(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2020512407.tif 000092の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、Ａ２Ａ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、癌の治療及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスに関する。【選択図】図１Ａ
2020512407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020512407.tif 000083
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し、ここでヘテロアリール又はアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員のアリール又は６員のヘテロアリールを表し、ここで
ヘテロアリール又はアリール基は任意選択で、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；あるいは
前記ヘテロアリール又はアリール基は任意選択で、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成する２つの置換基で置換されていてもよく、前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2020512407.tif 000084
の請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＣ又はＮを表し；
Ｒ１’は、Ｘ１がＮである場合には存在しないか、又はＸ１がＣである場合にはＲ１’はＨ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ又はアルキルスルホンアルキルを表し；
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、又はアルキルスルホンアルキルを表し；
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
又はＲ１’及びＲ２’は、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し、任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合には存在しないか、又はＸ２がＣである場合にはＲ３’はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ５’は、Ｈ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表す、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉａ−１）
【化３】
2020512407.tif 000085
の請求項１または請求項２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、請求項２で定義したとおりである、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉａ−１ａ）
【化４】
2020512407.tif 000086
の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、請求項２で定義したとおりであり；
Ｒ１’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉａ−１ｂ）
【化５】
2020512407.tif 000087
の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ３’は、請求項２で定義したとおりであり；
Ｒ１'は、Ｈ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉａ−１ｃ）又は（Ｉａ−１ｄ）
【化６】
2020512407.tif 000088
の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１及びＲ３'は、請求項２で定義したとおりであり；
Ｒ１'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ２'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル又はアルキルスルホンアルキルを表し；
Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル又はアルキルスルホンアルキルを表す、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉａ−２）又は（Ｉａ−３）
【化７】
2020512407.tif 000089
の請求項１または請求項２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'及びＲ５'は、請求項２で定義したとおりである、
化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４イル）メトキシ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−（８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロベンズアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸；
４−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸；
２−（３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，６-ジフルオロフェノキシ）酢酸；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）アセトアミド；
２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）ブタン酸；
３−（２−（４−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）−３−メチルブタンアミド；
エチル−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセテート；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（２−（４−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；及び
その医薬的に許容される塩又は溶媒和物
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、医薬。
【請求項１１】
癌の治療及び／又は予防における使用のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記癌が、乳癌、カルチノイド、子宮頸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌及び尿路上皮癌から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ａ２Ａ阻害剤として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ａ）
【化８】
2020512407.tif 000090
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、請求項２で定義したとおりである）
のアミン中間体と式（Ｂ）
【化９】
2020512407.tif 000091
（式中、Ｒ１は請求項２で定義したとおりであり、Ｙはハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシを表す）
の中間体との間でのカップリングを含むことを特徴とする、請求項２〜８に記載の式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を製造するためのプロセス。
【請求項１５】
１−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン；
２−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；および
その塩または溶媒和物
からなる群から選択される式（Ａ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、その医薬的に許容される塩及び溶媒和物を含む、新規チオカルバメート誘導体に関する。本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体の阻害剤であり、特に癌の治療及び／又は予防において、治療用化合物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍における免疫抑制機構の多くは、正常組織における生理学的免疫調節に共通である。このような免疫調節は、自己反応性免疫応答を遮断するため、及び進行中の免疫応答が重篤な組織損傷を引き起こすのを防ぐために、制御下で免疫システムを維持するのに非常に重要である。生理的な免疫調節の欠如は、多くの場合、自己免疫を伴う圧倒的な免疫活性化をもたらす。例えば、ＣＴＬＡ４は、ＣＤ２８−Ｂ７相互作用を介して共刺激シグナルを遮断することによって、Ｔ細胞活性を負に調節する生理学的機構である。ＣＴＬＡ４の欠如は、非特異的Ｔ細胞活性化を引き起こし、ＣＴＬＡ４欠損マウスは、大量のリンパ球組織浸潤で数週間以内に死亡する。ＰＤ−１はまた、リガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との相互作用の際に、Ｔ細胞阻害シグナルを提供する。マウスにおけるＰＤ−１の欠損は、遺伝株に応じて、様々な種類の自己免疫疾患を引き起こすことが知られている。
【０００３】
免疫抑制シグナルの細胞表面トランスデューサー、例えば、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１の他に、腫瘍微小環境における免疫抑制は、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β）、酵素（インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ）、及びプロフェッショナル免疫調節細胞（制御性Ｔ細胞、骨髄由来のサプレッサー細胞ＭＤＳＣ）を含む。これらの免疫抑制機構は、正常組織において免疫応答を制御する上で重要な役割を果たしている。腫瘍は、免疫攻撃から組織を保護するためのそのような生理的免疫調節機構を活用するので、これらの機構は、炎症性合併症を防ぐと意図され、今では、自発的な癌の退縮及び免疫学的癌治療を妨げる主な障害であることが判明している。腫瘍における免疫抑制機構の特定により、抗腫瘍免疫応答を回復するための分子標的が指摘された。そのため、これらの負の免疫調節機構、いわゆる、免疫チェックポイントが、薬物の発見の焦点となった。ＰＤ１、ＰＤＬ１又はＣＴＬＡ４に対する抗体は、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、尿路上皮癌、肝細胞癌などの多数の適応症、並びにミスマッチ修復欠損症及び高いマイクロサテライト不安定性（癌の種類に関係なく）として知られている２つの特異的な遺伝的特徴のうちの１つを有する固形腫瘍を有する患者のための治療における抗癌療法として承認された。
【０００４】
細胞外アデノシンは、免疫機能の阻害剤として知られている。細胞内アデノシンは、エネルギー代謝、核酸代謝、及びメチオニンサイクルに関与している一方で、細胞外アデノシンは、細胞間シグナル伝達において重要な役割を果たしている。そのシグナルは、細胞表面上のＧタンパク質共役アデノシン受容体によって伝達され、これは、神経、心血管系、及び免疫系を含む多様な生理学的機能に影響を与える。
【０００５】
腫瘍は高レベルの細胞外アデノシンを含有し、腫瘍細胞がその免疫抑制効果及び異化エネルギー生成から恩恵を受けることができることが示唆される（Ａｌｌａｒｄら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１６，２９，７−１６；Ｏｔｔａ Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，７：１０９）。この高レベルの細胞外アデノシンは、おそらく、細胞外アデノシンの生成に関与する酵素ＣＤ７３の過剰発現によるものである。ＣＤ７３は多数の腫瘍が過剰発現しており、以下の全ての腫瘍：乳癌、カルチノイド、子宮頸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌、尿路上皮癌は、免疫組織化学によって腫瘍表面の５０％超において中程度又は高レベルのＣＤ７３を発現する（ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ）。
【０００６】
４種類の既知のアデノシン受容体のうち、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）は、ほとんどの免疫細胞で優先的に発現しているサブタイプである。Ａ２ＡＲの刺激は、一般に、Ｔ細胞の活動（増殖、サイトカイン生成、細胞毒性）、ＮＫ細胞（細胞毒性）、ＮＫＴ細胞（サイトカイン生成、ＣＤ４０Ｌの上方制御）、マクロファージ／樹状細胞（抗原提示、サイトカイン生成）、及び好中球（酸化的バースト）を阻害する免疫抑制シグナルを提供する。腫瘍における高レベルの細胞外アデノシンの存在は、抗腫瘍免疫応答の回避に重要な役割を果たしていることが判明した。特に、Ａ２ＡＲ欠損マウスは、接種腫瘍を自発的に退縮させるが、野生型マウスは、同様の腫瘍退縮を全く示さなかったことが示された。Ａ２ＡＲアンタゴニストはまた、腫瘍を有する野生型動物に有益であった。重要なことに、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の枯渇は、Ａ２ＡＲアンタゴニストによる腫瘍増殖の遅延を損ない、抗腫瘍細胞免疫応答の改善が示唆された。Ｔ細胞及びＮＫ細胞のエフェクター機能は、Ａ２ＡＲ刺激を受けやすい。加えて、Ａ２ＡＲアゴニストの存在下で活性化された場合に、Ｔ細胞のエフェクター機能は、Ａ２ＡＲアゴニストの除去後でさえ、永続的に損なわれる。この結果から、腫瘍内のアデノシンに富む環境が腫瘍細胞にアネルギー性であるＴ細胞を誘導し得ることが示唆される。
【０００７】
したがって、Ａ２Ａ受容体はほとんどの免疫細胞、特に、Ｔ細胞及びＮＫ細胞などのエフェクター免疫細胞で発現しており、Ａ２Ａ受容体は、アデノシンが生成される組織に関与していることを考慮すると、Ａ２Ａ阻害剤は全ての癌の徴候に役立ち得ると考えられる。
【０００８】
その結果、腫瘍環境内で免疫機能を回復させることができるＡ２Ａ阻害剤が必要とされている。
【０００９】
アデノシンは、いくつかの他の生理学的機能の内因性調節因子であることが知られている。例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）レベルで、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果及び抗てんかん効果のレベルを誘導することが知られている。
【００１０】
そのため、以前に、Ａ２Ａ阻害剤が、うつ病及びパーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療のために開発された（Ｐｉｎｎａ Ａ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２０１４，２８，４５５）。ＣＮＳ疾患の治療のために開発された最も進歩したＡ２Ａ阻害剤の１つは、プレラデナント（Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ）である（Ｈｏｄｇｓｏｎ ＲＡら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（１），２９４−３０３；Ｈａｕｓｅｒ ＲＡら，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１５，７２（１２），１４９１−５００）。
【００１１】
しかしながら、そのような以前に開発されたＡ２Ａ阻害剤は、ＣＮＳにおけるＡ２Ａ受容体を標的化するために、血液脳関門を通過するように設計された。
【００１２】
脳と比較して、腫瘍においてアデノシンのレベルがより高いことを考慮すると、癌を治療するための免疫機能の回復において所望の効果を達成するのに、非常により高い量の化合物が必要とされる。そのため、有害な副作用を回避するために、全ての以前に開発されたＡ２Ａ阻害剤に対して、もしあれば、ＣＮＳ透過性が限定されたＡ２Ａ阻害剤が提供されるべきである。
【００１３】
以下の実験の部で証明されるように、出願人は、いかなる顕著なＣＮＳ透過性も有していないことから、癌の治療に有用であり得る新規Ａ２Ａ阻害剤を本明細書に提供する。
【発明の概要】
【００１４】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020512407.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は以下で定義するとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１５】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【化２】
2020512407.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、以下で定義するとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１６】
一実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−１）
【化３】
2020512407.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、式（Ｉａ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１７】
一実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−２）又は（Ｉａ−３）
【化４】
2020512407.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、式（Ｉａ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１８】
本発明はまた、本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明はさらに、本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬に関する。
【００２０】
本発明はまた、癌の治療及び／若しくは予防における使用のための本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、Ａ２Ａ阻害剤として使用するための本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２２】
本発明による式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を製造するためのプロセスであって、式（Ａ）
【化５】
2020512407.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、以下で定義するとおりである）
のアミン中間体と式（Ｂ）
【化６】
2020512407.tif 000008
（式中、Ｒ１は以下で定義するとおりであり、Ｙはハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシを表す）
の中間体との間でのカップリングを含むことを特徴とするプロセスも提供される。
【００２３】
本発明はまた、式（Ａ）の合成の中間体にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２５】
用語「アルデヒド」は、基−ＣＨＯを指す。
【００２６】
用語「アルデヒドアルキル」は、アルキルが本明細書に定義されたとおりである基−アルキル−ＣＨＯを指す。
【００２７】
用語「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状であり得、１以上の炭素−炭素二重結合を含む不飽和ヒドロカルビル基を指す。適切なアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子、なおより好ましくは２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル及びその異性体、２−ヘキセニル及びその異性体、及び２，４−ペンタジエニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルケニルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルケニルを指し、アルケニルは本明細書で定義したとおりである。
【００２９】
用語「アルケニルカルボニルアルキル」は、基−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−アルケニルを指し、アルキル及びアルケニルは、本明細書で定義したとおりである。
【００３０】
用語「アルケニルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルケニルを指し、アルケニルは本明細書で定義したとおりである。
【００３１】
用語「アルケニルカルボニルアミノアルキル」は、基−アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルケニルを指し、アルキル及びアルケニルは、本明細書で定義したとおりである。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００３３】
用語「アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、式中、ｎは、１以上の数である。一般に、本発明のアルキル基は１〜８個の炭素原子を含み、より好ましくは、本発明のアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。適切なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
【００３４】
用語「アルキルアミノアルキル」は、基−アルキル−ＮＨ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００３５】
用語「アルキルアミノアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００３６】
用語「（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２はアルキル−ＮＨ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００３７】
用語「アルキルアミノアルキルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００３８】
用語「アルキルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００３９】
用語「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基で置換された任意のヘテロアリールを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４０】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４１】
用語「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４２】
用語「アルキルスルホンアルキル」は、基−アルキル−ＳＯ２−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４３】
用語「アルキルスルホンイミドイル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４４】
用語「アルキルスルホキシド」は、基−（Ｓ＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４５】
用語「アルキルスルホキシドアルキル」は、基−アルキル−ＳＯ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４６】
用語「アルキン」は、不飽和が１以上の炭素−炭素三重結合の存在から生じる、一価の不飽和ヒドロカルビル基のクラスを指す。アルキニル基は、典型的には及び好ましくは、アルキル基に関連して上記と同じ数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及びその異性体、２−ヘキシニル及びその異性体などである。
【００４７】
用語「アルキンアルキル」は、基−アルキル−アルキンを指し、アルキル及びアルキンは本明細書で定義したとおりである。
【００４８】
用語「アルキンカルボニルアルキル」は、基−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−アルキンを指し、アルキル及びアルキンは本明細書で定義したとおりである。
【００４９】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００５０】
用語「アミノアルキル」は、基−アルキル−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００５１】
用語「アミノアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００５２】
用語「アミノアルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００５３】
用語「アミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００５４】
用語「（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ」は、基−ＮＲ１Ｒ２を指し、式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２は−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２基であり、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００５５】
用語「アミノカルボニルアルキルアミノ」は、基−ＮＨ−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２を指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００５６】
用語「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−ＮＨ２を指す。
【００５７】
用語「アリール」は、典型的には５〜１２個の原子、好ましくは５〜１０個の原子を含有する、単環（すなわち、フェニル）又は縮合された複数の芳香環（例えば、ナフチル）を有するポリ不飽和、芳香族ヒドロカルビル基を指す。より好ましくは、アリールは、５員又は６員のアリールである。アリールの非限定的な例には、フェニル、ナフタレニルが含まれる。
【００５８】
用語「カルボニル」は基−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００５９】
用語「カルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基、すなわち、１又は２つの環状構造を有する一価の飽和、又は不飽和のヒドロカルビル基を指す。シクロアルキルは、単環式又は二環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環の中に３個以上の炭素原子を含んでもよく、一般的に、本発明によれば、３〜１０、より好ましくは、３〜８個の炭素原子を含み、さらにより好ましくは、より好ましくは、シクロアルキルは５員又は６員のシクロアルキルである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「シクロアルキルオキシ」は、基−Ｏ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは、本明細書で定義したとおりである。
【００６２】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２は両方とも、独立して、本明細書に定義されるアルキル基である。
【００６３】
用語「ジアルキルアミノアルキル」は、基−アルキルＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２は両方とも、独立して、本明細書に定義されるアルキル基である。
【００６４】
用語「ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２は両方とも、本明細書に定義されるアルキル基である。
【００６５】
用語「ジアルキルアミノアルキルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１及びＲ２は両方とも、本明細書に定義されるアルキル基である。
【００６６】
用語「ジヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義され、２つのヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換される基アルキルを指す。
【００６７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている、本明細書に定義されるアリール基を指す。換言すれば、それは、５〜１２個の炭素原子の芳香族単環又は典型的には５〜６個の原子を含有する共に縮合される２個の環を含有する環系を指し、１以上の炭素原子が、酸素、窒素及び／又は硫黄原子で置換されており、窒素及び硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な例には、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル及びピロリルが含まれる。好ましくは、ヘテロアリールは５員又は６員のヘテロアリールであり、より好ましくは、５員又は６員のヘテロアリールはフリルである。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の炭素原子含有環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する（例えば、３〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、又は合計で３〜１０個の環原子を含有する）非芳香族の、完全飽和又は部分不飽和の環状基を指す。好ましくは、ヘテロシクリルは、５員又は６員のヘテロシクリルである。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有していてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されてもよい。ヘテロ環基は、原子価が許容する環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合されていてよい。多環式ヘテロシクリル環の環は、１以上のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合され得る。非限定的で、例示的なヘテロ環基には、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル  イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキシド−１−チオモルホリン−４−イル、１−ジオキシド−１−チオモルホリン−４−イル、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリン−４−イルが含まれる。
【００７０】
用語「ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリルを指し、アルキル及びヘテロシクリルは本明細書で定義したとおりである。
【００７１】
用語「（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル」は、基−アルキル−ＮＲ１Ｒ２を指し、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２はヘテロシクリル基であり、アルキル及びヘテロシクリルは本明細書で定義したとおりである。
【００７２】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリルを指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義したとおりである。
【００７３】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、基−アルキルヘテロシクリルを指し、アルキル及びヘテロシクリルは本明細書で定義したとおりである。
【００７４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指し、ヘテロシクリルは本明細書で定義したとおりである。
【００７５】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−ＳＯ２−ヘテロシクリルを指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義したとおりである。
【００７６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、基−アルキル−ＯＨを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００７７】
用語「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、基−アルキル−ＮＨ−アルキル−ＯＨを指し、アルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００７８】
用語「ヒドロキシカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指し、カルボニルは本明細書で定義したとおりである。換言すると、「ヒドロキシカルボニル」は、カルボン酸基に相当する。
【００７９】
用語「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００８０】
用語「スルホニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＳＯ２を指す。
【００８１】
数字の前の用語「約」は、前記数字の値のプラス又はマイナス１０％を意味する。
【００８２】
用語「投与」、又はその変形（例えば、「投与すること」）は、病態、症状、又は疾患が治療又は予防される予定の患者に、単独で、又は医薬的に許容される組成物の一部として、活性剤又は活性成分（例えば、Ａ２Ａ阻害剤）を提供することを意味する。
【００８３】
用語「ＩＣ５０」又は「半最大阻害濃度」は、インビトロで５０％阻害に必要とされる阻害剤の濃度を表す。
【００８４】
用語「阻害剤」は、遺伝子及び／若しくはタンパク質の発現を阻害するか又は著しく低下させるか、又は下方制御する生物学的効果を有するか、タンパク質の生物学的活性を阻害するか、若しくは著しく低下させる、生物学的効果を有する天然又は合成の化合物を指す。したがって、「Ａ２Ａ阻害剤」は、Ａ２Ａ受容体の生物学的活性を阻害するか、又は著しく低下させるか、又は下方制御する生物学的効果を有する化合物を指す。
【００８５】
用語「ヒト」は、両方の性の、発達のあらゆる段階（すなわち、新生児、乳児、少年、青年、大人）の対象を指す。
【００８６】
用語「患者」は、温血動物、より好ましくは、医療を受けることを待ち望んでいるか、若しくは医療を受けているか、又は医療処置の対象であるヒトを指す。
【００８７】
表現「医薬的に許容される」は、互いに相性がよく、それが投与される対象に有害ではない医薬組成物の成分を指す。
【００８８】
表現「医薬的に許容される担体」は、動物、好ましくはヒトに投与された場合に、薬害反応、アレルギー反応又は他の有害反応を生じない賦形剤を指す。これは、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。ヒトへの投与のために、調製物は、例えば、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ又はＥＭＡなどの規制当局によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的な安全性及び純度の基準を満たす必要がある。
【００８９】
本明細書で使用する用語「プレドラッグ」は、薬物種を形成するように変更される任意の化合物を意味し、その変更は、身体の内側又は外側のいずれかで、かつ薬物の投与が示される身体の領域にプレドラッグが到達する前又は後のいずれかに生じ得る。
【００９０】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、病態若しくは疾患及び／又はその付随する症状の発症を遅延させるか、又は排除する方法、病態若しくは疾患の獲得から患者を守る方法、又は病態若しくは疾患を獲得する患者のリスクを低下させる方法を指す。
【００９１】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、そのインビボでの生体内変換生成物が生物学的に活性のある薬物をもたらす、例えば、エステル又はアミドなどの式Ｉの化合物の薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、一般的に、増加したバイオアベイラビリティによって特徴付けられ、容易にインビボで生物学的に活性のある化合物に代謝される。
【００９２】
用語「治療すること」又は「治療」は、治療的処置と予防的又は防止的措置の両方を指し、その目的は、標的とする病理学的状態又は疾患を予防するか、又は遅延させることである。治療を必要とするものには、既に疾患を有するものだけでなく、疾患になりやすいもの、又は疾患が防止されるべきであるものが含まれる。対象又は哺乳動物の治療は、本発明による治療を受けた後に、対象又は哺乳動物が、以下：腫瘍の低下；及び／又は特定の疾患又は病態に関連する症状の１以上に対するある程度の軽減；罹患率及び死亡率の低下、並びに生活の質の問題の改善のうちの１以上の観察可能及び／又は測定可能な低下又は消失を示す場合に、疾患又は疾病又は病態に対して成功する。疾患における良好な治療及び改善を評価するための上記パラメーターは、医師によく知られている日常的手法によって容易に測定可能である。
【００９３】
用語「ボランティア」又は「対象」は、ヒトを含む動物を指す。本発明の意味において、対象は、患者、すなわち、医師の治療を受ける人は、医学的治療を受けているか若しくは受けた人、又は疾患の発症について監視される人であり得る。一実施形態において、該対象は男性である。別の実施形態において、該対象は女性である。
【００９４】
詳細な説明
化合物
本発明は、式Ｉ
【化７】
2020512407.tif 000009
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し、ここでヘテロアリール又はアリール基は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員アリール又は６員ヘテロアリールを表し、ここで
ヘテロアリール又はアリール基は任意選択で、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；あるいは
ヘテロアリール又はアリール基は任意選択で、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成する２個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は任意選択で、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい、
化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００９５】
一実施形態によれば、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基が、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１以上の置換基により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員アリール又は６員ヘテロアリールを表し、ここで
ヘテロアリール又はアリール基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
前記置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【００９６】
一実施形態によれば、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基が、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１以上の置換基により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｒ２は、６員アリール又は６員ヘテロアリールを表し、ここでヘテロアリール又はアリール基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボニルアミノ及びスルホニルアミノから選択される１以上の置換基によって置換されており；
前記置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【００９７】
好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉａ）：
【化８】
2020512407.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基が、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１以上の置換基により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＣ又はＮを表し；
Ｒ１’は、Ｘ１がＮである場合に存在しないか、又はＸ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ又はアルキルスルホンアルキルを表し；
前記置換基は、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、又はアルキルスルホンアルキルを表し；
前記置換基は、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
又は、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合に存在しないか、又はＸ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；かつ
Ｒ５’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表す）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００９８】
一実施形態によれば、式（Ｉａ）において：
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基が、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１以上の置換基により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＣ又はＮを表し；
Ｒ１’は、Ｘ１がＮである場合に存在しないか、又はＸ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はヘテロシクリルスルホニルを表し；
前記置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２’は、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルホキシド、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル又はスルホニルアミノを表し；
アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルホキシド、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル又はスルホニルアミノは、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
又は、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合に存在しないか、又はＸ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；かつ
Ｒ５’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表す。
【００９９】
一実施形態によれば、式（Ｉａ）において：
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基が、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１以上の置換基により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表し；好ましくは、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＣ又はＮを表し；
Ｒ１’は、Ｘ１がＮである場合に存在しないか、又はＸ１がＣである場合に、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はヘテロシクリルスルホニルを表し；
前記置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２’は、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルホキシド、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル又はスルホニルアミノを表し；
アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルホキシド、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル又はスルホニルアミノは、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
又はＲ１’及びＲ２’は、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合に存在しないか、又はＸ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；かつ
Ｒ５’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表す。
【０１００】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリール基が、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）から選択される１以上の置換基により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のアリールを表す。好ましい実施形態において、Ｒ１は５員ヘテロアリールを表し；より好ましくは、Ｒ１はフリルを表す。
【０１０１】
本発明の特定の一実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮを表す。別の特定の実施形態において、Ｘ１及びＸ２の両方はＣを表す。
【０１０２】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１’は、Ｘ１がＮである場合には、存在しない。
【０１０３】
別の特定の実施形態において、Ｘ１がＣである場合には、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ又はアルキルスルホンアルキルを表し；前記置換基は、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１０４】
好ましい実施形態において、Ｘ１がＣである場合には、Ｒ１’は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニル、カルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はヘテロシクリルスルホニルを表し；前記置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１０５】
好ましい実施形態において、Ｒ１’置換基は、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１０６】
好ましい実施形態において、Ｒ１’置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１０７】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、又はアルキルスルホンアルキルを表し；前記置換基は、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１０８】
好ましい実施形態において、Ｒ２’は、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルホキシド、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル又はスルホニルアミノを表し；アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルスルホキシド、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル又はスルホニルアミノは、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１０９】
好ましい実施形態において、Ｒ２’置換基は、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１１０】
好ましい実施形態において、Ｒ２’置換基は、必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている。
【０１１１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している原子と共に、５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員ヘテロシクリル環を形成し；必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換される。
【０１１２】
好ましい実施形態において、Ｒ１’及びＲ２’は、それらは結合している原子と共に、５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環、５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；必要に応じて、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基で置換されている。
【０１１３】
本発明の具体的な一実施形態において、Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合には、存在しない。本発明の別の特定の実施形態において、Ｘ２がＣである場合には、Ｒ３’は、Ｈ又はハロを表す。好ましい実施形態において、Ｘ２がＣである場合には、Ｒ３’は、Ｈ又はＦを表す。
【０１１４】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ４’は、Ｈ又はハロを表す。好ましい実施形態において、Ｒ４’は、Ｈ又はＦを表す。
【０１１５】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ５’は、Ｈ又はハロを表す。好ましい実施形態において、Ｒ５’は、Ｈ又はＦを表す。
【０１１６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１）：
【化９】
2020512407.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、式（Ｉａ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１７】
一実施形態において、式（Ｉａ−１）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１ａ）：
【化１０】
2020512407.tif 000012
（式中、
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；かつ
Ｒ１’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１８】
一実施形態によれば、式（Ｉａ−１ａ）において：
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；かつ
Ｒ１’’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１１９】
一実施形態によれば、式（Ｉａ−１ａ）において：
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；かつ
Ｒ１’’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２０】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２１】
好ましい実施形態において、Ｒ１’’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２２】
好ましい実施形態において、Ｒ１’’は、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２３】
一実施形態において、式（Ｉａ−１）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１ｂ）：
【化１１】
2020512407.tif 000013
（式中、
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；
Ｒ１'は、Ｈ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；かつ
Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基で置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２４】
一実施形態によれば、式（Ｉａ−１ｂ）において：
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；
Ｒ１'は、Ｈ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；かつ
Ｒ２’’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２５】
一実施形態によれば、式（Ｉａ−１ｂ）において：
Ｒ１及びＲ３’は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；
Ｒ１'は、Ｈ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；かつ
Ｒ２’’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドから選択される１以上の基によって置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２６】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１'はＨ又はハロを表す。好ましい実施形態において、Ｒ１'はＨ又はＦを表す。
【０１２７】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ２’’は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基で置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２８】
好ましい実施形態において、Ｒ２’’は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドから選択される１以上の基で置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１２９】
好ましい実施形態において、Ｒ２’’は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアルキルから選択される１以上の基で置換されたアルキル基又はヘテロシクリル基を表す。
【０１３０】
一実施形態において、式（Ｉａ−１）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−１ｃ）又は（Ｉａ−１ｄ）：
【化１２】
2020512407.tif 000014
（式中、
Ｒ１及びＲ３'は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；
Ｒ１'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ２'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル又はアルキルスルホンアルキルを表し；
Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル又はアルキルスルホンアルキルを表す）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３１】
一実施形態によれば、式（Ｉａ−１ｃ）又は（Ｉａ−１ｄ）において：
Ｒ１及びＲ３'は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；
Ｒ１'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ２'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルを表し；かつ
Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルを表す。
【０１３２】
一実施形態によれば、式（Ｉａ−１ｃ）又は（Ｉａ−１ｄ）において：
Ｒ１及びＲ３'は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；
Ｒ１'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ２'はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はＦを表し；
Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルを表し；かつ
Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルを表す。
【０１３３】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１'はＨ又はハロを表す。好ましい実施形態において、Ｒ１'はＨ又はＦを表す。
【０１３４】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ２'はＨ又はハロを表す。好ましい実施形態において、Ｒ２'はＨ又はＦを表す。
【０１３５】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル又はアルキルスルホンアルキルを表す。
【０１３６】
好ましい実施形態において、Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホンアルキルを表す。
【０１３７】
好ましい実施形態において、Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル又はヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルを表す。
【０１３８】
好ましい実施形態において、Ｒ１ｉ及びＲ１ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又は（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキルを表す。
【０１３９】
本発明の特定の一実施形態において、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキル又はアルキルスルホンアルキルを表す。
【０１４０】
好ましい実施形態において、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキンアルキル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシドアルキルを表す。
【０１４１】
好ましい実施形態において、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルを表す。好ましい実施形態において、Ｒ２ｉ及びＲ２ｉｉは、それぞれ独立して、水素、アルキル又はジアルキルアミノを表す。
【０１４２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ−２）又は（Ｉａ−３）：
【化１３】
2020512407.tif 000015
（式中、
Ｒ１、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'及びＲ５'は、式（Ｉａ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４３】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下の表１に列挙したもの、並びにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
【表１】
2020512407.tif 000016
2020512407.tif 000017
2020512407.tif 000018
2020512407.tif 000019
2020512407.tif 000020
2020512407.tif 000021
2020512407.tif 000022
2020512407.tif 000023
2020512407.tif 000024
2020512407.tif 000025
2020512407.tif 000026
2020512407.tif 000027
2020512407.tif 000028
2020512407.tif 000029
2020512407.tif 000030
2020512407.tif 000031
2020512407.tif 000032
2020512407.tif 000033
2020512407.tif 000034
2020512407.tif 000035
2020512407.tif 000036
2020512407.tif 000037
2020512407.tif 000038
【０１４４】
表１において、用語「Ｃｐｄ」は化合物を意味する。
【０１４５】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて命名した。
【０１４６】
式Ｉ及びその下位式の化合物への全ての言及は、その鏡像異性体、塩、溶媒和物、多形体、多成分複合体及び液晶への言及を含む。
【０１４７】
本発明の化合物には、全ての多形体及びその晶癖、プロドラッグ及びその異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）並びに式Ｉ及びその下位式の同位体標識化合物を含む、前記で定義したような式Ｉ及びその下位式の化合物が含まれる。
【０１４８】
式Ｉの化合物及びその下位式は、不斉中心を含有してよく、そのため、異なる立体異性体として存在してよい。したがって、本発明は、全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及びそれらの非ラセミ混合物も含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それぞれが当技術分野で知られているように、立体特異的合成によって、最終生成物若しくは任意の便利な中間体の分割によって、又はキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法により実行され得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態であり得る。式Ｉ及びその下位式の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が含まれる。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン及び亜鉛塩が含まれる。酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好ましい医薬的に許容される塩には、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩が含まれる。
【０１５０】
本発明の化合物が酸性基並びに塩基性基を含有する場合、本発明の化合物はまた、内部塩を形成し得、そのような化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含有する場合、本発明はまた、分子内の塩基性基又は原子への前記水素原子の移動によって形成される塩及び／又は異性体を包含する。
【０１５１】
式Ｉ及びその下位式の化合物の医薬的に許容される塩は、これらの方法のうちの１以上によって：
（ｉ）所望の酸と式Ｉの化合物を反応させることによって；
（ｉｉ）所望の塩基と式Ｉの化合物を反応させることによって；
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去することにより、又は所望の酸を用いて、適切な環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを開環することによって；
（ｉｖ）適切な酸との反応によって若しくは適切なイオン交換カラムを用いて、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによって、
調製され得る。
【０１５２】
全てのこれらの反応は、典型的には溶液中で実行される。塩を溶液から沈殿させ、濾過により収集するか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１５３】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「医薬的に許容される塩」は、溶解度又は加水分解特性を変更するための剤形として使用するか、又は徐放又はプロドラッグ製剤に使用することできる酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物塩、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムケート、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシラート、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、及び吉草酸などの全ての許容される塩を含むことが意図される。本発明の化合物の特定の機能に応じて、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成されるもの、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものが含まれる。
【０１５４】
これらの塩は、例えば、適切な有機塩基又は無機塩基と遊離酸とを反応させることによって、標準的な手順によって調製することができる。アミノ、酸性塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、及びパルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）などの塩基性基が存在する場合、剤形として使用することができる。
【０１５５】
加えて、一般に、本発明の化合物の塩に関して、医薬的に許容される塩が好ましいが、その最も広い意味において、本発明はまた、例えば、本発明の化合物の単離及び／又は精製に使用することができる医薬的に許容されない塩を含めることに留意すべきである。例えば、光学活性のある酸又は塩基と形成される塩は、上記の式Ｉの化合物の光学活性異性体の分離を容易にすることができるジアステレオ異性体塩を形成するために使用することができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、医薬的に許容される溶媒和物の形態であり得る。式Ｉ及びその下位式の化合物の医薬的に許容される溶媒和物は、エタノール又は水などの１以上の医薬的に許容される溶媒分子の化学量論量又はサブ化学量論量を含有する。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合を指す。
【０１５７】
本発明はまた、一般的に、式Ｉ及びその下位式の化合物の全ての医薬的に許容されるプレドラッグ並びにプロドラッグを包含する。
【０１５８】
また、アルコール基が存在する場合には、医薬的に許容されるエステル、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、及びピバロイルオキシメチルなど、並びに持続放出製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を変更するための当技術分野で公知のそれらのエステルを用いることができる。
【０１５９】
製造のためのプロセス
式Ｉの化合物は、当業者に公知の反応で、様々な方法によって調製することができる。
【０１６０】
本発明はさらに、式（Ｉａ）：
【化１４】
2020512407.tif 000039
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'及びＲ５'は、式（Ｉａ）で定義したとおりである）
の化合物及びその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の製造プロセスであって、
（ａ１）式（Ａ）
【化１５】
2020512407.tif 000040
の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'及びＲ５'は、式（Ｉａ）で定義したとおりである）を式（Ｂ）
【化１６】
2020512407.tif 000041
の化合物（式中、Ｒ１は、式（Ｉａ）で定義したとおりであり；Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素又は塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシ）、又は当業者に公知の任意の脱離基を表す）と反応させることを含む製造プロセスに関する。
【０１６１】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ａ１）は、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。特定の実施形態において、本発明のプロセスの工程（ａ１）は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＮａＯＨ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、好ましくは、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡからなる群から選択されるが、これらに限定されない塩基の存在下で行われる。
【０１６２】
一実施形態において、本発明のプロセスの工程（ａ１）は、限定されないが、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で、好ましくは、ＤＭＦ中で行われ得る。
【０１６３】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ａ１）は、１０分から数時間、例えば、１０分から２４時間の範囲の期間中、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃から約１８０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１６４】
式（Ｂ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：
【化１７】
2020512407.tif 000042
工程（ｂ１）：５−アミノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンは、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンに変換することができる。
【０１６５】
一実施形態によれば、工程（ｂ１）は、１−ブロモ−２−メトキシエタン、１−ヨード−２−メトキシエタン、１−メシル−２−メトキシエタン又は１−トシル−２−メトキシエタン、好ましくは１−ブロモ−２−メトキシエタンで処理することにより行うことができる。
【０１６６】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ１）は、塩基の存在下又は非存在下で行われ得る。特定の実施形態において、工程（ｂ１）は、限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨ、ＣｓＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド又はＮａＨなどの塩基の存在下で行われる。
【０１６７】
一実施形態において、本発明のプロセスの工程（ｂ１）は、限定されないが、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＡなどの適切な溶媒の存在下で、好ましくは、ＤＭＦ中で行われ得る。
【０１６８】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ１）は、１０分から数時間、例えば、１０分から２４時間の範囲の期間中、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃から約１８０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１６９】
工程（ｂ２）：５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを、５−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンに変換することができる。
【０１７０】
一実施形態によれば、工程（ｂ２）は、限定されないが、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、好ましくは、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤の存在下で行われ得る。
【０１７１】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ２）は、適切な溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは、溶媒の非存在下で行われ得る。
【０１７２】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ２）は、１０分から数時間、例えば、１０分から２４時間の範囲の期間中、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃から約１８０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１７３】
工程（ｂ３）：５−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，３Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは、式（Ｃ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）と反応させることにより、式（Ｄ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）に変換することができる。
【０１７４】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ３）は、適切な塩基の存在下で行われ得る。
【０１７５】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ３）は、エタノール、プロパノール、メタノール、ＴＨＦ、水、ジオキサン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは、エタノールの存在下で行われ得る。
【０１７６】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ３）は、１０分から数時間、例えば、１０分から２４時間の範囲の期間中、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃から約１８０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１７７】
工程（ｂ４）：式（Ｄ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）は、式（Ｅ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）に変換することができる。
【０１７８】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ４）は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下で行われ得る。
【０１７９】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ４）は、ヘキサメチルジシラザンの存在下又は非存在下で行われ得る。
【０１８０】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ４）は、適切な溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは、溶媒の非存在下で行われ得る。
【０１８１】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ４）は、１時間から数時間、例えば、１時間〜９６時間の範囲の期間、マイクロ波照射の有無にかかわらず、２０℃から約１８０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１８２】
工程（ｂ５）：式（Ｅ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）は、式（Ｆ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）に変換することができる。
【０１８３】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ５）は、ＢＢｒ３の存在下で行われ得る。
【０１８４】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ５）は、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは、ＤＣＭの存在下で行われ得る。
【０１８５】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ５）は、１０分から数時間、例えば、１０分から２４時間の範囲の期間中、マイクロ波照射の有無にかかわらず、−２０℃から約５０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１８６】
工程（ｂ６）：式（Ｆ）の化合物（式中、Ｒ１は式（Ｉａ）で定義したとおりである）は、式（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１及びＹは式（Ｉａ）で定義したとおりである）に変換することができる。
【０１８７】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ６）は、限定されないが、塩化トシル、塩化メシル、塩化トリフルオロメタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、好ましくは、塩化トシル又は塩化メシルなどのＹの性質に応じて、アルコールからアルキルハライド、又はアルキル若しくはアリールスルホン酸エステルへの変換のための、当業者に公知の任意の試薬を用いて行われ得る。
【０１８８】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ６）は、限定されないが、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で行われ得る。
【０１８９】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ６）は、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは、ＤＭＦの存在下で行われ得る。
【０１９０】
一実施形態によれば、本発明のプロセスの工程（ｂ６）は、１０分から数時間、例えば、１０分から２４時間の範囲の期間中、マイクロ波照射の有無にかかわらず、−２０℃から約５０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１９１】
一般に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基及び必要な中間体の即時の利用可能性に依存し、再び、そのような因子は、当業者によって理解されている。
【０１９２】
さらに一般的なプロセスによれば、式Ｉの化合物は、当業者に周知の適切な相互変換技術を用いて、式Ｉの別の化合物に変換することができる。
【０１９３】
式Ｉ及び関連する式の化合物は、さらに、加溶媒分解又は水素化分解剤で処理することによって、それらの官能性誘導体の１つから式Ｉの化合物を遊離することにより得ることができる。
【０１９４】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は、式Ｉ及び関連する式に適合するものであるが、１以上の遊離アミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を保有するもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ＊−Ｎ基（式中、Ｒ＊はアミノ保護基を表す）を保有するもの、及び／又はヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を保有するもの、例えば、式Ｉに従うが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ＊＊基（式中、Ｒ＊＊はヒドロキシル保護基を示す）を保有するものである。
【０１９５】
複数の同一の若しくは異なる保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合、選択的に切断することができる。
【０１９６】
用語「アミノ保護基」は、一般的に知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロッキング）するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後に除去することが容易である基に関連する。典型的なそのような基は、特に、非置換の又は置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（又は一連の反応）の後に除去されるので、さらに、それらの種類及びサイズは重要ではない。しかしながら、好ましいのは、１〜２０、特に、１〜８個の炭素原子を有するものである。用語「アシル基」は、本プロセスに関連して最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又はヘテロ環式カルボン酸又はスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及び特にアラルコキシカルボニル基から誘導されるアシル基を含む。そのようなアシル基の例としては、アセチル、プロピオニル及びブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル基及びトリル基などのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）及び２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル及びＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；並びにＭｔｒなどのアリールスルホニルが挙げられる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル及びアセチルである。
【０１９７】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に、一般的に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後に除去することが容易である基に関連する。典型的なそのような基は、上述の非置換の又は置換されているアリール、アラルキル又はアシル基、さらにまたアルキル基である。所望の反応又は一連の反応の後に再び除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質及びサイズは重要ではない。好ましいのは、１〜２０、特に、１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例としては、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル及びアセチルが挙げられ、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１９８】
式Ｉ及び関連する式の化合物は、使用される保護基、例えば、塩酸、過塩素酸又は硫酸などの強無機酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡなどの強有機カルボン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸に依存して、それらの官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在は、可能であるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、さらにまた、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール類、及び水である。上述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒を添加せずに過剰に使用され、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比の酢酸と７０％過塩素酸の混合物の形態で使用される。切断のための反応温度は、都合よく、約０〜約５０℃の間、好ましくは、１５〜３０℃（室温）である。
【０１９９】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕ及びＭｔｒ基は、例えば、１５〜３０℃で、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、又はジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて切断することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃で、ＤＭＦ中約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジン溶液を用いて切断することができる。
【０２００】
水素化分解除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル又はそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えば、都合がよいのは、炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することにより切断することができる。ここで適切な溶媒は、上記で示したもの、特に、例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール類、又はＤＭＦなどのアミド類である。水素化分解は、一般に、約０〜１００℃の温度、約１〜２００バールの圧力、好ましくは、２０〜３０℃及び１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、２０〜３０℃で、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、又はメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用すると十分に成功する。
【０２０１】
適切な不活性溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテル若しくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトン若しくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸又は酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、又は前記溶媒の混合物が挙げられる。
【０２０２】
エステルは、例えば、０〜１００℃の温度で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４用いて、又は水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール若しくは水／ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて加水分解することができる。
【０２０３】
遊離アミノ基は、さらに、都合よく、−６０℃〜＋３０℃の温度で、ジクロロメタン又はＴＨＦなどの不活性溶媒中で、かつ／又はトリエチルアミン若しくはピリジンなどの塩基の存在下で、塩化アシル若しくは無水物を用いて従来の方法でアシル化するか、又は非置換若しくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【０２０４】
全ての保護及び脱保護の方法については、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４、並びにＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第３版、１９９９を参照されたい。
【０２０５】
実施例の節に記載したような反応スキームは単なる例示であり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２０６】
合成の中間体
本発明はまた、式（Ａ）
【化１８】
2020512407.tif 000043
（式中、
Ｒ１'は、Ｘ１がＮである場合、存在しないか、又はＸ１がＣである場合、Ｒ１'は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ又はアルキルスルホンアルキルを表し；
前記置換基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２'は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルボニル（ａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホンイミドイル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ又はアルキルスルホンアルキルを表し；
前記置換基は、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
又はＲ１’及びＲ２’は、それらが結合している原子と共に５員若しくは６員のアリール環、５員若しくは６員のヘテロアリール環、５員若しくは６員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し、必要に応じて、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルデヒド、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキン、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、（アミノカルボニルアルキル）（アルキル）アミノ、アルケニルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホンアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３’は、Ｘ２がＮである場合に存在しないか、又はＸ２がＣである場合に、Ｒ３’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ４’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表し；かつ
Ｒ５’は、Ｈ又はハロ、好ましくは、Ｈ又はＦを表す）
の合成の中間体並びにその塩及び溶媒和物に関する。
【０２０７】
一実施形態によれば、本発明のプロセスで使用する式（Ａ）の合成の中間体は、
１−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン；
２−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン；及び
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン
からなる群から選択される。
【０２０８】
用途
本発明は、さらに、Ａ２Ａ阻害剤として、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の使用を対象とする。
【０２０９】
したがって、特に好ましい実施形態において、本発明は、Ａ２Ａ阻害剤としての、式Ｉ及び下位式の化合物、特に、上記表１のもの、又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。
【０２１０】
したがって、別の態様において、本発明は、Ａ２Ａ阻害剤などの医薬活性成分の合成のためのこれらの化合物又はその塩及び溶媒和物の使用に関する。
【０２１１】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする患者、好ましくは、温血動物、さらにより好ましくは、ヒトにおいてＡ２Ａ活性を調節するための方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、癌細胞の免疫認識及び破壊を増大させるために、式Ｉ及び下位式の化合物、特に、上記表１のもの、又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。
【０２１３】
本発明の化合物は、特に、癌の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【０２１４】
本発明はさらに、癌の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物種に投与することを含む方法に関する。
【０２１５】
さらに本発明は、癌を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の使用を提供する。
【０２１６】
本発明はまた、患者において癌の発症を遅延させる方法であって、薬学的有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
好ましくは、患者は、温血動物、より好ましくは、ヒトである。
【０２１８】
様々な癌は、当技術分野で公知である。該癌は、転移性又は非転移性であり得る。該癌は、家族性又は散発性であり得る。いくつかの実施形態において、該癌は、白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。本発明の方法を用いて治療することができるさらなる癌は、例えば、良性及び悪性の固形腫瘍並びに良性及び悪性の非固形腫瘍を含む。具体的な実施形態において、該癌は、乳癌、カルチノイド、頸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、甲状腺癌及び尿路上皮癌から選択される。具体的な実施形態において、該癌は乳癌である。具体的な実施形態において、該癌はカルチノイド癌である。具体的な実施形態において、該癌は子宮頚癌である。具体的な実施形態において、該癌は結腸直腸癌である。具体的な実施形態において、該癌は子宮内膜癌である。具体的な実施形態において、該癌は神経膠腫である。具体的な実施形態において、該癌は頭頸部癌である。具体的な実施形態において、該癌は肝癌である。具体的な実施形態において、該癌は肺癌である。具体的な実施形態において、該癌は黒色腫である。具体的な実施形態において、該癌は卵巣癌である。具体的な実施形態において、該癌は膵臓癌である。具体的な実施形態において、該癌は前立腺癌である。具体的な実施形態において、該癌は腎臓癌である。具体的な実施形態において、該癌は胃癌である。具体的な実施形態において、該癌は甲状腺癌である。具体的な実施形態において、該癌は尿路上皮癌である。
【０２１９】
固形腫瘍の例には、胆道癌、（神経膠芽腫及び髄芽を含む）脳癌、乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、食道癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、（ボーエン病及びパジェット病を含む）上皮内新生物、肝癌、肺癌、神経芽細胞腫、（扁平上皮癌を含む）口腔癌、（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞及び間葉系細胞から生じるものを含む）卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）腎臓癌、（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び骨肉腫を含む）肉腫、（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌を含む）皮膚癌、胚腫瘍を含む精巣癌（セミノーマ、並びに奇形腫及び絨毛癌などの非セミノーマ）、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、（甲状腺腺癌及び髄様癌を含む）甲状腺癌並びに尿路上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
固形腫瘍の例には、胆道癌、（神経膠芽腫及び髄芽腫を含む）脳癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、（ボーエン病及びパジェット病を含む）上皮内腫瘍、肝癌、肺癌、神経芽細胞腫、（扁平上皮癌を含む）口腔癌、（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞及び間葉系細胞から生じるものを含む）卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）腎臓癌、（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び骨肉腫を含む）肉腫、（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌を含む）皮膚癌、胚腫瘍を含む精巣癌（セミノーマ、並びに奇形腫及び絨毛癌などの非セミノーマ）、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、並びに（甲状腺腺癌及び髄様癌を含む）甲状腺癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
非固形腫瘍の例には、血液学的腫瘍が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用する場合、血液新生物は、リンパ障害、骨髄疾患、及びＡＩＤＳ関連白血病を含む当技術分野の用語である。
【０２２２】
リンパ系疾患には、急性リンパ性白血病及び慢性リンパ増殖性疾患（例えば、リンパ腫、骨髄腫、及び慢性リンパ性白血病）が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、及びリンパ球性リンパ腫）が含まれる。慢性リンパ性白血病には、例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病及びＢ細胞慢性リンパ性白血病が含まれる。
【０２２３】
本発明は、さらに、放射線誘発線維症、結合組織疾患（例えば、シェーグレン症候群、すなわち、強皮症など）、慢性細菌感染（例えば、ヘリコバクターピロリなど）、異常な瘢痕（ケロイド）及び多菌性敗血症の予防並びに／又は治療のための、本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【０２２４】
本発明は、さらに、放射線誘発線維症、結合組織疾患（例えば、シェーグレン症候群、すなわち、強皮症など）、慢性細菌感染（例えば、ヘリコバクターピロリなど）、異常な瘢痕（ケロイド）及び多菌性敗血症の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の本発明による化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物種に投与することを含む方法に関する。
【０２２５】
本発明は、さらに、放射線誘発線維症、結合組織疾患（例えば、シェーグレン症候群、すなわち、強皮症など）、慢性細菌感染（例えば、ヘリコバクターピロリなど）、異常な瘢痕（ケロイド）及び多菌性敗血症の治療並びに／又は予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の使用を提供する。
【０２２６】
本発明はまた、患者において、放射線誘発線維症、結合組織疾患（例えば、シェーグレン症候群、すなわち、強皮症など）、慢性細菌感染（例えば、ヘリコバクターピロリなど）、異常な瘢痕（ケロイド）及び多菌性敗血症の発症を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
製剤
本発明はまた、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物並びに少なくとも１種の医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバントを含む医薬組成物を提供する。上で示したように、本発明はまた、活性成分としての本発明の化合物、その医薬的に許容される塩及び溶媒和物に加えて、追加の治療薬及び／又は活性成分を含有する医薬組成物を包含する。
【０２２８】
本発明の別の目的は、活性成分として、本発明の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を含む医薬である。
【０２２９】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする患者におけるＡ２Ａ活性を調節するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の使用であって、前記患者に、有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を投与することを含む使用が提供される。
【０２３０】
一般に、医薬用途のために、本発明の化合物は、本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバント、及び必要に応じて、１以上のさらなる医薬活性化合物を含む医薬調製物として製剤化され得る。
【０２３１】
非限定的な実施例により、そのような製剤は、経口投与、（静脈内、筋肉内若しくは皮下への注射又は静脈内注入などによる）非経口投与、（眼を含む）局所投与、吸入による投与、皮膚パッチ、インプラント、坐剤などによる投与に適する形態であり得る。投与様式に応じて、固体、半固体又は液体であり得るそのような適切な投与形態、並びにその調製に使用するための方法及び担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者には明らかであろう。参照は、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の最新版で行われている。
【０２３２】
そのような製剤のいくつかの好ましい、しかし非限定的な例には、ボーラスとしての投与のための及び／又は連続投与のための錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション剤、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、液滴、（通常は、使用前に再構成される）無菌注射液及び無菌包装粉末が含まれ、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油及び鉱油又はそれらの適切な混合物などのそのような製剤にそれ自体適している担体、賦形剤、及び希釈剤で製剤化され得る。該製剤は、必要に応じて、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、流動調整剤、放出剤などの医薬製剤に一般に使用される他の物質を含有し得る。該組成物はまた、その中に含まれる活性化合物（複数可）の迅速、持続放出又は遅延放出を提供するために製剤化され得る。
【０２３３】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル、瓶、サシェ、アンプル、又は任意の他の適切な単回用量若しくは複数回用量の（適切に標識され得る）ホルダー又は容器内に、必要に応じて、製品情報及び／又は使用のための指示書を含む１以上のリーフレット付きで適切に包装され得る。
【０２３４】
予防又は治療される病態及び投与経路に応じて、本発明の活性化合物は、単回の１日用量として、分割された１以上の１日用量として、又は例えば、点滴を用いて実質的に連続して、投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】図１は、Ａ２ａアゴニストＣＧＳ２４６８０の存在下で、本発明の化合物７の濃度に対する、末梢血リンパ球中に放出されるサイトカインの割合を示すグラフである。図１Ａは、ＬＰＳで刺激した全血細胞培養物に関し、図１Ｂは、抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激した全血細胞培養物に関する。
【図２】図２は、本発明の化合物４の濃度に対する末梢血リンパ球中のｐＣＲＥＢ阻害率を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明の化合物４及び３１の濃度に対する細胞毒性の割合を示すグラフである。
【実施例】
【０２３６】
本発明は、以下の実施例を参照するとより良く理解される。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態の代表を意図し、本発明の範囲を限定するものとして意図されない。
【０２３７】
以下の略語を使用する：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＢＳＡ：文脈に応じて、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド又はウシ血清アルブミン、
Ｃｐｄ：化合物、
ＤａｖｅＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−ビフェニル、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ｅｑ．：等価、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ｇ：グラム、
ｈ：時間、
ＨＡＳ：ヒト血清アルブミン、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン、
Ｌ：リットル、
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析、
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
Ｍ：ｍｏｌ．Ｌ−１、
ＭｅＯＨ：メタノール、
μｇ：マイクログラム、
μｍｏｌ：マイクロモル、
μＬ：マイクロリットル
ｍｇ：ミリグラム、
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍＭ：ｍｍｏｌ．Ｌ−１、
ｍｉｎ：分、
ｍｏｌ：モル、
Ｎ：規定度、
Ｎ２：窒素、
ｎｇ：ナノグラム、
ｎＭ：ｎｍｏｌ．Ｌ−１、
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法、
ｑｕａｎｔ．：定量（収率）、
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、
ｒｔ又はＲＴ：室温、
ｔＢＵ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＶＴＤ：真空トレイドライヤー
【０２３８】
Ｉ．化学例
下記の実施例に提供されるＭＳデータを、以下のように得た：
ＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０又は６１３０Ｂマルチモード（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）を用いて記録した。
ＬＣＭＳ法：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）５μｍ；方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中０.１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ、流速：２．０ｍＬ／分。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μｍ；方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．２ｍＬ／分。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ；方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．５ｍＬ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ；方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍｍのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．２ｍＬ／分。
【０２３９】
下記の実施例に提供するＮＭＲデータを以下のように得た：１Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ。ＮＭＲスペクトルで観察された多重項の略語は、以下の通りである：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。
【０２４０】
ＨＰＬＣ純度を、２つの方法のいずれかで評価した：
方法  ＸＢ０５９５ＴＦ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡからＡＣＮ中の０．１％のＴＦＡへの溶離液の勾配、流速：２．０ｍＬ／分。
方法：ＡＭ９０１０Ａ３；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ−Ｃ１８（１５０×４．６）、３．０μｍ；水中１０ｍＭの酢酸アンモニウムからＡＣＮへの溶離液の勾配、流速：１．０ｍＬ／分。
方法：ＸＢ０５９５ＮＨＣ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；水中１０ｍＭの重炭酸アンモニウムからＡＣＮへの溶離液の勾配、流速：１．０ｍＬ／分。
【０２４１】
溶媒、試薬及び出発物質を購入し、特に断りのない限り、市販業者から受け取ったまま使用した。
【０２４２】
以下に記載する中間体及び化合物を、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて命名した。
【０２４３】
Ｉ．１．中間体化合物の合成
中間体１：２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート
工程１：２，６−ジアミノ−５−チオシアナトピリミジン−４−オール：窒素雰囲気下で、２５〜３０℃の反応器内の酢酸撹拌溶液（２７５００ｍＬ）に、２，６−ジアミノピリミジン−４−オール（５００ｇ）を添加した。チオシアン酸カリウム（１５８６ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊が透明な溶液になるまで、温度を９０±５℃に上昇させた。透明な溶液になったら、反応混合物を、１５±５℃に冷却し、酢酸（７５０ｍＬ）中の臭素（６３３ｇ）を滴加し、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を、アンモニア水（９０００ｍＬ）を用いて中和し、２０±５℃で１６時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、水（２５００ｍＬ）及びメタノール（１０００ｍＬ）ですすいだ。湿った物質を２４時間、７０℃で、ＶＴＤ中で乾燥させ、淡黄色固体（２０６ｇ、定量）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：１８４．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３６（ｓ,１Ｈ）,７．０３（ｓ,２Ｈ）,６．６４（ｂｓ,２Ｈ）。
【０２４４】
工程２：２，５−ジアミノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オール：ＴＨＦ（１５Ｌ）中２，６−ジアミノ−５−チオシアナトピリミジン−４−オール（工程−１）（７５０ｇ、４．０９モル）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、６７５０ｍＬ）を添加し、反応塊を２４時間、６４±３℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を１時間、２５±５℃に冷却した。形成した沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（２．２５Ｌ）ですすいだ。湿った固体を水（６Ｌ）に取り、濃塩酸（１．５Ｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体残渣を水（３．７５Ｌ）で洗浄し、１時間吸引乾燥させた。湿った材料を水（６Ｌ）で処理し、重炭酸ナトリウム（３ｋｇ）を添加した。反応塊を４時間撹拌し、濾過し、水（３．７５Ｌ）で洗浄し、１６時間、ＶＴＤ中で乾燥させ、黄色固体（５８０ｇ；７８％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：１８４．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．８４（ｓ,１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ）。
【０２４５】
工程３：５−アミノ−７−ヒドロキシチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン：２，５−ジアミノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オール（工程２；５７０ｇ、３．１１モル）及び水（５７００ｍＬ）中ＮａＮＯ２（５７０ｇ、８．２６モル）の熱い（８０℃）混合物を、濃ＨＣｌ（１１４００ｍＬ、１５体積）の熱い溶液（８０℃）にゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣにより監視した。反応終了後、混合物を１５℃に冷却し、ＮａＯＨペレットでｐＨ１２に塩基性化した。反応塊を２時間、８０℃に加熱し、次いで、３５℃に冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを５〜６に調整した。沈殿した固体を濾過し、水（５Ｖ）で洗浄し、ＶＴＤ中で乾燥させ、淡褐色固体（２８６ｇ、５１％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ：１８５．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０８  （ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０２４６】
工程４：５−アミノ−３−（２−メトキシエチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン：５−アミノ−７−ヒドロキシチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３６．２ｇ、０．１９６モル、１当量）を乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）に取り、封管中で９０℃に加熱した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いで、３０℃に冷却した。この反応混合物に、６０％のＮａＨ（１０．４ｇ、１．１当量）をゆっくり添加し、３０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３２．８３ｇ、１．１当量）を添加した。反応混合物を再び１００℃に加熱した。反応の終了をＴＬＣによって監視した。反応終了後、反応混合物をＲＴに冷却し、完全に濃縮し、ＤＣＭ／メタノール（９０:１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（２０ｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：２４３．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
工程５：５−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン：５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（１０ｇ、０．０４１２モル）を、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）で処理し、封管中で１８時間、９０℃に加熱した。ＴＬＣで監視し、反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、氷冷水を添加した。反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３を用いて７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得、さらに精製せずに次の工程でそのまま使用した（６．８ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：２６１．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
工程６：Ｎ'−（５−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）フラン−２−カルボヒドラジド：エタノール中の５−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（６．８ｇ、０．０２６モル）にフロ酸ヒドラジド（４．９ｇ、０．０３９モル）を添加し、１９時間、封管中で１００℃に加熱した。反応をＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣に、石油エーテルを添加し、固体を得、濾過して、さらに精製せずに次の工程でそのまま使用した（７．２ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：３５１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
工程７：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン：Ｎ’−（５−アミノ−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）フラン−２−カルボヒドラジド（７．２ｇ、０．２０モル）をＢＳＡ（５０．８ｍＬ、１１当量）及びＨＭＤＳ（７６ｍＬ、２５当量）で処理した。反応混合物を２０時間、１２７℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、オフホワイトの固体を得、さらに精製せずに次の工程でそのまま使用した（５．９ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：３３３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
工程８：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン：−５０℃の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（５．９ｇ、０．０１７モル）の溶液に、ＢＢｒ３（１１．５ｇ、２．６当量）をゆっくり添加し、２５〜３０℃で、１９時間維持した。反応をＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、濾過し、水で洗浄し、淡黄色固体を得、さらに精製せずに次の工程でそのまま使用した（３．６ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：３１９．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３１（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５１】
工程９：２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３．６ｇ、０．０１１モル）を、反応混合物が透明になるまで、６０℃で乾燥ＤＭＦ（９５ｍＬ）に溶解した。反応塊を０℃に冷却し、ＴＥＡ（３ｇ、３当量）を添加し、その後、塩化メシル（１．６ｇ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、ＲＴで４８時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分析的に純粋な黄色の固体として化合物を得、次の工程で使用した（３．０ｇ，６７％）。ＬＣＭＳ：３９７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
中間体２：２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−アセトアルデヒド
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（中間体１、工程８について記載したプロトコルに従って調製した、３．６ｇ、１０．７４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中のＩＢＸ（１５．０４ｇ、５３．７２ミリモル）溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ブライン溶液で順次洗浄した。次いで、それを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣（３．０ｇ、７５％）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ３１７［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
Ｉ．２．最終化合物の合成
実施例１：３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４−イル）メトキシ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−（８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン：
【化１９】
2020512407.tif 000044
【０２５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）：４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１０ｇ、０．０５２モル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１．７０ｇ、０．０６３モル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．５１５ｇ、０．００１モル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９５８ｇ、０．００１モル）の混合物に、窒素下で、０℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液１１５ｍＬ、０．１１５モル）を添加した。反応混合物を２４時間、６５℃で加熱し、ＴＬＣにより監視した。粗反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体（２．２５ｇ、１４．５％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９６．１５；観察値：２９７．２（Ｍ＋１）。
【０２５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．７ｇ、０．０３０４モル）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、４．５ｇ、０．０１５２モル）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化プロパルギル（２．７１ｇ、０．０２２８モル）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを褐色ガム状液体（３．６ｇ、７０．８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３３４．１７；観察値：３３５．２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
工程３：１−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン（４）：０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、３．６ｇ、１０．８ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを滴加し、ＲＴで４時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮した。該塩を、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、１−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジンを褐色の固体（２．５ｇ、９９．２％）として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２３４．１２；観察値：２３５．２（Ｍ＋１）。
【０２５７】
工程４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（５）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン（４、１ｇ、４．３ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．９ｇ、２．２ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、６．８ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間１２０℃で撹拌した。反応（ＴＬＣ＆ＬＣＭＳ）の終了後、反応塊を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルとアセトニトリルの混合物で洗浄し、５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンを褐色固体（０．７ｇ、５７．８％）として得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５TＦ）：９２．６３％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５３４．１６；観察値：５３４．８（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程５：３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４−イル）メトキシ−２フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−（８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１）：ＤＭＦ（４．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（５、０．４ｇ、０．７モル）の撹拌溶液に、ＲＴでヨウ化銅（０．０３０ｇ、０．０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に、トリメチルシリルアジド（０．２ｍＬ、１．４ミリモル）を０℃で、窒素雰囲気下で滴加し、１６時間、１００℃に加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに、ジエチルエーテル及びアセトニトリル（５０：５０）で洗浄することにより濃縮し、化合物１：３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンを褐色固体（０．１１５ｇ、２６．６％）として得た。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２．０８％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）ｍ／ｚ：計算値：５７７．１８；観察値：５７８．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，６Ｈ）。
【０２５９】
実施例２：５−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２０】
2020512407.tif 000045
【０２６０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、２ｇ、６．７５ミリモル）及びブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０．０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１６時間、９０℃で加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、褐色の液体（１．９ｇ、７３．６％）として生成物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８２．１９；観察値：３８３．０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
工程２：エチル２−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセテート（３）：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、１．９ｇ、５．０ミリモル）の氷冷溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の液体（１．００ｇ、７１．４％）として生成物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２８２．１４；観察値：２８３．１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
工程３：エチル２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセテート（４）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のエチル２−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセテート（３、１．０ｇ、３．５２ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（１．１２ｇ、２．８２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１１．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル：アセトニトリル（１：１）の混合物での再結晶化により精製し、暗褐色の固体（０．７０ｇ、４２．５％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８２．１８；観察値：５８３．０（Ｍ＋１）。
【０２６３】
工程４：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセトヒドラジド（５）：エタノール（２０ｍＬ）中のエチル２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセテート（４、０．２ｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（５０ｍｇ、１．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１６時間、９０℃で撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルとアセトニトリルの混合物での再結晶化により精製し、白色固体（１５０ｍｇ、７６．９％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６８．１８；観察値：５６９．０（Ｍ＋１）。
【０２６４】
工程５：５−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物２）：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物５（０．１５８ｇ、０．２７モル）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．０８４ｇ、０．８３モル）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣ精製により精製し、白色の固体（２１ｍｇ、１２．７％）として表題化合物２を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５．３３％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９４．１６；観察値：５９５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈz、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．６＆３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、６Ｈ）。
【０２６５】
実施例３：５−アミノ−３−（２−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化２１】
2020512407.tif 000046
【０２６６】
工程１：１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン（３）：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードピリジン（２、２ｇ、４．４８ミリモル、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６９４ｇ、５．３８ミリモル、１．２当量）及びピペラジン（１、０．４８４ｇ、６．７２ミリモル、１．５当量）をＲＴで添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に入れ、凍結乾燥させた。得られたゴム状固体を、ジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで摩砕し、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン、３（０．７５０ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１８１．２１；観察値；１８２．２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程２：５−アミノ−３−（２−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン（３、０．０７１ｇ，０．３９２ミリモル、１当量）の溶液に、２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（４、０．１５０ｇ、０．３９２ミリモル、１．０３当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１００ｇ、０．７７５ミリモル、２当量）をＲＴで添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎa２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、褐色の固体（０．０１３ｇ、７％）として表題化合物３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４８１．５１；観察値；４８２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ．Ｍ）：９７．７５％。
【０２６８】
実施例４：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド
【化２２】
2020512407.tif 000047
【０２６９】
工程１：１−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２）の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェノール（１、２０ｇ、９５．６９ミリモル）及び臭化ベンジル（１８ｇ、１０５．２６ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９．６２ｇ、２８７．０８ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液として５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（２４ｇ、８５％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陰イオン）；ｍ／ｚ：計算値：２９７．９８；観察値；２９６．８（Ｍ−１）；１Ｈ−ΝΜＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、５Ｈ）、及び５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０２７０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の調製：トルエン（２００ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２，２４ｇ、８０．０８ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１６．５５ｇ、８８．８８ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．０６ｇ、１７７．７７ミリモル）の溶液に、ｔ−Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３．４３ｇ、８．０８ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．６９ｇ、４．０４ミリモル）を添加した。反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、明褐色の油（１８ｇ、５５．１４％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４０４．１９；観察値；４０５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３４−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、及び１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２７１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）：エタノール（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、１８ｇ、４４．５５ミリモル）の透明な溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（２．７ｇ、１５重量％）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で、ＲＴで５時間撹拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、オフホワイトの固体（１３ｇ、９２．６％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３１４．１４；観察値；３１５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、及び１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、１０ｇ、３１．７ミリモル）及びブロモアセトアミド（５．２５ｇ、３８．０９ミリモル）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１４ｇ、９５．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣにより監視した。終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、オフライトブラウンの固体（９．５ｇ、８０．７％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３７１．１７；観察値；３７２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９２（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、４Ｈ）、及び１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０２７３】
工程５：２−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド（６）：ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（５、８．０ｇ、２１．５ミリモル）の氷冷溶液に、ジオキサン（８０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣＬを添加し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、ＨＣＬ塩を濾過した。該塩をメタノールに溶解し、トシル酸スカベンジャー樹脂を用いて中和し、オフホワイトの固体（３．５ｇ、５９．９％）として遊離塩基を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２７１．１１；観察値；２７２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、及び２．８１−２．８６（ｍ、８Ｈ）。
【０２７４】
工程６：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド（化合物４）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド（６、３．５ｇ、１２．９１ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１−５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（５．８８ｇ、１４．８４ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．３３ｇ、６４．５７ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）の終了後、反応塊を減圧下で体積の半分まで濃縮し、０℃に冷却した。生成物を淡黄色固体として沈殿させた。これを濾過し、乾燥させた。純度が良好ではなかったので、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に懸濁し、１時間、１１０℃で加熱し、熱い状態で濾過した。濾液を、０℃に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、次いで、水をゆっくりと添加し、沈殿を促進させた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、濾過した。固体を水及びメタノールで洗浄し、淡黄色の固体（２．５ｇ、３４％）として化合物４を得た。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ_０５９５ＴＦ．Ｍ）：９２．４％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５７１．１６；観察値；５７２．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、及び２．６３（ｍ、４Ｈ）。
【０２７５】
実施例５及び６：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１−２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン：
【化２３】
2020512407.tif 000048
【０２７６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、０．３ｇ、１．１０２ミリモル、１当量）及び１−クロロ−２−メチルスルファニルエタン（０．１６８ｇ、１．５１９ミリモル、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４１９ｇ、３．０２７ミリモル、２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（０．３ｇ、５３％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３７０．４８；観察値；３７０．９（Ｍ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、及び１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、４）の合成：酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、０．３ｇ、０．８０９ミリモル、１当量）の氷冷溶液に、過酸化水素（０．１８７ｍＬ）を滴加し、２時間、同じ温度で撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を４ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（０．２９ｇ、９３％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８６．４８；観察値；３８７．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、及び１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０２７８】
ラセミ混合物（０．２９ｇ）を、ＳＦＣ（０．２９ｇの試料をメタノール３ｍＬに溶解した）、カラム・Ｌｕｘ  Ａ１移動相：７０:３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流速：０．９ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によってキラル分離に供し、それぞれオフホワイトの固体として、ピーク１（３）を１３０ｍｇ及びピーク２（４）を１３０ｍｇ得た。注：ＳＦＣ精製からのピーク１を、任意に（Ｓ）異性体とみなし、ピーク２を（Ｒ）異性体とみなした。
【０２７９】
化合物５の合成：
工程３：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（５）の合成：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、０．１３ｇ）の氷冷溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を１時間、０℃で攪拌した。終了後、反応混合物を室温で、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。次いで、それをメタノールに溶解し、Ｓｉ−カーボネート樹脂を通過させ、遊離塩基５（０．０９４ｇ、５９％）を作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２８６．３７；観察値；２８７（Ｍ＋１）。
【０２８０】
工程４：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物５）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１−５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（７、０．１１ｇ、０．３０３ミリモル、１当量）、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（５、０．０９４ｇ、０．３３ミリモル、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｇ、１．５１４ミリモル、５当量）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ精製に供し、オフホワイトの固体（５ｍｇ）として化合物５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８６．６６；観察値；５８７−２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ．Ｍ）：９１．６７％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｓ、２Ｈ）、７．９５−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、５Ｈ）、及び２．６３（ｍ、８Ｈ）。
【０２８１】
化合物６の合成：
工程１：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（６）：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−４−フルオロ（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、０．１３ｇ）の氷冷溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を室温で、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をジエチルエーテルで摩砕した。次いで、それをメタノールに溶解し、Ｓｉ−カーボネート樹脂を通過させ、遊離塩基６（０．０９４ｇ）を作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２８６．３７；観察値；２８７（Ｍ＋１）。
【０２８２】
工程２：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物６）：２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（７、０．１１ｇ、０．３０３ミリモル、１当量）、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（６、０．０９４ｇ、０．３３ミリモル、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．１９５ｇ、１．５１４ミリモル、５当量）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ精製に供し、オフホワイトの固体（３ｍｇ）として化合物６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８６．６６；観察値；５８７．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ．Ｍ）：９６．６％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ブロード、２Ｈ）、７．９５−７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、４Ｈ）、及び２．６２−２．７０（ｍ、８Ｈ）。
【０２８３】
実施例７、８ａ及び８ｂ：（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び（−）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化２４】
2020512407.tif 000049
【０２８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルチオ）エトキシ）−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、０．５ｇ、１．５９１ミリモル、１当量）及び１−クロロ−２−メチルスルファニルエタン（０．２６４ｇ、２，３８６ミリモル、１．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４３９ｇ、３．１８１ミリモル、２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（２、０．５ｇ、７７％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８８．４７；観察値；３８９（Ｍ＋１）。
【０２８５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（３、４）の合成：酢酸（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルチオ）エトキシ）−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、０．５ｇ、０．００１ミリモル、１当量）の氷冷溶液に、過酸化水素（０．３１２ｍＬ）を滴加し、同じ温度で２時間攪拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を４ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液として８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（０．３８ｇ、８６％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４０４．４７；観察値；３４８．９（Ｍ−ｔ−ブチル）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、及び１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２８６】
上記のラセミ化合物（０．３８ｇ）を、ＳＦＣ（０．３８ｇの試料をメタノール５ｍＬに溶解した、カラムＬｕｘ  Ａ１移動相７０:３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流速：０．９ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によってキラル分離に供し、それぞれオフホワイトの固体として、ピーク１（３、［α］Ｄ＝＋５０．７°、ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）を１５０ｍｇ、ピーク２（４、［α］Ｄ＝−４５．２°、ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）を１５０ｍｇ得た。
【０２８７】
工程３：（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（５ＲＳ）の合成：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（３と４のラセミ混合物、０．１５ｇ、０．３７１ミリモル、１当量）の氷冷溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間、撹拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を、室温で、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジエチルエーテルで摩砕し、ラセミ生成物を得た。次いで、それをメタノールに溶解し、Ｓｉカーボネート樹脂を通過させ、遊離塩基（０．０９ｇ）を作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３０４．３６；観察値；３０５（Ｍ＋１）。
【０２８８】
化合物７の工程４：（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（６、１０５ｍｇ、０．２６５ミリモル、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（５ＲＳ、８６．４６ｍｇ、０．２７８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１７０．８５ｍｇ、０．００１ミリモル、５当量）を添加した。反応塊を窒素で脱気し、１２０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳ分析により監視した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いてグレース（ｇｒａｃｅ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、必要なラセミ化合物を得た。それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、表題化合物７（６ｍｇ、純度９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０４．６５；観察値；６０５．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ．Ｍ）：９６．６８％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、及び２．５３−２．５８（ｍ、６Ｈ）。
【０２８９】
工程３'：（＋）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジンの合成：酢酸エチル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（＋）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、５００ｍｇ、１．２３ミリモル）の氷冷撹拌溶液に、ＳｎＣｌ４（６４４ｍｇ、２．４７ミリモル）を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、粗生成物（５８０ｍｇ）を得、次の工程でそのまま使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０５．１。［α］Ｄ＝＋２４°、ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ。
【０２９０】
化合物８ａのための工程４'：（＋）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンの合成を、（＋）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジンから初めて、化合物７について記載したのと同じ手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、及び２．５３−２．５８（ｍ、６Ｈ）。［α］Ｄ＝＋２４°、ｃ＝０．１、ＡｃＯＨ。キラル中心の絶対立体化学は不明である。
【０２９１】
化合物８ｂの工程３’’及び４’’：（−）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンを、工程３’’によって（−）−１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）ピペラジンに誘導される（−）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルフィニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（３）から出発して、化合物７について記載したのと同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０４．６５；観測値；６０５．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８．８１％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．９４（ｍ、３Ｈ）、及び２．６４（ｓ、６Ｈ）。［α］D＝−３９°、ｃ＝０．１、ＡＣＯＨ。キラル中心の絶対立体化学が不明である。
【０２９２】
実施例７７：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：オープンバイアルの中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、５１．４８ミリモル、実施例７の工程１に記載したように調製した）及び尿素過酸化水素（２１．７８ｇ、２３１．６８ミリモル）を９０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温にさせた。約５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。これを石油エーテル中の５０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体（９ｇ、４２％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：４２１。
【０２９３】
工程２：１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩（７）の合成：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９ｇ、２１．４０ミリモル）の氷冷溶液に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、それを室温にさせ、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温で、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、純粋な生成物（１０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。
【０２９４】
工程３：乾燥ジクロロエタン（７０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン塩酸塩（７ｇ、２２．１３ミリモル）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（６．２５９ｇ、６１．９７ミリモル）及び新たに調製した２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−アセトアルデヒド（７ｇ、２２．１３ミリモル）を添加した。室温で３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．３３９ｇ、４４．２６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。終了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和ブライン溶液で順次洗浄した。次いで、それを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカゲル、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、オフホワイト固体（３．２ｇ、２６％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝０．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７２，３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、２Ｈ）、及び２．６７−２．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０２９５】
実施例７８：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化２５】
2020512407.tif 000050
【０２９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１、１０ｇ、０．０５２モル）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１．７０ｇ、０．０６３モル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．５１５ｇ、０．００１モル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９５８ｇ、０．００１モル）を０℃で、窒素下でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液１１５ｍＬ、０．１１５モル）を添加した。反応混合物を６５℃で２４時間加熱し、ＴＬＣにより監視した。粗反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体（２．２５ｇ、１４．５％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９６．１５；観察値：２９７．２（Ｍ＋１）。
【０２９７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、０．３ｇ、１．１０２ミリモル）及び１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（０．１６８ｇ、１．５１９ミリモル）の混合物に、炭酸カリウム（０．４１９ｇ、３．０２７ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（０．３ｇ、５２．８％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３７０．４８；観察値：３７０．９（Ｍ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、及び１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２９８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３、０．５ｇ、０．００１ミリモル）の溶液に、尿素過酸化水素（５０７．４９ｇ、０．００５ミリモル）を添加した。混合物を１６時間、８５℃に加熱した。反応終了後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ溶媒混合物中の１％メタノール）に供し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４０２．４８：観察値：４０３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０２（ブロード  ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、及び１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０２９９】
工程４：１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）ピペラジン（５）の合成：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−４−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４、０．２２ｇ、０．５４７ミリモル）の氷冷溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を室温で、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジエチルエーテルで摩砕し、純粋な生成物を得た。次いで、それをメタノールに溶解し、遊離塩基（０．１０５ｇ粗化合物）を次の工程で直接使用するためにＳｉ−カーボネート樹脂を通過させた。
【０３００】
工程５：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物７８）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−［２−フルオロ−４−（２−メチルスルフィニルエトキシ）フェニル］ピペラジン（５、１０５ｍｇ、０．３４７ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（１２５ｍｇ、０．３１５ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０４ｍｇ、１．５７７ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）の終了後、反応塊を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。それを、さらに、ＲＰ分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０２．６６；観察値：６０３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＰＧ＿ＡＭ９０１０Ａ３）：９３．６４％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、４Ｈ）、及び２．６８−２．７２（ｍ、６Ｈ）。
【０３０１】
実施例８０：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化２６】
2020512407.tif 000051
【０３０２】
工程１：１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（２）の合成：ＤＣＭ中の（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（１、３．０ｇ、１８．７３ミリモル）の氷冷溶液に、３−クロロ過安息香酸（６．７８ｇ、３９．３３ミリモル）を添加し、室温で１６時間、反応混合物を撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を順次チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％ＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（２．８ｇ、８５％）として表題生成物２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１７６．１８；観察値；１７７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０３０３】
工程２：（３，４−ジフルオロフェニル）（イミノ）（メチル）−１６−スルファノン（３）の合成：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（２、２．８ｇ、１５．８９ミリモル）の溶液に、トリフルオロアセトアミド（３．５９ｇ、３１．７９ミリモル）、酸化マグネシウム（２．５４ｇ、６３．５７ミリモル）及びロジウムジアセテートダイマー（０．１７２ｇ、０．４２９ミリモル）を添加し、反応混合物を２分間、Ｎ２でパージした。ヨードベンゼンジアセテート（１０．２３ｇ、３１．７９ミリモル）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濃縮し、分取カラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体（０．７ｇ、２３．０％）として表題化合物３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１９１．２０；観察値；１９２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０３０４】
工程３：（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−１６−スルファノン（４）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）（イミノ）（メチル）−１６−スルファノン（０．７ｇ、３．６６ミリモル）の溶液に、ピペラジン（０．３２ｇ、３．６６ミリモル）、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９８ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水で希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取カラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２５７．３３；観察値；２５８．１（Ｍ＋１）。
【０３０５】
工程４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８０）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−１６−スルファノン（４、０．１４ｇ、０．５４５ミリモル）、２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．１８ｇ、０．４５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１７６ｇ、１．３６ミリモル）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水で希釈し、粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５７．６２；観察値；５５８．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ．Ｍ）：９３．１２％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．６５（ｍ、４Ｈ）。
【０３０６】
実施例８１：５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
【化２７】
2020512407.tif 000052
【０３０７】
工程１：メチル５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾエート（２）の合成：メタノール（２０．０ｍＬ）中の５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾエート（１、０ｇ、０．０１７モル）の氷冷溶液に、塩化チオニル（２．５１４ｍＬ、０．０３５モル）を添加した。得られた混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ及び水を反応混合物に添加した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物メチル５−アミノ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２．８ｇ、８６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１８７．１５；観察値；１８８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、及び３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０８】
工程２：メチル２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３）の合成：ジエチレングリコールモノメチルエーテル（１２ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾエート（２，３．０ｇ、０．０１６モル）及び２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（３．７１９ｇ、０．０２１モル）の混合物を、２．５時間、１７０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を廃棄した。次いで、水性部分のｐＨを重炭酸ナトリウムで調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．５ｇ、２９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２５６．２５；観察値；２５７．０（Ｍ＋１）。
【０３０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２，４−ジフルオロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾエート（３、１．０ｇ、０．００９モル）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１．５１０ｍＬ、０．０１２モル）及びｂｏｃ無水物（１．２７８ｍＬ、０．００６モル）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（０．８００ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３５６．３７；観察値；３５７．２（Ｍ＋１）。
【０３１０】
工程４：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ安息香酸（５）の合成：ＴＨＦ：水（２０ｍＬ、３：１）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、１．０ｇ、０．００３モル）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（０．１７６ｇ、０．００４モル）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去した。１．５ＮのＨＣＬを添加して、ｐＨを酸性にした。形成された固体を濾過し、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．８００ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：計算値：３４２，３４；観察値；３４１．０（Ｍ−１）。
【０３１１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ安息香酸（５、０．２００ｇ、０．０００５モル）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０６２ｇ、０．０００７モル）、ＤＩＰＥＡ（０．３０６ｍＬ、０．００２モル）及びＴ３Ｐ溶液（０．４３８ｍＬ、０．００１モル）を順次添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。水を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（０．１３ｇ、４６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４１２．４８；観察値；４１３．６（Ｍ＋１）。
【０３１２】
工程６：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（７）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６、０．２００ｇ、０．０００４モル）の氷冷溶液に、ジエチルエーテル溶液中のＨＣｌ（０．１２１ｍＬ、４Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機部分を濃縮し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１３０ｇ、６２．２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３１２，３６；観察値；３１３．２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
工程７：５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（化合物８１）の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（８、１２０ｍｇ、０．０００３モル）及びＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，４−ジフルオロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（７，１１３ｍｇ、０．０００３６モル）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．０００９モル）を添加した。得られた混合物を１６時間、１２０℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ精製により精製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１２．６６；観察値；６１３．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９２．７６％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、５Ｈ）、及び２．５６（ブロード  ｓ、６Ｈ）。
【０３１４】
実施例８３及び８４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化２８】
2020512407.tif 000053
【０３１５】
工程１：４−アミノ−３−フルオロフェノール（２）の合成：酢酸エチル（１４０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１、１０ｇ、０．０６４モル）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ、０．０３８モル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素膀胱圧（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡いピンク色の固体（６．９ｇ、９４％）として４−アミノ−３−フルオロフェノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１２７．１２；観察値；１２８．２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
工程２：３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノール塩酸塩（３）の合成：スルホラン（１５ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロフェノール（２、６．９ｇ、０．０５４モル）の撹拌溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１３．５６ｇ、０．０７６モル）を添加した。反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物をＲＴに冷却した。約３０ｍＬの冷アセトンを添加し、０℃で０．５時間撹拌した。形成された固体を濾過し、乾燥させ、黒色固体（１０ｇ、９８％）として３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノール塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１９６．２３；観察値；１９７．１（Ｍ＋１）。
【０３１７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノール塩酸塩（３、３．０ｇ、０．０１５モル）の氷冷撹拌溶液に、それが塩基性になるまで、トリエチルアミンを添加した。次いで、ＢＯＣ無水物（３．０ｍＬ、０．０４１モル）を添加し、反応物を０．５時間、０℃で維持した。反応終了後、それを酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９６．３４；観察値；２９７．１（Ｍ＋１）。
【０３１８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）の合成：ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、１．５ｇ、０．００５モル）の撹拌溶液に、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．０８９ｇ、０．０１３モル）及び炭酸セシウム（２．４７ｇ、０．００８モル）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色の固体（０．８００ｇ、９８％）としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８２．４３；観察値；３８３．１（Ｍ＋１）。
【０３１９】
工程５：４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（６）の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５、０．５００ｇ、０．００１モル）の氷冷溶液に、ジオキサン溶液中のＨＣｌ（４Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１０％重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機部分の濃度は、４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（０．２５０ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２８２．３；観察値；２８３−２（Ｍ＋）。
【０３２０】
工程６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８３）及び５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８４）の合成：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（７、０．３２０ｇ、０．０００８０モル）の撹拌溶液に、４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（６、０．２７３ｇ、０．０００９モル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１８ｍＬ、０．００２モル）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ精製により精製した。次いで、純粋な生成物をキラルＳＦＣ精製によって精製し、２つの異性体の５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（５．２９ｍｇ）及び５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンを得た。
最初に溶出するエナンチオマー：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８２．６１；観察値；５８３．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９６．２３％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｂｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７２，３（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、４Ｈ）、２．７０８（ｍ，２Ｈ）、及び２．６７（ｍ、４Ｈ）。
２番目に溶出するエナンチオマー：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８２．６１；観察値；５８３．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９３．４４％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｂｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝９．３６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝３．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２７７（ｍ、４Ｈ）、２．９３６３（ｍ，２Ｈ）、及び２．７０２９（ｓ、４Ｈ）。
【０３２１】
実施例８８：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化２９】
2020512407.tif 000054
【０３２２】
工程１：（２−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２）の合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（１、２，３ｇ、０．０１２モル）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．７４ｇ、０．０１６モル）、Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ、０．０１８モル）の混合物を１６時間、７０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機部分を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（２ｇ、２９％）を得、次の工程でそのまま使用した。
【０３２３】
工程２：１−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）−ピペラジン（３）の合成：トルエン（１５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）エトキシｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（２、１．０ｇ、０．００３モル）及びピペラジン（４９９ｍｇ、０．００６モル）の撹拌溶液に、ＮａＯＢｕ−ｔ（４１２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を窒素で脱気した。次いで、ＢＩＮＡＰ（１０７ｍｇ、０．０００１７モル）、及び酢酸パラジウム（２６２ｍｇ、０．０００３モル）を添加し、得られた混合物を１６時間、１１０℃に加熱した。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．３ｇ、２９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３５４．５４；観察値：３５５．３（Ｍ＋１）。
【０３２４】
工程３：２−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−オール（４）の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）−ピペラジン（３、０．３５４ｇ、０．０００９モル）の氷冷溶液に、ＴＢＡＦ（０．４９９ｍＬ、ＴＨＦ中の４Ｍ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＲＴにさせ、１６時間、そこで撹拌した。反応終了後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．２４０ｇ、９８．９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２４０．２８；観察値；２４１．２（Ｍ＋１）。
【０３２５】
工程４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物８８）の合成：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．３００ｇ、０．０００７モル）の撹拌溶液に、２−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−オール（４、０．２１８ｇ、０．０００９モル）及びＤＩＰＥＡ（０．３９７ｍＬ、０．００２モル）を添加した。反応混合物を１６時間、１２０℃に加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ精製により精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９８．２９％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４０．５７；観察値：５４１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．４５（ｂｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ、３Ｈ）、２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ）、及び３．６９（ｓ、２Ｈ）。
【０３２６】
実施例９０：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３０】
2020512407.tif 000055
【０３２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２）の合成：トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、１．２ｇ、２．９ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．１ｇ、４．３ミリモル）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．９モル）を添加し、続いて、０℃でＤＩＡＤ（１．３９ｇ、６．９ミリモル）を滴加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、褐色の液体（１．４ｇ、６３．８％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４７．２５；観察値：５４８．１（Ｍ＋１）。
【０３２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３）の合成：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、０．９１ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、水素化雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応混合物を、セライトを用いて濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色ガム状固体（２８０ｍｇ、７３．５％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４１３．２１；観察値：４１４．３（Ｍ＋１）。
【０３２９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４）の合成：５０ｍＬの封管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）−モルホリン−４−カルボキシレート（３、１００ｍｇ、０．２４２ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（８６ｍｇ、０．２１８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４ｍｇ、０．７２６ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去した。反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、暗褐色の固体（２５ｍｇ、１４．４％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：７１３．２６；観察値：７１４．１（Ｍ＋１）。
【０３３０】
工程４：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フランピリジン２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物９０）の合成：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジフルオロフェノキシ）−メチル）−モルホリン−４−カルボキシレート（４、２５ｍｇ、０．０３５ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、アセトニトリルで洗浄し、褐色固体（１６ｍｇ、７３．３％）として標題化合物を得た；ＨＰＬＣ純度（ＡＭ９０１０Ａ３）：９８．４９％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１３．２０；観察値：６１４．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、６Ｈ）、３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）。
【０３３１】
実施例９１：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３１】
2020512407.tif 000056
【０３３２】
工程１：ベンジル４−（５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１７．２２ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３．８２ｇ、２０．６７ミリモル）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（７．１３ｇ、５１.６７ミリモル）を添加し、反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体（３．５ｇ、３６％）として表題化合物２を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）；ｍ／ｚ：計算値：５３３．５７；観察値：５３４．１（ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３８−７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．４９−５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０３３３】
工程２：ベンジル４−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のベンジル４−（５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、６．５６ミリモル）の溶液を、−７０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（２．１１ｇ、０．０１３ミリモル）をゆっくり添加した、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を順次１０％ ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。形成したジアステレオマーを、通常のシリカカラムクロマトグラフィーにより、ピーク１及びピーク２として分離した。ピーク１に存在するエナンチオマーを、ＳＦＣキラルカラム；方法：ＹＭＣセルロースＳＣ＿ＩＰＡ；７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＩＰＡ、流速：０．９ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍを通して分離した。キラルカラムから溶出した最初のピークを濃縮し、オフホワイトの固体（０．７ｇ、１９％）として表題化合物３を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）；ｍ／ｚ：計算値：５３５．５６；観察値；５３６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３８−７．２９（ｍ、６Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ、７Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３３４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４）の合成：酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジル４−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４２９ミリモル）の懸濁液に、１０％のパラジウム炭素（０．０４９ｇ）を充填し、室温で５時間、水素膀胱圧下で撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応塊を、セライトパッドを通してろ過し、濃縮し、淡茶色の固体（０.１６ｇ、９２．８％）として表題化合物４を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）；ｍ／ｚ：計算値：４０１．４３；観察値；４０２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ６．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３３５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５）の合成：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３９９ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．１５ｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、０．８３ミリモル）を添加し、反応混合物を封管中で、１２０℃で１６時間加熱した。反応の終了（ＬＣＭＳ）後、反応混合物を減圧化で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体（０．０６ｇ、２１．４％）として表題化合物５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）；ｍ／ｚ：計算値：７０１．７３；観察値；７０２．３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、４Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３３６】
工程５：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物９１）の合成：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．０８６ミリモル）の氷冷溶液に、窒素圧下でジエチルエーテル（３ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、オフホワイトの固体（０．０２ｇ、３８．９％）として表題化合物９１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）；ｍ／ｚ：計算値：６０１．６１；観察値；６０２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９７．５１％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝０．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、５.２６−５．２４（ｍ、１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３．５５（ｍ、１０Ｈ）、３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
実施例９５：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３２】
2020512407.tif 000057
【０３３８】
工程１：（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（６）の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５、１．０ｇ、９．９ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（２．０ｇ、１９．８ミリモル）及び塩化メシル（１．３６ｇ、１１．９ミリモル）を添加した。得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物（１．２ｇ、６７．０％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１７（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２，３６（ｍ、１Ｈ）。
【０３３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、９００ｍｇ、２．８６ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７９１ｍｇ、５．７３ミリモル）及び（Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（６、７６９ｍｇ、４．３ミリモル）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９００ｍｇ、７８％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３９７．１８。観察値：３９８．１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
工程３：（Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（３）の合成：０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、９００ｍｇ、２．２６ミリモル）の攪拌溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を滴加し、ＲＴで３時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮した。塩をメタノールに溶解し、トシル酸スカベンジャー樹脂を用いて中和し、オフホワイトのガム（４００ｍｇ、５８．２％）として遊離塩基を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９７．１３；観察値；２９８．１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
工程４：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物９５）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（３、３５０ｍｇ、１．１８ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０８ｍｇ、４．７１ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（４２０ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（３％メタノール／ジクロロメタン）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、３４．１％）を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６．０８％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９７．１７；観察値：５９８．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０３４２】
実施例９６：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３３】
2020512407.tif 000058
【０３４３】
工程１：（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（６）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５、２．０ｇ、０．０２モル）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４モル）及び塩化メシル（２．４９ｇ、０．０２２モル）を添加した。得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色液体（１．４ｇ、３９．５％）として（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネートを得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１７９．０３；観察値：１８０．１（Ｍ＋１）。
【０３４４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、１．５ｇ、４．８ミリモル）の溶液に、（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（６、１．３ｇ、７．２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６ミリモル）を添加し、１６時間、９０℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の固体（１．０ｇ、４５．８％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３９７．１８；観察値：３９８．１（Ｍ＋１）。
【０３４５】
工程３：（Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（３）の合成：０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２，４−ジフルオロ−５−［（３Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２、１．０ｇ、２．５ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加し、ＲＴで２時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮した。塩をメタノールに溶解し、トシル酸スカベンジャー樹脂を用いて中和し、オフホワイトのガム（６００ｍｇ、７２．９％）として遊離塩基を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９７．１３；観察値；２９８．２（Ｍ＋１）。
【０３４６】
工程４：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物９６）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｇ、３．７９ミリモル）及び（Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（３３７ｍｇ、１．１４ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、３％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７．７３％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９７．１７：観察値：５９８．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．７３（ｍ、６Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０３４７】
実施例９９：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３４】
2020512407.tif 000059
【０３４８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２）の合成：トルエン（２０ｍＬ）中のベンジル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、２．０ｇ、６．０５ミリモル）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２．６３ｇ、１２．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４．７６ｇ、１２．１ミリモル）及びＤＩＡＤ（２．４５ｇ、１２．１ミリモル）をＲＴで添加した。反応混合物を封管中で、１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物として得た。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３１．２％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２９−２６；観察値：５３０．１（Ｍ＋１）。
【０３４９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）−モルホリン−４−カルボキシレート（３）の合成：酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２、６００ｍｇ、１．１ミリモル）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）をＲＴで添加し、１６時間、水素雰囲気下で撹拌した。終了後、反応混合物を、セライトを用いて濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ゴム状の固体（３５０ｍｇ、６１．７％）としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３９５．２２；観察値：３９６．１（Ｍ＋１）。
【０３５０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−モルホリン−４−カルボキシレート（４）の合成：ＤＭＦ中（１０ｍＬ）の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）イル）エチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．６３１ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９２ｍｇ、２．２７ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、２１．４％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６９５−２６；観察値：６９６．１（Ｍ＋１）。
【０３５１】
工程４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物９９）の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４、８０ｍｇ、０．１１ミリモル）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中２ＮのＨＣｌを添加し、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンをオフホワイトの固体（１５ｍｇ、２２％）として得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５．９０％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９５−２１；観察値：５９６．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ及び３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ及び１４．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ及び３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ及び８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）。
【０３５２】
実施例１００：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３５】
2020512407.tif 000060
【０３５３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２）の合成：乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１、５．０ｇ、２３．０１ミリモル）の冷却懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（３．４２ｇ、２９．９２ミリモル）を滴加し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水で希釈し、粗生成物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色のガム（６．０ｇ、８７％）として表題化合物２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９５．３５；観察値；１９６．１（Ｍ＋１−１００）。
【０３５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３）の合成：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、０．５ｇ、１．５１ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．８１ミリモル）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６３ｇ、４．５４ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応塊を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体（０．３５ｇ、３９％）として表題化合物３を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２９．６１；観察値：５３０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．３２−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０３５５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４）の合成：酢酸エチル（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３、０．３３ｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０６０ｇ）を充填し、反応混合物をＲＴで１６時間、水素膀胱圧下で撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡褐色の固体（０．１８ｇ、６５％）としてｔｅｒｔ−ブチル表題化合物４を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３９５．４８；観察値：３９６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９５（ｔ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３３−２．９９（ｍ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）−オルフォリン−４−カルボキシレート（５）の合成：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．１６ｇ、０．４０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４、０．１７６ｇ、０．４４４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．０１ミリモル）の混合物を、封管中で、１２０℃で１６時間加熱した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、粗固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイトの固体（０．０５ｇ、１６．４％）として表題化合物５を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６９５．７７；観察値：６９６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２，３３（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３５７】
工程５：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（モルホリン２−イルメトキシ）−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１００）の合成：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（５、０．０４ｇ、０．０５７ミリモル）の氷冷溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、形成した固体（ＨＣｌ塩）を濾過し、減圧下で乾燥させ、オフホワイトの固体（０．０１４ｇ、３６％）として表題化合物１００を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ．Ｍ）：９５．７２％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９５．３５；観察値：５９６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３９−９．４１（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝３．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝１２．１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２７１−３．１９８（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ、４Ｈ）。
【０３５８】
実施例１０１及び１０２：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３６】
2020512407.tif 000061
【０３５９】
工程１：ベンジル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１、１５ｇ、０．０７９モル）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２０．７６ｇ、０．０９４モル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３．７０４ｇ、０．００９モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１８６ｇ、０．００８モル）の氷冷撹拌溶液に、ＬＨＭＤＳ（１００ｍＬ）を添加した。添加後、反応を室温にさせた。次いで、これを２４時間、６５℃に加熱した。終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０−４００シリカゲル（溶離液として３０％  ＥＡ／Ｐｅｔエーテル）により精製し、オフホワイトの固体（１０．００ｇ、３０．１％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３３０．３６；観察値：３３１．１（Ｍ＋１）。
【０３６０】
工程２：ベンジル４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：ベンジル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．８ｇ、２０．５８ミリモル）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４．９８６ｇ、２６．７６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３０．８８ミリモル）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、それを濾過し、無機物を除去した。濾液の濃縮で得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０−４００シリカゲル（溶離液として３０％ＥＡ／Ｐｅｔエーテル）により精製し、オフホワイトの固体（６．００ｇ、５６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩポジティブイオン）；ｍ／ｚ：計算値：５１５．５８；観察値：５１６−２（Ｍ＋１）。
【０３６１】
工程３：ベンジル４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４Ａ及び４Ｂ）の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、６ｇ、１１．６４ミリモル）の氷冷攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（５．８１６ｇ、３４．９１ミリモル）を−２０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を０．５時間、−２０℃で撹拌し、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０−４００シリカゲル（溶離液として３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、生成物の２つの画分を得た。画分１−１．４ｇ、画分２−９００ｍｇ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５１７．５７；観察値：５１８．２（Ｍ＋１）。
【０３６２】
２つの画分を、さらにキラルＳＦＣ精製（ＩＰＡ中０．５％のＤＥＡ、ＹＭＣセルロース−ＳＣ）によって精製し、エナンチオマー４Ａ及び４Ｂを得た。
【０３６３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレート（５Ａ）の合成：酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジル４−（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４Ａ、４３０ｍｇ、０．８３１モル）撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、３２時間を水素雰囲気下で、ＲＴで撹拌した。次いで、それを、セライトパッドを通して濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液の濃縮から得られた粗残渣を、粘稠物として得た。粗物質を精製せずに次の工程で使用した（０．２３ｇ、６９．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８３．４４；観察値：３８４．３（Ｍ＋１）。
【０３６４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５Ａ、１００ｍｇ、０．２６１ミリモル）の撹拌溶液に、２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（８２ｍｇ、０．２６１ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５５２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１６５ｍｇ、０．５２２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。分離した有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で順次洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、それを濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０−４００シリカゲル（溶離液として５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイト固体（０．０２５ｇ、１４．０％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６８３．７４；観察値：６８４．３（Ｍ＋１）。
【０３６５】
工程６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１０１）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７Ａ、２５ｍｇ、０．０３７ミリモル）の氷冷攪拌溶液に、エーテル（０．０７３ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。得られた混合物を１時間０℃で撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで摩砕し、オフホワイトの固体（０．０１３ｇ、５２．７５％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８３．６２；観察値：５８４．０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２，３１％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８６（ブロード  ｓ、１Ｈ）、９．６９（ブロード  ｓ、１Ｈ）、９．４７（ブロード  ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、５Ｈ）、及び３．０２（ｂｒｓ、５Ｈ）。
【０３６６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレート（５Ｂ）の合成：酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジル４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４Ｂ、３８０ｍｇ、０．７３４ミリモル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、３２時間、水素雰囲気下、ＲＴで撹拌した。それを、セライトパッドを通して濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液の濃縮から得られた粗残渣を粘稠物として得た。粗物質を精製せずに次の工程で使用した（０．２ｇ、７１．０４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８３．４４；観察値：３８４．３（Ｍ＋１）。
【０３６７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７Ｂ）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５Ｂ、７０ｍｇ、０．１８７ミリモル）の撹拌溶液に、２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−アセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．１８７ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５４８ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７ｍｇ、０．３６５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間、撹拌した。終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。分離した有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で順次洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、それを濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０−４００シリカゲル（溶離液として５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイト固体（０．０２７ｇ、１９．９％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６８３．７４；観察値：６８４．３（Ｍ＋１）。
【０３６８】
工程６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１０２）の合成：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７Ｂ、２５ｍｇ、０．０３７ミリモル）の氷冷撹拌溶液に、エーテル（０．０７３ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで摩砕し、オフホワイトの固体（０．０１７ｇ、６９．７％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８３．６２；観察値：５８４．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９３．１８％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２７（ブロード  ｓ、１Ｈ）、９．６９−９．８２（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、３Ｈ）、及び３．０７−３．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０３６９】
実施例１１１：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３７】
2020512407.tif 000062
【０３７０】
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホネート（２）の合成：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（２．０ｇ、１６．９４ミリモル）及びトリエチルアミン（４．２６ｇ、４２．２ミリモル）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、１８．６２ミリモル）を滴加し、反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡褐色の液体（３．１ｇ、９４％）として表題化合物２を得た。粗生成物をそのまま次の工程で直接使用した。
【０３７１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホネート（２、２．２５ｇ、１１．４５ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、９．５５ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．０４ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、さらにカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体（１．７ｇ、４２．５４％）として表題化合物３を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４１４．５１；観察値：４１５．１（Ｍ＋１）。
【０３７２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、１．７ｇ、４．１０１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間、同温度で攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を冷１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体としてラセミ生成物を得た。収量：（１．６２ｇ、９１．８％）。ラセミ混合物中に存在する異性体を、ＳＦＣキラル法により分離した。溶出した最初のピーク（ピーク１）を濃縮し、オフホワイトの固体（０．６５ｇ、８０％）として表題化合物４を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４３０．５１；観察値：４３１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｓ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２，３０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３７３】
工程４：（１ｓ，４ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（５）の合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、０．４８ｇ、１．１１ミリモル）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、過剰のＴＦＡを蒸発により除去し、反応混合物をトシル酸樹脂処理により中和し、オフホワイトの固体（０．３１ｇ、８４％）として表題化合物５を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３３０．３９；観察値：３３１．０（Ｍ＋１）。
【０３７４】
工程５：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１１１）の合成：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．３５ｇ、０．８８ミリモル）、（１ｓ，４ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（５、０．３２ｇ、０．９７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｇ、２．６４ミリモル）の混合物を、封管中で１６時間、１２０℃で加熱した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、粗固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体として表題化合物１１１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３０．３９；観察値：６３１．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ．Ｍ）：９６．２５％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝１０．７２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、J＝９．９２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．８４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７５】
実施例１１２：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３８】
2020512407.tif 000063
【０３７６】
工程１：（１ｒ，４ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（２）の合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、０．３ｇ、０．６９７ミリモル）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、過剰のＴＦＡを蒸発により除去し、反応混合物をトシル酸樹脂処理により中和し、オフホワイトの固体（０．２０ｇ、８５％）として表題化合物２を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３３０．３９；観察値：３３１．０（Ｍ＋１）。
【０３７７】
工程２：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１１２）の合成：乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．２３ｇ、０．５８ミリモル）、（１ｒ，４ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（２、０．２１ｇ、０．６３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．７４ミリモル）の混合物を、封管中で１２０℃で１６時間加熱した。終了（ＴＬＣ）後、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、粗固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体として表題化合物３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３０．３；観察値：６３１．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ．Ｍ）：９４．３６％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２，３４−２，３２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．８４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７８】
実施例１１９及び１２０：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（−２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化３９】
2020512407.tif 000064
【０３７９】
工程１：（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（２）の合成：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゼンチオール（１、８．０ｇ、５４．７４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．０８ｇ、６５．６８ミリモル）、続いて、ＭｅＩ（８．５ｇ、６０．２１ミリモル）を封管中、０℃で添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応塊を氷冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。粗生成物を、精製せずに次の工程で使用した（８．０５ｇ、８８．１％）。
【０３８０】
工程２：１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（３）の合成：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（２、８．０ｇ、４９．９４ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（８．６ｇ、４９．９４ミリモル）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．０ｇ、５５．６％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１７６．０１；観察値：１７７．０（Ｍ＋１）。
【０３８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、５）の合成：０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、２８．３８ミリモル）の撹拌溶液、Ｋ２ＣＯ３（７．８ｇ、５６．７６ミリモル）、続いて、１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）−ベンゼン（３、５．０ｇ、２８．３８ミリモル）を添加した。反応混合物を１４５℃で１６時間撹拌した。終了（ＴＬＣ）後、反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．２ｇ、２２．７％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３４２．１４；観察値；３４３．０（Ｍ＋１）。
【０３８２】
ラセミ混合物（０．２２ｇ）をＳＦＣ（０．２２ｇの試料を３ｍＬのメタノールに溶解した）、カラム  Ｌｕｘ  Ａ１移動相：７０:３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流速：３．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によってキラル分離に供し、それぞれピーク１（４）を８１０ｍｇ及びピーク２（５）を８２０ｍｇ得た。
注：ＳＦＣ精製からのピーク１は、任意に（Ｓ）異性体と考えられ、ピーク２（Ｒ）は（Ｒ）異性体と考えられた。
【０３８３】
工程４：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン（６）の合成：ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、８００ｍｇ、０．２９２モル）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．３ｇ、１１．６８ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮した。該塩をメタノールに溶解し、トシル酸スカベンジャー樹脂を使用して中和し、遊離塩基として標題化合物（５１０ｍｇ、８８．２％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２４２．０９；観察値；２４３．１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
工程５：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２０）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン（６、２００ｍｇ、０．８２５ミリモル）の撹拌溶液に、封管中でＤＩＰＥＡ（４２６．７ｍｇ、３．３０２ミリモル）、続いて、（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（２９４ｍｇ、０．７４３ミリモル）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去した。反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、３７．７％）を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９４．０８％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４２．１３；観察値：５４３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０３８５】
実施例１１９：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程１：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン（７）の合成：ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５、８００ｍｇ、０．２９２ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．３ｇ、１１．６８ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下で濃縮した。該塩をメタノールに溶解し、トシル酸スカベンジャー樹脂を使用して中和し、遊離塩基（５１０ｍｇ、８８．８％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２４２．０９；観察値；２４３．１（Ｍ＋１）。
【０３８６】
工程２：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１１９）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン（７、２００ｍｇ、０．８２５ミリモル）の撹拌溶液に、封管中でＤＩＰＥＡ（４２６．７ｍｇ、３．３０２ミリモル）、続いて、２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（２９４ｍｇ、０．７４３ミリモル）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去した。反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、２５．１％）を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３．７５％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４２．１３；観察値：５４１．０（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、９Ｈ）。
【０３８７】
実施例１２１及び１２２：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化４０】
2020512407.tif 000065
【０３８８】
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１１）の合成：メタノール（４０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（１０、５ｇ、０．０４３モル）の氷冷溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８８ｇ、０．０１３モル）を滴加した。添加後、反応混合物を室温にさせた。反応の終了（約１時間）後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物（４ｇ、５１．９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．６９（ｄ、Ｊ＝４．２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．０２（ｍ、２Ｈ）、及び１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０３８９】
工程２：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホネート（１２）の合成：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オール（１１、３．５ｇ、０．０３０モル）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（５．９８２ｇ、０．０５９モル）及びメタンスルホニルクロリド（０．７２７ｇ、０．００６モル）を添加した。３時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーに供し、生成物（６ｇ、９８．０７％）を得た。
【０３９０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、１．６ｇ、５．３９９モル）及びテトラヒドロチオピラン−４−イルメタンスルホネート（１２、１．２７２ｇ、６．４７９ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４９０ｇ、１０．８０ミリモル）を添加した。得られた混合物を１６時間、１００℃に加熱した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイト固体（１．５ｇ、６９％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３９６．５２；観察値；３９７．１（Ｍ＋１）。
【０３９１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３、４）の合成：酢酸（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６５０ｇ、４．１６１モル、１当量）の氷冷混合物に、過酸化水素（１ｍＬ）を滴加し、１時間、同温度で攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイト固体（１．４ｇ、８０．７％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４１２．５２；観察値；４１３−２（Ｍ＋１）。
【０３９２】
ラセミ混合物（１．４ｇ）を、ＳＦＣ（１．４ｇの試料を１０ｍＬのメタノールに溶解した）、カラムＹＭＣアミロース−ＳＡ移動相：７０:３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール中０．５％のＤＥＡ  流速３ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍによってキラル分離に供した。収量、ピーク１（３）が６００ｍｇ、ピーク２（４）が５００ｍｇ。
【０３９３】
工程５：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（５）の合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（３、０．５ｇ、１．２１２ミリモル）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２０７ｇ、０．００２モル）。１時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を周囲温度で、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。次いで、それをメタノールに溶解し、Ｓｉ−カーボネート樹脂を通過させ、遊離塩基を得、それを次の工程で直接使用した（０．３８ｇ、９９．３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０２（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３９４】
工程６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２１）の合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（７、０．３８５ｇ、０．９７１ミリモル）及び（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（０．３３４ｇ、１．０６８ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６２６ｇ、４．８５６ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体（０．０４５ｇ、７．５％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１２．７０；観察値；６１３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９９．２１％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ、６Ｈ）、２．２７−２，３３（ｍ、２Ｈ）及び１．８０−１．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０３９５】
実施例１２２：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
工程５：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（６）の合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、０．５ｇ、１．２１２ミリモル）の氷冷溶液、トリフルオロ酢酸（０．２０７ｇ、０．００２モル）。１時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を周囲温度で、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。次いで、それをメタノールに溶解し、Ｓｉ−カーボネート樹脂を通過させ、遊離塩基を得、それを次の工程で直接使用した（０．３７５ｇ、９８．０５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０２（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、２Ｈ）、及び１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３９６】
工程６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２２）の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（７、０２，３５ｇ、０．５９３ミリモル）及び（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシド（０．２０４ｇ、０．６５２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３８２ｇ、２．９６４ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体（０．０３１ｇ、８．４％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１２．７０；観察値；６１３．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９８．４６％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．１３−２，３３（ｍ、２Ｈ）及び１．８５−１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０３９７】
実施例１２６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化４１】
2020512407.tif 000066
【０３９８】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２）の合成：エタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１、９．０ｇ、１３．６４ミリモル）及び酢酸（１１．５ｇ、０．５７モル）の撹拌溶液に、鉄粉末（１５．９ｇ、０．２８５モル）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、それを直接次の工程で使用した（６．０ｇ、７６．５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１８８．９６；観察値：１９２．０（Ｍ＋１）。
【０３９９】
工程２：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（３）の合成：ジグリム（４．８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２、６．０ｇ、３１．５８ミリモル）の攪拌溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩化水素（６．７ｇ、３７．８９ミリモル）を添加し、反応混合物を１６０℃で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物をＲＴに冷却し、冷アセトンで処理した。沈殿した固体を濾過し、直接次の工程で使用した（５．０ｇ、６１％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２５８．０２；観察値；２５９．０（Ｍ＋１）。
【０４００】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（３、４．０ｇ、１５．４ミリモル）及びＴＥＡ（３．１ｇ、３０．９ミリモル）の攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０４ｇ、２３．１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層をＮＡＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４．０ｇ、７２．２％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３５８．０７；観察値；２５９．０（Ｍ−９９＋１）。
【０４０１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）の合成：トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、４．０ｇ、１１．１ミリモル）及びチオモルホリン（１．３ｇ、１２．３ミリモル）の撹拌溶液に、封管中でＸＰｈｏｓ（５３０ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加し、続いて、ＮａＯｔＢｕ（２，３４ｇ、２４．４ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２ガスでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５０ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．５３ｇ、３３．９％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３８１．１９；観察値：３８２．１（Ｍ＋１）。
【０４０２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）の合成：０℃の酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５、１．８ｇ、４．７ミリモル）の撹拌溶液に、過酸化水素（１６０．４８ｍｇ、４．７ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を１０％のＮａＯＨ溶液（水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．２ｇ、６２．６％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３９７．１８；観察値：３９８．１（Ｍ＋１）。
【０４０３】
工程６：４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）チオモルホリン−１−オキシド（７）の合成：０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６、１．２ｇ、３．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３３０ｍｇ、９．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールに溶解し、トシル酸スカベンジャー樹脂を用いて中和し、遊離塩基（７５０ｍｇ、８２．２％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２９７．１３；観察値；２９８．１（Ｍ＋１）。
【０４０４】
工程７：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２６）の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−オン（３５０ｍｇ、１．２６ミリモル）の撹拌溶液に、２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．２６モル）及びＤＩＰＥＡ（８１５ｍｇ、６．３１ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。終了後、反応塊を減圧下で濃縮し、アセトニトリルとジエチルエーテルで再結晶化し、純粋な５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２６）（１５０ｍｇ、１９％）を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５．０８％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９７．１７；観察値：５９８．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ、７Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、７Ｈ）。
【０４０５】
実施例１２７：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化４２】
2020512407.tif 000067
【０４０６】
工程１：（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（７）の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（６、２．５ｇ、１９ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（９．６ｇ、９５ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（４．３３ｇ、３８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視し、終了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色ガム状液体（３．０ｇ、７５．４％）として表題化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０４０７】
工程２：ベンジル（Ｒ）−４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１、１ｇ、２．９ミリモル）及び（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（７、１．１５ｇ、５．８ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．７ミリモル）を添加し、反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡褐色の固体（８００ｍｇ、５６．８％）としてベンジル（Ｒ）−４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４６２．２０；観察値：４６３．０（Ｍ＋１）。
【０４０８】
工程３：（Ｒ）−１−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（３）の合成：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２、０．８ｇ、中１．７３ミリモル）の撹拌溶液中、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応混合物を、セライトを用いて濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色のゴム状物質（０．４５ｇ、７６．２％）として（Ｒ）−１−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（３）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３２８．１６；観察値：３２９．１（Ｍ＋１）。
【０４０９】
工程４：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（４）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（３、０．４５ｇ、１．４ミリモル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（０．４８ｇ、１．２ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｇ、５．５ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去した。反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１４〜１６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、それをさらに５０％ＡＣＮ／ジエチルエーテル混合物で洗浄することにより濃縮し、淡黄色の固体（１００ｇ、１３．１％）として（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オンの化合物（４）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２８．２０；観察値；６２９．０（Ｍ＋１）。
【０４１０】
工程５：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２７）の合成：０℃の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（４、５０ｍｇ、０．０８ミリモル）の攪拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。粗生成物を、アセトニトリルを用いて再結晶化し、淡褐色固体（３５ｍｇ、６７．３％）として（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２７）を得た；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２．５８％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８８．１７；観察値：５８９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．２０Ηz、１Η）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０４１１】
実施例１２８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
【化４３】
2020512407.tif 000068
【０４１２】
工程１：５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（２）の合成：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（１、２５ｇ、０.１４３モル）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４.５５ｇ、０.０４３モル）を添加した。反応混合物をＨ２下で、ＲＴで１６時間撹拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を、セライトベッドを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、オフブラウンの固体（２０.１０ｇ、９４.６％）として５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（２）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：１４５.０３；観察値：１４６.２（Ｍ＋１）。
【０４１３】
工程２：２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３）の合成：スルホラン（３０ｍＬ）中の５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（２、２０ｇ、０.１３１モル）の撹拌溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩化水素（３１ｇ、０.１７０モル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１５０℃で１６時間撹拌した。それをＲＴに冷却し、アセトンを粗反応混合物に添加し、０℃で１時間撹拌した。１時間後、沈殿した固体を濾過し、窒素雰囲気下、冷却アセトンで洗浄した。固体物質を真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体（２３ｇ、８０.３％）として２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２１４.０９；観察値：２１５.１（Ｍ＋１）。
【０４１４】
工程３：ベンジル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の合成：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェノール塩酸塩（３、２５ｇ、０.１１７モル）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（１４.７ｇ、０.１７５モル）及びＣｂｚ−Ｃｌ（１６.６６ｍｌ、０.１１７モル）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体（２０ｇ、４５.８％）としてベンジル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３４８.１３；観察値：３４９.２（Ｍ＋１）。
【０４１５】
工程４：（Ｒ）−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１０）の合成：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−（２,２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（９、１２ｇ、０.０９１モル）の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（３７.７６ｍｌ、０.２７２モル）及びメタンスルホニルクロリド（８.４ｍｌ、０.１０９モル）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視し、終了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色ガム状液体（２１.８ｇ、７７.８％）として表題化合物を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：２１０.０６；観察値：２１１.０（Ｍ＋１）。
【０４１６】
工程５：ベンジル（Ｓ）−４−（−５−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）の合成：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のベンジル４−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４、１０ｇ、０.０２９モル）及び（Ｒ）−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１０、７.２ｇ、０.０３４モル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１.９ｇ、０.０８６モル）を添加し、反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡褐色の固体（１３ｇ、７０.５０％）としてベンジル（Ｓ）−４−（５−（（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４６２.２０；観察値：４６３.１（Ｍ＋１）。
【０４１７】
工程６：（Ｓ）−１−（５−（（２,２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（６）の合成：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５、１３ｇ、０.０２８モル）の撹拌溶液、１０％のＰｄ／Ｃ（４ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了後、反応混合物を、セライトを用いて濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色ガム状物質（８.５５ｇ、９３.０％）として（Ｓ）−１−（５−（（２，２-ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（６）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：３２８.１６；観察値：３２９.２（Ｍ＋１）。
【０４１８】
工程７：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（７）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（６，７ｇ、０.０２１モル）及び２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（７.６ｇ、０.０１９モル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１.１２ｍＬ、０.０６４モル）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）後、溶媒を減圧下で除去した。反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１４〜１６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、それをさらに５０％  ＡＣＮ／ジエチルエーテル混合物で洗浄することにより濃縮し、淡黄色の固体（２.６ｇ、１７.８％）として（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オンの化合物（７）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２８.２０；観察値；６２９.２（Ｍ＋１）。
【０４１９】
工程８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２８）の合成：０℃の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（７、１.４ｇ、２.２３ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。粗生成物を、アセトニトリルを用いて再結晶化し、白色固体（１.２ｇ、８７％）として（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１２８）を得た；ＨＰＬＣ純度（ＡＭ９０１０Ａ３）：９５.０５％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８８.１７；観察値：：５８９.２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.３３−７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.８７−６.８２（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、４.３１（ｍ、２Ｈ）、４.０８−４.０５（ｍ、１Ｈ）、３.９６−３.９１（ｍ、３Ｈ）、３.７６（ｍ、１Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、３.５１から３.４８（ｍ、２Ｈ）、３.４２−３.３８（ｍ、２Ｈ）、３.２９−３.２７（ｍ、２Ｈ）、３.１４−３.０８（ｍ、２Ｈ）。
【０４２０】
以下の実施例は、上記の実施例で説明したものと同様の手順に従って調製した。
【０４２１】
実施例９：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２２.１８；観察値：５２３.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７.０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７.７９（ｓ、１Ｈ）、７.２８（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０１（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ）、６.６９（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.４９（ｍ、２Ｈ）、４.０１（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.８６（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.６７（ｍ、４Ｈ）。
【０４２２】
実施例１０：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５３６.１６；観察値：５３６.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｔ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄｄ、Ｊ＝０.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９６−６.９４（ｍ、２Ｈ）、６.８８−６.８４（ｍ、２Ｈ）、６.７５（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.６０（ｓ、２Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９２−３.９０（ｍ、２Ｈ）、３.７２−３.６９（ｍ、２Ｈ）、３.２７−３.２４（ｍ、２Ｈ）、２.９２（ｍ、２Ｈ）。
【０４２３】
実施例１１：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセトアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５３５.５８；観察値：５３５.８（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.６５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９４（ｍ、１Ｈ）、７.４４（ｍ、１Ｈ）、７.３６（ｍ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８５（ｔ、Ｊ＝４.４０Ｈｚ、４Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、４.３１（ｓ、２Ｈ）、４.０８（ｍ、１Ｈ）、２.９５（ｍ、４Ｈ）、２.６８（ｄ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、２.６１（ｍ、３Ｈ）、及び２.３０（ｓ、２Ｈ）。
【０４２４】
実施例１２：５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５２.１９；観察値：５５２.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９１.２０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９８（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.２７（ｍ、１Ｈ）、６.８７（ｍ、２Ｈ）、６.７６−７.６８（ｍ、３Ｈ）、４.３９（ｍ、３Ｈ）、３.２８（ｍ、３Ｈ）、２.８５（ｍ、４Ｈ）。
【０４２５】
実施例１３：５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２１.６；観察値；５２２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.５２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ、３Ｈ）、７.９６（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝９.２０Ｈｚ、２Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝２.４０Ｈｚ、２Ｈ）、６.７４（ｔ、Ｊ＝１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３３（ｔ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、２Ｈ）、４.１２（ｔ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.８８（ｄ、Ｊ＝１０.８０Ｈｚ、２Ｈ）、３.６９（ｄ、Ｊ＝１２.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８（ｍ、２Ｈ）、及び３.１４−３.２０（ｍ、６Ｈ）。
【０４２６】
実施例１４：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５０５.５６；観察値；５０６.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.０８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.７３（ｂｒｓ、３Ｈ）、７.２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６.９１−７.０１（ｍ、３Ｈ）、６.７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.１９（ｂｒｓ、４Ｈ）、及び２.６９（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０４２７】
実施例１５：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５１９.５８；観察値；５２０.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.０７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.１３（ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.７０（ｄ、Ｊ＝８.６０Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.３２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝８.６４Ｈｚ、２Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝１.７２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝６.１６Ｈｚ、２Ｈ）、３.１８（ｍ、４Ｈ）、２.７２−２.７４（ｍ、５Ｈ）、及び２.６２−２.７０（ｍ、４Ｈ）。
【０４２８】
実施例１６：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９１.２４；観察値：５９２.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.３９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.８５−６.７９（ｍ、４Ｈ）、６.７３−６.７２（ｍ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.９９（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ）、３.５７（ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、４Ｈ）、２.９４（ｍ、４Ｈ）、２.７１−２.６２（ｍ、８Ｈ）、２.４６（ｍ、４Ｈ）。
【０４２９】
実施例１７：５−アミノ−３−（２−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４９.２２；観察値：５４９.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.５４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.８５−６.７９（ｍ、４Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.９５（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.９４（ｍ、４Ｈ）、２.６９（ｍ、２Ｈ）、２.６１（ｍ、４Ｈ）、２.５６（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.１９（ｓ、６Ｈ）。
【０４３０】
実施例１８：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４１.１３；観察値：５４２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.６４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９４（ｄ、Ｊ＝０.４０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７−６.９８（ｍ、４Ｈ）、６.７２（ｍ、１Ｈ）、４.０８（ｍ、２Ｈ）、３.２０（ｍ、４Ｈ）、２.７０−２.６１（ｍ、６Ｈ）。
【０４３１】
実施例１９：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５５.１５；観察値：５５６.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.４５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１１（ｑ、Ｊ＝４.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.１０（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ）、３.２４（ｍ、４Ｈ）、２.７３−２.６２（ｍ、６Ｈ）、２.３４（ｄ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３２】
実施例２０：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５４０.６２；観察値；５４１.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.５８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０５（ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ）、６.７３（ｑ、Ｊ＝２.００Ｈｚ、１Ｈ）、４.１１−４.０５（ｍ、２Ｈ）、３.２７（ｍ、４Ｈ）、３.０８（ｍ、３Ｈ）、２.７１（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、及び２.５１（ｍ、４Ｈ）。
【０４３３】
実施例２１：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２４.１４；観察値：５２５.１；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.９９％；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.１８（ｍ、４Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ、９Ｈ）。
【０４３４】
実施例２２：３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５０５.１６；観察値：５０６.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.０１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.８９（ｓ、１Ｈ）、７.３８（ｓ、１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ、４Ｈ）、７.０５（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.１０（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.１２（ｍ、４Ｈ）、２.７３−２.６３（ｍ、６Ｈ）。
【０４３５】
実施例２３：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２２.１８；観察値：５２２.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.６７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｔ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.５７−６.５２（ｍ、２Ｈ）、６.４６（ｄｄ、Ｊ＝２.０＆８.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３１（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ）、３.９７−３.８５（ｍ、６Ｈ）、３.７０（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４３６】
実施例２４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２２.６８；観察値；６２３.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.０１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｄ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｔ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.００（ｄ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝１３.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５−６.７４（ｍ、２Ｈ）、４.８６（ｍ、２Ｈ）、４.３０（ｂｓ、２Ｈ）、３.９４（ｂｓ、２Ｈ）、３.６４（ｔ、Ｊ＝４.８０Ｈｚ、４Ｈ）、３.４９（ｔ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.２２（ｍ、４Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.１（ｂｒｓ、２Ｈ）、及び２.９４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０４３７】
実施例２５：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９３.２３；観察値：５９４.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.２５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８８（ｄｄ、Ｊ＝２.４＆１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｍ、２Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、４.０６（ｍ、４Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、４Ｈ）、３.０５（ｔ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.０１（ｍ、１Ｈ）、１.８９（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｍ、２Ｈ）。
【０４３８】
実施例２６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９２.２１；観察値：５９２.９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.３９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.３４（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆１２.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｍ、２Ｈ）、７.１４（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.９６−３.８８（ｍ、２Ｈ）、３.１７（ｍ、６Ｈ）、２.３２（ｍ、６Ｈ）。
【０４３９】
実施例２７：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フランピリジン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０８.２４；観察値：６０９.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９１.１２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.１０−６.９９（ｍ、２Ｈ）、６.８４−６.７４（ｍ、２Ｈ）、４.４０（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ）、４.３３（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、２Ｈ）、３.４５−３.４０（ｍ、４Ｈ）、３.２４（ｍ、３Ｈ）、３.１１（ｍ、３Ｈ）。
【０４４０】
実施例２８：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２８.１８；観察値：６２８.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.５５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ、２Ｈ）、７.３（ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５（ｍ、１Ｈ）、６.７４（ｓ、１Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、４.０７（ｍ、８Ｈ）、３.９５（ｍ、２Ｈ）、３.７６（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.３３（ｍ、４Ｈ）。
【０４４１】
実施例２９：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５８.６１；観察値；５５９.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７.８８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.６２（ｔ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｔ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ、２Ｈ）、３.１８（ｓ、３Ｈ）、３.１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、及び２.７３−２.６５（ｍ、６Ｈ）。
【０４４２】
実施例３０：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６６.６２；観察値；５６７.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.１６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.７９（ｔ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.１０（ｓ、３Ｈ）、７.９７−７.９６（ｍ、１Ｈ）、７.７９−７.７５（ｍ、２Ｈ）、７.２６−７.２５（ｍ、１Ｈ）、７.１６（ｔ、Ｊ＝９.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｑ、Ｊ＝１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３３（ｔ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.９４−３.９２（ｍ、２Ｈ）、３.６９−３.６６（ｍ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、３.５３−３.４９（ｍ、２Ｈ）、３.２６（ｍ、４Ｈ）、及び２.９７（ｍ、２Ｈ）。
【０４４３】
実施例３１：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８０.２１；観察値；５８１.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.９７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.８１（ｂｓ、１Ｈ）、８.９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.８３（ｔ、Ｊ＝４.８０Ｈｚ、１Ｈ）、８.４１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ、２Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｑ、Ｊ＝１.２０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.９３（ｄ、Ｊ＝９.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.６８（ｍ、６Ｈ）、３.２６（ｔ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、４Ｈ）、３.０９−３.０８（ｍ、２Ｈ）、及び２.５６３（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４４】
実施例３２：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９４.２３；観察値：５９５.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ．Ｍ）：９６.４７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｍ、３Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝１.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.０４（ｍ、４Ｈ）、２.７２（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.６６（ｍ、４Ｈ）、２.４２（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、２.１９（ｓ、６Ｈ）。
【０４４５】
実施例３３：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６７.１８；観察値：５６７.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.３７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ８.３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.６３（ｓ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.０１−６.９５（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.７２（ｍ、２Ｈ）、４.５７（ｍ、２Ｈ）、４.０９（ｍ、２Ｈ）、３.４８（ｍ、６Ｈ）、３.０３（ｍ、４Ｈ）。
【０４４６】
実施例３４：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）２−オキソチアゾロ−[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９７.１９；観察値：５９７.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.１１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３６−８.３１（ｍ、４Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.６４−７.６０（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.８０（ｍ、１Ｈ）、４.５９（ｍ、２Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.６１（ｍ、４Ｈ）、３.１０（ｍ、４Ｈ）、２.６５（ｍ、４Ｈ）。
【０４４７】
実施例３５：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５４.１５；観察値：５５５.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.３０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｔ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.８８（ｄｄ、Ｊ＝２.８、１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５−６.７４（ｍ、２Ｈ）、４.６７（ｓ、２Ｈ）、４.３１（ｍ、２Ｈ）、３.９１（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４２（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｑ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.０５（ｔ、Ｊ＝１２.００Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４４８】
実施例３６：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５７２.１４；観察値：５７２.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.０７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄｄ、Ｊ＝０.８０＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.７８−６.７４（ｍ、３Ｈ）、４.７２（ｓ、２Ｈ）、４.３１（ｍ、２Ｈ）、３.８８（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、４Ｈ）。
【０４４９】
実施例３７：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６８.１７；観察値：５６８.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.５５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｓ、１Ｈ）、７.０３（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝１４.００Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ＝１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.６７（ｄ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、４.８３（ｑ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９１（ｍ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、３.４０（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、３.０４（ｍ、２Ｈ）、１.４８（ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５０】
実施例３８及び５３：（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸及び（Ｒ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸
上記実施例に記載のように調製した生成物のラセミ混合物（１３５ｍｇ）を、キラル分離（０.０８ｇの試料を１０ｍＬのエタノールに溶解した）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃ４移動相：ｎ−ヘキサン中０.１％ＴＦＡ：エタノール（３０：７０）、流速：１.０ｍＬ／分に供し、それぞれ、１３ｍｇのピーク１の（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸及び１３ｍｇのピーク２の（（Ｒ）２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸を得た。注：ピーク１は任意に（Ｓ）異性体とみなし、ピーク２を（Ｒ）異性体とみなした。
【０４５１】
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６８.１７；観察値：５６８.９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.７９％；キラルＨＰＬＣ純度：１００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３.０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｓ、１Ｈ）、７.０４（ｍ、１Ｈ）、６.８２（ｍ、１Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.６７（ｍ、１Ｈ）、４.８２（ｑ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.３１（ｍ、２Ｈ）、３.９７（ｍ、２Ｈ）、３.６３（ｍ、２Ｈ）、２.９３（ｍ、２Ｈ）、１.４８（ｄ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５２】
（Ｒ）−２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）プロパン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６８.１７；観察値：５６９.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.０５％；キラルＨＰＬＣ純度：９５.４６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３.０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｓ、１Ｈ）、７.０３（ｍ、１Ｈ）、６.８２（ｍ、１Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.６７（ｍ、１Ｈ）、４.８２（ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.３０（ｍ、２Ｈ）、３.９６（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）、２.９３（ｍ、２Ｈ）、１.４８（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５３】
実施例３９：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２-メチルプロパン酸塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８２.６１；観察値；５８２.８（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.４６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.９（ブロード  ｓ、１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｄ、Ｊ＝１.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５−７.２６（ｍ、１Ｈ）、７.０１（ｔ、Ｊ＝１０.００Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５−６.７３（ｍ、２Ｈ）、６.６５−６.６３（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｔ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.８８（ｄ、Ｊ＝１１.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.５７（ｄ、Ｊ＝４.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.４１（ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ）、３.２５（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.１３（ｔ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、２Ｈ）、及び１.４８（ｓ、６Ｈ）。
【０４５４】
実施例４０：３−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５３.１８；観察値：５５２.９；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.９２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｍ、１Ｈ）、７.２５（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.９９（ｍ、２Ｈ）、６.７４（ｄｄ、Ｊ＝２.０＆３.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９５（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、２.９９（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、２Ｈ）。
【０４５５】
実施例４１：４−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）；ｍ／ｚ：計算値：５８２.６１；観察値；５８２.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.０４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３１（ブロード  ｓ、１Ｈ）８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｄ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８７（ｑ、Ｊ＝２.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５−６.７２（ｍ、２Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９６−３.８９（ｍ、４Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、３.４０（ｄ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.２８（ｄ、Ｊ＝１０.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.０６−３.０３（ｍ、２Ｈ）、２.３６（ｔ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ）、及び１.９１（ｔ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５６】
実施例４２：２−（３−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）；ｍ／ｚ：計算値：５７２.５５；観察値；５７３.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.３５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｔ、Ｊ＝０.９６Ｈｚ、１Ｈ）、７.２７（ｄ、Ｊ＝４.０４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７（ｔ、Ｊ＝９.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８１−６.７８（ｍ、１Ｈ）、６.７５−６.７４（ｍ、１Ｈ）、４.７７（ｍ、２Ｈ）、４.３２（ｄ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.９２（ｄ、Ｊ＝８.８４Ｈｚ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４６（ｄ、Ｊ＝１２.０４Ｈｚ、２Ｈ）、３.２９（ｄ、Ｊ＝９.１６Ｈｚ、２Ｈ）、及び３.１０（ｔ、Ｊ＝１１.２８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５７】
実施例４３：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸塩酸塩。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）；ｍ／ｚ：計算値：５７２.５５；観察値；５７３.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.６０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３.０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０.２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６−７.９６（ｍ、１Ｈ）、７.３３（ｔ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８２（ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３−６.７５（ｍ、１Ｈ）、４.７９（ｓ、２Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.８９−３.９２（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.４９−３.４６（ｍ、２Ｈ）、３.３０−３.２７（ｍ、２Ｈ）、及び３.０７（ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５８】
実施例４４：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ安息香酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５２４.１４；観察値：５２５.０；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：８９.０７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.６６（ｄｄ、Ｊ＝２.０＆ ８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄｄ、Ｊ＝２.０＆１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２３（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０４（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.０８（ｍ、４Ｈ）、２.７３−２.６５（ｍ、６Ｈ）。
【０４５９】
実施例４５：２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）アセトアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）；ｍ／ｚ：計算値：５９６.６４；観察値；５９７.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９４.２８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｔ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９２（ｓ、１Ｈ）、７.５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９６（ｄｄ、Ｊ＝２.８０、１３.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８１−６.７８（ｍ、２Ｈ）、４.３３−４.３２（ｍ、２Ｈ）、４.２４（ｔ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７６−３.７７（ｍ、２Ｈ）、３.５９（ｓ、２Ｈ）、３.４２−３.３５（ｍ、８Ｈ）、及び３.１１８（ｍ、２Ｈ）。
【０４６０】
実施例４６：２−（（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）アセトアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１０.２２；観察値：６１１.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.２５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.１１（ブロード  ｓ、１Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.７９（ｄｄ、Ｊ＝２.８＆１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.６７（ｍ、１Ｈ）、４.０８−４.０２（ｍ、４Ｈ）、２.９６（ｓ、２Ｈ）、２.８５（ｍ、４Ｈ）、２.７５−２.６３（ｍ、８Ｈ）、２.３１（ｓ、３Ｈ）。
【０４６１】
実施例４７：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５７９.２２；観察値：５８０.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６−６.９７（ｍ、２Ｈ）、６.８２−６.７５（ｍ、２Ｈ）、４.６０（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４１（ｍ、２Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ、４Ｈ）、３.０６（ｍ、４Ｈ）、２.０６（ｍ、２Ｈ）、１.８１（ｍ、２Ｈ）。
【０４６２】
実施例４８：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６５.２０；観察値：５６６.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７.９６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０５（ｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５（ｄｄ、Ｊ＝２.４＆１３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０−６.７４（ｍ、２Ｈ）、５.１０（ｍ、１Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.９０（ｍ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、３.４２（ｍ、３Ｈ）、３.２８（ｍ、５Ｈ）、３.１３（ｍ、２Ｈ）、２.１４（ｍ、２Ｈ）。
【０４６３】
実施例４９：３−（２−（４−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５７７.１７；観察値：５７８.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.４４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４.０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９６−６.９０（ｍ、２Ｈ）、６.７９−６.７４（ｍ、２Ｈ）、５.０８（ｓ、２Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.８６（ｍ、４Ｈ）、２.７２−２.６８（ｍ、６Ｈ）。
【０４６４】
実施例５０：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１０.２２；観察値：６１１.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.２０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、３Ｈ）、７.９７（ｔ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.９６（ｄｄ、Ｊ＝２.４＆１３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０（ｍ、１Ｈ）、６.７４（ｔ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.５０（ｓ、２Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、３.４６−３.４０（ｍ、４Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、３.１０−２.９９（ｍ、４Ｈ）、２.５５（ｓ、３Ｈ）
【０４６５】
実施例５１：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２４.２４；観察値：６２５.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７.２２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８３（ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.６９（ｍ、２Ｈ）、４.４２（ｓ、２Ｈ）、４.０８（ｍ、２Ｈ）、３.２０（ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.８６（ｍ、４Ｈ）、２.７０−２.６３（ｍ、６Ｈ）、２.２９（ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.１３（ｓ、６Ｈ）。
【０４６６】
実施例５２：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９６.２１；観察値：５９７.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.１８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ、３Ｈ）、７.９７（ｍ、３Ｈ）、７.２６（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５（ｄｄ、Ｊ＝２.４＆１３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８１−６.７８（ｍ、２Ｈ）、４.４９（ｓ、２Ｈ）、４.３２（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.９０（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４０（ｍ、４Ｈ）、３.２８（ｔ、Ｊ＝１０.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.０８（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）。
【０４６７】
実施例５４：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５３.１６；観察値：５５４.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.０７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.０５（ｔ、Ｊ＝９.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９１−６.８７（ｍ、１Ｈ）、６.７５（ｍ、２Ｈ）、４.４１（ｓ、２Ｈ）、４.３１（ｍ、２Ｈ）、３.９７（ｍ、２Ｈ）、３.３１（ｍ、４Ｈ）、２.９６（ｍ、４Ｈ）。
【０４６８】
実施例５５：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９４.２３；観察値：５９５.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.６１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.４０（ｍ、１Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ、２Ｈ）、７.１４（ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.３５（ｍ、２Ｈ）、３.９８（ｍ、２Ｈ）、３.６７（ｍ、６Ｈ）、３.１５（ｍ、６Ｈ）、２.９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４６９】
実施例５６：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２-（ジメチルアミノ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０８.７０；観察値；６０９.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.４６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.３６Ｈｚ、１Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ、２Ｈ）、７.００（ｔ、Ｊ＝８.４８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝１２.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.３７−３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.０１−２.９３（ｍ、４Ｈ）−２.９１（ｓ、３Ｈ）、２.７３−２.６２（ｍ、８Ｈ）、２.２２（ｍ、３Ｈ）、及び２.０２（ｍ、３Ｈ）。
【０４７０】
実施例５７：（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０８.２４；観察値：６０９.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.７９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.０２（ｍ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.６２−７.５９（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｍ、１Ｈ）、４.０９（ｍ、３Ｈ）、３.０４（ｍ、４Ｈ）、２.７３−２.６６（ｍ、６Ｈ）、２.１５（ｍ、６Ｈ）、１.１１（ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７１】
実施例５８：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２４.２４；観察値：６２５.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.３７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.９６（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６−６.９０（ｍ、２Ｈ）、６.７８−６.７４（ｍ、２Ｈ）、４.８１（ｓ、２Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９１（ｄ、Ｊ＝１０.８０Ｈｚ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、４Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.０６（ｍ、３Ｈ）、３.００（ｓ、３Ｈ）、２.６０−２.５５（ｍ、３Ｈ）。
【０４７２】
実施例５９：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６００.６０；観察値；６０１.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７.８４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.３４（ｔ、Ｊ＝１１.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０（ｔ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７９−６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９３−３.９０（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.４６−３.４３（ｍ、２Ｈ）、３.３０−３.２８（ｍ、２Ｈ）、３.０３（ｔ、Ｊ＝１１.２０Ｈｚ、２Ｈ）、及び１.４５（ｓ、６Ｈ）。
【０４７３】
実施例６０及び６１：（Ｓ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸及び（Ｒ）−２−（５−（４−（−２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸
上記の実施例に記載のように調製した生成物のラセミ混合物を、キラル分離（０.０８ｇの試料を１０ｍＬのエタノールに溶解した）、カラム−ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、及び移動相：ｎ−ヘキサン中０.１％ジエチルアミン：エタノール（７０：３０）、流速：１.０ｍＬ／分に供し、それぞれ１０ｍｇのピーク１の（（Ｓ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸）及び１３ｍｇのピーク２の（（Ｒ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸）を得た。注：ピーク１を任意に（Ｓ）異性体として、ピーク２を（Ｒ）異性体とした。
【０４７４】
（Ｓ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８６.１６；観察値：５８７.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.６９％；キラルＨＰＬＣ純度：１００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３.０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９４（ｓ、１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ、２Ｈ）、６.７２（ｍ、１Ｈ）、６.６７（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、４.９０（ｑ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、１Ｈ）、４.０７（ｍ、２Ｈ）、２.８６（ｍ、４Ｈ）、２.７０−２.６２（ｍ、６Ｈ）、１.４７（ｄ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７５】
（Ｒ）−２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８６.１６；観察値：５８７.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９４.４２％；キラルＨＰＬＣ純度：９８.７１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ、２Ｈ）、６.７３−６.６８（ｍ、２Ｈ）、４.９１（ｑ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、１Ｈ）、４.０７（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、４Ｈ）、２.７０−２.６７（ｍ、６Ｈ）、１.４８（ｄ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７６】
実施例６２：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２８.２１；観察値：６２９.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.１５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.３３（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９７（ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｔ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５（ｄｄ、Ｊ＝２.００＆３.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.６３（ｓ、２Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、２Ｈ）、３.５２−３.４１（ｍ、６Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.１１（ｍ、２Ｈ）、３.００（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４７７】
実施例６３：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６４２.２３；観察値：６４３.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.９８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５−７.９１（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.６７−６.７４−６.６７（ｍ、２Ｈ）、４.５３（Ｓ、２Ｈ）、４.０７（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.１９（ｑ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、２.８８（ｍ、４Ｈ）、２.７１（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、２.６３（ｍ、４Ｈ）、２.２７（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.０７（ｓ、６Ｈ）。
【０４７８】
実施例６４：５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２６.６９；観察値；６２７.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.９３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｍ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.３３−７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.９４−６.８８（ｍ、１Ｈ）、６.７４−６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.０９−４.０６（ｍ、２Ｈ）、３.５３−３.４９（ｍ、１Ｈ）、３.３３（ｍ、１Ｈ）、２.９７−２.５６（ｍ、１３Ｈ）、２.３４−２.２９（ｍ、５Ｈ）、１.９０（ｓ、３Ｈ）。
【０４７９】
実施例６５：４−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）ブタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６００.１７；観察値：６０１.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.６４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.３５−７.２６（ｍ、２Ｈ）、６.８４（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、４.０６（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.９１（ｍ、２Ｈ）、３.５１（ｍ、２Ｈ）、３.２９（ｍ、２Ｈ）、３.０７（ｔ、Ｊ＝１２.００Ｈｚ、２Ｈ）、２.３９（ｍ、２Ｈ）、１.９３（ｔ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４８０】
実施例６６：３−（２−（４−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５−アミノ−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９６.１６；観察値：５９６.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.１４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.９８（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝１.２０Ｈｚ、１Ｈ）、５.４８（ｓ、２Ｈ）、４.１０（ｍ、２Ｈ）、２.９５（ｍ、４Ｈ）、２.７８−２.６７（ｍ、４Ｈ）。
【０４８１】
実施例６７：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９１.６３；観察値；５９２.８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.８７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４３（ｓ、１Ｈ）、８.３０（ｍ、２Ｈ）、７.９５（ｍ、１Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.０１−６.７３（ｍ、４Ｈ）、４.９９（ｓ、２Ｈ）、４.０９−４.０３（ｍ、２Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、２.９８−２.８６（ｍ、４Ｈ）、及び２.７２−２.６７（ｍ、６Ｈ）。
【０４８２】
実施例６８：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０９.６２；観察値；６１０.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.０３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.７０（ブロードｓ、１Ｈ）、８.４９（ｓ、１Ｈ）、７.９４（ｓ、１Ｈ）、７.３２−７.０７（ｍ、３Ｈ）、６.７２（ｍ、１Ｈ）、５.１５（ｍ、２Ｈ）、４.３５−４.３１（ｍ、２Ｈ）、３.９１−３.８６（ｍ、５Ｈ）、３.６９（ｍ、４Ｈ）、及び３.０８（ｍ、４Ｈ）。
【０４８３】
実施例６９：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３６.２４；観察値：６３７.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９７.１０％;１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.６０（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.０３（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.５１（ｍ、２Ｈ）、４.３７（ｍ、２Ｈ）、４.０９（ｍ、２Ｈ）、３.５５（ｍ、１Ｈ）、３.０５（ｍ、４Ｈ）、２.６８（ｍ、６Ｈ）、２.１１（ｓ、３Ｈ）。
【０４８４】
実施例７０：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１０.２２；観察値：６１１.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.５１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.７２（ｂｒｓ、３Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｔ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.７２（ｍ、２Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、５.２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、２Ｈ）、３.９４（ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.６８−３.５６（ｍ、８Ｈ）、３.１６−３.０３（ｍ、６Ｈ）。
【０４８５】
実施例７１：２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）アセトアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５９６.６４；観察値；５９７.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９４.３１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.２２（ｄ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｔ、Ｊ＝０.４０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｔ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５−６.９１（ｍ、１Ｈ）、６.８１（ｄｄ、Ｊ＝２.８０、１４.００Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３−６.７４（ｍ、１Ｈ）、６.６９（ｄｄ、Ｊ＝２.００、８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、５.００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.９５（ｔ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.４５（ｑ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２.７０−２.６７（ｍ、２Ｈ）、及び２.６３（ｍ、４Ｈ）。
【０４８６】
実施例７２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）エチル）−３−メチルブタンアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３８.７２；観察値；６３９.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＡＭ９０１０Ａ３）：９８.３６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９４（ｓ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９２（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８０−６.７３（ｍ、３Ｈ）、４.０５−４.０８（ｍ、４Ｈ）、３.５６−３.５３（ｍ、１Ｈ）、３.４１−３.４０（ｍ、１Ｈ）、２.８４（ｍ、４Ｈ）、２.７１−２.６７１（ｍ、３Ｈ）、２.６２（ｍ、３Ｈ）、２.３３（ｍ、１Ｈ）、１.９４−１.９９（ｍ、１Ｈ）、及び０.８９４−０.８５３（ｍ、６Ｈ）。
【０４８７】
実施例７３：エチル２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセテート。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６００.１７；観察値：６０１.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.１５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.７２（ｍ、２Ｈ）、４.８５（ｓ、２Ｈ）、４.１６（ｑ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、２Ｈ）、４.０８（ｍ、２Ｈ）、２.８９（ｍ、４Ｈ）、２.７１−２.６３（ｍ、６Ｈ）、１.１９（ｔ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８８】
実施例７４：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトニトリル。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５３.１４；観察値：５５４.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.９２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３（ｔ、Ｊ＝１０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、５.２２（ｓ、２Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ）、２.９３（ｍ、４Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ、６Ｈ）。
【０４８９】
実施例７５：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４６３.１５；観察値：４６４.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.７７％；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.１３（ｄ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、７.９４（ｄ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝３.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７７（ｄ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、６.７２（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.２３（ｍ、４Ｈ）、２.７１−２.６７（ｍ、２Ｈ）、２.５８（ｍ、４Ｈ）。
【０４９０】
実施例７６：５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−３−（２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４６４.１５；観察値：４６５.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.０２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４７（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.１６（ｄ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７９（ｄｄ、Ｊ＝０.８＆６.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６＆３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.５３（ｍ、４Ｈ）、２.６９（ｔ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、２Ｈ）、２.５５（ｍ、４Ｈ）。
【０４９１】
実施例７９：５−アミノ−３−（２−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５３５.１６；観察値：５３６.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：８２.７１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２６（ｓ、１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７３−６.７４（ｍ、１Ｈ）、６.６０（ｄ、Ｊ＝１２.００Ｈｚ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.３９（ｓ、２Ｈ）、２.８４（ｍ、４Ｈ）、２.７２−２．６３（ｍ、６Ｈ）。
【０４９２】
実施例８２：５−アミノ−３−（２−（４−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：４９５.５４；観察値：４９６.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.１７％；Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、８.０８（ｄ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｔ、Ｊ＝２.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７２−６.７９（ｍ、２Ｈ）、４.０６−４.１１（ｍ、２Ｈ）、３.１６（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、４Ｈ）、２.６８−２.７２（ｍ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、４Ｈ）、及び２.３３（ｓ、３Ｈ）。
【０４９３】
実施例８５：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６８.２０；観察値：５６９.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.４２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｓ、１Ｈ）、６.９２（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７９−６.６６（ｍ、３Ｈ）、４.６０（ｓ、１Ｈ）、４.０７（ｍ、２Ｈ）、３.６５（ｓ、２Ｈ）、２.８５（ｍ、４Ｈ）、２.７０−２.６３（ｍ、６Ｈ）、１.１７（ｓ、６Ｈ）。
【０４９４】
実施例８６：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５３８.６０；観察値：５３９.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９４.０２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｂｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｓ、１Ｈ）、７.１５（ｍ、２Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、２.９２（ブロード  ｓ、４Ｈ）、２.６４−２.７１（ｍ、６Ｈ）、１.３８（ｓ、６Ｈ）。
【０４９５】
実施例８７：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（３，３−３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０８.１６；観察値：６０９.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.６９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｄｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、及び１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｄｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ−３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｔ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、６.８５（ｄｄ、Ｊ＝２.８０Ｈｚ−１４.００Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.７１（ｍ、２Ｈ）、６.６３（ｄ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３５−４.３３（ｍ、１Ｈ）、４.１０−３.９９（ｍ、４Ｈ）、２.８６（ｍ、４Ｈ）、２.７０（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、２.６３（ｍ、４Ｈ）。
【０４９６】
実施例８９：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１３.６４；観察値：６１４.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９６.８２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.７１（ｍ、１Ｈ）、９.５１−９.４９（ｍ、１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.３６（ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５−７.２４（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.３３−４.３１（ｍ、２Ｈ）、４.１８−４.１１（ｍ、３Ｈ）、４.０１−３.７９（ｍ、２Ｈ）、３.５８−３.４８（ｍ、２Ｈ）、３.２９−３.３１（ｍ、４Ｈ）、３.１５−２.９６（ｍ、６Ｈ）、２.９５−２.９３（ｍ、２Ｈ）。
【０４９７】
実施例９２：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０１.６１；観察値：６０２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９６.０９％  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.５０（ｓ、１Ｈ）、９.９２（ｓ、２Ｈ）、８.４０（ｓ、２Ｈ）、７.９６（ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.４６（ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６−７.２５（ｍ、１Ｈ）、７.１３−７.０８（ｍ、１Ｈ）、６.７５−６.７４（ｍ、１Ｈ）、５.４２（ｓ、１Ｈ）、５.２６−５.２４（ｍ、１Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.９３−３.９０（ｍ、２Ｈ）、３.７０−３.５４（ｍ、８Ｈ）、３.４１−３.３６（ｍ、２Ｈ）、３.３０−３.１６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９８】
実施例９３：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０１.６１；観察値；６０２.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９５.７４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.６０（ｓ、１Ｈ）、９.８３−９.７５（ｍ、２Ｈ）、８.４１（ｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.４１（ｔ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｔ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｑ、Ｊ＝１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、５.４５（ｍ、１Ｈ）、５.２１−５.１５（ｍ、１Ｈ）、４.４２（ｓ、２Ｈ）、３.９１（ｄ、Ｊ＝１０.８０Ｈｚ、２Ｈ）、３.６９−３.６４（ｍ、２Ｈ）、３.６１（ｓ、４Ｈ）、３.３８（ｓ、４Ｈ）、３.１６（ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４９９】
実施例９４：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６０１.６１；観察値；６０２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＰＧ＿ＡＭ９０１０．Ｍ）：９１.７６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３１（ｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ、２Ｈ）、６.８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ）、５.２４−５.１５（ｍ、１Ｈ）、４.７３−４.７１（ｍ、１Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２.９１（ｍ、５Ｈ）、２.７３−２.６３（ｍ、８Ｈ）、１.９２（ｓ、４Ｈ）。
【０５００】
実施例９７：２−（５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６８４.２４；観察値：６８５.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝０.８０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９０（ｄ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９−７.１８（ｍ、２Ｈ）、６.７６−６.７０（ｍ、２Ｈ）、４.５５（ｓ、２Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.５３（ｍ、４Ｈ）、３.２３（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、４Ｈ）、２.７２（ｍ、２Ｈ）、２.６７（ｍ、４Ｈ）、２.３５（ｍ、６Ｈ）。
【０５０１】
実施例９８：５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６４０.６７；観察値；６４１.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ＿０５９５ＴＦ）：９５.８６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.５７（ｓ、１Ｈ）、９.５０（ｄ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、１Ｈ）、９.２９（ｄ、Ｊ＝８.００Ｈｚ、１Ｈ）、８.６４（ｓ、１Ｈ）、８.４１（ｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.４４（ｍ、２Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７５（ｑ、Ｊ＝１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３３（ｍ、２Ｈ）、３.９０（ｍ、４Ｈ）、３.４９−３.５７（ｍ、８Ｈ）、３.１１−３.３３（ｍ、７Ｈ）。
【０５０２】
実施例１０３：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８３.６２；観察値：５８４.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９０.２９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２７（ブロード  ｓ、１Ｈ）、９.６９−９.８２（ｍ、２Ｈ）、８.４１（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９７（ｍ、１Ｈ）、７.２６−７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.０５−７.１０（ｍ、２Ｈ）、６.８７−６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.７５（ｔ、Ｊ＝１.６０Ｈｚ、１Ｈ）、５.４９（ｍ、１Ｈ）、５.０７−５.１３（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｄ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７３−３.９３（ｍ、２Ｈ）、３.４９−３.６６（ｍ、２Ｈ）、３.４０−３.４４（ｍ、３Ｈ）、３.３０−３.３９（ｍ、３Ｈ）、３.２５−３.３０（ｍ、３Ｈ）、３.０７−３.１０（ｍ、２Ｈ）。
【０５０３】
実施例１０４：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５８３.６２；観察値：５８４.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.８０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.４０（ブロード  ｓ、１Ｈ）、δ  ９.９４（ｍ、２Ｈ）、８.４２（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.６０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６−７.１０（ｍ、２Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.７６（ｍ、１Ｈ）、５.４９（ｄ、Ｊ＝４.００Ｈｚ、１Ｈ）、５.０７−５.１３（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｓ、２Ｈ）、３.９０（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｄ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.３９（ｍ、６Ｈ）、及び３.０２−３.３３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０５０４】
実施例１０５：２−（４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６６６.２５；観察値：６６７.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.３５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５−７.９０（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｄｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ−３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｔ、Ｊ＝１０.００Ｈｚ、１Ｈ）、６.８５−６.８０（ｍ、１Ｈ）、６.７４−６.６９（ｍ、２Ｈ）、４.４３（ｓ、２Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ）、３.５３（ｍ、４Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、４Ｈ）、２.７２−２.６３（ｍ、６Ｈ）、２.３７−２.３４（ｍ、６Ｈ）。
【０５０５】
実施例１０６：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３６.７１；観察値：６３７.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２９−８.３２（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.５９（ｍ、２Ｈ）、７.２４（ｓ、１Ｈ）、７.０２（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｍ、１Ｈ）、４.０７−４.１０（ｍ、２Ｈ）、３.５５−３.５７（ｍ、４Ｈ）、３.３３（ｍ、２Ｈ）、３.０４（ｍ、４Ｈ）、２.７２（ｍ、２Ｈ）、２.６７−２.６８（ｍ、４Ｈ）、及び２.５１（ｍ、６Ｈ）。
【０５０６】
実施例１０７：４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２２.６８；観察値：６２３.３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.４３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.５８（ブロード  ｓ、１Ｈ）、９.５２（ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、９.３３（ｄ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、８.８１（ｄ、Ｊ＝５.２０Ｈｚ、１Ｈ）、８.４２（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.７５−７.７９（ｍ、２Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１７（ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.７５（ｍ、１Ｈ）、４.３３（ブロード  ｓ、２Ｈ）、３.８６−３.９６（ｍ、３Ｈ）、３.７１（ｓ、１Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝１１.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.４６−３.５１（ｍ、４Ｈ）、３.４４（ｄ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、１Ｈ）、３.４１（ｄ、Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、３.１８−３.３２（ｍ、６Ｈ）、及び３.０５−３.０８（ｍ、１Ｈ）。
【０５０７】
実施例１０８：５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５３３.２０；観察値：５３４.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：８８.５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝３.５６Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ）、６.８０（ｄ、Ｊ＝８.９２Ｈｚ、２Ｈ）、６.７３（ｔ、Ｊ＝１.６４Ｈｚ、１Ｈ）、４.９８（ｍ、１Ｈ）、４.４１−４.３２（ｍ、４Ｈ）、３.９４−３.９０（ｍ、４Ｈ）、３.７２（ｍ、２Ｈ）、３.２４−３.２１（ｍ、２Ｈ）、２.９７（ｍ、２Ｈ）。
【０５０８】
実施例１０９：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６０.１２；観察値：５６１.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.３３％；１ Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.４５（ｄｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ−１２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９−７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ−３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.９９（ｍ、４Ｈ）、２.８０（ｓ、３Ｈ）、２.７３−２.６７（ｍ、６Ｈ）。
【０５０９】
実施例１１０：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６０.１２；観察値：５６１.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９８.１８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.４７−７.４２（ｄｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ及び１２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ、２Ｈ）、６.７４−６.７３（ｄｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ及び３.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.９９−２.９８（ｍ、４Ｈ）、２.８（ｓ、３Ｈ）、２.７３−２.６７（ｍ、６Ｈ）。
【０５１０】
実施例１１３：（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３１.６８；観察値：６３２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.０４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８.５２（ｄ、Ｊ＝２.００Ｈｚ、１Ｈ）、８.３２（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ、１Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ、２Ｈ）、６.７３−６.７４（ｍ、１Ｈ）、４.０７（ｄ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８−３.６４（ｍ、２Ｈ）、２.９９−３.０６（ｍ、４Ｈ）、２.８４−２.９３（ｍ、２Ｈ）、２.６９−２.７２（ｍ、２Ｈ）、２.６５−２.６９（ｍ、４Ｈ）、及び２.６０（ｓ、３Ｈ）。
【０５１１】
実施例１１４：（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６３１.６８；観察値：６３２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９６.６５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５２（ｄ、Ｊ＝２.００Ｈｚ、１Ｈ）、８.３２（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ、１Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ、２Ｈ）、６.７３−６.７４（ｍ、１Ｈ）、４.０７（ｄ、Ｊ＝６.４０Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８−３.６４（ｍ、３Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）、２.９９−３.０６（ｍ、４Ｈ）、２.８４−２.９３（ｍ、２Ｈ）、２.６９−２.７２（ｍ、２Ｈ）、２.６５−２.６９（ｍ、４Ｈ）、２.６０（ｓ、３Ｈ）。
【０５１２】
実施例１１５：（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６４５.７０；観察値：６４６.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９９.１０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１３（ブロード  ｓ、１Ｈ）、７.８５（ブロード  ｓ、１Ｈ）、７.３７（ｔ、Ｊ＝９.２８Ｈｚ、１Ｈ）、７.０１−７.１０（ｍ、３Ｈ）、６.６４−６.６６（ｍ、１Ｈ）、４.１７（ｔ、Ｊ＝９.０８Ｈｚ、２Ｈ）、３.８７（ｍ、１Ｈ）、３.７２−３.７８（ｍ、２Ｈ）、３.３９−３.６６（ｍ、２Ｈ）、３.０８−３.１７（ｍ、１０Ｈ）、２.８９−３.０１（ｍ、２Ｈ）、及び２.６０−２.６７（ｍ、３Ｈ）。
【０５１３】
実施例１１６：（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６４５.７；観察値：６４６.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９３.４１８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２９（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９４（ｓ、１Ｈ）、７.２２−７.３２（ｍ、２Ｈ）、６.９５（ｔ、Ｊ＝７.７２Ｈｚ、１Ｈ）、６.７２（ｄ、Ｊ＝１.２８Ｈｚ、１Ｈ）、４.０６（ｔ、Ｊ＝５.９２Ｈｚ、２Ｈ）、３.５０−３.５４（ｍ、１Ｈ）、３.０６−３.１１（ｍ、１Ｈ）、２.９６−３.０２（ｍ、２Ｈ）、２.８６−３.００（ｍ、４Ｈ）、２.７８−２.８６（ｍ、２Ｈ）、２.６８−２.７１（ｍ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、６Ｈ）、及び２.４７−２.５０（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
実施例１１７：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６４３.６９；観察値：６４４.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９２.７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８５−７.８８（ｍ、２Ｈ）、７.３８−７.４４（ｍ、１Ｈ）、７.１８−７.２２（ｍ、１Ｈ）、７.０４−６.９８（ｍ、１Ｈ）、６.８１（ｓ、１Ｈ）、６.６５−６.７１（ｍ、１Ｈ）、４.３５（ブロード  ｓ、１Ｈ）、４.１６（ｔ、Ｊ＝９.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７９−４.０１（ｍ、１Ｈ）、３.５１−３.７７（ｍ、３Ｈ）、３.４１−３.４９（ｍ、４Ｈ）、３.１７−３.３９（ｍ、２Ｈ）、２.９５−３.０７（ｍ、４Ｈ）、及び２.７５−２.９０（ｍ、３Ｈ）。
【０５１５】
実施例１１８：５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１５.６８；観察値：６１６.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＮＨＣ）：９３.０８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ブロード  ｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｓ、１Ｈ）、７.１６（ｍ、１Ｈ）、６.７２（ｍ、２Ｈ）、４.０６−４.１０（ｍ、２Ｈ）、３.４９−３.５４（ｍ、２Ｈ）、３.１４−３.１８（ｍ、２Ｈ）、２.９３−３.００（ｍ、６Ｈ）、２.８２−２.８５（ｍ、２Ｈ）、２.６７−２.７２（ｍ、２Ｈ）、及び２.５０−２.６３（ｍ、４Ｈ）。
【０５１６】
実施例１２３：（Ｓ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１３.１７；観察値：６１２.０（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＮＨＣ）：９９.４６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.０９（ｍ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.５８（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.７９−６.７１（ｍ、３Ｈ）。４.０９（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.６１（ｑ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.２２（ｍ、４Ｈ）、３.０７−３.００（ｍ、１Ｈ）、２.９０−２.８５（ｍ、１Ｈ）、２.７２−２.６９（ｍ、２Ｈ）、２.６０（ｍ、７Ｈ）。
【０５１７】
実施例１２４：（Ｒ）−４−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１３.１７；観察値：６１４.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５NＨC）：９８.０８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.０９（ｍ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.５８（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、６.７９−６.７０（ｍ、３Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.６１（ｑ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.２２（ｍ、４Ｈ）、３.０５−３.００（ｍ、１Ｈ）、２.９０−２.８５（ｍ、１Ｈ）、２.７２−２.６８（ｍ、２Ｈ）、２.６０（ｍ、７Ｈ）。
【０５１８】
実施例１２５：５−アミノ−３−（２−（４−（２−フルオロ−４−（１−オキシドチオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６２５.１７；観察値：６２６.０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９５.０９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９４（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｍ、２Ｈ）、６.７９−６.７２（ｍ、３Ｈ）、４.３６−４.３５（Ｍ、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝６.０４Ｈｚ、２Ｈ）、３.７８−３.６２（ｍ、２Ｈ）、３.５５−３.４６（ｍ、１Ｈ）、３.１７（ｍ、４Ｈ）、２.８３（ｍ、３Ｈ）、２.７１−２.６６（ｍ、３Ｈ）、２.５９（ｍ、４Ｈ）。
【０５１９】
実施例１２９：（Ｓ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１５.６２；観察値：６１６.１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＮＨＣ）：９７.６０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ブロードなピークが１Ｈ  ＮＭＲで観察された。
【０５２０】
実施例１３０：（Ｒ）−５−（４−（２−（５−アミノ−８−（フラン−２−イル）−２−オキソチアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１５.６２；観察値：６１６.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５NＨC）：９５.００％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ブロードｍ、２Ｈ）、８.０９（ｓ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２４−７.４２（ｍ、３Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、４.８４（ｓ、１Ｈ）、４.６０（ｓ、１Ｈ）、４.３２（ｓ、１Ｈ）、３.９６−４.０８（ｍ、２Ｈ）、３.５６（ｔ、Ｊ＝２.８０Ｈｚ、２Ｈ）、３.１７（ｔ、Ｊ＝６.０４Ｈｚ、２Ｈ）、２.９４（ｓ、４Ｈ）、２.６５−２.７１（ｍ、６Ｈ）。
【０５２１】
実施例１３１：５−アミノ−３−（２−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５５１.１９；観察値：５５２.２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＮＨＣ）：９０.５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９.２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.０５（ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.７４−６.７３（ｍ、１Ｈ）、６.６７（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、５.０３（ｓ、１Ｈ）、４.４４−４.３２（ｍ、４Ｈ）、３.９３（ｍ、４Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４３−３.０６（ｍ、６Ｈ）。
【０５２２】
実施例１３２：５−アミノ−３−（２−（４−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：５６９.１８；観察値：５７０.０（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＴＦ）：９４.６８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ、２Ｈ）、６.７４（ｓ、１Ｈ）、６.４３（Ｔ、Ｊ＝８.４０Ｈｚ、１Ｈ）、５.０１（ｍ、１Ｈ）、４.０７（ｔ、Ｊ＝５.６０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７１（ｔ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ）、３.５３−３.４７（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、４Ｈ）、２.７２−２.６３（ｍ、６Ｈ）。
【０５２３】
実施例１３３：（Ｓ）−５−アミノ−３−（２−（４−（２，４−ジフルオロ−５−（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（フラン−２−イル）チアゾロ[５，４−ｅ]［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）  ｍ／ｚ：計算値：６１８.１６；観察値：６１７.２（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ純度（ＸＢ０５９５ＮＨＣ）：９７.９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７.１８（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．７７−２．５５（ｍ、１０Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０５２４】
ＩＩ．生物学の実施例
ＩＩ．１．Ａ２Ａ機能活性のためのアッセイ
２つの以下のアッセイは、本発明の化合物が、Ａ２Ａ受容体の機能活性を阻害することを示すことによって、Ａ２Ａ受容体を効果的に阻害することを示すことを目的とする。
【０５２５】
ＩＩ．１．Ａ．ＨＥＫ細胞におけるｃＡＭＰ生成の阻害
目的．Ａ２Ａ受容体が活性化すると、Ａ２Ａ受容体はｃＡＭＰの生成を誘導する。本発明のアッセイは、このように、本発明の化合物への曝露に応答して、ＨＥＫ細胞においてｃＡＭＰ生成が阻害されることを示すことを目的とする。
【０５２６】
方法．Ａ２Ａ受容体が安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）（＃ＥＳ−０１１−Ｃ）から購入した。細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｌｏｎｚａ、＃ＤＥ１４−８０１Ｆ）及び２００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｔｏｃｒｉｓ、＃４１３１）を補充したＥＭＥＭ培地（Ｌｏｎｚａ、＃ＢＥ１２−６１１Ｆ）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。選択マーカーを含まない新鮮な培地を実験の直前日に添加し、選択圧を停止した。
ｃＡＭＰ阻害及びアンタゴニストのＩＣ５０決定を、ホワイトハーフエリア９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）、＃６００５５６０）上のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）（＃ＴＲＦ０２６２）のＬＡＮＣＥ（登録商標）ウルトラｃＡＭＰキットを使用して評価した。アッセイを、２つの異なる刺激緩衝液：
ａ）１×ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、♯１４１７５０−９５）、５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ、＃ＢＥ１７−７３７Ｅ）、０．１％ＢＳＡ及び２５μΜのロリプラムを有する通常の緩衝液、及び
ｂ）１×ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、♯１４１７５０−９５）、５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ、＃ＢＥ１７−７３７Ｅ）、２％ヒト血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）−Ａ１６５３）、３０μΜのＥＨＮＡ（Ｔｏｃｒｉｓ−＃１２６１）及び１００μΜのロリプラムを有するＨＳＡ
の中で行った。刺激緩衝液ｂ）は、アッセイ中に存在するアルブミンの量を増加させることによってヒトの状況を模倣する。
【０５２７】
本発明の化合物は、実施したアッセイに依存して緩衝液のいずれかで１００倍希釈した。ウェル当たり合計１０００個の細胞を、対応するＥＣ８０のＡ２Ａアゴニスト（通常の緩衝液では３ｎＭのＮＥＣＡ及びＨＳＡ緩衝液では５ｎＭのＮＥＣＡ）又は５μΜのアデノシンを３０分の全反応時間添加する前に、本発明の化合物と１０分間プレインキュベートした。反応の総体積は２０μｌであった（１０μｌの細胞、５μｌのアンタゴニスト及び５μｌのアゴニスト）。反応を、１０μｌの４Ｘ ＥＵ−ｃＡＭＰトレーサーワーキング溶液及び１０μｌの４Ｘ ＵＬｉｇｈｔ抗ｃＡＭＰワーキング溶液を添加することによって終了した。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、スペクトラマックスパラダイム（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて１時間後に測定した。
【０５２８】
結果．以下の表２で明らかなように、本発明の化合物は、異なる条件で、Ａ２Ａアゴニスト又はアデノシンでのＡ２Ａ過剰発現ＨＥＫ細胞の刺激に応答してｃＡＭＰの生成を阻害する。
【０５２９】
表２
【表２】
2020512407.tif 000069
2020512407.tif 000070
2020512407.tif 000071
2020512407.tif 000072
【０５３０】
ＩＩ．１．Ｂ．ヒトＴ細胞による炎症促進性サイトカインの生成の回復
目的．Ｔ細胞が活性化されると、それらは炎症促進性サイトカインを生成する。Ａ２Ａ受容体がＴ細胞で活性化されると、Ｔ細胞の刺激に応答して生成されるサイトカインの量が低下する。本アッセイは、このように、Ｔ細胞による炎症促進性サイトカインの生成が、本発明の化合物に曝露することによって回復され得ることを示すことを目的とする。
【０５３１】
ＰＢＭＣ及びＣＤ３＋Ｔ細胞の単離。全ての人が倫理委員会によって承認されたインフォームドコンセント（ＦＯＲ−ＵＩＣ−ＢＶ−０５０−０１−０１ ＩＣＦ＿ＨＢＳ＿ＨＤ バージョン５．０）に署名した健康なボランティアからの静脈血を、ＩｍｍｕｎｅＨｅａｌｔｈ（Ｃｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ Ｔｉｖｏｌｉ，Ｌａ Ｌｏｕｖｉｅｒｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を介して入手した。単核細胞を、製造業者の説明書に従って、ＳｅｐＭａｔｅ−５０チューブ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒｅｎｏｂｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）及びＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ａｘｉｓ−ｓｈｉｅｌｄ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）を用いて密度勾配遠心分離により収集した。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、製造業者の説明書に従って、ＥａｓｙＳｅｐヒトＴ細胞単離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、免疫磁性陰性選択によって単離した。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、液体窒素中の１０％ＤＭＳＯを含有する熱不活性化ウシ胎児血清（ｈｉＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で保存した。
【０５３２】
ヒトＩＬ−２ Ｔ細胞アッセイ。ヒトの精製ＣＤ３＋Ｔ細胞を解凍し、１０％ｈｉＦＢＳを含有し、１×非必須アミノ酸（Ｌｏｎｚａ）、２％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｏｎｚａ）及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ＵｌｔｒａＧｌｕｔａｍｉｎｅを含む；Ｌｏｎｚａ，Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）（完全培地）で２回洗浄した。細胞を、２０％  ｈｉＦＢＳを含有する完全培地、又は１００％の熱不活性化ヒト血清（ｈｉＨＳ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｉｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）のいずれかに懸濁した。細胞を、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８コーティングマイクロビーズ（ダイナビーズヒトＴアクチベーターＣＤ３／ＣＤ２８；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）を添加することによって活性化し、２０％ｈｉＦＢＳ、又は１００％  ｈｉＨＳを含有する完全培地のいずれかに懸濁した。選択的Ａ２ＡＲアゴニストＣＧＳ−２１６８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック溶液）を、０．５又は５μΜの最終アッセイ濃度で添加した。本発明の化合物の連続希釈液を調製し、ウェルに添加した。細胞を、５％ＣＯ２で、３７℃の加湿組織培養インキュベーターに７２時間入れた。７２時間後、上清を採取し、製造業者の指示に従って、ＩＬ−２をＩＬ−２（ヒト）ＡｌｐｈａＬＩＳＡビオチンフリー検出キット（ＡＬ３３３Ｆ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて定量した。
【０５３３】
結果．ＣＤ３＋Ｔ細胞へのＡ２Ａ選択的アゴニストＣＧＳ−２１６８０の添加により、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８コーティングマイクロビーズでの刺激に応答して生成されるサイトカインの量が減少する。本発明の化合物は、以下の表３に示される効力で、ＣＧＳ−２１６８０で処理したヒトＴ細胞における炎症促進性サイトカインＩＬ−２の生成を用量依存的に回復させる。
【０５３４】
表３
【表３】
2020512407.tif 000073
【０５３５】
ＩＩ．１．Ｃ．ヒト全血における炎症促進性サイトカインの生成の回復
試験管の調製。選択された刺激剤（ＳＥＢ、ＬＰＳ、ザイモサン、抗ＣＤ３／ＣＤ２８）及びＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ培地を含有するチューブを、Ｍｙｒｉａｄ ＲＢＭから購入し（それぞれ、カタログ番号７８２−００１１２４、７８２−００１０８７、７８２−００１２５９及び７８２−００１１２５）、Ａ２ａアゴニスト（ＣＧＳ−２１６８０及びＮＥＣＡ）を添加し、細胞培養実験に使用するまで、該チューブを−２０℃で直接凍らせた。
【０５３６】
化合物７をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、次いで、ＴＣ培地を用いて希釈を行った。溶液を、粒子の存在を除外するために、顕微鏡で検査した。新たに調製した化合物７を含有する溶液を添加し、必要に応じて、刺激剤及び１μΜのＣＧＳ−２１６８０を含有するＴＣチューブを解凍した。
【０５３７】
細胞培養。血液を、ＨＯＴスクリーンＧｍｂＨ（年齢：２０〜６５、両方の性）の事前テストドナープールからの健康なドナーから採取した。３人の健康なドナーからの新鮮なヘパリン化末梢全血（１ｍＬ）を添加し、ＴＣチューブを解凍し、２４時間、（ＬＰＳ及びザイモサン刺激）、又は４８時間（ＳＥＢ及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激）、３７℃で、加熱ブロック中でインキュベートした。培養期間の終わりに、ｓｅｒａｐｌａｓフィルターを、上清を集めるために挿入した。上清を慎重に収集し、混合し、等分し、−２０℃で凍結した。
【０５３８】
メディエーターの定量化。ＴＣ上清に放出されるサイトカイン及びケモカインを、ＬｕｍｉｎｅｘアッセイのためのヒトサイトカインＭＡＰ  Ａパネルを用いて測定した。以下のメディエーター：ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮｇ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ＴＮＦ−ａ、ＴＮＦ−ｂを分析した。
【０５３９】
データ分析。ＣＧＳ−２１６８０及びＮＥＣＡの生物学的活性を評価するために、Ａ２Ａアゴニストの用量を増加させることによって誘導させた、ＴＣ上清中のサイトカイン及びケモカイン分泌の変化を分析した。可溶性メディエーター（ＳＭ）の濃度の変化率を、以下のように各刺激条件について計算した：
％変化＝１００×［ＳＭＴＣ＋Ａ２Ａアゴニスト］／［ＳＭＴＣ−Ａ２Ａアゴニスト］
【０５４０】
化合物７の生物学的活性を評価するために、ＣＧＳ−２１６８０補充ＴＣにおけるサイトカイン及びケモカイン分泌の、ベースラインレベルまでの化合物７誘発性回復を分析した（つまり、ＣＧＳ−２１６８０補充のないＴＣ刺激）。サイトカイン分泌のレスキューを、次のように、全血ＴＣの各刺激条件に対する制御率を計算することにより推定した。
％対照＝１００×［ＳＭＴＣ＋ＣＧＳ＋化合物７］／［ＳＭＴＣ−ＣＧＳ−化合物７］
【０５４１】
結果。ＬＰＳ、ザイモサン、ＳＥＢ及び抗ＣＤ３／ＣＤ２８は、全血の細胞培養物中のいくつかのサイトカイン及びケモカインの分泌を誘導する。ＬＰＳ、ザイモサン、ＳＥＢ又は抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激した全血の細胞培養物上の２つのＡ２Ａアゴニスト（ＣＧＳ−２１６８０及びＮＥＣＡ）の生物学的活性を評価した。両方のアゴニストは、用量依存的に、いくつかのサイトカイン及びケモカインの分泌を変化させた。変化の程度は個体間で異なるが、効果は試験した３人のドナー間で再現性があった。
【０５４２】
１μΜのＣＧＳ−２１６８０又はＮＥＣＡをＬＰＳ又はザイモサンで刺激した全血培養物に添加した場合に、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方の放出に対する効果がプラトーに達した。特に、炎症促進性サイトカインのＩＦＮｇ及びＴＮＦａのレベルは５０％超減少したが、抗炎症性サイトカインＩＬ−８及びＩＬ−１０のレベルは２倍になった。
【０５４３】
ＬＰＳ、ザイモサン、又は抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激した全血細胞培養物でＣＧＳ−２１６８０により誘導されるサイトカイン及びケモカイン分泌の変化を元に戻す化合物７の能力を評価した。図１Ａ及び図１Ｂに示すように、化合物７は、用量依存的に、ＣＧＳ−２１６８０により誘導されるサイトカイン及びケモカイン分泌の変化を元に戻し、完全回復は、試験した条件に応じて、１００〜１０００ｎＭの濃度の化合物で達成された。変化の程度は個体間で異なるものの、効果は、試験した３人のドナー間で再現性があった。
【０５４４】
ＬＰＳ及びザイモサンで刺激した全血ＴＣにおけるＩＦＮｇ、ＴＮＦａ、ＩＬ−８及びＩＬ−１０の分泌は、ほとんどＣＧＳ−２１６８０処理により影響を受け、４０〜１００ｎＭの化合物７によって完全に回復された。
【０５４５】
ＩＩ．２．ｐＣＲＥＢの調節
ＩＩ．２．Α．ヒト免疫細胞におけるｐＣＲＥＢの調節
目的．Ａ２Ａ受容体は、ＣＲＥＢリン酸化を媒介することが知られている。本アッセイは、ＣＲＥＢリン酸化が、本発明の化合物にヒト免疫細胞を曝露することにより阻害され得ることを示すことによって、本発明の化合物がＡ２Ａ受容体を効果的に阻害することを示すことを目的とする。
【０５４６】
方法．全ての人が倫理委員会によって承認されたインフォームドコンセント（ＦＯＲ−ＵＩＣ−ＢＶ−０５０−０１−０１ ＩＣＦ＿ＨＢＳ＿ＨＤ バージョン５．０）に署名した健康なボランティアからの静脈血を、ＩｍｍｕｎｅＨｅａｌｔｈ （Ｃｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ Ｔｉｖｏｌｉ，Ｌａ Ｌｏｕｖｉｅｒｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を介して入手した。末梢血細胞を、Ａ２ＡＲアゴニストＣＧＳ−２１６８０又はＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｉｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、及び本発明の化合物の連続希釈物（使用した全てのストック溶液はＤＭＳＯ中１０ｍＭであった）で処理した。全ての希釈物をＲＰＭＩ１６４０培地で調製し（ＵｌｔｒａＧｌｕｔａｍｉｎｅを含む；Ｌｏｎｚａ，Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、細胞を、５％ＣＯ２で、３７℃の加湿組織培養インキュベーター中で化合物とインキュベートした。刺激後、細胞を固定及び透過処理し、続いて、室温でマウス抗ヒトｐＣＲＥＢ抗体（クローンＪ１５１−２１；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて細胞内染色した。データを、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて取得し、フロージョーソフトウエア（ＦｌｏｗＪｏ ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）を用いて分析した。
【０５４７】
結果．本発明の化合物は、Ａ２Ａ媒介ＣＲＥＢリン酸化を阻害することが見出された。例えば、化合物４は、図２に示すように、ＮＥＣＡによって活性化された末梢血リンパ球において２０ｎＭのＩＣ５０を示す。
【０５４８】
ＩＩ．２．Ｂ．マウスにおけるエクソビボでのｐＣＲＥＢの調節
目的．Ａ２Ａ受容体は、ＣＲＥＢリン酸化を媒介することが知られている。本アッセイは、ＣＲＥＢリン酸化が、マウスに本発明の化合物を投与することによってマウスにおいて阻害され得ることを示すことにより、本発明の化合物がＡ２Ａ受容体を効果的に阻害することを示すことを目的とする。
【０５４９】
方法．化合物７は、均一な溶液を得るために、ｐＨ３の１０％のＤＭＳＯ、１０％のソルトール、８０％の水で製剤化した。経口（ＰＯ）あたりの１００μｌ中の最終用量を投与するための量を計算した。ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌ雌マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。マウスに、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの単回投与で経口処置した。特定の時点で、動物をＰＢＳ中１０％のケタミン／０．１％のキシラジン２００μｌのＩＰ注射で麻酔し、血液をＥＤＴＡチューブに後眼窩出血により収集した。４５μｌの血液／ウェルを、マスターブロックに分注した。Ａ２Ａ受容体アゴニストＮＥＣＡ（Ｔｏｃｒｉｓ）を、２％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｏｎｚａ）及び５０μΜの２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｌｏｎｚａ）中３μΜの濃度で調製し、５０μｌをウェルに添加し、５％ＣＯ２で３７℃の加湿細胞培養インキュベーター中で４５分間インキュベートした。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１２５％であった。細胞を、予め加温した溶解／固定緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１ｍｌを各ウェルに添加することにより固定し、注意深く混合して、５％ＣＯ２で３７℃の加湿細胞培養インキュベーター中で１０分間インキュベートした。細胞を５分間、６００×ｇで遠心分離することによりペレット化した。Ｃａ２＋Ｍｇ２＋を有するＤＰＢＳ（Ｌｏｎｚａ）１ｍＬでの洗浄後に、細胞を２００μｌの氷冷Ｐｅｒｍ緩衝液ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で透過処理し、氷上で３０分間インキュベートした。透過処理時に、細胞を９６ウェルＵ底プレートに移した。細胞をペレット化し、ＰＢＳ（Ｌｏｎｚａ）、０．１％ＢＳＡ（ＶＷＲ）、２ｍＭのＥＤＴＡ（Ａｍｂｉｏｎ）によって構成されるＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した。ＦＡＣＳ染色は、Ｆｃブロック（ＣＤ１６／ＣＤ３２モノクローナル抗体（９３）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有するＦＡＣＳ緩衝液中で細胞の再懸濁を行った。室温での５分間のインキュベーション後に、抗体混合物を添加し、細胞を室温で１時間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）での取得と同じように再懸濁した。
【０５５０】
フローサイトメトリーを用いて得られたデータを、フロージョー１０．４ソフトウェアで解析した。我々の関心のあるマーカーであるｐＣＲＥＢのＭＦＩ（平均蛍光強度）を評価し、それぞれＤＭＳＯ対照によって正規化し（比）、グラフに報告した。用量応答データを、シグモイド用量応答モデルに適用される非線形回帰を使用して、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）７．０ソフトウェアを用いて分析した。データを、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて取得し、フロージョーソフトウエア（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）を用いて分析した。
【０５５１】
結果．化合物８ａは、０．１ｍｇ／Ｋｇの用量でのｐ．ｏ．の３０分後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＡ２Ａシグナル伝達経路の完全な阻害を実証する（表４）。Ａ２Ａシグナル伝達経路の７０％超の阻害が、投与の１２時間後に１ｍｇ／Ｋｇの用量で依然として観察された。同様のデータは、ＣＤ８＋Ｔ細胞について得られる（表５）。
【０５５２】
表４．経口投与の３０分後の化合物８ａの活性。ＣＤ４＋Ｔ細胞において評価したＣＲＥＢリン酸化
【表４】
2020512407.tif 000074
【０５５３】
表５．経口投与の１２時間後の化合物８ａの活性。ＣＤ４＋Ｔ細胞において評価したＣＲＥＢリン酸化
【表５】
2020512407.tif 000075
【０５５４】
ＩＩ．３．細胞毒性アッセイ
目的．Ａ２Ａ受容体の活性化は、細胞毒性を阻害する免疫抑制シグナルを提供する。本アッセイは、本発明の化合物に曝露することによって細胞毒性を増加させることができることを示すことにより、本発明の化合物が、Ａ２Ａ受容体を効果的に阻害することを示すことを目的とする。
【０５５５】
方法．ＯＶＡパルス標的細胞に対するＯＴ−Ｉ  ＣＤ８細胞の抗原特異的細胞毒性活性及び細胞毒性のＡ２ＡＲ媒介阻害を軽減する本発明の化合物の効果を評価するために、細胞毒性アッセイを行った：ＯＴ１細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６−Ｔｇ（ＴｃｒａＴｃｒｂ）１１００Ｍｊｂ／Ｃｒｌマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の脾臓から単離した。ＯＴ１細胞を、３日間、５％ＣＯ２で３７℃の加湿した組織培養インキュベーター中、５μΜのＣＧＳ−２１６８０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、本発明の化合物の濃度を増加させて、１μｇ／ｍｌのＯＶＡペプチド（オボアルブミン（２５７−２６４）ニワトリ（Ｓ７９５１−１ＭＧ）、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で刺激した。３日目に、全ての細胞をプールし、計数した。３日目の細胞毒性アッセイのために、Ｐａｎｃ０２（標的細胞）を、１μｇ／ｍｌのＯＶＡでパルスした。標的細胞及び非パルスＰａｎｃ０２細胞（非標的バイスタンダー）を、製造業者の指示に従って、それぞれＣＦＳＥ（Ｃ１１５７（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ））及びＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）遠赤細胞増殖キット（Ｃ３４５６４、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で標識した。刺激したＯＴ−１細胞を、１０：１のエフェクター：標的の比率でエフェクター細胞として添加した。共培養反応物を、５％ＣＯ２で３７℃の加湿組織培養インキュベーターでインキュベートした。２４時間後、細胞を洗浄し、生／死固定バイオレット死細胞染色キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｌ３４９５５）で染色した。次いで、標的細胞の細胞毒性死滅を、フローサイトメトリー（ＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ １０−Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）により、非標的細胞に対する生きている標的細胞の割合の変化を監視することによって測定した。
細胞毒性率（％）を次のように算出する：細胞毒性率（％）＝（１−Ｒ１／Ｒ２）×１００
式中、エフェクター細胞の存在下で、Ｒ１＝（標的細胞の％）／（％非標的細胞）×１００、及びエフェクター細胞の非存在下で、Ｒ２＝（標的細胞の％）／（％非標的細胞）×１００。
【０５５６】
結果．Ａ２ＡアゴニストＣＧＳ−２１６８０の媒体への添加は、本発明の化合物によって用量依存的に低下させることができる細胞毒性の減少をもたらす（表６）。これは、例えば、本発明の化合物４及び３１について、図３に示す。
【０５５７】
表６
【表６】
2020512407.tif 000076
【０５５８】
ＩＩＩ．薬物動態の実施例
ＩＩＩ．１．Ｃａｃｏ−２細胞における透過性及び流出の決定
目的．序章で述べたように、本発明の化合物は、これらの化合物が脳に著しく浸透した場合に生じ得る有害な副作用を回避するために、もしあれば、制限されたＣＮＳ浸透性を示さなければならない。
【０５５９】
本アッセイは、本発明の化合物が脳からそれらを流出させるトランスポーター物質であることを示すことによって、いかなる顕著なＣＮＳ浸透性も有していないことを示すことを目的とする。
【０５６０】
実際、Ｐ糖タンパク質などのトランスポーター物質である生体異物が血液脳関門の通過に効果がなく、そのため、中枢神経系においてあまり有効でないことは、当技術分野で周知である（Ａｌｆｒｅｄ Ｈ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌ，「血液脳関門におけるゲートキーパーのＰ糖タンパク質（Ｐ−Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ａ ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ‐ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ）」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３６（１９９９）１７９−１９４）。
【０５６１】
そのため、本アッセイは、本発明の化合物がＣａｃｏ−２細胞株に存在し、そのため、血液脳関門を通過しないかかるトランスポーターに対する物質であることを示すことを目的とする。
【０５６２】
材料．本研究で使用するトランスポーター緩衝液（ＴＢ、ｐＨ７．４）は、ｐＨ７．４の１０ｍＭのＨＥＰＥＳを有するハンク緩衝食塩水（ＨＢＳＳ，Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１４０２５−０７６）である。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号Ｃｏｒｎｉｎｇ−３５−０７６−ＣＶ，又は他の業者）、最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号４１５００−０３４）及びその栄養補助剤をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｃａｃｏ−２細胞株（カタログ番号ＨＴＢ−３７）を、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から購入した。本研究で使用する有機溶媒をＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ.Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入する。
【０５６３】
ワーキング溶液の調製
参照化合物（フェノテロール、プロプラノロール及びジゴキシン）並びに試験化合物のために、１０ｍＭ又は他の適切な濃度のＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯで希釈することによって、０．４ｍＭの中間溶液を調製する。参照化合物及び試験化合物の２μＭの投与溶液を、１μＭのゾスキダールを含む場合と含まない場合で、適切な量の中間溶液をＴＢに添加することによって調製する。ＤＭＳＯの最終濃度は、１％以下（ｖ／ｖ）である。
【０５６４】
Ｃａｃｏ−２細胞培養
Ｃａｃｏ−２細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％  ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＭＥＭ中で増殖させる。該細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、及び比較的飽和な湿度でインキュベートする。８０〜９０％コンフルエンスに達したのち、該細胞を０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液で穏やかに剥がす。３０〜５０回継代した細胞を、１×１０５細胞／ｃｍ２の密度で９６ウェルＢＤインサートシステム（カタログ番号３５９２７４）に播種し、４〜５日ごとに培地を変えて２１〜２８日間培養する。
【０５６５】
輸送手順
ＴＢ及び投与溶液を、輸送アッセイの前に３７℃に事前に温めた。細胞の単層を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳで２回洗浄した。Ａ〜Ｂ（頂端から側底）方向の輸送アッセイのために、７５μＬの投与溶液を頂端ウェルに添加する。各側底ウェルを２５０μＬのＴＢで満たす。Ｂ〜Ａ（側底から頂端）方向の輸送アッセイのために、各頂端ウェルを７５μＬのＴＢで満たした後に、２５０μＬの投与溶液を側底ウェルに添加する。試験化合物（複数可）及びジゴキシンを、１μＭのゾスキダールの存在下又は非存在下で、双方向で二重に、２μＭで試験する。アテノロール及びプロプラノロールを、ＡからＢの方向で二重にゾスキダールの非存在下で、２μＭで試験する。プレートを、３７℃で、５％ＣＯ２及び飽和湿度で１２０分間インキュベートする。時間０試料を、試験化合物又は参照化合物の５０μＬの初期投与溶液を１００μＬのＴＢ及び２５０μＬのクエンチ溶液（生化学分析方法の開発に基づいて、アセトニトリル（ＡＣＮ）又は内部標準（複数可）を有する他の適切な溶媒）と混合することによって作製する。１２０分の時点で、Ａ〜Ｂレシーバー試料を得るために、１５０μＬの溶液を各Ａ〜Ｂレシーバーウェルから収集し、続いて、２５０μＬのクエンチ溶液を添加する。また、他の試料（Ａ〜Ｂドナー、Ｂ〜Ａドナー及びレシーバー）については、５０μＬの溶液を各対応するウェルから収集し、続いて、２５０μＬのクエンチ溶液及び１００μＬのＴＢを添加する。全試料を、ボルテックスで混合し、２０分間、３２２０ｇで遠心分離する。その後、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のための超純水で希釈する。全試料中の試験化合物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、内部標準に対する検体のピーク面積比として表す。
【０５６６】
試料濃度を、内部標準に対する検体のピーク面積比（検体／ＩＳ）を用いて表す。
【０５６７】
見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を、以下の式を用いて計算する：
Ｐａｐｐ＝ＶＲ／（面積×時間）×（ＣＲ／Ｃ０）
式中、ＶＲは、レシーバーチャンバー中の溶液の量であり（頂端側で０．０７５ｍＬ、側底側で０．２５ｍＬ）；面積は輸送のための表面積であり、すなわち、単層の面積については０．０８０４ｃｍ２であり；時間は、秒で表されるインキュベーション時間であり、２時間＝２×２６００秒；Ｃ０は、ドナーチャンバー中の初期の濃度であり；ＣＲは、レシーバーチャンバー中の最終濃度である。
【０５６８】
流出比を、以下の式を用いて計算する：
流出比＝Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）／Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）
式中、Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）及びＰａｐｐ（Ｂ−Ａ）は、それぞれ、頂端から側底及び側底から頂端方向の輸送における化合物のＰａｐｐ値である。
【０５６９】
結果
化合物は、一般に、流出比の値が３より大きいときに、Ｐ糖タンパク質物質であると考えられる。本発明の化合物は、典型的には、下の表７で証明するように、３より大きい流出比を有する。
【０５７０】
表７
【表７】
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2020512407.tif 000078
2020512407.tif 000079
【０５７１】
ＩＩＩ．２．血漿と比較した脳及び脳脊髄液中のＡ２Ａアンタゴニストの濃度の決定
目的．本アッセイは、血漿と比較した脳及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のこれらの化合物の濃度を決定することによって、本発明の化合物がいかなる顕著なＣＮＳ浸透性を有していないことを示すことを目的とする。
【０５７２】
方法．７〜９週齢の雌のＢａｌｂ−ｃマウス（ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ又はＳＩＰＰＲ−Ｂ＆Ｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａから入手した）に、ｐＨ３〜４に調整した１０％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８０％の水の中の１．００ｍｇ／ｍＬ懸濁液として、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
【０５７３】
動物を、投与前の少なくとも１２時間、絶食させた。全ての動物は、投与後４時間、公認げっ歯類用食餌（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ）（カタログ番号Ｍ０１−Ｆ、ＳＬＡＣ実験動物ＣＩ（株）、上海、中国）を自由に食べられた。連続出血（時点当たり約３０μＬの血液）を、顎下又は伏在静脈から行った。これらの試料を、抗凝固剤として２μＬのＫ２ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を含有する予備冷却したマイクロ遠心チューブに移し、さらなる処理のために湿った氷上に置きた。採血直後に、脳全体を指定時点ですぐに摘出した。投与後の選択した時点で、ＣＳＦを大槽から採取した。
【０５７４】
血液試料を、血漿について、収集の３０分以内の１５分間、約４℃で、３０００ｇで遠心分離することによって処理した。血漿試料を、ポリプロピレンチューブに保管し、ドライアイス上で急速冷凍し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０℃で保存した。脳試料を秤量し、冷蒸留水ですすぎ、血液を除去して、１：４の比（４ｍＬの水を使用した１ｇの脳）で事前冷却した水を用いて均質化した。そして、脳の均質化物を、ＬＣ／ＭＳＭＳ分析まで−７０℃で保存した。ＣＳＦを、ドライアイス上で急速冷凍し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０℃で保存した。
【０５７５】
結果．例えば、本発明の化合物４については、測定可能な量は、これらの条件におけるマウスの脳又はＣＳＦ中で見出されなかった。
【０５７６】
ＰＯ投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の実施例４の個々の濃度及び平均濃度を、下の表８に提供する。
【０５７７】
表８
【表８】
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【０５７８】
ＩＩＩ．３．歩行アッセイによるＣＮＳ活性の決定
目的．アデノシン免疫抑制効果に加えて、アデノシンが中枢神経系におけるＡ２ＡＲとの相互作用を介して神経細胞の機能を調節することも確立された。この相互作用は、運動に関与しているドーパミン経路の一部を媒介する。プレラデナント（本来パーキンソン病の予防のために合成された）などの高度に脳浸透性のＡ２ＡＲアンタゴニスト化合物による脳におけるこのシグナル伝達の防止は、動物において自発運動亢進を誘導することが示されている。これは、潜在的に、癌免疫療法のために再利用されている、パーキンソン病の療法を目的とした（プレラデナントのような）化合物の問題を提起する。
【０５７９】
本アッセイは、本発明の化合物がＨｏｄｇｓｏｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．２００９）によって公表された方法を用いて、いかなる顕著なＣＮＳ活性も有していないことを示すことを目的とする。このアッセイの原理は、脳浸透性Ａ２ＡＲ特異的アデノシン類似体であるＣＧＳ２１６８０が、マウスにおいて皮下（ｓ．ｃ．）注射後数分以内に不動（自発運動の抑制）を誘導することである。したがって、ＣＧＳ−２１６８０で処理する前に、脳浸透性Ａ２ＡＲアンタゴニストで処置したマウスは、自発運動の抑制を防ぐ。参照脳浸透性化合物であるプレラデナントを、ＣＧＳ２１６８０誘導性不動に対するそれらの効果について、経口（ＰＯ）用の様々な濃度で本発明の化合物と比較した。
【０５８０】
方法．化合物を、ＣＧＳ２１６８０の３０分前に投与し、自発運動を３０分間にわたって監視した。マウスを、表１０に記載のスコアの範囲を使用して、不動についてスコア化した（表９）。
【０５８１】
結果。ＣＧＳ２１６８０は、３０分後、１ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）で単独で投与した場合に、完全な不動を誘導した。プレラデナントは、１０ｍｇ／ｋｇでＰ．Ｏ．投与した場合に、ＣＧＳ２１６８０誘導性不動を阻害するが、本発明の化合物は、等しい用量で投与した場合に、完全に不動を防止できなかった。これらのデータは脳及び脊髄液からのＰＫデータを支持し、本発明の化合物が、プレラデナントと比較して脳浸透性及びＣＮＳ活性を減少させたことを確認する。
【０５８２】
表９．本発明の化合物は、低下した脳浸透活性を有する
【表９】
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＊３０分間、ｎ＝群当たり３〜５匹のマウスで、マウスの少なくとも６０〜１００％に観察されたスコア
【０５８３】
表１０．自発運動のスコア化
【表１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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