(57)【要約】  本発明は、ＣＤＫ８／１９阻害薬の性質を示す式（Ｉ）の新規化合物または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物、および疾患または障害を処置するための医薬品としてのその使用に関する。2020530020.tif 000239
2020530020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020530020.tif 000228
または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
［式中、Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、
各Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３、ＣＨＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６ｂ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
各ｎ、ｋは、独立に、０、１から選択され、
ｍは、０、１、２であり、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２であり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【化２】
2020530020.tif 000229
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ａ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ；非置換またはヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２３ａＲ２４ａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各
【化３】
2020530020.tif 000230
は、独立に、単結合または二重結合であり、
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである］。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式Ｉ．１の化合物：
【化４】
2020530020.tif 000231
［式中、Ｘ４は、Ｃ（Ｈ）ｍ、Ｎであり、
ｍは、０、１であり、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、
各Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３、ＣＨＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６ｂ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
各ｎ、ｋは、独立に、０、１から選択され、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２であり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【化５】
2020530020.tif 000232
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ａ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ；非置換またはヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２３ａＲ２４ａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各
【化６】
2020530020.tif 000233
は、独立に、単結合または二重結合であり、
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｌ１、Ｌ２が、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているフェニルであるアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルである、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１５、Ｒ１６が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルである、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチエニル、イミダゾリル、ピラゾリルである、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２３、Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物：
【化７】
2020530020.tif 000234
または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
［式中、Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、
各Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
各ｎ、ｋは、独立に、０、１から選択され、
ｍは、０、１、２であり、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【化８】
2020530020.tif 000235
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各
【化９】
2020530020.tif 000236
は、独立に、単結合または二重結合であり、
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ．１の化合物：
【化１０】
2020530020.tif 000237
［式中、Ｘ４は、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎであり、
ｍは、０、１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、ｎ、ｋ、
【化１１】
2020530020.tif 000238
は、上記の意味を有する］である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｈａｌである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
１−（１−（４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１）
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２）
（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３）
（１−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−４）
（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−５）
メチル４−（６−（３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６Ｅ）
４−（６−（３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６Ａ）
１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６）
メチル−４−（６−（３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７Ｅ）
４−（−６−（３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７Ａ）
１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７）
（１−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−８）
（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−９）
アゼチジン−１−イル（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１０）
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１１）
（１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１２）
（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１３）
（１−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１４）
メチル−４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５Ｅ）
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５Ａ）
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５）
（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１６）
（１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１７）
アゼチジン−１−イル（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１８）
（１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１９）
（１−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アゼチジン−３イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２０）
４−（６−（（２−（クロロメチル）−３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２１Ａ）
４−（６−（（２−（クロロメチル）−３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピル）アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２１）
（Ｓ）−４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１）
（Ｒ）−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２）
（Ｒ）−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３）
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４）
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−モルホリノフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−５）
（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−６）
（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−８）
（１−（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−９）
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，７−ナフチリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１２）
（Ｒ）−４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１，７−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１３）
アゼチジン−１−イル（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１４）
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１５）
（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１６）
１−（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１７）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８）
（Ｒ）−（３−メトキシピロリジン−１−イル）（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１９）
（Ｒ）−３−（ヒドロキシピペリジン−１−イル）（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２０）
（Ｒ）−（３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２１）
Ｎ，Ｎ−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２２）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２３）
８−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２５）
（８−アミノ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２６）
（８−アミノ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２７）
２−メトキシエチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２８）
２−メトキシエチル−８−アミノ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２９）
（４−メチルピペラジン−１−イル）（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３０）
（８−アミノ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３１）
８−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３２）
（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３３）
（８−アミノ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３４）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３５）
Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３７）
８−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３８）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３９）
８−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４０）
５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４１）
８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４２）
（５−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１）
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−ピコリノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２）
（５−（３−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３）
５−メトキシ−２−（３−ピコリノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４）
５−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−５）
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−ニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−６）
（５−（３−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−７）
５−メトキシ−２−（３−ニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−８）
（５−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−９）
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−イソニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１０）
（５−（３−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１１）
２−（３−イソニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１２）
５−メトキシ−２−（３−（３−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１３）
（５−（４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１）
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−ピコリノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２２）
（５−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２３）
５−メトキシ−２−（３−ピコリノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４）
（５−（４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２５）
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−ニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２６）
（５−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２７）
５−メトキシ−２−（３−ニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２８）
（５−（４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２９）
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−イソニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３０）
（５−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３１）
２−（３−イソニコチノイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３２）
（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３３）
（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３４）
５−メトキシ−２−（３−（３−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３５）
（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３６）
（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３７）
（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３８）
（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３９）
（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４０）
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）キノリン−６−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１）
４−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−クロロキノリン−６−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１Ｃｌ）
（Ｒ）−１−（（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−４−イル）（イミノ）メチル）ピロリジン−３−オール（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２ｉ）
（Ｒ）−（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２）
モルホリノ（６−（４−モルホリノフェニル）キノリン−４−イル）メタンイミン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−３ｉ）
モルホリノ（６−（４−モルホリノフェニル）キノリン−４−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−３）
（６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタンイミン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４ｉ）
（６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４）
４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）キノリン−６−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５）
４−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロキノリン−６−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５Ｃｌ）
１−（６−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）ピロリジン−２−オン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−６）
（Ｓ）−１−（（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−４−イル）（イミノ）メチル）ピロリジン−３−オール（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７ｉ）
（Ｓ）−（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７）
（６−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタンイミン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−８ｉ）
（６−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−８）
１−（４−（４−モルホリノフェニル）キノリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１）
（Ｓ）−４−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−２）
４−メチル−１−（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キノリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−３）
（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−４）
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−５）
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（６−（モルホリン−４−カルボニル）キノリン−４−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−６）
１−（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キノリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−７）
４−メチル−１−（４−（４−モルホリノフェニル）キノリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−８）
（Ｒ）−４−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−９）
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−６−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１０）
アゼチジン−１−イル（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−６−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１１）
（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１２）
１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−６−イル）ピロリジン−２−オン（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１３）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キノリン−６−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１４）
である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９を、請求項１から９のいずれかに記載の化合物と接触させるステップを含む、対象においてサイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の生物活性を阻害するための方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される１種または複数の賦形剤とを含む医薬組成物であって、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を予防または処置するための、前記医薬組成物。
【請求項１２】
サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害が、腫瘍性または血液腫瘍性である、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を予防または処置するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍性または血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを含む群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害が、腫瘍性または血液腫瘍性疾患である、請求項１４に記載の処置するための方法。
【請求項１６】
腫瘍性または血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを含む群から選択される、請求項１５に記載の処置するための方法。
【請求項１７】
それを必要とする対象において、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を処置するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害が、腫瘍性または血液腫瘍性疾患を含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍性および血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを含む群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のＣＤＫ８／１９阻害薬、その調製方法、本化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物または前記組成物を疾患および障害の処置において使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤＫ８は、構造および機能に関して密接に関係しているそのアイソフォームであるＣＤＫ１９と共に、発癌性転写調節キナーゼである（Ｘｕ，Ｗ．＆  Л，Ｊ．Ｙ．（２０１１）、Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ８  ａｎｄ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｃ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ、Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８、４３９〜４５２；Ｇａｌｂｒａｉｔｈ，Ｍ．Ｄ．ら（２０１０）、ＣＤＫ８：ａ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．１、４〜１２；Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｒ．＆Ｈａｈｎ，Ｗ．Ｃ．（２００９）、Ｒｅｖｖｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒｏｔｔｌｅ  ｏｎ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ：ＣＤＫ８  ｔａｋｅｓ  ｔｈｅ  ｄｒｉｖｅｒ  ｓｅａｔ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６９、７８９９〜７９０１）。ＣＤＫファミリーの（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４／６などの）よりよく知られているメンバーとは対照的に、ＣＤＫ８は、細胞周期調節において役割を果たさないが、多能性幹細胞表現型の形成において本質的な役割を有するため（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｒ．ら（２００８）、ＣＤＫ８  ｉｓ  ａ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ４５５、５４７〜５５１）、胚性幹細胞においてＣＤＫ８をノックアウトすると、胚発生が妨げられる（Ａｄｌｅｒ，Ａ．Ｓ．ら（２０１２）、ＣＤＫ８  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７２、２１２９〜２１３９）。ＣＤＫ８の阻害によって、正常細胞の増殖は抑制されない（Ａｄｌｅｒ，Ａ．Ｓ．ら（２０１２）、ＣＤＫ８  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７２、２１２９〜２１３９；Ｋａｐｏｏｒ，Ａ．ら（２０１０）、Ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｍａｃｒｏＨ２Ａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ８、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８、１１０５〜１１０９）ことに留意すべきである。ＣＤＫ８の発癌における役割は、いくつかの転写プログラムの調節因子としてのその独特な機能によるものである（Ｘｕ，Ｗ．＆  Л，Ｊ．Ｙ．（２０１１）、Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ８  ａｎｄ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｃ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ、Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８、４３９〜４５２）。ＣＤＫ８の高い発現が、結腸がん（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｒ．ら（２０１０）、ＣＤＫ８  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ４７０  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｏｔｈｅｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １２６、２８６３〜２８７３）、黒色腫（Ｋａｐｏｏｒ，Ａ．ら（２０１０）、Ｔｈｅ  ���ｉｓｔｏｎｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｍａｃｒｏＨ２Ａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ８、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８、１１０５〜１１０９）において同時に確認され、こうしたがんタイプでは、症例の約５０％において、より高いＣＤＫ８発現が観察されており、乳がんに関しても同様の状況が観察されている（Ｂｒｏｕｄｅ  Ｅ．ら（２０１５）、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ８  ａｎｄ  ＣＤＫ８−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、１５（８）、７３９〜７４９）。ＣＤＫ８の発現が高めであることは、結腸がんにおける不良な予後と関連している（Ｇｙｏｒｆｆｙ，Ｂ．ら（２０１０）、Ａｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｒａｐｉｄｌｙ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ２２，２７７  ｇｅｎｅｓ  ｏｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｄａｔａ  ｏｆ  １，８０９  ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１２３、７２５〜７３１）。
【０００３】
ＣＤＫ８の、がんと関係のある既知の機序としては、Ｗｎｔ／β−カテニン経路（Ｋａｐｏｏｒ，Ａ．ら（２０１０）、Ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｍａｃｒｏＨ２Ａ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ８、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８、１１０５〜１１０９；Ａｌａｒｃｏｎ，Ｃ．ら（２００９）、Ｎｕｃｌｅａｒ  ＣＤＫｓ  ｄｒｉｖｅ  Ｓｍａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ＢＭＰ  ａｎｄ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｐａｔｈｗａｙｓ、Ｃｅｌｌ  １３９、７５７〜７６９）、成長因子ＮＦ−ｋＢによって誘発される転写（ＤｉＤｏｎａｔｏ，Ｊ．Ａ．ら（２０１２）、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２４６、３７９〜４００）、およびＴＧＦβシグナル伝達経路（Ａｃｈａｒｙｙａ，Ｓ．ら（２０１２）、Ａ  ＣＸＣＬ１  ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｌｉｎｋｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、Ｃｅｌｌ  １５０、１６５〜１７８）の上向き調節が挙げられる。ＣＤＫ８は、胚性幹細胞の多能性の表現型を維持する場合があり、がん幹細胞表現型と関連しうることも示されている（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｒ．ら（２００８）、ＣＤＫ８  ｉｓ  ａ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ４５５、５４７〜５５１）。ＤＮＡ損傷を引き起こす化学療法薬は、内皮細胞、および腫瘍微小環境の他の間質要素において、転写因子ＮＦＫＢの活性化因子であるＴＮＦ−ａを誘導する（Ｆａｂｉａｎら（２００５）、Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３、３２９〜３３６）。間質において導かれたＴＮＦａは、腫瘍細胞に作用し、そこで、関連した腫瘍促進性サイトカインであるＣＸＣＬ１およびＣＸＣＬ２の、ＮＦｋＢを介した産生を誘導し、腫瘍細胞の生存および増殖を刺激する。ＣＸＣＬ１／２は、骨髄性細胞表面上のＣＸＣＲ２受容体に結合することにより、骨髄性細胞を腫瘍へと誘引する。次いで、骨髄性細胞が、慢性炎症およびがんと関連付けられる小さいカルシウム結合タンパク質であるＳ１００Ａ８およびＡ９を分泌する。Ｓ１００Ａ８／９は、腫瘍細胞に作用し、その転移および化学療法からの生存を促進する（Ｈｕａｎｇら（２０１２）、ＭＥＤ１２  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦ−β  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃｅｌｌ  １５１、９３７〜９５０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９を阻害する新たな化合物を探索することは、意義あることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の記述において使用する用語を以下に示す。
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖または分鎖炭化水素基を意味する。分鎖とは、１つまたは複数の「低級アルキル」置換基を有するアルキル鎖を意味する。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。アルキルは、同じ構造でも異なる構造でもよい置換基を有する場合がある。
【０００６】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素環原子を含んだ飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの単環式基、ビシクロヘプチルやビシクロオクチルなどの二環式基が挙げられる。シクロアルキルは、同じ構造でも異なる構造でもよい置換基を有する場合もある。
【０００７】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子、より好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の単環または多環系を意味する。アリール基の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラニリルなどが挙げられる。アリールは、同じ構造でも異なる構造でもよい環系置換基を有する場合もある。アリールは、非芳香族環系またはヘテロ環と縮環されている場合がある。
【０００８】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキルは、本節において定義している。アルコキシ基の例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。
【０００９】
「アミノ基」とは、同一でもよい置換基Ｒ’およびＲ”で置換されているまたは非置換であるＲ’Ｒ”Ｎ−基を意味する。
「アルキルスルホニル」（−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）とは、スルホニル基−ＳＯ２−を介して適切な分子断片に結合している、上で定義したとおりの「アルキル」を意味する。アルキルスルホニルの例としては、限定はしないが、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
【００１０】
「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分鎖アルキルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」（Ｈａｌ）とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１１】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式環」とは、３〜１１個の炭素原子を有し、そのうち１個または複数の炭素原子が窒素、酸素、硫黄などの１個または複数のヘテロ原子で置換されている、単環または多環系を意味する。ヘテロ環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合している場合がある。ヘテロ環は、同じ構造でも異なる構造でもよい１つまたは複数の置換基を有する場合もある。ヘテロ環の窒素および硫黄原子は、酸化されてＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ−ジオキシドになっていてもよい。ヘテロ環は、完全飽和、部分飽和および不飽和である場合がある。ヘテロ環の例としては、限定はしないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、ピペラジン、モルホリン他が挙げられる。
【００１２】
「ヘテロアリール」とは、５〜１１個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有し、そのうち１個または複数の炭素原子が窒素、硫黄、酸素などの１個または複数のヘテロ原子で置換されている、芳香族の単環または多環系を意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドになっていてもよい。ヘテロアリールは、同じ構造でも異なる構造でもよい１つまたは複数の置換基を有する場合もある。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリルなどである。
【００１３】
「部分飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環系を意味する。用語「部分飽和」は、飽和の部位を多く有する環に関連し、上で定義したとおりのアリールおよびヘテロアリール系を包含しない。
【００１４】
本文書で使用する用語「オキソ」は、基＝Ｏに関する。
「置換基」とは、骨格（断片）に結合している化学基を意味する。
「溶媒和物」とは、１つまたは複数の溶媒分子を含んだ本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩からなる分子の集合体である。溶媒分子は、レシピエントにとって安全であることがわかっている一般的な医薬用溶媒、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどの分子である。メタノール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコールまたは（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオールなどの他の溶媒は、好ましい溶媒を得るための中間体の溶媒の生成に使用することができる。
【００１５】
用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。
溶媒和物および／または水和物は、結晶質形態で存在することが好ましい。
用語「結合」、「化学結合」、または「単結合」とは、結合によって繋げられる２つの原子が、より大きい下部構造の一部であるとみなされるとき、２つの原子または２つの部分（すなわち、基、断片）が化学的に結合することを指す。
【００１６】
用語「キラル」とは、その鏡像と適合しない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像と適合する性質を有する分子を指す。
用語「立体異性体」とは、同一の化学組成および同じ構造を有するが、原子またはその基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステエレオマーが含まれうる。
【００１７】
用語「ジアステエレオマー」とは、２つ以上のキラリティー中心を有する立体異性体を指し、このような分子は、互いに対する鏡像でない。ジアステエレオマーは、異なる物理的性質、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステエレオマーの混合物ならば、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析技術を使用して分離することができる。
【００１８】
用語「鏡像異性体」とは、互いに対して鏡像であり、空間において適合しない、化合物の２つの立体異性体を指す。
用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性のない２つの鏡像異性体の等モル混合物を指す。鏡像異性体は、たとえば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分割によって、ラセミ混合物から別々に単離することができる。
【００１９】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含んでいる、したがって、異なる立体異性体型で存在する場合がある。限定はしないが、ジアステエレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、ならびにこれらのラセミ混合物などの混合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の一部になるものと考えられる。多くの有機化合物が、光学活性のある形で存在する、すなわち、直線偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性のある化合物について述べるとき、接頭辞ＲおよびＳを使用して、そのキラル中心について、分子の絶対立体配置を示す。特定の立体異性体が鏡像異性体であると規定される場合もあり、そのような異性体の混合物は、よく鏡像異性体混合物と呼ばれる。
【００２０】
用語「アトロプ異性体」とは、たとえば、ジフェニル、ジナフチル他において、単結合の回転がないことによって引き起こされる空間異性を有する化合物を指す。
用語「保護基」とは、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基などの官能基の反応性をブロックするのに使用される基を指す。保護基の例としては、限定はしないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルアセタール（ＳＥＭ）、トリアルキルシリル、アルキル（ジアリール）シリルまたはアルキルが挙げられる。
【００２１】
用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外のいずれかの成分について述べるのに使用する。
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、薬学的に許容される１種または複数の賦形剤とを含む組成物を意味する。賦形剤は、薬学的に許容され、薬理学的に適合する充填剤、溶媒、希釈剤、担体、佐剤、分配剤および検出剤（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、送達剤、たとえば、保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｅｒ）、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、甘味剤、着香剤、付香剤（ａｒｏｍａｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗菌剤、殺かび剤、滑沢剤、および長期送達制御剤（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）からなる群から選択することができ、その選択および適切な割合は、投与の種類および方法ならびに投与量に応じて決まる。適切な懸濁化剤の例は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またこれらの混合物である。たとえば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、および同様の化合物などの、種々の抗菌および殺かび剤によって、微生物の活動からの保護を実現することができる。組成物は、たとえば、糖、塩化ナトリウム、および同様の化合物などの等張剤も含有する場合がある。活性成分の吸収を遅くする薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンによって、組成物の持続性作用を実現することができる。注射剤について、適切な担体、溶媒、希釈剤、および送達剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール、およびこれらの混合物、（オリーブ油などの）自然の油および（オレイン酸エチルなどの）有機エステルが挙げられる。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分配剤（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）の例は、デンプン、アルギン酸およびその塩、シリケートなどである。適切な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量ポリエチレングリコールである。活性成分を単独で、または別の活性化合物と組み合わせて、経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所、または直腸投与するための医薬組成物は、伝統的な医薬用担体との混合物にした標準の投与形態として、ヒトおよび動物に投与することができる。適切な標準投与形態には、錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、粉末、顆粒、チューインガム、経口溶液または懸濁液などの経口形態；舌下および頬側投与形態；エアロゾル；植込錠；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内形態、および直腸投与形態が含まれる。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明で開示する酸および塩基の、相対的に非毒性である有機塩および無機塩を意味する。本明細書で提供する化合物の塩は、無機または有機の酸および塩基から得ることができる。そのようにして調製される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩など；ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩、第一級、第二級、および第三級アミン塩、天然に存在する置換アミン塩を始めとする置換アミン塩、環状アミン塩、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンが挙げられる（このような塩調製についての詳細な記述は、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６：１〜１９に示されている）。アミノ酸であるリシン、オルニチン、およびアルギニンからアミノ酸を選択してもよい。
【００２３】
「医薬」とは、ヒトおよび動物における生理機能の回復、改善、または修正、疾患の処置および予防、診断、麻酔、避妊、および美容術他を目的とする、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏、および他の調製済み形態の化合物（または化合物の医薬組成物としての混合物）である。
【００２４】
「処置する」、「処置すること」、および「処置」とは、生物学的障害および／またはそれに付随する症状の少なくとも１つを緩和または排除する方法を指す。本明細書で使用するとき、疾患、障害、または状態を「緩和する」こととは、疾患、障害、または状態の症状の重症度および／または発生頻度を低減することを意味する。さらに、本明細書における「処置」への言及は、治癒的、対症的、および予防的処置への言及を包含する。
【００２５】
一側面では、処置の対象、すなわち患者は、哺乳動物、好ましくは、ヒト対象である。前記対象は、いずれかの齢の雄性または雌性である場合がある。
「障害」とは、本発明の化合物による処置が恩恵をもたらすいずれかの状態を意味する。この用語は、哺乳動物を問題の障害に罹りやすくする病理学的状態を含めて、慢性および急性の障害または疾患を意味する。本明細書において処置対象となる障害の非限定的な例としては、腫瘍性疾患（ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、特に、乳がん、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、転移性卵巣がん、胃がん、転移性胃がん、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、または結腸がん；結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、甲状腺、膵臓、前立腺、または膀胱がん；血液腫瘍性疾患、白血症（ｌｅｕｃｏｓｅ）、急性骨髄性白血病、およびリンパ系悪性腫瘍、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、および他の腺、マクロファージ、上皮、間質、および胞胚腔障害；炎症性、血管形成性、および免疫性障害が挙げられる。
【００２６】
「治療有効量」とは、処置がなされる疾患／障害の症状の１つまたは複数をある程度解消する、投与される治療薬の量を指す。
本記述および後続の特許請求の範囲において、文脈からそうでないことが示されない限り、語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｈａｖｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｈａｓ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」などの変形語、およびそのすべての文法的変異は、明記された完全体または完全体の群を含むが、他の完全体または完全体の群を除外しないことを示唆すると理解される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【００２８】
【化１】
2020530020.tif 000003
【００２９】
または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
式中、Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、
各Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３、ＣＨＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６ｂ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
各ｎ、ｋは、独立に、０、１から選択され、
ｍは、０、１、２であり、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２であり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【００３０】
【化２】
2020530020.tif 000004
【００３１】
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ａ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ；非置換またはヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２３ａＲ２４ａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
【００３２】
【化３】
2020530020.tif 000005
【００３３】
は、それぞれ独立に、単結合または二重結合であり、
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである。
別の一態様では、本発明は、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｈａｌである、式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
別の一態様では、本発明は、各Ｌ１、Ｌ２が、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−である、式Ｉの化合物に関する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．１の化合物に関する。
【００３５】
【化４】
2020530020.tif 000006
【００３６】
式中、Ｘ４は、Ｃ（Ｈ）ｍ、Ｎであり、
ｍは、０、１であり、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、
各Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３、ＣＨＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６ｂ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
各ｎ、ｋは、独立に、０、１から選択され、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２であり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【００３７】
【化５】
2020530020.tif 000007
【００３８】
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ａ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ；非置換またはヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２３ａＲ２４ａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
【００３９】
【化６】
2020530020.tif 000008
【００４０】
は、それぞれ独立に、単結合または二重結合であり、
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである。
別の一態様では、本発明は、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｈａｌである、式Ｉ．１の化合物に関する。
【００４１】
別の一態様では、本発明は、各Ｌ１、Ｌ２が、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−である、式Ｉ．１の化合物に関する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．２の化合物に関する。
【００４２】
【化７】
2020530020.tif 000009
【００４３】
式中、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｎ、ＣＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６ｂ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
ｋは、０、１であり、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２であり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【００４４】
【化８】
2020530020.tif 000010
【００４５】
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ａ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ；非置換またはヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２３ａＲ２４ａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４６】
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．４の化合物に関する。
【００４７】
【化９】
2020530020.tif 000011
【００４８】
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋは、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．５ａの化合物に関する。
【００４９】
【化１０】
2020530020.tif 000012
【００５０】
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３は、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．５の化合物に関する。
【００５１】
【化１１】
2020530020.tif 000013
【００５２】
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．６の化合物に関する。
【００５３】
【化１２】
2020530020.tif 000014
【００５４】
式中、各Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３、ＣＨＲ１３であり、
各Ｘ１、Ｘ４は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６ｂ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
ｋは、０、１であり、
ｍは、１、２であり、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２であり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【００５５】
【化１３】
2020530020.tif 000015
【００５６】
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ａ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ；非置換またはヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ２３ａＲ２４ａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
【００５７】
【化１４】
2020530020.tif 000016
【００５８】
は、それぞれ独立に、単結合または二重結合である。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．７の化合物に関する。
【００５９】
【化１５】
2020530020.tif 000017
【００６０】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、ｋ、
【００６１】
【化１６】
2020530020.tif 000018
【００６２】
は、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．８の化合物に関する。
【００６３】
【化１７】
2020530020.tif 000019
【００６４】
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．９の化合物に関する。
【００６５】
【化１８】
2020530020.tif 000020
【００６６】
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉ．１０の化合物に関する。
【００６７】
【化１９】
2020530020.tif 000021
【００６８】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｋは、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、Ｒ５が、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているフェニルであるアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルである、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルである、式Ｉ、Ｉ．１〜Ｉ．１０の化合物に関する。
【００６９】
別の一態様では、本発明は、Ｒ１０が、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルである、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているチエニル、イミダゾリル、ピラゾリルである、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉ．１〜Ｉ．１０の化合物に関する。
【００７０】
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである。
別の一態様では、本発明は、式Ｉａの化合物：
【００７１】
【化２０】
2020530020.tif 000022
【００７２】
または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
式中、Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、
各Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎ、ＣＲ１３であり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
各ｎ、ｋは、独立に、０、１から選択され、
ｍは、０、１、２であり、
各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【００７３】
【化２１】
2020530020.tif 000023
【００７４】
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
【００７５】
【化２２】
2020530020.tif 000024
【００７６】
は、それぞれ独立に、単結合または二重結合であり、
Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロである。
別の一態様では、本発明は、各Ｒ１、Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｈａｌである、式Ｉａの化合物に関する。
【００７７】
別の一態様では、本発明は、各Ｌ１、Ｌ２が、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−である、式Ｉａの化合物に関する。
別の一態様では、本発明は、式Ｉａ．１の化合物に関する。
【００７８】
【化２３】
2020530020.tif 000025
【００７９】
式中、Ｘ４は、Ｃ（Ｈ）ｍ、ＮＨ、Ｎであり、
ｍは、０、１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、ｎ、ｋ、
【００８０】
【化２４】
2020530020.tif 000026
【００８１】
は、上述の意味を有する。
別の一態様では、本発明は、各Ｒ１、Ｒ３が、独立に、Ｈ、Ｈａｌである、式Ｉａ．１の化合物に関する。
【００８２】
別の一態様では、本発明は、各Ｌ１、Ｌ２が、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−である、式Ｉａ．１の化合物に関する。
本発明において記載する化合物は、薬学的に許容される塩として生成および／または使用することができる。薬学的に許容される塩の種類には、限定はしないが、遊離塩基形態の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容される無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−エン−ｌ−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と反応させることにより生成される酸付加塩；遊離塩基形態の化合物を、金属もしくはアンモニウムカチオン水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの薬学的に許容される無機塩基、または有機塩基と反応させることにより生成される塩基付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩のカチオンとしては、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムが挙げられ、有機塩基の例としては、限定はしないが、第一級、第二級、または第三級アミン（たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン）、天然に存在する置換アミンを始めとする置換アミン（たとえば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、コリン）、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、ヒドラバミン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンが挙げられる。
【００８３】
薬学的に許容される塩の対応する対イオンは、限定はしないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合高周波プラズマ、原子吸光分光法、質量分析、またはこれらのいずれかの組合せを始めとする種々の方法を使用して、分析および特定することができる。
【００８４】
塩は、次の技術、すなわち、濾過、非溶媒を用いた沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発、または、水溶液の場合では、凍結乾燥の少なくとも１つを使用することにより回収される。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形、特に、溶媒和物または多形体を包含することを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化の過程で生成しうる。溶媒が水であるとき、水和物が生成し、または溶媒がアルコールであるとき、アルコール和物が生成する。本明細書に記載の溶媒和物は、本明細書に記載の工程の間に好都合に調製または生成することができる。加えて、本明細書で提供する化合物は、溶媒和した形態だけでなく、溶媒和していない形態としても存在しうる。一般に、溶媒和した形態は、本発明が提供する化合物および方法の目的では、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。
【００８５】
本明細書に記載の化合物は、限定はしないが、非晶質形態、微粉砕形態、およびナノ粒子形態を始めとする、様々な形態になりうる。加えて、本明細書に記載の化合物には、多形体としても知られる結晶質形態も含まれる。多形体には、異なる結晶充填配置の同じ元素組成の化合物が含まれる。多形体は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、および溶解性を有するのが普通である。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度などの種々の要素によって、１つの結晶形が優勢となりうる。
【００８６】
薬学的に許容される塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、限定はしないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡法を始めとする様々な技術を使用して実現することができる。熱分析法は、熱化学分解、または限定はしないが多形転移を始めとする熱による物理的過程の分析に対処するものであり、このような方法は、多形体型間の関係性の分析、重量減少の定量、ガラス転移温度の検出、または賦形剤適合性研究に使用される。このような方法には、限定はしないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、熱重量赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれる。結晶学的方法には、限定はしないが、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン光源が含まれる。使用される種々の分光技術には、限定はしないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体）が含まれる。種々の顕微鏡技術には、限定はしないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気雰囲気中での）ＥＤＸを用いた環境制御走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡法、およびラマン顕微鏡法が含まれる。
【００８７】
別の態様では、本発明は、以下の群から選択される化合物に関する。
【００８８】
【表１−１】
2020530020.tif 000027
【００８９】
【表１−２】
2020530020.tif 000028
【００９０】
【表１−３】
2020530020.tif 000029
【００９１】
【表１−４】
2020530020.tif 000030
【００９２】
【表１−５】
2020530020.tif 000031
【００９３】
【表１−６】
2020530020.tif 000032
【００９４】
【表１−７】
2020530020.tif 000033
【００９５】
【表１−８】
2020530020.tif 000034
【００９６】
【表１−９】
2020530020.tif 000035
【００９７】
【表１−１０】
2020530020.tif 000036
【００９８】
【表１−１１】
2020530020.tif 000037
【００９９】
【表１−１２】
2020530020.tif 000038
【０１００】
【表１−１３】
2020530020.tif 000039
【０１０１】
【表１−１４】
2020530020.tif 000040
【０１０２】
【表１−１５】
2020530020.tif 000041
【０１０３】
【表１−１６】
2020530020.tif 000042
【０１０４】
【表１−１７】
2020530020.tif 000043
【０１０５】
【表１−１８】
2020530020.tif 000044
【０１０６】
【表１−１９】
2020530020.tif 000045
【０１０７】
【表１−２０】
2020530020.tif 000046
【０１０８】
【表１−２１】
2020530020.tif 000047
【０１０９】
【表１−２２】
2020530020.tif 000048
【０１１０】
【表１−２３】
2020530020.tif 000049
【０１１１】
【表１−２４】
2020530020.tif 000050
【０１１２】
本発明の化合物および工程は、本発明の化合物を得ることができる方法を示す以下の合成スキームと併せて、より深く理解される。最初の生成物は、市販品として、または当業者に知られている先行技術の従来の技術によって、取得することができる。保護および脱保護の選択的な導入のステップ、ならびに前記ステップの順序は、以下に記載する合成を成功裏に完遂する目的で、置換基の性質に応じて異なる順序で実施してよいことも、当業者には自明となる。
【０１１３】
以下に記載する説明的なスキームおよび実施例において示されるものを含めて、本記述における略語は、当業者によく知られている。略語の一部は、次のとおりである。
ジメチルスルホキシド−  ＤＭＳＯ
（±）−２．２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１．１’−ジナフタレン−  ＢＩＮＡＰ
４−メチル−ベンゼンスルホン酸−  ＰＴＳＡ
４−ジメチルアミノピリジン−  ＤＭＡＰ
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩−  ＥＤＣ’ＨＣｌ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物−  ＨＯＢｔ
ジイソプロピルエチルアミン−  ＤＩＰＥＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−  ＤＭＦ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）−  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
テトラヒドロフラン−  ＴＨＦ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−  ＸＰｈｏｓ
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−  ＭＴＢＥ
ジフェニルホスホリルアジド−  ＤＰＰＡ
２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド−  ＳＥＭＣｌ
本発明の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【０１１４】
【化２５】
2020530020.tif 000051
【０１１５】
式中、各Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｃ（Ｈ）ｍ、Ｎ、ＮＨであり、
各Ｘ１は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ１、Ｌ２は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＲ１９）−であり、
ｎは、０、１であり、
ｋは、０、１であり、
ｍは、１、２であり、
各Ｒ１、Ｒ３は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ４は、独立に、
【０１１６】
【化２６】
2020530020.tif 000052
【０１１７】
、−ＮＲ１１Ｒ１２、非置換または１つもしくはいくつかの置換基Ｒ１４で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
各Ｌ３、Ｌ４は、独立に、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ｐ＝０、１、２、３、４であり、
Ｒ５は、Ｈ；Ｈａｌ；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮＲ１５Ｒ１６；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリール；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されている、Ｎおよび／またはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０であり、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および／または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環を形成しており、Ｒ８およびＲ９によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ２３Ｒ２４；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル；非置換または１つもしくはいくつかのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１４は、独立に、Ｈａｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１７、Ｒ１８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換またはＨａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシからなる群から選択される１つもしくはいくつかの置換基で置換されているアリールであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｙは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮ（Ｍｅ）−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、
Ａ、Ｗは、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである。
【０１１８】
出発試薬、中間体化合物にＯＨ、ＮＨ基が存在する場合では、前記基を、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルアセタール保護基、トリアルキルシリル保護基、またはアルキル（ジアリール）シリル保護基によって保護することができる。
【０１１９】
化合物２の生成を伴う化合物１と化合物Ｂの反応は、次の反応によって実施することができる。パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール１とアリールボロン酸Ｂの鈴木反応（Ａ＝Ｈａｌ、Ｙ＝−Ｂ（ＯＨ）２）；パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール１とアミンＢのブッフバルト−ハートウィッグ反応（Ａ＝Ｈａｌ、Ｙ＝Ｈ）；カルボジイミドの関与によってアミド結合を得る方法に従う、カルボン酸１とアミンＢ（Ａ＝ＣＯＯＨ、Ｙ＝Ｈ）；トリアルキルアミンなどの塩基の存在下でアミド結合を得る方法に従う、塩化アシル１とアミンＢ（Ａ＝Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）。化合物３は、化合物２と化合物Ｃから、次の反応によって合成することができる。パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール２とアリールボロン酸Ｃの鈴木反応（Ｗ＝Ｈａｌ、Ｙ＝−Ｂ（ＯＨ）２）；パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール２とアミンＣのブッフバルト−ハートウィッグ反応（Ｗ＝Ｈａｌ、Ｙ＝Ｈ）；カルボジイミドの関与によってアミド結合を得る方法に従う、カルボン酸２とアミンＣ（Ｗ＝ＣＯＯＨ、Ｙ＝Ｈ）；トリアルキルアミンなどの塩基の存在下でアミド結合を得る方法に従う、塩化アシル２とアミンＣ（Ｗ＝Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）；有機マグネシウム試薬を使用してアミジンを得る方法に従う、カルボニトリル２とアミンＣ（Ｗ＝ＣＮ、Ｙ＝Ｈ）。化合物５は、化合物４と化合物Ｃから、次の反応によって合成することができる。パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール４とアリールボロン酸Ｃの鈴木反応（Ｗ＝Ｈａｌ、Ｙ＝−Ｂ（ＯＨ）２）；パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール４とアミンＣのブッフバルト−ハートウィッグ反応（Ｗ＝Ｈａｌ、Ｙ＝Ｈ）；カルボジイミドの関与によってアミド結合を得る方法に従う、カルボン酸４とアミンＣ（Ｗ＝ＣＯＯＨ、Ｙ＝Ｈ）；トリアルキルアミンなどの塩基の存在下でアミド結合を得る方法に従う、塩化アシル４とアミンＣ（Ｗ＝Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）；有機マグネシウム試薬を使用してアミジンを得る方法に従う、カルボニトリル４とアミンＣ（Ｗ＝ＣＮ、Ｙ＝Ｈ）；アシル化反応による、化合物４と酸塩化物Ｃ（Ｗ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）；グリニャール反応による、ハロゲン化アリール４とワインレブアミドＣ（Ｗ＝Ｈａｌ、Ｙ＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−ＯＭｅ）。化合物３の生成を伴う化合物５と化合物Ｂの反応は、次の反応によって実施することができる。パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール５とアリールボロン酸Ｂの鈴木反応（Ａ＝Ｈａｌ、Ｙ＝−Ｂ（ＯＨ）２）；パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール５とアミンＢのブッフバルト−ハートウィッグ反応（Ａ＝Ｈａｌ、Ｙ＝Ｈ）；カルボジイミドの関与によってアミド結合を得る方法に従う、カルボン酸５とアミンＢ（Ａ＝ＣＯＯＨ、Ｙ＝Ｈ）；トリアルキルアミンなどの塩基の存在下でアミド結合を得る方法に従う、塩化アシル５とアミンＢ（Ａ＝Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）。
【０１２０】
化合物２’は、Ｗがハロゲンであり、ｎが１である、化合物２の変形体であり、スキーム２に従って調製することができる。
【０１２１】
【化２７】
2020530020.tif 000053
【０１２２】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、ｋ、Ｈａｌ、Ｙは、上述の意味を有する。
化合物７の生成を伴う、化合物６と化合物Ｂの反応は、上述した、化合物１と化合物Ｂから化合物２を得るのに使用した方法の類推によって実施することができる。化合物７をハロゲン化物またはオキシハロゲン化リン、たとえば、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３と反応させることにより、化合物２’を調製することができる。
【０１２３】
化合物５’は、Ａがハロゲンである、化合物５の変形体であり、化合物８から、スキーム３に従って調製することができる。
【０１２４】
【化２８】
2020530020.tif 000054
【０１２５】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２、ｎ、ｋ、Ｈａｌ、Ｙは、上述の意味を有する。
ｔｅｒｔ−ブタノール中にて、加熱しながら、８をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより、化合物９を調製することができる。化合物１０は、化合物９と化合物Ｃから、次の反応によって合成することができる。パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール９とアリールボロン酸Ｃの鈴木反応（Ｙ＝−Ｂ（ＯＨ）２）；パラジウム触媒および塩基の存在下での、ハロゲン化アリール９とアミンＣのブッフバルト−ハートウィッグ反応（Ｙ＝Ｈ）。化合物１０をＨＣｌやトリフルオロ酢酸などの強酸と反応させることにより、化合物１１を調製することができる。化合物１１から、亜硝酸ナトリウムとのジアゾ化反応に続いて、ヨウ化カリウムなどの適切な金属ハロゲン化物との反応によってジアゾニウム基をハロゲンに置換することにより、化合物５’を調製することができる。
【０１２６】
化合物３’は、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−である、化合物３の変形体であり、スキーム４に従って、化合物２’を化合物３’に変換することができる。
【０１２７】
【化２９】
2020530020.tif 000055
【０１２８】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｋ、Ｈａｌ、Ｙは、上述の意味を有する。
シアン化亜鉛およびパラジウム触媒存在下でのシアン化反応によって、化合物２’から化合物１２を調製することができる。化合物１２を、アルカリの水−アルコール溶液の作用のもとで加熱しながら加水分解して、化合物１３にすることができる。カルボン酸１３を、カルボジイミドの関与によってアミド結合を得る方法に従ってアミンＣと反応させることにより、化合物３’を調製することができる。
【０１２９】
化合物３’’は、Ｌ２が−Ｃ（Ｎ＝Ｒ１９）−である、化合物３の変形体であり、スキーム５に従って、化合物１２を化合物３’’に変換することができる。
【０１３０】
【化３０】
2020530020.tif 000056
【０１３１】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１９、Ｌ１、ｎ、ｋ、Ｙは、上述の意味を有する。
ニトリル１２を、有機マグネシウム試薬の存在下でアミンＣと反応させることにより、アミジン３’’を調製することができる。
【０１３２】
化合物３’’’は、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である、化合物３の変形体であり、スキーム６に従って、化合物１４を化合物３’’’に変換することができる。
【０１３３】
【化３１】
2020530020.tif 000057
【０１３４】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２、ｎ、ｋ、Ｙ、Ｈａｌは、上述の意味を有する。
上述した、化合物９と化合物Ｃから化合物１０を調製するのに使用した方法の類推によって、化合物１４から化合物１５を調製することができる。化合物１５をアルカリの水−アルコール溶液によって加水分解することにより、化合物１６を合成することができる。化合物３’’’の生成を伴う化合物１６と化合物Ｂの反応は、カルボジイミドおよび塩基の存在下で実施することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。
【０１３６】
【化３２】
2020530020.tif 000058
【０１３７】
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｙ、Ｈａｌは、上述の意味を有する。
化合物１７を、加熱しながらマロン酸と反応させることにより、化合物１８を調製することができる。パラジウム触媒および塩基の存在下でのハロゲン化アリール１８とアリールボロン酸Ｂの鈴木反応（Ｙ＝−Ｂ（ＯＨ）２）、またはパラジウム触媒および塩基の存在下でのハロゲン化アリール１８とアミンＢのブッフバルト−ハートウィッグ反応（Ｙ＝Ｈ）によって、化合物１９を調製することができる。塩化チオニルなどの脱水ハロゲン化剤との反応によって、化合物２０を調製することができる。化合物２０をアミンＣと反応させることにより、化合物２１を調製することができる。
【０１３８】
前記の調製方法は、水素雰囲気条件下にて、トリアルキルアミン、Ｐｄ／Ｃの存在下で、化合物２１を化合物２２に変換するステップをさらに含む場合もある。
【０１３９】
【化３３】
2020530020.tif 000059
【０１４０】
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｈａｌは、上述の意味を有する。
本発明の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。
【０１４１】
【化３４】
2020530020.tif 000060
【０１４２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｙ、Ｈａｌは、上述の意味を有する。
化合物２３のアミンＣとの反応を、ＤＭＳＯ中にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施すると、化合物２４を得ることができる。化合物２４を、有機リン配位子を有するパラジウム錯化合物などの触媒の存在下で化合物Ｂと反応させることにより、化合物２５に変換することができる。化合物２５から、Ｐｄ／Ｃでの水素還元反応に続いて、ギ酸のトリアルキルオルトエステルの作用のもとでの酸触媒作用による環化によって、化合物２６を調製することができる。化合物２９が得られる、置換ニトロ安息香酸２８の化合物Ｂとの反応は、トリアルキルアミンやカルボジイミドなどの非求核性塩基の存在下で実施することができる。化合物２５の生成を伴う、化合物２９とアミンＣの反応は、上述した、化合物２３と化合物Ｃから化合物２４を得るのに使用した方法の類推によって実施することができる。化合物２４は、上述した、化合物２５から化合物２６を得るのに使用した方法の類推によって、化合物２７に変換することができる。化合物２７は、上述した、化合物２４から化合物２５を調製するのに使用した方法の類推によって、化合物２６に変換することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。
【０１４４】
【化３５】
2020530020.tif 000061
【０１４５】
化合物３０を、ｍ−クロロ過安息香酸や過酸化水素などの酸化剤と反応させ、Ｎ−オキシドを生成した後、前記Ｎ−オキシドを塩化ベンゼンスルホニルや塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物と反応させ、続いて、エタノールアミンやイソプロピルアミンなどのアミンと反応させることにより、化合物３１に変換することができる。
【０１４６】
出発試薬、中間体化合物にＯＨ、ＮＨ基が存在する場合では、前記基を、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルアセタール保護基、トリアルキルシリル保護基、またはアルキル（ジアリール）シリル保護基によって保護することができる。保護基は、合成の最終ステップにおいて、ＨＣｌやトリフルオロ酢酸などの強酸によって除去することができる。
【０１４７】
ターゲット構造における基Ｒ２、Ｒ４が、エステル基−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルを含む場合では、前記エステル基を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基と反応させた後、塩酸やクエン酸などの酸で処理することにより、−ＣＯＯＨ基に変換することができる。次いで、前記−ＣＯＯＨ基を、カルボジイミドの存在下で塩化アンモニウムと反応させることにより−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２官能基に変換させることもでき、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２と反応させることにより、官能基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルに変換することもできる。ターゲット構造における基Ｒ２、Ｒ４が、ＣＮ官能基を含んでいる場合では、前記官能基を加水分解して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２官能基にすることができる。ヘテロ環断片、たとえば、ピラゾールにおけるＮＨ基は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化イソプロピルなどのアルキル化剤を使用して、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に変換することができる。−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基は、加熱しながらＡｌＣｌ３と反応させることにより、ＯＨ基に変換することができる。アゼチジン環の開環は、塩酸などのハロゲン化水素酸を触媒とすることができ、添加剤としてハロゲン化水素の生成を伴う。中間体化合物を、酸付加塩、たとえば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩他、または塩基では、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、および他の塩として調製および単離する必要はない。
【０１４８】
本発明はまた、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９を、本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、対象においてサイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の生物活性を阻害するための方法に関する。
【０１４９】
一態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の少なくとも１種と、薬学的に許容される１種または複数の賦形剤とを含む医薬組成物に関する。別の一態様では、本発明の医薬組成物は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を処置または予防するためのものである。別の一態様では、本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を予防または処置するための医薬組成物に関するものであり、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害は、腫瘍性または血液腫瘍性疾患である。別の一態様では、本発明の医薬組成物は、結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症（ｌｅｕｃｏｓｉｓ）、急性骨髄性白血病、膵臓がんを処置または予防するためのものである。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、例として、約１０％〜約１００％の活性成分、好ましくは、約２０％〜約６０％の活性成分を含む。複数の投与によって十分な有効量を実現することができるので、各投与量単位は、１種または複数の活性成分を有効量含まなくてもよい。
【０１５１】
典型的な組成物は、本明細書に記載の化合物を、担体、希釈剤、または賦形剤と混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、蝋、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用する特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認める溶媒に準拠して選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。組成物は、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を洗練された体裁にし、または医薬製品（すなわち、医薬）製造の助けとするために、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤（ｗｅｆｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および他の既知の添加剤も含んでよい。
【０１５２】
医薬組成物は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物、または安定化された形態の化合物（たとえば、シクロデキストリン誘導体または既知の他の錯形成剤との錯体）を含有してもよい。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、経口経路投与用に製剤することができる。経口投与は、薬が、口腔から嚥下する力によって服用される投与経路である。本発明の化合物は、化合物が口腔から直接血流に入る、頬側、舌側、または舌下経路によって投与することもできる。
【０１５４】
経口、頬側、舌側、または舌下投与に適する製剤には、錠剤；顆粒；多重粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；口中錠（液体充填型を含める）；チュアブル剤（ｃｈｅｗ）；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；腔坐剤；スプレー；頬側／粘膜付着性パッチなどの、固体、半固体、および液体系が含まれる。
【０１５５】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセル剤への充填剤として用いることができ、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサシェ剤から、固体の再構成によって調製される場合もある。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、非経口投与に使用してよいことになる。本明細書で使用するとき、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的突破、および組織における突破口からの医薬組成物の投与を特徴とし、したがって、一般に、血流、筋肉、または内臓への直接の投与がなされる結果となる、いずれかの投与経路を包含する。したがって、非経口投与には、限定はしないが、組成物の注射、外科的切開による組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷からの組成物の適用などによる、医薬組成物の投与が含まれる。特に、非経口投与には、限定はしないが、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、滑液包内注射または注入、および腎臓透析注入技術が含まれることが企図される。腫瘍内送達、たとえば、腫瘍内注射が有利となる場合もある。局所潅流も企図される。
【０１５７】
非経口投与に適する医薬組成物の製剤は、通常は、滅菌水や滅菌等張性食塩水などの薬学的に許容される担体と組み合わされた活性成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与または継続投与に適する形態で調製、包装、販売することができる。注射用製剤は、単位剤形として、たとえば、アンプル、または保存剤を含有する多回投与容器として調製、包装、販売することができる。非経口投与用の製剤には、限定はしないが、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液、泥膏などが含まれる。
【０１５８】
製剤を、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
一態様では、本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１５９】
別の一態様では、本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する、腫瘍性または血液腫瘍性のいずれかである疾患または障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１６０】
別の一態様では、本発明は、腫瘍性および血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんからなる群から選択される、上述の方法に関する。
【０１６１】
本発明の化合物は、上述のとおりの処置の方法、上述のとおりの処置、および／または上述の治療用途のための医薬の製造において使用することができると理解される。
本明細書で使用するとき、化合物と他の１種または複数の治療薬に関しての用語「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」は、次の事項：
・  本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への同時投与［こうした成分を一緒に製剤して、前記成分を前記患者に対して実質的に同時に放出する単一剤形にする場合］、
・  本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への実質的な同時投与［こうした成分を互いに別々に製剤して、前記患者に実質的に同時に投与され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に同時に放出される別個の剤形にする場合］、
・  本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への順次投与［こうした成分を互いに別々に製剤して、前記患者に各投与の間に有意な時間間隔をおいて連続的に投与され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される別個の剤形にする場合］、および
・  本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への順次投与［こうした成分を一緒に製剤して、成分が前記患者に対して、同じおよび／または異なる時期に、併行して、連続して、かつ／または一部重複して放出されることになるように前記成分を制御されたかたちで放出する単一剤形にする場合］
を意味し、指し、包含し、各部分は、同じまたは異なる経路で投与される場合がある。
【０１６２】
当業者によく知られているように、薬物が組合せ処置において使用されるとき、治療有効投与量は、様々となりうる。組合せ処置レジメンにおいて使用される薬物および他の薬剤の治療有効投与量を実験的に求める方法は、文献に記載されている。たとえば、メトロノーム投薬の使用、すなわち、毒性副作用を最小限に抑えるために、より少ない用量をより頻繁に提供することが、文献に記載されている。組合せ処置には、患者の臨床管理を援助するために、種々の時期に開始および中断される周期的な処置がさらに含まれる。本明細書に記載の併用療法について、共投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いる併用薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、用いる特定の薬物、処置がなされる状態または障害などに応じて様々となる。
【０１６３】
加えて、本明細書に記載の化合物は、対象に相加的または相乗的な利益をもたらしうる手順と組み合わせて使用することもできる。単なる例として、本発明の医薬組成物および／または他の治療薬との組合せが、当該個体がある特定の疾患または状態と相関があることが知られる突然変異遺伝子のキャリヤーであるかどうかを判定するための遺伝子検査と組み合わせられている本明細書に記載の方法において、対象は、治療的および／または予防的な恩恵を受けることが予想される。
【０１６４】
ＣＤＫ８／１９の阻害薬である化合物は、上述の処置方法において、単剤療法の形で、または手術、放射線療法、もしくは薬物療法と組み合わせて使用することができる。
そのような薬物療法は、抗がん薬の１種または複数の投与を含むものでよい。抗がん薬の例としては、限定はしないが、アルキル化薬、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、またはトリアゼン；代謝拮抗薬  ホルモンおよび拮抗薬；白金化合物；抗がん抗生物質；トポイソメラーゼ阻害薬のいずれかが挙げられる。
【０１６５】
代謝拮抗薬の例としては、限定はしないが、葉酸類似体（メトトレキセート、トリメトレキセート、ペメトレキセド、プララトレキセート、ラルチトレキセド、レボホリナートカルシウムなど）、ピリミジン類似体（シタラビン、テガフール、フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、アザシチジン、エノシタビン、カルモフール、ゲムシタビン、サパシタビン、エラシタラビン、ドキシフルリジンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ネララビン、アザチオプリン、クロファラビンなど）、またはアスパラギナーゼが挙げられる。
【０１６６】
アルキル化薬の例としては、限定はしないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ベンダムスチン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ラロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、カルボコン、アパジコン、ホテムスチン、アルトレタミン、グルホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、エボホスファミド、ＶＡＬ−０８３が挙げられる。
【０１６７】
ホルモンおよび拮抗薬の例としては、限定はしないが、プレドニゾン、プレドニゾロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、フルオコルトロン、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、ラロキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、ホルメスタンが挙げられる。
【０１６８】
白金化合物の例としては、限定はしないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンが挙げられる。
【０１６９】
抗がん抗生物質の例としては、限定はしないが、ドキソルビシン、ダウヌロビシン（ｄａｕｎｕｒｏｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、カルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、ネモルビシン、アムルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、ジノスタチン、ストレプトゾシンが挙げられる。
【０１７０】
トポイソメラーゼ阻害薬の例としては、限定はしないが、イリノテカン、トポテカン、ベロテカン、テニポシド、エトポシド、ボレロキシン、アモナフィドが挙げられる。
抗がん薬の例としては、限定はしないが、次の薬剤、すなわち、微小管を標的とする薬物、たとえば、タキサン（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、テゼタキセル（ｔｅｚｅｔａｘｅｌ））、ビンカアルカロイド（たとえば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン）；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達阻害薬（たとえば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、ＬＹ２９４００２）；ｍＴＯＲ阻害薬（たとえば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス）；抗体（たとえば、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベシレソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、カツマクソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ、オナルツズマブ、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、タバルマブ、ＥＤＭ−５２５７９７）；キナーゼ阻害薬（ホスタマチニブ、エントスプレテニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｅｎｉｂ）、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ベムラフェニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、アパチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、コビメチニブ、フェドラチニブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、カボザンチニブ、イコチニブ、シパチニブ（ｃｉｐａｔｉｎｉｂ）、リゴサチブ、ピマセルチブ、ブパリシブ、イデラリシブ、ミドスタウリン、ペリホシン、ＸＬ−６４７）；光増感剤（たとえば、タラポルフィン、テモポルフィン、ポルフィマーナトリウム）；サイトカイン（たとえば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、セルモロイキン、タソネルミン、組換え型インターロイキン２、オプレルベキン、組換え型インターフェロンベータ−１ａ）；ワクチン（たとえば、ピシバニール、シプロイセルＴ、ビテスペン、エメペピムト−Ｓ、ｏｎｃｏＶＡＸ、リンドペピムト、ｔｒｏＶＡＸ、ＭＧＮ−１６０１、ＭＧＮ−１７０３）；ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、アムサクリン、ブロスタリシン、ミルテホシン、ロミデプシン、プリチデプシン、エリブリン、イクサベピロン、フォスブレタブリン、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、アフリベルセプト、オポルツズマブモナトクス（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ  ｍｏｎａｔｏｘ）、シントレデキンベスドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ）、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、ビンタフォリド、ブレンツキシマブベドチン、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、パミドロン酸、アリトレチノイン、トレチノイン、ペレチノイン、ベキサロテン、タミバロテン、イミキモド、レンチナン、ミファムルチド、ロムルチド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、エンドスタチン、シゾフィラン、ビスモデギブ、ボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、セレコキシブ、シレンギチド、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノクシル（ｉｄｒｏｎｏｋｓｉｌ）、イニパリブ、ロニダミン、ニモラゾール、プロコダゾール、タスキニモド、テロトリスタット、ベリノスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン、レオリシン、レタスピマイシン、トレバナニブ、ビルリジンのいずれかが挙げられる。
【０１７１】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する疾患または障害の処置への、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０１７２】
別の一態様では、本発明は、それを必要とする対象における、サイクリン依存性タンパク質キナーゼＣＤＫ８／１９の活性化が介在する、腫瘍性または血液腫瘍性のいずれかである疾患または障害の処置への、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０１７３】
別の一態様では、本発明は、結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを有する対象の処置における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または本発明の医薬組成物の使用に関する。これらすべての態様において、対象は、ヒトでよい。
【０１７４】
本発明の化合物は、問題の状態の処置に有効な量で、すなわち、所望の結果を実現するのに必要な投与量および期間で投与される。治療有効量は、処置がなされる特定の状態、患者の年齢、性別、および体重、ならびに化合物が独立型の処置として投与されるのか、追加の１種または複数の処置と組み合わせて投与されるのかなどの要素に従って様々となりうる。
【０１７５】
所望の最適な応答が得られるように、投与レジメンを調整することができる。たとえば、単一用量が投与される場合もあり、いくつかに分けた用量が時間をかけて投与される場合もあり、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量が増減される場合もある。経口組成物を投与量単位形態にして製剤することは、投与が容易になり、投与量が均一になるため、特に有利である。本明細書で使用する投薬単位剤形とは、処置を受ける患者／対象のための単位式投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同で所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。
【０１７６】
さらに、特定のいずれかの対象について、詳細な投与レジメンは、個々の必要、および組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って、経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書で明記する投与量範囲は、例示的なものにすぎず、具体化された組成物の範囲または実用を限定するものではないことが理解される。さらに、本発明の組成物を用いた投与レジメンは、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および本発明に従って使用される特定の化合物を始めとする、様々な要素に基づくものでよい。したがって、投与レジメンは、変化に富む場合があるが、標準の方法を使用して型通りに決定することができる。たとえば、毒作用および／または臨床検査値などの臨床効果を含みうる、薬動学的または薬力学的パラメーターに基づき、用量を調整することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される個々の用量増加を包含する。必要な用量およびレジメンの決定は、関連技術分野においてよく知られており、本文書に記載の考案を読んだ上で、当分野の専門家に理解されるところとなる。
【０１７７】
一般に、成人の標準１日投与量は、０．０２ｍｇ〜５０００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にある。
患者の状態の改善が見出されれば、必要なら、維持量が投与される。その後、症状に応じて、投与量もしくは投与頻度または両方を、疾患または障害の改善が実現されるレベルまで減らすことができる。症状が再発すると、患者には、周期的な処置が長期的に必要となる場合がある。
【０１７８】
個々の処置レジメンに関しては可変要素の数が多いため、上記範囲は想定にすぎず、こうした推奨値からの著しい逸脱は、非常に一般的である。こうした投与量は、使用する化合物の活性、処置がなされる障害または状態、投与の方法、個々の対象の要件、処置がなされる障害または状態の重症度、および医師の判断に限らない、いくつかの可変要素に応じて変更してよい。
【０１７９】
本発明がより深く理解されるように、以下の実施例を示している。こうした実施例は、説明する目的のためだけにあり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【０１８０】
本明細書において引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。上記発明について、あいまいな解釈を回避するために、例証および例を用いて多少詳しく述べてきたが、本発明で開示する考案に基づき、付属の本発明の態様の性質および範囲から逸脱することなく、一定の変更および改変を行ってもよいことは、当業者には実に明白となる。
【実施例】
【０１８１】
実施例１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの調製方法
【０１８２】
【化３６】
2020530020.tif 000062
【０１８３】
ステップ１．２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（１．５０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノベンゾエート（８９１ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＭＳＯ溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１．１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、５００ｍＬの水中に注いだ。懸濁液を濾過し、沈殿を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。減圧蒸留によって溶媒を蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物１−１−３を橙色の粉末として単離した。収率：１．３３ｇ（５５％）。
【０１８４】
ステップ２．化合物１−１−２の調製
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０００／０７１５１８に記載のとおりに調製したもの）の５ｍＬのジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、次いで、減圧蒸留によって溶媒を蒸発させた。残渣を減圧ロータリーエバポレーターによって４５℃で乾燥させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１８５】
ステップ３．化合物１−１−３（７７６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、１−１−２（１．２８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの１，４−ジオキサン中の混合物を、不活性雰囲気中にて８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール（１００：５：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物１−１−１を単離した。収率：６６４ｍｇ（６７％）。
【０１８６】
ステップ４．化合物１−１−１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および１０Ｗｔ．％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の３０ｍＬのメタノール中混合物に、大気圧下にて２５℃で４時間水素をとおした。次いで、懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離した。反応生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅが無色の粉末として得られた。収率：１５９ｍｇ（８５％）。
【０１８７】
実施例２
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの調製方法
【０１８８】
【化３７】
2020530020.tif 000063
【０１８９】
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの水溶液を加えた。溶液を１００℃で２時間撹拌した。メタノールを減圧蒸留によって蒸発させ、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、水相を０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で調整して中性媒体とした。懸濁液を濾過した。生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａが無色の粉末として得られた。収率：１６４ｍｇ（６２％）。
【０１９０】
実施例３
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１の調製方法
【０１９１】
【化３８】
2020530020.tif 000064
【０１９２】
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン懸濁液に、ＥＤＣ’ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧蒸留によって溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール−ギ酸（９：１：０．１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を無色の粉末として単離した。収率：５５ｍｇ（６６％）。分取クロマトグラフィーによって化合物をさらに精製した。
【０１９３】
実施例４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６の調製方法
【０１９４】
【化３９】
2020530020.tif 000065
【０１９５】
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ’ＨＣｌ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（９５：５→９２：８）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を無色の粉末として単離した。収率：６０ｍｇ（８５％）。分取クロマトグラフィーによって化合物をさらに精製した。
【０１９６】
実施例５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２の調製方法
【０１９７】
【化４０】
2020530020.tif 000066
【０１９８】
ステップ１．  ３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（５５６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのジクロロメタン溶液に、ＥＤＣ’ＨＣｌ（１．４５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、１−２−４を無色の粉末として得た。収率：１．０ｇ（８２％）。
【０１９９】
ステップ２．  化合物１−２−３を、２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼンの代わりに化合物１−２−４を使用しながら、化合物１−１−３（実施例１、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０２００】
ステップ３．  化合物１−２−２を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−２−３を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２０１】
ステップ４．  化合物１−２−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの代わりに化合物１−２−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（実施例２）と似たようにして調製した。
【０２０２】
ステップ５：化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２の調製
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの代わりに１−２−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１（実施例３）と似たようにして調製した。
【０２０３】
実施例６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３の調製方法
【０２０４】
【化４１】
2020530020.tif 000067
【０２０５】
ステップ１．  １００ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬの水の混合物中の、４−ブロモニトロベンゼン（６．５０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１／１３０１４６に記載のとおりに調製したもの）、Ｎａ２ＣＯ３（６．８２ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気条件下にて７０℃で１０時間撹拌した。ＴＨＦを減圧蒸留によって蒸発させ、酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＣＯ３およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、化合物１−３−５を無色の粉末として単離した。収率：７．８２ｇ（７６％）。
【０２０６】
ステップ２．  １−３−５（６．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と１０Ｗｔ．％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）の１００ｍＬのメタノール中の混合物を、５気圧の水素中にて室温で撹拌した。５時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物１−３−４は、さらに精製することなく使用した。収率：５．３３ｇ（９３％）。
【０２０７】
ステップ３．  化合物１−３−３を、アゼチジン塩酸塩の代わりにピペリジンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
ステップ４．  １−３−３（６５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１−３−４（７４６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＭＳＯ溶液を、９０℃で３０時間加熱した。反応混合物を１００ｍＬの水中に注いだ。懸濁液を濾過し、沈殿を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物１−３−２を橙色の粉末として単離した。収率：７１２ｍｇ（５３％）。
【０２０８】
ステップ５：  化合物１−３−１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−３−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２０９】
ステップ６．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３の調製
１−３−１（３３８ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、濃縮した。ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール（２０：５：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を無色の粉末として単離した。収率：１３２ｍｇ（５６％）。
【０２１０】
実施例７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１６の調製方法
【０２１１】
【化４２】
2020530020.tif 000068
【０２１２】
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３（８５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＦ溶液に、−２０℃で水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が室温になるようにした。−２０℃で１５分経過後、ヨウ化メチル（１７μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（９６：４）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を無色の粉末として単離した。収率：５２ｍｇ（６１％）。
【０２１３】
実施例８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−４の調製方法
【０２１４】
【化４３】
2020530020.tif 000069
【０２１５】
ステップ１．  化合物１−４−３を、化合物１−３−３の代わりに２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼンを使用しながら、化合物１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２１６】
ステップ２．  化合物１−４−５を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸、アゼチジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０２１７】
ステップ３．  化合物１−４−４を、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（フェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに化合物１−４−５を使用しながら、化合物１−１−２（実施例１、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０２１８】
ステップ４．  化合物１−４−２を、化合物１−１−３の代わりに１−４−３、１−１−２の代わりに１−４−４を使用しながら、化合物１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０２１９】
ステップ５：  化合物１−４−１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−４−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２２０】
ステップ６．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−４を、化合物１−３−１の代わりに化合物１−４−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３（実施例６、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０２２１】
実施例９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１７の調製方法
【０２２２】
【化４４】
2020530020.tif 000070
【０２２３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１７を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−４を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１６（実施例７）と似たようにして調製した。
【０２２４】
実施例１０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−５の調製方法
【０２２５】
【化４５】
2020530020.tif 000071
【０２２６】
ステップ１．  化合物１−５−２を、１−３−３の代わりに１−２−４を使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして取得した。
ステップ２．  化合物１−５−１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−５−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２２７】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−５を、化合物１−３−１の代わりに化合物１−５−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３（実施例６、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０２２８】
実施例１１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１８の調製方法
【０２２９】
【化４６】
2020530020.tif 000072
【０２３０】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１８を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−５を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１６（実施例７）と似たようにして調製した。
【０２３１】
実施例１２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−９の調製方法
【０２３２】
【化４７】
2020530020.tif 000073
【０２３３】
ステップ１．  化合物１−９−２を、１−３−３の代わりに２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン、１−３−４の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２３４】
ステップ２．  化合物１−９−１を、１−１−３の代わりに１−９−２、１−１−２の代わりに１−４−４を使用しながら、１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０２３５】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−９を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−９−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２３６】
実施例１３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１０の調製方法
【０２３７】
【化４８】
2020530020.tif 000074
【０２３８】
ステップ１．  化合物１−１０−１を、１−３−３の代わりに１−２−４、１−３−４の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２３９】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１０を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−１０−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２４０】
実施例１４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１１の調製方法
【０２４１】
【化４９】
2020530020.tif 000075
【０２４２】
ステップ１．  化合物１−１１−２を、アゼチジン塩酸塩の代わりに３−メトキシアゼチジンを使用しながら、１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０２４３】
ステップ２．  化合物１−１１−１を、１−３−３の代わりに１−１１−２、１−３−４の代わりに４−メトキシアニリンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２４４】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−１１−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２４５】
実施例１５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１２の調製方法
【０２４６】
【化５０】
2020530020.tif 000076
【０２４７】
ステップ１．  化合物１−１２−２を、１−３−３の代わりに２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン、１−３−４の代わりに４−メトキシアニリンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２４８】
ステップ２．  化合物１−１２−１を、１−１−３の代わりに１−１２−２、１−１−２の代わりに１−４−４を使用しながら、１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０２４９】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１２を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−１２−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２５０】
実施例１６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ｅの調製方法
【０２５１】
【化５１】
2020530020.tif 000077
【０２５２】
ステップ１．  化合物１−７−２を、２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−４−ブロモニトロベンゼンを使用しながら、化合物１−１−３（実施例１、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０２５３】
ステップ２．  化合物１−７−１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−７−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２５４】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ｅを、１−１−３の代わりに１−７−１を使用しながら、１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
実施例１７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ａの調製方法
【０２５５】
【化５２】
2020530020.tif 000078
【０２５６】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ａを、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ｅを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（実施例２）と似たようにして調製した。
【０２５７】
実施例１８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７の調製方法
【０２５８】
【化５３】
2020530020.tif 000079
【０２５９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７を、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの代わりにＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ａを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６（実施例４）と似たようにして調製した。
【０２６０】
実施例１９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−８の調製方法
【０２６１】
【化５４】
2020530020.tif 000080
【０２６２】
ステップ１．  化合物１−８−３を、１−３−３の代わりに２，６−ジフルオロ−４−ブロモニトロベンゼンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして取得した。
【０２６３】
ステップ２．  化合物１−８−２を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−８−３を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２６４】
ステップ３．  化合物１−８−１を、１−１−３の代わりに１−８−２、１−１−２の代わりに１−４−４を使用しながら、１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０２６５】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−８を、化合物１−３−１の代わりに化合物１−８−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３（実施例６、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０２６６】
実施例２０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１９の調製方法
【０２６７】
【化５５】
2020530020.tif 000081
【０２６８】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１９を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−８を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１６（実施例７）と似たようにして調製した。
【０２６９】
実施例２１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１３の調製方法
【０２７０】
【化５６】
2020530020.tif 000082
【０２７１】
ステップ１．  化合物１−１３−２を、１−３−３の代わりに２，６−ジフルオロ−４−ブロモニトロベンゼン、１−３−４の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−ｎ−フェニレンジアミンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２７２】
ステップ２．  化合物１−１３−１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−１３−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２７３】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１３を、１−１−３の代わりに１−１３−１、１−１−２の代わりに１−４−４を使用しながら、１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０２７４】
実施例２２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１４の調製方法
【０２７５】
【化５７】
2020530020.tif 000083
【０２７６】
ステップ１．  化合物１−１４−３を、１−３−３の代わりに２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンを使用しながら、１−３−２（実施例６、ステップ４）と似たようにして取得した。
【０２７７】
ステップ２．  １−１４−３（７３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１−４−４（１．０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＤＭＳＯ溶液を、１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を１００ｍＬの水中に注いだ。懸濁液を濾過し、沈殿を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を橙色の粉末として単離した。収率：７９４ｍｇ（８１％）。
【０２７８】
ステップ３．  化合物１−１４−１を、化合物１−１−１の代わりに化合物１−１４−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２７９】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１４を、化合物１−３−１の代わりに化合物１−１４−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３（実施例６、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０２８０】
実施例２３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２０の調製方法
【０２８１】
【化５８】
2020530020.tif 000084
【０２８２】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２０を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−３の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１４を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１６（実施例７）と似たようにして調製した。
【０２８３】
実施例２４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５ｅの調製方法
【０２８４】
【化５９】
2020530020.tif 000085
【０２８５】
ステップ１．  化合物１−１５−２を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸を使用しながら、１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０２８６】
ステップ２．  化合物１−１５−１を、２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼンの代わりに１−１５−２を使用しながら、化合物１−１−３（実施例１、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０２８７】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５ｅを、化合物１−１−１の代わりに化合物１−１５−１を使用して、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅ（実施例１、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０２８８】
実施例２５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５ａの調製方法
【０２８９】
【化６０】
2020530020.tif 000086
【０２９０】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５ａを、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５ｅを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（実施例２）と似たようにして調製した。
【０２９１】
実施例２６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５の調製方法
【０２９２】
【化６１】
2020530020.tif 000087
【０２９３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５を、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの代わりにＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１５ａを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６（実施例４）と似たようにして調製した。
【０２９４】
実施例２７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２１ａの調製方法
【０２９５】
【化６２】
2020530020.tif 000088
【０２９６】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−７ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの１，４−ジオキサン溶液に、５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（９４：６）の混合物を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物を白色の粉末として単離した。収率：９０ｍｇ（８３％）。
【０２９７】
実施例２８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２１の調製方法
【０２９８】
【化６３】
2020530020.tif 000089
【０２９９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２１を、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの代わりにＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−２１ａを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６（実施例４）と似たようにして調製した。
【０３００】
実施例２９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２の調製方法
【０３０１】
【化６４】
2020530020.tif 000090
【０３０２】
ステップ１．  ４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＤＭＦ溶液に、氷浴で冷却しながら、ＰＢｒ３（０．９０９ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温に調整し、３時間撹拌した。次いで、３００ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した後、反応生成物５−２−４が白色の粉末として得られた。収率：２．３８ｇ（９７％）。
【０３０３】
ステップ２．  ５−２−４（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩（４６４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび５ｍＬの水に溶解させた。不活性雰囲気条件下で、混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで、２５０ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物５−２−３を黄色の粉末として単離した。収率：５１４ｍｇ（７５％）。
【０３０４】
ステップ３．  不活性雰囲気条件下で、５−２−３（５１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ懸濁液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄し、こうして生成物５−２−２を黄色の粉末として得た。収率：２３６ｍｇ（９４％）。
【０３０５】
ステップ４．  １０ｍＬのエタノールに溶解させた５−２−２（４３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、５ｍＬの水中のＫＯＨ溶液（２６４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０時間還流させた。次いで、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ４とした。化合物５−２−１の褐色の沈殿を濾別した。収率：４１３ｍｇ（９０％）。
【０３０６】
ステップ５：  ５−２−１（１５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（７０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦに溶解させた。混合物に、氷浴で冷却しながら、ＥＤＣ’ＨＣｌ（１３８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。１００ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９７：３）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２を淡褐色の粉末として単離した。収率：８９ｍｇ（４８％）。
【０３０７】
実施例３０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２ｉの調製方法
【０３０８】
【化６５】
2020530020.tif 000091
【０３０９】
ステップ１．  不活性雰囲気条件下にて、氷浴で冷却しながら、臭化エチルマグネシウム（０．９１４ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）に、３ｍＬの無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン溶液（７６６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００３／０４５３１５に記載のとおりに調製したもの）を加えた。混合物を３０℃で１時間インキュベートした。得られる溶液を、撹拌しながら、５−２−２（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に加え、３０℃で１時間インキュベートした。反応液を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９７：３）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物５−２ｉ−１を粘稠な淡黄色の液体として単離した。収率：３３０ｍｇ（９５％）。
【０３１０】
ステップ２．  ５−２ｉ−１（３３０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴で冷却しながら、３ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で１６時間インキュベートした。反応の終了時に、撹拌しながら０．２５ｍＬの７Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液を加え、次いで、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）（１５：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２ｉを黄色の粉末として単離した。収率：２３６ｍｇ（９４％）。
【０３１１】
実施例３１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−３の調製方法
【０３１２】
【化６６】
2020530020.tif 000092
【０３１３】
ステップ１．  化合物５−３−３を、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩の代わりに４−モルホリノフェニルボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３１４】
ステップ２．  化合物５−３−２を、化合物５−２−３の代わりに化合物５−３−３を使用しながら、化合物５−２−２（実施例２９、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０３１５】
ステップ３．  化合物５−３−１を、化合物５−２−２の代わりに化合物５−３−２を使用しながら、化合物５−２−１（実施例２９、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０３１６】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−３を、化合物５−２−１の代わりに化合物５−３−１、（Ｒ）−３ヒドロキシピロリジンの代わりにモルホリンを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０３１７】
実施例３２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−３ｉの調製方法
【０３１８】
【化６７】
2020530020.tif 000093
【０３１９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−３ｉを、化合物５−２−２の代わりに化合物５−３−２、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの代わりにモルホリンを使用しながら、化合物５−２ｉ−１（実施例３０、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０３２０】
実施例３３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４の調製方法
【０３２１】
【化６８】
2020530020.tif 000094
【０３２２】
ステップ１．  １０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、０．０１ｍｏｌ）に、撹拌し、氷浴で冷却しながら、ＮａＨ（８３４ｍｇ、０．０２１Ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に調整し、１５分間インキュベートした。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．３６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を３００ｍＬの水中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した後、反応生成物５−４−５が淡黄色の粉末として得られた。収率：３．４２ｇ（８８％）。
【０３２３】
ステップ２．  ５−４−５（５５７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの１，４−ジオキサン懸濁液を撹拌したものに、不活性雰囲気条件下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間インキュベートした。次いで、５−２−４（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３５ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの水を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、２５０ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物５−４−４を黄色の粉末として単離した。収率：５１４ｍｇ（７５％）。
【０３２４】
ステップ３．  化合物５−４−３を、化合物５−２−３の代わりに化合物５−４−４を使用しながら、化合物５−２−２（実施例２９、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０３２５】
ステップ４．  化合物５−４−２を、化合物５−２−２の代わりに化合物５−４−３を使用しながら、化合物５−２−１（実施例２９、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０３２６】
ステップ５：  化合物５−４−１を、化合物５−２−１の代わりに化合物５−４−２、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジンを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０３２７】
ステップ６．  氷浴で冷却しながら、５−４−１（５７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９７：３）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４を淡黄色の粉末として単離した。収率：３０ｍｇ（７１％）。
【０３２８】
実施例３４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４ｉの調製方法
【０３２９】
【化６９】
2020530020.tif 000095
【０３３０】
ステップ１．  化合物５−４ｉ−１を、化合物５−２−２の代わりに化合物５−４−３、化合物（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの代わりにピペリジンを使用しながら、化合物５−２ｉ−１（実施例３０、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０３３１】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４ｉを、化合物５−４−１の代わりに化合物５−４ｉ−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４（実施例３３、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０３３２】
実施例３５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−６の調製方法
【０３３３】
【化７０】
2020530020.tif 000096
【０３３４】
ステップ１．  化合物５−６−２を、化合物５−２−４の代わりに４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３３５】
ステップ２．  化合物５−６−１を、４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリンの代わりに化合物５−６−２を使用しながら、化合物５−２−４（実施例２９、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０３３６】
ステップ３．  ５−６−１（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（５４ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の５ｍＬの１，４−ジオキサン懸濁液に、不活性雰囲気条件下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９８：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−６を単離した。収率：７６ｍｇ（７５％）。
【０３３７】
実施例３６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７の調製方法
【０３３８】
【化７１】
2020530020.tif 000097
【０３３９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０３４０】
実施例３７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７ｉの調製方法
【０３４１】
【化７２】
2020530020.tif 000098
【０３４２】
ステップ１．  化合物５−７ｉ−１を、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジン（ＷＯ２０１４／０２９９８３に記載のとおりに調製したもの）を使用しながら、化合物５−２ｉ−１（実施例３０、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０３４３】
ステップ２．  ５−７ｉ−１（１５０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、冷却しながら、４ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で７２時間インキュベートした。反応の終了時に、撹拌しながら０．２５ｍＬの７Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液を加え、次いで、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）（１５：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７ｉを単離した。収率：７０ｍｇ（７８％）。
【０３４４】
実施例３８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−８の調製方法
【０３４５】
【化７３】
2020530020.tif 000099
【０３４６】
ステップ１．  化合物５−８−４を、化合物５−２−４の代わりに１−ブロモ−４−ヨードベンゼン、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩の代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３４７】
ステップ２．  化合物５−８−３を、化合物５−４−５の代わりに化合物５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３４８】
ステップ３．  化合物５−８−２を、化合物５−２−３の代わりに化合物５−８−３を使用しながら、化合物５−２−２（実施例２９、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０３４９】
ステップ４．  化合物５−８−１を、化合物５−２−２の代わりに化合物５−３−２を使用しながら、化合物５−２−１（実施例２９、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０３５０】
ステップ５：  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−８を、化合物５−２−１の代わりに化合物５−８−１、（Ｒ）−３ヒドロキシピロリジンの代わりにピペリジンを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０３５１】
実施例３９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−８ｉの調製方法
【０３５２】
【化７４】
2020530020.tif 000100
【０３５３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−８ｉを、化合物５−２−２の代わりに化合物５−８−２、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの代わりにピペリジンを使用しながら、化合物５−２ｉ−１（実施例３０、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０３５４】
実施例４０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１Ｃｌの調製方法
【０３５５】
【化７５】
2020530020.tif 000101
【０３５６】
ステップ１．  ５−ヨードイサチン（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、マロン酸（８３８ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（７５１ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５ｍＬの酢酸中で１０時間還流させた。懸濁液を濾過し、沈殿をエタノールおよびアセトンで洗浄した。生成物５−１Ｃｌ−５が、暗灰色の粉末として得られた。収率：１．３５ｇ（５８％）。
【０３５７】
ステップ２．  化合物５−１Ｃｌ−４を、化合物５−２−４の代わりに５−１Ｃｌ−５、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩の代わりに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３５８】
ステップ３．  ５−１Ｃｌ−４（１．２１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）に、０〜５℃で、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１．５時間インキュベートした。次いで、減圧下で揮発性成分を蒸発させた。生成物５−１Ｃｌ−３が褐色の粉末として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収率：１．３４ｇ（１００％）。
【０３５９】
ステップ４．  ピペリジン（１．１１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２１ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ジクロロメタン溶液に、０〜５℃で、撹拌しながら、５−１Ｃｌ−３（１．３４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ジクロロメタン懸濁液を加えた。反応混合物を室温で６時間インキュベートした。濃縮した後、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、５−１Ｃｌ−２を淡黄色の粉末として単離した。収率：４５７ｍｇ（３０％）。
【０３６０】
ステップ５：  化合物５−１Ｃｌ−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの代わりに化合物５−１Ｃｌ−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（実施例２）と似たようにして調製した。
【０３６１】
ステップ６．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１Ｃｌを、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの代わりに５−１Ｃｌ−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１（実施例３）と似たようにして調製した。
【０３６２】
実施例４１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１の調製方法
【０３６３】
【化７６】
2020530020.tif 000102
【０３６４】
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１Ｃｌ（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の５ｍＬのメタノール中の混合物を、８気圧の水素中で３時間撹拌した。濃縮した後、分取クロマトグラフィーによって、生成物を白色の粉末として単離した。収率：１００ｍｇ（８５％）。
【０３６５】
実施例４２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５Ｃｌの調製方法
【０３６６】
【化７７】
2020530020.tif 000103
【０３６７】
ステップ１．  化合物５−５Ｃｌ−２を、ピペリジンの代わりにアゼチジン塩酸塩を使用しながら、５−１Ｃｌ−２（実施例４０、ステップ４）と似たようにして調製した。
ステップ２．  化合物５−５Ｃｌ−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの代わりに化合物５−５Ｃｌ−２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（実施例２）と似たようにして調製した。
【０３６８】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５Ｃｌを、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａの代わりに５−５Ｃｌ−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−１（実施例３）と似たようにして調製した。
【０３６９】
実施例４３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５の調製方法
【０３７０】
【化７８】
2020530020.tif 000104
【０３７１】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５を、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１Ｃｌの代わりにＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−５Ｃｌを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−１（実施例４１）と似たようにして調製した。
【０３７２】
実施例４４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１の調製方法
【０３７３】
【化７９】
2020530020.tif 000105
【０３７４】
ステップ１．  化合物６−１−２を、化合物５−６−１の代わりに化合物５−２−４、２−ピロリドンの代わりにピペリジン−４−カルボニトリルを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−６（実施例３５、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０３７５】
ステップ２．  化合物６−１−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−１−２、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩の代わりに４−モルホリノフェニルボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３７６】
ステップ３．  ６−１−１（１０１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの８０ｗｔ％Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、室温で４８時間インキュベートした。次いで、反応混合物を５０ｍＬの水中に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ８とし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９７：３）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１を黄橙色の粉末として単離した。収率：６１ｍｇ（５７％）。
【０３７７】
実施例４５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−２の調製方法
【０３７８】
【化８０】
2020530020.tif 000106
【０３７９】
ステップ１．  ４−ブロモキノリン−６−カルボン酸（５３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、０〜５℃で、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間インキュベートした。次いで、減圧下で揮発性成分を蒸発させた。生成物６−２−５がベージュ色の粉末として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収率：４７６ｍｇ（１００％）。
【０３８０】
ステップ２．  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジン（７５５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８１ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ジクロロメタン溶液に、０〜５℃で、撹拌しながら、６−２−５（４７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の４ｍＬの無水ジクロロメタン懸濁液を加えた。反応混合物を室温で６時間インキュベートした。濃縮した後、ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（３：２：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物６−２−４を白色の粉末として単離した。収率：８５０ｍｇ（７２％）。
【０３８１】
ステップ３．  化合物６−２−３を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−２−４、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸塩酸塩の代わりに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３８２】
ステップ４．  ６−２−３（９３４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのメタノール溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の６ｍＬの水溶液を加えた。反応混合物を２時間還流させ、メタノールを蒸発させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ４とした。懸濁液を濾過し、沈殿を水で洗浄し、生成物６−２−２を灰色の粉末として得た。収率：７９５ｍｇ（８７％）。
【０３８３】
ステップ５：  ６−２−２（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液に、撹拌し、氷浴で冷却しながら、ＥＤＣ’ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間インキュベートした。次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール（９４：６）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物６−２−１を白色の粉末として単離した。収率：９０ｍｇ（２３％）。
【０３８４】
ステップ６．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−２を、化合物５−７ｉ−１の代わりに６−２−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−７ｉ（実施例３７、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３８５】
実施例４６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−３の調製方法
【０３８６】
【化８１】
2020530020.tif 000107
【０３８７】
ステップ１．  ４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（７８６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）に、０〜５℃で、ＳＯＣｌ２（１．２２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間インキュベートした。溶媒を蒸発させ、残渣に、０〜５℃で、７ＭのＮＨ３メタノール溶液を加えた。濃縮した後、ジクロロメタン−メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）（９９：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物６−３−３を黄色の液体として単離した。収率：４３３ｍｇ（６３％）。
【０３８８】
ステップ２．  化合物６−３−２を、化合物５−６−１の代わりに化合物５−２−４、２−ピロリドンの代わりに６−３−３を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−６（実施例３５、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０３８９】
ステップ３．  化合物６−３−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−３−２、化合物５−４−５の代わりに１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−メチルピペラジンを使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３９０】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−３を、化合物６−１−１の代わりに化合物６−３−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１（実施例４４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０３９１】
実施例４７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−４の調製方法
【０３９２】
【化８２】
2020530020.tif 000108
【０３９３】
ステップ１．  化合物６−４−２を、化合物５−２−１の代わりに４−ブロモキノリン−６−カルボン酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりに３−メトキシアゼチジンを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０３９４】
ステップ２．  化合物６−４−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−４−２を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０３９５】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−４を、化合物５−４−１の代わりに化合物６−４−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４（実施例３３、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０３９６】
実施例４８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−５の調製方法
【０３９７】
【化８３】
2020530020.tif 000109
【０３９８】
ステップ１．  化合物６−５−３を、化合物５−２−１の代わりに４−ブロモキノリン−６−カルボン酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりにアゼチジン塩酸塩を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０３９９】
ステップ２．  化合物６−５−２を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−５−３、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４００】
ステップ３．  化合物６−５−１を、化合物６−２−３の代わりに化合物６−５−２を使用しながら、化合物６−２−２（実施例４５、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４０１】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−５を、化合物６−２−２の代わりに化合物６−５−１を使用しながら、化合物６−２−１（実施例４５、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０４０２】
実施例４９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−６の調製方法
【０４０３】
【化８４】
2020530020.tif 000110
【０４０４】
ステップ１．  化合物６−６−３を、化合物５−２−１の代わりに４−ブロモキノリン−６−カルボン酸、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０４０５】
ステップ２．  化合物６−６−２を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−６−３、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４０６】
ステップ３．  化合物６−６−１を、化合物６−２−３の代わりに化合物６−６−２を使用しながら、化合物６−２−２（実施例４５、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４０７】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−６を、化合物６−２−２の代わりに化合物６−６−１を使用しながら、化合物６−２−１（実施例４５、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０４０８】
実施例５０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−７の調製方法
【０４０９】
【化８５】
2020530020.tif 000111
【０４１０】
ステップ１．  化合物６−７−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−１−２、５−４−５の代わりに１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−メチルピペラジンを使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４１１】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−７を、化合物６−１−１の代わりに化合物６−７−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１（実施例４４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４１２】
実施例５１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−８の調製方法
【０４１３】
【化８６】
2020530020.tif 000112
【０４１４】
ステップ１．  化合物６−８−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−３−２、４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに４−モルホリノフェニルボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４１５】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−８を、化合物６−１−１の代わりに化合物６−８−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１（実施例４４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４１６】
実施例５２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−９の調製方法
【０４１７】
【化８７】
2020530020.tif 000113
【０４１８】
ステップ１．  化合物６−９−４を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを使用しながら、化合物６−２−４（実施例４５、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４１９】
ステップ２．  化合物６−９−３を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−９−４、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４２０】
ステップ３．  化合物６−９−２を、化合物６−２−３の代わりに化合物６−９−３を使用しながら、化合物６−２−２（実施例４５、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４２１】
ステップ４．  化合物６−９−１を、化合物６−２−２の代わりに化合物６−９−２を使用しながら、化合物６−２−１（実施例４５、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０４２２】
ステップ５：  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−９を、化合物５−２ｉ−１の代わりに化合物６−９−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２ｉ（実施例３０、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４２３】
実施例５３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１０の調製方法
【０４２４】
【化８８】
2020530020.tif 000114
【０４２５】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１０を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−４−２、５−４−５の代わりに５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４２６】
実施例５４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１１の調製方法
【０４２７】
【化８９】
2020530020.tif 000115
【０４２８】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１１を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−５−３、５−４−５の代わりに５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４２９】
実施例５５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１２の調製方法
【０４３０】
【化９０】
2020530020.tif 000116
【０４３１】
ステップ１．  化合物６−１２−１を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりにピロリジンを使用しながら、化合物６−２−４（実施例４５、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４３２】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１２を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−１２−１、５−４−５の代わりに５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４３３】
実施例５６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１３の調製方法
【０４３４】
【化９１】
2020530020.tif 000117
【０４３５】
ステップ１．  化合物６−１３−１を、化合物５−６−１の代わりに化合物５−２−４を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−６（実施例３５、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４３６】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１３を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−１３−１、５−４−５の代わりに５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４３７】
実施例５７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１４の調製方法
【０４３８】
【化９２】
2020530020.tif 000118
【０４３９】
ステップ１．  化合物６−１４−１を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用しながら、化合物６−２−４（実施例４５、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４４０】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−６−１４を、化合物５−２−４の代わりに化合物６−１４−１、５−４−５の代わりに５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４４１】
実施例５８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１の調製方法
【０４４２】
【化９３】
2020530020.tif 000119
【０４４３】
ステップ１．  ５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１５／０１４７６８に記載のとおりに調製したもの）に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を５時間還流させ、その後、減圧下で揮発性化合物を蒸発させた。残渣に５ｍＬのＭＴＢＥを加え、それを濃縮し、残渣をロータリーエバポレーターにおいて減圧条件下で乾燥させた。黄緑色の粉末として単離された反応生成物３−１−５を、さらに精製することなく使用した。収率：１．０４ｇ（９７％）。
【０４４４】
ステップ２．  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジン（９５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２３４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタン溶液に、窒素中にて、−５℃で、新たに調製した３−１−５（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン溶液を滴下によって加えた。得られる混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応塊を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９８：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物３−１−４を白色の粉末として単離した。収率：６４４ｍｇ（７８％）。
【０４４５】
ステップ３．  ３−１−４（６４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（２４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの１，４−ジオキサン−水混合物（１：１）溶液に、窒素中にて、室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱した。次いで、反応塊を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール（９８：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物３−１−３を白色の粉末として単離した。収率：４１０ｍｇ（５８％）。
【０４４６】
ステップ４．  ３−１−３（４１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのメタノール溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の５ｍＬの水溶液を滴下によって加えた。得られる混合物を８時間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ４とした。懸濁液を濾過し、沈殿を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して恒量とし、その結果、生成物３−１−２が白色の粉末として得られた。収率：３６０ｍｇ（８７％）。
【０４４７】
ステップ５：  ３−１−２（２１９ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気中にて、室温で、ＥＤＣ’ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を２４時間撹拌した。ジクロロメタン−メタノール（９：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物３−１−１を白色の粉末として単離した。収率：１０１ｍｇ（４１％）。
【０４４８】
ステップ６．  ３−１−１（９４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン溶液に、４ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液を滴下によって加えた。２日後、反応混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン−メタノール（９：１）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１を白色の粉末として単離した。収率：５９ｍｇ（９６％）。
【０４４９】
実施例５９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１３の調製方法
【０４５０】
【化９４】
2020530020.tif 000120
【０４５１】
ステップ１．  化合物３−１３−４を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンを使用しながら、化合物３−１−４（実施例５８、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４５２】
ステップ２．  化合物３−１３−３を、３−１−４の代わりに３−１３−４を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
ステップ３．  化合物３−１３−２を、３−１−３の代わりに３−１３−３を使用しながら、化合物３−１−２（実施例５８、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４５３】
ステップ４．  化合物３−１３−１を、３−１−２の代わりに３−１３−２を使用しながら、化合物３−１−１（実施例５８、ステップ５）と似たようにして調製した。
ステップ５：  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１３を、３−１−１の代わりに３−１３−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１（実施例５８、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０４５４】
実施例６０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２の調製方法
【０４５５】
【化９５】
2020530020.tif 000121
【０４５６】
ステップ１．  化合物３−２−２を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用しながら、化合物３−１−４（実施例５８、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４５７】
ステップ２．  化合物３−２−１を、化合物５−２−４の代わりに３−２−２を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２を、５−４−１の代わりに３−２−１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−４（実施例３３、ステップ６）と似たようにして調製した。
【０４５８】
実施例６１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３の調製方法
【０４５９】
【化９６】
2020530020.tif 000122
【０４６０】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３を、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸の代わりに［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４６１】
実施例６２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４の調製方法
【０４６２】
【化９７】
2020530020.tif 000123
【０４６３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４を、化合物５−４−５の代わりに化合物５−８−４、化合物５−２−４の代わりに化合物３−２−２を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４６４】
実施例６３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−５の調製方法
【０４６５】
【化９８】
2020530020.tif 000124
【０４６６】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−５を、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸の代わりに４−モルホリノフェニルボロン酸を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４６７】
実施例６４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−６の調製方法
【０４６８】
【化９９】
2020530020.tif 000125
【０４６９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−６を、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸の代わりに（４−メトキシフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４７０】
実施例６５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−８の調製方法
【０４７１】
【化１００】
2020530020.tif 000126
【０４７２】
ステップ１．  化合物３−８−１を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用しながら、化合物３−１−４（実施例５８、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４７３】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−８を、化合物３−１−４の代わりに化合物３−８−１、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸の代わりに［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４７４】
実施例６６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−９の調製方法
【０４７５】
【化１０１】
2020530020.tif 000127
【０４７６】
ステップ１．
５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．２２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１５／０１４７６８に記載のとおりに調製したもの）、ＤＰＰＡ（２．２７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９６：４）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物３−９−４を淡黄色の粉末として単離した。収率：１．６４ｇ（５８％）。
【０４７７】
ステップ２．  化合物３−９−３を、化合物５−２−４の代わりに化合物３−９−４、化合物５−４−５の代わりに化合物５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４７８】
ステップ３．  化合物３−９−３（２０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン溶液に、撹拌しながら、５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して恒量とした。３−９−２が得られた。収率：１６９ｍｇ（９８％）。
【０４７９】
ステップ４．  化合物３−９−２（１６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ溶液中の溶液に、−５℃で、ＮａＮＯ２（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＨ２Ｏ溶液を加えた。１時間後、ＫＩ（４１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＨ２Ｏ溶液を加えた。１時間後、反応混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９８：２）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物３−９−１を黄色の粉末として単離した。収率：１３２ｍｇ（６４％）。
【０４８０】
ステップ５：  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−９を、化合物１−１−３の代わりに化合物３−９−１、化合物１−１−２の代わりに化合物１−４−４を使用しながら、化合物１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４８１】
実施例６７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１１の調製方法
【０４８２】
【化１０２】
2020530020.tif 000128
【０４８３】
ステップ１．  化合物３−１１−３を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジンを使用しながら、化合物３−１−４（実施例５８、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４８４】
ステップ２．  化合物３−１１−２を、化合物３−１−４の代わりに３−１１−３を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
ステップ３．  化合物３−１１−１を、化合物３−１−３の代わりに３−１１−２を使用しながら、化合物３−１−２（実施例５８、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４８５】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１１を、化合物３−１−２の代わりに３−１１−１を使用しながら、化合物３−１−１（実施例５８、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０４８６】
実施例６８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１２の調製方法
【０４８７】
【化１０３】
2020530020.tif 000129
【０４８８】
ステップ１．  化合物３−１２−５を、化合物３−１−４の代わりに化合物３−７−５を使用しながら、化合物３−１−３（実施例５８、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４８９】
ステップ２．  化合物３−１２−４を、化合物３−９−３の代わりに３−１２−５を使用しながら、化合物３−９−２（実施例６６、ステップ３）と似たようにして調製した。
ステップ３．  化合物３−１２−３を、化合物３−９−２の代わりに化合物３−１２−４を使用しながら、化合物３−９−１（実施例６６、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４９０】
ステップ４．  化合物３−１２−２を、化合物１−１−３の代わりに３−１２−３、化合物１−１−２の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５３（９）、３６４５〜３６７４、２０１０に記載のとおりに調製したもの）を使用しながら、化合物１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０４９１】
ステップ５：  化合物３−１２−１を、化合物３−１−３の代わりに化合物３−１２−２を使用しながら、化合物３−１−２（実施例５８、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０４９２】
ステップ６．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１２を、化合物３−１−２の代わりに化合物３−１２−１を使用しながら、化合物３−１−１（実施例５８、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０４９３】
実施例６９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１４の調製方法
【０４９４】
【化１０４】
2020530020.tif 000130
【０４９５】
ステップ１．  化合物３−１４−２を、５−２−４の代わりにエチル５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（ＷＯ２０１５／０１４７６８に記載のとおりに調製したもの）、化合物５−４−５の代わりに５−８−４を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０４９６】
ステップ２．  化合物３−１４−１を、化合物３−１−３の代わりに３−１４−２を使用しながら、化合物３−１−２（実施例５８、ステップ４）と似たようにして調製した。
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１４を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１を使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０４９７】
実施例７０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１５の調製方法
【０４９８】
【化１０５】
2020530020.tif 000131
【０４９９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１５を、アゼチジン塩酸塩の代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１を使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０５００】
実施例７１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１６の調製方法
【０５０１】
【化１０６】
2020530020.tif 000132
【０５０２】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１６を、アゼチジン塩酸塩の代わりにピロリジン、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１を使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０５０３】
実施例７２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１７の調製方法
【０５０４】
【化１０７】
2020530020.tif 000133
【０５０５】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１７を、１−１−３の代わりに３−９−１、１−１−２の代わりに２−ピロリドンを使用しながら、化合物１−１−１（実施例１、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５０６】
実施例７３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の調製方法
【０５０７】
【化１０８】
2020530020.tif 000134
【０５０８】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８を、アゼチジン塩酸塩の代わりに２−メトキシエチルアミン、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１を使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０５０９】
実施例７４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の調製方法
【０５１０】
【化１０９】
2020530020.tif 000135
【０５１１】
ステップ１．  ５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３］ピリジン（６．７８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の７０ｍＬのＴＨＦ溶液に、氷浴で冷却しながら、ＮａＨ（１．５１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、ＳＥＭＣｌ（４．１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を終夜撹拌した。次いで、２５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル−ヘキサン（２：８）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物４−２４−３を粘稠な淡黄色の液体として単離した。収率：９．０１ｇ（９５％）。
【０５１２】
ステップ２．  化合物４−２４−３（３．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液をアルゴンで脱気し、−７７℃に冷却した。次いで、２．５Ｍのブチルリチウムヘキサン溶液（３．１ｍＬ、７．５４ｍｏｌ）を加え、同じ温度で１５分間混合した。得られる溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（９９０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９（１６）、４６３９〜４６４２、２００９に記載のとおりに調製したもの）を加えた。２０分後、反応塊を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物４−２４−２を淡黄色の粉末として単離した。収率：１．９０ｇ（６４％）。
【０５１３】
ステップ３．  ２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性雰囲気中にて８５℃で２．５時間撹拌した。得られる懸濁液に、化合物４−２４−２（５１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１１７  ｍｏｌ）、および０．５ｍＬの水を加えた。反応塊を、不活性雰囲気中にて９０℃で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。アセトン−ヘキサン（２：８）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物４−２４−１を淡黄色の粉末として単離した。収率：４１４ｍｇ（９１％）。
【０５１４】
ステップ４．  化合物４−２４−１（４１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのジクロロメタン懸濁液に、氷浴で冷却しながら、トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で８時間インキュベートした。次いで、塊体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。アセトン−ヘキサン（５：５）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４を白色の粉末として単離した。収率：１５７ｍｇ（５２％）。
【０５１５】
実施例７５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４の調製方法
【０５１６】
【化１１０】
2020530020.tif 000136
【０５１７】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（９０ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＳＯ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および０．２５ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。アセトン−ヘキサン（５：５）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物を白色の粉末として単離した。収率：３５ｍｇ（３７％）。
【０５１８】
実施例７６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２８の調製方法
【０５１９】
【化１１１】
2020530020.tif 000137
【０５２０】
ステップ１．  化合物４−２８−２を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（１６）、４６３９〜４６４２、２００９に記載のとおりに調製したもの）を使用しながら、化合物４−２４−２（実施例７４、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０５２１】
ステップ２．  化合物４−２８−１を、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−２８−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５２２】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２８を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２８−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５２３】
実施例７７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−８の調製方法
【０５２４】
【化１１２】
2020530020.tif 000138
【０５２５】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−８を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２８を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４（実施例７５）と似たようにして調製した。
【０５２６】
実施例７８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３２の調製方法
【０５２７】
【化１１３】
2020530020.tif 000139
【０５２８】
ステップ１．  化合物４−３２−２を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２４（３）、７９０〜７９３、２０１４に記載のとおりに調製したもの）を使用しながら、化合物４−２４−２（実施例７４、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０５２９】
ステップ２．  化合物４−３２−１を、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−３２−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５３０】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３２を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３２−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５３１】
実施例７９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１２の調製方法
【０５３２】
【化１１４】
2020530020.tif 000140
【０５３３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１２を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４（実施例７５）と似たようにして調製した。
【０５３４】
実施例８０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１の調製方法
【０５３５】
【化１１５】
2020530020.tif 000141
【０５３６】
ステップ１．  ２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、５５（２３）、６７７６〜６７７９、２０１６に記載のとおりに調製したもの）の５０ｍＬのアセトニトリル溶液に、氷浴で冷却しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を、さらに精製することなく使用した。収率：３．５ｇ（７７％）。
【０５３７】
ステップ２．  化合物４−２１−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２１−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５３８】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２１−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５３９】
実施例８１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１の調製方法
【０５４０】
【化１１６】
2020530020.tif 000142
【０５４１】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１（９２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロエタン溶液に、ＡｌＣｌ３（２９６ｍｇ  ２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。減圧蒸留によって溶媒を蒸発させた。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルでの抽出をかけ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９５：５）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物を白色の粉末として単離した。収率：４６ｍｇ（５２％）。
【０５４２】
実施例８２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２５の調製方法
【０５４３】
【化１１７】
2020530020.tif 000143
【０５４４】
ステップ１．  化合物４−２５−１を、４−２４−２の代わりに４−２８−２、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに４−２１−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５４５】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２５を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２５−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５４６】
実施例８３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−５の調製方法
【０５４７】
【化１１８】
2020530020.tif 000144
【０５４８】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−５を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２５を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１（実施例８１）と似たようにして調製した。
【０５４９】
実施例８４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２９の調製方法
【０５５０】
【化１１９】
2020530020.tif 000145
【０５５１】
ステップ１．  化合物４−２９−１を、４−２４−２の代わりに４−３２−２、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに４−２１−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５５２】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２９を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２９−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５５３】
実施例８５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−９の調製方法
【０５５４】
【化１２０】
2020530020.tif 000146
【０５５５】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−９を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２９を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１（実施例８１）と似たようにして調製した。
【０５５６】
実施例８６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２２の調製方法
【０５５７】
【化１２１】
2020530020.tif 000147
【０５５８】
ステップ１．  ２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸（７．４８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／０７９２７７に記載のとおりに調製したもの）の５０ｍＬのＤＭＦ溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４．９２ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ’ＨＣｌ（７．３４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．１８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、それを１５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルでの抽出にかけ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた。白色の粉末として単離された反応生成物を、さらに精製することなく使用した。収率：６．８５ｇ（９２％）。
【０５５９】
ステップ２．  化合物４−２２−３（２．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の３５ｍＬのクロロホルム懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１．７１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を沸騰させながら撹拌した。２．５時間後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を氷水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を加えた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル−ヘキサン（１：９）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物を白色の粉末として単離した。収率：１．７３２ｇ（６３％）。
【０５６０】
ステップ３．  化合物４−２２−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２２−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５６１】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２２を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２２−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５６２】
実施例８７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２の調製方法
【０５６３】
【化１２２】
2020530020.tif 000148
【０５６４】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２２を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４（実施例７５）と似たようにして調製した。
【０５６５】
実施例８８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２６の調製方法
【０５６６】
【化１２３】
2020530020.tif 000149
【０５６７】
ステップ１．  化合物４−２６−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２２−２、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−２８−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５６８】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２６を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２６−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５６９】
実施例８９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−６の調製方法
【０５７０】
【化１２４】
2020530020.tif 000150
【０５７１】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−６を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２６を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４（実施例７５）と似たようにして調製した。
【０５７２】
実施例９０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３０の調製方法
【０５７３】
【化１２５】
2020530020.tif 000151
【０５７４】
ステップ１．  化合物４−３０−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２２−２、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−３２−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５７５】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３０を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３０−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５７６】
実施例９１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１０の調製方法
【０５７７】
【化１２６】
2020530020.tif 000152
【０５７８】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１０を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３０を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４（実施例７５）と似たようにして調製した。
【０５７９】
実施例９２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２３の調製方法
【０５８０】
【化１２７】
2020530020.tif 000153
【０５８１】
ステップ１．  ｏ−メトキシアニリン（２．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、２，２’−ジクロロジエチルエーテル（３．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３０ｇ、４０ｍｏｌ）、およびＫＩ（３．１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で５時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を単離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を灰色の粉末として単離した。収率：３．３５ｇ（８７％）。
【０５８２】
ステップ２．  化合物４−２３−３（３．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのアセトニトリル溶液に、−１０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を暗灰色の粉末として単離した。収率：４．２８ｇ（９２％）。
【０５８３】
ステップ３．  化合物４−２３−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２３−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５８４】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２３を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２３−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５８５】
実施例９３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３の調製方法
【０５８６】
【化１２８】
2020530020.tif 000154
【０５８７】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２３を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１化合物（実施例８１）と似たようにして調製した。
【０５８８】
実施例９４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２７の調製方法
【０５８９】
【化１２９】
2020530020.tif 000155
【０５９０】
ステップ１．  化合物４−２７−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２３−２、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−２８−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５９１】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２７を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−２７−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５９２】
実施例９５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−７の調製方法
【０５９３】
【化１３０】
2020530020.tif 000156
【０５９４】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−７を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２７を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１（実施例８１）と似たようにして調製した。
【０５９５】
実施例９６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３１の調製方法
【０５９６】
【化１３１】
2020530020.tif 000157
【０５９７】
ステップ１．  化合物４−３１−１を、２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに化合物４−２３−２、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−３２−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０５９８】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３１を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３１−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０５９９】
実施例９７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１１の調製方法
【０６００】
【化１３２】
2020530020.tif 000158
【０６０１】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２１の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３１を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１化合物（実施例８１）と似たようにして調製した。
【０６０２】
実施例９８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３５の調製方法
【０６０３】
【化１３３】
2020530020.tif 000159
【０６０４】
ステップ１．  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２．３］ピリジン（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのジクロロエタン溶液に、ＡｌＣｌ３（２．７１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、塩化ｍ−メトキシベンゾイル（８６２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロエタン溶液を加えた。反応混合物を、溶媒の沸騰温度で１．５時間撹拌した。減圧蒸留によって溶媒を蒸発させた。残渣に氷水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。懸濁液を濾過し、沈殿を真空オーブンで乾燥させ、生成物を白色の粉末として単離した。収率：９２８ｍｇ（５６％）。
【０６０５】
ステップ２．  化合物４−３５−２を、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３］ピリジンの代わりに化合物４−３５−３を使用しながら、化合物４−２４−３（実施例７４、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６０６】
ステップ３．  化合物４−３５−１を、化合物４−２４−２の代わりに化合物４−３５−２を使用しながら、化合物４−２４−１（実施例７４、ステップ３）と似たようにして調製した。
【０６０７】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３５を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３５−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６０８】
実施例９９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１３の調製方法
【０６０９】
【化１３４】
2020530020.tif 000160
【０６１０】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−１３を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３５を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４（実施例７５）と似たようにして調製した。
【０６１１】
実施例１００
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３３の調製方法
【０６１２】
【化１３５】
2020530020.tif 000161
【０６１３】
ステップ１．  化合物４−３３−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物４−３２−２、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６１４】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３３を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３３−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６１５】
実施例１０１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３４の調製方法
【０６１６】
【化１３６】
2020530020.tif 000162
【０６１７】
ステップ１．  化合物４−３４−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物４−３５−２を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６１８】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３４を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３４−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６１９】
実施例１０２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３６の調製方法
【０６２０】
【化１３７】
2020530020.tif 000163
【０６２１】
ステップ１．  化合物４−３６−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物４−２４−２、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６２２】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３６を、化合物４−２４−１の代わりに４−３６−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６２３】
実施例１０３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３７の調製方法
【０６２４】
【化１３８】
2020530020.tif 000164
【０６２５】
ステップ１．  化合物４−３７−１を、５−２−４の代わりに４−２８−２、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６２６】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３７を、化合物４−２４−１の代わりに４−３７−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６２７】
実施例１０４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３８の調製方法
【０６２８】
【化１３９】
2020530020.tif 000165
【０６２９】
ステップ１．  化合物４−３８−１を、５−２−４の代わりに４−３２−２、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩の代わりに（４−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６３０】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３８を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３８−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６３１】
実施例１０５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３９の調製方法
【０６３２】
【化１４０】
2020530020.tif 000166
【０６３３】
ステップ１．  化合物４−３９−１を、化合物５−２−４の代わりに化合物４−２８−２を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６３４】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−３９を、化合物４−２４−１の代わりに化合物４−３９−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６３５】
実施例１０６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４０の調製方法
【０６３６】
【化１４１】
2020530020.tif 000167
【０６３７】
ステップ１．  化合物４−４０−１を、５−２−４の代わりに４−３２−２を使用しながら、化合物５−２−３（実施例２９、ステップ２）と似たようにして調製した。
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−４０を、化合物４−２４−１の代わりに４−４０−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−４−２４（実施例７４、ステップ４）と似たようにして調製した。
【０６３８】
実施例１０７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１９の調製方法
【０６３９】
【化１４２】
2020530020.tif 000168
【０６４０】
ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、氷浴で冷却しながら、ＮａＨ（５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．３０当量、６０％の鉱油懸濁液）を少量ずつ加えた。混合物を、冷却しながら１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（９μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．７当量）を、撹拌および氷浴での冷却を行いながら、滴下によって加え、５分後、反応混合物を室温に加熱した。１時間後、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９６：４）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を淡黄色の粉末として単離した。収率：１８ｍｇ（５０％）。
【０６４１】
実施例１０８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２０の調製方法
【０６４２】
【化１４３】
2020530020.tif 000169
【０６４３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２０を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６４４】
実施例１０９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２１の調製方法
【０６４５】
【化１４４】
2020530020.tif 000170
【０６４６】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４の代わりにＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２０を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１９（実施例１０７）と似たようにして調製した。
【０６４７】
実施例１１０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２２の調製方法
【０６４８】
【化１４５】
2020530020.tif 000171
【０６４９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２２を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６５０】
実施例１１１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２３の調製方法
【０６５１】
【化１４６】
2020530020.tif 000172
【０６５２】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２３を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにジメチルアミンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６５３】
実施例１１２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４の調製方法
【０６５４】
【化１４７】
2020530020.tif 000173
【０６５５】
ステップ１．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８（１１０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（６６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を少量ずつ加えた。１時間後、１５ｍＬの水および５ｍＬのジクロロメタンを注ぎ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ８とした。有機層を単離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール（５：４．７：０．３）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物を黄色の粉末として単離した。収率：６５ｍｇ（５７％）。
【０６５６】
ステップ２．  化合物ＣＤＫ８−３−２４−１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を２ｍＬのピリジンに溶解させ、塩化ｎ−トシル（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物に３ｍＬのエタノールアミンを加え、混合物を（水浴において）３５℃で３時間撹拌し、次いで、反応混合物に５０ｍＬの水を加えた。懸濁液を濾過し、沈殿を水で洗浄し、真空乾燥し、生成物が黄色の粉末として調製された。収率：２５ｍｇ（８３％）。
【０６５７】
実施例１１３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２５の調製方法
【０６５８】
【化１４８】
2020530020.tif 000174
【０６５９】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２５を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４の代わりにＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８、溶媒としてのＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１９（実施例１０７）と似たようにして調製した。
【０６６０】
実施例１１４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２６の調製方法
【０６６１】
【化１４９】
2020530020.tif 000175
【０６６２】
ステップ１．  化合物３−２６−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１４を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６６３】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２６を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−２６−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６６４】
実施例１１５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３３の調製方法
【０６６５】
【化１５０】
2020530020.tif 000176
【０６６６】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３３を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６６７】
実施例１１６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２７の調製方法
【０６６８】
【化１５１】
2020530020.tif 000177
【０６６９】
ステップ１．  化合物３−２７−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３３を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６７０】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２７を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−２７−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６７１】
実施例１１７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２８の調製方法
【０６７２】
【化１５２】
2020530020.tif 000178
【０６７３】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２８を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりに２−メトキシエタノールを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６７４】
実施例１１８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２９の調製方法
【０６７５】
【化１５３】
2020530020.tif 000179
【０６７６】
ステップ１．  化合物３−２９−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２８を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６７７】
ステップ２．  化合物３−２９−１（１３２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのピリジン溶液に、塩化ｎ−トシル（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を室温で１時間撹拌した。得られる溶液にエタノールアミン（２０ｍｇ  ０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、エタノールアミン（３０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。１．５時間撹拌した後、反応塊を水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン−メタノール（９５：５）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、反応生成物を単離した。収率：４８ｍｇ（３７％）。
【０６７８】
実施例１１９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３０の調製方法
【０６７９】
【化１５４】
2020530020.tif 000180
【０６８０】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３０を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにＮ−メチルピペラジンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６８１】
実施例１２０
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３１の調製方法
【０６８２】
【化１５５】
2020530020.tif 000181
【０６８３】
ステップ１．  化合物３−３１−３を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物３−１４−２を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６８４】
ステップ２．  化合物３−３１−２を、化合物３−２９−１の代わりに化合物３−３１−３を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２９（実施例１１８、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６８５】
ステップ３．  化合物３−３１−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ｅの代わりに化合物３−３１−２を使用しながら、ＢＣＤ−ＣＤＫ８−１−６ａ（実施例２）と似たようにして調製した。
【０６８６】
ステップ４．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３１を、化合物５−２−１の代わりに化合物３−３１−１、（Ｒ）−３ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりにＮ−メチルピペラジンを使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−５−２（実施例２９、ステップ５）と似たようにして調製した。
【０６８７】
実施例１２１
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３２の調製方法
【０６８８】
【化１５６】
2020530020.tif 000182
【０６８９】
ステップ１．  化合物３−３２−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２５を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６９０】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３２を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−３２−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６９１】
実施例１２２
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３４の調製方法
【０６９２】
【化１５７】
2020530020.tif 000183
【０６９３】
ステップ１．  化合物３−３４−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１５を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６９４】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３４を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−３４−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０６９５】
実施例１２３
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３５の調製方法
【０６９６】
【化１５８】
2020530020.tif 000184
【０６９７】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３５を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−３−メチルエチレンジアミンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０６９８】
実施例１２４
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３７の調製方法
【０６９９】
【化１５９】
2020530020.tif 000185
【０７００】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３７を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０７０１】
実施例１２５
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３８の調製方法
【０７０２】
【化１６０】
2020530020.tif 000186
【０７０３】
ステップ１．  化合物３−３８−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３７を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０７０４】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３８を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−３８−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０７０５】
実施例１２６
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３９の調製方法
【０７０６】
【化１６１】
2020530020.tif 000187
【０７０７】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３９を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに化合物３−１４−１、アゼチジン塩酸塩の代わりにシクロプロピルメタンアミンを使用しながら、化合物１−２−４（実施例５、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０７０８】
実施例１２７
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４０の調製方法
【０７０９】
【化１６２】
2020530020.tif 000188
【０７１０】
ステップ１．  化合物３−４０−１を、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−１８の代わりに化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−３９を使用しながら、化合物３−２４−１（実施例１１２、ステップ１）と似たようにして調製した。
【０７１１】
ステップ２．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４０を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−４０−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０７１２】
実施例１２８
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４２の調製方法
【０７１３】
【化１６３】
2020530020.tif 000189
【０７１４】
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４２を、化合物３−２４−１の代わりに化合物３−２９−１を使用しながら、化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−２４（実施例１１２、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０７１５】
実施例１２９
化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４１の調製方法
【０７１６】
【化１６４】
2020530020.tif 000190
【０７１７】
ステップ１．  ベンゾトリアゾール（８４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）の２０ｍＬのＤＭＳＯ懸濁液に、３０分間窒素を通した。次いで、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（２６５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（５９５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を密閉フラスコにおいて１４０℃で３時間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、沈殿を酢酸エチルで３回洗浄し、母液を水およびＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を灰色の粉末として単離した。収率：４３０ｇ（５５％）。
【０７１８】
ステップ２．  化合物３−４１−２を、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピロリジンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用しながら、化合物３−１−４（実施例５８、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０７１９】
ステップ３．  化合物ＢＣＤ−ＣＤＫ８−３−４１を、化合物５−２−４の代わりに化合物３−４１−２、化合物５−４−５の代わりに化合物３−４１−１を使用しながら、化合物５−４−４（実施例３３、ステップ２）と似たようにして調製した。
【０７２０】
実施例１３０
調製された化合物の分析
調製された化合物の純度および構造を、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）および１Ｈ  ＮＭＲ分光測定によって確認した（表１）。
【０７２１】
設備データ：
液体クロマトグラフィー−質量分析
【０７２２】
【表２】
2020530020.tif 000191
【０７２３】
ＮＭＲ分光計
【０７２４】
【表３】
2020530020.tif 000192
【０７２５】
【表４−１】
2020530020.tif 000193
【０７２６】
【表４−２】
2020530020.tif 000194
【０７２７】
【表４−３】
2020530020.tif 000195
【０７２８】
【表４−４】
2020530020.tif 000196
【０７２９】
【表４−５】
2020530020.tif 000197
【０７３０】
【表４−６】
2020530020.tif 000198
【０７３１】
【表４−７】
2020530020.tif 000199
【０７３２】
【表４−８】
2020530020.tif 000200
【０７３３】
【表４−９】
2020530020.tif 000201
【０７３４】
【表４−１０】
2020530020.tif 000202
【０７３５】
【表４−１１】
2020530020.tif 000203
【０７３６】
【表４−１２】
2020530020.tif 000204
【０７３７】
【表４−１３】
2020530020.tif 000205
【０７３８】
【表４−１４】
2020530020.tif 000206
【０７３９】
【表４−１５】
2020530020.tif 000207
【０７４０】
【表４−１６】
2020530020.tif 000208
【０７４１】
【表４−１７】
2020530020.tif 000209
【０７４２】
実施例１３１
化学的安定性の判定
模擬胃液およびヒト血漿において本明細書に記載の化合物の化学的安定性を明らかにした。
【０７４３】
酵素なしのＳＧＦ濃縮物、ｐＨ＝１．４（Ｓｉｇｍａ  Ｉｒｅｌａｎｄ、カタログ番号０１６５１）を模擬胃液として使用した。初期候補溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をＳＧＦ作業溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で希釈して、濃度を１０μｍとした（試験溶液）。試験溶液を、ドライブロックサーモスタットにおいて３７℃で２時間インキュベートした。Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィーシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）によるＨＰＬＣを用いて、（インキュベーションより前の）初期試験時および（ドライブロックサーモスタットにおける３７℃で２時間のインキュベーション後の）最終試験時に対応する、試験サンプル中の化合物のピーク面積を求めた。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を１ｍＬ／分として行った。サーモスタットで調温した後のサンプル中の％による物質量を求めた。
【０７４４】
ヒト血漿における安定性の判定は、１０人の健康なドナーから採取したプールヒト血漿を使用して行った。初期候補溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をプールヒト血漿で希釈して、濃度を１０μｍとした（試験溶液）。試験溶液を、ドライブロックサーモスタットにおいて３７℃で４時間インキュベートした。Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィーシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）によるＨＰＬＣを用いて、（インキュベーションより前の）初期試験時および（ドライブロックサーモスタットにおける３７℃で４時間のインキュベーション後の）最終試験時に対応する、試験サンプル中の化合物のピーク面積を求めたが、タンパク質は、アセトニトリルで予め沈殿させた。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を１ｍＬ／分として行った。サーモスタットで調温した後のサンプル中の％による物質量を求めた。
【０７４５】
化合物の安定性を推定した。本明細書に記載の化合物は、少なくとも７５％の化学的安定性を示し、すなわち、模擬胃液という酸性媒体中およびヒト血漿中において化学的に安定している（表２）。
【０７４６】
【表５−１】
2020530020.tif 000210
【０７４７】
【表５−２】
2020530020.tif 000211
【０７４８】
【表６】
2020530020.tif 000212
【０７４９】
実施例１３２
ヒト肝臓ミクロソームにおける酵素安定性の測定
候補物質の酵素安定性を測定することで、肝臓ミクロソームにおける酵素の作用に対する本化合物の安定性を推定することが可能になった。
【０７５０】
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）中に０．５ｍｇ／ｍＬのプールヒト肝臓ミクロソーム（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国、カタログ番号Ｈ２６２０）、１０μＭの化合物、２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、英国、カタログ番号ＮＮ１０８７１）、および４ｍＭの塩化マグネシウムを含む反応混合物を、ドライブロックサーモスタットにおいて３７℃でインキュベートすることにより、酵素分解速度を測定した。反応は、アセトニトリルで失活させた（１００μＬのアセトニトリル／１００μＬの反応混合物）。失活させた後、サンプルを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清液を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を使用するクロマトグラフィー技術によって試験した。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を１ｍＬ／分として行った。時間に対する物質ピーク面積の対数のグラフを作成した。線の依存係数（ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）は排出速度定数Ｋに対応し、これに基づき、薬物の半減期ｔ１／２および分解速度ＣＬｉｎｔを算出した。
【０７５１】
【数１】
2020530020.tif 000213
【０７５２】
【数２】
2020530020.tif 000214
【０７５３】
【数３】
2020530020.tif 000215
【０７５４】
【数４】
2020530020.tif 000216
【０７５５】
得られたデータに基づき、ヒト肝臓ミクロソームにおける候補物質の酵素安定性を明らかにした。本発明による化合物は、ヒト肝臓ミクロソームの作用に対する十分な安定性、および４７μＬ／分／ｍｇ未満の酵素分解速度Ｃｌｉｎｔを示した。結果を表３に示す。
【０７５６】
【表７】
2020530020.tif 000217
【０７５７】
実施例１３３
ヒト肝臓Ｓ９画分における酵素安定性の測定
候補物質の酵素安定性を測定することで、ヒト肝臓Ｓ９画分における酵素の作用に対する本化合物の安定性を推定することが可能になった。
【０７５８】
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）中に０．５ｍｇ／ｍＬのプールヒト肝臓Ｓ９画分（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国、カタログ番号Ｈ０６１０）、１０μＭの化合物、２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、英国、カタログ番号ＮＮ１０８７１）、および４ｍＭの塩化マグネシウムを含む反応混合物を、ドライブロックサーモスタットにおいて３７℃でインキュベートすることにより、酵素分解速度を測定した。反応は、アセトニトリルで失活させた（１００μＬのアセトニトリル／１００μＬの反応混合物）。失活させた後、サンプルを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清液を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を使用するクロマトグラフィー技術によって試験した。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を１ｍＬ／分として行った。時間に対する物質ピーク面積の対数のグラフを作成した。線の依存係数は排出速度定数Ｋに対応し、これに基づき、薬物の半減期ｔ１／２および分解速度ＣＬｉｎｔを算出した。
【０７５９】
【数５】
2020530020.tif 000218
【０７６０】
【数６】
2020530020.tif 000219
【０７６１】
【数７】
2020530020.tif 000220
【０７６２】
【数８】
2020530020.tif 000221
【０７６３】
得られたデータに基づき、ヒト肝臓Ｓ９画分における候補物質の酵素安定性を明らかにした。本発明による化合物は、肝臓Ｓ９画分の作用に対する十分な安定性、および１３μＬ／分／ｍｇ未満の酵素分解速度Ｃｌｉｎｔを示した。結果を表４に示す。
【０７６４】
【表８】
2020530020.tif 000222
【０７６５】
実施例１３４
Ｃａｃｏ−２細胞単層への透過性の推定
Ｃａｃｏ−２細胞単層への透過性を推定することで、物質が能動および受動両方の輸送によって生体膜を貫通しうる能力を評価することが可能になる。
【０７６６】
腸上皮細胞Ｃａｃｏ−２を、フィルター挿入物（孔径０．４μｍ、高密度のＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）上で２１日間増殖させ、次いで、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）を標準プロトコールに従って使用し、単層完全性を確認した。Ａ→Ｂ移動（「腸内腔」から「血流」への移動）では、１０μＭの濃度の試験物質のｐＨ６．５緩衝液（ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５ｍＭのグルコース）溶液を、上方のチャンバーに加え、下方のチャンバーは、ｐＨ７．４緩衝液（ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５ｍＭのグルコース、１％のＢＳＡ）で満たした。Ｂ→Ａ移動（「血流」から「腸内腔」への移動）では、上方のチャンバーをｐＨ６．５緩衝液で満たし、下方のチャンバーに、１０μＭの濃度の試験物質のｐＨ７．４緩衝液溶液を加えた。透過性の高い物質であるプロプラノロールを対照として使用した。
【０７６７】
５％のＣＯ２を含んだ雰囲気中にて３７℃で２時間インキュベートした後、上方および下方のチャンバーの中の試験物質の量を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００  ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を使用するＨＰＬＣによって測定し、タンパク質は、アセトニトリルで予め沈殿させた。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を１ｍＬ／分として行った。クロマトグラム上で、化合物に対応するピーク面積を検出した。検量用標準試料における化合物のピーク面積に基づき、初期溶液中ならびに上方チャンバーウェルおよび下方チャンバーウェルからのサンプル中の化合物の濃度を測定した。
【０７６８】
細胞透過係数Ｐａｐｐを次式によって算出した。
Ｐａｐｐ＝（Ｃ（ｔ）×Ｖ）／（Ｃ（０）×ｔ×面積）、ここで、
Ｐａｐｐは、有効透過性定数（ｍ／ｓ）であり、
Ｖは、溶液体積（Ａ→Ｂ試験では０．８ｍｌ、Ｂ→Ａ試験では０．２ｍｌ）（ｍｌ）であり、
面積は、膜表面積（０．３３ｃｍ２）（ｃｍ２）であり、
ｔは、保持時間（７２００秒）（秒）であり、
Ｃ（０）は、初期溶液濃度（μＭ）であり、
Ｃ（ｔ）は、２時間後の溶液濃度（Ａ→Ｂ試験では、下方チャンバーウェルからのサンプル中の濃度、Ｂ→Ａ試験では、上方チャンバーウェルからのサンプル中の濃度）（μＭ）である。
【０７６９】
流出係数から、細胞による血流からの物質の除去能が示された。値は、次式を使用して算出した。
流出＝Ｐａｐｐ  Ｂ−Ａ／Ｐａｐｐ  Ａ−Ｂ、ここで、
Ｐａｐｐ  Ａ−Ｂは、直接分析Ａ→Ｂの透過性の値であり、
Ｐａｐｐ  Ｂ−Ａは、逆分析Ｂ→Ａの透過性の値である。
【０７７０】
本発明の化合物は、「腸内腔」から「血流」への高速の直接輸送を示し、流出係数は、２を超えておらず、Ｐｇｐ輸送体が、物質生物学的利用能に制限を課さないことを示唆している。結果を表５に示す。
【０７７１】
【表９】
2020530020.tif 000223
【０７７２】
実施例１３５
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＤＫ８感受性細胞株に対する抗増殖活性
本発明によるＣＤＫ８阻害薬の抗増殖活性を、連続細胞培養物ＭＶ４−１１（二重表現型骨髄単球性白血病、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−９５９１（商標））、ＫＧ−１（急性骨髄性白血病、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４６（商標））、ＨＬ−６０（急性前骨髄球性白血病、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４０（商標））での細胞ベースの試験において、生体染色剤ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃ＤＡＬ１１００）を使用して測定した。細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１６１４０−０７１）が加えられたＲＰＭＩ−１６４０（ＰａｎＥｃｏ、＃Ｃ３３０ｐ）培地で増殖させ、洗浄し、９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５９９）において、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１６１４０−０７１）添加培養培地に、ウェルあたり１００μｍの培地中に約１０×１０３細胞として再懸濁した。問題の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１６１４０−０７１）添加培地で希釈して、最終濃度を０〜１００μＭの範囲とした。次いで、希釈した化合物５０μＭを各ウェルに加え（最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満とした）、５％ＣＯ２雰囲気中にて３７℃で１２０時間インキュベートした。インキュベートした後、ウェル毎に１５μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃ＤＡＬ１１００）試薬を加え、オービタルシェーカー（Ｂｉｏｓａｎ、Ｌａｔｖｉａ）において、プレートの中身を混合し、５％ＣＯ２雰囲気中にて３７℃で３〜５時間さらにインキュベートした。マイクロプレート分光光度計（Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏ、スイス国）を使用し、５４０ｎｍの励起波長（λＥｘ）および５９０ｎｍの発光波長（λＥｍ）で蛍光シグナルを測定して、生細胞の数を推定した。
【０７７３】
Ｍａｇｅｌｌａｎ７．２ソフトウェア（Ｔｅｃａｎ、スイス国）を使用し、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔによる最適化を用いながら、４パラメーターロジスティックモデルによって、実験による点を近似して、ＩＣ５０を算出した（表７、表７）。
【０７７４】
ＣＣ５０値は、ＨｅｐＧ２細胞（肝細胞癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５（商標））における一般毒性についての試験において求めた。９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５９９）に、ウェルあたりの細胞を、１００μＬの培地中に約２０×１０３細胞の濃度で播き、２００〜０．７８μＭの濃度の範囲内の化合物が加えられた状態で、７２時間インキュベートした。上記方法を使用して、細胞生存度を評価した。結果を表６に示す。
【０７７５】
【表１０−１】
2020530020.tif 000224
【０７７６】
【表１０−２】
2020530020.tif 000225
【０７７７】
【表１１】
2020530020.tif 000226
【０７７８】
【表１２】
2020530020.tif 000227
【国際調査報告】
2020530020.tif 000240
2020530020.tif 000241
2020530020.tif 000242
2020530020.tif 000243
2020530020.tif 000244
2020530020.tif 000245