(57)【要約】  多形性膠芽腫(ＧＢＭ)や再発多形性膠芽腫（ＲＧＢＭ）などの癌を治療する方法。本方法は、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤を患者に投与することを含む。複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、およびフェニル酢酸（ＰＮ）から選択される２種以上のアンチネオプラストンが含まれていてもよい。複数の標的化剤には、ベバシズマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスから選択される２種以上の剤が含まれていてもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、
（ａ）複数の外来アンチネオプラストン、および
（ｂ）複数の標的化剤
を患者に投与することを含み、
前記複数の標的化剤には、ベバシズマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤が含まれる、方法。
【請求項２】
前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率の合成フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および合成フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．５ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれ、
約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、および
約０．１ｇ／ｋｇ／日から約４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）
の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率のフェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．０８ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれ、
約０．０６４ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）、および
約０．０１６ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）
の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、方法。
【請求項８】
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、およびフェニル酢酸（ＰＮ）が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記複数の標的化剤の投与は、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスのうち２種以上の経口投与と、ベバシズマブの静脈内投与とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
パゾパニブおよびソラフェニブを約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、
ダサチニブを約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、
エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、
ベバシズマブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与することとで、
前記複数の標的化剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数の外来アンチネオプラストンならびに前記パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを少なくとも８週間連日投与し、前記ベバシズマブを１週間から３週間ごとに少なくとも８週間静脈内投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌は、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）または再発多形性膠芽腫（ＲＧＢＭ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の腫瘍のゲノムプロファイリングを実施して遺伝子サブタイプを決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＧＢＭまたはＲＧＢＭのサブタイプは、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ型またはＰｒｏｎｅｕｒａｌ型である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の投与前に、少なくとも１の放射線治療、ならびに／またはテモゾロマイド（ＴＭＺ）および／もしくはベバシズマブ（ＢＶＺ）を含む少なくとも１の化学療法治療の結果、客観的奏効が得られなかった患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の投与前に、神経膠腫の切除術を受けた患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、
（ａ）複数の外来アンチネオプラストン、
（ｂ）複数の標的化剤であり、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤を含む前記複数の標的化剤、および
（ｃ）ベバシズマブ
を患者に同時投与することを含む、方法。
【請求項１８】
パゾパニブおよびソラフェニブを約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、
ダサチニブを約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、
エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、
ベバシズマブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与することとで、
前記複数の標的化剤を投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれ、
約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、および
約０．１ｇ／ｋｇ／日から約４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）
の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれ、
約０．０６４ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）、および
約０．０１６ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）
の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、癌を治療する方法を対象とする。さらに、本開示は、アンチネオプラストンおよび標的化剤を用いて膠芽腫および再発膠芽腫を治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
多形性膠芽腫（ＧＢＭ）は、原発性悪性脳腫瘍のうち最も頻繁に発生し、最も侵攻性の強い型の１つであり、神経膠腫の５４％を占める。欧州がん研究・治療機構（ＥＯＲＴＣ）およびカナダ国立がん研究所（ＮＣＩＣ）による国際無作為化試験のサブ解析では、放射線治療（ＲＴ）の単独療法の結果と、ＲＴおよびテモゾロマイド（ＴＭＺ）の併用療法の結果を比較している。これによって、新たに診断されたＧＢＭに対して、ＲＴに加えてＴＭＺ投与を行った結果、有意な生存利益が得られることが認められた。ＴＭＺ投与の有意な生存利益は、上記ＥＯＲＴＣおよびＮＣＩＣによる試験の５年生存率データのサブグループ解析においても認められた。以降ＴＭＺはＧＢＭの第一選択化学療法剤であった。しかしながら、外科的手術、放射線治療（ＲＴ）、ＴＭＺを用いた補助化学療法などの積極的な治療にもかかわらず、ＧＢＭ患者の予後は極めて悪く、生存期間中央値は診断から１４．６ヶ月となっている。標準的治療後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値は６ヶ月〜９ヶ月となっており、現在の治療選択肢は根治的ではなく対症的であることを示している。
【０００３】
がんゲノムアトラスネットワークが、ＧＢＭにおける反復性遺伝子異常を分類している。当ネットワークは、ＧＢＭの遺伝子発現に基づく分子レベルの分類をＰｒｏｎｅｕｒａｌ型、Ｎｅｕｒａｌ型、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ型、およびＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ型サブタイプとし、多次元ゲノムデータを統合して体細胞変異およびＤＮＡコピー数のパターンを確立した。Ｃｌａｓｓｉｃａｌ型、Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ型、Ｐｒｏｎｅｕｒａｌ型、およびＮｅｕｒａｌ型サブタイプは、それぞれＥＧＦＲ、ＮＦ１、ＰＤＧＦＲＡ／ＩＤＨ１、およびＥＧＦＲ／ｎｅｕｒｏｎマーカーの異常および遺伝子発現を使用して定義される。ＧＢＭの治療奏功性はサブタイプによって異なることがわかっている。
【０００４】
再発膠芽腫（ＲＧＢＭ）の予後はＧＢＭよりもさらに悪く、患者の大部分が６ヶ月以内に死亡している。一般的に、ＲＧＢＭの治療では、切除術、焦点ＲＴ、化学療法、または実験的治療が繰り返し行われることがある。しかしながら、ＲＧＢＭ治療の進歩は遅く、推奨される標準的ＲＧＢＭ治療法がない。現在可能な治療法では生存の見通しが好ましくないことに鑑み、ＧＢＭおよびＲＧＢＭの新しい治療方法が望まれている。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
以下に記載する添付の図面を参照し、一例として本願の実施形態を説明する。
【０００６】
【図１】図１は、本開示の例示実施形態によって提案される、ＲＧＢＭにおけるアンチネオプラストン（ＡＮＰ）／フェニルブチレート（ＰＢ）治療の作用機序を示す図である。
【０００７】
【図２】図２は、本開示の例示実施形態に係る、ＡＮＰ／ＰＢ治療と標的化剤の併用による増殖、生存、浸潤、血管新生、および細胞周期制御の阻害を示す図である。
【０００８】
【図３】図３は、本開示の例示実施形態に係る、ＡＮＰ／ＰＢ治療と標的化剤の併用によるシグナル伝達経路、代謝、薬剤耐性、および細胞周期制御の阻害、ならびにアポトーシスの促進を示す図である。
【０００９】
なお、様々な態様が可能であり、図面に示した内容に限定されないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に、本開示の様々な実施形態を詳しく説明する。具体的な実現手段を記載するが、例示のみを目的とすることを理解されたい。当業者であれば、本開示の精神と範囲を逸脱することなく他の手順や技術が使用可能であることがわかるであろう。
【００１１】
はじめに、以下では１つ以上の実施形態の複数の例示的実現手段を説明するが、開示した方法を実現可能な技術の数は限定されないことを理解されたい。本開示は、例示的実現手段、図面、および本明細書に開示される技術に何ら限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲内およびその均等物の全範囲内で変形可能である。また、本明細書に記載の実施形態が完全に理解されるよう多数の具体的な詳細を記載する。ただし、当業者であれば、これら具体的な詳細がなくとも本明細書に記載した実施形態が実施可能であることを理解するであろう。その他は、記載されている関連する特徴を不明瞭にしないよう、方法、手順、技術を詳細には説明していない。
【００１２】
当業者の本開示の理解を助けるため、以下の定義を記載する。本明細書において、「客観的奏効」という用語は、腫瘍の治療による奏効を指す。少なくともいくつかの例において、「客観的奏効」という用語は、測定により示される腫瘍サイズの減少を指す。別の例では、「客観的奏効」という用語は、腫瘍の増殖の停止または抑止を指すこともある。本明細書において、「同時投与」の「同時」という用語は、その形や使用法にかかわらず、１つ以上の治療組成物または治療剤を治療計画の少なくとも一部中の同じ日に重複して投与することを指す。したがって、たとえば第２の治療組成物が経口投与される日と、ある治療剤の連日静脈内投与が少なくとも一日重なれば同時投与とされる。さらに、２週間ごとに静脈内投与される治療組成物と、連日経口投与される治療組成物とは、経口投与が行われる日のうち少なくとも一日同じ日に静脈内投与が行われれば、同時投与とされる。本明細書において、「アンチネオプラストン（ＡＮＰ）治療」という用語は、投与経路にかかわらず、治療効果のある量のＡｔｅｎｇｅｎａｌ（Ａ１０）、Ａｓｔｕｇｅｎａｌ（ＡＳ２−１）、またはその任意の組み合わせを含む「ＡＮＰ治療組成物」の患者への投与を指す。
【００１３】
本開示は、患者の癌を治療する方法を提供する。本開示の少なくとも１つの態様によると、本方法は、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤を患者に投与することを含む。複数の標的化剤には、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、エベロリムス、およびベバシズマブが含まれていてもよい。複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、およびその任意の組み合わせが含まれていてもよい。少なくともいくつかの例において、癌は神経膠腫であってもよい。別の例では、癌は多形性膠芽腫（ＧＢＭ）または再発多形性膠芽腫（ＲＧＢＭ）であってもよい。
【００１４】
少なくともいくつかの例において、本明細書に開示する方法は、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤の投与前に、外科的手術、放射線治療、および／または化学療法を用いた治療が功を奏さなかった患者を治療するために使用してもよい。たとえば、本明細書に開示する方法は、以前にテモゾロマイド（ＴＭＺ）および／またはベバシズマブ（ＢＶＺ）を用いた化学療法の実施後に客観的奏効が得られなかった患者を治療することを含んでいてもよい。いくつかの例において、本明細書に開示する方法は、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤の投与前に、以前に神経膠腫の切除術を受けた患者を治療するために使用してもよい。本開示の少なくとも１つの態様によると、本方法は、患者の腫瘍のゲノムプロファイリングを実施して遺伝子サブタイプを決定することをさらに含んでいてもよい。少なくともいくつかの例において、本方法は、患者のＧＢＭまたはＲＧＢＭを治療することを含み、ＧＢＭまたはＲＧＢＭのサブタイプは、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ型またはＰｒｏｎｅｕｒａｌ型である。
【００１５】
アンチネオプラストン（ＡＮＰ）は、最初に健常者の血液および尿から分離した、ペプチド、アミノ酸誘導体、およびカルボン酸である。癌患者の血液においてＡＮＰが欠乏していることが判明したため、これらが抗癌作用を有すると仮定された。これら化合物の抗腫瘍作用は、複数の臨床試験および前臨床試験で示されている。ＡＮＰは、Ａｔｅｎｇｅｎａｌ（Ａ１０）、Ａｓｔｕｇｅｎａｌ（ＡＳ２−１）、またはその組み合わせを含むＡＮＰ治療組成物の形態で患者に投与してもよい。
【００１６】
Ａｔｅｎｇｅｎａｌ（Ａ１０）は、合成フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）を４：１の比率で含有する。ＰＧの分子量は２８６．２６であり、実験式はＣ１３Ｈ１５Ｎ２ＮａＯ４である。ＰＧは、ＴｈｉｅｒｆｅｌｄｅｒおよびＳｈｅｒｗｉｎが最初に説明したもので、重炭酸ナトリウムを含有する水溶液中でフェニルアセチルクロリドをＬ−グルタミン酸と反応させることで合成される。ＰＧは、融点が約１０２℃の吸湿性白色粉末であり、高い水溶性を有する。以下にＰＧの構造式を示す。
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【００１７】
Ｉｓｏ−ＰＧの分子量は２８６．２６であり、実験式はＣ１３Ｈ１５Ｎ２ＮａＯ４である。Ｉｓｏ−ＰＧは、重炭酸ナトリウムを含有する水溶液中でフェニルアセチルクロリドをＬ−グルタミン酸と反応させてＰＧを得て、得られたＰＧを１６０℃で真空加熱してＡ１０Ｃ（３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオン）を得ることによって合成される。Ａ１０Ｃを水酸化ナトリウムで処理すると、４：１の比率のＰＧとｉｓｏ−ＰＧの混合物が生成される。Ｉｓｏ−ＰＧは、融点が約１７５℃〜１７６℃の白色粉末であり、水溶性を有する。以下にｉｓｏ−ＰＧの構造式を示す。
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【００１８】
Ａｓｔｕｇｅｎａｌ（ＡＳ２−１）は、フェニル酢酸（ＰＮ）およびＰＧを４：１の比率で含有する。ＰＮは、分子量が１５８．６３、実験式がＣ８Ｈ８ＮａＯ２であることを特徴とする。ＰＮは、シアン化ベンジルを希硫酸または塩酸と還流させることによって合成される。個体の場合、ＰＮの融点は約７６．５℃である。以下にＰＮの構造式を示す。
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【００１９】
少なくともいくつかの例において、ＡＮＰ治療組成物は、たとえばデュアルチャンネル輸液ポンプや中心静脈カテーテルなどを用いて患者に静脈内投与してもよい。いくつかの場合、外来患者用の設定において、ＡＮＰ治療組成物の静脈内投与は、患者の年齢および状態／耐性に応じて約５０ｍＬ／時から２５０ｍＬ／時の注入速度で４時間ごとに実施してもよい。ＡＳ２−１またはＡ１０は、標的化剤と組み合わせて別々に投与することができる。このような場合、シングルチャンネルポンプを使用することができる。ＡＳ２−１およびＡ１０は５時間ごと、６時間ごと、または８時間ごとに投与することもできる。
【００２０】
特にＲＧＢＭに重点を置いて再発高悪性度神経膠腫のＡＮＰ治療の安全性と有効性を評価した試験が発表されている。Burzynski et al. (2014) A phase II study of antineoplastons A10 and AS2-1 in adult patients with recurrent glioblastoma multiforme: Final report (protocol BT-21) J. Cancer Ther 5: 946-956.４週間以上のＡＮＰ治療を受けたＲＧＢＭ患者２４人中、４人の患者（１６．７％）に客観的奏効が得られた。１年間の全生存率は３９．３％、２年間、５年間、および１０年間の全生存率は４．４％であった。ＡＮＰ治療後、生存期間が通常よりも長かったＲＧＢＭ患者群が特定された。Burzynski et al. (2014) Recurrent glioblastoma multiforme - A strategy for long-term survival. J. Cancer Ther. 5:957-976.これらの患者のうち、ＲＧＢＭのＡＮＰ治療後、無病生存期間が１１年間の患者１人から遺伝子発現プロファイリング用に腫瘍組織を採取した。Burzynski et al. (2015) Comprehensive genomic profiling of recurrent classic glioblastoma in a patient surviving eleven years following antineoplaston therapy. Cancer Clin. Oncol. 4(2):41-52.２０１４年１２月、マサチューセッツ州ケンブリッジのＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ社が、３４３の癌関連遺伝子およびイントロンの次世代シーケンシング（ＮＧＳ）アッセイを用いて、当該患者の腫瘍組織の包括的ゲノムプロファイリングを実施した。このＮＧＳアッセイに基づき、患者のＲＧＢＭのサブタイプがＣｌａｓｓｉｃａｌ型に分類された。ＡＮＰ治療に対するＧＢＭの奏功性はサブタイプによって異なることがわかっているが、その最大の効果は、すべてのサブタイプのうち標準的治療に対して概して最も奏功性が低いＣｌａｓｓｉｃａｌ型およびＰｒｏｎｅｕｒａｌ型サブタイプに見られる。
【００２１】
単独投与の場合、ＡＮＰ治療が数人のＧＢＭ患者にしか奏効しないことを示すデータが発表されている。Burzynski et al. (2014) Recurrent glioblastoma multiforme - A strategy for long-term survival. J. Cancer Ther. 5:957-976.ＧＢＭゲノムにおいて、ＰＧおよびＰＮは１００以上の異常遺伝子に作用するが、その効果だけではＧＢＭゲノム（〜６５０の異常遺伝子）を一貫して改変し、客観的奏効を得るには不十分である可能性がある。したがって、本開示は、複数の治療剤を併用した、ＧＢＭやＲＧＢＭなどの癌を治療する方法を提供する。
【００２２】
これまでＲＧＢＭ患者には、ゲノムプロファイリングと並行してフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）と追加の標的化剤を併用する治療が行われてきた。Burzynski et al. (2014) Preliminary findings on the Use of Targeted Therapy with Pazopanib and Other Agents in Combination with Sodium Phenylbutyrate in the Treatment of Glioblastoma Multiform. J. Cancer Ther. 5:1423-1437.この治療方法よって、客観的奏効率および全生存率は、それ以前に発表されたＲＧＢＭの結果を超えた。Burzynski et al. (2014) J. Cancer Ther 5:946-956.ＰＢと、ベバシズマブ、ダサチニブ、パゾパニブ、およびｍＴＯＲ阻害剤とを併用して１１人のＲＧＢＭ患者を治療した結果、６人の患者（５４．５％）に客観的奏効が得られ、３人の患者（２７．３％）の病状が安定し、全病勢コントロール率は８１．８％となった。最も有効な治療内容は、ＰＢ、ベバシズマブ、ダサチニブ、エベロリムス、およびパゾパニブからなるものであった。この治療内容に従った患者すべてに客観的奏効が得られた。Burzynski et al. (2014) J. Cancer Ther. 5:1423-1437.
【００２３】
ＰＢは、尿素サイクル異常症用にＦＤＡに認可されたヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。ＰＢは、神経膠腫や急性前骨髄球性白血病の治療にも用いられている。以下にＰＢの構造式を示す。
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【００２４】
ＰＢの代謝産物には、ＡＮＰ治療およびＡＮＰ治療組成物の有効成分であるＰＧおよびＰＮが含まれる。提案するＲＧＢＭのＡＮＰ／ＰＢ治療の作用機序を図１に示すが、ＡＮＰおよびＰＢが癌治療の効果的な治療方法を提供する機序については特定の理論に限定されない。ＡＮＰ/ＰＢ治療と標的化剤の併用による増殖、生存、浸潤、血管新生、および細胞周期制御の阻害を図２に示す。ＡＮＰ／ＰＢ治療と標的化剤の併用によるシグナル伝達経路、代謝、薬剤耐性、および細胞周期制御の阻害、ならびにアポトーシスの促進を図３に示す。
【００２５】
ＰＢの代謝産物にはＰＧおよびＰＮが含まれるが、ＰＢは中間体の生成や代謝生成物に依存し、ｉｓｏ−ＰＧを含有も生成もしないため、また、ＰＢは静脈内投与ではなく経口投与されるため、ＰＢの投与はＡＮＰ治療ほど効果的ではないと考えられる。
【００２６】
本開示は、患者の癌を治療する併用治療方法を提供する。本方法は、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤を患者に投与することを含む。少なくともいくつかの例において、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤は、同時に患者に投与される。本明細書に開示する方法による複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤の同時投与は、癌の治療、特にＧＭＢやＲＧＭＢなどの神経膠腫の治療において治療効果を発揮することが見出されている。さらに、本明細書に開示する投与量域および治療計画による複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤の投与は、ＧＭＢおよびＲＧＭＢの治療において治療効果を発揮することが見出されている。
【００２７】
複数の標的化剤には、ベバシズマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤が含まれていてもよい。パゾパニブおよび／またはソラフェニブは、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に経口投与してもよい。あるいは、パゾパニブおよび／またはソラフェニブは、約２ｍｇ／ｋｇ／日から約６ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に経口投与してもよい。少なくともいくつかの例において、パゾパニブおよび／またはソラフェニブの最適投与量は、３ｍｇ／ｋｇ／日としてもよい。
【００２８】
ダサチニブは、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に経口投与してもよい。あるいは、ダサチニブは、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日から１．４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に経口投与してもよい。少なくともいくつかの例において、ダサチニブの最適投与量は、０．７ｍｇ／ｋｇ／日としてもよい。
【００２９】
エベロリムスは、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に経口投与してもよい。あるいは、エベロリムスは、約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に経口投与してもよい。少なくともいくつかの例において、エベロリムスの最適投与量は、０．０７ｍｇ／ｋｇ／日としてもよい。
【００３０】
ベバシズマブは、約２ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに患者に静脈内投与してもよい。あるいは、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに患者に静脈内投与してもよい。少なくともいくつかの例において、ベバシズマブは、２週間ごとに患者に静脈内投与するのが最適であり、その最適投与量は１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００３１】
複数の外来アンチネオプラストンは、患者に静脈内投与してもよい。いくつかの例において、複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれていてもよい。たとえば、複数の外来アンチネオプラストンは、上述のＡｔｅｎｇｅｎａｌ（Ａ１０）組成物であってもよい。このような場合、複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率のＰＧおよびｉｓｏ−ＰＧが含まれていてもよい。少なくともいくつかの例において、ＰＧおよびｉｓｏ−ＰＧを含む複数の外来アンチネオプラストンは、約０．５ｇ／ｋｇ／日から約２５ｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に静脈内投与してもよい。別の例では、ＰＧおよびｉｓｏ−ＰＧを含む複数の外来アンチネオプラストンは、約２ｇ／ｋｇ／日から約８ｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に静脈内投与してもよい。少なくともいくつかの例において、ＰＧおよびｉｓｏ−ＰＧを含む複数の外来アンチネオプラストンの最適投与量は４ｇ／ｋｇ／日である。
【００３２】
複数の外来アンチネオプラストンは、約０．４ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および約０．１ｇ／ｋｇ／日から約５ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の投与量で、患者に静脈内投与してもよい。別の例では、複数の外来アンチネオプラストンは、約１．６ｇ／ｋｇ／日から約６．４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１．６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の投与量で、患者に静脈内投与してもよい。少なくともいくつかの例において、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＢ）の最適投与量は３．２ｇ／ｋｇ／日としてもよく、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の最適投与量は０．８ｇ／ｋｇ／日としてもよい。
【００３３】
いくつかの例において、複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれていてもよい。たとえば、複数の外来アンチネオプラストンは、上述のＡｓｔｕｇｅｎａｌ（ＡＳ２−１）組成物であってもよい。このような場合、複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率のＰＮおよびＰＧが含まれていてもよい。少なくともいくつかの例において、ＰＮおよびＰＧを含む複数の外来アンチネオプラストンは、約０．０４ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に静脈内投与してもよい。別の例では、ＰＮおよびＰＧを含む複数の外来アンチネオプラストンは、約０．２ｇ／ｋｇ／日から約０．４ｇ／ｋｇ／日の投与量で患者に静脈内投与してもよい。少なくともいくつかの例において、ＰＮおよびＰＧを含む複数の外来アンチネオプラストンの最適投与量は約０．４ｇ／ｋｇ／日である。
【００３４】
複数の外来アンチネオプラストンは、約０．０６４ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）および約０．０１６ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の投与量で、患者に静脈内投与してもよい。別の例では、複数の外来アンチネオプラストンは、約０．１６ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）および約０．０４ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の投与量で、患者に静脈内投与してもよい。少なくともいくつかの例において、フェニル酢酸（ＰＮ）の最適投与量は０．３２ｇ／ｋｇ／日としてもよく、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の最適投与量は０．０８ｇ／ｋｇ／日としてもよい。
【００３５】
少なくともいくつかの例において、複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、フェニル酢酸（ＰＮ）、およびその任意の組み合わせが含まれていてもよい。
【００３６】
複数の外来アンチネオプラストンならびにパゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを１日から７日間連日投与してもよい。いくつかの例において、複数の外来アンチネオプラストンならびにパゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを少なくとも８週間連日投与し、ベバシズマブを１週間から３週間ごとに少なくとも８週間静脈内投与してもよい。
【００３７】
少なくともいくつかの例において、有害事象の発現を十分に監視するため、複数の外来アンチネオプラストンおよび複数の標的化剤の同時投与は、治療計画開始時の異なる日に開始してもよい。たとえば、ＡＮＰ治療を第１日目に開始し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。第２日目に、複数の標的化剤のうち１種を経口投与し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。第３日目に、複数の標的化剤うち第２の１種を経口投与し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。第３および第４の標的化剤をそれぞれ第３日目および第４日目に経口投与し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。ベバシズマブの静脈内投与を治療計画の第５日目に開始し、その後治療計画が継続する間、１週間〜３週間ごとに繰り返してもよい。いずれの治療組成物についても、投与後の休薬期間は不要である。治療計画の継続期間は、たとえば８週間としてもよい。その後、ＭＲＩスキャンを使用して、客観的奏効があったかどうかを判定する。その後、必要に応じて治療計画を繰り返してもよいが、同時投与の開始をずらしてもずらさなくてもよい。
【００３８】
別の例では、ＡＮＰ治療を第１日目に開始し、第２日目〜第４日目に投与量を漸増してもよい。その後、ＡＮＰ治療を治療計画の期間中毎日継続してもよい。ベバシズマブの静脈内投与を治療計画の第８日目に開始し、その後治療計画が継続する間、１週間〜３週間ごとに繰り返してもよい。ダサチニブを第１２日目に投与し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。エベロリムスを第１６日目に投与し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。パゾパニブを第２０日目に投与し、治療計画の期間中毎日継続してもよい。治療計画の継続期間は、たとえば８週間としてもよい。その後、ＭＲＩスキャンを使用して客観的奏効があったかどうかを判定する。その後、必要に応じて治療計画を繰り返してもよいが、同時投与の開始をずらしてもずらさなくてもよい。
【００３９】
本開示の少なくとも１つの態様によると、アンチネオプラストン（ＡＮＰ）治療は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）と組み合わせて患者に投与してもよい。いくつかの例において、ＡＮＰ治療および／または複数のアンチネオプラストンの静脈内投与をＰＢの投与に置き換えてもよい。
【実施例】
【００４０】
実施例１：
オーストラリアから来た４７歳男性患者が、右頭頂後頭部ＧＢＭの亜全摘出を受けた後、テモゾロマイド（ＴＭＺ）と放射線の併用治療を受けた。治療後のＭＲＩ検査によってＲＧＢＭが示された。患者は、複数の標的化剤を併用したＡＮＰ治療を開始した。６．３ｇ／ｋｇ／日のＡ１０および０．２ｇ／ｋｇ／日のＡＳ２−１を含むＡＮＰ治療組成物が約８ヶ月間患者に静脈内投与された。同時に、ダサチニブ（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）、エベロリムス（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）、およびパゾパニブ（２．１ｍｇ／ｋｇ／日）が、標準投与量に対して５０％〜８０％減量した投与量で患者に経口投与された。同時に、ベバシズマブ（７．５ｍｇ／ｋｇ）が２週間ごとに患者に静脈内投与された。約２６日の治療の後、ＭＲＩ検査を実施したところ、測定可能な増強病状は示されなかった。５４日の治療の後、次のＭＲＩ検査を実施したところ、すべての増強病状の消失が示された。約８４日の治療の後、ＰＥＴ／ＣＴスキャンを実施したところ、代謝的に活性な病状は示されなかった。５５日後、患者はオーストラリアに帰国した。患者の現在の状態はわかっていない。
【００４１】
実施例２：
オーストラリアから来た男性患者が、右側頭葉、頭頂葉、後頭葉、および脳梁を含むＧＢＭの切除術を受けた後、テモゾロマイド（ＴＭＺ）と放射線の併用治療を受けた。上記治療の完了から２週間後、患者は２回目の切除術としてＲＧＢＭの外科的切除術を受けた。その後、ＭＲＩ検査によって５．２ｃｍ×４．３ｃｍの腫瘍が示された。分子プロファイリングの補助のもと、ＰＢ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパマイシン、およびＴＭＺが患者に投与された。６週間の治療の後、再度ＭＲＩスキャンを実施したが、腫瘍の所見は見られなかった。患者は３年間以上無病状態を維持していたが、ＭＲＩ検査によってＲＧＢＭが見つかった。患者はＲＧＢＭの切除術を受けたが、約１ヶ月後、ＭＲＩ検査によって４．８ｃｍ２の右側頭増強腫瘤が示された。
【００４２】
５７歳で患者は複数の標的化剤を併用したＡＮＰ治療を開始した。６．６ｇ／ｋｇ／日のＡ１０および０．２ｇ／ｋｇ／日のＡＳ２−１を含むＡＮＰ治療組成物が６７日間患者に静脈内投与された。同時に、ダサチニブ（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）、エベロリムス（０．０５ｍｇ／ｋｇ／日）、およびパゾパニブ（２．２ｍｇ／ｋｇ／日）が標準投与量に対して５０％〜８０％減量した投与量で患者に経口投与された。同時に、ベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）が２週間ごとに患者に静脈内投与された。約７４日の治療の後、患者にＭＲＩ検査を実施したところ、測定可能な増強病状は示されなかった。次に、治療開始から１０５日後、ＰＥＴ／ＣＴスキャンを実施したところ、代謝的に活性な病状は示されなかった。患者はオーストラリアに帰国し、腫瘍専門医によって治療が中止された。治療開始から約１年後に患者は死亡した。
【００４３】
実施例３：
２３歳の女性患者が、グレード２、ＩＤＨ１（−）の線維性星細胞腫と診断された。患者は腫瘍の切除術を受けたが、約１年以内に腫瘍が再発したことがＭＲＩ検査によって示された。約１ヶ月後に実施したＭＲＩ検査では、更なる進行が示された。約２ヶ月後、患者が２回目の腫瘍切除術を受けたところ、病理検査によって膠芽腫、非メチル化ＭＧＭＴ、野生型ＩＤＨ１、およびＢＲＡＦ変異が示された。患者は約４２日間の補助放射線治療を受けた。１４日後、患者にはＰＢ（０．２ｇ／ｋｇ／日）、ソラフェニブ（３．６ｍｇ／ｋｇ／日）、エベロリムス（０．０９ｍｇ／ｋｇ／日）、ダサチニブ（０．９ｍｇ／ｋｇ／日）が経口投与され、同時にベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）が２週間ごとに静脈内投与された。治療前のＭＲＩ検査によって、２．５ｃｍ×２．０ｃｍの造影増強病変が示された。治療開始から約３ヶ月後のフォローアップＭＲＩ検査では、再発腫瘍は示されず、約４６日後の次のＭＲＩ検査では完全寛解が確認された。２日後、携帯輸液ポンプによるＡＳ２−１の静脈内投与を含む同時ＡＮＰ治療が患者の治療に追加された。ＡＮＰ治療のＡＳ２−１投与量は、２５０ｍＬ／時（０．３４ｇ／ｋｇ／日）で１日６回４０ｍＬ（８０ｍｇ／ｍＬ）まで漸増された。約３ヶ月後のフォローアップＭＲＩ検査によって、完全寛解の継続が示された。患者は、８ヶ月間治療を継続した。現在、患者は５ヶ月間治療から離れており、腫瘍のない状態が続いている。
【００４４】
実施例４：
甲状腺機能低下症および糖尿病の既往歴があるが、通常の健康状態であった７１歳女性患者が、視力障害を発症した。ＭＲＩ検査によって、左後頭部に６ｃｍ×３ｃｍの大きな脳腫瘍が示された。患者は切除術を受け、病理検査によって膠芽腫とされた。予後不良のため、患者は放射線治療および細胞毒性化学療法を拒否した。患者は、複数の標的化剤を併用したＡＮＰ治療を開始した。ＡＮＰ治療は、鎖骨下静脈カテーテルおよび携帯輸液ポンプによるＡＳ２−１の静脈内投与を含むものであった。ＡＮＰ治療のＡＳ２−１投与量は、２５０ｍＬ／時（０．３４ｇ／ｋｇ／日）で1日6回４０ｍＬ（８０ｍｇ／ｍＬ）まで漸増された。同時に、ダサチニブ（０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、エベロリムス（０．０７ｍｇ／ｋｇ／日）、およびパゾパニブ（３．２ｍｇ／ｋｇ／日）が患者に連日経口投与された。同時に、ベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）が２週間ごとに患者に静脈内投与された。ＡＮＰ治療前のベースラインＭＲＩ検査によって術後腔縁部に１．０ｃｍ×０．６ｃｍの造影増強小結節が示された。約４０日の治療の後、フォローアップＭＲＩ検査を実施したところ、小結節の改善が示された。約７５日の治療の後、次のＭＲＩ検査を実施したところ、完全寛解が確認され、術後腔が３．６ｃｍ×３．１ｃｍから２．０ｃｍ×２．８ｃｍに縮小したことが示された。患者は、口腔内の痛みのため何度も治療を中断した。その結果、１０３日後に腫瘍が再発し、患者は４ヶ月後に死亡した。
本開示の記述：
【００４５】
記述１：治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、（ａ）複数の外来アンチネオプラストン、および（ｂ）複数の標的化剤を患者に投与することを含み、前記複数の標的化剤には、ベバシズマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤が含まれる、方法。
【００４６】
記述２：前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれる、記述１に記載の方法。
【００４７】
記述３：前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率の合成フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および合成フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれる、記述１または記述２に記載の方法。
【００４８】
記述４：前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．５ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述２または記述３に記載の方法。
【００４９】
記述５：前記複数の外来アンチネオプラストンを約２ｇ／ｋｇ／日から約８ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述２または記述３に記載の方法。
【００５０】
記述６：約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および約０．１ｇ／ｋｇ／日から約４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、先行する記述１ないし３のいずれか１に記載の方法。
【００５１】
記述７：約１．６ｇ／ｋｇ／日から約６．４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１．６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、先行する記述１ないし３のいずれか１に記載の方法。
【００５２】
記述８：前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれる、記述１に記載の方法。
【００５３】
記述９：前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率のフェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれる、記述１または記述８に記載の方法。
【００５４】
記述１０：前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．０８ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述８または記述９に記載の方法。
【００５５】
記述１１：前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．２ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述８または記述９に記載の方法。
【００５６】
記述１２：約０．０６４ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）および約０．０１６ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、記述８または記述９に記載の方法。
【００５７】
記述１３：約０．１６ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）および約０．０４ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、記述８または記述９に記載の方法。
【００５８】
記述１４：前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、およびフェニル酢酸（ＰＮ）が含まれる、先行する記述１ないし１３のいずれか１に記載の方法。
【００５９】
記述１５：前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与する、先行する記述１ないし１４のいずれか１に記載の方法。
【００６０】
記述１６：前記複数の標的化剤の投与は、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスのうち２種以上の経口投与と、ベバシズマブの静脈内投与とを含む、先行する記述１ないし１５のいずれか１に記載の方法。
【００６１】
記述１７：パゾパニブおよびソラフェニブを約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ダサチニブを約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ベバシズマブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与することとで、前記複数の標的化剤を投与する、先行する記述１ないし１６のいずれか１に記載の方法。
【００６２】
記述１８：パゾパニブおよびソラフェニブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約６ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ダサチニブを約０．７ｍｇ／ｋｇ／日から約１．４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ベバシズマブを約５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与することとで、前記複数の標的化剤を投与する、先行する記述１ないし１６のいずれか１に記載の方法。
【００６３】
記述１９：前記複数の外来アンチネオプラストンならびに前記パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを、１日から７日間連日投与する、先行する記述１ないし１８のいずれか１に記載の方法。
【００６４】
記述２０：前記複数の外来アンチネオプラストンならびに前記パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを少なくとも８週間連日投与し、前記ベバシズマブを１週間から３週間ごとに少なくとも８週間静脈内投与する、先行する記述１ないし１８のいずれか１に記載の方法。
【００６５】
記述２１：前記癌は神経膠腫である、先行する記述１ないし２０のいずれか１に記載の方法。
【００６６】
記述２２：前記癌は、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）または再発多形性膠芽腫（ＲＧＢＭ）である、先行する記述１ないし２１のいずれか１に記載の方法。
【００６７】
記述２３：前記患者の腫瘍のゲノムプロファイリングを実施して遺伝子サブタイプを決定することをさらに含む、先行する記述１ないし２２のいずれか１に記載の方法。
【００６８】
記述２４：前記ＧＢＭまたはＲＧＢＭのサブタイプは、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ型またはＰｒｏｎｅｕｒａｌ型である、先行する記述１ないし２３のいずれか１に記載の方法。
【００６９】
記述２５：前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の投与前に、放射線治療および／または化学療法治療の結果、客観的奏効が得られなかった患者である、先行する記述１ないし２４のいずれか１に記載の方法。
【００７０】
記述２６：前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の投与前に、テモゾロマイド（ＴＭＺ）および／またはベバシズマブ（ＢＶＺ）を含む化学療法治療の結果、客観的奏効が得られなかった患者である、先行する記述１ないし２５のいずれか１に記載の方法。
【００７１】
記述２７：前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の投与前に、神経膠腫の切除術を受けた患者である、先行する記述１ないし２６のいずれか１に記載の方法。
【００７２】
記述２８：治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、（ａ）複数の外来アンチネオプラストン、（ｂ）複数の標的化剤、および（ｃ）ベバシズマブを患者に同時投与することを含み、前記複数の標的化剤には、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤が含まれる、方法。
【００７３】
記述２９：パゾパニブおよびソラフェニブを約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ダサチニブを約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ベバシズマブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与することとで、前記複数の標的化剤を投与する、記述２８に記載の方法。
【００７４】
記述３０：パゾパニブおよびソラフェニブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約６ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ダサチニブを約０．７ｍｇ／ｋｇ／日から約１．４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与することと、ベバシズマブを約５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与することとで、前記複数の標的化剤を投与する、記述２８に記載の方法。
【００７５】
記述３１：前記複数の外来アンチネオプラストンならびに前記パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを、１日から７日間連日投与する、先行する記述２８ないし３０のいずれか１に記載の方法。
【００７６】
記述３２：前記複数の外来アンチネオプラストンならびに前記パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを少なくとも８週間連日投与し、前記ベバシズマブを１週間から３週間ごとに少なくとも８週間静脈内投与する、先行する記述２８ないし３０のいずれか１に記載の方法。
【００７７】
記述３３：前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれる、先行する記述２８ないし３２のいずれか１に記載の方法。
【００７８】
記述３４：前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率の合成フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および合成フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれる、先行する記述２８ないし３３のいずれか１に記載の方法。
【００７９】
記述３５：前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．５ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述３３または記述３４に記載の方法。
【００８０】
記述３６：前記複数の外来アンチネオプラストンを約２ｇ／ｋｇ／日から約８ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述３３または記述３４に記載の方法。
【００８１】
記述３７：約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および約０．１ｇ／ｋｇ／日から約４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、記述３３または記述３４に記載の方法。
【００８２】
記述３８：約１．６ｇ／ｋｇ／日から約６．４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１．６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、記述３３または記述３４に記載の方法。
【００８３】
記述３９：前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれる、先行する記述２８ないし３２のいずれか１に記載の方法。
【００８４】
記述４０：前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率のフェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれる、記述３９に記載の方法。
【００８５】
記述４１：前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．０８ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述３３または記述３４に記載の方法。
【００８６】
記述４２：前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．２ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者に静脈内投与することを含む、記述３９または記述４０に記載の方法。
【００８７】
記述４３：約０．０６４ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）および約０．０１６ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、記述３９または記述４０に記載の方法。
【００８８】
記述４４：約０．１６ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）および約０．０４ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与することを含む、記述３９または記述４０に記載の方法。
【００８９】
記述４５：前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、およびフェニル酢酸（ＰＮ）が含まれる、先行する記述２８ないし３２のいずれか１に記載の方法。
【図１】
2020524129.tif 000007
【図２】
2020524129.tif 000008
【図３】
2020524129.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月16日(2020.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の多形性膠芽腫（ＧＢＭ）または再発多形性膠芽腫（ＲＧＢＭ）を治療するための治療薬であって、前記治療薬は、
（ａ）複数の外来アンチネオプラストンと、
（ｂ）複数の標的化剤であり、  前記複数の標的化剤は、ベバシズマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤を含む、前記複数の標的化剤と、
を組み合わせてなることを特徴とする治療薬。
【請求項２】
前記複数の外来アンチネオプラストンには、約４：１の比率の合成フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）および合成フェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）、または（ｂ）約４：１の比率のフェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれる、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記複数の外来アンチネオプラストンに約４：１の比率の合成ＰＧおよび合成ｉｓｏ−ＰＧが含まれる場合は、前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．５ｇ／ｋｇ／日から約２０ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者への静脈内投与に供し、
前記複数の外来アンチネオプラストンに約４：１の比率の合成ＰＮおよび合成ＰＧが含まれる場合は、前記複数の外来アンチネオプラストンを約０．０８ｇ／ｋｇ／日から約０．６ｇ／ｋｇ／日の投与量で前記患者への静脈内投与に供する、請求項２に記載の治療薬。
【請求項４】
請求項１に記載の治療薬であって、
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）およびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）が含まれ、
約０．４ｇ／ｋｇ／日から約１６ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）、および
約０．１ｇ／ｋｇ／日から約４ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム（ｉｓｏ−ＰＧ）
の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与に供する、治療薬。
【請求項５】
請求項１に記載の治療薬であって、
前記複数の外来アンチネオプラストンには、フェニル酢酸（ＰＮ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＧ）が含まれ、
約０．０６４ｇ／ｋｇ／日から約０．４８ｇ／ｋｇ／日のフェニル酢酸（ＰＮ）、および
約０．０１６ｇ／ｋｇ／日から約０．１２ｇ／ｋｇ／日のフェニルアセチルグルタミンナトリウム（ＰＧ）
の量で、前記複数の外来アンチネオプラストンを静脈内投与に供する、治療薬。
【請求項６】
前記複数の標的化剤は、（ａ）経口投与に供する、パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスからなる群から選択される２種以上の剤と、（ｂ）静脈内投与に供する、ベバシズマブからなる群から選択される１種の剤とを含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項７】
パゾパニブおよびソラフェニブを約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与に供することと、
ダサチニブを約０．３ｍｇ／ｋｇ／日から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与に供することと、
エベロリムスを約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与に供することと、
ベバシズマブを約２ｍｇ／ｋｇ／日から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１週間から３週間ごとに静脈内投与に供することとで、
前記複数の標的化剤を投与に供する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項８】
前記複数の外来アンチネオプラストンならびに前記パゾパニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、およびエベロリムスを少なくとも８週間連日投与に供し、前記ベバシズマブを１週間から３週間ごとに少なくとも８週間静脈内投与に供する、請求項１０に記載の治療薬。
【請求項９】
前記ＧＢＭまたはＲＧＢＭのサブタイプは、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ型またはＰｒｏｎｅｕｒａｌ型である、請求項１に記載の治療薬。
【請求項１０】
（ａ）前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の使用前に、少なくとも１の放射線治療、および／またはテモゾロマイド（ＴＭＺ）および／またはベバシズマブ（ＢＶＺ）を含む少なくとも１の化学療法治療の結果、客観的奏効が得られなかった患者である、または（ｂ）前記患者は、前記複数の外来アンチネオプラストンおよび前記複数の標的化剤の使用前に、神経膠腫の切除術を受けた患者である、請求項１に記載の治療薬。
【国際調査報告】
2020524129.tif 000010