(57)【要約】本明細書には、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩と粘膜付着性ポリマーとを含む医薬製剤が部分的に開示されている。開示された医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む粘膜疾患の治療方法が本明細書で提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０５％〜０．５％ｗ／ｗのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩と、粘膜付着性の親水性生体適合性ポリマーとを含む粘膜付着層及び、任意に、密封バッキング層を含む粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項２】
前記粘膜付着層が、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む請求項１に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項３】
前記粘膜付着性の親水性生体適合性ポリマーが、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ＰＶＰ、カーボポール、ポリカルボフィル、キサンタンガム、アルギン酸塩又はその薬学的に許容される塩、キトサン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、セルロースポリマー、及びそれらの組み合わせのいずれかからなる群から選択される請求項１又は２に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項４】
前記ＰＶＰが、７０，０００ｇ／モルから１，６００，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する請求項１又は３に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項５】
前記ＰＶＰが９０のＫ値を有する請求項２又は３に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項６】
前記ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが４５，０００ｇ／モル〜７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する請求項２〜５のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項７】
前記粘膜付着層が、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ又は０．５％ｗ／ｗのイソトレチノインを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項８】
前記密封バッキング層を含み、該密封バッキング層がイソトレチノインを実質的に含まない請求項１〜７のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項９】
前記密封バッキング層が、１以上のメタクリレートコポリマーを含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１０】
前記摂取可能な密封バッキング層が、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１１】
前記粘膜付着層及び／又は前記密封バッキング層が可塑剤をさらに含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１２】
前記可塑剤がプロピレングリコール及び／又はＰＥＧである請求項１１に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１３】
前記ＰＥＧが３８０ｇ／モル〜４２０ｇ／モルの重量平均分子量を有する請求項１２に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１４】
前記ＰＥＧがＰＥＧ４００である請求項１２又は１３に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１５】
前記粘膜付着層が、不透明化剤、着色剤及び酸化防止剤のうちの少なくとも１つをさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１６】
前記不透明化剤が酸化チタンである請求項１５に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１７】
前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である請求項１５又は１６に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１８】
前記粘膜付着層が着色剤をさらに含み、前記密封バッキング層が前記粘膜付着層とは異なる着色剤を含む請求項１５に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項１９】
（１）イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩及び粘膜付着性ポリマーを含む第１層及び
（２）摂取可能なバッキングフィルムを含む第２層を備える多層医薬製剤。
【請求項２０】
前記第２層がメタクリレートベースのコポリマーを含む請求項１９に記載の多層医薬製剤。
【請求項２１】
ＵＳＰ３及び７溶解装置を使用して６０分以内にイソトレチノインの８５％超が放出される請求項１９又は２０に記載の多層医薬製剤。
【請求項２２】
ＵＳＰ３及び７溶解装置を使用して、１５分以内にイソトレチノインの８５％超が放出される請求項１９又は２０に記載の多層医薬製剤。
【請求項２３】
０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ又は０．３％ｗ／ｗのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、１２％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、５３％ｗ／ｗ〜５７％ｗ／ｗのＰＶＰ、１６％ｗ／ｗ〜１９％ｗ／ｗのＰＥＧ４００及び４％ｗ／ｗ〜６％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む粘膜付着層と、
密封バッキング層とを含む粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項２４】
前記密封バッキング層が、４０％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗのポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、２５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、１３％ｗ／ｗ〜１６％ｗ／ｗのＰＥＧ４００及び４％ｗ／ｗ〜６％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む請求項２３に記載の粘膜付着性医薬フィルム。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム又は医薬製剤を包装するのに適した多層ラミネートパウチ、及び
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬フィルム又は医薬製剤を含むイソトレチノイン経口フィルムの保管に適したキット。
【請求項２６】
前記多層ラミネートパウチは、ポリエステル及びポリエチレンフィルムラミネートを含む請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記多層ラミネートパウチがさらにアルミニウムを含む請求項２５又は２６に記載のキット。
【請求項２８】
それを必要とする患者の口腔病変を治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のフィルム又は組成物を患者に粘膜適用し、それにより患者に有効量のイソトレチノインを投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記口腔病変が口腔前悪性病変である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記口腔前悪性病変が口腔白板症又は口腔赤板症である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記粘膜適用が、前記患者の口の粘膜上の前記病変に前記粘膜付着層を適用することを含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
１以上のフィルム又は組成物を適用することにより、１以上の病変が治療される請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
それを必要とする患者の口腔前悪性病変を治療する方法であって、０．１〜０．３ｗ／ｗのイソトレチノインを含む経口付着性フィルムを口腔前悪性病変に１日１回約３０分間粘膜適用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／５２６，７４３号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
イソトレチノインは１３−シス−レチノイン酸であり、ビタミンＡの誘導体である。イソトレチノインはもともとにきびの治療のために開発され承認された。しかし、神経芽細胞腫、再発性前立腺がん、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部がん及び多発性骨髄腫、色素性乾皮症、グラム陰性毛包炎、難治性酒さ、顔面膿瘍、扁平苔癬、乾癬、皮膚エリテマトーデス、にきび、及び扁平上皮癌、などの特定の皮膚疾患の治療、ならびに粘膜疾患での使用が広く研究されている。イソトレチノインは最初はカプセルとして開発され、その後、ゲル及びクリーム製剤も開発された。
【０００３】
粘膜付着性フィルムは、従来の錠剤、カプセル、ソフトジェル及び液体の有用な代替品を提供する高度な剤形として登場した。粘膜付着性フィルムは、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む薄いフィルム片、正方形又はディスクであり、通常、口腔内投与用に設計され、患者は片を舌の上又は下（舌上又は舌下）又は頬の内側に沿って置く（頬側）。薄膜が溶解／侵食されると、薬物が放出され、胃内、頬側、又は舌下のいずれかで血流に送達される。
【０００４】
粘膜付着性フィルムは、一般に２つのカテゴリに分類できる：高速溶解／侵食フィルムと、低速溶解／侵食フィルムである。通常、水溶性の高いポリマーからなる高速溶解／侵食フィルムは、舌投与及び消化（ＧＩ）管吸収に便利な形態として設計されている。活性成分はフィルムマトリックスに組み込まれ、フィルムマトリックスは舌上で急速に溶解し、吸収のために消化管に吸収される。水は必要なく、この剤形は消費者又は患者にとって便利である。このタイプの剤形は、小児及び高齢の患者、及び錠剤を飲み込むことが困難な患者に特に有用であり得る。生体接着性フィルムの２番目のクラスは、ＡＰＩの制御又は持続放出用に設計されている。これらのフィルムには、少なくともゆっくりと溶解又は侵食するポリマーが含まれいる。ゆっくり溶解／侵食するフィルムは、主に頬の内壁（頬粘膜）を介した全身投与又は局所治療用に設計されている。
【０００５】
すべての錠剤剤形、ソフトジェル、及び液体製剤は、主に消化管を介して血流に入り、胃酸、胆汁、消化酵素、その他の初回通過効果による薬物の分解を受ける。結果として、そのような製剤はしばしばより高い用量を必要とし、一般に作用の開始が遅れる。非全身性の頬及び舌下の薄膜薬物送達は、これらの問題を回避し、低用量でより迅速な作用発現をもたらすことができる。
【０００６】
ただし、全身の相互作用と頬の刺激を最小限に抑えながら、活性剤を頬側から送達することは依然として課題である。さらに、悪性病変への進行の防止を支援するために前悪性の口腔病変、他の口腔疾患又は中咽頭疾患の治療に対する差し迫ったニーズが残っている。現在、このような口腔前悪性病変（ＯＰＬ）に対する承認された薬理学的治療法はない。
【発明の概要】
【０００７】
一態様において、本明細書に提供されるのは、イソトレチノインの粘膜送達のための薬学的に許容されるフィルムである。想定されるフィルムには、以下に記載されるようなイソトレチノイン及び粘膜付着性ポリマーが含まれる。粘膜付着性医薬フィルムは例えば、約０．０５％〜約０．５％ｗ／ｗのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、粘膜付着剤を含む粘膜付着層、粘膜付着性ポリマー、親水性生体適合性ポリマー、任意で、密封バッキング層を含むものが挙げられる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書で意図されるのは、粘膜付着層（例えば、粘膜付着親水性生体適合性層）を有する組成物、又はビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む組成物である。いくつかの実施形態では、粘膜付着性親水性生体適合性ポリマーは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ＰＶＰ、カーボポール、ポリカルボフィル、キサンタンガム、アルギン酸塩又はその薬学的に許容される塩、キトサン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、セルロースポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、本明細書では、粘膜付着層を有するフィルムは重量平均分子量が約７０，０００ｇ／モル〜約１，６００，０００ｇ／モルのＰＶＰを含み、あるいはＫ値が８０、８５、９０、９５、たとえば、９０のＰＶＰを含むものが挙げられる。想定されるフィルムは、重量平均分子量が約４５，０００ｇ／モル〜約７０，０００ｇ／モルのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含んでもよい。
【０００９】
想定される粘膜付着層は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、又は約０．５％ｗ／ｗのイソトレチノイン、例えば約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗのイソトレチノインを含んでもよい。
【００１０】
いくつかの実施形態において、粘膜付着性医薬フィルムは、密封バッキング層を含み、密封バッキング層は、イソトレチノインを実質的に含まない。想定される密封バッキング層は、１以上のメタクリレートコポリマーを含んでもよい。例えば、摂取可能な密封バッキング層は、存在する場合、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物）１：２：０．２及びその組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含んでもよい。
【００１１】
いくつかの実施形態において、粘膜付着層及び／又は密封バッキング層は、可塑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、可塑剤はプロピレングリコール及び／又はＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは約３８０ｇ／モルから約４２０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。
【００１２】
考えられる粘膜付着層は、不透明化剤、着色剤、及び／又は酸化防止剤のうちの少なくとも１つをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、不透明化剤は酸化チタンである。いくつかの実施形態では、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。いくつかの実施形態では、粘膜付着層は着色剤をさらに含み、密封バッキング層は粘膜付着層とは異なる着色剤を含む。
【００１３】
一態様において、本明細書に提供されるのは、以下を含む多層医薬製剤である：（１）イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩及び粘膜付着性ポリマーを含む第１層；（２）摂取可能なバッキングフィルムを含む第２層。いくつかの実施形態において、第２層は、メタクリレートベースのコポリマーを含む。
【００１４】
例えば、本明細書で提供されるのは、ＵＳＰ３及び７溶解装置を使用して、８５％以上のイソトレチノインが６０分以内、２０分以内、又は１５分以内に放出される薬学的に許容されるフィルムである。例えば、本明細書で想定されるのは、患者の粘膜領域（例えば、口、喉）に、例えば毎日１５分間貼付することができるフィルムである。
【００１５】
一態様において、本明細書で提供されるのは、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ又は約０．３％ｗ／ｗのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、約１２％ｗ〜約１５％ｗ／ｗのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、約５３％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗのＰＶＰ、約１６％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗのＰＥＧ４００及び約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗのプロピレングリコール；そして密封バッキング層を含む粘膜付着層を含む粘膜付着性医薬フィルムである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、密封バッキング層は、約４０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗのポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、約２５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、約１３％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗのＰＥＧ４００及び約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【００１７】
一態様では、本明細書で提供されるイソトレチノイン経口フィルムの適切な保管のためのキットは、本明細書で提供される粘膜付着性医薬フィルム又は医薬製剤のいずれか１つの包装に適した多層パウチ、及び本明細書で提供される粘膜付着性医薬フィルムと医薬製剤のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、多層ラミネートパウチは、ポリエステル及びポリエチレンフィルムラミネートを含む。いくつかの実施形態では、多層ラミネートパウチはアルミニウムをさらに含む。
【００１８】
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者の口腔前悪性病変を治療する方法であって、患者に本明細書で提供されるフィルム又は組成物のいずれかを粘膜適用し、それにより有効量のイソトレチノインを投与することを含む。いくつかの実施形態では、口腔前悪性病変は、口腔白板症又は口腔赤板症である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、粘膜適用は患者の口の粘膜上の病変に粘膜付着層を適用することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の病変が１以上のフィルム又は組成物を適用することにより治療される。
【００２０】
一態様において、本明細書では、治療を必要とする患者の口腔前悪性病変を治療する方法であって、約０．１〜約０．３ｗ／ｗのイソトレチノインを含む経口付着フィルムを１日１回約３０分間口腔前悪性病変に粘膜適用することを含む方法が提供される。  
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】製剤Ｂのインビボ薬物放出試験で、薬物が約１５〜２０分で溶解したことを示す（実施例２を参照）。
【００２２】
【図２】異なる濃度のイソトレチノインの培養口腔上皮細胞の細胞毒性を二次元で示す。
【００２３】
【図３】０．１％、０．２％、０．３％のイソトレチノインの存在下で４時間後の培養歯肉細胞の相対的生存率を３次元で示す。
【００２４】
【図４】０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ及び０．３％ｗ／ｗのイソトレチノインを含む３つの経口粘膜付着性フィルムのイソトレチノイン放出プロファイルを示す。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本開示は、部分的に、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、及び粘膜付着性ポリマーを含む医薬製剤を提供する。本開示の医薬製剤は、一部には、粘膜疾患、例えば口腔白板症の治療に有用である。開示された医薬製剤の剤形は、イソトレチノインを有する粘膜付着性医薬フィルムであってもよく、これは、例えば、実質的に一方向の薬物放出（例えば、吸収及び／又は粘膜透過）を達成し、結果、目的の組織、例えば、口腔前悪性病変などへの効果的な局所送達を達成し、例えば、全身取り込み及び／又は隣接組織への堆積を回避し得る。そのような提供された製剤（例えば、フィルム）は、投与されたときに最小限の皮膚／粘膜刺激性（又は刺激なし）を有し、及び／又は薬物の全身アベイラビリティを最小限（又は全くなし）にする。
【００２６】
定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、おおよそ、そのあたり、大体、又はおよそを意味する。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、記載されている数値の上下に境界を拡張することにより、その範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、指定された値の上下に１０％の分散で数値を修正するために使用される。
【００２７】
「個体」、「患者」、及び「対象」は互換的に使用され、哺乳類、たとえばマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、犬、猫、豚、牛、羊、馬、人間を含む霊長類などの動物が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する「必要とする患者」とは、粘膜疾患の症状又は徴候のいずれかを患っている患者、粘膜疾患の症状又は徴候のいずれかを患っている可能性のある患者、又は本開示の粘膜疾患を治療するための方法の恩恵を受け得る患者である。
【００２９】
用語「治療する」、「治療」、「治療している」などは、本明細書では、一般に、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味して使用される。その効果は、完全に又は部分的に粘膜疾患又はその症状を予防するという点で予防的であり得、かつ／又は、粘膜疾患及び／又は粘膜疾患に起因する副作用を部分的又は完全に治すという点で治療的であり得る。
【００３０】
明細書で使用される「イソトレチノイン」は、遊離酸又はその薬学的に許容される塩の形態のイソトレチノインを指す。イソトレチノインは、１３−シス−レチノイン酸又は（２Ｚ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ノナ２，４，６，８−テトラエン酸を指すことがある。トレチノイン（全トランスレチノイン酸）とイソトレチノインは幾何異性体であり、インビボで可逆的な相互変換を示す。１つの異性体を投与すると、別の異性体が生じる可能性がある。例えば４−オキソ−イソトレチノイン及びその幾何異性体４−オキソ−トレチノインなどの他のイソトレチノインの主要代謝産物も、用語「イソトレチノイン」で想定される。
【００３１】
「薬学的に許容される」には、必要に応じて動物又はヒトに投与された場合に、有害反応、アレルギー反応、又は他の有害反応を引き起こさない分子実体及び製剤が含まれる。ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ基準で要求される無菌性、発熱性、及び一般的な安全性と純度の基準を満たす必要がある。
【００３２】
本開示の医薬製剤は、ヒトなどの哺乳動物に投与してもよいが、獣医治療を必要とする動物、例えば家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（牛、羊、豚、馬など）及び実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与してもよい。本開示の方法で治療される哺乳動物は、望ましくは、粘膜疾患の治療が望まれる哺乳動物である。
【００３３】
本明細書で使用される「非全身」又は「非全身投与」という用語は、局所投与され、患部、例えば口腔粘膜に対して局所及び／又は局所効果のみを有する薬剤を指す。この用語には、表皮の外部への本明細書に記載の医薬製剤の適用が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「局所投与」という用語は、非全身経路による対象の粘膜又は粘膜下部位への又はその近傍への薬剤の投与を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「粘膜付着性ポリマー」という用語は、粘液又は粘膜へのポリマー付着剤を指す。粘膜付着性ポリマーは一般に、主に親水性の生体接着性ポリマーである。例えば、粘膜付着性ポリマーは、ポリアクリル酸、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、コリドン９０及びコリドンＶＡ−６４）、カラギーナン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩及びその薬学的に許容される塩、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、又はそれらの混合物であってもよい。そのようなポリアクリル酸には、例えば、架橋ポリ（アクリル酸）[例えば、カーボポール]及びポリカルボフィルが含まれる。例えば、ポリカルボフィルはノベオン、例えばノベオンＡＡ１であってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される「可塑剤」という用語は、可塑性及び柔軟性を生成又は促進し、脆性を低減するために材料に添加される物質を指す。可塑剤は、放出調節剤として作用できるように界面活性剤特性をしてもよい。例えば、Ｂｒｉｊ５８（ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル）などの非イオン性洗剤を使用してもよい。可塑剤は、剤形に柔軟性を与え、生物活性剤の放出プロファイルに影響を与えることができる。例えば、可塑剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、又はグリセリンであってもよい。
【００３７】
本明細書で使用される「酸化防止剤」という用語は、これらに限定されないが、他の分子の酸化を阻害する分子を指す。例えば、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、Ｎ−アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、没食子酸プロピル、エデト酸、エデト酸ナトリウム、Ｌ−システイン、メタ重亜硫酸ナトリウム、グルタチオン、システイン、アスコルビン酸及びその塩、カプトプリル、アスコルビン酸ナトリウム、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ、メチマゾール、ケルセチン、アルブチン、アロエシン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、α−トコフェリルフェルレート、ＭＡＰ（リン酸アスコルビルマグネシウム）、ナトリウム安息香酸、Ｌ−フェニルアラニン、ＤＭＳＡ（スクサマー）、ＤＰＡ（Ｄ−ペニシラミン）、トリエンチン−ＨＣｌ、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、ＴＥＴＡ（トリエチレンテトラミン）、ＴＥＰＡ（テトラエチレンペンタミン）、クルクミン、ネオクプロイン、タンニン、クプリゾン、亜硫酸水素ナトリウム、リポ酸、Ｔｒｘ模倣化合物（例、ＣＢ３、ＣＢ４、ＣＢ６）、ＡＤ４、ＡＤ６、ＡＤ７、ビタミンＥ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロールユビキノン、又はコーヒー酸であってもよい。
【００３８】
医薬製剤及び剤形
本開示は、部分的に、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、及び粘膜付着性ポリマーを含む医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は粘膜付着性医薬フィルムである。本開示の医薬製剤は、様々な粘膜疾患の治療に有用であり得る。特定の実施形態では、粘膜疾患は口腔前悪性病変である。いくつかの実施形態では、口腔前悪性病変は、口腔白板症又は口腔赤板症である。
【００３９】
一実施形態では、粘膜付着性医薬フィルムは粘膜付着層を含む。いくつかの実施形態では、粘膜付着性層は粘膜付着性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、粘膜付着性医薬フィルムは、任意で密封バッキング層を含む。
【００４０】
一実施形態において、粘膜付着性ポリマーは、親水性、水溶性、水崩壊性及び／又は水侵食性である。一実施形態では、粘膜付着性ポリマーは水膨潤性ポリマーである。いくつかの実施形態では、粘膜付着性ポリマーは、粘膜付着性の親水性生体適合性ポリマーである。
【００４１】
一実施形態では、粘膜付着性ポリマーは、カーボポール（登録商標）、ポリカルボフィル、キサンタンガム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択されるポリマーである。一実施形態では、粘膜付着性ポリマーは、キトサン、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム）及び高重量平均分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）（例えば、ＰｏｌｙＯｘＮ７５０、１１０５、ＷＳＲ−３０１）からなる群から選択される。
【００４２】
一実施形態では、粘膜付着性ポリマーはポリカルボフィル、例えば、ノベオンＡＡ１である。
【００４３】
一実施形態では、粘膜付着性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えばポビドン（例えば、コリドン（登録商標）９０）である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＰＶＰは約１，０００，０００ｇ／モルから約１，５００，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＶＰは９０のＫ値を有する。
【００４５】
一実施形態において、粘膜付着性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（例えば、エクセバル、セルボル）である。一実施形態では、粘膜付着性ポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは低分子量ＰＥＯ（例えば、ＰｏｌｙＯｘＮ１０）である。一実施形態において、粘膜付着性ポリマーは、デンプンベースのポリマー（例えば、ライコート）である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、粘膜付着層は、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー及びＰＶＰを含む。いくつかの実施形態において、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、約４５，０００ｇ／モルから約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、第１の粘膜付着性ポリマーは、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、又は約６０％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、粘膜付着性ポリマーは、医薬製剤中に約５０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗまで、約５４％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗまで、約５６％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５６％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５４％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５３％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５２％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５１％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ〜約５２％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５３％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５４％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５６％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５１％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗ、５２％ｗ／ｗ〜約５３％ｗ／ｗ、５２％ｗ／ｗ〜約５４％ｗ／ｗ、５２％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、５２％ｗ／ｗ〜約５６％ｗ／ｗ、５２％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、５２％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５２％ｗ／約５９％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ〜約５４％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ〜約５６％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ約５７％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５３％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗ、５４％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、５４％ｗ／ｗ〜約５６％ｗ／ｗ、５４％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、５４％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５４％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗｗ、５５％ｗ／ｗ〜約５６％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗ、５６％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、５６％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５６％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗ、５７％ｗ／ｗ〜約５８％ｗ／ｗ、５７％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗ、又は５８％ｗ／ｗ〜約５９％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、第１の粘膜付着性ポリマーはＰＶＰである。
【００４８】
一実施形態では、医薬製剤は第２の粘膜付着性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、第２の粘膜付着性ポリマーは、医薬製剤中に約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、又は約２０％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、第２の粘膜付着性ポリマーは、医薬製剤中に１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１１％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１２％ｗ／約１９％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗｗ、１５％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、１６％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１６％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１６％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、１７％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、１７％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、又は１８％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、第２の粘膜付着性ポリマーは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。
【００４９】
一実施形態では、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも約０．０５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ、少なくとも約０．１５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．２５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．３５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４５％ｗ／ｗ、又は少なくとも約０．５％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４０％ｗ／ｗ〜少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ約０．４５％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．３５％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．３％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．２５％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．１５％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．４５％、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．４％、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．３５％、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．３％、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．２５％、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．２％、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．１５％、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．４５％、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．４％、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．３５％、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．３％、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．２５％、約０．１５％ｗ／ｗ〜約０．２％、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．４５％、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．４％、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．３５％、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．３％、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．２５％、約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．４５％、約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．４％、約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．３５％、約０．２５％ｗ／ｗ〜約０．３％、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．４５％、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．４％、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．３５％、約０．３５％ｗ／ｗ〜約０．４５％、約０．３５％ｗ／ｗ〜約０．４％、又は約０．４％ｗ／ｗ〜約０．４５％の濃度で医薬製剤中に存在する。
【００５０】
一実施形態において、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．３％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５１】
一実施形態において、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５２】
一実施形態において、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．０５％〜約０．５％ｗ／ｗ又は約０．１％〜約０．４％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５３】
一実施形態では、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．１％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５４】
一実施形態では、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．２％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５５】
一実施形態では、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩は、約０．３％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５６】
一態様では、本明細書で提供される粘膜付着性医薬フィルムは、約０．０５％〜約０．５％のイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩を含む粘膜付着層、粘膜付着剤、親水性生体適合性ポリマー及び任意で密封バッキング層含む粘膜付着性医薬フィルムである。
【００５７】
一実施形態では、医薬製剤はセルロースポリマーをさらに含む。
【００５８】
一実施形態では、セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルプロピルセルロース（ＨＥＰＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）からなる群から選択されるヒドロキシアルキルセルロースポリマーである。
【００５９】
一実施形態において、セルロースポリマーは、ＨＰＭＣ、例えば、ＨＰＭＣＥ５（例えば、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース）である。
【００６０】
一実施形態では、医薬製剤／粘膜付着層は、可塑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤／粘膜付着層は、１、２、３、４、又は５つの可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤／粘膜付着層中の可塑剤の総濃度は、約５％ｗ／ｗ、約７．５％、約１０％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２２．５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、又は約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、医薬製剤／粘膜付着層中の可塑剤の総濃度は、約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約５％〜約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、又は約２０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、医薬製剤／粘膜付着層は、プロピレングリコール及び／又はＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは約３８０ｇ／モル〜約４２０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、又は約５．５％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤／粘膜付着層に存在する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、約４．５％ｗ／ｗ〜約４．７％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ〜約４．９％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ〜約５．１％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ〜約５．３％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗ、４．７％ｗ／ｗ〜約４．９％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ〜約５．１％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ〜約５．３％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ〜約５．１％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ〜約５．３％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗ、５．１％ｗ／ｗ〜約５．３％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗ、４．６％ｗ／ｗ〜約４．８％ｗ／ｗ、４．６％ｗ／ｗ〜約５．０％ｗ／ｗ、４．６％ｗ／ｗ〜約５．２％ｗ／ｗ、４．６％ｗ／ｗ〜約５．４％ｗ／ｗ、４．８％ｗ／ｗ〜約５．０％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ〜約５．２％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ〜約５．４％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ〜約５．２％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ〜約５．４％ｗ／ｗ、５．２％ｗ／ｗ〜約５．４％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ〜約５．４％ｗ／ｗ、約４．５％〜約５．５％、約４．５％ｗ／ｗ〜約５．２、約４．５％ｗ／ｗ〜約４．９％ｗ／ｗ、約４．８％〜約５．５％、約５．１％〜約５．５％、約４．５％ｗ／ｗ〜約５．０％ｗ／ｗ、又は約５．０％ｗ／ｗ約５．５％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤／粘膜付着層に存在する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、約１５％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１６．０％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ、約１７．０％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約１８．０％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ、約１９．０％ｗ／ｗ、約１９．５％ｗ／ｗ、又は約２０．０％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤／粘膜付着層に存在する。いくつかの実施形態では、約１５．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１６．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１７．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１８．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１９．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１９．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、１５．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１６．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１７．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１８．０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１９．５％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１９．０％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１８．５％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１８．０％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１７．５％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１７．０％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１６．５％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１６．０％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ〜約１５．５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、又は約１７％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤／粘膜付着層に存在する。
【００６１】
一実施形態では、粘膜付着層はさらに、不透明化剤、着色剤、及び／又は酸化防止剤のうちの少なくとも１つを含む。
【００６２】
一実施形態では、粘膜付着層は酸化防止剤を含む。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、又は約０．８％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、約０．４０％ｗ／ｗ、約０．４１％ｗ／ｗ、約０．４２％ｗ／ｗ、約０．４３％ｗ／ｗ、約０．４４％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約０．４６％ｗ／ｗ、約０．４７％ｗ／ｗ、約０．４８％ｗ／ｗ、約０．４９％ｗ／ｗ、又は約０．５０％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態において、酸化防止剤は、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．６％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ〜約０．３％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．４％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、Ｎ−アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、没食子酸プロピル、エデト酸、エデト酸ナトリウム、Ｌ−システイン、メタ重亜硫酸ナトリウム、グルタチオン、システイン、アスコルビン酸及びその塩、カプトプリル、Ｎａ−アスコルビン酸、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ、メチマゾール、ケルセチン、アルブチン、アロエシン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、α−トコフェリルフェルレート、ＭＡＰ（リン酸アスコルビルマグネシウム）、安息香酸ナトリウム、Ｌ−フェニルアラニン、ＤＭＳＡ（スクサマー）、ＤＰＡ（Ｄ−ペニシラミン）、トリエンチン−ＨＣｌ、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、ＴＥＴＡ（トリエチレンテトラミン）、ＴＥＰＡ（テトラエチレンペンタミン）、クルクミン、ネオクプロイン、タンニン、クプリゾン、亜硫酸水素ナトリウム、リポ酸、ＣＢ３、ＣＢ４、ＣＢ６、ＡＤ４、ＡＤ６、ＡＤ７、ビタミンＥ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロールユビキノン、又はコーヒー酸を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、酸化防止剤はＢＨＴである。
【００６３】
一実施形態では、粘膜付着層は不透明化剤を含む。いくつかの実施形態では、不透明化剤は、約４．０％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、又は約５．０％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、不透明化剤は、約４．０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ約５％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗまで、約４．４％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗまで、約４．５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗまで、約４．６％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．１％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．２％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．３％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．４％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．５％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．６％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．７％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．８％ｗ／ｗ、４．０％ｗ／ｗ〜約４．９％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ〜約４．８％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ〜約４．６％ｗ／ｗ、又は約４．３％ｗ／ｗ〜約４．８％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、不透明化剤は二酸化チタンである。
【００６４】
一実施形態では、粘膜付着層は着色剤を含む。いくつかの実施形態において、着色剤は、約０．０６％ｗ／ｗ、約０．０７％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ、約０．０９％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１１％ｗ／ｗ、約０．１２％ｗ／ｗ、約０．１３％ｗ／ｗ、又は約０．１４％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態において、着色剤は、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０７％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０９％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．１１％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．１２％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．１３％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１３％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１２％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１１％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１０％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．０９％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．０８％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．０７％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１２％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．１０％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ〜約０．０８％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ〜約０．１２％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ〜約０．１０％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ〜約０．１２％ｗ／ｗ、又は約０．１２％ｗ／ｗ〜約０．１４％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、着色剤はＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６である。
【００６５】
香味料、甘味料、及び味マスキング剤などの味覚調整剤を剤形／医薬品製剤／粘膜付着層に組み込むことで、剤形／医薬品製剤を口腔に投与するときに心地よい味と口当たりを提供することができる。いくつかの実施形態では、味覚調整剤は、風味剤、甘味料、味覚調整剤、又はそれらのいずれかの組み合わせを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、香味料は、天然ミント、ペパーミント油、香味油、ココアパウダー、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、甘味料は、サッカリンナトリウム、グルコース、フルクトース、アスパルテーム、スクラロース、ステビオシド、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、味覚調整剤は、クレモホール（登録商標）ＲＨ−４０（ポリオキシ４０ヒマシ硬化油、ＢＡＳＦ）クローブ油、ジグリセリド、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、味マスキング剤は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ１００（グリチルリチン酸モノアンモニウム、Ｍａｆｃｏ，Ｉｎｃ．）、ユードラジットＥ−１００（２−ジメチルアミノ）エチルメタクリレートポリマー、Ｅｖｏｎｉｋｏｒ又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、味覚調整剤は、メントールの精油、メントールの水溶性抽出物、ウィンターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミント、バニリン、チェリー、チョコレート、シナモン、クローブ、レモン、オレンジ、ラズベリー、ローズ、スパイス、バイオレット、ハーブ、フルーツ、イチゴ、ブドウ、パイナップル、桃、キウイ、パパイヤ、マンゴー、ココナッツ、リンゴ、コーヒー、プラム、スイカ、ナッツ、ドリアン、緑茶、グレープフルーツ、バナナ、バター又はカモミール、砂糖、デキストロース、乳糖、マンニトール、ショ糖、キシリトール、マルチトール、アセスルファムカリウム、タリン、グリチルリチン、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム及び蜂蜜を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、味覚調整剤は、約２．０％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、又は約３．０％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、味覚調整剤は、約２．３０％ｗ／ｗ、約２．３１％ｗ／ｗ、約２．３２％ｗ／ｗ、約２．３３％ｗ／ｗ、約２．３４％ｗ／ｗ、約２．３５％ｗ／ｗ、約２．３６％ｗ／ｗ、約２．３７％ｗ／ｗ、約２．３８％ｗ／ｗ、約２．３９％ｗ／ｗ、又は約２．４０％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。いくつかの実施形態では、味覚調整剤は、約２．０％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．８％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．７％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．６％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．４％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．３％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．２％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約２．１％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約２．３％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約２．７％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約２．４％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ〜約２．６％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約２．４％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約２．６％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約２．８％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約２．７％、約２．３％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ〜約２．７％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ〜約２．６％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ〜約２．８％、約２．４％ｗ／ｗ〜約２．６％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ〜約２．８％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ〜約２．７％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ〜約２．７％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ〜約２．８％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ〜約２．８％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗ、又は約２．７％ｗ／ｗ〜約２．９％ｗ／ｗの濃度で医薬製剤に存在する。
【００６６】
一実施形態では、医薬製剤は、ソフトバッキング剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ソフトバッキング剤はポリマーフィルムである。いくつかの実施形態では、ソフトバッキング剤は密封バッキング層である。いくつかの実施形態において、ソフトバッキング剤は、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）ポリマー（例えば、ＣｏＴｒａｎ９７１５ＥＶＡフィルム）を含む。いくつかの実施形態において、ソフトバッキング剤は、少なくとも約０．５ミル、約１ミル、約１．５ミル、約２ミル、約２．５ミル、約３ミル、約３．５ミル、約４ミル、約４．５ミル、又は約５ミルの厚さを有する。いくつかの実施形態において、ソフトバッキング剤は、約０．５ミル〜約５ミル、約１ミル〜約５ミル、約１．５ミル〜約５ミル、約２ミル〜約５ミル、約２．５ミル〜約５ミル、約３ミル〜約５ミル、約３．５ミル〜約５ミル、約４ミル〜約５ミル、約４．５ミル〜約５ミル、０．５ミル〜約４．５ミル、約１ミル〜約４．５ミル、約１．５ミル〜約４．５ミル、約２ミル〜約４．５ミル、約２．５ミル〜約４．５ミル、約３ミル〜約４．５ミル、約３．５ミル〜約４．５ミル、約４ミル〜約４．５ミル、約０．５ミル約４ミル、約１ミル〜約４ミル、約１．５ミル〜約４ミル、約２ミル〜約４ミル、約２．５ミル〜約４ミル、約３ミル〜約４ミル、約３．５ミル〜約４ミル、約０．５ミル〜約３．５ミル、約１ミル〜約３．５ミル、約１．５ミル〜約３．５ミル、約２ミル〜約３．５ミル、約２．５ミル〜約３．５ミル、約３ミル約３．５ミル〜約０．５ミル〜約３ミル、約１ミル〜約３ミル、約１．５ミル〜約３ミル、約２ミル〜約３ミル、約２．５ミル〜約３ミル、約０．５ミル〜約２．５ミル、約１ミル〜約２．５ミル、約１．５ミル〜約２．５ミル、約２ミル〜約２．５ミル、約０．５ミル〜約２ミル、約１ミル〜約２ミル、約１．５ミル〜約２ミル、約０．５ミル〜約１．５ミル、約１ミル〜約１．５ミル、又は約０．５ミル〜約１ミルの厚さを有する。
【００６７】
一態様では、粘膜付着性医薬フィルムは、密封バッキング層を含む。いくつかの実施形態において、密封バッキング層は、イソトレチノインを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、密封バッキング層は摂取可能である。
【００６８】
一実施形態では、密封バッキング層は、１つ又は複数のメタクリレートベースのコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、摂取可能な密封バッキング層は、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１．２：０．２及びその組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、粘膜付着層及び／又は密封バッキング層は、可塑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、密封バッキング層は可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤はプロピレングリコール及び／又はＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは約３８０ｇ／モルから約４２０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、密封バッキング層はさらに、不透明化剤及び／又は着色剤のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、粘膜付着層は着色剤を含み、密封バッキング層は粘膜付着層とは異なる着色剤を含む。いくつかの実施形態では、粘膜付着層は黄色に着色されている。いくつかの実施形態では、密封バッキング層は赤色に着色されている。
【００７１】
本明細書に開示される医薬製剤を含む多層医薬製剤も提供される。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤は、２層、３層、４層又は５層を含む。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤は二重層（２層）口腔粘膜フィルムである。
【００７２】
また一実施形態では、以下を含む多層医薬製剤が提示される：（１）イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩及び粘膜付着性ポリマーを含む第１層、（２）摂取可能なバッキングフィルムを含む第２層。いくつかの実施形態では、第１層は、本明細書に記載される粘膜付着層である。いくつかの実施形態では、第２の層は、本明細書に記載される密封バッキング層である。
【００７３】
一実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、メタクリレートベースのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、多層製剤の第２層は、１、２、３、４、又は５個のメタクリレートベースのポリマーを含む。一部の実施形態では、多層製剤の第２層は、２メタクリレートベースのポリマーを含む。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層に存在する１、２、３、４又は５ポリメタクリレートベースのポリマーの総濃度は、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、又は約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層に存在する１、２、３、４又は５メタクリレートベースのポリマーの総濃度は、約６５．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約６７．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約６８．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約６９．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約７０．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約７１．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約７２．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約７３．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約７４．０％ｗ／ｗ〜約７５．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約７３．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約７２．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約７１．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約７０．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約６９．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約６８．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約６７．０％ｗ／ｗ、約６５．０％ｗ／ｗ〜約６６．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約６８．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約７０．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約７２．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約６９．０％ｗ／ｗ、約６６．０％ｗ／ｗ〜約７１．０％ｗ／ｗ、約６７．０％ｗ／ｗ〜約６９．０％ｗ／ｗ、約６７．０％ｗ／ｗ〜約７１．０％ｗ／ｗ、約６７．０％ｗ／ｗ〜約７３．０％ｗ／ｗ、約６７．０％ｗ／ｗ〜約７０．０％ｗ／ｗ、約６７．０％ｗ／ｗ〜約７２．０％、約６８．０％ｗ／ｗ〜約７０．０％ｗ／ｗ、約６８．０％ｗ／ｗ〜約７２．０％ｗ／ｗ、約６８．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗ、約６８．０％ｗ／ｗ〜約７１．０％、約６８．０％ｗ／ｗ〜約７３．０％、約６９．０％ｗ／ｗ〜約７１．０％ｗ／ｗ、約６９．０％ｗ／ｗ〜約７３．０％ｗ／ｗ、約６９．０％ｗ／ｗ〜約７２．０％ｗ／ｗ、約６９．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗ、約７０．０％ｗ／ｗ〜約７２．０％ｗ／ｗ、約７０．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗ、約７０．０％ｗ／ｗ〜約７３．０％ｗ／ｗ、約７１．０％ｗ／ｗ〜約７３．０％ｗ／ｗ、約７１．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗ、又は約７２．０％ｗ／ｗ〜約７４．０％ｗ／ｗである。
【００７４】
一実施形態では、メタクリレートベースのポリマーは、ユードラジット（登録商標）ポリマー、すなわちポリ（メタクリレート）である。本明細書で考慮されるように、そのようなポリマーは、例えば、開示されたフィルムの一部を形成し、一般的な錠剤コーティングの一部ではない。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるように、開示されたポリ（メタクリレート）（ユードラジット（登録商標）ポリマーなど）をイソトレチノイン経口フィルムが口腔粘膜組織に適用されたときに実質的に一方向の浸透を提供するための摂取可能なバッキングフィルムとして使用してもよい。いくつかの実施形態において、想定されるポリ（メタクリレート）は、ユードラジットＬ１００−５５、ユードラジットＲＬＰＯ、又は両方の組み合わせ、すなわち、エチルアクリレート−メタクリル酸ポリマー（例えば、（例えば、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１）及び／又は酢酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーである。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、ユードラジットＬ１００−５５及びユードラジットＲＬＰＯを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ユードラジットＬ１００−５５ポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１）は、約４０．０％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ、約４１．５％ｗ／ｗ、約４２．０％ｗ／ｗ、約４２．５％ｗ／ｗ、約４３．０％ｗ／ｗ、約４３．５％ｗ／ｗ、約４４．０％ｗ／ｗ、約４４．５％ｗ／ｗ、又は約４５．０％ｗ／ｗの濃度で多層医薬製剤の第２層に存在する。いくつかの実施形態において、ユードラジットＬ１００−５５は、多層医薬製剤の第２層に、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４１．５％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４２．０％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４２．５％ｗ／ｗ約４５．０％ｗ／ｗ、約４３．０％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４３．５％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４４．０％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４４．５％ｗ／ｗ〜約４５．０％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４４．０％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４３．５％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４３．０％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４２．５％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４２．０％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４１．５％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４１．０％ｗ／ｗ、約４０．０％ｗ／ｗ〜約４０．５％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４１．５％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４２．５％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４３．５％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４２％ｗ／ｗ、約４０．５％ｗ／ｗ〜約４３．０％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ〜約４２．０％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ〜約４３．０％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ〜約４４．０％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ〜約４２．５％ｗ／ｗ、約４１．０％ｗ／ｗ〜約４３．５％、約４１．５％ｗ／ｗ〜約４２．５％ｗ／ｗ、約４１．５％ｗ／ｗ〜約４３．５％ｗ／ｗ、約４１．５％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗ、約４１．５％ｗ／ｗ〜約４３．０％、約４１．５％ｗ／ｗ〜約４４．０％、約４２．０％ｗ／ｗ〜約４３．０％ｗ／ｗ、約４２．０％ｗ／ｗ〜約４４．０％ｗ／ｗ、約４２．０％ｗ／ｗ〜約４３．５％ｗ／ｗ、約４２．０％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗ、約４２．５％ｗ／ｗ〜約４３．５％ｗ／ｗ、約４２．５％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗ、約４２．５％ｗ／ｗ〜約４４．０％ｗ／ｗ、約４３．０％ｗ／ｗ〜約４４．０％ｗ／ｗ、約４３．０％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗ、又は約４３．５％ｗ／ｗ〜約４４．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ユードラジットＲＬＰＯ（すなわち、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２）は、約２５．０％ｗ／ｗ約２５．５％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ、約２７．０％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、約２８．０％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９．０％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、又は約３０．０％ｗ／ｗの濃度で多層医薬製剤の第２層に存在する。いくつかの実施形態において、ユードラジットＲＬＰＯは、約２５．０％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２７．０％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２８．０％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２９．０％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ〜約３０．０％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２９．０％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２８．５％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２８．０％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２７．５％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２７．０％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２６．５％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２６．０％ｗ／ｗ、約２５．０％ｗ／ｗ〜約２５．５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ〜約２６．５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ〜約２７．５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ〜約２８．５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／約２７．０％ｗ／ｗ、約２５．５％ｗ／ｗ〜約２８．０％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ〜約２７．０％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ〜約２８．０％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ〜約２９．０％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ〜約２７．５％ｗ／ｗ、約２６．０％ｗ／ｗ〜約２８．５％、約２６．５％ｗ／ｗ〜約２７．５％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ〜約２８．５％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗ、約２６．５％ｗ／ｗ〜約２８．０％、約２６．５％ｗ／ｗ〜約２９．０％、約２７．０％ｗ／ｗ〜約２８．０％ｗ／ｗ、約２７．０％ｗ／ｗ〜約２９．０％ｗ／ｗ、約２７．０％ｗ／ｗ〜約２８．５％ｗ／ｗ、約２７．０％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ〜約２８．５％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ〜約２９．０％ｗ／ｗ、約２８．０％ｗ／ｗ〜約２９．０％ｗ／ｗ、約２８．０％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗ、又は約２８．５％ｗ／ｗ〜約２９．５％ｗ／ｗの濃度で多層医薬製剤の第２層に存在する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、不透明化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、不透明化剤は二酸化チタンである。いくつかの実施形態において、不透明化剤は、多層医薬製剤の第２層に、約７．０％ｗ／ｗ、約７．１％ｗ／ｗ、約７．２％ｗ／ｗ、約７．３％ｗ／ｗ、７．４％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約７．６％ｗ／ｗ、約７．７％ｗ／ｗ、約７．８％ｗ／ｗ、約７．９％ｗ／ｗ、又は約８．０％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、不透明化剤は、多層医薬製剤の第２層に、約７．０％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．１％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、７．２％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．３％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．４％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．６％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．７％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．８％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約７．９％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．１％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．２％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．３％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．４％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．５％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．６％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．７％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．８％ｗ／ｗ、７．０％ｗ／ｗ〜約７．９％ｗ／ｗ、約７．２％ｗ／ｗ〜約７．８％ｗ／ｗ、約７．４％ｗ／ｗ〜約７．６％ｗ／ｗ、又は約７．３％ｗ／ｗ〜約７．８％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００７８】
一部の実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、着色剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、着色剤は、ＦＤ＆Ｃ承認の赤色着色剤、例えば５４０４ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０である。いくつかの実施形態では、着色剤は、多層医薬製剤の第２層に、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、又は約０．９％ｗ／ｗの濃度で存在するｓ。いくつかの実施形態では、着色剤は、多層医薬製剤の第２層に、約０．４５％ｗ／ｗ、約０．４６％ｗ／ｗ、約０．４７％ｗ／ｗ、約０．４８％ｗ／ｗ、約０．４９％ｗ／ｗ、約０．５０％ｗ／ｗ、約０．５１％ｗ／ｗ、約０．５２％ｗ／ｗ、約０．５３％ｗ／ｗ、約０．５４％ｗ／ｗ、又は約０．５５％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、着色剤は、多層医薬製剤の第２層に、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．９％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ〜約０．９％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜約０．９％ｗ／ｗ、０．６％ｗ／ｗ〜約０．９％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ〜約０．９％ｗ／ｗ、０．８％ｗ／ｗ〜約０．９％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗ、又は約０．５％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は可塑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、１、２、３、４、又は５つの可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層中の可塑剤の総濃度は、約５％ｗ／ｗ、約７．５％、約１０％ｗ／ｗ、約１２．５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２２．５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２７．５％ｗ／ｗ、又は約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層中の可塑剤の総濃度は、約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、又は約２０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、プロピレングリコール及び／又はＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、プロピレングリコールとＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、多層医薬製剤の第２層に、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、１６％ｗ／ｗ、又は約１７％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、約１４．５％ｗ／ｗ、約１４．６％ｗ／ｗ、約１４．７％ｗ／ｗ、約１４．８％ｗ／ｗ、１４．９％ｗ／ｗ、約１５．０％ｗ／ｗ、約１５．１％ｗ／ｗ、約１５．２％ｗ／ｗ、約１５．３％ｗ／ｗ、約１５．４％ｗ／ｗ、又は約１５．５％ｗ／ｗの濃度で多層医薬製剤の第２層に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、約１２％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、約１３％〜約１５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗ、又は約１６％ｗ／ｗ〜約１７％ｗ／ｗの濃度で多層医薬製剤の第２層に存在する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、多層医薬製剤の第２層に、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、又は約７％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、多層医薬製剤の第２層に、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、約５．８％ｗ／ｗ、約５．９％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、多層医薬製剤の第２層に、約２％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、又は約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、多層医薬製剤の第２層は、約１５％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗのＰＥＧ４００及び約５％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【００８０】
一実施形態では、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％以上のイソトレチノインがＵＳＰ３又はＵＳＰ７溶解装置の使用により６０分以内に放出される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ３又は７溶解装置を使用して、イソトレチノインの８５％以上が６０分以内に放出される。一実施形態では、ＵＳＰ３及び７溶解装置を使用して、イソトレチノインの７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％以上が２０分以内に放出される。一部の実施形態では、ＵＳＰ３又は７溶解装置を使用して、イソトレチノインの８５％以上が２０分以内に放出される。一実施形態では、ＵＳＰ３及び７溶解装置を使用して、イソトレチノインの７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％以上が１５分以内に放出される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ３又は７溶解装置を使用して、イソトレチノインの８５％以上が１５分以内に放出される。一実施形態では、薬物放出方法は実施例１に記載されている。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬製剤は、ＩＣＨ安定性テスト要件を使用して、２５°Ｃ／６０％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１か月、又は１２か月安定である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬製剤は、ＩＣＨ安定性テスト要件を使用して４０°Ｃ／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１か月、又は１２か月安定である。いくつかの実施形態では、ＩＣＨ安定性試験要件は、ガイドラインＩＣＨＱ１Ａ（Ｒ２）及びＩＣＨＱ１Ｅ安定性データの評価である。
【００８２】
本明細書では、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ又は約０．３％ｗ／ｗのイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩、約１２％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、約５３％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗのＰＶＰ、約１６％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、及び約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む粘膜付着層；及び密封バッキング層を含む粘膜付着性医薬フィルムも提供する。いくつかの実施形態では、密封バッキング層は、約４０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗのポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、約２５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、約１３％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗのＰＥＧ４００及び約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【００８３】
以下を含む医薬製剤も本明細書で提供される：約０．１５％〜約０．３５％ｗ／ｗのイソトレチノイン；及び約１０％〜約２０％ｗ／ｗのポリカルボフィル（例えば、ノベオン）。
【００８４】
本明細書では、以下を含む医薬製剤も提供される：約０．２％ｗ／ｗのイソトレチノイン；及び約１０％〜約２０％ｗ／ｗのポリカルボフィル。
【００８５】
本明細書では、以下を含む医薬製剤も提供される：約０．３％ｗ／ｗのイソトレチノイン；約２０％〜約８０％ｗ／ｗの溶解性又は摂取可能なバッキングフィルム。
【００８６】
本明細書では、多層医薬製剤も提供され、この製剤は、約０．２％〜約０．４％ｗ／ｗのイソトレチノイン；及び約７０％〜約８０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えばコリドン）を含む第一層；及び、バッキングフィルムを含む第２層を含む。
【００８７】
一実施形態では、バッキングフィルムは摂取可能である。
【００８８】
一実施形態では、バッキングフィルムは、ポリメタクリレートベースのポリマーからなり、例えば、エチルアクリレート−メタクリル酸ポリマー及び／又はエチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、例えば、ユードラジット、例えば、ユードラジットＬ１００−５５及びユードラジットＲＬＰＯを含む。
【００８９】
上記フィルムは独立型又は自立型であってもよい。これはポリエチレンフィルムなどの非溶解性フィルムなどの追加の裏材でフィルムを支持する必要がないように、フィルムが十分な完全性を備えていることを意味する。
【００９０】
また、必要に応じて保存料又は安定剤を加えてもよい。保存料には抗菌剤と非有機化合物を含んでもよく、たとえば例として、安息香酸ナトリウム、パラベンと誘導体、ソルビン酸と塩、プロピオン酸と塩、二酸化硫黄と亜硫酸塩、酢酸と酢酸塩、亜硝酸塩と硝酸塩、などが挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、剤形は単層の口腔粘膜フィルムである。いくつかの実施形態では、剤形は二重層口腔粘膜フィルムである。
【００９２】
剤形（単層又は二重層フィルム）は、例えば、正方形、長方形、円形、楕円形、又は任意の数の形状であってもよい。いくつかの実施形態では、剤形は正方形である。正方形の剤形は、例えば、長さを約１〜４インチの辺としてもよい。いくつかの実施形態では、剤形は、約０．２５インチ、約０．５０インチ、約０．７５インチ、約１インチ、約１．２５インチ、約１．５０インチ、約１．７５インチ、約２インチ、約２．２５インチ、約２．５０インチ、約２．７５インチ、又は約３インチの長さの辺を有する正方形である。いくつかの実施形態では、剤形は円形である。円形（ディスク形）剤形は、例えば直径１〜４インチであってもよい。いくつかの実施形態では、剤形は、約０．２５インチ、約０．５０インチ、約０．７５インチ、約１インチ、約１．２５インチ、約１．５０インチ、約１．７５インチ、約２インチ、約２．２５インチ、約２．５０インチ、約２．７５インチ、又は約３インチの直径の円形である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、剤形（単層又は二重層）の厚さは約３０ミル（０．７６２ｍｍ）以下である。いくつかの実施形態において、剤形（単層又は二重層）は、約２９ミル以下、又は約２８ミル以下、約２７ミル以下、約２６ミル以下、約２５ミル以下、約２４ミル以下、約２３ミル以下、約２２ミル以下、約２１ミル以下、約２０ミル（０．５０８ｍｍ）以下、約１９ミル以下、約１８ミル以下、約１７ミル以下、約１６ミル以下、約１５ミル以下、約１４ミル以下、約１３ミル以下、約１２ミル以下、約１１ミル以下、約１０ミル（０．２５４ｍｍ）以下、約９ミル以下又は、約８ミル以下の厚さである。いくつかの実施形態では、剤形（単層又は二重層フィルム）は、約１ミル以上、約２ミル以上、約３ミル以上、約４ミル以上、約５ミル以上、約６ミル以上、約７ミル以上、約８ミル以上、約９ミル以上、約１０ミル以上、約１１又はそれミル以上、約１２ミル以上、約１３ミル以上、約１４ミル以上、又は約１５ミル以上、約１６ミル以上、約１７ミル以上、約１８ミル以上、約１９ミル以上、又は約２０ミル以上の厚さである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、剤形面積（例えば、長さ×幅、単層又は二重層フィルム）は、約２０ｃｍ２以下、約１９ｃｍ２以下、約１８ｃｍ２以下、約１７ｃｍ２以下、約１６ｃｍ２又は以下、約１５ｃｍ２以下、約１４ｃｍ２以下、約１３ｃｍ２以下、約１２ｃｍ２以下、約１１ｃｍ２以下、約１０ｃｍ２以下、約９ｃｍ２以下、約８ｃｍ２以下、約７ｃｍ２以下、約６ｃｍ２以下、約５ｃｍ２以下、約４ｃｍ２以下、約３ｃｍ２以下、又は約２ｃｍ２以下である。特定の実施形態では、剤形面積（単層又は二重層）は、約１ｃｍ２以上、約２ｃｍ２以上、約３ｃｍ２以上、約４ｃｍ２以上、又は約５ｃｍ２以上である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、剤形面積（単層又は二重層フィルム）は、口腔前悪性病変の面積に略等しい。いくつかの実施形態において、剤形面積（単層又は二重層フィルム）は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、又は約５００％口腔前悪性病変の面積より大きい。いくつかの実施形態では、剤形面積（単層又は二重層フィルム）は、約２ｘ、約３ｘ、約４ｘ、約５ｘ、約６ｘ、約７ｘ、約８ｘ、約９ｘ、約１０ｘ、約１１ｘ、約１２ｘ、約１３ｘ、約１４ｘ、約１５ｘ、約１６ｘ、約１７ｘ、約１８ｘ、約１９ｘ、約２０ｘ、約２５ｘ、約３０ｘ、約３５ｘ、約４０ｘ、約４５ｘ、約５０ｘ、約５５ｘ、約６０ｘ、約６５ｘ、約７０ｘ、約７５ｘ、約８０ｘ、約８５ｘ、約９０ｘ、約９５ｘ、約１００ｘ、約１００ｘ、約１１０ｘ、約１２０ｘ、約１３０ｘ、約１４０ｘ、約１５０ｘ、約１６０ｘ、約１７０ｘ、約１８０ｘ、約１９０ｘ、約２００ｘ、約２２５ｘ、約２５０ｘ、約２７５ｘ、約３００ｘ、約３２５ｘ、約３５０ｘ、約３７５ｘ、約４００ｘ、約４２５ｘ、約４５０ｘ、又は約５００ｘ倍、口腔前癌病変の面積よりも大きい。開示されたフィルムは、特定のサイズの病変を治療するために、サイズをカスタマイズしてもよい（又は、例えば、単純な切断によりカスタマイズが可能である）と解することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、単一剤形（単層又は二重層）の重量は、約２００ｍｇ以下、約１９０ｍｇ以下、約１８０ｍｇ以下、約１７０ｍｇ以下、約１６０ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、約１４０ｍｇ以下、約１３０ｍｇ以下、約１２０ｍｇ以下、約１１０ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約９０ｍｇ以下、約８０ｍｇ以下、約７０ｍｇ以下、約６０ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約４０ｍｇ以下、又は約３０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態では、単一剤形の重量（単層又は二重層）は、約２０ｍｇ以上、約３０ｍｇ以上、約４０ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約６０ｍｇ以上、約７０ｍｇ以上、約８０ｍｇ以上、約９０ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１１０ｍｇ以上、約１２０ｍｇ以上、約１３０ｍｇ以上、約１４０ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、約１６０ｍｇ以上、約１７０ｍｇ以上、約１８０ｍｇ以上、約１９０ｍｇ以上又は約２００ｍｇ以上である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、単一剤形中のイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩の重量は、約０．０５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１２５ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１７５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２２５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．２７５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３２５ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４２５ｍｇ、約０．４５ｍｇ、０．４７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、単一剤形中のイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩の重量は、約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．１２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．１７５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．２２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．２７５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．３２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．３５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．４２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．４５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．４７５ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．４７５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．４５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．４２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．４ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３７５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．２７５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．２２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．２ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１７５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約０．２ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約０．４ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．３５ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．４５ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約０．４ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約０．３５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約０．４５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約０．４ｍｇ、又は約０．３５ｍｇ〜約０．４５ｍｇである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、剤形中のイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩の分布は、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２である。約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、又は約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２いくつかの実施形態では、剤形中のイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩の分布は、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２である。約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．４７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、ａｂｏｕｔ０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．１７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．１２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．１ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．０７５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．０５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．１５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．２５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２、約０．３ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４ｍｇ／ｉｎｃｈ２、又は約０．３５ｍｇ／ｉｎｃｈ２〜約０．４５ｍｇ／ｉｎｃｈ２である。
【００９９】
投与ごとに一以上の剤形を使用してもよく、例えば一投与につき１〜４剤形などでもよい。イソトレチノインの投与量は、例えば、投与当たり０．０１ｍｇ〜投与当たり１００ｍｇ、又は投与当たり０．０１ｍｇ〜投与当たり５００ｍｇ、又は投与当たり０．０１ｍｇ〜投与当たり１ｇであってもよい。必要に応じて投与を繰り返してもよく、また放出プロファイルは予め投与することによって与えられる。
【０１００】
医薬品の塩
薬学的に許容される塩 
本明細書に記載の医薬製剤に使用されるイソトレチノインの薬学的に許容される塩も、以下に記載の使用が想定される。「薬学的に許容される塩」とは、その生物学的特性を保持し、毒性がない、又はそうでなくても医薬用途として不適当でないイソトレチノインの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオンに由来してもよくまたそれらを含んでもよい。薬学的に許容される塩は：（１）有機酸又は無機酸で形成される酸付加塩を含む。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ[２．２．２]−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、水酸化バリウムなどのアンモニアなどで置き換えられたときに形成される塩、又は（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミンなど、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに配位する際に形成される塩を含む。薬学的に許容される塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性有機又は無機酸の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、ベシレート、アセテート、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。
投与経路
【０１０１】
本明細書に記載の医薬製剤は、口腔粘膜送達により投与してもよい。一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、口腔粘膜付着性フィルムの形態でそれを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、対象の舌に口腔粘膜付着性フィルムを配置することにより対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、対象の舌の下に口腔粘膜付着性フィルムを配置することにより対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、対象の口腔内、例えば左頬、右頬、硬口蓋、軟口蓋又はそれらの任意の組み合わせなど箇所に口腔粘膜付着性フィルムを配置することにより対象に投与される。
治療方法
【０１０２】
一態様では、本開示は、それを必要とする患者の粘膜疾患を治療する方法を提供し、当該治療方法は有効量のイソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩及び粘膜付着性ポリマーを含む医薬製剤を対象に投与することを含み、それによって病気を治療する。
【０１０３】
一実施形態では、粘膜疾患は口腔前悪性病変である。いくつかの実施形態では、口腔前悪性病変は、口腔白板症又は口腔赤板症である。
【０１０４】
一態様では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者の口腔前悪性病変を治療する方法であり、本明細書で提供されるいずれかのフィルム又は組成物のいずれかを患者に粘膜適用し、それにより有効量のイソトレチノインを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、口腔前悪性病変は、口腔白板症又は口腔赤板症である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、粘膜に適用することは、粘膜付着層を患者の口の粘膜上の病変に適用することを含む。いくつかの実施形態では、１以上の病変が治療され、１以上のフィルム又は組成物を適用することを含む。
【０１０６】
想定される方法は、開示された製剤を週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、又は１日５回投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、製剤は１日に１回投与してもよい。いくつかの実施形態では、製剤は、約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間、又は約６０分間投与してもよい。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、本明細書で提供されるいずれかのフィルム又は組成物のいずれかを、１日、５日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１年、２年、３年、４年、又は５年の期間の間１日１回患者に粘膜適用することを含む。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、本明細書に提供されるいずれかのフィルム又は組成物のいずれかを、患者の寿命の間、１日１回患者に粘膜適用することを含む。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、本明細書で提供されるいずれかのフィルム又は組成物のいずれかを、口腔前悪性病変が消えるまで、患者に１日１回粘膜適用することを含む。
【０１０７】
一態様では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者の口腔前悪性病変を治療する方法であって、約０．１〜約０．３ｗ／ｗ以上のイソトレチノインを含む経口付着フィルムを１日１回約３０分間口腔前悪性病変に粘膜適用することを含む。患者が複数の口腔前悪性病変を有する場合、例えば各病変に１以上のフィルムを適用してもよいと解する。
【０１０８】
一実施形態において、それを必要とする患者に投与される本明細書に開示される医薬製剤のいずれか１つのサイズ及び形状は、口腔前悪性病変のサイズ及び形状に依存する。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者に投与される本明細書に開示される医薬製剤のいずれか１つのサイズ及び形状は、患者を治療する医学的資格のある専門家（例えば医師）によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤のいずれか１つのサイズ及び形状は、それを必要とする患者に医薬製剤を投与する前に修正される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤のいずれか１つのサイズ及び形状は、患者を治療する医学的に資格のある専門家（例えば、医師）によって修正される。
【０１０９】
キット 
一態様において、本開示は、粘膜疾患の治療のためのキットであって、イソトレチノイン又はその薬学的に許容される塩及び粘膜付着性ポリマーを含むきキットを提供する。一実施形態では、本明細書に開示される製剤を含む粘膜疾患の治療用キットが提供される。
【０１１０】
一態様において、本明細書に提供されるのは、イソトレチノイン経口フィルムの適切な保存のためのキットである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される粘膜付着性医薬フィルム又は医薬製剤及び本明細書で提供される粘膜付着性医薬フィルム又は医薬製剤のいずれかを包装するのに適した多層積層パウチを含む。いくつかの実施形態において、多層積層パウチは、ポリエステル及びポリエチレンフィルムラミネートを含む。いくつかの実施形態では、多層積層パウチはさらにアルミニウムを含む。
【０１１１】
本明細書では、一実施形態において、キットに含まれる開示された製剤を含む製品が提供される。想定されるキットには容器が含まれる場合がある。いくつかの実施形態では、キットは一次容器及び二次容器を含む。いくつかの実施形態では、一次容器は、本明細書で提供される多層積層パウチである。いくつかの実施形態では、多層積層パウチは密封されている。いくつかの実施形態では、多層積層パウチは、本明細書に開示される医薬製剤の単一用量を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤の単回投与は粘膜付着性医薬フィルムである。いくつかの実施形態では、二次容器は箱である。いくつかの実施形態において、箱は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、又は約１００個のパウチにされた粘膜付着性医薬フィルムを含む。いくつかの態様において、想定されるキットは、粘膜疾患、例えば本明細書に記載の粘膜疾患の治療に使用するための説明書及び／又は保存のための説明書、例えば１５°Ｃ〜３０°Ｃで保存するための説明書を含んでもよい
【０１１２】
実施例
実施例１．薬物溶出試験プロトコル
この試験の目的は、イソトレチノイン口腔粘膜付着性フィルムのための薬物溶解（薬物放出）方法を開発することであった。達成基準は、溶解の終わりに、溶解率が８５％以上であることであった。
【０１１３】
使用した溶解装置は、ニュージャージー州サマセットのＬｏｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造されたＬｏｇａｎ  ＤＩＳＳＯＩＩＩ−７（１ユニットのＵＳＰ３及び７溶解装置）であった。プログラムは、ＵＳＰ３装置としてテストを実行するように設定されていた。サンプリングは、Ｌｏｇａｎ  ＤＳＣ−３７  システムコントローラー／Ｌｏｇａｎ  ＳＹＰ−８Ｌシリンジポンプ及びＬｏｇａｎ  ＳＣＲ−１６０サンプラーコレクターで行った。
【０１１４】
溶解媒体の薬物アッセイは、同社内の方法を使用して、Ｃｈｅｍ  Ｓｔａｔｉｏｎを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ／ＵＶシステムで決定した。溶解試験の培地は、１％（ｗ／ｗ）のＮ、Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（ＤＤＡＯ）水溶液で、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈが提供する３０％ＤＤＡＯ溶液から調製したものであった。その他の操作パラメーターは、セル内の１枚のフィルム（１インチｘ１インチ）、中容量＝２００ｍＬ、中温度＝３７°Ｃ、往復速度＝２０ｒｐｍ、ストローク長＝１０ｃｍであった。サンプリング時間は３、６、１０、２０、４０及び６０分であった。
【０１１５】
３つのフィルム製剤が評価された：０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ及び０．３％ｗ／ｗのイソトレチノイン。６つのセル（ｎ＝６）が各製剤に使用された。
【０１１６】
実施例２．粘膜付着性製剤Ａ
軟質（ＥＶＡポリマー）バッキングフィルムを使用した場合と使用しない場合の経口溶解性及び侵食性の薄い柔軟なフィルム用の製剤Ａを作製した。この製剤は、薬物の徐放のために設計された。
【０１１７】
【表１】
2020526579.tif 000002
【０１１８】
すべてのコンポーネントをアセトン／エタノール／水（２４／２６／４２のｖ／ｖ／ｖ比）混合溶媒に溶解又は分散し、ＥＶＡポリマーバッキングフィルム又は剥離ライナーに直接キャストし、７５℃で１５秒間乾燥して乾燥フィルムを生成した。バッキングフィルム付きの口腔ディスクの場合、キャスト／乾燥フィルムを剥離ライナーから剥がして、独立型フィルムを得る。これらのフィルムは、１インチｘ１インチの単位用量ディスクにダイカットされ、適宜試験した。
【０１１９】
製剤Ａ及び実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用して、インビトロ薬物放出試験を実施した。試験の結果は、約６０分以内に薬物が完全に放出されたことを示した。
【０１２０】
Ｓｋｉｎ  Ａｘｉｓから供給された培養ヒト口腔粘膜（頬）組織で薬物吸収試験を実施した。２４時間後に組織に保持された薬物は約２．５μｇ／ｃｍ２であった。
【０１２１】
製剤Ａの３か月間の加速安定性試験により、製剤Ａは２５°Ｃ／６０％ＲＨで３か月間、４０°Ｃ／７５％ＲＨで１か月間安定であることが示された。安定性試験は、ＩＣＨ安定性試験ガイドラインＩＣＨ  Ｑ１Ａ（Ｒ２）及びＩＣＨ  Ｑ１Ｅ評価を使用して、ＩＣＨ安定性試験要件に従って実施された。
【０１２２】
実施例３．粘膜付着性製剤Ｂ
粘膜付着性製剤Ｂは、口腔内での薬物放出時間を短縮し、摂取できないＥＶＡフィルムを溶解性又は摂取可能なバッキングフィルムに置き換えるために製剤化された。製剤Ａの生体接着性ポリマー（すなわちノベオン  ＡＡ１（ポリカルボフィル））は、より水溶性のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ベースのポリマーに置き換えられた。製剤Ｂは２層からなり：粘膜付着層と、ポリメタクリレート（ユードラジット）ベースのポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ）で作製された摂取可能な層で、ポリメタクリレート（ユードラジット）ベースのポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ）は経口固形製剤の錠剤フィルムコーティングとして一般的に使用されるものであった。２層構成は、２つのキャスト工程によって作成された。
【０１２３】
【表２】
2020526579.tif 000003
【０１２４】
製剤Ｂは、以下の手順を使用して調製した。１５０ｍＬビーカーに、水、エタノール、ＰＥＧ４００及びプロピレングリコールを加えた。混合物を攪拌している間に、コリドンＶＡ６４を加え、次にコリドン９０Ｆを加えた。混合物を１０分間撹拌した。混合物を攪拌しながらイソトレチノインを加えた。混合物は、すべての固体成分が完全に溶解するまで攪拌された。
【０１２５】
次いで、湿潤溶液を、約５０ミルの湿潤厚さ（１ミルは１／１０００インチ）のキャスティング溶液を使用して摂取可能なバッキングフィルム上にキャストした（表３を参照）。
【０１２６】
次いで、キャストされた湿潤フィルムを７５℃で１５分間乾燥させ、１インチ×１インチの単位用量ディスクにダイカットし、適宜試験した。
【０１２７】
【表３】
2020526579.tif 000004
【０１２８】
摂取可能なバッキングフィルムは、次の手順で調製した。エタノール、水、プロピレングリコール、ＰＥＧを１５０ｍＬビーカーに加えた。次いで、撹拌中に二酸化チタン及び５４０４ＦＤ＆Ｃ  レッド  Ｎｏ．４０を混合物に加えた。次に、混合物を撹拌しながらユードラジットポリマーを混合物にゆっくりと加えた。混合物を、固体成分が完全に溶解するまで４０分間撹拌した。湿潤溶液（厚さ３０ミル）をポリマーベースの剥離ライナー（Ｌｏｐａｒｅｘ）剥離面にコーティングし、一晩風乾した。その後、薬物を含む湿潤溶液は、この乾燥した摂取可能なバッキングフィルム上にオーバーコートされる。
【０１２９】
実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用してインビトロ薬物放出試験を実施し、結果は、図１に示すように、薬物の完全な放出が約１５〜２０分以内に起こることを示した。
【０１３０】
実施例４．粘膜付着性製剤Ｃ
粘膜付着性製剤Ｃは、水溶性の高いポリマーであるポリエチレンオキシド（ＰＥＯ、低分子量）をフィルムマトリックスポリマーとして調製した速溶性口腔フィルムである。低分子量ＰＥＯポリマーは、ダウケミカル社製のＰｏｌｙＯｘ  Ｎ−１０（分子量約１００，０００）である。成分ごとの製剤の組成と各成分の機能を表４に示す。
【０１３１】
【表４】
2020526579.tif 000005
【０１３２】
プロピレングリコール、ＰＥＧ６００、ペパーミントオイル、水、エタノールを１００ｍＬビーカーに加え、５分間攪拌した。次に、ＰｏｌｙＯｘＮ１０をビーカーに徐々に加え、ＰｏｌｙＯｘＮ１０が完全に溶解するまで攪拌を続けた。次に、ＢＨＴ、アスパルテーム及びイソトレチノインを溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌した。
【０１３３】
キャスティング（ドローダウン）アプリケーターを使用して、薄い湿潤フィルム（厚さ３０ミル）をポリエステル剥離ライナー（例えば、スリーＭ社のＳｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７４４）にキャスト（コート）した。次いで、湿潤フィルムを強制空気オーブンで９０℃で１０分間乾燥させた。乾燥したフィルムをオーブンから取り出した後、支持剥離ライナーを廃棄し、その後、そのままの経口フィルムをダイカットして最終単位剤形（１インチ×１インチの経口）粘膜付着性フィルムにした。各ユニットの重量は約１００ｍｇで、０．３％のイソトレチノインが含まれていた。特定の例では、単位用量フィルムは、密封された多層ラミネートホイルパウチに含まれていた。
【０１３４】
実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用して、イソトレチノインの溶解速度を決定するために、単位用量を試験した。水への完全溶解は、約２分で起こることがわかった。
【０１３５】
実施例５．粘膜付着性製剤Ｄ
粘膜付着性製剤Ｄは、水溶性の高いフィルム形成ポリマーであるヒドロキシルメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）をフィルムマトリックスポリマーとして使用して調製された、迅速に溶解する口腔フィルムである。使用したＨＰＭＣポリマーは、ダウケミカル社製のＭｅｔｈｏｃｅｌＥ５であった。成分ごとの製剤の組成と各成分の機能を表５に示す。
【０１３６】
【表５】
2020526579.tif 000006
【０１３７】
プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、ペパーミントオイル、コリフォール  ＥＬ（クレモフォール  ＥＬとも呼ばれる）、水、エタノールを２００ｍＬビーカーに加え、５分間攪拌した。次に、ＭｅｔｈｏｃｏｌＥ５をビーカーに徐々に加え、メトコールＥ５が完全に溶解するまで攪拌を続けた。次に、ＢＨＴ、アスパルテーム及びイソトレチノインを溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌した。
【０１３８】
キャスティングアプリケーターを使用して、薄い湿潤フィルム（厚さ３０ミル）をポリエステル剥離ライナーにキャスト（コート）した。次に、溶媒を除去するために、湿潤フィルムを９０℃の強制空気オーブンで１０分間乾燥させた。乾燥したフィルムをオーブンから取り出した後、支持剥離ライナーを廃棄し、次いでフィルムをダイカットして最終単位剤形（１インチ×１インチ経口）粘膜付着性フィルムにした。各ユニットの重量は約１００ｍｇで、０．３％のイソトレチノインが含まれていた。特定の例では、単位用量フィルムは、密封された多層ラミネートホイルパウチに含まれていた。
【０１３９】
実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用して、イソトレチノインの溶解速度を決定するために、単位用量を試験した。水への完全溶解は、約５分で起こることがわかった。
【０１４０】
実施例６．粘膜付着性製剤Ｅ
この実施例は、２つの水膨潤性ポリマー、カーボポール（ポリアクリル酸、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社製）及びキサンタンガムの組み合わせを使用して、粘膜付着性が高く薬物放出特性が遅いイソトレチノインの経口フィルムが調製されたことを示す。カーボポールは、唾液で湿るとイオン相互作用を介して口腔粘膜組織と強力に接着する。成分ごとの製剤の組成と各成分の機能を表６に示す。
【０１４１】
【表６】
2020526579.tif 000007
【０１４２】
プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、アセトン及びエタノールを２００ｍＬビーカーに加え、５分間撹拌した。次いで、キサンタンガムをビーカーに徐々に加え、完全に溶解するまで撹拌を続けた。同じ方法で、カーボポール  ９７１を溶液に加えた。次に、ＢＨＴとイソトレチノインを溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌した。
【０１４３】
キャスティングアプリケーターを使用して、薄い湿潤フィルム（厚さ４０ミル）をポリエステル剥離ライナーにキャスト（コート）した。次に、溶媒を除去するために、湿潤フィルムを９０℃の強制空気オーブンで１０分間乾燥させた。乾燥したフィルムをオーブンから取り出した後、支持剥離ライナーを廃棄し、次いでフィルムをダイカットして最終単位剤形（１インチ×１インチ経口）粘膜付着性フィルムにした。各ユニットの重量は約１００ｍｇで、０．３％のイソトレチノインが含まれていた。フィルムは高い弾性と良好な粘膜付着性を示した。特定の例では、単位用量フィルムは、密封された多層ラミネートホイルパウチに含まれていた。
【０１４４】
実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用して、イソトレチノインの溶解速度を決定するために、単位用量を試験した。水への完全な溶解が約２時間で起こることが判明し、薬物の持続放出が示された。
【０１４５】
実施例７．粘膜付着製剤Ｆ
この実施例は、中分子量（３００，０００）のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、Ｐｏｌｙ  ＯｘＮ−７５０（ダウケミカル社製）を使用して、粘膜付着性が高く薬物放出特性が遅いイソトレチノインの経口フィルムが調製されたことを示す。中分子量から高分子量のＰｏｌｙ  Ｏｘポリマーから調製されたフィルムは、唾液で濡れたときに口腔粘膜組織と強力に接着することが知られている。成分ごとの製剤の組成と各成分の機能を表７に示す。
【０１４６】
【表７】
2020526579.tif 000008
【０１４７】
プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、水及びエタノールを２００ｍＬビーカーに加え、５分間撹拌した。次に、Ｐｏｌｙ  ＯｘＮ−７５０をビーカーに徐々に加え、完全に溶解するまで攪拌を続けた。次に、ＢＨＴとイソトレチノインを溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌した。
【０１４８】
キャスティングアプリケーターを使用して、薄い湿潤フィルム（厚さ４０ミル）をポリエステル剥離ライナーにキャスト（コート）した。次に、溶媒を除去するために、湿潤フィルムを９０℃の強制空気オーブンで１０分間乾燥させた。乾燥したフィルムをオーブンから取り出した後、支持剥離ライナーを廃棄し、次いでフィルムをダイカットして最終単位剤形（１インチ×１インチ経口）粘膜付着性フィルムにした。各ユニットの重量は約１００ｍｇで、０．３％のイソトレチノインが含まれていた。特定の例では、単位用量フィルムは、密封された多層ラミネートホイルパウチに含まれていた。
【０１４９】
実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用して、イソトレチノインの溶解速度を決定するために、単位用量を試験した。水への完全な溶解は約１時間で起こることがわかった。
【０１５０】
実施例８．粘膜付着性製剤Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪ
実施例Ｃに基づいた方法及び組成物（酸化防止剤を含む、又は酸化防止剤を含まない）を使用して、様々なタイプの酸化防止剤を含むイソトレチノイン経口フィルム製剤を調製した。下の表８は、使用した酸化防止剤の種類と量をまとめたものである。
【０１５１】
【表８】
2020526579.tif 000009
【０１５２】
イソトレチノイン経口フィルム製剤（製剤Ｃ及び製剤Ｇ〜Ｊ）を多層ラミネートホイルパウチに包装し、６０℃で化学的安定性試験を実施した。それらを６０℃のオーブンで２週間保管し、取り出して、ＨＰＬＣメソッドを使用して薬物含量と生じ得る分解物を分析しました。試験結果は、６０°Ｃで１０日後、製剤Ｊのサンプルは有意な分解を示した（例えば、ＨＰＬＣにより分解物が検出された）が、製剤Ｃ、Ｇ、Ｈ及びＩは分解を示さなかった。試験では、０．５％のＢＨＴ、ビタミンＥ、パルミチン酸アスクロビル、又は没食子酸プロピルを配合したイソトレチノイン経口フィルムが、イソトレチノインの化学的安定性を高めるのに効果的であることが示された。安定性試験は、ＩＣＨ安定性試験ガイドラインＩＣＨ  Ｑ１Ａ（Ｒ２）及びＩＣＨ  Ｑ１Ｅ評価を使用して、ＩＣＨ安定性試験要件に従って実施された。
【０１５３】
実施例９．粘膜付着性製剤Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＮ
製剤Ｋは、口腔粘膜組織への適用を目的としたイソトレチノインを含む二重層の薄い経口付着フィルムである。経口付着フィルム（１インチｘ１インチのサイズ）には２つの層がある：薬物含有粘膜付着層と、一般にタブレットとして使用されるポリメタクリレート（ユードラジット：登録商標）ベースのポリマーを配合した顧客調剤された摂取可能な層で、ポリメタクリレート（ユードラジット：登録商標）は一般に経口固形剤形のフィルムコーティング用のタブレットフィルムとして使用される。摂取可能なフィルムは、一方向の薬物放出／吸収／粘膜浸透を達成するための密封バッキング層として機能する。
【０１５４】
薬物層及びバッキング層を含む製剤Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＮ（０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ及び０．３％ｗ／ｗのイソトレチノイン）の組成をそれぞれ以下の表９及び表１０に示す。
【０１５５】
【表９】
2020526579.tif 000010
【０１５６】
【表１０】
2020526579.tif 000011
【０１５７】
製剤Ｌ、Ｍ及びＮの安定性は、ガイドラインＩＣＨＱ１Ａ（Ｒ２）及びＩＣＨＱ１Ｅ安定性データ評価を使用して、ＩＣＨ安定性試験要件に従って実施された。
【０１５８】
製剤Ｌ、Ｍ及びＮは、本明細書に開示されるように、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件下で、密封ホイルラミネートパウチに貯蔵された。異なる製剤のサンプルを０、１、２、３及び６か月で保管場所から取り出し、ＨＰＬＣメソッドを使用して薬物含有量と分解物の可能性を分析した。安定性試験で使用された許容基準は、（１）７．５％（ｗ／ｗ）以下の水分含有量、（２）元の薬物含有量の９０〜１１０％の薬物含有量、（３）個々の分解物含有量０．５％（ｗ／ｗ）以下及び（４）分解物の合計含有量が３％（ｗ／ｗ）以下であった。
【０１５９】
製剤Ｌ、Ｍ及びＮはすべて、２５°Ｃ／６０％ＲＨ及び４０°Ｃ／７５％ＲＨの両方で最大６か月間安定であることがわかった。
【０１６０】
実施例１０．培養組織を使用した透過実験のプロトコル
以下の手順に従ってレシーバ液を調製した。アッセイ培地は３７°Ｃに予熱される。口腔組織にはｐＨ６．８のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）が使用される。培養皮膚にはｐＨ７．４のリン酸緩衝液が使用される。培地をプレートの各ウェルにピペットで入れる。追加する培地の量は、組織膜を覆うのにちょうど十分な量でなければならない（６ウェル、１２ウェル、又は２４ウェルプレートに応じて、０．３〜０．５ｍＬ）。プレートには、目的の時点でのサンプリングに対応するラベルが付いている。たとえば、ウェルには０．５、１．０、１．５、２．０及び２．５時間のラベルが付いている。この方法では、適切な時点で組織をウェルからウェルに移動する。別の方法では、適切な時点ですべてのレシーバ溶液を取り除き（レシーバ溶液は後で分析するために保存される）、ウェルに新しいレシーバ溶液を補充する。
【０１６１】
ドナーウェル又は適切なサイズのパッチ又はフィルムにドナー溶液０．５ｍＬを使用する。これらの器具は組織表面と十分に接触している必要がある。
【０１６２】
透過性実験は、以下の手順に従って実施された。ドナー溶液を組織上にピペットで移すか、ダイカットパッチ又はフィルムを組織上に置いた。プレートをインキュベーターに戻した。最初の透過時間が経過した後、組織を次のウェルに移動した。ＨＰＬＣバイアル内のレシーバ媒体を収集し、冷蔵庫に保管した。組織は、合計経過時間のわずかな時点後に移動された。
【０１６３】
実施例１１．粘膜組織透過／沈着動態試験
実施例９の０．１％、０．２％及び０．３％のイソトレチノイン経口付着フィルム製剤を用いて、インビトロ粘膜組織透過／沈着動態研究が実施された。２つの６ウェルプレートに、各ウェルに１インチの組織が入っている。１つの直径１インチのフィルムを口腔粘膜組織に配置した。イソトレチノインの浸透量及び沈着量を、エタノール抽出手順を使用して１、２及び３日目に測定し、濃度をＨＰＬＣで分析した。結果を表１１に示す。報告される各値は、３つのセル測定値の平均である。動態研究で使用される培養組織の調製は、実施例１０に記載されている。
【０１６４】
【表１１】
2020526579.tif 000012
【０１６５】
口腔粘膜組織のこのインビトロ試験は、口腔粘膜に０．３％のフィルムを直接投与すると、組織内のイソトレチノインの濃度がより高くなり、平均粘膜組織濃度は３．７５μｇ／ｃｍ２であるが、組織外への浸透は最小になることを示唆している。
【０１６６】
実施例１２．口腔上皮細胞に対するＣＣＰ−０４２のインビトロ細胞毒性及び刺激試験  
この研究では、ＣＣＰ−０４２経口付着フィルムの３つのパッチ（０．１％、０．２％、０．３％）を使用した。未処理のサンプルは、陰性対照として並行して試験された。
【０１６７】
２Ｄ培養口腔上皮細胞における細胞毒性の評価
単一のドナーに由来するヒト歯肉ケラチノサイトを、細胞毒性評価のために、９６ウェルプレートで５％ＣＯ２、湿度９５％の３７°Ｃで培養した。細胞を、０．３〜０．００００３％の範囲の７つの濃度のイソトレチノインの存在下で、３連で２４時間インキュベートした。未処理の細胞をベースラインコントロールとして使用した。細胞毒性は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ（米国ウィスコンシン州プロメガ）の基本試験を使用して、最終比色測定値に４９０ｎｍの吸光度を使用して、製造元の指示に従って評価した。対照値の２０％以上の生存率の阻害を示すイソトレチノインの濃度は、細胞毒性とみなされた。試験したすべての濃度で、イソトレチノインは歯肉細胞に対して毒性があった（図１）。
【０１６８】
３Ｄ培養口腔上皮細胞におけるイソトレチノイン製剤の皮膚刺激試験
ヒト口腔粘膜３Ｄモデル（ヒト歯肉ケラチノサイトで構成）を、生存率評価の４時間前にＣＣＰ−０４２フィルム（０．１％、０．２％、０．３％）に局所暴露した。組織のＭＴＴアッセイにより、細胞生存率を３回測定した。１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を陽性対照として使用した。ＰＢＳ処理された陰性対照と比較して、製剤にさらされた組織の生存率の低下は、欧州連合（ＥＵ）及びグローバルハーモナイズドシステム（ＧＨＳ）分類を使用して皮膚刺激の可能性を予測するために使用された。これにより、露出した組織の生存率を未処理の対照の生存率の５０％未満に低下する物質として刺激物を定義する。
【０１６９】
未処理の組織に関して、試験したすべてのイソトレチノイン濃度で有意な変化が観察された。しかし、ビヒクル対照に関しては、試験した最も高用量の製剤（０．３％）のみが組織生存率を低下させたため、イソトレチノインは０．１％及び０．２％の濃度では毒性ではないことが示唆された。
【０１７０】
実施例１３．ハムスター頬モデルの急性口腔刺激
ゴールデンシリアンハムスターで非ＧＬＰ刺激試験を実施して、ＣＣＰ−０４２の３つの用量強度（０．１、０．２及び０．３％）を毎日２回の適用することに伴う局所耐性と急性毒性を、その後３日間の回復期間のプラセボ（ビヒクル群）と比較して評価した。
【０１７１】
この試験では、２４匹の若いハムスター（雄１２匹と雌１２匹）を使用した。ＣＣＰ−０４２経口付着フィルムは、フィルムの薬物側を頬嚢の左頬粘膜に適用し、それを溶解させることにより投与された。修正されたＤｒａｉｚｅの「口内粘膜の測定尺度」に従って、清潔な反転された頬嚢を検査し、スコアした。右の頬は治療を全く受けなかった。水を飲むことは、１回目の投与の１時間前と２回目の投与の２時間後まで差し控えられた。２回目の投与は、１回目の投与の４時間後に投与された。安全性と局所耐性は、投与日には１日２回、回復期間の３日間（合計４日）は１日１回の各投与間隔の前に毒性の兆候をモニタすることにより評価した。被験物質の副作用は、実験動物の行動反応によって評価された。異常な所見が記録された。すべての動物は、生存率の兆候について少なくとも１日２回観察された。頬粘膜刺激のスコアリングは、投与期間を通して毎日３回行われました。頬粘膜刺激のスコアリングは、可逆性を評価するために、最終投与後２４、４８及び７２時間の単位で継続された。頬嚢をすすぎ、食物の粒子を取り除いた後、反転させながら、観察を行い、「０」から「４」までのスカラー表記により記録した。結果を以下に示す。頬粘膜刺激の平均スコアは、グループ紅斑スコアとグループ浮腫スコアを使用して計算され、各グループ及び性別の各期間における平均を決定した。
【０１７２】
２４匹の動物（雄１２匹と雌１２匹）を以下のテストグループのそれぞれにランダムに割り当てた（表１２）。
【表１２】
2020526579.tif 000013
【０１７３】
グループ２（０．１％用量-低用量）平均紅斑スコアは０から０．３の範囲で、平均浮腫スコアは０であった。。また、平均粘膜刺激スコアは０から０．１５の範囲で、この用量では被験物質が刺激性と見なされなかったことを示す。
【０１７４】
グループ３（０．２％用量-中用量）平均紅斑スコアは０．２から０．７の範囲で、平均浮腫スコアは０から０．５の範囲であった。また、平均粘膜刺激スコアは０．２５から０．４５の範囲であった。４８時間及び７２時間で観察されたスコアは、投与中の機械的損傷によるものと解釈される動物３８１５について記録された観察に起因するため、この用量では被験物質は刺激性とは見なされなかった。
【０１７５】
グループ４（０．３％用量-高用量）平均紅斑スコアは０から０．８の範囲で、平均浮腫スコアは０から０．２の範囲であった。また、平均粘膜刺激スコアは０から０．５０の範囲で、被験物質投与後７２時間で浮腫と紅斑の両方が完全に消散したため、この用量レベルでは被験物質は刺激性とは見なされなかった。
【０１７６】
試験中の死亡はなかった。グループ３の１匹の雄で観察されたわずかな顔の腫れは、機械的損傷に関連する投与手順に起因し、被験物質の影響とは見なされなかった。
【０１７７】
最終日の観察（４日目）後、すべての動物を安楽死させ、すべての動物の左右の頬嚢を顕微鏡で検査した。頬嚢の口腔粘膜の評価には、浮腫、炎症性細胞浸潤又は炎症、上皮及び血管の変化のエビデンスを含むが、これらに限定されない。頬嚢の口腔粘膜の被験物質関連刺激のエビデンスはなかった。
【０１７８】
この試験の条件下では、雄と雌のゴールデンシリアンハムスターにＣＣＰ−０４２フィルムを０．３％までの用量で適用しても、頬粘膜の刺激は生じなかった。
【０１７９】
実施例１４．粘膜付着性製剤Ｌ、Ｍ及びＮの薬物放出試験
製剤Ｌ、Ｍ及びＮ（実施例９）を含むイソトレチノイン口腔粘膜付着性フィルムの薬物溶解プロファイルを、実施例１に記載の薬物溶解プロトコルを使用して実施した。
【０１８０】
事前に選択したサンプリング時間でテストした３つの製剤の薬物放出データ（％）、平均値（ＡＶＥ）、標準偏差（ＳＴＤ）及び％ＲＳＤを表１３に示す。
【０１８１】
【表１３】
2020526579.tif 000014
【０１８２】
製剤Ｌ、Ｍ及びＮの薬物溶出プロファイルのプロットを図４に示す。３つの製剤はすべて、溶解の終了（６０分）までに８５％を超える薬物放出の基準を満たす。％ＲＳＤは、３つすべての製剤で許容されるとみえる。０．１、０．２、０．３％イソトレチノイン製剤の３つの製剤間で、薬物溶解プロファイルの明確な区別が示された。
【０１８３】
均等物
本開示は、その本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施してもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の開示を限定するのではなく、例示と見なされるべきである。本開示の範囲は、前述の説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内にあるすべての変更は、その中に含まれるものとする。
【図１】
2020526579.tif 000015
【図２】
2020526579.tif 000016
【図３】
2020526579.tif 000017
【図４】
2020526579.tif 000018
【国際調査報告】
2020526579.tif 000019
2020526579.tif 000020
2020526579.tif 000021