(57)【要約】切断可能なリンカーを含む化合物、その使用、及びそれを調製するための中間化合物が提供され、より詳細には、本発明の切断可能なリンカーを含む化合物は、特定の機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用プローブ等）と、活性剤を選択的に放出させることができるＳＯ２官能基と、外部刺激によって化学反応、物理化学反応、及び／または生物学的反応を誘発する官能基とを含んでもよく、また、所望の標的受容体に対して結合特異性を有するリガンド（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）をさらに含んでもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）のコンジュゲート、
【化１】
2020527599.tif 000240
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣＢが標的化部分であり、
ｃｂ及びｎが、各々独立して、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ−Ｌが独立して、式（Ｉ’’）の構造を有する基であり、
【化２】
2020527599.tif 000241
各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’が連結基であり、
Ｌ’が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’が、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｘ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧが、活性化されると、前記ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑが、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、前記コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ａｒがアリールである、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項３に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Ｚ’が、以下：
（ｉ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｐ−から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレン、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールＣ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（ｓは、０〜１０の値を有する整数であり、ｐは、１〜約１０の値を有する整数である）、のうちの少なくとも２つを含む、Ｃ１０〜Ｃ１００直鎖状または分岐状、飽和または不飽和アルキレン部分である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ｚ’が、トリアゾール等の、クリック化学反応を通して生産され得る官能基を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Ｚ’が下記を含み、
【化３】
2020527599.tif 000242
式中、
各Ｖが独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ２５−であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５が、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ２０）ヘテロアリールであり、
ｒが、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｐが、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｑが、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｌ’’が単結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
Ｚ’が、ＣＢ及びＡｒを接続する、共有結合によって直鎖で互いと接続された（ＣＨ２）ｂ、Ｌｃ、（Ｐ１）ａ、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｙ１、及びＹ２基を含む連結基であり、ここで、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３が、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１が、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１が、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Ｌｃがアルキレンであり、
Ｙ１が、−（ＣＨ２）ｑ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｏ−であり、
Ｘ’’が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙ２が、単結合、または下記から選択される基であり、
【化４】
2020527599.tif 000243
Ｗｂ２が、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
ａが０〜１０であり、
ｂ、ｃ、及びｄが、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｏ及びｑが、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Ｚ’が、式（Ａ）の連結基であり、
【化５】
2020527599.tif 000244
式中、
＊が、ＣＢへの結合点であり、
＊＊が、Ａｒへの結合点である、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
Ｐ１が、下記であり、
【化６】
2020527599.tif 000245
式中、
Ｒ１２が、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐが、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓが、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３が、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５が、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’が、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’が、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍが、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’が、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’が、反応性基を含む連結基である、請求項８または９に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
Ｚ’が、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、または（Ｎ）の連結基であり、
【化７】
2020527599.tif 000246
式中、
Ｒｅがアルキルであり、
Ｘ’’が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｘ４が、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−ＮＨ−であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２が、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化８】
2020527599.tif 000247
であり、
Ｒ１２が、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３が、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５が、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ及びｓ’’が、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｍが、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’が、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’が、反応性基を含む連結基であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑが、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’が、１〜約１０の値を有する整数である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
ＴＧが、求核試薬条件、塩基性試薬条件、光照射、還元剤条件、酸性条件、酵素条件、または酸化条件によって切断され得る反応性化学部分または官能基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
ＴＧが、下記から選択され、
【化９】
2020527599.tif 000248
式中、
各Ｒ２１が独立して、水素またはアセチルであり、
Ｒ２２が水素または低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
ｘが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
ＴＧが、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｑが、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｑが、サイトカイン、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬物である、請求項１６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−が、下記から選択され、
【化１０】
2020527599.tif 000249
式中、
Ｘ１が、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
Ｘ２及びＸ４が、各々独立して、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｘ３が、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
ｗ’が、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールが、置換されていないか、または、例えば、アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｕが、１〜約１０の値を有する整数である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−が、下記から選択され、
【化１１】
2020527599.tif 000250
2020527599.tif 000251
2020527599.tif 000252
2020527599.tif 000253
式中、＊が、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗの、−ＳＯ２−への結合点を表す、請求項１８に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
前記標的化部分が、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
前記標的化部分が、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の修飾された免疫グロブリン分子から選択される抗体である、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
前記抗体が、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ）−Ｉ１３１、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セトリズマブペゴル、ロミプロスチム、ＡＭＧ−５３１、ＣＮＴＯ−１４８、ＣＮＴＯ−１２７５、ＡＢＴ−８７４、ＬＥＡ−２９Ｙ、ベリムマブ、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、第２世代抗ＣＤ２０、ＡＣＺ−８８５、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、ＨｕＭａｘ  ＣＤ２０、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５  ２０６）、チシリムマブ、ＭＤＸ−０１０、ＩＤＥＣ−１１４、イノツズマブオゾガマイシン、ＨｕＭａｘ  ＥＧＦＲ、アフリベルセプト、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、Ａｌａ−Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ、ＩＧＮ１０１、ＭＴ−２０１、オレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ−１４．１８、ＷＸ−Ｇ２５０、ＡＭＧ−１６２、ＡＡＢ−００１、モタビズマブ、ＭＥＤＩ−５２４、エファングマブ、アウログラブ、ラキシバクマブ、第３世代抗ＣＤ２０、ＬＹ２４６９２９８、及びベルツズマブから選択される、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
式（Ｉａ）の化合物、
【化１２】
2020527599.tif 000254
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’が、不在であるか、または連結基であり、
Ｌ’が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合した連結基であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’及びＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＲａ２−、または−ＮＲ’−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’が、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｘ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧが、活性化されると、前記ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑが、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒがアリールである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ’が、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化１３】
2020527599.tif 000255
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ）、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｘが０である、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＴＧが、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、または
【化１４】
2020527599.tif 000256
であり、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒが、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＴＧが、下記から選択され、
【化１５】
2020527599.tif 000257
式中、
各Ｒ２１が独立して、水素またはアセチルであり、
Ｒ２２が水素または低級アルキルである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＴＧが、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−が、下記から選択され、
【化１６】
2020527599.tif 000258
式中、
Ｘ１が、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
Ｘ２及びＸ４が、各々独立して、不在であるか、またはＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘ３が、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
ｗ’が、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールが任意選択で、例えば、アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｕが、１〜約１０の値を有する整数である、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−が、下記から選択され、
【化１７】
2020527599.tif 000259
2020527599.tif 000260
2020527599.tif 000261
2020527599.tif 000262
式中、＊が、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−の、−ＳＯ２−への結合点を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせである、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑが、サイトカイン、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項２３〜３５のいずれか１項に記載の化合物を標的化部分と反応させることを含む、コンジュゲートの調製方法。
【請求項３７】
前記標的化部分が、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記標的化部分が、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の修飾された免疫グロブリン分子から選択される抗体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体が、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ）−Ｉ１３１、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セトリズマブペゴル、ロミプロスチム、ＡＭＧ−５３１、ＣＮＴＯ−１４８、ＣＮＴＯ−１２７５、ＡＢＴ−８７４、ＬＥＡ−２９Ｙ、ベリムマブ、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、第２世代抗ＣＤ２０、ＡＣＺ−８８５、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、ＨｕＭａｘ  ＣＤ２０、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５  ２０６）、チシリムマブ、ＭＤＸ−０１０、ＩＤＥＣ−１１４、イノツズマブオゾガマイシン、ＨｕＭａｘ  ＥＧＦＲ、アフリベルセプト、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、Ａｌａ−Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ、ＩＧＮ１０１、ＭＴ−２０１、オレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ−１４．１８、ＷＸ−Ｇ２５０、ＡＭＧ−１６２、ＡＡＢ−００１、モタビズマブ、ＭＥＤＩ−５２４、エファングマブ、アウログラブ、ラキシバクマブ、第３世代抗ＣＤ２０、ＬＹ２４６９２９８、及びベルツズマブから選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含む画像化組成物。
【請求項４２】
材料（例、細胞）を請求項４１に記載の画像化組成物と接触させることを含む画像化方法。
【請求項４３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含むセンサ化合物。
【請求項４４】
材料を請求項４３に記載のセンサ化合物と接触させることを含む検出方法。
【請求項４５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲートを含む分子スイッチ、分子マシン、またはナノマシン。
【請求項４６】
分子デバイスの部分の移動方法であって、溶液中で、
（１）請求項４５に記載の分子スイッチ、分子マシン、またはナノマシンと、
（２）前記誘発基を活性化する活性化剤と、を混合することを含む、前記方法。
【請求項４７】
活性剤の細胞への送達方法であって、前記細胞を請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲートと接触させることを含み、前記標的化部分が、標的細胞に関連する分子に結合するように選択される、前記方法。
【請求項４８】
前記細胞がそれを必要とする対象内にあり、それによって疾患または病態を治療する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記標的細胞ががん細胞であり、前記標的化部分が、前記がん細胞に関連する（かつ健常細胞には関連しないか、または少なくとも健常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に関連する）分子に結合するように選択される、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患または病態が、自己免疫疾患、感染性疾患、または腫瘍である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載のコンジュゲートを投与することを含む、増殖性疾患の治療方法。
【請求項５２】
前記増殖性疾患が、自己免疫障害（例、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群）、慢性炎症性病態（例、乾癬、喘息、またはクローン病）、過剰増殖性障害（例、乳癌、肺癌）、ウイルス感染症（例、ヘルペス、パピローマ、またはＨＩＶ）、骨関節炎、及びアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記増殖性疾患が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、またはリンパ系悪性腫瘍から選択されるがんである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、扁平上皮癌（例、上皮性扁平上皮癌）、肺癌（例、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌）、腹膜の癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（例、消化管癌）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭部／脳及び頸部癌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんが子宮頸癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物、
【化１８】
2020527599.tif 000263
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｇが、ハロゲン、イミダゾール、またはＮ−メチルイミダゾリウムであり、
各Ｒ１１が独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル等の環を表し、
ＴＧが、活性化されると、Ｘ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
Ｙ’が、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｏ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ｘ及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｚ’が、不在であるか、または連結基であり、
各Ｒａが独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒｂが独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３員環等の３〜５員環を形成する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ａｒがアリールである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ’が、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化１９】
2020527599.tif 000264
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ）、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
ｘが０である、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＴＧが、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【化２０】
2020527599.tif 000265
であり、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒが、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ＴＧが、β−ガラクトシド、β−グルクロニド、またはβ−ガラクトシド及びβ−グルクロニドの組み合わせを含む誘発基である、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、
【化２１】
2020527599.tif 000266
またはその薬学的に許容される塩である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
化合物の調製方法であって、式（ＩＩｃ）の化合物、
【化２２】
2020527599.tif 000267
またはその薬学的に許容される塩を、ハロゲン化スルホニル、
【化２３】
2020527599.tif 000268
と反応させて、式（Ｉａａ）の化合物、
【化２４】
2020527599.tif 000269
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを含み、式中、
Ｘａがハロゲンであり、
各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚが、不在であるか、または連結基であり、
Ｌ’が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合した連結基であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’が、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、これにより、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合し、
Ｏ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧが、活性化されると、前記ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ６及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑが、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙが、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、前記方法。
【請求項６５】
化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物、
【化２５】
2020527599.tif 000270
またはその薬学的に許容される塩を、１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）、
【化２６】
2020527599.tif 000271
と反応させて、式（ＩＩｂｂ）の化合物、
【化２７】
2020527599.tif 000272
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを含み、式中、
Ｚ’が、不在であるか、または連結基であり、
Ａｒが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’が、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合に前記Ｎ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｏ及びＹ’が、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧが、活性化されると、前記ＳＯ２と反応してＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｘが、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃが独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂが独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成する、前記方法。
【請求項６６】
式（ＩＩｂｂ）の前記化合物が、式（Ｉａ’）の化合物、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−Ｈ、またはその薬学的に許容される塩とさらに反応させられて、化合物（Ｉａａ）、
【化２８】
2020527599.tif 000273
またはその薬学的に許容される塩をもたらし、式中、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−、好ましくは−Ｏ−であり、
各Ｑが独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、ここで、Ｑが、ＴＧの活性化時に置き換えられ、
Ｌ’が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、前記活性剤を放出させるように選択され、
ｑが、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗが、０または１の値を有する整数であるが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ａｒがアリールである、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
Ａｒがフェニルまたはナフチルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｚ’が、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【化２９】
2020527599.tif 000274
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ）、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
ｘが０である、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
ＴＧが、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【化３０】
2020527599.tif 000275
であり、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒが、１、２、３、４、または５の値を有する整数である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ＴＧが、下記から選択され、
【化３１】
2020527599.tif 000276
式中、
各Ｒ２１が独立して、水素またはアセチルであり、
Ｒ２２が水素または低級アルキルである、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ＴＧが、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−アルキル、及びニトロベンジルから選択される、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−が、下記から選択され、
【化３２】
2020527599.tif 000277
式中、
Ｘ１が、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
Ｘ２及びＸ４が、各々独立して、不在であるか、またはＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘ３が、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
ｗ’が、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ｒ９及びＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールが任意選択で、アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｕが、１〜約１０の値を有する整数である、請求項６４及び６６〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−が、下記から選択され、
【化３３】
2020527599.tif 000278
2020527599.tif 000279
2020527599.tif 000280
2020527599.tif 000281
式中、＊が、Ｑ−（Ｌ’）ｗ−の、−ＳＯ２−への結合点を表す、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｑが、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせである、請求項６４及び６６〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
Ｑが、サイトカイン、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬物である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｉａａ）の前記化合物が標的化部分とさらに反応させられて、式（Ｉ’）の前記コンジュゲートをもたらす、請求項６４及び６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記標的化部分が、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、またはリピボディである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記標的化部分が、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の修飾された免疫グロブリン分子から選択される抗体である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記標的化部分が、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ）−Ｉ１３１、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セトリズマブペゴル、ロミプロスチム、ＡＭＧ−５３１、ＣＮＴＯ−１４８、ＣＮＴＯ−１２７５、ＡＢＴ−８７４、ＬＥＡ−２９Ｙ、ベリムマブ、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、第２世代抗ＣＤ２０、ＡＣＺ−８８５、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、ＨｕＭａｘ  ＣＤ２０、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５  ２０６）、チシリムマブ、ＭＤＸ−０１０、ＩＤＥＣ−１１４、イノツズマブオゾガマイシン、ＨｕＭａｘ  ＥＧＦＲ、アフリベルセプト、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、Ａｌａ−Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ、ＩＧＮ１０１、ＭＴ−２０１、オレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ−１４．１８、ＷＸ−Ｇ２５０、ＡＭＧ−１６２、ＡＡＢ−００１、モタビズマブ、ＭＥＤＩ−５２４、エファングマブ、アウログラブ、ラキシバクマブ、第３世代抗ＣＤ２０、ＬＹ２４６９２９８、及びベルツズマブから選択される抗体である、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５９７，２２６号、及び２０１７年７月４日に出願された韓国特許出願第１０−２０１７−００８４８０５号の利益を主張する。これらの出願の各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、様々ながんにわたって有効性を有する、抗腫瘍剤の強力なクラスとして台頭している。ＡＤＣは共通して、細胞結合剤または標的化部分、リンカー、及び細胞傷害性薬剤の３つの明確に異なる特徴部から構成される。ＡＤＣのリンカー構成成分は、望ましい標的特異性、すなわち腫瘍細胞において高い活性を有するが、健常細胞においては活性が低い標的型の抗がん剤の開発において重要な特徴部である。
【０００３】
したがって、ＡＤＣの調製に有用な改善されたリンカーが必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
式（Ｉ’）のコンジュゲート、
【０００５】
【化１】
2020527599.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、
ＣＢは標的化部分であり、
ｃｂ及びｎは、各々独立して、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ−Ｌは独立して、式（Ｉ’’）の構造を有する基であり、
【０００６】
【化２】
2020527599.tif 000003
Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は連結基であり、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｘ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５員または６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ’）の化合物と、担体（例、薬学的に許容される担体）とを含む、組成物（例、薬学的組成物）にも関する。
【０００８】
一態様では、本発明は、例えば、療法、画像化において、センサとして、分子スイッチとして、分子マシンとして、及び／またはナノマシンとして使用するための、式（Ｉ’）のコンジュゲート、及びかかるコンジュゲートを含む組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、活性剤の細胞への送達方法において使用するための、式（Ｉ’）のコンジュゲート及びその薬学的組成物をさらに提供し、ここで、標的化部分は、標的細胞に関連する分子に結合するように選択される。特に、本発明の化合物、コンジュゲート、及び組成物は、標的細胞ががん細胞であり、標的化部分が、がん細胞に関連する（かつ健常細胞には関連しないか、または少なくとも健常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に関連する）分子に結合するように選択される場合等に、哺乳動物（例、ヒト）において異常な細胞成長を阻害するかまたは増殖性障害を治療するのに有用であり得る。
【００１０】
本発明の式（Ｉ’）のコンジュゲート及びその薬学的組成物は、哺乳動物（例、ヒト）においてがん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植片拒絶、ループス、筋炎、感染症、ＡＩＤＳ等の免疫不全症、及び炎症性疾患等の病態を治療するのに有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】化合物Ａ−１の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図２】化合物Ａ−２の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図３】化合物Ａ−３の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図４】化合物Ａ−４の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図５】化合物Ｂ−１の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図６】化合物Ｂ−３の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図７】化合物Ｂ−２の酵素的切断アッセイ（ｐＨ７．４）の結果を示す。
【図８】化合物Ｂ−２の酵素的切断アッセイ（ｐＨ５．０）の結果を示す。
【図９】化合物Ｂ−４の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図１０】化合物Ｃ−３の酵素的切断アッセイの結果を示す。
【図１１】化合物Ａ−１の安定性分析の結果を示す。
【図１２】化合物Ｄ−１−ＡＢのインビトロ分析の結果を示す。
【図１３】化合物Ｄ−１−ＡＢ、Ｄ−２−ＡＢ、Ｄ−８−ＡＢ、及びＤ−１６−ＡＢのインビボ試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、切断可能なリンカーを含む化合物及びコンジュゲートならびにそれらの使用に関する。本明細書に開示される代表的な化合物及びコンジュゲートは、所望の機能または活性を有する活性剤（例、化学的因子、生物学的因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、薬物、毒素、リガンド、検出用プローブ等）と、既定の条件下で化学反応（例、物理化学反応及び／または生物学的反応）を経て、求核性ヘテロ原子を放出させる官能基と、求核性ヘテロ原子の近位に位置付けられ、それにより分子内環化反応において求核性ヘテロ原子と反応して活性剤を放出させ得るＳＯ２官能基とを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、所望の標的受容体、または標的細胞に関連する他の分子に対して結合特異性を有する、標的化部分（例、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等）をさらに含む。
【００１３】
定義
「アルキル」という用語の意味は、当該技術分野で理解されている。例えば、単独でまたは「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等といったより大きい部分の一部として使用される「アルキル」は、完全に飽和である直鎖または分岐炭化水素を指してもよい。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、別途規定されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する非環式基である。直鎖及び分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。２つの可能な原子価を有するアルキル基は、アルキレンにあるように、接尾辞「エン」を付けて言及されることがある。例示的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン等が含まれる。
【００１４】
その上、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含んでもよく、このうち後者は、置換基が炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換えているアルキル部分を指す。かかる置換基には、別途明記されない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。当業者であれば、適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることを理解しよう。例えば、置換アルキルの置換基には、アルキル基、アミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル基（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等の置換及び非置換形態が含まれてもよい。例示的な置換アルキルは下記に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等でさらに置換され得る。
【００１５】
例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等といった化学部分と併せて使用されるときの「Ｃｘ〜Ｃｙ」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含んでもよく、ここで、「ｘ」及び「ｙ」は、１〜約２０から選択される整数であり、かつｘは、ｙよりも少ない値の整数であり、ｘ及びｙは同じ値ではない。例えば、「Ｃｘ〜Ｃｙ−アルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等といったハロアルキル基を含む、鎖内にｘ〜ｙの数の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。「Ｃ２〜Ｃｙ−アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃｙ−アルキニル」という用語は、長さ及び可能な置換の点で上述のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。ヘテロアルキルに適用されるとき、「Ｃｘ〜Ｃｙ」は、その基が鎖内にｘ〜ｙの数の炭素及びヘテロ原子を含有することを示す。アリール基及びシクロアルキル基等の炭素環式構造に適用されるとき、「Ｃｘ〜Ｃｙ」は、その環が環内にｘ〜ｙの数の炭素原子を含むことを示す。
【００１６】
「アルコキシ」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、酸素が結合した、例えば、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指してもよい。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
【００１７】
「ハル」、「ハロ」、及び「ハロゲン」という用語は、全体を通して互換的に使用され、フッ素すなわちフルオロ（Ｆ）、塩素すなわちクロロ（Ｃｌ）、臭素すなわちブロモ（Ｂｒ）、またはヨウ素すなわちヨード（Ｉ）を指す。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、完全に飽和である置換または非置換の環式炭化水素を指してもよい。シクロアルキルには、単環式環及び二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途規定されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択されてもよい。シクロアルキルには、２つの環の間で１個、２個、もしくは３個、またはそれよりも多くの原子が共有される二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」という用語は、環の各々が他方の環と２個の隣接した原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式炭化水素である。
【００１９】
「アリール」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環式芳香族基を指してもよい。好ましくは、この環は、５員〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語にはまた、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が含まれる。
【００２０】
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香環構造、好ましくは３員〜１０員環、より好ましくは３員〜７員環を指してもよい。かかる複素環にはまた、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、これらの環のうちの少なくとも１つが複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語の意味は当該技術分野で理解されており、例えば、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５員〜７員環、より好ましくは５員〜６員環を指してもよい。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語にはまた、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、これらの環のうちの少なくとも１つが複素芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が含まれる。
【００２２】
「置換される」という用語は、置換基が当該部分の１個または複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置き換えている部分を指す。当業者であれば、「置換」または「〜で置換される」には、かかる置換が当該置換原子及び置換基の許容される原子価に準拠していること、ならびに置換が安定な化合物、例えば、再配置、環化、脱離等によって等で自発的に転換を経ることがない化合物をもたらすこと、という黙示的条件が含まれることを理解しよう。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを企図する。
【００２３】
一部の実施形態では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐状及び非分岐状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であり得、同じであることも、または異なることもできる。本発明の目的において、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容可能な置換基を有してもよい。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アルキル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分等の、本明細書に記載される任意の置換基が含まれ得る。当業者であれば、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解しよう。「非置換」との明確な定めのない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変化形態を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換された変化形態及び非置換の変化形態の両方を黙示的に含む。
【００２４】
投与が企図される「対象」という用語は、例えば、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例、幼児、子供、青年）または成人対象（例、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または他の霊長動物（例、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ等の商業的に意義のある哺乳動物を含めた哺乳動物；及び／またはニワトリ、カモ、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウ等の商業的に意義のあるトリを含めたトリを含む。好ましい対象はヒトである。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、障害または病態を「予防する」治療薬とは、例えば、統計標本において、未治療の対照標本と比べて治療された標本における障害もしくは病態の発生率を低減するか、または未治療の対照標本と比べて障害もしくは病態の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させるかもしくはその重症度を低減する化合物を指し得る。
【００２６】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、予防的治療及び／または治療的治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）を含む。「予防的または治療的」治療という用語は当該技術分野で認識され、対象となる組成物のうちの１つまたは複数を宿主に投与することを含む。それが望まれない病態（例、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床的発現前に投与される場合、治療は、予防的であり（すなわち、それは望まれない病態の発症に対して宿主を保護する）、一方で、それが望まれない病態の発現後に投与される場合、治療は、治療的である（すなわち、それは既存の望まれない病態またはその副作用を減少させる、改善させる、または安定化することを意図する）。
【００２７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、単独で使用されてもよいし、または別の種類の治療化合物もしくは薬剤と共同投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）されてもよい。本明細書で使用されるとき、「共同投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語句は、先に投与された治療化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与される（例、これら２つの化合物が対象において同時に有効である（これは２つの化合物の相乗効果を含み得る））ような、２つ以上の異なる治療化合物の任意の形態の投与を指す。例えば、複数の異なる治療化合物及びコンジュゲートは、同じ製剤中でもまたは別個の製剤中でも、同時にまたは順次に、のいずれでも投与され得る。ある特定の実施形態では、複数の異なる治療化合物及びコンジュゲートは、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。故に、かかる治療を受ける対象は、複数の異なる治療化合物及びコンジュゲートの複合効果から恩恵を受けることができる。
【００２８】
「異常な細胞成長」及び「増殖性障害」という用語は、本明細書で互換的に使用される。本明細書で使用される「異常な細胞成長」とは、別途指定されない限り、正常な調節機構とは独立した細胞成長を指す（例、接触阻害の喪失）。これには、例えば、下記の異常な成長が含まれる：（１）変異したチロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞。
【００２９】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に無制御な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより詳細な例としては、扁平上皮癌（例、上皮性扁平上皮癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ））、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管癌を含めた胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭部／脳及び頸部癌が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物及びコンジュゲート
本開示は、式（Ｉ’）のコンジュゲート、
【００３１】
【化３】
2020527599.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ＣＢは標的化部分であり、
ｃｂ及びｎは、各々独立して、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
各Ｄ−Ｌは独立して、式（Ｉ’’）の構造を有する基であり、
【００３２】
【化４】
2020527599.tif 000005
各Ｑは独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は連結基であり、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｘ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成するが、
但し、ｗが０であるとき、ｑは１であることを条件とする。
【００３３】
各活性剤は、下記により詳細に記載されるような任意の好適な活性剤であり得る。多くの慣習的なコンジュゲーション方法は、安定な結合を形成するためにアミン基またはヒドロキシル基等のある特定の官能基を有することを必要とするが、本明細書における開示は、本明細書に開示されるコンジュゲートにおいて安定な結合を形成しながらも、誘発基を活性化する既定の条件下での放出を依然として許容するために、フェノール及び第三級アミン等の官能基を用いて接続を形成するための戦略を提供する。
【００３４】
多くの好適な誘発基は当該技術分野で既知であり、下記のＹに関して説明される部分等、例示的な誘発基及びそれらを活性化する条件が下記で考察される。いくつかの誘発基はＮ、Ｏ、またはＳ原子を含むが、非求核性形態にある。例えば、ＮＯ２基は、還元条件下で、ＳＯ２と反応し得るＮＨ２基またはＮＨＯＨ基に還元される誘発基であり、アセテート基は、加水分解条件下で、ＳＯ２と反応し得るヒドロキシル基に加水分解される誘発基である。他の誘発基はＮ、Ｏ、またはＳ原子を含まないが、活性化されると、求核性Ｎ、Ｏ、またはＳ原子に変換される。例えば、ボロネート基は、酸化条件下で（過酸化物等）、ＳＯ２と反応し得るヒドロキシル基に変換される誘発基である。好ましくは、誘発基は、それを活性化する条件が、標的化部分等のコンジュゲートの他の部分を切断することも分解することもなく選択的な活性化をもたらすように選択される。ひとたび求核性Ｎ、Ｏ、またはＳ原子が生成すると、その原子は、ＳＯ２部分を分子内攻撃して環を形成して、部分（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−Ｈを排出し、ここで、Ｈは、ＳＯ２部分に元々結合していたＱまたはＬ’のヘテロ原子に結合している。
【００３５】
ｗが０である実施形態では、ｑは１であり、Ｑはヘテロ原子を介してＳＯ２に直接結合している。したがって、誘発基を活性化することにより求核性ヘテロ原子が生成し、この求核性ヘテロ原子は、ＳＯ２部分を分子内攻撃して環を形成して、活性剤Ｑ−Ｈを排出し、ここで、Ｈは、ＳＯ２に元々結合していたヘテロ原子に結合している。
【００３６】
ｗが１である実施形態では、Ｌ’は、Ｑの複数の発生例の結合を許容するように選択されてもよく、Ｑは同じであっても、または異なっていてもよい。したがって、Ｑの各出現例は、スペーサー部分を介してＳＯ２に間接的に結合している。かかる実施形態では、誘発基を活性化することにより求核性ヘテロ原子が生成し、この求核性ヘテロ原子は、ＳＯ２部分を分子内攻撃して環を形成して、部分（Ｑ）ｑ−Ｌ’−Ｈを排出し、ここで、Ｈは、ＳＯ２に元々結合していたＬ’におけるヘテロ原子に結合している。かかる実施形態では、放出されたヘテロ原子は、活性剤（複数可）Ｑ（Ｑが第四級アンモニウムとしてＬ’に結合していた第三級アミンを有する場合等）またはＱ−Ｈを排出する分子内反応を誘発する。例えば、ヘテロ原子は、Ｑ−Ｈのヒドロキシルとともに形成されたエステル部分と分子内環化反応を経て、環を形成するとともに活性剤Ｑ−Ｈをはじき出してもよい。代替として、ヘテロ原子は、活性剤ＱまたはＱ−Ｈを排出する分子内互変異性化を経てもよい。
【００３７】
Ａｒは、誘発基の活性化後の反応を容易にするために分子内環化を経る部分が近接して保持されるような、二環または他の多環の環を含めた任意の好適な環であり得る。芳香環及び複素芳香環の平面状の性質は、かかる環上の置換基の強固な幾何形状により反応性部分の好都合な配置が確実となることから好ましいが、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル等の他の種類の環も同様の幾何形状を強いることができる。５員もしくは６員環、及び／または環内のヘテロ原子の数もしくは素性、及び／または他方の環上の置換基（例、電子供与置換基または電子求引置換基）は、結果として生じる環の結合角に基づいて環化速度を調節するように選択され得る。同様に、シクロアルキル環及びヘテロシクリル環のより柔軟な立体構造は、分子内環化速度を緩徐化することが所望される場合に有用であり得る。
【００３８】
Ｚ’は、Ａｒを１つまたは複数のＣＢ基に接続する任意の好適な連結基であり得る。典型的には、連結基は、含まれ得る任意のアルキル鎖の疎水性の性質と均衡を保つために、例えば、ポリエチレングリコール部分、ペプチド配列、電荷担持部分（カルボキシレート、アミン、窒素含有環等）等の部分を含めることによって、水への溶解度を促進するとともにコンジュゲートの凝集を妨げるのに十分に親水性であるべきである。モジュール式でコンジュゲートを調製することがしばしば有利であるため、Ｚ’は、連結単位、すなわち１つの反応性部分の別の反応性部分へのコンジュゲーションからもたらされる官能基を含有してもよい。代表的な連結単位が下記でより詳細に考察され（例、可変のＺに関連して）、一般的な連結基には、アミド、トリアゾール、オキシム、カルバメート等が含まれる。代表的なＺ’基としては、下記でより詳細に考察されるようなＬ１’−Ｚ基が挙げられる。一部の実施形態では、各ＣＢに結合したＤ−Ｌ基の全てが同一である一方で、他の実施形態では、各ＣＢが２つ以上の明確に異なるＤ−Ｌ基に結合していてもよい。例えば、いくつかのＤ−Ｌ基は、第１の条件下で活性化される誘発基を有してもよい一方で、他のＤ−Ｌ基は、第２の条件下で活性化される誘発基を有してもよく、これにより例えば、１つの活性剤が第１の条件下で選択的に放出され得るが、第２の活性剤が第２の条件下で選択的に放出され得るようになる。
【００３９】
本開示はまた、式（Ｉ’’）に記載されるような、式（Ｉ’）中の基Ｄ−Ｌの形成において中間体または試薬としての役目を果たし得る化合物も提供する。故に、一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、
【００４０】
【化５】
2020527599.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
各Ｑは独立して、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は、不在であるか、または連結基であり、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＲａ２−、または−ＮＲ’−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリール等の環を表し、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｘ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子を生成する、誘発基であり、
ｑは、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成する。
【００４１】
式（Ｉ’）及び（Ｉａ）のある特定の実施形態では、−Ｙ’は、−（ＣＨ２）ｙＮＲ’’−、−（ＣＨ２）ｙＯ−、または−（ＣＨ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、Ｒ’’は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ｙは、０または１の値を有する整数である。一部のかかる実施形態では、ＴＧは、β−ガラクトシド、β−グルクロニド、またはβ−ガラクトシド及びβ−グルクロニドの組み合わせである。
【００４２】
式（Ｉ’）及び（Ｉａ）の一部の実施形態では、（Ｌ’）ｗは、各Ｑを−ＳＯ２−に連結し、各Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによりＬ’基のうちの１つに連結され、Ｑのヘテロ原子を含めて−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−結合を形成する、活性剤である。
【００４３】
他の実施形態では、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−は、下記から選択され、
【００４４】
【化６】
2020527599.tif 000007
式中、
Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによりＬ’に連結された活性剤であり、
Ｘ４は、不在であるか、またはＱのヘテロ原子を含めて−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−結合を形成し、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
ｗ’は、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、置換されていないか、または、例えば、アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｕは、１〜約１０の値を有する整数である。
【００４５】
一部のかかる実施形態では、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗ−は、下記から選択される：
【００４６】
【化７】
2020527599.tif 000008
【００４７】
さらに、本発明は、式（Ｉ’）によるコンジュゲートまたは式（Ｉａ）による化合物を調製するための中間体を提供し、それらの式中の（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗは、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗの結合を許容するように、ハロゲン（好ましくはフッ素）等の脱離基によって置き換えられる。
【００４８】
ある特定のかかる実施形態では、Ｚ’は、化合物をＣＢ等の誘発剤に（例、上記でより詳細に考察されるような式（Ｉ’）の化合物を調製するため）、固体表面に（例、固体支持アレイ、またはセンサ粒子を形成するため）、または目的とする任意の他の分子もしくは支持体に結合させるために使用され得る、反応性基（例、Ｚに関して下記でより詳細に考察されるような前駆体基）を含む。ある特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択され、
【００４９】
【化８】
2020527599.tif 000009
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００５０】
他の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択される：
【００５１】
【化９】
2020527599.tif 000010
【００５２】
依然として他の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択される：
【００５３】
【化１０】
2020527599.tif 000011
2020527599.tif 000012
【００５４】
他の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、下記から選択される：
【００５５】
【化１１】
2020527599.tif 000013
【００５６】
ある特定の好ましい実施形態では、Ｚは、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、または（Ｎ）の構造を有する連結基であり、
【００５７】
【化１２】
2020527599.tif 000014
式中、
＊は、ＣＢへの結合点であり、
＊＊は、Ａｒへの結合点であり、
Ｒｅはアルキルであり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｘ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−ＮＨ−であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【００５８】
【化１３】
2020527599.tif 000015
であり、
Ｌ２は、任意選択で存在するスペーサー部分であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロアリール等の１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒｕ１、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、ここで、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ｕは、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または天然（ｎａｕｒａｌ）アミノ酸部分等のアミノ酸部分であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数である。
【００５９】
他の実施形態では、Ｚは、式（Ｆ’）、（Ｇ’）、（Ｈ’）、（Ｊ’）、（Ｋ’）、（Ｌ’）、（Ｍ’）、または（Ｎ’）の構造を有する連結基である。
【００６０】
【化１４】
2020527599.tif 000016
2020527599.tif 000017
【００６１】
ある特定の好ましい実施形態では、ＣＢは、下記から選択される：
【００６２】
【化１５】
2020527599.tif 000018
【００６３】
ある特定の好ましい実施形態では、（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗは、下記から選択される：
【００６４】
【化１６】
2020527599.tif 000019
2020527599.tif 000020
2020527599.tif 000021
2020527599.tif 000022
【００６５】
また、式（Ｉ）の化合物、
【００６６】
【化１７】
2020527599.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ’−であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、またはＣ２〜Ｃ２０−ヘテロアリールであり、
Ａｒは、Ｃ５〜Ｃ２０−芳香環、Ｃ２〜Ｃ２０−複素芳香環、Ｃ２〜Ｃ３０−縮合環、またはＣ５〜Ｃ２０−芳香環−Ｃ２〜Ｃ２０−複素芳香環であり、
Ｒは、Ａｒまたは−Ｌ１’−Ｚ−（ＣＢ）ｃｂ、好ましくは−Ｌ１’−Ｚ−（ＣＢ）ｃｂ上の置換基であり、
Ｌ１’は、ペプチド結合、アミノ結合、エーテル結合、トリアゾール結合、テトラゾール結合、糖結合、スルホンアミド結合、ホスホネート結合、スルホ結合、またはデンドリマー構造のうちの少なくとも１つをさらに含む、Ｃ１〜Ｃ２００−アルキレンまたはＣ１〜Ｃ２００アルキレンであり、
Ｚは、ＣＢ及びＬ１’を接続する連結単位または反応性基（例、ＣＢへの接続を可能にする）であり、
ＣＢは、受容体に結合する特性を有するリガンド等の標的化部分であり、
ｃｂは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｎは、１、２、３、または４の値を有する整数であり、
Ｙは、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【００６７】
【化１８】
2020527599.tif 000024
または−Ｙ’−ＴＧであり、好ましくは、Ｙは、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【００６８】
【化１９】
2020527599.tif 000025
または−Ｙ’−ＴＧであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ａｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０アリーレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ’は、−（ＣＨ２）ｘＮＲ’’−、−（ＣＨ２）ｘＯ−、または−（ＣＨ２）ｘＳ−であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｘは、０または１の値を有する整数であり、
ＴＧは誘発基であり、
Ｑは、−Ｑ１または−Ｌ’−（Ｑ１）ｗであり、
Ｌ’は、一方の端に−Ｏ−または−ＮＲ’’’−を、他方の端に−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＣＨ２Ｏ−を有する、Ｃ７〜Ｃ３０−炭化水素スペーサーであり、ここで、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’’−が、Ｃ７〜Ｃ３０炭化水素スペーサーにさらに含まれてもよく、このＣ７〜Ｃ３０炭化水素スペーサーは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロアリール等の１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒｕ１、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、ここで、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ｕは、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｑ１は、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＯＨのうちの少なくとも１つの官能基を含む活性剤であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、またはＣ３〜Ｃ８−ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、置換されているかまたは置換されておらず、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ９−シクロアルキル、またはＣ５〜Ｃ１０−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されているかまたは置換されておらず、
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｗは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である。
【００６９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、外部刺激によって分子内環化を誘導することができる官能基（例、Ｙ）を含む。ある特定の実施形態では、該官能基は、Ｘに対してオルト位に導入される。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、またはＣ２〜Ｃ２０−ヘテロアリールである。
【００７１】
一部の実施形態では、Ａｒは、Ｃ５〜Ｃ２０−芳香環、Ｃ２〜Ｃ２０−複素芳香環、Ｃ２〜Ｃ３０−縮合環、またはＣ５〜Ｃ２０−芳香環−Ｃ２〜Ｃ２０−複素芳香環である。例えば、Ａｒは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、またはキノロン環であってもよい。好ましくは、Ａｒは、ベンゼン環またはナフタレン環である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）による構造を有する化合物、
【００７２】
【化２０】
2020527599.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）による構造を有する化合物、
【００７４】
【化２１】
2020527599.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒは、水素、ハロゲン（ハル）、アルデヒド、アセタール、ケタール、−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＲ＊Ｒ＊＊、−Ｃ（ハル）３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＊、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ＊、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ＊、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ＊、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−ＯＰ（ＯＲ＊）２、−ＯＰ（ＯＲ＊）Ｎ（Ｒ＊＊）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＊）Ｎ（Ｒ＊＊）２、−ＰＲ＊、−Ｐ（Ｏ）２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ハル、−Ｃ（Ｓ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ＊、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、−Ｃ（＝ＮＲ＊）ＮＲ＊Ｒ＊＊、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊＊、−ＮＲ＊Ｓ（Ｏ）２ＯＲ＊＊、−ＮＲ＊Ｓ（Ｏ）Ｒ＊＊、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊＊、−ＳＳ−Ｒ＊、または−Ｒ＊ＳＳＲ＊＊から選択され、ここで、Ｒ＊及びＲ＊＊は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１５複素環、またはＣ３〜Ｃ２０ヘテロアリールである。
【００７６】
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒは、水素または＊−（Ｌａ−Ａ１−Ｌｂ−Ｌｃ−Ｚ）ｍ−ＣＢであり、ここで、
Ｌａは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０−アルキレンであり、
Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ＊−、−Ｏ−、−ＰＯ３−、−ＯＰＯ３−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ３−であり、
Ｌｂは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ−または−（ＣＨ２）ａ−であり、
Ｒ＊は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、Ｃ３〜Ｃ１５−複素環、またはＣ３〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
ａは、１〜約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０−アルキレンであり、
ｎは、１または２の値を有する整数であり、
Ｚは、ＣＢ及びＬｃを接続する連結単位であるか、または
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【００７７】
【化２２】
2020527599.tif 000028
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体であり、
ＣＢは、受容体に結合可能であるリガンド等の標的化部分であり、
ｍは、０、１、または２の値を有する整数である。
【００７８】
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒは、水素または＊−Ｌａ−Ａ１−Ｌｂ−Ｌｃ−Ｚであり、ここで、
Ｌａは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０−アルキレンであり、
Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ＊−、−Ｏ−、−ＰＯ３−、−ＰＯ４−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ３−であり、
Ｌｂは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ−または−（ＣＨ２）ａ−であり、
Ｒ＊は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、Ｃ３〜Ｃ１５−複素環、またはＣ３〜Ｃ２０−ヘテロアリールであり、
ａは、１〜約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０−アルキレンであり、
ｎは、１または２の値を有する整数であり、
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【００７９】
【化２３】
2020527599.tif 000029
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体である。
【００８０】
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒは、＊（−Ｌａ−Ａ１−Ｌｂ−Ｌｃ−Ｚ）ｍ−ＣＢであり、ここで、
Ｌａは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０−アルキレンであり、
Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ＊−、−Ｏ−、−ＰＯ３−、−ＰＯ４−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ３−であり、
Ｌｂは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ−または−（ＣＨ２）ａ−であり、
Ｒ＊は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、Ｃ３〜Ｃ１５−複素環、またはＣ３〜Ｃ２０−ヘテロアリールであり、
ａは、１〜約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０−アルキレンであり、
ｎは、１または２の値を有する整数であり、
Ｚは、ＣＢ及びＬｃを接続する連結単位であり、
ＣＢは、受容体に結合する特性を有するリガンド等の標的化部分であり、
ｍは、１〜２の値を有する整数である。
【００８１】
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌ’は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’’−をさらに含むＣ７〜Ｃ３０炭化水素スペーサーである。
【００８２】
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｑは、下記から選択される−Ｌ’−（Ｑ１）ｗであり、
【００８３】
【化２４】
2020527599.tif 000030
式中、
Ｑ１は、−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＨ、及び−ＣＯＯＨから選択される少なくとも１つの官能基を含む活性剤であり、
Ｑ２は、−ＮＲ５Ｒ６を含む活性剤であり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ’’’−であり、
Ｘ２及びＸ４は、各々独立して、不在であるか、または−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｘ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ５及びＲ６は、上記で定義したものと同じであり、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ９及びＲ１０のアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ｕは、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ’’’は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｗは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である。
【００８４】
ある特定の実施形態では、−Ｌ’−（Ｑ１）ｗは、
【００８５】
【化２５】
2020527599.tif 000031
から選択される。
【００８６】
−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＨ、及び−ＣＯＯＨから選択される、Ｑ、Ｑ１、またはＱ２の少なくとも１つの官能基は、活性剤のＬ’への接続点としての役目を果たす。この官能基は、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、アミド結合、スルホンアミド結合、スルホネート結合、サルフェート結合、または他の好適な結合の一部として存在してもよく、つまり、この−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＨ、及び−ＣＯＯＨ部分は、活性剤がコンジュゲートの一部である間はそれ自体で存在しない。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｑ２は、−ＮＲ５Ｒ６を含む活性剤であり、この活性剤は、第四級アミン構造で結合可能であり、例えば、活性剤の−ＮＲ５Ｒ６部分は、Ｌ’と第四級アミン結合を形成することが可能である。
【００８８】
式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ４は、置換アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一部のかかる実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲｕ１Ｒｕ２、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒｕ１、及び−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｒｕ３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、ここで、Ｒｕ１、Ｒｕ２、及びＲｕ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１５−アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、またはＣ３〜Ｃ１０−ヘテロアリールであり、ｕは、１〜約１０の値を有する整数である。
【００８９】
式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ５及び／またはＲ６は、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ９−シクロアルキル、またはＣ５〜Ｃ１４−アリールである。
【００９０】
式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｑまたは−（Ｌ’）ｗ−（Ｑ）ｑは、下記から選択される：
【００９１】
【化２６】
2020527599.tif 000032
2020527599.tif 000033
2020527599.tif 000034
【００９２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物が本明細書に提供され、式中、
Ｙは、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＯＨ、−ＢＲ２Ｒ３、または−Ｙ’−ＴＧであり、好ましくは、Ｙは、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＢＲ２Ｒ３、または−Ｙ’−ＴＧであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数であり、
Ａｒ１は、フェニレン、ビフェニレン、またはナフチレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｙ’は、−（ＣＨ２）ｘＮＲ’’−、−（ＣＨ２）ｘＯ−、または−（ＣＨ２）ｘＳ−であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｘは、０または１の値を有する整数であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＴＧは、β−ガラクトシド、β−グルクロニド、またはβ−ガラクトシド及びβ−グルクロニドの組み合わせ等の誘発基である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、下記から選択され、
【００９４】
【化２７】
2020527599.tif 000035
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはアセチルであり、
Ｒは、水素、＊−Ｌａ−Ａ１−Ｌｂ−Ｌｃ−Ｚ、または式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、もしくは（Ｎ）の構造を有する基であり、
【００９５】
【化２８】
2020527599.tif 000036
Ｌａは、単結合またはＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり、
Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＰＯ３−、−ＰＯ４−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ３−であり、
Ｌｂは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ−または−（ＣＨ２）ａ−であり、
ａは、１〜約２０の値を有する整数であり、
Ｌｃは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１及びＷｂ２は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【００９６】
【化２９】
2020527599.tif 000037
であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ酸部分、−（ＣＨ２）ｓＣＯＲ１３、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ）ｍ−ＣＢであり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたは−（Ｌ１’−Ｚ）ｍ−ＣＢであり、
Ｘ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−ＮＨ−であり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｏ、及びｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【００９７】
【化３０】
2020527599.tif 000038
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０−シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである））、またはリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）であり、
ＣＢは、下記から選択されるリガンドであり、
【００９８】
【化３１】
2020527599.tif 000039
Ｑは、下記から選択される：
【００９９】
【化３２】
2020527599.tif 000040
2020527599.tif 000041
2020527599.tif 000042
【０１００】
活性剤の放出
上述したように、ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、誘発基を活性化する化学反応に次ぐ分子内環化反応を通して、１つまたは複数の活性剤（Ｑ、Ｑ１、Ｑ２によって表される）を解離させることが可能である。ある特定の実施形態では、化学反応は、物理化学反応及び／または生化学反応である。
【０１０１】
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、Ａｒ上でＸ（例、Ｏ）に対して隣接した原子において導入された求核性官能基（ＹまたはＹ’）を含む。典型的には、求核性官能基は、下記でさらに詳述されるように、誘発基（ＴＧ）によってマスクされる。活性化されると、誘発基は、分子内環化において近くのＳＯ２部分と反応する求核性官能基を放出させ、最終的には１つまたは複数の活性剤（Ｑ、Ｑ１、またはＱ２）を放出させる。一部のかかる実施形態では、１つまたは複数の活性剤は、化学反応、物理化学反応、及び／または生化学反応後に分子内環化反応を通して放出されるか（例えば、反応スキーム１を参照されたい）、あるいは活性剤は、分子内環化反応後に１，６−脱離または１，４−脱離を通して放出される（例えば、反応スキーム２を参照されたい）。
【０１０２】
例として、Ｙが−Ｙ’−ＴＧである場合の機構が反応スキーム１に示される。
【０１０３】
【化３３】
2020527599.tif 000043
Ｑが
【０１０４】
【化３４】
2020527599.tif 000044
である場合の機構が反応スキーム２に示される。
【０１０５】
【化３５】
2020527599.tif 000045
【０１０６】
一部の実施形態では、放出されたときのＱ１は、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＳＨ、及び−ＣＯＯＨから選択される少なくとも１つの官能基を含む活性剤である。これらの実施形態によれば、本明細書にさらに記載されるように、Ｑ１は、−ＯＨ、−ＮＨ−、−ＳＨ、及び−ＣＯＯＨによって、例えば、エステル、アミド、チオエステル、カルバメート、尿素、オキシム、ヒドラゾン等から選択される官能基により、本明細書に記載されるような化合物にコンジュゲートされる。一部のかかる実施形態では、Ｑ２がＱ１の代わりに使用され、Ｑ２はアミン基含有薬物である。他の実施形態では、Ｑ２は、アンモニウム単位と結合可能である活性剤である。依然として他の実施形態では、Ｑ２は、Ｑ２放出の放出時に、アミン基を有するその元の形態で解離することが可能であり、ここで、活性剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用プローブ、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、化学的及び生理的に安定である。一部のかかる実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、血中での活性剤の解離がほとんどない状態で所望の標的細胞に到達し、それによって薬物を選択的に放出する。
【０１０８】
誘発基（ＴＧ）
一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、誘発基（ＴＧ）を含む。ＴＧは、生物学的反応等の化学反応によって切断可能、好ましくは選択的に切断可能な基である。概して、誘発基は、ＹまたはＹ’基の求核性質をマスクする役目を果たし、それによって、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートに安定性を提供する（例、コンジュゲートが標的位置に到達するかまたは既定の誘発条件を経験する前の、自壊または分子内環化を阻止することによって）。活性化されると、誘発基は、上述したように、求核性ＹまたはＹ’基を放出させ、自壊または分子内環化が起こることを可能にする。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＴＧは、ＴＥＶ、トリプシン、トロンビン、カテプシンＢ、カテプシン（ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｄ、カテプシンＫ、カスパーゼ１、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）等によって認識される配列（ペプチド配列等）もしくは部分を含み、これは酵素（例、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、脱離酵素、異性化酵素、連結酵素等）によって加水分解され得、及び／または、ホスホジエステル、リン脂質、エステル、β−ガラクトース、β−グルコース、フコース、オリゴ糖等から選択される部分を含んでもよい。
【０１１０】
一部の実施形態では、ＴＧは、求核試薬条件下で切断され得る反応性化学部分または官能基を含む（例、シリルエーテル、２−Ｎ−アシルニトロベンゼンスルホンアミド、不飽和ビニルスルフィド、活性化後のスルホンアミド、マロンジアルデヒド−インドール誘導体、レブリノイルエステル、ヒドラゾン、またはアシルヒドラゾン）。
【０１１１】
一部の実施形態では、ＴＧは、塩基性試薬条件下で切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、２−シアノエチルエステル、エチレングリコリルジスクシネート、２−スルホニルエチルエステル、アルキルチオエステル、またはチオフェニルエステル）。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＴＧは、光照射によって切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、２−ニトロベンジル誘導体、フェナシルエステル、８−キノリニルベンゼンスルホネート、クマリン、ホスホトリエステル、ビス−アリールヒドラゾン、またはビマンビ−チオプロピオン酸誘導体）。
【０１１３】
一部の実施形態では、ＴＧは、還元剤条件によって切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、レブリネート、ニトロ、または４−ニトロベンジル誘導体）。
【０１１４】
一部の実施形態では、ＴＧは、酸性条件を用いて切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、糖類、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート類似体、ジアルキルまたはジアリールジアルコキシシラン、オルトエステル、アセタール、アコニチル（ａｃｏｎｉｔｙｌ）、ヒドラゾン、β−チオプロピオネート、ホスホロアミデート、イミン、トリチル、ビニルエーテル、ポリケタール、及びアルキル２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート誘導体；アルキルエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、及びピコリン酸エステル）。
【０１１５】
一部の実施形態では、ＴＧは、酸化条件下で切断され得る反応性化学部分または官能基を含んでもよい（例、ボロネート、ビシナルジオール、パラメトキシベンジル誘導体、またはセレン化合物）。
【０１１６】
ある特定の好ましい実施形態では、ＴＧは糖類を含み、これは酸性または酵素条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基は−ＮＯ２であり、これは還元条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はボロネートであり、これは酸化条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はエステルであり、これは酸性、塩基性、または酵素条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はヒドラゾンであり、これは求核性条件下または酸性条件下で切断され得る。ある特定の好ましい実施形態では、誘発基はヒドロキシルアミンであり、これは還元条件下で切断され得る。
【０１１７】
糖類誘発基
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、糖類誘発基、例えば、下記から選択される誘発基を含み、
【０１１８】
【化３６】
2020527599.tif 000046
式中、各Ｒ２１は独立して、水素であるか、またはＯ−Ｒ２１がヒドロキシ保護基（例、アセチル）であるように選択され、Ｒ２２は、水素または低級アルキル（例、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、有機合成において使用可能であり、これには、限定されないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバル酸（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）エステル、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）エステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸メチル、炭酸２，２，２−トリクロロエチル、炭酸アリル、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、硝酸エステル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
誘発基としての保護基
一部の実施形態では、ＴＧは、化学反応、物理化学反応、及び／または生物学的反応によって切断可能な基である。ある特定の実施形態では、ＴＧは保護基である。一部のかかる実施形態では、保護基は、アミン基保護基、アルコール保護基、またはチオール保護基である。
【０１２０】
アミン保護基
ある特定の実施形態では、アミン保護基は、有機合成において使用可能な全般的な保護基であり、これには、限定されないが、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、アルキルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ベンジルカルバメート、ｐ−メトキシベンジルカルバメート、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、メタンスルホンアミド等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
アルコール保護基
ある特定の実施形態では、アルコール保護基は、有機合成において使用可能な全般的な保護基であり、これには、限定されないが、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭエーテル）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭエーテル）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（ＳＥＭエーテル）、フェニルチオメチルエーテル（ＰＴＭエーテル）、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、ｐ−ブロモフェナシルエーテル、クロロプロピルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、４−メトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルエーテル、９−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭエーテル）、２−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭエーテル）、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル）、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳエーテル）、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳエーテル）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバル酸（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）エステル、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）エステル、安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシトエート（Ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））エステル、炭酸メチル、炭酸２，２，２−トリクロロエチル、炭酸アリル、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、硝酸エステル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、ジメチルホスフィニルエステル（ＤＭＰエステル）、ジメチルチオホスフィニルエステル（ＭＰＴエステル）、アリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネート等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
チオール保護基
ある特定の実施形態では、チオール保護基は、有機合成において使用可能であり、これには、限定されないが、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｏ−またはｐ−ヒドロキシルまたはアセトキシベンジルチオエーテル、Ｓ−ｐ−ニトロベンジルチオエーテル、Ｓ−４−ピコリルチオエーテル、Ｓ−２−ピコリルＮ−オキシドチオエーテル、Ｓ−９−アントリルメチルチオエーテル、Ｓ−９−フルオレニルメチルチオエーテル、Ｓ−メトキシメチルモノチオアセタール、Ａ−アセチル誘導体、Ｓ−ベンゾイル誘導体、Ｓ−（Ｎ−エチルカルバメート）、Ｓ−（Ｎ−メトキシメチルカルバメート）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
連結基
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、共有結合により各ＣＢ及びＡｒを接続する連結基を含む。典型的な連結基は、例えばＣ１０〜Ｃ１００直鎖状または分岐状、飽和または不飽和アルキレン等の、安定な非加水分解性部分である。ある特定の実施形態では、連結単位は、以下の４つの基準のうち、少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つを満たす：
（ｉ）アルキレン部分における少なくとも１つの−ＣＨ２−が、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｐ−から選択される１つまたは複数のヘテロ原子で置換されている（すなわち、それによって置き換えられている）、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレンがアルキレン部分に含まれる、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合がアルキレン部分に含まれる、ならびに
（ｉｖ）アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールＣ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得、ここで、ｓは、０〜１０の値を有する整数であり、ｐは、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、連結単位は、以下のうちの少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つを含む：
（ｉ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｐ−から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、
（ｉｉ）少なくとも１つのヘテロアリーレン、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
（ｉｖ）アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールＣ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｐＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得、ここで、ｓは、０〜１０の値を有する整数であり、ｐは、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１２５】
他の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結基は、クリック化学反応を通して生産される官能基を含む。
【０１２６】
代替的な実施形態では、連結単位は、クリック化学反応に関与可能な反応性官能基を含む。
【０１２７】
クリック化学反応は、温和な条件下で行うことができる反応であり、生体分子内で一般的に見出されない官能基（例、アジド基、アセチレン基等）に対して極めて選択的である。したがって、この反応は、複合の誘発基、標的化部分等の存在下で実施することができる。さらに、クリック化学は、反応特異性が高い。例えば、アジド基とアセチレン基との間のクリック化学反応は、分子内に存在する他の官能基からの干渉を受けることなく選択的に進行する。例えば、アジド−アセチレンクリック化学は、高収率でトリアゾール部分をもたらし得る。
【０１２８】
故に、一部の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結基は、
【０１２９】
【化３７】
2020527599.tif 000047
を含み、Ｖは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２４ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ２５−であり得、Ｒ２１〜Ｒ２５は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ２０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ２０）ヘテロアリールであり得、ｒは、１〜約１０の値を有する整数であり得、ｐは、０〜約１０の値を有する整数であり得、ｑは、１〜約１０の値を有する整数であり得、Ｌ’’は単結合であり得る。
【０１３０】
他の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、式（Ａ）によって表される連結基であり、
＊＊−Ｌｃ−Ｗｂ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｗａ３−（Ｐ１）ａ−Ｙ２−Ｗａ２−Ｙ１−Ｗａ１−＊
（Ａ）
式中、
＊は、ＣＢへの結合点であり、
＊＊は、Ａｒへの結合点であり、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または（−ＣＨ２−）ｂであり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、Ｗａ３及びＹ２を接続するリンカーであり、アミノ酸部分、ペプチド結合、またはアミド結合であり、
Ｌｃはアルキレンであり、
Ｙ２は、単結合、−Ｗａ４−（ＣＨ２）ｃ−Ｗｂ２−（ＣＨ２）ｄ−Ｗａ５−、または−Ｗａ６−（ＣＨ２）ｅ−ＣＲｅＲｆ−Ｘ−であり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣＢ−Ｗａ７−Ｙ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ｆ−であり、
Ｒｆは、Ｂ−Ｗａ７−Ｙ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ｆ−であり、
Ｘは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−Ｗａ８−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−Ｗａ９−であり、
Ｗａ４、Ｗａ５、Ｗａ６、Ｗａ７、Ｗａ８、及びＷａ９は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｗｃ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙ３は、−（ＣＨ２）ｉ−（Ｘ’ＣＨ２ＣＨ２）ｊ−（ＣＨ２）ｋ−であり、
Ｘ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ＣＢは、上記で定義したものと同じであり、
ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｋ及びｙは、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｏ−であり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ｏ及びｑは、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｐ１は、式（Ｂ）または（Ｃ）によって表される少なくとも１つの単位を含み、
【０１３２】
【化３８】
2020527599.tif 000048
式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、天然アミノ酸側鎖等のアミノ酸側鎖（例、Ｈ、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−メチルチオエーテル、ベンジル、インドール、ピロリジン、ピロリン、ヒドロキシメチル、チロシル、リジル、イミダゾール、グリシル、グルタミル、カルバモイルブタン酸、カルボキサミド、アスパラギン酸、１−ヒドロキシエチル、及び２−ヒドロキシエチル）、−（ＣＨ２）ｓＣＯＲ１３、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ）ｍ−ＣＢであり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ及びＣＢは、上記で定義したものと同じであり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数である。
【０１３３】
式（Ｂ）または（Ｃ）の一部の実施形態では、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’は、反応性基を含む連結基である。
【０１３４】
式（Ｂ）または（Ｃ）の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０１３５】
【化３９】
2020527599.tif 000049
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される連結単位の反応性前駆体である。
【０１３６】
式（Ｂ）または（Ｃ）の他のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４またはＲ１５の残部に接続する、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０１３７】
【化４０】
2020527599.tif 000050
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成される連結単位である。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｙ２は、単結合であるか、または下記から選択され、
【０１３９】
【化４１】
2020527599.tif 000051
式中、
Ｗｂ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【０１４０】
【化４２】
2020527599.tif 000052
であり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたは−（Ｌ１’−Ｚ−）ｍＣＢであり、
Ｒｆは、Ｂ−Ｗｂ２’−（ＣＨ２）ｉ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２）ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−であり、
Ｘａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−ＮＨ−であり、
Ｗｂ２’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１’、Ｚ、ｍ、及びＢは、上記で定義したものと同じである。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、共有結合によって互いと接続された（ＣＨ２）ｂ、Ｌｃ、（Ｐ１）ａ、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｙ１、及びＹ２基を含む連結基であり、ここで、
Ｗａ１、Ｗａ２、及びＷａ３は、各々独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Ｐ１は、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Ｌｃはアルキレンであり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（Ｘ’’ＣＨ２ＣＨ２Ｘ’’）ｏ−であり、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙ２は、単結合、または下記から選択される基であり、
【０１４２】
【化４３】
2020527599.tif 000053
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
ａは０〜１０であり、
ｂ、ｃ、及びｄは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｏ及びｑは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、天然アミノ酸側鎖である。他の実施形態では、Ｒ１２は、非天然アミノ酸側鎖である。
【０１４４】
一部の実施形態では、各ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、式（Ａ）によって表される連結基であり、
【０１４５】
【化４４】
2020527599.tif 000054
式中、
＊は、ＣＢへの結合点であり、
＊＊は、Ａｒへの結合点である。
【０１４６】
一部のかかる実施形態では、Ｐ１は、下記であり、
【０１４７】
【化４５】
2020527599.tif 000055
式中、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）ｐＮＨ２であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ及びｓ’’は、各々独立して、０〜約１０の値を有する整数である。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｐ１は、下記であり、
【０１４９】
【化４６】
2020527599.tif 000056
式中、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’は、反応性基を含む連結基である。
【０１５０】
Ｐ１の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０１５１】
【化４７】
2020527599.tif 000057
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される連結単位の反応性前駆体である。
【０１５２】
Ｐ１の他のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４またはＲ１５の残部に接続する、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０１５３】
【化４８】
2020527599.tif 000058
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成される連結単位である。
【０１５４】
代替的な実施形態では、ＣＢ及びＡｒを接続する連結単位は、式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、または（Ｎ）によって表される連結基であり、
【０１５５】
【化４９】
2020527599.tif 000059
式中、
Ｒｅはアルキルであり、
Ｘ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｈ−ＮＨ−であり、
ｅ、ｇ、及びｈは、各々独立して、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数である。
【０１５６】
式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、または（Ｍ）の一部の実施形態では、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５であり、
ｐは、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｓは、０〜約１０の値を有する整数であり、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’−（ＣＢ）ｍであり、
ｓ’’は、０〜約１０の値を有する整数であり、
ｓ’は、１〜約１０の値を有する整数であり、
ｍは、０または１の値を有する整数であり、
Ｘ’’’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４もしくはＲ１５の残部に接続する連結基であるか、またはＺ’’は、反応性基を含む連結基である。
【０１５７】
式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、または（Ｍ）の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’であり、
Ｚ’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０１５８】
【化５０】
2020527599.tif 000060
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される連結単位の反応性前駆体である。
【０１５９】
式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、または（Ｍ）の一部のかかる実施形態では、
Ｒ１３は、ＯＨまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ’（Ｘ’’’ＣＨ２ＣＨ２）ｓ’’Ｚ’’ＣＢであり、
Ｚ’’は、ＣＢをＲ１４またはＲ１５の残部に接続する、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０１６０】
【化５１】
2020527599.tif 000061
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体から形成される連結単位である。
【０１６１】
標的化部分
本発明の化合物及びコンジュゲートは、リガンドまたは標的化部分、ＣＢをさらに含み得る。一部の実施形態では、リガンドまたは標的化部分は、例えば、水素結合、金属配位、疎水性力、ファンデルワールス力、π−π相互作用、ハロゲン結合、静電効果、及び／または電磁効果等の非共有結合性の結合により、少なくとも１つの他の分子と特異的な相互作用を経ることができる、任意の分子認識要素である。ある特定の実施形態では、ＣＢは、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、リピボディ（ｒｅｐｅｂｏｄｙ）等から選択される。
【０１６２】
本発明の化合物及びコンジュゲートは、１つまたは複数の標的化部分を含んでもよい。つまり、可変のｃｂは、１、２、３、４、５、１〜１０、または１〜２０から選択される整数値を有してもよい。
【０１６３】
一部の実施形態では、ＣＢは、共有結合（例、ペプチド結合）によってコンジュゲートされた２つ以上の独立して選択される天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含み、このペプチドは、ペプチド結合によってコンジュゲートされている２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれよりも多くの天然アミノ酸または非天然アミノ酸を含んでもよい。一部の実施形態では、リガンドは、より短いアミノ酸配列（例、天然タンパク質の断片または合成ポリペプチド断片）ならびに完全長タンパク質（例、予め操作された（ｐｒｅ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）タンパク質）を含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、ＣＢは、受容体に結合する、抗体、ホルモン、薬物、抗体類似体（例、非ＩｇＧ）、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド等から選択される。ある特定の実施形態では、ＣＢは、特定の臓器、組織、または細胞において薬物を選択的に標的化する。他の実施形態では、ＣＢは、正常細胞と比較してがん細胞において過剰発現される受容体に特異的に結合し、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）または抗体断片、及び低分子非抗体に分類され得る。好ましくは、ＣＢは、ライブラリスクリーンにおいて特定される、ペプチド、腫瘍細胞特異的ペプチド、腫瘍細胞特異的アプタマー、腫瘍細胞特異的炭水化物、腫瘍細胞特異的モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び抗体断片から選択される。
【０１６５】
例示的なリガンドまたは標的化部分には、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンＢ１２、他の水溶性ビタミン（ビタミンＢ）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、ＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）、ＮＧＲ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）、トランスフェリン、ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド）受容体、ＡＰＲＰＧ（Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）ペプチド、ＴＲＸ−２０（チオレドキシン−２０）、インテグリン、ヌクレオリン、アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、エンドグリン、血管上皮成長因子受容体（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、低密度リポタンパク質受容体、トランスフェリン受容体、ソマトスタチン受容体、ボンベシン、神経ペプチドＹ、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体、葉酸受容体、上皮成長因子受容体、トランスフォーミング成長因子、線維芽細胞成長因子受容体、アシアロ糖タンパク質受容体、ガレクチン−３受容体、Ｅ−セレクチン受容体、ヒアルロン酸受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、コレシストキニンＡ受容体、コレシストキニンＢ受容体、ジスコイジンドメイン受容体、ムチン受容体、オピオイド受容体、プラスミノーゲン受容体、ブラジキニン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、アンジオテンシンＡＴ１受容体、アンジオテンシンＡＴ２受容体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（ＧＭ−ＣＳＦ受容体）、ガラクトサミン受容体、シグマ−２受容体、デルタ様３（ＤＬＬ−３）、アミノペプチダーゼＰ、メラノトランスフェリン、レプチン、破傷風毒素Ｔｅｔ１、破傷風毒素Ｇ２３、ＲＶＧ（狂犬病ウイルス糖タンパク質）ペプチド、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）、ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質非転移性ｂ）、Ｌｅｙ、ＣＡ６、ＣａｎＡｎｇ、ＳＬＣ４４Ａ４（溶質輸送体ファミリー４４メンバー４）、ＣＥＡＣＡＭ５（がん胎児性抗原関連細胞接着分子５）、ネクチン−４、炭酸脱水酵素９、ＴＮＮＢ２、５Ｔ４、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７４、ＣＤ７０、ＰＭＥＬ１７、ＥｐｈＡ２（エフリンＡ２受容体）、Ｔｒｏｐ−２、ＳＣ−１６、組織因子、ＥＮＰＰ−３（ＡＧＳ−１６）、ＳＬＩＴＲＫ６（ＳＬＩＴ及びＮＴＲＫ様ファミリーメンバー６）、ＣＤ２７、ルイスＹ抗原、ＬＩＶ１、ＧＰＲ１６１（Ｇタンパク質共役受容体１６１）、ＰＢＲ（末梢型ベンゾジアゼピン（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ−ｔｙｐｅ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｏｉｎｅ）受容体）、ＭＥＲＴＫ（Ｍｅｒ受容体型チロシンキナーゼ）受容体、ＣＤ７１、ＬＬＴ１（レクチン様転写物１またはＣＬＥＤ２Ｄ）、インターロイキン−２２受容体、シグマ１受容体、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、ＤＬＬ３、Ｃ４．４ａ、ｃＫＩＴ、エフリンＡ、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＦＧＦＲ２ｂ（線維芽細胞成長因子受容体２ｂ）、Ｎ−アセチルコリン受容体、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ガストリン放出ペプチド受容体、骨形成タンパク質受容体１Ｂ型（ＢＭＰＲ１Ｂ）、Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、ＳＴ��ＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）、０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）、ＭＰＦ（ＭＳＬＮ、メソテリン）、Ｎａｐｉ３ｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）、Ｓｅｍａ５ｂ（セマフォリン５ｂ）、ＥＴＢＲ（エンドセリン受容体Ｂ型）、ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４）、ＳＴＥＡＰ２（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２）、ＴｒｐＭ４（一過性受容器電位カチオン５チャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）、ＣＲＩＰＴＯ（奇形癌腫由来成長因子）、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＮＣＡ（ＣＥＡＣＭ６）、ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）、ＩＬ２０Ｒ−アルファ（ＩＮ２０Ｒａ）、ブレビカン（ＢＣＡＮ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）、ＣＤ２７６、ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ−Ｒ（ＢＲ３）、ＣＤ２２（ＢＬ−ＣＡＭ）、ＣＤ７９ａ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＩＴＧＡＶ（インテグリン、アルファ５）、ＩＴＧＢ６（インテグリン、ベータ６）、ＭＥＴ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）、ＡＸＬ、ＢＣＭＡ、ＣＴＡ（がん精巣（ｔｅｔｉｓ）抗原）、ＣＤ１７４、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＧＰＲ７８、ＣＤ２５、ＣＤ３２、ＬＧＲ５（ＧＰＲ４９）、ＣＤ１３３（プロミニン）、ＡＳＧ５、ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）、ＰＲＲ４（プロリンリッチタンパク質４）、ＧＣＣ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ）、Ｌｉｖ−１（ＳＬＣ３９Ａ６）、ＣＤ５６、ＣａｎＡｇ、ＴＩＭ−１、ＲＧ−１、Ｂ７−Ｈ４、ＰＴＫ７、ＣＤ１３８、クローディン、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、ＲＯＮ（ＭＳＴ１Ｒ）、ＣＤ２０、ＴＮＣ（テネイシンＣ）、ＦＡＰ、ＤＫＫ−１、ＣＤ５２、ＣＳ１（ＳＬＡＭＦ７）、アネキシンＡ１、Ｖ−ＣＡＭ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＧＥ−１（黒色腫抗原コード遺伝子−１）、ＭＡＧＥ−３（黒色腫関連抗原３）、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＭＵＭ−１（多発性骨髄腫がん遺伝子１）、ＣＤＫ４、ＴＲＰ−１（ｇｐ７５）、ＴＡＧ−７２（腫瘍関連糖タンパク質−７２）、ガングリオシドＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＧＭ３、ＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙ１、ＶＩＭ−Ｄ５、Ｄ１５６−２２、ＯＸ４０、ＲＮＡＫ、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
標的
一部の実施形態では、分子認識要素の標的（単数または複数）は、１つまたは複数の特定の細胞型または組織型に具体的に関連する。一部の実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の疾患状態に具体的に関連する。一部の実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の発生段階に具体的に関連する。例えば、細胞型特異的マーカーは典型的に、参照細胞集団におけるよりも、その細胞型において少なくとも２倍高いレベルで発現される。一部の実施形態では、細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現量よりも少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍高いレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定により、多くの、ほとんどの、または全ての他の種類の細胞から目的とする細胞型（単数または複数）を識別することが可能となり得る。一部の実施形態では、標的は、本明細書に記載されるようなタンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含み得る。
【０１６７】
一部の実施形態では、ある物質は、それが核酸標的化部分等の標的化部分に特異的に結合する場合、「標的とされる」と見なされる。一部の実施形態では、核酸標的化部分等の標的化部分は、ストリンジェントな条件下で標的に特異的に結合する。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、ある臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する１つまたは複数の標的（例、抗原）に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、特定の臓器または臓器系に関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の細胞内標的（例、小器官、細胞内タンパク質）に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、罹患した臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、特定の細胞型（例、内皮細胞、がん細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞等）に関連する標的に特異的に結合する標的化部分を含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の組織型（例、肝臓組織対前立腺組織）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の細胞型（例、Ｔ細胞対Ｂ細胞）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の疾患状態（例、腫瘍細胞対健常細胞）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート及び化合物は、１つまたは複数の特定の発生段階（例、幹細胞対分化細胞）に特有の標的に結合する標的化部分を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、標的は、１つもしくは少数の細胞型に、１つもしくは少数の疾患に、及び／または１つもしくは少数の発生段階に排他的にまたは主として関連するマーカーであってもよい。細胞型特異的マーカーは典型的に、例えば、複数の（例、５〜１０種以上の）異なる組織または臓器由来の細胞をおよそ等量で含有する混合物からなり得る参照細胞集団におけるよりも、その細胞型において少なくとも２倍高いレベルで発現される。一部の実施形態では、細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現量よりも少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍高いレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定により、多くの、ほとんどの、または全ての他の種類の細胞から目的とする細胞型（単数または複数）を識別することが可能となり得る。
【０１７１】
一部の実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含む。一部の実施形態では、標的は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通型タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質等といった、タンパク質及び／またはその特徴的部分を含む。一部の実施形態では、標的は、糖タンパク質、糖（例、単糖類、二糖類、多糖類）、グリコカリックス（すなわち、ほとんどの真核細胞の外表面上にある炭水化物が豊富な辺縁帯）等といった、炭水化物及び／またはその特徴的部分を含む。一部の実施形態では、標的は、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等といった、脂質及び／またはその特徴的部分を含む。一部の実施形態では、標的は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸といった、核酸及び／またはその特徴的部分を含む。
【０１７２】
多数のマーカーが当該技術分野で既知である。典型的なマーカーとしては、細胞表面タンパク質、例えば、受容体が挙げられる。例示的な受容体には、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体；上皮成長因子受容体ファミリーメンバー（例、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管内皮細胞成長因子受容体等の成長因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、及びＣＤ分子が含まれるが、これらに限定されない。マーカーは、悪性細胞上で排他的にまたはより高い量で存在する分子、例えば、腫瘍抗原であり得る。
【０１７３】
ナノ粒子
一部の実施形態では、標的化部分は、粒子（例、標的粒子）、好ましくはナノ粒子、任意選択で、標的に特異的にまたは好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）結合し得る標的化分子に結合させた標的型ナノ粒子を含む。一部の実施形態では、標的化粒子はそれ自体が本発明の化合物を導き（例えば、腫瘍細胞または組織における濃縮によって）、標的化粒子において追加の標的化分子は何ら結合していない。
【０１７４】
本明細書における「ナノ粒子」とは、１０００ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を意味する。一部の実施形態では、治療剤及び／または標的化分子は、例えばポリマーマトリックスにおいて、粒子の一団と結びつけられ得る。一部の実施形態では、標的化分子は、ポリマーマトリックスの表面と共有結合性で結びつけられ得る。一部の実施形態では、共有結合性の結びつきは、リンカーによって媒介される。一部の実施形態では、治療剤は、ポリマーマトリックスの表面と結びつけられ、ポリマーマトリックス内にカプセル封入され、ポリマーマトリックスによって包囲され、及び／またはポリマーマトリックス全体に分散させられ得る。例えば、米国特許第８，２４６，９６８号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１７５】
一般に、本発明のナノ粒子は、任意の種類の粒子を含む。任意の粒子が本発明により使用され得る。一部の実施形態では、粒子は、生分解性かつ生体適合性である。一般に、生体適合性物質は、細胞に有毒でない。一部の実施形態では、物質は、細胞へのその添加によりもたらされる細胞死がある特定の閾値未満である場合、生体適合性と見なされる。一部の実施形態では、物質は、細胞へのその添加が有害作用を誘導しない場合、生体適合性と見なされる。一般に、生分解性物質は、治療的に意義のある一定期間（例、数週間、数ヶ月、または数年）をかけて生理的条件下で分解を経るものである。一部の実施形態では、生分解性物質は、細胞機構によって分解され得る物質である。一部の実施形態では、生分解性物質は、化学プロセスによって分解され得る物質である。一部の実施形態では、粒子は、生体適合性であると同時に生分解性である物質である。一部の実施形態では、粒子は、生体適合性であるが、生分解性ではない物質である。一部の実施形態では、粒子は、生分解性であるが、生体適合性ではない物質である。
【０１７６】
多くの場合、各粒子が同様の特性を有するように、サイズ、形状、及び／または組成の点で比較的均一である粒子の集団を使用することが望ましい。例えば、粒子の少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、平均直径または最大寸法の５％、１０％、または２０％以内に該当する直径または最大寸法を有し得る。一部の実施形態では、粒子の集団は、サイズ、形状、及び／または組成に関して不均一であってもよい。様々な異なる粒子が本発明により使用され得る。一部の実施形態では、粒子は、球体または球状体である。一部の実施形態では、粒子は、球体または球状体である。一部の実施形態では、粒子は、平坦または板状である。一部の実施形態では、粒子は、立方体または直方体である。一部の実施形態では、粒子は、長円または楕円である。一部の実施形態では、粒子は、円柱、円錐、または角錐である。
【０１７７】
一部の実施形態では、粒子は、ミクロ粒子（例、ミクロスフェア）である。一般に、「ミクロ粒子」は、１０００μｍ未満の直径を有する任意の粒子を指す。一部の実施形態では、粒子は、ピコ粒子（例、ピコスフェア（ｐｉｃｏｓｐｈｅｒｅｓ））である。一般に、「ピコスフェア」は、１ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を指す。一部の実施形態では、粒子はリポソームである。一部の実施形態では、粒子はミセルである。
【０１７８】
粒子は、中実であることも中空であることもでき、１つまたは複数の層（例、ナノシェル、ナノリング）を含み得る。一部の実施形態では、各層は、他の層（複数可）に対して固有の組成及び固有の特性を有する。例えば、粒子は、コアが１つの層であり、シェルが第２の層である、コア／シェル構造を有してもよい。粒子は、複数の異なる層を含んでもよい。一部の実施形態では、１つの層は実質的に架橋結合していてもよく、第２の層は実質的に架橋結合していない、といったものである。一部の実施形態では、１つの、少数の、または全ての異なる層が、送達対象の１つまたは複数の治療剤または診断剤を含んでもよい。一部の実施形態では、１つの層は送達対象の薬剤を含み、第２の層は送達対象の薬剤を含まない、といったものである。一部の実施形態では、各々個々の層が、送達対象の異なる薬剤または薬剤の組を含む。
【０１７９】
一部の実施形態では、粒子は多孔質であり、多孔質とは、粒子が穴またはチャネルを含有することを意味し、これらの穴またはチャネルは典型的に、粒子のサイズと比較して小さい。例えば、粒子は、多孔質シリカ粒子、例えば、メソ多孔質シリカナノ粒子であってもよいし、またはメソ多孔質シリカのコーティングを有してもよい（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１７：４５７０）。粒子は、直径約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲、例えば、直径約１〜２０ｎｍの孔を有してもよい。粒子の体積の約１０％〜９５％は、孔またはチャネル内の空隙からなってもよい。
【０１８０】
粒子は、コーティング層を有してもよい。生体適合性コーティング層の使用は、例えば、粒子が細胞に有毒な材料を含有する場合に有利であり得る。好適なコーティング材料には、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）等の天然タンパク質、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体等の生体適合性親水性ポリマー、リン脂質−（ＰＥＧ）、シリカ、脂質、ポリマー、デキストラン等の炭水化物、本発明のナノ粒子と結びつけることができる他のナノ粒子等が含まれるが、これらに限定されない。コーティングは、例えば、浸漬によって、交互積層（ｌａｙｅｒ−ｂｙ−ｌａｙｅｒ）技法を用いて、自己集合、コンジュゲーションによって等、様々なやり方で適用され得るか、または集合させられ得る。自己集合とは、高次構造の構成成分（例、分子）の互いに対する自然の引力に依存した、高次構造の自発的集合のプロセスを指す。それは典型的に、分子のランダムな移動、及びサイズ、形状、組成、または化学特性に基づく結合の形成を通して起こる。
【０１８１】
ポリマーの例としては、ポリアルキレン（例、ポリエチレン）、ポリカーボネート（例、ポリ（ｌ，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ無水物（例、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリヒドロキシ酸（例、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート））、ポリフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド（例、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例、ポリラクチド、ポリグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミンが挙げられる。一部の実施形態では、本発明によるポリマーには、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００の下で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトにおける使用が承認されたポリマーが含まれ、これには、ポリエステル（例、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ無水物（例、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
一部の実施形態では、粒子は、非ポリマー粒子（例、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、無機材料、骨由来の材料、骨代用材を含むポリマー、ウイルス粒子等）であり得る。一部の実施形態では、送達対象の治療剤または診断剤は、かかる非ポリマー粒子の表面に結びつけられ得る。一部の実施形態では、非ポリマー粒子は、金属原子（例、金原子）の凝集体等、非ポリマー構成成分の凝集体である。一部の実施形態では、送達対象の治療剤または診断剤は、非ポリマー構成成分の凝集体の表面と結びつけられ及び／または非ポリマー構成成分の凝集体内にカプセル封入され、非ポリマー構成成分の凝集体によって包囲され、及び／または非ポリマー構成成分の凝集体の全体に分散させられ得る。
【０１８３】
粒子（例、ナノ粒子、ミクロ粒子）は、当該技術分野で既知の任意の方法を用いて調製されてもよい。例えば、微粒子製剤は、ナノ沈殿、フローフォーカシング流体チャネル（ｆｌｏｗ  ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｆｌｕｉｄｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌｓ）、噴霧乾燥、一重乳剤（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）及び二重乳剤（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、粉砕、微粒子乳剤手順、微細加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複合コアセルベーション等の方法、ならびに他の好適な方法によって形成され得る。代替または追加として、単分散半導体（ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）、導電性ナノ粒子、磁性ナノ粒子、有機ナノ粒子、及び他のナノ粒子のための水性溶媒及び有機溶媒の合成が記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５、及びＴｒｉｎｄａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３）。
【０１８４】
カプセル封入薬剤の送達用のミクロ粒子の作製方法が文献に記載される（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９９２、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，δ：２７５、及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，３５：７５５を参照されたい）。
【０１８５】
核酸標的化部分
一部の実施形態では、標的化部分は、核酸標的化部分を含む。
【０１８６】
一般に、核酸標的化部分は、臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する構成成分（標的）に結合する任意のポリヌクレオチドである。
【０１８７】
一部の実施形態では、核酸標的化部分は、アプタマーである。アプタマーは典型的に、特定の臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連する特定の標的構造に結合するポリヌクレオチドである。一般に、アプタマーの標的化機能は、アプタマーの３次元構造に基づく。一部の実施形態では、アプタマーの標的への結合は典型的に、アプタマー及び標的の両方の２次元及び／または３次元構造間の相互作用によって媒介される。一部の実施形態では、アプタマーの標的への結合は、アプタマーの一次配列のみに基づくのではなく、アプタマー及び／または標的の３次元構造（複数可）に左右される。一部の実施形態では、アプタマーは、塩基対合を途絶する構造（例、ヘアピンループ）によって中断される、相補的なワトソン・クリック型塩基対合を介してそれらの標的に結合する。
【０１８８】
一部の実施形態では、核酸標的化部分は、シュピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒｓ）である（ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０８８５６号、同第ＷＯ０２／１００４４２号、及び同第ＷＯ０６／１１７２１７号）。一般に、シュピーゲルマーは、標的（すなわち、鏡像アプタマー）に特異的に結合することができる合成の鏡像核酸である。シュピーゲルマーは、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼの影響を受けにくくする構造的特長を特徴とする。
【０１８９】
当業者であれば、標的に特異的に結合可能ないずれの核酸標的化部分（例、アプタマーまたはシュピーゲルマー）も本発明により使用され得ることを認識しよう。一部の実施形態では、本発明による使用対象の核酸標的化部分は、疾患、障害、及び／または病態に関連するマーカーを標的とし得る。一部の実施形態では、本発明による使用対象の核酸標的化部分は、がん関連の標的を標的とし得る。一部の実施形態では、本発明による使用対象の核酸標的化部分は、腫瘍マーカーを標的とし得る。いずれの種類のがん及び／またはいずれの腫瘍マーカーも、本発明による核酸標的化部分を用いて標的とされ得る。ほんの少数の例を挙げると、核酸標的化部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚黒色腫、及び／または白血病に関連するマーカーを標的とし得る。
【０１９０】
本発明の核酸（送達対象の核酸核酸（ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）標的化部分及び／または機能的ＲＮＡ、例えば、下記でさらに詳細に記載されるＲＮＡｉ誘導実体、リボザイム、ｔＲＮＡ等）は、化学合成、酵素的合成、より長い前駆体の酵素的切断または化学的切断等を含むが、これらに限定されない、任意の利用可能な技法に従って調製されてもよい。
【０１９１】
ＲＮＡの合成方法は当該技術分野で既知である（例えば、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４、及びＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（ｅｄ．）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照されたい）。
【０１９２】
核酸核酸標的化部分を形成する核酸は、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、炭化水素リンカー（例、アルキレン）もしくはポリエーテルリンカー（例、ＰＥＧリンカー）が１つもしくは複数のヌクレオシドの間に挿入された天然に存在するヌクレオシド、炭化水素もしくはＰＥＧリンカーが１つもしくは複数のヌクレオシドの間に挿入された修飾ヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。一部の実施形態では、核酸核酸標的化部分のヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドは、核酸核酸標的化部分の結合親和性及び選択性が置換によって実質的に低減されないことを条件として（例、標的に対する核酸核酸標的化部分の解離定数は、約１×１０−３Ｍを超えるべきでない）、炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えられ得る。
【０１９３】
本発明による核酸は、もっぱら天然に存在する核酸において見出される種類のヌクレオチドを含んでもよいか、あるいは、代わりに、１つもしくは複数のヌクレオチド類似体を含むか、または天然に存在する核酸の構造とはその他の点で異なる構造を有してもよいことが当業者には理解されよう。米国特許第６，４０３，７７９号、同第６，３９９，７５４号、同第６，２２５，４６０号、同第６，１２７，５３３号、同第６，０３１，０８６号、同第６，００５，０８７号、同第５，９７７，０８９号、及びその中の参考文献は、使用され得る多種多様な特定のヌクレオチド類似体及び修飾について開示している。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（ｅｄ．）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１  ｓｔ  ｅｄ），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）、及びその中の参考文献を参照されたい。例えば、２’−修飾には、ハロ基、アルコキシ基、及びアリルオキシ基が含まれる。一部の実施形態では、２’−ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、またはＣＮから選択される基によって置き換えられ、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロは、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩである。修飾された結合の例としては、ホスホロチオエート結合及び５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合が挙げられる。
【０１９４】
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾された骨格、または天然に存在しないヌクレオシド間結合を含む核酸が本発明において利用され得る。本発明の核酸は、天然ヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）または修飾ヌクレオシドを含んでもよい。修飾ヌクレオチドの例としては、塩基修飾ヌクレオシド（例、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、２−チオチミジン、３−デアザ−５−アザシチジン、２’−デオキシウリジン、３−ニトロピロール（３−ｎｉｔｏｒｐｙｒｒｏｌｅ）、４−メチルインドール、４−チオウリジン、４−チオチミジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、２−チオウリジン、５−ブロモシチジン、５−ヨードウリジン、イノシン、６−アザウリジン、６−クロロプリン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−アザアデノシン、８−アジドアデノシン、ベンズイミダゾール、Ｍｌ−メチルアデノシン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−６−クロロプリン、３−メチルアデノシン、５−プロピニルシチジン、５−プロピニルウリジン、５−ブロモウリジン、５−フルオロウリジン、５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び２−チオシチジン）、化学的または生物学的に修飾された塩基（例、メチル化された塩基）、修飾された糖（例、２’−フルオロリボース、２’−アミノリボース、２’−アジドリボース、２’−Ｏ−メチルリボース、Ｌ−鏡像異性ヌクレオシドのアラビノース、及びヘキソース）、修飾されたリン酸基（例、ホスホロチオエート結合及び５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。核酸の化学合成用の天然及び修飾ヌクレオチドモノマーは、容易に入手可能である。場合によっては、かかる修飾を含む核酸は、天然に存在するヌクレオチドのみからなる核酸と比べて改善された特性を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される核酸修飾は、ヌクレアーゼ（例、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ等）による消化を低減する及び／または阻止するために利用される。例えば、核酸の構造は、消化を低減するために一方または両方の鎖の３’末端にヌクレオチド類似体を含めることによって安定化されてもよい。
【０１９５】
修飾核酸は、分子の全長に沿って均一に修飾される必要はない。異なるヌクレオチド修飾及び／または骨格構造が核酸における種々の位置に存在してもよい。当業者であれば、ヌクレオチド類似体または他の修飾（複数可）が、核酸の機能が実質的に影響を受けないような、核酸の任意の位置（複数可）に位置してもよいことを理解しよう。ほんの一例を挙げると、修飾は、標的に特異的に結合する核酸標的化部分の能力が実質的に影響を受けないような、核酸標的化部分の任意の位置に位置してもよい。修飾領域は、一方または両方の鎖の５’末端及び／または３’末端にあってもよい。例えば、両方の鎖のうちいずれかの５’及び／または３’末端におけるおよそ１〜５つの残基がヌクレオチド類似体である、及び／または骨格修飾を有する、修飾された核酸標的化部分が用いられてきた。修飾は、５’または３’末端の修飾であり得る。一方または両方の核酸鎖は、少なくとも５０％の未修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の未修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の未修飾ヌクレオチド、または１００％の未修飾ヌクレオチドを含んでもよい。
【０１９６】
本発明による核酸は、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号、同第２００４／０１９２６２６号、同第２００４／００９２４７０号、同第２００５／００２０５２５号、及び同第２００５／００３２７３３号に記載されるもの等の、例えば、糖、ヌクレオシド、またはヌクレオシド間結合に対する修飾を含んでもよい。本発明は、これらに記載される修飾のうちのいずれか１つまたは複数を有する任意の核酸の使用を包含する。例えば、いくつかの末端コンジュゲート、例えば、コレステロール等の脂質、リトコール酸、ラウリン酸（ａｌｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、または長いアルキル分岐鎖は、細胞の取り込みを改善することが報告されている。類似体及び修飾は、例えば、治療剤または診断剤の改善された送達、標的に対する核酸標的化部分の改善された特異的結合等をもたらすものを選択するために、例えば当該技術分野で既知の任意の適切なアッセイを用いて、試験されてもよい。一部の実施形態では、本発明による核酸は、１つまたは複数の非天然ヌクレオシド結合を含んでもよい。一部の実施形態では、３’−３’結合または５’−５’結合等の結合を生み出すために、核酸標的化部分の３’末端、５’末端、または３’末端及び５’末端の両方における１つまたは複数の内部ヌクレオチドが反転される。
【０１９７】
一部の実施形態では、本発明による核酸は合成ではなく、むしろそれらの天然の環境から単離された天然に存在する実体である。
【０１９８】
任意の方法を用いて、新規の核酸標的化部分を設計することができる（例えば、米国特許第６，７１６，５８３号、同第６，４６５，１８９号、同第６，４８２，５９４号、同第６，４５８，５４３号、同第６，４５８，５３９号、同第６，３７６，１９０号、同第６，３４４，３１８号、同第６，２４２，２４６号、同第６，１８４，３６４号、同第６，００１，５７７号、同第５，９５８，６９１号、同第５，８７４，２１８号、同第５，８５３，９８４号、同第５，８４３，７３２号、同第５，８４３，６５３号、同第５，８１７，７８５号、同第５，７８９，１６３号、同第５，７６３，１７７号、同第５，６９６，２４９号、同第５，６６０，９８５号、同第５，５９５，８７７号、同第５，５６７，５８８号、及び同第５，２７０，１６３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号、同第２００４／００７２２３４号、同第２００４／００４３９２３号、同第２００３／００８７３０１号、同第２００３／００５４３６０号、及び同第２００２／００６４７８０号を参照されたい）。
【０１９９】
タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸に結合する核酸標的化部分が設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通型タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質等といったタンパク質及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、糖タンパク質、糖（例、単糖類、二糖類、及び多糖類）、グリコカリックス（すなわち、ほとんどの真核細胞の外表面上にある炭水化物が豊富な辺縁帯）等といった炭水化物及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等といった脂質及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。一部の実施形態では、ＤＮＡ核酸、ＲＮＡ核酸、修飾ＤＮＡ核酸、修飾ＲＮＡ核酸、ならびにＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸等といった核酸及び／またはその特徴的部分に結合する核酸標的化部分が、本発明の複合体において使用するために設計及び／または特定され得る。
【０２００】
核酸標的化部分（例、アプタマーまたはシュピーゲルマー）は、任意の利用可能な方法を用いて設計及び／または特定されてもよい。一部の実施形態では、核酸標的化部分は、核酸の候補混合物から核酸標的化部分を特定することによって設計及び／または特定される。
【０２０１】
本発明の化合物の調製方法
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、単純な調製方法を介して調製することができる（例えば、実施例１〜７８を参照されたい）。かかる調製方法は、簡便な精製を可能にする。
【０２０２】
故に、本発明の化合物の調製方法もまた本明細書に提供される。例えば、本発明の化合物は、反応スキーム３、４、５、６、または７のうちのいずれか１つに示されるように調製することができ、
【０２０３】
【化５２】
2020527599.tif 000062
【０２０４】
【化５３】
2020527599.tif 000063
【０２０５】
【化５４】
2020527599.tif 000064
【０２０６】
【化５５】
2020527599.tif 000065
【０２０７】
【化５６】
2020527599.tif 000066
式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ、及びｎは、上記で定義したものと同じである。
【０２０８】
また、化合物の調製方法も本明細書に提供され、該方法は、式（ＩＩｃ）の化合物、
【０２０９】
【化５７】
2020527599.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩を、ハロゲン化スルホニル、
【０２１０】
【化５８】
2020527599.tif 000068
と反応させて、式（Ｉａａ）の化合物、
【０２１１】
【化５９】
2020527599.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを含み、式中、
Ｘａは、ハロゲン（好ましくはフッ素）であり、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アリール、アラルキル、またはアルコキシ置換基を表し、残りの基は、本明細書に提供されるいずれかの定義に従って選択され得る。
【０２１２】
例えば、ある特定のかかる実施形態では、
Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は、不在であるか、またはＺに関連して上述した前駆体等の、少なくとも１つの反応性基を含む連結基であり、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、これにより、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合し、
Ｏ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子の形成をもたらす、誘発基であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成する。
【０２１３】
連結基の反応性基は、１，３−双極子環化付加反応、ヘテロディールス・アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素−炭素多重結合への付加、酸化反応、クリック反応、または任意の他の分子間カップリング反応に関与することが可能な部分であり得る。好ましくは、反応性基は、１，３−双極子環化付加、ヘテロディールス・アルダー、オキシム／ヒドラゾン縮合、またはクリック反応等の、生体分子に一般的でない反応パートナーとの選択的反応に関与するように選択される。
【０２１４】
ある特定の好ましい実施形態では、連結基は、アルキンもしくはアジド（これは反応してトリアゾールを形成する）、アルキン及びニトリルオキシド（これは反応してイソキサゾールを形成する）、またはカルボニル（例、アルデヒドまたはケトン）、またはヒドラジンもしくはヒドロキシルアミン（これは反応してオキシムまたはヒドラゾンを形成する）を含んでもよい。
【０２１５】
他の実施形態では、化合物の調製方法が本明細書に提供され、該方法は、
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物、
【０２１６】
【化６０】
2020527599.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩を、１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）、
【０２１７】
【化６１】
2020527599.tif 000071
と反応させて、式（ＩＩｂｂ）の化合物、
【０２１８】
【化６２】
2020527599.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを含み、式中、可変要素は、本明細書に提供されるいずれかの定義に従って選択され得る。
【０２１９】
例えば、ある特定のかかる実施形態では、
Ｚ’は、不在であるか、または上記でより詳細に考察した反応性基を含む連結基であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
−ＳＯ２−及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子の形成をもたらす、誘発基であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成する。
【０２２０】
式（ＩＩｂｂ）の化合物は次いで、式（Ｉａ’）の化合物、Ｑ−（Ｌ’）ｗ−Ｈ、またはその薬学的に許容される塩とさらに反応させられて、化合物（Ｉａ）、
【０２２１】
【化６３】
2020527599.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩をもたらしてもよく、式中、可変要素は、本明細書に提供されるいずれかの定義に従って選択され得る。
【０２２２】
例えば、ある特定の実施形態では、
ＸはＯであり、
Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合した連結基であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
ｗは０または１である。
【０２２３】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の中間化合物を利用して、式（Ｉａａ）の化合物をもたらし、式中、Ａｒ、ＴＧ、Ｙ’、Ｚ’、及びＲａは、式（Ｉ’）のコンジュゲートまたは式（Ｉａ）の化合物に関して上記で定義した通りである。
【０２２４】
本発明は、これらの方法において有用である、上述の化合物をさらに提供する。
【０２２５】
中間化合物
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、式（ＩＶ）による構造を有する中間化合物、
【０２２６】
【化６４】
2020527599.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩を利用する方法によって調製することができ、式中、
Ｗは、水素、−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、または−ＳＯ２−Ｇであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｇは、ハロゲン（好ましくはフッ素）、イミダゾール、またはＮ−メチルイミダゾリウムであり、
Ｒは、置換基または−Ｌ１’−Ｚであり、
Ｌ１’は、任意選択でペプチド結合、アミノ結合、エーテル結合、トリアゾール結合、テトラゾール結合、糖結合、スルホンアミド結合、ホスホネート結合、スルホ結合、またはデンドリマー構造のうちの少なくとも１つを含む、Ｃ１〜Ｃ２００−アルキレンであり、
Ｚは、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハル）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０２２７】
【化６５】
2020527599.tif 000075
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである））、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される前駆体であり、
ｎは、１〜４の値を有する整数であり、
Ｙは、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【０２２８】
【化６６】
2020527599.tif 000076
または−Ｙ’−ＴＧ等の、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【０２２９】
【化６７】
2020527599.tif 000077
または−Ｙ’−ＴＧであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１〜５の整数であり、
Ａｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２０−アリーレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ’は、−（ＣＨ２）ｘＮＲ’’−、−（ＣＨ２）ｘＯ−、または−（ＣＨ２）ｘＳ−であり、
Ｒ’’は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｘは、０または１の整数であり、
ＴＧは誘発基である。
【０２３０】
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、式（Ｖ）による構造を有する中間化合物、
【０２３１】
【化６８】
2020527599.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩を利用する方法によって調製することができ、式中、
Ｗ、Ｌ１’、及びＺは、式（ＩＶ）に関して定義したのと同じであり、
ＴＧは、β−ガラクトシド、β−グルクロニド、またはβ−ガラクトシド及びβ−グルクロニドの組み合わせ等の誘発基である。
【０２３２】
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、式（ＶＩ）による構造を有する中間化合物、
【０２３３】
【化６９】
2020527599.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩を利用する方法によって調製することができ、式中、
Ｗは、式（ＩＶ）に関して定義したのと同じであり、
Ｙは、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、または−Ｏ−ＴＧであり、
Ｒ１は、ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ１−ＮＯ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、または−Ｏ−ＴＧ等の、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｒは、１〜５の整数であり、
Ａｒ１は、フェニレン、ビフェニレン、またはナフタレンであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＴＧは、誘発基であるβ−ガラクトシド、β−グルクロニド、またはβ−ガラクトシド及びβ−グルクロニドの組み合わせである。
【０２３４】
また、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の中間化合物、
【０２３５】
【化７０】
2020527599.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中、
Ｇは、ハロゲン、イミダゾール、またはＮ−メチルイミダゾリウムであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ＴＧは、活性化されると、Ｘ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子の形成をもたらす、誘発基であり、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｏ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ｘ及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
Ｚ’は、不在であるか、または、例えば反応性もしくは結合単位を含む、連結単位であり、
各Ｒａは独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
２つのＲａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３員環を形成する。
【０２３６】
一部の実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、Ａｒ、ＴＧ、Ｙ’、Ｚ’、及びＲａは、式（Ｉ’）のコンジュゲートまたは式（Ｉａ）の化合物に関して上記で定義した通りである。
【０２３７】
好ましい実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、Ａｒは、アリール（例、フェニルまたはナフチル）である。
【０２３８】
一部の実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物である中間化合物が本明細書に提供され、式中、Ｚ’は、イソシアニド、イソチオシアニド、２−ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ハロ）、マレイミド、ジエン、アルケン、ハロゲン化物、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド、スルホネート（Ｒ−ＳＯ３−）、
【０２３９】
【化７１】
2020527599.tif 000081
ホスホン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ケトン、Ｃ８〜Ｃ１０シクロアルキニル、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、アジド（−Ｎ３）、アミノ（−ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、アルキノン誘導体（−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−Ｒａ）、及びリン酸二水素（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択される１つまたは複数の基を含む連結基である。
【０２４０】
他の実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、ｘは０である。一部のかかる実施形態では、ＴＧは、ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【０２４１】
【化７２】
2020527599.tif 000082
等の、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＢＲ２Ｒ３、
【０２４２】
【化７３】
2020527599.tif 000083
であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは、１、２、３、４、または５の値を有する整数である。
【０２４３】
代替的な実施形態では、中間化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物であり、式中、ＴＧは、β−ガラクトシド、β−グルクロニド、またはβ−ガラクトシド及びβ−グルクロニドの組み合わせを含む誘発基である。
【０２４４】
特定の実施形態では、中間化合物は、
【０２４５】
【化７４】
2020527599.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４６】
ある特定の他の実施形態では、中間化合物は、
【０２４７】
【化７５】
2020527599.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４８】
抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
一部の実施形態では、ＣＢは抗体であり、Ｑは薬物である。したがって、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、抗体を薬物部分にコンジュゲートして、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用されてもよい。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、１つまたは複数の薬物部分（複数可）を腫瘍関連抗原等の標的組織に選択的に送達するＡＤＣの能力に起因して、疾患、例えば、がんを治療する上での治療有効性を増加させ得る。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、治療的使用、例えばがんの治療に向けた、ＡＤＣを提供する。
【０２４９】
本発明のＡＤＣは、１つまたは複数の薬物部分に連結された抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体の特異性によって定められる。一実施形態では、抗体は、１つまたは複数の細胞傷害性薬物（複数可）に連結され、これが体内でがん細胞に送達される。
【０２５０】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例が下記に提供される。「薬物」、「薬剤」、及び「薬物部分」という用語は、本明細書で互換的に使用される。「連結される」及び「コンジュゲートされる」という用語もまた本明細書で互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合性で連結されることを示す。
【０２５１】
一部の実施形態では、ＡＤＣは、以下の式（式ＶＩＩ）を有し、
（Ｄ−Ｌ）ｎ−Ａｂ（ＶＩＩ）
式中、Ａｂは抗体であり、（Ｄ−Ｌ）はリンカー−薬物部分である。リンカー−薬物部分は、リンカーＬ及び薬物部分Ｄでできている。薬物部分は、標的細胞に対して、例えば、細胞分裂停止活性、細胞傷害活性、または別様の治療活性を有してもよい。ｎは、１〜約２０、好ましくは１〜約１０の値を有する整数である。好ましくは、Ｄ−Ｌは、式（Ｉ’’）の構造を有し、
【０２５２】
【化７６】
2020527599.tif 000086
Ｑは、ヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮによってＬ’に連結された活性剤であり、
Ｚ’は連結基であり、
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＯまたはＮを介してＳＯ２に結合したスペーサー部分であり、Ｌ’とＳＯ２との間の結合の切断がＬ’とＱとの間の結合の切断を促進して、活性剤を放出させるように選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、または−Ｎ（Ｒｃ）−、好ましくは−Ｏ−であり、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ’は、−（ＣＲｂ２）ｙＮ（Ｒａ）−、−（ＣＲｂ２）ｙＯ−、または−（ＣＲｂ２）ｙＳ−であり、ｙが１である場合にＮ、Ｏ、またはＳ原子がＴＧに結合するように位置付けられ、
Ｘ及びＹ’は、Ａｒの隣接した原子上に位置付けられ、
ＴＧは、活性化されると、ＳＯ２と反応して（Ｑ）ｑ−（Ｌ’）ｗを置き換えるとともにＸ−ＳＯ２及びＡｒの介在原子を含む５〜６員環を形成することが可能なＮ、Ｏ、またはＳ原子の形成をもたらす、誘発基であり、
ｗ、ｘ、及びｙは、各々独立して、０または１の値を有する整数であり、
各Ｒａ及びＲｃは独立して、水素または低級アルキルであり、
各Ｒｂは独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒に、３〜５員環、好ましくは３〜４員環を形成する。
【０２５３】
一部の実施形態では、ｎは、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２の範囲の値を有するか、または１の値を有する整数である。ｃｂが１であり、かつｎが１であるとき、ＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、（Ｄ−Ｌ）中に存在する薬物の数と同等である。ｃｂが１以外であるとき、ＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、（Ｄ−Ｌ）中に存在する薬物の数対コンジュゲート中に存在する抗体の数の比と同等である。
【０２５４】
コンジュゲーション用の例示的な薬物
本発明のＡＤＣは、１つまたは複数の活性剤（複数可）または薬物（複数可）が特定の細胞に送達されるため、例えば、抗がん療法でしばしば見られる副作用を低減し得る、標的療法を提供する。
【０２５５】
例えば、薬物は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ；ＭｉｌｌｅｎｉｕｍＰｈａｒｍ．）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スーテント（ＳＵ１１２４８；Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ；Ｓａｎｏｆｉ）；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；ロイコボリン；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ；Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ、ＧＳＫ５７２０１６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６；Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ．）；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）；アルキル化剤（例、チオテパまたはＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例、ブスルファン、インプロスルファンまたはピポスルファン）；アジリジン（例、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、またはウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン、メチルメラミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン；アセトゲニン（例、ブラタシンまたはブラタシノン）；合成類似体であるトポテカンを含むカンプトテシン；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、またはビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成類似体を含む）；クリプトフィシン（例、クリプトフィシン１またはクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ−２１８９、及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；窒素マスタード（例、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、またはウラシルマスタード）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｕｓｕｒｅａ）（例、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、またはラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例、エンジイン抗生物質としての、カリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１から選択されるカリケアマイシンまたはダイネミシンＡを含むダイネミシン）；ビスホスホネート（例、クロドロネート）；エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団または関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイ��ン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＬＩＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（例、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、またはデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、またはゾルビシン）；代謝拮抗剤（例、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸類似体（例、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、またはトリメトレキサート）；プリン類似体（例、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、またはチオグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ））；ピリミジン類似体（例、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、またはフロクスウリジン）；アンドロゲン（例、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、またはテストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例、アミノグルテチミド、ミトタン、またはトリロスタン）；葉酸補充剤（例、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド（例、マイタンシンまたはアンサマイトシン；トリコテセン（例、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａ、またはアングイジン）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、またはアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇ��，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（商標）パクリタキセルのクレモホール不含アルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒ，Ｉ１１．）、またはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）））；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金類似体（例、シスプラチンまたはカルボプラチン）；ビンブラスチン；白金；エトポシド、イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＦＭＯ）；レチノイド（例、レチノイン酸）；カペシタビン；及びその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その酸、またはその誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０２５６】
有糸分裂阻害剤
一部の実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を１つまたは複数の有糸分裂阻害剤（複数可）にコンジュゲートして、がんの治療のためのＡＤＣを形成してもよい。本明細書で使用される「有糸分裂阻害剤」という用語は、がん細胞にとって特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を妨げる、細胞傷害性薬剤及び／または治療剤を指す。有糸分裂阻害剤は、しばしば微小管重合または微小管脱重合に影響を及ぼすことによって、微小管を途絶して細胞分裂が阻止されるようにする。故に、ある特定の実施形態では、抗体は、チューブリン重合を阻害することによって微小管形成を途絶する１つまたは複数の有糸分裂阻害剤（複数可）にコンジュゲートされる。一実施形態では、本発明のＡＤＣにおいて使用される有糸分裂阻害剤は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、またはＩｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イキサベピロン）である。本明細書に開示されるＡＤＣにおいて使用され得る有糸分裂阻害剤の例が下記に提供される。上述のアウリスタチンが有糸分裂阻害剤の属に含まれる。
【０２５７】
アウリスタチン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアウリスタチンにコンジュゲートしてもよい。アウリスタチンは、微小管のダイナミクス及びＧＴＰの加水分解に干渉し、それによって細胞分裂を阻害することによって抗がん活性を持つことが全般的に示されている、ドラスタチン類似体の群を代表する。例えば、アウリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、チューブリン上で抗がん薬ビンクリスチンと同じ部位に結合することによってチューブリン重合を阻害する化合物である、海洋天然産物のドラスタチン１０の合成類似体である（Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ，７０：１−７９（１９９７））。ドラスタチン１０、アウリスタチンＰＥ、及びアウリスタチンＥは、４つのアミノ酸を有する直鎖状ペプチドであり、このアミノ酸のうち３つはドラスタチンクラスの化合物に固有である。有糸分裂阻害剤のアウリスタチンサブクラスの例示的な実施形態には、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤまたはアウリスタチンＤ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＥ誘導体）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦまたはアウリスタチンＦ誘導体）、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、及び５−ベンゾイル吉草酸−ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）が含まれるが、これらに限定されない。アウリスタチン誘導体の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３−００８３２６３号、同第２００５−０２３８６４９号、及び同第２００５−０００９７５１号、国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、ならびに米国特許第６，３２３，３１５号、同第６，２３９，１０４号、同第６，０３４，０６５号、同第５，７８０，５８８号、同第５，６６５，８６０号、同第５，６６３，１４９号、同第５，６３５，４８３号、同第５，５９９，９０２号、同第５，５５４，７２５号、同第５，５３０，０９７号、同第５，５２１，２８４号、同第５，５０４，１９１号、同第５，４１０，０２４号、同第５，１３８，０３６号、同第５，０７６，９７３号、同第４，９８６，９８８号、同第４，９７８，７４４号、同第４，８７９，２７８号、同第４，８１６，４４４号、及び同第４，４８６，４１４号に記載され、これらの各々は参照により本明細書に援用される。
【０２５８】
ドラスタチン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成してもよい。ドラスタチンは、インド洋アメフラシ科Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから単離された短いペプチド化合物である（Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７６，９８，４６７７を参照されたい）。ドラスタチンの例としては、ドラスタチン１０及びドラスタチン（ｄｏｌａｔｓｔｉｎ）１５が挙げられる。Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａに由来する７つのサブユニットからなるデプシペプチドである、ドラスタチン１５は、同生物から得られる５つのサブユニットからなるペプチドである、抗チューブリン剤のドラスタチン１０に構造的に関連する強力な抗有糸分裂剤である。故に、一実施形態では、本発明のＡＤＣは、抗体と、本明細書に記載されるようなリンカーと、少なくとも１つのドラスタチンとを含む。上述のアウリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
【０２５９】
マイタンシノイド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのマイタンシノイドにコンジュゲートして、ＡＤＣを形成してもよい。マイタンシノイドは、高等植物のＣｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ科、Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ科、及びＥｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ科の成員、ならびにセン類のいくつかの種から元々単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：１３５４−１３５６［１９７２］、Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ  ３９０：［１９７３］、Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４６：６６０−６６６［１９８３］、Ｓａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５１：８４５−８５０［１９８８］、及びＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  ４６：１１７−１２０［１９９０］）。エビデンスにより、マイタンシノイドは、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害し、それによって微小管の形成を阻止することにより有糸分裂を阻害することが示唆される（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号及びＲｅｍｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８９，１００２−１００５（１９７５）を参照されたい）。マイタンシノイドは、細胞培養モデルを用いてインビトロで、及び実験動物系を用いてインビボで、腫瘍細胞の成長を阻害することが示されている。その上、マイタンシノイドの細胞傷害作用は、例えば、メトトレキサート、ダウノルビシン、及びビンクリスチン等の従来の化学療法剤よりも１，０００倍大きい（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照されたい）。
【０２６０】
マイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのＣ−３エステル、ならびに他のマイタンシノール類似体及び誘導体を含むものであるマイタンシノイド（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号及び同第６，４４１，１６３号を参照されたく、これらの各々は参照により本明細書に援用される）。マイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在するものであるか、または合成由来であることができる。その上、天然に存在するＣ−３マイタンシノールエステル及び合成Ｃ−３マイタンシノールエステルはいずれも、単純なカルボン酸とのＣ−３エステル、またはＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体とのＣ−３エステルとして分類され得、このうち後者が前者よりも細胞傷害性である。合成マイタンシノイド類似体は、例えば、Ｋｕｐｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，３１−３７（１９７８）に記載される。
【０２６１】
本発明のＡＤＣにおいて使用するのに好適なマイタンシノイドは、天然の供給源から単離するか、合成的に生産するか、または半合成的に生産することができる。その上、マイタンシノイドは、最終的なコンジュゲート分子中で十分な細胞傷害作用が保存される限り、任意の好適な様態で修飾することができる。例示的なマイタンシノイドであるメルタンシン（ＤＭ１）の構造が下記に提供される。
【０２６２】
【化７７】
2020527599.tif 000087
【０２６３】
マイタンシノイドの代表的な例としては、ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン；メルタンシン、薬物マイタンシノイド１とも称される）；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２：１２７も参照されたい）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン）、ＤＭ４（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン）、及びマイタンシノール（合成マイタンシノイド類似体）が挙げられるが、これらに限定されない。マイタンシノイドの他の例は、参照により本明細書に援用される、米国特許第８，１４２，７８４号に記載される。
【０２６４】
アンサマイトシンは、種々の細菌性供給源から単離されたマイタンシノイド抗生物質の群である。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例としては、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３、及びアンサマイトシンＰ４が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
植物アルカロイド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの植物アルカロイド、例えば、タキサンまたはビンカアルカロイドにコンジュゲートしてもよい。植物アルカロイドは、ある特定の種類の植物に由来し、それから作製される化学療法治療薬である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅａ）から作製されるが、一方で、タキサンは、太平洋イチイの木ｔａｘｕｓ）の樹皮から作製される。ビンカアルカロイド及びタキサンの両方はまた微小管阻害薬としても知られ、下記により詳細に記載される。
【０２６６】
タキサン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用される「タキサン」という用語は、微小管作用の機構を有するとともに、タキサン環構造及び細胞分裂停止活性に必要とされる立体特異的な側鎖を含む構造を有する、抗新生物剤のクラスを指す。また、親水性誘導体及び疎水性誘導体の両方を含む様々な既知の誘導体も「タキサン」という用語の内に含まれる。タキサン誘導体には、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号に記載されるガラクトース及びマンノース誘導体、ＷＯ９９／１４２０９に記載されるピペラジノ及び他の誘導体、ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１、及び米国特許第５，８６９，６８０号に記載されるタキサン誘導体、ＷＯ９８／２８２８８に記載される６−チオ誘導体、米国特許第５，８２１，２６３号に記載されるスルフェンアミド誘導体、ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載されるタキソール誘導体が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は参照により本明細書に援用される。タキサン化合物はまた、米国特許第５，６４１，８０３号、同第５，６６５，６７１号、同第５，３８０，７５１号、同第５，７２８，６８７号、同第５，４１５，８６９号、同第５，４０７，６８３号、同第５，３９９，３６３号、同第５，４２４，０７３号、同第５，１５７，０４９号、同第５，７７３，４６４号、同第５，８２１，２６３号、同第５，８４０，９２９号、同第４，８１４，４７０号、同第５，４３８，０７２号、同第５，４０３，８５８号、同第４，９６０，７９０号、同第５，４３３，３６４号、同第４，９４２，１８４号、同第５，３６２，８３１号、同第５，７０５，５０３号、及び同第５，２７８，３２４号に以前に記載されており、これらの全ては参照により明示的に援用される。タキサンのさらなる例としては、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（アブラキサン（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、及びナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ−００７／Ａｂｒａｘｅｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
一実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのドセタキセルにコンジュゲートしてもよい。一実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのパクリタキセルにコンジュゲートしてもよい。
【０２６８】
ビンカアルカロイド
一実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのビンカアルカロイドにコンジュゲートしてもよい。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用して微小管の形成を阻止することにより、がん細胞が分裂する能力を阻害することによって働く、細胞周期特異的薬物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るビンカアルカロイドの例としては、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
抗腫瘍抗生物質
本発明のリンカーを用いて、抗体をがんの治療のための１つまたは複数の抗腫瘍抗生物質（複数可）にコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用されるとき、「抗腫瘍抗生物質」という用語は、ＤＮＡに干渉することによって細胞成長を妨げるものであり、微生物から作製される抗新生物薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を分解するか、またはＤＮＡ合成を減速もしくは停止させる。本明細書に開示されるＡＤＣに含まれ得る抗腫瘍抗生物質の例としては、下記により詳細に記載される、アクチノマイシン（例、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリケアマイシン、及びデュオカルマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
アクチノマイシン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアクチノマイシンにコンジュゲートしてもよい。アクチノマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例としては、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ［別名、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＣ１］、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ，Ｉｎｃ．）、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼスラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ネオスラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａ、ネオスラマイシンＢ、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、プロトラカルシン（ｐｒｏｔｈｒａｃａｒｃｉｎ）Ｂ、ＳＧ２２８５、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シビロマイシン、及びトメイマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、Ｄは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。ＰＢＤの例としては、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼスラマイシン、ネオスラマイシンＡ、ネオスラマイシンＢ、ポロスラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）、シバノミシン、シビロマイシン、及びトメイマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、アクチノマイシン、例えば、アクチノマイシンＤ、またはＰＢＤ、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体である。
【０２７１】
ＰＢＤの構造は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７号及び同第２０１３／００２８９１９号、ならびにＷＯ２０１１／１３０５９８  Ａ１に見出され得、これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。ＰＢＤの一般構造が下記に提供される。
【０２７２】
【化７８】
2020527599.tif 000088
【０２７３】
ＰＢＤは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類、及び位置、ならびにＣ環の飽和度において様々である。Ｂ環においては、全般的に、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。既知の天然産物の全てがキラルＣ１１α位に（Ｓ）配置を有し、それによりＣ環からＡ環に向かって見たときにそれらに右回りのねじれを提供する。本明細書に開示されるリンカーを介して抗体にコンジュゲートされ得るＰＢＤのさらなる例は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７  Ａ１号及び同第２０１３／００２８９１９  Ａ１号、米国特許第７，７４１，３１９  Ｂ２号、ならびにＷＯ２０１１／１３０５９８  Ａ１及びＷＯ２００６／１１１７５９  Ａ１に見出され得、これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【０２７４】
アントラサイクリン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアントラサイクリンにコンジュゲートしてもよい。アントラサイクリンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例としては、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；塩酸ドキソルビシン、ヒドロキシダウノルビシン、及びＲｕｂｅｘとも称される）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びイダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンである。
【０２７５】
カリケアマイシン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのカリケアマイシンにコンジュゲートしてもよい。カリケアマイシンは、土壌生物Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａに由来するエンジイン抗生物質のファミリーである。カリケアマイシンは、ＤＮＡの副溝に結合し、２本鎖ＤＮＡ切断を誘導して、他の化学療法薬よりも１００倍増加した細胞死をもたらす（Ｄａｍｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３：３８６）。本発明による薬物コンジュゲートとして使用され得るカリケアマイシンの調製物が記載されており、米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号を参照されたい。使用され得るカリケアマイシンの構造類似体には、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１Ｉ、ＰＳＡＧ、及びθＩ１が含まれるが、これらに限定されない（Ｈｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：３３３６−３３４２（１９９３）、Ｌｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：２９２５−２９２８（１９９８）、ならびに上述の米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号）。故に、一実施形態では、Ｄは、カリケアマイシンである。
【０２７６】
デュオカルマイシン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのデュオカルマイシンにコンジュゲートしてもよい。デュオカルマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである（Ｎａｇａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｓａｉｔｏ（１９９８）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１２を参照されたい）。デュオカルマイシンは、ＤＮＡの副溝に結合し、Ｎ３位における核酸塩基アデニンをアルキル化する（Ｂｏｇｅｒ（１９９３）Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ６５（６）：１１２３、及びＢｏｇｅｒ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９２：３６４２）。デュオカルマイシンの合成類似体には、アドゼレシン、ビゼレシン、及びカルゼレシンが含まれるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、デュオカルマイシンである。
【０２７７】
他の抗腫瘍抗生物質
前述のものに加えて、本発明のＡＤＣにおいて使用され得る追加の抗腫瘍抗生物質には、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン、及びプリカマイシン（別名、ミトラマイシン）が含まれる。
【０２７８】
免疫調節剤
一部の実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用されるとき、「免疫調節剤」という用語は、免疫応答を刺激するかまたは修飾することができる薬剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を強化する免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕａｔｏｒ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答を阻止するかまたは減少させる免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄系細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球、及び顆粒球）またはリンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）及びそれらの任意のさらなる分化細胞を調節し得る。代表的な例としては、ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）及びレバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る免疫調節剤の他の例としては、がんワクチン、サイトカイン、及び免疫調節遺伝子療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
がんワクチン
本発明のリンカーを用いて、抗体をがんワクチンにコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用されるとき、「がんワクチン」という用語は、腫瘍特異的免疫応答を引き出す組成物（例、腫瘍抗原及びサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチン、または本発明の場合には抗体及びがんワクチンを含むＡＤＣを投与することによって、対象自身の免疫系から引き出される。好ましい実施形態では、免疫応答は、体内の腫瘍細胞（例、原発性または転移性腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は全般的に、例えば、特定のがん細胞の表面上に存在する、またはがん形成を促すことが示される特定の感染病原体の表面上に存在する、特定の抗原または抗原の群の投与を伴う。一部の実施形態では、がんワクチンの使用は予防目的である一方で、他の実施形態では、その使用は治療目的である。本明細書に開示されるＡＤＣにおいて使用され得るがんワクチンの非限定的な例としては、組換え二価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン１６型及び１８型ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え四価ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６型、１１型、１６型、及び１８型ワクチン（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ならびにシプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）が挙げられる。故に、一実施形態では、Ｄは、免疫刺激剤であるか、または免疫抑制剤であるかのいずれかのがんワクチンである。
【０２８０】
サイトカイン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートしてもよい。「サイトカイン」という用語は全般的に、１つの細胞集団によって放出され、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位で免疫エフェクター細胞及び間質細胞を直接刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞の認識を強化する（Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｇｏｌｉｎ（２０１１）Ｃａｎｃｅｒｓ  ３：３８５６）。多数の動物腫瘍モデルにおける研究により、サイトカインが広範な抗腫瘍活性を有することが実証されており、これががん療法のためのいくつかのサイトカインベースの手法に変換されてきた（Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｇｏｌｉ（上記参照））。近年、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、及びＩＬ−２１を含めたいくつかのサイトカインが、進行がんを有する患者に対する治験に入っている（Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｇｏｌｉ（上記参照））。
【０２８１】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得るサイトカインの例としては、副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）等の糖タンパク質ホルモン；肝臓成長因子（ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞成長因子；インテグリン；トロンボポチエン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ等の神経成長因子；血小板成長因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子−Ｉ及び−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β、及びγ等のインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−Ｃ−ＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２等のインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦ及びＫｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、サイトカインという用語は、天然の供給源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び生来の配列のサイトカインの生物学的に活性な同等物を含む。故に、一実施形態では、Ｄは、サイトカインである。
【０２８２】
コロニー刺激因子（ＣＳＦ）
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートしてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、赤血球の産生において骨髄を補助する成長因子である。いくつかのがん治療（例、化学療法）は白血球（これは感染症と戦うのに役立つ）に影響を及ぼす可能性があるため、白血球レベルの支持及び免疫系の強化の一助とするためにコロニー刺激因子が導入され得る。コロニー刺激因子はまた、新たな骨髄が白血球を産生し始めるのを助けるために、骨髄移植に次いで使用されてもよい。本明細書に開示されるＡＤＣにおいて使用され得るＣＳＦの代表的な例としては、エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（別名、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子及びＧＭ−ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン、及びオプレルベキン（組換えＩＬ−１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。故に、一実施形態では、Ｄは、ＣＳＦである。
【０２８３】
遺伝子療法
本発明のリンカーを用いて、抗体を遺伝子療法用の少なくとも１つの核酸に（直接的にまたは担体を介して間接的に）コンジュゲートしてもよい。遺伝子療法は全般的に、遺伝子材料の細胞への導入を指し、この遺伝子材料はそうすることで疾患を治療するように設計されている。それが免疫調節（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕａｔｏｒｙ）剤に関するとき、遺伝子療法は、がん細胞増殖を阻害するかまたはがん細胞を殺傷する対象に元々備わっている能力を刺激するために使用される。一実施形態では、本発明のＡＤＣは、がんに関連する変異遺伝子またはその他の点で機能不全の（例、短縮型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ））遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療的遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態では、本発明のＡＤＣは、がんを治療するための治療的タンパク質をコードするか、または別様に治療的タンパク質の産生を可能にする核酸を含む。治療的遺伝子をコードする核酸は、抗体に直接コンジュゲートされ得るか、または代替として、担体を介して抗体にコンジュゲートされ得る。遺伝子療法用の核酸を送達するのに使用され得る担体の例としては、ウイルスベクターまたはリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８４】
アルキル化剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を１つまたは複数のアルキル化剤（複数可）にコンジュゲートしてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るアルキル化剤の例としては、スルホン酸アルキル、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｍｅｓ）、メチルアミン誘導体、エポキシド、窒素マスタード、ニトロソ尿素、トリアジン、及びヒドラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８５】
スルホン酸アルキル
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのスルホン酸アルキルにコンジュゲートしてもよい。スルホン酸アルキルは、一般式、Ｒ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１を有するアルキル化剤のサブクラスであり、式中、Ｒ及びＲ１は典型的に、アルキル基またはアリール基である。スルホン酸アルキルの代表的な例は、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ  ＩＶ（登録商標）、ＰＤＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）である。
【０２８６】
窒素マスタード
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの窒素マスタードにコンジュゲートしてもよい。抗がん化合物のこのサブクラスの代表的な例としては、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、エストラムスチン（エストラムスチンリン酸ナトリウムまたはＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標））、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）、及びメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）またはＬ−Ｐａｍ（登録商標）すなわちフェニルアラニンマスタード；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８７】
ニトロソ尿素
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのニトロソ尿素にコンジュゲートしてもよい。ニトロソ尿素は、脂溶性であるアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例としては、カルムスチン（ＢＣＮＵ［別名、ＢｉＣＮＵ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ尿素、または１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素］、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、フォテムスチン（別名、Ｍｕｐｈｏｒａｎ（登録商標））、ロムスチン（ＣＣＮＵまたは１−（２−クロロ−エチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソ尿素、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ニムスチン（別名、ＡＣＮＵ）、及びストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８８】
トリアジン及びヒドラジン
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのトリアジンまたはヒドラジンにコンジュゲートしてもよい。トリアジン及びヒドラジンは、窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。一部の実施形態では、これらの化合物は自発的に分解するか、または代謝されてアルキルジアゾニウム中間体を生産し得、このアルキルジアゾニウム中間体は、アルキル基の核酸、ペプチド、及び／またはポリペプチドへの移動を容易にし、それによって変異原性、発がん性、または細胞傷害性効果を引き起こす。代表的な例としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
他のアルキル化剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体、またはエポキシドにコンジュゲートしてもよい。エチレンイミンは、典型的に少なくとも１つのアジリジン環を含有する、アルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、３つのみの環原子を有する環式エーテルを特徴とする、アルキル化剤のサブクラスを代表する。
【０２９０】
エチレンイミンの代表的な例としては、チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ａｍｇｅｎ）、ジアジクオン（別名、アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ））、及びマイトマイシンＣが挙げられるが、これらに限定されない。マイトマイシンＣは、アジリジン環を含有する天然産物であり、ＤＮＡ架橋結合を介して細胞傷害作用（ｃｙｔｏｘｉｃｉｔｙ）を誘導すると思われる（Ｄｏｒｒ  Ｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８５；４５：３５１０、Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８５；４５：３５４１）。メチルアミン誘導体及びそれらの類似体の代表的な例としては、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ、ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）（別名、ヘキサメチルアミン及びヘキサスタット）が挙げられるが、これに限定されない。このクラスの抗がん化合物のエポキシドの代表的な例としては、ジアンヒドロガラクチトールが挙げられるが、これに限定されない。ジアンヒドロガラクチトール（１，２：５，６−ジアンヒドロデュルシトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｄｕｌｃｉｔｏｌ））は、アジリジンに化学的に関連し、全般的に、上述したのと同様の機構によりアルキル基の移動を容易にする。ジブロモデュルシトール（Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）は、ジアンヒドロガラクチトールに加水分解され、故に、エポキシドに対するプロドラッグである（Ｓｅｌｌｅｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．１９６９；５３：３７７）。
【０２９１】
抗血管新生剤
一部の実施形態では、本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートしてもよい。抗血管新生剤は、新たな血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、様々なやり方でそれらの効果を発揮する。一部の実施形態では、これらの薬剤は、成長因子がその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面上の特定の受容体に結合することによって血管新生の開始に関与する主要なタンパク質のうちの１つである。故に、ＶＥＧＦとその同系の受容体との相互作用を阻止する、ある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを阻止する。他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、ひとたび細胞表面上の特定の受容体が触発されると、他の化学シグナルのカスケードが開始して血管の成長を促進する。故に、ある特定の酵素、例として、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促すことが知られる、いくつかのチロシンキナーゼが、がん治療のための標的である。他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。なおも他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞成長を活性化してそれを促進する特定の標的を無能にするか、または血管細胞の成長に直接干渉する。３００種を超える物質において、多数の直接的及び間接的阻害効果を有する血管新生阻害特性が発見されている。
【０２９２】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る抗血管新生剤の代表的な例としては、アンジオスタチン、ＡＢＸ  ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ  ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（ｔａｒｃｅｖａ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ  １２−９５６６及びフルオロウラシルまたはドキソルビシンと併せて、カンスタチン（ｃａｎｓｔａｔｉｎ）、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉｏｚｏｌｅ）及びパクリタキセルと併せて、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、アンジオザイム（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルと併せて、ゲムシタビン及びシスプラチンと併せて、ならびにイリノテカン及びシスプラチンと併せてならびに放射線と併せて、テコガラン、テモゾロミド及びＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３及びタキソテールと併せて、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦトラップ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、チロシンキナーゼ阻害剤（例、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
代謝拮抗薬
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの代謝拮抗薬にコンジュゲートしてもよい。代謝拮抗薬は、細胞内の通常の物質に非常に類似した種類の化学療法治療薬である。細胞が代謝拮抗薬を細胞代謝に取り込むとき、結果は細胞にとってマイナスとなり、例えば、細胞は分裂することができない。代謝拮抗薬は、それらが干渉する物質に従って分類される。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る代謝拮抗薬（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｅｓ）の例としては、下記により詳細に記載されるような、葉酸アンタゴニスト（例、メトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例、６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン）、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、及びペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
葉酸拮抗薬
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの葉酸拮抗薬にコンジュゲートしてもよい。葉酸拮抗薬は、葉酸に構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。代表的な例としては、メトトレキサート、４−アミノ−葉酸（別名、アミノプテリン及び４−アミノプテロイン酸）、ロメトレキソール（ＬＭＴＸ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｐｔａ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、及びトリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ、Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
プリンアンタゴニスト
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのプリンアンタゴニストにコンジュゲートしてもよい。プリン類似体は、プリンとして知られる化合物の群に構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例としては、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｓａｌｉｘ；Ｉｍｕｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ［別名、２−ＣｄＡ］、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ［別名、６−メルカプトエタノール］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ、別名、２’−デオキシコホルマイシン（ＤＣＦ））、６−チオグアニン（Ｌａｎｖｉｓ［別名、チオグアニン］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
ピリミジンアンタゴニスト
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのピリミジンアンタゴニストにコンジュゲートしてもよい。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして知られる化合物の群に構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例としては、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタラビン（別名、シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシン、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｅｆｕｄｅｘ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン５’−リン酸（ＦｄＵＭＰ）、５−フルオロウリジン三リン酸、及びゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
ホウ素含有薬剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのホウ素含有薬剤にコンジュゲートしてもよい。ホウ素含有薬剤は、細胞増殖に干渉するがんの治療化合物のクラスに含まれる。ホウ素含有薬剤の代表的な例としては、ボロフィシン（ｂｏｒｏｐｈｙｃｉｎ）及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
化学保護剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートしてもよい。化学保護薬物は、身体を化学療法の特有の毒性作用に対して保護するのに役立つ化合物のクラスである。化学保護剤は、健常細胞を化学療法薬の毒性作用から保護しながら、同時に、投与された化学療法薬でがん細胞が治療されることを可能にするために、種々の化学療法とともに投与され得る。代表的な化学保護剤には、シスプラチンの蓄積用量に関連する腎毒性を低減するために使用される、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、アントラサイクリンの投与によって引き起こされる血管外漏出の治療のため（Ｔｏｔｅｃｔ）、及び抗腫瘍抗生物質ドキソルビシンの投与によって引き起こされる心臓関連の合併症の治療のための（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、デクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ  Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ならびにイホスファミド（ｉｆｏｃｆａｍｉｄｅ）による化学療法治療中の出血性膀胱炎を予防するために使用される、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
ホルモン剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのホルモン剤にコンジュゲートしてもよい。ホルモン剤（合成ホルモンを含む）は、内因性で産生される内分泌系のホルモンの産生または活性に干渉する化合物である。一部の実施形態では、これらの化合物は、細胞成長に干渉するか、または細胞傷害性効果を生み出す。非限定的な例としては、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、及びプロゲスチンが挙げられる。
【０３００】
抗ホルモン剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの抗ホルモン剤にコンジュゲートしてもよい。「抗ホルモン」剤とは、ある特定の内因性ホルモンの産生を抑制する、及び／またはその機能を阻止する薬剤である。一実施形態では、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、及びゴナドトロピン（ｇｏａｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモンを含む群から選択されるホルモンの活性に干渉し、それによって種々のがん細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例としては、アミノグルテチミド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ、Ｂａｙｅｒ  ＰＬＣ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｌｔｄ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゴセレリン（Ｚｏｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロイプロリド（Ｐｒｏｓｔａｐ）、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｔｙｌ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
コルチコステロイド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのコルチコステロイドにコンジュゲートしてもよい。コルチコステロイドは、炎症を減少させるために本発明のＡＤＣにおいて使用され得る。コルチコステロイドの例としては、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の一部門であるＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
光活性治療剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートしてもよい。光活性治療剤には、処理された細胞が特定の波長の電磁放射線に曝露された際にその細胞を死滅させるように配備され得る化合物が含まれる。治療的に意義のある化合物は、組織を透過する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、当該化合物は無毒の形態で投与され、これは十分に活性化されると細胞または組織にとって有毒な光化学効果を生み出すことが可能である。他の好ましい実施形態では、これらの化合物は、がん性組織によって保持され、正常組織からは容易に取り除かれる。非限定的な例としては、種々のクロマゲン（ｃｈｒｏｍａｇｅｎｓ）及び色素が挙げられる。
【０３０３】
オリゴヌクレオチド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのオリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。オリゴヌクレオチドは、遺伝情報のプロセシングに干渉することによって働く短い核酸鎖でできている。一部の実施形態では、ＡＤＣにおいて使用するためのオリゴヌクレオチドは、未修飾の１本鎖及び／または２本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子である一方で、他の実施形態では、これらの治療的オリゴヌクレオチドは、化学修飾された１本鎖及び／または２本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子である。一実施形態では、ＡＤＣにおいて使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く（１９〜２５ヌクレオチド）、細胞に存在する核酸標的の全プールにおいて固有の核酸配列とハイブリッド形成する。重要なオリゴヌクレオチド技術のうちのいくつかとして、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含む）、アプタマー、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、及びリボザイムが挙げられる。
【０３０４】
アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ワトソン・クリックハイブリダイゼーションによりＲＮＡに結合するように設計される。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、コンジュゲートされた抗体の領域、ドメイン、部分、またはセグメントをコードするヌクレオチドに相補的である。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５〜約１００ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約１２〜約３５、及び約１８〜約２５ヌクレオチドを含む。
【０３０５】
ひとたび当該オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡに結合するとＲＮＡの機能を阻害するように利用され得る複数の機構が存在する（Ｃｒｏｏｋｅ  ＳＴ．（１９９９）．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８９，３０−４２）。特徴が最もよく解明されているアンチセンス機構では、ＲＮａｓｅ  Ｈ等の内因性細胞ヌクレアーゼ、またはＲＮＡ干渉機構に関連するヌクレアーゼによって、標的とされるＲＮＡの切断がもたらされる。しかしながら、スプライシングの調節または翻訳停止等の非触媒機構によって標的遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドもまた、遺伝子機能の強力かつ選択的なモジュレーターであり得る。
【０３０６】
最近よく注目されている別のＲＮａｓｅ依存性アンチセンス機構は、ＲＮＡｉである（Ｆｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｎａｔｕｒｅ，３９１，８０６−８１１、Ｚａｍｏｒｅ  ＰＤ．（２００２）．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，１２６５−１２６９．）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、２本鎖ＲＮＡが配列特異的様式で遺伝子発現を阻害する転写後プロセスである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ効果は、比較的より長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入により達成される一方で、好ましい実施形態では、このＲＮＡｉ効果は、より短い２本鎖ＲＮＡ、例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の導入によって達成される。なおも別の実施形態では、ＲＮＡｉはまた、標的遺伝子に相補的なｄｓＲＮＡを生成するプラスミドの導入によっても達成され得る。前述の実施形態の各々では、２本鎖ＲＮＡは、細胞内の特定の標的配列の遺伝子発現に干渉するように設計される。概して、この機構は、ｄｓＲＮＡを短いＲＮＡに変換し、この短いＲＮＡがリボヌクレアーゼを相同なｍＲＮＡ標的に向け（Ｒｕｖｋｕｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９４：７９７（２００１）に要約される）、リボヌクレアーゼが次いで対応する内因性ｍＲＮＡを分解し、それによって遺伝子発現の調節をもたらすことを伴う。注目すべきことに、ｄｓＲＮＡは、抗増殖性特性を有することが報告されており、このこともまた治療用途の想定を可能にしている（Ａｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ  ８８：９０６（１９９１））。例えば、合成ｄｓＲＮＡは、マウスにおいて腫瘍成長を阻害することが示されており（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，６２：３５７−３６１（１９６９））、白血病マウスの治療において活性であり（Ｚｅｌｅｚｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：１２６−１２８（１９６９））、マウスの皮膚において化学的に誘導される腫瘍発生を阻害する（Ｇｅｌｂｏｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６７：２０５−２０７（１９７０））。故に、好ましい実施形態では、本発明は、乳癌の治療のためのＡＤＣにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を可能にする。他の実施形態では、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド治療を開始するための組成物及び方法を提供し、ここで、ｄｓＲＮＡは、ｍＲＮＡレベルで標的細胞によるＥＧＦＲの発現に干渉する。上記で使用されるようなｄｓＲＮＡは、天然に存在するＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡ、組換えにより生産されたＲＮＡ、合成ＲＮＡ、ならびに、非標準ヌクレオチド、非ヌクレオチド材料、ヌクレオチド類似体（例、ロックト核酸（ＬＮＡ））、デオキシリボヌクレオチド、及びそれらの任意の組み合わせの組み込みにより天然に存在するＲＮＡとは異なる、改変されたＲＮＡを指す。本発明のＲＮＡは、それが本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの調節を媒介する能力を有するだけ十分に、天然ＲＮＡに類似する必要があるのみである。
【０３０７】
アプタマー
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのアプタマーにコンジュゲートしてもよい。アプタマーは、それが他の分子に結合する能力に基づいてランダムなプールから選択された核酸分子である。抗体のように、アプタマーは、並外れた親和性及び特異性をもって標的分子に結合することができる。多くの実施形態では、アプタマーは、複雑で配列依存的な３次元形状を呈し、このことは、それらが標的タンパク質と相互作用して、抗体−抗原相互作用に類似した緊密に結合した複合体をもたらし、それによって該タンパク質の機能に干渉することを可能にする。それらの標的タンパク質に緊密かつ特異的に結合するアプタマーの特にこの性能が、標的分子療法としてのそれらの有望性の根拠をなす。
【０３０８】
ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。細菌及びウイルスＤＮＡは、ヒトにおける自然免疫及び特異的免疫の両方の強力な活性化因子であることが知られる。これらの免疫学的特質は、細菌ＤＮＡにおいて見出される非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドモチーフに関連付けられてきた。これらのモチーフがヒトにおいてまれであるという事実に起因して、ヒト免疫系は、感染症の初期の指標としてこれらのモチーフを認識し、続いて免疫応答を開始する能力を進化させてきた。したがって、このＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドを利用して、抗腫瘍免疫応答を開始させることができる。
【０３０９】
リボザイム
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのリボザイムにコンジュゲートしてもよい。リボザイムは、約４０〜１５５ヌクレオチド長の範囲の触媒ＲＮＡ分子である。特異的ＲＮＡ分子を認識して切断するリボザイムの能力により、それらは治療薬の有望な候補となっている。代表的な例としては、アンジオザイムが挙げられる。
【０３１０】
放射性核種薬剤（放射性同位体）
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの放射性核種薬剤にコンジュゲートしてもよい。放射性核種薬剤は、放射性崩壊を経ることが可能である不安定な核を特徴とする薬剤を含む。放射性核種治療の成功の基礎は、放射性核種の十分な濃度及びがん細胞によるその長期的保持にかかっている。考慮すべき他の要因には、放射性核種の半減期、放出粒子のエネルギー、及び放出粒子が移動できる最大範囲が含まれる。好ましい実施形態では、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、及び２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。また、オージェ放出粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種も好ましい。例えば、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１  １、Ｓｂ−１１９、１−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍ、及びＩｒ−１９２。ベータ粒子を放出する有用な核種の崩壊エネルギーは、好ましくはＤｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１１、Ａｃ−２２５、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３、及びＦｍ−２５５である。アルファ粒子を放出する有用な放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは２，０００〜１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００〜８，０００ｋｅＶ、最も好ましくは４，０００〜７，０００ｋｅＶである。有用である追加の有望な放射性同位体には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、１６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、１６９Ｙｂ等が含まれる。
【０３１１】
放射線増感剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートしてもよい。本明細書で使用される「放射線増感剤」という用語は、放射線増感対象の細胞の電磁放射線に対する感受性を増加させるため及び／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療上有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、がん細胞の放射線療法に対する感受性を高めつつ、典型的には正常細胞に対する効果がはるかにより低い薬剤である。故に、放射線増感剤は、放射標識された抗体またはＡＤＣと併用され得る。放射線増感剤の追加は、放射標識された抗体または抗体断片単独での治療と比較したとき、強化された有効性をもたらし得る。放射線増感剤は、Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（ｅｄ．），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９５）に記載される。放射線増感剤の例としては、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン、及びシスプラチンが挙げられる。
【０３１２】
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射線によって活性化されてもよい。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の代表的な例としては、以下、すなわち、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。代替として、放射線増感剤は、光線力学的療法（ＰＤＴ）を用いて活性化されてもよい。光線力学的な放射線増感剤の代表的な例としては、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオホルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）ａ、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
トポイソメラーゼ阻害剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートしてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、正常な細胞周期の間にＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を触媒し、次いで切断及び再結合することによってＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用に干渉するように設計された化学療法剤である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例としては、カンプトテシン及びその誘導体イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例としては、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
チロシンキナーゼ阻害剤
本発明のリンカーを用いて、抗体を少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤にコンジュゲートしてもよい。チロシンキナーゼは、リン酸基をアミノ酸チロシンに結合させるように機能する細胞内の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼが機能する能力を妨げることによって、腫瘍成長が阻害され得る。本発明のＡＤＣで使用され得るチロシンキナーゼの例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１５】
他の薬剤
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る他の薬剤の例としては、アブリン（例、アブリンＡ鎖）、アルファ毒素、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ）毒素（例、ジフテリアＡ鎖及びジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、モデシンＡ鎖、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（例、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来））、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、サポリン、アルファ−サルシン、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌエンテロトキシン−Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例、ＰＳ−３４１［ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、及びパノビノスタット）、ＣＯＸ−２阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤（例、ゲルダナマイシン及びその多数の類似体）、副腎皮質抑制薬、ならびにトリコテセン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＷＯ９３／２１２３２を参照されたい）。他の薬剤にはまた、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｉｎｃ．）、ヒドロキシ尿素、レバミソール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、及びトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）も含まれる。
【０３１６】
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る前述の薬物部分の群は、ある特定の薬物の例が１つよりも多くのカテゴリーで見出され得る、例えば、アンサマイトシンは有糸分裂阻害剤及び抗腫瘍抗生物質のいずれでもあるという点で、排他的ではないことに留意すべきである。
【０３１７】
本発明の化合物に関して、上記の薬物部分の全ての立体異性体、すなわちＤのキラル炭素におけるＲ配置及びＳ配置の任意の組み合わせが企図される。
【０３１８】
「検出可能部分」または「マーカー」は、分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、放射性、または化学的手段によって検出可能である組成物を指す。例えば、有用な標識には、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素（例、ＥＬＩＳＡにおいて全般的に使用される酵素）、ビオチン−ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン（ｄｉｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン、及び抗血清もしくはモノクローナル抗体が利用可能であるタンパク質、または標的に相補的な配列を有する核酸分子が含まれる。検出可能部分は、多くの場合、試料中で結合する検出可能部分の量を定量するのに使用可能である、測定可能なシグナル、例えば、放射性シグナル、色シグナル、または蛍光シグナルを生成する。シグナルの定量は、例えば、シンチレーション計数、密度計、フローセル分析、ＥＬＩＳＡ、または環状ペプチドもしくはその後消化されたペプチドの質量分析法（１つまたは複数のペプチドがアッセイされ得る）による直接分析によって遂行されてもよい。当業者は、目的とする標識化合物のための技法及び検出手段に精通している。これらの技法及び方法は慣習的であり、当該技術分野で周知である。
【０３１９】
検出用プローブとは、（ｉ）検出可能シグナルを提供可能な材料、（ｉｉ）蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）等、第１のプローブまたは第２のプローブと相互作用して、第１のプローブまたは第２のプローブによって提供される検出可能シグナルを変化させることが可能な材料、（ｉｉｉ）抗原もしくはリガンドとの相互作用を安定化するか、または結合親和性を増加させることが可能な材料、（ｉｖ）電荷、疎水性度等の物理的パラメータにより電気移動度または細胞侵入性作用に影響を及ぼすことが可能な材料、あるいは（ｖ）リガンド親和性、抗原−抗体結合、またはイオン錯体形成を調整することが可能な材料を指す。
【０３２０】
抗体
ＡＤＣの抗体は、目的とする標的細胞の表面上で発現される抗原に、必ずしもそうではないが典型的には特異的に結合する、任意の抗体であってもよい。抗原は、必要ではないが、一部の実施形態では、それに結合したＡＤＣを細胞内部に移行させることが可能である。目的とする標的細胞には、アポトーシスの誘導が望ましい細胞が含まれ得る。標的抗原は、目的とする標的細胞上で発現される任意のタンパク質、糖タンパク質、多糖類、リポタンパク質等であってもよいが、典型的には、ＡＤＣが、例えば腫瘍細胞等の目的とする特異的細胞を選択的に標的とするように、標的細胞上で固有に発現され、かつ正常細胞もしくは健常細胞上では発現されないか、または正常細胞もしくは健常細胞と比較して標的細胞上で過剰発現されるかのいずれかのタンパク質であろう。当業者には理解されようが、選択される特異的抗原、及びそれ故に抗体は、目的とする所望の標的細胞の素性に左右されることになる。具体的な実施形態では、ＡＤＣの抗体は、ヒトへの投与に好適な抗体である。
【０３２１】
抗体（Ａｂ）及び免疫グロブリン（Ｉｇ）は、同じ構造的特質を有する糖タンパク質である。抗体が特異的標的に対して結合特異性を示す一方で、免疫グロブリンには、抗体、及び標的特異性を欠いた他の抗体様分子の両方が含まれる。生来の抗体及び免疫グロブリンは通常、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を、もう一方の端に定常ドメインを有する。
【０３２２】
「ＶＨ」への言及は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、またはＦａｂの重鎖を含めた、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」への言及は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、またはＦａｂの軽鎖を含めた、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【０３２３】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、特定の抗原に特異的に結合するか、または特定の抗原と免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子を指し、これには、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体（例、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディ）、ならびに例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、及びｓｃＦｖ断片を含めた抗体の抗原結合断片を含むが、これらに限定されない、ポリクローナル、モノクローナル、遺伝子操作された形態及び別様に修飾された形態の抗体が含まれる。「ｓｃＦｖ」という用語は、慣習的な抗体由来の重鎖及び軽鎖の可変ドメインが接合して１本の鎖を形成した１本鎖Ｆｖ抗体を指す。
【０３２４】
抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであっても、または他の種に由来してもよい。抗体は、特異的抗原を認識してそれに結合することが可能である、免疫系によって生成されるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は全般的に、複数の抗体上のＣＤＲによって認識される、エピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。故に、１つの抗原には、対応する抗体が１つよりも多くあってもよい。抗体には、完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、目的とする標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位またはその一部を含有する分子が含まれ、かかる標的には、がん細胞、または自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、任意の種類（例、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子のものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかしながら、一態様では、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
【０３２５】
「抗体断片」という用語は、完全長抗体の一部分、全般的には標的結合領域または可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片が含まれる。「Ｆｖ」断片は、完全な標的認識及び結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、非共有結合性で緊密に会合している１本の重鎖可変ドメイン及び１本の軽鎖可変ドメインの二量体（ＶＨ−ＶＬ二量体）からなる。各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に標的結合部位を画成するのは、この配置によるものである。多くの場合、６つのＣＤＲが標的への結合特異性を抗体に付与する。しかしながら、一部の事例では、単一の可変ドメイン（または標的に特異的なＣＤＲを３つのみ含む、Ｆｖの半分）であっても、標的を認識してそれに結合する能力を有することができる。「１本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、１本のポリペプチド鎖において抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む。概して、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に、ｓｃＦｖが標的に結合するために所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをさらに含む。「単一ドメイン抗体」は、標的に対して十分な親和性を示す単一のＶＨまたはＶＬドメインから構成される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ラクダ化抗体である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１：２５−３８を参照されたい）。
【０３２６】
Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。Ｆａｂ’断片は、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端において抗体のヒンジ領域からの１つまたは複数のシステインを含む少数の残基が追加されていることにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）断片は、Ｆ（ａｂ’）２ペプシン消化産物のヒンジシステインにおけるジスルフィド結合の切断によって生み出される。抗体断片の追加の化学カップリングは、当業者に既知である。
【０３２７】
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインはいずれも、相補性決定領域（ＣＤＲ）、別名、超可変領域を有する。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。当該技術分野では既知であるが、抗体の超可変領域を画成するアミノ酸位置／境界は、文脈及び当該技術分野で既知の種々の定義に応じて異なり得る。可変ドメイン内のいくつかの位置は、これらの位置が、一組の基準の下で超可変領域内にあるとされ得る一方で、異なる組の基準の下では超可変領域の外側にあるとされるという点で、ハイブリッドの超可変位置と見なされ得る。これらの位置のうちの１つまたは複数はまた、拡張された超可変領域においても見出され得る。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって近接して一緒に保持され、他方の鎖からのＣＤＲとともに、抗体の標的結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．１９８７を参照されたい）。本明細書で使用されるとき、免疫グロブリンのアミノ酸残基の番号付けは、別途指定されない限り、Ｋａｂａｔらによる免疫グロブリンのアミノ酸残基の番号付けシステムに従って行われる。
【０３２８】
ある特定の実施形態では、本開示のＡＤＣの抗体は、モノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、単一のコピーまたはクローン（例えば、任意の真核、原核、またはファージクローンを含む）に由来する抗体を指し、それが生産される方法は指さない。好ましくは、本開示のモノクローナル抗体は、同種または実質的に同種の集団に存在する。モノクローナル抗体は、タンパク質に特異的に結合することが可能である、無傷の分子、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片等）の両方を含む。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片は、無傷の抗体のＦｃ断片を欠き、動物の循環系からより速やかに取り除かれ、無傷の抗体よりも非特異的な組織結合が少ない場合がある（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２４：３１６）。本開示で有用なモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、及びファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含めて、当該技術分野で既知の多種多様な技法を用いて調製することができる。本開示の抗体には、キメラ、霊長類化、ヒト化、またはヒト抗体が含まれる。
【０３２９】
ほとんどの事例において、抗体は、遺伝子にコードされたアミノ酸のみから構成されるが、一部の実施形態では、コードされていないアミノ酸が特定の位置で組み込まれてもよい。化学量論組成及び結合位置の制御において使用するために抗体に組み込まれ得るコードされていないアミノ酸の例、ならびにかかる修飾抗体の作製方法は、Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１１（５）：１７６６−１７７１及びＡｘｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０９（４０）：１６１０１−１６１０６で考察され、これらの内容全体は参照により本明細書に援用される。
【０３３０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、キメラ抗体である。本明細書で使用される「キメラ」抗体という用語は、ラットまたはマウス抗体等の非ヒト免疫グロブリン由来の可変配列と、典型的にはヒト免疫グロブリンテンプレートから選定される、ヒト免疫グロブリンの定常領域とを有する抗体を指す。キメラ抗体の生産方法は当該技術分野で既知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９（４７１９）：１２０２−７、Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４−２２１、Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２、米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、及び同第４，８１６３９７号を参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、ヒト化抗体である。非ヒト（例、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合サブドメイン等）である。一般に、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになる。ヒト化抗体はまた、典型的にはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分を含むこともできる。抗体のヒト化の方法は当該技術分野で既知である。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−７、米国特許第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、及びＱｕｅｅｎらに対する米国特許第６，１８０，３７０号、ＥＰ２３９４００、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、ＥＰ５９２１０６、ＥＰ５１９５９６、Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８：４８９−４９８、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７：８０５−８１４、Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：９６９−９７３、ならびに米国特許第５，５６５，３３２号を参照されたく、これらの全ては参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、ヒト抗体である。完全「ヒト」抗体は、ヒト患者の治療的治療に望ましい可能性がある。本明細書で使用されるとき、「ヒト抗体」には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体が含まれ、またヒト免疫グロブリンライブラリから単離された抗体、または１つもしくは複数のヒト免疫グロブリンが遺伝子導入され、内因性免疫グロブリンを発現しない動物から単離された抗体が含まれる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリを用いたファージディスプレイ法を含む、当該技術分野で既知の様々な方法によって作製することができる。米国特許第４，４４４，８８７号、同第４，７１６，１１１号、同第６，１１４，５９８号、同第６，２０７，４１８号、同第６，２３５，８８３号、同第７，２２７，００２号、同第８，８０９，１５１号、及び米国公開出願第２０１３／１８９２１８号を参照されたく、これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。ヒト抗体はまた、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いても生産され得る。例えば、米国特許第５，４１３，９２３号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６６１，０１６号、同第５，５４５，８０６号、同第５，８１４，３１８号、同第５，８８５，７９３号、同第５，９１６，７７１号、同第５，９３９，５９８号、同第７，７２３，２７０号、同第８，８０９，０５１号、及び米国公開出願第２０１３／１１７８７１号を参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。加えて、Ｍｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌ．）、及びＲｅｇｅｎｅｒｏｎ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，Ｎ．Ｙ．）等の企業が、上述の技術と同様の技術を用いて、選択された抗原に対して向けられたヒト抗体を提供することに従事する可能性がある。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「ガイド選択（ｇｕｉｄｅｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）」と称される技法を用いて生成され得る。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を用いて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択をガイドする（Ｊｅｓｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９−９０３）。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、霊長類化抗体である。「霊長類化抗体」という用語は、サル可変領域とヒト定常領域とを含む抗体を指す。霊長類化抗体の生産方法は当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第５，６５８，５７０号、同第５，６８１，７２２号、及び同第５，６９３，７８０号を参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）である。二重特異性及びＤＶＤ抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有する、多くの場合ヒトまたはヒト化抗体である、モノクローナル抗体である。ＤＶＤは、例えば、米国特許第７，６１２，１８１号に記載され、この開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、誘導体化抗体である。例えば、限定するものではないが、誘導体化抗体は典型的に、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、ホスホリル化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって修飾される。多数の化学修飾のうちのいずれも、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成等を含むが、これらに限定されない既知の技法によって実施することができる。追加として、誘導体は、例えば、ａｍｂｒｘ技術を用いて、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有し得る（例えば、Ｗｏｌｆｓｏｎ，２００６，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３（１０）：１０１１−２を参照されたい）。
【０３３６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、対応する野生型配列と比べて、定常領域により媒介される少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を改変するように修飾された配列を有する。例えば、一部の実施形態では、抗体は、未修飾抗体と比べて、定常領域により媒介される少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を低減するように、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合が低減されるように修飾され得る。ＦｃＲへの結合は、ＦｃＲとの相互作用に必要な特定の領域において抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることによって低減され得る（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９９１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １７３：１４８３−１４９１、及びＬｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２を参照されたい）。
【０３３７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、未修飾抗体と比べて、定常領域により媒介される少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を獲得するかまたは改善するように、例えば、ＦｃγＲとの相互作用を強化するように修飾される（例えば、ＵＳ２００６／０１３４７０９を参照されたい）。例えば、対応する野生型の定常領域よりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体が、本明細書に記載される方法に従って生産され得る。
【０３３８】
ある特定の具体的な実施形態では、本明細書に記載されるＡＤＣの抗体は、細胞表面受容体または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体等の、腫瘍細胞に結合する抗体である。がんの診断及び療法に有効な細胞標的を発見しようとする試みで、研究者らは、１つまたは複数の正常な非がん性細胞（複数可）上と比較して１つまたは複数の特定の種類（複数可）のがん細胞の表面上で特異的に発現される膜貫通型または別様の腫瘍関連ポリペプチドを特定しようとしてきた。多くの場合、かかる腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面と比較してがん細胞の表面上でより豊富に発現される。かかる細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原は、当該技術分野で既知であり、当該技術分野で周知の方法及び情報を用いて抗体の生成において使用するために調製され得る。
【０３３９】
例示的な細胞表面受容体及びＴＡＡ
本明細書に記載されるＡＤＣの抗体の標的とされ得る細胞表面受容体及びＴＡＡの例としては、下記で表１に列挙される種々の受容体及びＴＡＡが挙げられるが、これらに限定されない。便宜上、これらの抗原に関する情報（これらの全ては当該技術分野で既知である）が下記に列挙され、これらはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）の核酸及びタンパク質配列識別規約に従った名称、代替名、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号、及び主な参照（複数可）を含む。列挙される細胞表面受容体及びＴＡＡに対応する核酸及びタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋ等の公的データベースで入手可能である。
【０３４０】
【表１】
2020527599.tif 000089
2020527599.tif 000090
2020527599.tif 000091
2020527599.tif 000092
【０３４１】
例示的な抗体
本開示のＡＤＣでの使用対象となる例示的な抗体には、３Ｆ８（ＧＤ２）、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）（ＣＡ−１２５（模倣物））、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）（ＥｐＣＡＭ）、アフツズマブ（ＣＤ２０）、アラシズマブペゴール（ＶＥＧＦＲ２）、ＡＬＤ５１８（ＩＬ−６）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、アルツモマブペンテト酸塩（Ａｌｔｕｍｏｍａｂ  ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）（ＣＥＡ）、アマツキシマブ（メソテリン）、アナツモマブマフェナトクス（Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）（ＴＡＧ−７２）、アポリズマブ（ＨＬＡ−ＤＲ）、アルシツモマブ（ＣＥＡ）、バビツキシマブ（ホスファチジルセリン）、ベクツモマブ（ＣＤ２２）、ベリムマブ（ＢＡＦＦ）、ベシレソマブ（ＣＥＡ関連抗原）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ−Ａ）、ビバツズマブメルタンシン（Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）（ＣＤ４４  ｖ６）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９）、ブレンツキシマブベドチン（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、カンツズマブメルタンシン（ムチンＣａｎＡｇ）、カンツズマブラブタンシン（Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ  ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）（ＭＵＣ１）、カプロマブペンデチド（前立腺癌細胞）、カルルマブ（ＭＣＰ−１）、カツマキソマブ（ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３）、ＣＣ４９（Ｔａｇ−７２）、ｃＢＲ９６−ＤＯＸ  ＡＤＣ（ルイスＹ抗原）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、シタツズマブボガトクス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ  ｂｏｇａｔｏｘ）（ＥｐＣＡＭ）、シクスツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、クリバツズマブテトラキセタン（ＭＵＣ１）、コナツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｅ２）、ダセツズマブ（ＣＤ４０）、ダロツズマブ（インスリン様成長因子１受容体）、デラツムマブ（Ｄｅｒａｔｕｍｕｍａｂ）（（ＣＤ３８（環状ＡＤＰリボース加水分解酵素））、デムシズマブ（ＤＬＬ４）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬ）、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂ細胞リンパ腫細胞）、ドロジツマブ（ＤＲ５）、デュシギツマブ（Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）（ＩＬＧＦ２）、エクロメキシマブ（Ｄ３ガングリオシド）、エクリズマブ（Ｃ５）、エドレコロマブ（ＥｐＣＡＭ）、エロツズマブ（ＳＬＡＭＦ７）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）（ＩＬ−６）、エナバツズマブ（ＴＷＥＡＫ受容体）、エノチクマブ（ＤＬＬ４）、エンシツキシマブ（５ＡＣ）、エピツモマブシツキセタン（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ  ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）（エピシアリン）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、エルツマキソマブ（（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３））、エタンシズマブ（Ｅｔａｎｃｉｚｕｍａｂ）（インテグリンαｖβ３）、ファルレツズマブ（葉酸受容体１）、ＦＢＴＡ０５（ＣＤ２０）、フィクラツズマブ（ＨＧＦ）、フィギツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、フランボツマブ（（ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５））、フレソリムマブ（ＴＧＦ−１）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、ガニツマブ（ＩＧＦ−Ｉ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、ギレンツキシマブ（（炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ））、グレムバツムマブベドチン（ＧＰＮＭＢ）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０）イクルクマブ（ＶＥＧＦＲ−１）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏ���ａｂ）（ＣＡ−１２５）、ＩＭＡＢ３６２（ＣＬＤＮ１８．２）、イムガツズマブ（ＥＧＦＲ）、インダツキシマブラブタンシン（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ  ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）（ＳＤＣ１）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）（ＣＤ５１）、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＤ２２）、イピリムマブ（ＣＤ１５２）、イラツムマブ（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、ラベツズマブ（ＣＥＡ）、ラムブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＰＤＣＤ１）、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）（ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＤ５６）、ルカツムマブ（ＣＤ４０）、ルミリキシマブ（（ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体））、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）、マルゲツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）（ｃｈ４ＤＳ）、マツズマブ（ＥＧＦＲ）、ミラツズマブ（ＣＤ７４）、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（ＧＤ３ガングリオシド）、モガムリズマブ（ＣＣＲ４）、モキセツモマブパスドトクス（Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）（ＣＤ２２）、ナコロマブタフェナトクス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ  ｔａｆｅｎａｔｏｘ）（Ｃ２−４２抗原）、ナプツモマブエスタフェナトクス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ  ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）（５Ｔ４）、ナルナツマブ（ＲＯＮ）、ナタリズマブ（インテグリンα４）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネスバクマブ（アンジオポエチン２）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ニボルマブ（ＩｇＧ４）、オカラツズマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、オララツマブ（ＰＤＧＦ−Ｒα）、オナルツズマブ（ヒト散乱因子受容体キナーゼ）、オンツキシズマブ（ＴＥＭ１）、オポルツズマブモナト（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ  ｍｏｎａｔｏ）（ＥｐＣＡＭ）、オレゴボマブ（ＣＡ−１２５）、オトレルツズマブ（Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＣＤ３７）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）パンコマブ（Ｐａｎｋｏｍａｂ）（ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化）、パルサツズマブ（Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）（ＥＧＦＬ７）、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）（ＨＥＲ３）、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（ＭＵＣ１）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ピジリズマブ（ＰＤ−１）、ピナツズマブベドチン（Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）（ＣＤ２２）、プリツムマブ（Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）（ビメンチン）、ラコツモマブ（Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）、ラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）（フィブロネクチンのエキストラドメインＢ）、ラムシルマブ（ＶＥＧＦＲ２）、リロツムマブ（ＨＧＦ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、ロバツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、サマリズマブ（ＣＤ２００）、サツモマブペンデチド（ＴＡＧ−７２）、セリバンツマブ（ＥＲＢＢ３）、シブロツズマブ（Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）（ＦＡＰ）、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ（ＣＤ１９）、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（ＣＤ３３）、シルツキシマブ（ＩＬ−６）、ソリトマブ（Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）（ＥｐＣＡＭ）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（スフィンゴシン−１−リン酸）、タバルマブ（ＢＡＦＦ）、タカツズマブテトラキセタン（アルファ−胎児タンパク質）、タプリツモマブパプトクス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ  ｐａｐｔｏｘ）（ＣＤ１９）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）（テネイシンＣ）、テプロツムマブ（ＣＤ２２１）、ＴＧＮ１４１２（ＣＤ２８）、チシリムマブ（ＣＴＬＡ−４）、チガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）（ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）、ＴＮＸ−６５０（ＩＬ−１３）、トベツマブ（ＣＤ４０ａ）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＴＲＢＳ０７（ＧＤ２）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４）、ツコツズマブセルモロイキン（ＥｐＣＡＭ）、ウブリツキシマブ（ＭＳ４Ａ）、ウレルマブ（４−１ＢＢ）、バンデタニブ（ＶＥＧＦ）、バンチクツマブ（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体）、ボロシキシマブ（インテグリンα５β１）、ボルセツズマブマフォドチン（Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ  ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）（ＣＤ７０）、ボツムマブ（腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８）、ザルツムマブ（ＥＧＦＲ）、ザノリムマブ（ＣＤ４）、及びザツキシマブ（Ｚａｔｕｘｉｍａｂ）（ＨＥＲ１）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４２】
抗体の作製方法
ＡＤＣの抗体は、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組換え発現によって調製することができる。例えば、組換えにより抗体を発現させるためには、宿主細胞を、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡ断片を担持する１つまたは複数の組換え発現ベクターでトランスフェクトし、それにより、この軽鎖及び重鎖を宿主細胞において発現させ、任意選択で、宿主細胞が培養される培地中に分泌させ、その培地から抗体を回収することができる。標準的な組換えＤＮＡ手法を用いて、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を得、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組み込み、このベクターを宿主細胞に導入する。これは例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（ｅｄｓ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，１９８９）、及び米国特許第４，８１６，３９７号に記載されるようなものである。
【０３４３】
一実施形態では、Ｆｃバリアント抗体は、それらのＦｃドメインにおける変化を除いてそれらの野生型同等物と同様である。かかるＦｃバリアント抗体をコードする核酸を生成するためには、通例の変異誘発技法を用いて、野生型抗体のＦｃドメインまたはＦｃドメインの一部分（「野生型Ｆｃドメイン」と称される）をコードするＤＮＡ断片を合成し、それを変異誘発のためのテンプレートとして用いて、本明細書に記載されるような抗体を生成することができる。代替として、当該抗体をコードするＤＮＡ断片を直接合成することができる。
【０３４４】
ひとたび野生型ＦｃドメインをコードするＤＮＡ断片が得られると、これらのＤＮＡ断片は、例えば、定常領域の遺伝子を完全長抗体鎖の遺伝子に変換するように、標準組換えＤＮＡ技法によってさらに操作することができる。これらの操作において、ＣＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体の可変領域または柔軟なリンカー等の、別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片に作動的に連結される。この関連で使用される「作動的に連結される」という用語は、当該２つのＤＮＡ断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームにとどまるように、これら２つのＤＮＡ断片が接合されることを意味するよう意図する。
【０３４５】
Ｆｃバリアント抗体を発現させるためには、上述のようにして得られた部分的なまたは完全長の軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを、これらの遺伝子が転写制御配列及び翻訳制御配列に作動的に連結されるように発現ベクターに挿入する。この関連において、「作動的に連結される」という用語は、ベクター内の転写制御配列及び翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するというそれらの意図される機能を果たすように、抗体遺伝子がベクターにライゲーションされることを意味するよう意図する。発現ベクター及び発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合性であるように選定される。バリアント抗体軽鎖遺伝子（ｇｎｅ）及び抗体重鎖遺伝子は別個のベクターに挿入され得るか、または、より典型的には、双方の遺伝子が同じ発現ベクターに挿入される。
【０３４６】
抗体遺伝子は、標準方法（例、抗体遺伝子断片及びベクター上の相補的な制限酵素部位のライゲーション、または制限酵素部位が何ら存在しない場合には平滑末端ライゲーション）によって発現ベクターに挿入される。バリアントＦｃドメイン配列の挿入前に、発現ベクターは、抗体の可変領域配列をすでに担持していることが可能である。追加としてまたは代替として、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を容易にするシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、ベクターにクローニングされ得る。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であり得る。
【０３４７】
抗体鎖遺伝子に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞において抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を担持する。「調節配列」という用語は、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー、及び他の発現制御要素（例、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図する。かかる調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９０）に記載される。調節配列の選択を含めた発現ベクターの設計は、形質転換対象の宿主細胞の選定、タンパク質の所望の発現レベル等のような要因に左右され得ることが当業者には理解されよう。哺乳類宿主細胞における発現に好適な調節配列には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（ＣＭＶプロモーター／エンハンサー等）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンハンサー等）、アデノウイルス（例、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））、及びポリオーマに由来するプロモーター及び／またはエンハンサー等の、哺乳類細胞において高レベルのタンパク質発現を導くウイルス性要素が含まれる。ウイルス性調節要素、及びそれらの配列のさらなる説明については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号、及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照されたい。
【０３４８】
抗体鎖遺伝子及び調節配列に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞においてベクターの複製を調節する配列（例、複製起点）及び選択可能マーカー遺伝子等の追加の配列を担持することができる。選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌらに対する米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、及び同第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例えば、典型的には、選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に対して、Ｇ４１８、ピューロマイシン、ブラストサイジン、ハイグロマイシン、またはメトトレキサート等の薬物に対する耐性を付与する。好適な選択可能マーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子（ＤＨＦＲ−宿主細胞においてメトトレキサート選択／増幅とともに使用するため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が含まれる。軽鎖及び重鎖の発現のために、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が標準技法によって宿主細胞にトランスフェクトされる。「トランスフェクション」という用語の種々の形態は、外因性ＤＮＡを原核宿主細胞または真核宿主細胞に導入するために一般的に用いられる多種多様な技法、例えば、エレクトロポレーション法、リポフェクション法、リン酸カルシウム沈殿法、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクション法等を包含することを意図する。
【０３４９】
原核宿主細胞または真核宿主細胞のいずれにおいても抗体を発現させることが可能である。ある特定の実施形態では、抗体の発現は、適正に折り畳まれた、免疫学的に活性な抗体の最適な分泌を得るために、真核細胞、例えば、哺乳類宿主細胞において行われる。組換え抗体を発現させるための例示的な哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，１９８２，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されるような、ＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用される、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されるＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、２９３細胞、及びＳＰ２／０細胞が含まれる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳類宿主細胞に導入されると、宿主細胞における抗体の発現または宿主細胞が成長させられる培養基中への抗体の分泌を可能にするのに十分な一定期間にわたって宿主細胞を培養することによって、抗体が生産される。抗体は、標準的なタンパク質精製法を用いて培養基から回収することができる。宿主細胞を用いて、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子等の、無傷の抗体の一部分を生産することもできる。
【０３５０】
一部の実施形態では、ＡＤＣの抗体は、二機能性抗体であり得る。１本の重鎖及び１本の軽鎖が１つの抗原に特異的であり、他方の重鎖及び軽鎖が第２の抗原に特異的である、かかる抗体は、標準的な化学的架橋法により抗体を第２の抗体に架橋結合することによって生産され得る。二機能性抗体はまた、二機能性抗体をコードするように操作された核酸を発現させることによっても作製され得る。
【０３５１】
ある特定の実施形態では、二重特異性抗体、すなわち、同じ結合部位を用いて１つの抗原及び第２の無関係な抗原に結合する抗体が、軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲにおけるアミノ酸残基を変異させることによって生産され得る。例示的な第２の抗原には、炎症誘発性サイトカイン（例えば、リンホトキシン、インターフェロン−γ、またはインターロイキン−１等）が含まれる。二重特異性抗体は、例えば、抗原結合部位の周辺部におけるアミノ酸残基を変異させることによって生産され得る（例えば、Ｂｏｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２３：１６１０−１６１４を参照されたい）。二重機能性抗体は、二重特異性抗体をコードするように操作された核酸を発現させることによって作製され得る。
【０３５２】
抗体はまた化学合成によっても生産され得る（例、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，１９８４  Ｔｈｅ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．に記載される方法によって）。抗体はまた無細胞プラットフォームを用いても生成され得る（例えば、Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ  Ｎｏ．２，２００１（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を参照されたい）。
【０３５３】
Ｆｃ融合タンパク質の組換え発現方法は、Ｆｌａｎａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３７８：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓに記載される。
【０３５４】
ひとたび抗体が組換え発現によって生産されると、それは免疫グロブリン分子の精製のための当該技術分野で既知の任意の方法によって、例えば、クロマトグラフィー（例、イオン交換クロマトグラフィー、特にタンパク質Ａまたはタンパク質Ｇによる選択後の抗原に対する親和性クロマトグラフィーによる、親和性クロマトグラフィー、及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離法、較差溶解度法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）によって、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準技法によって精製され得る。
【０３５５】
ひとたび単離されると、抗体は、所望であれば、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｕｒｄｏｎ，ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８０）を参照されたい）、またはＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）上でのゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製され得る。
【０３５６】
画像化化合物及びセンサ
ある特定の実施形態では、画像化組成物における及びセンサとしての開示される化合物の使用が本明細書に提供される。
【０３５７】
センサは、バイオセンサ、化学センサ、または分子スイッチであり得る。バイオセンサは、特定の材料（例、がん細胞、ウイルス、種々の化学物質等）を、選択特異性を有するバイオ受容体（ｂｉｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素タンパク質、細胞、生体膜、ホルモン受容体等の生体材料に吸着し、それと反応することが可能であるように設計された部分）と反応させ、シグナル変換器（種々の方法を用いて特定の材料と生物学的受容体との間の反応を電気シグナルに変換するデバイス）を用いて測定を行うことによって、特定の材料の存在または量を特定することが可能であり、医療産業、環境産業、加工産業、軍事（化学戦争）、研究、食物等に利用され得る（例えば、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，２０１６，３２−４５、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｔｕｄ．２０１５，１９−２５、Ａｎａｌｙｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ５６８（２００６）２００−２１０、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ２０１７，２１７−２３１、ＡＣＳ  Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ２０１５，７，２０１９０−２０１９９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏａｓｔａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１６；４（３）：２００−２０２、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ，Ｂｌｏｏｄ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３９：２８１−２８８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １５９（２０１２）１５４−１６３を参照されたい）。
【０３５８】
化学センサは、電気、抵抗、電位差等の電気特性、及び色、蛍光等の光学特性を用いる方法によって、臨床診断、医学研究、化学材料測定、環境測定等の多くの分野において特定の材料を迅速かつ正確に監視し、これにはガスセンサ（水素、酸素、一酸化炭素、イオンセンサ（カチオン、アニオン、ガス感受性イオン）、構成成分センサ（気相、液相、発光構成成分）、湿度センサ（相対湿度、絶対湿度、凝縮）、埃／煤センサ（浮遊埃、塵埃、煤、濁度）等が含まれる（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１５，４４，３３５８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１０，４５１−４５９、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１５，６，１１５０−１１５８、ＫＲ  １０−１５４９３４７、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  ２０１６，１２０，７０５３−７０６１、ＡＣＳ  Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ２０１５，７，７０４−７１２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１０９６０−１０９６５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，２０４１２−２０４２０、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，１６８０−１６８３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，７８，７０２−７０５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，１２１２９−１２１３６、ＡＣＳ  Ｍａｃｒｏ  Ｌｅｔｔ．２０１４，３，１１９１−１１９５、Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，３６，３８６−３９３、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，６５７５−６５７７；２０１３を参照されたい）。
【０３５９】
分子スイッチは、２つ以上の安定な状態の間で可逆的に切り替え可能な分子である。この分子は、化学環境（ｐＨ等）の変化、光照射（例えば、特定の波長の光）、温度、電流、微小環境、またはリガンドの存在等の環境刺激に応答して状態間で切り替えられ得る。場合によっては、状態間での切り替えは、刺激の組み合わせに左右され得る。最古の形態の合成分子スイッチはｐＨ指示薬であり、これはｐＨの関数として明確に異なる色を表示する。合成分子スイッチは、分子コンピュータまたは反応性薬物送達系において適用されてもよい。分子スイッチはまた、多くの生物学的機能、例えば、アロステリック調節及び視力がそれらに基づくため、生物学においても重要である。
【０３６０】
かかるバイオセンサ、化学センサ、及び分子スイッチは、ローダミン、フェノールレッド、オレンジアゾ色素、パパレッド（ｐａｐａ  ｒｅｄ）、非スルホン化シアニン、スルホン化シアニン、化学発光フッ化物センサ（１，２−ジオキセタン誘導体）、及びＤ２Ａ色素（ＮＩＲ蛍光色素）等の追加の光反応性部分をさらに含んでもよい。代替として、光反応性部分は、以下と同様の官能基及び構造を有する化合物から選択されてもよく、
【０３６１】
【化７９】
2020527599.tif 000093
式中、
Ｒ１００は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０１は、ＨまたはＳＯ３Ｈであり、Ｒ１０２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または−（ＣＨ２）ｚＣＯＯＨであり、
ｚは、３〜８の整数であり、
Ｒ１０３及びＲ１０４は、各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ１０６は、各々独立して、水素、ＣＯＯＨ、またはＳＯ３Ｈである。
【０３６２】
追加の光反応性部分が当該技術分野で既知である。例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，１６８０−１６８３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１０９６０−１０９６５、Ｄｙｅ  Ｌａｓｅｒｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，２０４１２−２０４２０を参照されたい）。
【０３６３】
治療方法
標的指向性治療
本コンジュゲートの標的化部分は、細胞によって認識され、それによっていわゆる標的指向性治療を提供し得る。
【０３６４】
一部の実施形態では、本コンジュゲートは、自己免疫疾患の治療のための標的指向性治療において使用するための活性剤を含む。一部のかかる実施形態では、活性剤は、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、エタネルセプト（ｅｎａｎｅｒｃｅｐｔ）、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサートシクロホスファミド、アミノカプロン酸、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＤＨＥＡ、ダナゾール、ブロモクリプチン、メロキシカム、インフリキシマブ等から選択される。
【０３６５】
一部の実施形態では、本化合物は、感染性疾患の治療のための標的指向性治療において使用するための活性剤Ｑを含む。一部のかかる実施形態では、Ｑは、ベータ−ラクタム系（ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン（ｂｅｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アズロシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、アミノグリコシド系（アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、マクロライド系（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ）、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、キノロン系（シノキサシン、ナリジクス酸）、フルオロキノロン系（シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘｉｃｉｎ））、ポリペプチド系（バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、スルホンアミド系（スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファセタミド）、他の抗生物質（トリメトプリム、スルファメトキサゾール（ｓｙｌｆａｍｅｔｈａｚｏｌｅ）、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピシン、スペクチノマイシン、ニトロフラントイン）、一般の抗ウイルス剤（イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒａｄｉｎｅ）、ビダラビン、アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ホスカルネット、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、シドフォビル、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫グロブリン（Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｍｉｎｓ）、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｏｎｅｓ））、ＨＩＶ感染治療剤（テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル）等から選択される。
【０３６６】
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、腫瘍の治療のための活性剤の細胞への送達方法において使用するための活性剤Ｑを含み、ここで、標的化部分は、標的細胞（すなわち、がん細胞）と結合するように選択される。特に、本発明の化合物、コンジュゲート、及び組成物は、標的細胞ががん細胞であり、標的化部分が、がん細胞に関連する（かつ健常細胞には関連しないか、または少なくとも健常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に関連する）分子に結合するように選択される場合等に、哺乳動物（例、ヒト）において異常な細胞成長を阻害するか、または増殖性障害を治療するのに有用であり得る。
【０３６７】
一部のかかる実施形態では、活性剤は、細胞傷害性薬剤または免疫調節剤、抗がん剤、抗チューブリン剤、細胞傷害性薬剤等から選択される。好ましくは、細胞傷害性薬剤または免疫調節剤には、抗チューブリン剤、アウリスタチン、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ転写阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸拮抗薬、代謝拮抗薬、カルモジュリン阻害剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化（ｆｌｕｏｒｉｎｄａｔｅｄ）ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、マイタンシノイド、ニトロソ尿素、プラチノール、膜孔形成化合物、プリン代謝拮抗薬、ピューロマイシン、放射線増感剤、ラパマイシン、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド等が含まれ、抗がん剤には、メトトレキサート、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン（ｐｒｏｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、トポテカン、窒素マスタード、シトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｉｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル等が含まれ、抗チューブリン剤には、タキサン（例、パクリタキセル、ドセタキセル）、Ｔ６７、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄ）（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、バッカチン誘導体、タキサン誘導体、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｏｌｏｎｅ）（例、エポチロンＡ、エポチロンＢ）、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド（ｃｏｌｃｉｍｉｄ）、エストラムスチン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎｓ）、セマドチン、マイタンシノイド、コンブレスタチン、ディスコデルモリド、エリュテロビン、アウリスタチン誘導体（ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ）等が含まれ、細胞傷害性薬剤には、アンドロゲン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、アスパラギナーゼ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ＣＣ−１０６５、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｎ）、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、シチジンアラビノシド、サイトカラシンＢ、ダカルバジン、ダクチノマイシン（アクチノマイシン）、ダウノルビシン、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ＤＭ１、ＤＭ４、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エストロゲン、５−フルオロデオキシウリジン（ｆｌｕｏｒｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、グラミシジンＤ、ヒドロキシ尿素、イダルビシン（ｉｄａｒｉｂｉｃｉｎ）、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マイタンシン、メクロレタ���ン、メルファラン、６−メルカプトプリン（ｍｅｒｃｅｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロイミダゾール、パクリタキセル、パリトキシン、プリカマイシン、プロカルビジン、リゾキシン、ストレプトゾトシン、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、６−チオグアニン、チオＴＥＰＡ、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、ＶＭ−２６；ＤＮＡ副溝結合剤（例、エンジイン、レキシトロプシン、ＣＢＩ化合物）、デュオカルマイシン、タキサン（例、パクリタキセル、ドセタキセル）、ピューロマイシン、ビンカアルカロイド、ＣＣ−１０６５、ＳＮ−３８、トポテカン、モルホリノ−ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、エキノマイシン、コンブレタスタチン、ネトロプシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、マイタンシノイド、ディスコデルモリド、エリュテロビン、ミトキサントロン等が含まれる。
【０３６８】
細胞増殖及びアポトーシス
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、細胞においてアポトーシスを誘導するための方法において使用されてもよい。
【０３６９】
アポトーシスの調節不全は、例えば、自己免疫障害（例、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群）、慢性炎症性病態（例、乾癬、喘息、またはクローン病）、過剰増殖性障害（例、乳癌、肺癌）、ウイルス感染症（例、ヘルペス、パピローマ、またはＨＩＶ）、ならびに骨関節炎及びアテローム性動脈硬化症等の他の病態を含む、様々な疾患に関係があるとされている。本明細書に記載される化合物、コンジュゲート、及び組成物を用いて、これらの疾患のうちのいずれかを治療するか、または改善させてもよい。かかる治療は全般的に、当該疾患を患う対象に、治療的有益性を提供するのに十分な量の本明細書に記載される化合物、コンジュゲート、または組成物を投与することを伴う。投与される化合物、コンジュゲート、または組成物の抗体の素性は、治療されている疾患に左右されることになり、故に、抗体は、阻害が有益であろう細胞型において発現される細胞表面抗原に結合すべきである。達成される治療的有益性もまた、治療されている特定の疾患に左右されよう。ある特定の事例では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、単剤療法として投与されるとき、疾患自体または疾患の症状を治療するか、または改善させ得る。他の事例では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、当該阻害剤または本明細書に開示される化合物及び組成物と併せて、治療されている疾患または疾患の症状を治療するかまたは改善させる他の薬剤を含む、全体的な治療レジメンの一部であり得る。本明細書に開示される化合物及び組成物を補助するように、またはそれらとともに投与され得る、特定の疾患を治療するかまたは改善させるために有用な薬剤は、当業者には明らかであろう。
【０３７０】
いずれの治療的レジメンにおいても絶対的治癒が常に望ましいものの、治癒の達成は、治療的有益性を提供することは必要とされない。治療的有益性は、疾患の進行を停止させるかもしくは緩徐化すること、治癒を伴わずに疾患を退行させること、及び／または疾患の症状を改善させるかもしくは疾患の症状の進行を緩徐化することを含んでもよい。統計的平均と比較した生存期間の延長及び／または改善された生活の質もまた、治療的有益性と見なされ得る。
【０３７１】
アポトーシスの調節不全を伴い、世界的に顕著な健康負荷である１つの特定のクラスの疾患は、がんである。具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物を用いて、がんを治療し得る。がんは、例えば、固形腫瘍または血液腫瘍であり得る。本明細書に開示される化合物及び組成物で治療され得るがんには、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄の癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、及び脾臓癌が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物及び組成物は、抗体を用いて腫瘍細胞を特異的に標的とし、それによって、コンジュゲートされていない阻害剤の全身投与に関連し得る望ましくない副作用及び／または毒性を潜在的に回避するか、または改善させることができるため、がんの治療においてとりわけ有益であり得る。一実施形態は、内因性アポトーシスの調節不全を伴う疾患の治療方法に関し、該方法は、アポトーシス（ａｐｏｔｏｓｉｓ）の調節不全を伴う疾患を有する対象に、治療的有益性を提供するのに有効な量の本明細書に開示される化合物及び組成物を投与することを含み、ここで、本明細書に開示される化合物及び組成物のリガンドは、内因性アポトーシスが調節不全である細胞上の細胞表面受容体に結合する。一実施形態は、がんの治療方法に関し、該方法は、がんを有する対象に、本明細書に開示される化合物及び組成物を、治療的有益性を提供するのに有効な量で投与することを含み、ここで、リガンドは、がん細胞の表面上で発現される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合可能である。
【０３７２】
腫瘍形成性がんの関連において、治療的有益性はまた、上記で考察した効果を含むことに加えて、治療されているがんの種類及び病期についての統計的平均と比較して腫瘍成長の進行を停止させるかもしくは緩徐化すること、腫瘍成長を退行させること、１つもしくは複数の腫瘍を根絶すること、及び／または患者生存期間を増加させることを具体的に含んでもよい。一実施形態では、治療されているがんは、腫瘍形成性がんである。
【０３７３】
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、治療的有益性を提供するために単剤療法として投与され得るか、あるいは他の化学療法剤及び／または放射性療法を補助するように、またはそれとともに投与され得る。本明細書に開示される化合物及び組成物が補助療法として利用され得る化学療法剤は、標的型（例えば、ＡＤＣ、タンパク質キナーゼ阻害剤等）であっても、または非標的型（例えば、放射性ヌクレオチド、アルキル化剤、及び挿入剤等の非特異的細胞傷害性薬剤）であってもよい。本明細書に開示される化合物及び組成物が補助的に投与され得る非標的型の化学療法剤には、メトトレキサート、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、窒素マスタード、シトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ（ａｓｐｅｒａｇｉｎａｓｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、カリケアマイシン、及びドセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７４】
単剤療法としてはがんを治療するのに有効でない場合がある本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートは、治療的有益性を提供するために他の化学療法剤または放射性療法を補助するように、またはそれとともに投与され得る。一実施形態は、腫瘍細胞を標準化学療法及び／または放射性療法に対して感作するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物または組成物を投与する方法に関する。したがって、がんの治療の関連において、「治療的有益性」とは、化学療法剤及び／または放射性療法をまだ開始していないかもしくは耐性の徴候をまだ示していない患者、または耐性の徴候を示し始めた患者のいずれかにおいて、腫瘍を化学療法及び／または放射性療法に対して感作する手段として、本明細書に開示される化合物及び組成物を、化学療法剤及び／または放射性療法を補助するように、またはそれとともに投与することを含む。
【０３７５】
薬学的組成物及びその投与
本明細書に開示される化合物及びコンジュゲートを利用して、それを必要とする個体を治療し得る。ある特定の実施形態では、個体は、ヒト、または非ヒト哺乳動物等の哺乳動物である。ヒト等の動物に投与されるとき、本組成物または化合物は、好ましくは、例えば、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。
【０３７６】
薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水等の水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、もしくは注射用有機エステル等の他の溶媒もしくはビヒクルが含まれる。好ましい実施形態では、かかる薬学的組成物がヒトへの投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を通過した輸送または拡散を迂回する、注射または埋め込み等の経路）である場合、水溶液は、発熱物質不含または実質的に発熱物質不含である。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つもしくは複数の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選定することができる。本薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成のための凍結乾燥剤（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等の単位剤形にあり得る。本組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚貼付剤中に存在することもできる。本組成物はまた、軟膏またはクリーム等の、局所投与に好適な液剤中に存在することもできる。
【０３７７】
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物等の化合物を安定化するか、その溶解度を増加させるか、またはその吸収を増加させるように作用する、生理的に許容される薬剤を含有し得る。かかる生理的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン等の炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオン等の酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理的に許容される薬剤を含めた薬学的に許容される担体の選定は、例えば、本組成物の投与経路に左右される。薬学的組成物の調製物は、自己乳化型薬物送達系または自己微乳化型薬物送達系であることができる。本薬学的組成物（調製物）はまた、例えば、本発明の化合物を内部に組み込んで有し得る、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであることもできる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的単純である、無毒で生理的に許容される代謝可能な担体である。
【０３７８】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
【０３７９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料等の、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であるとともに、患者にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。
【０３８０】
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口で（例えば、水性または非水性液剤または懸濁剤中にあるような飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのパスタ剤）；口腔粘膜を通した吸収（例、舌下で）；肛門で、直腸で、または膣内で（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡沫として）；非経口で（例えば、滅菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下、または髄腔内を含む）；経鼻的に；腹腔内に；皮下に；経皮的に（例えば  皮膚に適用される貼付剤として）；及び局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくは噴霧剤として、または点眼薬として）を含む、いくつかの投与経路のうちのいずれかによって対象に投与され得る。本化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、滅菌水中に単に溶解させるか、または懸濁させてもよい。そのようなものに好適である適切な投与経路及び組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにその中で引用される特許に見出され得る。
【０３８１】
製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよいし、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は、治療されている宿主、特定の投与様式に応じて異なるであろう。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は概して、治療効果を生み出すような化合物の量であろう。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲であろう。
【０３８２】
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物等の活性化合物を担体及び任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微細化した固体担体、または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで必要であれば、生成物を造形することによって調製される。
【０３８３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを用いた）、凍結乾燥剤、散剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液状乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤を用いた）、及び／または洗口剤として等の形態であってもよく、各々が活性成分として既定の量の本発明の化合物を含有する。その化合物、コンジュゲート、または組成物はまた、巨丸剤、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。
【０３８４】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、及び／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天−寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の滑沢剤、（１０）修飾及び未修飾シクロデキストリン等の錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、及び丸剤の場合、本薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物がまた、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟質充填及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。
【０３８５】
錠剤は、圧縮またはまたは成形によって、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
【０３８６】
本薬学的組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤、及び顆粒剤等の他の固体剤形は、任意選択で刻み目が付けられ（ｓｃｏｒｅｄ）てもよいし、または腸溶性コーティング及び医薬製剤学分野で周知の他のコーティング等のコーティング及び外殻により調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するような様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタに通した濾過によって、または、使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、それらが活性成分（複数可）を消化管のある特定の部分でのみ、またはその部分で優先的に、任意選択で遅延した様態で放出する組成物に属してもよい。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数とともにした、マイクロカプセル化形態にあることができる。
【０３８７】
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、再構成のための凍結乾燥剤、微粒子乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、シクロデキストリン及びその誘導体、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の可溶化剤及び乳化剤を含有してもよい。
【０３８８】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤等のアジュバントを含むことができる。
【０３８９】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、寒天−寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物として、懸濁化剤を含有してもよい。
【０３９０】
直腸、膣内、または尿道投与用の本薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示されてもよく、坐剤は１つまたは複数の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリシレートを含む１つまたは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、これは室温で固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
【０３９１】
口腔への投与用の本薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または口腔噴霧剤、または口腔軟膏として提示されてもよい。
【０３９２】
代替としてまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。かかるデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達にとりわけ有用であり得る。
【０３９３】
膣内投与に好適な製剤にはまた、当該技術分野で適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡沫、または噴霧製剤も含まれる。
【０３９４】
局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
【０３９５】
軟膏、パスタ剤、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有してもよい。
【０３９６】
散剤及び噴霧剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）ならびにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の通例の噴射剤を追加として含有し得る。
【０３９７】
経皮吸収型貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御性送達を提供するという追加的利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解させるかまたは分散させることによって作製することができる。皮膚を通した本化合物の流入（ｆｌｕｘ）を増加させるために吸収向上剤もまた用いることができる。かかる流入の速度は、速度制御膜を設けることによって、または本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０３９８】
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。例示的な眼科用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載され、これらの内容は参照により本明細書に援用される。所望であれば、液状眼科用製剤は、涙液、房水、もしくは硝子体液の特性と同様の特性を有するか、またはかかる流体と適合性である。
【０３９９】
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口で投与される」という語句は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊椎内、及び胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射及び注入が含まれる。
【０４００】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容される等張性の水性もしくは非水性滅菌液剤、分散剤、懸濁剤、もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液もしくは滅菌注射用分散液中に再構成され得る滅菌散剤と組み合わせた、１つまたは複数の活性化合物を含む。
【０４０１】
本発明の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０４０２】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の組み込みによって徹底されてもよい。また、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含めることも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の組み込みによって、注射用剤型の長期的吸収がもたらされ得る。
【０４０３】
場合によっては、薬物の効果を長期化するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐化することが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。すると、薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、溶解速度が今度は結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。代替として、非経口投与された薬物の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解させるかまたは懸濁させることによって遂行される。
【０４０４】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成させることによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたは微粒子乳剤に封入することによっても調製される。
【０４０５】
本発明の方法において使用する場合、活性化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１〜約９９．５％（より好ましくは約０．５〜約９０．０％）の活性成分を含有する薬学的組成物として、与えられ得る。
【０４０６】
本発明の一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の化合物／薬剤と共同投与される。
【０４０７】
ある特定のかかる実施形態では、共同投与は同時である。ある特定のかかる実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の化合物と合剤にされる。ある特定の他のかかる実施形態では、本発明の化合物は、別個に、しかし１つまたは複数の追加の化合物と同時に投与される。ある特定のかかる実施形態では、共同投与は順次であり、本発明の化合物が、１つまたは複数の追加の化合物の投与の数分または数時間前または後に投与される。
【０４０８】
本発明の化合物の導入方法はまた、再充電式デバイスまたは生分解性デバイスによっても可能にされ得る。タンパク質性の生物学的製剤を含めた薬物の制御性送達を得るために、種々の緩徐放出ポリマーデバイスが近年、開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を用いて、特定の標的部位での化合物の持続放出を得るための埋め込み剤を形成することができる。
【０４０９】
本薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るように、変化させられてもよい。
【０４１０】
選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物、コンジュゲート、または化合物及び／またはコンジュゲートの組み合わせ、あるいはそのエステル、塩、またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄率、治療の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に左右されよう。
【０４１１】
当該技術分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる本薬学的組成物の治療上有効量を容易に決定して処方し得る。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで本薬学的組成物または化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療上有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を指す。本化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴により異なることが全般的に理解される。有効量に影響を及ぼす他の要因には、患者の病態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本発明の化合物とともに投与されている別の種類の治療剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によってより高い総用量が送達され得る。有効性及び投薬量の決定方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２（参照により本明細書に援用される））。
【０４１２】
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量であろう。かかる有効な用量は全般的に、上述の要因に左右されよう。
【０４１３】
所望であれば、本活性化合物またはコンジュゲートの有効な１日用量は、任意選択で、単位剤形中で、１日全体を通して適切な間隔で別個に投与される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多くの部分用量として投与され得る。本発明のある特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されよう。
【０４１４】
この治療を受けている患者は、霊長動物、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ等の他の哺乳動物、ならびに家禽及びペット一般を含めた、必要性のある任意の動物である。
【０４１５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはコンジュゲートは、単独で使用されても、または別の種類の治療剤と共同投与されてもよい。本明細書で使用されるとき、「共同投与」という語句は、先に投与された治療化合物またはコンジュゲートが体内で依然として有効である間に第２の化合物またはコンジュゲートが投与されるような、２つ以上の異なる治療化合物またはコンジュゲートの任意の形態の投与を指す（例、２つの化合物またはコンジュゲートは、患者において同時に有効であり、これは２つの化合物またはコンジュゲートの相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物またはコンジュゲートは、同じ製剤中でもまたは別個の製剤中でも、同時にまたは順次に、のいずれでも投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療化合物またはコンジュゲートは、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、１週間、またはそれよりも長い期間以内に投与され得る。故に、かかる治療を受ける個体は、異なる治療化合物またはコンジュゲートの複合効果から恩恵を受けることができる。
【０４１６】
本発明は、本明細書に開示される化合物またはコンジュゲートの薬学的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル塩、ジアルキル塩、トリアルキル塩、またはテトラ−アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ−アルギニン塩、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２−（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ−イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ−リジン塩、マグネシウム塩、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、Ｚｎ塩、または他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１７】
薬学的に許容される酸付加塩もまた、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との、種々の溶媒和物として存在し得る。かかる溶媒和物の混合物もまた調製され得る。かかる溶媒和物の供給源は、調製溶媒もしくは晶析溶媒中で固有の、またはかかる溶媒に偶発的な晶析溶媒に由来し得る。
【０４１８】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた組成物中に存在し得る。
【０４１９】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
【０４２０】
本発明はこれまで全般的に記載されたが、それは以下の実施例を参照してより容易に理解されよう。これらの実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示説明する目的で含まれるにすぎず、本発明を限定することは意図しない。
【実施例】
【０４２１】
合成プロトコル
略号
ＡｃＯ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＴＢＤＭＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＴＰＳＣｌ：トリフェニルクロロシラン
ｔｆａ：トリフルオロアセチル
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＰＡ：２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＡｇＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸銀
（ＢｉｍＣ４Ａ）３：三カリウム５，５’，５’’−［２，２’，２’’−ニトリロトリス（メチレン）トリス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，１−ジイル）］トリペンタノエート水和物
【０４２２】
［実施例１］ＢＧａｌ−Ｂｒ（これ以降、「Ｉｎｔ−ＴＧ」と称される）の調製
【０４２３】
【化８０】
2020527599.tif 000094
【０４２４】
β−Ｄ−ガラクトースペンタアセテート（Ａｌｆａ、ＣＡＳ  ４１６３−６０−４、５．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中３３％のＨＢｒ中に０℃で、Ｎ２雰囲気下で溶解させた。混合物を室温に温めた。室温で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥＡ（１０００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ（５．２ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１２Ｈ）．
【０４２５】
［実施例２］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１の調製
【０４２６】
【化８１】
2020527599.tif 000095
【０４２７】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−１の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ  ９０−０２−８、１４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥した分子ふるい（２．５ｇ）及びＡｇ２Ｏ（８４５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１時間撹拌した後、蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−１（４４１ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ）ｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０４２８】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−１（２６０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２８３ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。次いでＥＡ（５０ｍＬ×２）及び重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２（２７０ｍｇ、定量）を得た。化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２を精製することなく次の反応で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４２９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３の調製
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−２の溶液に、ヒドラジン水和物（２１μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、ＥＡ（３０ｍＬ×２）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３（１６１ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４３０】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３（１６１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０２μＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（１２６μＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（１４７ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋）．
【０４３１】
［実施例３］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２の調製
【０４３２】
【化８２】
2020527599.tif 000096
【０４３３】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−１の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸（３ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）及び１１−アジド−３，６，９−トリオキサウンデカン−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ  １３４１７９−３８−７、５．９８ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．１９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．１５ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応物をＥＡ（６０ｍＬ×２）及びクエン酸（６０ｍＬ）で反応停止処理した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−１（２．５６ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋）．
【０４３４】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−２の調製
無水ＡＤＣ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−１（１．４１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ（１．７４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（８ｇ）及びＡｇ２Ｏ（２．６８ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでセライトによって濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−２（１．８８ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１４Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０７（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋）．
【０４３５】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−３の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−２（１．６９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で７時間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ×２）の添加によって反応停止処理した。混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−３（１．２５ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１４Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８５（Ｍ＋）．
【０４３６】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２−３（７５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（５０４μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５８μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでクエン酸（２０ｍｌ）の添加によって反応停止処理した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２（７９９ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１５Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７９９（Ｍ＋）．
【０４３７】
［実施例４］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３の調製
【０４３８】
【化８３】
2020527599.tif 000097
【０４３９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−１の調製
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｂｇ−Ｂｒ（８１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥した分子ふるい（１．０ｇ）及びＡｇ２Ｏ（１．４２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ−３−１（２１８ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３１（ｍ，３Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４４０】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−２の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−１（２１７．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３６７．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で、雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、４０ｍＬのＤＣＭを加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０４４１】
残渣をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中に再び溶解させた。次いでヒドラジン（３６．２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３−２（１９５ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２４（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４４２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３−２（１９４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９０．８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（２０９．８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ３（１８８．６ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２１（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４４３】
［実施例５］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４の調製
【０４４４】
【化８４】
2020527599.tif 000098
【０４４５】
無水ピリジン（２０ｍＬ）中の２−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６５０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４（４１０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）．
【０４４６】
［実施例６］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５の調製
【０４４７】
【化８５】
2020527599.tif 000099
【０４４８】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１ａの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２８ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。バルーンを介してＳＯ２Ｆ２ガスを導入し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１ａ（７９０ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１の調製
無水ＡＣＮ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１ａ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４μＬ、２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、それを蒸留水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１（１０３ｍｇ、９４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８６９（Ｍ＋）．
【０４５０】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−２の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１（１０３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で２時間撹拌した後、蒸留水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ×２）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−２（１０１ｍｇ、９８％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８７１（Ｍ＋）．
【０４５１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−２（４７ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２５ｍｇ、８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４μＬ、８１μｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで蒸留水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ×２）を加え、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５（５３ｍｇ、９４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０３６（Ｍ＋）．
【０４５２】
［実施例７］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６の調製
【０４５３】
【化８６】
2020527599.tif 000100
【０４５４】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−１の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１，２−ジヒドロキシベンゼン（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．６４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２４ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥＡ（３０ｍＬ×２）及び蒸留水（２０ｍＬ）を加えた。得られた有機層をブライン水溶液で再び洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−１（１．２７ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）．
【０４５５】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６の調製
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中のＩｎｔ−ＴＧ６−１（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びレブリン酸（３１０．５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（５５１．７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３．０７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで蒸留水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ×２）を加え、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６（３８０．１ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ） ６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０４５６】
［実施例８］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ７の調製
【０４５７】
【化８７】
2020527599.tif 000101
【０４５８】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（９９．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をそれに０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ×２）で希釈し、有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣに供して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ７（１７．４ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４５９】
［実施例９］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ８の調製
【０４６０】
【化８８】
2020527599.tif 000102
【０４６１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ８−１の調製
アセトン（３０ｍＬ）中のカテコール（５００ｍｇ、０．４．５４ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンジル臭化物（３３３．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０１．６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、それをＥＡ（５０ｍＬ×２）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ８−１（３００．３ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．
【０４６２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ８の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ８−１（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４２μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（４２１．８μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、それをＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ８（４１０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，４Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０４６３】
［実施例１０］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ９の調製
【０４６４】
【化８９】
2020527599.tif 000103
【０４６５】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ９−１の調製
アセトン（１０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロキシナフタレン（９３０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を蒸留水（２０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ×２）で希釈し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ９−１（５６０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０４６６】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ９の調製
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ９−１（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（０．１２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で希釈し、蒸留水（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ９（２３０ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ） ２．０２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０４６７】
［実施例１１］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０の調製
【０４６８】
【化９０】
2020527599.tif 000104
【０４６９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−１の調製
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＮａＯＨ（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで６時間還流させた。反応が完了した後、混合物を４ＭのＨＣｌで酸性化し、濃縮して、ＣＨＣｌ３を除去した。ＥＡ（３０ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−１（４０８ｍｇ、生成物：ＨＰＬＣによりＳＭ＝４：６）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４７０】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−２の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−１（４０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＳ（３６３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６０４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。次いでＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた１１−アジド−３，６，９−トリオキサウンデカン−１−アミン（６３６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を４ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（３０ｍＬ×５）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−２（２８８ｍｇ、ＨＰＬＣにより純度５０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋）．
【０４７１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−３の調製
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−２（２８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ（３０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（１．５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１０分間撹拌した後、Ａｇ２Ｏ（５０８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、続いてセライトを用いて濾過を行った。濾液をＥＡ（２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−３（１９５ｍｇ）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７２５（Ｍ＋）．
【０４７２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−４の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−３（１９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をそれにさらに加え、混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で反応停止処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−４を精製することなく次の反応で直接使用した（１９９ｍｇ、粗）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７４１（Ｍ＋）．
【０４７３】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−５の調製
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−４（１９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）及び飽和クエン酸（２０ｍＬ）で反応停止処理した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−５（１４６ｍｇ）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１３（Ｍ＋）．
【０４７４】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０−５（１４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３３μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（９４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で３時間撹拌し続けた。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）、飽和クエン酸（２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１０（３２ｍｇ、１９％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８２７（Ｍ＋）．
【０４７５】
［実施例１２］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１の調製
【０４７６】
【化９１】
2020527599.tif 000105
【０４７７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１２μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。バルーンを介してＳＯ２Ｆ２ガスを導入し、混合物を室温で２時間、ＳＯ２Ｆ２下で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１（３６３ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２６（ｓ，４Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４７８】
［実施例１３］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２の調製
【０４７９】
【化９２】
2020527599.tif 000106
【０４８０】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−１の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のグアノシン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．９２ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３．１９３ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−１（１．５６ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８２−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋）．
【０４８１】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２の調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７０ｍＬ、１２．０８５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。バルーンを介してＳＯ２Ｆ２ガスを導入し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（７１１ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８２】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−１（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（２５３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（０．４１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分離させ、分取ＨＰＬＣによって１回精製し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２（６２ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．１５（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８１５（Ｍ＋）．
【０４８３】
［実施例１４］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ３の調製
【０４８４】
【化９３】
2020527599.tif 000107
【０４８５】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ３の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ピリジル酢酸塩酸塩（１．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温まで温め、２４時間還流させた。混合物をメタノール（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。水層をエーテル（５０ｍＬ×２）での抽出に供し、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−Ｑ３ａ（３９６．３ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４８−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ） ７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２４（Ｍ＋＋１）．
【０４８６】
化合物Ｉｎｔ−Ｑ３ｂの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−Ｑ３ａ（２６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６８４．６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ×２）及び水（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−Ｑ３ｂ（２９６．５ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋＋１）．
【０４８７】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ３の調製方法
ＴＨＦ（４００μＬ）中の化合物Ｉｎｔ−Ｑ３ｂ（４７．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（４５．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）及び水（５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−Ｑ３（２９６．５ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋＋１）．
【０４８８】
［実施例１５］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ４の調製
【０４８９】
【化９４】
2020527599.tif 000108
【０４９０】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ４（１７８．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例６におけるＩｎｔ−ＴＧ５−１ａの調製と同様の方法によって、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（１７８．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び３−ピリジル酢酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製した（１６１ｍｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５５−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋＋１）．
【０４９１】
［実施例１６］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５の調製 
【０４９２】
【化９５】
2020527599.tif 000109
【０４９３】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−１の調製
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（２３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ中に溶解させた１ＭのＰＢｒ３（４４６μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、エーテル（５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて抽出を行った。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−１（２０１ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）．
【０４９４】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−１の調製
チミジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び６０％ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、混合物を０℃に冷却した。化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−１（１６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＥＡ（３０ｍＬ×３）及びクエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−１（７９ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋）．
【０４９５】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−２の調製
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、次いでＢＥＭＰ（１４μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＢＵ（７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をそれにさらに加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、ＥＡ（２０ｍＬ×３）、クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−２（２６ｍｇ、３３％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８５１（Ｍ＋）．
【０４９６】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５の調製
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、次いで０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を分取ＨＰＬＣに供して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５（１０．３ｍｇ、８０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７０５（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０４９７】
［実施例１７］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ６の調製
【０４９８】
【化９６】
2020527599.tif 000110
【０４９９】
６０％ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のチミジンの撹拌溶液（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−１（１６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。反応が完了した後、反応をＥＡ（３０ｍＬ×３）及び飽和クエン酸（３０ｍＬ）の添加によって停止処理した。得られた有機層は、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５−１（７９ｍｇ、４５％）を得るためのものであった。
【０５００】
［実施例１８］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１の調製
【０５０１】
【化９７】
2020527599.tif 000111
【０５０２】
ＩｎｔＢ−Ｑ１（１９．５ｍｇ、８９％）を、実施例６における化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１ａの調製と同様の方法によって、アマニチン（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から調製した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１００２（Ｍ＋）．
【０５０３】
［実施例１９］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３の調製
【０５０４】
【化９８】
2020527599.tif 000112
【０５０５】
ＩｎｔＢ−Ｑ３（１９．５ｍｇ、８９％）を、実施例６における化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５−１ａの調製と同様の方法によって、ＳＮ−３８（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３（３４０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋）．
【０５０６】
［実施例２０］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４の調製
【０５０７】
【化９９】
2020527599.tif 000113
【０５０８】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４−１の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５時間撹拌した後、混合物を蒸留水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４−１（１８４ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２９−８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０５０９】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４の調製
ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌ，１９９５，４３（１０），１７０６−１７１８に記載される方法と同様の方法によって調製した化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４−１（３６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＭＭＡＦ−ＯＭｅ（８０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に室温で、窒素雰囲気下で溶解させた。次いで、ＨＯＢｔ（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３３０μＬ）をそれに加え、一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌにより２〜３のｐＨを有するように調整し、次いで蒸留水（８ｍＬ）及びＥＡ（８ｍＬ×２）で希釈した。有機層をブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４（６２ｍｇ、６５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９７９（Ｍ＋）．
【０５１０】
［実施例２１］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５の調製
【０５１１】
【化１００】
2020527599.tif 000114
【０５１２】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−２ａの調製
１２％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中の化合物４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．００ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−２ａ（２．３０ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０５１３】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−２の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−１（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−２ａ（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。６時間撹拌した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−２（１４０ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０５１４】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−３の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−２（６８．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中に溶解させた４ＭのＬｉＢＨ４（３．８ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１９時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−３（２３ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）．
【０５１５】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−４の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−３（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５３６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を３時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−４（５７ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，６Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ −７．３４（ｍ，８Ｈ），５．４１（ｓ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
【０５１６】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５−４（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＭＭＡＦ−ＯＭｅ（１４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１５時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣを用いて分離及び精製を行って、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ５（９２ｍｇ、５４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８９（Ｍ＋）．
【０５１７】
［実施例２２］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ６の調製
【０５１８】
【化１０１】
2020527599.tif 000115
【０５１９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のβ−エストラジオール（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。ＳＯ２Ｆ２ガスを注入しながら混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＨＰＬＣ、続いて分取ＨＰＬＣを行って、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ６（１２０ｍｇ、３１％、１３４ｍｇの出発物質が得られた）を得ると、生成物及び出発物質が１：１の比で存在することが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４５（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．０７（ｍ，８Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０５２０】
［実施例２３］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ７の調製
【０５２１】
【化１０２】
2020527599.tif 000116
【０５２２】
コンブレタスタチンＡ４（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、ＴＥＡ（８８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をそれに加え、ＳＯ２Ｆ２ガスを注入しながら混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、飽和クエン酸水溶液（６ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）を加えて有機層を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ７（２２ｍｇ、９７％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋）．
【０５２３】
［実施例２４］化合物ＦＡ−Ｉｎｔの調製
【０５２４】
【化１０３】
2020527599.tif 000117
【０５２５】
化合物ＦＡ−Ｉｎｔを、米国特許出願公開第２００７０２７６０１８号に記載されるのと同様の方法で反応を行うことによって得た。
【０５２６】
［実施例２５］化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−１の調製
【０５２７】
【化１０４】
2020527599.tif 000118
【０５２８】
化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ａの調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，２−（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）（５０ｇ、３３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させたＢｏｃ２Ｏ（１４．７ｇ、６７．４７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ×３）で反応停止処理した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮後、化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ａを精製することなく次の反応で直接使用した（１３．０１ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．２０（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０５２９】
化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｂの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ａ（６ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）及びｚ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（５．９４ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１５．７２ｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５２ｍＬ、６０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ×６）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｂ（１０．６ｇ、定量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．４４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋）．
【０５３０】
化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｃの調製
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｂ（３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を室温で、Ｈ２下で加えた。混合物を３時間撹拌し、セライトによって濾過し、次いで減圧下で濃縮した。化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｃをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（２．２３ｇ、粗）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．５６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋）．
【０５３１】
化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｄの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｃ（２．２３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び化合物ＦＡ−Ｉｎｔ（２．１２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×７）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｄ（４．０６ｇ、定量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８９（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７８２（Ｍ＋）．
【０５３２】
化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１の調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣｌ−Ｌ−１ｄ（４．６８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した（４．０８ｇ、粗）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８２（Ｍ＋）．
【０５３３】
［実施例２６］化合物ＩｎｔＣ−Ｌの調製
【０５３４】
【化１０５】
2020527599.tif 000119
【０５３５】
化合物Ｋ−１の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＬ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）及び４−ペンチン酸（９９２ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（７．８９ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５．２６ｍＬ、３０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（８０ｍＬ×４）及び飽和クエン酸（６０ｍＬ）を混合物に加え、有機層をＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｋ−１（３．２９ｇ、９５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋）．
【０５３６】
化合物Ｋ−２の調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｋ−１（３．２９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０３ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。
【０５３７】
混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで２時間温めた。混合物を飽和クエン酸水溶液で酸性化し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）を混合物に加えた。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｋ−２をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（３．１５ｇ、粗）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋）．
【０５３８】
化合物Ｋの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｋ−２（３．６９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＳ（１．６９ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．９３ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣である化合物Ｋをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（４．７９ｇ、粗）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０５３９】
化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−２の調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−１（４．０８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及び化合物Ｋ（４．７９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２１ｍＬ、２９．９３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）を混合物に加え、ＥＡ（７０ｍＬ×７）で抽出した。そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−２（１．１２ｇ、１９％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９９１（Ｍ＋）．
【０５４０】
化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−３の調製
ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｌ−２（１．１２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５６ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで３時間温めた。混合物を２ＭのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣である化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−３をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（９９６ｍｇ、粗）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８８０（Ｍ＋）．
【０５４１】
化合物ＩｎｔＣ−Ｌの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ−Ｌ−３（９９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物ＩｎｔＣ−Ｌ（４０９ｍｇ、３２％）が生産された。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７８０（Ｍ＋）．
【０５４２】
［実施例２７］化合物ＭＰＳ−Ｄ１の調製
【０５４３】
【化１０６】
2020527599.tif 000120
【０５４４】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１ａの調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸（９ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン塩酸塩（６．６６ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．９５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、アセトン（９０ｍＬ）をそれに滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物ＭＰＳ−Ｄ１ａ（６．１１ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８（ｓ，４Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）．
【０５４５】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１ｂの調製
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中のＭＰＳ−Ｄ１ａ（６．１１ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンゼンチオール（２．５５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、１時間さらに撹拌した。固体を濾過し、エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物ＭＰＳ−Ｄ１ｂ（５．５６ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０５４６】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１の調製
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及び蒸留水（９０ｍＬ）中のＭＰＳ−Ｄ１ｂ（５．５６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（２５．０３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で１４時間撹拌した後、混合物を蒸留水（１００ｍＬ）及びクロロホルム（１５０ｍＬ×３）で反応停止処理した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＭＰＳ−Ｄ１（５．２９ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋）．
【０５４７】
［実施例２８］化合物ＭＰＳ−Ｄ２の調製
【０５４８】
【化１０７】
2020527599.tif 000121
【０５４９】
化合物Ｌ−１ａの調製
無水ＤＣＭ（１７８ｍＬ）中のヘキサエチレングリコール（５．０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（２９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．９２ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ−１ａ（５．９８ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２２Ｈ），２．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０５５０】
化合物Ｌ−１ｂの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｌ−１ａ（５．９８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．３４ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ−１ｂ（４．１ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．７２−３．６０（ｍ，２２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ，１Ｈ）．
【０５５１】
化合物Ｌ−１ｃの調製
アセトン（５６ｍＬ）中の化合物Ｌ−１ｂ（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジョーンズ試薬液（５ｍＬ）を−５℃で、Ｎ２雰囲気下でゆっくりと滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ−１ｃ（１．８５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，１８Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５５２】
化合物Ｌ−１ｄの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｌ−１ｃ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（３０５μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２９２．５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ−１ｄ（２７８．５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１８Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０５５３】
化合物Ｌ−１ｅの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｌ−１ｄ（２７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４ＭのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮して、化合物Ｌ−１ｅ（２５５．３ｍｇ、８９．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０５５４】
化合物ＭＰＳ−Ｄ２の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｌ−１ｅ（２５５．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び化合物ＭＰＳ−Ｄ１（２４０．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２９．３μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＭＰＳ−Ｄ２（３０６ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９５（ｓ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１８Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ） １．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋＋１）．
【０５５５】
［実施例２９］化合物ＭＰＳ−Ｄ４の調製
【０５５６】
【化１０８】
2020527599.tif 000122
【０５５７】
化合物ＭＰＳ−Ｄ３の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物ＭＰＳ−Ｄ２（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応物をＮ２雰囲気下で２時間かけて室温に昇温させた。反応が完了した後、混合物を、共溶媒としてトルエンを用いることによって減圧下で３回濃縮し、それによってＴＦＡを除去した。次いで、混合物をＤＭＦ中に再び溶解させ、ＮＨＳ（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、化合物ＭＰＳ−Ｄ３をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（１２７ｍｇ、粗）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋）．
【０５５８】
化合物ＭＰＳ−Ｄ４の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ−Ｌ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物ＭＰＳ−Ｄ３（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＨＰＬＣによって精製すると、化合物ＭＰＳ−Ｄ４（７７ｍｇ、７３％）が生産された。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３７３（Ｍ＋）．
【０５５９】
［実施例３０］化合物ＭＰＳ−Ｄ５の調製
【０５６０】
【化１０９】
2020527599.tif 000123
【０５６１】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物ＭＰＳ−Ｄ１（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン（１０６μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応物を０℃に冷却し、ＰｙＢｏｐ（１．１７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２４μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）及び蒸留水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＭＰＳ−Ｄ５（５１０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１１（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０５６２】
［実施例３１］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７の調製
【０５６３】
【化１１０】
2020527599.tif 000124
【０５６４】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−１の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン二水和物（３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８３６μＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−１（２．８６ｇ、定量）を生産した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋）．
【０５６５】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−２の調製
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−１（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９４０μＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）及びクエン酸（３０ｍＬ）で反応停止処理した。有機層を抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−２（１．２２ｇ、定量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０５６６】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−３の調製
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−２（１．１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び４−ビニルピリジン（６５０μＬ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（４３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いてセライト濾過を行い、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−３（７９０ｍｇ、７８％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋）．
【０５６７】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７の調製
ＡＣＮ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７−３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。バルーンを介してＳＯ２Ｆ２ガスを導入し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）で反応停止処理し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ７（７５ｍｇ、６５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋）．
【０５６８】
［実施例３２］化合物Ａ−１５−１の調製
【０５６９】
【化１１１】
2020527599.tif 000125
【０５７０】
化合物Ａ−１５−１ａの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｚ−バリン（１．０１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルアニリン（４１２μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（１．１８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加え、続いて室温で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ−１５−１ａ（１．０５ｇ、７８％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋）．
【０５７１】
化合物Ａ−１５−１ｂの調製
化合物Ａ−１５−１ａ（１．０５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間、Ｈ２下で撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して化合物Ａ−１５−１ｂ（５６０ｍｇ、８６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５７２】
化合物Ａ−１５−１の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物Ａ−１５−１ｂ（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２２３μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ×２）で反応停止処理した。この混合物にＥＡ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ−１５−１（１８９ｍｇ、８１％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋）．
【０５７３】
［実施例３３］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ８の調製
【０５７４】
【化１１２】
2020527599.tif 000126
【０５７５】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ８−１の調製
Ｎ２雰囲気下で、ＡＣＮ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（実施例２、１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＩｎｔＡ−Ｑ２−２（実施例１３、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＥＭＰ（１３μＬ、４４μｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）及びクエン酸（１５ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ８−１（７２ｍｇ、５４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４９（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０５７６】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ８の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ８−１（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ８（５３ｍｇ、６７％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１３（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【０５７７】
［実施例３４］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９の調製
【０５７８】
【化１１３】
2020527599.tif 000127
【０５７９】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−１の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（実施例１３、３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（６６４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。一晩撹拌した後、ＥＡ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−１（４６１．３ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０５８０】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−２の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−１（４６１．３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。３時間撹拌した後、ＥＡ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−２（３３７ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝５．６，５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋）．
【０５８１】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−３の調製
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１３．１ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−Ｃｌ（０．０６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。３時間撹拌した後、各々１０当量の量を有するパラホルムアルデヒド及びＴＭＳ−Ｃｌをそれにさらに加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。
【０５８２】
粗化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−３をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋）．
【０５８３】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９の調製
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９−３（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量のフェニルエチルアルコール及びＤＩＰＥＡを室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ９（１１．８ｍｇ、４８％）が生産された。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋）．
【０５８４】
［実施例３５］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ２の調製
【０５８５】
【化１１４】
2020527599.tif 000128
【０５８６】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ２−１の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＰＮＡ（３８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１１２μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。４０℃で一晩撹拌した後、ＳＯＣｌ２（１１２μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）をそれにさらに加え、続いて４０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ２−１（２３３ｍｇ、６９％）が生産された。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋）．
【０５８７】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ２の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ２−１（２３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（実施例１３、１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却した。ＤＥＡＤを滴加し、混合物を３時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ×１）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ２（１１８ｍｇ、３８％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７３４（Ｍ＋）．
【０５８８】
［実施例３６］化合物ＰＯＳ−Ｄ１の調製
【０５８９】
【化１１５】
2020527599.tif 000129
【０５９０】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１ａの調製
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の４−ヒドロ安息香酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ４−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）（２０ｇ、１２０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８８ｍＬ、１８０５．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、続いてＥｔＯＨで粉砕し、それによって化合物ＰＯＳ−Ｄ１ａ（１７．５３９ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋）．
【０５９１】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｂの調製
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物ＰＯＳ−Ｄ１ａ（１７．５４ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳ２（４５ｍＬ、７４９．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６．５ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。８５℃で１８時間撹拌した後、ＥＡ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、１ＭのＨＣｌで酸性化した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＨＸ粉砕に供して、化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｂ（２０．７ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋）．
【０５９２】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｃの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｂ（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７６ｍＬ、２８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に温めた。次いで混合物を２時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル粉砕に供して、化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｃ（５．１５ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋）．
【０５９３】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｄの調製
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｃ（３．２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で５時間撹拌した後、７０％ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。次いで混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で希釈した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＸ／ＥＡ＝１：１（１００ｍＬ）粉砕に供して、化合物ＰＯＳ−Ｄ１ｄ（３．２ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（４ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋）．
【０５９４】
化合物ＰＯＳ−Ｄ１の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のテトラエチレングリコール（１７．３ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１時間撹拌した後、臭化プロパルギル（５．９５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷／水で反応停止処理し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣からエーテル粉砕によって得られた６６０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の化合物、すなわち、３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１４−イン−１−オール（５．８７ｇ、５１％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１４Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ））、及び化合物Ｄ−４−５（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させ、ＰＰｈ３（６６７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。２．２ＭのＤＥＡＤ（１．１７ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をそれに加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、ＥＡ（１５ｍＬ×２）及び蒸留水（１５ｍＬ）を加え、有機層を抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＰＯＳ−Ｄ１（２０５ｍｇ、３０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋）．
【０５９５】
［実施例３７］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１の調製
【０５９６】
【化１１６】
2020527599.tif 000130
【０５９７】
Ｉｎｔ−ＴＧ１１−３を、実施例６及び実施例３３に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０５９８】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１−１の調製
収率９９％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）．
【０５９９】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１−２の調製
収率９９％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８５（Ｍ＋）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）
【０６００】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１−３の調製
収率９７％。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６９（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．５３−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）
【０６０１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１の調製
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１−３（１３７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１１（１２９ｍｇ、８６％）を生産した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７５０（Ｍ＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）
【０６０２】
［実施例３８］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１２の調製
【０６０３】
【化１１７】
2020527599.tif 000131
【０６０４】
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１−３（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−スルホニルジイミダゾール（４７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で１８時間後、混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止処理した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１２（３９６ｍｇ、５８％）を生産した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．４５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０６０５】
［実施例３９］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１３の調製
【０６０６】
【化１１８】
2020527599.tif 000132
【０６０７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン（１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．９２ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．４７ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（７ｍＬ）で反応停止処理した。有機層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１３（９８７ｍｇ、７８％）を生産した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２８（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）
【０６０８】
［実施例４０］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１４の調製
【０６０９】
【化１１９】
2020527599.tif 000133
【０６１０】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１４を、実施例６及び実施例３７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０６１１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１４−１の調製
収率９９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９２９（Ｍ＋１）．
【０６１２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１４−２の調製
収率９６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３１（Ｍ＋１）．
【０６１３】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１４の調製
収率７５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７５０（Ｍ＋１）．
【０６１４】
［実施例４１］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３の調製
【０６１５】
【化１２０】
2020527599.tif 000134
【０６１６】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３−１の調製
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）／蒸留水（３ｍＬ）中のＰＮＵ−１５２９６８２（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、粗化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３−１（５１ｍｇ、９９％）が生産された。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋１）．
【０６１７】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３の調製
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３−１（５１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（６．１μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４μｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ（ｄｉｅｄ）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ３（３８ｍｇ、６７％）を生産した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９８（Ｍ＋１）．
【０６１８】
［実施例４２］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ４の調製
【０６１９】
【化１２１】
2020527599.tif 000135
【０６２０】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−１の調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）中の（３，４−メチレンジオキシ）−桂皮酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２２時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−１を灰白色の結晶性固体（１．５１ｇ、９９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７４−６．６４（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６２１】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−２の調製
無水トルエン（１５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−２（７５０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５４０μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（８３２μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で滴加した。混合物を９０℃に９０分間温めた。反応が完了した後、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（２．４ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に滴加し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−２（６５０ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋１）．
【０６２２】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−２（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１ｍＬ）を−７８℃で、Ｎ２雰囲気下で滴加した。薄紫色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｂ（ＯＭｅ）３（２００μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に温め、次いでＡｃＯＨ（１５４μＬ）を加え、続いて３５％Ｈ２Ｏ２（２３０μＬ）をゆっくりと加えた。室温で５時間撹拌した後、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−３（６０ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）．
【０６２３】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−４の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−３（３８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２０μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間、ＳＯ２Ｆ２下で撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ７になるまで反応停止処理し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ−１２−４（１７ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）
【０６２４】
［実施例４３］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１５の調製
【０６２５】
【化１２２】
2020527599.tif 000136
【０６２６】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１５を、実施例６及び実施例３７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率７５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３４（Ｍ＋１）．
【０６２７】
［実施例４４］化合物Ｌ−２の調製
【０６２８】
【化１２３】
2020527599.tif 000137
【０６２９】
化合物Ｌ−２を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５０（１９），３９８６−３９９５（参照により本明細書に援用される）に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０６３０】
化合物Ｌ−２ａの調製
収率３０％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，１４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０６３１】
化合物Ｌ−２ｂの調製
収率６８％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７４−３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３２】
化合物Ｌ−２ｃの調製
収率６３％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３３】
化合物Ｌ−２の調製
収率７６％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３４】
［実施例４５］化合物Ｌ−３の調製
【０６３５】
【化１２４】
2020527599.tif 000138
【０６３６】
化合物Ｌ−３を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，６７，５０３２−５０３５（参照により本明細書に援用される）に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０６３７】
化合物Ｌ−３ａの調製
収率９２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，８．８ Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１６Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）
【０６３８】
化合物Ｌ−３ｂの調製
収率６９％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１６Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）
【０６３９】
化合物Ｌ−３の調製
収率８１％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．４９（ｍ，１６Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）
【０６４０】
［実施例４６］化合物Ｌ−４の調製
【０６４１】
【化１２５】
2020527599.tif 000139
【０６４２】
化合物Ｌ−４を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（１９），５８１６−５８２５；２００９（参照により本明細書に援用される）に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０６４３】
化合物Ｌ−４ａの調製
収率５５％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２４Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４４】
化合物Ｌ−４の調製
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）
【０６４５】
［実施例４７］化合物ＭＰＳ−Ｄ６の調製
【０６４６】
【化１２６】
2020527599.tif 000140
【０６４７】
化合物Ｌ−５を、実施例４４及び実施例４５に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０６４８】
化合物ＭＰＳ−Ｄ６ａの調製  収率９１％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２０Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）
【０６４９】
化合物ＭＰＳ−Ｄ６ｂの調製
収率９３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋１）
【０６５０】
化合物ＭＰＳ−Ｄ６ｃの調製
収率５４％．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋１）
【０６５１】
化合物ＭＰＳ−Ｄ６の調製
収率７２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８９９（Ｍ＋１）
【０６５２】
［実施例４８］化合物ＭＰＳ−Ｄ７の調製
【０６５３】
【化１２７】
2020527599.tif 000141
【０６５４】
化合物ＭＰＳ−Ｄ７を、実施例２８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率８０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１４Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０６５５】
［実施例４９］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１６の調製
【０６５６】
【化１２８】
2020527599.tif 000142
【０６５７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ６−１（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＴＯＭ−Ｃｌ（３１０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴＯＭ−Ｃｌ（３１０μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６６μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）をそれにさらに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１６（１６５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，２１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）．
【０６５８】
［実施例５０］化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１７の調製
【０６５９】
【化１２９】
2020527599.tif 000143
【０６６０】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１７を、実施例３７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０６６１】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１７−１の調製
収率８４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８８８（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０６６２】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１７−２の調製
収率３３％  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４９（Ｍ＋１ Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０６６３】
化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１７の調製
収率７１％  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１３（Ｍ＋ Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０６６４】
［実施例５１］化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１０の調製
【０６６５】
【化１３０】
2020527599.tif 000144
【０６６６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼンスルホンアミド（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ２−２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いでＤＥＡＤ（２２１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１０（１４３ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）．
【０６６７】
［実施例５２］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ８の調製
【０６６８】
【化１３１】
2020527599.tif 000145
【０６６９】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ８を、実施例１２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋１）．
【０６７０】
［実施例５３］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ９の調製
【０６７１】
【化１３２】
2020527599.tif 000146
【０６７２】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ９を、実施例３７及び実施例２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０６７３】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ９−１の調製
収率７７％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０６７４】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ９−２の調製
収率９４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋＋Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６７５】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ９−３の調製
収率８２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）．
【０６７６】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ９の調製
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０９２（Ｍ＋１）．
【０６７７】
［実施例５４］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０の調製
【０６７８】
【化１３３】
2020527599.tif 000147
【０６７９】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−１の調製
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−１を、文献［Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１２，１８１３−１８３５を参照されたい］に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０６８０】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−２の調製
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−２を、文献［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０，４９，７３３６−７３３９及びＷＯ２０１５１１０９３５Ａ１を参照されたい］に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０６８１】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−３の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−１（８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及び化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−２（１１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい及びＢＦ３・ＯＥｔ２（１４．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。２時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−３（１０５ｍｇ、６６％）を白色の泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．４（Ｍ＋１）．
【０６８２】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−４の調製
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。４時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。
【０６８３】
反応混合物を室温で４時間、Ｎ２下で撹拌した。化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−３をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（９０ｍｇ、９９％）。
【０６８４】
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．２（Ｍ＋１）．
【０６８５】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−３（９０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、グルタル酸無水物（１８．８μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）、及び４−ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０（３０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７８．３（Ｍ＋１）．
【０６８６】
［実施例５５］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１及びＩｎｔＢ−Ｑ１２の調製
【０６８７】
【化１３４】
2020527599.tif 000148
【０６８８】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１−２及びＩｎｔＢ−Ｑ１２−２を、実施例６及び実施例６に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０６８９】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１−１の調製
収率９８％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０６９０】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１−２の調製
収率７９％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１５Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０８０．６（Ｍ＋１）．
【０６９１】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１の調製
化合物ＩｎｔＢ−１１−２（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ中に０℃で、Ｎ２雰囲気下で溶解させた。室温で４時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（４７ｍｇ、９９％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９８０．５（Ｍ＋１）．
【０６９２】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１２−１の調製
収率４６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．
【０６９３】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１２−２の調製
収率７１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０９４．４（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
【０６９４】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１２の調製
収率９９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９９４．５（Ｍ＋１）．
【０６９５】
［実施例５５ａ］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１３の調製
【０６９６】
【化１３５】
2020527599.tif 000149
【０６９７】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１３を、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１２，１８１３−１８３５（参照により本明細書に援用される）に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０６９８】
［実施例５６］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１４の調製
【０６９９】
【化１３６】
2020527599.tif 000150
【０７００】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１４を、文献ＷＯ２０１５０３８４２６Ａ１（参照により本明細書に援用される）に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【０７０１】
［実施例５６］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１５の調製
【０７０２】
【化１３７】
2020527599.tif 000151
【０７０３】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１５−１の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１０−１（５５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２６．８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、１時間さらに撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の泡状物質としての化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１５−１（５０ｍｇ、８０％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２７，（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
【０７０４】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１５の調製
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１５を、実施例５５に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率９９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．２（Ｍ＋１）．
【０７０５】
［実施例５７］化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６の調製
【０７０６】
【化１３８】
2020527599.tif 000152
【０７０７】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−１の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（３．６ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で加えた。室温で１７時間撹拌した後、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）及び蒸留水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した後、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−１（３．０２ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，４Ｈ）．
【０７０８】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−２の調製
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−１（８８１．１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（２．６ｍＬ、１４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。後混合物を６５℃に温めて８時間撹拌し、室温で２日間再び撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラムによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−２（１．１ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ）．
【０７０９】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−３の調製
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−２（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−３（９４１．７ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ）．
【０７１０】
化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６の調製
ＥＰ２００７１８１３６１４  Ａ１に記載されるのと同様の方法によって調製した化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１６−３（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰＢＤモノマー（３４２．３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８３．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩｎｔＢ−Ｑ８（２５４ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．１７（ｍ，８Ｈ），４．２９（ｓ，４），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１７（Ｍ＋１）．
【０７１１】
［実施例５８］化合物Ａ−１の調製
【０７１２】
【化１３９】
2020527599.tif 000153
【０７１３】
化合物Ａ−１ａの調製
アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１（４６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ−１ａ（１０５ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７９８（Ｍ＋１）．
【０７１４】
化合物Ａ−１の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の化合物Ａ−１ａ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を１Ｎの塩酸水溶液（３ｍＬ）で反応停止処理した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−１（６５ｍｇ、８５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋１）．
【０７１５】
［実施例５９］化合物Ａ−２の調製
【０７１６】
【化１４０】
2020527599.tif 000154
【０７１７】
化合物Ａ−２ａを、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率９５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０４３（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０７１８】
化合物Ａ−２の調製
収率５３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８６０（Ｍ＋１）．
【０７１９】
［実施例６０］化合物Ａ−３の調製
【０７２０】
【化１４１】
2020527599.tif 000155
【０７２１】
化合物Ａ−３を、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０７２２】
化合物Ａ−３ａの調製
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８０６（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０７２３】
化合物Ａ−３の調製
収率３３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４２−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７。２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７ ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０７２４】
［実施例６１］化合物Ａ−４の調製
【０７２５】
【化１４２】
2020527599.tif 000156
【０７２６】
化合物Ａ−４ａの調製
化合物Ａ−４ａを、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２３５（Ｍ＋１）．
【０７２７】
化合物Ａ−４ｂの調製
ＭｅＯＨ（２．６６ｍＬ）中の化合物Ａ−４ａ（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をそれにさらに加え、混合物を０℃で撹拌し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ−４ａ（３５ｍｇ）をもたらし、それをさらなる精製に用いた。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０６７（Ｍ＋１）．
【０７２８】
化合物Ａ−４の調製
ＴＨＦ（６４０μＬ）中の化合物Ａ−４ｂ（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（４８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。１．５時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（４８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をさらに加え、０℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ａ−４（３ｍｇ、２２％）が生産された。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７２４（Ｍ＋１）．
【０７２９】
［実施例６２］化合物Ａ−５の調製
【０７３０】
【化１４３】
2020527599.tif 000157
【０７３１】
化合物Ａ−５ａの調製
化合物Ａ−５ａを、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率８８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋１）．
【０７３２】
化合物Ａ−５ｂの調製
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ−５ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１０８５−７２−３）の溶液に、ＡｇＯＴｆ（２０４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリメチルピリジン（１０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。それを２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−５ｂ（１４ｍｇ、９％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９４６（Ｍ＋１）．
【０７３３】
化合物Ａ−５の調製
化合物Ａ−５を、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７９２（Ｍ＋１）．
【０７３４】
［実施例６３］化合物Ａ−６の調製
【０７３５】
【化１４４】
2020527599.tif 000158
【０７３６】
化合物Ａ−６を、実施例６０に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０７３７】
化合物Ａ−６ａの調製
収率５３％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０７１（Ｍ＋１）．
【０７３８】
化合物Ａ−６の調製
収率１６％
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８８８（Ｍ＋１）．
【０７３９】
［実施例６４］化合物Ａ−７の調製
【０７４０】
【化１４５】
2020527599.tif 000159
【０７４１】
化合物Ａ−７ａの調製
無水アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ４（７３．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＥＭＰ（３１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で５時間、マイクロ波条件下で撹拌した。混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−７ａ（６１．２ｍｇ、４６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０７４２】
化合物Ａ−７ｂの調製
化合物Ａ−７ｂを、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率６４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０７４３】
化合物Ａ−７の調製
メタノール（２ｍＬ）中の化合物Ａ−７ｂ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ末（６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（８．２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−７を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）．
【０７４４】
［実施例６５］化合物Ａ−８の調製
【０７４５】
【化１４６】
2020527599.tif 000160
【０７４６】
化合物Ａ−８を、実施例６０に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０７４７】
［実施例６６］化合物Ａ−９の調製
【０７４８】
【化１４７】
2020527599.tif 000161
【０７４９】
化合物Ａ−９を、実施例６０に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋１）．
【０７５０】
［実施例６７］化合物Ａ−１０の調製
【０７５１】
【化１４８】
2020527599.tif 000162
【０７５２】
無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ４（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ７（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＥＭＰ（１１．２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。
【０７５３】
混合物を室温で一晩撹拌し、分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−１０（０．３ｍｇ）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋１）．
【０７５４】
［実施例６８］化合物Ａ−１１の調製
【０７５５】
【化１４９】
2020527599.tif 000163
【０７５６】
化合物Ａ−１１を、実施例６７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率６５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．２，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０７５７】
［実施例６９］化合物Ａ−１２の調製
【０７５８】
【化１５０】
2020527599.tif 000164
【０７５９】
化合物Ａ−１２ａの調製
化合物Ａ−１２ａを、実施例６７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率８２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８７０（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０７６０】
化合物Ａ−１２の調製
化合物Ａ−１２を、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率９３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０７６１】
［実施例７０］化合物Ａ−１３の調製
【０７６２】
【化１５１】
2020527599.tif 000165
【０７６３】
化合物Ａ−１３ａの調製
化合物Ａ−１３ａを、実施例６７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率４３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３５（Ｍ＋１）．
【０７６４】
化合物Ａ−１３の調製
化合物Ａ−１３を、実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率６１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋１）．
【０７６５】
［実施例７１］化合物Ａ−１４の調製
【０７６６】
【化１５２】
2020527599.tif 000166
【０７６７】
化合物Ａ−１４ａの調製
化合物Ａ−１４ａを、実施例６６に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
定量的収率；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１００４（Ｍ＋１）．
【０７６８】
化合物Ａ−１４の調製
化合物Ａ−１４ａを、実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率８８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３６（Ｍ＋１）．
【０７６９】
［実施例７２］化合物Ａ−１５の調製
【０７７０】
【化１５３】
2020527599.tif 000167
【０７７１】
化合物Ａ−１５−２の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ−１５−１（５３ｍｇ、７６．９μｍｏｌ）及びＩｎｔＡ−Ｑ８（２２ｍｇ、９２．３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−１５−２（２５．９ｍｇ、４０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８４３（Ｍ＋１）．
【０７７２】
化合物Ａ−１５の調製
化合物Ａ−１５を、実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率５１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋１）．
【０７７３】
［実施例７３］化合物Ａ−１７の調製
【０７７４】
【化１５４】
2020527599.tif 000168
【０７７５】
化合物Ａ−１７ａの調製
化合物Ａ−１７ａを、実施例６０に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率５１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋１）．
【０７７６】
化合物Ａ−１７の調製
化合物Ａ−１７を、実施例７１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率５２．２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋１）．
【０７７７】
［実施例７４］化合物Ａ−１８の調製
【０７７８】
【化１５５】
2020527599.tif 000169
【０７７９】
化合物Ａ−１８ａの調製
ＡＣＮ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＡ−Ｑ１０（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＥＭＰ（２３．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で２．５分間撹拌した後、ＤＢＵ（１２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をさらにそれに加え、混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−１８ａ（２２．５ｍｇ、１４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９００（Ｍ＋１）．
【０７８０】
化合物Ａ−１８ｂの調製
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−１８ａ（２２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（４．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をそれにさらに加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ−１８（１０ｍｇ、３７％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１０１（Ｍ＋１）．
【０７８１】
化合物Ａ−１８の調製
化合物Ａ−１８を、実施例５８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８５０（Ｍ＋１）．
【０７８２】
［実施例７５］化合物Ａ−１９の調製
【０７８３】
【化１５６】
2020527599.tif 000170
【０７８４】
化合物Ａ−１９を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０７８５】
化合物Ａ−１９−１の調製
収率４４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９０４（Ｍ＋１）．
【０７８６】
化合物Ａ−１９の調製
収率７０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７３６（Ｍ＋１）．
【０７８７】
［実施例７６］化合物Ａ−２０の調製
【０７８８】
【化１５７】
2020527599.tif 000171
【０７８９】
化合物Ａ−２０を、実施例７１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率６８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８６１（Ｍ＋１）．
【０７９０】
［実施例７７］化合物Ａ−２１の調製
【０７９１】
【化１５８】
2020527599.tif 000172
【０７９２】
化合物Ａ−２１ａの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（４−ピリジル）−Ｄ−アラニン（３００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５）中に０℃で溶解させた。ＤＣＣ（４６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ−２１ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋１）．
【０７９３】
化合物Ａ−２１を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０７９４】
化合物Ａ−２１ｂの調製
収率２９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９５０（Ｍ＋１）
【０７９５】
化合物Ａ−２１の調製
収率４７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７６８（Ｍ＋１）．
【０７９６】
［実施例７８］化合物Ａ−２２の調製
【０７９７】
【化１５９】
2020527599.tif 000173
【０７９８】
化合物Ａ−２２を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０７９９】
化合物Ａ−２２ａの調製
収率６８％  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８８８（Ｍ＋１）．
【０８００】
化合物Ａ−２２の調製
収率５６％  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７２０（Ｍ＋１）．
【０８０１】
［実施例７９］化合物Ａ−２３の調製
【０８０２】
【化１６０】
2020527599.tif 000174
【０８０３】
化合物Ａ−２２を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８０４】
化合物Ａ−２２ａの調製
収率５７％  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８２８（Ｍ＋１）．
【０８０５】
化合物Ａ−２２の調製
収率７２％  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋１）．
【０８０６】
［実施例８０］化合物Ａ−２４の調製
【０８０７】
【化１６１】
2020527599.tif 000175
【０８０８】
化合物Ａ−２４を、実施例６９に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８０９】
化合物Ａ−２４ａの調製
収率３３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８５１（Ｍ＋１）．
【０８１０】
化合物ＩｎｔＡ−Ｑ５の調製
収率８０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７０５（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０８１１】
［実施例８１］化合物Ａ−２５の調製
【０８１２】
【化１６２】
2020527599.tif 000176
【０８１３】
化合物Ａ−２５−２の調製
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１２（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフレート（３０μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＡＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、化合物Ａ−１５−２（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４０℃で８時間加熱し、２ＮのＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製すると、化合物Ａ−２５−２（４３．５ｍｇ、３５％）が生産された。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７２３（Ｍ＋１）．
【０８１４】
化合物Ａ−２５の調製
化合物Ａ−２５を、実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率６０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋１）．
【０８１５】
［実施例８２］化合物Ａ−２６の調製
【０８１６】
【化１６３】
2020527599.tif 000177
【０８１７】
化合物Ａ−２６を、実施例８１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８１８】
化合物Ａ−２６−１の調製
収率８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９６（Ｍ＋１）．
【０８１９】
化合物Ａ−２６の調製
収率３２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）．
【０８２０】
［実施例８３］化合物Ａ−２７の調製
【０８２１】
【化１６４】
2020527599.tif 000178
【０８２２】
化合物Ａ−２７を、実施例８１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８２３】
化合物Ａ−２６−１の調製
収率７２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８０２（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０８２４】
化合物Ａ−２６の調製
収率７９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０８２５】
［実施例８４］化合物Ｂ−１の調製
【０８２６】
【化１６５】
2020527599.tif 000179
【０８２７】
化合物Ｂ−１を、実施例６７及び実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８２８】
化合物Ｂ−１ａの調製
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６６６（Ｍ＋１）．
【０８２９】
化合物Ｂ−１の調製
２工程にわたって収率１９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４９８（Ｍ＋１）．
【０８３０】
［実施例８５］化合物Ｂ−２の調製
【０８３１】
【化１６６】
2020527599.tif 000180
化合物Ｂ−２を、実施例６７及び実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８３２】
化合物Ｂ−２ａの調製
収率５８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１４０（Ｍ＋１）．
【０８３３】
化合物Ｂ−２の調製
収率７６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９７１（Ｍ＋１）．
【０８３４】
［実施例８６］化合物Ｂ−３の調製
【０８３５】
【化１６７】
2020527599.tif 000181
【０８３６】
化合物Ｂ−３ａの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−ＴＧ５（６５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＭＭＡＦ−ＯＭｅ（５２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３３０μＬ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。一晩撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌにより２〜３のｐＨを有するように調整し、ＥＡ（８ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸留水（８ｍＬ）及びブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、化合物Ｂ−３ａ（７３ｍｇ、７１％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４４（Ｍ＋１）．
【０８３７】
化合物Ｂ−３の調製
化合物Ｂ−３を、実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率６９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４６２（Ｍ＋１）．
【０８３８】
［実施例８７］化合物Ｂ−４の調製
【０８３９】
【化１６８】
2020527599.tif 000182
【０８４０】
化合物Ｂ−４を、実施例６７及び実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８４１】
化合物Ｂ−４ａの調製
収率６８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６７８（Ｍ＋１／２）．
【０８４２】
化合物Ｂ−４の調製
収率９１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５７２（Ｍ＋１／２）．
【０８４３】
［実施例８７］化合物Ｂ−６の調製
【０８４４】
【化１６９】
2020527599.tif 000183
【０８４５】
化合物Ｂ−６を、実施例６７及び実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８４６】
化合物Ｂ−６ａの調製
収率１００％；粗；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０２０（Ｍ＋１）．
【０８４７】
化合物Ｂ−６の調製
収率１７％；
【０８４８】
［実施例８７］化合物Ｂ−７の調製
【０８４９】
【化１７０】
2020527599.tif 000184
【０８５０】
化合物Ｂ−７を、実施例６７及び実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８５１】
化合物Ｂ−７ａの調製
収率９９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０６３（Ｍ＋１）．
【０８５２】
化合物Ｂ−７の調製
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８９５（Ｍ＋１）．
【０８５３】
［実施例８９］化合物Ｂ−８の調製
【０８５４】
【化１７１】
2020527599.tif 000185
【０８５５】
化合物Ｂ−８ａの調製
化合物Ｂ−８ａを、実施例６７に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９５４（Ｍ＋１），９７６（Ｍ＋１＋Ｎａ）
【０８５６】
化合物Ｂ−８の調製
メタノール（１ｍＬ）中の化合物Ｂ−８ａ（３．１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）中２５％のＮａＯＭｅを０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｂ−８をピンク色の固体（１．２ｍｇ、４７％）として得た。
【０８５７】
［実施例９０］化合物Ｂ−９の調製
【０８５８】
【化１７２】
2020527599.tif 000186
【０８５９】
化合物Ｂ−９を、実施例６７及び実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８６０】
化合物Ｂ−９ａの調製
収率５０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０７７（Ｍ＋１）．
【０８６１】
化合物Ｂ−９の調製
収率３２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９０８（Ｍ＋１）．
【０８６２】
［実施例９１］化合物Ｂ−１０の調製
【０８６３】
【化１７３】
2020527599.tif 000187
【０８６４】
化合物ＡＦ−ＯＭｅの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ＭＭＡＦ−ＯＭｅ（１２０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド（３６μｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１８４μｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、混合物にＮａＣＮＢＨ３（２１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止処理した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＡＦ−ＯＭｅ（９８ｍｇ、８０％）を生産した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７６１（Ｍ＋１）．
【０８６５】
化合物Ｂ−１０を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８６６】
化合物Ｂ−１０−１の調製
収率２７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６７３（Ｍ＋１）．
【０８６７】
化合物Ｂ−１０の調製
収率８１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４９１（Ｍ＋１）．
【０８６８】
［実施例９２］化合物Ｂ−１１の調製
【０８６９】
【化１７４】
2020527599.tif 000188
【０８７０】
化合物Ｂ−１１を、実施例９１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８７１】
化合物Ｂ−１１ａの調製
収率８７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２８５（Ｍ＋１）．
【０８７２】
化合物Ｂ−１１の調製
収率５３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１１７（Ｍ＋１）．
【０８７３】
［実施例９３］化合物Ｂ−１２の調製
【０８７４】
【化１７５】
2020527599.tif 000189
【０８７５】
化合物Ｂ−１２を、実施例３０及び実施例７３に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８７６】
化合物Ｂ−１２ａの調製
収率５３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２５４．７（Ｍ＋１）．
【０８７７】
化合物Ｂ−１２の調製
収率５８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０８６．６（Ｍ＋１）．
【０８７８】
［実施例９４］化合物Ｂ−１３の調製
【０８７９】
【化１７６】
2020527599.tif 000190
【０８８０】
化合物Ｂ−１３を、実施例７４に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８８１】
化合物Ｂ−１３ａの調製
収率９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８７８（Ｍ＋１／２）．
【０８８２】
化合物Ｂ−１３の調製
収率３３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６１０（Ｍ＋１）．
【０８８３】
［実施例９５］化合物Ｂ−１４の調製
【０８８４】
【化１７７】
2020527599.tif 000191
【０８８５】
化合物Ｂ−１４を、実施例６１に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率３０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４７４（Ｍ＋）．
【０８８６】
［実施例９６］化合物Ｂ−１５の調製
【０８８７】
【化１７８】
2020527599.tif 000192
【０８８８】
化合物Ｂ−１５を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８８９】
化合物Ｂ−１５ａの調製
収率４５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１１６（Ｍ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）
【０８９０】
化合物Ｂ−１５の調製
収率７０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９４８（Ｍ＋１）．
【０８９１】
［実施例９７］化合物Ｂ−１６の調製
【０８９２】
【化１７９】
2020527599.tif 000193
【０８９３】
化合物Ｂ−１６を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８９４】
化合物Ｂ−１６ａの調製
収率９９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１０３（Ｍ＋１）．
【０８９５】
化合物Ｂ−１６の調製
収率８５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３５（Ｍ＋１）．
【０８９６】
［実施例９８］化合物Ｂ−１７の調製
【０８９７】
【化１８０】
2020527599.tif 000194
【０８９８】
化合物Ｂ−１７を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０８９９】
化合物Ｂ−１７ａの調製
収率５５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９９１（Ｍ＋１）．
【０９００】
化合物Ｂ−１７の調製
収率６０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８２３（Ｍ＋１）．
【０９０１】
［実施例９９］化合物Ｂ−１８の調製
【０９０２】
【化１８１】
2020527599.tif 000195
【０９０３】
化合物Ｂ−１８を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９０４】
化合物Ｂ−１８ａの調製
収率７２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９６０（Ｍ＋１）．
【０９０５】
化合物Ｂ−１８の調製
収率５４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７９１（Ｍ＋１）．
【０９０６】
［実施例１００］化合物Ｂ−１９の調製
【０９０７】
【化１８２】
2020527599.tif 000196
【０９０８】
化合物Ｂ−１９を、実施例９２及び実施例７０に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９０９】
化合物Ｂ−１９ａの調製
収率３８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９１４（Ｍ＋１／２）．
【０９１０】
化合物Ｂ−１９ｂの調製
収率６０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３１（Ｍ＋１／３）．
【０９１１】
化合物Ｂ−１９の調製
収率１７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１４８（Ｍ＋１／２）．
【０９１２】
［実施例１０１］化合物Ｂ−２０の調製
【０９１３】
【化１８３】
2020527599.tif 000197
【０９１４】
化合物Ｂ−２０を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９１５】
化合物Ｂ−２０ａの調製
収率１４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６１４（Ｍ＋１）．
【０９１６】
化合物Ｂ−２０の調製
収率３７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４３２（Ｍ＋１）．
【０９１７】
［実施例１０２］化合物Ｂ−２１の調製
【０９１８】
【化１８４】
2020527599.tif 000198
【０９１９】
化合物Ｂ−２１を、実施例７２に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９２０】
化合物Ｂ−２１ａの調製
収率３８  ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５５１（Ｍ＋１）．
【０９２１】
化合物Ｂ−２１の調製
収率５４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３８３（Ｍ＋１）．
【０９２２】
［実施例１０３］化合物Ｂ−２２の調製
【０９２３】
【化１８５】
2020527599.tif 000199
【０９２４】
化合物Ｂ−２２ａの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＢ−１０（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び化合物ＩｎｔＢ−Ｑ１１（５１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。１１時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｂ−２２ａ（２０ｍｇ、２８％）を薄茶色の固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８２１．７（Ｍ＋１／２）．
【０９２５】
化合物Ｂ−２２の調製
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｂ−２２ａ（１０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１１μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）中のＮａＯＭｅ２５％を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、ＡＣＮ溶液中５％のＴＦＡの添加によってｐＨ７に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｂ−２２（５ｍｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３０５．３（Ｍ＋１）．
【０９２６】
［実施例１０４］化合物Ｂ−２３の調製
【０９２７】
【化１８６】
2020527599.tif 000200
【０９２８】
化合物Ｂ−２３を、実施例１０３に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９２９】
化合物Ｂ−２３ａの調製
収率５３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３０３．５（Ｍ＋１）．
【０９３０】
化合物Ｂ−２３ｂの調製
化合物Ｂ−２３ａ（３０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。化合物Ｂ−２３ｂをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（２８ｍｇ、９７％）。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２５９．５（Ｍ＋１）．
【０９３１】
化合物Ｂ−２３の調製
収率６８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２５９．５（Ｍ＋１）．
【０９３２】
［実施例１０５］化合物Ｂ−２４の調製
【０９３３】
【化１８７】
2020527599.tif 000201
【０９３４】
化合物Ｂ−２４を、実施例１０４に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９３５】
化合物Ｂ−２４ａの調製
収率５３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２５４．７（Ｍ＋１）．
【０９３６】
化合物Ｂ−２４の調製
収率５８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０８６．６（Ｍ＋１）．
【０９３７】
［実施例１０６］化合物Ｂ−２５の調製
【０９３８】
【化１８８】
2020527599.tif 000202
【０９３９】
化合物Ｂ−２５を、実施例１０４に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９４０】
化合物Ｂ−２５ａの調製
収率３３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０９４．５（Ｍ＋１）．
【０９４１】
化合物Ｂ−２５の調製
収率３６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９２６．４（Ｍ＋１）．
【０９４２】
［実施例１０７］化合物Ｂ−２６の調製
【０９４３】
【化１８９】
2020527599.tif 000203
【０９４４】
化合物Ｂ−２６を、実施例７４に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９４５】
化合物Ｂ−２６ａの調製
収率５１％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３８２（Ｍ＋１）．
【０９４６】
化合物Ｂ−８の調製
収率５６％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２１４（Ｍ＋１）．
【０９４７】
［実施例１０８］リガンド−薬物コンジュゲート化合物Ｃ−１の調製
【０９４８】
【化１９０】
2020527599.tif 000204
【０９４９】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び蒸留水（０．５ｍＬ）中の化合物ＩｎｔＣ−Ｌ（１．８ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｂ−１（１．６ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（１１μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び０．１ＭのＣｕＳＯ４（２１μＬ、０．００２１ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２窒素雰囲気下で加えた。１２時間撹拌した後、混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ−１（１．７ｍｇ、６１％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７８（Ｍ＋１）．
【０９５０】
［実施例１０９］リガンド−薬物コンジュゲート化合物Ｃ−２の調製
【０９５１】
【化１９１】
2020527599.tif 000205
【０９５２】
化合物Ｃ−２を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率５４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５１（Ｍ＋１）．
【０９５３】
［実施例１１０］リガンド−薬物コンジュゲート化合物Ｃ−３の調製
【０９５４】
【化１９２】
2020527599.tif 000206
【０９５５】
化合物Ｃ−３を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率２４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４２（Ｍ＋１）．
【０９５６】
［実施例１１１］化合物Ｃ−４の調製
【０９５７】
【化１９３】
2020527599.tif 000207
【０９５８】
化合物Ｃ−４を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０４３．３（Ｍ＋１／２）．
【０９５９】
［実施例１１２］化合物Ｃ−５の調製
【０９６０】
【化１９４】
2020527599.tif 000208
【０９６１】
化合物Ｃ−６を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８６．３（Ｍ＋１）．
【０９６２】
［実施例１１３］化合物Ｃ−６の調製
【０９６３】
【化１９５】
2020527599.tif 000209
【０９６４】
化合物Ｃ−６を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３６．７（Ｍ＋１／２）．
【０９６５】
［実施例１１４］化合物Ｃ−７の調製
【０９６６】
【化１９６】
2020527599.tif 000210
【０９６７】
化合物Ｃ−７を、実施例６１及び実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
【０９６８】
化合物Ｂ−３ｂの調製
収率３０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４９７（Ｍ＋１＋Ｎａ）．
【０９６９】
化合物Ｃ−７の調製
収率８．７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１２８（Ｍ＋１／２）．
【０９７０】
［実施例１１５］化合物Ｃ−８の調製
化合物Ｃ−８を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３４．０（Ｍ＋１／２）．
【０９７１】
【化１９７】
2020527599.tif 000211
【０９７２】
［実施例１１６］化合物Ｃ−９の調製
【０９７３】
【化１９８】
2020527599.tif 000212
【０９７４】
化合物Ｃ−９を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９８３．０（Ｍ＋１）．
【０９７５】
［実施例１１７］リガンド−薬物コンジュゲート化合物Ｄ−１の調製
【０９７６】
【化１９９】
2020527599.tif 000213
【０９７７】
ＤＭＳＯ（６８５μＬ＋７６７１μＬ）中の化合物Ｂ−３（実施例７２、１０ｍｇ、６．８５μｍｏｌ）の溶液に、５０ｍｍｏｌの濃度を有するように調製した（ＢｉｍＣ４Ａ）３（１１４２μＬ）を加えた。次いで、１０ｍｍｏｌの濃度を有するように調製したＣｕＢｒを６８５μＬの量でそれに加えた。混合物を２分間撹拌した。化合物ＭＰＳ−Ｄ５（４．６ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６８５μＬ）中に溶解させてそれに加え、続いて１０分間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｄ−１（５．４ｍｇ、４３％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９１６（Ｍ＋１／２）．
【０９７８】
［実施例１１８］リガンド−薬物コンジュゲート化合物Ｄ−２の調製
【０９７９】
【化２００】
2020527599.tif 000214
【０９８０】
化合物Ｄ−２を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率３５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３４（Ｍ＋１／２）．
【０９８１】
［実施例１１９］化合物Ｄ−４の調製
【０９８２】
【化２０１】
2020527599.tif 000215
【０９８３】
ＤＭＳＯ（６８５μＬ）中の化合物Ｂ−３（１０ｍｇ、６．８５μｍｏｌ）の溶液に、（ＢｉｍＣ４Ａ）３（５０ｍｍｏｌ原液を１１４２μＬ）を室温で、Ｎ２雰囲気下で加えた。ＤＭＳＯ（６１７９μＬ）を加えた後、１００ｍｍｏｌの濃度を有するように調製したＣｕＢｒ（６８５μＬ）を加えた。次いで混合物を２分間撹拌した。化合物ＰＯＳ−Ｄ１（１２．４ｍｇ、２７．４μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６８５μＬ）中に溶解させてそれに加え、続いて１０分間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｄ−４（０．５ｍｇ、３．８％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９５８（Ｍ＋１／２）．
【０９８４】
［実施例１２０］化合物Ｄ−５の調製
【０９８５】
【化２０２】
2020527599.tif 000216
【０９８６】
化合物Ｄ−５を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率５３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４１７（Ｍ＋１／２）．
【０９８７】
［実施例１２１］化合物Ｄ−６の調製
【０９８８】
【化２０３】
2020527599.tif 000217
【０９８９】
化合物Ｄ−６を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率４２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１５（Ｍ＋），２２５８（Ｍ／２＋），１５０５（Ｍ／３＋）．
【０９９０】
［実施例１２２］化合物Ｄ−７の調製
【０９９１】
【化２０４】
2020527599.tif 000218
【０９９２】
化合物Ｄ−７を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６７３．０（Ｍ＋）．
【０９９３】
［実施例１２３］化合物Ｄ−８の調製
【０９９４】
【化２０５】
2020527599.tif 000219
【０９９５】
化合物Ｄ−８を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７２８．８（Ｍ＋／２）．
【０９９６】
［実施例１２４］化合物Ｄ−９の調製
【０９９７】
【化２０６】
2020527599.tif 000220
【０９９８】
化合物Ｄ−９を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率５０％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２６４（Ｍ＋）．
【０９９９】
［実施例１２５］化合物Ｄ−１０の調製
【１０００】
【化２０７】
2020527599.tif 000221
【１００１】
化合物Ｄ−１０を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１７％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８６１（Ｍ＋）．
【１００２】
［実施例１２６］化合物Ｄ−１１の調製
【１００３】
【化２０８】
2020527599.tif 000222
【１００４】
化合物Ｄ−１１を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率２５％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８６３（Ｍ＋）．
【１００５】
［実施例１２７］化合物Ｄ−１２の調製
【１００６】
【化２０９】
2020527599.tif 000223
【１００７】
化合物Ｄ−１２を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８５０．８（Ｍ＋）．
【１００８】
［実施例１２８］化合物Ｄ−１３の調製
【１００９】
【化２１０】
2020527599.tif 000224
【１０１０】
化合物Ｄ−１３を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１８％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：９３０（Ｍ／２＋）．
【１０１１】
［実施例１２９］化合物Ｄ−１４の調製
【１０１２】
【化２１１】
2020527599.tif 000225
【１０１３】
化合物（Ａ）の調製
化合物（Ａ）の全合成を論文（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，１１２−１２１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ１．９９５，１１７，１０１４３−１０１４４）に従って調製した。
【１０１４】
化合物Ｄ−１４ａの調製
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の化合物（Ａ）（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉｎｔ−ＴＧ１５（１６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、分子ふるい（１００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で１０分間撹拌した後、Ａｇ２Ｏ（１２．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｄ−１４ａ（１８ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５０〜５．４６（ｍ，２Ｈ），５．３５〜５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２５〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１５〜５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．０８（ｍ，４Ｈ），３．６５〜３．５９（ｍ，１５Ｈ），３．５４〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７０５（１／２Ｍ＋），１４０８（Ｍ＋），１４３０（Ｍ＋Ｎａ）．
【１０１５】
化合物Ｄ−１４ｂの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ｄ−１４ａ（１６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０μＬ）中１ＭのＮａＯＭｅを０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（３０μＬ）で反応停止処理し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｄ−１４ｂ（４ｍｇ、３２％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７（１／２Ｍ＋），１１１４（Ｍ＋），１１３６（Ｍ＋＋Ｎａ）．
【１０１６】
化合物Ｄ−１４の調製
化合物Ｄ−１４を、実施例５６に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３０（Ｍ＋１／２）．
【１０１７】
［実施例１３０］化合物Ｄ−１５の調製
【１０１８】
【化２１２】
2020527599.tif 000226
【１０１９】
化合物Ｄ−１５を、実施例１１９に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１９％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５５６（Ｍ＋），７７８（１／２Ｍ＋）．
【１０２０】
［実施例１３１］化合物Ｄ−１６の調製
【１０２１】
【化２１３】
2020527599.tif 000227
【１０２２】
化合物Ｄ−１６を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１３％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５３（Ｍ＋）．
【１０２３】
［実施例１３２］化合物Ｄ−１７の調製
【１０２４】
【化２１４】
2020527599.tif 000228
【１０２５】
化合物Ｄ−１７を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率１２％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６６８（Ｍ＋）．
【１０２６】
［実施例１３３］化合物Ｄ−１８の調製
【１０２７】
【化２１５】
2020527599.tif 000229
【１０２８】
化合物Ｄ−１８を、実施例１０８に記載されるのと同様の合成経路を介して合成した。
収率７．４％；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５９（Ｍ＋）．
【１０２９】
［実施例１３４］化合物ＣＢＩ二量体の調製
【１０３０】
【化２１６】
2020527599.tif 000230
【１０３１】
ＣＢＩ二量体を、ＷＯ２０１５１１０９３５Ａに記載されるのと同様の合成方法によって合成した。
【１０３２】
［実施例１３５］化合物ｓｅｃｏ−ＤＵＢＡの調製
【１０３３】
【化２１７】
2020527599.tif 000231
【１０３４】
ｓｅｃｏ−ＤＵＢＡを、文献［Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１２，１８１３−１８３５］に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【１０３５】
［実施例１３６］化合物ｓｅｃｏ−ＣＢＩ−インドールの調製
【１０３６】
【化２１８】
2020527599.tif 000232
【１０３７】
ｓｅｃｏ−ＣＢＩ−インドールを、文献［ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００８，３，１９４６−１９５５を参照されたい］に記載されるのと同様の合成経路によって合成した。
【１０３８】
［実施例１３７］化合物Ｄ−３の調製
【１０３９】
【化２１９】
2020527599.tif 000233
【１０４０】
化合物Ｂ−８（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に室温で、窒素雰囲気下で溶解させ、次いでＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させた（ＢｉｍＣ４Ａ）３（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させたＣｕＢｒ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させたＰＯＳ−Ｄ１（調製例３６、７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をそれに加え、続いて２時間撹拌した。混合物を分離させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｄ−３（２．５ｍｇ、１２％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６６８（Ｍ＋）．
【１０４１】
生物学的研究及び生化学的研究
［実施例１３８］酵素的切断アッセイの動態研究
方法１）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  β−ガラクトシダーゼ
本発明の化合物（化合物Ａ−２、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ａ−２１、Ａ−２２、Ａ−２３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１９、及びＣ−３）をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＰＢＳ緩衝液と混合して、５００μＭの原液（５％ＤＭＳＯ）を調製した。標準材料として用いるＭＰＳをＰＢＳ緩衝液中に溶解させて、５００ｕＭの溶液を作製した。４０６μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）ならびに１４０μＬの本発明の化合物（５００μＭ）及び１４０μＬのＭＰＳを混合した。これに続いて酵素溶液（１ｍｇ／ｍＬを１４μＬ）を加えた。ヒトβ−ガラクトシダーゼと比較したとき、同じモル濃度を達成するように２１μＬの酵素溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を加え、各々１４０μＬの量を有する本発明の化合物及びＭＰＳならびに３９９μＬの緩衝液（ｐＨ７．４）を混合した。結果として生じた反応混合物を３７℃でインキュベートした。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  β−ガラクトシダーゼ酵素（シグマＧ４１５５）を反応混合物中で用いた。酵素反応溶液をそれぞれ反応前０分及び反応後の既定時間でアリコートし、ここで、各アリコートは７０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物またはＭＰＳ、及び酵素反応によって遊離した材料をＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０４２】
方法２）ヒトβ−ガラクトシダーゼ
本発明の化合物Ａ−３、Ｂ−２、及びＢ−１０を各々、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＰＢＳ緩衝液と混合して、５００μＭの原液（５％ＤＭＳＯ）を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中５００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。２８０μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）ならびに各々１４０μＬの量を有する本発明の化合物Ｂ−２（５００μＭ）及びＭＰＳを互いに混合した。次いで、１４０μＬの０．１ｍｇ／ｍＬ酵素溶液をそれに加え、それによって７００μＬの総量で酵素反応溶液を調製した。反応混合物を３７℃でインキュベートした。ヒトβ−ガラクトシダーゼ酵素（Ｒ＆Ｄ  ６４６４−ＧＨ−０２０）を反応混合物中で用いた。酵素反応混合物をそれぞれ反応前０分及び反応後の既定時間でアリコートし、ここで、各アリコートは７０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物またはＭＰＳ、及び酵素反応によって遊離したＳＮ３８をＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０４３】
方法３）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  β−グルクロニダーゼ
本発明の化合物Ａ−１及びＡ−５をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＰＢＳ緩衝液と混合して、５００μＭの濃度（５％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中５００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。４０６μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）ならびに１４０μＬの本発明の化合物（５００μＭ）及び１４０μＬのＭＰＳを混合した。次いで、１４μＬの酵素溶液（１ｍｇ／ｍＬ）をそれに加え、それによって７００μＬの総量で酵素反応溶液を調製した。反応混合物を３７℃でインキュベートした。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  β−グルクロニダーゼ酵素（シグマＧ７３９６）を反応混合物中で用いた。酵素反応混合物をそれぞれ反応前０分及び反応後の既定時間でアリコートし、ここで、各アリコートは７０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物またはＭＰＳ、及び酵素反応によって遊離した材料をＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０４４】
方法４）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  β−ガラクトシダーゼ＋β−グルクロニダーゼ
本発明の化合物Ａ−５をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＰＢＳ緩衝液と混合して、５００μＭの濃度（５％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中５００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。３９２μＬのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）ならびに１４０μＬの本発明の化合物Ａ−５（５００μＭ）及びＭＰＳを混合した。次いで、１ｍｇ／ｍＬのβ−ガラクトシダーゼ（シグマＧ４１５５）１４μＬ及び１ｍｇ／ｍＬのβ−グルクロニダーゼ（シグマＧ７３９６）１４μＬをそれに加え、それによって７００μＬの総量で酵素反応混合物を調製した。反応混合物を３７℃でインキュベートした。酵素反応混合物をそれぞれ反応前０分及び反応後の既定時間でアリコートし、ここで、各アリコートは７０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物またはＭＰＳ、及び酵素反応によって遊離した材料をＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０４５】
【表２】
2020527599.tif 000234
2020527599.tif 000235
【１０４６】
［実施例１３９］化学活性化による薬物放出試験
還元剤を用いた方法
実施例６５によって得られた化合物Ａ−８をＤＭＳＯ中に溶解させて１０ｍＭの濃度を作製し、ＭｅＯＨ溶液と混合して、３００μＭの濃度（４０％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中３００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。還元剤であるＮａＢＨ４を、１０ｍＭの濃度を有するようにＭｅＯＨ中に溶解させ、３．０当量の化合物Ａ−８を加えた。次いで、反応混合物を３７℃でインキュベートした。還元反応混合物をそれぞれ反応前０分、反応後５分、１０分、及び３０分でアリコートし、ここで、各アリコートは８０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物Ａ−８またはＭＰＳ、及び酵素反応によって遊離したＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＭｅをＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０４７】
光反応を用いた方法
実施例６８によって得られた化合物Ａ−１１をＤＭＳＯ中に溶解させ、７．４のｐＨを有するＰＢＳ緩衝液及びＤＭＳＯ溶液と混合して、３００μＭの濃度（５０％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中３００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。
【１０４８】
次いで、３００Ｗの光反応器中での撹拌によって反応を開始させた。反応混合物をそれぞれ反応前０分、反応後５分、１０分、３０分、１８０分、３００分、４２０分、２４時間、及び４８時間でアリコートし、ここで、各アリコートは８０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物Ａ−１１またはＭＰＳ、及び光反応によって遊離したＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＨをＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０４９】
ｐＨ９．２の緩衝液下での加水分解条件（ｐＨによる試験例）
実施例６３及び６４によって得られた化合物Ａ−７及びＡ−８をＤＭＳＯ中に溶解させ、９．２のｐＨを有するＰＢＳ緩衝液と混合して、３００μＭの濃度（４０％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中３００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。次いで、反応物を３７℃でインキュベートした。化合物Ａ−７のｐＨ９．２の反応混合物をそれぞれ反応前０分、反応後５分、１０分、３０分、６０分、１２０分、及び１８０分でアリコートし、ここで、各アリコートは８０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物Ａ−７またはＭＰＳ、及びｐＨ９．２の緩衝液中で遊離したＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＨをＨＰＬＣによって定量的に分析した。化合物Ａ−８のｐＨ９．２の反応混合物をそれぞれ反応前０分、反応後５分、１０分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、２４０分、及び３００分でアリコートし、ここで、各アリコートは８０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物Ａ−８またはＭＰＳ、及びｐＨ９．２の緩衝液中で遊離したＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＭｅをＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０５０】
ｐＨ５．０の緩衝液下での加水分解条件（ｐＨによる試験例）
実施例６５によって得られた化合物Ａ−８をＤＭＳＯ中に溶解させ、５．０のｐＨを有するＰＢＳ緩衝液及びＤＭＳＯ溶液と混合して、３００μＭの濃度（４０％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中３００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。次いで、反応混合物を３７℃でインキュベートした。化合物Ａ−８のｐＨ５．０の反応混合物をそれぞれ反応前０分、反応後２０分、１８０分、６３０分、及び１日でアリコートし、ここで、各アリコートは８０μＬであった。次いで、本発明の残りの化合物Ａ−８またはＭＰＳ、及びｐＨ５．０の緩衝液中で遊離したＢＯＣ−Ｔｙｒ−ＯＭｅをＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０５１】
フルオロイオン濃縮下での脱保護
化合物Ａ−２０をＤＭＳＯ中に溶解させて、１００μＭの濃度（９０％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中１００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。ＴＨＦ（１００ｍＭ）中のＴＢＡＦの溶液に、１．０、１０．０、及び１００当量の化合物Ａ−２０加えた。反応混合物を３７℃でインキュベートし、それぞれ反応前０分、反応後５時間、２０時間、４４時間、６８時間、及び１１６時間でアリコートし、ここで、各アリコートは８０μＬであった。次いで、反応物中で遊離した残りの化合物Ａ−２０またはＭＰＳをＨＰＬＣによって定量的に分析した。
【１０５２】
【表３】
2020527599.tif 000236
【１０５３】
［実施例１４０］リガンド−薬物コンジュゲートのインビトロ分析
ＫＢがん細胞を採集し、２４ウェルプレートに、２ｍＬの培地中、ウェル当たり３０，０００細胞の密度で播種し、２４時間培養した。次いで、実施例１０８で得られた化合物Ｃ−１の段階希釈物を３０ｎＭ〜０．００９６ｎＭで処理し、実施例１０９で得られた化合物Ｃ−２の段階希釈物を１０００ｎＭ〜０．３２ｎＭで処理し、実施例１１０で得られた化合物Ｃ−３の段階希釈物及び実施例１１４で得られた化合物Ｃ−７の段階希釈物を２５ｎＭ〜０．００１６ｎＭで処理し、薬物ＭＭＡＦ−ＯＭｅの段階希釈物を１０ｎＭ〜０．００９７ｎＭで処理した。実施例１１２及び実施例１１３で得られた化合物Ｃ−５及びＣ−６の段階希釈物を１００ｎＭ〜０．０００１ｎＭで処理し、薬物ｓｅｃｏ−ＤＵＢＡの段階希釈物を１００ｎＭ〜０．００１ｎＭで処理した。実施例１１１及び実施例１１６で得られた化合物Ｃ−４及びＣ−９の段階希釈物を１０００ｎＭ〜０．００１ｎＭで処理し、薬物ＣＢＩ二量体の段階希釈物を１０ｎＭ〜０．００００１ｎＭによって処理した。実施例１１５で得られた化合物Ｃ−８段階希釈物及び薬物ＣＢＩ−インドールの段階希釈物を１００ｎＭ〜０．０００１ｎＭで処理した。７２時間、９６時間、または１４４時間のインキュベーション後、ＰＢＳ緩衝液（５ｍｇ／ｍＬ）中に溶解させた０．２ｍＬの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）色素をプレートの各ウェルに加えた。生細胞中のミトコンドリア酸化還元酵素によるＭＴＴ色素の還元によって形成されたホルマザンをＤＭＳＯ中に溶解させ、５５０ｎｍでの吸光度を用いて測定した。その結果が下記の表３に示される。
【１０５４】
【表４】
2020527599.tif 000237
【１０５５】
［実施例１４１］マウス、ラット、イヌ、及びヒト血漿中安定性試験
実施例５８で得られた化合物Ａ−１及び標準材料として用いるＭＰＳをＤＭＳＯ中に溶解させて、６０ｍＭの濃度を作製した。次いで、ヒト血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ  ７５２Ｒ−ＳＣ−ＰＭＧ）、マウス血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ  ０２９−ＡＰＳＣ−ＭＰ）、ラット血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ  ０３１−ＡＰＳＣ−ＭＰ）、及びビーグル犬血漿（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ  ０１３−ＡＰＳＣ−ＭＰ）の各々を化合物及びＭＰＳと混合して、３００μＭの最終濃度（最終０．５％ＤＭＳＯ）を作製した。結果として生じた血漿混合物を３７℃の水浴でインキュベートした。反応前ならびに反応後１日、２日間、４日間、及び７日でアリコートを採取し、ここで、各アリコートは３００μＬであった。反応を完了させるために、２倍体積のアセトニトリルを加え、続いて簡便にボルテックスし、遠心分離して、血漿タンパク質を沈殿させた。遠心分離後に得られた各上清を採集し、ＨＰＬＣによって分析した。化合物Ａ−１をマウス、ラット、ビーグル犬、及びヒト血漿中で最大７日間にわたって検出し、定量した（＞９５％）。この研究でβ−ガラクトシドリンカーの血漿中での優れた安定性が実証された。
【１０５６】
［実施例１４２］化学安定性
実施例５８によって得られた化合物Ａ−１をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液と混合して、５００μＭの濃度（５％ＤＭＳＯ）を有する溶液を調製した。標準材料として用いるＭＰＳは、ＰＢＳ緩衝液中５００μＭの濃度を有するように溶液として調製した。４２０μＬの緩衝液、ならびに１４０μＬの化合物Ａ−１の溶液及び１４０μＬのＭＰＳの溶液を混合し、それによって７００μＬの総量で反応混合物を調製した。反応混合物を遮光しながら室温でインキュベートした。反応混合物を反応前０日ならびに反応後１日、２日、４日、及び７日でアリコートし、ここで、各アリコートの量は７０μＬであった。次いで、残りの化合物Ａ−１、ＭＰＳ、及び遊離したチロシンをＨＰＬＣ分析によって定量した。ＨＰＬＣ分析により、７日間のインキュベーション期間全体を通して化合物Ａ−１が存在する（＞９５％）ことが確認され、この化合物は非常に安定であることが見出された。
【１０５７】
［試験例６］コンジュゲート（アルブミン及び抗体）の調製
実施例１１７で得られた化合物Ｄ−１、実施例１１８で得られた化合物Ｄ−２、実施例１１０で得られた化合物Ｄ−５、及び実施例１１１で得られた化合物Ｄ−６を用いて、文献［Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００８，２６，９２５−９３２、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１３，２４，１２５６−１２６３、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１６，２７，１３２４−１３３１、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０１４，２５，４６０−４６９を参照されたい］に提示される方法を参照して、トラスツズマブ（またはヒト血清アルブミン等）の操作されたシステインのチオール基へのコンジュゲーション反応を行い、それによって、チオマブ（ｔｈｉｏｍａｂ）薬物コンジュゲート（ＴＤＣ）としてそれぞれＤ−１−ＡＢ、Ｄ−２−ＡＢ、Ａｌｂｕ−Ｄ−５、及びＡｌｂｕ−Ｄ−６を調製した。ＬＣ／ＭＳ分析により、チオマブの分子量が１４５，４５０Ｄａであり、少量の糖化形態（約１４６，８９５Ｄａ）もまた存在することが確認された。調製された抗体薬物コンジュゲートＤ−１−ＡＢのＬＣ／ＭＳ分析により、約１４８，５６３Ｄａ及び約１５０，０３８Ｄａの質量の存在が明らかとなった。これらの質量シフトは、Ｄ−１の２つの分子のコンジュゲーションと一致していた。
【１０５８】
［実施例１４３］タンパク質−薬物コンジュゲートのインビトロ分析
ＫＢ、ＳＫＢＲ−３、ＢＴ−４７４、ＮＣＩ−Ｎ８７がん細胞を９６ウェルプレートに、１００μＬの培地中、ウェル当たり２，０００〜８，０００細胞の密度で播種し、２４時間培養した。試験例６で得られた４つの化合物を６００ｎＭ〜０．００９ｎＭの１：４の段階希釈物によって処理し、薬物ＭＭＡＦ−ＯＭｅを１００ｎＭ〜０．００１５ｎＭの１：４の段階希釈物によって処理し、抗体薬物コンジュゲートＴ−ＤＭ１を２００ｎＭ〜０．００３ｎＭの１：４の段階希釈物によって処理した。試験例３と同様の様態で実験を行って、９６時間後に生細胞を定量した。結果が下記の表４及び５に示される。さらに、化合物Ｄ−１−ＡＢのインビトロ分析の結果が図１２に示される。
【１０５９】
【表５】
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【１０６０】
【表６】
2020527599.tif 000239
【１０６１】
［実施例１４４］インビボ有効性
本発明の抗体−薬物コンジュゲートのインビボ有効性をマウスにおける腫瘍異種移植片研究によって測定した。雄性ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕに、ＰＢＳ中のそれぞれ１×１０６個のＮＣＩ−Ｎ８７細胞の懸濁液を右脇腹から皮下注射した。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３に達したとき、マウスを複数の試験群に無作為割付けした。Ｔ−ＤＭ１（２ｍｇ／ｋｇ）、Ｄ−１−ＡＢ、Ｄ−２−ＡＢ、Ｄ−８−ＡＢ、及びＤ−１８−ＡＢコンジュゲート（０．５ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射で与えた（処置０日目の単回注射）。全ての処置群は１群当たり６〜１０匹の動物からなり、カリパス測定を用いて腫瘍サイズを週２回監視した。腫瘍量は体積＝（幅×幅×長さ）／２として算出した。コンジュゲートＤ−１−ＡＢ、Ｄ−２−ＡＢ、及びＤ−８−ＡＢは、観察期間内、すなわち実験の開始から８０日間で腫瘍退縮をもたらした。対照コンジュゲートであるＴ−ＤＭ１は、本発明のコンジュゲートよりも活性が低かった。
【１０６２】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかもそれぞれ個々の刊行物及び特許が参照により援用されるよう具体的かつ個々に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、本明細書のいずれの定義も含めて本明細書が優位に立つ。
【１０６３】
均等物
対象となる本発明の具体的な実施形態が考察されたが、上記の明細書は例示説明するものであり、制限するものではない。この明細書及び下記の特許請求の範囲を査読すれば、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかとなろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、ならびに本明細書をかかる変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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