(57)【要約】  本発明は、癌の処置又は予防のためのＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用であり得る複素環式化合物及び方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2020531447.tif 000175
（式中、
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ２は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３は、メチルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１は、単環式Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ、２つ又は３つのＲ４基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（ＮＲ８）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｓ（ＮＲ１０）−及び−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−から選択される基を含む、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１は、
【化２】
2020531447.tif 000176
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルから選択される、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
構造式（ＩＩ）：
【化３】
2020531447.tif 000177
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、
【化４】
2020531447.tif 000178
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ５ａは、ＮＨ２であり；及び
Ｒ５ｂは、Ｈである、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
構造式ＩＩＩ：
【化５】
2020531447.tif 000179
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、
【化６】
2020531447.tif 000180
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル及びＣ３〜７シクロアルキル並びに５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｙは、Ｃ（Ｒ５ａ）及びＮから選択され；
Ｚは、Ｎであり；及び
Ｒ５ｃは、Ｈ及びクロロから選択される、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
構造式Ｖ：
【化７】
2020531447.tif 000181
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているアリール環又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ１は、
【化８】
2020531447.tif 000182
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｙは、ＣＲ５ｃであり；
Ｚは、Ｎであり；及び
Ｒ５ｃは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
【化９】
2020531447.tif 000183
【化１０】
2020531447.tif 000184
【化１１】
2020531447.tif 000185
【化１２】
2020531447.tif 000186
から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
【化１３】
2020531447.tif 000187
【化１４】
2020531447.tif 000188
【化１５】
2020531447.tif 000189
【化１６】
2020531447.tif 000190
【化１７】
2020531447.tif 000191
【化１８】
2020531447.tif 000192
から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
医薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は病状の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記疾患は、癌である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記癌は、化学療法抵抗性癌である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記癌は、放射線療法抵抗性癌である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記癌は、ＡＬＴ陽性癌である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
前記癌は、肉腫である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
前記癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
前記癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌並びに脳腫瘍から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌並びに卵巣癌から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
前記癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に許容される担体と一緒に、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感受性にする方法であって、請求項１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
ＤＮＡ損傷からの細胞修復を阻止する方法であって、請求項１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
ＡＴＲキナーゼの阻害の方法であって、ＡＴＲキナーゼを、請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３５】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
前記疾患は、癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌は、化学療法抵抗性癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌は、放射線療法抵抗性癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌は、ＡＬＴ陽性癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌は、肉腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌並びに脳腫瘍から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌並びに卵巣癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記欠損は、以下：ＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ又はＳＭＣ１の１つ又は複数の改変された発現又は活性である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者に別の治療薬を投与するステップをさらに含み、前記別の治療薬は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療の方法であって、
ａ．治療有効量の請求項１に記載の化合物；及び
ｂ．別の治療薬
を投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
前記別の治療薬は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、抗ＬＡＧ３及びＴＩＭ３剤を含む免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記別の治療薬は、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤又はＣＨＫ２阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ又はニラパリブから選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＨＫ１阻害剤は、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、ＰＦ−４７７７３６、ＵＣＮ−０１及びＡＺＤ７７６２から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記別の治療薬は、ＤＮＡ損傷剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、スルホン酸アルキル及び抗生物質から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク及びアロプラチンから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、クラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン及びテニポシドから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記代謝拮抗剤は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン及びヒドロキシウレアから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びプリカマイシンから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
癌処置の非化学方法を実施するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項６１】
放射線療法を実施するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
手術、温熱切除、焦点式超音波療法、クライオセラピー又はこれらの任意の組み合わせを実施するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌治療法に対する癌細胞の感受性を増大させる方法。
【請求項６４】
前記癌細胞は、膵臓癌細胞である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
患者において効果を達成する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、前記効果は、化学療法薬に対する増大した感受性である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５４６，９４４号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照により本明細書に援用される。
【０００２】
複素環式化合物及び組成物並びに疾患の処置のための医薬品としてのそれらの適用が本明細書に開示される。さらに、癌などの疾患の処置のためにヒト又は動物対象におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連キナーゼ（ＡＴＲ）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、これは、毛細血管拡張性運動失調症突然変異（ＡＴＭ）キナーゼ、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、生殖器形態形成の抑制剤−１（ＳＭＧ−１）、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）及び形質転換／転写関連タンパク質（ＴＲＡＰＰ）も含む。ＡＴＲ及びＡＴＭは、細胞ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路の重要な調節物質であり、ＤＮＡ損傷に対する応答のゲノム完全性の維持に関与する。多様な損傷事象の結果として、いくつかの異なるタイプのＤＮＡ病変が起こり得るが、そうしたものには、正常複製プロセシングのエラー、電離放射線（ＩＲ）及び遺伝毒性物質に対する曝露があり、特定の種類のＤＮＡ損傷を解決するために様々なＤＮＡ修復機構が進化している。
【０００４】
ＡＴＭは、主に、二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）によって活性化され、これは、停止した複製フォークの崩壊又はＩＲへの曝露から起こり得る。ＡＴＭは、Ｇ１／Ｓチェックポイントの活性化において重要な役割を有し、これにより、ＤＮＡ損傷を有する細胞は、Ｓ期に入ることが妨げられ、ＤＮＡ複製の開始前のＤＮＡ修復が可能になる。効果は、主に、ＡＴＭ、ＣＨＫ２キナーゼ及び腫瘍抑制剤ｐ５３の主要な下流標的の２つのリン酸化によって媒介される。
【０００５】
次に、停止した複製フォークに存在するか、又はＤＮＡ  ＤＳＢのプロセシング後のＤＮＡ末端削り込みに由来する一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）に主に応答してＡＴＲが活性化される。複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）がＤＮＡ一本鎖に結合した後、ＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）は、ＲＰＡコートＤＮＡ鎖に結合して、ＡＴＲをＳＳＢ損傷部位に動員する。この複合体へのさらなるタンパク質成分の動員により、ＡＴＲキナーゼの活性化が起こり、続いてＣＨＫ１キナーゼをはじめとするその下流エフェクターのリン酸化及び活性化が起こる。ＡＴＲの活性化により、複製起点発火が緩徐になり、停止した複製フォークが安定化して、ＤＳＢへのそれらの崩壊を防ぎ、損傷が修復されるとフォーク複製が再開される。ＡＴＲ／ＣＨＫ１経路は、Ｇ２／Ｍチェックポイントの主要な調節因子であり、これは、不完全なＤＮＡ複製及び／又はＤＮＡ損傷の存在下での細胞の早過ぎる有糸分裂開始を防止する（Ｍ．Ｊ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，２０１５，６０，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９，ｐ．５４７−５６０；Ａ．Ｍ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１４９，１２４−１３８に論述されている）。
【０００６】
ＤＤＲにおけるＡＴＲの重要な役割のため、ＡＴＲの薬理学的阻害は、いくつかの特定の環境において有効な癌治療法となり得る。実際に、数種の癌（例えば、癌遺伝子駆動の腫瘍）は、正常細胞と比較して高いレベルの複製ストレスを特徴とすることから、ＡＴＲの遮断は、それらのゲノム不安定性を増大させて、実質的な細胞死を誘導することができる（Ｏ．Ｇｉｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，９６９３−９７０２，２０１０）。さらに、ほとんどの癌は、１つ以上のＤＤＲ経路の喪失又は調節異常を特徴とするため、ゲノム不安定性が増大し、生存のために残ったＤＤＲ経路への依存性が高まる。例えば、ｐ５３中の突然変異の結果、欠損Ｇ１チェックポイントを有する癌細胞は、ＤＮＡ修復及び細胞生存を可能にするためにＧ２／Ｍチェックポイントに一層依存することになる。Ｇ２／Ｍチェックポイントの主要調節要素であるＡＴＲの阻害は、ＤＮＡ損傷チェックポイントの完全な喪失を引き起こし、最終的にＤＮＡ損傷の蓄積及び分裂期崩壊を招き得る。機能性Ｇ１チェックポイントを備える正常細胞は、ＡＴＲの薬理学的阻害による影響をそれほど受けない。同様に、ＡＴＭ欠損を有する癌細胞では、ＡＴＲ阻害によって合成致死性依存性が起こり、感受性及び優先的殺傷の増大を招く。従って、欠損ＡＴＭ及び／又はｐ５３機能を有する腫瘍の処置にＡＴＲ阻害を使用することができる（Ｐ．Ｍ．Ｒｅａｐｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．７，４２８−４３０，２０１１）。
【０００７】
ＡＴＲと、ＤＤＲ経路の他の構成要素との間の別の潜在的合成致死性が報告されており、これは、ＸＲＣＣ１、ＥＲＣＣ１、ＭＲＥ１１及びＭＲＮ複合体の場合には他の構成要素の喪失／欠損を特徴とする癌の処置を含め、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に活用され得る（Ａ．Ｍ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１４９，１２４−１３８に論述されている）。近年、ヒト癌において高頻度に突然変異したＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン−リモデリング複合体のメンバーである、ＡＲＩＤ１Ａが欠損した腫瘍におけるＡＴＲ阻害について合成致死性依存性が報告されている（Ｃ．Ｔ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１６，７，１３８３７）。
【０００８】
ＡＴＲ阻害は、放射線療法及び化学療法などのＤＮＡ損傷治療薬と組み合わせた癌治療にも利用することができる。広く使用されている化学療法薬としては、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン）、白金塩などのＤＮＡ架橋剤、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）及びトポイソメラーゼの阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン）が挙げられる。これらの薬剤及び／又は電離放射線の投与により、様々なＤＮＡ病変が生じ、これにより癌細胞を最終的に分裂期崩壊及び細胞死に向かわせる。こうした薬剤で処置した癌細胞において、ＡＴＲシグナル伝達の阻害は、ＤＮＡ損傷修復を阻止することができるため、誘導された複製ストレスに応答する癌細胞の、多くの場合に既に損なわれている能力をさらに低減し、従って前述の処置の有効性を増強することができる。
【０００９】
併用療法でＡＴＲ阻害を活用するさらに別の機会は、他のＤＤＲ剤と一緒に、例えばＰｏｌｙ  ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤と組み合わせるものである。ＰＡＲＰ阻害剤は、一本鎖ＤＮＡ切断の修復を阻止することにより、ＤＮＡ二本鎖切断の形成を引き起こす。相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路が欠損した癌、例えばＢＲＣＡ１／２突然変異型癌の場合、ＰＡＲＰ阻害は、臨床的に有効であることが証明されている。近年の報告では、重要な細胞周期チェックポイントを同時にターゲティングすると（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤をＡＴＲ阻害剤と組み合わせることにより）、ＰＡＲＰ阻害剤抵抗性患者由来のモデルを含め、いくつかの前臨床癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害に対する感受性の増大及び有意な効果が得られることを強調している。これらの知見は、他のＤＤＲ阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害の臨床適用の可能性を強調するものであり、当技術分野は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のいくつかの他の併用機会にも拡大する可能性がある（Ｈ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ  ２０１７，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１６−２２７３；Ａ．Ｙ．Ｋ．Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１７，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２４９４／２５，ＡＴＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＺＤ６７３８  ａｓ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｌａｐａｒｉｂ  ｏｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｏｓｅ−ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）。
【００１０】
従って、ＡＴＲ阻害剤を用いて、癌、特に細胞周期チェックポイントが欠損しているか、又はＡＴＭ／ｐ５３経路の欠損若しくは他のＤＤＲ構成要素を含む更なる合成致死性依存性など、細胞ＤＮＡ損傷修復経路が欠損した、高レベルの複製ストレスを特徴とする癌を処置するための方法が本明細書に開示される。また、本明細書には、ＡＲＩＤ１Ａが突然変異／欠損しているか、又は細胞経路が突然変異／欠損して、ＡＴＲ経路を含む合成致死性依存性にある癌を処置するためにＡＴＲ阻害剤を使用する方法も開示される。さらに、本明細書には、放射線、ＤＮＡ損傷化学療法薬及びＰＡＲＰ阻害剤を含む他のＤＤＲ阻害剤と組み合わせてＡＴＲ阻害剤を使用する癌の処置方法も開示される。
【００１１】
さらに、ＡＴＲの阻害は、テロメア長さの調節に関連する特定の癌の処置の機会を提供する。テロメアは、ヘキサヌクレオチドＤＮＡリピート配列とテロメア関連タンパク質との両方を含む核タンパク質複合体であり、これは、染色体の末端を安定化する役割を果たす。正常な体細胞では、経時的にテロメアが短縮すると、老化又はアポトーシスが起こり、この作用は、細胞寿命に対する上限としての役割を果たし得る。ほとんどの進行癌において、酵素テロメラーゼが活性化されるが、その役割は、ＤＮＡの３’末端にリピート配列を付加することであり、それによりテロメア短縮化プロセスを逆転させ、細胞寿命を延長する。従って、テロメラーゼの活性化は、癌細胞不死化に関与している。テロメアを維持するための第２のテロメラーゼ非依存性機構は、テロメラーゼ非依存性テロメア維持（ＡＬＴ）と呼ばれ、ヒト癌全体の約５％に関与しており、骨肉腫及び膠芽腫をはじめとする特定の種類の癌において優勢である。ＡＬＴは、間葉系起源の腫瘍で富化され、通常、生存率の低下と関連する。研究により、ＡＬＴのためにＡＴＲキナーゼが機能的に必要とされること、及びＡＬＴ細胞は、ＡＴＲ阻害に一層感受性になることが判明した（Ｒ．Ｌ．Ｆｌｙｎｎ，Ｋ．Ｅ．Ｃｏｘ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５，３４７（６２１９），２７３−２７７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＡＬＴ陽性癌に対して効力を有する治療法が求められている。ＡＬＴ経路は、よく理解されておらず、ＡＬＴを特徴とする癌は、テロメラーゼ阻害剤の作用に対して抵抗性である。従って、ＡＴＲ阻害剤を用いて、癌、特定のＡＬＴ陽性タイプの癌を処置するための方法が本明細書に記載される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書には、新規の化合物及び医薬組成物が開示され、そのいくつかは、ＡＴＲキナーゼを阻害することがわかっており、さらに化合物の投与による患者のＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法を含め、化合物を合成及び使用する方法も一緒に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書には、実施形態１：構造式（Ｉ）：
【化１】
2020531447.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ２は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００１５】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＡＴＲキナーゼ阻害活性を備えると考えられ得るため、ＡＴＲキナーゼが能動的役割を果たす疾患若しくは病状の処置又は予防に使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に本明細書に開示される１つ若しくは複数の化合物を含む医薬組成物、さらにそれらの化合物及び組成物を作製する方法並びに使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＡＴＲキナーゼを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、こうした処置が必要な患者のＡＴＲキナーゼ介在性障害を処置する方法を提供し、これらの方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与するステップを含む。また、ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は病状を処置するための薬剤の製造での使用のための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、単環式４〜１０員Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、単環式４〜１０員Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ、２つ又は３つのＲ４基で任意に置換される。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜８員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、５又は６員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−、−ＮＨ−、−ＮＲ４−及び−Ｏ−から選択される基を含む。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｓ（ＮＲ１０）−及び−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−から選択される基を含む。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピロリジン、ピペリジン、イソチアジアゾリジン、１，２，５−チアジアゾリジン、１，２−チアジナン及び１，２，６−チアジアジナンであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ４基で任意に置換されている、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピロリジン、ピペリジン、イソチアジアゾリジン、１，２，５−チアジアゾリジン、１，２−チアジナン及び１，２，６−チアジアジナンから選択される。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、イソチアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド及び１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシドであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ４基で任意に置換されている、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、イソチアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド及び１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシドから選択される。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化２】
2020531447.tif 000003
から選択される。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３】
2020531447.tif 000004
から選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化４】
2020531447.tif 000005
から選択される。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2020531447.tif 000006
から選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６】
2020531447.tif 000007
から選択される。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化７】
2020531447.tif 000008
から選択される。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化８】
2020531447.tif 000009
から選択され；
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化９】
2020531447.tif 000010
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル及び（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１０】
2020531447.tif 000011
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１１】
2020531447.tif 000012
から選択され；及び
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１２】
2020531447.tif 000013
から選択され；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３】
2020531447.tif 000014
であり；及び
Ｒ４ａは、Ｈ及びアルキル１〜３から選択される。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１４】
2020531447.tif 000015
であり；及び
Ｒ４ａは、Ｈ及びアルキル１〜３から選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
2020531447.tif 000016
であり；及び
Ｒ４ａは、Ｈ及びアルキル１〜３から選択される。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１６】
2020531447.tif 000017
から選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル及び（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルから選択され；
各Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１７】
2020531447.tif 000018
であり；
Ｒ４ａは、Ｈ及びアルキル１〜３から選択され；及び
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択される。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１８】
2020531447.tif 000019
であり；及び
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールである。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、二環式ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルから選択される。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾロピリジニルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾロピリジニルから選択される。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択される。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルから選択される。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択される。
【００４９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルから選択される。
【００５０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルから選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化１９】
2020531447.tif 000020
から選択され、それらのいずれかは、１つ、２つ又は３つのＲ５基で任意に置換されている。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている単環式ヘテロアリールである。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン４−イル及びピラジン−３−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン４−イル及びピラジン−３−イルから選択される。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピリジニルであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ピリジン−４−イルであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化２０】
2020531447.tif 000021
であり；及び
Ｒ５ａ及びＲ５ｄは、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルコキシから独立して選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化２１】
2020531447.tif 000022
であり；及び
Ｒ５ａ及びＲ５ｄは、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３フルオロアルコキシから独立して選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化２２】
2020531447.tif 000023
から選択され；
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化２３】
2020531447.tif 000024
から選択され、式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択される。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化２４】
2020531447.tif 000025
から選択され、式中、
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５ｃは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；及び
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルキルから選択される。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化２５】
2020531447.tif 000026
から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈ及びＮＨ２から選択され；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ５ｄは、Ｈ、フルオロ、クロロ及びＣ１〜３アルコキシから選択され；及び
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択される。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択される。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル及び（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択される。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２（ＮＲ７）Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択される。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８及びＳＯ２（ＮＲ７）Ｒ８から選択される。
【００７６】
特定の実施形態では、各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される。
【００７７】
特定の実施形態では、各Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択される。
【００７８】
特定の実施形態では、各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換される。
【００７９】
特定の実施形態では、各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ９で任意に置換される。
【００８０】
特定の実施形態では、各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【００８１】
特定の実施形態では、各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル及び（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される。
【００８２】
特定の実施形態では、各Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【００８３】
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから独立して選択される。
【００８４】
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００８５】
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【００８７】
特定の別の実施形態において、Ｒ１は、単環式Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ、２つ又は３つのＲ４基で任意に置換される。
【００８８】
特定のさらなる実施形態では、各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（ＮＲ８）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される。
【００８９】
特定のさらなる実施形態では、各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される。
【００９０】
特定のさらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｓ（ＮＲ１０）−及び−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−から選択される基を含む。
【００９１】
特定のさらなる実施形態では、Ｒ１は、
【化２６】
2020531447.tif 000027
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００９２】
特定のさらなる実施形態では、Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルから選択される。
【００９３】
特定のさらなる実施形態では、各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される。
【００９４】
本明細書には、実施形態２：構造式（ＩＩ）：
【化２７】
2020531447.tif 000028
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているアリール環又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化２８】
2020531447.tif 000029
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００９６】
特定の別の実施形態では、Ｒ５ａは、ＮＨ２であり；及びＲ５ｂは、Ｈである。
【００９７】
本明細書には、実施形態３：構造式（ＩＩＩ）：
【化２９】
2020531447.tif 000030
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、
【化３０】
2020531447.tif 000031
から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２（ＮＲ７）Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択され；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
ｎは、１、２又は３である）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００９８】
構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３１】
2020531447.tif 000032
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【００９９】
構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ５ａ）及びＮから選択され；Ｚは、Ｎであり；及びＲ５ｃは、Ｈ及びクロロから選択される。
【０１００】
本明細書には、実施形態４：構造式（ＩＶ）：
【化３２】
2020531447.tif 000033
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２（ＮＲ７）Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているアリール環又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１０１】
本明細書には、実施形態５：構造式（Ｖ）：
【化３３】
2020531447.tif 000034
（式中、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ５ｄから選択され；
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１０２】
構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３４】
2020531447.tif 000035
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される。
【０１０３】
特定の別の実施形態では、Ｙは、ＣＲ５ｃであり；Ｚは、Ｎであり；及びＲ５ｃは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択される。
【０１０４】
以下の実施形態も提供される。
【０１０５】
実施形態６：Ｒ２は、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択される、実施形態１の化合物又はその塩。
【０１０６】
実施形態７：Ｒ２は、二環式ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される、実施形態６の化合物又はその塩。
【０１０７】
実施形態８：Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルから選択される、実施形態７の化合物又はその塩。
【０１０８】
実施形態９：Ｒ２は、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾロピリジニルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾロピリジニルから選択される、実施形態８の化合物又はその塩。
【０１０９】
実施形態１０：Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択される、実施形態９の化合物又はその塩。
【０１１０】
実施形態１１：Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【０１１１】
実施形態１２：Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【０１１２】
実施形態１３：Ｒ２は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【０１１３】
実施形態１４：Ｒ２は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【０１１４】
実施形態１５：Ｒ２は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【０１１５】
実施形態１６：Ｒ２は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される、実施形態８の化合物又はその塩。
【０１１６】
実施形態１７：Ｒ２は、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルから選択される、実施形態１６の化合物又はその塩。
【０１１７】
実施形態１８：Ｒ２は、
【化３５】
2020531447.tif 000036
から選択され、それらのいずれかは、１つ、２つ又は３つのＲ５基で任意に置換される、実施形態８の化合物又はその塩。
【０１１８】
実施形態１９：Ｒ２は、単環式ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される、実施形態６の化合物又はその塩。
【０１１９】
実施形態２０：Ｒ２は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される、実施形態１９の化合物又はその塩。
【０１２０】
実施形態２１：Ｒ２は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル及びピラジン−３−イルであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル及びピラジン−３−イルから選択される、実施形態２０の化合物又はその塩。
【０１２１】
実施形態２２：Ｒ２は、ピリジニルであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される、実施形態１９の化合物又はその塩。
【０１２２】
実施形態２３：Ｒ２は、ピリジン−４−イルであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される、実施形態２２の化合物又はその塩。
【０１２３】
実施形態２４：Ｒ２は、
【化３６】
2020531447.tif 000037
であり；及び
Ｒ５ａ及びＲ５ｄは、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルコキシから独立して選択される、実施形態２３の化合物又はその塩。
【０１２４】
実施形態２５：Ｒ５ａ及びＲ５ｄは、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３フルオロアルコキシから独立して選択される、実施形態２４の化合物又はその塩。
【０１２５】
実施形態２６：Ｒ２は、１つ、２つ又は３つのＲ５基で任意に置換される、実施形態６〜２３のいずれか１つの化合物。
【０１２６】
実施形態２７：Ｒ２は、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換される、実施形態２６の化合物。
【０１２７】
実施形態２８：Ｒ２は、１つのＲ５基で任意に置換される、実施形態２６の化合物。
【０１２８】
実施形態２９：Ｒ２は、１つ又は２つのＲ５基で置換される、実施形態２７の化合物。
【０１２９】
実施形態３０：Ｒ２は、非置換である、実施形態２８の化合物。
【０１３０】
実施形態３１：Ｒ２は、
【化３７】
2020531447.tif 000038
から選択され；
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから選択される、実施形態６の化合物又はその塩。
【０１３１】
実施形態３２：Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル及びＣ１〜３アルコキシから選択される、実施形態３１の化合物又はその塩。
【０１３２】
実施形態３３：Ｒ５ｚは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル及びＣ１〜３アルコキシから選択される、実施形態３２の化合物又はその塩。
【０１３３】
実施形態３４：Ｒ５ｚは、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから選択される、実施形態３３の化合物又はその塩。
【０１３４】
実施形態３５：Ｒ５ｚは、Ｈ及びメチルから選択される、実施形態３４の化合物又はその塩。
【０１３５】
実施形態３６：Ｒ５ｚは、Ｈである、実施形態３５の化合物又はその塩。
【０１３６】
実施形態３７：各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態２、３、４及び５のいずれか１つの化合物。
【０１３７】
実施形態３８：各Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びＣ１〜３ヒドロキシアルキルから独立して選択される、実施形態３７の化合物。
【０１３８】
実施形態３９：Ｙ及びＺの厳密に１つは、Ｎである、実施形態２、３、４、５、３７及び３８のいずれか１つの化合物。
【０１３９】
実施形態４０：Ｙは、Ｎである、実施形態３９の化合物。
【０１４０】
実施形態４１：Ｚは、Ｎである、実施形態３９の化合物。
【０１４１】
実施形態４２：各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態２及び４のいずれか１つの化合物。
【０１４２】
実施形態４３：各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択される、実施形態４２の化合物。
【０１４３】
実施形態４４：各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル及びメトキシから独立して選択される、実施形態４３の化合物。
【０１４４】
実施形態４５：各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ及びＮＨ２から独立して選択される、実施形態４４の化合物。
【０１４５】
実施形態４６：各Ｒ５ａ及びＲ５ｂの少なくとも１つは、Ｈである、実施形態２、４及び４２〜４５のいずれか１つの化合物。
【０１４６】
実施形態４７：Ｒ５ｂは、Ｈである、実施形態４６の化合物。
【０１４７】
実施形態４８：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているヘテロアリール環を形成する、実施形態２の化合物。
【０１４８】
実施形態４９：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている５員ヘテロアリール環を形成する、実施形態４８の化合物。
【０１４９】
実施形態５０：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピロール、ピラゾール、フラン及びチオフェンであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、ピロール、ピラゾール、フラン及びチオフェンから選択される５員ヘテロアリール環を形成する、実施形態４９の化合物。
【０１５０】
実施形態５１：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピロール及びピラゾールであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、ピロール及びピラゾールから選択される５員ヘテロアリール環を形成する、実施形態５０の化合物。
【０１５１】
実施形態５２：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つのＲ５基で任意に置換されているピロール環を形成する、実施形態５１の化合物。
【０１５２】
実施形態５３：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されているアリール環を形成する、実施形態４の化合物。
【０１５３】
実施形態５４：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されているベンゼン環を形成する、実施形態５３の化合物。
【０１５４】
実施形態５５：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている６員ヘテロアリール環を形成する、実施形態４の化合物。
【０１５５】
実施形態５６：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されているピリジン環を形成する、実施形態５５の化合物。
【０１５６】
実施形態５７：Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、介在原子と一緒に、結合して、６員アリール環又は６員ヘテロアリール環を形成する、実施形態４の化合物。
【０１５７】
実施形態５８：各Ｒ５は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルコキシから独立して選択される、実施形態１、２、４、８〜３０及び４８〜５７のいずれか１つの化合物。
【０１５８】
実施形態５９：各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アミノアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルコキシから独立して選択される、実施形態５８の化合物。
【０１５９】
実施形態６０：各Ｒ５は、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、実施形態５９の化合物。
【０１６０】
実施形態６１：Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから独立して選択される、実施形態５８の化合物。
【０１６１】
実施形態６２：各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから独立して選択される、実施形態１〜６１のいずれか１つの化合物。
【０１６２】
実施形態６３：各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＣ１〜３アルキルから独立して選択される、実施形態６２の化合物。
【０１６３】
実施形態６４：Ｒ１は、単環式４〜１０員Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される、実施形態１〜６３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１６４】
実施形態６５：Ｒ１は、単環式４〜１０員Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ、２つ又は３つのＲ４基で任意に置換される、実施形態６４の化合物又はその塩。
【０１６５】
実施形態６６：Ｒ１は、５〜８員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される、実施形態１〜６３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１６６】
実施形態６７：Ｒ１は、５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される、実施形態６６の化合物又はその塩。
【０１６７】
実施形態６８：Ｒ１は、５又は６員ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ４基で任意に置換される、実施形態６７の化合物又はその塩。
【０１６８】
実施形態６９：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（ＮＲ１０）−及び−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）−から選択される基を含む、実施形態１〜６８のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１６９】
実施形態７０：Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピロリジン、ピペリジン、イソチアジアゾリジン、１，２，５−チアジアゾリジン、１，２−チアジナン及び１，２，６−チアジアジナンであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ４基で任意に置換されている、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピロリジン、ピペリジン、イソチアジアゾリジン、１，２，５−チアジアゾリジン、１，２−チアジナン及び１，２，６−チアジアジナンから選択される、実施形態１〜６９のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１７０】
実施形態７１：Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、イソチアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド及び１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシドであって、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ４基で任意に置換されている、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、イソチアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド及び１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシドから選択される、実施形態１〜７０のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１７１】
実施形態７２：Ｒ１は、
【化３８】
2020531447.tif 000039
から選択される、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１７２】
実施形態７３：Ｒ１は、
【化３９】
2020531447.tif 000040
から選択される、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１７３】
実施形態７４：Ｒ１は、
【化４０】
2020531447.tif 000041
から選択される、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１７４】
実施形態７５：Ｒ１は、
【化４１】
2020531447.tif 000042
から選択される、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１７５】
実施形態７６：Ｒ１は、
【化４２】
2020531447.tif 000043
から選択される、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１７６】
実施形態７７：Ｒ１は、
【化４３】
2020531447.tif 000044
から選択される、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１７７】
実施形態７８：Ｒ１は、
【化４４】
2020531447.tif 000045
から選択され；
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される、実施形態１〜７１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１７８】
実施形態７９：Ｒ１は、
【化４５】
2020531447.tif 000046
から選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル及び（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され；及び
ｎは、両方を含めて１及び２から選択される、実施形態７８の化合物又はその塩。
【０１７９】
実施形態８０：Ｒ１は、
【化４６】
2020531447.tif 000047
から選択され；及び
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２（ＮＲ７）Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態７８の化合物又はその塩。
【０１８０】
実施形態８１：Ｒ１は、
【化４７】
2020531447.tif 000048
から選択され；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、Ｃ３〜７ハロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル及び（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態７８の化合物又はその塩。
【０１８１】
実施形態８２：Ｒ１は、
【化４８】
2020531447.tif 000049
から選択され；
各Ｒ４及びＲ４ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（５〜１０員ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される、実施形態１〜７１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１８２】
実施形態８３：Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルから選択される、実施形態１〜７７及び８２のいずれか１つの化合物。
【０１８３】
実施形態８４：Ｒ４は、Ｈである、実施形態８３の化合物。
【０１８４】
実施形態８５：Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６及びＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される、実施形態７８〜８４のいずれか１つの化合物。
【０１８５】
実施形態８６：Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６及びＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される、実施形態８５の化合物。
【０１８６】
実施形態８７：Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ６及びＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される、実施形態８６の化合物。
【０１８７】
実施形態８８：Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ及び５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態７８〜８７のいずれか１つの化合物。
【０１８８】
実施形態８９：Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びフルオロアルキルから選択される、実施形態８８の化合物。
【０１８９】
実施形態９０：Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから選択される、実施形態８９の化合物。
【０１９０】
実施形態９１：Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ハロ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態１〜７７のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９１】
実施形態９２：各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態９１の化合物又はその塩。
【０１９２】
実施形態９３：各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態９２の化合物又はその塩。
【０１９３】
実施形態９４：各Ｒ４は、アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態９３の化合物又はその塩。
【０１９４】
実施形態９５：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜９４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９５】
実施形態９６：Ｒ３は、メチルである、実施形態９５の化合物又はその塩。
【０１９６】
実施形態９７：
【化４９】
2020531447.tif 000050
【化５０】
2020531447.tif 000051
【化５１】
2020531447.tif 000052
から選択される構造式を有する、実施形態１の化合物又はその塩。
【０１９７】
実施形態９８：
【化５２】
2020531447.tif 000053
【化５３】
2020531447.tif 000054
【化５４】
2020531447.tif 000055
から選択される構造式を有する、実施形態１の化合物又はその塩。
【０１９８】
実施形態９９：
【化５５】
2020531447.tif 000056
から選択される構造式を有する、実施形態１の化合物又はその塩。
【０１９９】
実施形態１００：
【化５６】
2020531447.tif 000057
【化５７】
2020531447.tif 000058
から選択される構造式を有する、実施形態１の化合物又はその塩。
【０２００】
実施形態１０１：
【化５８】
2020531447.tif 000059
【化５９】
2020531447.tif 000060
【化６０】
2020531447.tif 000061
【化６１】
2020531447.tif 000062
【化６２】
2020531447.tif 000063
【化６３】
2020531447.tif 000064
から選択される構造式を有する、実施形態１の化合物又はその塩。
【０２０１】
実施形態１０２：
【化６４】
2020531447.tif 000065
【化６５】
2020531447.tif 000066
【化６６】
2020531447.tif 000067
【化６７】
2020531447.tif 000068
【化６８】
2020531447.tif 000069
【化６９】
2020531447.tif 000070
【化７０】
2020531447.tif 000071
【化７１】
2020531447.tif 000072
【化７２】
2020531447.tif 000073
【化７３】
2020531447.tif 000074
【化７４】
2020531447.tif 000075
【化７５】
2020531447.tif 000076
【化７６】
2020531447.tif 000077
【化７７】
2020531447.tif 000078
【化７８】
2020531447.tif 000079
から選択される構造式を有する、実施形態１の化合物又はその塩。
【０２０２】
本発明は、本明細書に記載される化合物とＡＴＲキナーゼを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＡＴＲキナーゼ機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＡＴＲキナーゼの活性、ＡＴＲキナーゼにより産生される生化学的出力の変化、ＡＴＲキナーゼの発現又はＡＴＲキナーゼと天然結合パートナーとの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【０２０３】
本明細書には、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物又はその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＴＲキナーゼ介在性疾患の処置の方法も提供される。
【０２０４】
特定の実施形態では、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【０２０５】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨髄増殖性疾患である。
【０２０６】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。
【０２０７】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、化学療法抵抗性癌である。
【０２０８】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、放射線療法抵抗性癌である。
【０２０９】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、ＡＬＴ陽性癌である。
【０２１０】
特定の実施形態では、癌は、リンパ腫である。
【０２１１】
特定の実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫である。
【０２１２】
特定の実施形態では、癌は、膵臓癌である。
【０２１３】
本明細書には、薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【０２１４】
本明細書には、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための医薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【０２１５】
薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【０２１６】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置のための薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【０２１７】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置のための薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【０２１８】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置のための、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【０２１９】
本明細書には、ＡＴＲキナーゼの阻害の方法であって、本明細書に開示される化合物又はその塩とＡＴＲキナーゼを接触させるステップを含む方法も提供される。
【０２２０】
本明細書には、患者において効果を達成する方法が提供され、これは、治療有効量の、本明細書に開示の化合物又はその塩を患者に投与することを含み、効果は、認知機能の向上から選択される。
【０２２１】
対象におけるＡＴＲキナーゼ介在性機能の調節の方法であって、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む方法も提供される。
【０２２２】
薬学的に許容される担体と一緒に、本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物も提供される。
【０２２３】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０２２４】
特定の実施形態では、経口投与医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
【０２２５】
特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。
【０２２６】
用語
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【０２２７】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間で、整数であっても連続し得、両端の値を含む。例として、「２〜６つの炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【０２２８】
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【０２２９】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０２３０】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６つの炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０２３１】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０２３２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜８つの炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０２３３】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【０２３４】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【０２３５】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０２３６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６つの炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜４つの炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０２３７】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０２３８】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、Ｈ、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それらのいずれも、任意に、それ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは任意に置換され得る。
【０２３９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０２４０】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２４１】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２４２】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２４３】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２４４】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【０２４５】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２４６】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０２４７】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換され得る。
【０２４８】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２４９】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２５０】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０２５１】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【０２５２】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【０２５３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、シクロアルキルは、５〜７つの炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ−［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ビシクロアルキル」、「架橋シクロアルキル」及び「スピロシクロアルキル」を包含する。
【０２５４】
「ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２つの原子の存在を特徴とする環状アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０２５５】
「架橋シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１つの原子を含有するビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋シクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンを包括する。従って、「架橋シクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン又はビシクロ［３．３．０］オクタンを包含しない。
【０２５６】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０２５７】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０２５８】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０２５９】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０２６０】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０２６１】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は任意に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【０２６２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜４つのヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜２つのヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７つの原子を含み得る。また、この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０２６３】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び置き換え可能に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし、非芳香族）単環式、二環式若しくは三環式基を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４つのヘテロ原子を含む。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜８つの環員を含む。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜７つの環員を含む。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６つの環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、スルホキシイミン、スルフィミド、第３級窒素環員のＮ−オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ヘテロビシクロアルキル」及び「架橋ヘテロシクロアルキル」を包含することが理解される。
【０２６４】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２つの原子の存在を特徴とする複素環式アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０２６５】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１つの原子を含有するヘテロビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、例として、ＤＡＢＣＯとしても知られる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを包含する。
【０２６６】
二環系は、当業者により認識される用語を用いて表すことができる。二環式化合物は、２つの環系の融合物として命名することができる。例えば、「ベンゾベンゼン」は、ナフタレンを指すことが理解されるであろう。具体的に限定されない限り、あらゆる環融合異性体がこの用語に包含され得る。例えば、「ベンゾナフタレン」は、アントラセン及びフェナントレンの両方を包含することが理解される。別の例として、ピロロピリジンは、ピリジンに融合するピロールを有するあらゆる化合物を包含することが理解され、従って４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール及び７−アザインドールを包含する。
【０２６７】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし、非芳香族）の環状アルキル系を指し、これは、２つの原子の存在を特徴とし、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ヘテロビシクロアルキル」は、例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、「ＤＡＢＣＯ」とも呼ばれる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン及び３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０２６８】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１つの原子を含有するヘテロビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、「ＤＡＢＣＯ」とも呼ばれる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを包含するが、１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン又は３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを含まない。
【０２６９】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせで、単一結合により結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０２７０】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０２７１】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシ−２−プロピルが挙げられる。
【０２７２】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０２７３】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０２７４】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０２７５】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２７６】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２７７】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０２７８】
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６つの炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０２７９】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、いずれも規定されるように任意に置換され得る。
【０２８０】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１）５つ又は６つの環員を含み、そのうちの１〜４つの環員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環のいずれかが５つ又は６つの環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０２８１】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６つの環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０２８２】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６つの環員を有し、そのうちの１〜４つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
【０２８３】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、Ｈ及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意に置換され得る、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
【０２８４】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０２８５】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０２８６】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０２８７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０２８８】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０２８９】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０２９０】
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０２９１】
「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するヘテロアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び３−アザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０２９２】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０２９３】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０２９４】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０２９５】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０２９６】
本明細書で使用される「スルフィミド」という用語は、−Ｓ（＝ＮＲ）−基を指し、ここで、Ｒは、本明細書に定義する通りである。
【０２９７】
本明細書で使用される「スルホキシイミン」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）−を指し、ここで、Ｒは、本明細書に定義する通りである。
【０２９８】
本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−基を指し、ここで、Ｒは、本明細書に定義する通りである。
【０２９９】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０３００】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０３０１】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０３０２】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０３０３】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３０４】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３０５】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０３０６】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０３０７】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０３０８】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０３０９】
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０３１０】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０３１１】
基が「無である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０３１２】
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３つのヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義され得、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０３１３】
単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ若しくはＲ’という用語又はＲ’’という用語は、他に定義されない限り、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意に置換される。このようなＲ、Ｒ’及びＲ’’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０３１４】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、各立体中心上の絶対立体化学が異なる化合物の対の一方を指す。従って、化合物の対の各エナンチオマーは、他方のエナンチオマーの鏡像である。
【０３１５】
「エピマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、単一の立体中心上の絶対立体化学が異なる化合物の対の一方を指す。
【０３１６】
「ジアステレオマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、同一の立体化学を有さず、互いのエナンチオマーでもない化合物の対の一方を指す。
【０３１７】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにＤ−異性体及びＬ−異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本発明によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０３１８】
本明細書に開示される化合物のいくつかは、２つのジアステレオマーの混合物として存在することができる。一部の実施形態では、２つのジアステレオマーは、等量で存在する。一部の実施形態では、化合物は、６０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、７０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、８０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９５％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９８％以上の主要ジアステレオマーを含有する。
【０３１９】
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０３２０】
本明細書に開示される化合物は、当業者が認識し得る化学構造により表示される。特定の実施形態では、化学構造は、当業者が認識し得る様式で２つ以上の異なる分子結合性を包含することになる。環の１置換基についての代替的結合点は、置換基から環内の１点まで線を引くことによって描かれる。線図は、置換基による環水素の置換によって形成される全ての化合物を包含する。例として、以下の構造：
【化７９】
2020531447.tif 000080
は、以下の４つの構造：
【化８０】
2020531447.tif 000081
により表される化合物を包含する。
【０３２１】
この様式で描かれる構造は、非炭素原子に置換基を有する化合物を包含する。例として、以下の構造：
【化８１】
2020531447.tif 000082
は、以下の４つの構造：
【化８２】
2020531447.tif 000083
により表される化合物を包含する。
【０３２２】
多環上の置換基は、置換基と結合した環のみに結合される。例として、構造は、以下の構造：
【化８３】
2020531447.tif 000084
は、以下の２つの構造：
【化８４】
2020531447.tif 000085
により表される化合物を包含する。
【０３２３】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０３２４】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０３２５】
「ＡＴＲキナーゼ阻害剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載されるＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ生化学アッセイ又はＡＴＲキナーゼｐＣＨＫ１細胞アッセイで測定した場合、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＡＴＲキナーゼ活性に対してＩＣ５０を示す化合物を指すために用いられる。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＡＴＲキナーゼ）の活性又は細胞中のセリン３４５でのＣＨＫ１のＡＴＲ誘導性リン酸化を最大値の５０％のレベルまで低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＡＴＲキナーゼに対する阻害を示すことが見出されている。本明細書に記載のＡＴＲキナーゼアッセイで測定した場合、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；さらなる実施形態では、化合物は、約２μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；さらに別の実施形態では、化合物は、約５００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る。
【０３２６】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０３２７】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０３２８】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。また、疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０３２９】
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０３３０】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。また、プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０３３１】
塩
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。
【０３３２】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また、塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩などを企図する。
【０３３３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基と、又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【０３３４】
製剤
本発明の化合物又はその塩をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０３３５】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０３３６】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤などの個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油液体エマルション若しくは油水中液体エマルションとして提供され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供され得る。
【０３３７】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０３３８】
化合物は、注射により、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０３３９】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０３４０】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
【０３４１】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０３４２】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方され得る。
【０３４３】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０３４４】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０３４５】
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０３４６】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０３４７】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
【０３４８】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０３４９】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。
【０３５０】
化合物は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。
【０３５１】
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
【０３５２】
組み合わせ及び併用療法
本発明の化合物は、単独で又は他の薬学的に活性の化合物と組み合わせて、前述したものなどの病状を処置するために使用することができる。本発明の化合物及び他の薬学的に活性の化合物は、同時に（同じ投与形態若しくは個別の投与形態のいずれかで）又は順次投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療有効量の１つ又は複数の本発明の化合物及び１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物を対象に投与することにより、病状を処置する方法を含む。
【０３５３】
別の実施形態では、本発明の１つ又は複数の化合物と、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。
【０３５４】
別の実施形態では、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物は、抗癌薬、増殖抑制薬及び抗炎症薬から選択される。
【０３５５】
本明細書に記載のＡＴＲ阻害剤組成物は、処置しようとする病状に関するそれらの治療薬価について選択される他の治療薬と組み合わせても任意に使用される。一般に、本明細書に記載の化合物と、併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、物理的及び化学的特性が異なるために、任意に、別の経路により投与される。初期投与を、一般に、確立されたプロトコルに従って実施した後に、観察される効果に基づいて、用量、投与の様式及び投与時間を変更する。特定の例では、本明細書に記載のように、別の治療薬と組み合わせて、ＡＴＲ阻害剤化合物を投与するのが適切である。あくまでも例として、ＡＴＲ阻害剤の治療有効性は、やはり治療利益を有する別の治療薬の投与（これも治療レジメンを含む）によって増大される。処置対象の疾患、障害若しくは病状とは関係なく、患者が被る総合的利益は、単純に２つの治療薬の相加であるか、又は患者は、増大した（すなわち相乗的）利益を被る。代わりに、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、その副作用を軽減する薬剤を投与するのが適切である場合もあるか；又はアジュバントの投与により、本明細書に記載される化合物の治療有効性を増大させることも可能である。
【０３５６】
治療有効量は、薬剤をいつ併用療法に使用するかに応じて変動する。併用療法レジメンに使用するための薬物及び他の薬剤の治療有効用量を実験により決定する方法は、立証された方法である。併用療法は、さらに、患者の臨床管理を補助するために、様々な時間で開始及び停止する定期的処置も含む。いずれの場合にも、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載のＡＴＲ阻害剤である）を任意の順序で又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、任意に、単一の、統一された形態又は複数の形態（あくまでも例として、単一丸薬若しくは２つの個別の丸薬のいずれかとして）で提供される。
【０３５７】
別の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、患者に追加利益をもたらす措置と任意に組み合わせて使用される。ＡＴＲ阻害剤及び任意の追加治療薬は、疾患若しくは病状の発生の前、最中若しくは後に任意に投与され、ＡＴＲ阻害剤を含む組成物の投与のタイミングは、一部の実施形態において変動する。従って、例えば、ＡＴＲ阻害剤は、予防薬として使用され、疾患又は病状の発生を予防するために、病状又は疾患を発現する傾向がある対象に連続的に投与される。ＡＴＲ阻害剤及び組成物は、任意に、症状の発症中又は発症後可能な限り早期に対象に投与される。本発明の実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、当業者には、そうした実施形態は、例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形形態、変更形態及び代替形態を想起するであろう。本発明の一部の実施形態では、本発明を実施する際、本明細書に記載の実施形態に対して様々な代替物が使用されることを理解すべきである。
【０３５８】
ＡＴＲ阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて使用することができ、こうした抗癌剤として、限定はされないが、下記のクラス：アルキル化剤、抗代謝剤、植物アルカロイド及びテルペノイド類、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血管新生阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３５９】
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＡＴＲ阻害剤は、以下に挙げる非限定的な抗癌剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：
１）ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路の１つ又は複数に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
ａ．限定はされないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブなどのＰＡＲＰ１／２；
ｂ．限定はされないが、ＵＣＮ−０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１及びＥＸＥＬ−９８４４などのチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．限定はされないが、ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５及びＶＲＸ０４６６６１７などのチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）；
ｄ．限定はされないが、ＸＬ−８４４、ＡＺＤ７７６２及びＰＦ−４７３３３６などの二重ＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．限定はされないが、ＭＫ−１７７５及びＰＤ０１６６２８５などのＷＥＥ１；
ｆ．限定はされないが、ＫＵ−５５９３３などのＡＴＭ、
ｇ．限定はされないが、ＮＵ７４４１及びＭ３８１４などのＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；及び
ｈ．ＤＤＲに関与するさらに別のタンパク質；
２）限定はされないが、以下に挙げる１つ若しくは複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）及びＡＭＰ−２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ−１阻害剤；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、ＢＭＳ−９３６５５９及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤；
ｃ．イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）及びＣＰ−６７５，２０６（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ−３）の阻害剤；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサープレッサ（Ｖｉｓｔａ）の阻害剤；
ｆ．Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害剤；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害剤；及び
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンをベースとする抑制モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤；
３）テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）限定はされないが、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）及びチオテパなどのアルキル化剤；
５）限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、ミトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）などのＤＮＡ架橋剤；
６）限定はされないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
７）限定はされないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合に植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
８）限定はされないが、アムサクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステン、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ−１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
９）限定はされないが、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドホビルなどのＤＮＡ複製阻害剤；
１０）限定はされないが、ヒドロキシウレアなどのリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤；
１１）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）などの転写阻害剤；
１２）限定はされないが、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンなどのＤＮＡ切断剤、
１３）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）などの細胞障害性抗生物質、
１４）限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
１５）限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
１６）限定されないが、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
１７）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１８）限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤；
１９）限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むモノクローナル抗体；
２０）コルジセピンなどのアポトーシス誘導剤；
２１）限定はされないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドなどのタンパク質合成阻害剤；
２２）限定はされないが、メトホルミン及びフェンホルミンなどの抗糖尿病薬；
２３）限定はされないが、以下に挙げる抗生物質：
ａ．限定はされないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；
ｂ．限定はされないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン；
ｃ．限定はされないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン；
ｄ．限定はされないが、パモ酸ピルビニウムなどの駆虫薬；
ｅ．限定はされないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβラクタム；
ｆ．限定はされないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン抗生物質；
ｇ．限定はされないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質；
２４）限定はされないが、ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ）、Ｌｙｍ−１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）及びアブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）などの抗体治療剤；並びに
２５）バチルス・カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及びその他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。
【０３６０】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）を任意の順序で投与するか又は同時に投与し得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ごく一例として、単一丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の一方を複数回用量で投与し得るか、又は両方を複数回用量で投与し得る。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、数分〜４週の範囲の任意の期間であり得る。
【０３６１】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような処置を必要としているヒト又は動物対象においてＡＴＲキナーゼ介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、当技術分野で知られている障害の処置のための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、対象の障害を軽減又は予防するのに有効な量の、本明細書に開示の化合物を対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、ＡＴＲキナーゼ介在性障害の処置のための１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０３６２】
本明細書に開示される化合物、組成物及び方法によって処置しようとする具体的な疾患として、癌をはじめとする増殖性疾患及び過剰増殖性疾患が挙げられる。
【０３６３】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学的処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
【０３６４】
本開示の例示的な実施形態を以下に提供する。
【０３６５】
実施形態Ｉ−１：構造式（Ｉａ）：
【化８５】
2020531447.tif 000086
（式中、
Ｒ１は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換され；
各Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシ−ヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ３〜７ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから選択され；及び
Ｚは、ＣＨ及びＮから選択される）
の化合物又はその塩。
【０３６６】
実施形態Ｉ−２：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３６７】
実施形態Ｉ−３：Ｒ３は、メチルである、実施形態Ｉ−２に記載の化合物。
【０３６８】
実施形態Ｉ−４：Ｒ２は、水素である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３６９】
実施形態Ｉ−５：Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ及びＣ１〜３アルコキシから選択される、実施形態Ｉ−４に記載の化合物。
【０３７０】
実施形態Ｉ−６：Ｒ１は、水素及びクロロから選択される、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３７１】
実施形態Ｉ−７：Ｒ４は、単環式Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３７２】
実施形態Ｉ−８：Ｒ４は、単環式Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、且つ１つ、２つ又は３つのＲ５基で任意に置換される、実施形態Ｉ−７に記載の化合物。
【０３７３】
実施形態Ｉ−９：各Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態Ｉ−８に記載の化合物。
【０３７４】
実施形態Ｉ−１０：各Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態Ｉ−９に記載の化合物。
【０３７５】
実施形態Ｉ−１１：各Ｒ５は、アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態Ｉ−１１に記載の化合物。
【０３７６】
実施形態Ｉ−１２：各Ｒ５は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、オキソ及び＝ＮＲ１０から独立して選択される、実施形態Ｉ−１０に記載の化合物。
【０３７７】
実施形態ＩＩ−１３：構造式（ＩＩ）：
【化８６】
2020531447.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、Ｈ及びＣｌから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル及びＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
【化８７】
2020531447.tif 000088
から選択され；
各Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択され；
各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は複数のＲ９で任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、１つ又は２つのヘテロ原子を含有するＣ３〜７ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し；
各Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、Ｒ４と一緒に環を形成することができ；
各Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル及びＣ１〜３アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから選択され；
ｎは、１、２又は３から選択され；及び
Ｚは、ＣＨ及びＮから選択される）
の、実施形態Ｉ−１に記載の化合物又はその塩。
【０３７８】
実施形態ＩＩ−１４：Ｒ４は、
【化８８】
2020531447.tif 000089
から選択され；及び
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルコキシ、（Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ハロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ハロヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヒドロキシヘテロシクロアルキル、（アルコキシ）Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択される、実施形態ＩＩ−１３に記載の化合物。
【０３７９】
実施形態ＩＩ−１５：Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、オキソ及び＝ＮＲ１０から選択される、実施形態ＩＩ−１４に記載の化合物。
【０３８０】
実施形態ＩＩ−１６：Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態ＩＩ−１５に記載の化合物。
【０３８１】
実施形態ＩＩ−１７：Ｒ５は、アルキルである、実施形態ＩＩ−１６に記載の化合物。
【０３８２】
実施形態ＩＩ−１８：Ｒ４は、
【化８９】
2020531447.tif 000090
であり；及び
Ｒ５は、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（ＮＲ７）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）Ｒ８及びＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０３８３】
実施形態Ｃ−１９：
【化９０】
2020531447.tif 000091
【化９１】
2020531447.tif 000092
【化９２】
2020531447.tif 000093
【化９３】
2020531447.tif 000094
から選択される構造を有する、実施形態ＩＩ−１３に記載の化合物。
【０３８４】
実施形態Ｃ−２０：医薬剤として使用するための、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３８５】
実施形態Ｃ−２１：ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３８６】
実施形態Ｃ−２２：疾患は、癌である、実施形態Ｃ−２１に記載の化合物。
【０３８７】
実施形態Ｃ−２３：癌は、化学療法抵抗性癌である、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３８８】
実施形態Ｃ−２４：癌は、放射線療法抵抗性癌である、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３８９】
実施形態Ｃ−２５：癌は、ＡＬＴ陽性癌である、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３９０】
実施形態Ｃ−２６：癌は、肉腫である、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３９１】
実施形態Ｃ−２７：癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３９２】
実施形態Ｃ−２８：癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌及び脳腫瘍から選択される、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３９３】
実施形態Ｃ−２９：癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌及び卵巣癌から選択される、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３９４】
実施形態Ｃ−３０：癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０３９５】
実施形態Ｃ−３１：薬学的に許容される担体と一緒に、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【０３９６】
実施形態Ｍ−３２：ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感受性にする方法であって、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【０３９７】
実施形態Ｍ−３３：ＤＮＡ損傷からの細胞修復を阻止する方法であって、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【０３９８】
実施形態Ｍ−３４：ＡＴＲキナーゼの阻害の方法であって、ＡＴＲキナーゼを実施形態Ｉ−１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【０３９９】
実施形態Ｍ−３５：ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、治療有効量の、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【０４００】
実施形態Ｍ−３６：疾患は、癌である、実施形態Ｍ−３５に記載の方法。
【０４０１】
実施形態Ｍ−３７：癌は、化学療法抵抗性癌である、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０２】
実施形態Ｍ−３８：癌は、放射線療法抵抗性癌である、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０３】
実施形態Ｍ−３９：癌は、ＡＬＴ陽性癌である、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０４】
実施形態Ｍ−４０：癌は、肉腫である、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０５】
実施形態Ｍ−４１：癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０６】
実施形態Ｍ−４２：癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌及び脳腫瘍から選択される、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０７】
実施形態Ｍ−４３：癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌及び卵巣癌から選択される、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０８】
実施形態Ｍ−４４：癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４０９】
実施形態Ｍ−４５：癌は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０４１０】
実施形態Ｍ−４６：欠損は、以下：ＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ又はＳＭＣ１の１つ又は複数の改変された発現又は活性である、実施形態Ｍ−４５に記載の方法。
【０４１１】
実施形態Ｍ−４７：患者に別の治療薬を投与するステップをさらに含み、別の治療薬は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、実施形態Ｍ−３５に記載の方法。
【０４１２】
実施形態Ｍ−４８：ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、
ａ．治療有効量の、実施形態Ｉ−１に記載の化合物；及び
ｂ．別の治療薬
を投与するステップを含む方法。
【０４１３】
実施形態Ｍ−４９：別の治療薬は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、抗ＬＡＧ３及びＴＩＭ３剤を含む免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態Ｍ−４８に記載の方法。
【０４１４】
実施形態Ｍ−５０：別の治療薬は、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤又はＣＨＫ２阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤である、実施形態Ｍ−４８に記載の方法。
【０４１５】
実施形態Ｍ−５１：ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ又はニラパリブから選択される、実施形態Ｍ−５０に記載の方法。
【０４１６】
実施形態Ｍ−５２：ＣＨＫ１阻害剤は、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、ＰＦ−４７７７３６、ＵＣＮ−０１及びＡＺＤ７７６２から選択される、実施形態Ｍ−５０に記載の方法。
【０４１７】
実施形態Ｍ−５３：別の治療薬は、ＤＮＡ損傷剤である、実施形態Ｍ−４８に記載の方法。
【０４１８】
実施形態Ｍ−５４：ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、スルホン酸アルキル及び抗生物質から選択される、実施形態Ｍ−５３に記載の方法。
【０４１９】
実施形態Ｍ−５５：白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク（ＰｒｏＬｉｎｄａｃ）及びアプロプラチンから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４２０】
実施形態Ｍ−５６：Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４２１】
実施形態Ｍ−５７：Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、クラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン及びテニポシドから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４２２】
実施形態Ｍ−５８：代謝拮抗剤は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン及びヒドロキシウレアから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４２３】
実施形態Ｍ−５９：アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びプリカマイシンから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４２４】
実施形態Ｍ−６０：癌処置の非化学方法を実施するステップをさらに含む、実施形態Ｍ−３６の方法。
【０４２５】
実施形態Ｍ−６１：放射線療法を実施するステップをさらに含む、実施形態Ｍ−６０の方法。
【０４２６】
実施形態Ｍ−６２：手術、温熱切除、焦点式超音波療法、クライオセラピー又はこれらの任意の組み合わせを実施するステップをさらに含む、実施形態Ｍ−６０の方法。
【０４２７】
実施形態Ｍ−６３：実施形態Ｉ−１に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌治療法に対する癌細胞の感受性を増大させる方法。
【０４２８】
実施形態Ｍ−６４：癌細胞は、膵臓癌細胞である、実施形態Ｍ−６３に記載の方法。
【０４２９】
実施形態Ｍ−６５：患者における効果を達成する方法であって、治療有効量の、実施形態Ｍ−１に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、効果は、化学療法薬に対する増大した感受性である、方法。
【０４３０】
略語のリスト
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＰｉｎ＝４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル；Ｂ２Ｐｉｎ２＝４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）；Ｂｒ２＝臭素；Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝２，２−ジメチルエチル；℃＝セ氏；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＩＰＥＡ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ｄ７＝ジメチルホルムアミド−ｄ７；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド−ｄ６；ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；ｄｉｏｘ＝ジオキサン；Ｄ２Ｏ＝重水；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＳ＋＝エレクトロスプレーポジティブイオン化；ＥＳ−＝エレクトロスプレーネガティブイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；Ｈ＝水素；ＨＣｌ＝塩化水素；ＨＣＯ２ＮＨ４＝ギ酸アンモニウム；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィとしても知られる；ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル＝２−プロピル；Ｍ＝モル；ｍＣＰＢＡ＝ｍ−ＣＰＢＡ＝クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ＝ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝質量分析法；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；ＭＷ＝マイクロ波；Ｎ２＝窒素；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン核磁気共鳴；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＥ＝石油エーテル；Ｐｉｎ＝ピナコール＝２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高圧液体クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィとしても知られる；ＲＴ＝室温；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＲｕＰｈｏｓ＝ジシクロヘキシル（２’、６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｐｙ＝ピリジン；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡＢ＝重炭酸テトラエチルアンモニウム；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；トシル＝ｐ−トルエンスルホニル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ｕｌ＝μＬ＝マイクロリットル；ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキ���ルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０４３１】
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明を実施するために下記のスキームを使用することができる。
【０４３２】
【化９４】
2020531447.tif 000095
本発明の化合物の調製のための一方法をスキームＩに描く。クロロ−ピリミジン１０１及び環状スルホニルウレアを用いたバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングにより、置換ピリミジン化合物１０２が得られる。
【０４３３】
【化９５】
2020531447.tif 000096
本発明の化合物の調製のための一方法をスキームＩＩに描く。クロロ−ピリミジン２０１及び対応する環状スルホンからインサイチューで形成されたスルホニルジンケートを用いた根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングにより、置換ピリミジン化合物２０２が得られる。
【０４３４】
【化９６】
2020531447.tif 000097
本発明の化合物の調製のための一方法をスキームＩＩＩに描く。クロロ−ピリミジン３０１及び対応する環状アミドからインサイチューで形成されたアミドジンケートを用いた根岸カップリングにより、置換ピリミジン化合物３０２が得られる。
【０４３５】
【化９７】
2020531447.tif 000098
本発明の化合物の調製のための一方法をスキームＩＶに描く。クロロ−ピリミジン４０１及びボロン酸エステルを用いた鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング、続いて二重結合の水素化により、置換ピリミジン化合物４０３が得られる。
【０４３６】
【化９８】
2020531447.tif 000099
本発明の化合物の調製のための一方法をスキームＶに描く。クロロ−ピリミジン５０１及びアリールボロン酸エステルを用いた鈴木カップリング反応により、置換ピリミジン化合物５０２が得られる。
【０４３７】
【化９９】
2020531447.tif 000100
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン置換基を有する化合物の調製のための一方法をスキームＶＩに描く。６０１（Ｒ５ｂ＝Ｈの化合物について、国際公開第２０１７２０２７４２号パンフレット）及び中間体Ｂ（以下）を用いた鈴木カップリングにより、置換クロロ−ピリミジン化合物６０２が得られる。
【０４３８】
【化１００】
2020531447.tif 000101
インドール置換基を有する化合物の調製のための一方法をスキームＶＩＩに描く。７０１（Ｒ５ａ＝Ｈ、Ｆ、ＣＮ又はＣＦ３の化合物について、国際公開第２０１７０２９５２１号パンフレット）及び中間体Ｂ（以下）を用いた鈴木カップリングにより、置換クロロ−ピリミジン化合物７０２が得られる。
【０４３９】
【化１０１】
2020531447.tif 000102
テトラヒドロチオフェン置換基を有する化合物の調製のための一方法をスキームＶＩＩＩに描く。チオ尿素付加物８０１の合成は、開示されている（国際公開第２００９００７７４８号パンフレット）。塩基性条件下で付加物８０１を加水分解して、チオール８０２を得ることができる。置換ピリミジンについて開示されている手順（米国特許第４，２７２，５３４号明細書）と同様に、２段階法で８０４のチオフェン環を形成する。酸化条件下において、アミンとのカップリングにより、スルフィルイミン８０５が得られる。必要に応じて、この時点でスルフィルイミン８０５をジアステレオマー（硫黄原子で異なる）に分離することができる。酸化により、スルホキシイミン８０６が得られる。スキームＩＩＩに開示する鈴木カップリングにより、三置換ピリミジン化合物８０７が得られる。
【０４４０】
中間体Ａ
【化１０２】
2020531447.tif 000103
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０３】
2020531447.tif 000104
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５．５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を８０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させた後、ＣＥＬＩＴＥ（商標登録）で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３．８ｇ、３１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２  理論値：２４４，実測値：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
中間体Ｂ
【化１０４】
2020531447.tif 000105
（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化１０５】
2020531447.tif 000106
６（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１２．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−３−メチルモルホリン（６．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１１．８ｇ、７１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ  理論値：２４１，実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４２】
中間体Ｃ
【化１０６】
2020531447.tif 000107
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化１０７】
2020531447.tif 000108
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を９０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（１．８４ｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ  理論値：３２９，実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４３】
中間体Ｄ
【化１０８】
2020531447.tif 000109
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０９】
2020531447.tif 000110
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
２５℃でＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１６ｈ室温で攪拌した。反応物を濾過して、固体を収集した。固体をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることにより、白色固体として標題化合物（９．１ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ  理論値：２１２，実測値２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４４】
【化１１０】
2020531447.tif 000111
４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈してから、０℃の水性ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）の溶液に攪拌しながら滴下した。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３．５ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２  理論値２３０，実測値２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４５】
【化１１１】
2020531447.tif 000112
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．８５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を９０℃まで加熱して、１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（０．５７ｇ、４７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２  理論値２７８，実測値２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４６】
中間体Ｅ
【化１１２】
2020531447.tif 000113
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１１３】
2020531447.tif 000114
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（５．１ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴまで昇温させてから、７２ｈｒ攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）間で分配した。各層を分離し、有機層をＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１１９．５ｇ、６７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：３５０／３５２，実測値：３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４７】
【化１１４】
2020531447.tif 000115
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
マイクロ波バイアルに前ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．２ｍｇ、７．１μｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）並びにジオキサン（１．４ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内で反応混合物を９０℃で１ｈｒかけて加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４１ｍｇ、７３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４Ｓ  理論値：３９８，実測値：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４８】
中間体Ｆ
【化１１５】
2020531447.tif 000116
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化１１６】
2020531447.tif 000117
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
ジオキサン（７．１ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）中の中間体Ｂ（４６７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で１分間脱ガスした後、１１０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）間で分配し、各層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ  ＮａＣｌ（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（３００ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，水とのオーバーラップ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ：４８３，実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４９】
中間体Ｇ
【化１１７】
2020531447.tif 000118
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化１１８】
2020531447.tif 000119
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
ＤＣＭ（９．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．０８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．８４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．６９７ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、得られた混合物を４０℃で１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１．４ｇ、９９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳ  理論値：２５９，実測値２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５０】
中間体Ｈ
【化１１９】
2020531447.tif 000120
２−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【化１２０】
2020531447.tif 000121
２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
Ｎ２の雰囲気下において０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のスルホラン（２．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。ＺｎＣｌ２溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃でさらに１．５ｈｒ攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｇ（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で２分間脱ガスした。次に、上で形成したジンケート溶液をＮ２下で添加し、混合物を６５℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（０．９３ｇ、７１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２  理論値：３４３，実測値３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
【化１２１】
2020531447.tif 000122
２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（２３４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物をＲＴで１６ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１８０ｍｇ、１００％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  理論値：３７５，実測値３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
【化１２２】
2020531447.tif 000123
２−（２−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱してから、１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した後、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物（１３３ｍｇ、８８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ  理論値：３１３，実測値３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５３】
【化１２３】
2020531447.tif 000124
２−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、５０℃において減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を滴下しながら添加した後、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（８４ｍｇ、６５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値：３３１，実測値３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５４】
中間体Ｉ
【化１２４】
2020531447.tif 000125
（Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【化１２５】
2020531447.tif 000126
（Ｒ）−２−メチル−６−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体Ｇ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド（１２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７５３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を８５℃に加熱し、１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３００ｍｇ、９５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ２  理論値：３７３，実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５５】
【化１２６】
2020531447.tif 000127
（Ｒ）−２−メチル−６−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（３７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物をＲＴで１６ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１９０ｍｇ、６２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ２  理論値：４０５，実測値４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５６】
【化１２７】
2020531447.tif 000128
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱してから、５ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した後、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（１３０ｍｇ、８１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ  理論値：３４３，実測値３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５７】
【化１２８】
2020531447.tif 000129
（Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
前ステップからの生成物（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で４８ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、５０℃において減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を滴下しながら添加した後、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（６０ｍｇ、４５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  理論値：３６１，実測値３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５８】
中間体Ｊ
【化１２９】
2020531447.tif 000130
２−エチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【化１３０】
2020531447.tif 000131
２−エチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド：
ピリジン（５ｍＬ）中のＮ１−エチルプロパン−１，３−ジアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び硫酸ジアミド（１．０３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６ｈ加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、無色の液体として標題化合物（６５０ｍｇ、３７％収率）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値：１６４，実測値１６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例】
【０４５９】
実施例１
【化１３１】
2020531447.tif 000132
（Ｒ）−２−エチル−６−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【化１３２】
2020531447.tif 000133
（Ｒ）−２−エチル−６−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を充填した反応チューブをＮ２で１分間パージし、密閉した後、８０℃に１６ｈ加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、Ｃｅｌｔｉｅで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜７０％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２５．８ｍｇ、１９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４５７，実測値４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
実施例２
【化１３３】
2020531447.tif 000134
２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【化１３４】
2020531447.tif 000135
２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
０℃でＴＨＦ（３００μＬ）中のテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（３１０μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳ  １．０Ｍを添加し、得られた混合物を０℃で１ｈ攪拌した。ＴＨＦ（６２０μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）中の塩化亜鉛０．５Ｍを添加し、混合物を１ｈにわたりｒｔまで昇温させた。ＴＨＦ（１００ｕＬ）中の中間体Ｆ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＯＡｃ２（１．４ｍｇ、６．２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（５．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で１分間脱ガスした。次に、上で形成したジンケート溶液をＮ２下で添加し、混合物を６５℃に加熱してから、２ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をｓａｔ  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の液体として標題化合物（１０ｍｇ、２８．４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ２  理論値：５６７，実測値：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
【化１３５】
2020531447.tif 000136
２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ＭｅＯＨ（１７６μＬ）中の前ステップからの生成物（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ中のＮａＯＨ  ５Ｍ（１８μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｕＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（５００ｕＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４．７ｍｇ、６５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ  理論値：４１３，実測値：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６２】
実施例３
【化１３６】
2020531447.tif 000137
１−メチル−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１３７】
2020531447.tif 000138
１−メチル−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
Ｎ２の雰囲気下において０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−メチルピロリジン−２−オン（２９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＬＤＡ  ２．０Ｍ（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１ｈｒ攪拌した。ＴＨＦ中の塩化亜鉛１．０Ｍ（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈかけてＲＴまで昇温させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｆ（１４６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で１分間脱ガスした。次に、上で形成したジンケート溶液をＮ２下で添加し、混合物を６５℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ  ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ、６１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：５４６，実測値：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６３】
【化１３８】
2020531447.tif 000139
１−メチル−３−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に１０Ｍ水性ＮａＯＨ（１．８ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で５ｈ加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２５〜５５％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２８ｍｇ、３９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ４  理論値：３９２，実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６４】
実施例４
【化１３９】
2020531447.tif 000140
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
【化１４０】
2020531447.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を１００℃に加熱してから、３ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、Ｃｅｌｔｉｅで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２．５ｇ、９６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３  理論値：４７６，実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６５】
【化１４１】
2020531447.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１ａｔｍのＨ２下で１６ｈ攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮することにより、無色の液体として標題化合物（１．８ｇ、７５％収率）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３  理論値：４７８，実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６６】
【化１４２】
2020531447.tif 000143
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（ピペリジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮することにより、黄色の固体として標題化合物（１．２ｇ、８５％収率）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ  理論値：３７８，実測値：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６７】
【化１４３】
2020531447.tif 000144
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３５〜６５％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２６．０ｍｇ、５７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１  １．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．１  １（ｔ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４５６，実測値：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６８】
実施例５ａ／ｂ
【化１４４】
2020531447.tif 000145
（Ｓ）−２−（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、及び
（Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【化１４５】
2020531447.tif 000146
（Ｓ）−２−（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド及び（Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の中間体Ｈ（３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（２２８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスし、得られた混合物を８０℃に加熱してから、１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物の混合物（２５０ｍｇ、６８％収率）を得た。化合物の混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０；流量：８０ｇ／分；１２．４分；カラム温度；３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、黄色の固体としての標題化合物５ａ（１１６ｍｇ、３２％収率、８５％ｅｅ）及び５ｂ（１１５ｍｇ、３１％収率、８２％ｅｅ）を得た。
【０４６９】
実施例５ａ（（Ｓ）−２又は（Ｒ）−２）：Ｒｆ＝７．７ｍｉｎ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１  １．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１  １．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  理論値：４４７，実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７０】
実施例５ｂ（（Ｓ）−２又は（Ｒ）−２）：Ｒｆ＝１０．３ｍｉｎ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ  理論値：４４７，実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７１】
実施例６
【化１４６】
2020531447.tif 000147
（Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
【化１４７】
2020531447.tif 000148
（Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体Ｉ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を８０℃に加熱してから、１６ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０〜８０％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２２ｍｇ、２７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ  理論値：４７７，実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７２】
【表１】
2020531447.tif 000149
【０４７３】
【表２】
2020531447.tif 000150
【０４７４】
【表３】
2020531447.tif 000151
【０４７５】
【表４】
2020531447.tif 000152
【０４７６】
【表５】
2020531447.tif 000153
【０４７７】
実施例２９
【化１４８】
2020531447.tif 000154
２−メチル−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
【化１４９】
2020531447.tif 000155
２−メチル−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（実施例２、ステップ１について記載される通りに合成）（７９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２の雰囲気下において−７８℃でＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（５８８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃の反応混合物に添加し、混合物を−７８℃で２ｈ攪拌した。混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチングした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１２分間５５〜８５％、１８分で停止；カラム：Ａｇｅｌａ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色の固体をしたジアステレオマーの混合物として標題化合物（１５０ｍｇ、１９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ２  理論値：５８１，実測値：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７８】
【化１５０】
2020531447.tif 000156
２−メチル−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６５℃で２ｈ攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝９分間３５〜６５％、１８分で停止；カラム：Ａｇｅｌａ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色の固体をしたジアステレオマーの混合物として標題化合物（９１ｍｇ、８２％収率）を得た。
【０４７９】
実施例３０ａ／３０ｂ
【化１５１】
2020531447.tif 000157
（Ｓ）−２−メチル−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、及び
（Ｒ）−２−メチル−２−（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
実施例２９化合物（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０；流量：８０ｇ／分；３．２分；カラム温度；３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、白色固体としての標題化合物３０ａ（３６ｍｇ、４２％収率、９４％ｅｅ）及び白色固体としての３０ｂ（３５ｍｇ、４１％収率、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０４８０】
３０ａ（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド又は（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．１９（ｍ，オーバーラップＨ２Ｏ，３Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ  理論値：４２７，実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ．
【０４８１】
３０ｂ（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド又は（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．１６（ｍ，オーバーラップＨ２Ｏ，３Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ  理論値：４２７，実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ．
【０４８２】
ＡＴＲキナーゼ阻害剤として実施例１〜３０ａ／ｂに記載する化合物の活性を以下のアッセイに例示する）。以下に列挙する他の化合物は、依然として作製及び／又は検証されていないが、これらもこのアッセイで活性を有することが予測される。
【０４８３】
【表６】
2020531447.tif 000158
【０４８４】
【表７】
2020531447.tif 000159
【０４８５】
【表８】
2020531447.tif 000160
【０４８６】
【表９】
2020531447.tif 000161
【０４８７】
【表１０】
2020531447.tif 000162
【０４８８】
【表１１】
2020531447.tif 000163
【０４８９】
【表１２】
2020531447.tif 000164
【０４９０】
【表１３】
2020531447.tif 000165
【０４９１】
【表１４】
2020531447.tif 000166
【０４９２】
【表１５】
2020531447.tif 000167
【０４９３】
【表１６】
2020531447.tif 000168
【０４９４】
【表１７】
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【０４９５】
【表１８】
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【０４９６】
【表１９】
2020531447.tif 000171
【０４９７】
【表２０】
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【０４９８】
ｐＣＨＫ１細胞アッセイ
ＡＲＴキナーゼの阻害剤は、ＤＮＡ損傷を誘導するのに用いられる化学物質である４−ニトロキノリンＮ−オキシドの添加後、セリン３４５における下流標的Ｃｈｋ１キナーゼのＡＴＲ駆動リン酸化を阻害する上で有効である。本明細書に記載のＡＴＲの阻害剤の細胞ＩＣ５０をＨＴ−２９結腸直腸腺癌細胞中で測定した。ＨＴ−２９細胞は、加湿インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２及び周囲Ｏ２）を用いて、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａカタログ♯Ｆ２４４２）及び１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ♯１５１４０−１２２）で補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００７）中に常用的に維持した。
【０４９９】
ＣＨＫ１（ｐ−Ｓｅｒ３４５）ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）アッセイの準備では、細胞を採取し、１０％ウシ胎児血清及び１×ペニシリン−ストレプトマイシンで補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に再懸濁させた。細胞を３８４ウェルブラックＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ（ＶＷＲカタログ＃８９０８５−３１４）に４０ｕＬの容量中１３，０００細胞／ウェルの密度で接種した。マイクロプレートを３７℃、５％ＣＯ２及び周囲Ｏ２で一晩（約２０時間）インキュベートした。試験化合物のストック溶液を１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ♯Ｄ２６５０）中で調製し、１００％ＤＭＳＯを用いて段階的に１：３希釈した。培地中で化合物をさらに１：３３希釈し、１０ｕＬ／ウェルを組織培養プレートに移した。化合物の添加後、マイクロプレートを３７℃で９０分インキュベートした。培地で希釈した（最終濃度１２ｕＭ）１０ｕＬの４−ニトロキノリンＮ−オキシド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃Ｎ８１４１−１Ｇ）を組織培養プレートに添加した後、３７℃で１２０分のインキュベーションを実施した。次に、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＲＴで２０分間５００ｒｐｍのオービタルシェーカで混合しながら、水で１×に希釈した１０ｕＬ／ウェルのＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ溶解バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）を用いて溶解させた。溶解物を−２０℃で一晩凍結させた。
【０５００】
次に、４ｕＬ／ウェルの溶解物を組織培養プレートから３８４ウェル、ホワイト、低容量、ＰＲＯＸＩＰＬＡＴＥ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８）に移した。ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ活性化バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）及びＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）プロテインＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ♯６７６０６１７Ｒ）をＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ反応バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）で希釈することにより調製したアクセプタービーズ溶液を５ｕＬ／ウェルで、抑制された照明の下、溶解物に添加し、室温で１２０分間インキュベートした。ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６７６０６１７Ｒ）をＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ希釈バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）で希釈することにより調製したドナービーズ溶液を２ｕＬ／ウェルで、抑制された照明の下で添加し、室温で１２０分間インキュベートした。ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）プレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、ｐＣＨＫ１  ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）シグナルを測定した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用し、４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を算出した。次の式により、各化合物濃度についてのコントロールのパーセントを計算した：１００＊（化合物−最小）／（最大−最小）（式中、「最大」は、高コントロール、すなわちＤＭＳＯであり、「最小」は、低コントロール、すなわち５ｕＭ  ＡＴＲ阻害剤である）。
【０５０１】
【表２１】
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【０５０２】
実施例３１〜１０１は、前述のアッセイで検証すれば、同様の又は優れた活性を有すること並びに癌及び他の疾患の処置に有用であることが予想される。
【０５０３】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイ
ヒト完全長ＦＬＡＧ−ＴＥＶ−ＡＴＲ及びＨｉｓ６−ＡＴＲＩＰをＨＥＫ２９３細胞に同時発現させた。細胞ペレット（２０ｇ）を採取し、１００ｍＬの溶解バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  室温、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル錠、ホスファターゼインヒビターカクテル錠、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＡＴＰ）中に溶解させた。音波処理及び遠心分離後、上清を、バッファーＡ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  室温、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で予め平衡させておいた１ｍＬの抗ＦＬＡＧ樹脂（Ｓｉｇｍａカタログ♯Ａ２２２０）と一緒に４℃で３時間インキュベートした。サンプルをカラムにロードし、バッファーＡで３回洗浄した。続いて、タンパク質を２ｍｌのバッファーＢ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌ  ３×ＦＬＡＧペプチド）で溶離した。
【０５０４】
新規の化学物質がこのＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体中のＡＴＲ触媒活性を阻害する能力は、Ｃａｌｉｐｅｒをベースとしたアッセイを用いて評価した。１×キナーゼ反応バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ８、０．００５５％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２及び１ｍＭ  ＤＴＴ）を用いて、２×酵素溶液（すなわち４ｎＭ酵素）を調製した。次に、２μＭ  ＡＴＰで補充した１×キナーゼ反応バッファー中の１０ｕＭ  ＦＡＭ標識ＲＡＤ１７ペプチド（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ＃５２４３１５）から構成される２×ペプチド溶液を調製した。１０μＬの２×酵素溶液を、１００％ＤＭＳＯ中の６０ｎＬの試験化合物（３×階段希釈から）を含有するアッセイプレートに移した。２８℃で３０分のインキュベーション後、１０μＬの２×ペプチド溶液を同じアッセイプレートに移した。反応物を２８℃で６時間インキュベートさせた。３０μＬの停止バッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ−３  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ♯ＰＮ７６００５０）及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加した後、データをＣａｌｉｐｅｒ計器で収集した。次の式により、変換値を阻害値に変換した：％阻害＝（最大変換）／（最大−最小）＊１００（式中、「最大」は、ＤＭＳＯコントロールに対応し、「最小」は、低コントロールに対応する）。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔにおいて次の式を用いて計算した：Ｙ＝最下位＋（最上位−最下位）／１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
【０５０５】
【表２２】
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【０５０６】
実施例３１〜１０１は、前述のアッセイで検証すれば、同様の又は優れた活性を有すること並びに癌及び他の疾患の処置に有用であることが予想される。
【０５０７】
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
【０５０８】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本発明の種々の変化形態及び修飾形態をなし得る。
【国際調査報告】
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2020531447.tif 000194
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