(57)【要約】本開示は、とりわけ、活性薬剤を含む局所用医薬組成物と、当該局所用医薬組成物を用いて涙液産生を増加させるための方法と、当該局所用医薬組成物を用いてドライアイ障害を処置するための方法とを提供する。
2020531511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
涙液産生の増加を必要とする患者を処置する方法であって、
前記患者の目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも約５マイクログラムを局所投与することを含む、前記方法：
次式を有する化合物Ａ：
【化１】
2020531511.tif 000102
及び
次式を有する化合物Ｃ：
【化２】
2020531511.tif 000103
【請求項２】
前記患者がドライアイ疾患を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の前記目に対し、化合物Ａの少なくとも約５マイクログラムを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の前記目に対し、化合物Ｃの少なくとも約５マイクログラムを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記局所投与することが、投与から約１時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの前記少なくとも１つの活性薬剤の濃度をもたらすのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
涙液産生の増加を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、次式を有する化合物Ａの少なくとも約５マイクログラムを局所投与することを含む、前記方法。
【化３】
2020531511.tif 000104
【請求項７】
前記患者がドライアイ疾患を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記局所投与することが、投与から約１時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの化合物Ａの濃度をもたらすのに有効である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ドライアイ疾患を有する患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、前記疾患を処置するのに有効な少なくとも１つの活性薬剤のある量を１日１回または２回局所投与することを含み、前記活性薬剤が下記からなる群より選択される、前記方法：
次式を有する化合物Ａ：
【化４】
2020531511.tif 000105
及び
次式を有する化合物Ｃ：
【化５】
2020531511.tif 000106
【請求項１０】
前記局所投与することが、投与から約１時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの前記少なくとも１つの活性薬剤の濃度をもたらすのに有効である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の前記目に対し、化合物Ａの少なくとも約５マイクログラムを１日１回または２回投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者の前記目に対し、化合物Ｃの少なくとも約５マイクログラムを１日１回または２回投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記局所投与することが前記患者の前記目における涙液産生を増加させるのに有効である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ドライアイ疾患を有する患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、次式を有する化合物Ａの少なくとも約５マイクログラムを局所投与することを含む、前記方法。
【化６】
2020531511.tif 000107
【請求項１５】
局所投与することが、１日１回または２回局所投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記局所投与することが、投与から約１時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの化合物Ａの濃度をもたらすのに有効である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記局所投与することが前記患者の前記目における涙液産生を増加させるのに有効である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月２４日に出願された米国仮出願第６２／５４９，８７２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発下で行われた発明に対する権利に関する記載
本発明は、国立衛生研究所の認可を受け、助成金番号ＥＹ１３５７４、ＤＫ７２５１７、ＥＢ００４１５、ＤＫ３５１２４、及びＤＫ１０１３７３、ならびにＵＣＳＦ−ＣＴＳＩ助成金ＵＬ１  ＴＲ０００００４の下、政府支援によって行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ドライアイ障害は、特定的には高齢者集団において、顕著な健康管理の負担となっている。現状の処置選択肢としては、人工涙、涙点プラグ、ならびに局所用抗炎症薬のシクロスポリン及びリフィテグラストが挙げられる。参考文献１〜３。眼球表面を潤す涙液体積を増加させることで、下流の炎症応答及び結果としての症状を駆動する涙液の高浸透圧が低減されるものと予測されることから、ドライアイにおける分泌促進療法の開発には説得力のある論理的根拠が存在する。本明細書では、とりわけ、当技術分野におけるこれら及び他の問題への解決法が記載される。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤約５マイクログラム以上を含む医薬組成物を局所投与することにより増加させる方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【０００５】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤約５マイクログラム以上を含む医薬組成物を局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【０００６】
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤約２ナノモル以上を含む医薬組成物を局所投与することにより増加させる方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【０００７】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤約２ナノモル以上を含む医薬組成物を局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【０００８】
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより増加させる方法であって、治療有効量が、投与から約１時間〜約１２時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上の量で活性薬剤の濃度をもたらし、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【０００９】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより処置する方法であって、治療有効量が、（ｉ）投与から約３０分〜約３時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上の量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約１２時間後に目の涙液中で約１０ｎＭ以上の量で、活性薬剤の濃度をもたらし、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【００１０】
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することにより増加させる方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【００１１】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、方法を提供する。
【００１２】
本開示は、活性薬剤約５マイクログラム以上と医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、局所用医薬組成物を提供する。
【００１３】
本開示は、活性薬剤と医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、組成物が、０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約２５ナノモルの濃度の活性薬剤を含み、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、局所用医薬組成物を提供する。
【００１４】
本開示は、局所用医薬組成物の液滴を患者の目に送達するための点眼器であって、本明細書に記載の局所用組成物のいずれかを含む、点眼器を提供する。
【００１５】
本開示は、本明細書に記載の点眼器を含むキットを提供する。
【００１６】
本開示は、点眼器と、本明細書に記載の局所用医薬組成物のいずれかを含む容器と、使用説明書とを含むキットを提供する。
【００１７】
本開示は、眼球表面膜輸送の修飾薬または細胞内シグナリングの修飾薬を用いた処置のための患者を、（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること、（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の開回路経上皮電位差の変化を対照と比較すること、及び（ｉｉｉ）開回路経上皮電位差の変化が対照のものよりも小さい場合に、患者が眼球表面膜輸送の修飾薬または細胞内シグナリングの修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること、により同定する方法を提供する、
【００１８】
本開示のこれら及び他の実施形態は、本明細書でより詳細に説明される。
【００１９】
図面に関連し、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７は本開示では化合物Ａとも呼ばれる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】眼球表面電位差（ＰＤ）記録方法の概略図（Ａ）及び写真（Ｂ）を示している。測定電極につなげた灌流カテーテルは内眼角付近の眼球表面に対し垂直に向けた。眼瞼は角膜及び結膜の曝露に対する天然のリザーバーを創出し、バキューム吸引は安定した灌流液体積を維持した。
【図２】ウサギ眼球表面におけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７によるＣＦＴＲ活性化の電気生理学的分析を示している。Ａは、経時的な溶液交換に応答した際の代表的な眼球表面ＰＤの記録である。Ｂは、指示操作に応答した際のＰＤ変化（ΔＰＤ）の概要である（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、目の個数ｎ＝１６）。Ｃは、化合物添加に応答した際の単離直後のウサギの円蓋部及び眼瞼結膜における短絡回路電流（Ｉｓｃ）の代表的な測定値である。Ｄは、化合物添加に応答した際のＩｓｃの変化（ΔＩｓｃ）の概要である（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３）。
【図３】ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７が、シルマー試験による測定においてウサギ眼球表面で涙液を増加させることを示している。Ａは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７  ３ｎｍｏｌまたは製剤（０．３％  ＣＭＣを含有）対照の単回用量を局所適用する直前及び局所適用してから指示時間後に測定した涙体積（単位ｍｍ、シルマー試験による）を示している（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、条件ごとに目８個）。Ｂは、Ａと同様に行われた試験における用量依存性を示しており、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７  ０．７５、１．５、及び６．０ｎｍｏｌを比較している（条件ごとに目４個）。Ｃは、Ａと同様に行われた試験における０．３％  ＣＭＣの代わりに０．６６５％  ＣＭＣを含有する製剤の粘性の効果を示している（条件ごとに目４個）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７対ビヒクル処置を比較。
【図４】単回３ｎｍｏｌ用量の点眼後のウサギ涙液のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７濃度を示している。Ａは、化合物Ａの指定濃度を含有する水性溶液の標準的なＬＣ／ＭＳ曲線である。Ｂは、回収されたＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７（単位ピコモル、黒丸、左の縦軸）と、涙液中の推測濃度（単位ｎＭ、白丸、右の縦軸）とを示している。各点は、各時点で２個の目に行った測定値の平均である。
【図５】慢性ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７投与モデルにおける眼球毒性試験を示している。ウサギを１日２回２８日間、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７  ３ｎｍｏｌ（またはビヒクル対照）で処置した。ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７の投与前及び投与開始後１週ごとのＳＴＴ（Ａ）、ＩＯＰ（Ｂ）、及び中心角膜厚（Ｃ）をグラフ化している（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、目の個数８）。＊＊Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７対ビヒクル処置を比較。
【図６−１】Ａは投与前と第２８日とに撮影した代表的な写真を示している。Ｂはリサミングリーン染色スコアを示している（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、目の個数８）。
【図６−２】Ｃは第２８日における角膜及び結膜のＨ＆Ｅ染色を示している。群当たり目２個に行った切片の代表例。Ｓ：ストローマ、ＣＤ：角膜内皮。スケールバー：１００μｍ（角膜）、２５μｍ（結膜）。
【図７】慢性ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７投与後の組織レベルを示している（３ｎｍｏｌを１日２回２８日間）。Ａは、指示組織のＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７について示された代表的なＬＣ／ＭＳ溶離曲線である。Ｂは、眼球組織及び眼球外組織におけるＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７レベルを示している（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ウサギ８匹）。ＬＣ／ＭＳ検出限界は縦の破線で示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「活性薬剤（１つまたは複数）」とは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を指す。諸実施形態において、「活性薬剤」は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、「活性薬剤」は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
活性薬剤の重量を参照する場合の「マイクログラム」または「μｇ」という用語は、活性薬剤が遊離塩基形態で存在するか医薬的に許容される塩の形態で存在するかにかかわらず、遊離塩基形態の活性薬剤のマイクログラムを指す。例えば、５マイクログラムの化合物Ａの医薬的に許容される塩は、５マイクログラムの化合物Ａの遊離塩基形態が存在することを意味する。
【００２３】
活性薬剤の測定単位について言及する際の「ナノモル」または「ｎＭ」という用語は、活性薬剤が遊離塩基の形態で存在するか医薬的に許容される塩の形態で存在するかにかかわらず、遊離塩基の形態における活性薬剤のナノモルを指す。例えば、５ナノモルの化合物Ａの医薬的に許容される塩は、化合物Ａの遊離塩基の形態５ナノモルが存在することを意味する。
【００２４】
「涙液」または「涙（１つまたは複数）」とは、目の表面と眼瞼との間にある涙腺により分泌される水様の液を指し、目を湿らせ、潤滑にし、保護する働きをする。
【００２５】
「涙液産生を増加させる」とは、対照との対比で患者における涙液産生を増加させることを指す。対照は、処置前の同じ患者である場合、処置を受けていない患者の統計的集団である場合、または処置を受けていない別の患者である場合がある。諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、本明細書に記載の活性薬剤を用いて、処置前の患者の涙液産生と比較したときに（または、別の対照と比較したときに）患者の涙液産生を２倍にすることを指す。諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、本明細書に記載の活性薬剤を用いて、処置前の患者の涙液産生と比較したときに（または、別の対照と比較したときに）涙液産生を３倍または４倍にすることを指す。諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、患者の涙液産生を、対照との対比で患者の涙液産生における正常範囲内まで増加させること、または当技術分野で知られている適用可能な基準まで増加させることを指す。涙液産生を測定する方法は当技術分野で知られており、例えば、シルマー涙試験Ｉ（麻酔なし）及びＩＩ（麻酔あり、局所用０．５％プロパラカインの点眼後に測定）が挙げられる。患者がヒトである場合、シルマー涙試験Ｉの正常な結果は、一般的には、約５分後の濾紙上で１０ｍｍよりも多く湿ることである。したがって、諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、シルマー涙試験Ｉから約５分後の濾紙上で少なくとも１０ｍｍよりも湿るまで涙液産生を増加させることを指す。諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、シルマー涙試験Ｉから約５分後の濾紙上で約１０ｍｍ〜約１５ｍｍ湿るまで涙液産生を増加させることを指す。患者がヒトである場合、シルマー涙試験ＩＩの正常な結果は、一般的には、約５分後の濾紙上で５ｍｍよりも多く湿ることである。したがって、諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、シルマー涙試験ＩＩから約５分後の濾紙上で５ｍｍよりも湿るまで涙液産生を増加させることを指す。諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、シルマー涙試験ＩＩから約５分後の濾紙上で約５ｍｍ〜約１０ｍｍ湿るまで涙液産生を増加させることを指す。諸実施形態において、涙液産生を増加させるとは、本明細書に記載の活性薬剤及び組成物を投与する前の結果との対比でシルマー涙試験の結果を増加させることを指す。
【００２６】
「ドライアイ疾患」とは、患者が片目または両目における乾燥を経験する疾患である。ドライアイ疾患は、不十分な質または量の涙液産生を特徴とする。ドライアイ疾患の例示的な症状としては、刺激作用、灼熱感、穿刺感、眼脂、異物感、涙目、かすみ目、または２つ以上の症状の組合せが挙げられる。ドライアイ疾患は、代替的に、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎、機能不全性涙症候群、または涙角結膜炎と呼ばれることもある。ドライアイ疾患は、薬剤、高齢、酒さ、眼瞼炎、自己免疫障害（例えば、シェーグレン症候群）、糖尿病、甲状腺障害、ビタミンＡ欠乏症、環境状態（例えば、乾燥したもしくは風の強い環境）、季節性アレルギー、日光曝露、またはレーザー目手術により引き起こされ得る。諸実施形態において、ドライアイ疾患は、シルマー涙試験、及び／またはリサミングリーン、ローズベンガル、及び／またはフルオレセイン色素の眼球表面染色パターンによって診断することができる。
【００２７】
「患者」及び「〜を必要とする患者」とは、本明細書に記載の活性薬剤の投与により処置され得る疾患を患っているか、または当該疾患に陥りやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、その他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者はイヌである。諸実施形態において、患者はネコである。
【００２８】
「処置する」または「処置」という用語は、任意の客観的または主観的パラメーター（例えば、軽減；軽快；症状の漸減、または損傷、病態、もしくは状態に対する患者の認容性を良好にすること；退化または低下の速度の緩徐化；あるいは患者の身体的健康状態を改善すること）を含めた、損傷、疾患、病態、または状態の処置または回復における任意の成功の徴候を指す。症状の処置は、身体検査の結果を含めた客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。「処置する」という用語は、損傷、病態、状態、または疾患の防止を含む。ドライアイ疾患の症状の処置に関しての「処置する」とは、（ｉ）１つ以上の症状の重症度を低減すること、（ｉｉ）１つ以上の症状を消失させること、（ｉｉｉ）１つ以上の症状の期間を低減すること、（ｉｖ）１つ以上の症状の再発もしくは発症を防止すること、または（ｖ）これらのうちの２つ以上の組合せを指す。
【００２９】
「治療有効量」とは、記述された目的を遂行する（例えば、投与対象における効果（すなわち、涙液産生の増加）を達成する、ドライアイ疾患を処置する、または患者におけるドライアイ疾患の１つ以上の症状を低減する）のに十分な活性薬剤の量である。「治療有効量」とは、疾患の症状（１つまたは複数）の処置、防止、または低減に寄与するのに十分な活性薬剤の量である。正確な量は、処置の目的に依存しており、公知の技法を用いて当業者により確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。諸実施形態において、「治療有効量」は本明細書に記載された量である。
【００３０】
薬用量は、患者の要件及び用いられている活性薬剤に応じて変動し得る。患者に投与する用量は、患者に有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。また、用量のサイズも任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定的な状況における適切な薬用量の決定は当業者の技量の範囲内である。概して、処置は、任意選択で、活性薬剤の最適用量未満の少量の薬用量から開始してもよい。その後、薬用量を少量ずつ、諸状況下での最適な効果に到達するまで増加させる。薬用量及び間隔は、処置されている特定的な臨床徴候に有効なレベルの投与活性薬剤をもたらすように個別に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に対応した治療レジメンがもたらされることになる。涙液産生の増加及びドライアイ疾患の処置のために適切な薬用量は、本明細書中で詳細に記載されている。
【００３１】
患者に投与する活性薬剤の薬用量及び頻度（１回／１日、２回／１日）は、様々な因子、例えば、患者が別の疾患を患っているかどうか、及びその投与経路；患者のサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；処置されている疾患の症状の性質及び程度、併用処置の種類、処置されている疾患由来の合併症、または他の健康関連の問題などの因子に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤も、本明細書に記載の方法及び活性薬剤と共に使用することができる。確立された薬用量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、十分に当業者の技量の範囲内である。本明細書で詳細に論じられるように、活性薬剤及び組成物は１日１回または２回投与することができる。諸実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、１日１回、約２週間投与することができる。諸実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、１日１回、約１ヵ月投与することができる。諸実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、１日２回、約２週間投与することができる。諸実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、１日２回、約１ヵ月投与することができる。
【００３２】
１「週間」（ａ  “ｗｅｅｋ”）は約１３日〜約１５日である。諸実施形態において、１週間は１４日である。
【００３３】
１「ヵ月」は２８日、２９日、３０日、または３１日である。諸実施形態において、１ヵ月は２８日である。諸実施形態において、１ヵ月は３０日である。諸実施形態において、１ヵ月は３１日である。
【００３４】
本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、ドライアイ疾患の処置または涙液産生の増加に有用であることが知られている１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、単独では有効でない可能性があるが活性薬剤の効果に寄与し得る補助薬剤と共に使用することができる。したがって、本明細書に記載の活性薬剤は、患者におけるドライアイ障害の処置または涙液産生の増加に有用な１つ以上の他の薬物と共に同時投与することができる。ドライアイ障害の処置または涙液産生の増加に使用される例示的な薬物としては、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質などが挙げられる。例示的な上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドである。例示的なリンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストである。例示的な抗炎症剤はシクロスポリンである。例示的なコリン作動性アゴニストはピロカルピン及びセビメリンである。例示的なステロイドはコルチコステロイドである。
【００３５】
「同時投与する」とは、本明細書に記載の活性薬剤または組成物が、１つ以上の追加的療法の投与と同時、その前（例えば、数分もしくは数時間前）、またはその後（例えば、数分もしくは数時間後）に投与されることを意味する。本明細書に記載の化合物は、患者に単独で投与することも同時投与することもできる。同時投与は、個別または組合せによる活性薬剤の同時または順次の投与を含むように意図されている。したがって調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる。
【００３６】
同時投与は、１つの活性薬剤を、第２の医薬化合物（例えば、抗ドライアイ薬剤）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。また本明細書では、同時投与が、ある活性薬剤を別の医薬化合物の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む、実施形態も企図されている。同時投与とは、活性薬剤及び他の医薬化合物を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で経時的に、投与することを含む。同時投与は、同時製剤により、すなわち、活性薬剤と他の医薬化合物との両方を含む単一の医薬組成物を調製することにより、遂行することができる。他の実施形態では、活性薬剤及び他の医薬化合物が別々に製剤化され得る。
【００３７】
「対照」または「対照実験」はそれが有する通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略以外では並列実験のように扱われる実験を指す。一部の場合において、対照は、実験的効果を評価する上での比較基準として使用される。
【００３８】
「修飾薬」という用語は、標的分子のレベル、または標的分子の機能、または分子の標的の物理的状態を上昇または低下させる組成物を指す。
【００３９】
「修飾する」という用語はそれが有する通常の意味に従って使用され、１つ以上の性質を変化または変動させる作用を指す。「修飾」とは、１つ以上の性質を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質の修飾薬は、標的分子の性質もしくは機能、または標的分子の量を増加または減少させることにより変化させる。ある疾患の修飾薬は、標的疾患の症状、原因、または特徴を減少させる。
【００４０】
「医薬的に許容される賦形剤」及び「医薬的に許容される担体」とは、ある活性薬剤の患者への投与及び患者による吸収を補助する物質を指し、本明細書に記載の組成物にこれらを含めることができる。例示的な医薬的に許容される賦形剤としては、安定化剤、共溶媒などが挙げられる。医薬的に許容される賦形剤におけるその他の非限定的例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、塩溶液（例えば、リンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。このような調製物は、滅菌し、所望の場合、他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色料、及び／または芳香物質などと混合することができる。
【００４１】
「安定化剤」とは、本明細書に記載の活性薬剤の性質を維持する、及び／または本明細書に記載の活性薬剤の物理的もしくは化学的分解を遅延もしくは防止する、医薬的に許容される賦形剤を指す。例示的な安定化剤としては、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース（ｈｙｄｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、デキストランなどが挙げられる。
【００４２】
「共溶媒」とは、活性薬剤の可溶性を増加、維持、または延長することができる医薬的に許容される賦形剤を指す。例示的な共溶媒としては、ソルビトール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリソルベートなどが挙げられる。
【００４３】
「投与する」とは、本明細書に記載の活性薬剤及び組成物を患者の一方または両方の目に局所投与することを意味する。諸実施形態において、局所投与は目の結膜に対する局所投与である。諸実施形態において、局所投与は目の結膜嚢に対する局所投与である。諸実施形態において、局所投与は目の結膜及び目の結膜嚢に対する局所投与である。本明細書に記載の活性薬剤及び組成物は、液体製剤として局所送達することができる。諸実施形態において、局所用液体製剤は溶液である。諸実施形態において、局所用液体製剤は水性溶液である。諸実施形態において、局所用液体製剤は懸濁液である。諸実施形態において、局所用液体製剤は乳濁液である。
【００４４】
「溶液」とは、化学及び生物学の分野で使用される明白かつ通常的な意味を有し、活性薬剤が好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒）中に溶解している製剤を指す。
【００４５】
「懸濁液」とは、化学及び生物学の分野で使用される明白かつ通常的な意味を有し、不溶性の活性薬剤が好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒）中で分散している製剤を指す。
【００４６】
「乳濁液」とは、化学及び生物学の分野で使用される明白かつ通常的な意味を有し、２つ以上の不混和性液体であって、一方の液体が他方の液体全体にわたり均一に分散している、２つ以上の不混和性液体を指す。活性薬剤は、一方または両方の不混和性液体中に存在することができる。
【００４７】
「微粒子化されている」とは、約２５ミクロン以下の粒子サイズ分布Ｄ９０を有する活性薬剤、または約１ミクロン〜約２５ミクロンの範囲の粒子サイズ範囲を指す。諸実施形態において、活性薬剤の微粒子化された粒子は、約２０ミクロン以下、約１５ミクロン以下、または約１０ミクロン以下の粒子サイズ分布Ｄ９０を有する。諸実施形態において、活性薬剤の微粒子化された粒子は、約１ミクロン〜約２０ミクロン、または約２ミクロン〜約１５ミクロン、または約２ミクロン〜約１０ミクロンの粒子サイズ範囲を有する。医薬化合物を微粒子化する方法は、医薬化学の分野において従来的であり周知されている。
【００４８】
治療方法
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することにより増加させる方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。諸実施形態において、組成物は約１４日間投与される。諸実施形態において、組成物は約１ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
【００４９】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、本開示は、ドライアイ疾患の症状の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患の症状を、患者の目に対し、ドライアイ疾患の症状を処置するための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。諸実施形態において、組成物は約１４日間投与される。諸実施形態において、組成物は約１ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
【００５０】
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより増加させる方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。諸実施形態において、組成物は約１４日間投与される。諸実施形態において、組成物は約１ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
【００５１】
本明細書に記載の涙液産生を増加させる方法の諸実施形態において、医薬組成物は活性薬剤の治療有効量を含み、このとき、活性薬剤の治療有効量は約１マイクログラム以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１マイクログラム〜約１００マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約１００マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約７５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約５０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約３５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約２０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約１５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約８マイクログラム〜約１２マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００５２】
本明細書に記載の涙液産生を増加させる方法の諸実施形態において、医薬組成物は活性薬剤の治療有効量を含み、このとき、治療有効量は約２ナノモル以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約１００ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約７５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約５０ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約２５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約１５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約１０ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約３ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００５３】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、本開示は、ドライアイ疾患の症状の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患の症状を、患者の目に対し、ドライアイ疾患の症状を処置するための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより処置する方法であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。諸実施形態において、組成物は約１４日間投与される。諸実施形態において、組成物は約１ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
【００５４】
本明細書に記載のドライアイ疾患を処置する方法の諸実施形態において、医薬組成物は活性薬剤の治療有効量を含み、このとき、治療有効量は約１マイクログラム以上である。本明細書に記載のドライアイ疾患の症状を処置する方法の諸実施形態において、医薬組成物は活性薬剤の治療有効量を含み、このとき、治療有効量は約１マイクログラム以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１マイクログラム〜約１００マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約１００マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約７５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約５０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約３５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約２０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約１５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約８マイクログラム〜約１２マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００５５】
本明細書に記載のドライアイ疾患を処置する方法の諸実施形態において、医薬組成物は活性薬剤の治療有効量を含み、このとき、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル以上である。本明細書に記載のドライアイ疾患の症状を処置する方法の諸実施形態において、医薬組成物は活性薬剤の治療有効量を含み、このとき、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約１００ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約７５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約５０ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約２５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約１５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約１０ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約２ナノモル〜約５ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約３ナノモルである。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００５６】
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより増加させる方法であって、治療有効量が投与から約１時間〜約１２時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上の量で活性薬剤の濃度をもたらし、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。諸実施形態において、組成物は約１４日間投与される。諸実施形態において、組成物は約１ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
【００５７】
患者の目における涙液産生を増加させる方法の諸実施形態において、治療有効量は、投与から約１時間〜約１２時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上の量で活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約３０分〜約３時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上の量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約１２時間後に目の涙液中で約１０ｎＭ以上の量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約５，０００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約８時間後に約１０ｎＭ〜約２，０００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約２，０００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約８時間後に約２５ｎＭ〜約１，０００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約１，５００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約５時間〜約７時間後に約５０ｎＭ〜約５００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約７５０ｎＭ〜約１，２５０ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約５時間〜約７時間後に約５０ｎＭ〜約２００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約２時間後に約１０００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約６時間後に約１００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００５８】
本開示は、ドライアイ疾患の処置を必要とする患者におけるドライアイ疾患を、患者の目に対し、ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することにより処置する方法であって、治療有効量が、（ｉ）投与から約３０分〜約１２時間後に目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの量で活性薬剤の濃度をもたらし、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。諸実施形態において、組成物は約１４日間投与される。諸実施形態において、組成物は約１ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
【００５９】
患者におけるドライアイ疾患を処置する方法の諸実施形態において、治療有効量は、投与から約１時間〜約１２時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上の量で活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約３０分〜約３時間後に目の涙液中で約５００ｎＭ以上からの量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約１２時間後に目の涙液中で約１０ｎＭ以上からの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方からの量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約５，０００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約８時間後に約１０ｎＭ〜約２，０００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約２，０００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約８時間後に約２５ｎＭ〜約１，０００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約１，５００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約５時間〜約７時間後に約５０ｎＭ〜約５００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約７５０ｎＭ〜約１，２５０ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約５時間〜約７時間後に約５０ｎＭ〜約２００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、治療有効量は、（ｉ）投与から約２時間後に約１０００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約６時間後に約１００ｎＭの量で、または（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の量で、活性薬剤の濃度をもたらす。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００６０】
医薬組成物
本開示は、活性薬剤の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、局所用医薬組成物を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。
【００６１】
本明細書に記載の局所用医薬組成物の諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１マイクログラム以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム以上である。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１マイクログラム〜約１００マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約１００マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約７５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約５０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約３５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約２０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約５マイクログラム〜約１５マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約８マイクログラム〜約１２マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤の治療有効量は約１０マイクログラムである。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００６２】
本開示は、活性薬剤と医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、組成物が、０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約２５ナノモルの濃度の活性薬剤を含み、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、局所用医薬組成物を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。
【００６３】
諸実施形態において、本明細書に記載の局所用医薬組成物は０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約５０ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約２５ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約２０ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約１５ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約２ナノモル〜約１０ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約２ナノモル〜約５ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約２ナノモル〜約４ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、組成物は０．５ｍＬ当たり約３ナノモルの濃度の活性薬剤を含む。諸実施形態において、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。
【００６４】
本開示は、局所用医薬組成物の液滴を患者の目に送達するための点眼器であって、点眼器が活性薬剤を含む局所用組成物を含み、活性薬剤が式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、点眼器を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。
【００６５】
当技術分野で知られている任意の点眼器は、本明細書に記載の化合物及び組成物を局所投与するために使用することができる。諸実施形態において、点眼器は、本明細書に記載の医薬組成物約１滴〜約５０滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、本明細書に記載の医薬組成物約１滴〜約２５滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、本明細書に記載の医薬組成物約１滴〜約２０滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、本明細書に記載の医薬組成物約１滴〜約１５滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、本明細書に記載の医薬組成物約１滴〜約１０滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、組成物１〜５滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、組成物１〜４滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、組成物１〜３滴を収容するのに十分な体積を有する。諸実施形態において、点眼器は、組成物１滴または２滴を収容するのに十分な体積を有する。
【００６６】
「液滴」とは、本明細書に記載の用量（例えば、５マイクログラム以上；２ナノモル以上）及び投薬レジメン（例えば、１日１回または２回）にて投与されたときに、本明細書に記載の化合物の治療有効量をもたらすことができる、本明細書に記載の医薬組成物の体積である。諸実施形態において、液滴は約１０μＬ〜約１００μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約２０μＬ〜約９０μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約３０μＬ〜約８０μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約４０μＬ〜約７０μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約５０μＬ〜約８５μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約３０μＬ〜約６５μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約４０μＬ〜約６０μＬの体積を有する。諸実施形態において、液滴は約５５μＬ〜約６５μＬの体積を有する。
【００６７】
本開示は、本明細書に記載の点眼器を含むキットを提供する。キットは、本明細書に記載の組成物の投与向けに患者によって好都合に使用され得る任意の数の点眼器を含むことができる。概して、キットは投薬レジメンの頻度に応じるための点眼器のある量を含有する。諸実施形態において、キットは、処置レジメンの期間の間再使用することができる１個の点眼器を含む。諸実施形態において、キットは、１週間の処置用の単回使用点眼器をもたらすのに十分な７個の点眼器を含む。諸実施形態において、キットは１４個の点眼器を含む。諸実施形態において、キットは２８個の点眼器を含む。諸実施形態において、キットは５６個の点眼器を含む。
【００６８】
本開示は、点眼器と、活性製剤を含む局所用医薬組成物を含む容器と、使用説明書とを含む、キットであって、活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、キットを提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。
【００６９】
キットは、本明細書に記載の組成物の投与向けに患者によって好都合に使用され得る、任意の数の点眼器及び医薬組成物を収容する任意の数の容器を含むことができる。概して、キットは投薬レジメンの頻度に応じるための点眼器及び容器のある量を含有する。諸実施形態において、キットは１個の点眼器と１個の容器とを含み、このとき容器は組成物の１回用量を含む。諸実施形態において、キットは２個の点眼器と１個の容器とを含み、このとき、容器は組成物の２回用量を含む。諸実施形態において、キットは２個の点眼器と２個の容器とを含み、このとき、各容器は組成物の１回用量を含む。諸実施形態において、キットは７個の点眼器と７個の容器とを含み、このとき、各容器は組成物の１回用量を含む。諸実施形態において、キットは１４個の点眼器と７個の容器とを含み、このとき、各容器は組成物の２回用量を含む。諸実施形態において、キットは１４個の点眼器と１４個の容器とを含み、このとき、各容器は組成物の１回用量を含む。
【００７０】
諸態様において、本開示は、眼球表面膜輸送の修飾薬を用いた処置のための患者を同定する方法を提供する。諸実施形態において、本方法は、（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定するステップと、（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の開回路経上皮電位差の変化を対照と比較するステップと、（ｉｉｉ）開回路経上皮電位差の変化が対照のものよりも低い場合に、患者が眼球表面膜輸送の修飾薬を用いて処置されるべきであると同定するステップとを含む。
【００７１】
諸態様において、本開示は、患者を同定し、眼球表面膜輸送の修飾薬を用いて患者を処置する方法を提供する。諸実施形態において、本方法は、（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定するステップと、（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の開回路経上皮電位差の変化を対照と比較するステップと、（ｉｉｉ）開回路経上皮電位差の変化が対照のものよりも低い場合に、患者が眼球表面膜輸送の修飾薬を用いて処置されるべきであると同定するステップと、（ｉｖ）眼球表面膜輸送の修飾薬の治療有効量を用いて患者を処置するステップとを含む。
【００７２】
患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定するための例示的なステップは、本明細書の実施例に記載されている。諸実施形態において、本方法は、高インピーダンス電圧計を用いて電位差を継続的に測定する間、一連の異なる溶液を用いた眼球表面の灌流を伴う。脱分極または過分極をもたらす化合物を含有する溶液は、眼球表面膜輸送の修飾薬として同定することができる。測定値のベースラインマグニチュードが対照との対比で低いほど、その化合物における眼球表面膜輸送の修飾能力が大きいことを示すと考えられ、これにより、涙液産生を増加させドライアイ疾患を処置する上でより効果的であろう化合物が同定される。諸実施形態において、眼球表面膜輸送の修飾薬は眼球表面膜輸送を活性化または増加させる。諸実施形態において、眼球表面膜輸送の修飾薬はＣＦＴＲアゴニスト、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
諸実施形態において、眼球表面膜輸送はイオン輸送体である。諸実施形態において、イオン輸送体はクロライド輸送体、カリウム輸送体、または重炭酸輸送体である。諸実施形態において、眼球表面膜輸送は生体分子輸送体である。諸実施形態において、生体分子輸送体はグルコース輸送体または尿素輸送体である。諸実施形態において、本方法はさらに、眼球表面膜輸送の修飾薬の治療有効量を用いて患者を処置することを含む。諸実施形態において、眼球表面膜輸送の修飾薬はＣＦＴＲアゴニスト、カルシウム活性化クロライドチャネル活性化薬、または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬である。諸実施形態において、眼球表面は角膜である。諸実施形態において、眼球表面は結膜である。
【００７４】
諸実施形態において、眼球表面膜輸送の修飾薬は活性薬剤を含む医薬組成物であり、このとき、活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。
【００７５】
本開示は、細胞内シグナリングの修飾薬を用いた処置のための患者を同定する方法を提供する。諸実施形態において、本方法は、（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定するステップと、（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の開回路経上皮電位差の変化を対照と比較するステップと、（ｉｉｉ）開回路経上皮電位差の変化が対照のものよりも低い場合に、患者が細胞内シグナリングの修飾薬を用いて処置されるべきであると同定するステップとを含む。諸実施形態において、細胞内シグナリングの修飾薬はｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、またはカルシウムシグナリングである。諸実施形態において、修飾薬は細胞内シグナリングを直接的に修飾する。諸実施形態において、修飾薬は細胞内シグナリングを間接的に修飾する。諸実施形態において、眼球表面は角膜または結膜である。
【００７６】
化合物
諸実施形態において、活性薬剤は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【化１】
2020531511.tif 000003
【００７７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に（例えば、置換基による）、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、Ｒ１は水素である。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、Ｒ１は（ｉ）水素であるか、（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルもしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルもしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、Ｒ１は（ｉ）水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルもしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、置換Ｃ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルに対する置換分は、「置換分」（例えば、置換基）の定義に記載されている。諸実施形態において、置換Ｃ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルに対する置換分は、「サイズ制限置換分」（例えば、サイズ制限置換基）の定義に記載されている。諸実施形態において、置換Ｃ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルに対する置換分は、「低級置換分」（例えば、低級置換基）の定義に記載されている。諸実施形態において、置換Ｃ８−Ｃ１０ヘテロアリールに対する置換分は、「置換分」（例えば、置換基）の定義に記載されている。諸実施形態において、置換Ｃ８−Ｃ１０ヘテロアリールに対する置換分は、「サイズ制限置換分」（例えば、サイズ制限置換基）の定義に記載されている。諸実施形態において、置換Ｃ８−Ｃ１０ヘテロアリールに対する置換分は、「低級置換分」（例えば、低級置換基）の定義に記載されている。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は（ｉ）水素であるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、Ｒ６は水素である。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は（ｉ）水素であるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。諸実施形態において、Ｒ９は水素である。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または（例えば、置換基による）置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。
【００８３】
諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【化２】
2020531511.tif 000004
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１及びＲ６またはＲ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ６またはＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−である（式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−である（式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−である（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）。諸実施形態において、Ｘ１及びＸ２は両方とも酸素、窒素、または硫黄ではない。諸実施形態において、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ２は−Ｓ−である。諸実施形態において、Ｘ１は−Ｓ−であり、Ｘ２は−Ｎ＝である。諸実施形態において、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ２は−Ｏ−である。諸実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ２は−Ｓ−である。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈである。諸実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。諸実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈである。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３は水素、メチル、またはエチルである。諸実施形態において、Ｒ３は水素である。諸実施形態において、Ｒ３はメチルである。諸実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである。諸実施形態において、Ｒ４は水素である。諸実施形態において、Ｒ４はメチルである。諸実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ６は（ｉ）水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である。諸実施形態において、Ｒ６は水素である。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である。
【００８９】
式（ＩＩ）の式において、Ｒ９は（ｉ）水素であるか、または（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である。諸実施形態において、Ｒ９は水素である。諸実施形態において、Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このとき、Ｒ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である。
【００９０】
諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【化３】
2020531511.tif 000005
【００９１】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈである。諸実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。諸実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈである。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３は水素、メチル、またはエチルである。諸実施形態において、Ｒ３は水素である。諸実施形態において、Ｒ３はメチルである。諸実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである。諸実施形態において、Ｒ４は水素である。諸実施形態において、Ｒ４はメチルである。諸実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【００９４】
諸実施形態において、活性薬剤は式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【化４】
2020531511.tif 000006
【００９５】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈである。諸実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２である。諸実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈである。
【００９６】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである。諸実施形態において、Ｒ４は水素である。諸実施形態において、Ｒ４はメチルである。諸実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【００９７】
諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。
【化５】
2020531511.tif 000007
【００９８】
化合物Ａは、ＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ２６７やＮ−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンとしても知られている。
【００９９】
諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。
【化６】
2020531511.tif 000008
【０１００】
諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｃまたはその医薬的に許容される塩である。
【化７】
2020531511.tif 000009
【０１０１】
化合物ＣはＣＦＴＲａｃｔ−Ｋ０８９としても知られている。
【０１０２】
諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｄまたはその医薬的に許容される塩である。
【化８】
2020531511.tif 000010
【０１０３】
諸実施形態において、活性薬剤は化合物Ｅまたはその医薬的に許容される塩である。
【化９】
2020531511.tif 000011
【０１０４】
本明細書に記載の化合物は、有機合成化学分野の当業者に知られているプロセスにより作製することができる。本明細書に記載の化合物を作製するためのこのような例示的なプロセスは、ＷＯ２０１７／１１２９５１に記載されており、この開示内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０１０５】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の活性薬剤に見いだされる特定の置換分に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性薬剤の塩を含むように意図されている。活性薬剤が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような活性薬剤の中性形態を十分な量の所望の塩基にそのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、取得することができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。活性薬剤が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような活性薬剤の中性形態を十分な量の所望の酸にそのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることにより、取得することができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、さらに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸に由来するものが挙げられる。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩や、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７７，６６，１−１９を参照）。
【０１０６】
活性薬剤の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方法で親活性薬剤を単離することにより再生される。活性薬剤の親形態は、あるいくつかの物理的性質（例えば、極性溶媒中の可溶性など）において様々な塩形態とは異なる。
【０１０７】
本明細書で使用する略語は、化学及び生物学の分野内の従来的な意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学分野で知られている化学原子価の標準的な規則に従って構築されている。
【０１０８】
置換基が左から右へ書かれた従来的な化学式によって指定される場合、この置換基は、右から左に構造を書くことから生じ得る化学的に同一の置換分も同様に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等であり、−Ｎ＝は＝Ｎ−と同等である。
【０１０９】
「アルキル」とは、それ自体または他の置換分の一部として、別段の明記がない限り、直鎖（すなわち、枝分かれしていない）もしくは分枝状の炭素鎖（もしくは炭素）またはその組合せを意味し、完全に飽和していても１価または多価不飽和であってもよく、アルキルとしては、指定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有する１価、２価、及び多価のラジカルが挙げられ得る。アルキルはサイクル化されていない鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基、相同体及び異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのものが挙げられる。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級の相同体及び異性体が挙げられる。アルコキシとは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したアルキルである。
【０１１０】
諸実施形態において、「アルキル」とは、完全に飽和していても１価または多価不飽和であってもよい、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０とは１〜１０個の炭素を意味する）を有する直鎖状または分枝状の１価の炭化水素構造及びその組合せを指し、かつこれらを含む。特定的なアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」）である。より特定的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）、３〜８個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ３−Ｃ８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」）、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ５アルキル」）、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」）、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）、または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−Ｃ２アルキル」）である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのような基、（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの）相同体及び異性体が挙げられる。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級の相同体及び異性体が挙げられる。飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルの例としては、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）、及びブチル（Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルの例としては、メチル（ＣＨ３）、エチル（Ｃ２Ｈ５）、プロピル（Ｃ３Ｈ７）、ブチル（Ｃ４Ｈ９）、ペンチル（Ｃ５Ｈ１１）、及びヘキシル（Ｃ６Ｈ１３）が挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換分、例えば、本明細書に記載のラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミド、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール、ならびに当技術分野で知られている他の官能基で置換されてもよい（すなわち、１つ以上の水素原子が１価または２価のラジカルで置換される）。「パーフルオロアルキル」とは、あらゆる水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基を指す。飽和Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ペンタフルオロエチル（Ｃ２Ｆ５）、ヘプタフルオロプロピル（Ｃ３Ｆ７）、ノナフルオロブチル（Ｃ４Ｆ９）、ウンデカフルオロペンチル（Ｃ５Ｆ１１）、及びトリデカフルオロヘキシル（Ｃ６Ｆ１３）が挙げられる。
【０１１１】
「アルキレン」とは、それ自体または別の置換分の一部として、別段の明記がない限り、アルキルに由来する２価のラジカルを意味し、例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有するが、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、概して８個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換分の一部として、別段の明記がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。
【０１１２】
「ヘテロアルキル」とは、それ自体または他の用語との組合せにおいて、別段の明記がない限り、安定した直鎖もしくは分枝状鎖、またはこれらの組合せを意味し、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される）を含み、このとき、窒素原子及び硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で４級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、Ａｓ、及びＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置される場合もあれば、アルキル基が分子の残部に結合している位置に配置される場合もある。ヘテロアルキルはサイクル化されていない鎖である。例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが挙げられる。２個または３個までのヘテロ原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続していてもよい。
【０１１３】
「ヘテロアルキレン」とは、それ自体または別の置換分の一部として、別段の明記がない限り、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味し、例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が挙げられる。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基に関しては、連結基の式が書かれた方向は、連結基の方向性を意味するものではない。例えば、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−という式は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のように、本明細書において、ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部に結合した基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、及び／または−ＳＯ２Ｒ’を含む。「ヘテロアルキル」が挙げられ、次に特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ’’などが挙げられる場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は明快性を加えるために挙げられる。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ’’などを除外するものとして解釈されるべきではない。
【０１１４】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」とは、それら自体または他の用語と組み合わせて、別段の明記がない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」のサイクリックバージョンを意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、ヘテロサイクルが分子の残部に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」とは、単体でまたは別の置換分の一部として、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。
【０１１５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、それ自体または別の置換分の一部として、別段の明記がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語はモノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−シクロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【０１１６】
「アシル」とは、別段の明記がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０１１７】
「アリール」とは、別段の明記がない限り、多価不飽和、芳香族の炭化水素置換分を意味し、これは単一の環、または一緒に縮合した（すなわち縮合環アリール）もしくは共有結合した複数の環（好ましくは１〜３つの環）であり得る。縮合環アリールとは、一緒に縮合した複数の環であって、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、またはＳを含有するアリール基（または環）であって、窒素及び硫黄原子が任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択で４級化されている、アリール基（または環）を指す。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環アリール基（すなわち、一緒に縮合した複数の環であって、縮合環のうちの少なくとも１つが複素環式芳香族環である、複数の環を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、共に縮合した２つの環であって、一方の環が５員であり他方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、共に縮合した２つの環であって、一方の環が６員であり他方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、２つの環を指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリーレンとは、共に縮合した２つの環であって、一方の環が６員であり他方の環が５員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部に結合していてもよい。アリール及びヘテロアリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系の各々の置換分は、以下に記載の許容される置換分の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」とは、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換分は、環ヘテロ原子窒素に結合した−Ｏ−であり得る。
【０１１８】
「縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルと縮合したアリールである。「縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロアリールである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル」は、シクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」とは、別のヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々独立的に、非置換であっても、本明細書に記載の置換分のうちの１つ以上で置換されてもよい。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々独立的に、縮合環の各々のサイズに応じて命名することができる。したがって、例えば、６，５アリール−ヘテロシクロアルキル縮合環は、５員ヘテロシクロアルキルと縮合した６員アリール部分を言い表している。スピロサイクリック環は、隣接した環が単一の原子を介して接続している２つ以上の環である。スピロサイクリック環内の個別の環は同一であっても異なっていてもよい。スピロサイクリック環内の個別の環は置換されても非置換であってもよく、スピロサイクリック環のセット内における他の個別の環とは異なる置換分を有してもよい。スピロサイクリック環内の個別の環において可能な置換分は、スピロサイクリック環の一部でない場合の同じ環において可能な置換分（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環における置換分）である。スピロサイクリック環は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンとすることができ、スピロサイクリック環群内の個別の環は直前のリストのいずれであってもよく、全ての環が１つのタイプである場合（例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る場合）も含まれる。スピロサイクリック環系に言及する場合、スピロサイクリック環とは、少なくとも１つの環がヘテロサイクリック環であり、かつ各環が異なる環であってもよい、スピロサイクリック環を意味する。スピロサイクリック環系に言及する場合、置換スピロサイクリック環とは、少なくとも１つの環が置換され、各置換分が任意選択で異なっていてもよいことを意味する。
【０１１９】
本明細書において、「オキソ」という用語は炭素原子と二重結合している酸素を意味する。
【０１２０】
上の用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、指示されたラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。各タイプのラジカルについての好ましい置換分を以下に示す。
【０１２１】
アルキル及びヘテロアルキルラジカルの置換分（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）は、以下に限定されないが、ゼロから（２ｍ’＋１）までを範囲とする数（ｍ’は、このようなラジカルの炭素原子の総数である）において、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’とは、各々好ましくは独立的に、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、活性薬剤が２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立的に各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’として選択される（これらの基のうちの２つ以上が存在する場合）。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と組み合わされて４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、以下に限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが含まれる。置換分における上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むように意図されていることを理解するであろう。
【０１２２】
アルキルラジカルについて記載した置換分、アリール及びヘテロアリール基についての置換分は様々であり、例えば、ゼロから芳香族系上の空いている原子価の総数までを範囲とする数において、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−  ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立的に、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールから選択される。例えば、活性薬剤が２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立的に各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’として選択される（これらの基のうちの２つ以上が存在する場合）。
【０１２３】
環における置換分（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上の置換分としてではなく環上の置換分として示されてもよい（一般的には浮動置換分（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と呼ばれる）。このような場合には、置換分は（化学的原子価の規則に従って）環原子のいずれに接続してもよく、縮合環またはスピロサイクリック環の場合には、縮合環またはスピロサイクリック環のうちの１員に結びつくものとして示される置換分（単一環上の浮動置換分）は、縮合環またはスピロサイクリック環のいずれかにおける置換分とすることができる。置換分が環に接続しているが特定の原子に接続しているわけではなく（浮動置換分）、置換分に対する下付き文字が１よりも大きい整数である場合、複数の置換分は同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロサイクリック環上にあってもよく、各置換分は任意選択で異なっていてもよい。分子残部に対する環の接続点が単一の原子に限定されない（浮動置換分）場合、接続点は環における任意の原子とすることができ、縮合環またはスピロサイクリック環の場合には、接続点は、化学的原子価の規則に従いながら縮合環またはスピロサイクリック環のいずれかの任意の原子とすることができる。環、縮合環、またはスピロサイクリック環が１個以上のヘテロ原子を含有し、かつ環、縮合環、またはスピロサイクリック環が１つ以上の浮動置換分（以下に限定されないが、分子残部に対する接続点を含む）と共に示される場合、浮動置換分はヘテロ原子と結合していてもよい。浮動置換分を有する構造または式において、環ヘテロ原子が１つ以上の水素と結合している（例えば、環原子との２つの結合と水素との第３の結合を有する環窒素）ことが示されている場合において、ヘテロ原子が浮動置換分と結合するとき、置換分は、化学的原子価の規則に従いながら水素を置き換えているものと理解される。
【０１２４】
２つ以上の置換分は、任意選択で連結して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成することができる。このようないわゆる環形成置換分は、典型的には、必ずしもそうとは限らないが、サイクリック塩基構造に接続することが見いだされている。一実施形態において、環形成置換分は塩基構造の隣接する員に接続している。例えば、サイクリック塩基構造の隣接する員に接続した２つの環形成置換分は、縮合環構造を形成する。別の実施形態において、環形成置換分は塩基構造の単一の員に結合している。例えば、サイクリック塩基構造の単一の員に接続した２つの環形成置換分は、スピロサイクリック構造を形成する。また別の実施形態において、環形成置換分は塩基構造の隣接していない員に結合している。
【０１２５】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上にある２つの置換分は、任意選択で式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立的に−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の環を形成することができる。代替的に、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上にある置換分のうちの２つは、任意選択で式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立的に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換分で置き換えることができる。このように形成された新たな環の単結合の１つは、任意選択で、二重結合で置き換えることができる。代替的に、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上にある置換分のうちの２つは、任意選択で式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓ及びｄは独立的に０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換分で置き換えることができる。置換分Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立的に選択される。
【０１２６】
本明細書において、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むように意図されている。
【０１２７】
本明細書において、「置換分」もしくは「置換基」または「置換（されている）」という用語（例えば、「置換」アルキル、「置換」ヘテロシクロアルキル、「置換」ヘテロアリール）は、以下に挙げる部分から選択される基を意味する：（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換分で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール：（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換分で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール：（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換分で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル，非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリール。
【０１２８】
本明細書において、「サイズ制限置換分」または「サイズ制限置換基」とは、「置換基」に関して上述された全ての置換分から選択される基を意味し、各々の置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各々の置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各々の置換または非置換のアリールは置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、各々の置換または非置換のヘテロアリールは置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１２９】
本明細書において「低級置換分」または「低級置換基」とは、「置換基」に関して上述された全ての置換分から選択される基を意味し、各々の置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、各々の置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々の置換または非置換のアリールは置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、各々の置換または非置換のヘテロアリールは置換または非置換の５〜９員ヘテロアリールである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書の活性薬剤において記載されている各々の置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態において、本明細書の活性薬剤において記載されている各々の置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【０１３１】
諸実施形態において、置換部分（例えば、置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基で置換されており、このとき、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は任意選択で異なっていてもよい。諸実施形態において、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なる。
【０１３２】
諸実施形態において、置換部分（例えば、置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換されており、このとき、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換されている場合、各サイズ制限置換基は任意選択で異なっていてもよい。諸実施形態において、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換されている場合、各サイズ制限置換基は異なる。
【０１３３】
諸実施形態において、置換部分（例えば、置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの低級置換基で置換されており、このとき、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は任意選択で異なっていてもよい。諸実施形態において、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なる。
【０１３４】
諸実施形態において、置換部分（例えば、置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換されており、このとき、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各々の置換基、サイズ制限置換基、及び／または低級置換基は任意選択で異なっていてもよい。諸実施形態において、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各々の置換基、サイズ制限置換基、及び／または低級置換基は異なる。
【０１３５】
本明細書の活性薬剤の他の実施形態において、各々の置換もしくは非置換のアルキルは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、各々の置換もしくは非置換のヘテロアルキルは置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各々の置換もしくは非置換のシクロアルキルは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各々の置換もしくは非置換のアリールは置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または各々の置換もしくは非置換のヘテロアリールは置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書の活性薬剤のいくつかの実施形態において、各々の置換もしくは非置換のアルキレンは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロアルキレンは置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のシクロアルキレンは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンは置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のアリーレンは置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または各々の置換もしくは非置換のヘテロアリーレンは置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、各々の置換もしくは非置換のアルキルは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロアルキルは置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、各々の置換もしくは非置換のシクロアルキルは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各々の置換もしくは非置換のアリールは置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または各々の置換もしくは非置換のヘテロアリールは置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各々の置換もしくは非置換のアルキレンは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロアルキレンは置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のシクロアルキレンは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンは置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各々の置換もしくは非置換のアリーレンは置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または各々の置換もしくは非置換のヘテロアリーレンは置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、後述の実施例セクション、図、または表に記載の化学種である。
【０１３７】
本明細書に記載のあるいくつかの活性薬剤は、不斉炭素原子（光学的もしくはキラル中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何学的異性体、絶対的立体化学の観点からアミノ酸において（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）として定義され得る立体異性体形態、及び個別の異性体は、本開示の範囲内に含まれる。本開示は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の活性薬剤を含む。光学的に活性の（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法を用いて分解することもできる。本明細書に記載の活性薬剤がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、活性薬剤がＥ及びＺの幾何学的異性体を含むことが意図されている。
【０１３８】
本明細書において「互変異性体」という用語は、２つ以上の構造的異性体であって、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の形態に容易に変換される２つ以上の構造的異性体のうちの１つを指す。当業者にとっては、あるいくつかの活性薬剤が互変異性体形態で存在し得、活性薬剤における全てのこのような互変異性体形態が本開示の範囲内にあるということは明らかであろう。
【０１３９】
記号「−」は、化学的部分の分子または化学式の残部との結合点を示す。
【０１４０】
活性薬剤の記載は、当業者に公知の化学結合の原理によって制限される。したがって、１つの基が複数の置換分のうちの１つ以上によって置換され得る場合、このような置換は、化学結合の原理に従うように、そして本質的に不安定ではなく、及び／または、周囲条件下（例えば、水性、中性、及びいくつかの既知の生理的条件下）で不安定であり得ることが当業者に知られているであろう活性薬剤をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合させ、これにより本質的に不安定な活性薬剤を回避している。
【実施例】
【０１４１】
以下の実施例は例示を目的としており、本開示または請求項の趣旨または範囲を限定するように意図されていない。
【０１４２】
ドライアイの分泌促進療法における魅力的な標的はＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）である。これは、角膜及び結膜上皮細胞に、さらに目以外の様々な分泌上皮に発現するｃＡＭＰ制御性クロライドチャネルである。（参考文献４〜１１）眼球表面におけるＣＦＴＲは、腸内と同様、通常の条件下ではほとんど不活性であるが、ひとたび活性化されると、コレラのような分泌性下痢の腸内と同様、眼球表面における液の分泌を駆動することができる。（参考文献１２、１３）ＣＦＴＲ活性化は眼球表面を覆う上皮細胞による液分泌を駆動するため、涙液の増大には機能的な涙腺またはマイボーム腺を必要としない。
【０１４３】
発明者らは、高スループットスクリーニングにより、野生型ＣＦＴＲの小分子活性化物質のアミノフェニル−１，３，５−トリアジンクラスを同定した。スクリーニングからの化合物である化合物Ａは、細胞培養物中で約２５０ｎＭのＥＣ５０でＣＦＴＲを完全に活性化し、マウスに局所送達したところ４時間の間涙体積を倍増した。（参考文献１４）マウス涙腺切除モデルにおいて、化合物Ｃの１日３回投与により、涙体積を正常化し、角膜上皮破損を防止し、ドライアイの発生後に投与したときに病態を元に戻しさえした。最近の医薬品化学の研究では、化合物Ｃは、２５ピコモルの局所投与後、約３０ｎＭのＥＣ５０でＣＦＴＲを完全に活性化し、８時間の間マウスにおける涙体積を持続的に増加させた。（参考文献１５）化合物ＡはＣＦＴＲ欠損マウスでは効果を伴わず、肝臓によって迅速に代謝された。これは、全身曝露を最小化するためには望ましい特性である。
【０１４４】
体重２〜３ｋｇのニュージーランドホワイト系ウサギ（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｒｅｇｏｎ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌｏｍａｔｈ，ＯＲ）メス成体合計２４匹を本試験で使用した。実験前にウサギを３日間順化し、標準的な実験室条件下で飼育した。ウサギのプロトコルは、ＵＣＳＦ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受け、ＡＲＶＯ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに従って行った。
【０１４５】
化学物質及び製剤
参考文献１５に記載のように、塩基条件下での塩化シアヌルとメチルアミン、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール、及びアニリンとのステップワイズ置換反応によって化合物Ａを合成し、フラッシュクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル：ヘキサン）により＞９５％まで精製した。化合物Ａを１０ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ストック溶液として調製した。眼用製剤は、ｐＨ７．４０における０．３％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ（高粘度）（ＶＷＲ，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））と０．０１５％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）保存料と１％  ＤＭＳＯとを含有する０．２２μｍ濾過リンゲル液を含有した。一部の試験では高濃度のＣＭＣ（０．６６５％）を使用して粘度を増加させた。
【０１４６】
眼球表面電位差の測定
マウスで確立された手順を修正した手順を用いて、麻酔下ウサギにおける眼球表面の開回路経上皮電位差（ＰＤ（ｍＶ））を継続的に測定した。（参考文献８）ウサギに挿管しイソフルランで麻酔をかけ、呼吸数、血圧、及び体温をモニターした。ＰＤ記録については、重力マルチリザーバーピンチバルブシステム（ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）及び可変流蠕動ポンプ（媒体流モデル；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）を用いて、溶液（下記参照）を、ＰＥ−９０プラスチックチューブを介し１０ｍＬ／分で連続的に灌流した。プローブカテーテルを調整可能な定位フレーム上に固定し、チップを溶液に浸漬して眼球表面に接触させた。液流出を伴わずに角膜、眼球結膜、及び眼瞼結膜と接触した灌流体積をほぼ一定に維持するため、眼窩から３ｍｍに配置した１／８インチのチューブ（内径３／３２インチ）を用いて、継続的吸込（低出力壁バキューム）により過剰な液を吸引した。測定電極を灌流カテーテルに接触させ、高インピーダンス電圧計（ＩｓｏＭｉｌｉｖｏｌｔ  Ｍｅｔｅｒ；Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）に接続した。参照電極は、生理食塩水で満たした２５ゲージの翼状針を用いて腹部に皮下挿入して接地した。測定電極及び参照電極は、３Ｍ  ＫＣｌ寒天橋を伴うＡｇ／ＡｇＣｌからなった。
【０１４７】
溶液は、ｉ）規定Ｃｌ−溶液（ｍＭ）：９９ＮａＣｌ、２４ＫＣｌ、３２ＮａＨＣＯ３、１．０ＮａＨ２ＰＯ４、０．６ＭｇＣｌ２、０．８ＣａＣｌ２；ｉｉ）規定Ｃｌ−溶液及びアミロライド（１００μＭ）；ｉｉｉ）低濃度Ｃｌ−溶液及びアミロライド（ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａで置き換え、ＫＣｌをグルコン酸Ｋで置き換えたもの）；ｉｖ）低濃度Ｃｌ−＋アミロライド＋化合物Ａ（１μＭ）；ｖ）低濃度Ｃｌ−＋アミロライド＋化合物Ａ（１０μＭ）；ｖｉ）低濃度Ｃｌ−＋アミロライド＋化合物Ａ（１０μＭ）＋フォルスコリン（ＦＳＫ、２０μＭ）；ｖｉｉ）低濃度Ｃｌ−＋アミロライド＋ＦＳＫ＋化合物Ａ（１０μＭ）＋ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；１０μＭ）からなるものであった。溶液は７．４のｐＨでウサギ涙膜（３０２ｍＯｓｍ）と等モルとした。全ての溶液は、プロスタグランジンによるＣＦＴＲ活性化を防止するため１０μＭのインドメタシンを含有した。
【０１４８】
短絡回路測定
短絡回路電流は、修正を伴った記載１６の通りに単離直後のウサギ結膜内で測定した。ウサギは、耳辺縁静脈に１５０ｍｇ／ｋｇ  ｅｕｔｈａｓｏｌを注射することにより安楽死させた。結膜上皮の完全性を保持するため、眼球全体を無傷の眼瞼と共に眼窩から取り出した。１０分以内に円蓋部及び眼瞼結膜のシートを切開し、Ｐ２３０４組織スライダー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に載せ、Ｕｓｓｉｎｇチャンバーに入れた。頂端及び側底のチャンバーは以下を含有した（ｍＭ）：  １２０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０グルコース、２５ＮａＨＣＯ３、及び５ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）。溶液を９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２で通気し３７℃に維持した。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極及び３Ｍ  ＫＣｌ寒天橋を介しヘミチャンバーをＤＶＣ−１０００電圧クランプ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）に接続した。
【０１４９】
シルマー涙試験ＩＩ
麻酔下シルマー涙試験（ＳＴＴ，Ｅａｇｌｅ  Ｖｉｓｉｏｎ，Ｍｅｍｐｈｉｓ  ＴＮ）を用いて涙液産生を測定した。流涙反射を最小化するため、０．５％プロパラカイン塩酸塩（Ａｋｏｒｎ，Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ）１滴を角膜表面に投与し、過剰な液はアイスピアスポンジ（Ｆｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｏｏｌｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて内眼角で吸収した。５分後、ノッチ付きストリップを円蓋部結膜の下外側に挿入し、外側角膜との接触を維持した。５分後に青色色素外観により示されるストリップの濡れた長さ（ｍｍ）を読み取った。
【０１５０】
薬物力学
結膜嚢に化合物Ａ製剤（もしくはビヒクル単独）の１つの３０μＬ液滴を適用する前と、適用してから１、３、６、９、１２、及び２４時間後とに連続的ＳＴＴ測定を行った。所与の処置の対側効果の潜在可能性を制御するため、両方の目に同じ処置を行った。
【０１５１】
薬物動態及び組織分布
化合物Ａを、単回の３ｎｍｏｌ局所用量から１５分、１時間、２時間、６時間、及び２４時間後における液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により定量化した。指示時間に化合物Ａを回収するため、５０μＬガラス毛細管を用いて、手動による眼瞼瞬目の後、外眼角及び内眼角から回収した溶液に対し３０μＬ無菌ＰＢＳの眼洗浄を３回行った。プールした洗浄液を３倍体積の酢酸エチルで希釈し、１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心処理し、収集した上清をＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）により分析した。１４ＬＣはＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３．５μｍ）上で０．２ｍＬ／分の水／０．１％ギ酸含有アセトニトリル、１２分の直線勾配、５−９５％アセトニトリルにより行った。
【０１５２】
慢性処置試験では、化合物Ａ（３ｎｍｏｌ、または製剤対照）を１日２回（午前８時及び午後４時）２８日間投与した。２ｍＬの血液を耳辺縁静脈からＥＤＴＡチューブに収集した。次いで１５０ｍｇ／ｋｇ  ｅｕｔｈａｓｏｌを用いてウサギに麻酔をかけ、眼組織、血清、及び周辺器官を収集した。外科用顕微鏡を用いて、１５０μＬの房水を、周辺角膜を介し２５ゲージ針を用いて収集し、３００μＬの硝子体液を、扁平部を介し２３ゲージ針を用いて吸引した。ヘパリン処理したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を経心灌流した後、目を無傷の眼瞼と共に摘出し、両目の角膜、虹彩／毛様体、水晶体、眼球、円蓋部及び眼瞼結膜、ならびに網膜を切除し、秤量し、水：酢酸エチルの１：４混合液中でホモジナイズし（１０ｍＬ／１ｇ組織）、遠心処理した（３０００ｒｐｍで１５分間）。血漿、水性試料、及び硝子体試料をそれぞれ３倍体積の酢酸エチルと混合し、１３，２００ｒｐｍで１５分間遠心処理し、上清を蒸発させ、ＬＣ／ＭＳ分析用にＨＰＬＣ溶離剤（１：３の水：０．１％ギ酸含有アセトニトリル１００μＬ）に再溶解した。また、脳、腎臓、心臓、及び肝臓を取り出し、秤量し、水：酢酸エチルの１：４混合液と混合し（１０ｍＬ／１ｇ組織）、ホモジナイズした。ホモジナイズした試料をボルテックスし遠心処理し（３０００ｒｐｍで１５分間）、酢酸エチル含有上清を蒸発させ、次いでＬＣ／ＭＳ分析用にＨＰＬＣ溶離剤に再溶解した。化合物Ａの検出下限は約０．２ｐｇ／ｍｇホモジナイズ組織または生体液であり、これをシグナル対ノイズ比＞３をもたらすものとして定義した。
【０１５３】
臨床検査
慢性処置試験では、目の処置を上述のように１日２回２８日間行った。ＳＴＴ、眼内圧（ＩＯＰ）、及び中心角膜厚を第０日、第７日、第１４日、第２１日、及び第２８日に測定した。スリットランプ検査は、第０日、第１４日、及び第２８日に、処置状態を知らされていない委員会認定の眼科医が実施した。ＳＴＴはその日の最初の処置から１時間後（午前９時）に行った。ＩＯＰはＴｏｎｏｌａｂ反跳式眼圧計（Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｙ，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）により測定した。中心角膜厚はＣｏｒｎｅｏ−Ｇａｇｅ  Ｐｌｕｓ  ２パキメーター（Ｓｏｎｏｇａｇｅ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を用いて測定した。スリットランプ検査については、リサミングリーンストリップ（ＧｒｅｅｎＧｌｏ，ＨＵＢ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ，Ｒａｎｃｈｏ  Ｃｕｃａｍｏｎｇａ，ＣＡ）を２５ｍＬの潤滑性点眼薬で濡らし、次いで下円蓋部に穏やかに適用した。１分後、目の写真をデジタルカメラで撮影し、記載の通りに１７１２点尺度に従って染色を評価した。角膜の各四分円を３点尺度に基づいて盲検的様式で次のようにスコア化した：グレード０（染色なし）；グレード１（まばらな染色（表面全体の２５％未満を含む））；グレード２（点状に広がった染色（２５〜７５％））；及びグレード３（点状の染色が合体している（≧７５％））。グレードの合計は、４つの四分円全てからのスコアの和として報告され、０〜１２を範囲とする。結膜充血、結膜浮腫、眼脂、角膜の濁りもしくは血管新生、前房細胞反応もしくは前房フレア、虹彩の血管新生、水晶体不透明化、または赤色反射の消失を、それぞれ、４点尺度（ゼロが正常）に基づいた修正版ＭｃＤｏｎａｌｄ‐Ｓｈａｄｄｕｃｋ尺度を用いて評価した。
【０１５４】
組織診断
慢性的に処置した目のサブセットを、ＰＢＳ、次いで４％パラホルムアルデヒドによる経心灌流の後、無傷の眼瞼と共に摘出し、３０％スクロース中４℃で一晩放置した。目をＯＣＴに包埋し、中心角膜、後極、及び上下の円蓋部／眼瞼を通るように切開した。凍結切片（８μｍ厚さ）を、標準的なプロトコルを用いてヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０１５５】
統計
データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として提示する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて統計分析を実施した。２方向ＡＮＯＶＡ及びダネット事後分析により、連続的涙体積測定、ＩＯＰ、及び角膜厚を分析した。
【０１５６】
結果
化合物Ａはウサギ眼球表面のＣＦＴＲクロライドコンダクタンスを活性化する。
【０１５７】
ｉｎ  ｖｉｖｏのウサギの眼球表面における化合物Ａの活性を、当初マウスで開発された開回路電位差（ＰＤ）法を用いて測定した。本方法は、図１Ａに例示されているように、高インピーダンス電圧計を用いてＰＤを継続的に測定する間、一連の溶液を用いた眼球表面の灌流を伴う。最初に測定した平均絶対ＰＤは−１４±１ｍＶ（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、目の個数ｎ＝１６）であった。図２Ａにおける代表的なＰＤ曲線は、ＣＦＴＲを最大に活性化するための、ＥＮａＣ阻害剤アミロライドを添加した後の最初の脱分極と、化合物Ａを含まない低濃度Ｃｌ−溶液、次いで化合物Ａを含む低濃度Ｃｌ−溶液、次いで高濃度のｃＡＭＰアゴニストフォルスコリンで灌流した後の過分極とを示している。ＣＦＴＲ阻害剤ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２は最終灌流溶液中に存在した。化合物Ａによって実質的な脱分極がもたらされた。この脱分極は、フォルスコリンによってさらに最小限に増加し、ＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって大きく反転した。１６個の目に行った測定から得られたＰＤの平均的変化を図２Ｂに概括する。これらの結果はウサギ眼球表面における化合物ＡによるＣＦＴＲの活性化を確証するものである。ただし、ＰＤ値がＣＦＴＲ機能に関して非線形的であるため、そして眼球表面全体に対する灌流液の接触の程度及び眼球表面細胞内の化合物蓄積の程度が不確実であるため、眼球表面のＰＤデータは半定量的であるとみなすべきである。
【０１５８】
別個の電気生理学的試験において、ｅｘ  ｖｉｖｏの単離直後結膜におけるＣＦＴＲ活性化を短絡回路分析により測定した。図２Ｃにおける代表的な曲線は、低濃度のフォルスコリン（２５ｎＭ）の添加に応答した際の電流の小さな増加を示し、これは、化合物Ａ  １μＭ、次いで１０μＭの添加によりさらに増加した。最大ＣＦＴＲ活性化は高濃度のフォルスコリンによりもたらされた。短絡回路電流の増加はＣＦＴＲｉｎｈ−１７２によって阻害された。アミロライド（１０μＭ）は短絡回路電流に影響を及ぼさなかった（示されず）。短絡回路電流の平均的変化を図２Ｄに概括する。これらのｅｘ  ｖｉｖｏ結果は、結膜上皮における化合物ＡのＣＦＴＲ活性化を確証するものであり、１μＭ対１０μＭの化合物Ａにおけるデータは明らかなＥＣ５０＜１μＭを示している。
【０１５９】
化合物Ａの薬物力学
ウサギの涙液産生を増大する化合物Ａの効果を試験した。先行研究により、化合物Ａを安定的に可溶化しマウスに局所送達する際に有効な製剤が同定されている（０．０１５％  ＢＡＣ及び１％  ＤＭＳＯを含有するリンゲル液中０．３２５％  ＣＭＣ）。１５化合物Ａ  ３ｎｍｏｌを単回適用（１０μＬの１００μＭ溶液）することで、涙体積はビヒクルと比較して少なくとも９時間の間約６０％増加した（図３Ａ）。用量依存試験からは、化合物Ａ  １．５ｎｍｏｌの場合、化合物Ａ  ６ｎｍｏｌと活性は同様であるものの活性の持続期間は低減することが示され、化合物Ａ  ０．７５ｎｍｏｌの場合、涙液産生の有意な増加は示されなかった（図３Ｂ）。化合物Ａの眼球表面滞留時間を潜在的に増加させるために、化合物Ａ  ３ｎｍｏｌを（０．３％の代わりに）０．６２５％  ＣＭＣを含有する粘性のより高い製剤で送達した場合、化合物の効果は変化しなかった（図３Ｃ）。
【０１６０】
化合物Ａの薬物動態
涙液の薬物動態を、化合物Ａ  ３ｎｍｏｌの単回局所用量後の指定された時間に行った３回の目洗浄で回収した材料のＬＣ／ＭＳ分析により測定した。図４Ａは元のＬＣ／ＭＳデータと、回収した化合物Ａの量を推測する元となる標準曲線とを示している。図４Ｂは、涙液から回収した化合物Ａにおける指数関数に近似した減少を示している（黒丸、左軸）。図２ＡにおけるＳＴＴ測定から推測される涙体積を用いて、涙液中で対応する化合物濃度（白丸、右縦軸）を推定した。これらの結果は、化合物Ａが、３ｎｍｏｌ用量の投与から少なくとも数時間の間、涙液中で予測される治療濃度で保たれるという結論を支持するものである。
【０１６１】
慢性投与試験
化合物Ａの反復局所送達（３ｎｍｏｌ、１日２回２８日間）により、タキフィラキシーを伴わず持続的様式で涙体積が増大した（図５Ａ）。ビヒクル及び化合物Ａで処置した目を比較したところ、ＩＯＰ（図５Ｂ）にも中心角膜厚（図５Ｃ）にも有意差は見られなかった。局所投与後の明らかな急性的眼球刺激作用は観察されなかった。これは、過度の瞬目も挙動の変化もなかったことにより立証される。スリットランプ評価からは、結膜充血、前房炎症、または水晶体不透明化の根拠は示されなかった。リサミングリーン染色からは、ビヒクル及び化合物Ａで処置した目における眼球表面の損傷は示されなかった（図６Ａ）。組織診断からは、第２８日における角膜または結膜の病理学的変化は示されず（図６Ｅ）、水晶体、毛様体、または網膜についても同様であった（示されず）。
【０１６２】
慢性処置後、化合物Ａは、血液、心臓、脳、肝臓及び腎臓においてＬＣ／ＭＳによれば検出限界未満であった（図７Ａ及び７Ｂ）。これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏミクロソーム安定性測定値から推測される化合物Ａの迅速な予測肝臓代謝を考慮すると、予想通りの最小限の全身曝露を示すものである。参考文献１５。眼球組織では、ＬＣ／ＭＳ分析により角膜＞結膜＞＞網膜の順で化合物Ａが示され、水性液及び硝子体液、水晶体、ならびに虹彩／毛様体におけるレベルは検出限界付近またはそれ未満であった。網膜のレベルは低いものの測定可能であった（化合物Ａ  １０ｎＭ未満に相当）。これは、化合物Ａが硝子体中で検出されなかったことから、経強膜輸送に起因するものと考えられる。
【０１６３】
考察
機能的データからは、化合物Ａに曝露した後のウサギ眼球表面におけるＣＦＴＲクロライドチャネルの迅速で長期的な活性化が示された。化合物Ａ  ３ｎｍｏｌの単回局所用量は、少なくとも９時間の涙分泌の実質的かつ持続的な増加をもたらした。この用量は、ヒトのドライアイに換算した場合、１日１回または２回の投薬で治療効果が得られると考えられる。９時間にわたる涙液産生の持続的増大（ＳＴＴによれば平均５．３ｍｍ）は、報告されているＳＴＴ湿潤性と体積との関係を用いると、涙液体積の２．７μＬの増加に対応する。参考文献１８。
【０１６４】
先行研究からは、ナノモル効力を伴い、総細胞ｃＡＭＰの検出可能な上昇を伴わない化合物ＡによるＣＦＴＲ活性化が示されている。（参考文献１５）。ＣＦＴＲ欠損マウスにおける化合物Ａ効果の不在は、眼球表面におけるＣＦＴＲ依存的作用を支持するものである。ここでのウサギにおける薬物力学試験及び薬物動態試験からは、涙液中の化合物Ａの予測治療濃度による涙液産生の持続的上昇が示された。１日２回２８日間の投薬による慢性投与試験により、眼球組織において、主に角膜＞結膜＞＞網膜の順で化合物Ａの蓄積が明らかになり、水性液及び硝子体液、ならびに血液及び末梢組織では検出限界未満のレベルが明らかになった。眼球表面、角膜、及び水晶体のｉｎ  ｖｉｖｏ検査、眼内圧及び角膜厚の測定、ならびに眼球組織診断による評価では、眼球毒性は観察されなかった。これらの知見は共に、ドライアイ障害向けの化合物Ａの開発を支持するものである。
【０１６５】
ここで使用した電位差測定法は、当初はマウス眼球表面のイオンチャネルの研究のために開発されたものである（参考文献８、１９）が、嚢胞性線維症におけるＣＦＴＲ機能の研究のために数十年間使用されてきた鼻電位差測定が動機となった。参考文献２０。単離した角膜または結膜における短絡回路電流測定とは異なり１６，２１、眼球表面ＰＤ測定は、眼球表面の解剖学的構造及び生理機能が保存されたネイティブ環境におけるＣＦＴＲ機能に関する情報をもたらす。このようなネイティブ環境は、角膜及び結膜の輸送性質が不均一であること（参考文献１９、２２〜２４）、また組織切除後に基底環状ヌクレオチドレベルが変化する可能性があることにより、重要である。ここでのウサギにおけるＰＤ結果からは、化合物Ａへの曝露から数分以内の眼球表面における迅速なＣＦＴＲ活性化が最大効果で示された。眼球表面ＰＤの測定値は、単純でありシグナル対ノイズが良好であることから、イオンチャネルを標的とする薬物候補の代理的機能アッセイとしてヒトに対し換算可能であると考えられる。
【０１６６】
化合物Ａによりもたらされる、タキフィラキシーを伴わない眼球表面における実質的かつ持続的なＣＦＴＲ活性化は、気道及び腸で広く研究されているＣＦＴＲにおける既知の生物学と一致する。（参考文献１０、２５、２６）ドライアイに対する代替的な分泌促進戦略は、結膜上皮、ムチン細胞、及び涙腺に発現すると考えられているカルシウム活性化クロライドチャネルの薬理学的活性化である。（参考文献２１、２７）上皮Ｐ２Ｙ２受容体及び下流カルシウムシグナリングを活性化するＵＴＰ類似体ジクアホソールは、日本ではドライアイに対し承認されているが、米国での第ＩＩＩ相試験では効果を示さなかった（参考文献２８）。これはおそらく、Ｐ２Ｙ２アゴニストにより生じる一過性に過ぎないカルシウム上昇と結果としてのクロライドチャネル活性化によるものである。涙液を増加させるためのもう１つの分泌促進戦略は、ＥＮａＣナトリウムチャネルの阻害による抗吸収療法である。第Ｉ／ＩＩａ相試験では、ＥＮａＣ阻害剤Ｐ３２１が軽度から中等度のドライアイを有する患者に忍容性及び安全性が示されており（参考文献２９）、第ＩＩ相試験が進行中である。理論的モデリングは、涙液を増加させるための抗吸収アプローチの効果を、分泌促進アプローチよりも低い効果としてではあるが支持している。また、モデリングは抗吸収薬及び分泌促進薬の相加的作用も支持している。（参考文献１９）発明者らは、分泌促進薬または抗吸収薬がドライアイの病因の異なる機序を標的としていることから、これらが抗炎症薬と組合せ可能であることに注目している。最後に、分泌促進療法または抗吸収療法が、ドライアイのいくつかの症例では脂質またはムチンの欠乏を矯正しない場合があることを指摘する。しかし、水性体積の増大は、蒸発性ドライアイであっても涙液の高浸透圧及び下流の炎症を矯正するものと予測される。
【０１６７】
結論
要約すると、ナノモル効力を有する小分子ＣＦＴＲ活性化物質は、ウサギにおいて、単回用量の局所投与後に持続的な涙液過剰分泌をもたらすのに有効であった。１日２回２８日間の治療用量の投与では、化合物活性は漸減せず、眼球毒性の徴候は観測されず、化合物は目以外において検出不可能であった。したがって、化合物Ａは、単独で、または他のドライアイ薬剤と組み合わせた場合において、ヒトのドライアイ障害の安全かつ有効な療法であると考えられる。
【０１６８】
参考文献
（１）Ａｌｖｅｓ  Ｍ，Ｆｏｓｅｃａ  ＥＣ，Ａｌｖｅｓ  ＭＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｏｃｕｌ  Ｓｕｒｆ．２０１３；１１：１８１−１９２．（２）Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ＪＤ，Ｔｏｒｋｉｌｄｓｅｎ  ＧＬ，Ｌｏｎｓｄａｌｅ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ５．０％  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＯＰＵＳ−１  ｐｈａｓｅ  ３  ｓｔｕｄｙ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１４；１２１：４７５−４８３．  （３）Ｍｉｌｎｅｒ  ＭＳ，Ｂｅｃｋｍａｎ  ＫＡ，Ｌｕｃｈｓ  ＪＩ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｅａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  −  ｎｅｗ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１７；２７：３−４７．（４）Ｚａｉｄｉ  ＴＳ，Ｌｙｃｚａｋ  Ｊ，Ｐｒｅｓｔｏｎ  Ｍ，Ｐｉｅｒ  ＧＢ．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ．  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９９；６７：１４８１−１４９２．（５）Ａｌ−Ｎａｋｋａｓｈ  Ｌ，Ｒｅｉｎａｃｈ  ＰＳ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ＣＦＴＲ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００１；４２：２３６４−２３７０．（６）Ｔｕｒｎｅｒ  ＨＣ，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ａ，Ｃａｎｄｉａ  ＯＡ．  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．  Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００２；２４：１８２−１８７．（７）Ｓｈｉｕｅ  ＭＨ，Ｇｕｋａｓｙａｎ  ＨＪ，Ｋｉｍ  ＫＪ，Ｌｏｏ  ＤＤ，Ｌｅｅ  ＶＨ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２；８０：５３３−５４０．（８）Ｌｅｖｉｎ  ＭＨ，Ｖｅｒｋｍａｎ  ＡＳ．  ＣＦＴＲ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｔ  ｔｈｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｉｎ  ｌｉｖｉｎｇ  ｍｉｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｐｏｔｅｎｔｉａ��  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００５；４６：１４２８−１４３４．（９）Ｌｉ  Ｊ，Ａｌｌｅｎ  ＫＴ，Ｓｕｎ  ＸＣ，Ｃｕｉ  Ｍ，Ｂｏｎａｎｎｏ  ＪＡ．  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃＡＭＰ  ｍｅｄｉｔａｔｅｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  Ｃｌ−  ａｎｄ  ＨＣＯ３−  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｎ  ＣＦＴＲ  ｉｎ  ｂｏｖｉｎｅ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００８；８６：６８４−６９０．（１０）Ｖｅｒｋｍａｎ  ＡＳ，Ｇａｌｉｅｔｔａ  ＬＪ．  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００９；８：１５３−１７１．（１１）Ｃａｏ  Ｌ，Ｚｈａｎｇ  ＸＤ，Ｌｉｕ  Ｘ，Ｃｈｅｎ  ＴＹ，Ｚｈａｏ  Ｍ．Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０１０；９０：７７１−７７９．（１２）Ｇａｂｒｉｅｌ  ＳＥ，Ｂｒｉｇｍａｎ  ＫＮ，Ｋｏｌｌｅｒ  ＢＨ，Ｂｏｕｃｈｅｒ  ＲＣ，Ｓｔｕｔｔｓ  ＭＪ．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｈｏｌｅｒａ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９４；２６６：１０７−１０９．（１３）Ｔｈｉａｊａｒａｊａｈ  ＪＲ，Ｄｏｎｏｗｉｔｚ  Ｍ，Ｖｅｒｋｍａｎ  ＡＳ．Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１５；１２：４４６−４５７．（１４）Ｆｌｏｒｅｓ  ＡＭ，Ｃａｓｅｙ  ＳＤ，Ｆｅｌｉｘ  ＣＭ，Ｐｈｕａｎ  ＰＷ，Ｖｅｒｋｍａｎ  ＡＳ，Ｌｅｖｉｎ  ＭＨ．  Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＦＴＲ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｅａｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２０１６；３０：１７８９−１７９７．（１５）Ｌｅｅ  Ｓ，Ｐｈｕａｎ  ＰＷ，Ｆｅｌｉｘ  ＣＭ，Ｔａｎ  ＪＡ，Ｌｅｖｉｎ  ＭＨ，Ｖｅｒｋｍａｎ  ＡＳ．Ｎａｎｏｍｏｌａｒ−ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ−１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  （ＣＦＴＲ）ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏ−ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１７；６０：１２１０−１２１８．（１６）Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｔ，Ｆｕｊｉｈａｒａ  Ｔ，Ｈｏｒｉｂｅ  Ｙ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｍ．Ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｔ  Ｃｌ−  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐ２Ｙ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．２００４；３６：８９−９３．（１７）Ｖｉｊｍａｓｉ  Ｔ，Ｃｈｅｎ  Ｆ  ＹＴ，Ｃｈｅｎ  ＹＴ，Ｇａｌｌｕｐ  Ｍ，ＭｃＮａｍａｒａ  Ｎ．Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｑｕｅｏｕｓ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．２０１３；１９：１９５７−１９６５．（１８）Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  ＡＬ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＤＬ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｃｒｉｍａｔｉｏｎ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｎｏｒｍａｌ  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  ｗｈｉｔｅ  ｒａｂｂｉｔｓ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｃｈｉｒｍｅｒ  ｔｅａｒ  ｔｅｓｔ  Ｉ．Ｊ  Ａｍ  Ａｓｓｏｃ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ．２０１５；５４：７８３−７８７．（１９）Ｌｅｖｉｎ  ＭＨ，Ｋｉｍ  ＪＫ，Ｈｕ  Ｊ，Ｖｅｒｋｍａｎ  ＡＳ．  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  Ｎａ＋  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｄ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００６；４７：３０６−３１６．（２０）Ｒｏｗｅ  ＳＭ，Ｃｌａｎｃｙ  ＪＰ，Ｗｉｌｓｃｈａｎｓｋｉ  Ｍ．Ｎａｓａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ＣＦＴＲ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｅｔｈ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１  ；７４１：６９−８６．（２１）Ｙｕ  Ｄ，Ｔｈｅｌｉｎ  ＷＲ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＴＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２；３０３：Ｃ７６７−Ｃ７８０．（２２）Ｄａｒｔｔ  ＤＡ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｃｉｎ  ａｎｄ  ｆｌｕｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００２；２１：５５５−５７６．（２３）Ｃａｎｄｉａ  ＯＡ．Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｒｎｅａｌ，ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ，ａｎｄ  ｌｅｎｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００４；７８：５２７−５３５．（２４）Ｋｏｍｐｅｌｌａ  ＵＢ，Ｋｉｍ  ＫＪ，Ｌｅｅ  ＶＨ．  Ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ．  Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９３；１２：１０４１−１０４８．（２５）Ｈｏｎｇ  ＪＨ，Ｐａｒｋ  Ｓ，Ｓｈｃｈｅｙｎｉｋｏｖ  Ｎ，Ｍｕａｌｌｅｍ  Ｓ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ｉｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２０１４；４６６：１４８７−１４９９．（２６）Ｓａｉｎｔ−Ｃｒｉｑ  Ｖ，Ｇｒａｙ  ＭＡ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｉｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１７；７４：９３−１１５．（２７）Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＫＫ，Ｙｅｒｘａ  Ｂ，Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ  Ｄ  Ｊ．Ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ  ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ．２００４；１３：４７−５４．（２８）Ｔａｕｂｅｒ  Ｊ，Ｄａｖｉｔｔ  ＷＦ，Ｂｏｋｏｓｋｙ  ＪＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ  ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ  （ＩＮＳ３６５）ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ．Ｃｏｒｎｅａ．２００４；２３：７８４−７９２．（２９）Ｂｏｙｅｒ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．ＩＯＶＳ  ２０１６；５７：ＡＲＶＯ  Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２８７５．（３０）Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ  Ｄ，Ｎｉｎｇ  Ｙ，Ｚｈａｏ  Ｆ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  Ｗ，Ｃｈｅｎ  Ｒ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｗａｎｇ  Ｍ．Ｔｅａｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｍａｉｎ  ｌａｃｒｉｍａｌ  ｇｌａｎｄ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１５；５６：７７７４−７７８３．
【０１６９】
Ｐ実施形態
実施形態Ｐ１．涙液産生の増加を必要とする患者の目における前記涙液産生を増加させる方法であって、前記患者の前記目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤の少なくとも約５マイクログラムを含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１７０】
実施形態Ｐ２．ドライアイ疾患の処置を必要とする患者における前記ドライアイ疾患を処置する方法であって、前記患者の目に対し、前記ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤の少なくとも約５マイクログラムを含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１７１】
実施形態Ｐ３．前記医薬組成物が約５マイクログラム〜約１００マイクログラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ１またはＰ２に記載の方法。
【０１７２】
実施形態Ｐ４．前記医薬組成物が約５マイクログラム〜約５０マイクログラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ１またはＰ２に記載の方法。
【０１７３】
実施形態Ｐ５．前記医薬組成物が約５マイクログラム〜約３５マイクログラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ１またはＰ２に記載の方法。
【０１７４】
実施形態Ｐ６．前記医薬組成物が約１０マイクログラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ１またはＰ２に記載の方法。
【０１７５】
実施形態Ｐ７．涙液産生の増加を必要とする患者の目における前記涙液産生を増加させる方法であって、前記患者の前記目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤約２ナノモル以上を含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１７６】
実施形態Ｐ８．ドライアイ疾患の処置を必要とする患者における前記ドライアイ疾患を処置する方法であって、前記患者の目に対し、前記ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤約２ナノモル以上を含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１７７】
実施形態Ｐ９．前記医薬組成物が約２ナノモル〜約５０ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ７またはＰ８に記載の方法。
【０１７８】
実施形態Ｐ１０．前記医薬組成物が約２ナノモル〜約２５ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ７またはＰ８に記載の方法。
【０１７９】
実施形態Ｐ１１．前記医薬組成物が約２ナノモル〜約１０ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ７またはＰ８に記載の方法。
【０１８０】
実施形態Ｐ１２．前記医薬組成物が約３ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ７またはＰ８に記載の方法。
【０１８１】
実施形態Ｐ１３．涙液産生の増加を必要とする患者の目における前記涙液産生を増加させる方法であって、前記患者の前記目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記治療有効量が、投与から約１時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの量で前記活性薬剤の濃度をもたらし、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１８２】
実施形態Ｐ１４．ドライアイ疾患の処置を必要とする患者における前記ドライアイ疾患を処置する方法であって、前記患者の目に対し、前記ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤の治療有効量を含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記治療有効量が、（ｉ）投与から約３０分〜約３時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの量で、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約１０ｎＭの量で、前記活性薬剤の濃度をもたらし、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１８３】
実施形態Ｐ１５．前記活性薬剤の前記治療有効量が、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約５，０００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約８時間後に約１０ｎＭ〜約２，０００ｎＭの濃度をもたらす、実施形態Ｐ１３またはＰ１４に記載の方法。
【０１８４】
実施形態Ｐ１６．前記活性薬剤の前記治療有効量が、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約１，５００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約５時間〜約７時間後に約５０ｎＭ〜約５００ｎＭの濃度をもたらす、実施形態Ｐ１３またはＰ１４に記載の方法。
【０１８５】
実施形態Ｐ１７．前記活性薬剤の前記治療有効量が、（ｉ）投与から約２時間後に約１０００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約６時間後に約１００ｎＭの濃度をもたらす、実施形態Ｐ１３またはＰ１４に記載の方法。
【０１８６】
実施形態Ｐ１８．涙液産生の増加を必要とする患者の目における前記涙液産生を増加させる方法であって、前記患者の前記目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１８７】
実施形態Ｐ１９．ドライアイ疾患の処置を必要とする患者における前記ドライアイ疾患を処置する方法であって、前記患者の目に対し、前記ドライアイ疾患を処置するための活性薬剤を含む医薬組成物を１日１回または１日２回局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
【０１８８】
実施形態Ｐ２０．前記医薬組成物が液体医薬組成物である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１８９】
実施形態Ｐ２１．前記液体医薬組成物が溶液、懸濁液、または乳濁液である、実施形態Ｐ２０に記載の方法。
【０１９０】
実施形態Ｐ２２．前記液体医薬組成物が水性溶液である、実施形態Ｐ２０に記載の方法。
【０１９１】
実施形態Ｐ２３．前記液体医薬組成物が懸濁液であり、前記活性薬剤が微粒子化されている、実施形態Ｐ２０に記載の方法。
【０１９２】
実施形態Ｐ２４．前記活性薬剤が式（Ｉ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜２Ｐ３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９３】
実施形態Ｐ２５．前記活性薬剤が式（ＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９４】
実施形態Ｐ２６．前記活性薬剤が式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９５】
実施形態Ｐ２７．前記活性薬剤が式（ＩＶ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９６】
実施形態Ｐ２８．前記活性薬剤が化合物Ａまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９７】
実施形態Ｐ２９．前記活性薬剤が化合物Ｂまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９８】
実施形態Ｐ３０．前記活性薬剤が化合物Ｃまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１９９】
実施形態Ｐ３１．前記活性薬剤が化合物Ｄまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０２００】
実施形態Ｐ３２．前記活性薬剤が化合物Ｅまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ１〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０１】
実施形態Ｐ３３．前記組成物が医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ３２のいずれか１つに記載の方法。
【０２０２】
実施形態Ｐ３４．前記医薬的に許容される賦形剤が安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである、実施形態Ｐ３３に記載の方法。
【０２０３】
実施形態Ｐ３５．前記医薬組成物を前記目の結膜に局所投与することを含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２０４】
実施形態Ｐ３６．前記医薬組成物を前記目の結膜嚢に局所投与することを含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２０５】
実施形態Ｐ３７．前記医薬組成物が１日１回投与される、実施形態Ｐ１〜Ｐ３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２０６】
実施形態Ｐ３８．前記医薬組成物が１日２回投与される、実施形態Ｐ１〜Ｐ３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２０７】
実施形態Ｐ３９．前記組成物が約１４日間投与される、実施形態Ｐ１〜Ｐ３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２０８】
実施形態Ｐ４０．前記組成物が約１ヵ月間投与される、実施形態Ｐ１〜Ｐ３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２０９】
実施形態Ｐ４１．上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの２つ以上の組合せを投与することをさらに含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ４０のいずれか１つに記載の方法。
【０２１０】
実施形態Ｐ４２．前記上皮性ナトリウムチャネル阻害薬がアミロライドであり、前記リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストがリフィテグラストであり、前記抗炎症剤がシクロスポリンであり、前記コリン作動性アゴニストがピロカルピンまたはセビメリンであり、前記ステロイドがコルチコステロイドである、実施形態４１に記載の方法。
【０２１１】
実施形態Ｐ４３．前記患者がヒトである、実施形態Ｐ１〜Ｐ４２のいずれか１つに記載の方法。
【０２１２】
実施形態Ｐ４４．異なる溶液との接触に応答した際の前記患者が有する開回路経上皮電位差が対照のものよりも低い、実施形態Ｐ１〜Ｐ４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２１３】
実施形態Ｐ４５．異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の前記目の表面における開回路経上皮電位差の変化を試験することと、結果を対照と比較することとをさらに含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ４４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１４】
実施形態Ｐ４６．活性薬剤の少なくとも約５マイクログラムと医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記局所用医薬組成物。
【０２１５】
実施形態Ｐ４７．約５マイクログラム〜約１グラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ４６に記載の組成物。
【０２１６】
実施形態Ｐ４８．約５マイクログラム〜約１ミリグラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ４６に記載の組成物。
【０２１７】
実施形態Ｐ４９．約５マイクログラム〜約５００マイクログラムを含む、実施形態Ｐ４６に記載の組成物。
【０２１８】
実施形態Ｐ５０．約５マイクログラム〜約３５マイクログラムの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ４６に記載の組成物。
【０２１９】
実施形態Ｐ５１．約１０マイクログラムを含む、実施形態Ｐ４７に記載の組成物。
【０２２０】
実施形態Ｐ５２．０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約２５ナノモルの活性薬剤と医薬的に許容される賦形剤とを含む局所用医薬組成物であって、前記活性薬剤が、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記局所用医薬組成物。
【０２２１】
実施形態Ｐ５３．０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約１５ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ５２に記載の組成物。
【０２２２】
実施形態Ｐ５４．０．５ｍＬ当たり約２ナノモル〜約１０ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ５２に記載の組成物。
【０２２３】
実施形態Ｐ５５．０．５ｍＬ当たり約３ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態Ｐ５２に記載の組成物。
【０２２４】
実施形態Ｐ５６．前記局所医薬組成物が液体医薬組成物である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０２２５】
実施形態Ｐ５７．前記液体医薬組成物が溶液、懸濁液、または乳濁液である、実施形態Ｐ５６に記載の組成物。
【０２２６】
実施形態Ｐ５８．前記液体医薬組成物が水性溶液である、実施形態Ｐ５６に記載の組成物。
【０２２７】
実施形態Ｐ５９．前記液体医薬組成物が懸濁液であり、前記化合物が微粒子化されている、実施形態Ｐ５６に記載の組成物。
【０２２８】
実施形態Ｐ６０．前記組成物が医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態Ｐ４６〜Ｐ５９のいずれか１つに記載の組成物。
【０２２９】
実施形態Ｐ６１．前記医薬的に許容される賦形剤が安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである、実施形態Ｐ６０に記載の組成物。
【０２３０】
実施形態Ｐ６２．前記活性薬剤が式（Ｉ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３１】
実施形態Ｐ６３．前記活性薬剤が式（ＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３２】
実施形態Ｐ６４．前記活性薬剤が式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３３】
実施形態Ｐ６５．前記医薬組成物が式（ＩＶ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩を含む、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３４】
実施形態Ｐ６６．前記活性薬剤が化合物Ａまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３５】
実施形態Ｐ６７．前記活性薬剤が化合物Ｂまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３６】
実施形態Ｐ６８．前記活性薬剤が化合物Ｃまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３７】
実施形態Ｐ６９．前記活性薬剤が化合物Ｄまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３８】
実施形態Ｐ７０．前記活性薬剤が化合物Ｅまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態Ｐ４６〜Ｐ６１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２３９】
実施形態Ｐ７１．局所用医薬組成物の液滴を患者の目に送達するための点眼器であって、実施形態Ｐ４６〜Ｐ７０のいずれか１つに記載の局所用組成物を含む、前記点眼器。
【０２４０】
実施形態Ｐ７２．前記組成物１〜２５滴を収容するのに十分な体積を有する、実施形態Ｐ７１に記載の点眼器。
【０２４１】
実施形態Ｐ７３．前記組成物１〜１５滴を収容するのに十分な体積を有する、実施形態Ｐ７１に記載の点眼器。
【０２４２】
実施形態Ｐ７４．前記組成物１〜１０滴を収容するのに十分な体積を有する、実施形態Ｐ１に記載の点眼器。
【０２４３】
実施形態Ｐ７５．実施形態Ｐ７１〜Ｐ７４のいずれか１つに記載の点眼器と、使用説明書とを含む、キット。
【０２４４】
実施形態Ｐ７６．７個の点眼器、１４個の点眼器、２８個の点眼器、または５６個の点眼器を含む、実施形態Ｐ７５に記載のキット。
【０２４５】
実施形態Ｐ７７．点眼器と、実施形態Ｐ４６〜Ｐ７０のいずれか１つに記載の局所用医薬組成物を含む容器と、使用説明書とを含む、キット。
【０２４６】
実施形態Ｐ７８．１個の点眼器と１個の容器とを含み、前記容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態Ｐ７７に記載のキット。
【０２４７】
実施形態Ｐ７９．２個の点眼器と１個の容器とを含み、前記容器が前記組成物の２回用量を含む、実施形態Ｐ７７に記載のキット。
【０２４８】
実施形態Ｐ８０．２個の点眼器と２個の容器とを含み、各容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態Ｐ７７に記載のキット。
【０２４９】
実施形態Ｐ８１．７個の点眼器と７個の容器とを含み、各容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態Ｐ７７に記載のキット。
【０２５０】
実施形態Ｐ８２．１４個の点眼器と７個の容器とを含み、各容器が前記組成物の２回用量を含む、実施形態Ｐ７７に記載のキット。
【０２５１】
実施形態Ｐ８３．１４個の点眼器と１４個の容器とを含み、各容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態Ｐ７７に記載のキット。
【０２５２】
実施形態Ｐ８４．眼球表面膜輸送の修飾薬を用いた処置のための患者を同定する方法であって、下記のステップを含む、前記方法：
（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること；
（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること；及び
（ｉｉｉ）前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が眼球表面膜輸送の前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
【０２５３】
実施形態Ｐ８５．前記眼球表面膜輸送がイオン輸送体または生体分子輸送体である、実施形態Ｐ８４に記載の方法。
【０２５４】
実施形態Ｐ８６．前記イオン輸送体がクロライド輸送体、カリウム輸送体、または重炭酸輸送体であり、前記生体分子輸送体がグルコース輸送体または尿素輸送体である、実施形態Ｐ８５に記載の方法。
【０２５５】
実施形態Ｐ８７．眼球表面膜輸送の前記修飾薬の治療有効量を用いて前記患者を処置することをさらに含む、実施形態Ｐ８５に記載の方法。
【０２５６】
実施形態Ｐ８８．眼球表面膜輸送の前記修飾薬がＣＦＴＲアゴニスト、カルシウム活性化クロライドチャネル活性化薬、または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬である、実施形態Ｐ８５に記載の方法。
【０２５７】
実施形態Ｐ８９．眼球表面膜輸送の前記修飾薬が請求項４６〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物である、実施形態Ｐ８５に記載の方法。
【０２５８】
実施形態Ｐ９０．細胞内シグナリングの修飾薬を用いた処置のための患者を同定する方法であって、下記のステップを含む、前記方法：
（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること；
（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること；及び
（ｉｉｉ）前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が細胞内シグナリングの前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
【０２５９】
実施形態Ｐ９１．細胞内シグナリングの前記修飾薬がｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、またはカルシウムシグナリングであり、前記修飾薬が細胞内シグナリングを直接的または間接的に修飾する、実施形態Ｐ９０に記載の方法。
【０２６０】
実施形態Ｐ９２．請求項４６〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することによって前記患者を処置することをさらに含む、実施形態Ｐ９０に記載の方法。
【０２６１】
実施形態Ｐ９３．前記眼球表面が角膜または結膜である、実施形態Ｐ８４〜Ｐ９２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
実施形態
実施形態１．涙液産生の増加を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の少なくとも約５マイクログラムを局所投与することを含む、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化１０】
2020531511.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化１１】
2020531511.tif 000013
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化１２】
2020531511.tif 000014
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化１３】
2020531511.tif 000015
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化１４】
2020531511.tif 000016
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化１５】
2020531511.tif 000017
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化１６】
2020531511.tif 000018
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化１７】
2020531511.tif 000019
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化１８】
2020531511.tif 000020
またはその医薬的に許容される塩。
【０２６３】
実施形態２．患者におけるドライアイを処置する方法であって、前記患者の目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも約５マイクログラムを局所投与することを含む、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化１９】
2020531511.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化２０】
2020531511.tif 000022
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化２１】
2020531511.tif 000023
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化２２】
2020531511.tif 000024
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化２３】
2020531511.tif 000025
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化２４】
2020531511.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化２５】
2020531511.tif 000027
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化２６】
2020531511.tif 000028
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化２７】
2020531511.tif 000029
またはその医薬的に許容される塩。
【０２６４】
実施形態３．前記方法が、約５マイクログラム〜約１００マイクログラムの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
【０２６５】
実施形態４．前記方法が、約５マイクログラム〜約５０マイクログラムの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
【０２６６】
実施形態５．前記方法が、約５マイクログラム〜約３５マイクログラムの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
【０２６７】
実施形態６．前記方法が、約１０マイクログラムの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
【０２６８】
実施形態７．涙液産生の増加を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも１つの活性薬剤約２ナノモル以上を局所投与することを含む、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化２８】
2020531511.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化２９】
2020531511.tif 000031
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化３０】
2020531511.tif 000032
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化３１】
2020531511.tif 000033
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化３２】
2020531511.tif 000034
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化３３】
2020531511.tif 000035
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化３４】
2020531511.tif 000036
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化３５】
2020531511.tif 000037
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化３６】
2020531511.tif 000038
またはその医薬的に許容される塩。
【０２６９】
実施形態８．ドライアイ疾患を有する患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも１つの活性薬剤約２ナノモル以上を局所投与することを含む、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化３７】
2020531511.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化３８】
2020531511.tif 000040
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化３９】
2020531511.tif 000041
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化４０】
2020531511.tif 000042
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化４１】
2020531511.tif 000043
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化４２】
2020531511.tif 000044
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化４３】
2020531511.tif 000045
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化４４】
2020531511.tif 000046
またはその医薬的に許容される塩；
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化４５】
2020531511.tif 000047
またはその医薬的に許容される塩。
【０２７０】
実施形態９．前記方法が、約２ナノモル〜約５０ナノモルの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態７または８に記載の方法。
【０２７１】
実施形態１０．前記方法が、約２ナノモル〜約２５ナノモルの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態７または８に記載の方法。
【０２７２】
実施形態１１．前記方法が、約２ナノモル〜約１０ナノモルの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態７または８に記載の方法。
【０２７３】
実施形態１２．前記方法が、約３ナノモルの前記活性薬剤を投与することを含む、実施形態７または８に記載の方法。
【０２７４】
実施形態１３．涙液産生の増加を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、投与から約１時間〜約１２時間後に前記目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭの濃度をもたらす、活性薬剤のある量を局所投与することを含み、前記活性薬剤が下記からなる群より選択される、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化４６】
2020531511.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化４７】
2020531511.tif 000049
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化４８】
2020531511.tif 000050
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化４９】
2020531511.tif 000051
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化５０】
2020531511.tif 000052
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化５１】
2020531511.tif 000053
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化５２】
2020531511.tif 000054
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化５３】
2020531511.tif 000055
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化５４】
2020531511.tif 000056
またはその医薬的に許容される塩。
【０２７５】
実施形態１４．ドライアイ疾患を有する患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、（ｉ）投与から約３０分〜約３時間後に目の涙液中で少なくとも約５００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約１２時間後に目の涙液中で少なくとも約１０ｎＭをもたらす、活性薬剤のある量を局所投与することを含み、前記活性薬剤が下記からなる群より選択される、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化５５】
2020531511.tif 000057
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化５６】
2020531511.tif 000058
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化５７】
2020531511.tif 000059
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化５８】
2020531511.tif 000060
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化５９】
2020531511.tif 000061
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化６０】
2020531511.tif 000062
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化６１】
2020531511.tif 000063
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化６２】
2020531511.tif 000064
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化６３】
2020531511.tif 000065
またはその医薬的に許容される塩。
【０２７６】
実施形態１５．前記活性薬剤の前記治療有効量が、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約５，０００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約４時間〜約８時間後に約１０ｎＭ〜約２，０００ｎＭの濃度をもたらす、実施形態１３または１４に記載の方法。
【０２７７】
実施形態１６．前記活性薬剤の前記治療有効量が、（ｉ）投与から約１時間〜約３時間後に約５００ｎＭ〜約１，５００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約５時間〜約７時間後に約５０ｎＭ〜約５００ｎＭの濃度をもたらす、実施形態１３または１４に記載の方法。
【０２７８】
実施形態１７．前記活性薬剤の前記治療有効量が、（ｉ）投与から約２時間後に約１０００ｎＭ、または（ｉｉ）投与から約６時間後に約１００ｎＭの濃度をもたらす、実施形態１３または１４に記載の方法。
【０２７９】
実施形態１８．涙液産生の増加を必要とする患者の目における前記涙液産生を増加させる方法であって、前記患者の前記目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも１つの活性薬剤を１日１回または１日２回局所投与することを含む、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化６４】
2020531511.tif 000066
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化６５】
2020531511.tif 000067
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化６６】
2020531511.tif 000068
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化６７】
2020531511.tif 000069
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化６８】
2020531511.tif 000070
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化６９】
2020531511.tif 000071
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化７０】
2020531511.tif 000072
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化７１】
2020531511.tif 000073
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化７２】
2020531511.tif 000074
またはその医薬的に許容される塩。
【０２８０】
実施形態１９．ドライアイ疾患を有する患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、前記ドライアイ疾患を処置するのに有効な少なくとも１つの活性薬剤のある量を１日１回または２回局所投与することを含み、前記活性薬剤が下記からなる群より選択される、前記方法：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化７３】
2020531511.tif 000075
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化７４】
2020531511.tif 000076
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化７５】
2020531511.tif 000077
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化７６】
2020531511.tif 000078
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化７７】
2020531511.tif 000079
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化７８】
2020531511.tif 000080
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化７９】
2020531511.tif 000081
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化８０】
2020531511.tif 000082
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化８１】
2020531511.tif 000083
またはその医薬的に許容される塩。
【０２８１】
実施形態２０．前記活性薬剤が式（Ｉ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
実施形態２１．前記活性薬剤が式（ＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８３】
実施形態２２．前記活性薬剤が式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８４】
実施形態２３．前記活性薬剤が式（ＩＶ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
実施形態２４．前記活性薬剤が化合物Ａまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８６】
実施形態２５．前記活性薬剤が化合物Ｂまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８７】
実施形態２６．前記活性薬剤が化合物Ｃまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８８】
実施形態２７．前記活性薬剤が化合物Ｄまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８９】
実施形態２８．前記活性薬剤が化合物Ｅまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
実施形態２９．前記活性薬剤を前記目の結膜に局所投与することを含む、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
実施形態３０．前記活性薬剤を前記目の結膜嚢に局所投与することを含む、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
実施形態３１．前記活性薬剤が１日１回投与される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０２９３】
実施形態３２．前記活性薬剤が１日２回投与される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０２９４】
実施形態３３．前記活性薬剤が約１４日間投与される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０２９５】
実施形態３４．前記活性薬剤が約１ヵ月間投与される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０２９６】
実施形態３５．１つ以上の追加の治療剤を前記活性薬剤の治療効果を強化するのに有効な量で同時投与することをさらに含み、前記追加の治療剤が、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原１アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、及び抗生物質からなる群より選択される、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０２９７】
実施形態３６．前記上皮性ナトリウムチャネル阻害薬がアミロライドであり、前記リンパ球機能関連抗原１アンタゴニストがリフィテグラストであり、前記抗炎症剤がシクロスポリンであり、前記コリン作動性アゴニストがピロカルピンまたはセビメリンであり、前記ステロイドがコルチコステロイドである、実施形態３５に記載の方法。
【０２９８】
実施形態３７．前記患者がヒトである、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２９９】
実施形態３８．異なる溶液との接触に応答した際の前記患者が有する開回路経上皮電位差が対照のものよりも低い、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０３００】
実施形態３９．異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の前記目の表面における開回路経上皮電位差の変化を試験することと、結果を対照と比較することとをさらに含む、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０３０１】
実施形態４０．少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも約５マイクログラムと医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、前記活性薬剤が下記からなる群より選択される、前記局所用医薬組成物：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化８２】
2020531511.tif 000084
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化８３】
2020531511.tif 000085
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６はＸ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化８４】
2020531511.tif 000086
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化８５】
2020531511.tif 000087
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化８６】
2020531511.tif 000088
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化８７】
2020531511.tif 000089
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化８８】
2020531511.tif 000090
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化８９】
2020531511.tif 000091
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化９０】
2020531511.tif 000092
またはその医薬的に許容される塩。
【０３０２】
実施形態４１．約５マイクログラム〜約１グラムの前記活性薬剤を含む、実施形態４０に記載の組成物。
【０３０３】
実施形態４２．約５マイクログラム〜約１ミリグラムの前記活性薬剤を含む、実施形態４０に記載の組成物。
【０３０４】
実施形態４３．約５マイクログラム〜約５００マイクログラムを含む、実施形態４０に記載の組成物。
【０３０５】
実施形態４４．約５マイクログラム〜約３５マイクログラムの前記活性薬剤を含む、実施形態４０に記載の組成物。
【０３０６】
実施形態４５．約１０マイクログラムを含む、実施形態４０に記載の組成物。
【０３０７】
実施形態４６．０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約２５ナノモルの活性薬剤と医薬的に許容される賦形剤とを含む局所用医薬組成物であって、前記活性薬剤が下記からなる群より選択される、前記局所用医薬組成物：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化９１】
2020531511.tif 000093
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２はＣ２−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ８−Ｃ１０ヘテロアリールを形成する）；
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化９２】
2020531511.tif 000094
（式中、
Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に−Ｏ−、−Ｎ＝、または−Ｓ−である）であり、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ６は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−であり、
Ｒ９は、
（ｉ）水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ９は連結して、これらが接続している原子と共にＣ９ヘテロアリールを形成し、このときＲ１及びＲ９は−Ｘ１−ＣＨ−Ｘ２−であり、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、Ｘ２は＝Ｎ−もしくは−Ｏ−である）；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化９３】
2020531511.tif 000095
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ３は水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
【化９４】
2020531511.tif 000096
（式中、
Ｒ２は−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２Ｈであり、
Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである）；
（ｅ）次式を有する化合物Ａ：
【化９５】
2020531511.tif 000097
またはその医薬的に許容される塩；
（ｆ）次式を有する化合物Ｂ：
【化９６】
2020531511.tif 000098
またはその医薬的に許容される塩；
（ｇ）次式を有する化合物Ｃ：
【化９７】
2020531511.tif 000099
またはその医薬的に許容される塩；
（ｈ）次式を有する化合物Ｄ：
【化９８】
2020531511.tif 000100
またはその医薬的に許容される塩；ならびに
（ｉ）次式を有する化合物Ｅ：
【化９９】
2020531511.tif 000101
またはその医薬的に許容される塩。
【０３０８】
実施形態４７．０．５ｍＬ当たり約１ナノモル〜約１５ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態４６に記載の組成物。
【０３０９】
実施形態４８．０．５ｍＬ当たり約２ナノモル〜約１０ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態４６に記載の組成物。
【０３１０】
実施形態４９．０．５ｍＬ当たり約３ナノモルの前記活性薬剤を含む、実施形態４６に記載の組成物。
【０３１１】
実施形態５０．前記局所用医薬組成物が液体医薬組成物である、実施形態４０または４９のいずれか１つに記載の組成物。
【０３１２】
実施形態５１．前記液体医薬組成物が溶液、懸濁液、または乳濁液である、実施形態５０に記載の組成物。
【０３１３】
実施形態５２．前記液体医薬組成物が水性溶液である、実施形態５０に記載の組成物。
【０３１４】
実施形態５３．前記液体医薬組成物が懸濁液であり、前記化合物が微粒子化されている、実施形態５０に記載の組成物。
【０３１５】
実施形態５４．前記組成物が医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態４０〜５３のいずれか１つに記載の組成物。
【０３１６】
実施形態５５．前記医薬的に許容される賦形剤が安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである、実施形態５４に記載の組成物。
【０３１７】
実施形態５６．前記活性薬剤が式（Ｉ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３１８】
実施形態５７．前記活性薬剤が式（ＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３１９】
実施形態５８．前記活性薬剤が式（ＩＩＩ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２０】
実施形態５９．前記医薬組成物が式（ＩＶ）の前記化合物またはその前記医薬的に許容される塩を含む、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２１】
実施形態６０．前記活性薬剤が化合物Ａまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２２】
実施形態６１．前記活性薬剤が化合物Ｂまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２３】
実施形態６２．前記活性薬剤が化合物Ｃまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２４】
実施形態６３．前記活性薬剤が化合物Ｄまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２５】
実施形態６４．前記活性薬剤が化合物Ｅまたはその前記医薬的に許容される塩である、実施形態４０〜５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２６】
実施形態６５．局所用医薬組成物の液滴を患者の目に送達するための点眼器であって、実施形態４０〜６４のいずれか１つに記載の局所用組成物を含む、前記点眼器。
【０３２７】
実施形態６６．前記組成物１〜２５滴を収容するのに十分な体積を有する、実施形態６５に記載の点眼器。
【０３２８】
実施形態６７．前記組成物１〜１５滴を収容するのに十分な体積を有する、実施形態６５に記載の点眼器。
【０３２９】
実施形態６８．前記組成物１〜１０滴を収容するのに十分な体積を有する、実施形態６５に記載の点眼器。
【０３３０】
実施形態６９．実施形態６５〜６８のいずれか１つに記載の点眼器と、使用説明書とを含む、キット。
【０３３１】
実施形態７０．７個の点眼器、１４個の点眼器、２８個の点眼器、または５６個の点眼器を含む、実施形態６９に記載のキット。
【０３３２】
実施形態７１．点眼器と、実施形態４０〜６４のいずれか１つに記載の局所用医薬組成物を含む容器と、使用説明書とを含む、キット。
【０３３３】
実施形態７２．１個の点眼器と１個の容器とを含み、前記容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態７１に記載のキット。
【０３３４】
実施形態７３．２個の点眼器と１個の容器とを含み、前記容器が前記組成物の２回用量を含む、実施形態７１に記載のキット。
【０３３５】
実施形態７４．２個の点眼器と２個の容器とを含み、各容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態７１に記載のキット。
【０３３６】
実施形態７５．７個の点眼器と７個の容器とを含み、各容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態７１に記載のキット。
【０３３７】
実施形態７６．１４個の点眼器と７個の容器とを含み、各容器が前記組成物の２回用量を含む、実施形態７１に記載のキット。
【０３３８】
実施形態７７．１４個の点眼器と１４個の容器とを含み、各容器が前記組成物の１回用量を含む、実施形態７１に記載のキット。
【０３３９】
実施形態７８．眼球表面膜輸送の修飾薬を用いた処置のための患者を同定する方法であって、下記のステップを含む、前記方法：
（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること；
（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること；及び
（ｉｉｉ）前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が眼球表面膜輸送の前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
【０３４０】
実施形態７９．前記眼球表面膜輸送がイオン輸送体または生体分子輸送体である、実施形態７８に記載の方法。
【０３４１】
実施形態８０．前記イオン輸送体がクロライド輸送体、カリウム輸送体、または重炭酸輸送体であり、前記生体分子輸送体がグルコース輸送体または尿素輸送体である、実施形態７９に記載の方法。
【０３４２】
実施形態８１．眼球表面膜輸送の前記修飾薬の治療有効量を用いて前記患者を処置することをさらに含む、実施形態７９に記載の方法。
【０３４３】
実施形態８２．眼球表面膜輸送の前記修飾薬がＣＦＴＲアゴニスト、カルシウム活性化クロライドチャネル活性化薬、または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬である、実施形態７９に記載の方法。
【０３４４】
実施形態８３．眼球表面膜輸送の前記修飾薬が請求項４６に記載の医薬組成物である、実施形態７９に記載の方法。
【０３４５】
実施形態８４．細胞内シグナリングの修飾薬を用いた処置のための患者を同定する方法であって、下記のステップを含む、前記方法：
（ｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること；
（ｉｉ）異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること；及び
（ｉｉｉ）前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が細胞内シグナリングの前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
【０３４６】
実施形態８５．細胞内シグナリングの前記修飾薬がｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、またはカルシウムシグナリングであり、前記修飾薬が細胞内シグナリングを直接的または間接的に修飾する、実施形態８４に記載の方法。
【０３４７】
実施形態８６．請求項３９または４５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することによって前記患者を処置することをさらに含む、実施形態８４に記載の方法。
【０３４８】
実施形態８７．前記眼球表面が角膜または結膜である、実施形態７８〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【国際調査報告】
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