(57)【要約】  本発明は、環内チアミジノアミド−アリールアミド系化合物及び上記化合物を含む医薬組成物及びＢ型肝炎を治療するための化合物または医薬組成物の用途に関する。具体的に、本発明は、ＨＢＶ複製阻害剤として使用できる、化学式（Ｌ）で表される構造を有する化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を開示する。
2020526569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｌ：
【化１】
2020526569.tif 000168
で表される化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
【化２】
2020526569.tif 000169
は、置換または非置換の５員または６員環であり、前記５員または６員環は、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記置換とは、基の水素原子がＣ１−Ｃ３アルキル基（特に、メチル基）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、シアノ基、またはハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されることを意味し、
【化３】
2020526569.tif 000170
は、置換または非置換の５員または６員の芳香環、または置換または非置換の５員または６員のヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｙは、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキレン基、または置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニレン基であり、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基からなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰからなる群から選択され、またはＺは、Ｃ−Ｃ単結合（即ち、Ｚはなし）であり、
Ｗは、ＮＲｃまたはなしであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ４のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択され、前記置換とは、基の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基（例えば、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されることを意味し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基−アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基であり、
特に説明されない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、オキソ、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、非置換または、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−１０員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される基により置換される１つまたは複数（例えば、２、３、４など）の置換基により置換されることを意味し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される、前記式Ｌで表される化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物が、下記式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４：
【化４】
2020526569.tif 000171
で表される構造を有し、
各式において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり、
Ａ環、Ｂ環、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の定義は、請求項１に記載されている通りである
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、下記式ＩＩ：
【化５】
2020526569.tif 000172
で表される構造を有し、
Ｘ１は、−ＣＲ＝または−Ｎ＝であり、Ｘ２は、−ＮＲ−であり、前記Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ４のアルキル基である
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４】
前記Ｘ２が、−ＮＣＨ３−であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、以下の構造
【化６】
2020526569.tif 000173
を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、下記式ＩＶ−１または式ＩＶ−２：
【化７】
2020526569.tif 000174
で表される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒａが、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基−アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、表１に記載の化合物１０ａ１−６０ｙ２であり、Ｐｅａｋ  １とＰｅａｋ  ２は、逆相ＨＰＬＣにおける鏡像異性体のピークが出された順序を指し、Ｐｅａｋ  １は、先にピークが出された鏡像異性体であり、Ｐｅａｋ  ２は、後でピークが出された鏡像異性体であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法であって、
前記式Ｌの化合物は、式ＶＩＩ−１で表される化合物であり、前記方法は、
【化８】
2020526569.tif 000175
不活性溶媒において、式Ｌ１の化合物を用いて
【化９】
2020526569.tif 000176
と反応させて、式Ｌの化合物を獲得するステップを含み、
前記Ｒは、脱離基であり、残りの基の定義は、請求項１に記載のとおりである
ことを特徴とする、前記請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
以下：
【化１０】
2020526569.tif 000177
からなる群から選択される化合物であり、
各式において、Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各基の定義は、請求項１に記載のとおりであることを特徴とする、前記化合物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
（１）請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、（２）薬学的に許容される担体とを含む
ことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または請求項１１に記載の医薬組成物の用途であって、
Ｂ型肝炎ウイルス感染を予防および／または治療するための薬物の製造に使用される
ことを特徴とする、前記請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または請求項１１に記載の医薬組成物の用途。
【請求項１３】
Ｂ型肝炎ウイルス阻害剤であって、
阻害剤は、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む
ことを特徴とする、前記Ｂ型肝炎ウイルス阻害剤。
【請求項１４】
インビトロでＢ型肝炎ウイルスを阻害する方法であって、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をＢ型肝炎ウイルスと接触させて、Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害するステップを含む
ことを特徴とする、前記インビトロでＢ型肝炎ウイルスを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野に属し、具体的に、本発明は、環内チアミジノアミド−アリールアミド系化合物及びＢ型肝炎を治療するための薬物としてのその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープ、部分二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）のウイルスである。そのゲノムは、前核／核遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、ＵＭおよびＳ遺伝子（これらは３つのエンベロープタンパク質をコードする）、およびＸ遺伝子の４つの重複するリーディングフレームを含む。感染前に、この部分二本鎖ＤＮＡゲノムは、宿主細胞核（開ループＤＮＡ、ｒｃＤＮＡ）で共有結合閉環式ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、このウイルスｍＲＮＡが転写される。一旦カプシド化されると、このプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）（コアタンパク質とＰｏｌもコードする）は、ヌクレオカプシド内のｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）の一部を再生させる逆転写のテンプレートとして機能する。
【０００３】
ＨＢＶは、アジアとアフリカの一部地域で流行を引き起こしており、中国では風土病である。ＨＢＶは、世界中で約２０億人を感染させており、そのうち約３．５億人が慢性感染症を発症した。このウイルスは、Ｂ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は肝硬変および肝臓癌の発症リスクの高い増加と関連している。
Ｂ型肝炎ウイルスの拡散は、感染性の血液または体液への暴露に起因し、血清中の高力価ＤＮＡを持つ慢性キャリアの唾液、涙、および尿からウイルスＤＮＡが検出された。
【０００４】
現在、効果的で耐容性の高いワクチンが存在するが、直接治療の選択肢は現在、インターフェロンとテノフォビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、およびテルビブジンなどの抗ウイルス薬に限定されている。
なお、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）は、組織培養および動物モデルにおけるＨＢＶ阻害剤として同定されている（ウェーバー（Weber）ら，「抗ウイルス研究」（Antiviral Res.）54:69-78）。
ＷＯ２０１３／００６３９４（２０１３年１月１０日に公開）及びＷＯ２０１３／０９６７４４（２０１３年６月２７日に公開）はさらに、抗ＨＢＶ活性に関与するスルファモイル−アリールアミドを開示した。
【０００５】
しかし、これらの直接ＨＢＶ抗ウイルス薬で遭遇する問題は、毒性、変異原性、選択性の欠如、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および合成の困難である。
したがって、上記の欠点を克服するためには、高力価および低毒性などの利点を有するＨＢＶ阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＨＢＶ阻害剤として使用できる構造的に新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、式Ｌ
【化１】
2020526569.tif 000003
で表される化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供し、
ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
【０００８】
【化２】
2020526569.tif 000004
は、置換または非置換の５員または６員環であり、ここで、前記５員または６員環は、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記置換とは、基の水素原子がＣ１−Ｃ３アルキル基（特に、メチル基）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、シアノ基、またはハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されることを意味し、
【０００９】
【化３】
2020526569.tif 000005
は、置換または非置換の５員または６員の芳香環、または置換または非置換の５員または６員のヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｙは、置換または非置換のＣ１−Ｃ７アルキレン基、または置換または非置換のＣ２−Ｃ７アルケニレン基であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基からなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰからなる群から選択され、またはＺは、Ｃ−Ｃ単結合（即ち、Ｚはなし）であり、
Ｗは、ＮＲｃまたはなしであり、
【００１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ４のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４のアルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択され、ここで、前記置換とは、基の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基（例えば、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されることを意味し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
【００１１】
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基−アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基であり、
【００１２】
Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基であり、
【００１３】
特に説明されない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、オキソ、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、非置換または、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−１０員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１−３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される基により置換される１つまたは複数（例えば、２、３、４など）の置換基により置換されることを意味し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される。
【００１４】
別の好ましい例において、前記Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基，または置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基からなる群から選択される。
【００１５】
別の好ましい例において、前記化合物は、下記式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４
【化４】
2020526569.tif 000006
で表される構造を有し、
各式において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり、
Ａ環、Ｂ環、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の定義は、本発明の第１の態様に記載されている通りである。
別の好ましい例において、前記Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基であり、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基からなる群から選択される。
【００１６】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、下記式ＩＩ
【化５】
2020526569.tif 000007
で表される構造を有し、
ここで、Ｘ１は、−ＣＲ＝または−Ｎ＝であり、Ｘ２は、−ＮＲ−であり、前記Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
別の好ましい例において、前記Ｘ２は、−ＮＣＨ３−である。
【００１７】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の構造
【化６】
2020526569.tif 000008
を有する。
【００１８】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、下記式ＩＶ−１または式ＩＶ−２で表される構造を有する：
【化７】
2020526569.tif 000009
【００１９】
別の好ましい例において、前記ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ｒａは、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基−アルキル基からなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｈである。
別の好ましい例において、前記Ｒａは、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記置換とは、基上の１つまたは複数の水素原子がＣ１−Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシル基、非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される置換基により置換されるＣ６−Ｃ１０アリール基からなる群から選択される置換基により置換されることを意味する。
【００２０】
別の好ましい例において、前記Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環である。
別の好ましい例において、前記Ａ環は、ピロール環である。
別の好ましい例において、前記
【化８】
2020526569.tif 000010
は、
【化９】
2020526569.tif 000011
である。
【００２１】
別の好ましい例において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記化合物は、表１に記載の化合物１０ａ１−６０ｙ２であり、ここで、Ｐｅａｋ  １及びＰｅａｋ  ２は、逆相ＨＰＬＣにおける鏡像異性体のピークが出された順序であり、Ｐｅａｋ  １は、先にピークが出された鏡像異性体であり、Ｐｅａｋ  ２は、後でピークが出された鏡像異性体である。
別の好ましい例において、上記表において、ＨＰＬＣは逆相ＨＰＬＣであり、ここで、ｐｅａｋ１とは、極性の高い化合物を指し、ｐｅａｋ２とは、極性の低い化合物を指す。
【００２２】
本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法を提供し、前記方法は、
【化１０】
2020526569.tif 000012
不活性溶媒において、式Ｌ１の化合物を用いて
【化１１】
2020526569.tif 000013
と反応させて、式Ｌの化合物を獲得するステップを含み、
ここで、前記Ｒは、脱離基であり、残りの基の定義は、本発明の第１の態様に記載のとおりである。
【００２３】
別の好ましい例において、式Ｌの化合物は、式ＶＩＩ−１で表される化合物であり、前記方法は、
【化１２】
2020526569.tif 000014
のステップを含み、
ここで、Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各基の定義は上記のとおりである。
【００２４】
別の好ましい例において、式Ｌの化合物は、式ＩＩ−２で表される化合物であり、前記方法は、
【化１３】
2020526569.tif 000015
のステップを含み、
各式において、各基の定義は上記のとおりである。
【００２５】
別の好ましい例において、式Ｌの化合物は、式ＶＩＩ−３で表される化合物であり、前記方法は、
【化１４】
2020526569.tif 000016
のステップを含み、
各式において、各基の定義は上記のとおりである。
【００２６】
別の好ましい例において、式Ｌの化合物は、式ＩＩ−４で表される化合物であり、前記方法は、
【化１５】
2020526569.tif 000017
のステップを含み、
各式において、各基の定義は上記のとおりである。
【００２７】
本発明の第３の態様によれば、以下からなる群から選択される化合物を提供し、
【化１６】
2020526569.tif 000018
各式において、Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、−（Ｃ＝Ｏ）−置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルアミノ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３−１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、またはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各基の定義は、本発明の第１の態様に記載のとおりである。
【００２８】
本発明の第４の態様によれば、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、（２）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第５の態様によれば、Ｂ型肝炎ウイルス感染を予防および／または治療するための薬物の製造に使用される本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第４の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
【００２９】
本発明の第６の態様によれば、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含むことを特徴とするＢ型肝炎ウイルス阻害剤を提供する。
本発明の第７の態様によれば、需要のある患者に本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第４の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含むＢ型肝炎を予防および／または治療する方法を提供する。
【００３０】
本発明の第８の態様によれば、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をＢ型肝炎ウイルスと接触させて、Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害するステップを含むことを特徴とするＢ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下（例えば、実施例）に具体的に説明する技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決策を形成できることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
広範囲かつ深い研究を経て、本発明者らは、Ｂ型肝炎に対する優れた治療効果を有する新規化合物を発見した。これに基づいて、本発明者らは本発明を完成した。
【００３３】
定義
本明細書で使用される用語「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの１−８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルケニル基」とは、直鎖または分岐アルケニル基を含む。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、または類似の基などの２−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語「アルキニル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキニル基を含む。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、または類似の基などの２−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」とは、３−１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または類似の基などの単環式環であってもよい。また、架橋環またはスピロ環などの二環式環の形であってもよい。
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基」とは、Ｃ１−Ｃ８アルキル基で置換されたアミン基を指し、一置換または二置換されたメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミンアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどであってもよい。
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの１−８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される用語「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する３−１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、３−１０個の原子を有し、且つその１−３個の原子がＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子である飽和または部分飽和の環式基を指す。架橋環またはスピロ環などの単環式または二環式であってもよい。具体的な実例は、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びピロリジニルなどであることができる。
本明細書で使用される用語「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、６−１０個の炭素原子を有するアリール基を指し、例えば、フェニルまたはナフチルなどの類似の基である。
本明細書で使用される用語「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−１０員ヘテロアリール基」とは、指具有５−１０個の原子を有し、且つ１−３個の原子がＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子である環式芳香族基を指す。それは単環式であってもよく、縮合環式であってもよい。具体的な実例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−トリアゾリル、および（１，２，４）−トリアゾール、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルなどである。
【００３６】
「置換または非置換」と特に説明されていない限り、本発明に記載の基は、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基−アミン基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６−Ｃ１２アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基−  Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基−カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基−カルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基−カルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基−スルホニル基などからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される原子に置換されることを指す。
【００３７】
特に説明されない限り、本発明に記載の構造式は、すべての異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（または配座異性体）など）を含むことを意図し、例えば、不斉中心を有するＲ、Ｓ構成、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体などを含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲に属する。
本明細書で使用される用語「互変異性体」とは、異なるエネルギーを有する構造異性体が低エネルギー障壁を超え、それによって互いに変換できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体（すなわち、プロトンシフト）は、１Ｈ−インダゾール及び２Ｈ−インダゾールなどのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用される用語「溶媒和物」とは、特定の比を形成するために本発明の化合物を溶媒分子と配位して形成された特定の割合の複合体を指す。
本明細書で使用される用語「水和物」とは、本発明の化合物を水と配位して形成された複合体を指す。
【００３８】
活性成分
本明細書で使用される用語「本発明の化合物」とは、式Ｌで表される化合物を指し、また式Ｌの化合物の様々な結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
【化１７】
2020526569.tif 000019
【００３９】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基によって形成される薬物としての使用に適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。１つの好ましい塩は、本発明の化合物と酸によって形成される塩である。塩を形成するのに適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸と、及びアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸とを含むがこれらに限定されない。
別の好ましい例において、前記Ａ環、Ｂ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、表１における各化合物に対応する基である。
本発明の好ましい化合物は、表１に示されたとおりである。
【００４０】
【表１−１】
2020526569.tif 000020
【００４１】
【表１−２】
2020526569.tif 000021
【００４２】
【表１−３】
2020526569.tif 000022
【００４３】
【表１−４】
2020526569.tif 000023
【００４４】
【表１−５】
2020526569.tif 000024
【００４５】
【表１−６】
2020526569.tif 000025
【００４６】
【表１−７】
2020526569.tif 000026
【００４７】
【表１−８】
2020526569.tif 000027
【００４８】
【表１−９】
2020526569.tif 000028
【００４９】
【表１−１０】
2020526569.tif 000029
【００５０】
【表１−１１】
2020526569.tif 000030
【００５１】
【表１−１２】
2020526569.tif 000031
【００５２】
【表１−１３】
2020526569.tif 000032
【００５３】
【表１−１４】
2020526569.tif 000033
【００５４】
【表１−１５】
2020526569.tif 000034
【００５５】
【表１−１６】
2020526569.tif 000035
【００５６】
【表１−１７】
2020526569.tif 000036
【００５７】
【表１−１８】
2020526569.tif 000037
【００５８】
【表１−１９】
2020526569.tif 000038
【００５９】
【表１−２０】
2020526569.tif 000039
【００６０】
【表１−２１】
2020526569.tif 000040
【００６１】
【表１−２２】
2020526569.tif 000041
【００６２】
【表１−２３】
2020526569.tif 000042
【００６３】
【表１−２４】
2020526569.tif 000043
【００６４】
【表１−２５】
2020526569.tif 000044
【００６５】
【表１−２６】
2020526569.tif 000045
【００６６】
【表１−２７】
2020526569.tif 000046
【００６７】
【表１−２８】
2020526569.tif 000047
【００６８】
【表１−２９】
2020526569.tif 000048
【００６９】
【表１−３０】
2020526569.tif 000049
【００７０】
【表１−３１】
2020526569.tif 000050
【００７１】
【表１−３２】
2020526569.tif 000051
【００７２】
【表１−３３】
2020526569.tif 000052
【００７３】
【表１−３４】
2020526569.tif 000053
【００７４】
【表１−３５】
2020526569.tif 000054
【００７５】
【表１−３６】
2020526569.tif 000055
【００７６】
【表１−３７】
2020526569.tif 000056
【００７７】
【表１−３８】
2020526569.tif 000057
【００７８】
【表１−３９】
2020526569.tif 000058
【００７９】
【表１−４０】
2020526569.tif 000059
【００８０】
【表１−４１】
2020526569.tif 000060
【００８１】
【表１−４２】
2020526569.tif 000061
【００８２】
【表１−４３】
2020526569.tif 000062
【００８３】
【表１−４４】
2020526569.tif 000063
【００８４】
【表１−４５】
2020526569.tif 000064
【００８５】
【表１−４６】
2020526569.tif 000065
【００８６】
【表１−４７】
2020526569.tif 000066
【００８７】
【表１−４８】
2020526569.tif 000067
【００８８】
【表１−４９】
2020526569.tif 000068
【００８９】
【表１−５０】
2020526569.tif 000069
【００９０】
【表１−５１】
2020526569.tif 000070
【００９１】
医薬組成物及び投与方法
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主な活性成分として含む医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の予防および／または治療（安定化、軽減または治癒）するために使用されることができ、またはＢ型肝炎ウイルス関連疾患（例えば、Ｂ型肝炎、進行性肝線維症、肝硬変に至る炎症と壊死、末期肝疾患、エチル肝がん）の予防および／または治療（安定化、軽減または治癒）に使用されることができる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに十分な化合物の量を意味する。一般に、医薬組成物は、１−２０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは、１０−２００ｍｇの本発明の化合物／薬剤を含む。より好ましくは、前記「１薬剤」は、カプセルまたは錠剤である。
【００９３】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトでの使用に適し、十分な純度と十分に低い毒性でなければならない１つまたは複数の適合性固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。ここで「適合性」とは、化合物の薬理効果を著しく低下させることなく、組成物の各成分を本発明の化合物と互いにブレンドできることを意味する。薬学的に許容される担体の例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などがある。
【００９４】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分と混合される：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアガムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの低速溶媒、（ｆ）４級アミン化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールとモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンなどの吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体などの潤滑剤、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸剤では、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【００９５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固体剤形は、コーティングおよび他の当技術分野で知られている他の材料などのシェル材料を使用して調製することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延して放出されることができる。使用できる埋め込み成分の実例は、高分子物質とワックス類の物質である。必要に応じて、活性化合物は、前述の賦形剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化することもできる。
【００９６】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤またはチンキを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油またはこれらの混合物など。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
【００９７】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または無水の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含むことができる。
【００９８】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物（例えば、抗ＨＢＶ剤）と組み合わせて投与することができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物はまた、１つまたは複数（２、３、４、またはそれ以上）の他の薬学的に許容される化合物（例えば、抗ＨＢＶ剤）を含む。他の薬学的に許容される化合物（例えば、抗ＨＢＶ剤）の１つまたは複数（２、３、４、またはそれ以上）を、本発明の化合物と同時に、別々に、または順次的にＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患予防および／または治療するために使用することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用し、投与される用量は薬学的に考慮される有効用量である。体重６０ｋｇの人の場合、一日投与量は通常１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康などの要因も考慮する必要があり、これらはすべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
【００９９】
本発明は以下の主な利点を含む。
（１）本発明の化合物は新規構造を有し、優れた抗ＨＢＶ感染効果を有する。本出願では、既存のスルホキシドアミド−アリールアミド系化合物を、環内チアミジノアミド−アリールアミド系化合物に変換させて、カプシドタンパク質のアセンブリプロセスをよりよく妨害することができるため、ＨＢＶの活性または発現量を阻害する。
（２）本発明の化合物は、正常細胞に対する毒性が非常に低いため、広い用量範囲で治療対象に適用することができる。
（３）本発明の化合物は、良好な薬物製造特性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物はより良好な溶解性を有し、インビボ実験で良好なバイオアベイラビリティを示すし、一部の化合物の利用度は、７０％以上である。なお、本発明の化合物は、既存の化合物と比較して薬学的に許容される塩にすることが非常に容易であるため、製剤のさらなる形成に寄与する。
（４）本発明の化合物および本発明の化合物を主な活性成分として含む医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患（例えば、Ｂ型肝炎、進行性肝線維症、肝硬変に至る炎症および壊死、末期肝疾患、エチル肝癌）を予防および／または治療するために使用することができる。
【０１００】
以下では具体的な実施例に結び合わせて、本発明をさらに説明する。  これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例にある具体的な条件のない実験方法は、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に基づく。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は重量によって計算される。特に明記しない限り、本発明の実施例で使用される原材料または器具は市販で購入できる。
【０１０１】
以下は１０系の化合物の合成である。
実施例１：化合物１０ａの合成
【化１８】
2020526569.tif 000071
【０１０２】
ステップ１：化合物２の合成
【化１９】
2020526569.tif 000072
化合物１（１０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、室温下でアンモニア水（３０ｍＬ）を反応系に滴下し、室温で５時間反応させ、吸引ろ過し、フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄して、５ｇの２の淡黄色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝２６７）。
【０１０３】
ステップ２：化合物３の合成
【化２０】
2020526569.tif 000073
基質２（５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０度で水素化ナトリウム（１．５ｇ）を反応系に加え、１５分間攪拌し、ＴＢＤＰＳＣｌを反応系に加え、１８時間反応させ、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４）、生成物３（３ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝５０５）。
【０１０４】
ステップ３：化合物４の合成
【化２１】
2020526569.tif 000074
ＰＰｈ３Ｃｌ２のクロロホルム溶液（８０ｍＬ）を０度に冷却した後、トリエチルアミン（７ｍＬ）を１０分間攪拌して、０度下で化合物３を加え、２０分間攪拌した後、２−イソプロピル−３−プロペニルアミンを反応系に加え、室温で１８時間反応させ、反応系に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３＊２５ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）、生成物４（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝５８６）。
【０１０５】
ステップ４：化合物５の合成
【化２２】
2020526569.tif 000075
化合物４（１．８ｇ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ）、ビニルホウ酸エステル（９００ｇ）、炭酸セシウム（２．７ｇ）を、ＤＭＦ（４１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、１００度で１５時間反応させ、水溶液で消光反応させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）、化合物５（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝３４０）。
【０１０６】
ステップ５：化合物６の合成
【化２３】
2020526569.tif 000076
化合物５（１．０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、そしてチャン触媒（Zhan Catalysts）（０．１ｇ）を反応系に加え、一晩攪拌し、反応液をスピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）、化合物６を得た。ＴＬＣで示される下点６−１（０．２２ｇ）、ＴＬＣで示される上点６−２（０．２７ｇ）ＭＳ（Ｍ＋１＝３１２）。
【０１０７】
ステップ６：化合物１０ａ１の合成
【化２４】
2020526569.tif 000077
化合物６−１（３０ｍｇ）および４−フルオロ−３−シアノアニリン（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、温度０度に下げた後、ＮａＨＭＤＳ（０．２ｍＬ）を反応系に加え、室温で１６時間攪拌して反応させ、水を反応系に加え、酢酸エチル（３＊１５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、粗生成物にカラムクロマトグラフィーをかけて（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）、目標生成物１０ａ１（１１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.0 (dq, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 6H). MS(M+1=395)。
【０１０８】
実施例２：化合物１０ａ２の合成
【化２５】
2020526569.tif 000078
実施例１のステップ６によれば、化合物６−１の代わりに化合物６−２のみを使用し、他の条件は変更せず、カラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、目標生成物１０ａ２（８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.91-1.85 ( m, 1H), 0.96 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 6H).  MS(M+1=395)。
【０１０９】
実施例３：化合物１０ｂ１の合成
【化２６】
2020526569.tif 000079
【０１１０】
ステップ１：化合物７の合成
【化２７】
2020526569.tif 000080
２（２．５ｇ）、ビニルホウ酸エステル（１．５ｇ）、炭酸ナトリウム（３．５ｇ）、酢酸パラジウム（１２０ｍｇ）およびＸｐｈｏｓ（５００ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、窒素ガス保護下で、反応系を１００度のオイルバスで６時間反応させ、水（５０ｍＬ）を反応系に加え、酢酸エチル（３＊６０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより１．２ｇの黄色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝２５９）。
【０１１１】
ステップ２：化合物８の合成
【化２８】
2020526569.tif 000081
反応系の温度を０度に下げ、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ）をＤＭＦに加えて、１０分間攪拌し、０度下で、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．７ｇ）および７（１．１ｇ）のＤＭＦ溶液を反応系に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液を１ＮＨＣｌと飽和塩化アンモニウムの混合溶液に滴下し、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより８００ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝４９７）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 3H),  7.13 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 2 ), 3.56 (s, 3H), 1.45-1.40 (m,3), 1.04 (s, 9H).
【０１１２】
ステップ３：化合物１１の合成
【化２９】
2020526569.tif 000082
ＰＰｈ３Ｃｌ２の混合液の温度を０度に下げて、反応系にトリエチルアミン（３ｍＬ）を滴下完了した後、０度で１０分間反応させ、そして系内に固体８（５００ｍｇ）を一度に加え、０度下で２０分間攪拌し、最後にイソプロピルアリルアミン（２００ｍｇ）のクロロホルム溶液を反応系に加え、室温で１８時間反応させ、シリカゲルを直接に反応系に加え、スピン乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより６５０ｍｇの淡黄色の油状物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝５７８） 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.73 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 7H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 6.01-5.89 (m, 1 H),  5.48-5.33 (m, 2 H), 4.92-4.70 (m, 2 H), 4.36-4.30 (m, 2 H), 3.79 (s, 1.55H), 3.76 (s, 1.36H), 3.50-3.41(m, 1H ),1.71-1.66 (m, 0. 5H ),1.56-1.51 (m, 0. 5H ), 1.40-1.35 (m, 3 ),1.14 (s, 4.2H), 1.12 (s, 4.5H),0.76-0.73 (m,3H), 0.68-0.64 (m,3H).
【０１１３】
ステップ４  ：化合物１２  の合成
【化３０】
2020526569.tif 000083
化合物１１（６５０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタンに溶解して、ｚｈａｎ１Ｂを反応系に加えた後、窒素ガス保護下で、系の温度を７０度に昇温させて２４時間攪拌し、シリカゲルを直接に反応系に加え、スピン乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物１２を得た。ＴＬＣで示される下点１２−１（０．２２ｇ）、ＴＬＣで示される上点１２−２（０．２７ｇ）ＭＳ（Ｍ＋１＝５５０）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.74 (m, 5H), 7.40-7.37 (m, 7H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.01-5.89 (m, 1 H), 6.99 (s, 1H), 5.77-5.73 (m, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 4.15-4.11 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H ), 1.43-1.39 (m, 3 ), 1.14 (s, 9H), 0.87-0.78 (m,6H).
【０１１４】
ステップ５：化合物１３の合成
【化３１】
2020526569.tif 000084
１２−１（９０ｍｇ）（ＴＬＣで示される下点）と３，４−ジフルオロアニリン（４３ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解して、系の温度を０度に下げて、６当量のＮａＨＭＤＳを反応系に加え、０度で１時間反応させ、水（２０ｍＬ）を反応系に加え、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより８０ｍｇの黄色の油状物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝６４０）。
【０１１５】
ステップ６：化合物１０ｂ１の合成
【化３２】
2020526569.tif 000085
１３−１（４０ｍｇ）（ＴＬＣで示される下点）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解して、１２０当量の３ＨＦ．ＴＥＡを反応系に滴下し、室温下で３日間反応させ、調製プレートを分離し、凍結乾燥して白色の固体１０ｂ１（４．５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.99(ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.78- 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 10.6, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.92 (tq, J = 12.1, 6.7, 5.6 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 6H). Ms(ESI) m/z = 402(M+1)
【０１１６】
実施例４：化合物１０ｂ２の合成
【化３３】
2020526569.tif 000086
実施例３のステップ６によれば、化合物１３−１（ＴＬＣで示される下点）の代わりに化合物１３−２（ＴＬＣ示される上点）のみを使用し、他の条件は変更せず、カラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、目標生成物１０ｂ２（８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97(ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.90- 7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.63(m, 1H), 1.95 (tq, J = 12.1, 6.7, 5.6 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 6H). Ms(ESI) m/z = 402(M+1)
【０１１７】
実施例３の合成方法に従って、また以下の１０、３０系列化合物を合成した。
【表２−１】
2020526569.tif 000087
【０１１８】
【表２−２】
2020526569.tif 000088
【０１１９】
【表２−３】
2020526569.tif 000089
【０１２０】
【表２−４】
2020526569.tif 000090
【０１２１】
【表２−５】
2020526569.tif 000091
【０１２２】
【表２−６】
2020526569.tif 000092
【０１２３】
【表２−７】
2020526569.tif 000093
【０１２４】
【表２−８】
2020526569.tif 000094
【０１２５】
【表２−９】
2020526569.tif 000095
【０１２６】
【表２−１０】
2020526569.tif 000096
【０１２７】
【表２−１１】
2020526569.tif 000097
【０１２８】
【表２−１２】
2020526569.tif 000098
【０１２９】
【表２−１３】
2020526569.tif 000099
【０１３０】
【表２−１４】
2020526569.tif 000100
【０１３１】
【表２−１５】
2020526569.tif 000101
【０１３２】
【表２−１６】
2020526569.tif 000102
【０１３３】
【表２−１７】
2020526569.tif 000103
【０１３４】
【表２−１８】
2020526569.tif 000104
【０１３５】
【表２−１９】
2020526569.tif 000105
【０１３６】
【表２−２０】
2020526569.tif 000106
【０１３７】
【表２−２１】
2020526569.tif 000107
【０１３８】
【表２−２２】
2020526569.tif 000108
【０１３９】
以下は２０系の化合物の合成である。
実施例７２：化合物２０ａ１の合成
【化３４】
2020526569.tif 000109
【０１４０】
ステップ１
【化３５】
2020526569.tif 000110
化合物１０ａ１（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解して、パラジウム炭素（５ｍｇ）を反応系に加え、水素ガスの保護下で、室温で６時間反応させ、粗生成物にカラムクロマトグラフィーをかけて（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）、目標生成物２０ａ１（１１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.88- 7.83 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.46- 7.42 (m, 1H), 7.21- 6.96 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.78(m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H), 1.43 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 6H). MS(M+1=397)。
【０１４１】
実施例７３：化合物２０ａ２の合成
【化３６】
2020526569.tif 000111
実施例１のステップ６によれば、化合物１０ａ１の代わりに化合物１０ａ２のみを使用し、他の条件は変更せず、カラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、目標生成物２０ａ２（８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.20- 8.18 (m, 1H), 7.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.68- 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H), 1.45 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 6H). MS(M+1=397)。
【０１４２】
実施例７４：化合物２０ｂ１の合成
【化３７】
2020526569.tif 000112
【０１４３】
ステップ１
【化３８】
2020526569.tif 000113
化合物１（１５０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を反応系に加え、窒素カスで３回換気し、水素カスで３回換気し、水素ガスバルーン条件下、室温（２５度）で１８時間反応させ、ＴＬＣで原料の反応が完了したことを検出し、吸引ろ過し、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）、目標生成物１３０ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝５５２）。
【０１４４】
ステップ２
【化３９】
2020526569.tif 000114
１２−１（４５ｍｇ）と３−シアノ−４−フルオロアニリン（２３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解して、系の温度を０度に下げ、８当量のＮａＨＭＤＳを反応系に加え、０度で１時間反応させ、水（２０ｍＬ）を反応系に加え、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより１８ｍｇの黄色の油状物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝６４０）。
【０１４５】
ステップ３：化合物２０ｂ１の合成
【化４０】
2020526569.tif 000115
２（１８ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解して、５０当量の３ＨＦ．ＴＥＡを反応系に滴下し、室温下で３日間反応させ、調製プレートを分離し、凍結乾燥して白色の固体４．０ｍｇの目標生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77(s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H).Ms(ESI) m/z = 404(M+1)
【０１４６】
実施例７５：化合物２０ｂ２の合成
【化４１】
2020526569.tif 000116
実施例７４のステップ３によれば、化合物１９ｂ１の代わりに化合物１９ｂ２のみを使用し、他の条件は変更せず、カラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、目標生成物２０ｂ２  （８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04-2.92(m, 2H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.67-1.46 (m, 1H), 0.89 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H).Ms(ESI) m/z = 404(M+1)
【０１４７】
実施例７２または実施例７４の合成方法に従って、また以下の２０、４０系列化合物を合成した。
【表３−１】
2020526569.tif 000117
【０１４８】
【表３−２】
2020526569.tif 000118
【０１４９】
【表３−３】
2020526569.tif 000119
【０１５０】
【表３−４】
2020526569.tif 000120
【０１５１】
【表３−５】
2020526569.tif 000121
【０１５２】
【表３−６】
2020526569.tif 000122
【０１５３】
【表３−７】
2020526569.tif 000123
【０１５４】
【表３−８】
2020526569.tif 000124
【０１５５】
【表３−９】
2020526569.tif 000125
【０１５６】
【表３−１０】
2020526569.tif 000126
【０１５７】
【表３−１１】
2020526569.tif 000127
【０１５８】
【表３−１２】
2020526569.tif 000128
【０１５９】
【表３−１３】
2020526569.tif 000129
【０１６０】
【表３−１４】
2020526569.tif 000130
【０１６１】
【表３−１５】
2020526569.tif 000131
【０１６２】
【表３−１６】
2020526569.tif 000132
【０１６３】
【表３−１７】
2020526569.tif 000133
【０１６４】
【表３−１８】
2020526569.tif 000134
【０１６５】
【表３−１９】
2020526569.tif 000135
【０１６６】
【表３−２０】
2020526569.tif 000136
【０１６７】
【表３−２１】
2020526569.tif 000137
【０１６８】
【表３−２２】
2020526569.tif 000138
【０１６９】
【表３−２３】
2020526569.tif 000139
【０１７０】
【表３−２４】
2020526569.tif 000140
【０１７１】
以下は５０系化合物の合成である。
実施例１６７：化合物５０ａ１の合成
【化４２】
2020526569.tif 000141
【０１７２】
ステップ１：化合物４２の合成
【化４３】
2020526569.tif 000142
化合物４１（１０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、室温下で、メチルアミン水溶液（３０ｍＬ）を反応系に滴下し、室温で５時間反応させ、吸引ろ過し、フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄して、５ｇの４２淡黄色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝２８１）。
【０１７３】
ステップ２：化合物４３の合成
【化４４】
2020526569.tif 000143
ＰＰｈ３Ｃｌ２のクロロホルム溶液（８０ｍＬ）を０度に冷却した後、トリエチルアミン（７ｍＬ）を１０分間攪拌して、０度下で化合物４２を加え、２０分間攪拌した後、２−イソプロピル−３−プロペニルアミン（５ｇ）を反応系に加え、室温で１８時間反応させ、反応系に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３＊２５ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、スピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）、生成物４３（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝３６２）。
【０１７４】
ステップ３：化合物４４の合成
【化４５】
2020526569.tif 000144
化合物４３（１．８ｇ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ）、ビニルホウ酸エステル（９００ｇ）、炭酸セシウム（２．７ｇ）をＤＭＦ（４１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、１００度で１５時間反応させ、水溶液で消光反応させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）、化合物４４（０．５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝３５４）。
【０１７５】
ステップ４：化合物４５の合成
【化４６】
2020526569.tif 000145
化合物４４（１．０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、そしてチャン触媒（Zhan Catalysts）（０．１ｇ）を反応系に加え、一晩攪拌し、反応液をスピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）、化合物４５を得た。ＴＬＣで示される下点４５−１（０．２２ｇ）、ＴＬＣで示される上点４５−２（０．２７ｇ）ＭＳ（Ｍ＋１＝３１２）。
【０１７６】
ステップ５：化合物５０ａ１の合成
【化４７】
2020526569.tif 000146
化合物４５−１（３０ｍｇ）および４−フルオロ−３−シアノアニリン（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、温度０度に下げた後、ＮａＨＭＤＳ（０．２ｍＬ）を反応系に加え、室温で１６時間攪拌して反応させ、水を反応系に加え、酢酸エチル（３＊１５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、粗生成物にカラムクロマトグラフィーをかけて（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）、目標生成物５０ａ１（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝４０９）。
【０１７７】
実施例１６７の合成方法に従って、また以下の５０系列化合物を合成した。
【表４−１】
2020526569.tif 000147
【０１７８】
【表４−２】
2020526569.tif 000148
【０１７９】
【表４−３】
2020526569.tif 000149
【０１８０】
【表４−４】
2020526569.tif 000150
【０１８１】
【表４−５】
2020526569.tif 000151
【０１８２】
【表４−６】
2020526569.tif 000152
【０１８３】
以下は６０系化合物の合成である。
実施例１８６：化合物６０ａ１の合成
【化４８】
2020526569.tif 000153
【０１８４】
ステップ１
【化４９】
2020526569.tif 000154
化合物５０ａ１（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解して、パラジウム炭素（５ｍｇ）を反応系に加え、水素ガスの保護下で、室温で６時間反応させ、粗生成物にカラムクロマトグラフィーをかけて（Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）、目標生成物６０ａ１（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１＝４１１）
【０１８５】
実施例１８６の合成方法に従って、また以下の６０系列化合物を合成した。
【表５−１】
2020526569.tif 000155
【０１８６】
【表５−２】
2020526569.tif 000156
【０１８７】
【表５−３】
2020526569.tif 000157
【０１８８】
【表５−４】
2020526569.tif 000158
【０１８９】
【表５−５】
2020526569.tif 000159
【０１９０】
【表５−６】
2020526569.tif 000160
【０１９１】
【表５−７】
2020526569.tif 000161
【０１９２】
以下は７０、８０および９０系化合物の合成である。
実施例２３４：化合物７０ａ１の合成
実施例７４および実施例１６７の合成ステップに従って、ピロール系化合物の代わりにピラゾール系化合物で以下のリストの化合物を得ることができる。
【０１９３】
【表６−１】
2020526569.tif 000162
【０１９４】
【表６−２】
2020526569.tif 000163
【０１９５】
【表６−３】
2020526569.tif 000164
【０１９６】
生物学的実施例−−抗−ＨＢＶ活性実験
実験１：インビトロ抗ＨＢＶ核キャプシドアセンブリ活性の試験方法
主な試薬と原料：
Ｃ１５０タンパク質は、薬明康徳社によって表現および精製され、
ＢｏＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬは、Thermo Fisher Scientificから購入した。
【０１９７】
タンパク質蛍光標識：
９６ウェルプレートの各ウェルに１５０μＬの２％ｗ／ｖスキムミルクを加え、室温で２時間インキュベートした。スキムミルクを吸収し、脱イオン水で洗浄し、乾燥し、室温で保存した。Ｃ１５０タンパク質（チューブあたり３ｍｇ）を５ｍＬのＨｉｔｒａｐ脱塩カラムで脱塩した。脱塩した後のＣ１５０タンパク質の各チューブに２０μｌの５０ｍＭ  ＢｏＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ蛍光染料を均一に混合し、光から保護して、４℃で一晩インキュベートした。Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５ゲルでろ過して、Ｃ１５０に結合していない蛍光染料を除去した。Ｃ１５０の蛍光標識効率を計算すると、式は次のようである。
【０１９８】
［ＢｏＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ］＝Ａ５０４／７８，０００Ｍ−１、
［Ｃ１５０Ｂｏ］＝（Ａ２８０−［ＢｏＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ］×１３００Ｍ−１）／６０９００Ｍ−１、
蛍光標識効率＝［ＢｏＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ］／［Ｃ１５０Ｂｏ］、
ここで、
［ＢｏＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ］は、蛍光標識の濃度を表し、
［Ｃ１５０Ｂｏ］は、蛍光標識のタンパク質の濃度を表し、
Ａ５０４は、５０４ｎＭの波長での吸収値を表し、
Ａ２８０は、２８０ｎＭの波長での吸収値を表し、
Ｍ−１は、モル濃度の逆数を表す。
【０１９９】
化合物の希釈：
化合物母液をＤＭＳＯで６ｍＭに希釈し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで６００μＭに希釈し、そして１０％ＤＭＳＯ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳでさらに８濃度に３倍系列希釈した。
Ｃ１５０Ｂｏを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで２μＭに希釈した。３７．５μＬ  Ｃ１５０Ｂｏと各濃度の２．５μＬの化合物を９６ウェル反応プレートに加えて均一に混合し、室温で１５分間インキュベートした。１０μＬの７５０ｍＭ  ＮａＣｌ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを反応ウェルに加え、ＮａＣｌの最終の濃度は１５０ｍＭである。
０％タンパク質でコントロールウェルを組み立て、１０μＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを加え、ＮａＣｌの最終の濃度は０ｍＭである。
１００％タンパク質でコントロールウェルを組み立て、１０μＬの５Ｍ  ＮａＣｌ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを加え、ＮａＣｌの最終の濃度は１Ｍである。
ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、化合物の最高最終濃度は３０μＭであり、Ｃ１５０Ｂｏの最終濃度は１．５μＭである。室温で１時間インキュベートした。蛍光シグナルを測定した（励起光４８５ｎｍ、発光５３５ｎｍ）。
【０２００】
データ分析
％タンパク質組み立て＝［１−（サンプル蛍光値−１Ｍ  ＮａＣｌ蛍光値）／（０Ｍ  ＮａＣｌ蛍光値−１Ｍ  ＮａＣｌ蛍光値）］×１００.
ＩＣ５０値はｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算され、式は次のとおりである。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））、
ここで、
Ｘは、濃度の対数値を表し、Ｙは、効果値を表し、Ｙは、底部からＳ形で上部までフィットし、
Ｂｏｔｔｏｍは、曲線の下部を表し、
Ｔｏｐは、曲線の上部を表し、
ＨｉｌｌＳｌｏｐｅは、曲線の最大勾配の絶対値を表す。
【０２０１】
実験２：ＨｅｐＧ２.２.１５細胞における抗ＨＢＶ活性の測定
主な試薬：
ＱＩＡａｍｐ  ９６  ＤＮＡ血液キット（１２）（Qiagen、カタログ番号51162）、
FastStart Universal Probe Master（Roche、カタログ番号04914058001）、
Ｃｅｌｌ-ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ検出試薬（Promega、カタログ番号G7573）。
化合物希釈：インビトロ抗ＨＢＶ活性実験と細胞毒性実験では、すべての化合物を８濃度に３倍系列希釈した。試験化合物の最終開始濃度は３０μＭであり、参照化合物ＧＬＳ４の最終開始濃度は１μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。
ＨｅｐＧ２.２.１５細胞（４×１０４細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに加え、３７Ｃで５％  ＣＯ２一晩培養した。翌日、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液をウェルに加えた。５日目に、培養ウェル内の元の培養液を吸引し、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を加えた。
【０２０２】
８日目に、培養ウェルからの上清を収集し、上清中のＨＢＶ  ＤＮＡを抽出するために使用し、qＰＣＲでＨｅｐＧ２.２.１５の上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ含有量を検出した。上清を収集した後、培地とＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を培養ウェルに加え、各ウェルの化学発光値をマイクロプレートリーダーで検出した。
【０２０３】
活性計算式は次のとおりである。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））；
ここで、
Ｘは、濃度の対数値を表し、Ｙは、効果値を表し、Ｙは、底部からＳ形で上部までフィットし、
Ｂｏｔｔｏｍは、曲線の下部を表し、
Ｔｏｐは、曲線の上部を表し、
ＨｉｌｌＳｌｏｐｅは、曲線の最大勾配の絶対値を表す。
【０２０４】
実験３：細胞毒性測定性
試験化合物の細胞毒性は、ＨｅｐＧ２細胞を使用して試験し、これらの細胞を試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。レサズリンで細胞活力を評価した。
結果は、本発明の化合物が、インビトロで良好な抗ＨＢＶヌクレオカプシド組み立て活性および抗ＨＢＶ活性を有し、低い細胞毒性を有することを示している。
【０２０５】
実験１乃至実験３の活性データは表１３に示している。
【表７−１】
2020526569.tif 000165
【０２０６】
【表７−２】
2020526569.tif 000166
【０２０７】
【表７−３】
2020526569.tif 000167
【０２０８】
表において、
＋＋＋は、ＩＣ５０＜１μＭを表し、
＋＋は、ＩＣ５０が１〜１００μＭであることを表し、
＋は、ＩＣ５０が＞１００μＭであることを表す。
＋＋＋＋は、ＥＣ５０＜０．１ｎＭを表し、
＋＋＋は、ＥＣ５０が０．１〜１００ｎＭであることを表し、
＋＋は、ＥＣ５０が１００〜１０００ｎＭであることを表し、
＋は、ＥＣ５０が＞１０００ｎＭであることを表す。
【０２０９】
これから本出願の化合物は優れた抗ＨＢＶ活性を有することが分かる。
なお、本発明の化合物について、ＨＰＬＣにより分割された後、キラル硫黄原子中心（すなわち、Ｏ＝Ｓ＝Ｎ−Ｒ６中のＳ）に基づく２つの立体配置化合物を効果的に分離することができる。本発明者らは、キラル硫黄原子中心に基づく２つの立体配置化合物の中で、極性の低い鏡像異性体が、極性の高い鏡像異性体よりもＨＢＶヌクレオカプシドに対して著しく高い阻害活性を有し、いくつかの実施形態では、活性の差は数倍に達する可能性があることを思いがけず発見した。
【０２１０】
実験４  マウスＰＫ実験実施例：
１８匹の雄Ｃ５７マウス（静脈内９匹、経口９匹）を体重に応じてランダムにグループに分け、試験化合物に２ｍｇ／ｋｇ（静脈内）および５０ｍｇ／ｋｇ（経口）を投与した。各グループの各時点で、合計８つの時点（５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間）で３匹のマウスを採取した。経口バイオアベイラビリティＦの計算方法は、ＡＵＣｐｏ／Ｄｏｓｅｐｏ／ＡＵＣｉｖ／Ｄｏｓｅｉｖである。
本発明の化合物を投与した結果、それぞれがインビボ実験で良好なバイオアベイラビリティを示し、いくつかの化合物のバイオアベイラビリティが７０％に達するか、それを超えることを示した。
【０２１１】
本発明で言及されるすべての文書は、あたかも各文書が個々に参照により組み込まれたかのように、本出願に参照により組み込まれている。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【国際調査報告】
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