(57)【要約】標的またはＩＲＥ１タンパク質ファミリーメンバーに対する小分子阻害薬が本明細書で提供される。結合は、直接的または間接的であってよい。さらに、対象の癌の処置または改善に使用されるＩＲＥ１小分子阻害薬の使用方法が本明細書で提供される。さらに、本明細書に記載のＩＲＥ１小分子阻害薬は、癌の処置用であり、癌は、固形癌または血液癌である。【選択図】図１
2020522520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2020522520.tif 000196
（式中、
【化２】
2020522520.tif 000197
は、１〜３つのＲ１及び０〜３つのＲ２で置換されている置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１は独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリールであるか、
または、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されている複素環を形成し、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリールであるか、
または、２つのＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されている複素環を形成し、
各Ｒ９は独立して、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
環Ａは、単環式炭素環または単環式複素環であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールである）。
【請求項２】
【化３】
2020522520.tif 000198
が、１〜３つのＲ１及び０〜３つのＲ２で置換されている置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
【化４】
2020522520.tif 000199
が、
【化５】
2020522520.tif 000200
であり、
ｑが、０、１、２、または３である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
【化６】
2020522520.tif 000201
が、
【化７】
2020522520.tif 000202
であり、
ｑが、０、１、２、または３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
【化８】
2020522520.tif 000203
が、
【化９】
2020522520.tif 000204
であり、
ｑが、０、１、２、または３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ｑが、０または１である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ６が独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
各Ｒ６が独立して、Ｈである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒ２が独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
【化１０】
2020522520.tif 000205
が、
【化１１】
2020522520.tif 000206
であり、
Ｒ６が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
ｑが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ａ２が、Ｎである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ａ２が、ＣＲＡである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ＲＡが、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
ＲＡが、Ｈである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
ＲＡ１が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
ＲＡ１が、Ｈである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ＲＡ２が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ＲＡ２が、Ｈである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
ＲＡ３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
ＲＡ３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または−ＯＲ１０である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
ＲＡ３が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
ＲＡ３が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
ＲＡ３が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
環Ａが、フェニレン、または、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、及びシクロオクチレンから選択される単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
環Ａが、フェニレンである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
【化１２】
2020522520.tif 000207
が、
【化１３】
2020522520.tif 000208
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
環Ａが、１〜４つのＮ原子及び０もしくは１のＯまたはＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、または、０〜４つのＮ原子及び１つのＯまたはＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
環Ａが、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
環Ａが、ピリジニレンである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
【化１４】
2020522520.tif 000209
が、
【化１５】
2020522520.tif 000210
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
【化１６】
2020522520.tif 000211
が、
【化１７】
2020522520.tif 000212
である、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
環Ａが、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、及びチアジアゾリレンから選択される単環式５員ヘテロアリーレンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
環Ａが、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、またはオキサジアゾリレンである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
環Ａが、ピラゾリレンである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
【化１８】
2020522520.tif 000213
が、
【化１９】
2020522520.tif 000214
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
【化２０】
2020522520.tif 000215
が、
【化２１】
2020522520.tif 000216
である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
【化２２】
2020522520.tif 000217
が、
【化２３】
2020522520.tif 000218
である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
環Ａが、アジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、及びアゼパニレンから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキレンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｎが、１、２、または３である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ３が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ３が、−ＯＲ１１である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ１１が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ１１が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ１１が、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ４が、Ｈである、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ４が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ４が、−ＯＲ１２である、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ１２が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項５１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ４が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ４が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ４が、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項５５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである、請求項５９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
Ｒ５が、−ＯＲ１２である、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
Ｒ１２が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
Ｒ５が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項６３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
Ｒ５が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Ｒ５が、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項６５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化２４】
2020522520.tif 000219
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
前記化合物が、式（Ｉｂ）
【化２５】
2020522520.tif 000220
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
前記化合物が、式（Ｉｃ）
【化２６】
2020522520.tif 000221
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
【化２７】
2020522520.tif 000222
が、
【化２８】
2020522520.tif 000223
であり、
ｑが、０または１である、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
各Ｒ６が独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
各Ｒ６が独立して、Ｈである、請求項７１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
各Ｒ２が独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項６７〜７２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
Ａ２が、Ｎである、請求項６７〜７３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
Ａ２が、ＣＲＡである、請求項６７〜７３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
ＲＡが、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
ＲＡが、Ｈである、請求項７５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７８】
ＲＡ１が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項６７〜７７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７９】
ＲＡ１が、Ｈである、請求項７８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８０】
ＲＡ２が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項６７〜７９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８１】
ＲＡ２が、Ｈである、請求項８０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８２】
ＲＡ３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０である、請求項６７〜８１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
ＲＡ３が、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または−ＯＲ１０である、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８４】
ＲＡ３が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８５】
ＲＡ３が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項８４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８６】
ＲＡ３が、エチルである、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８７】
環Ａが、フェニレンである、請求項６７〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８８】
環Ａが、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンである、請求項６７〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８９】
環Ａが、ピリジニレンである、請求項８８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９０】
環Ａが、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、及びチアジアゾリレンから選択される単環式５員ヘテロアリーレンである、請求項６７〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９１】
環Ａが、ピラゾリレンである、請求項９０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９２】
各Ｒ３が独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｎが、１、２、または３である、請求項６７〜９１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９３】
Ｒ１１が、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項９２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９４】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項６７〜９３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９５】
前記化合物が、式（Ｉｄ）
【化２９】
2020522520.tif 000224
の構造を有し、
ＲＡ３が、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９６】
前記化合物が、式（Ｉｅ）
【化３０】
2020522520.tif 000225
の構造を有する、請求項９５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９７】
前記化合物が、式（Ｉｆ）
【化３１】
2020522520.tif 000226
の構造を有する、請求項９５もしくは９６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９８】
環Ａが、フェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはオキサジアゾリレンである、請求項９５〜９７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９９】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１００】
前記化合物が、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−クロロフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）フェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、または
Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−２，３−ジメチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミドから選択される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０１】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１つ以上の結合部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する、請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０２】
前記ＩＲＥ１ａが、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記キナーゼドメインが、自己トランスリン酸化キナーゼドメインである、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
前記キナーゼドメインが、ＡＴＰ結合ポケットを含む、請求項１０２または１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記キナーゼドメインが、活性化ループを含む、請求項１０１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
少なくとも１つの結合部位が、前記ＲＮａｓｅドメイン内にある、請求項１０１〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
少なくとも１つの結合部位が、前記キナーゼドメイン内にある、請求項１０１〜１０６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記少なくとも１つの結合部位が、前記キナーゼドメインの前記ＡＴＰ結合ポケット内にある、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記少なくとも１つの結合部位が、前記キナーゼドメインの前記活性化ループ内にある、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１０】
結合が、第１の結合部位に生じる、請求項１０１〜１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
前記第１の結合部位が、前記ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループ内に位置する、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
前記第１の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１０〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記第１の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
前記第１の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２〜６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、または７１１内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記第１の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基７１０〜７２５または７２９〜７３６内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１６】
前記第１の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基８３５〜９６３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１７】
結合がさらに、第２の結合部位に生じる、請求項１１０〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
前記第２の結合部位が、前記ＲＮａｓｅドメイン、前記キナーゼドメイン、前記ＡＴＰ結合ポケット、または前記活性化ループ内に位置する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
前記第２の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記第２の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記第２の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２〜６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、または７１１内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２２】
前記第２の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基７１０〜７２５または７２９〜７３６内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２３】
前記第２の結合部位が、配列番号１のアミノ酸残基８３５〜９６３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２４】
前記ＩＲＥ１ａがホモ二量体立体配座にある時に、結合が生じる、請求項１０１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
前記ＩＲＥ１ａがオリゴマー立体配座にある時に、結合が生じる、請求項１０１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
前記ＩＲＥ１ａが非オリゴマーまたは非二量体立体配座にある時に、結合が生じる、請求項１０１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
前記ＩＲＥ１ａがＡＴＰ結合状態にある時に、結合が生じる、請求項１０１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
前記ＩＲＥ１ａが非ＡＴＰ結合状態にある時、結合が生じる、請求項１０１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
前記化合物が第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合する、請求項１０１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａの第２のＩＲＥ１ａとの二量体化を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａの自己トランスリン酸化を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３２】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａの自己トランスリン酸化を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３３】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａの活性化を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３４】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａの活性化を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３５】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３６】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３７】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３８】
前記第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合が、前記第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性を遮断する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３９】
２つ以上の部位で第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合する化合物であって、前記化合物が前記第１のＩＲＥ１ａタンパク質に結合する時、前記化合物が前記第１のＩＲＥ１ａのＡＴＰ結合ポケットに結合し、ＡＴＰの前記第１のＩＲＥ１ａへの結合を遮断する、前記化合物。
【請求項１４０】
前記ＡＴＰ結合ポケットが、キナーゼドメイン内に含まれる、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
前記ＡＴＰ結合ポケットが、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内に含まれる、請求項１３９または１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
前記ＡＴＰ結合ポケットが、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３内に含まれる、請求項１３９〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
前記ＡＴＰ結合ポケットが、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２−６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、または７１１のうちの１つ以上を含む、請求項１３９〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
請求項１〜１４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１４５】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１４４に記載の医薬組成物。
【請求項１４６】
ＩＲＥ１シグナル伝達の変化に関連する疾患の影響を処置または改善するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物が、請求項１〜１３８のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記方法。
【請求項１４７】
前記疾患が、癌である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記癌が、固形癌または血液癌である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
細胞増殖性障害を処置または改善するための方法であって、前記方法が、ＲＮａｓｅドメイン及びキナーゼドメインを含むＩＲＥ１ファミリータンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に選択的に結合する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物が、請求項１〜１４３のいずれか１項に記載の化合物を含む、前記方法。
【請求項１５１】
前記ＩＲＥ１ファミリータンパク質が、ＩＲＥ１ａである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記化合物が、ＩＲＥ１ａのＡＴＰ結合部位に結合する、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１５０〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記癌が、固形癌または血液癌である、請求項１５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／５１３，９２９号の利益を主張し、これは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されており且つ全体が本明細書で参照により組み込まれる配列表を含有する。２０１８年５月２３日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５１０８９−７１１＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズが２３，８４０バイトである。
【背景技術】
【０００３】
中悪性度腫瘍は、一定の有害な条件下で生長することが可能な方策を進化させている。例えば、癌細胞は、小胞体（ＥＲ）ストレス応答経路を介してタンパク質の折り畳み能力を調整することにより、低酸素、栄養素飢餓、酸化ストレス、及び高代謝要求に応答する。癌細胞を標的とし且つそれらの生存機序に対抗する方法及び組成物の改善に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2020522520.tif 000003
（式中、
【化２】
2020522520.tif 000004
は、１〜３つのＲ１及び０〜３つのＲ２で置換されている置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１は独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリールであるか、
または、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されている複素環を形成し、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリールであるか、
または、２つのＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されている複素環を形成し、
各Ｒ９は独立して、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
環Ａは、単環式炭素環または単環式複素環であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールである）が提供される。
【０００５】
一部の実施形態では、
【化３】
2020522520.tif 000005
は、１〜３つのＲ１及び０〜３つのＲ２で置換されている置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルである。
【０００６】
一部の実施形態では、
【化４】
2020522520.tif 000006
は、
【化５】
2020522520.tif 000007
であり、
ｑは、０、１、２、または３である。
【０００７】
一部の実施形態では、
【化６】
2020522520.tif 000008
は、
【化７】
2020522520.tif 000009
であり、
ｑは、０、１、２、または３である。
【０００８】
一部の実施形態では、
【化８】
2020522520.tif 000010
は、
【化９】
2020522520.tif 000011
であり、
ｑは、０、１、２、または３である。
【０００９】
一部の実施形態では、ｑは、０または１である。一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈである。一部の実施形態では、各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００１０】
一部の実施形態では、
【化１０】
2020522520.tif 000012
は、
【化１１】
2020522520.tif 000013
であり、
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；ｑは、０または１であり；Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。一部の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ａ２は、ＣＲＡである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニレン、または、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、及びシクロオクチレンから選択される単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニレンである。
【００１２】
一部の実施形態では、
【化１２】
2020522520.tif 000014
は、
【化１３】
2020522520.tif 000015
である。
【００１３】
一部の実施形態では、環Ａは、１〜４つのＮ原子及び０もしくは１つのＯ原子もしくはＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、または、０〜４つのＮ原子及び１つのＯもしくはＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレンである。
【００１４】
一部の実施形態では、
【化１４】
2020522520.tif 000016
は、
【化１５】
2020522520.tif 000017
である。
【００１５】
一部の実施形態では、
【化１６】
2020522520.tif 000018
は、
【化１７】
2020522520.tif 000019
である。
【００１６】
一部の実施形態では、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、及びチアジアゾリレンから選択される単環式５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、またはオキサジアゾリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリレンである。
【００１７】
一部の実施形態では、
【化１８】
2020522520.tif 000020
は、
【化１９】
2020522520.tif 000021
である。
【００１８】
一部の実施形態では、
【化２０】
2020522520.tif 000022
は、
【化２１】
2020522520.tif 000023
である。
【００１９】
一部の実施形態では、
【化２２】
2020522520.tif 000024
は、
【化２３】
2020522520.tif 000025
である。
【００２０】
一部の実施形態では、環Ａは、アジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、及びアゼパニレンから選択される環内に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１１である。一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２２】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する
【化２４】
2020522520.tif 000026
【００２３】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する
【化２５】
2020522520.tif 000027
【００２４】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する
【化２６】
2020522520.tif 000028
【００２５】
一部の実施形態では、
【化２７】
2020522520.tif 000029
は、
【化２８】
2020522520.tif 000030
であり、
ｑは、０または１である。
【００２６】
一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈである。一部の実施形態では、各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ａ２は、ＣＲＡである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、エチルである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレンである。一部の実施形態では、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、及びチアジアゾリレンから選択される単環式５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリレンである。一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００２７】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有し、
【化２９】
2020522520.tif 000031
ＲＡ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２８】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する
【化３０】
2020522520.tif 000032
【００２９】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する
【化３１】
2020522520.tif 000033
【００３０】
一部の実施形態では、環Ａは、フェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはオキサジアゾリレンである。一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００３１】
別の態様では、
Ｎ−（６−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−４−エチルピリダジン−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−（８−エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−（８−エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミドから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
【００３２】
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上の結合部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ａは、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、キナーゼドメインは、自己トランスリン酸化キナーゼドメインである。一部の実施形態では、キナーゼドメインは、ＡＴＰ結合ポケットを含む。一部の実施形態では、キナーゼドメインは、活性化ループを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの結合部位は、ＲＮａｓｅドメイン内にある。一部の実施形態では、少なくとも１つの結合部位は、キナーゼドメイン内にある。一部の実施形態では、少なくとも１つの結合部位は、キナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケット内にある。一部の実施形態では、少なくとも１つの結合部位は、キナーゼドメインの活性化ループ内にある。一部の実施形態では、結合は、第１の結合部位に生じる。一部の実施形態では、第１の結合部位は、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループ内に位置する。一部の実施形態では、第１の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第１の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第１の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２〜６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、または７１１内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第１の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基７１０〜７２５または７２９〜７３６内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第１の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基８３５〜９６３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、結合はさらに、第２の結合部位に生じる。一部の実施形態では、第２の結合部位は、ＲＮａｓｅドメイン、キナーゼドメイン、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループ内に位置する。一部の実施形態では、第２の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第２の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第２の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２〜６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、または７１１内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第２の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基７１０〜７２５または７２９〜７３６内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第２の結合部位は、配列番号１のアミノ酸残基８３５〜９６３内の少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、結合は、ＩＲＥ１ａがホモ二量体立体配座にある時に生じる。一部の実施形態では、結合は、ＩＲＥ１ａがオリゴマー立体配座にある時に生じる。一部の実施形態では、結合は、ＩＲＥ１ａが非オリゴマー立体配座または非二量体立体配座にある時に生じる。一部の実施形態では、結合は、ＩＲＥ１ａがＡＴＰ結合状態にある時に生じる。一部の実施形態では、結合は、ＩＲＥ１ａが非ＡＴＰ結合状態にある時に生じる。一部の実施形態では、化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａの第２のＩＲＥ１ａとの二量体化を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａの自己トランスリン酸化を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａの自己トランスリン酸化を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａの活性化を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａの活性化を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性を阻止する。一部の実施形態では、第１のＩＲＥ１ａへの選択的結合は、第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性を阻止する。
【００３３】
別の態様では、２つ以上の部位で第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合する化合物が本明細書で提供され、化合物が第１のＩＲＥ１ａタンパク質に結合する時、化合物は、第１のＩＲＥ１ａのＡＴＰ結合ポケットに結合し、ＡＴＰの第１のＩＲＥ１ａへの結合を阻止する。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合ポケットは、キナーゼドメイン内に含まれる。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合ポケットは、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内に含まれる。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合ポケットは、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３内に含まれる。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合ポケットは、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２〜６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、または７１１のうちの１つ以上を含む。
【００３４】
別の態様では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいずれか１つを含む医薬組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３５】
別の態様では、ＩＲＥ１シグナル伝達の変化に関連する疾患の影響を処置または改善するための方法が、本明細書で提供され、方法は、それを必要とする対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つの化合物を含む。一部の実施形態では、疾患は、癌である。一部の実施形態では、癌は、固形癌または血液癌である。一部の実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【００３６】
別の態様では、細胞増殖性障害を処置または改善するための方法が本明細書で提供され、方法は、ＲＮａｓｅドメイン及びキナーゼドメインを含むＩＲＥ１ファミリータンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に選択的に結合する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１ａである。一部の実施形態では、化合物は、ＩＲＥ１ａのＡＴＰ結合部位に結合する。一部の実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。一部の実施形態では、癌は、固形癌もしくは血液癌、肺癌、または膀胱癌である。
【００３７】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及びこの添付の図面を参照することにより得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ＩＲＥ１ａのドメイン構造の例図を示す。シグナルペプチド（Ｐ）及び膜貫通（ＴＭ）領域が示される。
【図２】酵母（ＳｃＩｒｅ１）（配列番号４）、ヒト（ＨｓＩｒｅ１）（配列番号５）、マウス（ＭｍＩｒｅ１）（配列番号６）、及びラット（ＲｎＩＲＥ１）（配列番号７）由来のＣ末端側半分のＩＲＥ１オーソログの例示的なアラインメントを示す。星は、キナーゼドメイン二量体の界面残基を示す。丸は、キナーゼ伸長ヌクレアーゼ（ＫＥＮ）ドメイン二量体の界面残基を示す。三角は、推定のヌクレアーゼ活性部位残基を示す。黄色で強調された残基は、Ｉｒｅ１オーソログで高度に保存されている。緑色で強調された残基は、分析された全てのＩｒｅ１オーソログで不変である。青色で強調された残基は、分析されたＲＮａｓｅＬ及びＩｒｅ１オーソログで不変である。
【図３】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物３及び化合物３７の生物学的利用能を示す。マウスに、化合物３または化合物３７を静脈内、経口、及び腹腔内投与した。
【図４】Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）のＩＲＥ１ａ依存性スプライシングの抑制を示す。左下のパネルは、化合物３及びＴＭの様々な組み合わせを用いた、未スプライシング（ＸＢＰ１ｕ）及びスプライシングＸＢＰ１（ｓ）タンパク質を示し、ｍｐｋは、ｍｇ／ｋｇである。
【図５】化合物３が、腫瘍微小環境の種々の細胞型においてＩＲＥ１ａ依存性シグナル伝達を阻害し得ることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
特定の用語
別途記載のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下で与えられる定義を有する。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のためだけのものであり、記載の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈に別途明示のない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、当業者らに既知の１つ以上の細胞（または複数の細胞）及びその等価物への言及などを含む。分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に関する範囲が本明細書で使用される時、範囲及びその中の特定の実施形態の全ての組み合わせ及び副組み合わせが含まれることが意図される。数値または数値範囲に言及する時、「約」という用語は、言及される数値または数値範囲が実験的変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似値であり、それにより、数値または数値範囲が、所定の数値または数値範囲の１％〜１５％で変動し得ることを意味する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、本明細書に記載の他の特定の実施形態、例えば、任意の、物質の組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態において、記載の特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」か、または記載の特徴「から本質的になり（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」得ることを除外することが意図されない。
【００４１】
定義
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、そうでないと明記されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００４２】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４３】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００４４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４５】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００４６】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００４７】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００４８】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００４９】
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」と表記される基は、部分に１〜４つの炭素原子、すなわち、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基、があることを示す。従って、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。
【００５１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。一部の実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。本明細書に現れる場合はいつでも、「１〜１０」などの数値範囲は、所定の範囲の各整数を指し；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子など、１０以下の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の出現も網羅する。一部の実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
【００５２】
「アルキレン」基は、二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルから第２の水素原子を引き抜くことによるアルキレンであってよい。一部の実施形態では、アルケレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキレン）。代表的なアルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するある種のアルキル基を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、これは、同じであっても、異なっていてもよい。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。一部の実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【００５４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するある種のアルキル基を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指す。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。一部の実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【００５５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは、本明細書に規定の通りである。
【００５６】
「アルキルアミン」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘは０であり且つｙは２であるか、または、ｘは１であり且つｙは１であるか、または、ｘは２であり且つｙは０である。
【００５７】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ｎは、整数である。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子ペアを共有する環）基を含む。
【００５８】
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または環系を指す。従って、用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有する「複素環式」環または「複素環」と、炭素環式環を区別する。一部の実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。一部の実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキル及びアリールを含む。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。一部の実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカルである（すなわち、アリーレン基）。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する各原子（すなわち骨格原子）が炭素原子である単環式または多環式脂肪族の非芳香族ラジカルを指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式または架橋化合物である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、芳香環と任意に縮合され、結合点は、芳香環の炭素原子でない炭素である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６の環原子を有する基を含む。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、及びビシクル［１．１．１］ペンチルの中から選択される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【００６１】
「シクロアルキレン」という用語は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式または多環式脂肪族の非芳香族二価ラジカルを指す。一部の実施形態では、シクロアルキレンは、スピロ環式または架橋化合物である。一部の実施形態では、シクロアルキレンは、芳香環と任意に縮合され、結合点は、芳香環の炭素原子でない炭素である。一部の実施形態では、シクロアルキレン基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。一部の実施形態では、シクロアルキレン基は、３〜６の環原子を有する基を含む。
【００６２】
「ハロ」あるいは「ハロゲン」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。一部の実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【００６３】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【００６４】
「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。一部の実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどから選択される。
【００６５】
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で、分子の残部に結合している。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００６６】
「ヘテロアルキレン」という用語は、アルキレンの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキレン基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキレンの炭素原子で、分子の残部に結合している。一態様では、ヘテロアルキレンは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素または酸素である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素である。
【００６８】
「複素環」または「複素環式」という用語は、環（複数可）内に１〜４つのヘテロ原子を含有する複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られる）及びヘテロシクロアルキル環（複素脂環式基としても知られる）を指し、環（複数可）内の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、各複素環式基は、その環系内に３〜１０の原子を有する。但し、任意の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。一部の実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環式、または架橋化合物である。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内に３〜１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基は、可能な場合、Ｃ結合（もしくはＣ連結）またはＮ結合のいずれかである。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）の両方を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−３−イル（ともにＮ結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル（全てＣ結合）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で任意に置換されている。一部の実施形態では、二環式複素環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。一部の実施形態では、二環式複素環の両方の環は、芳香族である。
【００６９】
「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例としては、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンを含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０〜４つのＮ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１〜４つのＮ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０〜４つのＮ原子、０〜１つのＯ原子、及び０〜１つのＳ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１〜４つのＮ原子、０〜１つのＯ原子、及び０〜１つのＳ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【００７０】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素脂環式」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、スピロ環式または架橋化合物である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。複素脂環式という用語は、限定されないが、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む全環形の炭化水素も含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に０〜２つのＮ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に０〜２つのＮ原子、０〜２つのＯ原子、及び０〜１つのＳ原子を含有する。
【００７１】
「結合」または「単結合」という用語は、２つの原子間、または結合により連結された原子がより大きな基礎構造の一部と見なされる時の２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載の基が結合である時、言及される基は存在せず、それにより、残りの特定された基間に結合が形成されることが可能になる。
【００７２】
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は多くの場合、分子に埋め込まれているか、または付加されている化学物質として認識される。
【００７３】
「任意に置換されている」または「置換されている」という用語は、言及される基が、個別に独立して、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから選択される１つ以上のさらなる基（複数可）で任意に置換されていることを意味する。一部の他の実施形態では、任意の置換基は独立して、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。一部の実施形態では、任意の置換基は独立して、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から選択される。一部の実施形態では、置換基は、上述の基のうちの１つまたは２つで置換されている。一部の実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【００７４】
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。本明細書に提示される化合物は、特定の実施形態では、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡の一部の例としては、
【化３２】
2020522520.tif 000034
が挙げられる。
【００７５】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が発生しても発生しなくてもよいこと、ならびに、その記載が、事象または状況が発生する場合及び事象または状況が発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されているアリール」は、アリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、ならびに、その記載が、置換されているアリールラジカル及び置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載のピラゾール化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩は、ありとあらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【００７７】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、且つ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と共に形成される塩を指す。さらに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と共に形成される塩が含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も検討される。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製されてもよい。
【００７８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくない塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加により調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成されてもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、１級、２級、及び３級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。上掲のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。
【００７９】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に加溶媒分解させることにより変換され得る化合物を示すことを意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与される時、不活性であってよいが、例えば、加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は多くの場合、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。
【００８０】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供される。
【００８１】
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される時にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことも意味する。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、修飾体が通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで親活性化合物に開裂するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより調製されてもよい。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与される時、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、活性化合物などのアルコールまたはアミン官能基の酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される製剤、組成物、または成分に関して「許容される」という用語は、処置される対象の一般的な健康に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【００８３】
本明細書で使用される「調節する」という用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強するため、標的の活性を阻害するため、標的の活性を制限するため、または標的の活性を拡張するためを含む、標的の活性を変化させるために、標的と直接または間接に相互作用することを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される「調節因子」という用語は、標的と直接または間接に相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、パーシャルアゴニスト、インバースアゴニス、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、調節因子は、アゴニストである。
【００８５】
「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者らは、本明細書に記載の化合物及び方法で用いることができる投与技術に精通している。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与される。
【００８６】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含すると意図され、薬剤が同じもしくは異なる投与経路により、または同時もしくは異なる時間に、投与される処置レジメンを含むことが意図される。
【００８７】
本明細書で使用される「有効量」または「治療的有効量」という用語は、処置される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減及び／もしくは軽減、または生体系のその他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要な本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意に決定される。
【００８８】
本明細書で使用される「増強する」または「増強すること」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。従って、治療薬の効果の増強に関して、「増強すること」という用語は、効力または持続時間のいずれにおいて、他の治療薬の系への効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに好適な量を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「医薬品組み合わせ」という用語は、複数の活性成分を混合するか、または組み合わせることからもたらされる製品を意味し、活性成分の固定の組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び助剤がともに、単一体または投薬の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び助剤が、同時に、同時的に、または特定の介在する時間の制限なしに連続して、別体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与、にも適用される。
【００９０】
「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として使用される。
【００９１】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意メンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、及び他の類人猿、ならびにサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イノシシ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；齧歯動物を含む実験動物、例えば、ラット、マウス、及びモルモット、などが挙げられるがこれらに限定されない。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療的有益性及び／または予防的有益性を含む有益または所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療的有益性」は、処置される基礎疾患の根絶または改善を意味する。さらに、治療的有益性は、患者が依然として基礎疾患に罹患し得るが、患者において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの１つ以上を根絶または改善することにより達成される。予防的有益性のために、組成物は、この疾患の診断がなされていないことがあっても、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に投与されてもよい。
【００９３】
化合物
本明細書に記載の化合物は、ＩＲＥ１媒介性シグナル伝達を直接または間接に調節する、薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容される溶媒和物を含む。
【００９４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化３３】
2020522520.tif 000035
（式中、
【化３４】
2020522520.tif 000036
は、１〜３つのＲ１及び０〜３つのＲ２で置換されている置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１は独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリールであるか、
または、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されている複素環を形成し、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリールであるか、
または、２つのＲ８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されている複素環を形成し、
各Ｒ９は独立して、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、もしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
環Ａは、単環式炭素環または単環式複素環であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールである）が提供される。
【００９５】
一部の実施形態では、
【化３５】
2020522520.tif 000037
は、１〜３つのＲ１及び０〜３つのＲ２で置換されている置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルである。
【００９６】
一部の実施形態では、
【化３６】
2020522520.tif 000038
は、
【化３７】
2020522520.tif 000039
であり、
ｑは、０、１、２、または３である。
【００９７】
一部の実施形態では、
【化３８】
2020522520.tif 000040
は、
【化３９】
2020522520.tif 000041
であり、
ｑは、０、１、２、または３である。
【００９８】
一部の実施形態では、
【化４０】
2020522520.tif 000042
は、
【化４１】
2020522520.tif 000043
であり、
ｑは、０、１、２、または３である。
【００９９】
一部の実施形態では、ｑは、０または１である。一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈである。一部の実施形態では、各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０１００】
一部の実施形態では、
【化４２】
2020522520.tif 000044
は、
【化４３】
2020522520.tif 000045
であり、
Ｒ６は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；ｑは、０または１であり；Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。一部の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ａ２は、ＣＲＡである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニレン、または、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、及びシクロオクチレンから選択される単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニレンである。
【０１０２】
一部の実施形態では、
【化４４】
2020522520.tif 000046
は、
【化４５】
2020522520.tif 000047
である。
【０１０３】
一部の実施形態では、環Ａは、１〜４つのＮ原子及び０もしくは１つのＯ原子もしくはＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、または、０〜４つのＮ原子及び１つのＯもしくはＳ原子を含有する単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレンである。
【０１０４】
一部の実施形態では、
【化４６】
2020522520.tif 000048
は、
【化４７】
2020522520.tif 000049
である。
【０１０５】
一部の実施形態では、
【化４８】
2020522520.tif 000050
は、
【化４９】
2020522520.tif 000051
である。
【０１０６】
一部の実施形態では、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、及びチアジアゾリレンから選択される単環式５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、またはオキサジアゾリレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリレンである。
【０１０７】
一部の実施形態では、
【化５０】
2020522520.tif 000052
は、
【化５１】
2020522520.tif 000053
である。
【０１０８】
一部の実施形態では、
【化５２】
2020522520.tif 000054
は、
【化５３】
2020522520.tif 000055
である。
【０１０９】
一部の実施形態では、
【化５４】
2020522520.tif 000056
は、
【化５５】
2020522520.tif 000057
である。
【０１１０】
一部の実施形態では、環Ａは、アジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、及びアゼパニレンから選択される環内に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１１である。一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１２である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１２】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する
【化５６】
2020522520.tif 000058
【０１１３】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する
【化５７】
2020522520.tif 000059
【０１１４】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する
【化５８】
2020522520.tif 000060
【０１１５】
一部の実施形態では、
【化５９】
2020522520.tif 000061
は、
【化６０】
2020522520.tif 000062
であり、
ｑは、０または１である。
【０１１６】
一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ６は独立して、Ｈである。一部の実施形態では、各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ａ２は、ＣＲＡである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ１は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ２は、Ｈである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているアリール、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、または−ＯＲ１０である。一部の実施形態では、ＲＡ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一部の実施形態では、ＲＡ３は、エチルである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジニレンである。一部の実施形態では、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、及びチアジアゾリレンから選択される単環式５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ピラゾリレンである。一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０１１７】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有し、
【化６１】
2020522520.tif 000063
ＲＡ３は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１１８】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する
【化６２】
2020522520.tif 000064
【０１１９】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する
【化６３】
2020522520.tif 000065
【０１２０】
一部の実施形態では、環Ａは、フェニレン、ピリジニレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはオキサジアゾリレンである。一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０１２１】
例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化６４】
2020522520.tif 000066
（式中、
【化６５】
2020522520.tif 000067
は、
【化６６】
2020522520.tif 000068
であり、ｑは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ａ２は、Ｎであり、
ＲＡ１は、Ｈであり、
ＲＡ２は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、及びピリダジニレンから選択される単環式６員ヘテロアリーレンであり、
Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されているＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉであり、
Ｒ５は、水素である）が本明細書で提供される。
【０１２２】
例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化６７】
2020522520.tif 000069
（式中、
【化６８】
2020522520.tif 000070
は、
【化６９】
2020522520.tif 000071
であり、ｑは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ａ２は、Ｎであり、
ＲＡ１は、Ｈであり、
ＲＡ２は、Ｈであり、
ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
環Ａは、ピリジニレンであり、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉであり、
Ｒ５は、水素である）が本明細書で提供される。
【０１２３】
例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化７０】
2020522520.tif 000072
（式中、
【化７１】
2020522520.tif 000073
は、
【化７２】
2020522520.tif 000074
であり、ｑは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ａ２は、Ｎであり、
ＲＡ１は、Ｈであり、
ＲＡ２は、Ｈであり、
ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
環Ａは、ピリジニレンであり、
Ｒ３は、−ＯＲ１１であり、ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉであり、
Ｒ５は、水素である）が本明細書で提供される。
【０１２４】
例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化７３】
2020522520.tif 000075
（式中、
【化７４】
2020522520.tif 000076
は、
【化７５】
2020522520.tif 000077
であり、ｑは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または−Ｘで任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換されているＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ａ２は、Ｎであり、
ＲＡ１は、Ｈであり、
ＲＡ２は、Ｈであり、
ＲＡ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
環Ａは、ピリジニレンであり、
Ｒ３は、−ＯＲ１１であり、ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉであり、
Ｒ５は、水素である）が本明細書で提供される。
【０１２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、表１の化合物のうちのいずれか１つから選択される。
【表１】
2020522520.tif 000078
2020522520.tif 000079
2020522520.tif 000080
2020522520.tif 000081
2020522520.tif 000082
2020522520.tif 000083
2020522520.tif 000084
2020522520.tif 000085
2020522520.tif 000086
2020522520.tif 000087
2020522520.tif 000088
2020522520.tif 000089
2020522520.tif 000090
2020522520.tif 000091
2020522520.tif 000092
2020522520.tif 000093
2020522520.tif 000094
2020522520.tif 000095
2020522520.tif 000096
2020522520.tif 000097
2020522520.tif 000098
2020522520.tif 000099
【０１２６】
ＩＲＥ１様ファミリーのタンパク質
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ／エンドリボヌクレアーゼイノシトール要求酵素１（ＩＲＥ１）タンパク質ファミリーのタンパク質に選択的に結合する。ヒトでは、ＩＲＥ１は、ＥＲＮ１遺伝子によりコードされている。例示的なＩＲＥ１ファミリータンパク質は、アイソフォームＩＲＥ１及びＩＲＥ１ａを含む。他の例示的なＩＲＥ１ファミリータンパク質としては、他の生物におけるＩＲＥ１ホモログまたはオーソログが挙げられる。例示的な生物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ニワトリ、ショウジョウバエ、酵母、及び表２に記載の他のものを含む。一部の実施形態では、ＩＲＥ１タンパク質は、ヒトＩＲＥ１ａである。
【表２】
2020522520.tif 000100
【０１２７】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、キナーゼドメイン及び／またはＲＮａｓｅドメインを含むＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合する。一部の実施形態では、キナーゼドメインは、トランス自己リン酸化キナーゼドメインである。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１ａである。ＩＲＥ１ａタンパク質内のドメインの例示的な配置は、図１に示される。ＩＲＥ１ファミリータンパク質オーソログの例示的なアラインメントは、図２に示される。
【０１２８】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域に選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、例えば、配列番号１のアミノ酸残基５６８〜８３３またはその同等のアミノ酸残基内の、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域に選択的に結合する。
【０１２９】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のＡＴＰ結合ポケットに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のＡＴＰ結合ポケット、例えば、配列番号１のアミノ酸残基５７７〜７１１、５７７〜５８６、５９７、５９９、６２６、６４２〜６４３、６４５、６４８、６８８、６９２〜６９３、６９５、もしくは７１１、またはその同等のアミノ酸残基のうちの１つ以上、に選択的に結合する。
【０１３０】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループ、例えば、配列番号１のアミノ酸残基７１０〜７３６、７１０〜７２５、もしくは７２９〜７３６、またはその同等のアミノ酸残基のうちの１つ以上、に選択的に結合する。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン領域に選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン領域、例えば、配列番号１のアミノ酸残基８３５〜９６３またはその同等のアミノ酸残基内、に選択的に結合する。
【０１３２】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、キナーゼドメイン二量体界面アミノ酸残基に選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、キナーゼドメイン二量体界面アミノ酸残基、例えば、配列番号１のアミノ酸残基５６９〜７０１、５６９、５９１、５９２、５９４、６１７、６２０、６２７、６２８、６３１、６７４、６７８、または７０１のうちの１つ以上、に選択的に結合する。
【０１３３】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、第１のＩＲＥ１ａ及び第２のＩＲＥ１ａのキナーゼドメイン二量体界面アミノ酸残基間の二量体化を阻止する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、配列番号１のアミノ酸残基５６９〜７０１、５６９、５９１、５９２、５９４、６１７、６２０、６２７、６２８、６３１、６７４、６７８、または７０１のうちの１つ以上での二量体化を阻害する。
【０１３４】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのキナーゼ伸長ヌクレアーゼ（ＫＥＮ）ドメイン二量体界面アミノ酸残基に選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＫＥＮドメイン二量体界面アミノ酸残基、例えば、配列番号１のアミノ酸残基８４０〜９２５、８４０、８４４、８５１、９０８、９１２、または９２５のうちの１つ以上、に選択的に結合する。
【０１３５】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ヌクレアーゼ活性部位のアミノ酸残基に選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ヌクレアーゼ活性部位のアミノ酸残基、例えば、配列番号１のアミノ酸残基８４７〜９１０、８４７、８５０、８８６、８８８、８８９、８９０、８９２、９０２、９０５、９０６、または９１０のうちの１つ以上、に選択的に結合する。
【０１３６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン及びトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域に選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン及びトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のＡＴＰ結合ポケットに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅドメイン及びトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループに選択的に結合する。
【０１３７】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、活性化ループ、またはそれらの任意の組み合わせに位置する２つの部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、２つ以上の部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、活性化ループ、またはそれらの任意の組み合わせに位置する２つ以上の部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、活性化ループ、またはそれらの任意の組み合わせに位置する３つの部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。
【０１３８】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループに位置する第１の部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、第１の部位は、配列番号１のアミノ酸残基４６５〜９７７内の任意のアミノ酸残基のうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＲＮａｓｅドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ＡＴＰ結合ポケット、または活性化ループに位置する第２の部位でＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施例では、第１の部位は、第２の部位と同じドメインまたは領域内にある。一部の例では、第１の部位は、第２に部位とは異なるドメインまたは領域内にある。
【０１３９】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、それにより、第１のＩＲＥ１ａの第２のＩＲＥ１ａとの二量体化を阻止する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、それにより、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａの自己トランスリン酸化を阻止する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、それにより、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａの活性化を阻止する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、それにより、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａのキナーゼ活性を阻止する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、第１のＩＲＥ１ａに選択的に結合し、それにより、第１のＩＲＥ１ａ、または第１のＩＲＥ１ａが二量体化されている第２のＩＲＥ１ａのＲＮａｓｅ活性を阻止する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ホモ二量体立体配座にある時のＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、オリゴマー立体配座にある時のＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、非オリゴマー化または非二量化立体化立体配座にある時のＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＡＴＰ結合状態にある時、ＩＲＥ１ａに選択的に結合する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、非ＡＴＰ結合状態にある時、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合する。一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【０１４１】
ＩＲＥ１シグナル伝達経路
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、下流のシグナル伝達経路を変化させる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（ＢＩＰ）、プロテインキナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、グルコース制御タンパク質７８（Ｇｒｐ７８）、真核生物型翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２α）、Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）、活性化転写因子６α（ＡＴＦ６α）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、成長停止及びＤＮＡ損傷誘導性タンパク質３４（ＧＡＤＤ３４）、腫瘍壊死因子受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）、ＪＵＮ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、制御されたＩＲＥ１依存分解（ＲＩＤＤ）、転写活性なＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）、または未スプライシングＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｕ）のシグナル伝達を変化させる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、下流の細胞プロセスを変化させる。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、下流のシグナル伝達経路を減少させるか、または遮断する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、ＴＸＮＩＰ、カスパーゼ１、インターロイキン１−β、ＪＮＫ、Ｂｉｍ、シトクロムＣ、カスパーゼ３、カスパーゼ８、ｍＲＮＡ分解、ｍｉＲＮＡ分解、アポトーシス誘導タンパク質、または炎症誘導性タンパク質の活性またはシグナル伝達を減少させるか、または遮断する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、ＸＢＰ１  ｍＲＮＡレベルを減少させる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、転写活性なＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）ｍＲＮＡレベルを減少させる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、スプライシングＸＢＰ１  ｍＲＮＡレベルを減少させる。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
【０１４３】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、下流のシグナル伝達経路を増加させるか、活性化するか、またはこれの遮断を除去する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、Ｂｃｌ２、Ｂｃｌ−ＸＬ、ＭＣＬ−１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、他の抗アポトーシスタンパク質、またはｍＲＮＡトランスロコンタンパク質の活性またはシグナル伝達を増加させるか、活性化するか、またはこれの遮断を除去する。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
【０１４４】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、エフェクタータンパク質との結合を破壊する。一部の場合では、エフェクタータンパク質は、二量体化またはオリゴマー化状態にある時、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に結合する。一部の場合では、エフェクタータンパク質は、非二量体化または非オリゴマー化状態にある時、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に結合する。一部の場合では、エフェクタータンパク質は、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（ＢＩＰ）、プロテインキナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、グルコース制御タンパク質７８（Ｇｒｐ７８）、腫瘍壊死因子受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）、ＪＵＮ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、転写活性なＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）、未スプライシングＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｕ）、制御されたＩＲＥ１依存分解（ＲＩＤＤ）、熱ショックタンパク質９０ｋＤａ−α（ＨＳＰ９０−α）、またはミスフォールディングタンパク質である。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
【０１４５】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＩＲＥ１ファミリータンパク質に選択的に結合し、細胞プロセスまたは細胞機能、例えば、制御されたＩＲＥ１依存分解（ＲＩＤＤ）、ＲＮＡ分解、翻訳、オートファジー、細胞生存、ＥＲタンパク質フォールディング、ＥＲＡＤ、活性酸素種の生成、輸送、ＥＲ関連タンパク質分解（ＥＲＡＤ）、タンパク質合成、またはアポトーシス、の活性を変化させる。一部の実施形態では、細胞プロセスまたは細胞機能の変化または欠如が病状に関連する時、本明細書に開示の化合物の選択的結合は、病状の阻害もしくは緩和、または病状に関連する有害な活性の阻害をもたらす。一部の実施形態では、ＩＲＥ１ファミリータンパク質は、ＩＲＥ１、ＩＲＥ１ａ、またはＥＲＮ１である。
【０１４６】
ＩＲＥ１経路シグナル伝達の変化に関連する疾患
一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、それを必要とする対象に投与される時、ＩＲＥ１ａ経路シグナル伝達の変化に関連する疾患を処置または改善するために使用される。一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、それを必要とする対象に投与される時、ＩＲＥ１ａ経路シグナル伝達の変化に関連する疾患の影響を処置または改善するために使用される。ＩＲＥ１ａシグナル伝達の変化に関連する例示的な疾患としては、癌が挙げられる。一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、それを必要とする対象に投与される時、癌を処置または改善するために使用される。例示的な癌としては、腫瘍、固形癌、及び血液癌が挙げられる。一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、それを必要とする対象に投与される時、細胞増殖性障害を処置または改善するために使用される。一部の場合では、細胞増殖性障害は、癌である。一部の場合では、癌は、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【０１４７】
ＩＲＥ１ａ経路は、神経変性疾患、炎症、代謝障害、肝機能障害、脳虚血、心虚血、自己免疫疾患、及び癌を含む様々な病的状態に関与し得る。一部の場合では、この経路の調節は、そのような疾患の処置に有用な治療法を提供する。
【０１４８】
一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、抗腫瘍機序を補強するために使用される。一部の場合では、抗腫瘍機序は、腫瘍成長の直接的な阻害を含む。一部の場合では、抗腫瘍機序は、抗腫瘍免疫の誘導を含む。一部の場合では、抗腫瘍機序は、腫瘍成長及び抗腫瘍免疫の同時誘導の直接的な阻害を含む。一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、卵巣癌由来の腹水上清に曝露された骨髄細胞における脂質蓄積を防ぐことができる。一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、腫瘍関連因子により媒介される骨髄細胞免疫抑制を遮断することができる。一部の場合では、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の樹状細胞及びＴ細胞の抗腫瘍活性を増強する治療化合物として用いることができる。例えば、本明細書に開示の化合物は、マウス及びヒト卵巣癌を処置するために使用することができる。
【０１４９】
投与方法及び処置レジメン
一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物のいずれか１つを投与することから恩恵を受ける哺乳動物の疾患または状態の処置のための薬品の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを処置するための方法は、該哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含む。
【０１５０】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または状態の症状の少なくとも１つを治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患または状態に罹患している患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度及び進行、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、ならびに処置医の判断により決まる。治療的有効量は、限定されないが、用量漸増及び／または用量範囲臨床試験を含む方法により任意に決定される。
【０１５１】
予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または状態にかかりやすいか、またはそうでなければ、これらのリスクのある患者に投与される。そのような量は、「予防的有効量または用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などによっても決まる。患者に使用される時、この使用の有効量は、疾患、障害、または状態の重症度及び進行、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物に対する反応、ならびに処置医の判断により決まるであろう。一態様では、予防的処置は、疾患または状態の症状の再発を予防するために、処置される疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在寛解にある哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１５２】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の判断により、化合物の投与は、患者の疾患または状態の症状を改善またはそうでなければ、制御もしくは制限するために、慢性的に、つまり、患者の生存期間全体を含む長期間投与される。
【０１５３】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与される薬物の用量は、特定の期間（例えば、「休薬期間」）、一時的に低減または一時的に中止される。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日を超える期間を含む２日〜１年である。休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む１０％〜１００％である。
【０１５４】
患者の状態の改善が生じていると、維持用量は、必要に応じて投与される。続いて、特定の実施形態では、投薬量もしくは投与頻度またはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持されるレベルに低減する。しかし、特定の実施形態では、患者は、症状の任意に再発時に、長期間的に断続的な処置を必要とする。
【０１５５】
そのような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする対象または宿主の疾患状態及びその重症度、個性（例えば、体重、性別）などの要因により異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される状態、及び処置される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
【０１５６】
しかし、一般に、成人の処置に用いられる用量は通常、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に用いられる用量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単一用量で、または同時にもしくは好適な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４、またはそれ以上のサブ用量として、都合よく提供される。
【０１５７】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に適する１日投薬量は、体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、１日投薬量、または剤形中の活性物質の量は、個々の処置レジメンに関する多数の可変要素に基づいて、本明細書で示される範囲よりも低いかまたは高い。種々の実施形態では、１日投薬量及び単位投薬量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置されるべき疾患または状態、投与様式、個々の対象の条件、処置される疾患または状態の重症度、及び施術者の判断を含む多数の可変要素に応じて変更される。
【０１５８】
そのような治療レジメンの毒性及び治療的有効性は、限定されないが、ＬＤ５０及びＥＤ５０の測定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により決定される。毒性効果及び治療効果の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０及びＥＤ５０の比として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用される治療上有効な１日投薬量の範囲及び／または治療上有効な単位投薬量の製剤化に使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の１日投薬量は、毒性が最小のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日投薬量の範囲及び／または単位投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動する。
【０１５９】
上述の態様のいずれかには、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が、（ａ）哺乳動物に全身投与され；且つ／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され；且つ／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；且つ／または（ｄ）哺乳動物に注射により投与され；且つ／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され；且つ／または（ｆ）哺乳動物に非全身もしくは局所投与される、さらなる実施形態がある。
【０１６０】
上述の態様のうちのいずれかには、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物が哺乳動物に１日を通して複数回、例えば、１日に２、３、４回以上投与される、さらなる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０１６１】
上述の態様のうちのいずれかには、（ｉ）化合物が単回投与のように連続的または断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に８時間毎に投与され；（ｉｖ）化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与され；（ｖ）化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与される、さらなる実施形態を含む、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替の実施形態では、方法は、休薬期間を含み、休薬期間の最後に、化合物の投与が一時的に中止されるか、または投与される化合物の用量が一時的に低減し、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日〜１年で変動する。
【０１６２】
特定の場合では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療的有効性は、アジュバントの投与により増強される（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の治療的有益性を有するが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的有益性が増強される）。または、一部の実施形態では、患者が経験する有益性は、治療的有益性も有する別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載の化合物のうちの１つを投与することにより増加する。
【０１６３】
軽減が求められる状態（複数可）を処置、予防、または改善する投薬レジメンは、様々な要因（例えば、対象が罹患する疾患、障害、または状態；対象の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正されることが理解される。従って、一部の場合では、実際に用いられる投薬レジメンは変動し、一部の実施形態では、本明細書に記載の投薬レジメンから逸脱する。
【０１６４】
本明細書に記載の併用療法の場合、同時投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置される疾患または状態などに応じて変動する。さらなる実施形態では、１つ以上の他の治療薬と同時投与される場合、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続して投与される。
【０１６５】
併用療法では、複数の治療薬（これらのうちの１つは、本明細書に記載の化合物の１つである）は、任意の順序で、またはさらには同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、単なる例として、単一の統合された形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸薬または２つの別々の丸薬として）提供される。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに併用療法は、疾患または状態の出現前、出現中、または出現後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。従って、一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、予防的なものとして使用され、疾患または状態の出現を予防するために、状態または疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物及び組成物は、症状の発症中または発症後に可能な限り早く、対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われた後可能な限り早く且つ疾患の処置のために必要な期間の間に投与される。一部の実施形態では、処置に必要な長さは変動し、処置の長さは、各対象の特定のニーズに合うように調整される。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与される。
【実施例】
【０１６７】
Ｉ．化学合成
一部の実施形態では、本明細書に開示のＩＲＥ１媒介性シグナル伝達を調節する化合物は、以下の実施例に従って合成される。実施例は、例示であって、開示された実施形態を限定しないことが意図される。
【０１６８】
実施例１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１Ａ）の合成
【化７６】
2020522520.tif 000101
ステップ１：６−ブロモキナゾリン−２−アミン（１Ａ−２）
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７００ｍＬ）溶液に、グアニジン−炭酸（２６．６ｇ、１４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で０．５時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄して、化合物１Ａ−２（４．０ｇ、粗製）を得た。
【０１６９】
ステップ２：６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（１Ａ−３）
Ｎ２下の化合物１Ａ−２（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（３．１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）、ジヨードメタン（１１．９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）、及びＣｕＩ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物１Ａ−３（２．１ｇ、粗製）を得た。
【０１７０】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１Ａ−４）
化合物１Ａ−３（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（７．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。収集された固体をジクロロメタン／メタノール（１０／１、６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物１Ａ−４（３．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４２１．１（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ＭＨｚ） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１７１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１Ａ）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物１Ａ−４（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４７ｍｇ、４７４．６ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２下、９０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物１Ａ（２．７ｇ、粗製）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４６９．２（ＬＣＭＳ）。
【０１７２】
実施例２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２Ａ）の合成
【化７７】
2020522520.tif 000102
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（２Ａ−２）
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５５．０ｇ、２７０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、９４．８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ−２（４６．０ｇ、粗製）を得た。
【０１７３】
ステップ２：４−ブロモ−２−エチル−１−フルオロベンゼン（２Ａ−３）
化合物２Ａ−２（４６．０ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４８．８ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ、６６．９ｍＬ）のＤＣＭ（５００．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５９．６ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ、５１．８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ−３（２４．０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ＭＨｚ） δ ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７４】
ステップ３：５−ブロモ−３−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（２Ａ−４）
化合物２Ａ−３（２４．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、４９．６ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド（７．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ−４（１３．０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７５】
ステップ４：６−ブロモ−８−エチルキナゾリン−２−アミン（２Ａ−５）
炭酸グアニジン（３．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、６．８ｍＬ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、化合物２Ａ−４（３．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１６０℃で１時間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ−５（１．２ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ − １．１７ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７６】
ステップ５：６−ブロモ−８−エチル−２−ヨードキナゾリン（２Ａ−６）
テトラヒドロフラン（２４．０ｍＬ）中の化合物２Ａ−５（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（６．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）の混合物に、ＣｕＩ（９０６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（１．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ−６（４００ｍｇ、粗製）を得た。
【０１７７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２Ａ−７）
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の化合物２Ａ−６（３５０ｍｇ、９６４．２ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３７３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５０５．２ｕＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（４１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ−７（３５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０１７８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２Ａ）
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２Ａ−７（１５０ｍｇ、３３３．７ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０１ｍｇ、４００．５ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３３．３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、化合物２Ａ（１００ｍｇ、粗製）を得た。
【０１７９】
実施例１：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１）の合成
【化７８】
2020522520.tif 000103
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ（４６．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、６９０．９ｕＬ）及びＤＭＡＰ（４０６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。シリカゲルを添加し、得られた懸濁液を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（６−ブロモキナゾリン−２−イル）カルバマート（３４０ｍｇ、４３７．６ｕｍｏｌ、収率４３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ＭＨｚ）： δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ − １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， １８Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８０】
ステップ２：
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（６−ブロモキナゾリン−２−イル）カルバマート（３４０ｍｇ、５４７．０ｕｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５３ｍｇ、６０１．７ｕｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、５４．７ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ボロン酸（４００ｍｇ、５０４．７ｕｍｏｌ、収率９２．２％）得た。
【０１８１】
ステップ３：
ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ボロン酸（３３０ｍｇ、５６２．６ｕｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１９ｍｇ、６７５．２ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、５６．２ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−２−イル）（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１２０ｍｇ、粗製）を得た。
【０１８２】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−２−イル）（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、９４．０ｕｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９ｍｇ、２８２．２ｕｍｏｌ、３９．１ｕＬ）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、２３５．２ｕｍｏｌ、３２．０ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（６−（３−（（２−クロロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、粗製）を得た。
【０１８３】
ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（６−（３−（（２−クロロフェニル）スルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、９８．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．０２ｍＬ、２５％溶液）で塩基性化し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（３６．１ｍｇ、６１．５ｕｍｏｌ、収率６２．４％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５１２．３（ＬＣＭＳ）。１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４， ４００ＭＨｚ）： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ６．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１８４】
化合物１の調製に関して上記実施例１に記載の手順に従って、以下の化合物を合成した。
2020522520.tif 000104
【０１８５】
実施例２：Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（２）の合成
【化７９】
2020522520.tif 000105
ステップ１：
２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、８０６．２ｕｍｏｌ、１０９．７ｕＬ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（６３ｍｇ、８０６．２ｕｍｏｌ、６５．０ｕＬ）及び４−ブロモ−３−メチル−アニリン（１００ｍｇ、５３７．４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、４４７．８ｕｍｏｌ、収率８３．３％）を得た。
【０１８６】
ステップ２：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１３８．６ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６４ｍｇ、１３８．６ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、４１５．９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１３．８ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（３０ｍｇ、粗製）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６２２．２（ＬＣＭＳ）。
【０１８７】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（３０ｍｇ、４８．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）を添加してｐＨ７にし、再度減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（６．９ｍｇ、１２．１ｕｍｏｌ、収率２５．２％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５２２．０（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１８８】
化合物２の調製に関して上記実施例２に記載の手順に従って、以下の化合物を合成した。
2020522520.tif 000106
【０１８９】
実施例３：Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（３）の合成
【化８０】
2020522520.tif 000107
ステップ１：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（２９ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４０ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、１２０．８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、８．０ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４７ｍｇ、５８．６ｕｍｏｌ、収率７２．７％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６５０．３（ＬＣＭＳ）。
【０１９０】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４７ｍｇ、７２．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを８に塩基性化し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−メチルフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１０．２ｍｇ、１７．２ｕｍｏｌ、収率２３．８％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５５０．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）： δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ − ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１９１】
化合物３の調製に関して上記実施例３に記載の手順に従って、以下の化合物を合成した。
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【０１９２】
実施例４：Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）フェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１８）の合成
【化８１】
2020522520.tif 000113
ステップ１：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（３３ｍｇ、１９３．３ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、１６１．１ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、２４１．７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１６．１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。得られた混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。追加の４−ブロモアニリン（１３ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−アミノフェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（４０ｍｇ、６５．２ｕｍｏｌ、収率４０％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４６２．３（ＬＣＭＳ）。
【０１９３】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−アミノフェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（４０ｍｇ、８６．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（２０ｍｇ、２５９．９ｕｍｏｌ、２０．９ｕＬ）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、８６．６ｕｍｏｌ、１１．８ｕＬ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０１９４】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）フェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを８に塩基性化し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）フェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（８．７ｍｇ、１４．９ｕｍｏｌ、収率１８．９％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５３６．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ − ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。化合物１８の調製について上記実施例４に記載の手順に従って、以下の化合物を合成した。
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【０１９５】
本明細書に記載の手順に従って、例示的な化合物を合成した。本明細書に記載の特定の合成スキームを有さない化合物の場合、そのような化合物は通常、本明細書に提示されているガイダンス及び当該技術分野の技能を備える当業者が合成することができる。
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【０１９６】
実施例５：Ｎ−（６−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−５−エチルピリダジン−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（９６）の合成
【化８２】
2020522520.tif 000153
ステップ１：
２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ、２５％溶液）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、２０℃に２時間温めた。反応混合物を濃縮して、２−クロロベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．３４ （ｍ， ７Ｈ）。
【０１９７】
ステップ２：
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−４−エチルピリダジン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンスルホンアミド（５９５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１３２ｍｇ、２８２．４ｕｍｏｌ）及び［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１９４ｍｇ、２８２．４ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、粗生成物（２８０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、５４．２ｕｍｏｌ、収率１．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；及び ２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２７０．９ｕｍｏｌ、収率１０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９８】
ステップ３：
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、１６１．１ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、１６１．１ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．５Ｍ、６４４．６ｕＬ）、及び［２−（２−アミノフェニル）フェニル］クロロパラジウム；ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（１１ｍｇ、１６．１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、マイクロウェーブチューブ内の２−メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中に取った。密閉されたチューブをマイクロウェーブ下、１２０℃で１８０分間加熱した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（（２−クロロフェニル）スルホンアミド）−４−エチルピリダジン−３−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、粗製）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６６６．３（ＬＣＭＳ）。
【０１９９】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−４−エチルピリダジン−３−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、９０．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを７に塩基性化した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（６−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−５−エチルピリダジン−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（５．１ｍｇ、７．９ｕｍｏｌ、収率８．８％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６６．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．３８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２００】
実施例６：Ｎ−（６−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−４−エチルピリダジン−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１００）の合成
【化８３】
2020522520.tif 000154
化合物Ｎ−（６−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−５−エチルピリダジン−３−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１３．７ｍｇ、２２．４ｕｍｏｌ、収率２１．３％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５６６．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２０１】
実施例７：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（９８）の合成
【化８４】
2020522520.tif 000155
ステップ１：
６−メトキシピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、７９９．２ｕｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１０７ｍｇ、７９９．２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、５−クロロ−６−メトキシピラジン−２−アミン（２５ｍｇ、１４１．０ｕｍｏｌ、収率１７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２０２】
ステップ２：
５−クロロ−６−メトキシピラジン−２−アミン（２５ｍｇ、１５６．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３７ｍｇ、４７０．０ｕｍｏｌ、３７．９ｕＬ）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、２３５．０ｕｍｏｌ、３２．０ｕＬ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３３３．８（ＬＣＭＳ）。
【０２０３】
ステップ３：
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、１６１．１ｕｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、１６１．１ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．５Ｍ、６４４．６ｕＬ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］クロロパラジウム；ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（１１ｍｇ、１６．１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（５−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−３−メトキシピラジン−２−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、１７．６ｕｍｏｌ、収率１０．９％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６６８．１（ＬＣＭＳ）。
【０２０４】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル溶液（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（５−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−３−メトキシピラジン−２−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、７４．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを７に塩基性化した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（６．４ｍｇ、１０．１ｕｍｏｌ、収率１３．６％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６８．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２０５】
実施例８：２−クロロ−Ｎ−（５−（８−エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０１）の合成
【化８５】
2020522520.tif 000156
ステップ１：
６−ブロモ−８−エチル−２−ヨードキナゾリン（０．１８ｇ、４９５．８ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、４−アミノシクロヘキサノール（１１４ｍｇ、９９１．７ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２５９．１ｕＬ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノール（１６０ｍｇ、３８１．８ｕｍｏｌ、収率７７．０％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３５２．１（ＬＣＭＳ）。
【０２０６】
ステップ２：
２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ、３４２．６ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、５１３．９ｕｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液に、（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノール（６０ｍｇ、１７１．３ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１７．１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−（８−エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４．０ｍｇ、３８．７ｕｍｏｌ、収率２２．６％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６８．１（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４， ４００ＭＨｚ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ −７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ − １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２０７】
実施例９：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１０３）の合成
【化８６】
2020522520.tif 000157
ステップ１：
５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、２４６．２ｕｍｏｌ）及び２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（７０．４ｍｇ、３６９．３ｕｍｏｌ、５３．３ｕＬ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５８．４ｍｇ、７３８．７ｕｍｏｌ、５９．６ｕＬ）を添加し、混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、２０８．２ｕｍｏｌ、収率８４．５％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３５９．１（ＬＣＭＳ）。
【０２０８】
ステップ２：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２９ｍｇ、８３．９ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、１００．７ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、２５１．７ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、８．３ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（２−メトキシ−６−（２−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（３０ｍｇ、３６．５ｕｍｏｌ、収率４３．４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６４７．４（ＬＣＭＳ）。
【０２０９】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（２−メトキシ−６−（２−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（３０ｍｇ、４６．３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを８に塩基性化し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２１．３ｍｇ、３５．５ｕｍｏｌ、収率７６．７％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５４７．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１０】
実施例１０：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１１２）の合成
【化８７】
2020522520.tif 000158
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１８．１ｍｇ、収率２２．０％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５３１．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ − ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１１】
実施例１１：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド（１０２）の合成
【化８８】
2020522520.tif 000159
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（５．６ｍｇ、９．４ｕｍｏｌ、収率１５．１％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５４４．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．０７ （ｍ， ７Ｈ）， １．６８ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２１２】
実施例１２：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１０７）の合成
【化８９】
2020522520.tif 000160
ステップ１：
ＬＤＡ（２Ｍ、２．５ｍＬ）のＴＨＦ（２７．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、７８℃で、２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（９００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｉ２（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を、−７８℃で添加した。次に、混合物を徐々に２５℃に温め、１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２１３】
ステップ２：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６３ｍｇ、１９３．４ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、１６１．１ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、２４１．７ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１６．１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ、９６．８ｕｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６６．１（ＬＣＭＳ）。
【０２１４】
ステップ３：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ、１５９．０ｕｍｏｌ）、２−クロロベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、１７４．９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、４７７．０ｕｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（８ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ）、及び［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１１ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、３３．３ｕｍｏｌ、収率２０．９％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝７２１．３（ＬＣＭＳ）。
【０２１５】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、１１０．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを７に塩基性化した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１４ｍｇ、２０．６ｕｍｏｌ、収率１８．６％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６２１．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ − ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１６】
実施例１３：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１０９）の合成
【化９０】
2020522520.tif 000161
ステップ１：
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、３０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を加え、飽和塩化アンモニウム溶液（１０．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４９０．４ｕｍｏｌ、収率２０．３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３７９．０（ＬＣＭＳ）。
【０２１７】
ステップ２：
Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、５２９．６ｕｍｏｌ）のＮａＯＭｅ（５ｍＬ、３０％溶液）溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２１９．７ｕｍｏｌ、収率４１．４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３７２．９（ＬＣＭＳ）。
【０２１８】
ステップ３：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２６７．９ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１５９ｍｇ、３２１．５ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、８０３．８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６．７９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１６０ｍｇ、９１．４ｕｍｏｌ、収率３４．１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６６３．４（ＬＣＭＳ）。
【０２１９】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１６０ｍｇ、２４１．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）で希釈し、次に、水酸化アンモニウム（２５％溶液）を使用して、ｐＨを７〜８に調整し、次に、濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１４．７ｍｇ、２３．９ｕｍｏｌ、収率９．９％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６３．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４， ４００ＭＨｚ） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２２０】
実施例１４：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（１１３）の合成
【化９１】
2020522520.tif 000162
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。１６．４ｍｇ、収率２２．３％。Ｍ＋Ｈ＋＝５３１．３（ＬＣＭＳ）；１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ ９．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ − ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ），２．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ − ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４１ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２２１】
実施例１５：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ．４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１１０）の合成
【化９２】
2020522520.tif 000163
ステップ１：
１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）エタノン（９．２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９２．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．２ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００．０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（９ｇ、粗製）を得た。
【０２２２】
ステップ２：
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（９．５ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、１３．１ｍＬ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１１．６ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ）を添加した。混合物を３５℃で３６時間撹拌した。混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１００．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、１−ブロモ−２−エチル−４−フルオロベンゼン（６．３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５３ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ − １．１６ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２２３】
ステップ３：
１−ブロモ−２−エチル−４−フルオロベンゼン（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、５．９ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（９３５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９８５．１ｕＬ）を−７８℃で１時間添加した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、５−ブロモ−４−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２２４】
ステップ４：
グアニジン（２６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ｈ２ＣＯ３）及びＤＩＥＡ（８３９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）のＤＭＡ（１０．０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−４−エチル−２−フルオロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を１６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得、次に、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）を添加した。それを酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、６−ブロモ−７−エチルキナゾリン−２−アミン（１３０ｍｇ、２１７．２ｕｍｏｌ、収率１０．０％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２５１．９（ＬＣＭＳ）。
【０２２５】
ステップ５：
６−ブロモ−７−エチルキナゾリン−２−アミン（１３０ｍｇ、５１５．６ｕｍｏｌ）及びジヨードメタン（６９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２０７．９ｕＬ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（９８ｍｇ、５１５．６ｕｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（１８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２０８．３ｕＬ）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ、２５％）に注ぎ、濾過した。濾液を酢酸エチル（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、６−ブロモ−７−エチル−２−ヨードキナゾリン（５０ｍｇ、１１０．０ｕｍｏｌ、収率２１．３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３６２．８（ＬＣＭＳ）。
【０２２６】
ステップ６：
６−ブロモ−７−エチル−２−ヨードキナゾリン（５０ｍｇ、１３７．７ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５３ｍｇ、４１３．２ｕｍｏｌ、７１．９ｕＬ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（５９ｍｇ、２７５．４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−７−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２２７】
ステップ７：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−７−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、１１１．２ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１１１．２ｕｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、１３３．５ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、１１１．２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２２８】
ステップ８：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４０ｍｇ、５９．９ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを８に塩基性化し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１４．０ｍｇ、２２．１ｕｍｏｌ、収率３６．９％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６７．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４， ４００ＭＨｚ） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ − ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２２９】
実施例１６：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１０６）の合成
【化９３】
2020522520.tif 000164
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（５．５ｍｇ、９．１ｕｍｏｌ、収率１４．６％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５３７．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．０５ （ｍ， １０Ｈ）， １．７２ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２３０】
実施例１７：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１０４）
【化９４】
2020522520.tif 000165
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１１．６ｍｇ、１９．１ｕｍｏｌ、収率２４．９％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５５３．１（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．００ （ｍ， ７Ｈ）， １．６６ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２３１】
実施例１８：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−６−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１０５）
【化９５】
2020522520.tif 000166
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１６．２ｍｇ、２６．９ｕｍｏｌ、収率１７．６％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５５１．１（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ７．５， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．４， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０６ （ｍ， ７Ｈ）， １．６８ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２３２】
実施例１９：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１１４）の合成
【化９６】
2020522520.tif 000167
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−７−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（５．７ｍｇ、９．３ｕｍｏｌ、収率２０．３％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５５３．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ７．６， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２３３】
実施例２０：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１１）の合成
【化９７】
2020522520.tif 000168
ステップ１：
５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（６３４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、６４７．３ｕＬ）及びベンゼンスルホニルクロリド（５１９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３７６．４ｕＬ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３２９．０（ＬＣＭＳ）。
【０２３４】
ステップ２：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、１２０．８ｕｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ、１３２．９ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、１８１．３ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１２．１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（２−メチル−６−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、５５．９ｕｍｏｌ、収率４６．３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６１７．４（ＬＣＭＳ）。
【０２３５】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８−エチル−６−（２−メチル−６−（フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、５５．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを７に塩基性化した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３．４ｍｇ、２４．０ｕｍｏｌ、収率４２．８％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５１７．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ − １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２３６】
実施例２１：２−クロロ−Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２０）の合成
【化９８】
2020522520.tif 000169
ステップ１：
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、０℃で、ヨードメタン（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、５２７．５ｕＬ）を滴加し、添加完了後、反応混合物を４５℃に温め、１２時間撹拌した。混合物（他のバッチ１ｇを含有する）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に、濾過し、濃縮して、粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６１ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２：
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９．０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（２．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、８３９．０ｕＬ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシアニリン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２２１．９（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）。
【０２３８】
ステップ３：
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシアニリン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．０ｍＬ）溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３７１．３ｕＬ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（８９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３９】
ステップ４：
ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（７８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、８−エチル−２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（７６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４９０．２（ＬＣＭＳ）。
【０２４０】
ステップ５：
２−クロロ−Ｎ−（４−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４０８．２ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、５６８．８ｕＬ）及び（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（２９１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（６０．４ｍｇ、９１．４ｕｍｏｌ、収率２２．３％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６１２．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ６．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２４１】
実施例２２：２−クロロ−Ｎ−（４−（８−エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２１）の合成
【化９９】
2020522520.tif 000170
ステップ１：
２−クロロ−Ｎ−（４−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４０８．２ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）溶液）に、ＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２１３．３ｕＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（２７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマート（１７５ｍｇ、２３８．１ｕｍｏｌ、収率５８．３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６９８．４（ＬＣＭＳ）。
【０２４２】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（４−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−８−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマート（１７５ｍｇ、２５０．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の混合物を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）の添加によりｐＨ＝７に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（８−エチル−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０１．７ｍｇ、１５７．８ｕｍｏｌ、収率６２．９％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５９８．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ −７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ − ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ − ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２４３】
実施例２３：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１２９）の合成
【化１００】
2020522520.tif 000171
ステップ１：
６−ブロモ−２−フルオロ−８−メチルキナゾリン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＡＩＢＮ（３７ｍｇ、２２８．１ｕｍｏｌ）及びＮＢＳ（４８７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、６−ブロモ−８−（ブロモメチル）−２−フルオロキナゾリン（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率７８．６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３２０．９（ＬＣＭＳ）。
【０２４４】
ステップ２：
６−ブロモ−８−（ブロモメチル）−２−フルオロキナゾリン（１５０ｍｇ、４６８．８ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２４４．９ｕＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（１００ｍｇ、４６８．８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−（ブロモメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２４０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２４５】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−（ブロモメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（２００ｍｇ、３８８．９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２．０ｍＬ、３０％溶液）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−（メトキシメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ、収率１３．２％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４６５．３（ＬＣＭＳ）。
【０２４６】
ステップ４：
ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−（メトキシメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、１２８．９ｕｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、１２８．９ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、３８６．７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メトキシピリジン−３−イル）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、５０．５ｕｍｏｌ、収率３９．１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６８３．１（ＬＣＭＳ）。
【０２４７】
ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メトキシピリジン−３−イル）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（５０ｍｇ、７３．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン（２．０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）を添加してｐＨ７にし、再度減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１２．４ｍｇ、１８．５ｕｍｏｌ、収率２５．２％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５８３．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２４８】
実施例２４：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１２３）の合成
【化１０１】
2020522520.tif 000172
ステップ１：
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）エタノン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴ（１２．２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）溶液を、４５℃で１２時間撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３（１００．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１）で精製して、４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−フルオロベンゼン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率９０．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．１， １８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２４９】
ステップ２：
４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−フルオロベンゼン（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１７３．８ｕＬ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）で精製して、５−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２５０】
ステップ３：
グアニジン（１８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｈ２ＣＯ３）及びＫ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、４．８ｍＬ）のＤＭＡ（１０．０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を１６０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。その後、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１）で精製して、６−ブロモ−８−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−２−アミン（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９２．６９％）を得た。
【０２５１】
ステップ４：
６−ブロモ−８−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−２−アミン（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（３．５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ピリジンフッ化水素酸塩（７．７ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ）を添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３３０．２ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０：１）で精製して、６−ブロモ−８−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロキナゾリン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２５２】
ステップ５：
６−ブロモ−８−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロキナゾリン（８０ｍｇ、２７４．８５ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、８２４．５ｕｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２３３ｍｇ、５４９．７ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２７．４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−（８−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、１９６．５ｕｍｏｌ、収率７１．４％）を得た。
【０２５３】
ステップ６：
２−クロロ−Ｎ−（５−（８−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、９８．２ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２２．ｍｇ、１９６．５ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８ｍｇ、２９４．７ｕｍｏｌ、５１．３ｕＬ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（１，１−ジフルオロエチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（８．０ｍｇ、１２．１ｕｍｏｌ、収率１２．４％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６０３．１（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ），７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ − ３．０９（ｍ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２５４】
実施例２５：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１３４）の合成
【化１０２】
2020522520.tif 000173
ステップ１：
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、１３．３ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）で精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２５５】
ステップ２：
グアニジン（１．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、Ｈ２ＣＯ３）及びＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６０．０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（９．０ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を１６０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。その後、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１）で精製して、６−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−アミン（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）。
【０２５６】
ステップ３：
６−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−アミン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１３．０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ピリジンフッ化水素酸塩（２８．６ｇ、２８８．５ｍｍｏｌ、２６．０ｍＬ）を添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）で精製して、６−ブロモ−２−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２９４．９（ＬＣＭＳ）。
【０２５７】
ステップ４：
６−ブロモ−２−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（３４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、４７２．３ｕＬ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。固形物を石油エーテル（５０．０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４９１．２（ＬＣＭＳ）。
【０２５８】
ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．３ｇ、６１３．０ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５４．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１２ｍｇ、７３５．７ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、６１．３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド））−２−メトキシピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．３ｇ、１７１．１ｕｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝７０７．１（ＬＣＭＳ）。
【０２５９】
ステップ６：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メトキシピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．３ｇ、４２４．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮して粗残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％溶液）でｐＨを８に塩基性化し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１４１．４ｍｇ、２１５．５ｕｍｏｌ、収率５０．８％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６０７．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４， ４００ＭＨｚ） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２６０】
実施例２６：Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１１５）の合成
【化１０３】
2020522520.tif 000174
Ｎ−（５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１８．８ｍｇ、３０．８ｕｍｏｌ、収率２０．１％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５５３．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４， ４００ＭＨｚ） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２６１】
実施例２７：２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３６）の合成
【化１０４】
2020522520.tif 000175
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ−４−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）カルバマート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（５６２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１１９ｕＬ）を添加してｐＨを５に調整し、次に、混合物を３０℃で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５２３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１５．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバマート（５５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２６２】
ステップ２：
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバマート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮して、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン（３８０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
【０２６３】
ステップ３：
２−クロロ−Ｎ−（６−エチル−５−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１０６．２ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、８４９．４ｕｍｏｌ、１４７．９ｕＬ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン（６５ｍｇ、３１８．５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）で精製し、次に、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−エチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．１ｍｇ、２．９ｕｍｏｌ、収率２．８％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６１９．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ − １．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２６４】
実施例２７Ａ：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１０５】
2020522520.tif 000176
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン（８．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、収率９９．６％、ＨＣｌ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．６５ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２６５】
実施例２７Ｂ：（１ｓ，４ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１０６】
2020522520.tif 000177
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン（１．７ｇ、粗製、ＨＣｌ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ − １．８８ （ｍ， ９Ｈ）。
【０２６６】
実施例２８：Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１４６）の合成
【化１０７】
2020522520.tif 000178
ステップ１：
ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フルオロ−８−メチルキナゾリン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６１０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、２０７．４ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１）で精製して、２−フルオロ−８−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（５９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、粗製）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２８９．２（ＬＣＭＳ）。
【０２６７】
ステップ２：
ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２−フルオロ−８−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（３４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−フルオロ−８−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、８０２ｕｍｏｌ、収率７９．３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４７７．２（ＬＣＭＳ）。
【０２６８】
ステップ３：
（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（７．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４３８．３ｕＬ）及び２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−フルオロ−８−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３１４．５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、８０．２ｕｍｏｌ、収率２５．５％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５７１．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ，２Ｈ）， ７．６２ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０２ − １．６９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２６９】
実施例２９：Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１３８）の合成
【化１０８】
2020522520.tif 000179
Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（４０．８ｍｇ、６７．２ｕｍｏｌ、収率２１．４％、ＦＡ）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝５５３．１（ＬＣＭＳ）；１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．６９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２７０】
実施例３０：Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１４０）の合成
【化１０９】
2020522520.tif 000180
ステップ１：
６−ブロモ−８−エチルキナゾリン−２−アミン（１０．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＰｙ（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ピリジンフッ化水素酸塩（２２０．０ｇ、２．２ｍｏｌ、２００．０ｍＬ）を添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。次に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、９．４ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、６−ブロモ−８−エチル−２−フルオロキナゾリン（１１．４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２５７．０（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２７１】
ステップ２：
ジオキサン（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９９ｍｇ、９４０．８ｕｍｏｌ）、６−ブロモ−８−エチル−２−フルオロキナゾリン（２００ｍｇ、７８４．０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、７８．４ｕｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４３０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２７２】
ステップ３：
（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（６．０ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡでｐＨを８に塩基化した。次に、混合物に２−クロロ−Ｎ−（５−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４２２．９ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４４１．９ｕＬ）の混合物を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（１２１．７ｍｇ、１９６．０ｕｍｏｌ、収率４６．３％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝５６７．２（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２７３】
実施例３１：２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４４）の合成
【化１１０】
2020522520.tif 000181
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、フェニルメタンアミン（５０９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、５１７．９ｕＬ）及びＡｃＯＨ（２３８ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２２６．５ｕＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４９８ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の逐次添加後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）カルバマート（１．３ｇ、粗製）を得た。
【０２７４】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）カルバマート（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（７７３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、５３７．１ｕＬ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）カルバマート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４２ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ − １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２７５】
ステップ３：
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）カルバマート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
【０２７６】
ステップ４：
Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡを添加してｐＨを７に塩基性化し、次に、（ＨＣＨＯ）ｎ（２７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨ（６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、５８ｕＬ）を添加してｐＨを５に調整し、次に、混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２５５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−Ｎ１，Ｎ１，１−トリメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（３３０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２７７】
ステップ５：
Ｎ４，Ｎ４−ジベンジル−Ｎ１，Ｎ１，１−トリメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（３３０ｍｇ、９８０．６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、９８０．６ｕｍｏｌ、１０％のＰｄ基準）に添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、Ｎ１，Ｎ１，１−トリメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（１５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０２７８】
ステップ６：
２−クロロ−Ｎ−（５−（８−エチル−２−フルオロキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、６１．１ｕｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６３ｍｇ、４８８．９ｕｍｏｌ、８５．２ｕＬ）及びＮ１，Ｎ１，１−トリメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（３８ｍｇ、２４４．４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．７ｍｇ、５．４ｕｍｏｌ、収率８．９％、ＦＡ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋＝６２７．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ − １．９２ （ｍ， ６Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ − １．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２７９】
実施例３２：２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４３）の合成
【化１１１】
2020522520.tif 000182
２−クロロ−Ｎ−（５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−８−エチルキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６．４ｍｇ、収率９．４％）の調製について報告されている合成手順に従って、表題化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋＝６０９．３（ＬＣＭＳ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ − ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ − １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７３ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）。
【０２８０】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＦＲＥＴアッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＦＲＥＴアッセイを実施して、選択化合物がＩＲＥ１を阻害する能力を評価し、この結果を表３にまとめた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＦＲＥＴアッセイを実施するために、１Ｘの完全アッセイ緩衝液（ＣＡＢ；１ＭのＤＴＴ、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム  ｐＨ７．１５、１ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０２％のｔｗｅｅｎ２０）を使用して、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ  ＩＲＥ１ａタンパク質を最終濃度２ｎＭに希釈した。選択された化合物を、非結合黒色３８４ウェルプレート中、ＤＭＳＯを用いて、各ウェルで合計１５ｕｌになるように連続希釈した。次に、２ｕｌの連続希釈化合物またはＤＭＳＯ対照を、総量１００ｕｌで、１ＸのＣＡＢ  ９８ｕｌを含有する新しいウェルに添加し、次に、このうちの１０ｕｌを新しいプレートのウェルに移した。次に、５ｕｌの希釈ＩＲＥ１ａを各ウェルに添加した。次に、４００ｍＭのＸＢＰ１  ＲＮＡプローブのうちの５ｍＭを各ウェルに添加した。次に、動力学的モード（４８５／５１５ｎｍ）で、蛍光を３０分間かけて読み取った。
【０２８１】
２つのＲＮＡプローブ、活性型ＩＲＥ１ａでスプライシングすることができるＸＢＰ１野生型（配列番号２）またはスプライシングすることができないＸＢＰ１変異体（配列番号３）を使用した。各プローブは、５’６−ＦＡＭ修飾及び３’ＩＯＷＡ  Ｂｌａｃｋ  ＦＱ修飾を含有した。
【０２８２】
ＡＴＰ媒介性阻害を評価するために、第２のＦＲＥＴアッセイを実施した。この場合、化合物及びＩＲＥ１ａを調製し、上述のように組み合わせて、ＡＴＰを最大１ｍＭの最終濃度まで添加した。この混合物を室温で６０分間インキュベートし、次に、４００ｎＭのＸＢＰ１野生型または変異型ＲＮＡプローブを５ｕｌ添加した。次に、動力学的モード（４８５／５１５ｎｍ）で、プレートを３０分間かけて読み取った。
【表３】
2020522520.tif 000183
2020522520.tif 000184
2020522520.tif 000185
2020522520.tif 000186
【０２８３】
実施例２：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏルシフェラーゼアッセイ
ＩＲＥ１ａエンドリボヌクレアーゼナノルシフェラーゼアッセイを使用して、ＩＲＥ１シグナル伝達の破壊について、本明細書に開示の化合物を評価した。要約すると、２．５ｘ１０６個の２９３Ｔ細胞を１０ｃｍ２の組織培養プレートに播種した。約２４時間後、細胞をＥｆｆｅｃｔｅｎｅでトランスフェクトした。１５ｍＬのチューブに、以下の：２ｕｇのＸＢＰ１ルシフェラーゼレポータープラスミド（ＰＧＫ−Ｌｕｃ２−Ｐ２Ａ−ＸＢＰ１ｕ−ナノルシフェラーゼ−ＰＥＳＴ）；３００ｕｌのＥＣ緩衝液；及び１６ｕｌのエンハンサーを添加し、続いて、室温で５分間インキュベートした。次に、６０ｕｌのＥｆｆｅｃｔｅｎｅ（Ｑｉａｇｅｎ  ３０１４２７）を添加し、続いて、室温で１０分間インキュベートした。２．６ｍＬのｃＤＭＥＭ培地を添加した。古い培地を細胞から吸引し、続いて、７ｍＬの新しい培地を添加した。完全なトランスフェクション混合物を細胞に滴加した。細胞を６時間インキュベートし、続いて、トリプシン処理し、遠心分離し、１１ｍＬの培地に再懸濁した。９６ウェルプレートのウェル毎に、１００ｕＬの細胞をプレーティングした。１日後、最適なＥＲストレッサー＋／−阻害薬を添加した。採取するために、培地を細胞から完全に吸引し、次に、５０ｕＬの１ｘの受動的溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｅ１９４１）をウェルに添加し、室温で３０分間振とう器（３００ｒｐｍ）にかけた。細胞を遠心分離し、ウェル当たり１５ｕＬの試料を新しい不透明白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７０）に添加した。１５ｕＬのＯｎｅＧｌｏ（ナノルシフェラーゼキット、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｎ１６３０）を添加した。プレートを遠沈させ、振とう器（３００ｒｐｍ）に１０分間かけた。プレートを、ウェル当たり積分時間１０００ｍｓの照度計で読み取った。１５ｕＬのＳｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ（ナノルシフェラーゼキット）を添加した。プレートを遠沈させ、振とう器（３００ｒｐｍ）に１０分間かけた。プレートを、ウェル当たり積分時間１０００ｍｓの照度計で読み取った。記録を以下の表４に示す。
【表４】
2020522520.tif 000187
2020522520.tif 000188
2020522520.tif 000189
【０２８４】
実施例３：成長アッセイ
成長アッセイを実施して、細胞毒性について本明細書に開示の化合物を評価した。要約すると、５，０００，０００個の２９３Ｔ細胞を、２７７，７７７細胞／ｍＬの最終濃度になるように、１８ｍＬのｃＤＭＥＭに再懸濁した。１８０ｕＬ（５０，０００細胞）のｃＤＭＥＭを、表５に示されるように、９６ウェル平底プレートのウェル毎に播種し、「培地」ウェルを未充填のままにした。別の９６ウェル希釈プレート中、１９９ｕＬのｃＤＭＥＭ及び１ｕＬのＤＭＳＯまたは本明細書に開示の化合物のいずれか１つ（以下の試験化合物１、２、３、４、５、または６として示される）をウェルＡ４、Ａ８、Ｃ４、Ｃ８、Ｅ４、Ｅ８、Ｇ４、及びＧ８に添加した。１３３．３ｕＬのｃＤＭＥＭを、希釈プレートのＡ行、Ｃ行、Ｅ行、及びＧ行のウェル１、２、３、５、６、及び７に添加した。化合物を３倍希釈で左方向に連続希釈した（６６．７ｕＬ〜１３３．３ｕＬのｃＤＭＥＭ）。各希釈液２０ｕＬを、表５に示される９６ウェルプレートにプレーティングされた細胞に、２重（縦方向の一対のウェルに２重）で移し、以下に示される合計濃度にした。２００ｕＬのｃＤＭＥＭを培地ウェル（ウェルＧ５−Ｈ８）に添加した。次に、プレートを２日間のインキュベーションのために加湿チャンバーに入れ、次に、写真撮影した（細胞成長が強力なウェル中の培地は、より黄色であった）。次に、吸光度を約５３５ｎＭ（より酸性の培地の場合より低く）及び約４５０ｎＭ（より酸性の培地の場合より高く）で測定した。表６に示される成長アッセイの結果。
【表５】
2020522520.tif 000190
【表６】
2020522520.tif 000191
【０２８５】
実施例４：ミクロソーム安定性アッセイ
化合物３のギ酸塩を、以下に概説されるミクロソーム安定性アッセイ下で試験した。０．５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質で、ＮＡＤＰＨ再生系の存在下で、１μＭの肝臓ミクロソーム（複数のドナーからプールされた）と共に、試験化合物を３７℃でインキュベートした。陽性対照は、テストステロン（３Ａ４基質）、プロパフェノン（２Ｄ６）、及びジクロフェナク（２Ｃ９）を含有しており、これをＮＡＤＰＨ再生系の存在下でミクロソームと共にインキュベートした。時点（０、５、１０、２０、３０、及び６０分）で、試料を取り出し、直ちに、内部標準（ＩＳ）を含有する冷アセトニトリルと混合した。ＮＡＤＰＨ再生系なしでミクロソームと共に６０分間インキュベートされた試験化合物も含まれる。各試験条件の一点（ｎ＝１）を得、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。試験化合物の消失を、分析物／ＩＳのピーク面積比に基づいて評価した（標準曲線なし）。
【０２８６】
ミクロソーム安定性アッセイの結果を以下の次表に示す：
【表７】
2020522520.tif 000192
【０２８７】
血漿安定性に伴う問題は観察されなかった。
【０２８８】
実施例５：ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣＳビーズを用いるネガティブ選択により、ヒトまたはマウスＣＤ４  Ｔ細胞全体を単離する。マウスＣＤ４  Ｔ細胞をマウス脾臓から単離する一方、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞をヒトＰＢＭＣから単離した。ＣＤ４  Ｔ細胞を洗浄し、次に、午後８時に、ＣＤ３／ＣＤ２８アクチベーターＤｙｎａｂｅａｄｓと混合する。３６時間のインキュベーション後、選択されたＩＲＥ１ａ阻害薬化合物またはＩＲＥ１ａ阻害薬対照を添加し、２時間インキュベートした。
【０２８９】
２時間のインキュベーション後、マウスまたはヒト細胞不含悪性腹水上清またはｃＲＰＭＩ対照を添加する。１０時間のインキュベーション後、上清を単離し、ＩＦＮ−ｇ  ＥＬＩＳＡアッセイで使用する。ＲＮＡを単離するために、Ｔ細胞を含有する各ＥＬＩＳＡウェルにトリゾールを添加する。製造者の推奨プロトコールに従って、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｙ−Ｓｅｔ−Ｇｏ  ＩＦＮ−ｇＥＬＩＳＡキットを用いて、ＥＬＩＳＡアッセイを実施した。
【０２９０】
実施例６：Ｔ細胞代謝アッセイ
Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣＳビーズを用いるネガティブ選択により、ヒトまたはマウスＣＤ４  Ｔ細胞全体を単離する。マウスＣＤ４  Ｔ細胞をマウス脾臓から単離する一方、ヒトＣＤ４  Ｔ細胞をヒトＰＢＭＣから単離する。１５０万個のＣＤ４  Ｔ細胞を洗浄し、次に、１：１のビーズ：細胞の比で、ＣＤ３／ＣＤ２８アクチベーターＤｙｎａｂｅａｄｓと混合し、６ウェルプレート中の完全ＲＰＭＩにプレーティングした。２４時間のインキュベーション後、選択されたＩＲＥ１ａ阻害薬化合物またはＩＲＥ１ａ阻害薬対照化合物を添加し、２時間インキュベートする。２時間のインキュベーション後、マウスまたはヒト細胞不含悪性腹水上清またはｃＲＰＭＩ対照を添加する。１６時間のインキュベーション後、ｄｙｎａｂｅａｄｓを磁気分離で除去し、ミトコンドリア酸素消費速度（ＯＣＲ）及び解糖細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ）をＳｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦｅ９６  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ）で測定する。アッセイプレートの各ウェルにプレーティングされた１５０，０００個の生細胞を用いて、試料を３回アッセイする。上清をさらに単離し、下流のＩＦＮ−ｇ  ＥＬＩＳＡアッセイで使用する。さらに、定量ＰＣＲによるＸＢＰ１スプライシングの定量化またはＸＢＰ１ｓ特異的モノクローナル抗体（クローン：Ｑ３−６９５；ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）による細胞内フローサイトメトリー染色により、ＩＲＥ１ａ活性を測定した。
【０２９１】
実施例７：ＤＣ脂質蓄積アッセイ
約３ｘ１０６個の骨髄細胞（ＲＢＣ溶解後）を、ペトリ皿中の２０ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを含むｃＲＰＭＩ  １０ｍＬに播種する。培養３日目に、１０ｍＬのｃＲＰＭＩ＋２０ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを添加する。培養６日目に、各プレートから非接着細胞を収集し、２０ｍＬの新しいｃＲＰＭＩ＋２０ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦに再懸濁する。培養７日目に、懸濁細胞を採取し、計数し、新しいｃＲＰＭＩ＋２０ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ＋１１０％の最終濃度のＩＲＥ１ａ阻害薬化合物、または対照としてのＤＭＳＯに、１８０マイクロリットル当たり５００，０００個の細胞で再懸濁する。１８０マイクロリットルの細胞懸濁液を９６ウェル平底ＴＣ処理プレートの各ウェルに添加し、２時間インキュベートする。ｃＲＰＭＩ＋２０ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ中で調製された１０ＸのＬＰＳ（１ＵＧ／ｍｌ）２０ｕｌを、示されるウェルに添加し、さらに６時間インキュベートした。細胞を遠沈させ、上清を新しい９６ウェルＶ底プレートに保存した。後続のＲＮＡ分析のために、２００マイクロリットルのトリゾールを、ペレット化された細胞に添加した。
【０２９２】
実施例８：生物学的利用能研究
図３は、静脈内（ＩＶ、１ｍｇ／ｋｇ）、経口（ＰＯ、２５ｍｇ／ｋｇ）、及び腹腔内（ＩＰ、２５ｍｇ／ｋｇ）投与後の化合物３（左）、ならびに静脈内（ＩＶ、１ｍｇ／ｋｇ）、経口（ＰＯ、３０ｍｇ／ｋｇ）、及び腹腔内（ＩＰ、３０ｍｇ／ｋｇ）投与後の化合物３７（右）の平均血漿濃度を示す。
【０２９３】
実施例９：化合物３によるＸＢＰ１スプライシングの抑制
図４は、化合物３によるＸＢＰ１スプライシングの抑制の結果を示す。１：３の比のＤＭＳＯ：ＰＢＳに溶解させたツニカマイシン０．２５ｍｇ／ｋｇを、マウスに注射した。２時間後、水に溶解させた１０ｍｇ／ｋｇの化合物３またはビヒクル対照としての水のみを、マウスに注射した。さらに４時間後、動物を安楽死させ、肝臓を摘出し、２〜３ｍｍ３の肝臓片をドライアイスで瞬間凍結する。次に、肝臓片を氷上のトリゾールで解凍し、中高速のビーズミルで３分間粉砕した。次に、製造業者の推奨に従って、ＲＮＡをトリゾール溶液から抽出した。さらに、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  Ｍｘ３００５機器及びＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎ  Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）で遺伝子発現解析を実施した。スプライシングＸｂｐ１ｓ転写産物、全てのＸｂｐ１転写産物、Ｓｅｃ２４ｄを含むＸｂｐ１ｓ標的遺伝子、ならびに一般的なＥＲストレス応答マーカーであるＨｓｐａ５（ＢｉＰ）及びＤｄｉｔ３（ＣＨＯＰ）の遺伝子発現を測定した。これらのデータは、化合物３が、低用量腹腔内注射後、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＲＥ１ａ媒介性ＸＢＰ１スプライシングを強力に抑制することを示す。
【０２９４】
実施例１０：腫瘍微小環境内の細胞型におけるＩＲＥ１ａシグナル伝達の阻害
転移性同所性卵巣癌の同系マウスモデルを使用して、本明細書に記載の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を分析した。アッセイ条件は、対照との比較のために化合物３を投与する実施例１１に記載されたものと同様であった。図５の上段パネルは、転移性卵巣癌を有するマウスに、１１ｍｇ／ｋｇの化合物３またはビヒクルを注射したことを示す。１２時間後、腹水を排出させ、ＦＡＣＳを使用して細胞を４つの集団：腫瘍細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、及びＣＤ８＋Ｔ細胞に精製した。次に、ＰＣＲ及びｑＰＣＲを使用して、スプライシングＸｂｐ１転写産物及び総Ｘｂｐ１転写産物を定量した。図５の下段パネルは、化合物３で処置されたマウスの種々の細胞型における、総Ｘｂｐ１転写物で除したスプライシングＸｂｐ１転写物の量として計算されたＸＢＰ１のスプライシング比が、ビヒクル処置マウスと比較して著しく低減したことを示す。それ故、化合物３は、腫瘍微小環境内で見られる腫瘍細胞及び主要な免疫細胞型において、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＩＲＥ１ａ媒介性ＸＢＰ１スプライシングを阻害し得る。
【０２９５】
実施例１１：ＩＤ８マウスモデルでのＸｂｐ１アクティベーション
転移性同所性卵巣癌の同系マウスモデルを使用して、本明細書に記載の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を分析する。最初の分析では、卵巣癌のＩＤ８マウスモデルにおけるＩＲＥ１ａ／ＸＢＰ１活性化を評価する。
【０２９６】
親ＩＤ８または中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ腹腔内卵巣腫瘍が生じる。約１〜２ｘ１０６個の腫瘍細胞を野生型雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注射する。３週間後、３〜５匹の腫瘍担持マウス（親ＩＤ８及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウス）ならびに無腫瘍ナイーブマウスの最初の群に、表１の化合物を腹腔内注射する。３〜５匹の腫瘍担持マウス及びナイーブマウスのもう１つの群に、対照としてビヒクル（ＰＢＳ）を注射する。腫瘍微小環境におけるＩＲＥ１ａ経路活性化を分析するために、注射の１２〜２４時間後にマウスから腫瘍を切除し、腹水を排出させる。
【０２９７】
次に、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を実施して、腫瘍及び腹水から細胞を精製する。親ＩＤ８マウス及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウスの腫瘍及び腹水から、腫瘍樹状細胞（ｔＤＣ）（ＣＤ４５＋  ＣＤ１１ｃ＋  ＣＤ１１ｂ＋  ＭＨＣ−ＩＩ＋  ＣＤ８αｌｏｗ）、腫瘍細胞（ＣＤ４５−ＳＳＣｈｉ）、ＣＤ４＋  Ｔ細胞（ＣＤ４５＋  ＣＤ３＋  ＣＤ４＋）及びＣＤ８＋  Ｔ細胞（ＣＤ４５＋  ＣＤ３＋  ＣＤ４＋）を単離する。ナイーブマウスまたはＩＤ８マウスの脾臓及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウスから、対照脾臓樹状細胞（ｓＤＣ）（ＣＤ４５＋  ＣＤ１１ｃ＋  ＣＤ１１ｂ＋  ＭＨＣ−ＩＩ＋  ＣＤ８α−）または脾臓Ｔ細胞（ＣＤ４５＋  ＣＤ３＋  ＣＤ４＋もしくはＣＤ４５＋  ＣＤ３＋  ＣＤ８＋）を単離する。選別中に、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、生細胞を確認する。
【０２９８】
ビヒクルまたは表１の化合物のいずれかを投与された、ナイーブマウス由来のｓＤＣ及びＴ細胞、親ＩＤ８マウス及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／ＶＥＧＦ−Ａマウス由来のｓＤＣ及びＴ細胞、ならびに親ＩＤ８マウス及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウス由来のｔＤＣ、腫瘍細胞、及び腫瘍浸潤Ｔ細胞において、総ＸＢＰ１  ｍＲＮＡ発現及びスプライシングＸＢＰ１（Ｘｂｐ１）を定量する。要約すると、トリゾール試薬を使用して、選別された細胞由来のＲＮＡを単離し、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、０．１〜１ｕｇのＲＮＡを使用してｃＤＮＡを生成する。従来の逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）及び表８に示されるプライマーを使用して、マウスＸｂｐ１スプライシングアッセイを実施する。さらに、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  Ｍｘ３００５機器及びＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎ  Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用する逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）により、遺伝子発現解析を実施する。ＥＲｄｊ４、Ｓｅｃ２４ｄ、及びＳｅｃ６１ａ１を含むＸＢＰ１標的遺伝子、ならびに一般的なＥＲストレス応答マーカーであるＨｓｐａ５（ＢｉＰ）及びＤｄｉｔ３（ＣＨＯＰ）の遺伝子発現を測定する。スプライシング連結部位にわたるプライマーを使用して、マウスＸｂｐ１転写産物発現を分析する。
【表８】
2020522520.tif 000193
2020522520.tif 000194
【０２９９】
ビヒクルまたは表１の化合物のいずれかを投与された、ナイーブマウス由来のｓＤＣ及びＴ細胞、親ＩＤ８マウス及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ−マウス由来のｓＤＣ及びＴ細胞、ならびに親ＩＤ８マウス及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウス由来のｔＤＣ、腫瘍細胞、及び腫瘍浸潤Ｔ細胞のウェスタンブロットまたは細胞内フローサイトメトリー分析により、ＸＢＰ１Ｓのタンパク質分析を実施する。要約すると、ウェスタンブロッティングのために、５ｘ１０６個のｓＤＣ、腫瘍細胞、Ｔ細胞、またはｔＤＣを１Ｘの冷ＰＢＳで２回洗浄し、核抽出キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、核タンパク質を精製する。ＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、タンパク質を定量し、１５〜２０ｕｇの核タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ニトロセルロース膜に転写する。ＸＢＰ１  Ｃ末端に対応するペプチドを使用して、ウサギの抗マウスＸＢＰ１（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）を上昇させ、イムノブロッティングのために１：５００の希釈で使用する。ヤギ抗マウスラミンＢ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を１：２０００で使用する。ウサギ及びマウス（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）に対するＨＲＰコンジュゲート２次抗体を１：２０００希釈で使用する。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｆｅｍｔｏ（Ｐｉｅｒｃｅ）を化学発光基質として使用し、ＦｌｕｏｒＣｈｅｍＥ機器（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用して、ブロットをイメージングする。ＸＢＰ１タンパク質の細胞内フローサイトメトリーのために、１００万〜２００万の脾細胞または固形腫瘍または腹水由来の解離細胞を、冷ＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳに１：１０００希釈されたＧｈｏｓｔ  Ｄｙｅ  ５１０  ｆｉｘａｂｌｅ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｄｙｅを用いて、氷上で３０分間染色する。染色反応を２ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液（２％のウシ胎児血清を含むＰＢＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡ）でクエンチし、５分間の３００ｘｇの遠心分離で細胞をペレット化し、次に、ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８（Ｔ細胞の場合）またはＣＤ４５／ＣＤ１１ｃ／ＭＨＣ−ＩＩ（ＤＣの場合）などの主要な系列決定マーカーに向けられた抗体を用いて、氷上のＦＡＣＳ緩衝液中で３０分間表面染色する。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、次に、製造業者のプロトコールに従ってｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＦｏｘＰ３核染色キットを用いて３０分間固定及び透過処理する。細胞を１ｘの透過処理緩衝液で２回洗浄し、次に、Ｆｃ受容体をＴｒｕｅｓｔａｉｎ  ＦｃＸ抗マウスＣＤ１６／３２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を用いて室温で１５分間遮断する。最終的に、５マイクロリットルのＸＢＰ１抗体（クローンＱ３−６９５）または等量のアイソタイプ対照抗体を、細胞に直接添加し、光から保護しながら室温で３０分間染色する。細胞を１ｘの透過化緩衝液で２回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、次に、ＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩなどのフローサイトメーターで分析する。
【０３００】
実施例１２：卵巣癌の進行
ビヒクルまたは表１の化合物を投与された親ＩＤ８及び中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウスで、腫瘍の進行を測定する。実施例１と同様に、親ＩＤ８または中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ腹腔内卵巣腫瘍が生じる。要約すると、１〜２ｘ１０６個の腫瘍細胞を野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注射する。２週間後、８〜１０匹の腫瘍担持マウスの最初の群（親ＩＤ８及びＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウス）ならびにナイーブマウスの別の群に、表１の化合物を１日１回腹腔内注射する。腫瘍担持マウス及びナイーブマウスのもう１つの群に、対照としてＰＢＳを注射する。併用療法の研究では、マウスのもう１つのグループに、２００ｕｇのアイソタイプ対照抗体またはＣＴＬＡ−４もしくはＰＤ−１に対する遮断抗体を１日おきに注射する。マウスの最後の群は、表１の化合物、及び、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１のいずれかに対するチェックポイント遮断抗体２００ｕｇからなる併用療法を投与される。
【０３０１】
次に、ビヒクルまたは化合物で処置されたナイーブマウス、親ＩＤ８マウス、及び中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウスの腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍塊の数、及び脾臓サイズを測定する。ナイーブマウスを、化合物処置から、罹患または死亡の徴候について毎週監視する。悪性腹水の蓄積を体重増加の割合として毎週測定し、動物が４０％の体重増加に達すると、それらを安楽死させる。ビヒクルまたは表１の化合物で処置された親ＩＤ８腫瘍または中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ腫瘍を担持するマウスの生存を、腫瘍細胞が最初に注射されてから４０％の体重増加に達するのに必要な日数として計算する。ビヒクル対照で処置された動物と比較して、腫瘍関連の体重増加の低減について表１に記載の化合物を評価する。
【０３０２】
実施例１３：脂質分析及び転写プロファイリング
実施例１〜２に記載のマウスにおいて、脂質過酸化副産物を測定した。４，４−ジフルオロ１，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン（ＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用するフローサイトメトリーで、細胞内脂質含有量を評価する。要約すると、ＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３と重複しない抗体、すなわち、ＣＤ１１ｃ−ＡＰＣ、ＣＤ４５−ＡＰＣ−Ｃｙ７、及びＣＤ１１ｂ−Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅを使用して、ビヒクルまたは表１の化合物が投与されるナイーブマウス、親ＩＤ８マウス、及び中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウス由来の５ｘ１０６個の脾細胞または樹状細胞を表面マーカーについて染色し、続いて、ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬのＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３  ５００ｍＬを用いて、暗所室温で１５分間染色する。次に、ＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３染色を、ＰＥまたはＦＩＴＣチャネルで検出する。さらに、電子顕微鏡分析及び質量分析を使用して、脂質分析を実施する。脂質含有量に加えて、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）及び４−ＨＮＥ付加物をそれぞれ、２’，７’−ジクロロフルオレシンジアセタート（ＤＣＦＤＡ）及び競合ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ）で測定する。
【０３０３】
ビヒクルまたは表１の化合物で処置された、ナイーブマウス、親ＩＤ８マウス、及び中悪性度ＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウスにおいて、転写プロファイリングを実施する。アンフォールドしたタンパク質応答（ＵＰＲ）／小胞体（ＥＲ）ストレスに関与する遺伝子及び脂質代謝に関与する遺伝子の遺伝子発現を、ＦＡＣＳで精製されたｔＤＣにおいて測定する。これらは、Ｓｅｃ２４ｄ、Ｓｅｃ６１ａ１、Ｐ４ｈｂ、Ｆａｓｎ、Ａｇｐａｔ４、及びＡｇｐａｔ６を含むが、これらに限定されない。さらに、ＸＢＰ１経路の活性化及び主要なエフェクター機能を、ＦＡＣＳで精製された腫瘍浸潤リンパ球の定量ＰＣＲで測定する。腫瘍関連ＤＣにおいて、ＸＢＰ１標的遺伝子発現及びＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３蛍光の低減について、表１に記載の化合物を評価する。
【０３０４】
実施例１４：Ｔ細胞の活性化
本明細書に記載の化合物の投与後の卵巣癌担持マウスにおいて、Ｔ細胞活性化を決定する。親ＩＤ８またはＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ卵巣腫瘍を担持する野生型Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗原提示実験を実施する。３週間後、ナイーブマウス、親ＩＤ８マウス、またはＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａマウスに、０．６ｍｇの全長エンドトキシン不含オボアルブミン（ＯＶＡ）（ＳＩＧＭＡ、グレードＶＩＩ）を腹腔内注射する。次に、３時間後に、マウスにビヒクルまたは表１の化合物を注射する。１８時間後、マウスは、ＯＴ−１トランスジェニックマウスからネガティブ精製された２ｘ１０６個のＣＦＳＥ標識Ｔ細胞を腹腔内投与される。７２時間後に、腹膜洗浄試料（１０ｍＬ）を収集し、ＦＡＣＳでＣＦＳＥ希釈について分析して、Ｔ細胞分裂数を計算する。ＦｌｏｗＪｏバージョン９または１０を使用して、データを分析する。
【０３０５】
親ＩＤ８またはＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ卵巣腫瘍を担持する野生型Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス由来の単離ｔＤＣを用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗原提示実験を実施する。腫瘍負荷の３〜４週間後に、ナイーブマウス、親ＩＤ８マウス、またはＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／ＶＥＧＦ−Ａの腹腔由来のｔＤＣをＦＡＣＳで精製し、２５％の細胞不含卵巣癌腹水上清を含有するｃＲＰＭＩ中の全長エンドトキシン不含オボアルブミンタンパク質（Ｓｉｇｍａ、グレードＶＩＩ）と共に３７℃で一晩パルスする。次に、抗原負荷したｔＤＣをｃＲＰＭＩで２回洗浄し、１：１０（ＤＣ対Ｔ細胞）の比で、ＯＴ−１マウスから免疫精製されたＣＦＳＥ標識ＯＴ−Ｉ  ＣＤ８＋  Ｔ細胞と共培養した。３〜５日後、培養物を、ＦＡＣＳでＣＦＳＥ希釈について分析して、Ｔ細胞分裂数を計算した。ＦｌｏｗＪｏバージョン９または１０を使用して、データを分析する。ビヒクルで処置された対照から単離されたｔＤＣと比較して、Ｔ細胞増殖の増強について、表１の化合物で処置された動物由来の単離ｔＤＣを評価する。
【０３０６】
実施例１５：抗腫瘍免疫
抗腫瘍免疫の誘導における試験化合物の効果を分析する。マウスにＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ卵巣癌細胞を腹腔内注射し、腫瘍チャレンジ後１４日目から毎日、表１の化合物（ｎ＝３〜５／群）またはビヒクルで処置する。１〜２週間の毎日の処置の後、腹膜洗浄液試料を、腹腔内の転移性癌細胞数及び腫瘍腹水の蓄積について分析する。
【０３０７】
さらに、Ｔ細胞が腫瘍抗原に応答する能力を測定する。ＰＭＡ、イオノマイシン、及びブレフェルジンＡの存在下で、新たに単離された腹水細胞を９６ウェル平底プレートで６時間培養して、分泌経路内のサイトカイン翻訳及び保持を誘導する。この刺激期間の後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡ）で２回洗浄し、製造者のプロトコールに従って、氷上でＰＢＳ中のＧｈｏｓｔ  Ｄｙｅ  ５１０  Ｖｉｏｌｅｔ（Ｔｏｎｂｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて３０分間染色する。次に、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で２回以上洗浄し、次に、３０分間氷上でＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、及びＣＤ４４に対する抗体を用いて染色する。さらに、この時点で、Ｆｃ受容体をＴｒｕｅＳｔａｉｎ  ＦＣＸ抗体（抗ＣＤ１６／３２、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で遮断する。この染色期間の後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液でさらに２回洗浄し、１ｘのＦｉｘ／Ｐｅｒｍ試薬（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｅｔ）に再懸濁し、２〜３回ピペッティングすることにより十分に混合し、光から保護しながら室温で３０分間インキュベートする。次に、細胞を１ｘの透過緩衝液で２回洗浄し、マウスＦｃレセプターＣＤ１６／３２（Ｆｃ遮断）、ＩＦＮ−γ、及びグランザイムＢに対する抗体を用いて室温で３０分間染色する。このインキュベーション期間の後、フローサイトメトリーによる分析のために、細胞を、１ｘの透過化緩衝液で１回、ＦＡＣＳ緩衝液で１回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁する。ＦｌｏｗＪｏバージョン９または１０を使用して、データを分析する。
【０３０８】
最後の処置の４日間後（２７日目）に、腹膜洗浄試料由来の全脾臓Ｔ細胞またはフィコール富化白血球（２〜３ｘ１０５個）を得、照射されたＩＤ８−Ｄｅｆｂ２９／Ｖｅｇｆ−Ａ卵巣癌細胞と共に一晩パルスされた２〜３ｘ１０４個の骨髄由来のＤＣを含む１０％のＦＢＳ  ＲＰＭＩ中で共培養する。４８〜７２時間の刺激後に、上清を収集する。Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−Ｇｏキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用したＥＬＩＳＡで、ＩＦＮ−γ及びグランザイムＢ分泌を決定する。ビヒクル処置対照から単離したＴ細胞と比較して、ＩＦＮ−γ及びグランザイムＢ産生の増加について、表１の化合物で処置された動物の腫瘍内在Ｔ細胞を評価する。
【０３０９】
実施例１６：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルのＩＣ５０測定
ｈＥＲＧ遺伝子によりコードされる心臓イオンチャネルの遮断は、心不整脈を引き起こし得る。多くの小さな化合物が、ＱＴ応答に問題を引き起こすｈＥＲＧ遺伝子に結合することがわかっている。ｈＥＲＧチャネル遮断に影響を及ぼさない薬理学的薬剤として本明細書に開示の化合物の生存率を決定するために、標準自動平面クランプ法を用いて、チャネルの阻害において種々の試験化合物に対するＩＣ５０を決定する。電気生理学的アッセイを準備して、平面クランプ法を適用することにより、安定したＣＨＯ細胞株で発現したｈＥＲＧチャネルを流れる電流を測定した。表９に示されるように、迅速で正確なｈＥＲＧイオンチャネルの正確な電気生理学的特性決定ならびに試験化合物のＩＣ５０値の決定を可能にする自動ＱＰａｔｃｈプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ、デンマーク）を使用して、このアッセイを実施した。２９３Ｔ細胞でのＩＲＥ１ａ媒介性ＸＢＰ１スプライシングへの影響及びｈＥＲＧチャネルへの影響の間の有意な乖離（１００〜１０００ｘ）は、ＩＲＥ１ａを標的とするための十分な安全域があることを示唆する。
【表９】
2020522520.tif 000195
【０３１０】
実施例１７：薬物動態研究
薬物動態（「ＰＫ」）研究で化合物を試験して、マウスの半減期（Ｔ１／２）を決定する。表１の化合物をビヒクルに溶解させて、試験抗生物質組成物を作成する。ビヒクルは、例えば、水または生理食塩水溶液中の２５％のＰＥＧ４００であってよい。尾静脈の静脈内（ＩＶ）カニューレ挿入により、各マウスへの投与を実施する。所定の時点で、顎下静脈または伏在静脈から、Ｋ２−ＥＤＴＡ抗凝固剤で、血液を収集する。収集後、ＬＣ−ＭＳによる分析及び標準検量線との比較により各化合物のＴ１／２がもたらされるまで、血液試料を−７０℃で保存する。
【０３１１】
あるいは、研究日に、動物（絶食した）は通常、表１の化合物（通常、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）をＩＰ注射（通常１０ｍＬ／ｋｇ）で投与される。ＩＰ用量は通常、ボーラスを介してマウスのＩＰ空間に提供される。全ての投薬量を、ｍｇ遊離塩基／酸当量／ｋｇでの標的用量として表し、実際の用量を、それぞれ個々の動物に対して計算し、記録する。次に、血漿試料を上記のように収集し、血漿レベルを決定する。
【０３１２】
実施例１８：タンパク質結合−血漿タンパク質結合アッセイ−ＨＴＤ法
血漿タンパク質結合を、以下のステップに従って決定する。種々の対象由来の凍結血漿または新たに調製された血漿を、試験マトリックスとして使用する。それらを販売業者から購入するか、または研究室内で動物から調製する。ワルファリンを陽性対照として使用する。他の対照化合物（複数可）は、特定の要件に応じて使用されてもよい。１つ以上の表１の化合物を、最終濃度２μＭ（または特定の要件に基づいた他の試験濃度）で、ブランクマトリックスに添加する。最終的な有機溶媒濃度は、１％以下である。血漿試料を寿命試験から収集する場合、化合物を添加することなく、それらを試験マトリックスとして使用する。回収率計算のために、インキュベーション前に、適切な量の添加された血漿溶液を除去する。マトリックス試料のアリコート（例えば、１５０ｕＬ）を、９６ウェル平衡透析器プレート（ＨＴＤ透析装置）の片側のチャンバー（ドナーチャンバー）に添加し、等量の透析緩衝液を反対側のチャンバー（レシーバーチャンバー）に添加する。３回（または特定の要件に応じた他の実施数）のインキュベーションを実施する。透析プレートを、５％のＣＯ２の加湿インキュベーターに入れ、３７℃で４〜６時間インキュベートする。インキュベーション後、試料をドナーチャンバー及びレシーバーチャンバーから採取する。血漿試料を、適切な量のブランク緩衝液と合わせ；緩衝液試料を、適切な量のブランク血漿と合わせる。内部標準を含有する停止液で、マトリックスに合わせた試料をクエンチする。試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。ドナー及びレシーバー試料中の試験化合物濃度を、分析物／内部標準のピーク面積比として表す。定量分析が必要な場合、検量線及び品質管理のセットが含まれ得る。
【０３１３】
実施例１９：トリプルネガティブ乳癌の阻害
ＸＢＰ１は、トリプルネガティブ乳癌のＨＩＦ１ａに直接結合することが知られており、この協同的結合は、ＨＩＦ１ａ依存性下流標的遺伝子の上方制御を強化する。ＸＢＰ１タンパク質レベルに及ぼす影響について、表１の化合物をスクリーニングし、それにより、ＨＩＦ１ａに対するキー結合パートナーを除去し、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＫ１、ＧＬＵＴ１、及びＪＭＪＤ１ＡなどのＨＩＦ１ａ依存性標的遺伝子の発現を低減させる。具体的には、ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株を、ビヒクル対照または表１に示される化合物で処置し、次に、低酸素（０．１％のＯ２）下で２４時間培養する。次に、細胞をＲＬＴ緩衝液で溶解させ、ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）で抽出し、相補的ＤＮＡを純粋なＲＮＡから生成する。次に、半定量的ＰＣＲ及び定量的ＰＣＲを使用して、スプライシングＸｂｐ１転写産物、総Ｘｂｐ１転写産物、ＸＢＰ１により制御される標的遺伝子（例えば、ＳＥＣ６１Ａ１、Ｐ４ＨＢ、ＥＤＥＭ１、及びＳＥＣ２４Ｄ）、ならびにＨＩＦ１ａにより制御される標的遺伝子（例えば、ＶＥＧＦＡ、ＰＤＫ１、ＧＬＵＴ１、及びＪＭＪＤ１Ａ）を定量する。スプライシングＸＢＰ１転写物及び未スプライシングＸＢＰ１転写物の総数で除されたスプライシングＸＢＰ１転写産物の量を決定することにより、ＴＮＢＣ腫瘍開始細胞の機能及び転移能力のために必要とされる重要な細胞内シグナル伝達を阻害する化合物の指標であるＸＢＰ１のスプライシング比を計算する。ＤＭＳＯ対照処置試料と比較して、ＸＢＰ１の下方制御、ＸＢＰ１スプライシング比、ＸＢＰ１依存性標的遺伝子発現、及びＨＩＦ１ａ標的遺伝子発現について、表１に示される化合物を評価する。
【０３１４】
実施例２０：軟寒天コロニー形成アッセイ
ビヒクル対照または表１に記載の化合物を含有する成長培地中で、最終濃度０．４％のアガロースにするために、１０万個の乳癌細胞を２．０％のアガロースと４：１（ｖ／ｖ）で混合する。成長培地中の０．８％のアガロースの固化層の上部に、細胞混合物をプレーティングする。６〜７日毎に、細胞に、０．４％のアガロース及びビヒクル対照または初期プレーティング条件に一致する表１の化合物を含有する成長培地を供給する。コロニー数を２０日後に計数し、コロニー数は成長期間の終わりに現れ、成長が低減したコロニーを確認する。
【０３１５】
実施例２１：転移性乳癌の阻害
転移性乳癌が確立したマウスに、表１の化合物のそれぞれを別々に注射する。１２時間後、腫瘍を切除し、機械的に分離し、単一細胞懸濁液に酵素的に消化する。次に、フローアシスト細胞選別を使用して、４つの細胞集団：腫瘍細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、及びＣＤ８＋  Ｔ細胞を精製する。即時の細胞溶解及びＲＮａｓｅ不活化のために、細胞を直接選別して、ＲＬＴ緩衝液に入れる。次に、細胞ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）で精製し、相補的ＤＮＡを純粋なＲＮＡから生成する。次に、半定量ＰＣＲ及び定量ＰＣＲを使用して、ＳＥＣ６１Ａ１、Ｐ４ＨＢ、ＥＤＥＭ１、及びＳＥＣ２４ＤなどのＸＢＰ１により制御されたスプライシングＸＢＰ１転写物、総ＸＢＰ１転写物、及び標的遺伝子を定量する。スプライシングＸｂｐ１転写物及び未スプライシングＸｂｐ１転写物の総数で除したスプライシングＸｂｐ１転写産物の量を決定することにより、転移性乳癌を阻害する化合物の指標であるＸＢＰ１のスプライシング比を計算する。ビヒクル対照処置マウスと比較して、ＸＢＰ１転写産物、ＸＢＰ１スプライシング、及び下流のＸＢＰ１標的遺伝子の低減について、表１に示される化合物を評価する。
【０３１６】
実施例２２：肺癌の阻害
原発性または転移性肺癌が確立したマウスに、表１の化合物のそれぞれを別々に注射する。１２時間後、腫瘍を切除し、機械的に分離し、単一細胞懸濁液に酵素的に消化する。次に、フローアシスト細胞選別を使用して、４つの細胞集団：腫瘍細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、及びＣＤ８＋  Ｔ細胞を精製する。即時の細胞溶解及びＲＮａｓｅ不活化のために、細胞を直接選別して、ＲＬＴ緩衝液に入れる。次に、細胞ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）で精製し、相補的ＤＮＡを純粋なＲＮＡから生成する。次に、半定量ＰＣＲ及び定量ＰＣＲを使用して、ＳＥＣ６１Ａ１、Ｐ４ＨＢ、ＥＤＥＭ１、及びＳＥＣ２４ＤなどのＸＢＰ１により制御されたスプライシングＸＢＰ１転写物、総ＸＢＰ１転写物、及び標的遺伝子を定量する。スプライシングＸｂｐ１転写物及び未スプライシングＸｂｐ１転写物の総数で除したスプライシングＸｂｐ１転写産物の量を決定することにより、原発性または転移性肺癌を阻害する化合物の指標であるＸＢＰ１のスプライシング比を計算する。ビヒクル対照処置マウスと比較して、ＸＢＰ１転写物の低減について、表１に示された化合物を評価する。
【０３１７】
実施例２３：膀胱癌の阻害
原発性または転移性膀胱癌が確立したマウスに、表１の化合物のそれぞれを別々に注射する。１２時間後、腫瘍を切除し、機械的に分離し、単一細胞懸濁液に酵素的に消化する。次に、フローアシスト細胞選別を使用して、４つの細胞集団：腫瘍細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、及びＣＤ８＋  Ｔ細胞を精製する。即時の細胞溶解及びＲＮａｓｅ不活化のために、細胞を直接選別して、ＲＬＴ緩衝液に入れる。次に、細胞ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）で精製し、相補的ＤＮＡを純粋なＲＮＡから生成する。次に、半定量ＰＣＲ及び定量ＰＣＲを使用して、ＳＥＣ６１Ａ１、Ｐ４ＨＢ、ＥＤＥＭ１、及びＳＥＣ２４ＤなどのＸＢＰ１により制御されたスプライシングＸＢＰ１転写物、総ＸＢＰ１転写物、及び標的遺伝子を定量する。スプライシングＸＢＰ１転写物及び未スプライシングＸＢＰ１転写物の総数で除したスプライシングＸＢＰ１転写産物の量を決定することにより、原発性または転移性膀胱癌を阻害する化合物の指標であるＸＢＰ１スプライシングの比を計算する。ビヒクル対照処置マウスと比較して、ＸＢＰ１転写産物、ＸＢＰ１スプライシング、及び下流のＸＢＰ１標的遺伝子の低減について、表１に示される化合物を評価する。
【０３１８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者らには明らかであろう。本発明から逸脱しない多数の変形、変更、及び交換は、当業者らが思いつくであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替物が、本発明の実施に用いられ得ると理解すべきである。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、且つ、これらの特許請求の範囲及びその均等物内の方法及び構造がそれにより網羅されることが意図される。
配列表
配列番号１
ＭＰＡＲＲＬＬＬＬＬＴＬＬＬＰＧＬＧＩＦＧＳＴＳＴＶＴＬＰＥＴＬＬＦＶＳＴＬＤＧＳＬＨＡＶＳＫＲＴＧＳＩＫＷＴＬＫＥＤＰＶＬＱＶＰＴＨＶＥＥＰＡＦＬＰＤＰＮＤＧＳＬＹＴＬＧＳＫＮＮＥＧＬＴＫＬＰＦＴＩＰＥＬＶＱＡＳＰＣＲＳＳＤＧＩＬＹＭＧＫＫＱＤＩＷＹＶＩＤＬＬＴＧＥＫＱＱＴＬＳＳＡＦＡＤＳＬＣＰＳＴＳＬＬＹＬＧＲＴＥＹＴＩＴＭＹＤＴＫＴＲＥＬＲＷＮＡＴＹＦＤＹＡＡＳＬＰＥＤＤＶＤＹＫＭＳＨＦＶＳＮＧＤＧＬＶＶＴＶＤＳＥＳＧＤＶＬＷＩＱＮＹＡＳＰＶＶＡＦＹＶＷＱＲＥＧＬＲＫＶＭＨＩＮＶＡＶＥＴＬＲＹＬＴＦＭＳＧＥＶＧＲＩＴＫＷＫＹＰＦＰＫＥＴＥＡＫＳＫＬＴＰＴＬＹＶＧＫＹＳＴＳＬＹＡＳＰＳＭＶＨＥＧＶＡＶＶＰＲＧＳＴＬＰＬＬＥＧＰＱＴＤＧＶＴＩＧＤＫＧＥＣＶＩＴＰＳＴＤＶＫＦＤＰＧＬＫＳＫＮＫＬＮＹＬＲＮＹＷＬＬＩＧＨＨＥＴＰＬＳＡＳＴＫＭＬＥＲＦＰＮＮＬＰＫＨＲＥＮＶＩＰＡＤＳＥＫＫＳＦＥＥＶＩＮＬＶＤＱＴＳＥＮＡＰＴＴＶＳＲＤＶＥＥＫＰＡＨＡＰＡＲＰＥＡＰＶＤＳＭＬＫＤＭＡＴＩＩＬＳＴＦＬＬＩＧＷＶＡＦＩＩＴＹＰＬＳＭＨＱＱＱＱＬＱＨＱＱＦＱＫＥＬＥＫＩＱＬＬＱＱＱＱＱＱＬＰＦＨＰＰＧＤＴＡＱＤＧＥＬＬＤＴＳＧＰＹＳＥＳＳＧＴＳＳＰＳＴＳＰＲＡＳＮＨＳＬＣＳＧＳＳＡＳＫＡＧＳＳＰＳＬＥＱＤＤＧＤＥＥＴＳＶＶＩＶＧＫＩＳＦＣＰＫＤＶＬＧＨＧＡＥＧＴＩＶＹＲＧＭＦＤＮＲＤＶＡＶＫＲＩＬＰＥＣＦＳＦＡＤＲＥＶＱＬＬＲＥＳＤＥＨＰＮＶＩＲＹＦＣＴＥＫＤＲＱＦＱＹＩＡＩＥＬＣＡＡＴＬＱＥＹＶＥＱＫＤＦＡＨＬＧＬＥＰＩＴＬＬＱＱＴＴＳＧＬＡＨＬＨＳＬＮＩＶＨＲＤＬＫＰＨＮＩＬＩＳＭＰＮＡＨＧＫＩＫＡＭＩＳＤＦＧＬＣＫＫＬＡＶＧＲＨＳＦＳＲＲＳＧＶＰＧＴＥＧＷＩＡＰＥＭＬＳＥＤＣＫＥＮＰＴＹＴＶＤＩＦＳＡＧＣＶＦＹＹＶＩＳＥＧＳＨＰＦＧＫＳＬＱＲＱＡＮＩＬＬＧＡＣＳＬＤＣＬＨＰＥＫＨＥＤＶＩＡＲＥＬＩＥＫＭＩＡＭＤＰＱＫＲＰＳＡＫＨＶＬＫＨＰＦＦＷＳＬＥＫＱＬＱＦＦＱＤＶＳＤＲＩＥＫＥＳＬＤＧＰＩＶＫＱＬＥＲＧＧＲＡＶＶＫＭＤＷＲＥＮＩＴＶＰＬＱＴＤＬＲＫＦＲＴＹＫＧＧＳＶＲＤＬＬＲＡＭＲＮＫＫＨＨＹＲＥＬＰＡＥＶＲＥＴＬＧＳＬＰＤＤＦＶＣＹＦＴＳＲＦＰＨＬＬＡＨＴＹＲＡＭＥＬＣＳＨＥＲＬＦＱＰＹＹＦＨＥＰＰＥＰＱＰＰＶＴＰＤＡＬ
配列番号２
ＣＡＵＧＵＣＣＧＣＡＧＣＡＣＡＵＧ
配列番号３
ＣＡＵＧＵＣＣＣＣＡＧＣＡＣＡＵＧ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020522520.tif 000233
2020522520.tif 000234
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