(57)【要約】  本発明は、被験体の呼吸器系の標的部位への泡の送達のための方法およびデバイスを提供する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の呼吸器系の標的部位に組成物を送達するための方法であって、
ｉ．液体泡沫を含む組成物を準備する工程；
ｉｉ．前記組成物を前記呼吸器系の第１の部位に導入する工程であって、前記第１の部位が前記標的部位の近位にある、導入する工程；および任意選択的に、
ｉｉｉ．前記呼吸器系内に、所定体積の気体を導入して前記組成物を前記第１の部位から前記呼吸器系の標的部位内に押し込み、それにより前記組成物を前記標的部位に送達する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記被験体を前酸素化に供する予備工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、前記被験体の呼吸器系内の１つまたは複数の標的部位に送達される、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、前記１つまたは複数の標的部位の各々に同時に送達される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、前記１つまたは複数の標的部位の各々に順次送達される、請求項３および４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の部位が、気管、右主気管支、左主気管支、右葉（二次）気管支、左葉気管支、区域（三次）気管支の任意の１つ、誘導細気管支の任意の１つ、終末細気管支の任意の１つ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記標的部位が、右肺、左肺、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。。
【請求項８】
前記標的部位が、気管、右肺の気管支、右肺の細気管支、右肺の肺胞管、右肺の肺胞、右肺の肺胞嚢、右肺の毛細血管、左肺の気管支、左肺の細気管支、左肺の肺胞管、左肺の肺胞、左肺の肺胞嚢、左肺の毛細血管、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記導入の工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも１つが、調節可能な様式で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記導入が、気管支鏡、カテーテル、チューブ、鼻気管チューブ、および経口気管チューブからなる群から選択されるデバイスを使用することにより行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、３〜９リットル／分の速度で前記呼吸器系に送達される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記液体泡沫が、所定時間内に液体に変換される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記所定時間の範囲が、標的部位内で１秒〜６０分である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記泡が、前記標的部位内で０．５秒〜３０分の半減期を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記半減期が、３５〜４０℃の温度範囲下である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記半減期が、５０〜−２０ｃｍＨ２Ｏゲージの範囲の圧力下である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記液体泡沫の液体への変換または崩壊が、音波、および高頻度振動換気（ＨＦＯＶ）からなる群から選択される少なくとも１つの方法により誘導される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記変換または前記崩壊が、脱泡剤を含む所定体積の気体と前記組成物を接触させて前記液体泡沫の崩壊を誘導する工程を含む方法により誘導される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記接触が、前記標的部位で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記液体泡沫が、０．０１〜１Ｐａ・ｓの粘度範囲を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
液体が、前記液体泡沫の２％〜３０％を構成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記液体泡沫が、５μｍ〜５ｍｍの平均直径を有する気泡を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、１つまたは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の活性薬剤が、前記泡の液体画分の０．０１％〜１００％を構成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記１つまたは複数の活性薬剤が、治療剤、予防剤および診断剤からなる群から選択される、請求項２３および２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つまたは複数の活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、脂質、糖脂質、細胞、および抗体からなる群から選択される、請求項２３および２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つまたは複数の活性薬剤が、界面活性剤、細胞毒性薬、抗新生物剤、化学療法剤、抗転移剤、ホルモン、ステロイド、気管支拡張薬、抗凝固薬、免疫調節剤、β−アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、抗菌剤および抗ウイルス剤からなる群から選択される、請求項２３および２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記液体泡沫の少なくとも一部の量を前記呼吸器系の標的部位から引き戻す工程をさらに含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
液体泡沫を被験体の呼吸器系の標的部位に提供するように構成される肺薬物送達デバイス。
【請求項３０】
−液体泡沫を提供するように構成される第１の区画；および
−（ｉ）前記液体泡沫を受け取るように構成され、その結果該液体泡沫が押し込まれる近位端；および（ｉｉ）前記被験体の呼吸器系の前記標的部位内に前記泡を挿入するように構成される遠位端を有する細長い中空チューブ
を含む、請求項２９に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３１】
圧縮された気体を提供するように構成される第２の区画をさらに含み、前記気体が、前記液体泡沫を呼吸器系の標的部位内に押し込む、請求項３０に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３２】
前記第１の区画の出口が、呼吸器系の標的部位の近位部位に付着するようなサイズおよび形状である、請求項３０および３１のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３３】
前記細長い中空チューブ中の前記液体泡沫の流速、および前記呼吸器系内へ挿入される前記液体泡沫の量からなる群から選択される１つまたは複数のパラメータを調節するように適合された制御ユニットをさらに含む、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３４】
前記細長い中空チューブ中の前記液体泡沫の流速、前記気体の流速、および前記呼吸器系内へ挿入される前記液体泡沫の量からなる群から選択される１つまたは複数のパラメータを調節するように適合された制御ユニットをさらに含む、請求項３１に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３５】
前記第１の区画が、シリンジの形態である、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３６】
前記第１の区画が、撹拌要素をさらに含む、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３７】
前記第２の区画が、シリンジおよび換気装置からなる群から選択される、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３８】
前記遠位端が、前記被験体の前記呼吸器系に付着するようなサイズおよび形状であり、その結果液体泡沫が前記呼吸器系に直接注入される、請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項３９】
前記液体泡沫がさらに、１つまたは複数の活性薬剤を含むか１つまたは複数の活性薬剤に組み込まれている、請求項２９〜３８のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項４０】
前記液体泡沫がさらに、界面活性剤を含むか界面活性剤に組み込まれている、請求項２９〜３９のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項４１】
前記１つまたは複数の活性薬剤が、幹細胞（ｓｔｅｐ  ｃｅｌｌ）、およびタンパク質からなる群から選択される、請求項３９および４０のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項４２】
被験体における肺疾患の処置の方法での使用のための、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項４３】
前記疾患が、急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項４２に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項４４】
前記液体泡沫が、幹細胞で負荷され、かつ前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される、請求項４２に記載の肺薬物送達デバイス。
【請求項４５】
前記第１の区画が、前記液体泡沫の少なくとも一部の量を前記呼吸器系の標的部位から引き戻すようにさらに構成される、請求項３０に記載の肺薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月６日に出願されたイスラエル特許出願第２４８７７５号の優先権の利益を主張する。上記出願書類の内容は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、そのいくつかの実施形態では、泡の肺送達に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
肺は、気道がラズベリー様の腺房状の嚢を末端とする枝に似ている、密な樹木と説明できる。これらの腺房状の嚢は肺胞でできており、肺胞は肺呼吸の基本単位である。肺胞内腔は、肺胞上皮細胞の密集層から構成され、この層の下部の肺胞壁膜に広大な毛細血管網が張り巡らされている。肺の主な機能は、肺胞腔内で酸素と二酸化炭素とを交換することである。
【０００４】
肺は最大の非侵襲性の薬物送達経路と見なされており、平均的成人における交換表面積は１００ｍ２超と推定される。この経路は、肺疾患（肺癌、喘息、および閉塞性疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を含む）を局所的に処置するのに特に魅力的である。
【０００５】
肺胞領域に影響を及ぼす肺疾患（例えば、肺炎）を処置するために、治療薬を全身に送達することができるが、この場合、ほんの僅かな薬物しか疾患部位（例えば、肺胞内）に到達しない。
【０００６】
急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺疾患では、非常に大用量の界面活性剤が肺胞に送達される必要がある。この送達は、新生児において液体点滴注入法を使用していくらか成功している。しかし、現在、十分な用量の界面活性剤を均一に肺内に直接投与する方法は存在しない。
【０００７】
上気道関連疾患のための主な処置経路の１つはエアロゾル治療である。この治療は、非常に多くの欠点があり、例えば、吸入された粒子の非常に少量しか気道に標的され得ない。さらに、重度の狭窄（例えば、重症喘息発作）の場合、エアロゾルは必ずしも吸入され得ない。
【０００８】
多くの症例で肺は正常なガス交換を妨害する物質で過剰に満たされ、いくつかの例は、肺胞蛋白症（ＰＡＰ）、急性肺炎、浮腫、ＡＲＤＳ、液体換気（例えば、ペルフルオロカーボンを使用）の後、化学物質、アスベストおよび他の線維などの吸入を含む。現在、肺は、収集される流動物が透明になるまで、生理食塩水で繰り返し充填され空にされる（ＰＡＰにおける標準的処置は生理食塩水による洗浄である）。この方法の根底にある問題は、肺を空にすることが困難であり、大量の生理食塩水が肺内に残存することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
別段の定義がない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および／または科学用語は、本発明に属する分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。本明細書中に記載の方法および材料に類似するか等価な方法および材料を、本発明の実施形態の実施または試験で使用できるが、例示的な方法および／または材料を以下に記載する。矛盾する場合、定義を含む本特許明細書を優先するものとする。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみを目的とし、必ずしも本発明を制限することを意図しない。
【００１０】
本発明は、そのいくつかの実施形態では、泡の肺送達に関する。
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、被験体の呼吸器系の標的部位に組成物を送達するための方法であって、
ｉ．液体泡沫を含む組成物を準備する工程；
ｉｉ．組成物を呼吸器系の第１の部位に導入する工程であって、第１の部位が標的部位の近位にある、導入する工程；および
ｉｉｉ．所定体積の気体を呼吸器系内に導入して組成物を第１の部位から呼吸器系の標的部位内に押し込み、それにより組成物を標的部位に送達する工程
を含む、方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体を前酸素化に供する予備工程を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の呼吸器系内の１つまたは複数の標的部位に送達される。いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の標的部位の各々に同時に送達される。いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の標的部位の各々に順次送達される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、第１の部位は、気管、右主気管支、左主気管支、右葉（二次）気管支、左葉気管支、区域（三次）気管支の任意の１つ、誘導細気管支の任意の１つ、終末細気管支の任意の１つ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、標的部位は、右肺、左肺、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、標的部位は、気管、右肺の気管支、右肺の細気管支、右肺の肺胞管、右肺の肺胞、右肺の肺胞嚢、右肺の毛細血管、左肺の気管支、左肺の細気管支、左肺の肺胞管、左肺の肺胞、左肺の肺胞嚢、左肺の毛細血管、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、導入の工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも１つは調節可能な様式で行われる。いくつかの実施形態では、導入は、気管支鏡、カテーテル、チューブ、鼻気管チューブ、および経口気管チューブからなる群から選択されるデバイスの使用によって行われる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物は呼吸器系に３〜９リットル／分の速度で送達される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、液体泡沫は、所定時間内に液体へと変換される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、標的部位内の所定の時間範囲は、１分間〜６０分間である。いくつかの実施形態では、泡の標的部位内の半減期は０．５秒〜３０分である。いくつかの実施形態では、半減期は３５〜４０℃の温度範囲においてである。いくつかの実施形態では、半減期は５０〜−２０ｃｍＨ２Ｏゲージの圧力範囲においてである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、液体泡沫の液体への変換／崩壊は、音波および高頻度振動換気（ＨＦＯＶ）からなる群から選択される少なくとも１つの方法によって誘導される。いくつかの実施形態では、変換／崩壊は、脱泡剤を含む所定体積の気体と組成物を接触させて液体泡沫の崩壊を誘導する工程を含む方法によって誘導される。いくつかの実施形態では、接触させることは、標的部位で行われる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、液体泡沫の粘度範囲は０．０１〜１（パスカル秒）Ｐａ・ｓである。いくつかの実施形態では、液体は、２％〜３０％の液体泡沫を構成する。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５μｍ〜５ｍｍの平均直径を有する気泡を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の活性薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、泡の液体画分の０．０１％〜１００％を構成する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、治療剤、予防剤、および診断剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、脂質、糖脂質、細胞、および抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、界面活性剤、細胞毒性薬、抗新生物剤、化学療法剤、抗転移剤、ホルモン、ステロイド、気管支拡張薬、抗凝固薬、免疫調節剤、β−アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、抗菌剤、および抗ウイルス剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、細胞（例えば、幹細胞）を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、液体泡沫は幹細胞で負荷され、疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本方法は、液体泡沫の少なくとも一部の量を呼吸器系の標的部位から引き戻す工程をさらに含む。
【００２５】
第２の態様によれば、本発明は、液体泡沫を被験体の呼吸器系の標的部位に供給するように構成される肺薬物送達デバイスを提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、肺薬物送達デバイスは、
−液体泡沫を供給するように構成された第１の区画；および
−（ｉ）液体泡沫を受け取るように構成され、その結果、液体泡沫がそこに押し込まれる、近位端；および（ｉｉ）被験体の呼吸器系の標的部位内に泡が挿入されるように構成された遠位端を有する細長い中空チューブ、を含む。いくつかの実施形態では、遠位端は被験体の呼吸器系に取り付けられるようなサイズおよび形状であり、その結果、液体泡沫が呼吸器系に直接注入される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、肺薬物送達デバイスは、圧縮された気体を供給するように構成された第２の区画をさらに含み、気体は、液体泡沫を呼吸器系の標的部位内に押し込む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、第１の区画の出口は、呼吸器系の標的部位の近位部位に取り付けられるようなサイズおよび形状である。いくつかの実施形態では、第１の区画は、液体泡沫の少なくとも一部の量を呼吸器系の標的部位から引き戻すようにさらに構成される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、肺薬物送達デバイスは、細長い中空チューブ中の液体泡沫の流速、および呼吸器系中へ挿入される液体泡沫の量からなる群から選択される１つまたは複数のパラメータを調節するように適合された制御ユニットをさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、肺薬物送達デバイスは、細長い中空チューブ中の液体泡沫の流速、気体の流速、および呼吸器系中へ挿入される液体泡沫の量からなる群から選択される１つまたは複数のパラメータを調節するように適合された制御ユニットをさらに含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、第１の区画はシリンジの形態である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、第１の区画は撹拌要素をさらに含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、第２の区画は、シリンジおよび換気装置からなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、液体泡沫はさらに、１つまたは複数の活性薬剤を含むか、１つまたは複数の活性薬剤に組み込まれている。
【００３５】
いくつかの実施形態では、肺薬物送達デバイスは、被験体における肺疾患の処置方法での使用のためのものである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、疾患は、急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）である。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態および全適用範囲は、以下に示しす詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内での種々の変更および修正が当業者に明らかになるので、例示のみを目的として示されると理解すべきである。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態を、添付の図面を参照して、ほんの一例として本明細書中に記載する。ここでは図面を具体的に参照しているが、示される項目が例示であり、本発明の実施形態の例示的な考察を目的としていることを強く主張する。これに関して、図面を使用した説明により、本発明の実施形態がどのように実施され得るかが当業者に明らかになる。
【００３９】
図面中：
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１Ａ】本開示のいくつかの実施形態による液体泡沫の肺送達のためのデバイスの上面図の横断面を示す。
【図１Ｂ】泡を使用する呼吸器系の標的部位への組成物の送達を示すフローチャートである。
【図２】図２Ａ−図２Ｃ。非対称の分岐樹の正面図（Ａ）、側面図（Ｂ）、および斜投影図（Ｃ）である。
【図３】異なる剪断速度での非ニュートン粘性（ｍ＝０．２５ｋｇ／ｍ−ｓ；ｎ＝０．７５；τ降伏応力＝１０Ｐａ、およびγ臨界値＝０．１ｓ−１）を示すグラフである；
【図４】粘性［Ｐａ・ｓ］によって着色した流跡線を示す。μ＞０．１Ｐａ・ｓを、μ＝０．１Ｐａ・ｓとして着色する。
【図５】図５Ａ−図５Ｂ。三次元印刷された生理学的ヒト気道モデルにおける泡の優れた分布を実証する概念実証実験を示す写真画像を示す。この図は、液体は下部の枝のみを通過して存在し（図５Ａ、左側の円）、一方、泡は重力によりそれほど影響されず、劇的により均一に広がる（図５Ｂ、左側の円）ことを示している。
【図６】気道モデルのための鋳型を示す。
【図７】傾斜台の写真である。
【図８】右気管支と左気管支の間の水と泡の分布比を実証するプロットである。
【図９】マイクロ流体チップのチャネル幅中の泡の流れがおよそ５００μｍであるスナップショットを示す画像を示す。
【図１０】ｅｘ−ｖｉｖｏ実験−ブタの肺への５０ｇの医薬の投与−液体を介するに対する泡を介する投与、の結果を示す画像を示す（上のパネル：処置前、下のパネル：処置後、右側：泡による投与、左側：液体による投与）；
【図１１】２型肺胞細胞を負荷した発泡ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０培地混合物が、原寸大（約２００μｍ）のチャネルで肺胞構造を模倣するマイクロ流体チップを通じて押し通されることを示す画像を示す。
【図１２】収集後にチップを出てペトリ皿上に置かれた混合物（図１０に記載）を示す画像を示す。この図は、泡がゆっくりと壊れ混合物が液体になったこと、および、生き続けた細胞がペトリ皿上に上皮層を作り出し始めたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、いくつかの実施形態では、肺送達のための泡、およびその使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、泡は、１つまたは複数の活性薬剤／薬物の肺系統内への送達を容易にする肺送達ビヒクルである。いくつかの実施形態では、本発明は、肺投与のための泡医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、泡を含む組成物を被験体の呼吸器系内に送達するための方法を提供する。
【００４２】
本発明は、一部には、泡が肺送達のための魅力的な薬物担体として作用する、または活性薬剤自体として作用し得る、という発見に基づく。さらに、本明細書中に記載の組成物および方法は、薬物などの活性薬剤の高度の堆積を可能にする。
【００４３】
有利には、液体またはエアロゾルよりもむしろ泡による肺送達は、呼吸器系内に、任意選択で大用量の、より均一な分布を可能にする。
【００４４】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、被験体の呼吸器系の標的部位に組成物を送達するための方法であって、（ｉ）液体泡沫を含む組成物を準備する工程；（ｉｉ）組成物を呼吸器系の第１の部位に導入する工程であって、第１の部位が標的部位の近位にある、導入する工程；および（ｉｉｉ）所定体積の気体を呼吸器系内に導入して組成物を第１の部位から呼吸器系の標的部位内に押し込み、それにより組成物を標的部位に送達する工程、を含む方法を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、所定量の気体を導入することは、被験体の自発的な肺拡張によって実施される。非限定的な実施形態では、泡は、被験体の自発的な肺拡大により、第１の部位から標的部位内に遠位方向に引き込まれ、それにより組成物を標的部位に送達する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体を前酸素化に供する予備工程をさらに含む。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、用語「前酸素化」は、安全な無酸素時間を延長するために挿管前に正常酸素レベルを超える酸素レベルに到達させるための被験体への酸素投与を指す。肺胞、動脈、組織、および静脈の区画全てが酸素で満たされたとき、最大前酸素化が達成される。本明細書中で使用する場合、用語「安全な無酸素時間」は、重大な動脈不飽和化が起こるまでの呼吸／換気の停止後の期間を指す。
【００４８】
いくつかの実施形態では、呼吸器系の第１の部位に組成物を導入する工程は、調節可能な様式で行われる。いくつかの実施形態では、所定体積の気体を呼吸器系に導入する工程は、調節可能な様式で行われる。いくつかの実施形態では、導入の工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも１つは調節可能な様式で行われる。
【００４９】
用語「被験体」は、本明細書中で使用される場合、動物、より具体的には非ヒト哺乳動物体および人体を指す。１つの実施形態では、被験体はヒトである。ヒト被験体は、新生児および低体重で出生した新生児も含み得る。
【００５０】
当業者は、種々の市販のデバイスが本発明の組成物の導入に適切であり得ると認識するであろう。本発明の組成物の導入に適切なデバイスの制限されない例は、気管支鏡、カテーテル、チューブ、鼻気管チューブ、および経口気管チューブを含む。デバイスのさらなる限定されない例は、本明細書中の「適用および方法」に記載される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、第１の部位は、被験体の呼吸器系内の上気道内の部位である。いくつかの実施形態では、第１の部位は、気管、右主気管支、左主気管支、右葉（二次）気管支、左葉気管支、区域（三次）気管支の任意の１つ、誘導細気管支の任意の１つ、終末細気管支の任意の１つ、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００５２】
第１の部位が気管の遠位側にある実施形態では、被験体は、処置中および／または処置直後に呼吸できる可能性がある。有利には、そのような実施形態では、呼吸停止に関連するリスクが回避される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の呼吸器系内の１つまたは複数の標的部位に送達される。いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の標的部位の各々に同時に送達される。いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の標的部位の各々に順次送達される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、標的部位は、右肺、左肺、およびこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、標的部位は、気管、右肺の気管支、右肺の細気管支、右肺の肺胞管、右肺の肺胞、右肺の肺胞嚢、右肺の毛細血管、左肺の気管支、左肺の細気管支、左肺の肺胞管、左肺の肺胞、左肺の肺胞嚢、左肺の毛細血管、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、標的部位内の液体泡沫は、所定期間内に崩壊される。当業者は、肺系統内の所望の標的部位および投与経路に応じて所定期間を決定できることを認識するであろう。非限定的な例として、泡が被験体の両方の肺に同時に送達される場合、窒息を回避するために速い崩壊時間を必要とし、したがって、肺の内側の液体泡沫は、数秒〜１分の時間範囲内に液体へと崩壊すべきである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、所定の期間は、１時間未満、２時間未満、３時間未満、４時間未満、５時間未満、１２時間未満、または２４時間未満である。いくつかの実施形態では、所定の期間は、１分（ｍｉｎ）未満、２分未満、３分未満、４分未満、５分未満、１０分未満、２０分未満、３０分未満、４０分未満、５０分未満、または６０分未満である。各可能性は、本発明の個別の実施形態を示す。いくつかの実施形態では、所定の期間は、０〜１分、０〜２分、０〜３分、０〜４分、０〜５分、０〜１０分、０〜２０分、０〜３０分、０〜４０分、０〜５０分、または０〜６０分の範囲である。いくつかの実施形態では、所定の期間は１分〜６０分である。
【００５７】
液体泡沫の液体への崩壊は、環境条件（剪断応力の増加、圧力の増加、または温度の上昇など）によって誘導されてよい。任意選択的に、環境条件は、呼吸器系内、標的部位内、または第１の部位内にある。任意選択的に、泡は、投与部位の遠位側の気道の狭窄によって崩壊され得る。非限定的な例として、液体泡沫は、室温で数日間安定であり、体温にさらされた場合に数分以内に液体へと崩壊し得る。任意選択的に、泡は、患者の胸部または身体に印加される外部振動によって崩壊される。
【００５８】
任意選択的に、液体泡沫の液体への変換／崩壊は、音波および高頻度振動換気（ＨＦＯＶ）から選択される少なくとも１つの方法によって誘導される。いくつかの実施形態では、変換／崩壊は、脱泡剤を含む所定体積の気体と組成物を接触させて泡の崩壊を誘導する工程を含む方法によって誘導される。いくつかの実施形態では、接触は標的部位で行われる。いくつかの実施形態では、接触は第１の部位で行われる。いくつかの実施形態では、組成物を第１の部位から標的部位内に押し込むために導入される所定体積の気体は、脱泡剤を含む。いくつかの実施形態では、気体体積の１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または１００重量％（その間の任意の値および範囲を含む）の脱泡剤を含む。水性媒体中での崩壊または発泡の調節に有効な任意の脱泡剤を使用できる。脱泡剤の非限定的な例は、親水性粒子、アルコール、およびその燻蒸気を含む。
【００５９】
任意選択的に、液体は予め滅菌される。あるいは、液体は滅菌されない。任意選択的に、非滅菌液体から形成された泡が滅菌されるか、非滅菌泡が、滅菌が重要でない場所で使用される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、泡は、予め作製されるか、ほぼ投与時に作製される。泡を作製するためのプロセスは、当該分野で公知である。非限定的なプロセスの例は、予め注入された気体のキャビテーション、飽和気体の超音波による放出、化学反応によるガス放出、ノズルからのガス注入、および乱流混合を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
いくつかの実施形態では、泡は、薬物を運ぶための不活性担体を含む。いくつかの実施形態では、泡は１つまたは複数の薬物でできている。場合によっては、薬物自体が発泡される。いくつかの実施形態では、泡は、発泡した薬物と不活性の（すなわち、非治療性の）泡の組み合わせを含む。
【００６２】
適用および方法
いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤または診断薬剤の呼吸器系への送達で用いるための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療剤および／または診断剤を呼吸器系に送達するための方法（「処置手順」とも呼ばれる）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸器系疾患を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸器系疾患の処置で用いるための組成物を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、開示の方法は、処置手順の前に液体と気体とを混合して泡を形成する工程を含む。本明細書中において、「処置手順の前」は、いくつかの実施形態では、処置手順の１秒前、３０秒前、１分前、２分前、３分前、４分前、５分前、１０分前、３０分前、１時間前、２時間前（その間の任意の値および範囲を含む）を指すことを意味する。
【００６４】
任意選択的に、泡は、相対的に短い期間（例えば、約１０秒、または約３０秒、または約６０秒以下、または他のより短い期間、中間の期間、またはより長い期間）以内に形成される。
【００６５】
任意選択的に、得られた泡は、長期間安定であり得、および／または解剖学的処置領域（「標的部位」とも称される）の壁と接触するためのより大きな表面積の活性薬剤（例えば、薬物）を有し得る。
【００６６】
本明細書中で、「安定な」は、液体に崩壊される前の泡を指すことを意味する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、「安定な」は、本明細書中に記載の所望の半減期を指すことを意味する。
【００６８】
本明細書中で、「長期間」は、約５秒、１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、１分、５分、１時間、２時間、５時間、または１０時間（その間の任意の値および範囲を含む）を指すことを意味する。非限定的な例として、１０秒は自動デバイスのために十分であり得、６０秒は手動デバイスのために十分であり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、液体と気体を混合する工程は、デバイス（例えば、携帯型デバイス）によって行われる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、例えば、医学的処置のためのデバイスが提供され、デバイスは
（ｉ）液体および気体（例えば、被験体の身体の外側の）を受容するように構成され、その結果液体が気体と混合されて泡を形成する近位端；および
（ｉｉ）被験体の呼吸器系内に泡が挿入されるように構成された遠位端
を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、デバイスは、泡を形成するための近位端および泡を被験体の呼吸器系内に挿入するための遠位端を有する細長い中空チューブを含む。いくつかの実施形態では、適切なデバイスは、その先端に組成物の逆流を防止するための障害物（例えば、バルーン）をさらに含む。
【００７２】
泡の形成および注射のデバイス１００の略図である図１Ａを参照する。任意選択的に、デバイスは、選択された医学的手順に必要とされる量の泡を生成するように設計される。任意選択的に、デバイスは、注射用の泡を利用する直前に泡を生成するように設計される。
【００７３】
任意選択的に、デバイス１００は、第１の区画を有し得る。任意選択的に、第１の区画は、例えば、第１のシリンジ１１０であり得る。簡潔にするために、「第１の区画」および「第１のシリンジ」は、本明細書中で互換的に使用される。第１のシリンジ１１０は、使い捨ての標準的なシリンジであり得る。第１のシリンジ１１０は、入口１２０を有し得る。第１のシリンジ１１０は、機械的に作動できる。入口１２０は、所定量の液体（例えば、活性薬剤（例えば、薬物）、液体泡沫、および界面活性剤を含む液体）がその中に入ることを可能にする。任意選択的に、デバイス１００は、撹拌要素１３０を有し得る。撹拌要素１３０は、例えば、撹拌機、撹拌ノズル、または超音波トランスミッタであり得る。代替的または追加的に、液体の撹拌は、回転または振動によって起こる。任意選択的に、撹拌要素１３０は、第１のシリンジ１１０内に配置できる。任意選択的に、撹拌要素１３０を、第１のシリンジ１１０の外側に且つそれに隣接て配置されてよい。撹拌要素１３０は、液体が各撹拌要素の近くで流れるように、第１のシリンジ１１０の前後軸に沿って順次配列されてよいできる。シリンジ１１０は、液体を発泡させる（すなわち、液体泡沫を形成する）ことを可能にし得る。第１のシリンジ１１０は、出口１４０を有し得る。任意選択的に、第１のシリンジ１１０の出口１４０は、呼吸器系の標的部位の近位部位に取り付けられるようなサイズおよび形状である。デバイス１００は、チューブ１４７を有し得る。出口１４０は、液体が第１のシリンジ１１０を出てチューブ１４７に入ることを可能にし得る。任意選択的に、出口１４０は、チューブ１４７を通過する液体または発泡した液体がこの出口に戻ることを可能にし得る。任意選択的に、デバイス１００は、例えば、撹拌要素１３０の代わりに、発泡デバイス１４５を有し得る。発泡デバイス１４５は、第１のシリンジ１１０を出る液体を発泡させることを可能にし得る。
【００７４】
任意選択的に、デバイス１００は、第２の区画を有し得る。任意選択的に、第２の区画は、第２のシリンジ１６０である。簡潔にするために、「第２の区画」および「第２のシリンジ」は、本明細書中で互換的に使用される。第２のシリンジ１６０は、使い捨ての標準的なシリンジであり得る。第２のシリンジ１６０は、入口１５０を有し得る。入口１５０は、気体（例えば、空気、または酸素）がその中に入ることを可能にし得る。第２のシリンジ１６０は、出口１７０を有し得る。デバイス１００は、チューブ１８０を有し得る。出口１７０は、気体が第２のシリンジ１６０を出てチューブ１８０に入ることを可能にし得る。デバイス１００は、気管内チューブ１９０を有し得る。チューブ１４７および１８０は、相互に連結されるか、１つのチューブを構成でき、それにより気体が液体泡沫を気管内チューブ１９０に押すことを可能にする。「気管内チューブ」は、気管支鏡および挿管チューブを含むことをさらに意味する。気管内チューブ１９０は、液体泡沫を被験体の体腔（例えば、気道または肺胞）に注入することを可能にし得る。
【００７５】
典型的に、しかし排他的ではなく、泡の総体積は、５ｍｌ〜３リットルの範囲である。典型的に、しかし排他的ではなく、気体の液体泡沫に対するトータル比は、２：１〜１：１（ｖ／ｖ）である。
【００７６】
任意選択的に、デバイス１００は、第２のシリンジ１６０の代わりに換気装置を有し得る。換気装置は、シリンジ１６０と同様に、空気を押すことを可能にし得る。任意選択的に、デバイス１００は、制御ユニット２１０を有し得る。制御ユニット２１０は、連結要素を介してデバイス１００に連結されてよい。
【００７７】
あるいは、泡は、気管内チューブ１９０を介して呼吸器系の第１の部位に直接注入される。任意選択的に、気管内チューブ１９０の操作は、例えば、気管内チューブ１９０の出口に取り付けられた針、チューブ、カテーテル、または他の内腔１９５によって補助されてよい。任意選択的に、泡は、直接注入またはチューブ（例えば、挿管チューブ）への導入に適切な様式で生成されてよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、泡は、入口にて泡の所望の流速で直接注入される。
【００７９】
制御ユニット２１０は、臨床実験および／または種々の体腔中の医学的物質の数値的シミュレーションにしたがって決定される１つまたは複数の泡パラメータを調節できる。
【００８０】
任意選択的に、パラメータを調節することは、１つまたは複数の操作弁によって達成される。
【００８１】
任意選択的に、１つまたは複数の泡パラメータは、投与が行われる標的部位にしたがって決定される。異なる標的部位（例えば、肺の肺胞）は、幅および／または推定寸法などの、異なる特徴を有するので、１つまたは複数の泡パラメータは変更されてよい。
【００８２】
制御ユニット２１０は、例えば、肺に押し込まれる泡の量、泡の所望の流速、および泡が標的にされる位置の深さに到達するまでの所望の持続時間を調節できる。任意選択的に、制御ユニット２１０は、例えば、シリンジ１１０を通過するまたは出る泡の圧力または流速をモニタリングすることによって、チューブ１９５中または被験体の気道中に所定体積の泡を提供する。任意選択的に、制御ユニット２１０は、異なる泡パラメータ（例えば、泡の気泡サイズ分布、シリンジ出口の圧力、フローインジェクションの流速、後続気体の注入流速、患者への泡の注入用量、および後続の気体（例えば、第２のシリンジ１６０中の）の注入用量）を選択することを可能にする。
【００８３】
任意選択的に、制御ユニット２１０は、シリンジ中の混合パラメータ、混合速度、使用する場合の超音波変換器のパラメータ（例えば、周波数など）を制御することもできる。
【００８４】
制御ユニット２１０は、チューブ１９５、気管内チューブ１９０、発泡デバイス１４５、出口１４０、出口１７０、およびチューブ１８０の１つまたは複数に連結されてよい（例えば、機械的に、光学的に、または電子的に）。
【００８５】
任意選択的に、制御ユニット２１０は、コンピュータプログラム製品によって自動的に作動する。コンピュータプログラム製品は、プロセッサに本発明の態様を実行させるためのコンピュータ可読プログラム命令を有するコンピュータ可読記憶媒体（または複数の媒体）を含み得る。
【００８６】
コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行デバイスによる使用のための命令を保存および格納できる実体のあるデバイスであり得る。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、電子記憶装置、磁気記憶装置、光学記憶装置、電磁気記憶装置、半導体記憶装置、または前述の任意の適切な組み合わせであり得るが、これらに限定されない。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例の非包括的なリストは、以下を含む：ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能なプログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリ）、静的ランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリースティック、フロッピーディスク、命令が記録された機械的にコードされたデバイス、および前述の任意の適切な組み合わせ。コンピュータ可読記憶媒体は、本明細書中で使用する場合、その媒体自体が、一時的なシグナル（電波または他の自由に伝播する電磁波、導波管または他の伝送媒体を通じて伝播する電磁波（例えば、光ファイバケーブルを通過する光パルス）、またはワイヤを通じて伝送される電気信号など）であるとは解釈されるべきでない。むしろ、コンピュータ可読記憶媒体は、非過渡性（すなわち、不安定でない）媒体である。
【００８７】
本明細書中に記載のコンピュータ可読プログラム命令は、ネットワーク（例えば、インターネット、ローカル・エリア・ネットワーク、ワイド・エリア・ネットワーク、および／またはワイヤレス・ネットワーク）を介して、コンピュータ可読記憶媒体からそれぞれの演算／処理デバイスに、または外部コンピュータまたは外部記憶装置にダウンロードできる。ネットワークは、銅製の伝送ケーブル、光伝送ファイバ、ワイヤレス伝送、ルータ、ファイヤーウォール、スイッチ、ゲートウェイ・コンピュータ、および／またはエッジ・サーバを含み得る。各演算／処理デバイス中のネットワーク・アダプタ・カードまたはネットワーク・インターフェースは、ネットワークからコンピュータ可読プログラム命令を受け取り、各演算／処理デバイス内のコンピュータ可読記憶媒体中での記憶のためにコンピュータ可読プログラム命令を転送する。
【００８８】
本発明の操作を行うためのコンピュータ可読プログラム命令は、アセンブラ命令、命令セットアーキテクチャ（ＩＳＡ）、機械語命令、機械依存性命令、マイクロ・コード、ファームウェア命令、状態設定データ、または１つまたは複数のプログラミング言語（Ｊａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、またはＣ＋＋などのオブジェクト指向プログラミング言語、ならびに“Ｃ”プログラミング言語もしくは類似のプログラミング言語などの従来の手続き型プログラミング言語を含む）の任意の組み合わせで書かれたソース・コードおよびオブジェクト・コードのいずれかであり得る。コンピュータ可読プログラム命令は、ユーザのコンピュータ上で全体的に、ユーザのコンピュータ上で部分的に、スタンドアローン・ソフトウェア・パッケージとして、ユーザのコンピュータ上で部分的に、および遠隔コンピュータ上で部分的に、または遠隔コンピュータもしくはサーバで全体的に実行できる。後者のシナリオでは、遠隔コンピュータは、任意の型のネットワーク（ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む）を介してユーザのコンピュータへ接続されてよく、または接続は外部コンピュータになされてよい（例えば、インターネット・サービス・プロバイダを使用するインターネットを通じて）。いくつかの実施形態では、本発明の態様を実施するために、電子回路（例えば、プログラム可能な論理回路、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、またはプログラマブル・ロジック・アレイ（ＰＬＡ）を含む）は、コンピュータ可読プログラム命令の状態情報を利用することによってコンピュータ可読プログラム命令を実行して、前述の電子回路を独自のものにできる。
【００８９】
本発明の態様を、本発明の実施形態による方法、装置（システム）およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック図を参照して本明細書中に記載する。フローチャート図および／もしくはブロック図の各ブロック、ならびにフローチャート図および／もしくはブロック図のブロックの組み合わせは、コンピュータ可読プログラム命令によって実装され得ることが理解されるであろう。
【００９０】
これらのコンピュータ可読プログラム命令を、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または他のプログラミング可能なデータ処理装置のプロセッサに提供して機械を生成でき、その結果、前述の命令は、コンピュータまたは他のプログラミング可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行され、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（単数または複数）で指定された機能／役割を実装するための手段を創出する。これらのコンピュータ可読プログラム命令を、コンピュータ、プログラミング可能なデータ処理装置、および／または他のデバイスを特定の様式で機能するように指示できるコンピュータ可読記憶媒体中に格納することもでき、その結果、そこに格納された命令を有する前述のコンピュータ可読記憶媒体は、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（単数または複数）で指定される機能／役割の態様を実装する命令を含む製品を含む。
【００９１】
コンピュータ可読プログラム命令を、コンピュータ、他のプログラミング可能なデータ処理装置、または他のデバイスにロードしてコンピュータ、他のプログラミング可能な装置、または他のデバイスで実施されるべき一連の操作のステップを生じさせて、それによってコンピュータに実装されるプロセスを生成でき、その結果、コンピュータまたは他のプログラミング可能な装置、または他のデバイスで実行する命令は、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（単数または複数）で指定された機能／役割を実装する。
【００９２】
ここで、図１Ｂを参照する。図１Ｂは、本明細書中に記載の呼吸器系の標的部位へ組成物を送達するための非限定的な例のフローチャートである。発泡工程を最初に提供する（工程２２０）。泡を患者の気道に注入する。泡は、本明細書を通して記載されるタンパク質、細胞、および／または活性薬剤を含み得る。引き続いて、加圧ガスまたは換気装置を使用して（２３０）、泡を意図される処置領域に押し込み、かつ呼吸または外部換気のために気道を清浄化する（工程２４０）。泡を引き戻して、気道上に薄いコーティングを残すことができる（工程２５０）。すなわち、解剖学的死腔と同程度の大きさの泡を、例えば、真空法によって注入および引き戻すことができる。
【００９３】
図中のフローチャートおよびブロック図は、本発明の種々の実施形態による、システム、方法、およびコンピュータプログラム製品の可能な実装に関するアーキテクチャ、機能性、および操作を示す。これに関して、フローチャートまたはブロック図中の各ブロックは、指定された論理関数を実装するための１つまたは複数の実行可能な命令を含む、モジュール、セグメント、または命令の一部を表し得る。いくつかの代替の実施形態では、ブロックに記述された関数は、図に示された順序を外れて発生し得る。例えば、連続して示される２つのブロックは、実際には、ほぼ同時に実行され得るか、前述のブロックは、関与する機能性に応じて、逆の順番で実行されることもある。ブロック図および／またはフローチャート図の各ブロック、ならびにブロック図および／またはフローチャート図中のブロックの組み合わせは、指定された関数または動作を実施する専用のハードウェアベースのシステムによって実装されるか、または、専用のハードウェアおよびコンピュータ命令の組み合わせを実施できることもまた留意されるであろう。
【００９４】
例示的な実施形態では、泡の所望の流速は、１〜５０ｌｉｔ／分、例えば、約３〜９ｌｉｔ／分、または約６〜１０ｌｉｔ／分である。いくつかの実施形態では、泡の所望の流速は、６０リットル／分未満である。
【００９５】
例示的な実施形態では、所望の流速は、例えば、デバイスの出口で測定される（その間の任意の値および範囲を含む）、１０００Ｐａ、２０００Ｐａ、３０００Ｐａ、４０００Ｐａ、５０００Ｐａ、または６０００Ｐａ（その間の任意の値が含まれる）の圧力を印加すること（例えば、デバイスの出口に）によって得られる。例示的な実施形態では、圧力は、約３７３３Ｐａである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、気道に入る泡は、最大で４０００Ｐａ（約４０ｃｍＨ２Ｏ）の圧力である。
【００９７】
例示的な実施形態では、所望の流速は、所望の泡を標的部位（例えば、肺の細気管支）に押すように呼吸器系中に、所望の圧力を印加することによって所定体積の気体を押し込むことにより得られる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、泡中の液体の気体に対する比は、約０．３：１、約０．５：１、約１：１、約１：３、約１：６、１：１０、１：１００、もしくは約１：１０００（その間の任意の値を含む）、または他のより小さな値、中間の値、もしくはより大きな値である。
【００９９】
例えば、制限されないが、液体自体が薬物（例えば、界面活性剤送達）であり、液体の気体に対する比は１：５〜１：１０である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、泡は、幹細胞を肺胞内に送達するための単なる担体であり、比（液体対気体）は、１：１０〜１：２０である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、泡は担体であり、少量の大きな粒子（例えば、１０ｕｍ超）を送達するために使用され、液体の体積分率は最小化される（１：２０〜１：１００、液体対気体）。
【０１０２】
本明細書を通して記載されるように、いくつかの実施形態では、「液体」は、例えば、界面活性剤代償療法のための肺胞サーファクタントを指すことを意味する。いくつかの実施形態では、「液体」は、例えば、細胞を送達し且つそれらを生存させるために使用される幹細胞培地を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、「液体」は、不活性担体の泡（例えば、生理食塩水といくつかの不活性タンパク質または他の表面張力低下剤の混合物）を指すことを意味する。典型的に、しかし排他的ではなく、泡は、最適には生理学的に不活性である。いくつかの実施形態では、「液体」は、局所抗生物質担体を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、液体は、不活性液体（例えば、生理食塩水）と抗生物質の混合物である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、呼吸器系疾患は、呼吸器系の炎症性疾患および／または閉塞性疾患、例えば、制限されないが、呼吸器系の悪性疾患である。非限定的な閉塞性疾患は、肺癌、肺腫瘍、肺癌腫、小細胞性肺癌、咽頭癌、気管支癌、喉頭癌、頭頸部腫瘍、呼吸器系、特に肺の領域または周辺の肉腫および芽細胞腫、ならびに喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ＩＰＦ（特発性肺線維症）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎および遺伝性疾患（例えば、膵線維症、ヒトサーファクタントタンパク質Ｂ欠損症、およびα１−アンチトリプシン欠損症）を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、肺移植後の治療用および肺ワクチン接種用および肺の抗感染治療用の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）である。いくつかの実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、細菌性炎症、真菌性炎症、およびウイルス性炎症から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、泡は活性薬剤（例えば、薬物）を含み、したがって、本明細書中に記載のように、泡の投与は薬物の投与を伴う。いくつかの実施形態では、投与は、経口または経鼻的に、ラリンジアルマスクを使用することによって補助されてよい。いくつかの実施形態では、泡は、例えば、泡の粘性を低下させることによってこれらの投与を容易にすることを可能にし得る。局所麻酔を使用して、患者に対する投与または患者による投与をさらに容易にできる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、泡を使用して、泡の栓の間に液体の栓を捕捉することもできる。そのような方法は、発泡させることができないまたは泡と混合できないいくつかの材料を送達するのに役立ち得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置で用いるための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、成人における急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、成人における急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳを処置するための方法は、界面活性剤を含む泡を非常に大用量で肺胞に導入し、および次いで、いくつかの実施形態では、所定量の泡を引き戻し（すなわち、洗浄し）、気道上にコーティングのみを残す工程を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、界面活性剤を被験体の肺に送達させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体は、界面活性剤代償療法を必要としている。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、成人、小児、および乳児から選択される。いくつかの実施形態では、乳児は、低体重で出生した乳児である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、肺全体にわたって、または特定の罹患部位に均一に送達されるように細胞または足場を適用するのに用いるための組成物を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸器系への幹細胞治療の適用で用いるための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸器系（例えば、肺）に幹細胞治療を適用するための方法を提供する。肺への幹細胞治療の適用の非限定的な例は、高血圧症、ＣＯＰＤ、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、嚢胞性線維症、ＡＲＤＳ、肺線維症、肺水腫、声門下狭窄、気管軟化症、気管支軟化症、気腫、および多数の他の肺疾患の処置を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸器系への遺伝子療法の適用で用いるための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、呼吸器系（例えば、肺）に遺伝子療法を施すための方法を提供する。
【０１１０】
当業者は、気道を通って伝播する液体泡沫の一部が気道の壁に少なくとも部分的に沈積すると認識するであろう。この液体泡沫の沈積は、本発明の方法で使用される泡および投与の特性（例えば、流速）に依存する。したがって、いくつかの実施形態では、泡およびその投与の特性は、気道壁の特定の領域へのその沈積を制御するように設計される。いくつかの適用（例えば、特定の薬物および肺画像化）について、活性薬剤が血流に到達して副作用を引き起こさないように、上気道のみを標的にすることが望ましい。そのような実施形態では、泡および投与の特性（例えば、泡の用量）は、泡が腺房状の領域に到達するまでに泡が気道壁に実質的にまたは完全に沈積されるように設計される。あるいは、上気道における活性薬剤の損失を回避することが望ましい場合などに、本方法は、気道内壁をコーティングするために、活性薬剤を欠く第１の泡用量を最初に投与する工程を含み、その後に活性薬剤を含む液体泡沫が投与される。
【０１１１】
上気道を意図する（喘息でなど）いくつかの薬物は、それらが肺胞に到達し、それ故に体循環に到達したときに有害作用を有し得る。これは特に大用量の薬物を必要とする場合に当てはまる。いくつかの実施形態では、デバイスを、一定量の泡（肺の死腔にほぼ等しい体積）を押し込むこと、およびその直後に所定体積を引き戻す（例えば、シリンジを使用して）ことを含むプッシュプル法で使用できる。結果として、上気道の厚い均一なコーティングが、肺胞に到達することなく作製される。
【０１１２】
組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、肺送達のために使用できる液体泡沫を含む組成物を提供する。本明細書中で使用する場合、用語「液体泡沫」は、液相（例えば、水）中に大量の気泡を含む物理的状態を指す。いくつかの実施形態では、組成物は、呼吸器系を介して被験体の体内への活性薬剤／薬物の送達を可能にするか容易にする送達ビヒクルである。いくつかの実施形態では、「気体」は、気体の混合物（例えば、空気、二酸化炭素、窒素、酸素）を指すことを意味する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、標的部位内の活性薬剤の制御放出を容易にする送達ビヒクルである。本明細書中で使用する場合、用語「制御放出」は、薬物送達ビヒクルが被験体の肺に存在するときなどの生理学的条件下で、本発明の医薬組成物中の活性薬剤がその送達ビヒクルから放出される速度を調節する能力を指す。非限定的な例として、崩壊時間などの泡の特性は、標的部位での活性薬剤の制御放出をもたらす。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の活性薬剤または薬物をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体への投与のための活性薬剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤または薬物は、発泡組成物の液相に溶解、固定、分散、または懸濁される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、液体泡沫の液体画分の０．０１％〜１００％（例えば、１０％、２０％、または３０％（その間の任意の値を含む））を構成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体をさらに含む。用語「薬学的に許容され得る担体」は、肺に重大な有害な毒物学的影響を及ぼさずに肺に取り込まれ得る担体を指す。数値的には、その量は、使用される薬物の活性に応じて、約０．０１重量％〜約９９．９９重量％であり得る。そのような薬学的に許容され得る担体は、１つの薬学的賦形剤または２つもしくはそれを超える薬学的賦形剤の組み合わせであり得る。本発明において担体として有用な薬学的賦形剤の非限定的な例は、安定剤（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）など）、増量剤（炭水化物、アミノ酸、およびポリペプチドなど）；ｐＨ調整剤または緩衝液；および塩（塩化ナトリウムなど）などを含む。これらの担体は、結晶性または非結晶性の形態であり得るか、これらの２つの混合物であり得る。そのような薬学的に許容され得る担体は、以下の１つまたは複数を含み得る：生理学的に適合性のある溶媒、添加物、賦形剤、分散媒、溶解補助剤、コーティング、防腐剤、等張剤および吸収遅延剤、界面活性剤、および噴射剤など。適切な賦形剤の例は、以下を含むが、これらに限定されない：ラクトース、デンプン、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；中鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸、もしくは長鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル、またはその任意の組み合わせ；ペルフルオロジメチルシクロブタン；ペルフルオロシクロブタン；ポリエチレングリコール；メントール；ラウログリコール；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；アルコール；ユーカリ油；短鎖脂肪酸；およびこれらの組み合わせ。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、肺胞サーファクタントをさらに含む。
【０１１７】
界面活性剤は、種々の方法によって製造されてよい。いくつかの実施形態では、界面活性剤は動物由来である（例えば、ベラクタント（サーバンタ）、カルファクタント（インファサーフ）、ポラクタント（キュロサーフ））、または合成であり得る（例えば、エキソサーフ）。いくつかの実施形態では、界面活性剤は細胞または細胞株によって産生され、例えば、ＩＩ型肺胞細胞株を使用して、界面活性剤を産生し収集できる。あるいは、遺伝子操作された生物または生物学的合成方法により作製された生物を使用できる。
【０１１８】
本明細書中で使用される用語「界面活性剤」は、水または水溶液に溶解されたときに水の表面張力を低下させるか、通常は不混和性の２つの液体（例えば、油と水）の間の界面張力を低下させる化合物を指す。当該分野で公知の任意の界面活性剤（任意の天然に存在する肺サーファクタントを含む）を使用できる。適切な界面活性剤の例は、以下を含むが、これらに限定されない：オレイン酸；ソルビタントリオレアート；塩化セチルピリジニウム；ダイズレシチン；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート；ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンエチレンジアミンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー；ヒマシ油エトキシラート；およびこれらの組み合わせ。本発明の吸入可能な組成物で利用できるより具体的な界面活性剤は、以下である：商品名オレイン酸ＮＦ６３２１で入手可能なオレイン酸（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐ．Ｅｍｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）；セチルピリジニウムクロリド（Ａｒｒｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．）；商品名Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００で入手可能なダイズレシチン（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｄｅｃａｔｕｒ，１１１．）；商品名Ｔｗｅｅｎ２０で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）；商品名Ｔｗｅｅｎ６０で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート（ＩＣＩ）；商品名Ｔｗｅｅｎ８０で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（ＩＣＩ）；商品名Ｂｒｉｊ７６で入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（ＩＣＩ）；商品名Ｂｒｉｊ９２で入手可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（ＩＣＩ）；商品名テトロニック１５０ＲＩで入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンエチレンジアミンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ）；商品名プルロニックＬ−９２、プルロニックＬ−１２１、および（ｅｎｄ）プルロニックＦ６８で入手可能なポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ）；商品名Ａｌｋａｓｕｒｆ  ＣＯ−４０で入手可能なヒマシ油エトキシラート（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）；およびこれらの混合物。これらの界面活性剤を、特定の医薬組成物中の活性化合物の安定性および溶解性に応じて、遊離塩基として、塩として、またはクラスレート（Ｐ−１１またはヘキサンクラスレートなど）として利用できる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、用語「界面活性剤」または「肺胞サーファクタント」は一般に、適切な呼吸、肺胞安定性、およびガス交換に不可欠な肺で天然に産生される特定のリポタンパク質物質を指す。肺胞サーファクタントは、肺胞の気液界面での表面張力を低下させるＩＩ型肺胞細胞によって天然に形成される表面活性剤である。肺胞サーファクタントは一般に、約９０％の脂質（その約半分はリン脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である）および約１０％のタンパク質から構成される。少なくとも４つの天然界面活性剤（ＳＰ−Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）が同定されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、疎水性サーファクタントタンパク質Ｂ（ＳＰ−Ｂ）およびＣ（ＳＰ−Ｃ）は、リン脂質に強固に結合され、肺胞の気液界面へのそれらの吸着を促進する。いくつかの実施形態では、これらのタンパク質は、界面活性剤の薄膜形成に重要である。用語「界面活性剤」は、現在入手可能な界面活性剤調製物も含み、サーバンタ（登録商標）（ベラクタント）、インファサーフ（登録商標）（カルファクタント）、エキソサーフニオナタル（登録商標）（パルミチン酸コルホスセリル）、キュロサーフ（登録商標）（ポラクタントα）、サーファキシン（登録商標）（ルシナクタント）、エアロサーフ（登録商標）（エアロゾル化サーファキシン（登録商標））、バンチキュート（登録商標）（ルスプルチド）、アルベオファクト（登録商標）（ボバクタント）、および開発中の調製物を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、タンパク質およびその溶液などの表面活性材料からさらに選択されてよい。
【０１２２】
例示的な実施形態では、界面活性剤は、アルブミンを含む。例えば、生理食塩水中の、例えば、２重量％のアルブミンは安定な泡を形成し得る。
【０１２３】
泡
いくつかの実施形態では、本発明は、液体泡沫を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、非ニュートン発泡流体を提供する。本発明の液体泡沫は生体適合性である。本明細書中で使用する場合、用語「生体適合性」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの投与の際に細胞に対して毒性でなく、望ましくない長期の影響を誘導しない材料を説明することを意図する。当業者は、種々の方法を使用して液体泡沫を生成できることを認識するであろう。非限定的な例として、液体泡沫は、ほんの数例を挙げると、液体を空気、窒素、酸素、水素ペルオキシダーゼなどの気体と混合することによって生成できる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、液体は、泡の１％〜５０％、１％〜４０％、１％〜３０％、１％〜２０％、２％〜５０％、２％〜４０％、２％〜３０％、または２％〜２０％を構成する。いくつかの実施形態では、液体は、泡の２％〜１５％を構成する。各可能性は、本発明の個別の実施形態を示す。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、泡の気泡は５μｍ〜５ｍｍの直径中央値を有する。いくつかの実施形態では、泡の気泡は０．１ｍｍ〜１ｍｍの直径中央値を有する。いくつかの実施形態では、泡の気泡は０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、または１ｍｍ（その間の任意の値および範囲を含む）の直径中央値を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、泡の気泡は、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、または５０μｍ（その間の任意の値および範囲を含む）の直径中央値を有する。
【０１２７】
用語「直径」は、バブル表面上の２点間の最大直線距離を指す。用語「直径」は、本明細書中で使用する場合、球形のバブルおよび非球形のバブルの直径を含み得る。複数の気泡について言及する場合、気泡の直径は典型的には、気泡の中位径を指す。
【０１２８】
本明細書中に記載のように、非常に小さな、例えば、マイクロメートルオーダーのバブルを有する泡は、得られる泡が安定であり得るので、有利であり得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本発明の液体泡沫は、１パスカル・ｓ（Ｐａ・ｓ）未満、０．１Ｐａ・ｓ未満、または０．０１Ｐａ・ｓ未満の粘性を有する。各可能性は、本発明の個別の実施形態を示す。いくつかの実施形態では、液体泡沫の粘性は、０．０１〜１Ｐａ・ｓ、０．０５〜１Ｐａ・ｓ、０．１〜１Ｐａ・ｓ、０．５〜１Ｐａ・ｓ、０．０１〜０．５Ｐａ・ｓ、または０．０５〜０．５Ｐａ・ｓの範囲である。各可能性は、本発明の個別の実施形態を示す。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、液体泡沫は、例えば、５ｍＮ／ｍ、１０ｍＮ／ｍ、１５ｍＮ／ｍ、２０ｍＮ／ｍ、２５ｍＮ／ｍ、３０ｍＮ／ｍ、３５ｍＮ／ｍ、４０ｍＮ／ｍ、４５ｍＮ／ｍ、または５０ｍＮ／ｍ（その間の任意の値および範囲を含む）の表面張力（γ）によって特徴づけられる。
【０１３１】
典型的に、しかし排他的ではなく、表面張力は、泡内に界面活性剤を組み込むことによって（例えば、約２０ｍＮ／ｍの値まで）低下されてよい。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、液体泡沫は、２〜５００ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５〜５００ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５〜４００ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５〜３００ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５０〜２００ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５０〜１００ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、５〜５０ｋｇ／ｍ３の密度によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０ｋｇ／ｍ３（その間の任意の値および範囲を含む）の密度によって特徴づけられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、液体泡沫は自発的に崩壊し得る。いくつかの実施形態では、液体泡沫は、０．１分〜３０分、０．１分〜６０分、０．５分〜３０分、０．５分〜６０分、１分〜３０分、または１分〜６０分の半減期を有する。各可能性は、本発明の個別の実施形態を示す。いくつかの実施形態では、示される半減期は、被験体の呼吸器系内の液体泡沫の半減期である。いくつかの実施形態では、示される半減期は、標的部位内の液体泡沫の半減期である。いくつかの実施形態では、半減期の範囲は、３５〜４０℃の温度範囲の下で測定される。いくつかの実施形態では、半減期の範囲は、５０〜−２０ｃｍＨ２Ｏゲージの圧力範囲の下で測定される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、強磁性（磁性）泡を使用できる。そのような実施形態では、バブルサイズ、流れ、および構造は、外部から印加される磁場の大きさおよび方向を変えることによって調節できる。
【０１３５】
活性薬剤
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、治療剤、予防剤、および診断剤から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、制限されないが、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、脂質、糖脂質、細胞、および抗体から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、制限されないが、界面活性剤、細胞毒性薬、抗新生物剤、化学療法剤、抗転移剤、ホルモン、ステロイド、気管支拡張薬、抗凝固薬、免疫調節剤、β−アゴニスト、抗生物質、および抗ウイルス剤から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、制限されないが、治療薬、ビタミン、電解質、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、ポリサッカリド、核酸、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、糖タンパク質、リポタンパク質、糖脂質、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、成長因子、分化因子、ホルモン、神経伝達物質、プロスタグランジン、免疫グロブリン、サイトカイン、および抗体から選択される。これらの分子の種々の組み合わせを使用できる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、脂質、糖脂質、および抗体から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、制限されないが、治療剤、予防剤、および診断剤から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、細胞毒性薬、抗新生物剤、化学療法剤、抗転移剤、ホルモン、ステロイド、気管支拡張薬、抗凝固薬、免疫調整剤、β−アゴニスト、抗菌剤、抗真菌剤、および抗ウイルス剤から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は抗菌剤である。この文脈における「抗菌剤」は、被験体の体内の感染源に応じて、抗菌剤（抗生物質）、抗ウイルス剤（例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル）、または抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、ペンタミジン）であり得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は抗生物質である。抗生物質の非限定的な例は、以下を含む：セフィメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセトリル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリン（セファロスポリンＣなど）；セファロチン；セファマイシン（セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、およびセファマイシンＣなど）；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシシリン；ヘタリシン；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリン（ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶなど）；クロロブチンペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリン。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、抗ヒスタミン薬である。抗ヒスタミン薬の非限定的な例は、以下を含む：アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セトリジン、フェノキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジン）。
【０１４１】
化学療法剤の非限定的な例は、以下を含む：アクチノマイシン、トランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン．
【０１４２】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の非限定的な例は、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンアナログ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、インクレチン模倣物、インスリン、メグリチニド、非スルホニル尿素、ＳＧＬＴ−２インヒビター、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオンを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、抗癌治療薬である。例えば、化学療法および照射療法のための粒子が、泡を使用して運搬されてよい。他の治療物質（血管収縮治療物質など）も泡を使用して送達でき、いくつかの実施形態では、その後に温熱療法を施して患部を局所的に加熱できる。他の可能な処置は、磁性粒子の送達および免疫療法（ＣＡＲなど）などを含む。抗癌治療薬を腫瘍部位に直接運搬することは、そのような抗癌治療薬が血管循環およびリンパ循環へと、主な腫瘍から切り離された細胞の経路をたどることができるので、転移に対してさらなる利益をもたらし得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、パーキンソン病（例えば、脳幹に影響を及ぼす）および糖尿病（例えば、ランゲルホーン島に影響を及ぼす）に対する幹細胞処置に類似の、嚢胞性線維症を罹患した被験体に対する肺内膜の処置などの種々の容態を処置するための核酸分子（例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡ）である。遺伝子材料を含む別の薬物は、プルモザイム（商標）の商標で市販されているドルナーゼアルファであり、それは痰粘液中のＤＮＡを加水分解することによって感染の発生率を低下させるための、嚢胞性線維症などのために使用される酵素である、組換えＤＮＡｓｅ、ｒｈＤＮａｓｅである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は診断剤である。いくつかの実施形態では、診断剤は、コントラスト強調剤である。用語「コントラスト強調剤」は、ヒトまたは動物の患者の体に投与されるかその中に摂取され、細胞、組織、または器官内に局在化されたときに、画像化技術を使用して細胞、組織、または器官を試験する場合に、これらの細胞、組織、または器官を、コントラスト強調剤を局在化していない細胞、組織、または器官と比較して強調するか区別できる、任意の物質を指す。非限定的な例として、診断剤は、造影剤であってよく、例えば、ヨウ素含有（水溶性）Ｘ線陽性造影剤；ヨウ素含有（水不溶性）Ｘ線陽性造影剤；バリウム含有（水不溶性）Ｘ線陽性造影剤；Ｘ線陰性造影剤；ガドリニウムＤＴＰＡなどの、ガドリニウム化合物；例えば、テクネチウム−９９ｍを含む化合物などの、テクネチウム化合物、例えばテクネチウム−９９ｍで標識したホスホン酸塩、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＤＰ＝Ｔｃ−９９ｍ−メチレン−ジホスホナート、Ｔｃ−９９ｍ−テトロホスミン；上記の超常磁性酸化鉄粒子；膜を通過できる造影剤；酵素特異的ＮＭＲプローブ、例えば、環状ポリアミノポリ酢酸系のランタノイドイオンとの常磁性複核錯体を使用する；例えばＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）で用いるための、グルコース造影剤、（例えば、陽電子を放出する同位体（例えば、１８−フッ素）を使用して外部の位置づけを可能にする標識物質に抱合されたグルコース造影剤、例えば、１８−フッ素で標識されたフルオロ−２−デオキシ−２−Ｄ−グルコース（１８ＦＤＧ）などを含む）を含む。診断剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、抗体、特に検出可能な抗体、低分子量の検出可能な化合物などをさらに含んでよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、肺を洗浄するための開示の泡の使用が提供される。いくつかの実施形態では、いかなる特定の機序にも拘束されないが、泡洗浄が完了されたとき、泡のバブルが崩壊されて肺内にはるかに小さな体積の液体を残し得る。いくつかの実施形態では、洗浄は界面活性剤の泡を使用して行われ、したがって、肺を必要な界面活性剤で再度コーティングする。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、肺中の標的部位のコーティングを容易にするのに用いるための組成物を提供する。コーティングプロセスは、気道を覆い且つ肺胞に到達しないであろうと考えられる活性薬剤の用量を計算することによって補助されてよい。すなわち、泡が移動するとき、それは気道壁上に層を残し、肺胞に到達する用量は全て壁上で「無駄になる」。
【０１４８】
したがって、いくつかの実施形態では、用量は、そのような無駄を回避するために予め計算されてよい。あるいは、肺胞への送達を回避するために、本明細書中に記載のプッシュプル技術（すなわち、肺の死腔に等しい体積を押し込み、次いで、それを引き戻し、気道上にコーティングのみを残す）を使用できる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、磁性要素である。非限定的な例として、磁性要素の吸入が温熱療法の実施において使用されてよい。本明細書中で使用する場合、「温熱」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ部位での局所加熱の誘導を指す。例えば、磁性ナノ粒子を使用して、交流磁場の印加による温熱を媒介できる。従来の交流磁場ベースのデバイス（ＲＦ加熱、誘導加温、マイクロ波に基づく手順、低磁場ＭＲＩおよび超音波など）を使用して、温熱を誘導できる。
【０１５０】
キット
いくつかの態様によれば、本発明は、本発明の組成物のいずれか；および呼吸器系の第１の部位および／または標的部位への、本発明の組成物のいずれかの送達のための１つまたは複数の成分、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、制御ユニットをさらに含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の液体泡沫組成物のいずれか；および前述の液体泡沫を送達するためのデバイスを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、気体（例えば、空気）および／または本発明の組成物のいずれかの流速を制御する流速制限機構を含む。
【０１５２】
一般事項
考察において別段の記述がない限り、本発明の実施形態の特徴（単数または複数）に典型的な条件または関係を修飾する「実質的に」および「約」などの修飾語は、条件または特徴が、実施形態の意図される用途のための操作にふさわしい誤差範囲内に定義されることを意味すると理解される。別段の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲中の用語「または」は、排他的な「または」であるよりはむしろ包括的な「または」であると見なされ、「または」が繋ぐ項目の少なくとも１つまたは任意の組合せを示す。
【０１５３】
上記および本明細書中の他の箇所で使用される用語「ａ」および「ａｎ」は、列挙された構成要素の「１つまたは複数」を指すと理解すべきである。別段の具体的記述がない限り、単数形の使用は複数形を含むことが当業者に明らかであろう。したがって、用語「ａ」、「ａｎ」、および「少なくとも１つ」は、本出願において互換的に使用される。
【０１５４】
本教示をより深く理解することおよび本教示の範囲を決して制限しないことを目的として、別段の指示がない限り、本明細書中および特許請求の範囲で使用される量、百分率、または割合、および他の数値を表す全ての数字は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、そうでないと示さない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは近似値であり、このパラメータは、得ようとする所望の性質に応じて変動し得る。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効桁数を考慮して、通常の丸め技術を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。
【０１５５】
本出願の説明および特許請求の範囲において、動詞「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、および「有する（ｈａｖｅ）」、ならびにこれらの活用形の各々は、動詞の目的語（単数または複数）が動詞の主語（単数または複数）の成分、要素、または部分を必ずしも完全に列挙していないことを示すために使用される。
【０１５６】
本明細書中で使用される他の用語は、当該分野で周知の意味によって定義されることを意味する。
【０１５７】
本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、限定することを意図しない以下の実施例を検討した際に当業者に明らかになるであろう。さらに、上で説明され、以下の特許請求の範囲に記載の本発明の種々の実施形態および態様の各々は、以下の実施例において実験的裏付けが得られる。
【０１５８】
明確にするために個別の実施形態の文脈で説明される本発明の一定の特徴を、単一の実施形態に組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の種々の特徴を、個別に、任意の適切なサブコンビネーションで、または本発明の任意の他の記載の実施形態で適切に提供することもできる。種々の実施形態の文脈で説明されている一定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは無効でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴と見なされるべきではない。
【０１５９】
実施例
一般に、本明細書中で使用される命名法および本発明で利用される実験手順は、分子的技術、生化学的技術、微生物学的技術、および組換えＤＮＡ技術を含む。そのような技術は、文献において十分に説明される。例えば、”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”  Ｓａｍｂｒｏｏｋら，（１９８９）；”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”第Ｉ〜ＩＩＩ巻  Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｒ．Ｍ．編（１９９４）；Ａｕｓｕｂｅｌら，”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８９）；Ｐｅｒｂａｌ，”Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）；Ｗａｔｓｏｎら，”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ”，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｏｏｋｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｉｒｒｅｎら（編）”Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ”，１〜４巻，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）；米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号、および同第５，２７２，０５７号に記載の方法論；”Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，第Ｉ〜ＩＩＩ巻  Ｃｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｅ．編（１９９４）；”Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ  −  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”  ｂｙ  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９４），第３版；”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”第Ｉ〜ＩＩＩ巻  Ｃｏｌｉｇａｎ  Ｊ．Ｅ．編（１９９４）；Ｓｔｉｔｅｓら（編），”Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（第８版），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９４）；Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓｈｉｉｇｉ（編），”Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  −  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ  Ｍａｎｕａｌ”  ＣＳＨＬ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；”Ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ”，第１巻：Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（その全てが参照として援用される）を参照のこと。他の一般的な参考文献は、本書類を通して提供される。
【０１６０】
上で説明され、以下の特許請求の範囲に記載の本発明の種々の実施形態および態様は、以下の実施例において実験的裏付けが得られる。ここで以下の実施例を参照し、この実施例は上の説明と共に非限定的な様式で本発明のいくつかの実施形態を例示する。
【０１６１】
実施例１
非対称分岐ツリーモデルにおける泡流のシミュレーション
非対称分岐ツリーを構築した。このツリーは、気管から始まる最初の７つの気道世代を含む。これは、肺内で最も圧力損失が大きい領域を占める。形態は、当該分野で公知のＷｅｉｂｅｌおよびＨｏｒｓｆｉｅｌｄの計測値のハイブリッドバージョンに基づく。肺の非対称性を組み込むために、分岐角はＨｏｒｓｆｉｅｌｄのデータから得た。しかし、これらのデータは、全ての可能な経路において第６世代まで完全ではなく、したがって、Ｗｅｉｂｅｌの平均データを組み込んで全体像を得た。
【０１６２】
全ての枝の分岐角をＨｏｒｓｆｉｅｌｄのデータから得た一方で、直径および枝の長さをＷｅｉｂｅｌから得た。例外は最初の２世代であり、これらについて長さは、大規模な非対称性（すなわち、２つの肺の間の非対称性）を組み込むために、Ｈｏｒｓｆｉｅｌｄから得た。
【０１６３】
ここでの送達は挿管された患者向けに設定される。したがって、ここに示した形態では、モデルを挿管チューブのバルーンで切り取った。また、より現実的な結果を得るために、チューブ自体を含んだ（図２Ａ〜Ｃ）。
【０１６４】
厳密な収束判定後に、３つのプリズム層を有する２．４Ｍ格子メッシュを選択した。重力は気管に対して垂直方向に働き、臥位の患者を模倣した。定常状態ソルバーを使用する。主に高粘性のためにレイノルズ数が非常に小さいので、乱流モデリングは必要ない。物質密度は、ρ＝１００ｋｇ／ｍ３である。この場合の非ニュートン粘性パラメータは、ｍ＝０．２５ｋｇ／ｍ−ｓ；ｎ＝０．７５；τ降伏応力＝１０Ｐａ、およびγ臨界値＝０．１ｓ−１を選択した。これらのパラメータを使用して、剪断速度に応じて、粘性は、以下の値を有し得る：入口（入口境界の速度条件を使用）での流速Ｑ＝１０リットル／分および全ての出口での出口圧力Ｐ＝０が規定される。圧力−速度連成のために連成スキームを選択する。最小二乗セルベースの２次精度および２次精度の風上差分法を勾配、圧力、および運動量についてそれぞれ使用する（図３）。
【０１６５】
特に、この場合、必要とされる上限を超える流速を選択した。粘性も非常に高く、図２で認められるように、得られた粘性は、ほとんどの気道領域においてμ＞１００ｍＰａ・ｓである（例えば、水がμ＝１ｍＰａ・ｓを有し、空気がμ＝０．０２ｍＰａ・ｓであることは注目に値する）。
【０１６６】
その点を考慮して、この流速を達成するために結果として必要とされる圧力降下はＰ＝３７３３Ｐａであり、これは気圧性外傷を引き起こさないことが知られている換気装置に典型的な圧力である。
【０１６７】
最後に、図４は、（例えば液体プラグとは異なり）泡が気道全体の径を満たし、したがって泡が肺、肺葉、および異なる気道分岐の間でうまく分かれることを示す。泡の密度は低いので、泡はまた重力によってあまり影響されない。
【０１６８】
実施例２
主な実験の証明
図５Ａ〜Ｂは、三次元印刷された生理学的ヒト気道モデルにおける泡の優れた分布を実証する実験を示す。液体は下部の枝のみを通過して存在し（右側、図５Ａ）、一方、泡は重力によりそれほど影響されず、劇的により均一に広がる（左側、図５Ｂ）。
【０１６９】
気管および気管支の大規模モデルにおいて肺送達のために泡を使用することが実現可能であるかを試験するための実験を行った。図６は、鏡映された対応物と共に３次元印刷された気道モデルのための鋳型を示す。気道モデルを、図７に示す傾斜台に置いた。それは、気管（より大きい母枝）が常に回転軸に平行、すなわち常に水平であるように置かれた。例えば、９０°のモデルは、患者が側臥位である状況に相当する。
【０１７０】
小さなストローを気管に挿入し、注入される材料の逆流を防止するために気管をその周囲で塞いだ。これは挿管チューブの端部のバルーンに類似している。グリセリンと混合した水５０／５０（ｖ／ｖ）（図８で「水」と表示）を最初にチューブを通して気管内に注入した。モデルを洗浄した後、泡（図８で「新材料」と表示）を同じ様式で注入した。泡は液体プラグと比較して劇的に優れた結果を示した（図８）。モデルが傾いていない場合（０度−仰臥位で横たわっている人を表す）、水は２つの気管支の間で０．２（すなわち１／５）の比（すなわち左肺と右肺の間の薬物の比）で流れた。角度が１５度に増加した時点で、水は１つの枝に流れ、したがって、一方の肺に流れた。他方の泡では、比はすべての場合で１にはるかに近かった（比１は２つの肺に均等に分布されることを意味する）。具体的には、角度が０度では比は１．２であり、最も困難な９０度の位置（側臥位の人を表す）では比は約０．８であった。
【０１７１】
小規模モデル：例示的な手順で、小規模での泡の流れが実現可能であるかを試験するために、マイクロ流体チップで実験を行った。図９に示するように、泡は比較的均一に分かれる。
【０１７２】
実施例３
ブタ肺におけるｅｘ−ｖｉｖｏ実験
例示的な手順では、２つのブタの肺を、二重内腔挿管チューブを使用して分離した。５０ｍｌの溶液（１％ウシアルブミン血清、４９％生理食塩水、および５０％ウログラフィン）を次いで右肺に投与した（図１０の左側）。液体は急速に小さなプールへと流れ出し、図１０に示されるように黒い染色として目視可能であり、これらのプールの周囲および肺の遠位部分の領域は未処置のままであった。
【０１７３】
次に、５０ｍｌの同じ溶液を次にメカニカルミキサーを用いて発泡させ、およそ３５０ｍｌの安定な泡を得た。泡を左肺（図１０の右側）に次いで注入し、肺全体に均一に広げた。
【０１７４】
泡実験では、肺の中央のいくつかの領域が他の領域よりも暗く、主に肺の中央の領域が暗いことが注目に値する。いかなる特定の機序にも拘束されないが、これは主に肺自体の面外の厚さの相違、すなわち中央部分が側面よりはるかに厚いことに起因すると考えられる。
【０１７５】
実施例４
生細胞輸送実験
例示的な手順において、ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ；１６４０、Ｓｉｇｍａ）細胞培地を、メカニカルミキサーを使用して泡立てた。ＩＩ型肺胞細胞を次いで、泡と穏やかに混合した。この培地と細胞の混合物を次いで、実際の大きさである約２００μｍのチャネルで肺胞構造を模倣するマイクロ流体チップを通して押し出した（図１１に示す）。
【０１７６】
チップを出た混合物を収集し、ペトリ皿に入れた。泡はゆっくりと崩壊し、混合物は液体になった。細胞は生きたままであり、皿中で上皮層を作製し始めた（図１２に示す）。
【０１７７】
この実験は、例えば、幹細胞治療、免疫療法などの状況において、細胞を肺に送達するための担体として泡を使用できることを証明する。
【０１７８】
本発明をその特定の実施形態と併せて説明してきたが、多数の代替形態、修正形態、および変形形態が当業者に明らかであろうことが明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内に含まれるすべてのそのような代替形態、修正形態、および変形形態を包含することが意図される。
【０１７９】
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に本明細書中で参考として援用されるように示されるのと同程度に、その全体が本明細書中で参考として援用される。さらに、本出願における任意の参考文献の引用または特定は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることの承認として解釈されないものとする。節の見出しが使用されている限りでは、見出しは必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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