(57)【要約】  本発明は、シュニッツラー症候群を治療する方法に関する。 この方法は、それを必要とする対象に、ダパンストリル又はその医薬的に許容される溶媒和物を有効量で投与することを含む。経口投与が好ましい投与経路である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シュニッツラー（Schnitzler）症候群の治療方法であって、シュニッツラー症候群に罹患している対象に、有効量のダパンストリル（dapanstrile）、又は医薬的に許容できるその溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記対象における慢性蕁麻疹及び発熱の頻度、強さ及び／又は持続時間を低める、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の症状：断続的な原因不明の発熱、関節痛または関節炎、骨痛、リンパ節腫脹、肝腫大又は脾腫、急性期反応、骨形態学的調査の異常所見、及び高められたＣＲＰレベルの１つ又は２以上を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が全身投与により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が経口投与により投与される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シュニッツラー（Schnitzler）症候群の治療のためへのダパンストリル、又は医薬的に許容できるその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シュニッツラー症候群は、希な無効性障害であり；それは、自己抗体及び抗原特異的Ｔ細胞の不在下で発生する、炎症の再発エピソードにより特徴づけられる自己炎症症候群である。シュニッツラー症候群の診断は、徹底した臨床評価、詳細な患者の病歴、他の障害の排除及び所見、特に蕁麻疹の発疹、IgM又はIgG成分、及び以下の所見：断続的な原因不明の発熱、関節痛または関節炎、骨痛、リンパ節腫脹、肝腫大又は脾腫、急性期反応、骨形態学的調査の異常所見、及び高められたＣＲＰレベルのうち少なくとも２つの所見の同定に基づかれる（Lipsker et al, Medicine (Baltimore) 2001; 80(1):37-44; Schnitzler et al., Ann Dermatol Venereol 1989; 116(8):547-550）。症候性エピソードは、前炎症誘発性メディエーター（ＴＮＦα、 ＩＬ−６，ＩＬ１β 及び ＩＦＮ−γ）及び抗炎症化合物（ＩＬ−１ｒａ、ｓＴＮＦＲ ｐ５５ 及びｓＴＮＦＲ ｐ７５）の両方の高められた血清濃度に関連している。インビトロ及びエクスビボ実験は、ＩＬ−１βの病因における中心的役割を示している。ほとんどの場合、この症候群は慢性の良性の経過をたどるが、しかし少なくとも１５％は、長期間、リンパ増殖性疾患を発症するであろう。治療は依然として課題であり、現在までのところ、自発的な完全寛解は報告されていない。
【０００３】
組換えＩＬ−１Ｒａアナキンラは、可能性ある治療法として評価され、そしてこの症候群のすべての症状を急速に制御することが見出されている。アナキンラ治療の臨床的利点は蕁麻疹では数時間以内に、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＯＰ）レベル及び白血球増加症では数日以内にしばしば観察される。シュニッツラー症候群についての承認された治療法は存在しないので、アナキンラは適用外で使用されて来た。アナキンラの短い半減期（４〜６時間）は毎日の皮下注射が必要であり、これは時折、強力な局所注射部位反応を引き起こす。
【０００４】
カナキヌマブは、２８日の半減期を有する完全ヒト選択性モノクローナル抗−ＩＬ−１β抗体である。それはまた、シュニッツラー症候群の効果的且つ忍容性の高い治療法として、対象に毎月、適応外投与されて来た（Vanderschueren 2012）。リロナゼプト（ＩＬ−１阻害剤）はまた、シュニッツラー症候群の対象において臨床症状及び炎症マーカーを最大１年間、低めることが示されている（Krause  2012）。しかしながら、痛みを伴う毎日（アナキンラ）、毎週（リロナセプト）又は毎月（カナキヌマブ）の注射の負担、生物製剤の高い治療費及び効果のない代替治療を考えること、シュニッツラー症候群の安全且つ効果的な承認された経口治療は、この希な症候群に対処する対象にとって理想的な解決策であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
シュニッツラー症候群を治療するための方法及び組成物を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者はダパンストリルがＮＬＲＰ３インフラマソームのオリゴマー化を阻害し、それがカスパーゼ−１の活性化、及びそれぞれ、プロ−ＩＬ−１β及びプロ−ＩＬ−１８のそれらの活性形ＩＬ−１β及びＩＬ−１８への成熟を防ぐことを発見した。インビトロ、エクスビボ及びインビボ研究は、ダパンストリルがＩＬ−１βのプロセッシング及び放出を阻害するが、しかしＩＬ−１β前駆体の合成は阻害しないことを実証した。本発明者はダパンストリルが、シュニッツラー症候群の症状の改善において有効であることを発見した。
【０００７】
本発明は、シュニッツラー症候群の治療方法に向けられる。前記方法はシュニッツラー症候群を治療するために、シュニッツラー症候群に罹患している対象に、有効量のダパンストリル、又は医薬的に許容できるその塩を投与する工程を含む。シュニッツラー症候群（Schnitzler’s  syndrome）及びシュニッツラー症候群（Schnitzler  syndrome）は、本出願においては交換可能的に使用される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ダパンストリルによりインビトロで処理されたヒトマクロファージからのＩＬ−１βの阻害を示す。
【０００９】
【図２】図２は、ダパンストリルにより処理されたマウス又は未処理のマウスの滑膜中のＩＬ−１βのレベルを示す。
【００１０】
【図３】図３Ａは、マウスＪ７７４Ａ．１細胞におけるＬＰＳ／ＡＴＰ刺激後のＪ７７４Ａ．１細胞からの細胞溶解物（Ｌｙｓ）及び上清液（Ｓｕｐ）中のカスパーゼ−１（ｐ４５及びｐ１０）についてのウェスターンブロットの結果を示す。図３Ｂは、５０μＭのダパンストリル（ＯＬＴ１１７７）の存在下でＬＰＳ及びナイジェリシン（ＮＩＧ）刺激後のＪ７７４Ａ．１細胞溶解物中のカスパーゼ−１活性の平均±ＳＥＭの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
化合物：
本発明は、以下の式：
【化１】
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により表されるダパンストリル（３−メタンスルホニルプロピオニトリル）の精製された化合物、又は医薬的に許容できるその溶媒和物を使用する。
【００１２】
「医薬的に許容できる溶媒和物（Pharmaceutically acceptable solvates）」とは、本明細書において使用される場合、親化合物の所望する生物学的活性を保持し、そして所望しない毒性効果を付与しない溶媒和物である。溶媒和物は、化合物が一定の割合で許容できる共溶媒と組み合わされている付加錯体である。共溶媒は、以下を包含するが、但しそれらだけには限定されない：水、酢酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテル。
【００１３】
医薬組成物：
本発明は、１又は２以上の医薬的に許容できる担体、及びダパンストリルの活性化合物又はその医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の活性化合物又はその医薬的に許容できる塩又は溶媒和物は一般的に、局所製剤に関しては、約０．０１−２０％、又は０．０５−２０％、又は０．１−２０％、又は０．２−１５％、又は０．５−１０％、又は１−５％（ｗ／ｗ）の量、注射用製剤に関しては、約０．１−５％の量、パッチ製剤に関しては、０．１−５％の量、錠剤製剤に関しては、約１−９０％の量、及びカプセル製剤に関しては、１−１００％の量で存在する。医薬組成物に使用される活性化合物は一般的に、少なくとも９０％、好ましくは９５％又は９８％、又は９９％（ｗ／ｗ）純粋である。
【００１４】
１つの実施形態によれば、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、細粒、粉末、シロップ、座薬、注射液、パッチなどの剤形で存在する。別の実施形態によれば、活性化合物は、クリーム、ゲル、ローション、又は活性化合物を安定化し、そして局所適用により患部に送達できる他の種類の懸濁液を含む、任意の許容できる担体に組み込まれる。上記医薬組成物は、従来の方法により調製され得る。
【００１５】
不活性成分である医薬的に許容できる担体は、従来の基準を使用して当業者により選択され得る。医薬的に許容できる担体は、非水性ベースの溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、ゲル、及び軟膏を含むが、但しそれらだけには限定されない。医薬的に許容される担体はまた、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない成分も含むことができる：生理食塩水及び電解質水溶液；イオン性及び非イオン性浸透圧剤、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、及びデキストロース；pH調整剤及び緩衝液，例えば水酸化物の塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩;及びトロラミン; 抗酸化剤、例えば亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ亜硫酸塩、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビルなどの塩、酸及び/又は塩基；界面活性剤、例えばレシチン、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトールを含むがこれらに限定されない；ポロキサマー及びポロキサミン、ポリソルベート、例えばポリソルベート80、ポリソルベート60、及びポリソルベート20、ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール; ポリビニル、例えばポリビニルアルコール及びポビドン; セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの塩；石油誘導体、例えば鉱油及び白色ワセリン；脂肪、例えばラノリン、落花生油、ヤシ油、大豆油; モノ、ジ、及びトリグリセリド; アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、及び疎水変性架橋アクリレートコポリマー；多糖類例え、例えばデキストラン及びグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム。そのような医薬的に許容できる担体は良く知られた保存剤を用いて細菌汚染から保護され得るか（それらの保存剤は、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール、及びフェニルエチルアルコール）、又は単回使用又は複数回使用のいずれかのために保存されていない製剤として製剤化されても良い。
【００１６】
例えば、活性化合物の錠剤製剤又はカプセル製剤は、生物活性を有さず、そして活性化合物と反応しない他の賦形剤を含むことができる。錠剤の賦形剤は、充填剤、結合剤、潤滑剤及び流動促進剤、崩壊剤、湿潤剤、及び放出速度調整剤を含むことができる。結合剤は、製剤の粒子の付着を促進し、そして錠剤製剤のために重要である。結合剤の例は、以下を包含するが、但しそれらだけには限定されない：カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤゴム、デンプン、デンプン、及びトラガカントガム、ポリ（アクリル酸）、及びポリビニルピロリドン。
【００１７】
例えば、活性化合物のパッチ製剤は、いくつかの不活性成分、例えば１，３−ブチレングリコール、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、精製水を含むことができる。パッチ製剤はまた皮膚透過性エンハンサー、例えば乳酸エステル（例えば、乳酸ラウリル）又はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含むことができる。
【００１８】
活性化合物を含む局所製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体エマルジョン、軟膏、スプレー、溶液及び懸濁液の形で存在することができる。局所製剤中の不活性成分は、例えば以下を包含するが、但しそれらだけには限定されない：乳酸ラウリル（皮膚軟化剤/浸透促進剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤/浸透促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解性向上剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー/テクスチャー改質剤）、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド（皮膚軟化剤）、オクチサレート（皮膚軟化剤/ ＵＶフィルター）、シリコーン液（皮膚軟化剤/希釈剤）、スクアレン（皮膚軟化剤）、ひまわり油（皮膚軟化剤）、及び二酸化ケイ素（増粘剤）。
【００１９】
使用方法：
本発明は、シュニッツラー症候群を治療するための方法に関する。その方法は、シュニッツラー症候群に罹患している対象をまず同定し、そしてシュニッツラー症候群を治療するのに有効な量、ダパンストリルを前記対象に投与する工程を含む。「有効量（an  effective  amount）」とは、本明細書において使用される場合、病的状態を改善するか、又は疾患の症状を軽減することにより患者を治療するのに効果的な量である。
【００２０】
１つの実施形態によれば、この方法は、シュニッツラー症候群に罹患している患者の慢性蕁麻疹発疹及び／又は発熱の頻度、強度及び／又は持続期間を低めることにより、疾患の症状を軽減又は緩和する。
【００２１】
１つの実施形態によれば、この方法は、患者における高められた血液ＣＲＰレベルを低める。
【００２２】
１つの実施形態によれば、この方法は、疾患症状の臨床スコアを低める。症状スコアリスト上の症状は、腹痛、吐き気、下痢、吐き出す、関節痛、筋肉痛、口の傷、皮膚異常、疲労、頭痛、喉の痛み、鼻の冷え、胸痛、及びその他の症状を包含する。１日のスコアが、臨床スコアとして合計される。
【００２３】
患者の臨床的完全寛解とは発熱（３８℃以上の体温）の不在下での５以下の臨床スコアを伴っての症状（皮膚発疹、沈滞）の消失、ＣＲＰ（１０ｍｇ／Ｌ以下）及びＷＢＣ（１１×１０９／Ｌ以下）の正常化として定義される皮膚の発疹は写真で記録される。
【００２４】
１つの実施形態によれば、前記方法は、以下の症状のうち１又は２以上の症状を改善する：断続的な原因不明の発熱、関節痛又は関節炎、骨痛、リンパ節腫脹、肝腫大又は脾腫、急性期反応、骨形態学的調査での異常所見、及び異常なＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）レベル。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、全身投与及び局所投与により適用され得る。全身投与は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸）、及びその他の全身投与経路を含む。全身投与においては、活性化合物は最初に、血漿に到達し、そして次に、標的組織に分布する。局部投与（local administration）は、局所投与（topical administration）を含む。
【００２６】
組成物の投与量は、障害の程度及び各患者の個々の応答に基づいて変化することができる。全身投与の場合、送達される活性化合物の血漿濃度はさまざまであるが、しかし一般的には、０．１−１０００μｇ／ｍｌ又は１−１００μｇ／ｍｌである。
【００２７】
１つの実施形態によれば、医薬組成物は対象に経口投与される。経口投与の用量は一般的に、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日及び１００ｍｇ／ｋｇ／日未満である。例えば、経口投与の用量は、ヒト対象の場合、０．５−１００、又は１−５０、又は２−５０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、経口投与の用量は、ヒト対象の場合、５０−１００００ ｍｇ/ｄａｙ、及び好ましくは１００−５０００、１００−３０００、５００−２０００、５００−４０００ ｍｇ／ｋｇ／日である。薬物は１日当たり、１回、２回、３回又は４回、経口摂取され得る。
【００２８】
１つの実施形態によれば、医薬組成物は、対象に静脈内投与される。静脈内ボーラス注射又は静脈内注入の用量は一般的に、０．０３−２０又は０．０３−１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２９】
１つの実施形態によれば、医薬組成物は、対象に皮下投与される。皮下投与の用量は一般的に、０．３−２０又は０．３−３ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００３０】
当業者は、広範囲の種類の送達機構もまた本発明に適していることを認識するであろう。
【００３１】
本発明は、例えばサリドマイド、ステロイド、アナキンラ、及びカナキヌマブなどの１又は２以上の他の治療薬と組み合して使用され得る。ダパンストリルはサリドマイド、ステロイド、アナキンラ及びカナキヌマブと一緒に、シュニッツラー症候群に罹患している患者に、同時に又は順次に共投与され得る。
【００３２】
本発明は、ヒト、ウマ及びイヌなどの哺乳類対象の治療において有用である。本発明は、ヒトの治療において特に有用である。
【００３３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。それらの実施例は、単に本発明を例示することを意図したものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１．ヒト単球由来のマクロファージからのＩＬ−１β放出の抑制
抹消血単核細胞（PBMC）を、１１人の健康なヒトドナーの血液から単離し、そしてＧＭ−ＣＳＦ（５ｎｇ／ｍｌ）を５日間、使用してマクロファージにおいて分化させた。それらを、時間０で、リポ多糖（ＬＰＳ、プライミング期）で１μｇ／ｍｌで刺激した。３０分で、それらを、０．００１−５０μＭの異なる濃度のダパンストリル（ＯＬＴ１１７７）と共にインキュベートした。４時間で、１０μＭのニゲリシン（ＮＩＧ、放出期）を添加した。５時間のインキュベーション期間の終わりで、上清液を収穫し、そして製造業者のプロトコルに従って、それぞれのＥＬＩＳＡキットを用いて、ＩＬ−１βについてアッセイした。結果は図１に示される。
【００３５】
図１は、リポ多糖（プライミング期）及びニゲリシン（放出期）による刺激後、ヒト単球由来マクロファージからのＩＬ−１β放出の抑制に関するデータを示す。最大の抑制効果は、１μＭのダパンストリルで観察された。
【００３６】
結果は、ダパンストリルが刺激された単球由来マクロファージからのＩＬ−１βの放出を抑制することを示している。***：P ＜０．００１、*：P ＜０．０５、対照と比較。
【００３７】
実施例２．マウスＩＬ−１βレベル
マウスの膝関節に直接注入されたザイモサンは、炎症応答を誘発し、そして関節炎のモデルとして使用される（Verschure et al, Ann. Rheum Dis. 53:455-460, 1994）。このモデルにおいて測定されるエンドポイントは、膝関節腫脹スコア、滑膜組織におけるサイトカインレベル、及び膝の顕微鏡的病理を含む。
【００３８】
各マウスの両膝の膝関節（ゼロ時）にザイモサン（１８０μｇ）を関節内注射することにより、関節炎をマウスに誘発した。マウスを、−２５時間、−１３時間及び−１時間の時点でビークル（水、ｎ＝５）又はビークル中ダパンストリル（６００ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝４）を用いて強制経口投与により処理した。時間ゼロでのザイモサン注射の後、マウスをさらに、＋１１時間及び＋２３時間の時点で、ビークル又はダパンストリル（６００ｍｇ／ｋｇ）により処理した。マウスを、ザイモサン関節内同定後２４時間で殺害した。
【００３９】
肉眼的関節腫脹を、０〜３の範囲のスコアリングシステムを用いて、皮膚を除去した後、すべての膝で評価し、０は腫脹なし、そして３は重度の腫脹である。その結果は、ビークル処理されたマウスに比較して、ダパンストリル処理にされたマウスでは関節の腫脹が有意に低められたことを示した。
【００４０】
さらに、滑膜をマウス当たり片方の膝から採取し、そして細胞を、R＆D  Systems、Inc．からのＥＬＩＳＡキットを用いて、その製造業者のプロトコルに従って、マウスＩＬ−１βの測定のために溶解した。結果は、平均±平均の標準誤差として示され、そして統計学的評価を実施する。図２は、滑膜中のＩＬ−１βのレベルが、未処理のマウスと比較して、ダパンストリルにより処理されたマウスにおいて有意に低められたことを示す。
【００４１】
残りの膝もまた、炎症の部位への細胞流入の評価のための顕微鏡病理学のために処理された。
【００４２】
実施例３．ダパンストリルによるカスパーゼ−１活性化の阻害
Ｊ７７４Ａ．１マウスマクロファージ細胞を、１μｇ／ｍｌのリポ多糖（ＬＰＳ）で４時間、刺激し、そしてニゲリシン（ＮＩＧ、１０μＭ）又はＡＴＰ（５ｍＭ）のいずれかを１時間、添加した。ＯＬＴ１１７７を、ＬＰＳ刺激の３０分後又はＡＴＰと同時に細胞に添加した。
【００４３】
図３Ａは、マウスＪ７７４Ａ．１細胞におけるＬＰＳ／ＡＴＰ刺激後のＪ７７４Ａ．１細胞からの細胞溶解物（Ｌｙｓ）及び上清液（Ｓｕｐ）中のカスパーゼ−１（ｐ４５及びｐ１０）についてのウェスターンブロットの結果を示す。活性化されたカスパーゼ−１のサブユニット（ｐ１０）は、ダパンストリル（ＯＬＴ）の存在下でＪ７７４Ａ．１細胞において低められた。
【００４４】
図３Ｂは、５０μＭのダパンストリル（ＯＬＴ１１７７）の存在下でのＬＰＳ及びＮＩＧ刺激後のＪ７７４Ａ．１細胞溶解物におけるカスパーゼ−１活性の平均±ＳＥＭの結果を示す。カスパーゼ−１活性は、１００％で設定されたＬＰＳ／ＮＩＧを伴って各アッセイの平均値の変化率（ｎ＝３）として表される。カスパーゼ−１（Ｃａｓ−１）活性は、対照と比較して、ダパンストリルの存在下で刺激された細胞からの細胞溶解物の酵素アッセイで３５％（ｐ＜０．０５）、低められた。
【００４５】
結果は、ダパンストリル（ＯＬＴ１１７７）がＪ７７４Ａ．１細胞系においてカスパーゼ−１活性化された阻害したことを示す。
【００４６】
実施例４．臨床試験
目的：
１．シュニッツラー症候群に罹患している対象に経口投与した後のダパンストリル（カプセル又は錠剤）の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するために
２．アナキンラ療法の中止に基づいて、シュニッツラー症候群の症状の変化を含む、ダパンストリルの臨床活性を評価するために
３．アナキンラ療法の中止に基づいて、ダパンストリルカプセルの経口投与後、及びすべての療法が終了した後の薬力学及び炎症バイオマーカーの変化を評価するために
【００４７】
方法論：
これは、シュニッツラー症候群（ＳｃｈＳ）に罹患している対象におけるダパンストリルの非盲検、単一施設、反復投与、単一コホート、概念実証、安全性、薬力学及び有効性の研究である。
【００４８】
この研究は、ダパンストリルの投与がアナキンラ療法の中止後、シュニッツラー症候群の症状の再発を防ぐことを決定するよう企画されている。最初の１４日間の研究では、アナキンラの患者の標準用量が同時投与され、そして研究の１５日目で、アナキンラ療法の完全な除去まで、徐々に低められる。
【００４９】
包含のための主要基準：
１）１８歳以上の男性及び女性の対象
２）シュニッツラー症候群の事前診断；以下の特徴のうち少なくとも２つを伴っての慢性蕁麻疹性発疹及び単クローン性ガンマグロブリン血症により特徴づけられる：断続的な原因不明の発熱、関節痛または関節炎、骨痛、リンパ節腫脹、肝腫大又は脾腫、急性期反応、骨形態学的調査の異常所見及びWBC数の増加。
３）スクリーニング／ベースライン訪問の少なくとも６週間前、アナキンラにより十分に制御され、そしてアナキンラに応答性であるシュニッツラー症候群の存在
４）スクリーニング／ベースライン訪問時のグレード０  ＳｃｈＳ症状
【表１】
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５）治験責任医師の意見で安全に登録され、そして研究を完結するための許容できる全体的な病状
【００５０】
除外についての主要基準：
１）妊婦中、授乳中、又は研究中に妊娠すること
２）スクリーニング／ベースライン訪問の少なくとも６週間前、アナキンラ療法と反応しないか、又は十分に制御されていない
３）研究中の免疫療法又はコルチコステロイドなどの任意の禁止された併用薬物／療法の使用又は計画的使用（アナキンラ注射の再発及び再開まで）
４）スクリーニング／ベースライン訪問の３日前までの活性感染
５）ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、又はＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）に対する抗体の既往歴又は陽性
６）アルコール又は薬物乱用、疾患、又は治験責任医師の意見では、対象が治験への安全な参加及び／又はプロトコル要件の完結を損なう以前の手術を含む、任意の他の付随する医学的又は精神医学的状態
【００５１】
投与量及び投与方法：
ダパンストリルカプセルは、スクリーニング／ベースライン（１日目）訪問から始まり、そして３０日間、継続して、毎日２回（ＢＩＤ）、口から自己投与される。ダパンストリル療法の最初の１４日間まで、アナキンラの患者の１日用量（５０−２００ｍｇ）を、ダパンストリルと共に皮下同時投与する。アナキンラの投与は、研究の１５日目までにアナキンラ療法の完全な除去まで徐々に低められる。
【００５２】
対象は、ダパンストリルを１日２回（ＢＩＤ）、約１２時間間隔で、最初の週は合計５００ｍｇ−５ｇのダパンストリル、次に、残りの治療期間は１日当たり２００ｍｇ−２ｇのダパンストリルを服用する。ダパンストリルの減少の正確なタイミングは、患者が各クリニックを訪れた後、治験責任医師の評価に従って決定される。
【００５３】
治療期間の最後で、症状の再発が発生しない限り、対象はシュニッツラー症候群のすべての薬物を服用せず、この時点で、対象は試験クリニックを訪れ（症状発症訪問）、そしてアナキンラ療法を再開する時期を決定するために、治験責任医師と相談する。
【００５４】
臨床試験期間：
試験期間は、登録されたすべての対象で最大６０時間であり、以下のように最大１１回の訪問で構成されている：スクリーニング／ベースライン（１日目）、８日目、１５日目、２２日目、２９日目、３０日目、３１日目、３２日目、３６日目、５０日目及び５７日目。
【００５５】
評価のための安全基準：
評価のための安全基準は、以下の通りである：
・身体検査
・バイタルサイン（脈拍、安静時血圧、体温、呼吸数）
・安全実験室の対策（化学、血液学及び尿検査）
・臨床試験中の有害事象
【００５６】
評価のための臨床活動の結果：
一次的な有効性の結果は、以下の通りである：
・３０日目での訪問時にグレード０又は１のＳｃｈＳ症状を有する対象の割合
【００５７】
二次的な有効性の結果の指標は以下の通りである：
・ベースラインで蕁麻疹の発疹を示す体の後部胴体及び／又は他の非識別領域の写真
・疾患活動の治験責任医師によるグローバル評価（５ポイントＮＲＳ）
・対象が完了した研究日記
・疾患活動性の対象によるグローバル評価（１１ポイントＮＲＳ）
・対象による皮膚の評価（５ポイントＲＮＳ）
・耳（鼓膜）の体温測定
・グレート２以上のＳｃｈＳ症状の出現により定義される、ダパンストリルカプセルの中止後のＳｃｈＳ症状の再発までの時間
・治療の対象によるグローバル評価
【００５８】
薬物動態／薬力学の結果の指標は以下の通りである：
・薬力学バイオマーカー
・Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ＩＬ−１β、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ｓＴＮＦＲ ｐ５５及びｓＴＮＦＲ ｐ７５を含む血漿サイトカイン
・尿中ネオプテリン（尿中クレアチニンに対して規準化された）
・血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）
・Ｓ１００タンパク質：Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９及びＳ１００Ａ１２
・血液サンプルの生体外分析
・薬物動態
・ダパンストリルの血漿濃度
【００５９】
本発明、並びにその製造及び使用の方法は、本発明に関係する当業者がそれを製造及び使用できるように、完全、明確、簡潔且つ正確な用語で説明されている。上記の説明は本発明の好ましい実施形態を説明するものであり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく修正がなされ得ることを理解すべきである。発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に主張するために、以下の特許請求の範囲が本明細書を結論付ける。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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