(57)【要約】  本発明は抗Ｃ型肝炎ウイルス感染のためのケイ素含有化合物に関し、具体的には、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、その製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、およびそれらを含む医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための使用に関する。2020512331.tif 000154
2020512331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式I：
【化１】
2020512331.tif 000108
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびアリールからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１、２または３個のケイ素原子を含むケイ素含有飽和脂肪族環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から独立して選ばれ、
Ｘは、次の基
【化２】
2020512331.tif 000109
からなる群から選ばれ、
Ｙは、次の基
【化３】
2020512331.tif 000110
からなる群から選ばれ、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（アルキル）（アルコキシ）、−ＣＨ（アルキル）２、−ＣＨ（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）２（アルコキシ）、−Ｃ（アルキル）（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）３および−Ｃ（アルコキシ）３からなる群から独立して選ばれ、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、および８からなる群から選ばれる。］で表される、
化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、下記式Iａの化合物、式Iｂの化合物、式Iｃの化合物または式Iｄの化合物である、化合物:
【化４】
2020512331.tif 000111
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、請求項１で定義された通りである。］。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む３〜８員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する、化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフェニルからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む３、４、５または６員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素、フルオロ、およびクロロからなる群から独立して選ばれ、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素およびフルオロからなる群から独立して選ばれ、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれ、好ましくは、Ｒ３和Ｒ４の一方はフルオロであり、他方は水素であり、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれ、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、フルオロから選ばれ、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれる、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｘは
【化５】
2020512331.tif 000112
から選ばれ、Ｙは
【化６】
2020512331.tif 000113
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化７】
2020512331.tif 000114
から選ばれ、Ｙは
【化８】
2020512331.tif 000115
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化９】
2020512331.tif 000116
から選ばれ、Ｙは
【化１０】
2020512331.tif 000117
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１１】
2020512331.tif 000118
から選ばれ、Ｙは
【化１２】
2020512331.tif 000119
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１３】
2020512331.tif 000120
から選ばれ、Ｙは
【化１４】
2020512331.tif 000121
からなる群から選ばれ、
好ましくは、Ｘは
【化１５】
2020512331.tif 000122
から選ばれ、Ｙは
【化１６】
2020512331.tif 000123
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１７】
2020512331.tif 000124
から選ばれ、Ｙは
【化１８】
2020512331.tif 000125
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１９】
2020512331.tif 000126
から選ばれ、Ｙは
【化２０】
2020512331.tif 000127
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２１】
2020512331.tif 000128
から選ばれ、Ｙは
【化２２】
2020512331.tif 000129
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２３】
2020512331.tif 000130
から選ばれ、Ｙは
【化２４】
2020512331.tif 000131
からなる群から選ばれ、好ましくは、Ｘは
【化２５】
2020512331.tif 000132
から選ばれ、Ｙは
【化２６】
2020512331.tif 000133
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２７】
2020512331.tif 000134
から選ばれ、Ｙは
【化２８】
2020512331.tif 000135
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２９】
2020512331.tif 000136
から選ばれ、Ｙは
【化３０】
2020512331.tif 000137
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３１】
2020512331.tif 000138
から選ばれ、Ｙは
【化３２】
2020512331.tif 000139
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３３】
2020512331.tif 000140
から選ばれ、Ｙは
【化３４】
2020512331.tif 000141
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｘは
【化３５】
2020512331.tif 000142
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化３６】
2020512331.tif 000143
からなる群から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３７】
2020512331.tif 000144
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化３８】
2020512331.tif 000145
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＯＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３からなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、およびエトキシエチルからなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびメトキシメチルからなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、およびイソブチルからなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２はメチルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む４、５または６員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成し、Ｒ３和Ｒ４の一方はフルオロであり、他方は水素であり、あるいは、Ｒ３およびＲ４はいずれもフルオロであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｘは、
【化３９】
2020512331.tif 000146
であり、Ｙは、
【化４０】
2020512331.tif 000147
であり、Ｒ７およびＲ８はいずれも−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）であり、Ｒ９およびＲ１０は、いずれも水素またはメトキシメチルであり、ｎは０である、化合物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の化合物であって、下記化合物
【化４１】
2020512331.tif 000148
2020512331.tif 000149
2020512331.tif 000150
2020512331.tif 000151
2020512331.tif 000152
2020512331.tif 000153
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、それぞれ２０１７年０３月２２日および２０１７年０９月１９日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１７１０１７２９２５．８およびＣＮ２０１７１０８４５３６７．７である中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、これらの中国特許出願の内容のすべてを本願に援用する。
【０００２】
本発明は医薬品化学の分野に属し、具体的には抗Ｃ型肝炎ウイルス感染の（Ｃ型肝炎ウイルス感染に対抗する）ためのケイ素含有化合物、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明はこれらの化合物および医薬組成物のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための使用。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、プラス鎖のＲＮＡウイルスであり、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属し、少なくとも６つの主要な遺伝子型を持ち、５０を超えるサブタイプを含むことが確認されている。一本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドで、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を持っている。感染細胞では、このポリタンパク質は複数の部位で細胞およびウイルスのプロテアーゼによって切断され、構造タンパク質と非構造（ＮＳ）タンパク質になる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の形成は、２つのウイルスプロテアーゼによって達成される。
【０００４】
慢性ＨＣＶ感染症の治療計画には、以下の内容が含まれており、すなわち、ＨＣＶ感染患者および肝硬変患者を治療するために、リバビリンとペグインターフェロン−αとを組み合わせ、治療が失敗した場合、インターフェロンを含む治療計画が再び使用され、持続的なウイルス学的反応率は１４％と低くなり、さらに、インターフェロンを含む治療計画において肝硬変患者への毒性副作用を増加させている。
【０００５】
ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤およびＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の開発に伴い、新規な治療法として、インターフェロンとリバビリンの使用が不要になり、毒性が軽減されるだけでなく、治療期間も短縮されている。これらのような新規な阻害剤には、ＡＢＴ−２６７（ＷＯ２０１０１４４６４６）、ＡＢＴ−５３０（ＷＯ２０１２０５１３６１）などが含まれている。
【発明の概要】
【０００６】
一態様によれば、本発明は、下記式I：
【化１】
2020512331.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびアリールからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１、２または３個のケイ素原子を含むケイ素含有飽和脂肪族環を形成し、、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から独立して選ばれ、
Ｘは、次の基
【化２】
2020512331.tif 000004
からなる群から選ばれ、
Ｙは、次の基
【化３】
2020512331.tif 000005
からなる群から選ばれ、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（アルキル）（アルコキシ）、−ＣＨ（アルキル）２、−ＣＨ（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）２（アルコキシ）、−Ｃ（アルキル）（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）３および−Ｃ（アルコキシ）３からなる群から独立して選ばれ、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、および８からなる群から選ばれる。］
で表される化合物（以下、「式I化合物」とも呼ばれる）またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を提供する。
【０００７】
その他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
その他の態様によれば、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは前記医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【０００９】
その他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは前記医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含むＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法を提供する。
【００１０】
その他の態様によれば、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、およびＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための前記医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらなる一態様によれば、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは前記医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための使用を提供する。
〔発明の詳細な説明〕
【００１２】
一態様によれば、本発明は、下記式I：
【化４】
2020512331.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびアリールからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１、２または３個のケイ素原子を含むケイ素含有飽和脂肪族環を形成し（すなわち、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するケイ素原子と一緒になってケイ素含有飽和脂肪族環を形成する）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から独立して選ばれ、
Ｘは、次の基
【化５】
2020512331.tif 000007
からなる群から選ばれ、
Ｙは、次の基
【化６】
2020512331.tif 000008
からなる群から選ばれ、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（アルキル）（アルコキシ）、−ＣＨ（アルキル）２、−ＣＨ（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）２（アルコキシ）、−Ｃ（アルキル）（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）３および−Ｃ（アルコキシ）３からなる群から独立して選ばれ、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ＲａおよびＲｂは、それぞれハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選ばれ、あるいは、各ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、および８からなる群から選ばれる。］で表される、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を提供する。
ここで、Ｎがベンゼン環に結合しているピロール環（Ｎは１位にある）の２位および５位の相対的な立体化学は、シスまたはトランスであってもよい。いくつかの具体的な実施形態において、ピロール環の２位および５位の配置には、（２Ｓ、５Ｓ）、（２Ｓ、５Ｒ）、（２Ｒ、５Ｓ）および（２Ｒ、５Ｒ）が含まれる。式Iの化合物は、立体異性体であってもよく、または任意の比率の２つ以上の立体異性体の混合物であってもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記式Iの化合物における各Ｒａの置換位置は、ケイ素原子のオルトまたはメタ位置の炭素原子に任意にある。
【００１４】
いくつかの実施形態において、前記式Iの化合物では、各Ｒｂの置換位置は任意であってもよく、好ましくは、Ｘは
【化７】
2020512331.tif 000009
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化８】
2020512331.tif 000010
からなる群から選ばれる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、前記式Iの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲａおよびＲｂの定義に関するアルキルはＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の定義に関するアルコキシはＣ１−６アルコキシまたはＣ１−４アルコキシであり、Ｒ９およびＲ１０の定義に関するアルコキシアルキルはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−２アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の定義に関するアリールはＣ６−１２アリールであり、Ｒ１およびＲ２の定義に関するケイ素含有飽和脂肪族環は３〜８員のまたは４〜６員のケイ素含有飽和脂肪族環である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１２アリールからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１、２または３個のケイ素原子を含む３〜８員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む３〜８員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフェニルからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む３員、４員、５員、６員、７員または８員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチルから独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む４、５または６員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素、フルオロ、およびクロロからなる群から独立して選ばれる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素およびフルオロからなる群から独立して選ばれ、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ３和Ｒ４の一方はフルオロであり、他方は水素であり、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれる。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、フルオロから選ばれ、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化９】
2020512331.tif 000011
から選ばれ、Ｙは
【化１０】
2020512331.tif 000012
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｘは
【化１１】
2020512331.tif 000013
から選ばれ、Ｙは
【化１２】
2020512331.tif 000014
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｘは
【化１３】
2020512331.tif 000015
から選ばれ、Ｙは
【化１４】
2020512331.tif 000016
からなる群から選ばれる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化１５】
2020512331.tif 000017
から選ばれ、Ｙは
【化１６】
2020512331.tif 000018
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１７】
2020512331.tif 000019
から選ばれ、Ｙは
【化１８】
2020512331.tif 000020
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１９】
2020512331.tif 000021
から選ばれ、Ｙは
【化２０】
2020512331.tif 000022
から選ばれ、好ましくは、Ｘは
【化２１】
2020512331.tif 000023
から選ばれ、Ｙは
【化２２】
2020512331.tif 000024
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２３】
2020512331.tif 000025
から選ばれ、Ｙは
【化２４】
2020512331.tif 000026
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２５】
2020512331.tif 000027
から選ばれ、Ｙは
【化２６】
2020512331.tif 000028
から選ばれ、好ましくは、Ｘは
【化２７】
2020512331.tif 000029
から選ばれ、Ｙは
【化２８】
2020512331.tif 000030
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２９】
2020512331.tif 000031
から選ばれ、Ｙは
【化３０】
2020512331.tif 000032
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３１】
2020512331.tif 000033
から選ばれ、Ｙは
【化３２】
2020512331.tif 000034
から選ばれる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化３３】
2020512331.tif 000035
から選ばれ、Ｙは
【化３４】
2020512331.tif 000036
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３５】
2020512331.tif 000037
から選ばれ、Ｙは
【化３６】
2020512331.tif 000038
および
【化３７】
2020512331.tif 000039
からなる群から選ばれ、好ましくは、Ｘは
【化３８】
2020512331.tif 000040
から選ばれ、Ｙは
【化３９】
2020512331.tif 000041
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化４０】
2020512331.tif 000042
から選ばれ、Ｙは
【化４１】
2020512331.tif 000043
からなる群から選ばれ、好ましくは、Ｘは
【化４２】
2020512331.tif 000044
から選ばれ、Ｙは
【化４３】
2020512331.tif 000045
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化４４】
2020512331.tif 000046
から選ばれ、Ｙは
【化４５】
2020512331.tif 000047
からなる群から選ばれる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｘは
【化４６】
2020512331.tif 000048
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化４７】
2020512331.tif 000049
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｘは
【化４８】
2020512331.tif 000050
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化４９】
2020512331.tif 000051
からなる群から選ばれる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルコキシ）、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−６アルコキシ）２、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２（Ｃ１−６アルコキシ）、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルコキシ）２、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）３および−Ｃ（Ｃ１−６アルコキシ）３からなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は同じである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＯＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３からなる群から独立して選ばれる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は同じである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、およびイソブトキシからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、およびエトキシエチルからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびメトキシメチルからなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０はいずれも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０の一方は水素であり、他方はメトキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０はいずれもメトキシメチルである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（アルキル）（アルコキシ）、−ＣＨ（アルキル）２および−ＣＨ（アルコキシ）２からなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルコキシ）、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２および−ＣＨ（Ｃ１−６アルコキシ）２からなる群から独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はいずれも−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびメトキシメチルからなる群から独立して選ばれる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ９およびＲ１０は、水素から選ばれる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選ばれ、ここで−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）のキラル炭素原子はＲ配置にあり、そして、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびメトキシメチルからなる群から独立して選ばれる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選ばれ、ここで−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）のキラル炭素原子はＲ配置にあり、Ｒ９およびＲ１０は、水素から選ばれる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ９またはＲ１０に結合したテトラヒドロピロール環上のキラル炭素原子はＳ配置にある。
【００３７】
いくつかの実施形態において、各ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、各ＲａおよびＲｂは、それぞれハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、各ＲａおよびＲｂは、それぞれフルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、およびイソブチルからなる群から独立して選ばれる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、各ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、およびイソブチルからなる群から独立して選ばれる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ｎは０から選ばれ、Ｒｂはフルオロから選ばれる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む４、５または６員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成し、Ｒ３和Ｒ４の一方はフルオロであり、他方は水素であり、あるいは、Ｒ３およびＲ４はいずれもフルオロであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｘは
【化５０】
2020512331.tif 000052
であり、Ｙは
【化５１】
2020512331.tif 000053
であり、Ｒ７およびＲ８はいずれも−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）であり、Ｒ９およびＲ１０はいずれも水素またはメトキシメチルであり、ｎは０である。
【００４３】
さらに、本発明は、下記式Iａ、式Iｂ、式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を提供する。
【化５２】
2020512331.tif 000054
［式Iａ、式Iｂ、式Iｃおよび式Iｄ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、前記式I中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎについての詳細な説明と同じである。その他の関連説明も式I中の説明と同じである。］
【００４４】
具体的には、本発明は、下記化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を提供する。 
【化５３】
2020512331.tif 000055
2020512331.tif 000056
2020512331.tif 000057
2020512331.tif 000058
2020512331.tif 000059
2020512331.tif 000060
【００４５】
具体的には、本発明は、下記化合物：化合物１ａ、化合物１ｂ、化合物２ａ、化合物２ｂ、化合物３ａ、化合物４ａ、化合物４ｂ、化合物５ａ、化合物５ｂ、化合物６ａ、化合物６ｂ、化合物７ｂ、化合物８ｂ、化合物１７ｂおよび化合物１８ｂ、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を提供する。
【００４６】
具体的には、本発明は、下記化合物：化合物１ａ、化合物１ｂ、化合物２ａ、化合物２ｂ、化合物３ａ、化合物４ａ、化合物４ｂ、化合物５ａ、化合物５ｂ、化合物６ａ、化合物６ｂ、化合物７ｂ、化合物８ａ、化合物８ｂ、化合物９ｂ、化合物１１ａ、化合物１４ｂ、化合物１５ｂ、化合物１７ｂおよび化合物１８ｂ、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を提供する。
【００４７】
別の態様によれば、本発明は、治療有効量の式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物と、適切な薬学的に許容される担体とを組み合わせて製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアゾールのような固体、半固体、液体または気体の製剤として調製することができる。
【００４９】
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、またはその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、または局所投与、経皮投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【００５１】
経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの担体は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
【００５２】
通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体賦形剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な補助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤等が含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠のコアは、一般的な薬務における周知の方法により、特に腸溶コーティンを用い、必要に応じてコーティングされてもよい。
【００５３】
医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。充填剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
【００５４】
さらなる態様によれば、本発明に係る化合物（特定の構造を有する化合物を含む）は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ａに対する阻害活性を有し、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤としてＣ型肝炎ウイルス感染の治療のために使用することができ、特にＣ型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる肝炎、肝硬変などの肝疾患の治療に使用できる。
【００５５】
具体的には、本発明に係る化合物（特定の構造を有する化合物を含む）は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ａ阻害活性を有し、特にＨＣＶの様々な遺伝子サブタイプに対する優れた阻害活性を有し、これらの遺伝子サブタイプは１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、６ａを含み、また、いくつかのキメラタイプの１ｂ／３ａ、１ｂ／４ａ、１ｂ／５ａ、１ｂ／６ａなども含む。
【００５６】
具体的には、本発明に係る化合物（特定の構造を有する化合物を含む）は、肝臓組織に対して良好な親和性を有し、肝臓組織を標的に分布することことができる。
【００５７】
具体的には、本発明に係る化合物（特定の構造を有する化合物を含む）は、特定の薬物耐性も持っている。
【００５８】
本発明は、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【００５９】
本発明は、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物と、少なくとも１つの他の活性化合物との、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【００６０】
本発明は、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物を含む医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【００６１】
本発明は、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物と、少なくとも１つの他の活性化合物とを含む医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、他の活性化合物にはＨＣＶ活性に対抗する他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、他の活性化合物には免疫調節剤および他の抗ウイルス剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
前記ＨＣＶは、その複数の遺伝子型および複数の遺伝子サブタイプ、例えば１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、６ａを含む。
【００６４】
本発明は、治療有効量の式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは前記医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含むＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法を提供する。
【００６５】
本発明に係る前記式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物の治療有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／Ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日である。
【００６６】
式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物の投与頻度は、患者個体の必要に応じて決め、例えば１日に１回もしくは２回、または１日に複数回である。投与は断続的であってもよく、例えば、数日の間、患者は式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物の１日投与量を受け、その後数日またはより長い時間に、患者は、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物の１日投与量を受けない。
【００６７】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、およびＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための前記医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明は、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは前記医薬組成物の、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための使用を提供する。
【００６９】
関連定義：
特に断りのない限り、本発明における下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不明確または未定義であると考えられるべきではなく、一般的な意味であると理解されるべきである。
【００７０】
用語「任意に／必要に応じて…（してもよい）」（英語で「ｏｐｔIｏｎａｌ」または「ｏｐｔIｏｎａｌｌｙ」）などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを指し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。
【００７１】
本明細書に記載のＣｍ−ｎとは、この部分がｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを指す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、アルキルが１〜６個の炭素原子を有することを指す。
【００７２】
本明細書における数値範囲は、所定範囲内の各整数を指す。例えば、「Ｃ１−６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを指す。
【００７３】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の基は２個のＲで置換される場合、各Ｒのいずれも独立して選択肢を持っている。
【００７４】
ある置換基の結合が１つの環における２個の原子に交差接続する場合、当該置換基とこの環における任意の原子とを結合することができる。例えば、構成単位
【化５４】
2020512331.tif 000061
は、シクロヘキシル、シクロヘキサジエンにおける任意の位置で置換されてもよいことを示す。
【００７５】
用語「ハロゲン／ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
用語「アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの、炭素原子と水素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特定のアルキルには、そのすべての異性体が含まれ、例えばプロピルには、−Ｃ  Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれ、例えばブチルには、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００７６】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、アルキルが１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指す。用語「Ｃ１−４アルキル」は、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルを指す。
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキルを指す。用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキルを指す。
【００７７】
用語「アルコキシアルキル」とは、少なくとも１つのアルコキシで置換されたアルキルを指し、すなわち、アルキルの少なくとも１つの水素原子がアルコキシで置換されている。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピルおよびイソプロポキシメチルが挙げられる。さらに、例えば、２−メトキシ−エチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルが挙げられる。
【００７８】
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する全炭素の単環式または多環式縮合芳香環基であり、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有し、より好ましくは６〜１２個の炭素原子、最も好ましくは６個の炭素原子を有する。例えば、単環式芳香環基はフェニルから選ばれ、二環式縮合芳香環基は、ナフチルを含む４〜６員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基からなる。
【００７９】
用語「飽和脂肪族環」とは、完全飽和で単環、架橋環またはスピロ環として存在できる炭素環を指す。特に断らない限り、該炭素環は、通常３〜１０員環である。飽和脂肪族環の非限定的な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
用語「ケイ素含有飽和脂肪族環」とは、上記「飽和脂肪族環」の１、２または３個の炭素原子がケイ素原子に置き換わっていることを指す。
【００８１】
用語「員」とは、環形成原子の数を指し、例えば、「３〜８員」または「４〜６員」は、環形成原子の数が３〜８または４〜６であり、１個のケイ素原子を含む４員の飽和脂肪族環には、環形成原子の数が４個であり、そのうち３個は炭素原子であり、１個はケイ素原子である。
【００８２】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを指す。
【００８３】
用語「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物学的効果を維持し、そして生物学的悪影響がない塩を指す。薬学的に許容される塩は、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基で形成される塩、無機酸で形成される塩、有機酸で形成される塩、塩基性または酸性アミノ酸で形成される塩などが挙げられる。
【００８４】
本発明に係る薬学的に許容される塩は、酸性基または塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的には、このような塩の調製方法は、水や有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物と適当の化学量論の塩基または酸とを反応させて調製することである。通常、好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水媒体である。
【００８５】
本発明に係る中間体および化合物は、異なる互変異性体の形態でも存在し得、そしてこのような形態は本発明の保護範囲内に含まれている。用語「互変異性体」または「互変異性型（ｔａｕｔｏｍｅｒIｃ  ｆｏｒｍ）」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素原子間を移動可能なイミダゾール部分である。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。互変異性体の非限定的な例としては、
【化５５】
2020512331.tif 000062
と、
【化５６】
2020512331.tif 000063
とが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
用語用語「立体異性体」とは、例えば、鏡像異性体およびジアステレオマーなどのような化合物の分子構造が同じであるが立体構造が異なることで産生した性体を指す。
【００８７】
薬物または薬理活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を指す。本発明に係る経口剤形について、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるその他の活性物質と併用する際に望ましい効果を達成するために必要な投与量を指す。有効量の決定は、個人差があり、受験者の年齢および一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。
【００８８】
本発明に係る化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子の上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体で化合物を標識することができ、例えば重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５I）またはＣ−１４（１４Ｃ）が挙げられる。本発明に係る化合物の全ての同位体構成の変更は、放射性であるか否やかを問わず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
さらに、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈなど）で置換すること（重水素の形成など）により、さらに高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少など）が得られるため、ある状況によって好ましい場合があり、その中で、重水素化は部分的でも完全でもよく、部分的重水素化は少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されることを指す。さらに、重水素化の特定の位置に関して、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物のメトキシ中の水素原子は、１、２または３個の重水素原子で置換されていてもよく、フェニル環中の水素原子は、１、２、３、４、または５個の重水素原子で置換されている。
【００９０】
例示的な重水素化化合物を以下に示すが、それらに限定されない。
【化５７】
2020512331.tif 000064
本発明に係る化合物は、キラル中心として知られる非対称的に置換された炭素原子を含んでもよい。これらの化合物は、単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体または単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物）、またはラセミ混合物の形で存在してもよいが、これらに限定されない。本発明に係る単一の立体異性体として同定された化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない形態で存在する化合物を説明することを意図している。用語「実質的に含まない」とは、組成物中の化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載の立体異性体であることを指す。キラル炭素の立体化学が化合物の化学構造に指定されていない場合、その化学構造には、キラル中心の立体異性体化合物が含まれることが意図されている。例えば、式Iまたは式Iａまたは式Iｂまたは式Iｃまたは式Iｄの化合物において、Ｒ７およびＲ８は、キラル炭素原子を含んでもよく、具体的にはＲ７およびＲ８が−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルコキシ）である場合、そのうちにキラル炭素原子の少なくとも１つは、−Ｃ＊Ｈ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルコキシ）であり、ここで、Ｃ＊はキラル炭素原子であり、それぞれＳ配置またはＲ配置、より具体的には、Ｒ７およびＲ８が−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）である場合、特定の配置は
【化５８】
2020512331.tif 000065
ある。
【００９１】
本発明に係る化合物の個々の立体異性体は、当該分野で公知の種々の方法を使用して調製することができる。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換、それに続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々のエナンチオマーの再生、ならびに酵素的分割が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態、およびそれと他の化学合成方法との組合せでなる実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の反応原料および反応試薬は、市販により購入しまたは調製により得ることができる。
【００９３】
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶剤において達成され、当該溶剤は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成手順や反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【００９４】
本発明に係る式Iの化合物は、以下のスキームにより当該技術分野の従来法により製造することができる［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは上記のように定義されている。］
【００９５】
１．Ｘは
【化５９】
2020512331.tif 000066
から選ばれ、Ｙは
【化６０】
2020512331.tif 000067
から選ばれる場合、
【化６１】
2020512331.tif 000068
化合物７および化合物８を環化して化合物９を得、ニトロをさらに還元して化合物１０を得、化合物１０および化合物１１および／または化合物１１’をアミド化反応に供して化合物１２を得、さらにアミノ保護基Ｃｂｚを除去して化合物１３を得、次に、化合物１４および／または化合物１４’とのアミド化反応に、さらに化合物１３を供して式Iの化合物を得た。
【００９６】
２．Ｘは
【化６２】
2020512331.tif 000069
から選ばれ、Ｙは
【化６３】
2020512331.tif 000070
から選ばれる場合、
【化６４】
2020512331.tif 000071
化合物１５をアミノ置換反応に供して化合物１６を得、化合物１６を加水分解して化合物１６’を得、化合物１７および／または化合物１７’とのアミド化反応に化合物１６’を供して化合物１８を得、化合物１８中のニトロをアミノに還元し、さらに環化して式Iの化合物を得た。
【００９７】
３．Ｘは
【化６５】
2020512331.tif 000072
から選ばれ、Ｙは
【化６６】
2020512331.tif 000073
から選ばれる場合、
【化６７】
2020512331.tif 000074
化合物１９をまずビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて化合物２０を得、化合物２０を化合物２１および／または化合物２１’とカップリング反応させて化合物２２を得、化合物２２を脱保護基した後、化合物２３および／または化合物２３’とアミド化反応させて式Iの化合物を得た。
【００９８】
Ｘ、Ｙは、異なるタイプの断片から選ばれる場合、前記構造断片
【化６８】
2020512331.tif 000075
を構築する方法を参照することができ、まず１つの構造断片を構築し、次に別の異なる構造断片を構築するように任意に順次行うことができる。
ここで、化合物８は、下記の通りに製造することができる。
【化６９】
2020512331.tif 000076
化合物１を置換反応に供して化合物２を得、化合物２を塩基の存在下でベンジルアミンと縮合して環を形成し、ベンジル保護基を除去して化合物３を得、化合物３および化合物４を塩基の存在下でＮ−アルキル化反応に供して化合物５を得、そのニトロをさらに還元して化合物８を得た。
【００９９】
また、本発明は、式Iａ、式Iｂ、式Iｃ、および式Iｄの化合物の製造方法を提供する。
異なる配置の式Iａ、式Iｂ、式Iｃおよび式Iｄの化合物は、製造された式Iの化合物をクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィーにより直接分離して得ることができる。
異なる配置の式Iａ、式Iｂ、式Iｃおよび式Iｄの化合物は、異なる配置の化合物１０、化合物１５、および化合物１９などの異なるキラル中間体断片をそれぞれ製造することによっても得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
以下の具体的な実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施できることを目的とする。それらは、本発明の範囲に対する限定と見なさず、本発明の例示的な説明及び典型的な代表に過ぎない。
【０１０１】
当業者は、本発明に係る化合物を製造するために関与する他の合成経路があり、そして以下に提供されるものが非限定的な例であることを理解するであろう。
【０１０２】
特に明記しない限り、本発明で使用される原料は市販されて直接購入することができ、さらなる精製なしに直接使用される。
【０１０３】
酸化または加水分解を受けやすい原料を含むすべての操作は、窒素保護雰囲気下で行われる。カラムクロマトグラフィーは、青島化工有限公司製のシリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製のプレハブプレート（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を使用して行った。キラル化合物は、カラム（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒIｄｇｅ  Ｃ１８、φ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、およびキラルカラム（ＣＨIＲＡＬＰＡＫ  IＡ  φ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して分離した。核磁気共鳴クロマトグラフィー（ＮＭＲ）は、ＶａｒIａｎ  ＶＮＭＲＳ−４００核磁気共鳴分光計を使用して測定した。ＬＣ  ／ＭＳは、ＦIＮＮIＧＡＮ  Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ、ＡｇIｌｅｎｔ  ＬＣ  １２００シリーズ（カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、φ４．６×５０  ｍｍ、５μｍ、３５℃）で行い、ＥＳI（＋）イオンモードを使用した。
【０１０４】
特に明記しない限り、トリエチルアミンをＴＥＡで示し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドをＤＭＦで示し、テトラヒドロフランをＴＨＦで示し、時間を「ｈ」で示し、例えば２４時間を「２４ｈ」で示し、２０〜２５℃を「室温」で示し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルをＢｏｃ−で示し、ｐ−メトキシベンジルをＰＭＢ−で示し、メチルスルホニルをＭｓ−で示す。
【０１０５】
実施例１：  ４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン 
（4-(4,4-DImethyl-1,4-azasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluoroanIlIne）
【化７０】
2020512331.tif 000077
【０１０６】
ステップ１：  １−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン
４，４−ジメチルアザシリナン塩酸塩（２０．６ｇ、１２４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１．６ｇ、３３７３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に分散させ、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、氷水浴に移して撹拌し、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（２０．０ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた混合物を氷水浴で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水１Ｌに注ぎ、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、乾燥させて１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（３１．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５−０．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ０．１２（ｓ，  ６Ｈ）．
【０１０７】
ステップ２：  ４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（３１．０ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、１０％、含水量５６％）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩反応させた。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を石油エーテルで叩解し、吸引ろ過し、乾燥させて４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（２３．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ６．１０−６．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），０．７７−０．７９（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０８（ｓ，  ６Ｈ）．
【０１０８】
実施例２：  ４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロアニリン
（4-(4,4-DImethyl-1,4-azasIlInan-1-yl)-3-fluoroanIlIne）
【化７１】
2020512331.tif 000078
ステップ１：  １−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン
４，４−ジメチルアザシリナン塩酸塩（１９．３ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８．２ｇ、３４９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に分散させ、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、氷水浴に移して撹拌し、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１６．８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた混合物を氷水浴で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応溶液水１Ｌに注ぎ、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、大量の水で洗浄し、固体を収集し、乾燥させて１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（２８．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９１−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．７３（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５−０．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ０．１１（ｓ，  ６Ｈ）．
【０１０９】
ステップ２：  ４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロアニリン
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（２８．０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、１０％、含水量５６％）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩反応させた。反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）で叩解し、吸引ろ過し、乾燥させて４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロアニリン（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ６．７５−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７９−０．８１（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０８（ｓ，  ６Ｈ）。
【０１１０】
実施例３：  ８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン塩酸塩
（8-aza-5-sIlaspIro[4.5]decane hydrochlorIde）
【化７２】
2020512331.tif 000079
ステップ１：  １，１−ジビニルシラシクロペンタン
１Ｌ乾燥した三口フラスコに、１，１−ジクロロシラシクロペンタン（純度９０％、１５．５３ｇ、９０ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、徐々に１Ｍ／Ｌの臭化ビニルマグネシウム（２２０ｍｍｏｌ、２２０ｍＬ）を滴下し、滴下の過程に内部温度を０℃〜５℃に制御した。滴下終了後、自然に室温まで昇温して５時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、撹拌しながら徐々に水（２００ｍＬ）に注ぎ、液体を分離させ、水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、常圧でテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルを留去し、その後、減圧蒸留して１，１−ジビニルシラシクロペンタン（４．９７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００Ｍ  Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．２７−６．２０  （ｍ，  ２Ｈ  ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），５．７９  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６−１．６３  （ｍ，４Ｈ），  ０．７５−０．７３  （ｍ，４Ｈ）．
【０１１１】
ステップ２：  １，１−ビス（２−ブロモエチル）シラシクロペンタンの製造
１，１−ジビニルシラシクロペンタン（１９．６４ｇ、１４２．４ｍｍｏｌ）を、ｎ−ヘプタン１５０ｍＬに溶解させ、過酸化ベンゾイル（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応が完了するまで、乾燥臭化水素ガスを反応溶液に連続的に供給した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液（１００ｍＬ×３）洗浄した。有機層を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）に供し、１，１−ビス（２−ブロモエチル）シラシクロペンタン（２１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ３．６９（ｔ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５（ｍ，８Ｈ），  ０．６３（ｔ，Ｊ＝  ３．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１１２】
ステップ３：  ８−ベンジル−８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン
１，１−ビス（２−ブロモエチル）シラシクロペンタン（２１．４ｇ、７１．８３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９．２４ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．９９ｇ、１５８．０２ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）において加熱還流して１３時間反応させ、室温まで冷却し、５％  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）に供し、８−ベンジル−８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン（８．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）：δ７．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２（ｍ，  １Ｈ），３．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５（ｔ，Ｊ＝  ６Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝  １２．５Ｈｚ，４Ｈ），  ０．５７（ｔ，Ｊ＝  １．０Ｈｚ，４Ｈ）．  
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１３】
ステップ４：  ８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン塩酸塩
８−ベンジル−８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン（８．０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）を、８０％無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０．８  ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ、３６％の濃塩酸（９．９２ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を順次加え、水素ガスで３回置換し、得られた混合物を５０℃に加熱し、水素化還元反応を１５時間させた。得られた混合物を室温まで冷却し、珪藻土をろ過助剤とした。減圧下でを留去し溶媒白色固体を得、酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１）で叩解し、吸引ろ過し、８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン塩酸塩（５．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ３．２１（ｔ，Ｊ＝  ６．０Ｈｚ，４Ｈ），  １．５６（ｍ，４Ｈ），  １．０６（ｔ，Ｊ＝  ６．５Ｈｚ，４Ｈ），  ０．６４（ｔ，Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，４Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１４】
実施例４：  ３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン
（3,5-DIfluoro-4-(8-aza-5-sIlaspIro[4.5]dec-8-yl)anIlIne）
【化７３】
2020512331.tif 000080
ステップ１：  ８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−アザ５−シラスピロ［４．５］デカン
８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン塩酸塩（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に分散させ、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、氷水浴に移して撹拌し、３，４，５−リフルオロニトロベンゼン（５．１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた混合物を氷水浴で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−アザ５−シラスピロ［４．５］デカン（２．９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｔ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），  １．６０−１．６３（ｍ，  ４Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６６（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０１１５】
ステップ２：  ３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン
８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−アザ５−シラスピロ［４．５］デカン（２．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％、含水量５６％）を加え、室温で水素化還元反応を２．５時間させた。反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を石油エーテル（３０ｍＬ）で叩解し、吸引ろ過し、乾燥させて３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン（２．４５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ６．１４−６．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２９（ｔ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５９−１．６２（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６４−０．６６（ｍ，  ４Ｈ）．  
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ２８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
実施例５：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１ａ）
（Methyl ((2S,2’S,3R,3’R)-((2S,2’S)-(((((2S,5S)-1-(4-(4,4-dImethyl azasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(4,1-phenylene))bIs(azanedIyl))bIs(carbonyl))bIs  (pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (1a)）
【化７４】
2020512331.tif 000081
ステップ１：  １−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン
１００ｍＬの三口フラスコにおいて、（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにを加え、４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（７．８８ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で６０℃に加熱して２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を２００ｍＬの２  Ｍ塩酸に注ぎ、ろ過して固体を収集し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で再溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により、１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２４（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，４Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，４Ｈ），  ５．７８（ｄ，  Ｊ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２５（ｄ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９（ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９７（ｓ，  ４Ｈ），  ０．１０（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
ステップ２：  ４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（２．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、二酸化白金（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、常温常圧の条件下で３時間水素化反応させた。珪藻土をろ過助剤とし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して粗生成物１．２５  ｇを得、石油エーテル（１５ｍＬ）で叩解して４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン（０．７２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ６．９４（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６５（ｄ，Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９５（ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，２Ｈ），  ３．１７（ｓ，４Ｈ），  ２．４９（ｓ，  ２Ｈ），  １．７３（ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，２Ｈ），  ０．８２（ｓ，４Ｈ），  ０．０７（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  ：４９３．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０１１８】
ステップ３：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１ａ）
１００ｍＬの一口フラスコを取って、４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリン（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を５５℃に加熱し、１２時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で再溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２（ｖ／ｖ））により精製して化合物１ａ（０．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９５（ｓ，２Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２９（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４（ｄｄ，Ｊ＝  ４．５Ｈｚ，  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ  ），  ４．２８（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｄ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４９（ｔ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３（ｓ，  ６Ｈ），  ３．０４（ｔ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２（ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７１（ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０４（ｓ，  ６Ｈ）．  
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １０５５．３  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋．
【０１１９】
実施例６：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１ｂ）
（Methyl ((2S,2’S,3R,3’R)-((2S,2’S)-(((((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(4,1-phenylene))bIs(azanedIyl))  bIs(carbonyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (1b)）
【化７５】
2020512331.tif 000082
【０１２０】
実施例５における化合物１ａの合成ステップ１、２、３を参照して化合物１ｂ（３２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    ８．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３−４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３３−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７４−１．７３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２３−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １０５５．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１２１】
実施例７：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（２ａ）
（Methyl ((2S, 2’S, 3R, 3’R)-((2S, 2’S)-(((((2S, 5S)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3-fluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(4,1-phenylene))bIs(azanedIyl))bIs  (carbonyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (2a)）
【化７６】
2020512331.tif 000083
ステップ１：  １−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン
１００  ｍＬの三口フラスコに、それぞれ（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロアニリン（７．３２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で油浴で６０℃に加熱して２４時間反応させた。反応溶液を２  Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、固体が析出し、ろ過して固体を収集し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で再溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）  で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−ジメチルアザシリナン（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．２４（ｓ，  ４Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），    ６．００（ｍ，２Ｈ），  ５．２９（ｓ，２Ｈ），  ３．１１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ２Ｈ），  １．９６（ｓ，  ２Ｈ），  １．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０７（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ５３５．１［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０１２２】
ステップ２：  ４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（１．６７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、二酸化白金（０．７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、常温常圧の条件下で水素化反応を３時間させた。珪藻土をろ過助剤とし、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）精製して４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．０６（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０（ｓ，２Ｈ），  １．７５（ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ０．１２（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ４７５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０１２３】
ステップ３：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（２ａ）
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン（０．５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリン（０．９７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．６８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を５５℃に加熱し、１２時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで再溶解させ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２（ｖ／ｖ））により精製して化合物２ａ（０．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ９．９３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．１３（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７１（ｍ，１Ｈ），  ５．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３（ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２（ｄ，Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１４（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７３（ｔ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．０４（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １０１５．５［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０１２４】
実施例８：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（２ｂ）
（Methyl ((2S, 2’S, 3R, 3’R)-((2S, 2’S)-(((((2R, 5R)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3-fluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(4,1-phenylene))bIs(azanedIyl))bIs (carbonyl)) bIs  (pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (2b)）
【化７７】
2020512331.tif 000084
実施例７における化合物２ａの合成ステップ１、２、３を参照して化合物２ｂ（０．５５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９４（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７０（ｍ，  １Ｈ），  ５．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４（ｄｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ．３．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，６Ｈ），  ３．４７（ｄ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２（ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３（ｄ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０４（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １０３７．５０［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋．
【０１２５】
実施例９：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（３ａ）
（Methyl ((2S,2’S,3R,3’R)-((2S,2’S)-(((((2S,5S)-1-(3,5-dIfluoro-4-(8-aza-5-sIlaspIro  [4.5]dec-8-yl)phenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(4,1-phenylene))bIs (azanedIyl))bIs(carbonyl))  bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl)(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (3a)）
【化７８】
2020512331.tif 000085
ステップ１：  ８−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、室温で（１Ｒ，  ４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン（０．４５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、その後、混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）  で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により異性体を分離して８−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５０−５．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５５−０．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ５７９．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
ステップ２：  ４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、８−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−８−アザ−５−シラスピロ［４．５］（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、さらに該溶液に二酸化白金（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、その後、水素雰囲気下、室温で一晩反応させた。反応溶液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン（０．１９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ：５１９．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
ステップ３：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（３ａ）
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、室温で４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジフェニルアミン（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリン（０．２３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、その後、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その後、６０℃に加熱し、１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、精製して化合物３ａ（０．１４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ  ＝  １０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４９−３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ６Ｈ），  ３．０８−３．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ２Ｈ），    ２．１７−２．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８４（ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．５０（ｍ，  ４Ｈ），  １．１５−１．１３（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８１−０．７９（ｍ，  ４Ｈ），  ０．５６−０．５３（ｍ，  ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  １０８１．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１２８】
実施例１０：  （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−ジアゾカン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ  −  １−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（４ａ）
（Methyl (2S, 2’S, 3R, 3’R)-((2S,2’S)-(((2S,5S)-1-(4-(4,4- dImethyl-1,4-dIazocan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(1H-benzo[d]ImIdazol-5,2-dIyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2- dIyl))dIcarbamate (4a)）
【化７９】
2020512331.tif 000086
ステップ１：  １−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、室温で（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（２．５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（９．２ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を一晩６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ、ろ過して濃縮させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８−５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  ６２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
ステップ２：  ５，５’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（２．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に、４−メトキシベンジルアミン（３．５３ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を加え、油浴で１４５℃に加熱して１時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）を順次用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して５，５’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）（２．１ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  ８４５．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３０】
ステップ３：  ５，５’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、５，５’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）（２．１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）を順次用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して５，５’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  ５８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
ステップ４：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、５，５’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリン（２．０８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴でオキシ塩化リン（１．１１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）滴下し、反応を１５分間続けた。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）を順次用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）により精製して（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１‐イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１．６ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  １１４５．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３２】
ステップ５：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、二酸化白金（２００  ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス条件下、室温で１時間反応させた。反応溶液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−  （（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  １０８５．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３３】
ステップ６：  （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ  −  １−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（４ａ）
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（１．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に酢酸（１０ｍＬ）を加え、油浴で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）を順次用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）および分取ＨＰＬＣにより精製して化合物４ａ（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０−５．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２−５．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５５−５．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２２−５．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．７３−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７７−０．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  １０４９．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３４】
実施例１１：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−  オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（４ｂ）
（Methyl (2S, 2’S, 3R, 3’R)-((2S,2’S)-(((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(1H-benzo[d]ImIdazol-5,2-dIyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (4b)）
【化８０】
2020512331.tif 000087
実施例１０における化合物の４ａの合成方法を参照し合成して（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−  オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（４ｂ）（０．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０８（ｓ，  １Ｈ），  １２．００（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｍ，  ４Ｈ），  ５．８７（ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３５（ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１６（ｔ，  Ｊ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４８（ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８（ｍ，  ６Ｈ），  ３．００（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ４Ｈ），  ２．０２（ｍ，  ４Ｈ），  １．６９（ｓ，  ２Ｈ），  １．０４（ｍ，  ６Ｈ），  ０．６９（ｓ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：１０２７．４［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０１３５】
実施例１２：  （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−  オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（５ａ）
（Methyl (2S, 2’S, 3R, 3’R)-((2S,2’S)-(((2S,5S)-1-(4-(4,4-dImethyl-1,4-azasIlInan-1-yl)-3-fluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(1H-benzo[d]ImIdazol-5,2-dIyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (5a)）
【化８１】
2020512331.tif 000088
実施例１０における化合物の４ａの合成方法を参照し合成して（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−  オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル５ａ（４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８−５．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７６−５．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７−５．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８−５．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９−３．６７  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．９５（ｍ，  ９Ｈ），  ２．６７−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０−１．０３  （ｍ．  ３Ｈ），  ０．８１−０．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）。
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  １０３１．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３６】
実施例１３：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−  オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（５ｂ）
（Methyl (2S, 2’S, 3R, 3’R)-((2S,2’S)-(((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3-fluorophenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(1H-benzo[d]ImIdazol-5,2-dIyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl))bIs(3-methoxy-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (5b)）
【化８２】
2020512331.tif 000089
実施例１０における化合物の４ａの合成方法を参照して（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−  オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（５ｂ）（０．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０４（ｓ，  １Ｈ），  １１．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．６５（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３２（ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５（ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１（ｄ，  Ｊ＝  ５．５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０１（ｍ，  ４Ｈ），  １．７０（  ｓ，  ２Ｈ），  １．０５（ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７１（ｔ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １００９．５［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０１３７】
実施例１４：  （（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−ホルミルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（６ａ）
（Methyl ((2S,3R)-1-((S)-2-(6-((2S,5S)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)-5-(4-((S)-1-(N-(methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl)pyrrolIdIn-2-formylamIno)phenyl)pyrrolIdIn-2-yl)-1H-benzo[d]ImIdazol-2-yl)pyrrolIdIn-1-yl)-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate(6a)）
【化８３】
2020512331.tif 000090
ステップ１：  １−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン
（１Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（２．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（９．２０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）において６０℃に加熱し油浴で一晩撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応溶液に注ぎ２Ｍ／塩酸（２００ｍＬ）において１０分間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をそれぞれ２Ｍ塩酸（６０ｍＬ）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）により精製して１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（１．３１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９２（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４３−５．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９４−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０３（ｓ，  ６Ｈ）．  
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ５８７．１．
【０１３８】
ステップ２：  （Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（１．４７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４，  ５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，  ９−ジメチルキサンテン（０．４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１，  ４−ジオキサン（４０ｍＬ）に分散させ、得られた混合物をＮ２雰囲気下の１００℃油浴で撹拌しながら４時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、吸引ろ過し、ろ液を水２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５−７．８６（ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．６６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４５（ｄｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  Ｊ＝３４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），４．３０（ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．１０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２８（ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．９７（ｍ，  ６Ｈ），  １．３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．６９−０．７２（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０３（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ７６５．３．
【０１３９】
ステップ３：  （Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌しながら６時間反応させた。反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）で叩解し精製して（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２４（ｓ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９５（ｓ，  ４Ｈ），  ４．７９−４．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．０８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．２２（ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．９１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．４１（ｍ，  ９Ｈ），  ０．７１−０．７３（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０４（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ７０５．３．
【０１４０】
ステップ４：  （Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４  −（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−ホルミルアミノ）フェニル）  １−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ＢＯＣ−プロリン（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水（５ｍＬ×３）で洗浄し、固体を収集し、乾燥させて（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−ホルミルアミノ）フェニル）１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ９．１５−９．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６（ｄｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  Ｊ＝３４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８０−４．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３−２．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．２０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８９（ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．４１（ｍ，  １８Ｈ），  ０．７０−０．７２（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０３（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ９０２．６．
【０１４１】
ステップ５：  （Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（２．７ｍＬ）を、トルエン（９ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を、５５℃の油浴で撹拌しながら５時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応溶液のｐＨをアルカリ性になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２−５．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５（ｄｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  Ｊ＝４８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８５−４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．４２（ｍ，  ２Ｈ），３．３９−．３５６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２−３．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．２０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．９９（ｍ，  ８Ｈ），  １．６８−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．４０（ｍ，  １８Ｈ），  ０．６８−０．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ８８４．４．
【０１４２】
ステップ６：  （Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−ホルムアミド（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および濃塩酸（２ｍＬ、２４ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間反応させた。反応溶液を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、水相のｐＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性になるように調整し、そしてジクロロメタンとメタノールとの１０：１混合溶液で抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−ホルムアミド（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９（ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  ４５．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８７−２．９４（ｍ，  ４Ｈ），  １．９５−２．０１（ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．７８（ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．６７（ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．２５（ｍ，  ３Ｈ），  ０．６８（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  ６８４．２．
【０１４３】
ステップ７：  （（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−ホルミルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（６ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−ホルムアミド（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）酪酸（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を室温で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、粗生成物を収集して精製し、（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−ホルミルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（６ａ）（０．０６５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．９７−１２．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．９５−１０．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３４．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６−７．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２５．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．１４−５．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３−４．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２７−４．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３−３．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６６−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４７−３．５５  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．１６−３．２８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ２．４９−２．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１４−２．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７−２．０７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８５−１．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２３−１．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０６−１．１５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ：  １０３０．４．
【０１４４】
実施例１５：  （（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−アザシリナン−１−イル）  −５−（４−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−ホルミルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−イル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（６ｂ）
（Methyl ((2S,3R)-1-((S)-2-(6-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-5-(4-((S)-1-(N-(methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl)pyrrolIdIn-2-formylamIno)phenyl)pyrrolIdIn-2-yl)-benzo[d]ImIdazol-2-yl)pyrrolIdIn-1-yl)-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (6b)）
【化８４】
2020512331.tif 000091
化合物６ｂの製造は、実施例化合物６ａの製造方法を参照し合成して化合物６ｂ（０．０６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．９８−１２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ９．９６−１０．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  Ｊ＝３９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５（ｍ，  １Ｈ），  ５．８４（ｄｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１２−５．３４（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３−４．４６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４６３．５４（ｍ，  ７Ｈ），  ３．１０−３．２５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０２（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．４９（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．２０（ｍ，  ３Ｈ），  １．８７−１．９２（ｍ，  ６Ｈ），  １．６２−１．６９（ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−１．１４（ｍ，  ６Ｈ），  ０．６９（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）．  
ＭＳ（ＥＳI）：  ｍ／ｚ  １０３０．４．
【０１４５】
実施例１６：  （（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（７ｂ）
（Methyl ((2S,2’S,3R,3’R)-((2S,2’S)-(((2R,5R)-1-(3,5-dIfluoro-4-(8-aza-5-sIlaspIro[4.5]dec-8-yl)phenyl)pyrrolIdIn-2,5-dIyl)bIs(1H-benzo[d]ImIdazol-5,2-dIyl))bIs(pyrrolIdIn-2,1-dIyl)bIs-1-oxobutan-1,2-dIyl))dIcarbamate (7b)）
【化８５】
2020512331.tif 000092
実施例１０における化合物４ａの製造方法を参照し製造して（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（８−アザ−５−シラスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバミン酸メチル（７ｂ）を得た。
【０１４６】
実施例１７：  （（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチルアザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（８ｂ）
（Methyl ((2S,3R)-1-((S)-2-((4-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethylazasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl-5-(4-(2-((S)-1-(N-methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl)pyrrolIdIn-2-yl)-1H-ImIdazol-5-yl)phenyl)pyrrolIdIn-2-yl)phenyl)carbamoyl)pyrrolIdIn-1-yl)-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (8b)）
【化８６】
2020512331.tif 000093
ステップ１：  １−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン
２５０ｍＬの一口フラスコにおいて、（１Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（１２ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）、４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（４７．２ｇ、１８４．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．８ｇ、１８４．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に６０℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を２Ｎ希塩酸溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ６Ｎ希塩酸溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）により精製して１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（４．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ：５８６．０．
【０１４７】
ステップ２：１−（２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン
反応フラスコに、１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５１ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）および［１−１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス保護下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１００℃に加熱して９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）により精製して１−（２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（１．５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳI）：  ｍ／ｚ  ６３４．２．
【０１４８】
ステップ３：  （Ｓ）−２−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル））−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応フラスコに、１−（２，６−ジフルオロ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４，４−ジメチルアザシリナン（１．３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス保護下で反応フラスコにジオキサン（６５ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（Ｓ）−２−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル））−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳI）：ｍ／ｚ  ７４３．２．  
【０１４９】
ステップ４：  （Ｓ）−２−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応フラスコに、（Ｓ）−２−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル））−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および二酸化白金（０．０８ｇ）を順次加え、室温常圧で撹拌しながら２時間水素化還元反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して（Ｓ）−２−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６（ｄ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２（ｄ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１２（ｄ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２（ｄ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８３−４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５０（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．０３（ｔ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９６（ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．６６−１．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．２３（ｓ，  １Ｈ），  １．１６（ｓ，  ５Ｈ），  ０．７２−０．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ：  ７１３．３  ．
【０１５０】
ステップ５：  （Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−５−イル）フェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応フラスコに、（Ｓ）−２−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２９ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−５−イル）フェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．８５（ｓ，  １Ｈ），  ９．９４（ｄ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｄ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８３（ｄ，  Ｊ＝  １５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８４−４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１８（ｍ，  １Ｈ），３．５３（ｓ，  １Ｈ），  ３．４２−３．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｔ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７６（ｍ，  ４Ｈ），  １．６８−１．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９（ｓ，  ６Ｈ），  １．２８（ｓ，  ６Ｈ），  １．２３（ｓ，  １Ｈ），  １．１６（ｓ，  ５Ｈ），  ０．７０（ｔ，  Ｊ＝  ５Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）：ｍ／ｚ  ７３２．７．
【０１５１】
ステップ６：  （Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−ホルムアミド
（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）  −５−イル）フェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−カルボン酸（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた後、濃塩酸（２．５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた濃縮液のｐＨがアルカリ性になるように飽和炭酸ナトリウム溶液で調整した。その後、ジクロロメタン／メタノール溶液（２００Ｍｌ、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させて表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ７１０．３．
【０１５２】
ステップ７：  メチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）  −３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（８ｂ）
反応フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−ホルムアミド（０．１３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（０．０８１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１６ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８９ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を順次加え、得られた混合液を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．０６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６９（ｓ，  １Ｈ），  ９．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１４（ｍ，  ４Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６（ｓ，  １Ｈ），  ４．４４（ｓ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５７（ｓ，  １Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ５Ｈ），  ３．４９−３．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．０１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ２Ｈ），    ２．１８−２．１３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．９５（ｍ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１３（ｍ，  ３Ｈ），  １．０９−１．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ０．７１−０．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  １０５６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例１８：  （（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（１７ｂ）
（Methyl ((2S,3R)-1-((2S,4S)-2-((4-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethyl-1,4-azasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)-5-(6-fluoro-2-((S)-1-(N-(methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl)pyrrolIdIn-2-yl)-1H-benzo[d]ImIdazol-5-yl)pyrrolIdIn-2-yl)phenyl)formamIdo)-4-(methoxymethyl)pyrrolIdIn-1-yl)-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl)
carbamate (17b) ）
【化８７】
2020512331.tif 000094
ステップ１：  １−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン
一口フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレート（１５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（１４．３ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｇ、１３８．５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をそれぞれ水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により分離して表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ６０５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ステップ２：  （Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−  ５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
一口フラスコに、１−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２８７ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で１２時間反応させた。珪藻土でろ過し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して表題化合物（０．５４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ７８３．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ３：  （Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
一口フラスコに、（Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−  ５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および二酸化白金（０．０５４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩反応させた。珪藻土でろ過し、濃縮させて表題化合物（０．５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ７２３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ４：  （２Ｓ，  ４Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−ホルムアミド）−２−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
一口フラスコに、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０８５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ろ過して表題化合物（０．３２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ９８６．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５７】
ステップ５：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一口フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−ホルムアミド）−２−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および醋酸（２ｍＬ）を加え、７２℃に加熱して３０分間反応させ、反応溶液のｐＨがアルカリ性なるように飽和炭酸水素ナトリウム溶液で調整し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて表題化合物（０．２６ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ９４６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ステップ６：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−ホルムアミド
一口フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、反応溶液のｐＨがアルカリ性なるように飽和炭酸水素ナトリウム溶液で調整し、ジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  ７４６．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ステップ７：
一口フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−ホルムアミド（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．０８３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ５．８３−５．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７−５．４５（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２（ｓ，  １Ｈ），  ５．１１（ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４５−３．３９（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２６−３．２４（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０８−３．０３（ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４−２．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  １Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４（ｓ，  １Ｈ），  １．６６−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．１３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０（ｓ，  ４Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳI）  ｍ／ｚ  １０９２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１９：  （（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ホルムアミド）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（１８ｂ）
（Methyl ((2S,3R)-1-((2S,4S)-2-((4-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dImethyl-1,4-azasIlInan-1-yl)-3,5-dIfluorophenyl)-5-(2-((S)-1-(N-(methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl)pyrrolIdIn-2-yl)-1H-benzo[d]ImIdazol-5-yl)pyrrolIdIn-2-yl)phenyl)formamIdo)-4-(methoxymethyl)pyrrolIdIn-1-yl)-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl)carbamate (18b)）
【化８８】
2020512331.tif 000095
ステップ１−６：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−ホルムアミド
出発原料として（１Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレートの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイルジメシレートを使用し、実施例１８におけるステップ１−６を参照して表題化合物を得た。
【０１６１】
ステップ７：  
反応フラスコに、（２Ｓ，  ４Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−  ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−ホルムアミド（０．３０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、得られた混合物室温で撹拌しながら４５分間反応させた。反応終了後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を精製して化合物１８ｂ（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ＝  １０．３３−１０．４１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．３２（ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１０（ｍ，  ３Ｈ），  ５．７０−５．７８（ｍ，  ４Ｈ），  ５．４６−５．５０（ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１７（ｍ，  １Ｈ），  ５．０３−５．０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．８１（ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７２（ｍ，  １Ｈ），  ４．６１−４．６３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０６（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．７１（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４２−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６（ｓ，  ６Ｈ），  ３．２６−３．２７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．６１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．３７（ｍ，  ５Ｈ），  １．７１−１．７９（ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．２３（ｍ，  ６Ｈ），  ０．７６−０．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．０５（ｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ  １０７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
試験例１：  
Ｃ型肝炎ウイルスＧＴ１ｂ／３ａおよびＧＴ１ｂ／６ａ  ＮＳ５Ａキメラレプリコンと、ＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ野生型レプリコンに対する特定の化合物の活性を測定する
１．実験材料
細胞：Ｈｕｈ７細胞株およびＨＣＶ  ＧＴ１ｂ／ａおよびＧＴ１ｂ  ／６ａ  ＮＳ５Ａキメラレプリコンと、ＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ野生型レプリコンＲＮＡ。
化合物：１００％ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭストック溶液を調製して窒素キャビネットに一時的に保存した。
主な試薬を表１に示した。
【０１６３】
【表１】
2020512331.tif 000096
【０１６４】
２．実験方法
化合物の処理：表２の化合物の検出最終濃度に従って、化合物ＤＭＳＯストック溶液を希釈し、９６ウェル検出プレートに加えた。
ＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であった。化合物の検出最終濃度を表２に示した。
【０１６５】
【表２】
2020512331.tif 000097
細胞の準備：  レプリコンプラスミドＤＮＡを、対応する制限酵素で線形化した後、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼによりＤＮＡをＲＮＡに転写した。
【０１６６】
Iｎ  ｖIｔｒｏでの転写で調製されたレプリコンＲＮＡは、エレクトロポレーションによりＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、希釈化合物を含む９６ウェル検出プレートに１０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。その後、プレートを５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて３日間培養した。
【０１６７】
細胞活性検出：細胞増殖蛍光滴定検出試薬ＣｅｌｌＴIｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒを、ＧＴ１ｂ野生型レプリコンの９６ウェルプレートに加え、５％ＣＯ２を含む３７°Ｃのインキュベーターに入れて細胞を１時間培養した後、ＥｎｖIｓIｏｎによって蛍光シグナル値（ＲＦＵ）を検出し、元のデータ（ＲＦＵ）が化合物の細胞毒性の計算に使用された。
【０１６８】
薬物活性検出：
ルシフェラーゼ検出試薬ＢｒIｔｅｌIｔｅ  ｐｌｕｓを使用して１５分間以内にＥｎｖIｓIｏｎで発光シグナル値（ＲＬＵ）が検出され、元のデータ（ＲＬＵ）は化合物の活性の計算に使用された。
データの処理：以下の式により化合物の細胞毒性が計算された。
細胞生存率％＝（ＣＰＤ−ＨＰＥ）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ）×１００％＊
以下の式により化合物の活性が計算された。
阻害率IｎｈIｂIｔIｏｎ％＝（ＺＰＥ−ＣＰＤ）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ）×１００％＊
＊ＣＰＯ：化合物ウェルのシグナル値。
ＨＰＥ（Ｈｕｎｄｒｅｄ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）：１００％の有効なアクション対照ウェルのシグナル値（ウェル内にＤＭＥＭ培養液のみ）、
ＺＰＥ（Ｚｅｒｏ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）：無効なアクション対照ウェルのシグナル値（化合物を０．５％ＤＭＳＯに置き換えた）。
細胞生存率（ＶIａｂIｌIｔｙ％）および阻害率（IｎｈIｂIｔIｏｎ％）をそれぞれＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒIｓｍソフトウェアにインポートし、非線形回帰法を使用して曲線を適合させて、化合物の対応する曲線とその細胞毒性（ＣＣ５０）、およびＨＣＶレプリコンに対する阻害活性（ＥＣ５０）値を取得した。
【０１６９】
３．実験結果は、表３に示した。
【表３】
2020512331.tif 000098
【０１７０】
試験例２：Ｃ型肝炎ウイルスＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ野生型レプリコンと、ＧＴ１ｂ／３ａ、ＧＴ１ｂ／４ａ、ＧＴ１ｂ／５ａおよびＧＴ１ｂ／６ａ  ＮＳ５Ａキメラレプリコンに対する特定の化合物の活性の測定
１．実験材料
細胞：Ｈｕｈ−７細胞（肝臓がん細胞株であり、米国ＡｐｐＴｅｃ社から由来）、ＨＣＶ  ＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ野生型（ｗｔ）レプリコン、ＧＴ１ｂ／３ａ、ＧＴ１ｂ／４ａ、ＧＴ１ｂ／５ａおよびＧＴ１ｂ／６ａ  ＮＳ５Ａキメラレプリコン。
化合物：１００％ＤＭＳＯを使用して１０  ｍＭストック溶液を調製し、−４０℃の冷蔵庫に保存した。
主な試薬を表４に示した。
【０１７１】
【表４】
2020512331.tif 000099
【０１７２】
２．実験方法：一過性トランスフェクション
化合物の処理：表５の化合物の検出最終濃度に従って、化合物ＤＭＳＯストック溶液を希釈し、９６ウェル検出プレートに加えた。
ＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であった。化合物の検出最終濃度を表５に示した。
【０１７３】
【表５】
2020512331.tif 000100
【０１７４】
細胞の準備：  レプリコンプラスミドＤＮＡを、対応する制限酵素で線形化した後、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼによりＤＮＡをＲＮＡに転写した。Iｎ  ｖIｔｒｏでの転写で調製されたレプリコンＲＮＡは、エレクトロポレーションによりＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、希釈化合物を含む９６ウェル検出プレートに１０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。その後、プレートを５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて３日間培養した。
【０１７５】
細胞活性検出：  細胞増殖蛍光滴定検出試薬ＣｅｌｌＴIｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒを、ＧＴ１ｂ野生型レプリコンの９６ウェルプレートに加え、５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて細胞を１時間培養した後、ＥｎｖIｓIｏｎによって蛍光シグナル値（ＲＦＵ）を検出し、元のデータ（ＲＦＵ）が化合物の細胞毒性の計算に使用された。
薬物活性検出：  ルシフェラーゼ検出試薬ＢｒIｔｅｌIｔｅ  ｐｌｕｓを使用して１５分間以内にＥｎｖIｓIｏｎで発光シグナル値（ＲＬＵ）が検出され、元のデータ（ＲＬＵ）は化合物の活性の計算に使用された。
【０１７６】
データの処理：  以下の式により化合物の細胞毒性が計算された。
細胞生存率％＝（ＣＰＤ−ＨＰＥ）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ）×１００％＊
以下の式により化合物の活性が計算された。
阻害率IｎｈIｂIｔIｏｎ％＝（ＺＰＥ−ＣＰＤ）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ）×１００％＊
＊ＣＰＯ：化合物ウェルのシグナル値。
ＨＰＥ（Ｈｕｎｄｒｅｄ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）：１００％の有効なアクション対照ウェルのシグナル平均値（ウェル内にＤＭＥＭ培養液のみ）、
ＺＰＥ（Ｚｅｒｏ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）：無効なアクション対照ウェルのシグナル値（化合物を０．５％ＤＭＳＯに置き換えた。
細胞生存率（ＶIａｂIｌIｔｙ％）および阻害率（IｎｈIｂIｔIｏｎ％）をそれぞれＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒIｓｍソフトウェアにインポートし、非線形回帰法を使用して曲線を適合させて、化合物の対応する曲線とその細胞毒性（ＣＣ５０）、およびＨＣＶレプリコンに対する阻害活性（ＥＣ５０）値を取得した。
【０１７７】
試験例３：  感染性Ｃ型肝炎ウイルスＨＣＶｃ（ＧＴ２ａ、ＪＦＨ−１）に対する特定の化合物の活性測定
１．実験材料
細胞：Ｈｕｈ７．５．１細胞およびＣ型肝炎ウイルスＨＣＶｃｃ（ＧＴ２ａ、ＪＦＨ−１）感染システム。
化合物：１００％ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭストック溶液を調製して窒素キャビネットに一時的に保存した。
主な試薬を上記の表４に示した。
【０１７８】
２．試験の方法
化合物の処理：表６の化合物の検出最終濃度に従って、化合物ＤＭＳＯストック溶液を希釈し、９６ウェル検出プレートに加えた。ＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であった。化合物の検出最終濃度を表６に示した。
【０１７９】
【表６】
2020512331.tif 000101
【０１８０】
ウイルス感染：Ｈｕｈ７．５．１細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種し、後で使用するために細胞を５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩培養した。化合物およびＨＣＶｃｃウイルス溶液（ＭＯI＝０．１）を細胞に同時に加え、ウイルス感染を３日間培養した。並行細胞毒性試験は、ウイルスの阻害方法と同じであるが、ウイルス感染はなかった。
【０１８１】
薬物活性検出：ｈＲＬｕｃの活性は、ウミシイタケルシフェラーゼ検出（ＲｅｎIｌｌａ  ｌｕｃIｆｅｒａｓｅ）試薬の添加により検出された。元のデータ（ＲＬＵ）は、化合物活性の計算に使用された。
細胞生存率検出：ａｌａｍａｒＢｌｕｅ検出試薬の添加により細胞生存率が検出された。元のデータ（ＲＦＵ）は、化合物の細胞毒性の計算に使用された。
データの処理：以下の式により化合物の細胞毒性が計算された。
化合物の活性は、以下の式により計算された。
＊ＣＰＤ：化合物ウェルのシグナル値。
ＶＣ（ＶIｒｕｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）：ウイルス対照。ＤＭＳＯ対照ウェルの平均シグナルには、細胞およびウイルスを含む。
ＣＣ（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）：細胞対象。細胞対照ウェルには、細胞のみを含み、ウイルスを含まない。
【０１８２】
細胞生存率（Ｃｅｌｌ  ＶIａｂIｌIｔｙ％）および化合物活性率（IｎｈIｂIｔIｏｎ％）をそれぞれＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒIｓｍソフトウェアにインポートし、非線形回帰法を使用して曲線を適合させて、化合物の対応する曲線とその細胞毒性（ＣＣ５０）、およびＨＣＶレプリコンに対する阻害活性（ＥＣ５０）値を取得した。
【０１８３】
３．  試験例２および試験例３の試験結果を表７に示した。
【表７】
2020512331.tif 000102
【０１８４】
試験例４：  ラット肝組織における特定の化合物分布の評価
雄ラット１８匹を２つの群にランダムに分け、各群にラット９匹を水の制限なしで一晩絶食させた後、胃内投与により化合物１ａおよび化合物６ｂを１０ｍｇ／ｋｇで投与した後、０．５時間、３時間、および８時間で試験動物を流血させて屠殺し、試験動物に約１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固処理し、血液サンプルを直ちに氷中に置き、３０分間以内に遠心分離機に移し、４℃、４０００ｒｐｍで血漿を１０分間遠心分離した。同時に、肝臓全体をさまざまな時点で採取し、氷冷した生理食塩水ですすぎ、吸い取りにより乾燥させ、重量を測定し、生理食塩水（Ｗ／Ｖ＝１／５）で希釈してホモジェネートにさせた。すべての血漿および肝臓のホモジネートを収集し、すぐに−２０℃で保存して試験のために用意した。
ラットは投与後４時間で給餌できる。
すべてのサンプル（試料）が完全に溶けた後、ボルテックスして均一に混合し、サンプル５０μＬをピペットで１．５ｍＬの遠心管に移し、IＳ−Ｄ（２０  ｎｇ／ｍＬジアゼパムアセトニトリル）溶液３００μＬを加え（ブランクサンプルにアセトニトリル２００μＬを加え）、サンプルを１０分間ボルテックスし、１２，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、純水８０μＬを９６ウェルプレートに加えた後、上清８０μＬをそれぞれ遠心管から９６ウェルプレートに移し、３分間ボルテックスし、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳインジェクション分析まで４℃で置いた。血漿および肝臓の薬物濃度を表８に示した。
【０１８５】
【表８】
2020512331.tif 000103
【０１８６】
試験例５：    マウス肝組織における特定化合物分布の評価
雄マウス１８匹を２つの群にランダムに分け、水の制限なしで一晩絶食させた後、胃内投与により化合物１ａおよび化合物６ｂを１０ｍｇ／ｋｇで投与した後、０．５時間、３時間、および８時間で試験動物を流血させて屠殺し、試験動物に約１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２で抗凝固処理し、血液サンプルを直ちに氷中に置き、３０分間以内に遠心分離機に移し、４℃、４，０００ｒｐｍで血漿を１０分間遠心分離した。同時に、肝臓全体をさまざまな時点で採取し、氷冷した生理食塩水ですすぎ、吸い取りにより乾燥させ、重量を測定し、生理食塩水（Ｗ／Ｖ＝１／５）で希釈してホモジェネートにさせた。すべての血漿および肝臓のホモジネートを収集し、すぐに−２０℃で保存して試験のために用意した。
マウスは投与後４時間で給餌できる。
すべてのサンプル（試料）が完全に溶けた後、ボルテックスして均一に混合し、サンプル５０μＬをピペットで１．５ｍＬの遠心管に移し、IＳ−Ｄ（２０  ｎｇ／ｍＬジアゼパムアセトニトリル）溶液２００μＬを加え（ブランクサンプルにアセトニトリル２００μＬを加え）、サンプルを１０分間ボルテックスし、１２，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、純水８０μＬを９６ウェルプレートに加えた後、上清８０μＬをそれぞれ遠心管から９６ウェルプレートに移し、３分間ボルテックスし、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳインジェクション分析まで４℃で置いた。血漿および肝臓の薬物濃度を表９に示した。
【０１８７】
【表９】
2020512331.tif 000104
【０１８８】
試験例６：  
特定化合物の薬剤耐性の評価−−特定化合物のIｎ  ｖIｔｒｏ抗ＨＣＶ  ＧＴ１ａ野生型レプリコンとＧＴ１ａ−ＮＳ５Ａ−Ｙ９３ＨおよびＧＴ１ａ−ＮＳ５Ａ−Ｌ３１Ｖ変異レプリコンの活性の測定
１．実験材料
細胞：  Ｈｕｈ−７細胞は肝臓がん細胞株（米国ＡｐｐＴｅｃ社から由来）、ＨＣＶＧＴ１ａ野生型レプリコンと、ＧＴ１ａ−ＮＳ５Ａ−Ｙ９３ＨおよびＧＴ１ａ−ＮＳ５Ａ−Ｌ３１Ｖ変異レプリコンである。
化合物：１００％  ＤＭＳＯで１０  ｍＭストック溶液を調製して窒素キャビネットに保存した。
主な試薬を表１０に示した。
【０１８９】
【表１０】
2020512331.tif 000105
【０１９０】
２．実験方法：一過性トランスフェクションによる検出
化合物の処理：表１１の化合物の検出最終濃度に従って、化合物ＤＭＳＯストック溶液を希釈し、９６ウェル検出プレートに加えた。ＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であった。化合物の検出最終濃度を表１１に示した。
【０１９１】
【表１１】
2020512331.tif 000106
【０１９２】
細胞の準備：  レプリコンプラスミドＤＮＡを、対応する制限酵素で線形化した後、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼによりＤＮＡをＲＮＡに転写した。Iｎ  ｖIｔｒｏでの転写で調製されたレプリコンＲＮＡは、エレクトロポレーションによりＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、希釈化合物を含む９６ウェル検出プレートに１０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。その後、プレートを５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて３日間培養した。
【０１９３】
化合物活性検出：  ルシフェラーゼ検出試薬ＢｒIｇｈｔ−Ｇｌｏを使用して５分間以内にＥｎｖIｓIｏｎで発光（ＬｕｍIｎｅｓｃｅｎｃｅ）シグナル値（ＲＬＵ）が検出され、元のデータ（ＲＬＵ）は化合物の活性の計算に使用された。
データの処理：  化合物の活性は、以下の式により計算された。  
＊ＣＰＤ：化合物ウェルのシグナル値、
ＨＰＥ（Ｈｕｎｄｒｅｄ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）：１００％の有効なアクション対照ウェルのシグナル平均値（ウェル内にＤＭＥＭ培養液のみ）、
ＺＰＥ（Ｚｅｒｏ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ）：無効なアクション対照ウェルのシグナル平均値（化合物を０．５％ＤＭＳＯに置き換えた。
化合物活性率（阻害率％）をＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒIｓｍソフトウェアにインポートし、非線形回帰法を使用して曲線を適合させて、化合物の対応する曲線、およびＨＣＶレプリコンに対する阻害活性（ＥＣ５０）値を取得した。
【０１９４】
３．試験結果は、表１２に示した。
【表１２】
2020512331.tif 000107
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月21日(2019.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式I：
【化１】
2020512331.tif 000155
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびアリールからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１、２または３個のケイ素原子を含むケイ素含有飽和脂肪族環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から独立して選ばれ、
Ｘは、次の基
【化２】
2020512331.tif 000156
からなる群から選ばれ、
Ｙは、次の基
【化３】
2020512331.tif 000157
からなる群から選ばれ、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（アルキル）（アルコキシ）、−ＣＨ（アルキル）２、−ＣＨ（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）２（アルコキシ）、−Ｃ（アルキル）（アルコキシ）２、−Ｃ（アルキル）３および−Ｃ（アルコキシ）３からなる群から独立して選ばれ、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から独立して選ばれ、
各ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、および８からなる群から選ばれる］で表される、
化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、下記式Iａの化合物、式Iｂの化合物、式Iｃの化合物または式Iｄの化合物である、化合物:
【化４】
2020512331.tif 000158
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、請求項１で定義された通りである］。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む３〜８員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する、化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフェニルからなる群から独立して選ばれ、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む３、４、５または６員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成する、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素、フルオロ、およびクロロからなる群から独立して選ばれ、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素およびフルオロからなる群から独立して選ばれ、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれ、好ましくは、Ｒ３和Ｒ４の一方はフルオロであり、他方は水素であり、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれ、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、フルオロから選ばれ、Ｒ５およびＲ６は、水素から選ばれる、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｘは
【化５】
2020512331.tif 000159
から選ばれ、Ｙは
【化６】
2020512331.tif 000160
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化７】
2020512331.tif 000161
から選ばれ、Ｙは
【化８】
2020512331.tif 000162
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化９】
2020512331.tif 000163
から選ばれ、Ｙは
【化１０】
2020512331.tif 000164
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１１】
2020512331.tif 000165
から選ばれ、Ｙは
【化１２】
2020512331.tif 000166
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１３】
2020512331.tif 000167
から選ばれ、Ｙは
【化１４】
2020512331.tif 000168
および
【化１５】
2020512331.tif 000169
からなる群から選ばれ、
好ましくは、Ｘは
【化１６】
2020512331.tif 000170
から選ばれ、Ｙは
【化１７】
2020512331.tif 000171
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化１８】
2020512331.tif 000172
から選ばれ、Ｙは
【化１９】
2020512331.tif 000173
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２０】
2020512331.tif 000174
から選ばれ、Ｙは
【化２１】
2020512331.tif 000175
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２２】
2020512331.tif 000176
から選ばれ、Ｙは
【化２３】
2020512331.tif 000177
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２４】
2020512331.tif 000178
から選ばれ、Ｙは
【化２５】
2020512331.tif 000179
および
【化２６】
2020512331.tif 000180
からなる群から選ばれ、好ましくは、Ｘは
【化２７】
2020512331.tif 000181
から選ばれ、Ｙは
【化２８】
2020512331.tif 000182
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化２９】
2020512331.tif 000183
から選ばれ、Ｙは
【化３０】
2020512331.tif 000184
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３１】
2020512331.tif 000185
から選ばれ、Ｙは
【化３２】
2020512331.tif 000186
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３３】
2020512331.tif 000187
から選ばれ、Ｙは
【化３４】
2020512331.tif 000188
から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化３５】
2020512331.tif 000189
から選ばれ、Ｙは
【化３６】
2020512331.tif 000190
および
【化３７】
2020512331.tif 000191
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｘは
【化３８】
2020512331.tif 000192
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化３９】
2020512331.tif 000193
からなる群から選ばれ、あるいは、Ｘは
【化４０】
2020512331.tif 000194
からなる群から選ばれ、Ｙは
【化４１】
2020512331.tif 000195
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＯＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３からなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、およびエトキシエチルからなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選ばれ、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびメトキシメチルからなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、およびイソブチルからなる群から独立して選ばれる、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２はメチルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合して１個のケイ素原子を含む４、５または６員のケイ素含有飽和脂肪族環を形成し、Ｒ３和Ｒ４の一方はフルオロであり、他方は水素であり、あるいは、Ｒ３およびＲ４はいずれもフルオロであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｘは、
【化４２】
2020512331.tif 000196
であり、Ｙは、
【化４３】
2020512331.tif 000197
であり、Ｒ７およびＲ８はいずれも−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）であり、Ｒ９およびＲ１０は、いずれも水素またはメトキシメチルであり、ｎは０である、化合物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の化合物であって、下記化合物
【化４４】
2020512331.tif 000198
2020512331.tif 000199
2020512331.tif 000200
2020512331.tif 000201
2020512331.tif 000202
2020512331.tif 000203
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化物、またはそれらの混合物、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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