(57)【要約】とりわけ、本開示は、設計されたオリゴヌクレオチド、組成物、及びその方法を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、一本鎖ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを改善する。とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造的要素がオリゴヌクレオチドの特性及び活性（たとえば、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）活性、安定性、送達など）に顕著な影響を与え得るという認識を含むものであり、こうした構造的要素は、塩基配列、化学修飾（たとえば、糖の修飾、塩基の修飾、及び／またはヌクレオチド間結合の修飾）またはそのパターン、追加の化学的部分との複合体化、及び／または立体化学［たとえば、骨格キラル中心（キラルヌクレオチド間結合）の立体化学］、及び／またはそのパターンなどである。一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を使用して疾患を治療するための方法を提供し、この治療では、当該オリゴヌクレオチド組成物が使用されることで、たとえば、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンが生じる。【選択図】図１Ａ
2020522510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一本鎖ＲＮＡｉ剤であるオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記一本鎖ＲＮＡｉ剤が、標的ＲＮＡ配列に相補的または実質的に相補的であり、
約１５〜約４９ヌクレオチドの長さを有し、
標的特異的ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、
前記一本鎖ＲＮＡｉ剤が、少なくとも１つの非天然の塩基、糖、および／またはヌクレオチド間結合を含む、前記組成物。
【請求項２】
前記組成物が、
ａ）共通の塩基配列および長さ、
ｂ）骨格結合の共通パターン、
ｃ）骨格キラル中心の共通パターン
を特徴とする特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、
その組成物が、前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ共通の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して、富化されているという点でキラル制御され、
前記オリゴヌクレオチドが、標的ＲＮＡ配列に相補的または実質的に相補的であり、
約１５〜約４９ヌクレオチドの長さを有し、
標的特異的ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、一本鎖ＲＮＡｉ剤であるオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、
前記一本鎖ＲＮＡｉ剤が、標的ＲＮＡ配列に相補的または実質的に相補的であり、
約１５〜約４９ヌクレオチドの長さを有し、
前記長さが、ａｂａｂａｂａｂａｂという２’−修飾パターンを有する少なくとも約１０個の連続ヌクレオチドの区間を含み、ａが、第１の型の２’−修飾を示し、ｂが、第２の型の２’−修飾を示し、第１の型がそれぞれ、同じか、または異なり得、第２の型がそれぞれ、同じか、または異なり得、それぞれの第１の型が、それぞれの第２の型とは異なり、
前記一本鎖ＲＮＡｉ剤が、標的特異的ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記オリゴヌクレオチドが、Ｓｐ配置のホスホロチオエートを少なくとも１つ含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチドが、Ｒｐ配置のホスホロチオエート少なくとも１つ含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記オリゴヌクレオチドの５’末端の、任意で置換されるピリミジン核酸塩基を含む第１ヌクレオチドが、それと次のヌクレオチドを連結するキラルヌクレオチド間結合を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
骨格キラル中心の前記パターンが、ＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐを含み、式中、Ｓｐがそれぞれ、Ｓｐ結合リンを含むキラルヌクレオチド間結合を独立して示す、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
骨格キラル中心の前記パターンが、ＳｐＯＳｐＯを含み、式中、Ｓｐがそれぞれ、Ｓｐ結合リンを含むキラルヌクレオチド間結合を独立して示し、Ｏが天然ホスホジエステル結合を示す、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物である組成物であって、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドが、
１）共通の塩基配列、
２）骨格結合の共通パターン、
３）１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）に独立して共通する立体化学
を共有し、
前記組成物が、前記組成物における前記第１の複数のオリゴヌクレオチドレベルが所定のものであるという点においてキラル制御される、前記組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、請求項９に記載の組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
所定レベルが、前記組成物中における全てのオリゴヌクレオチドの（９０％）ｎ〜１００％のパーセンテージであり、式中、ｎがキラル制御されたヌクレオチド間結合の数であり、ｎが５〜２５である、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
共通の塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、および／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有する、前記組成物における全てのオリゴヌクレオチドが、前記組成物における全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも９０％である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物がオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、リンカーを任意で介して、前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基に連結された炭水化物部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物がオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、リンカーを任意で介して、前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基に連結された脂質部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物がオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記オリゴヌクレオチドが、リンカーを任意で介して、前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基に連結された標的部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物のオリゴヌクレオチドが、式Ｏ−Ｉ：
【化１】
2020522510.tif 001449
Ｏ−Ｉ
またはその塩の構造を有し、式中、
ＲＥは、５’末端基であり、
ＢＡがそれぞれ、独立してＣ１〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾核酸塩基部分、から選択される任意で置換される基であり、
Ｒｓがそれぞれ、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、
ｓが０〜２０であり、
Ｌがそれぞれ、独立して、共有結合であるか、またはＣ１〜３０脂肪族基、および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、前記基では、１つ以上のメチレン単位が、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意かつ独立して置き換えられ、１つ以上の炭素原子が、ＣｙＬで任意かつ独立して置き換えられ、
ＣｙＬがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２０脂環式環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員ヘテロアリール環、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員ヘテロシクリル環から選択される任意で置換される四価の基であり、
Ａ環がそれぞれ、独立して、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員単環式、二環式または多環式環であり、
ＬＰがそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合であり、
ｚが１〜１０００であり；
Ｌ３Ｅが、−Ｌ−または−Ｌ−Ｌ−であり、
Ｒ３Ｅが、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’、または固体支持体であり、
Ｒ’がそれぞれ、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒがそれぞれ、独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、または
２つのＲ基が、任意でかつ独立して一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が、前記原子と任意かつ独立して一緒になることで、前記原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜３０員単環式環、二環式環もしくは多環式環を形成する、または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、それらの間の介在原子と任意かつ独立して一緒になることで、前記介在原子に加えて、０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜３０員単環式環、二環式環もしくは多環式環を形成する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物のオリゴヌクレオチドが、５’末端基ＲＥを含み、ＲＥが−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓ、またはその塩形態であり、式中、ＰＤＢがリン酸基であるか、またはその誘導体もしくは生物学的等価体である、請求項１、２、３、９、１０、および１３〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＲＥが、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩形態である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ＲＥが−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＰＤＢであり、式中、ＰＤＢがリン酸基であるか、またはその誘導体もしくは生物学的等価体である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
ＲＥが−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）−ＯＨである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
ＲＥが−（Ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）−ＯＨである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
ＲＥを含む５’−ヌクレオシドが、
【化２】
2020522510.tif 001450
の構造またはその塩形態を有し、式中、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、式中、ＢＡが、Ｃ１〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
ＲＥを含む５’−ヌクレオシドが、
【化３】
2020522510.tif 001451
の構造またはその塩形態を有し、式中、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、式中、ＢＡが、Ｃ１〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
ＸがＯである、請求項２２〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
ＢＡがＴである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
へテロ原子が、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素およびケイ素から独立して選択される、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
オリゴヌクレオチドの多量体である化合物であって、オリゴヌクレオチドがそれぞれ、独立して、先行請求項のいずれか１項に記載されるオリゴヌクレオチドまたは化合物である、前記化合物。
【請求項２８】
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％が、独立してキラルヌクレオチド間結合である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位の少なくとも３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％が、独立して２’−置換を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記オリゴヌクレオチドの２’−置換が、２’−Ｆである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記オリゴヌクレオチドの２’−置換が、２’−ＯＲ１である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記オリゴヌクレオチドの２’−置換が−Ｌ−であり、糖単位のＣ２とＣ４とがＬによって連結される、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位の少なくとも３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％が、２’−置換を含まない、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心の前記パターンが、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｍ（Ｓｐ）ｎを含み、ｔおよびｎがそれぞれ、独立して２〜５０であり、ｍが１である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記オリゴヌクレオチドが、標的配列に完全に相補的な標的結合配列を含み、前記標的結合配列が、少なくとも１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の塩基の長さを有し、塩基がそれぞれ、任意で置換されるアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシルであり、前記標的配列が１つ以上のアレル部位を含み、アレル部位がＳＮＰまたは変異である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記標的配列が２つのＳＮＰを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記標的配列がアレル部位を含み、前記標的結合配列が、疾患関連アレルの標的配列に完全に相補的であるが、前記疾患と関連性の低いアレルのものには完全に相補的ではない、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記オリゴヌクレオチドが、複数のアレルが集団内に存在する標的核酸配列の転写産物と結合するオリゴヌクレオチドであり、前記複数のアレルのそれぞれが、同じ標的核酸配列の他のアレルに対して、前記アレルを定義する特定の特徴的なヌクレオチド配列要素を含有し、
前記オリゴヌクレオチドの前記塩基配列が、特定のアレルを定義する前記特徴的な配列要素に相補的な配列であるか、または前記配列を含み、
前記オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列の転写産物を含む系と接触すると、前記特定のアレルの転写産物、またはそれによりコードされるタンパク質を、同じ核酸配列の別のアレルで観察される抑制のレベルと比較して高いレベルで抑制するという点において、前記オリゴヌクレオチドが特徴付けられる、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
転写産物またはそれによってコードされるタンパク質のレベルおよび／または活性を低減するための方法であって、前記転写産物を発現する系に、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは組成物を投与することを含み、前記オリゴヌクレオチドまたは前記組成物のオリゴヌクレオチドが、前記転写産物の標的配列に完全に相補的な標的結合配列を含む、前記方法。
【請求項４０】
複数のアレルが集団内に存在する核酸配列に由来する転写産物をアレル特異的に抑制するための方法であって、前記複数のアレルのそれぞれが、同じ標的核酸配列の他のアレルに対して前記アレルを定義する特定の特徴的なヌクレオチド配列要素を含有し、
前記標的核酸配列の転写産物を含む試料を、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは組成物と接触させるステップを含み、
前記オリゴヌクレオチドまたは前記組成物のオリゴヌクレオチドが、前記核酸配列における標的配列と同一の標的結合配列、または前記標的配列に完全に相補的な標的結合配列を含み、前記標的配列が、特定のアレルを定義する特徴的な配列要素を含み、
前記オリゴヌクレオチドまたは前記組成物のオリゴヌクレオチドが、前記標的アレルと、同じ核酸配列の別のアレルと、の両方の転写産物を含む系と接触すると、前記特定のアレルの転写産物が、同じ核酸配列の別のアレルで観察される抑制のレベルと比較して高いレベルで抑制される、前記方法。
【請求項４１】
複数のアレルが集団内に存在する核酸配列に由来する転写産物をアレル特異的に抑制するための方法であって、前記複数のアレルのそれぞれが、同じ標的核酸配列の他のアレルに対して前記アレルを定義する特定の特徴的なヌクレオチド配列要素を含有し、
前記標的核酸配列の転写産物を含む対象に、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは組成物を投与するステップを含み、
前記オリゴヌクレオチドまたは前記組成物のオリゴヌクレオチドが、前記核酸配列における標的配列と同一の標的結合配列、または前記標的結合配列に完全に相補的な標的結合配列を含み、前記標的配列が、特定のアレルを定義する特徴的な配列要素を含み、
前記オリゴヌクレオチドまたは前記組成物のオリゴヌクレオチドが、前記標的アレルと、同じ核酸配列の別アレルと、の両方の転写産物を含む系と接触すると、前記特定のアレルの転写産物が、同じ核酸配列の別のアレルで観察される抑制のレベルと比較して高いレベルで抑制される、前記方法。
【請求項４２】
前記オリゴヌクレオチドまたは前記組成物のオリゴヌクレオチドが、前記標的アレルと、同じ核酸配列の別アレル、との両方の転写産物を含む系と接触すると、前記特定のアレルの転写産物を、あるレベルで抑制し、前記あるレベルが、、
ａ）前記組成物が存在しないときと比較して高いレベル、
ｂ）同じ核酸配列の別のアレルで観察される抑制のレベルと比較して高いレベル、または
ｃ）前記組成物が存在しないときと比較しても高く、同じ核酸配列の別のアレルで観察される抑制のレベルと比較しても高いレベル
である、請求項４０〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記特定のアレル転写産物の抑制が、前記組成物が存在しないときと比較しても高く、同じ核酸配列の別のアレルで観察される抑制のレベルと比較しても高いレベルで生じる、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記オリゴヌクレオチドが、
５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’
の構造もしくはその塩の構造を有するか、または前記構造もしくはその塩の構造を含み、  
式中：
Ｎ１〜Ｎ２７がそれぞれ、独立してヌクレオシド残基であり、
ＰＸ１〜ＰＸ２６がそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合であり、
ＰＸ０が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＬＰＸ−Ｈ、または−Ｌ−Ｈであり、
ＬＰＸが、ヌクレオチド間結合の構造を有し、
Ｌが、本開示に記載のものであり、
ｚｚが０のとき、ＰＸ２７が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＬＰＸ−Ｈ、または−Ｌ−Ｈであり、ｚｚが０ではないとき、ＰＸ２７が、−Ｏ−、−ＬＰＸ−、または−Ｌ−であり、
ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、およびｗｚが、独立して０〜１０であり、
Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７が、３’−末端ジヌクレオチドであり、
ＣＡＰが、３’−末端キャップであり、
ｙｚおよびｚｚが、独立して、０または１である、
先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
一本鎖ＲＮＡｉ剤の前記構造のシード領域が、Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−、またはＮ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−によって示される、いずれかの先行請求項に記載の組成物。
【請求項４６】
−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−、−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−、または−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−が、ポストシード領域を示す、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
ｍｚ＋ｎｚ＋ｐｚの合計が、８〜２０の整数である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
ポストシード領域が、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍ、ｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍ、およびｆｍｆｍのいずれかの修飾パターンを有する糖の区間を含み、式中、ｍが、２’−ＯＭｅであり、ｆが、２’−Ｆである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
ポストシード領域が、ｄｄｄｆｄｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｄｄｄｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｄｄｄｆｄｆｄｆｄ、ｄｄｄｆｄｆｄ、ｄｄｄｆｄ、ｄｆｄｆｄｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｆｄｆｄｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｆｄｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｆｄｆｄｆｄ、およびｆｄｆｄのいずれかの修飾パターンを有する糖の区間を含み、式中、ｄが、２’−デオキシであり、ｆが、２’−Ｆである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ポストシード領域が、ＯＯＯ、ＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＸ、ＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＸ、ＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＸ、ＯＯＯＯＸＸＸ、ＯＯＯＯＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＸ、ＯＯＯＸＯ、ＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＸＯＸ、ＯＯＯＸＯＸＯ、ＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＯＯＯＸＸＸ、ＯＯＯＸＸＸＸ、ＯＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＸＯＯＯＸＯＸＯＸ、ＯＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸ、ＯＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＯＸＯＯＸＸＸＸＸ、ＯＸＯＸＯＯＯ、ＯＸＯＸＯＯＯＯ、ＯＸＯＸＯＸＯＯ、ＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯ、ＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＸＸＸＸＸＸ、ＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＯＯＸＯ、ＸＯＯＯＸＯＯ、ＸＯＯＯＸＯＯＸ、ＸＯＯＯＸＯＯＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＸ、ＸＯＯＯＸＯＸＯ、ＸＯＯＯＸＯＸＯＸ、ＸＯＯＯＸＯＸＯＸ、ＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＸＯＯＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＯＯ、ＸＯＸＯＯＯＸ、ＸＯＸＯＯＯＸＯ、ＸＯＸＯＯＯＸＯＸ、ＸＯＸＯＯＯＸＯＸＯ、ＸＯＸＯＯＯＸＯＸＯＸ、ＸＯＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸ、ＸＯＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＯＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＯＯＸＯＸＯＸ、ＸＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸ、ＸＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸ、ＸＸＸＯＯＯＸＯ、ＸＸＸＯＯＯＸＯＸ、ＸＸＸＯＯＯＸＯＸＯ、ＸＸＸＯＯＯＸＯＸＯＸ、ＸＸＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸ、およびＸＸＸＯＯＯＸＯＸＯＸＸＸのいずれかのパターンを有するヌクレオチド間結合の区間を含み、式中、Ｏが、ホスホジエステルであり、Ｘが、立体不規則的ホスホロチオエートである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ポストシード領域が、ＯＯＯＯＯＯＳ、ＯＯＯＯＯＳＯ、ＯＯＯＯＳＯＯ、ＯＯＯＳＯＯＯ、ＯＯＳＯＯＯＯ、ＯＳＯＯＯＯＯ、ＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯ、ＯＳＳＳＯＳ、ＯＳＳＳＯＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＯ、ＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＯＯＯＯＯ、ＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳＯＯＯＯＯＯＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＯ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＯ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、およびＳＳＳＳＳＳＳＳのいずれかのパターンを有するヌクレオチド間結合の区間を含み、式中、Ｏが、ホスホジエステルであり、Ｓが、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記オリゴヌクレオチドの中で５’末端から３’末端の方向に数えて最後から２番目のヌクレオチドが、リンカー、炭水化物、またはリンカーおよび炭水化物を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物または前記化合物のオリゴヌクレオチドが、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物または化合物。
【請求項５４】
非負荷電ヌクレオチド間結合が、ホスホラミデート結合である、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物または化合物。
【請求項５５】
非負荷電ヌクレオチド間結合が、
【化４】
2020522510.tif 001452
の構造を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の組成物または化合物。
【請求項５６】
対象におけるＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＫＲＴ１４、ミオスタチン、ＰＣＳＫ９、またはＰＮＰＬＡ３関連障害を治療するための方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の先行請求項のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記オリゴヌクレオチドが、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＫＲＴ１４、ミオスタチン、ＰＣＳＫ９、またはＰＮＰＬＡ３を特異的に標的とする、前記方法。
【請求項５７】
【化５】
2020522510.tif 001453
から選択される式の構造を有する化合物またはその塩であって、式中:
ＲＥが、５’末端基であり、
ＢＡがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、および修飾核酸塩基部分から選択される任意で置換される基であり、
Ｒｓがそれぞれ、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、独立してＲｓであり、
ｓが０〜２０であり、
Ｌがそれぞれ、独立して、共有結合であるか、またはＣ１〜３０脂肪族基および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、前記基では、１つ以上のメチレン単位が、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意且つ独立して置き換えられ、１つ以上の炭素原子が、ＣｙＬで任意でかつ独立して置き換えられ、
ＣｙＬがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２０脂環式環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員ヘテロアリール環、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員ヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される四価の基であり、
Ａ環がそれぞれ、独立して、０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員単環式環、二環式環または多環式環であり、
ＰＬが、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ、またはＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり、
Ｗが、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
ＸおよびＹがそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｒ’がそれぞれ、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒがそれぞれ、独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、または
２つのＲ基が、任意でかつ独立して一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基が前記原子と任意でかつ独立して一緒になることで、前記原子に加えて、０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜３０員単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基がそれらの間の介在原子と任意でかつ独立して一緒になることで、前記介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜３０員単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する、
前記化合物またはその塩。
【請求項５８】
前記化合物が、
【化６】
2020522510.tif 001454
の構造を有し、
式中：
Ａ環が、
【化７】
2020522510.tif 001455
であり、
ＢＡが、Ｃ１で連結され、
Ｐが、Ｃ３に連結され、
ＲＥが、Ｃ５に連結され、
Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓがそれぞれ、独立してＲｓである、
請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、９０％〜１００％のジアステレオ純度を有する、請求項５７〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
前記組成物のオリゴヌクレオチドが、５’末端基ＲＥを含み、ＲＥが−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓ、またはその塩の形態であり、式中、ＰＤＢがリン酸基であるか、またはその誘導体もしくは生物学的等価体である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
例示的実施形態１〜１２７０のいずれか１つに記載される化合物、オリゴヌクレオチド、組成物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２日に出願された米国仮特許出願第６２／５１４，７６９号、２０１７年６月２日に出願された米国仮特許出願第６２／５１４，７７１号、２０１８年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６５６，９４９号、２０１８年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７０，６８６号、及び２０１８年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７０，７０９号の優先権を主張し、それら各出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子を標的とするオリゴヌクレオチドは、さまざまな用途（たとえば、治療用途、診断用途、研究用途、及びナノ材料用途）において有用である。天然起源の核酸（たとえば、非修飾ＤＮＡまたは非修飾ＲＮＡ）の用途は、たとえば、こうした天然起源の核酸がエンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼによる作用を受けやすいことによって限られたものとなり得る。
【発明の概要】
【０００３】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造的要素を制御することで、オリゴヌクレオチドの特性及び／または活性に顕著な影響を与え得るという認識を含むものであり、こうした構造的要素は、化学修飾（たとえば、糖の修飾、塩基の修飾、及び／またはヌクレオチド間結合の修飾）またはそのパターン、立体化学（たとえば、骨格のキラルヌクレオチド間結合の立体化学）の改変またはそのパターン、及び／または追加の化学的部分（たとえば、脂質部分、標的化部分、炭水化物部分、アシアロ糖タンパク質受容体またはＡＳＧＰＲに結合する部分（たとえば、ＧａｌＮＡｃ部分）など）との複合体化などである。一部の実施形態では、特性及び／または活性としては、限定されないが、遺伝子またはその遺伝子産物の発現、活性、またはレベルの減少への関与、誘導が挙げられ、こうした減少は、たとえば、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ干渉）、一本鎖ＲＮＡ干渉（ｓｓＲＮＡｉ）、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウン、翻訳の立体障害などによって媒介される。
【０００４】
一部の実施形態では、本開示は、構造的要素が制御されたオリゴヌクレオチド（及び具体的には、一本鎖オリゴヌクレオチド）を含む組成物から、予想外の特性及び／または活性が得られることを示す。
【０００５】
一部の実施形態では、本開示は、立体化学（具体的には、骨格キラル中心の立体化学）がオリゴヌクレオチドの特性を予想外に改善し得るという認識を含む。安定性を増加させる構造的要素のいくつかは、活性（たとえば、ＲＮＡ干渉）の低下もさせ得るということがこれまでは多く観察されたのとは対照的に、本開示は、立体化学を制御することで、驚くべきことに、活性を顕著に減少させることなく、安定性が増加し得ることを示す。
【０００６】
一部の実施形態では、本開示は、安定性が改善したオリゴヌクレオチドの組成物を含めて、活性を維持または増加させつつオリゴヌクレオチドの安定性を改善するための技術（たとえば、化合物、方法など）を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、本開示は、ある特定の５’末端構造を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【０００８】
とりわけ、本開示は、そのようなオリゴヌクレオチドが所望の特性を有し得ることを示す。
【０００９】
一部の実施形態では、本開示は、本開示に従って使用すると高い生物学的活性（たとえば、ＲＮＡｉ活性）を有するオリゴヌクレオチドが生成し得る５’末端構造を提供する。
【００１０】
多くの場合、ＲＮＡｉ活性には５’リン酸（または修飾リン酸）部分の存在が必要であることが文献によって報告されているが、一部の実施形態では、本開示は、驚くべきことに、非修飾５’末端を有する（すなわち、５’−ＯＨを有する）オリゴヌクレオチドが、５’リン酸（または修飾リン酸）部分を含む以外は同一のオリゴヌクレオチドに匹敵するのＲＮＡｉ活性を達成できることを示す。したがって、とりわけ、本開示は、一部の実施形態では、配列がＲＮＡｉ標的部位に指向化されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ活性に有用な（または有害ではない）他の構造的特徴（本明細書に記載され、及び／または当該技術分野においてその他に知られるもの）を１つ以上含み得、当該オリゴヌクレオチドは、５’−ＯＨ部分を有する。
【００１１】
一部の実施形態では、本開示は、さまざまな追加の化学的部分（脂質部分及び／または炭水化物部分など）が、オリゴヌクレオチドに組み込まれると、１つ以上のオリゴヌクレオチド特性（標的遺伝子またはその遺伝子産物のノックダウンなど）を改善し得るという認識を含む。一部の実施形態では、追加の化学的部分は、任意選択である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つより多いの追加の化学的部分を含み得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の追加の化学的部分を含み得、追加の化学的部分は、同一のものであるか、もしくは異なるものであるか、または同じカテゴリー（たとえば、標的化部分、炭水化物部分、ＡＳＰＧＲに結合する部分、脂質部分など）のものであるか、もしくは異なるカテゴリーのものである。一部の実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、所望の細胞、組織、及び／または臓器へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。一部の実施形態では、ある特定の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドの内部移行を促進し、及び／またはオリゴヌクレオチドの安定性を増加させる。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、さまざまな追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに組み込むための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、たとえば、核酸塩基を介して追加の化学的部分を（たとえば、核酸塩基上の部位への（任意でリンカーを介する）共有結合によって）導入するための試薬及び方法を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の特徴を１つ以上含む構造を有するオリゴヌクレオチドを用いると、驚くほど高い標的特異性を達成できることを示す。
【００１４】
一部の実施形態では、本開示は、アレル特異的な抑制を達成する技術（たとえば、オリゴヌクレオチド組成物及びその方法）を提供し、特定の標的遺伝子の１つのアレルに由来する転写産物が、同じ遺伝子の少なくとも１つの他のアレルと比較して選択的にノックダウンされる。
【００１５】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドに組み込むことができ、その１つ以上の特性を（たとえば、関連する技術または特徴を欠く以外は同一のオリゴヌクレオチドと比較して）付与または調整できる構造的要素、技術、及び／または特徴を提供する。一部の実施形態では、本開示は、提供される技術及び／または特徴の１つ以上を、さまざまな配列のオリゴヌクレオチド（複数可）に有用に組み込めることを記載する。
【００１６】
一部の実施形態では、本開示は、ＲＮＡｉ機序に関与し、及び／またはＲＮＡｉ機序を誘導するオリゴヌクレオチド（たとえば、ＲＮＡｉ剤）のために、ある特定の提供される構造的要素、技術、及び／または特徴が特に有用であることを示す。しかしながら、いずれにせよ、本開示の教示内容は、いずれかの特定の機序に関与するオリゴヌクレオチド、またはいずれかの特定の機序を介して機能するオリゴヌクレオチドに限定されるものではない。一部の実施形態では、本開示は、任意の目的に有用な任意のオリゴヌクレオチドに関するものであり、こうしたオリゴヌクレオチドは、任意の機序を介して機能し、本明細書に記載の任意の配列、構造、もしくは形式（またはその一部）を含む。一部の実施形態では、本開示は、任意の目的に有用なオリゴヌクレオチドを提供し、こうしたオリゴヌクレオチドは、任意の機序を介して機能し、本明細書に記載の任意の配列、構造、もしくは形式（またはその一部）を含み、こうした配列、構造、もしくは形式（またはその一部）としては、限定されないが、任意の５’末端構造、５’末端領域、第１の領域（限定されないが、シード領域が挙げられる）、第２の領域（限定されないが、ポストシード領域が挙げられる）、ならびに３’末端領域（３’末端ジヌクレオチド及び／または３’末端キャップであり得る）、任意選択の追加の化学的部分（限定されないが、標的化部分、炭水化物部分、ＡＰＧＲと結合する部分、及び脂質部分が挙げられる）、立体化学または立体化学パターン、修飾または修飾パターン、ヌクレオチド間結合またはヌクレオチド間結合パターン、糖（複数可）の修飾または糖の修飾パターン、塩基（複数可）の修飾または塩基の修飾パターンが挙げられる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ機序に関与（例えばＲＮＡｉ機序を誘導）し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ（リボヌクレアーゼＨ）機序に関与し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、翻訳阻害剤として作用し得る（たとえば、翻訳を立体的に遮断し得る）。
【００１７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、エクソンスキップ機序に関与し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アプタマーであり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、タンパク質、低分子、核酸、または細胞に結合し、その機能を阻害し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、細胞における二本鎖核酸との三重らせんの形成に関与し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ゲノム（たとえば、染色体）核酸に結合し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ゲノム（たとえば、染色体）核酸に結合し、それによって（たとえば、転写、転写増進、修飾などを阻止または低減することによって）核酸の発現を阻止または低減し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ四重鎖に結合し得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫調節性であり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫刺激性であり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫刺激性であり得、ＣｐＧ配列を含み得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫刺激性であり得、ＣｐＧ配列を含み得、アジュバントとして有用であり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫刺激性であり得、ＣｐＧ配列を含み得、疾患（たとえば、感染性疾患またはがん）の治療におけるアジュバントとして有用であり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、治療的なものであり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、非治療的なものであり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、治療的または非治療的なものであり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、及び／またはナノ材料用途において有用である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、実験的な目的に有用であり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、マイクロアレイなどにおいて（たとえば、プローブとして）実験的な目的に有用であり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、複数の生物学的機序に関与し得、ある特定のそのような実施形態では、たとえば、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ機序及びＲＮａｓｅＨ機序の両方に関与し得る。
【００１８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的（たとえば、標的配列、標的ＲＮＡ、標的ｍＲＮＡ、標的ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）、標的遺伝子など）に指向化される。標的遺伝子は、１つ以上の遺伝子産物（たとえば、ＲＮＡ及び／またはタンパク質産物）の発現及び／または活性の改変が意図される遺伝子である。多くの実施形態では、標的遺伝子は、阻害が意図される。したがって、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドが特定の標的遺伝子に作用する場合、当該オリゴヌクレオチドが存在すると、それが存在しないときと比較してその遺伝子の１つ以上の遺伝子産物の存在及び／または活性が改変される。
【００１９】
一部の実施形態では、標的は、１つ以上の産物（たとえば、ＲＮＡ及び／またはタンパク質産物）の発現及び／または活性の改変が意図される特定のアレルである。多くの実施形態では、標的アレルは、存在及び／または発現が１つ以上の疾患及び／または状態の存在、発症、及び／または重篤度と関連（たとえば、相関）するものである。あるいは、またはさらに、一部の実施形態では、標的アレルは、１つ以上の遺伝子産物のレベル及び／または活性の改変が疾患及び／または状態の１つ以上の側面の改善（たとえば、発症の遅延、重篤度の低減、他の治療に対する応答性など）と相関するものである。
【００２０】
一部の実施形態では、特定のアレル（疾患関連アレル）の存在及び／または活性が１つ以上の障害、疾患、及び／または状態の存在、発症、及び／または重篤度と関連（たとえば、相関）する場合、同じ遺伝子の異なるアレルが存在し、こうした異なるアレルは、そのように関連することがないか、または関連するにしてもその程度が低い（たとえば、示す相関の有意性が低いか、または示す相関が統計的に有意ではない）。一部のそのような実施形態では、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド及びその方法は、関連性が低い／関連性のない１つ以上のアレル（複数可）と比較して、関連するアレルを優先的または特異的に標的とし、それによってアレル特異的な抑制を媒介し得る。
【００２１】
一部の実施形態では、標的配列は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドが結合する配列である。多くの実施形態では、標的配列は、提供されるオリゴヌクレオチドの配列もしくはそこに存在する連続残基の配列と同一であるか、またはその正確な相補体である（たとえば、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的配列と同一の標的結合配列、または標的配列の正確な相補体である標的結合配列を含む）。一部の実施形態では、標的結合配列は、転写産物（たとえば、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）、ｍＲＮＡなど）の標的配列の正確な相補体である。標的結合配列／標的配列は、所望の活性及び／または特性を有する、提供されるオリゴヌクレオチドに対してさまざまな長さのものであり得る。一部の実施形態では、標的結合配列／標的配列は、５〜５０個（たとえば、１０〜４０個、１５〜３０個、１５〜２５個、１６〜２５個、１７〜２５個、１８〜２５個、１９〜２５個、２０〜２５個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、または２６個以上）の塩基を含む。一部の実施形態では、限定されないが、標的配列及び／またはオリゴヌクレオチド配列の５’末端領域及び／または３’末端領域を含めて、オリゴヌクレオチド（の関連部分）とその標的配列との間の少数の差異／ミスマッチは許容される。多くの実施形態では、標的配列は、標的遺伝子内に存在する。多くの実施形態では、標的配列は、標的遺伝子から産生する転写産物（たとえば、ｍＲＮＡ及び／またはｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ））内に存在する。
【００２２】
一部の実施形態では、標的配列は、１つ以上のアレル部位（すなわち、標的遺伝子内でアレル変異が生じる位置）を含む。一部の実施形態では、アレル部位は、変異である。一部の実施形態では、アレル部位は、ＳＮＰである。一部のそのような実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の他のアレルと比較して優先的または特異的に１つのアレルに結合する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、疾患関連アレルに優先的に結合する。たとえば、一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（またはその標的結合配列部分）は、特定のアレルバージョンの標的配列と完全もしくは少なくとも部分的に同一の配列を有するか、または特定のアレルバージョンの標的配列の正確な相補体である配列を有する。
【００２３】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（またはその標的結合配列部分）は、アレル部位または疾患関連アレルのアレル部位を含む標的配列と同一の配列を有するか、または当該標的配列の正確な相補体である配列を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、アレル（多くの実施形態では、疾患関連アレル）の転写産物のアレル部位を含む標的配列の正確な相補体である標的結合配列を有し、アレル部位は、変異である。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、アレル（多くの実施形態では、疾患関連アレル）の転写産物のアレル部位を含む標的配列の正確な相補体である標的結合配列を有し、アレル部位は、ＳＮＰである。一部の実施形態では、配列は、本明細書に開示の任意の配列である。
【００２４】
別段の指定がない限り、配列（限定されないが、塩基配列、ならびに化学パターン、修飾パターン、及び／または立体化学パターンを含む）はすべて、５’から３’の順序で示される。
【００２５】
一部の実施形態では、本開示は、標的に特異的であり、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの任意の形式、構造的要素、または塩基配列を有するオリゴヌクレオチドと関連する組成物及び方法を提供する。
【００２６】
一部の実施形態では、本開示は、標的に特異的なオリゴヌクレオチドであって、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列、または本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列の少なくとも１５個の連続ヌクレオチドの領域、を有するか、または含むオリゴヌクレオチドと関連する組成物及び方法を提供し、当該塩基配列の第１のヌクレオチドまたは当該少なくとも１５個の連続ヌクレオチドの第１のヌクレオチドは、ＴまたはＤＮＡ  Ｔによって任意で置換され得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡｉを誘導する能力を有する。
【００２７】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉ剤によって誘導されるＲＮＡ干渉のための組成物及び方法を提供する。一部の実施形態では、そのような組成物のオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの形式、構造的要素、または塩基配列を有し得る。
【００２８】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド（たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）によって誘導される標的遺伝子ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンのための組成物及び方法を提供する。
【００２９】
提供されるオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの任意の形式、構造的要素、または塩基配列を有し得る。一部の実施形態では、構造的要素は、５’末端構造、５’末端領域、５’ヌクレオチド、シード領域、ポストシード領域、３’末端領域、３’末端ジヌクレオチド、３’末端キャップ、またはこれらの構造のいずれかの任意の部分、ＧＣ含量、長いＧＣ区間、及び／または上記のもののいずれかの、任意の修飾、化学、立体化学、修飾パターン、化学パターン、または立体化学パターン、または化学的部分（たとえば、限定されないが、標的化部分、脂質部分、ＧａｌＮＡｃ部分、炭水化物部分などが挙げられる）、任意の構成要素、または任意の組み合わせである。
【００３０】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの組成物及び使用方法を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、本開示は、標的遺伝子ＲＮＡのＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンとの両方を誘導することができるオリゴヌクレオチドの組成物及び使用方法を提供する。一部の実施形態では、そのような組成物のオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの形式、構造的要素、または塩基配列を有し得る。
【００３２】
一部の実施形態では、特定の事象または活性を誘導するオリゴヌクレオチドは、特定の事象または活性に関与し、たとえば、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現、レベル、または活性の低減に関与する。一部の実施形態では、事象または活性が生じ得る系におけるオリゴヌクレオチドの存在が、事象また活性の検出可能な発生、頻度、強度、及び／またはレベルの増加と相関するとき、オリゴヌクレオチドは、特定の事象または活性を「誘導する」と見なされる。
【００３３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドの任意の１つ以上の構造的要素を含み、たとえば、塩基配列（またはその少なくとも１５個の連続塩基部分）、ヌクレオチド間結合（またはその少なくとも５つの連続ヌクレオチド間結合部分）のパターン、ヌクレオチド間結合（またはその少なくとも５つの連続ヌクレオチド間結合部分）の立体化学パターン、５’末端構造、５’末端領域、第１の領域、第２の領域、ならびに３’末端領域（３’末端ジヌクレオチド及び／または３’末端キャップであり得る）、ならびに任意選択の追加の化学的部分を含み、一部の実施形態では、少なくとも１つの構造的要素は、キラル制御されたキラル中心を含む。一部の実施形態では、３’末端ジヌクレオチドが含むヌクレオチドの総数は、２であり得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、標的化部分、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分、脂質部分、及び本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意の他の化学的部分、から選択される化学的部分をさらに含む。一部の実施形態では、ＡＰＧＲと結合する部分は、ＧａｌＮＡｃ部分、あるいは本明細書に記載され、及び／または当該技術分野において知られるそのバリアント、誘導体、または修飾バージョンである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡｉ剤である。一部の実施形態では、第１の領域は、シード領域である。一部の実施形態では、第２の領域は、ポストシード領域である。
【００３４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の一本鎖ＲＮＡｉ剤の任意の１つ以上の構造的要素を含み、たとえば、５’末端構造、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域（シード領域と３’末端領域との間の領域）、ならびに３’末端領域（３’末端ジヌクレオチド及び／または３’末端キャップであり得る）、ならびに任意選択の追加の化学的部分を含み、一部の実施形態では、少なくとも１つの構造的要素は、キラル制御されたキラル中心を含む。一部の実施形態では、３’末端ジヌクレオチドが含むヌクレオチドの総数は、２であり得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、標的化部分、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分、及び脂質部分から選択される化学的部分をさらに含む。一部の実施形態では、ＡＰＧＲと結合する部分は、任意のＧａｌＮＡｃ、または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られるそのバリアント、誘導体、もしくは修飾体である。
【００３５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドの任意の１つ以上の構造的要素（たとえば、５’末端構造、５’末端領域、第１の領域、第２の領域、３’末端領域、及び任意選択の追加の化学的部分）を含み、少なくとも１つの構造的要素は、キラル制御されたキラル中心を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−修飾を有さないヌクレオチドの総数が少なくとも５である区間を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、標的化部分、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分、及び脂質部分から選択される追加の化学的部分をさらに含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンとの両方を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、第１の領域は、シード領域である。一部の実施形態では、第２の領域は、ポストシード領域である。
【００３６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡｉ剤の任意の１つ以上の構造的要素（たとえば、５’末端構造、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域、及び３’末端領域、ならびに任意選択の追加の化学的部分）を含み、少なくとも１つの構造的要素は、キラル制御されたキラル中心を含み、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力も有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−デオキシヌクレオチドの総数が少なくとも５である区間を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、標的化部分、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分、及び脂質部分、ならびに本明細書に記載の任意の他の追加の化学的部分、から選択される化学的部分をさらに含む。
【００３７】
一部の実施形態では、本開示は、化学修飾を介してオリゴヌクレオチド特性を調節できることを示す。一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有し、１つ以上のヌクレオチド間結合、糖、及び／または塩基修飾を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物であって、共通塩基配列を有し、１つ以上のヌクレオチド間結合、及び／または１つ以上の糖、及び／または１つ以上の塩基修飾を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力も有する。一部の実施形態では、本開示は、糖、核酸塩基、及び／またはヌクレオチド間結合の化学修飾を介してオリゴヌクレオチド特性（たとえば、活性、毒性など）を調節できることを示す。一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有し、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合（または「非天然のヌクレオチド間結合」（天然のＤＮＡ及びＲＮＡに見られる天然のヌクレオチド間リン酸結合（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−（生理学的ｐＨでは塩形態（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−）Ｏ−）として存在し得る）の代わりに利用できる結合））、１つ以上の修飾糖部分、及び／または１つ以上の天然リン酸結合を含む複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の型の修飾ヌクレオチド間結合を含み得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分、アルキン部分、または環状グアニジン部分を含む。そのような部分は、任意で置換される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合、及び中性骨格ではない別のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合及びホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御され、組成物における複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、制御または前もって決定され、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有する。たとえば、一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、またはそれ以上のキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有し、こうした立体化学配置はそれぞれ、独立してＲｐまたはＳｐである。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、組成物における制御されたレベルのオリゴヌクレオチドが共通の立体化学配置（独立してＲｐ配置またはＳｐ配置をとる）を共有する場合、キラル制御されたヌクレオチド間結合と称される。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、あるｐＨ（たとえば、ヒトの生理学的ｐＨ（約７．４）、送達部位（たとえば、オルガネラ、細胞、組織、臓器、生物体など）のｐＨなど）において、当該修飾ヌクレオチド間結合の大部分（たとえば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％など、一部の実施形態では、少なくとも３０％、一部の実施形態では、少なくとも４０％、一部の実施形態では、少なくとも５０％、一部の実施形態では、少なくとも６０％、一部の実施形態では、少なくとも７０％、一部の実施形態では、少なくとも８０％、一部の実施形態では、少なくとも９０％、一部の実施形態では、少なくとも９９％など）が、（アニオン形態（たとえば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−（天然リン酸結合のアニオン形態）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−（ホスホロチオエート結合のアニオン形態）など）と比較して）中性形態またはカチオン形態として存在するという点において非負荷電（それぞれ中性またはカチオン性の）ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、あるｐＨにおいてその大部分が中性形態として存在するという点において中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、あるｐＨにおいてその大部分がカチオン性形態として存在するという点においてカチオン性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ｐＨは、ヒトの生理学的ｐＨ（約７．４）である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、水溶液のｐＨが７．４のときに当該ヌクレオチド間結合の少なくとも９０％がその中性形態として存在するという点において中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチドの水溶液において当該ヌクレオチド間結合の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％がその中性形態として存在するという点において中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも９９％である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合（たとえば、中性のヌクレオチド間結合）は、その中性形態をとるとき、ｐＫａが８未満、９未満、１０未満、１１未満、１２未満、１３未満、または１４未満の部分を有さない。一部の実施形態では、本開示におけるヌクレオチド間結合のｐＫａは、ＣＨ３−ヌクレオチド間結合−ＣＨ３（すなわち、ヌクレオチド間結合によって連結された２つのヌクレオシド単位を２つの−ＣＨ３基で置き換えたもの）のｐＫａによって示すことができる。いずれかの特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、少なくともいくつかの場合では、オリゴヌクレオチドにおける中性のヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合を含まない同等の核酸と比較して特性及び／または活性を改善することができ、たとえば、送達を改善し、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼに対する耐性を改善し、細胞取り込みを改善し、エンドソーム脱出を改善し、及び／または核取り込みを改善するなどする。
【００３８】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、たとえば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２などの構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分またはアルキン部分を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態では、環状グアニジン部分を含む修飾ヌクレオチド間結合は、
【化１】
2020522510.tif 000003
の構造を有する。一部の実施形態では、環状グアニジン部分を含む中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御される。一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。
【００３９】
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ配置にキラル制御されたヌクレオチド間結合である。
【００４０】
一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合及び少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ホスホロチオエートは、Ｒｐ配置にキラル制御されたヌクレオチド間結合である。
【００４１】
一部の実施形態では、本開示は、任意で置換されるトリアゾリル基を含む中性のヌクレオチド間結合、任意で置換されるアルキニル基を含む中性のヌクレオチド間結合、及びＴｍｇ基
【化２】
2020522510.tif 000004
を含む中性のヌクレオチド間結合から選択される少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートと、を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。
【００４２】
一部の実施形態では、本開示は、任意で置換されるトリアゾリル基を含む中性のヌクレオチド間結合、任意で置換されるアルキニル基を含む中性のヌクレオチド間結合、及びＴｍｇ基を含む中性のヌクレオチド間結合から選択される少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートと、を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ホスホロチオエートは、Ｓｐ配置にキラル制御されたヌクレオチド間結合である。
【００４３】
一部の実施形態では、本開示は、任意で置換されるトリアゾリル基を含む中性のヌクレオチド間結合、任意で置換されるアルキニル基を含む中性のヌクレオチド間結合、及びＴｍｇ基を含む中性のヌクレオチド間結合から選択される少なくとも１つの中性のヌクレオチド間結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートと、を含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ホスホロチオエートは、Ｒｐ配置にキラル制御されたヌクレオチド間結合である。
【００４４】
さまざまな型のヌクレオチド間結合は、特性が異なる。いずれの理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、天然リン酸結合（ホスホジエステルヌクレオチド間結合）は、アニオン性であり、他の化学修飾を施すことなくそのままｉｎ  ｖｉｖｏで使用すると不安定であり得ることを明記する。ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、アニオン性であり、一般に、天然リン酸結合と比較してｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性が高く、一般に、より疎水性であり、環状グアニジン部分を含む中性のヌクレオチド間結合（本開示で例示されるものなど）は、生理学的ｐＨで中性であり、天然リン酸結合と比較してｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性が高く、より疎水性であり得る。
【００４５】
一部の実施形態では、キラル制御された中性のヌクレオチド間結合は、生理学的ｐＨで中性であり、キラル制御されており、ｉｎ  ｖｉｖｏで安定であり、疎水性であり、エンドソーム脱出を増加させ得る。
【００４６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の領域（たとえば、ブロック領域、ウィング領域、コア領域、５’末端領域、３’末端領域、中間領域、シード領域、ポストシード領域など）を含む。一部の実施形態では、領域（たとえば、ブロック領域、ウィング領域、コア領域、５’末端領域、３’末端領域、中間領域など）は、非負荷電ヌクレオチド間結合（たとえば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２などのもの）を含む。一部の実施形態では、領域は、中性のヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、領域は、トリアゾール部分またはアルキン部分を含むヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、領域は、環状グアニジングアニジンを含むヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、領域は、環状グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、領域は、
【化３】
2020522510.tif 000005
の構造を有するヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、そのようなヌクレオチド間結合は、キラル制御される。
【００４７】
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有し、１つ以上のヌクレオチド間結合、糖、及び／または塩基修飾を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４８】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物であって、共通塩基配列を有し、１つ以上のヌクレオチド間結合、及び／または１つ以上の糖、及び／または１つ以上の塩基修飾を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力も有する。
【００４９】
一部の実施形態では、ヌクレオチドは、天然のヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、ヌクレオチドアナログである。一部の実施形態では、塩基は、修飾塩基である。一部の実施形態では、塩基は、保護された核酸塩基（オリゴヌクレオチド合成において使用される保護された核酸塩基など）である。一部の実施形態では、塩基は、塩基アナログである。一部の実施形態では、糖は、修飾糖である。一部の実施形態では、糖は、糖アナログである。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、塩基、糖、及びヌクレオチド間結合を含み、塩基、糖、及びヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、かつ任意で、天然起源または非天然起源のものである。一部の実施形態では、ヌクレオシドは、塩基及び糖を含み、塩基及び糖はそれぞれ、独立して、かつ任意で、天然起源または非天然起源のものである。ヌクレオチドの非限定的な例としては、ＤＮＡ（２’−デオキシ）ヌクレオチド及びＲＮＡ（２’−ＯＨ）ヌクレオチド、ならびに塩基、糖、及び／またはヌクレオチド間結合に１つ以上の修飾を含むものが挙げられる。糖の非限定的な例としては、リボース及びデオキシリボース、ならびに２’−修飾を有するリボース及びデオキシリボースが挙げられ、こうした２’−修飾としては、限定されないが、２’−Ｆ修飾、ＬＮＡ修飾、２’−ＯＭｅ修飾、及び２’−ＭＯＥ修飾が挙げられる。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、本開示に記載の式Ｉの構造を有し得る。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、リンを含まないが、２つの天然糖または非天然糖の連結に役立つ部分である。
【００５０】
一部の実施形態では、本開示は、参照条件と比較したときに特性及び／または活性を改善させるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、こうした参照条件は、たとえば、組成物の非存在、または参照組成物（たとえば、同じ塩基配列及び化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物）の存在である。
【００５１】
一部の実施形態では、本開示は、参照条件と比較したときに、遺伝子もしくはその遺伝子産物の発現、活性、及び／またはレベルの減少、一本鎖ＲＮＡ干渉、及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを、より強く誘導するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、こうした参照条件は、たとえば、組成物の非存在、または参照組成物（たとえば、同じ塩基配列及び化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物）の存在である。
【００５２】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドがいずれのキラルヌクレオチド間結合においても共通の立体化学を共有しないという点において立体不規則的である。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学を共有するという点においてキラル制御される。一部の実施形態では、キラル制御された第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物は、立体不規則的な第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物と比較して、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼに対する感受性が減少している。
【００５３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウン及びＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物は、第１のＲＮＡ標的のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウン、及び第２のＲＮＡ標的のＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、第１のＲＮＡ標的と第２のＲＮＡ標的とは、同じか、または異なる。
【００５４】
一部の実施形態では、組成物は、任意の第１の複数のオリゴヌクレオチド及び／または第２の複数のオリゴヌクレオチドのうちの２つ以上の多量体を含み、第１の複数のオリゴヌクレオチド及び第２の複数のオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを独立して介して、同じまたは異なる標的のノックダウンを独立して誘導することができる。
【００５５】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通塩基配列、
２）骨格結合の共通パターン、
３）少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、または少なくとも５０個のキラルヌクレオチド間結合（「キラル制御されたヌクレオチド間結合」）に独立して共通する立体化学、
を共有し、
当該組成物は、当該組成物における第１の複数のオリゴヌクレオチドのレベルが前もって決定されるという点においてキラル制御される。
【００５６】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチド（たとえば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）を含むオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合に独立して共通する立体化学を共有するという点においてキラル制御される。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、またはそれ以上のキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有し、こうした立体化学配置はそれぞれ、独立してＲｐまたはＳｐである。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのキラルヌクレオチド間結合に共通する立体化学配置を共有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、組成物における所定レベルのオリゴヌクレオチドが共通の立体化学配置（独立してＲｐまたはＳｐ）を共有する場合、キラル制御されたヌクレオチド間結合と称される。
【００５７】
一部の実施形態では、提供される組成物における所定レベルのオリゴヌクレオチド（たとえば、ある特定の組成物例の第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、またはそれ以上含む。
【００５８】
一部の実施形態では、少なくとも５つのヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、少なくとも１０個のヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、少なくとも１５個のヌクレオチド間結合がキラル制御される。一部の実施形態では、それぞれのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御される。
【００５９】
一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の１％〜１００％がキラル制御される。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％がキラル制御される。
【００６０】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通塩基配列、
２）骨格結合の共通パターン、及び
３）骨格キラル中心の共通パターン
を共有し、
当該組成物は、組成物中の所定レベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００６１】
一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、キラル制御されたキラル中心を含む少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通塩基配列を含むすべてのオリゴヌクレオチドまたは塩基配列が共通するすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通塩基配列を含むすべてのオリゴヌクレオチドまたは塩基配列が共通するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び／または修飾ヌクレオチド間結合を含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び／または修飾ヌクレオチド間結合が共通するすべてのオリゴヌクレオチド、の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び／または修飾ヌクレオチド間結合を含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾、糖修飾、及び／または修飾ヌクレオチド間結合が共通するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び／または修飾ヌクレオチド間結合パターンを含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び／または修飾ヌクレオチド間結合パターンが共通するすべてのオリゴヌクレオチド、の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通の塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び／または修飾ヌクレオチド間結合パターンを含むすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは塩基配列、塩基修飾パターン、糖修飾パターン、及び／または修飾ヌクレオチド間結合パターンが共通するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの所定レベルは、提供される組成物における、共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、及び／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有するすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、提供される組成物における、共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、及び／または修飾ヌクレオチド間結合の共通パターンを共有するすべてのオリゴヌクレオチドは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。
【００６３】
一部の実施形態では、所定レベルは、１〜１００％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも５％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも２０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも３０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも４０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも５＊（１／２ｇ）であり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１０＊（１／２ｇ）であり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも１００＊（１／２ｇ）であり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８０）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８０）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８０）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．８５）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９０）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９５）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９６）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９７）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９８）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、所定レベルは、少なくとも（０．９９）ｇであり、式中、ｇは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の数である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合をｇ個有するオリゴヌクレオチドの、組成物におけるレベルを決定するために、ｇ個のキラル制御されたヌクレオチド間結合のそれぞれのジアステレオ純度の積（キラル制御されたヌクレオチド間結合１のジアステレオ純度）＊（キラル制御されたヌクレオチド間結合２のジアステレオ純度）＊…＊（キラル制御されたヌクレオチド間結合ｇのジアステレオ純度）がレベルとして利用され、それぞれのキラル制御されたヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、同じヌクレオチド間結合と、当該ヌクレオチド間結合に隣接するヌクレオシドと、を含む二量体であって、当該オリゴヌクレオチドと同等の方法（たとえば、試薬及び反応条件が同等または好ましくは同一であることを含めて、同等または好ましくは同一のオリゴヌクレオチド調製サイクル）の下で調製された二量体のジアステレオ純度によって独立して示される。
【００６４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドのレベル及び／またはジアステレオ純度は、分析方法（たとえば、クロマトグラフィー法、分光測定法、分光法、またはそれらの任意の組み合わせ）によって決定することができる。
【００６５】
とりわけ、本開示は、立体不規則的なオリゴヌクレオチド調製物が、（たとえば、オリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造（または立体化学）が）互いに異なる複数の別々の化学的実体を含むという認識を含む。骨格キラル中心の立体化学が制御されないと、立体不規則的なオリゴヌクレオチド調製物は、オリゴヌクレオチド立体異性体の含有レベルが不確定の非制御組成物となる。こうした立体異性体は、同じ塩基配列及び／または化学修飾を有し得るものの、こうした立体異性体は、少なくともその骨格立体化学が異なるという理由から、異なる化学的実体であり、こうした立体異性体は、本明細書に示されるように、異なる特性（たとえば、ヌクレアーゼ感受性、活性、分布など）を有し得る。一部の実施形態では、特定の立体異性体は、たとえばその塩基配列、その長さ、その骨格結合パターン、及びその骨格キラル中心パターンによって、定義され得る。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド内の立体化学を制御することで達成される特性及び活性の改善が、化学修飾の使用によって達成されるものと比較してそれに匹敵するまたはさらに良好なものであり得ることを示す。
【００６６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有するオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有するオリゴヌクレオチド（たとえば、一本鎖ＲＮＡｉ剤、ｓｓＲＮＡ、またはｓｓＲＮＡｉ）、あるいは一本鎖ＲＮＡ干渉及びＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有するオリゴヌクレオチドなど）は、
５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’という構造によって示され、
式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【００６７】
一部の実施形態では、ＰＸ０は、５’末端構造である。一部の実施形態では、ＰＸ１〜ＰＸ２６はそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ＰＸ２７は、ヌクレオチド間結合またはＯＨである。一部の実施形態では、Ｎ１〜Ｎ２７は、独立してヌクレオシドを示す。一部の実施形態では、Ｎ１−ＰＸ１からＮ２７−ＰＸ２７は、独立してヌクレオチドを示す。ヌクレオシドはいずれも、いずれかの隣接ヌクレオシドと同じか、または異なり得る。ヌクレオチドはいずれも、いずれかの隣接ヌクレオチドと同じか、または異なり得る。一部の実施形態では、ｍｚ〜ｙｚのいずれかが＞１である場合、Ｎ１８〜Ｎ２７の塩基はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＮ１８〜Ｎ２７のヌクレオシドはそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、同じか、もしくは異なる修飾（たとえば、２’−修飾）を独立して含み得る。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得る。一部の実施形態では、−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−においてｍｚが＞１であるならば、Ｎ１８はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ１８はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−においてｎｚが＞１であるならば、Ｎ１９はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ１９はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−においてｐｚが＞１であるならば、Ｎ２０はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２０はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−においてｒｚが＞１であるならば、Ｎ２１はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２１はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−においてｓｚが＞１であるならば、Ｎ２２はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２２はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−においてｔｚが＞１であるならば、Ｎ２３はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２３はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−においてｖｚが＞１であるならば、Ｎ２４はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２４はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−においてｗｚが＞１であるならば、Ｎ２５はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２６はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得る。−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−においてｙｚが＞１であるならば、Ｎ２６はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、Ｎ２７はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、Ｎ２６及びＮ２７はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２６はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２７はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得、及び／またはＰＸ２６及びＰＸ２７はそれぞれ、同じか、もしくは異なり得るなどする。
【００６８】
一部の実施形態では、ＮまたはＰＸはそれぞれ、１つ以上の追加の化学的部分（たとえば、標的化部分、炭水化物部分、ＧａｌＮＡｃ部分、脂質部分など）を、独立して、かつ任意で、さらに含み得る。
【００６９】
一部の実施形態では、ＰＸ１〜ＰＸ２７はそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合を示し、ＰＸ１〜ＰＸ２７はそれぞれ、同じか、または異なり得る。一部の実施形態では、ＰＸ１〜ＰＸ２７はそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合を示し、当該ヌクレオチド間結合は、ホスホロジエステル、ホスホロチオエート、Ｓｐ配置のホスホロチオエート、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ヌクレオチド間結合、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合、またはＲｐ配置のヌクレオチド間結合であり、ＰＸ１〜ＰＸ２７はそれぞれ、同じか、または異なり得る。
【００７０】
一部の実施形態では、３’末端領域は、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ（ｙｚ＝１かつｚｚ＝０、もしくはｙｚ＝０かつｚｚ＝１、もしくはｙｚ＝１かつｚｚ＝１）、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ（ｙｚ＝１）、−（ＣＡＰ）ｚｚ（ｚｚ＝１）、または−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ（ｙｚ＝１かつｚｚ＝１）によって示される。
【００７１】
一部の実施形態では、ＰＸ２７は、ヌクレオチド間結合または−ＯＨを示す。一部の実施形態では、ｚｚ＝０かつｙｚ＝１であり、ＰＸ２７は、−ＯＨである。一部の実施形態では、ｚｚ＝１かつｙｚ＝１であり、ＰＸ２７は、ヌクレオチド間結合である。
【００７２】
一部の実施形態では、ＰＸ２７は、ヌクレオチド間結合を示し、当該ヌクレオチド間結合は、ホスホロジエステル、ホスホロチオエート、Ｓｐ配置のホスホロチオエート、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ヌクレオチド間結合、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合、またはＲｐ配置のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ＰＸ２７は、−ＯＨである。
【００７３】
一部の実施形態では、ｚｚ＝１の場合（たとえば、ＣＡＰが存在する場合）、ＰＸ２７は、ヌクレオチド間結合を示し、当該ヌクレオチド間結合は、ホスホロジエステル、ホスホロチオエート、Ｓｐ配置のホスホロチオエート、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ヌクレオチド間結合、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合、またはＲｐ配置のヌクレオチド間結合である。
【００７４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域、及び３’末端領域を５’から３’の順序で含み、追加の化学的部分を任意でさらに含む。
【００７５】
一部の実施形態では、５’末端領域は、シード領域に対して５’に位置するオリゴヌクレオチドの全部分である。一部の実施形態では、３’末端領域は、ポストシード領域に対して３’に位置するオリゴヌクレオチドの全部分である。
【００７６】
一部の実施形態では、５’末端領域は、ＰＸ０−、ＰＸ０−Ｎ１−、ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−、ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−、ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−、ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−、またはＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−のいずれかによって示される。
【００７７】
一部の実施形態では、５’末端領域は、ＰＸ０−、ＰＸ０−Ｎ１−、またはＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−のいずれかによって示される。
【００７８】
一部の実施形態では、５’末端構造は、ＰＸ０−、ＰＸ０−Ｎ１−、またはＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−のいずれかによって示される。
【００７９】
一部の実施形態では、５’末端構造は、ＰＸ０−によって示される。
【００８０】
一部の実施形態では、５’末端構造は、５’末端基である。
【００８１】
一部の実施形態では、５’末端構造は、５’末端基を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、−Ｎ１−ＰＸ１−は、５’ヌクレオチド部分を示す。一部の実施形態では、−Ｎ１−は、５’ヌクレオシドを示す。
【００８３】
一部の実施形態では、５’末端ヌクレオシドは、−Ｎ１−である。
【００８４】
一部の実施形態では、５’末端ヌクレオチドは、−Ｎ１−ＰＸ１−である。
【００８５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる５’末端領域、５’末端構造、５’末端基、５’末端ヌクレオシド、または５’末端ヌクレオチドを含み得る。
【００８６】
一部の実施形態では、−ＰＸ０−、−ＰＸ０−Ｎ１−、及び−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−は、５’末端構造、５’末端領域、５’ヌクレオチド、修飾５’ヌクレオチド、５’ヌクレオチドアナログ、または５’ヌクレオシド、修飾５’ヌクレオシド、もしくは５’ヌクレオシドアナログ、の本明細書に記載の構造によって示される。
【００８７】
一部の実施形態では、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−は、シード領域を示す。一部の実施形態では、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−は、シード領域を示す。一部の実施形態では、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−は、シード領域を示す。一部の実施形態では、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示す。一部の実施形態では、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示す。一部の実施形態では、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−は、シード領域を示す。一部の実施形態では、−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示す。
【００８８】
一部の実施形態では、−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域（たとえば、シード領域と３’末端領域との間の領域）を示す。
【００８９】
一部の実施形態では、−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９０】
一部の実施形態では、−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９１】
一部の実施形態では、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−は、シード領域を示し、−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９２】
一部の実施形態では、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−は、シード領域を示し、−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９３】
一部の実施形態では、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−は、シード領域を示し、−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９４】
一部の実施形態では、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示し、−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９５】
一部の実施形態では、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示し、−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９６】
一部の実施形態では、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−は、シード領域を示し、−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９７】
一部の実施形態では、−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示し、−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示す。
【００９８】
一部の実施形態では、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−は、５’末端領域を示し、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−は、シード領域を示し、−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−は、ポストシード領域を示し、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’は、３’末端領域を示す。
【００９９】
一部の実施形態では、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−は、５’末端領域を示し、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−は、シード領域を示し、−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚは、ポストシード領域を示し、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’は、３’末端領域を示す。
【０１００】
一部の実施形態では、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−は、５’末端領域を示し、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−は、シード領域を示し、−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚは、ポストシード領域を示し、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’は、３’末端領域を示す。
【０１０１】
一部の実施形態では、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−は、５’末端領域を示し、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−は、シード領域を示し、−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚは、ポストシード領域を示し、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’は、３’末端領域を示す。
【０１０２】
一部の実施形態では、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−は、５’末端領域を示し、−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−は、シード領域を示し、−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚは、ポストシード領域を示し、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’は、３’末端領域を示す。
【０１０３】
一部の実施形態では、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−は、５’末端領域を示し、−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−は、シード領域を示し、−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚは、ポストシード領域を示し、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’は、３’末端領域を示す。
【０１０４】
一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０である。
【０１０５】
一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約４９ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約４５ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約４０ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約３５ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約３０ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約２５ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約２３ヌクレオチド以下である。一部の実施形態では、ｍｚ、ｎｚ、ｐｚ、ｒｚ、ｓｚ、ｔｚ、ｖｚ、及びｗｚはそれぞれ、独立して０〜１０であり得、オリゴヌクレオチドの全長は、約２１ヌクレオチド以下である。
【０１０６】
一部の実施形態では、−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−は、３’末端ジヌクレオチドを示し、式中、ｙｚは、１である。ｙｚ＝０であるとき、３’末端ジヌクレオチドは存在しない。ｙｚ＝１であるとき、３’末端ジヌクレオチドは存在する。
【０１０７】
一部の実施形態では、−（ＣＡＰ）ｚｚ−は、任意選択の３’末端キャップを示し、式中、ｚｚは、０または１である。ｚｚ＝０であるとき、ＣＡＰは存在しない。ｚｚ＝１であるとき、ＣＡＰは存在する。
【０１０８】
一部の実施形態では、ｙｚ＝１であるならば、ｚｚ＝０である。一部の実施形態では、ｙｚ＝０であるならば、ｚｚ＝１である。一部の実施形態では、ｙｚ＝１かつｚｚ＝１であり、分子が３’末端ジヌクレオチドとＣＡＰとの両方を含むことを示す。
【０１０９】
一部の実施形態では、５’末端構造、５’末端領域、５’ヌクレオチド部分、シード領域、ポストシード領域、３’末端、ジヌクレオチド、及び／または３’末端キャップは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意の構造を独立して有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる、５’末端の任意の構造、及び／または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる、５’ヌクレオチド部分の任意の構造、及び／または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる、シード領域の任意の構造、及び／または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる、ポストシード領域の任意の構造、及び／または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる、３’末端ジヌクレオチドの任意の構造、及び／または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる、３’末端キャップの任意の構造、を組み合わせることができる。
【０１１０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のブロックを含み、ブロックは、１つまたは複数の連続するヌクレオシド、及び／またはヌクレオチド、及び／または糖、または塩基、及び／またはヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ブロックは、シード領域全体またはその一部を含む。一部の実施形態では、ブロックは、ポストシード領域全体またはその一部を含む。
【０１１１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマー（ｂｌｏｃｋｍｅｒ）である。
【０１１２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマー（ａｌｔｍｅｒ）である。
【０１１３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含むアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、化学修飾（存在または非存在を含む）によって定義することができ、こうした化学修飾は、たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学など、またはそのパターンである。
【０１１４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なるヌクレオチド間結合を含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合及び天然リン酸結合を合わせて２つ以上含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なる修飾ヌクレオチド間結合を含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なるヌクレオチド間結合を含むブロックを交互の並びで含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合及び天然リン酸結合を合わせて２つ以上含むブロックを交互の並びで含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なる修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックを交互の並びで含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックは、本明細書に記載される骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含む各ブロックは、骨格キラル中心の同じパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックは、骨格キラル中心の異なるパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックは、異なる長さ及び／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックは、同じ長さ及び／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックは、同じ長さを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含むブロックは、同じヌクレオチド間結合を有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、シード領域に第１のブロック（シード領域ブロック）を含み、ポストシード領域に第２のブロック（ポストシード領域ブロック）を含み、これらのブロックはそれぞれ、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、４つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、５つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、６つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、７つの修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、４つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、５つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、６つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、７つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも４つの修飾ヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも５つの修飾ヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも６つの修飾ヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも７つの修飾ヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、ブロック内の修飾ヌクレオチド間結合は、連続する。一部の実施形態では、シード領域ブロックの結合はそれぞれ、独立してホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、シード領域ブロックの結合はそれぞれ、独立してキラル制御される。一部の実施形態では、シード領域ブロックの結合はそれぞれ、Ｓｐである。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックの結合はそれぞれ、独立して修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックの結合はそれぞれ、独立してホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックの結合はそれぞれ、独立してキラル制御される。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックの結合はそれぞれ、Ｓｐである。
【０１１６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖修飾を含む。一部の実施形態では、糖修飾は、２’位に対するものである。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＭＯＥから選択される。２’−Ｆは、２’フルオロとも呼ばれる。２’−ＯＭｅは、２’−Ｏ−メチルとも呼ばれる。２’−ＭＯＥは、２’−メトキシエチルまたはＭＯＥとも呼ばれる。
【０１１７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、シード領域に第１のブロック（シード領域ブロック）を含み、ポストシード領域に第２のブロック（ポストシード領域ブロック）を含み、これらのブロックはそれぞれ、１つ以上の２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つ以上の２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つ以上の連続する２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、４つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、５つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、６つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、７つの２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、４つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、５つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、６つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、７つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも４つの２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも５つの２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも６つの２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、シード領域ブロック及びポストシード領域ブロックはそれぞれ、少なくとも７つの２’−Ｆを独立して含む。一部の実施形態では、ブロック内の２’−Ｆは、連続する。
【０１１８】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個以上含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを含む糖部分を連続して２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個以上含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを２つのみ含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを２つのみ含み、これら２つのヌクレオチドは、２番目及び１４番目の位置に存在する。そのようなオリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、形式７０（図１Ｆ）のオリゴヌクレオチド、ならびにＷＶ−７５４０のオリゴヌクレオチド及びＷＶ−７５４３のオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを２つのみ含み、これら２つのヌクレオチドは、２番目及び１４番目の位置に存在し、第１のヌクレオチド（５’末端ヌクレオチドまたは−Ｎ１−ＰＸ１−）は、２’−デオキシである。そのようなオリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、形式７０（図１Ｆ）、ならびにＷＶ−７５４０及びＷＶ−７５４３が挙げられる。
【０１２１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを２つのみ含み、これら２つのヌクレオチドは、２番目及び１４番目の位置に存在し、第１のヌクレオチド（５’末端ヌクレオチドまたは−Ｎ１−ＰＸ１−）は、２’−デオキシＴである。そのようなオリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、形式７０（図１Ｆ）、ならびにＷＶ−７５４０及びＷＶ−７５４３が挙げられる。
【０１２２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを２つのみ含み、これら２つのヌクレオチドは、２番目及び１４番目の位置に存在し、第１のヌクレオチド（５’末端ヌクレオチドまたは−Ｎ１−ＰＸ１−）は、２’−デオキシであり、５’末端構造（ＰＸ０）は、−ＯＨである。そのようなオリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、形式７０（図１Ｆ）のオリゴヌクレオチド、ならびにＷＶ−７５４０のオリゴヌクレオチド及びＷＶ−７５４３のオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【０１２３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’−Ｆを２つのみ含み、これら２つのヌクレオチドは、２番目及び１４番目の位置に存在し、第１のヌクレオチド（５’末端ヌクレオチドまたは−Ｎ１−ＰＸ１−）は、２’−デオキシＴであり、５’末端構造（ＰＸ０）は、−ＯＨである。そのようなオリゴヌクレオチドの非限定的な例としては、形式７０（図１Ｆ）、ならびにＷＶ−７５４０及びＷＶ−７５４３が挙げられる。
【０１２４】
本明細書の実施形態の一部では、オリゴヌクレオチドを参照する場合、「第１の」（たとえば、第１のヌクレオチド）は、オリゴヌクレオチドの５’末端を指し、「最後の」または「末端」（たとえば、最後のヌクレオチドまたは末端ヌクレオチド）は、３’末端を指す。
【０１２５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、特定の修飾を有する糖と、修飾を有さない糖または異なる修飾を有する糖と、を交互に含む。一部の実施形態では、特定の修飾を有する糖が、１つ以上のブロックに見られる。
【０１２６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、特定の２’−修飾を有する糖と、独立して、修飾を有さないか、または異なる修飾を有する糖と、を交互に含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆ修飾を有する糖と、独立して、修飾を有さないか、または異なる修飾を有する糖と、を交互に含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−ＯＭｅ修飾を有する糖と、独立して、修飾を有さないか、または異なる修飾を有する糖と、を交互に含む１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−ＯＭｅ修飾を有する糖と、２’−Ｆ修飾を有する糖と、を交互に含む１つ以上のブロックを含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、糖のブロックは、ｆｆ、ｆｆｆｍ、ｆｆｆｍｍ、ｆｆｆｍｍｍ、ｆｆｆｍｍｍｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｆｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｆｆｍｍｆｆｍｍ、ｆｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｆｍｍｆｆｍｍ、ｆｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｆ、ｍｆｆｍ、ｍｆｆｍｆ、ｍｆｆｍｆｆ、ｍｆｆｍｆｆｍ、ｍｆｆｍｍｆｆｍｍ、ｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｆｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍｍｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍｍｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｆｍｍｍｍｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍｍｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｍｍｆｍｍｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｆｍｍｍｍｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍ、ｍｆｍｍｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｍｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｍｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｆｍｍｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｍｆｆｍ、ｍｍｆｆｍｍ、ｍｍｆｆｍｍ、ｍｍｆｆｍｍｆ、ｍｍｆｆｍｍｆｆ、ｍｍｆｆｍｍｆｆｍ、ｍｍｆｆｍｍｆｆｍｍ、ｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｍｍ、ｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍ、ｍｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍ、ｍｍｍｆｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｍｍｆｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｍｍ、ｍｍｍｍ、ｍｍｍｍｍ、ｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｍｍｍｍｆｍｆｍｆｍｆｍｆｍ、ｍｍｍｍｍｍ、ｍｍｍｍｍｍｆｆｍｍｆｍｆｍｆｍｍｍ、ｍｆｍｆ、ｍｆｍｆ、ｍｆｍｆｍｆ、ｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍ、ｆｍｆｍｆｍｆ、ｄｆｄｆ、ｄｆｄｆｄｆ、ｄｆｄｆｄｆｄｆ、ｆｄｆｄ、ｆｄｆｄｆｄ、ｆｄｆｄｆｄｆｄ、ｄｆｄｆｍｆｍｆ、ｄｆｍｆｍｆ、ｍｆｄｆｍｆ、またはｄｆｍｆｄｆ、のうちのいずれかの２’−修飾パターンを有するか、または含み、式中、ｍは、２’−ＯＭｅを示し、ｆは、２’−Ｆを示し、ｄは、２’位に置換を有さないことを示す。一部の実施形態では、シード領域及び／またはポストシード領域は、糖修飾のブロックを含み得る。
【０１２８】
一部の実施形態では、ブロックは、立体化学ブロックである。一部の実施形態では、ブロックは、当該ブロックの各ヌクレオチド間結合が、Ｒｐであるという点で、Ｒｐブロックである。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、Ｒｐブロックである。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、Ｒｐブロックである。一部の実施形態では、ブロックは、当該ブロックの各ヌクレオチド間結合が、Ｓｐであるという点で、Ｓｐブロックである。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、Ｓｐブロックである。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、Ｓｐブロックである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐブロック及びＳｐブロックの両方を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＲｐブロックを含むが、Ｓｐブロックは含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＳｐブロックを含むが、Ｒｐブロックは含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＰＯブロックを含み、ブロックのヌクレオチド間結合はそれぞれ、天然リン酸結合である。
【０１２９】
一部の実施形態では、シード領域ブロックは、Ｓｐブロックであり、糖部分はそれぞれ、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、Ｓｐブロックであり、ヌクレオチド間結合はそれぞれ、修飾ヌクレオチド間結合であり、糖部分はそれぞれ、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、Ｓｐブロックであり、ヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエート結合であり、糖部分はそれぞれ、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、４つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシド単位は、ある１つのヌクレオシドである。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、５つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、６つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、シード領域ブロックは、７つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、Ｓｐブロックであり、糖部分はそれぞれ、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、Ｓｐブロックであり、ヌクレオチド間結合はそれぞれ、修飾ヌクレオチド間結合であり、糖部分はそれぞれ、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、Ｓｐブロックであり、ヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエート結合であり、糖部分はそれぞれ、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、４つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、５つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、６つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、ポストシード領域ブロックは、７つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態では、シード領域及び／またはポストシード領域は、ブロックを含み得る。一部の実施形態では、シード領域及び／またはポストシード領域は、立体化学ブロックを含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、領域、ブロック、またはオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドの後に、特定のタイプのヌクレオチド間結合、たとえば、天然リン酸結合、修飾ヌクレオチド間結合、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合などが位置する。一部の実施形態では、Ａの後に、Ｓｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ａの後に、Ｒｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ａの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が位置する。一部の実施形態では、Ｕの後に、Ｓｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｕの後に、Ｒｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｕの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が位置する。一部の実施形態では、Ｃの後に、Ｓｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｃの後に、Ｒｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｃの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が位置する。一部の実施形態では、Ｇの後に、Ｓｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｇの後に、Ｒｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｇの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が位置する。一部の実施形態では、Ｃ及びＵの後に、Ｓｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｃ及びＵの後に、Ｒｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ｃ及びＵの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が位置する。一部の実施形態では、Ａ及びＧの後に、Ｓｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ａ及びＧの後に、Ｒｐヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、Ａ及びＧの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が位置する。
【０１３１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックは、修飾糖部分と非修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−ＯＭｅの修飾糖部分と非修飾糖部分を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−Ｆ修飾糖部分を含有し、その糖部分の３’ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、及びＲｐである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、及びＳｐである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−ＯＲ１修飾糖部分を含有し、その糖部分の３’ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０１３３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（別段の指定がない限り、修飾パターン及び立体化学パターンは、当該技術分野において通常使用されるように、５’から３’の向きで記載される）であるか、またはそれを含む骨格キラル中心パターンを有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むか、または（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍという単位が繰り返すものを含む。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０１３４】
一部の実施形態では、ｔ、ｎ、及びｍはそれぞれ、独立して１〜２０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｍは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一部の実施形態では、ｔは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｔは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一部の実施形態では、ｍ及びｔはそれぞれ、独立して少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｍ及びｔはそれぞれ、独立して２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。一部の実施形態では、ｍ及びｔのうちの少なくとも１つは、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｍは、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５である。一部の実施形態では、ｔは、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５である。
【０１３５】
一部の実施形態では、領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍというパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む（当該領域は、それぞれ（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍというパターンまたは繰り返しパターンを有するヌクレオチド間結合の第１のヌクレオチド間結合から構造的に始まり、その最後のヌクレオチド間結合で構造的に終わるものであり、繰り返しの有無に応じて、それぞれ「（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（が繰り返す）領域」、「（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（が繰り返す）領域」、「（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（が繰り返す）領域」、または「（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（が繰り返す）領域」である。たとえば、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域（ＷＶ−２５５５：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵにおける（（Ｓｐ）７（Ｒｐ）１（Ｓｐ）３））は、２’−ＯＲ糖修飾を含まない。一部の実施形態では、領域における糖部分はそれぞれ、２’位が−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、領域における糖部分はそれぞれ、非修飾、天然のＤＮＡの２’−デオキシリボース部分である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む領域は、５’末端領域と隣接し、当該５’末端領域は、ヌクレオシド部分で構造的に終わる（当該ヌクレオシド部分は、その３’末端において、領域の第１のヌクレオチド間結合に連結されており、当該領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む。たとえば、ＷＶ−２５５５：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵにおける隣接５’末端領域である）。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む領域は、３’末端領域と隣接し、当該３’末端領域は、ヌクレオシド部分から構造的に始まる（当該ヌクレオシド部分は、その５’末端において、領域の最後のヌクレオチド間結合に連結されており、当該領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む。たとえば、ＷＶ−２５５５：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵにおける隣接３’末端領域である）。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであるパターンまたは繰り返しパターンの骨格キラル中心を含む領域は、５’末端領域及び３’末端領域と隣接する。一部の実施形態では、隣接５’末端領域及び／または隣接３’末端領域は、修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、隣接５’末端領域及び／または隣接３’末端領域は、Ｓｐ結合リンを含む修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、隣接５’末端領域及び／または隣接３’末端領域は、Ｓｐホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、隣接５’末端領域及び／または隣接３’末端領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、隣接５’末端領域及び／または隣接３’末端領域は、１つまたは複数の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、隣接５’末端は、５’末端ヌクレオチド間結合である唯一の修飾ヌクレオチド間結合、及び１つまたは複数の連続する天然リン酸結合（たとえば、ＷＶ−２５５５：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵ（ＳＯＯＯＳＳＳＳＳＳＳＲＳＳＳＯＯＯＳ）におけるもの）を含む。一部の実施形態では、隣接３’末端は、３’末端ヌクレオチド間結合である唯一の修飾ヌクレオチド間結合、及び１つまたは複数の連続する天然リン酸結合（たとえば、ＷＶ−２５５５：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵ（ＳＯＯＯＳＳＳＳＳＳＳＲＳＳＳＯＯＯＳ）におけるもの）を含む。一部の実施形態では、隣接５’末端領域及び／または隣接３’末端領域は、２’−修飾糖単位を含む。一部の実施形態では、５’末端領域及び／または３’末端領域における糖単位はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、５’末端領域及び／または３’末端領域における糖単位はそれぞれ、２’−修飾（たとえば、ＷＶ−２５５５：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵにおけるもの）を独立して含む。一部の実施形態では、５’末端領域及び／または３’末端領域における糖単位はそれぞれ、同じ２’−修飾を含む。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＬＮＡ修飾（ある型のＣ２−Ｃ４架橋を含む）である。
【０１３６】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含む。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）を含む。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含む。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【０１３８】
一部の実施形態では、シード領域及び／またはポストシード領域、あるいはその任意の部分は、ある１つのパターンの骨格キラル中心を含み得る。
【０１３９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、特定の型のヌクレオチド間結合と、異なる型のヌクレオチド間結合と、を交互に含む。一部の実施形態では、さまざまな型のヌクレオチド間結合としては、限定されないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、立体不規則的ホスホロチオエート、立体制御されたホスホロチオエート（ＲｐもしくはＳｐ）、ホスホジチオエート、または本明細書に記載されるか、もしくは当該技術分野において知られる任意の他の型のヌクレオチド間結合が挙げられる。
【０１４０】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通塩基配列を有し、
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）転写産物における標的配列に相補的な共通塩基配列を有し、
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、参照条件は、組成物の非存在である。一部の実施形態では、参照条件は、参照組成物の存在である。参照用の複数のオリゴヌクレオチドを含む参照組成物の例は、本開示に詳細に記載される。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと比べ、異なる構造的要素（化学修飾、立体化学など）を有する。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１つ以上含むという点においてキラル制御される。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１〜２０個含むという点においてキラル制御される。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個含む。一部の実施形態では、参照組成物は、同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物である。一部の実施形態では、参照組成物は、立体異性体の混合物であり、一方で、提供される組成物は、１つの立体異性体の一本鎖ＲＮＡｉ剤である。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ化学修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ糖修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じヌクレオチド間結合修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列及び同じ化学修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾（たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾など）を有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡ配列に相補的または実質的に相補的であり、ヌクレオチドの総数で約１５〜約４９の長さを有し、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非天然の塩基、糖、及び／またはヌクレオチド間結合を含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉ剤を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、標的ＲＮＡ配列に相補的または実質的に相補的であり、ヌクレオチドの総数で約１５〜約４９の長さを有し、標的特異的なＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、少なくとも１つの非天然の塩基、糖、及び／またはヌクレオチド間結合を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、長さは、ヌクレオチドの総数で１５〜４９、約１７〜約４９、１７〜４９、約１９〜約２９、１９〜２９、約１９〜約２５、１９〜２５、約１９〜約２３、または１９〜２３である。
【０１４６】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）転写産物における標的配列に相補的または実質的に相補的な共通塩基配列を有し、
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾ヌクレオチド間結合を含み、
オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。
【０１４７】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）転写産物における標的配列に相補的な共通塩基配列を有し、
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾ヌクレオチド間結合を含み、
オリゴヌクレオチド組成物は、それがＲＮＡ干渉系において転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のＲＮＡｉ介在性ノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。
【０１４８】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド型のものである。
【０１４９】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド型のものである。
【０１５０】
一部の実施形態では、本開示は、ある１つのオリゴヌクレオチド型の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型は、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義され、
当該組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して当該組成物が富化されるという点においてキラル制御され、
オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。
【０１５１】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、ある１つのオリゴヌクレオチド型のものである第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型は、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義され、
当該組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して当該組成物が富化されるという点においてキラル制御され、
オリゴヌクレオチド組成物は、それがＲＮＡ干渉系において転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のＲＮＡｉ介在性ノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。
【０１５２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、図１に示される形式のいずれかを有するか、または図１に示される形式のいずれかに示される任意の構造的要素を有する。
【０１５３】
一部の実施形態では、提供される一本鎖ＲＮＡｉ剤は、図１に示される形式のいずれかを有するか、または図１に示される形式のいずれかに示される任意の構造的要素を有する。
【０１５４】
とりわけ、本開示は、開示の形式のさまざまなオリゴヌクレオチドが、いくつかの異なる遺伝子のいずれかにおけるいくつかの異なる配列のいずれかに対して標的化されると、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有することを示すデータを提示する。一部の実施形態では、本開示は、開示の形式のさまざまなＲＮＡｉ剤が、多くの異なる遺伝子のいずれかにおける多くの異なる配列のいずれかに対してＲＮＡ干渉を誘導する能力を有することを示すデータを提示する。
【０１５５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式２９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式３９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式４９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式５９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式６９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式７９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式８９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式９９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１００のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式１０７のものである。立体制御された（キラル制御された）オリゴヌクレオチドの形式は、非限定的な例として、さまざまなものが表７１Ａ〜７１Ｃに示される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ１９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ２９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３４のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３５のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３６のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３７のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３８のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ３９のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ４０のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ４１のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ４２のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ４３のものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、形式Ｓ４４のものである。
【０１５６】
一部の実施形態では、本明細書に記載され、及び／または示される構造のいずれかを有するオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載され、及び／または示される構造のいずれかを有するオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載され、及び／または示される構造のいずれかを有するオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意のオリゴヌクレオチドの任意の構造的要素、または本明細書に記載されるか、もしくは図１に示される任意の形式、を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意のオリゴヌクレオチドの任意の構造的要素、または本明細書に記載されるか、もしくは図１に示される任意の形式、を含み、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意のオリゴヌクレオチドの任意の構造的要素、または本明細書に記載されるか、もしくは図１に示される任意の形式、を含み、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意のオリゴヌクレオチドの任意の構造的要素、または本明細書に記載されるか、もしくは図１に示される任意の形式、を含み、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。
【０１５７】
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、５’末端構造、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域、及び３’末端領域、ならびに任意選択の追加の化学的部分、のうちの任意の１つ以上を含む。一部の実施形態では、シード領域は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意のシード領域である。一部の実施形態では、ポストシード領域は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる、シード領域と３’末端領域との間の任意の領域であり得る。一部の実施形態では、３’末端領域は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意の３’末端領域であり得る。一部の実施形態では、任意の任意選択の追加の化学的部分は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意の任意選択の追加の化学的部分であり得る。本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意の個々の５’末端構造、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域、３’末端領域、及び任意選択の追加の化学的部分を、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意の他の５’末端構造、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域、３’末端領域、及び任意選択の追加の化学的部分と独立して組み合わせることができる。一部の実施形態では、非限定的な例として、一本鎖ＲＮＡｉ剤の領域は、５’末端構造、５’末端領域、シード領域、ポストシード領域、シード領域の一部、ポストシード領域の一部、または３’末端ジヌクレオチドである。
【０１５８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列からなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列の１５個の連続塩基の配列を含む配列を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列の、最大で５つのミスマッチを有する２０個の連続塩基の配列を含む配列を含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡｉ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡ干渉及びＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドが標的とする任意の転写産物または遺伝子を標的とする配列を含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＡＣＶＲ２ＢまたはＭＳＴＮ−Ｒを標的とする。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＡＰＯＢを標的とする。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＡＰＯＣ３を標的とする。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＦＸＩ（第ＸＩ因子）を標的とする。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＫＲＴ１４を標的とする。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＳＴＮを標的とする。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＰＣＳＫ９を標的とする。
【０１６１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＰＮＰＬＡ３を標的とする。
【０１６２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、遺伝子またはその遺伝子産物の活性、レベル、及び／または発現を低減または阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、遺伝子またはその遺伝子産物の活性、レベル、及び／または発現を低減または阻害するために使用することができ、遺伝子またはその遺伝子産物の異常または過剰な活性、レベル、及び／または発現、遺伝子またはその遺伝子産物における有害な変異、あるいは遺伝子またはその遺伝子産物の異常な組織分布または細胞間分布もしくは細胞内分布は、障害と関係し、障害を引き起こし、及び／または障害と関連する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、遺伝子またはその遺伝子産物の異常または過剰な活性、レベル、及び／または発現、あるいは遺伝子またはその遺伝子産物の異常な分布と関係し、それを引き起こし、及び／またはそれと関連する障害を治療し、及び／または当該障害を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。
【０１６３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、特定の遺伝子または遺伝子産物と関連する障害を治療するか、または当該障害を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示は、ＡＣＶＲ２Ｂを標的とする能力を有し、ＡＣＶＲ２Ｂ関連障害の治療及び／またはＡＣＶＲ２Ｂ関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＡＰＯＢを標的とする能力を有し、ＡＰＯＢ関連障害の治療及び／またはＡＰＯＢ関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。
【０１６４】
一部の実施形態では、本開示は、ＡＰＯＣ３を標的とする能力を有し、ＡＰＯＣ３関連障害の治療及び／またはＡＰＯＣ３関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。
【０１６５】
一部の実施形態では、本開示は、ＦＸＩ（第ＸＩ因子）を標的とする能力を有し、ＦＸＩ（第ＸＩ因子）関連障害の治療及び／またはＦＸＩ（第ＸＩ因子）関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＫＲＴまたはＫＲＴ１４を標的とする能力を有し、ＫＲＴ関連障害もしくはＫＲＴ１４関連障害の治療及び／またはＫＲＴ関連障害もしくはＫＲＴ１４関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ミオスタチン（ＭＳＴＮ）を標的とする能力を有し、ミオスタチン（ＭＳＴＮ）関連障害の治療及び／またはミオスタチン（ＭＳＴＮ）関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＣＳＫ９を標的とする能力を有し、ＰＣＳＫ９関連障害の治療及び／またはＰＣＳＫ９関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。
【０１６６】
一部の実施形態では、本開示は、ＰＮＰＬＡ３を標的とする能力を有し、ＰＮＰＬＡ３関連障害の治療及び／またはＰＮＰＬＡ３関連障害の治療物の製造に有用な、本明細書に開示のオリゴヌクレオチドの使用方法に関する。
【０１６７】
一部の実施形態では、遺伝子を標的とする能力を有するオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子の塩基配列の一部である塩基配列を含むか、または標的遺伝子の塩基配列の一部に相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列を含む。一部の実施形態では、一部分の長さは、少なくとも１５塩基である。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤の塩基配列は、特定の塩基配列との最大ミスマッチ数が特定数である塩基配列を含むか、または当該塩基配列からなり得る。
【０１６８】
一部の実施形態では、ミスマッチは、２つの配列が最大限にアライメント及び比較されるときの塩基配列間または長さ間の差異である。非限定的な例として、一方の配列の特定の位置の塩基と、もう一方の配列の対応位置の塩基と、の間に差異が存在するのであれば、ミスマッチとして数えられる。したがって、たとえば、一方の配列のある１つの位置に特定の塩基（たとえば、Ａ）が存在し、異なる塩基（たとえば、Ｇ、Ｃ、またはＵ）がもう一方の配列の対応位置に存在するのであれば、ミスマッチとして数えられる。たとえば、一方の配列のある１つの位置に塩基（たとえば、Ａ）が存在し、もう一方の対応位置に塩基が存在しないか（たとえば、その位置は、リン酸−糖骨格を含むが、塩基は含まない脱塩基ヌクレオチドである）、またはその位置がスキップされるのであっても、ミスマッチとして数えられる。いずれかの配列（またはセンス鎖もしくはアンチセンス鎖）に一本鎖ニックが存在してもミスマッチとしては数えられないこともあり得、たとえば、一方の配列が５’−ＡＧ−３’という配列を含むが、もう一方の配列がＡとＧとの間に一本鎖ニックを有する５’−ＡＧ−３’という配列を含むのであれば、ミスマッチとしては数えられないことになる。塩基修飾は、一般に、ミスマッチとは見なされず、たとえば、一方の配列がＣを含み、もう一方の配列が同じ位置に修飾Ｃ（たとえば、５ｍＣ）を含むのであれば、ミスマッチとしては数えられないこともあり得る。一部の実施形態では、ミスマッチを数えるという目的では、ＴがＵに置き換わっていてもミスマッチとは見なされず、逆もまた同様である。
【０１６９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的配列（たとえば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）に相補的または完全に相補的もしくは１００％相補的であり、このことは、オリゴヌクレオチドの塩基配列が、標的配列に完全に相補的な（たとえば、ワトソンクリック塩基対形成を介して塩基対形成する）配列とのミスマッチを有さないことを意味する。いかなるの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉ剤については、５’末端ヌクレオチド部分または３’末端ジヌクレオチドが標的と塩基対を形成することは必ずしも必要ではないことを明記する。こうしたものは、ミスマッチであり得る。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは一本鎖ＲＮＡｉ剤は、少数の内部ミスマッチを有し得るが、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少、及び／またはＮａｓｅＨ介在性ノックダウン及び／またはＲＮＡ干渉、を依然として誘導し得る。オリゴヌクレオチド（たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは一本鎖ＲＮＡｉ剤）の第１の塩基配列が、標的配列に１００％相補的な参照塩基配列とのミスマッチを有し、その数が少数であれば、第１の塩基配列は、標的配列に実質的に相補的である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは一本鎖ＲＮＡｉ剤）は、標的配列に相補的または実質的に相補的な塩基配列を有し得る。一部の実施形態では、相補性は、ワトソンクリック塩基対（グアニン−シトシン及びアデニン−チミン／ウラシル）に基づいて決定され、グアニン、シトシン、アデニン、チミン、ウラシルは、任意かつ独立して修飾され得るが、非修飾の場合に見られるその対形成水素結合パターンを維持する。一部の実施形態では、別の配列に相補的な配列は、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個の塩基を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、またはオリゴヌクレオチド型は、骨格結合の共通パターンを有する。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１０個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１５個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１９個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンが含む修飾ヌクレオチド間結合の数は、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、１６以下、１７以下、１８以下、１９以下、または２０以下である。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンが含む修飾ヌクレオチド間結合の数は、１９以下である。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンが含む修飾ヌクレオチド間結合の数は、１５以下である。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、１１〜２１個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、ホスホジエステルを含まない。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、１つのホスホジエステルを含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、または１９個のホスホジエステルを含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも２〜１９個のホスホジエステルを含む。一部の実施形態では、ホスホジエステルは、任意で、連続するか、または連続しない。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、任意で、連続するか、または連続しない。
【０１７２】
一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１０個のホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１１個のホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１２〜１９個のホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個のホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、ホスホジエステルを含まない。一部の実施形態では、骨格結合の共通パターンは、１〜６つのホスホジエステル及び１３〜１９個のホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、ホスホジエステルは、任意で、連続するか、または連続しない。一部の実施形態では、ホスホロチオエート結合は、任意で、連続するか、または連続しない。
【０１７３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、またはオリゴヌクレオチド型は、骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも５つ含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも６〜１９個含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンが含むＲｐ配置のヌクレオチド間結合の数は、８以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンが含むＲｐ配置のヌクレオチド間結合の数は、１〜７以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないもの（非限定的な例として、ホスホジエステル）の数は、８以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないものの数は、１以下、２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、または７以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１０個含み、当該共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないものの数は、８以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１１個含み、当該共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないもの数は、７以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１２個含み、当該共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないもの数は、６以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１３個含み、当該共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないもの数は、６以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１４個含み、当該共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないもの数は、５以下である。一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を少なくとも１５個含み、当該共通パターンが含むヌクレオチド間結合で、キラルではないもの数は、４以下である。一部の実施形態では、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合は、任意で、連続するか、または連続しない。一部の実施形態では、Ｒｐ配置のヌクレオチド間結合は、任意で、連続するか、または連続しない。一部の実施形態では、キラルではないヌクレオチド間結合は、任意で、連続するか、または連続しない。
【０１７５】
一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、当該組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含むという点でキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、オリゴヌクレオチド型は以下により定義される：
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン。
【０１７６】
上述され、当分野に置いて理解されるように、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性及び／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖及び／または塩基の構成要素の状態）を指すことができ、及び／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
【０１７７】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ）塩基同一性、
１Ｂ）塩基修飾のパターン、
１Ｃ）糖修飾のパターン、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン。
従って一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾及び／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なっている。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同一の塩基及び塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なっていてもよい。
【０１７８】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同じ塩基配列（長さを含む）、糖及び塩基部分への同じ化学修飾パターン、同じ骨格結合パターン（たとえば、天然リン酸結合、非負荷電結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、及びそれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心パターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）パターン）、及び同じ骨格リン修飾パターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン（−Ｓ−など）、及び式Ｉの−Ｌ−Ｒ１）を有するという点で化学的に同一である。
【０１７９】
一部の実施形態では、本開示は、複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチド、特に複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のキラルヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供するものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物またはラセミ調製物において、少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、または９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９５：５超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９６：４超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９７：３超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９９：１超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合のジアステレオ選択性は、モデル反応を介して測定することができ、こうしたモデル反応は、たとえば、本質的に同じまたは同等の条件の下での二量体形成であり、この二量体形成条件においては、二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じのヌクレオチド間結合を有し、二量体の５’ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’末端側のヌクレオシドと同じであり、二量体の３’ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’末端側のヌクレオシドと同じである。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合における結合リンのジアステレオ純度は、９０％〜１００％（たとえば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％）である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合における結合リンのジアステレオ純度は、９５％〜１００％（たとえば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％）である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合における結合リンのジアステレオ純度は、９７％〜１００％（たとえば、９７％、９８％、９９％、または９９．５％）である。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９７％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９８％ジアステレオ純度を有する。一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合は、少なくとも９９％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態では、キラル制御されない（ラセミ／立体不規則的）ヌクレオチド間結合のジアステレオ純度は、９０％未満である。
【０１８０】
とりわけ、本開示は、特性を最適化するためのオリゴヌクレオチド組成物及び技術を提供する。
【０１８１】
とりわけ、本開示は、特性を最適化（たとえば、一本鎖ＲＮＡ干渉、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンなどを改善）するためのオリゴヌクレオチド組成物及び技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の投与と関連する免疫応答を弱めるための方法（すなわち、組成物におけるオリゴヌクレオチドに対する望ましくない免疫応答が、たとえば同等または同一のヌクレオチド配列の参照ヌクレオチド組成物で観察されるものと比較して、低減されるようにオリゴヌクレオチド組成物の投与するもの）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物による、ある特定のタンパク質への結合を増加させるための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物による、ある特定のタンパク質への結合を増加させるための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の送達を増進させるための方法を提供する。とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドをその標的に最適に送達するには、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドが所望の位置に輸送され得るようにある特定のたんぱく質にオリゴヌクレオチドが結合することと、ある特定のタンパク質からオリゴヌクレオチドが適切に遊離して、その所望の機能（たとえば、その標的とのハイブリダイゼーション、その標的の切断、翻訳の阻害、転写産物プロセッシングの調節など）を発揮し得るようにオリゴヌクレオチドが遊離することと、のバランスが必要であるという認識を含む。本開示に例示されるように、本開示は、とりわけ、化学修飾及び／または立体化学を介してオリゴヌクレオチド特性の改善を達成できるという認識を有する。
【０１８２】
一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療または予防するための方法を提供し、当該方法は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、疾患は、提供される組成物が投与された後に、一本鎖ＲＮＡ干渉を介して標的核酸がノックダウンされることで、治癒、回復、または新たな有益な機能が導入され得る疾患である。
【０１８４】
一部の実施形態では、疾患は、がんである。
【０１８５】
一部の実施形態では、共通配列は、表１Ａから選択される配列を含む。一部の実施形態では、共通配列は、表１Ａから選択される配列である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、表１Ａに記載されるものから選択される。
【０１８６】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物の投与を含む方法を提供し、当該組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含む参照組成物と比較して送達の改善を示し、当該参照組成物に含まれる当該複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、同様に共通塩基配列を有するが、当該複数のオリゴヌクレオチドは、
この参照の当該複数のオリゴヌクレオチドに含まれる個々のオリゴヌクレオチドの立体化学構造が互いに異なり、及び／または
この参照の当該複数のオリゴヌクレオチドに含まれる少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、組成物の当該複数のオリゴヌクレオチドが示す構造とは異なる構造を有する
という点において第１の複数のオリゴヌクレオチドとは構造的に異なる。
【０１８７】
一部の実施形態では、本開示は、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有し、共通ヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物の投与方法を提供し、この改善には、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを構成するオリゴヌクレオチドの投与が、同じ共通ヌクレオチド配列の参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して送達が改善することによって特徴付けられるものであること
を含む。
【０１８８】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、共通ヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物の投与方法を提供し、この改善には、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを構成するオリゴヌクレオチドの投与が、同じ共通ヌクレオチド配列の参照オリゴヌクレオチド組成物と比較して送達が改善することによって特徴付けられるものであること
を含む。
【０１８９】
一部の実施形態では、本開示は、表（限定されないが、表１Ａを含む）またはその他の箇所で本明細書に開示されるもの、のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、表（限定されないが、表１Ａを含む）またはその他の箇所で本明細書に開示されるもの、のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供し、オリゴヌクレオチドは、脂質部分に複合体化される。
【０１９０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３０塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、３５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４０塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、４５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５０塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、５５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６０塩基以下の長さである。
【０１９１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質部分を含む。一部の実施形態では、脂質部分は、脂質との複合体化によって組み込まれる。一部の実施形態では、脂質部分は、脂肪酸である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、脂肪酸に複合体化される。一部の実施形態では、提供される一本鎖ＲＮＡｉ剤は、脂質をさらに含む。一部の実施形態では、提供される一本鎖ＲＮＡｉ剤は、９番目または１１番目（５’末端から数えた位置）のヌクレオチドに複合体化された脂質部分を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩基において脂肪酸に複合体化される。一部の実施形態では、提供される一本鎖ＲＮＡｉ剤は、脂質部分を含む。一部の実施形態では、提供される一本鎖ＲＮＡｉ剤は、９番目または１１番目（５’末端から数えた位置）のヌクレオチドの塩基に複合体化された脂質部分を含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、本開示は、化合物を提供し、当該化合物は、たとえば、式Ｏ−Ｉ：
【化４】
2020522510.tif 000006
の構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０１９３】
一部の実施形態では、本開示は、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、または（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
という構造の化合物またはその塩を提供し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ａｃはそれぞれ、独立して、式Ｏ−Ｉのオリゴヌクレオチドまたはその塩のオリゴヌクレオチド部分である（たとえば、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、式Ｏ−Ｉのオリゴヌクレオチドまたはその塩である）。一部の実施形態では、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）の構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩を所定レベル（本開示に記載されるもの）で含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、複数の（たとえば、第１の複数の）オリゴヌクレオチド、またはある１つのオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩である。一部の実施形態では、提供される組成物（たとえば、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）におけるオリゴヌクレオチドは、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造、またはその塩の構造を有する。一部の実施形態では、構造は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂまたはその塩である。一部の実施形態では、構造は、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤまたはその塩である。一部の実施形態では、構造は、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂまたはその塩である。一部の実施形態では、構造は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂまたはその塩である。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ａｃはそれぞれ、独立して、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩のオリゴヌクレオチド部分である。
【０１９６】
一部の実施形態では、複合体は、Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０１９７】
一部の実施形態では、本開示は、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
式中：
Ａｃはそれぞれ、独立してオリゴヌクレオチド部分であり（たとえば、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１〜１０００であり、
ｂは、１〜１０００であり、
各ＬＬＤは、独立してリンカー部分であり、
各ＲＬＤは、独立して脂質部分または標的化部分である。
【０１９８】
一部の実施形態では、本開示は、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
式中：
Ａｃはそれぞれ、独立してオリゴヌクレオチド部分であり（たとえば、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１〜１０００であり、
ｂは、１〜１０００であり、
各ＬＬＤは、独立して共有結合であるか、または任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、ＴＬＤ、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各ＲＬＤは、独立して、水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基もしくは部分不飽和脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
ＴＬＤは式Ｉ’：
【化５】
2020522510.tif 000007
の構造を有し、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立してＣ１−Ｃ６脂肪族部分、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｂ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または、
２つ以上のＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される任意で置換されるＣ３−Ｃ１４基を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリレン、Ｃ１０−Ｃ１４アリーレン、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリーレン、及びＣ３−Ｃ１４ヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ２０脂肪族、Ｃ３−Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ５−Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０１９９】
一部の実施形態では、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、式Ｏ−Ｉの構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩である。一部の実施形態では、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩である。
【０２００】
一部の実施形態では、ＴＬＤ中のＰは、Ｐ＊である。一部の実施形態では、複合体は、［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、複合体は、（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。
【０２０１】
一部の実施形態では、ａは、１〜１００である。一部の実施形態では、ａは、１〜５０である。一部の実施形態では、ａは、１〜４０である。一部の実施形態では、ａは、１〜３０である。一部の実施形態では、ａは、１〜２０である。一部の実施形態では、ａは、１〜１５である。一部の実施形態では、ａは、１〜１０である。一部の実施形態では、ａは、１〜９である。一部の実施形態では、ａは、１〜８である。一部の実施形態では、ａは、１〜７である。一部の実施形態では、ａは、１〜６である。一部の実施形態では、ａは、１〜５である。一部の実施形態では、ａは、１〜４である。一部の実施形態では、ａは、１〜３である。一部の実施形態では、ａは、１〜２である。一部の実施形態では、ａは、１である。一部の実施形態では、ａは、２である。一部の実施形態では、ａは、３である。一部の実施形態では、ａは、４である。一部の実施形態では、ａは、５である。一部の実施形態では、ａは、６である。一部の実施形態では、ａは、７である。一部の実施形態では、ａは、８である。一部の実施形態では、ａは、９である。一部の実施形態では、ａは、１０である。一部の実施形態では、ａは、１０より大きい。一部の実施形態では、ｂは、１〜１００である。一部の実施形態では、ｂは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜４０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜３０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜２０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜１５である。一部の実施形態では、ｂは、１〜１０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜９である。一部の実施形態では、ｂは、１〜８である。一部の実施形態では、ｂは、１〜７である。一部の実施形態では、ｂは、１〜６である。一部の実施形態では、ｂは、１〜５である。一部の実施形態では、ｂは、１〜４である。一部の実施形態では、ｂは、１〜３である。一部の実施形態では、ｂは、１〜２である。一部の実施形態では、ｂは、１である。一部の実施形態では、ｂは、２である。一部の実施形態では、ｂは、３である。一部の実施形態では、ｂは、４である。一部の実施形態では、ｂは、５である。一部の実施形態では、ｂは、６である。一部の実施形態では、ｂは、７である。一部の実施形態では、ｂは、８である。一部の実施形態では、ｂは、９である。一部の実施形態では、ｂは、１０である。一部の実施形態では、ｂは、１０より大きい。一部の実施形態では、複合体は、Ａｃ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、Ａｃは、それ自体の糖、塩基、及び／またはヌクレオチド間結合部分の内の１つ以上を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、それ自体の５’−ＯＨ（５’−Ｏ−）を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、それ自体の３’−ＯＨ（３’−Ｏ−）を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、ヌクレオチド間結合を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、核酸塩基を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、糖を介して複合体化される。一部の実施形態では、複合体化の前、Ａｃ−（Ｈ）ｂ（ｂはＡｃの価数に依存して１〜１０００の整数である）は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドのうちの１つである。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−Ｌ−である。一部の実施形態では、ＬＬＤは、ホスホロチオエート基を含む。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ末端はＲＬＤに連結され、−Ｏ−末端はオリゴヌクレオチドに、たとえば５’−末端または３’−末端を介して連結される。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、またはＣ８０の脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、またはＣ８０の脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−３０脂肪族である。
【０２０２】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、水素ではない。一部の実施形態では、ＲＬＤは、脂質部分である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、標的化部分である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭水化物部分を含む標的化部分である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、ＧａｌＮＡｃ部分である。
【０２０３】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、前述の組成物のいずれか１つであって、１つ以上の追加の構成要素をさらに含む組成物である。
【０２０４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ機序とＲＮＡｉ機序との両方を介して標的転写産物（たとえば、ＲＮＡ）を分解する能力を有する。
【０２０５】
一部の実施形態では、脂質部分をオリゴヌクレオチドに複合体化することによって、当該オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性が改善される。一部の実施形態では、改善される特性としては、活性の増加（例えば、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導し、及び／または一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導し、及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力の増加）及び／または組織分布の改善が挙げられる。一部の実施形態では、組織は、筋組織である。一部の実施形態では、組織は骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓または横隔膜である。一部の実施形態では、改善される特性としては、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性の低下が挙げられる。一部の実施形態では、改善される特性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が挙げられる。一部の実施形態では、改善される特性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の上昇が挙げられる。
【０２０６】
一般に、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを使用して評価することができる。
【０２０７】
当分野の当業者であれば、特定のオリゴヌクレオチド組成物に対して適切なアッセイを認識し、及び／または開発することは容易に可能であろう。
【０２０８】
定義
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的に対し、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１。
【０２０９】
脂肪族：本明細書で使用される場合には、「脂肪族」は、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状の（即ち、非分枝状の）または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位（芳香族ではない）を含む、置換または非置換の単環式、二環式または多環式の炭化水素環、またはそれらの組み合わせを意味する。一部の実施形態では、脂肪族基は１〜５０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜９個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜７個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖状の又は分枝状の、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
アルケニル：本明細書で使用される「アルケニル」は、本明細書で定義されるように１つ又は複数の二重結合を有するアルキル基を指す。
【０２１１】
アルキル：本明細書で使用される「アルキル」という用語は、当該技術分野で通常の意味を有し、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは１〜１００個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルはその主鎖中に約１〜２０個（例えば、直鎖の場合はＣ１−Ｃ２０、分枝鎖の場合はＣ２−Ｃ２０）、あるいは約１〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、環が単環式、二環式又は多環式であるその環構造中に約３〜１０個の炭素原子、あるいは環構造中に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合はＣ１−Ｃ４）を含む。
【０２１２】
アルキニル：本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、本明細書で定義されるように１つ又は複数の三重結合を有するアルキル基を指す。
【０２１３】
動物：本明細書において使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のものを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にあるヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にある非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／またはブタ）である。一部の実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び／または蠕虫類を挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、及び／またはクローンであってもよい。
【０２１４】
およそ：本明細書中で使用される場合、数に関連した場合の「およそ」または「約」という用語は、概して、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り、（かかる数が、０％より小さいまたは１００％を越える可能性がある値である場合を除き）当該数のいずれの方向（より大きいまたはより小さい）における、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内の数を含むととらえられる。一部の実施形態では、投与量に関連した場合の「約」という用語の使用は、±５／ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【０２１５】
アリール：本明細書において使用される場合、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」内のより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、総計５〜３０個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、総計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であり、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はビアリール基である。「アリール」は、「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示のいくつかの実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシル等を含み、１つ又は複数の置換基を有し得る芳香環系を指すが、これらに限定されない。また、本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、芳香環が１個又は複数の非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等である。
【０２１６】
特徴的な部分：本明細書において使用される場合、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的な部分」という表現は、連続的アミノ酸、または連続的アミノ酸の集まりを含む部分であり、それら両方ともがタンパク質またはポリペプチドの特徴である。かかる各連続鎖は、概して、少なくとも２つのアミノ酸を含むであろう。さらに当分野の当業者は、多くの場合、少なくとも５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸が、タンパク質の特徴であるために必要であると認識するであろう。概して、特徴的部分は、上記で特定される配列同一性に加えて、関連無傷タンパク質と少なくとも１つの機能的特徴を共有する部分である。
【０２１７】
特徴的な構造的要素：「特徴的構造要素」または「構造的要素」という用語は、ポリペプチド、低分子、または核酸のファミリーの全メンバーに存在する、明確に異なる構造的要素を指し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤の構造的要素としては、限定されないが、５’末端構造、５’末端領域、５’ヌクレオチド部分、シード領域、ポストシード領域、３’末端領域、３’末端ジヌクレオチド、３’キャップ、修飾パターン、骨格における立体化学パターン、追加の化学的部分などが挙げられる。
【０２１８】
同等：「同等」という用語は、得られた結果または観察された現象の比較が可能な、互いに充分に類似した状態または環境の２つ（またはそれ以上）の設定を記載するために、本明細書で使用される。一部の実施形態では、状態または環境の同等な設定は、複数の実質的に同一の特徴、及び１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当分野の当業者は、条件の設定は、充分な数と実質的に同一な特性の型により特徴づけられ、当該異なる条件設定または環境設定下で得られた結果と観察された現象における差異が、変更されたそれら特性における変化により引き起こされた、または変化の指標であると合理的に結論づけることが正当化されたときに互いに同等であると認識するであろう。
【０２１９】
脂環式：「脂環式」、「炭素環式」、「カルボシクリル」、「炭素環式ラジカル」、及び「炭素環」という用語は、互換的に使用され、本明細書で使用されるように、３〜３０個の環員を別段の指定がない限り有する、本明細書に記載の、飽和または部分不飽和であるが、非芳香族である環式脂肪族の単環式環系、二環式環系、または多環式環系を指す。脂環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂環式基は、３〜６個の炭素を有する。一部の実施形態では、脂環式基は、飽和しており、シクロアルキルである。「脂環式」という用語はまた、１つ若しくは複数の芳香又は非芳香環、例えばデカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルに縮合している脂肪族環を含むことができる。いくつかの実施形態では、脂環式基は二環式である。いくつかの実施形態では、脂環式基は三環式である。いくつかの実施形態では、脂環式基は多環式である。いくつかの実施形態では、「脂環式」は、完全に飽和している若しくは１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有するＣ３−Ｃ６単環式炭化水素、またはＣ８−Ｃ１０二環式炭化水素もしくはＣ８−Ｃ１０多環式炭化水素、又は、完全に飽和している若しくは１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有するＣ９−Ｃ１６多環式炭化水素を指す。
【０２２０】
投与計画：本明細書において使用される場合、「投与計画」または「治療レジメン」は多くの場合、ある期間により分けられる、対象に個別に投与される１組の単位用量（多くの場合、２つ以上）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、推奨される投与計画を有しており、それらは１つ以上の投与量を含む場合がある。一部の実施形態では、投与計画は複数の投与を含み、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離される。一部の実施形態では、投与計画は、複数の投与と、個々の投与を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。一部の実施形態では、投与計画内のすべての投与量は、同じ単位用量である。一部の実施形態では、投与計画内の異なる投与量は、異なる量である。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量とは異なる２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量と同じ２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。
【０２２１】
均等な剤：本開示を読むことで、当分野の当業者は、本開示の文脈中の有用な剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示されたものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当分野の当業者は、活性剤は多くの場合、コアと付加された懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかるコア及び／または懸垂部分のシンプルな変更が、当該剤の活性を大きく変化させ得ないことを理解するだろう。例えば、一部の実施形態では、同等の３次元構造及び／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、元の基準化合物または部分と同等の置換化合物または部分を生成する場合がある。一部の実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または除去は、元の基準化合物に対して均等な置換化合物を生成する場合がある。一部の実施形態では、例えば少数の結合（多くの場合、５、４、３、２以下、または１つの結合、及びしばしば一重結合のみ）の付加または除去によるコア構造の変更は、元の基準化合物に対し均等な置換化合物を生成する場合がある。多くの実施形態では、均等な化合物は、例えば、容易に入手可能な開始物質、試薬、及び従来的な、または提供される合成手順を使用し、下記の一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応において、それ自体では公知であるが、本明細書において言及されていないバリアントの使用も可能である。
【０２２２】
均等な投与量：「均等な投与量」という用語は、同じ生物学的結果をもたらす、薬剤的に異なる活性剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる薬剤の投与量は、それらが同等のレベルまたは同程度の生物学的結果を達成するならば、本開示に従い互いに「均等」であると見なされる。一部の実施形態では、本開示に従う用途に対する異なる薬品の均等な投与量は、本明細書に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、本開示に従う用途に対する１種以上のリソソーム活性化剤は、基準リソソーム活性化剤の投与量に対し均等な投与量で利用される。一部の実施形態では、かかる目的に対する基準リソソーム活性化剤は、低分子アロステリック活性化剤（たとえばピラゾールピリミジン）、イミノ糖（たとえばイソファゴミン）、抗酸化剤（たとえばｎ−アセチル−システイン）、及び細胞輸送制御剤（たとえばＲａｂ１ａポリペプチド）からなる群から選択される。
【０２２３】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、当技術分野で通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。一部の実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、及びＣＨ３から選択される１個以上の単位は、独立して１個以上のヘテロ原子（その酸化型及び／または置換型を含む）により置換される。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【０２２４】
ヘテロアルキル：本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、当技術分野で通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
ヘテロアリール：本明細書において使用される場合、単独で使用される、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロａｒ−」という用語は、総計５〜３０個の環員を有する単環式、二環式又は多環式環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個の芳香環原子はヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、いくつかの実施形態では５〜１０個の環原子（即ち、単環式、二環式又は多環式）、いくつかの実施形態では５、６、９、又は１０個の環原子を有する基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環状配列中で共有され、及び炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する、６、１０、又は１４個のπ電子を有する。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはヘテロビアリール基、例えばビピリジル等である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラルキル」という用語はまた、ヘテロ芳香環が１個若しくは複数のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここでラジカル又は結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式又は多環式であってもよい。「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されることができ、これらの用語のいずれかは、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して置換されていてもよい。
【０２２６】
ヘテロ原子：本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素でも水素でもない原子を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素又は複素環式環の置換可能な窒素の四級化形態（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のＮ）、（ピロリジニル中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）ＮＲ＋等を含む）酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素である。
【０２２７】
複素環：本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、相互交換可能に使用され、飽和または部分不飽和であり、１個以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式、又は多環式環部分（例えば３〜３０員）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子に加えて１個又は複数の、好ましくは上で定義した１〜４個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和のいずれかの、安定な５員〜７員単環式又は７員〜１０員二環式複素環式部分である。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、及び窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環において、窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）Ｎ、（ピロリジニルの中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）＋ＮＲであることができる。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が１つ若しくは複数のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、若しくはテトラヒドロキノリニル、に縮合した基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、又は多環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して置換されていてもよい。
【０２２８】
腹腔内：本明細書において使用される場合、「腹腔内投与」及び「腹腔内に投与された」という表現は、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０２２９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、及び／または微生物）内でなく、人工的環境、たとえば、試験管または反応器中、細胞培養液中、などで発生する事象を指す。
【０２３０】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｖｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、及び／または微生物）内で起こる事象を指す。
【０２３１】
低級アルキル：「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−４の直線状または分枝状のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３２】
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４の直線状または分枝状のアルキル基を指す。
【０２３３】
任意で置換された：本明細書において記載される場合、たとえば本開示のオリゴヌクレオチドは、任意で置換された及び／または置換された部分を含有してもよい。一般に、「置換された」は、「任意に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に指示しない限り、「置換されていてもよい」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所定の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はあらゆる位置で同じであっても又は異なっていてもよい。一部の実施形態では、任意で置換される基は、置換されない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の産生、検出、並びに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ又は複数の目的のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件にさらされた場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【０２３４】
置換可能な原子（たとえば、適切な炭素原子）に対する好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＲｏ；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲｏ）２；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ，−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ２；−Ｓｉ（Ｒ）３；−ＯＳｉ（Ｒ）３；−Ｂ（Ｒ）２；−ＯＢ（Ｒ）２；−ＯＢ（ＯＲ）２；−Ｐ（Ｒ）２；−Ｐ（ＯＲ）２；−ＯＰ（Ｒ）２；−ＯＰ（ＯＲ）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２；−Ｐ（Ｒ）２［Ｂ（Ｒ）３］；−Ｐ（ＯＲ）２［Ｂ（Ｒ）３］；−ＯＰ（Ｒ）２［Ｂ（Ｒ）３］；−ＯＰ（ＯＲ）２［Ｂ（Ｒ）３］；−（Ｃ１−４直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２；又は、−（Ｃ１−４直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２、（式中、各Ｒｏは、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１−２０、ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６−１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０−１（アリール）、（Ｃ６−１４アリール）、−ＣＨ２−（５〜１４員ヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の、単環式、二環式、若しくは多環式の、��和、部分不飽和、若しくはアリール環であり、又は、上記定義にかかわらず、独立して出現する２つのｏは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の、単環式、二環式、若しくは多環式の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環を形成し、これらは以下に定義されるように置換されていてもよい）である。
【０２３５】
好適なＲｏ上の一価置換基（又は独立して出現する２つのＲ°がその介在する原子と一緒になって形成する環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●、（式中、各Ｒ●は、非置換の、若しくは「ハロ」が前に付く場合には１つ若しくは複数のハロゲンでのみ置換され、及び、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ならびに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される）である。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【０２３６】
好適な二価置換基（たとえば、適切な炭素原子に対するもの）は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−、（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、ならびに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される）である。「置換されていてもよい」基の隣接の置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−、（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、ならびに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される）を含む。
【０２３７】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１個以上のハロゲンでのみ置換され、及び独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【０２３８】
経口：本明細書において使用される場合、「経口投与」及び「経口的に投与される」という表現は、化合物または組成物の口による投与を指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０２３９】
非経口：本明細書において使用される場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は、腸内及び局所的投与以外の通常は注射による投与様式を指す、当該技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射及び点滴が挙げられるが、これに限定されない。
【０２４０】
部分不飽和：本明細書で使用される「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を含むことが意図されるが、本明細書に定義されるアリール部分及びヘテロアリール部分のいずれも含むことを意図するものではない。
【０２４１】
医薬組成物：本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１種以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連集団に投与したときに、所定の治療効果を達成する統計的有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適した単位投与量中に存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に対し適合したものを含む、固体または液体の形態での投与用に特に製剤化されてもよい：経口投与、たとえば飲薬（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、たとえば口腔、舌下及び全身吸収を標的とした錠剤、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、たとえば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤として、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射；局所投与、たとえばクリーム、軟膏もしくは放出制御パッチまたは皮膚、肺もしくは口腔内に塗布されるスプレー；膣内投与または直腸内投与、たとえばペッサリー、クリームまたは泡状物質；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または鼻内、肺内、及びその他の粘膜表面への投与。
【０２４２】
薬学的に許容可能：薬学的に許容可能：本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能」という表現は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適切な化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指す。
【０２４３】
薬学的に許容可能な担体：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として使用することができる材料のいくつかの例としては以下が挙げられる：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；アガー；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／またはポリ無水物；及び医薬製剤で使用される他の無毒性の適合物質。
【０２４４】
薬学的に許容可能な塩：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触した使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）で、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸と形成された、またはたとえば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換など糖分で使用される他の方法を使用することで形成されたアミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、提供される化合物（たとえば、オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の酸性基を含み、薬学的に許容可能な塩は、アルカリ塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩（たとえば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩であり、式中、Ｒはそれぞれ、本開示に独立して定義及び記載される）。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して生成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカ���オンが挙げられる。一部の実施形態では、提供される化合物は、複数の酸性基を含み、たとえば、提供されるオリゴヌクレオチドは、（たとえば、天然リン酸結合及び／または修飾ヌクレオチド間結合において）２つ以上の酸性基を含み得る。一部の実施形態では、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩または一般的な塩は、２つ以上のカチオンを含み、これらのカチオンは、同じか、または異なり得る。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩（または一般的な塩）では、酸性基におけるイオン化可能な水素はすべて、カチオンで置き換えられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、それぞれの酸性リン酸基は、塩形態（すべてナトリウム塩）として存在し、こうしたナトリウム塩は、たとえば、Ｎａ＋を１９個含む、ＷＶ−２５５５のナトリウム塩、またはＮａ＋を２３個含む、ＷＶ−２５５５のナトリウム塩である。
【０２４５】
プロドラッグ：一般的な「プロドラッグ」は、この用語が本明細書で使用され、当該技術分野において理解されるように、生物体に投与されると、体内で代謝されて目的活性剤（例えば、治療剤または診断剤）を送達する実体である。典型的には、そのような代謝では、少なくとも１つの「プロドラッグ部分」が除去される結果、活性剤が形成される。さまざまな形態の「プロドラッグ」が当該技術分野において知られている。そのようなプロドラッグ部分の例については、以下を参照のこと：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４２：３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、
ｂ）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｙ  Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｗｉｌｅｙ，２０１１）、
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ、
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ．１１３−１９１（１９９１）、
ｅ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、
ｆ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、及び
ｇ）Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）。
【０２４６】
本明細書に記載の他の化合物と同様に、プロドラッグは、さまざまな形態（たとえば、結晶形態、塩形態など）のいずれかにおいて提供され得る。一部の実施形態では、プロドラッグは、その薬学的に許容可能な塩として提供される。
【０２４７】
保護基：本明細書において使用される場合、「保護基」という用語は当分野において公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述される保護基を含む。当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｒｇｅ  Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．０６／２０１２に記載されるヌクレオシド及びヌクレオチド化学に特に適合される保護基もまた含まれる。当該文献のチャプター２の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、カルバミン酸２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２−フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−ハロエチル、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８−キノリル、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ−ニトベンジル、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸２，４−ジクロロベンジル、カルバミン酸４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルチオエチル、カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸［２−（１，３−ジチアニル）］メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−シアノエチル、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５−ベンズイソキサゾルイルメチル、カルバミン酸２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ−アミル、チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル、カルバミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ−デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、カルバミン酸１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、カルバミン酸１，１−ジメチルプロピニル、カルバミン酸ジ（２−ピリジル）メチル、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸２−ヨードエチル、カルバミン酸イソボリニル、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１−メチル−１−シクロプロピルメチル、カルバミン酸１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、カルバミン酸４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミドトリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミダート、ジベンジルホスホラミダート、ジフェニルホスホラミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド，及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０２４８】
適切に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、及びアリールアルキル−保護されたカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意で置換されるフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、任意で置換されるベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、ならびに２−及び４−ピコリルが挙げられる。
【０２４９】
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシメチル、１−（２−クロロエトキシ）メチル、１−メチル−１−メトキシメチル、１−メチル−１−ベンジルオキシメチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロメチル、２，２，２−トリクロロメチル、２−トリメチルシリルメチル、２−（フェニルセレニル）メチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリメチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメ���ルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシルイルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、プロピオン酸３−フェニル、４−オキソ吉草酸塩（レブリン酸塩）、４，４−（メチレンジチオ）吉草酸（レブリノイルジチオアセタール）、ピバルサン塩（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸塩、４−メトキシクロトン酸塩、安息香酸塩、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート）、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルメチル、２，２，２−トリクロロメチル炭酸アルキル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）メチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）メチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）メチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２−ヨード安息香酸、４−アジド酪酸塩、吉草酸４−ニトロ−４−メチル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）メチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸塩、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソ酪酸塩、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブタノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸塩、α−ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、スルホン酸ベンジル、及びトシラート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオール類の保護に関し、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタ��ル、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸エステル類、環状ボロン酸エステル類、ボロン酸エチル、及びボロン酸フェニルが挙げられる。
【０２５０】
一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、炭酸９−フルオレニルメチル、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）及び４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ｐｉｘｙｌ）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル及び４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチル及び４，４’−ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。
【０２５１】
一部の実施形態では、亜リン酸結合保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通して、亜リン酸結合（たとえば、ヌクレオチド間結合）に付加される基である。一部の実施形態では、保護基は、ホスホロチオエート基の硫黄原子に付加される。一部の実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、保護基は、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル，Ｎ−メチル）アミノエチル、または４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【０２５２】
タンパク質：本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合により互いに連結された少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を指す。一部の実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。一部の実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。一部の実施形態では、タンパク質鎖中の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により連結された、または他手段により会合した２つ以上のポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、ｌ−アミノ酸、ｄ−アミノ酸、またはその両方を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、当分野で公知の１つ以上のアミノ酸修飾またはアナログを含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という用語は概して、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを指すために使用される。一部の実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、その生物学的活性部分、及び／またはその特徴的部分である。
【０２５３】
ＲＮＡ干渉：本明細書で使用される「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」という用語は、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体）が関与する、転写後の標的遺伝子サイレンシングプロセスを指す。報告によれば、より長いｄｓＲＮＡがリボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）によって切断されて、ｓｉＲＮＡと呼ばれる、より短い断片へと変換されると、ＲＮＡｉのプロセスが天然に生じる。天然に生成するｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、典型的には、長さが約２１〜２３ヌクレオチドであり、約１９塩基対の二重鎖及び２つの一本鎖オーバーハングを有し、典型的には、ＲＮＡである。報告によれば、こうしたＲＮＡセグメントは、次に、標的核酸（ｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）など）の分解を誘導する。報告によれば、Ｄｉｃｅｒは、翻訳制御に関与する保存された構造を有する前駆体ＲＮＡから２１ヌクレオチド及び２２ヌクレオチドの小分子ＲＮＡ（ｓｔＲＮＡ）を切り出すことにも関与している。Ｈｕｔｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３，８３４。ＲＮＡｉは、標的配列（たとえば、標的ｍＲＮＡにおけるもの）に相補的または実質的に相補的な配列を含む一本鎖または二本鎖のオリゴヌクレオチドによって媒介され得ることが当業者に知られている。したがって、本開示の実施形態の一部では、本明細書に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ剤として働き得るものであり、一部の実施形態では、本明細書に記載の二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ剤として働き得るものである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ応答には、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）と一般に称されるエンドヌクレアーゼ複合体が関与し、ＲＩＳＣは、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖に相補的な一本鎖ｍＲＮＡの切断を誘導する。一部の実施形態では、ＲＩＳＣは、一本鎖ＲＮＡｉ剤として機能し得る提供されるオリゴヌクレオチドに相補的な標的ＲＮＡの切断を誘導する。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡ二重鎖ＲＮＡｉ剤またはｓｉＲＮＡ一本鎖ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖に相補的な領域の中央で標的ＲＮＡの切断が生じる。一部の実施形態では、ＲＩＳＣ経路が関与する機序においてＲＮＡ干渉を誘導し得る一本鎖ＲＮＡｉ剤として働く一本鎖オリゴヌクレオチドによってＲＮＡ干渉が誘導される。
【０２５４】
ＲＮＡｉ剤：本明細書で使用される「ＲＮＡｉ剤」、「ｉＲＮＡ剤」という用語、及び同様のものは、標的遺伝子産物（たとえば、標的遺伝子の転写産物（ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）またはｍＲＮＡなど））が発現中の系または発現する系に投与されると、その標的遺伝子産物のレベル及び／または活性（たとえば、翻訳）を低減するオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、一本鎖オリゴヌクレオチドもしくは二本鎖オリゴヌクレオチドであるか、または一本鎖オリゴヌクレオチドもしくは二本鎖オリゴヌクレオチドを含み得る。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ｓｉＲＮＡ（短鎖阻害性ＲＮＡ）、ｓｈＲＮＡ（短鎖ヘアピンＲＮＡまたは低分子ヘアピンＲＮＡ）、ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）、マイクロＲＮＡなどとして当該技術分野において認識される構造を有し得る。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡ標的（たとえば、標的遺伝子の転写産物）に特異的に結合し得る。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、その標的に結合すると、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体）に組み込まれる。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、その標的の分解を誘導し、及び／またはその標的の翻訳を抑制し、こうした誘導及び抑制は、一部の実施形態では、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体）経路が関与する機序を介して生じる。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ＲＩＳＣ複合体／経路を活性化するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、アンチセンス鎖配列を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、（たとえば、一本鎖オリゴヌクレオチドである）オリゴヌクレオチド鎖を１つのみ含む。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドは、センス鎖配列もしくはアンチセンス鎖配列であるか、またはセンス鎖配列もしくはアンチセンス鎖配列を含み得、このことは、Ｓｉｏｕｄ  ２００５  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８：１０７９−１０９０によって説明されている。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する化合物である。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、「正統な」ｓｉＲＮＡ構造に見られる構造または形式を有し得る。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、「正統な」ｓｉＲＮＡ構造とは異なる構造を有し得る。例を少数挙げるにすぎないが、一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、正統なものと比較して長いかまたは短くあり得、平滑末端を有し得、及び／または１つ以上の修飾、ミスマッチ、ギャップ、及び／またはヌクレオチドの置き換えを含み得る。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、本開示に記載の３’末端キャップを含む。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、出願人は、一部の実施形態では、３’末端キャップによって、以下の２つの機能の両方が可能になり得ることを提唱する：（１）ＲＮＡ干渉の実現、ならびに（２）活性の持続時間及び／または生物学的半減期の長期化（こうしたことは、たとえば、ＤｉｃｅｒのＰＡＺドメイン及び／または１つ以上のＡｇｏタンパク質のＰＡＺドメインへの結合増加、及び／またはＲＮＡｉ剤の分解（たとえば、ヌクレアーゼ（血清もしくは腸液におけるものなど）によるもの）��低減もしくは阻止、によって達成され得る）。一部の実施形態では、本開示のＲＮＡｉ剤は、標的ｍＲＮＡを標的とする（たとえば、標的ｍＲＮＡに結合、アニーリングなどする）。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤がその標的に曝露されると、標的の活性、レベル、及び／または発現が減少し、たとえば、標的が「ノックダウン」または「ノックアウト」される。具体的には、一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または状態が、標的遺伝子の過剰発現及び／または活性亢進によって特徴付けられるものである場合、細胞、組織、または対象にＲＮＡｉ剤を投与することで、活性を正常なレベルに回復させる上で十分であるか、あるいは疾患、障害、及び／または疾患状態、障害状態、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴の軽減、寛解、緩和、抑制、予防、発症遅延、重篤度低減、及び／または発症率低減が可能なレベルにまで活性を低減する上で十分なほどに、標的遺伝子がノックダウンされる。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、本明細書に記載の一本鎖ＲＮＡｉ剤であるアンチセンス鎖をセンス鎖と組み合わせて含む二本鎖であり、このアンチセンス鎖は、センス鎖と組み合わさって、ＲＮＡ干渉を誘導できるものである。
【０２５５】
試料：本明細書において使用される場合、「試料」は、特定の生物体、またはそれから取得される物質である。一部の実施形態において、試料は、本明細書に記載される、対象となる源から取得される、または由来する生物試料である。一部の実施形態では、対象となる源は、たとえば動物またはヒトなどの生物体を含む。一部の実施形態では、生物試料は、生物組織または体液を含む。一部の実施形態では、生物試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液：尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便：リンパ液；婦人科液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；導管洗浄液または気管支肺胞洗浄液などの洗液または洗浄液；吸引液；擦過；骨髄検体；組織生検検体；外科検体；糞便、他の体液、分泌液、及び／もしくは排出液；ならびに／またはそれら由来の細胞などであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物試料は、個体から得られる細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、試料は、いずれかの適切な手段により、対象となる源から直接取得される「一次試料」である。例えば、一部の実施形態では、一次生物試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の収集などから成る群から選択される方法により取得される。一部の実施形態では、文脈から明白であるように、「試料」という語は、一次試料を処理することにより（例えば、その１つ以上の成分を除去することにより、及び／またはそれに１つ以上の剤を添加することにより）得られる調製物を表す。例えば、半透膜を用いた濾過。かかる「処理試料」は、例えば、試料から抽出される核酸もしくはタンパク質、またはたとえばｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある成分の単離及び／または精製などの技術を一次試料に行うことにより取得される核酸もしくはタンパク質を含有してもよい。一部の実施形態において、試料は生物体である。一部の実施形態において、試料は植物である。一部の実施形態において、試料は動物である。一部の実施形態において、試料はヒトである。一部の実施形態において、試料は、ヒト以外の生物体である。
【０２５６】
一本鎖ＲＮＡ干渉：本明細書で使用される「一本鎖ＲＮＡｉ」もしくは「一本鎖ＲＮＡ干渉」という表現または同様のものは、一本鎖ＲＮＡｉ剤を、その剤によってＲＮＡｉが誘導されるべき系（たとえば、細胞、組織、臓器、対象など）に投与することによって少なくとも部分的に誘導され、かつＲＩＳＣ経路を必要とする遺伝子サイレンシングのプロセスまたは方法を指す。これらの用語は、「二本鎖ＲＮＡｉ」または「二本鎖ＲＮＡ干渉」と区別するために、ある特定の場合に、本明細書で利用され得るものであり、「二本鎖ＲＮＡｉ」または「二本鎖ＲＮＡ干渉」では、二本鎖ＲＮＡｉ剤が系に投与され、さらにプロセッシングを受け得る結果、たとえば、その２つの鎖のうちの１つがＲＩＳＣに組み込まれることで、たとえば、翻訳の抑制、標的ＲＮＡの切断などが生じる。
【０２５７】
一本鎖ＲＮＡｉ剤：本明細書で使用される「一本鎖ＲＮＡｉ剤」という表現は、ＲＩＳＣ経路を介して一本鎖ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉもしくはｉＲＮＡ）または遺伝子サイレンシングを誘導することができる一本鎖オリゴヌクレオチドを指す。一本鎖ＲＮＡｉ剤は、１つ以上の一本鎖ヌクレオチドのポリマーを含み得る。
【０２５８】
対象：本明細書で使用される「対象」または「被験対象」という用語は、たとえば実験目的、診断目的、予防目的、及び／または治療目的のために、提供される化合物または組成物が本開示に従って投与される任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；他など）及び植物が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、及び／または状態に罹患、及び／または感受性があってもよい。
【０２５９】
実質的：本明細書において使用される場合、「実質的」という用語は、対象の特徴または特性の全て、もしくはほとんど全ての範囲または程度を示す定性的状態を指す。第２の配列に実質的に相補的な塩基配列は、第２の配列と同一ではないが、第２の配列とほとんどまたはほぼ同一である。さらに、当生物学分野の当業者であれば、生物学的現象及び化学的現象が、めったに完結まで行かないこと、及び／または完了まで進行しないこと、または絶対的帰結を達成もしくは回避しないことを理解するであろう。従って、「実質的」という用語は、多くの生物学的減少及び／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
【０２６０】
罹患している：疾患、障害、及び／または状態を「罹患している」個体は、疾患、障害、及び／または状態の１種以上の症状を有すると診断された、及び／または示している。
【０２６１】
感受性がある：疾患、障害、及び／または状態に対し「感受性がある」個体は、一般社会の個体よりも、当該疾患、障害、及び／または状態を発生させるリスクが高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、及び／または状態を有すると診断されていなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、及び／または状態の症状を示してもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、及び／または状態の症状を示さなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、及び／または状態を発生させるであろう。一部の実施形態では、疾患、障害、及び／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、及び／または状態を発生させないであろう。
【０２６２】
全身的：本明細書において使用される場合、「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢的投与」、及び「末梢的に投与された」という表現は、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０２６３】
互変異性体：本明細書において使用される場合、「互変異性体」という表現は、容易に相互変換可能な異なる異性体の有機化合物を記載するために使用される。互変異性体は、一重結合及び隣接する二重結合の転換に付随する、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、互変異性体は、プロトトロピー互変異性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）（すなわち、プロトンの再配置）から生じてもよい。一部の実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再構築）から生じてもよい。かかる互変異性体はすべて、本開示の範囲内に含まれることが意図される。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は互いに可動平衡状態で存在するため、別個の物質を調製しようとすると、混合物の形成が生じる。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能及び単離可能な化合物である。本開示の一部の実施形態では、化合物の単一の互変異性体の純粋な調製物である、またはそれを含む化学組成物が提供されてもよい。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の２種以上の互変異性体の混合物として提供され得れてもよい。ある特定の実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる互変異性体を含有する。ある特定の実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２種の互変異性体を含有する。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべてを含有してもよい。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべては含有しなくてもよい。本開示の一部の実施形態では、化学組成物は、相互変換の結果として経時的に変化する量で、化合物の１種以上の互変異性体を含有してもよい。本開示の一部の実施形態では、互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性体は、化学技術分野で公知の任意の適切な試薬を使用して「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）され、エノール誘導体を生成し、その後にこれを当技術分野で公知の１つ以上の適切な技術を使用して単離することができることを認識している。別段の指定が無い限り、本開示は、純粋な形態または互いの混合物のいずれであっても、関連する化合物の互変異性体のすべてを包含する。
【０２６４】
治療剤：本明細書において使用される場合、「治療剤」という表現は、対象に投与されたとき、治療効果を有する、ならびに／または所望の生物学的作用及び／もしくは薬理学的作用を惹起する任意の剤を指す。一部の実施形態では、治療剤を使用して、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状もしくは特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、及び／または発生率を低下させることができる任意の物質である。
【０２６５】
治療有効量：本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を惹起する物質（たとえば、治療剤、組成物、及び／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態に罹患する、または感受性のある対象に投与するとき、当該疾患、障害、及び／または状態を治療、診断、予防、及び／または発生を遅延するために十分な量である。当分野の当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織などの要因に依存して変化し得る。例えば、疾患、障害、及び／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、当該疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、及び／または発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回投与で投与される。一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【０２６６】
治療する：本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的にもしくは完全に、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、及び／または発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／または状態の兆候を示さない対象に対して行われる場合がある。一部の実施形態では、たとえば疾患、障害、及び／または状態に関連した病態を発生させるリスクを低下させる目的で、当該疾患、障害、及び／または状態の初期兆候のみを示す対象に投与される場合もある。
【０２６７】
不飽和：本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が１つ又は複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０２６８】
単位用量：本明細書において使用される場合、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単回投与として投与される、及び／または物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含有する。一部の実施形態では、単位用量は、剤の単回投与全体を含有する。一部の実施形態では、２以上の単位用量が、全ての単回投与を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図された効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要とされる、または必要であると予測される。単位用量は、たとえば所定量の１種以上の治療剤、所定量の固形の１種以上の治療剤を含有する液体（たとえば許容可能な担体）体積であってもよく、所定量の１種以上の治療剤を含有する徐放製剤または薬剤送達デバイスであってもよい。単位用量は、治療剤に加えて任意の様々な成分を含む製剤中に存在し得ることが認識されるであろう。例えば、許容可能な担体（たとえば薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが下記のように含有されてもよい。多くの実施形態では、特定治療剤の１日の適切な全投与量が、単位容量の一部、または複数部分を含み得ること、例えば正当な医学的判断の範囲内で主治医により決定され得ることが、当分野の当業者により理解されるだろう。一部の実施形態では、任意の特定の対象または生物体に対する個別の有効用量レベルは、治療される障害及び当該障害の重篤度、利用される個別の活性化合物の活性、利用される個別の組成物、対象の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、投与時間、及び利用される個別の活性化物の排出速度、治療期間、利用される個別の化合物と組み合わせて、もしくは同時に使用される薬剤及び／または療法を含む様々な要因、ならびに医学分野で公知の同様の要因に依存し得る。
【０２６９】
野生型：本明細書において使用される場合、「野生型」という用語は、（突然変異の、疾患性の、改変された等とは対照的に）「正常な」状態または状況において、自然界に存在する構造及び／または活性を有する実体を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。当分野の当業者であれ、野生型の遺伝子及びポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
【０２７０】
核酸：本明細書において使用される場合、「核酸」という用語は、任意のヌクレオチド及びそのポリマーを含む。本明細書において使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの任意の長さのヌクレオチドの多量体型を指す。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖及び一本鎖のＤＮＡ、及び二本鎖及び一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化及び／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどの修飾ヌクレオチド及び／または修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。当該用語は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、及びポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類及び／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋及び／もしくは修飾ヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を包含する。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾ヌクレオチド間結合のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。別段の指定がない限り、接頭語のポリ‐は、２〜約１０，０００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、接頭語のオリゴ‐は、２〜約２００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。
【０２７１】
ヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、及び１つ以上のヌクレオチド間結合からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を指す。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然及び非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然及び非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して結合して、核酸、またはポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ−ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、及び本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。一部の実施形態では、天然のヌクレオチドは、天然起源の塩基、糖、及びヌクレオチド間結合を含む。本明細書で使用される「ヌクレオチド」という用語は、天然または天然起源のヌクレオチドの代わりに使用される構造アナログ（修飾ヌクレオチド及びヌクレオチドアナログなど）も包含する。
【０２７２】
修飾ヌクレオチド：「修飾ヌクレオチド」という用語は、天然のヌクレオチドとは構造的に異なるが、天然のヌクレオチドの少なくとも１つの機能を発揮する能力を有する任意の化学的部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、糖、塩基、及び／またはヌクレオチド間結合に修飾を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基、及び／または修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を発揮する能力を有し、こうした機能は、たとえば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対を形成する能力を有するポリマーのサブ単位を形成することである。
【０２７３】
アナログ：「アナログ」という用語は、参照の化学的部分または参照クラスの部分とは構造的に異なるが、そのような参照の化学的部分または参照クラスの部分の少なくとも１つの機能を発揮する能力を有する任意の化学的部分を含む。非限定的な例としては、ヌクレオチドアナログは、ヌクレオチドとは構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を発揮し、核酸塩基アナログは、核酸塩基とは構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を発揮することなどが挙げられる。
【０２７４】
ヌクレオシド：「ヌクレオシド」という用語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合される部分を指す。
【０２７５】
修飾ヌクレオシド：「修飾ヌクレオシド」という用語は、天然のヌクレオシドに由来す部分または天然のヌクレオシドと化学的に類似する部分であるが、その部分を天然のヌクレオシドとは異なるものにする化学修飾を含む部分を指す。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、塩基及び／または糖に修飾を含むものが挙げられる。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、糖に２’修飾を有するものが挙げられる。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、脱塩基ヌクレオシド（核酸塩基を欠くもの）も挙げられる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を発揮する能力を有し、こうした機能は、たとえば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対を形成する能力を有するポリマーの一部分を形成することである。
【０２７６】
ヌクレオシドアナログ：「ヌクレオシドアナログ」という用語は、天然のヌクレオシドとは化学的に異なるが、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を発揮する能力を有する化学的部分を指す。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログは、糖のアナログ及び／または核酸塩基のアナログを含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を発揮する能力を有し、こうした機能は、たとえば、相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対を形成する能力を有するポリマーの一部分を形成することである。
【０２７７】
糖：「糖」という用語は、閉状態及び／または開状態の単糖類または多糖類を指す。一部の実施形態では、糖は、単糖類である。一部の実施形態では、糖は、多糖類である。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、及びヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、「糖」という用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）などの骨格を形成する。本明細書で使用される「糖」という用語は、天然または天然起源のヌクレオチドの代わりに使用される構造アナログ（修飾糖及びヌクレオチド糖など）も包含する。
【０２７８】
修飾糖：「修飾糖」という用語は、糖を置き換えることができる部分を指す。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。
【０２７９】
核酸塩基：「核酸塩基」という用語は、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。もっとも一般的な天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）である。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、核酸塩基は、たとえばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基などの「修飾核酸塩基」である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。本明細書で使用される「核酸塩基」という用語は、天然または天然起源のヌクレオチドの代わりに使用される構造アナログ（修飾核酸塩基及び核酸塩基アナログなど）も包含する。
【０２８０】
修飾核酸塩基：「修飾核酸塩基」、「修飾塩基」という用語、及び同様のものは、核酸塩基とは化学的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を発揮する能力を有する化学的部分を指す。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾を含む核酸塩基である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、核酸塩基の少なくとも１つの機能を発揮する能力を有し、こうした機能は、たとえば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対を形成する能力を有するポリマーの一部分を形成することである。
【０２８１】
３’末端キャップ：「３’末端キャップ」という用語は、オリゴヌクレオチド（たとえば、ＲＮＡｉ剤）の３’末端に結合した非ヌクレオチドの化学的部分を指す。一部の実施形態では、３’末端ジヌクレオチドが３’末端キャップによって置き換えられ得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの３’末端キャップは、下記の機能のうちの少なくとも１つの機能を発揮する：オリゴヌクレオチドによって誘導されるＲＮＡ干渉の実現、オリゴヌクレオチドの分解からのオリゴヌクレオチドの保護またはオリゴヌクレオチドの分解量もしくは分解速度の低減（こうした分解は、たとえば、ヌクレアーゼによるものである）、センス鎖のオフターゲット効果の低減、あるいはオリゴヌクレオチドによって誘導されるＲＮＡ干渉の活性、持続時間、または効率の増進。３’末端キャップが「非ヌクレオチド」として記載される場合、３’末端キャップは、ヌクレオチド部分またはオリゴヌクレオチド部分ではなく、オリゴヌクレオチドの残りの糖部分に連結されるものであり、この連結は、３’末端キャップをオリゴヌクレオチド鎖の一部と仮定した場合と同様に行われることが意図される。３’末端キャップのある特定の例は、本明細書に記載される。当業者であれば、当該技術分野に知られる他の３’末端キャップを、本開示に従って利用できることを理解する。
【０２８２】
ブロッキング基：「ブロッキング基」という用語は、官能基の反応性を覆い隠す基を指す。その後、官能基はブロッキング基の除去により覆いを取り払われてもよい。一部の実施形態では、ブロッキング基は、保護基である。
【０２８３】
部分：「部分」という用語は、分子の官能基の特定のセグメントを指す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または分子に付加された、広く認識されている化学的実体である。
【０２８４】
固形支持体：「固形支持体」という用語は、核酸合成を可能とする任意の支持体を指す。一部の実施形態では、当該用語は、ガラスまたはポリマーを指し、それらは核酸を合成するために実施される反応ステップにおいて利用される培地中で不溶性であり、そして誘導体化されて反応基を含む。一部の実施形態では、固形支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ：Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）または制御ポアガラス（ＣＰＧ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｏｒｅ  Ｇｌａｓｓ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）と高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。
【０２８５】
リンカーまたは結合部分：「リンカー」、「結合部分」という用語、及び同様のものは、一方の化学的部分をもう一方に連結する任意の化学的部分を指す。一部の実施形態では、リンカーは、多量体において一方のオリゴヌクレオチドをもう一方のオリゴヌクレオチドに連結する部分である。一部の実施形態では、リンカーは、末端ヌクレオシドと固形支持体との間、または末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸との間、に任意で配置される部分である。
【０２８６】
遺伝子：本明細書で使用される「遺伝子」、「組換え遺伝子」、及び「遺伝子構築物」という用語は、タンパク質またはその一部をコードするＤＮＡ分子またはＤＮＡ分子の一部を指す。ＤＮＡ分子は、（エクソン配列として）タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含み得ることに加えて、イントロン配列をさらに含有し得る。本明細書で使用される「イントロン」という用語は、所与の遺伝子に存在するＤＮＡ配列であって、タンパク質に翻訳されず、すべての場合ではないが、場合によってはエクソン間に見られるＤＮＡ配列を指す。１つ以上のプロモーター、エンハンサー、リプレッサー、及び／または他の制御性配列に遺伝子が機能可能なように連結されことで（または遺伝子がこうしたものを含み得ることで）、当該遺伝子の活性または発現が調節されることが望ましくあり得、このことは、当該技術分野においてよく知られている。
【０２８７】
相補的ＤＮＡ：本明細書で使用される「相補的ＤＮＡ」または「ｃＤＮＡ」は、ｍＲＮＡの逆転写によって合成される組換えポリヌクレオチドであって、介在配列（イントロン）が除去されている組換えポリヌクレオチドを含む。
【０２８８】
相同性：「相同性」または「同一性」または「類似性」は、２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性及び同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列中の位置の比較により決定され得る。比較される配列の同等の位置が、同じ塩基により占有されるとき、当該分子はその位置で同一である。同等の部位が、同一または類似（例えば、立体的及び／または電子的な性質において類似）の核酸残基により占有されるとき、当該分子はその位置で相同（類似）と呼称され得る。相同性／類似性または同一性の百分率としての表現は、比較される配列により共有される位置での、同一または類似の核酸の数の関数を指す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載される配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余剰な残基の存在も、同一性及び相同性／類似性を低下させる。
【０２８９】
一部の実施形態では、「相同性」という用語は、数学に基づいた配列類似性の比較を解説するものであり、類似の機能またはモチーフを有する遺伝子を特定するために使用される。本明細書に記載される核酸配列を「クエリ配列」として使用し、公開データベースに対する検索を実行することで、たとえば他のファミリーのメンバー、関連配列、またはホモログを特定することができる。一部の実施形態では、かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０を使用して実施することができる。一部の実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、本開示の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を取得することができる。一部の実施形態では、比較目的でギャップ化アライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されるように、ギャップ化ＢＬＡＳＴを利用してもよい。ＢＬＡＳＴ及びギャップ化ＢＬＡＳＴプログラムを利用する際、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用してもよい（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと）。
【０２９０】
同一性：本明細書において使用される場合、「同一性」は、２つ以上の配列中の対応する位置での同一なヌクレオチド残基の割合を意味する。その際、当該配列は配列マッチングが最大化されるように、すなわち、ギャップと挿入が考慮されてアライメントされる。同一性は公知の方法により容易に算出することができる。当該方法としては限定されないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載される方法が挙げられる。同一性を決定する方法は、検証される配列の間の合致が最大となるよう設計される。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）及びＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７））が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソースから公的に入手可能である（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）。公知のスミスウォーターマンアルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）も、同一性決定に使用することができる。
【０２９１】
オリゴヌクレオチド：「オリゴヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドのポリマーまたはオリゴマーを指し、天然及び非天然の核酸塩基、糖、及びヌクレオチド間結合の任意の組み合わせを含有し得る。
【０２９２】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域（一本鎖オリゴヌクレオチドの２つの部分によって形成される）を有してもよく、二本鎖オリゴヌクレオチド（２つのオリゴヌクレオチド鎖を含む）は、一本鎖領域を有してもよく、こうした一本鎖領域は、たとえば、２つのオリゴヌクレオチド鎖が互いに相補的ではない領域におけるものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御領域及び終結領域を含む遺伝子、たとえばウイルスＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖ＲＮＡｉ剤及び二本鎖ＲＮＡｉ剤ならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖及び一本鎖のオリゴヌクレオチドは、本明細書中、ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤とも呼称される。一部の実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質マルチタンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤は充分に長く、それにより内因性分子、たとえばＤｉｃｅｒにより切断されて、より小さなオリゴヌクレオチドが生成され、それらがＲＩＳＣ機序へと入り、標的配列、たとえば、標的ｍＲＮＡ配列のＲＩＳＣ介在性の切断及び／または翻訳抑制に関与することができる。
【０２９４】
本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであってもよい。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。様々な関連実施形態では、一本鎖、二本鎖、及び三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４〜約１０ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約２０〜約５０ヌクレオチド、約１５〜約３０ヌクレオチド、または約２０〜約３０ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約１０〜約４０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、長さが数えられるヌクレオチドはそれぞれ、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルから選択される任意で置換される核酸塩基を独立して含む。
【０２９５】
ヌクレオチド間結合：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド間結合」という表現は概して、オリゴヌクレオチドまたは核酸のヌクレオシド単位を連結する結合を指す。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然起源のＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合（天然リン酸結合）である。一部の実施形態において、「ヌクレオチド間結合」という用語は、修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾ヌクレオチド間結合」であり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、及び独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、限定されないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−、及び−Ｎ（Ｒ’）−から選択され、式中、各Ｒ’は、本開示に規定され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化６】
2020522510.tif 000008
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０２９６】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、たとえば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）結合またはＰＭＯ（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー）結合のうちの１つである。
【０２９７】
当分野の当業者であれば、ヌクレオチド間結合は、当該結合中の酸性部分または塩基性部分の存在によって、所与のｐＨでアニオンまたはカチオンとして存在し得ることを理解する。
【０２９８】
別段の指定が無い限り、オリゴヌクレオチド配列とともに使用される場合、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６及びｓ７の各々は独立して、以下に図示される以下の修飾ヌクレオチド間結合を表す。
【表１】
2020522510.tif 000009
2020522510.tif 000010
2020522510.tif 000011
【０２９９】
たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣの間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
【化７】
2020522510.tif 000012
及び２）ＣとＧの間の
【化８】
2020522510.tif 000013
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合、を有する。別段の指定が無い限り、オリゴヌクレオチド配列の前のＲｐ／Ｓｐという記号表示は、当該オリゴヌクレオチド配列のヌクレオチド間結合中のキラル結合リン原子の立体配置を５’から３’の方向に順々に記載するものである。たとえば（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴとＣの間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐの立体配置を有し、ＣとＧの間の「ｓ１」結合は、Ｓｐの立体配置を有する。
【０３００】
一部の実施形態では、「全（Ａｌｌ）‐（Ｒｐ）」または「全−（Ｓｐ」は、オリゴヌクレオチドのすべてのキラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐの立体配置を有することを示すために使用される。
【０３０１】
オリゴヌクレオチド型：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド型」という表現は、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、及び骨格リン修飾のパターン（たとえば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態では、共通に指定される「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【０３０２】
当分野の当業者であれば、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖合成を行う間にある程度の制御をもたらし、それにより当該オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンで特定の立体化学及び／もしくは結合リンで特定の修飾、ならびに／または特定の塩基、ならびに／または特定の糖を有するようにあらかじめ設計可能及び／または選択可能であることを認識するであろう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように前もって設計及び／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように、設計され及び／または決定される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように、設計され及び／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上述の構造特性のうちの１つ以上の特定の組み合わせを有するように、設計及び／または選択される。一部の実施形態では、本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含む、またはからなる組成物を提供する（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）。一部の実施形態では、かかる分子のすべてが同じ型の分子である（すなわち、そのような分子はすべて、構造的に互いに同一である）。しかしながら、多くの実施形態では、提供される組成物は異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には所定の相対量で含む。
【０３０３】
キラル制御：本明細書において使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの立体化学指定の制御を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分と塩基部分に無いキラル要素を介して達成される。たとえば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製の間に１つ以上のキラル補助基を使用して達成され、こうしたキラル補助基は、オリゴヌクレオチド調製の間に使用されるキラルホスホロアミダイトの一部であることが多い。キラル制御とは対照的に、当分野の当業者であれば、キラル補助基を使用しない従来的なオリゴヌクレオチド合成では、当該従来的なオリゴヌクレオチド合成を使用してキラルヌクレオチド間結合を形成させた場合に、キラルヌクレオチド間結合で立体化学を制御することができないことを認識する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合におけるそれぞれのキラル結合リンの立体化学指定が制御される。
【０３０４】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：本明細書において使用される場合、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などの用語は、１）共通塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、及び３）骨格リン修飾の共通パターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（または核酸）を含む組成物を指し、ここで、当該複数のオリゴヌクレオチド（または核酸）は、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ立体化学を共有し、及び当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（または核酸）のレベルは、前もって決定されている（こうしたことは、たとえば、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を形成するためのキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を介して行われる）。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチドの約１％〜１００％（たとえば、約５％〜１００％、約１０％〜１００％、約２０％〜１００％、約３０％〜１００％、約４０％〜１００％、約５０％〜１００％、約６０％〜１００％、約７０％〜１００％、約８０〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約５０％〜９０％、または約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、あるいは少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％）が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における、共通塩基配列を共有するすべてのオリゴヌクレオチドの約１％〜１００％（たとえば、約５％〜１００％、約１０％〜１００％、約２０％〜１００％、約３０％〜１００％、約４０％〜１００％、約５０％〜１００％、約６０％〜１００％、約７０％〜１００％、約８０〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約５０％〜９０％、または約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、あるいは少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％）が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、及び骨格リン修飾の共通パターンを共有するすべてのオリゴヌクレオチドの約１％〜１００％（たとえば、約５％〜１００％、約１０％〜１００％、約２０％〜１００％、約３０％〜１００％、約４０％〜１００％、約５０％〜１００％、約６０％〜１００％、約７０％〜１００％、約８０〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約５０％〜９０％、または約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、あるいは少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％）が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、所定レベルは、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは共通塩基配列（たとえば、複数のオリゴヌクレオチドのもの、またはある１つのオリゴヌクレオチド型のもの）を共有する、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、及び骨格リン修飾の共通パターンを共有する、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、あるいは共通塩基配列、塩基修飾の共通パターン、糖修飾の共通パターン、ヌクレオチド間結合型の共通パターン、及び／またはヌクレオチド間結合修飾の共通パターンを共有する、組成物におけるすべてのオリゴヌクレオチド、の約１％〜１００％（たとえば、約５％〜１００％、約１０％〜１００％、約２０％〜１００％、約３０％〜１００％、約４０％〜１００％、約５０％〜１００％、約６０％〜１００％、約７０％〜１００％、約８０〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約５０％〜９０％、または約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、もしくは約９９％、あるいは少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％）が当該複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、１〜５０個（たとえば、約１〜１０個、約１〜２０個、約５〜１０個、約５〜２０個、約１０〜１５個、約１０〜２０個、約１０〜２５個、約１０〜３０個、約または約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、約８つ、約９つ、約１０個、約１１個、約１２個、約１３個、約１４個、約１５個、約１６個、約１７個、約１８個、約１９個、もしくは約２０個、または少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、もしくは少なくとも２０個）のキラルヌクレオチド間結合において同じ立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合の約１％〜１００％（たとえば、約５％〜１００％、約１０％〜１００％、約２０％〜１００％、約３０％〜１００％、約４０％〜１００％、約５０％〜１００％、約６０％〜１００％、約７０％〜１００％、約８０〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約５０％〜９０％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、もしくは約１００％、または少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９９％）において同じ立体化学を共有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てではないキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型または核酸型を含む。たとえば一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２種以上のオリゴヌクレオチド型を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数種のオリゴヌクレオチド型を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ある１つのオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの組成物であり、当該組成物は、当該オリゴヌクレオチド型の複数のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含む。
【０３０５】
キラル的に均一：本明細書において使用される場合、「キラル的に均一」という表現は、その中のすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を記載するために使用される。たとえば、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＲｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。同様に、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＳｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。
【０３０６】
所定の：所定の（または前もって決定された）とは、たとえば制御されることなく無作為に発生する、または実現される事とは対照的に、意図的に選択されたことが意味される。当分野の当業者であれば、本明細書を読むことで、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれる特定の化学及び／または立体化学の選択が可能となる技術を提供し、さらにかかる化学及び／または立体化学の特性を有するオリゴヌクレオチド組成物の調製制御を可能とする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載される場合、「所定」である。あるオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、特定の化学及び／または立体化学を意図して生成するための制御がなされないプロセスを介してたまたま生成された組成物であり、これは「所定の」組成物ではない。一部の実施形態では、所定の組成物は、（たとえば制御されたプロセスの反復を介して）意図して再生産されることができる組成物である。一部の実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量及び／または相対量（比率、割合など）が制御されていることを意味する。一部の実施形態では、組成物における複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を介して達成される。
【０３０７】
結合リン：本明細書において定義されるように、「結合リン」という表現は、言及される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、そのリン原子は、天然のＤＮＡ及びＲＮＡ中に存在するヌクレオチド間結合のホスホジエステルリン酸原子に相当することを示すために使用される。一部の実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、及び独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰＬである。一部の実施形態では、結合リン原子は、キラルである。
【０３０８】
Ｐ−修飾：本明細書において使用される場合、「Ｐ−修飾」という用語は、立体化学的修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。一部の実施形態では、Ｐ−修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。一部の実施形態では、「Ｐ−修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１であり、式中、Ｘ、Ｌ及びＲ１の各々は独立して本開示に定義され、記載されるとおりである。
【０３０９】
ブロックマー：本明細書において使用される場合、「ブロックマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、当該ヌクレオチド間リン結合で共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間リン結合で共通構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼称される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。
【０３１０】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロック」を形成する。
【０３１１】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ−修飾ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ−修飾ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じＰ−修飾を有していることから（すなわち、両方ともホスホロチオエートジエステルである）、Ｐ−修飾ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これはＰ−修飾ブロックである。
【０３１２】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学と同一の修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じ立体化学（両方ともＲｐ）とＰ−修飾（両方ともホスホロチオエート）を有していることから、結合ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは結合ブロックである。
【０３１３】
一部の実施形態では、ブロックマーは、ステレオブロック、Ｐ−修飾ブロック、及び結合ブロックから独立して選択される１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに関してはステレオブロックマーであり、及び／または別のブロックに関してはＰ−修飾ブロックマーであり、及び／またはさらに別のブロックに関しては結合ブロックマーである。
【０３１４】
アルトマー：本明細書において使用される場合、「アルトマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、オリゴヌクレオチド鎖の２つの連続ヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で特定の構造的特徴を共有しないという点で特徴付けられるオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含むように設計される。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含まないように設計される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。
【０３１５】
一部の実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー」であり、たとえば２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有しない。
【０３１６】
一部の実施形態では、アルトマーは、「Ｐ−修飾アルトマー」であり、たとえば、結合リンで、同じ修飾を有する２つの連続ヌクレオチド単位はない。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴは、その中の各結合リンが、他とは異なるＰ−修飾を有している。
【０３１７】
一部の実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、たとえば、２つの連続するヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学または同一の修飾を有しない。
【０３１８】
ユニマー：本明細書において使用される場合、「ユニマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンは、当該鎖内のすべてのヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で少なくとも１つの共通の構造的特徴を共有することであるオリゴヌクレオチドを指す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。
【０３１９】
一部の実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、たとえば、すべてのヌクレオチド単位が、結合リンで、同じ立体化学を有する。
【０３２０】
一部の実施形態では、ユニマーは、「Ｐ−修飾ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ修飾を有している。
【０３２１】
一部の実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学と同じ修飾を有している。
【０３２２】
ギャップマー：本明細書において使用される場合、「ギャップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡで存在するものなどであることで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の２つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然のＤＮＡまたはＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０３２３】
スキップマー：本明細書において使用される場合、「スキップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡ中に存在しているものなどであり、当該オリゴヌクレオチド鎖のその他のヌクレオチド間リン結合は、修飾ヌクレオチド間結合であるギャップマー型を指す。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０３２４】
本開示の目的では、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７の内表紙に従って特定される。
【０３２５】
本開示の化合物及び組成物に関し本明細書に記載される方法及び構造は、薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、ならびにこれら化合物及び組成物のすべての立体異性体にも適用される。
【図面の簡単な説明】
【０３２６】
【図１Ａ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｂ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｃ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｄ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｅ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｆ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｇ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｈ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｉ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｊ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｋ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図１Ｌ】さまざまなｓｓＲＮＡｉ形式及びハイブリッド形式の模式図を示す。
【図２】さまざまなアンチセンスオリゴヌクレオチド形式の模式図を示す。
【図３Ａ】多量体形式の例を示す。オリゴヌクレオチドを、直接的に、及び／またはリンカーを介して、連結することができる。示されるように、多量体は、同じまたは異なる構造／型のオリゴヌクレオチドモノマーを含み得る。一部の実施形態では、多量体のモノマーは、ｓｓＲＮＡｉ剤である。一部の実施形態では、多量体のモノマーは、ＲＮａｓｅＨ依存性アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。さまざまな位置を介してモノマーを連結することができ、たとえば、５’末端、３’末端、またはこれらの間に介在する位置を介してモノマーを連結することができる。
【図３Ｂ】モノマーを連結して多量体を形成するための化学手法の例を示し、こうしたモノマーは、さまざまな経路を介してその機能を発揮し得る。
【発明を実施するための形態】
【０３２７】
合成オリゴヌクレオチドからは、さまざまな用途において有用な分子ツールが得られる。たとえば、オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、及び新たなナノ材料用途において有用である。天然起源の核酸（たとえば、非修飾ＤＮＡまたは非修飾ＲＮＡ）の用途は、たとえば、こうした天然起源の核酸がエンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼによる作用を受けやすいことによって限られている。したがって、こうした欠点を回避すべくさまざまな合成対応物が開発されている。こうした合成対応物としては、化学修飾（たとえば、塩基修飾、糖修飾、骨格修飾など）を含有する合成オリゴヌクレオチドが挙げられ、こうした化学修飾は、とりわけ、こうした分子の分解感受性を下げ、オリゴヌクレオチドの他の特性を改善するものである。構造的な観点からすれば、ヌクレオチド間リン酸結合を修飾するとキラリティーを導入できることに加えて、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の配置によって、オリゴヌクレオチドのある特定の特性が影響を受け得る。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの特性（結合アフィニティ、相補的ＲＮＡへの配列特異的結合、ヌクレアーゼに対する安定性など）が、とりわけ、骨格リン原子のキラリティーによって影響を受けることがｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究によって示されている。
【０３２８】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造的要素が、特性及び活性（たとえば、標的遺伝子の産物（転写産物及び／またはタンパク質）のレベルを低減するための安定性、特異性、選択性、活性など）に顕著な影響を与え得るという認識を含むものであり、こうした構造的要素は、化学修飾（たとえば、糖の修飾、塩基の修飾、及び／またはヌクレオチド間結合の修飾）またはそのパターン、脂質または他の部分への複合体化、及び／または立体化学［たとえば、骨格キラル中心（キラルヌクレオチド間結合）の立体化学、及び／またはそのパターン］などである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特性は、化学修飾（塩基の修飾、糖の修飾、及び／またはヌクレオチド間結合部分の修飾）、化学修飾パターン、立体化学、及び／または立体化学パターンを最適化することによって調整できる。
【０３２９】
一部の実施形態では、本開示は、構造的要素が制御されたオリゴヌクレオチド（化学修飾が制御され、及び／または骨格立体化学パターンが制御されたもの）を含むオリゴヌクレオチド組成物が、予想外の特性及び活性（限定されないが、本明細書に記載ものを含む）を与えることを示す。一部の実施形態では、化学修飾（たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾など）またはそのパターンを有するオリゴヌクレオチドを含む、提供される組成物は、特性及び活性が改善されている。そのような改善される特性の非限定的な例としては、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少の誘導、及び／またはＲＮＡ干渉の誘導、及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンの誘導、が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉについての技術（たとえば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡｉ剤である。
【０３３０】
一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉は、報告によれば、転写後の標的遺伝子サイレンシング技術であり、この標的遺伝子サイレンシング技術では、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体）経路によって媒介される切断を生じさせるためにＲＮＡｉ剤が使用されることで、当該ＲＮＡｉ剤に相補的な配列を含むＲＮＡ（たとえば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などの遺伝子転写産物）が標的とされる。天然では、報告によれば、長いｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）（たとえば、哺乳類細胞に導入される外来ｄｓＲＮＡ）がリボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）によって切断されて、ｓｉＲＮＡと呼ばれる、より短い断片へと変換されると、ある型のＲＮＡｉが生じる。ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡまたは短い阻害性ＲＮＡ）は、典型的には、約２１〜２３ヌクレオチドの長さを有し、約１９塩基対の二重鎖を含む。報告によれば、次に、より小さなＲＮＡセグメントによって標的ｍＲＮＡの分解が媒介される。報告によれば、ＲＮＡｉ応答は、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）と一般に称されるエンドヌクレアーゼ複合体を特徴付けるものでもあり、ＲＩＳＣは、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖に相補的な一本鎖ｍＲＮＡの切断を誘導する。報告によれば、ｓｉＲＮＡ二重鎖のアンチセンス鎖に相補的な領域の中央で標的ＲＮＡの切断が生じる。報告によれば、標的転写産物に対してＲＮＡｉ剤を使用すると、遺伝子の活性、レベル、及び／または発現が減少し、たとえば、標的遺伝子または標的配列が「ノックダウン」または「ノックアウト」される。人工ｓｉＲＮＡは、治療用途にも実験用途にも有用である。
【０３３１】
１つの態様では、ＲＮＡ干渉剤は、標的ＲＮＡ配列と相互作用して標的ＲＮＡの切断を誘導する一本鎖ＲＮＡを含む。理論によって拘束されることを望むものではないが、報告によれば、植物及び無脊椎動物細胞に導入された長い二本鎖ＲＮＡは、Ｄｉｃｅｒとして知られるＩＩＩ型エンドヌクレアーゼによる分解を受けてｓｉＲＮＡへと変換される（Ｓｈａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００１，１５：４８５）。報告によれば、Ｄｉｃｅｒ（リボヌクレアーゼＩＩＩ様酵素）は、ｄｓＲＮＡのプロセッシングを行うことで、特徴的な２つの塩基３’オーバーハングを有する１９〜２３塩基対の短い干渉ＲＮＡへとｄｓＲＮＡを変換する（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：３６３）。報告によれば、次に、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）にｓｉＲＮＡが組み込まれ、このＲＩＳＣにおいて、１つ以上のヘリカーゼによってｓｉＲＮＡ二重鎖がほどかれることで、相補的アンチセンス鎖による標的認識のガイドが可能になる（Ｎｙｋａｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｃｅｌｌ  １０７：３０９）。ＲＩＳＣ内の１つ以上のエンドヌクレアーゼが、適切な標的ｍＲＮＡに結合すると、標的が切断されてサイレンシングが誘導される（Ｅｌｂａｓｈｉｒ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：１８８）。したがって、１つの態様では、本開示は、ＲＩＳＣ複合体の形成を促進して標的遺伝子のサイレンシングを引き起こす一本鎖ＲＮＡに関する。
【０３３２】
一部の実施形態では、当該技術分野において知られる任意のプロセス、または本開示に従って当業者が考え得る任意のプロセスによって適切なＲＮＡｉ剤を選択することができる。たとえば、選択基準は、下記のステップのうちの１つまたは複数を含み得る：標的遺伝子配列の最初の分析及びＲＮＡｉ剤の設計（この設計では、種（ヒト、カニクイザル、マウスなど）にまたがる配列類似性、及び他の（非標的）遺伝子に対する相違性、が考慮され得る）、ＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのスクリーニング（たとえば、標的転写産物を発現する細胞において１０ｎＭで行うもの）、細胞におけるＥＣ５０またはＩＣ５０の決定、ＲＮＡｉ剤で処理した細胞の生存率の決定（一部の実施形態では、標的に対するＲＮＡｉ剤によってこうした細胞の生存率が抑制されないことが望まれる）、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）を用いた試験（たとえば、ＴＮＦ−アルファのレベルを試験して免疫原性を推定するものであり、この場合、免疫刺激性配列は、通常、あまり望まれない）、ヒト全血アッセイにおける試験（新鮮なヒト血液がＲＮＡｉ剤で処理され、サイトカイン／ケモカイン［たとえば、ＴＮＦ−アルファ（腫瘍壊死因子−アルファ）及び／またはＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）］のレベルが決定され、この場合、免疫刺激性配列は、通常、あまり望まれない）、試験動物における細胞または腫瘍を使用するｉｎ  ｖｉｖｏでの遺伝子ノックダウンの決定、ならびにＲＮＡｉ剤の特定の修飾の最適化。
【０３３３】
報告によれば、いわゆる正統なｓｉＲＮＡ構造は二本鎖ＲＮＡ分子であり、鎖はそれぞれ、約２１ヌクレオチドの長さである。報告によれば、これら２つの鎖は、アンチセンス（または「ガイド」）鎖（標的転写産物における相補的配列を認識し、それに結合する）、及びセンス（または「パッセンジャー」）鎖（アンチセンス鎖に相補的である）である。報告によれば、これらのセンス鎖及びアンチセンス鎖は、大部分が相補的であり、典型的には、両末端に２つのヌクレオチドの３’オーバーハングを２つ形成する。
【０３３４】
報告によれば、正統なｓｉＲＮＡ構造は二本鎖であるが、ＲＮＡｉ剤は一本鎖の場合もあり得る。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、二本鎖ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖に相当するものであり、こうした一本鎖ＲＮＡｉ剤は、対応するパッセンジャー鎖を含まない。
【０３３５】
一方で、一本鎖ＲＮＡｉ剤について試験された構造的要素のすべてが有効というわけでないことが報告されており、報告によれば、オリゴヌクレオチドに導入される構造的要素によっては、一本鎖ＲＮＡ干渉活性を妨害し得る。
【０３３６】
一部の実施形態では、本開示は、ＲＮＡｉ剤として有用なオリゴヌクレオチド及び組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉ剤として有用なオリゴヌクレオチド及び組成物を提供する。本開示，とりわけ、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する新規構造の一本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉ剤が二本鎖ＲＮＡｉ剤を上回る利点を有することを明記する。たとえば、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、必要なことは１つの鎖のみの構築であるため、原価が低く抑えられる。さらに、またはあるいは、標的転写産物を標的とするために投与される鎖は１つ（アンチセンス鎖）のみである。ｄｓＲＮＡによって誘導されるオフターゲット効果の源泉は、センス鎖がＲＩＳＣに組み込まれ、望ましくない標的に結合し、それをノックダウンしてしまうことであるが（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：６３５−６３７）、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、対応する二本鎖ＲＮＡｉ剤と比較して、誘導するオフターゲット効果が少なくあり得る。さらに、本明細書に開示のいくつかのものを含めて、一本鎖ＲＮＡｉ剤によっては、これまでに二本鎖ＲＮＡｉ剤を用いて標的とすることに成功していない特定の配列を標的とすることができる（たとえば、一本鎖ＲＮＡｉ剤によっては、配列のレベル及び／または配列の産物（転写産物及び／またはタンパク質）のレベルを、二本鎖ＲＮＡｉ剤と比較して、より顕著に低減することができる）。本開示は、とりわけ、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導することができるオリゴヌクレオチドの新規形式（修飾、立体化学、それらの組み合わせなど）を提供する。
【０３３７】
オリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的産物のレベルの低減を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子の転写産物のレベルを低減することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子のｍＲＮＡのレベルを低減することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを低減することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへの結合後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン、によって標的遺伝子またはの遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本開示に従って、本明細書に記載の構造的要素または当該技術分野において知られる構造的要素を１つ以上含み、こうした構造的要素は、たとえば、塩基配列、修飾、立体化学、ヌクレオチド間結合パターン、ＧＣ含量、長いＧＣ区間、骨格結合パターン、骨格キラル中心パターン、骨格リン修飾パターン、追加の化学的部分（限定されないが、１つ以上の標的化部分、脂質部分、及び／または炭水化物部分などが挙げられる）、シード領域、ポストシード領域、５’末端構造、５’末端領域、５’ヌクレオチド部分、３’末端領域、３’末端ジヌクレオチド、３’末端キャップなどである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドのシード領域は、５’末端から数えると、２番目〜８番目のヌクレオチド、２番目〜７番目のヌクレオチド、２番目〜６番目のヌクレオチド、３番目〜８番目のヌクレオチド、３番目〜７番目のヌクレオチド、３番目〜７番目のヌクレオチド、または４番目〜８番目のヌクレオチドもしくは４番目〜７番目ヌクレオチドであるか、あるいはそれを含むものであり、オリゴヌクレオチドのポストシード領域は、シード領域の３’側に直接隣接する領域であり、シード領域と３’末端領域との間に介在する。
【０３３８】
一部の実施形態では、提供される組成物は、オリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上の脂質部分、１つ以上の炭水化物部分（別段の指定がない限り、ヌクレオチド間結合でオリゴヌクレオチド鎖を形成するヌクレオシド単位の糖部分以外のもの）、及び／または１つ以上の標的化構成要素を含む。
【０３３９】
一部の実施形態では、本開示は、式Ｏ−Ｉ：
【化９】
2020522510.tif 000014
の構造を有する、提供される化合物（たとえば、提供される組成物のオリゴヌクレオチド）またはその塩を提供し、式中：
ＲＥは、５’末端基であり、
ＢＡはそれぞれ、独立して、Ｃ１−３０脂環式、Ｃ６−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５−３０ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３−３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分、ならびに修飾核酸塩基部分、から選択される任意で置換される基であり、
Ｒｓはそれぞれ、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、
ｓは、０〜２０であり、
Ｌはそれぞれ、独立して、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基であり、当該基では、１つ以上のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意かつ独立して置き換えられ、１つ以上の炭素原子は、ＣｙＬで任意かつ独立して置き換えられ、
ＣｙＬはそれぞれ、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される四価の基であり、
Ａ環はそれぞれ、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
ＬＰはそれぞれ、独立してヌクレオチド間結合であり、
ｚは、１〜１０００であり、
Ｌ３Ｅは、Ｌまたは−Ｌ−Ｌ−であり、
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’、または固形支持体であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、または
２つのＲ基は、任意かつ独立して一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、当該原子と任意かつ独立して一緒になることで、当該原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、それらの間の介在原子と任意かつ独立して一緒になることで、当該介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する。
【０３４０】
一部の実施形態では、ＬＰはそれぞれ、独立して、式Ｉ：
【化１０】
2020522510.tif 000015
の構造またはその塩形態を有し、式中：
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ、またはＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ、または−Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０３４１】
一部の実施形態では、ＬＰはそれぞれ、式Ｉの構造を独立して有し、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓであるか、またはその塩形態であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０３４２】
一部の実施形態では、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓであるか、またはその塩形態であり、
ＢＡはそれぞれ、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５−３０ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３−３０ヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、
Ａ環はそれぞれ、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜２０員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
ＬＰはそれぞれ、式Ｉの構造を独立して有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０３４３】
一部の実施形態では、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓであるか、またはその塩形態であり、
ＢＡはそれぞれ、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換されるＣ５−３０ヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、酸素及び窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、
Ａ環はそれぞれ、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜５つのヘテロ原子を有する任意で置換される５〜１０員の単環式飽和環または二環式飽和環であり、当該環は、少なくとも１つの酸素原子を含み、
ＬＰはそれぞれ、式Ｉの構造を独立して有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０３４４】
一部の実施形態では、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓであるか、またはその塩形態であり、
ＢＡはそれぞれ、独立して、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルから選択される任意で置換または保護される核酸塩基であり、
Ａ環はそれぞれ、独立して、１つ以上の酸素原子を有する任意で置換される５〜７員の単環式飽和環または二環式飽和環であり、
ＬＰはそれぞれ、式Ｉの構造を独立して有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。
【０３４５】
一部の実施形態では、ＲＥは、本明細書に記載の５’末端基である。一部の実施形態では、ＲＥは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）３、−Ｌ−ＰＤＢ、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２ＯＨ、−Ｌ−Ｒ５ｓ、もしくは−Ｌ−Ｐ５ｓ−Ｌ−Ｒ５ｓであるか、またはその塩形態であり、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）（ＯＨ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０３４６】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの多量体を提供する。一部の実施形態では、多量体は、同じオリゴヌクレオチドの多量体である。一部の実施形態では、多量体は、構造的に異なるオリゴヌクレオチドの多量体である。一部の実施形態では、多量体のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、それ自体の経路（たとえば、ＲＮＡｉ、ＲＮａｓｅ−Ｈ依存性のものなど）を介してその機能を独立して発揮する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、オリゴマー形態またはポリマー形態で存在し、こうした形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチド部分は、当該オリゴヌクレオチド部分の核酸塩基、糖、及び／またはヌクレオチド間結合を介して、リンカー（たとえば、Ｌ、ＬＭなど）によって共に連結される。たとえば、一部の実施形態では、提供される多量体化合物は、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂの構造を有し、式中、可変部分はそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。多量体技術の例としては、図８９に示されるものが挙げられ、オリゴヌクレオチドはそれぞれ、異なる経路（たとえば、ＲＮＡｉ及び／またはＲＮａｓｅ−Ｈ依存性のもの）を介して独立して機能することができる。
【０３４７】
一部の実施形態では、提供される化合物（たとえば、提供される組成物のオリゴヌクレオチド）は、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、または（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造、またはその塩の構造を有し、式中：
Ａｃはそれぞれ、独立してオリゴヌクレオチド部分であり（たとえば、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１〜１０００であり、
ｂは、１〜１０００であり、
ＬＭは、多価リンカーであり、
ＲＤはそれぞれ、独立して、脂質部分、炭水化物部分、または標的化部分である。
【０３４８】
一部の実施形態では、提供される化合物（たとえば、提供される組成物のオリゴヌクレオチド）は、
Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、または（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
の構造、またはその塩の構造を有し、式中：
Ａｃはそれぞれ、独立してオリゴヌクレオチド部分であり（たとえば、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１〜１０００であり、
ｂは、１〜１０００であり、
ＲＤはそれぞれ、独立して、ＲＬＤ、ＲＣＤ、またはＲＴＤであり、
ＲＣＤは、Ｃ１−１００脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１−１００ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状または分枝状の基であり、当該基では、１つ以上のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意かつ独立して置き換えられ、１つ以上の炭素原子は、ＣｙＬで任意かつ独立して置き換えられ、
ＲＬＤは、Ｃ１−１００脂肪族基から選択される任意で置換される直線状または分枝状の基であり、当該基では、１つ以上のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意かつ独立して置き換えられ、１つ以上の炭素原子は、ＣｙＬで任意かつ独立して置き換えられ、
ＲＴＤは、標的化部分であり、
ＬＭはそれぞれ、独立して、共有結合であるか、またはＣ１−１００脂肪族基、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１−１００ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状もしくは分枝状の二価の基もしくは多価の基であり、当該基では、１つ以上のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意かつ独立して置き換えられ、１つ以上の炭素原子は、ＣｙＬで任意かつ独立して置き換えられ、
ＣｙＬはそれぞれ、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される四価の基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、または
２つのＲ基は、任意かつ独立して一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、当該原子と任意かつ独立して一緒になることで、当該原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成し、または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、それらの間の介在原子と任意かつ独立して一緒になることで、当該介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リン、及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意で置換される３〜３０員の単環式環、二環式環、もしくは多環式環を形成する。
【０３４９】
一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）（ＯＨ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０３５０】
一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒ５ｓ及びＲはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒ５ｓ及びＲはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＳＨ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒ５ｓ及びＲはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒ５ｓ及びＲはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＳＨ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒ５ｓ及びＲはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはその塩形態であり、式中、Ｒ５ｓ及びＲはそれぞれ、独立して、本開示に記載のものである。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＳＲ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、ＲＥは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＳＨ）またはその塩形態である。一部の実施形態では、Ｒ５ｓは、任意で置換されるＣ１脂肪族、Ｃ２脂肪族、Ｃ３脂肪族、またはＣ４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５ｓは、Ｃ１脂肪族、Ｃ２脂肪族、Ｃ３脂肪族、もしくはＣ４脂肪族、またはハロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５ｓは、任意で置換される−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ５ｓは、−ＣＨ３である。
【０３５１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有する、提供されるオリゴヌクレオチド）は、式Ｏ−Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、式Ｏ−Ｉの化合物は、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有する、提供されるオリゴヌクレオチド）は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、または（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造を有する。一部の実施形態では、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、または（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの化合物は、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有する、提供されるオリゴヌクレオチド）は、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂの構造を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有する、提供されるオリゴヌクレオチド）は、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤの構造を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有する、提供されるオリゴヌクレオチド）は、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂの構造を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’の構造を有する、提供されるオリゴヌクレオチド）は、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂの構造を有する。一部の実施形態では、そのような提供されるオリゴヌクレオチド、またはそのようなオリゴヌクレオチドを含む、提供される組成物は、ＲＮａｓｅＨ経路を介して系（たとえば、生化学的アッセイ、細胞、組織、臓器、生物体、対象など）において機能することで、たとえば、核酸のレベルまたはそれにコードされる産物のレベルを低減する。一部の実施形態では、そのような提供されるオリゴヌクレオチド、またはそのようなオリゴヌクレオチドを含む、提供される組成物は、ＲＮＡｉ経路を介して系において機能することで、たとえば、核酸のレベルまたはそれにコードされる産物のレベルを低減する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖として系に投与される。
【０３５２】
一部の実施形態では、提供される化合物（たとえば、式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂのオリゴヌクレオチド、または５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’のオリゴヌクレオチド）は、塩として存在し得る。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドの塩及びその医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容可能な塩である。一部の実施形態では、（たとえば、水溶液、医薬組成物などの条件下で）塩基に供与され得る水素イオンはそれぞれ、非Ｈ＋カチオンによって置き換えられる。たとえば、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩は、すべてが金属イオンの塩であり、それぞれのヌクレオチド間結合（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートジエステル結合など）の水素イオン（たとえば、−ＯＨ、−ＳＨなどのもの）はそれぞれ、金属イオンによって置き換えられる。一部の実施形態では、提供される塩は、すべてがナトリウムの塩である。一部の実施形態では、提供される薬学的に許容可能な塩は、すべてがナトリウムの塩である。一部の実施形態では、提供される塩は、すべてがナトリウムの塩であり、天然リン酸結合（酸形態−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−）であるヌクレオチド間結合はそれぞれ、存在するのであれば、そのナトリウム塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）−Ｏ−）として存在し、ホスホロチオエートジエステル結合（酸形態−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−）であるヌクレオチド間結合はそれぞれ、存在するのであれば、そのナトリウム塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）−Ｏ−）として存在する。
【０３５３】
一部の実施形態では、特定のアレル（及び／またはその１つ以上の産物（たとえば、ＲＮＡ及び／またはタンパク質産物））（疾患関連アレル）の存在及び／または活性が、１つ以上の疾患及び／または状態の存在、発症率、及び／または重篤度と関連（たとえば、相関）する場合、同じ配列（例えば、遺伝子）の異なるアレルが存在し、こうした異なるアレルは、そのようには関連しないか、または関連度が低いものである（たとえば、低い相関有意性を示すか、または統計的に有意な相関を示さない）。一部のそのような実施形態では、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド及びその方法は、１つ以上の低関連／非関連アレル（複数可）と比較して優先的または特異的に関連アレルを標的とし得る。
【０３５４】
一部の実施形態では、標的配列は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドが結合する配列である。多くの実施形態では、標的配列は、提供されるオリゴヌクレオチドの配列もしくはそこに存在する連続残基の配列と同一であるか、またはその正確な相補体である（たとえば、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的配列と同一の標的結合配列、または標的配列の正確な相補体である標的結合配列を含む）。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド（の関連部分）とその標的配列との間の少数の差異／ミスマッチは許容される。多くの実施形態では、標的配列は、標的遺伝子内に存在する。多くの実施形態では、標的配列は、標的遺伝子から産生する転写産物（たとえば、ｍＲＮＡ及び／またはｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ））内に存在する。
【０３５５】
一部の実施形態では、標的配列は、１つ以上のアレル部位（すなわち、標的遺伝子内でアレル変異が生じる位置）を含む。一部のそのような実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の他のアレルと比較して優先的または特異的に１つのアレルに結合する。一部の実施形態では、標的結合配列は、１つのアレルの標的配列と同一であるか、または１つのアレルの標的配列の正確な相補体である。一部の実施形態では、標的結合配列は、１つのアレルの標的配列と同一である。一部の実施形態では、標的結合配列は、１つのアレルの標的配列の正確な相補体である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、疾患関連アレルに優先的に結合する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、疾患関連アレルに優先的に結合するものであり、疾患関連アレルの標的配列と同一であるが、他のアレル（複数可）に対してはそうではない標的結合配列を含むか、または疾患関連アレルの標的配列の正確な相補体であるが、他のアレル（複数可）に対してはそうではない標的結合配列を含む。たとえば、一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（またはその標的結合配列部分）は、特定のアレルバージョンの標的配列と同一の配列を有するか、または特定のアレルバージョンの標的配列の正確な相補体である配列を有する。一部の実施形態では、標的配列は、特定のアレルの配列である。一部の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド（またはその標的結合配列部分）は、疾患関連アレルのアレル部位と同一の配列を有するか、または疾患関連アレルのアレル部位の正確な相補体である配列を有する。
【０３５６】
そうしたものと同一の標的結合配列及び／または標的配列、あるいはそうしたものの正確な相補体である標的結合配列及び／または標的配列は、さまざまな長さのものであり得る。一部の実施形態では、長さは、２〜３０塩基以上である。一部の実施形態では、長さは、５〜２０塩基である。一部の実施形態では、長さは、１０〜２０塩基である。一部の実施形態では、長さは、２塩基である。一部の実施形態では、長さは、３塩基である。一部の実施形態では、長さは、４塩基である。一部の実施形態では、長さは、５塩基である。一部の実施形態では、長さは、６塩基である。一部の実施形態では、長さは、７塩基である。一部の実施形態では、長さは、８塩基である。一部の実施形態では、長さは、９塩基である。一部の実施形態では、長さは、１０塩基である。一部の実施形態では、長さは、１１塩基である。一部の実施形態では、長さは、１２塩基である。一部の実施形態では、長さは、１３塩基である。一部の実施形態では、長さは、１４塩基である。一部の実施形態では、長さは、１５塩基である。一部の実施形態では、長さは、１６塩基である。一部の実施形態では、長さは、１７塩基である。一部の実施形態では、長さは、１８塩基である。一部の実施形態では、長さは、１９塩基である。一部の実施形態では、長さは、２０塩基である。一部の実施形態では、塩基は、任意で置換されるアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシルである。一部の実施形態では、相補性は、Ａ＝Ｔ／Ｕ及びＧ≡Ｃに基づいて決定される。
【０３５７】
当業者であれば理解することであるが、本開示によれば、標的配列はさまざまなアレル部位を含み得る。一部の実施形態では、標的配列は、ＳＮＰを含む。一部の実施形態では、標的配列は、変異を含む。一部の実施形態では、ＳＮＰは、ＰＮＰＬＡ３におけるＳＮＰである。
【０３５８】
当該技術分野において知られる多くのものを含めて、さまざまなリンカー、脂質部分、炭水化物部分、及び標的化部分を、本開示に従って利用することができる。一部の実施形態では、脂質部分が標的化部分である。一部の実施形態では、炭水化物部分が標的化部分である。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質部分である。一部の実施形態では、標的化部分は、炭水化物部分である。当業者であれば容易に理解することであるが、本開示に記載のものを含めて、さまざまなリンカーを本開示に従って利用することで、２つの部分を連結することができ、たとえば、脂質／炭水化物／標的化構成要素をオリゴヌクレオチド部分と連結することができる。当業者であれば容易に理解することであるが、２つの部分を連結するための記載のリンカーは、他の部分の連結にも使用することができ、たとえば、脂質部分とオリゴヌクレオチド部分とを連結するためのリンカーは、炭水化物部分または標的部分をオリゴヌクレオチド部分と連結するためにも使用することができ、逆もまた同様である。
【０３５９】
一部の実施形態では、Ａｃは、その対応オリゴヌクレオチド（たとえば、［Ｈ］ａ−Ａｃまたは［Ｈ］ｂ−Ａｃ）が、本開示に記載のオリゴヌクレオチドとなるような構造のものであり、脂質部分、炭水化物部分、及び／または標的化部分を任意で含む。一部の実施形態では、Ａｃは、脂質部分を含まず、炭水化物部分を含まず、標的化部分を含まない。一部の実施形態では、Ａｃは、脂質部分を含まず、炭水化物部分を含まない。一部の実施形態では、Ａｃは、脂質部分を含まない。一部の実施形態では、Ａｃは、炭水化物部分を含まない。一部の実施形態では、Ａｃは、標的化部分を含まない。一部の実施形態では、Ａｃは、式Ｏ−Ｉの構造を有するオリゴヌクレオチドの一価、二価、または多価のオリゴヌクレオチド部分である。
【０３６０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を提供する。たとえば一部の実施形態では、提供される組成物は、所定レベルの１個以上の個々のオリゴヌクレオチド型を含有し、ここで、、オリゴヌクレオチド型は以下により定義される：１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ−修飾のパターン。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ−修飾のパターン、により定義されてもよい。一部の実施形態では、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、同一である。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、組成物は、所定レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、複数のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列を共有し、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、または少なくとも２５個のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）において同じ配置の結合リンを含む。
【０３６１】
一部の実施形態では、所定レベルのオリゴヌクレオチド及び／または提供される複数のオリゴヌクレオチド（たとえば、式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂのオリゴヌクレオチド、または５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’のオリゴヌクレオチド）は、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１〜３０個含む。
【０３６２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を２〜３０個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を５〜３０個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１０〜３０個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を２つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を３つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を４つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を５つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を６つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を７つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を８つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を９つ含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１０個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１１個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１２個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１３個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１４個含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１５個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１６個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１７個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１８個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を１９個有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を２０個有する。
【０３６３】
一部の実施形態では、すべてのヌクレオチド間結合の約１〜１００％が、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、割合は、約５％〜１００％である。一部の実施形態では、割合は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６５、少なくとも９６％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の実施形態では、割合は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６５、約９６％、約９８％、または約９９％である。
【０３６４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ立体配置のステレオユニマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ立体配置のステレオユニマーである。
【０３６５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。
【０３６６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。
【０３６７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０３６８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０３６９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ヘミマーである。一部の実施形態では、ヘミマーは、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が有さない構造的特性を保有する配列を５’末端領域または３’末端領域が有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、５’末端領域または３’末端領域は、２〜２０ヌクレオチドを有するか、または含む。一部の実施形態では、構造的特性は、塩基修飾である。一部の実施形態では、構造的特性は、糖修飾である。一部の実施形態では、構造的特性は、Ｐ−修飾である。一部の実施形態では、構造的特性は、キラルヌクレオチド間結合の立体化学である。一部の実施形態では、構造的特性は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ−修飾、もしくはキラルヌクレオチド間結合の立体化学、またはそれらの組み合わせであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、ヘミマーは、５’末端領域の糖部分のそれぞれが共通修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヘミマーは、３’末端領域の糖部分のそれぞれが共通修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、５’末端領域または３’末端領域の共通糖修飾は、オリゴヌクレオチドにおける他の糖部分のいずれによっても共有されない。一部の実施形態では、ヘミマーの例は、一方の末端領域に、置換または非置換の２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシドまたはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、及びＬＮＡ（商標）またはＥＮＡ（商標）二環式糖修飾ヌクレオシド）の配列、もう一方の末端領域に、異なる糖部分を有するヌクレオシド（たとえば置換または非置換の２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシドまたは天然型ヌクレオシドなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマー及びスキップマーのうちの１個以上の組み合わせである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、及びスキップマーのうちの１個以上の組み合わせである。たとえば一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーとギャップマーの両方である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーとスキップマーの両方である。数多くの別のパターンの組み合わせが利用可能であり、それらは、本発明による方法に基づき提供されるオリゴヌクレオチドを合成するために必要とされる構成要素が市販及び／または合成での入手可能性によってのみ限定されることが、化学及び合成分野の当業者により認識されるであろう。一部の実施形態では、ヘミマーの構造は、有益な利益をもたらす。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾糖部分を含む５’−ヘミマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾２’−糖部分を含む５’−ヘミマーである。
【０３７０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるヌクレオシドを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるＬＮＡを含む。
【０３７１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される天然型核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される修飾核酸塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン、５−ホルミルシトシン、または５−カルボキシルシトシンを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の５−メチルシチジンを含む。
【０３７２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、式Ｏ−Ｉ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ、もしくは（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ、または５’−ＰＸ０−Ｎ１−ＰＸ１−Ｎ２−ＰＸ２−Ｎ３−ＰＸ３−Ｎ４−ＰＸ４−Ｎ５−ＰＸ５−Ｎ６−ＰＸ６−Ｎ７−ＰＸ７−Ｎ８−ＰＸ８−Ｎ９−ＰＸ９−Ｎ１０−ＰＸ１０−Ｎ１１−ＰＸ１１−Ｎ１２−ＰＸ１２−Ｎ１３−ＰＸ１３−Ｎ１４−ＰＸ１４−Ｎ１５−ＰＸ１５−Ｎ１６−ＰＸ１６−Ｎ１７−ＰＸ１７−（Ｎ１８−ＰＸ１８）ｍｚ−（Ｎ１９−ＰＸ１９）ｎｚ−（Ｎ２０−ＰＸ２０）ｐｚ−（Ｎ２１−ＰＸ２１）ｒｚ−（Ｎ２２−ＰＸ２２）ｓｚ−（Ｎ２３−ＰＸ２３）ｔｚ−（Ｎ２４−ＰＸ２４）ｖｚ−（Ｎ２５−ＰＸ２５）ｗｚ−（Ｎ２６−ＰＸ２６−Ｎ２７−ＰＸ２７）ｙｚ−（ＣＡＰ）ｚｚ−３’のうちの１つ）の核酸塩基はそれぞれ、独立して、任意で置換または保護された、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシル核酸塩基である。
【０３７３】
一部の実施形態では、塩基（ＢＡ）はそれぞれ、独立して、任意で置換または保護されたアデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシル核酸塩基である。当業者であれば理解することであるが、当該技術分野において広く知られるもの（たとえば、オリゴヌクレオチド調製物において使用されるもの（たとえば、ＷＯ／２０１０／０６４１４６、ＷＯ／２０１１／００５７６１、ＷＯ／２０１３／０１２７５８、ＷＯ／２０１４／０１０２５０、ＵＳ２０１３／０１７８６１２、ＷＯ／２０１４／０１２０８１、ＷＯ／２０１５／１０７４２５、ＷＯ２０１７／０１５５５５、及びＷＯ２０１７／０６２８６２に記載の保護された核酸塩基が挙げられ、これらの文献のそれぞれの保護された核酸塩基は、参照によって本明細書に組み込まれる））を含めて、さまざまな保護された核酸塩基を、本開示に従って利用することができる。
【０３７４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換される糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然型のＤＮＡ及びＲＮＡ中に存在する１個以上の任意で置換される糖を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるリボースまたはデオキシリボースを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるリボースまたはデオキシリボースを含有し、ここで、当該リボース部分またはデオキシリボース部分のヒドロキシル基の１個以上は任意で、及び独立して、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’または−ＳＲ’と置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’または−ＳＲ’と置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、ハロゲンで置換される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、１個以上の−Ｆ．ハロゲンで置換される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、−ＯＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、−ＯＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６の脂肪族である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、−ＯＲ’と置換され、式中、各Ｒ’は独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６のアルキルである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、−ＯＭｅで置換される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の任意で置換されるデオキシリボースを含有し、ここで、当該デオキシリボースの２’位は任意で、及び独立して、−Ｏ−メトキシエチルで置換される。
【０３７５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖オリゴヌクレオチドである。
【０３７６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズされたオリゴヌクレオチド鎖である。ある特定の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズされたオリゴヌクレオチド鎖である。ある特定の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズされたオリゴヌクレオチド鎖である。ある特定の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、三本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
【０３７７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キメラ性である。たとえば一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ−ＲＮＡのキメラ、ＤＮＡ−ＬＮＡのキメラなどである。
【０３７８】
一部の実施形態では、ＷＯ２０１２／０３０６８３に記載されるオリゴヌクレオチドを含む構造のいずれか１個が本開示方法に従い修飾され、そのキラル制御された組成物が生成され得る。たとえば、一部の実施形態では、キラル制御された組成物は、ＷＯ２０１２／０３０６８３または本開示に記載の１つ以上のＰ−修飾を任意で組み込むことによって、キラル結合リン原子のうちの任意の１つ以上の立体化学が制御される。たとえば、一部の実施形態では、ＷＯ２０１２／０３０６８３に記載のオリゴヌクレオチドの特定のヌクレオチド単位が、事前に選択されることで、そのヌクレオチド単位の結合リンのキラル制御を伴って得られ、及び／またはそのヌクレオチド単位の結合リンのキラル制御を伴ってＰ−修飾される。
【０３７９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸アナログを含み、こうした核酸アナログは、たとえば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ（Ｆ−ＴＨＰまたは３’−フルオロテトラヒドロピラン）、ＭＮＡ（マンニトール核酸、たとえば、Ｌｅｕｍａｎｎ  ２００２  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：８４１−８５４）、ＡＮＡ（アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸）、及びモルホリノである。
【０３８０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、タンパク質の活性、またはタンパク質発現の阻害もしくは促進を直接または間接的に増加させ、または減少させる能力を有するとして特徴付けられる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、細胞増殖、ウイルス複製、及び／または任意のその他の細胞シグナル伝達過程の制御に有用であるという点で特徴付けられる。
【０３８１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜５００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５〜５００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０〜５０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５〜５０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、ヌクレオチド単位はそれぞれ、ヘテロアリール核酸塩基単位（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、またはウラシルであり、これらはそれぞれ、任意かつ独立して置換または保護される）、５〜１０員のヘテロシクリル環を含む糖単位、及び式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合を独立して含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１２０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約９０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約７０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約５０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２０ヌクレオチド単位の長さである。
【０３８２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１２０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１００ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約９０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約８０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約７０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約６０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約５０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約４０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２０ヌクレオチド単位の長さである。
【０３８３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５〜約１０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド単位の長さである。
【０３８４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２ヌクレオチド単位、少なくとも３ヌクレオチド単位、少なくとも４ヌクレオチド単位、少なくとも５ヌクレオチド単位、少なくとも６ヌクレオチド単位、少なくとも７ヌクレオチド単位、少なくとも８ヌクレオチド単位、少なくとも９ヌクレオチド単位、少なくとも１０ヌクレオチド単位、少なくとも１１ヌクレオチド単位、少なくとも１２ヌクレオチド単位、少なくとも１３ヌクレオチド単位、少なくとも１４ヌクレオチド単位、少なくとも１５ヌクレオチド単位、少なくとも１６ヌクレオチド単位、少なくとも１７ヌクレオチド単位、少なくとも１８ヌクレオチド単位、少なくとも１９ヌクレオチド単位、少なくとも２０ヌクレオチド単位、少なくとも２１ヌクレオチド単位、少なくとも２２ヌクレオチド単位、少なくとも２３ヌクレオチド単位、少なくとも２４ヌクレオチド単位、または少なくとも２５ヌクレオチド単位、の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１６ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１７ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１９ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２２ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２３ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２４ヌクレオチド単位の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド単位の長さである。一部のその他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド単位の長さである。一部のその他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド単位の長さの相補的二重鎖である。一部のその他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド単位の長さの相補的二重鎖である。
【０３８５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端が修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端は、末端キャップ部分を用いて修飾される。末端キャップ部分を含む、かかる修飾の例は、本明細書、及びたとえば米国特許出願公開ＵＳ２００９／００２３６７５Ａ１に記載されるものなど、当分野において詳述される。
【０３８６】
一部の実施形態では、１）共通の塩基配列と長さ、２）骨格結合の共通パターン、及び３）骨格キラル中心の共通パターンにより特徴付けられるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。たとえばそれらは同じ塩基配列、同じヌクレオチド修飾パターン、同じ骨格結合パターン（すなわち、たとえばリン酸、ホスホロチオエートなどのヌクレオチド間結合型のパターン）、同じ骨格キラル中心のパターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、及び同じ骨格リン修飾のパターン（たとえば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。
【０３８７】
一本鎖ＲＮＡｉ剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチド
【０３８８】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルを低減するオリゴヌクレオチドを提供する。当業者であれば、本開示を読めば、提供されるオリゴヌクレオチドが、一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤として働き得ることを理解するであろう。あるいは、またはさらに、一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ依存性機序、及び／またはＲＮＡ干渉が関与しない別の生化学的機序、を介して働き得る。
【０３８９】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドに特に望ましく、及び／または有効であり得る、ある特定の構造的属性を定義する。とりわけ、本開示は、ＲＮＡｉ剤として働くオリゴヌクレオチドに特に望ましく、及び／または有効であり得る、ある特定の構造的属性を定義する。一部の実施形態では、本開示は、ＲＮａｓｅＨ依存性機序及び／または他の生化学的機序を介して働くオリゴヌクレオチドに特に望ましく、及び／または有効であり得る、ある特定の構造的属性を定義する。一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ｓｓＲＮＡｉ剤（ｓｓＲＮＡｉまたはｓｓＲＮＡｉ剤）に特に望ましく、及び／または有効であり得る、ある特定の構造的属性を定義し、一部のそのような実施形態では、本明細書にさらに後述されるように、そのような構造的属性は、二本鎖ＲＮＡｉ剤（ｄｓＲＮＡｉまたはｄｓＲＮＡｉ剤）の対応鎖に特に望ましく、及び／または有効な構造的属性とは異なり得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡｉ剤（たとえば、ＲＩＳＣに組み込まれ得、及び／またはＲＩＳＣ介在性の標的化を誘導もしくは増進し得るもの）である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（たとえば、ＲＮａｓｅＨに組み込まれ、及び／または標的のＲＮａｓｅ−Ｈ介在性切断を誘導もしくは増進し、及び／または異なる生化学的機序を介して機能し得るもの）である。
【０３９０】
一部の実施形態（いくつかの一本鎖オリゴヌクレオチド実施形態を含む）では、ＲＮＡｉ剤として働くオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ依存性機序を介して働くオリゴヌクレオチドとは異なる構造的属性及び／または機能特性を１つ以上有し得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへの結合後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン（たとえば、スキップ）、によって標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣに依存することなく、機能を発揮するか、またはかなりの割合（たとえば、１０〜１００％、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、または９０％超）の機能を発揮することができる。
【０３９１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨによって媒介され、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ干渉サイレンシング複合体）によっては媒介されない標的ＲＮＡの切断を誘導するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。
【０３９２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＩＳＣ（ＲＮＡ干渉サイレンシング複合体）によって媒介され、ＲＮａｓｅＨ酵素によっては媒介されない標的ｍＲＮＡの切断を誘導する一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）剤である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨに依存することなく、機能を発揮するか、またはかなりの割合（たとえば、１０〜１００％、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、または９０％超）の機能を発揮することができる。
【０３９３】
二本鎖ＲＮＡｉ剤もまた、ＲＩＳＣを使用し、ＲＮａｓｅＨ酵素を使用せずに、標的ｍＲＮＡの切断を誘導することができる。一部の実施形態では、ｓｓＲＮＡｉ剤が単一オリゴヌクレオチド鎖のみを含み、一般に、有意な長さの二本鎖領域を含まないのに対し、ｄｓＲＮＡｉ剤は有意な長さ（たとえば、少なくとも約１５ｂｐ、または「正統な」ｓｉＲＮＡでは約１９ｂｐ）の二本鎖領域を含むという点において、一本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖ＲＮＡｉ剤と異なる。一部の実施形態では、ｄｓＲＮＡｉは、二本鎖領域（たとえば、「正統な」ｓｉＲＮＡにおけるもの）を形成する２つの別々の相補的な鎖（共有結合では連結されないもの）を含むか、または二本鎖領域（たとえば、ｓｈＲＮＡもしくは短鎖ヘアピンＲＮＡにおけるもの）を一緒に形成する２つの相補的配列を含む長い一本鎖を含む。ｄｓＲＮＡｉの実施形態の一部では、パッセンジャー鎖は、一本鎖ニックを有し、２つの鎖を形成する。一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡｉ剤が有効であるために必要な配列及び／または構造的要素（化学修飾、立体化学など）が、二本鎖ＲＮＡｉ剤が有効であるために必要なものとは異なり得ることを示す。
【０３９４】
とりわけ、本開示は、二本鎖ＲＮＡｉ剤に適し得るある特定の設計（たとえば、配列及び／または構造的要素）が一本鎖ＲＮＡｉ剤（本明細書に記載の提供される形式の一本鎖ＲＮＡｉ剤を含む）には適し得ず、逆もまた同様であるという認識を含む。一部の実施形態では、本開示は、有効なｓｓＲＮＡｉの設計を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ある特定の塩基配列を、本開示に従って構造的要素（修飾、立体化学、追加の化学的部分、または部分など）と組み合わせると、予想外に高い活性を有するオリゴヌクレオチドが生じ得ることを示し、たとえば、こうしたオリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡｉ剤として投与されると、同じ配列を含むが、二本鎖であるオリゴヌクレオチドがｄｓＲＮＡｉ剤として投与されたときと比較すると特に、予想外に高い活性を有する。一部の実施形態では、本開示は、ある特定の塩基配列を、本開示に従って構造的要素（修飾、立体化学、追加の化学的部分、または部分など）と組み合わせると、予想外に高い活性（たとえば、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルを低減する能力）を有するオリゴヌクレオチドが生じ得ることを示す。
【０３９５】
一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）剤、二本鎖ＲＮＡｉ（ｄｓＲＮＡｉ）剤、及びＲＮａｓｅＨ依存性アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）の間の構造的及び機能的な差異
【０３９６】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）剤、二本鎖ＲＮＡｉ（ｄｓＲＮＡｉ）剤、及びＲＮａｓｅＨ依存性アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）はすべて、剤もしくはオリゴヌクレオチド（またはその一部）が、相補的な（または実質的に相補的な）標的ＲＮＡ（たとえば、ｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ））に結合した後、標的ＲＮＡを切断し、及び／または標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルを低減するものである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、二本鎖であろうと一本鎖であろうと、ＲＩＳＣまたはＲＮＡ干渉サイレンシング複合体（Ａｇｏ−２（アルゴノート−２）酵素を含む）を利用するものである。一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ依存性アンチセンスオリゴヌクレオチドは、一本鎖であり、異なる酵素であるＲＮａｓｅＨを利用するものである。報告によれば、ＲＮＡｓｅＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。米国特許第７，９１９，４７２号を参照のこと。Ｓａｅｔｒｏｍ（２００４  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２０：３０５５−３０６３）、Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ−Ｋａｚｅｍｉ  Ｆａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ３１：４４１７−４４２４）、Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９６：１０００−１００４）、Ｖｉｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：７１０８）も併せて参照のこと。一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導することができるオリゴヌクレオチドとしては、限定されないが、２’−修飾を含まない連続する２’−デオキシヌクレオチド単位の領域からなるもの、または当該領域を含むものが挙げられる。一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導することができるオリゴヌクレオチドは、ギャップによって広がったオリゴヌクレオチド、またはギャップマーである。一部の実施形態では、ギャップマーは、内部領域を含んでおり、この内部領域は、ＲＮａｓｅＨによる切断を支援する複数のヌクレオチドを含み、当該内部領域のヌクレオシドとは化学的に異なる複数のヌクレオチドを有する外部領域の間に位置する。一部の実施形態では、ギャップマーは、１つまたは２つのウィングと隣り合うか、またはそれに隣接する、２’−修飾を含まない２’−デオキシヌクレオチドの区間を含む。一部の実施形態では、ギャップは、ＲＮａｓｅＨによる対応ＲＮＡ標的の切断を誘導する。一部の実施形態では、ウィングは、ＲＮａｓｅＨによる切断を誘導しないか、ＲＮａｓｅＨによる切断の基質としては働かない。ウィングは、長さが異なるものであり得（限定されないが、１〜８ｎｔのものが挙げられる）、さまざまな修飾またはアナログ（限定されないが、２’−修飾（限定されないが、２’−ＯＭｅ及び２’−ＭＯＥが挙げられる）が挙げられる）を含み得る。非限定的な例として、米国特許第９，５５０，９８８号、同第７，９１９，４７２号、同第５，０１３，８３０号、同第５，１４９，７９７号、同第５，２２０，００７号、同第５，２５６，７７５号、同第５，３６６，８７８号���同第５，４０３，７１１号、同第５，４９１，１３３号、同第５，５６５，３５０号、同第５，６２３，０６５号、同第５，６５２，３５５号、同第５，６５２，３５６号、及び同第５，７００，９２２号を参照のこと。一部の実施形態では、そのような修飾またはアナログの１つ以上の存在は、ＲＮａｓｅＨによる標的の切断の改変（たとえば、増加、減少、または変化）と相関し得る。
【０３９７】
一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤は、そのアンチセンス鎖でさえ、ＲＮａｓｅＨ依存性アンチセンスオリゴヌクレオチドと構造的に異なる。一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ依存性アンチセンスオリゴヌクレオチドとｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドとは、５’末端構造に関しても全体的な二重鎖安定性に関しても、正反対の特徴を有するように思われる。
【０３９８】
報告によれば、二本鎖ＲＮＡｉ剤は、Ｄｉｃｅｒ酵素によって細胞において天然に生じ得るものであり、Ｄｉｃｅｒ酵素は、より長いＲＮＡ分子（侵入ウイルスに由来する二本鎖ＲＮＡなど）を切断してｄｓＲＮＡに変換する。ｄｓＲＮＡ剤の正統な構造は、２つのＲＮＡ鎖を含み、それぞれのＲＮＡ鎖が約１９〜２３ｎｔの長さを有し、これら２つのＲＮＡ鎖がアニーリングすることで、約１９〜２１ｂｐの二本鎖領域及び２つの３’ジヌクレオチドオーバーハングが形成される。二本鎖ＲＮＡｉ剤については、報告によれば、二重鎖からセンス鎖がほどかれた後にアンチセンス鎖がＲＩＳＣに組み込まれる。二本鎖ＲＮＡｉ剤がアンチセンス鎖とセンス鎖とに天然に分離されることは別として、一本鎖ＲＮＡｉ剤がヒト細胞において天然に生じるということは報告されていない。
【０３９９】
とりわけ、本開示は、たとえば、有効なｄｓＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の有効性が当該ｄｓＲＮＡｉ剤と比較して非常に低くあり得ることに加えて、ｓｓＲＮＡｉ剤をｄｓＲＮＡｉ剤として構築（たとえば、センス鎖とのアニーリングによって構築）すると、当該ｓｓＲＮＡｉ剤と比較して有効性が非常に低くなり得るという点において、多くの場合、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、単純に、二本鎖ＲＮＡｉ剤の単離されたアンチセンス鎖というわけではないという教示を提供する。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤と一本鎖ＲＮＡｉ剤とは、多くの顕著な点で異なる。二本鎖ＲＮＡｉ剤の構造的なパラメータは、一本鎖ＲＮＡｉ剤に必ずしも反映されない。
【０４００】
一部の実施形態では、本開示は、二本鎖ＲＮＡｉ剤に適した標的配列が一本鎖ＲＮＡｉ剤には適し得ず、逆もまた同様であることを教示する。たとえば、少なくともいくつかの場合では、二本鎖ＲＮＡｉ剤の一本鎖バージョンは、非効果的なものであり得る。非限定的な例として、ｄｓＲＮＡｉに由来する配列で構築されたｓｓＲＮＡｉ剤が表４６Ａにいくつか示される。ｄｓＲＮＡｉに基づくこうしたｓｓＲＮＡｉは、一般に、対応するｄｓＲＮＡｉと比較して有効性が低いものであった。
【０４０１】
一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤と一本鎖ＲＮＡｉ剤とは、キラル制御されたヌクレオチド間結合の組み込みに対する感受性も異なる。たとえば、Ｍａｔｒａｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５  Ｃｅｌｌ  １２３：６０７−６２０）では、単一のＳｐヌクレオチド間結合（たとえば、単一のＳｐ  ＰＳ）を二本鎖ＲＮＡｉ剤のセンス鎖に導入すると、ＲＩＳＣの構築及びＲＮＡ干渉活性が大幅に減少することが報告された。対照的に、一部の実施形態では、本明細書に示されるデータは、驚くべきことに、Ｓｐヌクレオチド間結合（たとえば、Ｓｐ  ＰＳ）の組み込みが、一本鎖ＲＮＡｉ剤に対して以下の２つの機能を発揮し得ることを示す：（ａ）この組み込みは、ヌクレアーゼに対する安定性を向上させ、（ｂ）この組み込みは、ＲＮＡ干渉活性を妨害しない。例としてのオリゴヌクレオチドの多くが、キラル制御されたヌクレオチド間結合（たとえば、本明細書ではＳｐヌクレオチド間結合またはＳｐ  ＰＳ（ホスホロチオエート）が示される）を１つ以上含む有効な一本鎖ＲＮＡｉ剤として働くことができる。
【０４０２】
あるいは、またはさらに、一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤と一本鎖ＲＮＡｉ剤とは、その最大ＧＣ含量が異なる。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡｉ剤は、たとえば、ＧＣ含量が高すぎると二重鎖がほどかれにくくなるため、そのＧＣ含量において受ける制限がより大きい。このことは、たとえば、Ｋｈｖｏｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第７，５０７，８１１号において報告されており、この特許では、二本鎖ＲＮＡｉ剤が有し得るＧＣ含量は最大５２％であることが報告されている。対照的に、一部の実施形態では、本明細書に示されるデータは、有効な一本鎖ＲＮＡｉ剤が有し得るＧＣ含量は最大７０％であることを示す。とりわけ、標的配列によっては、そのＧＣ含量が７０％に達していても、ｓｓＲＮＡｉとしての使用のために探索することが可能であり得るが、こうした標的配列はｄｓＲＮＡｉには適さない。
【０４０３】
あるいは、またはさらに、二本鎖ＲＮＡｉ剤と一本鎖ＲＮＡｉ剤とは、ＧＣ区間の最大長が異なり得る。たとえば、Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３２：Ｗ１２４−Ｗ１２９では、二本鎖ＲＮＡｉ剤が高度に有効であれば、長さが９ｂｐを超えるＧＣ区間を含まないことを示す法則が報告された。一部の実施形態では、本開示は、最大１１の長さのＧＣ区間を含む有効な一本鎖ＲＮＡｉ剤の例を示す。
【０４０４】
あるいは、またはさらに、二本鎖ＲＮＡｉ剤と一本鎖ＲＮＡｉ剤とは、免疫原性が異なり得る。一部の実施形態では、報告によれば、一本鎖ＲＮＡｉ剤によっては、二本鎖ＲＮＡｉ剤と比較して免疫原性が高い。Ｓｉｏｕｄ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２００５）３４８，１０７９−１０９０。一部の実施形態では、報告によれば、いくつかの二本鎖ＲＮＡｉ剤は免疫応答を誘導しなかった一方で、対応する一本鎖ＲＮＡｉ剤は免疫応答を誘導した。一部の実施形態では、本開示は、免疫原性が低いオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、そのようなオリゴヌクレオチドをｓｓＲＮＡｉ試薬として利用することができる。
【０４０５】
とりわけ、本開示は、二本鎖ＲＮＡｉ剤から、塩基配列を含めて、一本鎖ＲＮＡｉ剤を得るという、一本鎖ＲＮＡｉ剤のある特定の従来設計は、多くの場合、有効な一本鎖ＲＮＡｉ剤を得ることに失敗するという認識を含む。一部の実施形態では、本開示は、驚くべきことに、有効なＲＮａｓｅＨ依存性ＡＳＯの塩基配列に由来するｓｓＲＮＡｉ剤から、有効なｓｓＲＮＡｉ剤を得ることができることを示す（表４６Ａを参照のこと）。
【０４０６】
一部の実施形態では、本開示は、有効なＲＮａｓｅ−Ｈ依存性ＡＳＯとして利用できるオリゴヌクレオチドを提供し、当該オリゴヌクレオチドは、２’−修飾を有さない２’−デオキシヌクレオチドの領域を含み、ＲＮＡ配列またはその一部に相補的または実質的に相補的である。一部の実施形態では、領域は、たとえば、ウィングが片側または両側に隣接する約１０ｎｔのコア配列であり得、こうしたウィングは、コアとは化学が異なり、非限定的な例として、２’−修飾またはヌクレオチド間結合修飾を含み得る。
【０４０７】
オリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへの結合後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン、によって標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導することができる。
【０４０８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の構造的要素もしくは形式またはその一部を有する。
【０４０９】
一部の実施形態では、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の構造的要素もしくは形式またはその一部を有する。
【０４１０】
一部の実施形態では、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの形式を有し、こうしたオリゴヌクレオチドは、たとえば、表１Ａまたは図もしくは表に示されるもの、あるいはその他の箇所で本明細書に開示されるものである。
【０４１１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、図１に示される形式のいずれかを有する。
【０４１２】
本開示は、さまざまな形式のさまざまなオリゴヌクレオチドが、複数の異なる種において、複数の異なる遺伝子の中で、複数の異なる配列のいずれかを標的として、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有することを示すデータを提示する。未掲載ではあるが、開示の形式のｓｓＲＮＡｉ剤の有効性を裏付ける追加のデータが得られた。
【０４１３】
一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の構造的要素もしくは形式またはその一部を有する。
【０４１４】
一部の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの形式を有し、こうしたオリゴヌクレオチドは、たとえば、表１Ａまたは図もしくは表に示されるもの、あるいはその他の箇所で本明細書に開示されるものである。
【０４１５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、図１に示される形式のいずれかを有する。
【０４１６】
本開示は、さまざまな形式のさまざまなオリゴヌクレオチドが、複数の異なる種において、複数の異なる遺伝子の中で、複数の異なる配列のいずれかに対してＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有することを示すデータを提示する。未掲載ではあるが、開示の形式のｓｓＲＮＡｉ剤の有効性を裏付ける追加のデータが得られた。
【０４１７】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の構造的要素もしくは形式またはその一部を有する。
【０４１８】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示の任意のオリゴヌクレオチドの形式を有し、こうしたオリゴヌクレオチドは、たとえば、表１Ａまたは図もしくは表に示されるもの、あるいはその他の箇所で本明細書に開示されるものである。
【０４１９】
一部の実施形態では、提供される一本鎖ＲＮＡｉ剤は、図１に示される形式のいずれかを有する。
【０４２０】
本開示は、さまざまな形式のさまざまなＲＮＡｉ剤が、複数の異なる遺伝子のいずれかにおいて、複数の異なる配列のいずれかに対してＲＮＡ干渉を誘導する能力を有することを示すデータを提示する。未掲載ではあるが、開示の形式のｓｓＲＮＡｉ剤の有効性を裏付ける追加のデータが得られた。
【０４２１】
一部の実施形態では、ＲＮＡｉの標的は、転写産物である。一部の実施形態では、転写産物は、ｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、転写産物は、成熟ＲＮＡである。一部の実施形態では、転写産物は、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、転写産物は、変異を含む。一部の実施形態では、変異は、フレームシフトである。一部の実施形態では、転写産物は、未成熟な終結コドンを含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉの標的は、ｍＲＮＡではないＲＮＡである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉの標的は、非コードＲＮＡである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉの標的は、長鎖非コードＲＮＡである。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、たとえば第１の複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、及び／またはヌクレオチド間結合修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾と糖修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾とヌクレオチド間結合修飾を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾とヌクレオチド間結合修飾を含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、塩基修飾、糖修飾、及びヌクレオチド間結合修飾を含む。たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾などの化学修飾の例は、当分野に広く公知であり、本開示に記載される修飾が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２−Ｆ修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は任意で置換アルキルである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、架橋された二環または多環の環である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、５〜２０個の環原子を有する架橋された二環または多環の環であり、式中、１個以上の還原子が任意で、及び独立してヘテロ原子である。環構造の例は当分野に広く公知であり、たとえばＢＮＡ、ＬＮＡなどに見出されるものがある。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と１つ以上の天然リン酸結合の両方を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合の両方を含むオリゴヌクレオチドと、その組成物は、たとえば活性などの改善された特性を提供する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換ホスホロチオエート結合である。
【０４２２】
特に本開示は、立体不規則的オリゴヌクレオチド調製物が、たとえばオリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造において、互いに異なる複数の別個の化学的実体を含むという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学の制御が伴わない場合、立体不規則的なオリゴヌクレオチド調製物は、未確定レベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、非制御の組成物を提供する。これらの立体異性体は同じ塩基配列を有し得るが、これらの立体異性体は、少なくともそれらの異なる骨格立体化学に起因する異なる化学実体であり、本明細書に示されるように、異なる特性、例えば、活性などを有し得る。特に本開示は、対象のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはそれを含む、新たな組成物を提供する。一部の実施形態では、特定の立体異性体は、たとえばその塩基配列、長さ、骨格結合パターン、及び骨格キラル中心パターンにより規定されてもよい。当分野に置いて理解されるように、一部の実施形態では、塩基配列は、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性及び／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖及び／または塩基の構成要素の状態）を指すことができ、及び／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。一部の実施形態では、本開示は、化学的に同一である個々のオリゴヌクレオチド型の所定レベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、たとえばそれらは、同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（存在する場合、糖部分及び塩基部分への修飾）、同じパターンの骨格キラル中心、及び同じパターンの骨格リン修飾を有する。本開示は特に、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性及び／または活性を示し得ることを示す。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めること及び／または配置することによって達成される適切な改良は、特定の骨格結合、残基修飾などを使用することによって（たとえば、あるタイプの修飾リン酸塩［たとえば、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど］、糖修飾［たとえば、２’−修飾など］、及び／または塩基修飾［たとえば、メチル化など］の使用することによって）、達成されるものに匹敵するか、またはより優れている場合がある。特に、本開示は、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの１個以上のその他の特性（たとえば結合パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と任意で組み合わせて、骨格キラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（たとえば活性など）を調節することができることを認識している。本開示のさまざまな例によって例示されるように、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば一本鎖ＲＮＡ干渉活性の改善、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウン、送達の改善などの改善された特性を示し得る。
【０４２３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特性は、立体化学（骨格キラル中心のパターン）及び化学修飾（塩基、糖及び／またはヌクレオチド間結合の修飾）あるいはそのパターンを最適化することによって調節することができる。
【０４２４】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性及び活性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、あるタンパク質への結合を驚くほど増加させる。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど強化された送達を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｎは１であり、ｔ＞１であり、及びｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、１つ以上のアキラルな天然リン酸結合を含む。
【０４２５】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の２’−修飾を１つ以上含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の２’−Ｆ修飾を１つ以上含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の２’−ＯＲ修飾を１つ以上含む。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍであり、アキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間結合及び／または立体不規則的（キラル制御されない）キラルヌクレオチド間結合を、（Ｓｐ）ｔを有する区間と（Ｓｐ）ｍを有する区間との間に任意でｎ個有する。一部の実施形態では、アキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間結合がｎ個介在する。一部の実施形態では、立体不規則的キラルヌクレオチド間結合がｎ個介在する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、ｔ及びｍはそれぞれ、独立して、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、または２０以上である。
【０４２６】
一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターン（たとえば、一本鎖ＲＮＡｉ剤における骨格キラル中心のパターン）は、ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｏ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ−ｉｓ、またはｉｒ−ｉｒ−ｉｒというパターンを含み、式中、ｉｓは、Ｓｐ配置のヌクレオチド間結合を示し、ｉｏは、アキラルなヌクレオチド間結合を示し、ｉｒは、Ｒｐ配置のヌクレオチド間結合を示す。
【０４２７】
一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターン（たとえば、一本鎖ＲＮＡｉ剤における骨格キラル中心のパターン）は、ＯＳＯＳＯ、ＯＳＳＳＯ、ＯＳＳＳＯＳ、ＳＯＳＯ、ＳＯＳＯ、ＳＯＳＯＳ、ＳＯＳＯＳＯ、ＳＯＳＯＳＯＳＯ、ＳＯＳＳＳＯ、ＳＳＯＳＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、またはＲＲＲというパターンを含み、式中、Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートを示し、Ｏは、ホスホジエステルを示し、Ｒは、Ｒｐ配置のホスホロチオエートを示す。
【０４２８】
一部の実施形態では、非キラル中心は、ホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、非キラル中心は、ホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート結合である。
【０４２９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも２つの対を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも３つの対を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも２つの対を含み、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を連続して５つ以上含むブロックをさらに含み、少なくとも１つのホスホロチオエート結合がキラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも２つの対を含み、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を連続して３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上含むブロックをさらに含み、少なくとも１つのホスホロチオエート結合がキラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも５つの対を含み、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を連続して３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上含むブロックをさらに含み、少なくとも１つのホスホロチオエート結合がキラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも６つの対を含み、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を連続して３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上含むブロックをさらに含み、少なくとも１つのホスホロチオエート結合がキラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合とホスホロチオエートヌクレオチド間結合とが交互に並ぶ少なくとも２つの対を含み、ホスホジエステルヌクレオチド間結合を連続して５つ以上含むブロックをさらに含み、少なくとも１つのホスホロチオエート結合がキラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合、及び１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。提供されるオリゴヌクレオチドは、さまざまな数の天然リン酸結合を含み得る。
【０４３０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つの天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。
【０４３１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、転写産物に結合し、転写産物の一本鎖ＲＮＡ干渉を改善することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の適切な条件の下で、同等のオリゴヌクレオチドと比較して高い効率で一本鎖ＲＮＡ干渉を改善する。
【０４３２】
一部の実施形態では、もたらされる一本鎖ＲＮＡ干渉の改善は、１つ以上の適切な条件の下での同等のオリゴヌクレオチドのものと比較して、少なくとも１０％超、少なくとも２０％超、少なくとも３０％超、少なくとも４０％超、少なくとも５０％超、少なくとも６０％超、少なくとも７０％超、少なくとも８０％超、少なくとも９０％超、少なくとも１００％超、少なくとも１１０％超、少なくとも１２０％超、少なくとも１３０％超、少なくとも１４０％超、少なくとも１５０％超、少なくとも１６０％超、少なくとも１７０％超、少なくとも１８０％超、少なくとも１９０％超高いものであるか、または２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、もしくは５０倍超のものである。
【０４３３】
一部の実施形態では、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルは、オリゴヌクレオチドの投与によって、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低減される。一部の実施形態では、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルは、オリゴヌクレオチドによって誘導されるＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウン及び／またはＲＮＡ干渉によって全体として少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低減される。一部の実施形態では、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞（複数可）中濃度が５ｎｍ以下のオリゴヌクレオチドによって誘導されるＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウン及び／またはＲＮＡ干渉によって全体として少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低減される。一部の実施形態では、細胞（複数可）は、哺乳類細胞（複数可）である。一部の実施形態では、細胞（複数可）は、ヒト細胞（複数可）である。一部の実施形態では、細胞（複数可）は、肝細胞（複数可）である。一部の実施形態では、細胞（複数可）は、Ｈｕｈ７細胞（複数可）またはＨｅｐ３Ｂ細胞（複数可）である。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、２５ｎＭ以下の濃度で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（複数可）における標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルを少なくとも約２０％低減する能力を有する。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、２５ｎＭ以下の濃度で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（複数可）における標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルを少なくとも約５０％低減する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（複数可）における標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルを少なくとも約２０％低減する能力を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２５ｎＭ以下の濃度で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（複数可）における標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルを少なくとも約５０％低減する能力を有する。一部の実施形態では、ＩＣ５０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（複数可）における標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現またはレベルを５０％低減する阻害濃度である。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞（複数可）において約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞（複数可）において約２ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施��態では、オリゴヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞（複数可）において約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞（複数可）において約２ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
【０４３４】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドを提供し、こうしたオリゴヌクレオチドは、たとえば、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤である。一部の実施形態では、本開示は、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、（Ｓｐ）ｍＲｐを含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。一部の実施形態では、本開示は、（Ｓｐ）２Ｒｐを含む骨格キラル中心パターンのオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。
【０４３５】
本明細書において定義されるように、ｍは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、７または８である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１６である。一部の実施形態では、ｍは、１７である。一部の実施形態では、ｍは、１８である。一部の実施形態では、ｍは、１９である。一部の実施形態では、ｍは、２０である。一部の実施形態では、ｍは、２１である。一部の実施形態では、ｍは、２２である。一部の実施形態では、ｍは、２３である。一部の実施形態では、ｍは、２４である。一部の実施形態では、ｍは、２５である。一部の実施形態では、ｍは、２５よりも大きい。
【０４３６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の立体化学パターンを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の立体化学パターンを含み、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の立体化学パターンを含み、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の立体化学パターンを含み、ＲＮＡ干渉及びＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の立体化学パターンを含み、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、立体化学パターンは、シード領域及び／またはポストシード領域に存在する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の立体化学パターンを含み、ＲＮＡ干渉及びＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有し、立体化学パターンは、シード領域及び／またはポストシード領域に存在する。
【０４３７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の修飾または修飾パターンを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の修飾または修飾パターンを含み、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の修飾パターンを含み、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の修飾パターンを含み、ＲＮＡ干渉及びＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の修飾パターンを含み、ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有し、修飾パターンは、シード領域及び／またはポストシード領域に存在する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の任意の修飾パターンを含み、ＲＮＡ干渉及びＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導する能力を有し、修飾パターンは、シード領域及び／またはポストシード領域に存在する。一部の実施形態では、修飾または修飾パターンは、糖の２’位の修飾または修飾パターンである。一部の実施形態では、修飾または修飾パターンは、糖の修飾または修飾パターンであり、こうした糖の修飾または修飾パターンは、たとえば、糖の２’位におけるもの（限定されないが、２’−デオキシ、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、及び２’−ＯＲ１（Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−６アルキルである）が挙げられる）である。
【０４３８】
一部の実施形態では、本開示は、２’−Ｆ修飾が、とりわけ、一本鎖ＲＮＡ干渉を改善し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、Ｓｐヌクレオチド間結合が、とりわけ、５’末端及び３’末端に位置すると、オリゴヌクレオチドの安定性を改善し得ることを示す。一部の実施形態では、本開示は、とりわけ、天然リン酸結合及び／またはＲｐヌクレオチド間結合が、系からのオリゴヌクレオチドの除去を改善し得ることを示す。当業者であれば理解することであるが、本開示によるそのような特性を評価するために、当該技術分野において知られるさまざまなアッセイを利用することができる。
【０４３９】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾される。
【０４４０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、または１００％が修飾される。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−修飾を含む。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−修飾を含む。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｆである。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−修飾である。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆである。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、少なくとも１つは、２’−Ｆである。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−６アルキルであり、少なくとも１つは、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、少なくとも１つは、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、糖修飾はそれぞれ、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−６アルキルであり、少なくとも１つは、２’−Ｆであり、少なくとも１つは、２’−ＯＲ１である。
【０４４１】
一部の実施形態では、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、修飾ヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、修飾ヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、２’−Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。
【０４４２】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含むか、または１つ以上の天然リン酸結合及び１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４４３】
一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または３５個の修飾糖部分を含む。
【０４４４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、修飾ヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、修飾ヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおいて、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドにおいて、２’−Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が位置する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４４５】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然リン酸結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約５個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約９５％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約５０％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドの糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。提供されるオリゴヌクレオチドは、さまざまな数の天然リン酸結合を含み得る。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約２５個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約２０個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約１５個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約１０個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約９つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約８つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約７つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約６つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約５つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約４つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約３つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約２つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約２５個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約２０個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約１５個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約１０個以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を連続して約５つ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約９５％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約９０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約８５％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約８０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約７０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約６０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約５０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約４０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約３０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約２０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約１０％以下である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドが含む非修飾糖部分の割合は約５％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドの糖部分はそれぞれ、独立して修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。
【０４４６】
一部の実施形態では、提供される組成物は、転写産物の一本鎖ＲＮＡ干渉を変化させ、その結果、望ましくない標的及び／または生物学的機能が抑制される。一部の実施形態では、そのような場合、提供される組成物は、ハイブリダイゼーション後に転写産物の切断も誘導することができる。
【０４４７】
一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、１つ以上の修飾糖部分及び／または１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４４８】
一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む非修飾糖部分の割合は約９５％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む非修飾糖部分の割合は約５０％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む非修飾糖部分の割合は約５％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドの各糖部分は、独立して修飾される。
【０４４９】
一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４５０】
一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、約１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、約２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、約２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４５１】
一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む天然リン酸結合の割合は約３０％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む天然リン酸結合の割合は約２０％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む天然リン酸結合の割合は約１０％以下である。一部の実施形態では、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが含む天然リン酸結合の割合は約５％以下である。
【０４５２】
一部の実施形態では、参照条件と比較して、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、驚くほど有効である。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果（たとえば、望ましいｍＲＮＡ、タンパク質などのレベルの上昇、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質などのレベルの低下により測定される）は、５倍超、１０倍超、１５倍超、２０倍超、２５倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、または１００倍超まで強化され得る。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、望ましいｍＲＮＡレベルの上昇により測定される。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、望ましくないｍＲＮＡレベルの低下により測定される。一部の実施形態では、参照条件は、オリゴヌクレオチド処置が無い。一部の実施形態では、参照条件は、同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物である。
【０４５３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１種以上の同位体の含有レベルが高められる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは標識され、この標識は、たとえば、１種以上の元素（たとえば、水素、炭素、窒素など）の１種以上の同位体によって行われる。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、たとえば第１の複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、及び／またはヌクレオチド間結合修飾を含有し、オリゴヌクレオチドは、重水素の含有レベルが高められる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置が重水素で標識される（−１Ｈが−２Ｈで置き換えられる）。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドに複合体化された任意の部分（たとえば、標的化部分、脂質部分など）の１つ以上の１Ｈが２Ｈで置き換えられる。かかるオリゴヌクレオチドを、本明細書に記載される任意の組成物または方法に使用することができる。
【０４５４】
本発明は、薬学的に許容可能な同位体標識化合物のすべてを含み、こうした化合物においては、同じ原子番号を有するが、天然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１個以上の原子が置き換えられる。
【０４５５】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素の同位体（２Ｈ及び３Ｈなど）、炭素の同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃなど）、塩素の同位体（３６Ｃｌなど）、フッ素の同位体（１８Ｆなど）、ヨウ素の同位体（１２３Ｉ、１２４Ｉ、及び１２５Ｉなど）、窒素の同位体（１３Ｎ及び１５Ｎなど）、酸素の同位体（１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏなど）、リンの同位体（３２Ｐなど）、ならびに硫黄の同位体（３５Ｓなど）が挙げられる。
【０４５６】
式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物（たとえば、放射性同位体が組み込まれたもの）は、薬物試験及び／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体である三重水素（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みが容易であり、その検出手段が整っていることを考慮すると、この目的に特に有用である。
【０４５７】
重同位体（重水素（すなわち２Ｈ）など）での置き換えは、代謝安定性の向上（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の長期化）または必要投与量の低減に起因してある特定の治療利点が生じ得るため、状況によっては好ましくあり得る。
【０４５８】
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなど）での置き換えは、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
【０４５９】
同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られる従来手法によって調製するか、または以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例及び調製事例に記載のものと類似のプロセスによって調製することができる。
【０４６０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの構造的要素の制御することで、所望の生物学的効果に対して顕著な影響を与えることができ、こうした構造的要素は、化学修飾（たとえば、糖の修飾、塩基の修飾、及び／またはヌクレオチド間結合の修飾）またはそのパターン、立体化学（たとえば、骨格のキラルヌクレオチド間結合の立体化学）の改変またはそのパターン、同じ元素の同位体での原子の置き換え、及び／または追加の化学的部分（たとえば、脂質部分、標的化部分など）との複合体化などである。一部の実施形態では、所望の生物学的効果は、２倍超に増進する。
【０４６１】
一部の実施形態では、所望の生物学的効果は、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、１１倍超、１２倍超、１３倍超、１４倍超、１５倍超、２０倍超、２５倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、６０倍超、７０倍超、８０倍超、９０倍超、または１００倍超に増進する。
【０４６２】
一部の実施形態では、所望の生物学的効果は、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少の誘導である。一部の実施形態では、所望の生物学的効果は、一本鎖ＲＮＡ干渉の改善である。一部の実施形態では、所望の生物学的効果は、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンの改善である。一部の実施形態では、所望の生物学的効果は、一本鎖ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンの改善である。
【０４６３】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）転写産物における標的配列に相補的な共通塩基配列を有し、
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾ヌクレオチド間結合を含む。
【０４６４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、それが一本鎖ＲＮＡ干渉系において転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のＲＮＡｉ介在性ノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。
【０４６５】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチド型は、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義され、
当該組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して当該組成物が富化されるという点においてキラル制御され、
当該オリゴヌクレオチド組成物は、それが一本鎖ＲＮＡ干渉系において転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のＲＮＡｉ介在性ノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。
【０４６６】
一部の実施形態では、連続ヌクレオシド単位はそれぞれ、独立して、修飾ヌクレオチド間結合の後及び／または前に位置する。一部の実施形態では、連続ヌクレオシド単位はそれぞれ、独立して、ホスホロチオエート結合の後及び／または前に位置する。一部の実施形態では、連続ヌクレオシド単位はそれぞれ、独立して、キラル制御された修飾ヌクレオチド間結合の後及び／または前に位置する。一部の実施形態では、連続ヌクレオシド単位はそれぞれ、独立して、キラル制御されたホスホロチオエート結合の後及び／または前に位置する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０４６７】
一部の実施形態では、本開示は、所定レベルの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上含むシード領域と、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含むポストシード領域と、を含む。
【０４６８】
一部の実施形態では、シード領域は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して２つ以上含む。一部の実施形態では、シード領域は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含む。一部の実施形態では、シード領域は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して３つ以上含む。一部の実施形態では、シード領域は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して４つ以上含む。一部の実施形態では、ポストシード領域は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して４つ以上含む。
【０４６９】
一部の実施形態では、本開示は、所定レベルの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、またはそれ以上含むシード領域と、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含むポストシード領域と、天然リン酸結合を１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含む、シード領域と３’領域との間に位置する中間領域と、を含む。
【０４７０】
一部の実施形態では、本開示は、所定レベルの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して５つ、６つ、７つ、８つ、またはそれ以上含むシード領域と、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含むポストシード領域と、天然リン酸結合を２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、またはそれ以上含む、シード領域と３’領域との間に位置する中間領域と、を含む。
【０４７１】
一部の実施形態では、本開示は、所定レベルの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して６つ、７つ、またはそれ以上含むシード領域と、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含むポストシード領域と、を含む。
【０４７２】
一部の実施形態では、本開示は、所定レベルの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む一本鎖ＲＮＡｉ剤を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して６つ、７つ、８つ、またはそれ以上含むシード領域と、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合を連続して６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含むポストシード領域と、を含む。
【０４７３】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０４７４】
本開示に記載されるように、一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、それが一本鎖ＲＮＡ干渉系において転写産物と接触すると、組成物の非存在、参照組成物の存在、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件の下で観察されるものと比較して転写産物のＲＮＡｉ介在性ノックダウンが改善するという点において特徴付けられる。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡ干渉は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％増加するか、または２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、もしくは１０００倍超に増加する。一部の実施形態では、本開示に例示されるように、提供される組成物における複数のオリゴヌクレオチド（たとえば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）のレベルは、前もって決定される。
【０４７５】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列及び長さ、
２）骨格結合の共通パターン、及び
３）骨格キラル中心の共通パターンであって
を有することによって定義され、当該組成物は、当該組成物中の所定レベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【０４７６】
一部の実施形態では、共通の塩基配列及び長さは、共有塩基配列と呼称される場合がある。一部の実施形態では、共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じパターンのたとえば糖修飾、塩基修飾などのヌクレオシド修飾を有してもよい。一部の実施形態では、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置と修飾の組み合わせにより表される場合がある。一部の実施形態では、骨格結合のパターンは、それぞれのヌクレオチド間結合の位置及び型（たとえば、リン酸、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど）を含む。オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、５’から３’にかけての結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）の組み合わせによって指定することができる。上に例示さえるように、非キラル結合の位置は、たとえば、骨格結合のパターンから把握され得る。
【０４７７】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物またはラセミ調製物は、多くの場合、いずれのキラル補助基、キラル修飾試薬及び／またはキラル触媒も使用しない、非立体選択的及び／または低立体選択的なヌクレオチドモノマーのカップリングにより調製される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミな（またはキラル的に非制御な）調製物において、全てまたは大部分のカップリングステップが、当該カップリングステップは立体選択性の強化をもたらすように特異的に実施されていないという点で、キラル的に制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物の例は、当分野に公知のプロセスである、テトラエチルチウラムジスルフィドまたは（ＴＥＴＤ）または３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール（ｂｅｎｓｏｄｉｔｈｉｏｌ）−３−オン  １，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いた、一般的に使用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成から、亜リン酸トリエステルを硫化することによる、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物は、実質的にラセミなオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル非制御なオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。
【０４７８】
一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、立体不規則的調製物またはラセミ調製物では、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、約６０：４０、約７０：３０、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９７：３、約９８：２、または約９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。
【０４７９】
一部の実施形態では、キラル制御されたヌクレオチド間結合（キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのものなど）は、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または９９：１を上回る比のジアステレオ選択性を有する。
【０４８０】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、一部の実施形態では、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同一または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性を介して評価することができ、ここで、当該二量体は、同じ５’−ヌクレオシド及び３’−ヌクレオシドならびにヌクレオチド間結合を有する。
【０４８１】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列及び長さ、
２）骨格結合の共通パターン、
３）骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義され、当該組成物は、組成物中の少なくとも約１０％のオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【０４８２】
一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、単一オリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されるという点においてキラル制御される。一部の実施形態では、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、単一オリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化され、当該単一オリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列及び長さ、
２）骨格結合の共通パターン、及び
３）骨格キラル中心の共通パターン
を共有する。
【０４８３】
一部の実施形態では、本開示は、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、オリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列及び長さ、
２）骨格結合の共通パターン、及び
３）骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のものであり、
当該組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列と長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して、富化されているという点でキラル制御される。
【０４８４】
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０４８５】
一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０４８６】
一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％超が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、ある１つのオリゴヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡｉ剤の純度は、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表され得る。
【０４８７】
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及び塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターン及びヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、及び骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０４８８】
一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、あるオリゴヌクレオチド型の塩基配列である。一部の実施形態では、提供される組成物は、当該組成物が個々のオリゴヌクレオチド型の第１の複数のオリゴヌクレオチドを所定レベルで含むという点においてキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチド型は、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される。
【０４８９】
上述され、当分野に置いて理解されるように、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性及び／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖及び／または塩基の構成要素の状態）を指すことができ、及び／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
【０４９０】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同じ塩基配列（長さを含む）、糖及び塩基部分への同じ化学修飾パターン、同じ骨格結合パターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、及びそれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心パターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）パターン）、及び同じ骨格リン修飾パターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、及び−Ｌ−Ｒ１）を有するという点で化学的に同一である。
【０４９１】
一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型の一本鎖ＲＮＡｉ剤の純度は、当該組成物中の当該オリゴヌクレオチド型であるオリゴヌクレオチドの割合として表される。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。
【０４９２】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤の純度は、その調製プロセスにおける各カップリングステップの立体選択性により制御され得る。一部の実施形態では、カップリングステップは、６０％の立体選択性（たとえば、ジアステレオ選択性）を有する（当該カップリングステップから形成された新たなヌクレオチド間結合の６０％が、意図された立体化学を有している）。かかるカップリングステップの後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の純度を有すると呼称され得る。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングステップは、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、カップリングステップは、分析的方法（たとえば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）により検出可能な当該カップリングステップ由来のすべての産物が、意図された立体選択性を有するという点で、実質的に１００％の立体選択性を有する。
【０４９３】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造的要素（たとえば、化学修飾のパターン、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン、及び／または骨格リン修飾のパターン）を組み合わせることで、特性（生物活性など）を驚くほど改善できることを認識するものである。
【０４９４】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）調製物は、ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドである。
【０４９５】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾された骨格結合、塩基、及び／または糖を含むオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０４９６】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５〜２５塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（及び／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０塩基、少なくとも３５塩基、少なくとも４０塩基、少なくとも４５塩基、少なくとも５０塩基、少なくとも５５塩基、少なくとも６０塩基、少なくとも６５塩基、少なくとも７０塩基、または少なくとも７５塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０４９７】
一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分で修飾される１つ以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される（本明細書において、「２’−修飾」と呼称される）残基を１個以上含むオリゴヌクレオチドを含む。そのような修飾の例は、上述及び本明細書に記載され、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’−修飾される残基を１個以上含むオリゴヌクレオチドを含む。たとえば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）修飾される残基を１個以上含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、任意の２’−修飾を含まないオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、提供される組成物は、任意の２’−ＭＯＥ残基を含まないオリゴヌクレオチドである。すなわち一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されない。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。
【０４９８】
一部の実施形態では、１個以上は、１個である。一部の実施形態では、１個以上は、２個である。一部の実施形態では、１個以上は、３個である。一部の実施形態では、１個以上は、４個である。一部の実施形態では、１個以上は、５個である。一部の実施形態では、１個以上は、６個である。一部の実施形態では、１個以上は、７個である。一部の実施形態では、１個以上は、８個である。一部の実施形態では、１個以上は、９個である。一部の実施形態では、１個以上は、１０個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも２個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも３個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも４個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも５個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも６個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも７個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも８個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも９個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１０個である。
【０４９９】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０５００】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０５０１】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０５０２】
一部の実施形態では、２’−修飾のない糖部分は、天然ＤＮＡヌクレオシド中に存在する糖部分である。
【０５０３】
当分野の当業者であれば、標的転写産物の様々な領域が、提供される組成物及び方法により標的化され得ることを理解する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列とエクソン配列を含む。
【０５０４】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は特に、非常に多くの核酸ポリマーを標的とすることができる。たとえば一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、核酸配列の転写産物を標的とすることができ、ここで、オリゴヌクレオチドの共通塩基配列（たとえば、あるオリゴヌクレオチド型の塩基配列）は、その転写産物の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。
【０５０５】
一部の実施形態では、本開示に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、新たな切断パターン、速い切断速度、高い切断度、高い切断選択性などを提供し得る。一部の実施形態では、提供される組成物は、対象内または集団内に存在する１個以上の類似配列を有する標的核酸配列からの転写産物を選択的に抑制する（例えば、切断する）ことができ、標的配列及びその類似配列の各々は、類似配列と比較して標的配列を定義する固有のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含む。一部の実施形態では、たとえば標的配列は、野生型アレルまたは遺伝子のコピーであり、類似配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列であり、たとえばＳＮＰ、突然変異などを有する配列である。
【０５０６】
一部の実施形態では、類似配列は、標的配列と６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異及び／またはＳＮＰを含む核酸配列の疾患原因となるコピーであり、類似配列は、疾患原因とならないコピー（野生型）である。一部の実施形態において、標的配列は突然変異を含み、ここで、類似配列は、対応する野生型配列である。一部の実施形態において、標的配列は変異アレルであり、一方で類似配列は野生型アレルである。一部の実施形態において、標的配列は、疾患原因となるアレルに関連するＳＮＰを含み、一方で類似配列は、疾患原因となるアレルに関連しない同じＳＮＰを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、５塩基対未満、４塩基対未満、３塩基対未満、２塩基対未満、またはたった１塩基対で異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位またはＳＮＰ部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、ＳＮＰ部位のみで異なる。
【０５０７】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。本明細書の実施形態の一部では、特徴的な配列要素は、非限定的な例として、シード領域、ポストシード領域、またはシード領域の一部、またはポストシード領域の一部、または３’末端ジヌクレオチドである。
【０５０８】
一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、変異を含むか、または変異である。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、変異を含む。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、変異である。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、点変異を含むか、または点変異である。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、点変異を含む。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、点変異である。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含むか、またはＳＮＰである。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含む。一部の実施形態では、特徴的な配列要素は、ＳＮＰである。
【０５０９】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、当該標的配列は、標的配列の類似配列とは１００％マッチしない。
【０５１０】
たとえば、一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的核酸配列の疾患原因となるコピーまたはアレルにおける変異とマッチするが、当該変異部位における疾患原因とならないコピーまたはアレルとはマッチしない。一部の他の実施形態では、共通塩基配列は、標的核酸配列の疾患原因となるアレルにおけるＳＮＰとマッチするが、対応部位における疾患原因とならないアレルとはマッチしない。
【０５１１】
特に本開示は、塩基配列は、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与え得ると認識している。一部の実施形態では、ある塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが、たとえばＲＮａｓｅＨを含む経路を介した標的の抑制に利用されるとき、当該塩基配列は標的の切断パターンに影響を与え得る。たとえば、異なる配列を有する構造的には類似な（すべてのホスホロチオエート結合、すべての立体化学）オリゴヌクレオチドは、異なる切断パターンを有し得る。
【０５１２】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含む塩基配列である。
【０５１３】
当業者であれば理解することであるが、提供されるオリゴヌクレオチド組成物及び方法は、当業者に知られるさまざまな用途を有する。提供される組成物の評価方法、ならびにその特性及び用途もまた、当業者によって広く知られ、実践されている。特性、用途、及び／または方法の例としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１及びＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載のものが挙げられる。
【０５１４】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列または疾患関連核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。
【０５１５】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含む。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含む。
【０５１６】
一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチド中の各キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチド中の各キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。
【０５１７】
一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基部分を含む。当分野の通常の技能を有する当業者には公知であり、及び本開示に記載されるように、様々な修飾を当及び／または部分に導入することができる。たとえば一部の実施形態では、修飾は、ＵＳ９００６１９８、ＷＯ２０１４／０１２０８１、及びＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される修飾であり、それら各々の糖修飾及び塩基修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５１８】
一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。普遍的に使用される２’−修飾としては限定されないが、２’−ＯＲ１が挙げられ、式中、Ｒ１は水素ではない。一部の実施形態では、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換される脂肪族である。一部の実施形態では、修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、修飾は、２’−Ｏ−ＭＯＥである。一部の実施形態では、本開示は、特定のキラル的に純粋なヌクレオチド間結合の含有及び／または配置は、修飾された骨格結合、塩基、及び／または糖の使用を介して達成されるものに匹敵、またはより優れた安定性の改善をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を有さない。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、糖の２’−位置上に修飾を有さない（すなわち、２’−位置の２個の基は、−Ｈ／−Ｈまたは−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、２’−ＭＯＥ修飾を１個も有さない。
【０５１９】
一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−であり、それらは糖部分の２’−炭素を、糖部分の別の炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−であり、それらは糖部分の２’−炭素を、糖部分の４’−炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’−修飾は、Ｓ−ｃＥｔである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、ＬＮＡ部分である。
【０５２０】
一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｆである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＡＮＡである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＲＮＡである。
【０５２１】
一部の実施形態では、糖修飾は、５’−修飾であり、たとえばＲ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０５２２】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖の環のサイズを変化させる。一部の実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡ中の糖部分である。
【０５２３】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖部分を、別の環式部分または非環式部分と置き換える。このような部分の例は当分野に広く公知であり、限定されないが、モルホリノで（任意でそのホスホロジアミデート結合とともに）使用されるもの、グリコール核酸などが挙げられる。
【０５２４】
一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約２５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の単一オリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約９０％がＳｐ立体配置である。
【０５２５】
一部の実施形態では、ｓｓＲＮＡｉ剤は、ＷＶ−１２７５、ＷＶ−１２７７、ＷＶ−１３０７、ＷＶ−１３０８、ＷＶ−１３０８、ＷＶ−１８２８、ＷＶ−１８２９、ＷＶ−１８３０、ＷＶ−１８３１、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１１、ＷＶ−２１１１、ＷＶ−２１１２、ＷＶ−２１１３、ＷＶ−２１１３、ＷＶ−２１４６、ＷＶ−２１４７、ＷＶ−２１４８、ＷＶ−２１４９、ＷＶ−２１５０、ＷＶ−２１５１、ＷＶ−２１５２、ＷＶ−２１５３、ＷＶ−２１５４、ＷＶ−２１５５、ＷＶ−２１５６、ＷＶ−２１５７、ＷＶ−２３８６、ＷＶ−２３８６、ＷＶ−２４２０、ＷＶ−２４７７、ＷＶ−２６５２、ＷＶ−２６５３、ＷＶ−２６５４、ＷＶ−２６５５、ＷＶ−２６５６、ＷＶ−２６５７、ＷＶ−２６５８、ＷＶ−２６９３、ＷＶ−２６９６、ＷＶ−２６９７、ＷＶ−２６９８、ＷＶ−２６９９、ＷＶ−２７１２、ＷＶ−２７１３、ＷＶ−２７１４、ＷＶ−２７１５、ＷＶ−２７１６、ＷＶ−２７１７、ＷＶ−２７１８、ＷＶ−２７１９、ＷＶ−２７２０、ＷＶ−２７２１、ＷＶ−２７２１、ＷＶ−２８１７、ＷＶ−２８１８、ＷＶ−３０２１、ＷＶ−３０６８、ＷＶ−３０６９、ＷＶ−３１０７、ＷＶ−３１２２、ＷＶ−３１２２、ＷＶ−３１２４〜ＷＶ−３１２７、ＷＶ−３１３３〜ＷＶ−３１３７、ＷＶ−３２４２、ＷＶ−３２４７、ＷＶ−３７５５、ＷＶ−３７５５〜ＷＶ−３７６４、ＷＶ−３７５６、ＷＶ−３７５７、ＷＶ−３７５８、ＷＶ−３７５９、ＷＶ−３７６０、ＷＶ−３７６１、ＷＶ−３７６２、ＷＶ−３７６３、ＷＶ−３７６４、ＷＶ−３９８１、ＷＶ−３９８１〜ＷＶ−３９８５、ＷＶ−３９８２、ＷＶ−３９８３、ＷＶ−３９８４、ＷＶ−３９８５、ＷＶ−４００７、ＷＶ−４００７〜ＷＶ−４０１１、ＷＶ−４００８、ＷＶ−４００９、ＷＶ−４０１０、ＷＶ−４０１１、ＷＶ−４０１２、ＷＶ−４０１２〜ＷＶ−４０１７、ＷＶ−４０１３、ＷＶ−４０１４、ＷＶ−４０１５、ＷＶ−４０１６、ＷＶ−４０１７、ＷＶ−４０１８、ＷＶ−４０１９、ＷＶ−４０２０、ＷＶ−４０２１、ＷＶ−４０２２、ＷＶ−４０２３、ＷＶ−４０２４、ＷＶ−４０２５、ＷＶ−４０２６、ＷＶ−４０２７、ＷＶ−４０２８、ＷＶ−４０２９、ＷＶ−４０３０、ＷＶ−４０３１、ＷＶ−４０３２、ＷＶ−４０３３、ＷＶ−４０３４、ＷＶ−４０３５、ＷＶ−４０３６、ＷＶ−４０３７、ＷＶ−４０３８、ＷＶ−４０３９、ＷＶ−４０４０、ＷＶ−４０４１、ＷＶ−４０４２、ＷＶ−４０４３、ＷＶ−４０４４、ＷＶ−４０４５、ＷＶ−４０４６、ＷＶ−４０４７、ＷＶ−４０４８、ＷＶ−４０４９、ＷＶ−４０５０、ＷＶ−４０５１、ＷＶ−４０５２、ＷＶ−４０５３、ＷＶ−４０５４、ＷＶ−４０５５、ＷＶ−４０５６、ＷＶ−４０５７、ＷＶ−４０５８、ＷＶ−４０５９、ＷＶ−４０６０、ＷＶ−４０６１、ＷＶ−４０６２、ＷＶ−４０６３、ＷＶ−４０６４、ＷＶ−４０６５、ＷＶ−４０７５、ＷＶ−４０９８、ＷＶ−４１６１、ＷＶ−４２６４、ＷＶ−４２６４〜ＷＶ−４２６７、ＷＶ−４２６５、ＷＶ−４２６６、ＷＶ−４２６７、ＷＶ−４２６８、ＷＶ−４２６８〜ＷＶ−４２７７、ＷＶ−４２６９、ＷＶ−４２７０、ＷＶ−４２７１、ＷＶ−４２７２、ＷＶ−４２７３、ＷＶ−４２７４、ＷＶ−４２７５、ＷＶ−４２７６、ＷＶ−４２７７、ＷＶ−５２８８、ＷＶ−５２８９、ＷＶ−５２８９、ＷＶ−５２９０、ＷＶ−５２９１、ＷＶ−５２９２、ＷＶ−５２９３、ＷＶ−５２９４、ＷＶ−５２９５、ＷＶ−５２９６、ＷＶ−５２９７、ＷＶ−５２９８、ＷＶ−５２９９、ＷＶ−５３００、ＷＶ−５３０１、ＷＶ−６２１４、ＷＶ−６２１５、ＷＶ−６４１１〜６４３０、ＷＶ−６４３１、ＷＶ−６４３１〜ＷＶ−６４３８、ＷＶ−６４３９、ＷＶ−６７６３、ＷＶ−６７６４、ＷＶ−６７６４、ＷＶ−６７６５、ＷＶ−６７６６、ＷＶ−７３１６、ＷＶ−７４６２、ＷＶ−７４６２、ＷＶ−７４６３、ＷＶ−７４６４、ＷＶ−７４６５、ＷＶ−７４６５、ＷＶ−７４６６、ＷＶ−７４６６、ＷＶ−７４６７、ＷＶ−７４６８、ＷＶ−７４６８、ＷＶ−７４６９、ＷＶ−７５２１、ＷＶ−７５２２、ＷＶ−７５２３、ＷＶ−７５２４、ＷＶ−７５２５、ＷＶ−７５２６、ＷＶ−７５２７、ＷＶ−７５２８、ＷＶ−７５４０〜ＷＶ−７５４４、ＷＶ−７５４２、ＷＶ−７５４２、ＷＶ−７６３５、ＷＶ−７６３６、ＷＶ−７６３７、ＷＶ−７６３８、ＷＶ−７６３９、ＷＶ−７６４０、ＷＶ−７６４１、ＷＶ−７６４２、ＷＶ−７６４３、ＷＶ−７６４４、ＷＶ−７６４５、ＷＶ−７６４６、ＷＶ−７６４７、ＷＶ−７６４８、ＷＶ−７６４９、ＷＶ−７６５０、ＷＶ−７６７２、ＷＶ−７６７３、ＷＶ−２１１１、ＷＶ−２１１３、ＷＶ−２１１４、ＷＶ−２１４８、ＷＶ−２１４９、ＷＶ−２１５２、ＷＶ−２１５３、ＷＶ−２１５６、ＷＶ−２１５７、ＷＶ−２３８７、ＷＶ−３０６９、ＷＶ−７５２３、ＷＶ−７５２４、ＷＶ−７５２５、ＷＶ−７５２６、ＷＶ−７５２７、ＷＶ−７５２８、及び図１またはその他の箇所で本明細書に記載される任意の形式の任意のｓｓＲＮＡｉ、からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドであるか、または当該オリゴヌクレオチドを含む。
【０５２６】
一部の実施形態では、ｓｓＲＮＡｉ剤は、図１またはその他の箇所で本明細書に記載される任意の形式の任意のｓｓＲＮＡｉからなる群から選択されるオリゴヌクレオチドであるか、または当該オリゴヌクレオチドを含む。当業者であれば、本明細書を読めば、ｓｓＲＮＡｉ剤と表記される本明細書に記載のオリゴヌクレオチドはいずれも、別の機序（たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドとしてのもの、ＲＮａｓｅＨ機序を介してノックダウンを媒介するもの、翻訳を立体的に妨害するもの、または任意の他の生化学的機序）を介して付加的または代替的に機能し得るという可能性を本開示が明確に排除しないことを理解するであろう。
【０５２７】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）は、ＷＶ−１３０８、ＷＶ−１３９１〜ＷＶ−１４８１、ＷＶ−１４２２、ＷＶ−１４３４、ＷＶ−１４３６、ＷＶ−１４４１、ＷＶ−１４４３、ＷＶ−１４５２、ＷＶ−１８５０〜ＷＶ−１８９１、ＷＶ−１８６３、ＷＶ−１８６４、ＷＶ−１８６８、ＷＶ−１８７０、ＷＶ−１８７１、ＷＶ−１８７６、ＷＶ−１８７８、ＷＶ−１８８３、ＷＶ−１８８４、ＷＶ−１８８５、ＷＶ−１８８６、ＷＶ−１８８７、ＷＶ−２１１０、ＷＶ−２１１１、ＷＶ−２１１４、ＷＶ−２１１５〜ＷＶ−２１２４、ＷＶ−２１２６、ＷＶ−２１２８〜ＷＶ−２１３９、ＷＶ−２１３４、ＷＶ−２１３４、ＷＶ−２１４１、ＷＶ−２３７２、ＷＶ−２３７２、ＷＶ−２３８６、ＷＶ−２３８７、ＷＶ−２４２０、ＷＶ−２４７７ＷＶ−２５４９、ＷＶ−２５４９〜ＷＶ−２５５４、ＷＶ−２５４９〜ＷＶ−２５５４、ＷＶ−２５５０、ＷＶ−２５５１、ＷＶ−２５５２、ＷＶ−２５５３、ＷＶ−２５５３、ＷＶ−２５５４、ＷＶ−２５５４、ＷＶ−２６４４、ＷＶ−２６４５、ＷＶ−２６４６、ＷＶ−２６４７、ＷＶ−２６７７、ＷＶ−２６７８、ＷＶ−２６７８、ＷＶ−２７２２、ＷＶ−２７２３、ＷＶ−２７２４、ＷＶ−２７２５、ＷＶ−２７２６、ＷＶ−２７２７、ＷＶ−３０２１、ＷＶ−３３６７〜ＷＶ−３３８０、ＷＶ−３３８０、ＷＶ−３３８１、ＷＶ−３３８１〜ＷＶ−３３９４、ＷＶ−３３８７、ＷＶ−３３８７、ＷＶ−３３９０、ＷＶ−３３９１、ＷＶ−３３９２、ＷＶ−３３９３、ＷＶ−３３９４、ＷＶ−３３９４、ＷＶ−３３９４、ＷＶ−３３９５〜ＷＶ−３４０８、ＷＶ−３３９８、ＷＶ−３３９９、ＷＶ−３３９９、ＷＶ−３４０２、ＷＶ−３４０４、ＷＶ−３４０８、ＷＶ−３４０９〜ＷＶ−３４２２、ＷＶ−３４１１、ＷＶ−３４１３、ＷＶ−３４１６、ＷＶ−３４２１、ＷＶ−３４２３〜ＷＶ−３４３６、ＷＶ−３４３３、ＷＶ−３４３７〜ＷＶ−３４５０、ＷＶ−３４４３、ＷＶ−３４４３、ＷＶ−３４５１、ＷＶ−３４５２、ＷＶ−３４５３、ＷＶ−３４５４、ＷＶ−３４５５、ＷＶ−３４５６、ＷＶ−３４５７、ＷＶ−３４５８、ＷＶ−３４５９、ＷＶ−３４６０、ＷＶ−３４６１、ＷＶ−３４６２、ＷＶ−３８５８〜ＷＶ−３８６４、ＷＶ−３８６０〜ＷＶ−３８６４、ＷＶ−３８６０〜ＷＶ−３８６４、ＷＶ−３９６８、ＷＶ−４０５４、ＷＶ−４３７、ＷＶ−６００３、ＷＶ−６００３、ＷＶ−６８２２、ＷＶ−６８２３、ＷＶ−６８２４、ＷＶ−６８２５、ＷＶ−６９２〜ＷＶ−７７７、ＷＶ−７２３、ＷＶ−７３７、ＷＶ−７４２、ＷＶ−７４４、ＷＶ−７５３、ＷＶ−７７７８〜ＷＶ−７７９３、ＷＶ−７７９４〜ＷＶ−７８１６、ＷＶ−７７９〜ＷＶ−７８７、ＷＶ−７８０４〜ＷＶ−７８０８、ＷＶ−７８０４〜ＷＶ−７８０８、ＷＶ−７８１７〜ＷＶ−７８３９、ＷＶ−７８２７〜ＷＶ−７８３１、ＷＶ−７８２７〜ＷＶ−７８３１、ＷＶ−７８４０〜ＷＶ−７８６２、ＷＶ−７８５０〜ＷＶ−７８５４、ＷＶ−７８５０〜ＷＶ−７８５４、ＷＶ−７８８〜ＷＶ−８７３、ＷＶ−８０３０、ＷＶ−８０４４、ＷＶ−８１１１、ＷＶ−８１１２、ＷＶ−８１９、ＷＶ−８３３、ＷＶ−８３８、ＷＶ−８４０、ＷＶ−８４９、ＷＶ−８７５〜ＷＶ−８８３、ＷＶ−９９３、ＷＶ−１８６８、ＷＶ−２１３４、ＷＶ−３３６７、ＷＶ−３３６８、ＷＶ−３３６９、ＷＶ−３３７０、ＷＶ−３３７１、ＷＶ−３３７２、ＷＶ−３３７３、ＷＶ−３３７４、ＷＶ−３３７５、ＷＶ−３３７６、ＷＶ−３３７７、ＷＶ−３３７８、ＷＶ−３３７９、ＷＶ−３３８０、ＷＶ−３３８７、ＷＶ−６８２５、ＷＶ−２１１１、ＷＶ−２１１３、ＷＶ−２１１４、ＷＶ−２１４８、ＷＶ−２１４９、ＷＶ−２１５２、ＷＶ−２１５３、ＷＶ−２１５６、ＷＶ−２１５７、ＷＶ−２３８７、ＷＶ−３０６９、ＷＶ−７５２３、ＷＶ−７５２４、ＷＶ−７５２５、ＷＶ−７５２６、ＷＶ−７５２７、ＷＶ−７５２８、及び図２に記載の任意の形式の任意のオリゴヌクレオチド、からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドであるか、または当該オリゴヌクレオチドを含む。
【０５２８】
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）は、図２に記載の任意の形式の任意のオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるオリゴヌクレオチドであるか、または当該オリゴヌクレオチドを含む。当業者であれば、本明細書を読めば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）と表記される本明細書に記載のオリゴヌクレオチドはいずれも、別の機序（たとえば、ＲＩＳＣを利用するｓｓＲＮＡｉとしてのもの）を介して付加的または代替的に機能し得るという可能性を本開示が明確に排除しないことを理解するであろう。本開示は、異なる機序（ＲＮａｓｅＨを利用するもの、翻訳または他の転写後プロセスを立体的に遮断するもの、標的核酸の立体構造を変えるものなど）を介してさまざまなＡＳＯが機能し得ることも明記する。
【０５２９】
一部の実施形態では、ハイブリッドオリゴヌクレオチドは、ＷＶ−２１１１、ＷＶ−２１１３、ＷＶ−２１１４、ＷＶ−２１４８、ＷＶ−２１４９、ＷＶ−２１５２、ＷＶ−２１５３、ＷＶ−２１５６、ＷＶ−２１５７、ＷＶ−２３８７、ＷＶ−３０６９、ＷＶ−７５２３、ＷＶ−７５２４、ＷＶ−７５２５、ＷＶ−７５２６、ＷＶ−７５２７、ＷＶ−７５２８、及び図１Ｌの形式Ｓ４０〜Ｓ４２のいずれかの任意のオリゴヌクレオチド、または図１の形式３０〜３２、形式６６〜６９、もしくは形式１０１〜１０３のいずれかの任意のオリゴヌクレオチド、からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドであるか、または当該オリゴヌクレオチドを含む。当業者であれば、本明細書を読めば、ハイブリッドオリゴヌクレオチドと表記される本明細書に記載のオリゴヌクレオチドはいずれも、別の機序（たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドとしてのもの、ＲＮａｓｅＨ機序を介してノックダウンを媒介するもの、翻訳を立体的に妨害するもの、または任意の他の生化学的機序）を介して付加的または代替的に機能し得るという可能性を本開示が明確に排除しないことを理解するであろう。
【０５３０】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド、及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン、によって標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御される。
【０５３１】
本開示は、粗純度が高いか、またはジアステレオマー純度が高い、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、粗純度が高い、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ジアステレオマー純度が高い、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０５３２】
一部の実施形態では、ある１つのオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドが組成物に存在するならば、こうしたオリゴヌクレオチドが、当該オリゴヌクレオチド型の調製プロセスに由来する（場合によっては、ある特定の精製手順の後の）不純物であるという点において、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、当該オリゴヌクレオチド型の実質的に純粋な調製物である。
【０５３３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル結合リンに関し、１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル結合リンに関し、ジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上含有し、及び１個以上のリン酸ジエステル結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では本開示は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、及びリン酸ジエステル結合を１個以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、及びリン酸ジエステル結合を１個以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態ではかかるオリゴヌクレオチドは、本出願に記載される、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用することにより調製され、キラル結合リンに関して予め設計されたジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を形成する。ヌクレオチド間結合の例としては、式Ｉの構造を有するものが挙げられ、ヌクレオチド間結合の例は、以下にさらに記載される。
【０５３４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２つが、互いに異なる立体化学及び／または互いに異なるＰ−修飾を有する。
【０５３５】
ヌクレオチド間結合
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害が挙げられる）を介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを介して標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン、によって標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意のヌクレオチド間結合を含む。
【０５３６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチド、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導するオリゴヌクレオチド、またはＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンとの両方を誘導するオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意のヌクレオチド間結合を含み得る。
【０５３７】
ヌクレオチド間結合または非修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、ホスホジエステルであり、修飾ヌクレオチド間結合の非限定的な例としては、ホスホジエステルの１つ以上の酸素が、非限定的な例として、硫黄（ホスホロチオエートに見られるもの）、Ｈ、アルキル、または別の部分もしくは酸素ではない元素、によって置き換えられているものが挙げられる。ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、リンを含まないが、２つの糖の連結に役立つ部分である。ヌクレオチド間結合の非限定的な例は、リンを含まないが、オリゴヌクレオチドの骨格における２つの糖の連結に役立つ部分である。ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド間結合、修飾ヌクレオチド間結合、塩基、修飾塩基、及び塩基アナログ、糖、修飾糖、及び糖アナログ、ならびにヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、及びヌクレオシドアナログの非限定的な例は、本明細書にさらに開示される。
【０５３８】
ある特定の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉの構造を有する：
【化１１】
2020522510.tif 000016
【０５３９】
式中、各可変部分は、以下に定義され、及び記載されるとおりである。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、キラルである。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、及びここで、当該オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＰ−修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＸを有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド型のものである提供される組成物におけるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを有する、提供される組成物におけるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド型の組成物であるキラル制御された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、当該型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、所定レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物中のオリゴヌクレオチドであり、当該複数のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、及び共通パターンの骨格キラル中心を共有し、及びキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、及び共通パターンの骨格キラル中心を共有する。
【０５４０】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、非負荷電ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、正荷電ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、任意で置換されるトリアゾリルを含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、任意で置換されるアルキニルを含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分またはアルキン部分を含む。一部の実施形態では、トリアゾール部分（たとえば、トリアゾリル基）は、任意で置換される。一部の実施形態では、トリアゾール部分（たとえば、トリアゾリル基）は、置換される。一部の実施形態では、トリアゾール部分は、置換されない。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、任意で置換される環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、任意で置換される環状グアニジン部分を含み、
【化１２】
2020522510.tif 000017
の構造を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、立体化学的に制御される。
【０５４１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド（たとえば、ＤＭＤオリゴヌクレオチド）においてトリアゾール部分（たとえば、任意で置換されるトリアゾリル基）を含むヌクレオチド間結合は、
【化１３】
2020522510.tif 000018
の構造を有する。一部の実施形態では、トリアゾール部分を含むヌクレオチド間結合は、
【化１４】
2020522510.tif 000019
の式を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、アルキン部分（たとえば、任意で置換されるアルキニル基）を含むヌクレオチド間結合は、
【化１５】
2020522510.tif 000020
の式を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態では、環状グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合は、
【化１６】
2020522510.tif 000021
の構造を有する。一部の実施形態では、環状グアニジン部分を含む中性ヌクレオチド間結合またはヌクレオチド間結合は、立体化学的に制御される。
【０５４２】
一部の実施形態では、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、脂質部分を含む。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基
【化１７】
2020522510.tif 000022
を含む。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、Ｔｍｇ基を含み、
【化１８】
2020522510.tif 000023
の構造（「Ｔｍｇヌクレオチド間結合」）を有する。一部の実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、ＰＮＡヌクレオチド間結合及びＰＭＯヌクレオチド間結合、ならびにＴｍｇヌクレオチド間結合を含む。
【０５４３】
一部の実施形態では、本開示は、特定のオリゴヌクレオチド型の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は、
１）塩基配列、
２）骨格結合のパターン、
３）骨格キラル中心のパターン、及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義され、
複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個含み、
複数のオリゴヌクレオチドは、非負荷電ヌクレオチド間結合を少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個含む。
【０５４４】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造、式Ｉ−ａの構造、式Ｉ−ｂの構造、式Ｉ−ｃの構造、式Ｉ−ｎ−１の構造、式Ｉ−ｎ−２の構造、式Ｉ−ｎ−３の構造、式ＩＩの構造、式ＩＩ−ａ−１の構造、式ＩＩ−ａ−２の構造、式ＩＩ−ｂ−１の構造、式ＩＩ−ｂ−２の構造、式ＩＩ−ｃ−１の構造、式ＩＩ−ｃ−２の構造、式ＩＩ−ｄ−１の構造、式ＩＩ−ｄ−２の構造など、またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ａの構造またはその塩形態を有する。
【０５４５】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、非負荷電ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、正荷電ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造、式Ｉ−ａの構造、式Ｉ−ｂの構造、式Ｉ−ｃの構造、式Ｉ−ｎ−１の構造、式Ｉ−ｎ−２の構造、式Ｉ−ｎ−３の構造、式ＩＩの構造、式ＩＩ−ａ−１の構造、式ＩＩ−ａ−２の構造、式ＩＩ−ｂ−１の構造、式ＩＩ−ｂ−２の構造、式ＩＩ−ｃ−１の構造、式ＩＩ−ｃ−２の構造、式ＩＩ−ｄ−１の構造、式ＩＩ−ｄ−２の構造など、またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜２０員のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜２０員のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、そのようなヘテロシクリル基またはヘテロアリール基は、５員環のものである。一部の実施形態では、そのようなヘテロシクリル基またはヘテロアリール基は、６員環のものである。
【０５４６】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜２０員のヘテロアリール基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜２０員のヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員のヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、結合リンに直接的に結合される。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、任意で置換されるトリアゾリル基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、非置換トリアゾリル基
【化１９】
2020522510.tif 000024
を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、置換トリアゾリル基
【化２０】
2020522510.tif 000025
を含む。
【０５４７】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜２０員のヘテロシクリル基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜２０員のヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員のヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、１〜４つのヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロシクリル基を含み、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、少なくとも２つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、結合リンに直接的に結合される。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、リンカーを介して結合リンに結合され、こうしたリンカーは、例えば、グアニジン部分の＝Ｎ−を介して結合リンに直接的に結合したグアニジン部分の一部にヘテロシクリル基がなるときの＝Ｎ−である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、任意で置換される
【化２１】
2020522510.tif 000026
基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、置換された
【化２２】
2020522510.tif 000027
基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化２３】
2020522510.tif 000028
基を含む。一部の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ、独立してメチルである。
【０５４８】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、トリアゾール部分またはアルキン部分を含み、こうした部分はそれぞれ、任意で置換される。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、非置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、アルキル部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、任意で置換されるアルキニル基を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、非置換アルキニル基を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換アルキニル基を含む。一部の実施形態では、アルキニル基は、結合リンに直接的に結合される。
【０５４９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、異なる型のヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合、及び少なくとも１つの修飾（非天然）ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合、及び少なくとも１つのホスホロチオエートを含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合、及び少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、及び少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合、少なくとも１つの天然リン酸結合、及び少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、非負荷電ヌクレオチド間結合を１つ以上（たとえば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上）含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、所与のｐＨの水溶液において当該ヌクレオチド間結合が負荷電塩形態として存在する割合が５０％未満、４０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満であるという点において、負に荷電しない。一部の実施形態では、ｐＨは、約７．４である。一部の実施形態では、ｐＨは、約４〜９である。一部の実施形態では、割合は、１０％未満である。一部の実施形態では、割合は、５％未満である。一部の実施形態では、割合は、１％未満である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、当該ヌクレオチド間結合の中性形態の水中ｐＫａが約１以下、約２以下、約３以下、約４以下、約５以下、約６以下、または約７以下ではないという点において、非負荷電ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ｐＫａは、７以下ではない。一部の実施形態では、ｐＫａは、６以下ではない。一部の実施形態では、ｐＫａは、５以下ではない。一部の実施形態では、ｐＫａは、４以下ではない。一部の実施形態では、ｐＫａは、３以下ではない。一部の実施形態では、ｐＫａは、２以下ではない。一部の実施形態では、ｐＫａは、１以下ではない。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合の中性形態のｐＫａは、ＣＨ３−当該ヌクレオチド間結合−ＣＨ３の構造を有する化合物の中性形態のｐＫａによって示すことができる。たとえば、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合の中性形態のｐＫａは、
【化２４】
2020522510.tif 000029
の構造を有する化合物の中性形態のｐＫａによって示すことができ、
【化２５】
2020522510.tif 000030
のｐＫａは、
【化２６】
2020522510.tif 000031
のｐＫａによって示すことができる。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、正荷電ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、グアニジン部分を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、ヘテロアリール塩基部分を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、アルキニル部分を含む。
【０５５０】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造、式Ｉ−ａの構造、式Ｉ−ｂの構造、式Ｉ−ｃの構造、式Ｉ−ｎ−１の構造、式Ｉ−ｎ−２の構造、式Ｉ−ｎ−３の構造、式ＩＩの構造、式ＩＩ−ａ−１の構造、式ＩＩ−ａ−２の構造、式ＩＩ−ｂ−１の構造、式ＩＩ−ｂ−２の構造、式ＩＩ−ｃ−１の構造、式ＩＩ−ｃ−２の構造、式ＩＩ−ｄ−１の構造、式ＩＩ−ｄ−２の構造、またはその塩形態（負に荷電しないもの）を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式Ｉ−ｎ−１の構造またはその塩形態：
【化２７】
2020522510.tif 000032
を有する。
【０５５１】
一部の実施形態では、Ｘは、共有結合であり、−Ｘ−Ｃｙ−Ｒ１は、−Ｃｙ−Ｒ１である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される二価の基である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される二価の５〜２０員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜２０員のヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４つのヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４つのヘテロ原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−Ｒ１は、任意で置換されるトリアゾリルである。
【０５５２】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式Ｉ−ｎ−２の構造またはその塩形態：
【化２８】
2020522510.tif 000033
を有する。
【０５５３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式Ｉ−ｎ−３の構造またはその塩形態：
【化２９】
2020522510.tif 000034
を有する。
【０５５４】
一部の実施形態では、異なる窒素原子上の２つのＲ’は、一緒になって記載の環を形成する。一部の実施形態では、形成される環は、５員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、６員のものである。一部の実施形態では、形成される環は、置換される。一部の実施形態では、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基はそれぞれ、独立してＲである。一部の実施形態では、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基はそれぞれ、独立して、水素、または任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基はそれぞれ、独立して、水素、または任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、同じである。一部の実施形態では、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、異なる。一部の実施形態では、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は両方とも、−ＣＨ３である。
【０５５５】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩの構造またはその塩形態：
【化３０】
2020522510.tif 000035
を有し、式中：
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ、またはＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ、またはＳｅであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−、またはＬであり、
ＡＬ環は、０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜２０員の単環式環、二環式環、または多環式環であり、
Ｒｓはそれぞれ、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、または−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、
ｇは、０〜２０であり、
Ｌはそれぞれ、独立して、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族基、及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基、から選択される任意で置換される直線状または分枝状の二価の基であり、当該基では、１つ以上のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５つのヘテロ原子を有する二価のＣ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、または−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−で任意かつ独立して置き換えられ、１つ以上のＣＨまたは炭素原子は、ＣｙＬで任意かつ独立して置き換えられ、
−Ｃｙ−はそれぞれ、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される二価の基であり、
ＣｙＬはそれぞれ、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環、から選択される任意で置換される三価または四価の基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、−Ｈであるか、もしくはＣ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリル、から選択される任意で置換される基であり、または
２つのＲ基は、任意かつ独立して一緒になって共有結合を形成し、または
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、当該原子と任意かつ独立して一緒になることで、当該原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜３０員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成し、または
２個以上の原子上の２つ以上のＲ基は、それらの間の介在原子と任意かつ独立して一緒になることで、当該介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜３０員の単環式環、二環式環、または多環式環を形成する。
【０５５６】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩの非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ａ−１の構造またはその塩形態：
【化３１】
2020522510.tif 000036
を有する。
【０５５７】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩの非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ａ−２の構造またはその塩形態：
【化３２】
2020522510.tif 000037
を有する。
【０５５８】
一部の実施形態では、ＡＬは、炭素原子を介して−Ｎ＝またはＬに結合される。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩ、または式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２の非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ｂ−１の構造またはその塩形態：
【化３３】
2020522510.tif 000038
を有する。
【０５５９】
一部の実施形態では、式ＩＩ−ａ−１または式ＩＩ−ａ−２の構造は、式ＩＩ−ａの構造を指し得る。一部の実施形態では、式ＩＩ−ｂ−１または式ＩＩ−ｂ−２の構造は、式ＩＩ−ｂの構造を指し得る。一部の実施形態では、式ＩＩ−ｃ−１または式ＩＩ−ｃ−２の構造は、式ＩＩ−ｃの構造を指し得る。一部の実施形態では、式ＩＩ−ｄ−１または式ＩＩ−ｄ−２の構造は、式ＩＩ−ｄの構造を指し得る。
【０５６０】
一部の実施形態では、ＡＬは、炭素原子を介して−Ｎ＝またはＬに結合される。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩ、または式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２の非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ｂ−２の構造またはその塩形態：
【化３４】
2020522510.tif 000039
を有する。
【０５６１】
一部の実施形態では、ＡＬ環は、（式ＩＩ−ｂの２つの窒素原子に加えて）０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜２０員の単環式環である。一部の実施形態では、ＡＬ環は、任意で置換される５員の単環式飽和環である。
【０５６２】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、または式ＩＩ−ｂの非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ｃ−１の構造またはその塩形態：
【化３５】
2020522510.tif 000040
を有する。
【０５６３】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、または式ＩＩ−ｂの非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ｃ−２の構造またはその塩形態：
【化３６】
2020522510.tif 000041
を有する。
【０５６４】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ、または式ＩＩ−ｃの非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ｄ−１の構造またはその塩形態：
【化３７】
2020522510.tif 000042
を有する。
【０５６５】
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合（たとえば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ、または式ＩＩ−ｃの非負荷電ヌクレオチド間結合）は、式ＩＩ−ｄ−２の構造またはその塩形態：
【化３８】
2020522510.tif 000043
を有する。
【０５６６】
一部の実施形態では、Ｒ’はそれぞれ、独立して、任意で置換されるＣ１−６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ’はそれぞれ、独立して、任意で置換されるＣ１−６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’はそれぞれ、独立して−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒｓはそれぞれ、−Ｈである。
【０５６７】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化３９】
2020522510.tif 000044
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４０】
2020522510.tif 000045
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４１】
2020522510.tif 000046
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４２】
2020522510.tif 000047
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４３】
2020522510.tif 000048
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４４】
2020522510.tif 000049
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４５】
2020522510.tif 000050
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４６】
2020522510.tif 000051
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４７】
2020522510.tif 000052
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４８】
2020522510.tif 000053
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化４９】
2020522510.tif 000054
の構造を有する。一部の実施形態では、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｗは、Ｓである。
【０５６８】
一部の実施形態では、ＬＰはそれぞれ、式Ｉの構造、式Ｉ−ａの構造、式Ｉ−ｂの構造、式Ｉ−ｃの構造、式Ｉ−ｎ−１の構造、式Ｉ−ｎ−２の構造、式Ｉ−ｎ−３の構造、式ＩＩの構造、式ＩＩ−ａ−１の構造、式ＩＩ−ａ−２の構造、式ＩＩ−ｂ−１の構造、式ＩＩ−ｂ−２の構造、式ＩＩ−ｃ−１の構造、式ＩＩ−ｃ−２の構造、式ＩＩ−ｄ−１の構造、式ＩＩ−ｄ−２の構造、またはその塩形態を独立して有する。
【０５６９】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、中性のヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の中性のヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｎ−１の構造、式Ｉ−ｎ−２の構造、式Ｉ−ｎ−３の構造、式ＩＩの構造、式ＩＩ−ａ−１の構造、式ＩＩ−ａ−２の構造、式ＩＩ−ｂ−１の構造、式ＩＩ−ｂ−２の構造、式ＩＩ−ｃ−１の構造、式ＩＩ−ｃ−２の構造、式ＩＩ−ｄ−１の構造、式ＩＩ−ｄ−２の構造、またはその塩形態を有する。
【０５７０】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、トリアゾール部分を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、任意で置換されるトリアゾリル基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化５０】
2020522510.tif 000055
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化５１】
2020522510.tif 000056
の構造を有する。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、置換トリアゾリル基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化５２】
2020522510.tif 000057
の構造を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、任意で置換されるアルキニル基を含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、
【化５３】
2020522510.tif 000058
の構造を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。
【０５７１】
一部の実施形態では、本開示は、環状グアニジン部分を含むヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、環状グアニジンを含み、
【化５４】
2020522510.tif 000059
の構造を有する。一部の実施形態では、環状グアニジンを含むヌクレオチド間結合（たとえば、非負荷電ヌクレオチド間結合）は、立体化学的に制御される。
【０５７２】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合または中性のヌクレオチド間結合は、
【化５５】
2020522510.tif 000060
から選択される構造であるか、または当該構造を含み、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、中性のヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、環状グアニジン部分を含む修飾ヌクレオチド間結合を含む核酸またはオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ｓｉＲＮＡ、ギャップマー、スキップマー、ブロックマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮ前駆体、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、リボザイム、ＵＩアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントである。
【０５７３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合、及びキラル制御されたヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合と、Ｒｐ配置またはＳｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御されたヌクレオチド間結合と、を含む。一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合と、１つ以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、を含むオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドにおけるホスホロチオエートヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の中性のヌクレオチド間結合と、１つ以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、を含むオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドにおけるホスホロチオエートヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたホスホロチオエートヌクレオチド間結合を、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、または少なくともそれ以上含む。
【０５７４】
いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合（ＰＳ）は、ホスホジエステル結合（天然リン酸結合（ＰＯ））と比較して疎水性が高いが、中性のヌクレオチド間結合は、ＰＳよりも疎水性が高くあり得ることを本開示は明記する。典型的には、ＰＳまたはＰＯとは異なり、中性のヌクレオチド間結合が有する電荷は少ない。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、１つ以上の中性のヌクレオチド間結合をオリゴヌクレオチドに組み込むことで、オリゴヌクレオチドが細胞に取り込まれ、及び／またはエンドソームから脱出する能力が高まり得ることを本開示は明記する。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、１以上の中性のヌクレオチド間結合の組み込みを利用することで、オリゴヌクレオチドとその標的核酸との間の融解温度を調節できることを本開示は明記する。
【０５７５】
いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、１つ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合（たとえば、中性のヌクレオチド間結合）をオリゴヌクレオチドに組み込むことで、オリゴヌクレオチドが機能（エクソンスキップまたは遺伝子ノックダウンなど）を媒介する能力を向上させることできる可能性があることを本開示は明記する。一部の実施形態では、核酸またはそのコード産物のレベルのノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、標的遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負荷電ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、標的遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドは、１つ以上の中性のヌクレオチド間結合を含む。
【０５７６】
一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、キラル制御されない。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、キラル制御される。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、その結合リンは、Ｒｐである。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、その結合リンは、Ｓｐである。
【０５７７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、非負荷電ヌクレオチド間結合を１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、中性のヌクレオチド間結合を１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、またはそれ以上含む。一部の実施形態では、非負荷電ヌクレオチド間結合及び／または中性のヌクレオチド間結合はそれぞれ、任意かつ独立してキラル制御される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける非負荷電ヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドにおける中性のヌクレオチド間結合はそれぞれ、独立して、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化５６】
2020522510.tif 000061
の構造を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化５７】
2020522510.tif 000062
の構造を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化５８】
2020522510.tif 000063
の構造を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化５９】
2020522510.tif 000064
の構造を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化６０】
2020522510.tif 000065
の構造を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化６１】
2020522510.tif 000066
の構造を有し、式中、Ｗは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化６２】
2020522510.tif 000067
の構造を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合／中性のヌクレオチド間結合は、
【化６３】
2020522510.tif 000068
の構造を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、結合リンの配置がＲｐである少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合と、結合リンの配置がＳｐである少なくとも１つの非負荷電ヌクレオチド間結合と、を含む。
【０５７８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、当該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学、及び／または互いに異なるＰ−修飾を有し、当該オリゴヌクレオチドは、以下の式により表される構造を有する：
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中：
各ＲＢは独立して、結合リンでＲ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは独立して、結合リンでＳ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙの各々は、ゼロまたは整数であり、少なくとも１個の奇数ｎと、少なくとも１個の偶数ｎが、ゼロではなく、それにより当該オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学を有する個々のヌクレオチド間結合を少なくとも２個含み：及び
ここで、ｎ１〜ｎｙの合計は、２〜２００の間であり、一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれ以上からなる群から選択される下限と、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群から選択される上限の間であり、当該上限は、当該下限よりも大きい。
【０５７９】
一部のかかる実施形態では、各ｎは、同じ値を有する。一部の実施形態では、各偶数ｎは、互いの偶数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、各奇数ｎは、互いの奇数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値を有する。
【０５８０】
一部の実施形態では、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しい。それにより提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合と、Ｒ立体化学結合の隣接するブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ及びＲの立体化学結合の繰り返しブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓ及びＲの立体化学結合の繰り返しブロックを含み、そこで少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さのブロックである。一部のかかる実施形態では、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックの長さとは異なる長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックは互いに任意で同じ長さのブロックであっても良い。
【０５８１】
一部の実施形態では、少なくとも２個のスキップして隣接するｎは、互いに等しく、それにより、提供されるオリゴヌクレオチドは、第１の立体化学の結合のブロックを少なくとも２個含み、当該第１の立体化学の結合のブロックは、互いに長さが等しく、及びその他の立体化学の結合のブロックにより分離される。それら分離ブロックは、第１の立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さのブロックであってもよい。
【０５８２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックと関連したｎは、同じ長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。一部のかかる実施形態では、末端ブロックは、その他の結合立体化学の中間ブロックにより互いに分離される。
【０５８３】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０５８４】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、上述のパターンのいずれかのオリゴヌクレオチドであり、及びＰ−修飾のパターンをさらに含む。たとえば一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、及びＰ−修飾スキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、及びＰ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、及びＰ−修飾ブロックマーである。
【０５８５】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、独立して以下の式Ｉ：
【化６４】
2020522510.tif 000069
の構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドであり、
式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であるか、またはＲｐもしくはＳｐのいずれかの不斉リン原子であり、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または、
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基であり；及び
各
【化６５】
2020522510.tif 000070
は、独立してヌクレオシドとの結合を表す。
【０５８６】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって任意かつ独立して置き換えられ、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つ以上のメチレン単位は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって任意かつ独立して置き換えられ、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、−Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであり、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間の介在原子と一緒になることで、任意で置換される複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間の介在原子と一緒になることで、任意で置換されるアリール環、炭素環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される任意で置換される基であり、
各
【化６６】
2020522510.tif 000071
は、独立してヌクレオシドとの結合を表す。
【０５８７】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、たとえばホスホロチオエート結合またはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０５８８】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０５８９】
一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有し、たとえばそれを使用して、反応の立体選択性を制御する。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含まない。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象への投与まで、及び／または対象への投与の間、意図的に維持される。
【０５９０】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固形支持体に結合される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固形支持体から切り離される。
【０５９１】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的なホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。
【０５９２】
一部の実施形態では、本開示は、提供される複数のオリゴヌクレオチドからなる、またはこれを含む組成物を提供する（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）。一部の実施形態では、そのような提供されるオリゴヌクレオチドはすべて同じ型のものである。すなわち、すべてが、同じ塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、及び骨格リン修飾パターン（たとえば、本明細書に開示の式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。一部の実施形態では、同じオリゴヌクレオチド型のすべてが、同一である。しかしながら多くの実施形態において、提供される組成物は複数のオリゴヌクレオチド型を、典型的には所定の相対量で含む。
【０５９３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ある１つ骨格結合パターンを含む。一部の実施形態では、ある１つの骨格結合パターンは、ＯＯＯ、ＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＸＯＸ、ＯＸＯＸ、ＯＸＸＯ、ＸＯＯＸ、ＸＸＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＸ、ＯＸＯＸＯＸＯＯ、ＸＸＸ、ＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＯＯＸＯＯＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＯＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＯＯＯＯＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＯＯＯＯＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＯ、ＸＸＸＸＸＸＯＸＯＸＸＸＯＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ、またはＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸのうちのいずれかの配列であるか、または当該配列を含み、式中、Ｏは、ホスホジエステルを示し、Ｘは、ホスホジエステルではないヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合を示し、一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートであり、一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御されたホスホロチオエートである。
【０５９４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチド、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導するオリゴヌクレオチド、またはＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンとの両方を誘導するオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意のヌクレオチド間結合を含み得る。一部の実施形態では、ＡＳＰＧＲと結合する部分（たとえば、ＧａｌＮＡｃ部分）は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意のＧａｌＮＡｃまたはそのバリアントもしくは修飾物である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチド、ＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンを誘導するオリゴヌクレオチド、またはＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンとの両方を誘導するオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られる任意のヌクレオチド間結合を、本明細書に記載の任意の他の構造的要素または修飾と組み合わせて含み得、こうした他の構造的要素または修飾としては、限定されないが、塩基配列もしくはその一部、糖、塩基（核酸塩基）、立体化学もしくはそのパターン、追加の化学的部分（限定されないが、標的化部分、脂質部分、炭水化物部分などが挙げられる）、シード領域、ポストシード領域、５’末端構造、５’末端領域、５’ヌクレオチド部分、３’末端領域、３’末端ジヌクレオチド、３’末端キャップ、長さ、ＧＣ含量、追加の化学的部分（限定されないが、標的化部分、脂質部分、ＧａｌＮＡｃなどが挙げられる）、形式もしくはその任意の構造的要素、及び／または本明細書に記載の任意の他の構造的要素もしくは修飾が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、任意のそのようなオリゴヌクレオチドの多量体に関する。
【０５９５】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、たとえば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。
【０５９６】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。修飾ヌクレオチド間リン結合の例は、本明細書さらに記載される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間リン結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合、及び少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合、及び少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合、及び少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合、及び少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのリン酸ジエステルヌクレオチド間結合、及び少なくとも４つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。
【０５９７】
一部の実施形態では、本開示は、独立して式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【化６７】
2020522510.tif 000072
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立してＣ１−Ｃ６脂肪族部分、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｂ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位が任意で、及び独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または、
２つ以上のＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される、任意で置換されるＣ３−Ｃ１４基を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリレン、Ｃ１０−Ｃ１４アリーレン、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリーレン、及びＣ３−Ｃ１４ヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ２０脂肪族、Ｃ３−Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ５−Ｃ２０ヘテロアリール及びＣ３−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０５９８】
式Ｉの実施形態のいくつかでは、ＴＬＤにおけるＰは、Ｐ＊である。一部の実施形態では、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。一部の実施形態では、Ｐ＊は、Ｒｐである。他の実施形態では、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は独立して、ＲｐまたはＳｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐであり、及び式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。
【０５９９】
式Ｉの実施形態のいくつかでは、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである。一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＷはＳｅである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＯである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳｅである。
【０６００】
式Ｉの実施形態のいくつかでは、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、式中、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１つ含み、式中、Ｗは、Ｓである。
【０６０１】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０６０３】
一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるメチルである。
【０６０４】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒはフェニルである。
【０６０５】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式カルボシクリルである。
【０６０６】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式アリール環である。
【０６０７】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０６０８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０６０９】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、ピロリル、フラニル、及びチエニルから選択される。
【０６１０】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子、ならびに硫黄及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリルが挙げられる。
【０６１１】
一部の実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０６１２】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０６１３】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０６１４】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０６１５】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
【０６１６】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０６１７】
ある特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０６１８】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０６１９】
一部の実施形態では、各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
【０６２０】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６２１】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。
【０６２２】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６２３】
一部の実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
【０６２４】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環である。
【０６２５】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるカルボシクリレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるアリーレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるヘテロシクリレンである。
【０６２６】
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＸの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、式中、Ｌ及びＲ１の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６２７】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、−Ｏ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式中、Ｘは、−Ｓ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、−Ｏ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式中、Ｘは、−Ｓ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び、式中、Ｌは任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０６２８】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０６２９】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｘは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｘは、メチレンである。
【０６３０】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ−である。
【０６３１】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０６３２】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｙは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｙは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｙは、メチレンである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｌであり、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ’）−で任意で置き換えられ、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ’）−を介してＰＬに連結される。一部の実施形態では、Ｙは、Ｌであり、Ｌは、−Ｌ３−Ｇ−である。一部の実施形態では、Ｇは、ＰＬに結合される。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）−である。
【０６３３】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｓ−である。
【０６３４】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−である。
【０６３５】
一部の実施形態では、Ｚは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｚは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｚは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｚは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｚは、メチレンである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｌであり、Ｌの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ’）−で任意で置き換えられ、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ’）−を介してＰＬに連結される。一部の実施形態では、Ｚは、Ｌであり、Ｌは、−Ｌ３−Ｇ−である。一部の実施形態では、Ｇは、ＰＬに結合される。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｎ（Ｒ’）−である。
【０６３６】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０６３７】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０６３８】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、式中：
Ｌ１は、
【化６８】
2020522510.tif 000073
2020522510.tif 000074
Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、及びヘテロアリーレンから選択される任意の置換基であり；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化６９】
2020522510.tif 000075
、ならびにＣ１−Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、及びヘテロアリーレンから選択される任意の置換基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
Ｂ及びＣの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、及びヘテロアリーレンから選択される任意で置換される基であり；及び
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６３９】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化７０】
2020522510.tif 000076
である。
【０６４０】
一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化７１】
2020522510.tif 000077
であり、式中、環Ｃｙ’は、任意で置換されるアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は任意で置換される
【化７２】
2020522510.tif 000078
である。一部の実施形態では、Ｌ１は
【化７３】
2020522510.tif 000079
である。
【０６４１】
一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｚに繋がれている。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化７４】
2020522510.tif 000080
から選択される任意で置換される基であり、硫黄原子は、Ｖに繋がれている。一部の実施形態では、Ｌ１は、
【化７５】
2020522510.tif 000081
から選択される任意で置換される基であり、炭素原子は、Ｘに繋がれている。
【０６４２】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化７６】
2020522510.tif 000082
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
【化７７】
2020522510.tif 000083
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６４３】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化７８】
2020522510.tif 000084
は、一重結合または二重結合であり；及び
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
【０６４４】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化７９】
2020522510.tif 000085
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６４５】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８０】
2020522510.tif 000086
以下の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０６４６】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８１】
2020522510.tif 000087
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６４７】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８２】
2020522510.tif 000088
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０６４８】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８３】
2020522510.tif 000089
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
【化８４】
2020522510.tif 000090
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成し、
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６４９】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８５】
2020522510.tif 000091
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
【化８６】
2020522510.tif 000092
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合する２つの炭素原子と一緒になることで、任意で置換されるアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環式環を形成し、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５０】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８７】
2020522510.tif 000093
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５１】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８８】
2020522510.tif 000094
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５２】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化８９】
2020522510.tif 000095
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５３】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９０】
2020522510.tif 000096
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５４】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９１】
2020522510.tif 000097
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
【化９２】
2020522510.tif 000098
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合する２つの炭素原子と一緒になることで、任意で置換されるアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環式環を形成し、Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５５】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９３】
2020522510.tif 000099
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
【化９４】
2020522510.tif 000100
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合する２つの炭素原子と一緒になることで、任意で置換されるアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環式環を形成し、Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５６】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９５】
2020522510.tif 000101
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、上に定義され、本明細書に記載されるものである。
【０６５７】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９６】
2020522510.tif 000102
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６５８】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９７】
2020522510.tif 000103
の構造を有し、
式中：
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６５９】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９８】
2020522510.tif 000104
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり、
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６６０】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化９９】
2020522510.tif 000105
の構造を有し、
式中、フェニル環は任意で置換される。一部の実施形態では、フェニル環は置換されない。一部の実施形態では、フェニル環は置換される。
【０６６１】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化１００】
2020522510.tif 000106
の構造を有し、
式中、フェニル環は任意で置換される。一部の実施形態では、フェニル環は置換されない。一部の実施形態では、フェニル環は置換される。
【０６６２】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化１０１】
2020522510.tif 000107
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
【０６６３】
一部の実施形態では、
【化１０２】
2020522510.tif 000108
の構造を有し、
式中：
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、
【化１０３】
2020522510.tif 000109
は、一重結合または二重結合であり、
２つのＲＬ１は、それらが結合される２個の炭素原子とともに、任意で置換されるアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環を形成する。
【０６６４】
一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−である。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｅは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｅは、−ＮＨ−である。
【０６６５】
一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−であり、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−である。
【０６６６】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｇ−であり、式中：
Ｌ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１０４】
2020522510.tif 000110
により置き換えられ；及び
式中、Ｇ、Ｒ’及び環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６６７】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｓ−であり、式中、Ｌ３は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｏ−であり、式中、Ｌ３は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−Ｎ（Ｒ’）−であり、式中、Ｌ３及びＲ’の各々は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ３−ＮＨ−であり、式中、Ｌ３及びＲ’の各々は、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６６８】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ５のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１０５】
2020522510.tif 000111
により置き換えられ、ならびにＲ’及び環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ５アルキレンである。一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化１０６】
2020522510.tif 000112
である。
【０６６９】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ４のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１０７】
2020522510.tif 000113
により置き換えられ、ならびにＲ’及び環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６７０】
一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化１０８】
2020522510.tif 000114
である。
【０６７１】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ３のアルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１０９】
2020522510.tif 000115
により置き換えられ、ならびにＲ’及び環Ｃｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６７２】
一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化１１０】
2020522510.tif 000116
である。
【０６７３】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化１１１】
2020522510.tif 000117
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化１１２】
2020522510.tif 000118
または
【化１１３】
2020522510.tif 000119
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化１１４】
2020522510.tif 000120
である。
【０６７４】
一部の実施形態では、Ｌ３は、任意で置換されるＣ２アルキレンまたはアルケニレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化１１５】
2020522510.tif 000121
により置き換えられ、ならびにＲ’及びＣｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６７５】
一部の実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化１１６】
2020522510.tif 000122
であり、式中、Ｇ及びＣｙ’の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、
【化１１７】
2020522510.tif 000123
である。
【０６７６】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるＣ１−Ｃ２アルキレンであり；及びＧは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるＣ１−Ｃ２アルキレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；及びＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換されるメチレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；及びＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４はメチレンであり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；及びＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は任意で置換される−（ＣＨ２）２−であり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；及びＧは、Ｒ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は−（ＣＨ２）２−であり；Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり；及びＧは、Ｒ１に繋がれている。
【０６７７】
一部の実施形態では、Ｌは
【化１１８】
2020522510.tif 000124
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、及びＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化１１９】
2020522510.tif 000125
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、及びＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化１２０】
2020522510.tif 000126
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりであり、及びＧはＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化１２１】
2020522510.tif 000127
であり、式中、硫黄原子はＲ１に繋がれている。一部の実施形態では、Ｌは
【化１２２】
2020522510.tif 000128
であり、式中、酸素原子はＲ１に繋がれている。
【０６７８】
一部の実施形態では、Ｌは
【化１２３】
2020522510.tif 000129
であり、式中、Ｇは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６７９】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換される、直線状または分枝状のＣ１−Ｃ９アルキレンであり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−より置き換えられ、式中、Ｒ’及び−Ｃｙ−の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、一部の実施形態では、ＲＬ３は任意で置換される−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、または−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である。
【０６８０】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化１２４】
2020522510.tif 000130
2020522510.tif 000131
である。
【０６８１】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化１２５】
2020522510.tif 000132
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化１２６】
2020522510.tif 000133
である。一部の実施形態では、
【化１２７】
2020522510.tif 000134
である。
【０６８２】
一部の実施形態では、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態における硫黄原子は、Ｘに繋がれる。一部の実施形態では、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態における硫黄原子は、Ｒ１に繋がれる。
【０６８３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒまたは任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒまたは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６８４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｉである。
【０６８５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０６８６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５０脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０６８７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるメチルである。
【０６８８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
【０６８９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される二環式カルボシクリルである。
【０６９０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０多環式炭化水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０多環式炭化水素であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される
【化１２８】
2020522510.tif 000135
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１２９】
2020522510.tif 000136
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される
【化１３０】
2020522510.tif 000137
である。
【０６９１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される多環式炭化水素部分を含む、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される多環式炭化水素部分を含む、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０の脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１個以上の任意で置換される
【化１３１】
2020522510.tif 000138
を含む、任意で置換されるＣ１−Ｃ５０の脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３２】
2020522510.tif 000139
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３３】
2020522510.tif 000140
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３４】
2020522510.tif 000141
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３５】
2020522510.tif 000142
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３６】
2020522510.tif 000143
である。
【０６９２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される二環式アリール環である。
【０６９３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０６９４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０６９５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、及びチエニルから選択される。
【０６９６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素原子と、硫黄及び酸素から選択される追加のヘテロ原子とを有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ１基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルが挙げられる。
【０６９７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ１基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０６９８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるベンゾオキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインダゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０６９９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０７００】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０７０１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
【０７０２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０７０３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０７０４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０７０５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０の脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意の−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１０の脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意の−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７０６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３７】
2020522510.tif 000144
2020522510.tif 000145
【０７０７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１３８】
2020522510.tif 000146
である。
【０７０８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌに繋がれている、末端の任意で置換される−（ＣＨ２）２−部分を含む。かかるＲ１基の例を以下に図示する：
【化１３９】
2020522510.tif 000147
【０７０９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌに繋がれている、末端の任意で置換される−（ＣＨ２）−部分を含む。かかるＲ１基の例を以下に図示する：
【化１４０】
2020522510.tif 000148
【０７１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、Ｒ’及び−Ｃｙ−の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、硫黄原子は、Ｌ基中の硫黄原子と結合される。
【０７１１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、Ｒ’及び−Ｃｙ−の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、カルボニル基は、Ｌ基中のＧと結合される。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、カルボニル基は、Ｌ基中の硫黄原子と結合される。
【０７１２】
一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９アルキルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９アルケニルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９アルキニルである。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｃｙ−により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるヘテロシクリレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるヘテロアリーレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位が任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリレンにより置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、２個のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９脂肪族であり、式中、２個のメチレン単位が任意で、及び独立して、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられる。ＲＬ２基の例を以下に図示する：
【化１４１】
2020522510.tif 000149
【０７１３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素であるか、または
【化１４２】
2020522510.tif 000150
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１４３】
2020522510.tif 000151
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１４４】
2020522510.tif 000152
である。
【０７１４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択される、任意で置換される基である。
【０７１５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１４５】
2020522510.tif 000153
である。
【０７１６】
一部の実施形態では、上記及び本明細書に記載されるＲ１の実施形態における硫黄原子は、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態における、硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−部分と結合される。一部の実施形態では、上記及び本明細書に記載されるＲ１の実施形態における−Ｃ（Ｏ）−部分は、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態における、硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−部分と結合される。
【０７１７】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態ならびにＲ１の実施形態の任意の組み合わせである。
【０７１８】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ３−Ｇ−Ｒ１であり、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７１９】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ４−Ｇ−Ｒ１であり、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２０】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ３−Ｇ−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２１】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、−Ｌ３−Ｇ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２２】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４６】
2020522510.tif 000154
であり、式中、ＲＬ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ９の脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、及び各Ｇは、独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２３】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、−ＲＬ３−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、−ＲＬ３−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２４】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４７】
2020522510.tif 000155
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２５】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４８】
2020522510.tif 000156
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２６】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４９】
2020522510.tif 000157
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２７】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５０】
2020522510.tif 000158
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２８】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５１】
2020522510.tif 000159
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７２９】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５２】
2020522510.tif 000160
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３０】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５３】
2020522510.tif 000161
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３１】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５４】
2020522510.tif 000162
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３２】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５５】
2020522510.tif 000163
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３３】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５６】
2020522510.tif 000164
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３４】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５７】
2020522510.tif 000165
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３５】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５８】
2020522510.tif 000166
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３６】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５９】
2020522510.tif 000167
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３７】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６０】
2020522510.tif 000168
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３８】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６１】
2020522510.tif 000169
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７３９】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６２】
2020522510.tif 000170
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４０】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６３】
2020522510.tif 000171
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４１】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６４】
2020522510.tif 000172
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４２】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６５】
2020522510.tif 000173
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４３】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６６】
2020522510.tif 000174
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４４】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６７】
2020522510.tif 000175
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４５】
一部の実施形態では、Ｌは、
【化１６８】
2020522510.tif 000176
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４６】
一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６９】
2020522510.tif 000177
の構造を有し、
式中：
フェニル環は任意で置換され、
各Ｒ１及びＸは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７４７】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７０】
2020522510.tif 000178
2020522510.tif 000179
【０７４８】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７１】
2020522510.tif 000180
である。
【０７４９】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１７２】
2020522510.tif 000181
である。
【０７５０】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の任意で置換される−（ＣＨ２）２−部分を含む。一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の−（ＣＨ２）２−部分を含む。かかる−Ｌ−Ｒ１部分の例を、以下に図示する：
【化１７３】
2020522510.tif 000182
【０７５１】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の任意で置換される−（ＣＨ２）−部分を含む。一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに繋がれる、末端の−（ＣＨ２）−部分を含む。かかる−Ｌ−Ｒ１部分の例を、以下に図示する：
【化１７４】
2020522510.tif 000183
2020522510.tif 000184
【０７５２】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７５】
2020522510.tif 000185
【０７５３】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１７６】
2020522510.tif 000186
であり、Ｘは、−Ｓ−である。
【０７５４】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１７７】
2020522510.tif 000187
2020522510.tif 000188
であり、Ｘは、−Ｓ−であり、Ｗは、Ｏであり、Ｙは、−Ｏ−であり、及びＺは、−Ｏ−である。
【０７５５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１７８】
2020522510.tif 000189
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。
【０７５６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１７９】
2020522510.tif 000190
である。
【０７５７】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、及びＲ１は、
【化１８０】
2020522510.tif 000191
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。
【０７５８】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ１は、
【化１８１】
2020522510.tif 000192
2020522510.tif 000193
、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５０脂肪族）である。
【０７５９】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であり、−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１である。
【０７６０】
一部の実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、水素ではない。
【０７６１】
一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１は、
【化１８２】
2020522510.tif 000194
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５０脂肪族）である。
【０７６２】
一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８３】
2020522510.tif 000195
の構造を有し、式中、
【化１８４】
2020522510.tif 000196
部分は任意で置換される。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８５】
2020522510.tif 000197
である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８６】
2020522510.tif 000198
である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８７】
2020522510.tif 000199
である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８８】
2020522510.tif 000200
部分は任意で置換される。一部の実施形態では、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。一部の実施形態では、
【化１８９】
2020522510.tif 000201
【化１９０】
2020522510.tif 000202
は、
【化１９１】
2020522510.tif 000203
である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９２】
2020522510.tif 000204
の構造を有し、式中、Ｘ’は、ＯまたはＳであり、及び
【化１９３】
2020522510.tif 000205
部分は任意で置換される。一部の実施形態では、
【化１９４】
2020522510.tif 000206
は、
【化１９５】
2020522510.tif 000207
である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９６】
2020522510.tif 000208
であり、式中、
【化１９７】
2020522510.tif 000209
は、任意で置換される。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９８】
2020522510.tif 000210
であり、式中、
2020522510.tif 000211
は、置換される。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９９】
2020522510.tif 000212
であり、式中、
【化２００】
2020522510.tif 000213
は、置換されない。
【０７６３】
一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−であり、式中、Ｌｘは、
【化２０１】
2020522510.tif 000214
から選択される、任意で置換される基である。一部の実施形態では、Ｌｘは、
【化２０２】
2020522510.tif 000215
である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−ＣＨ２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化２０３】
2020522510.tif 000216
である。
【０７６４】
当分野の当業者に認識されるように、本明細書に記載される−Ｘ−Ｌ−Ｒ１基の多くが切断可能であり、対象に投与された後、−Ｘ−へと転換され得る。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、切断可能である。一部の実施形態では、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１であり、対象に投与された後、−Ｓ−へと転換される。一部の実施形態では、転換は、対象の酵素により促進される。当分野の当業者により認識されるように、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１基が、投与後に−Ｓ−へと転換されるか否かを決定する方法は当分野に広く公知であり、及び実施されており、薬物代謝及び薬物動態の研究に使用される方法が挙げられる。
【０７６５】
一部の実施形態では、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
【化２０４】
2020522510.tif 000217
である。
【０７６６】
一部の実施形態では、式Ｉのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ａ
【化２０５】
2020522510.tif 000218
【０７６７】
の構造を有し、式中、各可変部分は独立して、式Ｉのとおり、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０７６８】
一部の実施形態では、式Ｉのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃ
【化２０６】
2020522510.tif 000219
の構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合であり、
式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ；
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、式中、１個以上のメチレン単位は任意で、及び独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または、
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基であり、
各
【化２０７】
2020522510.tif 000220
は、独立してヌクレオシドとの結合を表し、
Ｒ１は、Ｌが共有結合の場合、−Ｈではない。
【０７６９】
一部の実施形態では、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
【化２０８】
2020522510.tif 000221
である。
【０７７０】
一部の実施形態では、式Ｉ−ｃの構造を有するヌクレオチド間結合は、
【化２０９】
2020522510.tif 000222
2020522510.tif 000223
である。
【０７７１】
一部の実施形態では、本開示は、リン酸ジエステル結合を１個以上、及び式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、またはＩ−ｃを有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０７７２】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉ−ａの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉ−ｂの構造を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｉ−ｃの構造を有する。
【０７７３】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合の例は当分野において広く公知である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、たとえば、以下に記載されるものから選択される：ＵＳ２０１１０２９４１２４、ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＵＳ２０１５０１９７５４０、ＷＯ２０１５１０７４２５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８。これら各々は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ビニルホスホネートである。Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４９：６９８４−６９８７。
【０７７４】
ヌクレオチド間結合の非限定的な例としては、当分野に報告されるものなどが挙げられ、限定されないが、以下のいずれかに記載されるものが挙げられる：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３，Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３，Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０，Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１，Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６，Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１，Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６，Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０、及びＶａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６。
【０７７５】
提供される技術のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであってもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個またはそれ以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個またはそれ以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個またはそれ以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２６個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２７個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２８個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２９個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４０個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５０個以上の塩基を含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害を含む）を介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンを介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２６ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２７ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２８ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２９ｍｅｒである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０ｍｅｒである。
【０７７６】
一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも１個含む。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも２個含む。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも３個含む。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも４個含む。一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルヌクレオチド間結合を少なくとも１個、及び式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合を少なくとも５個含む。
【０７７７】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、１個以上のＵが、Ｔと置き換えられる。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と５０％を超える同一性を有する。
【０７７８】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と６０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と７０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と８０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と９０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と９５％を超える同一性を有する。
【０７７９】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン、及び／または骨格リン修飾のパターンを有する。
【０７８０】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、１個以上のＴが、Ｕで置換される。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と５０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と６０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と７０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と８０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と９０％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、当該配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列と９５％を超える同一性を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０７８１】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラル結合リンを有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉーｃの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉーｃの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
【化２１０】
2020522510.tif 000224
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
【化２１１】
2020522510.tif 000225
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
【化２１２】
2020522510.tif 000226
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
【化２１３】
2020522510.tif 000227
である。
【０７８２】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラル結合リンを有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉーｃの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉーｃの構造を有する。
【０７８３】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
【化２１４】
2020522510.tif 000228
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
【化２１５】
2020522510.tif 000229
である。
【０７８４】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
【化２１６】
2020522510.tif 000230
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
【化２１７】
2020522510.tif 000231
である。
【０７８５】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、キラル結合リンを有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、式Ｉーｃの構造を有する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉーｃの構造を有する。
【０７８６】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
【化２１８】
2020522510.tif 000232
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
【化２１９】
2020522510.tif 000233
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、
【化２２０】
2020522510.tif 000234
である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、
【化２２１】
2020522510.tif 000235
である。
【０７８７】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つの結合リンは、Ｒｐである。キラル制御されたオリゴヌクレオチドがＲＮＡ配列を含むある特定の実施形態では、各Ｔが独立して、Ｕと任意で置き換えられることは、当分野の当業者によって理解される。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンは、Ｒｐである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つの結合リンは、Ｓｐである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンは、Ｓｐである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ユニマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０７８８】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは任意で、及び独立して、５−メチルシトシンにより置き換えられる。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのシトシンは任意で、及び独立して、５−メチルシトシンにより置き換えられる。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは任意で、及び独立して、５−メチルシトシンにより置き換えられる。
【０７８９】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１個以上のヌクレオチドが、ある条件下で「自己放出」する傾向があるリン修飾を含むよう設計される。すなわちある条件下で、特定のリン修飾は、オリゴヌクレオチドから自己開裂し、たとえば天然型のＤＮＡ及びＲＮＡに存在するものなどのリン酸ジエステルを生成するように設計される。一部の実施形態では、かかるリン修飾は、−Ｏ−Ｌ−Ｒ１の構造を有し、式中、Ｌ及びＲ１の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、自己放出基は、モルホリノ基を含む。一部の実施形態では、自己放出基は、剤をヌクレオチド間リン結合に送達する能力により特徴付けられる。当該剤は、たとえば脱硫など、リン原子のさらなる修飾を促進する。一部の実施形態では、当該剤は水であり、当該さらなる修飾は、天然型のＤＮＡ及びＲＮＡに存在するものなどのリン酸ジエステルを形成する加水分解である。
【０７９０】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、得られた薬剤学的性質が、リンでの１個以上の特定の修飾を介して改善されるよう設計される。当分野において、あるオリゴヌクレオチドはヌクレアーゼにより急速に分解され、細胞質膜を介した細胞取り込みが少ないことが多く報告されている（Ｐｏｉｊａｒｖｉ−Ｖｉｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１３（２８）；３４４１−６５；Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．（２０００），２０（６）：４１７−５１；Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），４（４）：３９５−４０８；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），４３（１）：１９６−２０８；Ｂｏｌｏｇｎａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２：３３−４１）。たとえばＶｉｖｅｓら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），２７（２０）：４０７１−７６）は、親オリゴヌクレオチドと比較し、ＳＡＴＥｔｅｒｔ−ブチル  プロ−オリゴヌクレオチドは細胞透過性の著しい上昇を示すことを発見した。
【０７９１】
一部の実施形態では、結合リンでの修飾は、たとえば天然型のＤＮＡ及びＲＮＡに存在するものなどのようなリン酸ジエステルに、１個以上のエステラーゼ、ヌクレアーゼ、及び／または、限定されないが以下のものなどのチトクロームＰ４５０の酵素により変換される能力により特徴付けられる：ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１（ファミリー：ＣＹＰ１）；ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ７、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｆ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ２Ｕ１、ＣＹＰ２Ｗ１（ＣＹＰ２）；ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ３Ａ４３（ＣＹＰ３）；ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ａ２２、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＣＹＰ４Ｖ２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１（ＣＹＰ４）；ＣＹＰ５Ａ１（ＣＹＰ５）；ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１（ＣＹＰ７）；ＣＹＰ８Ａ１（プロスタサイクリンシンターゼ）、ＣＹＰ８Ｂ１（胆汁酸生合成）（ＣＹＰ８）；ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２（ＣＹＰ１１）；ＣＹＰ１７Ａ１（ＣＹＰ１７）；ＣＹＰ１９Ａ１（ＣＹＰ１９）；ＣＹＰ２０Ａ１（ＣＹＰ２０）；ＣＹＰ２１Ａ２（ＣＹＰ２１）；ＣＹＰ２４Ａ１（ＣＹＰ２４）；ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２ＸＸＸ１、ＣＹＰ２６Ｃ１（ＣＹＰ２６）；ＣＹＰ２７Ａ１（胆汁酸生合成）、ＣＹＰ２７Ｂ１（ビタミンＤ３  １−アルファヒドロキシラーセ、ビタミンＤ３を活性化）、ＣＹＰ２７Ｃ１（機能不明）（ＣＹＰ２７）；ＣＹＰ３９Ａ１（ＣＹＰ３９）；ＣＹＰ４６Ａ１（ＣＹＰ４６）；またはＣＹＰ５１Ａ１（ラノステロール１４−アルファデメチラーゼ）（ＣＹＰ５１）。
【０７９２】
一部の実施形態では、リンでの修飾は、Ｐ−修飾部分を生じさせ、当該Ｐ−修飾部分は、プロドラッグとして作用するという点で特徴付けられる。たとえばＰ−修飾部分は、所望される位置へのオリゴヌクレオチドの送達を促進した後、除去される。たとえば一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、結合リンでのＰＥＧ化から生じる。関連分野の当業者であれば、様々なＰＥＧ鎖長が有用であること、及び鎖長の選択は、ＰＥＧ化により達成されようとする結果により部分的に決定されることを認識するであろう。たとえば一部の実施形態では、ＰＥＧ化は、ＲＥＳ取り込みの低下、及びオリゴヌクレオチドのｉｎ  ｖｉｖｏ循環存続期間の延長に効果的である。
【０７９３】
一部の実施形態では、本開示に従う用途に対するＰＥＧ化試薬は、約３００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約３００ｇ／モル〜約１０，０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約３００ｇ／モル〜約５，０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約５００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約１０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約３０００ｇ／モルの分子量のものである。一部の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、約５０００ｇ／モルの分子量のものである。
【０７９４】
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ５００である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ１０００である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ３０００である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化試薬は、ＰＥＧ５０００である。
【０７９５】
一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、たとえば脂質、ＰＥＧ化脂質など、ＰＫエンハンサーとして作用するという点で特徴付けられる。
【０７９６】
一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、たとえば膜−破壊性の脂質またはペプチドなど、細胞への侵入及び／またはエンドソーム回避を促進する剤として作用するという点で特徴付けられる。
【０７９７】
一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、標的化剤として作用するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、標的化剤である、またはそれを含む。本明細書において使用される場合、「標的化剤」という文言は、対象のペイロードと（例えば、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物と）関連する実体であり、及び対象の標的部位と相互作用し、対象のペイロードが当該標的化剤と関連していない場合の別段の同等条件下で観察される場合よりも大幅に、当該標的化剤と関連した場合には、対象の標的部位に、対象のペイロードを標的化させる実体である。標的化剤は、例えば、低分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物をはじめとする様々な任意の化学的部分であってもよい、またはこれらを含んでもよい。標的化剤はさらに、Ａｄａｒｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ−Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，ｐ．８９５に解説される。
【０７９８】
かかる標的化剤の例としては、限定されないが、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環式及び非環式のＲＧＤ含有オリゴペプチド）、抗体（モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥの抗体）、糖／炭水化物（例えば、単糖及び／またはオリゴ糖（マンノース、マンノース−６−リン酸、ガラクトースなど））、ビタミン（例えば、葉酸）、またはその他の生体低分子が挙げられる。一部の実施形態では、標的化部分は、ステロイド分子である（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；コルチゾン環の３位での二重結合を通じて結合されるトリメチルアミノメチルヒドラジド基を有するコルチゾンなどのカチオン性ステロイドなど）。一部の実施形態では、標的化部分は、脂溶性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和及び不飽和の脂肪酸、ワックス、テルペン、ならびにたとえばアダマンティン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）及びバックミンスターフラーレンなどの多脂環式炭化水素）である。一部の実施形態では、脂溶性分子は、たとえばビタミンＡ、レチノイン酸、レチナール、またはデヒドロレチナールなどのテルペノイドである。一部の実施形態では、標的化部分は、ペプチドである。
【０７９９】
一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、式−−Ｘ−Ｌ−Ｒ１の標的化剤であり、式中、Ｘ、Ｌ及びＲ１の各々は、本明細書に開示の式Ｉにおいて定義されるとおりである。
【０８００】
一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、細胞特異的送達を促進するという点で特徴付けられる。
【０８０１】
一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、上記のカテゴリーの内の１個以上に含まれるという点で特徴付けられる。たとえば一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、ＰＫエンハンサー及び標的化リガンドとして作用する。一部の実施形態では、Ｐ−修飾部分は、プロドラッグ及びエンドソーム回避剤として作用する。関連技術の当業者であれば、本開示により、そのような組み合わせが他にも数多く可能であり、予期されることを理解するであろう。
【０８０２】
一部の実施形態では、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基、またはそれらの二価もしくは多価の基は、Ｃ３−Ｃ３０のカルボシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基、またはそれらの二価もしくは多価の基である。
【０８０３】
塩基（核酸塩基）
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害を含む）を介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンを介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン、によって、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるまたは当分野に公知の任意の核酸塩基を含む。
【０８０４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中に存在する核酸塩基は、天然の核酸塩基、または天然核酸塩基から誘導された修飾核酸塩基である。例としては、限定されないが、それぞれのアミノ基がアシル保護基により保護されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、及びグアニンと、フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、疑似イソシトシンや疑似ウラシルなどのピリミジンアナログ、８−置換のプリン、キサンチン、またはヒポキサンチンなどのその他の修飾核酸塩基が挙げられる（最後の２つは、自然分解生成物である）。修飾核酸塩基の例は、Ｃｈｉｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，１０３４−１０４８，Ｌｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３−２１９６及びＲｅｖａｎｋａｒ  ａｎｄ  Ｒａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３に記載されている。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、ウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンの水素結合及び／または塩基対形成に関する、機能的な置き換えである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は任意で、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシンまたはグアニンである。
【０８０５】
一部の実施形態では、修飾塩基は任意で、置換されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルである。いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は独立して、１つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルであり、当該修飾により：
（１）核酸塩基は、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル、及びこれらの組み合わせから独立して選択される、１個以上の任意で置換される基によって修飾され、
（２）核酸塩基の１個以上の原子が独立して、炭素、窒素または硫黄から選択される異なる原子で置き換えられ、
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が、独立して水素化されているか、または
（４）１個以上のアリール環またはヘテロアリール環は独立して核酸塩基に挿入される。
【０８０６】
以下の一般式で表される化合物は、修飾核酸塩基としても企図される：
【化２２２】
2020522510.tif 000236
式中、Ｒ８は、１〜１５個の炭素原子を有する、脂肪族、アリール基、アラルキル基、アリールオキシルアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基から選択される、任意で置換される直線状または分枝状の基であり、例にすぎないが、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、またはフェノキシメチル基が挙げられる。Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは独立して、直線状または分枝状の脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される任意で置換される基である。
【０８０７】
修飾された核酸塩基としては、例えばフェニル環などの１個以上のアリール環が付加された、大きさが拡大された核酸塩基が挙げられる。Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃａｔａｌｏｇ（ｗｗｗ．ｇｌｅｎｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＴ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００７，４０，１４１−１５０；Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９３６−９４３；Ｂｅｎｎｅｒ  Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，６，５５３−５４３；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，７２３−７３３；Ｈｉｒａｏ，Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１０，６２２−６２７に記載される核酸塩基置換も、本明細書に記載される核酸合成に有用であると予期される。大きさが拡大された核酸塩基のいくつかの例を、以下に示す：
【化２２３】
2020522510.tif 000237
2020522510.tif 000238
【０８０８】
本明細書において、修飾核酸塩基には、核酸塩基とは見做されず、その他の部分である構造も包含され、たとえば限定されないが、コリンまたはポルフィリンから誘導される環が挙げられる。ポルフィリン誘導塩基置換は、Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ，Ｈ  ａｎｄ  Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，４３７７−４３８０に記載される。塩基置換として使用され得るポルフィリン誘導環の一例を以下に示す：
【化２２４】
2020522510.tif 000239
。
【０８０９】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、任意で置換される、以下の構造のいずれかのものである：
【化２２５】
2020522510.tif 000240
。
【０８１０】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、蛍光性である。そのような蛍光性の修飾塩基例としては、以下に示すフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン（ｉｓｏｚａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ−ウラシル、及びナフト−ウラシルが挙げられる：
【化２２６】
2020522510.tif 000241
。
【０８１１】
一部の実施形態では、核酸塩基または修飾核酸塩基は、Ｃ５−プロピンＴ、Ｃ５−プロピンＣ、Ｃ５−チアゾール、フェノキサジン、２−チオ−チミン、５−トリアゾリルフェニル−チミン、ジアミノプリン、及びＮ２−アミノプロピルグアニンから選択される。
【０８１２】
一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、及びＮ−２、Ｎ−６及び０−６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２−アミノプロピルアデニン、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−Ｎ−メチルグアニン、６−Ｎ−メチルアデニン、２−プロピルアデニン、２−チオウラシル、２−チオチミン及び２−チオシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシル、５−プロピニルシトシン、６−アゾウラシル、６−アゾシトシン、６−アゾチミン、５−リボシルウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル、８−アザ及び他の８−置換のプリン、５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル、５−ハロウラシル、及び５−ハロシトシン、７−メチルグアニン、７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、３−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−Ｎ−イソブチリルグアニン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイルウラシル、５−メチル４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチル４−Ｎ−ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ｂａｓｅｓ）、大きさが拡大された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基としては、１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン、１，３−ジアザフェノチアジン−２−オン及び９−（２−アミノエトキシ）−１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン（Ｇ−クランプ）などの三環式ピリミジンが挙げられる。修飾核酸塩基としてはまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環、たとえば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン及び２−ピリドンと置き換えられたものを挙げることができる。さらなる核酸塩基としては、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されるもの、Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８−８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ  Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３−２８８に開示されるもの；及びＣｈａｐｔｅｒｓ  ６  ａｎｄ  １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ  Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３−１６６  ａｎｄ  ４４２−４４３に開示されるものが挙げられる。
【０８１３】
上記の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のいくつかの調製について教示する米国特許の例としては、ＵＳ２００３／０１５８４０３，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８；４，８４５，２０５；５，１３０，３０２；５，１３４，０６６；５，１７５，２７３；５，３６７，０６６；５，４３２，２７２；５，４３４，２５７；５，４５７，１８７；５，４５９，２５５；５，４８４，９０８；５，５０２，１７７；５，５２５，７１１；５，５５２，５４０；５，５８７，４６９；５，５９４，１２１；５，５９６，０９１；５，６１４，６１７；５，６４５，９８５；５，６８１，９４１；５，７５０，６９２；５，７６３，５８８；５，８３０，６５３；及び６，００５，０９６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８１４】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、非置換である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、蛍光性部分、ビオチンもしくはアビジン部分、またはその他のタンパク質もしくはペプチドに結合されたヘテロ原子、アルキル基、または結合部分を含むように置換される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。そのようなユニバーサル塩基の代表的な例の１つは、３−ニトロピロールである。
【０８１５】
一部の実施形態において、別のヌクレオシドもまた本明細書中に開示されるプロセスにおいて使用することができ、修飾核酸塩基、または修飾糖と共有結合する核酸塩基を組み込んだヌクレオシドを含む。修飾核酸塩基を組み込んだヌクレオシドのいくつかの例としては、４−アセチルシチジン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン、２’’−Ｏ−メチルシチジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、２’’−Ｏ−メチルシュードウリジン、ベータ，Ｄ−ガラクトシルキューオシン（ベータ，Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）、２’’−Ｏ−メチルグアノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、１−メチルアデノシン、１−メチルシュードウリジン、１−メチルグアノシン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアノシン、２−メチルアデノシン、２−メチルグアノシン、Ｎ７−メチルグアノシン、３−メチル−シチジン、５−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、５−ホルミルシトシン、５−カルボキシルシトシン、Ｎ６−メチルアデノシン、７−メチルグアノシン、５−メチルアミノエチルウリジン、５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン、ベータ，Ｄ−マンノシルキューオシン（ベータ，Ｄ−ｍａｎｎｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）、５−メトキシカルボニルメチルウリジン、５−メトキシウリジン、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ−（（９−ベータ，Ｄ−リボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）トレオニン、Ｎ−（（９−ベータ，Ｄ−リボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）トレオニン、ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）、シュードウリジン、キューオシン（ｑｕｅｏｓｉｎｅ）、２−チオシチジン、５−メチル−２−チオウリジン、２−チオウリジン、４−チオウリジン、５−メチルウリジン、２’’−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン、及び２’’−Ｏ−メチルウリジンが挙げられる。
【０８１６】
一部の実施形態において、ヌクレオシドは、６位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する６−修飾二環式ヌクレオシドを含み、及び米国特許第７，３９９，８４５号に記載されるアナログを含む。他の実施形態において、ヌクレオシドは、５位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する５−修飾二環式ヌクレオシドを含み、及び米国特許出願２００７０２８７８３１に記載されるアナログを含む。
【０８１７】
一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、またはキレート部分などの１個以上の生体分子結合部分を含む。別の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、または２，６−ジアミノプリンである。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基は、蛍光性部分または生体分子結合部分との置換により修飾される。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基上の置換基は、蛍光性部分である。一部の実施形態において、核酸塩基または修飾核酸塩基上の置換基は、ビオチンまたはアビジンである。
【０８１８】
上述の特定の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基の調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号ならびに米国特許第４，８４５，２０５号；第５，１３０，３０号；第５，１３４，０６６号；第５，１７５，２７３号；第５，３６７，０６６号；第５，４３２，２７２号；第５，４５７，１８７号；第５，４５７，１９１号；第５，４５９，２５５号；第５，４８４，９０８号；第５，５０２，１７７号；第５，５２５，７１１号；第５，５５２，５４０号；第５，５８７，４６９号；第５，５９４，１２１号、第５，５９６，０９１号；第５，６１４，６１７号；第５，６８１，９４１号；第５，７５０，６９２号；第６，０１５，８８６号；第６，１４７，２００号；第６，１６６，１９７号；第６，２２２，０２５号；第６，２３５，８８７号；第６，３８０，３６８号；第６，５２８，６４０号；第６，６３９，０６２号；第６，６１７，４３８号；第７，０４５，６１０号；第７，４２７，６７２号；及び第７，４９５，０８８号が挙げられ、それら各々の修飾核酸塩基、修飾糖、及び修飾ヌクレオチド間結合は参照により組み込まれる。
【０８１９】
一部の実施形態では、塩基は、任意で置換されるＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、この場合において１個以上の−ＮＨ２が独立して、及び任意で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３と置き換えられ、１個以上の−ＮＨ−が独立して、及び任意で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−と置き換えられ、１個以上＝ＮＨ−が独立して、及び任意で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−と置き換えられ、１個以上の＝ＣＨ−が独立して、及び任意で、＝Ｎ−と置き換えられ、ならびに１個以上の＝Ｏが独立して、及び任意で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）、または＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２と置き換えられ、この場合において２個以上の−Ｌ−Ｒ１が任意で、それらの間に挟まれる原子とともに、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員の二環式または多環式の環を形成する。一部の実施形態では、修飾塩基は、任意で置換されるＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、この場合において１個以上の−ＮＨ２が独立して、及び任意で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３と置き換えられ、１個以上の−ＮＨ−が独立して、及び任意で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−と置き換えられ、１個以上＝ＮＨ−が独立して、及び任意で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−と置き換えられ、１個以上の＝ＣＨ−が独立して、及び任意で、＝Ｎ−と置き換えられ、ならびに１個以上の＝Ｏが独立して、及び任意で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）、または＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２と置き換えられ、この場合において２個以上の−Ｌ−Ｒ１が任意で、それらの間に挟まれる原子とともに、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員の二環式または多環式の環を形成し、この場合において当該修飾塩基は、天然型のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵとは異なる。一部の実施形態では、塩基は任意で置換されるＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。一部の実施形態では、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、この場合において当該修飾塩基は、天然型のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵとは異なる。
【０８２０】
一部の実施形態では、ヌクレオシドは、以下のいずれかに記載されるものである：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；ＷＯ２００７０９０００７１；ＷＯ２００７０９０００７１；またはＷＯ２０１６／０７９１８１。
【０８２１】
核酸塩基の例は、ＵＳ２０１１０２９４１２４、ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＵＳ２０１５０１９７５４０、ＷＯ２０１５１０７４２５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８にも記載されており、それら各々は参照により本明細書に組み込まれる。様々な追加の核酸塩基が当分野で報告されており、本開示に従って利用することができる。
【０８２２】
糖類
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉を介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉またはＲＩＳＣが関与しない生化学的機序（限定されないが、遺伝子発現のＲＮａｓｅＨ介在性ノックダウンまたは立体障害を含む）を介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉及び／またはＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンを介して、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後の翻訳の立体的な遮断、及び／またはｍＲＮＡスプライシングの改変もしくは妨害、及び／またはエクソンインクルージョンもしくはエクソンエクスクルージョン、によって、標的遺伝子またはその遺伝子産物の発現及び／またはレベルの減少を誘導する能力を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるまたは当分野に公知の任意の糖を含む。
【０８２３】
一部の実施形態では、一本鎖ＲＮＡ干渉を誘導する能力を有する、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然糖部分に加えて、１個以上の修飾糖部分を含む。
【０８２４】
最も普遍的な天然ヌクレオチドは、核酸塩基のアデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、及びチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖から構成される。また、ヌクレオチド内のリン酸基または結合したリン酸が、糖または修飾された糖のさまざまな位置に結合可能である修飾されたヌクレオチドが企図される。非限定的な例としては、リン酸基または結合リンは、糖または修飾糖の２’’、３’’、４’’または５’’のヒドロキシル部分に結合可能である。本明細書中で記載される修飾核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまたこの文脈において予期される。一部の実施形態において、保護されていない−ＯＨ部分を含むヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドが、本開示方法に従い使用される。
【０８２５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチド、ＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンを誘導するオリゴヌクレオチド、またはＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンの両方を誘導するオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるまたは当分野に公知の任意の塩基（核酸塩基）、修飾塩基または塩基アナログを含み得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチド、ＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンを誘導するオリゴヌクレオチド、またはＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンの両方を誘導するオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の他の構造的要素または修飾、たとえば、限定されないが、塩基配列もしくはその一部、糖；ヌクレオチド間結合；立体化学もしくはそのパターン；追加の化学的部分、たとえば、限定されないが、標的化部分、脂質部分、ＧａｌＮＡｃ部分など；５’末端構造；５’末端領域；５’ヌクレオチド部分；シード領域；ポストシード領域；３’末端領域；３’末端ジヌクレオチド；３’末端キャップ；ＧＣ含量；長いＧＣストレッチ；糖、塩基もしくはヌクレオチド間結合の修飾パターン；形式もしくはその任意の構造的要素、及び／または本明細書に記載される任意の他の構造的要素もしくは修飾と組み合わせて、本明細書に記載されるまたは当分野に公知の任意の塩基を含み得、一部の実施形態では、本開示は、任意のそのようなオリゴヌクレオチドの多量体に関する。
【０８２６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチド、ＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンを誘導するオリゴヌクレオチド、またはＲＮＡ干渉とＲＮａｓｅ  Ｈ介在性ノックダウンの両方を誘導するオリゴヌクレオチドは、任意の糖を含み得る。
【０８２７】
一部の実施形態では、糖は、
【化２２７】
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の構造を有する。
【０８２８】
修飾糖が、提供されるオリゴヌクレオチドに組み込まれ得る。一部の実施形態では、修飾糖は、以下のうちの１個を含む２’’位で１個以上の置換基を含む：−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２であって、式中、各Ｒ’は独立して上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２；または−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であって、式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは置換されても、非置換であってもよい。置換基の例としては、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２であって、式中、ｎは１〜約１０であるもの、他にＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ＤＭＡＥＯＥが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではまた、ＷＯ２００１／０８８１９８；及びＭａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６−５０４に記載される修飾糖が予期される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基、又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ又は複数の基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、３’−末端ヌクレオチドの糖の３’位又は５’−末端ヌクレオチド５’位を含む、糖又は修飾された糖の２’、３’、４’、５’、又は６’位の１つ又は複数において修飾が行われる。
【０８２９】
一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｆである。
【０８３０】
一部の実施形態では、リボースの２’−ＯＨは、以下のうちの１つを含む置換基で置き換えられる：−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は独立して上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである）；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２；または−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ