(57)【要約】エピガロカテキンガレートの非晶質分散体が本明細書に記載される。加えて、かかる分散体を含む医薬組成物ならびにかかる分散体及び医薬組成物による疾患の処置方法もまた記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ＥＧＣＧとポリマーとを含む、固体分散体。
【請求項２】
前記ポリマーがセルロース機能性を含有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記ポリマーがカプロラクタム機能性を含有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記ポリマーが、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、及び酢酸セルロースからなる群から選択される、請求項２に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記ポリマーがＨＰＭＣ−ＡＳである、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記ポリマーがＨＰＭＣ−Ｐである、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記ポリマーが酢酸セルロースである、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記ポリマーが、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである、請求項３に記載の固体分散体。
【請求項９】
前記ポリマーがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である、請求項８に記載の固体分散体。
【請求項１０】
非晶質ＥＧＣＧ対ポリマーの重量比が約１：１０〜約１０：１である、請求項８または９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
非晶質ＥＧＣＧ対ポリマーの重量比が約１：１である、請求項３または４に記載の固体分散体。
【請求項１２】
非晶質ＥＧＣＧ対ポリマーの重量比が約１：１である、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の医薬組成物をヒトに投与することを含む、ＥＧＣＧの持続放出送達方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、持続放出医薬組成物。
【請求項１７】
ガラス転移温度が約８０℃未満である、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項１８】
ガラス転移温度が約７２℃である、請求項１７に記載の固体分散体。
【請求項１９】
ガラス転移温度が約１５０℃未満である、請求項８または９に記載の固体分散体。
【請求項２０】
ガラス転移温度が約１４３℃である、請求項１９に記載の固体分散体。
【請求項２１】
Ｘ線粉末回折パターンが、約４０℃及び相対湿度７５％でストレス負荷された後、１１日後にＸ線非晶質である、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項２２】
ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃で、２０分以内に放出される前記ＥＧＣＧが非晶質ＥＧＣＧのそれよりも少ない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項２３】
ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃で、２０分以内に放出される前記ＥＧＣＧが結晶質ＥＧＣＧのそれよりも少ない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項２４】
前記ＥＧＣＧの６０％未満が２０分以内に放出される、請求項１、３、８、または９に記載の固体分散体。
【請求項２５】
前記ＥＧＣＧの約５０％が２０分以内に放出される、請求項２４に記載の固体分散体。
【請求項２６】
ＥＧＣＧとミセル形成ポリマーとを含む、固体分散体。
【請求項２７】
前記分散体が、ＰＥＯ−ＰＢＬＡ、ＰＥＯ−Ｐ（Ｌｙｓ）、ＰＥＯ−Ｐ（Ａｓｐ）、ＰＥＯ−ＰＥ、ＰＥＯ−ＰＤＬＬＡ、ＰＮＩＰＡ−ＰＢＭＡ、ＰＡＡ−ＰＭＭＡ、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ、ＰＥＯ−ＰＣＬ、ＰＥＯ−（Ｃ１６，ＢＬＡ）、ＰＥＯ−Ｐ（Ａｓｐ，ＢＬＡ）、及びＬＣＣから選択される、請求項２６に記載の分散体。
【請求項２８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、栄養補助剤。
【請求項２９】
請求項１３または１４に記載の医薬組成物をヒトに投与することを含む、ＥＧＣＧの送達方法。
【請求項３０】
錠剤またはカプセル形態である、請求項１３、１４、１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＥＧＣＧ及びポリマーの固体分散体を含む、食品添加物。
【請求項３２】
前記ポリマーが、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、酢酸セルロース、及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択される、請求項３１に記載の食品添加物。
【請求項３３】
前記ポリマーがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である、請求項３１に記載の食品添加物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年７月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５３５，０７５号の優先権の利益を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
緑茶は、古代から最もよく消費される飲料のうちの１つとなっている（Ｃａｂｒｅｒａ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６）。緑茶の便益には、抗関節炎、抗菌、抗血管新生、及び抗酸化特性が含まれる（Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。これらの便益はポリフェノールに起因するものであり、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロ−カテキン（ＥＧＣ）、エピカテキン−３−ガレート（ＥＣＧ）、及びエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）を含めたカテキンがこのポリフェノールの主要な構成成分である。カテキンは、乳癌のポストイニシエーション、変性疾患、酸化ストレス、心血管障害及び神経障害、ならびに肝毒性に対する予防剤であると広く考えられている（Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。これらの有益な健康効果のうちの多くは、最も豊富なカテキンであるエピガロカテキンガレート（「ＥＧＣＧ」）に帰する（Ｍａｎｄｅｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｍｏｙｅｒｓ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４）。図１は、「緑茶抽出物」を説明するために一般的に用いられる階層的な命名を要約する。
【０００３】
最も豊富なカテキンとして、ＥＧＣＧは、茶カテキン全体の６０〜７０％を占め（Ｋａｔｉｙａｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６）、品質指標としてしばしば用いられ（Ａｎａｎｉｎｇｓｉｈ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、健康上の便益をもたらす目的で最も際立ったカテキンであると主張されている（Ｋｈａｎ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７）。その強力な抗酸化特性及びがんに対する化学予防特性に起因して、それはまた最も広範に探求される緑茶のポリフェノール系構成成分のうちの１つでもある（Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｍ．ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｄｕ，Ｇ．−Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｓｉｎｇｈ，Ｂ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。ＥＧＣＧはまた、血漿中に遊離型で、高濃度（７７〜９０％）で存在する唯一のポリフェノールでもある（Ｍａｎａｃｈ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５）。
【０００４】
現在まで、ＥＧＣＧは、化学予防、抗炎症、及び抗老化特性（Ｈｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１６）を有する、抗がん物質（Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｈｏ，Ｙ．−Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｓｈａｎｋａｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８）、抗酸化物質、及び抗菌物質（Ｓｈｕｔａｖａ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９）であることが実証されてきた。それはまた、心血管疾患（Ｃａｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｈｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｚｅｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、神経変性疾患（Ｈｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、紫外線誘導性の光損傷、基底細胞癌、黒色腫、皮膚乳頭腫（Ｋａｔｉｙａｒ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００、Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９２）、肥満症、及び糖尿病（Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，ｅｔ  ａｌ．，２０１６）に対して保護作用があることも報告されている。加えて、ＥＧＣＧは、α−シヌクレイン、アミロイド−β、及びハンチンチンなどのいくつかのタンパク質と相互作用することが示されてきた（Ｈｏｒａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。ＥＧＣＧの構造は下記の通りである。
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【０００５】
健康管理におけるＥＧＣＧの多大な可能性が認識されてきている一方で、２つの大きな障害、すなわち不安定性の高さと生物学的利用能の低さがその利用を妨げてきた。緑茶カテキンの不安定性は、数十年間にわたって研究対象となっている（Ａｎａｎｉｎｇｓｉｈ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＥＧＣＧは、固体状態及び溶液中の両方でかなりの不安定性及び分解性を示してきた（Ｌｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｌｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。ウシにおける研究では、ＥＧＣＧを含むカテキンが反芻胃中の微生物によって実質的に分解され、結果として血漿中で検出可能なカテキンが存在しないことが見出された。しかしながら、十二指腸内投与により、投与量の増加とともに全てのカテキンの血漿中濃度が改善された（Ｗｅｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。ＥＧＣＧの不安定性は、その加工、貯蔵（Ａｎａｎｉｎｇｓｉｈ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、及び予想通り、消化（ＧＩ）管内の投薬に決定的に影響を及ぼしてきた。ＥＧＣＧの効果は血漿中レベル依存的様態で起こり（Ｍｅｒｅｌｅｓ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、必要な血漿中濃度は比較的高いと考えられる（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。その一方で、ＥＧＣＧの良好でない生物学的利用能が齧歯動物（Ｃｈｅｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７）及びヒト（Ｃｈｏｗ，Ｈ．−Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１）で報告されており、その値は２〜５％ほどにも低い（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１ｂ）。ＥＧＣＧの良好でない生物学的利用能を招く要因は完全に理解されていないものの、ＧＩ管内でのＥＧＣＧの不安定性／分解ならびにその急速な体内溶解及び排出（Ｃａｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｄｖｏｒａｋｏｖａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９、Ｍａｎａｃｈ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５）が重要な原因であると考えられる。報告されるＥＧＣＧの排出半減期は、３．４時間±０．３時間である（Ｌｅｅ，Ｍ．−Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２）。
【０００６】
生物学的利用能を改善するための一般的に仮定される方策は、溶解速度を減少させ、それによってＧＩ管内でのＥＧＣＧの滞留の延長及び吸収を確立することである（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。黒コショウ由来のアルカロイドであるピペリンの共投与により、腸内でのより長い滞留時間を可能にするＧＩ通過時間の延長の結果として、生物学的利用能の３０％の改善が報告されている（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４）。しかしながら、ピペリンの消費は、食物及び薬物の代謝に影響を及ぼし、悪影響の可能性を生じさせる恐れがある（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．，Ｇｉｕｎｔａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。カプセル封入または不溶性複合体の作製などの方法（Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１ａ、Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１ｂ）により、カプセル化構造／複合体からのＥＧＣＧのより緩徐な放出がもたらされる可能性があり、これはＧＩ管内でのその化学分解もまた減少させる。しかしながら、放出データは純粋なＥＧＣＧに関して報告されておらず、かかる複合体の製造特性は、制御が困難であることが知られている。実際、ＥＧＣＧをゼラチンでカプセル封入するための交互積層による組織化が行われており（Ｓｈｕｔａｖａ，Ｔ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９）、模擬腸液及び模擬胃液の両方で２時間にわたる持続放出をもたらす、水性懸濁液中で製作されたコロイドＥＧＣＧ−メチルセルロース複合体もまた試みられている（Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１ｂ）。しかしながら、放出データは純粋なＥＧＣＧと比較されず、最初の２時間以降の結果は提供されなかった。ナノ脂質製剤を用いた場合の経口生物学的利用能は、１つの報告において倍増したが、これはアルコール懸濁液を伴ったため、適用が限られた（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。後の研究において、同グループは、水溶解度を低下させるために異なる形態のＥＧＣＧ共結晶の生成を試みたが（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、単に溶解度を最大１桁減少させるだけでは、生物学的利用能を向上させる上で有効でないことが見出された。したがって、安定で生物学的に利用可能なＥＧＣＧを提供する必要性が未だに存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様では、非晶質ＥＧＣＧ及びポリマーを含む固体分散体が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様では、非晶質ＥＧＣＧの固体分散体を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明のさらなる態様では、非晶質ＥＧＣＧの固体分散体を含む医薬組成物を投与することを含む、ＥＧＣＧの持続放出送達方法が提供される。
【００１０】
本発明のなおも別の態様では、非晶質ＥＧＣＧの固体分散体を含む持続放出医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の追加の態様では、ＥＧＣＧとミセル形成ポリマーとを含む固体分散体が提供される。
【００１２】
本発明の別の態様では、ＥＧＣＧ及びポリマーの固体分散体を含む錠剤またはカプセル剤が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる態様では、ＥＧＣＧ及びポリマーの固体分散体を含む食品添加物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】緑茶抽出物の階層的な専門用語。
【図２】Ｔｅａｖｉｇｏ（登録商標）から単離された結晶質ＥＧＣＧ（ｃＥＧＣＧ）のＸ線粉末回折パターン。
【図３】ｃＥＧＣＧの一組の走査型電子顕微鏡写真。
【図４】ｃＥＧＣＧの熱重量分析サーモグラム。
【図５】ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）媒質中、３７℃でのｃＥＧＣＧの放出プロファイル。
【図６】凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅｄ）非晶質ＥＧＣＧ（ａＥＧＣＧ）のＸ線粉末回折パターン。
【図７】ａＥＧＣＧの一組の走査型電子顕微鏡写真。
【図８】ａＥＧＣＧの熱重量分析サーモグラム。
【図９】ａＥＧＣＧの変調示差走査熱量測定サーモグラム。
【図１０】１１日間、４０℃／相対湿度７５％でストレス負荷されたａＥＧＣＧのＸ線粉末回折パターン。
【図１１】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃でのａＥＧＣＧの放出プロファイル。
【図１２】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図１３】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の一組の走査型電子顕微鏡写真。
【図１４】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の熱重量サーモグラム。
【図１５】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の変調示差走査熱量測定サーモグラム。
【図１６】１１日間、４０℃／相対湿度７５％でストレス負荷されたＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図１７】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃でのＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の放出プロファイル。
【図１８】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図１９】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の一組の走査型電子顕微鏡写真。
【図２０】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の熱重量サーモグラム。
【図２１】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の変調示差走査熱量測定サーモグラム。
【図２２】１１日間、４０℃／相対湿度７５％でストレス負荷されたＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図２３】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃でのＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の分散体の放出プロファイル。
【図２４】ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図２５】ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の一組の走査型電子顕微鏡写真。
【図２６】ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の熱重量分析サーモグラム。
【図２７】ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の変調示差走査熱量測定サーモグラム。
【図２８】１１日間、４０℃／相対湿度７５％でストレス負荷されたＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図２９】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃でのＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の分散体の放出プロファイル。
【図３０】ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図３１】ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の一組の走査型電子顕微鏡写真。
【図３２】ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の熱重量分析サーモグラム。
【図３３】ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の変調示差走査サーモグラム。
【図３４】１１日間、４０℃／相対湿度７５％でストレス負荷されたＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体のＸ線粉末回折パターン。
【図３５】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃でのＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の放出プロファイル。
【図３６】４種の分散体、ａＥＧＣＧ、及びｃＥＧＣＧのＸ線粉末回折パターンの重ね合わせ。
【図３７】４種の分散体、ａＥＧＣＧ、及びｃＥＧＣＧの熱重量分析サーモグラムの重ね合わせ。
【図３８】４種の分散体及びａＥＧＣＧの変調示差走査熱量測定サーモグラムの重ね合わせ。
【図３９】４０℃／相対湿度７５％で１１日間のストレス負荷後の４種の分散体及びａＥＧＣＧのＸ線粉末回折パターンの重ね合わせ。
【図４０】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質で、３７℃での４種の分散体、ａＥＧＣＧ、及びｃＥＧＣＧの放出プロファイルの重ね合わせ。
【図４１】ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体及びＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体からの溶解後の固体のＸ線粉末回折の重ね合わせ。
【図４２】ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃での、最初の２０分間のこれらの分散体、ならびに非晶質ＥＧＣＧ及び結晶質ＥＧＣＧからのＥＧＣＧ放出の比較。
【図４３】ｃＥＧＣＧについての速度論的放出モデル適合。
【図４４】ａＥＧＣＧについての速度論的放出モデル適合。
【図４５】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳについての速度論的放出モデル適合。
【図４６】ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐについての速度論的放出モデル適合。
【図４７】ＥＧＣＧ／酢酸セルロースについての速度論的放出モデル適合。
【図４８】ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）についての速度論的放出モデル適合。
【図４９】二相モデルを用いて適合させたＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の放出プロファイル。
【図５０】９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５１】８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５２】６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５３】５０：５０（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５４】９：９１（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５５】９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５６】８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５７】６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５８】９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図５９】８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６０】６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６１】９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６２】８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６３】６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６４】非晶質ＥＧＣＧについてのＸＲＰＤパターン。
【図６５】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６６】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６７】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６８】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の５０：５０（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図６９】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の９：９１（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７０】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７１】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７２】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７３】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７４】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７５】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７６】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の９１：９（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７７】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の８３：１７（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７８】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の６７：３３（ｗ／ｗ）ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の固体についてのＸＲＰＤパターン。
【図７９】約４０℃／ＲＨ７５％／３０日間でのストレス負荷後の非晶質ＥＧＣＧの固体についてのＸＲＰＤパターン。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
非晶質材料は、それらの高い溶解度のため製薬産業で用いられてきた。しかしながら、医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）などの純粋な非晶質化合物は、物理的不安定性、すなわち、貯蔵及び加工中に結晶化する傾向にある故に、それ自体で製造販売されることはまれである。非晶質固体分散体は、結晶化を阻止して過飽和を維持する一助となる賦形剤、典型的にはポリマーの存在を介して、非晶質ＡＰＩを動態学的に安定化する（Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｊ．，Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００９）。固体分散体中のポリマー鎖の実質的な長さ及び柔軟性のため、その中のＡＰＩは、分子が隙間にある状態で侵入型固溶体中に区切られる。この閉じ込め及び固定化を介して、非晶質ＡＰＩは、適切なポリマーにおけるそのニート形態と比較して顕著に安定化され得る。本明細書にさらに開示されるように、出願者らは、医薬品設定におけるＥＧＣＧの送達用のビヒクルとしての、非晶質ＥＧＣＧ（ここでＥＧＣＧはＡＰＩである）及び種々のポリマーの固体分散体を調製した。特に、本明細書に報告される非晶質固体分散体は、ＥＧＣＧの使用及び開発を従来限定してきた不安定性及び低い生物学的利用能の問題に対処する。
【００１６】
難溶性薬物の溶解度を改善するための固体分散体の使用は文献において既知であるが、それ故に固体分散体は典型的に、溶解度の高いＡＰＩの送達用のビヒクルとしては見なされてこなかった。この事例において、出願者らは、固体分散体を利用して、水溶性であるが生物学的利用能の低い化合物の生物学的利用能を向上させると同時に、ＥＧＣＧに付きまとう不安定性の問題に対処する目的で、持続放出製剤を提供している。
【００１７】
非晶質分散体は、いくつかの方法によって作製され得る。これらには、噴霧乾燥、凍結乾燥、溶融押出し、及び共沈が含まれる。実施例で調製した固体分散体に関しては、凍結乾燥を用いて、ＥＧＣＧの非晶質固体分散体を生成した。
【００１８】
本明細書で使用されるポリマーは、ＥＧＣＧと分散体を形成可能なものである。一部のポリマーは、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｚｉａｔｉｏｎ）では分散体を形成しない場合があるが、かかるポリマーは、本明細書に記載されるものとは異なる方法の下で、または異なる凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｚｉａｔｉｏｎ）条件下で分散体を形成し得る。好適なＥＧＣＧ：ポリマーの重量比の例としては、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、及び約８０：２０〜約９０：１０など、中間にある全ての範囲を含めた約１０：９０〜約９０：１０が挙げられる。
【００１９】
ＥＧＣＧと固体分散体を形成するポリマーの例としては、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、及び酢酸セルロースを有するなど、セルロース機能性を含有するものが挙げられる。ＥＧＣＧと分散体を形成する他のポリマー系には、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなど、カプロラクタム機能性を含有するものが含まれ、この一実施形態は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。
【００２０】
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の構造は、下記の通りであり、
2020527610.tif 000003
式中、ｌ、ｍ、及びｎは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定したときに平均分子量が９０，０００〜１４０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内にあるような値である。
【００２１】
ＥＧＣＧ及び１つまたは複数のポリマーの固体分散体は、様々な量のポリマーを含有する。これらの重量は、ＥＧＣＧが約９％〜約９１％の範囲であり、残りがポリマーである。全ての重量及び重量範囲は、固体分散体の形成前の投入量として報告される。
【００２２】
本発明の多くの実施形態では、非晶質ＥＧＣＧ及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体が提供される。これらの実施形態のうちの多くにおいて、当該固体分散体は、約７２℃を含めた約８０℃未満のガラス転移温度を有する。これら及び他の実施形態では、当該固体分散体は、Ｘ線非晶質（ｘ−ｒａｙ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）の粉末回折パターンを呈し、これは４０℃及び相対湿度７５％の加速ストレス条件下で１１日後に残存する。「Ｘ線非晶質」という用語は、粉末回折パターンが１つまたは複数の非晶質ハローを見せ、鋭い結晶質ピークを含有しないことを意味する。一部の実施形態では、ＥＧＣＧの質量及びＨＰＭＣ−ＡＳの質量は、当該固体分散体においておよそ同じである（約１：１または１：１に等しい）。他の実施形態では、ＥＧＣＧ対ＨＰＭＣ−ＡＳの重量は、約５０：５０〜約９１：９の範囲である。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、非晶質ＥＧＣＧ及びＨＭＰＣ−Ｐの固体分散体が提供される。これらの実施形態のうちの多くにおいて、当該固体分散体は、Ｘ線非晶質の粉末回折パターンを呈し、Ｘ線非晶質の回折パターンは、４０℃及び相対湿度７５％の加速ストレス条件下で１１日後に見られる。一部の実施形態では、ＥＧＣＧの質量及びＨＰＭＣ−Ｐの質量は、当該固体分散体においておよそ同じである（約１：１または１：１に等しい）。他の実施形態では、ＥＧＣＧ対ＨＰＭＣ−Ｐの重量は、約５０：５０〜約９１：９の範囲である。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、ＥＧＣＧ及び酢酸セルロースの固体分散体が提供される。これらの実施形態のうちの多くにおいて、当該固体分散体は、Ｘ線非晶質の粉末回折パターンを呈し、Ｘ線非晶質の回折パターンは、４０℃及び相対湿度７５％の加速ストレス条件下で１１日後に見られる。一部の実施形態では、ＥＧＣＧの質量及び酢酸セルロースの質量は、当該固体分散体においておよそ同じである（約１：１または１：１に等しい）。他の実施形態では、ＥＧＣＧ対酢酸セルロースの重量は、約５０：５０〜約９１：９の範囲である。
【００２５】
本発明の多くの実施形態では、非晶質ＥＧＣＧ及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む固体分散体が提供される。これらの実施形態のうちの多くにおいて、当該固体分散体は、約１４３℃を含めた約１５０℃未満のガラス転移温度を有する。これら及び他の実施形態では、当該固体分散体は、Ｘ線非晶質の粉末回折パターンを呈し、Ｘ線非晶質の回折パターンは、４０℃及び相対湿度７５％の加速ストレス条件下で１１日後に見られる。かかるポリマーの１つの商標名は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。これら及び他の実施形態では、ＰＢＳを含有するｐＨ７．４の媒質中で２０分以内に放出されるＥＧＣＧの量は、６０％未満であり、一部の実施形態では、約５０％である。本発明の固体分散体のうちの多くにおいて放出されるＥＧＣＧの量は、対応する結晶質ＥＧＣＧにおいて見出されるものよりも少ない。一部の実施形態では、ＥＧＣＧの質量及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの質量は、当該固体分散体においておよそ同じである（約１：１または１：１に等しい）。多くの実施形態では、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー対ＥＧＣＧの比は、約９１：１〜約９：９１を含めた約１０：１〜約１：１０である。これらの実施形態のうちのある特定の例では、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。
【００２６】
ＥＧＣＧはポリビニルピロリドン及びポリビニルポリピロリドンと結合し、コロイド及び凝集体をもたらす傾向にあることが以前に報告された（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。これらのコロイドは典型的には望ましくないが、食物または薬物における特殊な製剤の用途を見出す場合があり、一方で、それらはまた、製剤化の難しさを提示するとともに、ポリフェノールの有効性を低減する可能性がある（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。このことは、ＥＧＣＧ溶液をＰＶＰ、ＰＶＡ、ＰＥＧ、及びＰＶＡＣのポリマー溶液と混合した際に沈殿物が観察されたことの理由を説明し得る。さらに、ＥＧＣＧと、表５に列挙するその他の５種のポリマー、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、酢酸セルロース、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３との間で、溶液の混合中に試料は混濁している場合があるが、さらなる溶媒を添加してボルテックスすると再び明澄となることから、恐らくはより弱いものの、かかる結合が起こり得る。非晶質分散体とコロイド複合体との間の１つの固有の差異は、薬物及びポリマーの分子レベルの混合である。コロイド複合体の場合、沈殿物を伴う混濁した溶液が形成する。コロイド形成の可能性を低減するために、当該分散体に関して、明澄な溶液を獲得する目的で追加の新たな溶媒の添加及びボルテックスと併せて、緩徐で段階的な添加手法を採用した。
【００２７】
多くの実施形態では、ＥＧＣＧ及びポリマーを含有する明澄な溶液を凍結乾燥させて、固体を得た。凍結乾燥した材料は多くの場合、飛散性かつ軽量であった。例えば、一実施形態においてＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）５０：５０分散体は白色を示した一方で、その他の全ての分散体及びＥＧＣＧはいくらか黄色調を呈した。次いで固体をＸＲＰＤによって特性評価した。この結果は表５に含まれる。それらの中で、調製された状態のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、その凍結乾燥固体が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３と一致する特徴的なピークを有する無秩序なＸ線回折パターンを呈したことから、非晶質分散体を生成するのに好適な候補ではなかった。結果として、４種のポリマー、すなわち、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及び酢酸セルロースを、ＥＧＣＧとの非晶質分散体を生成するための候補賦形剤として、さらなる研究のために選択した。
【００２８】
図３６に示すように、凍結乾燥によって生成されたＥＧＣＧの非晶質固体分散体をＸＲＰＤによって特性評価し、データを凍結乾燥ＥＧＣＧ及びＥＧＣＧの出発物質と比較した。これらの結果に基づいて、４種の分散体及び凍結乾燥ＥＧＣＧは、明確なＸ線非晶質パターンを示す一方で、Ｔｅａｖｉｇｏ（商標）から単離されたＥＧＣＧは、結晶質材料である。ｃＥＧＣＧ、ａＥＧＣＧ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及びＥＧＣＧ／酢酸セルロースの個々のＸ線粉末回折は、それぞれ図２、６、１２、１８、２４、及び３０で見出すことができる。
【００２９】
ｃＥＧＣＧ、ａＥＧＣＧ、及び４種の分散体のＳＥＭ画像を、それぞれ図３、７、１３、１９、２５、及び３１に提供する。ｃＥＧＣＧ及びａＥＧＣＧのＳＥＭ画像は、本質的に異なる形態を呈する。ｃＥＧＣＧの顕微鏡写真は、細長く平坦なラスを含む一方で、ａＥＧＣＧの顕微鏡写真は、最小数十ｎｍまでの広い粒径分布を有する、先の丸い繊維及び小さい球体からなる連続的な構造を有する。４種の分散体は全て、連続的な構造を示し、これらもまた異なる形態を有する。ＨＰＭＣ−ＡＳとの分散体に関しては（図１３）、ＥＧＣＧ粒子は、ポリマーと緊密に相互接続されて、多孔質の層状ネットワークを形成しているように見える。ＨＰＭＣ−Ｐとの分散体（図１９）及び酢酸セルロースとの分散体（図３１）は、比較的分離したＥＧＣＧ及びポリマーの相を呈する。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は、より高レベルの均質性を示し、ＥＧＣＧとポリマーとの間で明らかな分離はない（図２５）。
【００３０】
図３７は、真空乾燥した４種の分散体（ｄｉｓｐｅｒｉｏｎｓ）ならびにａＥＧＣＧ及びｃＥＧＣＧの両方のＴＧＡデータを提供する。ある特定の量の揮発分が試料の全てにおいて観察される。ＥＧＣＧの場合、水が揮発分である一方で、分散体の場合、揮発分は、水、ジオキサン、または両方の混合物であり得る。揮発分の量は推定され、溶解試験に関してＥＧＣＧの等量を算出する際に考慮される。およそ２２０℃から開始して、全ての材料が明らかな変質を示す。ｃＥＧＣＧ、ａＥＧＣＧ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＥＧＣＧ／ＨＭＰＣ−Ｐ、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及びＥＧＣＧ／酢酸セルロースについてそれぞれ、個々のＴＧＡ曲線を図４、８、１４、２０、２６、及び３２で示す。
【００３１】
図３８は、ａＥＧＣＧ及び４種の分散体についてのｍＤＳＣデータを示す。ａＥＧＣＧ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の分散体についてそれぞれ、ガラス転移温度が約１６３℃、７２℃、及び１４３℃で観察される（それぞれ図９、１５、及び２７を参照されたい）。ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ分散体については、明確なガラス転移は何ら観察されない（図２１を参照されたい）。ＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体については、ガラス転移は、５９〜１１９℃と広範に及んだ（図３３を参照されたい）。１つ（混和性）または２つ（相分離）のガラス転移の存在が、薬物−ポリマー混和性を評価するためにしばしば用いられる（Ｂａｉｒｄ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，２０１２）。例えば、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は、明らかなＴｇを１つのみ示し、このことはＥＧＣＧ及びポリマーが材料中で恐らく混和性であることを示唆する。
【００３２】
ａＥＧＣＧ及び４種の分散体の物理的安定性を、４０℃／ＲＨ７５％で１１日間という典型的なストレス条件、ならびにＳＧＦ及びＳＩＦの媒質中で２４時間を含む、異なる条件で評価した。表１は、４０℃／ＲＨ７５％で１１日間ストレス負荷された後の材料に対する目視観察を要約する。ａＥＧＣＧは、ストレス後に硬質材料となった一方で、全ての分散体は、粒子または軟質の凝集体であった。
【００３３】
（表１）１１日間の４０℃／ＲＨ７５％ストレス後の材料の観察
2020527610.tif 000004
【００３４】
ストレス後の試料をＸＲＰＤによって特性評価した。この結果を図３９に提示する。ａＥＧＣＧは高結晶質材料へと変化した一方で、４種の分散体はＸ線非晶質のままであり、このことは分散体がこのストレス条件で物理的に安定であることを示唆する。加えて、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は、ストレス後にもその白色を保持した一方で、他の全ては、異なるレベルの色変化を示した。ＥＧＣＧのこの色変化は、その化学的不安定性、すなわち分解及び酸化と直接相関するということが十分に確立されている（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｓａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。ストレス後のこの外観の差異は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体が他の分散体及びａＥＧＣＧよりも高い化学的安定性を有することを示す可能性が高い。この改善された物理化学的安定性は、ＥＧＣＧの貯蔵、輸送、及び加工の全サイクルに顕著な影響を有し得る。かかるストレス負荷条件に関する個々の回折パターンは、ａＥＧＣＧ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及びＥＧＣＧ／酢酸セルロースについてそれぞれ図１０、１６、２２、２８、及び３４で見出すことができる。
【００３５】
特定される４種のポリマーに関して、実施例８に記載されるように、ＥＧＣＧ対ポリマーの様々な重量比を有する分散体に対してさらなるストレス試験を実施した。これらの実験において、ストレス負荷を３０日間、相対湿度７５％で、４０℃で３０日間行った。表９に示すように、総計１４個の分散体をＨ２Ｏ及びジオキサン中で作製した。図５０〜６３は、調製された分散体のストレス負荷前のＸＲＰＤパターンである。図７５〜７８は、ストレス負荷後のＸＲＰＤパターンであり、これらもまた、ＸＲＰＤにより非晶質である試料を示す。図８２、８３、及び８５は、試料を貯蔵する湿度室の塩浴（ｓａｌｔ  ｂｏｔｈ）において用いられるＮａＣｌを表すピークを示す。故に、かかるピークは、対応する分散体中のいずれの結晶質ＥＧＣＧも表すものではない。対照として、ＥＧＣＧを調製し（図６４）、同様にストレス負荷し、それは図７９に見られるようなＥＧＣＧへの変換を示した。ＸＲＰＤ結果に基づいて、ストレス負荷後の分散体はＸ線非晶質（ＮａＣｌピーク以外）であった。
【００３６】
表１０は、ストレス負荷後の色変化を示す。色変化は、ある程度の化学分解を表すものであり得る。試験した分散体に関して、調製された全ての分散体が非常に薄いピンクがかった／灰白色の色調を有した。ストレス負荷後、５０：５０のＥＧＣＧ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は未変化にとどまり、９：９１のＥＧＣＧ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は、薄黄色へのわずかな変化を有した。他方のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は暗赤色に変化したが、一方で、他のポリマーとの分散体は、色調がほぼ黒色である非常に暗い赤色に変化した。この色変化は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体が、試験した分散体のうちで最も少ない分解を有することを示唆した。非分散型の非晶質ＥＧＣＧは、結晶質ＥＧＣＧに変換された。
【００３７】
媒質中でのストレス試験に関しては、ａＥＧＣＧ及び分散体の固体をＳＧＦ及びＳＩＦ中に懸濁させ（実施例６を参照されたい）、懸濁液を偏光顕微鏡下で時々観察して、材料中の結晶化の発生の指標である、これらの材料の複屈折及び消光（Ｂ／Ｅ）の形跡について調べた。この観察を表２に要約する。非晶質ＥＧＣＧは、ＳＧＦ及びＳＩＦの両方において１５分間以内で迅速に結晶化した一方で、４種の分散体に関しては、いずれの媒質中でも少なくとも２４時間、結晶化の発生は何ら認められず、このことは、ＧＩ環境における分散体の、ａＥＧＣＧと比較して改善された物理的安定性を示唆する。
【００３８】
（表２）ＳＧＦ及びＳＩＦ媒質中の分散体及びａＥＧＣＧについてのＰＬＭ下での観察
2020527610.tif 000005
【００３９】
ＧＩ管モデルにおけるＥＧＣＧの放出プロファイルを決定するために、実施例７においてＥＧＣＧ及び分散体に対する溶解試験を実施した。試験中、２４時間後に、ＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−Ｐとともに調製されたｃＥＧＣＧ、ａＥＧＣＧ、ＥＧＣＧ分散体は、可視的な固体を伴わずに全てが溶解した一方で、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）及びＥＧＣＧ／酢酸セルロースの分散体については残留固体が存在した。固体を単離し、Ｎ２パージ下で乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって分析した。ＮａＣｌのパターンとともにした、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）及びＥＧＣＧ／酢酸セルロース分散体の溶解後の固体のＸＲＰＤパターンを図４１に示す。両固体のＸＲＰＤパターンにおいて現れたピークは、溶解媒質に由来したＮａＣｌと一致している。結晶質ＥＧＣＧと一致する結晶質ピークの形跡は何ら観察されない。事実、溶解データに基づいて、両試料について全てのＥＧＣＧ（約２０ｍｇ）が溶解試験の期間内に媒質中に放出された。したがって、溶解後に単離された固体は、未溶解のポリマーである、それぞれＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）または酢酸セルロースである。
【００４０】
各材料についての放出プロファイルを図４０に提示し、最初の２０分間のデータを挿入図に提示する。この２０分間の間、ＥＧＣＧの放出は、図４２に示すように、それぞれｃＥＧＣＧについておよそ９３％、ａＥＧＣＧについて１００％、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳについて８２％、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐについて９０％、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）について５０％、及びＥＧＣＧ／酢酸セルロースについて８５％であった。個々の放出プロファイルは、ｃＥＧＣＧ、ａＥＧＣＧ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＥＧＣＧ／ＨＰＭＣ−Ｐ、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及びＥＧＣＧ／酢酸セルロースについてそれぞれ図５、１１、１７、２３、２９、及び３５で見出される。
【００４１】
予想通り、ａＥＧＣＧは、その他の全ての材料よりもはるかに高い速度で、即時の溶解を示す。ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、及び酢酸セルロースとの３つの分散体は、ｃＥＧＣＧと比較してより緩徐な放出を示す。ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＨＰＭＣ−Ｐとの分散体に関しては、ポリマーが媒質中に迅速に溶解するため、それらはもはやＥＧＣＧ分子の放出を阻止することができない。この状況下で、ポリマーとＥＧＣＧとの間の相互作用は、腸内（高ｐＨ）でのＥＧＣＧの放出を顕著に延長することはない。最初の２０分間の放出プロファイルに基づいて（図４０）、ＨＰＭＣ−Ｐ及び酢酸セルロースの分散体は、その他２つの分散体よりも溶解速度が速い。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体に関しては、その他の材料と比較して明確に異なる放出プロファイルが観察される。ＥＧＣＧの半分のみが最初の２０分間で放出され、溶解は、最大およそ２４時間まで継続する。
【００４２】
理論に拘束されるものではないが、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーすなわちＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）系ポリマーのミセル形成能が、結果として生じる固体分散体の性能を向上させ、これによりＥＧＣＧの持続放出が可能となると考えられる。この理論を支持するように、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の放出動態をモデル化し、その他３つの分散体ならびにａＥＧＣＧ及びｃＥＧＣＧと比較した。
【００４３】
最初の命題として、当該分散体、ａＥＧＣＧ及びｃＥＧＣＧを等式１による擬二次モデルに対してモデル化した。式中、ｔは時間であり、Ｑは累積放出であり、Ｑｅは最終放出であり、ｋ２は擬二次速度論の速度定数である。
2020527610.tif 000006
【００４４】
擬二次速度論は、水性媒質中での材料の放出及び／または吸着をモデル化するためにしばしば用いられる。この場合、非常に高い相関係数から明らかなように、当該分散体ならびにａＥＧＣＧ及びｃＥＧＣＧの全てがこのモデルに適合する（図４３〜４７）。外れ値はＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）であり、相関係数がわずか０．９６１３で、このモデルとの実質的な非線形挙動を示し、当該モデルに十分に適合しない（図４８）。
【００４５】
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとして、親油性が高い両親媒性の構造を有し、非常に低い臨界ミセル濃度（７．６ｍｇ／Ｌ）を持つ（Ｒｅｉｎｔｊｅｓ，２０１１）。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は二機能性の性質を有し、これは固溶体のためのマトリックスポリマー、及びまた水中でのミセル形成を通した活性可溶化剤として用いることができる（Ｓｈａｍｍａ  ａｎｄ  Ｂａｓｈａ，２０１３）。いくつかの報告において、送達及び生物学的利用能を改善するためのビヒクルとしての、両親媒性ブロックコポリマーに基づく自己組織化ポリマーミセルの使用が実証されてきた（Ｂｏｎｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｈｕｙｎｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｓｉｄｄｉｑｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【００４６】
ＥＧＣＧとの分散体の生成中、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、凍結乾燥前に水−ジオキサン溶液中で７３５３ｍｇ／Ｌの濃度に達した。この濃度は、その臨界ミセル濃度よりもはるかに高く、したがって、ＥＧＣＧ分子をミセルの内側に有するＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ミセルが溶液中で形成した可能性が高い。ミセル形成は、ＥＧＣＧ分子の緊密な包み込み及び／またはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＥＧＣＧとの間の高い混和性をもたらすであろう。このことは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が白色の凍結乾燥固体を生み出す一方で、その他の分散体がＥＧＣＧの色に起因する黄色調を示す理由を説明し得る（表１を参照されたい）。溶解試験において、緊密に包み込まれたＥＧＣＧがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の溶解後、または少なくともその部分溶解後に放出されると仮定され、これが溶解媒質中で再びミセルを形成して、ＥＧＣＧの放出をさらに遅延させ得る。
【００４７】
ミセルを形成する傾向が強いと、ＥＧＣＧと水との間の相互作用は軽減される。故に、ＥＧＣＧのヒドロキシルがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）における親水性鎖との十分な結合を与える一方で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の高い親油性がＥＧＣＧの濡れ性を低下させる。実際、これらの特徴は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体におけるＥＧＣＧの二相性放出と一致している（図４９を参照されたい）。放出の最初の部分において、ミセルによるＥＧＣＧの分散性保護によって十分に包囲されていないＥＧＣＧ分子は、その他の分散体と同じ様態で放出されるが、一方で、ミセル内にあるＥＧＣＧは、ミセルの水阻害特性に起因してより緩徐な速度で放出される。
【００４８】
擬二次速度論及び一次速度論を組み合わせたこの二相モデルは、等式２に記載されるように、ＥＧＣＧ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体の放出プロファイルを説明するために用いられる。
2020527610.tif 000007
【００４９】
等式（２）の一次部分はまた、下記のワイブルモデルの特殊なケースでもある。
2020527610.tif 000008
【００５０】
ミセル形成特性を示す他のポリマーには、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）ポリマーなどの両親媒性ポリマーが含まれる。他のミセル形成ポリマーには、表３に記載されるものが含まれる。
【００５１】
（表３）ミセル形成ポリマー
2020527610.tif 000009
【００５２】
本発明の組成物において使用するのに好適な賦形剤には、限定されないが、賦形剤に起因するいかなる副作用も固体分散体の有益な効果を損なわないように、本発明の固体分散体の有効な活性に一致する濃度で、患者にとって比較的無毒で無害である、任意の賦形剤が含まれる。かかる賦形剤には、限定されないが、所望される特定の剤形に適するような溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤、アジュバント、ビヒクル、送達系、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）、着色剤、着香料、または甘味剤等が含まれる。
【００５３】
本発明の組成物に含まれ得る固体分散体の量は、当該固体分散体を与えられている特定の個体に対して結果を生み出すかまたは影響を及ぼすような量である。本発明の固体分散体は、例えば、当該技術分野で周知の医薬的に許容される賦形剤とともに、即時放出、緩徐放出、及び徐放性製剤を含む任意の有効で好都合な単位剤形を用いて、経口で、非経口で、局所で、鼻腔内に、眼科的に、光学的に、舌下で、直腸内、膣内等で投与することができる。
【００５４】
当該固体分散体を含む組成物を単独で、または他の組成物と組み合わせて用いて、動物またはヒトの健康または栄養を改善し得る。同様に、当該固体分散体自体を他の組成物と組み合わせて、動物の健康または栄養を改善し得る。
【００５５】
本発明による分散体は、栄養補助食品として、または栄養補助食品中の構成成分として好適である。
【００５６】
一部の実施形態では、当該固体分散体は、カプセル剤に組み込まれる。
【００５７】
他の実施形態では、当該固体分散体は、錠剤に組み込まれる。
【００５８】
なおも他の実施形態では、当該固体分散体は、食品に添加される。当該固体分散体は、限定されないが、コーヒー、茶、ソーダ、果実飲料、水、ソース、キャンディ、シリアル、パン、果物ミックス、果物サラダ、サラダ、スナック菓子バー、フルーツレザー、健康菓子バー、グラノーラ、スムージー、スープ、ジュース、ケーキ、パイ、シェイク、アイスクリーム、健康飲料を含む、任意の食品に添加されてもよい。
【００５９】
ＥＧＣＧは、その抗酸化効果に基づいて、種々の疾患または病態の予防または治療に使用することができる。それは、アルツハイマー病などの神経変性疾患もしくは病態、感染によって引き起こされるものを含めた上気道疾患、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、がんなどの腫瘍性障害、関節リウマチもしくは糖尿病性神経障害などの炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、またはウイルスもしくは細菌による感染によって引き起こされる疾患もしくは病態を含むが、これらに限定されない、疾患の処置または予防に有用である。
【００６０】
本発明の固体分散体は、対象を処置するのに有効な量の固体分散体を含有する単一の単位剤形で投与されてもよい。当該固体分散体はまた、好適な賦形剤または安定剤を含むことができ、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤などの固体または液体形態であり得る。典型的には、当該固体分散体を含む組成物は、約０．０１〜９９％（ｗ／ｗ）、または約５〜９５％（ｗ／ｗ）の固体分散体を含有するであろう。
【００６１】
当該固体分散体は、任意の好適な賦形剤または安定剤と組み合わされる場合、単独で投与されるかまたは組成物の形態で投与されるかにかかわらず、経口投与することができる。ほとんどの治療目的で、当該固体分散体は、固形剤として、または液体形態の液剤もしくは懸濁剤として経口投与することができる。
【００６２】
当該固体分散体の固体単位剤形は、従来型のものであり得る。固体形態は、当該固体分散体ならびに担体、例えば、滑沢剤及びラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの不活性充填剤を含有する通例のゼラチン型などの、カプセル剤であり得る。別の実施形態では、当該固体分散体は、アカシアまたはゼラチンのような結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤、及びステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせた、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの慣習的な錠剤基剤により錠剤化される。
【００６３】
当該固体分散体は、現在知られているかまたは今後開発されるかにかかわらず、当該技術分野で既知の他の治療レジメンと組み合わせて投与されてもよい。
【実施例】
【００６４】
実施例１
（表４）原材料及び供給元
2020527610.tif 000010
【００６５】
別途指定されない限り、全ての化学物質は商業的供給源から得、さらに精製することなく使用した。
【００６６】
ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘのロングファインフォーカス線源を用いて生じさせたＣｕ放射線の入射ビームを用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計により収集した。楕円状傾斜多層ミラーを用いて、検体を通して、検出器にＣｕ  Ｋα  Ｘ線の焦点を合わせた。分析前に、ケイ素検体（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観察位置がＮＩＳＴにより保証される位置と一致することを検証した。試料の検体を３μｍ厚のフィルムの間に挟み、透過ジオメトリで分析した。空気によって生じるバックグラウンドを最小限にするために、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを用いた。軸発散からのブロードニングを最小限にするために、入射ビーム及び回折ビームに対してソーラースリットを用いた。検体から２４０ｍｍに位置する走査位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びデータ収集器ソフトウェアｖ．２．２ｂを用いて、回折パターンを収集した。各パターンに対するデータ獲得パラメータは、ミラーの前の発散スリット（ＤＳ）及び入射ビーム散乱防止スリット（ＳＳ）を含めて、この報告のデータの節における画像の上に表示される。
【００６７】
交差偏光子を有するＬｅｉｃａ  ＤＭＬＰ顕微鏡を用いて、偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）を行った。Ｅｖｅｒｈａｒｔ  Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（ＥＴ）検出器を装着したＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ２００走査型電子顕微鏡を用いて、ＳＥＭを行った。画像は、それぞれｘＴｍ（ｖ．２．０１）及びＸＴ  Ｄｏｃｕ（ｖ．３．２）ソフトウェアを用いて収集し、分析した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＩＲ熱重量分析器を用いて、熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。各試料をアルミニウム製試料パンに入れ、ＴＧＡ加熱炉に挿入した。加熱炉を最初に２５℃で平衡化させ、次いでＮ２下で、１０℃／分の速度で最大３５０℃の最終温度まで加熱した。冷蔵冷却システム（ＲＣＳ）を装着したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２９２０示差走査熱量計により、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）データを得た。温度を０℃から１８０℃まで６０秒毎に±０．８℃変調することによって、試験を進行させた。可逆熱流（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｈｅａｔ  ｆｌｏｗ）対温度曲線の段階変化の変曲点から、報告のガラス転移温度（Ｔｇ）を得る。
【００６８】
実施例２−原料ＥＧＣＧの調製
Ｔｅａｖｉｇｏ（登録商標）の３６個のカプセルを破壊し、固体を約２６０ｍＬのＨＰＬＣ等級水中に懸濁させ、濾過して固体を除去した。結果として生じた溶液は、固体粒子の形跡が何ら観察されず明澄であった。次いで溶液を、目視観察に基づいて水が完全に除去されるまでＮ２パージ下で乾燥させた。そのようにして生成したＥＧＣＧ固体を非晶質ＥＧＣＧ及び固体分散体の生成に直接用いた。
【００６９】
実施例３−分散体についてのスクリーニング
ＥＧＣＧとの固体分散体を作製する性能に関して９種のポリマーを調査した。各ポリマーにつき、ポリマー（溶解度に応じて３〜１０ｍＬのジオキサン中２００ｍｇ）及びＥＧＣＧ（１１．５ｍＬの水中２００ｍｇ）の個々の溶液を調製し、次いで実施例４に全般的に記載される手順によりゆっくりと一緒に混合した。最初の結果を表５に提供する。混合するとすぐに、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ＰＥＧ、及びＰＶＡｃとともにＥＧＣＧを含有する試料中で沈殿物が観察され、したがって、これらの試料は、分散体生成には進めなかった。また、ＥＧＣＧ、ならびに他の５種のポリマー、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、酢酸セルロース、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含有する試料中でも少量の沈殿物が認められた。これらの試料は、さらなる溶媒を添加してボルテックスすると再び明澄となった。
【００７０】
（表５）ＥＧＣＧとの９種のポリマーの最初のスクリーニング結果
2020527610.tif 000011
【００７１】
ＥＧＣＧ及びポリマーを含有するこれらの明澄な溶液を凍結乾燥させて、固体を得た。
【００７２】
実施例４−分散体の調製
ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及び酢酸セルロースを含む４種のポリマーを用いて、ＥＧＣＧ固体分散体を凍結乾燥によって調製した。ポリマー（ジオキサン中）及びＥＧＣＧ（水中）の個々の溶液を調製した。ＥＧＣＧ水溶液をポリマー−ジオキサン溶液に、各段階で約１〜２ｍＬのＥＧＣＧ水溶液を添加することによりゆっくりと段階的に添加した。この工程の間、可視的な固体またはコロイドを伴わない明澄な溶液に達するように、追加の新たなジオキサンまたは水を試料に添加し、続いて激しくボルテックスしてもよい。分散体の最終溶液についての水対ジオキサンのおよその比を表６に提供する（ＥＧＣＧ１グラム当たり）。
【００７３】
（表６）４種の分散体についての最終混合物の割合
2020527610.tif 000012
【００７４】
凍結乾燥に関して、各ＥＧＣＧ／ポリマーの最終溶液を、ドライアイス／アセトンの冷浴中で（−７８℃の温度で）試料のバイアルを回転させることによって、バイアルの側面上に薄層として凍結させた。次いで試料のバイアルをＦｌｅｘｉ−Ｄｒｙ多岐管式（ｍａｎｉｆｏｌｄ）凍結乾燥機（ＳＰ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｓｔｏｎｅ  Ｒｉｄｇｅ，ＮＹ）に取り付け、−５０℃で３日間置いた。純粋なＥＧＣＧ水溶液も同様に凍結乾燥させて、当該分散体との比較用の標準物質として非晶質ＥＧＣＧ（ａＥＧＣＧ）を生成した。凍結乾燥を行った後、分散体の場合は真空下で、４０℃で５日間、ａＥＧＣＧの場合は真空下で、室温で８日間、試料を二次乾燥させて、残留するジオキサン及び水を試料から除去した。凍結乾燥した材料は飛散性かつ軽量であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）分散体は白色を示す一方で、その他の全て（純粋なＥＧＣＧを含む）はいくらか黄色調を呈する。全ての分散体は、５０：５０（ｗ／ｗ、ＥＧＣＧ／ポリマー）組成で調製した。
【００７５】
実施例５−約４０℃／ＲＨ７５％ストレスでのストレス試験
分散体または非晶質ＥＧＣＧ（各々およそ１５〜３０ｍｇ）の固体を、固体を蓋なしの透明なガラスバイアルに入れ、４０℃のオーブン中の密封容器の中に置くことによって、約４０℃／ＲＨ７５％に曝露した。ＲＨ７５％は、ＮａＣＬの飽和塩溶液によって維持した（ＡＳＴＭ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅ，１０４−８５，１９９６）。試料を１１日間ストレス負荷し、次いで結晶化の形跡に関してＸＲＰＤによって特性評価した。
【００７６】
実施例６−ＧＩ管（模擬）内でのストレス試験
固体を、模擬胃液（ＳＧＦ）及び模擬腸液（ＳＩＦ）を含む媒質中に懸濁させ、複屈折／消光の出現によって指示される結晶化の形跡に関して、ＰＬＭ下で最大２４時間まで時々観察した。固体の重量及び媒質の体積を以下の表に列挙する。ａＥＧＣＧの高い溶解度のため、当該分散体と比較してより多くの材料を媒質中に懸濁させた。
【００７７】
（表７）ストレス試験に用いた固体及び媒質の量
2020527610.tif 000013
【００７８】
実施例７−溶解試験
ジャケット付きビーカー中、１００ｍＬの標準的なリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中で、３７℃で溶解試験を行った。温度はＪｕｌａｂｏ加熱循環装置によって精密に制御した。ＲＴ−２ＭＭディッププローブを装着したＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ  ＵＳＢ２０００＋  ＵＶ−ＶＩＳ分光計を介して、溶液中のＥＧＣＧ濃度をその場（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で監視した。全ての固体が溶解し、媒質から観察可能な粒子がなくなるまで、または最大２４時間、継続的に撹拌しながら試験を行った。溶解の初期においては、全ての急な変化を捕捉するためにデータ獲得密度は比較的大きかったが、より後の期間では、媒質中の進展が緩徐であるためデータ獲得頻度を低減した。各材料につき、２０ｍｇのＥＧＣＧの等量を試験し、全ての固体が溶解するまで、または最大２４時間、実験を監視した。溶解データに基づいて、全ての試料について全てのＥＧＣＧ（約２０ｍｇ）が溶解試験の期間内に媒質中に放出された。試験した材料の実際の量を以下の表に列挙する。
【００７９】
（表８）溶解試験に用いた各試料の重量
2020527610.tif 000014
【００８０】
実施例８−様々な重量率の分散体に関する安定性研究
Ｔｅａｖｉｇｏ（商標）の２０個のカプセルを破壊し、固体を約３００ｍＬのＨＰＬＣ等級水中に懸濁させ、濾過して固体を除去した。結果として生じた溶液は、固体粒子の形跡が何ら観察されず明澄であった。次いで溶液を、目視観察に基づいて水が完全に除去されるまでＮ２パージ下で乾燥させた。そのようにして生成したＥＧＣＧ固体を非晶質ＥＧＣＧ及び固体分散体の生成に直接用いた。
【００８１】
ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及び酢酸セルロースを含む４種のポリマーを用いて、ＥＧＣＧ固体分散体を凍結乾燥によって調製した。ポリマー（ジオキサン中）及びＥＧＣＧ（水中）の個々の溶液を調製した。ＥＧＣＧ水溶液をポリマー−ジオキサン溶液にゆっくりと添加した。可視的な固体またはコロイドを伴わない明澄な溶液に達するように、追加の新たなジオキサンを試料に添加し、続いて激しくボルテックスした。分散体の最終溶液についての水及びジオキサンのおよその体積を表９に提供する（ＥＧＣＧ１グラム当たり）。
【００８２】
（表９）凍結乾燥用の最終混合物中のＥＧＣＧ１グラム当たりのＨ２Ｏ及びジオキサンの体積
2020527610.tif 000015
【００８３】
凍結乾燥に関して、各ＥＧＣＧ／ポリマー溶液をドライアイス／アセトンの冷浴中で（−７８℃の温度で）凍結させた。次いで試料のバイアルを凍結乾燥機中で、−３０℃で１日、−１０℃で２日間、０℃で１日、次いで２０℃で４時間維持した。純粋なＥＧＣＧ水溶液も同様に凍結乾燥させて、当該分散体との比較用の標準物質として非晶質ＥＧＣＧ（ＥＧＣＧ）を生成した。凍結乾燥した材料は、自由流動性の材料であった。表１０は、かかるストレス負荷前後の目視観察に基づく色結果を示す。
【００８４】
（表１０）ストレス前後の色観察
2020527610.tif 000016
【００８５】
以下の条項は、多数の実施形態を提供するものであり、限定的するものではない。
【００８６】
条項１．非晶質ＥＧＣＧとポリマーとを含む、固体分散体。
【００８７】
条項２．前記ポリマーがセルロース機能性を含有する、条項１に記載の固体分散体。
【００８８】
条項３．前記ポリマーがカプロラクタム機能性を含有する、条項１に記載の固体分散体。
【００８９】
条項４．前記ポリマーが、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、及び酢酸セルロースからなる群から選択される、条項２に記載の固体分散体。
【００９０】
条項５．前記ポリマーがＨＰＭＣ−ＡＳである、条項４に記載の固体分散体。
【００９１】
条項６．前記ポリマーがＨＰＭＣ−Ｐである、条項４に記載の固体分散体。
【００９２】
条項７．前記ポリマーが酢酸セルロースである、条項４に記載の固体分散体。
【００９３】
条項８．前記ポリマーが、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである、条項３に記載の固体分散体。
【００９４】
条項９．前記ポリマーがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である、条項８に記載の固体分散体。
【００９５】
条項１０．非晶質ＥＧＣＧ対ポリマーの重量比が約１：１０〜約１０：１である、条項８または９に記載の固体分散体。
【００９６】
条項１１．非晶質ＥＧＣＧ対ポリマーの重量比が約１：１である、条項３または４に記載の固体分散体。
【００９７】
条項１２．非晶質ＥＧＣＧ対ポリマーの重量比が約１：１である、条項１０に記載の固体分散体。
【００９８】
条項１３．条項１〜１２に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
【００９９】
条項１４．１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、条項１３に記載の医薬組成物。
【０１００】
条項１５．条項１３または１４に記載の医薬組成物をヒトに投与することを含む、ＥＧＣＧの持続放出送達方法。
【０１０１】
条項１６．条項１〜１２に記載の固体分散体を含む、持続放出医薬組成物。
【０１０２】
条項１７．ガラス転移温度が約８０℃未満である、条項５に記載の固体分散体。
【０１０３】
条項１８．ガラス転移温度が約７２℃である、条項１７に記載の固体分散体。
【０１０４】
条項１９．ガラス転移温度が約１５０℃未満である、条項８または９に記載の固体分散体。
【０１０５】
条項２０．ガラス転移温度が約１４３℃である、条項１９に記載の固体分散体。
【０１０６】
条項２１．Ｘ線粉末回折パターンが、４０℃及び相対湿度７５％でストレス負荷された後、１１日後にＸ線非晶質である、条項５に記載の固体分散体。
【０１０７】
条項２２．ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃で、２０分以内に放出される前記ＥＧＣＧが非晶質ＥＧＣＧのそれよりも少ない、条項１〜１４に記載の固体分散体。
【０１０８】
条項２３．ｐＨ７．４のＰＢＳ媒質中、３７℃で、２０分以内に放出される前記ＥＧＣＧが結晶質ＥＧＣＧのそれよりも少ない、条項１〜１４に記載の固体分散体。
【０１０９】
条項２４．前記ＥＧＣＧの６０％未満が２０分以内に放出される、条項１、３、８、または９に記載の固体分散体。
【０１１０】
条項２５．前記ＥＧＣＧの約５０％が２０分以内に放出される、条項２４に記載の固体分散体。
【０１１１】
条項２６．ＥＧＣＧとミセル形成ポリマーとを含む、固体分散体。
【０１１２】
条項２７．前記分散体が、ＰＥＯ−ＰＢＬＡ、ＰＥＯ−Ｐ（Ｌｙｓ）、ＰＥＯ−Ｐ（Ａｓｐ）、ＰＥＯ−ＰＥ、ＰＥＯ−ＰＤＬＬＡ、ＰＮＩＰＡ−ＰＢＭＡ、ＰＡＡ−ＰＭＭＡ、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ、ＰＥＯ−ＰＣＬ、ＰＥＯ−（Ｃ１６，ＢＬＡ）、ＰＥＯ−Ｐ（Ａｓｐ，ＢＬＡ）、及びＬＣＣから選択される、条項２６に記載の分散体。
【０１１３】
条項２８．条項１〜１２に記載の固体分散体を含む、栄養補助剤。
【０１１４】
条項２９．条項１３または１４に記載の医薬組成物をヒトに投与することを含む、ＥＧＣＧの送達方法。
【０１１５】
条項３０．錠剤またはカプセル形態である、条項１３、１４、１６に記載の医薬組成物。
【０１１６】
条項３１．ＥＧＣＧ及びポリマーの固体分散体を含む、食品添加物。
【０１１７】
条項３２．前記ポリマーが、ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＰＭＣ−Ｐ、酢酸セルロース、及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択される、条項３１に記載の食品添加物。
【０１１８】
条項３３．前記ポリマーがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である、条項３１に記載の食品添加物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020527610.tif 000023
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2020527610.tif 000026
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
2020527610.tif 000068
【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【国際調査報告】
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