(57)【要約】本方法は、アルコール−医薬コンジュゲート、ポリオール、及び水性液体を容器中で混合することを含む。アルコール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によってポリオールに結合した少なくとも１つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む。この方法はまた、酸モノマーを容器に加え、加熱して水を容器から除去してポリマー材料を生成させることを含む。ポリマー材料は、酸モノマーとポリオールと医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー材料を製造する方法であって、
容器中で、アルコール−医薬コンジュゲート、ポリオール、及び水性液体を混合する工程であって、ここで、前記アルコール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によって前記ポリオールに結合した少なくとも１つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む、前記工程；
前記容器に酸モノマーを加える工程；及び
加熱して前記容器から水を除去して前記ポリマー材料を生成させる工程；
を含み、
前記ポリマー材料は、前記酸モノマーと前記ポリオールと前記医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む、前記方法。
【請求項２】
ポリオールを水性液体と混合する工程；
前記医薬化合物を前記ポリオール及び前記水性液体に加える工程；
加熱して水を除去して、前記アルコール−医薬コンジュゲートを生成させる工程；
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加熱して前記容器から水を除去する工程が、前記アルコール−医薬コンジュゲート、前記ポリオール、前記水性液体、及び前記酸モノマーを還流する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱して前記容器から水を除去することが、前記容器内の圧力を５Ｔｏｒｒ〜２０Ｔｏｒｒの範囲に低下させる工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリオールがグリセロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記水性液体が水である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記酸モノマーが二酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記二酸が式：［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ］（式中、ｎ＝１〜３０である）の化合物を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二酸が、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、又はそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記二酸がセバシン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬化合物がサリチル酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記加熱して水を除去する工程が、約５０〜２００℃に加熱する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記加熱して水を除去する工程が、大気圧において不活性雰囲気を約１時間〜約４８時間適用する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記加熱して水を除去する工程が、前記大気圧において不活性雰囲気を約１〜約４８時間適用する工程の後に、大気圧以下の圧力を約１時間〜約７６時間適用する工程を更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記加熱して水を除去する工程が、大気圧以下の圧力を約１時間〜約７６時間適用する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
コモノマー又はポリマーを前記容器に加えて、前記ポリマー材料をコポリマーとして形成する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記コモノマーが、二酸、乳酸、カプロラクトン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマー材料が、前記ポリマー材料の総重量を基準として２０重量％〜２５重量％の前記医薬化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法によって製造されるポリマー材料。
【請求項２０】
ポリマー材料を製造する方法であって、
グリセロール、グリセロール−医薬コンジュゲート、及び水を容器内で混合する工程であって、ここで前記グリセロール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によって前記グリセロールに結合した少なくとも１つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む、前記工程；
次に、セバシン酸を前記容器に加える工程；
次に、水を前記容器から除去する工程；
次に、前記容器内で、前記グリセロール、グリセロール−医薬コンジュゲート、及びセバシン酸を、大気圧及び５０〜２００℃の範囲の温度において不活性ガスの存在下で約１時間〜約４８時間反応させる工程；及び
次に、前記大気圧において前記不活性ガスの存在下で反応させる工程の後に、５０〜２００℃の範囲の前記容器内の温度で、大気圧以下の圧力を約１時間〜約７６時間、前記容器に適用し、それによって、前記容器内において、酸モノマーとポリオールと前記医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む前記ポリマー材料を形成する工程；
を含む、前記方法。
【請求項２１】
前記大気圧以下の圧力が５Ｔｏｒｒ〜２０Ｔｏｒｒの範囲である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記大気圧以下の圧力を約２４時間〜約３６時間適用する、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１７年７月１１日に出願された米国仮出願第６２／５３１，１３２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に対する優先権及びその利益を主張する。
【０００２】
[0002]本発明は、概してポリエステルと医薬化合物のコポリマー、並びにポリエステルと医薬化合物のコポリマーを製造及び使用する方法に関する。より具体的には、本発明は、ポリ（グリセロールセバケート）とインターロイキン阻害剤のコポリマー、並びにポリ（グリセロールセバケート）とインターロイキン阻害剤のコポリマーを製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）は、グリセロール及びセバシン酸からコポリマーとして形成される架橋性エラストマーである。ＰＧＳは生体適合性及び生分解性であり、炎症を減少させ、治癒を改善し、そして抗菌特性を有し、これらは全て、それをバイオメディカル分野におけるバイオマテリアルとして有用にする。
【０００４】
[0004]アセチルサリチル酸（アスピリン）は、鎮痛性、抗血栓性、及び抗炎症性を有する。より最近では、長期間にわたって毎日アスピリンを処方することが、幾つかの癌におけるより低い発生率と関係している。アスピリンの抗炎症及び鎮痛作用を含む活性メカニズムは、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）（インターロイキン＋）ケモカイン放出の阻害である。
【０００５】
[0005]Jayatilakaら("Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signaling pathway infers a strategy to inhibit tumor cell migration", Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms15584, 2017年 5月26日)は、最近、固形腫瘍からの癌転移がＩＬ−６及びＩＬ−８の固形腫瘍産生によって開始されること、並びにＩＬ−６及びＩＬ−８の作用を特異的に阻害するように設計された化学療法薬によるＩＬ−６及びＩＬ−８の転移阻害が転移挙動を抑制することを報告した。しかし、アスピリンはJayatilakaによって議論又は言及されていない。
【０００６】
[0006]アスピリンは、現在、治療形態で利用できない。アスピリンは、人体によってサリチル酸に代謝され、サリチル酸も鎮痛性及び抗炎症性を有する。アスピリンもサリチル酸も血流中に直接導入することはできない。
【０００７】
[0007]カルバクロールは、オレガノなどの特定の植物の精油中に存在するモノテルペノイドフェノールである。カルバクロールは抗炎症性を有し、インターロイキン阻害剤として作用し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Jayatilakaら("Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signaling pathway infers a strategy to inhibit tumor cell migration", Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms15584, 2017年 5月26日)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
[0008]医薬化合物、より具体的にはインターロイキン阻害剤の制御放出を与える生分解性の生体適合性ポリマーが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0009]一実施形態においては、ポリマー材料を製造する方法は、アルコール−医薬コンジュゲート、ポリオール、及び水性液体を容器内で混合することを含む。アルコール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によってポリオールに結合した少なくとも１つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む。この方法はまた、酸モノマーを容器に加え、加熱して水を容器から除去してポリマー材料を生成させることを包含する。ポリマー材料は、酸モノマーとポリオールと医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む。
【００１１】
[0010]別の実施形態においては、ポリマー材料を製造する方法は、容器内でグリセロール、グリセロール−医薬コンジュゲート、及び水を混合することを含む。グリセロール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によってグリセロールに結合した少なくとも１つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む。この方法はまた、次にセバシン酸を容器に加え、次に容器から水を除去することを含む。この方法は、次に、不活性ガスの存在下、大気圧及び５０〜２００℃の範囲の温度において約１時間〜約４８時間、容器中でグリセロール、グリセロール−医薬コンジュゲート、及びセバシン酸を反応させることを更に含む。この方法は、次に、不活性ガスの存在下で大気圧において反応させる工程の後に、５０〜２００℃の範囲の容器内の温度で、大気圧以下の圧力を約１時間〜約７６時間容器に適用して、それによって容器内においてポリマー材料を形成することを含む。ポリマー材料は、酸モノマーとポリオールと医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む。
【００１２】
[0011]更に別の実施形態においては、ポリマー材料は、酸モノマーとポリオールと医薬化合物のポリエステルコポリマーを含む。ポリマー材料は、アルコール−医薬コンジュゲート、ポリオール、及び水性液体を容器内で混合することを含む方法によって形成される。アルコール−医薬コンジュゲートは、エステル結合によってポリオールに結合した少なくとも１つのカルボキシル基を有する医薬化合物を含む。この方法はまた、酸モノマーを容器に加え、加熱して水を容器から除去してポリマー材料を生成させることを含む。
【００１３】
[0012]本発明の種々の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す添付の図面と組み合わせて以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】[0013]図１は、単一の反応充填物から形成されたＰＧＳ−サリチル酸コポリマーについてのゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）クロマトグラムを示す。
【図２】[0014]図２は、蒸留工程後にサリチル酸を加えて単一反応器中で形成されたＰＧＳ−サリチル酸コポリマーについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。
【図３】[0015]図３は、最初の蒸留後の、単一の反応充填物から形成されたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。
【図４】[0016]図４は、追加の真空加熱後の、単一の反応充填物から形成されたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。
【図５】[0017]図５は、ＰＧＳ−サリチル酸コポリマー及びセバシン酸から形成されたＰＧＳ−サリチル酸コポリマーについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。
【図６】[0018]図６は、単一の反応充填物から形成されたＰＧＳ−アスピリンコポリマーについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。
【図７】[0019]図７は、熱硬化性ＰＧＳ−サリチル酸コポリマーの分解によるサリチル酸放出を示す。
【図８】[0020]図８は、図７の分解実験中の各データ点における緩衝液のｐＨを示す。
【図９】[0021]図９は、熱硬化性ＰＧＳ−サリチル酸コポリマーの分解によるアスピリン放出を示す。
【図１０】[0022]図１０は、図９の分解実験中の各データ点における緩衝液のｐＨを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[0023]可能な限り、同じ構成要素を表すために、図面全体を通して同じ参照番号を使用する。
[0024]酸モノマーとポリオールと医薬化合物のポリエステルを含むポリマー材料の組成物並びに形成方法及び使用が提供される。
【００１６】
[0025]代表的な実施形態は、分解してポリマー組成物からの医薬化合物の制御放出を与える、生分解性で、生体適合性で、移植可能な構造体として働かせることができるか又は形成することができるポリマー組成物を提供する。
【００１７】
[0026]本発明の実施形態は、例えば、本明細書に開示される1以上の特徴を含まない概念と比較して、高装填量の医薬化合物を有する生分解性で、生体適合性で、移植可能なポリマー材料を提供し；熱硬化性ポリマー組成物から、ポリマー組成物の生分解性で、成体適合性で、移植可能な構造体を提供し；生分解性で、生体適合性で、移植可能な構造体からの医薬化合物の制御放出を提供し；生分解性で、生体適合性で、移植可能な構造体の表面浸食による医薬化合物の線形性の放出を提供し；ポリマー構築物又はポリマー微粒子中におけるＩＬ−６又はＩＬ−８阻害剤転移抑制治療を活性化するための治療制御放出送達デバイスを提供し；サリチル酸生成物を拡張又は拡大し；化学療法活性医薬成分のポリマー微小球中への取込みを可能にし；医療デバイスのため、又は予防投与におけるコーティング及び／又は接着剤におけるＰＧＳ−サリチル酸の治療的価値を提供し；又はそれらの組み合わせを提供する。
【００１８】
[0027]医薬化合物のコンジュゲートによるポリマーの装填限界は一般に非常に低く、通常はコンジュゲートポリマーの総重量の１％未満であるが、これは限られた数の反応性部位、ポリマーのそれらの反応性部位に到達する医薬化合物に関する立体構造的問題、及びポリマーと医薬化合物との間の溶媒相溶性の問題があるためである。
【００１９】
[0028]代表的な実施形態においては、ポリエステルコポリマー系に医薬化合物を高装填することは、最初に医薬化合物をポリエステルコポリマーの第１のモノマーと反応させて、高収率でモノマー−医薬コンジュゲートを形成することによって達成される。次に、このモノマー−医薬コンジュゲートを、追加の第１のモノマー及び第２のモノマーと化合させて、高装填量の医薬化合物を有するポリエステルコポリマー系を形成する。第１及び第２のモノマーは、ポリオール及び酸モノマーである。コポリマーの総重量基準で少なくとも２５％の医薬装填量を達成することができる。医薬化合物は、コポリマーの総重量に対して、重量基準で、約２５％以下、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、約１％〜約２５％、約２％〜約２５％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２５％、約１５％〜約２５％、約２０％〜約２５％、約１％〜約５％、約２％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の装填量で存在させることができる。
【００２０】
[0029]驚くべきことに、いくつかの実施形態においては、これらのポリエステル−医薬コポリマー系は、高い装填量においても、医薬化合物を有しないポリエステルコポリマー系と同等の多くの物理的及び／又は化学的特性、例えば同等の重量平均分子量、同等の低い多分散性指数、又は同等の線形加水分解速度を有する。しかし、定性的には、ＰＧＳ−サリチル酸は、ＰＧＳよりも合成で粘着性が低いことが観察された。驚くべきことに、いくつかの実施形態において、これらのポリエステルコポリマー系は、幾つかの場合においては、医薬化合物を有しないポリエステルコポリマー自体の多分散性よりも低い多分散性を有していた。これらの系の熱硬化性樹脂は、最初の急速放出後に熱硬化性樹脂の分解によって医薬化合物の持続制御放出を与えた。
【００２１】
[0030]医薬化合物を形成されたポリエステルコポリマーと混合することによって形成される医薬化合物を有するポリエステルコポリマー系は、遙かにより低い装填レベルで遙かにより低い装填収率を生成した。高装填ポリエステルコポリマー系とは対照的に、これらの系の熱硬化性樹脂はまた、医薬化合物の持続制御放出を与えるのではなく、分解の比較的初期の段階で分解することも見出された。
【００２２】
[0031]いくつかの実施形態において、ポリエステル−医薬コポリマーは、第１のモノマーと水性液体とを容器中で混合し、医薬化合物を容器に加え、加熱して容器から水を除去してモノマー−医薬コンジュゲートを生成させることによってモノマー−医薬コンジュゲートを形成することを含むプロセスにおいて形成される。医薬化合物は、少なくとも１つの水酸基又は少なくとも１つのカルボキシル基を含む。モノマー−医薬コンジュゲートは、エステル結合によって第１のモノマーに結合した医薬化合物を含む。
【００２３】
[0032]このプロセスは更に、モノマー−医薬コンジュゲート、追加の第１モノマー、及び水性液体を容器内で混合すること、容器に第２のモノマーを加えること、及び加熱して容器から水を除去してポリマー材料を生成させることを更に含む。ポリマー材料は、第１のモノマーと第２のモノマーと医薬化合物とのポリエステルコポリマーを含む。
【００２４】
[0033]本明細書中で使用される「容器」と言う用語は、流体又は流体様の材料及び液体を収容することが当該技術において一般に知られている、ビーカー、ボトル、キャニスター、フラスコ、バッグ、レセプタクル、タンク、バット、ジャー、バイアル、チューブなどを指すことができる。
【００２５】
[0034]いくつかの実施形態においては、第１のモノマーはポリオールであり、第２のモノマーは酸モノマーである。他の実施形態においては、第１のモノマーは酸モノマーであり、第２のモノマーはポリオールである。
【００２６】
[0035]いくつかの実施形態において、ポリオールはポリオールモノマーである。いくつかの実施形態においては、ポリオールはジオールモノマーである。いくつかの実施形態においては、ポリオールはトリオールモノマーである。いくつかの実施形態においては、ポリオールはグリセロールである。
【００２７】
[0036]いくつかの実施形態においては、酸モノマーは二酸モノマーである。二酸モノマーとしては、式：［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ］（式中、ｎ＝１〜３０である）の化合物を挙げることができる。いくつかの実施形態においては、酸モノマーとしては、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、又はそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態においては、二酸はセバシン酸である。
【００２８】
[0037]いくつかの実施形態においては、水性液体は水である。
[0038]医薬化合物は、少なくとも１つのヒドロキシル基、カルボキシル基、又は第１級アミン基を含み、第１のモノマーと第２のモノマーとの共重合を立体的に妨げない任意の医薬化合物であってよい。医薬化合物としては、インターロイキン阻害剤、ビタミン、抗炎症剤、タンパク質、プロテアーゼ、除草剤、水槽食糧源、抗有糸分裂剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、酵素、化学療法剤、抗生剤、抗菌剤、免疫アジュバント、天然産生物、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ９、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、又はそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、インターロイキン阻害剤はサリチル酸である。いくつかの実施形態においては、インターロイキン阻害剤はアスピリンである。いくつかの実施形態においては、インターロイキン阻害剤はカルバクロールである。
【００２９】
[0039]代表的な実施形態においては、モノマー−医薬コンジュゲートは、グリセロール−サリチル酸コンジュゲート（１）であり、これはモノ−、ジ−、及びトリ−コンジュゲートグリセロールの混合物を含み得る。グリセロール−サリチル酸コンジュゲート（１）は、多くのグリセロール分子が２つのサリチル酸分子に結合されている高装填のものであり得るが、このような組成物は、通常は１つのサリチル酸のみに結合されたグリセロールのいくつかの分子、及びサリチル酸に結合されていないグリセロールのいくつかの分子も含み得る。
【００３０】
【化１】
2020527628.tif 000002
【００３１】
[0040]グリセロール−サリチル酸コンジュゲート（１）の遊離水酸基のいずれかを、酸モノマーの遊離カルボキシル基と共有結合反応させることができる。代表的な実施形態においては、酸モノマーはセバシン酸であり、ポリエステル−医薬コポリマーはＰＧＳ−サリチル酸コポリマー（２）であり、数多くの可能なコポリマーサブユニットの１つは、
【００３２】
【化２】
2020527628.tif 000003
【００３３】
（式中、Ｒはグリセロール−サリチル酸コンジュゲート（１）である）
である。
[0041]別の実施形態においては、ポリエステル−医薬コポリマーはＰＧＳ−アスピリンコポリマー（３）であり、数多くの可能なコポリマーサブユニットの１つは、
【００３４】
【化３】
2020527628.tif 000004
【００３５】
である。
[0042]別の実施形態においてはモノマー−医薬コンジュゲートはセバシン酸−カルバクロールコンジュゲートであり、又はポリエステル−医薬コポリマーはＰＧＳ−カルバクロールコポリマーである。
【００３６】
[0043]代表的な実施形態においては、モノマー−医薬コンジュゲートを形成するプロセスは、加熱及び水の除去を含む第１のモノマーと医薬化合物との間の水介在反応を含む。医薬化合物は、窒素下で加熱する前、又は真空下で加熱する前に、当初充填物と共に加えることができる。
【００３７】
[0044]モノマー−医薬コンジュゲートを形成する代表的な実施形態においては、第１のモノマーは、第１のモノマーが溶解するまで撹拌下で水と共に反応容器に加える。医薬化合物は、１：１〜３：１、又は３：２〜５：２、又は１：１〜２：１、又は２：１〜３：１、又は約１：１、又は約２：１、又は約３：１、或いはこれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の比の第１のモノマーに対するモル比で与えられる。反応容器には還流工程中に水を還流させるための凝縮器を取り付け、凝縮器の温度は１℃〜１０℃、１℃〜５℃、約５℃、約２．５℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲に設定する。次に、反応容器を、撹拌下で、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜２００℃、又は１２５℃〜１７５℃、又は約１４０℃、又は約１５０℃、又は約１６０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度に、１５〜１２０分間、又は３０〜１２０分間、又は４５〜９０分間、又は６０〜８０分間、又は約６０分間、又は約７０分間、又は約８０分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間加熱する。
【００３８】
[0045]５０℃〜２００℃、又は１００℃〜２００℃、又は１２５℃〜１７５℃、又は約１４０℃、又は約１５０℃、又は約１６０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度の熱を反応容器に適用し、混合物を、１５〜１２０分間、又は３０〜１００分間、又は３０〜７０分間、又は４０〜６０分間、又は約４０分間、又は約５０分間、又は約６０分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間、還流下で撹拌する。
【００３９】
[0046]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去する。窒素パージを容器に適用し、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜２００℃、又は１２５℃〜１７５℃、又は約１４０℃、又は約１５０℃、又は約１６０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、もしくは下位範囲の温度の熱を反応容器に適用する。蒸留中、容器の内容物を、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜２００℃、又は１２５℃〜１７５℃、又は約１４０℃、又は約１５０℃、又は約１６０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度において、１〜４８時間、又は６〜３６時間、又は１２〜３６時間、又は２０〜２８時間、又は２２〜２６時間、又は約２４時間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間、撹拌する。
【００４０】
[0047]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、容器の内容物に大気圧以下の圧力を適用する。圧力は、３０〜１２０分間、又は５０〜１２０分間、又は７０〜１００分間、又は８０〜９０分間、又は約８０分間、又は約８５分間、又は約９０分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間をかけて、３０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜３０Ｔｏｒｒ、又は２０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜２０Ｔｏｒｒ、又は１０〜２０Ｔｏｒｒ、又は約１５Ｔｏｒｒ、又は約２０Ｔｏｒｒ、又は約２５Ｔｏｒｒ、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の目標圧力に、ゆっくりと段階的に低下させる。
【００４１】
[0048]反応容器内の圧力が目標圧力に達したら、真空ポンプを、２０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜２０Ｔｏｒｒ、又は１０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜１０Ｔｏｒｒ、又は約５Ｔｏｒｒ、又は約１０Ｔｏｒｒ、又は約１５Ｔｏｒｒ、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲のより低い圧力に設定する。減圧を適用した後、反応容器を、撹拌下において、より低い圧力に設定した大気圧以下の圧力で、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜２００℃、又は１２５℃〜１７５℃、又は約１４０℃、又は約１５０℃、又は約１６０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度において、１〜４８時間、又は６〜３６時間、又は１２〜３６時間、又は２０〜２８時間、又は２２〜２６時間、又は約２４時間、或いはこれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間反応させる。
【００４２】
[0049]代表的な実施形態においては、モノマー−医薬コンジュゲートからポリエステル−医薬コポリマーを形成するプロセスは、加熱及び水の除去を含むモノマー−医薬コンジュゲートと第２のモノマーとの間の水介在反応を含む。
【００４３】
[0050]ポリエステル−医薬コポリマーを形成する代表的な実施形態においては、第１のモノマー及びモノマー−医薬コンジュゲートを撹拌下で水と共に反応容器に加える。第１のモノマー及びモノマー−医薬コンジュゲートの溶解後、第２のモノマーを反応容器に加える。第１のモノマー、モノマー−医薬コンジュゲート、及び第２のモノマーの量は、１：２〜２：１、又は１：１〜２：１、又は５：４〜７：４、又は約５：４、又は約３：２、又は約７：４、或いはそれらの間の任意の比、範囲、又は下位範囲の遊離ヒドロキシル基と遊離カルボキシル基との所定のモル比を与えるように選択される。次に、反応容器に、重合の溶融及び撹拌工程の間に水を還流させるための凝縮器を取り付け、凝縮器温度を、１℃〜１０℃、１℃〜５℃、約５℃、約２．５℃、或いはそれらの間の任意の範囲又は下位範囲に設定する。５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１８０℃、又は１１５℃〜１６５℃、又は約１３０℃、又は約１４０℃、又は約１５０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度の熱を、１５〜１２０分間、又は３０〜１２０分間、又は４５〜９０分間、又は６０〜８０分間、又は約６０分間、又は約７０分間、又は約８０分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間、反応容器に適用する。
【００４４】
[0051]第２のモノマーが溶融した後、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１６０℃、又は１２０℃〜１４０℃、又は約１２０℃、又は約１３０℃、又は約１４０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度の熱を反応容器に適用し、混合物を、１５〜１２０分間、又は３０〜９０分間、又は４０〜６０分間、又は約４０分間、又は約５０分間、又は約６０分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間、還流下で撹拌する。
【００４５】
[0052]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去する。窒素パージを容器に適用し、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１４０℃、又は１１０℃〜１３０℃、又は約１１０℃、又は約１２０℃、又は約１３０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、もしくは下位範囲の温度の熱を反応容器に適用する。蒸留中、容器の内容物を、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１４０℃、又は１１０℃〜１３０℃、又は約１１０℃、又は約１２０℃、又は約１３０℃、又はそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度で、１〜４８時間、又は６〜３６時間、又は１２〜３６時間、又は２０〜２８時間、又は２２〜２６時間、又は約２４時間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間撹拌する。
【００４６】
[0053]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、大気圧以下の圧力を容器の内容物に適用する。圧力は、１５〜１２０分間、又は３０〜１２０分間、又は６０〜１１０分間、又は７５〜９５分間、又は約７５分間、又は約８５分間、又は約９５分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間をかけて、３０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜３０Ｔｏｒｒ、又は２０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜２０Ｔｏｒｒ、又は１０〜２０Ｔｏｒｒ、又は約１５Ｔｏｒｒ、又は約２０Ｔｏｒｒ、又は約２５Ｔｏｒｒ、或いはこれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の目標圧力に、ゆっくりと段階的に低下させる。
【００４７】
[0054]反応容器内の圧力が目標圧力に達したら、真空ポンプを、２０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜２０Ｔｏｒｒ、又は１０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜１０Ｔｏｒｒ、又は約５Ｔｏｒｒ、又は約１０Ｔｏｒｒ、又は約１５Ｔｏｒｒ、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲のより低い圧力に設定する。真空の適用に続いて、反応容器を、撹拌下において、より低い圧力に設定した大気圧以下の圧力で、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１６０℃、又は１２０℃〜１４０℃、又は約１２０℃、又は約１３０℃、又は約１４０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度において、１〜４８時間、又は６〜３６時間、又は１２〜３６時間、又は２２〜３０時間、又は２４〜２８時間、又は約２６時間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間反応させる。
【００４８】
[0055]次に、反応容器内の生成物をガラスジャーに移し、ベンチトップ上で約１５〜１２０分間、又は３０〜９０分間、又は３５〜５５分間、又は約３５分間、又は約４５分間、又は約５５分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間冷却し、次に、貯蔵のためにフリーザーに移し、そこで試験及び分析の前に少なくとも１２時間、又は少なくとも１８時間、又は少なくとも約２４時間、又は又は少なくとも４８時間凍結させる。
【００４９】
[0056]モノマー−医薬コンジュゲートの使用を伴わない別の実施形態においては、ポリエステルコポリマー及び医薬化合物からポリエステル−医薬コポリマーを形成するプロセスは、加熱及び水の除去を含むポリエステルと医薬化合物との間の水介在反応を含む。
【００５０】
[0057]そのような別の実施形態においては、ポリエステルコポリマーを、撹拌下で水と共に反応容器に加える。次に、医薬化合物を反応容器に加える。医薬化合物は、医薬化合物とポリエステルコポリマーとの合計重量を基準として、０．１〜１０重量％、又は０．１〜５重量％、又は５〜１０重量％、又は１〜５重量％、又は０．１〜２重量％、又は約１重量％で与える。次に、反応容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去する。５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１６０℃、又は１２０℃〜１４０℃、又は約１２０℃、又は約１３０℃、又は約１４０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度の熱を、撹拌下で、１５〜１２０分間、又は３０〜１２０分間、又は４５〜９０分間、又は６０〜８０分間、又は約６０分間、又は約７０分間、又は約８０分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間、反応容器に適用する。
【００５１】
[0058]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、容器の内容物に大気圧以下の圧力を適用する。圧力は、約１５〜１２０分間、又は３０〜１２０分間、又は６０〜１１０分間、又は７５〜９５分間、又は約７５分間、又は約８５分間、又は約９５分間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間をかけて、３０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜３０Ｔｏｒｒ、又は２０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜２０Ｔｏｒｒ、又は１０〜２０Ｔｏｒｒ、又は約１５Ｔｏｒｒ、又は約２０Ｔｏｒｒ、又は約２５Ｔｏｒｒ、又はこれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の目標圧力に、ゆっくりと段階的に低下させる。
【００５２】
[0059]反応容器内の圧力が目標圧力に達したら、真空ポンプを、２０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜２０Ｔｏｒｒ、又は１０Ｔｏｒｒ以下、又は５〜１０Ｔｏｒｒ、又は約５Ｔｏｒｒ、又は約１０Ｔｏｒｒ、又は約１５Ｔｏｒｒ、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲のより低い圧力に設定する。真空の適用後、反応容器を、撹拌下において、より低い圧力に設定した大気圧以下の圧力で、５０℃〜２００℃、又は１００℃〜１６０℃、又は１２０℃〜１４０℃、又は約１２０℃、又は約１３０℃、又は約１４０℃、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の温度において、１〜４８時間、又は６〜３６時間、又は１２〜３６時間、又は２０〜２８時間、又は２２〜２６時間、又は約２４時間、或いはそれらの間の任意の値、範囲、又は下位範囲の時間反応させる。
【００５３】
[0060]ポリエステル−医薬コポリマーは、歯周治療、骨成長制御、創傷ケア、医療器具コーティング、心臓血管ステント、心臓血管移植片、心臓血管パッチ、心臓血管障害の治療、癒着バリア、手術用メッシュ、皮膚科指標、パーソナルケア製品、化粧品、バイオフィルム防止、バイオフィルム軽減、ステロイド減量関節痛注射剤、アヘン剤制御放出、神経ガイド、神経管、尿カテーテル、生分解性ポリマー微小球、用量送達、癌治療、細胞治療、バイオリアクター技術、化学療法腫瘍部位移植、経口抗菌剤、又はポリマー安定化剤など（しかしながらこれらに限定されない）の種々の用途において使用することができる。
【００５４】
[0061]ポリエステル−医薬コポリマーは、米国特許出願第１５／９４１，７４５号（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示されている物品又はデバイスのような、微小球、微粒子、塞栓送達デバイス、標的送達デバイス、デバイスコーティング、移植片、又は移植片コーティングなど（しかしながらこれらに限定されない）の種々の物品又はデバイスの少なくとも一部を形成することができる。
【実施例】
【００５５】
[0062]本発明を以下の実施例に関連して更に記載するが、これらは限定ではなく、例示の目的で示される。
【００５６】
実施例１
[0063]グリセロール、セバシン酸、及びサリチル酸から、水介在反応でＰＧＳ−サリチル酸コポリマーを形成した。反応容器の当初充填物は、グリセロール、サリチル酸、セバシン酸、及び水を含んでいた。
【００５７】
[0064]グリセロール、サリチル酸、セバシン酸、及び水を撹拌しながら加えた。等モル量のグリセロール及びセバシン酸を使用し、サリチル酸を、グリセロール、セバシン酸、及びサリチル酸試薬の合計重量を基準として１重量％で与えた。次に、反応容器に凝縮器を取り付けて、重合の溶融及び撹拌工程中に水を還流させ、凝縮器温度は２．５℃（３６．５°Ｆ）に設定した。撹拌下で、１４０℃（２８４°Ｆ）の温度の熱を、約７０分間反応容器に加える。
【００５８】
[0065]セバシン酸が溶融した後、１３０℃（２６６°Ｆ）の温度の熱を反応容器に適用し、混合物を還流下で５０分間撹拌した。
[0066]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。窒素パージを容器に適用し、１２０℃の温度の熱を反応容器に適用した。蒸留中、容器の内容物を１２０℃において２４時間撹拌した。
【００５９】
[0067]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、容器の内容物に大気圧以下の圧力を適用した。圧力は、約８５分間かけてゆっくりと段階的に約２０Ｔｏｒｒに低下させた。
[0068]反応容器内の圧力が約２０Ｔｏｒｒに達したら、真空ポンプを１０Ｔｏｒｒに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、１０Ｔｏｒｒに設定された大気圧以下の圧力で、１３０℃において２６時間反応させた。
【００６０】
[0069]次に、反応容器中のＰＧＳ材料をガラスジャーに移し、ベンチトップ上で約４５分間冷却させ、次に貯蔵のためにフリーザーに移し、そこで試験及び分析の前に少なくとも約２４時間凍結させた。
【００６１】
[0070]約１５８℃（３１６°Ｆ）で融解し、約７６℃（１６９°Ｆ）で昇華するサリチル酸は、合成後に蓋、凝縮器、及びシュレンクライン上で結晶化したことが分かった。
[0071]サリチル酸を検出するために３０３ナノメートル（ｎｍ）の波長で紫外線／可視光（ＵＶ／Ｖｉｓ）分析を行ったところ、総量で０．６重量％のサリチル酸の存在が示された。
【００６２】
[0072]サリチル酸を検出するために３０３ｎｍの波長でゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析を行ったところ、コンジュゲート量で０．３２重量％のサリチル酸が示された。
【００６３】
[0073]図１は、得られたＰＧＳ−サリチル酸コポリマーに関するＧＰＣクロマトグラムを示す。黒色の線は屈折率（ＲＩ）のクロマトグラム１０を表し、灰色の線は３０３ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラム１２を表す。ＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラムは、サリチル酸の存在を検出する。４０分未満におけるピークは、ＰＧＳ−サリチル酸コポリマーの分子量全体にわたってサリチル酸がコポリマー中に導入されたことを示す。６０分超におけるピークは、全てのサリチル酸はコポリマー中に導入されていなかったことを示す。
【００６４】
実施例２
[0074]グリセロール、セバシン酸、及びサリチル酸から、水介在反応でＰＧＳ−サリチル酸コポリマーを形成し、ここではサリチル酸を蒸留工程後に加えた。
【００６５】
[0075]サリチル酸を当初の充填では加えないで、その代わりに蒸留工程と真空工程の間に加えたことを除いて、実施例１の手順を繰り返した。
[0076]ここでも、サリチル酸は、合成後、蓋、凝縮器、及びシュレンクライン上で結晶化したことが分かった。
【００６６】
[0077]サリチル酸を検出するために３０３ナノメートル（ｎｍ）の波長においてＵＶ／Ｖｉｓ分析を行ったところ、総量で０．５５重量％のサリチル酸の存在が示された。
[0078]サリチル酸を検出するために３０３ｎｍの波長においてＧＰＣ分析を行ったところ、コンジュゲート量で０．２９重量％のサリチル酸が示された。図２は、得られたＰＧＳ−サリチル酸コポリマーのＧＰＣクロマトグラムを示す。図１と同様に、黒色の線はＲＩクロマトグラム２０を表し、灰色の線は３０３ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラム２２を表す。ここでも、４０分未満におけるピークは、サリチル酸がＰＧＳ−サリチル酸コポリマーの分子量全体にわたってコポリマー中に導入されたことを示し、６０分超におけるピークは、全てのサリチル酸はコポリマー中に導入されておらず、実施例１よりも多いサリチル酸がコポリマー中に導入されたことを示す。
【００６７】
実施例３
[0079]グリセロール及びサリチル酸から、水介在反応でグリセロール−サリチル酸コンジュゲートを形成し、ここでは、反応器容器の当初充填物は、グリセロール、サリチル酸、及び水を含んでいた。
【００６８】
[0080]グリセロール、サリチル酸、及び水を撹拌下で加えた。サリチル酸は、グリセロールの量に対して２：１のモル比で与えた。次に、反応容器に凝縮器を取り付けて、還流工程の間に水を還流させ、凝縮器の温度を２．５℃に設定した。約７０分撹拌しながら、１５０℃（３０２°Ｆ）の温度の熱を反応容器に適用した。
【００６９】
[0081]１５０℃の温度の熱を反応容器に適用し、還流下で５０分撹拌した。
[0082]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。窒素パージを容器に適用し、１５０℃の温度の熱を反応容器に適用した。蒸留中、容器の内容物を１５０℃において２４時間撹拌した。
【００７０】
[0083]この蒸留工程の後、試料を取り出して特性分析した。
[0084]得られたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートは粘稠質であり、褐色で甘い臭いを有していた。
【００７１】
[0085]３０３ｎｍの波長におけるＵＶ／Ｖｉｓによって構造を分析した。サリチル酸を検出するために３０３ｎｍの波長においてＧＰＣ分析を行ったところ、コンジュゲート量で少なくとも４０重量％のサリチル酸が示された。ＧＰＣ分析においては重合は検出されなかった。図３は、得られたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。ここでも、黒色の線はＲＩクロマトグラム３０を表し、灰色の線は３０３ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラム３２を表す。４０分未満におけるピークはグリセロール−サリチル酸コンジュゲートの形成を示しているが、６０分超におけるピークは、全てのサリチル酸はコンジュゲートしていなかったことを示す。
【００７２】
実施例４
[0086]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、実施例３からの反応容器の残りの内容物に大気圧以下の圧力を適用した。圧力は、約８５分かけて約２０Ｔｏｒｒにゆっくりと段階的に低下させた。
【００７３】
[0087]反応容器内の圧力が約２０Ｔｏｒｒに達したら、真空ポンプを１０Ｔｏｒｒに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、１０Ｔｏｒｒに設定された大気圧以下の圧力で、１５０℃で２４時間反応させた。
【００７４】
[0088]得られたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートは粘稠質であり、褐色で甘い臭いを有していた。
[0089]３０３ｎｍの波長におけるＵＶ／Ｖｉｓによって構造を分析した。サリチル酸を検出するために３０３ｎｍの波長においてＧＰＣ分析を行ったところ、コンジュゲート量で少なくとも８３重量％のサリチル酸が示された。ＧＰＣ分析では重合は検出されなかった。図４は、得られたグリセロール−サリチル酸コンジュゲートについてのＧＰＣクロマトグラムを示す。ここでも、黒い線はＲＩクロマトグラム４０を表し、灰色の線は３０３ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラム４２を表す。ＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラムにおける相対的ピークサイズのシフトは、実施例３におけるよりも高いレベルのサリチル酸コンジュゲートを示す。
【００７５】
実施例５
[0090]グリセロール、グリセロール−サリチル酸コンジュゲート、及びセバシン酸から、水介在反応でＰＧＳ−サリチル酸コポリマーを形成した。
【００７６】
[0091]グリセロール、及び実施例４からのグリセロール−サリチル酸コンジュゲートを、撹拌しながら水と共に反応容器に加えた。グリセロール及びグリセロール−サリチル酸コンジュゲートの溶解後、セバシン酸を反応容器に加えた。グリセロール、グリセロール−サリチル酸コンジュゲート、及びセバシン酸の量は、グリセロール−サリチル酸コンジュゲートが８０重量％のサリチル酸であると仮定して、遊離ヒドロキシル基と遊離カルボキシル基との３：２のモル比を与えるように選択した。次に、反応容器に凝縮器を取り付けて、重合の溶融及び撹拌工程の間に水を還流させ、凝縮器温度を２．５℃に設定した。撹拌しながら、１４０℃の温度の熱を反応容器に約７０分間適用した。
【００７７】
[0092]セバシン酸が溶融した後、１３０℃の温度の熱を反応容器に適用し、還流下で５０分間撹拌した。
[0093]次に、凝縮器を取り外し、容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。窒素パージを容器に適用し、１２０℃の温度の熱を反応容器に適用した。蒸留中、容器の内容物を１２０℃で２４時間撹拌した。
【００７８】
[0094]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、容器の内容物に大気圧以下の圧力を適用した。圧力は、約８５分かけてゆっくりと段階的に約２０Ｔｏｒｒに低下させた。
[0095]反応容器内の圧力が約２０Ｔｏｒｒに達したら、真空ポンプを１０Ｔｏｒｒに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、１０Ｔｏｒｒに設定された大気圧以下の圧力で、１３０℃で２６時間反応させた。
【００７９】
[0096]この時間の後、反応容器中のＰＧＳ材料をガラスジャーに移し、ベンチトップ上で約４５分間冷却させ、次に貯蔵のためにフリーザーに移し、そこで試験及び分析の前に少なくとも約２４時間凍結させた。
【００８０】
[0097]１Ｈ−ＮＭＲ及びＧＰＣによって構造を分析した。サリチル酸を検出するために３０３ナノメートル（ｎｍ）の波長においてＵＶ／Ｖｉｓ分析を行ったところ、２つの別々の実験において総量で２４．６重量％及び２５．１重量％のサリチル酸の存在が示され、これは理論量の約９７％及び９９％のサリチル酸の導入を示した。図５は、得られたＰＧＳ−サリチル酸コポリマーのＧＰＣクロマトグラムを示す。ここでも、黒色の線はＲＩクロマトグラム５０を表し、灰色の線は３０３ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラム５２を表す。ここでも、４０分未満におけるピークは、サリチル酸がＰＧＳ−サリチル酸コポリマーの分子量全体にわたってコポリマー中に導入されたことを示し、６０分超におけるピークの欠如は、ほぼ全てのサリチル酸がコポリマー中に導入されたことを示す。
【００８１】
実施例６
[0098]ＰＧＳ及びアスピリンから、ＰＧＳ−アスピリンコポリマーを水介在反応で形成した。
【００８２】
[0099]米国特許第９，３５９，４７２号に開示されている水介在プロセスによって形成されたＰＧＳを、撹拌下で水と共に反応容器に加えた。次に、アスピリンを反応容器に加えた。アスピリンは、アスピリンとＰＧＳの合計重量を基準として１重量％で与えた。次に、反応容器に蒸留凝縮器を取り付けて、容器から水を除去した。撹拌しながら１３０℃の温度の熱を反応容器に約７０分間適用した。
【００８３】
[00100]次に、真空ラインを蒸留凝縮器に接続し、容器の内容物に大気圧以下の圧力を適用した。圧力は、約８５分かけてゆっくりと段階的に約２０Ｔｏｒｒに低下させた。
[00101]反応容器内の圧力が約２０Ｔｏｒｒに達したら、真空ポンプを１０Ｔｏｒｒに設定した。真空を適用した後、反応容器を、撹拌下において、１０Ｔｏｒｒに設定された大気圧以下の圧力で、１３０℃で２４時間反応させた。
【００８４】
[00102]アスピリンを検出するために３０３ナノメートル（ｎｍ）の波長においてＵＶ／Ｖｉｓ分析を行ったところ、、総量で０．８９重量％のアスピリンの存在が示された。図６は、得られたＰＧＳ−アスピリンコポリマーのＧＰＣクロマトグラムを示す。ここでも、黒い線はＲＩクロマトグラム６０を表し、灰色の線は３０３ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓクロマトグラム６２を表す。４０分未満におけるピークは、アスピリンがＰＧＳ−アスピリンコポリマーの分子量全体にわたってコポリマー中に導入されたことを示し、６０分超におけるピークの欠如は、ほぼ全てのアスピリンがコポリマー中に導入されたことを示す。
【００８５】
[00103]ＰＧＳ−アスピリンコポリマーは、約５，６００Ｄａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有し、１３０℃より高い温度においてのみ良好に熱硬化した。
【００８６】
実施例７
[00104]実施例５からのＰＧＳ−サリチル酸コポリマーを、１０Ｔｏｒｒの圧力で４８時間１３０℃に加熱することによって熱硬化させた。得られた薄いフィルム（厚さ約１ｍｍであった）から、それぞれ１０ｍｍの直径を有する３枚の薄い円筒状ディスクを打ち抜いた。
【００８７】
[00105]各ディスクを、１１のｐＨ及び３７℃の温度の１０ｍＬの０．０９Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に４週間配置した。１週間隔で溶液を取り出し、３０３ｎｍの波長におけるＵＶ分析によってサリチル酸含量について、及びｐＨについて試験した。各試料を蒸留水で３回すすぎ、真空乾燥した後、新しいＰＢＳ中に配置した。
【００８８】
[00106]図７は、３つの試料について、ディスクの出発総質量を基準として、及びサリチル酸の出発総装填量を基準として計算したサリチル酸損失の平均累積パーセントを示す。最初の急速放出後、サリチル酸放出は７日目と２８日目の間で直線的であり、約８．８％のサリチル酸が２８日目までに放出された。７日目後の線形放出は、表面浸食に基づく熱硬化性ディスクの分解を示す。
【００８９】
[00107]図８は、それぞれ７日後の３つの試料についての緩衝液の平均ｐＨを示す。急速放出によって、７日後に緩衝液のｐＨが約１０に低下した。しかしながら、線形放出の間は、緩衝液のｐＨはかなり安定であり、１０．８〜１０．９の間であると測定された。
【００９０】
実施例８
[00108]実施例６からのＰＧＳ−アスピリンコポリマーを、１０Ｔｏｒｒの圧力で７２時間１３０℃に加熱することによって熱硬化させた。得られた薄いフィルム（厚さ約１ｍｍであった）から、それぞれ１０ｍｍの直径を有する３枚の薄い円筒状ディスクを打ち抜いた。
【００９１】
[00109]各ディスクを、１１のｐＨ及び３７℃の温度の１０ｍＬの０．０９Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に４週間配置した。１週間隔で溶液を取り出し、３０３ｎｍの波長におけるＵＶ分析によってサリチル酸含量について、及びｐＨについて試験した。各試料を蒸留水で３回すすぎ、真空乾燥した後、新しいＰＢＳ中に配置した。
【００９２】
[00110]図９は、３つの試料について、ディスクの出発総質量を基準として、及びアスピリンの出発総装填量を基準として計算したアスピリン損失の平均累積パーセントを示す。最初の急速放出後、アスピリン放出は７日目と２１日目の間でほぼ直線的であり、アスピリンの約９．２％が２１日目までに放出された。しかしながら、２１日目と２８日目との間において、ディスクは崩壊し始め、その４週目の間に観察された増加した量の損失をもたらした。バースト−線形−バースト放出は、有意に少ない架橋のコポリマーを示す。
【００９３】
[00111]図１０は、それぞれ７日後の３つの試料についての緩衝液の平均ｐＨを示す。急速放出によって、７日後に緩衝液のｐＨが約１０に低下した。しかしながら、線形放出の間は、緩衝液のｐＨはかなり安定であり、１０．７〜１０．８であると測定された。しかしながら、４週目の間において、急速放出にによってｐＨが１０．０〜１０．１に低下した。
【００９４】
[00112]上記の全ての参照文献は、本明細書中に参照として援用される。
[00113]本発明を１つ以上の実施形態を参照して説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、均等物をその構成要素の代わりに使用することができることが当業者に理解される。更に、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために多くの修正を行うことができる。したがって、本発明は本発明を実施するために企図されるベストモードとして開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲内のすべての実施形態を含むことが意図される。更に、詳細な説明において特定される全ての数値は、正確な値及び近似値が両方とも明確に特定されるように解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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