(57)【要約】  インテグラーゼ鎖転移阻害剤、カボテグラビル(cabotegravir)又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、ヌクレオシド逆転写酵素移動阻害剤EFdA(MK-8591)又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と共に含む新規な組み合わせ、それを含む医薬組成物、並びにHIVインテグラーゼ若しくは逆転写酵素の阻害が有益である状態(例えば、HIV)の治療におけるそのような組み合わせ及び組成物の使用方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)式(I)
【化１】
2020527570.tif 000020
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩; 及び
(ii)式(II)
【化２】
2020527570.tif 000021
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組み合わせ。
【請求項２】
化合物(i)が、ナトリウム塩の形態におけるものである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
HIVの治療のための医薬の製造における、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項４】
療法に使用するための、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
HIVの治療に使用するための、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
請求項１に記載の組み合わせを、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
HIVの治療を必要とするヒトにおいてHIVを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の、
(i)式(I)
【化３】
2020527570.tif 000022
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩; 及び
(ii)式(II)
【化４】
2020527570.tif 000023
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項８】
化合物(i)が、ナトリウム塩の形態におけるものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
化合物(i)又は(ii)のうちの少なくとも1つが、経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
化合物(i)又は(ii)のうちの少なくとも1つが、非経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、4週毎に1回以下の頻度で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、8週毎に1回以下の頻度で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、単一投薬形態で同時投与される、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIVを治療する方法及びそのような治療に有用な組み合わせに関する。特に、この方法は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤、カボテグラビル(cabotegravir)又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、ヌクレオシド逆転写酵素移動阻害剤(NRTTI)、4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン(EFdA(MK-8591)として知られる)又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と共に含む新規な組み合わせ、それを含む医薬組成物、並びにHIVインテグラーゼ若しくは逆転写酵素の阻害が有益である状態(例えば、HIV)の治療におけるそのような組み合わせ及び組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたって、高活性抗レトロウイルス療法(ART)における進歩により、HIVを有する患者に対する治療効力が改善しており、患者の生存及び生活の質が改善している。しかし、不十分なコンプライアンスが治療の失敗及び薬物耐性変異の出現をもたらす可能性がある場合、治療レジメンへの適切なアドヒアランスは依然として課題のままである。アドヒアランスの促進を助けるために、より長く作用する治療が調査中である。経口ART及び長期作用型注射可能ARTの両方は、患者に、HIV感染症を管理するための便利で慎重なアプローチを提供し得る。
【０００３】
カボテグラビル(cabotegravir)(GSK1265744)は、広範なHIV-1株に対してナノモル未満の効力及び抗ウイルス活性を示すインテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)である。カボテグラビル(cabotegravir)の経口投与は、許容可能な安全性及び忍容性のプロファイル、長い半減期、及び少ない薬物-薬物相互作用を示している。第IIb相LATTE試験(ClinicalTrials.gov 識別子、NCT01641809)では、カボテグラビル(cabotegravir)及びリルピビリン(rilpivirine)の1日1回の経口製剤の2剤レジメンは、以前に抑制された対象における持続的なウイルス抑制を実証し、カボテグラビル(cabotegravir)及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)を用いた2剤維持レジメンの原理証明を提供した。
【０００４】
カボテグラビル(cabotegravir)の長期作用型注射製剤も臨床開発中である。長期作用型カボテグラビル(cabotegravir)を調査する臨床研究は、注射後の長期暴露(30日以上)を実証し、月1回又はそれより長い間隔での投与を可能にしている。カボテグラビル(cabotegravir)及びリルピビリン(rilpivirine)の長期作用性の組み合わせは、HIVの長期治療で臨床的に成功することが分かっている(Margolis DA, Podzamczer D, Stellbrink H-J, et al.  Cabotegravir + Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy: LATTE-2 Week 48 Results. 21st International AIDS Conference, Durban, South Africa. July 18 - 22, 2016. Abstract THAB0206LB)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
カボテグラビル(cabotegravir)の現在の組み合わせは成功することが分かっているが、カボテグラビル(cabotegravir)と第2のHIV治療剤とのさらにより有益な組み合わせを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明者らは、薬剤単独又は他の点では同様の薬剤の以前の組み合わせよりも改善された特性を提供するHIV阻害剤の特定の組み合わせを同定した。特に、インテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)、カボテグラビル(cabotegravir)又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、ヌクレオシド逆転写酵素移動阻害剤(NRTTI)、4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン(EFdA(MK-8591)として知られる)又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と共に含む組み合わせ、それを含む医薬組成物、並びにHIVインテグラーゼ若しくは逆転写酵素の阻害が有益である状態(例えば、HIV)の治療におけるそのような組み合わせ及び組成物の使用方法が本明細書に記載される。
【０００７】
本発明のINSTI阻害剤は、式(I):
【０００８】
【化１】
2020527570.tif 000002
の構造又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物(まとめて本明細書中で「化合物A」と称され、その遊離塩基形態はカボテグラビル(cabotegravir)と称される)によって表される。
【０００９】
本発明のNRTTI阻害剤は、式(II):
【００１０】
【化２】
2020527570.tif 000003
の構造又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物(まとめて本明細書中で「化合物B」と称され、その遊離形態はMK-8591又はEFdAとして知られる)によって表される。
【００１１】
本発明の第一の態様では、
(i)式(I)
【００１２】
【化３】
2020527570.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
及び
(ii)式(II)
【００１３】
【化４】
2020527570.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む組み合わせが提供される。
【００１４】
本発明の一態様では、式IのINSTI化合物は、塩の形態におけるものである。好ましい実施形態では、INSTI化合物の塩形態は、ナトリウム塩におけるものである。
【００１５】
本発明の別の態様では、療法に使用するための、
(i)式(I):
【００１６】
【化５】
2020527570.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
(ii)式(II):
【００１７】
【化６】
2020527570.tif 000007
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む組み合わせが提供される。
【００１８】
本発明の別の態様では、HIVの治療に使用するための、
(i)式(I):
【００１９】
【化７】
2020527570.tif 000008
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
(ii)式(II):
【００２０】
【化８】
2020527570.tif 000009
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む組み合わせが提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、
(i)式(I):
【００２２】
【化９】
2020527570.tif 000010
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
(ii)式(II):
【００２３】
【化１０】
2020527570.tif 000011
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含む組み合わせが提供される。
【００２４】
本発明の別の態様では、HIVの治療のための医薬の製造における、
(i)式(I):
【００２５】
【化１１】
2020527570.tif 000012
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
(ii)式(II):
【００２６】
【化１２】
2020527570.tif 000013
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む組み合わせが提供される。
【００２７】
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるHIVの治療方法であって、前記哺乳動物に、
(i)治療有効量の式(I)
【００２８】
【化１３】
2020527570.tif 000014
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
(ii)式(II):
【００２９】
【化１４】
2020527570.tif 000015
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様では、HIVの治療を必要とするヒトにおいてHIVを治療する方法であって、治療有効量の本発明の組み合わせを投与することを含み、この組み合わせは特定の期間内に、ある持続時間投与される、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、用語「同時投与する」は、例えば、臨床治療レジメンの一部としての、互いに24時間以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」は、互いに2時間以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」は、互いに30分以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」は、互いに15分以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」は、単一の製剤の一部として、又は同じ若しくは異なる経路によって投与される複数の製剤としてのいずれかで、同時に投与することを指す。
【００３２】
「カボテグラビル(cabotegravir)」は、構造
【００３３】
【化１５】
2020527570.tif 000016
によって定義される化合物である。
【００３４】
カボテグラビル(cabotegravir)は、ナトリウムと結合していてもよい。カボテグラビル(cabotegravir)を調製する方法は、米国特許第8,410,103号に記載される。カボテグラビル(cabotegravir)は、経口及び非経口投薬形態の両方でHIVの治療及び予防に有効であることが実証されている。例えば、Margolis DA, Brinson CC, Eron JJ, et al. 744 and Rilpivirine as Two Drug Oral Maintenance Therapy: LAI116482 (LATTE) Week 48 Results. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); March 3-6, 2014; Boston, MA, Margolis DA, Podzamczer D, Stellbrink H-J, et al. Cabotegravir + Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy: LATTE-2 Week 48 Results. 21st International AIDS Conference; July 18-22, 2016; Durban, South Africa, Abstract THAB0206LB. Levin: Conference reports for National AIDS Treatment Advocacy Project (NATAP); 2016、及びMarkowitz M, Frank I, Grant R, et al. ECLAIR: Phase 2A Safety and PK Study of Cabotegravir LA in HIV-Uninfected Men.(23rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); February 22-25, 2016; Boston, MAで発表された要旨)を参照のこと。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、カボテグラビル(cabotegravir)成分は、ベース化合物のプロドラッグとして製剤化されてもよく、そのようなプロドラッグは、場合により、本明細書に記載される塩である。カボテグラビル(cabotegravir)の特定のプロドラッグは、例えば、国際特許公開第WO2010/011814号及び同第WO2010/011815号を含む。
【００３６】
「EFdA」は、構造:
【００３７】
【化１６】
2020527570.tif 000017
によって定義される化合物である。
【００３８】
EFdAは、米国特許第7,339,053号に記載される。EFdAは、HIVの治療のための臨床研究で研究されており、MK-8591、又は4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシンとしても知られている。患者に投与すると、EFdAは、EFdA-5'-トリホスフェート(EFdATP)に変換され、これはHIV-1逆転写酵素のポリメラーゼ活性部位に結合する。
【００３９】
「治療有効量」又は「有効量」は、状態を予防するか、又は治療される障害の症状の1つ以上をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を指す。本明細書での使用に適した医薬組成物は、活性成分が、意図される目的を達成するのに十分な量で含有される組成物を含む。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、治療方法の文脈における用語「治療」又は「治療すること」は、特定の状態を緩和すること、状態の症状を除去若しくは低減すること、状態の進行、浸潤、若しくは蔓延を遅延させる若しくは除去すること、並びに以前罹患した対象において状態の再発を低減する若しくは遅延させることを指す。本発明はさらに、いくつかの状態の治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)におけるそのいくつかの状態の治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、治療方法の文脈における用語「予防」又は「予防すること」は、特定の状態又は状態の症状を妨げること、又は以前の感染症の発生において、状態の再発を妨げることを指す。本発明はさらに、いくつかの状態の予防を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)におけるそのいくつかの状態の予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００４２】
言及したように、本明細書における投薬形態は、さらに明確にされない限り、HIV-1を意味することが意図されるHIVを治療するか、又は予防するために使用してもよい。別の実施形態として、本発明の組み合わせはまた、HIV-2に対して、又は二重HIV-1/HIV-2感染症を有する患者に対して有効であり得る。
【００４３】
投薬形態
特定の実施形態では、化合物A及び化合物Bは、例えば経口投与のための固体投薬形態として、患者への同時投与のための単一投薬形態中にある。同時投与は、一般に、治療有効量の化合物が両方とも患者の体内に存在するような同時又は連続投与を指す。
【００４４】
同時投与は、化合物A及び化合物Bの単位投与量の投与、例えば、互いの投与の数秒、数分、又は数時間以内の化合物A及び化合物Bの投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、1つの化合物の単位用量が最初に投与され、その後数秒又は数分以内に、化合物の他方の単位用量が投与される。
【００４５】
特定の実施形態では、化合物A及び化合物Bは、経口的に投与される。
【００４６】
特定の実施形態では、化合物B及び化合物Aは、錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、HIVを治療するための別の活性成分を含有することができる。特定の実施形態では、そのような錠剤は、1日1回の投与に適している。
【００４７】
特定の実施形態では、化合物B及び化合物Aは、インプラントとして製剤化される。特定の実施形態では、そのようなインプラントは、3ヶ月毎、又は別の実施形態によれば、6ヶ月毎の移植に適している。本発明の組み合わせを組み込むことができるインプラントの例は、例えば、US2012/0277690、US2004/0082937、又はUS2006/026475である。
【００４８】
別の実施形態では、化合物Aと化合物Bの組み合わせは、患者に1日1回投与される。
【００４９】
別の実施形態では、化合物Aと化合物Bの組み合わせは、患者に1日2回投与される。
【００５０】
実際には、投与されるべき各化合物の量は、体重1kg当たり約0.001〜100mgの範囲であり、そのような総用量は、一度に又は分割用量で与えられる。各化合物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤として投与される。あるいは、両化合物は、組み合わされて、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤として投与される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに投薬形態の性質などの要因に依存する。そのような組成物及びそれらの調製方法は、例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (19th Edition, Mack Publishing Company, 1995)に見出すことができる。
【００５１】
別の実施形態では、化合物Aは、患者に経口的に、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg用量、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg又は約100mgで、1日1回、2回又は3回投与される。別の実施形態では、カボテグラビル(cabotegravir)は、患者に経口的に、約25mg〜100mg、約25mg〜75mg、約35mg〜65mg又は約45mg〜55mgで1日1回又は2回投与される。別の実施形態では、カボテグラビル(cabotegravir)は、患者に約50mgで1日1回又は2回投与される。
【００５２】
別の実施形態では、化合物Aは、患者に経口的に約100mg〜約500mgで週1回投与される。別の実施形態では、化合物Aは、毎週約100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、又は500mgで投与される。
【００５３】
別の実施形態では、化合物Aは、患者に非経口的に、用量当たり約100〜1000mgで、より好ましくは約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、又は1000mgの用量で投与される。非経口用量は、好ましくは、毎週、又は1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、若しくは12週毎に1回投与される。好ましくは化合物Aは、非経口的に4週毎又は8週毎に投与される。
【００５４】
別の実施形態では、化合物Bは、患者に経口的に約0.1〜100mgで投与される。より好ましくは、化合物Bは、経口的に0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、10mg、又は30mgの用量で投与される。別の実施形態では、化合物Bは、患者に経口的に1日1回又は2回投与される。別の実施形態では、化合物Bは、患者に約10mgで1日1回投与される。
【００５５】
別の実施形態では、化合物Bは、患者に経口的に約2mg〜約20mgで週1回投与される。別の実施形態では、化合物Bは、毎週約2mg、2.5mg、4.5mg、5mg、6.75mg、7.5mg、9mg、10mg、11.25mg、12.5mg、15mg、17.5mg、18mg、又は20mgで投与される。
【００５６】
別の実施形態では、化合物Bは、患者に非経口的に、用量当たり約100〜1000mgで、より好ましくは約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、又は1000mgの用量で投与される。非経口用量は、好ましくは、毎週、又は1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、若しくは12週毎に1回投与される。別の実施形態によれば、非経口用量は、インプラントによって、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、又は6ヶ月毎に投与される。好ましくは化合物Bは、非経口的に8週毎に投与される。好ましくは化合物Bは、インプラントとして6ヶ月毎に投与される。
【００５７】
疾患、障害、及び状態の治療方法又は予防方法が、本明細書に提供される。疾患、障害、又は状態の例としては、以下に限定されないが、レトロウイルス感染症、又はレトロウイルス感染症に関連する疾患、障害、若しくは状態が挙げられる。レトロウイルスは、RNAウイルスであり、一般に、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、レンチウイルス、及びスプマウイルス科に分類される。レトロウイルスの例としては、以下に限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)が挙げられる。
【００５８】
開示される併用療法の活性薬剤は、任意の従来の方法でヒトに投与してよい。活性薬剤を化合物として投与することは可能であるが、それらは、好ましくは、イオン性塩の形態で、又はイオンを共有することなく塩基若しくは酸と接触してのいずれかで(すなわち、コフォーマー(co-former))、酸又は塩基との接触を含み得る医薬組成物として投与される。塩、酸若しくは塩基コフォーマー、担体、又は希釈剤は、他の成分と相溶性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能であるべきである。経口投与用の担体又は希釈剤の例としては、以下に限定されないが、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、二塩基性リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910)、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクが挙げられる。塩並びに酸若しくは塩基コフォーマーの例としては、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、ナトリウム、及び塩酸塩が挙げられる。
【００５９】
医薬組成物は、任意の適切な方法、例えば、薬学の分野で周知の方法、例えば、Gennaro, et al., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18th ed., Mack Publishing Co., 1990)、特に"Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture"に記載される方法によって調製してもよい。そのような方法は、化合物を、担体又は希釈剤、及び任意選択で1つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。そのような補助成分としては、以下に限定されないが、充填剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、甘味剤、保存剤(例えば、抗微生物保存剤)、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、及び/又は湿潤剤が挙げられる。
【００６０】
実施例の以下の記載において、本発明を実施することができる具体的な実施形態が記載される。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細に記載される。本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用してもよく、論理的な及び他の変更を加えてもよい。したがって、以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲(そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に)によってのみ定義される。
【００６１】
特定の実施形態では、本開示は、HIV感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物A及び化合物B、又はそれらの薬学的に許容可能な組成物を、治療有効量の、HIV感染症の治療に適した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６２】
一実施形態では、化合物A及び化合物Bを、1つ以上(例えば、1個、2個、3個、1若しくは2個、又は1〜3個)の追加の治療剤、並びに薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００６３】
一実施形態では、化合物A及び化合物B、又はそれらの薬学的な塩を、1つ以上(例えば、1個、2個、3個、1若しくは2個、又は1〜3個)の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【００６４】
特定の実施形態では、感染症を有する又は有する危険性のあるヒトにおいてHIV感染症を治療又は予防する方法であって、ヒトに、治療有効量の化合物A及び化合物Bを、治療有効量の1つ以上(例えば、1個、2個、3個、1若しくは2個、又は1〜3個)の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。
【００６５】
上記実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、以下から選択される: HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤(例えば、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)及びCD4付着阻害剤)、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤、HIVワクチン、HIV成熟阻害剤、潜伏逆転剤(latency reversing agent)(例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼC(PKC)活性化剤、及びBRD4阻害剤)、HIVカプシドを標的とする化合物(「カプシド阻害剤」; 例えば、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤)、薬物動態エンハンサー、免疫ベースの療法(例えば、Pd-1調節剤、Pd-L1調節剤、CTLA4調節剤、トル様受容体(toll-like receptor)調節剤、IL-15アゴニスト、HIV抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)、例えば、HIV gp120又はgp41を標的とするもの、HIVのための組み合わせ薬物、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼA調節剤、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子調節剤、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染因子(HIV-1 viral infectivity factor)阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nef調節剤、Hckチロシンキナーゼ調節剤、混合系統キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子調節剤、COMMドメイン含有タンパク質1調節剤、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリン調節剤、CDK-9阻害剤、樹状突起ICAM-3結合非インテグリン1(dendritic ICAM-3 grabbing nonintegrin 1)阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体H因子調節剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激剤、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、HIV遺伝子療法、PI3K阻害剤、化合物、例えば、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US 20140221378(Japan Tobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)及びWO 2012/003498(Gilead Sciences)及びWO 2013/006792(Pharma Resources)に開示されているもの、並びにHIVを治療するための他の薬物、並びにそれらの組み合わせ。
【００６６】
特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下から選択される: HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、及びそれらの組み合わせ。
【００６７】
特定の実施形態では、化合物B及び化合物Aは、HIVを治療するのに有用な1つ以上の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、HIVを治療するための別の活性成分、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、及びそれらの組み合わせを含有することができる。特定の実施形態では、そのような錠剤は、1日1回の投与に適している。
【００６８】
特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下のうちの1つ以上から選択してもよい:
【００６９】
(1)ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ(efavirenz)+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)+エムトリシタビン(emtricitabine))、COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標)、リルピビリン(rilpivirine)+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)+エムトリシタビン(emtricitabine))、STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル(elvitegravir)+コビシスタット(cobicistat)+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)+エムトリシタビン(emtricitabine))、ラミブジン(lamivudine)+ネビラピン(nevirapine)+ジドブジン(zidovu dine)、アタザナビル硫酸塩(atazanavir sulfate)+コビシスタット(cobicistat)、ダルナビル(darunavir)+コビシスタット(cobicistat)、エファビレンツ(efavirenz)+ラミブジン(lamivudine)+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)、Vacc-4x+ロミデプシン(romidepsin)、APH-0812、ラルテグラビル(raltegravir)+ラミブジン(lamivudine)、KALE-TRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標)、ロピナビル(lopinavir)+リトナビル(ritonavir))、アタザナビル硫酸塩(atazanavir sulfate)+リトナビル(ritonavir)、COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン(zidovudine)+ラミブジン(lamivudine)、AZT+3TC)、EPZICOM(登録商標)(Livexa(登録商標)、アバカビル硫酸塩(abacavir sulfate)+ラミブジン(lamivudine)、ABC+3TC)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩(abacavir sulfate)+ジドブジン(zidovudine)+ラミブジン(lamivudine)、ABC+AZT+3TC)、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)+エムトリシタビン(emtricitabine)、TDF+FTC)、テノホビル(tenofovir)+ラミブジン(lamivudine)、アタザナビル(atazanavir)+コビシスタット(cobicistat)、ドラビリン(doravirine)+ラミブジン(lamivudine)+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)、ドラビリン(doravirine)+ラミブジン(lamivudine)+テノホビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil)及びラミブジン(lamivudine)+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)から選択される、組み合わせ薬物;
【００７０】
(2)アンプレナビル(amprenavir)、アタザナビル(atazanavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ホスアンプレナビルカルシウム(fosamprenavir calcium)、インジナビル(indinavir)、インジナビル硫酸塩(indinavir sulfate)、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、ネルフィナビルメシル酸塩(nelfinavir mesylate)、サキナビル(saquinavir)、サキナビルメシル酸塩(saquinavir mesylate)、チプラナビル(tipranavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、DG-17、TMB-657(PPL-100)、TMC-310911、及びTMB-657から選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;
【００７１】
(3)デラビルジン(delavirdine)、デラビルジンメシル酸塩(delavirdine mesylate)、ネビラピン(nevirapine)、(+)、エトラビリン(etravirine)、ダピビリン(dapivirine)、ドラビリン(doravirine)、エファビレンツ(efavirenz)、KM023、VM-1500、レンチナン(lentinan)、AIC-292及びKM-023から選択される、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤;
【００７２】
(4)VIDEX(登録商標)及びVIDEX(登録商標)EC(ジダノシン(didanosine)、ddl)、ジドブジン(zidovudine)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ジダノシン(didanosine)、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、センサブジン(censavudine)、アバカビル(abacavir)、アバカビル硫酸塩(abacavir sulfate)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン(alovudine)、ホスファジド(phosphazid)、ホジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシタビン(apricitabine)、アムドキソビル(amdoxovir)、KP-1461、ホサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)、テノホビル(tenofovir)、テノホビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩(tenofovir disoproxil hemifumarate)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、及びフェスチナビル(festinavir)から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤;
【００７３】
(5)クルクミン(curcumin)、クルクミン(curcumin)の誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン(tyrphostin)、チルホスチン(tyrphostin)の誘導体、ケルセチン(quercetin)、ケルセチン(quercetin)の誘導体、ラルテグラビル(raltegravir)、MK-4250、及びTIVICAY(登録商標)(ドルテグラビル(dolutegravir))から選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;
【００７４】
(6)CX-05168、CX-05045及びCX-14442から選択される、HIV非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);
【００７５】
(7)エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)及びアルブビルチド(albuvirtide)から選択される、HIV gp41阻害剤;
【００７６】
(8)セニクリビロク(cenicriviroc)などの、HIV侵入阻害剤;
【００７７】
(9)ラドハ(Radha)-108(レセプトール(Receptol))及びBMS-663068から選択される、HIV gp120阻害剤;
【００７８】
(10)アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、マラビロク(maraviroc)、セニクリビロク(cenicriviroc)、PRO-140、アダプタビル(Adaptavir)(RAP-101)、ニフェビロク(nifeviroc)(TD-0232)、TD-0680、TBR-220(TAK-220)及びvMIP(ハイミプ(Haimipu))から選択される、CCR5阻害剤;
【００７９】
(11)イバリズマブ(ibalizumab)などの、CD4付着阻害剤;
【００８０】
(12)プレリキサホル(plerixafor)、ALT-1188、vMIP及びハイミプ(Haimipu)から選択される、CXCR4阻害剤;
【００８１】
(13)コビシスタット(cobicistat)及びリトナビル(ritonavir)から選択される、薬物動態エンハンサー;
【００８２】
(14)デルマビル(dermaVir)、インターロイキン-7、レクスジェンルーセル(lexgenleucel)-T(VRX-496)、プラケニル(plaquenil)(ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine))、プロロイキン(proleukin)(アルデスロイキン(aldesleukin)、IL-2)、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n3、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF-10、リバビリン(ribavirin)、IL-2、IL-2 XL、IL-12、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、ゲポン(Gepon)、VGV-1、MOR-22、トル様受容体調節剤(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及びtlr13)、BMS-936559、リンタトリモド(rintatolimod)及びIR-103から選択される、免疫ベースの療法;
【００８３】
(15)ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、ウイルス様粒子ワクチン(シュードビリオンワクチン)、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、レミューン(Remune)、ITV-1、カントレビル(Cantre Vir)、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、マルチクレードのDNA組換えアデノウイルス-5(rAdS)、Pennvax-G、YRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyiワクチン、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3NSSP ISA-51、ポリ-ICLCアジュバント化ワクチン、TatImmune、GTU-マルチ-HIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[デルタ]V2.TVI+MF-59、rVSVIN HIV-1 gagワクチン、SeV-Gagワクチン、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、VIChREPOL(登録商標)、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-envクレードC+Ad4-mGag)、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、単量体gp120 HIV-1サブタイプCワクチン(Novartis)、MVA-CMDR、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAd26.MOS1.HIV-Env、及びDNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)から選択される、HIVワクチン;
【００８４】
(16)BMS-936559、TMB-360、並びにHIV gp120若しくはgp41を標的とするものを含む、HIV抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、Duo-bodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)(バビツキシマブ(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、KD-247、PGT145、PGT121、MDX010(イピリムマブ(ipilimumab))、VRCO1、A32、7B2、10E8、VRC-07-523及びVRC07から選択される);
【００８５】
(17)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えば、ロミデプシン(Romidepsin)、ボリノスタット(vorinostat)、パノビノスタット(panobinostat); プロテアソーム阻害剤、例えば、VELCADE(登録商標); プロテインキナーゼC(PKC)活性化剤、例えば、インドラクタム(Indolactam)、プロストラチン(prostratin)、インゲノール(ingenol)B及びDAG-ラクトン、ロノマイシン(lonomycin)、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4阻害剤、IL-15、JQ1、アムホテリシン(amphotericin)B、及びジスルフラム(disulfram)から選択される、潜伏逆転剤、
【００８６】
(18)アゾジカルボンアミド(azodicarbonamide)などの、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤;
【００８７】
(19)BMS-955176及びGSK-2838232から選択される、HIV成熟阻害剤;
【００８８】
(20)イデラリシブ(idelalisib)、AZD-8186、ブパルリシブ(buparlisib)、CLR-457、ピクチリシブ(pictilisib)、ネラチニブ(neratinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、リゴセルチブナトリウム(rigosertib sodium)、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ(alpelisib)、デュベリシブ(duvelisib)、UCB-5857、タセリシブ(taselisib)、XL-765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、VS-5584、コパンリシブ(copanlisib)、CAIオロト酸塩、ペリホシン(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY-1082439、プキチニブメシル酸塩(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301及びCLR-1401から選択される、PI3K阻害剤;
【００８９】
(21)WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)及びWO 2012/003498(Gilead Sciences)に開示される化合物; 及び
【００９０】
(22)REP 9、シトリン(cytolin)、CYT-107、アリスポリビル(alisporivir)、BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、NOV-205、IND-02、メトエンケファリン(metenkefalin)、PGN-007、アセマンナン(Acemannan)、ガミムン(Gamimune)、SCY-635、プロラスチン(prolastin)、1,5-ジカフェオイルキナ酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF遺伝子療法、ブロックエイド(BlockAide)、ABX-464、SCY-635、ナルトレキソン(naltrexone)、AAV-eCD4-Ig遺伝子療法、TEV-90110、TEV-90112、デフェリプロン(deferiprone)、及びPA-1050040(PA-040)から選択される、HIVを治療するための他の薬物。
【実施例】
【００９１】
組み合わせ錠剤の一例では、本発明の製剤は、以下からなる:
【００９２】
【表１】
2020527570.tif 000018
【００９３】
別の例示的製剤では、本発明の非経口製剤は、以下からなる:
【００９４】
【表２】
2020527570.tif 000019
【国際調査報告】
2020527570.tif 000024