(57)【要約】本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分を、前記対象に投与することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記腫瘍は、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する。ある実施態様において、前記腫瘍は、プログラム死リガンド−１を発現する。ある実施態様において、前記対象は、野生型ＳＴＫ１１遺伝子を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍に罹患している対象を治療するための、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）であって、前記対象が、野生型ＳＴＫ１１遺伝子を有すると同定されているものである、前記抗体。
【請求項２】
前記対象が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される変異型マーカー遺伝子を有すると同定されているものである、請求項１に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
腫瘍に罹患している対象を治療するための、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）であって、前記対象が、変異型マーカー遺伝子を有すると同定され、前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである、前記抗体。
【請求項４】
前記マーカー遺伝子が、非同義変異、ナンセンス、フレームシフト、またはスプライシング変異を含むものである、請求項２または３に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
前記腫瘍が、肺癌に由来する、請求項１〜４のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
前記腫瘍が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する、請求項５に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１発現が、前記抗ＰＤ−１抗体の投与前に腫瘍で検出される、請求項１〜６のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
前記腫瘍が、ＰＤ−Ｌ１を散在パターンまたは不均一パターンで発現する、請求項７に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
前記腫瘍が、高ＴＭＢである腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
前記腫瘍ＴＭＢ状態が、前記腫瘍における核酸を配列決定し、次いで配列決定された核酸におけるゲノム変化を同定することによって決定されるものであって、前記ゲノム変化が、体細胞変異、非同義変異、ミスセンス変異、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される１つまたはそれ以上の変化を含むものである。請求項９に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
前記腫瘍が、高い炎症を示す。請求項１〜１０のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体が、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で約１、２、または３週間ごとに１回投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、約２４０ｍｇまたは約４８０ｍｇのフラット用量で約１、２、３、または４週間ごとに１回投与される。請求項１〜１３のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
腫瘍に罹患している対象を治療するためのキットであって、
（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；および
（ｂ）前記抗ＰＤ−１抗体を、野生型ＳＴＫ１１遺伝子を有すると同定されている対象に投与するための説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗プログラム死−１（ＰＤ−１）抗体を対象に投与することを特徴とする腫瘍の治療方法であって、前記対象が、野生型ＳＴＫ１１を有するものである方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの癌は、多くの遺伝学的およびエピジェネティックな変化を有しており、免疫系によって認識できる可能性のあるネオ抗原を生じる（Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74）。ＴおよびＢリンパ球で構成される適応免疫系は、種々の腫瘍抗原に応答するための広範な能力および精巧な特異性による強力な抗癌能力を有する。さらに、前記免疫系は、高い柔軟性および記憶構成を示す。適応免疫系のこれらの特質全てを利用することに成功すれば、免疫療法は、あらゆる癌治療モダリティのなかでユニークなものとなるだろう。
【０００３】
ＰＤ−１は、ＴおよびＢ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を介在する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド（抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現されるプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム死−リガンド２（ＰＤ−Ｌ２））が同定されており、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。
【０００４】
ニボルマブ（以前は、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８と称されていた）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節を妨げる完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイントインヒビター抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
【０００５】
ＮＳＣＬＣは、米国および世界中において癌による死亡の主な原因である（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標），バージョン３．２０１４−非小細胞癌，２０１４年５月１４日に最近アクセスした：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfにて利用可能）。ＮＳＣＬＣは、化学療法に対して感受性が比較的低いが、良好な活動指標（ＰＳ）を示すステージＩＶ疾患に罹っている患者は、白金薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン類（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビン、ならびにこれらの薬物の様々な組み合わせを含む化学療法薬による治療から利益を受ける。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）を前記対象に投与することを特徴とする方法を提供する。他の態様において、本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が野生型ＳＴＫ１１遺伝子を有すると同定される方法に関する。他の態様において、本開示は、抗ＰＤ−１抗体治療に適する腫瘍に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とする方法に関する。ある実施態様において、前記方法には、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるマーカー遺伝子の変異状態を検出することがさらに含まれる。
【０００７】
他の態様において、本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される方法に関する。他の態様において、本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、変異を有するマーカー遺伝子を有すると同定され、前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される方法に関する。他の態様において、本開示は、抗ＰＤ−１抗体治療に適する腫瘍に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される方法に関する。ある実施態様において、ＴＰ５３が変異を有する。ある実施態様において、ＣＤＫＮ２Ａに変異を有する。ある実施態様において、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、およびＨＥＲＣ１に変異を有する。
【０００８】
ある実施態様において、前記マーカー遺伝子は、非同義変異を含む。特定の態様において、前記マーカー遺伝子は、ナンセンス、フレームシフト、またはスプライシング変異を含む。
【０００９】
ある実施態様において、前記腫瘍は、肺癌に由来するものである。特定の実施態様において、前記腫瘍は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来するものである。ある実施態様において、前記腫瘍は、ＮＳＣＬＣに由来するものである。ある実施態様において、前記腫瘍は、非扁平上皮ＮＳＣＬＣに由来するものである。他の実施態様において、前記腫瘍は、扁平上皮ＮＳＣＬＣに由来するものである。
【００１０】
ある実施態様において、前記方法は、投与前に腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出することをさらに含む。ある実施態様において、前記腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を散在パターンで発現する。ある実施態様において、前記腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を不均一パターンで発現する。
【００１１】
ある実施態様において、ＳＴＫ１１遺伝子の変異状態は、ＳＴＫ１１遺伝子の配列決定によって調べられる。
【００１２】
ある実施態様において、前記腫瘍は、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）であるＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、前記腫瘍のＴＭＢ状態は、腫瘍における核酸を配列決定し、配列決定された核酸におけるゲノム変化を同定することによって決定される。 
【００１３】
ある実施態様において、前記腫瘍は、高い炎症を示す。ある実施態様において、前記炎症は、ＳＴＫ１１の発現により測定される。
【００１４】
ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同一のエピトープに結合する。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはこれらの部分である。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。
【００１５】
ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で約１、２または３週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、フラット用量で投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、フラット用量または約２４０ｍｇで投与される。
【００１６】
ある実施態様において、前記投与は、腫瘍を治療する。ある実施態様において、前記投与は、腫瘍サイズを減少させる。ある実施態様において、前記対象は、最初の投与後少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無進行生存を示す。ある実施態様において、前記対象は、投与後に部分寛解を示す。ある実施態様において、前記対象は、投与後に完全寛解を示す。
【００１７】
他の態様において、本開示は、腫瘍に罹患している対象を治療するためのキットであって、（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；および（ｂ）本明細書に記載の方法において前記抗ＰＤ−１抗体を使用するための説明書を含むキットを提供する。ある実施態様において、前記キットは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をさらに含む。
【００１８】
実施態様
Ｅ１．腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）を前記対象に投与することを特徴とする方法。
【００１９】
Ｅ２．腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が野生型ＳＴＫ１１遺伝子と同定されている方法。
【００２０】
Ｅ３．抗ＰＤ−１抗体治療に適する腫瘍に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とする方法。
【００２１】
Ｅ４．ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるマーカー遺伝子の変異状態を検出することをさらに含む、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つに記載の方法。
【００２２】
Ｅ５．腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）を前記対象に投与することを特徴とし；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される方法。
【００２３】
Ｅ６．腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、変異を有するマーカー遺伝子を有するとして同定され、前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される方法。
【００２４】
Ｅ７．抗ＰＤ−１抗体治療に適する腫瘍に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される方法。
【００２５】
Ｅ８．ＴＰ５３が変異を有する、Ｅ４〜Ｅ７のいずれか１つに記載の方法。
【００２６】
Ｅ９．ＣＤＫＮ２Ａが変異を有する、Ｅ４〜Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
【００２７】
Ｅ１０．ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、およびＨＥＲＣ１が変異を有する、Ｅ４〜Ｅ９のいずれか１つに記載の方法。
【００２８】
Ｅ１１．前記マーカー遺伝子が、非同義変異を含む、Ｅ４〜Ｅ１０のいずれか１つに記載の方法。
【００２９】
Ｅ１２．前記マーカー遺伝子が、ナンセンス、フレームシフト、またはスプライシング変異を含む、Ｅ４〜Ｅ１１のいずれか１つに記載の方法。
【００３０】
Ｅ１３．前記腫瘍が、肺癌に由来する、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
【００３１】
Ｅ１４．前記腫瘍が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）に由来する、Ｅ１３に記載の方法。
【００３２】
Ｅ１５．前記腫瘍が、ＮＳＣＬＣに由来する、Ｅ１４に記載の方法。
【００３３】
Ｅ１６．前記腫瘍が、非扁平上皮ＮＳＣＬＣに由来する、Ｅ１５に記載の方法。
【００３４】
Ｅ１７．前記腫瘍が、扁平上皮ＮＳＣＬＣに由来する、Ｅ１５に記載の方法。
【００３５】
Ｅ１８．投与前に腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出することをさらに含む、Ｅ１〜Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
【００３６】
Ｅ１９．前記腫瘍が、ＰＤ−Ｌ１を散在パターンで発現する、Ｅ１８に記載の方法。
【００３７】
Ｅ２０．ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンが、約６０〜約５００、約８０〜約４８０、約１００〜約４６０、約１２０〜約４４０、約１４０〜約４２０、約１６０〜約４００、約１８０〜約３８０、約２００〜約３６０、約２００〜約３４０、約２００〜約３２０、または約２００〜約３００のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアにより特徴付けられる、Ｅ１９に記載の方法。
【００３８】
Ｅ２１．ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンが、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２２５、少なくとも約２５０、少なくとも約２７５、または少なくとも約３００のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアにより特徴付けられる、Ｅ１９に記載の方法。
【００３９】
Ｅ２２．ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンが、少なくとも約２００のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアにより特徴付けられる、Ｅ２１に記載の方法。
【００４０】
Ｅ２３．前記腫瘍が、ＰＤ−Ｌ１を不均一パターンで発現する、Ｅ１８に記載の方法。
【００４１】
Ｅ２４．ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンが、約１〜約５０、約５〜約４５、約１０〜約４０、または約１５〜約３５のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアにより特徴付けられ、前記ＰＤ−Ｌ１発現が、前記腫瘍の１つまたはそれ以上の異なる部分に限定される、Ｅ２３に記載の方法。
【００４２】
Ｅ２５．ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンが、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、または少なくとも約４０のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアにより特徴付けられる、Ｅ２３に記載の方法。
【００４３】
Ｅ２６．ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンが、少なくとも約１５のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアにより特徴付けられる、Ｅ２５に記載の方法。
【００４４】
Ｅ２７．ＳＴＫ１１遺伝子の変異状態が、ＳＴＫ１１遺伝子を配列決定することによって決定される、Ｅ１、３、４、および１３〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【００４５】
Ｅ２８．ＰＤ−Ｌ１発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを用いて検出される、Ｅ１８〜Ｅ２７のいずれか１つに記載の方法。
【００４６】
Ｅ２９．前記ＩＨＣアッセイが、自動ＩＨＣアッセイである、Ｅ２８に記載の方法。
【００４７】
Ｅ３０．前記ＩＨＣアッセイが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を用いて行われ、前記抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体が、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、Ｅ２８またはＥ２９に記載の方法。
【００４８】
Ｅ３１．腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％が、ＰＤ−Ｌ１を発現する、Ｅ１８〜Ｅ３０のいずれか１つに記載の方法。
【００４９】
Ｅ３２．前記腫瘍が、高いＴＭＢである腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を示す、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか１つに記載の方法。
【００５０】
Ｅ３３．前記腫瘍ＴＭＢ状態が、腫瘍における核酸を配列決定し、前記配列決定された核酸におけるゲノム変化を同定することによって決定される、Ｅ３２に記載の方法。
【００５１】
Ｅ３４．前記ゲノム変化が、１つまたはそれ以上の体細胞変異を含む、Ｅ３３に記載の方法。
【００５２】
Ｅ３５．前記ゲノム変化が、１つまたはそれ以上の非同義変異を含む、Ｅ３３またはＥ３４に記載の方法。
【００５３】
Ｅ３６．前記ゲノム変化が、１つまたはそれ以上のミスセンス変異を含む、Ｅ３３〜Ｅ３５のいずれか１つに記載の方法。
【００５４】
Ｅ３７．前記ゲノム変化が、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される１つまたはそれ以上の変化を含む、Ｅ３３〜Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。
【００５５】
Ｅ３８．前記高いＴＭＢが、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアである、Ｅ３２〜Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
【００５６】
Ｅ３９．前記高いＴＭＢが、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアである、Ｅ３２〜Ｅ３８のいずれか１つに記載の方法。
【００５７】
Ｅ４０．前記高いＴＭＢが、少なくとも２４３のスコアである、Ｅ３２〜Ｅ３９のいずれか１つに記載の方法。
【００５８】
Ｅ４１．前記対象のＴＭＢ状態を参照ＴＭＢ値と比較することをさらに含む、Ｅ３２〜Ｅ４０のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
Ｅ４２．前記対象のＴＭＢ状態が、参照ＴＭＢ値の最も高い分位値内である、Ｅ４１に記載の方法。
【００６０】
Ｅ４３．前記対象のＴＭＢ状態が、参照ＴＭＢ値の最も高い三分位値内である、Ｅ４１に記載の方法。
【００６１】
Ｅ４４．前記ＴＭＢ状態が、ゲノム配列決定によって決定される、Ｅ３２〜Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
【００６２】
Ｅ４５．前記ＴＭＢ状態が、エクソーム解析によって決定される、Ｅ３２〜Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
【００６３】
Ｅ４６．前記ＴＭＢ状態が、ゲノムプロファイリングによって決定される、Ｅ３２〜Ｅ４５のいずれか１つに記載の方法。
【００６４】
Ｅ４７．前記腫瘍が、高い炎症を示す、Ｅ１〜Ｅ４６のいずれか１つに記載の方法。
【００６５】
Ｅ４８．前記炎症が、ＳＴＫ１１の発現により測定される、Ｅ４７に記載の方法。
【００６６】
Ｅ４９．前記抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、Ｅ１〜Ｅ４８のいずれか１つに記載の方法。
【００６７】
Ｅ５０．前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブと同一のエピトープに結合する、Ｅ１〜Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。
【００６８】
Ｅ５１．前記抗ＰＤ−１抗体が、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、あるいはその一部である、Ｅ１〜Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
Ｅ５２．前記抗ＰＤ−１抗体が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、Ｅ１〜Ｅ５１のいずれか１つに記載の方法。
【００７０】
Ｅ５３．前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、Ｅ１〜Ｅ５２のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
Ｅ５４．前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブである、Ｅ１〜Ｅ５３のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
Ｅ５５．前記抗ＰＤ−１抗体が、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で約１、２または３週間ごとに１回投与される、Ｅ１〜Ｅ５４のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
Ｅ５６．前記抗ＰＤ−１抗体が、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で約２週間ごとに１回投与される、Ｅ５５に記載の方法。
【００７４】
Ｅ５７．前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、フラット用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
Ｅ５８．前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約２００、少なくとも約２２０、少なくとも約２４０、少なくとも約２６０、少なくとも約２８０、少なくとも約３００、少なくとも約３２０、少なくとも約３４０、少なくとも約３６０、少なくとも約３８０、少なくとも約４００、少なくとも約４２０、少なくとも約４４０、少なくとも約４６０、少なくとも約４８０、少なくとも約５００、または少なくとも約５５０ｍｇのフラット用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ５４および５７のいずれか１つに記載の方法。
【００７６】
Ｅ５９．前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、約２４０ｍｇのフラット用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ５４、５７、および５８のいずれか１つに記載の方法。
【００７７】
Ｅ６０．前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、フラット用量で約１、２、３、または４週間ごとに１回投与される、Ｅ１〜Ｅ５４、および５７〜Ｅ５９のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
Ｅ６１．前記抗ＰＤ−１抗体が、臨床的利益が観察される限り、または管理し難い毒性または疾患進行が生じるまで投与される、Ｅ１〜Ｅ６０のいずれか１つに記載の方法。
【００７９】
Ｅ６２．前記抗ＰＤ−１抗体が、静脈内投与のために製剤化されている。Ｅ１〜Ｅ６１のいずれか１つに記載の方法。
【００８０】
Ｅ６３．前記抗ＰＤ−１抗体が、治療量以下の用量で投与される、Ｅ１〜Ｅ６２のいずれか１つに記載の方法。
【００８１】
Ｅ６４．前記投与が、前記腫瘍を治療する、Ｅ１〜Ｅ６３のいずれか１つに記載の方法。
【００８２】
Ｅ６５．前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、Ｅ１〜Ｅ６４のいずれか１つに記載の方法。
【００８３】
Ｅ６６．前記腫瘍サイズが、投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％まで減少される、Ｅ６５に記載の方法。
【００８４】
Ｅ６７．前記対象が、最初の投与後少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無進行生存を示す、Ｅ１〜Ｅ６６のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
Ｅ６８．前記対象が、前記投与後に安定な病状を示す、Ｅ１〜Ｅ６７のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
Ｅ６９．前記対象が、前記投与後に部分奏功を示す、Ｅ１〜Ｅ６７のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
Ｅ７０．前記対象が、前記投与後に完全奏功を示す、Ｅ１〜Ｅ６７のいずれか１つに記載の方法。
【００８８】
Ｅ７１．腫瘍に罹患している対象を治療するためのキットであって、
（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；および
（ｂ）前記抗ＰＤ−１抗体をＥ１〜Ｅ７０のいずれか１つに記載の方法において使用するための説明書
を含む、キット。
【００８９】
Ｅ７２．抗ＰＤ−Ｌ１抗体をさらに含む、Ｅ７１に記載のキット。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１Ａ−１Ｄは、市販のＮＳＣＬＣ腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の異なるパターンを表す免疫組織化学（ＩＨＣ）図を示す。ＰＤ−Ｌ１発現のパターンは、散在（図１Ａ）、不均一（図１Ｂ）、腫瘍間質接合面（図１Ｃ）、および陰性（図１Ｄ）に分けられる。
【図２】図２Ａ−２Ｂは、図１Ａ−１Ｄに示されるような、各ＰＤ−Ｌ１パターン（すなわち、散在（Ｄ）、不均一（Ｈ）、陰性（Ｎ）、および腫瘍間質接合面（Ｔ））におけるＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアの分布（図２Ａ）、ならびに２つのＮＳＣＬＣサブタイプ（すなわち、腺癌および扁平上皮癌）におけるＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアの分布（図２Ｄ）を示す。
【図３】図３Ａ−３Ｃは、ニボルマブ単剤療法で治療した患者に由来する生検に相当する散在（図３Ａ）、腫瘍間質接合面（図３Ｂ）および陰性（図３Ｃ）ＰＤ−Ｌ１発現パターンに対応するＩＨＣ図を示す。
【図４】図４は、ニボルマブ単剤療法を受けた患者のＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアを示す。大半の完全な応答者（ＣＲ）および部分応答者（ＰＲ）における優勢なＰＤ−Ｌ１パターンは、散在パターンである。
【図５】図５Ａ−５Ｂは、ＰＤ−Ｌ１腫瘍の優勢なパターンによる全体ＣＩスコア（図５Ａ）およびＰＤ−Ｌ１ ＣＩスコア（図５Ｂ）を示す。
【図６】図６は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ６８、およびＣＤ３について染色した多重ＩＨＣ図を示す。
【図７】図７Ａ−７Ｂは、ＲＮＡシークエンス法を用いて測定されるＰＤ−Ｌ１発現パターンによるＮＳＣＬＣ腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現（図７Ａ）、およびエクソーム解析を用いて測定されるＰＤ−Ｌ１発現パターンによるＮＳＣＬＣ腫瘍における変異量（図７Ｂ）を示す。
【図８】図８Ａ−８Ｂは、ＣＩスコアによって測定されるＮＳＣＬＣ腫瘍におけるミスセンス変異数と全体炎症との相関関係（図８Ａ）、およびＰＤＬＰ１ｐｏｓ ＣＩスコアによって測定されるＮＳＣＬＣ腫瘍におけるミスセンス変異数とＰＤ−Ｌ１＋炎症との相関関係（図８Ｂ）を示す。
【図９】図９Ａ−９Ｂは、図９Ａでは、異なるバイオマーカー（ＴＰ５３、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、およびＭＥＴ）に対して観察されたＰＤ−Ｌ１発現パターンにおける変異頻度を示す。Ｄ＝散在、Ｈ＝不均一、Ｉ＝腫瘍間質接合面、Ｎ＝陰性。図９Ｂは、ＲＮＡシークエンス法（ＲＮＡｓｅｑ）によって測定されたＰＤ−Ｌ１発現に対するＳＴＫ１１変異の存在（「ｙ」）または非存在（「ｎ」）を示す。
【図１０】図１０Ａ−１０Ｃは、ＳＴＫ１１変異の存在（「ｙ」）または非存在（「ｎ」）とＰＤ−Ｌ１＋ＣＩスコアとの相関関係を示す（図１０Ａ）。図１０Ａに示す情報に対応する数値データを図１０Ｂに示す。図１０Ｃは、ＳＴＫ１１変異の存在（「ＳＴＫ１１−ＭＵＴ」）または非存在（「ＳＴＫ１１−ＷＴ」）に応じたＮＳＣＬＣ腫瘍における全体炎症スコアに相当する数値データを示す。
【図１１】図１１は、ＦＯＬＲ２、ＶＳＩＧ４、ＣＤ１６３、ＣＬＥＣ４Ｄ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ８６、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１９、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ３Ｅ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、およびＣＤ８Ａのレベルを分析して、炎症パターン（ｓｉｇＣｌａｓｓ）に従って試料を分類する２４個のＮＳＣＬＣ腫瘍試料のイムノプリント分析を示す。試料は、低（「ｓｉｇＣｌａｓｓ ｌｏｗ」）、中間（「ｓｉｇＣｌａｓｓ ｍｅｄ」）および高（「ｓｉｇＣｌａｓｓ ｈｉ」）炎症に分類した。試料はまた、ＳＴＫ１１変異の存在（「ＳＴＫ１１ ｍｕｔ」）または非存在（「ＳＴＫ１１ ｗｔ」）によっても分類した。加えて、試料は、ＰＤ−Ｌ１発現パターンに従って、陰性（「ＰＤＬ１_パターン２陰性」）、散在、（「ＰＤＬ１_パターン２散在」）、不均一（「ＰＤＬ１_パターン２不均一」）、および腫瘍間質接合面（「ＰＤＬ１_パターン２ＴＳ」）に分類した。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｂは、医師が選択する化学療法（データラベル１および２）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した野生型ＳＴＫ１１（データラベル２および４）または変異型ＳＴＫ１１（データラベル１および３）を有する進行性ＮＳＣＬＣ対象についての生存確率のグラフ表示である。図１２Ａには、ＳＴＫ１１に対して全ての非同義変異を有する変異型ＳＴＫ１１対象が含まれる一方、図１２Ｂには、ＳＴＫ１１に対してナンセンス、フレームシフト、またはスプライシング変異を有する変異型ＳＴＫ１１対象のみが含まれる。各群についての各時点におけるリスクを有する対象の数をＸ軸の下に示す。
【図１３】図１３は、ＫＲＡＳ変異および野生型ＳＴＫ１１（データラベル２および４）または変異型ＳＴＫ１１（データラベル１および３）を有する進行性ＮＳＣＬＣ対象（前記対象は、医師が選択する化学療法（データラベル１および２）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した）についての生存確率のグラフ表示である。各群についての各時点におけるリスクを有する対象の数をＸ軸の下に示す。
【図１４】図１４Ａ−１４Ｂは、医師が選択する化学療法（データラベル１および２）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した野生型ＳＴＫ１１（データラベル２および４）またはＳＴＫ１１（データラベル１および３）における非同義変異を有する非扁平上皮ＮＳＣＬＣ対象についての生存確率のグラフ表示である。図１４Ａには、この基準を満たす全ての対象が含まれる一方、図１４Ｂには、ＫＲＡＳ変異をさらに有する対象のみが含まれる。各群についての各時点におけるリスクを有する対象の数をＸ軸の下に示す。
【図１５】図１５Ａ−１５Ｅは、ＰＤＬ１発現レベルとＳＴＫ１１変異状態との間の相関関係を示すグラフ表示である。図１５Ａおよび１５Ｂは、医師が選択する化学療法（図１５Ａ）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；図１５Ｂ）による治療後に完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、安定な病状（ＳＤ）、または進行性疾患（ＰＤ）を示すＷＴまたは変異型ＳＴＫ１１対象の分布を示す。図１５Ｃは、ＰＤ−Ｌ１発現レベルに関連して、医師が選択する化学療法または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ）による治療後に完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、安定な病状（ＳＤ）、または進行性疾患（ＰＤ）を示すＷＴまたは変異型ＳＴＫ１１対象の分布のグラフ表示である。図１５Ｄおよび１５Ｅは、医師が選択する化学療法（図１５Ｄ）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；図１５Ｅ）で治療したＷＴまたは変異型ＳＴＫ１１対象におけるＰＤＬ１発現の分布を示す。Ｙ軸は、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞の割合を示す（図１５Ａ−１５Ｅ）。図１５Ｆは、ＳＴＫ１１変異を有する対象のサブセットについての特定の変異を含む状態を供する表である。
【図１６】図１６Ａは、ＫＲＡＳ変異および野生型ＴＰ５３（データラベル２および４）または変異型ＴＰ５３（データラベル１および３）を有する進行性ＮＳＣＬＣ対象（前記対象は、医師が選択する化学療法（データラベル１および２）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した）についての生存確率のグラフ表示である。図１６Ｂ−１６Ｃは、医師が選択する化学療法（データラベル１および２）または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した野生型（データラベル２および４）もしくは変異型（データラベル１および３）ＣＤＫＮ２Ａ（図１６Ｂ）またはＰＴＰＮＤ/ＣＵＢＮ／ＨＥＲＣ１（図１６Ｃ）を有する進行性ＮＳＣＬＣ対象についての生存確率のグラフ表示である。各群についての各時点におけるリスクを有する対象の数をＸ軸の下に示す（図１６Ａ−１６Ｃ）。図１６Ｄは、分析した１１４４人の対象におけるＨＥＲＣ１、ＣＵＢＮＭ、およびＰＴＰＲＤ変異の分布を示すスクリーンショットである。
【図１７】図１７Ａ−１７Ｂは、分析した全ての進行性ＮＳＣＬＣ対象（図１７Ａ）またはＫＲＡＳ変異をさらに有する部分集団（図１７Ｂ）における腫瘍変異量とＳＴＫ１１変異状態との間の関連を示す分布図である。図１７Ｃは、腫瘍変異量（ＴＭＢ；図１７Ｃ）に関連して、医師が選択する化学療法または第一選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ）による治療後の完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、安定な病状（ＳＤ）、または進行性疾患（ＰＤ）を示すＷＴまたは変異型ＳＴＫ１１対象の分布を示すグラフ表示である。
【図１８】図１８Ａ−１８Ｄは、ドセタキセル（データラベル１および２）または第二選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した野生型ＳＴＫ１１（データラベル２および４）またはＳＴＫ１１における変異（データラベル１および３）を有する非扁平上皮ＮＳＣＬＣ対象についての生存確率のグラフ表示である。図１８Ａには、非同義ＳＴＫ１１変異のいずれかを有する全ての対象が含まれ；図１８Ｂには、非同義ＳＴＫ１１変異およびＫＲＡＳ変異のいずれかを有する対象が含まれ；図１８Ｃには、ＳＴＫ１１のナンセンス、フレームシフト、またはスプライシング変異のいずれかを有する全ての対象が含まれ；ならびに図１８Ｄには、ＳＴＫ１１およびＫＲＡＳ変異のいずれかのナンセンス、フレームシフト、またはスプライシング変異のいずれかを有する対象が含まれる。各群についての各時点におけるリスクを有する対象の数をＸ軸の下に示す（図１８Ａ−１８Ｄ）。
【図１９】図１９は、ドセタキセル（データラベル１および２）または第二選択の３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体治療（ニボルマブ；データラベル３および４）で治療した野生型ＳＴＫ１１（データラベル２および４）またはＳＴＫ１１における変異（データラベル１および３）を有する扁平上皮ＮＳＣＬＣ対象についての生存確率のグラフ表示である。各群についての各時点におけるリスクを有する対象の数をＸ軸の下に示す（図１９）。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）またはプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」）を前記対象に投与することを特徴とする方法に関する。ある実施態様において、前記腫瘍は、ＮＳＣＬＣに由来する。
【００９２】
用語
本開示がより容易に理解されうるために、まず、一定の用語が定義される。本出願で用いられるように、本明細書で特に明確に供される場合を除き、下記用語の各々は、下記に記載される意味を有する。さらなる定義は本願を通して説明される。
【００９３】
「投与する」は、当業者に公知な様々な方法および送達系のいずれかを用いる治療剤を含む組成物の対象への物理的な導入を意味する。抗ＰＤ−１抗体のための投与経路には、例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口の投与経路が含まれる。本明細書で用いられる用語「非経口投与」は、通常、注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、下記に限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションが挙げられる。ある実施態様において、前記組み合わせは、非経口ではない経路により、ある実施態様において、経口で投与される。他の非経口ではない経路には、例えば、鼻腔内、膣内、経直腸、舌下、または局所で、局所、上皮、または粘膜の投与経路が含まれる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回もしくはそれ以上で長期間にわたり行うことができる。
【００９４】
本明細書で用いられる「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の適用に関連する好ましくなく、一般に意図されてないか、または望ましくない徴候（検査所見異常を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に対する免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の増殖と関連しうる。医学的処置は、１つまたはそれ以上の関連ＡＥを示し、各ＡＥは、同一であるか、または異なる重症度レベルを示しうる。「有害事象を変化させる」ことができる方法は、異なる治療計画の適用に関連する１つまたはそれ以上のＡＥの出現および／または重症度を減少させる治療計画を意味する。
【００９５】
「抗体」（Ａｂ）は、下記に限定されないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖またはこれらの抗原結合部分を含む糖タンパク質免疫グロブリンが含まれる。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略称される）および重鎖定常領域を含む。前記重鎖定常領域は、少なくとも３つの定常ドメインであるＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略称される）および軽鎖定常領域を含む。前記軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる高度に保存されている領域が組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に細分類される。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと下記の順で配列された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。前記重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織または因子（免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分（Ｃ１ｑ）を含む）への結合を介在することができる。
【００９６】
免疫グロブリンは、下記に限定はされないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む、一般に公知のアイソタイプのいずれかに由来しうる。ＩｇＧサブクラスはまた、当業者に周知であり、下記に限定はされないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。用語「抗体」には、一例として、天然および非天然Ａｂ；モノクローナルおよびポリクローナルＡｂ；キメラおよびヒト化Ａｂ；ヒトまたは非ヒトＡｂ；全合成Ａｂ；および一本鎖抗体が含まれる。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を減少させるために、組み換え方法によってヒト化することができる。特に示されておらず、文脈が他に示していない限り、用語「抗体」にはまた、前記免疫グロブリンのいずれの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分が含まれ、一価および二価フラグメントまたは一部、および一本鎖抗体が含まれる。 
【００９７】
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）抗体を意味する。しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離された抗体は、異なる種に由来するＰＤ−１分子などの他の抗原に対して交差反応性を有しうる。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【００９８】
用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、単一の分子組成物の抗体分子、すなわち、主要な配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対する結合特異性および親和性を示す抗体分子の非天然で生じる調製物を意味する。モノクローナル抗体は、単離された抗体の一例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に公知の他の技術によって調製することができる。
【００９９】
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を意味する。さらに、前記抗体が定常領域を含む場合、前記定常領域はまた、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的突然変異誘発またはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含みうる。しかしながら、本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種（例えば、マウスなど）の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むものではない。「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体なる用語は、同義的に用いられる。
【０１００】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン以外ののいずれか、ほとんど、または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応アミノ酸に置換されている抗体を意味する。抗体のヒト化型の１の実施態様において、前記ＣＤＲドメイン以外のいずれか、ほとんど、または全ては、ヒト免疫グロブリンに由来するアミノ酸に置換されている一方、１つまたはそれ以上のＣＤＲ領域内のいずれか、ほとんど、または全ては変化してない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換、または修飾は、それらが特定の抗原に結合する抗体の能力を喪失しない限り許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体の抗原特異性と同様の抗原特性を保持する。
【０１０１】
「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体を意味する。
【０１０２】
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合する。
【０１０３】
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」とも称される）は、全抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたはそれ以上のフラグメントを意味する。
【０１０４】
「癌」は、体内の異常な細胞の制御されない増殖により特徴付けられる様々な疾患の広い一群を意味する。無秩序な細胞分裂および増殖は、隣接組織に浸潤する悪性腫瘍を形成し、さらにリンパ系または血流を通って体の遠隔部分に転移しうる。
【０１０５】
「セリン／スレオニンキナーゼ１１」または「ＳＴＫ１１」（「極性関連タンパク質ＬＫＢ１としても公知」、「腎臓癌抗原ＮＹ−ＲＥＮ−１９」、「肝臓キナーゼＢ１」、「ＥＣ２．７．１１．１」、および「ＨＬＫＢ１」）は、細胞極性を調節し、腫瘍抑制因子として機能するセリン／スレオニンキナーゼファミリーのメンバーを意味する。ＳＴＫ１１は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーメンバーの活性を制御し、それにより細胞代謝、細胞極性、アポトーシスおよびＤＮＡ損傷応答などの様々なプロセスにおいて役割を果たす。ＳＴＫ１１は、遍在的に発現され、精巣および胎児の肝臓で最も高度に発現される。ＳＴＫ１１は、一般に、ＮＳＣＬＣ、とりわけ、ＫＲＡＳ変異を保有する腫瘍で不活性化されている。本明細書で記載されるように、変異型ＳＴＫ１１、例えば、ＳＴＫ１１の野生型発現の喪失は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の減少または異常と相関する。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１、例えば、野生型ＳＴＫ１１発現の喪失は、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍で生じ、前記腫瘍は、野生型ＫＲＡＳを発現するか、または発現しない（例えば、前記腫瘍は、ＫＲＡＳ突然変異を有するか、または有さない）。ある実施態様において、前記ＳＴＫ１１変異体は、例えば、Koyama et al., Cancer Res. 76(5):999-1008 (2016)、Skoulidis et al., Cancer Discov. 5(8):860-77 (2015)、および／またはSkoulidis et al., Cancer Disclov., May 17, 2018, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0099（各々は出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）に過去に記載されているＳＴＫ１１変異体である。
【０１０６】
「ＫＲＡＳ」は、低分子ＧＴＰアーゼのｒａｓサブファミリーのメンバーであるＧＴＰアーゼＫＲＡＳタンパク質をコードする遺伝子を意味する。肺腺癌に罹っている患者の約１５〜２５％は、腫瘍に関連するＫＲＡＳ変異を有しており、その変異の大半は、ＫＲＡＳシグナル伝達の構成的な活性をもたらす。本明細書で用いられる「ＴＰ５３」は、腫瘍抑制因子タンパク質ｐ５３をコードする遺伝子を意味する。ｐ５３は、細胞分裂を制御するように作用し、機能喪失の変異は、異常な細胞分裂と増殖を引き起こす。全ての癌の約半数には、ＴＰ５３の体細胞突然変異が含まれる。本明細書で用いられる「サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ」または「ＣＤＫＮ２Ａ」は、Ｇ１およびＧ２期中の細胞周期の停止を誘導することによって腫瘍抑制因子として作用するサイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａをコードする遺伝子を意味する。ＣＤＫＮ２Ａの機能喪失変異は、肺癌において共通している。本明細書で用いられる「ＣＵＢＮ」は、内因子−ビタミンＢ１２複合体に対する受容体であるキュビリンをコードする遺伝子を意味する。本明細書で用いられる「ＨＥＲＣ１」は、ＨＥＲＣファミリーのメンバーであるＨＥＣＴおよびＲＬＤドメイン含有Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼファミリーメンバー１（ＨＥＲＣ１）をコードする遺伝子を意味する。ＨＥＲＣ１は、ＡＲＦ１およびＲａｂタンパク質におけるグアニンヌクレオチド交換を活性化し、膜輸送プロセスに関与しうる。
【０１０７】
用語「免疫療法」は、免疫応答を誘発し、亢進し、抑制し、または調節することを含む方法によって、疾患に罹患しているか、または疾患に罹患するか、もしくは疾患を再発するリスクを有する対象の治療を意味する。対象の「治療」または「療法」は、疾患に関連する症状、合併症もしくは状態、または生化学的徴候の発症、悪化、進行、重症度または再発を緩和し、改善し、抑制し、遅延し、または予防するための対象において行われる介入または方法、または前記対象に対する活性な薬剤の投与を意味する。
【０１０８】
本明細書で用いられる「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、「少なくとも約１％のＰＤ−Ｌ１発現」と交換可能に用いることができる。１の実施態様において、前記ＰＤ−Ｌ１発現は、当該技術分野で公知のいずれかの方法によって用いることができる。他の実施態様において、前記ＰＤ−Ｌ１発現は、自動ＩＨＣにより測定される。よって、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、自動ＩＨＣにより測定されるＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％を示しうる。１の実施態様において、「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞が存在することを意味する。
【０１０９】
「プログラム死−１（ＰＤ−１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属するに属する免疫抑制受容体を意味する。ＰＤ−１は、主に、インビボで活性化されたことがあるＴ細胞上で発現され、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。本明細書で用いられる用語「ＰＤ−１」には、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、およびｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログが含まれる。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ６４８６３で見出すことができる。
【０１１０】
「プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１に結合することによりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つである（もう１つは、ＰＤ−Ｌ２である）。本明細書で用いられる用語「ＰＤ−Ｌ１」には、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、およびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログが含まれる。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７で見出すことができる。
【０１１１】
「対象」には、ヒトまたは非ヒト動物のいずれもが含まれる。用語「非ヒト動物」としては、下記に限定されないが、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびに齧歯動物、例えば、マウス、ラットおよびモルモットが挙げられる。ある実施態様において、前記対象は、ヒトである。用語「対象」および「患者」は、本明細書において交換可能に用いられる。
【０１１２】
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて用いられる場合、対象を疾患の発症から保護するか、あるいは疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度の上昇および期間の増加、または疾患の苦痛による障害または能力障害の防止によって示されるような疾患の退縮を促進する薬物の量である。疾患の退縮を促進する治療剤の効力は、当業者に公知の様々な方法を用いて、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性が予測される動物モデル系において、またはインビトロアッセイで薬剤の活性を測定することによって評価することができる。
【０１１３】
本明細書で用いられる「治療量以下の用量」は、過増殖性疾患（例えば、癌）の治療のために単独で投与される場合、治療化合物（例えば、抗体）の通常のまたは典型的な用量より低い用量を意味する。
【０１１４】
一例として、「抗癌剤」は、対象における癌の退縮を促進するか、またはさらなる腫瘍増殖を抑制する。ある実施態様において、治療有効量の前記薬物は、癌を排除するまで癌の退縮を促進する。「癌の退縮を促進する」とは、有効量の前記薬物を単独の、または抗腫瘍剤と組み合わせた投与が、腫瘍の増殖もしくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状における重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度の上昇および期間の増加、または疾患の苦痛による障害または能力障害の防止を生じることを意味する。加えて、治療に関する用語「有効な」および「有効性」には、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方が含まれる。薬理学的有効性は、患者における癌の退縮を促進する薬物の能力を意味する。生理学的安全性は、薬物の投与から生じる細胞、器官および／または生物レベルにおける毒性レベルまたはその他の有害な生理学的効果（副作用）を意味する。
【０１１５】
腫瘍の治療のための一例として、治療有効量の抗癌剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未治療の対象と比較して、少なくとも約２０％まで、少なくとも約４０％まで、少なくとも約６０％まで、または少なくとも約８０％まで阻害することができる。本開示の他の実施態様において、腫瘍の退縮は、少なくとも約２０日間、少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間観察され、継続することができる。治療効果のこれらの最終的な測定にもかかわらず、免疫治療薬物の評価はまた、「免疫関連」反応パターンを考慮しなければならない。
【０１１６】
「免疫関連」反応パターンは、癌特異的な免疫応答を誘発するか、または内在的な免疫プロセスを調節することによって抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で治療した癌患者でよく見られる臨床反応パターンを意味する。この反応パターンは、従来の化学療法剤の評価において、疾患進行と分類され、薬物不全と同義とされるであろう腫瘍組織量の最初の増加または新たな病変の出現に続く有益な治療効果により特徴付けられる。よって、免疫療法剤の適正な評価は、標的の疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期間のモニタリングが必要とされうる。
【０１１７】
治療有効量の薬物には、単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて、癌を発症する危険性がある対象（例えば、前悪性状態を示す対象）または癌を再発する危険性がある対象に投与する場合、前記癌の発症または再発を抑制する薬物の量である「予防有効量」が含まれる。ある実施態様において、予防有効量は、癌の発症または再発を全体的に阻害する。癌の発症または再発を「抑制する」は、癌の進行または再発の可能性を低くし、あるいは癌の発症または再発を全体的に阻害することを意味する。
【０１１８】
本明細書で用いられる用語「野生型」は、一般的な配列として当該技術分野で公知のアミノ酸配列を示すタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する遺伝子を意味する。例えば、ある実施態様において、「野生型」ＳＴＫ１１は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別番号（identifier）Ｑ１５８３１−１であるタンパク質のアミノ酸播悦と同一のアミノ酸配列を有するＳＴＫ１１タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。ある態様において、「野生型」遺伝子は、変異が同義である限り（例えば、生成するタンパク質のアミノ酸配列に変化を生じないヌクレオチド変異）、遺伝子の従来のヌクレオチド配列に対して変異を有しうる。逆に、本明細書で用いられる「変異」または「変異型」遺伝子は、生成するアミノ酸配列を変化させる１つまたはそれ以上のヌクレオチド置換、挿入、または欠失を有する（例えば、非同義変異）遺伝子を意味する。変異型遺伝子は、発現することができ、または発現することができない。ある実施態様において、非同義変異は、ヌクレオチドの置換または欠失が未成熟終止コドンを生じる「ナンセンス変異」である。ある実施態様において、非同義変異は、ヌクレオチドの置換または欠失が、配列の翻訳におけるシフトを引き起こす３つで割り切れない多くのヌクレオチドの挿入または欠失を含む、「フレームシフト変異」である。ある実施態様において、非同義変異は、ヌクレオチドの置換または欠失が、スプライス部位を妨げるか、または作り出す「スプライシング変異」である。
【０１１９】
本明細書で用いられる用語「腫瘍変異量」（ＴＭＢ）は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍のゲノムの１領域あたりの体細胞変異数を意味する。生殖細胞系列（遺伝）変異体は、その免疫系がこれらを自身のものとして認識する可能性が高いため、ＴＭＢを測定する際に除かれる。ＴＭＢは、腫瘍のゲノムの遺伝学的分析であり、当業者に周知のシークエンス方法を用いることによって測定することができる。１の実施態様において、ＴＭＢは、遺伝する生殖細胞系列の遺伝子変化を排除するために、比較する腫瘍を生殖細胞系列試料で標準化することによって同定した、腫瘍におけるミスセンス変異の総数を用いて測定される。ＴＭＢを測定するために、十分な量の試料が必要とされる。１の実施態様において、組織試料（例えば、最小１０個の切片）が評価のために用いられる。
【０１２０】
ＴＭＢ状態は、参照セットの最も高い分位値内、または三分位値内の数値または相対値（例えば、高い、中間、または低い）でありうる。
【０１２１】
本明細書で用いられる用語「高ＴＭＢ」は、正常または平均である多くの体細胞変異を超える腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数を意味する。ある実施態様において、ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを示し；他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを示し；ある実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを示す。他の実施態様において、「高ＴＭＢ」は、参照ＴＭＢ値の最も高い分位値内のＴＭＢを意味する。例えば、「参照ＴＭＢ値」は、全ての対象の値を、ＴＭＢの分位分布に従って評価可能なＴＭＢデータでグループ化すること、すなわち、対象は、遺伝子変化の最も高いものから最も低い順にランク付けされ、特定数のグループに分類されることによって決定することができる。１の実施態様において、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象は、ランク付けされ、３つに分類され、「高ＴＭＢ」は、参照ＴＭＢ値の最も高い分位値内である。ある実施態様において、三分位値の境界は、０＜１００個の遺伝子変化；１００〜２４３個の遺伝子変化；および＞２４３個の遺伝子変化である。ランク付けされると、評価可能なＴＭＢデータを有する対象は、いずれかのグループ数（例えば、四分位、五分位など）に分類することができるものと理解されるべきである。
【０１２２】
本明細書で用いられるように、用語「中間ＴＭＢ」は、正常または平均である多くの体細胞変異またはその位の腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数を意味し、用語「低ＴＭＢ」は、正常または平均である体細胞変異より少ない腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数を意味する。ある実施態様において、「高ＴＭＢ」は、少なくとも２４３のスコアを示し、「中間ＴＭＢ」は、１００〜２４２のスコアを示し、そして「低ＴＭＢ」は、１００以下（または０〜１００）のスコアを示す。
【０１２３】
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、喫煙状態と相関しうる。特に、現在喫煙しているか、または以前喫煙していた対象（ｄ）は、喫煙していない対象（ｄ）より多くの遺伝子変化、例えば、ミスセンス変異を示すことが多い。
【０１２４】
高ＴＭＢを示す腫瘍はまた、高いネオ抗原量を示しうる。本明細書で用いられるように、用語「ネオ抗原」は、以前は免疫系によって認識されなかった新たに形成された抗原を意味する。ネオ抗原は、免疫系によって異物（または非自己）として認識されるタンパク質またはペプチドでありうる。体細胞変異を保有する腫瘍のゲノムにおける遺伝子の転写は、変異型ｍＲＮＡを生じ、翻訳されると、変異型タンパク質を生成し、続いてプロセッシングを受け、ＥＲ内腔に輸送され、次いでＭＨＣクラスＩ複合体に結合し、ネオ抗原のＴ細胞の認識が促進される。ネオ抗原の認識は、Ｔ細胞の活性化、クローン増殖、ならびにエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進することができる。
【０１２５】
腫瘍のＴＭＢ状態は、特定の抗癌剤または治療もしくは療法のタイプ、例えば、癌免疫療法剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分から利益を享受する可能性があるかどうかを決定する際に、１つの因子として単独で、または他の因子と組み合わせて用いることができる。１の実施態様において、高ＴＭＢ状態（または高ＴＭＢ）は、癌免疫療法から利益を享受する可能性が高いことを示し、これにより抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の治療から利益を享受する可能性のより高い患者を同定するために用いることができる。本明細書で用いられるように、用語「治療から利益を享受する」は、全生存、無進行生存、部分奏功、完全奏功、および全奏効率のうちの１つまたはそれ以上の改善を意味し、腫瘍増殖もしくはサイズの減少、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度の上昇および期間の増加、または疾患の苦痛による障害または能力障害の防止を含みうる。
【０１２６】
用語「測定する」、「測定された」または「測定」は、遺伝子のＴＭＢ状態または変異状態を示す場合、対象の生物学的試料における体細胞変異の測定可能な量を調べることを意味する。測定は、試料中の核酸、例えば、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡ、およびｃｆＤＮＡを配列決定することによって行うことができるものと評価される。測定は、対象の試料および／または参照の試料について行われ、例えば、新たに検出することもでき、または以前の測定に対応していてもよい。測定は、例えば、当業者に公知であるような、ＰＣＲ法、ｑＰＣＲ法、サンガーシークエンシング法、ゲノムプロファイリング法（網羅的遺伝子パネルを含む）、エクソーム解析法、ゲノムシークエンシング法、および／または本明細書に記載される他の方法を用いて行うことができる。ある実施態様において、測定により、配列決定された核酸におけるゲノム変化が同定される。ゲノム（または遺伝子）プロファイリング法は、所定の遺伝子セットのパネル、例えば、１５０〜５００個の遺伝子に関連しうるものであり、ある例において、遺伝子パネルで評価されるゲノム変化は、評価される総体細胞変異と相関する。
【０１２７】
本明細書で用いられる用語「ゲノム変化」は、腫瘍のゲノムのヌクレオチド配列における変化（または変異）（当該変化は、生殖細胞系列ヌクレオチド配列に存在しない）を意味し、ある実施態様において、下記に限定されないが、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再配列、およびこれらのいずれかの組み合わせを含む非同義変異である。ある実施態様において、生物学的試料において測定されるゲノム変化は、ミスセンス変異である。
【０１２８】
本明細書で用いられる用語「生物学的試料」は、対象から単離された生物学的物質を意味する。生物学的試料には、例えば、腫瘍（または循環腫瘍細胞）における核酸を配列決定し、配列決定された核酸のゲノム変化を同定することによってＴＭＢを調べるために適当な生物学的物質が含まれうる。前記生物学的試料は、適当な生物学的組織または液体、例えば、腫瘍組織、血液、血漿、および血清でありうる。１の実施態様において、前記試料は、腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定され、パラフィン包埋された腫瘍組織または新鮮凍結された腫瘍組織などである。別の実施態様において、生物学的試料は、ある実施態様において、１つまたはそれ以上の血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡ、およびｃｆＤＮＡを含む液体生検である。
【０１２９】
選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢のうちの１つ、両方、またはこれらのいずれかの組み合わせを意味するものと理解されるべきである。本明細書で用いられるように、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、記載されるか、または列挙される構成成分の「１つまたはそれ以上」を意味するものと理解されるべきである。
【０１３０】
用語「約」または「を本質的に含む」は、当業者によって決定される特定の数値または組成物の許容される誤差範囲内である数値または組成物を意味し、一部、数値または組成物が測定され、または決定される方法による（すなわち、測定系の限界）。例えば、「約」または「を本質的に含む」は、当該技術分野における１回の実施あたり１またはそれ以上の標準偏差内を意味しうる。あるいは、「約」または「を本質的に含む」は、１０％または２０％までの範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味しうる。例えば、約３ｍｇは、（１０％について）２．７ｍｇ〜３．３ｍｇまたは（２０％について）２．４ｍｇ〜３．６ｍｇの間のいずれかの数値を含みうる。さらに、特に、生物学的システムまたはプロセスに関して、用語は、数値の一桁まで、または５倍までを意味しうる。特定の数値または組成物が本願および特許請求の範囲で供される場合、特に明記されていない限り、「約」または「を本質的に含む」の意味は、特定の数値または組成物の許容される誤差範囲内とされるべきである。
【０１３１】
本明細書で用いられる用語「約１週間ごとに１回」、「約２週間ごとに１回」、または他の類似する投与間隔の用語は、おおよその数を意味する。「約１週間ごとに１回」は、７日間±１日ごと、すなわち、６日間ごとから８日間ごとを含みうる。「約２週間ごとに１回」は、１４日間±３日、すなわち、１１日間ごとから１７日間ごとを含みうる。同様の概算は、例えば、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、および約１２週間ごとに１回に適用する。ある実施態様において、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投与間隔は、最初の投薬が第１週におけるいずれかの日で投与し、続いて次の投与が、それぞれ第６週または第１２週におけるいずれかの日で投与することができることを意味する。他の実施態様において、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投与間隔は、最初の投薬が第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、続いて次の投薬が、それぞれ第６週または第１２週の同一の曜日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。
【０１３２】
本明細書で称される用語「重量に基づく用量」は、患者に投与される用量が患者の重量に基づいて算出されることを意味する。例えば、６０ｋｇの体重の患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を必要とする場合、投与のために適当な量の抗ＰＤ−１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）を算出し、使用することができる。
【０１３３】
本開示の方法に関する用語「固定用量」の使用は、単一の組成物中の２つまたはそれ以上の異なる抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体および第２の抗体）が、特に相互に（固定された）比率で組成物中に存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づくものである。ある実施態様において、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づくものである。ある実施態様において、比率は、１ｍｇの第２の抗体に対して少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１ｍｇの第１の抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体）である。例えば、抗ＰＤ−１抗体および第２の抗体の３：１の比率は、バイアルには、約２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体および８０ｍｇの第２の抗体または約３ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ−１抗体および１ｍｇ／ｍｌの第２の抗体が含まれうることを意味しうる。
【０１３４】
本開示の方法および用量に関する用語「フラット用量」の使用は、患者の重量または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を意味する。それゆえ、フラット用量は、薬剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）のｍｇ／ｋｇの用量として提供されるものではなく、絶対量として供される。例えば、６０ｋｇのヒトと１００ｋｇのヒトは、同一用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体）を受容する。
【０１３５】
本明細書で記載されるように、濃度の範囲、割合の範囲、比率の範囲、または整数の範囲は、他に記載のない限り、記載される範囲内の整数、適宜、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１）の数値を含むものと理解されるべきである。
【０１３６】
本開示の様々な態様は、下記の項目でさらに詳細に記載されている。
【０１３７】
本開示の方法
本開示は、腫瘍に罹患している対象を治療するためのものであって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−１抗体」）を前記対象に投与することを特徴とするものを提供する。ある態様において、前記腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象は、ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、抗ＰＤ−１抗体が投与される。ある態様において、本開示は、腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、野生型ＳＴＫ１１遺伝子を有するとしてとして同定されているものである方法に関する。ある態様において、本開示は、抗ＰＤ−１抗体治療に適する腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【０１３８】
さらに、本開示は、腫瘍に罹患している対象を治療するためのものであって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」）を前記対象に投与することを特徴とするものを提供する。ある態様において、前記腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象は、ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が投与される。ある態様において、本開示は、腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、野生型ＳＴＫ１１遺伝子を有するとして同定されているものである方法に関する。ある態様において、本開示は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適する腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型である場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与することを特徴とする方法に関する。
【０１３９】
他の態様において、本開示は、腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含む場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを含む方法に関する。本開示の他の態様は、抗ＰＤ−１抗体治療に適しない腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含む場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、または抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定すことを含む方法に関する。
【０１４０】
他の態様において、本開示は、腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含む場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする方法に関する。本開示の他の態様は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適していない腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含む場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを含む方法に関する。
【０１４１】
他の態様において、本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである方法に関する。本開示の他の態様は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、変異型マーカー遺伝子を有するとして同定され、前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである方法に関する。本開示のさらなる他の態様は、抗ＰＤ−１抗体治療に適する腫瘍に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを含み；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである方法に関する。
【０１４２】
他の態様において、本開示は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与することを特徴とし；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである方法に関する。本開示の他の態様は、腫瘍に罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、変異型マーカー遺伝子を有するとして同定され、前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである方法に関する。本開示のさらなる他の態様は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に適する腫瘍に罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるマーカー遺伝子の変異を決定し；次いで（ｉｉ）前記マーカー遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与することを含み；前記マーカー遺伝子が、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、ＨＥＲＣ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択されるものである方法に関する。
【０１４３】
ある実施態様において、前記対象は、ＴＰ５３の変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＣＤＫＮ２Ａの変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＰＴＰＮＤの変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＣＵＢＮの変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＨＥＲＣ１の変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＰＴＰＮＤおよびＣＵＢＮの変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＰＴＰＮＤおよびＨＥＲＣ１の変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＣＵＢＮおよびＨＥＲＣ１の変異型を保有する。ある実施態様において、前記対象は、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、およびＨＥＲＣ１の変異型を保有する。
【０１４４】
ある実施態様において、前記野生型ＳＴＫ１１は、１つまたはそれ以上の同義変異を含み、ゲノム配列中の前記変異は、発現されるタンパク質の配列に影響を与えないものである。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１は、非同義変異を含む。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１は、ナンセンス変異を含む。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１は、フレームシフト変異を含む。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１は、スプライシング変異を含む。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１は、ｍＲＮＡ、そしてタンパク質として発現される。ある実施態様において、変異型ＳＴＫ１１タンパク質は、機能的である。他の実施態様において、変異型ＳＴＫ１１タンパク質は、減少した活性を有する。他の実施態様において、変異型ＳＴＫ１１タンパク質は、非機能的である。
【０１４５】
ある実施態様において、変異型ＴＰ５３は、非同義変異を含む。ある実施態様において、変異型ＴＰ５３は、ナンセンス変異を含む。ある実施態様において、変異型ＴＰ５３は、フレームシフト変異を含む。ある実施態様において、変異型ＴＰ５３は、スプライシング変異を含む。ある実施態様において、変異型ＴＰ５３は、ｍＲＮＡ、そしてタンパク質として発現される。ある実施態様において、変異型ＴＰ５３タンパク質は、機能的である。他の実施態様において、変異型ＴＰ５３タンパク質は、減少した活性を有する。他の実施態様において、変異型ＴＰ５３タンパク質は、非機能的である。
【０１４６】
ある実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａは、非同義変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａは、ナンセンス変異を含む。ある実施態様において、変異型 ＣＤＫＮ２Ａは、フレームシフト変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａは、スプライシング変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａは、ｍＲＮＡ、そしてタンパク質として発現される。ある実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａタンパク質は、機能的である。他の実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａタンパク質は、減少した活性を有する。他の実施態様において、変異型ＣＤＫＮ２Ａタンパク質は、非機能的である。
【０１４７】
ある実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤは、非同義変異を含む。ある実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤは、ナンセンス変異を含む。ある実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤは、フレームシフト変異を含む。ある実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤは、スプライシング変異を含む。ある実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤは、ｍＲＮＡ、そしてタンパク質として発現される。ある実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤタンパク質は、機能的である。他の実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤタンパク質は、減少した活性を有する。他の実施態様において、変異型ＰＴＰＮＤタンパク質は、非機能的である。
【０１４８】
ある実施態様において、変異型ＣＵＢＮは、非同義変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＵＢＮは、ナンセンス変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＵＢＮは、フレームシフト変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＵＢＮは、スプライシング変異を含む。ある実施態様において、変異型ＣＵＢＮは、ｍＲＮＡ、そしてタンパク質として発現される。ある実施態様において、変異型ＣＵＢＮタンパク質は、機能的である。他の実施態様において、変異型ＣＵＢＮタンパク質は、減少した活性を有する。他の実施態様において、変異型ＣＵＢＮタンパク質は、非機能的である。
【０１４９】
ある実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１は、非同義変異を含む。ある実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１は、ナンセンス変異を含む。ある実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１は、フレームシフト変異を含む。ある実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１は、スプライシング変異を含む。ある実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１は、ｍＲＮＡ、そしてタンパク質として発現される。ある実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１タンパク質は、機能的である。他の実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１タンパク質は、減少した活性を有する。他の実施態様において、変異型ＨＥＲＣ１タンパク質は、非機能的である。
【０１５０】
ある実施態様において、前記腫瘍は、肺癌に由来する。ある実施態様において、前記腫瘍は、ＮＳＣＬＣに由来する。ある実施態様において、前記対象は、ヒト患者である。ある実施態様において、前記対象は、化学療法未治療の患者（例えば、化学療法を一切受けていない患者）である。他の実施態様において、本発明の併用療法についての対象は、別の癌治療（例えば、化学療法）を受けていたが、このような別の癌治療に対して耐性であるか、難治性である。
【０１５１】
ある実施態様において、本開示は、扁平上皮ＮＳＣＬＣに罹患している対象を治療するためのものであって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を前記対象に投与することを特徴とするものを提供する。ある実施態様において、本開示は、扁平上皮ＮＳＣＬＣに罹患している対象の治療方法であって、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とし、前記対象が、変異型ＳＴＫ１１遺伝子を有するとして同定されているものである方法に関する。ある実施態様において、本開示は、抗ＰＤ−１抗体治療に適する扁平上皮ＮＳＣＬＣに罹患している対象を同定するための方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が変異を有する場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【０１５２】
他の態様において、本開示は、扁平上皮ＮＳＣＬＣに罹患している対象の治療方法であって、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；次いで（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含む場合、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を前記対象に投与するか、あるいは抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）治療を終了させ、または増強させることを特徴とする方法に関する。
【０１５３】
ある実施態様において、本開示の治療（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与）は、対象の生存期間を有効に増加させる。ある実施態様において、本開示の抗ＰＤ−１抗体治療は、対象の無進行生存期間を増加させる。ある実施態様において、本開示の抗ＰＤ−１抗体治療は、標準治療と比較して、対象の無進行生存期間を増加させる。抗ＰＤ−１抗体治療の投与後、腫瘍に罹患している対象は、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間を示しうる。
【０１５４】
他の実施態様において、対象の生存または全生存期間は、標準治療（例えば、ドセタキセル）のみまたは前記治療の異なる投与スケジュールで治療した別の対象と比較して、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、または少なくとも約１年間増加する。例えば、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体で治療した対象の生存または全生存期間は、標準治療（例えば、ドセタキセル）のみまたは併用療法の異なる投与スケジュールで治療した別の対象と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７５％まで増加する。
【０１５５】
ある実施態様において、本開示の治療は、対象の無進行生存期間を有効に増加させる。ある実施態様において、前記対象は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無進行生存期間を示す。
【０１５６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の投与は、腫瘍を治療する。１の実施態様において、前記投与は、腫瘍サイズを減少させる。ある実施態様において、腫瘍サイズは、投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％まで減少する。他の実施態様において、前記対象は、最初の投与後少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の無進行生存期間を示す。ある実施態様において、前記対象は、投与後に安定な病状を示す。ある実施態様において、前記対象は、投与後に部分奏功を示す。ある実施態様において、前記対象は、投与後に完全奏功を示す。ある実施態様において、前記対象は、標準治療で治療した対象と比較して、投与後に改善された客観的奏功率（ＯＲＲ）を示す。
【０１５７】
ＰＤ−Ｌ１発現
ある実施態様において、前記対象は、ＰＤ−Ｌ１＋である腫瘍細胞を有する。ある実施態様において、前記対象は、ＰＤ−Ｌ１−である癌細胞を有する。ある実施態様において、対象は、一切喫煙していないものである。１の実施態様において、前記対象は、以前喫煙していたものである。ある実施態様において、前記対象は、現在喫煙しているものである。ある実施態様において、前記対象は、扁平の癌細胞を有する。ある実施態様において、前記対象は、非扁平の癌細胞を有する。
【０１５８】
ある実施態様において、前記腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンを示す。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンは、約６０〜約５００、約７０〜約４９０、約８０〜約４８０、約９０〜約４７０、約１００〜約４６０、約１１０〜約４５０、約１２０〜約４４０、約１３０〜約４３０、約１４０〜約４２０、約１５０〜約４１０、約１６０〜約４００、約１７０〜約３９０、約１８０〜約３８０、約１９０〜約３７０、約２００〜約３６０、約２０〜約３５０、約２００〜約３４０、約２００〜約３３０、約２００〜約３２０、約２００〜約３１０、または約２００〜約３００のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンは、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２２５、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、少なくとも約２６０、少なくとも約２７０、少なくとも約２７５、少なくとも約２８０、少なくとも約２９０、または少なくとも約３００のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンは、少なくとも約２００のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンは、少なくとも約２４０のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンは、少なくとも約２６０のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。
【０１５９】
ある実施態様において、前記腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンを示す。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンは、約１〜約５０、約５〜約４５、約１０〜約４０、または約１５〜約３５のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられ、前記ＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の１つまたはそれ以上の異なる部分に限定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンは、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、または少なくとも約４０のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンは、少なくとも約１５のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンは、少なくとも約２０のＰＤ−Ｌ１のＨ−スコアにより特徴付けられる。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の不均一パターンは、ＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１５０、または少なくとも１５０のＰＤ−Ｌ１を含む一部の腫瘍により特徴付けられる。ある実施態様において、一部の腫瘍細胞内の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％がＰＤ−Ｌ１を発現する。
【０１６０】
ある実施態様において、前記腫瘍は、腫瘍間質接合面でＰＤ−Ｌ１発現を示す。ある実施態様において、腫瘍間質接合面のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞の前記接合面への隣接（例えば、約１細胞径、約２細胞径、約３細胞径、約４細胞径、約５細胞径、約６細胞径、約７細胞径、約８細胞径、約９細胞径、または約１０細胞径）によるＰＤ−Ｌ１発現により特徴付けられる。ある実施態様において、腫瘍間質接合面のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍表面上のＰＤ−Ｌ１発現により特徴付けられる。
【０１６１】
対象における腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、本明細書に記載される組成物を投与するか、または本明細書に記載される方法を用いる前に測定することができる。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約１％である。他の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、少なくとも約５０％である。
【０１６２】
ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型であり、ＰＤ−Ｌ１発現が、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型であり、前記ＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約１５％である場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型であり、前記ＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約２５％である場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が野生型であり、前記ＰＤ−Ｌ１発現が少なくとも約５０％である場合、前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することを特徴とする。
【０１６３】
ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約５０％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約４０％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約３０％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約２５％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約２０％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約１５％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約１０％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約５％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約３％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約２％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。ある実施態様において、本開示の方法は、（ｉ）前記対象におけるＳＴＫ１１遺伝子の変異状態を決定し；（ｉｉ）前記腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を検出し；次いで（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１遺伝子が非同義変異を含み、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が約１％以下である場合、抗ＰＤ−１抗体の投与に適していないとして、例えば、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないとして、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させるとして、例えば、ＰＤ−１アンタゴニストではない抗癌剤を投与するとして、前記対象を同定することを特徴とする。
【０１６４】
ある実施態様において、前記腫瘍は、高レベルの炎症を示しうる。増加した炎症は、散在ＰＤ−Ｌ１発現パターンの指標となりうる。よって、高い腫瘍炎症は、抗ＰＤ−１抗体治療に対する応答の指標となりうる。
【０１６５】
検出方法
本開示のある実施態様は、対象における１つまたはそれ以上のマーカー遺伝子（例えば、ＳＴＫ１１）の変異状態を決定することに関する。当該技術分野で公知の方法は、対象がマーカー遺伝子の野生型または変異型を保有するかどうかを決定することに用いることができる。ある実施態様において、標的マーカー遺伝子は、当該技術分野で利用可能な手法を用いて配列決定され、前記マーカー遺伝子の配列は、当該技術分野における同一のマーカー遺伝子の既知の配列と比較される。ある実施態様において、前記マーカー遺伝子は、非同義変異を有する。ある実施態様において、前記マーカー遺伝子は、ナンセンス変異を有する。ある実施態様において、前記マーカー遺伝子は、フレームシフト変異を有する。ある実施態様において、前記マーカー遺伝子は、スプライシング変異を有する。ある実施態様において、変異型マーカー遺伝子が発現される。他の実施態様において、前記変異型マーカー遺伝子が発現されていない。
【０１６６】
ある実施態様において、マーカー遺伝子の変異状態は、前記マーカー遺伝子の発現を検出することによって決定される。ある実施態様において、標的遺伝子の変異型が発現されておらず、生じたｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の欠失が変異型の存在を示す。ある実施態様において、マーカー遺伝子の変異状態は、生じたｍＲＮＡおよび／または生じたタンパク質を配列決定することによって決定される。ある実施態様において、マーカー遺伝子の変異状態は、生じたタンパク質に対する免疫組織化学によって決定される。
【０１６７】
ある実施態様において、前記対象は、マーカー遺伝子の１つの野生型コピーおよび１つの変異型コピーを有する。ある実施態様において、前記対象は、マーカー遺伝子の２つの野生型コピーを有し、マーカー遺伝子の変異型コピーを有しない。ある実施態様において、前記対象は、マーカー遺伝子の２つの変異型コピーを有し、野生型マーカー遺伝子を有しない。ある実施態様において、マーカー遺伝子の２つの変異型コピーは同一である。ある実施態様において、前記対象は、マーカー遺伝子の２つの異なる変異型コピーを有する。
【０１６８】
本開示のある実施態様は、対象の腫瘍における１つまたはそれ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを決定し、および／または測定することに関する。ＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、１の実施態様において、試験組織試料は、治療を必要とする患者から取得することができる。別の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価は、試験組織試料を取得することなく行うことができる。ある実施態様において、適当な患者の選択には、（ｉ）適宜、前記組織の癌に罹患している患者から取得される試験組織試料を供することであって、前記試験組織試料には、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞が含まれ；次いで（ｉｉ）細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織試料における細胞の割合が所定の閾値より高いとの評価に基づいて、細胞表面上でＰＤ−Ｌ１を発現する前記試験組織試料における細胞の割合を評価することが含まれる。
【０１６９】
しかしながら、試験組織試料におけるＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む方法において、患者から取得される試験組織試料の提供を含む工程は、任意の工程であることが理解されるべきである。また、ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する（例えば、細胞表面上のＰＤ−Ｌ１発現）試験組織試料における細胞の数または割合を同定し、または決定するための「測定」または「評価」工程は、ＰＤ−Ｌ１発現を測定する改変方法によって、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによって行われる。ある他の実施態様において、改変方法を含まず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、研究室からの試験結果の報告を検討することによって測定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現を評価するまで、およびこれらを含む前記方法の工程は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療の適当な候補を選択する際に使用するために医師または他のヘルスケア提供者に供されうる中間結果を提供する。ある実施態様において、前記中間結果を提供する工程は、医師または医師の指導の下で実施する他の者によって行われる。他の実施態様において、これらの工程は、独立した研究室または独立した人、例えば、研究室の技術者によって行われる。
【０１７０】
本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１のＲＮＡの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１のＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮアーゼプロテクションによって決定される。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーによって決定される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＨＣによってアッセイされる。これらの方法の全ての他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボイメージングを用いてアッセイされる。
【０１７１】
イメージング技術は、癌研究および治療における重要なツールを提供する。ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、蛍光リフレクタンスイメージング（ＦＲＩ）、蛍光分子トモグラフィー（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）、および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む分子イメージングシステムの最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のさらなる用途を予見させうるものである。これらの分子イメージングシステムのいくつは、臨床医が、腫瘍が体内に局在する位置を見ることだけではなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を及ぼす特定の分子の発現および活性、細胞、および生物学的プロセスを視覚化することを可能にする（Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)）。抗体特異性について、ＰＥＴの感度と解像度を組み合わせて、免疫ＰＥＴイメージングが、特に組織試料における抗原の発現をモニターし、アッセイすることを可能にする（McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET−not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)）。本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫ＰＥＴイメージングによってアッセイされる。本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織試料における細胞の割合は、試験組織試料における細胞表面上のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。ある実施態様において、前記試験組織試料は、ＦＦＰＥ組織試料である。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイによって決定される。さらなる実施態様において、前記ＩＨＣアッセイは、自動化された方法を用いて行われる。ある実施態様において、前記ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を用いて行われる。
【０１７２】
本方法の１の実施態様において、自動化されたＩＨＣ方法は、ＦＦＰＥ組織試料における細胞表面上のＰＤ−Ｌ１の発現をアッセイするために用いられる。本開示は、試験組織試料におけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出するか、あるいは前記抗原を発現する試料におけるヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルまたは細胞の割合を定量するための方法を提供するものであって、前記方法には、前記試験試料および陰性コントロール試料を、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１との間での複合体の形成を可能とする条件下において、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体と接触させることが含まれる。ある実施態様において、試験およびコントロール組織試料は、ＦＦＰＥ試料である。次に、複合体の形成が検出されるものであって、試験試料と陰性コントロール試料との複合体の形成における相違は、試料中にヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を示すものである。様々な方法がＰＤ−Ｌ１発現を定量するために用いられる。
【０１７３】
特定の実施態様において、自動化されたＩＨＣ方法には、（ａ）包埋された組織切片を自動染色装置において脱パラフィンし、再水和し；（ｂ）抗原を、抗原賦活化装置（Decloaking chamber）およびｐＨ６緩衝液を１１０℃に１０分間加熱して用いて賦活化し；（ｃ）試薬を自動染色装置に配置し；次いで（ｄ）組織試料における内因性ペルオキシダーゼを中和し；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロッキングし；スライドを一次Ａｂとインキュベートし；一次抗体後の(postprimary)ブロッキング剤とインキュベート；ＮｏｖｏＬｉｎｋポリマーとインキュベートし；クロモゲン基質を加え、発色し；次いで、ヘマトキシリンで対比染色する工程を含む自動染色装置を起動することが含まれる。
【０１７４】
腫瘍組織試料におけるＰＤ−Ｌ１発現を評価するために、病理学者は、顕微鏡で各視野における膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞の数を数え、陽性である細胞の割合を心の中で推定し、続いてそれらを最終の割合となるように平均化する。異なる染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中間、および３＋／強として定義される。典型的に、パーセント値は、最初に０および３＋バケットに割り当て、次いで中間の１＋および２＋強度を検討する。For 極めて不均一な組織については、試料を区域に分類し、各区域を別々にスコア化し、次いで単一セットのパーセント値に合わせる。異なる染色強度についての陰性および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各区域に付与する。最終的なパーセンテージ値を各染色強度カテゴリー（陰性、１＋、２＋、および３＋）について組織に付与する。全ての染色強度の合計は、１００％であることが必要となる。１の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性として必要とされる細胞の閾値数は、少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５、または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性として必要とされる細胞の閾値数は、少なくとも約１００細胞である。
【０１７５】
染色はまた、腫瘍浸潤性炎症細胞（例えば、マクロファージおよびリンパ球）において評価される。多くの場合、染色が大部分のマクロファージで見られることから、マクロファージは、内部陽性コントロールとして役割を果たす。３＋強度で染色されることを要するわけではないが、マクロファージの染色がないことは技術的な失敗の除外を考慮すべきではない。マクロファージおよびリンパ球は、細胞膜の染色について評価され、全ての試料について各細胞カテゴリーの陽性または陰性としてのみ記録される。染色はまた、腫瘍内側／外側の免疫細胞の命名に従って特徴付けられる。「内側」は、免疫細胞が、腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間に物理的に挿入されることなく腫瘍領域の境界上に存在することを意味する。「外側」は、腫瘍との物理的な関連が存在しないことを意味し、免疫細胞は結合組織と関連する末梢またはこれに関連する隣接組織で見出される。
【０１７６】
これらのスコアを付ける方法のある実施態様において、前記試料は、別々に実施する２人の病理学者によってスコア付けられ、これらのスコアは後に統合される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定は、適当なソフトウェアを用いてスコア付けされる。
【０１７７】
組織スコア（histoscore）または「Ｈ−スコア」は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として用いられる。組織スコアは、下記のように算出される：
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
【０１７８】
組織スコアを決定するために、病理学者は、試料内の各強度カテゴリーで染色細胞の割合を推定する。大半のバイオマーカーの発現が不均一であるため、組織スコアは、全体の発現のより正確な代表例である。最終的な組織スコアの範囲は、０（発現なし）〜３００（最大発現）である。
【０１７９】
試験組織試料ＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量するための他の方法は、腫瘍浸潤性炎症細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントを乗じることによる炎症強度として定義される修正炎症スコア（ＡＩＳ）を決定することである（Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)）。
【０１８０】
腫瘍変異量（ＴＭＢ）
本開示の他の態様は、対象から取得された腫瘍組織のＴＭＢを測定することに関する。腫瘍が増殖するにつれ、生殖細胞系列ＤＮＡに存在しない体細胞変異が蓄積する。腫瘍変異量（ＴＭＢ）は、（生殖細胞系列の変異ＤＮＡを考慮に入れた後の）腫瘍ゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍ゲノムの１領域あたりの体細胞変異数を意味する。体細胞変異の獲得、すなわち、より高いＴＭＢは、異なるメカニズム、例えば、外因性変異誘導源への暴露（例えば、喫煙またはＵＶ光暴露）およびＤＮＡミスマッチ修復突然変異（例えば、結腸直腸および食道癌におけるＭＳＩ）によって影響されうる。固形腫瘍において、突然変異の約９５％は、一塩基置換である（Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558.）。本明細書における「非同義変異」は、タンパク質のアミノ酸配列を変化させるヌクレオチド変異を意味する。ミスセンス変異およびナンセンス変異は、両方とも非同義変異でありうる。本明細書における「ミスセンス変異」は、単一のヌクレオチド変化が、異なるアミノ酸をコードするコドンを生じる非同義の点変異を意味する。本明細書における「ナンセンス変異」は、コドンが、生成されたタンパク質の切断を生じる未成熟終止コドンに変化されている非同義の点変異を意味する。
【０１８１】
１の実施態様において、体細胞変異は、ＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルで発現され、ネオ抗原（ネオエピトープとも称される）を生じうる。ネオ抗原は、免疫介在の抗腫瘍応答に影響を及ぼしうる。例えば、ネオ抗原の認識は、Ｔ細胞活性化、クローン性増殖、およびエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進しうる。
【０１８２】
腫瘍が増殖するにつれ、初期のクローン変異（または「トランク変異（trunk mutation）」）は、ほとんどまたは全ての腫瘍細胞に運ばれうるが、後期の変異（または「ブランチ変異（branch mutation）」）は、腫瘍細胞または領域の一部のみに生じうる（Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5; Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266.）。結果として、クローンの「トランク」変異に由来するネオ抗原は、「ブランチ」変異のものより腫瘍ゲノムにおいてより広範囲に広がり、それゆえ、クローンのネオ抗原に対して反応性を有する多くのＴ細胞を生じうる（McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469.）。一般に、高ＴＭＢを有する腫瘍はまた、高いネオ抗原量を有し、高い腫瘍免疫原性および高いＴ細胞反応性と抗腫瘍応答を生じうる。よって、高ＴＭＢを有する癌は、免疫療法、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療に十分に応答しうる。
【０１８３】
配列決定技術の進歩は、腫瘍のゲノム変異状況の評価を可能にする。当業者に公知の配列決定法は、（例えば、腫瘍に罹患している対象に由来する生物学的試料から取得された）腫瘍ゲノムに由来する核酸を配列決定するために用いることができる。１の実施態様において、ＰＣＲまたはｑＰＣＲ法、サンガーシークエンシング法、または次世代シークエンシング法（例えば、ゲノムプロファイリング、エクソーム解析、またはゲノムシークエンシング）は、ＴＭＢを測定するために用いることができる。ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノムプロファイリングを用いて測定される。ゲノムプロファイリングは、腫瘍試料に由来する核酸（コード領域および非コード領域を含む）を解析することに関連し、組み込まれる最適化核酸の選択、リードアラインメント（read alignment）、および変異コール（mutation calling）を含む方法を用いて行うことができる。ある実施態様において、遺伝子プロファイリングは、１つの癌ごと、１つの遺伝子ごと、および／または１つの部位ごとに基づいて最適化することができる腫瘍の次世代シークエンシング（ＮＧＳ）に基づく分析を提供する。ゲノムプロファイリングは、配列決定法、特に、多くの様々な遺伝子における多くの様々な遺伝学的事象の超並列シークエンシングによる方法において、性能を最適化するための複数の個別に変更したアラインメント法またはアルゴリズムの使用を組み込むことができる。ゲノムプロファイリングは、臨床レベルの質で対象の癌ゲノムの網羅的解析を提供し、遺伝学的分析の成果は、癌治療の質と効率を高めるための関連科学および医学的知識において適切でありうる。
【０１８４】
ゲノムプロファイリングは、５個のみの遺伝子または１０００個の遺伝子、約２５個〜約７５０個の遺伝子、約１００個〜約８００個の遺伝子、約１５０個〜約５００個の遺伝子、約２００個〜約４００個の遺伝子、約２５０個〜約３５０個の遺伝子を含む所定セットの遺伝子パネルに関する。１の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、少なくとも３００個の遺伝子、少なくとも３０５個の遺伝子、少なくとも３１０個の遺伝子、少なくとも３１５個の遺伝子、少なくとも３２０個の遺伝子、少なくとも３２５個の遺伝子、少なくとも３３０個の遺伝子、少なくとも３３５個の遺伝子、少なくとも３４０個の遺伝子、少なくとも３４５個の遺伝子、少なくとも３５０個の遺伝子、少なくとも３５５個の遺伝子、少なくとも３６０個の遺伝子、少なくとも３６５個の遺伝子、少なくとも３７０個の遺伝子、少なくとも３７５個の遺伝子、少なくとも３８０個の遺伝子、少なくとも３８５個の遺伝子、少なくとも３９０個の遺伝子、少なくとも３９５個の遺伝子、または少なくとも４００個の遺伝子を含む。別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、少なくとも３２５個の遺伝子を含む。特定の態様において、前記ゲノムプロフィールは、少なくとも３１５個の癌関連遺伝子および２８個の遺伝子のイントロン（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標））、または４０６個の遺伝子の全ＤＮＡコード配列、再配列された３１個の遺伝子のイントロンおよび２６５個の遺伝子のＲＮＡ配列（ｃＤＮＡ）（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅ）を含む。別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、２６個の遺伝子および１０００個の関連する変異（ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍）を含む。さらに他の態様において、前記ゲノムプロフィールは、７６個の遺伝子（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０）を含む。さらに別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、７３個の遺伝子（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０）を含む。他の態様において、前記ゲノムプロフィールは、３５４個の遺伝子および再配列のための２８個の遺伝子のイントロン（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤＸＴＭ）を含む。ある実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｆ１ＣＤｘである。別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、４６８個の遺伝子（ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴＴＭ）を含む。１つまたはそれ以上の遺伝子が、腫瘍学に関連するものとして同定されるさらなる遺伝子として、前記ゲノムプロフィールに加えられうる。
【０１８５】
さらに別の特定の態様において、前記ゲノムプロファイリングは、全ての変異型、すなわち、一ヌクレオチド変異体、挿入／欠失（インデル）、コピー数変異、および再配列、例えば、転座、発現、およびエピジェネティックなマーカーを検出する。
【０１８６】
網羅的遺伝子パネルは、解析される腫瘍のタイプに基づいて選択される所定の遺伝子を含みうる。よって、ＴＭＢ状態を測定するために用いられるゲノムプロフィールは、対象が罹患している腫瘍のタイプに基づいて選択することができる。１の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、特に、固形腫瘍に対する一組の遺伝子を含みうる。別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、特に、血液学的悪性腫瘍および肉腫に対する一組の遺伝子を含みうる。
【０１８７】
１の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子を含む。他の実施態様において、前記ＴＭＢ分析は、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６、およびＭＹＢのうちの１つまたはそれ以上におけるゲノム変化を同定することをさらに含む。他の実施態様において、ＳＫＴ１１遺伝子の変異状態は、ＴＭＢ分析の一部として、または上記に記載されるように評価することができる。
【０１８８】
１の実施態様において、ゲノムプロファイリングに基づくＴＭＢ状態は、全エキソームシークエンシングまたは全ゲノムシークエンシングに基づくＴＭＢ状態と極めて相関する。
【０１８９】
ＴＭＢは、組織生検試料もしくはｃｔＤＮＡおよび／または液体生検試料を用いて測定することができる。ｃｔＤＮＡは、利用可能な方法（例えば、ＧＲＡＩＬ社）を用いて、全エキソームシークエンシングもしくは全ゲノムシークエンシングまたはゲノムプロファイリングに従ってＴＭＢ状態を測定するために用いることができる。
【０１９０】
ＴＭＢ状態は、治療、特に、癌免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）による治療に対する腫瘍の応答性を予測するための手段として、単独で、または他の因子と組み合わせて用いることができる。ある実施態様において、腫瘍のＴＭＢ状態のみが、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療に応答する可能性のより高い腫瘍に罹患している患者を同定するために用いられる。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１状態およびＴＭＢ状態は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体による治療に応答する可能性のより高い腫瘍に罹患している患者を同定するために用いられる。
【０１９１】
ある実施態様において、本開示の方法は、抗ＰＤ−１抗体を投与する前に対象のＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。ある実施態様において、前記方法は、抗ＰＤ−１抗体を、野生型ＳＴＫ１１を保有し、高ＴＭＢ状態を示す対象に投与することを含む。他の実施態様において、前記方法は、前記対象がＳＴＫ１１の変異型を保有し、前記対象が高ＴＭＢ状態を示す場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないこと、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させることを含む。ある実施態様において、本開示の方法は、抗ＰＤ−１抗体を投与する前に対象のＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。ある実施態様において、前記方法は、抗ＰＤ−１抗体を、野生型ＳＴＫ１１を保有し、中間ＴＭＢ状態を示す対象に投与することを含む。他の実施態様において、前記方法は、対象がＳＴＫ１１の変異型を保有し、前記対象が中間ＴＭＢ状態を示す場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないこと、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させることを含む。他の実施態様において、前記方法は、対象がＳＴＫ１１の変異型を保有し、前記対象が低ＴＭＢ状態を示す場合、抗ＰＤ−１抗体を前記対象に投与しないこと、あるいは抗ＰＤ−１抗体治療を終了させ、または増強させることを含む。
【０１９２】
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイ
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイは、下記に限定されないが、肺、結腸、および乳房の固形腫瘍、黒色腫、および卵巣癌を含む固形腫瘍のための網羅的ゲノムプロファイリングアッセイである。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイは、ゲノム変化（塩基置換、挿入および欠失、コピー数変化、および再配列）を同定し、ゲノム特性（例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性）を選択するためのハイブリッドキャプチャー次世代シークエンシング法を使用する。前記アッセイは、３２２個の独特の遺伝子（３１５個の癌関連遺伝子の全コード領域、および２８個の遺伝子に由来する選択されたイントロンを含む）を網羅する。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイ遺伝子の全リストは、表１および２で供される。２０１８年３月１６日に最終訪問したＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍで利用可能なＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ：技術仕様書（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．）（出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）を参照のこと。
表１：全コード配列がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイでアッセイされる遺伝子リスト。
【表１】
2020522508.tif 000002
2020522508.tif 000003
表２：選択されるイントロンがＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイでアッセイされる遺伝子リスト。
【表２】
2020522508.tif 000004
【０１９３】
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイ
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイは、血液学的悪性腫瘍および肉腫のための網羅的ゲノムプロファイリングアッセイである。前記ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイは、ゲノム変化（塩基置換、挿入および欠失、コピー数変化、および再配列）を同定し、ゲノム特性（例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性）を選択するためのハイブリッドキャプチャー次世代シークエンシング法を使用する。前記アッセイは、４０６個の遺伝子のコード領域、３１個の遺伝子の選択されたイントロン、および癌で一般に再編成される２６５個の遺伝子のＲＮＡ配列を解析する。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイ遺伝子の全リストは、表３、４、および５で供される。２０１８年３月１６日に最終訪問したＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍで利用可能なＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＨＥＭＥ：技術仕様書（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．）（出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）を参照のこと。
表３：全コード配列がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイでアッセイされる遺伝子リスト。
【表３】
2020522508.tif 000005
2020522508.tif 000006
2020522508.tif 000007
表４：選択されたイントロンがＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイでアッセイされる遺伝子リスト。
【表４】
2020522508.tif 000008
表５：ＲＮＡ配列がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅアッセイでアッセイされる遺伝子リスト。
【表５】
2020522508.tif 000009
2020522508.tif 000010
【０１９４】
ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイ
１の実施態様において、ＴＭＢは、ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイを用いて測定される。ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイは、癌経路における実用的な変異を検出するｅｘｏＲＮＡおよびｃｆＤＮＡに基づくアッセイである。前記ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイは、組織試料を必要としない血漿に基づくアッセイである。ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイは、２６個の遺伝子および１０００個の変異を網羅する。ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイで網羅される特定の遺伝子が表６に示される。２０１８年３月１６日に最終訪問したｅｘｏｓｏｍｅｄｘ．ｃｏｍで利用可能な血漿に基づく固形腫瘍変異パネル液体生検（Ｅｘｏｓｏｍｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を参照のこと。
表６：ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍アッセイで網羅される遺伝子。
【表６】
2020522508.tif 000011
【０１９５】
Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイを用いて決定される。Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイは、少なくとも７３個の遺伝子（表７）、２３個のインデル（表８）、１８個のＣＮＶ（表９）、および６個の融合遺伝子（表１０）の変異を測定する。２０１８年３月１６日に最終訪問したＧｕａｒｄａｎｔＨｅａｌｔｈ．ｃｏｍを参照のこと。
表７：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイ遺伝子。
【表７】
2020522508.tif 000012
表８：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイのインデル。
【表８】
2020522508.tif 000013
表９：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイ増幅（ＣＮＶ）。
【表９】
2020522508.tif 000014
表１０：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイ融合。
【表１０】
2020522508.tif 000015
【０１９６】
ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＴｒｕＳｉｇｈｔアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイ（ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標））を用いて決定される。前記ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイは、ＤＮＡおよびＲＮＡを同時に解析する一般的な固形腫瘍に関連する１７０個の遺伝子を網羅する次世代シークエンシングアッセイである。前記ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイは、融合、スプライス変異体、挿入／欠失、一ヌクレオチド変異型（ＳＮＶ）、および増幅を評価する。前記ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイ遺伝子リストは、表１１〜１３に示される。
表１１：ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイ遺伝子（増幅）。
【表１１】
2020522508.tif 000016
表１２：ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイ遺伝子（融合）。
【表１２】
2020522508.tif 000017
表１３：ＴｒｕＳｉｇｈｔ腫瘍１７０アッセイ遺伝子（小変異型）。
【表１３】
2020522508.tif 000018
【０１９７】
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｆ１ＣＤｘアッセイ
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤＸＴＭ（「Ｆ１ＣＤｘ」）は、ホルマリンで固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織試料から単離されたＤＮＡを用いて、３２４個の遺伝子および選択された遺伝子再配列、ならびにゲノム特性（マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）および腫瘍変異量（ＴＭＢ）を含む）における置換、挿入および欠失の変化（インデル）、およびコピー数変化（ＣＮＡ）の検出のための次世代シークエンシングに基づくインビトロ診断装置である。Ｆ１ＣＤｘは、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、および卵巣癌を含むいくつかの腫瘍への適用について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可されている。
【０１９８】
前記Ｆ１ＣＤｘアッセイは、日常的なＦＦＰＥ生検または外科的切除試料から単回ＤＮＡ抽出法を用い、これらのうちの５０〜１０００ｎｇは、３０９個の癌関連遺伝子に由来する全てのコーディングエキソン、１つのプロモーター領域、１つの非コーディング（ｎｃＲＮＡ）、および３４個の一般的に再配列された遺伝子（そのうちの２１個がコーディングエクソンを含む）に由来する選択されたイントロン領域の全ゲノムショットガンライブラリーの構築およびハイブリダイゼーションに基づくキャプチャーを受ける。表１４および１５は、Ｆ１ＣＤｘに含まれる遺伝子の全リストを供する。総計で、前記アッセイは、合計３２４個の遺伝子の変化を検出する。ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＨｉＳｅｑ４０００プラットフォームを用いて、ハイブリッドキャプチャーで選択されたライブラリーは、高い統一の深度（uniform depth）で配列決定される（カバー率＞１００Ｘでエクソンの＞９９％による＞５００Ｘの中央カバー率を標的とする）。次いで、配列データは、塩基置換、インデル、コピー数変化（増幅およびホモ接合体遺伝子欠失）、および選択されたゲノム再配列（例えば、遺伝子融合）を含むゲノム変化の全てのクラスを検出するように設計されたカスタマイズされた解析パイプラインを用いて処理される。さらに、ゲノム特性（マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）および腫瘍変異量（ＴＭＢ）を含む）が報告されている。
表１４：置換、挿入および欠失（インデル）、ならびにコピー数変化（ＣＮＡ）の検出のためのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤＸ（登録商標）に含まれる全コーディングエクソン領域を有する遺伝子。
【表１４】
2020522508.tif 000019
表１５：遺伝子再配列の検出のための選択されたイントロン領域を有する遺伝子、３’ＵＴＲを有する１つの遺伝子、プロモーター領域を有する１つの遺伝子、および１つのｎｃＲＮＡ遺伝子。
【表１５】
2020522508.tif 000020
【０１９９】
Ｆ１ＣＤｘアッセイは、遺伝子および／またはイントロン配列における様々な変化（置換、挿入／欠失、およびＣＮＡを含む）を同定する。前記Ｆ１ＣＤｘアッセイは、以前、外部で確認されたＮＧＳアッセイおよびＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）（Ｆ１ ＬＤＴ）アッセイと一致するとして同定された。２０１８年３月１６日に最終訪問したＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍで利用可能なＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤＸ（登録商標）：技術情報（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．）（出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）を参照のこと。
【０２００】
ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴＴＭ
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（登録商標）アッセイを用いてアッセイされる。前記ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（登録商標）アッセイは、４６８個の遺伝子の変異状態を解析するために次世代シークエンシングを用いる。標的遺伝子は、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＨＩＳＥＱ（登録商標）装置で捕捉され、配列決定される。前記ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（登録商標）アッセイは、固形悪性腫瘍の体細胞変異およびマイクロサテライト不安定性の検出について米国ＦＤＡに認可されている。ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（登録商標）アッセイによって分析される４６８個の遺伝子の全リストは、表１６に示される。ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖで２０１７年１１月１５日に利用可能なEvaluation of Automatic Class III Designation for MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets): Decision Summary（米国食品医薬品局）を参照のこと。
表１６：ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（登録商標）アッセイによって分析される遺伝子。
【表１６】
2020522508.tif 000021
【０２０１】
ＮＥＯＧＥＮＩＣＳ（登録商標）ＮＥＯＴＹＰＥ（登録商標）アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、ＮＥＯＧＥＮＩＣＳ（登録商標）ＮＥＯＴＹＯＰＥ（登録商標）アッセイを用いて決定される。ある実施態様において、前記ＴＭＢは、ＮＥＯＴＹＰＥ（登録商標）ディスカバリープロフィールを用いて決定される。ある実施態様において、前記ＴＭＢは、ＮＥＯＴＹＰＥ（登録商標）固形腫瘍プロフィールを用いて決定される。ＮＥＯＧＥＮＩＣＳ（登録商標）アッセイは、配列決定されたＤＮＡの１メガベースあたりの非同義ＤＮＡコード配列の変化の数を測定する。
【０２０２】
ＯＮＣＯＭＩＮＥ（登録商標）腫瘍変異量アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、ＴＨＥＲＭＯＦＩＳＨＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（登録商標）ＯＮＣＯＭＩＮＥ（登録商標）腫瘍変異アッセイを用いて決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、ＴＨＥＲＭＯＦＩＳＨＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（登録商標）ＩＯＮ ＴＯＲＲＥＮＴ（登録商標）ＯＮＣＯＭＩＮＥ（登録商標）腫瘍変異アッセイを用いて決定される。ＩＯＮ ＴＯＲＲＥＮＴ（登録商標）ＯＮＣＯＭＩＮＥ（登録商標）腫瘍変異アッセイは、腫瘍変異量を決定するために体細胞変異を定量化する標的化ＮＧＳアッセイである。前記アッセイは、1．７ＭｂのＤＮＡを網羅する。
【０２０３】
ＮＯＶＯＧＥＮＥ（登録商標）ＮＯＶＯＰＭ（登録商標）アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、ＮＯＶＯＧＥＮＥ（登録商標）ＮＯＶＯＰＭ（登録商標）アッセイを用いて決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、ＮＯＶＯＧＥＮＥ（登録商標）ＮＯＶＯＰＭ（登録商標）癌パネルアッセイを用いて決定される。ＮＯＶＯＧＥＮＥ（登録商標）ＮＯＶＯＰＭ（登録商標）癌パネルアッセイは、５４８個の遺伝子の全コード領域および２１個の遺伝子のイントロン（約１．５ＭｂのＤＮＡを表す）を解析し、全米総合癌情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）ガイドラインおよび医学文献による固形腫瘍の診断および/または治療に適する網羅的ＮＧＳ癌パネルである。前記アッセイは、ＳＮＶ、インデル、融合、およびコピー数変異（ＣＮＶ）のゲノム異常を検出する。
【０２０４】
他のＴＭＢアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、ＣＡＲＩＳ（登録商標）ライフサイエンスから供されるＴＭＢアッセイを用いて決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、ＰＥＳＯＮＡＬＩＳ（登録商標）ＡＣＥＩＭＭＵＮＯＩＤアッセイを用いて決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、ＰＧＤＸ（登録商標）ＣＡＮＣＥＲＸＯＭＥ（登録商標）−Ｒアッセイを用いて決定される。
【０２０５】
さらなる別の特定の実施態様において、前記ゲノムプロファイリングは、全ての変異型、すなわち、一ヌクレオチド変異型、挿入／欠失（インデル）、コピー数変異、および再配列、例えば、転座、発現、およびエピジェネティックなマーカーを検出する。
【０２０６】
網羅的遺伝子パネルは、多くの場合、解析される腫瘍タイプに基づいて選択された所定の遺伝子を含む。よって、ＴＭＢ状態を測定するために用いられるゲノムプロフィールは、対象が罹患している腫瘍タイプに基づいて選択することができる。１の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、特に、固形腫瘍に対する一組の遺伝子を含みうる。他の態様において、前記ゲノムプロフィールは、特に、血液学的悪性腫瘍および肉腫に対する一組の遺伝子を含みうる。
【０２０７】
１の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２−１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子を含む。他の実施態様において、ＴＭＢ分析は、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６、およびＭＹＢのうちの１つまたはそれ以上におけるゲノム変化を同定することをさらに含む。
【０２０８】
別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ）、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６（ＧＲＡＦ）、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１（ＢＡＣＨ１）、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＬＡ−４、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ（ＴＮＦＲＳＦ６）、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、ＨＥＲ−２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ（ＳＨＩＰ）、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１）、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６（ＳＨＰ−１）、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ（ＴＣＬ１）、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８（ＴＭＳＬ３）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴｏｒＮＳＤ２）、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４（ＺＳＣＡＮ３）、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子を含む。 
【０２０９】
別の実施態様において、前記ゲノムプロファイリングアッセイは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３ＢｏｒＷＴＸ）、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６（ＧＲＡＦ）、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１（ＢＡＣＨ１）、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＬＡ−４、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ（ＴＮＦＲＳＦ６）、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、ＨＥＲ−２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ（ＳＨＩＰ）、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２−１、ＮＫＸ３−１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１）、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ−Ｌ２）、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６（ＳＨＰ−１）、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ（ＴＣＬ１）、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８（ＴＭＳＬ３）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２）、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４（ＺＳＣＡＮ３）、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも約２０個、少なくとも約３０個、少なくとも約４０個、少なくとも約５０個、少なくとも約６０個、少なくとも約７０個、少なくとも約８０個、少なくとも約９０個、少なくとも約１００個、少なくとも約１１０個、少なくとも約１２０個、少なくとも約１３０個、少なくとも約１４０個、少なくとも約１５０個、少なくとも約１６０個、少なくとも約１７０個、少なくとも約１８０個、少なくとも約１９０個、少なくとも約２００個、少なくとも約２１０個、少なくとも約２２０個、少なくとも約２３０個、少なくとも約２４０個、少なくとも約２５０個、少なくとも約２６０個、少なくとも約２７０個、少なくとも約２８０個、少なくとも約２９０個、または少なくとも約３００個の遺伝子を含む。
【０２１０】
別の実施態様において、前記ゲノムプロフィールは、表１〜１６に記載の遺伝子から選択される１つまたはそれ以上の遺伝子を含む。
【０２１１】
１の実施態様において、ゲノムプロファイリングに基づくＴＭＢ状態は、全エクソームもしくは全ゲノムシークエンシングに基づくＴＭＢ状態と極めて相関する。本明細書で供される証拠により、Ｆ１ＣＤｘアッセイなどのゲノムプロファイリングアッセイの使用が、全エクソームおよび／または全ゲノムシークエンシングアッセイと一致することが示されている。これらのデータは、ＴＭＢ状態の予測の質を落とすことなくＴＭＢ状態を測定するより有効な手法として、ゲノムプロファイリングアッセイの使用を支持する。
【０２１２】
ＴＭＢは、組織生検試料、あるいは循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ｃｆＤＮＡ（無細胞ＤＮＡ）、および／または液体生検試料を用いて測定することができる。ｃｔＤＮＡは、利用可能な方法（例えば、ＧＲＡＩＬ社）を用いて、全エキソームシークエンシングもしくは全ゲノムシークエンシングまたはゲノムプロファイリングに従ってＴＭＢ状態を測定するために用いることができる。
【０２１３】
対象は、ＴＭＢ状態の測定および高ＴＭＢの同定に基づいて、（例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分あるいは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を用いる）免疫療法に適するとして同定される。ある実施態様において、ＴＭＢスコアは、全エクソーム解析または全ゲノムシークエンシングによって測定されるように、腫瘍における非同義ミスセンス変異の総数として算出される。１の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを有する。別の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４４のスコアを有する。ある実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４５のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４６のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４７のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４８のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４９のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２５０のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２００〜３００またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２１０〜２９０またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２２０〜２８０またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２３０〜２７０またはそれ以上の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２３５〜２６５またはそれ以上の整数のスコアを有する。
【０２１４】
あるいは、高ＴＭＢは、絶対値ではなく相対値でありうる。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、参照ＴＭＢ値と比較される。１の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、参照ＴＭＢ値の最も高い分位値内である。他の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、参照ＴＭＢ値の最も高い三分位値内である。
【０２１５】
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、１試料あたり、１細胞あたり、１エクソームあたり、またはＤＮＡの長さ（例えば、Ｍｂ）あたりの変異数として表現される。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約５０個の変異／腫瘍、少なくとも約５５個の変異／腫瘍、少なくとも約６０個の変異／腫瘍、少なくとも約６５個の変異／腫瘍、少なくとも約７０個の変異／腫瘍、少なくとも約７５個の変異／腫瘍、少なくとも約８０個の変異／腫瘍、少なくとも約８５個の変異／腫瘍、少なくとも約９０個の変異／腫瘍、少なくとも約９５個の変異／腫瘍、少なくとも約１００個の変異／腫瘍、少なくとも約１０５個の変異／腫瘍、少なくとも約１１０個の変異／腫瘍、少なくとも約１１５個の変異／腫瘍、または少なくとも約１２０個の変異／腫瘍を有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１２５個の変異／腫瘍、少なくとも約１５０個の変異／腫瘍、少なくとも約１７５個の変異／腫瘍、少なくとも約２００個の変異／腫瘍、少なくとも約２２５個の変異／腫瘍、少なくとも約２５０個の変異／腫瘍、少なくとも約２７５個の変異／腫瘍、少なくとも約３００個の変異／腫瘍、少なくとも約３５０個の変異／腫瘍、少なくとも約４００個の変異／腫瘍、または少なくとも約５００個の変異／腫瘍を有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。１の特定の実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１００個の変異／腫瘍を有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。
【０２１６】
ある実施態様において、腫瘍は、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤＸ（登録商標）アッセイに従ってゲノム配列決定される、例えば、ＴＭＢアッセイによりゲノム配列決定される遺伝子の１メガベースあたり、少なくとも約５個の変異（変異／Ｍｂ）、少なくとも約６個の変異／Ｍｂ、少なくとも約７個の変異／Ｍｂ、少なくとも約８個の変異／Ｍｂ、少なくとも約９個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１１個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１２個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１３個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１４個の変異／Ｍｂ、少なくとも約１５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約２０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約２５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約３０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約３５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約４０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約４５個の変異／Ｍｂ、少なくとも約５０個の変異／Ｍｂ、少なくとも約７５個の変異／Ｍｂ、または少なくとも約１００個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約５個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。１の実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１０個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１１個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１２個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１３個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１４個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。１の実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１５個の変異／Ｍｂを有する場合、高ＴＭＢ状態を示す。
【０２１７】
変異数は、腫瘍タイプおよび他の方法によって変動するため（Ｑ４およびＱ５を参照）、「ＴＭＢ高」および「ＴＭＢ低」に関連する数値は、腫瘍タイプによって異なりうる。
【０２１８】
非小細胞性肺癌
本方法は、いずれのステージの腫瘍も治療することができる。ある実施態様において、前記腫瘍は、いずれものステージにおけるＮＳＣＬＣに由来する。ＮＳＣＬＣに用いられる少なくとも７つのステージ（潜在（隠れた）ステージ、ステージ０（生体で癌腫）、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、およびステージＩＶ）が存在する。潜在ステージにおいて、前記癌は、画像化または気管支鏡検査によって観察することはできない。ステージ０において、癌細胞は、気道の被覆（lining）で見出される。
【０２１９】
１の実施態様において、本方法は、ステージＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療する。ステージＩのＮＳＣＬＣは、ステージＩＡおよびＩＢに分けられる。ステージＩＡにおいて、前記腫瘍が肺のみに存在し、３センチメートルまたはそれ以下である。ステージＩＢにおいて、前記癌がリンパ節に広がっておらず、下記のうちの１つまたはそれ以上が真性である：１）前記腫瘍が３センチメートル以上であるが、５センチメートルより大きくない；２）前記癌が主気管支に広がっており、気管が気管支に連結している下に少なくとも２センチメートルである；３）癌が肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）肺の一部が、気管が気管支に連結している領域で虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じている。
【０２２０】
別の実施態様において、本開示の方法は、ステージＩＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療する。ステージＩＩのＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＡおよびＩＩＢに分類される。ステージＩＩＡにおいて、前記癌は、リンパ節に広がっているか、または広がっていない。前記癌がリンパ節に広がっている場合、前記癌は、腫瘍と同側の胸のリンパ節（肺もしくは肺内または気管近くのリンパ節）にのみ広がっており、下記のうちの１つまたはそれ以上が真性である：１）前記腫瘍が５センチメートルより大きくない；２）前記癌が主気管支に広がっており、気管が気管支に連結している下に少なくとも２センチメートルである；３）癌が肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）肺の一部が、気管が気管支に連結している領域で虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じている。前記腫瘍はまた、癌がリンパ節に広がっていない場合、ステージＩＩＡと考えられ、下記のうちの１つまたはそれ以上が真性である：１）前記腫瘍が５センチメートルより大きいが、７センチメートルより大きくない；２）前記癌が主気管支に広がっており、気管が気管支に連結している下に少なくとも２センチメートルである；３）癌が肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）肺の一部が、気管が気管支に連結している領域で虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じている。ステージＩＩＢにおいて、前記癌がリンパ節に広がっているか、または広がっていない。前記癌がリンパ節に広がっている場合、前記癌が腫瘍と同側の胸のリンパ節（肺もしくは肺内または気管近くのリンパ節）にのみ広がっており、下記のうちの１つまたはそれ以上が真性である：１）前記腫瘍が５センチメートルより大きいが、７センチメートルより大きくない；２）前記癌が主気管支に広がっており、気管が気管支に連結している下に少なくとも２センチメートルである；３）癌が肺を覆う膜の最内層に広がっている；または４）肺の一部が、気管が気管支に連結している領域で虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じている。前記腫瘍はまた、癌がリンパ節に広がっていない場合、ステージＩＩＢと考えられ、下記のうちの１つまたはそれ以上が真性である：１）前記腫瘍が７センチメートルより大きい；２）前記癌が主気管支、胸壁、横隔膜、または横隔膜を制御する神経に広がっている（さらに気管が気管支に連結している下に少なくとも２センチメートルである）；３）癌が心臓の周囲の膜または胸壁を覆う膜に広がっている；４）肺全体が虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じている；または５）同一の肺葉において１つまたはそれ以上の別の腫瘍が存在する。
【０２２１】
他の実施態様において、本開示のいずれの方法も、ステージＩＩＩの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療する。ステージＩＩＩＡは、３つの区分に分類される。これらの３つの区分は、１）腫瘍サイズ；２）腫瘍が見られる場所、および３）（もしあれば）リンパ節が癌に罹患しているかどうかに基づく。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの１番目のタイプにおいて、前記癌は、腫瘍と同側の胸のリンパ節にのみ広がっており、癌に罹患しているリンパ節が、胸骨の近くであるか、または気管支が肺に入る場所である。さらに：１）前記腫瘍はいずれのサイズであってもよい；２）肺の一部（気管が気管支に連結している場所）または肺全体が虚脱するか、または肺炎（肺の炎症）を生じうる；３）同一の肺葉において１つまたはそれ以上の別の腫瘍が存在しうる；および４）癌は下記のいずれかに広がりうる：ａ）主気管支（気管が気管支に連結している領域ではない）、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜およびこれを制御する神経、ｄ）肺の周囲の膜または胸壁を覆う膜、ｅ）心臓の周囲の膜。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの２番目のタイプにおいて、前記癌は、腫瘍と同側の肺のリンパ節に広がっており、癌に罹患しているリンパ節が肺内であるか、または気管支の近くである。さらに：１）前記腫瘍はいずれのサイズであってもよい；２）肺全体が虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じている；３）癌に罹患している肺葉のいずれかにおいて１つまたはそれ以上の別の腫瘍が存在しうる；ならびに４）癌が下記のいずれかに広がりうる：ａ）主気管支（気管が気管支に連結している領域ではない）、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜およびこれを制御する神経、ｄ）肺の周囲の膜または胸壁を覆う膜、ｅ）心臓またはその周辺の膜、ｆ）心臓へ続くか、または心臓から続く主要血管、ｇ）気管、ｈ）食道、ｉ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｊ）胸骨または骨格、あるいはｋ）気管分岐部（気管が気管支に連結している場所）。ステージＩＩＩＡのＮＳＣＬＣの３番目のタイプにおいて、前記癌はリンパ節に広がっておらず、前記腫瘍がいずれのサイズであってもよく、癌が下記のうちのいずれか１つに広がっている：ａ）心臓、ｂ）心臓へ続くか、または心臓から続く主要血管、ｃ）気管、ｄ）食道、ｅ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｆ）胸骨または骨格、またはｇ）気管分岐部（気管が気管支に連結している場所）。ステージＩＩＩＢは、１）腫瘍サイズ、２）腫瘍が見られる場所、および３）リンパ節が癌に罹患しているかどうかにより２つの区分に分類される。ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣの１番目のタイプにおいて、前記癌は、腫瘍と反対側の胸のリンパ節に広がっている。さらに、１）前記腫瘍はいずれのサイズであってもよい；２）肺の一部（気管が気管支に連結している場所）または肺全体が、虚脱しているか、または肺炎（肺の炎症）を生じていてもよい；３）癌に罹患している肺の葉のいずれかに１つまたはそれ以上の別の腫瘍が存在しうる；および４）癌が下記のいずれかに広がっていてもよい：ａ）主気管支、ｂ）胸壁、ｃ）横隔膜およびこれを制御する神経、ｄ）肺の周囲の膜または胸壁を覆う膜、ｅ）心臓またはその周囲の膜、ｆ）心臓へ続くか、または心臓から続く主要血管、ｇ）気管、ｈ）食道、ｉ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｊ）胸骨または骨格、またはｋ）気管分岐部（気管が気管支に連結している場所）。ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣの２番目のタイプにおいて、前記癌は、腫瘍と同側の胸のリンパ節に広がっている。癌に罹患しているリンパ節は、胸骨に近いか、または気管支が肺に入る場所である。さらに、１）前記腫瘍はいずれのサイズであってもよい；２）同一の肺の異なる葉において別の腫瘍が存在しうる；および３）癌が下記のいずれかに広がっている：ａ）心臓、ｂ）心臓へ続くか、または心臓から続く主要血管、ｃ）気管、ｄ）食道、ｅ）喉頭（発声器）を制御する神経、ｆ）胸骨または骨格、あるいはｇ）気管分岐部（気管が気管支に連結している場所）。
【０２２２】
ある実施態様において、本開示の方法は、ステージＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療する。ステージＩＶのＮＳＣＬＣにおいて、前記腫瘍は、いずれのサイズであってもよく、前記癌は、リンパ節に広がっていてもよい。下記のうちの１つまたはそれ以上が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣにおける真性である：１）両方の肺に１つまたはそれ以上の腫瘍が存在する；２）癌が肺または心臓の周囲の液体で観察される；および３）癌は、体の他の部分（例えば、脳、肝臓、副腎、腎臓または骨）に広がっている。
【０２２３】
他の態様において、本方法によって治療可能なＮＳＣＬＣは、扁平上皮（類表皮）癌腫（扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。全ての肺癌の約２５％〜３０％が扁平上皮癌であることが知られている。これらの癌は、扁平上皮（肺において気道の内側に並んている平たい細胞）で初期段階が開始する。それらは、喫煙歴に関係していることが多く、主要な気道近くの肺の中央部（気管支）で見出される傾向がある。
【０２２４】
本方法の１の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。他の態様において、それはペムブロリズマブである。一般に、前記抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与のために製剤化される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、６０分間かけて静脈内注入によって投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、医薬的に許容される製剤として投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、治療量以下の用量で投与される。
【０２２５】
本開示に有用な抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
当該技術分野で公知の抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の組成物および方法において用いることができる。高い親和性でＰＤ−１に特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号に記載されている。抗ＰＤ−１ヒト抗体は、１つまたは以上の下記の特徴を示すことが示されている米国特許第８，００８，４４９号に記載されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって調べられるように、１ｘ１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞の増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γの産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を活性化する；（ｉ）抗体応答を活性化する；および（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本開示で用いることができる抗ＰＤ−１抗体には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
【０２２６】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、７，４８８，８０２号、８，１６８，７５７号および８，３５４，５０９号、米国公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ２００８／１５６７１２号、ＷＯ２０１５／１１２９００号、ＷＯ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ２０１５／１１２８００号、ＷＯ２０１４／２０６１０７号、ＷＯ２０１５／３５６０６号、ＷＯ２０１５／０８５８４７号、ＷＯ２０１４／１７９６６４号、ＷＯ２０１７／０２０２９１号、ＷＯ２０１７／０２０８５８号、ＷＯ２０１６／１９７３６７号、ＷＯ２０１７／０２４５１５号、ＷＯ２０１７／０２５０５１号、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２号、ＷＯ２０１７／０４０７９０号、ＷＯ２０１７／１３３５４０号、ＷＯ２０１７／１３２８２７号、ＷＯ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ２０１７／１０６０６１号、ＷＯ２０１７／１９８４６号、ＷＯ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ２０１７／１３２８２５号、およびＷＯ２０１７／１３３５４０号（これらの各々は、出典明示によりその全体が取り込まれる）に記載されている。
【０２２７】
ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８としても公知）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブ、およびＭＫ−３４７５としても公知；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ−５１４としても公知；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＲＥＧＮ−２８１０としても公知；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照）、ＪＳ００１（ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＳＨＲ−１２１０としても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＡＮＢ０１１としても公知；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、ＧＬＳ−０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ−０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ−１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ，ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、およびＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）からなる群から選択される。
【０２２８】
１の実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に阻害し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節を妨げる完全なヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイントインヒビター抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56を参照）。
【０２２９】
別の実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および８，９００，５８７号に記載されている。
【０２３０】
本開示の組成物および方法で用いることができる抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１と本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体との結合に対して交差競合する単離された抗体、例えば、ニボルマブ（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）を含む。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）のいずれかと同一のエピトープに結合する。抗原への結合に対して交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＰＤ−１の同一エピトープ領域への結合のため、参照抗体（例えば、ニボルマブ）と非常に類似する機能特性を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ−１結合アッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー）においてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０２３１】
ある実施態様において、ヒトＰＤ−１とヒトＰＤ−１抗体との結合に交差競合し、またはヒトＰＤ−１抗体の同一エピトープ領域に結合する抗体（ニボルマブ）は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラの改変されたヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製され、単離されうる。
【０２３２】
本開示の組成物および方法で用いることができる抗ＰＤ−１抗体はまた、前記抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能が全長抗体のフラグメントによって行われうることは示されている。
【０２３３】
本開示の組成物および方法で用いることに適当な抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を阻害し、ならびにＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１「抗体」には、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上流調節する際に全体抗体と類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【０２３４】
本開示に有用な抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
ある実施態様において、本方法に用いられる抗ＰＤ−１抗体は、別のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと置き換えることができる。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害し、それによりＰＤ−１シグナル伝達経路に対して同様の効果を示すことから、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換えることができる。当該技術分野で公知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本開示の組成物および方法で使用することができる。本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例として、米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗体が含まれる。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、下記の特性のうちの１つまたはそれ以上を示すことが示されている米国特許第９，５８０，５０７号に記載されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴によって調べられるように、１ｘ１０−７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞の増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を活性化する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞におけるＴ調節性細胞の効果を逆転させる。本開示で用いることができる抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
【０２３５】
ある実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても公知；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知；ＵＳ８，２１７，１４９を参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＭＥＤＩ−４７３６としても公知；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても公知；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ−１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ−０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、およびＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）からなる群から選択される。
【０２３６】
ある実施態様において、前記ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２３７】
ある実施態様において、前記ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２３８】
ある実施態様において、前記ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２３９】
他の実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
【０２４０】
本開示の組成物および方法で用いることができる抗ＰＤ−Ｌ１抗体はまた、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−Ｌ１と本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体との結合に対して交差競合する単離された抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブを含む。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ）のいずれかと同一のエピトープに結合する。抗原への結合に対して交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらのＰＤ−Ｌ１の同一エピトープ領域への結合のため、参照抗体（例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブ）と非常に類似する機能特性を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ−Ｌ１結合アッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー）においてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【０２４１】
ある実施態様において、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−Ｌ１抗体との結合に交差競合し、またはヒトＰＤ−Ｌ１抗体の同一エピトープ領域に結合する抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ）は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラの改変されたヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の方法によって調製され、単離されうる。
【０２４２】
本開示の組成物および方法で用いることができる抗ＰＤ−Ｌ１抗体はまた、前記抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能が全長抗体のフラグメントによって行われうることは示されている。
【０２４３】
本開示の組成物および方法で用いることに適当な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１の結合を阻害し、ならびにＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」には、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上流調節する際に全体抗体と類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する。
【０２４４】
肺癌の標準治療
異なるタイプの癌の標準治療は、当業者に周知である。例えば、全米総合癌情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）（米国における２１個の主要な癌センターの連合）は、多種多様の癌の標準治療における詳細な最新情報を提供する腫瘍学におけるＮＣＣＮ標準治療ガイドライン（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標））を公表している（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標）（２０１４）（２０１４年５月１４日に最近アクセスした：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfにて利用可能）を参照のこと）。
【０２４５】
ＮＳＣＬＣは、米国および世界中で、乳房、結腸および前立腺癌を合わせても超える癌による死亡の主な原因である。米国において、推定２２８，１９０人の肺および気管支の新たな症例が米国で診断され、１５９，４８０人がこの疾患で死亡している（(Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29）。患者の大半（約７８％）は、進行性／再発性もしくは転移性疾患と診断される。肺癌から副腎への転移は、このような転移を有する患者の約３３％の一般的な発症率である。ＮＳＣＬＣ治療は、徐々に改善されたＯＳを示しているが、利益は定常状態である（後期患者の中央ＯＳはたった１年である）。１Ｌ治療後の進行がこれらの対象のほぼ全てで起こり、５年生存率は、難治性の状態でわずか３．６％である。２００５年から２００９年までで、米国における肺癌の全５年相対生存率は、１５．９％であった（ＮＣＣＮ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ（登録商標），バージョン３．２０１４−非小細胞癌，２０１４年５月１４日に最近アクセスした：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfにて利用可能）。
【０２４６】
外科手術、放射線療法（ＲＴ）および化学療法は、ＮＳＣＬＣ患者を治療するために一般的に用いられる３種類のモダリティである。一クラスとして、ＮＳＣＬＣは、小細胞癌腫と比較して化学療法およびＲＴに対して比較的感受性を有しない。一般に、ステージＩまたはＩＩの疾患に罹患している患者に対して、外科的切除は、化学療法を手術前と手術後の両方で使用しながら、最も良好な治療機会を提供する。ＲＴはまた、切除可能なＮＳＣＬＣに罹っている患者に対する補助的な療法（最初の局所治療）として、または治癒不可能なＮＳＣＬＣに罹っている患者に対する緩和療法として用いることができる。
【０２４７】
良好な活動指標（ＰＳ）を示すステージＩＶの疾患に罹患している患者は、化学療法から利益を享受する。白金薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンを含む多くの薬物が、ステージＩＶのＮＳＣＬＣに有用である。これらの薬物の多くを用いる組み合わせは、３０％〜４０％の１年生存率を生じ、単一薬剤より優れている。特定の標的療法が進行性肺癌の治療のために開発されている。例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））は、血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を阻害するモノクローナル抗体である。エルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の小分子ＴＫＩである。クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、ＡＬＫおよびＭＥＴを標的とする小分子ＴＫＩであり、変異型ＡＬＫ融合遺伝子を保有する患者におけるＮＳＣＬＣを治療するために用いられる。セツキシマブ（アービタックス（登録商標））は、ＥＧＦＲを標的とするモノクローナル抗体である。
【０２４８】
第一選択（１Ｌ）治療後に治療選択肢が全く存在しないために、一定の扁平上皮ＮＳＣＬＣに罹患している患者（全ＮＳＣＬＣの２５％までで示される）間で必要性が存在している。単一薬剤の化学療法は、白金を用いた二剤化学療法（Ｐｔ−ダブレット）による進行後の標準治療であり、約７か月の中央ＯＳを生じる。エルロチニブは、低い頻度で用いられることもできるが、ドセタキセルがこの選択治療における基準治療のままである。ペメトレキセドはまた、臨床的に同等の有効性を生じるが、進行性ＮＳＣＬＣ患者の第二選択（２Ｌ）治療においてドセタキセルと比較して副作用が有意に少ないことが示されている（Hanna et al. (2004) J Clin Oncol 22:1589-97）。第三選択（３Ｌ）治療を超えた肺癌において使用するための治療は現在認可されていない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは、扁平上皮ＮＳＣＬＣで認可されておらず、分子標的療法は適用が限定されている。進行性性肺癌におけるこれらの満たされない必要性は、ＯｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎとＭｅｒｃｋ ＫｇａＡの第３相試験においてＯＳを改善させることのＳＴＩＭＵＶＡＸ（登録商標）の最近の失敗、ＡｒＱｕｌｅおよびＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏの生存率エンドポイントを満たすことのｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビター（チバンチニブ）の不能、Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙのＡＬＩＭＴＡ（登録商標）をＲｏｃｈｅのＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）と組み合わせた後期試験においてＯＳを改善させることの失敗、ならびにＡｍｇｅｎおよびＴａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの後期試験において小分子ＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストであるモテサニブによる臨床エンドポイントを満たすことの失敗によって悪化している。
【０２４９】
肺癌の免疫療法
複数の標的療法に対して進行してしまった患者、ならびに現在の標準治療を超えたより長期間の生存率を延長させる治療のために有効な薬剤の必要性が明確に存在している。免疫療法、とりわけ、免疫チェックポイントの遮断（ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、およびＰＤ−Ｌ１阻害経路を含む）に関する最近のアプローチは有望性が示されている（Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89）。しかしながら、免疫療法に対してより応答性を示しうる患者を同定すること、特に、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療に対してより応答性を示す可能性のある患者を同定する必要性が残っている。
【０２５０】
医薬組成物および用量
本開示の治療剤は、組成物、例えば、１つまたはそれ以上の抗体および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物中で構成されうる。本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」には、生理学的に適合性を有するいずれか全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが含まれる。１の実施態様において、抗体を含有する組成物のための担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または上皮投与に適する。本開示の医薬組成物は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される塩、酸化防止剤、水性および非水性担体、および／またはアジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含みうる。
【０２５１】
本開示は、望ましい応答、例えば、最大の治療応答および／または最小の副作用を供することができる投薬計画を提供する。抗ＰＤ−１抗体の投与について、用量は、対象の体重の約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約９ｍｇ／ｋｇ、約２〜約８ｍｇ／ｋｇ、約３〜約７ｍｇ／ｋｇ、約３〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。例えば、用量は、約０．１、約０．３、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重でありうる。投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的な薬物動態学的特性に基づいて、持続的な受容体占有率（ＲＯ）をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な治療計画には、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約１ヶ月間ごとに１回、約３〜６ヶ月間またはそれ以上ごとに１回の投与が含まれる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約２週間ごとに１回対象に投与される。抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも２回の用量であって、前記用量の各々は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量、例えば、３ｍｇ／ｋｇであり、２回の投薬間における２週間ごとの投薬間隔で投与することができる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも３回、４回、５回、６回、または７回の用量（すなわち、複数回投与）であって、前記用量の各々は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇの量であり、２回の隣接する投薬間における２週間ごとの投薬間隔で投与することができる。前記用量とスケジュールは、治療過程中に変更することができる。１の実施態様において、本開示の抗ＰＤ−１抗体のための投薬計画には、静脈内投与による約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約１〜約３ｍｇ／ｋｇ体重（抗体は、完全奏功まで、または進行性疾患が確認されるまで、約１４〜２１日間ごとに約６週間または約１２週間サイクルまでで投与される）が含まれる。ある実施態様において、抗体治療、または本明細書に記載の併用療法は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間継続される。
【０２５２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与について、用量は、対象の体重の約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１９ｍｇ／ｋｇ、約２〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜約１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約４〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約６〜約１３ｍｇ／ｋｇ、約７〜約１２ｍｇ／ｋｇ、または約８〜約１２ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。例えば、用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、または約１８ｍｇ／ｋｇ体重でありうる。投与スケジュールは、一般に、抗体の典型的な薬物動態学的特性に基づいて、持続的な受容体占有率（ＲＯ）をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な治療計画には、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約１ヶ月間ごとに１回、約３〜６ヶ月間またはそれ以上ごとに１回の投与が含まれる。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約２週間ごとに１回対象に投与される。前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、少なくとも２回の用量であって、前記用量の各々は、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、1０ｍｇ／ｋｇであり、２回の投薬間における２週間ごとの投薬間隔で投与することができる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも３回、４回、５回、６回、または７回の用量（すなわち、複数回投与）であって、前記用量の各々は、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇの量であり、２回の隣接する投薬間における２週間ごとの投薬間隔で投与することができる。前記用量とスケジュールは、治療過程中に変更することができる。１の実施態様において、本開示の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のための投薬計画には、静脈内投与による約１〜約１８ｍｇ／ｋｇ体重、約６〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重（抗体は、完全奏功まで、または進行性疾患が確認されるまで、約１４〜２１日間ごとに約６週間または約１２週間サイクルまでで投与される）が含まれる。ある実施態様において、抗体治療、または本明細書に記載の併用療法は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間継続される。
【０２５３】
他の治療（例えば、他の免疫療法）と組み合わせて用いられる場合、抗ＰＤ−１抗体の用量は、単剤療法の用量と比較して減少させることができる。典型的な３ｍｇ／ｋｇ以下であるが、０．００１ｍｇ／ｋｇ以上のニボルマブの用量は、治療量以下の用量である。本明細書に記載の方法で用いられる抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ以上であり、３ｍｇ／ｋｇ以下である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。ある実施態様において、前記治療量以下の用量は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ニボルマブの０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬を受けた１５人の対象からの受容体占有率データは、ＰＤ−１占有が、この用量範囲において用量依存的である可能性を示す。全ての用量を考慮すると、平均占有率は、８５％（７０％〜９７％の範囲）であり、７２％（５９％〜８１％の範囲）の平均定常占有率であった（Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75）。よって、０．３ｍｇ／ｋｇの用量は、最大の生物学的活性を生じるために十分な暴露を可能にしうる。
【０２５４】
本開示のある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本開示の他の実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体は、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２５５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の用量は、医薬組成物中のフラット用量である。他の実施態様において、本開示の方法は、フラット用量（患者の体重にかかわらず患者に付与される用量）で用いることができる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のフラット用量は、少なくとも約１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、６８０ｍｇ、７２０ｍｇ、７６０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、８８０ｍｇ、９２０ｍｇ、９６０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１２０ｍｇ、１１６０ｍｇ、または１２００ｍｇである。例えば、ニボルマブのフラット用量は、約２４０ｍｇでありうる。例えば、ペムブロリズマブのフラット用量は、約２００ｍｇでありうる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０ｍｇの用量で投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３６０ｍｇの用量で投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約４８０ｍｇの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のフラット用量は、約１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントの２４０ｍｇは、２週間ごとに１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントの３６０ｍｇは、３週間ごとに１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントの４８０ｍｇは、４週間ごとに１回投与される。
【０２５６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分のフラット用量は、少なくとも約６００ｍｇ、６２０ｍｇ、６４０ｍｇ、６６０ｍｇ、６８０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７４０ｍｇ、７６０ｍｇ、７８０ｍｇ、８００ｍｇ、８２０ｍｇ、８４０ｍｇ、８６０ｍｇ、８８０ｍｇ、９００ｍｇ、９２０ｍｇ、９４０ｍｇ、９６０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１２０ｍｇ、１１６０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２４０ｍｇ、１２８０ｍｇ、１３２０ｍｇ、１３６０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４４０ｍｇ、１４８０ｍｇ、１５２０ｍｇ、１５６０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６４０ｍｇ、１６８０ｍｇ、１７２０ｍｇ、１７６０ｍｇ、または１８００ｍｇである。例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））のフラット用量は、約１２００ｍｇでありうる。例えば、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））のフラット用量は、約８００ｍｇでありうる。例えば、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））のフラット用量は、約８００ｍｇでありうる。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、約８００ｍｇの用量で投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、約１２００ｍｇの用量で投与される。ある実施態様において、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、約１６００ｍｇの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分のフラット用量は、約１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに１回投与される。１の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合フラグメントの約８００ｍｇは、２週間ごとに１回投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合フラグメントの約１２００ｍｇは、４週間ごとに１回投与される。
【０２５７】
用量および頻度は、対象における抗体の半減期に依存して変動する。一般的に、ヒト抗体は、最も長い半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体、次いで非ヒト抗体と続く。投与の用量および頻度は、処置が予防または治療であるかどうかに依存して変動しうる。予防適用において、典型的に、比較的低い用量が、長期間にわたり比較的長い間隔で投与される。ある患者は、一生の間治療を受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔で比較的高い用量が、疾患の進行が低下し、もしくは停止するまで、または患者が疾患の症状の部分的もしくは完全な改善を示すまで必要とされることもある。その後、患者は、予防計画で投与されうる。
【０２５８】
本開示の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者にあまり毒性とならず、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療応答を達成するために有効である有効成分の量を得られるように変動させることができる。選択される用量レベルは、用いられる本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療期間、他の薬物、用いられる特定の組成物と併用される化合物および／または物質、治療される患者の年齢、生物、体重、状態、総体的な健康、および過去の病歴、ならびにその他の当該医薬分野で周知の因子を含む様々な薬物動態学的因子に依存する。本開示の組成物は、当該技術分野で周知の様々な方法のうちの１つまたはそれ以上を用いて、１つまたはそれ以上の投与経路により投与することができる。当業者によって理解されるように、投与経路および／または投与様式は、所望される結果により変動する。
【０２５９】
キット
抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むキットもまた本発明の範囲内である。キットには、一般に、キットの内容物の目的とする使用を示す表示および使用説明書が含まれる。用語「表示」には、キット中またはキットとともに供され、またはキットに付属する物質の記載または記録が含まれる。よって、本開示は、腫瘍に罹患している対象を治療するためのキットであって、（ａ）約４ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の用量の抗ＰＤ−１抗体；および（ｂ）本明細書に記載の方法における抗ＰＤ−１抗体の使用説明書を含むキットを提供する。ヒト患者を治療するためのある実施態様において、前記キットには、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブが含まれる。ある実施態様において、前記キットには、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がさらに含まれる。ある実施態様において、前記キットには、腫瘍試料におけるＳＴＫ１１の変異状態を検出するための説明書がさらに含まれる。他の実施態様において、前記キットには、腫瘍試料におけるＰＤ−Ｌ１の発現を検出するための説明書がさらに含まれる。
【０２６０】
本開示は、さらに限定されるものと解釈されるべきではない下記の実施例によってさらに例示される。本願を通して引用される全ての引用文献の内容は出典明示により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０２６１】
ニボルマブ応答のバイオマーカーとしてのＳＴＫ１１変異
ＰＤ−Ｌ１は、異なる発現パターンによりＮＳＣＬＣ腫瘍（例えば、市販のＮＳＣＬＣ腫瘍）で発現される（図１）。これらのパターンを、散在、不均一、腫瘍間質接合面、および陰性と表した。ＰＤ−Ｌ１発現パターンは、メカニズム仮説に関連しうる。例えば、散在パターンの腫瘍では、前記ＰＤ−Ｌ１の発現は、突然変異によって駆動されるのではなく、発癌シグナル伝達経路における９ｐ２４増幅により駆動される。腫瘍間質接合面パターンの腫瘍では、上皮間葉転換（ＥＭＴ）ではなく適応耐性が存在する。
【０２６２】
市販のＮＳＣＬＣ腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現パターンは、図２に示されるように、ＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアと相関する。各パターンによりＰＤ−Ｌ１発現レベルに実質的な差異が存在する。例えば、極めて高いＨ−スコアが散在パターン試料において観察され、これにより、これらの腫瘍のＰＤ−Ｌ１阻害に対する依存の可能性が示された。
【０２６３】
市販のＮＳＣＬＣ腫瘍で見られるＰＤ−Ｌ１発現パターンもまた、生検で見られた。図３は、ニボルマブ単剤療法で治療した患者に対応する試験生検におけるＰＤ−Ｌ１発現パターンを示し、前記パターンは、市販のＮＳＣＬＣ腫瘍で見られた同一パターンに相当する。
【０２６４】
偽陰性ＰＤ−Ｌ１の可能性は、パターンのカテゴリー、解析前の変動、および生検サイズにより影響される。例えば、腫瘍間質接合面パターンは不均一性であり、特に、擬陰性の結果となりやすい。よって、ＮＳＣＬＣ腫瘍の分類を容易にし、特定の治療剤に対する腫瘍応答性を予測するために用いられうるバイオマーカーが必要とされている。
【０２６５】
ＰＤ−Ｌ１発現パターンとニボルマブ有効性との間に相関関係が見られた（図４）。グレード３腫瘍の大半の完全な応答者は、ＰＤ−Ｌ１発現の散在パターンおよび高いＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコアを示した。よって、散在ＰＤ−Ｌ１発現パターンに特異的なバイオマーカーの同定は、このバイオマーカーの存在／非存在に基づいて、ニボルマブの治療に適当な患者を同定するために用いられうる。
【０２６６】
免疫浸潤物は、図５に示されるデータを生じた市販のＮＳＣＬＣ腫瘍において、散在または不均一ＰＤ−Ｌ１パターンの腫瘍がより豊富な免疫浸潤物（高いＰＤ−Ｌ１ Ｈ−スコア）を伴ったことから、散在発現パターンを示すＮＳＣＬＣ腫瘍に特異的なバイオマーカーとして用いることができる可能性がある（図５）。
【０２６７】
多重ＩＨＣ実験は、腫瘍細胞と免疫細胞サブセットとの間の一定の特別な関連性を示した。ＰＤ−Ｌ１標識化は、腫瘍における散在ＰＤ−Ｌ１発現を示した。ＣＤ６８検出は、腫瘍間質接合面におけるマクロファージ層が「境界」活性化Ｔ細胞の形成に貢献することを示した一方、ＣＤ３検出は、Ｔ細胞が中程度に豊富であるが、間質に大きく限定されることを示した（図６）。
【０２６８】
ＰＤ−Ｌ１発現パターンは、ゲノムデータと相関する（図７）。図７のパネルＡは、ＰＤ−Ｌ１発現のレベルがＲＮＡ配列データと相関するが、ＲＮＡ配列決定データのみでは、ＩＨＣにより観察されたＰＤ−Ｌ１発現パターンの地理的背景を供しないことを示す。エクソーム解析データを示す図７のパネルＢは、ＰＤ−Ｌ１の散在発現パターンがより高い変異量と相関することを示す。
【０２６９】
より高い変異量はまた、炎症性腫瘍に関連していた（図８）。パネルＡは、慢性炎症浸潤物の強度スコアである「ＣＩスコア」を用いて測定した全体の炎症を示す。パネルＢは、ＰＤ−Ｌ１＋免疫浸潤物の相対的割合の強度スコアである「ＰＤ−Ｌ１＋ＣＩスコア」を用いて測定したＰＤ−Ｌ１＋炎症を示す。ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるミスセンス変異数と全体の炎症との間に関連性が存在する。
【０２７０】
観察されたＰＤ−Ｌ１発現パターンに対する異なるバイオマーカー（ＴＰ５３、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、およびＭＥＴ）の変異頻度を評価し（図９）、その結果、陰性ＰＤ−Ｌ１腫瘍細胞の発現および低いＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現は、ＳＫＴ１１変異の存在と関連すること示す。変異型ＳＴＫ１１の存在は、「Ｎ」（ＰＤ−Ｌ１陰性）発現パターンの存在と相関している。変異型ＳＴＫ１１の存在は、「Ｄ」（散在）パターン（ニボルマブ療法に対する大半の応答者で見られるパターン）の存在と相関しなかったこと。よって、ＳＴＫ１１変異型の存在は、ニボルマブによるＮＳＣＬＣ腫瘍の治療のための陰性バイオマーカーとして用いられうる（すなわち、その存在は、ニボルマブに対して応答性がないか、または応答性が低いことを予測するであろう）。逆に、ＳＴＫ１１野生型の存在（または変異型の非存在）は、ニボルマブによる治療のための陽性選択バイオマーカーとして用いられうる。
【０２７１】
突然変異によるＳＴＫ１１の喪失は、ｍＴＯＲシグナル伝達を高めることが予測される。ＫＲＡＳおよびＳＴＫ１１変異を有する肺腺癌（マウスモデルおよびヒト腫瘍の両方）は、ＰＤ−Ｌ１発現の低下とＴ細胞浸潤物の減少を示す。ＳＫＴ１１における変異によって介在される免疫抑制の提唱されるメカニズムには、乳酸産生を増加させる糖分解代謝へのスイッチ、および抗炎症性転写プログラムを引き起こすＫＥＰ１の高頻度の同時変異が含まれるであろう。
【０２７２】
ＦＯＬＲ２、ＶＳＩＧ４、ＣＤ１６３、ＣＬＥＣ４Ｄ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ８６、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１９、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ３Ｅ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、およびＣＤ８Ａのレベルを分析した２４個のＮＳＣＬＣ腫瘍試料の免疫プリント分析を用いて、炎症パターン（ｓｉｇＣｌａｓｓ）により試料を分類した。試料を、低（「ｓｉｇＣｌａｓｓ ｌｏｗ」）、中間（「ｓｉｇＣｌａｓｓ ｍｅｄ」）および高（「ｓｉｇＣｌａｓｓ ｈｉ」）炎症に分類した。試料を、ＳＴＫ１１変異の存在（「ＳＴＫ１１ ｍｕｔ」）または非存在（「ＳＴＫ１１ ｗｔ」）によっても分類した（図１０）。さらに、試料を、ＰＤ−Ｌ１発現パターンにより陰性（「ＰＤＬ１＿パターン２陰性」）、散在（「ＰＤＬ１＿パターン２散在」）、不均一（「ＰＤＬ１＿パターン２不均一」）、および腫瘍間質接合面（「ＰＤＬ１＿パターン２ＴＳ」）として分類した。散在ＰＤ−Ｌ１発現パターンの腫瘍は、高い炎症を示し、ＳＴＫ１１野生型であった。ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍は、２つの群：中間の炎症および低い炎症で形成される。ＳＴＫ１１変異状態によるＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍の炎症レベルに明らかな区別は存在していなかった。変異型ＳＴＫ１１を有する全ての腫瘍はまた、ＰＤ−Ｌ１陰性であった。
【０２７３】
このデータは、ＰＤ−Ｌ１発現パターンがユニークな表現型および遺伝的背景背景を伴うことを示す。散在ＰＤ−Ｌ１発現は、炎症性ＴＭＥおよび高い変異量と相関する。さらに、ＳＴＫ１１変異の存在は、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍のサブセットを同定する。これらの知見は、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍のサブセットを同定するためのバイオマーカーとしてのＳＴＫ１１の適合性、ならびに組織病理学的データとゲノムデータとを組み合わせて、ＮＳＣＬＣサブセットを免疫療法に対する応答性の様々な見込みとともに定義する特徴を同定する可能性を確認する。
【０２７４】
実施例２
非盲検無作為化第３相臨床試験は、ＰＤ−Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者における第一選択の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ニボルマブ）治療の効果を試験するために行った。未治療のステージＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣに罹患し、１％またはそれ以上のＰＤ−Ｌ１腫瘍発現レベルの患者は、ニボルマブ（体重の３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回静脈内投与）または白金を用いた化学療法（３週間ごとに１回投与）を６サイクルまで受ける。 
【０２７５】
事後分析において、患者の腫瘍細胞を、ＰＤ−Ｌ１発現、ならびに野生型もしくは変異型ＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、および／またはＨＥＲＣ１について分析した。患者の生存を２５ヶ月間追跡した。
【０２７６】
治療後、ＳＴＫ１１変異型を保有する患者は、野生型ＳＴＫ１１を有する患者より無増悪生存期間（ＰＦＳ）の低下を示すことが見出された。これは、非同義ＳＴＫ１１変異のいずれかを有する患者（図１２Ａ）およびナンセンス、フレームシフト、またはスプライシングＳＴＫ１１変異を有する患者（図１２Ｂ）で見られた。ＫＲＡＳ変異をさらに有するＳＴＫ１１変異保有患者はまた、抗ＰＤ−１抗体治療に対する応答性の低下を示した（図１３）。患者をＮＳＣＬＣタイプに基づいて階級化したところ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣおよびいずれかのＳＴＫ１１変異を有する患者は、ＫＲＡＳ状態に関わらず、野生型ＳＴＫ１１を有する患者より低いＰＦＳを示した（図１４Ａ〜１４Ｂ）。
【０２７７】
ＳＴＫ１１変異状態および応答性を、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現レベルと比較した（図１５Ａ−１５Ｆ）。抗ＰＤ−１抗体治療後に部分奏功を示した２人の患者は、ＳＴＫ１１変異および高いＰＤ−Ｌ１レベルを示すことを見出した（図１５Ｂ）。しかしながら、抗ＰＤ−１抗体治療群において、ＰＤ−Ｌ１発現レベルは、野生型およびＳＴＫ１１変異体のサブグループで同様であった（図１５Ｅ）。
【０２７８】
ＳＴＫ１１に加えて、患者の腫瘍を、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、およびＨＥＲＣ１状態についてモニターした（図１６Ａ〜１６Ｄ）。ＴＰ５３およびＫＲＡＳの両方の変異を有する患者は、第一選択の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体治療による治療後に野生型ＴＰ５３を有する患者より高いＰＦＳを示した（図１６Ａ）。ＣＤＫＮ２Ａに変異を有する患者もまた、野生型ＣＤＫＮ２Ａを有する患者より高いＰＦＳを示し（図１６Ｂ）、そして、ＰＴＰＮＤ、ＣＵＢＮ、およびＨＥＲＣ１の変異型を有する患者についても同様であった（図１６Ｃ〜１６Ｄ）。
【０２７９】
概して、全ての患者のＳＴＫ１１状態に基づくか、またはＫＲＡＳ変異をも有する患者にのみ着目した場合、ＴＭＢに明らかな差異は存在しなかった（図１７Ａ〜１７Ｂ）。しかしながら、野生型ＳＴＫ１１患者において、より低いＴＭＢを有する患者と比較して高いＴＭＢを有する患者の全体の応答性がわずかに増加しうる（図１７Ｃ）。 
【０２８０】
実施例３
非盲検無作為化第３相臨床試験は、白金を用いた二剤化学療法中またはその後に進行した非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者における第二選択の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ニボルマブ）治療の効果を試験するために行った。患者にニボルマブ（体重の３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回静脈内投与）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２の用量で３週間ごとに１回投与）を投与した。 
【０２８１】
事後分析において、患者の腫瘍細胞を、ＳＴＫ１１およびＫＲＡＳ変異状態について分析した。上記実施例２で見られるように、ＳＴＫ１１変異型を有する患者は、一般に、野生型ＳＴＫ１１を有する患者より低い全体ＰＦＳを示した（図１８Ａ〜１８Ｄ）。対象が、いずれかの非同義ＳＴＫ１１変異（図１８Ａ〜１８Ｂ）またはナンセンス、フレームシフトもしくはスプライシングＳＴＫ１１変異（図１８Ｄ〜１８Ｅ）を有するかどうかの場合、ならびに対象が、ＫＲＡＳの野生型（図１８Ａおよび１８Ｃ）であるか、またはＫＲＡＳ変異型（図１８Ｂまたは１８Ｄ）を有するかどうかの場合であった。
【０２８２】
実施例４
非盲検無作為化第３相臨床試験は、白金を用いた二剤化学療法中またはその後に進行した扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者における第二選択の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ニボルマブ）治療の効果を試験するために行った。患者にニボルマブ（体重の３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに１回静脈内投与）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２の用量で３週間ごとに１回投与）を投与した。
【０２８３】
事後分析において、患者の腫瘍細胞をＳＴＫ１１変異状態について分析した。患者集団におけるＳＴＫ１１変異の発生率は低く（ｎ＝５）、ＳＴＫ１１変異型を有する患者は、抗ＰＤ−１抗体治療後に野生型ＳＴＫ１１を有する患者より高い全体ＰＦＳを示した（図１９）。さらに多くの患者を分析してこれらの最初の観察の有用性を確認する。
【０２８４】
本出願は、２０１７年６月１日出願の米国仮出願第６２／５１３，８３１号（出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）の利益を請求する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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