(57)【要約】ヒトＣＤ８と結合し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない、抗ＣＤ８抗体が、提供される。そのような抗ＣＤ８抗体をコードする核酸、そのような核酸を含むベクター、それを含む宿主細胞、及びそのような抗ＣＤ８抗体を作製する方法もまた、提供される。検出可能な標識にコンジュゲートした抗ＣＤ８抗体もまた、提供される。対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞を検出し、がんに罹患している対象において疾患進行をモニタリングし、がんに罹患している対象において治療進行をモニタリングするために、そのような抗ＣＤ８抗体を使用する方法が、提供される。【選択図】図８Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ８と結合し、かつＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない、抗ＣＤ８抗体。
【請求項２】
ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖を誘導しない、請求項１に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３】
ＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ−γ産生を誘導しない、請求項１または２に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４】
ＣＤ４＋Ｔ細胞と結合しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項５】
ＣＤ３−細胞と結合しない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項６】
循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項７】
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項８】
前記抗体が、一価抗体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項９】
前記一価抗体が、第１のＦｃドメインを含む抗体重鎖、抗体軽鎖、及び第２のＦｃドメインを含み、前記抗体重鎖が、前記抗体軽鎖と対合し、前記第１のＦｃドメイン及び前記第２のＦｃドメインが、二量体を形成する、請求項８に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１０】
前記第１のＦｃドメインが、空洞を含み、前記第２のＦｃドメインが、前記第１のＦｃドメイン内の前記空洞に配置可能である突起部を含む、請求項９に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１１】
前記第１のＦｃドメインが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、前記第２のＦｃドメインが、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、前記アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される、請求項１０に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１２】
前記第２のＦｃドメインが、空洞を含み、前記第１のＦｃドメインが、前記第２のＦｃドメイン内の前記空洞に配置可能である突起部を含む、請求項９に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１３】
前記第１のＦｃドメインが、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、前記第２のドメインが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、前記アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される、請求項１２に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１４】
ヒトＩｇＧ抗体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体／方法。
【請求項１５】
前記ヒトＩｇＧ抗体が、ＩｇＧ１抗体である、請求項１４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１６】
前記第１及び第２のＦｃドメインが、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異を含む、請求項９〜１３及び１５に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１７】
前記第１及び第２のＦｃドメインが、それぞれ、Ｐ３２９Ｇ変異を含む、請求項１５または１６に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１８】
約１０ｎＭ未満のＫＤでヒトＣＤ８に結合する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項１９】
約２００ｎＭ未満のＫＤを有するカニクイザルＣＤ８に結合する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２０】
約２００ｎＭ未満のＫＤでアカゲザルＣＤ８に結合する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２１】
マウスＣＤ８またはラットＣＤ８と結合しない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２２】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４〜８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２３】
抗ＣＤ８抗体であって、
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４〜８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、前記抗ＣＤ８抗体。
【請求項２４】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４〜８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２５】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２６】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２７】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２８】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項２９】
前記抗ＣＤ８抗体が、
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３０】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３１】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または
（１）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３２】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３３】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３４】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３５】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３６】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３７】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３８】
（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
（１）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項３９】
配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のいずれか１つに記載される重鎖可変ドメイン、ならびに／または
配列番号１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のいずれか１つに記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４０】
配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のいずれか１つに記載される重鎖可変ドメイン、ならびに
配列番号１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のいずれか１つに記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４１】
配列番号１４に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号１５に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４２】
配列番号１６に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号１７に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４３】
配列番号１８に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号１９に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４４】
配列番号２０に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号２１に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４５】
配列番号２２に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号２３に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４６】
配列番号２４に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号２５に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４７】
配列番号２６に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号２７に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項２４に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体をコードする、単離核酸。
【請求項４９】
請求項４８に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項５０】
請求項４８に記載の核酸または請求項４９に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項５１】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体を作製する方法であって、
ａ）前記抗体が産生される条件下で、請求項４９に記載の宿主細胞を培養することと、
ｂ）前記宿主細胞によって産生される前記抗ＣＤ８抗体を回収することと、を含む、前記方法。
【請求項５２】
前記宿主細胞が、真核細胞である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記真核細胞が、ＣＨＯ細胞である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記宿主細胞が、原核細胞である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記原核細胞が、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体が、リンカーを含む、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項５７】
前記リンカーが、Ｎ−スクシニル−デスフェリオキサミンである、請求項５６に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項５８】
標識にコンジュゲートされる、請求項１〜４７及び５６〜５７のいずれか一項に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項５９】
前記標識が、蛍光色素、放射性核種または酵素である、請求項５８に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項６０】
前記標識が、放射性核種である、請求項５９に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項６１】
前記放射性核種が、８９Ｚｒ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、または１２４Ｉである、請求項６０に記載の抗ＣＤ８抗体。
【請求項６２】
対象におけるＣＤ８＋細胞を検出する方法であって、
ａ）前記対象に、請求項５８に記載の標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、
ｂ）前記対象におけるＣＤ８＋細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含み、前記結合の検出が、ＣＤ８＋細胞の存在を示す、前記方法。
【請求項６３】
前記対象におけるＣＤ８＋細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出が、前記対象においてＣＤ８＋細胞を画像化することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象におけるＣＤ８＋細胞の画像化が、前記対象に陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＣＤ８＋細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、ヒトまたは非ヒト霊長類である、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記非ヒト霊長類が、カニクイザルまたはアカゲザルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が、ヒトである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、がんを有する、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
がんに罹患している対象の免疫療法またはがんワクチンに対する応答性を予測する方法であって、
ａ）前記対象に、請求項５８に記載の標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、
ｂ）前記対象における腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含み、前記結合の検出が、前記対象が前記免疫療法または前記がんワクチンに応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項７１】
前記対象の前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出が、前記対象において前記ＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象における前記ＣＤ８＋Ｔ細胞の画像化が、前記対象に陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
（ｃ）前記結合が検出されている前記対象に治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチンを投与するステップをさらに含む、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする方法であって、
ａ）前記対象に、請求項５８に記載の前記標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、
ｂ）第１の時点及び第２の時点で、前記対象における前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む、前記方法。
【請求項７５】
前記対象における前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出が、前記対象において前記ＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記対象における前記ＣＤ８＋Ｔ細胞の画像化が、前記対象において陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ｃ）前記対象に、治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチンを投与するステップをさらに含み、前記第２の時点での前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルが、前記第１の時点での前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルよりも高い、請求項７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
免疫治療剤またはがんワクチンを有するかまたはそれを受けているがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングする方法であって、
ｉ）前記対象に、請求項５８に記載の標識された抗ＣＤ８抗体を前記免疫治療剤または前記がんワクチンと併せて投与することと、
ｉｉ）第１の時点及び第２の時点で、前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む、前記方法。
【請求項７９】
前記対象における前記腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への前記標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出が、前記対象においてＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記対象における前記ＣＤ８＋Ｔ細胞の画像化が、前記対象において陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記標識された抗ＣＤ８抗体が、前記免疫治療剤または前記がんワクチンの前に投与され、前記第１の時点が、前記標識された抗ＣＤ８抗体の投与後及び前記免疫治療剤または前記がんワクチンの投与前であり、前記第２の時点が、前記免疫治療剤または前記がんワクチンの投与後である、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記免疫治療剤または前記がんワクチンが、前記標識された抗ＣＤ８抗体の前に投与され、前記第１の時点が、前記免疫治療剤または前記がんワクチンの投与後及び前記標識された抗ＣＤ８抗体の投与後であり、前記第２の時点が、前記第１の時点の後である、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記免疫治療剤が、前記対象に投与される、請求項７３、７７、及び７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記免疫治療剤が、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、抗ＣＥＡ抗体、抗ＣＥＡアンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、抗ＯＸ４０抗体、またはＯＸ４０アゴニストである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記免疫治療剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
請求項に記載の方法、及び前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１つ以上の治療剤と組み合わせて投与される。
【請求項８７】
前記１つ以上の治療剤が、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）（コビメチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）及びＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）（アレクチニブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、ポラツズマブ、ＩＮＦ−アルファ、抗ＣＤ４０剤、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０アゴニスト、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＥＡ抗体、ＩＤＯ阻害剤、または抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記免疫治療剤が、ＣＤ３と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
前記二重特異性抗原結合分子が、抗体またはその抗原結合断片である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記免疫治療剤が、ＣＤ１６と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子である、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
前記二重特異性抗原結合分子が、抗体またはその抗原結合断片である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記二重特異性抗原結合分子が、ＣＤ１６Ａと特異的に結合する、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記がんワクチンが、前記対象に投与される、請求項６６、６８、及び７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記がんワクチンが、個人用がんワクチン（ＰＣＶ）である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９５】
免疫治療剤による治療に対する応答性と関連する腸内の微生物菌株を特定する方法であって、
ａ）がんに罹患している対象の集団から腸内の微生物叢試料を得ることであって、この集団が、前記免疫治療剤による治療に対して応答性がある対象及び前記免疫治療剤による治療に対して応答性がない対象を含む、得ることと、
ｂ）前記治療に対して応答性がある前記対象の前記腸内の微生物叢試料及び前記治療に対して応答性がない前記対象の前記腸内の微生物叢試料を分析することと、
ｃ）前記治療に対して応答性がある前記対象と関連する腸内の微生物菌株を特定することと、を含み、応答性が、前記対象における腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への請求項５８に記載の標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することによって決定され、前記結合の検出が、前記対象が前記免疫治療剤に応答性があることを示す、前記方法。
【請求項９６】
前記免疫治療剤に対する応答性と関連する腸内の微生物菌株を含む微生物叢ベースの薬物を調製することをさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記免疫治療剤が、抗ＰＤ−１抗体である、請求項９５または９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記免疫治療剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項９５または９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
免疫治療剤に対して応答性がないまたは前記免疫治療剤に対して応答性がないことが予測される対象においてがんを治療する方法であって、
ａ）前記対象に、前記免疫治療剤に対する患者の応答性と関連する腸内の微生物菌株を含む微生物叢ベースの薬物を投与することと、
ｂ）前記対象に、前記免疫治療剤を投与することと、を含む、前記方法。
【請求項１０１】
免疫治療剤に対して応答性がないまたは前記免疫治療剤に対して応答性がないことが予測される対象におけるがんを治療する方法であって、
ａ）患者の応答性と関連する腸内の微生物菌株を使用して、前記対象において糞便微生物移植（ＦＭＴ）を実施することと、
ｂ）前記対象に、前記免疫治療剤を投与することと、を含む、前記方法。
【請求項１０２】
前記免疫治療剤が、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記免疫治療剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、請求項１０３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５４４，６７１号及び２０１７年１２月１１日に出願された同第６２／５９７，３３７号の利益を主張し、当該出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、インビボでＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化するための抗ＣＤ８抗体及びそのような抗体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍組織中の免疫細胞の数、タイプ、及び空間分布の特性評価は、がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する極めて重要な情報を提供することができる。具体的には、ＣＤ８＋細胞毒性リンパ球は、様々ながんにおける診断上及び予後診断上で意義を有することが一貫して報告されている。ＣＤ８＋細胞を検出する現行の方法は、末梢血からの細胞または対象となる組織の単離を必要とする。このようなサンプリング法はエラーが生じやすく、インビボでＣＤ８＋細胞の数、局在化、及び移動に反映する動的情報を提供しない。インビボで免疫細胞を検出するための１つの例示的な非侵襲的方法は、放射性標識トレーサーを使用する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）である。しかしながら、そのようなトレーサーの使用は、インビボでプローブの希釈をもたらす、放射性同位体の半減期及び細胞分裂によって制限される。したがって、当該技術分野には、インビボでＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングするための方法及び試薬に対する必要性が残されている。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態において、ヒトＣＤ８と結合し、かつＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない抗ＣＤ８抗体が、本明細書で提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ−γ産生を誘導しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ４＋Ｔ細胞と結合しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ３−細胞と結合しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させない。
【０００５】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、一価抗体は、第１のＦｃドメインを含む抗体重鎖、抗体軽鎖、及び第２のＦｃドメインを含み、抗体重鎖は、抗体軽鎖と対合し、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、二量体を形成する。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１のＦｃドメインは、空洞を含み、第２のＦｃドメインは、第１のＦｃドメイン内の空洞に配置可能である突起部を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、第２のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、ここでアミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第２のＦｃドメインは、空洞を含み、第１のＦｃドメインは、第２のＦｃドメイン内の空洞に配置可能である突起部を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、第２のドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、ここでアミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、ヒトＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１及び第２のＦｃドメインは、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１及び第２のＦｃドメインは、それぞれ、Ｐ３２９Ｇ変異を含む。
【０００６】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、約１０ｎＭ未満のＫＤでヒトＣＤ８に結合する。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、約２００ｎＭ未満のＫＤでカニクイザルＣＤ８に結合する。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、約２００ｎＭ未満のＫＤでアカゲザルＣＤ８に結合する。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、マウスＣＤ８またはラットＣＤ８と結合しない。
【０００７】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４〜８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。
【０００８】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４〜８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び／または（１）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む。
【０００９】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメインと、（１）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（３）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインと、を含む。
【００１０】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のうちのいずれか１つに記載の重鎖可変ドメイン、及び／または配列番号１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のうちのいずれか１つに記載の軽鎖可変ドメインを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のうちのいずれか１つに記載の重鎖可変ドメインと、配列番号１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のうちのいずれか１つに記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１４に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号１５に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１６に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号１７に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１８に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号１９に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号２０に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号２１に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号２２に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号２３に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号２４に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号２５に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号２６に記載の重鎖可変ドメインと、配列番号２７に記載の軽鎖可変ドメインと、を含む。
【００１１】
ある特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）抗ＣＤ８抗体をコードする単離核酸が、提供される。ある特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）核酸を含む発現ベクターが、提供される。ある特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）核酸または発現ベクターを含む宿主細胞が、提供される。
【００１２】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）抗ＣＤ８抗体を作製する方法であって、ａ）上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）宿主細胞を、抗体の産生に好適な条件下で培養することと、ｂ）宿主細胞によって産生される抗ＣＤ８抗体を回収することと、を含む、方法もまた、提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、宿主細胞は、真核細胞である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、真核細胞は、ＣＨＯ細胞である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、宿主細胞は、原核細胞である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、原核細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞である。
【００１３】
上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、リンカーを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、リンカーは、デスフェリオキサミン化合物（例えば、Ｎ−スクシニル−デスフェリオキサミン）である。ある特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）抗ＣＤ８抗体は、標識にコンジュゲートされる。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、リンカーを介して標識にコンジュゲートされる。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、標識は、蛍光色素、放射性核種、または酵素である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、標識は、放射性核種である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、放射性核種は、８９Ｚｒ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、または１２４Ｉである。
【００１４】
対象におけるＣＤ８＋細胞を検出する方法であって、ａ）対象に、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、ｂ）対象におけるＣＤ８＋細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含み、結合の検出は、ＣＤ８＋細胞の存在を示す、方法が、提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出は、対象におけるＣＤ８＋細胞を画像化することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋細胞の画像化は、対象における陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象は、ヒトまたは非ヒト霊長類である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、非ヒト霊長類は、カニクイザルまたはアカゲザルである。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象は、がんに罹患している。
【００１５】
がんに罹患している対象の免疫療法またはがんワクチンへの応答性を予測する方法であって、ａ）対象に、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、ｂ）対象の腫瘍組織におけるＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含み、結合の検出は、対象が免疫療法またはがんワクチンに対して応答する可能性が高いことを示す、方法が、提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象の腫瘍組織におけるＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出は、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の画像化は、対象に陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、本方法は、（ｃ）結合が検出されている対象に、治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチンを投与するステップをさらに含む。
【００１６】
がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする方法であって、ａ）対象に、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、ｂ）第１の時点及び第２の時点で、対象の腫瘍組織におけるＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む、方法もまた、提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象の腫瘍組織におけるＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出は、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の画像化は、対象に陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、本方法は、（ｃ）対象に、治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチンを投与するステップをさらに含み、第２の時点での腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、第１の時点での腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルよりも高い。
【００１７】
免疫治療剤またはがんワクチンを有するかまたはそれを受容している対象における治療進行をモニタリングする方法であって、ｉ）免疫治療剤またはがんワクチンと併せて対象に、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、ｉｉ）第１の時点及び第２の時点で腫瘍組織におけるＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む、方法が、提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象の腫瘍組織におけるＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出は、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の画像化は、対象に陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、標識された抗ＣＤ８抗体は、免疫治療剤またはがんワクチンの前に投与され、第１の時点は、標識された抗ＣＤ８抗体の投与後及び免疫治療剤またはがんワクチンの投与前であり、第２の時点は、免疫治療剤またはがんワクチンの投与後である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤またはがんワクチンは、標識された抗ＣＤ８抗体の前に投与され、第１の時点は、免疫治療剤またはがんワクチンの投与後及び標識された抗ＣＤ８抗体の投与後であり、第２の時点は、第１の時点の後である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、対象に投与される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、抗ＣＥＡ抗体、抗ＣＥＡアンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、抗ＯＸ４０抗体、またはＯＸ４０アゴニストである。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１つ以上の治療剤と組み合わせて投与される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、１つ以上の治療剤は、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）（コビメチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）及びＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）（アレクチニブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、ポラツズマブ、ＩＮＦ−アルファ、抗ＣＤ４０剤、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０アゴニスト、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＥＡ抗体、ＩＤＯ阻害剤、または抗ＴＩＧＩＴ抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、ＣＤ３と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、二重特異性抗原結合分子は、抗体またはその抗原結合断片である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、ＣＤ１６と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、二重特異性抗原結合分子は、抗体またはその抗原結合断片である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、二重特異性抗原結合分子は、ＣＤ１６Ａと特異的に結合する。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、がんワクチンは、対象に投与される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、がんワクチンは、個人用がんワクチン（ＰＣＶ）である。
【００１８】
免疫治療剤による治療に対する応答性と関連する腸内の微生物菌株を特定する方法であって、ａ）がんに罹患している対象の集団から腸内の微生物叢試料を得ることであって、この集団が、免疫治療剤による治療に対して応答性がある対象及び免疫治療剤による治療に対して応答性がない対象を含む、得ることと、ｂ）治療に対して応答性がある対象の腸内の微生物叢試料及び治療に対して応答性がない対象の腸内の微生物叢試料を分析することと、ｃ）治療に対して応答性がある対象と関連する腸内の微生物菌株を特定することと、を含み、応答性が、対象における腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することによって決定され、結合の検出は、対象が免疫治療剤に応答性があることを示す、方法が、本明細書で提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、本方法は、免疫治療剤に対する応答性と関連する腸内の微生物菌株を含む微生物叢ベースの薬物を調製することをさらに含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤ−１抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
【００１９】
免疫治療剤に対して応答性がないまたは免疫治療剤に対して応答性がないことが予測される対象におけるがんを治療する方法であって、ａ）対象に、免疫治療剤に対する患者の応答性と関連する腸内の微生物菌株を含む微生物叢ベースの薬物を投与することと、ｂ）対象に、免疫治療剤を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。免疫治療剤に対して応答性がないまたは免疫治療剤に対して応答性がないことが予測される対象におけるがんを治療する方法であって、ａ）患者の応答性と関連する腸内の微生物菌株を使用して、対象における糞便微生物移植（ＦＭＴ）を実施することと、ｂ）対象に、免疫治療剤を投与することと、を含む、方法が、さらに提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤ−１抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ノブ・イン・ホール変異及びＬＡＬＡＰＧエフェクター機能変異を含むワンアームド抗ＣＤ８抗体の例示的な概略図を提供する。
【図２Ａ】ヒトＣＤ８（配列番号３２）、アカゲザルＣＤ８（配列番号３１）、及びカニクイザルＣＤ８（配列番号３２）のアミノ酸配列のアライメントを提供する。
【図２Ｂ】ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１が組換えヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、またはカニクイザルＣＤ８を発現するＣＨＯ細胞に結合することができるかどうかを決定するために実施された実験の結果を示す。
【図３Ａ】ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、抗ＣＤ３を介したポリクローナルＴ細胞の刺激に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図３Ｂ】ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、抗ＣＤ３を介したポリクローナルＴ細胞の刺激に対するＣＤ８＋Ｔ細胞のＩＦＮ−ガンマ応答を評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図３Ｃ】破傷風トキソイド刺激後のＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下で、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図３Ｄ】破傷風トキソイド刺激後のＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）と共にインキュベートされたＣＤ８＋Ｔ細胞のＣＤ２５発現のレベルを評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図３Ｅ】ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させるかどうかを決定するために実施された実験の結果を提供する。
【図３Ｆ】ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡがＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ３−Ｔ細胞と結合するかどうかを決定するために実施されたＦＡＣＳ実験の結果を提供する。
【図４Ａ】ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、抗ＣＤ３を介したポリクローナルＴ細胞の刺激に対するＣＤ４＋Ｔ細胞応答を評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図４Ｂ】ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、抗ＣＤ３を介したポリクローナルＴ細胞の刺激に対するＣＤ４＋Ｔ細胞のＩＦＮ−ガンマ応答を評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図４Ｃ】破傷風トキソイド刺激後のＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図４Ｄ】破傷風トキソイド刺激後のＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡ（アイソタイプ対照）と共にインキュベートされたＣＤ４＋Ｔ細胞のＣＤ２５発現のレベルを評価するために実施された実験の結果を提供する。
【図５Ａ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−またはＤａｕｄｉ−異種移植マウスの血液プール中に存在する８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図５Ｂ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−またはＤａｕｄｉ−異種移植マウスの腫瘍組織に存在する８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図６Ａ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−異種移植マウスの血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図６Ｂ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−異種移植マウスの腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図６Ｃ】８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡを注射したＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍異種移植マウスのＰＥＴ  ＭＩＰを示す。ＰＥＴスキャンは、注射してから５日目に行われた。
【図７Ａ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−異種移植マウスの血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図７Ｂ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−異種移植マウスの腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図８Ａ】ＨＰＢ−ＡＬＬ−異種移植マウスの腫瘍組織及び血液プール（心臓含有量）中に存在する８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図８Ｂ】８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃで注射してから０日目、１日目、２日目、及び５日目の、ＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍異種移植マウスのＰＥＴ  ＭＩＰを示す。
【図９Ａ】１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスの血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図９Ｂ】１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスにおける腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図９Ｃ】１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスの腎臓組織によって取り込まれた８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図９Ｄ】１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスの肝臓組織によって取り込まれた８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図９Ｅ】８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射した１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスのＰＥＴ画像を提供する。ＰＥＴスキャンは、注射してから７日目に行われた。
【図１０Ａ】ＰＦ３８２−異種移植ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウスの腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図１０Ｂ】ＰＦ３８２−異種移植ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウスからの血液プール中の８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃの量を決定するために実施された実験の結果を示す。
【図１１Ａ】異種移植マウスにおけるＨＰＢ−ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ−１、及びＤａｕｄｉ腫瘍内の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの取り込みの直接比較を提供する。
【図１１Ｂ】異種移植マウスにおけるＨＰＢ−ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ−１、及びＤａｕｄｉ腫瘍内の８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの取り込みの直接比較を提供する。
【図１１Ｃ】ＨＰＢ−ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ−１、またはＤａｕｄｉ腫瘍異種移植片を担持するマウスからの血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの量の直接比較を提供する。
【図１１Ｄ】ＨＰＢ−ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ−１、またはＤａｕｄｉ腫瘍異種移植片を担持するマウスからの血液プール中の８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの量の直接比較を提供する。
【図１２】８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは１２４Ｉ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧが、ＨＢＰ−ＡＬＬ−異種移植マウスにおけるＣＤ８＋腫瘍組織中で検出可能であるかどうかを評価するために実施された実験の結果を示す。
【図１３】Ａは、２ｍｇ／ｍｇの８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを投与してから７日目のアカゲザルのＰＥＴ  ＭＩＰ画像を示す。Ｂは、８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを投与してから７日目のアカゲザルのＰＥＴ  ＭＩＰ画像を示す。
【図１４】Ａは、０．０５ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを投与してから５日目のカニクイザルのＰＥＴ  ＭＩＰ画像を示す。Ｂは、０．２３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを投与してから５日目のカニクイザルのＰＥＴ  ＭＩＰ画像を示す。Ｃは、０．３３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを投与してから３日目のカニクイザルのＰＥＴ  ＭＩＰ画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ヒトＣＤ８に特異的と結合するが、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化または枯渇させず、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導することもなく、ＩＦＮγ産生を刺激することもない、抗ＣＤ８抗体（ワンアームド抗体を含む）が、本明細書で提供される。このような抗ＣＤ８抗体は、アカゲザル及びカニクイザルなどの非ヒト霊長類においてＣＤ８を結合することができる。これらの特性のうちの１つ以上を有する抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８＋細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞）の存在、局在化、及び／または量を検出するために有用であり得る。インビボでＣＤ８＋Ｔ細胞を検出するための方法において抗ＣＤ８抗体を使用する方法が、提供される。免疫治療剤による治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法において本明細書で抗ＣＤ８抗体を使用する方法もまた、提供される。さらに、免疫治療剤による治療を受けている、がんに罹患している対象における疾患進行及び／または治療進行をモニタリングするための本明細書で抗ＣＤ８抗体を使用する方法が、提供される。
【００２２】
定義
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性、すなわち、ＣＤ８（ヒトＣＤ８、カニクイザルＣＤ８、及び／またはアカゲザルＣＤ８）への結合を呈する限り、モノクローナル抗体、一価抗体（例えば、ワンアームド抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
【００２３】
完全長抗体は、典型的には、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である（ＩｇＭ抗体は、５個の基本的なヘテロ四量体単位とＪ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドからなり、それ故に、１０個の抗原結合部位を含み、一方、分泌性ＩｇＡ抗体は、２〜５個の基本的な４本鎖単位とＪ鎖を含む多価集合体を形成するように重合することができる）。しかしながら、例えば、一価抗体、ワンアームド抗体、Ｆａｂ、及び（Ｆａｂ’）２を含むが、これらに限定されない、他の抗体形式もまた、企図される。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、通常、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に結合し、一方、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに結合する。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、鎖内ジスルフィド架橋を一定の間隔を置いて有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を、それに続いて、α及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）を、μ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を、それに続いて、もう一方の末端に定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬは、ＶＨに沿って整列し、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）に沿って整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨ及びＶＬの対合は、単一の抗原結合部位を一緒に形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ  ７１  ａｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６を参照されたい。
【００２４】
脊椎動物種由来のＬ鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κとλと呼ばれる２つの明確に異なる型のいずれかに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。５つのクラスの免疫グロブリン、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、α、δ、γ、ε、及びμと称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能の比較的わずかな差異に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、次のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。
【００２５】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ  ９１（２００７）を参照されたい）。単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体からのＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して単離されて、それぞれ相補的ＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、及び／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／または抗原接触残基（「抗原接触体」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。本明細書における例示的なＨＶＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））、
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触体（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））、ならびに
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせ、を含む。
【００２７】
本明細書で別途示されない限り、可変ドメイン中のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（上記参照）に従って本明細書において付番される。
【００２８】
本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、「キメラ」抗体を含み、これは、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかまたは同種である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにこのような抗体の断片における対応する配列と同一であるかまたは同種であり、但しこのことは、これらの抗体が本発明の生物学的活性を呈する限りにおいてのことである（米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照されたい）。本明細書において対象となるキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が挙げられる。
【００２９】
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照されたい）、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００３０】
抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して命名された１つの残留「Ｆｃ」断片とが産生される。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）と共に全Ｌ鎖、及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きいＦ（ａｂ’）２断片が産出され、これは、概して、二価の抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合Ｆａｂ断片に対応し、依然として抗原に架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にさらなる数個の残基を有する点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、Ｆａｂ’断片の対として産生され、これらは、これらの間にヒンジシステインを有する。抗体断片の他の化学的結合もまた公知である。
【００３１】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドにより一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分でもある。
【００３２】
「バリアントＦｃ領域」は、本明細書に定義されるような、少なくとも１つの「アミノ酸修飾」によって天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域中または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１〜約１０個のアミノ酸置換、好ましくは約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、本明細書においてバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、少なくとも約８５％の相同性、少なくとも約９０％の相同性、少なくとも約９５％の相同性、または約９９％の相同性を有する。別の実施形態に従って、本明細書においてバリアントＦｃ領域は、親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、少なくとも約８５％の相同性、少なくとも約９０％の相同性、少なくとも約９５％の相同性、または約９９％の相同性を有する。
【００３３】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」型とは、非ヒト抗体に由来する配列を最小限含有するキメラ抗体である。ヒト化抗体は、大部分は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の抗体特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体の能力をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。
【００３４】
本明細書で特定されるポリペプチド配列及び抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」または「相同性」とは、配列をアライメントした後に、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮した、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合（％）として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当業者が備えている技能の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａにより公開されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄで使用する場合はコンパイルしなければならない。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
【００３５】
本明細書で使用する場合、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的におけるエピトープの「特異的結合」またはそれに「特異的に結合する」またはそれに「特異的である」という用語は、例えば、標的に対して少なくとも約１０−４Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−５Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−６Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−７Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−８Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−９Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−１０Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−１１Ｍ、あるいは、少なくとも約１０−１２Ｍ、またはそれ以上のＫＤを有する分子によって示され得る。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに結合する、結合を指す。ＫＤは、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析、または放射性免疫沈降（ＲＩＡ）などの当該技術分野で既知の方法によって決定され得る。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有しない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することによって測定され得る。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば、過剰な標識されていない標的との競合によって決定し得る。この場合、標識された標的のプローブへの結合が過剰な標識されていない標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、以下のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の弱化、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防または遅延）、疾患の蔓延（例えば、転移）の予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患進行の遅延または減速、病状の改善、疾患の寛解（部分的または全体的）の提供、疾患の治療に必要な１つ以上の他の薬剤の用量の低減、疾患進行の遅延、生活の質の増大もしくは向上、体重増加の増加、及び／または生存期間の延長。がん（例えば、腫瘍体積など）の病理学的帰結の軽減も「治療」に包含される。本明細書で提供される方法は、治療のこれらの態様のうちの任意の１つ以上を企図する。
【００３７】
本明細書に開示されている抗ＣＤ８抗体（もしくはその断片）または組成物の「有効量」は、例えば、インビボでＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化するための具体的に述べられた目的を実施するのに十分な量である。「有効量」は、実験的に及び述べられた目的に関連する既知の方法によって（インビボでＣＤ８＋Ｔ細胞を画像化することなど）決定され得る。
【００３８】
「治療上有効量」という用語は、例えば、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における疾患または障害を「治療する」のに有効な免疫治療剤（本明細書の他の箇所に記載される免疫治療剤など）の量を指す。がんの場合、免疫治療剤の治療上有効量は、がん細胞の数を低減する、腫瘍サイズまたは重量を低減する、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度の遅延及び好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度の遅延及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害する、及び／またはがんと関連付けられた症状のうちの１つ以上をある程度緩和することができる。免疫治療剤が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、これは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。一実施形態において、治療有効量は、成長阻害量である。別の実施形態において、治療上有効量は、患者の生存を延長させる量である。別の実施形態において、治療上有効量は、患者の無増悪生存率を改善させる量である。
【００３９】
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、ならびにアカゲサル及びカニクイザルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、個体または対象は、ヒトである。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「応答性」は、対象が治療剤（例えば、免疫治療剤）による治療を受けているか、またはそれを受けたときの、好ましい応答の発生を指す。好ましい応答の一例は、治療剤（例えば、免疫治療剤）による治療中または治療後の対象における腫瘍増殖の阻害であるが、一方、好ましくない一例は、治療剤（例えば、免疫治療剤）による治療中または治療後の対象における腫瘍の継続成長または加速成長である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「疾患進行をモニタリングすること」は、疾患の症状が悪化した、安定化した、または改善した（すなわち、重症度が低減した）かどうかを決定するために、連続的時間間隔で対象（例えば、がんと診断された対象）を評価することを指す。例えば、対象におけるがんの進行のモニタリングは、ある特定の場合では、腫瘍の重量またはサイズの変化（腫瘍退縮または腫瘍増殖など）、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、応答の持続時間、及び生活の質、疾患マーカーの発現及び／または活性（例えば、ある特定の遺伝子及び／またはタンパク質の発現）、または当該技術分野で公知の他の基準を含み得る。例えば、本明細書に他の箇所にさらなる詳述される、画像化技術を介した治療に対する応答の測定を含む、がんに罹患している患者における疾患進行をモニタリングするためのさらなるアプローチが用いられ得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「治療進行をモニタリングすること」は、疾患の症状が治療の結果として悪化した、安定化した、または改善した（すなわち、あまり重症でない）かどうかを決定するために、治療（例えば、免疫治療剤による治療）中または治療後の連続的時間間隔で対象（例えば、がんと診断された対象）を評価することを指す。例えば、対象（例えば、免疫治療剤による治療を受けるまたは受容している対象）における治療進行は、疾患進行をモニタリングするために使用されたものと同じ基準を使用してモニタリングされ得る。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合する」とは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない物質を意味し、例えば、該物質は、いかなる顕著な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用することなく患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学的及び製造試験の要求される基準を満たしており、及び／または米国食品医薬品局により作成された不活性成分に関する指針（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に含まれている。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「と併せて」とは、第２の薬剤、例えば、免疫治療剤の投与に対する、例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体の投与のタイミングを指す。例えば、免疫治療剤またはがんワクチン（例えば、個人用がんワクチンまたは「ＰＣＶ」）と併せて本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体の投与は、免疫治療剤またはがんワクチンに投与される前に、免疫治療剤またはがんワクチンが投与された後に、免疫治療剤またはがんワクチンの投与と併行して、あるいは免疫治療剤またはがんワクチンの投与と同時に、抗ＣＤ８抗体が投与され得ることを意味する。さらなる薬剤は、抗ＣＤ８抗体及び免疫治療剤またはがんワクチンが投与される前またはその後に投与され得る。さらにまたはあるいは、他の薬剤は、抗ＣＤ８抗体及び免疫治療剤またはがんワクチンの連続投与の間に投与され得る。
【００４５】
「検出すること」という用語は、物質の存在もしくは不在を決定することまたは物質（ＣＤ８など）の量を定量化することを含むことが意図されている。したがって、この用語は、定性的及び定量的決定のための本発明の物質、組成物、及び方法の使用を指す。一般に、検出のために使用された特定の技術は、本発明の実践において重要ではない。例えば、本発明に従う「検出すること」は、ＣＤ８ポリペプチドの存在もしくは不在またはＣＤ８ポリペプチドのレベルの変化を観察することを含み得る。いくつかの実施形態において、「検出すること」は、野生型ＣＤ８レベル（例えば、ｍＲＮＡまたはポリペプチドレベル）を検出することを含み得る。検出は、対照と比較する場合、１０％〜９０％の任意の値、または３０％〜６０％の任意の値、または１００％を超える値の変化（増加または低下）を定量化することを含み得る。検出は、２倍〜１０倍を含む、またはそれ以上の任意の値、例えば、１００倍の変化を定量化することを含み得る。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「標識」という語は、抗体へ直接的に、または間接的にコンジュゲートされる、検出可能な化合物または組成物を指す。標識自体は、それ自体（たとえば、放射性同位体標識または蛍光標識）によって検出可能であり得る、または酵素標識の場合、検出可能である基質化合物もしくは組成物の化学変成を触媒し得る。
【００４７】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、当業者に容易に公知であるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする態様を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」を指す説明には、「Ｘ」の説明を含む。
【００４８】
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００４９】
特許出願及び公報を含む本明細書で引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００５０】
抗ＣＤ８抗体
ａ．機能的特性
本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を有する：（ａ）抗体はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を阻害または刺激しない、（ｂ）抗体はＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導しない、（ｃ）抗体はＩＦＮγ産生を誘導しない、（ｄ）抗体はヒトＣＤ８と特異的に結合する、（ｅ）抗体はアカゲザルＣＤ８と特異的に結合する、（ｆ）抗体はカニクイザルＣＤ８と特異的に結合する、（ｇ）抗体はＣＤ４＋細胞と結合しない、（ｇ）抗体はＣＤ３−細胞と結合しない、及び（ｈ）抗体は循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させない。このような特性は、公知の方法、例えば、以下の実施例に使用される方法を使用して評価され得る。ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ−γの放出が、本明細書で提供される、精製したＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＣＤ３抗体、及び抗ＣＤ８抗体の存在下でインビトロで評価される。ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖が、本明細書で提供される、精製したＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＣＤ３抗体、及び抗ＣＤ８抗体の存在下でインビトロで評価される。ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖が、本明細書で提供される、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、破傷風トキソイド、及び抗ＣＤ８抗体の存在下でインビトロで評価される。ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化が、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体の存在下で、破傷風トキソイドで末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の刺激後に、（例えば、ＦＡＣＳを介して）Ｔ細胞におけるＣＤ２５の発現を測定することによって評価される。ある特定の実施形態において、循環からのＣＤ８＋Ｔ細胞の非枯渇が、ＦＡＣＳを介して評価される。例えば、対象（非ヒト霊長類など）への本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体の投与（注射など）後に、ＦＡＣＳが、標識された抗ＣＤ８抗体を使用して全リンパ球集団を含む試料において行われる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞に結合（例えば、特異的に結合）しない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、ヒトＣＤ３−細胞に結合（例えば、特異的に結合）しない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞またはヒトＣＤ３−細胞のいずれにも結合（例えば、特異的に結合）しない。いくつかの実施形態において、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞またはヒトＣＤ３−細胞への本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体による特異的結合の欠如は、実施例において論じられるように、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を介して検出される。
【００５２】
抗ＣＤ８抗体は、十分な親和性及び特異性でＣＤ８に結合する抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、または０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）のうちの任意の１つのＫＤ（これらの値の間の任意の範囲を含む）でヒトＣＤ８と結合する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、または０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）のうちの任意の１つのＫＤ（これらの値の間の任意の範囲を含む）でアカゲザルＣＤ８と結合する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、または０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）のうちの任意の１つのＫＤ（これらの値の間の任意の範囲を含む）でカニクイザルＣＤ８と結合する。
【００５３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、（ａ）約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、もしくは０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）のＫＤ（これらの値の間の任意の範囲を含む）でヒトＣＤ８と、（ｂ）約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、もしくは０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）のＫＤ（これらの値の間の任意の範囲を含む）でアカゲザルＣＤ８と、及び（ｃ）約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、もしくは０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）のＫＤ（これらの値の間の任意の範囲を含む）でカニクイザルＣＤ８と結合する。ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８に対する本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体のＫＤは、例えば、ＥＬＩＳＡ、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析、放射性免疫沈降（ＲＩＡ）、及び表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法によって決定され得る。ある特定の実施形態において、ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８に対する本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体のＫＤは、ＳＰＲにより決定される。ある特定の実施形態において、ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８に対する本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体のＫＤは、ＦＡＣＳにより決定される。
【００５４】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、マウスＣＤ８と結合（例えば、特異的に結合）しない。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ラットＣＤ８と結合（例えば、特異的に結合）しない。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、例えば、ＳＰＲ及び／またはＦＡＣＳを介して決定して、マウスＣＤ８またはラットＣＤ８のいずれにも結合（例えば、特異的に結合）しない。
【００５５】
上記の機能的特性のうちの１つ以上を有する例示的な抗ＣＤ８抗体が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲを含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、から選択される６つのＣＤＲを含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＨ  ＣＤＲを含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号１または２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｂ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｃ）配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ  ＣＤＲを含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、（ａ）（ｉ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｉｉ）配列番号１０または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＨ  ＣＤＲを含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉｖ）配列番号１または配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｖ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶＬ  ＣＤＲを含むＶＬドメインと、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。
【００６７】
配列番号１〜１３のアミノ酸配列が、以下の表１に提供される。
2020530297.tif 000003
【００６８】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と、を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨと、上記に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬと、を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１４及び配列番号１５に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１６及び配列番号１７に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１８及び配列番号１９に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２０及び配列番号２１に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２２及び配列番号２３に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２４及び配列番号２５に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２６及び配列番号２７に記載される、ＶＨ及び／またはＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１４及び配列番号１５に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１６及び配列番号１７に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１８及び配列番号１９に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２０及び配列番号２１に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２２及び配列番号２３に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２４及び配列番号２５に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２６及び配列番号２７に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。
【００７２】
配列番号１４〜２７のアミノ酸配列が、以下に提供される。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＮＥＮＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１５）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ  ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号１６）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＮＥＦＰＶＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ  ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ  ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１７）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ  ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号１８）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＮＥＦＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ  ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ  ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１９）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ  ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号２０）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＥＦＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ  ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ  ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２２）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＥＦＰＶＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２３）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＲＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＹＧＹＹＶＦＤＴＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ  ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号２４）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＥＦＰＶＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ  ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ  ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２５）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ  ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号２６）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＫＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＥＦＰＶＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ  ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ  ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２７）
【００７３】
ｂ．薬物動態学的特性
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、腎臓及び肝臓で代謝される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、腎臓または肝臓で代謝される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、腎臓系によって代謝される（例えば、主に代謝される）。
【００７４】
ｃ．一価抗ＣＤ８抗体
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗体は、完全長重鎖、軽鎖、及びＦｃを含むワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗体は、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む完全長重鎖を含む。さらにまたはあるいは、ワンアームド抗体は、配列番号１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む完全長軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号１４に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号１５に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号１６に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号１７に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号１８に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号１９に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２０に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２１に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２２に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２３に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２４に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２５に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２６に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２７に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、１つ以上の「ノブ」変異を含み、Ｆｃは、１つ以上の「ホール」変異を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、１つ以上の「ホール」変異を含み、Ｆｃは、１つ以上の「ノブ」変異を含む。本明細書で提供されるワンアームド抗ＣＤ８抗体の例示的な概略図を、図１に提供する。
【００７６】
ある特定の実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３４Ａ変異を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３５Ａ変異を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み（例えば、さらに含み）、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、Ｐ３２９Ｇ変異を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み（例えば、さらに含み）、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ変異を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ変異のうちの１つ以上（例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ変異のうちの任意の２つまたは３つすべて）を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（からなるような）完全長重鎖を含む。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（からなるような）軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（からなるような）Ｆｃを含む。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（からなるような）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（からなるような）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（からなるような）Ｆｃを含む。配列番号２８、２９、及び３０に記載のアミノ酸が、以下に提供される。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ  ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ  ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴ  ＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ  ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷ  ＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳ  ＰＧＫ（配列番号２８）
ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ  ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＥＦＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ  ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ  ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２９）
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶ  ＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ  ＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴ  ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３０）
【００７８】
ｄ．抗体断片
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体の断片が、提供される。いくつかの実施形態では、抗体断片は、抗原結合断片である。いくつかの実施形態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、またはＦｖからなる群より選択される。
【００７９】
抗体断片を産生するための様々な技術が開発されている。従来、これらの断片は、無傷抗体のタンパク質分解消化により得られた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４：１０７−１１７（１９９２）及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）を参照のこと）。しかしながら、これらの断片は、現在では、組換え宿主細胞により直接産生することができる。例えば、抗体断片は、上記で考察された抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収され、化学的にカップリングされて、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２））。別のアプローチに従って、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体断片を産生するための他の技術は、当業者に明らかである。他の実施形態では、好まれる抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ  ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号、及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照のこと。抗体断片は、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されるような、「線状抗体」でもあり得る。かかる線状抗体断片は、単一特異性であっても、または二重特異性であってもよい。
【００８０】
ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、また、ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有する、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【００８１】
ｅ．抗体バリアント及び抗体修飾
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗ＣＤ８抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗ＣＤ８抗体のアミノ酸配列バリアントは、タンパク質をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾としては、例えば、抗ＣＤ８抗体のアミノ酸配列（例えば、１つ以上のＣＤＲ及び／またはフレームワーク配列またはＶＨ及び／またはＶＬドメイン）内における、残基からの欠失、及び／または残基への挿入、及び／または残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが行われて、最終構築に到達することができるが、但し、最終構築物が所望の特性（例えば、本明細書に他の箇所で記載される）を有することを条件とする。
【００８２】
「抗ＣＤ８抗体バリアント」は、ポリペプチド、例えば、本明細書に記載の所望の特性を有する抗ＣＤ８抗体であって、本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体のＶＨ及び／またはＶＬで少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有するＶＨ及び／またはＶＬを含むものを意味する。かかる抗ＣＤ８抗体バリアントは、例えば、１つ以上のアミノ酸残基がＶＨ及び／またはＶＬドメインに付加されるかまたはそれから欠失される抗体を含む。通常、抗ＣＤ８抗体バリアントは、本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体に対して少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のうちのいずれかのアミノ酸配列同一性を有する。任意に、バリアント抗ＣＤ８抗体は、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体配列と比較して１つを超えない保存的アミノ酸置換を有し、あるいは本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体配列と比較して約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０個のうちのいずれかの個数を超えない保存的アミノ酸置換を有する。
【００８３】
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を有する抗ＣＤ８抗体バリアントが提供される。置換変異原性のための目的の部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換が、「保存的置換」という見出しで表２に示される。より大幅な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、またはＡＤＣＣまたはＣＤＣの改善についてスクリーニングされ得る。
2020530297.tif 000004
【００８４】
抗ＣＤ８抗体バリアントの生物学的特性の大幅な修飾は、置換を選択することにより達成され得、これらは、（ａ）置換領域におけるポリペプチド骨格の構造、例えば、シートもしくは螺旋立体配座、（ｂ）標的部位における分子の荷電もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のバルクの維持に対するそれらの影響が著しく異なる。アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従って群分けされ得る（Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄ．，ｐｐ．７３−７５，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７５））：
（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）
（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）
（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）
（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）
【００８５】
あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいて群分けされてもよい。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【００８６】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８（例えば、ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態において、合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６において置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６に記載されるＶＨ配列を含む。
【００８８】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８（例えば、ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８）に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態において、合計で１〜１０個のアミノ酸が、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７において置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７に記載されるＶＨ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、配列番号２０と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８（例えば、ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８）に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号２０において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。任意に、抗ＣＤ８抗体重鎖は、配列番号２０におけるＶＨ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。さらにまたはあるいは、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、配列番号２１と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８（例えば、ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及び／またはカニクイザルＣＤ８）に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号２１において合計で１〜１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失している。ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。任意に、抗ＣＤ８抗体重鎖は、配列番号２１におけるＶＬ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。
【００９０】
ある種類の置換型変異型は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる試験のために選択される結果として生じる変異体（複数可）は、親抗体と比較してある特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、及び／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型バリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡言すれば、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、変異形抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【００９１】
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、即ち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／またはＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）で行われてもよく、得られた変異形ＶＨまたはＶＬが結合親和性に関して試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが創出される。次いで、ライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体変異型を同定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３は、多くの場合に標的とされる。
【００９２】
ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、かかる改変がＣＤ８への抗体の能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＣＤＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書で提供されるような保存的置換）がＣＤＲ内で行われ得る。かかる改変は、ＣＤＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外側であり得る。上で提供される変異型ＶＨ及びＶＬ配列のある一定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
【００９３】
変異誘発の標的とされ得る抗体の残基または領域の識別のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と称され、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載されている。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）を特定し、中性または負に荷電されたアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置き換え、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたか否かを決定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。あるいは、または加えて、抗原−抗体複合体の結晶構造が、抗体と抗原との間の接触点を特定する。かかる接触残基及び隣接する残基は置換の候補として標的とされてもよく、または排除されてもよい。変異型を、スクリーニングして、それらが所望の特性を有するかどうかを決定してもよい。
【００９４】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異型としては、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が挙げられ、これは抗体の血清半減期を増大させる。
【００９５】
ｆ．Ｆｃバリアント
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【００９６】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、すべてではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途に望ましい候補となるＦｃバリアントを含む。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認してもよい。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にし得る。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃ（ＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩ）を発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表２に要約されている。対象となる分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞毒性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、または加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示される動物モデルにおいて評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑと結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認してもよい。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ  １０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当該技術分野で既知の方法を使用して行うこともできる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６））。
【００９７】
低減したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３４、２３５、２３７、２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号を参照されたい）。かかるＦｃ変異体は、アミノ酸２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７位のうちの２つ以上での置換を有するＦｃ変異体を含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番され、例えば、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【００９８】
ある特定の実施形態において、かかるＦｃ変異体は、アミノ酸２３４、２３５、及び３２９位のうちの２つ以上における置換を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３４Ａ変異を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３５Ａ変異を含む（をさらに含む）バリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、Ｐ３２９Ｇ変異を含む（をさらに含む）バリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ変異を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ変異のうちの１つ以上（例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ変異のうちの任意の２つまたは３つすべて）を含むバリアントＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む。
【００９９】
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）、及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））については、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０１００】
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０１０１】
ｇ．「ノブ・イン・ホール」バリアント
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体のＦｃドメインは、「ノブ・イン・ホール」変異を含む。「ノブ・イン・ホール」は、ヘテロ二量化のための抗体重鎖ホモ二量体を操作するために（例えば、二重特異性抗体、多特異性抗体、またはワンアームド抗体の十分な産生のための）設計戦略である。一般に、かかる技術は、第１のポリペプチド（第１の抗体重鎖中の第１のＣＨ３ドメインなど）の界面で突起部（「ノブ」）、及び第２のポリペプチド（第２の抗体重鎖中の第２のＣＨ３ドメインなど）の界面で対応する空洞（「ホール」）を導入することを含み、そのため、突起部は、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げるように、空洞中に位置付けられ得る。突起部は、第１のポリペプチド（第１の抗体重鎖中の第１のＣＨ３ドメインなど）の界面からのアミノ酸側鎖を、より大きい側鎖（例えば、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、またはトリプトファン）で置き換えることによって構築される。突起部への同一のまたは類似のサイズの代償性空洞が、大型アミノ酸側鎖をより小さなもの（例えば、アラニン、セリン、バリン、またはトレオニン）で置き換えることによって第２のポリペプチド（第２の抗体重鎖中の第２のＣＨ３ドメインなど）の界面中に形成される。突起部及び空洞は、ポリペプチドをコードする核酸を改変することによって、例えば、部位特異的変異誘発によって、またはペプチド合成によって作製され得る。いくつかの実施形態において、ノブ修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの１つにアミノ酸置換Ｔ３６６Ｗを含み、ホール修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの他方にアミノ酸置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態において、ノブ修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃをさらに含み、ホール修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃをさらに含む。これらの２つのシステイン残基の導入は、Ｆｃ領域の２つのサブユニット間のジスルフィド架橋の形成をもたらし、それ故に、二量体をさらに安定化する（Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８，７−１５（２００１））。ノブ・イントゥ・ホール変異の例示的なセットには、以下の表３に示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
2020530297.tif 000005
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、第１のＦｃドメインを含む抗体重鎖、抗体軽鎖、及び第２のＦｃドメインを含み、抗体重鎖は、抗体軽鎖と対合し、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、界面で会合する。いくつかの実施形態において、第１のＦｃドメインの界面は、空洞を含み、第２のＦｃドメインの界面は、第１のＦｃドメインの界面の空洞に配置可能である突起部を含むか、または第２のＦｃドメインの界面は、空洞を含み、第１のＦｃドメインの界面は、第２のＦｃドメインの界面の空洞に配置可能である突起部を含む。いくつかの実施形態において、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、第２のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。いくつかの実施形態において、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、第２のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、アミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。
【０１０３】
「ノブ・イントゥ・ホール」技術に関するさらなる詳細は、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号、米国特許第７，６９５，９３６号、ＷＯ  ２００９／０８９００４、ＵＳ  ２００９／０１８２１２７、Ｍａｒｖｉｎ  ａｎｄ  Ｚｈｕ，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｉｎｃｉａ（２００５）２６（６）：６４９−６５８、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｉｎｃｉａ（２００５）２６：１−９、Ｒｉｄｇｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔ  Ｅｎｇ  ９，６１７−６２１（１９９６）、及びＣａｒｔｅｒ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  ２４８，７−１５（２００１）に記載されている。
【０１０４】
抗体誘導体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で公知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分としては、限定するものではないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、２つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
【０１０５】
別の実施形態において、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。一実施形態において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、いずれの波長のものであってもよく、これには、限定するものではないが、通常の細胞を傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に近接する細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長が挙げられる。
【０１０６】
検出可能な標識を含む免疫コンジュゲート
検出可能な標識にコンジュゲートされた本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体を含む免疫コンジュゲートが、提供される。「標識」または「検出可能な標識」という用語は、細胞、組織、臓器などにおける標的分子（ＣＤ８など）の位置及び／または量を診断、検出、または可視化／画像化するのに有用である原子、分子、または化合物を指す。本明細書の実施形態に従って使用することができる検出可能な標識には、放射性物質（例えば、放射性同位体、放射性核種、無線標的、または放射性トレーサー）、色素（例えば、インドシアニングリーン（ＩＣＧ））、造影剤、蛍光化合物または分子、生物発光化合物または分子、酵素、及び増強剤（例えば、常磁性イオン）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、いくつかのナノ粒子、例えば、量子ドット及び金属ナノ粒子は、検出剤として使用するのに好適であり得る。
【０１０７】
本明細書に実施形態に従って検出可能な標識として使用することができる放射性物質には、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、４５Ｔｉ、４７Ｓｃ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｃ、７７Ａｓ、８６Ｙ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９０Ｎｂ、９４Ｔｃ、９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９９Ｍｏ、１０５Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５４−１５８Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１７５Ｌｕ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、及び２２５Ａｃが含まれるが、これらに限定されない。検出可能な標識として使用することができる例示的な常磁性イオンには、遷移及びランタニド金属（例えば、６〜９、２１〜２９、４２〜４４、または５７〜７１の原子番号を有する金属）のイオンが含まれるが、これらに限定されない。これらの金属には、Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕのイオンが含まれる。
【０１０８】
検出可能な標識が放射性金属または常磁性イオンであるとき、いくつかの実施形態において、標識は、これらのイオンに結合するためのロングテールに付着した１つ以上のキレート基を有するロングテールを有する試薬と反応することができる。ロングテールは、（すなわち、イオンに結合するための）キレート基に結合することができるペンダント基を有するポリリジン鎖、多糖鎖、または他の誘導体化されたもしくは誘導体化可能な鎖などのポリマーであり得る。本明細書の実施形態に従って使用することができるキレート基の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ＤＯＴＡ、ＮＯＩＡ、ＮＯＧＡＤＡ、ＮＥＴＡ、ＮＯＤＡ、ＮＯＴＡ、デフェロキサミン（ＤｆＯ）、ＤＦＯ＊（すなわち、ＤＦＯ−星印）、ＤＦＯ−スクワラミド、ポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビス−チオセミカルバゾン、ポリオキシム、及び類似の基が含まれるが、これらに限定されない。キレート剤は、通常は、免疫反応性の減少が最小限ならびに凝集及び／または内部架橋が最小限の状態で分子への結合の形成を可能にする基によって、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体に連結され得る。非放射性金属（例えば、マンガン、鉄、及びガドリニウム）と複合される場合、同じキレート剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体と一緒に使用される場合に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に有用である。ＮＯＩＡ、ＮＯＧＡＤＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＤＡ、ＮＯＴＡ、及びＴＥＴＡなどの大環状キレート剤は、例えば、ガリウム、イットリウム、及び銅の放射性核種を含むが、これらに限定されない、様々な金属及び放射性金属と共に有用である。放射性ヨウ素処理（ＲＡＩＴ）用のラジウム−２２３などの放射性核種を安定に結合するための対象となる大環状ポリエーテルなどの他のリング型キレート剤が使用されてもよい。ある特定の実施形態において、キレート部分は、アルミニウム−１８Ｆ複合体などの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化剤を、ＰＥＴ分析のために、抗ＣＤ８抗体に付着させるために使用してもよい。
【０１０９】
本明細書の方法及び組成物の実施形態に従って検出可能な標識として使用することができる例示的な造影剤には、バリウム、ジアトリゾ酸、エチルヨウ化油（ｅｔｈｉｏｄｉｚｅｄ  ｏｉｌ）、クエン酸ガリウム、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨードキサム酸、イオグラミド（ｉｏｇｕｌａｍｉｄｅ）、イオヘキシル、イオパミドール、イオパノ酸、イオプロセム酸（ｉｏｐｒｏｃｅｍｉｃ  ａｃｉｄ）、イオセファム酸（ｉｏｓｅｆａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、イオセル酸（ｉｏｓｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、イオスラミドメグルミン（ｉｏｓｕｌａｍｉｄｅ  ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、イオセメチン酸（ｉｏｓｅｍｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、イオタズル（ｉｏｔａｓｕｌ）、イオテトル酸（ｉｏｔｅｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、イオタラム酸、イオトロクス酸、イオキサグル酸、イオキソトリゾ酸（ｉｏｘｏｔｒｉｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、イポダート、メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、プロピリオドン、塩化タリウム（ｔｈａｌｌｏｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書の方法及び組成物に従って検出可能な標識として使用することができる生物発光及び蛍光化合物または分子ならびに色素には、例えば、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ＯＲＥＧＯＮ  ＧＲＥＥＮ（商標）、ローダミン、テキサスレッド、ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７、テトラローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、Ｃｙ３、Ｃｙ５など）、蛍光マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、フィコエリスリンなど）、腫瘍関連プロテアーゼにより活性化される自己消光蛍光化合物、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなど）、ナノ粒子、ビオチン、ジゴキシゲニン、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本明細書の方法及び組成物に従って検出可能な標識として使用することができる酵素には、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコロニダーゼ、またはベータ−ラクタマーゼが含まれるが、これらに限定されない。かかる酵素は、検出可能なシグナルを生成するための色素原、蛍光発生化合物、または発光発生（ｌｕｍｉｎｏｇｅｎｉｃ）化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、ナノ粒子、すなわち、サイズがナノメートルで測定される微視的粒子にコンジュゲートされる。例えば、ナノ粒子は、少なくとも１つの寸法が約１００ｎｍ未満の粒子である。ナノ粒子は、可視光を吸収するよりむしろ散乱させるのに十分な小ささであるため、検出可能な物質として使用することができる。例えば、金ナノ粒子は、著しい可視光消光特性を有し、溶液中では深紅から黒に見える。結果として、ナノ粒子にコンジュゲートされた本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、対象におけるＴ細胞のインビボで画像化するために使用することができる。粒径範囲の小端では、ナノ粒子は、クラスターと呼ばれることが多い。金属、誘電体、及び半導体ナノ粒子が形成されているほか、ハイブリッド構造（例えばコアシェルナノ粒子）も形成されている。ナノスフェア、ナノロッド、及びナノカップ（ｎａｎｏｃｕｐ）は、成長した形状のほんのいくつかである。半導体量子ドット及びナノ結晶は、別のタイプのナノ粒子の例である。本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体にコンジュゲートされた場合、このようなナノスケールの粒は、本明細書に記載のＴ細胞のインビボでの検出用の画像化剤として使用することができる。
【０１１３】
抗体及び標識の複合体は、Ｎ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジサクシニミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス−活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製することができる。例えば、リシン免疫毒素を、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性核種の抗体への複合体化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞毒性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）を使用してもよい。本明細書の免疫コンジュゲートには、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびに市販されるＳＶＳＢ（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａからの）（サクシニミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩）が含まれるが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されたかかる複合体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、デスフェリオキサミン化合物であるリンカーを含む（例えば、Ｖｕｇｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．４４：２８６−２９５  ａｎｄ  Ｒｕｄｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．５２：１１８５９−１２０００を参照されたい）。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、Ｎ−スクシニル−デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）リンカーを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、デスフェリオキサミン化合物（例えば、Ｎ−スクシニル−デスフェリオキサミン）のために放射性核種（例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、または１８Ｆが含まれるが、これらに限定されない）にコンジュゲートされ���。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、検出可能な標識（すなわち、リンカーを用いずに）に直接カップリングされる。
【０１１５】
抗ＣＤ８抗体の産生方法
本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載の抗ＣＤ８抗体をコードする単離核酸が、提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、この核酸は、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、この核酸は、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び抗ＣＤ８軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖可変領域をコードする核酸が、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含み、かつ軽鎖可変領域をコードする核酸が、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、この核酸は、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、または配列番号２６をコードする配列を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、この核酸は、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、または配列番号２７をコードする配列を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号１４をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号１５をコードする。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号１６をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号１７をコードする。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号１８をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号１９をコードする。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号２０をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号２１をコードする。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号２２をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号２３をコードする。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号２４をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号２５をコードする。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、重鎖をコードする核酸は、配列番号２６をコードし、軽鎖をコードする核酸は、配列番号２７をコードする。
【０１１７】
さらなる一実施形態において、本明細書に記載の核酸（複数可）を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が、提供される。さらなる一実施形態において、そのような核酸（複数可）またはベクター（複数可）を含む宿主細胞が、提供される。そのような一実施形態において、宿主細胞は、（１）抗ＣＤ８抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗ＣＤ８抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗ＣＤ８抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗ＣＤ８抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施形態において、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態において、宿主細胞は、原核細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞である。一実施形態において、抗ＣＤ８抗体を作製する方法が、提供され、本方法は、上で提供される、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。
【０１１８】
抗ＣＤ８抗体の組換え産生のために、例えば、上述のものなどの抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０１１９】
抗体をコードするベクターのクローン化または発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核生物細胞または真核生物細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌中で産生され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現について説明している、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照されたい）。発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製され得る。
【０１２０】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物は、抗体をコードするベクターにとって好適なクローニングまたは発現宿主であり、そのグリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株を含む。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
【０１２１】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために昆虫細胞と組み合わせて使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０１２２】
植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。
【０１２３】
脊椎動物細胞もまた、宿主として使用することができる。例えば、懸濁液中で成長するように適合される哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例としては、ＳＶ４０（ＣＯＳ−７）で形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株、ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）、ＴＲＩ細胞、例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されるもの）、ＭＲＣ５細胞、及びＦＳ４細胞が挙げられる。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０）を含む、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０１２４】
抗ＣＤ８抗体を使用した、ＣＤ８＋細胞の検出、局在化、及び／または画像化方法
抗ＣＤ８抗体を使用した、ＣＤ８＋細胞の検出、局在化、及び／または画像化方法、または本明細書で抗ＣＤ８抗体及び検出可能な標識を含む免疫コンジュゲートが、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、インビトロまたはエクスビボで試料中のＣＤ８の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＣＤ８抗体または免疫コンジュゲートをインビトロまたはエクスビボで試料に添加することを含む。例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学的分析、ＥＬＩＳＡアッセイなどを含むが、これらに限定されない、かかる方法は、任意に、洗浄を行い、その後、抗ＣＤ８抗体または免疫コンジュゲートをインビトロまたはエクスビボで試料に添加することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体の結合の検出が、免疫コンジュゲートに付着した標識を検出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＣＤ８：ＣＤ８複合体に結合する本明細書に検出可能な標識を含む二次薬剤に適用することと、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体の結合の検出が、二次薬剤の検出可能な標識を検出することを含む。二次薬剤が、ＣＤ８への結合のために抗ＣＤ８抗体と競合しないか、または抗ＣＤ８抗体への結合のためにＣＤ８と競合することが当業者によって容易に理解されよう。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本方法は、インビボでＣＤ８の存在を検出し、局在化するか、または画像化することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に、抗ＣＤ８抗体または本明細書に記載の免疫コンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、ラット、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ロバ、ブタ、サル、類人猿、または他の非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態において、非ヒト霊長類は、アカゲザルまたはカニクイザルである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体または免疫コンジュゲートは、対象に、経口に、局所に、または局所的に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体または免疫コンジュゲートは、注入（静脈内注入など）を介して対象に投与される。いくつかの実施形態において、注入は、腹腔内である。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に、抗ＣＤ８抗体または免疫コンジュゲートを投与することと、分析のために対象から試料を除去することと（すなわち、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体または免疫コンジュゲートの結合の検出）、を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋細胞の検出、局在化、及び／または画像化は、例えば、本明細書に他の箇所にさらなる詳細の技術を使用して、インビボで行われる。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、インビボでＣＤ８の存在の検出は、臓器または組織に、ＣＤ８（ＣＤ８＋細胞など）を局在化することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、対象における臓器または組織中のＣＤ８＋細胞の数を決定することを含む。ある特定の実施形態において、対象は、がんに罹患しており、インビボでのＣＤ８の存在の検出は、腫瘍へのＣＤ８＋細胞を局在化することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、例えば、腫瘍を浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、本方法は、がんに罹患している対象における腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、複数の連続する時点でがんに罹患している対象における腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することを含む。
【０１２８】
ＣＤ８のインビボでの検出のための技術
いくつかの実施形態において、インビボでのＣＤ８（ＣＤ８＋細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞など）への抗ＣＤ８抗体の結合は、免疫ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）としても知られているＭＲＩ（磁気共鳴画像）、近赤外（ＮＩＲ）、またはチェレンコフ発光画像化（ＣＬＩ）のうちの少なくとも１つを介して検出される。いくつかの実施形態において、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体の結合は、２つ以上の画像化の形態を介して検出される。いくつかの実施形態において、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体の結合は、近赤外（ＮＩＲ）及び／またはＣＬＩを介して検出される。いくつかの実施形態において、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体の結合は、免疫ＳＰＥＣＴ及び／またはＮＩＲ蛍光を介して検出される。いくつかの実施形態において、ＣＤ８への抗ＣＤ８抗体の結合は、免疫ＳＰＥＣＴ及びコンピュータ断層撮影を介して検出される。
【０１２９】
免疫−ＰＥＴは、陽電子放出核種で標識された抗体（例えば、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体）またはその断片の同時検出に基づいている。このような放射性核種には、例えば、１８Ｆ、６４Ｃｕ、７６Ｂｒ、８６Ｙ、８８Ｙ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。放出された陽電子は、初期陽電子エネルギー及び周囲の密度に応じて、数ミリメートルの距離を移動する（例えば、Ｇｕｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２：１３７９−１３８９の表２を参照のこと）。その運動エネルギーを喪失した後、陽電子は、電子と組み合わせて、いわゆる、消滅プロセスをもたらし、２つの光子（それぞれ、５１１ｋｅＶのエネルギーを有する）を得る。２つの光子は、それぞれ反対の方向に同時に放出される。患者における陽電子放出核種で標識された抗ＣＤ８抗体の分布は、ＰＥＴカメラを用いて消滅光子対の検出によってモニタリングされ得る。ＰＥＴカメラは、患者の身体周辺に置かれた検出器のリングからなる。２つの光子が非常に短い時間間隔（典型的には、５〜１５ナノ秒）内の身体の反対側に検出器によって示される場合、２つの検出器の間の回線に沿ったある場所で、消滅事象が行われると仮定される。すべての回線の交差を計算することによって、放射線源の位置（放射性標識されたモノクローナル抗体）が、決定され得る。定量化のために、ＰＥＴは、適切な補正が行わるときの信頼できる情報を提供し得る（Ｖｅｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，４６  ｓｕｐｐｌ  １：１６４Ｓ−１７１Ｓを参照されたい）。免疫ＰＥＴに関するさらなる詳細は、例えば、ｖａｎ  Ｄｏｎｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１２（１２）：１３７９−１３８９、Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．４０（３）：１８２−１８９、Ｂｏｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．５２（８）：１１７１−１１７２、Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１２：４２７−４３２において提供される。
【０１３０】
免疫ＳＰＥＣＴの画像化は、典型的には、血流への注射を通して、対象へのガンマ線放射核種で標識された抗体（例えば、本明細書で提供される抗ＣＤ抗体）またはその断片の投与を必要とする。ガンマ線放射核種の例には、例えば、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１５３Ｓｍ、または１８６Ｒｅが含まれるがこれらに限定されない。次に、ガンマカメラが、複数の角度から複数の２次元画像を取り込むために使用される。次いで、コンピュータを使用して、複数の投影図に対してトモグラフィー再構成アルゴリズムを適用し、３次元データセットを生じる。次いで、このデータセットを、他のトモグラフィー技術から得られたものと同様に、身体の任意の得られた軸に沿って薄切片を示すように操作してもよい。ＳＰＥＣＴ画像を取り込むために、ガンマカメラを、患者の周辺に回転させる。典型的には、３〜６度毎に、回転中、規定された点で投影図を取り込む。ほとんどの場合、全３６０度の回転を使用して、最適再構成を得る。各投影図を得るために要する時間もまた、変動するが、１５〜２０秒が、典型的である。これにより、１５〜２０分の全スキャン時間を得る。場合によっては、ＳＰＥＣＴガンマスキャナーは、画像のコアのグリコシル化を有する従来のＣＴスキャナーで動作するように構築され得る。これは、ＳＰＥＣＴシンチグラフィーにおいて見出され得る腫瘍または組織の位置を可能にするが、他の解剖学的構造に関しては正確に位置付けることが困難である。免疫ＳＰＥＣＴに関するさらなる詳細は、例えば、Ｌａｖｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，５６（５）：７７８−７８３、Ｌｕｔｊｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７４（２１）：６２１６−６２２３、Ｍｕｓｅｌａｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６４（４）：１１０１−１１０６などに見出され得る。
【０１３１】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）としても知られているインビボでのＭＲＩ（磁気共鳴画像法）の原理は、対象の身体（通常、水素の原子に見出されるもの）を存在する原子核に含まれる陽子及び中性子の磁気特性を操作することに基づいている。これらの核の動きは、少量の磁気モーメントを生じる。対象の身体が、ＭＲＩスキャナーの磁場に置かれる場合、これらの核の磁気モーメントは、磁場の方向と一致する。次いで、無線周波数（ＲＦ）パルスを、より低いエネルギースピン状態とより高いエネルギースピン状態間の遷移があるように、スキャナーにおいて対象の身体に印加する。一旦ＲＦパルスが与えられると、核がそれらの平衡状態（緩和と呼ばれるプロセス）に戻し、それらの吸収されたさらなるエネルギーを放出し、ＲＦシグナルを発する。このシグナルは、スキャナーのＲＦコイルによって検出され、身体の組織の詳細な画像を生成するために使用される。ＭＲＩ造影剤を使用することによって、この画像の造影、及び特定の身体構造の可視性は、改善され得る。ＭＲＩを介して検出可能である標識の例には、例えば、超常磁性酸化鉄（Ｍｏｌｄａｙ  ＩＯＮローダミン−Ｂカルボキシルなどの酸化鉄ナノ粒子を含む）、１９Ｆベースのプローブ、常磁性金属（例えば、ガドリニウム、マンガン、酸化マンガン、ジスプロシウム）、（Ｕ）ＳＰＩＯ、ＰＡＲＡ（ＣＥＳＴ）、ＤＩＡ（ＣＥＳＴ）、及びＰＦＣが含まれるが、これらに限定されない。ＭＲＩを介して検出可能であるインビボでのＭＲＩ及び／または標識のための標識された抗体を使用することについてさらなる情報は、例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ（２０１５）Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．８（４）：３２３−３３６、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ  Ｒｅｖ  Ｎａｎｏｍｅｄ  Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．５（１）：１−１８、Ｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．１１（１）：１２７−１３５、Ｂａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰｌｏＳ  ＯＮＥ  ９（５）：ｅ９７２２０、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１６：９５７３−９５８７、及びＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＩｎｔＪ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．９：３３−４１において論じられる。
【０１３２】
ＮＩＲの画像化は、１ｃｍ未満の深さで内因性及び／または外因性造影の画像化を提供するために生きている組織に近赤外線の深い光子浸透をうまく利用する。この磁場内に、ＮＩＲ蛍光画像化は、７００〜９００ｎｍの蛍光を発光する外因性造影剤で標識された抗体の検出に焦点を合わせる。典型的な蛍光画像化システムは、他で詳述されている（Ｄｅ  Ｇｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ，２：５５３−６２、Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，１：３６５−７７、Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ，１３：１９５−２０８、Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ，１３：１６７１−８１、Ｔｈｅｍｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ，４：０６４０１２、及びＴｒｏｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ，１６：２９４３−５２。簡言すれば、混濁培地内のフルオロフォアを励起する、スペクトル的に分解された光源（フィルター広帯域源、発光ダイオード［ＬＥＤ］、または半導体レーザー）からなる。次いで、このフルオロフォアから発する光は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラに画像化され、特に注意して、強力な励起光を除去する。赤外色素の例には、Ｔｒａｃｙ６５２、Ｔｒａｃｙ６４５、ローダミン色素、シアニン色素、Ｃｙ７、Ｃｙ７．５、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、ＣｙＤｙｅ（登録商標）、ＩＲＤｙｅ（登録商標）、ＤｙＬｉｇｈｔ、及びＡＴＴＯが含まれるがこれらに限定されない。約６５０〜約９５０ｎｍの近赤外（ＮＩＲ）波長の細胞及び組織の画像化は、この領域内の生体分子の低い吸収のため、インビボでの画像化に有利である。インビボでのＮＩＲの画像化に対して標識された抗体及びインビボでのＮＩＲの画像化に対して検出可能な標識の使用に関するさらなる詳細は、Ｃｉｌｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  １４（５）：１６２３−１６３３、Ｈｉｌｄｅｒｂｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１４（１）：７１−７９、Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．１，００１０  ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５１−０１６−００１０、Ｐａｎｓａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃｈｅｍ  Ｍａｔｅｒ．２４（５）：８１２−８２７、Ｈｉｃｋｓｏｎ（２００９）Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｒｉｇ  Ｉｎｖｅｓｔ．２７：２９５−２９７、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｃｙｔｏｍ．Ｃｈａｐｔｅｒ  １２：Ｕｎｉｔ  １２．７、Ｑｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２：９２−１１２、Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４９：１−４、及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＮＰＧ  Ａｓｉａ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．８，ｅ２９５に提供される。
【０１３３】
チェレンコフ発光画像化（ＣＬＩ）は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）造影剤（例えば、本明細書の他の箇所に記載されるもの）によって放出される光学的チェレンコフ光子の検出に基づいている分子光学的画像化技術である。他のＣＬＩ造影剤には、例えば、１３１Ｉ、１８Ｆ、及び９０Ｙが含まれるが、これらに限定されない。チェレンコフ放射線は、荷電粒子が誘電体媒質（すなわち、磁場によって偏光され得る媒質）を通して、その媒質での光の速度よりも速い速度で移動するときに生成される。伝搬中、荷電粒子（正に荷電した陽電子または負に荷電した陽電子）は、媒質中の原子の正及び負の荷電を置換することによって局所的に偏光を誘発する。例えば、Ｇｒｏｏｔｅｎｄｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．４（５）：３５３−３６６）の図１を参照されたい。粒子の速度が光の速度を超えるとき、偏光は、粒子の追跡に沿って非対称になり、粒子からより大きな距離で双極子磁場をもたらす。粒子が通過するにつれて、原子の電子がそれらの基底状態に戻り、それによって光学光子として移動エネルギーを発する。ＣＬＩ画像は、電子増倍電荷結合素子（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度の光学カメラを使用してＰＥＴトレーサーからのチェレンコフ光を検出することによって取り込まれ得る。ＣＬＩ画像は、光子放射輝度において半定量的に分析され得る。ＣＬＩ及びＰＥＴは、陽電子放射性医薬品によって生成される光子を測定する両方の技術のため、直接相関し、ＰＥＴは、消滅光子を測定し、ＣＬＩは、チェレンコフ光子を測定する。いくつかの研究は、インビトロ、エクスビボ、及びインビボでの異なる放射性医薬品に対してＣＬＩとＰＥＴとの間の強力な相関関係を示し、そのため、生体の分子画像のためのＣＬＩの実行可能性を実証している。ＣＬＩに関するか、またはＣＬＩとＰＥＴの間の相関関係を詳述する刊行物は、例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ，５３（２）：３１２−３１７、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．５（３）：ｅ９４７０、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．８（４）：ｅ６２００７、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ．２５（６）：１８１４−１８２２、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．５２（１１）：１７６４−１７６９、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．５６（３）：４４４−４４９、Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓ．５（１０）：３６６０−３６７０、及びＴｈｏｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．５５（１）：９５−９８を含む。
【０１３４】
免疫治療剤による治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法
免疫治療剤による治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、標識された抗ＣＤ８抗体（例えば、本明細書の他の箇所に記載される検出可能な標識を含む免疫コンジュゲート）を投与することと、対象における腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、とを含み、結合の検出は、対象が免疫療法に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、検出可能な標識（例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、１８Ｆなど）で標識され、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合は、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本方法は、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合が検出されている対象に、治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチン（例えば、個人用がんワクチンまたは「ＰＣＶ」）を投与することを含む。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））などの治療用抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、治療用抗ＰＤ−１抗体である。ある特定の実施形態において、治療用抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。ある特定の実施形態において、治療用抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））である。ある特定の実施形態において、治療用抗ＰＤ−１抗体は、ピドリズマブである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、治療用抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある特定の実施形態において、治療用抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９である。ある特定の実施形態において、治療用抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（Ｂａｎｖｅｎｃｉｏ（登録商標））である。ある特定の実施形態において、治療用抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、治療用抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
【０１３８】
免疫チェックポイント阻害剤に関するさらなる詳細は、例えば、Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３：１９５−２０７、Ｌａ−Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．３５（１０）：９６３−９７６、Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３９（１）：９８−１０６、Ｍｉｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．５４：１３９−１４８、及びＴｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．１６：２７５−２８７に提供される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上のさらなる治療法（例えば、化学療法）薬剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のさらなる治療法（例えば、化学療法）薬剤と組み合わせて対象に投与される免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）である。化学療法薬剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど）、アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなど）、エチレンイミン及びメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む）、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）、酢酸シプロテロン、５α−還元酵素（フィナステリド及びデュタステリドを含む）、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン、アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、���ェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチンなど）、エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモプロテイン・エンジイン・アンチバイオティック・クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、例えば、ミトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベンメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシナビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシン；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；ガリウムニトレート；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイズ、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；��ＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；トリアジクオン；２，２’−２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ−２トキシン、ヴェルラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ヴィンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールフリー）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ｄｏｘｅｔａｘｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が含まれる。
【０１４０】
化学療法剤には、（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）を含む）、（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど、ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、すべてのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も含まれる。
【０１４１】
化学療法剤にはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には：アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え完全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が���まれる。
【０１４２】
化学療法剤には、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれ、これは代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３，５３３号を参照されたい）、ならびにこれらのバリアント（例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再成形ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０を参照されたい、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）、ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合においてＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として既知であり、かつＵＳ６，２３５，８８３に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化モノクローナル抗体８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、ＥＰ６５９４３９Ａ２，Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及び���Ｏ９９／２４０３７に記載されている化合物などの小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）、ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０１４３】
化学療法剤はまた、上述の段落に述べられたＥＧＦＲを標的とした薬物；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ−７２４、７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害剤；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）などの汎ＨＥＲ阻害剤（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能なＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能なＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤であるＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６などのピルロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピルロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ディフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン成分を含むトリホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード化核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許文献のうちのいずれかに記載されているもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉ���ａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」も含む。
【０１４４】
化学療法剤はまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド２ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。
【０１４５】
化学療法剤はまた、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート及びフルプレドニデンアセテート；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ブロッカー、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）ブロッカー、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激ブロッカー、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）ブロッカー、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）ブロッカー、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）ブロッカー、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリンブロッカー、例えばｒｈｕＭＡｂ  Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路ブロッカー、例えば抗Ｍ１プライム；分泌型ホモトリマーＬＴａ３及び膜結合型ヘテロトリマーＬＴａ１／β２ブロッカー、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素）；様々な治療剤、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；自食作用阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登���商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；及び上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせ、例えば、シクロホストファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの組み合わせ療法の略語であるＣＨＯＰ；ならびに５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸも含まれる。
【０１４６】
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブなど）は、以下の化学療法薬剤：抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）またはペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））、ＰＤ１結合型アンタゴニスト（例えば、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、またはＡＭＰ−２２４）、及びＰＤ−Ｌ２結合型アンタゴニストのうちの１つ以上と組み合わせて投与される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、成長阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用されるとき、「成長阻害剤」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物または組成物を指す。例示的な成長阻害剤には、例えば、ビンカス（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン（ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）及びパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））、ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１で停止させるこれらの薬剤はまた、Ｓ期での停止、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤にも及ぶ。さらなる情報は、ＭｕｒａｋａｍｉらによるＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １、表題「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ」（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、例えばｐ．１３に見出すことができる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、樹状細胞アクチベーターまたは樹状細胞成長因子である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、ワクチンアジュバントである。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、Ｔ細胞刺激物質または成長因子である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、抑制免疫細胞、サイトカイン、及び／または酵素を中和するまたは阻害する薬剤である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、抗ＣＥＡ抗体、抗ＣＥＡアンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０アゴニストからなる群から選択される免疫治療剤、１つ以上の化学療法剤と組み合わされた任意の抗ＰＤＬ１抗体、１つ以上の化学療法剤と組み合わされた任意の抗ＰＤ１抗体、ならびに１つ以上の化学療法剤と組み合わされたアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体は、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）（コビメチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）及びＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）（アレクチニブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、ポラツズマブ、ＩＮＦ−アルファ、抗ＣＤ４０剤、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＯＸ４０アゴニスト）、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＥＡ抗体、ＩＤＯ阻害剤、または抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちの１つ以上と組み合わされる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブであり、アテゾリズマブは、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）（コビメチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）及びＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）（アレクチニブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、ポラツズマブ、ＩＮＦ−アルファ、抗ＣＤ４０剤、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＯＸ４０アゴニスト）、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＥＡ抗体、ＩＤＯ阻害剤、抗ＣＴＬＡ４抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちの１つ以上と組み合わされる。
【０１５１】
疾患進行をモニタリングする方法
がんに罹患している対象において疾患進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。このような方法は、対象に、標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、第１の時点及び第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、疾患が、対象において進行している対象に、治療上有効量の免疫治療剤（例えば、本明細書の他の箇所に記載される免疫治療剤）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）対象に、標識された抗ＣＤ８抗体を投与し、免疫治療剤を投与する前に腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、（ｂ）免疫治療剤を投与することと、（ｃ）対象に、標識された抗ＣＤ８抗体を投与し、免疫治療剤を投与した後の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、（ｄ）免疫治療剤の投与前及び後に腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞の標識の差を測定することと、を含む。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体（本明細書に記載される抗ＰＤ１抗体などであるが、これらに限定されない）である。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体などであるが、これらに限定されない）である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブなど）は、対象に、第２の治療剤（本明細書の他の箇所に記載される免疫治療剤及び／または化学療法剤）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、免疫治療剤である。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体のうちの１つ以上とさらに組み合わされる抗ＰＤ１抗体、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体、抗ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、抗ＣＥＡ抗体、抗ＣＥＡアンタゴニスト、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０アゴニスト、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）（コビメチニブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）及びＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）（アレクチニブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、ポラツズマブ、ＩＮＦ−アルファ、抗ＣＤ４０剤、またはＩＤＯ阻害剤である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、疾患進行は、第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルが、第１の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルよりも高いときに検出される。ある特定の実施形態において、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、第３、第４、または第５の後続の時点で検出される。いくつかの実施形態において、この時点は、１日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、９カ月間、１２カ月間、１．５年間、２年間、２．５年間、３年間、または３年以上離れたうちの少なくとも任意の１つである。いくつかの実施形態において、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、患者への免疫治療剤の投与後に検出される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、検出可能な標識（例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、１８Ｆ、または本明細書の他の箇所に記載される別の検出可能な標識）で標識され、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。
【０１５５】
治療進行をモニタリングする方法
免疫治療剤（例えば、本明細書の他の箇所に記載される免疫治療剤）を今まで受けたことがあるか、または現在受けているがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。このような方法は、免疫治療剤に併せて標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、第１の時点及び第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、標識された抗ＣＤ８抗体は、免疫治療剤の前に投与され、第１の時点は、標識された抗ＣＤ８抗体の投与後及び免疫治療剤の投与前であり、第２の時点は、免疫治療剤の投与後である。いくつかの実施形態において、第１の時点と比較して第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のより低いレベルは、肯定的な治療進行（例えば、有益なまたは所望の臨床結果）を示す。いくつかの実施形態において、第１の時点と比較して第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のより高いレベルは、治療進行の欠如（例えば、有益なまたは所望の臨床結果の欠如）を示す。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、標識された抗ＣＤ８抗体の前に投与され、第１の時点は、免疫治療剤の投与後及び標識された抗ＣＤ８抗体の投与後であり、第２の時点は、第１の時点の後である。いくつかの実施形態において、第１の時点と比較して第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のより低いレベルは、肯定的な治療進行（例えば、有益なまたは所望の臨床結果）を示す。いくつかの実施形態において、第１の時点と比較して第２の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のより高いレベルは、治療進行の欠如（例えば、有益なまたは所望の臨床結果の欠如）を示す。ある特定の実施形態において、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、第３、第４、または第５の後続の時点で検出される。いくつかの実施形態において、この時点は、１日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、９カ月間、１２カ月間、１．５年間、２年間、２．５年間、３年間、または３年以上離れたうちの少なくとも任意の１つである。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、免疫治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、本明細書の他の箇所に記載される）である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブなど）は、対象に、第２の治療剤（例えば、本明細書の他の箇所に記載される）と組み合わせて投与される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、本明細書に記載される検出可能な標識（例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、１８Ｆなど）で標識され、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。
【０１５８】
がんワクチンによる治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法及びがんワクチンが投与されているがんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする方法
がんワクチンによる治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、個人用がんワクチン（「ＰＣＶ」）である。例示的なＰＣＶは、例えば、Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７，２１７−２２１及びＳａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７，２２２−２２６において記載されている。いくつかの実施形態において、本方法は、標識された抗ＣＤ８抗体（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体及び本明細書に記載される検出可能な標識を含む免疫コンジュゲート）を投与することと、対象における腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含み、結合の検出は、対象が免疫療法に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、１８Ｆ、または別の検出可能な標識で標識され、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合は、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、本明細書に記載される１つ以上の免疫治療剤及び／または化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１５９】
がんに罹患している対象において疾患進行をモニタリングする方法もまた、本明細書で提供される。このような方法は、対象に、抗ＣＤ８抗体（本明細書の他の箇所に記載される検出可能な標識で標識されている抗ＣＤ８抗体など）を投与することと、第１の時点及び第２の時点で対象における腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、治療上有効量のがんワクチンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、個人用がんワクチン（「ＰＣＶ」）である。
【０１６０】
がんワクチンでの治療を今まで受けたことがあるか、または現在受けているがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、がんワクチンは、個人用がんワクチン（「ＰＣＶ」）である。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）対象に、標識された抗ＣＤ８抗体を投与し、がんワクチン（例えばＰＣＶ）を投与する前に腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、（ｂ）がんワクチン（例えばＰＣＶ）を投与することと、（ｃ）対象に、標識された抗ＣＤ８抗体を投与し、がんワクチン（例えばＰＣＶ）の投与後の時点で腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、（ｄ）がんワクチン（例えばＰＣＶ）の投与前及び後に腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞の標識の差を測定することと、を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、１８Ｆ、または本明細書に記載される別の検出可能な標識で標識され、腫瘍組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。
【０１６２】
自己免疫疾患、移植片拒絶、及び移植片対宿主病をモニタリングする方法
自己免疫疾患（例えば自己免疫関節炎）、移植片拒絶、または移植片対宿主病に罹患している対象における治療進行及び疾患進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。このような疾患はすべて、有害な炎症プロセスの一環としてＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。Ｐｅｔｒｅｌｌｉ  ＆  Ｆｅｍｋｅ，ＣＤ８＋Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｈｅ  ｕｓｕａｌ  ｓｕｓｐｅｃｔｓ；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｔｈｕｍａｔｏｌｏｇｙ  １２：４２１−４２８（２０１６）を参照されたい。このような方法は、介入治療を伴ってまたは伴わずに、対象に、標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、第１の時点及び第２の時点で組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、第１の時点及び第２の時点からのＣＤ８＋Ｔ細胞の増加は、自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病が進行している兆候である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病を治療するための介入療法は、標識された抗ＣＤ８抗体の前に投与され、第１の時点は、自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病を治療するための介入療法剤の投与後及び標識された抗ＣＤ８抗体の投与後であり、第２の時点は、第１の時点の後である。いくつかの実施形態において、第１の時点と比較して第２の時点で組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のより低いレベルは、肯定的な治療進行（例えば、有益なまたは所望の臨床結果）を示す。いくつかの実施形態において、第１の時点と比較して第２の時点で組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のより高いレベルは、治療進行の欠如（例えば、有益なまたは所望の臨床結果の欠如）を示す。ある特定の実施形態において、組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、第３、第４、または第５の後続の時点で検出される。いくつかの実施形態において、この時点は、１日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、９カ月間、１２カ月間、１．５年間、２年間、２．５年間、３年間、または３年以上離れたうちの少なくとも任意の１つである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、本明細書に記載される検出可能な標識（例えば、８９Ｚｒ、１２４Ｉ、１８Ｆなど）で標識され、組織中のＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、ＰＥＴまたはＰＥＴ／ＣＴを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。
【０１６４】
薬学的組成物
抗ＣＤ８抗体、または抗ＣＤ８抗体をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む、薬学的製剤を含む、組成物もまた、提供される。ある特定の実施形態において、組成物は、ＣＤ８に結合する１つ以上の抗体、またはＣＤ８に結合する１つ以上の抗体をコードする配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物は、当該技術分野で公知である、緩衝液を含む薬学的に許容される賦形剤などの適切な担体をさらに含んでもよい。
【０１６５】
本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するような抗体と、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は一般に、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など）、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチルもしくはプロピルパラベンなど）、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾールなど）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなど）、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、糖類（スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなど）、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）、及び／または非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
【０１６６】
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び同第ＷＯ２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
【０１６７】
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症（例えばがん）に必要な１つを超える活性成分（例えば、免疫治療剤）、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、スタチンをさらに提供することが望ましい場合がある。このような活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【０１６８】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）において開示されている。
【０１６９】
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
【０１７０】
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
【０１７１】
製品及びキット
別の態様において、がんに罹患している対象の免疫治療剤に対する応答を予測する、がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする、及び／またはがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングするのに有用な材料を含む、製品またはキットが、提供される。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、製品またはキットは、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体または組成物のうちの１つ以上を含む容器を含む。ある特定の実施形態において、製品またはキットは、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体または組成物のうちの１つ（またはそれ以上）をコードする核酸（複数可）を含む容器を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体を産生する細胞株の細胞を含む。いくつかの実施形態において、キットは、一価抗ＣＤ８抗体を含む。いくつかの実施形態において、一価抗ＣＤ８抗体は、１つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗ＣＤ８抗体は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）完全長重鎖、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）軽鎖、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）Ｆｃを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上の陽性対照、例えば、ＣＤ８（もしくはその断片）またはＣＤ８＋細胞を含む。いくつかの実施形態において、キットは、陰性対照、例えば、ＣＤ８を実質的に含まない表面または溶液を含む。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、製品またはキットは、容器と、容器上のもしくは容器に関連するラベルまたは添付文書と、を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射用溶液バッグなどが挙げられる。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、がんの治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。本組成物中の少なくとも１つの薬剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、がんに罹患している対象の免疫治療剤に対する応答性を予測するために、がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする、及び／またはがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングするために使用されることを示す。
【０１７５】
さらに、製品またはキットは、（ａ）本組成物が本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体を含む、その中に含まれた組成物を含む第１の容器、及び（ｂ）本組成物がさらなる細胞毒性薬剤、またはそうでなければ治療剤を含む、その中に含まれた組成物を含む第２の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、治療剤は、本明細書に記載される免疫治療剤である。
【０１７６】
本明細書で提供される製品またはキットは、組成物（複数可）を、がんに罹患している対象の免疫治療剤に対する応答性を予測するため、がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングするため、及び／またはがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングするために使用することができることを示す添付文書を含んでもよい。加えて、製品は、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の（または第３の）容器をさらに有していてもよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及び注射器を含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の物質を含んでいてもよい。
【０１７７】
上記の製品またはキットはいずれも、抗ＣＤ８抗体の代わりに（またはそれに加えて）、本明細書で提供される免疫コンジュゲートを含み得ることが理解される。ある特定の実施形態において、キットは、デスフェリオキサミン（例えば、Ｎ−スクシニル−デスフェリオキサミン）を含む本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体を含む。例えば、Ｖｕｇｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．４４：２８６−２９５、及びＲｕｄｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．５２：１１８５９−１２０００を参照されたい。ある特定の実施形態において、キットは、免疫コンジュゲート、すなわち、検出可能な標識、例えば本明細書の他の箇所に記載される検出可能な標識にコンジュゲートされた抗ＣＤ８抗体を含む。ある特定の実施形態において、検出可能な標識は、８９Ｚ、１２４Ｉ、または１８Ｆである。
【実施例】
【０１７８】
実施例１：ＯＫＴ８のヒト化及び親和性成熟
ＯＫＴ８抗体のマウス可変領域を、ヒトカッパＩを使用するヒトフレームワーク／ＶＨ１フレームワークにマウスＣＤＲを移植することによってヒト化した。ヒト化ＯＫＴ８抗体は、改善された結合性能を有するバリアントを生成するために、インビトロファージディスプレイに基づいた親和性成熟の基準としての役割を果たした。このようなバリアントを、以下の表４及び５に示す。
2020530297.tif 000006
2020530297.tif 000007
【０１７９】
バリアントｈｕＯＫＴ８．ｖ９〜ｈｕＯＫＴ８．ｖ１２及びｈｕＯＫＴ８．Ａ〜ｈｕＯＫＴ８．ＭのＫＤを、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を介して決定した。ＳＰＲ分析の結果を、表６に示す。
2020530297.tif 000008
ｈｕＯＫＴ８．ｖ９及びｈｕＯＫＴ８．ｖ１１を、さらなる特徴付けのために選択した。
【０１８０】
実施例２：ヒト化親和性成熟ＯＫＴ８バリアント抗体の特徴付け
ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及びカニクイザルＣＤ８のアミノ酸配列のアライメントを提供する、図２Ａは、ヒトＣＤ８とカニクイザルＣＤ８（すなわち、カニクイザルＣＤ８）との間に９４％のアミノ酸同一性、ならびにヒトＣＤ８とアカゲザルＣＤ８との間に９４％のアミノ酸同一性があることを示す。
【０１８１】
ＯＫＴ８．ｖ９及びＯＫＴ８．ｖ１１抗体を、一連の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及びＦＡＣＳ分析において、ヒトＣＤ８と比較して、カニクイザルＣＤ８及びアカゲザルＣＤ８に対する結合について評価した。結果を以下の表７に示す。
2020530297.tif 000009
【０１８２】
ＳＰＲによって決定されたように、ＯＫＴ．ｖ９  Ｆａｂは、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１（すなわち、早期の親和性成熟中に生成されたバリアント）と比較して、ヒトＣＤ８への結合において３７倍の改善、及びカニクイザルＣＤ８への結合において５０倍の改善を示した。ＳＰＲによって決定されたように、ＯＫＴ．ｖ１１  Ｆａｂは、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１と比較して、ヒトＣＤ８への結合において５５倍の改善、及びカニクイザルＣＤ８への結合において２３０倍の改善を示した。マウス血液またはラット血液から単離されたＣＤ８＋細胞を用いたＦＡＣＳを介して決定して、ＯＫＴ８．ｖ１１は、マウスＣＤ８またはラットＣＤ８との交差活性を示さなかった。
【０１８３】
相補的なＳＰＲ及びＦＡＣＳ分析を、ヒト、アカゲザル、またはカニクイザルから得られた新鮮な血液から単離された一次末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して実施した。図２Ｂに示すように、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１は、ヒトＣＤ８、カニクイザルＣＤ８、及びアカゲザルＣＤ８と結合する。
【０１８４】
ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１を、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを産生するために、ノブ・イン・ホール変異（すなわち、「ホール」重鎖内のＴ３６６Ｓ  Ｌ３５８Ａ  Ｙ４０７Ｖ及び「ノブ」Ｆｃ内のＴ３６６Ｗ）、ならびにＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇエフェクター機能変異を含む、ワンアームドＩｇＧ１抗体として再形成した。次いで、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを、一連のインビトロでのＴ細胞機能及びサイトカイン放出アッセイにおいてさらに特徴付けた。
【０１８５】
第一に、抗ＣＤ３によるポリクローナルＴ細胞刺激へのＣＤ８＋Ｔ細胞応答を、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの存在下で評価した。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、製造業者の取扱説明書に従ってヒトＣＤ８＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を使用してヒト軟膜から単離した。簡言すれば、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｃｏｃｋｔａｉｌを、血液に５０μＬ／血液ｍＬで添加し、徐々に混合し、室温で２０分間インキュベートした。試料を、２％のウシ胎仔血清を補充した等体積のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した。次いで、希釈試料を、等体積のＦｉｃｏｌｌ（登録商標）Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）上に層状にし、ブレーキオフで室温にて１２００×ｇで２０分間遠心分離した。勾配遠心分離後、界面を回収し、ペレット化し、赤血球を、塩化アンモニウムカリウム溶解緩衝液で溶解した。単離されたＣＤ８＋細胞集団の純度を、フローサイトメトリーによって評価した。細胞を、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）からの抗ＣＤ８抗体（クローンＲＰＡ  Ｔ８）フィコエリトリン（ＰＥ）で染色した。細胞を、４℃暗所中で２０分間インキュベートし、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）染色緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２回洗浄した。試料を、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）フローサイトメーターに流した。単離されたＣＤ８＋Ｔ細胞の純度は、各ドナーに対して９５％超であった。ポリクローナルＴ細胞の刺激に対して指定されているウェルを、１００μＬ／ウェルの体積で、ＰＢＳ中の５μｇ／ｍＬの開始濃度で抗ＣＤ３抗体（クローンＳＰ３４、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で予めコーティングし、３倍連続希釈法を用いて、７ｎｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬの範囲である７点滴定曲線を得た。予めコーティングするために、プレートを、４℃で一晩インキュベートした。細胞の添加前に、抗ＣＤ３抗体を、吸引によりウェルから除去した。精製されたＣＤ８＋細胞を、５×１０６個の細胞／ｍＬの濃度で調製し、次いで、１ウェル当たり２００μＬの最終体積で１μｇ／ｍＬの濃度で調製された抗ＣＤ２８抗体（クローンＣＤ２８．２、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を補充した１００μＬの体積で０．５×１０６個の細胞／ｍＬで９６ウェル平底ポリスチレン組織培養プレートに添加した。プレートを、５％  ＣＯ２で加湿したインキュベーター中で３日間インキュベートした。３日後、１００μＬの上清を、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）濃度の測定のために回収した。ＥＬＩＳＡを、ＤｕｏＳｅｔヒトＩＦＮ−γキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用して実施した。次に、５０μＬの体積で１μＣｉ［３Ｈ］チミジンを、ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに戻した。１６時間の一晩培養後、細胞を収穫し、［３Ｈ］チミジンの取り込みを、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの効果は、１００μｇ／ｍＬの高濃度でのみ試験した。
【０１８６】
精製されたＣＤ８＋Ｔ細胞を、１００μｇ／ｍｌのＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは１００μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照（抗糖タンパク質Ｄ−ＯＡまたは「抗ｇＤ−ＯＡ」）の存在下で抗ＣＤ３抗体の様々な濃度でインビトロにて活性化した。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、いかなる抗ＣＤ３の濃度でもＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖（図３Ａ）またはＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ−γ応答（図３Ｂ）に影響を及ぼさなかった。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖及びＩＦＮ−γ応答は、試験したすべての濃度でアイソタイプ対照と同等であった。
【０１８７】
次に、ＣＤ８＋Ｔ細胞を、抗原提示細胞依存性の様式で抗原特異的な刺激においてＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの効果を評価するために、破傷風トキソイドでインビトロにて活性化した。簡言すれば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、上述のように軟膜から単離した。ＰＢＭＣを、２．５μＭの濃度で、カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）で室温にて５分間標識し、次いで、刺激前にＰＢＳ中で５回洗浄した。抗原特異的細胞刺激を、以下のように、破傷風トキソイド（破傷風菌由来；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用してインビトロで実施した。ＰＢＭＣ（１００μＬの体積で１×１０６）を、９６ウェル平底ポリスチレン組織培養プレートに添加した。抗原特異的な刺激に対して指定されているウェルは、２００μＬ／ウェルの最終体積で、５μｇ／ｍＬの濃度で破傷風トキソイドを含んだ。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたはアイソタイプ対照抗ｇＤ−ＯＡを、２００μｇ／ｍＬの２倍の濃度で調製し、次いで、それぞれ、１０倍連続希釈した。次いで、１００μＬの抗体を、適切なウェルに添加し、２００μＬに最終ウェル体積にした。得られた１０点滴定曲線は、３ｎｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの範囲内であった。プレートを、５％  ＣＯ２で加湿したインキュベーター中で６日間インキュベートした。フローサイトメトリーを用いて、ＣＦＳＥ希釈による増殖を評価した。細胞を、それぞれ、抗ＣＤ８  ＰＥで共染色して、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を評価した。細胞を、抗ＣＤ２５（クローンＭ−Ａ２５１）アロフィコシアニン（ＡＰＣ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でさらに染色して、ＣＤ２５高発現マーキングの活性化を有する、細胞の活性化状態を評価した。
【０１８８】
ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたはアイソタイプ対照抗ｇＤ−ＯＡの存在下で、図３Ｃ及び３Ｄに示された濃度にて、破傷風トキソイドで刺激した。図３Ｃに示す、増殖応答を、カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）の希釈によって評価した。１ラウンドを超えるＣＦＳＥの希釈を行う細胞によって決定して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖する頻度を、ビヒクル処理した細胞に対して正規化し、データは、ビヒクルに対する割合（％）として表す。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、試験した最高濃度（１００μｇ／ｍＬ）で増殖に影響を及ぼさなかった。図３Ｃを参照されたい。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び抗ｇＤ−ＯＡの効果は、すべての濃度で同等であった。図３Ｄにおいて、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖する活性化状態を、活性化のためのマーカーとしてＣＤ２５発現を測定することによって評価した。ＣＤ２５高細胞の頻度を、ビヒクル処理した細胞に対して正規化し、データは、ビヒクルに対する割合（％）として表す。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡはいずれも、試験したいかなる濃度でもＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に影響を及ぼさなかった。
【０１８９】
抗ＣＤ３によるポリクローナルＴ細胞刺激に対するＣＤ４＋Ｔ細胞応答を、上記のように（ＣＤ４＋Ｔ細胞を、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して単離し、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）からの抗ＣＤ４（クローンＳＫ３）−ＰｅｒＣＰ抗体を使用してフローサイトメトリーを介して評価）、ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び抗ｇＤ−ＯＡアイソタイプ対照の存在下で評価した。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、いかなる抗ＣＤ３の濃度でもＣＤ４＋Ｔ細胞によるＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖（図４Ａを参照のこと）またはＩＦＮ−γ（図４Ｂ）の応答に影響を及ぼさなかった。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び抗ｇＤ−ＯＡアイソタイプ対照の効果は、すべての濃度で同等であった。
【０１９０】
抗原提示細胞依存性の様式での抗原特異的な刺激におけるＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの効果を決定するために、上記のように、破傷風トキソイドでＣＤ４＋Ｔ細胞をインビトロで活性化した。（ＣＤ４＋Ｔ細胞を、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して単離し、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）からの抗ＣＤ４（クローンＳＫ３）−ＰｅｒＣＰ抗体を使用してフローサイトメトリーを介して評価した。ＣＤ４＋Ｔ細胞の刺激を、上記のように、指示された濃度のＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたはアイソタイプ対照ｇＤ−ＯＡの存在下で実施した。１ラウンドを超えるＣＦＳＥの希釈を行う細胞によって決定して、増殖するＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度を、ビヒクル処理した細胞に対して正規化し、データは、ビヒクルに対する割合（％）として表す。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、試験した最高濃度（１００μｇ／ｍＬ）で増殖に影響を及ぼさなかった。図３Ｃを参照されたい。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び抗ｇＤ−ＯＡの効果は、すべての濃度に相当した。図３Ｄにおいて、増殖するＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化状態を、活性化のためのマーカーとしてＣＤ２５発現を測定することによって評価した。ＣＤ２５高細胞の頻度を、ビヒクル処理した細胞に対して正規化し、データは、ビヒクルに対する割合（％）として表す。ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ−ＯＡはいずれも、試験したいかなる濃度でもＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化に影響を及ぼさなかった。
【０１９１】
さらなる実験を、ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させるかどうかを決定するために実施した。簡言すれば、血液試料を、１００ｍｇ／ｋｇのＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧで注射する前に、注射してから１日目及び注射してから１５日目に、カニクイザルから得た。試料分析中、全リンパ球集団を、リンパ球集団を限界するために、ＣＤ４５蛍光染料及び側方散乱光特性（ＳＳＣ）限界（ＣＤ４５明ＳＳＣ暗）からなるリンパ球ゲーティング戦略を使用してフローサイトメトリーを介して特定した。次に、Ｂ細胞集団を、蛍光標識された抗ＣＤ８または蛍光標識された抗ＣＤ４抗体の使用を通して特定した。図３Ｅに示すように、経時的にＣＤ８＋ゲートに対して平均蛍光強度（ＭＩＦ）の有意な差がなく、ＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させることを示す。
【０１９２】
さらなるＦＡＣＳ分析は、ＯＫＴ８．ｖ１１が、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ３−Ｔ細胞と結合しないことを確認した（図３Ｆを参照のこと）。
【０１９３】
実施例３：分子画像化のために様々な抗体フォーマットの評価
パイロット免疫ＰＥＴ試験を、標識された抗ＣＤ８抗体を使用して実施して、マウスにおける分子画像化のための異なる抗体フォーマットの適合性を評価した。
【０１９４】
２つのマウス抗ＣＤ８構築物、すなわち、８９Ｚｒ−ｍＣＤ８−ＤＡＮＡ（すなわち、ＤＡＮＡエフェクター機能変異を有するＩｇＧ１フォーマット）または８９Ｚｒ−ｍＣＤ８−（Ｆａｂ’）２を、２１ＥＤ３、すなわちハムスター抗マウス抗体を使用して作製した。各構築物を、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の増加によって特徴付けられる、マウスＣＴ２６結腸がん腫瘍を担持するマウスに注射した。ＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍浸潤は、ＤＡＮＡ及び（Ｆａｂ’）２  フォーマットの不良な安定性のため検出されなかった。
【０１９５】
ヒトＣＤ８モデルにおいて、１８Ｆ−ＯＫＴ８．ｖ１１−Ｆａｂを、ＳＣＩＤベージュマウスへのヒトＰＢＭＣの膵臓内注射後に試験した。しかしながら、１８Ｆ−ＣＤ８−Ｆａｂの可視的取り込みが、ヒトＰＢＭＣ移植マウスの膵臓内に検出されなかった。
【０１９６】
さらなるヒトＣＤ８モデルにおいて、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ（すなわち、ワンアームド抗体）を、ＨＰＢ−ＡＬＬ（ヒトＴ細胞性白血病）ＣＤ８＋異種移植片腫瘍またはＤａｕｄｉ（ヒトバーキットリンパ腫）ＣＤ８−異種移植片腫瘍を担持するマウスに注射した。次いで、マウスを、初期投与から１日目、２日目、及び５日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングした。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ、腫瘍組織及び心臓組織における時間の関数としての組織中の１グラム当たり初期投与の割合（％）として８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡの取り込みを示す。８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡは、腫瘍組織中のＣＤ８依存性の取り込みを示した。図５Ａを参照されたい。それと対照的に、８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８．ｖ１の最小取り込みが、ＨＰＢ−ＡＬＬ異種移植片マウスまたはＤａｕｄｉ異種移植片マウスのいずれかで非腫瘍組織中で測定された。図５Ｂを参照されたい。
【０１９７】
８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡの取り込みのＣＤ８特異性を確認するために、相補的実験を、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡ、または糖タンパク質Ｄを標的とする対照抗体、８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射したＨＰＢ−ＡＬＬ異種移植片マウスにおいて実施した。注射後、マウスを、初期投与から１日目、２日目、及び５日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングした。最小の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡ、または８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡが、２日後血液プール中で検出された。血液中の時間の関数としての組織中の１グラム当たり初期投与の割合（％）として８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡ、及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの取り込みを示す図６Ａ及び７Ａを参照されたい。８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡの取り込みが、約２５％のピーク取り込みで、ＣＤ８＋ＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍組織中で観察された。図６Ｂを参照されたい。同等のピークの取り込みが、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡで観察された。図７Ｂを参照されたい。それと対照的に、対照８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの唯一の残渣の取り込みが、ＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍組織中で観察された。図６Ｂ及び７Ｂを参照されたい。さらに、腎臓による８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ及び８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡのクリアランスが主であった（８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡについては、図４Ｃを参照されたい）。肝臓により主に除去されている画像化ツールとは異なって、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡまたは８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡの使用は、肝臓または腹部領域内のＣＤ８＋細胞の検出が明確であり得る。さらに、バックグラウンドマウス組織への交差応答性は、観察されなかった（図６Ｃを参照されたい）。
【０１９８】
８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃ、すなわち、一価単一鎖Ｆｃ−Ｆｖ融合物もまた、上記のように、試験された。８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃは、ＣＤ８＋腫瘍組織中の取り込みを示したが、心臓組織中の取り込みを示さなかった。図８Ａを参照されたい。腫瘍組織中の８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃのピークの取り込みは、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ及び８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡの取り込みと同等である。しかしながら、腎臓よりも肝臓による８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃのクリアランスが主であり（図８Ｂを参照のこと）、８９Ｚｒ−ＯＡ−ＣＤ８−ＦｖＦｃが肝臓または腹部領域内のＣＤ８＋細胞の検出を曖昧にし得ることを示した。
【０１９９】
実施例４：マウスモデルにおける８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの検出の感受性及び範囲の評価
上に論じられたように、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１は、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを産生するために、ノブ・イン・ホール変異（すなわち、「ホール」重鎖内のＴ３６６Ｓ  Ｌ３５８Ａ  Ｙ４０７Ｖ及び「ノブ」Ｆｃ内のＴ３６６Ｗ）、ならびにＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇエフェクター機能変異を含む、ワンアームドＩｇＧ１抗体として再形成された（概略図については図１を参照のこと）。放射性標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの検出の感受性及び範囲を、キメラＨＰＢ−ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ異種移植片を使用して一連の免疫ＰＥＴ実験において評価した。簡言すれば、表８に示すように、特定された比のＨＰＢ−ＡＬＬ細胞とＤａｕｄｉ細胞を注射したマウスは、異なるレベルでＣＤ８を発現する腫瘍を発症することを示す。
【０２００】
2020530297.tif 000010
【０２０１】
１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウス（ｎ＝４／群）に、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射した。注射後、マウスを、初期投与から１日目、２日目、５日目、７日目、及び９日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングし、腫瘍組織、肝臓組織、腎臓組織、及び血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの取り込みを、測定した。図９Ｂに示すように、腫瘍組織中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの取り込みは、腫瘍組織中のＣＤ８＋細胞のレベルに応じて異なった。８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧのピーク取り込みは、１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍で４０％超、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍で約２０％、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍で約１５％、及び０％のＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍で０％であった。８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの最小取り込みが、キメラ腫瘍の組織で検出された。最小８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡが、キメラＨＰＢ−ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ腫瘍を担持するマウスの血液中で検出された。図９Ａを参照されたい。９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの中程度の取り込みが、キメラＨＰＢ−ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ腫瘍を担持するマウスの腎臓組織で検出され（図９Ｃを参照のこと）、一方、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの最小取り込みが、肝臓組織で検出された（図９Ｄを参照のこと）。図９Ｃ及び９Ｄに示す結果は、腎臓による８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡのクリアランスが主であることを示す。図９Ｅは、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射した１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、５％のＨＰＢ−ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ−ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウス（ｎ＝４／群）のＰＥＴ画像を提供する。ＰＥＴは、注射から７日目に行われた。総合すれば、図９Ａ〜９Ｅに示す結果は、ＣＤ８濃度の２倍の変化を、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを使用して測定することができることを示す。
【０２０２】
相補的実験を、ＳＣＩＤマウス、及び１００％のＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍のレベルの約２０％でＣＤ８を発現する、ＰＦ３８２（ヒトＴ細胞白血病）異種移植片腫瘍を担持するヌードマウスにおいて実施した。マウス（ｎ＝４／群）に、８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射し、初期投与から１日目、２日目、５日目、７日目、及び９日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングした。図１０Ａに示すように、ＳＣＩＤ及びヌード異種移植片マウスの両方からのＰＦ３８２腫瘍組織中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧのレベルは、時間の関数として増加し、５日目に約１５％のピーク取り込みを有した。それと対照的に、８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの最小取り込みが、ＰＦ３８２腫瘍組織で検出された。血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡのレベルは、経時的に減少した（図１０Ｂを参照のこと）。
【０２０３】
図１１Ａは、異種移植片マウスにおけるＨＰＢ−ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ−１、及びＤａｕｄｉ腫瘍中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡの取り込みの直接比較を提供する。ＴＡＬＬ−１腫瘍中のＣＤ８レベルは、ＰＦ３８２腫瘍中のものよりも低い。８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧのピーク取り込みは、ＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍で４０％超、ＰＦ３８２腫瘍で約１５％、ＴＡＬＬ−１腫瘍で約１２％、及びＤａｕｄｉ腫瘍で５％未満であった。８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを使用した対照実験の結果を、図１１Ｂに示す。異種移植片マウスからの血液プール中の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡのレベルは、最小であり、経時的に減少した（図１１Ｃ及び１１Ｄを参照のこと）。
【０２０４】
総合すれば、上で論じられた結果は、組織のＣＤ８濃度を８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧで測定することができることを確認する。
【０２０５】
さらなる画像化実験を、８９Ｚｒで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７ベースの試薬または１２４Ｉで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７ベースの試薬を使用してＨＰＢ−ＡＬＬ腫瘍異種移植片を担持するマウスにおいて実施した。３ｍｇ／ｋｇで標識された抗体を、各マウスに投与した。ＨＰＢ−ＡＬＬ−異種移植片マウスが３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｇＤまたは１２４Ｉ−ｇＤを施されたアイソタイプ対照実験を、並行して実施した。図１２に示すように、８９Ｚｒで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７及び１２４Ｉで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７の両方が、ＣＤ８＋腫瘍組織で両方とも検出可能であった。非特異的シグナルは、１２４Ｉで標識された抗体を施されたマウスにおいてはあまり観察されなかった。
【０２０６】
実施例５：８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを用いた非ヒト霊長類における分子画像化
画像化実験を、取り込みが、通常、ＣＤ８に富む組織中で検出され得るかどうかを決定するために、アカゲザルにおいて８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧで実施した。アカゲザル（５ｋｇ）に、１ｍＣｉの放射線量を含む１０ｍｇの８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを注射した。図１３Ａは、２ｍｇ／ｋｇの初期投与から７日目のＰＥＴ  ＭＩＰ画像を示す。ＣＤ８に富むリンパ節、脾臓、及び胸腺は、明確に可視化され得る。肝臓及び腎臓への８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧのクリアランスもまた、可視である。それと対照的に、ＣＤ８に富む組織は、８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射してから５日目にＰＥＴ  ＭＩＰ画像において可視ではない。（図１３Ｂを参照のこと）。肝臓及び腎臓へのクリアランスのみが、見られ得る。
【０２０７】
さらなる組織分布画像化実験もまた、表９に概説されるように、画像化感受性のためのダイナミックレンジを見出すために、カニクイザルにおいて実施した。
2020530297.tif 000011
【０２０８】
０．０５ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ、０．２３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ、及び８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを初期投与してから５日目におけるＰＥＴ  ＭＩＰ画像を、それぞれ、図１４Ａ、１４Ｂ、及び１４Ｃに提供する。ＣＤ８に富むリンパ節及び脾臓は、図１４Ａ及び１４Ｂに使用された公称投与の８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧで使用して可視化され得る。このようなＣＤ８に富む組織は、０．３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ−ｇＤ−ＯＡを注射したサルにおいて可視的ではない（図１４Ｃを参照のこと）。
【０２０９】
実施例６：マウス及び非ヒト霊長類における薬物動態及び毒物動態分析
ｈｕＯＫＴ８．ｖ１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ、ｈｕＯＫＴ８．ｖ９−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ、及びｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの薬物動態試験を、マウスにおいて実施した。表１０に示すように、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、ＣＬ、半減期、及びＶｓｓは、３つすべてのバリアントに対して同様であった。
2020530297.tif 000012
【０２１０】
カニクイザルにおいて実施されたさらなる薬物動態試験の結果を、以下の表１１に提供する。
2020530297.tif 000013
【０２１１】
８９Ｚｒ−ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって線形薬物動態を示した。ＣＬは、約１５ｍＬ／日／ｋｇであった。サイトカイン血漿中濃度の変化は、観察されなかった。
【０２１２】
次に、実験を、カニクイザルにおける非標識ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ（すなわち、Ｎ−スクシニル−デスフェリオキサミンリンカーを含むｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧ）の毒性及び毒物動態を評価するために実施した。非標識ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを、表１２に示す用量レベル及び用量濃度で遅延ボーラス静脈内注入を介して１日目及び１５日目に１回、サルに投与した。
2020530297.tif 000014
【０２１３】
ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、最大１００ｍｇ／ｋｇの濃度（すなわち、試験された最高用量）で良好な耐容性を示し、無影響量（ＮＯＡＥＬ）が少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ／用量であることを示した。測定された安全エンドポイントのうちのいずれの効果も、観察されなかった。ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧを投与した１２匹のサルのうちの１０匹のサルが、抗薬物抗体（ＡＤＡ）に対して陽性であった。
【０２１４】
実施例７：ヒト薬物動態の予測及び安全因子の推定
ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧは、ＣＬの０．８５及び分布容積の１．０の固定指数の、種−不変時間法（ｓｐｅｃｉｅｓ−ｉｎｖａｒｉａｔｅ  ｔｉｍｅ  ｍｅｔｈｏｄ）によるカニクイザルの薬物動態パラメータからの予測に基づいて、ヒトにおいて約６．３ｍＬ／日／ｋｇのＣＬ及び１０．４日の半減期を有すると予測される。これらの予測は、ヒトの約７０ｋｇの仮定体重及びカニクイザルの約３．０ｋｇの仮定体重に基づいている。
【０２１５】
ヒトにおけるｈｕＯＫＴ８．ｖ１１−ＯＡ−ＬＡＬＡＰＧの、さらに予測された薬物動態計量値（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｅｔｒｉｃｓ）を、下の表１３に提供する。
2020530297.tif 000015
【０２１６】
表１２中の予測は、０．８５の指数での種−不変時間法を使用した実施例６のカニクイザルＴＫデータに基づいている。これらの予測は、ヒトの約７０ｋｇの仮定体重及びカニクイザルの約３．０ｋｇの仮定体重に基づいている。カニクイザルにおける用量及び用量レジメン＝１００ｍｇ／ｋｇ；２週１回；ヒト用量レジメン＝３週１回。安定因子の推定は、必要とされる安全を網羅する因子（１０倍）及び親和性補償（１３倍）に及ぶ。
【０２１７】
実施例８：微生物叢研究及び免疫表現型の特定のためにＣＤ８画像化を使用する方法
（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節の浸潤を評価するために使用することができる。そのような画像化は、患者の予後及び／またはがん免疫療法に対する応答を予測する微生物叢シグネチャの根底にある免疫表現型を特定するために使用される。
【０２１８】
さらに、（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を、ＣＤ８＋Ｔ細胞の生体内分布における特定の全身パターンと関連する微生物叢シグネチャを特定するために使用することができる。そのような画像化は、例えば、腫瘍及び他のリンパ節におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を決定するために使用される。そのような画像化は、結果との直接関連が、ノイズが多いまたは弱いときでさえ、最も堅固な微生物叢バイオマーカーを選択するために使用される。
【０２１９】
腸内常在細菌は、がん免疫療法に対する患者応答に影響を及ぼし得る。例えば、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５９（６３７１）：９７−１０３を参照されたい。したがって、がん免疫療法に対する患者応答性と関連する主要な微生物菌株の特定は、がん患者のための適切な治療レジメンを特定するために有用であり得る。（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分は、免疫療法（例えば、本明細書に論じられる免疫療法）に対する患者応答性と相関する微生物叢プロファイル（複数可）（例えば、腸管内菌叢組成物（複数可））を特定するために使用され得る。
【０２２０】
簡言すれば、腸微生物叢試料（例えば、糞試料）を、免疫療法（例えば、本明細書の他の箇所に記載される免疫療法）を受けているがん患者から得る。（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を、がん免疫療法を受ける前に、患者の各々に投与し、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節浸潤を各患者において評価する。次に、患者はそれぞれ、がん免疫療法（例えば、本明細書に記載されるがん免疫療法）を受ける。（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を、がん免疫療法後に再度患者に投与し、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節浸潤を各患者において２回目に評価する。免疫療法後の患者の腫瘍（複数可）及びリンパ節におけるＣＤ８浸潤のレベルが評価され、各患者の微生物叢プロファイル（例えば、微生物のタイプ、ならびに腸微生物叢試料に存在する微生物の各タイプの量）が、決定される。腫瘍（複数可）及びリンパ節に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示す患者の腸微生物叢試料に存在する主な微生物菌株が、特定される。
【０２２１】
リンパ節及び／または腫瘍に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を有する患者における主な微生物菌株の特定の後、主要な微生物菌株を含む微生物叢薬物が、このような患者から得られたドナー便から作製される。微生物叢薬物が、リンパ節または腫瘍へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示さない患者に投与される。あるいは、ＦＭＴ（糞便微生物移植）の手順が、リンパ節及び／または腫瘍へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示す患者から回収されたドナー便を使用して、リンパ節及び／または腫瘍へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示さない患者において実施される。ある特定の実施形態において、ＦＭＴまたは微生物叢薬物は、がん免疫療法の際にリンパ節及び／または腫瘍へのＣＤ８＋の浸潤を示さない患者を、がん免疫療法に応答する患者に変える。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、ＣＤ８画像化を、ＦＭＴへの前または微生物叢薬物の投与前に、リンパ節及び／または腫瘍へのＣＤ８＋の浸潤を示さない患者において実施する。ＦＭＴまたは微生物叢薬物の投与後に、患者は、免疫療法を受ける。免疫療法後に、画像化を、ＦＭＴまたは微生物叢薬物がリンパ節及び／または腫瘍へのＣＤ８＋の浸潤の増加をもたらすかどうかを決定するために患者において実施する。ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋の浸潤の増加が、ＦＭＴまたは他の微生物叢薬物後のがん免疫療法の治療に応答して観察される場合、ＦＭＴまたは他の微生物叢薬物は、成功したと見なされる。
【０２２３】
微生物叢研究及び発見と併せて使用されるＣＤ８画像化剤は、本明細書に開示されている任意の抗ＣＤ８抗体（例えば、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１、ｈｕＯＫＴ８ｖ．９、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１０、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１１、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１２、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１５、及びｈｕＯＫＴ８ｖ．１７）であり得る。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、がん免疫療法は、チェックポイント阻害剤である。ある特定の実施形態において、がん免疫療法は、Ｔ細胞標的療法剤である。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞標的療法剤は、Ｔ細胞二特異性、三特異性、もしくは多重特異性抗体またはこれらの抗原結合断片である。ある特定の実施形態において、がん免疫療法は、ＮＫ細胞標的療法剤である。ある特定の実施形態において、ＮＫ細胞標的療法剤は、二特異性、三特異性、もしくは多重特異性抗体またはこれらの抗原結合断片である。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を使用するＣＤ８画像化は、ＣＤ１６またはＣＤ３標的部分などのチェックポイント阻害剤または免疫調節分子の投与前、投与中、及び投与後の腫瘍及びリンパ節ＣＤ８＋浸潤を評価するために使用することができる。このような画像化は、ＣＤ１６またはＣＤ３標的部分などのチェックポイント阻害剤または免疫調節分子の有効性と関連する微生物叢を決定するために使用される。
【０２２６】
この実施例において使用されるチェックポイント阻害剤は、任意のチェックポイント阻害剤であり得る。ある特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。ある特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
【０２２７】
免疫調節分子は、ＣＤ８細胞の増殖及び浸潤に影響を及ぼす任意の分子であり得る。例には、Ｔ細胞二特異性分子、例えば、ＣＤ３と結合する抗体、ＣＤ１６と結合する腫瘍関連抗原及び分子、ならびに腫瘍関連抗原を含む。
【０２２８】
実施例９：がん免疫療法の有効性を決定するためのＣＤ８画像化を使用する方法
（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分は、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節への浸潤を評価するために使用される。このような画像化は、患者の予後及び／またはがん免疫療法に対する応答を予測する免疫表現型を特定するために使用される。このような画像化は、例えば、腫瘍及び他のリンパ節におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を決定するために使用される。このような画像化は、免疫療法剤、または１つ以上のがん免疫療法剤を含むがん併用がん薬剤を選択するために使用される。
【０２２９】
本明細書に開示されているすべての実施形態において、がん免疫療法は、例えば、本明細書に開示されている任意の抗ＰＤ１剤または抗ＰＤＬ１剤、例えば、がんを治療するためのモノクローナル抗体、Ｔ細胞及び腫瘍関連タンパク質に結合する二特異性抗体、ＮＫ細胞及び腫瘍関連タンパク質に結合する二特異性抗体、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、非特異がん免疫療法及びアジュバント、ならびに免疫チェックポイント阻害剤である。Ｔ細胞及び腫瘍関連タンパク質に結合する二特異性抗体は、例えば、抗ＣＤ３二特異性抗体を含む。ＮＫ細胞及び腫瘍関連タンパク質に結合する二特異性抗体は、例えば、抗ＣＤ１６（ＦｃガンマＲＩＩＩ）二特異性抗体、抗ＣＤ１６Ａ二特異性抗体、抗ＣＤ５６二特異性抗体、抗ＮＫｐ４６二特異性抗体、及び任意の他のＮＫ細胞二特異性抗体を含む。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を使用するＣＤ８画像化は、本明細書に記載される、がんの治療、診断、予後、併用診断、及び進行／寛解のモニタリングのために使用することができる。
【０２３１】
実施例は、例証目的で提示されるにすぎず、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。実際、本明細書に示され、記載される修正に加えて、種々の修正が前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2020530297.tif 000016
【図２Ａ】
2020530297.tif 000017
【図２Ｂ】
2020530297.tif 000018
【図３Ａ】
2020530297.tif 000019
【図３Ｂ】
2020530297.tif 000020
【図３Ｃ】
2020530297.tif 000021
【図３Ｄ】
2020530297.tif 000022
【図３Ｅ】
2020530297.tif 000023
【図３Ｆ】
2020530297.tif 000024
【図４Ａ】
2020530297.tif 000025
【図４Ｂ】
2020530297.tif 000026
【図４Ｃ】
2020530297.tif 000027
【図４Ｄ】
2020530297.tif 000028
【図５Ａ】
2020530297.tif 000029
【図５Ｂ】
2020530297.tif 000030
【図６Ａ】
2020530297.tif 000031
【図６Ｂ】
2020530297.tif 000032
【図６Ｃ】
2020530297.tif 000033
【図７Ａ】
2020530297.tif 000034
【図７Ｂ】
2020530297.tif 000035
【図８Ａ】
2020530297.tif 000036
【図８Ｂ】
2020530297.tif 000037
【図９Ａ】
2020530297.tif 000038
【図９Ｂ】
2020530297.tif 000039
【図９Ｃ】
2020530297.tif 000040
【図９Ｄ】
2020530297.tif 000041
【図９Ｅ】
2020530297.tif 000042
【図１０Ａ】
2020530297.tif 000043
【図１０Ｂ】
2020530297.tif 000044
【図１１Ａ】
2020530297.tif 000045
【図１１Ｂ】
2020530297.tif 000046
【図１１Ｃ】
2020530297.tif 000047
【図１１Ｄ】
2020530297.tif 000048
【図１２】
2020530297.tif 000049
【図１３】
2020530297.tif 000050
【図１４】
2020530297.tif 000051
【配列表】
2020530297000001.app
【国際調査報告】
2020530297.tif 000052
2020530297.tif 000053
2020530297.tif 000054
2020530297.tif 000055
2020530297.tif 000056
2020530297.tif 000057
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