(57)【要約】本発明は、ＡＨＲの阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物
【化２８２】
2020531461.tif 000300
または薬学的に許容されるその塩であって［式中、
Ｈｙは、存在しないか、または１〜２個の窒素を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インドリニル、キノキサリニルまたはクロメノニルから選択され、
Ｌ２は、
【化２８３】
2020531461.tif 000301
であり、
各Ｒｘは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
環Ｂは、存在しないか、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の単環式環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択され、または
Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成し、または
Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３である］、
【化２８４】
2020531461.tif 000302
以外である、式Ｉ’の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅおよびＩ−ｆ
【化２８５】
2020531461.tif 000303
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅおよびＩＩ−ｆ
【化２８６−１】
2020531461.tif 000304
【化２８６−２】
2020531461.tif 000305
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔおよびＩＩＩ−ｕ
【化２８７−１】
2020531461.tif 000306
【化２８７−２】
2020531461.tif 000307
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎおよびＩＶ−ｏ
【化２８８−１】
2020531461.tif 000308
【化２８８−２】
2020531461.tif 000309
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、Ｖ−ｌ、Ｖ−ｍおよびＶ−ｎ
【化２８９−１】
2020531461.tif 000310
【化２８９−２】
2020531461.tif 000311
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記化合物が、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍおよびＶＩ−ｎ
【化２９０−１】
2020531461.tif 000312
【化２９０−２】
2020531461.tif 000313
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｌ１が、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の二価の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−、または
【化２９１】
2020531461.tif 000314
である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
【化２９２−１】
2020531461.tif 000315
【化２９２−２】
2020531461.tif 000316
【化２９２−３】
2020531461.tif 000317
【化２９２−４】
2020531461.tif 000318
【化２９２−５】
2020531461.tif 000319
【化２９２−６】
2020531461.tif 000320
【化２９２−７】
2020531461.tif 000321
【化２９２−８】
2020531461.tif 000322
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項１２】
追加の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
それを必要とする患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１５】
それを必要とする患者におけるＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、前記患者に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記患者に追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＨＲ媒介性障害が、がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者に、追加の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＡＨＲ媒介性障害が、炎症性障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物または組成物が、経口投与される、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、リガンドを伴わずに、ＨＳＰ９０に結合して、細胞質において不活性状態で存在する転写因子である。ＡＨＲは、リガンドと結合すると核に移行し、そこでＡＲＮＴと二量体化して機能的転写因子を形成する。ＡＨＲ／ＡＲＮＴは、多くの遺伝子のプロモーターにおけるダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）と結合し、そこで遺伝子転写をモジュレートする。最もよく報告されている、ＡＨＲによって調節される遺伝子は、チトクロムＰ４５０遺伝子Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１であり、ＡＨＲが活性化されると、これらの遺伝子の発現が大幅に増大する。したがって、Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１のｍＲＮＡレベルは、ＡＨＲ活性化の選択的な読み出し情報である（Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４に総説されている）。
【０００２】
受容体を活性化する、ＡＨＲの多くの外因性および内因性アゴニストが存在する。最もよく特徴付けられた外因性リガンドクラスは、ダイオキシンである。最初に特徴付けられた内因性リガンドの１つは、ＴＤＯ（Ｏｐｉｔｚ  ２０１１）またはＩＤＯ（Ｍｅｚｒｉｃｈ  ２０１０）によって産生されたキヌレニンである。キヌレニンは、ＩＤＯ／ＴＤＯ経路において安定な代謝産物であり、トリプトファン分解の生成物である。キヌレニンは、他のＤＲＥ誘導遺伝子と共に、複数の細胞型におけるＣｙｐ１ａ１および／またはＣｙｐ１ｂ１のｍＲＮＡレベルの増大によって測定される通り、ＡＨＲを活性化することが示されている。
【０００３】
ＡＨＲの活性化は、腫瘍細胞に直接的に作用し、かつ免疫抑制を引き起こすことによって間接的に作用し、したがって、身体自体の免疫系が腫瘍を攻撃できなくなるようにすることによって、腫瘍促進作用を有する。例えば、複数のリガンドを介するＡＨＲの活性化は、ＦｏｘＰ３の発現を増大させ、Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と呼ばれる抑制性サブセットへとＣＤ４＋Ｔ細胞を偏らせる。これらのＴｒｅｇ細胞は、活性化Ｔ細胞の増殖を阻害する（Ｆｕｎａｔａｋｅ  ２００５、他の参考文献）。興味深いことに、キヌレニンは、ＡＨＲを介して免疫抑制Ｔｒｅｇを誘導することが示されている。キヌレニンは、ＡＨＲ−ヌルＴ細胞において、またはＡＨＲアンタゴニストが添加される場合、Ｔｒｅｇの産生に影響を及ぼさない（Ｍｅｚｒｉｃｈ）。ＡＨＲの活性化は、Ｔｒｅｇに加えて、抑制性Ｔｒ１  Ｔ細胞も増殖させる（Ｇａｎｄｈｉ  ２０１０）。ＩＤＯの発現は、腫瘍細胞およびＴ細胞の両方におけるＡＨＲ活性化によって調節されて、免疫抑制の増大をもたらすことも示されている（Ｖｏｇｅｌ）。免疫抑制性骨髄系細胞において、ＡＨＲの役割が存在する可能性も高い（Ｎｇｕｙｅｎ  ２０１３）。免疫抑制は、しばしば、高レベルの抗炎症性サイトカインと関連しており、ＡＨＲが、ＩＬ−１０などのこれらのサイトカインの多くの活性化に関与するという証拠がある（Ｇａｎｄｈｉ  ２０１０，  Ｗａｇａｇｅ  ２０１４）。
【０００４】
ＡＨＲと関連する疾患、障害および状態を処置するためのＡＨＲの阻害剤を開発する必要性は、まだ満たされていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般式Ｉを有し、
【化１】
2020531461.tif 000002
式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。
【０００６】
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【０００７】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物
【化２】
2020531461.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
Ｈｙは、１〜２個の窒素を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニル（ｐｙｒｉｍｄｉｎｙｌ）から選択され、
Ｌ２は、
【化３】
2020531461.tif 000004
であり、
各Ｒｘは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の単環式環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択され、または
Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成し、または
Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３である］。
【０００９】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供し、このような化合物は、式Ｉ’の化合物
【化４】
2020531461.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
Ｈｙは、存在しないか、または１〜２個の窒素を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インドリニル、キノキサリニルまたはクロメノニルから選択され、
Ｌ２は、
【化５】
2020531461.tif 000006
であり、
各Ｒｘは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
環Ｂは、存在しないか、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の単環式環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択され、または
Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成し、または
Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３である］。
【００１０】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、前記化合物は、
【化６】
2020531461.tif 000007
以外である。
２．化合物および定義
【００１１】
本発明の化合物には、一般に前述の化合物が含まれ、本発明の化合物は、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものである。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載されている。
【００１２】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、およびさらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００１３】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４の直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４の直鎖または分岐アルキル基を指す。
【００１５】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素のうちの１つもしくは複数（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）を含む）を意味する。
【００１６】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される通り、直鎖または分岐の二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。
【００１８】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
【００１９】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す。
【化７】
2020531461.tif 000008
【００２１】
本明細書で使用される場合、「シクロブチレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロブチル基を指す。
【化８】
2020531461.tif 000009
【００２２】
本明細書で使用される場合、「オキセタニル」という用語は、以下の構造の二価のオキセタニル基を指す。
【化９】
2020531461.tif 000010
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２４】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合における、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１４環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００２５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合におけるより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１０環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指す。また本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香族環に融合している基が含まれる。
【００２６】
単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、それに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に融合しており、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用することができ、それらの用語のいずれにも、必要に応じて置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロアリール部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式複素環部分または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）であり得る。
【００２８】
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において安定な構造をもたらすそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例として、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルに融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロシクリル部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語によって、複数の不飽和部分を有する環を包含することが企図されるが、本明細書に定義される通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。
【００３０】
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行していても先行していなくても、指定部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の置換可能な各位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じか、または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の１つまたは複数のためのそれらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態ではそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝された場合でも、実質的に変わらない化合物を指す。
【００３１】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、以下に定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ○の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、以下に定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００３２】
Ｒ○上の適切な一価の置換基（またはＲ○の２つの独立した出現が、それらの介在する原子と一緒になることによって形成された環）は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３３】
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。
【００３４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
【００３５】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、ここで、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００３６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｄｅｓｃｒｉｂｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｄｅｔａｉｌ  ｉｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９に詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、または当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
【００３８】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【００３９】
別段指定されない限り、本明細書に図示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書で図示される構造は、１つまたは複数の同位体について濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
３．例示的な実施形態の説明
【００４０】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物
【化１０】
2020531461.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
Ｈｙは、１〜２個の窒素を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択され、
Ｌ２は、
【化１１】
2020531461.tif 000012
であり、
各Ｒｘは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の単環式環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択され、または
Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成し、または
Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３である］。
【００４１】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉ’の化合物
【化１２】
2020531461.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
Ｈｙは、存在しないか、または１〜２個の窒素を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インドリニル、キノキサリニルまたはクロメノニルから選択され、
Ｌ２は、
【化１３】
2020531461.tif 000014
であり、
各Ｒｘは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
環Ｂは、存在しないか、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２から選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の単環式環であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択され、または
Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成し、または
Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、または３である］。
【００４２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、前記化合物は、
【化１４】
2020531461.tif 000015
以外である。
【００４３】
一般に先に定義される通り、Ｈｙは、存在しないか、または１〜２個の窒素を有する５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｈｙは、存在しない。一部の実施形態では、Ｈｙは、ピラゾリルである。一部の実施形態では、Ｈｙは、ピロリル（ｐｙｒｏｌｙｌ）である。他の実施形態では、Ｈｙは、ピリジルである。一部の実施形態では、Ｈｙは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４４】
一般に先に定義される通り、Ｒｘは、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｘは、水素である。他の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｘは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｘは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４５】
一般に先に定義される通り、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インドリニル、キノキサリニルまたはクロメノニルである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジルである。一部の実施形態では、環Ａは、ピリミジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、キノリニルである。一部の実施形態では、環Ａは、ナフタレニルである。一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾ［１，３］ジオキソリルである。他の実施形態では、環Ａは、インドリニルである。他の実施形態では、環Ａは、キノキサリニルである。他の実施形態では、環Ａは、クロメノニルである。一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４６】
一般に先に定義される通り、環Ｂは、存在しないか、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｂは、存在しない。一部の実施形態では、環Ｂは、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、８〜１０員の二環式の芳香族の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【００４７】
一部の実施形態では、環Ｂは、存在しない。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、ナフタレニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、キノリニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、ジヒドロキノリニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、ピラゾリルである。一部の実施形態では、環Ｂは、ピリジルである。一部の実施形態では、環Ｂは、ベンゾ［１，３］ジオキソリルである。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリルである。一部の実施形態では、環Ｂは、チアゾリルである。一部の実施形態では、環Ｂは、オキサゾリルである。一部の実施形態では、環Ｂは、チオフェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、環Ｂは、ピペリジニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００４８】
一般に先に定義される通り、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒもしくは−ＳＯ２Ｒから選択され、または
Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成し、または
Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成する。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、重水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基である。
【００５０】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５１】
ある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲｘは、一緒になって、Ｒｘが結合している窒素に加えて、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和の環を形成する。ある特定の実施形態では、それによって形成される環は、表１に図示される通りである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＬ１は、一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のまたは芳香族の環を形成する。ある特定の実施形態では、それによって形成される環は、表１に図示される通りである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、重水素である。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５４】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００５５】
一般に先に定義される通り、Ｒ１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５６】
一般に先に定義される通り、ｎは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５７】
一般に先に定義される通り、ｍは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５８】
一般に先に定義される通り、Ｌ１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６員の直鎖または分岐の二価の飽和の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−、または
【化１５−１】
2020531461.tif 000016
である。一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、およびＩ−ｆ
【化１５−２】
2020531461.tif 000017
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、およびＩＩ−ｆ
【化１６−１】
2020531461.tif 000018
【化１６−２】
2020531461.tif 000019
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔおよびＩＩＩ−ｕ
【化１７−１】
2020531461.tif 000020
【化１７−２】
2020531461.tif 000021
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎおよびＩＶ−ｏ
【化１８−１】
2020531461.tif 000022
【化１８−２】
2020531461.tif 000023
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、Ｖ−ｌ、Ｖ−ｍおよびＶ−ｎ
【化１９−１】
2020531461.tif 000024
【化１９−２】
2020531461.tif 000025
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍおよびＶＩ−ｎ
【化２０−１】
2020531461.tif 000026
【化２０−２】
2020531461.tif 000027
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、各変数は、単独および組合せの両方で、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
【００６５】
式Ｉの例示的な化合物は、以下の表１に記載される。
【表１−１】
2020531461.tif 000028
【表１−２】
2020531461.tif 000029
【表１−３】
2020531461.tif 000030
【表１−４】
2020531461.tif 000031
【表１−５】
2020531461.tif 000032
【表１−６】
2020531461.tif 000033
【表１−７】
2020531461.tif 000034
【表１−８】
2020531461.tif 000035
【００６６】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲを阻害するための、上記表１に図示される化合物から選択される任意の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
４．使用、製剤および投与および薬学的に許容される組成物
【００６７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００６８】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６９】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００７０】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントの投与時に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【００７１】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所に、直腸内に、経鼻で、口腔内頬側により、膣内により、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来的に、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。
【００７２】
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチレン化されたものは、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的のために使用することができる。
【００７３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態で経口投与するのに有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口で使用するために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
【００７４】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の添加剤と、薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００７５】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【００７６】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
【００７７】
局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００７８】
眼への使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中で微粒子化懸濁液として、または好ましくは防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼への使用では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化され得る。
【００７９】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００８０】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与に合わせて製剤化される。このような製剤は、食品を伴ってまたは伴わずに投与され得る。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。
【００８１】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置されるホスト、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【００８２】
また、任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることを理解されたい。また、組成物における本発明の化合物の量は、組成物における特定の化合物に応じて変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【００８３】
ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイされ得る。本発明の化合物の有効性のｉｎ  ｖｉｖｏアセスメントは、肥満またはメタボリック症候群の動物モデル、例えばげっ歯類または霊長類モデルを使用して行うことができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＡＨＲを発現する組織から単離された細胞株を使用して実施することができる。さらに、精製タンパク質、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を使用して、生化学的アッセイまたは機序ベースのアッセイ、例えば転写アッセイを実施することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、細胞形態、タンパク質発現および／もしくは細胞傷害性、酵素阻害活性を決定するアッセイ、ならびに／またはその後、細胞を本発明の化合物で処理した機能的帰結が含まれる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子への阻害剤の結合能を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識化し、阻害剤／標的分子の複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定することができる。あるいは阻害剤の結合は、新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合した精製タンパク質または核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを企図しない。技術者には、従来のアッセイを改変して、同じ結果をもたらす等価なアッセイを開発し得ることが認識され得る。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を逆行させ、軽減し、発症を遅らせ、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が生じた後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で施され得る。例えば、処置は、症状の発症の前に（例えば、症状の病歴に照らして、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が解消した後に、例えばそれらの再発を防止または遅らせるために継続することもできる。
【００８５】
本発明の方法による化合物および組成物は、代謝障害もしくは状態、がん、細菌感染、真菌感染、寄生虫感染（例えば、マラリア）、自己免疫性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明の方法による化合物および組成物は、ＡＨＲと関連する疾患を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【００８７】
必要な正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、好ましくは単位剤形に製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用のすべては、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まる。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸内に、非経口で、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、またはドロップによるものとして）、口腔内頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。
【００８９】
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤を含有することができる。経口組成物はまた、不活性賦形剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むことができる。
【００９０】
注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また、注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。
【００９１】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００９２】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することがしばしば望ましい。このことは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、次に溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。
【００９３】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体である、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の添加剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。
【００９４】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００９５】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【００９６】
活性化合物はまた、先に記載される１種または複数の添加剤を用いるマイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性賦形剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る場合には、任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、経皮パッチは、化合物の身体への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を通る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによってのいずれかで制御することができる。
使用および処置方法
【００９８】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【００９９】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
【０１００】
生物学的試料における酵素の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例として、それに限定されるものではないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的の識別が挙げられる。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１０２】
提供される化合物は、ＡＨＲの阻害剤であり、したがって、ＡＨＲの活性と関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「ＡＨＲ媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置する、またはその重症度を軽減することに関する。
【０１０４】
ＡＨＲ媒介性障害は、当技術分野で十分に確立されている。本明細書において列挙される通り、ＡＨＲと、ＡＨＲ媒介性障害  疾患および／または状態との結び付きは、関連技術分野において十分に確立されている。例えば、以下を参照されたい：  Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｔｕｍｏｒａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３  ｖｏｌ．  ９（１０），  １０３８；  Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ”ＡＨ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＬＩＧＡＮＤＳ  ＩＮ  ＣＡＮＣＥＲ：  ＦＲＩＥＮＤ  ＡＮＤ  ＦＯＥ”  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１４，  ｖｏｌ．  １４（１２），  ｐａｇｅｓ  ８０１−８１４；  Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｊ．  ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１５  ｖｏｌ  ３，  ｐａｇｅ  ５１；  Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｕｌｙ  ２０１５  ｖｏｌ．  １５，  ｎｏ．  １３７（２），  ｐａｇｅｓ  ２９９−３１０；  Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｂｙ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＭＭＰ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｕｐｐｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０  ｖｏｌ．  ３１（２），  ｐａｇｅｓ  ２８７−２９５．  Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ”  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１３，  ｖｏｌ．  ３３（９），  ｐａｇｅｓ  ３９５３−３９６１；  Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｌｉｋｅｌｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｃ−Ｊｕｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９”  ＢＭＣ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  Ａｐｒｉｌ  ２００９  ｖｏｌ．  １６；  ｐａｇｅｓ  １０−２７；  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｒｙｌ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ．  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１０，  ｖｏｌ．  １１６（２），  ｐａｇｅｓ  ５１４−５２２；  Ｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｆｅｂｒａｕｒｙ  ２００９  ｖｏｌ．  １５；  ｎｏ．  ７７（４），  ｐａｇｅｓ  ６４２−５３；  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ１１ｃ＋  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｊｕｎｅ  ２０１４，  ｖｏｌ．  ４４（６），  ｐａｇｅｓ  １６８５−９８；  Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ：  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１４，  ｖｏｌ．  ２９，  ｎｏ．  ５，  ｐａｇｅ  ５５１；  Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔｈｅ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ”  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．３０，  Ｎｏ．９．
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、障害、疾患、または状態が、増殖性疾患、例えばがん、炎症性障害、またはウイルス感染である、方法を提供する。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法であって、本発明の化合物または組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」という用語は、がん細胞の成長、分化、成熟もしくは生存を阻害し、かつ／または細胞傷害性、栄養枯渇もしくはアポトーシスの誘導によって、がん細胞を個々にもしくは他のがん細胞と一緒に死滅させることを指す。
【０１０８】
がん細胞の増殖が本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法ががん細胞に対して有用となるがん細胞を含有する組織の例として、それに限定されるものではないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頸部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられる。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは、メラノーマ、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。
【０１１０】
本発明の化合物は、良性もしくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、または消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、ＭＹＤ８８誘導障害、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ＩＬ−１誘導障害、くすぶり型の緩徐進行性多発性骨髄腫、または白血病から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
【０１１１】
本発明による化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置して、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行を低減するのに有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染後に誘導された喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。また喘息の処置は、喘鳴症状を示しており、主な医学的関心の確立された患者分類である「喘鳴する乳児」と診断された、または診断可能であり、現在しばしば初発または初期相喘息患者と識別されている、例えば４歳または５歳未満の対象の処置を包含すると理解されるべきである。
【０１１２】
喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低下、肺機能の改善、または気道過敏性の改善によって証拠付けられる。予防的有効性はさらに、他の対症療法、例えば症候性発作が生じる場合にそれを制限または中断させるためのまたはそれを企図された、例えば抗炎症的または気管支拡張的治療の要件の低減によって証拠付けることができる。喘息の予防上の利益は、特に「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において明らかとなり得る。「モーニングディップ」は、実質的な割合の喘息患者に共通しており、例えば午前約４時〜６時の間、すなわち既に投与された喘息の対症療法から普通は実質的に隔たった時間における喘息発作によって特徴付けられる、認識されている喘息症候群である。
【０１１３】
本発明の化合物は、本発明を適用できる、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それと関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果生じる気道過敏性の増悪を含む他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態のために使用することができる。本発明は、それに限定されるものではないが、急性、アラキジン酸性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞をしばしば伴い、粉塵を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性、一般に職業性の肺の疾患）も含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物は、それらの抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼすような場合における過好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤を伴う）、ならびに例えばレフレル症候群の結果としてまたは同時に生じる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置にも有用である。
【０１１５】
本発明の化合物は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性座瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置にも有用である。
【０１１６】
本発明の化合物は、他の疾患または状態、例えば炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、目の疾患および状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、ならびに自己免疫性反応が関与する、または自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む自己免疫性成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌａｍａｔｏｓｉｓ）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉｏｓｉｓ）腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉（ａｎｈｉｄｒｏｔｉｃ  ｅｃｏｄｅｒｍａｌ）形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中程度、重度、気管支炎性、および運動誘発性）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と関連する筋肉の炎症、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、１型糖尿病または２型糖尿病の処置に使用することもできる。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、または変形性関節症から選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患から選択される。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患から選択される。
【０１１９】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群  アレルギー障害、変形性関節症から選択される。目の状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患。
【０１２０】
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏症血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、提供される化合物は、ウイルス感染、疾患、または状態を処置するのに有用である。一部の実施形態では、本発明は、レトロウイルス疾患、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトＴ細胞白血病ウイルス−Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、リンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ−２）、サルＴ−リンパ増殖性ウイルス−Ｉ（ＳＴＬＶ−Ｉ）、ＳＴＬＶ−ＩＩ、ＳＴＬＶ−ＩＩＩ、サルＢ−リンパ増殖性（ＳＢＬ）ウイルス、テナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦＥＬＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）；他のウイルス感染、例えばヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスＩ、単純ヘルペスＩＩ、水痘帯状疱疹、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルス）；パルボウイルス科（ヒトパルボウイルスＢ−１９）；パポバウイルス科（ヒトパピローマウイルスタイプ１〜６０、ＪＣおよびＢＫウイルス）；ポックスウイルス（大痘瘡、小痘瘡、ワクチニア、サル痘、牛痘、パラワクシニアまたは搾乳者結節ウイルス、パラポックスまたはオーフウイルス、伝染性軟属腫）から選択されるウイルス疾患、ならびにがん、リンパ腫および他の白血病を処置する方法を提供する。
併用治療
【０１２２】
処置を受ける特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適している」ことが公知である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒、または化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤には、それに限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、Ａｌｌ−トランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェーハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、リポソームダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン、ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェーハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、��ムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うＰｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ  ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、��ｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、または先のいずれかの組合せが含まれる。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、２種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。ある特定の実施形態では、３種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
【０１２６】
本発明の阻害剤と組み合わせることができる薬剤の他の例として、それに限定されるものではないが、以下が挙げられる。ビタミンおよび栄養補助剤、がんワクチン、好中球減少症のための処置（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症のための処置（例えば、輸血、エリスロポエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＰＴ１阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰサイト１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用薬）、アルツハイマー病のための処置、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病のための処置、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびナイアシン；肝疾患を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリン；ならびに抗糖尿病剤、例えばビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、イ���クレチン模倣薬（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）、ならびにインスリンおよびインスリン類似体。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって、炎症性疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってよく、それには、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩、例えば金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸塩（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えばトファシチニブ、抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、「抗ＩＬ−６」剤、例えばトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体、例えばタネズマブ、抗凝固剤、例えばヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、止瀉薬、例えばジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下剤、例えばマグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬、例えばジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えばイプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、およびフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、および、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【０１２９】
一部の実施形態では、提供される化合物は、例えば、アシクロビル、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、シドフォビル、イドクスウリジン、ジドブジン、リバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、アマンタジン、ホスカルネット、ジダノシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、リマンタジン、バラシクロビル（ｃａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｉｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン、ジドブジン−ラミブジン、トリジビル（ジドブジン、ラミブジン、アバカビル）、エプジコム（アバカビルラミブジン）、ツルバダ（テノホビル−エムトリシタビン）、エファビレンツ、ネビラピン、およびデラビルジン、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル−リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルを含む抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、例えば、リマンタジン、アマンタジン、オセルタミビル、およびザナミビルを含む抗インフルエンザ剤である。
【０１３０】
それらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいはそれらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時、順次、または互いにある時間以内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明に従って治療剤を同時または順次に投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、同時または順次に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１３２】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、提供される化合物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含むそれらの組成物における）は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の本発明のものが投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１３３】
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤治療において必要とされる量未満である。このような組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の追加の治療剤が投与され得る。
【０１３４】
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常は投与されるはずの量以下である。好ましくは、本開示の組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療的に活性のある薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、本発明の化合物と一緒に投与することができ、または本発明の化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。適切な治療剤は、以下でさらに詳説される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５、時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後までに投与され得る。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品を提供する。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例に示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
（実施例１Ａ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
【０１３８】
ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する、（複数の遺伝子の）上流の複数のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。
【０１３９】
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。
【０１４０】
翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
【０１４１】
細胞を、４、１５もしくは２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ５０値は、以下の表２に示されている。
【０１４２】
一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０１４３】
表２では、ＩＣ５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ５０を表す。表２に示される化合物番号は、上記の表１に記載される化合物番号および対応する構造に対応する。
【表２】
2020531461.tif 000036
（実施例１Ｂ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ（代替法）
【０１４４】
ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する、（複数の遺伝子の上流の）複数のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。
【０１４５】
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。
【０１４６】
細胞が播種された時に、またはその後一晩インキュベートした後、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
【０１４７】
細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ５０値は、以下の表３に示されている。
【０１４８】
一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０１４９】
先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表３に記載されている。
【０１５０】
表３では、ＩＣ５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ５０を表す。
【表３−１】
2020531461.tif 000037
【表３−２】
2020531461.tif 000038
（実施例２）
ＡＨＲ依存性遺伝子発現
【０１５１】
マウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７もしくは他のマウス細胞株を、プレート（６ウェル、１２ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、またはヒトＨｅｐＧ２もしくは他のヒト細胞株を、プレート（６ウェル、１２ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートする。
【０１５２】
翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＲＮＡ収集のために細胞を溶解する。ＲＮＡは、ＲＮＡ単離キット、例えばＱｉａｇｅｎまたは任意の他のＲＮＡ単離方法によって収集することができる。遺伝子発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ハウスキーピング遺伝子、例えばＧａｐｄｈ、β−アクチンまたは標準化のための他の構成的に発現した遺伝子を含む特異的遺伝子のためのプローブを使用して決定する。調査されるＡＨＲ依存性遺伝子には、それに限定されるものではないが、ｃｙｐ１ａ１、ｃｙｐ１ｂ１、ＡＨＲＲ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ｃｏｘ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、サイクリンＤ１、ｃｄｃ２、ＭＭＰ−９、ｃ−ｍｙｃが含まれる。
（実施例３）
【０１５３】
ＡＨＲ依存性遺伝子発現は、腫瘍または肝臓などの組織試料で測定する。ＲＮＡは、ＲＮＡ単離キット、例えばＱｉａｇｅｎまたは当業者に公知の任意の他のＲＮＡ単離方法などの方法によって、組織から抽出される。ＲＮＡ抽出は、細胞、例えば、腫瘍細胞、腫瘍関連Ｔ細胞、腫瘍関連骨髄系細胞またはその他の特異的集団のための全細胞または分類後の細胞から行うことができた。遺伝子発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ハウスキーピング遺伝子、例えばＧａｐｄｈ、β−アクチンまたは標準化のための他の構成的に発現した遺伝子を含む特異的遺伝子のためのプローブを使用して決定する。調査されるＡＨＲ依存性遺伝子には、それに限定されるものではないが、ｃｙｐ１ａ１、ｃｙｐ１ｂ１、ＡＨＲＲ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ｃｏｘ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、ｃｙｃｌｉｎＤ１、ｃｄｃ２、ＭＭＰ−９、ｃ−ｍｙｃが含まれる。
（実施例４）
化合物Ｉ−１７の合成
【化２１】
2020531461.tif 000039
合成スキーム：
【化２２】
2020531461.tif 000040
ステップ１：  １−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン
【化２３】
2020531461.tif 000041
【０１５４】
ニトロベンゼン（３０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロ−フェノール（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（２．０９ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および塩化アセチル（１．３３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで濾過した。濾液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水層を、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝３〜４に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で８〜１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−フェニル）エタノン（８００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率３０．１％、純度９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ｐｐｍ  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  １−（２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン
【化２４】
2020531461.tif 000042
【０１５５】
アセトン（１２ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−フェニル）エタノン（２００ｍｇ、９８３．７５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７９．８２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＭｅＩ（１．４０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、６１２．４３μＬ、１０当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分での５〜１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、１−（２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−フェニル）エタノン（２００ｍｇ、９２７．３５μｍｏｌ、収率９４．３％、純度９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ；  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ安息香酸
【化２５】
2020531461.tif 000043
【０１５６】
Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（５５６．４１ｍｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液に、Ｂｒ２（５９２．８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１９１．２３μＬ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−フェニル）エタノン（２００ｍｇ、９２７．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液を、上記溶液に添加した。添加後、反応混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。３Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨ＝３〜４に調整し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−安息香酸（１８０ｍｇ、７６７．１５μｍｏｌ、収率８２．７％、純度９０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  ２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（ｏ−トリル）ベンズアミド
【化２６】
2020531461.tif 000044
【０１５７】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−安息香酸（１８０ｍｇ、７６７．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メチルアニリン（１６４．４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１６４．４０ｕＬ、２．０当量）、Ｔ３Ｐ（２．４４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、５０％、５．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４９５．７４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、６６８．１２ｕＬ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で１０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（ｏ−トリル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、５２７．４６ｕｍｏｌ、収率６８．８％、純度９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：  ４−アミノ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ベンズアミド
【化２７】
2020531461.tif 000045
【０１５８】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（ｏ−トリル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、５２７．４６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、４８６．８２μｍｏｌ、収率９２．３％、純度９４％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：  Ｎ−（３−メトキシ−２−メチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１７）
【化２８】
2020531461.tif 000046
【０１５９】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）ベンズアミド（７０ｍｇ、２４３．４１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（４６．０５ｍｇ、３６５．１２ｕｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１５７．２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２１１．９８μＬ、５．０当量）およびＴ３Ｐ（７７４．４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、７２３．８２ｕＬ、５０％、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜５３％、１２分）により精製して、Ｎ−［３−メトキシ−４−（ｏ−トリルカルバモイル）フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１７、２４．５６ｍｇ、６７．１３μｍｏｌ、収率２７．６％、純度９９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
化合物Ｉ−１２の合成
【化２９】
2020531461.tif 000047
合成スキーム：
【化３０】
2020531461.tif 000048
ステップ１：  ６−メチル−５−ニトロピコリンアミド
【化３１】
2020531461.tif 000049
【０１６０】
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（８ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（１３．２１ｇ、１４７．４５ｍｍｏｌ、３２．２１ｍＬ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。混合物を、マイクロ波下、１５０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．３０）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．３）上で精製して、６−メチル−５−ニトロピコリンアミド（６９０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率１０．２％、純度９８．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  メチル６−メチル−５−ニトロピコリネート
【化３２】
2020531461.tif 000050
【０１６１】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボキサミド（６９０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．８５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のメチル６−メチル−５−ニトロピコリネート（６６０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率８２．５％、純度９２．３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  メチル５−アミノ−６−メチルピコリネート
【化３３】
2020531461.tif 000051
【０１６２】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボキシレート（７３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、１３℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製のメチル５−アミノ−６−メチルピコリネート（５７７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率９５．７％、純度９４．７％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３６  （ｍ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  メチル６−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ピコリネート
【化３４】
2020531461.tif 000052
【０１６３】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のメチル５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、５６９．８７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２０．９５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２９７．７８ｕＬ、３当量）、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（７１．８７ｍｇ、５６９．８７ｕｍｏｌ、１当量）およびＴ３Ｐ（１．０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、純度５０％、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．６２）上で精製して、メチル６−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ピコリネート（１４５ｍｇ、５０３．８２ｕｍｏｌ、収率８８．４％、純度９５．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：  ６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ピコリン酸
【化３５】
2020531461.tif 000053
【０１６４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル６−メチル−５−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（１４５ｍｇ、５０３．８２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（３６．２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１２℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を３Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ×３、ｖ／ｖ＝３／１）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ピコリン酸（１２０ｍｇ、４６１．１０ｕｍｏｌ、収率９１．５％、純度１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．２０−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：  ６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）−Ｎ−（ｏ−トリル）ピコリンアミド（Ｉ−１２）
【化３６】
2020531461.tif 000054
【０１６５】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の６−メチル−５−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、４６１．１０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７８．７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２４０．９４ｕＬ、３当量）、２−メチルアニリン（７４．１１ｍｇ、６９１．６５ｕｍｏｌ、７４．１１ｕＬ、１．５当量）およびＴ３Ｐ（８８０．２７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８２２．６８ｕＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％、３当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／移動相Ｂ：アセトニトリル／勾配：４０〜７０（Ｂ％）／流速：２５ｍｌ／分／実施時間：１２分）により精製して、６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）−Ｎ−（ｏ−トリル）ピコリンアミド（化合物Ｉ−１２、７３．５６ｍｇ、１９０．６５ｕｍｏｌ、収率４１．３％、純度１００％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．２９−８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
Ｉ−１５の合成
【化３７】
2020531461.tif 000055
合成スキーム：
【化３８】
2020531461.tif 000056
ステップ１：  Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−ピリジル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３９】
2020531461.tif 000057
【０１６６】
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル６−メチル−５−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、８８４．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１００．３４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．２０）上で精製して、Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−ピリジル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３６ｍｇ、５５２．２５ｕｍｏｌ、収率６２．５％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（６−ホルミル−２−メチル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４０】
2020531461.tif 000058
【０１６７】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−ピリジル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ、４７１．０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ２（２０４．７６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１、Ｒｆ＝０．６５）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物であるＮ−（６−ホルミル−２−メチル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３６２．９９ｕｍｏｌ、収率７７．１％、純度８０．６％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−６−［（２−メチルアニリノ）メチル］−３−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５）
【化４１】
2020531461.tif 000059
【０１６８】
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（６−ホルミル−２−メチル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３６２．９９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メチルアニリン（５８．３４ｍｇ、５４４．４９ｕｍｏｌ、５８．３４ｕＬ、１．５当量）を添加した。５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８．４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で１５％〜３５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−６−［（２−メチルアニリノ）メチル］−３−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１５、３７．７３ｍｇ、１００．７５μｍｏｌ、収率２３．２％、純度９９．３％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
Ｉ−５の合成
【化４２】
2020531461.tif 000060
合成スキーム：
【化４３】
2020531461.tif 000061
ステップ１：  （Ｅ）−２−メチル−４−（２−メチルスチリル）−１−ニトロベンゼン
【化４４】
2020531461.tif 000062
【０１６９】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジエチル２−メチルベンジル−ホスホネート（化合物２Ａ、５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１２３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（化合物２、３７５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．９２）は、１つの新しいポイントが形成されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−メチルスチリル）−１−ニトロベンゼン（化合物３、２９０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。
ステップ２：  （Ｅ）−２−メチル−４−（２−メチルスチリル）アニリン
【化４５】
2020531461.tif 000063
【０１７０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−メチル−４−（２−メチルスチリル）−１−ニトロベンゼン（化合物３、２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３２０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。濾液を分離し、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−メチルスチリル）アニリン（化合物４、１１０ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。
ステップ３：  （Ｅ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルスチリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−５）
【化４６】
2020531461.tif 000064
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（化合物４Ａ、８１ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１８９ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、次いで混合物を−５℃で３０分間撹拌し、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−メチルスチリル）アニリン（化合物４、１１０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃で３０分間撹拌し、２５℃に加温し、１１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により精製して、（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルスチリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−５、６５ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５２〜７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２〜７．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６〜７．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０５〜７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
Ｉ−６の合成
【化４７】
2020531461.tif 000065
合成スキーム：
【化４８】
2020531461.tif 000066
【０１７２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルスチリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−５、４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で４時間撹拌し、圧力は３５ｐｓｉであった。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５７）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルフェネチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−６、１９ｍｇ、収率４７％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４４〜７．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０６〜７．１９  （ｍ，  ６  Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．８１〜２．９３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
Ｉ−７の合成
【化４９】
2020531461.tif 000067
合成スキーム：
【化５０】
2020531461.tif 000068
ステップ１：  Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５１】
2020531461.tif 000069
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（化合物４Ａ、４．０７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．２ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０．３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．９４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、混合物をＮ２下、−５℃で３０分間撹拌した。次いで、４−ブロモ−２−メチルアニリン（化合物７、５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加温し、１１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２７）は、１つの新しいポイントが形成されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、薄黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）により精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物８、６．４０ｇ、収率８１％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  δ  ｐｐｍ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７〜７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３３〜７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  １−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５２】
2020531461.tif 000070
【０１７４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物８、２．２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−メチルベンゼン（化合物８Ａ、１．０４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４９）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬを濾液に添加し、次いで分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黒色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物９、１．９０ｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  （Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルスチリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７）
【化５３】
2020531461.tif 000071
【０１７５】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物９、４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＩＮＤＬＡＲ触媒（２００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、圧力は３５ｐｓｉであった。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。固体をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％〜３０％、分）により精製して、（Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルスチリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−７、５０．０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２３〜７．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１６〜７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０７〜７．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９９〜７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６２〜６．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２２〜２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
Ｉ−８の合成
【化５４】
2020531461.tif 000072
合成スキーム：
【化５５】
2020531461.tif 000073
ステップ１：  メチル３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ベンゾエート
【化５６】
2020531461.tif 000074
【０１７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（化合物４Ａ、４．５８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１．６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．４４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、混合物を−５℃で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（化合物１１、５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃で３０分間撹拌した。混合物を２５℃に加温し、１１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、薄黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）により精製して、メチル３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ベンゾエート（化合物１２、５．７０ｇ、収率６９％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：  メチル３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ベンゾエート
【化５７】
2020531461.tif 000075
【０１７７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ベンゾエート（化合物１２、２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を廃棄し、水層をｐＨ約２に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）安息香酸（化合物１３、１．３０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
ステップ３：  １−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−８）
【化５８】
2020531461.tif 000076
【０１７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）安息香酸（化合物１３、５３２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４４ｍｇ、６．５３ｍｍｏ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６４４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、次いで混合物を−５℃で３０分間撹拌し、ｏ−トルイジン（化合物１３Ａ、２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃で３０分間撹拌し、２５℃に加温し、１１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６３）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で洗浄して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−８、３６ｍｇ、収率５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１５〜７．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
Ｉ−９の合成
【化５９】
2020531461.tif 000077
合成スキーム：
【化６０】
2020531461.tif 000078
ステップ１：  １−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６１】
2020531461.tif 000079
【０１７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（化合物４Ａ、１．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．９５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．０４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．９３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、混合物をＮ２下、−５℃で３０分間撹拌した。次いで、２−メチル−４−ニトロアニリン（化合物１５、２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加温し、１１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、薄黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１６、２．６０ｇ、収率７６％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：  Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６２】
2020531461.tif 000080
【０１８０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１６、２．６０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２．７９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４６）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１７、１．９０ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  １−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９）
【化６３】
2020531461.tif 000081
【０１８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２−メチル安息香酸（化合物１７Ａ、３５５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９８２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８３３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、次いで混合物を−５℃で３０分間撹拌し、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１７、５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−５℃で３０分間撹拌し、２５℃に１１時間加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６３）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で洗浄して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−９、３０ｍｇ、収率３．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６〜７．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２３〜７．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
Ｉ−１０の合成
【化６４】
2020531461.tif 000082
合成スキーム：
【化６５】
2020531461.tif 000083
【０１８２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１７、５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および２−メチルベンズアルデヒド（化合物１７Ｃ、３１３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．６０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５４）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ２０ｍＬでクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）により精製して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（（２−メチルベンジル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−９、２０．０ｍｇ、収率２．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０〜７．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．０１  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
Ｉ−１１の合成
【化６６】
2020531461.tif 000084
合成スキーム：
【化６７】
2020531461.tif 000085
ステップ１：  Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６８】
2020531461.tif 000086
【０１８３】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ベンゾエート（化合物１２、１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２３９ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２３４ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物をｐＨ約２に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分析した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．７１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬでクエンチし、ｐＨ約２に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物２０、５００ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６９】
2020531461.tif 000087
【０１８４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物２０、１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８２．５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４２．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を次のステップで使用した。
ステップ３：  １−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（（ｏ−トリルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−１１）
【化７０】
2020531461.tif 000088
【０１８５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアニリン（化合物１３Ａ、８６．２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３２．２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）フェニルメタンスルホネート（化合物２０−１、１３０ｍｇ、理論値）の溶液を、上記冷却混合物に添加し、混合物を２５℃に加温し、１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．８２）は、１つの新しいポイントが形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色油状物を得た。油状物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（（ｏ−トリルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−１１、２０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２８〜７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０６〜７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．５９〜６．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８３〜３．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
Ｉ−１８の合成
【化７１】
2020531461.tif 000089
合成スキーム：
【化７２】
2020531461.tif 000090
ステップ１：  （３−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール
【化７３】
2020531461.tif 000091
【０１８６】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−安息香酸（２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２７．６０ｍＬ、２．５当量）をＮ２雰囲気下、０〜５℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の添加により２０℃でクエンチし、次いで２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（１．６６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率８９．９％、純度１００％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１−ニトロ−ベンゼン
【化７４】
2020531461.tif 000092
【０１８７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｏ−クレゾール（１４２．３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ｎ／Ａ、１．１当量）およびＰＰｈ３（３４５．２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。５分間撹拌した後、ＤＥＡＤ（２２９．２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３９．２６ｕＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を２１℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７４）上で精製して、２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１−ニトロ−ベンゼン（１６３ｍｇ、６３１．０１μｍｏｌ、収率５２．７％、純度９９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］アニリン
【化７５】
2020531461.tif 000093
【０１８８】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１−ニトロ−ベンゼン（１６３ｍｇ、６３１．００ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３３７．５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＺｎ（４１２．６１ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１８℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗製の２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］アニリン（１７０ｍｇ、１６０．０５μｍｏｌ、収率２５．３６％、純度２１．４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．２１−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１３  （ｍ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８）
【化７６】
2020531461.tif 000094
【０１８９】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］アニリン（１２０ｍｇ、１１２．９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４３．８０ｍｇ、３３８．９３μｍｏｌ、５９．０３ｕＬ、３当量）、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１４．２５ｍｇ、１１２．９８μｍｏｌ、１当量）およびＴ３Ｐ（２１５．６８ｍｇ、３３８．９３μｍｏｌ、２０１．５７ｕＬ、純度５０％、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で４５％〜７５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−１８、４．７７ｍｇ、１２．０８μｍｏｌ、収率１０．７％、純度９４．２％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
Ｉ−２０の合成
【化７７】
2020531461.tif 000095
合成スキーム：
【化７８】
2020531461.tif 000096
ステップ１：  ４−アミノ−３−メチル−ベンゾニトリル
【化７９】
2020531461.tif 000097
【０１９０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリル（３ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（１２．１０ｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（９．９０ｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の４−アミノ−３−メチル−ベンゾニトリル（２．３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、収率９２．２％、純度９８．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５５．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８０】
2020531461.tif 000098
【０１９１】
ピリジン（１５ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチル−ベンゾニトリル（１．５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１．５４ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２１．２３ｇ、３３．３７ｍｍｏｌ、１９．８４ｍＬ、５０％、３当量）を添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジン（１５ｍＬ）を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のＮ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率７８．３％、純度９１．０％）を桃色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  Ｎ−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８１】
2020531461.tif 000099
【０１９２】
トルエン（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、２２．７３ｍＬ、３．０当量）の溶液をＮ２下、−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで１５℃に加温した。得られた混合物を１５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３３）により精製して、Ｎ−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率２７．６％、純度５１．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−スチリル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０）
【化８２】
2020531461.tif 000100
【０１９３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエトキシホスホリルメチルベンゼン（３４２．１１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４５８．７５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（６５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５７）により精製して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−スチリル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２０、１７０ｍｇ、５２４．９２ｕｍｏｌ、収率３８．５％、純度９８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
Ｉ−２２の合成
【化８３】
2020531461.tif 000101
合成スキーム：
【化８４】
2020531461.tif 000102
ステップ１：  ６−ニトロ−２−フェニル−キノリン
【化８５】
2020531461.tif 000103
【０１９４】
２−クロロ−６−ニトロ−キノリン（２００ｍｇ、９５８．７７μｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（１４０．２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３７．１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．１５ｍｇ、９５．８８μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、６−ニトロ−２−フェニル−キノリン（１９４ｍｇ、５７７．５４μｍｏｌ、収率６０．２％、純度７４．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−フェニルキノリン−６−アミン
【化８６】
2020531461.tif 000104
【０１９５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−フェニル−キノリン（１９４ｍｇ、５７７．５４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２８℃で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物である２−フェニルキノリン−６−アミン（１２０ｍｇ、４７０．７０ｕｍｏｌ、収率８１．５％、純度８６．４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−６−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２）
【化８７】
2020531461.tif 000105
【０１９６】
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２−フェニルキノリン−６−アミン（８０ｍｇ、３１３．８０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５３５．００ｍｇ、８４０．７２μｍｏｌ、０．５ｍＬ、５０％、２．６８当量）、ＤＩＥＡ（１４８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３．６６当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、３９６．４７μｍｏｌ、１．２６当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−６−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２２、２４．３６ｍｇ、５７．６１μｍｏｌ、収率１８．４％、純度９４．９％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６−８．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１６−８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
Ｉ−２３の合成
【化８８】
2020531461.tif 000106
合成スキーム：
【化８９】
2020531461.tif 000107
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９０】
2020531461.tif 000108
【０１９７】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、９１２．６０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウム；２−メチルプロパン−２−オレート（３０７．２１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３当量）および１−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メチル−ベンゼン（２６５．２９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５９）上で精製して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（１４７ｍｇ、４１６．５０μｍｏｌ、収率４５．６％、純度９３．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［３−（ｏ−トリル）オキシラン−２−イル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３）
【化９１】
2020531461.tif 000109
【０１９８】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、１９８．３３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１００．６７ｍｇ、４９５．８４μｍｏｌ、純度８５％、２．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ、１０Ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［３−（ｏ−トリル）オキシラン−２−イル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２３、２４．６９ｍｇ、７０．５０μｍｏｌ、収率３５．６％、純度９９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
Ｉ−２４の合成
【化９２】
2020531461.tif 000110
合成スキーム：
【化９３】
2020531461.tif 000111
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９４】
2020531461.tif 000112
【０１９９】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−アニリン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（４１４．４３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．２７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、３当量）およびＴ３Ｐ（６．２７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、５．８６ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．６０）上で精製して、２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６９．０％、純度９８．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９５】
2020531461.tif 000113
【０２００】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド（２０３．４６ｍｇ、７６８．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０２ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物であるＮ−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７７ｍｇ、６９４．８９μｍｏｌ、収率９０．４％、純度９０．４％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４）
【化９６】
2020531461.tif 000114
【０２０１】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５７ｍｇ、６８１．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−メチル−２−ニトロソ−ベンゼン（９１．７７ｍｇ、６８１．８２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、暗条件下で２５℃において１５時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（７４ｍｇ、純度９１．９％）を得た。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で６０％〜９０％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミドの生成物（化合物Ｉ−２４、３３ｍｇ、９５．８２ｕｍｏｌ、収率１４．０５％、純度９６．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
Ｉ−２５の合成
【化９７】
2020531461.tif 000115
合成スキーム：
【化９８】
2020531461.tif 000116
ステップ１：  メチル２−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］ベンゾエート
【化９９】
2020531461.tif 000117
【０２０２】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−メチルアニリン（４５４．０７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、４５４．０７μＬ、１当量）、メチル４−アミノ−２−メチル−ベンゾエート（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．４３当量）、ＮａＩ（２．５４ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６２）により精製して、メチル２−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］ベンゾエート（１２０ｍｇ、３８４．６３ｕｍｏｌ、収率９．１％、純度８６．０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］安息香酸
【化１００】
2020531461.tif 000118
【０２０３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］ベンゾエート（１２０ｍｇ、３８４．６３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３０．７７ｍｇ、７６９．２６μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで分離した。水層を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］安息香酸（６５ｍｇ、１９９．３８ｕｍｏｌ、収率５１．８％、純度７８．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］ベンズアミド（Ｉ−２５）
【化１０１】
2020531461.tif 000119
【０２０４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］安息香酸（６５ｍｇ、１９９．３８μｍｏｌ、１当量）、２−メチルピラゾール−３−アミン（３８．７３ｍｇ、３９８．７７μｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９８．５６ｍｇ、２５９．２０μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（７７．３１ｍｇ、５９８．１５μｍｏｌ、１０４．１９μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７１）は、出発物質が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．７１）により精製して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）によりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］ベンズアミド（化合物Ｉ−２５、１６．４１ｍｇ、４６．７６ｕｍｏｌ、収率２３．４％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
Ｉ−２７の合成
【化１０２】
2020531461.tif 000120
合成スキーム：
【化１０３】
2020531461.tif 000121
ステップ１：  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０４】
2020531461.tif 000122
【０２０５】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１７５．９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４５０．７８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、６０７．５２μＬ、３当量）およびＴ３Ｐ（２．２２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．４７）上で精製して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９８ｍｇ、６９９．７７μｍｏｌ、収率６０．２％、純度９９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７）
【化１０５】
2020531461.tif 000123
【０２０６】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１０３ｍｇ、３０４．６１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（８６．１９ｍｇ、３０４．６１μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７．７４ｍｇ、９１３．８３μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．１４ｍｇ、１５．２３μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下で１１０℃において０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１２分間で５５％〜８５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２７、１９．９６ｍｇ、５３．９３μｍｏｌ、収率１７．７％、純度９５．６％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
Ｉ−２８の合成
【化１０６】
2020531461.tif 000124
合成スキーム：
【化１０７】
2020531461.tif 000125
ステップ１：  ２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）アニリン
【化１０８】
2020531461.tif 000126
【０２０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチニルベンゼン（２００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２１５．０５μＬ、１当量）、４−ヨード−２−メチル−アニリン（４５６．３６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５９４．４６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、８１７．６９μＬ、３．０当量）、ＣｕＩ（７４．５９ｍｇ、３９１．６５μｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２６．２９ｍｇ、１９５．８２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．２８）により精製して、２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（１６０ｍｇ、７２５．６２ｕｍｏｌ、収率３７．１％、純度９４．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１５−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８）
【化１０９】
2020531461.tif 000127
【０２０８】
ピリジン（３ｍＬ）中の２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（５０ｍｇ、２２６．７６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２８８．６０ｍｇ、４５３．５１μｍｏｌ、２６９．７２μＬ、５０％、２当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（２８．６０ｍｇ、２２６．７６μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２８、３２．５７ｍｇ、９２．５７μｍｏｌ、収率４０．８％、純度１００％、ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
Ｉ−２９の合成
【化１１０】
2020531461.tif 000128
合成スキーム：
【化１１１】
2020531461.tif 000129
ステップ１：  ２−メチル−４−［２−（ｏ−トリル）エチニル］アニリン
【化１１２】
2020531461.tif 000130
【０２０９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−エチニル−２−メチル−ベンゼン（７０ｍｇ、６０２．６２μｍｏｌ、７５．９２μＬ、１当量）、４−ヨード−２−メチル−アニリン（１４０．４４ｍｇ、６０２．６２μｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（２２．９５ｍｇ、１２０．５２μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．６４ｍｇ、６０．２６μｍｏｌ、０．１当量）およびブタン−１−アミン（１３２．２３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１７８．６８ｕＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．２３）により精製して、２−メチル−４−［２−（ｏ−トリル）エチニル］アニリン（１００ｍｇ、４５１．８８μｍｏｌ、収率７５．０％、純度１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（ｏ−トリル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９）
【化１１３】
2020531461.tif 000131
【０２１０】
ピリジン（３ｍＬ）中の２−メチル−４−［２−（ｏ−トリル）エチニル］アニリン（５０ｍｇ、２２５．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２８７．５６ｍｇ、４５１．８８μｍｏｌ、２６８．７５ｕＬ、５０％、２当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（２８．４９ｍｇ、２２５．９４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（ｏ−トリル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２９、２８．２７ｍｇ、７６．５０μｍｏｌ、収率３３．９％、純度９９．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
Ｉ−３３の合成
【化１１４】
2020531461.tif 000132
合成スキーム：
【化１１５】
2020531461.tif 000133
ステップ１：  Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化１１６】
2020531461.tif 000134
【０２１１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（５ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（８．２２ｇ、８１．２０ｍｍｏｌ、１１．３０ｍＬ、２当量）の溶液に、塩化アセチル（３．８２ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（４ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、収率５５．０％、純度９２．２％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０６  （ｍ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド
【化１１７】
2020531461.tif 000135
【０２１２】
ＣＳ２（５０ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化アセチル（６８０．２６ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ、６１８．４２μＬ、３．１１当量）を添加した。次いで、ＡｌＣｌ３（１．３２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、３．５４当量）を上記溶液に数回に分けて添加した。添加後、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、氷水をゆっくり添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド（５７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率８３．５％、純度７９％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］フェニル］アセトアミド
【化１１８】
2020531461.tif 000136
【０２１３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（３７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンズアルデヒド（１８７．７８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１７８．８４μＬ、１当量）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５１９．７８ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、７当量）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］フェニル］アセトアミド（４７０ｍｇ、９１８．９３μｍｏｌ、収率５１．９％、純度５５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−クロメン−６−イル）アセトアミド
【化１１９】
2020531461.tif 000137
【０２１４】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮ−［４−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］フェニル］アセトアミド（４３０ｍｇ、８４０．７２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｉ２（２１．３４ｍｇ、８４．０７μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をマイクロ波下、１４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を収集し、乾燥させて、Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−クロメン−６−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、５６０．７１μｍｏｌ、収率６６．７％、純度８７％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：  ６−アミノ−２−フェニル−クロメン−４−オン
【化１２０】
2020531461.tif 000138
【０２１５】
ＨＣｌ溶液（１２Ｍ、２ｍＬ、１２８．４１当量）および水（２ｍＬ）中のＮ−（４−オキソ−２−フェニル−クロメン−６−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、１８６．９０ｕｍｏｌ、１当量）の懸濁液を１００℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、６−アミノ−２−フェニル−クロメン−４−オン（５０ｍｇ、１７３．５４μｍｏｌ、収率９２．９％、純度９５％、ＨＣｌ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：  ２−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−クロメン−６−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３）
【化１２１】
2020531461.tif 000139
【０２１６】
ピリジン（３ｍＬ）中の６−アミノ−２−フェニル−クロメン−４−オン（５０ｍｇ、１７３．５４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（２２．９８ｍｇ、１８２．２２μｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３３１．３０ｍｇ、５２０．６２μｍｏｌ、３０９．６３μＬ、純度５０％、３当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−クロメン−６−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−３３、１９．５６ｍｇ、５１．２３μｍｏｌ、収率２９．５２％、純度１００％、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
Ｉ−３４の合成
【化１２２】
2020531461.tif 000140
合成スキーム：
【化１２３】
2020531461.tif 000141
ステップ１：  ４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１２４】
2020531461.tif 000142
【０２１７】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−メチル−２−ビニル−ベンゼン（３ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．９１ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ、４．３１ｍＬ、１当量）および第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２．０９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５３）上で精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率２５．９％、純度５３．５％）を黒褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  １８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン
【化１２５】
2020531461.tif 000143
【０２１８】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１当量）、４−ヨード−２−メチル−アニリン（９５９．１８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９９．７１ｍｇ、４１０．００μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．００ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（６４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率６０．１％、純度８６．０％）を黒褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２，４−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４）
【化１２６】
2020531461.tif 000144
【０２１９】
ピリジン（３ｍＬ）中の２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（５０ｍｇ、１９２．５５μｍｏｌ、１当量）、２，４−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸（３２．３８ｍｇ、２３１．０７μｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（６１２．６７ｍｇ、９６２．７７μｍｏｌ、５７２．５９μＬ、５０％、５当量）の混合物を２５℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２，４−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−３４、７．１６ｍｇ、１８．３７μｍｏｌ、収率９．５％、純度９８．０％、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
Ｉ−３５の合成
【化１２７】
2020531461.tif 000145
合成スキーム：
【化１２８】
2020531461.tif 000146
ステップ１：  ２，５−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）
【化１２９】
2020531461.tif 000147
【０２２０】
ピリジン（２ｍＬ）中の２，５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸（２９．６８ｍｇ、２１１．８１μｍｏｌ、１．１当量）および２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（５０ｍｇ、１９２．５６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（６１２．６８ｍｇ、９６２．７８μｍｏｌ、３．８５μＬ、５０％、５当量）を２５℃で滴下添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２，５−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−３５、２６．２４ｍｇ、６５．５３μｍｏｌ、収率３４．０％、純度９５．４％、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
Ｉ−３８の合成
【化１３０】
2020531461.tif 000148
合成スキーム：
【化１３１】
2020531461.tif 000149
ステップ１：  １−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピロール−２−カルボキサミド（Ｉ−３８）
【化１３２】
2020531461.tif 000150
【０２２１】
ピリジン（２ｍＬ）中の２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（５０ｍｇ、１９２．５５μｍｏｌ、１当量）、１−メチルピロール−２−カルボン酸（２６．５０ｍｇ、２１１．８１μｍｏｌ、１．１当量）およびＴ３Ｐ（１２２．５３ｍｇ、１９２．５５μｍｏｌ、１１４．５２μＬ、５０％、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で１６時間撹拌した。合わせた反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、１−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピロール−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−３８、２８．７４ｍｇ、７７．６１μｍｏｌ、収率４０．３％、純度９９．１％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Ｉ−３９の合成
【化１３３】
2020531461.tif 000151
合成スキーム：
【化１３４】
2020531461.tif 000152
ステップ１：  Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１３５】
2020531461.tif 000153
【０２２２】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メチル−アニリン（２００ｍｇ、８５８．１９μｍｏｌ、１当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１２９．８７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．６４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、５０％、３．０当量）およびＤＩＥＡ（３３２．７４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４４８．４４μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４９）上で精製して、Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミドの生成物（１００ｍｇ、２８４．３４μｍｏｌ、収率３３．１％、純度９７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１３６】
2020531461.tif 000154
【０２２３】
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジメチル−ベンゼン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８３．０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（２７９．３５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．４８ｍｇ、５４．０４μｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（３１．３５ｍｇ、１０８．０７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２で３回パージし、９５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．９１）は、出発物質が消費され、より大きい極性を有する３つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒｆ＝０．６３）上で精製して、生成物である２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ、３４８．６２μｍｏｌ、収率３２．３％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８−１．３０  （ｍ，  １２Ｈ）．
ステップ３：  Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３９）
【化１３７】
2020531461.tif 000155
【０２２４】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、１７３．４４μｍｏｌ、１当量）および２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７４．６３ｍｇ、２６０．１７μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．６９ｍｇ、１７．３４μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１６９．５３ｍｇ、５２０．３３μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２で３分間パージした。密封管をマイクロ波下、１１０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％〜７７％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−３９、４４．８６ｍｇ、１１６．５３μｍｏｌ、収率６７．２％、純度９９．２％、ＨＣｌ）を薄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
Ｉ−４０の合成
【化１３８】
2020531461.tif 000156
合成スキーム：
【化１３９】
2020531461.tif 000157
ステップ１：  （５−ブロモインドリン−１−イル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノン
【化１４０】
2020531461.tif 000158
【０２２５】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５−ブロモインドリン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１２７．３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．９３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、５０％、３．０当量）およびＤＩＥＡ（６５２．５４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、８７９．４４μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４２）上で精製して、生成物である（５−ブロモインドリン−１−イル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノン（３００ｍｇ、９６０．２９μｍｏｌ、収率９５．１％、純度９８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．０、３０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  （２−メチルピラゾール−３−イル）−［５−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］インドリン−１−イル］メタノン（Ｉ−４０）
【化１４１】
2020531461.tif 000159
【０２２６】
５−ブロモインドリン−１−イル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノン（５１．０２ｍｇ、１６３．３１μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１１１．７９ｍｇ、２４４．９７μｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５９．６３ｍｇ、４８９．９４μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．９５ｍｇ、１６．３３ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。混合物をＮ２で３分間パージした。密封管をマイクロ波下、１１０℃で４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）により２回精製し、続いて凍結乾燥して、（化合物Ｉ−４０、２−メチルピラゾール−３−イル）−［５−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］インドリン−１−イル］メタノン（２２．７９ｍｇ、５９．６９μｍｏｌ、収率３６．６％、純度９９．５％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
Ｉ−４１の合成
【化１４２】
2020531461.tif 000160
合成スキーム：
【化１４３】
2020531461.tif 000161
ステップ１：  １−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸
【化１４４】
2020531461.tif 000162
【０２２７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル１−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（化合物１、２００．００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１７９．６２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（１４５ｍｇ、８４６．４９μｍｏｌ、収率７９．１％、純度９０．０％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  １−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４１）
【化１４５】
2020531461.tif 000163
【０２２８】
ピリジン（５ｍＬ）中のメチル１−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、２６７．５５μｍｏｌ、１．２当量）、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（７１．１３ｍｇ、２２２．９６μｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（４２５．６５ｍｇ、６６８．８８ｕｍｏｌ、３９７．８０μＬ、純度５０％、３当量）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％〜９２％、１０分）により精製した。混合物を凍結乾燥し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５６）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−４１、３５．０９ｍｇ、９７．６２μｍｏｌ、収率４３．８％、純度１００％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
Ｉ−４２の合成
【化１４６】
2020531461.tif 000164
合成スキーム：
【化１４７】
2020531461.tif 000165
ステップ１：  ２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン
【化１４８】
2020531461.tif 000166
【０２２９】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）、４−ヨード−２−メチル−アニリン（６１２．８４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．３５ｍｇ、２１９．１４ｕｍｏｌ、０．１当量）の溶液を脱気し、Ｎ２下、９０℃に１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６１）により精製して、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（４６４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６６．４％、純度７０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９２−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  メチル２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレートおよびメチル１−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート
【化１４９】
2020531461.tif 000167
【０２３０】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−ヨードプロパン（８０９．２０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４７６．００μＬ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、２当量）およびメチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６００．３３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に分け、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．８およびＲｆ＝０．５１）により精製して、メチル２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率２７．０％、純度９０％）を無色油状物として得、メチル１−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率２９．２３％、純度９０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸
【化１５０】
2020531461.tif 000168
【０２３１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、６４２．１２μｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０７．７８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（９８ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  ２−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４２）
【化１５１】
2020531461.tif 000169
【０２３２】
ピリジン（５ｍＬ）中の２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、２９１．８９μｍｏｌ、１当量）、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］アニリン（９３．１２ｍｇ、２９１．８９μｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（１．８６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、５０％、１０当量）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製した。混合物を凍結乾燥し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５７）により精製して、２−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−（ｏ−トリル）ビニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−４２、１８．２６ｍｇ、４８．５８μｍｏｌ、収率１６．６％、純度９５．６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
Ｉ−４３の合成
【化１５２】
2020531461.tif 000170
合成スキーム：
【化１５３】
2020531461.tif 000171
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）カルバメート
【化１５４】
2020531461.tif 000172
【０２３３】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（７９．７８ｍｇ、６５３．００μｍｏｌ、０．２当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、２．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．７３）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）カルバメート（８４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率５０．７％、純度６９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．３９−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６−１．５３  （ｍ，  １８Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．０  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１５５】
2020531461.tif 000173
【０２３４】
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）カルバメート（８４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（７３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率９５．００％、純度６９．６％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９−１．３７  （ｍ，  １８Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−メチル−５−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］カルバメート
【化１５６】
2020531461.tif 000174
【０２３５】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（７３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０９．１６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、８２０．９７μＬ、３当量）、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（２９７．２１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴ３Ｐ（３．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、５０％、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２３）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−メチル−５−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］カルバメート（７７０ｍｇ、９９９．３４μｍｏｌ、収率６３．６％、純度５６．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５５−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  １８Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５７】
2020531461.tif 000175
【０２３６】
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−メチル−５−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ピリジル］カルバメート（７７０ｍｇ、９９９．３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒およびＴＦＡを除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物であるＮ−（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：  １−メチル−２−ニトロソ−ベンゼン
【化１５８】
2020531461.tif 000176
【０２３７】
Ｎａ２ＭｏＯ４（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を最小体積の水に溶解し、混合物をＨ２ＳＯ４（３０％ｗ／ｗ）によってｐＨ＝２に調整した。次いで、Ｈ２Ｏ２（３０％、０．３５ｍｏｌ）２９ｍＬを０℃で添加した。ＨＭＰＴ（７．１５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色沈殿物がすぐに形成された。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させて、［ＭｏＯ（Ｏ２）２（Ｈ２Ｏ）（ＨＭＰＡ）］（６．１ｇ）を得た。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチルアニリン（１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１当量）の溶液に、［ＭｏＯ（Ｏ２）２（Ｈ２Ｏ）（ＨＭＰＡ）］（３４８．２４ｍｇ、９３３．２４μｍｏｌ、０．１当量）およびＨ２Ｏ２（５．２９ｇ、４６．６６ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、３０％、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７５）は、出発物質がほぼ消費され、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．７５）上で精製して、１−メチル−２−ニトロソ−ベンゼン（６２０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率４９．４％、純度９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６４−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−６−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］−３−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）
【化１５９】
2020531461.tif 000177
【０２３８】
トルエン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮ−（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、４２１．６２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１６８．６５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。１０分間撹拌した後、１−メチル−２−ニトロソ−ベンゼン（１１３．５０ｍｇ、８４３．２３μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２４）は、主要な新しいスポットを検出した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、中性条件、機器：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ／移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］：１０分間で４０％〜７０％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−６−［（Ｅ）−ｏ−トリルアゾ］−３−ピリジル］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−４３、４．０２ｍｇ、１１．４６ｕｍｏｌ、収率２．７％、純度９５．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
Ｉ−４４の合成
【化１６０】
2020531461.tif 000178
合成スキーム：
【化１６１】
2020531461.tif 000179
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−（３−チアゾール−２−イル−７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４４）
【化１６２】
2020531461.tif 000180
【０２３９】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［７−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−３−キノリル］ボロン酸（６０ｍｇ、１４１．８５μｍｏｌ、１当量）、２−ブロモチアゾール（２５．５９ｍｇ、１５６．０３μｍｏｌ、１４．０６μＬ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３１．０９ｍｇ、７０９．２５μｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．３８ｍｇ、１４．１８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波管に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（３−チアゾール−２−イル−７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（２０．８８ｍｇ、４６．９５μｍｏｌ、収率３３．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
Ｉ−４５の合成
【化１６３】
2020531461.tif 000181
合成スキーム：
【化１６４】
2020531461.tif 000182
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−（３−オキサゾール−２−イル−７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４５）
【化１６５】
2020531461.tif 000183
【０２４０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ヨードオキサゾール（３０ｍｇ、１５３．８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．２６ｍｇ、１５．３９μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０．４１ｍｇ、４６１．６４μｍｏｌ、３当量）および［７−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−３−キノリル］ボロン酸（７８．１１ｍｇ、１８４．６６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物をＮ２で３分間バブリングし、マイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥させて、２−メチル−Ｎ−（３−オキサゾール−２−イル−７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（８．４１ｍｇ、１９．６２μｍｏｌ、収率１２．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
Ｉ−４６の合成
【化１６６】
2020531461.tif 000184
合成スキーム：
【化１６７】
2020531461.tif 000185
ステップ１：  ［７−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−３−キノリル］ボロン酸
【化１６８】
2020531461.tif 000186
【０２４１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、８８７．７７μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０５．７９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．９６ｍｇ、８８．７８μｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（３４８．５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、［７−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−３−キノリル］ボロン酸（３００ｍｇ、７０９．２５μｍｏｌ、収率７９．９％、純度７０．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［３−（２−チエニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４６）
【化１６９】
2020531461.tif 000187
【０２４２】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［７−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−３−キノリル］ボロン酸（８０ｍｇ、１８９．１３μｍｏｌ、１当量）、２−ヨードチオフェン（４３．７０ｍｇ、２０８．０５μｍｏｌ、２１．２１μＬ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８．１２ｍｇ、９４５．６６μｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．８４ｍｇ、１８．９１μｍｏｌ、０．１当量）をマイクロ波管に入れ、Ｎ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％〜５６％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−（２−チエニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（３４．１４ｍｇ、８３．８２μｍｏｌ、収率４４．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
Ｉ−４７の合成
【化１７０】
2020531461.tif 000188
合成スキーム：
【化１７１】
2020531461.tif 000189
ステップ１：  Ｎ−（３−ブロモ−７−キノリル）アセトアミド
【化１７２】
2020531461.tif 000190
【０２４３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ブロモキノリン−７−アミン（１００ｍｇ、４４８．２９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（６８．６５ｍｇ、６７２．４４μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１３６．０９ｍｇ、１．３４μｍｏｌ、１８７．１９ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４４）は、５０％の出発物質が残っていることを示した。Ａｃ２Ｏ（６８．６５ｍｇ、６７２．４４μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１３６．０９ｍｇ、１．３４μｍｏｌ、１８７．１９ｕＬ、３．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４４）上で精製して、生成物であるＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）アセトアミド（１１０ｍｇ、３９４．１８μｍｏｌ、収率８７．９％、純度９５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ２：  Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）アセトアミド（Ｉ−４７）
【化１７３】
2020531461.tif 000191
【０２４４】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）アセトアミド（７０ｍｇ、２５０．８４μｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（４５．８８ｍｇ、３７６．２６μｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２４５．１９ｍｇ、７５２．５３μｍｏｌ、３当量）の溶液を、Ｎ２で２分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３５ｍｇ、２５．０８μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をマイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３％〜３０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、生成物であるＮ−（３−フェニル−７−キノリル）アセトアミド（３２．３１ｍｇ、１０６．２０μｍｏｌ、収率４２．３％、純度９８．２％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
Ｉ−４８の合成
【化１７４】
2020531461.tif 000192
合成スキーム：
【化１７５】
2020531461.tif 000193
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−（３−チエニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４８）
【化１７６】
2020531461.tif 000194
【０２４５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１３４．３７μｍｏｌ、１当量）、３−チエニルボロン酸（２２．３５ｍｇ、１７４．６９μｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．９１ｍｇ、６７１．８７μｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８３ｍｇ、１３．４４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波管に入れ、Ｎ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−（３−チエニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（３３．４１ｍｇ、８１．５４μｍｏｌ、収率６０．７％、純度９９．４％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
Ｉ−４９の合成
【化１７７】
2020531461.tif 000195
合成スキーム：
【化１７８】
2020531461.tif 000196
ステップ１：  Ｎ−［３−（シクロヘキセン−１−イル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７９】
2020531461.tif 000197
【０２４６】
Ｎ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、２９５．９２μｍｏｌ、１当量）、２−（シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４．６６ｍｇ、３１０．７２μｍｏｌ、６６．８０μＬ、１．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８９．２５ｍｇ、８８７．７７μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．６５ｍｇ、２９．５９μｍｏｌ、０．１当量）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、Ｎ−［３−（シクロヘキセン−１−イル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２４０．６８μｍｏｌ、収率８１．３％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（３−シクロヘキシル−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４９）
【化１８０】
2020531461.tif 000198
【０２４７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−［３−（シクロヘキセン−１−イル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２４０．６８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、Ｐｄ／Ｃを添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。混合物をセライト（ｃｅｌｉｅｔ）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、９．５分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−（３−シクロヘキシル−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（４３．４１ｍｇ、１０６．５７μｍｏｌ、収率４４．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−１．３４  （ｍ，  １Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
Ｉ−５０の合成
【化１８１】
2020531461.tif 000199
合成スキーム：
【化１８２】
2020531461.tif 000200
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−（７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５０）
【化１８３】
2020531461.tif 000201
【０２４８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（７８．６５ｍｇ、２１１．３７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５ｇ、７１．２１μｍｏｌ、２０％、１当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％〜３０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（３７．８９ｍｇ、１１０．９７μｍｏｌ、収率５２．５％、純度９５．２％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．１３−９．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
Ｉ−５１の合成
【化１８４】
2020531461.tif 000202
合成スキーム：
【化１８５】
2020531461.tif 000203
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−（ｏ−トリル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５１）
【化１８６】
2020531461.tif 000204
【０２４９】
Ｎ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２３６．７４μｍｏｌ、１当量）、ｏ−トリルボロン酸（３２．１９ｍｇ、２３６．７４μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３１．４０ｍｇ、７１０．２２μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．３２ｍｇ、２３．６７μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波（２ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（８ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％〜４８％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−（ｏ−トリル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（４９．１７ｍｇ、１１８．３９μｍｏｌ、収率５０．０％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
Ｉ−５２の合成
【化１８７】
2020531461.tif 000205
合成スキーム：
【化１８８】
2020531461.tif 000206
ステップ１：  Ｎ−（６−ブロモ−２−ナフチル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８９】
2020531461.tif 000207
【０２５０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ブロモナフタレン−２−アミン（１００ｍｇ、４５０．２９μｍｏｌ、１当量）、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（５６．７９ｍｇ、４５０．２９μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２２２．５８ｍｇ、５８５．３７μｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１３６．６９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８８．０２μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）上で精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２−ナフチル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、３６３．４４μｍｏｌ、収率８０．７％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．０、３３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［６−（ｏ−トリル）−２−ナフチル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５２）
【化１９０】
2020531461.tif 000208
【０２５１】
Ｎ−（６−ブロモ−２−ナフチル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、３６３．４４μｍｏｌ、１当量）、ｏ−トリルボロン酸（４９．４１ｍｇ、３６３．４４μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５５．２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．５９ｍｇ、３６．３４μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波（２ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、９分）により精製して、２−メチル−Ｎ−［６−（ｏ−トリル）−２−ナフチル］ピラゾール−３−カルボキサミド（２９．８８ｍｇ、７９．０８μｍｏｌ、収率２１．８％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（実施例４１）
Ｉ−５３の合成
【化１９１】
2020531461.tif 000209
合成スキーム：
【化１９２】
2020531461.tif 000210
ステップ１：  ４−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール
【化１９３】
2020531461.tif 000211
【０２５３】
水（２５ｍＬ）およびアセトン（１５ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および濃ＨＣｌ（６．１２ｇ、６２．１０ｍｍｏｌ、６ｍＬ、３７％、７．１９当量）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．４９ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を氷水浴において添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＫＩ（３．７３ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ、２．６当量）を混合物に０℃で少量ずつ添加した。０．５時間撹拌した後、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．９４）は出発物質が消失し、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜８０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．９４）により精製した。所望の画分を濃縮して、４−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール（２．１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、収率９７．９％、純度１００．０％）を黒褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４−６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ２：  Ｎ−［４−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチニル］−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）
【化１９４】
2020531461.tif 000212
【０２５４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３７．９６ｍｇ、９６７．６７μｍｏｌ、１．２当量）、４−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール（２００ｍｇ、８０６．４０μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２０４．００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２８０．６０μＬ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６６．０１ｍｇ、８０６．４０μｍｏｌ、１当量）およびＣｕＩ（３０．７２ｍｇ、１６１．２８μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。その溶液にＴＭＴ溶液１ｍＬを添加した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［４−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチニル］−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（９６．７５ｍｇ、２４４．４２μｍｏｌ、収率３０．３％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
Ｉ−５４の合成
【化１９５】
2020531461.tif 000213
合成スキーム：
【化１９６】
2020531461.tif 000214
ステップ１：  Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエチニル）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）
【化１９７】
2020531461.tif 000215
【０２５５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、１７５．８８μｍｏｌ、１当量）、エチニルシクロヘキサン（３８．０５ｍｇ、３５１．７５μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．８７ｍｇ、１７．５９μｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（６．７０ｍｇ、３５．１８μｍｏｌ、０．２当量）およびＴＥＡ（５３．３９ｍｇ、５２７．６３μｍｏｌ、７３．４４μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエチニル）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０．５３ｍｇ、５７．３７μｍｏｌ、収率３２．６％、純度１００．０、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．００−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
Ｉ−５５の合成
【化１９８】
2020531461.tif 000216
合成スキーム：
【化１９９】
2020531461.tif 000217
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（４−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５５）
【化２００】
2020531461.tif 000218
【０２５６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、４０６．６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ブロモピリジン（９６．３７ｍｇ、６０９．９８μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１２３．４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１６９．８０μＬ、３当量）、ＣｕＩ（７．７４ｍｇ、４０．６７μｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．２７ｍｇ、２０．３３μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（４−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（１５．２４ｍｇ、４８．１７μｍｏｌ、収率１１．８％、純度１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
Ｉ−５６の合成
【化２０１】
2020531461.tif 000219
合成スキーム：
【化２０２】
2020531461.tif 000220
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５６）
【化２０３】
2020531461.tif 000221
【０２５７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、４０６．６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−ヨードピリジン（１２５．０４ｍｇ、６０９．９８μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１２３．４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１６９．８０μＬ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．２７ｍｇ、２０．３３μｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＩ（７．７４ｍｇ、４０．６７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（８５．５６ｍｇ、２１９．７９μｍｏｌ、収率５４．０％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
Ｉ−５７の合成
【化２０４】
2020531461.tif 000222
合成スキーム：
【化２０５】
2020531461.tif 000223
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０６】
2020531461.tif 000224
【０２５８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（９０１．００ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率９３．９％、純度９２．２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５４．１  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−メチル−４−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル］エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０７】
2020531461.tif 000225
【０２５９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、５８６．２６μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．５７ｍｇ、２９．３１μｍｏｌ、０．０５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（１５９．６９ｍｇ、７０３．５１ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１４８．３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４．００μＬ、２．５当量）、ＣｕＩ（２２．３３ｍｇ、１１７．２５μｍｏｌ、０．２当量）の混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−メチル−４−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル］エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの生成物（２４０ｍｇ、５６８．０２μｍｏｌ、収率９６．９％、純度１００％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（４−ピペリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５７）
【化２０８】
2020531461.tif 000226
【０２６０】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−メチル−４−［（２−メチルピラゾール−３−カルボニル）アミノ］フェニル］エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２３６．６８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１１４．１３当量）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（４−ピペリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（７９．７２ｍｇ、２０１．６６μｍｏｌ、収率８５．２％、純度１００％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
Ｉ−５８の合成
【化２０９】
2020531461.tif 000227
合成スキーム：
【化２１０】
2020531461.tif 000228
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２１１】
2020531461.tif 000229
【０２６１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、５８６．２６μｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（８６．３７ｍｇ、８７９．３９μｍｏｌ、１２１．８２μＬ、１．５当量）、ＴＥＡ（１７７．９７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４４．８０μＬ、３当量）、ＣｕＩ（１１．１７ｍｇ、５８．６３μｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．５７ｍｇ、２９．３１μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、２９８．９２μｍｏｌ、収率５０．９％、純度９８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．２８−０．１５  （ｍ，  ９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２１２】
2020531461.tif 000230
【０２６２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、２９８．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２．６３ｍｇ、５９７．８４μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、２０２．９１μｍｏｌ、収率６７．８％、純度９７．１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５８）
【化２１３】
2020531461.tif 000231
【０２６３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、２０２．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（６１．６０ｍｇ、６０８．７２μｍｏｌ、８４．７３μＬ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．１２ｍｇ、１０．１５μｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（３．８６ｍｇ、２０．２９μｍｏｌ、０．１当量）および２−ブロモピリジン（４８．０９ｍｇ、３０４．３６μｍｏｌ、２８．９７μＬ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−［２−（２−ピリジル）エチニル］フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（２８．５７ｍｇ、７３．３９μｍｏｌ、収率３６．１％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．５，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ６．１，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
Ｉ−５９の合成
【化２１４】
2020531461.tif 000232
合成スキーム：
【化２１５】
2020531461.tif 000233
ステップ１：  ７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン
【化２１６】
2020531461.tif 000234
【０２６４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中のベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩（５５８．３６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＣａＣＯ３（１９０．００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）を５分かけて少しずつ添加した。混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５１）上で精製して、生成物である７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１７０ｍｇ、６４６．３１μｍｏｌ、収率４４．３％、純度１００．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２１７】
2020531461.tif 000235
【０２６５】
ピリジン（５ｍＬ）中の７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１７０ｍｇ、６４６．３１ｕｍｏｌ、１当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（８５．５８ｍｇ、６７８．６２μｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．２３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、５０％、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．３６）上で精製して、生成物であるＮ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０５ｍｇ、５２１．９９μｍｏｌ、収率８０．８％、純度９４．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５８−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−メチル−Ｎ−［７−（２−フェニルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）
【化２１８】
2020531461.tif 000236
【０２６６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２０３．７０μｍｏｌ、１当量）およびエチニルベンゼン（２０．８０ｍｇ、２０３．７０μｍｏｌ、２２．３７μＬ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（６１．８４ｍｇ、６１１．１１μｍｏｌ、８５．０６μＬ、３．０当量）、ＣｕＩ（７．７６ｍｇ、４０．７４μｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５４ｍｇ、２０．３７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［７−（２−フェニルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド（４２．５２ｍｇ、１１０．９２μｍｏｌ、収率５４．４％、純度９９．６％、ＨＣｌ）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５３−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
Ｉ−６０の合成
【化２１９】
2020531461.tif 000237
合成スキーム：
【化２２０】
2020531461.tif 000238
ステップ１：  ４−ブロモ−２−メトキシ−アニリン
【化２２１】
2020531461.tif 000239
【０２６７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（１．０７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（３．０３ｇ、４６．３０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２．４８ｇ、４６．３０ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水（８０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−メトキシ−アニリン（８３０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率８８．７％、粗製）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．０、２０６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２２２】
2020531461.tif 000240
【０２６８】
ピリジン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−アニリン（７５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（４６８．１３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴ３Ｐ（３．５４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、５０％、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３２）上で精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率３２．１％、純度１００．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．０、３１４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  Ｎ−［２−メトキシ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６０）
【化２２３】
2020531461.tif 000241
【０２６９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、３２２．４３μｍｏｌ、１当量）、エチニルベンゼン（３２．９３ｍｇ、３２２．４３μｍｏｌ、３５．４１μＬ、１当量）、ＴＥＡ（９７．８８ｍｇ、９６７．２９μｍｏｌ、１３４．６４μＬ、３当量）、ＣｕＩ（１２．２８ｍｇ、６４．４９μｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．２６ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−メトキシ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１．７６ｍｇ、８６．３４μｍｏｌ、収率２６．８％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
Ｉ−６１の合成
【化２２４】
2020531461.tif 000242
合成スキーム：
【化２２５】
2020531461.tif 000243
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−プロパ−１−イニル−フェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６１）
【化２２６】
2020531461.tif 000244
【０２７０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、１７５．８８μｍｏｌ、１当量）、プロパ−１−イン（１Ｍ、８７９．３９μＬ、５当量）、ＴＥＡ（５３．３９ｍｇ、５２７．６３μｍｏｌ、７３．４４μＬ、３当量）、ＣｕＩ（６．７０ｍｇ、３５．１８μｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．８７ｍｇ、１７．５９μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−プロパ−１−イニル−フェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド（２５．９９ｍｇ、８９．７０μｍｏｌ、収率５１．０％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０）
Ｉ−６２の合成
【化２２７】
2020531461.tif 000245
合成スキーム：
【化２２８】
2020531461.tif 000246
ステップ１：  Ｎ−［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２２９】
2020531461.tif 000247
【０２７１】
ピリジン（３ｍＬ）中の２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１４５．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）アニリン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（２．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、５０％、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、７０８．６５μｍｏｌ、収率６７．８％、純度８０．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６２）
【化２３０】
2020531461.tif 000248
【０２７２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、２３１．８１μｍｏｌ、１当量）、エチニルベンゼン（２３．６８ｍｇ、２３１．８１ｍｏｌ、２５．４６μＬ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．７９ｍｇ、２３．１８μｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（７０．３７ｍｇ、６９５．４３μｍｏｌ、９６．８０μＬ、３当量）およびＣｕＩ（８．８３ｍｇ、４６．３６μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（２２．３８ｍｇ、５５．１５μｍｏｌ、収率２３．８％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１）
Ｉ−６３の合成
【化２３１】
2020531461.tif 000249
合成スキーム：
【化２３２】
2020531461.tif 000250
ステップ１：  Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３３】
2020531461.tif 000251
【０２７３】
ピリジン（２ｍＬ）中の４−ヨードアニリン（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（２８７．９０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（４．３６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ、５０％、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４８．２％、純度８０．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６３）
【化２３４】
2020531461.tif 000252
【０２７４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、２４４．５６μｍｏｌ、１当量）、エチニルベンゼン（２４．９８ｍｇ、２４４．５６μｍｏｌ、２６．８６μＬ、１当量）、ＴＥＡ（７４．２４ｍｇ、７３３．６８ｕｍｏｌ、１０２．１２μＬ、３当量）、ＣｕＩ（９．３２ｍｇ、４８．９１μｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８．２６ｍｇ、２４．４６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（４１．７１ｍｇ、１２３．４７μｍｏｌ、収率５０．５％、純度１００．０％、ＨＣｌ）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．７６−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４０−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
Ｉ−７６の合成
【化２３５】
2020531461.tif 000253
合成スキーム：
【化２３６】
2020531461.tif 000254
ステップ１：  メチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化２３７】
2020531461.tif 000255
【０２７５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、塩化オキサリル（６．７９ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ、４．６９ｍＬ、２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。１５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、メチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ、収率９６．５％、純度７０％、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ステップ２：  メチル２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート
【化２３８】
2020531461.tif 000256
【０２７６】
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．２５ｇ、７７．５０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、２−ヨードプロパン（４．８３ｇ、２８．４２ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．７（Ｐ１）、Ｒｆ＝０．３（Ｐ２））上で精製して、メチル２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、収率３２．８％、純度９５％、Ｒｆ＝０．７）を無色油状物として得、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）、さらにメチル１−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（１．９ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、収率４１．５％、純度９５％、Ｒｆ＝０．３）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸
【化２３９】
2020531461.tif 000257
【０２７７】
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル２−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１２Ｍ、５．００ｍＬ、２１．２５当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率８３．６％、純度９０％、ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５−５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  ２−イソプロピル−Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７６）
【化２４０】
2020531461.tif 000258
【０２７８】
ピリジン（１０ｍＬ）中の２−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＴ３Ｐ（８．０３ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、純度５０％、８．９０当量）の溶液に、３−フェニルキノリン−７−アミン（３４６．６５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で３６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−イソプロピル−Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）ピラゾール−３−カルボキサミド（７６．３ｍｇ、２０８．１４μｍｏｌ、収率１４．７％、純度９７．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５８−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３）
【０２７９】
Ｉ−７７の合成
【化２４１】
2020531461.tif 000259
合成スキーム：
【化２４２】
2020531461.tif 000260
ステップ１：  ７−ニトロ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化２４３】
2020531461.tif 000261
【０２８０】
０℃に冷却したＡｃ２Ｏ（１７．９４ｇ、１７５．６９ｍｍｏｌ、１６．４６ｍＬ、３２当量）の溶液に、ギ酸（１０．０２ｇ、２０８．６４ｍｍｏｌ、３８当量）を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、５０℃に３０分間加温した。混合物を０℃に冷却し、２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて添加した。混合物を５０℃に３０分間加熱し、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である７−ニトロ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、収率９４．８％、粗純度）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３７−８．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ２：  ７−ニトロ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化２４４】
2020531461.tif 000262
【０２８１】
アセトン（３０ｍＬ）中の７−ニトロ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセトン（２０ｍＬ）中のアニリン（５８１．６５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、５７０．２５μＬ、１．２当量）の溶液を滴下添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、２０℃未満で濃縮して、元の半分を除去した。残留物を０℃に冷却し、濾過して、固体を収集した。沸騰しているＤＭＦ（３０ｍＬ）に上記固体を少量ずつ添加し、混合物を１５５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦ２０ｍＬを除去し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、濾過し、固体を収集した。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、固体を収集し、乾燥させて、７−ニトロ−３−フェニル−キナゾリン−４−オン（１５０ｍｇ、５２３．６９μｍｏｌ、収率１０．１％、純度９３．３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４９−８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：  ７−アミノ−３−フェニル−キナゾリン−４−オン
【化２４５】
2020531461.tif 000263
【０２８２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−ニトロ−３−フェニル−キナゾリン−４−オン（１５０ｍｇ、５６１．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、湿潤）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である７−アミノ−３−フェニル−キナゾリン−４−オン（１３０ｍｇ、２３０．１３μｍｏｌ、収率４１．０％、純度４２．０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：  ２−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３−フェニル−キナゾリン−７−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７７）
【化２４６】
2020531461.tif 000264
【０２８３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−アミノ−３−フェニル−キナゾリン−４−オン（１１０ｍｇ、１９４．７３μｍｏｌ、１当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（３６．８４ｍｇ、２９２．０９μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４８．０８ｍｇ、３８９．４５μｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（７５．５０ｍｇ、５８４．１８μｍｏｌ、１０１．７５μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％〜５１％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３−フェニル−キナゾリン−７−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（５４．０１ｍｇ、１２９．１３μｍｏｌ、収率６６．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
【０２８４】
Ｉ−７８の合成
【化２４７】
2020531461.tif 000265
合成スキーム：
【化２４８】
2020531461.tif 000266
ステップ１：  Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７８）
【化２４９】
2020531461.tif 000267
【０２８５】
ピリジン（５ｍＬ）中の３−フェニルキノリン−７−アミン（５０ｍｇ、２０４．３０μｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５．１９ｍｇ、２２４．７３μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５３５．００ｍｇ、８４０．７２μｍｏｌ、０．５ｍＬ、５０％、４．１２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％〜５２％、８分）によりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１．０３ｍｇ、５３．５０μｍｏｌ、収率２６．２％、純度９８．５％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
【０２８６】
Ｉ−７９の合成
【化２５０】
2020531461.tif 000268
合成スキーム：
【化２５１】
2020531461.tif 000269
ステップ１：  ３−フェニルキノリン−７−アミン
【化２５２】
2020531461.tif 000270
【０２８７】
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の３−ブロモキノリン−７−アミン（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルボロン酸（３５５．２９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６４．０１ｍｇ、２２４．１５μｍｏｌ）、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１８）により精製して、３−フェニルキノリン−７−アミン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率９１．１％、純度９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：  ３−メチル−Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−７９）
【化２５３】
2020531461.tif 000271
【０２８８】
ピリジン（５ｍＬ）中の３−フェニルキノリン−７−アミン（５０ｍｇ、２０４．３０μｍｏｌ、１当量）および３−メチルイミダゾール−４−カルボン酸（２８．３４ｍｇ、２２４．７３μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５３５．００ｍｇ、８４０．７２μｍｏｌ、０．５ｍＬ、５０％、４．１２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−メチル−Ｎ−（３−フェニル−７−キノリル）イミダゾール−４−カルボキサミド（２３．２３ｍｇ、５５．６９μｍｏｌ、収率２７．３％、純度９６．２％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
【０２８９】
Ｉ−８０の合成
【化２５４】
2020531461.tif 000272
合成スキーム：
【化２５５】
2020531461.tif 000273
ステップ１：  ３−（４−モルホリノフェニル）キノリン−７−アミン
【化２５６】
2020531461.tif 000274
【０２９０】
３−ブロモキノリン−７−アミン（５０ｍｇ、２２４．１５μｍｏｌ、１当量）、（４−モルホリノフェニル）ボロン酸（６０．３３ｍｇ、２９１．４０μｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１９．１０ｍｇ、６７２．４５μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．２０ｍｇ、１１．２１μｍｏｌ、０．０５当量）混合物を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で密封管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、３−（４−モルホリノフェニル）キノリン−７−アミン（５０ｍｇ、１３０．９９μｍｏｌ、収率５８．４％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４−３．１９  （ｍ，  ４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：  ２−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリノフェニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８０）
【化２５７】
2020531461.tif 000275
【０２９１】
ピリジン（３ｍＬ）中の３−（４−モルホリノフェニル）キノリン−７−アミン（５０ｍｇ、１３０．９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２５０．０７ｍｇ、３９２．９６μｍｏｌ、２３３．７１μＬ、５０％、３当量）および２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（２４．７８ｍｇ、１９６．４８μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリノフェニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（３．０２ｍｇ、５．７８μｍｏｌ、収率４．４％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
【０２９２】
Ｉ−８１の合成
【化２５８】
2020531461.tif 000276
合成スキーム：
【化２５９】
2020531461.tif 000277
ステップ１：  Ｎ−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８１）
【化２６０】
2020531461.tif 000278
【０２９３】
Ｎ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１５０．９８μｍｏｌ、１当量）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４．９９ｍｇ、１８１．１８μｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３７ｍｇ、１５．１０μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６．７７ｍｇ、６０３．９２μｍｏｌ、４当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５．５５ｍｇ、８４．４３μｍｏｌ、収率５５．９％、純度９９．１％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
【０２９４】
Ｉ−８２の合成
【化２６１】
2020531461.tif 000279
合成スキーム：
【化２６２】
2020531461.tif 000280
ステップ１：  Ｎ−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８２）
【化２６３】
2020531461.tif 000281
【０２９５】
Ｎ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１５０．９８μｍｏｌ、１当量）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４．９９ｍｇ、１８１．１８μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＰＰＦ（８．３７ｍｇ、１５．１０μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６．７７ｍｇ、６０３．９２μｍｏｌ、４当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜５１％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３．０７ｍｇ、９８．４１μｍｏｌ、収率６５．２％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
【０２９６】
Ｉ−８３の合成
【化２６４】
2020531461.tif 000282
合成スキーム：
【化２６５】
2020531461.tif 000283
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−（２−モルホリノフェニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８３）
【化２６６】
2020531461.tif 000284
【０２９７】
Ｎ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、１７２．１２μｍｏｌ、１当量）、（２−モルホリノフェニル）ボロン酸（４２．７６ｍｇ、２０６．５４μｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８．２４ｍｇ、５１６．３６μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．５９ｍｇ、１７．２１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−（２−モルホリノフェニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（２８．４４ｍｇ、５４．１８μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９９．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６−２．８６  （ｍ，  ４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６０）
Ｉ−８４の合成
【化２６７】
2020531461.tif 000285
合成スキーム：
【化２６８】
2020531461.tif 000286
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８４）
【化２６９】
2020531461.tif 000287
【０２９８】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１４３．４３μｍｏｌ、１当量）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２７．２４ｍｇ、１４３．４３μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０．２０ｍｇ、４３０．３０μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．５０ｍｇ、１４．３４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波管に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜６７％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（４９．９８ｍｇ、１０６．５０μｍｏｌ、収率７４．２％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１）
Ｉ−８５の合成
【化２７０】
2020531461.tif 000288
合成スキーム：
【化２７１】
2020531461.tif 000289
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−（３−モルホリノフェニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８５）
【化２７２】
2020531461.tif 000290
【０２９９】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１４７．９６μｍｏｌ、１当量）、（３−モルホリノフェニル）ボロン酸（３０．６３ｍｇ、１４７．９６μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．４８ｍｇ、４４．３９μｍｏｌ、０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４４．６３ｍｇ、４４３．８８μｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−（３−モルホリノフェニル）−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（２６．８８ｍｇ、５１．４１μｍｏｌ、収率３４．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
Ｉ−８６の合成
【化２７３】
2020531461.tif 000291
合成スキーム：
【化２７４】
2020531461.tif 000292
【０３００】
ステップ１：  Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８６）
【化２７５】
2020531461.tif 000293
【０３０１】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１４７．９６μｍｏｌ、１当量）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２６．５３ｍｇ、１９２．３５μｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１．０４ｍｇ、７３９．８１μｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．８３ｍｇ、１４．８０μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波管に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−キノリル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９．８１ｍｇ、７１．４４μｍｏｌ、収率４８．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３）
Ｉ−８７の合成
【化２７６】
2020531461.tif 000294
合成スキーム：
【化２７７】
2020531461.tif 000295
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８７）
【化２７８】
2020531461.tif 000296
【０３０２】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５２．６３ｍｇ、１５０．９８μｍｏｌ、１当量）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２８．６８ｍｇ、１５０．９８μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７．５８ｍｇ、４５２．９４μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．０５ｍｇ、１５．１０μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波管に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（４６．２４ｍｇ、９８．５３μｍｏｌ、収率６５．２％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６４）
Ｉ−８８の合成
【化２７９】
2020531461.tif 000297
合成スキーム：
【化２８０】
2020531461.tif 000298
ステップ１：  ２−メチル−Ｎ−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８８）
【化２８１】
2020531461.tif 000299
【０３０３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−７−キノリル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１４３．４３μｍｏｌ、１当量）、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２７．２４ｍｇ、１４３．４３μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０．２０ｍｇ、４３０．３０μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．５０ｍｇ、１４．３４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をマイクロ波管に入れ、次いでＮ２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−［３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−キノリル］ピラゾール−３−カルボキサミド（３２．６５ｍｇ、８２．３７μｍｏｌ、収率５７．４％、純度１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５）
【０３０４】
本発明の追加の化合物は、実施例５５に記載される方法に実質的に類似の方法に従って調製される。このような化合物には、Ｉ−８９、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−９９およびＩ−１００が含まれる。
【０３０５】
本発明者らは、多数の本発明の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変することができると理解される。したがって、本発明の範囲は、例示によって提示されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることを理解されよう。
【国際調査報告】
2020531461.tif 000323
2020531461.tif 000324