(57)【要約】  ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋの阻害剤およびそれらを含む組成物が開示されている。ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋのうちの１つ以上の阻害が利益を提供する様々な疾患および状態の治療において阻害剤を使用する方法もまた開示されている。化合物の溶解度および／またはリンパ吸収を改変する目的で化学結合部分およびリンカーを使用する方法もまた開示されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態を治療する方法であって、治療薬物を提供することと、リンカーを前記薬物に共有結合させることにより前記薬物を改変して改変薬物を提供することと、前記改変薬物を、それを必要とする個体に投与することとを含み、
前記改変薬物は、前記個体における標的への送達のために、前記個体のリンパ系によって送達または吸収される、方法。
【請求項２】
前記治療薬物が、前記リンカーの前記共有結合のために、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、カーボネート、エステル、カルバメート、オキシム、イミン、およびカルボニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
同一のまたは異なる１つ〜４つの薬物が前記リンカーに共有結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記改変薬物は、
【化１】
2020530471.tif 000048
からなる群から選択され、
式中、Ｗは
【化２】
2020530471.tif 000049
であり、
ＲはＨ、Ｃ１−４、アルキル、またはフェニルであり、
Ｙは、エステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、アミド、オキシム、およびイミンからなる群から選択される部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記リンカーが前記薬物のｃＬｏｇＰを改変して前記薬物のリンパ取り込みを可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物がＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物が５−フルオロウラシル、カルボプラチン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、アスピリン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、リドカイン、プロプラノロール、およびイブプロフェンのうちの１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記改変薬物が、以下の構造を有するＭＥＫ阻害剤であり、
【化３】
2020530471.tif 000050
式中、
【化４】
2020530471.tif 000051
である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物であって、
ａ）改変５−フルオロウラシル
【化５】
2020530471.tif 000052
ｂ）改変カルボプラチン
【化６】
2020530471.tif 000053
ｃ）改変ドキソルビシン
【化７】
2020530471.tif 000054
ｄ）改変メトトレキサート
【化８】
2020530471.tif 000055
ｅ）改変アセトアミノフェン
【化９】
2020530471.tif 000056
ｆ）改変アスピリン
【化１０】
2020530471.tif 000057
および
ｇ）改変イブプロフェン
【化１１】
2020530471.tif 000058
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】
以下の構造を有するＭＥＫ阻害剤であって、
【化１２】
2020530471.tif 000059
式中、
【化１３】
2020530471.tif 000060
である、ＭＥＫ阻害剤。
【請求項１１】
Ｘが
【化１４】
2020530471.tif 000061
であり、
Ｙが
【化１５】
2020530471.tif 000062
であり、
ＺがＣ１５Ｈ３１である、請求項９に記載のＭＥＫ阻害剤。
【請求項１２】
以下の構造を有するＰＩ３Ｋ阻害剤であって、
【化１６】
2020530471.tif 000063
式中、
【化１７】
2020530471.tif 000064
である、ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１３】
Ｘは酸素であり、
Ｙは
【化１８】
2020530471.tif 000065
であり、
ＺはＣ１５Ｈ３１である、請求項１１に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１４】
以下の構造を有するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二機能性阻害剤であって、
【化１９】
2020530471.tif 000066
式中、
【化２０】
2020530471.tif 000067
【化２１】
2020530471.tif 000068
ｍ＝０〜２０；ｎ＝０〜２０またはｍ、ｎの任意の組み合わせである、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二機能性阻害剤。
【請求項１５】
【化２２】
2020530471.tif 000069
の構造を有する、請求項１３に記載のｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１６】
以下の構造を有するＭＥＫ阻害剤であって
【化２３】
2020530471.tif 000070
である、MEK阻害剤。
【請求項１７】
【化２４】
2020530471.tif 000071
の構造を有する、請求項１５に記載のＭＥＫ阻害剤。
【請求項１８】
以下の構造を有するＰＩ３Ｋ阻害剤であって、
【化２５】
2020530471.tif 000072
Ｘ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
式中、Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲおよびｎ＝１〜２０およびＲ＝Ｈ、アルキル、フェニル、
または
【化２６】
2020530471.tif 000073
式中、Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎおよびｎ＝１〜２０、
Ｘ＝Ｚ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせである、ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１９】
以下の構造を有するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤であって、
【化２７】
2020530471.tif 000074
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ、ｎ＝１−２０、Ｒ＝Ｈ、アルキル、フェニルの場合、
Ｘ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
【化２８】
2020530471.tif 000075
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎおよびｎ＝１−２０の場合、
Ｘ＝Ｚ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
【化２９】
2020530471.tif 000076
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ、ｎ＝１−２０、Ｒ＝Ｈ、アルキル、フェニルの場合、
Ｘ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせであり、
【化３０】
2020530471.tif 000077
Ｙ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎおよびｎ＝１−２０の場合、
Ｘ＝Ｚ＝ヌル、ＣＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、フェニルまたは任意の組み合わせ）、カルボニル、ＣＯＮＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたは任意の組み合わせである、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項２０】
本明細書に開示される、ＳＴ−６５、ＳＴ−１８０、ＳＴ−１８２、ＳＴ−１８５、ＳＴ−１６２、およびＳＴ−１６８からなる群から選択される、化合物。
【請求項２１】
ＭＥＫ阻害剤であって、
【化３１】
2020530471.tif 000078
からなる群から選択される、ＭＥＫ阻害剤。
【請求項２２】
以下の構造を有する化合物であって、
（ａ）
【化３２】
2020530471.tif 000079
式中、ｎは３〜１２であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｂ）
【化３３】
2020530471.tif 000080
式中、ｎは３〜１２であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｃ）
【化３４】
2020530471.tif 000081
式中、ｎは３〜６であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｄ）
【化３５】
2020530471.tif 000082
式中、ｎは３〜６であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
（ｅ）
【化３６】
2020530471.tif 000083
（ｆ）
【化３７】
2020530471.tif 000084
（ｇ）
【化３８】
2020530471.tif 000085
式中、ｎは３〜８であり、
（ｈ）
【化３９】
2020530471.tif 000086
式中、ｎは１〜３であり、
（ｉ）
【化４０】
2020530471.tif 000087
式中、ｎは３〜１５であり、Ｘは酸素またはＮＨであり、
（ｊ）
【化４１】
2020530471.tif 000088
式中、ｎは３〜１５であり、
（ｋ）
【化４２】
2020530471.tif 000089
式中、Ｘは酸素または−ＣＨ２−であり、
ＹはＣ１−５アルキルであり、
（ｌ）
【化４３】
2020530471.tif 000090
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはフェニルであり、
（ｍ）
【化４４】
2020530471.tif 000091
式中、ｎは１〜４であり、ＲはＣ１−４アルキルであり、
（ｎ）
【化４５】
2020530471.tif 000092
式中、ｎは３〜１５であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキル、または
（ｏ）
【化４６】
2020530471.tif 000093
式中、ｎは３〜１５であり、ＲはＨまたはＣ１−４アルキルである、化合物。
【請求項２３】
化合物であって、
【化４７−１】
2020530471.tif 000094
【化４７−２】
2020530471.tif 000095
【化４７−３】
2020530471.tif 000096
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２４】
ＪＡＫ阻害剤であって、
【化４８】
2020530471.tif 000097
の構造を有する、ＪＡＫ阻害剤。
【請求項２５】
疾患または状態を治療する方法であって、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、およびＰＩ３Ｋのうちの少なくとも１つの阻害が、請求項８〜２３のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む利益を提供する、方法。
【請求項２６】
前記疾患または状態が、段落［０１２１］に開示されている疾患および状態から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または容態が癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、本明細書の段落［０１１８］〜［０１２０］に開示されている癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患または状態が、肺疾患、線維性疾患、炎症性疾患、慢性疼痛、および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患、ＩＰＦ、自己免疫疾患、多発性硬化症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
請求項８〜２３のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体またはビヒクルと、を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＣＡ１９７７０１およびＣＡ０８５８７８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５４４，３３２号の利益を主張する。
【０００３】
本発明は、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋの単機能阻害剤、二機能阻害剤、三機能阻害剤、および四機能阻害剤を含む阻害剤、ならびにｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫとＰＩ３Ｋの１つ以上の阻害が利点を提供する、状態および疾患を治療する治療方法に関する。本阻害剤は、単独で、または放射線、免疫療法および／または化学療法と組み合わせてのいずれかで、癌治療のための薬剤として有用である。
【０００４】
本阻害剤は、親薬物の生理化学的特性を変化させるリンパ指向性化学部分の共有結合により治療薬物の溶解性および生物学的利用能を高めながら、治療薬物のリンパ指向吸収の改善を示す。非限定的な実施形態には、リンパ指向性機能部分の片端への治療薬物の単結合、その部分の各端への治療薬物の結合、分岐／星形部分を使用する複数の治療薬物の結合（例えば、中心コアから発散する複数の部分）、多機能の活動を提供するための組み合わせ部分（例えば、ポリマー骨格にグラフトされた複数の鎖）が含まれる。
【背景技術】
【０００５】
化合物の水溶性が低いか（ＬｏｇＰ＞５）、溶解性が低いか、腸管透過性が低いか、または急速な代謝分解がある場合、治療薬物の経口生物学的利用能は制限される。単離酵素アッセイにおいて意図された細胞標的に対して高い親和性を有する化合物は、溶解度が無視することができるほど低い可能性があり、したがって、生物学的利用能が制限され、薬物適合性が損なわれる。薬物の可溶化を改善する賦形剤材料中での送達を通して、薬物の取り込みを改善する努力がなされてきた。しかし、脂質賦形剤が吸収の悪い薬物の経口送達を促進する、物理化学的および生化学的プロセスは複雑である。
【０００６】
溶解度が低い薬物の生物学的利用能を改善するために、脂質製剤が使用されてきた。ただし、溶解度が低く、適切な吸収が得られないため、多くの潜在的な薬物が研究段階で放棄されてきた。製剤は、乳化およびミセル化のプロセスを介して、消化管の水性環境において、薬物、すなわち活性医薬成分（ＡＰＩ）を可溶化することを補助することができる。したがって、脂質製剤は、薬物が吸収部位に到達するまで薬物を可溶化状態に維持することによって、溶解度が低い薬物の生物学的利用能を改善するために使用される。
【０００７】
経口投与後、胃の事前消化された内容物は十二指腸に流れ込み、そこで胆汁中の塩および界面活性剤と結びつく。このプロセスは、小腸の水分が豊富な環境内での疎水性脂質構造の分散を補助する。脂質製剤を使用して溶解した経口送達薬物については、成分は消化を受け、脂質は混合ミセルの外層において放出される。リパーゼは成分を遊離脂肪酸に変換する。乳化が続くにつれて、その後の脂肪滴サイズの減少が起こり、これは、表面積が増加させ、リパーゼによるさらなる脂肪分解作用を促進する。生じるミセルおよび層状構造は、可溶化能力のさらなる増加を誘発する。脂質製剤は、内因性の胆汁酸塩および膵臓分泌物の存在下で腸内において自己乳化するために必要とされる必須成分を含む可能性があるが、いくつかの賦形剤は自己乳化を受けることが可能であり、ＡＰＩを単独で可溶化することができる。さらに、ＡＰＩの可溶化の必要性をカスタマイズするために、賦形剤の組み合わせを使用して、ＡＰＩ特異的な混合物を提供することができる。消化管の透過性を高めるための鍵となるメカニズムとして、胃腸（ＧＩ）ルーメンにおいてＡＰＩの過飽和を達成することにもまた重点が置かれている。脂質ベースの賦形剤製剤の開発は、低い溶解度および高いＬｏｇＰ値を有する薬物の溶解および吸収を補助するために開発されてきた。
【０００８】
経口送達後の薬物吸収の経路は、血液またはリンパ系を介するものであり、非可溶化物質が消化管を通過して糞便に到達する。一般に、炭素原子数１２未満の炭化水素鎖を有する脂肪酸はアルブミンに結合する傾向があり、そのことがこれらを水溶性にする。結果として、これらの脂肪酸は腸の上皮細胞を介して受動的に拡散し、引き続き、肝臓に運ばれる前に門脈を通る血流によって取り込まれる。鎖長が１４炭素以上の脂肪酸は、それらの疎水性に起因してタンパク質を細胞に輸送するための基材となり、そこではリンパ系経路による取り込みのためにリポタンパク質（すなわち、キロミクロン）に再合成される。特に、不飽和長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）はキロミクロン分泌を刺激し、リンパ管への取り込みを増加させ、したがって、リンパ輸送系を介した優先的吸収を通して、肝臓によるＡＰＩの初回通過代謝の結果的な減少を伴って、サキナビル、オンタゾラスト、ハロファントリンなどの特定の薬物の生物学的利用能が向上する（Ｈａｕｓｓ、Ｆｏｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９８、Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ２００２）。リンパ系による吸収は肝臓をバイパスするため、治療薬物の不飽和ＬＣＦＡとの共製剤化は、肝臓における広範囲の代謝を受けやすい薬物の活性を改善することができる。一般的な原則は、化合物がトリグリセリド（Ｃｓ＞５０ｍｇ／ｍＬ）に高い溶解度を有することがわかった場合、高親油性薬物（ｃＬｏｇＰ＞５）についての経口送達後のリンパ吸収の強化が達成されることである。したがって、これらの特性を保有する化合物は、リンパ吸収の潜在的なＡＰＩ候補と見なされる。
【０００９】
脂質賦形剤は、従来、経口吸収プロセスにおけるバイオ医薬品的な役割を伴った、それらの可溶化能力に起因して、高ＬｏｇＰ化合物の経口生物学的利用能向上を増強する。脂質賦形剤は、脂肪酸、たとえば、不飽和ＬＣＦＡが胃に到達するとすぐに、胆汁分泌を刺激することもできる。さらに、不飽和ＬＣＦＡによるキロミクロン分泌の刺激は、リンパ経路への通過の増強を補助する。しかし、ＡＰＩは、特定の製剤賦形剤の可溶化の適合性、経口投与後の吸収能力、および肝臓（血液）送達とリンパ系送達の相対的な分配を見積もるために個別に評価される。
【００１０】
上記に議論したように、経口送達用の治療薬物の生物学的利用能を増強するための改善された製剤の開発に多大な努力が向けられてきた。しかし、治療薬物への追加の原子の結合が、意図した細胞標的に対する化学活性が著しく変化する可能性があるため、経口送達特性を改善する目的のために治療薬物を化学的に変更することはまれである。また、リンパ吸収または化合物の溶解度を一貫して改善するために化学薬剤の修飾を達成することができるアプローチに対して特定または合意されていない。したがって、生物学的利用能および有効性の最適化は、用量範囲、薬物送達スケジュール、併用療法、および製剤の最適化の検討とともに、従来的に、投与の経路（例えば、経口、静脈内、皮内）を評価することによって達成される。
【００１１】
重要な関心の１つの分野は、リンパ系への治療薬物の送達を強化するアプローチの開発です。しかし、意図した標的に対する高活性のために開発された治療薬物は、通常、高いＬｏｇＰ値を必要とする現在の知識によりリンパ吸収に適合しない。一貫性がありかつ信頼することができるリンパ指向性薬物送達アプローチに対する製薬会社のニーズは満たされていない。したがって、薬物のリンパ指向性取り込みを提供する化合物および方法の発見および開発に対する重要な必要性が存在している。
【００１２】
参照によりその全体が各々本明細書に組み込まれる米国特許第９，６１１，２５８号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４０８６６は、ＭＡＰキナーゼおよびＰＩ３Ｋ経路を標的とすることによりＫＲＡＳ活性化癌を標的とする多機能阻害剤を開示している。共標的化は、個々の阻害剤、例えば、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、およびＭＥＫ阻害剤を化学修飾後にリンカーに連結して、多機能阻害剤化合物を提供することにより達成された。個々のｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、およびＭＥＫ阻害剤は、リンカーに適合するように化学修飾され、それぞれの酵素標的に対する高い結合親和性を維持しながら、二機能性、三機能性、および四機能性ｍＴＯＲ／ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ阻害剤を提供するために結合体化された。化合物は、２つまたは３つの決定的に重要な調節ノード、すなわちｍＴＯＲ、ＭＥＫ、およびＰＩ３Ｋを同時に標的とすることによってＫＲＡＳ駆動型腫瘍の進行を阻害し、そうすることで、それぞれの経路間で発生するクロストークを遮断した。
【００１３】
ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第７，８９７，７９２号は、クマリンベースのＭＥＫ阻害剤のクラスを開示している。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、米国特許公開第２０１０／０２４９０９９号、同第２０１１／０００９４０５号および同第２０１１／００５３９０７号に開示されている。肺癌を治療するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の併用は、例えば、Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１４、Ｎｕｍｂｅｒ  １４、１３５１−５６（２００８）に開示されている。
【００１４】
ｍＴＯＲ阻害剤は、例えばＷＯ２００６／１２２８０６、ＷＯ２０１０／００３８１６、米国特許第９，２８４，３１５号、およびＷＯ２０１２／０６８１０６など、当該技術分野においても知られている。一部の実施形態において、先行技術の阻害剤は、二重ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００１５】
ＪＡＫ阻害剤またはジャキニブとしてもまた知られているヤヌスキナーゼ阻害剤は、例えば米国特許第２００１／０２２０１３９号において、当該技術分野において公知である。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブとして知られている先行技術のＪＡＫ阻害剤は、ヤヌスキナーゼファミリーの酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）の１つ以上の活性を阻害することにより機能し、それによってＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路に干渉する１種の医薬である。これらの阻害剤は、癌、および関節リウマチなどの炎症性疾患の治療において治療用途を有する。さまざまな肌の状態での使用に関心が持たれている。ＪＡＫ３阻害剤は、このシグナル伝達経路が主にリンパ球に限定されているため、さまざまな自己免疫疾患の潜在的な治療のために魅力的である。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、化合物のリンパ指向性取り込みを介してＭＡＰキナーゼ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋ経路を標的とする化合物、およびそのような化合物をそれを必要とする個体に投与することにより疾患または状態を治療する方法に関する。本発明の化合物は、それらの経路調節不全に関連する疾患と戦うために、リンパ輸送を介してこれらの重要なシグナル伝達経路を標的とするように開発されてきた。
【００１７】
したがって、本発明は、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、およびＰＩ３Ｋに結合し、リンパ送達を介してｍＴＯＲ、ＭＥＫ、およびＰＩ３Ｋ活性を阻害するように設計された単剤機能性化合物に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、脂質溶解性などの生理化学的特性を保有するように設計されており、このことが化合物のリンパ指向性吸収が可能にする。特に、本化合物は、１〜１０の間、好ましくは１〜５の間のｃＬｏｇＰを示す。
【００１９】
より具体的には、本発明は、癌の腫瘍成長、進行、および転移に関与する重要なシグナル伝達経路（すなわち、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、およびＰＩ３Ｋ）を阻害することが可能である新規化合物に向けられる。
【００２０】
したがって、本発明は、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤、この阻害剤を含む組成物、ならびにｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋの活性の阻害が利点を提供する状態および疾患の治療的処置における阻害剤の使用方法に向けられる。本化合物は、ｍＴＯＲ活性化、ＭＥＫ活性化、ＪＡＫ活性化およびＰＩ３Ｋ活性化の強力な阻害剤であり、癌、特にＫＲＡＳ変異腫瘍ならびに線維性、自己免疫性および炎症性の疾患の治療において有用である。
【００２１】
本発明は、特に、リンカーに共有結合した治療薬物に向けられており、投与後のリンパ指向性吸収のための物理化学的特性および溶解性を提供する。機能性阻害剤は、１〜１０、通常は１〜７のｃＬｏｇＰを有する。
【００２２】
様々な実施形態では、本阻害剤は、単官能性、二官能性、三官能性、または四官能性化合物であり、１つ以上の治療薬物がリンカーに共有結合している。一実施形態では、単一の治療薬物がリンカーに結合している。他の実施形態では、同じかまたは異なる２〜４個の治療薬物分子が単一のリンカーに結合される。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、状態または疾患を治療することを必要とする個体に、治療有効量の本化合物を投与することによって、状態または疾患を治療する方法を提供する。関心対象の疾患または状態は、ｍＴＯＲおよび／またはＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋおよび／またはＪＡＫの阻害によって治療可能であり、例えば、癌である。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態は、治療薬物を提供すること、薬物へのリンカーの共有結合によって薬物を改変して改変薬物を提供すること、および改変薬物をその必要がある個体に投与することを含む、疾患または状態を治療する方法を提供することであり、この改変された薬物は、個体の標的への送達のために個体のリンパ系によって吸収される。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、（ａ）本阻害剤、ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、およびＰＩ３Ｋの１つまたは複数の阻害が利益を提供する、疾患または状態を治療する際に有用である賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を提供することである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋの少なくとも１つの阻害が利益を提供する、疾患または状態のために個体を治療する方法において、本化合物および第２の治療活性剤を含む組成物を利用することである。
【００２７】
さらなる実施形態において、本発明は、関心対象の疾患または容態、例えば癌、神経変性、または自己免疫を処置するための薬剤の製造のために本化合物と場合により第２の治療剤とを含む組成物の使用を供給する。
【００２８】
本発明のなお別の実施形態は、（ａ）容器、（ｂ１）本化合物を含む包装組成物、任意に、（ｂ２）関心対象の疾患または状態の治療において有用である第２の治療剤を含む包装組成物、および（ｃ）関心対象の疾患または状態の治療において、同時にまたは順次投与される、単数または複数の組成物の使用のための説明書を含む添付文書を含む、ヒトの薬学的用途のためのキットを提供することである。
【００２９】
本発明のこれらおよび他の態様および特徴は、好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】血管系およびリンパ系を介した治療薬物の吸収を例解する。
【００３１】
【図２】組織濃度の分配に対する本発明のリンカーの効果を示す棒グラフを含む。
【００３２】
【図３Ａ】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、および図３Ｄは、化合物ＳＴ−１６８の単回経口用量後のマウス組織中での濃度を示す棒グラフである。
【図３Ｂ】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、および図３Ｄは、化合物ＳＴ−１６８の単回経口用量後のマウス組織中での濃度を示す棒グラフである。
【図３Ｃ】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、および図３Ｄは、化合物ＳＴ−１６８の単回経口用量後のマウス組織中での濃度を示す棒グラフである。
【図３Ｄ】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、および図３Ｄは、化合物ＳＴ−１６８の単回経口用量後のマウス組織中での濃度を示す棒グラフである。
【００３３】
【図４】化合物ＳＴ−１６２、ＳＴ−１６８、および対照の単回経口投与後のマウス組織中での濃度を示すグラフを含む。
【００３４】
【図５Ａ】化合物ＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８の細胞中での標的活性を例解する。
【図５Ｂ】化合物ＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８の細胞中での標的活性を例解する。
【図５Ｃ】化合物ＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８の細胞中での標的活性を例解する。
【００３５】
【図６】ＳＴ−６５の単回経口用量後のマウスからの腫瘍組織のウエスタンブロット分析を含む。
【００３６】
【図７】ＳＴ−１８２の１日用量について数週間処理した特発性肺線維症のマウス肺の組織切片を含む。
【００３７】
【図８】ラットにおけるＳＴ−１８２のリンパ取り込み、およびリンパ輸送系の化学的阻害後の取り込みの減少を示すプロットを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、好ましい実施形態に関連して説明されている。しかし、本発明は、開示された実施形態に限定されないことが認識されるべきである。本明細書における本発明の実施形態の説明を考慮すると、種々の修正が当業者によってなされ得ることが理解される。このような修正は、後述の特許請求の範囲に包含される。
【００３９】
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋ」という用語は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１１／０００９４０５号で定義されるクラスＩ（クラスＩａおよびクラスＩｂを含む）、クラスＩＩ、またはクラスＩＩＩホスホノイノシチド−３−キナーゼを意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「ＭＥＫ」という用語は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼを意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「ｍＴＯＲ」という用語は、ラパマイシンの機構的標的を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される「ＪＡＫ」という用語は、ヤヌスキナーゼを意味する。
【００４３】
「ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋおよび／またはＪＡＫおよび／またはＭＥＫの阻害が利益を提供する疾患または状態」という用語は、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫおよびＭＥＫの少なくとも１つ、ならびに／またはｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ、およびＭＥＫの少なくとも１つの作用が重要であるかまたは必要である状態、例えば、その疾患もしくは状態の発症、進行、発現、またはｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫもしくはＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている疾患もしくは状態に関する。そのような状態の例には、癌が含まれるが、これに限定されない。当業者は、例えば、特定の化合物の活性を評価するために便利に使用することができるアッセイによって、任意の特定の細胞型について、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ、およびＭＥＫの１つ以上によって媒介される疾患または状態を化合物が治療するかどうかを容易に決定することが可能である。
【００４４】
「第２の治療剤」という用語は、本発明の機能性阻害剤とは異なり、関心対象の疾患または状態を治療することが知られている治療剤を指す。例えば、癌が関心対象の疾患または状態である場合、第２の治療剤は、例えば、タキソールのような既知の化学療法薬または放射線であり得る。
【００４５】
「疾患」または「状態」という用語は、通例、病理学的状態または機能であるとみなされ、特定の徴候、症状、および／もしくは機能不全の形態でそれらを顕在化し得る、障害および／または異常を意味する。以下に実証するように、本発明の化合物は、ＭＥＫおよびＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲの強力な阻害剤であり、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＰＩ３ＫおよびＪＡＫは、ｍＴＯＲおよび／またはＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋおよび／またはＪＡＫの阻害が利益をもたらす疾患および状態の治療に使用することができる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、疾患もしくは状態および／またはそれらに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外するものではないが、疾患または状態を治療することは、疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾患もしくは状態を再発症することの確率、あるいは、疾患もしくは状態の再発を有してはいないが、疾患もしくは状態を再発症するかまたは疾患もしくは状態の再発のリスクがあるか、またはその影響を受けやすい対象において、以前に制御された疾患もしくは状態の再発の確率を低減することを含み得る。「治療する」という用語および同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを意図している。
【００４７】
本発明の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防または相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、徴候を抑制するために、徴候に適応され得る。治療は、短期間にわたってもたらすことができ、中期にわたって方向付けることができ、または、例えば、維持療法の脈絡内での長期治療であり得る。
【００４８】
本明細書で使用される「治療有効量」または「有効用量」という用語は、本発明の方法によって投与される場合、治療を必要とする個体に、目的の状態または疾患の治療のための活性成分（複数可）を有効に送達するのに十分である活性成分（複数可）の量を指す。癌または他の増殖障害の場合、薬剤の治療有効量は、望ましくない細胞増殖を低減させる（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）ことができ、癌細胞の数を減らすことができ、腫瘍のサイズを縮小することができ、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害することができ（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害することができ（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害することができ、標的細胞のｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達を減少させることができ、および／または癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物または組成物が成長を妨げ、および／または存在する癌細胞を死滅させる程度まで、この化合物または組成物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。
【００４９】
「容器」という用語は、医薬品を保管すること、出荷すること、分配すること、および／または取り扱うことに適したいかなる入れ物およびそのための閉被も意味する。
【００５０】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関する充分な情報に基づいた決定を下すために必要な安全性および有効性のデータとともに、製品の投与方法に関する説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。パッケージ添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【００５１】
「並用（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与」、「組み合わせて投与する」、「同時投与」、および類似の語句は、２つ以上の薬剤が治療される対象に並行して投与されることを意味する。「並行して」とは、各薬剤が同時に投与されるか、または異なる時点において任意の順序で逐次的に投与されるかのいずれかを意味する。しかし、同時に投与されない場合、各薬剤が、所望の治療効果をもたらし、かつ協調して作用することができるように、順番にかつ充分に近い時間で個体に投与されることを意味する。例えば、本化合物は、第２の治療剤として同時に、または異なる時点でいずれかの順序で順次投与することができる。本阻害剤および第２の治療剤は、任意の適切な形態で、任意の適切な経路により別々に投与することができる。本阻害剤および第２の治療剤が同時に投与されない場合、それらはそれらを必要とする対象に任意の順序で投与することができることが理解される。例えば、本発明の阻害剤は、投与を必要とする個体への、第２の治療剤治療モダリティ（例えば、放射線療法）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、投与と同時、または投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。種々の実施形態において、本化合物および第２の治療剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満間隔、１時間間隔、１時間〜２時間間隔、２時間〜３時間間隔、３時間〜４時間間隔、４時間〜５時間間隔、５時間〜６時間間隔、６時間〜７時間間隔、７時間〜８時間間隔、８時間〜９時間間隔、９時間〜１０時間間隔、１０〜１１時間間隔、１１時間〜１２時間間隔、２４時間以内の間隔、または４８時間以内の間隔で投与される。一実施形態において、併用療法の成分は、１分〜２４時間の間隔で投与される。
【００５２】
本発明を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および類似の言及の使用は、特に明記しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、その範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、各個別の値は、あたかも本明細書中で個々に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書に提供される任意およびすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に例解することを意図しており、特に特許請求されない限り、本発明の範囲の限定ではない。本明細書中の言語は、いかなる特許請求されていない要素も本発明の実施に対して必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【００５３】
研究は、低分子阻害剤を使用してｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、およびＰＩ３Ｋを標的とすることは、実行可能な癌治療戦略であることを確立してきた。しかし、ＫＲＡＳ変異を有するがんは、構成的に活性化され、標準治療に抵抗性であり、予後不良のマーカーであることが知られている。２つのＫＲＡＳエフェクター経路であるＭＡＰＫとＰＩ３Ｋは、それぞれ増殖と生存の重要な前触れであり、互いに抵抗するメカニズムである。癌の前臨床研究は、エフェクター経路の複数の阻害が相乗効果をもたらすことが示されており、これが臨床設定における併用療法の理論的根拠を提供する。
【００５４】
本化合物および方法は、化学的部分、すなわちリンカーの治療薬物への共有結合により治療薬物のリンパ指向性吸収、ならびに治療薬物の溶解度および生物学的利用能の増加をもたらし、治療薬物の物理化学的特性を変更する。実施形態には、これらに限定されないが、リンパ指向性機能部分の片端への薬物のモノ結合、部分の各端への薬物の結合、または、多機能活動を提供するため、分岐／星形部分（中心コアグループから発する複数の部分）または組み合わせ部分（ポリマー主鎖にグラフトされた複数の鎖）を使用する薬物の結合が含まれる。リンカーへの治療薬物の機能的結合は、生理化学的変化をもたらし、リンパ指向性吸収の改善につながり、したがって初回通過肝代謝が低下する。
【００５５】
腸管リンパ系は、疎水性薬物、ペプチド、タンパク質、ワクチンなどの高分子、ならびにナノ粒子などの微粒子薬物担体の送達のために大きな関心を集めている（Ｐａｌｉｗａｌ、Ｐａｌｉｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。リンパ指向性戦略の開発には多大な努力が払われてきたが、これらの戦略は主に、アルキルエステルおよびトリグリセリド模倣体との脂質プロドラッグ結合体（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ、Ｋａｍｉｎｓｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）（Ｈｕ、Ｑｕａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）キロミクロン模倣キャリアなどのナノ粒子（Ｐａｌｉｗａｌ，Ｐａｌｉｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．２００９）、ならびに脂質クラスおよび脂質媒体分散（Ｐｏｒｔｅｒ、Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，Ｆａｉｓａｌ，Ｒｕａｎｅ−Ｏ’Ｈｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、ｃｏ−食物による同時投与（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｓｈａｃｋｌｅｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２００９）、疎水性部分の結合（Ｓｈａｃｋｌｅｆｏｒｄ，Ｆａａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３）、ならびにその他の戦略（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｋａｍｉｎｓｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）を使用したリンパ取り込みの促進に焦点を合わせてきた。リンパ指向性薬物吸収は、初回通過肝代謝を排除し、全体的な全身毒性副作用を軽減し、有効なレベルに達するために必要な薬物投与量を削減するために非常に興味深い。さらに、癌化学療法を用いてリンパ系を標的とする能力は、癌のリンパ系への転移の直接治療（Ｋａｒａｍａｎ  ａｎｄ  Ｄｅｔｍａｒ  ２０１４）、および血液癌／リンパ癌を治療するために重要な機会を提供する。
【００５６】
化合物または薬物送達システムの経口送達後の薬物の吸収に関与する生理学的経路は、根底にある間質腔にアクセスするために腸上皮を介して最初に侵入することによる。この空間は血液とリンパ毛細血管につながっており、それによって化合物の排出または除去を達成することができる。経口投与後のリンパ管への侵入を禁止する実質的な物理的および生物学的障壁が存在するため、リンパ系へのアクセスは選択的なプロセスである。治療薬物は、例えば、ナノ粒子または微粒子材料（人工的または生物学的）を含む高分子構造物を含む組成物を必要とすると理論付けられた。しかし、胃腸粘膜の低い透過性を伴う、胃腸管内の高分子の不安定性は、経口投与後の薬物がリンパ系に入るための物理的および生物学的障壁として重要である。治療薬物のリンパ吸収をさらに制限することは、腸の毛細血管および門脈を通る血液の流量が、腸のリンパ系を通るリンパ液の流量よりも約４００倍多いことである。したがって、血液（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８）と毛細リンパ管の両方に容易に拡散可能であるほとんどの小分子は、大量輸送により、リンパ系ではなく血液循環を介して腸から吸収および輸送される（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｋａｍｉｎｓｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【００５７】
胃腸間質への高分子アクセスが可能であり、毛細血管へのアクセスが制限されている場合、経口投与後に実質的なリンパ輸送が起こる可能性がある。これは、吸収されてから腸細胞を通過する際に腸のリポタンパク質に結合し、そして胃腸管中で安定であり、少なくともある程度、胃腸上皮を透過する抗原、寛容原、ペプチド、タンパク質、およびナノサイズの送達システムなどの高分子構造体に結合する、親油性の低分子薬物およびプロドラッグについて説明されてきた（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｙａｎｅｚ，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１、Ｋｕｎｉｓａｗａ，Ｋｕｒａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ  ２００５，Ｂａｋｈｒｕ，Ｆｕｒｔａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｋａｍｉｎｓｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【００５８】
薬物送達のためのリンパ指向性アプローチの現在の理解は、化合物を腸細胞内の発達中のリポタンパク質に分配することができるようにし、それにより腸リンパへの優先的なアクセスのメカニズムを提供するために、長鎖トリグリセリド脂質中のｌｏｇＰ＞５および１グラムあたり＞５０ｍｇの溶解度で（Ｃｈａｒｍａｎ  １９８６）、高脂溶性の化合物が必要である（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｓｈａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）（Ｃｈｏｏ，Ｂｏｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【００５９】
図１は、食餌性脂質（トリグリセリド（ＴＧ）を含む）および親油性薬物が腸細胞を横切って吸収された後、腸間膜リンパ管にアクセスすることを示す。ＴＧは、ｓｎ−１およびｓｎ−３の位置の消化管内で消化され、脂肪酸（ＦＡ）および２−モノグリセリド（ＭＧ）を放出する。ＦＡおよびＭＧは消化管腔から腸細胞に吸収され、そこで平滑小胞体（ＳＥＲ）中でＴＧに再合成される。ＳＥＲ中で形成されたＴＧ液滴は、粗面小胞体（ＲＥＲ）で組み立てられるリン脂質およびアポリポタンパク質からなる「原始リポタンパク質」と結合し、最終的に新生リポタンパク質（ＬＰ）の集合をもたらす。腸内ＬＰはゴルジ体に運ばれ、腸細胞からエキソサイトーシスされ、腸間膜リンパ管を介して腸から運び出される。ほとんどの薬物は、腸細胞を横切って血管毛細血管に吸収され、小腸から排出し、門脈を介して全身循環に運ばれる（門脈中の流体の流量は腸間膜リンパの流量よりも５００倍高いため）。対照的に、親油性の高い薬物（通常、排他的ではないが、ｌｏｇＰ値が５を超え、長鎖ＴＧ脂質の溶解度がｇあたり５０ｍｇを超える薬物）は、腸管細胞の発達中のＬＰに分配され、腸リンパへの優先的なアクセスのメカニズムを提供する。腸リンパへの薬物送達は、リンパが胸部リンパ管を介して全身循環に直接流出するため、肝臓での初回通過代謝を回避する（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｋａｍｉｎｓｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【００６０】
腸管リンパへの薬物送達の利点は、リンパが胸部リンパ管を介して全身循環に直接流出するため、薬物が肝臓での初回通過代謝を回避することである。一部の高親油性薬物については、腸リンパ輸送が経口送達後の全身循環への輸送のためにより効率的である可能性がある（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。これらの薬物については、腸管吸収細胞（腸細胞）を介した拡散中に脂質吸収およびリポタンパク質集合経路との関連を介してリンパアクセスが発生する（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｙａｎｅｚ，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）（図１）。腸細胞からのエキソサイトーシスの際に、薬物−リポタンパク質複合体は基底膜を通過して輸送され、リンパ管を介して腸の固有層から輸送される。科学文献から浮かび上がった一般化された概念は、親油性薬物の腸管リンパ輸送は、薬物が脂質源（食物または製剤から）とともに投与された場合にのみ実質的であり、なぜなら、これはリポタンパク質の形成を促進するために必要であるからということである（Ｋｈｏｏ，Ｓｈａｃｋｌｅｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２００３、Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８、Ｙａｎｅｚ，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。したがって、薬物の投与に使用される脂質の種類と用量は、リンパ輸送を方向付ける際に重要になる。吸収後、長鎖（＞Ｃ１４）脂質の大部分は腸リンパリポタンパク質に集合されるが、一方、中鎖脂質（＜Ｃ１２）の場合は逆で、大部分が腸細胞を横切って拡散して血液循環に直接入る（Ｃａｌｉｐｈ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０００、Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃａｌｉｐｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）したがって、長鎖脂質に伴う薬物投与は、短鎖または中鎖脂質に伴う投与よりもリンパ輸送をより効果的に促進することができる（Ｃａｌｉｐｈ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０００、Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８、Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｃａｌｉｐｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【００６１】
当該技術（Ｃｈａｒｍａｎ  １９８６）は、腸のリポタンパク質との薬物の結合を促進する（したがってリンパ輸送を促進する）ために必要な物理化学的特性は、ｌｏｇＰ値が５を超え、溶解度が長鎖ＴＧで１ｇあたり５０ｍｇを超えることを示唆した。これらの近似値は、腸溶性リンパ管輸送の可能性をうまく予測するために使用されてきたが、ＴＧ溶解度が高い化合物の低リンパ輸送（Ｍｙｅｒｓ  １９９２）やＴＧ溶解度が比較的低い薬物の実質的なリンパ輸送（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｓｈａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｃｈｏｏ，Ｂｏｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）の例を含む、いくつかの例外が明白である。後者の場合、トリグリセリドが豊富なコアではなく、リポタンパク質の界面領域についての薬物親和性、または正体不明の能動輸送プロセスについての親和性が、リンパ輸送の代替ドライバーとして示唆されてきた（Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ  ａｎｄ  Ｈｏｆｆｍａｎ  ２００５、Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ，Ｆａｎｏｕｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｓｈａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。
【００６２】
薬物はまた、リンパリポタンパク質の産生を変えることにより、リンパへの自身の性質に影響を与える可能性があり（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ、Ｓｈａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｌａｗｌｅｓｓ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、予測戦略をさらに複雑にする。それにもかかわらず、薬物がインビボで腸リンパリポタンパク質と結合し、したがって腸リンパにアクセスする可能性は、単離または再構築されたキロミクロンを使用したインビトロ薬物親和性アッセイを使用して（Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ  ａｎｄ  Ｈｏｆｆｍａｎ  ２００５、Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ、Ｓｈａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ａｌ．２０１０、Ｌｕ、Ｑｉｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、またはインシリコアプローチを使用した一連の分子記述子の分析によって（Ｈｏｌｍ  ａｎｄ  Ｈｏｅｓｔ  ２００４、Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ、Ｆａｎｏｕｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９）、ある程度成功したと推定されている。しかし、上記のように、浮上したのは、一貫性のあるまたは一般化可能な方法論的な化学的解決策ではなく、リンパ系指向性取り込みを補助する特性の一般的な理解である。したがって、多くの異なる薬剤への適応のための柔軟性のあるリンパを標的としたアプローチが緊急に必要である。
【００６３】
したがって、本発明は、送達後のリンパ系への薬物の有意な分配を提供する。本発明は、マルチエチレングリコール（ｍＥＧ）官能性部分、すなわちリンカーの薬物への結合を含み、薬物は次にリンパ指向性取り込みを提供する。本発明の化合物および方法は、小分子のリンパ取り込みの促進のための新規アプローチである。歴史的に、長鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）化学単位（Ｔｕｒｅｃｅｋ、Ｂｏｓｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１６、Ｍａ  ２０１７）および他の化学グループ（ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）は、全体的な生物学的半減期を改善するための生物学的製剤（ペプチド、タンパク質など）およびナノ粒子の腎臓および肝臓ろ過を保護するために調べられてきた。
【００６４】
リポタンパク質の親和性を高めることは、腸のリンパ輸送を強化することができる特性であることが観察されている。一次アプローチとして、これは、親油性を増強するための構造修飾の導入により達成され、それにより、高度に親油性の構造薬物類似体が生成される。しかし、これは、可能な医薬品候補を評価するために使用される医薬品開発の「５の規則」とは矛盾している（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ、Ｌｏｍｂａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。さらに、「５の規則」以外の特性を有する薬物は、その親油性の効率と毒性に関して疑問視されている（Ｈｏｐｋｉｎｓ、Ｋｅｓｅｒｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【００６５】
部分的には、医薬品開発の分野における重要な障壁は、リピンスキーの「５つのルール」です（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ、Ｌｏｍｂａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。「５つの規則」は、一般に、経口活性薬は次の基準の１つを超えるべきではないと言及している：１）水素結合供与体（窒素−水素および酸素−水素結合の総数）は５を超えない、２）１０を超えない水素結合受容体（窒素または酸素原子の総数）、３）分子量は５００ダルトン未満であるべきであり、４）オクタノール−水分配係数ｌｏｇ  Ｐが５以下。すべての基準番号は５の倍数であるため、ルール名の由来である。これらの規則は、ヒトにおいて経口的に活性であるように必要である化学的特性を備えた薬剤候補の開発のための経験則を提供する。規則は、ほとんどの経口投与された薬物が分子量の点で比較的小さく（＜５００ダルトン）、中程度の親油性分子（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ、Ｌｏｍｂａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２００１）であるという観察に基づいていた。この規則は、吸収、分布、代謝、および排泄（「ＡＤＭＥ」）を含む人体の薬物動態にとって重要な分子特性を説明しているが、化合物が薬理学的に活性であるかどうかは予測しない。
【００６６】
さらに、「５つの規則」は創薬において使用され、化合物の活性と選択性を増加させるための段階的なプロセスを通じてリード構造の最適化を導き、ならびに、薬物のような物理化学的特性が維持されることを保証する（Ｏｐｒｅａ、Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。「５の規則」に適合する候補薬は、臨床試験中の削減率が低い傾向があるため、最終的な臨床承認に達する可能性が高くなる（Ｌｅｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｔｈｏｒｐｅ  ２００７）。リピンスキーの規則には例外があるが、この規則は多くの製薬会社が基本的なガイドラインとして使用している。さらに、「５の規則」は、リンパ指向性の取り込みに必要である化学的性質を有する薬物の合成開発とは適合しない。
【００６７】
親油性を強化するために提案された別のアプローチは、親油性プロドラッグを合成することであり、それにより親薬物（ＡＰＩ）は切断可能なリンカーを介して脂質または親油性部分に結合される（Ｌａｍｂｅｒｔ  ２０００）。脂質プロドラッグへの最も単純なアプローチは、リンパ輸送を容易にするために、腸細胞内のリポタンパク質への受動的分配を促進するアルキルエステルを生成することである。しかし、このプロドラッグアプローチは比較的非効率的であることがわかっている。さらに、トリグリセリドやリン脂質の再合成など、脂質プロセシング経路に統合することができる親油性プロドラッグがより効果的であることがわかっている（Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｆｕｒｕｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９８８、Ｌａｍｂｅｒｔ  ２０００、Ｈａｎ、Ｑｕａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。これに関して、免疫抑制剤ミコフェノール酸のトリグリセリド模倣プロドラッグは、単純なアルキルエステルまたはアミドよりもリンパ輸送の促進においてより効果的であることが報告された（Ｈａｎ、Ｑｕａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。この研究（Ｈａｎ、Ｑｕａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）およびその他の研究（Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｆｕｒｕｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９８８）は、グリセリドプロドラッグの吸収およびリンパ輸送における実質的な構造的感受性、特に結合体化のポイントおよび結合体化学の性質を明らかにした。一般に、ｓｎ−２位置におけるエステル結合を介した結合体化は、リンパ輸送を最も効果的に促進するようであるが（Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｆｕｒｕｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９８８、Ｌａｍｂｅｒｔ  ２０００、Ｈａｎ、Ｑｕａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）、例外もある（Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｆｕｒｕｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９８８）。科学文献から、医薬品をリンパ系に導くための一般化されたアプローチは、一般的に適用され、受け入れられ、製薬業界によって利用されている統一されたアプローチを提供するために、現れてはいない。
【００６８】
以下に議論するように、本発明は以下の利点を提供する。
【００６９】
リンパ指向性の取り込みと適合性のあるリンパ修飾剤としての、化学部分、すなわちリンカーの結合による治療薬物の化学修飾、
【００７０】
生物学的利用能および／またはリンパ取り込みを大幅に増加させて、投与後の全体的な治療効果を改善するために、リンカーを用いて治療薬物を合成または化学修飾すること、
【００７１】
経口投与された薬物のリンパ指向性分配を改善すること、および化合物の親油性を低下させること、
【００７２】
リンパ吸収、薬物動態の改善、全身毒性の低減を提供しながら、経口投与用の単一標的薬物および多重標的薬物の治療的応用を提供すること、
【００７３】
与えられた薬物の１つ以上の分子を結合すること、または２つ以上の異なる薬物の単一のリンパ修飾物質への結合、
【００７４】
臨床応用の要件に依存して、独立した濃度を有する単回用量混合物内の２つ以上の修飾剤−薬物の組み合わせの製剤を提供すること、
【００７５】
リンパ吸収のために薬物に共有結合した化学リンカーを提供すること。投与後、化学修飾剤は体内の酵素的または化学的プロセスによって分離することができ、結合した薬物からのリンカー修飾剤の分離および放出を生じ、そして
【００７６】
製剤およびＡＤＭＥパラメーターを改善するために、化合物のＬｏｇＰ値の最適化を可能にするように、リンパ指向性取り込みのためのリンカーを提供する。
【００７７】
本発明の化合物は、ＬｏｇＰ値を調整してＡＤＭＥ特性をさらに強化するために、小分子、ペプチド、ナノ粒子／ナノ構造、および生物製剤とともに使用することもできる。
【００７８】
リンパ系標的化化学リンカーには、マルチエチレングリコール（ｍＥＧ）分子構造が含まれる。リンカーへの親薬物の結合は、意図された治療効果を達成するために親薬物の十分な活性を維持する。本発明の化合物は、肝臓代謝を含む体内の正常な代謝プロセスによる投与後に薬物の分離が起こり得る共有結合を有する。さらに、リンパ指向性リンカーは、インビボ投与後に酵素的および／または化学的変換を受けるように化学的に設計された薬物分子の生体可逆性誘導体として結合することができる。
【００７９】
形質転換プロセスは、リンパ系標的化部分から活性な親薬物を放出し、その望ましい薬学的効果を発揮する。このアプローチは「リンパ指向プロドラッグ戦略」と呼ばれ、投与後、薬物はリンパ系に取り込まれ、初回通過肝代謝をバイパスする。プロセスの後半で、親薬物が標的部分から分離する。プロドラッグ戦略は、薬理学的に活性な化合物の物理化学的特性、生物薬剤学的特性、および／または薬物動態特性の改善を可能にし（Ｒａｕｔｉｏ、Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８）、本発明においては、リンパ吸収プロセスを通じて治療薬物を方向付ける。リンパ指向性リガンドはまた、水溶性、化学的不安定性、不十分な経口吸収、急速な前全身性代謝、毒性、局所刺激の改善を含む、薬剤の製剤と送達の障壁も克服する。
【００８０】
「多剤薬理学」と呼ばれる追加の薬物療法の概念が登場した。シグナル伝達経路は複雑であり、かなりのレベルのクロストークと相互接続され、そして障害を起こしやすい単一のシグナル伝達ノードを標的とする薬剤を作製する多数の代償的な可能性があるので、複数の標的または疾患経路に作用することができる医薬品の緊急の必要性が存在する。薬物はしばしば複数の標的と相互作用し、意図しない薬物−標的相互作用が副作用を引き起こす可能性があるので、有害な副作用または毒性に起因して、薬物の組み合わせは頻繁に使用が中止される。多剤薬理学は、より効果的で毒性の少ない次世代の医薬品を必要とするため、医薬品開発における大きな課題である（Ｒｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  ２０１３）。癌や中枢神経系疾患などの複雑な疾患は、複数標的化治療アプローチを必要とする可能性があるため、多剤薬理学の概念に固有のことは、複数の標的を特異的に調節することによって効果的な薬物を開発することができることである。この点において、相互作用する標的のネットワークに関連する複数のシグナル伝達ノードに対する活性を有する薬物は、単一の標的化薬剤または複数の薬物の組み合わせを使用して、毒性が低く、より高い有効性を提供する必要がある（Ａｎｉｇｈｏｒｏ、Ｂａｊｏｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。多剤薬理学の限界は、複数の標的を有する薬物が単一療法または併用療法よりも全身毒性の低下をもたらさない可能性があることです。薬学的に許容されるリンカーを使用した単一薬物の結合を介してリンパ標的化が使用することができるが、２つ以上の薬理学的に同一であるかまたは異なる活性薬物を単一分子中で一緒に結合するためにも使用することができる。
【００８１】
この戦略に関連することは、例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミン基、リン酸基／ホスホン酸基、およびカルボニル基を含む、修飾を受けやすい薬物分子上の官能基へのリンパ標的リンカーの結合である。結合および標的化のための追加の官能基もまた実現可能である。以下に例解するのは、薬物に共有結合されてリンパ系標的化合物を提供することができる非限定的なリンパ系標的リンカーである。
【００８２】
表１は、治療薬物に結合して薬物ＡＤＭＥ特性を改善し、ならびに投与後（例えば、経口、筋肉内、皮下）のリンパ取り込みを改善することができるマルチエチレングリコール（ｍＥＧ）機能性リンパ標的部分の非限定的な例を含む。このアプローチは、リンパ系の送達を維持しながら、薬物の全体のＬｏｇＰを調整するための柔軟な化学的アプローチも提供する。例えば、ＬｏｇＰ値が非常に低い（ＬｏｇＰ＜０）薬物は、リンパ系によって送達および吸収されることは予測されていない。しかし、アルキル部分と組み合わせたｍＥＧ機能単位の追加により、ＬｏｇＰを調整して、薬物のリンパ取り込みとともに薬物ＡＤＭＥ特性を最適化することができる。表２に示すように、さまざまな化学構造を使用して、個々の薬物化合物のために要求されるＡＤＭＥ特性を達成することができる。
【００８３】
リンパを標的とする機能的およびＡＤＭＥ調整リンカーは、投与後に体内で酵素的および／または化学的手段により除去される。ｍＥＧ機能リンカーは、薬物の溶解性、毒物学、薬物動態、薬力学、代謝、薬物吸収、薬物分布、薬物製剤、薬物併用療法を変更および最適化する機会を提供し、全体的な薬物送達および有効性を改善するので、これらは薬物開発への柔軟なアプローチを提供する。柔軟性は、薬物最適化のために利用可能であるＲ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹ化学基の組み合わせから生じる。
表１．薬物に結合することができるマルチエチレングリコール（ｍＥＧ）機能的リンパ系標的リンカーの例
【表１】
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【００８４】
表１において、ｍおよびｎは、独立して、好ましくは１〜１５、より好ましくは２〜１０である。「薬物」は、官能基「Ｙ」に結合することができる官能基を有する薬学的に活性な化合物である。
表２．ｍＥＧリンカーの官能基結合（Ｙ）。
【表２】
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【００８５】
表３は、ｃＬｏｇＰ値が＞１０（化合物１〜３）〜＜５（化合物４）に改変された非限定的な例を提供し、ＡＤＭＥ最適化の目的のために利用可能な幅広い範囲を示す。さらなる例は、表４の例に記載されている。
表３．ＭＥＫのトリグリセリドプロドラッグ阻害剤および二価阻害剤プロドラッグの例。
ＭＥＫのトリグリセリドプロドラッグ阻害剤（ＰＤ０３１６６８４）
【表３】
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【表４Ａ】
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【表４Ｂ】
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【００８６】
追加の非限定的な例を以下の表５〜８に示す。これには、直接的な化学結合として、またはリンパ標的機能部分と組み合わせてプロドラッグ部分を使用する、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ  ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫのリンパ標的化シグナル伝達阻害剤が含まれる。実施例に示すように、ＬｏｇＰ値の幅広い配列は、結合したリンパ性標的部分の長さを変化させること、アルキル部分の結合、および／または１つの部分を別の部分に変更することによって実現することができる。このアプローチの柔軟性により、治療薬物の製剤およびＡＤＭＥ特性の最適化が可能になり、部分的な生物学的利用能の向上を通して全体的な治療効果を改善する。さらに、単一の薬物を結合するか、あるいは複数の薬物を単一のリンカーに結合して、リンパ性に吸収される単一分子によって達成される多機能標的活性を提供することができる。
【００８７】
選択した例に示すように、リンパ指向性機能部分（ｍＥＧ）の結合は汎用性が高く、幅広い数の既知の薬物に適応することができる（表４）。表−４に、ＬｏｇＰ値を典型的な薬物の範囲に維持しながらの、既知の薬物へのｍＥＧリンパ性標的化部分の結合のいくつかの実施形態を示す。例には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カルボプラチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、アスピリン、およびイブプロフェンが含まれる。リンパの取り込みに必要な従来の値から最適と考えられるＬｏｇＰ値よりも低いＬｏｇＰ値（つまり、ＬｏｇＰ＞５）は、結合した機能部分への化学修飾によって上方に調整することができる。逆に、ＬｏｇＰ値が高い化合物は、ｍＥＧユニットの数を増やして希望のレベルに到達させる追加により、下方に同様に調整することもできる。本発明は、特定の生物学的要件および／または製剤要件に依存して、ｍＥＧ長の加算もしくは減算、またはアルキルもしくは他の部分の追加により、個々の化合物のＡＤＭＥ特性およびＬｏｇＰ値を調整するための柔軟性を可能にする。表４は、リンパ取り込みを改善するためのｍＥＧリンパ機能リンカーの結合を含むアプローチを実装するいくつかの例を提供する。表４に示すように、薬物分子の多種多様な官能基に対してｍＥＧ機能性リンカーの結合を達成することができ、薬物ＡＤＭＥ特性ならびにリンパ取り込みを改善するための多様な化学溶液のセットを提供する。
表５．ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、およびｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋリンパ系指向性ｍＥＧプロドラッグの例。
【表５Ａ】
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【表５Ｂ】
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表６．モノおよびビス−ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋリンパ系指向性ｍＥＧ薬の例。
【表６】
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表７．リンパ指向性標的化mEG部分が結合したモノおよびビス-mTOR/PI3K阻害剤の例。
【表７Ａ】
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【表７Ｂ】
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表８．ＪＡＫ／ＭＥＫ、ＪＡＫ／ｍＴＯＲおよびＪＡＫ／ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の例（リンパ指向性ｍＥＧ部分／リンカーが結合されたもの）
【表８】
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表８に示す多機能ＪＡＫ阻害剤アナログ（Ａ、Ｂ、Ｃ）は、プロトタイプＪＡＫ阻害剤セルデュラチニブのＭＥＫ阻害剤ＰＤ０３２５９０１（アナログＡ）、ｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ８０５５（アナログＢ）、またはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤ＧＳＫ４５８（アナログＣ）との結合体化によって得られる。
【化１】
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【００８８】
追加の実施形態からの結果
阻害剤化合物は、リンパ系への取り込みに必要な物理化学的特性を有する薬物を提供するために、薬物分子への結合に適合する化学修飾剤の開発に必要な基礎となるパラメーターを発見するために合成された。表９に示すように、６つの異なるツール分子（化合物１〜６）または構造の３つのペア（ペア１〜２、３〜４および５〜６）であって、３つのペアはそれぞれ化学リンカー（ｍＥＧまたはアルキルのみが異なる）チェーン）が調製された。表９に示す化合物１〜４を、分子のヒトへの経口送達のために開発された賦形剤材料であるマイシンと混合した。この賦形剤は、長鎖脂肪酸を含み、疎水性化合物の可溶化のために使用される。合計１０ｍｇの各化合物１〜４を２００マイクロリットルのマイシンに加えた。化合物１と３は完全にマイシンに溶解したが、化合物２と４は白い濁った懸濁液を生成することがわかったため、溶解が不完全であった。このデータは、短いｍＥＧ化学修飾剤によって提供されるユニークな化学的属性、すなわち、結合後の薬物の改善された溶解性の直接的な証拠を提供する。化合物２および４は、この投薬量レベルで完全に溶解するために十分な溶解度を有さないため、生物学的利用能ははるかに制限される。このデータは、アルキル鎖部分が結合化合物の改善された溶解性を提供するために最適ではなく、ｍＥＧ部分がこの目的のために必要とされることを明らかにした。化合物１〜４からなる各混合物をマウスに経口投与し、投与後０．５、２、４時間の時点で組織を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ組織分析を使用して、宿主血漿、腸間膜リンパ節、および腸間膜脂肪組織の化合物濃度の定量化を可能にした。
【００８９】
ｃＬｏｇＰに対するｍＥＧリンカーの効果。表９に示すように、ｍＥＧリンカー対アルキルリンカーの全体的な影響は、所定の末端基部分ペアについての全体的な分子ｃＬｏｇＰを大幅に低下させることであった。例えば、化合物１および２は、ベンジル官能基からなる同一の官能末端基を有していた。しかし、化合物１において使用されるｍＥＧリンカーは、５．７８９のｃＬｏｇＰを有することが見出された化合物２に対してわずか１．６８２４のｃＬｏｇＰを有すると決定された。同様に、ｍＥＧおよびアルキルリンカーに連結されたビスナフタレン官能基部分を有する化合物３および４は、それぞれ４．０３０４および８．１３７のｃＬｏｇＰ値を示した。さらに、ｍＥＧおよびアルキルリンカーに連結されたビスアントラセン官能基部分を有する化合物５および６は、それぞれ６．３７８４および１０．４８５のｃＬｏｇＰ値を示した。全体として、これらの結果は、ｍＥＧリンカーの存在が、アルキル鎖リンカーの使用と比較して、所定の同一構造についてのｃＬｏｇＰの値の著しい低下を提供することを実証する。化学リンカーを使用して、限られた溶解度（比較的高いｃＬｏｇＰ）で複数の分子をつなぐと、分子量が増加するだけでなく、それに応じて溶解度が大幅に低下し、化合物が動物またはヒトの用量送達のために可溶化することが非実用的になり、その結果、その生物吸収および組織分布が制限される。
表９．経口投与後のマウスにおけるｃＬｏｇＰおよびリンパ管取り込みに対するｍＥＧ対アルキルリンカーの影響を実証する化合物。
【表９】
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【００９０】
溶解度に対するリンカーの影響。特に、化合物１および３はマイシン中で完全に可溶化され、化合物２および４は完全には可溶化されなかったが、白い濁った懸濁液を生じた。化合物４は化合物２に比べて溶解度が低かったが、どちらの化合物も完全には溶解しなかった。さらに、化合物１は１．６８２４の比較的低いｃＬｏｇＰを有しているにもかかわらず、トリグリセリド混合物であるマイシン中に完全に溶解していた。化合物１はその油／水比に基づいて可溶性であるとは予想されなかったため、これは予想外の結果であった。さらに、別の予想外の結果は、化合物２および４が非常に限られたマイシンへの溶解度を有していたことである。ｃＬｏｇＰに基づいて、化合物２は完全に可溶性であると予想されるが、化合物１はマイシン中で不溶化するとは予想されない。完全に反対のことが実験的に決定された。したがって、極性であるｍＥＧリンカーの追加は、長鎖脂肪酸賦形剤（マイシン）中でのこれらの分子に対する溶解性が伝達される。このことは予想外の発見であり、比較的非極性の分子化合物を連結して予想外の溶媒中での溶解性を伝達するという文脈におけるｍＥＧリンカーの特徴を指し示す。
【００９１】
組織濃度の分配に対するリンカーの効果。３つの時点におけるマウスからの組織サンプリング実験の結果を、化合物１〜４について図２に示す。図２には、２００マイクロリットルの賦形剤溶媒マイシン中に各化合物１０ｍｇを単回経口投与し、その後１００マイクロリットルの水を投与した後の経時的に示される化合物１〜４に対するマウス研究からの結果が含まれる。血漿、腸間膜リンパ節（ＬＮ）および腸間膜脂肪組織についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して結果を定量化した。
【００９２】
現在の理解に基づいて、リンパ指向性化合物は５を超えるｃＬｏｇＰを有する（ｃＬｏｇＰ＞５）必要がある（Ｃｈａｒｍａｎ  １９８６）。わずか１．６８２４のｃＬｏｇＰ値を有する化合物１は、リンパ系に分配されるとは予想されない。しかし、図２に示すように、化合物１は、０．５時間で約０．６の非常に有意なリンパ／血漿比を有することが予想外に判明し、４時間の時点で約１まで増加した。したがって、化合物１は、投与後４時間での同じ動物の血漿中の約９５ｎｇ／ｍｌに対して約８５ｎｇ／ｍｌの化合物１のリンパ濃度によって実証されるように、経口投与後のリンパ系への高い取り込みを有する。これは予想外の結果である。現在の理解によれば、低いｃＬｏｇＰ値（ｃＬｏｇＰ＝１．６８２４）のため、リンパ輸送のために要求される５を超えた疎水性値からはるかに外れているため、化合物１のリンパ分配は予測されていない。
【００９３】
同じ構造のベンゼン環を有する化合物２の評価では、０．５時間、２時間、および４時間の時点で約３−５のリンパ／血漿比で、より高い相対的リンパ指向性取り込みが明らかになった。しかし、化合物１と比較して、アルキルリンカーの化学的性質およびより高いｃＬｏｇＰ値のために、おそらく薬物溶解度がはるかに低いため、試験したすべての組織において化合物２ははるかにより低い濃度を有した。化合物３は、ｃＬｏｇＰ値が４．０３０４であり、リンパ輸送の閾値未満であり（ｃＬｏｇＰ＞５の要件）、４時間の間隔で約５のリンパ／血漿比を有し、これは化合物２のそれと同様であった。化合物２および化合物３のｃＬｏｇＰの差は−１．７５８６（ｃＬｏｇＰ  ［化合物３］−ｃＬｏｇＰ［化合物２］）であった。しかし、両方の化合物は、経口投与後に同様のリンパ／血漿比を示した。８．１３７のｃＬｏｇＰを有する化合物４は、４時間の時点で約６の最高のリンパ／血漿比を有した。高いｃＬｏｇＰ値は、血漿と比較して高いリンパ液分配レベルで化合物４を運ぶが、溶解性がないため、ｃＬｏｇＰ値が高い化合物は溶解性の観点から実用的ではなくなり、哺乳動物系における生体吸収および生物学的利用能が制限される。図２のデータは、ｍＥＧリンカー修飾子の追加が、疎水性化合物を可溶化する能力だけでなく、適切な製剤化を可能にする生理化学的特性を伝え、高いリンパ取り込みのための独特な特性を提供することを明らかにする。
【００９４】
改善された溶解性およびリンパ取り込みを提供するｍＥＧリンカー修飾子を使用して、リンパを標的とする化合物の新しいクラスが調製された。本発明の化合物の非限定的な例は表１０に示されており、これは、単一化合物が併用療法として送達される場合に、重大な全身毒性のために臨床的進展が著しく妨げられている、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路を同時に阻害するように設計されている。表１０の例は、ｍＥＧリンカーへの連結を用いて薬物の重要な生物学的活性を維持することができることを示す。さらに、表１０の化合物には、５．０６〜７．６４の範囲のｃＬｏｇＰ値を有する。アルキル鎖リンカーが同様の長さのｍＥＧリンカーに置き換えられた場合、ｃＬｏｇＰ値は劇的に増加し、化合物の可溶化を不可能にする。それについての生物学的利用能は、化合物を治療剤として非実用的にする用量制限である。しかし、薬物の化学構造にｍＥＧリンカー修飾因子を組み込むと、十分な溶解性を維持または改善さえすることができ、投与後の修飾化合物がリンパ吸収を受けるために要求される生理化学的性質を提供する。
表１０Ａ
【表１０Ａ−１】
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【表１０Ａ−２】
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【表１０Ｂ】
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【００９５】
ｍＥＧリンパ指向性戦略（に基づく化合物表１０Ａ）は、投与後の可溶化ならびにリンパ指向性吸収を可能にする。表１０Ｂは、ｃＬｏｇＰと細胞標的の個々の阻害活性の値を提供する。
【００９６】
治療薬物へのｍＥＧ部分の結合による化学修飾法の効果の実証を図３に示す。単回経口投与後の経時的なマウス組織の薬物濃度のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ定量化が示される。図３は、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ微粒子懸濁液の製剤のブロック図を含む。図３Ａは、血漿およびリンパ組織中における４時間での化合物ＳＴ−１６８レベル対ＭＥＫ阻害剤ＰＤ０３２５９０１（以下ＰＤ９０１と称する）レベルを示す。図３Ｂは、血漿およびリンパ組織中、およびマイシン中で製剤化されたＳＴ−１６８時間依存性を示し、図３Ｃは、１００ｍｇ／ｋｇ投薬後の血漿およびリンパ組織のＳＴ−１６８時間依存性を示す。図３Ｄは、４００ｍｇ／ｋｇ投薬後の血漿およびリンパ組織のＳＴ−１６８時間依存性を示す。
【００９７】
一連の実験において、化学リンカーがリンパ系薬物の取り込みを改善する能力が実証された。図３において、経時的なマウス組織中の薬物濃度のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ定量は、ＯＲＡ−プラス（登録商標）中に送達されるＳＴ−１６８の単回経口懸濁液の投与後に示される。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓは水性ベースの媒体（ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ製品データシートはＰｅｒｒｉｇｏ  Ｃｏｍｐａｎｙのウェブサイトにおいて入手可能）であり、高度のコロイド活性を有する懸濁化剤の相乗作用ブレンドを含んでいる。この懸濁化剤は、粒子を懸濁し、ほとんど沈降しない構造化されたゲル状マトリックスを形成する。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓはわずかに酸性のｐＨに緩衝され、酸化を通して医薬品の劣化の低減を補助する。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓは、精製水、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸、およびリン酸ナトリウムが緩衝剤として含み、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムとともに保存されたジメチコン消泡エマルジョンを含む。経口投与のためのこの製剤中の化合物の懸濁液は、水性ベースの賦形剤製剤であるため、リンパ輸送を促進しない。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ中で送達されるいかなる化合物も、薬物の物理化学的特性に基づいて血漿およびリンパ系に分配される。したがって、製剤自体は、薬物微粒子の懸濁液を提供するように役立つのみであり、薬物の溶解は水溶性に基づく。
【００９８】
図３Ａに示されるように、化合物９０１の血漿およびリンパ系への取り込みプロファイルは、投与後４時間で約１．２のリンパ／血漿比を明らかにしている。溶解性およびリンパ取り込みを改善するための化合物へのｍＥＧリンカー修飾因子の結合の影響を図３Ａに示し、ここで、ｍＥＧリンカーの化合物ＰＤ０３２５９０１への結合およびリンカーのもう他方の端の別の標的阻害剤（ＰＩ３Ｋ）に結合することは（表１０における化合物ＳＴ−１６８）は、リンパ／血漿比を約１２０に増加させることがわかった。さらに、ＳＴ−１６８を化合物懸濁液の形態で送達するＯＲＡ−Ｐｌｕｓ賦形剤中の４００ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後、リンパ／血漿間のＳＴ−１６８の分配は２４時間にわたって維持される（図３Ｂ）。これは、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓがマイシンのような長鎖脂肪酸ではないため、化合物ＳＴ−１６８がリンパ吸収特性を有することを示す重要な差異である。マイシンを使用すると、ＳＴ−１６８は使用した濃度（８ｍｇ／２００マイクロリットル）で完全に可溶化され、１００ｍｇ／ｋｇ（図３Ｃ）および４００ｍｇ／ｋｇ（図３Ｄ）のマイシン変化における単回経口投与のための２４時間の時間枠（２、４、および２４時間）にわたる組織濃度レベルの例は、異常に高いリンパ管取り込みと一致している。図３Ａ〜３Ｄに示されているデータは、薬物との化学カップリングのためのｍＥＧリンカー技術が、薬物のような医薬特性および改善されたリンパ吸収に要求される製剤および生物学的利用能と一致する溶解特性を生み出すことを示している。
【化２】
2020530471.tif 000018
【００９９】
図４は、投与後４時間で得られた対照ならびに化合物ＳＴ−１６８およびＳＴ−１６２サンプルへの単回経口投与後のマウス組織における薬物濃度の経時的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ定量化を示す。比較のために、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ液体微粒子懸濁液またはマイシンの製剤を示し、（左から右）Ｂｉｓ−ＭＥＫ化合物は、４時間で高レベルのリンパ系薬物取り込みを示す。ＰＤ０３１６６８４（代替的な高親和性ＭＥＫ阻害剤）Ｂｉｓ−ＭＥＫの代謝分解産物が示される。ＰＤ０３１６６８４のマイシンおよびＯｒａ  Ｐｌｕｓ製剤についての血漿、腸間膜リンパ節組織、脾臓および脂肪のレベルの比較もまた、提供される。リンパ標的リンカーと連結されたＢｉｓ−ＭＥＫ化合物は、リンパ組織内で非常に高レベルの化合物を生成したことに注意のこと。
【０１００】
癌モデルにおけるＳＴ−１６８の有効性。図５Ａ〜５Ｃは、化合物４（ＳＴ−１６２）および化合物７（ＳＴ−１６８）の細胞インキュベーション研究の結果を示し、これは、それらの細胞透過性能力およびｐＥＲＫ１／２およびｐＡＫＴの意図された治療標的をダウンレギュレートする能力を示す。結腸直腸、神経膠腫、およびメラノーマのマウス異種移植モデルの治療は、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ中に経口懸濁された４００ｍｇ／ｋｇの用量でＳＴ−１６８の耐性を示し、毒性は観察されていない。ＳＴ−１６８のＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排出）研究は、ＳＴ−１６８がマウスへの投与後に生物学的に利用可能であることが示されてきた。ヒトＡ３７４メラノーマ腫瘍を皮下移植したマウスを、４００ｍｇ／ｋｇのビヒクル、化合物４（ＳＴ−１６２）または化合物７（ＳＴ−１６８）で３０日間治療し、引き続き１４日間２００ｍｇ／ｋｇを使用する維持療法を行った。図５Ａ〜５Ｃは、２つの化合物の有効性の比較を示しており、これは、ＳＴ−１６８とＳＴ−１６２の両方が最初の３０日間で腫瘍静止を達成することを明らかにする。
【０１０１】
特に、図５Ａ〜５Ｃは、細胞、３Ｄ黒色腫スフェロイド、およびインビボマウスモデルにおける二機能性阻害剤ＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８の標的活性を示す。図５Ａにおいて、ＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８の２次元評価。ＰＤ０３２５９０１（１０μＭ）、ＺＳＴＫ４７４（１０μＭ）、ＰＤ０３２５９０１とＺＳＴＫ４７４の組み合わせ（各１０μＭ）、ＳＴ−１６２（２０μＭ）、またはＳＴ−１６８（２０μＭ）で１時間処理し、そして等モル濃度のＤＭＳＯ対照と比較した、Ａ３７５メラノーマ細胞の免疫ブロット分析。セリン４７３におけるＥＲＫ１／２およびＡＫＴのリン酸化は、それぞれ、ＭＥＫ１およびＰＩ３Ｋの活性を規定するために使用した。図５Ｂにおいて、ＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８を用いる治療後の３Ｄ黒色腫スフェロイドの死細胞の評価。Ａ３７５黒色腫スフェロイドを、２０μＭの各ＳＴ−１６２またはＳＴ−１６８で７２時間処理した後、蛍光顕微鏡検査（生／死生存率アッセイ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）のためにカルセインＡＭおよびエチジウムホモダイマー−１で染色した。緑色の蛍光は生細胞を示し、赤色の蛍光は死細胞を示す。画像は、ＳＰＯＴアドバンスプログラムを使用して、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ７０蛍光顕微鏡を用いて取得した。図５Ｃにおいて、黒色腫異種移植モデルにおけるＳＴ−１６２およびＳＴ−１６８による腫瘍成長阻害。腫瘍移植は、１００μＬの培地に懸濁した５×１０６個のＡ３７５細胞をヌードマウスの脇腹に接種することから構成された。腫瘍が１００ｍｍ３に到達すると治療を開始した。マウスを無作為に２つの治療群に分け、１日１回、経口胃管栄養法により、屠殺まで（４２日間）、媒体（２００μＬのＯｒａＰｌｕｓ）または４００ｍｇ／ｋｇの各ＳＴ−１６２またはＳＴ−１６８を用いて治療した。Ａ３７５異種移植片の腫瘍成長の変化は、１週間に２回ＭＲＩイメージングを行うことにより評価した。ＳＴ−１６２治療とＳＴ−１６８治療の間の腫瘍体積の変化は、最後の時点で対応のないスチューデントのｔ検定を使用して統計的に有意であると判断された（ｐ≦０．０５）。実験計画：ｎ＝４−６腫瘍／治療群。このデータは、固形腫瘍におけるインビボでのＭＥＫ１／ＰＩ３Ｋキナーゼ活性の抑制について、ＳＴ−１６２と比較して二機能性阻害剤ＳＴ−１６８の優れたインビボ活性を実証する。
【０１０２】
生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）が導入され、世界中の医薬品の規制のための重要なツールと見なされている（Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇ、Ｋｏｐｐ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。世界保健機関（ＷＨＯ）の必須医薬品のモデルリストで経口投与された薬物には、パブリックドメインにおいて利用可能なデータに基づいてＢＣＳ分類が割り当てられる。ＷＨＯリストにある１３０の経口投与された薬剤については、６１の薬剤が確実に分類されている。これらの２１（８４％）はクラスＩ（高溶解性、高透過性）、１０（１７％）はクラスＩＩ（低溶解性、高透過性）、２４（３９％）はクラスＩＩＩ（高溶解性、低透過性）、および６（１０％）はクラスＩＶ（難溶性、低透過性）に属する（Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇ、Ｋｏｐｐ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。さらに２８の薬剤が暫定的に割り当てられたが、４１の薬剤についてはデータが不十分かまたは矛盾しているため、特定のＢＣＳクラスへの割り当てができなかった。合計３２のクラスＩ薬物（特定または暫定分類）が特定された。
【０１０３】
多くの薬物は、既知の重要な初回通過効果（肝臓での代謝）、消化管における分解、低透過性、低溶解性、および全体的な最適生物学的利用能の低下を有する。リンパ系リンカーの結合は、臨床的疾患および薬物標的クラスにわたる多くの異なる化合物の薬物生物学的利用能、生物学的半減期、および全体的な有効性を高めるために必要な化学的および生物学的修飾を提供する。表１１に示すように、リンパ性標的部分の長さを長くすると、化合物のｃＬｏｇＰ値が減少する。追加のアプリケーションの例には、リンパ球、したがって免疫系を標的とする薬物の結合、ならびに標的阻害剤のリンパ系への方向転換による腫瘍細胞の原発性および／または転移性拡散のいずれかからのリンパ系、リンパ器官、およびリンパ節の除去が含まれる。これは、関心対象の疾患に応じて、単一のリンパ指向性化合物またはリンパ系標的薬の組み合わせを使用して達成することができる。生物学的に除去することができるリンパ標的リンカーの結合は、例えば、非限定的なカルボン酸エステル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、リン酸、アミン、アミド、およびカルボニルを含む薬物官能基への結合により達成することができる。薬物のいくつかの特定の例を表４に示す。追加の非限定的なリンカー修飾薬物を表１２に示し、これらは、リンパ取り込みを改善するためにリンパ標的部分で容易に修飾することができる置換基を有する承認薬物の例である。たとえば、世界保健機関（ＷＨＯ）によって規定されている必須医薬品のリストや、治験化合物を含む他の医薬品から、追加の医薬品を変更することができる。
表１１
【表１１】
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【０１０４】
表１１は、薬物のｃＬｏｇＰに対するｍＥＧの長さの影響を示すｍＥＧリンカー修飾Ｂｉｓ（ＰＤ０３１６６８４）ＭＥＫ阻害剤の例を示す。
表１２
【表１２Ａ】
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【表１２Ｂ】
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【表１２Ｃ】
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【０１０５】
表１２の例は、機能的置換基を有する承認され市販されている薬物のサブセットであり、リンパ標的化部分の結合が使用されてリンパ取り込みを増強することができる。これらの例においては、表４に示すように、投与後およびリンパ取り込み後に親薬物を放出するように生物学的に分離するように標的化リンカーを調製することができる。
【０１０６】
以下は、非限定的な新規ｍＴＯＲ＿ＭＥＫおよびｍＴＯＲ＿ＰＩ３Ｋ標的化プロドラッグ／阻害剤である。
【０１０７】
ＡＺＤ８０５５は、低分子ＡＴＰ競合性二重ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤（ＩＣ５０＝０．８ｎＭ）であり、クラス１  ＰＩ３Ｋアイソフォームに対して優れた選択性を示す（＞１μＭ）。ＡＺＤ２０１４は、同様のＰＩ３Ｋ選択性を有する第２世代の二重ｍＴＯＲ阻害剤（ＩＣ５０＝２．８ｎＭ）であり、ＡＺＤ８０５５と比較して優れた肝臓代謝安定性をさらに示す。ＡＺＤ８０５５コア構造およびＭＥＫ阻害剤ＰＤ０３１６６８４に基づく新しい二重ｍＴＯＲ＿ＭＥＫ阻害剤（ＳＴ−６５）の設計および合成は、最初の生物学的研究のために行われた。
【化３】
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ＳＴ−６５の合成：
【化４】
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【０１０８】
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＡＺＤ８０５５（７００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＭＶ６−８（５３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、窒素雰囲気下、氷浴で０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度まで温め、窒素下で一晩撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、残渣を氷冷ＤＣＭですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、１％のＮＨ４ＯＨを添加したＤＣＭ中の２％〜６％のＣＨ３ＯＨの溶媒勾配で３回クロマトグラフィーを行い、４４７ｇ（収率３７％）のＳＴ−６５を得た。ＨＰＬＣ分析は、純度９９．２％を示す（ｔＲ＝１６．７分）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ４７Ｈ５４Ｆ３ＩＮ７Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値ｍ／ｚ、１０６０．２９２３。実測値１０６０．２９２５。
【化５】
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Ａ）ＡＺＤ８０５５コア構造およびｍＥＧエステルリンカーを備えたｍＴＯＲプロドラッグ／阻害剤
【化６】
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Ｂ）ＡＺＤ８０５５コア構造およびｍＥＧアルキルリンカーを含むｍＴＯＲ阻害剤
【化７】
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Ｃ）ＡＺＤ２０１４コア構造およびｍＥＧアミドリンカーを含むｍＴＯＲ阻害剤
【化８】
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Ｄ）ＡＺＤ２０１４コア構造およびｍＥＧアミンリンカーを含むｍＴＯＲ阻害剤
【化９】
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Ｅ）二価ｍＴＯＲ阻害剤プロドラッグ（ＡＺＤ８０５５コア構造）
【化１０】
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Ｆ）二価ｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ２０１４コア構造）
【化１１】
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Ｇ）ｍＥＧリンカーを含む二価ｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ８０５５コア構造）
【化１２】
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Ｈ）ｍＥＧリンカーを有する二価ｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ２０１４コア構造）
【化１３】
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Ｉ）ＡＺＤ８０５５コア構造を有する二機能性阻害剤／プロドラッグを標的とするｍＴＯＲ＿ＭＥＫ
【化１４】
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Ｊ）ＡＺＤ２０１４コア構造を有する二機能性阻害剤を標的とするｍＴＯＲ＿ＭＥＫ
【化１５】
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Ｋ）トリグリセリドの２位に連結されたｍＴＯＲ標的化プロドラッグ
【化１６】
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Ｌ）トリグリセリドコア構造の２位にリンクされたｍＴＯＲターゲティングプロドラッグ
【化１７−１】
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【化１７−２】
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Ｍ）ＺＳＴＫ４７４コア構造およびｍＥＧリンカーを備えたＰＩ３Ｋ標的化阻害剤
【化１８】
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Ｎ）アルキル結合ｍＥＧリンカーを備えたｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ標的化阻害剤（ＧＳＫ４５８コア構造）
【化１９】
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Ｏ）アミド結合ｍＥＧリンカーを備えたｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ標的化阻害剤（ＧＳＫ４５８コア構造）
【化２０】
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【０１０９】
皮下に移植されたＡ２０５８黒色腫がんモデルの治療は、ＳＴ−６５の単回経口用量で達成され、その後、ウエスタンブロットによる４時間での腫瘍組織分析を行った。特に、図６は、皮下に移植された黒色腫腫瘍を有するマウスから分析された腫瘍組織のウエスタンブロットを含む。マウスに単回経口用量（１００、２００、４００ｍｇ／ｋｇ）のＳＴ−６５を投与し、４時間後に組織分析のために屠殺した。また、比較のために媒体コントロール、および既知のｍＴＯＲ阻害剤であるＡＺＤ８０５５で処理したマウスも提供した。ウエスタンブロットで示されるように、ｐＡＫＴおよびｐＥＲＫの用量依存性の減少が検出された。
【０１１０】
これらの研究は、ＳＴ−６５がＭＥＫ／ｍＴＯＲ標的に対して生きたマウスにおいて非常に活性であることを示した。ＳＴ−６５は、例えば、癌、肺疾患（ＩＰＦ、ＣＯＰＤ）、線維性および炎症性疾患（自己免疫疾患を含む）、慢性疼痛、ＭＳおよびアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む幅広い治療指標を提供する。
【０１１１】
プロトタイプのｍＴＯＲ／ＭＥＫ阻害剤プロドラッグ（ＳＴ−６５）は、二機能性阻害剤としても機能し、リンパを標的とするために開発された。ＳＴ−６５は、強力なｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ  ８０５５とＭＥＫ１阻害剤ＰＤ０３１６６８４のマルチＰＥＧ（ｍＥＧ）リンカー結合を介した共有結合により合成された。ＳＴ−６５（ｃＬｏｇＰ＝７．５０）は、高いリンパ系標的化を示し、初回通過肝臓代謝をバイパスする。リンパ送達後、ＳＴ−６５は循環への徐放を受け、そこで血漿エステラーゼによって加水分解され、強力な個々のｍＴＯＲおよびＭＥＫ阻害剤リガンドであるＡＺＤ  ８０５５およびＳＴ−６８をそれぞれ供給する。追加の利点は、インタクトなプロドラッグ（ＳＴ−６５）自体が低ナノモル濃度範囲で強力なｍＴＯＲおよびＭＥＫ阻害を示し（表１３）、強力な二機能性ｍＴＯＲ／ＭＥＫ阻害剤として機能することである。
表１３．ＳＴ−６５および活性ｍＴＯＲおよびＭＥＫ阻害剤のインビトロ阻害データ
【表１３】
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【化２１】
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【０１１２】
本発明の追加の非限定的化合物を表１４に提供する。本明細書に開示される化合物および他の化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，６１１，２５８号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４０８６６に開示される合成手順を使用して調製される。
表１４
【表１４】
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【０１１３】
炎症媒介性線維性疾患の治療は、ドキシサイクリン（Ｄｏｘ）−誘導性形質転換成長因子−α（ＴＧＦα）−Ｄｏｘ投与後の肺上皮特異的ＴＧＦαを発現する特発性肺線維症（ＩＰＦ）のトランスジェニックマウスモデルを使用して評価した。ＳＴ−１６８（ｎ＝７）またはＳＴ−１８２（ｎ＝５）（４００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）は、治療中にＤｏｘ投与を続けて５週間のＤｏｘ誘導後、最大４週間、線維性負荷が確立されたマウスに投与した。線維性負荷の評価には、毎週の肺マイクロＣＴ検査を使用した。ニンテナジブ（ｎ＝５）（１００ｍｇ／ｋｇ）もまた、比較のために評価した。研究の終わりに、動物のサブセットにおいて肺組織を顕微鏡検査した。マウス胸部ＣＴスキャンは、治療開始時に存在する実質肺線維症および胸膜肥厚の有意な存在を明らかにした。ＳＴ−１６８とＳＴ−１８２は両方とも、３週間のフォローアップＣＴスキャンにおいて、肺線維増殖性疾患の反転および胸膜の厚さの反転に対して強い活性を有することが実証された。図７の肺組織病理学のセクションに示されているように、これらの化合物はこのＩＰＦマウスモデルの線維化を顕著に改善することができた。
【０１１４】
リンパ取り込みの複合メカニズムの評価もまた行った。腸間膜リンパ管挿管ラットモデルを使用して、腸内から腸間膜リンパ管へのＳＴ−１８２の移動に関与する輸送プロセスを評価した。腸からのリンパ系を介した輸送の量と速度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して定量化され、１時間の注入時間にわたって５０ｍｇ／ｋｇのＳＴ−１８２を十二指腸に投与した後の２つの異なる条件下で図８に示されている。上の曲線は、リンパ液中のＳＴ−１８２の時間経過を示しており、これは約９，０００ｎｇレベル（約１５〜３０μＭ）に達した。リンパ系の能動輸送システムの化学的阻害剤であるシクロヘキシミドで動物を前処理すると、薬物のリンパ管への輸送が大幅に減少した。この研究は、リンパ系が輸送のためにＳＴ−１８２を認識し、したがってそれをリンパ系に積極的に輸送することを示す。このデータは、ｍＥＧ部分の化合物への結合をサポートし、リンパ親和性を改善し、リンパの輸送と取り込みを支援する。
【０１１５】
本発明は、（ａ）共役リンカーで化学的に修飾されてそれぞれの酵素標的に対する高い結合親和性を維持する個々のｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、およびＭＥＫ阻害剤の開発、および（ｂ）単一の化学物質のプロトタイプ機能阻害剤化合物を提供するための、最終合成ステップにおけるこれらの化学物質の結合体化を含む。本化合物は、リンパ指向性治療活性が可能である。この戦略は、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ピメルセルチブ、ＳＭＫ−１７などの代替ＭＥＫ阻害剤を連結するためにも使用することができる。他のＭＥＫ阻害剤は、第８章、図８．１０および８．１１：Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）、Ｒｏａｄ  ｔｏ  ＰＤ０３２５９０１  ａｎｄ  Ｂｅｙｏｎｄ：Ｔｈｅ  ＭＥＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｑｕｅｓｔ、ｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｄｒｕｇｓ（Ｒ．Ｌｉ  ａｎｄＪ．Ａ．Ｓｔａｆｆｏｒ編）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡに開示されている。
【０１１６】
代替のＰＩ３Ｋ阻害剤には、例えば、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９８０、ＢＫＭ−１２０、ＢＥＺ２３５、ＰＩＫ−９０、およびデュベリシブが含まれる。
【０１１７】
代替のｍＴＯＲ阻害剤には、例えば、ラパマイシン、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ００６３７９４、トルキニブ（ＰＰ２４２）、およびボクスタリシブが含まれる。
【０１１８】
したがって、本発明は、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、およびＰＩ３Ｋの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つの阻害が有益な効果を有する、疾患および状態の治療のための、本化合物によって例示されるようなｍＴＯＲおよび／またはＭＥＫおよび／またはＪＡＫおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。一実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲまたはＭＥＫまたはＪＡＫまたはＰＩ３Ｋの阻害、および好ましくはすべての阻害が、治療有効量の本化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む利益を提供する、疾患または状態に苦しむ個体を治療する方法に関する。本化合物は、ＫＲＡＳ変異体腫瘍に対してより高い活性を示すことが想定される。
【０１１９】
本発明の方法は、本化合物を純化合物としてまたは医薬組成物として投与することによって達成することができる。薬学的組成物、または本開示の純化合物の投与は、関心対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。典型的には、薬学的組成物は滅菌されており、投与されたときに有害反応を引き起こす毒性、発癌性、または変異原性の化合物を含まない。さらに提供されるのは、ｍＴＯＲおよび／またはＭＥＫおよび／またはＪＡＫおよび／またはＰＩ３Ｋの阻害が利益を提供し、別々にまたは一緒にパッケージ化された本化合物と、任意に、疾患および状態の治療に有用な第２の治療剤、および、これらの活性剤を使用するための指示を有する挿入物を含むキットである。
【０１２０】
多くの実施形態において、本化合物は、ｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋの１つ以上の阻害が利益をもたらす疾患または状態の治療において有用な第２の治療剤と組み合わせて投与される。第２の治療剤は、本機能性化合物とは異なる。本化合物および第２の治療剤は、同時にまたは連続して投与して、所望の効果を達成することができる。さらに、本発明の化合物および第２の治療剤は、単一の組成物または２つの別個の組成物から投与することができる。
【０１２１】
第２の治療剤は、その所望の治療効果を与える量で投与される。各第２の治療剤の有効な投薬量範囲は当該技術分野で既知であり、第２の治療剤はそれを必要とする個体にそのような確立された範囲内で投与される。
【０１２２】
本化合物および第２の治療剤は、単回単位用量として一緒に、または複数回単位用量として別々に投与することができ、本化合物は第２の治療剤の前に投与され、または逆もまた同様である。本化合物の１回以上の用量および／または第２の治療剤の１回以上の用量を投与することができる。それゆえ、本化合物は、１つ以上の第２の治療剤、例えば、限定されるものではないが、抗癌薬と併せて使用することができる。
【０１２３】
本発明に従って治療することができる疾患および状態には、例えば、癌が含まれる。膀胱（加速癌および転移性膀胱癌を含む）、乳房、結腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌および非小細胞肺癌および肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌膵臓癌を含む）、食道、胃、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、腎臓、および皮膚（扁平上皮癌を含む）を含む、癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ球系の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄球系の造血器腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；ならびに黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮種、甲状腺濾胞癌、奇形腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膵臓癌、骨髄腫、骨髄性およびリンパ芽球性白血病、神経芽細胞腫、ならびに膠芽腫を含む、他の腫瘍を含むがこれらに限定されない、様々な癌を治療することができる。
【０１２４】
本発明のＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ阻害剤によって治療可能な癌の追加の形態には、例えば、成人および小児腫瘍学、固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液性および円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟部組織肉腫、リンパ行性転移を含む癌転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫（体腔ベースのリンパ腫）、胸腺リンパ腫肺癌（小細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌および乳管癌を含む乳癌を含む）、胃腸癌（胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、および結腸直腸腫瘍に関連するポリープを含む）、膵臓癌、肝臓癌、泌尿器癌（原発性表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、および筋肉浸潤膀胱癌などの膀胱癌を含む）、前立腺癌、女性生殖管の悪性腫瘍（卵巣癌、原発性腹膜上皮腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、および卵巣濾胞における固形腫瘍を含む）、男性生殖管の悪性腫瘍（精巣癌および陰茎癌を含む）、腎臓癌（腎細胞癌を含む）、脳癌（内因性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、および中枢神経系における転移性腫瘍細胞浸潤を含む）、骨癌（骨腫および骨肉腫を含む）、皮膚癌（悪性黒色腫、ヒト皮膚角化細胞の腫瘍進行、および扁平上皮癌を含む）、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛腫瘍、血管周囲細胞腫、骨髄線維症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびカポジ肉腫を含む骨髄性悪性腫瘍が含まれる。
【０１２５】
本化合物は、膵臓癌および結腸直腸癌、ならびに腫瘍転移性疾患の治療に特に有用である。
【０１２６】
投与経路はまた、例えばブドウ膜黒色腫および網膜芽細胞腫を含む眼の腫瘍治療のための化合物の直接眼内注射によるものであり得る。本発明の阻害剤は、眼の薬物の生物学的利用能を改善するために、局所的に、経口的に、または静脈内に、または眼内インプラントによって送達することもできる。細胞シグナル伝達経路は有意な「クロストーク」を有する可能性があるため、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を標的とする他の生物学的経路との多くの異なる分子相互作用は、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、弱視、および糖尿病性網膜症を含む眼疾患のために有益である。
【０１２７】
本発明のＪＡＫおよび／またはｍＴＯＲおよび／またはＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害剤の投与によって治療することができる、癌、炎症性疾患、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、血管炎、ベーチェット症候群、乾癬、炎症性皮膚病、喘息、呼吸器アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、発熱、心血管障害、脳血管障害、線維症、結合組織病、サルコイドーシス、性器および生殖障害、胃腸障害、神経障害、睡眠障害、痛み、腎障害、およびＨＩＶなどの感染症、神経障害性疼痛を含む慢性疼痛（神経自体の損傷または機能不全によって引き起こされる痛み）および侵害受容性疼痛（侵害受容器は損傷中に活性化する神経系の受容体）および臨床診断に関連する慢性疼痛、例えば、線維筋痛症、炎症、筋骨格機能不全などの臨床診断に関連する慢性疼痛などの追加の疾患および状態は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１１／００５３９０７号；米国特許第７，８９７，７９２号；米国特許公開第２０１１／０００９４０５号および米国特許公開第２０１０／０２４９０９９号に開示されている。
【０１２８】
本方法において、典型的には薬学的な実務に従って製剤された治療有効量の１つ以上の本発明の阻害剤は、それを必要とするヒトへ投与される。このような治療が示されているかどうかは個々の症例に依存しており、存在している徴候、症状、および／もしくは機能不全、特定の徴候、症状、および／または機能不全、これらを発症するリスク、ならびに他の因子を考慮に入れた医学的評価（診断）に供される。
【０１２９】
本化合物は、任意の適切な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、局所、舌下、直腸、膣、腰椎穿刺を経た大槽内もしくは髄腔内、経尿道、鼻、経皮、すなわち経表皮、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、球後、肺内注射および／または特定の部位における手術による移植を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は、針および注射器を使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【０１３０】
医薬組成物には、本化合物がその意図する目的を達成するために有効な量で投与されるものが含まれる。正確な製剤、投与経路および投与量は、診断された状態または疾患を考慮して個々の医師によって判断される。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するために十分である本化合物のレベルを提供するために個々に調整することができる。
【０１３１】
本発明の化合物の毒性および治療有効性は、例えば、動物において毒性を生じない最も高い用量として定義される化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）との間の用量比が治療指数である。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【０１３２】
治療における使用のために必要とされる本化合物の治療有効量は、治療される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および状態とともに変わり、最終的には担当医によって判断される。投与量および投与間隔は、所望の治療効果を維持するために充分な機能的阻害剤の血漿レベルを供給するように個々に調整することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば１日あたり１、２、３、もしくは４回またはそれより多数回の部分用量投与される複数回用量として簡便に投与することができる。複数回用量がしばしば所望され、または要求される。例えば、本化合物は、以下の頻度で投与することができる：４日間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ４ｄ×４）、３日間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ３ｄ×４）、５日間隔で１日当たり送達される１回用量（ｑｄｘ５）、１週間当たり１回用量を３週間（ｑｗｋ３）、２日間の休薬および別の５日間の毎日の投与を伴う１日５回の毎日の投与（５／２／５）、または、状況に対して適切であると判断された任意の投与計画。
【０１３３】
本発明の方法において使用される本化合物は、用量あたり約０．００５〜約５００ミリグラム、用量あたり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または用量あたり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本化合物は、０．００５ミリグラムと５００ミリグラムとの間のすべての用量を含む、用量あたり、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ミリグラムの量で投与することができる。
【０１３４】
本阻害剤を含有する組成物の投与量、またはそれを含有する組成物は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投与量は、任意の投与量であり得、限定するものではないが、約１μｇ／ｋｇを含む。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、任意の投与量であり得る。先の投与量は平均的な場合の例示的であるが、より高用量またはより低用量の投与量に値する個々の場合があり得、このようなものは本発明の範囲内である。実際には、医師が、特定の患者の年齢、体重、および反応によって変わり得る、個々の患者に最も適した実際の投与計画を決定する。
【０１３５】
癌の治療において、本化合物は、化学療法剤および／または放射線とともに投与することができる。
【０１３６】
本発明の実施形態は、ガンマ放射（１０−２０〜１０−１３ｍ）、Ｘ線放射（１０−１２〜１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍ〜４００ｎｍ）、可視光（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ〜１ｍｍ）、およびマイクロ波放射（１ｍｍ〜３０ｃｍ）の電磁放射を使用する。
【０１３７】
多くの癌治療プロトコルは、電磁放射線、例えば、Ｘ線によって活性化される放射線増感剤を現に採用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにこれらの治療に有効な類似体および誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
癌の光力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射活性化因子として可視光を採用している。光力学的放射線増感剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルバイドａ（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ−ａ）、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにこれらの治療的に有効な類似体および誘導体。
【０１３９】
放射線増感剤は、本阻害剤に加えて、治療有効量の１つ以上の化合物とともに投与することができ、このような化合物には、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物、標的細胞への治療剤、栄養素、および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線の有無にかかわらず腫瘍に作用する化学療法剤、または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物が含まれるが、これらに限定されない。放射線増感剤とともに使用することができる追加の治療剤の例としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、ＦＬＵＯＳＯＬＷ（登録商標）−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗血管新生性化合物、ヒドララジン、およびＬ−ＢＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
化学療法剤は、アポトーシスを誘発する任意の薬理学的薬剤または化合物であり得る。薬理学的薬剤または化合物は、例えば、小有機分子、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または抗体であり得る。使用することができる化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモンおよびそのアンタゴニスト、天然物およびその誘導体、放射性同位体、抗体、ならびに天然物、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明の阻害剤は、ドキソルビシンおよび他のアントラサイクリン類似体などの抗生物質、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード、５−フルオロウラシルなどのピリミジン類似体、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、タキソールならびにその天然および合成誘導体などとともに投与することができる。別の例として、腫瘍がゴナドトロピン依存性細胞およびゴナドトロピン非依存性細胞を含む、乳房の腺癌などの混合腫瘍の場合、本化合物は、ロイプロリドまたはゴセレリン（ＬＨ−ＲＨの合成ペプチド類似体）と組み合わせて投与することができる。他の抗新生物プロトコルには、本明細書で「補助抗新生物モダリティ」とも呼ばれる、別の治療モダリティ、例えば、外科手術または放射線照射を伴う阻害剤化合物の使用が含まれる。本発明において有用な追加の化学療法剤には、ホルモンおよびそのアンタゴニスト、放射性同位体、抗体、天然物、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１４１】
本発明の方法において有用な化学療法剤の例を以下の表に列挙する。
【表１５−１】
2020530471.tif 000045
【表１５−２】
2020530471.tif 000046
【表１５−３】
2020530471.tif 000047
【０１４２】
微小管作用剤は、細胞有糸分裂に干渉し、それらの細胞毒性活性について当該技術分野で周知である。本発明において有用な微小管作用剤には、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（ＮＳＣ１２５９７３）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）誘導体（例えば、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチンＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンＢ、およびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などを含むがこれらに限定されない天然および合成エポチロンが含まれるが、これらに限定されない。そのような薬剤の例は、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５  ３０６４、Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：２６８−２７２、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２にも記載されている。
【０１４３】
使用され得る細胞増殖抑制剤には、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）：１７−α−エチニルエスタジオール、ジエチルスチルべステロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、フロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
他の細胞増殖抑制剤は、血管新生抑制剤、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ならびに他のＶＥＧＦ阻害剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体ならびにＺＤ６４７４およびＳＵ６６８などの小分子である。抗Ｈｅｒ２抗体もまた利用され得る。ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＫＢ−５６９（不可逆的阻害剤）である。同様に含まれるものは、ＥＧＦＲおよびＳｒｃ阻害剤に免疫特異的な抗体Ｃ２２５である。
【０１４５】
また細胞増殖抑制剤としての使用に適しているものは、アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にするＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）である。細胞増殖抑制剤のさらに別の例は、エストロゲン依存性乳癌の増殖または成長を阻害する抗エストロゲンＴＡＭＯＸＩＦＥＮ（登録商標）である。細胞増殖性シグナルの伝達の阻害剤は、細胞増殖抑制剤である。代表的な例には、上皮成長因子阻害剤、Ｈｅｒ−２阻害剤、ＰＩ３阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、およびＰＤＧＦ阻害剤が含まれる。
【０１４６】
化合物は、オピオイドまたはカンナビノイド、ＮＳＡＩＤＳ、慢性疼痛緩和のためのステロイドと組み合わせて投与することもできる。本発明の本阻害剤とともに投与することができる追加の第２の治療剤は、例えば米国特許公開第２０１１／００５３９０７号、および米国特許公開第２０１１／０００９４０５号、および米国特許公開第２０１０／０２４９０９９号に開示されているように、当技術分野で周知であり、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
本発明の化合物は、典型的には、意図した投与経路および標準的な薬務に関して選択された薬学的担体と混合して投与される。本発明に従う使用のための医薬組成物は、賦形剤と、本化合物の処理を促進する助剤とを含む１つ以上の生理学的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤化される。
【０１４８】
これらの薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療有効量の本化合物を経口投与するとき、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、またはエリキシル剤の形態にある。錠剤形態で投与するとき、組成物はさらにゼラチンまたはアジュバントのような固体担体を含有することができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の本化合物を含有する。液体形態で投与する場合、水、石油、または動物起源もしくは植物起源の油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含有することができる。液体形態で投与されるとき、組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の本化合物を含有する。
【０１４９】
治療有効量の本化合物が、静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射によって投与されるとき、組成物は発熱物質非含有の、非経口的に許容される水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮して、そのような非経口的に許容される溶液を調製することは、当該技術分野の技術範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注入のための好ましい組成物は、典型的には、等張性ビヒクルを含有する。
【０１５０】
本化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容され得る担体と容易に組み合わせることができる。治療される患者による経口摂取のために、そのような担体により、活性剤を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための医薬製剤は、本阻害剤を固体賦形剤へ添加し、結果として生じる混合物を場合により粉砕し、所望される場合、適切な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠のコアを得るために顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望される場合、崩壊剤を添加することができる。
【０１５１】
本阻害剤は、注射によって、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回用量用容器中において防腐剤が添加された単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、またはエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。
【０１５２】
非経口投与用の薬学的組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本阻害剤の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を高める物質を含有することができる。任意に、懸濁剤はまた、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含むことができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水とともに構成するための粉末形態であり得る。
【０１５３】
本阻害剤は、例えば、従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留注腸のような直腸用組成物中に製剤化することもできる。前に記載された製剤に加えて、本発明の阻害剤はまた、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注入により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０１５４】
特に、本開示の阻害剤は、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかとして、カプセル剤もしくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）の形態で、または香味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本発明の化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、阻害剤は、溶液を血液と等張性にするために、他の物質、例えば、塩またはマンニトールもしくはグルコースなどの単糖を含むことができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。化合物はまた、肺組織に到達するスプレーとして吸入器を使用して、または鼻スプレーとしての投与により投与することもできる。
【０１５５】
本阻害剤および第２の治療剤は、単一単位用量として一緒に、または複数回単位用量として別々に投与することができ、本阻害剤は第２の治療剤の前に投与され、逆もまた同様である。阻害剤の１回以上の用量および／または第２の治療剤の１回以上の用量を投与することができることが想定されている。
【０１５６】
一実施形態において、本阻害剤および第２の治療剤は同時に投与される。関連する実施形態において、本阻害剤および第２の治療剤は、単一の組成物からまたは別個の組成物から投与される。さらなる実施形態において、本阻害剤および第２の治療剤は順次投与される。
【０１５７】
追加の実施形態として、本発明は、本発明の方法を実施するための１つ以上の化合物または組成物の使用を促進する様式でパッケージ化された１つ以上の化合物または組成物を含むキットを含む。１つの単純な実施形態において、キットは、方法の実施のために有用であるとして本明細書に記載されている化合物または組成物（例えば、本発明の機能的化合物と、場合により第２の治療剤とを含む組成物）を含み、密封ボトルまたは密封容器のような容器にパッケージ化され、本発明の方法を実施するための化合物または組成物の使用を説明する、容器に貼付された、またはキット内に含まれたラベルが添えられている。好ましくは、化合物または組成物は、単位剤形でパッケージ化されている。キットはさらに、意図する投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスを含むことができる。
【０１５８】
以前のｍＴＯＲ、ＭＥＫ、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋ阻害剤は、治療剤としての開発を妨げる特性を有していた。本発明の重要な特徴に従って、本発明の化合物を合成し、リンパ系を通して作用するｍＴＯＲおよび／またはＭＥＫおよび／またはＪＡＫおよび／またはＰＩ３Ｋの阻害剤として評価した。
【０１５９】
参考文献
【０１６０】
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ
Ａｎｉｇｈｏｒｏ，Ａ．，Ｊ．Ｂａｊｏｒａｔｈ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒａｓｔｅｌｌｉ（２０１４）．“Ｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．”  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５７（１９）：７８７４−７８８７．
【０１６１】
Ｂａｋｈｒｕ，Ｓ．Ｈ．，Ｓ．Ｆｕｒｔａｄｏ，Ａ．Ｐ．Ｍｏｒｅｌｌｏ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ（２０１３）．“Ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．”  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ６５（６）：８１１−８２１．
【０１６２】
Ｃａｌｉｐｈ，Ｓ．Ｍ．，Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２０００）．“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−，ｍｅｄｉｕｍ−，ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｓｓ  ｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈ−ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ  ｒａｔｓ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８９（８）：１０７３−１０８４．
【０１６３】
Ｃｈａｒｍａｎ，Ｗ．Ｎ．ａ．Ｓ．，Ｖ．Ｊ．（１９８６）．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．”  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ  ３４：１７５−１７８．
【０１６４】
Ｃｈｏｏ，Ｅ．Ｆ．，Ｊ．Ｂｏｇｇｓ，Ｃ．Ｚｈｕ，Ｊ．Ｗ．Ｌｕｂａｃｈ，Ｎ．Ｄ．Ｃａｔｒｏｎ，Ｇ．Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ａ．Ｊ．Ｓｏｕｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｖｏｏｒｍａｎ（２０１４）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３）  ａｎｄ  ＡＢＴ−１９９．”  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ４２（２）：２０７−２１２．
【０１６５】
Ｆａｉｓａｌ，Ｗ．，Ｔ．Ｒｕａｎｅ−Ｏ’Ｈｏｒａ，Ｃ．Ｍ．Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ａｎｄ  Ｂ．Ｔ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２０１３）．“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｙｃｏｐｅｎｅ−−ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｐｉｇ  ｍｏｄｅｌ．”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ４５３（２）：３０７−３１４．
【０１６６】
Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ａ．Ｔ．（２００５）．“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｒｏｕｔｅ：Ｆｕｌｆｉｌｌｉｎｇ  ｉｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ？”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２（１）：７５−８１．
【０１６７】
Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ，Ｐ．，Ｊ．Ｆａｎｏｕｓ，Ｂ．Ｑａｄｒｉ，Ａ．Ｙａｃｏｖａｎ，Ｓ．Ａｍｓｅｌｅｍ  ａｎｄ  Ａ．Ｈｏｆｆｍａｎ（２００９）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ｒｉｃｈ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｉｎ−ｓｉｌｉｃｏ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｐｔａｋｅ  ｂｙ  ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｓ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６１（１）：３１−３９．
【０１６８】
Ｇｅｒｓｈｋｏｖｉｃｈ，Ｐ．ａｎｄ  Ａ．Ｈｏｆｆｍａｎ（２００５）．“Ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｂｙ  ｐｌａｓｍａ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｓ：ｌｉｎｅａｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２６（５）：３９４−４０４．
【０１６９】
Ｈａｎ，Ｓ．，Ｔ．Ｑｕａｃｈ，Ｌ．Ｈｕ，Ａ．Ｗａｈａｂ，Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ，Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｎ．Ｌ．Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２０１４）．“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｌｋｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．”  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７７：１−１０．
【０１７０】
Ｈａｕｓｓ，Ｄ．Ｊ．，Ｓ．Ｅ．Ｆｏｇａｌ，Ｊ．Ｖ．Ｆｉｃｏｒｉｌｌｉ，Ｃ．Ａ．Ｐｒｉｃｅ，Ｔ．Ｒｏｙ，Ａ．Ａ．Ｊａｙａｒａｊ  ａｎｄＪ．Ｊ．Ｋｅｉｒｎｓ（１９９８）．“Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ＬＴＢ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８７（２）：１６４−１６９．
【０１７１】
Ｈｏｌｍ，Ｒ．ａｎｄＪ．Ｈｏｅｓｔ（２００４）．“Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ．”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ２７２（１−２）：１８９−１９３．
【０１７２】
Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．，Ｇ．Ｍ．Ｋｅｓｅｒｕ，Ｐ．Ｄ．Ｌｅｅｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｈ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ（２０１４）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｍｅｔｒｉｃｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １３（２）：１０５−１２１．
【０１７３】
Ｈｕ，Ｌ．，Ｔ．Ｑｕａｃｈ，Ｓ．Ｈａｎ，Ｓ．Ｆ．Ｌｉｍ，Ｐ．Ｙａｄａｖ，Ｄ．Ｓｅｎｙｓｃｈｙｎ，Ｎ．Ｌ．Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２０１６）．“Ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−Ｍｉｍｅｔｉｃ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  Ｓｅｌｆ−Ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｓｐａｃｅｒｓ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，Ａｖｏｉｄ  Ｆｉｒｓｔ−Ｐａｓｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．”  Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ  ５５（４４）：１３７００−１３７０５．
【０１７４】
Ｋａｒａｍａｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｄｅｔｍａｒ（２０１４）．“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２４（３）：９２２−９２８．
【０１７５】
Ｋｈｏｏ，Ｓ．Ｍ．，Ｄ．Ｍ．Ｓｈａｃｋｌｅｆｏｒｄ，Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ，Ｇ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ（２００３）．“Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ  ｏｃｃｕｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ  ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｆａｓｔｅｄ  ｄｏｇｓ．”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２０（９）：１４６０−１４６５．Ｋｕｎｉｓａｗａ，Ｊ．，Ｙ．Ｋｕｒａｓｈｉｍａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｋｉｙｏｎｏ（２０１２）．“Ｇｕｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｖａｃｃｉｎｅｓ．”  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ６４（６）：５２３−５３０．
【０１７６】
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．（２０００）．“Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ．”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１５−２７．
【０１７７】
Ｌａｗｌｅｓｓ，Ｅ．，Ｂ．Ｔ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ（２０１５）．“Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｔｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  −  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ．”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ３２（５）：１８１７−１８２９．
【０１７８】
Ｌｅｅｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓｐｒｉｎｇｔｈｏｒｐｅ（２００７）．“Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｎ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ−ｍａｋｉｎｇ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ６（１１）：８８１−８９０．
【０１７９】
Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｓ．Ｋｏｐｐ  ａｎｄＪ．Ｂ．Ｄｒｅｓｓｍａｎ（２００４）．“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ．”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  ５８（２）：２６５−２７８．
【０１８０】
Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．，Ｆ．Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｂ．Ｗ．Ｄｏｍｉｎｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｆｅｅｎｅｙ（２００１）．“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ．”  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ４６（１−３）：３−２６．
【０１８１】
Ｌｕ，Ｙ．，Ｙ．Ｑｉｕ，Ｊ．Ｑｉ，Ｍ．Ｆｅｎｇ，Ｄ．Ｊｕ  ａｎｄ  Ｗ．Ｗｕ（２０１５）．“Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｒｅａｓｓｅｍｂｌｅｄ  ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｒｏｕｔｅ．”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ４８３（１−２）：６９−７６．
【０１８２】
Ｍａ，Ｂ．−Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｙ，Ｄａｉ，Ｙ，Ｌｉ  Ｑ，Ｌｉｎ  Ｇｅ  ａｎｄ  Ｍａ  Ｙ−Ｍ（２０１７）．“Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ４００）  ａｆｆｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ：ｔａｋｉｎｇ  ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ  ａｓ  ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ．”  ＲＳＣ  Ａｄｖ  ７：２４３５−２４４２．
【０１８３】
Ｍｙｅｒｓ，Ｒ．Ａ．ａ．Ｓ．，Ｖ．Ｊ．（１９９２）．“Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｐｅｎｃｌｏｍｅｄｉｎｅ（ＮＳＣ−３３８７２０），ａ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｙｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ＤＤＴ  ａｎｄ  ｈｅｘａｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ．”  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．８０：５１−６２．
【０１８４】
Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｃ．Ｍ．（２００２）．“Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １５（５）：４０５−４１５．
【０１８５】
Ｏｐｒｅａ，Ｔ．Ｉ．，Ａ．Ｍ．Ｄａｖｉｓ，Ｓ．Ｊ．Ｔｅａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｄ．Ｌｅｅｓｏｎ（２００１）．“Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌｅａｄｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇｓ？  Ａ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．”  Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｆ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ｓｃｉ  ４１（５）：１３０８−１３１５．
【０１８６】
Ｐａｌｉｗａｌ，Ｒ．，Ｓ．Ｒ．Ｐａｌｉｗａｌ，Ｎ．Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．Ｍｅｈｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ｖｙａｓ（２００９）．“Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｅｍｕｌｓｏｍｅ  ｆｏｒ  ｌｙｍｐｈ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ．”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ３８０（１−２）：１８１−１８８．
【０１８７】
Ｐｏｒｔｅｒ，Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ａ．Ｃｈａｒｍａｎ，Ａ．Ｊ．Ｈｕｍｂｅｒｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ（１９９６）．“Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔ  ｗｈｅｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｓ  ｅｉｔｈｅｒ  ｔｈｅ  ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ  ｏｒ  ｔｈｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｃｌａｓｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８５（４）：３５７−３６１．
【０１８８】
Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．，Ｈ．Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，Ｔ．Ｈｅｉｍｂａｃｈ，Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，Ｄ．Ｏｈ，Ｔ．Ｊａｒｖｉｎｅｎ  ａｎｄＪ．Ｓａｖｏｌａｉｎｅｎ（２００８）．“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ７（３）：２５５−２７０．
【０１８９】
Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｓ．ａｎｄ  Ｓ．Ｚｈａｎｇ（２０１３）．“Ｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ．”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６（１）：４１−４７．
【０１９０】
Ｓｈａｃｋｌｅｆｏｒｄ，Ｄ．Ｍ．，Ｗ．Ａ．Ｆａａｓｓｅｎ，Ｎ．Ｈｏｕｗｉｎｇ，Ｈ．Ｌａｓｓ，Ｇ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ（２００３）．“Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃａｌｌｙ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｏｆ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ａｎｄｒｉｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｌｙｍｐｈ  ｄｕｃｔ−ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ  ｄｏｇｓ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０６（３）：９２５−９３３．
【０１９１】
Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．，Ｓ．Ｆｕｒｕｕｃｈｉ，Ｈ．Ａｎｄｏ，Ｋ．Ｔａｋａｓｈｉｍａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈａｒｉｇａｙａ（１９８８）．“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ．ＩＩ．Ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｐｒｏｘｅｎ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ  １１（８）：５５５−５６２．
【０１９２】
Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．，Ｓ．Ｆｕｒｕｕｃｈｉ，Ｋ．Ｎａｋａｎｏ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈａｒｉｇａｙａ（１９８８）．“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ．Ｉ．Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ−ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ  １１（５）：３６９−３７６．
【０１９３】
Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．，Ｓ．Ｍ．Ｃａｌｉｐｈ，Ｇ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｐ．Ｔｓｏ，Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２０１３）．“Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｅｓ，ｓｅｘ，ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｌｏａｄ  ｏｎ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ３０（１２）：３２５４−３２７０．
【０１９４】
Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．，Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２００８）．“Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｕｐｄａｔｅ．”  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ６０（６）：７０２−７１６．
【０１９５】
Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．，Ｌ．Ｍ．Ｋａｍｉｎｓｋａｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２０１５）．“Ｆｒｏｍ  ｓｅｗｅｒ  ｔｏ  ｓａｖｉｏｕｒ  −  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｄｒｕｇ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １４（１１）：７８１−８０３．
【０１９６】
Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．，Ｄ．Ｍ．Ｓｈａｃｋｌｅｆｏｒｄ，Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ａ．Ｇａｒｄｉｎ，Ｓ．Ａｐｐｅｌ−Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅ，Ｏ．Ｋｒｅｔｚ，Ｂ．Ｇａｌｌｉ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２００９）．“Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｐｒａｎｄｉａｌ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｖｉａ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｏｆ  ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２６（６）：１４８６−１４９５．
【０１９７】
Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．，Ｒ．Ｍ．Ｓｈａｎｋｅｒ，Ｗ．Ｎ．Ｃｈａｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ（２０１０）．“Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ａｃｃｅｓｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＰ５２４，５１５  ａｎｄ  ＣＰ５３２，６２３）  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｌｙｍｐｈ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ．”  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２７（９）：１９４９−１９６４．
【０１９８】
Ｔｕｒｅｃｅｋ，Ｐ．Ｌ．，Ｍ．Ｊ．Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｆ．Ｓｃｈｏｅｔｅｎｓ  ａｎｄ  Ｉ．Ａ．Ｉｖｅｎｓ（２０１６）．“ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇｓ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １０５（２）：４６０−４７５．
【０１９９】
ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ，Ｓ．Ｂ．，Ｓ．Ｌ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．Ｊｅｎｓｅｎ（２０１６）．“Ｈａｌｆ−Ｌｉｆｅ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ  ｔｏ  ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ．”  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  １１（２２）：２４７４−２４９５．
【０２００】
Ｙａｎｅｚ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｗ．Ｗａｎｇ，Ｉ．Ｗ．Ｋｎｅｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｗｉｒｔｈ  ａｎｄ  Ｋ．Ｂ．Ａｌｔｏｎ（２０１１）．“Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．”  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ６３（１０−１１）：９２３−９４２．
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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