(57)【要約】  開示される主題は、ニトロキシル供与性化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物を、用量漸増レジメンにおいて用いる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４４時間にわたり、患者に静脈内投与すること
を特徴とする、循環器疾患を治療するために、患者にニトロキシル療法を投与するための初期用量漸増法。
【請求項２】
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約３μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４０時間にわたり、患者に静脈内投与すること
を特徴とする、循環器疾患を治療するために、患者にニトロキシル療法を投与するための初期用量漸増法。
【請求項３】
循環器疾患が心不全である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
循環器疾患が急性非代償性心不全である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
用量漸増レジメンが低血圧のリスクを排除、最小化、または軽減する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ニトロキシル供与性化合物が式（１）：
【化１】
2020503356.tif 000022
で示される化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ニトロキシル供与性化合物が式（２）：
【化２】
2020503356.tif 000023
で示される化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
組成物が約５から約６のｐＨにおいて製剤化される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
組成物が約５．５から約６．２のｐＨにおいて製剤化される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
組成物が約６のｐＨにおいて製剤化される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が緩衝剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
緩衝剤が酢酸カリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
緩衝剤がリン酸カリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに安定化剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
安定化剤がシクロデキストリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
シクロデキストリンが、シクロデキストリン分子あたり、６〜７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
シクロデキストリンがＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が、約０．０２：１から約２：１である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が、約０．０５：１から約１．５：１である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が、約０．５：１から約１：１である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤がシクロデキストリンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
シクロデキストリンが、クロデキストリン分子あたり、６〜７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
シクロデキストリンがＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が、約０．０２：１から約２：１である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が、約０．０５：１から約１．５：１である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が、約０．５：１から約１：１である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４４時間にわたり、患者に静脈内投与すること、ここで、患者は循環器疾患の治療のためにニトロキシル療法を受けている、
のステップを含む初期用量漸増レジメンの使用を特徴とする、循環器疾患の治療のためにニトロキシル療法を受けている患者において、有害事象のリスクを軽減する方法。
【請求項２８】
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約３μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４０時間にわたり、患者に静脈内投与すること、ここで、患者は循環器疾患の治療のためにニトロキシル療法を受けている、
のステップを含む初期用量漸増レジメンの使用を特徴とする、循環器疾患の治療のためにニトロキシル療法を受けている患者において有害事象のリスクを軽減する方法。
【請求項２９】
循環器疾患が心不全である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
循環器疾患が急性非代償性心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ニトロキシル供与性化合物が式（１）：
【化３】
2020503356.tif 000024
で示される化合物である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ニトロキシル供与性化合物が式（２）：
【化４】
2020503356.tif 000025
で示される化合物である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ニトロキシル（ＨＮＯ）は、心不全のインビトロおよびインビボモデルにおいて正の心血管作用を示すことが示されている。しかしながら、生理学的ｐＨにおいて、ＨＮＯは二量化されて次亜硝酸を生じ、これが次いで脱水されて亜酸化窒素になり；この準安定性により、治療上の使用のためのＨＮＯは、供与体化合物からインサイチュで生成されなければならない。ニトロキシルを供与することができる様々な化合物が開示されており、ニトロキシル応答性であることが知られている、または疑われている疾患の治療における使用が提示されている。例えば、米国特許第６，９３６，６３９号；７，６９６，３７３号；８，０３０，３５６号；８，２６８，８９０号；８，２２７，６３９号；８，３１８，７０５号；８，９８７，３２６号、および９，４６４，０６１号；および米国付与前公開公報第２００９／０２８１０６７号；２００９／０２９８７９５号；２０１１／０１３６８２７号；２０１１／０１４４０６７号；２０１５／３６６９７号；および２０１５／０３４４４３７号を参照されたい。
【０００２】
米国特許第８，９８７，３２６号は、循環器疾患（例えば、心不全）の治療に非常に有効であり、適切な毒性プロフィールを有する、ニトロキシル供与性化合物を記載している。そのようなニトロキシル供与体の１つ、Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２−スルホンアミドは、前臨床モデルおよびフェーズＩ／ＩＩａ試験において評価されている。これらの試験において、Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２−スルホンアミドは、末梢血管拡張、および上昇した変力作用、および向上した心筋弛緩を示した。Cowart D, Venuti R, Guptill J, Noveck R, Foo S. A phase 1 study of the safety and pharmacokinetics of the intravenous nitroxyl prodrug, CXL-1427. J Am Coll Cardiol 2015 65 A876; European Heart Failure 2016 Congress in Florence, Italy, May 21-24, 2016; および Eur J Heart Fail. 2017 Oct 19(10):1321-1332. フェーズＩおよびフェーズＩＩａ試験において、Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２−スルホンアミドの注入は、健康な患者および進行した心不全によって入院している患者において、安全であり良好な耐容性を有することが分かった。ニトロキシル供与性化合物の注入の血圧における影響は、血管拡張による血圧降下と、正の変力作用に伴って上昇した収縮性によって維持された血圧との平衡から成りうる。そのため、そのような注入は、全体的に血圧の低下（低血圧）をもたらすことがあり、過度の低血圧は一般的に好ましくないと考えられている。
【０００３】
そのため、低血圧などの有害事象、または他の望ましくない副作用のリスクを排除、最小化、または軽減する、患者にニトロキシル供与性化合物を投与する方法に対するアンメット・メディカル・ニーズが存在する。
【０００４】
本出願の第１節におけるいかなる参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきでない。
【発明の概要】
【０００５】
２．本開示の概要
本開示は、ニトロキシル供与性化合物の投与について、用量漸増レジメンを提供することによって、アンメット・メディカル・ニーズを克服する。本開示の用量漸増レジメンは、ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、最終用量に少なくとも２時間は達しない分量で提供する。ある実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、少なくとも４時間は達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、少なくとも６時間は達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、少なくとも８時間は達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、少なくとも１０時間は達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、少なくとも１２時間は達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、約２時間まで達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、約４時間まで達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、約６時間まで達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、約８時間まで達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、約１０時間まで達しない。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物の最終用量に、約１２時間まで達しない。本開示の方法は、ニトロキシル供与性化合物の使用に関連する有害事象のリスクを排除、最小化、または軽減するように設計される。
【０００６】
本開示は、初期用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、初期用量で最初の期間に投与し；第二用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、第二用量で第二の期間に適宜投与してもよく；および最終用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、最終用量で最後の期間に投与することを特徴とする、患者にニトロキシル療法を投与する方法を提供する。
【０００７】
特定の実施態様において、本開示に記載される方法において用いられるニトロキシル供与性化合物は、式（１）：
【化１】
2020503356.tif 000002
で示される化合物である。
【０００８】
別の実施態様において、本開示に記載される方法において用いられるニトロキシル供与性化合物は、式（２）：
【化２】
2020503356.tif 000003
で示される化合物である。
【０００９】
用語「ニトロキシル供与性化合物」は、遊離のＮ−ヒドロキシ基を有する化合物（例えば、式（１）または（２）で示される化合物）、および以下：
【化３】
2020503356.tif 000004
［式中、
【化４】
2020503356.tif 000005
は、化合物の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環部位を表す（第３．３節のＲの定義を参照されたい）。］
に描写されるように、Ｎ−ヒドロキシ基がエステル化されている化合物のいずれも含むことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
３．詳細な説明
本発明は以下を含む：
（１）初期用量で、用量漸増レジメンの最初の期間、ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、患者に静脈内投与すること；
第二用量で、用量漸増レジメンの第二の期間、ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、患者に適宜静脈内投与すること；および
最終用量で、用量漸増レジメンの最後の期間、ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、患者に静脈内投与すること
を特徴とする、循環器疾患の治療のために患者にニトロキシル療法を投与するための初期用量漸増レジメン、ここで、患者は循環器疾患の治療のために、ニトロキシル療法を投与される。
【００１１】
（２）循環器疾患が心不全である、前記（１）に記載の方法。
（３）循環器疾患が急性非代償性心不全である、前記（２）に記載の方法。
（４）初期用量が約１μｇ／ｋｇ／分から約９μｇ／ｋｇ／分の範囲である、前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（５）初期用量が約３μｇ／ｋｇ／分である、前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（６）初期用量が約６μｇ／ｋｇ／分である、前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（７）第二用量が約３μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分である、前記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の方法。
（８）第二用量が約６μｇ／ｋｇ／分である、前記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の方法。
（９）最終用量が約４μｇ／ｋｇ／分から約２４μｇ／ｋｇ／分の範囲である、前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
（１０）最終用量が約１２μｇ／ｋｇ／分である、前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の方法。
【００１２】
（１１）最初の期間が約１時間から約６時間の範囲である、前記（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の方法。
（１２）最初の期間が約４時間である、前記（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の方法。
（１３）第二の期間が約１時間から約６時間の範囲である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の方法。
（１４）第二の期間が約４時間である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の方法。
（１５）最後の期間が約４時間から約１６８時間の範囲である、前記（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の方法。
（１６）最後の期間が約４０時間である、前記（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の方法。
（１７）最後の期間が約４４時間である、前記（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の方法。
（１８）ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４４時間にわたり、患者に静脈内投与すること
を特徴とする、前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（１９）ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約３μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４時間にわたり、患者に静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で、約４０時間にわたり、患者に静脈内投与すること
を特徴とする、前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（２０）用量漸増レジメンが低血圧のリスクを排除、最小化、または軽減する、前記（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の方法。
【００１３】
（２１）ニトロキシル供与性化合物が、式（１）：
【化５】
2020503356.tif 000006
で示される化合物である、前記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載の方法。
（２２）ニトロキシル供与性化合物が式（２）：
【化６】
2020503356.tif 000007
で示される化合物である、前記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載の方法。
（２３）組成物が約５から約６のｐＨにおいて製剤化される、前記（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の方法。
（２４）組成物が約５．５から約６．２のｐＨにおいて製剤化される、前記（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の方法。
（２５）組成物が約６のｐＨにおいて製剤化される、前記（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の方法。
（２６）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が緩衝剤である、前記（１）〜（２５）のいずれか１項に記載の方法。
（２７）緩衝剤が酢酸カリウムである、前記（２６）に記載の方法。
（２８）緩衝剤がリン酸カリウムである、前記（２６）に記載の方法。
（２９）さらに安定化剤を含む、前記（１）〜（２８）のいずれか１項に記載の方法。
（３０）安定化剤がシクロデキストリンである、前記（２９）に記載の方法。
【００１４】
（３１）シクロデキストリンが、シクロデキストリン分子あたり、６〜７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、前記（３０）に記載の方法。
（３２）シクロデキストリンがＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、前記（３０）または（３１）に記載の方法。
（３３）組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が約０．０２：１から約２：１である、前記（３０）〜（３２）のいずれか１項に記載の方法。
（３４）組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が約０．０５：１から約１．５：１である、前記（３０）〜（３２）のいずれか１項に記載の方法。
（３５）組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が約０．５：１から約１：１である、前記（３０）〜（３２）のいずれか１項に記載の方法。
（３６）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤がシクロデキストリンである、前記（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の方法。
（３７）シクロデキストリンが、シクロデキストリン分子あたり、６〜７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有するβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である、前記（３６）に記載の方法。
（３８）シクロデキストリンがＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である、前記（３６）または（３７）に記載の方法。
（３９）組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が約０．０２：１から約２：１である、前記（３６）〜（３８）のいずれか１項に記載の方法。
（４０）組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が約０．０５：１から約１．５：１である、前記（３６）〜（３８）のいずれか１項に記載の方法。
【００１５】
（４１）組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比が約０．５：１から約１：１である、前記（３６）〜（３８）のいずれか１項に記載の方法。
（４２）以下のステップ：
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、第一用量において、用量漸増レジメンの最初の期間にわたり、患者に静脈内投与すること；
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、第二用量において、用量漸増レジメンの第二の期間にわたり、患者に適宜静脈内投与すること；および
ニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、第三用量において、用量漸増レジメンの最後の期間にわたり、患者に静脈内投与すること
を含む、初期用量漸増レジメンの使用を特徴とする、循環器疾患の治療のためのニトロキシル療法を受けている患者における有害事象のリスクを軽減する方法、ここで、患者は循環器疾患の治療のためにニトロキシル療法を投与される。
（４３）循環器疾患が心不全である、前記（４２）に記載の方法。
（４４）循環器疾患が急性非代償性心不全である、前記（４３）に記載の方法。
（４５）ニトロキシル供与性化合物が式（１）：
【化７】
2020503356.tif 000008
で示される化合物である、前記（４２）〜（４４）のいずれか１項に記載の方法。
（４６）ニトロキシル供与性化合物が式（２）：
【化８】
2020503356.tif 000009
で示される化合物である、前記（４２）〜（４４）のいずれか１項に記載の方法。
【００１６】
３．１  定義
特に明記されない限り、本明細書で用いられる以下の用語は、以下に示す意味を有する。
「薬学的に許容可能な塩」は、その塩が当技術分野において既知である、様々な有機または無機対イオンのいずれかを含むことができ、その塩が薬学的に許容可能である、本明細書に開示される任意の治療剤の塩をいう。治療剤が酸性官能基を含む場合、対イオンの様々な例示的な実施態様は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどである。治療剤が塩基性官能基を含む場合、薬学的に許容可能な塩は、対イオンとして、例えば、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸、およびシュウ酸などの有機または無機酸を含むことができる。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。そのため、塩はカルボン酸などの酸性官能基を有する本明細書に開示される式のいずれか１つに記載される化合物と、薬学的に許容可能な無機または有機塩基から調製することができる。適切な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換、モノ、ジ、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、モノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びに、アルギニン、およびリジンなどのアミノ酸が挙げられる。塩はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する、本明細書に開示される式のいずれか１つに記載される化合物と、薬学的に許容可能な無機または有機酸から調製することができる。適切な酸としては、硫酸水素酸、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００１７】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、患者に治療剤を送達するための担体、希釈剤、アジュバント、結合剤、および／もしくはビヒクルとして用いられる、または操作性もしくは保存性を向上させるため、または投与のために化合物もしくは医薬組成物の単位剤形への製剤化を可能にする、もしくは容易にするため、医薬組成物に添加される、それ自体は治療剤でない、任意の物質をいう。薬学的に許容可能な賦形剤は、薬学分野において既知であり、例えば、Gennaro, Ed., Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, MD, 2000)、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.,（例えば、1st, 2nd and 3rd Eds., それぞれ、1986, 1994 and 2000）において開示される。当業者に既知であるように、薬学的に許容可能な賦形剤は、様々な機能を付与することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、および甘味剤として記載することができる。薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、限定はされないが：（１）デキストロース、乳糖、グルコース、およびショ糖などの、糖；（２）コーンデンプンおよびジャガイモデンプンなどの、デンプン；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび座薬ワックスなどの、賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの、油；（１０）プロピレングリコールなどの、グリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどの、ポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどの、エステル；（１３）寒天；（１４）酢酸カリウム、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウムなどの、緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリカーボネートおよび/またはポリ酸無水物などの、ポリエステル；並びに（２２）医薬製剤において用いられる他の非毒性の適応可能な物質が挙げられる。
【００１８】
「単位剤形」は、ヒトまたは動物のための単位用量として適切な、物理的に分離した単位をいう。それぞれの単位剤形は、求められる効果を生じるように計算された、治療剤の予め決定された分量を含むことができる。
【００１９】
特に明記されない限り、「患者」は、限定されないが、ヒトを含む哺乳動物などの動物をいう。そのため、本明細書に開示される方法は、ヒト治療および獣医学的応用において有用でありうる。ある実施態様において、患者は哺乳類である。いくつかの実施態様において、患者はヒトである。
【００２０】
「治療上の有効量」は、有効性および毒性の可能性のパラメーターとの組み合わせにおいて、並びに実施する専門家の知識に基づいて、所定の治療形態において有効であるはずの、治療剤またはその薬学的に許容可能な塩の分量をいう。当技術分野において理解されるように、有効量は１回以上の用量で投与することができる。
【００２１】
「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、疾患状態を阻害すること、すなわち、その進行を停止させること；並びに／または疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行を生じさせること；並びに／またはリスクを軽減および／もしくは最小化すること；並びに／または、臨床的な疾患状態が未だに現れていてもいなくても、疾患状態の再発のリスクを軽減することが挙げられる。治療は、疾患状態が未だに現れていない患者において、疾患状態のリスクを軽減もしくは最小化する治療、および／または再発のリスクを最小化もしくは軽減する治療でありうる。
【００２２】
「予防する」、「予防すること」などは、臨床的疾患状態の発生の可能性を軽減することを目的とした、哺乳類、特にヒトなどの無症候性疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択されうる。
【００２３】
「ニトロキシル療法に応答性である」状態は、生理学的条件下で、有効量のニトロキシルを供与する化合物の投与が、本明細書において定義される用語の通り、病状を治療および／または予防する、任意の病状を含む。症状がニトロキシル供与体の投与に応じて抑制または軽減される病状は、ニトロキシル療法に応答性である病状である。
【００２４】
「肺高血圧症」または「ＰＨ」は、肺動脈圧が上昇している病状をいう。現在の血行力学的なＰＨの定義は、２５ｍｍＨｇ以上の性支持の平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）である。Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.):S55-S66 (2009).
【００２５】
「臨床的に関連する低血圧」は、注入の間、および最後の注入が終了した後、最大で６時間後の、ＳＢＰ＜９０ｍｇまたは低血圧の症状として定義される。低血圧は、徴候、症状、および血圧測定を合わせて評価することができる。
【００２６】
「症候性低血圧」は、低血圧（例えば、意識朦朧、めまいなど）による、低いＳＢＰ、並びに有意な、および／または治療抵抗性の系の存在をいう。
「Ｎ／Ａ」は評価されないことを意味する。
【００２７】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖炭化水素構造をいう。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素原子を有する全ての幾何異性体が含まれると意図され；そのため、例えば、「プロピル」はｎ−プロピル、およびｉｓｏ−プロピルを含み、「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２８】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１、２、３、または４個の炭素原子を有する、飽和直鎖および分岐鎖炭化水素構造をいう。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２９】
「（Ｃ３−Ｃ５）アルキル」は、３、４、または５個の炭素原子を有する、飽和直鎖および分岐鎖炭化水素構造をいう。特定の数の炭素原子を有するアルキル残基を命名する場合、その数の炭素原子を有する全ての幾何異性体が含まれると意図され；そのため、例えば、「プロピル」はｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み、「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。（Ｃ３−Ｃ５）アルキル基の例としては、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００３０】
「（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」は、２、３、または４個の炭素原子および任意の位置の二重結合を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、および１−メチル−２−プロペニルなどをいう。
【００３１】
「（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル」は、２または３個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素をいう。（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルの例としては、−ビニル、−アリル、および１−プロプ−１−イニルが挙げられる。
【００３２】
「（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む、５、６、または７員の、飽和または非飽和架橋、単環式または二環式ヘテロ環をいう。（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、テトラヒドロフラン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクトン、α−ピラン、γ−ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾール、およびピラゾリジンなどが挙げられる。
【００３３】
「（５または６員）ヘテロアリール」は、５または６員の単環式芳香族ヘテロ環、すなわち、それぞれ窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子、例えば、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む、単環式芳香族環をいう。−（５または６員）ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられる。
【００３４】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉをいう。
「β−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体」は、水素原子を−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、または−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ− Ｚ＋で置き換えて、それぞれ−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、または−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ− Ｚ＋［式中、Ｚ＋はナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどのカチオンである。］を提供することによって誘導化した、少なくとも１つのＯＨ基を有するβ−シクロデキストリンをいう。ある実施態様において、Ｚはそれぞれナトリウムである。
【００３５】
３．２  ニトロキシル供与性化合物、およびそれらを含む医薬組成物を用いた方法
本開示は、ニトロキシル供与性化合物の使用に関連する有害事象のリスクを排除、最小化、または減少すると考えられている用量漸増レジメンによって、患者にニトロキシル療法を投与する方法を提供する。ある実施態様において、有害事象は低血圧である。ある実施態様において、低血圧は臨床的に関連する低血圧である。別の実施態様において、低血圧は症候性低血圧である。
【００３６】
ある実施態様において、本開示は、初期用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、初期用量で最初の期間に投与し；第二用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、第二用量で第二の期間に適宜投与し；最終用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、最終用量で最後の期間に投与する方法を提供する。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも４時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも８時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも１２時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも１６時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも２４時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも３６時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも４８時間である。ある実施態様において、最初および最後の期間の合計は、少なくとも９６時間である。別の実施態様において、最初および最後の期間の合計は、約１２、１６、２４、３６、４８、９６、または１６８時間である。別の実施態様において、最初および最後の期間の合計は、約２４、３６、または４８時間である。別の実施態様において、最初および最後の期間の合計は、約４８時間である。
【００３７】
ある実施態様において、初期用量は、約１μｇ／ｋｇ／分から約９μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約７μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約６μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約５μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約２．５μｇ／ｋｇ／分から約４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約４μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約５μｇ／ｋｇ／分から約７μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約５．５μｇ／ｋｇ／分から約６．５μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約１μｇ／ｋｇ／分、約２μｇ／ｋｇ／分、約３μｇ／ｋｇ／分、約４μｇ／ｋｇ／分、約５μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、約７μｇ／ｋｇ／分、約８μｇ／ｋｇ／分、または約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約１μｇ／ｋｇ／分、約２μｇ／ｋｇ／分、約３μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、または約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、または約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分または約６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分である。
【００３８】
ある実施態様において、最終用量は約４μｇ／ｋｇ／分から約２４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。ある実施態様において、最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分から約２４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約８μｇ／ｋｇ／分から約１８μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約１０μｇ／ｋｇ／分から約１４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約１１μｇ／ｋｇ／分から約１３μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約４μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約４μｇ／ｋｇ／分から約９μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約４μｇ／ｋｇ／分から約６μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約４μｇ／ｋｇ／分、約５μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、約７μｇ／ｋｇ／分、約８μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、約１０μｇ／ｋｇ／分、約１１μｇ／ｋｇ／分、約１２μｇ／ｋｇ／分、約１３μｇ／ｋｇ／分、約１４μｇ／ｋｇ／分、約１５μｇ／ｋｇ／分、約１６μｇ／ｋｇ／分、約１７μｇ／ｋｇ／分、約１８μｇ／ｋｇ／分、約１９μｇ／ｋｇ／分、約２０μｇ／ｋｇ／分、約２１μｇ／ｋｇ／分、約２２μｇ／ｋｇ／分、約２３μｇ／ｋｇ／分、または約２４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、約１２μｇ／ｋｇ／分、または約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約９μｇ／ｋｇ／分、約１２μｇ／ｋｇ／分、または約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約９μｇ／ｋｇ／分または約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分または約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。
【００３９】
２ステップの漸増レジメンのある実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分から約２４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約６μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約８μｇ／ｋｇ／分から約１８μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、または約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、約１２μｇ／ｋｇ／分、または約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり、最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。
【００４０】
ある実施態様において、最初の期間は約１時間から約６時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約２時間から約６時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約３時間から約５時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約１時間、２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間である。別の実施態様において、最初の期間は約３時間である。別の実施態様において、最初の期間は約４時間である。別の実施態様において、最初の期間は約５時間である。別の実施態様において、最初の期間は約６時間である。
【００４１】
ある実施態様において、最後の期間は少なくとも１２時間である。別の実施態様において、最後の期間は少なくとも１６時間である。別の実施態様において、最後の期間は少なくとも１８時間である。別の実施態様において、最後の期間は少なくとも２４時間である。別の実施態様において、最後の期間は少なくとも３６時間である。別の実施態様において、最後の期間は少なくとも４８時間である。別の実施態様において、最後の期間は少なくとも９６時間である。別の実施態様において、最後の期間は約４時間から、治療期間によって決定される、限定されない数の時間の範囲である。別の実施態様において、最後の期間は約４時間から約１６８時間の範囲である。別の実施態様において、最後の期間は約８時間から約９６時間の範囲である。別の実施態様において、最後の期間は約１６時間から約４８時間の範囲である。別の実施態様において、最後の期間は約２４時間から約４８時間の範囲である。別の実施態様において、最後の期間は約３６時間から約４８時間の範囲である。別の実施態様において、最後の期間は約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、または約４８時間である。別の実施態様において、最後の期間は約４０時間である。別の実施態様において、最後の期間は約４４時間である。
【００４２】
ある実施態様において、最初の期間は約２時間から約６時間の範囲であり；最後の期間は約８時間から約９６時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約３時間から約５時間の範囲であり；最後の期間は約３６時間から約４８時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間であり；最後の期間は約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、または約４８時間である。別の実施態様において、最初の期間は約４時間であり；最後の期間は約４０時間である。別の実施態様において、最初の期間は約４時間であり；最後の期間は約４４時間である。
【００４３】
本開示は２つのステップを有する用量漸増レジメンを記載するが、用量をより小さなステップで上昇させるために、同じ時間により多くのステップを有することもまた可能である。必要に応じて、それぞれの用量を徐々に前の用量よりも増やすことができ、あるいは、用量は時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごと、７時間ごと、または８時間ごとに増やすことができる。ある実施態様において、用量漸増レジメンは３つのステップを有する。別の実施態様において、用量漸増レジメンは４つのステップを有する。別の実施態様において、用量漸増レジメンは５つのステップを有する。用量漸増ステップの数に関係なく、上記の量における初期用量および最終用量の使用が特に好ましい。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本開示は３つのステップを含む用量漸増レジメンを提供する。これらの実施態様に従って、当該方法は、初期用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、初期用量で最初の期間に投与し；第二用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、第二用量での第二の期間に投与し；最終用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、最終用量で最後の期間に投与することを特徴とする。漸増方法が３つのステップを含む実施態様において、開始および最終用量、並びにそれぞれの投与の期間は、２ステップレジメンに関する前記の通りである。
【００４５】
３ステップ用量漸増レジメンのある実施態様において、第二用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約５μｇ／ｋｇ／分から約７μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約８μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約８μｇ／ｋｇ／分から約１０μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約１０μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約３μｇ／ｋｇ／分、約４μｇ／ｋｇ／分、約５μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、約７μｇ／ｋｇ／分、約８μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、約１０μｇ／ｋｇ／分、約１１μｇ／ｋｇ／分、または約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、または約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分または約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分または約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分または約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。
【００４６】
ある実施態様において、第二の期間は約１時間から約６時間の範囲である。別の実施態様において、第二の期間は約２時間から約６時間の範囲である。別の実施態様において、第二の期間は約３時間から約５時間の範囲である。別の実施態様において、第二の期間は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間である。別の実施態様において、第二の期間は約３時間である。別の実施態様において、第二の期間は約４時間である。別の実施態様において、第二の期間は約５時間である。別の実施態様において、第二の期間は約６時間である。
【００４７】
ある実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも２時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも４時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも８時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも１２時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも１６時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも２４時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも３６時間である。ある実施態様において、最初および第二の期間の合計は少なくとも４８時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は約４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は約４時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は約６時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は約８時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は約１０時間である。別の実施態様において、最初および第二の期間の合計は約１２時間である。
【００４８】
ある実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；第二用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約５μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；第二用量は約５μｇ／ｋｇ／分から約７μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、または約９μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、または約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。
【００４９】
ある実施態様において、第二用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；最終用量は約８μｇ／ｋｇ／分から約１８μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約５μｇ／ｋｇ／分から約７μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；最終用量は約１０μｇ／ｋｇ／分から約１４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、または約１２μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、約１２μｇ／ｋｇ／分、または約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、第二用量は約１２μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。
【００５０】
ある実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約８μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；第二用量は約３μｇ／ｋｇ／分から約１２μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；最終用量は約８μｇ／ｋｇ／分から約１８μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約２μｇ／ｋｇ／分から約５μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；第二用量は約５μｇ／ｋｇ／分から約７μｇ／ｋｇ／分の範囲であり；最終用量は約１０μｇ／ｋｇ／分から約１４μｇ／ｋｇ／分の範囲である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分、約６μｇ／ｋｇ／分、または約９μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、または約１２μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約６μｇ／ｋｇ／分、約９μｇ／ｋｇ／分、約１２μｇ／ｋｇ／分、または約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約３μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１２μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約９μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。別の実施態様において、初期用量は約６μｇ／ｋｇ／分であり；第二用量は約１２μｇ／ｋｇ／分であり；最終用量は約１６μｇ／ｋｇ／分である。
【００５１】
ある実施態様において、最初の期間は約１時間から約６時間の範囲であり；第二の期間は約１時間から約６時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約２時間から約６時間の範囲であり；第二の期間は約２時間から約６時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約３時間から約５時間の範囲であり；第二の期間は約３時間から約５時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間であり；第二の期間は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間である。別の実施態様において、最初の期間は約４時間であり；第二の期間は約４時間である。
【００５２】
ある実施態様において、第二の期間は約２時間から約６時間の範囲であり；最後の期間は約８時間から約９６時間の範囲である。別の実施態様において、第二の期間は約３時間から約５時間の範囲であり；最後の期間は約１６時間から約４８時間の範囲である。別の実施態様において、第二の期間は約１時間、２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間であり；最後の期間は約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、または約４８時間である。別の実施態様において、第二の期間は約４時間であり；最後の期間は約４０時間である。
【００５３】
ある実施態様において、最初の期間は約２時間から約６時間の範囲であり；第二の期間は約２時間から約６時間の範囲であり；最後の期間は約８時間から約９６時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約３時間から約５時間の範囲であり；第二の期間は約３時間から約５時間の範囲であり；最後の期間は約１６時間から約４８時間の範囲である。別の実施態様において、最初の期間は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間であり；第二の期間は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間であり；最後の期間は約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、または約４８時間である。別の実施態様において、初期用量は約４時間であり；第二の期間は約４時間であり；最後の期間は約４０時間である。
【００５４】
ある実施態様において、患者に初期用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で約４時間にわたり、静脈内投与し；次いで、患者に第二用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で約４４時間にわたり、静脈内投与する。
【００５５】
ある実施態様において、患者に初期用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約３μｇ／ｋｇ／分の分量で約４時間にわたり、静脈内投与し；次いで、患者に第二用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約６μｇ／ｋｇ／分の分量で約４時間にわたり、静脈内投与し；次いで、患者に第三用量のニトロキシル供与性化合物、またはニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、約１２μｇ／ｋｇ／分の分量で約４０時間にわたり、静脈内投与する。
【００５６】
本開示の方法は、ニトロキシル療法に応答性である、様々な病状を治療するために用いることができる。例えば、本開示の方法は循環器疾患の発生を治療または予防するために用いることができる。いくつかの実施態様において、本開示の方法は循環器疾患、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、または他のニトロキシル療法に応答性である病状の治療において用いることができる。特定の実施態様において、本開示の方法は心不全の治療において用いることができる。特定の実施態様において、本開示の方法は非代償性心不全（例えば、急性非代償性心不全）の治療において用いることができる。いくつかの実施態様において、本開示の方法は収縮期心不全の治療において用いることができる。特定の実施態様において、本開示の方法は拡張期心不全の治療において用いることができる。いくつかの実施態様において、本開示の方法は肺高血圧症の治療において用いることができる。
【００５７】
ある実施態様において、本開示の方法は循環器疾患の治療において用いることができる。本明細書に開示される方法によって有用に治療することができる循環器疾患および症状の例としては、ニトロキシル療法に応答性である循環器疾患、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、アンギナ、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、肺鬱血、肺水腫、心臓線維化、心臓弁膜症、心膜疾患、循環性鬱血状態、末梢性浮腫、腹水、シャーガス病、心室肥大化、心臓弁膜症、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全、急性非代償性心不全、並びに心臓肥大化が挙げられる。
【００５８】
本開示の方法は、心不全の治療において用いることができる。心不全は本明細書に開示される任意の心不全など、任意の種類または型でありうる。心不全の限定されない例としては、初期心不全、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの心不全、急性心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、並びに急性うっ血性心不全が挙げられる。ある実施態様において、本開示の方法は、急性非代償性心不全の治療において用いることができる。
【００５９】
別の実施態様において、本開示の方法は、虚血／再灌流傷害の発症および／または発達を治療、予防、または遅延させることに用いることができる。
別の実施態様において、本開示の方法は、肺高血圧症の発症および／または発達を予防または遅延させるために用いることができる。そのようなある実施態様において、本開示の方法は肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）の発症および／または発達を予防または遅延させるために用いることができる。
【００６０】
別の実施態様において、本開示の方法は、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）を減少させるために用いることができる。別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約５０％減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大２５％減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大２０％減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大１５％減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大１０％減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約５％減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは約１２ｍｍＨｇから約１６ｍｍＨｇに減少する。別の実施態様において、ＭＰＡＰは約１５ｍｍＨｇに減少する。
【００６１】
３．３  本開示の方法において有用なニトロキシル供与性化合物および医薬組成物
表１は、本開示の方法において有用でありうるニトロキシル供与性化合物を提供する。
【表１】
2020503356.tif 000010
【表２】
2020503356.tif 000011
【００６２】
【表３】
2020503356.tif 000012
【表４】
2020503356.tif 000013
【００６３】
【表５】
2020503356.tif 000014
【表６】
2020503356.tif 000015
【００６４】
【表７】
2020503356.tif 000016
【表８】
2020503356.tif 000017
【００６５】
【表９】
2020503356.tif 000018
【表１０】
2020503356.tif 000019
【００６６】
ある実施態様において、ニトロキシル供与性化合物は式（１）で示される化合物である。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物は式（２）で示される化合物である。
特定の実施態様において、表１のニトロキシル供与性化合物は、その薬学的に許容可能な塩として用いることができる。
【００６７】
別の実施態様において、表１のニトロキシル供与性化合物は、そのプロドラッグとして用いることができる。プロドラッグとしては、化合物のＮ−ヒドロキシ基がエステル、カルボネート、またはカルバメートに修飾された化合物などの、生理学的条件下で表１のニトロキシル供与性化合物に変換されうる任意の化合物が挙げられる。いくつかの実施態様において、表１に列挙される化合物のＮ−ヒドロキシ基はエステル化されて、当該化合物のプロドラッグを生じる。
【００６８】
例えば、本開示は、式（１００）：
【化９】
2020503356.tif 000020
［式中、Ｒは水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２であり、ここで、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２は、置換されていなくてもよく、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物の使用を提供する。特定の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、ベンジル、またはフェニルである。
【００６９】
ニトロキシル供与性化合物が式（１００）の化合物である、特定の実施態様において、Ｒはメチルである。化合物が式（１００）を有する、別の実施態様において、Ｒはエチルである。ニトロキシル供与性化合物が式（１００）の化合物である、いくつかの実施態様において、Ｒはメチルまたはエチルである。化合物が式（１００）を有する、他の実施態様において、Ｒはフェニルである。化合物が式（１００）を有する、他の実施態様において、Ｒはベンジルである。ニトロキシル供与性化合物が式（１００）の化合物である、特定の実施態様において、Ｒはベンジルまたはフェニルである。化合物が式（１００）を有する、別の実施態様において、Ｒは−ＮＨ２である。この段落の前記実施態様のそれぞれにおいて、Ｒはある実施態様において置換されておらず、別の実施態様において１置換され、さらなる実施態様において独立して選択される２つの置換基で２置換され、あるいは、さらなる実施態様において独立して選択される３つの置換基で３置換される。この段落の前記実施態様のそれぞれの様々な実施態様において、置換基は−ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であるか、あるいは、置換基は独立して、−ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００７０】
例えば、本開示は式（１０１）：
【化１０】
2020503356.tif 000021
［式中、Ｒおよびその任意の置換基は、式（１００）の化合物に関して前記で定義される通りである。］
で示される化合物の使用を提供する。
【００７１】
ニトロキシル供与性化合物が式（１０１）の化合物である、特定の実施態様において、、Ｒはメチルである。化合物が式（１０１）を有する、別の実施態様において、Ｒはエチルである。ニトロキシル供与性化合物が式（１０１）の化合物である、いくつかの実施態様において、Ｒはメチルまたはエチルである。化合物が式（１０１）を有する、別の実施態様において、Ｒはフェニルである。化合物が式（１０１）を有する、別の実施態様において、Ｒはベンジルである。ニトロキシル供与性化合物が式（１０１）の化合物である、特定の実施態様において、Ｒはベンジルまたはフェニルである。化合物が式（１０１）である、別の実施態様において、Ｒは−ＮＨ２である。この段落における前記実施態様のそれぞれにおいて、ある実施態様において、Ｒは置換されておらず、別の実施態様において１置換され、さらなる実施態様において、独立して選択される２つの置換基で２置換され、あるいは、さらなる実施態様において、独立して選択される３つの置換基で３置換される。この段落の前記実施態様のそれぞれの様々な実施態様において、置換基は−ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であるか、あるいは置換基は独立して、−ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００７２】
本開示はまた、ニトロキシル供与性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用を含む。薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、安定化剤、緩衝剤、担体、表面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁補助剤、可溶化剤、着色剤、香料、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびそれらの任意の組み合わせなどの前記のものが挙げられる。薬学的に許容可能な賦形剤の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)において教示される。
【００７３】
様々な実施態様において、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも１種類のシクロデキストリンを含む。特定の実施態様において、シクロデキストリンは、α（１−４）結合によって結合されたグルコース単位を有する環状構造である。別の実施態様において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、すなわち、α（１−４）結合によって結合された７個のグルコース単位を有する環状構造である。別の実施態様において、シクロデキストリンは、それぞれのグルコピラノース単位上の３つの利用可能なヒドロキシル基の任意の組み合わせを誘導化することによって化学修飾される。
【００７４】
薬学的に許容可能な賦形剤が少なくとも１つの種類のシクロデキストリンを含む、いくつかの実施態様において、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。これらのいくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり約６から約７個のスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル基を有する、β−シクロデキストンのスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。様々な実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり平均約６から約７個のスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。そのような別の実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり６から７個のスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル誘導体である。
【００７５】
薬学的に許容可能な賦形剤が少なくとも１種類のシクロデキストリンを含む、特定の一連の実施態様において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。そのようなある実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり約６から約７個のスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。そのような様々な実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり平均約６から約７個のスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。そのような別の実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり、６から７個のスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルエーテル誘導体である。
【００７６】
薬学的に許容可能な賦形剤が少なくとも１種類のシクロデキストリンを含む、特定の実施態様において、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。これらのいくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり約６から約７個のスルホブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。そのような別の実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり平均約６から約７個のスルホブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。そのような別の実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり６または７個のスルホブチルエーテルを有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体である。
【００７７】
薬学的に許容可能な賦形剤が少なくとも１種類のシクロデキストリンを含む、いくつかの実施態様において、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。そのようなある実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり約６から約７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。そのような別の実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり平均約６から約７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。そのような別の実施態様において、シクロデキストリンは、シクロデキストリン分子あたり６から７個のスルホ−ｎ−ブチルエーテル基を有する、β−シクロデキストリンのスルホ−ｎ−ブチルエーテル誘導体である。
【００７８】
薬学的に許容可能な賦形剤が少なくとも１種類のシクロデキストリンを含む、いくつかの特定の実施態様において、シクロデキストリンは、生理学的に適合可能なｐＨ値、例えば、いくつかの実施態様において、約５．０から約６．８、いくつかの実施態様において、約５．５から約６．５、いくつかの実施態様において、約５．７から約６．３、いくつかの実施態様において、約５．８から約６．２、いくつかの実施態様において、約５．９から約６．１、特定の実施態様において、約６．０のｐＨにおいて、多数の負電荷を含む。そのようなある実施態様において、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）シクロデキストリン(Ligand Pharmaceuticals, La Jolla, CA)を含む。
【００７９】
組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．０２：１から約２：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．０５：１から約１．５：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．１：１から約１：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．５：１から約１：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモルは約０．７：１から約１：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．１：１から約０．８：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．１：１から約０．６：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．２：１から約１：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．２：１から約０．８：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．４：１から約０．８：１でありうる。いくつかの実施態様において、組成物中に存在するニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンのモル比は、約０．４：１から約０．６：１でありうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンはＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。モル量を計算するために、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の平均分子量（ＭＷ）は２１６３ｇ／ｍｏｌであると推定する。
【００８０】
ニトロキシル供与性化合物が水性組成物として非経口（例えば、静脈内）投与される実施態様において、シクロデキストリンは、約０．００１％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約１０％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、約０．００５％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、約０．０１０％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約６％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、約０．５％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、約１％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、約２％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約８％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンは、約２％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）から約６％シクロデキストリン（ｗ／ｖ）の範囲内で組成物中に存在しうる。いくつかの実施態様において、シクロデキストリンはＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
【００８１】
ニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンを含む組成物は、特定のｐＨにおいて濃縮物として調製することができる。そのような濃縮物は、特定のｐＨ（例えば、ｐＨ４）において、シクロデキストリンの水溶液にニトロキシル供与性化合物を添加することによって調製することができる。濃縮物を次いで、適切な水溶液（例えば、緩衝液）中に希釈し、患者に投与することができる。あるいは、ニトロキシル供与性化合物およびシクロデキストリンを含む濃縮物を凍結乾燥させて、粉末を生成することができる。凍結乾燥させた粉末を、投与前に適切な水性溶媒中に再構成することができる。
【００８２】
医薬組成物は、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与のために、例えば、滅菌水溶液または懸濁液として、製剤化することができる。
【００８３】
ある特定の実施態様において、医薬組成物は静脈内投与のために製剤化される。別の実施態様において、医薬組成物は、持続点滴による静脈内投与のために製剤化される。
【００８４】
非経口投与に適切な医薬組成物の様々な実施態様としては、限定されないが、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を、対象の需要者の血液と等張にする溶質をそれぞれ含む、水性無菌注射溶液または非水性無菌注射溶液のいずれか；例えば、懸濁化剤および増粘剤をそれぞれ含む、水性無菌懸濁液および非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルまたはバイアルにおいて提示することができ、使用の直前に、水などの無菌液体担体を加えることのみを必要とする凍結乾燥状態において保管することができる。
【００８５】
非経口投与される医薬組成物は、酸性、中性、または塩基性溶液において投与することができる。ある実施態様において、ニトロキシル供与性化合物を含む医薬組成物は、約４から約５のｐＨ、例えば、約４、約４．５、約４．８、または約５、これらの間の値などのｐＨを有する酸性溶液中に製剤化することができる。十分な化合物の安定性を達成するために、約４のｐＨがニトロキシル供与性組成物の製剤化に最適であると一般に考えられているが、そのような酸性条件下で製剤化することによって、非経口投与後に静脈刺激を引き起こす、または悪化させる可能性があることが発見されている。刺激の量は、ニトロキシル供与性化合物を酸性度の低い、または中性の溶液中に製剤化することによって軽減することができる。
【００８６】
したがって、いくつかの実施態様において、本開示の方法において有用な医薬組成物は、いくつかの実施態様において約５から約６．５、いくつかの実施態様において約５から約６、いくつかの実施態様において約５．５から約６、いくつかの実施態様において約５から約５．５、いくつかの実施態様において約５．２から約６．２、いくつかの実施態様において約５．５から約６．２、いくつかの実施態様において約５．８から約６．２、および特定の実施態様において約６のｐＨにおいて、非経口注射のために製剤化される。別の実施態様において、本開示の方法において有用な医薬組成物は、約５のｐＨにおいて非経口注射のために製剤化される。
【００８７】
医薬組成物の目的のｐＨを達成するために、ニトロキシル供与性化合物は、水性緩衝液中に製剤化することができる。例えば、ニトロキシル供与性化合物は、リン酸または酢酸緩衝液中に製剤化することができる。特定の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物は、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム緩衝液中に製剤化される。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物は、リン酸カリウム緩衝液またはリン酸ナトリウム緩衝液中に製剤化される。別の実施態様において、ニトロキシル供与性化合物はクエン酸カリウム緩衝液またはクエン酸ナトリウム緩衝液中に製剤化される。
【００８８】
水性緩衝液はまた、適切な浸透圧を維持するために、適切な糖を含むことができる。例えば、医薬組成物は適切な分量のデキストロースを含むことができる。本開示の方法において用いられる医薬組成物は、ニトロキシル供与性化合物、適宜シクロデキストリン、および適切な緩衝液を含む濃縮物を、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）または２．５％デキストロース（Ｄ２．５Ｗ）を含む水溶液中に希釈することによって調製することができる。
【００８９】
開示された主題の特定の実施態様が、任意の組み合わせで、上記または下記の１つ以上の実施態様に関することが当業者には明らかであろう。
【００９０】
本発明は理解を明確にするために、説明および例示によってある程度詳細に開示されるが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行うことができ、均等物を置換することができることが当業者に明らかである。したがって、説明は本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００９１】
本明細書に開示される全ての参考文献、刊行物、特許、および特許出願は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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