(57)【要約】  本発明は、放出制御が容易な徐放性薬物微粒子の製造方法に関する。本発明による製造方法は、従来の微粒子の製造工程で溶媒の蒸発温度を調節する簡単な方法を取ったにも関わらず、下記実施例から分かるように、初期放出量を容易に調節することができる。また、別途の追加工程を必要としないので、薬物担持率が非常に優れ、高温の温度調節を必要としないので、熱に弱い薬物の安定性を確保することができる。
2020522505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性薬物微粒子の製造方法であって、
溶媒中に溶解した生分解性高分子および薬物の混合溶液を水性媒質と混合してエマルジョンを得、
前記エマルジョンから溶媒を蒸発させて、薬物を含有する微粒子を形成することを含み、
前記溶媒の蒸発は、溶媒蒸発段階前の温度から溶媒の沸点±１０℃の範囲内の温度にまで達するように０．２〜２℃／分の速度で加熱することによって行われる、徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項３】
前記生分解性高分子は、４，０００〜５０，０００の重量平均分子量を有する、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記薬物は、難溶性薬物である、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記薬物は、プロゲストロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ブロムペリドール（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロフラゼプ酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌｏｆｌａｚｅｐａｔｅ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ネモナプリド（ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ノルダゼパム（ｎｏｒｄａｚｅｐａｍ）、エチゾラム（ｅｔｉｚｏｌａｍ）、ブロマゼパム（ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ）、クロチアゼパム（ｃｌｏｔｉａｚｅｐａｍ）、メキサゾラム（ｍｅｘａｚｏｌａｍ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、メフロキン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、プリマキン（ｐｒｉｍａｑｕｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、アリルエストレノール（ａｌｌｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、アレンドロネート（ａｌ���ｎｄｒｏｎａｔｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）およびレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）からなる群から選択された一つまたは二つ以上の薬物である、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記薬物は、ドネペジルである、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項７】
前記溶媒は、揮発性溶媒である、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒は、アルキルハライド、脂肪酸エステル、エーテル、芳香族炭化水素、アルコールまたはこれらの２以上の混合物である、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項９】
前記溶媒は、メチレンクロリド、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、エチルアセテート、ブチルアセテート、酢酸、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノールまたはこれらの２以上の混合物である、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項１０】
水性媒質は、乳化剤を含む水溶液である、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記溶媒は、メチレンクロリドであり、
前記溶媒の蒸発は、常温から３０〜５０℃の範囲内の温度にまで達するように０．２〜２℃／分の速度で加熱することによって行われる、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項１２】
前記微粒子は、１０〜５００μｍの平均粒度を有するものである、請求項１に記載の徐放性薬物微粒子の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法により得られた徐放性薬物微粒子。
【請求項１４】
請求項１３に記載の徐放性薬物微粒子を含む医薬製剤。
【請求項１５】
前記徐放性薬物微粒子を含む医薬製剤は、同じ活性成分の用量を多回にわたって投与する経口用医薬製剤と比較して生物学的に同等の水準の最高血中濃度Ｃｍａｘを示す、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
請求項１３に記載の徐放性薬物微粒子、分散媒質、および注射器を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放出制御を容易にする徐放性薬物微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の持続的な放出のために、薬物を生分解性高分子微粒子内に担持させる技術が開発されてきた。しかし、この技術を微粒子の形態の薬物に適用する場合には、初期薬物放出が高くなる問題がある。
【０００３】
微粒子の製造は、溶媒蒸発法、噴霧乾燥法、コアセルベーション法などにより行われるが、このうち、溶媒蒸発法が最も多く使用されている。
【０００４】
溶媒蒸発法は、例えば、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ／Ｗのエマルジョンを製造した後、このエマルジョンから溶媒を蒸発させて、微粒子を形成させる方法を称する。溶媒蒸発のために使用される方法は、溶媒の沸点近くまで温度を高めて除去する方法が最も一般的である。しかし、揮発性溶媒の沸点近くから揮発を始めれば、その沸点が高分子のＴｇ（Ｇｌａｓｓ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）と近い場合には、重合体の結晶形態の変形が起こり得、微粒子表面の細孔が発生して放出速度が変化し得る。すなわち、この場合には、インビトロ（in vitro）では放出が速くなり、インビボ（in vivo）でも副作用を引き起こされる可能性が高くなることを意味する。
【０００５】
従来技術を参照すると、特許文献１（韓国特許第１０−１４８１８５９号）は、エマルジョンから凝集した高分子微粒子を得、これをアルコール水溶液で処理する工程を開示する。特許文献１は、アルコール水溶液で処理することにより高分子のＴｇをＴｇ△に下げることによって、微粒子の内部孔隙構造が減少し、これに伴って粒子が高密度化して、薬物の初期の放出が減少することを開示する。しかし、アルコール水溶液で処理することは、追加工程の導入を必要とするものであって、アルコール水溶液で処理した後、回収および乾燥する過程が必要となり、高分子微粒子の損失が発生し得る。また、Ｔｇの高い高分子を使用する場合には、そのＴｇに近いか、より高い温度を加えなければならないため、熱に弱い薬剤学的活性成分の場合、安定性を保証できないという短所がある。
【０００６】
特許文献２（韓国特許第１０−１５８３３５１号）は、生分解性高分子からなる担体に薬物を封入した微粒子を製造するに際して、初期回収工程に、共溶媒を使用した溶媒交換蒸発法を追加導入することによって、生理活性物質の初期過多放出を抑制し、残留溶媒の除去速度も高めようと試みた。特許文献２には、初期回収工程を通じて疎水性溶媒であるメチレンクロリドは、完全に硬化していない微粒子の表面を通して外部へ抜け出ることが容易ではないが、両親媒性溶媒であるジメチルスルホキシドは、外部へ抜け出ることが容易であるという点が言及されている。しかし、特許文献２でも、その疎水性溶媒を除去するために依然として溶媒を蒸発させなければならないため、その溶媒の沸点近くまで温度を高めて残留溶媒を除去する従来の方法を使用している。したがって、揮発性溶媒の沸点近くから揮発を始めるときに発生する上述した問題点は、依然として残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国特許第１０−１４８１８５９号
【特許文献２】韓国特許第１０−１５８３３５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、前記従来技術の問題点を解決しつつ、同時に薬物の初期放出が高くなく、経口用薬物の血中薬物濃度を超過しない薬物動力学を示す徐放性薬物微粒子の製造方法が求められている。
本発明は、薬物の初期放出が高くなく、経口用薬物の血中薬物濃度を超過しない薬物動力学を示す徐放性薬物微粒子の製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、溶媒中に溶解した生分解性高分子および薬物の混合液を水性媒質と混合してエマルジョンを得、
前記エマルジョンから溶媒を蒸発させて、薬物を含有する微粒子を形成することを含み、
前記溶媒の蒸発は、溶媒蒸発段階前の温度から溶媒の沸点±１０℃の範囲内の温度に達するように０．２〜２℃／分の速度で加熱することによって行われる、徐放性薬物微粒子の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明は、エマルジョンを得、エマルジョンから微粒子を形成する過程は、従来の方法と類似しているが、溶媒蒸発法を行うに際して、溶媒蒸発段階前の温度から溶媒の沸点±１０℃の範囲内の温度に達するように徐々に加熱することを特徴とする。
【００１１】
本発明による徐放性薬物微粒子の製造方法によれば、徐放性薬物微粒子からの薬物の初期放出率を顕著に減少させることができる。薬物の初期放出率は、徐放性微粒子の総薬物放出期間によって相対的に定められる。これに制限されるものではないが、本発明において薬物の初期放出率は、徐放性微粒子の投与後から薬物が完全に放出されるまでの総放出期間中の、例えば、初期の１／６〜１／３に該当する期間内の薬物放出率を意味する。下記実施例におけるように、例えば、１か月放出製剤の場合、薬物の初期放出率は、例えば、約７日以内に徐放性微粒子から放出された薬物の比率を意味する。この場合、薬物の初期放出率は、徐放性微粒子内の最初に担持させた薬物の濃度と、投与後７日以内の特定時点（例えば、投与後７日）に測定した徐放性微粒子に残っている薬物の量とを用いて決定することができる。
【００１２】
下記実施例は、溶媒蒸発の温度を多様に調節して得られた微粒子が、それぞれ異なる薬物初期放出率を示すことを示す。発明者らは、この結果に着目し、薬物の初期放出率を制御できる方法として、溶媒蒸発段階前の温度から溶媒の沸点±１０℃の範囲内の温度にまで徐々に温度を高める方法を採択した。本発明の方法により製造された微粒子でインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）ＰＫ試験を行った結果、実際に動物においても薬物の初期放出が制御されることを確認することができた。
【００１３】
これに制限されるものではないが、例えば、本発明によって製造された徐放性薬物微粒子の初期放出率は、１か月製剤の場合、７日以内の特定時点（例えば、投与後７日）で測定したときに、５０％未満、例えば、４０％未満、又は３０％未満であり得る。
【００１４】
本発明による徐放性薬物微粒子の薬物放出は、約数週または数ヶ月間維持され得る。薬物の放出持続期間は、微粒子の製造時の薬物封入量、生分解性高分子の種類、ブレンド比率、添加剤の含量などによって調節することができ、これと関連した技術は、当業者に良く知られている。したがって、当業者は、患者に投与しようとする薬物の種類、投与量、投与形態、疾患の重症度などによって適切な薬物放出持続期間および放出速度を設計することができる。
【００１５】
本発明による徐放性薬物微粒子を含む医薬製剤の投薬時に、薬物の最高血中濃度は、当該製剤に相当する用量の経口用医薬製剤の投薬時の最高血中濃度を超過しない。例えば、１日１回１０ｍｇ薬物用量の経口用医薬製剤を代替して１ヶ月薬物放出タイプの徐放性薬物微粒子含有医薬製剤（３００ｍｇ薬物用量）を投薬する場合、本発明による徐放性薬物微粒子を含む医薬製剤の投薬時に薬物の最高血中濃度は、これに相当する経口用医薬製剤の投薬時に薬物の最高血中濃度を超過しない。
【００１６】
すなわち、本発明による前記徐放性薬物微粒子を含む医薬製剤は、同じ活性成分の用量を多回にわたって投与する経口用医薬製剤と比較して生物学的に同等な水準の最高血中濃度Ｃｍａｘを示す。ここで、最高血中濃度Ｃｍａｘが生物学的に同等の水準を示すか否かは、医薬品同等性基準によって判断することができる。例えば、薬剤師関連法規集の医薬品同等性試験基準の生物学的同等性試験によって対照薬と試験薬の最高血中濃度Ｃｍａｘをログ変換して統計処理したときに、ログ変換した平均値の差の９０％信頼区間でｌｏｇ０．８〜ｌｏｇ１．２５以内を満足する場合には、生物学的に同等なものとする。
【００１７】
一方、溶媒蒸発段階前の温度は、常温、またはエマルジョンを製造した後、溶媒蒸発を開始する際に測定される温度を意味する。
【００１８】
溶媒の沸点±１０℃の範囲は、使用しようとする溶媒によって加熱の最終目標温度が様々であり、所与の値である。溶媒の沸点近くで溶媒が揮発するため、この範囲を溶媒の沸点±１０℃の範囲と称したものである。溶媒が揮発する範囲には、溶媒の沸点±１０℃の範囲、溶媒の沸点±８℃の範囲、溶媒の沸点±６℃の範囲、溶媒の沸点±４℃の範囲、溶媒の沸点±２℃の範囲などの、前記範囲内に含まれる全ての数値範囲が含まれる。
【００１９】
溶媒蒸発段階前の温度から溶媒の沸点±１０℃の範囲内の温度にまで達するようにする加熱は、０．２〜２℃／分、例えば、０．３〜１．５℃／分、又は０．５〜１℃／分などの加熱速度で行われる。
【００２０】
本発明による製造方法は、従来の微粒子の製造工程で溶媒の蒸発温度を調節する簡単な方法を取ったにも関わらず、下記実施例から分かるように、初期放出量を容易に制御することができる。また、別途の追加工程を必要としないので、薬物担持率に非常に優れ、高温の温度調節を必要としないので、熱に弱い薬物の安定性を確保することができる。
【００２１】
本発明の一具体例において、任意選択で、溶媒蒸発の際にＮ２を供給することができる。Ｎ２は、溶媒の蒸発を加速化させる役割をするので、必要に応じて溶媒蒸発段階でＮ２処理を追加することができる。
【００２２】
本発明の一具体例において、生分解性高分子は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびこれらの混合物からなる群から選択されるものであり得る。
【００２３】
前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）共重合体内のポリ乳酸とポリグリコール酸との比率は、５０：５０〜９５：５、例えば、５０：５０、６５：３５、７５：２５、または８５：１５であり得る。
【００２４】
これに制限されるものではないが、前記生分解性高分子は、４，０００〜５０，０００の重量平均分子量を有し得る。例えば、前記生分解性高分子の重量平均分子量には、４，０００〜１５，０００、７，０００〜１７，０００、５，０００〜２０，０００、１０，０００〜１８，０００、１８，０００〜２８，０００などの、前記範囲内に含まれる全ての数値範囲が含まれる。
【００２５】
例えば、本発明で使用する生分解性高分子として、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ社のＲＥＳＯＭＥＲ（ＴＭ）という商品名のポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を使用することができるか、これらをブレンドして使用することができる。例えば、Ｒ２０２Ｈ、Ｒ２０２Ｓ、Ｒ２０３Ｈ、Ｒ２０３Ｓ、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓを単独でまたはブレンドして使用することができる。下記実施例では、例えば、ＲＧ２０３Ｈ、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、またはこれらをポリ乳酸とブレンドした生分解性高分子を使用している。
【００２６】
生分解性高分子の好適な分子量やブレンドする比率などは、生分解性高分子の分解速度およびそれによる薬物放出速度などを考慮して当業者が適宜選択することができる。
【００２７】
本発明の徐放性薬物微粒子内に封入される薬物の種類は、特に制限されないが、例えば、難溶性薬物であり得る。徐放性薬物微粒子への難溶性薬物封入の基本原理は、疎水性結合による薬物封入である。すなわち、使用する生分解性高分子の疎水性部分と難溶性薬物の疎水性部分との間に互いに疎水性相互作用が生じ、結果として難溶性薬物が封入される。したがって、一般的な難溶性薬物は、エマルジョン化時に高分子の疎水性部分により囲まれ得、難溶性薬物が難溶性であるほどその凝集力が強くなる。前述したように、本発明で使用する生分解性高分子の分子量は、４，０００〜５０，０００であり、一般的な難溶性薬物の分子量は、２，０００未満であるので、十分に高分子が薬物を担持することができる。したがって、一般的な難溶性薬物は、全て本発明による徐放性薬物微粒子内に封入可能である。
【００２８】
これに制限されるものではないが、徐放性薬物微粒子内に封入される薬物の例としては、プロゲストロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ブロムペリドール（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロフラゼプ酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌｏｆｌａｚｅｐａｔｅ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ネモナプリド（ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ノルダゼパム（ｎｏｒｄａｚｅｐａｍ）、エチゾラム（ｅｔｉｚｏｌａｍ）、ブロマゼパム（ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ）、クロチアゼパム（ｃｌｏｔｉａｚｅｐａｍ）、メキサゾラム（ｍｅｘａｚｏｌａｍ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、メフロキン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、プリマキン（ｐｒｉｍａｑｕｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、アリルエストレノール（ａｌｌｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、���トルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）およびレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）からなる群から選択された一つまたは二つ以上の薬物が挙げられる。
【００２９】
本発明の一具体例において、前記薬物は、ドネペジルであり得る。現在ドネペジル−含有経口用錠剤であるアリセプト（ＴＭ）錠（エーザイ社）は、１日１回就寝前に服用する製剤であって、５ｍｇ、１０ｍｇ、２３ｍｇの用量の錠剤が市販されている。しかし、ドネペジル−含有経口用錠剤を経口投与の際、一部の患者において下痢、悪心、食欲減退、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）などの胃腸管の副作用が発生することが知られている。また、アルツハイマー患者は、１日１回就寝前に薬物を繰り返し服用しなければならないので、服用便宜性が劣り、持続的な薬理効果を得ることが困難である。したがって、本発明の徐放性薬物微粒子内にドネペジルを封入して注射剤に調製すれば、患者の服用便宜性が改良され、同時に持続的な薬理効果を得ることができる。
【００３０】
本発明による徐放性薬物微粒子の製造方法において、前記溶媒は、揮発性溶媒であり得る。溶媒は、高分子又は薬物を溶解させるために使用される。しかし、微粒子内に溶媒が残留すると、薬物の安全性が損なわれ得る。したがって、溶媒蒸発によって溶媒を除去することを容易にするためには、揮発性溶媒であることが好ましい。
【００３１】
一具体例において、前記溶媒は、アルキルハライド、脂肪酸エステル、エーテル、芳香族炭化水素、アルコールまたはこれらの２以上の混合物であり、より具体的には、前記溶媒は、メチレンクロリド、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、エチルアセテート、ブチルアセテート、酢酸、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、エタノールまたはこれらの２以上の混合物であり得る。
【００３２】
下記実施例では、溶媒としてメチレンクロリドを使用した微粒子の製造方法を提示する。本発明において溶媒の蒸発は、溶媒蒸発段階前の温度から溶媒の沸点±１０℃の範囲内の温度にまで徐々に加熱する方法によって行われる。メチレンクロリドの沸点は、約３９．９５℃であるので、本発明の製造方法を適用すれば、常温から３０〜５０℃の範囲内の温度に達するように、０．２〜２℃／分、例えば、０．３〜１．５℃／分、０．５〜１℃／分などの速度に徐々に加熱することによって行うことができる。
【００３３】
本発明において、水性媒質は、乳化剤を含む水溶液であり得る。乳化剤は、安定したエマルジョンの形成のために使用される公知の物質を使用することができる。前記乳化剤は、例えば、アニオン性界面活性剤（例えば、ソジウムオレート、ソジウムステアレート、ソジウムラウリルサルフェートなど）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルなど）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンおよびヒアルロン酸からなる群から選択される一つ以上の成分を使用することができる。乳化剤を含む水溶液中には、乳化剤が、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、例えば、０．１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度で含有されていてもよい。
【００３４】
本発明は、また、前記製造方法により得られた徐放性薬物微粒子およびこれを含む医薬製剤を提供する。前記徐放性薬物微粒子を、賦形剤の添加によって多様な医薬製剤に製剤化することができる。
【００３５】
一具体例において、前記徐放性薬物微粒子は、非経口投与のための注射剤に製剤化することができる。注射剤に製剤化する場合、前記徐放性薬物微粒子は、適切な賦形剤の添加によって水性または油性ベースの懸濁液に製剤化することができる。例えば、前記薬物微粒子を懸濁液に製剤化する場合、当業者は、微粒子が優れた分散性を示す分散媒質を選択して製剤化することができる。また、懸濁剤に通常的に使用される防腐剤、等張化剤などを共に添加することができる。
【００３６】
一具体例において、前記徐放性薬物微粒子を注射剤に製剤化する場合、前記徐放性薬物微粒子を、分散媒質とは別途のバイアルに存在させることができ、患者への投与直前に懸濁液を製造することができる。一具体例において、本発明は、前記製造方法により得られた徐放性薬物微粒子、分散媒質および注射器を含むキットを提供する。または、前記徐放性薬物微粒子と懸濁液とを、注射器に充填し、かつ、注射器内の別の区画に相互独立して存在させることもできる。
【００３７】
本発明による製造方法により製造される微粒子は、１０〜５００μｍの平均粒度を有するものであり得る。
【００３８】
これに制限されるものではないが、微粒子は、１０〜２００μｍ、例えば、２０〜１００μｍの平均粒度を有することが注射剤としての使用に適している。
【００３９】
好ましい薬物の含量比率は、これに制限されるものではないが、微粒子の総量を基準として１０〜４０％であり得、例えば、１５〜３５％、２０〜３０％、２０〜２７％、２０〜２４％などの前記範囲内に含まれる全ての数値範囲を含む。
【発明の効果】
【００４０】
本発明による製造方法は、従来の微粒子の製造工程で溶媒の蒸発温度を調節する簡単な方法を取ったにも関わらず、下記実施例から分かるように、初期放出量を容易に制御することができる。また、別途の追加工程を必要としないので、薬物担持率が非常に優れ、高温を必要としないため、熱に弱い薬物の安定性を確保することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、比較例１〜３および実施例１の微粒子からのドネペジルの放出をイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で測定した結果を示す。
【図２】図２は、対照例、並びに比較例２および実施例１のインビボＰＫ結果を示す。
【図３】図３は、対照例および実施例２〜５のインビボＰＫ結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、本発明を、実施例および実験例によってより詳細に説明する。しかし、これらの実施例および実験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明がこれらの実施例および実験例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４３】
実施例１
製造例１：ドネペジル含有水中油型エマルジョンの製造
滅菌水にポリビニルアルコール（ＰＶＡ、９０％加水分解されたもの，Ｍｗ＝２０，０００〜３０，０００）を溶解させて、０．５％  ｗ／ｖのＰＶＡ水溶液を製造した。
一方、ドネペジル、メチレンクロリド、およびポリ乳酸〔Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  ２０３Ｈ，ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸），Ｍｗ  １８，０００〜２４，０００〕をビーカーに投入し、撹拌して完全に溶解させることによって、ポリマー／薬物溶液を製造した。
【００４４】
前記ＰＶＡ水溶液にポリマー／薬物溶液を投入し、撹拌して、水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを生成させた。
【００４５】
得られた水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを１回ＰＶＡ水溶液に再撹拌させて、薬物の含量損失を最小化した。この際、繰り返しの回数は、１回に限定されない。
【００４６】
製造例２：ドネペジル含有微粒子の製造
溶媒蒸発法によって前記製造例１の水中油エマルジョンからドネペジル含有微粒子を形成した。この際、溶媒蒸発のための温度条件の設定に従って比較例１〜３および実施例１の微粒子を形成させた。形成された微粒子を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して得、得られた微粒子を一晩中凍結乾燥した後、１００メッシュ（１８０μｍ〜８０μｍ、１２５μｍ）のふるいにかけた。
【００４７】
【表１】
2020522505.tif 000003
【００４８】
本製造例において温度調節の具体的な方法は、次の通りである。
【００４９】
(１）ステンレス材質で水の循環が可能なウォータージャケットの形態で製作された反応器に温度調節のためのサーキュレーターを付着させた。４５℃で揮発を行わせる場合には、サーキュレーターの温度セットを４５℃に調節した後、温度が４５℃に到達したときにエマルジョン化した溶液を（微粒子  ｉｎ  ＰＶＡ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）反応器に入れ、４時間の間撹拌させた。
【００５０】
(２）３５℃の場合には、サーキュレーターの設定値を３５℃に調節した後、温度が３５℃に到達したときに溶液を投入し、４時間の間撹拌させた。
【００５１】
(３）２５℃から４５℃に段階的に昇温させる場合には、サーキュレーターの温度値を２５℃に合わせた後、２５℃に到達したときに溶液を投入し、この際に、サーキュレーター温度値を４５℃に調節した。２５℃から４５℃に上がる時間は、約４０分程度であり、この４０分を含んで３時間後に、再び２５℃にセットして温度を下げた（約１時間所要）。総揮発時間は４時間であった。
【００５２】
実施例２〜５：ドネペジル含有微粒子の製造
ＰＬＡ高分子単独の代わりに、ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２Ｈ（ＰＬＡ：ＰＧＡ＝７５：２５）またはＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈ（ＰＬＡ：ＰＧＡ＝５０：５０）を、ＰＬＡ高分子と、１０〜２５％の比率でブレンドしたことを除いて、下記表２の組成に従って実施例１の微粒子の製造方法と同一にして１か月薬物放出型の微粒子を製造した。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
実施例２
ドネペジル、メチレンクロリド、ポリ乳酸〔Ｒｅｓｏｍｅｒ（ＴＭ）Ｒ２０３Ｈ，ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸），Ｍｗ  １８，０００〜２４，０００〕、ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈ（ＰＬＡ：ＰＧＡ＝５０：５０）（ＲＧ５０２Ｈ  １０％ブレンド）を、前記表２（実施例２）に示したものと同じ量でビーカーに投入し、撹拌して、完全に溶解させることによって、ポリマー／薬物溶液を製造した。
【００５５】
前記製造例１と同じ水中油型エマルジョンの製造方法によってドネペジル含有微粒子を形成し、この際、溶媒蒸発のための温度条件の設定は、実施例１と同じ条件で実施した。形成された微粒子を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して得、得られた微粒子を一晩中凍結乾燥した後、１００メッシュ（１８０ｕｍ〜８０ｕｍ、１２５ｕｍ）のふるいにかけた。
【００５６】
実施例３
ドネペジル、メチレンクロリド、ポリ乳酸〔Ｒｅｓｏｍｅｒ（ＴＭ）Ｒ２０３Ｈ，ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸），Ｍｗ  １８，０００〜２４，０００〕、ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈ（ＰＬＡ：ＰＧＡ＝５０：５０）（ＲＧ５０２Ｈ  ２０％ブレンド）を、前記表２（実施例３）に示したものと同じ量でビーカーに投入し、撹拌して、完全に溶解させることによって、ポリマー／薬物溶液を製造した。
【００５７】
前記製造例１と同じ水中油エマルジョンの製造方法によってドネペジル含有微粒子を形成し、この時、溶媒蒸発のための温度条件の設定は、実施例１と同じ条件で実施した。形成された微粒子を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して得、得られた微粒子を一晩中凍結乾燥した後、１００メッシュ（１８０ｕｍ〜８０ｕｍ、１２５ｕｍ）のふるいにかけた。
【００５８】
実施例４
ドネペジル、メチレンクロリド、ポリ乳酸〔Ｒｅｓｏｍｅｒ（ＴＭ）Ｒ２０３Ｈ，ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸），Ｍｗ  １８，０００〜２４，０００〕、ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２Ｈ（ＰＬＡ：ＰＧＡ＝７５：２５）（ＲＧ７５２Ｈ  １０％ブレンド）を、前記表２（実施例４）に示したものと同じ量でビーカーに投入し、撹拌して、完全に溶解させることによって、ポリマー／薬物溶液を製造した。
【００５９】
前記製造例１と同じ水中油エマルジョンの製造方法からドネペジル含有微粒子を形成し、この際、溶媒蒸発のための温度条件の設定は、実施例１と同じ条件で実施した。形成された微粒子を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して得、得られた微粒子を一晩中凍結乾燥した後１００メッシュ（１８０ｕｍ〜８０ｕｍ、１２５ｕｍ）のふるいにかけた。
【００６０】
実施例５
ドネペジル、メチレンクロリド、ポリ乳酸〔Ｒｅｓｏｍｅｒ（ＴＭ）Ｒ２０３Ｈ，ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸），Ｍｗ  １８，０００〜２４，０００〕、ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２Ｈ（ＰＬＡ：ＰＧＡ＝７５：２５）（ＲＧ７５２Ｈ  ２０％ブレンド）を、前記表２（実施例５）に示したものと同じ量でビーカーに投入し、撹拌して、完全に溶解させることによって、ポリマー／薬物溶液を製造した。
【００６１】
前記製造例１と同じ水中油エマルジョンの製造方法からドネペジル含有微粒子を形成し、この際、溶媒蒸発のための温度条件の設定は、実施例１と同じ条件で実施した。形成された微粒子を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して得、得られた微粒子を一晩中凍結乾燥した後、１００メッシュ（１８０ｕｍ〜８０ｕｍ、１２５ｕｍ）のふるいにかけた。
【００６２】
試験実験例１：薬物初期放出率の測定
比較例１〜３および実施例１の微粒子からのドネペジルの放出を、インビトロで測定した。各試験例ごとに、１０ｍｇの微粒子（ドネペジルを約２．４ｍｇ含有）を取って放出チューブに入れ、これに緩衝液（buffer）を入れた後、１００ｒｐｍでの連続振とうにかけて放出させた。放出されたドネペジルの量を、ＵＰＬＣを使用して一定の時間間隔で測定し、測定された量を１バイアル（ｖｉａｌ）に含まれていた微粒子の総量である１２５０ｍｇ（ドネペジル約３００ｍｇ含有）に基づいて換算して図１に表示した。
【００６３】
その結果、図１から分かるように、様々な時間に亘る加熱によって溶媒を蒸発させた実施例１の微粒子が、ドネペジル初期放出速度が最も低かった。
【００６４】
試験実験例２：インビボＰＫテスト
比較例２および実施例１の微粒子からのドネペジルの放出パターンをインビボＰＫテストによって確認した。
【００６５】
雄性ビーグル犬に経口用ドネペジル塩酸塩（対照薬）を３日間２４時間間隔で３回経口投与し、これを対照群に設定した。１回当たりのドネペジルの投与量は、３ｍｇ／頭であり、投与液量は、１ｍｌ／頭であった。
【００６６】
比較例２と実施例１の微粒子を、Ｄ−マンニトール５０ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｍｇ、ポリソルベート８０滴、及び適量の注射用水が含まれた溶液１ｍｌ中に懸濁させて製造した。１回当たりのドネペジルの筋肉投与量は、約９０ｍｇ／頭であり、投与液量は、３ｍｌ／頭であった。各群当たりｎ＝４で実験を進めた。
【００６７】
図２は、対照群と比較した、比較例２および実施例１のインビボＰＫ結果を示す。図２から分かるように、実施例１の微粒子は、経口で投薬した対照薬と類似したＣｍａｘに到達し、ドネペジルの初期放出率も、対照薬の水準に維持された。
【００６８】
試験実験例３：インビボＰＫテスト
実施例２〜５の微粒子からのドネペジルの放出を、インビボＰＫテストによって確認した。
【００６９】
雄性ビーグル犬に経口用ドネペジル塩酸塩（対照薬）を３日間２４時間間隔で３回経口投与し、これを対照群に設定した。１回当たりドネペジルの投与量は、１．２４ｍｇ／頭であり、投与液量は、１ｍｌ／頭であった。
【００７０】
実施例２〜５の微粒子を、Ｄ−マンニトール５０ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｍｇ、ポリソルベート８０滴、及び適量の注射用水が含まれた溶液１ｍｌ中に懸濁させて製造した。１回当たりのドネペジルの筋肉投与量は、約３７．２ｍｇ／頭であり、投与液量は、０．６ｍｌ／頭であった。各群当たりｎ＝４で実験を進めた。
【００７１】
図３は、対照群と比較した、実施例２〜５のインビボＰＫ結果を示す。３日間経口投与した参照薬について、同じパターンが得られることを確認した。この結果に基づけば、３０日間毎日投与しても、同じパターンが得られると予想される。図３から分かるように、実施例２〜５は、経口で投薬した対照薬と類似したＣｍａｘに到達し、ドネペジルの初期放出率（約７日以内の放出率）も、対照薬の水準に維持された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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