(57)【要約】  本明細書では、治療薬として有用なビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）に関連する方法及び組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を対象に投与することを含む、対象の癌を処置する方法。
【請求項２】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する菌株である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９．９％の配列同一性を有する菌株である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、血液悪性腫瘍、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーダー細胞性白血病、シリング型単球性白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、未分化細胞性白血病、有毛細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、前骨髄球性白血病、腺房細胞癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房細胞癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫性癌腫、副腎皮質癌、肺胞腺癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有刺細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌腫、胆管細胞癌、絨毛癌、コロイド腺癌、コメド癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、柱状細胞癌、腺管癌、緻密癌腫、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺癌、外向発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、絨毛癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、肝様線癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子様癌）、グラヴィッツ腫瘍、小児型胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、クルチツキー癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｃｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍ）、黒色癌、軟癌、粘液性癌、粘液性癌腫、粘液細胞性癌、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭癌、門脈周囲性癌、前浸潤癌、有刺細胞癌、粥状癌腫、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、アベメチ肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、緑色肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞癌（Ｋｕｐｆｆｅｒ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管肉腫、白血球肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、ハーディング・パッセイ黒色腫、若年性黒色腫、黒子悪性黒色腫、悪性黒色腫、末端部黒子黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、前立腺癌、肺癌、結腸癌、大直腸癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、肝細胞癌、又はリンパ腫である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記細菌組成物が、経口投与、直腸投与、静脈内投与、腫瘍内投与、又は皮下投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記細菌組成物中の細菌の少なくとも５０％がビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記細菌組成物中の細菌の少なくとも９０％がビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌組成物中の細菌の実質的にすべてがビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記細菌組成物が、少なくとも１×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記細菌組成物が、少なくとも１×１０７ＣＦＵのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細菌組成物が、少なくとも１×１０８ＣＦＵのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記細菌組成物が２回以上の用量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記２回以上の用量の前記対象への投与が少なくとも１日離れている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記２回以上の用量の投与が少なくとも１週間離れている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細菌組成物が生細菌を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記細菌組成物が弱毒化細菌を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記細菌組成物が死菌を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
細菌組成物の投与が癌を処置する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記細菌組成物の投与が抗癌免疫応答を誘導する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象に第２の癌治療を施すことをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の癌治療が、前記対象への化学療法剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化学療法剤が、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアマイシン、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｒｎｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、ドキセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン、ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオミチン、レチノイン酸、及びカペシタビンからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の癌治療が癌免疫療法を含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌免疫療法が、追加の免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項２６又は請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、免疫チェックポイントタンパク質の発現を阻害するｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、又はアンチセンスＲＮＡ分子である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記免疫チェックポイントタンパク質が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、又はＶＩＳＴＡである、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、又はＳＴＩ−Ａ１０１０である、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌免疫療法が、癌特異的抗体又はその抗原結合断片の前記対象への投与を含む、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌特異的抗体又はその抗原結合断片が、癌関連抗原に特異的に結合する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌関連抗原が、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、及びＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌関連抗原が新抗原である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌免疫療法が、癌ワクチンの前記対象への投与を含む、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌ワクチンが、癌関連抗原のエピトープを含むポリペプチドを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌関連抗原が、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、及びＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌関連抗原が新抗原である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ポリペプチドが融合タンパク質である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌ワクチンが、癌関連抗原のエピトープをコードする核酸を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌関連抗原が、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、及びＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌関連抗原が新抗原である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記核酸がＤＮＡである、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記核酸がＲＮＡである、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＮＡがｍＲＮＡである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記核酸がベクター内にある、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ベクターが細菌ベクターである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記細菌ベクターが、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）（ＢＣＧ）、サルモネラ・ティフィムリウム亜種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ｓｓｐ．）、サルモネラ・ティフィ亜種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ  ｓｓｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．）胞子、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｋ−１２／ＬＬＯ、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、及びフレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ベクターがウイルスベクターである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記ウイルスベクターが、ワクシニア、アデノウイルス、ＲＮＡウイルス、及び複製欠損アビポックス、複製欠損鶏糞痘、複製欠損カナリア膵痘、複製欠損ＭＶＡ、及び複製欠損アデノウイルスからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌免疫療法が、癌特異的抗原で初回抗原刺激された抗原提示細胞（ＡＰＣ）の投与を含む、請求項２５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＡＰＣが樹状細胞、マクロファージ、又はＢ細胞である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌関連抗原が、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、及びＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａからなる群から選択される、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌関連抗原が新抗原である、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌免疫療法が、癌特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の投与を含む、請求項２５〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＣＡＲがＴ細胞の表面に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＣＡＲが、癌関連抗原に特異的に結合する、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌関連抗原が、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、及びＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌関連抗原が新抗原である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌免疫療法が、癌特異的Ｔ細胞の前記対象への投与を含む、請求項２５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＣＤ４＋Ｔ細胞が、ＴＨ１  Ｔ細胞、ＴＨ２  Ｔ細胞、又はＴＨ１７  Ｔ細胞である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｔ細胞が、癌関連抗原に特異的なＴ細胞受容体を発現する、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌関連抗原が、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、及びＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌免疫療法が、免疫調節タンパク質の前記対象への投与を含む、請求項２５〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記免疫調節タンパク質がサイトカインである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記免疫調節タンパク質が、Ｂリンパ球化学誘引物質（「ＢＬＣ」）、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１（「エオタキシン１」）、好酸球走化性タンパク質２（「エオタキシン２」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、１−３０９、細胞間接着分子１（「ＩＣＡＭ−１」）、インターフェロンγ（「ＩＦＮ−γ」）、インターロイキン−１α（「ＩＬ−１α」、インターロイキン−１β（「ＩＬ−１β」、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（「ＩＬ−１  ｒａ」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−４（「ＩＬ−４」）、インターロイキン−５（「ＩＬ−５」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−６可溶性受容体（「ＩＬ−６  ｓＲ」）、インターロイキン−７（「ＩＬ−７」）、インターロイキン−８（「ＩＬ−８」）、インターロイキン−１０（「ＩＬ−１０」）、インターロイキン−１１（「ＩＬ−１１」）、インターロイキン−１２のサブユニットβ（「ＩＬ  −１２  ｐ４０」又は「ＩＬ−１２  ｐ７０」）、インターロイキン−１３（「ＩＬ−１３」）、インターロイキン−１５（「ＩＬ−１５」）、インターロイキン−１６（「ＩＬ−１６」）、インターロイキン−１７（「ＩＬ−１７」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（「ＭＣＰ−１」）、マクロファージコロニー刺激因子（「Ｍ−ＣＳＦ」）、γインターフェロンによって誘導されるモノカイン（「ＭＩＧ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（「ＭＩＰ−１α」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド４（「ＭＩＰ−１β」）、マクロファージ炎症性タンパク質−１−δ（「ＭＩＰ−１δ」）、血小板由来成長因子サブユニットＢ（「ＰＤＧＦ−ＢＢ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５、活性化制御により発現され、分泌される正常Ｔ細胞（「ＲＡＮＴＥＳ」）、ＴＩＭＰメタロペプチダーゼ阻害剤１（「ＴＩΜΡ−１」）、ＴＩΜΡメタロペプチダーゼ阻害剤２（「ＴＩＭＰ−２」）、腫瘍壊死因子、リンホトキシン−α（「ＴＮＦα」）、腫瘍壊死因子、リンホトキシン−β（「ＴＮＦβ」）、可溶性１型ＴＮＦ受容体（「ｓＴＮＦＲＩ」）、ｓＴＮＦＲＩＩＡＲ、脳由来神経栄養因子（「ＢＤＮＦ」）、塩基性線維芽細胞成長因子（「ｂＦＧＦ」）、骨形成タンパク質４（「ＢＭＰ−４」）、骨形成タンパク質５（「ＢＭＰ−５」）、骨形成タンパク質７（「ＢＭＰ−７」）、神経成長因子（「ｂ−ＮＧＦ」）、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、上皮成長因子受容体（「ＥＧＦＲ」）、内分泌腺由来血管内皮成長因子（「ＥＧ−ＶＥＧＦ」）、線維芽細胞成長因子４（「ＦＧＦ−４」）、ケラチノサイト成長因子（「ＦＧＦ−７」）、成長分化因子１５（「ＧＤＦ−１５」）、グリア細胞由来神経栄養因子（「ＧＤＮＦ」）、成長ホルモン、ヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子（「ＨＢ−ＥＧＦ」）、肝細胞成長因子（「ＨＧＦ」）、インスリン様成長因子結合タンパク質１（「ＩＧＦＢＰ−１」）、インスリン様成長因子結合タンパク質２（「ＩＧＦＢＰ−２」）、インスリン様成長因子結合タンパク質３（「ＩＧＦＢＰ−３」）、インスリン様成長因子結合タンパク質４（「ＩＧＦＢＰ−４���）、インスリン様成長因子結合タンパク質６（「ＩＧＦＢＰ」−６」）、インスリン様成長因子１（「ＩＧＦ−１」）、インスリン、マクロファージコロニー刺激因子（「Ｍ−ＣＳＦ  Ｒ」）、神経成長因子受容体（「ＮＧＦ  Ｒ」）、ニューロトロフィン−３（「ＮＴ−３」）、ニューロトロフィン−４（「ＮＴ−４」）、破骨細胞形成抑制因子（「オステオプロテグリン」）、血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦ−ＡＡ」）、ホスファチジルイノシトール−グリカン生合成（「ＰＩＧＦ」）、Ｓｋｐ、カリン、Ｆ−ボックス含有複合体（「ＳＣＦ」）、幹細胞因子受容体（「ＳＣＦ  Ｒ」）、形質転換成長因子α（「ＴＧＦα」）、形質転換成長因子β−１（「ＴＧＦβ１」）、形質転換成長因子β３（「ＴＧＦβ３」）、血管内皮成長因子（「ＶＥＧＦ」）、血管内皮成長因子受容体２（「ＶＥＧＦＲ２」）、血管内皮成長因子受容体３（「ＶＥＧＦＲ３」）、ＶＥＧＦ−Ｄ  ６Ｃｋｉｎｅ、チロシン−プロテインキナーゼ受容体ＵＦＯ（「Ａｘｌ」）、ベータセルリン（「ＢＴＣ」）、粘膜関連上皮ケモカイン（「ＣＣＬ２８」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２７（「ＣＴＡＣＫ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１６（「ＣＸＣＬ１６」）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン５（「ＥＮＡ−７８」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２６（「エオタキシン−３」）、顆粒球走化性タンパク質２（「ＧＣＰ−２」）、ＧＲＯ、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１４（「ＨＣＣ−１」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１６（「ＨＣＣ−４」）、インターロイキン−９（「ＩＬ−９」）、インターロイキン−１７Ｆ（「ＩＬ−１７Ｆ」）、インターロイキン−１８結合タンパク質（「ＩＬ−１８  ＢＰａ」）、インターロイキン−２８Ａ（「ＩＬ−２８Ａ」）、インターロイキン２９（「ＩＬ−２９」）、インターロイキン３１（「ＩＬ−３１」）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（「ＩＰ−１０」）、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３（「Ｉ−ＴＡＣ」）、白血病抑制因子（「ＬＩＦ」）、Ｌｉｇｈｔ、ケモカイン（Ｃモチーフ）リガンド（「リンホタクチン」）、単球化学誘引物質タンパク質２（「ＭＣＰ−２」）、単球化学誘引物質タンパク質３（「ＭＣＰ−３」）、単球化学誘引物質タンパク質４（「ＭＣＰ−４」）、マクロファージ由来ケモカイン（「ＭＤＣ」）、マクロファージ遊走阻止因子（「ＭＩＦ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０（「ＭＩＰ−３α」）、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１９（「ＭＩＰ−３β」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２３（「ＭＰＩＦ−１」）、マクロファージ刺激タンパク質α鎖（「ＭＳＰａｌｐｈａ」）、ヌクレオソームアセンブリタンパク質１様４（「ＮＡＰ−２」）、分泌リンタンパク質１（「オステオポンチン」）、肺及び活性化調節サイトカイン（「ＰＡＲＣ」）、血小板因子４（「ＰＦ４」）、ストロマ細胞由来因子１α（「ＳＤＦ−１α」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１７（「ＴＡＲＣ」）、胸腺発現ケモカイン（「ＴＥＣＫ」）、胸腺間質リンホポエチン（「ＴＳＬＰ４−ＩＢＢ」）、ＣＤ１６６抗原（「ＡＬＣＡＭ」）、分化クラスター８０（「Ｂ７−１」）、腫瘍壊死因��受容体スーパーファミリーメンバー１７（「ＢＣＭＡ」）、分化クラスター１４（「ＣＤ１４」）、分化クラスター３０（「ＣＤ３０」）、分化クラスター４０（「ＣＤ４０リガンド」）、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（胆汁糖タンパク質）（「ＣＥＡＣＡＭ−１」）、死受容体６（「ＤＲ６」）、デオキシチミジンキナーゼ（「Ｄｔｋ」）、１型膜糖タンパク質（「エンドグリン」」）、受容体チロシン−プロテインキナーゼｅｒｂＢ−３（「ＥｒｂＢ３」）、内皮−白血球接着分子１（「Ｅ−セレクチン」）、アポトーシス抗原１（「Ｆａｓ」）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（「Ｆｌｔ−３Ｌ」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１（「ＧＩＴＲ」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１４（「ＨＶＥＭ」）、細胞間接着分子３（「ＩＣＡＭ−３」）、ＩＬ−１  Ｒ４、ＩＬ−１  ＲＩ、ＩＬ−１０  Ｒβ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−２Ｒγ、ＩＬ−２１Ｒ、リソソーム膜タンパク質２（「ＬＩＭＰＩＩ」）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（「リポカリン−２」）、ＣＤ６２Ｌ（「Ｌ−セレクチン」）、リンパ管内皮（「ＬＹＶＥ−１」）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（「ＭＩＣＡ」）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（「ＭＩＣＢ」）、ＮＲＧｌ−ｂｅｔａｌ、β型血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦ  Ｒβ」）、血小板内皮細胞接着分子（「ＰＥＣＡＭ−１」）、ＲＡＧＥ、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（「ＴＩΜ−１」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーＩＯＣ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ３」）、Ｔｒａｐｐｉｎタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン（「Ｔｒａｐｐｉｎ−２」）、ウロキナーゼ受容体（「ｕＰＡＲ」）、血管細胞接着タンパク質１（「ＶＣＡＭ−１」）、ＸＥＤＡＲＡｃｔｉｖｉｎ  Ａ、アグーチ関連タンパク質（「ＡｇＲＰ」）、リボヌクレアーゼ５（「アンジオゲニン」）、アンジオポエチン１、アンジオスタチン、カテプリンＳ、ＣＤ４０、潜在性ファミリータンパク質ＩＢ（「Ｃｒｉｐｔｏ−１」）、ＤＡＮ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１（「ＤＫＫ−１」）、Ｅ−カドヘリン、上皮細胞接着分子（「ＥｐＣＡＭ」）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ又はＣＤ９５Ｌ）、Ｆｃｇ  ＲＩＩＢ／Ｃ、フォリスタチン（ＦｏＵｉｓｔａｔｉｎ）、ガレクチン−７、細胞間接着分子２（「ＩＣＡＭ−２」）、ＩＬ−１３Ｒ１、ＩＬ−１３Ｒ２、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−２Ｒａ、ＩＬ−２Ｒｂ、ＩＬ−２３、ＬＡＰ、神経細胞接着分子（「ＮｒＣＡＭ」）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（「ＰＡＩ−１」）、血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦ−ＡＢ」）、レジスチン、ストロマ細胞由来因子１（「ＳＤＦ−１β」）、ｓｇｐｌ３０、分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質２（「ＳｈｈＮ」）、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン（「Ｓｉｇｌｅｃ−５」）、ＳＴ２、形質転換成長因子−β２（「ＴＧＦβ２」）、Ｔｉｅ−２、トロンボポエチン（「ＴＰＯ」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｄ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ４」）、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体１（「ＴＲＥＭ−１」）、血管内皮成長因子Ｃ（「ＶＥＧＦ−Ｃ」）、ＶＥＧＦＲｌアディポネクチン、アジプシン（「ＡＮＤ」）、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、アンジオポエチン様４（「ＡＮＧＰＴＬ４」）、β−２−ミクログロブリン（「Ｂ２Ｍ」）、基底細胞接着分子（「ＢＣＡＭ」）、糖鎖抗原１２５（「ＣＡ１２５」）、癌抗原１５−３（「ＣＡ１５−３」）、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ｃＡＭＰ受容体タンパク質（「ＣＲＰ」）、ヒト上皮成長因子受容体２（「ＥｒｂＢ２」）、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１（「ＧＲＯα」）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（「βＨＣＧ」）、インスリン様成長因子１受容体（「ＩＧＦ−ｌ  ｓＲ」）、ＩＬ−１  ｓＲＩＩ、ＩＬ−３、ＩＬ−１８  Ｒｂ、ＩＬ−２１、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（「ＭＭＰ−１」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（「ＭＭＰ−２」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（「ＭＭＰ−３」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−８（「ＭＭＰ−８」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（「ＭＭＰ−９」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１０（「ＭＭＰ−１０」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（「ＭＭＰ−１３」）、神経細胞接着分子（「ＮＣＡＭ−１」）、エンタクチン（「Ｎｉｄｏｇｅｎ−１」）、ニューロン特異的エノラーゼ（「ＮＳＥ」）、オンコスタチンＭ（「ＯＳＭ」）、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（「Ｓｉｇｌｅｃ−９」）、ＡＤＡＭ１７エンドペプチダーゼ（「ＴＡＣＥ」）、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤４（「ＴＩＭＰ−４」）、ＴＳＨ２Ｂ４、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質９（「ＡＤＡＭ−９」）、アンジオポエチン２、
腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１３／酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質３２ファミリーメンバーＢ（「ＡＰＲＩＬ」）、骨形成タンパク質２（「ＢＭＰ−２」）、骨形成タンパク質９（「ＢＭＰ−９」）、補体成分５ａ（「Ｃ５ａ」）、カテプシンＬ、ＣＤ２００、ＣＤ９７、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー６Ｂ（「ＤｃＲ３」）、脂肪酸結合タンパク質２（「ＦＡＢＰ２」）、線維芽細胞活性化タンパク質、α（「ＦＡＰ」）、線維芽細胞成長因子１９（「ＦＧＦ−１９」）、ガレクチン３、肝細胞成長因子受容体（「ＨＧＦ  Ｒ」）、ＩＦＮ−γα／βＲ２、インスリン様成長因子２（「ＩＧＦ−２」）、インスリン様成長因子２受容体（「ＩＧＦ−２Ｒ」）、インターロイキン−１受容体６（「ＩＬ−１Ｒ６」）、インターロイキン２４（「ＩＬ−２４」）、インターロイキン３３（「ＩＬ−３３」）、カリクレイン１４、アスパラギニルエンドペプチダーゼ（「Ｌｅｇｕｍａｉｎ」）、酸化低密度リポタンパク質受容体１（「ＬＯＸ−１」）、マンノース結合レクチン（「ＭＢＬ」）、ネプリライシン（「ＮＥＰ」）、ノッチホモログ１、転座関連（ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉａ））（「ノッチ−１」）、腎芽細胞腫過剰発現（「ＮＯＶ」）、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質１（「ＰＤ−１」」）、Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼ（「ＰＧＲＰ−５」）、セルピンＡ４、分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質３（「ｓＦＲＰ−３」）、トロンボモジュリン、Ｔｏｌｌ様受容体２（「ＴＬＲ２」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ａ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ１」）、トランスフェリン（「ＴＲＦ」）、ＷＩＦ−ｌＡＣＥ−２、アルブミン、ＡＭＩＣＡ、アンジオポエチン４、Ｂ細胞活性化因子（「ＢＡＦＦ」）、糖鎖抗原１９−９（「ＣＡ１９−９」）、ＣＤ１６３、クラスタリン、ＣＲＴ  ＡＭ、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１４（「ＣＸＣＬ１４」）、シスタチンＣ、デコリン（「ＤＣＮ」）、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質３（「Ｄｋｋ−３」）、δ様タンパク質１（「ＤＬＬ１」）、フェチュインＡ、ヘパリン結合成長因子１（「ａＦＧＦ」）、葉酸受容体α（「ＦＯＬＲ１」）、フューリン、ＧＰＣＲ関連ソーティングタンパク質１（「ＧＡＳＰ−１」）、ＧＰＣＲ関連ソーティングタンパク質２（「ＧＡＳＰ−２」）、顆粒球コロニー刺激因子受容体（「ＧＣＳＦ  Ｒ」）、セリンプロテアーゼヘプシン（「ＨＡＩ−２」）、インターロイキン−１７Ｂ受容体（「ＩＬ−１７Ｂ  Ｒ」）、インターロイキン２７（「ＩＬ−２７」）、リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ−３」）、アポリポタンパク質Ａ−Ｖ（「ＬＤＬ  Ｒ」）、ペプシノーゲンＩ、レチノール結合タンパク質４（「ＲＢＰ４」）、ＳＯＳＴ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（「シンデカン−１」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ（「ＴＡＣＩ」）、組織因子経路阻害剤（「ＴＦＰＩ」）、ＴＳＰ−１、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ２」）、ＴＲＡＮＣＥ、トロポニンＩ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（「ｕＰＡ」）、カドヘリ���５、ＣＤ１４４としても知られる２型又はＶＥ−カドヘリン（血管内皮）（「ＶＥ−カドヘリン」）、ＷＮＴ１誘導シグナル伝達経路タンパク質１（「ＷＩＳＰ−１」）、及び核因子κＢの活性化受容体（「ＲＡＮＫ」）からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌免疫療法が、アジュバントを前記対象に投与することを含む、請求項２５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記アジュバントが、免疫調節タンパク質、アジュバント６５、α−ＧａｌＣｅｒ、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β−グルカンペプチド、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＧＰＩ−０１００、リピドＡ、リポ多糖、リポバント、モンタナイド、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、クイルＡ、及びトレハロースジミコレートからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記第２の癌治療が、血管新生阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項２２〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記第２の癌治療が放射線療法を含む、請求項２２〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記癌治療が、抗生物質を前記対象に投与することを含む、請求項２２〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗生物質が、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗マイコバクテリア化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記癌治療が、第２の治療用細菌を前記対象に投与することを含む、請求項２２〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
プレバイオティクスを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記プレバイオティクスが、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
対象における免疫細胞を含む腫瘍環境を向上させる方法であって、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
前記免疫細胞が、抗原提示細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、又は好中球である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記組成物が経口投与される、請求項７９又は８０に記載の方法。
【請求項８２】
対象における患者選択のバイオマーカーを含む腫瘍環境を向上させる方法であって、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８３】
前記バイオマーカーがＰＤ−Ｌ１であり、療法がチェックポイント阻害剤である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
対象における免疫細胞活性に関連するバイオマーカーを含む腫瘍環境を向上させる方法であって、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８５】
前記バイオマーカーがＣＤ８６、ＣＤ８０、又はＣＤ２０６である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記組成物が経口投与される、請求項８４又は請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記対象がヒトである、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記対象が非ヒト哺乳動物である、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ロバ、ヤギ、ラクダ、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、ラマ、サル、ゴリラ、又はチンパンジーからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
第２の細菌が、生態学的集団の一部として投与される、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物。
【請求項９２】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９１に記載の細菌組成物。
【請求項９３】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）に由来する薬学的に活性なバイオマス（ＰｈＡＢ）を含む細菌組成物。
【請求項９４】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）から単離された薬学的に活性なバイオマス（ＰｈＡＢ）を含む細菌組成物。
【請求項９５】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する菌株である、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項９６】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９．９％の配列同一性を有する菌株である、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項９７】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項９８】
有効量のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）を含む、請求項９１〜９４のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項９９】
前記細菌組成物が、経口投与、直腸投与、静脈内投与、腫瘍内投与、又は皮下投与用に製剤化されている、請求項９１〜９８のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１００】
前記細菌組成物中の細菌の少なくとも５０％が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である、請求項９１〜９９のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０１】
前記細菌組成物中の細菌の少なくとも９０％が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である、請求項９１〜９９のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０２】
前記細菌組成物中の実質的にすべての細菌が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である、請求項９１〜１０１のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０３】
少なくとも１×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む、請求項９１〜１０３のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０４】
少なくとも１×１０７ＣＦＵのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む、請求項１０３に記載の細菌組成物。
【請求項１０５】
少なくとも１×１０８ＣＦＵのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む、請求項１０３の細菌組成物。
【請求項１０６】
生細菌を含む、請求項９１〜１０５のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０７】
弱毒化細菌を含む、請求項９１〜１０５のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０８】
死菌を含む、請求項９１〜１０５のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１０９】
前記細菌組成物の投与が癌を処置する、請求項９１〜１０８のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１１０】
前記細菌組成物の投与が抗癌免疫応答を誘導する、請求項９１〜１０９のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１１１】
前記細菌組成物の投与がＣＤ３＋免疫細胞浸潤を誘導する、請求項９１〜１０９のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１１２】
前記細菌組成物の投与が、腫瘍部位でＭＨＣクラスＩの上方制御を誘導する、請求項９１〜１０９のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１１３】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、腸溶コーティング又はマイクロカプセル化により製剤化される、請求項９１〜１１２のいずれか一項に記載の細菌組成物。
【請求項１１４】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含むバイオリアクター。
【請求項１１５】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する菌株である、請求項１１４に記載のバイオリアクター。
【請求項１１６】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９．９％の配列同一性を有する菌株である、請求項１１４に記載のバイオリアクター。
【請求項１１７】
前記ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である、請求項１１４に記載のバイオリアクター。
【請求項１１８】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、細菌組成物。
【請求項１１９】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む２つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２０】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む３つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２１】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む４つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２２】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む５つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２３】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む６つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２４】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む７つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２５】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む８つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２６】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む９つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２７】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む１０の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２８】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む１１の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１２９】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む１２の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１３０】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む１３の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１３１】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む１４の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１３２】
表６に示されているヌクレオチド塩基の変化を含む１５の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【請求項１３３】
表６に示されているすべてのヌクレオチド塩基の変化を含む遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む、請求項１１８に記載の細菌組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる、２０１７年７月５日に出願された米国仮特許出願第６２／５２８，６６９号明細書の優先権の利益を主張する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
特定の態様では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を投与することを含む、対象（例えば、ヒト対象）の癌の処置に関連する方法及び組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（表１）のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性（例えば、少なくとも９９．５％の配列同一性、少なくとも９９．６％の配列同一性、少なくとも９９．７％の配列同一性、少なくとも９９．８％の配列同一性、少なくとも９９．９％の配列同一性）を有する菌株である。いくつかの実施形態では、細菌組成物の投与は、対象の腫瘍に対する免疫応答を誘発する。いくつかの実施形態では、細菌組成物の投与は、対象におけるＣＤ３＋免疫細胞浸潤を誘発する。いくつかの実施形態では、細菌組成物の投与は、腫瘍部位におけるＭＨＣクラスＩの上方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、細菌組成物の投与は、対象の癌を処置する。いくつかの実施形態では、投与は、対象の腫瘍微小環境を向上させる。いくつかの実施形態では、癌は大腸癌である。
【０００３】
特定の実施形態では、癌を有する対象を処置する方法が本明細書で提供され、この方法は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）（例えば、死菌、生細菌、及び／又は弱毒化された細菌）を含む細菌組成物を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性（例えば、少なくとも９９．５％の配列同一性、少なくとも９９．６％の配列同一性、少なくとも９９．７％の配列同一性、少なくとも９９．８％の配列同一性、少なくとも９９．９％の配列同一性）を有する菌株である。いくつかの実施形態では、細菌組成物中の細菌の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である。いくつかの実施形態では、細菌製剤中のすべて又は実質的にすべての細菌は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である。いくつかの実施形態では、細菌製剤は、少なくとも１×１０５、５×１０５、１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、又は１×１０９コロニー形成単位のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む。
【０００４】
特定の実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）（例えば、死菌、生細菌、及び／又は弱毒化された細菌）を含む細菌組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細菌組成物中の細菌の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性（例えば、少なくとも９９．５％の配列同一性、少なくとも９９．６％の配列同一性、少なくとも９９．７％の配列同一性、少なくとも９９．８％の配列同一性、少なくとも９９．９％の配列同一性）を有する菌株である。いくつかの実施形態では、細菌製剤中のすべて又は実質的にすべての細菌は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である。いくつかの実施形態では、細菌製剤は、少なくとも１×１０５、５×１０５、１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、又は１×１０９コロニー形成単位のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、表６に示されるヌクレオチド塩基変化を含む１つの遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、表６に示されるヌクレオチド塩基変化を含む１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９の遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ��ｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、表６に示されるすべてのヌクレオチド塩基変化を含む遺伝子を有するビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の少なくとも１つの菌株を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）（例えば、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）に由来し、且つ／又はそれを含む薬学的に活性なバイオマス（ＰｈＡＢ）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＰｈＡＢは、全細胞、細胞の画分、発酵の上清、上清の画分、及び／又は本明細書に記載のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）から産生された細胞外小胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される細菌組成物は、本明細書で提供されるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）ＰｈＡＢを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、経口投与、静脈内投与、腫瘍内投与、又は皮下投与される。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、２回以上（例えば、３回以上、４回以上、又は５回以上の用量）で投与される。いくつかの実施形態では、２回以上の用量の対象への投与は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、又は２１日間空けられる。いくつかの実施形態では、第２の細菌は、生態学的集団（ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）の一部として投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は複数の他の癌治療を施すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、他の癌治療は、腫瘍の外科的除去、化学療法剤の投与、放射線療法の投与、抗生物質の投与、癌免疫療法（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、癌特異的抗体、癌ワクチン、初回刺激抗原提示細胞、癌特異的Ｔ細胞、癌特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、免疫活性化タンパク質、アジュバント）の投与、及び／又は別の治療用細菌の投与である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ロバ、ヤギ、ラクダ、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、ラマ、サル、ゴリラ、又はチンパンジーなど）である。
【０００９】
特定の実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含むバイオリアクターが本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、マウス大腸癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの経口投与による腫瘍成長（体積）の阻害を示す。
【図２】図２は、マウス大腸癌モデルにおいて、経口投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの有効性が、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された抗ＰＤ−１の有効性に匹敵することを示している。
【図３】図３は、マウス大腸癌モデルにおいて、経口投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの有効性が、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された抗ＰＤ−１の有効性に匹敵することを示している。
【図４】図４は、マウス大腸癌モデルにおいて、腫瘍内投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの有効性が、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された抗ＰＤ−１の有効性に匹敵することを示している。
【図５】図５は、マウス黒色腫モデルにおいて、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａと抗ＰＤ−Ｌ１との組み合わせでの腫瘍接種マウスの処置が、Ｂ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのみ又は抗ＰＤ−Ｌ１のみよりも良好に腫瘍成長を阻害することを示している。
【図６Ａ】図６Ａは、ＣＤ３＋免疫細胞浸潤の前の腫瘍体積及びＭＨＣクラスＩの発現解析を示している。図６Ａは、マウス大腸癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの経口投与による腫瘍成長（体積）の阻害を示している。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＣＤ３＋免疫細胞浸潤が、ビヒクル群に対してビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａで有意に増加したことを示している。
【図６Ｃ】図６Ｃは、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａが、ビヒクル群と比較してＭＨＣクラスＩ発現の顕著な上方制御を誘導したことを示している。
【図７】図７は、転移性大腸癌患者の経口治療薬としてのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの安全性、認容性、及び有効性のフェーズ１／２非盲検試験の概要を示している。
【図８】図８は、マウス大腸癌腫モデルにおいて、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ、抗ＰＤ−１、及び抗ＣＴＬＡ４の三重組み合わせの有効性が、抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせの有効性よりも高いことを示している。
【図９Ａ】図９Ａ及び図９Ｂは、マウス樹状細胞アッセイによるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の３つの菌株（株Ａ、株Ｂ、株Ｃ）のインビトロシグネチャ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）の比較を示している。株Ａは、株Ｂ及び株Ｃと比較して、発癌促進性サイトカイン（ＩＬ−１０、ＩＬ−ｌｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦα）の誘導が減少した免疫プロファイルを示している。報告されたサイトカイン値は、アッセイ全体の群（ｎ＝３）の幾何平均の要約を表す。
【図９Ｂ】図９Ａ及び図９Ｂは、マウス樹状細胞アッセイによるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の３つの菌株（株Ａ、株Ｂ、株Ｃ）のインビトロシグネチャ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）の比較を示している。株Ａは、株Ｂ及び株Ｃと比較して、発癌促進性サイトカイン（ＩＬ−１０、ＩＬ−ｌｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦα）の誘導が減少した免疫プロファイルを示している。報告されたサイトカイン値は、アッセイ全体の群（ｎ＝３）の幾何平均の要約を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
全般
特定の態様では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物、及びビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を対象に投与することを含む対象の癌を処置する方法が本明細書で提供される。
【００１２】
定義
「アジュバント」又は「アジュバント療法」は、患者又は対象の免疫学的又は生理学的応答に影響を及ぼす薬剤を広く指す。例えば、アジュバントは、時間と共に抗原の存在を増加させる又は腫瘍のような目的の領域における抗原の存在を増加させ、抗原提示細胞抗原の吸収を助け、マクロファージ及びリンパ球を活性化し、且つサイトカインの産生を支援する可能性がある。免疫応答を変えることにより、アジュバントは、より少ない用量の免疫相互作用剤が特定の用量の免疫相互作用剤の有効性又は安全性を高めることができる可能性がある。例えば、アジュバントは、Ｔ細胞の枯渇を防止し、従って特定の免疫相互作用剤の有効性又は安全性を高める可能性がある。
【００１３】
「投与」は、対象への組成物の投与経路を広く指す。投与経路の例には、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入（鼻）、又は注射が含まれる。注射による投与には、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、腫瘍内（ＩＴ）投与、及び皮下（ＳＣ）投与が含まれる。本明細書に記載の医薬組成物は、限定されるものではないが、腫瘍内、経口、非経口、腸内、静脈内、腹腔内、局所、経皮（例えば、任意の標準的なパッチを使用）、皮内、眼内、経鼻（鼻腔内）、局所、非経口、例えば、エアロゾル、吸入、皮下、筋肉内、口腔、舌下、（経）直腸、膣内、動脈内、及び髄腔内、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、及び気管支内を含む任意の効果的な経路によって任意の形態で投与することができる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口、直腸、腫瘍内、局所、膀胱内、排出リンパ節内又はその近傍への注射により、静脈内、吸入若しくはエアロゾルにより、又は皮下投与される。
【００１４】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、無傷の抗体及びその抗原結合断片の両方を指し得る。無傷の抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記）及び重鎖定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記）及び軽鎖定常領域を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。「抗体」という用語には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、単鎖抗体、及び抗原結合抗体断片が含まれる。
【００１５】
本明細書で使用される抗体の「抗原結合断片」及び「抗原結合部分」という用語は、抗原に結合する能力を保持した抗体の１つ又は複数の断片を指す。抗体の「抗原結合断片」という用語に含まれる結合断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、Ｆｄ、ダイアボディ、単鎖抗体、ＮＡＮＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、単離ＣＤＲＨ３、及び無傷の抗体の可変領域の少なくとも一部を保持した他の抗体断片が含まれる。これらの抗体断片は、従来の組換え技術及び／又は酵素技術を用いて得ることができ、無傷の抗体と同じ要領で抗原結合についてスクリーニングすることができる。
【００１６】
「癌」は、周囲組織への侵入及び可能性として宿主の異常な細胞増殖の原発部位より遠位の組織への侵入をもたらす、宿主自体の細胞の制御されない異常な増殖を広く指す。主なクラスには、上皮組織（例えば、皮膚、扁平上皮細胞）の癌である癌腫；結合組織（例えば、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管など）の癌である肉腫；血液形成組織（例えば、骨髄組織）の癌である白血病；免疫細胞の癌であるリンパ腫及び骨髄腫；並びに脳及び脊髄組織の癌を含む中枢神経系癌が含まれる。「癌」、「新生物」、及び「腫瘍」は、本明細書では互換的に使用される。本明細書で使用される「癌」は、初発又は再発にかかわらず、白血病、癌腫、及び肉腫を含むすべての種類の癌又は新生物又は悪性腫瘍を指す。癌の具体例は：癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、及び混合型腫瘍である。癌の非限定的な例は、脳、黒色腫、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、中皮腫、卵巣、前立腺、肉腫、胃、子宮、及び髄芽腫の初発又は再発癌である。小児及び成人の腫瘍には、限定されるものではないが、膀胱、脳、乳房、骨、子宮頸部、結腸、結合組織、脂肪、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、中皮、メラニン細胞（黒色腫）、筋肉、卵巣、膵臓、前立腺、胃、小腸、及び子宮の腫瘍が含まれる。
【００１７】
「減少する」又は「枯渇する」という用語は、状況に応じて、処置前の状態と比較したときに処置後に、差が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１／１００、１／１０００、１／１０，０００、１／１００，０００、１／１，０００，０００、又は検出不能であるような変化を意味する。
【００１８】
「生態学的集団」という用語は、代謝産物を交換し、相互に積極的に共調節する細菌群であり、有効性を改善するために相補的な宿主経路を活性化することにより宿主相乗作用を誘発する２つの細菌とは対照的である。
【００１９】
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは通常、アミノ酸又は糖側鎖などの化学的に活性な表面分子群で構成されている。特定のエピトープは、抗体が結合できる特定のアミノ酸配列によって定義することができる。
【００２０】
「遺伝子」という用語は、生物学的機能に関連する任意の核酸を指すために広く使用される。「遺伝子」という用語は、特定のゲノム配列、及びそのゲノム配列によってコードされるｃＤＮＡ又はｍＲＮＡに適用される。
【００２１】
２つの核酸分子の核酸配列間の「同一性」は、例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４  （他のプログラムには、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（Ｉ）：３８７  （１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ  Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ  ２１５：４０３  （１９９０）；  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｈｕｇｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ，Ｍｒｔｉｎ  Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９４、及びＣａｒｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）  ＳＩＡＭ  Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ  ４８：１０７３が含まれる）に記載されているようにデフォルトパラメータを使用する「ＦＡＳＴＡ」プログラムなどの既知のコンピューターアルゴリズムを使用して同一性のパーセンテージとして決定することができる。例えば、国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のデータベースのＢＬＡＳＴ機能を使用して同一性を決定することができる。その他の市販又は公的に利用可能なプログラムには、ＤＮＡＳｔａｒ「ＭｅｇＡｌｉｇｎ」ｐｒｏｇｒａｍ  （Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ  （ＵＷＧ）「Ｇａｐ」ｐｒｏｇｒａｍ  （Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．））が含まれる。
【００２２】
「免疫療法」は、癌を処置するために対象の免疫系を使用する処置であり、例えば、チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、サイトカイン、細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞、及び樹状細胞療法を含む。
【００２３】
「増加する」という用語は、状況に応じて、処置前の状態と比較したときに処置後に、差が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、２倍、４倍、１０倍、１００倍、１０３倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍、及び／又は１０７倍超であるような変化を意味する。増加し得る特性には、免疫細胞、細菌細胞、間質細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、線維芽細胞、代謝産物、及びサイトカインが含まれる。
【００２４】
「自然免疫アゴニスト」又は「免疫アジュバント」は、Ｔｏｌｌ様受容体、ＮＯＤ受容体、ＳＴＩＮＧ経路成分を含む自然免疫受容体を特異的に標的とする小分子、タンパク質、又は他の薬剤である。例えば、ＬＰＳは、細菌由来又は合成されたＴＬＲ−４アゴニストであり、アルミニウムを免疫刺激アジュバントとして使用することができる。免疫アジュバントは、特定のクラスのより広範なアジュバント又はアジュバント療法である。
【００２５】
「単離された」又は「濃縮された」という用語は、（１）（天然又は実験的設定にかかわらず）最初に産生されたときに結合していた成分の少なくとも一部から単離された、且つ／又は（２）人間の手によって生産、調製、精製、且つ／若しくは製造された、微生物、細菌、又は他の実体若しくは物質を含む。単離された微生物は、最初に結合していた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はそれ以上から単離することができる。いくつかの実施形態では、単離された微生物は、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９１％超、約９２％超、約９３％超、約９４％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、又は約９９％超の純度である。本明細書で使用される物質は、他の成分を実質的に含まない場合は「純粋」である。「精製する（ｐｕｒｉｆｙ）」、「精製する（ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ）」、及び「精製された」という用語は、（例えば、自然又は実験的設定にかかわらず）最初に生産又は生成されたとき、又は最初の生産後の任意の時間に結合していた成分の少なくとも一部から単離された微生物又はその他の材料を指す。微生物又は微生物集団は、生産時又は生産後に単離された場合、微生物又は微生物集団を含む材料又は環境などから精製されたと見なすことができ、精製された微生物又は微生物集団は、最大約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９０％超までの他の材料を含んでもよく、それでも「単離された」と見なされる。いくつかの実施形態では、精製された微生物又は微生物集団は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超の純度である。本明細書で提供される微生物組成物の場合、組成物中に存在する１つ又は複数の微生物種を、微生物種を含む材料又は環境で生産される及び／又は存在する１つ又は複数の他の微生物とは別に精製することができる。微生物組成物及びその微生物成分は、一般に、残存生息産物から精製される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、遺伝子が細菌で「過剰発現」されるとは、同じ条件下で同じ種の野生型細菌によって発現されるよりも、少なくともいくつかの条件下でエンジニアリングされた細菌でより高いレベルで発現される場合である。同様に、遺伝子が細菌で「過少発現」されるとは、同じ条件下で同じ種の野生型細菌によって発現されるよりも、少なくともいくつかの条件下でエンジニアリングされた細菌でより低いレベルで発現される場合である。
【００２７】
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド又はそれらの類似体である任意の長さのポリマー型のヌクレオチドを指す。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造を有し得、あらゆる機能を果たし得る。以下は、ポリヌクレオチドの非限定的な例である：遺伝子又は遺伝子断片のコード領域又は非コード領域、連鎖解析から定義される遺伝子座、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、任意の配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、及びプライマー。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前又は後に付与され得る。ポリヌクレオチドは、標識成分との結合などによりさらに修飾してもよい。本明細書で提供されるすべての核酸配列において、ＵヌクレオチドはＴヌクレオチドと交換可能である。
【００２８】
「操作的分類単位」及び「ＯＴＵ（ｓ）」は、系統樹における末端の葉を指し、核酸配列、例えば、全ゲノム又は特定の遺伝子配列、及びこの核酸配列と種のレベルで配列同一性を共有するすべての配列によって定義される。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子配列は、１６Ｓ配列又は１６Ｓ配列の一部であり得る。他の実施形態では、２つの実体の全ゲノムが配列決定され、比較される。別の実施形態では、多遺伝子座配列タグ（ＭＬＳＴ）、特定の遺伝子、又は遺伝子のセットなどの選択領域を遺伝的に比較することができる。１６Ｓの場合、１６Ｓ全体又は１６Ｓの一部の可変領域で９７％以上の平均ヌクレオチド同一性を共有するＯＴＵは、同じＯＴＵと見なされる。例えば、Ｃｌａｅｓｓｏｎ  ＭＪ，Ｗａｎｇ  Ｑ，Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｏ，Ｇｒｅｅｎｅ−Ｄｉｎｉｚ  Ｒ，Ｃｏｌｅ  ＪＲ，Ｒｏｓｓ  ＲＰ，ａｎｄ  Ｏ’Ｔｏｏｌｅ  ＰＷ．２０１０．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔａｎｄｅｍ  ｖａｒｉａｂｌｅ  １６Ｓ  ｒＲＮＡ  ｇｅｎｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ３８：ｅ２００．Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｉｓ  ＫＴ，Ｒａｍｅｔｔｅ  Ａ，ａｎｄ  Ｔｉｅｄｊｅ  ＪＭ．２００６．Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｅｒａ．Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  ３６１：１９２９−１９４０を参照されたい。完全なゲノムの場合、ＭＬＳＴ、１６Ｓ以外の特定の遺伝子、又は９５％以上の平均ヌクレオチド同一性を共有する遺伝子セットＯＴＵは同じＯＴＵと見なす。例えば、Ａｃｈｔｍａｎ  Ｍ，ａｎｄ  Ｗａｇｎｅｒ  Ｍ．２００８．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６：４３１−４４０．Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｉｓ  ＫＴ，Ｒａｍｅｔｔｅ  Ａ，ａｎｄ  Ｔｉｅｄｊｅ  ＪＭ．２００６．Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｅｒａ．Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  ３６１：１９２９−１９４０を参照されたい。ＯＴＵは、多くの場合、生物間の配列を比較することで定義される。一般に、９５％未満の配列同一性を有する配列は、同じＯＴＵの部分を形成するとは見なされない。ＯＴＵは、ヌクレオチドマーカー又は遺伝子、特に高度に保存された遺伝子（例えば、「ハウスキーピング」遺伝子）の任意の組み合わせ、又はそれらの組み合わせによっても特徴付けることができる。本明細書では、例えば、属、種、及び系統分岐群に分類学的に割り当てられた操作的分類単位（ＯＴＵ）が提供される。
【００２９】
本明細書で使用される「特異的結合」は、抗体が所定の抗原に結合する能力、又はポリペプチドがその所定の結合パートナーに結合する能力を指す。典型的には、抗体又はポリペプチドは、約１０−７Ｍ以下のＫＤに対応する親和性でその所定の抗原又は結合パートナーに特異的に結合し、非特異的及び無関係な抗原／結合パートナー（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合する親和性に対して少なくとも１０倍未満、少なくとも１００倍未満、又は少なくとも１０００倍未満である親和性（ＫＤで表される）で所定の抗原／結合パートナーに結合する。或いは、特異的結合は、１つの成分がタンパク質、脂質、又は炭水化物又はそれらの組み合わせであり、且つタンパク質、脂質、炭水化物又はそれらの組み合わせである第２の成分と特異的に結合する２成分系により広く当てはまる。
【００３０】
「対象」又は「患者」という用語は、任意の動物を指す。「それを必要とする」として記載される対象又は患者は、疾患の処置を必要とする者を指す。哺乳類（すなわち、哺乳動物）には、ヒト、実験動物（例えば、霊長類、ラット、マウス）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、及びペット（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類）が含まれる。例えば、対象は、限定されるものではないが、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ロバ、ヤギ、ラクダ、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、ラマ、サル、ゴリラ、又はチンパンジーを含む非ヒト哺乳類であり得る。対象又は患者は、健康であってもよいし、又はどの段階も癌関連又は原因病原体によって引き起こされるか若しくは日和見的に支持される任意の発達段階の新生物に罹患していてもよいし、又は新生物を発症するリスク若しくは他の人に癌関連又は癌原因病原体を伝播するリスクがあってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、及び／又は黒色腫に罹患している。患者は、Ｒａｓ活性化を含むこのプロセスの基礎となるゲノミクスにより増強されたマクロピノサイトーシスを示す腫瘍を有し得る。他の実施形態では、患者は他の癌に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は癌治療を受けている。
【００３１】
「菌株（株）」とは、同じ細菌種の密接に関連するメンバーと区別できるような遺伝的特徴を有する細菌種のメンバーを指す。遺伝的特徴は、少なくとも１つの遺伝子のすべて又は一部の欠如、少なくとも１つの調節領域（例えば、プロモーター、ターミネーター、リボスイッチ、リボソーム結合部位）のすべて又は一部の欠如、少なくとも１つの天然プラスミドの欠如（「キュアリング」）、少なくとも１つの組換え遺伝子の存在、少なくとも１つの変異遺伝子の存在、少なくとも１つの外来遺伝子（別の種に由来する遺伝子）の存在、少なくとも１つの変異した調節領域（例えば、プロモーター、ターミネーター、リボスイッチ、リボソーム結合部位）の存在、少なくとも１つの非天然プラスミドの存在、少なくとも１つの抗生物質耐性カセットの存在、又はそれらの組み合わせであり得る。異なる菌株間の遺伝的特徴は、ＰＣＲ増幅、及び任意選択によるそれに続く目的のゲノム領域又はゲノム全体のＤＮＡ配列決定によって特定することができる。１つの菌株（同じ種の別の菌株と比較した）が抗生物質耐性を獲得若しくは喪失した場合、又は生合成能力（栄養要求性菌株など）を獲得若しくは喪失した場合、抗生物質を使用した選択又は栄養素／代謝産物を使用した逆選択によって菌株を区別することができる。
【００３２】
本明細書で使用される、対象の疾患を「処置する」又は疾患を有する若しくは有すると疑われる対象を「処置する」という用語は、疾患の少なくとも１つの症状が軽減されるか又は悪化が防止されるように、対象を薬学的に処置すること、例えば１つ又は複数の薬剤を投与することを指す。従って、一実施形態では、「処置する」は、とりわけ、進行の遅延、寛解の促進、寛解の誘発、寛解の増強、回復の加速、代替治療薬の有効性の増加若しくは耐性の低下、又はそれらの組み合わせを指す。特定の実施形態では、対象が、無処置で期待される以上の腫瘍サイズの減少、腫瘍数の減少、腫瘍成長の減少、癌転移の減少、及び／又は総癌細胞数の減少を処置後に経験すると、癌が処置されたことになる。
【００３３】
細菌
特定の態様では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）（例えば、有効量のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ））を含む細菌組成物、及びビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物を使用する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、本明細書に記載のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）から生産された又はそれを含むＰｈＡＢを含む。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性（例えば、少なくとも９９．５％の配列同一性、少なくとも９９．６％の配列同一性、少なくとも９９．７％の配列同一性、少なくとも９９．８％の配列同一性、少なくとも９９．９％の配列同一性）を有する菌株である。
【００３４】
特許手続きのための微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条件の下、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａが、２０１８年４月２７日に１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０−２２０９  ＵＳＡのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託され、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１２５０９７が割り当てられた。
【００３５】
出願人は、ＡＴＣＣが、特許が付与された場合に寄託物の永続性及び公衆による容易なアクセスを提供する寄託機関であると述べている。そのように寄託された資料の公衆への利用可能性に関するすべての制限は、特許の付与時に取消不能の形で解除される。この資料は、特許出願の係属中に、特許規則１．１４及び米国特許法第１２２条に基づき長官により資格を有すると決定された者に提供される。寄託された資料は、寄託されたプラスミドのサンプルの提供についての最新のリクエストから少なくとも５年間、そしていずれにしても、寄託日から少なくとも３０年間、又は法的強制力のある患者の寿命のいずれか長い方の期間、実施可能に且つ汚染されないように必要なすべての注意を払って維持される。出願人は、委託金の条件により、リクエストされたときに預託機関がサンプルを提供できない場合、委託金を取り換える義務を承認している。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌は、哺乳動物の胃腸管におけるコロニー形成及び／又は生着を改善するために改変される（例えば、代謝の変更、例えば、ムチン分解の改善、競合プロファイルの強化、運動性の増加、腸上皮細胞への接着の増加、走化性の変更）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌は、（例えば、単独で又は別の治療薬と組み合わせて）それらの免疫調節及び／又は処置効果を高めるために改変される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される細菌は、（例えば、多糖類、絨毛、線毛、付着因子、外膜小胞の産生の改変によって）免疫活性化を強化するために改変される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌は、細菌の製造を改善するために改変される（例えば、より高い酸素耐性、凍結融解耐性の改善、世代時間の短縮）。
【００３７】
特定の実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、強化クロストリジウム培地（ＲＣＭ培地）（ＡＴＣＣ  ２１０７又は他のメーカーからの培地）、乳酸菌ＭＲＳ培地（ＬＭＲＳ培地）、及び／又はＢｉｆｉｄｏ寒天で増殖される。或いは、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、製造者の指示に従って、脱線維ヒツジ血ＡＴＣＣ  ２６０を含むＲＣＭ培地ＡＴＣＣ  １０５３及び／又はトリプチカーゼ大豆寒天／ブロス用いて増殖される。
【００３８】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのヌクレオチド配列が表１に示されている。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
【表２】
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【００４１】
【表３】
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【００４２】
【表４】
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【００４３】
【表５】
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【００４４】
【表６】
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【００４５】
【表７】
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【００４６】
【表８】
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【００４７】
【表９】
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【００４８】
【表１０】
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【００４９】
【表１１】
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【００５０】
【表１２】
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【００５１】
【表１３】
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【００５２】
【表１４】
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【００５３】
【表１５】
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【００５４】
【表１６】
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【００５５】
【表１７】
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【００５６】
【表１８】
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【００５７】
【表１９】
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【００５８】
【表２０】
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【００５９】
【表２１】
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【００６０】
【表２２】
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【００６１】
【表２３】
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【００６２】
【表２４】
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【００６３】
【表２５】
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【００６４】
【表２６】
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【００６５】
【表２７】
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【００６６】
【表２８】
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【００６７】
【表２９】
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【００６８】
【表３０】
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【００６９】
【表３１】
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【００７０】
【表３２】
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【００７１】
【表３３】
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【００７２】
【表３４】
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【００７３】
【表３５】
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【００７４】
【表３６】
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【００７５】
【表３７】
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【００７６】
【表３８】
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【００７７】
【表３９】
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【００７８】
【表４０】
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【００７９】
【表４１】
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【００８０】
【表４２】
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【００８１】
【表４３】
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【００８２】
【表４４】
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【００８３】
【表４５】
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【００８４】
【表４６】
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【００８５】
【表４７】
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【００８６】
【表４８】
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【００８７】
【表４９】
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【００８８】
【表５０】
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【００８９】
【表５１】
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【００９０】
【表５２】
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【００９１】
【表５３】
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【００９２】
【表５４】
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【００９３】
【表５５】
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【００９４】
【表５６】
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【００９５】
【表５７】
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【００９６】
【表５８】
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【００９７】
【表５９】
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【００９８】
【表６０】
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【００９９】
【表６１】
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【０１００】
【表６２】
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【０１０１】
【表６３】
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【０１０２】
【表６４】
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【０１０３】
【表６５】
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【０１０４】
【表６６】
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【０１０５】
【表６７】
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【０１０６】
【表６８】
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【０１０７】
【表６９】
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【０１０８】
【表７０】
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【０１０９】
【表７１】
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【０１１０】
【表７２】
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【０１１１】
【表７３】
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【０１１２】
【表７４】
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【０１１３】
【表７５】
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【０１１４】
【表７６】
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【０１１５】
【表７７】
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【０１１６】
【表７８】
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【０１１７】
【表７９】
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【０１１８】
【表８０】
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【０１１９】
【表８１】
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【０１２０】
【表８２】
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【０１２１】
【表８３】
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【０１２２】
【表８４】
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【０１２３】
【表８５】
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【０１２４】
【表８６】
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【０１２５】
【表８７】
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【０１２６】
【表８８】
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【０１２７】
【表８９】
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【０１２８】
【表９０】
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【０１２９】
【表９１】
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【０１３０】
【表９２】
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【０１３１】
【表９３】
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【０１３２】
【表９４】
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【０１３３】
【表９５】
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【０１３４】
【表９６】
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【０１３５】
【表９７】
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【０１３６】
【表９８】
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【０１３７】
【表９９】
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【０１３８】
【表１００】
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【０１３９】
【表１０１】
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【０１４０】
【表１０２】
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【０１４１】
【表１０３】
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【０１４２】
【表１０４】
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【０１４３】
【表１０５】
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【０１４４】
【表１０６】
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【０１４５】
【表１０７】
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【０１４６】
【表１０８】
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【０１４７】
【表１０９】
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【０１４８】
【表１１０】
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【０１４９】
【表１１１】
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【０１５０】
【表１１２】
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【０１５１】
【表１１３】
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【０１５２】
【表１１４】
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【０１５３】
【表１１５】
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【０１５４】
【表１１６】
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【０１５５】
【表１１７】
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【０１５６】
【表１１８】
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【０１５７】
【表１１９】
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【０１５８】
【表１２０】
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【０１５９】
【表１２１】
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【０１６０】
【表１２２】
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【０１６１】
【表１２３】
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【０１６２】
【表１２４】
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【０１６３】
【表１２５】
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【０１６４】
【表１２６】
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【０１６５】
【表１２７】
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【０１６６】
【表１２８】
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【０１６７】
【表１２９】
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【０１６８】
【表１３０】
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【０１６９】
【表１３１】
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【０１７０】
【表１３２】
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【０１７１】
【表１３３】
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【０１７２】
【表１３４】
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【０１７３】
【表１３５】
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【０１７４】
【表１３６】
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【０１７５】
【表１３７】
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【０１７６】
【表１３８】
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【０１７７】
【表１３９】
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【０１７８】
【表１４０】
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【０１７９】
【表１４１】
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【０１８０】
【表１４２】
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【０１８１】
【表１４３】
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【０１８２】
【表１４４】
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【０１８３】
【表１４５】
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【０１８４】
【表１４６】
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【０１８５】
【表１４７】
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【０１８６】
【表１４８】
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【０１８７】
【表１４９】
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【０１８８】
【表１５０】
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【０１８９】
【表１５１】
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【０１９０】
【表１５２】
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【０１９１】
【表１５３】
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【０１９２】
【表１５４】
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【０１９３】
【表１５５】
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【０１９４】
【表１５６】
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【０１９５】
【表１５７】
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【０１９６】
【表１５８】
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【０１９７】
【表１５９】
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【０１９８】
【表１６０】
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【０１９９】
【表１６１】
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【０２００】
【表１６２】
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【０２０１】
【表１６３】
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【０２０２】
【表１６４】
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【０２０３】
【表１６５】
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【０２０４】
【表１６６】
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【０２０５】
【表１６７】
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【０２０６】
【表１６８】
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【０２０７】
【表１６９】
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【０２０８】
【表１７０】
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【０２０９】
【表１７１】
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【０２１０】
【表１７２】
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【０２１１】
【表１７３】
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【０２１２】
【表１７４】
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【０２１３】
【表１７５】
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【０２１４】
【表１７６】
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【０２１５】
【表１７７】
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【０２１６】
【表１７８】
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【０２１７】
【表１７９】
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【０２１８】
【表１８０】
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【０２１９】
【表１８１】
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【０２２０】
【表１８２】
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【０２２１】
【表１８３】
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【０２２２】
【表１８４】
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【０２２３】
【表１８５】
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【０２２４】
【表１８６】
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【０２２５】
【表１８７】
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【０２２６】
【表１８８】
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【０２２７】
【表１８９】
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【０２２８】
【表１９０】
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【０２２９】
【表１９１】
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【０２３０】
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【表５７６】
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【０６１５】
【表５７７】
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【０６１６】
【表５７８】
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【０６１７】
【表５７９】
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【０６１８】
【表５８０】
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【０６１９】
【表５８１】
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【０６２０】
【表５８２】
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【０６２１】
【表５８３】
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【０６２２】
【表５８４】
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【０６２３】
【表５８５】
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【０６２４】
【表５８６】
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【０６２５】
【表５８７】
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【０６２６】
【表５８８】
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【０６２７】
【表５８９】
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【０６２８】
【表５９０】
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【０６２９】
【表５９１】
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【０６３０】
【表５９２】
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【０６３１】
細菌組成
特定の態様では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む細菌組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）である。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、本明細書に記載のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）から生産された又はそれを含むＰｈＡＢを含む。いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性（例えば、少なくとも９９．５％の配列同一性、少なくとも９９．６％の配列同一性、少なくとも９９．７％の配列同一性、少なくとも９９．８％の配列同一性、少なくとも９９．９％の配列同一性）を有する菌株である。いくつかの実施形態では、細菌製剤は、細菌及び／又は本明細書に記載の細菌と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。
【０６３２】
特定の実施形態では、細菌組成物中の細菌の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％が、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である。特定の実施形態では、細菌組成物中の細菌の実質的にすべてがビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）である。特定の実施形態では、少なくとも１×１０３コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）、５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、２×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、３×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、４×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、５×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、６×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、７×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、８×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、９×１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、２×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、３×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、４×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、５×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、６×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、７×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、８×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、９×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、２×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、３×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、４×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、５×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、６×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、７×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、８×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、９×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０９コロニー形成単位（ＣＦＵ）、５×１０９コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）５×１０１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０１１コロニー形成単位（ＣＦＵ）５×１０１１コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０１２コロニー形成単位（ＣＦＵ）５×１０１２コロニー形成単位（ＣＦＵ）、１×１０１３コロニー形成単位（ＣＦＵ）の細菌組成物は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含む。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含むプロバイオティック製剤は、カプセル化された形態、腸溶コーティングされた形態、又は粉末の形態で提供され、用量は最大１０１１ｃｆｕ（例えば、最大１０１０ｃｆｕ）の範囲である。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル中に５×１０１１ｃｆｕのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）及び１０％（ｗ／ｗ）コーンスターチを含む。カプセルは、ｐＨ５．５での十二指腸放出のために腸溶コーティングされている。いくつかの実施形態では、カプセルは、ｐＨ５．５での十二指腸放出のために腸溶コーティングされている。いくつかの実施形態では、組成物は、「安全性適格推定（Ｑｕａｌｉｆｉｅｄ  Ｐｒｅｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｆｅｔｙ）」（ＱＰＳ）状態とみなされる凍結乾燥ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の粉末を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、凍結温度又は冷蔵温度で安定している。
【０６３４】
微生物組成物を製造する方法は、３つの主要な処理工程を含み得る。これらの工程は：生物バンキング、生物の生産、及び保存である。特定の実施形態では、豊富なビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を含むサンプルは、単離工程を回避することにより培養することができる。
【０６３５】
バンキングのために、微生物組成物中に含まれる菌株は、（１）標本から直接単離するか、又は保存ストックから採取し、（２）任意選択により、増殖を支援して生きたバイオマスを生産するために栄養寒天又はブロスで培養し、そして（３）バイオマスを、任意選択により複数のアリコートで長期保存することができる。
【０６３６】
培養工程を使用する実施形態では、寒天又はブロスは、増殖を可能にする必須要素及び特定の因子を提供する栄養素を含み得る。一例は、２０ｇ／Ｌグルコース、１０ｇ／Ｌ酵母エキス、１０ｇ／Ｌ大豆ペプトン、２ｇ／Ｌクエン酸、１．５ｇ／Ｌリン酸一ナトリウム、１００ｍｇ／Ｌクエン酸第二鉄アンモニウム、８０ｍｇ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｇ／Ｌ塩化ヘミン、２ｍｇ／Ｌ塩化カルシウム、１ｍｇ／Ｌメナジオンから構成される培地である。別の例は、１０ｇ／Ｌ牛肉エキス、１０ｇ／Ｌペプトン、５ｇ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｇ／Ｌデキストロース、３ｇ／Ｌ酵母エキス、３ｇ／Ｌ酢酸ナトリウム、１ｇ／Ｌ可溶性デンプン、及び０．５ｇ／Ｌ  Ｌ−システインＨＣｌ、ｐＨ６．８で構成される培地である。様々な微生物学的培地及びバリエーションが当該技術分野で周知である（例えば、Ｒ．Ｍ．Ａｔｌａｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄｉａ  （２０１０）  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）。培養培地は、最初に培養物に加えてもよいし、培養中に加えてもよいし、又は培養物に断続的に／連続的に流してもよい。細菌組成物中の菌株は、微生物組成物のサブセットとして、又は微生物組成物を含む全コレクションとして単独で培養してもよい。一例として、培養物が培養から洗い流されるのを防止するために、混合連続培養において、いずれかの細胞の最大増殖速度よりも遅い希釈速度で第１の菌株を第２の菌株と一緒に培養することができる。
【０６３７】
接種された培養物は、バイオマスを構築するのに十分な時間、好ましい条件下でインキュベートされる。ヒトに使用するための微生物組成物の場合、これは、多くの場合、通常のヒトニッチ（ｈｕｍａｎ  ｎｉｃｈｅ）に類似した値を有する３７℃の温度、ｐＨ、及び他のパラメーターで使用される。環境は、能動的に制御してもよいし、（例えば、緩衝液を介して）受動的に制御してもよいし、又は成り行きに任せてもよい。例えば、嫌気性細菌組成物では、無酸素／還元環境を利用することができる。これは、システインなどの還元剤をブロスに添加すること、及び／又はブロスから酸素を除去することによって達成することができる。一例として、細菌組成物の培養物は、１ｇ／Ｌのシステイン−ＨＣｌで事前に還元された上記の培地で、３７℃、ｐＨ７で増殖させることができる。
【０６３８】
培養物が十分なバイオマスを生成したら、バイオマスを、バンキングのために保存することができる。微生物を、凍結（「凍結保護剤」を追加）、乾燥（「凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）」）、及び／又は浸透圧ショック（「浸透圧保護剤」）から保護する化学環境に入れ、複数の（任意選択により同一の）容器に分注して均一バンキングを形成し、次いで保存のために培養物を処理することができる。容器は、一般に不浸透性であり、且つ環境からの隔離を保証するクロージャーを有する。凍結保存処理は、液体を超低温（例えば、−８０℃以下）で凍結することによって達成される。乾燥保存では、蒸発（噴霧乾燥又は「冷却乾燥」の場合）又は昇華（例えば、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥の場合）によって培養物から水を除去する。水の除去により、極低温条件よりも高い温度での長期微生物組成物の貯蔵安定性が向上する。微生物組成物が、例えば、胞子形成種を含み、結果として胞子が生成される場合、最終組成物は、密度勾配遠心分離などの追加の手段によって精製され、［？］上記の［？］技術を用いて保存することができる。微生物組成物のバンキングは、菌株を個別に培養及び保存するか、又は菌株を一緒に混合して組み合わせた貯蔵物を形成することによって行うことができる。凍結保存の例として、微生物組成物の培養物を、遠心分離によって培養培地から細胞をペレット化して回収し、上清をデカントし、そして１５％グリセロールを含む新鮮な培養ブロスと交換することができる。次いで、培養物を、１ｍＬクライオチューブに分注し、密封し、長期生存保持のために−８０℃にすることができる。この手順により、凍結保存からの解凍時に許容可能な生存率が達成される。
【０６３９】
微生物の生産は、上記の培地組成及び培養条件を含む、バンキングと同様の培養工程を使用して実施することができる。微生物の生産は、特に臨床開発又は商業生産のために大規模な作業で実施してもよい。より大きな規模では、最終培養の前に微生物組成物のいくつかの二次培養物が存在し得る。培養の最後に、投与用の剤形へのさらなる製剤化を可能にするために培養物を回収する。これには、濃縮、望ましくない培地成分の除去、及び／又は微生物組成物を保存し、選択された経路を介した投与を許容可能にする化学環境への導入が含まれ得る。例えば、微生物組成物は、１０１０ＣＦＵ／ｍＬの濃度まで培養することができ、次いでタンジェンシャルフロー精密ろ過によって２０倍に濃縮し；使用済み培地を、２％ゼラチン、１００ｍＭトレハロース、及び１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液からなる保存培地でダイアフィルトレーションすることによって交換することができる。次いで、懸濁液を凍結乾燥して粉末にし、滴定することができる。
【０６４０】
乾燥後、粉末を適切な効力となるようにブレンドし、一貫性及び取り扱いの容易性のために他の培養物及び／又は微結晶セルロースなどの充填剤と混合し、細菌組成物を本明細書で提供されるように製剤化することができる。
【０６４１】
特定の態様では、投与対象用の細菌組成物が提供される。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、単一投与単位又は複数回投与形態であり得る最終製品を製造するために、追加の活性物質及び／又は不活性物質と組み合わせられる。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの炭水化物を含む。「炭水化物」は、糖又は糖のポリマーを指す。「糖」、「多糖」、「炭水化物」、及び「オリゴ糖」という用語は互換的に使用することができる。ほとんどの炭水化物は、通常は分子の各炭素原子に１つずつ、多くのヒドロキシル基を有するアルデヒド又はケトンである。炭水化物は一般に、分子式ＣｎＨ２ｎＯｎを有する。炭水化物は、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、又は多糖であり得る。最も基本的な炭水化物は、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、及びフルクトースなどの単糖である。二糖類は、２つの結合した単糖類である。例示的な二糖類には、スクロース、マルトース、セロビオース、及びラクトースが含まれる。典型的には、オリゴ糖は３〜６個の単糖単位（例えば、ラフィノース、スタキオース）を含み、多糖類は、６個以上の単糖単位を含む。例示的な多糖類には、デンプン、グリコーゲン、及びセルロースが含まれる。炭水化物は、ヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素で置換された２’−フルオロリボース、又はＮ−アセチルグルコサミン、グルコース（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース）の窒素含有形態などの修飾糖単位を含み得る。炭水化物は、多くの異なる形態、例えば、配座異性体、環状形態、非環状形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、及び異性体で存在し得る。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも１つの脂質を含む。本明細書で使用される「脂質」には、脂肪、油、トリグリセリド、コレステロール、リン脂質、遊離脂肪酸を含む任意の形態の脂肪酸が含まれる。脂肪、油、及び脂肪酸は、飽和、不飽和（シス又はトランス）、又は部分的に不飽和（シス又はトランス）であり得る。いくつかの実施形態では、脂質には、ラウリン酸（１２：０）、ミリスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（１６：１）、マルガリン酸（１７：０）、ヘプタデセン酸（１７：１）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノレン酸（１８：３）、オクタデカテトラエン酸（１８：４）、アラキジン酸（２０：０）、エイコセン酸（２０：１）、エイコサジエン酸（２０：２）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）（ＥＰＡ）、ドコサン酸（２２：０）、ドコセン酸（２２：１）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）（ＤＨＡ）、及びテトラコサン酸（２４：０）から選択される少なくとも１つの脂肪酸が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの修飾脂質、例えば調理により修飾された脂質を含む。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの補助ミネラル又はミネラル源を含む。ミネラルの例には、限定されるものではないが、塩化物、ナトリウム、カルシウム、鉄、クロム、銅、ヨウ素、亜鉛、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、及びセレンが含まれる。前述の任意のミネラルの適切な形態には、可溶性ミネラル塩、わずかに可溶性のミネラル塩、不溶性ミネラル塩、キレート化ミネラル、ミネラル複合体、カルボニルミネラルなどの非反応性ミネラル、還元ミネラル、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの補助ビタミンを含む。少なくとも１つのビタミンは、脂溶性又は水溶性のビタミンであり得る。適切なビタミンには、限定されるものではないが、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、葉酸、ピリドキシン、チアミン、パントテン酸、ビオチンが含まれる。前述の任意のビタミンの適切な形態は、ビタミンの塩、ビタミンの誘導体、ビタミンと同じ又は類似の活性を有する化合物、及びビタミンの代謝産物である。
【０６４６】
いくつかの実施形態では、組成物は賦形剤を含む。適切な賦形剤の非限定的な例には、緩衝剤、防腐剤、安定剤、結合剤、圧縮剤、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤、香味剤、甘味料、及び着色剤が含まれる。
【０６４７】
いくつかの実施形態では、賦形剤は緩衝剤である。適切な緩衝剤の非限定的な例には、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、及び重炭酸カルシウムが含まれる。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、賦形剤は防腐剤を含む。適切な防腐剤の非限定的な例には、α−トコフェロール及びアスコルビン酸塩などの抗酸化剤、並びにパラベン、クロロブタノール、及びフェノールなどの抗菌剤が含まれる。
【０６４９】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として結合剤を含む。適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として潤滑剤を含む。適切な潤滑剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及び軽鉱油が含まれる。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として分散促進剤を含む。適切な分散剤の非限定的な例には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファス（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ）ケイ酸塩、及び高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤としての微結晶セルロースが含まれる。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は非発泡性崩壊剤である。適切な非発泡性崩壊剤の非限定的な例には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化及び化工デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどの粘土、微結晶セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカントなどのガムが含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は発泡性崩壊剤である。適切な発泡性崩壊剤の非限定的な例には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、及び酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが含まれる。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、細菌製剤は、腸溶コーティング又はマイクロカプセル化を含む。特定の実施形態では、腸溶コーティング又はマイクロカプセル化は、胃腸管の所望の領域への標的化を改善する。例えば、特定の実施形態では、細菌組成物は、胃腸管の特定の領域に関連するｐＨで溶解する腸溶コーティング及び／又はマイクロカプセルを含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティング及び／又はマイクロカプセルは、十二指腸で放出するために約５．５〜６．２のｐＨで、回腸で放出するために約７．２〜７．５のｐＨ値で、及び／又は結腸で放出するために約５．６〜６．２のｐＨ値で溶解する。例示的な腸溶コーティング及びマイクロカプセルは、例えば、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００２２５９２号明細書に記載されている。
【０６５４】
いくつかの実施形態では、組成物は、健康食品又は健康飲料などの食品製品（例えば、食品若しくは飲料）、乳児用の食品若しくは飲料、妊婦、運動選手、高齢者、若しくは他の特定のグループのための食品若しくは飲料、機能性食品、飲料、特定の健康用途用の食品若しくは飲料、栄養補助食品、患者用の食品若しくは飲料、又は動物飼料である。食品及び飲料の具体例には、ジュース、清涼飲料、茶飲料、飲料調製物、ゼリー飲料、機能性飲料などの様々な飲料；ビールなどのアルコール飲料；米食品、麺類、パン、パスタなどの炭水化物含有食品；魚肉ハム、ソーセージ、シーフードのペースト製品などのペースト製品；カレー、濃厚なとろみが付けられた食品、及び中華スープなどのレトルトパウチ製品；スープ；牛乳、乳飲料、アイスクリーム、チーズ、及びヨーグルトなどの乳製品；味噌、ヨーグルト、発酵飲料、及び漬物などの発酵製品；豆製品；ビスケット及びクッキーなどを含む様々な菓子製品、キャンディー、チューインガム、グミ、ゼリーを含む冷たいデザート、クリームキャラメル、及び冷凍デザート；インスタントスープ及びインスタント味噌汁などのインスタント食品；電子レンジ対応食品などが含まれる。さらに、この例には、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、液体、ペースト、及びゼリーの形態に調製された健康食品及び飲料も含まれる。
【０６５５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される細菌は、対象にプレバイオティクスと併せて投与される。プレバイオティクスは、一般に宿主動物によって消化されず、細菌によって選択的に発酵又は代謝される炭水化物である。プレバイオティクスは、宿主の微生物叢の構成又は代謝を変更する短鎖炭水化物（例えば、オリゴ糖）及び／又は単純な糖（例えば、単糖類及び二糖類）及び／又はムチン（重度にグリコシル化されたタンパク質）であり得る。短鎖炭水化物は、オリゴ糖とも呼ばれ、通常は、２つ又は３つから最大で８つ、９つ、１０、１５、又はそれ以上の糖部分を含む。プレバイオティクスが宿主に導入されると、プレバイオティクスは宿主内の細菌に影響を及ぼし、宿主には直接影響を及ぼさない。特定の態様では、プレバイオティクス組成物は、宿主内の限られた数の細菌の１つの増殖及び／又は活性を選択的に刺激することができる。プレバイオティクスには、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）（イヌリンを含む）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、キトオリゴ糖（ＣＯＳ）、大豆オリゴ糖（例えば、スタキオース及びラフィノース）、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、及びマンナンオリゴ糖などのオリゴ糖が含まれる。オリゴ糖は、必ずしも単一成分である必要はなく、オリゴマー化の程度が異なるオリゴ糖を含む混合物であり得、時には親二糖類（ｐａｒｅｎｔ  ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）及び単糖類が含まれる。果物、野菜、乳、及び蜂蜜などを含む多くの一般的な食品には天然成分として、様々な種類のオリゴ糖が含まれている。オリゴ糖の具体例は、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、及びシクロデキストリンである。プレバイオティクスは、精製又は化学的又は酵素的に合成することもできる。
【０６５６】
ＰｈＡＢの生産
特定の態様では、本明細書に記載のＰｈＡＢは、当該技術分野で公知の任意の方法を使用して調製することができる。
【０６５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰｈＡＢは、分別により調製される。細菌細胞及び／又は培養細菌細胞の上清は、様々な薬理学的に活性なバイオマス（ＰｈＡＢ）及び／又はそれに由来する産物に分別される。細菌細胞及び／又は上清は、当該技術分野で公知の材料及び方法を用いて分別される（例えば、Ｓａｎｄｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．２０１４．Ｂｉｏ−Ｐｒｏｔｏｃｏｌ．４（２１）；  Ｓｃｈｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｏｐｌａｓｔ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ．１９８３．Ｊ  Ｇｅｎ  Ｍｉｃｒｏ．１２９：３２７１−３２７９；  Ｔｈｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ．２０１０．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．９：６１３５−６１４７；  Ｈｏｂｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｏｕｔｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ．２００９．１５５（Ｐｔ．３）：９７９−９８８を参照）。
【０６５８】
さらに、本明細書で提供される方法によって得られるＰｈＡＢは、限定されるものではないが、スクロース勾配又はＯｐｔｉｐｒｅｐ勾配の使用を含み得る方法を用いて、サイズ排除カラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及び勾配超遠心分離によってさらに精製することができる。簡単に述べると、スクロース勾配法を用いて、硫酸アンモニウム沈殿又は超遠心分離が使用されてろ過された上清が濃縮されたら、ペレットを６０％スクロース、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０に再懸濁される。ろ過を使用してろ過した上清を濃縮する場合、濃縮液が、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａカラムを用いて、６０％スクロース、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０に緩衝液交換される。サンプルは、３５〜６０％の不連続スクロース勾配に適用され、４℃で３〜２４時間、２００，０００×ｇで遠心分離される。簡単に述べると、Ｏｐｔｉｐｒｅｐ勾配法を用いて、硫酸アンモニウム沈殿又は超遠心分離の使用により、ろ過された上清が濃縮されたら、ペレットがＰＢＳ中、３５％Ｏｐｔｉｐｒｅｐに再懸濁される。いくつかの実施形態では、ろ過を用いてろ過された上清が濃縮されたら、濃縮物が、６０％Ｏｐｔｉｐｒｅｐを用いて３５％Ｏｐｔｉｐｒｅｐの最終濃度まで希釈される。サンプルは、３５〜６０％の不連続スクロース勾配に適用され、４℃で３〜２４時間、２００，０００×ｇで遠心分離される。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、ＰｈＡＢ調製物の無菌性及び単離を確認するために、ＰｈＡＢは、試験される細菌の日常的な培養に使用される寒天培地に連続希釈され、日常的な条件を用いてインキュベートされる。非無菌調製物は、無傷の細胞を排除するために０．２２ｕｍフィルターに通される。純度をさらに高めるために、単離されたＰｈＡＢを、ＤＮａｓｅ又はプロテイナーゼＫで処理することができる。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ注射に使用されるＰｈＡＢの調製のために、精製されたＰｈＡＢが、既に記載されたように処理される（Ｇ．Ｎｏｒｈｅｉｍ，ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．１０（９）：ｅ０１３４３５３  （２０１５））。簡単に述べると、スクロース勾配遠心分離後、ＰｈＡＢを含むバンドが、３％スクロースを含む溶液又は当業者に公知のｉｎ  ｖｉｖｏ注射に適した他の溶液に５０μｇ／ｍＬの最終濃度に再懸濁される。この溶液は、アジュバント、例えば０〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度の水酸化アルミニウムも含み得る。
【０６６１】
特定の実施形態では、サンプルをさらなる試験に適合させるために（例えば、ＴＥＭイメージング又はｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの前にスクロースを除去するために）、サンプルは、ろ過（Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａカラム）、透析、又は超遠心分離（２００，０００×ｇ、３時間以上、４℃）、及び再懸濁を用いてＰＢＳ又は３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０に緩衝液交換される。
【０６６２】
いくつかの実施形態では、ＰｈＡＢ調製物の無菌性は、ＰｈＡＢの生成に使用される細菌の標準培養に使用される寒天培地上にＰｈＡＢの一部を播種し、標準条件を用いてインキュベートすることによって確認することができる。
【０６６３】
いくつかの実施形態では、選択されたＰｈＡＢは、クロマトグラフィー及びＰｈＡＢ上の結合表面部分によって単離及び濃縮される。他の実施形態では、選択されたＰｈＡＢは、親和性試薬、化学染料、組換えタンパク質を使用する方法、又は当業者に公知の他の方法による蛍光細胞選別によって単離及び／又は濃縮される。
【０６６４】
投与
特定の態様では、本明細書に記載の細菌及び／又は細菌組成物を対象に送達する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、細菌は、癌治療薬の投与と併せて投与される。いくつかの実施形態では、細菌は、癌治療薬と共に医薬組成物中で共製剤化される。いくつかの実施形態では、細菌は、癌治療薬と同時投与される。いくつかの実施形態では、癌治療薬は、細菌の投与前（例えば、約１分前、２分前、３分前、４分前、５分前、６分前、７分前、８分前、９分前、１０分前、１５分前、２０分前、２５分前、３０分前、３５分前、４０分前、４５分前、５０分前、又は５５分前、約１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、１８時間前、１９時間前、２０時間前、２１時間前、２２時間前、又は２３時間前、又は約１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、又は１４日前）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、癌治療薬は、細菌の投与後（例えば、約１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３０分後、３５分後、４０分後、４５分後、５０分後、又は５５分後、約１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、又は２３時間後、又は約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、又は１４日後）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、同じ送達様式が、細菌と癌治療薬の両方の送達に使用される。いくつかの実施形態では、異なる送達様式が、細菌及び癌治療薬の投与に使用される。例えば、いくつかの実施形態では、細菌は経口投与されるが、癌治療薬は注射（例えば、静脈内、筋肉内、及び／又は腫瘍内注射）で投与される。
【０６６５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物、剤形、及びキットは、例えば放射線療法及び腫瘍の外科的切除などの任意の他の従来の抗癌処置と組み合わせて投与することができる。これらの処置は、必要に応じて及び／又は示されるように適用することができ、且つ本明細書に記載の医薬組成物、剤形、及びキットの投与前、投与と同時、又は投与後に行うことができる。
【０６６６】
投薬計画は、様々な方法及び量のいずれかであり得、既知の臨床因子に従って当業者が決定することができる。医学分野で知られているように、いずれか１人の患者の投与量は、対象の人種、体格、体表面積、年齢、性別、免疫能、全般的な健康、投与されるべき特定の微生物、投与の期間及び経路、疾患の種類及び段階、例えば腫瘍の大きさ、及び同時に投与される薬物などの他の化合物を含む多くの要因に依存し得る。上記の因子に加えて、そのようなレベルは、当業者によって決定され得るように、微生物の感染性及び微生物の性質によって影響を受け得る。現在の方法では、微生物の適切な最小投与量レベルは、微生物が、腫瘍又は転移性腫瘍で生存、成長、及び複製するのに十分なレベルであり得る。本明細書に記載の処置方法は、原発性腫瘍、二次腫瘍、又は転移性腫瘍の処置、並びに再発性の腫瘍又は癌に適し得る。本明細書に記載の医薬組成物の用量は、剤形、投与経路、及び標的疾患の程度又は段階などに応じて適切に設定又は調整することができる。例えば、薬剤の一般的な有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。有効用量は、限定されるものではないが、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１ｍｇ／ｋｇ体重／日、２ｍｇ／ｋｇ体重／日、３ｍｇ／ｋｇ体重／日、５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はそれ以上であり得る。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、対象に投与される用量は、癌を予防する、その発症を遅らせる、又はその進行を遅らせる若しくは停止する、又は癌の再発を予防するのに十分である。当業者であれば、投与量が、使用される特定の化合物の強度、並びに対象の年齢、種、状態、及び体重を含む様々な因子に依存することを認識するであろう。用量の程度は、投与の経路、タイミング、頻度、及び特定の化合物の投与に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質、範囲、及び望ましい生理学的効果によっても決定される。
【０６６８】
適切な用量及び投薬計画は、当業者に公知の従来の範囲発見技術によって決定することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量よりも少ない、より少ない投与量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投与量が少しずつ増加される。有効な投与量及び処置プロトコルは、例えば実験動物で低投与量から開始され、効果を監視しながら投与量を増加され、投薬計画も体系的に変更される、日常的な従来の手段によって決定することができる。動物実験は、体重１キログラム当たりの生物活性剤の最大耐量（「ＭＴＤ」）を決定するために一般的に使用される。当業者は、ヒトを含む他の種において、毒性を回避しながら有効性のために用量を定期的に推定する。
【０６６９】
上記によると、治療への応用では、本発明に従って使用される活性剤の投与量は、選択された投与量に影響を与える数ある因子の中でも、活性剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに療法を施す臨床医又は開業医の経験及び判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の成長を遅らせ、好ましくは退行させ、最も好ましくは癌の完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。
【０６７０】
時間的に離れた投与は、２回、３回、４回、５回、又は６回の投与を含む２回以上の任意の数の投与（例えば、用量）を含み得る。当業者は、本明細書で提供される治療方法及び他の監視方法を監視するための当該技術分野で公知の方法に従って、実行する投与の回数、又は１回若しくは複数回の追加投与の実行の好ましさを容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、又は３０日間、又は１週間、２週間、３週間、又は４週間空けることができる。従って、本明細書で提供される方法には、細菌の１回又は複数回の投与を対象に行う方法が含まれ、投与回数は対象を監視することにより決定することができ、監視の結果に基づいて、１回又は複数回の追加の投与を提供するかどうかを決定する。１回又は複数回の追加投与を行うかどうかの決定は、限定されるものではないが、腫瘍成長の兆候又は腫瘍成長の阻害、新しい転移の出現又は転移の阻害、対象の抗細菌抗体価、対象の抗腫瘍抗体価、対象の全体的な健康状態、及び／又は対象の体重を含む様々な監視の結果に基づいて行うことができる。
【０６７１】
投与間の期間は、様々な期間のいずれかであり得る。投与間の期間は、投与回数、対象が免疫応答を開始するための期間、及び／又は対象が正常組織から細菌を排除するための期間に関連して説明された、監視工程を含む、様々な因子のいずれかの関数であり得る。一例では、この期間は、対象が免疫応答を開始するための期間の関数であり得；例えば、この期間は、約１週間超、約１０日超、約２週間超、又は約１ヶ月超などの対象が免疫応答を開始するための期間より長くすることができ；別の例では、この期間は、約１週間未満、約１０日未満、約２週間未満、又は約１か月未満などの対象が免疫応答を開始するための期間よりも短くすることができる。別の例では、この期間は、対象が正常組織から細菌を排除するための期間の関数であり得；例えば、この期間は、約２日以上、約３日以上、約４日以上、約６日以上、又は約８日以上などの対象が正常組織から細菌を排除するための期間より長くすることができる。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌と組み合わせた癌治療薬の送達は、有害作用を低減し、且つ／又は癌治療薬の効力を改善する。
【０６７３】
本明細書に記載の癌治療薬の有効用量は、患者への最小の毒性で特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な治療薬の量である。有効投与量レベルは、本明細書に記載の方法を使用して特定することができ、且つ様々な薬物動態因子に依存し、この薬物動態因子には、投与される特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、処置期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医学の分野で周知の同様の因子が含まれる。一般に、癌治療の有効用量は、治療効果を得るのに有効な最低用量である治療薬の量である。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。
【０６７４】
癌治療の毒性は、処置中及び処置後に対象が経験する有害作用のレベルである。癌治療の毒性に関連する有害事象には、限定されるものではないが、腹痛、酸消化不良、酸逆流、アレルギー反応、脱毛症、アナフィラキシー、貧血、不安、食欲不振、関節痛、無力症、運動失調、高窒素血症、平衡感覚障害、骨痛、出血、血餅、低血圧、血圧の上昇、呼吸困難、気管支炎、打撲傷、白血球数の減少、赤血球数の減少、血小板数の減少、心毒性、膀胱炎、出血性膀胱炎、不整脈、心臓弁疾患、心筋症、冠動脈疾患、白内障、中枢神経毒性、認知障害、錯乱、結膜炎、便秘、咳、けいれん、膀胱炎、深部静脈血栓症、脱水症、うつ病、下痢、めまい、口渇、乾燥肌、消化不良、呼吸困難、浮腫、電解質不均衡、食道炎、疲労、受胎能低下、発熱、鼓腸、潮紅、胃逆流、胃食道逆流症、性器痛、顆粒球減少症、女性化乳房、緑内障、脱毛、手足症候群、頭痛、難聴、心不全、心臓の動悸、胸焼け、血腫、出血性膀胱炎、肝毒性、高アミラーゼ血症、高カルシウム血症、高塩素血症、高血糖、高カリウム血症、高リパーゼ血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高リン血症、色素過剰、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、低アルブミン血症、低カルシウム血症、低塩素血症、低血糖、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン血症、インポテンス、感染症、注射部位反応、不眠症、鉄欠乏、かゆみ、関節痛、腎不全、白血球減少症、肝機能障害、記憶喪失、閉経、閉経期、口内炎、粘膜炎、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ  ｐａｉｎ、ｍｙａｌｇｉａｓ）、骨髄機能抑制、心筋炎、好中球減少性発熱、吐き気、腎毒毒性、好中球減少症、鼻血、しびれ、中毒性難聴、痛み、手掌足底発赤知覚不全症候群、汎血球減少症、心膜炎、末梢神経障害、咽頭炎、光恐怖症、光線過敏症、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、タンパク尿、肺動脈塞栓、肺線維症、肺毒性、発疹、頻拍、直腸出血、落ち着きのなさ、鼻炎、発作、息切れ、副鼻腔炎、血小板減少症、耳鳴り、尿路感染症、膣出血、膣乾燥、めまい、水貯留、衰弱、体重減少、体重増加、及び口腔乾燥が含まれる。一般に、療法によって対象にもたらされる利益が、療法により対象が経験する有害事象を上回る場合は、毒性は許容される。
【０６７５】
いくつかの実施形態では、細菌組成物の投与は癌を処置する。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、対象において抗腫瘍免疫応答を誘導する。
【０６７６】
治療薬
特定の態様では、本明細書で提供される方法は、細菌及び／又は本明細書に記載の細菌組成物（例えば、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）含有細菌組成物）の単独又は別の癌治療薬と組み合わせた対象への投与を含む。他の癌治療には、例えば、外科的切除、放射線療法、又は癌治療薬が含まれ得る。いくつかの実施形態では、細菌組成物及び他の癌治療は、任意の順序で対象に施すことができる。いくつかの実施形態では、細菌組成物及び他の癌治療は共同するように施される。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、細菌は、癌治療薬が投与される前（例えば、少なくとも１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、１８時間前、１９時間前、２０時間前、２１時間前、２２時間前、２３時間前、又は２４時間前、又は少なくとも１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前、２１日前、２２日前、２３日前、２４日前、２５日前、２６日前、２７日前、２８日前、２９日前、又は３０日前）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、細菌は、癌治療薬が投与された後（例えば、少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後、又は２４時間後又は少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、又は３０日後）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、細菌及び癌治療薬は、対象に同時に又はほぼ同時に投与される（例えば、投与は互いに１時間以内に起こる）。いくつかの実施形態では、細菌が対象に投与される前（例えば、少なくとも１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、１８時間前、１９時間前、２０時間前、２１時間前、２２時間前、２３時間前、又は２４時間前、又は少なくとも１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前、２１日前、２２日前、２３日前、２４日前、２５日前、２６日前、２７日前、２８日前、２９日前、又は３０日前）に対象に抗生物質が投与される。いくつかの実施形態では、細菌が対象に投与された後（例えば、少なくとも１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、１８時間前、１９時間前、２０時間前、２１時間前、２２時間前、２３時間前、又は２４時間前、又は少なくとも１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、又は３０日後）に対象に抗生物質を投与される。いくつかの実施形態では、細菌及び抗生物質は、対象に同時に又はほぼ同時に投与される（例えば、投与は互いに１時間以内に行われる）。
【０６７８】
特定の実施形態では、対象は外科手術を受けてもよい。外科手術の種類には、限定されるものではないが、予防目的、診断又は病期診断目的、根治目的、及び緩和目的の外科手術が含まれる。根治目的の外科手術は、本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、及び／又は代替療法などの他の療法と併用できる癌処置である。
【０６７９】
根治目的の外科手術には、癌組織のすべて又は一部が物理的に除去、切除、及び／又は破壊される切除が含まれる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による処置には、レーザー手術、凍結外科手術、電気外科手術、及び顕微鏡下手術（モース手術）が含まれる。癌細胞、組織、又は腫瘍のすべての一部を切除すると、体内に空洞が形成されることがある。
【０６８０】
特定の実施形態では、対象は放射線療法を受けてもよい。放射線療法には、放射線療法薬の投与又は適用、並びに限定されるものではないが、トレーに加えて、ＵＶ照射、マイクロ波、電子放射、及び放射性同位元素を含む因子が含まれる。局所腫瘍部位は、１つ又は複数の上記の形態の放射線によるものを含め、照射することができる。これらの因子はすべて、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製と修復、及び染色体の構築と維持において広範囲の損傷ＤＮＡを生じさせ得る。
【０６８１】
Ｘ線の線量範囲は、長期間（３〜４週間）の５０〜２００レントゲンの１日線量から２０００〜６０００レントゲンの単回線量までである。放射性同位元素の線量範囲は非常に様々であり、同位元素の半減期、放出される放射線の強度と種類、及び腫瘍細胞による取り込みによって決まる。
【０６８２】
特定の態様では、本明細書で提供される方法は、別の癌治療薬を対象に投与することをさらに含む。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、癌治療薬は化学療法薬である。そのような化学療法剤の例には、限定されるものではないが、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ  ｇａｍｍａｌＩ）及びカリケアマイシンω１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ  ｏｍｅｇａｌ  １）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｒｎｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシ��ジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が含まれる。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、癌治療薬は癌免疫療法剤である。免疫療法は、対象の免疫系を使用して癌を処置する処置法、例えば、チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、サイトカイン、細胞療法、ＣＡＲ−Ｔ細胞、及び樹状細胞療法を指す。免疫療法の非限定的な例は、ニボルマブ（ＢＭＳ、抗ＰＤ−１）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ、抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（ＢＭＳ、抗ＣＴＬＡ−４）、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、抗ＰＤ−Ｌ１）、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ、抗−ＰＤ−Ｌｌ）を含むチェックポイント阻害剤である。その他の免疫療法は、腫瘍ワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、ＢＣＧ、シプリューセル−Ｔ、Ｇｐｌ００：２０９−２１７、ＡＧＳ−００３、ＤＣＶａｘ−Ｌ、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ、Ｔｅｒｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ、ＴＧ４０１０、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ−Ｖ／Ｒ−ＴＲＩＣＯＭ、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｌ、Ｅ７５酢酸ペプチド、ＩＭＡ９０１、ＰＯＬ−１０３Ａ、Ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ−Ｌ、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、ＭＤＸ−１２７９、ＧＶ１００１、及びＴｅｃｅｍｏｔｉｄｅであり得る。免疫療法は、注射によって（例えば、静脈内、腫瘍内、皮下、又はリンパ節の中に）投与してもよいが、経口、局所、又はエアロゾルによって投与してもよい。免疫療法は、アジュバント、例えばサイトカインを含み得る。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイント阻害は、免疫応答を予防又は下方制御するために癌細胞が生成できるチェックポイントを広く阻害することを指す。免疫チェックポイントタンパク質の例には、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、又はＶＩＳＴＡが含まれる。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質に結合してそれを阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。免疫チェックポイント阻害剤の例には、限定されるものではないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２、ＲＧ−７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００２０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、及びＳＴＩ−Ａ１０１０が含まれる。いくつかの実施形態では、癌免疫療法は、追加の免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与すること（例えば、２つ、３つ、４つ、又は５つの免疫チェックポイント阻害剤を投与すること）を含む。
【０６８６】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質の発現を阻害する免疫チェックポイントタンパク質の発現を阻害する阻害性核酸分子（例えば、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、又はアンチセンスＲＮＡ分子）であり得る。
【０６８７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はｓｉＲＮＡ分子である。そのようなｓｉＲＮＡ分子は、ｓｉＲＮＡ分子が標的ＲＮＡ（例えば、免疫チェックポイントタンパク質のＲＮＡ）を下方制御するように、標的領域に対して十分な相同性の領域を含み、且つヌクレオチドに関して十分な長さでなければならない。「リボヌクレオチド」又は「ヌクレオチド」という用語は、修飾ＲＮＡ又はヌクレオチド代用物の場合、１つ又は複数の位置での修飾ヌクレオチド又は代用物置換部分も指すことがある。ｓｉＲＮＡ分子と標的との間に完全な相補性が存在する必要はないが、一致は、ｓｉＲＮＡ分子が、標的ＲＮＡのＲＮＡｉ切断などによって配列特異的サイレンシングを誘導できるように十分でなければならない。いくつかの実施形態では、センス鎖は、分子の全体的な二本鎖特性を維持するためにアンチセンス鎖と十分に相補的であればよい。
【０６８８】
さらに、ｓｉＲＮＡ分子は、修飾してもよいし、又はヌクレオシド代用物を含んでもよい。ｓｉＲＮＡ分子の一本鎖領域は、修飾してもよいし、又はヌクレオシド代用物、例えばヘアピン構造の１つ又は複数の不対領域を含んでもよく、例えば、２つの相補的領域を連結する領域が、修飾又はヌクレオシド代用物を有し得る。例えばエキソヌクレアーゼに対して、ｓｉＲＮＡ分子の１つ又は複数の３’又は５’末端を安定化するための修飾、又はアンチセンスｓｉＲＮＡ剤がＲＩＳＣに進入するのを促進するための修飾も有用である。修飾には、Ｃ３（又はＣ６、Ｃ７、Ｃ１２）アミノリンカー、チオールリンカー、カルボキシルリンカー、非ヌクレオチドスペーサー（Ｃ３、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、脱塩基、トリエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール）、ホスホラミダイトとして提供され、且つＲＮＡ合成中に複数のカップリングを可能にする別のＤＭＴ保護ヒドロキシル基を有する特殊なビオチン又はフルオレセイン試薬が含まれ得る。
【０６８９】
ｓｉＲＮＡ分子の各鎖は、３５、３０、２５、２４、２３、２２、２１、又は２０ヌクレオチド長以下であり得る。いくつかの実施形態では、鎖は、少なくとも１９ヌクレオチド長である。例えば、各鎖は、２１〜２５ヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ剤は、１７、１８、１９、２９、２１、２２、２３、２４、又は２５ヌクレオチド対の二重鎖領域、及び１つ又は２つの３’オーバーハングなどの２〜３ヌクレオチドの１つ又は複数のオーバーハングを有する。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はｓｈＲＮＡ分子である。「低分子ヘアピンＲＮＡ」又は「短鎖ヘアピンＲＮＡ」又は「ｓｈＲＮＡ」には、ＲＮＡ干渉を介して遺伝子発現を抑制するために使用できるタイトなヘアピンターンを形成する短鎖ＲＮＡ配列が含まれる。本明細書で提供されるｓｈＲＮＡは、化学合成してもよいし、又はＤＮＡプラスミドの転写カセットから転写してもよい。ｓｈＲＮＡヘアピン構造は、細胞機構によって切断されてｓｉＲＮＡになり、このｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に結合する。
【０６９１】
いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡは、約１５〜６０、１５〜５０、若しくは１５〜４０（二重鎖）ヌクレオチド長、約１５〜３０、１５〜２５、若しくは１９〜２５（二重鎖）ヌクレオチド長、又は約２０〜２４、２１〜２２、若しくは２１〜２３（二重鎖）ヌクレオチド長である（例えば、二本鎖ｓｈＲＮＡの各相補配列は、１５〜６０、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３０、１５〜２５、若しくは１９〜２５ヌクレオチド長、又は約２０〜２４、２１〜２２、若しくは２１〜２３ヌクレオチド長であり、二本鎖ｓｈＲＮＡは、約１５〜６０、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３０、１５〜２５、若しくは１９〜２５塩基対長、又は約１８〜２２、１９〜２０、若しくは１９〜２１塩基対長である）。ｓｈＲＮＡ二重鎖は、アンチセンス鎖上の約１〜約４ヌクレオチド若しくは約２〜約３ヌクレオチドの３’オーバーハング、及び／又はセンス鎖上の５’−リン酸末端を含み得る。いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡは、約１５〜約６０ヌクレオチド長（例えば、約１５〜６０、１５〜５５、１５〜５０、１５〜４５、１５〜４０、１５〜３５、１５〜３０、若しくは１５〜２５ヌクレオチド長）、又は約１９〜約４０ヌクレオチド長（例えば、約１９〜４０、１９〜３５、１９〜３０、若しくは１９〜２５ヌクレオチド長）、又は約１９〜約２３ヌクレオチド長（例えば、１９、２０、２１、２２、若しくは２３ヌクレオチド長）のセンス鎖及び／又はアンチセンス鎖配列を含む。
【０６９２】
ｓｈＲＮＡの非限定的な例には、センス領域及びアンチセンス領域が核酸ベース又は非核酸ベースのリンカーによって連結された、一本鎖分子から構築された二本鎖ポリヌクレオチド分子；並びに自己相補的なセンス領域及びアンチセンス領域を有するヘアピン二次構造を備えた二本鎖ポリヌクレオチド分子が含まれる。いくつかの実施形態では、ｓｈＲＮＡのセンス鎖及びアンチセンス鎖は、約１〜約２５ヌクレオチド、約２〜約２０ヌクレオチド、約４〜約１５ヌクレオチド、約５〜約１２ヌクレオチド、又は１、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、又はそれ以上のヌクレオチドを含むループ構造によって連結されている。
【０６９３】
ｓｈＲＮＡに関連するさらなる実施形態、並びにそのようなｓｈＲＮＡを設計及び合成する方法は、米国特許出願公開第２０１１／００７１２０８号明細書に記載されており、その開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物である。特定の実施形態では、標的配列とアンチセンス標的化配列との間の相補性の程度は、安定な二重鎖を形成するのに十分である。アンチセンスオリゴヌクレオチドの標的ＲＮＡ配列と相補性の領域は、８〜１１塩基と短くてもよいが、１２〜１５塩基以上、例えば、範囲内のすべての整数を含む１０〜４０塩基、１２〜３０塩基、１２〜２５塩基、１５〜２５塩基、１２〜２０塩基、又は１５〜２０塩基であり得る。約１４〜１５塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドは一般に、ユニークな相補配列を有するのに十分な長さである。
【０６９５】
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと標的配列との間に形成されたヘテロ二重鎖が、例えば、疾患関連変異を含む対立遺伝子の選択的標的化を改善するために、標的配列に１００％相補的であってもよいし、又は細胞内ヌクレアーゼの作用及びｉｎ  ｖｉｖｏで起こり得る他の分解モードに耐えるのに十分に安定であれば、ミスマッチを含んでもよい。従って、特定のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと標的配列との間に、約又は少なくとも約７０％の配列相補性、例えば７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列相補性を有し得る。本明細書では、ヌクレアーゼによる切断の影響を受けにくいオリゴヌクレオチド骨格について説明する。ミスマッチが存在する場合、典型的には、ハイブリッド二重鎖の中間よりも末端領域に向かって不安定性が少なくなる。許容されるミスマッチの数は、二重鎖安定性のよく知られている原理によると、オリゴヌクレオチドの長さ、二重鎖におけるＧ：Ｃ塩基対の割合、及び二重鎖のミスマッチの位置に依存する。
【０６９６】
阻害性核酸分子は、例えば、化学合成、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写、又はＲｎａｓｅ  ＩＩＩ又はＤｉｃｅｒによる長いｄｓＲＮＡの消化によって調製することができる。これらは、トランスフェクション、エレクトロポレーション、又は当該技術分野で公知の他の方法によって細胞に導入することができる。Ｈａｎｎｏｎ，ＧＪ，２００２，ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：２４４−２５１；  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｔｈｅ  ｒｅｓｔ  ｉｓ  ｓｉｌｅｎｃｅ．ＲＮＡ  ７：１５０９−１５２１；  Ｈｕｔｖａｇｎｅｒ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＲＮＡｉ：Ｎａｔｕｒｅ  ａｂｈｏｒｓ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２：２２５−２３２；  Ｂｒｕｍｍｅｌｋａｍｐ，２００２，Ａ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｓｔａｂｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：５５０−５５３；  Ｌｅｅ  ＮＳ，Ｄｏｈｊｉｍａ  Ｔ，Ｂａｕｅｒ  Ｇ，Ｌｉ  Ｈ，Ｌｉ  Ｍ−Ｊ，Ｅｈｓａｎｉ  Ａ，Ｓａｌｖａｔｅｒｒａ  Ｐ，ａｎｄ  Ｒｏｓｓｉ  Ｊ．（２００２）．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：５００−５０５；  Ｍｉｙａｇｉｓｈｉ  Ｍ，ａｎｄ  Ｔａｉｒａ  Ｋ．（２００２）．Ｕ６−ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｄｒｉｖｅｎ  ｓｉＲＮＡｓ  ｗｉｔｈ  ｆｏｕｒ  ｕｒｉｄｉｎｅ  ３’  ｏｖｅｒｈａｎｇｓ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：４９７−５００；  Ｐａｄｄｉｓｏｎ  ＰＪ，Ｃａｕｄｙ  ＡＡ，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｅ，Ｈａｎｎｏｎ  ＧＪ，ａｎｄ  Ｃｏｎｋｌｉｎ  ＤＳ．（２００２）．Ｓｈｏｒｔ  ｈａｉｒｐｉｎ  ＲＮＡｓ  （ｓｈＲＮＡｓ）  ｉｎｄｕｃｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．１６：９４８−９５８；  Ｐａｕｌ  ＣＰ，Ｇｏｏｄ  ＰＤ，Ｗｉｎｅｒ  Ｉ，ａｎｄ  Ｅｎｇｅｌｋｅ  ＤＲ．（２００２）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：５０５−５０８；  Ｓｕｉ  Ｇ，Ｓｏｏｈｏｏ  Ｃ，Ａｆｆａｒ  Ｅ−Ｂ，Ｇａｙ  Ｆ，Ｓｈｉ  Ｙ，Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ  ＷＣ，ａｎｄ  Ｓｈｉ  Ｙ．（２００２）．Ａ  ＤＮＡ  ｖｅｃｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ＲＮＡｉ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９（６）：５５１５−５５２０；  Ｙｕ  Ｊ−Ｙ，ＤｅＲｕｉｔｅｒ  ＳＬ，ａｎｄ  Ｔｕｒｎｅｒ  ＤＬ．（２００２）．ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏ���  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡｓ  ａｎｄ  ｈａｉｒｐｉｎ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９（９）：６０４７−６０５２を参照されたい。
【０６９７】
本方法では、阻害性核酸分子は、例えば、送達試薬と組み合わせられる裸の核酸分子として、及び／又は干渉核酸分子を発現する配列を含む核酸として対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、干渉核酸分子を発現する配列を含む核酸は、ベクター、例えばプラスミド、ウイルス、及び細菌ベクター内で送達される。当該技術分野で公知の任意の核酸送達方法は、本明細書に記載の方法で使用することができる。適切な送達試薬には、限定されるものではないが、例えばＭｉｒｕｓ  Ｔｒａｎｓｉｔ  ＴＫＯ親油性試薬；リポフェクチン；リポフェクタミン；セルフェクチン；ポリカチオン（例えば、ポリリジン）、アテロコラーゲン、ｎａｎｏｐｌｅｘ、及びリポソームが含まれる。核酸分子の送達ビヒクルとしてのアテロコラーゲンの使用は、それぞれその全内容が本明細書に組み込まれる、Ｍｉｎａｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，３２（１３）：ｅ１０９  （２００４）；  Ｈａｎａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，１０８２：９−１７  （２００６）；  ａｎｄ  Ｋａｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，７（９）：２９０４−１２  （２００８）に記載されている。例示的な干渉核酸送達系は、それぞれ参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２８３，４６１号明細書、同第８，３１３，７７２号明細書、同第８，５０１，９３０号明細書、同第８，４２６，５５４号明細書、同第８，２６８，７９８号明細書、及び同第８，３２４，３６６号明細書に記載されている。
【０６９８】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、例えば癌関連抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片である。癌関連抗原の例には、限定されるものではないが、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、ＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ��ａが含まれる。いくつかの実施形態では、抗原は新抗原である。
【０６９９】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、癌ワクチン及び／又は癌ワクチンの成分（例えば、抗原ペプチド及び／又はタンパク質）である。癌ワクチンは、タンパク質ワクチン、核酸ワクチン、又はそれらの組み合わせであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープを含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープをコードする核酸（例えば、ＤＮＡ又はｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、核酸はベクター（例えば、細菌ベクター、ウイルスベクター）である。細菌ベクターの例には、限定されるものではないが、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）（ＢＣＧ）、サルモネラ・ティフィムリウム亜種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ｓｓｐ．）、サルモネラ・ティフィ亜種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ  ｓｓｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．）胞子、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｋ−１２／ＬＬＯ、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）が含まれる。ウイルスベクターの例には、限定されるものではないが、ワクシニア、アデノウイルス、ＲＮＡウイルス、及び複製欠損アビポックス、複製欠損鶏糞痘、複製欠損カナリア膵痘、複製欠損ＭＶＡ、及び複製欠損アデノウイルスが含まれる。
【０７００】
いくつかの実施形態では、癌免疫療法は、癌特異的抗原で初回抗原刺激された抗原提示細胞（ＡＰＣ）の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＣは、樹状細胞、マクロファージ、又はＢ細胞である。
【０７０１】
癌関連抗原の例には、限定されるものではないが、アジポフィリン、ＡＩＭ−２、ＡＬＤＨ１Ａ１、α−アクチニン−４、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、β−カテニン、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ−１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ−５、ＣＡＳＰ−８、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ−１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリンＡｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ−１、２、８、ＧＡＧＥ−３、４、５、６、７、ＧＡＳ７、グリピカン−３、ＧｎＴＶ、ｇｐｌ００／Ｐｍｅｌｌ７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ｈｓｐ７０−２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒａｌｐｈａ２、腸カルボキシルエステラーゼ、Ｋ−ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＣＣＤＣ１１０としても知られるＫＭＨＮ１、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、Ｌｅｎｇｓｉｎ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン−Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ−２、ＭＥ１、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｍｅｌｏｅ、ミッドカイン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ムチン、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ−ｒａｗ、ＮＡ８８−Ａ、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ−９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ−ＲＡＲａｌｐｈａ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、ｓｅｃｅｒｎｉｎ  １、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−４、ＳＴＥＡＰ１、サバイビン、ＳＹＴ−ＳＳＸ１又は−ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ−１、ＴＡＧ−２、テロメラーゼ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ−３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ−１／ｇｐ７５、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ２−ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１、ＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａが含まれる。いくつかの実施形態では、抗原は新抗原である。
【０７０２】
いくつかの実施形態では、癌免疫療法は、癌特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、Ｔ細胞の表面に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、癌関連抗原に特異的に結合する。
【０７０３】
いくつかの実施形態では、癌免疫療法は、癌特異的Ｔ細胞の対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＴＨ１  Ｔ細胞、ＴＨ２  Ｔ細胞、又はＴＨ１７  Ｔ細胞である。いくつかで実施形態では、Ｔ細胞は、癌関連抗原に特異的なＴ細胞受容体を発現する。
【０７０４】
いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、アジュバントと共に投与される。アジュバントの例には、限定されるものではないが、免疫調節タンパク質、アジュバント６５、α−ＧａｌＣｅｒ、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β−グルカンペプチド、ＣｐＧ  ＤＮＡ、ＧＰＩ−０１００、リピドＡ、リポ多糖、リポバント（Ｌｉｐｏｖａｎｔ）、モンタナイド、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、クイルＡ、及びトレハロースジミコレートが含まれる。
【０７０５】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、対象に対する免疫調節タンパク質である。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質はサイトカインである。免疫調節タンパク質の例には、限定されるものではないが、Ｂリンパ球化学誘引物質（「ＢＬＣ」）、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１（「エオタキシン１」）、好酸球走化性タンパク質２（「エオタキシン２」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、１−３０９、細胞間接着分子１（「ＩＣＡＭ−１」）、インターフェロンγ（「ＩＦＮ−γ」）、インターロイキン−１α（「ＩＬ−１α」、インターロイキン−１β（「ＩＬ−１β」、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（「ＩＬ−１  ｒａ」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−４（「ＩＬ−４」）、インターロイキン−５（「ＩＬ−５」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−６可溶性受容体（「ＩＬ−６  ｓＲ」）、インターロイキン−７（「ＩＬ−７」）、インターロイキン−８（「ＩＬ−８」）、インターロイキン−１０（「ＩＬ−１０」）、インターロイキン−１１（「ＩＬ−１１」）、インターロイキン−１２のサブユニットβ（「ＩＬ  −１２  ｐ４０」又は「ＩＬ−１２  ｐ７０」）、インターロイキン−１３（「ＩＬ−１３」）、インターロイキン−１５（「ＩＬ−１５」）、インターロイキン−１６（「ＩＬ−１６」）、インターロイキン−１７（「ＩＬ−１７」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（「ＭＣＰ−１」）、マクロファージコロニー刺激因子（「Ｍ−ＣＳＦ」）、γインターフェロンによって誘導されるモノカイン（「ＭＩＧ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（「ＭＩＰ−１α」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド４（「ＭＩＰ−１β」）、マクロファージ炎症性タンパク質−１−δ（「ＭＩＰ−１δ」）、血小板由来成長因子サブユニットＢ（「ＰＤＧＦ−ＢＢ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５、活性化制御により発現され、分泌される正常Ｔ細胞（「ＲＡＮＴＥＳ」）、ＴＩＭＰメタロペプチダーゼ阻害剤１（「ＴＩΜΡ−１」）、ＴＩΜΡメタロペプチダーゼ阻害剤２（「ＴＩＭＰ−２」）、腫瘍壊死因子、リンホトキシン−α（「ＴＮＦα」）、腫瘍壊死因子、リンホトキシン−β（「ＴＮＦβ」）、可溶性１型ＴＮＦ受容体（「ｓＴＮＦＲＩ」）、ｓＴＮＦＲＩＩＡＲ、脳由来神経栄養因子（「ＢＤＮＦ」）、塩基性線維芽細胞成長因子（「ｂＦＧＦ」）、骨形成タンパク質４（「ＢＭＰ−４」）、骨形成タンパク質５（「ＢＭＰ−５」）、骨形成タンパク質７（「ＢＭＰ−７」）、神経成長因子（「ｂ−ＮＧＦ」）、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、上皮成長因子受容体（「ＥＧＦＲ」）、内分泌腺由来血管内皮成長因子（「ＥＧ−ＶＥＧＦ」）、線維芽細胞成長因子４（「ＦＧＦ−４」）、ケラチノサイト成長因子（「ＦＧＦ−７」）、成長分化因子１５（「ＧＤＦ−１５」）、グリア細胞由来神経栄養因子（「ＧＤＮＦ」）、成長ホルモン、ヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子（「ＨＢ−ＥＧＦ」）、肝細胞成長因子（「ＨＧＦ」）、インスリン様成長因子結合タンパク質１（「ＩＧＦＢＰ−１」）、インス���ン様成長因子結合タンパク質２（「ＩＧＦＢＰ−２」）、インスリン様成長因子結合タンパク質３（「ＩＧＦＢＰ−３」）、インスリン様成長因子結合タンパク質４（「ＩＧＦＢＰ−４」）、インスリン様成長因子結合タンパク質６（「ＩＧＦＢＰ」−６」）、インスリン様成長因子１（「ＩＧＦ−１」）、インスリン、マクロファージコロニー刺激因子（「Ｍ−ＣＳＦ  Ｒ」）、神経成長因子受容体（「ＮＧＦ  Ｒ」）、ニューロトロフィン−３（「ＮＴ−３」）、ニューロトロフィン−４（「ＮＴ−４」）、破骨細胞形成抑制因子（「オステオプロテグリン」）、血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦ−ＡＡ」）、ホスファチジルイノシトール−グリカン生合成（「ＰＩＧＦ」）、Ｓｋｐ、カリン、Ｆ−ボックス含有複合体（「ＳＣＦ」）、幹細胞因子受容体（「ＳＣＦ  Ｒ」）、形質転換成長因子α（「ＴＧＦα」）、形質転換成長因子β−１（「ＴＧＦβ１」）、形質転換成長因子β３（「ＴＧＦβ３」）、血管内皮成長因子（「ＶＥＧＦ」）、血管内皮成長因子受容体２（「ＶＥＧＦＲ２」）、血管内皮成長因子受容体３（「ＶＥＧＦＲ３」）、ＶＥＧＦ−Ｄ  ６Ｃｋｉｎｅ、チロシン−プロテインキナーゼ受容体ＵＦＯ（「Ａｘｌ」）、ベータセルリン（「ＢＴＣ」）、粘膜関連上皮ケモカイン（「ＣＣＬ２８」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２７（「ＣＴＡＣＫ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１６（「ＣＸＣＬ１６」）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン５（「ＥＮＡ−７８」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２６（「エオタキシン−３」）、顆粒球走化性タンパク質２（「ＧＣＰ−２」）、ＧＲＯ、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１４（「ＨＣＣ−１」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１６（「ＨＣＣ−４」）、インターロイキン−９（「ＩＬ−９」）、インターロイキン−１７Ｆ（「ＩＬ−１７Ｆ」）、インターロイキン−１８結合タンパク質（「ＩＬ−１８  ＢＰａ」）、インターロイキン−２８Ａ（「ＩＬ−２８Ａ」）、インターロイキン２９（「ＩＬ−２９」）、インターロイキン３１（「ＩＬ−３１」）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（「ＩＰ−１０」）、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３（「Ｉ−ＴＡＣ」）、白血病抑制因子（「ＬＩＦ」）、Ｌｉｇｈｔ、ケモカイン（Ｃモチーフ）リガンド（「リンホタクチン」）、単球化学誘引物質タンパク質２（「ＭＣＰ−２」）、単球化学誘引物質タンパク質３（「ＭＣＰ−３」）、単球化学誘引物質タンパク質４（「ＭＣＰ−４」）、マクロファージ由来ケモカイン（「ＭＤＣ」）、マクロファージ遊走阻止因子（「ＭＩＦ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０（「ＭＩＰ−３α」）、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１９（「ＭＩＰ−３β」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２３（「ＭＰＩＦ−１」）、マクロファージ刺激タンパク質α鎖（「ＭＳＰａｌｐｈａ」）、ヌクレオソームアセンブリタンパク質１様４（「ＮＡＰ−２」）、分泌リンタンパク質１（「オステオポンチン」）、肺及び活性化調節サイトカイン（「ＰＡＲＣ」）、血小板因子４（「ＰＦ４」）、ストロマ細胞由来因子１α（「ＳＤＦ−１α」）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１７（「ＴＡＲＣ」）��胸腺発現ケモカイン（「ＴＥＣＫ」）、胸腺間質リンホポエチン（「ＴＳＬＰ４−ＩＢＢ」）、ＣＤ１６６抗原（「ＡＬＣＡＭ」）、分化クラスター８０（「Ｂ７−１」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７（「ＢＣＭＡ」）、分化クラスター１４（「ＣＤ１４」）、分化クラスター３０（「ＣＤ３０」）、分化クラスター４０（「ＣＤ４０リガンド」）、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（胆汁糖タンパク質）（「ＣＥＡＣＡＭ−１」）、死受容体６（「ＤＲ６」）、デオキシチミジンキナーゼ（「Ｄｔｋ」）、１型膜糖タンパク質（「エンドグリン」」）、受容体チロシン−プロテインキナーゼｅｒｂＢ−３（「ＥｒｂＢ３」）、内皮−白血球接着分子１（「Ｅ−セレクチン」）、アポトーシス抗原１（「Ｆａｓ」）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（「Ｆｌｔ−３Ｌ」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１（「ＧＩＴＲ」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１４（「ＨＶＥＭ」）、細胞間接着分子３（「ＩＣＡＭ−３」）、ＩＬ−１  Ｒ４、ＩＬ−１  ＲＩ、ＩＬ−１０  Ｒβ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−２Ｒγ、ＩＬ−２１Ｒ、リソソーム膜タンパク質２（「ＬＩＭＰＩＩ」）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（「リポカリン−２」）、ＣＤ６２Ｌ（「Ｌ−セレクチン」）、リンパ管内皮（「ＬＹＶＥ−１」）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（「ＭＩＣＡ」）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（「ＭＩＣＢ」）、ＮＲＧｌ−ｂｅｔａｌ、β型血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦ  Ｒβ」）、血小板内皮細胞接着分子（「ＰＥＣＡＭ−１」）、ＲＡＧＥ、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（「ＴＩΜ−１」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーＩＯＣ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ３」）、Ｔｒａｐｐｉｎタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン（「Ｔｒａｐｐｉｎ−２」）、ウロキナーゼ受容体（「ｕＰＡＲ」）、血管細胞接着タンパク質１（「ＶＣＡＭ−１」）、ＸＥＤＡＲＡｃｔｉｖｉｎ  Ａ、アグーチ関連タンパク質（「ＡｇＲＰ」）、リボヌクレアーゼ５（「アンジオゲニン」）、アンジオポエチン１、アンジオスタチン、カテプリンＳ、ＣＤ４０、潜在性ファミリータンパク質ＩＢ（「Ｃｒｉｐｔｏ−１」）、ＤＡＮ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１（「ＤＫＫ−１」）、Ｅ−カドヘリン、上皮細胞接着分子（「ＥｐＣＡＭ」）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ又はＣＤ９５Ｌ）、Ｆｃｇ  ＲＩＩＢ／Ｃ、フォリスタチン（ＦｏＵｉｓｔａｔｉｎ）、ガレクチン−７、細胞間接着分子２（「ＩＣＡＭ−２」）、ＩＬ−１３Ｒ１、ＩＬ−１３Ｒ２、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−２Ｒａ、ＩＬ−２Ｒｂ、ＩＬ−２３、ＬＡＰ、神経細胞接着分子（「ＮｒＣＡＭ」）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（「ＰＡＩ−１」）、血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦ−ＡＢ」）、レジスチン、ストロマ細胞由来因子１（「ＳＤＦ−１β」）、ｓｇｐｌ３０、分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質２（「ＳｈｈＮ」）、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン（「Ｓｉｇｌｅｃ−５」）、ＳＴ２、形質転換成長因子−β２（「ＴＧＦβ２」）、Ｔｉｅ−２、トロンボポエチン（「ＴＰＯ」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１��Ｄ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ４」）、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体１（「ＴＲＥＭ−１」）、血管内皮成長因子Ｃ（「ＶＥＧＦ−Ｃ」）、ＶＥＧＦＲｌアディポネクチン、アジプシン（「ＡＮＤ」）、α−フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、アンジオポエチン様４（「ＡＮＧＰＴＬ４」）、β−２−ミクログロブリン（「Ｂ２Ｍ」）、基底細胞接着分子（「ＢＣＡＭ」）、糖鎖抗原１２５（「ＣＡ１２５」）、癌抗原１５−３（「ＣＡ１５−３」）、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ｃＡＭＰ受容体タンパク質（「ＣＲＰ」）、ヒト上皮成長因子受容体２（「ＥｒｂＢ２」）、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１（「ＧＲＯα」）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（「βＨＣＧ」）、インスリン様成長因子１受容体（「ＩＧＦ−ｌ  ｓＲ」）、ＩＬ−１  ｓＲＩＩ、ＩＬ−３、ＩＬ−１８  Ｒｂ、ＩＬ−２１、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（「ＭＭＰ−１」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（「ＭＭＰ−２」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３（「ＭＭＰ−３」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−８（「ＭＭＰ−８」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（「ＭＭＰ−９」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１０（「ＭＭＰ−１０」）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（「ＭＭＰ−１３」）、神経細胞接着分子（「ＮＣＡＭ−１」）、エンタクチン（「Ｎｉｄｏｇｅｎ−１」）、ニューロン特異的エノラーゼ（「ＮＳＥ」）、オンコスタチンＭ（「ＯＳＭ」）、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（「Ｓｉｇｌｅｃ−９」）、ＡＤＡＭ１７エンドペプチダーゼ（「ＴＡＣＥ」）、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤４（「ＴＩＭＰ−４」）、ＴＳＨ２Ｂ４、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質９（「ＡＤＡＭ−９」）、アンジオポエチン２、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１３／酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質３２ファミリーメンバーＢ（「ＡＰＲＩＬ」）、骨形成タンパク質２（「ＢＭＰ−２」）、骨形成タンパク質９（「ＢＭＰ−９」）、補体成分５ａ（「Ｃ５ａ」）
、カテプシンＬ、ＣＤ２００、ＣＤ９７、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー６Ｂ（「ＤｃＲ３」）、脂肪酸結合タンパク質２（「ＦＡＢＰ２」）、線維芽細胞活性化タンパク質、α（「ＦＡＰ」）、線維芽細胞成長因子１９（「ＦＧＦ−１９」）、ガレクチン３、肝細胞成長因子受容体（「ＨＧＦ  Ｒ」）、ＩＦＮ−γα／βＲ２、インスリン様成長因子２（「ＩＧＦ−２」）、インスリン様成長因子２受容体（「ＩＧＦ−２Ｒ」）、インターロイキン−１受容体６（「ＩＬ−１Ｒ６」）、インターロイキン２４（「ＩＬ−２４」）、インターロイキン３３（「ＩＬ−３３」）、カリクレイン１４、アスパラギニルエンドペプチダーゼ（「Ｌｅｇｕｍａｉｎ」）、酸化低密度リポタンパク質受容体１（「ＬＯＸ−１」）、マンノース結合レクチン（「ＭＢＬ」）、ネプリライシン（「ＮＥＰ」）、ノッチホモログ１、転座関連（ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））（「ノッチ−１」）、腎芽細胞腫過剰発現（「ＮＯＶ」）、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質１（「ＰＤ−１」」）、Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼ（「ＰＧＲＰ−５」）、セルピンＡ４、分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質３（「ｓＦＲＰ−３」）、トロンボモジュリン、Ｔｏｌｌ様受容体２（「ＴＬＲ２」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ａ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ１」）、トランスフェリン（「ＴＲＦ」）、ＷＩＦ−ｌＡＣＥ−２、アルブミン、ＡＭＩＣＡ、アンジオポエチン４、Ｂ細胞活性化因子（「ＢＡＦＦ」）、糖鎖抗原１９−９（「ＣＡ１９−９」）、ＣＤ１６３、クラスタリン、ＣＲＴ  ＡＭ、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１４（「ＣＸＣＬ１４」）、シスタチンＣ、デコリン（「ＤＣＮ」）、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質３（「Ｄｋｋ−３」）、δ様タンパク質１（「ＤＬＬ１」）、フェチュインＡ、ヘパリン結合成長因子１（「ａＦＧＦ」）、葉酸受容体α（「ＦＯＬＲ１」）、フューリン、ＧＰＣＲ関連ソーティングタンパク質１（「ＧＡＳＰ−１」）、ＧＰＣＲ関連ソーティングタンパク質２（「ＧＡＳＰ−２」）、顆粒球コロニー刺激因子受容体（「ＧＣＳＦ  Ｒ」）、セリンプロテアーゼヘプシン（「ＨＡＩ−２」）、インターロイキン−１７Ｂ受容体（「ＩＬ−１７Ｂ  Ｒ」）、インターロイキン２７（「ＩＬ−２７」）、リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ−３」）、アポリポタンパク質Ａ−Ｖ（「ＬＤＬ  Ｒ」）、ペプシノーゲンＩ、レチノール結合タンパク質４（「ＲＢＰ４」）、ＳＯＳＴ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（「シンデカン−１」）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ（「ＴＡＣＩ」）、組織因子経路阻害剤（「ＴＦＰＩ」）、ＴＳＰ−１、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂ（「ＴＲＡＩＬ  Ｒ２」）、ＴＲＡＮＣＥ、トロポニンＩ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（「ｕＰＡ」）、カドヘリン５、ＣＤ１４４としても知られる２型又はＶＥ−カドヘリン（血管内皮）（「ＶＥ−カドヘリン」）、ＷＮＴ１誘導シグナル伝達経路タンパク質１（「ＷＩＳＰ−１」）、及び核因子κＢの活性化受容体（「ＲＡＮＫ」）が含まれる。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、放射性核種を含む放射性部分である。例示的な放射性核種には、限定されるものではないが、Ｃｒ−５１、Ｃｓ−１３１、Ｃｅ−１３４、Ｓｅ−７５、Ｒｕ−９７、Ｉ−１２５、Ｅｕ−１４９、Ｏｓ−１８９ｍ、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２３、Ｈｏ−１６１、Ｓｂ−１１７、Ｃｅ−１３９、Ｉｎ−１１１、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｇａ−６７、Ｔｌ−２０１、Ｐｄ−１０３、Ａｕ−１９５、Ｈｇ−１９７、Ｓｒ−８７ｍ、Ｐｔ−１９１、Ｐ−３３、Ｅｒ−１６９、Ｒｕ−１０３、Ｙｂ−１６９、Ａｕ−１９９、Ｓｎ−１２１、Ｔｍ−１６７、Ｙｂ−１７５、Ｉｎ−１１３ｍ、Ｓｎ−１１３、Ｌｕ−１７７、Ｒｈ−１０５、Ｓｎ−１１７ｍ、Ｃｕ−６７、Ｓｃ−４７、Ｐｔ−１９５ｍ、Ｃｅ−１４１、Ｉ−１３１、Ｔｂ−１６１、Ａｓ−７７、Ｐｔ−１９７、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｔｍ−１７３、Ｐｒ−１４３、Ａｕ−１９８、Ｔｍ−１７０、Ｒｅ−１８６、Ａｇ−１１１、Ｐｄ−１０９、Ｇａ−７３、Ｄｙ−１６５、Ｐｍ−１４９、Ｓｎ−１２３、Ｓｒ−８９、Ｈｏ−１６６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｐｒ−１４２、Ｉｒ−１９４、Ｉｎ−１１４ｍ／Ｉｎ−１１４、及びＹ−９０が含まれる。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、対象に対する血管新生阻害剤である。そのような血管新生阻害剤の例には、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））が含まれる。
【０７０８】
いくつかの実施形態では、癌治療薬は抗生物質である。例えば、癌関連細菌の存在及び／又は癌関連微生物叢プロファイルが、本明細書で提供される方法に従って検出された場合、対象から癌関連細菌を排除するために抗生物質を投与することができる。「抗生物質」は、細菌感染を阻害又は予防できる化合物を広く指す。抗生物質は、特定の感染症への使用、作用機序、バイオアベイラビリティー、又は標的微生物のスペクトル（例えば、グラム陰性菌とグラム陽性菌、好気性菌と嫌気性菌など）を含め、様々に分類することができ、これらは、宿主の特定の領域（「ニッチ」）で特定の細菌を殺すために使用することができる（Ｌｅｅｋｈａ，ｅｔ  ａｌ  ２０１１．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ．８６（２）：１５６−１６７）。特定の実施形態では、抗生物質を使用して、特定のニッチの細菌を選択的に標的とすることができる。いくつかの実施形態では、癌ニッチ（ｃａｎｃｅｒ  ｎｉｃｈｅ）を含む特定の感染症を処置することが知られている抗生物質を使用して、そのニッチ内の癌関連細菌を含む癌関連微生物を標的とすることができる。他の実施形態では、細菌処置後に抗生物質が投与される。いくつかの実施形態では、生着を除去するために細菌処置後に抗生物質が投与される。
【０７０９】
いくつかの態様では、抗生物質は、それらの殺菌特性又は静菌特性に基づいて選択することができる。殺菌性抗生物質には、細胞壁（例えば、β−ラクタム）、細胞膜（例えば、ダプトマイシン）、又は細菌ＤＮＡ（例えば、フルオロキノロン）を破壊する作用機序が含まれる。静菌剤は、細菌の複製を阻害し、スルホンアミド、テトラサイクリン、及びマクロライドを含み、タンパク質合成を阻害することによって作用する。さらに、一部の薬物は特定の生物では殺菌性であり、他の薬物では静菌性であり得るが、標的生物を知ることで、当業者は適切な特性を有する抗生物質を選択することができる。特定の処置条件では、静菌性抗生物質は殺菌性抗生物質の活性を阻害する。従って、特定の実施形態では、殺菌性抗生物質と静菌性抗生物質は組み合わせられない。
【０７１０】
抗生物質には、限定されるものではないが、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｏｎｏｎｅ）、ペニシリン、ポリペプチド抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、及び抗マイコバクテリア化合物、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０７１１】
アミノグリコシドには、限定されるものではないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、及びスペクチノマイシンが含まれる。アミノグリコシドは、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及び野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）などのグラム陰性細菌に対して、及び特定の好気性細菌に対しては有効であるが、偏性／通性嫌気性菌に対してはあまり有効ではない。アミノグリコシドは、細菌の３０Ｓ又は５０Ｓリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
【０７１２】
アンサマイシンには、限定されるものではないが、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファマイシン、及びストレプトバリシンが含まれる。ゲルダナマイシン及びハービマイシンは、熱ショックタンパク質９０の機能を阻害又は変更すると考えられている。
【０７１３】
カルバセフェムには、限定されるものではないが、ロラカルベフが含まれる。カルバセフェムは、細菌の細胞壁合成を阻害すると考えられている。
【０７１４】
カルバペネムには、限定されるものではないが、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、及びメロペネムが含まれる。カルバペネムは、広域抗生物質としてのグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して殺菌性がある。カルバペネムは、細菌の細胞壁合成を阻害すると考えられている。
【０７１５】
セファロスポリンには、限定されるものではないが、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、及びセフトビプロールが含まれる。選択されたセファロスポリンは、例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌対して有効であり、特定のセファロスポリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）に対して有効である。セファロスポリンは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することにより、細菌細胞壁合成を阻害すると考えられている。
【０７１６】
糖ペプチドには、限定されるものではないが、テイコプラニン、バンコマイシン、及びテラバンシンが含まれる。糖ペプチドは、例えば、ＭＲＳＡ及びクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）を含む好気性及び嫌気性のグラム陽性菌に対して有効である。糖ペプチドは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することによって細菌細胞壁の合成を阻害すると考えられている。
【０７１７】
リンコサミドには、限定されるものではないが、クリンダマイシン及びリンコマイシンが含まれる。リンコサミドは、例えば、嫌気性細菌、並びにブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及び連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）に対して有効である。リンコサミドは、細菌の５０Ｓリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
【０７１８】
リポペプチドには、限定されるものではないが、ダプトマイシンが含まれる。リポペプチドは、例えば、グラム陽性菌に対して有効である。リポペプチドは、細菌膜に結合し、急速な脱分極を引き起こすと考えられている。
【０７１９】
マクロライドには、限定されるものではないが、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、及びスピラマイシンが含まれる。マクロライドは、例えば、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びマイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）に対して有効である。マクロライドは、細菌又は５０Ｓリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
【０７２０】
モノバクタムには、限定されるものではないが、アズトレオナムが含まれる。モノバクタムは、例えば、グラム陰性菌に対して有効である。モノバクタムは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することによって細菌細胞壁の合成を阻害すると考えられている。
【０７２１】
ニトロフランには、限定されるものではないが、フラゾリドン及びニトロフラントインが含まれる。
【０７２２】
オキサゾリドノンには、限定されるものではないが、リネゾリド、ポシゾリド（Ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ）、ラデゾリド（Ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）、及びトレゾリド（Ｔｏｒｅｚｏｌｉｄ）が含まれる。オキサゾリドノンは、タンパク質合成阻害剤であると考えられている。
【０７２３】
ペニシリンには、限定されるものではないが、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、及びチカルシリンが含まれる。ペニシリンは、例えば、グラム陽性菌、通性嫌気性菌、例えば連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ボレリア、及びトレポネーマに対して有効である。ペニシリンは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することによって細菌細胞壁の合成を阻害すると考えられている。
【０７２４】
ペニシリンの組み合わせには、限定されるものではないが、アモキシシリン／クラブラン酸塩、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、及びチカルシリン／クラブラン酸塩が含まれる。
【０７２５】
ポリペプチド抗生物質には、限定されるものではないが、バシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢ及びＥが含まれる。ポリペプチド抗生物質は、例えば、グラム陰性菌に対して有効である。特定のポリペプチド抗生物質は、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成に関与するイソプレニルピロリン酸を阻害すると考えられているが、細菌の対イオンを置き換えることによって細菌の外膜を不安定にするものもある。
【０７２６】
キノロン及びフルオロキノロンには、限定されるものではないが、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、及びテマフロキサシンが含まれる。キノロン／フルオロキノロンは、例えば、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）やナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）に対して有効である。キノロン／フルオロキノロンは、細菌のＤＮＡジャイレース又はトポイソメラーゼＩＶを阻害し、それによってＤＮＡの複製及び転写を阻害すると考えられている。
【０７２７】
スルホンアミドには、限定されるものではないが、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コ・トリモキサゾール）、及びスルホンアミドクリソイジンが含まれる。スルホンアミドは、ジヒドロプテロイン酸合成酵素の競合的阻害によって葉酸合成を阻害し、それによって核酸合成を阻害すると考えられている。
【０７２８】
テトラサイクリンには、限定されるものではないが、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリンが含まれる。テトラサイクリンは、例えば、グラム陰性菌に対して有効である。テトラサイクリンは、細菌の３０Ｓリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
【０７２９】
抗抗酸菌化合物には、限定されるものではないが、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、及びストレプトマイシンが含まれる。
【０７３０】
好適な抗生物質には、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、フォスフォマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム・アモキシシリン／クラブラン酸塩、アンピシリン／スルバクタム、アンホマイシンリストセチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ブフォリンＩＩ、カルボマイシン、セクロピンＰ１、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、フシジン酸ナトリウム、グラミシジン、イミペネム、インドリシジン、ジョサマイシン、マガイナンＩＩ（ｍａｇａｉｎａｎ  ＩＩ）、メトロニダゾール、ニトロイミダゾール、ミカマイシン、ムタシンＢ−Ｎｙ２６６、ムタシンＢ−ＪＨｌ  １４０、ムタシンＪ−Ｔ８、ナイシン、ナイシンＡ、ノボビオシン、オレアンドマイシン、オストレオグリシン、ピペラシリン／タゾバクタム、プリスチナマイシン、ラモプラニン、ラナレキシン、ロイテリン、リファキシミン、ロザマイシン、ロサラマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スタフィロマイシン、ストレプトグラミン、ストレプトグラミンＡ、シネルギスチン、タウロリジン、テイコプラニン、テリスロマイシン、チカルシリン／クラブラン酸、トリアセチルオレアンドマイシン、タイロシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、ベママイシン（ｖｅｍａｍｙｃｉｎ）、及びバージニアマイシンも含まれる。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、癌治療は、健康な微生物叢が対象で再構成され得るように治療用細菌及び／又は治療用細菌の組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療用細菌は非癌関連細菌である。いくつかの実施形態では、治療用細菌はプロバイオティクス細菌である。
【０７３２】
癌
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、癌の処置に関する。本明細書に記載の方法によって処置できる癌の例には、限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好塩基球性白血病、芽球性白血病（ｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーダー細胞性白血病、シリング型単球性白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、未分化細胞性白血病、有毛細胞性白血病、血芽球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽細胞性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性白血病（ｍｉｃｒｏｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、前骨髄球性白血病、腺房細胞癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房細胞癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質癌、肺胞腺癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有刺細胞癌（ｂａｓｏｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ    ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支肺胞上皮癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、細気管支癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支癌、脳様癌腫、胆管細胞癌、絨毛癌、コロイド腺癌、コメド癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、柱状細胞癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌、緻密癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｄｅｎｏｉｄｅ）、外向発育癌（ｅｘｏｐｈｙｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、潰瘍性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｘ  ｕｌｃｅｒｅ）、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞癌（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌（ｖｅｒｒｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、肝様線癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子様癌（ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グラヴィッツ腫瘍（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小児型胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅ）、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌、門脈周囲性癌（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌、有刺細胞癌、粥状癌腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、アベメチ肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、緑色肉腫（ｃｈｌｏｒｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａ）、絨毛膜癌（ｃｈｏｒｉｏ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞癌（Ｋｕｐｆｆｅｒ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管肉腫、白血球肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫（ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｉｃ  ｓａｒｃ���ｍａ）、横紋肉腫、漿液嚢胞性肉腫（ｓｅｒｏｃｙｓｔｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖路癌（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、ハーディング・パッセイ黒色腫、若年性黒色腫、黒子悪性黒色腫、悪性黒色腫、末端部黒子黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が含まれる。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、白血病の処置に関する。「白血病」という用語は、造血器官／系の広範に進行する悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の異常な増殖及び発達を特徴とする。白血病疾患の非限定的な例には、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーダー細胞性白血病、シリング型単球性白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、未分化細胞性白血病、有毛細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、及び前骨髄球性白血病が含まれる。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は癌腫の処置に関する。「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤する傾向があり、且つ／又は生理学的及び非生理学的な細胞死シグナルに抵抗し、転移を引き起こす上皮細胞から構成される悪性増殖を指す。非限定的な例示的な種類の癌腫には、腺房細胞癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房細胞癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫性癌腫、副腎皮質癌、肺胞腺癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有刺細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌腫、胆管細胞癌、絨毛癌、コロイド腺癌、コメド癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、柱状細胞癌、腺管癌、緻密癌腫、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺癌、外向発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、絨毛癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、肝様線癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子様癌、グラヴィッツ腫瘍、小児型胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、クルチツキー癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟癌、粘液性癌、粘液性癌腫、粘液細胞性癌、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭癌、門脈周囲性癌、前浸潤癌、有刺細胞癌、粥状癌腫、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、及び陰嚢癌が含まれる。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は肉腫の処置に関する。「肉腫」という用語は、一般に、胎生結合組織のような物質から構成され、一般に、線維状物質、不均一物質、又は均一な物質に埋め込まれた緻密な細胞から構成される腫瘍を指す。肉腫には、限定されるものではないが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、アベメチ肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、緑色肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞癌、血管肉腫、白血球肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が含まれる。
【０７３６】
本明細書に記載の方法及び組成物を使用して処置できる追加の例示的な新生物には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、及び副腎皮質癌が含まれる。
【０７３７】
いくつかの実施形態では、処置される癌は黒色腫である。「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。黒色腫の非限定的な例は、ハーディング・パッセイ黒色腫、若年性黒色腫、黒子悪性黒色腫、悪性黒色腫、末端部黒子黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫である。
【０７３８】
本明細書に記載の方法及び組成物を使用して処置することができる腫瘍の特定の種類には、リンパ増殖性障害、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、及び上記のすべての転移癌が含まれる。特定の種類の腫瘍には、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、肺扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌（高分化、中分化、低分化、又は未分化）、細気管支肺胞癌、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性期癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞を含む肺癌、非小細胞及び大細胞肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｏｍａ）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、結腸癌、直腸癌、すべての種類の白血病及びリンパ腫：急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍が含まれる。
【０７３９】
特定の実施形態で処置される癌には、前癌病変、例えば、光線性角化症（日光性角化症）、黒子（異形成母斑）、光線性口唇炎（ファーマーズリップ（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｉｐ））、皮角、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性（日光性）弾性線維症、及び子宮頸部異形成も含まれる。
【０７４０】
いくつかの実施形態で処置される癌には、限定されるものではないが、胆管腫、結腸ポリープ、腺腫、乳頭腫、嚢胞腺腫、肝細胞腺腫、胞状奇胎、尿細管腺腫、扁平上皮乳頭腫、胃ポリープ、血管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、星状細胞腫、母斑、髄膜腫、及び神経節細胞腫を含め、例えば、内胚葉、外胚葉、又は間葉起源の非癌性又は良性の腫瘍が含まれる。
【実施例】
【０７４１】
実施例１；ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の生産
濃縮培地を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの使用のためにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を増殖させ、調製する。例えば、培地には、砂糖、酵母エキス、ペプトン、微量元素、ビタミンが含まれ得る。或いは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａａｒｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．２００５．９９：１３３０−１３３９に示されているように、培地を調製し、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を増殖させることができる。乳ベースの成分なしで生産されるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）細胞の凍結乾燥生存、貯蔵安定性、及び酸と胆汁への曝露に対する発酵時間、凍結保護物質、細胞濃縮物の中和の影響。
【０７４２】
大規模で、培地を滅菌する。滅菌は超高温（ＵＨＴ）処理によって行うことができる。ＵＨＴ処理は、非常に高い温度で短時間行う。ＵＨＴの範囲は１３５〜１８０℃であり得る。例えば、培地は、１３５℃で１０〜３０秒間滅菌することができる。
【０７４３】
接種材料は、フラスコ又はより小さなバイオリアクターで調製することができ、増殖を監視する。例えば、接種材料の量は、バイオリアクターの総体積の約０．５〜３％であり得る。用途及び材料の必要性に応じて、バイオリアクターの容量は少なくとも２Ｌ、１０Ｌ、８０Ｌ、１００Ｌ、２５０Ｌ、１０００Ｌ、２５００Ｌ、５０００Ｌ、１０，０００Ｌであり得る。
【０７４４】
接種の前に、バイオリアクターを用意し、培地を所望のｐＨ、温度、及び酸素濃度に準備する。例えば、ｐＨは４．５〜８．０に設定することができる。発酵中、ｐＨは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化アンモニウムの使用によって制御することができる。温度は、２５℃〜４５℃、例えば３７℃に制御することができる。嫌気性条件は、培養ブロス中の酸素レベルを約８ｍｇ／Ｌから０ｍｇ／Ｌに低下させることによって確立する。例えば、嫌気性条件を確立するために、窒素又はガス混合物（Ｎ２、ＣＯ２、及びＨ２）を使用することができる。或いは、ガスは使用せず、嫌気性条件を、培地に残っている酸素を消費する細胞によって確立する。菌株及び接種材料の量に応じて、バイオリアクターの発酵時間が異なり得る。例えば、発酵時間は、約５時間〜４８時間と様々にすることができる。
【０７４５】
回収は、連続的な遠心分離により行うことができる。生産物を、様々な賦形剤を用いて所望の最終濃度に再懸濁する。凍結防止又は凍結乾燥中の保護のために賦形剤を追加することができる。賦形剤には、限定されるものではないが、スクロース、トレハロース、又はラクトースが含まれ、これらは、代替として緩衝液及び抗酸化剤と混合してもよい。凍結乾燥の前に、賦形剤と混合した細胞ペレットの液滴を液体窒素に沈める。
【０７４６】
生菌を含む材料の凍結乾燥は、一次乾燥から始める。一次乾燥段階で氷を除去する。ここで、真空を生成し、氷を昇華させるために適切な熱量を材料に供給する。二次乾燥段階で、生産物に結合した水分子を除去する。ここで、水分子と生産物材料の間に形成された物理化学的相互作用を破壊するために、温度を一次乾燥段階よりも上げる。この段階で、脱着を促進するために圧力をさらに下げることもできる。凍結乾燥プロセスが完了した後、チャンバーに窒素などの不活性ガスを充填することができる。生産物を、乾燥条件下で凍結乾燥機内に密封し、大気中の水や汚染物質への暴露を防止することができる。
【０７４７】
実施例２；経口投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は大腸癌腫瘍の成長を阻害する
６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスをＴａｃｏｎｉｃ  （Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）から入手した。１００，０００個のＣＴ−２６大腸腫瘍細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６３８）を滅菌ＰＢＳに再懸濁し、５０％マトリゲルの存在下で接種した。ＣＴ−２６腫瘍細胞を、各マウスの片方の後側腹部に皮下注射した。腫瘍体積が平均１００ｍｍ３に達したときに（腫瘍細胞接種の約１０〜１２日後に）、動物を以下の群に分けた：（１）ビヒクル＋アイソタイプ対照抗体ＩｇＧ２ａ；及び（３）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）＋ＩｇＧ２ａ。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）菌（１×１０９）を、１日目から試験終了まで経口強制飼養（ｐ．ｏ．）によって毎日投与した。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）＋ＩｇＧ２ａ群は、ビヒクル＋ＩｇＧ２ａ群と比較して、有意な腫瘍成長の阻害を示した（図１を参照）。
【０７４８】
実施例３；経口投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は大腸癌の腫瘍成長を阻害し、この阻害は抗ＰＤ−１処置で見られる阻害に匹敵する
ＣＴ−２６腫瘍細胞を、上記のようにそれぞれのＢａｌｂ／ｃマウスの片方の後側腹部に皮下注射した。腫瘍体積が平均１００ｍｍ３に達したときに（腫瘍細胞接種の約１０〜１２日後に）、動物を以下の群に分けた：（１）ビヒクル＋ＰＢＳ；（２）ビヒクル＋アイソタイプ対照抗体ＩｇＧ２ａ；及び（３）ビヒクル＋抗ＰＤ−１；（４）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）＋ＩｇＧ２ａ；及び（５）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ＋抗ＰＤ−１。抗体を、１日目から４日ごとに１００ｕｇ／マウス（最終容量１００ｕｌ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）菌（１×１０９）を、１日目から試験終了まで経口強制飼養（ｐ．ｏ．）によって毎日投与した。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）＋ＩｇＧ２ａ群は、ビヒクル＋抗ＰＤ−１群で見られる腫瘍成長の阻害に匹敵する腫瘍成長の阻害を示した（図２を参照）。
【０７４９】
実施例４；異なるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株を使用した大腸癌の処置
実施例２及び３に記載されているように、ＣＴ−２６腫瘍細胞を、マウスの片方の後側腹部に皮下注射し、動物を以下の処置を受ける群に割り当てた：（１）ビヒクル；（２）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）；（３）Ｂ．アニマリス・ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｌａｃｔｉｓ）株Ｂ；（４）Ｂ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ｃ；及び（５）抗ＰＤ−１。１×１０９個の細菌細胞を、動物群割り当ての１日目から毎日（経口）投与し、上記のように腫瘍を測定した。抗ＰＤ−１抗体を、１日目から４日ごとに１００ｕｇ／マウス（最終容量１００ｕｌ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。表２から分かるように、株Ａは、他のＢ．アニマリス・ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｌａｃｔｉｓ）処置群と比較して有意な腫瘍成長の阻害を示した（表２及び図３）。
【０７５０】
【表５９３】
2020526581.tif 000594
【０７５１】
実施例５；腫瘍内投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は大腸癌の腫瘍成長を阻害する
実施例２及び３に記載されているように、ＣＴ−２６腫瘍細胞をマウスの片方の後側腹部に皮下注射し、動物を以下の処置を受ける群に割り当てた：（１）ビヒクル；（２）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１２５０９７）；及び（３）抗ＰＤ−１。２×１０９個の細菌細胞を、動物群割り当ての１日目に腫瘍内（ＩＴ）に投与し、上記のように腫瘍を測定した。４日目にマウスに２回目の投与を行った。抗ＰＤ−１抗体を、１日目から４日ごとに１００ｕｇ／マウス（最終容量１００ｕｌ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ群は、対照群と比較して有意な腫瘍成長の阻害を示した（図４を参照）。
【０７５２】
実施例６；マウス黒色腫モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
Ｂ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、マウスの黒色腫モデルで有効性について試験する。例えば、６〜８週齢の雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、Ｔａｃｏｎｉｃ  （Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）から得る。１×１０４〜１×１０６個のＢ１６−Ｆ１０腫瘍細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を使用してマウスの様々な群を接種することができる。Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍細胞を、滅菌ＰＢＳ含有５０％マトリゲルに再懸濁し、各マウスの片方の後側腹部（最初の腹部）に最終容量１００ｕｌで接種することができる。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）による処置を、様々な用量及び規定の間隔で腫瘍細胞接種後のある時点で開始する。例えば、一部のマウスには、１投与量当たり１〜５×１０９ＣＦＵ（最終体積１００μｌ）を投与する。可能な投与経路には、経口強制飼養（ｐ．ｏ．）、静脈内注射、腫瘍内注射（ＩＴ）、又は腫瘍周囲若しくは腫瘍下若しくは皮下注射が含まれる。Ｂ．アニマリス・ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｌａｃｔｉｓ）処置の全身的な抗腫瘍効果を評価するために、最初の側腹部におけるＢ．アニマリス・ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｌａｃｔｉｓ）によるＩＴ処置、腫瘍周囲処置、又は腫瘍下処置の前に、追加のマウスの反対側（未処置、２回目）の側腹部に腫瘍細胞を接種することができる。
【０７５３】
一部のマウスには、１日目（腫瘍細胞注射の翌日）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与することができる。他のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を７回連続して投与（１４〜２１日目に１日１回の投与）することができる。他のマウスには毎日投与するか、或いは、一部のマウスには一日おきに投与する。或いは、規定の時点（例えば１３日目）又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分け、適切に処置を開始する。例えば、腫瘍の体積が平均１００ｍｍ３に達したときに（腫瘍細胞接種の約１０〜１２日後に）、動物を群に分けて、ビヒクル又はビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）で（ｐ．ｏ．又はＩＴ）処置する。マウスの一部の追加の群を、追加の癌治療薬又は適切な対照抗体で処置することができる。投与することができる癌治療薬の一例は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又はそのリガンドへの免疫チェックポイントの結合をブロックする他の処置である。チェックポイント阻害剤抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１は、ＰＢＳで製剤化され、有効用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与することができる。例えば、マウスには、１日目から４日ごとに１００ｕｇの抗ＰＤ−１（ｉ．ｐ．）を投与し、試験期間中継続する。
【０７５４】
さらに、一部のマウスを、処置の前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン（０．５ｇ／Ｌ）、アンピシリン（１．０ｇ／Ｌ）、ゲンタマイシン（１．０ｇ／Ｌ）、及びアンホテリシンＢ（０．２ｇ／Ｌ）を飲料水に加え、抗生物質による処置を、処置時又は処置の数日前に停止する。一部のマウスには、抗生物質による前処置を行わずに腫瘍細胞を接種する。また、いくつかの群では、Ｂ１６−ｆｌ０細胞を、接種前に１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンと共に培養することができる。
【０７５５】
例えば、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を、標準的な組織培養技術を用いて増殖させ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地で５％ＣＯ２の３７℃のインキュベーターで維持した。腫瘍細胞の移植の日に、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を１×１０６個の腫瘍細胞／ｍｌで冷ＨＢＳＳ中に再懸濁し、各マウスに、１００ｕｌの再懸濁腫瘍細胞を注射した。腫瘍成長を、当該技術分野で公知の方法に従ってデジタルノギスを使用して週に３回測定した。平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達したときに、マウスを無作為に処置群に分け、以下の表３に従って処置を開始した。
【０７５６】
【表５９４】
2020526581.tif 000595
【０７５７】
動物に、経口強制飼養により毎日処置番号１（ビヒクル又はＢ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａを投与した。マウスに、試験終了まで処置番号２（ＰＢＳ又は抗ＰＤ−Ｌ１）を４日ごと腹腔内投与した。腫瘍接種マウスをビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａと抗ＰＤ−Ｌ１の組み合わせで処置すると、Ｂ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ単独又は抗ＰＤ−Ｌ１単独よりも良好に腫瘍成長を阻害する（図５）。
【０７５８】
実施例７；ＣＤ３＋細胞の浸潤が、Ｂ．アニマリス・ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．）株Ａを経口強制飼養したマウスのＣＴ２６腫瘍において有意に増加する
いくつかの試験では、様々な時点で、マウスを屠殺し、当該技術分野で公知の方法を使用するｅｘ  ｖｉｖｏフローサイトメトリー分析のために腫瘍、リンパ節、又は他の組織を除去することができる。例えば、製造者の指示に従って、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ腫瘍分離酵素カクテルを使用して腫瘍を分離させる。腫瘍の重量を記録し、腫瘍を切り刻んでから、酵素カクテルを含む１５ｍｌチューブに入れ、氷上に置く。次いで、サンプルを３７℃の穏やかなシェーカーに４５分間入れ、最大１５ｍｌの完全ＲＰＭＩでクエンチする。各細胞懸濁液を７０μｍフィルターでろ過して５０ｍｌファルコンチューブに入れ、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、洗浄して残っている破片を除去する。必要に応じて、サンプルを再び第２の７０μｍフィルターでろ過して新しいチューブに入れる。細胞を、当該技術分野で公知の技術を使用するフローサイトメトリーによる分析のために染色する。染色抗体には、抗ＣＤ１１ｃ（樹状細胞）、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ４０、抗ＭＨＣＩＩ、抗ＣＤ８ａ、抗ＣＤ４、及び抗ＣＤ１０３が含まれ得る。分析できる他のマーカーには、全免疫細胞（ｐａｎ−ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌ）マーカーＣＤ４５、Ｔ細胞マーカー（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、Ｔ−ｂｅｔ、Ｇａｔａ３、Ｒｏｒγｔ、Ｇｒａｎｚｙｍｅ  Ｂ、ＣＤ６９、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４）、及びマクロファージ／骨髄マーカー（ＣＤ１１ｂ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ２０６、ＣＤ４０、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤ−Ｌ１、Ｇｒ−１）が含まれる。免疫表現型検査に加えて、限定されるものではないが、ＩＰ−１０、ＴＮＦａ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＬ−５、ＩＬ−４、ＩＬ−２、ＩＬ−１ｂ、ＩＦＮｙ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＩＧ、ＩＰ１０、ＭＩＰ１ｂ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＣＰ−１を含むサイトカインを、当該技術分野で公知の技術を用いて分析する。サイトカイン分析は、リンパ節又は他の組織から得られた免疫細胞、腫瘍切片、分離された腫瘍細胞、及び／又はｅｘ  ｖｉｖｏで得られた精製ＣＤ４５＋腫瘍浸潤免疫細胞で分析することができる。サイトカインレベルは、様々な染色技術、ｑＰＣＲ、又は当該技術分野で公知の他の技術を用いて確認することができる。免疫組織化学は、当該技術分野で公知の技術を用いて、Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子又は他のタンパク質の発現を測定するために腫瘍切片で行うこともできる。
【０７５９】
マウスにＣＴ２６腫瘍細胞を接種し、上記のように群に分け、８．３×１０９ＣＦＵのＢ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ／マウスを毎日経口強制飼養した。他のマウスには、陰性対照としてビヒクルを与えた。この試験のマウスを１０日目に屠殺し、分析のために腫瘍を採取した。上記の公知の技術を用いて、腫瘍切片を抗ＣＤ３抗体（Ｔ細胞マーカー）で染色して腫瘍切片当たりの平均ＣＤ３＋細胞を評価し、腫瘍遺伝子発現を以下のようにＴａｑＭａｎアッセイを用いてｑＰＣＲによって分析した：製造元のプロトコルを使用して、ＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（カタログ番号７４１０４）で腫瘍ＲＮＡを単離した。製造者のプロトコルに従って、ＢｉｏＲａｄのｉＳｃｒｉｐｔ（商標）ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（カタログ番号１７０８８９１）を用いてｃＤＮＡを単離した。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ３８４機器において、製造元のプロトコルを使用してＳｓｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ  １７２５２８１によりｑＰＣＲ反応を行った。ＴａｑＭａｎマウス専用プローブは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製であり、ＭＨＣ  Ｉ（ｂ２ｍ）Ｍｍ００４３７７６２＿ｍｌ及びβ−アクチンＭｍ０１２０５６４７＿ｇｌは遺伝子発現の正規化用であった。各腫瘍のδＣｔ値を、参照遺伝子としてβ−アクチンを用いてＭＨＣ  Ｉについて計算した。ＭＨＣ  Ｉの発現を、各マウスの腫瘍について式２−δＣｔを使用して計算し、この値を、試験の終了時にそのそれぞれの最終腫瘍体積で除した。
【０７６０】
腫瘍体積は、ＣＤ３＋免疫細胞浸潤及びＭＨＣクラスＩ発現の分析の前に採取した。図１に示されているように、Ｂ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）群では、腫瘍の体積が９日目に顕著に減少した（図６Ａ）。ＣＤ３＋免疫細胞の浸潤は、ビヒクルと比較してビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ群で優位に増加し（図６Ｂ）、及びＢ．アニマリス亜種ラクティス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａは、ＭＨＣクラスＩ発現の顕著な上方制御を誘導した（図６Ｃ）。
【０７６１】
屠殺するのではなく、一部のマウスを、反対側の側腹部（又は他の領域）への腫瘍細胞の注射で再曝露して、腫瘍成長に対する免疫系の記憶応答の影響を決定することができる。
【０７６２】
実施例８：マウス肺癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌処置と組み合わせて、マウス肺癌モデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７６３】
１×１０６個のＬＬＣ１細胞、又は別の肺癌細胞株からの適切な数の肺癌細胞を、同系マウスの後側腹部に注射する。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、一部のマウスを、フローサイトメトリーを使用するｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために屠殺する。他のマウスを、反対側の側腹部への腫瘍細胞の注射で再曝露して、腫瘍成長に対する免疫系の記憶応答の影響を決定することができる。
【０７６４】
実施例９：マウス乳癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、マウス乳癌モデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７６５】
４Ｔ１マウス乳癌細胞をＡＴＣＣから得て、５０ｕｌ  ＰＢＳ中、１×１０６個の細胞をＢａｌｂ／ｃ雌マウスの片方又は両方の後肢に皮下注射する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；  ２（１１）に記載されているように）。或いは、ＥＭＴ６マウス乳癌細胞をＡＴＣＣから得て、５０μｌＰＢＳ中、１×１０６個の細胞を６〜８週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスの片方又は両方の後肢に皮下注射する（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１４，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ−Ｃｏａｔｅｄ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｃｏｐｐｅｒ  Ｓｕｌｆｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．ＡＳＣ  Ｎａｎｏ．；  ８（６）：５６７０−５６８１に記載されているように）。さらに、他の利用可能なマウス乳腺細胞株を使用してもよい。
【０７６６】
様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスを、フローサイトメトリーを使用するｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために屠殺する。他のマウスを、反対側の側腹部への腫瘍細胞の注射で再曝露して、腫瘍成長に対する免疫系の記憶応答の影響を決定することができる。
【０７６７】
或いは、Ｔａｏら（Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｉｍａｇａｂｌｅ  ４Ｔ１  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌａｔｅ  ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．８：２８８）に記載されているように、４Ｔ１細胞を乳癌の同所性マウスモデルに使用することができる。ｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のためにマウスを屠殺する。フローサイトメトリー及び免疫組織化学によって腫瘍を分析する。
【０７６８】
実施例１０：マウス膵臓癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、膵臓癌のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７６９】
Ｐａｎｃ０２細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭで維持し、５％ＣＯ２で３７℃でインキュベートする。８〜１０週齢の雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｉｎｃ．又はその他の認定業者から得る。雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの右側の後側腹部に１×１０６個のＰａｎｃ０２細胞を皮下注射する。このプロトコルは、標準的なＰａｎｃ０２腫瘍モデルに基づいている（Ｍａｌｅｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ａ  ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｇｕｔ．５７：４８３−４９１）。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７７０】
或いは、Ｐａｒｔｅｃｋｅら（Ｐａｒｔｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１１．Ａ  ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ  ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ５７／Ｂｌ６  ｍｏｕｓｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐａｎｃ０２  ａｎｄ  ６６０６ＰＤＡ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．４７（２）：９８−１０７）又はＣｈａｉら（Ｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３．Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．７６：５０３９５）に記載されているように、Ｐａｎｃ０２、６６０６ＰＤＡ、又はＣａｐａｎ−１細胞株を膵臓癌の同所性マウスモデルに使用することができる。ｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のためにマウスを屠殺する。フローサイトメトリー及び免疫組織化学によって腫瘍を分析する。
【０７７１】
実施例１１：幹細胞癌のマウスモデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、幹細胞癌のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７７２】
肝細胞癌を、１×１０６個のＨｅｐａ１２９細胞（ＮＣＩ又は他の供給源から得た）又は他の肝細胞癌細胞株からの適切な数の細胞の皮下接種によってマウスに誘導する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．２００８．ＣＤ４０  ｌｉｇａｎｄ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．４８（１）：１５７−１６８に記載されているように）。腫瘍細胞を、一方又は両方の側腹部に接種する。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７７３】
実施例１２：マウスリンパ腫モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、リンパ腫のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７７４】
１つのリンパ腫細胞株はＡ２０リンパ腫であるが、他のリンパ腫細胞株を同系マウスで使用することもできる。Ａ２０リンパ腫細胞をＡＴＣＣから得て、５０ｕｌ  ＰＢＳ中、５×１０６細胞をＢａｌｂ／ｃ雌マウスの後肢の片方又は両方に皮下注射する（Ｈｏｕｏｔ  ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｔ−ｃｅｌｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ＣｐＧ  ｃｕｒｅｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｔｈｅ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ．１１３（１５）：３５４６−３５５２に記載されている）。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７７５】
実施例１３：マウス前立腺癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、前立腺癌のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７７６】
マウス前立腺癌細胞（１×１０５個のＲＭ−１細胞又は別の前立腺癌細胞株からの適切な数の細胞）を同系マウスに注射する。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７７７】
実施例１４：マウス形質細胞腫モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、形質細胞腫のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７７８】
形質細胞腫の鉱油誘発モデル
形質細胞腫又は多発性骨髄腫モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の有効性を調べるために、Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９８３．Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｒｉｓｔａｎｅ  ｄｏｓｅ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．７１（２）：３９１−５  （また、Ｌａｔｔａｎｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．１９９７．Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｉｓｔａｎｅ−Ｏｉｌ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ＢＡＬＢ／Ｃ  Ｍｉｃｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ：１５１（３）：６８９６９６も参照）に記載されているように、マウスに、０〜６０日目の様々な時点で、５００μｌの２，６，１０，１２−テトラメチルペンタデカン（「プリスタン油（ｐｒｉｓｔａｎｅ  ｏｉｌ）」）を３回腹腔内注射する。病気の進行を、腹部の腫れ及び腹水中の免疫細胞と粒子の程度によって測定する。腹水を、実施例２に記載されているように、フローサイトメトリーによって免疫細胞表現型について分析する。
【０７７９】
形質細胞腫の細胞株誘発モデル
形質細胞腫又は多発性骨髄腫モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の有効性を調べるために、ＭＯＰＣ−１０４Ｅ細胞又はＪ５５８形質細胞腫細胞（ＴＩＢ−６  ＡＴＣＣ）のいずれかを、Ｂｈｏｏｐａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．１９８０．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｅｘｔｒａｎ−Ｓ  （ａｌｐｈａ，１−３  ｄｅｘｔｒａｎ）  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａｓ  ＭＯＰＣ−１０４Ｅ  ａｎｄ  Ｊ５５８．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２５（４）：１４５４−８  （また、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１５．ＩＬ−１０  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＣＴＬ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ＣＴＬ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａ．ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４（７）：ｅ１０１４２３２−１−９も参照）に記載されているモデルに基づいて、Ｂａｌｂ／ｃマウスの１つ又は複数の後側腹部に皮下注射する（５×１０６個の細胞）。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせた強制経口投与によりビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずに強制経口投与によりビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用するｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７８０】
実施例１５：マウス骨髄腫のＳＣＩＤマウスモデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、骨髄腫のＳＣＩＤマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７８１】
ヒト形質細胞白血病を使用してビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の有効性を調べるために、１×１０７個のヒト骨髄腫細胞株、ＡＲＨ７７細胞（ＡＲＨ７７−ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６２１、又はＫＰＭＭ２などの別の骨髄腫細胞株由来の適切な数の細胞）を使用する。骨髄腫細胞を、ＳＣＩＤマウスの片方又は両方の後側腹部に皮下注射する（Ｃａｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｏｆ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｎ：ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ．１（４）：３７３−３８０を参照）。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７８２】
実施例１６：マウス腎細胞癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、腎細胞癌のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７８３】
腎細胞癌のマウスモデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）の有効性を調べるために、Ｒｅｎｃａ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２９４７）又は他の腎細胞癌細胞を、７〜８週齢の同系Ｂａｌｂ／ｃマウスの片方又は両方の側腹部に皮下注射する（０．１ｍｌ  ＰＢＳ中、５×１０６個）。様々な処置群の腫瘍を定期的にノギスで測定する。実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７８４】
実施例１７：マウス膀胱癌モデルにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、単独で又はチェックポイント阻害剤を含む他の癌治療と組み合わせて、膀胱癌のマウスモデルでその有効性について試験する。マウスを、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせてビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群と、チェックポイント阻害剤処置と組み合わせずにビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を投与した群とに分ける。実施例６に記載されているように、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を、規定の間隔で様々な用量で投与する。例えば、一部のマウスには、腫瘍細胞注射の翌日（１日目）にビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（ｐ．ｏ．）投与する。一部のマウスには、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を（１４〜２１日目に１日１回）７回連続で投与する。他のマウスには、毎日投与するか、或いは、一部のマウスは一日おきに投与する。或いは、規定の時点で（例えば、１３日目に）、又は腫瘍が特定のサイズ（例えば、１００ｍｍ３）に達したときにマウスを様々な処置群に無作為に分けて、処置を適切に開始する。
【０７８５】
接種の日に、ＭＢＴ−２細胞（又は他の膀胱癌細胞株）を採取し、１：１のＰＢＳ／マトリゲル混合物に再懸濁する。２×１０５個のＭＢＴ−２細胞を１００μｌの混合液に懸濁し、同系マウスの片方又は両方の後側腹部に皮下注射する。腫瘍を定期的にノギスで測定する。
【０７８６】
実施例６に記載されているように、フローサイトメトリーを使用したｅｘ  ｖｉｖｏ腫瘍分析のために一部のマウスを屠殺し、他のマウスを、再曝露して腫瘍成長に対する記憶応答の影響を決定する。
【０７８７】
実施例１８：ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株の有効性を、癌モデルにおいて有効性について他のビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株と比較する
上記の方法を用いて、様々なビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株及び他のビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株を様々な癌モデルで試験し、有効性について比較する。そのようなモデルには、限定されるものではないが、黒色腫、肺癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、リンパ腫、前立腺癌、形質細胞腫、骨髄腫のＳＣＩＤモデル、腎細胞癌、及び／又は膀胱癌が含まれ得る。
【０７８８】
実施例１９：転移性大腸癌患者におけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ経口治療薬の安全性、認容性、及び有効性についての非盲検試験
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの予備的安全性、認容性、及び有効性を評価するための用量漸増及び用量拡大を用いる多施設非盲検臨床試験を行う。この試験は３つの部分で進める：部分Ａ：マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）転移性大腸癌（ＣＲＣ）及び代替症状における用量漸増、部分Ｂ：ＭＳＳ  ＣＲＣ及び代替症状、及び部分Ｃ：マイクロサテライト不安定（ＭＳＩ）ＣＲＣ。用量漸増は、標準的な３＋３設計で行う。部分Ａでは、９〜１８人の患者が登録される。部分Ｂと部分Ｃでは同時に登録される。部分Ｂでは、１０人以上、且つ最大１５人の患者が登録される。部分Ｃでは、５人以上、且つ最大１０人の患者が登録される。同種移植片保有マウスのｉｎ  ｖｉｖｏ試験に基づくと、例示的な推定ヒト有効用量は、１日当たり２×１０１１の微生物であり、腸溶カプセルごとに送達される。この試験の概略図を図７に示す。
【０７８９】
この試験の主な目的には、進行悪性腫瘍患者におけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの試験した用量範囲内での最大耐量の決定；ＣＲＣにおけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの推奨されるフェーズ２の用量の決定；ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株の用量制限毒性を含む、安全性及び認容性の評価；並びにＣＲＣ（ＭＳＩ及びＭＳＳ）患者におけるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの抗腫瘍活性の実証が含まれる。抗腫瘍活性を、循環腫瘍細胞の変化、血液及び腫瘍の免疫細胞サブセット、及び腫瘍の生存率；客観的な応答率及び応答時間；無増悪生存期間；全生存率；臨床的利益率及び臨床的利益率の期間；並びに疾患制御率及び疾患制御率の期間を監視することによって評価する。第２の目的は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのヒトでの分布及び除去を決定することである。調査の目的は、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの応答と各腫瘍型に関連する分子マーカーとの相関性を評価すること、及びビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａに対する耐性の可能なメカニズムを特定することである。
【０７９０】
選択基準及び除外基準：
試験のすべての部分の選択基準は、以下を含む：
１．すべてのスクリーニング手順の前に、連邦、地方、及び機関のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセントを得た。
２．年齢≧１８歳。
３．十分な肝機能：
ａ．総ビリルビンが正常の上限（ＵＬＮ）の２倍以下（総ビリルビンがＵＬＮの３倍以下でなければならないギルバート症候群［遺伝性間接型高ビリルビン血症］の患者を除く）、
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの２．５倍以下（ＡＳＴ及びＡＬＴがＵＬＮの５．０倍以下でなければならない既知の肝臓病変を有する肝腫瘍患者を除く）。
４．十分な腎機能：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ａｎｄ  Ｇａｕｌｔの式（１４０−年齢）×体重（ｋｇ）／（７２×クレアチニンｍｇ／ｄＬ）；女性の場合はこの０．８５倍、を使用して計算した、３０ｍＬ／分以上の推定クレアチニンクリアランス。
５．部分Ｂ＋部分Ｃのすべての患者は、療法の開始時及び療法の４週間後に、新たな生検を受ける意思がなければならない。
６．避妊：妊娠の可能性がある女性患者は、２つの避妊法（１つの非常に効果的な避妊法と１つの効果的な避妊法を含む）を使用することに同意し、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければならならず、且つ男性患者は、妊娠可能性のある女性と性的に活発な場合は避妊の効果的なバリア式避妊法を使用する必要がある。男性患者及び女性患者の両方で、効果的な避妊法を全試験期間中及び最後の投与から３か月間使用する必要がある。
【０７９１】
再発性／難治性大腸癌を検査する試験の部分では、選択基準は以下も含む：
７．結腸又は直腸の腺癌の組織学的又は細胞学的証拠書類。
８．既知のＭＳＩ／ＭＳＳ状態。
９．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１で測定可能な疾患。
１０．事前の治癒目的の外科手術に適さない転移性疾患。
１１．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による進行性疾患の証拠文書。
１２．以下のそれぞれによる（治療過程の完了時、又は疾患の進行若しくは不認容性の前の）事前処置：
ａ．フルオロピリミジンベースの化学療法、オキサリプラチンベースの化学療法、イリノテカンベースの化学療法（例えば、ＦＯＬＦＯＸ及びＦＯＬＦＩＲＩ）
ｂ．ＫＲＡＳ野生型の場合、抗ＥＧＦＲ療法
ｃ．レゴラフェニブ又はＴＡＳ  １０２（部分Ａは必要であり、部分Ｂと部分Ｃは任意選択である）
ｄ．放射線及び外科手術は、事前の抗癌計画とは見なされない
１３．患者は輸血に依存してはならない。
１４．十分な造血機能：ＡＮＣ≧１０００／ｍｍ３、ヘモグロビン（Ｈｂ）≧９．０ｇ／ｄＬ、血小板数≧１００，０００／ｍｍ３。
１５．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス≦１。
１６．３か月以上の寿命。
【０７９２】
以下の範疇の患者は試験から除外されている：
１．妊娠中又は授乳中の女性患者。
２．Ｃ１Ｄ１開始の４週間以内の大手術。
３．以下のいずれかを含む、心機能障害又は臨床的に重大な心疾患：
ａ．Ｃ１Ｄ１開始の３か月以内の不安定狭心症又は急性心筋梗塞；
ｂ．臨床的に重大な心疾患（例えば、症候性うっ血性心不全［例えば、＞ＮＹＨＡクラス２］；制御不能な不整脈、又は高血圧；不安定性高血圧歴又は降圧計画での低コンプライアンス）
４．Ｃ１Ｄ１開始の１週間以内の、非経口抗生物質、抗ウイルス薬、又は抗真菌薬を必要とする、制御されていない重度の活動性全身感染。
５．療法開始の少なくとも３日前に中止されていないあらゆる進行中の抗生物質処置。
６．既知の症候性脳転移を有する患者は参加に適していない。
無症候で安定した処置済みの脳転移を有する患者は、試験への参加に適している。
７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の既往歴がある患者；ＨＩＶ検査は、この試験の一部として必要ではない。
８．活動性Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎に感染していることが分かっている；又はＨＣＶ  ＲＮＡ又はＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）陽性であることが分かっている。
９．過去の悪性腫瘍：
ａ．皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌が適切に切除された患者、又は上皮内癌（すなわち子宮頸部）が適切に切除された患者は、診断の時期に関係なく登録できる。
ｂ．試験の解釈を妨げ得る過去の悪性腫瘍。５年未満の治癒目的で処置された癌は、治験依頼者によって承認されない限り許可されない。５年より前に治癒目的で処置され、再発の証拠のない癌は許可される。
１０．活動性中枢神経系（ＣＮＳ）悪性腫瘍の患者。ＣＮＳ疾患に対する予防的髄腔内化学療法又は静脈内化学療法のみを受けた患者は適格である。
１１．ＥＶＰ００１の吸収を妨げ得る消化管疾患（又は制御されない嘔吐又は下痢）の患者。
１２．治験責任医師の意見で、処置、コンプライアンス、又は同意する能力を妨げ得る深刻な精神医学的状態又は医学的状態。
１３．必要な生検及び疾患の測定に必要なサンプルの収集を含め、プロトコルを遵守したくない患者。
１４．スクリーニングの２週間以内の放射線療法。患者は臨床的に重大な毒性から回復しているはずである。
【０７９３】
患者のケアに必要とみなされる店頭販売（ＯＴＣ）薬剤を含む任意の併用薬／療法の使用は、試験中に許可される。ＡＥの処置、癌の症状の管理、安定した疾患と支持療法剤（例えば、血液製剤輸血）の併用、鎮痛薬、制吐薬、及び下痢止めに必要な薬剤は許可されている。成長因子による併用療法は許可されている。免疫抑制剤の使用については、ケースバイケースで治験責任医師とメディカルモニターとの間で議論する必要がある。試験期間中に行われたすべての診断、治療、又は外科処置は、日付、処置手順の説明、及び該当する場合はすべての臨床所見を含め、記録するべきである。すべての抗生物質は禁忌である。
【０７９４】
妊娠可能な女性にはホルモン避妊薬が許可されている。ホルモン避妊薬には、エストロゲン及び／又は黄体ホルモン薬を含むあらゆる市販の避妊薬が含まれる。
【０７９５】
ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ以外の試験用又は市販の抗癌剤は、試験中は許可されない。非プロトコル特異的抗腫瘍処置の開始は、疾患の再発／進行の兆候とみなされ、電子症例報告書に適切に記録するべきである。
【０７９６】
非標的病変に対する緩和放射線療法は許可されるが、被験処置は、緩和放射線療法の開始の１日以上前、且つ緩和放射線療法の各線量から１日以上後に行う。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａによる処置は、緩和照射だけでは中止されない。
【０７９７】
この試験に参加中に、最適な医療のための対症療法を患者に提供するべきである。これらは、機関及び／又は全米総合癌情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）のガイドラインに基づくべきである。
【０７９８】
用量漸増試験
患者は、７日間の処置期間中にすべてのビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの用量が投与される、又は用量漸増の決定で評価可能と見なされるように処置期間内に用量制限毒性（ＤＬＴ）を有していた。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａを、錠剤又は腸溶コーティングのカプセルとして経口投与する。患者のコホートがこれらの基準を満たしたときに用量漸増の決定を行う。
【０７９９】
ＤＬＴは、基礎疾患、疾患の進行、又は外部要因によることが明確であり、且つ議論の余地がないものを除き、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａによる処置の最初の７日以内に起こる有害事象（ＡＥ）又は検査室異常値として定義され、表４に含まれるいずれの基準も満たしている。米国国立癌試験所の有害事象の共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）（バージョン４．０３）をすべての等級付けに使用する。さらに、４回を超えるビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａの投与忘れはＤＬＴと見なす。患者のコホートがこれらの基準を満たしたときに用量漸増の決定を行う。
【０８００】
【表５９５】
2020526581.tif 000596
【０８０１】
用量漸増決定を実施するために、利用可能な毒性情報（すなわち、ＤＬＴ評価に関係なくすべてのＡＥ及びすべての検査室異常値）を、用量決定会議又はテレビ会議で治験責任医師及び治験依頼者メディカルモニターが評価する。決定は、評価可能な患者のサイクル１中の安全情報、ＤＬＴ、すべてのＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３毒性データを含む、進行中の試験で評価されたすべての用量コホートから得られるすべての関連データの評価に基づいている。次の高用量コホートでの薬物投与は、治験責任医師が、前の用量コホートの結果が評価され、次の高用量コホートに進むことが許可されていることを示す書面による確認を治験依頼者から受け取るまで行うことができない。
【０８０２】
以下の表５は、試験のすべての部分の試験中に評価され得る開始用量及び用量レベルを記載している。
【０８０３】
【表５９６】
2020526581.tif 000597
【０８０４】
標準の３＋３用量漸増は、以下のように行う：
・３人の患者のうちだれもＤＬＴを経験しなかった場合、次に高い用量のコホートに漸増する。
・３人の患者のうち１人がＤＬＴを経験した場合、そのコホートを６人の患者まで拡大する。６人の患者のうち１人がＤＬＴを経験した場合、次に高い用量のコホートに漸増する；
・３人の患者のうち２人以上又は６人の患者のうち２人以上の患者がＤＬＴを経験した場合、最大耐量（ＭＴＤ）を超える。
・ＭＴＤを超えた場合、追加の患者の登録は、より低い用量レベルになる。開始用量がＤＬＴ評価をクリアしなかった場合、標準の３＋３ルールを使用して用量漸減を行う。
【０８０５】
意図した用量レベルが安全であることが示された（すなわち、意図した用量レベルで処置したすべての患者がＤＬＴ評価を完了し、１人以下の患者がＤＬＴを経験した）後に、患者内用量漸増が、すべてのコホートで可能になる。
【０８０６】
７日後の用量漸増患者及び用量拡大患者では、ＤＬＴの定義を満たしているが、最初の２１日以内に必ずしも発生しない事象が、常に患者の３３％超で観察される場合、又は処置を受けた患者の３３％超が毒性のため同意を撤回した場合、登録が行われ、すべての治験責任医師と治験依頼者との会議が行われ、事象を再検討し、その臨床的意義について議論する。この再検討に基づいて、治験依頼者は、登録患者の用量を低減して、この低用量で拡大コホートの登録を再開することを選択してもよいし、又は拡大コホートへの登録を中止してもよい。
【０８０７】
安全性及び忍容性は、ＤＬＴ（用量漸増コホートのみ）、ＡＥ報告、身体検査、心電図、及び実験室安全性評価によって評価する。
【０８０８】
抗腫瘍活性は、疾患特異的応答基準に従って治験責任医師によって評価され、客観的応答率、応答期間、無増悪生存率、臨床効果率、全生存率、及び疾患制御率の観点で説明される。
【０８０９】
部分Ａにおいて：末梢血ＷＢＣサブセット及びサイトカインを、ベースライン及び７日目に分析する。サイトカインは、２４時間及び４８時間でさらに分析する。
【０８１０】
部分Ｂ及び部分Ｃにおいて：末梢血ＷＢＣサブセット及びサイトカインをベースライン並びに７日目及び２１日目に分析する。ベースライン及び２８日目の腫瘍生検を、免疫サブセットの浸潤、並びに血管新生、増殖、及び死のマーカーについて分析する。
【０８１１】
患者が薬力学を確認し、同意を撤回し、追跡不能となり、耐え難い毒性を経験し、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａによるさらなる処置を不可能にする耐えられない毒性を経験するまで、患者に、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａが投与され続けられるか、又は処置は、患者、治験責任医師、又は治験依頼者の裁量で中止される。客観的な疾患の進行はあるが、全体的な臨床効果の証拠がある患者は、処置する医師の要請により、メディカルモニターと話し合った後に、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａによる処置を続けることができる。
【０８１２】
実施例２０：腫瘍内投与されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）は大腸癌腫瘍の成長を阻害する
実施例２及び３に記載されているように、ＣＴ−２６腫瘍細胞を、マウスの片方の後側腹部に皮下注射し、動物を以下の処置を受ける群に割り当てた：（１）スクロースビヒクル；（２）抗ＰＤ−１及び抗ＣＴＬＡ４；並びに（３）ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ、抗ＰＤ−１、及び抗ＣＴＬＡ４。毎日２×１０９個の細菌細胞を、経口強制飼養（ｐ．ｏ．）により２１日間毎日投与した。抗ＰＤ−１抗体を、１日目から４日ごとに合計６回、２００μｇ／マウス（最終容量１００ｕｌ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。抗ＣＴＬＡ４抗体を、１日目から４日ごとに合計６回、１００ｕｇ／マウス（最終容量１００ｕｌ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。腫瘍体積を上記のように測定した。ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａ、抗ＰＤ−１、及び抗ＣＴＬＡ４の三重組み合わせ群は、対照群及び抗ＰＤ−１及び抗ＣＴＬＡ４群と比較して有意な腫瘍成長の阻害を示した（図８を参照）。
【０８１３】
実施例２１；ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）株Ａのゲノム解析
上記のＣＴ２６モデル実験の期間中、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）のいくつかの株が投与されると腫瘍体積が変化した。負に作用する微生物（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｂｅ）を、微生物、抗ＰＤ１、及びビヒクルで処置された群の終了時の腫瘍体積の三元比較によって決定した。抗ＰＤ１群とビヒクル群の終了時の腫瘍体積の分布をベンチマークとして使用して、微生物の負の作用を分類した。分布が、抗ＰＤ１で処置された群よりもビヒクルでより密接に重なった場合、その株を、負に作用する微生物と見なした。
【０８１４】
例えば、腫瘍体積は、ビフィドバクテリウム・アニマリス・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｌａｃｔｉｓ）の２種、株Ｂ及び株Ｃで処置された群の方が、株Ａで処置された群よりも大きいことが見いだされた。
【０８１５】
これらの発見と一致して、マウス樹状細胞アッセイからの３つの株のインビトロシグネチャの比較は、株Ａが、株Ｂ及び株Ｃと比較して腫瘍誘発性サイトカインの誘導が減少した免疫プロファイルを示すことを示している（図９Ａ及び図９Ｂを参照）。これらのサイトカインのうちのいくつかは、ＣＲＣ患者の血清の予後不良と関連していることが判明している（Ｍａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．６．９６．１０．３３８９）。
【０８１６】
株間の差異を解明するために、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＭｉＳｅｑを用いて株Ａ、株Ｂ、及び株Ｃを約５００倍で配列決定した。完全且つ環状の株Ａのゲノム（表１）を参照として使用して、株間の一塩基多型（ＳＮＰ）をコールした。コーディング領域を予測し、コーディング領域で生じたＳＮＰを、コーディング変化の性質（同義語、ミスセンス、フレームシフトなど）と共に記録した。ＣＴ２６腫瘍モデルの結果を通じて確立された分類を使用して、参照株Ａと比較したときに陰性株（株Ｂ及び株Ｃ）に存在したＳＮＰを特定し、陽性株（例えば、株Ａ）に特有の構造を同定した。
【０８１７】
高度に相同な非有効な株と比較すると、株Ａは、表６及び表７に列記されている以下の遺伝子に一塩基多型（ＳＮＰ）及び又は挿入／欠失事象を含む。
【０８１８】
【表５９７】
2020526581.tif 000598
【０８１９】
【表５９８】
2020526581.tif 000599
【０８２０】
【表５９９】
2020526581.tif 000600
【０８２１】
【表６００】
2020526581.tif 000601
【０８２２】
参照による組み込み
本明細書で言及するすべての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されたかのように、その全内容が参照により組み込まれる。矛盾する場合、本明細書のすべての定義を含む本出願が優先される。
【０８２３】
同等物
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多数の同等物を認識する、又は日常的な実験のみを使用して多数の同等物を確認することができるであろう。そのような同等物は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
2020526581.tif 000602
【図２】
2020526581.tif 000603
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2020526581.tif 000609
【図７】
2020526581.tif 000610
【図８】
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【図９Ａ】
2020526581.tif 000612
【図９Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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