実施例１：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびフマル酸を含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表１】
2020527575.tif 000004
【０５２４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを粉砕し、得られた材料を６０メッシュスクリーンに通した。乳鉢および乳棒を使用して指定量のフマル酸をすりつぶし、得られた材料を６０メッシュスクリーンに通した。フマル酸をＶブレンダーに添加し、約３０秒間ブレンドし、その後、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをブレンダーに加え、得られた混合物を２５ｒｐｍで約１分間ブレンドした。約半分のイソマルト（目視で推定）、アルファ化デンプン、およびコロイド状二酸化ケイ素をブレンダーに加え、得られた混合物を約３分間ブレンドした。イソマルトの残りをステアリン酸マグネシウムと一緒に大きな計量ボートに加え、混合物を撹拌した。次いで、イソマルトおよびステアリン酸マグネシウムの得られた混合物をブレンダーに加え、混合物を２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。混合物をブレンダーから取り出し、４０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、ビニール袋に入れた。０．３２００×０．５８００の寸法を有するツーリングを使用して、混合物から、二分され、修正された楕円形錠剤を調製した。いくつかの粘着の問題がこのツーリングで観察されたため、０．２５×０．７５の寸法を有するカプレットのためのツーリングに切り替え、これは粘着の影響を受けにくい錠剤をもたらした。次いで、各打錠の実行後にスワブ上のステアリン酸マグネシウムでツーリングを拭くことによって錠剤を調製した。一般に、打錠前の粉末の流動がやや悪く、撹拌が必要であったが、ツーリングがステアリン酸マグネシウムで毎回拭かれた場合、錠剤の圧縮は許容可能であった。
【０５２５】
実施例２：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸グリシンを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表２】
2020527575.tif 000005
【０５２６】
塩酸グリシンを乳鉢および乳棒ですりつぶした。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを粉砕したが、ふるいにかけなかった。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムを計量ボートに加え、一緒に撹拌した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに加えた。イソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素の混合物を、残りのイソマルト、アルファ化デンプン、および塩酸グリシンと共に、ビニール袋に加えた。得られた混合物をビニール袋で簡単に混合し、その後、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをビニール袋に加え、得られた混合物をビニール袋中で手動で約１分間混合した。ビニール袋中の得られた混合物を４０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、Ｖブレンダーに加えた。計量ボートからのステアリン酸マグネシウムおよびイソマルトの混合物もＶブレンダーに加え、得られた混合物を約２５ｒｐｍで約１０分間ブレンドした。
【０５２７】
計測用の０．２５００×０．７５００の寸法を有するカプレットのためのツーリングを使用して、上記混合物から錠剤を調製した。最初の２つの錠剤で粘着およびキャッピングが発生した。打錠ツーリングをステアリン酸マグネシウムでクリーニングおよびスワビングしたが、錠剤粘着は依然として有意であり、得られた錠剤の重量は有意に変動した。打錠ツーリングに入る粉末の流動は、ホッパーにおいてヘッドスペースに敏感であった。
【０５２８】
実施例３：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表３】
2020527575.tif 000006
【０５２９】
塩酸ベタインを使用前に乳鉢および乳棒ですりつぶした。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを使用前に粉砕した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムを計量ボートに加え、一緒に撹拌した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに加え、ビニール袋中で一緒に撹拌した。残りのイソマルト、アルファ化デンプン、および塩酸ベタインをビニール袋に加え、簡単に一緒に混合した。全てのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをビニール袋に加え、得られた混合物をビニール袋中で手動で約１分間混合した。ビニール袋中の得られた混合物を４０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、Ｖブレンダーに加えた。計量ボートからのステアリン酸マグネシウムおよびイソマルトの混合物もＶブレンダーに加え、得られた混合物を約２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。
【０５３０】
計測用の０．２５００×０．７５０の寸法を有するカプレットのためのツーリングを使用して、上記混合物から錠剤を調製した。ホッパーにおける粉末の流動は改善し、ステアリン酸マグネシウムでのツーリングの拭き取りはまれにしか必要なかった。
【０５３１】
実施例４：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表４】
2020527575.tif 000007
【０５３２】
塩酸ベタインを使用前に乳鉢および乳棒ですりつぶした。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを使用前に粉砕した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムを計量ボートに加え、一緒に撹拌した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに加え、ビニール袋中で一緒に撹拌した。残りのイソマルト、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、および塩酸ベタインをビニール袋に加え、簡単に一緒に混合した。全てのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをビニール袋に加え、得られた混合物をビニール袋中で手動で約２分間混合した。ビニール袋中の得られた混合物を４０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、Ｖブレンダーに加えた。計量ボートからのステアリン酸マグネシウムおよびイソマルトの混合物もＶブレンダーに加え、得られた混合物を２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。
【０５３３】
計測用の０．２５００×０．７５００の寸法を有するカプレットのためのツーリングを使用して、上記混合物から錠剤を調製した。ホッパーにおける粉末の流動は一般に乏しく、ホッパーにおける頻繁な撹拌が必要であった。
【０５３４】
実施例５：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表５】
2020527575.tif 000008
【０５３５】
塩酸ベタインを使用前に乳鉢および乳棒ですりつぶした。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを使用前に粉砕した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムを計量ボートに加え、一緒に撹拌した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに加え、ビニール袋中で一緒に撹拌した。残りのイソマルト、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および塩酸ベタインをビニール袋に加え、一緒に約１分間混合した。全てのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをビニール袋に加え、得られた混合物をビニール袋中で手動で混合した。ビニール袋中の得られた混合物を４０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、Ｖブレンダーに加えた。計量ボートからのステアリン酸マグネシウムおよびイソマルトの混合物もＶブレンダーに加え、得られた混合物を２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。
【０５３６】
計測用の０．２５００×０．７５００の寸法を有するカプレットのためのツーリングを使用して、上記混合物から錠剤を調製した。ツーリングへの粉末の粘着は問題であり、各圧縮についてステアリン酸マグネシウムの使用を必要とし、粉末は圧縮中に２回ホッパーにおいて撹拌されなければならなかった（錠剤＃３および＃２９）。
【０５３７】
実施例６：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表６】
2020527575.tif 000009
【０５３８】
塩酸ベタインを使用前に乳鉢および乳棒ですりつぶした。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを使用前に粉砕した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムを計量ボートに加え、一緒に撹拌した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに加え、ビニール袋中で一緒に撹拌した。残りのイソマルト、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、および塩酸ベタインをビニール袋に加え、一緒に約１分間混合した。全てのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドをビニール袋に加え、得られた混合物をビニール袋中で手動で混合した。ビニール袋中の得られた混合物を４０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、Ｖブレンダーに加えた。計量ボートからのステアリン酸マグネシウムおよびイソマルトの混合物もＶブレンダーに加え、得られた混合物を２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。
【０５３９】
計測用の０．２５００×０．７５００の寸法を有するカプレットのためのツーリングを使用して、上記混合物から錠剤を調製した。粉末のツーリングへの粘着は問題であり、全錠剤圧縮に対してステアリン酸マグネシウムでのツーリングのスワビングを必要とした。加えて、得られた錠剤の重量は可変であり、ホッパーにおける粉末のいくらかの撹拌を必要とした。
【０５４０】
実施例７：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表７】
2020527575.tif 000010
【０５４１】
塩酸ベタインを使用前に乳鉢および乳棒ですりつぶした。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを使用前に粉砕した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムを計量ボートに加え、層＃１について一緒に撹拌した。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに加え、層＃１について一緒に撹拌した。
【０５４２】
層＃２について、塩酸ベタイン、イソマルト、およびアルファ化デンプンをビニール袋に加え、手動で混合し、次いでＶブレンダーに加えた。ほぼ同じ体積のイソマルトおよびマグネシウムを撹拌することによって一緒に混合し、得られた混合物もＶブレンダーに加え、混合物を２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。
【０５４３】
層＃１について、コロイド状二酸化ケイ素およびイソマルトの混合物をビニール袋に加え、振盪することによって混合した。袋に残りのイソマルト、アルファ化デンプンを加え、混合物を振盪した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの全てを袋に加え、袋を振盪し、得られた混合物をＶブレンダーに加えた。予備混合されたイソマルトおよびステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに加えた。得られた混合物をブレンダーから取り出し、４０メッシュスクリーンに通してふるいにかけ、ブレンダーに戻し、２５ｒｐｍで約３分間ブレンドした。
【０５４４】
０．２５００×０．７５００を測定するツーリングを使用して、各錠剤の対象層のためにブレンドを計量した。第１の層は約２９２．８８ｍｇであり、第２の層は約１５７．１２ｍｇであった。錠剤は、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して、第１の層に約４００ポンド、完成した錠剤に約１４００ポンドの力で圧縮した。粉末を各々に装填する前に、ステアリン酸マグネシウムを上および下パンチ上に散布した。
【０５４５】
実施例８：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびフマル酸を含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表８】
2020527575.tif 000011
【０５４６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを６０メッシュのふるいに通してふるい分け、指定量を計量し、ブレンド容器に移した。フマル酸を６０メッシュスクリーンに通して流動するように粉砕し、所望の量を計量し、ブレンド容器に移した。２つの構成成分を約１分間混合した。アルファ化デンプン、ヒュームドシリカ、およびマンニトールの半分の部分をブレンド容器に加えた。得られた混合物を約１分間ブレンドし、４０メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムおよびマンニトールの残部を別の容器に加え、約１分間ブレンドし、４０メッシュのふるいに通してふるい分け、第１の混合物に加え、組み合わされた混合物を約５分間ブレンドした。
【０５４７】
得られた混合物を＃００カプセルに充填した。全てのカプセルを小規模カプセル充填トレイ装置に充填した。カプセル充填は、体積充填に基づいており、ブレンド材料のタップ密度に依存していた。２００ｍｇの用量のカプセルをサイズ＃００カプセルシェルに充填し、最終充填重量を達成するには装置の強いタッピングを必要とした。
【０５４８】
５０ｍｇおよび１００のカプセル投与量強度も調製した。カプセルの全ての強度のブレンド組成は上記と同じであるが、カプセル充填重量は必要な投与量強度を達成するために比例して調整した。
【０５４９】
上記ブレンドをサイズ＃１カプセルに充填することによって１００ｍｇの投与量強度のカプセルを調製し、５０ｍｇの投与量強度のカプセルをサイズ＃３カプセルに充填した。充填密度は、サイズ＃００カプセルにおいて２００ｍｇ強度で最大であり、それに応じてカプセルを所望の重量まで充填するために粉末のさらなるタッピングを必要とした。充填密度は、５０ｍｇ強度では最小であった。
【表９】
2020527575.tif 000012
【０５５０】
上記の手順を使用して調製された２００ｍｇカプセルの代表的な試料を、下記の条件下でＵＳＰ装置タイプＩバスケット法を使用して薬物放出について試験した。
【表１０】
2020527575.tif 000013
【０５５１】
２００ｍｇカプセルの代表的な試料は、上記の条件を使用して試験され、（カプセルに含まれるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総量と比較して媒体に含まれるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの測定量に基づく）薬物放出の平均パーセントを表す以下の溶解結果を提供した。以下の結果は、試験された２つのカプセルの平均溶解データを表す。
【表１１】
2020527575.tif 000014
【０５５２】
実施例１１に従って調製された代表的な２００ｍｇカプセルは、上記と同じ溶解条件下で試験され、（カプセルに含まれるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総量と比較して媒体に含まれるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの測定量に基づく）薬物放出の平均パーセントを表す以下の溶解結果を提供した。以下の結果は、試験された２つのカプセルの平均溶解データを表す。
【表１２】
2020527575.tif 000015
【０５５３】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む薬学的組成物は、より多量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含むが、少なくとも１つの酸味料を含まない薬学的組成物と同様の条件下、および同じ測定時点で放出した。
【０５５４】
実施例９：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと混合されるマレイン酸、フマル酸、クエン酸、および酒石酸の適合性を調査した。
【０５５５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドとの１：１の重量比で各酸の乾燥粉末混合物を調製した。混合物は各試料について二重に調製し、オープントップの４ｍＬガラスバイアルに（１）６０℃／乾式加熱ならびに（２）４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で保存した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのみを含有した対照試料を含めた。
【０５５６】
１３日間の保存後、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、酒石酸、クエン酸、およびマレイン酸とを含む混合物が、４０℃および７５％ＲＨの条件で、部分的または完全に液化したことが観察された。対照的に、フマル酸およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む混合物ならびに対照試料は、４０℃および７５％ＲＨで乾燥したままであった。６０℃および乾式加熱条件で保存された全ての混合物試料および対照試料は、乾燥粉末のままであった。
【０５５７】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの純度および分解を評価するために、両方の条件で３ヶ月保存後、賦形剤適合性試料および対照を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。ＨＰＬＣトレース分析は、以下の表に見られる条件を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣで実施した。
【表１３】
2020527575.tif 000016
【０５５８】
【表１４】
2020527575.tif 000017
【０５５９】
【表１５】
2020527575.tif 000018
【０５６０】
マレイン酸およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの混合物は、分解が両方の保存条件で観察されたように、不十分な化学的安定性を示した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびクエン酸の相溶性は、両方の保存条件で不純物のわずかな増加のみを示した。０．８５ＲＲＴでの不純物の増加は、４０℃／７５％ＲＨ条件で保存されたフマル酸試料（対照について１．３％対０．１３％）で見られたが、６０℃で保存された試料は、対照と比較して不純物のわずかな増加のみを示した。酒石酸およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの混合物は、不純物レベルの増加がないか、または非常に少なく、優れた化学的安定性を示した。
【０５６１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸の混合物は許容できる化学的安定性を示したが、混合物は水分の吸収による許容できない物理的不安定性を示した。対照的に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびフマル酸の混合物は、吸湿性を示さず、許容できるレベルの化学的安定性を維持した。
【０５６２】
実施例１０（以下、薬学的組成物「Ｆ２」と呼ばれる）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびフマル酸を含む薬学的組成物を次のように調製した。
ＨＰＬＣによって測定される結果を以下に示す。
【表１６】
2020527575.tif 000019
【０５６３】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを６０メッシュのふるいを通してふるいにかけ、バッチ混合容器に移した。フマル酸をボールミルにおいて毎秒３０回転で約２分間粉砕し、６０メッシュのふるいを通してふるいにかけ、次いでバッチ混合容器に移した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびフマル酸の混合物を約１分間手動で混合し、その後、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、および必要なマンニトールの量の半分をバッチ容器に加えた。得られた混合物を手動で約１分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびマンニトールを４０メッシュのふるいを通して予備ブレンドし、次いでバッチ混合容器において材料と組み合わせた。最終混合物を手動で約５分間ブレンドした。
【０５６４】
得られた混合物を、サイズ＃００の不透明な白色のゼラチンカプセルシェルに充填した。カプセルの本体およびキャップを分離し、カプセル本体をカプセルデバイスに入れ、デバイスのスペーサーを動かすことにより、カプセル本体の上部が充填デバイスの表面と同一平面になるようにした。粉末ブレンドを充填デバイスの表面上に注ぎ、カプセルの本体を体積的に充填し、全てのカプセル本体が満たされるまで余分な粉末を均一に掻き取った。タンパーを使用して、粉末をシェルに一回しっかりとタンピングした。カプセルの残部を充填するために追加の粉末ブレンドを加え、あらゆる余分な粉末を掻き取った。所望のカプセル充填重量が達成されるまで、各カプセルについてタンピング、充填、および掻き取り手順を繰り返した。充填されたカプセルを１０メッシュのふるいに収集し、軽く撹拌することにより除塵した。
【０５６５】
充填されたカプセル重量範囲の許容限界は、９３％〜１０７％に設定した。空のカプセルシェルの平均重量は１１９．４ｍｇであった。カプセル重量下限は（０．９３×４５０ｍｇ）＋１１９．４ｍｇ＝５３８ｍｇに設定した。カプセル重量上限は（１．０７×４５０ｍｇ）＋１１９．４ｍｇ＝６０１ｍｇに設定した。実施例１２に記載される研究では、重量限界を満たすカプセルのみを使用した。
【０５６６】
実施例１１（以下、薬学的組成物「Ｆ１」と呼ばれる）
５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含むが、少なくとも１つの酸味料を含まない硬ゼラチンカプセルは、次のように調製する。
【０５６７】
有効成分および賦形剤の必要量は、ウェアハウス分注エリアに計量される。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびマンニトールの量は、剤形の有効な所望の効力に従って調整する。（１）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびコロイド状二酸化ケイ素を手動で予備混合してポリエチレン（ＰＥ）袋に入れる。（２）ステップ１から得られた混合物を、アルファ化デンプンおよびマンニトールの一部分と共に、０．５００ｍｍのスクリーンサイズのふるいに通し、得られた材料をブレンダーに収集する。（３）ステップ２から得られた混合物を、２０〜２５ｒｐｍで約２０分間さらに混合する。（４）アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを一緒に予備混合し、０．５００ｍｍのスクリーンサイズのふるいに通す。（５）ステップ４からの材料をステップ３からの材料と一緒に混合し、２０〜２５ｒｐｍで約２０分間混合する。（６）ステップ５から得られたブレンドを、自動カプセル充填機を使用して硬ゼラチンカプセルに充填する。５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含むカプセルの代表的な製剤を以下に示す。
【０５６８】
【表１７】
2020527575.tif 000020
【０５６９】
【表１８】
2020527575.tif 000021
【０５７０】
【表１９】
2020527575.tif 000022
【０５７１】
実施例１２：Ｆ１およびＦ２製剤の比較薬物動態研究
健康なヒト対象における比較薬物動態研究を実施し、２００ｍｇの投与量強度の薬学的組成物Ｆ１（実施例１１に記載）を２００ｍｇの投与量強度の薬学的組成物Ｆ２（実施例１０に記載）と比較した。
【０５７２】
ランダム化スキームに従って、薬学的組成物Ｆ１およびＦ２を、ランソプラゾールと共に、約２４０ｍＬの水と経口投与した。ランソプラゾールを３０ｍｇのランソプラゾール遅延放出カプセルとして投与した。
【０５７３】
対象をＡおよびＢの２つの群にランダム化した。期間１および２を、全ての対象がＦ１およびＦ２を受けた絶食条件下でのクロスオーバー設計として実施した。期間３では、対象は、喫食条件下であるが、期間２において受けたような、同じＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド製剤を受けた。期間１、２、および３、ならびに群ＡおよびＢにおける対象が各期間において受ける薬学的組成物の代表的な要約を以下に示す。
【表２０】
2020527575.tif 000023
【０５７４】
各期間では、複数の経口１日用量のランソプラゾールを、絶食（期間１および２）または喫食（期間３）条件下で４日目に併用投与される単一経口用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと共に連続９日間投与した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびその代謝物、Ｍ５のためのＰＫサンプリングを、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与後の１２０時間にわたって実施した。
【０５７５】
ウォッシュアウト期間は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの各用量間で少なくとも８日間であった。
【０５７６】
４日目のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与前に、対象の全パネル（各研究パートで最大２４人の対象）を確保するため、スタンバイ（３日目の安全性評価後の脱落の可能性を考慮した各投与群の３人の代替対象）を含む対象は、１〜３日目にある用量のランソプラゾールを受けた。１日目〜９日目のランソプラゾール投与を午前中、４日目の０時間にＦ１またはＦ２のいずれかの投与の約１．５時間前に実施した。
【０５７７】
対象は、ランダム化され、次のシーケンス：ＡＢＤまたはＢＡＣのうちの１つにおける４つの治療のうちの３つを受けた（すなわち、期間１および２は、絶食条件下でのクロスオーバー設計として実施した［治療ＡおよびＢ］）。期間３では、対象は、喫食条件下であるが、期間２において受けたような、同じＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド製剤を受けた［治療ＣまたはＤ］。各対象は、一度に３つの割り当てられた治療の各々を受けた。
【０５７８】
治療ＡおよびＣは、２００ｍｇの強度のＦ１カプセルを使用した。
【０５７９】
治療ＢおよびＤは、２００ｍｇのＦ２カプセルを使用した。
【０５８０】
治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、次のとおりであった。
【０５８１】
治療Ａ：４日目のランソプラゾールの投与の１．５時間後に絶食条件下で投与される８００ｍｇのＦ１（４×２００ｍｇカプセル）と共に、連続９日間（１日目の投与時間の±１時間以内）の３０ｍｇのランソプラゾール（１×３０ｍｇカプセル）を投与した。
【０５８２】
治療Ｂ：４日目のランソプラゾールの投与の１．５時間後に絶食条件下で投与される８００ｍｇのＦ２（４×２００ｍｇカプセル）と共に、連続９日間（１日目の投与時間の±１時間以内）の３０ｍｇのランソプラゾール（１×３０ｍｇカプセル）を投与した。
【０５８３】
治療Ｃ：４日目の高脂肪朝食の開始の３０分後に投与される８００ｍｇのＦ１（４×２００ｍｇカプセル）と共に、連続９日間（１日目の投与時間の±１時間以内）の３０ｍｇのランソプラゾール（１×３０ｍｇカプセル）を投与した。４日目に、高脂肪食の開始の約１時間前にランソプラゾールを投与した。
【０５８４】
治療Ｄ：４日目の高脂肪朝食の開始の３０分後に投与される８００ｍｇのＦ２（４×２００ｍｇカプセル）と共に、９日間（１日目の投与時間の±１時間以内）、一晩絶食後の３０ｍｇのランソプラゾール（１×３０ｍｇカプセル）を投与した。４日目に、高脂肪食の開始の約１時間前にランソプラゾールを投与した。
【０５８５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド投与後に予定されている全ての手順について、時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与（すなわち、４日目の０時間）の時間に対するものであった。
【０５８６】
全ての対象について、血液試料を予定された時点でヘパリンナトリウムを含む採血管に収集した。サンプリング時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与（すなわち、４日目の０時間）の時間に対するものであった。薬物動態測定のための血液サンプリングは、次の時間（時間単位）に予定した（全ての時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与、すなわち、研究の４日目の０時間に対して測定した）：０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、および１２０であった。
【０５８７】
対象血漿試料は、当業者に知られている分析方法を使用して、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの代謝物の存在について分析した。
【０５８８】
少なくとも１つの用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを受け、評価可能なＰＫデータを有する全ての対象は、ＰＫ集団を構成し、全てのＰＫ分析に使用した。以下のＰＫパラメータは、必要に応じて血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドについて計算した：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆであった。
【０５８９】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＰＫパラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して分析し、自然対数変換データを使用して幾何最小二乗平均（ＬＳＭ）比を計算した。９０％信頼区間（ＣＩ）を、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの３つのＰＫパラメータについての幾何平均の比の周りに構築した。
【０５９０】
製剤Ｆ１を全ての相対生物学的利用能分析の参照として使用した。絶食投与を食物効果分析の参照として使用した。以下の評価を行った：（１）絶食条件下での２つの製剤中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの相対的な生物学的利用能を、治療Ｂ対治療Ａを比較することによって評価し、（２）２つのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド製剤Ｆ１およびＦ２の各々に対する食物の効果を、（ａ）Ｆ１について、治療Ｃ対治療Ａ（同じ治療シーケンス内）、および（ｂ）Ｆ２について、治療Ｄ対治療Ｂ（同じ治療シーケンス内）を比較することによって評価した。
【０５９１】
研究の結果を以下の表に示す。Ｔｍａｘを除く全ての値は、平均値（ＣＶ％）として報告する。Ｔｍａｘ値は、中央値および範囲として報告する。例えば、製剤Ｆ１について、絶食状態の２３人の対象についてのＴｍａｘの中央値は、約５時間であり、約２時間〜約８時間の範囲であった。
【表２１】
2020527575.tif 000024
【０５９２】
体重によって固定された投与、または体表面積に基づいて調整された投与を評価するために、追加の分析を実施した。８００ｍｇの固定された用量で、５５〜１０６ｋｇの範囲の体重（中央値７４ｋｇ）および１．５７〜２．２８ｍｇ／ｍ２の範囲のＢＳＡ（中央値１．７９ｍｇ／ｍ２）を有する合計２３人の健康な対象を評価した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総曝露は体重または体表面積と相関せず、固定された投与の実行可能性を示した。
【０５９３】
実施例１３：（本明細書では「Ｆ２Ａ」と呼ばれる）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインを含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表２２】
2020527575.tif 000025
【０５９４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを６０メッシュのふるいを通してふるいにかけ、バッチ混合容器に移した。塩酸ベタインを乳鉢および乳棒ですりつぶし、６０メッシュのふるいに通してふるい分けした後、バッチ混合容器に移した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび塩酸ベタインの混合物を約１分間手動で混合し、その後、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、および必要なイソマルトの量の半分をバッチ容器に加えた。得られた混合物を手動で約１分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびイソマルトを４０メッシュのふるいに通して予備ブレンドし、次いでバッチ混合容器において材料と組み合わせた。最終混合物を手動で約５分間ブレンドした。
【０５９５】
得られた混合物を、サイズ＃００の不透明な白色のゼラチンカプセルシェルに充填した。カプセルの本体およびキャップを分離し、カプセル本体をカプセルデバイスに入れ、デバイスのスペーサーを動かすことにより、カプセル本体の上部が充填デバイスの表面と同一平面になるようにした。粉末ブレンドを充填デバイスの表面上に注ぎ、カプセルの本体を体積的に充填し、全てのカプセル本体が満たされるまで余分な粉末を均一に掻き取った。タンパーを使用して、粉末をシェルに一回しっかりとタンピングした。カプセルの残部を充填するために追加の粉末ブレンドを加え、あらゆる余分な粉末を掻き取った。所望のカプセル充填重量が達成されるまで、各カプセルについてタンピング、充填、および掻き取り手順を繰り返した。充填されたカプセルを１０メッシュのふるいに収集し、軽く撹拌することにより除塵した。
【０５９６】
充填されたカプセル重量範囲の許容限界は、９３％〜１０７％に設定した。空のカプセルシェルの平均重量は１１９．４ｍｇであった。カプセル重量下限は（０．９３×４５０ｍｇ）＋１１９．４ｍｇ＝５３８ｍｇに設定した。カプセル重量上限は（１．０７×４５０ｍｇ）＋１１９．４ｍｇ＝６０１ｍｇに設定した。その後の研究では、重量限界を満たすカプセルのみを使用した。
【０５９７】
実施例１４：Ｆ２Ａの比較薬物動態研究
健康なヒト対象における比較薬物動態研究を実施し、ＰＰＩランソプラゾールありまたはなしでのＦ２Ａの単回投与を比較して、ある場合、ＰＰＩの効果を決定した。
【０５９８】
薬学的組成物Ｆ２Ａを、８００ｍｇ（４つの２００ｍｇのＦ２Ａカプセル）の投与量で、約２４０ｍＬの水と、絶食条件下で健康な個体に経口投与した。対象をＥおよびＦの２つの群にランダム化した。期間１および２を、全ての対象が絶食条件下でＦ２Ａを受けた絶食条件下でクロスオーバー設計として実施したが、期間１では、群Ａにはランソプラゾールを投与し、群Ｂにはランソプラゾールを投与しなかった。期間２では、群Ａにはランソプラゾールを投与せず、群Ｂにはランソプラゾールを投与した。期間３では、対象は、喫食条件下であるが、期間２からの同じ治療を継続した。期間１、２、および３、ならびに群ＡおよびＢにおける対象が各期間において受ける薬学的組成物の代表的な要約を以下に示す。
【０５９９】
対象は、ランダム化され、次のシーケンス：ＥＦＨまたはＦＥＧにおける４つの治療のうちの３つを受けた（すなわち、期間１および２は、絶食条件下でのクロスオーバー設計として実施した［治療ＥおよびＦ］）。期間３では、対象は、喫食条件下であるが、期間２において受けたような、同じＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド製剤を受けた［治療ＧまたはＨ］。各対象は、一度に３つの割り当てられた治療の各々を受けた。
【０６００】
治療Ｅ：４日目の絶食条件下での８００ｍｇのＦ２Ａ（４ｘ２００ｍｇカプセル）である。
【０６０１】
治療Ｆ：４日目のランソプラゾールの投与の１．５時間後に絶食条件下で投与される８００ｍｇのＦ２Ａ（４×２００ｍｇカプセル）と共に、連続８日間（１日目の投与時間の±１時間以内）の３０ｍｇのランソプラゾール（１×３０ｍｇカプセル）である。
【０６０２】
治療Ｇ：４日目の高脂肪朝食の開始の３０分後に投与される８００ｍｇのＦ２Ａ（４×２００ｍｇカプセル）である。
【０６０３】
治療Ｈ：４日目の高脂肪朝食の開始の３０分後に投与される８００ｍｇのＦ２Ａ（４×２００ｍｇカプセル）と共に、連続９日間（１日目の投与時間の±１時間以内）の３０ｍｇのランソプラゾール（１×３０ｍｇカプセル）。４日目に、高脂肪食の開始の約１時間前にランソプラゾールを投与する。
【表２３】
2020527575.tif 000026
【０６０４】
各期間では、２４人の対象のうちの最大１２人がランソプラゾールの用量を受け、これは、絶食（期間１および２）または喫食条件（期間３）下のいずれかで各期間の４日目に併用投与される単一経口用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと共に上記スキームに基づいてＰＰＩの効果を決定するために投与された。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびその代謝物、Ｍ５のための血漿薬物動態サンプリングを、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与後の１２０時間にわたって実施した。
【０６０５】
ウォッシュアウト期間は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの各用量間で少なくとも８日間であった。
【０６０６】
ウォッシュアウト期間は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの各用量間で少なくとも８日間であった。
【０６０７】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド投与後に予定されている全ての手順について、時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与（すなわち、４日目の０時間）の時間に対するものであった。
【０６０８】
全ての対象について、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド投与の前の各期間の４日目に、予防的抗嘔吐手段として、１６ｍｇのオンダンセトロンを水なしで投与する。
【０６０９】
全ての対象について、血液試料を予定された時点でヘパリンナトリウムを含む採血管に収集した。サンプリング時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与（すなわち、４日目の０時間）の時間に対するものであった。薬物動態測定のための血液サンプリングは、次の時間（時間単位）に予定した（全ての時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与、すなわち、研究の４日目の０時間に対して測定した）：０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、および１２０。
【０６１０】
対象血漿試料は、当業者に知られている分析方法を使用して、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの代謝物の存在について分析した。
【０６１１】
少なくとも１つの用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを受け、評価可能なＰＫデータを有する全ての対象は、ＰＫ集団を構成し、全てのＰＫ分析に使用した。以下のＰＫパラメータは、必要に応じて血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドについて計算した：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆ。
【０６１２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＰＫパラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して分析し、自然対数変換データを使用して幾何最小二乗平均（ＬＳＭ）比を計算した。９０％信頼区間（ＣＩ）を、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの３つのＰＫパラメータについての幾何平均の比の周りに構築した。製剤２Ａを全ての相対生物学的利用能分析の参照として使用した。
【０６１３】
研究の結果を以下の表に示す。Ｔｍａｘを除く全ての値は、平均値（ＣＶ％）として報告する。Ｔｍａｘ値は、中央値および範囲として報告する。
【表２４】
2020527575.tif 000027
【０６１４】
絶食条件下の健康な対象への８００ｍｇ（４×２００ｍｇのＦ２Ａカプセル）でのＦ２Ａの単回投与後、Ｆ２Ａは容易に吸収され、投与後０．５時間で検出可能なＦ２Ａが循環し、ランソプラゾールありでは４．５時間で、ランソプラゾールなしでは５時間でＴｍａｘの中央値に達した。平均終末相半減期（ｔ１／２）は約２４時間であり、１日１回の投与レジメンを支持した。図１は、ランソプラゾールの効果を比較するグラフ図を示す。図１に見られるように、かつ上記表に示されるように、絶食条件下ランソプラゾールありでＦ２Ａを使用する場合、明確なＰＰＩ効果が観察され、ＡＵＣ∞はランソプラゾールなしで約６７％高い。
【０６１５】
ランソプラゾールの効果を比較することに加えて、上記の研究を使用して、各治療群の期間２と期間３とを比較することによって、Ｆ２Ａ治療での食物の効果を決定した。群Ａは、期間２では絶食条件下でランソプラゾールを受けず、期間３では喫食条件下でランソプラゾールを受けなかった。以下の表は、ランソプラゾールなしでの食物効果を示す。図２および図３も参照されたい。
【表２５】
2020527575.tif 000028
【０６１６】
データは、Ｆ２Ａがランソプラゾールなしで投与される場合、ＡＵＣ∞が、絶食条件と比較して、喫食条件下で約２５％高いことを示す。加えて、ＡＵＣ∞の個体差は、絶食条件と比較して喫食条件下で最大２．５倍大きかった（図２）。
【０６１７】
ＰＰＩ同時投与の効果をＦ２Ａ製剤についても評価した。Ｆ２Ａの平均定常曝露は、Ｆ２Ａ単独で投与された対象と比較して、ＰＰＩを同時投与された対象において約４０％低かった。以下の表は、絶食条件下の健康な対象におけるＦ２Ａ曝露に対するＰＰＩの同時投与の効果をまとめる。
【表２６】
2020527575.tif 000029
【０６１８】
食物効果をＦ２Ａ製剤についても、ＰＰＩの同時投与ありおよびなしの両方で評価した。ＰＰＩなしでは、１３１％の喫食／絶食幾何平均比で、最小限の食物効果が観察された。ＰＰＩの同時投与では、２１３％のより高い喫食／絶食幾何平均比が観察された。しかしながら、以下の表に要約されるように、Ｆ１製剤（約４Ｘ）の同様の研究と比較して、食物効果の差は有意に低減した。
【表２７】
2020527575.tif 000030
【０６１９】
要約すると、製剤Ｆ２Ａは、製剤Ｆ１と比較して、対象間の変動および食物効果を大幅に低減した。加えて、ＰＰＩと製剤Ｆ２Ａとの同時投与は、Ｆ２Ａ曝露の４０％低減をもたらす。
【０６２０】
データはまた、Ｆ２Ａがランソプラゾールありで投与される場合、ＡＵＣ∞が、絶食条件と比較して、喫食条件下で約８０％大きいことを示す。ＡＵＣ∞の個体差は、図３に示されるように、絶食条件と比較して喫食条件下で最大３倍大きくなり得る。
【０６２１】
研究の完全な結果を以下の表に示す。Ｔｍａｘを除く全ての値は、平均値（ＣＶ％）として報告する。Ｔｍａｘ値は、中央値および範囲として報告する。
【表２８】
2020527575.tif 000031
【０６２２】
図４は、ＰＰＩと共に喫食条件下でのＦ２ＡのＰＫデータをまとめる。
【０６２３】
実施例１５：製剤比較
絶食または喫食条件下ＰＰＩありでの製剤Ｆ１（Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含み、少なくとも１つの酸味料を含まない薬学的組成物）、Ｆ２（Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと共に酸味料としてフマル酸を含む薬学的組成物）、およびＦ２Ａ（Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと共に酸味料としてベタイン塩酸を含む薬学的組成物）の投与についての薬物動態データを以下の表で比較する。
【表２９】
2020527575.tif 000032
【０６２４】
一般に、曝露は喫食条件下でより高く、高脂肪は中脂肪条件よりも良好である。加えて、曝露は、ＰＰＩの投与なしでより高い。Ｆ２およびＦ２Ａの両方は、ＰＰＩの存在下での絶食投与下でのＦ１と比較して対象間変動を有意に改善し、曝露傾向は、Ｆ２ＡについてＦ１よりも高いが、統計的に有意なレベルではない。高脂肪食が使用された場合、３つ全ての製剤は、喫食条件下で同様の対象間変動および絶対曝露を提供する。
【０６２５】
実施例１６：用量比較
薬物動態パラメータを、１００、２００、４００、および８００ｍｇ／ｍ２／日の用量でのＦ１の連続投与後の製剤Ｆ１の食物との投与について評価した。以下の表に示されるように、Ｆ１曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量に比例した用量で増加した。曝露は、各用量レベルで１日目と比較して約２倍高い傾向があった。８００ｍｇ／ｍ２では、Ｆ１の曝露は、４００ｍｇ／ｍ２投与に匹敵し、１４日目に同様の蓄積を示した。２８日目に、おそらく研究変数の組み合わせによって、１４日目と比較してより低い曝露が見られた。
【表３０】
2020527575.tif 000033
【０６２６】
実施例１７：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物を次のように調製する。
【表３１（１）】
2020527575.tif 000034
【表３１（２）】
2020527575.tif 000035
【０６２７】
実施例１８：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物は、ステップ（ａ）で使用されたＴＦＣ  Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｏｒが２，５００ｒｐｍの速度および７５０ｐｓｉの油圧に設定され、ステップ（ａ）で使用されたＦｒｅｗｉｔｔ発振器が０．８０ｍｍスクリーンを備えたことを除いて、以下に挙げる量で成分を利用し、実施例１７に開示される手順と同様の手順に従って調製する。
【表３２】
2020527575.tif 000036
【０６２８】
実施例１９：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物は、ステップ（ａ）で使用されたＴＦＣ  Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｏｒが２，５００ｒｐｍの速度および７５０ｐｓｉの油圧に設定され、ステップ（ａ）で使用されたＦｒｅｗｉｔｔ発振器が０．８０ｍｍスクリーンを備えたことを除いて、以下に挙げる量で成分を利用し、実施例１７に開示される手順と同様の手順に従って調製する。
【表３３】
2020527575.tif 000037
【０６２９】
実施例２０：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物は、ステップ（ａ）で使用されたＴＦＣ  Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｃｔｏｒが２，５００ｒｐｍの速度および７５０ｐｓｉの油圧に設定され、ステップ（ａ）で使用されたＦｒｅｗｉｔｔ発振器が０．８０ｍｍスクリーンを備えたことを除いて、以下に挙げる量で成分を利用し、実施例１７に開示される手順と同様の手順に従って調製する。
【表３４】
2020527575.tif 000038
【０６３０】
実施例２１（以下、薬学的組成物「Ｆ０５」と呼ばれる）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物を次のように調製した。
【表３５】
2020527575.tif 000039
【０６３１】
酒石酸を３０メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。ブレンダーにラクトース、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粒内クロスポビドン、およびふるいにかけた酒石酸を入れ、２５０回転で予備ブレンドした。得られた混合物を３０メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。ブレンダーにふるいにかけた予備混合物を入れ、これを次いで２５０回転でブレンドした。次いで、粒内ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュスクリーンに通してふるいにかけ、ブレンダーに入れ、１２５回転で予備混合物にブレンドした。次いで、得られた予備ブレンドをローラー圧縮し、０．８ｍｍスクリーンに通して粉砕した。次いで、微結晶セルロース、粒外クロスポビドン、およびコロイド状二酸化ケイ素を、２０メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。ブレンダーに、粉砕されたローラーで圧縮された予備ブレンド、ならびにふるいにかけた微結晶セルロース、粒外クロスポビドン、およびコロイド状二酸化ケイ素を入れ、次いで２５０回転でブレンドした。粒外ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュスクリーンに通してふるいにかけ、ブレンダーに入れた。全ての構成成分を１２５回転で最終ブレンドした。
【０６３２】
得られた混合物を、サイズ＃０の不透明な白色のＨＰＭＣカプセルシェルに充填した。Ｈ＆Ｋ  ４００  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを使用して、粉末ブレンドをカプセルに充填し、目標充填重量を達成した。充填されたカプセルを、カプセル除塵機を使用して研磨し、金属検出器に通し、重量選別機に通した。
【０６３３】
充填重量範囲の許容限度は、９５％〜１０５％に設定した。重量選別目標範囲の許容限度は、９５％〜１０５％に設定した。重量限度を満たすカプセルのみを、実施例２４に記載される研究において使用した。
【０６３４】
実施例２２（以下、薬学的組成物「Ｆ０６」と呼ばれる）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物は、以下に挙げる量の成分を利用し、実施例２１に開示される手順と同様の手順に従って調製した。
【表３６】
2020527575.tif 000040
【０６３５】
いくつかの実施形態では、Ｆ０６用のカプセルの組成は、次のとおりである。
【表３７】
2020527575.tif 000041
【０６３６】
あるいは、薬学的組成物Ｆ０６の製造プロセスおよび上記カプセルを使用するその封入を、実施例２６に開示する。
【０６３７】
実施例２３（以下、薬学的組成物「Ｆ０７」と呼ばれる）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物は、以下に挙げる量の成分を利用し、実施例２１に開示される手順と同様の手順に従って調製した。
【表３８】
2020527575.tif 000042
【０６３８】
実施例２４：Ｆ０５、Ｆ０６、およびＦ０７製剤の比較薬物動態研究
６００ｍｇの投与量強度の薬学的組成物Ｆ０５（実施例２０に記載）を、６００ｍｇの投与量強度の薬学的組成物Ｆ０６（実施例２１に記載）と、６００ｍｇの投与量強度の薬学的組成物Ｆ０７（実施例２２に記載）と比較して、健康なヒト対象における比較薬物動態研究を実施し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを、賦形剤と混合し、得られた薬学的組成物を封入する前に粉砕したことを除いて、６００ｍｇの投与量強度のＦ２Ａ（実施例１３に記載）に類似した薬学的組成物と比較した。
【０６３９】
ランダム化スキームに従って、薬学的組成物Ｆ０５、Ｆ０６、Ｆ０７、および粉砕Ｆ２Ａを約２４０ｍＬの水と経口投与した。
【０６４０】
対象を、ＡＢＣＤＥ、ＢＤＡＣＦ、ＣＡＤＢＧ、およびＤＣＢＡＨの４つのシーケンスにランダム化した。期間１、２、３、および４は、全ての対象が４つの異なる製剤（Ｆ０５、Ｆ０６、Ｆ０７、またはＦ２Ａ）のうちの１つの単一経口投与を受けた絶食条件下でのクロスオーバー設計として実施した。期間５では、対象は、ランダム化スケジュールに従って、（以下に「喫食」または「喫食条件」と記載される）高脂肪、高カロリー食の開始の３０分後に投与される、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む１つの製剤のみの単一経口用量を受けた。各期間の１日目に各対象への各それぞれの用量の製剤の投与後、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびそのデスメチル代謝物の量を測定するために、薬物動態試料を投与後１２０時間にわたって採取した。各投与期間の１日目に、１６ｍｇのオンダンセトロンの単一用量を、予防的抗嘔吐剤としてのそれぞれの製剤の投与の約３０〜４５分前に、水なしで投与した。オンダンセトロンの追加用量を、研究者の裁量でそれぞれの投与の投与の約８〜１２時間後に投与した。各対象には、それぞれの製剤の用量間に少なくとも９日間のウォッシュアウト期間があった。
【０６４１】
期間１、２、３、４、および５、ならびに各シーケンスにおける対象が各期間において受ける薬学的組成物の代表的な要約を以下に示す。
【表３９】
2020527575.tif 000043
【０６４２】
治療ＡおよびＨは、３つの２００ｍｇ強度Ｆ０５カプセルを使用した。
【０６４３】
治療ＢおよびＧは、３つの２００ｍｇ強度Ｆ０６カプセルを使用した。
【０６４４】
治療ＣおよびＦは、３つの２００ｍｇ強度Ｆ０７カプセルを使用した。
【０６４５】
治療ＤおよびＥは、３つの２００ｍｇ強度Ｆ２Ａカプセルを使用した。
【０６４６】
治療Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨは、次のとおりであった。
【０６４７】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド投与後に予定されている全ての手順について、時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与（すなわち、１日目の０時間）の時間に対するものであった。
【０６４８】
全ての対象について、血液試料を予定された時点で収集した。サンプリング時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与（すなわち、１日目の０時間）の時間に対するものであった。薬物動態測定のための血液サンプリングは、次の時間（時間単位）に予定した（全ての時点は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド投与、すなわち、研究の４日目の０時間に対して測定した）：０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、および１２０。
【０６４９】
対象血漿試料は、当業者に知られている分析方法を使用して、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのデスメチル代謝物の存在について分析した。
【０６５０】
少なくとも１つの用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを受け、評価可能なＰＫデータを有する全ての対象は、ＰＫ集団を構成し、全てのＰＫ分析に使用した。対象が研究を完了しなかった場合でも、全ての対象からの試料をアッセイした。プロトコルを十分に順守し、評価可能なＰＫプロファイル（例えば、治療への曝露、測定値の入手可能性、および主要なプロトコル違反の不在）を示した全ての対象を、ＰＫパラメータの統計要約に含めた。それぞれの製剤の投与後８時間以内に嘔吐した任意の対象の統計分析に含めること、すなわち、エントレクチニブの平均ｔｍａｘの２倍に等しい期間を分析時に評価した。加えて、不十分なウォッシュアウトの場合、試験される治療のＣｍａｘの５％を超える投与前濃度を有する対象は、評価不可能なＰＫを有するとみなされ、その治療のＰＫ要約統計および生物学的同等性評価から除外した。同じ対象が受けた治療の比較には、平均生物学的同等性比較方法論を使用した。データの交絡を防止するために、両方の比較治療において評価可能なＰＫを有する対象のみを分析に使用した。
【０６５１】
以下のＰＫパラメータは、必要に応じて血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドについて計算した：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ。
【０６５２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＰＫパラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して分析し、自然対数変換データを使用して幾何最小二乗平均（ＬＳＭ）比を計算した。９０％信頼区間（ＣＩ）を、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの３つのＰＫパラメータについての幾何平均の比の周りに構築した。
【０６５３】
製剤Ｆ２Ａを全ての相対生物学的利用能分析の参照として使用した。絶食投与を食物効果分析の参照として使用した。以下の評価を行った：（１）絶食条件下での４つの製剤中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの相対的な生物学的利用能を、治療Ａ対治療Ｄ、治療Ｂ対治療Ｄ、および治療Ｃ対治療Ｄを比較することによって評価し、（２）４つのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド製剤Ｆ０５、Ｆ０６、Ｆ０７、およびＦ２Ａの各々に対する食物の効果を、（ａ）Ｆ０５について、治療Ａ対治療Ｈ（同じ治療シーケンス内）、（ｂ）Ｆ０６について、治療Ｂ対治療Ｇ（同じ治療シーケンス内）、（ｃ）Ｆ０７について、治療Ｃ対治療Ｆ（同じ治療シーケンス内）、および（ｄ）Ｆ２Ａについて、治療Ｄ対治療Ｅ（同じ治療シーケンス内）を比較することによって評価し、（３）喫食条件下での４つの製剤中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの相対的生物学的利用能を、治療Ｆ対治療Ｅ、治療Ｇ対治療Ｅ、および治療Ｈ対治療Ｅを比較することによって評価した。
【０６５４】
研究の結果を以下の表に示す。全ての値は、平均値（ＣＶ％）として報告する。例えば、製剤Ｆ０５について、絶食状態の４８人の対象についてのＴｍａｘの中央値は、約３１．４％のＣＶ％で、約３．５８時間であった。
【表４０】
2020527575.tif 000044
【０６５５】
実施例２５（以下、薬学的組成物「Ｆ０６−１００」と呼ばれる）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび酒石酸を含む薬学的組成物は、以下に挙げる量の成分を利用し、実施例２１に開示される手順と同様の手順に従って調製した。
【表４１】
2020527575.tif 000045
【０６５６】
いくつかの実施形態では、Ｆ０６−１００用のカプセルの組成は、次のとおりである。
【表４２】
2020527575.tif 000046
【０６５７】
あるいは、薬学的組成物Ｆ０６−１００の製造プロセスおよび上記カプセルを使用するその封入を、実施例２６に開示する。
実施例２６  Ｆ０６およびＦ０６−１００を含むカプセルの製造プロセス
【０６５８】
Ｆ０６およびＦ０６−１００を含むカプセルの製造プロセスを、４つの部分：１）粒内ブレンドの製造、２）粒外ブレンドの製造、３）封入、および４）カプセル包装に分けた。最初の２つの部分（粒内ブレンドの製造と粒外ブレンドの製造）は、Ｆ０６およびＦ０６−１００カプセルの乾式造粒ブレンドプロセスを形成する。乾式造粒ブレンドプロセスは、以下に詳述するように次のステップ：予備ブレンド、ローラー圧縮、粉砕、ブレンド、最終ブレンド（潤滑）、および封入で構成した。
１）粒内ブレンドの製造：
１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、無水ラクトース、ヒプロメロース、酒石酸、クロスポビドン（部分１）をトートブレンダーに入れ、約１２５回転でブレンドする。予備ブレンドを３０メッシュスクリーンに通してふるいにかける。
２．ふるいにかけた予備ブレンドをブレンダーに入れ、約２５０回転でブレンドする。予備ブレンドを３０メッシュスクリーンに通してふるいにかける。
３．ふるいにかけた予備ブレンドをブレンダーに入れ、さらに約２５０回転でブレンドする。
４．ステアリン酸マグネシウム（部分１）を２０メッシュスクリーンに通してふるいにかけ、ブレンダーに加え、１２５回転でブレンドする。
５．ブレンドをローラー圧縮して、圧縮された材料を得る。
６．ローラー圧縮された材料を０．８０ｍｍスクリーンに通す。
２）粒外ブレンドの製造：
１．粉砕された材料の収率を使用して、微結晶セルロース、クロスポビドン（部分２）、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム（部分２）の必要量を調整および再計量する。
２．ステアリン酸マグネシウムを分離したまま、微結晶セルロース、クロスポビドン（部分２）、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム（部分２）を２０メッシュスクリーンに通してふるいにかける。
３．ふるいにかけた微結晶セルロース、クロスポビドン（部分２）、コロイド状二酸化ケイ素、および粉砕材料をブレンダーに入れ、約２５０回転でブレンドする。
４．ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをブレンダーに入れ、約１２５回転でブレンドして、最終乾式造粒ブレンドを作成する。
３）封入：
１．エンカプスレーターを使用して、連続監視しながら、それぞれ２００ｍｇおよび１００ｍｇ強度についてサイズ０またはサイズ２のＨＰＭＣカプセルシェルに最終乾式造粒ブレンドを充填する。
４）包装：
１．１００ｍｇ強度（Ｆ０６−１００）：３０個の１００ｍｇカプセルを、１つの０．５ｇ乾燥剤キャニスターを備える４０ｃｃ白色ＨＤＰＥボトルに入れ、３３ｍｍ白色チャイルドレジスタントキャップで封をし、誘導加熱シールした。
２．２００ｍｇ強度（Ｆ０６）：９０個の２００ｍｇカプセルを、１つの２ｇ乾燥剤キャニスターを備える１５０ｃｃ白色ＨＤＰＥボトルに入れ、３８ｍｍ白色チャイルドレジスタントキャップで封をし、誘導加熱シールした。
【０６５９】
項Ａ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物。
【０６６０】
項Ｂ．当該少なくとも１つの酸味料が、有機酸味料である、項Ａの薬学的組成物。
【０６６１】
項Ｃ．当該少なくとも１つの酸味料が、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、および塩酸ベタインから選択される、項Ａの薬学的組成物。
【０６６２】
項Ｄ．当該少なくとも１つの酸味料が、フマル酸である、項Ｃの薬学的組成物。
【０６６３】
項Ｅ．当該フマル酸が、微粒子化形態である、項Ｃの薬学的組成物。
【０６６４】
項Ｆ．当該少なくとも１つの酸味料が、酒石酸である、項Ｃの薬学的組成物。
【０６６５】
項Ｇ．当該少なくとも１つの酸味料が、マレイン酸である、項Ｃの薬学的組成物。
【０６６６】
項Ｈ．当該少なくとも１つの酸味料が、クエン酸である、項Ｃの薬学的組成物。
【０６６７】
項Ｉ．当該少なくとも１つの酸味料が、塩酸ベタインである、項Ｃの薬学的組成物。
【０６６８】
項Ｊ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間のモル比が、約０．５〜約２である、項Ａ〜Ｉのいずれか１つの薬学的組成物。
【０６６９】
項Ｋ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約０．７５〜約１．７５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０６７０】
項Ｌ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約１〜約１．７５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０６７１】
項Ｍ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約１〜約１．５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０６７２】
項Ｎ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約１．２５〜約１．７５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０６７３】
項Ｏ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約１〜約１．５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０６７４】
項Ｐ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約１．５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０６７５】
項Ｑ．当該薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態である、項Ａ〜Ｐのいずれか１つの薬学的組成物。
【０６７６】
項Ｒ．当該薬学的組成物が、錠剤の形態である、項Ｑの薬学的組成物。
【０６７７】
項Ｓ．当該薬学的組成物が、カプセルの形態である、項Ｑの薬学的組成物。
【０６７８】
項Ｔ．当該薬学的組成物が、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ａ〜Ｓのいずれか１つの薬学的組成物。
【０６７９】
項Ｕ．当該薬学的組成物が、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０６８０】
項Ｖ．当該薬学的組成物が、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０６８１】
項Ｗ．当該薬学的組成物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０６８２】
項Ｘ．当該薬学的組成物が、約５０ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０６８３】
項Ｙ．当該薬学的組成物が、約１００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０６８４】
項Ｚ．当該薬学的組成物が、約２００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０６８５】
項ＡＡ．当該フマル酸の粒径が、６０メッシュスクリーンを通過するようなものである、項Ｄの薬学的組成物。
【０６８６】
項ＡＢ．当該薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が当該薬学的組成物において分解する、項Ａの薬学的組成物。
【０６８７】
項ＡＣ．当該薬学的組成物が開放容器において４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約９８％超が当該薬学的組成物中に存在する、項Ａの薬学的組成物。
【０６８８】
項ＡＤ．当該薬学的組成物が開放容器において６０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約２％未満が当該薬学的組成物において分解する、項Ａの薬学的組成物。
【０６８９】
項ＡＥ．当該薬学的組成物が開放容器において６０℃および７５％相対湿度で３ヶ月間保存された後、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの約９８％超が当該薬学的組成物中に存在する、項Ａの薬学的組成物。
【０６９０】
項ＡＦ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、当該薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約３０％が約６０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、薬学的組成物。
【０６９１】
項ＡＧ．当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約２０％が約４５分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、項ＡＦの薬学的組成物。
【０６９２】
項ＡＨ．当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約１５％が約３０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、項ＡＦの薬学的組成物。
【０６９３】
項ＡＩ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、当該薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態であり、当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約５０％が約６０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、薬学的組成物。
【０６９４】
項ＡＪ．当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約４０％が約４５分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、項ＡＩの薬学的組成物。
【０６９５】
項ＡＫ．当該錠剤またはカプセルは、ＵＳＰ装置タイプＩバスケット法において５０ｒｐｍで５００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、４．５のｐＨで、および約３７℃で試験した場合、当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの少なくとも約２０％が約３０分で当該錠剤またはカプセルから放出されている溶解プロファイルを有する、項ＡＩの薬学的組成物。
【０６９６】
項ＡＬ．当該薬学的組成物が、マンニトールまたはイソマルトをさらに含む、項Ａ〜ＡＫのいずれか１つの薬学的組成物。
【０６９７】
項ＡＭ．当該薬学的組成物が、デンプンをさらに含む、項ＡＬの薬学的組成物。
【０６９８】
項ＡＮ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの重量対重量比が、約１：１〜約３：１である、項ＡＭの薬学的組成物。
【０６９９】
項ＡＯ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの当該重量対重量比が、約１．５：１〜約３：１である、項ＡＮの薬学的組成物。
【０７００】
項ＡＰ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの当該重量対重量比が、約１．７５：１〜約３：１である、項ＡＮの薬学的組成物。
【０７０１】
項ＡＱ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの当該重量対重量比が、約１：１〜約２．５：１である、項ＡＮの薬学的組成物。
【０７０２】
項ＡＲ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの当該重量対重量比が、約１：１〜約２：１である、項ＡＮの薬学的組成物。
【０７０３】
項ＡＳ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの当該重量対重量比が、約２：１である、項ＡＮの薬学的組成物。
【０７０４】
項ＡＴ．当該薬学的組成物中の当該マンニトールまたはイソマルト対当該デンプンの当該重量対重量比が、約１．８である、項ＡＮの薬学的組成物。
【０７０５】
項ＡＵ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜６時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７０６】
項ＡＶ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５時間〜１２時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７０７】
項ＡＷ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２０８０ｎＭ〜約２１１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７０８】
項ＡＸ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２０８０ｎＭ〜約２５６０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７０９】
項ＡＹ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０パーセント信頼区間に基づいて、２０８０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７１０】
項ＡＺ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７１１】
項ＢＡ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２８，９００ｎＭ＊時間〜約３０，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７１２】
項ＢＢ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に約８００ｍｇのそのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４０，４００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７１３】
項ＢＣ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で約３０，８００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７１４】
項ＢＤ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量で投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で約４０，４００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７１５】
項ＢＥ．当該薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態である、項ＡＡ〜ＢＤのいずれか１つの薬学的組成物。
【０７１６】
項ＢＦ．当該薬学的組成物が、カプセルの形態である、項ＢＥの薬学的組成物。
【０７１７】
項ＢＧ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後２０８０ｎＭ〜約２１００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７１８】
項ＢＨ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約２５６０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７１９】
項ＢＩ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２８，９００ｎＭ＊時間〜約３０，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７２０】
項ＢＪ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４０，４００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７２１】
項ＢＫ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約６時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７２２】
項ＢＬ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５時間〜約１２時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７２３】
項ＢＭ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２０８０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７２４】
項ＢＮ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７２５】
項ＢＯ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３０，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７２６】
項ＢＰ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、４０，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物であって、当該組成物が、約８００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、薬学的組成物。
【０７２７】
項ＢＱ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを対象に送達するための手段と、を含む、食物効果を示さない薬学的組成物。
【０７２８】
項ＢＲ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む薬学的組成物であって、対象に投与されたときに食物効果を示さない、薬学的組成物。
【０７２９】
項ＢＳ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約０．５〜約１．５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０７３０】
項ＢＴ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約０．５〜約１．２５である、項Ｊの薬学的組成物。
【０７３１】
項ＢＵ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約０．５〜約１である、項Ｊの薬学的組成物。
【０７３２】
項ＢＶ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約１．２である、項Ｊの薬学的組成物。
【０７３３】
項ＢＷ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約０．９である、項Ｊの薬学的組成物。
【０７３４】
項ＢＸ．当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと当該少なくとも１つの酸味料との間の当該モル比が、約０．７である、項Ｊの薬学的組成物。
【０７３５】
項ＢＹ．当該薬学的組成物が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む、項Ｔの薬学的組成物。
【０７３６】
項ＢＺ．当該酒石酸の粒径が、３０メッシュスクリーンを通過するようなものである、項Ｆの薬学的組成物。
【０７３７】
項ＣＡ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２時間〜５時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７３８】
項ＣＢ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２．５時間〜４．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７３９】
項ＣＣ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２．４時間〜４．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４０】
項ＣＤ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２．６時間〜４．８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４１】
項ＣＥ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４時間〜８時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４２】
項ＣＦ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４．６時間〜５．４時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４３】
項ＣＧ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４．５時間〜７．２時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４４】
項ＣＨ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約４．２時間〜６．７時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４５】
項ＣＩ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１２００ｎＭ〜３５００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４６】
項ＣＪ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４７】
項ＣＫ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４８】
項ＣＬ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７４９】
項ＣＭ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１５００ｎＭ〜約３５００ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５０】
項ＣＮ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５１】
項ＣＯ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５２】
項ＣＰ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭである、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５３】
項ＣＱ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５４】
項ＣＲ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５５】
項ＣＳ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５６】
項ＣＴ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５７】
項ＣＵ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５８】
項ＣＶ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７５９】
項ＣＷ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６０】
項ＣＸ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６１】
項ＣＹ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３０，０００ｎＭ＊時間〜約８５，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６２】
項ＣＺ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６３】
項ＤＡ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６４】
項ＤＢ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６５】
項ＤＣ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３５，０００ｎＭ＊時間〜約９０，０００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６６】
項ＤＤ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６７】
項ＤＥ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６８】
項ＤＦ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７６９】
項ＤＧ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で３．６時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７０】
項ＤＨ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で３．５時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７１】
項ＤＩ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で３．７時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７２】
項ＤＪ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７３】
項ＤＫ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５．８時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７４】
項ＤＬ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５．４時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７５】
項ＤＭ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で２１５０ｎＭの約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７６】
項ＤＮ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で２２６０ｎＭの約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７７】
項ＤＯ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で２３００ｎＭの約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７８】
項ＤＰ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で２４４０ｎＭの約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７７９】
項ＤＱ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で２６００ｎＭの約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８０】
項ＤＲ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘが、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で２４００ｎＭの約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８１】
項ＤＳ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５２，９００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８２】
項ＤＴ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５６，１００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８３】
項ＤＵ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５７，２００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８４】
項ＤＶ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５８，８００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８５】
項ＤＷ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で７１，８００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８６】
項ＤＸ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で６４，４００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８７】
項ＤＹ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５３，８００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８８】
項ＤＺ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５７，２００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７８９】
項ＥＡ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、絶食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５８，３００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７９０】
項ＥＢ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で５９，４００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７９１】
項ＥＣ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で７３，３００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７９２】
項ＥＤ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む、薬学的組成物であって、喫食状態の対象に投与される場合、当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）が、当該薬学的組成物の当該対象への当該投与後９０％信頼区間で６５，７００ｎＭ＊時間の約８０％〜約１２５％以内である、当該対象における薬物動態プロファイルを提供する、薬学的組成物。
【０７９３】
項ＥＥ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約２時間〜約５時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７９４】
項ＥＦ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約６時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７９５】
項ＥＧ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約８時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７９６】
項ＥＨ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約４時間〜約７時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７９７】
項ＥＩ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約１５００ｎＭ〜約２８００ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７９８】
項ＥＪ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約１４９０ｎＭ〜約３０３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０７９９】
項ＥＫ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約１６７０ｎＭ〜約２９３０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８００】
項ＥＬ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約１８１０ｎＭ〜約３０７０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０１】
項ＥＭ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約２２１０ｎＭ〜約２９９０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０２】
項ＥＮ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約１９９０ｎＭ〜約２８１０ｎＭの当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０３】
項ＥＯ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３４，１００ｎＭ＊時間〜約７１，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０４】
項ＥＰ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３２，５００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０５】
項ＥＱ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３７，１００ｎＭ＊時間〜約７７，３００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０６】
項ＥＲ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３８，９００ｎＭ＊時間〜約７８，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０７】
項ＥＳ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５８，９００ｎＭ＊時間〜約８４，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０８】
項ＥＴ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５１，３００ｎＭ＊時間〜約７７，５００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８０９】
項ＥＵ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３４，７００ｎＭ＊時間〜約７２，９００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１０】
項ＥＶ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３３，２００ｎＭ＊時間〜約８１，２００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１１】
項ＥＷ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後約３７，８００ｎＭ＊時間〜約７８，８００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１２】
項ＥＸ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約３９，１００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１３】
項ＥＹ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５９，４００ｎＭ＊時間〜約８７，２００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１４】
項ＥＺ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後約５１，７００ｎＭ＊時間〜約７９，７００ｎＭ＊時間の当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１５】
項ＦＡ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．６時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１６】
項ＦＢ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．５時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１７】
項ＦＣ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、３．７時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１８】
項ＦＤ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８１９】
項ＦＥ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５．８時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２０】
項ＦＦ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５．４時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２１】
項ＦＧ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２１５０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２２】
項ＦＨ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２２６０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２３】
項ＦＩ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２３００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２４】
項ＦＪ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２４４０ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２５】
項ＦＫ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２６００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２６】
項ＦＬ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、２４００ｎＭの８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘを送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２７】
項ＦＭ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５２，９００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２８】
項ＦＮ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５６，１００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８２９】
項ＦＯ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５７，２００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３０】
項ＦＰ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５８，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３１】
項ＦＱ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、７１，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３２】
項ＦＲ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、６４，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜１２０）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３３】
項ＦＳ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５３，８００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３４】
項ＦＴ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５７，２００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３５】
項ＦＵ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の絶食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５８，３００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３６】
項ＦＶ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、５９，４００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３７】
項ＦＷ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、７３，３００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３８】
項ＦＸ．
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと、
薬学的組成物の喫食状態の対象への投与後、９０パーセント信頼区間に基づいて、６５，７００ｎＭ＊時間の８０％〜１２５％である当該対象の血漿中の当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（無限大）を送達するための手段と、を含む、薬学的組成物。
【０８３９】
項ＦＹ．当該少なくとも１つの酸味料が、酒石酸である、項ＣＡ〜ＥＤのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８４０】
項ＦＺ．当該組成物が、約６００ｍｇの当該Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの総用量を含む、項ＣＡ〜ＦＹのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８４１】
項ＧＡ．当該薬学的組成物が、錠剤またはカプセルの形態である、項ＣＡ〜ＦＺのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８４２】
項ＧＢ．当該薬学的組成物が、カプセルの形態である、項ＣＡ〜ＧＡのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８４３】
項ＧＣ．ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、もしくはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、項Ａ〜ＧＢのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８４４】
項ＧＤ．約２０重量／重量％〜約６０重量／重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、約５重量／重量％〜約２０重量／重量％の酒石酸、約１５重量／重量％〜約３５重量／重量％のラクトース、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％のヒプロメロース、約１重量／重量％〜約５重量／重量％の微結晶セルロース、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％のクロスポビドン、約０．０５重量／重量％〜約５重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．１重量／重量％〜約５重量／重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、項ＧＣの薬学的組成物。
【０８４５】
項ＧＥ．約４０重量／重量％〜約５０重量／重量％のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、約１０重量／重量％〜約１５重量／重量％の酒石酸、約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％のラクトース、約３重量／重量％〜約５重量／重量％のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、約２重量／重量％〜約４重量／重量％の微結晶セルロース、約４重量／重量％〜約７重量／重量％のクロスポビドン、約０．１重量／重量％〜約１重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５重量／重量％〜約２重量／重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、項ＧＣの薬学的組成物。
【０８４６】
項ＧＦ．ラクトースが、無水ラクトースである、項ＧＣ〜ＧＥのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８４７】
項ＧＧ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料が、組成物中に混合物として存在する、項Ａ〜ＧＦの薬学的組成物。言い換えれば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、組成物中に少なくとも１つの酸味料の塩形態として存在しない。
【０８４８】
項ＧＨ．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、酒石酸、無水ラクトース、ヒプロメロース、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物であって、
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、無水ラクトース、ヒプロメロース、クロスポビドンの第１の部分、および酒石酸を一緒に添加し、ブレンドして、第１の混合物を形成することと、
第１の混合物をふるい分けて、ふるい分けされた第１の混合物を形成することと、
ふるい分けされた第１の混合物をブレンドして、第２の混合物を形成することと、
第２の混合物をふるい分けて、ふるい分けされた第２の混合物を形成することと、
ふるい分けされた第２の混合物をブレンドして、第３の混合物を形成することと、
ステアリン酸マグネシウムの第１の部分を第３の混合物に添加し、ブレンドして、第４の混合物を形成することと、
第４の混合物を圧縮および粉砕して、第５の混合物を形成することと、
微結晶セルロース、クロスポビドンの第２の部分、およびコロイド状二酸化ケイ素を第５の混合物に添加し、ブレンドして、第６の混合物を形成することと、
ステアリン酸マグネシウムの第２の部分を第６の混合物に添加し、ブレンドして、薬学的組成物を形成することと、を含む、方法で調製される、組成物。
【０８４９】
項ＧＩ．がんを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５０】
項ＧＪ．ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５１】
項ＧＫ．ＡＬＫ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５２】
項ＧＬ．ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５３】
項ＧＭ．ＲＯＳ１陽性がんを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５４】
項ＧＮ．ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５５】
項ＧＯ．ＴｒｋＡ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５６】
項ＧＰ．ＴｒｋＢ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５７】
項ＧＱ．ＴｒｋＣ陽性がんを有する対象を治療する方法であって、対象に項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０８５８】
項ＧＲ．がんを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８５９】
項ＧＳ．ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６０】
項ＧＴ．ＡＬＫ陽性がんを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６１】
項ＧＵ．ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６２】
項ＧＶ．ＲＯＳ１陽性がんを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６３】
項ＧＷ．ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６４】
項ＧＸ．ＴｒｋＡ陽性がんを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６５】
項ＧＹ．ＴｒｋＢ陽性がんを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６６】
項ＧＺ．ＴｒｋＣ陽性がんを有する対象を治療する方法における使用のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物。
【０８６７】
項ＨＡ．がんの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８６８】
項ＨＢ．ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８６９】
項ＨＣ．ＡＬＫ陽性がんの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７０】
項ＨＤ．ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７１】
項ＨＥ．ＲＯＳ１陽性がんの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７２】
項ＨＦ．ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ陽性がん、またはそれらの組み合わせの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７３】
項ＨＧ．ＴｒｋＡ陽性がんの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７４】
項ＨＨ．ＴｒｋＢ陽性がんの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７５】
項ＨＩ．ＴｒｋＣ陽性がんの治療のための医薬品の調製のための、項Ａ〜ＧＨのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
【０８７６】
当業者によって理解されるように、記載された説明を提供することに関してなどのあらゆる全ての目的のために、本明細書で提供される全ての範囲はまた、あらゆる全ての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。列挙されたいずれの範囲も、十分に記述されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者には理解されるように、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語は、列挙された数字を含み、上述したように、その後、部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各対象部材を含む。したがって、例えば、１〜３個のものを有する群は、１個、２個または３個のものを有する群を指す。同様に、１〜５個のものを有する群は、１、２、３、４、または５個のものなどを有する群を指す。
【０８７７】
見出し、例えば、（ａ）、（ｂ）、（ｉ）などは、単に、明細書および特許請求の範囲を容易に読むために提示されている。明細書または特許請求の範囲における見出しの使用は、ステップまたは要素がアルファベット順もしくは数字順またはそれらが提示される順番で実行されることを必要としない。
【０８７８】
上記の説明は、本開示のいくつかの方法および材料を開示している。本明細書に開示される実施形態は、方法および材料の修正、ならびに製造方法および装置の変更の影響を受けやすい。そのような修正は、本開示の考察または本明細書で提供される実施形態の実施から当業者に明らかになるであろう。結果として、本明細書で開示される実施形態は、本明細書で提供される特定の実施形態に限定されるものではなく、本開示の真の範囲および趣旨内に含まれる全ての修正および代替を網羅するものである。
【０８７９】
公開および未公開出願、特許、ならびに参考文献を含むがこれらに限定されない、本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、本明細書の一部となる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する程度まで、本明細書は、あらゆるそのような矛盾する資料に代替し、および／または優先することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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