(57)【要約】眼疾患/眼障害（例えば、緑内障）および他の疾患/障害の処置のためのポリマー微粒子ベースの組成物を本明細書において提供する。微粒子懸濁液製剤および固体ポリマー製剤を記載し、これらはラタノプロスト、アトロピン、ブリモニジン、チモロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、メトキシケイ皮酸オクチル（OMC）およびベンゾフェノン-3（BP3）などの治療剤の長い眼滞留時間および制御放出を提供する。特定の態様において、薬物充填ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（PLGA）微粒子またはキトサンコーティングした薬物充填PLGA微粒子を含む局所用組成物を調製する。2020527591.tif 000006
2020527591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
積荷を含むポリマー粒子の集団を含む組成物であって、該粒子は約1μm〜約25μmの範囲の平均粒径を有する、組成物。
【請求項２】
前記粒子が、対象の眼に局所投与された時に前記積荷を担持および放出するように適合されている、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマーが、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ(グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、アルギネート、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、セルロースアセテートフタレート、ポリ(エチルシアノアクリレート)、ポリ(ヘキサデシルシアノアクリレート)、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-ポリエチレングリコール共重合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリマーがポリ(乳酸-コ-グリコール酸)である、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)が約4kDa〜約150kDa（重量平均）の範囲の分子量を有する、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
分子量が約7kDa〜約17kDa（重量平均）の範囲である、請求項4記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比が約5：95〜約95：5の範囲である、請求項4記載の組成物。
【請求項８】
乳酸とグリコール酸のモル比が約50：50である、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
前記平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲である、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
前記積荷が1種または複数種の眼用治療剤を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
前記積荷が2種以上の眼用治療剤を含む、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
前記積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
前記積荷がラタノプロストを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
積荷の量が前記粒子の全重量に基づいて約0.1％(w/w)〜約50％(w/w)の範囲である、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
積荷の量が前記粒子の全重量に基づいて1％(w/w)〜約20％(w/w)の範囲である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
前記積荷が粒子のさらなる集団を含み、該粒子のさらなる集団は少なくとも1種の薬物を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子が粘膜付着性コーティングでコーティングされている、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
前記粘膜付着性コーティングがキトサンを含む、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
前記平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲であり；
前記ポリマーが、約7kDa〜約17kDa（重量平均）の範囲の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)であり、該ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50：50であり；
前記積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含み；
積荷の量が前記粒子の全重量に基づいて1％(w/w)〜約20％(w/w)の範囲であり；かつ
前記粒子がキトサンを含む粘膜付着性ポリマーでコーティングされている、
請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
前記粒子が流体媒質中に懸濁されている、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
前記粒子が固体ポリマーマトリックス中に部分的または完全に埋め込まれている、請求項1記載の組成物。
【請求項２２】
前記固体ポリマーマトリックスが、ポリビニルアルコール、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、およびポリ(2-アルキル-2-オキサゾリン)からなる群より選択される1種または複数種のポリマーを含む、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
前記固体ポリマーマトリックスがポリビニルアルコールを含む、請求項21記載の組成物。
【請求項２４】
前記対象の眼に投与するための眼用組成物として製剤化される、請求項1記載の組成物。
【請求項２５】
患者における眼疾患または眼障害の処置において用いるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
前記眼疾患または眼障害が緑内障である、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
眼疾患または眼障害の処置用の医薬の製造において用いるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
前記眼疾患および/または眼障害が緑内障である、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与する段階を含む、緑内障を処置するための方法。
【請求項３０】
請求項1〜20のいずれか一項記載の組成物を含む第1の容器と、該組成物中の前記粒子を懸濁するための流体媒質を含む第2の容器とを含むキットであって、該流体媒質は任意に1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、キット。
【請求項３１】
前記流体媒質が水性である、請求項30記載のキット。
【請求項３２】
前記流体媒質が、溶解した積荷を含む、請求項30または請求項31記載のキット。
【請求項３３】
前記溶解した積荷の濃度が、前記流体媒質における該積荷の溶解限度であるかまたはその付近である、請求項30〜32のいずれか一項記載のキット。
【請求項３４】
前記流体媒質中に前記粒子を懸濁するための説明書をさらに含む、請求項30記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年7月17日提出の米国特許仮出願第62/533,534号および2017年7月17日提出の米国特許仮出願第62/533,537号に対する優先権を主張し、これらの出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
局所点眼剤などの現行の薬物送達システムは、薬物投与の数分以内に眼の表面から急速に洗い落とされ、点眼剤の約5％しか実際に眼組織に到達しない。低いバイオアベイラビリティおよび眼表面からの薬物の急速なクリアランスにより投与頻度が高くなっている。投薬計画に対する患者のコンプライアンスおよび局所薬物治療の副作用は、緑内障などの眼疾患の処置の成功を妨げてきた。いくつかの試験は、緑内障患者の約50％が、期間の75％にわたりその薬物治療を順守していないことを示した。緑内障患者の一部における不十分なコンプライアンスに加えて、世界中の高齢者もまた、持続性眼薬物送達システムの需要増大を押し進めている。
【０００３】
眼処置のためのほとんどの点眼剤は、溶液中に様々な薬物分子を単純に含み、数秒以内に目からの急速なクリアランスを受けるため、繰り返しの適用（ほとんどの場合1日2〜4回）を必要とする（Ali et al. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006, 58: 1258-1268（非特許文献1））。持続性薬物送達のための「担体」の使用は、典型的には、水性生分解性ゲルの眼への投与を含み、これは薬物分子を長期間にわたってゆっくり放出する。眼用ゲル形成溶液は、正常なまたは緑内障の眼において高い眼内圧を低下させる活性成分であるマレイン酸チモロールを含み得る等張性緩衝水溶液である。角膜前の涙膜と接触すると、溶液はゲル化し、続いて流涙によって除去される。溶液の1回用量は12時間の眼内圧低下をもたらす。
【０００４】
また、水溶液中の滅菌眼用樹脂懸濁液の形態の点眼剤も公知である。そのような点眼剤は、正常なまたは緑内障の眼において高い眼内圧を低下させる、ベタキソロール塩酸塩を含み得る。1回用量は12時間の眼内圧低下をもたらす。上記の製剤は、薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、ジェランガムおよびカルボマーなどの粘稠化ポリマーを含む。しかし、これらの製剤はいずれも、眼への薬物投与の頻度を低下させるためのより持続性の薬物送達を達成することはできない。
【０００５】
眼へのより長くより持続性の薬物送達のための方法およびシステムは、典型的には、侵襲性の技術を含む。所与の薬物を送達するために、薬物溶出性の小管内プラグを移植しなければならない。より持続性の薬物送達ではあるが、そのようなプラグの移植は、患者に対して高い危険性を有し、プラグの脱離の危険もある。注射可能な生体内分解性マイクロインサートが現在開発中であり、最大1ヶ月の持続性薬物送達を提供することができる。しかし、これらのマイクロインサートは、適切な投与のために1回しかチャンスがないため、患者に対して高い危険性を有する；不適切な位置での注射は、患者の来診を無駄にして、患者は点眼剤に戻らなければならない。加えて、前述の侵襲性システムは、専門的な医療訓練を必要とし、高価であり得、患者に不便を感じさせるであろう。
【０００６】
したがって、使用が容易で、投与が簡単な、眼への持続性薬物送達のための改善された製剤が必要である。また、患者への利便性を改善するために、複数の投与計画を単一の動作に組み合わせることができる、眼薬製剤も必要である。本発明は、この必要性および他の必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ali et al. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006, 58: 1258-1268
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、眼疾患/眼障害（例えば、緑内障）および他の疾患/障害の処置のためのポリマー微粒子ベースの組成物を提供する。組成物を、ポリマー組成、ポリマー分子量、粒径、積荷充填レベル、および表面特性に関して調整して、これに限定されないが、組成物を投与する対象の眼内での非常に長い滞留時間を含む利点を提供することができる。長い滞留時間と制御された積荷放出との組み合わせは、絶え間なく続く治療上の利点を提供し、患者のコンプライアンスを改善し、点眼剤などの伝統的な処置計画に関連する合併症を低減することができる。
【０００９】
本開示の主題にしたがって提供する例示的態様には、添付の特許請求の範囲および以下の態様が含まれるが、それらに限定されない。
1.  積荷を含むポリマー粒子の集団を含む組成物であって、粒子は約1μm〜約25μmの範囲の平均粒径を有する、組成物。
2.  粒子が、対象の眼に局所投与された時に積荷を担持および放出するように適合されている、態様1の組成物。
3.  ポリマーが、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ(グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、アルギネート、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、セルロースアセテートフタレート、ポリ(エチルシアノアクリレート)、ポリ(ヘキサデシルシアノアクリレート)、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-ポリエチレングリコール共重合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様1または態様2の組成物。
4.  ポリマーがポリ(乳酸-コ-グリコール酸)である、態様3の組成物。
5.  ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)が約4kDa〜約150kDa（重量平均）の範囲の分子量を有する、態様4の組成物。
6.  分子量が約7kDa〜約17kDa（重量平均）の範囲である、態様4または態様5の組成物。
7.  ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比が約5：95〜約95：5の範囲である、態様4〜6のいずれかの態様の組成物。
8.  乳酸とグリコール酸のモル比が約50：50である、態様7の組成物。
9.  平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲である、態様1〜8のいずれかの態様の組成物。
10.  積荷が1種または複数種の眼用治療剤を含む、態様1〜9のいずれかの態様の組成物。
11.  積荷が2種以上の眼用治療剤を含む、態様10の組成物。
12.  積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含む、態様1〜9のいずれかの態様の組成物。
13.  積荷がラタノプロストを含む、態様1〜9のいずれかの態様の組成物。
14.  積荷の量が粒子の全重量に基づいて約0.1％(w/w)〜約50％(w/w)の範囲である、態様1〜13のいずれかの態様の組成物。
15.  積荷の量が粒子の全重量に基づいて1％(w/w)〜約20％(w/w)の範囲である、態様14の組成物。
16.  積荷が粒子のさらなる集団を含み、粒子のさらなる集団は少なくとも1種の薬物を含む、態様1〜15のいずれかの態様の組成物。
17.  粒子が粘膜付着性コーティングでコーティングされている、態様1〜16のいずれかの態様の組成物。
18.  粘膜付着性コーティングがキトサンを含む、態様17の組成物。
19.  平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲であり；
ポリマーが、約7kDa〜約17kDa（重量平均）の範囲の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)であり、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50：50であり；
積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含み；
積荷の量が粒子の全重量に基づいて1％(w/w)〜約20％(w/w)の範囲であり；かつ
粒子がキトサンを含む粘膜付着性ポリマーでコーティングされている、態様1の組成物。
20.  粒子が流体媒質中に懸濁されている、態様1〜19のいずれかの態様の組成物。
21.  粒子が固体ポリマーマトリックス中に部分的または完全に埋め込まれている、態様1〜19のいずれかの態様の組成物。
22.  固体ポリマーマトリックスが、ポリビニルアルコール、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、およびポリ(2-アルキル-2-オキサゾリン)からなる群より選択される1種または複数種のポリマーを含む、態様21の組成物。
23.  固体ポリマーマトリックスがポリビニルアルコールを含む、態様21または態様22の組成物。
24.  対象の眼に投与するための眼用組成物として製剤化される、態様1〜23のいずれかの態様の組成物。
25.  患者における眼疾患または眼障害の処置において用いるための、態様1〜24のいずれかの態様の組成物。
26.  眼疾患または眼障害が緑内障である、態様25の組成物。
27.  眼疾患または眼障害の処置用の医薬の製造において用いるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
28.  眼疾患または眼障害が緑内障である、態様27の組成物。
29.  態様1〜24のいずれかの態様の組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与する段階を含む、緑内障を処置するための方法。
30.  態様1〜20のいずれかの態様の組成物を含む第1の容器と、組成物中の粒子を懸濁するための流体媒質を含む第2の容器とを含むキットであって、流体媒質は任意に1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、キット。
31.  流体媒質が水性である、態様30のキット。
32.  流体媒質が、溶解した積荷を含む、態様30または態様31のキット。
33.  溶解した積荷の濃度が、流体媒質における積荷の溶解限度であるかまたはその付近である、態様30〜32のいずれかの態様のキット。
34.  流体媒質中に粒子を懸濁するための説明書をさらに含む、態様30のキット。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】毛細管マイクロ流体力学を用いてエマルジョン滴を生成した後、作製した液滴をガラスウェル中で溶媒蒸発させて、ポリマーPLGA粒子を形成するための概略的な実験装置を示す。
【図２Ａ】ラタノプロストと合剤化（co-formulated）した加工ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（PLGA）粒子の顕微鏡画像を示す。
【図２Ｂ】加工微粒子のサイズ分布ヒストグラムを示す。平均直径は15μMであり、標準偏差は5％であった。
【図２Ｃ】赤色蛍光色素のナイルレッドと合剤化した加工ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（PLGA）粒子の顕微鏡画像を示す。青色光および黄色フィルターを用いた可視化。倍率4×。
【図３】徐放性のPLGA粒子からの7日間にわたるラタノプロストの放出特性を示す。
【図４】色素充填微粒子の投与後の、ウサギの眼の画像（涙丘、0.63×）を示す。
【図５】色素およびラタノプロスト充填微粒子の投与後7日目の、ウサギの眼の画像（下円蓋、0.63×）を示す。
【図６】ラタノプロスト充填PLGA微粒子をイヌに1回投与した後の眼内圧に対する効果を、ラタノプロスト点眼剤（XALATAN）と比較して示す。データは5つの眼の平均±S.E.Mを表す。スチューデンツt検定により、ビヒクルに対して、*＜0.05、**p＜0.01。
【図７】図7Aは、PBS中37℃でのアトロピン充填PLGA微粒子の薬物放出特性を示す。標準偏差を2回の反復から得た。7日目の試料はn＝lである。図7Bは、PBS中37℃でのブリモニジン充填PLGA微粒子の薬物放出特性を示す。標準偏差を3回の反復から得た。図7Cは、PBS中37℃でのチモロール充填PLGA微粒子の薬物放出特性を示す。
【図８】図8Aは、PBS中37℃でのブリンゾラミド充填PLGA微粒子の薬物放出特性を示す。図8Bは、PBS中37℃でのドルゾラミド充填PLGA微粒子の薬物放出特性を示す。
【図９】図9Aは、PBS中37℃でのPLGA微粒子からのメトキシケイ皮酸オクチル（OMC）の放出を示す。図9Bは、PBS中37℃でのPLGA微粒子からのベンゾフェノン-3（BP-3）の放出を示す。
【図１０】異なるLA：GA比、分子量、および粒径を有するPLGA微粒子からのインビトロでのラタノプロスト放出特性を示す。誤差バーはn＝3［（75：25）Mw66〜107kDa、180μm］、n＝2［（50：50）Mw30〜60kDa、17μm］および［（50：50）Mw7〜17kDa、17μm］からの標準偏差を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
I.  定義
特に記載がないかぎり、「平均（average）」なる用語は、本明細書における「平均（mean）」と同義であり、当技術分野における通常の意味を有する。さらに、特に記載がないかぎり、「粒径」および「粒子直径」は本明細書において同義であり、光散乱法および顕微鏡法を含むがそれらに限定されない、当技術分野において公知の方法によって測定することができる。
【００１２】
本明細書において用いられる「個体」とは、ヒトおよび動物の対象を意味する。さらに、本明細書において用いられる「患者」とは、疾患および/または障害に罹患した対象を意味し、ヒトおよび動物の対象を含む。さらに、本明細書において用いられる「処置」および「処置する」なる用語ならびにその同義語は、眼に関する治療処置および予防手段または防止手段の両方を意味し、目的は、眼疾患および/または眼障害などの疾患および/または障害の状態を治癒、防止、または減速（低減）することである。
【００１３】
本明細書において用いられる「粘膜付着剤」なる用語は、粘膜（例えば、眼粘膜）の表面に対する親和性を示し、それにより表面への付着を促進する、任意の作用物質を意味する。表面への付着は、一般に、水素結合およびファンデルワールス力を含む非共有結合相互作用を介して起こり、これは粘膜または下の細胞との相互作用であり得る。粘膜付着剤の例には、ポロキサマー、カルボマー、ヒアルロナン、およびキトサンが含まれるが、それらに限定されない。約1μm〜約25μmの範囲の粒径のコーティングされた粒子の使用は、活性剤の眼への局所送達に特に有利であり、眼滞留時間が長いことが発見された。
【００１４】
本明細書において用いられる「眼用治療剤」なる用語は、眼に影響をおよぼす疾患または状態を処置するために用いる薬物を意味する。
【００１５】
本明細書において用いられる「ラタノプロスト」なる用語は、(5Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル]-5-ヘプテン酸1-メチルエチルエステル（CAS登録No.130209-82-4）およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【００１６】
本明細書において用いられる「デキサメタゾン」なる用語は、(11β,16α)-9-フルオロ-11,17,21-トリヒドロキシ-16-メチル-プレグナ-l,4-ジエン-3,20-ジオン（CAS登録No.50-02-2）およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【００１７】
本明細書において用いられる、「ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)」、「ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)」、「PLGA」なる用語、およびその変形形態は、エステル結合を介して共有結合された乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーを含む、ブロック共重合体およびランダム共重合体を含む、任意の共重合体を意味する。PLGAポリマーは、分子量およびサイズ分布が変動し得（すなわち多分散性）、そのようなポリマーはすべて、本発明の組成物および方法における使用が企図される。
【００１８】
本明細書において用いられる「約」および「およそ」なる用語は、特定の値を修飾するために用いる場合、数値を中心にした近接範囲を示す。例えば、「X」が値である場合、「約X」または「およそX」は、0.9X〜1.1Xの値、例えば、0.95X〜1.05Xの値、または0.98X〜1.02Xの値、または0.99X〜1.01Xの値を示す。「約X」または「およそX」への任意の言及は、少なくとも値X、0.9X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X、および1.1X、ならびにこの範囲内の値を具体的に示す。
【００１９】
II.  微粒子
本発明の組成物および方法において用いる粒子は、積荷を担持および放出することができる。いくつかの態様においては、制御された速度で積荷を放出するように粒子を適合させ、これは所与の細胞および/または組織に送達する積荷の持続放出に寄与することができる。粒子からの積荷の放出は、一定期間（例えば、5日間）にわたって制御された持続的速度で起こり得る。本明細書を通して用いられる「放出」なる用語は、何かを利用可能にすることを意味し、この用語は溶出を含む。本明細書を通して用いられる「積荷」なる用語は、本発明の粒子が担持および放出するように適合されているものを意味し、この用語には、薬物およびより小さい平均粒径を有する他の粒子、例えば、ナノ粒子が含まれるが、それらに限定されない。好ましい積荷には、薬物、例えば、眼用治療剤が含まれる。適用に応じて、積荷は、各粒子内または各粒子の表面上に担持されてもよい。
【００２０】
持続放出が可能な製剤/組成物は、当技術分野において公知のものよりも長い期間、特に金標準と比較して長い期間、その積荷を放出することができる製剤/組成物を意味することが理解され、例えば、公知の製剤が12時間にわたって薬物を放出することができる場合、本発明の製剤による同じ薬物の持続放出は、12時間よりも長く、例えば、24時間、5日間、または1ヶ月間であろう。いくつかの態様において、持続放出が可能な製剤/組成物は、5日以上の期間にわたってその積荷を放出することができる製剤を意味する。粒子の積荷の放出速度は適用に依存し、例えば、粒径および/または粒子の材料の多孔性を変化させることにより変動させることができる。
【００２１】
本発明は、眼疾患および/または眼障害の処置において用いるための、薬学的組成物（前述のとおり）にも関する。いくつかの態様において、眼疾患または眼障害は緑内障である。緑内障は、視神経損傷によって特徴づけられる眼の状態であり、眼内の液体の生成と液体の排出との間の不均衡によって引き起こされる、眼の高い眼内圧（IOP）と定義される。この疾患は世界中で、2020年までに2500万から7600万例まで、2040年までに1億1180万例まで増加するとされている（Quigley, et al. British journal of ophthalmology, 2006, 90(3): 262-267）。緑内障に対する現行の処置法は、本質的に、薬物、レーザー処置、および手術からなる。眼のIOPレベルを調節する最も一般的な非外科的処置は、眼の表面上への薬物の局所投与（点眼剤および同様の製剤を用いて）である。医学的に処置される緑内障患者の90％は、プロスタグランジンまたはその類縁体、例えば、ラタノプロスト（XALATANとして市販）またはビマトプロスト（LUMIGANとして市販）で処置される。
【００２２】
本発明は、眼疾患および/または眼障害の処置用の医薬の製造において用いるための組成物にも関する。いくつかの態様において、眼疾患または眼障害は緑内障である。
【００２３】
本発明は、眼疾患および/または眼障害の処置法にも関する。いくつかの態様において、眼疾患または眼障害は緑内障である。この方法は、本発明の薬学的組成物（前述のとおり）の治療有効量を患者に投与する段階を含む。
【００２４】
一定の態様において、平均粒径は、約1μm〜約100μmの範囲である。粒径は、例えば、約1μm〜約5μm、または約5μm〜約10μm、または約10μm〜約20μm、または約20μm〜約30μm、または約30μm〜約40μm、または約40μm〜約50μm、または約50μm〜約60μm、または約60μm〜約70μm、または約70μm〜約80μm、または約80μm〜約90μm、または約90μm〜約100μmの範囲であり得る。粒径は、例えば、約13μm〜約18μm、または約10μm〜約25μm、または約5μm〜約30μmの範囲であり得る。一定の態様において、粒子の集団の少なくとも1つの平均サイズは、およそ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25μmである。いくつかの態様において、粒子の集団の少なくとも1つの平均サイズは150μm未満である。いくつかの態様において、粒子の集団の少なくとも1つの平均サイズは145μm未満である。
【００２５】
1〜25μmの範囲の粒径は、より大きい粒子に比べて眼投与後の眼の異物感を低減させることが判明したため、特に有利であり得、これは次いで第5および第7脳神経の反射弓の刺激を低減させることにより、組成物の涙液排出を低減させることができる。加えて、1μm未満の粒径は、非特異的組織における粒子および粒子積荷の蓄積の一因となることがある。
【００２６】
いくつかの態様において、粒子は微粒子である。いくつかの態様において、平均粒径は、1μm〜25μmの範囲である。各粒子の実際の粒径は、これらの粒子すべての平均粒径が所期のサイズ範囲内にある限り、正確に同じである必要はない。
【００２７】
本発明の粒子は、精密に製作され、一定期間にわたってそれらの積荷、例えば、薬物の持続放出を示す、生体適合性マトリックス材料から作られる。いくつかの態様において、生体適合性材料はポリマーである。そのような生体適合性材料は、生分解性であっても、非生分解性であってもよい。そのような生体適合性材料には、ポリ乳酸（PLA）、ポリ(グリコール酸)（PGA）、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（PLGA）、ポリ(アクリル酸)（PAA）、アルギネート、ポリ(ブチルシアノアクリレート)またはポリ(イソブチルシアノアクリレート)などのポリ(アルキルシアノアクリレート)、セルロースアセテートフタレート、ポリ(エチルシアノアクリレート)、ポリ(ヘキサデシルシアノアクリレート)、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-ポリエチレングリコール共重合体、およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、生体適合性材料は、PLA、PGA、PLGA、PAA、アルギネート、ポリ(ブチルシアノアクリレート)またはポリ(イソブチルシアノアクリレート)などのポリ(アルキルシアノアクリレート)、セルロースアセテートフタレート、ポリ(エチルシアノアクリレート)、およびポリ(ヘキサデシルシアノアクリレート)から選択される。
【００２８】
一定の態様において、粒子はPLGAを含む。いくつかの態様において、粒子は、本質的にPLGAおよび積荷材料からなる。PLGAの分子量を変動させて、積荷充填容量、積荷放出速度、および粒径などの特性を制御することができる。PLGAポリマーは、4kDa〜150kDa、例えば、66kDa〜107kDaの範囲の分子量（重量平均または数平均）で使用することができる。分子量は、約4kDa〜約10kDa（重量平均）、または約10kDa〜約25kDa（重量平均）、または約25kDa〜約50kDa（重量平均）、または約50kDa〜約75kDa（重量平均）、または約75kDa〜約100kDa（重量平均）、または約100kDa〜約125kDa（重量平均）、または約125kDa〜約150kDa（重量平均）の範囲であり得る。分子量は、約60kDa〜約70kDa（重量平均）、または約50kDa〜約80kDa（重量平均）、または約40kDa〜約90kDa（重量平均）、または約30kDa〜約100kDa（重量平均）、または約20kDa〜約110kDa（重量平均）、または約10kDa〜約120kDa（重量平均）、または約5kDa〜約130kDa（重量平均）、または約4kDa〜約140kDa（重量平均）の範囲であり得る。
【００２９】
PLGA中の乳酸とグリコール酸の比を変動させて、薬物充填容量および他の特性を制御することもできる。PLGA中の乳酸とグリコール酸のモル比は、例えば、約5：95〜約95：5、または約10：90〜約90：10、または約20：80〜約80：20、または約30：70〜約70：30、または約40：60〜約60：40の範囲であり得る。PLGA中の乳酸とグリコール酸のモル比は、約45：55〜約55：45、または約40：60〜約55：45、または約35：85〜約55：45、または約30：70〜約55：45、または約45：55〜約60：40、または約35：85〜約60：40、または約30：70〜約60：40の範囲であり得る。いくつかの態様において、PLGA中の乳酸とグリコール酸の比は約50：50である。
【００３０】
いくつかの態様において、PLGA中の乳酸とグリコール酸の比は約50：50であり、PLGAの分子量は約4kDa〜約10kDa（重量平均）、または約10kDa〜約25kDa（重量平均）、または約25kDa〜約50kDa（重量平均）、または約50kDa〜約75kDa（重量平均）、または約75kDa〜約100kDa（重量平均）、または約100kDa〜約125kDa（重量平均）、または約125kDa〜約150kDa（重量平均）の範囲である。いくつかの態様において、PLGA中の乳酸とグリコール酸の比は約50：50であり、PLGAの分子量は約5kDa〜約20kDa、例えば、7〜17kDa（重量平均）の範囲である。いくつかの態様において、PLGA中の乳酸とグリコール酸の比は約50：50であり、PLGAの分子量は約20kDa〜約60kDa、例えば、30〜60kDa、20〜40kDa、または24〜38kDa（重量平均）の範囲である。
【００３１】
いくつかの態様において、PLGA中の乳酸とグリコール酸の比は約50：50であり、PLGAの分子量は約60kDa〜約70kDa（重量平均）、または約50kDa〜約80kDa（重量平均）、または約40kDa〜約90kDa（重量平均）、または約30kDa〜約100kDa（重量平均）、または約20kDa〜約110kDa（重量平均）、または約10kDa〜約120kDa（重量平均）、または約5kDa〜約130kDa（重量平均）、または約4kDa〜約140kDa（重量平均）の範囲である。
【００３２】
微小球の調製に有用な非分解性ポリマーには、ポリエーテル、ビニルポリマー、ポリウレタン、セルロース系ポリマー、およびポリシロキサンが含まれる。例示的なポリエーテルには、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレングリコール)、およびポリ(テトラメチレンオキシド)が含まれる。例示的なビニルポリマーには、ポリアクリレート、アクリル酸、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、およびポリ(酢酸ビニル)が含まれる。例示的なセルロース系ポリマーには、セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、およびセルロースアセテートが含まれる。適用に応じて、本発明の粒子は、1種または複数種の異なる種類の生体適合性材料から製作してもよい。
【００３３】
本発明の粒子は、積荷、好ましくは薬物を担持することができる。疎水性薬物が特に好ましい。薬物に関して本明細書において用いられる「疎水性」なる用語は、1ミリリットルあたり10ミリグラム（10mg/mL）以下の水溶性を有する生物活性剤を意味する。いくつかの態様において、積荷は、およそ1mg/mL〜約10mg/mLの範囲の水溶性を有する疎水性薬物である。いくつかの態様において、積荷は、およそ0.1mg/mL〜約1mg/mLの範囲の水溶性を有する疎水性薬物である。いくつかの態様において、積荷は、およそ0.1mg/mL未満の水溶性を有する疎水性薬物である。いくつかの態様において、積荷はプロスタグランジン型の治療剤である。プロスタグランジン型の治療剤の例には、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラバプロスト（travaprost）、タフルプロスト、ウノプロストンなどが含まれるが、それらに限定されない。さらなるプロスタグランジン型治療剤は、例えば、米国特許第4,499,353号；第5,321,128号；第5,886,035号；および第6,429,226号に記載されており、これらの特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の組成物を用いる送達のための他の適切な薬物には、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、コリン作動性薬剤、抗生物質、抗ウイルス剤、ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤（シルデナフィルを含むが、それに限定されない）、拡張剤、ドライアイ用の人工涙剤、抗アレルギー剤、代謝拮抗剤、抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症剤を含む）、および抗VEGF剤が含まれるが、それらに限定されない。
【００３４】
微粒子は、さらに1種または複数種の追加のUV遮断剤、鎮痛剤（オピオイド鎮痛剤を含む）、抗寄生虫剤、抗不整脈剤、抗細菌剤、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗原虫（anti-protazoal）剤、抗甲状腺剤抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経遮断薬、心筋収縮剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミンH受容体拮抗薬、脂質調節剤、硝酸塩、抗狭心症薬、栄養物質、性ホルモン、および/または刺激薬を含むことができる。
【００３５】
いくつかの態様において、積荷は眼疾患を処置するための薬物、例えば、ラタノプロスト、デキサメタゾン、チモロール（遊離塩基）、マレイン酸チモロール、チモロール半水和物、アプラクロニジンHCl、ブリモニジン（遊離塩基）、ブリモニジン酒石酸塩、ベタキソロールHCl、メチプラノロール、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピンHC1、カルバコール、ピロカルピンHCl、トラバプロスト、ビマトプロスト、またはタフルプロストである。いくつかの態様において、積荷は、ビマトプロスト、トラバプロスト、タフルプロスト、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール、酢酸チモロール、ピロカルピン、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、積荷は、ラタノプロスト、デキサメタゾン、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、積荷はラタノプロストである。
【００３６】
いくつかの態様において、積荷は、前述のプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含む。炭酸脱水酵素阻害剤の例には、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、およびブリンゾラミド、ならびに米国特許第5,153,192号および第4,797,413号に開示されるものが含まれるが、それらに限定されない。αアゴニストの例には、クロニジン、アプラクロニジン、およびブリモニジン、ならびに米国特許第4,145,421号および第3,468,887号に記載のものが含まれるが、それらに限定されない。β遮断薬の例には、チモロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびカルテオロール、ならびに米国特許第4,061,636号および第3,655,663号に記載のものが含まれるが、それらに限定されない。UV遮断薬の例には、アボベンゾン、メトキシケイ皮酸オクチル（オクチノキサート）、オクチサレート、ホモサレート、オクトクリレン、パラアミノ安息香酸、シノキセート、オキシベンゾン（ベンゾフェノン-3）、ジオキシベンゾン（ベンゾフェノン-8）、アントラニル酸メチル、オクトクリレン、パジメートO、エンスリゾール、スリソベンゾン、サリチル酸トロラミン、エカムスルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３７】
微粒子中の薬物積荷の量は、特定の薬物ならびに標的用量および所期の投与計画などの因子に依存するであろう。一般に、微粒子中の積荷の量は、粒子の全重量に基づいて約0.1％(w/w)〜約50％(w/w)の範囲である。微粒子中の積荷の量は、例えば、約0.1％(w/w)〜約1％(w/w)、または約1％(w/w)〜約5％(w/w)、または約5％(w/w)〜約10％(w/w)、または約10％(w/w)〜約15％(w/w)、または約15％(w/w)〜約20％(w/w)、または約20％(w/w)〜約25％(w/w)、または約25％(w/w)〜約30％(w/w)、または約30％(w/w)〜約35％(w/w)、または約35％(w/w)〜約40％(w/w)、または約40％(w/w)〜約45％(w/w)、または約45％(w/w)〜約50％(w/w)の範囲であり得る。微粒子中の積荷の量は、約15％(w/w)〜約25％(w/w)、または約10％(w/w)〜約30％(w/w)、または約5％(w/w)〜約35％(w/w)の範囲であり得る。
【００３８】
いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は、微粒子の全重量に基づいて約1％(w/w)〜約20％(w/w)の範囲である。いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は、約1％(w/w)〜約2％(w/w)、または約2％(w/w)〜約3％(w/w)、または約3％(w/w)〜約4％(w/w)、または約4％(w/w)〜約5％(w/w)、または約5％(w/w)〜約6％(w/w)、または約6％(w/w)〜約7％(w/w)、または約7％(w/w)〜約8％(w/w)、または約8％(w/w)〜約9％(w/w)、または約9％(w/w)〜約10％(w/w)の範囲である。いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は、約10％(w/w)〜約11％(w/w)、または約11％(w/w)〜約12％(w/w)、または約12％(w/w)〜約13％(w/w)、または約13％(w/w)〜約14％(w/w)、または約14％(w/w)〜約15％(w/w)、または約15％(w/w)〜約16％(w/w)、または約16％(w/w)〜約17％(w/w)、または約17％(w/w)〜約18％(w/w)、または約18％(w/w)〜約19％(w/w)、または約19％(w/w)〜約20％(w/w)の範囲である。
【００３９】
いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は約1％(w/w)〜約10％(w/w)、または約2％(w/w)〜約9％(w/w)、または約3％(w/w)〜約8％(w/w)、または約4％(w/w)〜約7％(w/w)の範囲である。いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は、約10％(w/w)〜約20％(w/w)、または約12％(w/w)〜約18％(w/w)、または約14％(w/w)〜約16％(w/w)の範囲である。いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は、約2％(w/w)〜約18％(w/w)、または約4％(w/w)〜約16％(w/w)、または約6％(w/w)〜約14％(w/w)、または約8％(w/w)〜約12％(w/w)の範囲である。いくつかの態様において、微粒子中の積荷の量は、約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、または20％(w/w)である。
【００４０】
適用に応じて、積荷は他の粒子を含んでもよい。例えば、1μm〜100μmの範囲の平均粒径を有する粒子は、他の粒子、好ましくはより小さい粒径を有する粒子、例えばナノ粒子を含むための適切なデポー（すなわち、複合粒子)として作用することができる。デポー粒子内に存在するこれらの他のより小さい粒子はそれ自体が、積荷、例えば、眼疾患および/または他の疾患を処置するための薬物を含むことができる。
【００４１】
いくつかの態様において、粒子を粘膜付着剤でコーティングする。本発明の粒子を、ポリマーを含む粘膜付着剤でコーティングすることにより、同じ期間に投与する粒子の眼表面への付着を増大させることができる。これにより、本発明の製剤の眼からのクリアランスを低減させることができる。ポリ(アクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、ヒドロキシエチルメタクリル酸またはメタクリル酸)などのポリ(カルボン酸含有)系ポリマー；キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラヤガム、ガティガム、チョヤガム、サイリウムシードガム（psillium seed gum）およびアラビアゴムなどのガム；モンモリロナイト粘土およびアタパルジャイト粘土などの粘土；デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン、ポリガラクトン酸（polygalactonic acid）などの多糖類、ヒドロキシプロピルデンプンまたはカルボキシメチルデンプンなどのデンプン、ならびにメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；カゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリン糊などのポリペプチド；キトサン、キチン、ならびにその塩または誘導体、例えばキトサンラクテート、キトサングルタメート、およびカルボキシメチルキチン；ヒアルロン酸（ヒアルロナンとも呼ぶ）などのグリコサミノグリカン；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウムなどのアルギン酸の金属または水溶性塩を含むが、それらに限定されない、いくつかの適切な粘膜付着剤を用いて、粒子をコーティングすることができる。いくつかの態様において、粘膜付着剤は、脱アセチル化キチンまたはポリ(D-グルコサミン)としても公知のキトサンである。いくつかの態様において、キトサンの分子量は、約40kDa〜約400kDaの範囲である。キトサンの分子量は、例えば、約40kDa〜約200kDa、または約50kDa〜約190kDa、または約200kDa〜約400kDa、または約300kDa〜約400kDa、または約310kDa〜約375kDaの範囲であり得る。キトサンの分子量は、以前に記載された（例えば、Roberts. International Journal of Biological Macromolecules. 1982: 4, 374-377により）とおり、キトサン溶液（例えば、25℃の1％酢酸中の1％(w/w)キトサン）の粘度を測定することによって決定することができる。
【００４２】
いくつかの態様において、粘膜付着性コーティングは、微粒子の全質量の約0.01％(w/w)〜約5％(w/w)を構成する。いくつかの態様において、粘膜付着性コーティングは、微粒子の全質量の1％(w/w)以下を構成する。例えば、粘膜付着性コーティング（例えば、キトサン）の量は、約0.01％(w/w)〜約0.05％(w/w)、または約0.05(w/w)〜約0.1％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約0.25％(w/w)、または約0.25％(w/w)〜約0.5％(w/w)、または約0.5％(w/w)〜約0.75％(w/w)、または約0.75％(w/w)〜約1％(w/w)の範囲であり得る。粘膜付着性コーティング（例えば、キトサン）の量は、約0.05％(w/w)〜約0.95％(w/w)、または約0.1(w/w)〜約0.9％(w/w)、または約0.2％(w/w)〜約0.8％(w/w)、または約0.4％(w/w)〜約0.6％(w/w)の範囲であり得る。
【００４３】
いくつかの態様において、本発明は、平均粒径を有する粒子の集団を含む組成物を提供し、ここで粒子は、対象の眼に局所投与された時に積荷を担持および放出するように適合されており、積荷はラタノプロストおよび/またはデキサメタゾンを含み、粒子の集団の少なくとも1つの平均粒径は約1μm〜約25μmの範囲である。いくつかのそのような態様において、粒子は、約25kDa〜約125kDaの範囲の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)を含む。いくつかのそのような態様において、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約40：60〜約60：40の範囲である。いくつかの態様において、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50：50である。いくつかの態様において、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)の分子量は約30kDa〜約60kDaの範囲であり、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50：50である。いくつかの態様において、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)の分子量は約7kDa〜約17kDaの範囲であり、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50：50である。いくつかの態様において、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)の分子量は約66kDa〜約107kDaの範囲であり、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約75：25である。
【００４４】
III.  微粒子の調製
マイクロ流体力学技術、例えば、毛細管マイクロ流体技術を用いて、本発明の粒子を製造することができる。毛細管マイクロ流体技術は、最終粒径および薬物充填の正確な制御を伴う、高度単分散ポリマー粒子（図2A）のスケーラブルな製造が可能であることが示されている。本発明の粒子の製造のための毛細管マイクロ流体技術の一例が図1に示されており、ここで分散相の流体は、水力学的に毛細管のノズルに集束して流れて、エマルジョン液滴を形成し、これらを回収し、回収後に溶媒蒸発させて、所望の粒子を生成する。毛細管マイクロ流体技術の一例を以下にさらに詳細に説明する。
【００４５】
図1に示すとおり、同軸毛細管アセンブリ100を、四角い毛細管110の内側に丸い毛細管105を配置することによって組み立てる。有機相115を、シリンジポンプ120または他の適切な手段（例えば蠕動ポンプ）を介して四角い毛細管の一方の端部に第1の流量で導入し、水相125を、シリンジポンプ130または他の適切な手段によって四角い毛細管の反対側の端部に第2の流量で導入する。水相および有機相は、円形毛細管の外側と四角い毛細管の内側との間の空間に導入される。これらの相は円形毛細管の一端の開口部135で合流し、エマルジョン液滴140の形成を引き起こし、エマルジョン液滴140は円形毛細管を通って移動し、プレート150または別の適切な容器内での回収のために開口部145から出る。材料からの液体の蒸発により微粒子155を得る。
【００４６】
毛細管は、任意の適切な材料、特に、例えば、ガラス、石英、ケイ素またはポリシリコンなどのシリカ系基材、ならびにガリウム砒素などの他の基材を含む、微細加工技術に通常関連するもので形成することができる。1つまたは複数のコーティング層、例えば、酸化ケイ素を、内表面および/または外表面上に適用することができる。毛細管を、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（TEFLON(商標)）、ポリ塩化ビニル（PVC）、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）、ポリスルホンなどの、プラスチックでコーティングすることもできる。毛細管表面を、例えば、BT-1プラズマ処理システム（Plasma Etch, Inc.）またはPC-1100プラズマ洗浄システム（SAMCO Inc.）などの公知の技術およびデバイスを用いた、酸素プラズマまたは窒素プラズマでの処理により親水化して、親水性を高めることもできる。
【００４７】
微小球を調製するために使用する有機相は、有機溶媒中に溶解させたまたは別の方法で分散させた、生体適合性マトリックス材料（例えば、ポリマー）、積荷材料（例えば、眼用治療剤）、任意構成要素（例えば、薬学的賦形剤）を含む。任意の適切な有機溶媒を、水相と非混和性であることを条件に、有機相を形成するために使用することができる。適切な有機溶媒の例には、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、石油エーテル、およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
【００４８】
有機相は、任意の適切な量のマトリックス材料および積荷を含むことができる。有機相は、典型的には、ポリマーまたは他のマトリックス材料を、約0.01％(w/w)〜約10％(w/w)の範囲の量で含む。有機相中のポリマーの濃度は、例えば、約0.01％(w/w)〜約0.05％(w/w)、または約0.05％(w/w)〜約0.1％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約0.25％(w/w)、または約0.25％(w/w)〜約0.5％(w/w)、または約0.5％(w/w)〜約1％(w/w)、または約1％(w/w)〜約2.5％(w/w)、または約2.5％(w/w)〜約5％(w/w)、または約5％(w/w)〜約10％(w/w)の範囲であり得る。有機相中のポリマーの濃度は、約0.01％(w/w)〜約9.9％(w/w)、または約0.05％(w/w)〜約7.5％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約5％(w/w)、または約0.25％(w/w)〜約2.5％(w/w)の範囲であり得る。有機相中のポリマーの量は、約0.6％(w/w)〜約0.8％(w/w)、または約0.4％(w/w)〜約0.8％(w/w)、または約0.2％(w/w)〜約1％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約1.5％(w/w)、または約0.05％〜約2.5％(w/w)、または約0.01％(w/w)〜約3％(w/w)の範囲であり得る。当業者であれば、有機相中のポリマーの濃度を異なる単位で表すことができ、単位間で容易に変換し得ることを理解するであろう。例えば、ポリマーおよびジクロロメタンを含む有機溶液の場合、当業者であれば、約0.01〜3％(w/w)のポリマー濃度は約0.113〜39.9mg/mLの濃度に等しいことを理解するであろう。当業者であれば、濃度の単位間で変換するために、活性剤および任意構成要素（例えば、賦形剤）の量をさらに考慮することができるであろう。有機相中のポリマーまたは他のマトリックス材料の全量は、部分的には、ポリマーおよび溶媒の特性、ならびに特定の積荷および水相の含有量などの因子に依存することになる。
【００４９】
有機相は、典型的には、眼用治療剤または他の積荷材料を、約0.01％(w/w)〜約10％(w/w)の範囲の量で含む。有機相中の眼用治療剤の濃度は、例えば、約0.01％(w/w)〜約0.05％(w/w)、または約0.05％(w/w)〜約0.1％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約0.25％(w/w)、または約0.25％(w/w)〜約0.5％(w/w)、または約0.5％(w/w)〜約1％(w/w)、または約1％(w/w)〜約2.5％(w/w)、または約2.5％(w/w)〜約5％(w/w)、または約5％(w/w)〜約10％(w/w)の範囲であり得る。有機相中の眼用治療剤の濃度は、約0.01％(w/w)〜約9.9％(w/w)、または約0.05％(w/w)〜約7.5％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約5％(w/w)、または約0.25％(w/w)〜約2.5％(w/w)の範囲であり得る。有機相中の眼用治療剤の量は、約0.01％(w/w)〜約0.02％(w/w)、または約0.02％(w/w)〜約0.04％(w/w)、または約0.04％(w/w)〜約0.06％(w/w)、または約0.06％(w/w)〜約0.08％(w/w)、または約0.08％〜約0.1％(w/w)、または約0.1％(w/w)〜約0.12％(w/w)、または約0.12％(w/w)〜約0.14％(w/w)、または約0.14％(w/w)〜約0.16％(w/w)、または約0.16％(w/w)〜約0.18％(w/w)の範囲であり得る。当業者であれば、前述の濃度単位間の変換を行うことができるであろう。有機相中の眼用治療剤または他の積荷の全量は、部分的には、積荷および溶媒の特性、ならびに特定のマトリックス材料および水相の含有量などの因子に依存することになる。
【００５０】
一定の態様において、有機相は、有機溶媒に溶解された生分解性ポリマーおよび1種または複数種のプロスタグランジン型治療剤を含む。いくつかのそのような態様において、生分解性ポリマーは前述のPLGAである。いくつかのそのような態様において、PLGA中の乳酸とグリコール酸の比は50：50である。いくつかのそのような態様において、PLGAの分子量は、約25g/mol〜約125,000g/molの範囲である。いくつかの態様において、有機相は、PLGA（例えば、50：50 PLGA、30,000〜60,000g/mol；または50：50 PLGA、7,000〜17,000g/mol）；ならびにビマトプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、およびトラボプロストから選択される1種または複数種の眼用薬剤；ならびに有機溶媒を含む。いくつかの態様において、有機相は、PLGA（例えば、50：50 PLGA、30,000〜60,000g/mol；または50：50 PLGA、7,000〜17,000g/mol）；ならびに1種または複数種のプロスタグランジン型治療剤（例えば、ラタノプロスト）；ならびにクロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、および1,2-ジクロロエタンから選択される有機溶媒を含む。いくつかのそのような態様において、有機溶媒はジクロロメタンである。
【００５１】
いくつかの態様において、有機相は、0.01％(w/w)〜約3％(w/w)の範囲の量のPLGA（例えば、50：50 PLGA、30,000〜60,000g/mol；または50：50 PLGA、7,000〜17,000g/mol）、約0.01(w/w)〜約0.18％(w/w)の範囲の量のラタノプロスト、およびジクロロメタンを含む。いくつかの態様において、有機相は、約0.6％(w/w)〜約0.9％(w/w)の範囲の量のPLGA、および約0.14％(w/w)〜約0.16％(w/w)の範囲の量のラタノプロストを含む。いくつかの態様において、有機相は、約0.75％(w/w)のPLGA（例えば、50：50 PLGA、30,000〜60,000g/mol；または50：50 PLGA、7,000〜17,000g/mol）；約0.15％(w/w)のラタノプロスト；および約99.1％(w/w)のジクロロメタンを含む。
【００５２】
微小球を調製するために用いる水相は水を含み、水相は任意に追加の構成要素を含むことができる。水相は、例えば、1種または複数種の緩衝剤、共溶媒、塩、洗浄剤/界面活性剤、および/またはキレート剤を含むことができる。適切な緩衝剤の例には、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）、2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-l-イル]エタンスルホン酸（HEPES）、3-モルホリノプロパン-1-スルホン酸（MOPS）、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール（TRIS）、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸緩衝食塩水、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなどが含まれるが、それらに限定されない。適切な共溶媒の例には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸などが含まれるが、それらに限定されない。適切なオスモゲント（osmogent）の例には、炭水化物（例えば、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロースなど）；尿素およびその誘導体；ならびに水溶性ポリマー（例えば、ポリ(エチレングリコール)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)、ポリ(スチレンスルホン酸)など）が含まれるが、それらに限定されない。適切な洗浄剤/界面活性剤の例には、N,N-ビス[3-(D-グルコンアミド)プロピル]コールアミド、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ジメチルデシルホスフィンオキサイド、分枝オクチルフェノキシポリ(エチレンオキシ)エタノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、t-オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートなどの非イオン性界面活性剤；コール酸ナトリウム、N-ラウロイルサルコシン、ドデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、トリメチル(テトラデシル)アンモニウムブロマイドなどのカチオン性界面活性剤；ならびにアミドスルホベタイン、3-[(3-コールアミドプロピル)ジメチル-アンモニオ]-l-プロパンスルホネートなどの双性イオン界面活性剤が含まれるが、それらに限定されない。適切なキレート剤の例には、エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸（EGTA）、2-({2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル}(カルボキシメチル)アミノ)酢酸（EDTA）、l,2-ビス(o-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸（BAPTA）などが含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
緩衝剤、共溶媒、オスモゲント、塩、洗浄剤/界面活性剤、およびキレート剤を、任意の適切な濃度で使用することができ、これは当業者であれば容易に決定することができる。一般に、緩衝剤、共溶媒、オスモゲント、塩、洗浄剤/界面活性剤、およびキレート剤は、反応混合物中に約0.001％(w/w)〜約10％(w/w)、例えば、約0.01％(w/w)〜約1％(w/w)の範囲の濃度で含まれる。例えば、緩衝液、共溶媒、オスモゲント、塩、洗浄剤/界面活性剤、またはキレート剤は、水相中に約0.001％(w/w)、または約0.01％(w/w)、または約0.1％(w/w)、または約1％(w/w)、または約10％(w/w)の濃度で含まれ得る。いくつかの態様において、水相は水および水溶性ポリマーを含む。いくつかの態様において、水相は、水溶性ポリマーを約0.5％(w/w)〜約5％(w/w)の範囲の量で含む。いくつかの態様において、水相は、ポリ(ビニルアルコール)を約0.5％(w/w)〜約5％(w/w)の範囲の量で含む。いくつかの態様において、水相は、ポリ(ビニルアルコール)をおよそ1％(w/w)の量で含む。
【００５４】
図1に戻って、円形毛細管の外側と四角い毛細管の内側との間の空間を通る有機相および水相の流量を制御して、流体の流れを円形毛細管の開口部135に集束させ、形成されるエマルジョン液滴140のサイズを変動させることができる。水相の流量と有機相の流量との間の差は、部分的には、毛細管の寸法ならびに水相および有機相中の特定の構成要素などの因子に依存し得る。いくつかの態様において、同軸毛細管アセンブリを通る水相の流量は、同軸毛細管アセンブリを通る有機相の流量よりも多い。いくつかの態様において、水相の流量は有機相の流量よりも少ない。いくつかの態様において、水相の流量と有機相の流量は等しい。いずれの相の流量も、典型的には、毛細管の寸法ならびに水相および有機相中の特定の構成要素などの因子に応じて、1分あたり数マイクロリットル（μL/分）から1分あたり数十ミリリットル（mL/分）までの範囲である。いくつかの態様において、水相を約50μL/分〜約500μL/分（例えば、約100μL/分〜約125μL/分、または約75μL/分〜約250μL/分）の範囲の流量で毛細管システムに導入する。いくつかの態様において、有機相を約1μL/分〜約100μL/分（例えば、約15μL/分〜約30μL/分、または約5μL/分〜約50μL/分）の範囲の流量で毛細管システムに導入する。いくつかの態様において、水およびポリ(ビニルアルコール)を含む水相を、約110μL/分〜約120μL/分の範囲の流量で毛細管システムに導入し、ジクロロメタンおよびラタノプロストを含む有機相を、約10μL/分〜約25μL/分の範囲の流量で毛細管システムに導入する。
【００５５】
水相および有機相の接触後に形成されるエマルジョン液滴の寸法は、2相の流量ならびに外側毛細管および内側毛細管の寸法などの因子に依存する。典型的には、エマルジョン液滴の直径は、約5μm〜約500μm（例えば、約10μm〜約250μm）の範囲である。エマルジョン液滴を毛細管アセンブリから回収した後にその凝集を防止するために、液相（例えば、水溶液）をプレート150に加えることができる。最終微粒子を形成するための蒸発中にエマルジョン液滴からの積荷の拡散を低減または排除するために、液相は溶解された積荷材料の一部をさらに含むことができる。蒸発は室温（すなわち、20〜25℃）または高温（例えば、40〜60℃)で、微粒子が固化するのに十分な有機相および水相を除去するのに十分な時間行うことができる。典型的には、蒸発は、蒸発させる材料の体積、蒸発中の温度、および蒸発中の相対湿度などの因子に応じて、数分から数時間の範囲の時間で行う。蒸発後、得られた微粒子を任意で、水または他の適切な溶媒の1つまたは複数の部分で洗浄して、水相および/または有機相の残存量を除去することができる。次いで、微粒子を回収（例えば、遠心分離、ろ過、または他の手段により）し、使用前に任意に乾燥させることができる。
【００５６】
微粒子は前述の粘膜付着剤でコーティングすることができる。コーティングは、微粒子を粘膜付着剤の溶液中に懸濁させることにより適用することができる。例えば、粘膜付着剤（例えば、キトサン、ヒアルロナン、または他のポリマー）を、0.01〜10％(w/w)（例えば、1％ w/w）の濃度で溶解し、室温で数分から数時間の範囲の時間、微粒子と共に懸濁状態で混合する。次いで、前述のとおり、粒子を回収し、任意に洗浄し、任意に乾燥させることができる。
【００５７】
IV.  固体ポリマーマトリックス製剤
関連する局面において、本発明は、前述の集団粒子および固体ポリマーマトリックスを含む組成物を提供する。本発明の粒子は、固体ポリマーマトリックス中に部分的または完全に埋め込まれ、これは直接局所適用を介して標的組織または器官（例えば、眼の結膜）に投与することができる。典型的には、固体ポリマーマトリックスは本質的に親水性であり、体液との接触後にゲル化、部分的溶解、および/または完全な溶解を提供し、その後標的への粒子の送達を提供する。固体ポリマーマトリックス中の含有のための適切な材料の例には、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、およびポリ(2-アルキル-2-オキサゾリン)、例えばポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)が含まれるが、それらに限定されない。
【００５８】
一定の態様において、固体ポリマー製剤を、ポリマーマトリックス中に完全または部分的に埋め込まれた粒子の薄層からなるフレーク（またはラミネート）として提供する。典型的には、フレークの厚さは約1μm〜約500μmの範囲である。およそ100μm以下の厚さは、対象に異物感または過度の不快感を生じさせることなく、対象の眼への投与に特に有利であり得る。フレークの長さおよび幅は、所期の標的組織/器官および固体ポリマーマトリックスの組成などの因子に応じて変動し得る。一定の態様において、フレークの長さおよび/または幅は20mm未満、例えば、15mm未満、12mm未満、または10mm未満である。いくつかの態様において、フレークの長さおよび/または幅は約1mm〜約10mmの範囲である。いくつかの態様において、フレークの厚さは約1μm〜約100μmの範囲であり、フレークの長さは約1mm〜約10mmの範囲であり、フレークの幅は約1mm〜約10mmの範囲である。
【００５９】
一般に、固体ポリマー製剤中の微粒子の量は、製剤の全重量に基づいて、約5％(w/w)〜約99％(w/w)の範囲である。微粒子中の積荷の量は、例えば、約5％(w/w)〜約10％(w/w)、または約10％(w/w)〜約20％(w/w)、または約20％(w/w)〜約30％(w/w)、または約30％(w/w)〜約40％(w/w)、または約40％(w/w)〜約50％(w/w)、または約50％(w/w)〜約60％(w/w)、または約60％(w/w)〜約70％(w/w)、または約70％(w/w)〜約80％(w/w)、または約80％(w/w)〜約90％(w/w)、または約90％(w/w)〜約99％(w/w)の範囲であり得る。微粒子中の積荷の量は、約50％(w/w)〜約99％(w/w)、または約60％(w/w)〜約99％(w/w)、または約70％(w/w)〜約99％(w/w)、または約80％(w/w)〜約99％(w/w)の範囲であり得る。
【００６０】
好都合なことに、固体ポリマー製剤は、微粒子積荷（例えば、治療剤、UV遮断薬など）の長い眼滞留時間を提供する。製剤は、数時間から数日間の範囲の期間、例えば、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、18時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、14日、21日、28日、またはそれ以上にわたる積荷の送達を提供することができる。治療剤または他の積荷の眼滞留時間は、部分的には、組成物中のフレークのサイズならびに固体ポリマーマトリックスの含有量などの因子に依存する。非限定的な例として、固体ポリマーマトリックス中のポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）の分子量を変動させて、マトリックスが結膜などの標的組織に適用された後に崩壊するかまたは別の方法で分散する速度を制御することができる。
【００６１】
固体ポリマー製剤は、任意に1種または複数種の追加の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、存在する場合、典型的には、ポリマーマトリックスの固化、または局所投与後にマトリックスが崩壊もしくは分散する速度には実質的に影響をおよぼさない量で含まれる。一定の態様において、例えば、賦形剤の合計質量は、固体ポリマー製剤の10％(w/w)を超えない。いくつかの態様において、賦形剤の合計質量は、固形製剤の5％(w/w)以下（例えば、1％(w/w)以下）である。適切な賦形剤には、刺激低減のための粘滑薬、等張化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、皮膚軟化剤、pH調節剤、および/または潤滑剤が含まれるが、それらに限定されない。適切な粘滑薬には、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)（例えば、ポリ(エチレングリコール)400、プロピレングリコール、およびポリアクリル酸が含まれるが、それらに限定されない。適切な等張化剤には、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリンなどが含まれるが、それらに限定されない。適切な緩衝剤には、リン酸塩、酢酸塩など、および2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール（AMP）などのアミノアルコールが含まれるが、それらに限定されない。適切な界面活性剤には、イオン性および非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤が好ましいが）、RLM100、POE20セチルステアリルエーテル、例えば、Procol(登録商標)CS20、ポロキサマー、例えば、Pluronic(登録商標)F68、およびブロック共重合体、例えば、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシブチレン)が含まれるが、それらに限定されない。適切な保存剤には、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム-1、またはソルビン酸が含まれるが、それらに限定されない。
【００６２】
V.  投与および処置の方法
本発明の組成物は、溶液またはゲルの形態であり得る。組成物は、適切な賦形剤をさらに含んでもよい。本発明の組成物は、点眼剤、軟膏、および/またはローションの形態で、眼に局所的に適用することができる。
【００６３】
本発明の微粒子を、適切な流体媒質中の懸濁液として製剤化することができる。流体媒質は、任意に1種または複数種の追加の賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤には、刺激低減のための粘滑薬、等張化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、皮膚軟化剤、pH調節剤、および/または潤滑剤が含まれるが、それらに限定されない。適切な粘滑薬には、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)（例えば、ポリ(エチレングリコール)400、プロピレングリコール、およびポリアクリル酸が含まれるが、それらに限定されない。適切な等張化剤には、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリンなどが含まれるが、それらに限定されない。適切な緩衝剤には、リン酸塩、酢酸塩など、および2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール（AMP）などのアミノアルコールが含まれるが、それらに限定されない。適切な界面活性剤には、イオン性および非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤が好ましいが）、RLM100、POE20セチルステアリルエーテル、例えば、Procol(登録商標)CS20、ポロキサマー、例えば、Pluronic(登録商標)F68、およびブロック共重合体、例えば、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシブチレン)が含まれるが、それらに限定されない。適切な保存剤には、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム-1、またはソルビン酸が含まれるが、それらに限定されない。
【００６４】
本発明の製剤は、涙および眼の組織が高張性になるのを防止するために、等張性、またはわずかに低張性であることが好ましい。したがって、製剤のオスモル濃度が210〜320ミリオスモル/キログラム（mOsm/kg）（例えば、220〜320mOsm/kg、または235〜300mOsm/kg）の範囲にあることが有利であり得る。眼用製剤は無菌水溶液として製剤化することができる。
【００６５】
本発明の製剤は、前述の流体媒質中に分散された微粒子を含む、既製の懸濁液として提供することができる。または、微粒子は、最終製剤中の粒子の懸濁のための流体媒質を含むキットで提供することができる。流体媒質は、前述の粘滑薬、等張化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、皮膚軟化剤、pH調節剤、および/または潤滑剤のいずれかを含むことができる。本発明のキットは、バイアル、アンプル、注射器、およびカプセルを含むがそれらに限定されない、いくつかの適切な包装形態のいずれかの中の微粒子および流体媒質を含み得る。
【００６６】
本発明の粒子および組成物は、眼疾患および/または眼障害、特に眼内疾患および/または眼内障害を処置するために投与することができる。そのような眼疾患および/または眼障害には、緑内障（原発性閉塞隅角緑内障を含む）、結膜炎およびドライアイが含まれるが、それらに限定されない。
【００６７】
一定の態様において、本発明は緑内障を処置するための方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の組成物の有効量を、緑内障を有する対象の眼に局所投与する段階を含む。組成物の量は、緑内障の重症度および微粒子に含まれる特定の薬物積荷などの因子に部分的に応じて変動し得る。組成物は、1日に約0.1〜約500μg（例えば、0.1〜200μg）の薬物を眼組織に投与するように、投与することができる。眼に送達される薬物の量は、例えば、約0.1μg/日〜約1μg/日、または約1μg/日〜約10μg/日、または約10μg/日〜約20μg/日、または約20μg/日〜約30μg/日、または約30μg/日〜約40μg/日、または約40μg/日〜約50μg/日、または約50μg/日〜約60μg/日、または約60μg/日〜約70μg/日、または約70μg/日〜約80μg/日、または約80μg/日〜約90μg/日、または約90μg/日〜約100μg/日の範囲であり得る。眼に送達される薬物の量は、約100μg/日〜約150μg/日、または約150μg/日〜約200μg/日、または約200μg/日〜約250μg/日、または約250μg/日〜約300μg/日、または約300μg/日〜約350μg/日、または約350μg/日〜約400μg/日、または約400μg/日〜約450μg/日、または約450μg/日〜約500μg/日の範囲であり得る。
【００６８】
いくつかの態様において、眼に送達される薬物の量は、約5μg/日〜約15μg/日、または約1μg/日〜約20μg/日、または約1μg/日〜約50μg/日、または約1μg/日〜約100μg/日、または約1μg/日〜約150μg/日の範囲である。いくつかの態様において、眼に送達される薬物の量は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、または500μg/日である。本発明の微粒子は、前述の懸濁液の形態で、通常数マイクロリットル（μL）から数百μLの範囲の体積で投与することができる。
【００６９】
好都合なことに、本発明の組成物は、組成物の1回投与後の長い期間にわたって0.1μg/日〜約100μg/日またはそれ以上の範囲の薬物用量を提供し得るような、薬物の眼での長い残留を提供する。例えば、本発明の微粒子懸濁液の1回の30μL用量の投与は、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、14日、21日、28日、またはそれ以上の間、0.1〜100μg/日（例えば、2〜20μg/日）の量で薬物の送達を提供することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、PLGAおよびラタノプロストを含む微粒子の懸濁液を、それを必要としている対象の眼に局所投与する段階を含み、ここで懸濁液は、ラタノプロストを少なくとも7日間にわたって約2μg/日〜約20μg/日の範囲の量で眼に送達するのに十分な量の単一用量として投与する。
【実施例】
【００７０】
VI.  実施例
実施例1.  ラタノプロスト充填微粒子の調製
図1に示すとおり、ガラス毛細管マイクロ流体装置を用いて有機/水（O/W）エマルジョンを生成した。軸対称同軸ガラス毛細管集束装置を、四角い毛細管および丸い毛細管を用いて組み立てた。丸い毛細管の表面を、酸素プラズマ（100W）で120秒間処理して親水化した。水連続相（W）を、蒸留水中にPVA（67,000g/mol；1％w/v）を混合することにより調製した。分散相（O）を、50mgの50：50 PLGA（30,000〜60,000g/mol）および10mgの疎水性薬物であるラタノプロストを5mLのジクロロエタン中で15分間溶解し、続いて0.22μmのPTFEシリンジフィルターでろ過することにより調製した。W相およびO相を、2つのシリンジポンプをそれぞれ115μL/分および20μL/分で用い、外側の同軸領域を通して四角い毛細管の両端から注入した。流体は、水力学的に、丸い毛細管のノズルに集束して流れ、その結果、エマルジョン液滴を形成した。試料回収のために6cmのIDガラスウェルを使用した。約125μLのO/Wエマルジョンを、予め分配したラタノプロスト溶液（30μg/mL）の薄膜（1.0mm）を含むガラスウェル中に直接分散させた。溶媒の蒸発を室温（25℃）で1時間行った。粒子を蒸留水で3回洗浄し、秤量したバイアルに入れ、3時間減圧乾燥した。粒子の重量を乾燥後に測定した。
【００７１】
実施例2.  キトサンコーティングしたラタノプロスト充填微粒子の調製
乾燥粒子を実施例1に従って調製し、リン酸緩衝食塩水、pH5.5（氷酢酸で調節）中または水、pH5（1M水酸化ナトリウムで調節）中の0.5％低分子量キトサン（50〜190kDa、粘度測定により決定した）に再懸濁させた。懸濁液を4℃で終夜インキュベートした。最終微粒子懸濁液は、濃度が8％〜10％(v/v)、サイズが11μm〜16μm（平均15μm）の範囲であり、ゼータ電位が+20mVであった。濃度が20〜25％の範囲の懸濁液も調製した。
【００７２】
実施例3.  微粒子からの薬物放出
既知の重量の粒子試料をバイアル中1mLのPBS緩衝液に加え、37℃、225rpmで振とうした。1×PBS（リン酸緩衝食塩水）溶液（pH7.4）を放出媒質として使用した。場合によって、様々な振とう速度（例えば、150rpm）および温度（例えば、室温）を使用した。2つの100μL試料を24時間間隔で7日まで採取し、放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。放出試料を、等量の50％放出媒質および50％アセトニトリルを混合することにより調製した。放出試料がPBS緩衝液中の微粒子の上清であるため、移動担体としてのアセトニトリルの使用は、PLGA微粒子の分解に影響をおよぼさない。
【００７３】
HPLC分析を、HPシリーズ1100 HPLC-VWD分析器で行った。分離はC-18クロマトグラフィーカラム（Agilent C18、2.7μM、4.6×150mm）により、25℃で移動相として30：70(v/v)の比の水およびアセトニトリルを用いて行った。移動相の流量を1mL/分に設定し、検出器波長を210nmに設定した。これらの条件下でラタノプロストについて3分の特徴的保持時間が観察された。図3に示すとおり、徐放性の傾向が観察され、最初の2〜3日以内に初期の急激な増加があった。
【００７４】
実施例4.  ウサギの眼における眼滞留時間および薬物放出
実施例2および実施例3に従い、赤色蛍光色素（ナイルレッド）を充填したキトサンコーティングPLGA粒子を調製し、粒子をウサギ（4羽、8つの眼）に投与した。4羽のウサギを用いて1週間の試験を行った。最大7日までの眼滞留時間が達成された。色素充填製剤の投与前および投与後に撮影したウサギの眼の画像を図4に示す。微粒子は、眼炎症の徴候または他の有害作用を伴わずに、前眼領域に最大1週間まで保持された。
【００７５】
実施例2および実施例3に従い、ナイルレッド（0.1mg/mL）およびラタノプロスト（2mg/mL）を充填したキトサンコーティングPLGA粒子を調製し、粒子をウサギ（4羽、8つの眼）に投与した。表1に概要を示すとおり、統計的に有意なレベルの放出されたラタノプロストが、ウサギ涙液中で1週間にわたって観察された。図5に示すとおり、微粒子は、前眼領域に最大7日まで保持された。
【００７６】
【表１】
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【００７７】
製剤の安全性を、ウサギ（4羽、8つの眼）で5週間にわたって試験した。製剤を7日に1回投与した。局所眼炎症の徴候または他の有害作用は5週間にわたって観察されず、眼内圧力は正常のままであった。試験に用いたウサギはラタノプロストに反応しないため、実験条件下で眼内圧力の低下は予想されなかった。まとめると、この試験の結果は、試験製剤が有害作用なしにラタノプロストの持続放出を提供することを示している。
【００７８】
実施例5.  ナイルレッド充填微小球の調製
図1に示すとおり、ガラス毛細管マイクロ流体装置を用いてO/Wエマルジョンを生成した。軸対称同軸ガラス毛細管集束装置を、四角い毛細管および丸い毛細管を用いて組み立てた。丸い毛細管の表面を、酸素プラズマ（100W）で120秒間処理して親水化した。水連続相（W）を、蒸留水中にPVA（1％w/v）を混合することにより調製した。分散相（O）を、50mgの75：25 PLGAおよび0.5mgのナイルレッドを5mLのジクロロエタン中で15分間溶解し、続いて0.22μmのPTFEシリンジフィルターでろ過することにより調製した。W相およびO相を、2つのシリンジポンプをそれぞれ115μL/分および20μL/分で用い、外側の同軸領域を通して四角い毛細管の両端から注入した。流体は、水力学的に、丸い毛細管のノズルに集束して流れ、その結果、エマルジョン液滴を形成した。試料回収のために6cmのIDガラスウェルを使用した。約125μLのO/Wエマルジョンを、予め分配した蒸留水の薄膜（1.0mm）を含むガラスウェル中に直接分散させた。溶媒の蒸発を室温（25°）で1時間行った。粒子を蒸留水で3回洗浄し、秤量したバイアルに入れ、3時間減圧乾燥した。粒子の重量を乾燥後に測定した。
【００７９】
実施例6.  ウサギの眼における長い眼滞留時間のための固体ポリマー製剤の投与
実施例5に記載の手順を用いて、赤色蛍光色素（ナイルレッド）を充填したPLGA粒子を調製した。粒子をキトサンコーティング溶液（水中0.5％(w/v)キトサン、0.5％(v/v)氷酢酸、pH5.0）に懸濁することにより、キトサンでコーティングした。コーティングした微粒子5〜10％(w/v)を、ポリビニルアルコール（PV）2％(w/v)と水中で混合し、氷酢酸でpH5.5に調節して、フレーク組成物を調製した。30μLの微粒子/PVA懸濁液を乾燥させて、固体製剤を得た。固体製剤は、およそ10mm×6mm×0.1mmの寸法を有するフレークであった。微粒子は、最終フレーク製剤の95〜99％(w/w)を構成していた。
【００８０】
単一適用、1週間の試験を、フレーク製剤を用い、4羽のウサギで行った。投与前および投与後の異なる時点でウサギの眼の画像を撮影した。表2に示すとおり、最も高い蛍光シグナルは、涙丘、および上下の円蓋部において点眼後30分および1時間で観察されており、さらに点眼後12時間まで観察することができ、また、上下のまつげの根元では点眼後144時間まで観察することができる。微粒子は、眼炎症の徴候または他の有害作用を伴わずに、前眼領域に最大1週間まで保持された。処置したすべての眼は、1つの眼を除いて、検査した全ての時点で健康な結膜、正常な眼脂、正常な虹彩および角膜を有し（全て合計スコア＝0）、1つの例外は、設置後192時間の時点で結膜上に軽度の充血の兆候を示した（スコア1）。
【００８１】
表2は、ウサギの眼における微粒子の前眼滞留時間を示す。データは、蛍光陽性領域の数で表す。評価0は、関心対象領域について4つの眼のいずれにも蛍光陽性を示さず、評価4は、4つ全ての眼における蛍光の検出を表す。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
実施例7.  正常眼圧のイヌにおける単一用量ラタノプロスト微粒子製剤による眼内圧の低下
ビーグルを、第0日のベースライン眼内圧（IOP）値に基づいて3群に分け、3群間に差はなかった。0.577％(w/w)のラタノプロストを含む50μLの微粒子懸濁液（7）、またはビヒクルを、各イヌの右眼に時点0において局所投与した。0.005％(w/w)のラタノプロストを含む、50μLのXALATANを、各イヌの右眼に1日1回7日間（第0日〜第6日）、各日の最初のIOP測定後に局所投与した。IOPは第0日、第1日、第3日、および第6日に、1日2回（およそ10：20および16：50）、TONOVET眼圧計（Icare Finland Oy）を用いて測定した。IOPの変化を時点0の値との差として算出した。微粒子懸濁液は、ビヒクルと比較して、1回の投与後6時間および24時間の時点でIOPを有意に低下させた（図6）。XALATANは、ビヒクルと比較して、全ての測定点でIOPを有意に低下させた。微粒子懸濁液は1回だけ（第0日）投与し、一方XALATANは複数回（第0日から第6日まで1日1回）投与した。
【００８４】
実施例8.  微粒子懸濁液からのアトロピン放出の試験
アトロピン充填微粒子を、PLGA 502H（PLGA 50：50、MW＝7,000〜17,000）を用い、前述のとおりに製造した。粒径は15〜20μmであり、薬物充填量は4.6％（封入効率28％）であった。粒子を、酢酸（0.5％ v/v）含有キトサン溶液（0.5％ w/v）100μL中に1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥微粒子（5mg）を、プラズマ前処理ガラスバイアル中のPBS緩衝液1mLに加え、225rpm、37℃で振とうした。PBS（リン酸緩衝食塩水）溶液（pH7.4）を放出媒質として用いた。最大7日までの特定の時点で、バイアルを3220×gで10分間遠心分離し、100μLの媒質を2回採取した。放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。HPLC分析のために、放出試料を、等量の放出媒質およびアセトニトリルを混合することにより調製した。
【００８５】
乾燥微粒子中に封入したアトロピン塩基の全量も調べた。乾燥微粒子5mgをアセトニトリル1mLに加え、氷浴中で15分間超音波処理した。次いで、試料を分析のためにHPLC移動相で希釈した。
【００８６】
HPLC分析を、PDA検出器を備えたShimadzu HPLC LC-20シリーズで行った。分離はC18クロマトグラフィーカラム（Ace C18、5μm、4.6×250mm）により、30℃で移動相として50：50(v/v)の比の6mMリン酸水溶液およびアセトニトリルを用いて行った。移動相の流量を1mL/分に設定し、検出器波長を220nmに設定した。アトロピン塩基は2.3分の特徴的保持時間でカラムから溶出した。累積放出（％）を、乾燥微粒子中の全封入アトロピン塩基に対する各時点で放出されたアトロピン塩基の累積量（μg）のパーセンテージを用いて算出した。
【００８７】
微粒子中に封入したアトロピン塩基の全量は219±32μg/mgであり、封入効率26±3％、薬物充填量4.4±0.6％(w/w)であった。微粒子からのアトロピン塩基の放出曲線を図7Aに示す。アトロピンの37％(w/w)超が最初の24時間以内に放出され、59％(w/w)が3日までに放出され、その後ゆっくり放出されて7日間の終わりに78％(w/w)の累積放出が見られた。1次の放出動態が観察され、微粒子懸濁液は最大7日間のアトロピン塩基の持続放出を提供することが示された。
【００８８】
実施例9.  微粒子懸濁液からのブリモニジン放出の試験
ブリモニジン充填微粒子を、PLGA 502H（PLGA 50：50、MW＝7,000〜17,000）を用い、前述のとおりに製造した。粒径は15〜20μmであり、薬物充填量は3.4％（封入効率50％）であった。実施例8に記載のとおり、薬物放出のアッセイのために、粒子をキトサンでコーティングし、PBSと混合した。HPLC分析のために、放出試料を、等量の放出媒質およびメタノールを混合することにより調製した。実施例8に記載のとおり、アセトニトリルを用いて封入ブリモニジンの全量を表す試料も調製した。HPLCを、移動相として50：50(v/v)の比の10mMリン酸緩衝液（pH＝3）およびメタノールを用い、1mL/分の流量で行った。検出器波長を256nmに設定し、ブリモニジン塩基は2.7分の特徴的保持時間で溶出した。
【００８９】
微粒子中に封入したブリモニジン塩基の全量は34±2μg/mgであり、封入効率54±3％、薬物充填量3.4±2％(w/w)であった。試料からのブリモニジン塩基の放出曲線を図7Bに示す。ブリモニジン塩基の40％(w/w)超が最初の24時間以内に放出され、20％(w/w)が3日までに放出され、その後ゆっくり放出されて7日間の終わりに80％(w/w)の累積放出が見られた。1次の放出動態が観察され、微粒子懸濁液は最大7日間のブリモニジン塩基の持続放出を提供することが示された。
【００９０】
実施例10.  微粒子懸濁液からのチモロール放出の試験
チモロール充填微粒子を、PLGA 502H（PLGA 50：50、MW＝7,000〜17,000）を用い、前述のとおりに製造した。粒径は15〜20μmであり、薬物充填量は5.3％（封入効率32％）であった。実施例8に記載のとおり、薬物放出のアッセイのために、粒子をキトサンでコーティングし、PBSと混合した。HPLC分析のために、放出試料を、等量の放出媒質および0.1％酢酸含有アセトニトリルを混合することにより調製した。実施例8に記載のとおり、アセトニトリルを用いて封入ブリモニジンの全量を表す試料も調製した。HPLCを25℃で、移動相として40：60(v/v)の比の水（＋0.1%酢酸）およびアセトニトリル（＋0.1％酢酸）を用い、1mL/分の流量で行った。検出器波長を295nmに設定し、チモロール塩基は2.0分の特徴的保持時間で溶出した。
【００９１】
微粒子中に封入したチモロール塩基の全量は53μg/mgであり、封入効率32％、薬物充填量5.3％(w/w)であった。微粒子からのチモロール塩基の放出曲線を図7Cに示す。チモロール塩基の29％(w/w)超が最初の24時間以内に放出され、50％(w/w)が3日までに放出され、その後ゆっくり放出されて7日間の終わりに69％(w/w)の累積放出が見られた。1次の放出動態が観察され、微粒子懸濁液は最大7日間のチモロール塩基の持続放出を提供することが示された。
【００９２】
実施例11.  微粒子懸濁液からの炭酸脱水酵素阻害剤放出の試験
ブリンゾラミドおよびドルゾラミド充填微粒子を、PLGA 502H（PLGA 50：50、MW＝7,000〜17,000）を用い、前述のとおりに製造した。微粒子を、0.5％(v/v)酢酸を含む0.5％(w/v)キトサン溶液100μLに1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。
【００９３】
乾燥微粒子5mgを、プラズマ前処理ガラスバイアル中のPBS緩衝液1mLと混合し、225rpm、37℃で振とうした。1×PBS（リン酸緩衝食塩水）溶液（pH7.4）を放出媒質として用いた。最大7日までの特定の時点で、バイアルを3220×gで10分間遠心分離し、100μLの媒質を2回採取した。放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。HPLC分析のために、放出試料を、等量のアセトニトリルと混合することにより調製した。
【００９４】
乾燥微粒子からの封入薬物の全量も調べた。乾燥微粒子5mgをアセトニトリル1mLに加え、氷浴中で15分間超音波処理した。次いで、試料を分析のためにHPLC移動相で希釈した。
【００９５】
HPLC分析を、VWD検出器を備えたAgilent 1200 HPLCで行った。分離はC18クロマトグラフィーカラム（Ace C18、5μm、4.6×250mm）により、25℃で移動相として50mMリン酸緩衝液pH6.6、アセトニトリル、およびメタノール（45：15：40）を用いて行った。移動相の流量を1mL/分に設定し、検出器波長を254nmに設定した。これらの条件下でブリンゾラミドおよびドルゾラミドについて観察された保持時間はそれぞれ3.0分および2.2分であった。累積放出（％）を、乾燥微粒子中の全封入薬物に対する各時点で放出された薬物の累積量（μg）のパーセンテージを用いて算出した。
【００９６】
微粒子中に封入したブリンゾラミドの全量は25μg/mgであり、封入効率15％、薬物充填量2.6％(w/w)であった。微粒子中に封入したドルゾラミドの全量は14μg/mgであり、封入効率9％、薬物充填量1.4％(w/w)であった。微粒子からのブリンゾラミドおよびドルゾラミドの放出曲線をそれぞれ図8Aおよび図8Bに示す。ブリンゾラミドの38％(w/w)超が最初の24時間以内に放出され、68％(w/w)が3日までに放出され、その後ゆっくり放出されて7日間の終わりに83％(w/w)の累積放出が見られた。同様に、ドルゾラミドはドルゾラミドの29％(w/w)が最初の24時間以内に放出され、58％(w/w)が3日までに放出され、82％(w/w)が7日までに放出された。1次の動態が両方の場合に観察された。微粒子懸濁液は炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミドおよびドルゾラミドの最大7日間の持続放出を提供することが示された。
【００９７】
実施例12.  微粒子懸濁液からのUV遮断剤放出の試験
UV遮断剤であるメトキシケイ皮酸オクチル（OMC）およびベンゾフェノン-3（BP3）を充填した微粒子を、PLGA 502H（PLGA 50：50、MW＝7,000〜17,000）を用い、前述のとおりに製造した。微粒子を、0.5％(v/v)酢酸を含む0.5％(w/v)キトサン溶液100μLに1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。
【００９８】
乾燥微粒子5mgを、プラズマ前処理ガラスバイアル中のPBS緩衝液1mLと混合し、225rpm、37℃で振とうした。1％ Tween-80を含む1×PBS（リン酸緩衝食塩水）溶液（pH7.4）を放出媒質として用いた。最大7日までの特定の時点で、バイアルを3220×gで10分間遠心分離し、100μLの媒質を2回採取した。放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。HPLC分析のために、放出試料を、等量のアセトニトリルと混合することにより調製した。
【００９９】
乾燥微粒子からの封入UV遮断剤の全量も調べた。乾燥微粒子5mgをアセトニトリル1mLに加え、氷浴中で15分間超音波処理した。次いで、試料を分析のためにHPLC移動相で希釈した。
【０１００】
HPLC分析を、VWD検出器を備えたAgilent 1200 HPLCで行った。分離はC18クロマトグラフィーカラム（Ace C18、5μm、4.6×250mm）により、25℃で移動相としてアセトニトリルおよび水（88：12）を用いて行った。移動相の流量を1mL/分に設定し、検出器波長をOMCに対しては310nm、BP-3に対しては287nmに設定した。これらの条件下でOMCおよびBP-3について観察された保持時間はそれぞれ10.3分および4.2分であった。累積放出（％）を、乾燥微粒子中の全封入量に対する各時点で放出されたUV遮断剤の累積量（μg）のパーセンテージを用いて算出した。
【０１０１】
微粒子中に封入したOMCの全量は205μg/mgであり、封入効率100％、薬物充填量20％(w/w)であった。微粒子中に封入したBP-3の全量は210μg/mgであり、封入効率100％、薬物充填量21％(w/w)であった。微粒子からのOMCおよびBP-3の放出曲線をそれぞれ図9Aおよび図9Bに示す。OMCの55％(w/w)超が最初の24時間以内に放出され、88％(w/w)が3日までに放出され、その後ゆっくり放出されて7日間の終わりに91％(w/w)の累積放出が見られた。興味深いことに、BP-3放出の大部分（49％(w/w)）は最初の24時間以内に起こったが、その後ゆっくり放出されて7日間の終わりに58％(w/w)の累積放出が見られた。微粒子懸濁液はUV遮断剤であるOMCおよびBP-3の最大7日間の持続放出を提供することが示された。
【０１０２】
実施例13.  様々なサイズの微粒子懸濁液からの薬物放出の試験
薬物放出特性に対する粒径およびポリマー組成の影響を試験するために、微粒子懸濁液を比較した。充填手順に用いたポリマーと薬物の重量比は5：1であった。
【０１０３】
製造した微粒子を、0.5％(v/v)酢酸を含む0.5％(w/v)キトサン溶液100μLに1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。次いで、乾燥微粒子1〜5mgを、プラズマ前処理ガラスバイアル中のPBS緩衝液1mLと混合し、225rpm、37℃で振とうした。1×PBS（pH7.4）を放出媒質として用いた。最大7日までの特定の時点で、バイアルを3220gで10分間遠心分離し、100μLの媒質を2回採取した。放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。HPLC分析のために、放出試料を、等量のアセトニトリルと混合することにより調製した。
【０１０４】
乾燥微粒子からの封入ラタノプロストの全量も調べた。乾燥微粒子5mgをアセトニトリル1mLに加え、氷水中で15分間超音波処理した。試料を分析のためにHPLC移動相で希釈した。
【０１０５】
HPLC分析を、VWD検出器を備えたAgilent 1200 HPLCで行った。分離はC18クロマトグラフィーカラム（Zorbax Eclipse Plus C18、5μm、4.6×150mm）により、25℃で移動相としてアセトニトリルおよび水（70：30）を用いて行った。移動相の流量を1mL/分に設定し、検出器波長を210nmに設定した。これらの条件下でラタノプロストについて3.0分の特徴的保持時間が観察された。累積放出（％）を、乾燥微粒子中の全封入ラタノプロストに対する各時点で放出されたラタノプロストの累積量（μg）のパーセンテージを用いて算出した。
【０１０６】
ラタノプロスト充填PLGA微粒子の異なる集団の特性の概要を表3に示す。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
4つの異なる製剤からのラタノプロストの放出曲線を図10に示す。最も速く放出する8-4微粒子は、最初の24時間以内にラタノプロストの29％(w/w)超に達し、7日間の終わりに最大65％(w/w)の累積放出に達した。製剤は放出速度に基づき8-4＞8-3＞8-1＞8-2に順位付けられた。4つの製剤はすべて持続放出を示したが、製剤8-4は最大7日間の非常に高い累積放出を示した。
【０１０９】
本発明を、理解を明確にするために例示および実施例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で一定の変更および改変を実施し得ることを理解するであろう。加えて、本明細書において提供される各参照文献は、各参照文献が参照により個々に組み入れられるのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本出願と本明細書において提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配的である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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