(57)【要約】チロシンキナーゼ、特に、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有するチエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される新規中間体に係り、本発明の方法により、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼによって誘発されたヒ素細胞性肺癌の治療薬剤として有用な化学式１の化合物を従来技術より簡便であって効率的に工業的量産が可能になった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記化学式４の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、下記化学式５の化合物と反応させ、下記化学式３の化合物を得る段階と、
２）前記化学式３の化合物を有機溶媒内で酸と反応させ、下記化学式２の化合物を得る段階と、
３）前記化学式２の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、塩化アクリロイルと反応させる段階を含む下記化学式１の化合物の製造方法：
【化１】
2020503272.tif 000020
【化２】
2020503272.tif 000021
【化３】
2020503272.tif 000022
【化４】
2020503272.tif 000023
【化５】
2020503272.tif 000024
（前記化学式３及び５でＰは、アミノ基に対する保護基を示す）。
【請求項２】
前記段階１）で使用された有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドで、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階１）で使用された塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階１）の反応後化学式３の化合物が存在する溶液に、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を添加し、化学式３の化合物を沈澱させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記混合溶媒は、有機溶媒と水との混合比率が、体積比で、約３：１〜１：３であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
前記段階２）で使用された有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記段階２）で前記酸は、無機酸または有機酸であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記無機酸は、塩酸、硝酸、硫酸、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記有機酸は、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記無機酸は、塩酸であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記有機酸は、トリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記段階３）で使用された有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドで、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記段階３）で使用された塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記段階３）の反応後、化学式１の化合物が存在する溶液に、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を添加し、化学式１の化合物を沈澱させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されたいずれか一つであることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記混合溶媒は、有機溶媒及び水が、約３：１〜１：３の体積比を有することを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項２０】
下記化学式２の化合物：
【化６】
2020503272.tif 000025
。
【請求項２１】
前記酸は、塩酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下記化学式３の化合物：
【化７】
2020503272.tif 000026
（前記化学式３でＰは、アミノ基に対する保護基を示す）。
【請求項２３】
Ｐは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）であることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ、具体的には、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有するチエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第８，９５７，０６５号及び国際公開公報第ＷＯ２０１１／１６２５１５号には、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有する下記化学式１のチエノピリミジン化合物が開示されている。
【０００３】
【化１】
2020503272.tif 000002
【０００４】
また、前記文献には、化学式１の化合物を製造する方法を開示している。具体的には、下記反応式１のように、化学式Ａの２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、３−ニトロールと反応させ、化学式Ｂの化合物を製造し、化学式Ｂの化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させ、化学式Ｃの化合物を製造した後、化学式Ｃの化合物のニトロ基を還元させ、化学式Ｄの化合物を製造し、化学式Ｄの化合物を、塩化アクリロイルと反応させ、化学式１の化合物を製造する。
【０００５】
【化２】
2020503272.tif 000003
【０００６】
しかし、前記反応式１の経路を介した合成法は、製法上、次のような問題点がある。化学式Ｃの化合物を得る段階で生成される不純物を除去するために、カラムクロマトグラフィ精製法を利用したが、それは、工業的生産に不適であり、収率も低いという問題点がある。また、化学式Ｃの化合物のニトロ基を還元させるために、鉄を過量で使用しなければならなかったり、金属触媒下で水素と反応させたりする過程を必要とする。また、化学式Ｄの化合物、及び化学式１の化合物を、いずれも工業的生産に適用し難いという不適なカラムクロマトグラフィ法で精製しなければならないという困難さがある。
【０００７】
そのために、本発明者らは、製造が容易であり、効率的に工業的適用が可能なチエノピリミジン化合物の新規製造方法を開発することにより、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一様相は、チエノピリミジン化合物を、簡便であって効率的に製造する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の一様相は、前記チエノピリミジン化合物の製造に使用される中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一様相は、１）下記化学式４の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、下記化学式５の化合物と反応させ、下記化学式３の化合物を得る段階と、２）前記化学式３の化合物を有機溶媒内で酸と反応させ、下記化学式２の化合物を得る段階と、３）前記化学式２の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、塩化アクリロイルと反応させる段階と、を含む下記化学式１の化合物の製造方法を提供する：
【００１１】
【化３】
2020503272.tif 000004
【００１２】
【化４】
2020503272.tif 000005
【００１３】
【化５】
2020503272.tif 000006
【００１４】
（前記化学式３でＰは、アミノ基に対する保護基を示す）、
【００１５】
【化６】
2020503272.tif 000007
【００１６】
【化７】
2020503272.tif 000008
【００１７】
（前記化学式５でＰは、アミノ基に対する保護基を示す）。
【００１８】
本発明の他の一様相は、下記化学式２の化合物を提供する：
【００１９】
【化８】
2020503272.tif 000009
【００２０】
本発明のさらに他の一様相は、下記化学式３の化合物を提供する：
【００２１】
【化９】
2020503272.tif 000010
【００２２】
（前記化学式３でＰは、アミノ基に対する保護基を示す）。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の方法により、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼによって誘発されたヒ素細胞性肺癌の治療薬剤として有用な化学式１の化合物を、従来技術より簡便であって効率的に工業的量産が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法やその試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示なしにも、「およそ」の意味を含むと見なす。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
【００２５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一様相は、１）下記化学式４の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、下記化学式５の化合物と反応させ、下記化学式３の化合物を得る段階と、２）前記化学式３の化合物を有機溶媒内で酸と反応させ、下記化学式２の化合物を得る段階と、３）前記化学式２の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、塩化アクリロイルと反応させる段階と、を含む下記化学式１の化合物の製造方法を提供する：
【００２６】
【化１０】
2020503272.tif 000011
【００２７】
【化１１】
2020503272.tif 000012
【００２８】
【化１２】
2020503272.tif 000013
【００２９】
【化１３】
2020503272.tif 000014
【００３０】
【化１４】
2020503272.tif 000015
【００３１】
（前記化学式３及び５で、Ｐは、アミノ基に対する保護基を示す）。
【００３２】
本発明の一具体例によれば、前記化学式３及び化学式５で、Ｐは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ：tert−butyloxycarbonyl group）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ：benzyloxycarbonyl group）でもある。
【００３３】
本発明の他の一様相は、下記化学式２の化合物を提供する：
【００３４】
【化１５】
2020503272.tif 000016
【００３５】
前記化学式２は、４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの酸塩を示す。前記酸は、無機酸または有機酸でもある。前記無機酸は、塩酸、硝酸、硫酸、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。また、前記有機酸は、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記酸は、塩酸またはトリフルオロ酢酸でもある。
【００３６】
また、本発明のさらに他の一様相は、下記化学式３の化合物を提供する：
【００３７】
【化１６】
2020503272.tif 000017
【００３８】
前記化学式３でＰは、アミノ基に対する保護基を示す。本発明の一具体例によれば、前記Ｐは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）でもある。
【００３９】
以下、本発明による製造方法の段階１）〜３）についてさらに詳細に説明する。
【００４０】
本発明の製造方法は、前記化学式４の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、前記化学式５の化合物と反応させ、前記化学式３の化合物を得る段階１）を含む。
【００４１】
本発明の一具体例によれば、前記化学式３の化合物は、ｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートまたはベンジル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートでもある。
【００４２】
前記段階１）の一具体例によれば、前記化学式４の化合物である４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、有機溶媒内で塩基存在下で、前記化学式５の化合物のうち一つであるｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート化合物と反応させた後、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を添加して結晶化させ、それを濾過し、化学式３の化合物のうち一つであるｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートを得ることができる。
【００４３】
前記段階１）の他の一具体例によれば、前記化学式４の化合物である４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、有機溶媒内で塩基存在下で、前記化学式５の化合物のうち一つであるベンジル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメートと反応させた後、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を添加して結晶化させ、それを濾過し、化学式３の化合物のうち一つであるベンジル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートを得ることができる。
【００４４】
前記化学式５の化合物との反応で使用される有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシドでもある。
【００４５】
前記有機溶媒の量は、化学式４の化合物１ｇに対して５〜２０ｍｌ、具体的には、１０〜１５ｍｌでもある。
【００４６】
また、前記反応で使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びその混合物でもある。本発明の一具体例によれば、前記塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムでもある。
【００４７】
前記塩基の量は、化学式４の化合物１モル当量に対して、１．０〜３．０モル当量、具体的には、１．０〜２．０モル当量でもある。
【００４８】
前記反応は、１０℃〜１００℃、具体的には、４０℃〜７０℃で行われ、３〜１２時間、具体的には、４〜８時間行われてもよい。
【００４９】
前記段階１）で生成される化学式３の化合物は、化学式３の化合物が存在する反応物に、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を加え、固相で沈澱させて結晶として得られる。
【００５０】
前記結晶化に使用される有機溶媒は、水と混和可能な有機溶媒でもあり、具体的には、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールでもある。
【００５１】
前記有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比率は、体積比で１：１０〜１０：１、具体的には、３：１〜１：３でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比率は、１：１〜１：２でもある。
【００５２】
前記結晶化に使用される有機溶媒と水との混合溶媒の量は、化学式３の化合物１ｇに対して、１０〜５０ｍｌ、具体的には、２０〜３０ｍｌでもある。
【００５３】
前記結晶化温度条件は、０℃〜５０℃、具体的には、１０℃〜３０℃で、１〜２４時間、具体的には、８〜１２時間行われてもよい。
【００５４】
本発明の製造方法は、前記化学式３の化合物を有機溶媒内で酸と反応させ、前記化学式２の化合物を得る段階２）を含む。
【００５５】
本発明の一具体例によれば、前記化学式２の化合物は、４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの酸塩を示す。本発明の一具体例によれば、前記化学式２の化合物は、４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物または４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸でもある。
【００５６】
前記段階２の一具体例によれば、前記酸は、無機酸または有機酸でもある。また、前記無機酸は、塩酸、硝酸、硫酸、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。また、前記有機酸は、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。また、前記式で酸は、塩酸またはトリフルオロ酢酸でもある。
【００５７】
また、前記反応で使用される酸の量は、化学式３の化合物１モル当量に対して、３．０〜１５．０モル当量、具体的には、５．０〜１０．０モル当量の量でも使用される。例えば、前記反応で使用される酸は、３分子の塩酸、または２分子のトリフルオロ酢酸でもある。
【００５８】
前記段階２の一具体例によれば、前記化学式３の化合物のうち一つであるｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートを、有機溶媒内で塩酸と反応させ、冷却して結晶化させ、それを濾過し、化学式２の化合物のうち一つである４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物を得ることができる。
【００５９】
前記段階２の他の一具体例によれば、前記化学式３の化合物のうち一つであるｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートを、有機溶媒内でトリフルオロ酢酸と反応させ、冷却して結晶化させ、それを濾過し、化学式２の化合物のうち一つである４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸を得ることができる。
【００６０】
前記段階２のさらに他の一具体例によれば、前記化学式３の化合物のうち一つであるベンジル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートを、有機溶媒内で塩酸と反応させ、冷却して結晶化させ、それを濾過し、化学式２の化合物のうち一つである４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物を得ることができる。
【００６１】
前記段階２のさらに他の一具体例によれば、前記化学式３の化合物のうち一つであるベンジル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートを、有機溶媒内でトリフルオロ酢酸と反応させ、冷却して結晶化させ、それを濾過し、化学式２の化合物のうち一つである４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸を得ることができる。
【００６２】
前記反応で使用される有機溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、エタノールでもある。
【００６３】
前記有機溶媒の量は、化学式３の化合物１ｇに対して、５〜３０ｍｌ、具体的には、１５〜１２ｍｌでもある。
【００６４】
前記反応は、１０℃〜１００℃、具体的には、４０℃〜７０℃で行われ、１〜５時間、具体的には、２〜３時間行われてもよい。
【００６５】
前記段階２）で生成される化学式２の化合物は、化学式２の化合物が存在する反応物に、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を加え、固相で沈澱させて結晶として得られる。
【００６６】
前記結晶化に使用される有機溶媒は、水と混和可能な有機溶媒でもあり、具体的には、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールでもある。
【００６７】
前記有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比率は、体積比で１：１０〜１０：１、具体的には、３：１〜１：３でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比率は、１：１〜１：２でもある。
【００６８】
前記結晶化に使用される水、または水と混和可能な有機溶媒の量は、化学式２の化合物１ｇに対して、１０〜５０ｍｌ、具体的には、２０〜３０ｍｌでもある。
【００６９】
前記結晶化温度条件は、０℃〜５０℃、具体的には、１０℃〜２５℃で、１〜２４時間、具体的には、８〜１２時間行われてもよい。
【００７０】
本発明の製造方法は、前記化学式２の化合物を、有機溶媒内で塩基存在下で、塩化アクリロイルと反応させ、化学式１のＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを得る段階３）を含む。
【００７１】
前記段階３）の一具体例によれば、化学式２の化合物のうち一つである４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物を、有機溶媒内で塩基存在下で、塩化アクリロイルと反応させ、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を添加して結晶化させ、それを濾過し、化学式１の化合物であるＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド化合物を得ることができる。
【００７２】
前記段階３）の他の一具体例によれば、化学式２の化合物のうち一つである４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸を、有機溶媒内で塩基存在下で、塩化アクリロイルと反応させ、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を添加して結晶化させ、それを濾過し、化学式１の化合物であるＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド化合物を得ることができる。
【００７３】
前記化学式２の化合物との反応で使用される有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド、並びにその混合溶媒によって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンでもある。
【００７４】
前記有機溶媒の量は、化学式２の化合物１ｇに対して、５〜３０ｍｌ、具体的には、１５〜２０ｍｌでもある。
【００７５】
前記有機溶媒は、水と混合して使用することができ、このとき、有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、有機溶媒としてアセトンを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比率は、体積比で１：１０〜１０：１、具体的には、５：１〜１：５でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比率は、４：１でもある。
【００７６】
また、前記反応に使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、及びその混合物で構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記塩基は、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムでもある。
【００７７】
前記塩基の量は、化学式２の化合物１モル当量に対して、３．０〜１０．０モル当量、具体的には、５．０〜７．０モル当量の量でも使用される。
【００７８】
前記反応は、−５℃〜１０℃、具体的には、０℃〜１０℃で、０．１〜３時間、具体的には、０．５〜１時間行われてもよい。
【００７９】
前記段階３）で生成される化学式１の化合物は、化学式１の化合物が存在する反応物に、水、または有機溶媒と水との混合溶媒を加え、固相で沈澱させて結晶として得られる。
【００８０】
前記結晶化に使用される有機溶媒は、水と混和可能な有機溶媒でもあり、具体的には、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその任意の組み合わせによって構成された群のうちからも選択される。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールでもある。
【００８１】
前記有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比率は、体積比で、約１：１０〜１０：１、具体的には、約３：１〜１：３でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比率は、約１：１〜１：２でもある。
【００８２】
前記結晶化に使用される有機溶媒の量は、化学式１の化合物１ｇに対して、１０〜５０ｍｌ、具体的には、１５〜３０ｍｌでもある。
【００８３】
前記結晶化温度条件は、０℃〜３５℃、具体的には、１０℃〜２５℃で、１〜２４時間、具体的には、８〜１２時間行われてもよい。
【００８４】
本発明による製造方法は、前記反応を行った後、化学式１の化合物が存在する有機溶媒階を分離する段階を追加して含んでもよい。
【００８５】
前記有機溶媒層の分離に使用される有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、及びその混合物のうちからも選択される。前記有機溶媒は、単独で、または水と混合して使用することができ、このとき、有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、クロロホルムまたはジクロロメタンを使用する場合、水と有機溶媒との混合比は、体積比で１：１〜１：５、具体的には、１：１〜１：３でもある。前記有機溶媒層を分離する過程は、１回以上、具体的には、１〜３回反復される。
【００８６】
前記反応によって生成される化学式１の化合物は、反応物に、水または有機溶媒を添加して生成された固体を乾燥させ、固相で沈澱させて結晶として得られる。
【００８７】
前記有機溶媒は、水と混合して使用することができ、該有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比率は、体積比で１：３〜１：９、具体的には、１：３〜１：６でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合の比率は、体積比で１：３または１：６でもある。
【００８８】
また、本発明は、前記方法で得られた化学式１の化合物の純度を高める段階を追加して含んでもよい。該純度を高めるために、下記２つの方法のうちいずれか一つ、または２つの方法をいずれも利用することができる。
【００８９】
該純度を高めるための最初の方法として、前記得られた化学式１の化合物に、有機溶媒と水との混合溶媒を加え、溶媒の還流温度まで加温及び撹拌して溶解させた後、それを室温に冷却して再沈殿された固体を濾過して乾燥させ、さらに精製された化学式１の化合物を得ることができる。
【００９０】
該純度を高めるための２番目方法は、有機溶媒と水との混合溶媒を加え、固相で沈澱させる前に遂行される方法であり、化学式２の化合物と反応させた反応液に有機溶媒を添加し、加温して生成された不溶物を濾過して除去した後、そこに有機溶媒を添加して冷却させた後、前述のように、沈澱を介してさらに精製された化学式１の化合物を得ることができる。
【００９１】
前記純度を高める段階で使用される有機溶媒は、化合物沈澱のために使用することができる有機溶媒と同一であり、該有機溶媒は、単独で、または水と混合して使用することができ、該有機溶媒の例は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどがある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールでもある。前記有機溶媒を水と混合して使用する場合、該有機溶媒と水との混合の比率は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比率は、体積比で８：１〜２：１、具体的には、５：１〜３：１でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合の比率は、体積比で４：１でもある。
【００９２】
前記反応において、溶解のための反応条件は、５０℃以上、具体的には、５０℃以内の溶媒還流温度で、０．５〜３時間、具体的には、１〜２時間行われてもよい。また、再沈殿段階で冷却は、常温以下、具体的には、５℃以内の常温で、２〜２４時間、具体的には、８〜１２時間行われてもよい。再沈殿は１回以上、具体的には、２回以上行われてもよい。
【００９３】
本発明において、化合物分析のために使用される機器、及び具体的な測定方法は、次の通りである。
【００９４】
（１）高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
安定性試験などの純度及び含量分析を目的に、Agilent １１００／１２００ series ＨＰＬＣ Systems（Agilent、米国）分析器で、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析を行い、ＨＰＬＣ分析条件は、次の通りである。
【００９５】
純度及び含量分析条件：化学式１のチエノピリミジン化合物
カラム：Hydrosphere Ｃ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：紫外部吸光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流 ：１．０ｍｌ／分
分析時間：３５分
溶液Ａ：ｐＨ３．０リン酸緩衝溶液［ＮａＣｌＯ４ ７ｇ＋ＮａＨ２ＰＯ４−１．７ｇ／Ｌ］
溶液Ｂ：１００％アセトニトリル
【００９６】
【表１】
2020503272.tif 000018
【００９７】
（２）イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）
塩酸塩の塩酸含量分析を目的に、Thermo Fisher Scientific ＩＣＳ−２５００ seriesＩＣ Systems（Thermo Fisher Scientific、米国）分析器でイオンクロマトグラフィ（ＩＣ：ion chromatograph）分析を行い、該ＩＣ分析条件は、次の通りである。
【００９８】
含量分析条件：化学式１のチエノピリミジン化合物
カラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１９（Dionex）、（２５０ｍｍ×４ｍｍ）、ガード（５０ｍｍ×４ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：電気伝導度検出器（ＣＤ）
サプレッサ：ＡＳＲＳ ４ｍｍ、current ４０ｍＡ
注入量（injection volume）：２５μｌ
流速：１．０ｍｌ／分
分析時間：３０分
溶離液：１０ｍＭ水酸化カリウム溶液
試料濃度：０．５ｍｇ／ｍｌ ５０％アセトニトリル（０．１Ｎ水酸化ナトリウム８ｍｌ）
【００９９】
（３）高分解能質量分析器（ＬＣ／ＭＳ）
Waters Aquity ＵＰＬＣ／Ｓｙｎａｐｔ Ｇ２ ＱＴＯＦ ＭＳ（米国）分析器で質量分析を行い、ＭＳの分析条件は、次の通りである。
【０１００】
高分解能質量分析器分析条件：化学式１のチエノピリミジン化合物
カラム：Aquity ＣＳＨ Ｃ１８，１．７μｍ（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ ＩＤ）
カラム温度：３０℃
流速：０．３ｍｌ／分
注入量：１μｌ（０．５ｍｇ／ｍｌ）
検出方式及びＭＳパラメータ：
ＥＳＩ positive mode、ＭＳＥ ２０〜４０Ｖ、Scan time：０．５ｓ
Capillary（ｋＶ）：２．５
Sampling Cone（Ｖ）：２５
Extraction Cone（Ｖ）：４
Source ｔｅｍｐ（℃）：１００
Desolvation ｔｅｍｐ（℃）：５００
Cone gas（Ｌ／ｈ）：０
Desolvation gas（Ｌ／ｈ）：７００
分析時間：４０分
溶液Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．５）
溶液Ｂ：１００％アセトニトリル
【０１０１】
【表２】
2020503272.tif 000019
【０１０２】
（４）融点測定
ＩＡ９２００（Electrothermal、英国）融点測定器を利用して融点を測定した。
【０１０３】
融点測定条件：化学式１のチエノピリミジン化合物
開始温度：１５０℃
昇温速度：５℃／分
【０１０４】
前述の方法において、出発物質として使用される化学式４の化合物、及び化学式５の化合物は、商業的に購入するか、あるいは従来の方法によって製造するか、あるいは下記製造例の通りにも製造される。ただし、下記製造例は、本発明に使用される出発物質の製造方法を例示するためのものであるのみ、それらによって本発明が限定されるものではない。
【０１０５】
製造例１．ｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメートの製造
３−アミノフェノール１０ｇ（０．０９１６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解させた後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２７ｍｌ（０．１１９ｍｏｌ）を添加した後、２５℃（常温）で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸溜して除去した残余物に、イソプロピルアルコール２５ｍｌとヘキサン５０ｍｌとを混合した混合溶媒を添加し、２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、ヘキサン５０ｍｌで洗浄した後、それを４０℃で乾燥させ、白色固相の標題化合物であるｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート１７ｇ（収率：９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０１０６】
製造例２．４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５０ｇ（０．４４ｍｏｌ）を、アセトニトリル６００ｍｌに溶解させた後、反応温度を７５℃まで昇温し、そこにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）１２４ｍｌを、アセトニトリル１５０ｍｌに希釈させた溶液を加えた後、７５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応温度を２５℃に冷却させ、０℃〜４℃の冷却水１．５ｌを反応溶液に徐々に添加した。その後、反応温度を２０℃以下に維持しながら、前記反応溶液に、水７５０ｍｌに水酸化ナトリウム２６３ｇを溶解させた水溶液を添加した後、２５℃で１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、１．５ｌの水で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、標題化合物の一次粗生成物１８０ｇ（収率：１１４％）を得た。
【０１０７】
前記一次粗生成物１８０ｇを、ジクロロメタン及びメタノールを、３：２の比率で混合した混合溶媒３．０ｌに溶解させた後、２５℃で１時間撹拌した。その後、前記撹拌物に対し、珪藻土濾過で異物を除去し、減圧蒸溜した残余物に、８０％アセトン及び２０％水の混合溶媒１．５ｌを添加し、それを２５℃で２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の標題化合物である４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン１２５ｇ（収率：７９％）を得た。
融点：１７９℃〜１８１℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝３６０．１１（Ｍ＋１）
【実施例】
【０１０８】
以下、本発明について、実施例によって詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、それらによって本発明が限定されるものではない。
【０１０９】
実施例１．Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造（１）
１．１．ｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートの製造
前記製造例１で得たｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート７．０ｇ（０．０２７８ｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン１０．０ｇ（０．０２７８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム１１．５ｇ（０．０３３３ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解させた後、６０℃に加熱しながら６時間撹拌した。
【０１１０】
反応終了後、反応温度を２５℃に冷却させ、２５℃の水２００ｍｌを反応溶液に徐々に添加した。その後、２５℃で１２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、２００ｍｌの水で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の標題化合物であるｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメート１４．０ｇ（収率：９５％）を得た。
融点：１８０℃〜１８３℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝５３３．２３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０１１１】
１．２．４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物の製造
前記実施例１．１で得たｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメート１４．０ｇ（０．０２６３ｍｏｌ）をエタノール２８０ｍｌに添加した後、常温で濃塩酸２２ｍｌ（０．２６３ｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱しながら、２時間撹拌した。反応終了後、反応温度を２５℃に冷却させ、１２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、７０ｍｌのエタノールで洗浄した後、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の標題化合物である４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物１１．５ｇ（収率：８１％）を得た。
融点：２５５℃〜２６０℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４３３．１８（Ｍ＋１）
イオンクロマトグラフィ実測値：２０．３％（理論値：２０．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０５（ｂｒ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，６Ｈ）、６．８９−６．８６（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）
【０１１２】
１．３．抽出法によるＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例１．２で得た４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリヒドロ塩化物１．０ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム０．９３ｇ（１１．０７ｍｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン１６．７ｍｌ及び水３．３ｍｌに溶解させた後、塩化アクリロイル０．１６４ｍｌ（２．０３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で徐々に加え、３０分間撹拌した。反応終了後、水３０ｍｌを添加した後、酢酸エチル４０ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧蒸溜し、標題化合物であるＮ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド０．６３ｇ（収率：７０％）を得た。
融点：１９３℃〜１９５℃
【０１１３】
実施例２．Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造（２）
２．１．ｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメートの製造
【０１１４】
前記製造例１で得たｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート７．０ｇ（０．０２７８ｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン１０．０ｇ（０．０２７８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム１１．５ｇ（０．０３３３ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解させた後、６０℃に加熱しながら、６時間撹拌した。
【０１１５】
反応終了後、反応温度を２５℃に冷却させ、２５℃の水２００ｍｌを反応溶液に徐々に添加した。その後、２５℃で１２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、２００ｍｌの水で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の標題化合物であるｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメート１４．０ｇ（収率：９５％）を得た。
融点：１８０℃〜１８３℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝５３３．２３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０１１６】
２．２．４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸の製造
前記実施例２．１で得たトト−ブチル（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバメート１０．０ｇ（０．０１８８ｍｏｌ）をエタノール１５０ｍｌに添加した後、常温でトリフルオロ酢酸７．２ｍｌ（０．０９３９ｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱しながら、２時間撹拌した。反応終了後、反応温度を２５℃に冷却させ、１２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、５０ｍｌのエタノールで洗浄した後、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の標題化合物である４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸８．０ｇ（収率：７８％）を得た。
融点：２０６℃〜２１０℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４３３．１８（Ｍ＋１）
イオンクロマトグラフィ実測値：３５．９％（理論値：３４．５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９１（ｂｒ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．６７−６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．６１−６．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】
２．３結晶化法によるＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記実施例２．２で得た４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸１１．５ｇ（０．０２１２ｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム１０．７ｇ（０．１２７ｍｏｌ）とを、アセトン１８４ｍｌ及び水４６ｍｌに溶解させた後、塩化アクリロイル１．９ｍｌ（０．０２３３ｍｏｌ）を０〜５℃で徐々に加え、３０分間撹拌した。反応終了後、水１７２．５ｍｌを０〜５℃で添加した後、固体が析出されるまで、約１時間撹拌した後、２５℃で１２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、１１５ｍｌの水で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の標題化合物であるＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド７．７ｇ（収率：７５％）を得た。
融点：１９８℃〜２０１℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４８７．１９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，４Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
【国際調査報告】
2020503272.tif 000027
2020503272.tif 000028
2020503272.tif 000029
2020503272.tif 000030
2020503272.tif 000031
2020503272.tif 000032
2020503272.tif 000033
2020503272.tif 000034