(57)【要約】  開環メタセシス重合可能なノルボルネン基と、クリックケミストリーを受けることができる１つ以上の反応性部位と、カップリング反応を受けることができる末端アシル基とを含有する分枝多官能性マクロモノマーを調製および利用するための方法、組成物、試薬、システム、およびキットが開示され；分枝マルチカーゴマクロモノマー；および対応するポリマーが本願において開示される。種々の態様は、本願において開示されるマクロモノマーおよびポリマーが薬剤のカーゴ搭載のかつてないコントロールを見せるということを示している。これらの材料は、癌および高血圧などの疾患および状態の処置のために利用されるポテンシャルを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のマクロモノマー：
【化１】
2020526519.tif 000082
またはその塩。［式中：
ＲＡのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ａは両端を含めて１から２０までの整数であり；
Ｍのそれぞれのものは独立して水素または薬剤（agent）であり；
ｍのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
Ｌのそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンであり：
任意に、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
任意に、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
ただし、Ｍのそれぞれのものが水素であるときには、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものはクリックケミストリーハンドルを含み；
ＲＢのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｂのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から２０までの整数であり；
ｅは両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり、式中：
ＲＣは水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；
ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニルであるか、２つのＲＤは一緒になって置換もしくは無置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール部分を形成するか、あるいは窒素保護基である。］
【請求項２】
式（ＩＩ）のマクロモノマー、
【化２】
2020526519.tif 000083
またはその塩。［式中：
ＲＡのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ａは両端を含めて１から２０までの整数であり；
Ｍ’のそれぞれのものは独立して薬剤であり；
ｍ’のそれぞれのものは独立して両端を含めて２から１０までの整数であり；
Ｌのそれぞれのものは独立して置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンであり：
任意に、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
任意に、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；ＲＢのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｂのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から２０までの整数であり；
ｅは両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり、式中：
ＲＣは、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；
ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニルであるか、２つのＲＤは一緒になって置換もしくは無置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール部分を形成するか、あるいは窒素保護基であり；
Ｒ１のそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２つのＲ１は一緒になってオキソ基を形成する。］
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2020526519.tif 000084
またはその塩。［式中：
Ｌ１のそれぞれのものは独立して置換もしくは無置換のＣ１−２０アルキレンまたは置換もしくは無置換のＣ２−２０ヘテロアルキレンであり；
Ｘ１はＯまたはＮＲ１であり、式中：
Ｒ１は独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルケニル、または窒素保護基であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれが、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−１００ヘテロアルキレン、または式（ｉ）の基であり、ただし、Ｗ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つのものは式（ｉ）の基であり、
式中、式（ｉ）は：
【化４】
2020526519.tif 000085
である。］
【請求項４】
Ｌ１が置換または無置換のＣ１−２０アルキレンである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｌ１が置換または無置換のＣ２−２０ヘテロアルキレンである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｌ１の少なくとも１つのものがポリマー鎖を含む、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ポリマー鎖の少なくとも１つのものが置換または無置換のポリエチレンである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ポリマー鎖の少なくとも１つのものが置換または無置換のポリエチレングリコールである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘ１がＯである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｘ１がＮＲ１であり、式中：
Ｒ１が独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルケニル、または窒素保護基である、
請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つのものが式（ｉ）の基である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｗ、Ｙ、およびＺのそれぞれのものが独立して式（ｉ）の基である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
マクロモノマーが式：
【化５】
2020526519.tif 000086
またはその塩である、
請求項１に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１４】
マクロモノマーが式：
【化６】
2020526519.tif 000087
またはその塩である、
請求項２に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１５】
マクロモノマーが式：
【化７】
2020526519.tif 000088
またはその塩であり、式中、ｐが両端を含めて１から１０までの整数である、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１６】
マクロモノマーが式：
【化８】
2020526519.tif 000089
またはその塩である、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１７】
マクロモノマーが式：
【化９】
2020526519.tif 000090
またはその塩であり、式中、ｅが両端を含めて２から１０までの整数である、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１８】
マクロモノマーが式：
【化１０】
2020526519.tif 000091
またはその塩であり、式中：
ｐのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
ｅが両端を含めて２から１０までの整数である、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１９】
マクロモノマーが式：
【化１１】
2020526519.tif 000092
またはその塩であり、式中、ｅが両端を含めて２から１０までの整数である、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２０】
ＲＡのそれぞれのものが水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２１】
ＲＡの少なくとも１つのものが水素である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２２】
ＲＡのそれぞれのものがハロゲンである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２３】
ＲＡの少なくとも１つのものがハロゲンである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２４】
ＲＡのそれぞれのものが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２５】
ＲＡの少なくとも１つのものが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２６】
ＲＡのそれぞれのものが置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２７】
ＲＡの少なくとも１つのものが置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２８】
ＲＢのそれぞれのものが水素である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項２９】
ＲＢの少なくとも１つのものが水素である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３０】
ＲＢのそれぞれのものがハロゲンである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３１】
ＲＢの少なくとも１つのものがハロゲンである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３２】
ＲＢのそれぞれのものが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３３】
ＲＢの少なくとも１つのものが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３４】
ＲＢのそれぞれのものが置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３５】
ＲＢの少なくとも１つのものが置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３６】
Ｒ１のそれぞれのものが水素である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３７】
Ｒ１の少なくとも１つのものが水素である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３８】
Ｒ１のそれぞれのものがハロゲンである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項３９】
Ｒ１の少なくとも１つのものがハロゲンである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４０】
Ｒ１のそれぞれのものが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４１】
Ｒ１の少なくとも１つのものが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４２】
Ｒ１のそれぞれのものが置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４３】
Ｒ１の少なくとも１つのものが置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４４】
マクロモノマーが式：
【化１２】
2020526519.tif 000093
である、請求項２に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４５】
マクロモノマーが式：
【化１３】
2020526519.tif 000094
である、請求項２に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４６】
ａが両端を含めて２から２０までの整数である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４７】
ａが４、５、または６である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４８】
Ｌの少なくとも１つのものが置換または無置換のＣ２−２００アルキニレンである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項４９】
Ｌの少なくとも１つのものが置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５０】
Ｌの少なくとも１つのものが置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンであり、置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンの１つ以上の炭素および／または１つ以上のヘテロ原子が、独立して、置換または無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられる、請求項１〜４９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５１】
Ｌの少なくとも１つのものが置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンであり、置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンの１つ以上の炭素および／または１つ以上のヘテロ原子が、独立して、
【化１４】
2020526519.tif 000095
によって置き換えられ、式中、「＊」によって標識されている窒素原子は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近く、
請求項１〜５０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５２】
Ｌの少なくとも１つのものが置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンであり、置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンの１つの炭素または１つのヘテロ原子が、
【化１５】
2020526519.tif 000096
によって置き換えられ、式中、「＊」によって標識されている窒素原子は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近く、
請求項１〜５１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５３】
Ｌの少なくとも１つのものが、
【化１６】
2020526519.tif 000097
を含み、式中：
ｐのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＬＦのそれぞれのものが独立して置換または無置換のＣ２−１８０ヘテロアルキレンであり；
−ＬＢ−ＬＡ−のそれぞれのものは独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）−であり、式中、ＲＥのそれぞれのものは独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
「＊」によって標識されている窒素原子は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い、
請求項１〜５２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５４】
Ｌの少なくとも１つのものが、
【化１７】
2020526519.tif 000098
である、請求項５３に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５５】
Ｌの少なくとも１つのものが、
【化１８】
2020526519.tif 000099
を含み、式中：
ｐのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
ｑのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
ｒのそれぞれのものが独立して両端を含めて０から１０までの整数であり；
ｓのそれぞれのものが独立して０または１であり；
ｔのそれぞれのものが独立して両端を含めて０から１０までの整数であり；
−ＬＢ−ＬＡ−のそれぞれのものは独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）−であり、式中、ＲＥのそれぞれのものは独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
「＊」によって標識されている窒素原子は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い、
請求項１〜５４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５６】
Ｌの少なくとも１つのものが、
【化１９】
2020526519.tif 000100
である、請求項５５に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５７】
Ｌの少なくとも１つのものが、
【化２０】
2020526519.tif 000101
を含み、式中：
ｐのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＬＣのそれぞれのものが独立して置換または無置換のＣ１−１８０アルキレンであり；
−ＬＢ−ＬＡ−のそれぞれのものは独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）−であり、式中、ＲＥのそれぞれのものは独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
「＊」によって標識されている窒素原子は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い、
請求項１〜５６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５８】
Ｌの少なくとも１つのものが、
【化２１】
2020526519.tif 000102
である、請求項５７に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項５９】
ＬＣのそれぞれのものが独立してＣ１−１８０アルキレンであり、置換もしくは無置換のフェニルおよび／または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルの１つ以上のものによって置換される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６０】
Ｌの少なくとも１つのものがポリマー鎖を含む、請求項１〜５９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６１】
ポリマー鎖の少なくとも１つのものが置換または無置換のポリエチレンである、請求項６０に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６２】
ポリマー鎖の少なくとも１つのものが置換または無置換のポリエチレングリコールである、請求項６０に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６３】
ポリマー鎖の少なくとも１つのものの重量平均分子量が、両端を含めて、３００および１０，０００の間、３００および３，０００の間、３００および１，０００の間、１，０００および１０，０００の間、１，０００および３，０００の間、または３，０００および１０，０００ｇ／ｍｏｌの間である、請求項６１もしくは６２に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６４】
Ｌの少なくとも１つのものがアミノ酸またはペプチドを含む、請求項１〜６３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６５】
ペプチドの少なくとも１つのものが、両端を含めて、３および６０の間、３および３０の間、３および１０の間、１０および６０の間、１０および３０の間、または３０および６０アミノ酸の間からなる、請求項６４に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６６】
アミノ酸のそれぞれのものが天然アミノ酸である、請求項６４または６５に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６７】
アミノ酸の少なくとも１つのものが非天然アミノ酸である、請求項６４もしくは６５に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６８】
Ｌの少なくとも１つのものが紫外光線によって切断可能である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項６９】
Ｌの少なくとも１つのものが加水分解、還元、または酸化によって切断可能である、請求項１〜６８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７０】
Ｌの少なくとも１つのものが、酵素と接触させることによって切断可能である、請求項１〜６９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７１】
切断可能であるＬの全てのものの少なくとも５０％が、１０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、５日、または７日の紫外光線、加水分解、還元、酸化、または酵素との接触の後に切断される、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７２】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが１つのクリックケミストリーハンドルを含む、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７３】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが２、３、４、または５つのクリックケミストリーハンドルを含む、請求項１〜７２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７４】
−Ｌ（Ｍ）ｍのそれぞれのものが独立してクリックケミストリーハンドルを含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７５】
クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものがアルケニレン基またはアルキニレン基を含む、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７６】
クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものが内部のアルケニレン基またはアルキニレン基を含む、請求項１〜７５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７７】
クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものが末端アルケニレン基またはアルキニレン基を含む、請求項１〜７６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７８】
クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものが、−Ｃ≡ＣＨ、置換もしくは無置換のフェニルの１つ以上のものと独立して任意に縮合した置換もしくは無置換のシクロオクチニル、置換もしくは無置換のシクロプロペニル、置換もしくは無置換のシクロブテニル、置換もしくは無置換のフェニルの１つ以上のものと独立して任意に縮合した置換もしくは無置換のトランスシクロオクテニル、または置換もしくは無置換の
【化２２】
2020526519.tif 000103
である、請求項１〜７７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項７９】
クリックケミストリーハンドルのそれぞれのものが−Ｃ≡ＣＨである、請求項１〜７８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８０】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ≡ＣＨであり、式中、ｐのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数である、請求項１〜７９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８１】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである、請求項１〜８０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８２】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ≡ＣＨの２、３、４、または５つのものを含み、式中、ｐのそれぞれのものが独立して両端を含めて１から１０までの整数である、請求項１〜８１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８３】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが：
【化２３】
2020526519.tif 000104
を含み、式中、ＬＤのそれぞれのものが独立して置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキレン、または置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルキレンである、請求項１〜８２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８４】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが：
【化２４】
2020526519.tif 000105
を含む、請求項１〜８３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８５】
−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものが：
【化２５】
2020526519.tif 000106
を含み、式中、ＬＥのそれぞれのものが、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−５０アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキニレンであり：
任意に、置換もしくは無置換のＣ１−５０アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素が、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
任意に、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子が、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられる、
請求項１〜８４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８６】
Ｌの少なくとも２つのものが互いとは異なる、請求項１〜８５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８７】
Ｌの全てのものが互いとは異なる、請求項１〜８６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８８】
Ｌの全てのものが同じである、請求項１〜８７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項８９】
Ｍの少なくとも１つのものが水素である、請求項１〜８８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９０】
Ｍのそれぞれのものが水素である、請求項１〜８９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９１】
ＭまたはＭ’が医薬薬剤である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９２】
医薬薬剤が治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤である、請求項１〜９１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９３】
ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤である、請求項１〜９２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９４】
ＭまたはＭ’のそれぞれのものが独立して治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤である、請求項１〜９３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９５】
ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが治療薬剤である、請求項１〜９４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９６】
ＭまたはＭ’のそれぞれのものが独立して治療薬剤である、請求項１〜９５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９７】
治療薬剤の少なくとも１つのものが抗癌剤である、請求項１〜９６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９８】
抗癌剤の少なくとも１つのものが本願に記載される通りである、請求項１〜９７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項９９】
抗癌剤の少なくとも１つのものが、アビラテロン酢酸エステル、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、ADE、アドトラスツズマブエムタンシン、アファチニブマレイン酸塩、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、Erwinia chrysanthemi由来アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、BEACOPP、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、BEP、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩、CAF、カペシタビン、CAPOX、カルボプラチン、カルボプラチン−タキソール、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル−プレドニゾン、CHOP、シスプラチン、クロファラビン、CMF、COPP、COPP-ABV、クリゾチニブ、CVP、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ディフティトックス、デノスマブ、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、EPOCH、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、FEC、フルダラビンリン酸エステル、フルオロウラシル、FOLFIRI、FOLFIRI-ベバシズマブ、FOLFIRI-セツキシマブ、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゴセレリン酢酸塩、Hyper-CVAD、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ICE、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イピリムマブ、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ二トシル酸、レナリドミド、レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、リュープロリド酢酸塩、シタラビンリポソーム、ロムスチン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンｃ、ミトキサントロン塩酸塩、MOPP、ネララビン、ニロチニブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、OEPA、オファツムマブ、OFF、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、OPPA、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、PAD、パルボシクリブ、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサホル、ポマリドミド、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、R-CHOP、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルキソリチニブリン酸塩、シルツキシマブ、シプリューセル−ｔ、ソラ���ェニブトシル酸塩、STANFORD V、リンゴ酸スニチニブ、TAC、タモキシフェンクエン酸塩、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオテパ、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ、トシツモマブ、TPF、トラメチニブ、トラスツズマブ、VAMP、バンデタニブ、VEIP、ベムラフェニブ、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、ボリノスタット、XELIRI、XELOX、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびゾレドロン酸からなる群から選択される、請求項１〜９８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１００】
抗癌剤の少なくとも１つのものがパクリタキセルである、請求項１〜９９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０１】
治療薬剤の少なくとも１つのものが抗高血圧薬剤である、請求項１〜１００のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０２】
抗高血圧薬剤の少なくとも１つのものが本願に記載される通りである、請求項１〜１０１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０３】
抗高血圧薬剤の少なくとも１つのものが、アミロライド、アムロジピン、アテノロール、アジルサルタン、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベタキソロール、ビソプロロール、ブシンドロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、カルテオロール、カルベジロール、クロロチアジド、クロルタリドン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エピチジド、エプレレノン、エプロサルタン、エタクリン酸、フェロジピン、Fimasartan、ホシノプリル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、インドラミン、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、レバムロジピン、リシノプリル、ロサルタン、メチクロチアジド、メトラゾン、メトプロロール、モエキシプリル、ナドロール、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オルメサルタン、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、フェノキシベンザミン、フェントールアミン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリル、スピロノラクトン、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トラセミド、トランドラプリル、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミルからなる群から選択される、請求項１〜１０２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０４】
抗高血圧薬剤の少なくとも１つのものがテルミサルタンである、請求項１〜１０３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０５】
ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが診断薬剤である、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０６】
ＭまたはＭ’のそれぞれのものが診断薬剤である、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０７】
診断薬剤がニトロキシド含有（containg）薬剤である、請求項１〜１０６のいずれか１項に記載のマクロモノマー（macronomer）またはその塩。
【請求項１０８】
診断薬剤の少なくとも１つのものが造影剤である、請求項１〜１０７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１０９】
造影剤の少なくとも１つのものが、磁気共鳴シグナル増強剤、Ｘ線減弱剤、超音波散乱剤、または超音波周波数偏移剤である、請求項１〜１０８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１０】
薬剤であるＭまたはＭ’の少なくとも２つのものが互いとは異なる、請求項１〜１０９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１１】
薬剤であるＭまたはＭ’の全てのものが互いとは異なる、請求項１〜１１０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１２】
ＭまたはＭ’の全てのものが同じである、請求項１〜１１１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１３】
ｍの少なくとも１つのものが１である、請求項１〜１１２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１４】
ｍのそれぞれのものが１である、請求項１〜１１３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１５】
ｍまたはｍ’の少なくとも１つのものが２、３、４、または５である、請求項１〜１１４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１６】
ｂのそれぞれのものが独立して両端を含めて２から２０までの整数である、請求項１〜１１５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１７】
ｂのそれぞれのものが独立して２、３、４、５、または６である、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１８】
ｂのそれぞれのものが２である、請求項１〜１１７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１１９】
ｅが１である、請求項１〜１１８のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２０】
ｅが両端を含めて２から１０までの整数である、請求項１〜１１９のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２１】
ｅが２、３、または４である、請求項１〜１２０のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２２】
ＲＣが水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、酸素保護基、または脱離基であり；
ＲＤの少なくとも１つのものが水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基である、
請求項１〜１２１のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２３】
Ｘが−ＯＲＣであり、式中、ＲＣが酸素保護基または脱離基である、請求項１〜１２２のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２４】
Ｘが−ＯＨである、請求項１〜１２３のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２５】
ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つのものが、置換または無置換のＣ５０−１０００ヘテロアルキルである、請求項１〜１２４のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２６】
ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つのものが、
【化２６】
2020526519.tif 000107
であり、式中：
ｎが両端を含めて１から３００までの整数であり；
ＲＦが水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または酸素保護基である、
請求項１〜１２５のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２７】
ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つのものが、
【化２７】
2020526519.tif 000108
であり、式中：
ｕが１、２、３、４、５、または６であり；
ＲＧのそれぞれのものが独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｖが両端を含めて１から３００までの整数であり；
ＲＦが水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または酸素保護基である、
請求項１〜１２６のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩。
【請求項１２８】
式：
【化２８】
2020526519.tif 000109
の化合物またはその塩を式：ＨＯＲＣまたはＨＮ（ＲＤ）２の化合物またはその塩とカップリングすることを含む、
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩を調製する方法。
【請求項１２９】
式：
【化２９】
2020526519.tif 000110
の化合物またはその塩を式：ＨＯＲＣまたはＨＮ（ＲＤ）２の化合物またはその塩とカップリングすることを含む、
請求項２〜１２７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩を調製する方法。
【請求項１３０】
カップリングのステップが、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングするための試薬の存在下で実施される、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
式：
【化３０】
2020526519.tif 000111
の化合物またはその塩を式：
【化３１】
2020526519.tif 000112
の化合物またはその塩とカップリングして式：
【化３２】
2020526519.tif 000113
の化合物またはその塩を提供することを含み、式中、ＲＨは酸素保護基であり；さらに、式（Ｃ）もしくは式（Ｈ）の化合物またはその塩を脱保護して式（Ｄ）もしくは式（Ｅ）の化合物またはその塩を提供することを含む、
請求項１２８〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
式：
【化３３】
2020526519.tif 000114
の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングして式（ＩＩ）のマクロモノマーを提供することを含む、
請求項２〜１２７のいずれか１項に記載のマクロモノマーを調製する方法。
【請求項１３３】
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩をメタセシス触媒の存在下で重合することによって調製されるポリマー。
【請求項１３４】
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の第１のマクロモノマーまたはその塩および請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の第２のマクロモノマーまたはその塩をメタセシス触媒の存在下で重合することによって調製され、式中、第１のマクロモノマーのＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが第２のマクロモノマーのＭまたはＭ’の少なくとも１つのものとは異なる、ポリマー。
【請求項１３５】
ポリマーが、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、および式（Ｚａ）：
【化３４】
2020526519.tif 000115
またはその塩から選択される少なくとも１００個の繰り返し単位を含み、式中：
「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアシル、任意に置換されるヒドロキシル、任意に置換されるアミノ、および任意に置換されるチオからなる群から選択される末端基であるか；または式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、または式（Ｚａ）の構造への結合にあたる、
請求項１３３〜１３４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１３６】
ポリマーが、式（Ｉａ）および式（Ｚａ）から選択される繰り返し単位を含む、請求項１３５に記載のポリマー。
【請求項１３７】
ポリマーが、式（ＩＩａ）および式（Ｚａ）から選択される繰り返し単位を含む、請求項１３５に記載のポリマー。
【請求項１３８】
メタセシス触媒が遷移金属メタセシス触媒またはグラブス触媒である、請求項１３３〜１３４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１３９】
メタセシス触媒が式：
【化３５】
2020526519.tif 000116
である、請求項１３３〜１３４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１４０】
ポリマーの重量平均分子量が、両端を含めて３，０００および１，０００，０００の間、３，０００および１００，０００の間、３，０００および１０，０００の間、１０，０００および１，０００，０００の間、１０，０００および１００，０００の間、または１００，０００および１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの間である、請求項１３３〜１３９のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１４１】
ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤である、請求項１３３〜１４０のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１４２】
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載のマクロモノマーまたはその塩をメタセシス触媒の存在下で重合することを含む、請求項１３３〜１４０のいずれか１項に記載のポリマーを調製する方法。
【請求項１４３】
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の第１のマクロモノマーまたはその塩および請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の第２のマクロモノマーまたはその塩をメタセシス触媒の存在下で重合することを含み、式中、第１のマクロモノマーのＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが第２のマクロモノマーのＭまたはＭ’の少なくとも１つのものとは異なる、請求項１３３〜１４０のいずれか１項に記載のポリマーを調製する方法。
【請求項１４４】
請求項１４１に記載のポリマーおよび任意に医薬的に受容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４５】
請求項１３３〜１４１のいずれか１項に記載のポリマーまたは請求項１４４に記載の医薬組成物と；
ポリマーまたは医薬組成物を用いるための説明書と、
を含むキット。
【請求項１４６】
請求項１４１に記載のポリマーまたは請求項１４４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤を対象に送達する方法。
【請求項１４７】
請求項１４１に記載のポリマーまたは請求項１４４に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む、治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤を細胞に送達する方法。
【請求項１４８】
細胞がインビトロである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
細胞がインビボである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
その必要がある対象に、治療有効量の：
請求項１３３〜１４１のいずれか１項に記載のポリマー；または
請求項１４４に記載の医薬組成物；
を投与またはインプラントすることを含み；
式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが治療薬剤である、
その必要がある対象の疾患または状態を処置する方法。
【請求項１５１】
その必要がある対象に、予防有効量の：
請求項１３３〜１４１のいずれか１項に記載のポリマー；または
請求項１４４に記載の医薬組成物、
を投与またはインプラントすることを含み；
式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが予防薬剤である、
その必要がある対象の疾患または状態を防止する方法。
【請求項１５２】
対象に、診断有効量の：
請求項１３３〜１４１のいずれか１項に記載のポリマー；または
請求項１４４に記載の医薬組成物、
を投与またはインプラントすることを含み；
式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものが診断薬剤である、
対象の疾患または状態を診断する方法。
【請求項１５３】
疾患が増殖性疾患である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
疾患が癌である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
状態が長期的な医学的状態である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
状態が高血圧である、請求項１５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本願は２０１７年６月３０日出願のＵ．Ｓ．仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／５２８，０１０の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を主張し、これは参照によって本願に組み込まれる。
【０００２】
ボトルブラシポリマーは薬物送達および分子イメージングから新素材および刺激応答性ネットワークまでに及ぶ分野において広範な用途を見出している１−３。グラフトスルー開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）は他のボトルブラシ合成方法と比べて明確な利点を提示する４，５。高速開始第３世代グラブス触媒（Ｇ３−Ｃａｔ）は、広い範囲の立体障害がある多価マクロモノマー（ＭＭ）に対する並外れて高い寛容さでもって、ポリマー鎖反応の伝播を持続させることが示されており、低いミリモル濃度においてさえも、高い重合度および低い分散度値に達する６，７。さらにその上、Ｇ３−Ｃａｔを用いて、最終的なマクロ分子の組成、形態学、およびサイズをコントロールすることが可能であり、ボトルブラシポリマーおよびスターポリマーなどの注目すべきポリマーアーキテクチャの調製を許す７−１１。それらの側鎖の高い充填密度が原因で、ボトルブラシポリマーのバックボーンは非常に剛直であり、最小限の側鎖絡合を有する伸展した形態学をとる６。最近、ボトルブラシブロックコポリマー（ＢＢＣＰ）の自己集合挙動が活発な研究領域になっている。なぜなら、これらのマクロ分子は難なく相分離を受け、バルクの新規の機械的特性を有する材料を設計するために用いられ得るからである６，１２。
【０００３】
他方で、ポリマースターナノアーキテクチャは、いくつかの異なる価値ある特徴、例えば球形の生体マクロ分子に似通うチューニング可能なナノスケールサイズならびに形状を提示し、伸展した血中循環ならびに効率的な生体内分布および／または腫瘍蓄積を許す１３−１５。これらの特性は、スターポリマーを特に生物学的用途にとって良く適させる１０。
【０００４】
これらのポリマー構造は幅広い用途を有するので、ボトルブラシおよびスターポリマー構造（例えば、ブラシアームスターポリマー（ＢＡＳＰ））の開発は成長している研究分野である。先の研究はグラフトスルーＲＯＭＰに用いられ得るマルチコンポーネントＭＭの調製を報告している；これらのＭＭは多数の機能および特性を有する側鎖を含有し、これらは異なるＭＭ上であるかまたは同じＭＭから分枝しているかどちらかであり得る９，１１，１２，１４，１６，１７。特に、分枝プラットフォームは分子上のＲＯＭＰ適合性ノルボルネン基からなり、これは、２つの直交的に官能化可能な部位：銅（Ｉ）によって触媒されるアルキン−アジド環化付加（ＣｕＡＡＣ）が適用され得るアルキン１８−２０およびカルボジイミドカップリングケミストリーと適合性であるカルボン酸基２１−２５をもまた含有する。これらの両方はコンジュゲート化の効率的かつ公知の方法である。側鎖は、種々の形態学へと自己集合する２つの非類似のポリマー、または薬剤(agent)（例えば、治療薬剤（例えば薬物）、診断薬剤（例えば、イメージング剤）、予防薬剤、もしくは生物学的リガンド）を含有するポリマー鎖によって官能化され得る；もたらされるポリマーは、自己集合、薬物送達、および分子イメージングを包含する複数の用途において興味深い特徴を実証することが報告されている８，９，１１，２６−２８。
【発明の概要】
【０００５】
新しいクラスのポリマーおよび／または低分子をグラフトスルーボトルブラシの側鎖として転用することは、新しいポリマーマクロ分子の発見を容易化する。しかしながら、種々の用途および最適化研究におけるさらなる練り上げは、とりわけ、バルクのそれらの特性の検討のために大数量のポリマーを要求する素材開発では、大量のコアモノマーを要求する。典型的なマクロモノマーは市販であるかまたは短くかつ単純な合成プロトコールによってアクセス可能であるが、多官能性のプラットフォームまたは１つ以上の薬剤を含有するものなどの複雑なマクロモノマーは、とりわけ産業的観点から、効率的、単純、かつスケーラブルである合成プロトコールを開発するためのより多くの労力を要求する。
【０００６】
ここに第１世代マクロモノマーまたはＧ１−Ｍ（例えば、図１Ａに示されているマクロモノマー）と言われる先に報告されたシステムは上で言及されている通りいくつかの興味深い特性を有したが２９、Ｇ１−Ｍを作るための合成プロトコールに関する問題がある：直線的な調製経路、簡単ではない反応条件および精製、ならびに効率的にスケールアップされることができないことである（図１Ａ）。結果的に、これらの合成上の限定は、蓋然的には、さらなる研究を妨げ、これらの型のマクロモノマー、および結果的にはこれらのマクロモノマーから生成され得るポリマーおよび素材の広範な使用を限定するであろう。
【０００７】
本願においては、Ｇ１−Ｍの有利なコア特性および機能を保持する新規のマクロモノマー、および対応するポリマーの合成のための方法が記載される。Ｇ１−Ｍの合成課題から考えて、学術的および産業的背景両方においてそのアクセスの容易さを増大させるための試みのなかで、分枝ノルボルネンモノマー調製経路が再検討された。単純かつスケーラブルなケミストリーを利用して、第２世代分枝マクロモノマー（Ｇ２−Ｍ、例えばＧ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕ）が、先の設計と比較して二倍の正味収率（４３％から８７％、図１Ａおよび１Ｂ）ならびに最小限の精製労力で、収束的経路によって、１００グラムスケールで合成された；元々の系の３つのコア官能性もまた保持された：２つの直交的な官能基：クリックケミストリーハンドルおよびカップリング反応を受けることができる末端アシル基と併せて、開環メタセシス重合可能なノルボルネン基である。ある種の態様において、クリックケミストリーハンドルはＣｕＡＡＣケミストリーのためのアルキン基であり、末端アシル基はカルボジイミドカップリングのためのカルボン酸基である２９。さらにその上、これらの第２世代ＭＭは効率的なＲＯＭＰを受け、良くコントロールされたスターポリマーナノ粒子（ＮＰ）およびＢＢＣＰを生むということが実証される。ある種の態様において、ＢＢＣＰは秩序だった自己集合を発揮する。
【０００８】
加えて、Ｇ２−Ｍについて開発された単純かつスケーラブルな合成経路は、アルキン基を含有する１つ以上の化合物とのＧ２−Ｍのカルボン酸基のカルボジイミドカップリングによって、Ｇ２−Ｍの誘導体の効率的合成を許す（図１Ｂ）。この合成プロトコールは、クリックケミストリーを受けることができる複数の部位を有するマクロモノマーの作出を許す（図３５）。そのため、マクロモノマーあたり複数の薬剤を有するマクロモノマーが合成され、さらに反応させられて、薬剤の単一カーゴ搭載のみができるマクロモノマー（すなわち、Ｇ１−Ｍ）から合成された先のポリマーよりも高い薬剤のカーゴ搭載を有するポリマーを提供し得る。
【０００９】
さらにその上、マクロモノマーあたりの薬剤の数を増大させるための関連戦略が開示され、式（ＩＩＩ）のアジドの開発に関係し、本願において開示されるＧ１−Ｍ、Ｇ２−Ｍ、および関連誘導体のアルキン基とのＣｕＡＡＣカップリングを受けることができる複数の薬剤を含有するように設計されている（図４６、５０、および５１）。結果的に、これらのアジドは、より有効な治療、診断、および予防材料を生ずるために、薬剤のコントロール可能なカーゴ搭載を有するマクロモノマーおよびポリマーの合成を許す。
【００１０】
クリックケミストリー（例えば、ＣｕＡＡＣカップリング）を受けることができる１つ以上の反応性部位を含有する分枝多官能性マクロモノマー、分枝マルチカーゴマクロモノマー、および対応するポリマーの調製および利用を許す方法、組成物、システム、およびキットが、本願において開示される。具体的には、本願において開示されるマクロモノマーおよびポリマーは、先に報告されたマクロモノマー（すなわち、Ｇ１−Ｍ）および対応するポリマーよりも、効率的に合成され得、および／または薬剤の高いカーゴ搭載を含有し得る。
【００１１】
１つの側面において、本開示のマクロモノマー、Ｇ２−Ｍマクロモノマーは、式（Ｉ）：
【化１】
2020526519.tif 000002
またはその塩であり、式中：
ＲＡのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ａは両端を含めて１から２０までの整数であり；
Ｍのそれぞれのものは独立して水素または薬剤であり；
ｍのそれぞれのものは、独立して、両端を含めて１から１０までの整数であり；
Ｌのそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンであり、任意に、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；任意に、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
ただし、Ｍのそれぞれのものが水素であるときには、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものはクリックケミストリーハンドルを含み；
ＲＢのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｂのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から２０までの整数であり；
ｅは両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり、式中、ＲＣは、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００へテロアルキニルであるか、２つのＲＤは一緒になって置換もしくは無置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール部分を形成するか、あるいは窒素保護基である。
【００１２】
別の側面において、本開示のマクロモノマーは、式（ＩＩ）：
【化２】
2020526519.tif 000003
またはその塩であり、式中：
ＲＡのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ａは両端を含めて１から２０までの整数であり；
Ｍ’のそれぞれのものは独立して薬剤であり；
ｍ’のそれぞれのものは独立して両端を含めて２から１０までの整数であり；
Ｌのそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンであり：任意に、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；任意に、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
ＲＢのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｂのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から２０までの整数であり；
ｅは両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり：式中、ＲＣは、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニルであるか、２つのＲＤは一緒になって置換もしくは無置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール部分を形成するか、あるいは窒素保護基であり；Ｒ１のそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２つのＲ１は一緒になってオキソ基を形成する。
【００１３】
なお別の側面において、本開示の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020526519.tif 000004
またはその塩であり、式中：
Ｌ１のそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−２０アルキレンまたは置換もしくは無置換のＣ２−２０ヘテロアルキレンであり；
Ｘ１はＯまたはＮＲ１であり、式中、Ｒ１は、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルケニル、または窒素保護基であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれが、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−１００ヘテロアルキレン、または式（ｉ）の基であり、ただし、Ｗ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つのものは式（ｉ）の基であり、式（ｉ）は：
【化４】
2020526519.tif 000005
である。
【００１４】
他の態様において、本開示は、本願に記載される（describe）マクロモノマーを調製する方法を提供する。ある種の態様においては、カルボジイミドカップリングを利用することによってマクロモノマーまたはその塩を調製するための方法が提供される。ある種の態様において、カップリング反応はカルボジイミドカップリング反応である。ある種の態様においては、クリックカップリングを利用することによってマクロモノマーまたはその塩を調製するための方法が提供される。ある種の態様において、クリックカップリングは、銅（Ｉ）によって触媒されるアジド−アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）である。ある種の態様において、マクロモノマーは１つ以上のＭ部分を含有し、これらは水素または薬剤であり得る。ある種の態様において、マクロモノマーは１つ以上のＭ’部分を含有し、これらは薬剤であり得る。ある種の態様において、薬剤は医薬薬剤である。ある種の態様において、医薬薬剤は治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤である。
【００１５】
他の態様において、本開示は、本願に記載される（describe）ポリマー、およびポリマーを調製するための方法を提供する。ある種の態様においては、本願に記載されるマクロモノマーまたはその塩をメタセシス触媒の存在下で重合することによって調製されるポリマーが開示される。ある種の態様においては、本願に記載されるマクロモノマーまたはその塩をメタセシス触媒の存在下で重合することによってポリマーを調製するための方法が提供される。ある種の態様において、ポリマーは１つよりも多くの型のマクロモノマーを重合することによって調製され、１つのマクロモノマーのＭまたはＭ’の少なくとも１つのものは、別のマクロモノマーのＭまたはＭ’の少なくとも１つのものとは異なる。ある種の態様において、メタセシス触媒は遷移金属触媒またはグラブス触媒である。
【００１６】
いくつかの態様においては、本開示は医薬組成物を提供し、本願に記載されるポリマーと任意に医薬的に受容可能な添加剤とを含む。
【００１７】
さらなる態様においては、本開示はキットを提供し、本願に記載されるマクロモノマーもしくはポリマーまたは医薬組成物と；マクロモノマー、ポリマー、または医薬組成物を用いるための説明書とを含む。
【００１８】
本開示は、本願に記載されるポリマーおよび医薬組成物について、使用の方法をもまた提供する。ある種の態様においては、治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤を対象に送達する方法が提供され、本願に記載されるポリマーまたは医薬組成物を対象に投与することを含む。ある種の態様においては、治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤を細胞に送達する方法が提供され、本願に記載されるポリマーまたは医薬組成物と細胞を接触させることを含む。いくつかの態様においては、対象の疾患を処置、防止、または診断する方法が提供され、それぞれ治療有効量、予防有効量、または診断有効量の本願に記載されるポリマーまたは医薬組成物を対象に投与またはインプラントすることを含み；式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものは治療薬剤、予防薬剤、または診断薬剤である。
【００１９】
本発明のある種の態様の詳細が、下に記載される発明を実施するための形態に記されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は定義、図、例、および請求項から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１Ａから１Ｃは、Ｇ１−ＭおよびＧ２−Ｍのための合成プロトコールの開発の本研究および過去の研究の概要を示している。（図１Ａ）先に報告されたＧ１−Ｍの合成。Macromolecules, 2010, 43, 10326.（図１Ｂ）Ｇ２−Ｍの合成。（図１Ｃ）Ｇ１−ＭおよびＧ２−Ｍの合成概要。
【００２１】
【図２】図２は、数１００グラムの生成物をもたらすＧ２−Ｍの例示的な大スケール合成を示している。
【００２２】
【図３】図３は、ブラシファースト開環メタセシス重合（ＢＦ−ＲＯＭＰ）によるＢＡＳＰ形成のためのＧ２−ＰＴＸ−ＭＭおよびＧ２−ＴＥＧ−ＭＭの合成を示している。
【００２３】
【図４】図４Ａから４Ｃは次を示す：（図４Ａ）ＢＡＳＰ−ＮＰの作出のためのＢＦ−ＲＯＭＰプロセスの概略図。（図４Ｂ）それらのＧ１−ＭＭカウンターパートと比較したＧ２−ＭＭの反応混合物のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）トレース。＊は残存する未変換のブラシを印し、＊＊は残存するＭＭを印す。（図４Ｃ）それらのＧ１に基づくＢＡＳＰ−ＮＰカウンターパートと比較したＧ２に基づくＢＡＳＰ−ＮＰの透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）画像。
【００２４】
【図５】図５Ａから５Ｃは次を示す。（図５Ａ）ＢＢＣＰの合成および自己集合の概略図。（図５Ｂ）ＢＭＭの反応混合物のＧＰＣトレース。（図５Ｃ）ＢＭＭから調製されたＢＢＣＰの小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）プロファイル。
【００２５】
【図６】図６はＣＤＣｌ３中のＧ２−ｂ１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００２６】
【図７】図７はＣＤＣｌ３中のＧ２−ｂ１の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００２７】
【図８】図８はＣＤＣｌ３中のＧ２−ｂ２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００２８】
【図９】図９はＣＤＣｌ３中のＧ２−ｂ２の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００２９】
【図１０】図１０はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３０】
【図１１】図１１はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３１】
【図１２】図１２はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３２】
【図１３】図１３はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−酸の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３３】
【図１４】図１４はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３４】
【図１５】図１５はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３５】
【図１６】図１６はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−プロパノールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３６】
【図１７】図１７はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−プロパノールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３７】
【図１８】図１８はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００３８】
【図１９】図１９はＧ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C157H300N3O72: Calculated m/z = 3380.24; Found: 3379.088 [M + H]+. C157H302N3O73: Calculated m/z = 3398.25; Found: 3398.299 [M +H3O]+.
【００３９】
【図２０】図２０はＣＤＣｌ３中のＰＴＸ−アジドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４０】
【図２１】図２１はＣＤＣｌ３中のＰＴＸ−アジドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４１】
【図２２】図２２はＣＤＣｌ３中のＧ２−ＴＥＧ−ＰＥＧの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４２】
【図２３】図２３はＧ２−ＴＥＧ−ＰＥＧのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C165H317N6O76. Calculated m/z = 3599.36; Found: 3599.036 [M + H]+. C165H319N6O77. Calculated m/z = 3616.35; Found: 3614.584 [M + H3O]+.
【００４３】
【図２４】図２４はＣＤＣｌ３中のＧ２−ＰＴＸ−ＭＭの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４４】
【図２５】図２５はＧ２−ＰＴＸ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C210H359N7O89: Calculated m/z = 4404.385 [M + H]+; Found: 4404.133 [M + H]+. Calculated m/z = 4426.367 [M + Na]+; Found: 446.691 [M + Na]+.
【００４５】
【図２６】図２６はＣＤＣｌ３中のＧ１−ＴＥＧ−ＭＭの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４６】
【図２７】図２７はＧ１−ＴＥＧ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C164H314N6O75: Calculated m/z = 3591.082 [M + Na]+; Found: 3589.634 [M+Na]+. Calculated m/z = 3569.100 [M+H]+; Found: 3567.984 [M+H]+.
【００４７】
【図２８】図２８はＣＤＣｌ３中のＧ１−ＰＴＸ−ＭＭの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００４８】
【図２９】図２９はＧ１−ＰＴＸ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C211H361N7O89: Calculated m/z = 4448.3926 [M + H2O + Na]+; Found: 4448.309 [M + H2O + Na]+.
【００４９】
【図３０】図３０はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−ＰＳ−プロパノールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００５０】
【図３１】図３１はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−ＰＳ−ｂｒ−ＰＬＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００５１】
【図３２】図３２はＧ２−Ｎｂ−ＰＳ−分枝−ＰＬＡのＧＰＣトレースを示している。
【００５２】
【図３３】図３３は、同じ世代のＭＭの混合物から調製されたリビングボトルブラシによる、それらのＧ１−ＭＭカウンターパートと比較したＧ２−ＭＭのＢＡＳＰ形成反応混合物のＧＰＣトレースを示している。＊は残存する未変換のブラシを印し、＊＊は残存するＭＭを印す。
【００５３】
【図３４】図３４は、ＢＡＳＰプラットフォームを最適化するための、マクロモノマーあたり１つのクリック部位およびアジドあたり１つの薬物などの最適なＭＭ比の概略図を示している（Liao, L.; Liu, J.; Dreaden, E. C.; Morton, S. W.; Shopsowitz, K. E.; Hammond, P. T; Johnson, J. A. JACS 2014, 136, 5896およびBarnes, J. C; Bruno, P. M.; Nguyen, H. V.-T.; Liao, L.; Liu, J.; Hemann, M. T.; Johnson, J. A. JACS, 2016, 138, 12494）。
【００５４】
【図３５】図３５は、図１Ｂに概説されている合成戦略によって可能になるマルチアルキンＭＭの合成を示している。
【００５５】
【図３６】図３６はＮｂ−インＩＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００５６】
【図３７】図３７Ａから３７ＢはＮｂ−インＩＩＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。（図３７Ａ）Ｎｂ−インＩＩＩ−ＭＭの完全なＭＡＬＤＩスペクトル。（図３７Ｂ）Ｎｂ−インＩＩＩ−ＭＭのクローズアップのＭＡＬＤＩスペクトル。
【００５７】
【図３８】図３８はｃｈｅｘＩＩ−ＭＭからのＣｈｅｘＩＩ−ＢＡＳＰの合成およびｃｈｅｘＩＩＩ−ＭＭからのＣｈｅｘＩＩＩ−ＢＡＳＰの合成を示している。
【００５８】
【図３９】図３９はｃｈｅｘＩＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００５９】
【図４０】図４０はｃｈｅｘＩＩＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００６０】
【図４１】図４１はＣｈｅｘＩＩ−ＢＡＳＰのＧＰＣトレースを示している。
【００６１】
【図４２】図４２はＣｈｅｘＩＩＩ−ＢＡＳＰのＧＰＣトレースを示している。
【００６２】
【図４３】図４３は、アルキンあたりスピロシクロヘキシルニトロキシド薬剤の３倍の搭載を達成することができるアジド（ＣｈｅｘＷ−Ｎ３）の合成を示している。アジドのＭＡＬＤＩスペクトルもまた提供されている。
【００６３】
【図４４】図４４はＢＡＳＰのＣｈｅｘＷＩの合成とｃｈｅｘＷ−ＭＭ（ＣｈｅｘＷＩの合成の第１ステップから形成される生成物）のＭＡＬＤＩスペクトルとを示している。
【００６４】
【図４５】図４５はＣｈｅｘＷＩのＧＰＣトレースを示している。
【００６５】
【図４６】図４６は３つのパクリタキセル部分を含有するアジド（ＰＴＸ−アミド−Ｎ３）の合成を示している。
【００６６】
【図４７】図４７はＰＴＸＩＩＩ−アミド−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００６７】
【図４８】図４８はＦ−ＴＥＬＩＩ−ＭＭの構造を示している。これは次のＢＡＳＰを合成するために用いられる：ＴＥＬＩＩ７ＡｃＸＬ１０、ＴＥＬＩＩＡｃＸＬ２０、およびＴＥＬＩＩ７ＡｃＸＬ３０。ＴＥＬＩＩ７ＡｃＸＬ１０、ＴＥＬＩＩＡｃＸＬ２０、およびＴＥＬＩＩ７ＡｃＸＬ３０のＧＰＣトレースが提供されている。
【００６８】
【図４９】図４９はＦ−ＴＥＬＩＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００６９】
【図５０】図５０はＦ−ＴＥＬＩＩＩ−Ｎ３の合成を示している。
【００７０】
【図５１】図５１はＴｅｌ３−Ｎ３の合成を示している。
【００７１】
【図５２】図５２はＦ−ＴＥＬＩＩＩ−Ｎ３のＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００７２】
【図５３】図５３はＴＥＬＷＩ−ＭＭ（ｎ＝６５）の構造およびＭＡＬＤＩスペクトルを示しており、これはＦ−ＴＥＬＩＩＩ−Ｎ３を用いて合成される。
【００７３】
【図５４】図５４はＴｅｌ３ＭＭ（ｎ＝６２）の構造およびＭＡＬＤＩスペクトルを示しており、これはＴｅｌ３−Ｎ３から合成される。
【００７４】
【図５５】図５５はＴＥＬＷＩ−ＭＭ、ＴＥＬＷＩ１０、ＴＥＬＷＩ２０、およびＴＥＬＷＩ４０−４ｈのＧＰＣトレースを示している。ＴＥＬＷＩ１０ではＤＨ＝１５．８ｎｍ、ＴＥＬＷＩ２０ではＤＨ＝１６．４ｎｍ。
【００７５】
【図５６】図５６はＴＥＬＷＩ−ＭＭおよびＴＥＬＷＩ７ＡｃＸＬ２０のＧＰＣトレースを示している。
【００７６】
【図５７】図５７は、３７％薬物搭載による、Ｔｅｌ３−Ｎ３およびＧ２−イン−イン−イン−ＰＥＧからのＧ２−イン３−Ｔｅｌ３−ＭＭの合成を示している。
【００７７】
【図５８】図５８はＧ２−イン３−Ｔｅｌ３−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００７８】
【図５９】図５９はＴｅｌ３ＭＭおよびＴｅｌ３Ｃｙ７．５−ブラシ１０のＧＰＣトレースを示している。
【００７９】
【図６０】図６０はＴｅｌ３−Ｎ３の構造、精密質量、および分子量を示している。
【００８０】
【図６１】図６１はＴｅｌ３−Ｎ３のＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００８１】
【図６２】図６２はＴｅｌ３ＭＭの構造を示している。
【００８２】
【図６３】図６３はＴｅｌ３ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。
【００８３】
【図６４】図６４はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００８４】
【図６５】図６５はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００８５】
【図６６】図６６はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン２−ＮＨＳの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００８６】
【図６７】図６７はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン２−ＮＨＳの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００８７】
【図６８】図６８はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。＊は微量の溶媒不純物を印す。
【００８８】
【図６９】図６９はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００８９】
【図７０】図７０はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン３−ＮＨＳの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。＊は微量の溶媒不純物を印す。
【００９０】
【図７１】図７１はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン３−ＮＨＳの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００９１】
【図７２】図７２はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００９２】
【図７３】図７３はＧ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C163H306N4O73K calcd m/z = 3527.24; Found: 3528.928 [M + K]+. C163H306N4O73: calcd m/z = 3545.25; Found: 3545.544 [M + H2O + K]+.
【００９３】
【図７４】図７４はＣＤＣｌ３中のＧ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００９４】
【図７５】図７５はＧ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C169H314N5O74: calcd m/z = 3598.34; Found: 3598.104 [M + H]+. C169H316N5O75: calcd m/z = 3616.35; Found: 3615.795 [M + H3O]+.
【００９５】
【図７６】図７６はＧ１−ＴＥＧ−４０およびＧ２−ＴＥＧ−４０のＧＰＣトレースを示している。＊は残存するＭＭを指示している。ＭＭからＢＰの変換は全ての重合で≧９０％であることが決定された。
【００９６】
【図７７】図７７はＣＤＣｌ３中のＧ２−ＴＥＧ２−ＰＥＧの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００９７】
【図７８】図７８はＧ２−ＴＥＧ２−ＰＥＧのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C179H341N10O81: calcd m/z = 3927.53; Found: 3925.116 [M + H]+. C179H343N10O82: calcd m/z = 3945.54; Found: 3945.016 [M + H3O]+.
【００９８】
【図７９】図７９はＣＤＣｌ３中のＧ２−ＴＥＧ３−ＰＥＧの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示している。
【００９９】
【図８０】図８０はＧ２−ＴＥＧ３−ＰＥＧのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C193H364N14O86Li calcd m/z = 4261.71; Found: 4261.143 [M + Li]+. C194H369N14O87: calcd m/z = 4287.73; Found: 4286.392 [M + MeOH + H]+.
【０１００】
【図８１】図８１Ａから８１Ｄは、Ｇ２−ｃｈｅｘ−ＭＭ、Ｇ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭ、およびＧ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭのＥＰＲスペクトルの数値分析を示している。（図８１Ａ）Ｇ２−ｃｈｅｘ−ＭＭのＥＰＲスペクトルの数値分析。（図８１Ｂ）Ｇ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭのＥＰＲスペクトルの数値分析。（図８１Ｃ）Ｇ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭのＥＰＲスペクトルの数値分析。（図８１Ｄ）Ｇ２−ｃｈｅｘ−ＭＭ、Ｇ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭ、およびＧ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭについてのシミュレーションから取得された該当のデータ。
【０１０１】
【図８２】図８２はＧ２−ｃｈｅｘ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C175H330N8O74: calcd m/z = 3728.48; Found: 3729.711 [M + H]+. C175H332N8O75: calcd m/z = 3746.49; Found: 3747.129 [M + H3O]+.
【０１０２】
【図８３】図８３はＧ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C199H366N14O77: calcd m/z = 4191.78; Found: 4190.456 [M + Li]+. C199H366N14O77: calcd m/z = 4217.8; Found: 4215.330 [M + MeOH + H]+.
【０１０３】
【図８４】図８４はＧ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを示している。C223H404N20O80: calcd m/z = 4643.06; Found: 4643.578 [M + H]+. C223H403N20O80Na: calcd m/z = 4665.0; Found: 4663.612 [M + Na]+.
【０１０４】
【図８５】図８５Ａから８５Ｄは次を示す：（図８５Ａ）グラフトスルーＲＯＭＰによるＢＢＣＰ形成のためのＢＭＭの形成。（図８５Ｂ）ＢＢＣＰの合成および自己集合の概略図。（図８５Ｃ）ＢＭＭの反応混合物のＧＰＣトレース。（図８５Ｄ）ＢＭＭから調製されるＢＢＣＰのＳＡＸＳプロファイル。
【０１０５】
【図８６】図８６はＭＭＭ（マルチクリックマクロモノマー）前駆体の合成を示す。
【０１０６】
【図８７】図８７Ａから８７Ｂは次を示す：（図８７Ａ）ＭＭＭの合成。（図８７Ｂ）ＭＭＭのグラフトスルーＲＯＭＰ概略図。
【０１０７】
【図８８】図８８Ａから８８Ｃは次を示す：（図８８Ａ）Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧｎ−ＰＥＧのキャラクタリゼーション。（図８８Ｂ）ＤＰ＝４０におけるＧ２−Ｎｂ−ＴＥＧｎ−ＰＥＧのＧＰＣ。（図８８Ｃ）様々なＤＰにおけるＧ２−Ｎｂ−ＴＥＧ３−ＰＥＧのＧＰＣ。ＭＭからＢＰの変換は全てのケースで≧９０％であることが決定された。
【０１０８】
【図８９】図８９Ａから８９Ｅは次を示す：（図８９Ａ）Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘｎ−ＰＥＧの化学構造。Ｇ２−ｃｈｅｘ−ＭＭ：C175H330N8O74: calcd m/z = 3728.48; Found: 3729.711 [M + H]+. Ｇ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭ：C199H366N14O77: calcd m/z = 4191.78; Found: 4190.456 [M + Li]+. Ｇ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭ：C223H404N20O80: calcd m/z = 4643.06; Found: 4643.578 [M + H]+. （図８９Ｂ）Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘｎ−ＰＥＧの正規化されたＥＰＲ。Ｇ２−ｃｈｅｘ−ＭＭ、Ｇ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭ、およびＧ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭ（図８９Ｃ）Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘｎ−ＰＥＧのＭＡＬＤＩキャラクタリゼーション。Ｇ２−ｃｈｅｘ−ＭＭ、Ｇ２−ｃｈｅｘ２−ＭＭ、およびＧ２−ｃｈｅｘ３−ＭＭ。（図８９Ｄ）ＤＰ＝４０におけるＧ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘｎ−ＰＥＧのＧＰＣ。（図８９Ｅ）様々なＤＰにおけるＧ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ３−ＰＥＧのＧＰＣ。
【０１０９】
定義
便宜上、本願において、明細書、例、および添付の請求項において使用されるある種の用語が本願に取りまとめられている。
【０１１０】
文脈によって別様に要求されない限り、単数の用語は複数を包含するものとし、複数の用語は単数を包含するものとする。
【０１１１】
次の定義は本願において用いられるより一般的な用語である：
【０１１２】
文脈が明瞭に別様に指示していない限り、単数の用語「a」、「an」、および「the」は複数の参照を包含する。類似に、文脈が明瞭に別様に指示していない限り、単語「または」は「および」を包含することを意図される。
【０１１３】
例、または別様に指示されているところ以外では、本願において用いられる成分または反応条件の数量を表現する全ての数は、全てのものが用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。「約」および「およそ」は、測定の性質または精度から考えて、一般的に、測定される数量にとって受容可能な誤差の度合いを意味するものとする。例示的な誤差の度合いは、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、またはより典型的には５％、４％、３％、２％、もしくは１％以内である。
【０１１４】
具体的な官能基および化学用語の定義が下により詳細に記載される。化学元素は元素周期表ＣＡＳ版，Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.見返しに従って同定され、一般的に、具体的な官能基はそこに記載される通りに定義される。加えて、有機化学の一般的原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；ならびにCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【０１１５】
本願に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を包含し得、それゆえに種々の立体異性体形態で存在し得、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーである。例えば、本願に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得、ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する。異性体は当業者に公知の方法によって混合物から単離され得、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する；または、好ましい異性体は不斉合成によって調製され得る。例えばJacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を見よ。本開示は、加えて、実質的に他の異性体を不含の個々の異性体としての、代替的には種々の異性体の混合物としての、化合物を包摂する。
【０１１６】
値の範囲が列記されているときには、それは範囲内の各値および部分範囲を包摂することを意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６アルキルを包摂することを意図される。
【０１１７】
用語「アルキル」は直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、アルキル基は、１から１０００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ１０００アルキル」）、１から９００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ９００アルキル」）、１から８００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ８００アルキル」）、１から７００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ７００アルキル」）、１から６００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６００アルキル」）、１から５００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ５００アルキル」）、１から４００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４００アルキル」）、１から３００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３００アルキル」）、１から２００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ２００アルキル」）、１から１００個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ１００アルキル」）を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、１から１０個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」）、１から９つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ９アルキル」）、１から８つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）、１から７つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ７アルキル」）、１から６つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、１から５つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ５アルキル」）、１から４つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）、１から３つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）、１から２つの炭素原子（「Ｃ１−Ｃ２アルキル」）、または１つの炭素原子（「Ｃ１アルキル」）を有する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例はメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含する。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に定められていない限り、アルキル基のそれぞれのものは、独立して、無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。
【０１１８】
用語「アルケニル」は、２から１０００個の炭素原子と１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）とを有する直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、アルケニル基は、２から１０００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１０００アルケニル」）、２から９００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ９００アルケニル」）、２から８００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８００アルケニル」）、２から７００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ７００アルケニル」）、２から６００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６００アルケニル」）、２から５００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ５００アルケニル」）、２から４００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４００アルケニル」）、２から３００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３００アルケニル」）、２から２００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２００アルケニル」）、２から１００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１００アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２から９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。別様に定められていない限り、アルケニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。アルケニル基において、立体化学が定められていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
【化５】
2020526519.tif 000006
または
【化５−２】
2020526519.tif 000007
）は（Ｅ）または（Ｚ）立体配置であり得る。
【０１１９】
用語「アルキニル」は、２から１０００個の炭素原子と１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）とを有する直鎖または分枝炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、アルキニル基は、２から１０００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１０００アルキニル」）、２から９００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ９００アルキニル」）、２から８００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８００アルキニル」）、２から７００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ７００アルキニル」）、２から６００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６００アルキニル」）、２から５００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ５００アルキニル」）、２から４００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４００アルキニル」）、２から３００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３００アルキニル」）、２から２００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２００アルキニル」）、２から１００個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１００アルキニル」）を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は、２から９つの炭素原子（「Ｃ２−９アルキニル」）、２から８つの炭素原子（「Ｃ２−８アルキニル」）、２から７つの炭素原子（「Ｃ２−７アルキニル」）、２から６つの炭素原子（「Ｃ２−６アルキニル」）、２から５つの炭素原子（「Ｃ２−５アルキニル」）、２から４つの炭素原子（「Ｃ２−４アルキニル」）、２から３つの炭素原子（「Ｃ２−３アルキニル」）、または２つの炭素原子（「Ｃ２アルキニル」）を有する。１つ以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルキニル（alkenyl）基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。別様に定められていない限り、アルキニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換アルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。
【０１２０】
用語「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、リン、または硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を、親鎖中に（すなわち、その隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／またはその１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に置かれてさらに包含する、アルキル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は、１から１０００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ１０００ヘテロアルキル」）、１から９００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ９００ヘテロアルキル」）、１から８００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ８００ヘテロアルキル」）、１から７００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ７００ヘテロアルキル」）、１から６００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ６００ヘテロアルキル」）、１から５００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ５００ヘテロアルキル」）、１から４００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ４００ヘテロアルキル」）、１から３００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ３００ヘテロアルキル」）、１から２００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ２００ヘテロアルキル」）、または１から１００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ１００ヘテロアルキル」）有する飽和基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は、１から１０個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル」）、１から９つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ９ヘテロアルキル」）、１から８つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル」）、１から７つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ７ヘテロアルキル」）、１から６つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル」）、１から５つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキル」）、１から４つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル」）、１から３つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル」）、１から２つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを親鎖中に（「Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキル」）、または１つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを（「Ｃ１ヘテロアルキル」）有する飽和基を言う。別様に定められていない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキル」）。
【０１２１】
用語「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を、親鎖中に（すなわち、その隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／またはその１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に置かれてさらに包含する、アルケニル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は、１から１０００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ１０００アルケニル」）、１から９００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ９００アルケニル」）、１から８００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ８００アルケニル」）、１から７００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ７００アルケニル」）、１から６００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ６００アルケニル」）、１から５００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ５００アルケニル」）、１から４００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ４００アルケニル」）、１から３００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ３００アルケニル」）、１から２００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ２００アルケニル」）、または１から１００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ１００アルケニル」）有する不飽和（saturated）基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する基を言う（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から９つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から８つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から７つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から６つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から５つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１または２つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から４つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１または２つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から３つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２から６つの炭素原子と少なくとも１つの二重結合と１または２つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様に定められていない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【０１２２】
用語「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を、親鎖中に（すなわち、その隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／またはその１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に置かれてさらに包含する、アルキニル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は、１から１０００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ１０００アルキニル」）、１から９００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ９００アルキニル」）、１から８００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ８００アルキニル」）、１から７００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ７００アルキニル）、１から６００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ６００アルキニル」）、１から５００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ５００アルキニル」）、１から４００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ４００アルキニル」）、１から３００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ３００アルキニル」）、１から２００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ２００アルキニル」）、または１から１００個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に（「ヘテロＣ１−Ｃ１００アルキニル」）有する不飽和（saturated）基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する基を言う（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から９つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から８つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から７つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から６つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１つ以上のヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から５つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１または２つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から４つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１または２つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から３つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２から６つの炭素原子と少なくとも１つの三重結合と１または２つのヘテロ原子とを親鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様に定められていない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【０１２３】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」または「シクロアルキル」は、３から１０個の環員炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）とゼロ個のヘテロ原子とを非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３から８つの環員炭素原子（「Ｃ３−８カルボシクリル」）、３から７つの環員炭素原子（「Ｃ３−７カルボシクリル」）、３から６つの環員炭素原子（「Ｃ３−６カルボシクリル」）、４から６つの環員炭素原子（「Ｃ４−６カルボシクリル」）、５から６つの環員炭素原子（「Ｃ５−６カルボシクリル」）、または５から１０個の環員炭素原子（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）を有する。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を包含する。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を包含する。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を包含する。先述の例が例解している通り、ある種の態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有する）どちらかであり、飽和であり得るか、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、取り付け点がカルボシクリル環上である、上で定義されているカルボシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合した環系をもまた包含し、かかるものにおいて、炭素数は引き続いて炭素環式環系中の炭素数を指定する。別様に定められていない限り、カルボシクリル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。
【０１２４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環員炭素原子と１から４つの環員ヘテロ原子とを有する３から１４員の非芳香族環系のラジカルを言い、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「３〜１４員のヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、取り付け点は原子価が許容する炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））どちらかであり得、飽和であり得るか、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」は、取り付け点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上どちらかである、上で定義されているヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系、または、取り付け点がヘテロシクリル環上である、上で定義されているヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合した環系をもまた包含し、かかるものにおいて、環員数は引き続いてヘテロシクリル環系の環員数を指定する。別様に定められていない限り、ヘテロシクリルのそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。
【０１２５】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する５〜１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する５〜８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する５〜６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１〜３つの環員ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１〜２つの環員ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１つの環員ヘテロ原子を有する。
【０１２６】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジナニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同類を包含する。
【０１２７】
用語「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環員炭素原子と０個のヘテロ原子とを有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイによって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言う（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環員炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環員炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環員炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、ラジカルまたは取り付け点がアリール環上である、上で定義されているアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合した環系をもまた包含し、かかるものにおいて、炭素原子数は引き続いてアリール環系の炭素原子数を指定する。別様に定められていない限り、アリール基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換アリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。
【０１２８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する、５〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイによって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言い、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員のヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、取り付け点は原子価が許容する炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に包含し得る。「ヘテロアリール」は、取り付け点がヘテロアリール環上である、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合した環系を包含し、かかるものにおいて、環員数は引き続いてヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」は、取り付け点がアリールまたはヘテロアリール環上どちらかである、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系をもまた包含し、かかるものにおいて、環員数は縮合した多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付け点は、どちらかの環、すなわちヘテロ原子を保有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）どちらかの上であり得る。ヘテロアリール基は一価であり得るか、または別の部分への１つよりも多くの取り付け点を有し得る（例えば、それは二価、三価などであり得る）が、原子価は直接的に基の名前において定められ得る。例えば、「トリアゾールジイル」は二価のトリアゾリル部分を言う。
【０１２９】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する５〜１０員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する５〜８員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環員炭素原子と１〜４つの環員ヘテロ原子とを有する５〜６員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環員ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環員ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環員ヘテロ原子を有する。別様に定められていない限り、ヘテロアリール基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。
【０１３０】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定なしに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基は限定なしにテトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は限定なしにピリジニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定なしに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定なしに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【０１３１】
上から理解される通り、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロアリール基はある種の態様においては任意に置換される。任意に置換は、置換または無置換であり得る基を言う（例えば、「置換」または「無置換」アルキル）。一般的に、用語「置換」は、基の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換によって安定な化合物、例えば転位、環化、脱離、または他の反応などによる転換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されていない限り、「置換される」基は基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つよりも多くの位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかどちらかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本願に記載される置換基のいずれかによる置換を包含することを企図される。本開示は、安定な化合物に到達するためのいずれかおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足しかつ安定な部分の形成をもたらす水素置換基および／または本願に記載されるいずれかの好適な置換基を有し得る。
【０１３２】
接尾辞「エン」を基に添えることは、基が多価（例えば、二価、三価、四価、または五価）部分であるということを指示している。ある種の態様において、接尾辞「エン」を基に添えることは基が二価部分であるということを指示している。
【０１３３】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；式中、Ｘ−は対イオンであり；
あるいは、炭素原子上の２つのジェミナル水素が基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれのものは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれのものは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｃｃのそれぞれのものは独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基は連結されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれのものは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅのそれぞれのものは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれのものは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１０員のヘテロシクリルもしくは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｇｇのそれぞれのものは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；式中、Ｘ−は対イオンである。
【０１３４】
ある種の態様において、炭素原子置換基は独立してハロゲン、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２である。ある種の態様において、炭素原子置換基は独立してハロゲン、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＮＯ２である。
【０１３５】
窒素原子は原子価が許容するように置換または無置換であり得、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールを包含するが、これらに限定されず、またはＮ原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されている通りである。
【０１３６】
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基である（本願においては「アミノ保護基」ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール基を包含するが、これらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本願において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【０１３７】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これらに限定されない。
【０１３８】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを包含するが、これらに限定されない。
【０１３９】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これらに限定されない。
【０１４０】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【０１４１】
ある種の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本願においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これらに限定されず、式中、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【０１４２】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベロイル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブ��ルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、炭酸メチル、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【０１４３】
ある種の態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（本願においては「チオール保護基」ともまた言われる）。硫黄保護基は−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これらに限定されず、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【０１４４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素（フルオロ，−Ｆ）、塩素（クロロ，−Ｃｌ）、臭素（ブロモ，−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード，−Ｉ）を言う。
【０１４５】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを言う。
【０１４６】
用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを言う。
【０１４７】
用語「アミン」または「アミノ」は基−ＮＨ−または−ＮＨ２を言う。
【０１４８】
本願において用いられる用語「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」はエチレングリコールポリマーを言い、これは約２０から約２，０００，０００個のリンクされたモノマー、典型的には約５０〜１，０００個のリンクされたモノマー、通常は約１００〜３００個を含有する。ポリエチレングリコールは、種々の数のリンクされたモノマーを含有するエチレングリコールポリマー、例えば、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ３０、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ６０、ＰＥＧ８０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ１１５、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１１０００、ＰＥＧ１２０００、ＰＥＧ２００００００、およびそれらのいずれかの混合物を包含する。
【０１４９】
用語「塩」は、酸と塩基との中和反応からもたらされるイオン性化合物を言う。塩は１つ以上のカチオン（正荷電イオン）と１つ以上のアニオン（陰イオン）とから構成され、その結果、塩は電気的に中性（正味の電荷なし）である。本願の化合物の塩は、無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によって、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって、またはイオン交換などの当分野において公知の他の方法を用いることによって形成される。他の塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、しょうのう酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、二グルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる塩は、アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含し、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される。
【０１５０】
用語「医薬的に受容可能な塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用にとって好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、適度なベネフィット／リスク比に適った塩を言う。医薬的に受容可能な塩は当分野において周知である。例えば、Berge et al.は医薬的に受容可能な塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に詳細に記載しており、参照によって本願に組み込まれる。本願の化合物の医薬的に受容可能な塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。医薬的に受容可能な無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によって、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって、またはイオン交換などの当分野において公知の他の方法を用いることによって形成される。他の医薬的に受容可能な塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、しょうのう酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、二グルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる医薬的に受容可能な塩は、適切なときには、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含し、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される。
【０１５１】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通例の意味を与えられ、求核剤へと置換されることができる原子または基を言う。好適な脱離基の例は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、およびハロホルメートを包含する。いくつかのケースでは、脱離基は、スルホン酸エステル、例えばトルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）である。いくつかのケースでは、脱離基はｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかのケースでは、脱離基は２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。いくつかの態様において、脱離基はスルホナート含有基である。いくつかの態様において、脱離基はトシラート基である。脱離基は、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）または内部の脱離基、例えばエポキシドもしくは環式スルファートでもまたあり得る。脱離基の他の例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
【０１５２】
「クリックケミストリー」は、２００１年にSharplessによって導入されたコンジュゲート化への化学的アプローチを言い、単位同士を一緒に連結することによって物質を素早くかつ確かに作出するように仕立てられたケミストリーを表す。例えば、Kolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition 2001 40, 2004-2021；Evans, Australian Journal of Chemistry 2007 60, 384-395)を見よ。例示的なカップリング反応（これらのいくつかは「クリックケミストリー」として分類され得る）は、活性化した酸またはアシルハロゲン化物からの（例えば、ペプチドカップリングなどの）エステル、チオエステル、アミドの形成；（例えば、ハロゲン化物の求核置換またはひずみ環系の開環などの）求核置換反応；アジド−アルキンのヒュスゲン環化付加；チオール−イン付加；イミン形成；マイケル付加（例えば、マレイミド付加反応）；およびディールス・アルダー反応（例えば、テトラジン［４＋２］環化付加）を包含するが、これらに限定されない。クリックケミストリー反応およびクリックケミストリーハンドルの例は、例えば、Kolb, H. C; Finn, M. G. and Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021、Kolb, H. C. and Sharless, K. B. Drug Disc. Today, 2003, 8, 112-1137；Rostovtsev, V. V.; Green L. G.；Fokin, V. V. and Shrapless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599；Tomoe, C. W.; Christensen, C. and Meldal, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064、Wang, Q. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3192-3193；Lee, L. V. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003 125, 9588-9589；Lewis, W. G. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1053-41057；Manetsch, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12809-12818；Mocharla, V. P. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 116-120に見出され得る。
【０１５３】
当分野において公知のバイオコンジュゲート化のいずれかの方法が用いられ得る（例えば、クリックケミストリー反応）。例えば、ナノ粒子はその外殻にクリックケミストリーハンドルを含み得、これは標的化薬剤上のクリックケミストリーハンドルと反応し得、それによって、ナノ粒子を標的化薬剤と共有結合的にリンクする。ある種の態様において、１つ以上のナノ粒子はクリックケミストリーによって標的化薬剤にコンジュゲート化され、そのため、リンカーはクリックケミストリー反応に由来する部分を含む（例えば、トリアゾール、ジアゾール、ジアジン、スルフィド結合、マレイミド環、スクシンイミド環、エステル、アミド）。
【０１５４】
用語「平均分子量」は、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、より高い平均分子量（ＭｚまたはＭｚ＋１）、ＧＰＣ／ＳＥＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー／サイズ排除クロマトグラフィー）によって決定される平均分子量（Ｍｐ）、および粘度平均分子量（Ｍｖ）を包摂し得る。
【０１５５】
本願において用いられる用語「平均流体力学的直径」（ＤＨ）はコンジュゲートまたは粒子の平均サイズを言う。平均流体力学的直径はコンジュゲートまたは粒子の溶媒和層を包摂するかまたはせずにあり得、動的光散乱、電子顕微鏡法（例えば、走査電子顕微鏡法、透過電子顕微鏡法）、原子間力顕微鏡法、およびＸ線回折を包含するいくつもの方法によって決定され得る。動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される流体力学的直径は、「測定されようとする粒子のものと同じ様式で拡散する仮想的な固い球体のサイズ」として定義される。だが、実際は、溶液中の粒子またはマクロ分子は非球体状、動的（タンブリングしている）、かつ溶媒和されている。これが理由で、粒子の拡散特性から計算される直径は、動的な水和／溶媒和された粒子の見かけ上のサイズを指示するであろう。ゆえに、術語の流体力学的直径である。そのため、流体力学的直径またはストークス直径は、測定されようとする粒子と同じ並進拡散係数を有する球体のものであり、粒子または分子を取り巻く水和層を想定する。動的光散乱（ＤＬＳ）実験の測定されるデータは相関曲線であり、これは単一サイズ粒子の分散液については滑らかな単一指数的減衰関数であるはずである（Chu, B., Annual Review of Physical Chemistry, 1970, 21, 145-174）。相関曲線には、測定されようとするサンプル中の粒子の拡散についての情報の全てが盛り込まれる。相関曲線を指数関数にフィッティングすることによって、拡散係数（Ｄ）が計算され得る（Ｄは指数的減衰の寿命に比例する）。今や既知の拡散係数（Ｄ）によって、流体力学的直径はストークス−アインシュタインの等式の変形を用いることによって計算され得る。多分散サンプルでは、この曲線は指数的減衰の合計である。
【０１５６】
本願において用いられる用語「平均多分散度」（ＰＤＩ）は、例えばクロマトグラフィー方法、例えばゲル浸透クロマトグラフィーもしくはサイズ排除クロマトグラフィー、または動的光散乱によって決定される、混合物中の分子サイズの分布の尺度を言う。多分散度（ＰＤＩ）は所与のポリマーの分子質量の分布の尺度である。多分散度は：ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎによって計算される（Stepto, R. F. T., et al., Pure Appl. Chem., 2009, 81, 351-353）。Ｍｎは低分子質量の分子に対してより感受性であり、Ｍｗは高分子質量の分子に対してより感受性である。分散度はポリマー混合液中の個々の分子質量の分布を指示する。Ｄは１に等しいかまたはそれ超の値を有する。
【０１５７】
本願において用いられる用語「薬剤」は、診断、治療、予防医学、または獣医学目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体、または物質を意味する。ある種の態様において、薬剤は医薬薬剤（例えば、治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤）である。ある種の態様において、本願において開示されるマクロモノマー、コンジュゲート、または粒子は、薬剤（単数または複数）、例えば第１の治療薬剤を含む（例えば、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つを包含する）。いくつかの態様において、さらに、ＢＡＳＰ組成物（例えば、マクロモノマー、コンジュゲート、または粒子）は例えば本願に記載される第２の治療薬剤、標的化部分、診断部分を含み得る。薬剤（単数または複数）はコンジュゲートまたは粒子にカップリングされ得る。他の態様において、薬剤（単数または複数）はコンジュゲートまたは粒子と会合させられ得る。いくつかの態様においては、第１の薬剤がコンジュゲートまたは粒子にカップリングさせられ得、第２の薬剤、標的化部分、および／または診断部分がコンジュゲートまたは粒子と非共有結合的に会合させられ得る。本願において開示される薬剤のいずれかは、本願において開示されるマクロモノマー、コンジュゲート、粒子、および他の組成物、ならびに方法に用いられ得る。
【０１５８】
本願において用いられる用語「治療薬剤」は、それが適用される生体システムにおける局所または全身の生物学的、生理的、または治療効果を提供することができる薬剤を包含する。例えば、治療薬剤は、他の機能の中でも、腫瘍成長ををコントロールし、感染または炎症をコントロールし、鎮痛剤として働き、細胞接着抑制を促進し、骨成長を増強するように働き得る。他の好適な治療薬剤は抗ウイルス薬、ホルモン、抗体、または治療蛋白質を包含し得る。他の治療薬剤はプロドラッグを包含する。これらは、投与されるときには生物活性ではないが、対象への投与によって、代謝または何らかの他のメカニズムによって生物活性な薬剤へと変換される薬剤である。
【０１５９】
薬剤、例えば治療薬剤は多種多様な異なる化合物を包含し得、化学的な化合物および化学的な化合物の混合物、例えば有機または無機低分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；生物学的マクロ分子、例えば、ペプチド、蛋白質、およびペプチドアナログおよび誘導体；ペプチドミメティック；抗体およびそれらの抗原結合断片；核酸；核酸アナログおよび誘導体；細菌、植物、真菌、または動物細胞などの生体材料から作られる抽出物；動物組織；天然に存在するかまたは合成の組成物；ならびにそれらのいずれかの組み合わせを包含する。
【０１６０】
いくつかの態様において、薬剤はプロドラッグの形態である。用語「プロドラッグ」は、例えば加溶媒分解、還元、酸化、または生理条件によって活性になって、例えば医薬的に活性な化合物をインビボで提供する化合物を言う。プロドラッグは、例えば医薬的に活性な化合物のヒドロキシル部分とのプロドラッグ部分の酸、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物部分の反応によってエステルを形成するためまたは医薬的に活性な化合物の置換もしくは無置換のアミンと共にプロドラッグ部分の酸、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物部分によって調製されるアミドを形成するためなどの、医薬的に活性な化合物の誘導体を包含し得る。酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物はプロドラッグを含み得る。いくつかの態様において、本願に記載されるコンジュゲートまたは粒子は１つの治療薬剤またはそのプロドラッグを組み込む。いくつかの態様において、本願に記載されるコンジュゲートまたは粒子は１つよりも多くの治療薬剤またはプロドラッグを組み込む。
【０１６１】
いくつかの態様において、薬剤、例えば治療薬剤は低分子である。本願において用いられる用語「低分子」は「天然生成物様」である化合物を言い得る。しかしながら、用語「低分子」は「天然生成物様」化合物に限定されない。むしろ、典型的には、低分子は、それがいくつかの炭素−炭素結合を含有し、５０００ダルトン（５ｋＤａ）未満、好ましくは３ｋＤａ未満、なおより好ましくは２ｋＤａ未満、最も好ましくは１ｋＤａ未満の分子量を有するということを特徴とする。いくつかのケースでは、低分子が７００ダルトンに等しいかまたはそれ未満の分子量を有するということが好ましい。
【０１６２】
ＢＡＳＰ組成物中の例示的な薬剤、例えば治療薬剤は、Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY；Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.；Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990；United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990；Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeuticsの現行版；およびThe Merck Indexの現行版に見出されるものを包含するが、これらに限定されない。これらの全ての完全な内容は参照によって本願に組み込まれる。
【０１６３】
いくつかの態様において、ＢＡＳＰ組成物中の例示的な治療薬剤は、参照によって本願に組み込まれるＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．９，３８１，２５３のパラグラフ［０１４８］に列記されている薬剤の１つ以上を包含するが、これらに限定されない。
【０１６４】
他の態様においては、ＢＡＳＰ組成物中の例示的な治療薬剤は、ＷＯ２０１３／１６９７３９に列記されている治療薬剤の１つ以上を包含するが、これらに限定されず、参照によって本願に組み込まれるＷＯ２０１３／１６９７３９の、例えばパラグラフ４０〜４９、２８３、２８６〜２９５に開示されている降圧薬および／またはコラーゲン修飾薬（「ＡＨＣＭ」）；例えばパラグラフ１１３〜１２１に開示されている微小環境調節剤を包含する。いくつかの態様において、ＡＨＣＭおよび／または微小環境調節剤を含むＢＡＳＰ組成物は、対象の腫瘍もしくは腫瘍血管系において、次の１つ以上を引き起こす：固体ストレス（例えば、腫瘍の成長によって誘導される固体ストレス）を縮減する；腫瘍線維化を減少させる；高間質圧または間質液圧（ＩＦＰ）を縮減する；腫瘍の間質輸送を増大させる；腫瘍または脈管灌流を増大させる；血管直径を増大および／または圧迫されたもしくは虚脱した血管を大きくさせる；次の１つ以上を縮減するかまたは枯渇させる：癌細胞または間質細胞（例えば、腫瘍関連線維芽細胞または免疫細胞）；細胞外マトリックスコンポーネント、例えば繊維（例えば、コラーゲン、プロコラーゲン）および／または多糖（例えばグリコサミノグリカン、例えばヒアルロナンまたはヒアルロン酸）のレベルまたは産生を減少させる；コラーゲンまたはプロコラーゲンのレベルまたは産生を減少させる；ヒアルロン酸のレベルまたは産生を減少させる；腫瘍酸素化を増大させる；腫瘍の低酸素を減少させる；腫瘍アシドーシスを減少させる；免疫細胞浸潤を可能にする；免疫抑制を減少させる；抗腫瘍免疫を増大させる；癌幹細胞（本願においては腫瘍開始細胞ともまた言われる）の産生を減少させる；あるいは治療、例えば癌治療（例えば、放射線、光線力学治療、化学療法学、および免疫療法）の有効性（例えば、透過または拡散）を増強する。
【０１６５】
薬剤、例えば治療薬剤は、本願において開示されるカテゴリーおよび具体例を包含する。カテゴリーが具体例によって限定されるということは意図されていない。当業者は、カテゴリーに入りかつ本開示に従って有用である数々の他の化合物をもまた認識するであろう。
【０１６６】
治療薬剤の例は、抗微生物薬、鎮痛剤、抗炎症薬、反対刺激薬、抗凝固薬、利尿薬、交感神経作用薬、食欲抑制薬、制酸薬、および他の胃腸薬；抗寄生虫薬、抗うつ薬、降圧薬、抗コリン作用薬、刺激剤、抗ホルモン剤、中枢および呼吸刺激剤、薬物アンタゴニスト、脂質調節薬、尿酸排泄剤、強心配糖体、電解質、エルゴットおよびそれらの誘導体、去痰薬、睡眠薬および鎮静薬、抗糖尿病薬、ドーパミン作動薬、制吐薬、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、ベータブロッカー、下剤、抗不整脈薬、造影材料、放射性医薬品、抗アレルギー薬、トランキライザー、血管拡張薬、抗ウイルス薬、および抗新生物もしくは細胞増殖抑制薬または抗癌特性を有する他の薬剤、あるいはそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない。他の好適な治療薬剤は、避妊薬およびビタミン、ならびに微量および多量栄養素を包含する。なお他の例は、抗感染症薬、例えば抗生物質および抗ウイルス薬；鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ；食欲抑制薬；抗寄生虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗てんかん薬；抗うつ薬；抗利尿剤；止瀉薬（antidiarrleal）；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛薬；抗嘔吐薬；抗新生物薬；抗パーキンソン病薬；かゆみ止め；抗精神病薬；解熱薬、抗痙攣薬；抗コリン薬；交感神経作用薬；キサンチン誘導体；カルシウムチャネルブロッカーおよびベータブロッカーを包含する心血管薬、例えばピンドロールおよび抗不整脈薬；降圧薬；利尿薬；一般的な冠、末梢、および脳を包含する血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；充血除去薬を包含する咳および風邪薬；エストラジオールなどのホルモン、およびコルチコステロイドを包含する他のステロイド；睡眠薬；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；およびトランキライザー；ならびに天然に由来するかまたは遺伝子操作された蛋白質、多糖、糖蛋白質、またはリポ蛋白質を包含する。
【０１６７】
ある種のものでは、診断薬剤はイメージング剤または造影剤である。用語「イメージング剤」および「造影剤」は、医学イメージングにおいて体内の構造または流体のコントラストを増強するために用いられる物質を言う。これは、医学イメージングにおいて血管および胃腸管の可視性を増強するために普通に用いられる。
【０１６８】
用語「クロスリンカー」は、２つ以上の分子またはポリマーが共有結合によって連結されることを許す化合物を言う。ある種の態様において、クロスリンカーは２つのポリマー間の共有結合的な取り付けをもたらす。
【０１６９】
用語「開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）」は、環式オレフィン（例えば、ノルボルネンまたはシクロペンテン）の環ひずみの緩和によって駆動されるオレフィンメタセシス鎖成長重合の型を言う。ＲＯＭＰ反応に用いられる触媒は、ＲｕＣｌ３／アルコール混合物、ビス（シクロペンタジエニル）ジメチルジルコニウム（ＩＶ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−イソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］［３−（２−ピリジニル）プロピリデン］ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ（３−メチル−２−ブテニリデン）ビス（トリシクロペンチルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］（２−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）（グラブスＣ５７１）、ジクロロ（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（グラブスＩ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（グラブスＩＩ）、およびジクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）ビス（３−ブロモピリジン）ルテニウム（ＩＩ）（グラブスＩＩＩ）を包含する。
【０１７０】
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
【０１７１】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば小児科の対象（例えば、幼児、小児、もしくは少年）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））あるいは非ヒト動物を言う。ある種の態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業に関わる哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、もしくは犬）、または鳥（例えば、商業に関わる鳥、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、もしくは七面鳥））である。ある種の態様において、非ヒト動物は魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は発生のいずれかのステージの雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であり得る。
【０１７２】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象において本願に記載される化合物またはその組成物をインプラント、吸収、摂取、注射、吸入、または別様に導入することを言う。
【０１７３】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本願に記載される疾患を反転させること、緩和すること、その始まりを遅延させること、またはその進行を阻害することを言う。いくつかの態様において、処置は、疾患の１つ以上の徴候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は疾患の徴候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は症状の始まりに先立って易罹患性の対象に投与され得る（例えば、症状の既往に照らしておよび／または病原体への暴露に照らして）。処置は、症状が解消した後にもまた、例えば再発を遅延させおよび／または防止するために引き続き得る。
【０１７４】
用語「防止する」、「防止すること」、または「防止」は、対象の予防処置を言い、この者は、疾患を有さずかつ有したことがないが、疾患を発生するリスクがあるか、または疾患を有したことがあり、疾患を有さないが、疾患の後戻りのリスクがある。ある種の態様において、対象は、対象の集団の平均的な健康な構成員よりも高い疾患を発生するリスクまたは高い疾患の後戻りのリスクがある。
【０１７５】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は交換可能に用いられる。
【０１７６】
本願に記載される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起するために十分な量を言う。本願に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して様々であり得る。ある種の態様において、有効量は治療有効量である。ある種の態様において、有効量は予防有効量である。ある種の態様において、有効量は、シングルドーズによる本願に記載される化合物または医薬組成物の量である。ある種の態様において、有効量は、複数ドーズによる本願に記載される化合物または医薬組成物の組み合わせた量である。
【０１７７】
本願に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の処置における治療ベネフィットを提供するかまたは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の治療との組み合わせで、状態の処置における治療ベネフィットを提供する治療薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療を改善、状態の症状、徴候、もしくは原因を縮減もしくは回避、および／または別の治療薬剤の治療有効性を増強する量を包摂し得る。
【０１７８】
本願に記載される化合物の「予防有効量」は、状態もしくは状態に関連する１つ以上の症状を防止またはその再発を防止するために十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで、状態の防止における予防ベネフィットを提供する治療薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防を改善または別の予防薬剤の予防有効性を増強する量を包摂し得る。
【０１７９】
用語「レシオメトリック」は、Ｃ１ｉが実質的にＣ０ｉに等しい状況を言い、Ｃ０ｉは、２つ以上の薬剤が対象、組織、または細胞に送達される前の２つ以上の薬剤（第１の薬剤を包含する）の総量に対する第１の薬剤が対象、組織、または細胞に送達される前の第１の薬剤の量の比を言い；Ｃ１ｉは、対象、組織、または細胞に送達される２つ以上の薬剤（第１の薬剤を包含する）の総量に対する対象、組織、または細胞に送達される第１の薬剤の量の比を言う。ある種の態様において、２つ以上の薬剤の各１つの送達はレシオメトリックである。
【０１８０】
用語「直交的な」は、それぞれが本願に記載されるＢＡＳＰ中に包含される第１の薬剤および第２の薬剤が独立してＢＡＳＰから放出される状況を言う。ある種の態様においては、条件Ａにおいて、第２の薬剤ではなく第１の薬剤がＢＡＳＰから放出される。例えば、第１および第２の薬剤の直交的な放出または直交的な送達は次を包含する：条件Ａにおいては、第２の薬剤ではなく第１の薬剤がＢＡＳＰから放出される；条件Ｂにおいては、第１の薬剤ではなく第２の薬剤がＢＡＳＰから放出される。例えば条件Ｃにおいて第１および第２の薬剤両方がＢＡＳＰから放出されるときには、第１および第２の薬剤の放出または送達は直交的ではない。
【０１８１】
用語「自己集合」は、既存のコンポーネントの無秩序な系が、コンポーネントそれら自体の間の特異的な局所相互作用の帰結として、外部からの導きなしに、組織化した構造またはパターンを形成するプロセスを言う。構成要素（constitutibe）コンポーネントが分子であるときには、プロセスは分子の自己集合と呼ばれる。自己集合は静的または動的どちらかとして分類され得る。静的な自己集合では、系が平衡にアプローチし、その自由エネルギーを縮減すると、秩序だった状態が形成する。しかしながら、動的な自己集合では、特異的な局所相互作用によって組織化された既存のコンポーネントのパターンは、普通には、関連する専門分野の科学者によって「自己集合している」とは記述されない。より良くは、これらの構造は「自己組織化している」と記述されるが、これらの用語は多くの場合には交換可能に用いられる。
【０１８２】
本開示は、置換基の上の例示的な列記によっていずれかの様式で限定されることを意図されていない。追加の用語は本開示の他の項において定義され得る。
【発明を実施するための形態】
【０１８３】
開示されるシステム、組成物、方法、試薬、およびキットがより詳細に記載される前に、本願に記載される側面は具体的な態様、方法、装置、または構成に限定されず、よって、当然のことながら様々であり得るということが理解されるべきである。本願において用いられる術語は特定の側面を記載する目的のためのみであり、具体的に本願において定義されていない限り、限定しようとすることを意図されないということもまた理解されるべきである。
【０１８４】
本開示は、スターポリマーの合成または使用に焦点を合わせたマクロモノマー、化合物、ポリマー、組成物、システム、試薬、キット、および方法を提供する。ある種の態様において、スターポリマーはブラシアームスターポリマー（ＢＡＳＰ）である。ある種の態様において、ＢＡＳＰは１つ以上の薬剤を含有する。ある種の態様において、１つ以上の薬剤を含有するＢＡＳＰは、対象の疾患（diseade）または状態を処置、防止、および／または診断するために用いられる。
マクロモノマーおよび化合物
【０１８５】
本開示は、本願に記載される通り、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のマクロモノマー、ならびに式（ＩＩＩ）の化合物を記載する。
【０１８６】
ある種の態様において、マクロモノマーは、式（Ｉ）のマクロモノマー：
【化６】
2020526519.tif 000008
またはその塩であり、式中：
ＲＡのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ａは両端を含めて１から２０までの整数であり；
Ｍのそれぞれのものは独立して水素または薬剤であり；
ｍのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；
Ｌのそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンであり：
任意に、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
任意に、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
ただし、Ｍのそれぞれのものが水素であるときには、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものはクリックケミストリーハンドルを含み；
ＲＢのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｂのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から２０までの整数であり；
ｅは両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり、式中：
ＲＣは、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；
ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニルであるか、２つのＲＤは一緒になって置換もしくは無置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール部分を形成するか、あるいは窒素保護基である。
【０１８７】
ある種の態様において、マクロモノマーは、式（ＩＩ）のマクロモノマー：
【化７】
2020526519.tif 000009
またはその塩であり、式中：
ＲＡのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ａは両端を含めて１から２０までの整数であり；
Ｍ’のそれぞれのものは独立して薬剤であり；
ｍ’のそれぞれのものは独立して両端を含めて２から１０までの整数であり；
Ｌのそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンであり：
任意に、置換もしくは無置換のＣ１−２００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
任意に、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；
ＲＢのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；
ｂのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から２０までの整数であり；
ｅは両端を含めて１から１０までの整数であり；
ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり、式中：
ＲＣは、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；
ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニルであるか、２つのＲＤは一緒になって置換もしくは無置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール部分を形成するか、あるいは窒素保護基であり；
Ｒ１のそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２つのＲ１は一緒になってオキソ基を形成する。
【０１８８】
ある種の態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2020526519.tif 000010
またはその塩であり、式中：
Ｌ１のそれぞれのものは独立して置換もしくは無置換のＣ１−２０アルキレンまたは置換もしくは無置換のＣ２−２０ヘテロアルキレンであり；
Ｘ１はＯまたはＮＲ１であり、式中：
Ｒ１は、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルケニル、または窒素保護基であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれが、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１００アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−１００ヘテロアルキレン、または式（ｉ）の基であり、ただし、Ｗ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つのものは式（ｉ）の基であり、
式（ｉ）は：
【化９】
2020526519.tif 000011
である。
【０１８９】
ある種の態様において、ＲＡのそれぞれのものは水素である。ある種の態様において、ＲＡの少なくとも１つのものは水素である。ある種の態様において、ＲＡのそれぞれのものはハロゲンである。ある種の態様において、ＲＡの少なくとも１つのものはハロゲンである。ある種の態様において、ＲＡのそれぞれのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＡの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＡのそれぞれのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＡの少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１９０】
ある種の態様において、ＲＢのそれぞれのものは水素である。ある種の態様において、ＲＢの少なくとも１つのものは水素である。ある種の態様において、ＲＢのそれぞれのものはハロゲンである。ある種の態様において、ＲＢの少なくとも１つのものはハロゲンである。ある種の態様において、ＲＢのそれぞれのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＢの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＢのそれぞれのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＢの少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１９１】
ある種の態様において、Ｒ１のそれぞれのものは水素である。ある種の態様において、Ｒ１の少なくとも１つのものは水素である。ある種の態様において、Ｒ１のそれぞれのものはハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ１の少なくとも１つのものはハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ１のそれぞれのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ１の少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ１のそれぞれのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ１の少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、マクロモノマーは式：
【化１０】
2020526519.tif 000012
のマクロモノマーであり、式中、同じ炭素に結合した２つのＲ１は一緒になってオキソ基を形成している。ある種の態様において、マクロモノマーは式
【化１１】
2020526519.tif 000013
のマクロモノマーである。ある種の態様において、マクロモノマーは式
【化１２】
2020526519.tif 000014
のマクロモノマーである。ある種の態様において、マクロモノマーは式
【化１３】
2020526519.tif 000015
のマクロモノマーである。ある種の態様において、マクロモノマーは式
【化１４】
2020526519.tif 000016
のマクロモノマーである。ある種の態様において、マクロモノマーは式
【化１５】
2020526519.tif 000017
のマクロモノマーである。ある種の態様において、マクロモノマーは式
【化１６】
2020526519.tif 000018
のマクロモノマーである。
【０１９２】
ある種の態様において、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる整数の群から選択される。
【０１９３】
ある種の態様において、Ｍは水素または薬剤である。ある種の態様において、Ｍの少なくとも１つのものは水素である。ある種の態様において、Ｍのそれぞれのものは水素である。ある種の態様において、ＭまたはＭ’は薬剤である。薬剤は、診断、治療、予防医学、または獣医学目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体、または物質であり得る。ある種の態様において、薬剤は医薬薬剤である。ある種の態様において、医薬薬剤は治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗癌剤である。抗癌剤は生物学的治療法抗癌剤および化学療法薬剤を包摂する。例示的な生物学的治療法抗癌剤は、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫増強薬および／または免疫調節（immunodulatory）剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）、および抗体（例えば、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、T-DM1、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））を包含するが、これらに限定されない。例示的な化学療法薬剤は、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン（goscrclin）およびリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学治療（例えば、ベルテポルフィン（vertoporfin）（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（2BA-2-DMHA））、窒素マスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（BCNU）およびロムスチン（CCNU））、アルキルスルホン酸エステル（例えば、ブスルファンおよびトレオサルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル均等物）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースコンジュゲート化パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルサクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR）、リボヌクレオチド（ribonuclotide）レダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（ratitrexed）、テガフール・ウラシル、カペシタビン）、シトシンアナログ（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例えば、EB1089、CB1093、およびKH1060）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ＰＥＧ化ドキソルビシンリポソーム、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダホロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226��Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）、およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、ならびにヘキサメチルメラミンを包含するが、これらに限定されない。ある種の態様において、抗癌剤はパクリタキセルである。
【０１９４】
ある種の態様において、薬剤は抗高血圧薬剤である。例示的な抗高血圧薬剤は、アミロライド、アムロジピン、アテノロール、アジルサルタン、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベタキソロール、ビソプロロール、ブシンドロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、カルテオロール、カルベジロール、クロロチアジド、クロルタリドン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エピチジド、エプレレノン、エプロサルタン、エタクリン酸、フェロジピン、Fimasartan、ホシノプリル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、インドラミン、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、レバムロジピン、リシノプリル、ロサルタン、メチクロチアジド、メトラゾン、メトプロロール、モエキシプリル、ナドロール、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オルメサルタン、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、フェノキシベンザミン、フェントールアミン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリル、スピロノラクトン、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トラセミド、トランドラプリル、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミルを包含するが、これらに限定されない。ある種の態様において、抗高血圧薬剤はテルミサルタンである。
【０１９５】
例示的な診断薬剤は、蛍光分子；ガス；金属；イメージング剤、例えば、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）、単一光子放射断層撮影、ｘ線、蛍光透視法、および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に用いられる市販のイメージング剤；ならびに造影剤、例えば磁気共鳴シグナル増強剤、Ｘ線減弱（attentuatung）剤、超音波散乱剤、および超音波周波数偏移剤を包含するが、これらに限定されない。ＭＲＩの造影剤としての使用にとって好適な材料の例は、ガドリニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅、およびクロムを包含する。ＣＡＴおよびｘ線イメージングにとって有用な材料の例は、ヨウ素に基づく材料を包含する。ある種の態様において、診断薬剤は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に用いられ、例えば酸化鉄粒子またはガドリニウム錯体である。臨床使用を認可されているガドリニウム錯体は、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、およびＨＰ−ＤＯ３Ａによるガドリニウムキレートを包含する。これらはAime, et al. (Chemical Society Reviews (1998), 27:19-29)に概説されており、これの教示全体は参照によって本願に組み込まれる。
【０１９６】
ある種の態様において、診断薬剤は、金属、無機化合物、有機金属化合物、有機化合物、またはその塩である。ある種の態様において、イメージング剤は、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、ラザホージウム、ドブニウム、シーボーギウム、ボーリウム、ハッシウム、マイトネリウム、ガドリニウム、ガリウム、タリウム、およびバリウムからなる群から選択される金属を含有する。ある種の態様において、診断薬剤は有機化合物である。ある種の態様において、診断薬剤は金属不含である。ある種の態様において、診断薬剤は金属不含有機化合物である。
【０１９７】
ある種の態様において、イメージング剤は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）剤である。ある種の態様において、ＭＲＩ剤はガドリニウムである。ある種の態様において、ＭＲＩ剤はニトロキシドラジカル含有化合物である。
【０１９８】
ある種の態様において、イメージング剤は核医学イメージング剤である。ある種の態様において、核医学イメージング剤は、６４Ｃｕジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）（６４Ｃｕ−ＡＳＴＭ）、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオリド、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン（ＦＬＴ）、１８Ｆ−フルオロミソニダゾール（ＦＭＩＳＯ）、ガリウム、テクネチウム−９９ｍ、およびタリウムからなる群から選択される。
【０１９９】
ある種の態様において、イメージング剤はラジオグラフィーイメージング剤である。ある種の態様において、ラジオグラフィーイメージング剤はバリウム、ガストログラフィン、およびヨウ素造影剤からなる群から選択される。
【０２００】
ある種の態様において、イメージング剤はラジカル含有化合物である。ある種の態様において、イメージング剤はニトロキシドラジカル含有化合物である。ある種の態様において、イメージング剤または診断薬剤は、式：
【化１７】
2020526519.tif 000019
である。
【０２０１】
ある種の態様において、イメージング剤または診断薬剤は有機化合物である。ある種の態様において、イメージング剤は有機化合物の塩である。ある種の態様において、イメージング剤または診断薬剤は、式：
【化１８】
2020526519.tif 000020
である。
【０２０２】
ある種の態様において、診断薬剤は、蛍光分子、金属キレート、造影剤、放射性核種、またはポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）イメージング剤、赤外イメージング剤、近ＩＲイメージング剤、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）イメージング剤、光子放射断層撮影イメージング剤、Ｘ線イメージング剤、または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）剤を含み得る。
【０２０３】
いくつかの態様において、診断薬剤は蛍光分子である。いくつかの態様において、蛍光分子はアクリジン色素、シアニン色素、ローダミン色素、BODIPY色素、フルオレセイン色素、ダンシル色素、Alexa色素、atto色素、量子ドット、または蛍光蛋白質を含む。いくつかの態様において、蛍光分子はシアニン色素である（例えば、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、またはCy7.5）。
【０２０４】
いくつかの態様において、診断薬剤はＭＲＩ剤（例えば造影剤）である。ＭＲＩ剤（例えば造影剤）としての使用にとって好適な材料の例は、ガドリニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅、およびクロムを包含する。
【０２０５】
いくつかの態様において、診断薬剤はＣＡＴイメージング剤またはＸ線イメージング剤である。ＣＡＴおよびＸ線イメージングにとって有用な材料の例は、ヨウ素に基づく材料を包含する。
【０２０６】
いくつかの態様において、診断薬剤はＰＥＴイメージング剤である。好適なＰＥＴイメージング剤の例は、ポジトロンを放射する放射性同位体（radioisotopoe）１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、８２Ｒｂ、６４Ｃｕ、および６８Ｇａを含む化合物および組成物、例えば、フルデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）、６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−シュードペプチド（例えば、６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ）、１１Ｃ−メトミデート、１１Ｃ−酢酸、１１Ｃ−メチオニン、１１Ｃ−コリン、１８Ｆ−フルシクロビン、１８Ｆ−フルオロコリン、１８Ｆ−フルオロデオキシソルビトール、１８Ｆ−３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン、１１Ｃ−ラクロプリド、および１８Ｃ−デスメトキシファリプリドを包含する。
【０２０７】
いくつかの態様において、診断薬剤は近ＩＲイメージング剤である。近ＩＲイメージング剤の例は、Pz247、DyLight 750、DyLight 800、シアニン色素（例えば、Cy5、Cy5.5、Cy7）、AlexaFluor 680、AlexaFluor 750、IRDye 680、 IRDye 800CW、およびKodak X-SIGHT色素を包含する。
【０２０８】
いくつかの態様において、薬剤は、例えば治療、診断、または予後薬剤としての使用のための放射性核種であり得る。用いられる放射性核種の中でも、ガンマ放射種、ポジトロン放射種、およびＸ線放射種は診断法および／または治療にとって好適であるが、ベータ放射種およびアルファ放射種もまた治療のために用いられ得る。本開示の種々の態様による使用を形成するために好適な放射性核種は、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３０Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｉ、１３５Ｉ、４７Ｓｃ、７２Ａｓ、７２Ｓｃ、９０Ｙ、８８Ｙ、９７Ｒｕ、１００Ｐｄ、１０１ｍＲｈ、１１９Ｓｂ、１２８Ｂａ、１９７Ｈｇ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、９９ｍＴｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、または１８Ｆを包含するが、これらに限定されない。
【０２０９】
本開示のコンジュゲート中に包含され得る予防薬剤は、抗生物質、栄養サプリメント、およびワクチンを包含するが、これらに限定されない。ワクチンは、単離された蛋白質またはペプチド、不活性化した生物およびウイルス、死んだ生物およびウイルス、遺伝子操作された生物またはウイルス、ならびに細胞抽出物を含み得る。予防薬剤は、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、およびアジュバント、例えばコレラ毒素、アラム、フロイントアジュバントと組み合わせられ得る。
【０２１０】
ある種の態様において、ｍは１、２、３、４，５、６、７、８、９、および１０からなる整数の群から選択される。ある種の態様において、ｍ’は２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる整数の群から選択される。ある種の態様において、ｍまたはｍ’は独立して２、３、４、または５である。
【０２１１】
ある種の態様において、ｂは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる整数の群から選択される。ある種の態様において、ｂのそれぞれのものは２である。
【０２１２】
ある種の態様において、ｅは１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる整数の群から選択される。ある種の態様において、ｅは１である。
【０２１３】
ある種の態様において、ＸはＯＲＣまたはＮ（ＲＤ）２であり、式中、ＲＣは水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、酸素保護基、または脱離基であり；ＲＤのそれぞれのものは、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０００アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００アルキニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０００へテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−１０００ヘテロアルキニル、または窒素保護基である。
【０２１４】
ある種の態様において、ＲＣは水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、酸素保護基、または脱離基であり；ＲＤの少なくとも１つのものは水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基である。ある種の態様において、Ｘは−ＯＲＣであり、式中、ＲＣは酸素保護基または脱離基である。ある種の態様において、Ｘは−ＯＨである。ある種の態様において、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つのものは置換または無置換のＣ５０−１０００ヘテロアルキルである。ある種の態様において、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つのものは、
【化１９】
2020526519.tif 000021
であり、式中：ｎは両端を含めて１から３００までの整数であり；ＲＦは水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＣまたはＲＤの少なくとも１つのものは、
【化２０】
2020526519.tif 000022
であり、式中：ｕは１、２、３、４、５、または６であり；ＲＧのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；ｖは両端を含めて１から３００までの整数であり；ＲＦは水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または酸素保護基である。
【０２１５】
ある種の態様において、Ｘ１はＯまたはＮＲ１である。ある種の態様において、Ｘ１はＯである。ある種の態様において、Ｘ１はＮＲ１であり、式中：Ｒ１は独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０アルケニル、置換もしくは無置換のＣ１−１０ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルケニル、または窒素保護基である。
【０２１６】
ある種の態様において、Ｌは置換または無置換のＣ２−２００アルキニレンである。ある種の態様において、Ｌは置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキニレンである。ある種の態様において、Ｌは置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンであり、置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンの１つ以上の炭素および／または１つ以上のヘテロ原子は独立して置換または無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられる。ある種の態様において、Ｌは置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンであり、置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンの１つ以上の炭素および／または１つ以上のヘテロ原子は、独立して、
【化２１】
2020526519.tif 000023
によって置き換えられ、式中、「＊」によって標識されている窒素原子（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について）は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い。ある種の態様において、Ｌは置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンであり、置換または無置換のＣ２−２００ヘテロアルキレンの１つの炭素または１つのヘテロ原子は、
【化２２】
2020526519.tif 000024
によって置き換えられ、式中、「＊」によって標識されている窒素原子（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について）は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い。ある種の態様において、Ｌの少なくとも１つのものは、
【化２３】
2020526519.tif 000025
を含み、式中：ｐのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；ＬＦのそれぞれのものは独立して置換または無置換のＣ２−１８０ヘテロアルキレンであり；−ＬＢ−ＬＡ−のそれぞれのものは独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）−であり、式中、ＲＥのそれぞれのものは独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；「＊」によって標識されている窒素原子（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について）は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い。ある種の態様において、Ｌは、
【化２４】
2020526519.tif 000026
である。ある種の態様において、Ｌは、
【化２５】
2020526519.tif 000027
を含み、式中：ｐのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；ｑのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；ｒのそれぞれのものは独立して両端を含めて０から１０までの整数であり；ｓのそれぞれのものは独立して０または１であり；ｔのそれぞれのものは独立して両端を含めて０から１０までの整数であり；−ＬＢ−ＬＡ−のそれぞれのものは独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）−であり、式中、ＲＥのそれぞれのものは独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；「＊」によって標識されている窒素原子（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について）は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い。ある種の態様において、Ｌは、
【化２６】
2020526519.tif 000028
である。ある種の態様において、Ｌは、
【化２７】
2020526519.tif 000029
を含み、式中：ｐのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数であり；ＬＣのそれぞれのものは独立して置換もしくは無置換のＣ１−１８０アルキレンであり；−ＬＢ−ＬＡ−のそれぞれのものは独立して−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）−であり、式中、ＲＥのそれぞれのものは独立して水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；「＊」によって標識されている窒素原子（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について）は、「＊＊＊」によって標識されている取り付け点よりも「＊＊」によって標識されている取り付け点に近い。ある種の態様において、Ｌは、
【化２８】
2020526519.tif 000030
である。ある種の態様において、ＬＣは、独立して、次の１つ以上のものによって置換されるＣ１−１８０アルキレンである：置換もしくは無置換のフェニルおよび／または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル。ある種の態様において、Ｌは、図１から８９において例解されている化合物およびマクロモノマーにおいて例示されている。
【０２１７】
ある種の態様において、Ｌの少なくとも２つのものは互いとは異なる。ある種の態様において、Ｌの全てのものは互いとは異なる。ある種の態様において、Ｌの全てのものは同じである。
【０２１８】
ある種の態様において、Ｌ１は置換または無置換のＣ１−２０アルキレンである。ある種の態様において、Ｌ１は置換または無置換のＣ２−２０ヘテロアルキレンである。
【０２１９】
ある種の態様において、ＬまたはＬ１の少なくとも１つのものはポリマー鎖を含む。いくつかの態様において、ポリマー鎖の少なくとも１つのものは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリグリセロール（ＰＧ）、ポロキサミン（ＰＯＸ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ無水物、ポリアクリルアミド（polyacrylide）、ポリビニル、またはポリオルトエステルである。いくつかの態様において、ポリマー鎖の少なくとも１つのものはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの態様において、ＰＥＧは約１００および約６０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有する（例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、またはＰＥＧ６０００）。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ１００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ２００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ４００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ６００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ８００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ１０００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ２０００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ３０００である。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ４０００。いくつかの態様において、ＰＥＧはＰＥＧ６０００である。
【０２２０】
ある種の態様において、ポリマー鎖は、コンジュゲート、ＢＡＳＰ、または粒子（例えば、ナノ粒子またはマイクロ粒子）の形態である。薬剤は切断可能なリンカー（これは本願においては「感受性のリンカー」ともまた言われ得る）を介してポリマー鎖に共有結合させられる。ある種の態様において、Ｌの少なくとも１つのもの（例えば、それぞれのもの）は切断可能なリンカーを含む。ある種の態様において、Ｌの少なくとも１つのもの（例えば、それぞれのもの）は切断可能なリンカーである。切断可能なリンカーの１つ以上の結合が断ち切られるときに、切断可能なリンカーは「切断」または「分解」され、例えば、例えばコンジュゲートまたは粒子からの薬剤の放出をもたらす。リンカー切断または薬剤放出は１００％であることを必要とせず、例えば秒、分、時間（例えば、６時間、１２時間、もしくは２４時間）、日（例えば、２日もしくは７日）、週、または月の期間をかけての例えば少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはより高くの切断または放出が、この用語によって包摂される。
【０２２１】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、酵素（例えば、エステラーゼもしくはプロテアーゼ）、ｐＨ（例えば、酸性ｐＨ、塩基性ｐＨ）、光（例えば紫外光）、求核剤、還元、または酸化によって切断可能であるかまたはそれに対して感受性である。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、酵素（例えば、エステラーゼもしくはプロテアーゼ）またはｐＨ（例えば、酸性ｐＨ、塩基性ｐＨ）によって切断可能であるかまたはそれに対して感受性である。いくつかの態様において、切断可能なリンカーは光（例えば紫外光）によって切断可能ではない。
【０２２２】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、エステル、アセタール、ケタール、ホスホロアミダイト、ヒドラゾン、イミン、オキシム、ジスルフィド、またはシリル部分、エステル基とのアセタールもしくはケタールの組み合わせ、オリゴアセタールもしくはオリゴケタール基、オリゴケタールおよびシリルエーテル基の組み合わせ、またはオリゴケタールおよびビニルエーテル基の組み合わせを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはエステルを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはアセタールを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはホスホロアミダイトを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはヒドラジンを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはイミンを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはオキシムを含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはシリル部分を含む。いくつかの態様において、切断可能なリンカーはジスルフィドを含む。
【０２２３】
他の態様において、切断可能なリンカーは、ｃｉｓ−アコニチル、ヒドラジン、オキシム、イミダゾール、またはトリチル基とのアセタールまたはケタールの組み合わせから選ばれる。前述の基のいずれかまたは基の組み合わせは、例えば本願に記載される通り、切断可能なリンカーのｐＨ感受性を増強するように改変され得る。
【０２２４】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーはアミド、尿素、カルバメート、カーボネート、またはジスルフィドである。
【０２２５】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは：−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２９】
2020526519.tif 000031
を含む。
【０２２６】
切断可能なリンカーは、部分的に薬剤（例えば治療薬剤）に由来する原子または部分の一部を包含し得る。
【０２２７】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、条件の第２のセットに対して相対的に、条件の第１のセットへの暴露によって切断または分解、例えば選好的に切断または分解される。例えば、条件の第２のセットに対して相対的に、条件の第１のセットにおいて、切断可能なリンカーの結合（単数もしくは複数）の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくはより多くが断ち切られるか、または薬剤が放出される場合には、切断可能なリンカーは、条件の第２のセットに対して相対的に、条件の第１のセットにおいて「選好的に切断」または「選好的に分解」され得る。
【０２２８】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは生理条件において分解または加水分解される。いくつかの態様において、リンカーはｐＨ感受性であるか、またはある種のｐＨにおいて切断される。いくつかの態様において、リンカーは酵素（例えば、プロテアーゼまたはエステラーゼ）の作用によって分解または加水分解される。例えば、いくつかの態様において、切断可能なリンカーは組織微小環境、例えば腫瘍微小環境において選好的に切断され、これは本願において「組織微小環境切断可能なリンカー」と言われる。態様において、組織（例えば腫瘍）微小環境切断可能なリンカーは、第２の組織または非腫瘍組織に対して相対的に、第１の所望の組織または腫瘍微小環境への暴露によって選好的に切断または分解される。別の組織または非腫瘍組織に対して相対的に、所望の組織または腫瘍微小環境において、リンカーの結合（単数もしくは複数）の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくはより多くが断ち切られるか、または薬剤が放出される場合に、組織（例えば、腫瘍）微小環境切断可能なリンカーは選好的に切断され得る。１つの態様においては、第２の組織または非腫瘍組織に対して相対的に、第１の所望の組織または腫瘍微小環境への暴露によって少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または１００倍速く、リンカーの結合の１つ以上が断ち切られるかまたは薬剤が放出される場合に、組織（例えば、腫瘍）微小環境切断可能なリンカーは選好的に切断または分解される。組織（例えば腫瘍）微小環境は、リンカーの切断または分解を引き起こす条件の特定のセット、例えばｐＨ、酵素を有し得る。
【０２２９】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーはペプチドである。いくつかの態様において、リンカーはペプチドであり、ペプチド配列は天然に存在するアミノ酸からなる。いくつかの態様において、リンカーはペプチドであり、ペプチド配列は、少なくとも１つの合成由来アミノ酸、例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、またはより多くの合成由来アミノ酸（非天然アミノ酸）を含む。いくつかの態様において、ペプチドは直鎖構造を有する。いくつかの態様において、ペプチドは分枝構造を有する。いくつかの態様において、ペプチドは分枝（branced）構造を有し、例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８つの分枝点を有する。いくつかの態様において、ペプチドは環式構造を有する。
【０２３０】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーはペプチドであり、ペプチド配列は少なくとも２アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ペプチド配列は少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ペプチド配列は約１から約１０アミノ酸残基である。いくつかの態様において、ペプチド配列は約１から約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００アミノ酸残基である。いくつかの態様において、ペプチド配列は約１０から約１００アミノ酸残基である。いくつかの態様において、ペプチド配列は約２５から約１００アミノ酸残基である。いくつかの態様において、ペプチド配列は約５０から約１００アミノ酸残基である。
【０２３１】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、２０１５年３月２６日の公開日でＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．２０１５／００８７８１０に開示されている配列から選択されるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）によって切断、例えば活性化される基質ペプチドを含む。いくつかの態様において、基質ペプチドは、例えばＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．２０１５／００８７８１０に記載されている通り、配列番号３５３〜３６３、３７２〜３７５、３７６〜３７８、３９５〜４０１、４１１〜４１９、４２６〜４３３、４３７〜４４９、４５４〜４５６、４５９〜４６９、４７５〜４８２、４８７〜４９５、３１８〜３２３、３２５〜３２７、３３０〜３３５、３４１〜３４７、１４〜３３、および１５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むプロテアーゼ基質を含む。いくつかの態様において、リンカーは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，５４１，２０３に開示されている配列に由来する基質ペプチド、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、カテプシンＤ、カテプシンＫ、カテプシンＳ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−３、カスパーゼ−４、カスパーゼ−５、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９、カスパーゼ−１０、カスパーゼ−１１、カスパーゼ−１２、カスパーゼ−１３、カスパーゼ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される酵素から選ばれる基質ペプチドを含む。いくつかの態様において、リンカーはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，５１３，３９０に開示されている配列を含む。いくつかの態様において、リンカーは国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ２００３／０７９９７２に開示されている配列を含む。いくつかの態様において、リンカーはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．７，４９５，０９９に開示されている配列を含む。いくつかの態様において、リンカーはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，５８０，２４４に開示されている配列を含む。いくつかの態様において、リンカーは次の記事の１つに開示されている配列を含む：van Kempen, et al. Eur Cancer (2006) 42:728-734；Desnoyers, L.R. et al. Sci Transl Med (2013) 5:207ral44；Rice, J.J. et al. Protein Sci (2006) 15:825-836；Boulware, K.T. and Daugherty, P.S. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103:7583-7588；Deperthes, D. Biol Chem (2002) 383:1107-1112；Harris, J.L. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97:7754-7759；Salmaso S. and Caliceti, P. J Drug Deliv (2013) 2013:1-19；およびEckhard, U et al. Matrix Biol (2015) doi: 10.1016/j.matbio.2015.09.003 (epub ahead of print)。本願において参照される公開物のいずれかの内容は、はっきりと参照によってここに組み込まれる。
【０２３２】
いくつかの態様において、切断可能なリンカーは、プロテアーゼ、例えば腫瘍または線維化微小環境に存在するプロテアーゼによって切断、例えば活性化される基質ペプチドを含む（例えば、例えばDesnoyers, L.R. et al. Sci Transl Med (2013) 5:207ral44；Eckhard, U et al Matrix Biol (2015) doi: 10.1016/j.matbio.2015.09.003 (epub ahead of print)；およびvan Kempen, et al. Eur Cancer (2006) 42:728-734によって記載されているマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）。１つの態様において、リンカーは、ｕＰＡの基質のアミノ酸配列を包含し、例えば、例えばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，５１３，３９０に記載されているアミノ酸配列ＬＳＧＲＳＤＮＨ（配列番号１）を含む。いくつかの態様において、リンカー配列は、さらに、基質ペプチドのどちらかの末端または両方の末端にＧｌｙ−Ｓｅｒ含有ペプチドリンカーを包含する。腫瘍微小環境において上方制御され得る追加の例示的なプロテアーゼは、ヒト癌腫において上方制御されるウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ（ｕＰＡ）（S. Ulisse, et al. Curr. Cancer Drug Targets 9, 32-71 (2009））、膜型セリンプロテアーゼ１（ＭＴ−ＳＰ１／マトリプターゼ）（K. Uhland Cell. Mol. Life Sci. 63, 2968-2978 (2006)；A. M. LeBeau, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 93-98 (2013））、および酸性の細胞外腫瘍微小環境において放出されかつ活性であることが見出されているリソソームプロテアーゼ、レグマイン（C. Liu, et al. Cancer Res. 63, 2957-2964 (2003)）を包含するが、これらに限定されない。いくつかの態様において、プロテアーゼは、炎症細胞、例えば腫瘍浸潤白血球（例えば、白血球由来ＭＭＰ）によって、例えばvan Kempen, et al. Eur Cancer (2006) 42:728-734によって記載されている通り産生される。他の態様において、ＭＭＰは、例えば上記のEckhard, U et al.によって記載されている通りＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、またはＭＭＰ１４から選ばれる。
【０２３３】
いくつかの態様において、基質ペプチドはＣＬｉＰＳライブラリーに由来する（例えば、K. T. Boulware, P. S. Daugherty, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 7583-7588 (2006)に記載されている通り）。他の態様において、基質ペプチド特異性は、例えばHarris, J.L. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97:7754-7759に記載されている通り、コンビナトリアル発蛍光基質ライブラリーを用いて評価される。他の態様において、基質ペプチドは、例えばDeperthes, D. Biol Chem (2002) 383: 1107-1112によって記載されている通り、ファージディスプレイライブラリーに由来する（例えば、それはファージ（phase）ディスプレイ基質である）。例えば、ファージディスプレイ基質が複数のプロテアーゼに暴露され；特異的切断によって放出されるペプチドは発現系によって増幅され得る。他の態様において、基質ペプチドは、例えばRice, J.J. et al. Protein Sci (2006) 15:825-836によって記載されている細菌ディスプレイライブラリーに由来する。
【０２３４】
１つの態様において、組織（例えば腫瘍）微小環境切断可能なリンカーは酵素によって切断可能である。いくつかの態様において、酵素はエステラーゼまたはプロテアーゼを含む。例示的なプロテアーゼは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、カテプシンＤ、カテプシンＫ、カテプシンＳ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−３、カスパーゼ−４、カスパーゼ−５、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９、カスパーゼ−１０、カスパーゼ−１１、カスパーゼ−１２、カスパーゼ−１３、カスパーゼ−１４、またはＴＡＣＥを包含する。
【０２３５】
他の態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは特定のｐＨにおいて切断可能である。いくつかの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、約５．０および約７．４の間、５．０および７．０の間、５．０および６．５の間、５．０および５．５の間、または５．９および６．２の間のｐＨにおいて切断可能である。１つの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、約６．０および約７．０の間、約６．２および約６．９の間、約６．５および約６．８、または約６．５および約６．７の間のｐＨにおいて切断可能である。１つの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、約５．５および約６．５の間、例えば５．９および６．２の間のｐＨにおいて切断可能である。１つの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、例えば約７．４という生理的ｐＨと比較して、低酸素ｐＨ、例えばｐＨ約６．７から６．９において切断可能である。
【０２３６】
いくつかの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、７．４以下、７．０以下、６．９以下、６．８以下、６．７以下、６．６以下、６．５以下、６．４以下、６．３以下、６．２以下、６．１以下、６．０以下、５．５以下、またはより低いｐＨにおいて切断可能であり、切断される。
【０２３７】
１つの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、第２のｐＨに対して相対的に、第１のｐＨへの暴露によって選好的に切断または分解される。１つの態様においては、組織微小環境切断可能なリンカーは、第２のｐＨに対して相対的に、第１のｐＨへの暴露によって少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または１００倍速く切断または分解される。他の態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、第２のより塩基性のｐＨ（例えばｐＨ＝７．４）に対して相対的に、第１の酸性ｐＨ（例えばｐＨ＝６．７）においてより多大な放出または分解速度を示す。１つの態様において、ｐＨ＝７．４に対して相対的にｐＨ＝６．７における組織微小環境切断可能なリンカーの放出または分解速度の比は、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３超、またはより高い。１つの態様において、ｐＨ＝７．４に対して相対的にｐＨ＝６．７における組織微小環境切断可能なリンカーの放出または分解速度の比は２超である。
【０２３８】
１つの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、低酸素微小環境において、例えば腫瘍または線維化組織において、増大したｐＨ感受性を示す。
【０２３９】
いくつかの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは、例えば別の部位における放出速度または放出収率に対して相対的に、所望の部位（例えば腫瘍）における薬剤の増大した放出速度または増大した放出収率を発揮する。１つの態様において、組織微小環境切断可能なリンカーは電子求引性基を含む（例えば、切断速度または収率を増強する電子求引性基。
【０２４０】
ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものは１、２、３、４、または５つのクリックケミストリーハンドルを含む。ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍのそれぞれのものは独立してクリックケミストリーハンドルを含む。ある種の態様において、クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものはアルケニレン基またはアルキニレン基を含む。ある種の態様において、クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものは内部のアルケニレン基またはアルキニレン基を含む。ある種の態様において、クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものは末端アルケニレン基またはアルキニレン基を含む。ある種の態様において、クリックケミストリーハンドルの少なくとも１つのものは、−Ｃ≡ＣＨ、置換もしくは無置換のフェニルの１つ以上のものと独立して任意に縮合した置換もしくは無置換のシクロオクチニル、置換もしくは無置換のシクロプロペニル、置換もしくは無置換のシクロブテニル、置換もしくは無置換のフェニルの１つ以上のものと独立して任意に縮合した置換もしくは無置換のトランスシクロオクテニル、または置換もしくは無置換の
【化３０】
2020526519.tif 000032
である。ある種の態様において、クリックケミストリーハンドルのそれぞれのものは−Ｃ≡ＣＨである。ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ≡ＣＨであり、式中、ｐのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数である。ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ≡ＣＨの２、３、４、または５つのものを含み、式中、ｐのそれぞれのものは独立して両端を含めて１から１０までの整数である。ｐのそれぞれのものは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる群から選択される整数である。
【０２４１】
ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものは：
【化３１】
2020526519.tif 000033
を含み、式中、ＬＤのそれぞれのものは独立して置換もしくは無置換のＣ１−１０アルキレンまたは置換もしくは無置換のＣ２−１０ヘテロアルキレンである。ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものは：
【化３２】
2020526519.tif 000034
を含む。ある種の態様において、−Ｌ（Ｍ）ｍの少なくとも１つのものは：
【化３３】
2020526519.tif 000035
を含み、式中、ＬＥのそれぞれのものは、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−５０アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキニレンであり：任意に、置換もしくは無置換のＣ１−５０アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上の炭素は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられ；任意に、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレン、および置換もしくは無置換のＣ２−５０ヘテロアルキニレンのそれぞれのものの１つ以上のヘテロ原子は、独立して、置換もしくは無置換のカルボシクリレン、置換もしくは無置換のヘテロシクリレン、置換もしくは無置換のアリーレン、または置換もしくは無置換のヘテロアリーレンによって置き換えられる。
【０２４２】
例示的なマクロモノマーは、分子量（ｋＤａ）および流体力学的直径（ｎｍ）を包含するいくつもの特性によって記述され得る。いくつかの態様において、マクロモノマーの分子量は、質量分析によって検出されると、約１ｋＤａおよび約１０ｋＤａの間、例えば約２ｋＤａおよび約８ｋＤａまたは約３ｋＤａおよび約６ｋＤａの間である。いくつかの態様において、マクロモノマーの分子量は約３ｋＤａおよび約６ｋＤａの間である。いくつかの態様において、マクロモノマーの分子量は約２ｋＤａ、約３ｋＤａ、約４ｋＤａ、約５ｋＤａ、または約６ｋＤａである。いくつかの態様において、マクロモノマーの流体力学的直径は、例えば動的光散乱によって検出されると、約０．５ｎｍおよび約３ｎｍ、例えば約１ｎｍおよび約２ｎｍの間である。
ポリマー
【０２４３】
本開示は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のマクロモノマー、ならびに式（ＩＩＩ）の化合物を重合することから生成される、ポリマー（例えば、コンジュゲート、粒子、ブラシアームスターポリマー（ＢＡＳＰ））ならびに材料を記載する。
【０２４４】
ある種の態様において、用語「ポリマー」、「コンジュゲート」、および「粒子」は交換可能に用いられる。例示的なコンジュゲートまたは粒子は、Ｍｎ＝平均分子量（ｋＤａ）、ＤＨ＝平均流体力学的直径（ｎｍ）、およびＰＤＩ＝多分散度を包含するいくつもの特性によって記述され得る。
【０２４５】
ある種の態様において、Ｍｎは、ゲル浸透クロマトグラフィー、（マーク−ホーウィンクの等式）による粘度測定、束一的方法（例えば蒸気圧浸透圧法）、末端基定量、またはプロトンＮＭＲによって決定される。ある種の態様において、Ｍｗは、静的光散乱、小角中性子散乱、Ｘ線散乱、および沈降速度によって決定される。いくつかの態様において、コンジュゲートの平均分子量は、例えばゲル浸透クロマトグラフィーによって決定されると、約１０ｋＤａおよび約１００ｋＤａの間、例えば約１５ｋＤａおよび約８５ｋＤａ、約２０ｋＤａおよび約６０ｋＤａ、または約３０ｋＤａおよび約５０ｋＤａの間である。１つの態様において、コンジュゲートの平均分子量は約２０ｋＤａおよび約６０ｋＤａの間である。１つの態様において、コンジュゲートの平均分子量は約３０ｋＤａおよび約５０ｋＤａの間である。
【０２４６】
いくつかの態様において、コンジュゲートの平均分子量は、例えばゲル浸透クロマトグラフィーによって決定されると、約１００ｋＤａ未満である（例えば、約９５ｋＤａ、約９０ｋＤａ、約８５ｋＤａ、約８０ｋＤａ、約７５ｋＤａ、約７０ｋＤａ、約６５ｋＤａ、約６０ｋＤａ、約５５ｋＤａ、または約５０ｋＤａ未満）。いくつかの態様において、コンジュゲートの平均分子量は約７５ｋＤａ未満である（例えば、約７０ｋＤａ、約６５ｋＤａ、約６０ｋＤａ、約５５ｋＤａ、または約５０ｋＤａ未満）。
【０２４７】
いくつかの態様において、粒子の平均分子量は、例えばゲル浸透クロマトグラフィーによって決定されると、約１００ｋＤａおよび約１，０００ｋＤａの間、例えば約２００ｋＤａおよび約７００ｋＤａまたは約３００ｋＤａおよび約５００ｋＤａの間である。１つの態様において、粒子の平均分子量は約２０００ｋＤａおよび約７０ｋＤａの間である。１つの態様において、粒子の平均分子量は約３００ｋＤａおよび約５００ｋＤａの間である。
【０２４８】
いくつかの態様において、粒子の平均分子量は、例えばゲル浸透クロマトグラフィーによって決定されると、約１，０００ｋＤａ未満である（例えば、約９５０ｋＤａ、約９００ｋＤａ、約８５０ｋＤａ、約８００ｋＤａ、約７５０ｋＤａ、約７００ｋＤａ、約６５０ｋＤａ、約６００ｋＤａ、約５５０ｋＤａ、または約５００ｋＤａ未満）。いくつかの態様において、粒子の平均分子量は約７５０ｋＤａ未満である（例えば、約７００ｋＤａ、約６５０ｋＤａ、約６００ｋＤａ、約５５０ｋＤａ、または約５００ｋＤａ未満）。いくつかの態様において、粒子の平均分子量は約５００ｋＤａ未満である（例えば、約４５０ｋＤａ、約４００ｋＤａ、約３５０ｋＤａ、または３００ｋＤａ未満）。
【０２４９】
いくつかの態様において、コンジュゲートの平均流体力学的直径は、例えば動的光散乱によって決定されると、５０ｎｍ未満である（例えば、約４５ｎｍ、約４０ｎｍ、約３５ｎｍ、約２５ｎｍ、約２０ｎｍ、約１５ｎｍ、約１０ｎｍ、約７．５ｎｍ未満、またはより少し）。いくつかの態様において、コンジュゲートの平均流体力学的直径は約１ｎｍおよび約２０ｎｍの間である（例えば、約２．５ｎｍおよび約１７．５ｎｍまたは約５ｎｍおよび約１５ｎｍの間）。いくつかの態様において、コンジュゲートの平均流体力学的直径は約５ｎｍおよび約１５ｎｍの間である。
【０２５０】
いくつかの態様において、粒子の平均流体力学的直径は、例えば動的光散乱によって決定されると、１００ｎｍ未満である（例えば、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７５ｎｍ、約７０ｎｍ、約６５ｎｍ、約６０ｎｍ、約５５ｎｍ、約５０ｎｍ、約４５ｎｍ、約４０ｎｍ、約３５ｎｍ、約２５ｎｍ未満、またはより少し）。いくつかの態様において、粒子の平均流体力学的直径は約５ｎｍおよび約１００ｎｍの間である（例えば、約７．５ｎｍおよび約７５ｎｍ、約１０ｎｍおよび約５０ｎｍ、約１２．５ｎｍおよび約４０ｎｍ、または約１５ｎｍおよび約３０ｎｍの間）。いくつかの態様において、粒子の平均流体力学的直径は約１０ｎｍおよび約５０ｎｍの間である。いくつかの態様において、粒子の平均流体力学的直径は約１５ｎｍおよび約３０ｎｍの間である。
【０２５１】
いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子の平均多分散度は約０．５未満である（例えば、約０．４、約０．３５、約０．３、約０．２５、約０．２、約０．１５未満、またはより少し）。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子の平均多分散度は約０．３未満である。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子の平均多分散度は約０．２未満である。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子は単分散である。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子は約５０％単分散である（例えば、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または約９９．９％単分散）。
【０２５２】
いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子は実質的に水に可溶性（例えば親水性）である。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子は実質的に水に不溶性（例えば疎水性）である。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子は実質的に水に不溶性であり、１部のポリマーを溶解するために約１０，０００部超の水が要求される。１つの態様において、コンジュゲートまたは粒子は両親媒性である。１つの態様において、コンジュゲートまたは粒子は疎水性であるセグメントと親水性であるセグメントとを含む。
【０２５３】
いくつかのケースでは、ポリマー（すなわちＢＡＳＰ）は粒子の形態である（例えば、ナノ粒子、すなわち粒子は約１マイクロメートル未満の特徴寸法を有する）。ある種の態様において、粒子の特徴寸法は、粒子と同じ体積を有する完全球体の直径である。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約３００ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約２００ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約１５０ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約１００ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約５０ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約３０ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約２０ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は約１０ｎｍ未満の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は両端を含めて６および２５０ｎｍの間の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は両端を含めて８および２００ｎｍの間の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は両端を含めて１２および２００ｎｍの間の特徴寸法を有する。ある種の態様において、ＢＡＳＰ粒子は両端を含めて５０および２００ｎｍの間の特徴寸法を有する。
【０２５４】
本願に記載されるＢＡＳＰは複数の薬剤をレシオメトリックにおよび／または直交的に送達する能力があり得る。送達の際に複数の薬剤を個々に放出するように、異なる化学的および／または物理的条件が使用され得る。ＢＡＳＰの収束的合成は、異なるリンカー（例えば、還元、加水分解（例えばエステル）、酸化、およびＵＶ光線によって切断可能なリンカー（例えば、部分
【化３４】
2020526519.tif 000036
。部分はさらに置換され得る））を介するＢＡＳＰへの異なる薬剤の取り付けを許す。加水分解、酸化、ＵＶ光線、および還元は、いずれかの順序で、かつ同時または異なる時に実施され得る。
【０２５５】
ある種の態様において、ＢＡＳＰは、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、および式（Ｚａ）：
【化３５】
2020526519.tif 000037
またはその塩から選択される少なくとも１００個の繰り返し単位を含むポリマーであり、式中：
「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアシル、任意に置換されるヒドロキシル、任意に置換されるアミノ、および任意に置換されるチオからなる群から選択される末端基であるか；または式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（Ｚａ）の構造への結合にあたる。ある種の態様において、ポリマーは、式（Ｉａ）および式（Ｚａ）から選択される繰り返し単位を含む。ある種の態様において、ポリマーは、式（ＩＩａ）および式（Ｚａ）から選択される繰り返し単位を含む。ある種の態様において、ポリマーは、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、および式（Ｚａ）から選択される繰り返し単位を含む。
マクロモノマーおよびポリマーの調製の方法
【０２５６】
本開示は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のマクロモノマーを調製する方法、ならびに本願に記載されるポリマーを生成する方法を記載する。
【０２５７】
ある種の態様においては、マクロモノマーを調製する方法が記載され、これは、式（Ｄ）の化合物：
【化３６】
2020526519.tif 000038
またはその塩を式：ＨＯＲＣまたはＨＮ（ＲＤ）２の化合物またはその塩とカップリングすることを含む。ある種の態様においては、マクロモノマーを調製する方法が記載され、これは、式（Ｅ）の化合物：
【化３７】
2020526519.tif 000039
またはその塩を式：ＨＯＲＣまたはＨＮ（ＲＤ）２の化合物またはその塩とカップリングすることを含む。ある種の態様においては、マクロモノマーを調製する方法が記載され、これは、式：
【化３８】
2020526519.tif 000040
または
【化３８−２】
2020526519.tif 000041
の化合物またはその塩を式：
【化３９】
2020526519.tif 000042
の化合物またはその塩とカップリングして、式：
【化４０】
2020526519.tif 000043
または
【化４０−２】
2020526519.tif 000044
の化合物またはその塩を提供することを含み、式中、ＲＨは酸素保護基であり；さらに、式（Ｃ）もしくは式（Ｈ）の化合物またはその塩を脱保護して、式（Ｄ）もしくは式（Ｅ）の化合物またはその塩を提供することを含む。
【０２５８】
ある種の態様においては、マクロモノマーを調製する方法が記載され、これは、式：
【化４１】
2020526519.tif 000045
のマクロモノマーまたはその塩を式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングして、式（ＩＩ）のマクロモノマーを提供することを含む。
【０２５９】
ある種の態様において、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングするための試薬は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ／ＨＣｌ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウム（ＤＩＰＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、もしくは３，４−ジヒドロ−３−ヒドロジ−４−オキサ−１，２，３−ベンゾトリアジン（Ｄｈｂｔ）、またはその塩；あるいはそれらの組み合わせ（例えば、２つの組み合わせ）である。ある種の態様において、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングするための試薬はＤＣＣである。ある種の態様において、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングするための試薬はＥＤＣまたはその塩である。
【０２６０】
カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングするための試薬は、式（Ｄ）または式（Ｅ）の化合物の約１から２０当量の量で用いられる。ある種の態様において、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングするための試薬は、約１から１０当量の量で用いられる。ある種の態様において、活性化剤は約１から５当量の量で用いられる。
【０２６１】
カップリング反応のためのいずれかの好適な溶媒が、本願に記載されるカップリング反応を実施するために用いられ得る。カップリング反応に有用な溶媒の例はＤＭＳＯ、ＤＭＦ、および塩化メチレンである。追加の例示的な溶媒はアセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、およびアセトンを包含する。
【０２６２】
カップリング反応は０から５０℃で執り行われ得る。ある種の態様において、カップリング反応は室温で約１０分から約３０時間に渡って執り行われる。ある種の態様において、カップリング反応は約１５分から約２４時間に渡って執り行われる。
【０２６３】
ある種の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物の調製はコンジュゲート化反応を含む。例えば、ＥＤＣ−ＮＨＳケミストリー（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド）、またはチオール、アミン、もしくは類似に官能化されたポリエーテルの１つの末端にコンジュゲート化され得るマレイミドもしくはカルボン酸を使う反応である。コンジュゲート化は、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、または同類などだがこれらに限定されない有機溶媒中で実施され得る。具体的な反応条件は慣例以下の実験作業を用いて当業者によって決定され得る。
【０２６４】
態様の別のセットにおいては、コンジュゲート化反応は、ヒドロキシル、チオール、またはアミノ基を包含する薬剤をカルボン酸官能基を含むポリマーと反応させることによって実施され得る。かかる反応はシングルステップ反応として起こり得、すなわち、コンジュゲート化はＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはマレイミドなどの中間体を用いることありまたはなしに実施される。アミン含有、チオール含有、またはヒドロキシル含有部分とカルボン酸末端ポリマーとの間のコンジュゲート化反応は、１つの態様においては、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジオキサン、またはジメチル（dimethy）スルホキシドなどだがこれらに限定されない有機溶媒中において可溶化されたアミン含有、チオール含有、またはヒドロキシル含有部分を、カルボン酸末端ポリマーを含有する溶液に追加することによって、達成され得る。カルボン酸末端ポリマーは、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはアセトンなどだがこれらに限定されない有機溶媒中に含有され得る。いくつかのケースでは、アミン含有部分とカルボン酸末端ポリマーとの間の反応は自発的に起こり得る。未コンジュゲート化マクロモノマーはかかる反応後に洗い落とされ得、ポリマーは例えばエチルエーテル、ヘキサン、メタノール、またはエタノールなどの溶媒中において沈殿させられ得る。
【０２６５】
ある種の態様において、本願に記載されるポリマー（すなわちＢＡＳＰ）を調製するための方法はメタセシス反応を使い得る。ある種の態様において、メタセシス反応は開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）である（Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16337；Liu, J.; Gao, A. X.; Johnson, J. A. J Vis Exp 2013, e50874）。ある種の態様において、本願に記載されるポリマーはメタセシス触媒の存在下における式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の１つ以上のマクロモノマーの重合によって調製される。ある種の態様において、本願に記載されるポリマーは、メタセシス触媒の存在下における式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の１つ以上のマクロモノマーの重合、次にビスノルボルネンクロスリンカーによるインサイチュ架橋によって調製される。本願に記載される調製方法は多用途的であり、例えばＢＡＳＰに作り付けられ得る異なる薬剤についてはほとんど限定を有さない。ある種の態様において、ＢＡＳＰに作り付けられ得る薬剤は、ＲＯＭＰと適合性である官能基を包含する。
【０２６６】
ある種の態様において、メタセシス触媒（例えば、ＲＯＭＰ触媒）はタングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、またはルテニウム（Ｒｕ）触媒である。ある種の態様において、ＲＯＭＰ触媒はルテニウム触媒である。本願に記載される合成方法に有用なＲＯＭＰ触媒は、下に叙述されている通り、およびGrubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８１１，５１５；Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645；Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580；Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453；およびChem. Eur. J. (2001) 7:5299に記載されている通りの触媒を包含する；これらのそれぞれの内容全体は参照によって本願に組み込まれる。
【０２６７】
ある種の態様において、ＲＯＭＰ触媒はグラブス触媒である。ある種の態様において、グラブス触媒は：
【化４２】
2020526519.tif 000046
ベンジリデンビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（Ｘ＝ＣＩ）；ベンジリデンビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジブロモルテニウム（Ｘ＝Ｂｒ）；ベンジリデンビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジヨードルテニウム（Ｘ＝Ｉ）；
【化４３】
2020526519.tif 000047
１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ；Ｒ＝シクロヘキシル）；１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジブロモ−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ＝シクロヘキシル）；１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジヨード−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｉ；Ｒ＝シクロヘキシル）；１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ；Ｒ＝フェニル）；１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリベンジルホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ；Ｒ＝ベンジル）；
【化４４】
2020526519.tif 000048
からなる群から選択される。
【０２６８】
ある種の態様において、ＲＯＭＰ触媒はグラブス−ホベイダ触媒である。ある種の態様において、グラブス−ホベイダ触媒は：
【化４５】
2020526519.tif 000049
からなる群から選択される。
【０２６９】
ある種の態様において、ＲＯＭＰ触媒は：
【化４６】
2020526519.tif 000050
からなる群から選択される。
【０２７０】
ある種の態様において、ＲＯＭＰ触媒は、式：
【化４７】
2020526519.tif 000051
である。
【０２７１】
ＲＯＭＰは１つ以上の非プロトン性溶媒中で執り行われ得る。用語「非プロトン性溶媒」は、常温よりも上の、好ましくは約２５℃から約１９０℃の沸点範囲を大気圧において有する非求核性溶媒を意味する。ある種の態様において、非プロトン性溶媒は大気圧において約８０℃から約１６０℃の沸点を有する。ある種の態様において、非プロトン性溶媒は大気圧において約８０℃から約１５０℃の沸点を有する。かかる溶媒の例は塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ジグリム、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯである。
【０２７２】
ＲＯＭＰは、式
【化４８】
2020526519.tif 000052
のビニルエーテルによってクエンチされ得る。ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４のそれぞれは、独立して、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるヘテロシクリル、または任意に置換されるヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＶ１は任意に置換されるアルキルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１は無置換アルキルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１は置換アルキルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１はメチルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１はエチルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１はプロピルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１は任意に置換されるアルケニルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１は無置換アルケニルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１はビニルであり、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４は水素である。ある種の態様において、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＲＶ４の少なくとも１つは、上に記載されている通り診断薬剤とコンジュゲート化される。ある種の態様において、ＲＯＭＰはエチルビニルエーテルによってクエンチされる。過剰なエチルビニルエーテルは真空下でＢＡＳＰから取り除かれ得る。
組成物およびキット
【０２７３】
本開示は、本願に記載されている（of described）ポリマーと任意に添加剤（例えば、医薬的に受容可能な添加剤）とを含む組成物（例えば医薬組成物）を提供する。ある種の態様において、組成物は医薬組成物である。ある種の態様において、添加剤は医薬的に受容可能な添加剤である。
【０２７４】
ある種の態様において、医薬組成物は薬剤を（例えば、対象または細胞に）送達するために有用である。ある種の態様において、医薬組成物はその必要がある対象の疾患を処置するために有用である。ある種の態様において、医薬組成物は対象の疾患を防止するために有用である。ある種の態様において、医薬組成物は対象の疾患を診断するために有用である。
【０２７５】
ある種の態様において、本願に記載されるポリマーは医薬組成物中において有効量で提供される。ある種の態様において、有効量は治療有効量である。ある種の態様において、有効量は予防有効量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の増殖性疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の増殖性疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の血液学的疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の血液学的疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の神経疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の神経疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の疼痛状態を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の疼痛状態を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の精神障害を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の精神障害を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の代謝障害を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の代謝障害を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を発生するリスクを縮減するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、対象または細胞の蛋白質キナーゼの活性（例えば異常な活性、例えば増大した活性）を阻害するために有効な量である。
【０２７６】
ある種の態様において、細胞はインビトロである。ある種の態様において、細胞はインビボである。
【０２７７】
本願に記載される医薬組成物は薬理学の分野において公知のいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本願に記載されるポリマー（これは治療薬剤（「活性成分」）を包含し得る）を担体もしくは添加剤および／または１つ以上の他の補助的成分と結び付けることと、それから、必要および／または望ましい場合には、生成物を所望のシングルまたはマルチドーズユニットへと成形および／またはパッケージングすることとを包含する。
【０２７８】
医薬組成物は、バルクで、シングルユニットドーズとして、および／または複数のシングルユニットドーズとして調製、パッケージング、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別的な量である。一般的には、活性成分の量は、対象に投与されるであろう活性成分の用量、および／またはかかる用量の便利な分数、例えばかかる用量の二分の一もしくは三分の一に等しい。
【０２７９】
本願に記載される医薬組成物中の活性成分、医薬的に受容可能な添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に依存して、さらに組成物が投与されるべき経路に依存して、様々であろう。組成物は０．１％および１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含み得る。
【０２８０】
提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬的に受容可能な添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、潤滑剤、ならびに／または油を包含する。ココアバターおよび座薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤もまた組成物中に存在し得る。
【０２８１】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物を包含する。
【０２８２】
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を包含する。
【０２８３】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアレート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Span（登録商標）80）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびSolutol（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物を包含する。
【０２８４】
例示的な結合剤は、澱粉（例えば、コーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を包含する。
【０２８５】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、抗原生動物保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を包含する。ある種の態様において、保存料は抗酸化剤である。他の態様において、保存料はキレート剤である。
【０２８６】
例示的な抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２８７】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同類）、クエン酸とその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物を包含する。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２８８】
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２８９】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２９０】
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２９１】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０２９２】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を包含する。
【０２９３】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添野菜油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を包含する。
【０２９４】
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ（black current）種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ひまし、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、瓢箪、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、モモ核、ピーナッツ、ケシ、カボチャ種子、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ（sasquana）、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を包含する。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を包含する。
【０２９５】
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ひまし、およびゴマ油）、グリセロール、テロラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を包含し得る。非経口投与のためのある種の態様においては、本願に記載されるコンジュゲートは、可溶化剤、例えばCremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物と混合される。
【０２９６】
注射用調製物、例えば無菌の注射用水系または油性懸濁物は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って製剤され得る。無菌の注射用調製物は、無毒の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無菌の注射用溶液、懸濁物、またはエマルションであり得る。水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液は、使用され得る受容可能な基剤および溶媒のうちである。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを包含するいずれかの無刺激性の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。
【０２９７】
注射用製剤は滅菌され得る。例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、これは使用に先立って滅菌水または他の注射用の無菌媒体中に溶解または分散され得る。
【０２９８】
薬物の効果を長引かせるためには、多くの場合には、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収をゆっくりにさせることが望ましい。これは、不良な水可溶性を有する結晶質または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって奏され得る。それから、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶質形態に依存し得る。代替的には、非経口投与された薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油基剤中に溶解または懸濁することによって奏され得る。
【０２９９】
直腸または膣投与のための組成物は典型的には座薬である。これは、常温で固体であるが体温では液体であり、そのため、直腸または膣腔において融け、活性成分を放出する好適な非刺激性の添加剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスと本願に記載されるコンジュゲートを混合することによって調製され得る。
【０３００】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性成分は少なくとも１つの不活性な医薬的に受容可能な添加剤または担体と混合される。例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物である。カプセル、錠剤、および丸薬のケースにおいては、剤形は緩衝剤を包含し得る。
【０３０１】
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール、ならびに同類などの添加剤を用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、それらが活性成分（単数または複数）を、腸管のある種の部分においてのみまたは選好的に、任意に遅延した様式で放出する組成であり得る。用いられ得る封入組成物の例はポリマー物質およびワックスを包含する。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールならびに同類などの添加剤を用いる。
【０３０２】
活性成分は、上で注記されている１つ以上の添加剤とのマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出コントロールコーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製され得る。かかる固体剤形では、活性成分は、スクロース、ラクトース、または澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混ぜ合わせられ得る。かかる剤形は、慣行である通り、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えば（such a）ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル、錠剤、および丸薬のケースにおいては、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、それらが活性成分（単数または複数）を腸管のある種の部分においてのみまたは選好的に、任意に遅延した様式で放出する組成であり得る。用いられ得る封入剤の例はポリマー物質およびワックスを包含する。
【０３０３】
本願に記載されるポリマーの外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを包含し得る。一般的に、活性成分は、要求され得る通りに、医薬的に受容可能な担体もしくは添加剤ならびに／またはいずれかの必要とされる保存料および／もしくは緩衝剤と無菌条件において混ぜ合わせられる。加えて、本開示は経皮パッチの使用を企図し、これらは、多くの場合に、体への活性成分のコントロールされた送達を提供するという追加された利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適当な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。代替的にまたは加えて、速度は、速度コントロール膜を提供することならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することどちらかによってコントロールされ得る。
【０３０４】
本願に記載される皮内医薬組成物を送達することへの使用にとって好適なデバイスは、短針デバイスを包含する。皮内組成物は皮膚への針の有効貫入長を限定するデバイスによって投与され得る。代替的にまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法で用いられ得る。液体噴射注射器によっておよび／または角質層を貫きかつ真皮に達する噴射を生ずる針によって、液体製剤を真皮に送達する噴射注射デバイスが好適である。圧縮ガスを用いて皮膚の外層から真皮へと粉末形態のポリマーを加速させるバリスティックな粉末／粒子送達デバイスが好適である。
【０３０５】
外用投与にとって好適な製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／もしくは油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／もしくはペースト、ならびに／または溶液および／もしくは懸濁物を包含する。外用投与可能な製剤は例えば約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は溶媒中への活性成分の可溶性限度ほども高くあり得る。外用投与のための製剤は、さらに本願に記載される追加の成分の１つ以上を含み得る。
【０３０６】
本願に記載される医薬組成物は、口腔からの肺投与に好適な製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５から約７ナノメートル、または約１から約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、プロペラントの流れが導かれて粉末を分散し得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いる、ならびに／または密封容器内の低沸点プロペラント中に溶解および／もしくは懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的には、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は糖などの固体微粉末希釈剤を包含し得、便利にはユニットドーズ形態で提供される。
【０３０７】
一般的に、低沸点プロペラントは、大気圧において６５°Ｆよりも下の沸点を有する液体プロペラントを包含する。一般的に、プロペラントは組成物の５０から９９．９％（ｗ／ｗ）に相当し得、活性成分は組成物の０．１から２０％（ｗ／ｗ）に相当し得る。プロペラントは、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤ならびに／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有し得る）などの追加の成分をさらに含み得る。
【０３０８】
肺送達のために製剤される本願に記載される医薬組成物は、活性成分を溶液および／または懸濁物の液滴の形態で提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む任意に無菌の水系および／または希アルコール系溶液および／または懸濁物として調製、パッケージング、および／または販売され得、便利には、いずれかのネブライゼーションおよび／またはアトマイゼーションデバイスを用いて投与され得る。かかる製剤はさらに１つ以上の追加の成分を含み得、サッカリンナトリウムなどの香料、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシ安息香酸などの保存料を包含する。
【０３０９】
肺送達にとって有用であると本願に記載される製剤は、本願に記載される医薬組成物の鼻腔内送達にとって有用である。鼻腔内投与にとって好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約０．２から５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粒粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
【０３１０】
経鼻投与のための製剤は例えば約０．１％（ｗ／ｗ）ほども少しから１００％（ｗ／ｗ）ほども多くの活性成分を含み得、本願に記載される追加の成分の１つ以上を含み得る。本願に記載される医薬組成物は、バッカル投与のための製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１から２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有し得、残部は、経口溶解可能なおよび／または分解可能な組成物と任意に本願に記載される追加の成分の１つ以上とを含む。代わりに、バッカル投与のための製剤は、活性成分を含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくはアトマイゼーションされた溶液および／もしくは懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化された製剤は、分散されたときには約０．１から約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有し得、さらに本願に記載される追加の成分の１つ以上を含み得る。
【０３１１】
本願に記載される医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は例えば点眼薬の形態であり得、例えば、水系または油系液体担体または添加剤中の活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を包含する。かかる点薬はさらに緩衝剤、塩、および／または本願に記載される追加の成分の１つ以上の他のものを含み得る。有用である他の経眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物として含むものを包含する。点耳薬および／または点眼薬もまた本開示の範囲内であることを企図される。
【０３１２】
本願において提供される医薬組成物の記載はヒトへの投与にとって好適である医薬組成物に主として向けられているが、かかる組成物が全ての種類の動物への投与にとって一般的に好適であるということは当業者によって理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与にとって好適な医薬組成物の改変は良く理解されており、通例の獣医学薬理学者は通例の実験作業によってかかる改変を設計および／または実施し得る。
【０３１３】
典型的には、本願において提供されるポリマーは投与の容易さおよび用量の均一さのためにユニット剤形で製剤される。しかしながら、本願に記載される組成物の一日総使用量は正しい医学的判断の範囲内において医者によって決められるであろうということは理解されるであろう。いずれかの特定の対象または生物のための具体的な治療有効ドーズレベルは、処置されようとする疾患、および障害の深刻さ；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成；対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；使用される具体的な活性成分の投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の継続期間；使用される具体的な活性成分との組み合わせでまたは同時的に用いられる薬物；ならびに医学分野において周知の同類の因子を包含する、種々の因子に依存するであろう。
【０３１４】
本願において提供されるポリマーおよび組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬によるような）外用、粘膜、経鼻、バッカル、舌下の；気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入によっての；ならびに／または経口スプレー、経鼻スプレー、および／もしくはエアロゾルとしてのを包含する、いずれかの経路によって投与され得る。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性の静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ供給による局部的投与、ならびに／または患部への直接投与である。一般的に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容する能力があるかどうか）を包含する、種々の因子に依存するであろう。ある種の態様において、本願に記載されるポリマーまたは医薬組成物は対象の眼への外用投与にとって好適である。
【０３１５】
有効量を達成するために要求されるポリマーの厳密な量は、対象から対象へ様々であり、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の深刻さ、特定のポリマーのアイデンティティ、投与のモード、および同類に依存するであろう。有効量はシングルドーズ（例えば、経口のシングルドーズ）またはマルチドーズ（例えば、経口のマルチドーズ）中に包含され得る。ある種の態様においては、マルチドーズが対象に投与または組織もしくは細胞に適用されるときに、マルチドーズのいずれかの２ドーズは、異なるかまたは実質的に同じ量の本願に記載されるポリマーを包含する。ある種の態様においては、マルチドーズが対象に投与または組織もしくは細胞に適用されるときに、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日３ドーズ、１日２ドーズ、１日１ドーズ、２日毎に１ドーズ、３日毎に１ドーズ、毎週１ドーズ、２週毎に１ドーズ、３週毎に１ドーズ、または４週毎に１ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、日あたり１ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、日あたり２ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、日あたり３ドーズである。ある種の態様においては、マルチドーズが対象に投与または組織もしくは細胞に適用されるときに、マルチドーズの第１のドーズおよび最後のドーズの間の継続期間は１日、２日、４日、１週、２週、３週、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、もしくは細胞の寿命である。ある種の態様において、マルチドーズの第１のドーズおよび最後のドーズの間の継続期間は３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある種の態様において、マルチドーズの第１のドーズおよび最後のドーズの間の継続期間は対象、組織、または細胞の寿命である。ある種の態様において、本願に記載されるドーズ（例えば、シングルドーズ、またはマルチドーズのいずれかのドーズ）は、独立して、両端を含めて、０．１μｇおよび１μｇの間、０．００１ｍｇおよび０．０１ｍｇの間、０．０１ｍｇおよび０．１ｍｇの間、０．１ｍｇおよび１ｍｇの間、１ｍｇおよび３ｍｇの間、３ｍｇおよび１０ｍｇの間、１０ｍｇおよび３０ｍｇの間、３０ｍｇおよび１００ｍｇの間、１００ｍｇおよび３００ｍｇの間、３００ｍｇおよび１，０００ｍｇの間、または１ｇおよび１０ｇの間の本願に記載されるポリマーを包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズは、独立して、両端を含めて１ｍｇおよび３ｍｇの間の本願に記載されるポリマーを包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズは、独立して両端を含めて３ｍｇおよび１０ｍｇの間の本願に記載されるポリマーを包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズは、独立して両端を含めて１０ｍｇおよび３０ｍｇの間の本願に記載されるポリマーを包含する。ある種の態様において、本願に��載されるドーズは、独立して両端を含めて３０ｍｇおよび１００ｍｇの間の本願に記載されるポリマーを包含する。
【０３１６】
本願に記載されるドーズ範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のためのガイダンスを提供している。例えば小児または少年に投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与されるものと同じかまたはより低くあり得る。ある種の態様において、本願に記載されるドーズは、その体重が７０ｋｇである成人ヒトへのドーズである。
【０３１７】
本願に記載されるポリマーまたは組成物は１つ以上の追加の医薬薬剤（例えば、治療および／または予防活性薬剤）との組み合わせで投与され得る。ポリマーまたは組成物は、それらの活性（例えば、その必要がある対象の疾患を処置する、その必要がある対象の疾患を防止する、その必要がある対象の疾患を発生するリスクを縮減する、および／または対象もしくは細胞の蛋白質キナーゼの活性を阻害する活性（例えば、力価および／または有効性））を改善する、バイオアベイラビリティを改善する、安全性を改善する、薬物抵抗性を縮減する、代謝を縮減および／または改変する、排泄を阻害する、および／あるいは対象または細胞における分布を改変する、追加の医薬薬剤との組み合わせで投与され得る。使用される治療は同じ障害について所望の効果を達成し得、および／またはそれは異なる効果を達成し得るということもまた了解されるであろう。ある種の態様において、本願に記載されるポリマーと追加の医薬薬剤とを包含する本願に記載される医薬組成物は、ポリマーおよび追加の医薬薬剤の両方ではなく１つを包含する医薬組成物にはない相乗的な効果を示す。
【０３１８】
ポリマーまたは組成物は、１つ以上の追加の医薬薬剤と並行して、それらに先立って、またはそれらの爾後に投与され得る。これらは、ポリマーまたは組成物とは異なり、かつ例えば組み合わせ治療として有用であり得る。医薬薬剤は治療活性薬剤を包含する。医薬薬剤は予防活性薬剤をもまた包含する。医薬薬剤は、有機低分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている通り、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局によってヒトまたは獣医学使用を認可された化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質にリンクされた低分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は、疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置および／または防止するために有用な医薬薬剤である。各追加の医薬薬剤は、その医薬薬剤について決定されているドーズおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の医薬薬剤は、互いとおよび／または本願に記載されるポリマーもしくは組成物と一緒にシングルドーズで投与あるいは別個に異なるドーズで投与もまたされ得る。レジメンに使用するべき特定の組み合わせは、追加の医薬薬剤（単数もしくは複数）との本願に記載されるポリマーの適合性、ならびに／または達成されるべき所望の治療および／もしくは予防効果を考慮に入れるであろう。一般的に、組み合わせの追加の医薬薬剤（単数または複数）は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されるということが予期される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは個々に利用されるものよりも低いであろう。
【０３１９】
追加の医薬薬剤は、増殖抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、抗血管新生薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗細菌薬、抗ウイルス薬、心血管薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、および鎮痛薬を包含する。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は増殖抑制剤である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は抗癌剤である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は抗ウイルス薬である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は蛋白質キナーゼの結合剤または阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は、エピジェネティクスまたは転写調節剤（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、有糸分裂阻害薬物（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体調節剤（例えば、エストロゲン受容体調節剤およびアンドロゲン受容体調節剤）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤）、蛋白質安定性の調節剤（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、ならびに分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある種の態様において、本願に記載されるポリマーまたは医薬組成物は、外科手術、放射線治療、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を包含する抗癌治療との組み合わせで投与され得る。
【０３２０】
キット（例えば医薬パック）もまた本開示によって包摂される。提供されるキットは、本願に記載される医薬組成物またはポリマーと使用のための説明書とを含み得る。キットはさらに容器を含み得る（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本願に記載される医薬組成物またはポリマーの希釈または懸濁のための医薬添加剤を含む第２の容器をさらに包含し得る。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器によって提供される本願に記載される医薬組成物またはポリマーは、組み合わせられて１つのユニット剤形を形成する。
【０３２１】
いくつかの態様において、薬剤を含むコンジュゲートまたは粒子のパーセンテージは約１および約１００％の間である（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％）。いくつかの態様において、薬剤を含むコンジュゲートのパーセンテージは約５０％未満、例えば約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、または約１０％未満である。いくつかの態様において、薬剤を含む（例えば粒子中の）コンジュゲートのパーセンテージは約５％および約５０％、約５％および約４０％、約５％および約３０％、約５％および約２５％、または約５％および約２０％の間である。いくつかの態様において、薬剤を含む（例えば粒子中の）コンジュゲートのパーセンテージは約５％および９０％の間である。いくつかの態様において、薬剤を含む（例えば粒子中の）コンジュゲートのパーセンテージは約５％および約７５％の間である。いくつかの態様において、薬剤を含む（例えば粒子中の）コンジュゲートは約５％および約５０％の間である。いくつかの態様において、薬剤を含む（例えば粒子中の）コンジュゲートのパーセンテージは約１０％および約２５％の間である。
【０３２２】
いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子中に存在する薬剤の総量は、コンジュゲートまたは粒子の総サイズまたは重量の約５％超である（例えば、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、またはより多く）。いくつかの態様において、コンジュゲートまたは粒子中に存在する薬剤の総量は、コンジュゲートまたは粒子の総サイズまたは重量の約１０％超である（例えば、約１２％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、またはより多く）。
【０３２３】
理論によって拘束されることなしに、標的細胞（例えば、癌もしくは線維化細胞；低酸素環境に関連する細胞）への薬剤の局在および／もしくは放出（例えば、選好的放出）を増大させること、または薬剤の半減期を増大させ、それゆえに標的部位（例えば、腫瘍もしくは肝臓（例えば肝硬変細胞）において有意により高い量の放出される薬剤をもたらすことの１つ以上によって、本願において開示されるコンジュゲートまたは粒子は薬剤の効率を改善し得る。従って、本願において開示されるコンジュゲートおよび粒子は、（例えば、標的組織における増強された薬物取り込みが原因で）遊離の薬剤よりも治療有効であり得、および／または例えば標的組織におけるもたらされる薬物濃度を実質的に損なうことなしに、薬剤のより低い治療ドーズを許し得る。いくつかの態様において、本願において開示されるコンジュゲートおよび粒子は、遊離の（例えば、本願に記載されるポリマー、コンジュゲート、または粒子にカップリングされていない）形態の薬剤の全身投与に関連する有害作用を縮減し得る。
【０３２４】
理論によって拘束されることなしに、本願に記載されるＢＡＳＰ組成物（例えば薬剤含有粒子）の局在化した送達が原因で、遊離形態の薬剤と比較して、粒子中の薬剤のより低いドーズまたは量が（例えば、持続的な局所送達によって）投与され得る。他の態様において、薬剤含有粒子は、所望の効果（例えば所望の治療効果）を有するための遊離形態の前記薬剤のドーズまたは量未満である薬剤のドーズまたは量で投与される。
【０３２５】
いくつかの態様において、薬剤は、所望の効果（例えば所望の治療効果）を有するための遊離形態の前記薬剤のドーズまたは量、例えば遊離の薬剤の意図される使用のための標準治療ドーズ未満であるドーズで粒子に組み込まれる。１つの態様において、薬剤は、所望の治療のための薬剤の標準治療ドーズ未満である薬剤のドーズまたは量で、粒子に組み込まれる（例えば、薬剤の標準治療ドーズのものの約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約０．９５未満であるドーズ）。
【０３２６】
いくつかの態様において、薬剤は、所望の効果（例えば所望の治療効果）を有するための遊離形態の前記薬剤のドーズまたは量、例えば遊離の薬剤の意図される使用のための標準治療ドーズと同等のドーズで、粒子に組み込まれる。これらの態様において、粒子は遊離の薬剤よりも多大な治療効果および／または少ない有害作用を生ずる。ある種の態様において、粒子は、遊離の薬剤と比較して、その必要がある組織または細胞に送達される薬剤の量を増大させ、非標的組織または細胞に暴露される薬剤の量を縮減する。
【０３２７】
いくつかの態様において、薬剤は、所望の効果（例えば所望の治療効果）を有するための遊離形態の前記薬剤のドーズまたは量、例えば遊離の薬剤の意図される使用のための標準治療ドーズよりも高いドーズで、粒子に組み込まれる。いくつかの態様において、薬剤は、全身投与によって有害作用（例えば、血圧の縮減）を生ずるであろう遊離形態の前記薬剤のドーズまたは量よりも高いドーズで、粒子に組み込まれる。いくつかの態様において、本願に記載される粒子はｐＨ微小環境に基づいて標的部位において薬剤を放出するので、異なるｐＨを有する他の非標的部位（例えば血管）は薬剤に暴露されることがより蓋然的ではないであろう。
【０３２８】
別の側面においては、本願に記載されるポリマーまたは医薬組成物を含む第１の容器を包含するキットが提供される。ある種の態様において、キットは薬剤を（例えば対象または細胞に）送達するために有用である。ある種の態様において、キットは、その必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置するために有用である。ある種の態様において、キットは、その必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を防止するために有用である。ある種の態様において、キットは、その必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を発生するリスクを縮減するために有用である。ある種の態様において、キットは対象または細胞の蛋白質キナーゼの活性（例えば異常な活性、例えば増大した活性）を阻害するために有用である。
【０３２９】
ある種の態様において、本願に記載されるキットは、キットを用いるための説明書をさらに包含する。本願に記載されるキットは、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報をもまた包含し得る。ある種の態様において、キットに包含される情報は処方情報である。ある種の態様において、キットおよび説明書は薬剤を送達することに備える。ある種の態様において、キットおよび説明書はその必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置することに備える。ある種の態様において、キットおよび説明書はその必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を防止することに備える。ある種の態様において、キットおよび説明書はその必要がある対象の疾患（例えば、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を発生するリスクを縮減することに備える。ある種の態様において、キットおよび説明書は対象または細胞の蛋白質キナーゼの活性（例えば異常な活性、例えば増大した活性）を阻害することに備える。本願に記載されるキットは、本願に記載される１つ以上の追加の医薬薬剤を別個の組成物として包含し得る。
処置および使用の方法
【０３３０】
本開示は、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物を、薬剤を送達するために用いる方法をもまた提供する。本開示は、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物を、疾患または状態の処置、防止、または診断のために用いる方法をもまた提供する。
【０３３１】
ある種の態様において、本願に記載される方法は、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを包含する。ある種の態様において、本願に記載される方法は、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物の有効量を対象にインプラントすることを包含する。ある種の態様において、本願に記載される方法は、治療有効量の：本願に記載されるポリマー；またはその医薬組成物を；対象に投与またはインプラントすることによって、その必要がある対象の疾患または状態を処置することを含み、式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものは治療薬剤である。ある種の態様において、本願に記載される方法は、予防有効量の：本願に記載されるポリマー；またはその医薬組成物を；対象に投与またはインプラントすることによって、その必要がある対象の疾患または状態を防止することを含み、式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものは予防薬剤である。ある種の態様において、本願に記載される方法は、診断有効量の：本願に記載されるポリマー；またはその医薬組成物を；対象に投与またはインプラントすることによって、その必要がある対象の疾患または状態を診断することを含み、式中、ＭまたはＭ’の少なくとも１つのものは診断薬剤である。
【０３３２】
ある種の態様において、疾患または状態は、増殖性疾患、血液学的疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、代謝障害、または長期的な医学的状態である。ある種の態様において、疾患は癌（例えば、肺癌、大腸癌、膵臓癌、胆道癌、もしくは子宮内膜癌）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患である。ある種の態様において、長期的な医学的状態は高血圧である。
【０３３３】
いくつかの態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は癌を処置することに有用である。いくつかの態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は、癌の始まりを遅延させるか、進行をゆっくりにさせるか、または症状を向上させるために有用である。いくつかの態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は、癌を処置するための他の化合物、薬物、または治療法との組み合わせで投与される。
【０３３４】
いくつかの態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は癌を処置するために有用であり、聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌、乳部の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；グリオーマ、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌（例えば子宮頚部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼の癌（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増多症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症（mycosis fungiodes）、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）；上に記載されている１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、および多発性骨髄腫）、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名をウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（Ｎ���ＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名を骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を包含するが、これらに限定されない。
【０３３５】
いくつかの態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、前立腺癌、膠芽腫、転移性メラノーマ、腹膜、または胸膜中皮腫を処置することに有用である。
【０３３６】
いくつかの態様において、増殖性疾患は良性新生物である。本願において開示されるまたは当分野において公知の良性新生物の全ての型は本開示の範囲内であることを企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は血管新生に関連する。本願において開示されるまたは当分野において公知の血管新生の全ての型は本開示の範囲内であることを企図される。ある種の態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。本願において開示されるまたは当分野において公知の炎症性疾患の全ての型は本開示の範囲内であることを企図される。ある種の態様において、炎症性疾患は関節リウマチである。いくつかの態様において、増殖性疾患は自己炎症性疾患である。本願において開示されるまたは当分野において公知の自己炎症性疾患の全ての型は本開示の範囲内であることを企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。本願において開示されるまたは当分野において公知の自己免疫疾患の全ての型は本開示の範囲内であることを企図される。
【０３３７】
いくつかの態様において、本願のポリマーまたはその医薬組成物は、癌を処置することに有用なＭまたはＭ’の少なくとも１つのものを含有する。ある種の態様において、ＭまたはＭ’は治療薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗癌剤である。抗癌剤は生物学的治療法抗癌剤および化学療法薬剤を包摂する。例示的な生物学的治療法抗癌剤は、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫増強薬および／または免疫調節（immunodulatory）剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例えば、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、T-DM1、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））を包含するが、これらに限定されない。例示的な化学療法薬剤は、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン（goscrclin）およびリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学治療（例えば、ベルテポルフィン（vertoporfin）（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（2BA-2-DMHA））、窒素マスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（BCNU）およびロムスチン（CCNU））、アルキルスルホン酸エステル（例えば、ブスルファンおよびトレオサルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル均等物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ABRAXANE）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースコンジュゲート化パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルサクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR）、リボヌクレオチド（ribonuclotide）レダクターゼ阻害剤（例���ば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（ratitrexed）、テガフール・ウラシル、カペシタビン）、シトシンアナログ（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例えば、EB1089、CB1093、およびKH1060）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ＰＥＧ化ドキソルビシンリポソーム、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダホロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）、およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカル��ジン、プロカルバジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、ならびにヘキサメチルメラミンを包含するが、これらに限定されない。
【０３３８】
いくつかの態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は、高血圧を処置することに有用なＭまたはＭ’の少なくとも１つのものを含有する。ある種の態様において、ＭまたはＭ’は治療薬剤である。ある種の態様において、治療薬剤は抗高血圧薬剤である。例示的な抗高血圧薬剤は、アミロライド、アムロジピン、アテノロール、アジルサルタン、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベタキソロール、ビソプロロール、ブシンドロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、カルテオロール、カルベジロール、クロロチアジド、クロルタリドン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エピチジド、エプレレノン、エプロサルタン、エタクリン酸、フェロジピン、Fimasartan、ホシノプリル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、インドラミン、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、レバムロジピン、リシノプリル、ロサルタン、メチクロチアジド、メトラゾン、メトプロロール、モエキシプリル、ナドロール、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オルメサルタン、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、フェノキシベンザミン、フェントールアミン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリル、スピロノラクトン、テルミサルタン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トラセミド、トランドラプリル、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミルを包含するが、これらに限定されない。
【０３３９】
ある種の態様において、本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物は、本願に記載される１つ以上の追加の医薬薬剤との組み合わせで投与される。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は抗癌剤である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は抗高血圧薬剤である。
【０３４０】
ある種の態様において、本願に記載される方法は、有効量の本願に記載されるポリマーまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを包含する。ある種の態様において、細胞はインビトロである。ある種の態様において、細胞はインビボである。
【実施例】
【０３４１】
本開示がより完全に理解され得るために、次の例を記す。本願に記載される合成および生物学例は、本願において提供される化合物、医薬組成物、および方法を例解するために提示しており、決してそれらの範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０３４２】
いくつかの例では、重合可能なノルボルネン含有断片は、改変した報告された手順に従って３０、市販ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｘｏ−２，３−ジカルボン酸無水物および６−アミノヘキサン酸から、還流条件でトルエン中において調製した（図１Ｂ）。純粋な生成物Ｇ２−ｂ２は液液抽出によって容易に精製された。アルキンおよび酸含有断片もまた文献の手順にならって３１市販プロパルギルアミンおよびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した（図１Ｂ）；共役（conjugated）付加は５０℃でメタノール中において難なく進んだ。ロータリーエバポレーションは溶媒を取り除くために十分であり、きれいな生成物Ｇ２−ｂ１を提供し、有意な量の副生成物は観察されなかった。酸官能基は普通のｔｅｒｔ−ブチル保護ケミストリーを用いて保護し、残りのステップとの望ましくない干渉、またはアルキン部位の官能化の間に生起し得るいずれかの爾後の不適合性を回避した３２。それから、２つの断片Ｇ２−ｂ１およびＧ２−ｂ２をカルボジイミドケミストリーを用いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）によってカップリングし、ｔｅｒｔ−ブチル保護されたＧ２−ＭまたはＧ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕを生んだ（図１Ｂ）。生成物は小スケールでカラムクロマトグラフィーを用いて精製されたが、前もって大スケールで余分の液液抽出をなお要求した。なぜなら、不溶性の副生成物が、直接的な効率的なカラムクロマトグラフィーを妨げるために十分な数量で存在したからである。例示的な完全な合成手順を本願に記載する。最終生成物としてＧ２−Ｍを指定した。ここで、保護された酸はいずれかのあり得る爾後の（subsequence）化学的不適合性を回避するために役立ちながら、先の粘稠なゲル様のＧ１−Ｍカウンターパートと比較して容易に取り扱われる固体材料を提供した（図２）；保護基はいずれかの鋭意の単離労力なしに容易に取り除かれ、次のステップに送られ得る（下を見よ）２９。この収束的な３ステップ合成はＧ２−Ｍを８７％の総合的な収率で提供し、先の設計の４３％収率からの有意な改善であった２９。さらにその上、生成物精製労力は大きく縮減されながら、１００グラムスケールまでの大分より良いスケーラビリティを与えた（図１Ａ〜Ｂ、２）。この合成は、学術的および産業的背景両方において、ＲＯＭＰ適合性モノマーへの容易なアクセスを許すであろう。これらは、このバックボーン上への目当ての薬剤（例えば、低分子、治療薬剤、診断薬剤、予防薬剤）およびポリマーのさらなる組み込みのための２つの直交的な官能性をもまた含有する。
【０３４３】
次に、Ｇ２−Ｍが便利に官能化され、爾後に、先の系と類縁の様式で、有用な多官能性ブラシスターアームポリマー（ＢＡＳＰ）ＮＰおよび／または良く秩序だったＢＢＣＰへと変換され得るかどうかを決定することを求めた９，２７，３３。ＢＡＳＰ−ＮＰのためには、酸基がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖上にコンジュゲート化され、アルキンが任意に切断可能なリンカーを介して薬剤上に「クリック」される（例えば、クリックケミストリーによって反応させられる）、第２世代マクロモノマー（Ｇ２−ＭＭ）が必要とされ得る（図３）８，１１，１６，２９。これを達成するために、Ｇ２−Ｍの脱保護を例えばトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（ＴＦＡ：ＤＣＭ，１：１比）中において実施し、酸中間体Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨを提供し、これをロータリーエバポレーションによって単離した。それから、ＤＣＭ中のＥＤＣ−ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて、活性化エステルＧ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳを取得した。次に、アミン末端ＰＥＧを活性化エステル上にコンジュゲート化し、アルキン含有ＭＭのＧ２−イン−ＰＥＧを沈殿によって得た。ＤＣＭ中の酢酸銅（Ｉ）によるＣｕＡＡＣケミストリーを用いて、パクリタキセルコンジュゲート化テトラエチレングリコールアジドＰＴＸ−Ｎ３はＭＭ上に難なく「クリック」され、分取ＧＰＣ後にＧ２−ＰＴＸ−ＭＭを生んだ。類似に、Ｇ２−イン−ＰＥＧ上に、ＰＴＸなしのテトラエチレングリコールアジドＴＥＧ−Ｎ３がブランクＭＭのＧ２−ＴＥＧ−ＭＭとして「クリック」され得る。例示的な合成の詳細を本願に記載する。
【０３４４】
ＢＦ−ＲＯＭＰをＢＡＳＰ形成のために利用した（図４Ａ）。いくつかの例では、ＴＨＦ中のＭＭをＧ３−Ｃａｔと７：１比で反応させて、７という重合度（ＤＰ）を有する短いリビングボトルブラシポリマーを形成した。３０分後に、リビングポリマーを２０当量（equivalence）（ｅｑ）のクロスリンカー（ＸＬ）に追加し、所望のＢＡＳＰを形成した。ＢＦ−ＲＯＭＰは、比較目的のために第１世代ＭＭ（Ｇ１−ＭＭ）の先の設計を用いてもまたなされた。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって分析された反応混合物は、Ｇ２−ＭＭおよびＧ１−ＭＭ両方からのＢＡＳＰの類似のかつ効率的な形成を指示した（図４Ｂ）。さらにその上、ブラシ形成ステージにおける非分枝ＰＥＧ−ＭＭとの分枝ＭＭの共重合１１，２７、次にＢＡＳＰを提供するための架橋もまた、Ｇ２−ＭＭまたはＧ１−ＭＭから出発するＢＡＳＰ間において類似であるＧＰＣトレースを生んだ（図６）。これは、あり得ることとして、先にＧ１系について報告されている通り、マルチコンポーネントＢＡＳＰまたはＮＰ搭載調整のための複数のＭＭを含有するボトルブラシの形成を許すであろう８，２６，２９。さらにその上、作出されたＢＡＳＰ−ＮＰは動的光散乱（ＤＬＳ）および透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）によってキャラクタリゼーションした（図４Ｃ）。ＤＬＳによって決定された流体力学的直径（Ｄｈ）は、３０〜５０ｎｍ範囲のＮＰを示唆し、インビボ治療法／イメージング用途にとって高度に望ましい粒子サイズであった（図４Ｃ）３４−３７。ＴＥＭは、４０〜７０ｎｍ範囲の若干より大きいけれども良好なＮＰサイズを明らかにした。これは、先に報告されている通り、ＴＥＭサンプル調製の間にあり得るＰＥＧ凝集から生起した（図４Ｃ）８，１１，２７。全て一緒にすると、これらの結果は、Ｇ２−Ｍから作出されたＭＭ間において先の設計に匹敵する（compatible）性能を強く示唆しながら、極めて単純、迅速、かつスケーラブルな合成という利点を獲得する。
【０３４５】
次に、直交的な官能基上にコンジュゲート化された２つのポリマーによって、Ｇ２−Ｍを官能化した。爾後に、これは、ＲＯＭＰ後に、ポリマーの３つの異なる組み合わせについて興味深い様式で自己集合することが先に示されているＡ−分枝−Ｂ−ＢＢＣＰを提供するであろう９。ここで、ＰＳ−分枝−ＰＬＡマクロモノマー（ＢＭＭ）を文献の手順に基づいて合成した３８。Ｇ２−Ｍ−ＮＨＳから出発して、活性化エステルを３−アミノプロパン−１−オールへと置換し、それから、アジド末端ＰＳをＣｕＡＡＣによってアルキンと反応させた。アジド末端ＰＳは先の手順に従って合成した９。爾後に、ＤＬ−ラクチドのエチル−２−ヘキサン酸錫（ＩＩ）によって触媒される重合を用いて、ポリラクチドを第一級アルコールから成長させて、分枝ＰＳ−分枝−ＰＬＡマクロモノマー（Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−分枝−ＰＬＡ）を用意した。
【０３４６】
それから、グラフトスルーＲＯＭＰを使用して、前述の重合と類縁の様式で、架橋ステップの非存在下において、Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−分枝−ＰＬＡ−ＢＭＭからＢＢＣＰを調製した（図５Ａ）。反応混合物のＧＰＣは、検討した全てのＤＰ（１０、２０、および３０）においてＢＭＭからＢＢＣＰへの高度に効率的な変換を明らかにした（図５Ｂ）。先端光子源施設において小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）を実施して、熱アニールされた（６ｈに渡ってバキュームオーブン中で１４５℃）Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−分枝−ＰＬＡ−ＢＭＭおよびその対応するＢＢＣＰの自己集合挙動を研究した。ＢＢＣＰが長くなると、ＢＭＭのＳＡＸＳプロファイルは無秩序な形態学を示したが、ジャイロイド形態学はＤＰ＝１０、２０、および３０について明瞭に観察された（図５Ｃ）。これは、２つの非相溶性ポリマー鎖間に予め組織化された界面を提供するノルボルネンポリマーバックボーンの先の観察と整合している。さらにその上、これは２世代のモノマー間の匹敵（compatibility）を実証している。
【０３４７】
概要として、ポリマーおよび／または低分子の便利なコンジュゲート化のための２つ以上の（例えば、３、４、または５つの）直交的な官能基を含有するノルボルネンに基づくＲＯＭＰ適合性モノマー系の合成が本願において報告される。合成は迅速、単純、および／または１００グラムスケールであり得る。もたらされるＭＭはグラフトスルーＲＯＭＰを受け得、ＢＡＳＰ−ＮＰおよび自己集合したＢＢＣＰを首尾良く形成した。これらの両方は、生物医学および薬物送達からポリマー形態学までに及ぶさまざまな用途にとってエキサイティングなプラットフォームである。今や、この合成的に単純明快な三官能性系は学術的および産業的立場両方から難なくアクセスされ得、その膨大なポテンシャルのさらなる探査を許す。
ＲＯＭＰのための分枝ノルボルネンの単純、迅速、かつスケーラブルな合成
材料、一般的方法、および機器編成
【０３４８】
別様に述べられていない限り、全ての試薬は商業サプライヤーから購入し、さらなる精製なしに用いた。グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔ３９、第１世代マクロモノマー（Ｇ１−ＭＭ）前駆体Ｇ１−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ４０、ＰＥＧ−ＭＭ４１、クロスリンカーＸＬ４１、ＴＥＧ−アジド４２、酸−ＴＥＧ−アジド４２、およびｃｈｅｘ−アジド２８は文献の手順に従って調製した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）および分取ＨＰＬＣは、Zorbax SB-C18ラピッドレゾリューションHTカラム（ＬＣ／ＭＳ）およびZorbax SB-C18セミ分取カラム（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）を装備したAgilent 1260 LCシステムによって、二成分溶媒系（０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨを有するＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ）を用いて実施した。リサイクル分取ＨＰＬＣはLaboACEシステム（日本分析工業株式会社）によってJAIGEL-2.5HRカラムを用いて実施した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析はAgilent 1260 Infinityセットアップによってタンデムな２つのShodex KD-806Mカラムで実施し、０．０２５ＭのＬｉＢｒ−ＤＭＦ移動相を６０℃で流した。各化合物の示差屈折率（ｄＲＩ）はWyatt Optilab T-rEX検出器を用いてモニタリングした。ポリスチレン含有サンプルについては、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、ＴＨＦ中において、単分散直鎖ポリスチレン標準によって校正され、ＵＶダイオードアレイ検出器および示差屈折率（ｄＲＩ）検出器を装備したAgilent 1260 Infinityシステムによって０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で実施した。ＧＰＣは１ｍＬ／分の流量で３５℃において流し、３つのカラムを直列で組み立てた：Agilent Technologies PLgel 5μm 10E5A、10E4A、および10E3A。これらの全ては寸法が３００×７．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｆ（EMD Millipore，０．０４０〜０．０６３ｍｍ）によって行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００（１Ｈ）および１００（１３Ｃ）ＭＨｚの作動周波数のBruker AVANCE III-400スペクトロメータ、６００（１Ｈ）および１５１（１３Ｃ）ＭＨｚの作動周波数のAVANCE-600スペクトロメータ、または５００（１Ｈ）および１２５（１３Ｃ）ＭＨｚのVarian Inova 500スペクトロメータによって記録した。化学シフトは残存する非重水素化溶媒に対応するシグナルに対して相対的にｐｐｍで報告される：ＣＤＣｌ３：δＨ＝７．２６ｐｐｍおよびδＣ＝７７．１６ｐｐｍ。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を用いてBruker Daltonics APEXIV 4.7 Teslaフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計（ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ）によって測定した。マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）分析はシナピン酸をマトリックスとして用いてBruker OmniFlex機器によって収集した。動的光散乱（ＤＬＳ）測定はWyatt Technology Mobius ＤＬＳ機器を用いて実施した。サンプルは、ナノピュア水（MilliQ）、ＰＢＳ緩衝液、または５％グルコース溶液（これもまたナノピュア水中）どちらかによって１．０ｍｇ／ｍＬで調製した；圧縮空気によって予め清浄化された使い捨てポリスチレンキュベットを用いた；もたらされた溶液を、０．４μｍのNalgeneフィルター（ＰＥＳ膜）から、圧縮空気によって予め清浄化された使い捨てポリスチレンキュ��ットに通した。測定は１０個の取得のセットでなされ、平均流体力学的直径はＤＬＳ相関関数を用いて正則化フィッティング法によって計算された（Wyatt TechnologyからのDynamics 7.4.0.72ソフトウェアパッケージ）。ＴＥＭ画像はFEI Tecnai多目的ＴＥＭ（G2 Spirit TWIN，１２ｋＶ）を用いてMIT Center for Materials Science and Engineeringにおいて取得された。サンプル調製は次からなった：５μＬのＢＡＳＰナノ粒子の１．０ｍｇ／ｍＬ水溶液を、パラフィルム片上に置かれたカーボンフィルムコーティング２００メッシュ銅グリッド（Electron Microscopy Sciences）上にピペッティングした。次に、キムワイプの縁を用いて溶液を液滴の基部から慎重に吸収し、ナノ粒子をＴＥＭグリッド上に残した。それから、一滴の２ｗｔ％酢酸ウラニル（Electronic Microscopy Sciences）を追加することによってサンプルをネガティブ染色した。３ｍｉｎ後に、残存する酢酸ウラニル溶液を慎重にキムワイプに吸収し、サンプルが分析前に完全に乾燥することを許した。ＳＡＸＳ測定のためには、ＲＯＭＰ反応からの乾燥サンプルを１５〜５０μＬのＴＨＦによって濡らして、かろうじて溶解した濃い溶液を形成した。材料の小量をスパチュラまたはピペットチップによって取り出し、サンプルホルダーとして働く円形ワッシャーの穴を充填するために用いた（外径：２４ｍｍ，内径：２ｍｍ，厚さ：１ｍｍ）。それから、サンプルをバキュームオーブン中に置き、排気し、６ｈに渡って１４５℃に加熱した。バキュームオーブンが一晩冷却することを許し、それから雰囲気に排気した。透過ＳＡＸＳはアルゴンヌ国立研究所の先端光子源施設において執り行われた。用いたサンプルから検出器の距離は１．９０８１ｍであり、ビームの波長は０．８８６Åであった。電子スピン共鳴（ＥＰＲ）スペクトルはネブラスカ大学において周波数カウンターを装備したBruker CW Ｘバンドスペクトロメータを用いて取得された。スペクトルはデュアルモード空洞を用いて得た；全てのスペクトルは掃引磁場に対して垂直な振動磁場（ＴＥ１０２）を用いて記録した。ＤＰＰＨ粉末（ｇ＝２．００３７）をｇ値参照として用いた。スペクトルの数値解析は、次の表に列記されている主な数値解析パラメータ（Budil et al.によるプログラム４７）、つまり、ニトロキシドの周りのミクロ粘度を測定するｎｓのニトロキシドの回転運動の相関時間τと、衝突ニトロキシド標識の局所濃度の増大によって増大する１０７ｓ−１のハイゼンベルク交換周波数Ｗｅｘとによって得た。他のパラメータは一定と想定し得た。なぜなら、それらを変化させることによってフィッティングは改善しなかったからである。詳細には、電子スピンおよび磁場の間のカップリングのｇｉｉ値は２．００９、２．００６、および２．００３７であり；電子スピンおよび窒素核スピンの間のカップリングのＡｉｉ値は６Ｇ、６Ｇ、および３２Ｇであり；固有線幅Ｗ１は３Ｇであった。
合成プロトコール
１）第２世代分枝ノルボルネン前駆体：
例１：Ｇ２−ｂ１の合成．
【化４９】
2020526519.tif 000053
スキーム１：Ｇ２−ｂ１の合成．
【０３４９】
若干改変した文献の手順にならってＧ２−ｂ１を調製した４３。丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、プロパルギルアミン（７．２ｍＬ，６．２ｇ，０．１１ｍｏｌ，２．２ｅｑ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｍＬ，６．７ｇ，０．０５２ｍｏｌ，１．０ｅｑ）を追加した。メタノール（１２０ｍＬ）を追加し、反応混合物を窒素下において２４時間に渡って５０℃で撹拌した。それから溶液を真空下で濃縮し、Ｇ２−ｂ１を橙色の液体として提供した（９．１ｇ，９６％収率）。
【０３５０】
Ｇ２−ｂ１の大スケール合成．ＲＢＦに、プロパルギルアミン（４３．２ｍＬ，３７．１ｇ，０．６７４ｍｏｌ，２．１６ｅｑ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．７ｍＬ，４０．０ｇ，０．３１２ｍｏｌ，１．００ｅｑ）を追加した。メタノール（７２０ｍＬ）を追加し、反応混合物を窒素下において２４時間に渡って５０℃で撹拌した。それから溶液を真空下で濃縮し、Ｇ２−ｂ１を橙色の液体として提供した（５６．１ｇ，９８％収率）。HRMS-ESI: Calculated for C10H17NO2: m/z = 184.1338 [M + H]+; Found: 184.1346 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δH 3.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 (b, 1H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 172.1, 82.1, 80.8, 71.5, 44.3, 38.3, 35.8, 28.3. Ｇ２−ｂ１の１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図６および７に示す。
例２：Ｇ２−ｂ２の合成．
【化５０】
2020526519.tif 000054
スキーム２：Ｇ２−ｂ２の合成．
【０３５１】
若干改変した文献の手順にならってＧ２−ｂ２を調製した４４。ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｘｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および６−アミノヘキサン酸（０．４８ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を、冷却器を装着したＲＢＦに追加した。それからトルエン（１５ｍＬ）を追加し、溶液を１２０℃で一晩撹拌した。それから、混合物が室温に冷却することを許し、真空下で濃縮した。それからＤＣＭを追加し、溶液を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、生成物を白色固体として提供した（０．８３ｇ，９６％収率）。
【０３５２】
Ｇ２−ｂ２の大スケール合成．ｃｉｓ−５−ノルボルネン−ｅｘｏ−２，３−ジカルボン酸無水物（７５．０ｇ，０．４５６ｍｏｌ，１．００ｅｑ）および６−アミノヘキサン酸（７１．９ｇ，０．５４８ｍｏｌ，１．２０ｅｑ）を、冷却器を装着したＲＢＦに追加した。それからトルエン（２．２５Ｌ）を追加し、溶液を１２０℃で一晩撹拌した。それから、混合物が室温に冷却することを許し、真空下で濃縮した。それからＤＣＭを追加し、溶液を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、生成物を白色固体として提供した（１２１．５ｇ，９６％収率）。HRMS-ESI: Calculated for C15H19NO-4: m/z = 276.1241 [M - H]-; Found: 276.1234 [M - H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δH 6.28 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.52-1.49 (dt, J = 9.6, 1.6, 1H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 179.2, 178.2, 137.9, 47.9, 45.3, 42.8, 38.5, 33.8, 27.5, 26.5, 24.3. Ｇ２−ｂ２の１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図８および９に示す。
例３：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの合成．
【化５１】
2020526519.tif 000055
スキーム３：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの合成．
【０３５３】
ＲＢＦに、Ｇ２−ｂ１（４００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｇ２−ｂ２（９０８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）（６２８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（９０ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は生成物を白色固体として生んだ（８９９ｍｇ，９３％収率）。
【０３５４】
Ｇ２−ｂ２の大スケール合成．ＲＢＦに、Ｇ２−ｂ１（４５．０ｇ，０．２４６ｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｇ２−ｂ２（１０２ｇ，０．３６８ｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７０．６ｇ，０．３６８ｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１５．０ｍｇ，０．１２３ｍｏｌ，０．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（４．５０Ｌ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。それからＤＣＭを追加し、クルードな混合物を水およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物をオフホワイトの固体として生んだ（９４．２ｇ，８７％収率）。HRMS-ESI: Calculated for C25H34N2O5: m/z = 443.2540 [M + H]+; Found: 443.2556 [M +H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δH 6.27 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.54 (td, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 2.4 Hz, 0.5H), 2.19 (t, J = 2.6 Hz, 0.5H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.51-1.49 (dt, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 9H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.1, 172.6, 172.3, 171.4, 170.3, 137.8, 81.4, 80.7, 79.1, 78.9, 72.6, 71.8, 47.8, 45.2, 43.0, 42.8, 42.7, 38.5, 34.7, 34.1, 34.0, 33.0, 32.8, 28.1, 28.0, 27.6, 26.7, 24.6, 24.4. Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図１０および１１に示す。
例４：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの合成．
【化５２】
2020526519.tif 000056
スキーム４：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの合成．
【０３５５】
ＯｔＢｕの脱保護．Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕ（２００ｍｇ）をＲＢＦに追加した。それから、ＴＦＡおよびＤＣＭ（１：１）の溶液を追加した（１３ｍＬ）。混合物を２０分に渡って撹拌し、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの完全な脱保護をもたらした。それから溶液を真空下で濃縮し、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨを生んだ。これは、それからＧ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの合成に直接用いられ得る。キャラクタリゼーション目的のためには、濃縮されたＧ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨをＤＣＭに再溶解し、１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨを白色固体として提供した（１６６ｍｇ，９４％収率）。HRMS-ESI: Calcd for C21H26N205: m/z = 387.1914 [M + H]+; Found: 387.1926 [M +H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δH 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 2.4 Hz, 0.8H), 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 1.2H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 0.8H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 1.2H), 3.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.72-2.67 (overlap, 4H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 2.4 Hz, 0.6H), 2.22 (t, J = 2.6 Hz, 0.4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.52-1.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.22-1.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.6, 178.3, 176.0, 174.6, 173.5, 172.7, 138.0, 79.0, 78.7, 73.1, 72.3, 48.0, 47.9, 45.3, 43.2, 42.9, 42.7, 38.9, 38.7, 34.1, 33.2, 33.0, 32.9, 32.4, 27.7, 27.5, 26.7, 26.6, 24.5, 24.4. Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図１２および１３に示す。
【０３５６】
Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの合成．ＲＢＦに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨ（１７５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（７８．０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１３０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（２７．６ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物を白色固体として生んだ（１７１ｍｇ，７８％収率）。HRMS-ESI: Calcd for C25H29N3O7: m/z = 483.2078 [M + H]+; Found: 484.2056 [M +H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δH 6.26 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 4.10 (d, J = 2.4 Hz, 1.4H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 0.6H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 1.4H), 3.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.31 (t, J = 2.4 Hz, 0.7H), 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 0.3H), 1.70-1.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.50-1.48 (dt, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.21-1.18 (d, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.2, 173.2, 172.3, 169.1, 168.9, 167.6, 166.4, 137.9, 78.8, 78.6, 73.1, 72.7, 47.9, 45.3, 43.0, 42.9, 42.4, 39.1, 38.7, 38.6, 34.3, 33.1, 32.9, 30.6, 30.2, 27.7, 26.7, 25.7, 24.5, 24.4. Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図１４および１５に示す。
例５：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳの合成．
【化５３】
2020526519.tif 000057
スキーム５：Ｇ２−Ｎｂ−イン−プロパノールの合成.
【０３５７】
Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳ （６４０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を２０ｍＬガラスバイアル中で乾燥し、バイアルを排気し、Ｎ２を３回バックフィルした。出発材料を１３ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。ニートな３−アミノプロパン−１−オール（１５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をシリンジによって追加し、これによって白色の沈殿が形成した。２０分後に、反応は完了していることがＬＣＭＳによって決定され、反応混合物を直接的にシリカカラムに仕込んだ。０→８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いて材料をクロマトグラフィーし、生成物はおよそ６％ＭｅＯＨで溶出した。生成物を無色の粘稠な油として単離した（４８３ｍｇ，８３％収率）。HRMS-ESI: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.01 (m, 0.61H), 6.84 (t, J = 6.0 Hz, 0.34H), 6.23 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 2.5 Hz, 0.72H), 4.05 (d, J = 2.5 Hz, 1.24H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 1.29H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 1.35H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 0.92H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 1.29H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, H), 3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 2.4 Hz, 0.64H), 2.21 (d, J = 2.5 Hz, 0.36H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.51 (p, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 178.20, 178.13, 173.47, 172.72, 171.86, 170.85, 137.77, 79.47, 78.53, 77.34, 77.12, 76.91, 72.90, 71.88, 59.72, 59.26, 50.48, 47.78, 45.11, 43.91, 43.50, 42.73, 42.70, 38.51, 38.42, 38.41, 36.83, 36.30, 35.53, 35.02, 34.55, 32.90, 32.41, 32.08, 31.89, 27.48, 27.39, 26.51, 26.45, 24.44, 24.33. Ｇ２−Ｎｂ−イン−プロパノールの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図１６および１７に示す。
２）第２世代マルチクリックノルボルネン前駆体：
例６：Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの合成．
【化５４】
2020526519.tif 000058
スキーム６：Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの合成．
【０３５８】
上で報告されている同じ手順にならって、ＴＦＡおよびＤＣＭの溶液（１：１）を用いてＧ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕを脱保護した。混合物を２０分に渡って撹拌し、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕの完全な脱保護をもたらした。それから溶液を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨを白色固体として提供した。
【０３５９】
ＲＢＦに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＣＯＯＨ（１．４９ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．７４０ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．２６７ｇ，２．１９ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ）、Ｇ２−ｂ１（０．５３０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，０．７５ｅｑ）、およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物を薄黄色の粘稠な油として生んだ（１．３４ｇ，８４％収率，Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＯｔＢｕから７９％収率）。HRMS- DART: Calcd for C31H42N3O6: m/z = 552.3068 [M + H]+; Found: 552.3044 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δH 6.26 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.24 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.50-1.47 (dt, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.19 (1H, d, J = 9.6 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.1, 173.0, 172.5, 172.4, 171.4, 171.2, 171.1, 170.3, 170.2, 170.1, 137.9, 81.6, 81.4, 81.0, 80.9, 79.5, 79.2, 79.1, 78.7, 77.4, 73.1, 72.8, 72.5, 72.2, 71.9, 71.8, 47.9, 45.2, 43.8, 43.7, 43.6, 43.5, 43.3, 43.30, 42.9, 42.8, 39.1, 38.6, 38.5, 34.7, 34.6, 34.4, 34.2, 34.1, 33.1, 32.9, 32.3, 32.0, 31.9, 28.2, 28.1, 27.7, 26.8, 24.7, 24.5. Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図６４および６５に示す。
例７：Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＮＨＳの合成．
【化５５】
2020526519.tif 000059
スキーム７：Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＮＨＳの合成．
【０３６０】
上で報告されている類似の手順にならって、ＴＦＡおよびＤＣＭの溶液（１：１，３０ｍＬのＤＣＭ中の３０ｍＬのＴＦＡ）を用いて、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕ（７．０２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を脱保護した。混合物を３時間に渡って撹拌し、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの完全な脱保護をもたらした。それからＤＣＭ（７０ｍＬ）を反応混合物に追加し、溶液を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＣＯＯＨをオフホワイトの固体として提供した（６．２４ｇ，９９％収率）。
【０３６１】
ＲＢＦに、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＣＯＯＨ（１．８７ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．０９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１１４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，０．２５ｅｑ）、ＮＨＳ（０．６５３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物を白色固体として生んだ（１．２７ｇ，５７％収率，Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕから５６％収率）。HRMS-DART: Calcd for C31H37N4O8: m/z = 593.2606 [M + H]+; Found: 593.2617 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δH 6.26 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.27-4.12 (m, 4H), 3.90-3.68 (m, 4H), 3.44 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 6H), 2.65 (s, 2H), 2.39-2.21 (m, 4H), 1.69- 1.62 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.51-1.48 (dt, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.20 (1H, d, J = 9.6 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.2, 173.1, 172.6, 171.9, 171.1, 170.9, 169.1, 168.9, 167.5, 166.4, 137.9, 79.8, 79.6, 79.3, 78.7, 78.3, 78.2, 77.4, 73.6, 73.3, 73.1, 72.7, 72.6, 71.9, 47.9, 45.3, 44.0, 43.8, 43.6, 43.4, 43.1, 42.9, 42.8, 42.4, 42.3, 39.2, 39.1, 39.0 38.6, 35.0, 34.8, 34.5, 34.1, 33.1, 32.9, 32.8, 32.4, 32.3, 31.9, 30.6, 30.4, 30.2, 30.1, 27.7, 26.9, 26.8, 25.7, 24.7, 24.5. Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＮＨＳの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図６６および６７に示す。
例８：Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕの合成．
【化５６】
2020526519.tif 000060
スキーム８：Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕの合成．
【０３６２】
上で報告されている同じ手順にならって、ＴＦＡおよびＤＣＭの溶液を用いてＧ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕを脱保護した。混合物を３時間に渡って撹拌し、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕの完全な脱保護をもたらした。それから溶液を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＣＯＯＨをオフホワイトの固体として提供した。
【０３６３】
ＲＢＦに、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＣＯＯＨ（０．４５８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１９６ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．０７０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ）、Ｇ２−ｂ１（０．１３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ，０．７５ｅｑ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物を黄色の粘稠な油として生んだ（０．３４０ｇ，５５％収率，Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＯｔＢｕから５４％収率）。HRMS-DART: Calcd for C37H49N4O7: m/z = 661.3596 [M + H]+; Found: 661.3589 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δH 6.27 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 6H), 3.82-3.63 (m, 6H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.42-2.18 (m, 5H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.52-1.49 (d, J = 10.0, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.2, 173.0, 172.6, 172.5, 171.8, 171.7, 171.3, 171.2, 171.0, 170.7, 170.3, 170.2, 137.9, 81.6, 81.4, 81.0, 80.9, 79.6, 79.3, 79.1, 78.9, 78.7, 77.3, 73.2, 72.9, 72.7, 72.6, 72.2, 71.9, 71.8, 49.3, 47.9, 45.3, 43.8, 43.6, 43.4, 43.1, 42.9, 39.2, 39.0, 38.7, 38.6, 34.6, 34.4, 34.2, 34.1, 33.1, 32.9, 32.4, 32.2, 32.0, 31.8, 28.2, 28.1, 27.7, 26.8, 24.7, 24.5. Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図６８および６９に示す。
例９：Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＮＨＳの合成．
【化５７】
2020526519.tif 000061
スキーム９：Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＮＨＳの合成．
【０３６４】
上で報告されている類似の手順にならって、ＴＦＡおよびＤＣＭの溶液（１：１，２０ｍＬのＤＣＭ中に２０ｍＬのＴＦＡ）を用いてＧ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕ（１．６８ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を脱保護した。混合物を３時間に渡って撹拌し、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕの完全な脱保護をもたらした。それからＤＣＭ（４０ｍＬ）を反応混合物に追加し、溶液を１ＭのＨＣｌ、水、およびブラインによって洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、真空下で濃縮し、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＣＯＯＨをオフホワイトの固体として提供した（１．５０ｇ，９７％収率）。
【０３６５】
ＲＢＦに、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＣＯＯＨ（１．５０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．７１３ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１５１ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）、ＮＨＳ（０．４２８ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物を白色固体として生んだ（１．１０ｇ，６３％収率，Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＯｔＢｕから６１％収率）。HRMS-DART: Calcd for C37H44N5O9: m/z = 702.3134 [M + H]+; Found: 702.3132 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δH 6.27 (s, 2H), 4.26-4.12 (m, 6H), 3.88-3.66 (m, 6H), 3.44 (td, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 8H), 2.65 (s, 2H), 2.39-2.18 (m, 5H), 1.69-1.48 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC 178.2, 173.0, 172.9, 172.6, 171.8, 171.7, 171.3, 169.1, 168.9, 167.6, 137.9, 79.8, 79.6, 79.3, 79.0, 78.3, 78.2, 77.4, 73.6, 73.3, 73.1, 72.8, 72.7, 72.6, 72.5, 71.9, 47.9, 45.3, 43.9, 43.8, 43.5, 43.4, 43.1, 42.9, 42.8, 42.4, 39.2, 39.1, 38.6, 35.0, 34.9, 34.4, 34.1, 33.1, 32.9, 32.4, 32.3, 32.2, 30.2, 30.1, 29.8, 27.7, 26.8, 25.7, 24.7, 24.5. Ｇ２−Ｎｂ−イン−プロパノールの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図７０および７１に示す。
３）アジド前駆体：
例１０：ＰＴＸ−アジドの合成．
【化５８】
2020526519.tif 000062
スキーム１０：ＰＴＸ−アジドの合成．
ＲＢＦに、パクリタキセル（２６０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、酸−ＴＥＧ−アジド（１０７ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８７．６ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１８．６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を追加した。反応混合物を一晩撹拌し、それから真空下で濃縮した。クルードな混合物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は生成物を白色固体として生んだ（２７５ｍｇ，８５％収率）。HRMS-ESI: Calcd for C55H64N4O18: m/z = 1091.4108 [M + Na]+; Found: 1091.4129 [M +Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δH 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.47 (overlap, 3H), 7.43-7.33 (overlap, 7H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.83 - 3.75 (overlap, 2H), 3.68 - 3.62 (overlap, 3H), 3.59 - 46 (overlap, 6H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (overlap, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 15.6, 9.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δC, 203.9, 171.4, 169.9, 167.9, 167.5, 167.1, 142.8, 137.0, 133.9, 133.8, 132.9, 132.0, 130.4, 129.3, 129.2, 128.9, 128.7, 128.6, 127.4, 126.9, 84.6, 81.2, 79.2, 77.4, 76.6, 75.7, 75.2, 74.5, 72.2, 72.1, 71.0, 70.8, 70.7, 70.6, 69.9, 68.4, 58.6, 52.9, 50.6, 45.7, 43.3, 35.7, 35.6, 26.9, 22.8, 22.3, 20.9, 14.9, 9.7. ＰＴＸ−アジドの１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータをそれぞれ図２０および２１に示す。
例１１：ＣｈｅｘＷ−Ｎ３の合成．
【化５９】
2020526519.tif 000063
スキーム１１：ＣｈｅｘＷ−Ｎ３の合成．
【０３６６】
Ｃｈｅｘ−Ｎ３（０．２６７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，３．２ｍｍｏｌ）をイン３−ＯＨ（．０６０ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）と共に小バイアルに仕込んだ。バイアルをグローブボックスに運び、ここでＣｕＯＡｃ（．００５ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，０．１７ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を追加した。反応を室温で１時間に渡って撹拌し、この時の後には、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したということを指示した。反応をシリカプラグによって濾過した（１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。この材料を精製なしに直接的に次のステップに用いた。ＤＣＣ（０．０９６ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を含有する小バイアルに、１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン酸（０．０９２ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）。反応を一晩撹拌し、この時の後には、ＬＣ−ＭＳはかなりの量の出発材料がなお存在することを指示した。それからＤＭＡＰ（０．０２２ｇ）を反応に追加し、反応は３時間以内に完了した。濾過および分取ゲル浸透クロマトグラフィーによる精製はＣｈｅｘＷ−Ｎ３を橙色の油として提供した（０．１６５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２ステップで４６％収率）。
例１２：ＰＴＸＷ−Ｎ３の合成．
【化６０】
2020526519.tif 000064
スキーム１２：イン３−ＮＨＳの合成．
【０３６７】
イン３−ＮＨＳの手順：イン３−ＣＯＯＨ（０．４００ｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．３３２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（．０７４１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，０．５４ｅｑｕｉｖ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．３７０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ，２．９ｅｑｕｉｖ）を１２時間に渡ってＤＣＭ中において室温で混合した。揮発性成分の蒸発後に、残渣を２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ溶離液を用いてシリカによって精製した。分取ゲル浸透クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）を用いる爾後の精製はイン３−ＮＨＳを白色粉末として提供した（０．３０６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，６０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.19 (s, 2H), 4.10 (t, 6H, J = 2.6 Hz), 3.51 (s, 6H), 2.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.83 (s, 4H), 2.76 (t, 2H, 7.2 Hz), 2.43 (t, 3H, J = 2.4 Hz) 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 170.6, 168.9, 167.7, 79.8, 74.4, 68.7, 64.1, 58.7, 44.0, 28.8, 26.3, 25.6 HRMS-ESI: Calcd for C22H25NO9: m/z = 470.1422 [M + Na]+; Found: 470.1426 [M + Na]+.
【０３６８】
ＰＴＸＷ−Ｎ３の手順：イン３−ＮＨＳ（０．０４８ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、ＰＴＸ−Ｎ３（０．３７５ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ，３．３ｅｑｕｉｖ）、トリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ，０．０２７ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．４ｅｑｕｉｖ）、およびテトラキス（アセトニトリル）銅（ｉ）ヘキサフルオロホスファート（０．０２６５ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，０．５ｅｑｕｉｖ）を小バイアルに追加し、ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶解した。２つの追加のテトラキス（アセトニトリル）銅（ｉ）ヘキサフルオロホスファート（．０２０２ｇ＋．０２００ｇ）を次の２４時間かけて追加し、２時間後に、ＬＣ−ＭＳによると反応は完了した。溶液をアルミナによって濾過し、分取ゲル浸透クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）によって精製して、ＰＴＸ３−ＮＨＳ中間体を白色粉末として提供した（０．２３２ｇ，．０６３ｍｍｏｌ，５９％収率）。この中間体の一部分（０．２２３ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をＣＨＣｌ３に溶解し、１１−アジド−3−6−9−トリオキサウンデカンアミン（．０３３ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）を０．２ｍＬのＣＨＣｌ３中において追加した。反応を１２時間に渡って室温で撹拌し、分取ゲル浸透クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）によって精製して、ＰＴＸＷ−Ｎ３を無色の粉末として生んだ（０．１５４ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，６７％収率）。ＰＴＸＷ−Ｎ３のＭＡＬＤＩスペクトルを図４６に示す。
例１３：ＴｅｌＷ−Ｎ３の合成．
【化６１】
2020526519.tif 000065
スキーム１３：ＴｅｌＷ−Ｎ３の合成．
Ｔｅｌ−Ｎ３（０．８０２ｇ，０．９５９ｍｍｏｌ，３．２ｅｑｕｉｖ）およびイン３−ＯＨ（０．０７５ｇ，０．３００ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をバイアルに仕込み、グローブボックスに運び、ここでＤＣＭ中の１０ｍＬのＣｕＯＡｃ／ＰＰｈ３（それぞれ３ｍＭおよび６ｍＭ）の新たに調製された溶液を追加した。反応を室温で１２時間に渡って撹拌し、この時の後には、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したということを指示した。それから反応をシリカ（１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって濾過して、Ｔｅｌ３ＯＨ中間体を提供し、これを精製なしに次のステップに用いた（０．５６０ｇ）。この材料の一部分（０．５０１ｇ，〜０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．１２０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン酸（０．１３２ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰと共にバイアルに追加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を追加し、反応を室温で３時間に渡って撹拌した。この時の後には、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したということを指示した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を分取ゲル浸透クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）によって精製して、ＴｅｌＷ−Ｎ３を白色粉末として提供した（０．５１２ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，２ステップで５９％）。
４）第２世代分枝ノルボルネンマクロモノマー：
例１４：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧの合成．
【化６２】
2020526519.tif 000066
スキーム１４：Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧの合成．
【０３６９】
若干改変した文献の手順にならってＧ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧを調製した４０。丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＮＨＳ（０．２６０ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ，１．２４ｅｑ）およびＯ−（２−アミノエチル）ポリ（エチレングリコール）（１．３０ｇ，０．４３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を追加した。それからＤＭＦ（２６．０ｍＬ）を追加し、もたらされた溶液を一晩撹拌した。それから、溶液を撹拌ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に滴下し、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧを白色の沈殿として提供した。それから、混合物を遠心に付した（４０００ｒｐｍ，１５ｍｉｎ）。それから、エーテルは傾瀉され得る。白色固体をエーテルによって洗浄し、次に、別の２回の遠心および傾瀉をし、純粋なＧ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧを白色固体として提供した（１．３７ｇ，９４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図１８および１９に示す。
例１５：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ−ＭＭの合成．
【化６３】
2020526519.tif 000067
スキーム１５：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ−ＭＭの合成．
【０３７０】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（１５０．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＧ−アジド（１４．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳによって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１１９ｍｇ，７４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図２２および２３に示す。
例１６：Ｇ２−ＰＴＸ−ＭＭの合成．
【化６４】
2020526519.tif 000068
スキーム１６：Ｇ２−ＰＴＸ−ＭＭの合成．
【０３７１】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（１１３．６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰＴＸ−アジド（５０．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を追加した。それから、少量のＣｕＯＡｃを追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳによって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１１４ｍｇ，７６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図２４および２５に示す。
例１７：Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧの合成．
【化６５】
2020526519.tif 000069
スキーム１７：Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧの合成．
【０３７２】
若干改変した文献の手順にならって、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧを調製した４０。丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＮＨＳ（７０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＯ−（２−アミノエチル）ポリ（エチレングリコール）（２９５．３ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を追加した。それからＤＭＦ（４．０ｍＬ）を追加し、もたらされた溶液を一晩撹拌した。それから、溶液を撹拌ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に滴下し、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧを白色の沈殿として提供した。それから混合物を遠心に付した（４０００ｒｐｍ，１５ｍｉｎ）。それから、エーテルは傾瀉され得る。白色固体をエーテルによって洗浄し、次に、別の２回の遠心および傾瀉をし、純粋なＧ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧを白色固体として提供した（３１３．３ｍｇ，９４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図７２および７３に示す。
例１８：Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧの合成．
【化６６】
2020526519.tif 000070
スキーム１８：Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧの合成．
【０３７３】
若干改変した文献の手順にならって、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧを調製した４０。丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＮＨＳ（０．７６７ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＯ−（２−アミノエチル）ポリ（エチレングリコール）（２．７４ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を追加した。それからＤＭＦ（４４．０ｍＬ）を追加し、もたらされた溶液を一晩撹拌した。それから、溶液を撹拌ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に滴下し、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧを白色の沈殿として提供した。それから、混合物を遠心に付した（４０００ｒｐｍ，１５ｍｉｎ）。それから、エーテルは傾瀉され得る。白色固体をエーテルによって洗浄し、次に、別の２回の遠心および傾瀉をし、 純粋なＧ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧを白色固体として提供した（２．８１ｇ，８６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図７４および７５に示す。
例１９：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ−ＰＥＧの合成．
【化６７】
2020526519.tif 000071
スキーム１９：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ−ＰＥＧの合成．
【０３７４】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（１５０．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＧ−アジド（１４．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜１時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１１９ｍｇ，７４％収率）。
例２０：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ２−ＰＥＧの合成．
【化６８】
2020526519.tif 000072
スキーム２０：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ２−ＰＥＧの合成．
【０３７５】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧ（１３０．０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＧ−アジド（１９．７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）、およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜２．５時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１１０ｍｇ，７５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図７７および７８に示す。
例２１：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ３−ＰＥＧの合成．
【化６９】
2020526519.tif 000073
スキーム２１：Ｇ２−Ｎｂ−ＴＥＧ３−ＰＥＧの合成．
【０３７６】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧ（１３０．０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＧ−アジド（２８．６ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ）、およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜３時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１２０．４ｍｇ，７８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図７９および８０に示す。
例２２：Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ−ＰＥＧの合成．
【化７０】
2020526519.tif 000074
スキーム２２：Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ−ＰＥＧの合成．
【０３７７】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（９９．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ｃｈｅｘ−アジド（１２．３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜１時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（９０．０ｍｇ，８２％収率）。ＥＰＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図８１Ａおよび８２に示す。
例２３：Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ２−ＰＥＧの合成．
【化７１】
2020526519.tif 000075
スキーム２３：Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ２−ＰＥＧの合成．
【０３７８】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧ（１５０．０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ｃｈｅｘ−アジド（４６．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜３時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１５０ｍｇ，８３％収率）。ＥＰＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図８１Ｂおよび８３に示す。
例２４：Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ３−ＰＥＧの合成．
【化７２】
2020526519.tif 000076
スキーム２４：Ｇ２−Ｎｂ−ｃｈｅｘ３−ＰＥＧの合成．
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧ（５９１．１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ｃｈｅｘ−アジド（２０７．８ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ）、およびＤＣＭ（９．０ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜６時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（６８２ｍｇ，８９％収率）。ＥＰＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図８１Ｃおよび８４に示す。
例２５：ＣｈｅｘＷＩ−ＭＭの合成．
【０３７９】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（１０．０ｍｇ，３．０μｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＣｈｅｘＷ−Ｎ３（６．０ｍｇ，４．０μｍｏｌ，１．３ｅｑ）、およびＤＣＭ（０．１ｍＬ）を追加した。それから酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（少量）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜２時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を薄黄色の固体として提供した。
例２６：ＰＴＸＷＩ−ＭＭの合成．
【０３８０】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（６０．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰＴＸＷ−Ｎ３（１００．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）を追加した。それから、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（１２．１ｍｇ）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（１９時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（８８．７ｍｇ，７０％収率）。ＰＴＸＷＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを図４７に示す。
例２７：ＴｅｌＩＩ−ＭＭの合成．
【０３８１】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン２−ＰＥＧ（４００．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｔｅｌ−Ｎ３（２５０．０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を追加した。それから、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（２８．２ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（〜４時間）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を薄黄色の固体として提供した。ＴｅｌＩＩ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを図４９に示す。
例２８：ＴｅｌＷ−ＭＭの合成．
【０３８２】
バイアルに、Ｇ１−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（１００．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴｅｌＰｈＷ−Ｎ３（１３５．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）を追加した。それから、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（５．５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２４．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（一晩）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を薄黄色の固体として提供した。ＴｅｌＷ−ＭＭのＭＡＬＤＩスペクトルを図５４に示す。
例２９：ＴｅｌＷＩＩＩ−ＭＭの合成．
【０３８３】
バイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−イン３−ＰＥＧ（１０．０ｍｇ，２．７９μｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴｅｌＰｈＷ−Ｎ３（４２．０ｍｇ，１４．０μｍｏｌ，５．０ｅｑ）、およびＤＣＭ（０．９ｍＬ）を追加した。それから、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）（１．７ｍｇ，１４．０μｍοｌ，５．０ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（７．３ｍｇ，２８．０μｍｏｌ，１０．０ｅｑ）を追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳ（一晩）によって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を薄黄色の固体として提供した。
５）第１世代分枝ノルボルネンマクロモノマー：
例３０：Ｇ１−ＴＥＧ−ＭＭの合成．
【化７３】
2020526519.tif 000077
スキーム２５：Ｇ１−ＴＥＧ−ＭＭの合成．
【０３８４】
バイアルに、Ｇ１−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（３４０．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＧ−アジド（３３．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を追加した。それから少量のＣｕＯＡｃを追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳによって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＧＰＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（２２７ｍｇ，６３％収率）。Ｇ１−ＴＥＧ−ＭＭの１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図２６および２７に示す。
例３１：Ｇ１−ＰＴＸ−ＭＭの合成．
【化７４】
2020526519.tif 000078
スキーム２６：Ｇ１−ＰＴＸ−ＭＭの合成．
【０３８５】
バイアルに、Ｇ１−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（１１３．６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰＴＸ−アジド（５０．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を追加した。それから少量のＣｕＯＡｃを追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳによって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（１２７ｍｇ，８５％収率）。Ｇ１−ＰＴＸ−ＭＭの１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図２８および２９に示す。
例３２：Ｇ１−ＴＥＧ−ＰＥＧの合成．
【化７５】
2020526519.tif 000079
スキーム２７：Ｇ１−ＴＥＧ−ＰＥＧの合成．
【０３８６】
バイアルに、Ｇ１−Ｎｂ−イン−ＰＥＧ（３４０．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＧ−アジド（３３．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を追加した。それから少量のＣｕＯＡｃを追加し、反応混合物を窒素下で撹拌した。クリック反応の完了をＬＣ−ＭＳによって追跡し、完全な変換に際して反応混合物を０．４５μｍフィルター（Nalgene）によって濾過した。クルードな混合物を真空下で濃縮し、クロロホルムに再溶解し、リサイクル分取ＨＰＬＣに付し、純粋な生成物を白色固体として提供した（２２７ｍｇ，６３％収率）。Ｇ１−ＴＥＧ−ＭＭの１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＡＬＤＩスペクトルをそれぞれ図２６および２７に示す。
６）第２世代分枝ノルボルネンブロックマクロモノマー：
例３３：Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−プロパノールの合成．
【化７６】
2020526519.tif 000080
スキーム２８：Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−プロパノールの合成．
【０３８７】
先に公開された手順に従って、Ｇ２−Ｎｂ−イン−プロパノール（２８７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＰＳ−Ｎ３（Ｍｎ＝４７００Ｄａ，Ｄ＝１．１９，先に公開された手順に従って合成４５）（３．９９ｇ，０．８４８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）と反応させた４５。生成物を白色固体として単離した（２．９２ｇ，８１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＧＰＣトレースをそれぞれ図３０および３２に示す。
例３４：Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−分枝−ＰＬＡの合成．
【化７７】
2020526519.tif 000081
スキーム２９：Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−分枝−ＰＬＡの合成．
【０３８８】
ＤＬ−ラクチド（１．５４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，３９．７ｅｑ）のエチル−２−ヘキサン酸錫（ＩＩ）によって触媒される開環重合のために、Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−プロパノール（１．３６ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をマクロ開始剤として用いた。重合は先に公開された手順に従って行った４６。ＰＬＡのＭｎは１Ｈ−ＮＭＲによって３．８ｋＤａであることが決定された。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＧＰＣトレースをそれぞれ図３１および３２に示す。
７）ブラシアームスターポリマー（ＢＡＳＰ）およびボトルブラシブロックコポリマー（ＢＢＣＰ）合成のための一般的手順：
【０３８９】
全てのＢＡＳＰ合成はグローブボックスにおいてＮ２雰囲気下で実施した；しかしながら、常環境条件において類似の結果が予期される。全てのＲＯＭＰ反応は同じ一般的な手順にならい、これは先に公開された文献から改変された２８，４０−４５。
例３５：Ｇ２−ＴＥＧ−ＢＡＳＰの合成
【０３９０】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（４．７ｍｇ，７．９６μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ２−ＴＥＧ−ＭＭ（１０．０ｍｇ，２．７９μｍｏｌ，７．０ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それから、ＴＨＦ（３５．８μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（１９．９μＬ，０．４０μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それから、ナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例３６：Ｇ２−ＴＥＧ−ＰＥＧ−ＢＡＳＰの合成
【０３９１】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（６．６ｍｇ，１１．１５μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ２−ＴＥＧ−ＭＭ（７．０ｍｇ，１．９５μｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびＰＥＧ−ＭＭ（６．３ｍｇ，１．９５μｍｏｌ，３．５ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それからＴＨＦ（５０．２μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（２７．９μＬ，０．５６μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それから、ナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例３７：Ｇ２−ＰＴＸ−ＢＡＳＰの合成
【０３９２】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（３．８ｍｇ，６．４４μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ２−ＰＴＸ−ＭＭ（１０．０ｍｇ，２．２５μｍｏｌ，７．０ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それからＴＨＦ（２９．０μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（１６．１μＬ，０．３２μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それから、ナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例３８：Ｇ２−ＰＴＸ−ＰＥＧ−ＢＡＳＰの合成
【０３９３】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（５．３ｍｇ，９．０１μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ２−ＰＴＸ−ＭＭ（７．０ｍｇ，１．５８μｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびＰＥＧ−ＭＭ（５．１ｍｇ，１．５８μｍｏｌ，３．５ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それから、ＴＨＦ（４０．６μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（２２．５μＬ，０．４５μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それから、ナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例３９：Ｇ１−ＴＥＧ−ＢＡＳＰの合成
【０３９４】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（４．７ｍｇ，７．９３μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ１−ＴＥＧ−ＭＭ（１０．０ｍｇ，２．７８μｍｏｌ，７．０ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それから、ＴＨＦ（３５．７μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（１９．８μＬ，０．４０μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それから、ナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例４０：Ｇ１−ＴＥＧ−ＰＥＧ−ＢＡＳＰの合成
【０３９５】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（６．５ｍｇ，１１．１１μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ１−ＴＥＧ−ＭＭ（７．０ｍｇ，１．９４μｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびＰＥＧ−ＭＭ（６．３ｍｇ，１．９４μｍｏｌ，３．５ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それから、ＴＨＦ（５０．０μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（２７．８μｌ，０．５５μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それからナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例４１：Ｇ１−ＰＴＸ−ＢＡＳＰの合成
【０３９６】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（３．８ｍｇ，６．４２μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ１−ＰＴＸ−ＭＭ（１０．０ｍｇ，２．２５μｍｏｌ，７．０ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それからＴＨＦ（２９．０μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（１６．０μＬ，０．３２μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それからナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例４２：Ｇ１−ＰＴＸ−ＰＥＧ−ＢＡＳＰの合成
【０３９７】
撹拌子を含有するＸＬバイアルに、ＸＬ（５．３ｍｇ，８．９９μｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を追加した。撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ１−ＰＴＸ−ＭＭ（７．０ｍｇ，１．５７μｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびＰＥＧ−ＭＭ（５．１ｍｇ，１．５７μｍｏｌ，３．５ｅｑ）を追加した。第３のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．０２Ｍ）を新たに調製した。それから、ＴＨＦ（４０．４μｌ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（２２．５μＬ，０．４５μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、７：１という所望のＭＭ：Ｇ３−Ｃａｔ比を与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３０ｍｉｎに渡って室温で撹拌することを許した；それから、リビングブラシ溶液をＸＬバイアルに追加して架橋プロセスを開始し、重合混合物が６ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。新しく形成されたナノ粒子を２ｍＬナノピュア水中において８ｋＤ−ＭＷカットオフ透析チューブ（Spectrum Laboratories）に移し、溶液を水に対して透析した（１００ｍＬ×３，６ｈ毎に溶媒交換）。それから、ナノ粒子を凍結乾燥して白色固体を提供した。
例４３：ＰＳ−分枝−ＰＬＡ−ＢＢＣＰの合成
【０３９８】
撹拌子を含有するＢＭＭバイアルに、Ｇ２−Ｎｂ−ＰＳ−ｂｒ−ＰＬＡ（５０．０ｍｇ）を５０μＬのＴＨＦに溶解した。別のバイアルに、グラブス第３世代ビスピリジル触媒Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に５ｍｇ／ｍＬ）を新たに調製した。それから、所望の重合度（ＤＰ）を達成するために適切な体積のＧ３−Ｃａｔ溶液をＭＭバイアルに追加した。反応混合物が２．５ｈに渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、数滴のエチルビニルエーテルを追加した。
例４４：Ｇ２−ＴＥＧ４０の合成（代表的なボトルブラシ合成）
【０３９９】
撹拌子を含有するＭＭバイアルに、Ｇ２−ＴＥＧ−ＭＭ（１５．９ｍｇ，４．４３μｍｏｌ，４０．０ｅｑ）を追加した。別のバイアルに、Ｇ３−Ｃａｔの溶液（ＴＨＦ中に０．００５Ｍ）を新たに調製した。それからＴＨＦ（６６．５μＬ）をＭＭバイアルに追加し、次にＧ３−Ｃａｔ溶液（２２．２μＬ，０．１１μｍｏｌ，１．０ｅｑ）の追加をして、４０という所望のＤＰを与えながら、０．０５Ｍという総ＭＭ濃度を達成し、黄色の溶液を提供した。反応混合物が３時間に渡って室温で撹拌することを許した。それから、重合をクエンチするために、一滴のエチルビニルエーテルを追加した。
例４５：Ｇ１−ＴＥＧ４０、Ｇ２−ＴＥＧ２４０、Ｇ２−ｃｈｅｘ４０、Ｇ２−ｃｈｅｘ２４０の合成
【０４００】
Ｇ２−ＴＥＧ４０について報告された同じ様式でポリマーを調製した。０．００５ＭのＧ３−Ｃａｔ溶液と０．０５Ｍという最終的なＭＭ濃度および４０：１というＭＭ対Ｇ３−Ｃａｔ比（ＤＰ＝４０）を保証するために適切なＭＭ溶液とを用いて、ＤＰ４０のボトルブラシを調製した。
例４６：様々なＤＰを有するＧ２−ＴＥＧ３およびＧ１−ｃｈｅｘ３の合成
【０４０１】
Ｇ２−ＴＥＧ４０について報告された同じ様式でポリマーを調製した。０．００５ＭのＧ３−Ｃａｔ溶液と０．０５Ｍという最終的なＭＭ濃度および所望のＭＭ対Ｇ３−Ｃａｔ比（ＤＰ）を保証するために適切なＭＭ溶液とを用いて、適切なＤＰ（１０、２５、４０、５５、７０）のボトルブラシを調製した。０．０２ＭのＧ３−Ｃａｔを用いてＤＰ１０のボトルブラシを調製し、６０分に渡って撹拌することを許した。ＤＰ５５および７０のボトルブラシは６時間に渡って撹拌することを許した。
均等物および範囲
【０４０２】
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それと逆に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、１つまたは１つよりも多くを意味し得る。群の１つ以上の構成員間に「または」を包含する請求項または記載は、それと逆に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、群の構成員の１つ、１つよりも多く、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わっている場合には、満足されていると見なされる。本発明は、群の厳密に１つの構成員が所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わっている態様を包含する。本発明は、群構成員の１つよりも多くまたは全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わっている態様を包含する。
【０４０３】
さらにその上、本発明は、列記されている請求項の１つ以上からの１つ以上の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および順列を包摂する。例えば、別の請求項に従属するいずれかの請求項は、同じ元の請求項に従属するいずれかの他の請求項に見出される１つ以上の限定を包含するように改変され得る。要素がリストとして例えばマーカッシュ群フォーマットで提出されているところでは、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（単数または複数）が群から取り除かれ得る。一般的に、本発明または本発明の側面が特定の要素および／または特徴を含むと言われるところでは、ある種の本発明の態様または本発明の側面が、かかる要素および／または特徴からなるか、または本質的にそれからなるということが理解されるべきである。単純さの目的のために、それらの態様は本願にいちいち具体的には記さなかった。用語「含む」および「含有する」は開放的であることを意図されており、追加の要素またはステップの包含を許容するということもまた注記される。範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上、別様に指示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明瞭に別様に書いていない限り、本発明の異なる態様において、述べられている範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の十分の一までとり得る。
【０４０４】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公開物を参照し、これらの全ては参照によって本願に組み込まれる。組み込まれている参照のいずれかおよび本明細書の間に矛盾がある場合には、本明細書が優先されるものとする。加えて、従来技術のうちに入る本発明のいずれかの特定の態様は、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。かかる態様は当業者に公知であると見なされるので、それらは除外が本願に明示的に記されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、従来技術の存在に関連するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０４０５】
当業者は、本願に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、または慣例以下の実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本願に記載される本態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に記されている通りである。当業者は、次の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書への種々の変化および改変がなされ得るということを了解するであろう。
参照
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４ＡＢ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５ＢＣ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６−１】
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【図４６−２】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１ＡＢ】
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【図８１ＣＤ】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５Ａ】
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【図８５Ｂ−Ｄ】
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【図８６】
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【図８７ＡＢ】
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【図８８Ａ】
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【図８８ＢＣ】
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【図８９Ａ−Ｃ】
2020526519.tif 000214
【図８９ＤＥ】
2020526519.tif 000215
【国際調査報告】
2020526519.tif 000216
2020526519.tif 000217
2020526519.tif 000218
2020526519.tif 000219
2020526519.tif 000220