(57)【要約】  本願は、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの結晶形態Ａを開示する。形態Ａは、溶液不含の結晶形態である。形態Ａについての特性データを開示する。
2020512380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの結晶形態Ａ。
【請求項２】
(ｉ)以下のパラメーターと実質的に等しい単位胞パラメーター：
ａ＝８.９０±０.０５Å
ｂ＝１０.４８±０.０５Å
ｃ＝１１.３４±０.０５Å
α＝９６.７±０.５°
β＝９０.８±０.５°
γ＝１００.４±０.５°
空間群：Ｐ−１
単位胞あたりの分子数(Ｚ)：２
(ここで、化合物(Ｉ)の形態Ａの単位胞パラメーターは、約２５℃の温度で測定されている)；
(ｉｉ)７.８±０.２；８.７±０.２；１０.１±０.２；１２.０±０.２；１２.４±０.２；１３.０±０.２；１５.８±０.２；１８.９±０.２；１９.３±０.２；および２０.４±０.２から選択される４以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む、粉末Ｘ線回折パターン(ここで、該形態ＡのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定されている)；
(ｉｉｉ)図１に実質的に示される実測粉末Ｘ線回折パターン；または
(ｉｖ)２６４℃〜２６９℃の範囲における吸熱、
の内の少なくとも一つにより特徴付けられる、請求項１記載の結晶形態。
【請求項３】
７.８±０.２；８.７±０.２；１０.１±０.２；１２.０±０.２；１２.４±０.２；１３.０±０.２；１５.８±０.２；１８.９±０.２；１９.３±０.２；および２０.４±０.２から選択される５以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む、粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、ここで該形態ＡのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定されている、請求項１記載の結晶形態。
【請求項４】
１０.１±０.２および１５.８±０.２の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)；ならびに、７.８±０.２、８.７±０.２、１２.０±０.２、１２.４±０.２、１３.０±０.２、１５.８±０.２、１８.９±０.２および１９.３±０.２から選択される３以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、ここで該形態ＡのＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定されている、請求項１記載の結晶形態。
【請求項５】
(ｉ)約２５℃の温度で測定された１０.１±０.２および１５.８±０.２の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに
(ｉｉ)２６４℃〜２６９℃の範囲の吸熱、
を特徴とする、請求項１記載の結晶形態。
【請求項６】
(ｉ)約２５℃の温度で測定された１０.１±０.２および１５.８±０.２の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに
(ｉｉ)図２に実質的に示される示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラム、
を特徴とする、請求項１記載の結晶形態。
【請求項７】
主に形態Ａからなる、請求項１記載の結晶形態。
【請求項８】
形態Ａが、実質的に純粋な形態である、請求項１記載の結晶形態。
【請求項９】
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドを含む組成物であって、該６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ａである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
(関連出願に対する相互参照)
本出願は、２０１７年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／４７８,７８９号の優先権を主張し、この全体が本明細書において参考として援用される。
【技術分野】
【０００２】
(本発明の技術分野)
本発明は、一般的に、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの結晶形態に関連がある。
【０００３】
(発明の背景)
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの化合物は、式(Ｉ)：
【化１】
2020512380.tif 000003
の構造を有しており、本明細書において「化合物(Ｉ)」として示される。化合物(Ｉ)は、米国特許第９,５０５,７４８ Ｂ２号において実施例５２として開示されており、これは、現在の譲受人に譲渡されている。米国特許第９,５０５,７４８Ｂ２号は、化合物(Ｉ)を用いる治療方法も開示している。
【０００４】
化合物(Ｉ)は、乾癬、乾癬性関節炎、ループス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎などの自己免疫疾患および自己炎症性疾患を治療するために現在臨床試験中のＴｙｋ２阻害剤である。
【０００５】
医薬的使用を目的とした化合物の合成において、合成過程の完了時および次の処理前に、化合物を単離および精製して、該化合物を医薬製剤にて提供することが必要である。単離および精製工程は、連続した工程を組み合わせても、または別々に行うことも可能であり、反応混合物のその他の成分からの単離中および／または単離した化合物試料から不純物を除去するための精製中に収量の低下を最小限に抑えて精製固体として化合物を提供する。
【０００６】
単離および/または精製工程から再現可能に製造できる固体形態を提供することが望ましい。
【０００７】
さらに、ある貯蔵条件の範囲で、例えば温度および湿度が異なる条件の範囲で、物理的および化学的に安定している固体形態の精製化合物を単離することが望ましい。
【０００８】
さらに、別の固体形態、例えば、無定形形態へと変換できる追加処理に適した固体形態の化合物を提供することも望ましい。
【０００９】
さらに、他の固体形態を製造できる様に、溶媒/溶液への十分な溶解性を有する固体形態の化合物を提供することが望ましい。
【００１０】
出願人は、驚くべきことに、ある範囲の貯蔵条件で、物理的および化学的に安定している固体形態の化合物(Ｉ)を提供する化合物(Ｉ)の結晶形態を見出した。
【００１１】
さらに、出願人は、驚くべきことに、ある範囲の貯蔵条件で、物理的および化学的に安定であり、かつ別の固体形態、例えば無定形形態に変換できる固体形態の化合物(Ｉ)を提供する化合物(Ｉ)の結晶形態を見出した。
【００１２】
さらに、出願人は、驚くべきことに、ある範囲の貯蔵条件で、物理的および化学的に安定であり、別の固体形態、例えば無定形に変換でき、かつ別の固体形態を製造できる可能にするために溶媒/溶液に十分な溶解性を持っている化合物(Ｉ)を提供する化合物(Ｉ)の結晶形態を発見し、
【００１３】
本発明はまた、別の重要な態様にも関する。
【００１４】
発明の概要
本発明は、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａを提供する。特定の結晶形態、例えば「形態Ａ」などを特徴付けるために本明細書に用いた名称は、類似または同一の物理的および化学的特性を有するあらゆる他の物質に関する制限と考えるべきではなく、むしろ特定の形態を特徴付けるために本明細書で使用される名称は、本明細書に記載した特性情報に従って解釈される識別子であると解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物(Ｉ)の結晶形Ａの実測粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα, λ＝１.５４１７８Å、Ｔ＝２５℃)を示す。
【図２】図２は、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す。
【図３】図３は、化合物(Ｉ)の形態Ａの熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す。
【図４】図４は、２５℃で測定された化合物(Ｉ)の形態Ａの水分吸着等温線を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読めば、当業者であれば、より容易に理解され得るであろう。明確にするために、別個の実施形態の文脈で上記および下記に記載されている本発明の特定の特徴を組み合わせて、単一の実施形態を形成してもよいことを理解されたい。明確にするために、別個の実施形態の文脈で上記および下記に記載されている本発明の特定の特徴を組み合わせて、一つの実施形態を形成してもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために、一つの実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成することもできる。
【００１７】
特定の形態、例えば「形態Ａ」を特徴付けるために本明細書で使用される名称は、本明細書で提示される特性情報に従って解釈される単なる識別子であり、類似または同一の物理的および化学的特性を有するその他の物質を除外するように限定するものでは無い。
【００１８】
本明細書に記載された定義は、参照により本明細書に組み込まれたあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公開に記載された定義より優先される。
【００１９】
「約」という用語が前に付いた成分、重量％、温度などを表す全ての数値は、単に近似値としてのみ理解されるべきであり、記載された数値の上下の僅かな変動を含んで、その記載された数字と実質的に同じ結果を得ることができる。従って、反対の結果が示されない限り、「約」という語が先行する数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用をクレームの範囲に限定する意図ではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の数値を考慮して、また通常の四捨五入を用いることにより解釈されるべきである。
【００２０】
全ての測定値は、実験誤差の影響を受けており、また本発明の範囲内にある。
【００２１】
本明細書で使用されるとおり、「多形体」とは、同一の化学構造を有するが、結晶を形成する分子および/またはイオンが異なる空間的配置を有する結晶形態をいう。
【００２２】
本明細書で使用されるとおり、「非晶質」とは、結晶ではない分子および/またはイオンの固体形態をいう。非晶質固体は、シャープな最大値を持つ明確なX線回折パターンを示さない。
【００２３】
本明細書で使用されるとおり、「多形体」とは、同じ化学構造を有するが結晶を形成する分子および/またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態をいう。
【００２４】
明細書で使用されるとおり、「実質的に純粋」とは、結晶形態に使用する場合、化合物の重量に基づいて、９０重量％を超える、例えば９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８および９９重量％の純度ならびに約１００重量％に等しい化合物(Ｉ)を有する化合物を意味する。残存する物質は、化合物の他の形態および／または反応不純物および／またはその調製から生じる処理不純物を含む。例えば、化合物(Ｉ)の結晶形態は、現時点で既知であり、かつ当技術分野で一般的に受け入れられている手段により測定された場合に、９０重量％を超える純度を有するという場合に実質的に純粋であるとみなされ、その場合に残っている１０重量％の物質は、無定形および／またはその他の形態の化合物(Ｉ)および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【００２５】
本明細書で使用されるとおり、特定のピーク群から選択された多数のピークを「含む」粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンとは、特定のピーク群に含まれない別のピークを有するＰＸＲＤパターンを含むことが意図されている。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨから選択された４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターンは、(ａ)以下から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨ、ならびに(ｂ)Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのいずれのピークでもないゼロ個以上のピークを有するＰＸＲＤパターンを含むことが意図される。
【００２６】
反応不純物および/または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析および/または赤外分光法などの当技術分野で知られている分析技術によって決定できる。
【００２７】
本明細書で使用されるとおり、単位胞パラメータ「単位胞当たりの分子」は、単位胞内の化合物(Ｉ)の分子の数をいう。
【００２８】
実施例(Ｉ)の形態Ａ
一実施形態において、化合物(Ｉ)は、形態Ａを含む結晶材料として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、溶液不含結晶形態として提供される。
【００２９】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、以下に表されたものとおおよそ等しい単位胞パラメーターを特徴とする：
ａ＝８.９０±０.０５Å
ｂ＝１０.４８±０.０５Å
ｃ＝１１.３４±０.０５Å
α＝９６.７±０.５°
β＝９０.８±０.５°
γ＝１００.４±０.５°
空間群：Ｐ−１
単位胞あたりの分子数(Ｚ)：２
単位胞体積＝１０３２±１０Å３
密度(計算値)１.３６９ｇ／ｃｍ３
(ここで、化合物(Ｉ)の形態Ａの単位胞パラメーターは、約２５℃の温度で測定される)。
【００３０】
表１
化合物(Ｉ)の形態Ａ
選択されたＰＸＲＤ２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)
【表１】
2020512380.tif 000004
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、７.８±０.２；８.７±０.２；１０.１±０.２；１２.０±０.２；１２.４±０.２；１３.０±０.２；１５.８±０.２；１８.９±０.２；１９.３±０.２；および２０.４±０.２から選択される４つ以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、ここで該形態ＡのＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定される。
【００３１】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、７.８±０.２；８.７±０.２；１０.１±０.２；１２.０±０.２；１２.４±０.２；１３.０±０.２；１５.８±０.２；１８.９±０.２；１９.３±０.２；および２０.４±０.２から選択される５つ以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、ここで該形態ＡのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３２】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、７.８±０.２、８.７±０.２；１０.１±０.２；１２.０±０.２；１２.４±０.２；１３.０±０.２；１５.８±０.２；１８.９±０.２；１９.３±０.２；および２０.４±０.２から選択される６以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、ここで該形態ＡのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３３】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、１０.１±０.２および１５.８±０.２の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)；ならびに７.８±０.２；８.７±０.２；１２.０±０.２；１２.４±０.２；１３.０±０.２；１５.８±０.２；１８.９±０.２；および１９.３±０.２から選択される３以上の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、ここで該形態ＡのＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定される。
【００３４】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、(ｉ) 約２５℃の温度で測定された１０.１±０.２および１５.８±０.２で２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに(ｉｉ)２６４℃〜２６９℃の範囲で吸熱を示すことにより特徴付けられる。
【００３５】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、実質的に図１に示されるような、実測粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００３６】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、２６４℃〜２６９℃の範囲における吸熱を特徴とする。
【００３７】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、図２に示されるような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを特徴とする。
【００３８】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、(ｉ)約２５℃の温度で測定された１０.１±０.２および１５.８±０.２の２θ値(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに(ｉｉ)図２に示されたサーモグラムと実質的に一致する示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを特徴とする。
【００３９】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、形態Ａの試料重量に基づいて、約１５０℃の温度に加熱した時に０.２％以下の重量損失を示す熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを特徴とする。
【００４０】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、図３に示された通りの熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す。
【００４１】
一実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、実質的に図４に示された通りの水分吸着等温線を示す。
【００４２】
また更なる実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ａは、実質的に純粋である。
【００４３】
別の実施形態において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、主に形態Ａからなる。この実施形態の結晶形態は、化合物(Ｉ)の形態Ａの結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の化合物(Ｉ)の形態Ａを含み得る。
【００４４】
一実施形態において、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドを含む組成物を提供するものであって、ここで少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％の前記６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドは結晶形態Ａで存在している。
【００４５】
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、溶融物からの成長、別の相からの固相変換、超臨界流体からの結晶化およびジェットスプレーを含めた、様々な方法によって製造できる。結晶化のための技術または溶媒混合物からの結晶形態の再結晶化は、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥および溶媒混合物への貧溶媒(逆溶媒)の添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術を用いて、多形体を含めた結晶形態を製造することができる。
【００４６】
多形体を含む薬剤の結晶体、製造方法および薬剤結晶の特徴分析は、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R。Byrn, R.R.Pfeiffer, and J.G.Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana(1999)において議論されている。
【００４７】
溶媒を用いる結晶化技術について、溶媒選択は、通常、１以上のファクター、例えば、化合物の溶解度、結晶化技術および溶媒の蒸気圧に依って変わる。溶媒を組合せて用いてもよく、例えば、化合物を第一溶媒に溶解して、溶液を得て、次いで貧溶媒を添加して、溶液中の化合物の溶解度を低下させ、結晶を形成させてもよい。貧溶媒とは、化合物の溶解度が低い溶媒である。
【００４８】
結晶を製造する一つの方法において、化合物を、適切な溶媒に懸濁および／または攪拌してスラリーを得るが、これは溶解を促進するために加熱されてもよい。本明細書で使用される「スラリー」という用語は、化合物の飽和溶液を意味しており、ここで該溶媒は、所定の温度で化合物と溶媒の不均一な混合物が得られるように更なる量の化合物を含んでもよい。
【００４９】
種晶を、結晶化を促進するために、任意の結晶化混合物に加えてもよい。種晶を用いて、特定の多形体の成長を制御するか、または結晶生成物の粒子サイズ分布を制御することができる。従って、必要とされる種晶量の算出は、例えば、“Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている通り、利用出来る種晶のサイズおよび生成物の目的とする平均粒子サイズに依存している。一般的には、小さなサイズの種晶は、バッチ内での結晶の成長を効果的に制御するために必要とされる。小さなサイズの種晶は、大きな結晶を篩い分け、粉砕または微粉化によるか、または溶液の微晶質化することにより製造され得る。結晶の粉砕または微粉化により、所望の結晶形態から、結晶化度の変化(即ち、無定形または他の多形体への変化)が起こらないよう注意する必要がある。
【００５０】
冷却した結晶化混合物を真空下で濾過し、単離した固体を、冷再結晶化溶媒などの適切な溶媒で洗浄し、窒素パージ下にて乾燥させて、所望の結晶形態を得ることができる。単離された固体を、固体核磁気共鳴、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折などの適切な分光技術または分析技術によって分析して、生成物の好ましい結晶形態の形成を確かめることができる。得られる結晶形態は、通常、結晶化手順で最初に用いられた化合物の重量に基づいて、約７０重量％以上の単離収率、好ましくは９０重量％以上の単離収率で生成される。必要に応じて、生成物を、共粉砕するか、またはメッシュスクリーンに通して、生成物を細かくすることができる。
【００５１】
結晶形態を、化合物(Ｉ)を製造するための最終工程の反応媒体から直接製造することができる。結晶形態は、例えば、化合物(Ｉ)を結晶化し得る最終処理工程からの溶媒または溶媒混合物を用いて達成され得る。あるいは、結晶形態を、蒸留または溶媒添加技術により得ることもできる。この目的に適切な溶媒は、例えば、前記非極性溶媒および極性溶媒、例えば、プロトン性極性溶媒、例えばアルコールおよび極性非プロトン溶媒、例えばケトンを包含する。
【００５２】
試料中の複数の多形体の存在は、技術、例えば、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)または固体状態核磁気共鳴分光学により決定され得る。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンとシュミレーションＰＸＲＤパターンとの比較において、余分なピークの存在は、試料中の１以上の多形体の存在を示している。シュミレーションＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから算出してもよい(Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)。
【００５３】
化合物(Ｉ)の形態Ａは、様々な技術を用いて特徴付けを行うことができ、この操作は、当業者にはよく知られている。この形態は、単結晶Ｘ線解析を用いて、特徴付けおよび識別することができるが、これは、固定した分析温度での単結晶の単位胞測定に基づいて為される。単位胞に関する詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3に示されており、これは出典明示により本明細書に組み込まれる。別法として、結晶構造の特徴付けを行う別の手段は、粉末Ｘ線回折分析によるものであって、該回折プロファイルは、純粋な粉末材料を示すシミュレートプロファイルと比較され、両者とも同じ分析温度で行い、目的の形態についての実測値が一連の２θ値(通常は４つ以上)として特徴付けされる。
【００５４】
目的の形態を特性付けする別の手段として、例えば、固体核磁気共鳴(ｓｓＮＭＲ)、示差走査熱量測定、熱分析および振動分光法などを使用し得る。これらのパラメーターを、組み合わせて使用して、目的の形態を特徴付けすることもできる。
【００５５】
有用性
化合物(Ｉ)の結晶形態Ａを、合成過程の完了時に他の成分から化合物(Ｉ)を単離するため；および／または１または一連の結晶化工程により化合物(Ｉ)を精製するために、使用することができる。単離および精製工程は、組み合わせて、または別々の処理工程として行ってもよい。
【実施例】
【００５６】
下記に、本発明の好ましい実施形態である以下の実施例により本発明をさらに説明する。全ての温度は、具体的に特定しない限り、摂氏(℃)である。これらの実施例は、限定するものでは無く、むしろ例示であり、それら添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲内に入るその他の実施形態が存在し得ることは理解されよう。
【００５７】
参照のために、以下の略語を本明細書中で使用される。
2020512380.tif 000005
【００５８】
実施例１：化合物(Ｉ)の結晶形態Ａの製造
６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(１.２ｇ)を、Rotovapおよび超音波処理によりジオキサン(４０ｍＬ)に溶解した。窒素ガスで５分間パージした後に、パージしながら、シクロプロパンカルボキサミド(０.６ｇ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.３ｇ)、ＸＡＮＴＰＨＯＳ(０.３ｇ)およびＣｓ２ＣＯ３(２.１ｇ)を加えた。反応混合物を、１３０℃に加熱して、次いで濾過して、濃縮して、ジオキサンを除去した。メタノールおよびＤＣＭを加えて、Ｃｅｌｉｔｅを加えた後に生成物を溶解した。材料を乾燥させて、純粋な酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯで精製して、得られる生成物をカラムに流して、化合物(Ｉ)を結晶形態Ａ(１００％純度)として得た。
【００５９】
実施例２：化合物(Ｉ)の結晶形態Ａの製造
化合物(Ｉ)(２ｇ)を、室温(２５℃)で、化合物(Ｉ)が完全に溶解するまで、ＴＨＦ(１４３ｍＬ)および水(７ｍＬ)中において混合して、溶液を調製した。該溶液を、室温でポリッシュ濾過して、次いでＳｐｅｅｄｖａｃを用いて終夜乾燥させた。得られる固体を、６０℃でＥｔＯＡｃ(１２ｍＬ)中に懸濁させて、得られるスラリーを、６０℃で終夜エージングした。スラリーを濾過して、ウェットケーキをＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で洗った。湿性ケーキを、５０〜６０℃の温度範囲で真空オーブンにて乾燥させて、化合物(Ｉ)(１.５ｇ)を形態Ａ(９８.３％純度)として得た。
【００６０】
実施例３：化合物(Ｉ)の結晶形態Ａの製造
溶液を、１−メチルイミダゾール(１.９ｇ)、ＡＣＮ(１７ｍＬ)、(２Ｈ３)メタンアミン(３.３ｇ)、６−シクロプロパンアミド−４−{[２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]アミノ}ピリダジン−３−カルボン酸(１７.０ｇ)、半亜鉛塩、ＡＣＮ(１７ｍＬ)およびＮＭＰ(８.５ｍＬ)を、ＮＭＰ(３４ｍＬ)に入れて調製した。溶液を、６５℃に加熱した。６５℃で１時間エージングした後に、ＨＯＢｔ(３.３ｇ)およびＥＤＣ ＨＣｌ(１０.３ｇ)を、溶液に入れて、反応を開始した。該溶液を、１５分間エージングして、反応完了させて、次いでＡＣＮ(１７ｍＬ)を入れた。新たに形成したスラリーを、６５℃で３０分間エージングして、この後に水(１７ｍＬ)およびＡＣＮ(５１ｍＬ)を入れた。スラリーを、２時間かけて−１０℃に冷却して、１２時間エージングした。冷スラリーを、濾過して、結晶固体を、２：１ 水：ＡＣＮ(５１ｍＬ)、次いでＡＣＮ(５１ｍＬ)で洗った。湿性ケーキを、５０〜１００℃の範囲内の温度で、真空オーブン内で乾燥させて、化合物(Ｉ)を形態Ａで得た。
【００６１】
実施例４：化合物(Ｉ)の結晶形態Ａ
溶液を、化合物(Ｉ)(１０ｇ)をＮＭＰ(５５ｍＬ)中で混合して、化合物(Ｉ)が完全に溶解するまで、スラリーを７０℃で加熱することにより調製した。該溶液を、６２.５〜８５℃の範囲のバッチ温度でポリッシュ濾過した。濾液を７０℃まで温めて、次いでＩＰＡ(３０ｍＬ)をバッチに加えた。バッチを、７０℃に戻して、この時点で１重量％の化合物(Ｉ)の種晶を加えた。新たに形成したスラリーを、１時間７０℃でエージングして、この後ＩＰＡ(６０ｍＬ)を１時間かけてバッチに入れた。スラリーを、３.５時間かけて−１０℃に冷却した。冷スラリーを、−１０℃で１２時間エージングした。冷スラリーを濾過して、結晶固体をＩＰＡ(２ｘ４０ｍＬ)で洗った。湿性ケーキを、５０〜１００℃の範囲の温度で真空オーブン内にて乾燥させて、化合物(Ｉ)(８.５ｇ)を形態Ａ(＞９９.９ ＡＰ純度)にて得た。
【００６２】
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
工程１：化合物２の製造
【化２】
2020512380.tif 000006
ガラスを焼き付けた反応容器に、トルエン(０.２６ｋｇ)、スルホラン(３.４ｋｇ)、化合物１(１.０ｋｇ)およびＰＯＣｌ３(２.７ｋｇ)を入れた。粗生成物を、０℃に冷却した。トリエチルアミン(０.８９ｋｇ)を入れて、得られる粗製混合物を、６５℃に加熱して、反応が完了するまでエージングした。反応生成物を、５℃に冷却した。
【００６３】
別の反応器中に、水(７.５ｋｇ)を入れて、５℃に冷却した。反応生成物を、ゆっくりと水溶液に加えて、内部温度を５℃以下に維持する。別の水(０.５ｋｇ)を使用して、この反応容器をリンスして、変換を助けた。得られる混合物を、５℃で３時間攪拌して、次いでＭＴＢＥ(３ｘ４.５ｋｇ)で３回抽出した。有機層を合わせて、緩衝水溶液(５.０Ｌ／ｋｇ，１５ｗｔ％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４)(ｐＨ７)および水(２.５ｋｇ)を用いて、順に洗った。粗生成物を、全体積がおおよそ３Ｌ／ｋｇとなるまで真空下で蒸留した。ＡＣＮ(２ｘ６.３ｋｇ)を加えて、次いで更なる蒸留を行い、〜３Ｌ／ｋｇとした。粗生成物を、２０℃に冷却して、化合物２を３０〜３６重量％溶液として９０〜９５％収率で得た。
【００６４】
工程２：化合物３の製造
【化３】
2020512380.tif 000007
ＡＣＮ(２.７ｋｇ)、臭化リチウム(１.１８ｋｇ)および水(０.６５ｋｇ)を、２５℃でガラスを焼き付けた反応容器に加えた。上記で調製した化合物２の粗製溶液(制限試薬)を加えて、次いでＤＩＰＥＡ(１.８２ｋｇ)を加えた。得られるスラリーを、反応が完了するまで２５℃で攪拌した。生成物を、濾過により単離した。粗製固体を、ＡＣＮ(１.６ｋｇ)で洗った。このケーキを、４５℃で真空下にて乾燥させた。化合物３を、９８ＡＰおよび８３％収率にて単離した。
【００６５】
工程３：化合物８の製造
【化４】
2020512380.tif 000008
水(６.０ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)および化合物７(１.０ｋｇ)を、２５℃でガラスを焼き付けた反応容器に入れた。酢酸亜鉛脱水和物(１.０８ｋｇ，１.０等量)を加えて、次いで化合物３(１.２８ｋｇ，１.２０等量)を加えた。反応容器の辺縁を、２−プロパノール(０.７９ｋｇ，１.０Ｌ／ｋｇ)および水(１.５０ｋｇ，１.５０Ｌ／ｋｇ)でリンスした。得られる均質溶液を、反応が完了するまで６５℃に加熱した。水(７.０ｋｇ，７.０Ｌ／ｋｇ)を加えて、粗製混合物を２０℃に冷却して、３０分間エージングさせた。生成物を、濾過により単離した。粗製固体を、水(６.０ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)、水(６.０ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)、ＴＨＦ(５.３ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)およびＴＨＦ(５.３ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)で順に洗った。ケーキを、７０℃で真空乾燥した。化合物８を、９８ＡＰおよび９４％収率にて単離した。
【００６６】
工程４：化合物９の製造
【化５】
2020512380.tif 000009
別のガラスを焼き付けた反応容器を、窒素でフラッシュした。トルエン(０.８７ｋｇ，１.０Ｌ／ｋｇ)およびＭｅＣＮ(０.７９ｋｇ，１.０Ｌ／ｋｇ)を入れて、その後(２Ｒ)−１−[(１Ｒ)−１−[ビス(１,１−ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]−２−(ジシクロヘンキシホスフィノ)フェロセン(Josiphos ＳＬ−００９−０１)(１４.１ｇ，１.０ｍｏｌ％)および酢酸パラジウム(２.９ｇ，０.５ｍｏｌ％)を入れた。反応容器の辺縁を、トルエン(０.４３ｋｇ，０.５Ｌ／ｋｇ)でリンスした。得られる事前形成した触媒溶液を、次工程で利用するまで窒素下において保持した。
【００６７】
２０℃で、トルエン(３.４６ｋｇ，４.０Ｌ／ｋｇ)およびＡＣＮ(１.５７ｋｇ，２.０Ｌ／ｋｇ)を、窒素でフラッシュしたガラスを焼き付けた反応容器に入れた。化合物８(１.００ｋｇ)を加えて、次いでＤＢＵ(０.３９ｋｇ，１.００等量)を加えた。反応容器のふちを、トルエン(０.４３ｋｇ，０.５Ｌ／ｋｇ)で洗った。化合物１０(０.５４ｋｇ，２.５等量)およびＫ２ＣＯ３(３２５ｍｅｓｈｇｒａｄｅ，０.７０ｋｇ，２.０等量)を、反応混合物に加えて、次いでトルエン(１.３０ｋｇ，１.５Ｌ／ｋｇ)およびＡＣＮ(０.７９ｋｇ，１.０Ｌ／ｋｇ)を加えた。事前形成した触媒溶液を、反応混合物に移して、これを７５℃に加熱して、反応が完了するまで攪拌した。
【００６８】
反応粗生成物を、２０℃に冷却した。酢酸水溶液(５０体積％，４.０ｋｇ，４.０Ｌ／ｋｇ)を、１時間かけてゆっくりと入れた。次いで、氷酢酸(１０.５ｋｇ，１０.０Ｌ／ｋｇ)を加えた。得られる均一溶液をヘプタン(２×３.４２ｋｇ，２×５.０Ｌ／ｋｇ)で２回洗浄した。底部水層を集めて、汚れが無い反応器に移した。水(５.０ｋｇ，５.０Ｌ／ｋｇ)を加えて、次いで化合物９の種晶(０.０１ｋｇ，１.０ｗｔ％)を加えた。スラリーを、２０℃で２時間エージングさせた。追加の水(２.０ｋｇ，２.０Ｌ／ｋｇ)を加えて、スラリーを、更に６時間エージングさせた。生成物を濾過により単離した。粗製ケーキを、ＡＣＮ水溶液(５０体積％，４.５ｋｇ，５.０Ｌ／ｋｇ)、次いでＡＣＮ(３.９ｋｇ，５.０Ｌ／ｋｇ)で洗った。ケーキを、６５℃で真空乾燥させた。化合物９を、９８.５ＡＰおよび８４％収率にて単離した。
【００６９】
工程５：化合物(Ｉ)の製造
【化６】
2020512380.tif 000010
ＮＭＰ(２.０６ｋｇ，２.０Ｌ／ｋｇ)およびＡＣＮ(０.７８ｋｇ，１.０Ｌ／ｋｇ)を、ガラスを焼き付けた反応容器に入れて、２０℃で攪拌した。Ｎ−メチルイミダゾール(０.１３ｋｇ，０.７等量)、化合物１３(０.１７ｋｇ，１.２等量)および化合物９(１.００ｋｇ)を、反応混合物に入れた。混合物を、６５℃に加熱して、均質になるまでエージングした。ＨＯＢｔ ２０％含水(０.１７ｋｇ，０.５等量)、次いでＥＤＣ・ＨＣｌ(０.５４ｋｇ，１.４等量)を反応混合物に入れた。反応容器を、ＡＣＮ(０.７８ｋｇ，１.０Ｌ／ｋｇ)でリンスして、次いで得られる混合物を、反応が完了するまで、６５℃でエージングした。この反応を、水(１.０ｋｇ，１Ｌ／ｋｇ)を入れて停止させて、次いでＡＣＮ(３.０ｋｇ，３Ｌ／ｋｇ)で希釈した。反応混合物を、６５℃で１時間エージングした後に、０℃に冷却して、０℃で更に１２時間攪拌した。生成物を、濾過により単離した。湿性ケーキを、２：１の水：ＡＣＮ(２.８ｋｇ，３Ｌ／ｋｇ)で洗い、次いでＡＣＮ(２.４ｋｇ，３Ｌ／ｋｇ)で洗い、その後完全真空下において６５℃で乾燥させた。化合物Ｉを、＞９９.５％純度かつ９１％収率で単離した。
【００７０】
ＮＭＰ(６.２ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)および化合物Ｉ(１.０ｋｇ)を、ガラスを焼き付けた反応容器に入れた。このバッチを７０℃に加熱して、淡黄色溶液を形成させて、次いでこれを、７０℃で、ポリッシュフィルターに通して濾過して、汚れが無い容器に移した。２−プロパノール(２.４ｋｇ，３Ｌ／ｋｇ)を加え、次いで化合物Ｉの種晶(０.００５ｋｇ，０.００５ｋｇ／ｋｇ)を加えた。１時間のエージング後、追加の２−プロパノール(４.８ｋｇ，６Ｌ／ｋｇ)を、２時間かけて入れた(３Ｌ／ｋｇ／ｈｒ)。スラリーを、７０℃で１時間熟成させて、０℃までゆっくり冷却し、０℃でさらに１２時間エージングさせた。生成物を、濾過により単離した。湿性ケーキを、２−プロパノール(２ｘ３.１ｋｇ，２ｘ４Ｌ／ｋｇ)で洗った後、６５℃で完全真空下において乾燥させた。化合物Ｉを、＞９９.９％純度および８３％収率で単離した。
【００７１】
化合物７の製造
工程１：  Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンの製造
【化７】
2020512380.tif 000011
ガラスを焼き付けた反応容器に、０℃で、メタノール(１.６ｋｇ／ｋｇ，２.０Ｌ／ｋｇ)およびメチルヒドラジン(１ｋｇ)を入れた。メチルホルメート(０.５７ｋｇ／ｋｇ，１.１等量)を滴加した。粗生成物を２０℃まで温めて、更に６時間エージングさせた。粗生成物を、全容量がおおよそ０.５Ｌ／ｋｇとなるまで、真空下において蒸留させた。共沸乾燥を目的として、２−Ｍｅ／ＴＨＦ(５ｘ３.６ｋｇ／ｋｇ)を使用した５回のプット／テイク蒸留を行った。粗生成物を、２０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジンを、８９〜９０重量％溶液として、８９〜９１％収率にて単離した。
【００７２】
工程２：化合物５の製造
【化８】
2020512380.tif 000012
ガラスを焼き付けた反応容器に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５ｋｇ／ｋｇ，２.４等量)およびＴＨＦ(１２.２ｋｇ／ｋｇ)を０℃で入れた。化合物４(１.０ｋｇ)、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルヒドラジン(１.０ｋｇ／ｋｇ，２.３０等量)およびＴＨＦ(５.３ｋｇ／ｋｇ，６.０Ｌ／ｋｇ)の混合物をゆっくりと加えた。反応容器の辺縁を、ＴＨＦ(０.５ｋｇ／ｋｇ)でリンスした。反応粗製物を、反応が完了するまで０℃でエージングさせた。水(５.０ｋｇ／ｋｇ)を加え、得られた混合物を０℃で３０分間エージングさせて、４０℃に加熱し、さらに３０分間エージングした。層を分離し、水層を廃棄した。有機層をブライン(１５ｗｔ％、５.７ｋｇ／ｋｇ)で洗った後に、総量が約５Ｌ／ｋｇになるまで真空蒸留した。共沸乾燥の目的で、酢酸エチル(４ｘ１０Ｌ／ｋｇ)を用いた４回のプット／テイク蒸留を行った。粗生成物を２０℃に冷却して、硫酸(０.６６ｋｇ／ｋｇ，１.１０当量)を加え、スラリーを２〜３時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ケーキを酢酸エチル(２×６.５Ｌ／ｋｇ)とヘプタン(８Ｌ／ｋｇ)で連続的に洗い、４５℃で真空乾燥した。化合物５を、９９ＡＰかつ収率８３％にて単離した。
【００７３】
工程３：化合物６の製造
【化９】
2020512380.tif 000013
ガラスを焼き付けた反応容器に、濃硫酸(４.５ｋｇ／ｋｇ)および化合物５(１.０ｋｇ)を、０〜５℃で入れた。硝酸(６８重量％，０.３５ｋｇ／ｋｇ，１.２等量)を滴加した。混合物を、反応が完了するまで０〜５℃で攪拌した。
【００７４】
別の反応器内で、水(１２ｋｇ／ｋｇ)とメタノール(６.５ｋｇ／ｋｇ，８.３Ｌ／ｋｇ)を２０℃で十分に混合した。硝化粗製物を、メタノール水混合物にゆっくりと移した。反応容器のふちを、メタノール(０.５ｋｇ／ｋｇ)でリンスした。粗生成物を、４０〜４５℃に加熱した。水酸化アンモニウム水溶液(２５重量％，７.４ｋｇ／ｋｇ)を、ゆっくりと加えた。得られるスラリーを、２０℃に冷却し、３時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ケーキを、水(２ｘ６Ｌ／ｋｇ)で洗い、４５℃で真空乾燥した。化合物６を、９９ＡＰかつ９５％収率で単離した。
【００７５】
工程４：化合物７の製造
【化１０】
2020512380.tif 000014
窒素でフラッシュした高圧反応容器に、メタノール(８.０ｋｇ／ｋｇ)および化合物６(１.０ｋｇ)を入れた。酸素を慎重に排除して、炭酸水素ナトリウム(０.６ｋｇ／ｋｇ，２.０当量)およびＰｄ／Ｃ(１０％負荷、５０％含水、０.０２ｋｇ／ｋｇ)を加えた。反応容器を水素(４１〜４６ｐｓｉ)で加圧し、反応混合物を２０℃で６時間エージングして、その後４５℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。反応容器に窒素をフラッシュして、反応粗生成物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。メタノール(５ｋｇ／ｋｇ)を用いて、変換を促進させた。合わせた濾液を、総体積が約２.５Ｌ／ｋｇになるまで真空蒸留した。水(１０ｋｇ／ｋｇ)を加えて、総体積が約２.５Ｌ／ｋｇになるまで粗生成物を真空蒸留した。粗生成物を７０℃に加熱した。ブライン(２５重量％，９.０ｋｇ／ｋｇ)を加えて、得られる粗生成物を、７０℃で６時間攪拌した。０℃に冷却した後、粗生成物を、さらにエージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキを、０℃に予冷した塩水(２５重量％，２.０ｋｇ／ｋｇ)で洗い、４５℃で真空乾燥した。化合物７を、９９ＡＰかつ８８％収率にて単離した。
【００７６】
化合物１３の製造
工程１：化合物１１および化合物１２の製造
【化１１】
2020512380.tif 000015
窒素を流したガラスを焼き付けた反応容器に、水(１６.３Ｌ／ｋｇ)および水酸化ナトリウム(３.３ｋｇ，３.０等量)を入れた。混合物を、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、エージングさせた。粗生成物を０℃に冷却した。ｄ４−メタノール(１.０ｋｇ)およびＴＨＦ(４.５Ｌ／ｋｇ)を入れた。ＴｓＣｌ(６.３ｋｇ，１.２等量)／ＴＨＦ(６.３ｋｇ，７.１Ｌ／ｋｇ)の溶液を、２時間かけて攪拌した。粗生成物を、反応が完了するまで０℃で攪拌した。バッチを、２０℃に温めた。層を分離した。集めた有機層を、ＭＴＢＥ(４.０ｋｇ，５.４Ｌ／ｋｇ)で希釈して、ブライン(２５ｗｔ％，４.０ｋｇ，その後１２ｋｇ)で２回洗った。有機層を、全体積がおおよそ１０Ｌ／ｋｇとなるまで真空蒸発させた。ＡＣＮ(２×１０Ｌ／ｋｇ)を用いる２回のプット／テイク蒸留を、共沸乾燥を目的として行った。粗生成物を２０℃に冷却した。ＡＣＮ(１０.０ｋｇ，１２.８Ｌ／ｋｇ)およびＮａＮ(ＣＨＯ)２(３.３ｋｇ，１.２当量)を添加した。粗生成物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。５℃に冷却した後、混合物を濾過し、粗ケーキをＡＣＮ(２×２.５ｋｇ，２×３.２Ｌ／ｋｇ)で２回洗った。合わせた濾液を、総体積が約３Ｌ／ｋｇになるまで真空下において蒸留した。粗生成物を２０℃に冷却した。化合物１２を、６０〜７０％収率にて、８０〜８５ｗｔ％の油として単離した。
【００７７】
工程２：実施例１３の製造
【化１２】
2020512380.tif 000016
ガラスを焼き付けた反応容器に、２０℃で、化合物１２(１.０ｋｇ)およびメタノール(３.９ｋｇ，５.０Ｌ／ｋｇ)を加えた。ＨＣｌ／ＩＰＡ溶液(５〜６Ｎｏｒｍａｌ，４.５ｋｇ，１.５等量)を加えた。得られる混合物を、５０℃に加熱して、反応が完了するまで攪拌した。ＴＨＦ(１０ｋｇ，１１.２Ｌ／ｋｇ)をゆっくりと加えて、粗生成物を、０℃に２時間かけて冷却して、スラリーを得た。生成物を、濾過により単離した。ケーキを、ＴＨＦ(３.７ｋｇ，４.１Ｌ／ｋｇ)で洗い、４５℃で真空乾燥させた。化合物１３を、８０％収率にて単離した。
【００７８】
任意の化合物１３の再結晶：
メタノール(５.６ｋｇ，８.３Ｌ／ｋｇ)および化合物１３(１.０ｋｇ)を、ガラスを焼き付けた反応容器に入れた。ＤＢＵ(０.１ｋｇ)をゆっくりと加えた。粗生成物を１時間撹拌した。ＴＨＦ(１２.４ｋｇ，１３.９Ｌ／ｋｇ)を、ゆっくりと加えて、得られたスラリーを２時間エージングした。生成物を、濾過により単離した。ケーキを、ＴＨＦ(２.６ｋｇ，２.９Ｌ／ｋｇ)で洗い、真空下において４５℃で乾燥させた。化合物１３を、６０％収率(第一回クラップ)にて単離した。母液を、全体積がおおよそ１Ｌ／ｋｇとなるまで真空蒸留した。メタノール(２×２.８ｋｇ，２×３.６Ｌ／ｋｇ)を用いて、２回のプット／テイク蒸留を行い、溶液を濃縮して、〜１Ｌ／ｋｇとした。粗生成物を２０℃に冷却した。ＴＨＦ(４.８ｋｇ，５.４Ｌ／ｋｇ)を加えて、得られたスラリーを２時間エージングさせた。生成物を濾過により単離した。ケーキを、ＴＨＦ(１.０ｋｇ)で洗い、真空下において４５℃で乾燥させた。化合物１３を、２５％収率にて単離した(２回目の収集)。
【００７９】
実施例５：化合物(Ｉ)の形態Ａの物理的および化学的安定性
微粒子された化合物(Ｉ)の形態Ａの試料を、４週間、温度および湿度の様々な条件で貯蔵した。ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＰＸＲＤにより特徴付けられた物理的安定性を、２および４週間の時点で測定した。試料を４週間貯蔵した場合、その物理的形態における変化は検出されなかった。表２のデータは、試料の化学的安定性における測定値の変化が無かったことを示す。
【００８０】
表２
【表２】
2020512380.tif 000017
【００８１】
化合物(Ｉ)の形態Ａの水分収着等温線を、図４に示した。化合物(Ｉ)の形態Ａは、２５℃で２５〜７５％の相対湿度にて、０.１重量％以下の非吸湿性であった。
【００８２】
この結果は、化合物(Ｉ)の形態Ａが非吸湿性物質であって、十分な効力を維持しており、有意な物理的または化学的分解が生じず、これらの不純物プロファイルは、試験した温度および湿度条件で変化しないままであることを示した。
【００８３】
単結晶データ
APEXII CCDおよび単色Cu Kα照射(λ＝１.５４１７８Å)のMICROSTARマイクロフォーカス回転陽極Ｘ線発生器を備えたBruker kappa回折計を用いて、単結晶データを集めた。単結晶は、データ収集中は室温(約２５℃)で存在する。
【００８４】
最終単位胞パラメーターを、全データセットを用いて決定した。該構造を直接法によって解析し、SHELXTLソフトウェアプログラムパッケージ(G.M. Sheldrick, SHELXTL, Bruker AXS, Madison, WI USA)を用いて、フルマトリックス最小二乗によって精密化した。構造の精密化は、Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２(式中、ｗは、実測強度における誤差に基づく適切な重み係数であり、Ｆ０は、測定反射に基づく構造係数であり、Ｆｃは計算反射に基づく構造係数である)により規定された関数の最小化に関する。精密化された結晶構造モデルと実験Ｘ線回折データとの一致は、残差因子 Ｒ＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜およびｗＲ＝[Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２／Σｗ｜Ｆｏ｜]１／２を使用して評価される。示差フーリエマップを、精密化の全ステージで調べた。全ての非水素原子を、異方性の熱変位パラメーターで精密化した。水素原子を、理想化幾何学的方法により一般的に計算して、等方性温度係数を用いて、固定パラメーターを用いる構造因子計算値に含めた。
【００８５】
ＰＸＲＤ
粉末Ｘ−線回折(ＰＸＲＤ)データを、Vantec-Q5000検出器を備えたBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線は、Cu Kα(４０ＫＶ, ４０ｍＡ)であった。試料−検出器の距離は〜２０ｃｍであった。入射光学システムには、ゲーベルミラーおよび０.３ｍｍコリメーターが含まれる。粉末試料を、直径の１ｍｍ以下の密閉ガラスキャピラリー内において；このキャピラリーを、データ収集中に回転させた。データを、少なくとも１０００秒の試料暴露時間にて２＜２θ＜３５°の範囲について集めた。得られる２次回折アークを精密化し、〜２から〜３０°２θの範囲内で０.０５° ２θのステップサイズにて１次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
【００８６】
ＤＳＣ
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)実験を、TA InstrumentsTM model Q2000で行った。試料(約２〜６ｍｇ)を、アルミニウムパン内で秤量して、１００ｍｇまで正確に記録して、ＤＳＣに移した。機器を、５０ｍＬ/ｍｉｎにて窒素ガスでパージした。データを、１０℃/分の加熱速度で室温から３００℃の間で収集した。プロットを、吸熱ピークの下方で行った。
【００８７】
ＴＧＡ(オープンパン)
熱重量分析(ＴＧＡ)試験を、TA InstrumentsTM model Q5000で行った。試料(約１０〜３０ｍｇ)を、事前に風袋重量を計ったプラチナパンに置いた。試料重量を、正確に測定して、計器により千ミリグラムまで記録した。炉を、１００ｍＬ／ｍｉｎにて窒素ガスでパージした。データを、１０℃／ｍｉｎの加熱速度にて、室温〜３００℃まで収集した。
【００８８】
ＶＴＩ
水分収着等温線は、約１０ｍｇの試料を使用して、TA Instrument VTI-SA＋Vapor Sorption Analyzerで集めた。試料を、０.０００５重量％／分の損失率が１０分間得られるまで６０℃で乾燥させた。試料を、２５℃で、かつ３または４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５、および９５％の相対湿度(ＲＨ)で試験した。各相対湿度での平衡は、３５分間で０.０００３ｗｔ％／分の速度に達した時点または最大６００分間の時点で到達した。
【図１】
2020512380.tif 000018
【図２】
2020512380.tif 000019
【図３】
2020512380.tif 000020
【図４】
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【国際調査報告】
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