(57)【要約】  本発明は、次式（Ｉ）：2020524135.tif 000088を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：−Ａは、特に、−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、Ｒ’aはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、Ｒは好ましくは次式（ＩＩ）：2020524135.tif 000089を有する基であり；−Ｘは、特に、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−、（Ｒ’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−、（Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）、−ＣＯ−ＮＨ−、及び−ＮＨ−ＣＯ−から成る群から選択され、喘息などの気管支収縮を特徴とする病態の治療のための使用のための、化合物に関する。
2020524135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2020524135.tif 000062
を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：
−Ａは：
・−ＮＲaＲbであって、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＮＯ2、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）であって、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び
【化２】
2020524135.tif 000063
（式中：
＊Ｒ’aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨであり；
＊Ｒは：
例えば、ハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、
−ＳｉＲeＲfＲg基によって置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であって、Ｒe、Ｒf及びＲgは互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：
【化３】
2020524135.tif 000064
式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲd−、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、ＲdはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ3基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有する基；
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−であって、Ｒ’bはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2基である、基、
・−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−であって、Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、並びに
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化４】
2020524135.tif 000065
【化５】
2020524135.tif 000066
【化６】
2020524135.tif 000067
【化７】
2020524135.tif 000068
【化８】
2020524135.tif 000069
から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ1基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ2基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり、
喘息などの気管支収縮を特徴とする病態の治療のための使用のための、
化合物。
【請求項２】
喘息の治療のための、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項３】
次式（ＩＩＩ）：
【化９】
2020524135.tif 000070
式中：
−Ａ’は、ＮＯ2又はＮＨ2であり；及び
−ｍ及びＲ2は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項４】
次式（ＩＶ）：
【化１０】
2020524135.tif 000071
式中、Ｒ、Ｒ’a、Ｘ、ｍ、及びＲ2は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項５】
次式（Ｖ）：
【化１１】
2020524135.tif 000072
式中、Ｒ’a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項６】
次式（ＶＩ）：
【化１２】
2020524135.tif 000073
式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項７】
次式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2020524135.tif 000074
式中：
−Ｘ’及びｐは、請求項１に記載の通りであり；
−Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；及び
−Ｒ4基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項８】
次式（Ｉ）：
【化１４】
2020524135.tif 000075
を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：
−Ａは：
・−ＮＲaＲbであって、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＮＯ2、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）であって、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び
【化１５】
2020524135.tif 000076
（式中：
＊Ｒ’aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨであり；
＊Ｒは：
例えば、ハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、
−ＳｉＲeＲfＲg基によって置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であって、Ｒe、Ｒf及びＲgは互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：
【化１６】
2020524135.tif 000077
式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲd−、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、ＲdはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ3基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有する基
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−であって、Ｒ’bはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2基である、基、
・−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−であって、Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、並びに
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化１７】
2020524135.tif 000078
【化１８】
2020524135.tif 000079
【化１９】
2020524135.tif 000080
【化２０】
2020524135.tif 000081
【化２１】
2020524135.tif 000082
から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ1基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ2基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
化合物。
【請求項９】
次式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2020524135.tif 000083
式中：
−Ａ’は、ＮＯ2又はＮＨ2であり；及び
−ｍ及びＲ2は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次式（ＩＶ）：
【化２３】
2020524135.tif 000084
式中、Ｒ、Ｒ’a、Ｘ、ｍ、及びＲ2は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
次式（Ｖ）：
【化２４】
2020524135.tif 000085
式中、Ｒ’a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１２】
次式（ＶＩ）：
【化２５】
2020524135.tif 000086
式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１３】
次式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2020524135.tif 000087
式中：
−Ｘ’及びｐは、請求項８に記載の通りであり；
−Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；及び
−Ｒ4基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む薬物。
【請求項１５】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ＲＡＣ１阻害剤、並びに前記阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、喘息の治療用に使用するための前記化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、慢性の調節解除された炎症、気管支過敏症、及び再発性喘鳴、咳、及び息切れの徴候を特徴とする気道の不均一な炎症性疾患である。その罹患率は、特に西洋諸国において過去３０年にわたってかなり増加した。喘息は、世界中の３億の人々に影響する主要な公衆衛生の問題である。従来、気道平滑筋細胞は、主にその収縮性により喘息の発病の一因となる：喘息の主要な特徴の１つである気道過敏（ＡＨＲ）は、気道平滑筋細胞の過剰な収縮反応を表す。ＡＨＲの程度は、喘息の重症度及び治療の必要性と相関する。
【０００３】
定期的治療は、副腎皮質ステロイ及び長時間作用性β２アドレナリン受容体刺激薬の吸入を行う。しかしながら、重度の喘息は、通常の治療へと逃げるか又はより高用量を必要とすることが多い。急性喘息では、主要な２分類の気管支拡張薬：短時間作用型β２刺激薬及び抗コリン作用薬を入手することができる。これらの薬剤は、概して、迅速に効果を呈する。しかしながら、急性重度喘息の場合には、これらは不充分であり得、結果的に、気道閉塞を回復させる他の経路による新規な薬剤が依然として高い喘息死数を阻止する助けをすることができる。したがって、新しい標的を同定し、新しい治療をデザインするために、喘息の病態生理はよりよく理解されなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、新規なＲＡＣ１阻害剤を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、気道障害の治療、特に、喘息の治療に有効な新規化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、喘息などの気管支収縮を特徴とする病態の治療に有用なＲＡＣ１阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
2020524135.tif 000003
を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中、
−Ａは：
・−ＮＲaＲbであって、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、好ましくはＮＨ2、
・−ＮＯ2、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）であって、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び
【化２】
2020524135.tif 000004
（式中：
＊Ｒ’aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨであり；
＊Ｒは：
例えば、ハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、
−ＳｉＲeＲfＲg基によって置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であって、Ｒe、Ｒf及びＲgは互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：
【化３】
2020524135.tif 000005
式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲd−、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、ＲdはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ3基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有する基
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−であって、Ｒ’bはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2基である、基、
・−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−であって、Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化４】
2020524135.tif 000006
【化５】
2020524135.tif 000007
【化６】
2020524135.tif 000008
【化７】
2020524135.tif 000009
【化８】
2020524135.tif 000010
から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ1基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ2基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有し、喘息などの気管支収縮を特徴とする病態の治療のための使用のための化合物に関する。
【０００８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＲＡＣ１阻害剤の作用に基づいている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の投与は、気管支拡張の誘発及びヒトを含む哺乳類の気管支痙攣の予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ａ４．１（又は化合物（２））によるＲａｃ活性阻害に関する。これは、Ｒａｃ活性化因子により刺激され、ＮＳＣ２３７６６又は（２）の存在下又は非存在下で１時間プレインキュベートされた線維芽細胞内のＲａｃ−ＧＴＰ及びＲａｃ発現のイムノブロット解析である。
【図２】Ａ４．１選択性の分析に関する。図２Ａ：代表的な表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）センソグラム。（２）を０．７８、１．５６、３．１、６．２５、１２．５及び２５μＭで適応された精製低分子ＧＴＰアーゼによって被覆されたセンサーチップに注射した。適応する場合、ＥＤＴＡを泳動用緩衝液に添加した。ｎ＞３。図２Ｂ：適応された低分子ＧＴアーゼのヌクレオチド交換アッセイの代表的リアルタイム速度。（２）の存在下（１０μＭ）又は非存在下、ｍａｎｔ−ＧＴＰの増加又はｍａｎ−ＧＤＰの減少を記録した。ｎ＝３。  図３〜５は、（２）による、Ｒａｃ誘発細胞機能の阻害に関する。
【図３】（２）は、Ｒａｃ活性化因子誘発アクチン再構成を遮断する。Ｒａｃ活性化１時間前に、単独、又は（２）若しくは指定濃度のＮＳＣ２３７６６と一緒のいずれかで、血清フリー増殖培地中で、３Ｔ３細胞をインキュベートした。ラッフルは矢印により示されている（左図）。ラッフルを有する細胞のパーセンテージを定量した（右図）。示された結果は独立した３実験の代表的なものである。
【図４】（２）は細胞遊走を減らす。３Ｔ３細胞を（２）若しくはＮＳＣ２３７６６と共にインキュベートした、又はしなかった。左図、異なる時点での細胞を示す矢印を用いた代表的な記録。右図、各実験条件における細胞速度の定量。示された結果は独立した２実験の代表的なものである。
【図５】（２）は、細胞接着を減らす。上図、１０μｍ（２）若しくはＮＳＣ２３７６６で前処理した、又は前処理しなかった線維芽細胞接着の代表的速度。下図、細胞接着に定量。示された結果は独立した３実験の代表的なものである。
【図６】（２）による、ａＳＭＣ収縮の阻害に関する。図６Ａ：コントロールマウス由来の気管支におけるメタコリンに対する収縮反応。適応される場合、メタコリン刺激前に、マウス気管支輪を（２）で前処置した（ｎ＝５〜７）。図６Ｂ：（２）又は媒体（ＰＢＳ）噴霧で処置されたナイーブ（ＡＰ）及び卵白アルブミン投与されたマウス（ＯＯ）における非観血によるメタコリン投与に対する気道反応性の分析（プレチスモグラフィー）（ｎ＝３）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本願の中で、用語「気管支収縮を特徴とする病態」は、気管支収縮が起こる病態、すなわち、周囲の平滑筋の収縮のせいで肺の気道が収縮し、結果として、咳、喘鳴、及び息切れを起こすことを言う。
【００１２】
このような病態の中でも、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は嚢胞性線維症を挙げることができる。
【００１３】
好ましい実施形態によれば、本発明は、喘息の治療のための上記定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
本発明との関連で、表現「Ｃt〜Ｃz（・・・）」は、ｔ〜ｚ個の炭素原子を有することができる炭素ベース鎖を意味し、例えば、Ｃ1〜Ｃ6は１〜６個の炭素原子を有することができる炭素ベース鎖を意味する。
【００１５】
本願の中で、用語「アルキル基」は、特に指定されない限り、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖、飽和炭化水素ベース脂肪族基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチル基を挙げることができる。
【００１６】
本発明の中で、用語「アルケニル基」としては、特に指定されない限り、２〜６個の炭素原子を含む部分的不飽和、非芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１７】
本発明の中で、用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を含み、特に指定されない限り、２〜６個の炭素原子を含む非芳香族炭化水素基を意味する。
【００１８】
本発明の中で、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員飽和又は部分的不飽和単環式又は二環式基を意味する。
【００１９】
本発明の中で、用語「アルコキシ基」は、アルキル基は前に定義された通りである−Ｏ−アルキルラジカルを意味する。例として、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、特に、Ｏ−メチル基、Ｏ−エチル基、−Ｏ−Ｃ3アルキル基として−Ｏ−プロピル基、−Ｏ−イソプロピル基、−Ｏ−Ｃ4アルキル基として−Ｏ−ブチル基、−Ｏ−イソブチル基又は−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
本発明の中で、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２０】
実施形態によれば、Ｘが−ＨＣ＝ＣＨ−である場合、この二重結合はシスであってもよく、トランスであってもよい。
【００２１】
実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）である場合、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基である。好ましくは、Ａは、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）2基である。
【００２２】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）基である場合、Ｒc及びＲ’cは同じでも異なっていてもよく、これらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する。したがって、この実施形態によれば、Ａはマレイミド又はフタルイミドから誘導される基であってよい。
【００２３】
実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基である場合、Ｒ’aは好ましくはＨである。この実施形態によれば、Ｒは、好ましくは上記定義された式（ＩＩ）の基である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、より好ましくは−Ｓ−である。
【００２４】
好ましくは、式（ＩＩ）において、ｑは、０、１又は２である。
【００２５】
好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ3は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。
【００２６】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａは、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）2、及び−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、Ｒ’a及びＲは上記定義の通りである、から成る群から選択される。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａは、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）2、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、Ｒは上記定義の通りである、から成る群から選択される。
【００２８】
本発明により使用される化合物の好ましいサブグループは、次式（ＩＩＩ）：
【化９】
2020524135.tif 000011
式中：
−Ａ’は、ＮＯ2又はＮＨ2であり；及び
−ｍ及びＲ2は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＡがＮＯ2又はＮＨ2であり、ｎ＝０、Ｘが−ＳＯ2−ＮＨ−である、上記定義された式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３０】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、ｍは、１又は２である。
【００３１】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、同じでも異なっていてもよく、Ｒ2基は、アルコキシ基から選択される。
【００３２】
実施形態によれば、式（ＩＩＩ）において、Ｒ2は、メトキシ基である。好ましくは、ｍ＝１である場合、Ｒ2は、オルト位又はメタ位のメトキシ基である。好ましくは、ｍ＝２である場合、Ｒ2は、２位及び５位のメトキシ基である。
【００３３】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＩＶ）：
【化１０】
2020524135.tif 000012
式中、Ｒ、Ｒ’a、Ｘ、ｍ、及びＲ2は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００３４】
式（ＩＶ）の化合物は、Ａが−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、Ｎ＝０である、上記定義された式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３５】
実施形態によれば、式（ＩＶ）において、Ｒ’aはＨである。実施形態によれば、式（ＩＶ）において、Ｒは、上記定義された式（ＩＩ）の基である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、より好ましくは−Ｓ−である。好ましくは、式（ＩＩ）において、ｑは、０、１又は２である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ3は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。
【００３６】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（Ｖ）：
【化１１】
2020524135.tif 000013
式中、Ｒ’a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、Ｒが上記定義された式（ＩＩ）の基である、上記定義された式（ＩＶ）の化合物に相当する。
【００３８】
実施形態によれば、式（Ｖ）において、Ｒ’aは、Ｈである。好ましくは、式（Ｖ）の化合物について、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、より好ましくは−Ｓ−である。
【００３９】
好ましくは、式（Ｖ）において、ｑは、０、１又は２である。
【００４０】
好ましくは、式（Ｖ）において、Ｒ3は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。
【００４１】
好ましくは、式（Ｖ）において、ｍは１又は２であり、Ｒ2基は、アルキル基及びアルコキシ基から選択される。
【００４２】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＶＩ）：
【化１２】
2020524135.tif 000014
式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００４３】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ’aがＨであり、Ｘが−ＳＯ2−ＮＨ−である、上記定義された式（Ｖ）の化合物に相当する。
【００４４】
好ましくは、式（ＶＩ）において、ｑ＝０又は１であり、Ｒ3基は上記定義されたアルキル基から選択される。
【００４５】
好ましくは、式（ＶＩ）において、Ｘ’は、−ＣＨ2−又は−Ｓ−である。
【００４６】
好ましくは、式（ＶＩ）において、ｍ＝１又は２であり、Ｒ2基は上記定義されたアルキル基及びアルコキシ基から選択される。
【００４７】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2020524135.tif 000015
式中：
−Ｘ’及びｐは、式（Ｉ）の上記定義の通りであり、
−Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；及び
−Ｒ4基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、
を有する化合物により構成される。
【００４８】
好ましくは、式（ＶＩＩ）において、Ｘ’は、−ＣＨ2−又は−Ｓ−である。
【００４９】
本発明は、このような上記定義された次式（Ｉ）を有する化合物にも関する。本発明は、前記式が上記定義された通りである、このような式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物にも関する。
【００５０】
本発明により使用される好ましい化合物として、次のように挙げることができる：
【化１４−１】
2020524135.tif 000016
【化１４−２】
2020524135.tif 000017
【化１４−３】
2020524135.tif 000018
【化１４−４】
2020524135.tif 000019
【化１４−５】
2020524135.tif 000020
【００５１】
このような好ましい化合物として、次のものを挙げることができる：（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、及び（３１）。
【００５２】
本発明は、上記定義された化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物を含む薬物にも関する。
【００５３】
本発明は、上記定義された化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００５４】
これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、又は薬剤的に許容可能な塩の効果的投与量、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。
【００５５】
前記賦形剤は、医薬品形態及び所望の投与方法に応じて、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【実施例】
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明の１つの実施形態は、次のスキームにより表されるスルホンアミド化合物に関する。
【００５７】
これらの系列の代表例として、スルホンアミド誘導体の合成はスキーム１に示されているように様々な末端アニリン化合物の機能付与するように進む。スキーム１に示されているように塩基条件下、第一級アニリンと適切な塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルとを反応させることにより、スルホンアミドを導入した。鉄の存在下、ニトロ基をさらに還元することにより、スルホンアミド部分を有するアニリンを得る。それから、最終的に、得られた第一級アニリンを適切な塩化アシルでアシル化することにより、式（ＶＩ）に示されたものの１つと同様な所望の誘導体を得る。
【化１５】
2020524135.tif 000021
【００５８】
本発明の別の実施形態は、スルホンアミドの末端アミドの様々な官能基を特徴とする化合物の別のサブグループに関する。スキーム２は、これらの修飾の代表例を示す。合成は、スルホンアミドにより事前に得られた置換第一級アニリン（例えば、スキーム２）の化合物（１０）で示されているように）から開始する。様々な塩化アシル誘導体の存在下、塩基性条件下でアシル化を行う。
【化１６】
2020524135.tif 000022
【００５９】
スキーム３は、スルホンアミド化合物の代わりに、化合物（７）を得る次の例で表されたアミド化合物に関する。
【化１７】
2020524135.tif 000023
【００６０】
スキーム４は、化合物（２）の最初の芳香環の変型と、その最初のアシル化試薬の修飾を合わせたスルホンアミド誘導体の例の合成を示す。この合成は、標準条件下、第一級アニリンのアシル化を含む。
【化１８】
2020524135.tif 000024
スキーム５及びスキーム６は、元のスルホンアミドサブグループから生じるスルホキシド及びスルホン化合物の合成の代表例を示す。
【化１９】
2020524135.tif 000025
【化２０】
2020524135.tif 000026
【００６１】
実施形態の別の代表例として、スキーム７及び８は、窒素原子上に更なる官能基を有するスルホンアミドを示す。スルホンアミドの遊離ＮＨの官能基化は、塩基性条件下、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体のアルキル化により得られる。その後のニトロ基の還元及び得られた第一級アニリンのアシル化の後、これらの化学変換によりスキーム７の実施例（２６）で示されたようにＮ二置換スルホンアミドを得る。スルホンアミドの遊離ＮＨの官能基化は、スキーム８に示されているようにアシル化条件下でも得られる。
【化２１】
2020524135.tif 000027
【化２２】
2020524135.tif 000028
【００６２】
実験詳細全般
使用前に標準的方法により溶媒を精製した；あるいは、ＭＢ  ＳＰＳ−８００−無水溶媒システムを使用してジクロロメタンを乾燥した。市販試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、精製しないで使用した。１時間水素化カルシウムと共に溶媒を還流することにより、無水ジクロロメタンを得て、アルゴン下で蒸留した。反応に使用するガラス器具は真空下又はアルゴン流下のいずれかで数分間火力乾燥した。厳密な無水条件下及びアルゴン流／アルゴン陽圧下で反応を行った。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚ（1Ｈ用）及び７５．４７ＭＨｚ（13Ｃ用）に慎重に調節され、プローブの温度は室温（約２９３〜２９４Ｋ）に設定された５ｍｍ内径ＢＢＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光装置、並びに４００．１３ＭＨｚ（1Ｈ用）及び１００．６１ＭＨｚ（13Ｃ用）に慎重に調節された５ｍｍ内径ＢＢＦＯ＋プローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光装置で記録した。スペクトルに対しては、分析を実施する溶媒を参照する（1Ｈ  ＣＤＣｌ3については７．２６ｐｐｍ及び13Ｃ  ＣＤＣｌ3については７７．１６ｐｐｍ、1Ｈ  ＤＭＳＯについては２．５ｐｐｍ及び13Ｃ  ＤＭＳＯについては３９．５２ｐｐｍ）。化学シフト（δ）はｐｐｍが使用され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚが使用され、次のスプリットの略記が使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｔ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝山状及びｂｒ＝ブロード。標準的パルスプログラムを使用して、二次元1Ｈ、1Ｈ（ＣＯＳＹ）、又は1Ｈ、13Ｃ（ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）実験を用いて全帰属を確認した。市販プレコートプレートのＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）により全反応をモニターし、ＫＭｎＯ4溶液［ＫＭｎＯ4（３ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ）、ＮａＯＨ（５％水溶液；５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）］及び加熱又は可能な場合ＵＶ（２５４ｎｍ）により化合物を可視化した。高純度グレード（Ｍｅｒｋグレード９３８５）細孔径６０Å、２３０〜４００メッシュ粒度シリカゲル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィー用に使用される溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−２２０−ＳＥで事前に蒸留した。化学イオン化（ＣＩ）用にＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＤＳＱＩＩ四極分光装置（ＴｒａｃＵｌｔｒａ  ＧＣ装置と連結）、及びエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）用にＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ分光装置で、低分解能質量分析（ＭＳ）を記録した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ９５ＸＬ分光装置（ＣＩ用）及びＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ分光装置（ＥＳＩ用）で、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を記録した。
【００６３】
実施例１：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2020524135.tif 000029
【００６４】
無水ＤＣＭ（１７５ｍＬ）に溶解された２，４−ジメトキシアニリン（４．８７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５６ｍＬ、３１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭに溶解された塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。ＤＣＭで抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過及び真空下濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７／３）により粗混合物を精製して淡褐色固体の所望のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．８２  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１））；  ｍｐ  ＝  １６１  ℃。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．２２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ６．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ10），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ9）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５９．２  （ＣIV），  １５２．１  （ＣIV），  １５０．０  （ＣIV），  １４４．９  （ＣIV），  １２８．６  （Ｃ2−Ｃ3），  １２５．７  （Ｃ8），  １２３．７  （Ｃ1−Ｃ4），  １１７．２  （ＣIV），  １０４．６  （Ｃ7），  ９８．７  （Ｃ6），  ５５．５  （ＣＨ3），  ５５．４（ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３６１．０４７０；実測値：３６１．０４７０。ＩＲ：  ３２６９  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３１０９  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８４０  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５２３  （νas  ＮＯ2），  １３５２  （νs  ＮＯ2），  １２８  （νas  ＳＯ2），  １１５９  （νs  ＳＯ2）。
【００６５】
実施例２：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９）
【化２４】
2020524135.tif 000030
【００６６】
ＤＣＭ（１７５ｍＬ）中の２，５−ジメトキシアニリン（４．８７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５６ｍＬ、３１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液、及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７／３）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（９）（７．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．８８  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１））；  ｍｐ  ＝  １６５  ℃。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ７．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５９．０  （ＣIV），  １５０．２  （ＣIV），  １４４．８  （ＣIV），  １４３．９  （ＣIV），  １２８．５  （Ｃ2−Ｃ3），  １２５．４  （ＣIV），  １２４．０  （Ｃ1−Ｃ4），  １１１．５  （Ｃ8），  １１０．８  （Ｃ7），  １０８．３  （Ｃ6），  ５６．７  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３６１．０４７０；実測値：３６１．０４７０。ＩＲ：  ３３１０  （ν Ｎ−Ｈ），  ３１０７  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８４１  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５３４  （νas  ＮＯ2），  １３９１  （νs  ＮＯ2），  １３４５  （νas  ＳＯ2），  １１５７  （νas  ＮＯ2）。
【００６７】
実施例３：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７）
【化２５】
2020524135.tif 000031
【００６８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｏ−アニシジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０〜０／１００）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（１７）（４．２８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。（（Ｒｆ  ＝  ０．７４  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ７／３），  ｍｐ  ＝  １５６．５℃）  1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．２３  （ｄｔ，  Ｊ2-2’＝  ２，１Ｈｚ，  Ｊ2-1＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．９１  （ｄｔ，  Ｊ1-1’＝２，１Ｈｚ，  Ｊ1-2＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ1及びＨ1’），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ7-5＝１．６Ｈｚ，  Ｊ7-6＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，Ｈ7），  ７．１０  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．６Ｈｚ，  Ｊ6-7＝７．８Ｈｚ  ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．０４  （  ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ3），  ６．９４  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，  Ｈ5），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ4-5＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １５０．３，  １５０．０，  １４５．０  （ＣIV  Ａｒ）  １２８．６  （Ｃ2及びＣ2’），  １２６．７  （Ｃ6），  １２４．０  （Ｃ1及びＣ1’），  １２２．３  （Ｃ7），  １２１．４  （Ｃ5），  １１０．９  （Ｃ4），  ７７．４  （ＣIV  Ａｒ）  ５５．７  （Ｃ８）。ＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］＝  ３０８．０：ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３３１，０３５６；実測値：３３１．０３５９。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２４４  （νＮＨ），  ３１００  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １５２５  （ν  ＮＯ2），  １３１０  （νas  ＳＯ2）。
【００６９】
実施例４：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１）
【化２６】
2020524135.tif 000032
【００７０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｍ−アニシジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（４．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０〜０／１００）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（２１）（４．５３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．５８  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ５／５）；  ｍｐ  ＝  １１９．４℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ８．２７  （ｄｔ，  Ｊ2-2’＝  ２，１Ｈｚ，  Ｊ2-1＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．９７  （ｄｔ，  Ｊ1-1’＝２，１Ｈｚ，  Ｊ1-2＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ1及びＨ1’），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ，Ｈ7），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ3），  ６．６９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ4及びＨ6），  ６．６２  （ｍ，１Ｈ，  Ｈ5），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６０．６，  １５０．４，  １４４．６，  １３６．７  （ＣIV  Ａｒ）  １３０．６  （Ｃ7），  １２８．７  （Ｃ1及びＣ1’），  １２４．４  （Ｃ2及びＣ2’），  １１４．０  （Ｃ5），  １２１．５  （Ｃ5），  １１１．７，  １０８．１  （Ｃ4及びＣ6），  ５５．５  （Ｃ8）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ３０８．０  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３０９．０５３７；実測値：３０９．０５４０。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２４５  （νＮＨ），  ３１１３  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １５２８  （ν  ＮＯ2），  １３０６  （νas  ＳＯ2）。
【００７１】
実施例５：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2020524135.tif 000033
【００７２】
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解された４−フルオロアニリン（１５ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１５ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）及び無水ＤＣＭに溶解された塩化４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（１５ｍｍｏｌ、３．３２ｇ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄してから、１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（精製ＤＣＭ）により粗生成物を精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．３ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た（Ｒｆ＝  ０．５３  （ＤＣＭ  １００％）；  ｍｐ  ＝  １６６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ７．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．５５−７．６５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．１０−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ5−Ｈ7），  ６．９２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ［１５３．０  -１５６．３］  （Ｃ−Ｆ），  １５０．６  （ＣIV），  １４４．６  （ＣIV），  １２８．６  （Ｃ2−Ｃ3），  ［１２７．７  -１２７．８］  （Ｃａｒ），  ［１２５．２  -１２５．３］  （Ｃａｒ），  １２４．８  （Ｃ6），  １２４．５  （Ｃ1−Ｃ4），  ［１２３．４  -１２３．６］  （ＣIV），  ［１１５．８  -１１６．０］  （Ｃ8）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３１９．０１７３；実測値：３１９．０１６５。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２５９  （νＮＨ），  １６０４，  １５１９  （ν  ＮＯ2），  １３４１  （νas  ＳＯ2）；  １３０９；  １１６０。
【００７３】
実施例６：４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2020524135.tif 000034
【００７４】
ＭｅＯＨ中のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ2Ｏ中に１．７２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。７０℃で６０時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１．３７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。（Ｒｆ  ：  ０．２２    （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ ：  １１５  ℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．５６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．５３７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ2），  ６．４２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．２８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ３．７５４  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ10），  ３．５３４  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ9）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５８．１５３  （Ｃ6’），  １５１．７９８  （Ｃ5’），  １５０．４４８  （Ｃ0），  １２９．４０４  （Ｃ３−Ｃ４），  １２７．４２３  （Ｃ4’），  １２４．２７３  （Ｃ7），  １１９．２０９  （Ｃ5），  １１３．６０１  （Ｃ1−Ｃ2），  １０４．２１６  （Ｃ8），  ９８．７５６  （Ｃ6），  ５５．５３３  （Ｃ10），  ５５．４８７  （Ｃ9）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３３１．０７２８；実測値：３３１．０７２３。ＩＲ：  ３３６２  （νas  ＮＨ2），  ２９３７  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５９０  （δ  ＮＨ2），  １２０７  （ν Ｃｓｐ2−Ｏ−Ｃｓｐ3）。
【００７５】
実施例７：４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０）
【化２９】
2020524135.tif 000035
【００７６】
ＭｅＯＨ中のＮ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ2Ｏ中に１．７２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。７０℃で６０時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１０）（１．４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。（Ｒｆ：  ０．３６  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ７．６５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ2−Ｈ4），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５４．１  （ＣＯ），  １５１．０  （ＣＯ），  １４３．６  （ＣIV），  １３０．０  （Ｃ2−Ｃ3），  １２７．５  （ＣIV），  １２７．４  （ＣIV），  １１２．０  （Ｃ1−Ｃ4），  １１１．７  （Ｃ8），  １０９．５  （Ｃ7），  １０６．９  （Ｃ6），  ５６．５  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３３１．０７２８；実測値：３３１．０７２８。ＩＲ：  ３３６８  （νas  ＮＨ2），  ３００８  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３４  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５９０  （δ  ＮＨ2），  １２１４  （ν Ｃｓｐ2−Ｏ−Ｃｓｐ3）。
【００７７】
実施例８：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８）
【化３０】
2020524135.tif 000036
【００７８】
ＭｅＯＨ中のＮ−（２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．８００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（０．８５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ2Ｏ中に１．３８０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。６５℃で２４時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０〜０／１００）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１８）（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ６／４）；  ｍｐ  ＝  １９３．９℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ，ＮＨ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ7-5＝１．６Ｈｚ，  Ｊ7-6＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，Ｈ7），  ７．０３（ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６，９０  （ｄｄ，  Ｊ4-6＝１．３Ｈｚ，  Ｊ4-5＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．８２  （ｄｔ，  Ｊ5-6＝１．３Ｈｚ，  Ｊ5-4＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1及びＨ1’），  ５．９２  （ｓ，２Ｈ，  ＮＨ2）  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  １５２．７，  １５１．３  （ＣIVＡｒ），  １２８．７  （Ｃ2），  １２６．４  （ＣIvＡｒ），  １２５．４  （Ｃ6），  １２５．２  （ＣIvＡｒ），  １２２．９  （Ｃ7），  １２０．３  （Ｃ4），  １１２．２  （Ｃ1），  １１１．６  （Ｃ5），  ５５．５  （Ｃ8）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ２７８．０  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：２７９．０７９８；実測値：２７９，０７９６。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３４５８  （ν  ＮＨar），  ３３６６  （νs  ＮＨ2ar），  ３３２８  （νas  ＮＨ2ar），  １３１５  （νas  ＳＯ2）。
【００７９】
実施例９：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５）
【化３１】
2020524135.tif 000037
【００８０】
ＭｅＯＨ中の４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬのＨ2Ｏ中に２．０７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。６５℃で６時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０〜０／１００）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物Ａ４２７（０．７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ６／４）；  ｍｐ  ＝  １４０．６°Ｃ）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９５  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ3），  ６，８７  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ    ，１Ｈ，  Ｈ5），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ4-6＝１．２Ｈｚ，  Ｊ4-5＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．５６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び Ｈ1’），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8） 13Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ：  １６０．５，  １５０．９，  １３８．３  （ＣIVＡｒ），  １３０．１  （Ｃ2），  １２９．６  （Ｃ1），  １１４．１  （Ｃar），  １１３．７  （ＣIvＡｒ），  １１３．５  （Ｃar），  １１０．９  （Ｃar），  １０７．１  （Ｃ5），  ５５．５  （Ｃ8）。ＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］＝  ２７８．１：ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：２７９．０７９８；実測値：２７９．０７９６。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３４０７  （ν  ＮＨar），  ３３３８  （νs  ＮＨ2ar），  ３１３９  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １３１５  （νas  ＳＯ2）。
【００８１】
実施例１０：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2020524135.tif 000038
【００８２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１１．１５ｍｍｏｌ、３．３０ｇ）をメタノール（１２５ｍＬ）中に溶解した。それから、蒸留水（６７ｍＬ）に溶解した塩化アンモニウム（１１３ｍｍｏｌ、６ｇ）及び鉄（６５．３３ｍｍｏｌ、３．６５ｇ）を反応混合物に添加した。６５℃で一夜撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．８９ｍｍｏｌ、２．１０ｇ）を収率７０％で得た。（Ｒｆ：  ０．４４  （ＤＣＭ  １００％）；  ｍｐ  ＝  １９０℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．２１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．０９−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ5−Ｈ7−Ｈ8），  ６．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ2）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ［１５４．０  -１５６．４］  （Ｃ−Ｆ），  １５２．９  （ＣIV），  １２８．６  （Ｃ2−Ｃ3），  ［１２６．３  -１２６．４］  （Ｃａｒ），  １２５．６  （Ｃ6），  ［１２５．２  -１２５．３］  （ＣIV），  １２４．７  （ＣIV），  ［１２４．３  -１２４．４］  （ＣIV），  ［１１５．７  -１１５．９］  （Ｃ8），  １１２．５  （Ｃ1−Ｃ4）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：２８９．０４２３；実測値：２８９．０４３５。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３４０２  （ν  ＮＨar），  ３３３７  （νs  ＮＨ2ar），  １６４４，  １５９２，  １４９５，  １３１８  （νas  ＳＯ2），  １１４８，  １０９０。
【００８３】
実施例１１：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（１）
【化３３】
2020524135.tif 000039
【００８４】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び数個の結晶ＤＭＡＰを０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３〜６／４）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（１）（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。（Ｒｆ：  ０．４６  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １５３℃。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ11），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ７．２７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ６．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６９．７６  （ＣＯ），  １５８．６  （ＣＯ），  １５２．０  （ＣＯ），  １４１．７  （ＣIV），  １３７．３  （ＣIV），  １３４．１  （ＣIV），  １３１．０  （ＣIV），  １３０．９  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．１  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．７  （Ｃ10−Ｃ11），  １２４．７  （Ｃ14），  １１９．０  （Ｃ9−Ｃ12），  １１８．６  （ＣIV），  １０４．５  （Ｃ15），  ９８．９  （Ｃ16），  ５５．７  （ＣＨ3），  ５５．６  （ＣＨ3），  ３７．３  （Ｃ7），  ３０．０  （Ｃ6），  ２１．２  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：５０９．１１８０；実測値：５０９．１１７５。ＩＲ：  ３３５８  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２６３  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３００１  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９３６  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８７  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２６  （νas  ＳＯ2），  １３０３  （アミド  ＩＩＩ），  １１６０  （νs  ＳＯ2）。
【００８５】
実施例１２：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２）
【化３４】
2020524135.tif 000040
【００８６】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．３８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、０℃で、反応混合物に連続的に添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ：５／２／３、次いでＥＰ／ＡｃＯＥｔ：１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２）（０．７４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ：  ０．５６    （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １３６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ11），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12−Ｈ13），  ７．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12），  ７．１２  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5−Ｈ14），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６９．６  （ＣＯ），  １５３．９  （ＣＯ），  １４３．５  （ＣＯ），  １４１．８  （ＣIV），  １３７．２  （ＣIV），  １３４．０  （ＣIV），  １３０．９  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．７  （ＣIV），  １３０．０  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．６  （Ｃ10−Ｃ11），  １２６．５  （ＣIV），  １１９．０  （Ｃ9−Ｃ12），  １１１．５  （Ｃ16），  １０９．７  （Ｃ15），  １０７．０  （Ｃ14），  ５６．２  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3），  ３７．２  （Ｃ7），  ２９．９  （Ｃ8），  ２１．０  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：５０９．１１８１；実測値：５０９．１１８１。ＩＲ：  ３３０８  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０６６  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９５２  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３２  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２９  （νas  ＳＯ2），  １３０７  （アミド  ＩＩＩ），  １１４８  （νs  ＳＯ2）。
【００８７】
実施例１３：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（１９）
【化３５】
2020524135.tif 000041
【００８８】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（１．６８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．８ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、０℃で、反応混合物に連続的に添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後。ｎ−ブチルアミン（１ｍＬ）の添加後、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ及びＰＥで再結晶化により精製して、白色固体の所望の化合物（１９）（０．２６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３）；  ｍｐ  ＝  １４３．５℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｎ−Ｈ3 又は  Ｎ−Ｈ9），  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ1,  Ｈ1’及び  Ｈ7），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及び  Ｈ12’），  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ13 及び  Ｈ13’），  ７．０２  （ｄｔ，  Ｊ7-5＝１．６  Ｈｚ，  Ｊ7-6  ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ  ，  Ｎ−Ｈ3又はＮ−Ｈ9），  ６．８８  （  ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，  Ｈ5），  ６．７３  （  ｄｄ，  Ｊ4-6 ＝  １．２Ｈｚ，  Ｊ4-5 ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ３．６４  （ｓ  ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  ，  ３．２１  （ｔ，  Ｊ11-10 ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ11），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ10-11  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ10），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ14）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６９．７，  １４９．７，  １４１．９，  １３７．４，  １３４．３  （ＣIV Ａｒ），  １３１．０  （Ｃ12），  １３１．０  （ＣIV Ａｒ），  １３０．１  （Ｃ13），  １２８．７  （Ｃ2），  １２６．０  （Ｃ6），  １２１．３  （Ｃ7），  １２１．３  （Ｃ5），  １１９．２  （Ｃ1），  １１０．８  （Ｃ4），  ５５．８  （Ｃ8），  ３７．４  （Ｃ10），  ３０．１  （Ｃ11），  ２１．２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ４５６．１  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４５７．１２５０；実測値：４５７．１２５０。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３３５９  （ν  ＮＨar），  ３１６９  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６９２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３７  （νas  ＳＯ2），  ６５１  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【００８９】
実施例１４：Ｎ−（４−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２３）
【化３６】
2020524135.tif 000042
【００９０】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．８４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．８９ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、真空下での溶媒除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製してから、ＥｔＯＡｃ及びＰＥで再結晶化して、白色固体の所望の化合物（２３）（０．１６８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を収率１７％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ：  ７／３）；  ｍｐ  ＝  １５６．８℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｎ−Ｈ3 又は  Ｎ−Ｈ9），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及び  Ｈ12’），  ７．１１  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈar），  ６．６２  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈar），  ３．７４  （ｓ  ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  ，  ３．２２  （ｔ，  Ｊ11-10 ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ11），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ10-11  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ10），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ14）13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６９．８，  １６０．５，  １４２．０，  １３７．７  （ＣIV Ａｒ），  １３４．１  （Ｃar）  １３１．１  （Ｃ12），  １３０．８，  １３０．３  （ＣIV Ａｒ），  １３０．２  （Ｃar），  １２８．８  （Ｃ2），  １１９．４  （Ｃ1），  １１３．７，  １１１．２，  １０７．４，  １０４．８  （Ｃａｒ），  ５５．５  （Ｃ8），  ３７．４  （Ｃ10），  ３０．１  （Ｃ11），  ２１．２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］＝  ４５６．１：ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４５７．１２５０；実測値：４５７．１２４９。ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３３４６  （ν  ＮＨar），  ３１８０  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６８０  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３２  （νas  ＳＯ2），  ８３３  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【００９１】
実施例１５：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（３０）
【化３７】
2020524135.tif 000043
【００９２】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．２２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【００９３】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、冷ＭｅＯＨを用いて粗生成物から所望の化合物を沈殿させて、白色固体の所望の化合物（３０）を得た（Ｒｆ：  ０．１２  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  １６２℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．１１−７．２８  （ｍ，  ８Ｈ，  Ｈａｒ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ６），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ７），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ１）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７０．０  （ＣＯ），  ［１５７．３  -１５４．０］  （ＣＦ），  １４２．９  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３３．６  （ＣIV），  １３１．８  （ＣIV），  １２９．８  （Ｃ2−Ｃ5），  １２９．２  （Ｃ3−Ｃ4），  １２７．９  （Ｃ9−Ｃ10），  ［１２７．３  -１２７．２］  （Ｃ13），  １２６．５  （ＣIV），  ［１２４．７  -１２４．６］  （Ｃ14），  ［１２４．６  -１２４．４］  （Ｃ15），  １１８．６  （Ｃ8−Ｃ11），  ［１１６．１  -１１５．９］  （Ｃ12），  ３６．３  （Ｃ7），  ２８．４  （Ｃ6），  ２０．５  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４４５．１０５６；実測値：４４５．１０４５。ＩＲ：  ３３１６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０１９  （ν  Ｃ−Ｈ），  １６７２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １４９２  （ν  Ｃ＝Ｃ），  １３３２  （ν  ＳＯ2），  ６５３  （δ  Ｃ−Ｈ），  ６０３  （γ  Ｎ−Ｈ）。
【００９４】
実施例１６：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−４−（ｐ−トリル）ブタンアミド（３）
【化３８】
2020524135.tif 000044
【００９５】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．９５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【００９６】
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：８／２〜１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（３）（０．２５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を収率３０％で得た。（Ｒｆ：  ０．６２  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ11−Ｈ12），  ７．６８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ13），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ７．１３  （ｍ，  ５Ｈ，  Ｈ2-5−Ｈ15），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ17），  ６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ8），  ２．３２  （ｍ，  ５Ｈ，  Ｈ1−Ｈ6），  ２．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ7）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １７１．５  （ＣＯ），  １５３．８  （ＣＯ），  １４３．５  （ＣＯ），  １４２．２  （ＣIV），  １３８．０  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３３．６  （ＣIV），  １２９．２  −  １２８．６  （Ｃ2-5），  １２８．４  （Ｃ11−Ｃ12），  １２６．５  （ＣIV），  １１８．９  （Ｃ10−Ｃ13），  １１１．５  （Ｃ17），  １０９．７  （Ｃ16），  １０７．１  （Ｃ15），  ５６．２  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3），  ３６．７  （Ｃ7），  ３４．５  （Ｃ8），  ３１．０  （Ｃ6），  ２６．７  （Ｃ7），  ２１．０  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４９１．１６１７；実測値：４９１．１６１７。ＩＲ：  ３３１６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２６７  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０２５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９４３  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８４１  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６６３  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３８  （νas  ＳＯ2），  １３１２  （アミド  ＩＩＩ），  １１５７  （νs  ＳＯ2）。
【００９７】
実施例１７：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）アセトアミド（４）
【化３９】
2020524135.tif 000045
【００９８】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．９９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【００９９】
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、ヘキサン中で沈殿させることにより粗生成物を精製して、淡褐色固体の所望の化合物（４）（０．５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を収率６５％で得た（Ｒｆ：  ０．  ５７  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ10），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8−Ｈ11），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１０  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5−Ｈ12−Ｈ13），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６６．８  （ＣＯ），  １５４．０  （ＣＯ），  １４３．６  （ＣＯ），  １４１．５  （ＣIV），  １３７．９  （ＣIV），  １３４．５  （ＣIV），  １３０．５  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．０  （ＣIV），  １２９．４  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．７  （Ｃ9−Ｃ10），  １２６．６  （ＣIV），  １１９．２  （Ｃ8−Ｃ11），  １１１．６  （Ｃ15），  １０９．８  （Ｃ14），  １０７．１  （Ｃ13），  ５６．３  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  ３９．４  （Ｃ6），  ２１．２  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４９５．１０２４；実測値：４９５．１０２４。ＩＲ：  ３３５４  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２６４  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０１３  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９２６  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３０  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６９４  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２２  （νas  ＳＯ2），  １１５４  （νs  ＳＯ2）。
【０１００】
実施例１８：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド（５）
【化４０】
2020524135.tif 000046
【０１０１】
無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、粗生成物を無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。それから、ｎ−ブチルアミン（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ヘキサンの添加後、沈殿により所望の化合物Ａ４１３を白色固体（０．１３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）として収率３６％で得た。（Ｒｆ＝０．３１  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．６３  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｈ4-7），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ9），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ６．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ10），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ1），  ６．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ2），  ５．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ1），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６４．７  （ＣＯ），  １５３．８  （ＣＯ），  １４４．１  （ＣＯ），  １４２．８  （ＣIV），  １３３．５  （ＣIV），  １３０．７  （Ｃ2），  １２８．４  （Ｃ5−Ｃ6−Ｃ1），  １２６．５  （ＣIV），  １１９．３  （Ｃ4−Ｃ7），  １１１．７  （Ｃ11），  １１０．１  （Ｃ10），  １０７．８  （Ｃ9），  ５６．２  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３８５．０８３４；実測値：３８５．０８３４。ＩＲ：  ３３４６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３００１  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３３  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８３  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３２  （νas  ＳＯ2），  １２８４  （δ  アミド  ＩＩＩ），  １１５６  （νs  ＳＯ2）。
【０１０２】
実施例１９：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルオキシ）プロパンアミド（６）
【化４１】
2020524135.tif 000047
【０１０３】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルオキシ）プロパン酸（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１０４】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、塩化アシル２当量（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間さらに撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（６）（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た（Ｒｆ：  ０．４６  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １４５℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ11），  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ６．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ６．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６９．５  （ＣＯ），  １５５．８  （ＣＯ），  １５４．１  （ＣＯ），  １４３．７  （ＣIV），  １４２．１  （ＣIV），  １３４．１  （ＣIV），  １３１．４  （ＣIV），  １３０．３  （Ｃ3−Ｃ4），  １２８．７  （Ｃ10−Ｃ11），  １２６．７  （ＣIV），  １１９．３  （Ｃ9−Ｃ 12），  １１４．７  （Ｃ2−Ｃ5），  １１１．７  （Ｃ16），  １１０．０  （Ｃ15），  １０７．３  （Ｃ14），  ６４．３  （Ｃ6），  ５６．４  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  ３７．９  （Ｃ7），  ２０．６  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４９３．１４０９；実測値：４９３．１４１０。ＩＲ：  ３２４２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０６５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６７７  （ν Ｃ＝Ｏ），  １３２１  （νas  ＳＯ2），  １２８３  （δ  アミド  ＩＩＩ），  １１５２  （νs  ＳＯ2）。
【０１０５】
実施例２０：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（ｐ−トリルチオ）ブタンアミド）ベンズアミド（８）
【化４２】
2020524135.tif 000048
【０１０６】
２５ｍＬフラスコに、４−（ｐ−トリルチオ）ブタン酸（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１０７】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）ブタノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、ｉＰｒＯＨ中で沈殿させることにより粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（８）（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。（Ｒｆ：  ０．１２  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  １５３℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ11−Ｈ12），  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ13），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ9），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ17），  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ8），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1），  ２．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ7）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １７０．９  （ＣＯ），  １５４．０  （ＣＯ），  １４３．７  （ＣＯ），  １４２．１  （ＣIV），  １３６．７  （ＣIV），  １３３．９  （ＣIV），  １３１．９  （ＣIV），  １３０．５  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．０  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．７  （Ｃ11−Ｃ12），  １２６．７  （ＣIV），  １１９．１  （Ｃ10−Ｃ13），  １１１．６  （Ｃ15），  １０９．９  （Ｃ17），  １０７．２  （Ｃ16），  ５６．４  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  ３５．８  （Ｃ8），  ３３．８  （Ｃ6），  ２４．５  （Ｃ7），  ２１．１  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：５２３．１３３７；実測値：５２３．１３４０。ＩＲ：  ３３１２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２５９  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９１７  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３２  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６６６  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２５  （νas  ＳＯ2），  １３０４  （アミド  ＩＩＩ），  １１５７  （νs  ＳＯ2）。
【０１０８】
実施例２１：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）プロピオンアミド（１１）
【化４３】
2020524135.tif 000049
【０１０９】
２５ｍＬフラスコに、プロピオン酸（０．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１１０】
無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のこの得られた塩化プロパノイルの溶液に、１３ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後。それから、粗生成物（２１５ｍｇ）の一部をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルアミンを添加した（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ヘキサン中で沈殿させることにより所望の化合物を、白色固体（１１）（０．１５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）として収率７３％で得た。（Ｒｆ：  ０．０５  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  １７０℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  ７．６５  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈ4-7），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ9），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ10），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．３９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ2），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  １７５．６  （ＣＯ），  １５５．１  （ＣＯ），  １４７．０  （ＣＯ），  １４４．２  （ＣIV），  １３５．４  （ＣIV），  １２９．４  （Ｃ5−Ｃ6），  １２７．８  （ＣIV），  １２０．０  （Ｃ4−Ｃ7），  １１３．０  （Ｃ11），  １１１．６  （Ｃ10），  １１１．３  （Ｃ9），  ５６．６  （ＣＨ3），  ５６．１  （ＣＨ3），  ３１．１  （Ｃ2），  ９．９  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３８７．０９９１；実測値：３８７．０９７７。ＩＲ：  ３３４２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３１７１  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９９３  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９２５  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３４  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２９  （νas  ＳＯ2），  １３０７  （アミド  ＩＩＩ），  １１５２  （νs  ＳＯ2）。
【０１１１】
実施例２２：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）プロピオールアミド（２７）
【化４４】
2020524135.tif 000050
【０１１２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド（２８、０．４６０ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）に、０．７ｍＬのＮａ2Ｂ4Ｏ7・１０Ｈ2Ｏ水溶液（０．０７０ｍｍｏｌ、０．０２８ｇ）を滴下した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を０．６ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。水（１０ｍＬ）で希釈後、水層をＤＣＭで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２７）（０．２５ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）を収率５４％で得た。（Ｒｆ：  ０．０９  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  ２００℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １１．１５  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈａｒ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ９），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ８），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ１），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １５２．８  （ｓ，  ＣＯ），  １５０．０  （ｓ，  ＣＯ），  １４５．９  （ｓ，  ＣＯ），  １４１．７  （ｓ，  Ｃａｒ），  １３５．２  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２８．０  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２６．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１９．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１２．７  （ｓ，  Ｃ７），  １１０．４  （ｓ，  Ｃ９），  １１０．１  （ｓ，  Ｃ８），  ７８．１  （ｓ，  Ｃ１），  ７８．０  （ｓ，  Ｃ２），  ５６．１  （ｓ，  ＣＨ3），  ５５．３  （ｓ，  ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３６１．０８５８；実測値：３６１．０８５４。ＩＲ：  ３２５２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２３０  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９３５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６５２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３１２  （νas  ＳＯ2），  １１６２  （νs  ＳＯ2）。
【０１１３】
実施例２３：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド（２８）
【化４５】
2020524135.tif 000051
【０１１４】
１０ｍＬフラスコに、３−（トリメチルシリル）プロピオン酸（３．２４ｍｍｏｌ、０．４６０ｇ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（３．２４ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１１５】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（トリメチルシリル）プロピノイルの溶液に、１１ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．６２ｍｍｏｌ、０．５００ｇ）及びＥｔ3Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＰ：６０／４０〜１００／０）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２８）（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を収率６４％で得た。（Ｒｆ：  ０．２９  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  ８４℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ６．５６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ０．２５  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｓｉ−ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５４．０  （ｓ，  ＣＯ），  １５０．３  （ｓ，  ＣＯ），  １４３．７  （ｓ，  ＣＯ），  １４１．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １３４．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２８．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２６．５  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１９．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１１．６  （ｓ，  Ｃ５），  １１０．１  （ｓ，  Ｃ６），  １０７．４  （ｓ，  Ｃ７），  ９７．３  （ｓ，  Ｃａｌｋ），  ９４．４  （ｓ，  Ｃａｌｋ），  ５６．３  （ｓ，  ＣＨ3），  ５５．９  （ｓ，  ＣＨ3），  −０．６７  （ｓ，  Ｓｉ−ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４３３．１２５３；実測値：４３３．１２４８。ＩＲ：  ３２３２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９５６  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３５  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６４８  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３１３  （νas  ＳＯ2），  １１５２  （νs  ＳＯ2）。
【０１１６】
実施例２４：（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸エチル（２９）
【化４６】
2020524135.tif 000052
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ中のプロピオル酸（０．６５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）、次いで、クロロギ酸エチル（０．６５ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温で添加した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物に、４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）を添加した。２０時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／Ｅｔ2Ｏ：４／６）により粗生成物を精製して、白色固体の望ましくない副生成物（２９）（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を収率３８％で得た。Ｒｆ：  ０．２５  （ＥＰ／Ｅｔ2Ｏ：  ４／６）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ９），  ６．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ８），  ４．２２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ２），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｈ１）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５４．０  （ｓ，  ＣＯ），  １５３．１  （ｓ，  ＣＯ），  １４３．７  （ｓ，  ＣＯ），  １４２．４  （ｓ，  Ｃａｒ），  １３３．１  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２８．９  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２６．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１７．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１１．６  （ｓ，  Ｃ９），  １０９．９  （ｓ，  Ｃ８），  １０７．２  （ｓ，  Ｃ７），  ６１．９  （ｓ，  Ｃ２），  ５６．４  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  １４．６  （ｓ，  Ｃ１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３８１．１１２０；実測値：３８１．１１１３。ＩＲ：  ３３６９  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９９６  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９６０  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３６  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６３１  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２６  （νas  ＳＯ2），  １３２６  （νs  ＳＯ2）。
【０１１８】
実施例２５：２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３１）
【化４７】
2020524135.tif 000053
【０１１９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）及び塩化２−クロロアセチル（２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ：２／８〜１／９）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（３１）（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。（Ｒｆ：  ０．２５  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ２／８）；  ｍｐ：  １９０℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈ2-5），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｈ1），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６５．３  （ｓ，  ＣＯ），  １５２．９  （ｓ，  ＣＯ），  １４５．９  （ｓ，  ＣＯ），  １４２．１  （ｓ，  ＣIV），  １３４．８  （ｓ，  ＣIV），  １２８．１  （ｓ，  Ｃ3−Ｃ4），  １２６．３  （ｓ，  ＣIV），  １１８．８  （ｓ，  Ｃ2−Ｃ5），  １１２．７  （ｓ，  Ｃ8），  １１０．５  （ｓ，  Ｃ6），  １１０．１  （ｓ，  Ｃ7），  ５６．１  （ｓ，  ＣＨ3），  ５５．３  （ｓ，  ＣＨ3），  ４３．６  （ｓ，  Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３８５．０６２５；実測値：３８５．０６２３。ＩＲ：  ３２５４  （ν  Ｎ−Ｈ），  １６８９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １５０８；  １３３０  （νas  ＳＯ2），  １１６０。
【０１２０】
実施例２６：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド）ベンズアミド（７）
【化４８】
2020524135.tif 000054
【０１２１】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５８８ｇ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１２２】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜９／１）により精製して、白色固体の所望の化合物（７）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を収率１０％で得た。（Ｒｆ：  ０．３５  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １５３℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8−Ｈ11），  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ10），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ７．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６９．７  （ＣＯ），  １６４．２  （ＣＯ），  １５２．９  （ＣＯ），  １４４．９  （ＣＯ），  １４２．２  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３１．９  （ＣIV），  １２９．８  （Ｃ2−Ｃ5），  １２９．１  （Ｃ3−Ｃ4），  １２８．６  （ＣIV），  １２８．４  （Ｃ8−Ｃ11），  １２７．８  （ＣIV），  １１８．４  （Ｃ9−Ｃ10），  １１１．９  （Ｃ14），  １０９．７  （Ｃ12），  １０９．２  （Ｃ13）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４７３．１５１１；実測値：４７３．１５１０。ＩＲ：  ３３１６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３００５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９１２  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３８  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６７２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３６６  （νas  ＳＯ2），  １３０２  （δ  アミド  ＩＩ），  １１６３  （νs  ＳＯ2）。
【０１２３】
実施例２７：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）アセトアミド（２０）
【化４９】
2020524135.tif 000055
【０１２４】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）エタン酸（０．３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１２５】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２８６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３、次いでＰＥ／ＥｔＯＡｃ：４／６）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２０）（０．１９３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２３  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ７／３）；  ｍｐ  ＝  １６９．３°Ｃ）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ  ，  Ｎ−Ｈ3 又は  Ｎ−Ｈ9），  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ1,  Ｈ1’及び  Ｈ7），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12及びＨ12’），  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ  ，  Ｎ−Ｈ3 又は  Ｎ−Ｈ9），  ６．８８  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ4-6 ＝  １．２Ｈｚ，  Ｊ4-5 ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ３．７  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｈ10），  ３．６４  （ｓ  ，  ３Ｈ，  Ｈ8），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ13）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６６．６，  １４９．３，  １４１．２，  １３５．４，  １３４．７  （ＣIV Ａｒ），  １３０．４  （Ｃ12），  １２９．８  （ＣIV Ａｒ），  １２９．３  （Ｃ13），  １２８．６  （Ｃ2），  １２５．４  （Ｃ6）  １２１．１  （Ｃ1），  １２１．０  （Ｃ5），  １１９．０  （Ｃ7），  １１０．６  （Ｃ4），  ５５．８  （Ｃ8），  ３７．４  （Ｃ10），  ３０．１  （Ｃ11），  ２１．２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ４４２．１  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４４３．１０９４；実測値：４４３．１０９３。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２２３  （ν  ＮＨar），  ３１１３  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６７９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３９  （νas  ＳＯ2），  ６９０  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【０１２６】
実施例２８：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルスルフィニル）プロパンアミド（２４）
【化５０】
2020524135.tif 000056
【０１２７】
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ2（３０％水溶液）（０．０６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を水（５ｍｌ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した（４×５ｍｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、揮発物を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５０／３０／２０）により精製して、白色固体の所望の化合物（２４）（２５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。（Ｒｆ＝０．１７  （ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５／３／２）；  ｍｐ  ＝  １４８，１℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3，  δ  ｐｐｍ）：  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ，Ｎ−Ｈ3  又は  Ｎ−Ｈ9），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及び  Ｈ12’），  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ7-5＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｎ−Ｈ3  又は  Ｎ−Ｈ9），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ4-5 ＝  ８．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ5-7  ＝  ２．９Ｈｚ，  Ｊ5-4 ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ6），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ14）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3，  δ  ｐｐｍ）：  １６９．０７，  １５４．０５，  １４３．６５，  １４２．７７，  １４２．４９，  １３８．５２，  １３３．６９  （ＣIV Ａｒ），  １３０．４２  （Ｃ11）  １２８．５７  （Ｃ2），  １２６．８３  （ＣIV Ａｒ），  １２４．１３  （Ｃ12），  １２８．７５  （Ｃ2），  １１９．０９  （Ｃ1），  １１１．６８  （Ｃ4），  １０９．８４  （Ｃ5），  １０７．１７（Ｃ7），  ５６．３８  （Ｃ8），  ５５．９０  （Ｃ6），  ５１．４０  （Ｃ11），  ３０．０２  （Ｃ12），  ２１．５２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ５０２．６  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：５０３．１３０５；実測値：５０３．１３０５。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２６０  （ν  ＮＨar），  ３１８４  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １７０３  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３３  （νas  ＳＯ2），  ７１６  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【０１２８】
実施例２９：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−トシルプロパンアミド（２５）
【化５１】
2020524135.tif 000057
【０１２９】
５０ｍＬフラスコに、３−（トルエン−４−スルホニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１３０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（トルエン−４−スルホニル）プロピオニルの溶液に、１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５／３／２））により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２５）（０．５２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。（Ｒｆ＝０．１０  （ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ５／３／２）；  ｍｐ＝  １８０．３℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ，Ｎ−Ｈ3  又は  Ｎ−Ｈ9），  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及び  Ｈ12’），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ6-5＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ4-5＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ4-5 ＝  ３．１Ｈｚ，  Ｊ6-5  １Ｈ，  Ｈ5），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ7），  ３．５６  （ｔ，Ｊ9-10＝７．５Ｈｚ,  ２Ｈ，  Ｈ9），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8），  ２．６８  （  ｔ，Ｊ9-10 ＝  ７．５Ｈｚ,  ２Ｈ，  Ｈ9），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ13）  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  １６７．９，  １５２．８，  １４５．７  １４４．５，  １４２．４，  １３５．７  （ＣIV Ａｒ），  １２９．８  （Ｃ1）  １２７．８  （Ｃ2），  １２７．８  （Ｃ12），  １１８．４  （Ｃ11），  １１２．７  （Ｃ4），  １１０．１  （Ｃ6），  １０９．８  （Ｃ5），  ５６．１（Ｃ8），  ５５．２  （Ｃ7），  ５０．６  （Ｃ8），  ５５．９０  （Ｃ6），  ３０．７  （Ｃ9），  ２０．９  （Ｃ13）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］+  計算値：５１９．１２６０；実測値：５１９．１２６３。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２６０  （ν  ＮＨar），  ３１８４  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６９５  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １５０６，  １３２９，５  （νas  ＳＯ2），  １１４７。
【０１３１】
実施例３０：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２６）
【化５２】
2020524135.tif 000058
【０１３２】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１３３】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１４ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、反応混合物を塩水でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、揮発物を真空下除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＤＣＭ：２０／８０〜１０／９０）により精製して、白色固体の所望の化合物（２６）（４５ｍｇ）を収率５％で得た（Ｒｆ：  ０．１２  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  ４８℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．３５  （ｓ，  ４Ｈ，  ＮＨ），  ７．７５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8−Ｈ11），  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ10），  ７．２８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ６．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ３．６６  （ＣＨ3），  ３．４０  （ＣＨ3），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６９．９  （ＣＯ），  １５２．６  （ＣＯ），  １５０．４  （ＣＯ），  １４２．８  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３２．６  （ＣIV），  １３１．８  （ＣIV），  １２９．８  （Ｃ2−Ｃ5），  １２９．３  （ＣIV），  １２９．２  （Ｃ3−Ｃ4），  １２８．４  （Ｃ9−Ｃ10），  １１８．５  （Ｃ8−Ｃ11），  １１６．４  （Ｃ12），  １１４．２  （Ｃ13），  １１３．２  （Ｃ14），  ５５．６  （ＣＨ3），  ５５．５  （ＣＨ3），  ３７．８  （ＣＨ3），  ３６．３  （Ｃ7），  ２８．４  （Ｃ6），  ２０．５  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］+  計算値：５０１．１５１８；実測値：５０１．１５１８。ＩＲ：  ３３３２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９３３  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３５  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６９５  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３２  （νas  ＳＯ2），  １３０８  （アミド  ＩＩＩ），  １１４７  （νs  ＳＯ2）。
【０１３４】
実施例３１：Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド（１６）
【化５３】
2020524135.tif 000059
【０１３５】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく蒸留した塩化アクリロイル（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。ＴＬＣによるモニター後、室温で４８時間撹拌した後に反応は完全に変換したことを示した。それから、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液によりクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した後、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過及び真空下で濃縮した後、粗混合物を黄色がかった油状物（０．９５ｇ）として得た。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。所望の化合物（１６）を、白色固体（０．８１０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）として収率９７％で得た。（Ｒｆ：  ０．３６  （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９８／２）；  ｍｐ：  ２２０．８°Ｃ）  1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ，ＮＨ），  ８．００  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈarom），  ７．１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈarom），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11及びＨ11’），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ4-5＝  ２．７  Ｈｚ，  Ｈarom），  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １０，０  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ６．３８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １，９  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ６．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １，７  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ５．８７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＨCH=CH2），  ５．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ，  １，７  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＭｅ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＭｅ）。13Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  δ  ｐｐｍ）：  １６４．２；  １６３．７；  １５３．１；  １５０．３；  １４３．９；  １３２．６；  １３１．５；  １３１．４；  １３０．４；  １２８．２；  １２７．８；  １２４．０；  １１８．５；  １１７．３；  １１６．７；  １１３．４；  ５６．０；  ５５．７。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］+  計算値：４１７．１１２０；実測値：４１７．１１２３。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３３３７（ν  Ｎ−Ｈ），  ２９２０  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  １６９６，  １６６４，  １６１４，  １５０７，  １４０３，  １３５５，  １１６０。
【０１３６】
【表１−１】
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【表１−２】
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【０１３７】
生物学的結果
材料及び方法
【０１３８】
インシリコスクリーニング。先ず、ＧＤＰとの複合体中のＲａｃ１構造を、アルファプチンが結合したＲａｃ１−ＧＤＰの結晶構造から抽出した（ＰＤＢコード１Ｉ４Ｄ；Ｔａｒｒｉｃｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１）。Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｔｕｄｉｏ  ４．０（ＤＳ４．０）ソフトウェアパッケージ内の受容体−リガンドファルマコフォア生成ツールを使用して、Ｒａｃ１を含むＧＤＰの結合部位から、ファルマコフォアモデルを作成した。
【０１３９】
三次元マルチコンフォメーション分子データベースに対する検索クエリーとして、ファルマコフォアモデルを使用した。Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（ｗｗｗ．ｍａｙｂｒｉｄｇｅ．ｃｏｍ）のＨｉｔＦｉｎｄｅｒＴＭコレクション（１４，４００化合物）並びにＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅ（ｗｗｗ．ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ．ｃｏｍ）のＤＩＶＥＲＳｅｔＴＭ−ＥＸＰ（５０，０００化合物）及びＤＩＶＥＲＳｅｔＴＭ−ＣＬ（５０，０００化合物）を仮想スクリーニングにおいて使用した。リガンドを用意するために、重複構造を取り除き、３Ｄ座標を作成した。それから、ＤＳ４．０のＢｕｉｌｄ  ３Ｄデータベースツール内の触媒を使用して、マルチコンフォメーションリガンドデータベースを作成した。クエリーの全特徴にマッチする化合物のみヒットとして検索するＤＳ４．０のＦＡＳＴ検索法を用いたサーチ３Ｄデータベースツールを使用して、クエリーを行った。
【０１４０】
ＤＳ４．０で利用可能な受容体−リガンド相互作用プロトコールセクションのＬｉｇａｎｄＦｉｔオプションを使用して、ドッキングスタディを行った。最初に、Ｒａｃ１タンパク質を、水素原子を付加して水分子を取り除くことにより作成し、ＣＨＡＲＭｍ力場を使用して最小化する。このように作成されたタンパク質分子は、ＧＤＰ除去後の受容体全体として定義された。ファルマコフォアモデルによって保持されるリガンド分子を、Ｒａｃ１の結合部位にドッキングさせ、各リガンド及びタンパク質間のドックスコア（Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｇｒａｐｈ  Ｍｏｄｅｌ．２００３）の形態で相互作用エネルギーを算出した。エネルギーグリッドとしてＣＦＦを使用してドッキングを行った。結合部位の外側で起こるポーズのドックスコアを減らすように２００ｋｃａｌ／モル／原子のペナルティーを設定した。Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏトライアル法によって、リガンドポーズのコンフォメーション検索を行った。最大内部エネルギーを、１００００ｋｃａｌ／モルに設定した。それから、短鎖剛体最小化を行った（最急降下及びＢｒｏｙｄｅｎ  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  Ｇｏｌｄｆａｒｂ  Ｓｈａｎｎｏ（ＢＦＧＳ）最小化）。ドッキング後に各リガンドに対して１０ポーズを確保してから、ＢＦＧＳ剛体最小化の１００ステップを行った。６スコアリング関数でスコアリングを行った：ＬｉｇＳｃｏｒｅ１、Ｌｉｇｓｃｏｒｅ２（Ｋｒａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｇｒａｐｈ  Ｍｏｄｅｌ．２００５）、ＰＬＰ１、ＰＬＰ２（Ｇｅｈｌｈａａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １９９５）、ＰＭＦ（Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｇｒａｐｈ  Ｍｏｄｅｌ．２００３；Ｍｕｅｇｇｅ及びＭａｒｔｉｎ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９９）及びＪａｉｎ（Ｊａｉｎ，ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９６）。ＬｉｇＳｃｏｒｅ算出のためにＣＦＦ力場を使用した。ＤＳ４．０下、コンセンサススコア及び結合エネルギーの算出に基づいて、ベストスコア化合物を保持した。
【０１４１】
細胞培養、トランスフェクション及びアクチン染色。ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃、５％ＣＯ2で増殖した。培養培地を７２時間毎に交換した。
【０１４２】
処理後、線維芽細胞を、ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒドを用いて固定し、ＰＢＳ  ０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００中に透過処理して、Ｆ−アクチンを可視化するＦＩＴＣ結合ファロイジン（Ｓｉｇｍａ）１３０μｇ／ｍＬと共にインキュベートした。染色後、蛍光顕微鏡（ニコン社）により画像をキャプチャーした。Ｒａｃ１依存性ラッフル形成を観察するためにアクチン細胞骨格形成を分析した。
【０１４３】
Ｒａｃ１活性の分析。ＮＩＨ３Ｔ３細胞ライセート中、抗Ｒａｃ−ＧＴＰ抗体（２６９０３、ＮｅｗＥａｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を使用して、活性Ｒａｃ免疫沈降法により、Ｒａｃ１活性を評価した。沈降した活性ＲａｃをＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、抗Ｒａｃ１抗体（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）で免疫ブロットすることにより検出した。
【０１４４】
表面プラズモン共鳴法研究。ＳＰＲ固定化を２５℃で行った。Ｒａｃ１、ＲｈｏＡ及びＣｄｃ４２精製タンパク質を、Ｎａ+酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）中、５μｇ／ｍＬまで希釈し、ＮＨＳ／ＥＤＣ緩衝液で活性化したＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）中のセンサーチップＣＭ５（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）に注射した。精製タンパク質の約５，０００応答単位を、バイオセンサーチップ上で捕獲した。１ｍＭエタノールアミン（ｐＨ８．５）の注射によってバイオセンサーチップを遮断した。各実験の開始時にＮＳＣ２３７６６の用量反応曲線の注射によって、Ｒａｃ１バイオセンサーチップを検証した。ＨＢＳＥＰ泳動用緩衝液（５％ＤＭＳＯ）中、２５℃でＳＰＲ分析を行った。適応される場合、泳動用緩衝液にＥＤＴＡ（２０ｍＭ）を添加した。
【０１４５】
一方向性細胞遊走。細胞（１０００／ウェル）を、１％ＳＶＦを含む培地中、１０ｍｍフィブロネクチンストライプ（ＣｙｔｏｏＰｌａｔｅｓ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、ＣＹＴＯＯ社）と共に９６ウェルプレートに播種し、４時間塗抹後、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェアで動作させた広視野ライカＤＭＩ６０００Ｂで２４時間タイムラプス画像（画像／１０分）をキャプチャーした。細胞速度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定した。
【０１４６】
インピーダンス技術を使用する細胞接着アッセイ。細胞（１００００／ウェル）を９６ウェルプレートマイクロタイターｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅアッセイプレート（Ｅ−Ｐｌａｔｅ）（ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）に播種し、６時間、５分毎に「細胞指数」を測定するため、３７℃においてリアルタイムｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ細胞分析装置（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）プラットフォーム上に置いた。細胞指数単位は、（Ｒn−Ｒb）／１５として定義される。Ｒnは、細胞を含む場合のウェルの細胞電極インピーダンである。Ｒbは、培地のみを含むウェルのバックグラウンドインピーダンスである。
【０１４７】
ヌクレオチド交換アッセイ。そのＣ末端と融合された６ヒスチジンタグを担持する完全長ヒト低分子ＧＴＰアーゼを大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）内で発現させて、均質になるまで精製した。ヌクレオチド交換動態実験前に、低分子ＧＴＰアーゼに、ＧＤＰ又はＮ−メチルアントラニロイル−ＧＤＰ（ＧＤＰ／ｍａｎｔ−ＧＤＰ、ＪｅｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を装填した。
【０１４８】
ヌクレオチド交換動態を、撹拌しながら３０℃においてＣａｒｙ  Ｅｃｌｉｐｓｅ蛍光計（Ｖａｒｉａｎ社、フランス国トゥールーズ）を使用して、ｍａｎｔフルオロフォアの蛍光（λ励起＝３６０ｎｍ、λ発光＝４４０ｎｍ）又はトリプトファンの蛍光（Ａｒｆ６；λ励起＝２８０ｎｍ、λ発光＝２９２ｎｍ）によってモニターした。ｐＨ８の５０ｍＭトリス、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中で全動態アッセイを行い、１００μＭ  Ｎ−メチルアントラニロイル−ＧＤＰ又はＧＴＰ（ｍａｎｔ−ＧＴＰ／ＧＴＰ、ＪｅｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）の添加により開始した。自然交換のためにＧＥＦなしで、あるいは単一ｋｏｂｓ（ｓ−１）を決定するために５０ｎＭ  ＧＥＦの存在下のいずれかで、１μＭの低分子ＧＴＰアーゼ濃度において、ヌクレオチド交換動態を行った。蛍光変化の単一指数フィットから、ｋｏｂｓを決定した。全実験を少なくとも３回行った。
【０１４９】
エキソビボ気道反応性マウス原始気管支を洗浄し、輪において切断し、クレープス・ヘンゼライト生理様液（１１８．４ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．２ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3及び１１ｍＭグルコース）中、酸素雰囲気下３７℃においてマルチチャンネル等容性ミオグラフに取り付けた。０．５ｍＮの初荷重を印加した。本発明者らは、メタコリン（Ｓｉｇｍａ社）に対する用量反応曲線を作成した。適応される場合、（２）（又は化合物Ａ４．１）を用いた収縮前に、１時間、輪をプレインキュベートした。ワイヤーミオグラフをデジタルデータレコーダー（ＭａｃＬａｂ／４ｅ、ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）と接続し、ＬａｂＣｈａｒｔ  ｖ７  ソフトウェア（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して記録を解析した。
【０１５０】
動物の使用及びインビボ気道反応測定。実験動物の管理と使用に関する欧州共同体基準に従って全実験手順及び動物のケアを行い、地域の倫理委員会（Ｃｏｍｉｔｅ  ｄ’Ｅｔｈｉｑｕｅ  ｅｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ａｎｉｍａｌｅ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ  ｄｅ  Ｌｏｉｒｅ）によって承認された。
【０１５１】
気圧全身プレチスモグラフィー（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して意識のある無拘束マウスにおいて、１分間０〜４０ｍｇ／ｍｌの濃度のメタコリン（Ｓｉｇｍａ社）吸入に対する呼吸圧力曲線の記録によって、気道反応性を評価した。エンハンスドポーズ（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ）（Ｐｅｎｈ）単位で気道反応性を表した。刺激後に測定されたＰｅｎｈ値を平均し、ベースライン値に対する倍増加として表した。必要な場合、Ｒａｃ阻害剤（２）を、メタコリン投与１０分前に噴霧した（５ｍＭで３００μｌ）。
【０１５２】
統計。全データをサンプルサイズｎの平均±ＳＥＭとして表す。多重比較のため、ノンパラメトリッククラスカル・ワリス検定を使用し、次いで、ダンのポスト検定を使用した。個別比較のため、ノンパラメトリックｔ検定（マン・ホイットニー）を使用して統計解析を行った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータ解析を行った。統計的有意差の閾値を、Ｐ＜０．０５と設定した。
【０１５３】
結果
ファルマコフォアモデリング及び仮想スクリーニング。
【０１５４】
ＨＢＡ（水素結合受容体）及びＲｉｎｇ＿Ａ（環芳香族）フィーチャー（ｆｅａｔｕｒｅｓ）を使用して、ファルマコフォアモデルを作成した。これらのフィーチャーを、Ｒａｃ１／ＧＤＰ相互作用の観察に基づいて作成した。１つのＨＢＡをＧＤＰのグアニン基の酸素原子を中心として、Ｒａｃ１の残基Ａｌａ１５９のＮ原子に向かって配向した。他のＨＢＡフィーチャーを、ＧＤＰの末端リン酸基の飽和酸素を中心とし、Ｒａｃ１の残基Ｇｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５及びＬｙｓ１６、並びにＬｙｓ１６のＮＺ原子の重心に向かって配向した。Ｒｉｎｇ＿Ａフィーチャーを付加し、ＧＤＰのイミダゾール基を中心とし、Ｒａｃ１の残基Ｐｈｅ２８の芳香族基に向かって配向した。位置制約は、最終フィーチャーの頭部及び尾部において、それぞれ、半径１．６Å及び２．２Åの球によって定義される。ＤＳ４．０の受容体−リガンドファルマコフォア生成ツールを使用して、自動的に１６の排他球を生成した。最後に、上記全てのフィーチャーを含むファルマコフォアモデルを使用して、ＤＳ４．０内のサーチ３Ｄデータベースツールを使用して、１１６，０００の化学化合物のデータベースを検索した。Ｆｉｔ  Ｖａｌｕｅ閾値を１．６に固定し、ドッキングプロセスのために９３６２化合物を抽出させた。
【０１５５】
インビトロで評価しようとする化合物数をさらに減らすために、ＤＳ４．０において利用可能な受容体−リガンド相互作用セクションのＬｉｇａｎｄＦｉｔモジュールを使用して、分子ドッキング研究を行った。ファルマコフォアベースのアプローチによって保持されるリガンド分子を、Ｒａｃ１／ＧＤＰ複合体におけるＧＤＰにより満たされた容積として定義された結合部位中にドッキングした。結合部位の体積は６０６Å3であり、４８５１ポイントを含んでいた。ファルマコフォアベース検索後保持された９３６２化合物の中で、９１８９を標的に実際にドッキングした。スクリーニング精度を向上させるために、コンセンサスストラテジーを適用した。使用した６スコア関数の少なくとも５つによってランク付けされたドッキングデータベースの上位２０％を保持し、７０超のドックスコアを有する化合物について、インサイツリガンド最小化後結合フリーエネルギーを算出した。それから、高リガンドフリーエネルギー（閾値２０ｋｃａｌ／モル）を有する化合物ポーズを取り消した後、最低結合フリーエネルギーに基づいてリガンドをランク付けした。購入して、Ｒａｃ依存性細胞機能：細胞接着及び遊走に関するインビトロ評価するために上位１００個を保持した。このように、最も可能があるＲａｃ阻害剤として、ヒット（２）を同定した。
【０１５６】
化合物（２）は、Ｒａｃタンパク質の強力な選択的阻害剤である。
Ｒａｃ活性を阻害する（２）の可能性を、プルダウンアッセイによって先ず評価した。予想通り、Ｒａｃ−ＧＴＰレベルは、Ｒａｃ活性化因子によって刺激された培養細胞において増大する。Ｒａｃ阻害剤ＮＳＣ２３７６６及び（２）によってこの活性化は阻止される（図１）。これらの結果は、化合物（２）が新規なＲａｃ阻害剤であることを示唆している。（２）の選択性をさらに詳しく説明するために、Ｒｈｏファミリータンパク質とのその相互作用を、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）によって調査した。ＳＰＲセンソグラムは、（２）はＲａｃ１と結合するが、ＲｈｏＡともＣｄｃ４２とも結合しないことを示し（図２Ａ）、Ｒａｃタンパク質に対する（２）の選択的相互作用を示唆している。ＥＤＴＡはＭｇ2+をキレート化し、Ｒｈｏ低分子ＧＴＰアーゼからのヌクレオチド遊離を促進する。Ｒａｃ１：（２）相互作用は、Ｒａｃ１ヌクレオチドフリーにおいて有意に増加し（図２Ａ）、（２）がＲａｃ１と結合してＧＤＰ／ＧＴＰポケット中にドッキングするという仮定を裏付けている。（２）の選択性の分析を進めるために、Ｒｈｏ、Ｒａｂ及びＡｒｆ低分子ＧＴＰアーゼサブファミリーのメンバーである精製タンパク質のスクリーニングを行った。ヌクレオチド交換する低分子ＧＴＰアーゼの能力に対する（２）の効果を、ｍａｎｔ−ＧＴＰ又はｍａｎｔ−ＧＤＰ結合動態のリアルタイムアッセイによって分析した。低分子阻害剤（２）の存在は、Ｒａｃ１及びＲａｃ２に対するＧＴＰ結合Ｂmaxを減少させた。対照的に、（２）は、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＧ、Ｒａｂ３５及びＡｒｆ６のヌクレオチド交換動態を変化させなかった（図２Ｂ及びデータ示さず）。これらの結果は、化合物（２）は低分子ＧＴＰアーゼＲａｃの選択的阻害剤であるが、Ｒａｃアイソフォームに対する選択性はないことを示唆している。
【０１５７】
化合物（２）は、Ｒａｃ依存性細胞機能を阻害する。
低分子ＧＴＰアーゼＲａｃは、アクチン細胞骨格形成、細胞接着及び遊走において重要な役割を果たすと広く説明されている。Ｒａｃ媒介細胞機能を阻害する（２）の能力を評価するために、Ｒａｃ活性化因子により刺激された細胞のアクチン構造を（２）の存在下又は非存在下で調査した。Ｒａｃ活性化因子は、線維芽細胞内の膜ラッフリングを刺激した（図３Ａ）。しかしながら、（２）又はＮＳＣ２３７６６の存在下では、Ｒａｃ活性化因子のラッフルを誘発する効率は著しく低下する。興味深いことに、線維芽細胞において観察された用量依存性阻害は、小分子（２）（ＩＣ50＝０．６７ｎＭ）は、ＮＳＣ２３７６６（ＩＣ50＝２．６μＭ）と比較して、強力なＲａｃ阻害剤であることを示唆している。細胞遊走（図３Ｂ）及び細胞接着（図３Ｃ）アッセイにより、この仮説は強固になる。事実、ＮＳＣ２３７６６及び（２）は細胞の遊走及び接着速度を減速させるが、化合物（２）で処置された細胞ではより高い阻害が常に記録されている。
【０１５８】
これらのインビトロアッセイは、ＮＳＣ２３７６６より高い効率で（２）がＲａｃ依存性細胞機能を阻害することを示している。
【０１５９】
化合物（２）は、気管支収縮及び気道過敏を阻止する。
気道平滑筋細胞（ａＳＭＣ）の過剰収縮は、喘息の主要な特徴の１つである。この気道過敏（ＡＨＲ）の程度は、喘息の重症度及び治療の必要性と相関する。しかしながら、ＡＨＲをもたらす分子機構は完全には理解されていない。近年、本発明者らは、細胞内Ｃａ2+の調節及びａＳＭＣの収縮、並びにＡＨＲの発症においてＲａｃ１の予想外かつ必須の役割を明らかにした。したがって、Ｒａｃ１は、気管支収縮及び肺炎の両方に対する複合の有益作用を有する、喘息において魅力的な治療標的であると思われる。第一に、ａＳＭＣにおける（２）の機能的影響を、コントロールマウス由来の気管支輪の収縮反応を測定することにより研究した。ムスカリン受容体刺激薬メタコリンにより誘発される最大収縮を（２）によって用量依存的に減らし、この低分子を使用して気管支拡張を誘発することができることを示唆した（図４Ａ）。（２）の治療効果の可能性をインビボで確認するため、経皮感作して、ハウスダストダニ抽出物−コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｆａｒｉｎａｅ）（Ｄｅｒ  ｆ）を鼻内投与することによって誘発したヒトアレルギー喘息のマウスモデルにおいて、肺抵抗を測定した。Ｄｅｒ  ｆ感作は、（２）の短期噴霧によって阻止されるＡＨＲを誘発し（図４Ｂ）、（２）がＲａｃをインビボで阻害して気管支拡張を誘発することを示唆している。
【０１６０】
結論として、リード分子（２）は、ＡＨＲを特徴とする肺病態の治療に対して新規な手段を開発することができる新規な選択的かつ強力なＲａｃ阻害剤である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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