(57)【要約】本明細書中提供されるのは、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形の、配合物および使用法である。【選択図】図１
2020526501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配合物であって、以下：前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．０１〜約０．１５％の量で、およびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．１〜約９９．９９％の量で含む、前記配合物。
【請求項２】
以下：前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．０８〜約０．１５％の量で、およびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．１〜約９９．９％の量で含む、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を、約０．１〜約０．１３％の量で含む、請求項１または２に記載の配合物。
【請求項４】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．１２％の量で含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項５】
以下：前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．０１〜約０．０８％の量で、およびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．４０〜約９９．９９％の量で含む、請求項１に記載の配合物。
【請求項６】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．０３〜約０．０６％の量で含む、請求項１または５に記載の配合物。
【請求項７】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．１〜約０．１３％、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．１％〜約９９．９％、およびギ酸を約０．０５〜約０．１％含む、請求項１および５から６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項８】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．０１〜約０．０８％、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．４０％〜約９９．９９％、およびギ酸を約０．１〜約０．３％含む、請求項１および５から７のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項９】
さらに、ギ酸を約０．５％以下の量で含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１０】
固形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１１】
非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１２】
配合物であって、以下：前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．０８〜約０．１５％の量で、クエン酸緩衝剤を約３〜約６％の量で、およびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９４〜約９６％の量で含む、前記配合物。
【請求項１３】
固形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む、請求項１２に記載の配合物。
【請求項１４】
非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む、請求項１２に記載の配合物。
【請求項１５】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．１〜約０．１３％の量で含む、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１６】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．１２％含む、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１７】
前記配合物の全重量に基づいて、クエン酸緩衝剤を約３％〜約６％の量で含む、請求項１２から１６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１８】
クエン酸緩衝剤は、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムを含む、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１９】
前記配合物の全重量に基づいて、無水クエン酸を約２％〜約２．５％の量で含む、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２０】
前記配合物の全重量に基づいて、無水クエン酸を約２．１％の量で含む、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２１】
前記配合物の全重量に基づいて、無水クエン酸ナトリウムを約２％〜約２．５％の量で含む、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２２】
前記配合物の全重量に基づいて、無水クエン酸ナトリウムを約２．０８％の量で含む、請求項２１に記載の配合物。
【請求項２３】
前記配合物の全重量に基づいて、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９４％〜約９７％の量で含む、請求項１２から２２のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項２４】
前記配合物の全重量に基づいて、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９５％の量で含む、請求項１２から２３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項２５】
さらに、ジメチルスルホキシドを約１．５％以下の量で含む、請求項１２から２４のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項２６】
前記配合物の全重量に基づいて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．１〜約０．１３％、無水クエン酸を約２％〜約２．５％、無水クエン酸ナトリウムを約２％〜約２．５％、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９４％〜約９６％、およびジメチルスルホキシドを約０．４〜約１．５％含む、請求項１２から２５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか１項に記載の配合物および希釈剤を含む、水性配合物。
【請求項２８】
前記希釈剤は、水または１／２生理食塩水である、請求項２７に記載の水性配合物。
【請求項２９】
前記希釈剤は、通常生理食塩水である、請求項２７に記載の水性配合物。
【請求項３０】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を約０．１〜０．３ｍｇ／ｍＬの量で含む、請求項２７から２９のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項３１】
前記水性配合物は、ｐＨが約３．０〜約３．６の範囲にある、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項３２】
前記水性配合物は、ｐＨが約４．２〜約４．４の範囲にある、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項３３】
前記水性配合物は、重量モル浸透圧濃度が約２６０〜２８０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項２７から３２のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項３４】
前記水性配合物は、重量モル浸透圧濃度が約３１０〜３８０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項２７から３２のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項３５】
哺乳類におけるがんの治療法であって、前記哺乳類に、請求項１から２６のいずれか１項に記載の配合物、または請求項２７から３４のいずれか１項に記載の水性配合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記方法は、請求項２７から３４のいずれか１項に記載の水性配合物を静脈内投与することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんは、白血病である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、治療上有効量の別の第二の活性作用剤または補助的療法を投与することを含む、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記別の第二の活性作用剤は、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ＣＯＸ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、あるいはそれらの薬理学的に活性な変異体または誘導体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳類におけるがんの治療法であって、前記哺乳類に、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、およびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第二作用剤と併用して投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
前記第二作用剤は、プラジエノライドＢ、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［（４−｛２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、ベネトクラクス、トポテカン、およびエベロリムスから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第二作用剤は、ＪＡＫ阻害剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、およびパクリチニブから選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記第二作用剤は、ＦＬＴ３阻害剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブ、およびクレノラニブから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記第二作用剤は、エベロリムスである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記白血病は、急性骨髄性白血病である、請求項４１から４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記白血病は、再発、難治性、または抵抗性である。請求項４１から４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳類における骨髄増殖性疾患の治療法であって、前記哺乳類に、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
前記ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、およびパクリチニブから選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳類における乳癌、神経内分泌腫瘍、及び腎細胞癌から選択されるがんの治療法であって、前期哺乳類に、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を、エベロリムス、テムシロリムス、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、および７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンから選択される第二作用剤と併用して投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
前記第二作用剤は、エベロリムスである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記哺乳類に、請求項１から２６のいずれか１項に記載の配合物、または請求項２７から３４のいずれか１項に記載の水性配合物を投与することを含む、請求項４１から５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
哺乳類における白血病の治療法であって、前記哺乳類に、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形を、ＩＤＨ２阻害剤と併用して投与することを含み、前記白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする、前記方法。
【請求項５６】
前記ＩＤＨ２阻害剤は、エナシデニブまたは６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする急性骨髄性白血病である、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記白血病は、再発、難治性、または抵抗性である、請求項５５から５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
対象におけるＧＳＰＴ１レベルの低下方法であって、前記対象に２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形と第二作用剤の組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
対象におけるＭｃｌ−１レベルの低下方法であって、前記対象に、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド）、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形と第二作用剤の組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
前記第二作用剤は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＲＴＫ阻害剤から選択される、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
医薬として使用するための、請求項１から２６のいずれか１項に記載の配合物、または請求項２７から３４のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項６３】
哺乳類のがんを治療する方法において使用するための、請求項１から２６のいずれか１項に記載の配合物、または請求項２７から３４のいずれか１項に記載の水性配合物。
【請求項６４】
前記方法は、前記水性配合物を静脈内投与することを含む、請求項６３に記載の水性配合物。
【請求項６５】
前記がんは、白血病である、請求項６３に記載の使用のための配合物あるいは請求項６３または６４に記載の使用のための水性配合物。
【請求項６６】
前記白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項６５に記載の使用のための配合物あるいは請求項６５に記載の使用のための水性配合物。
【請求項６７】
さらに、治療上有効量の別の第二の活性作用剤または補助的療法を投与することを含む、請求項６２、６３、または６５に記載の使用のための配合物あるいは請求項６２から６６のいずれか１項に記載の使用のための水性配合物。
【請求項６８】
前記別の第二の活性作用剤は、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ＣＯＸ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、あるいはそれらの薬理学的に活性な変異体または誘導体である、請求項６７に記載の使用のための配合物あるいは請求項６７に記載の使用のための水性配合物。
【請求項６９】
哺乳類における白血病の治療法で使用するための化合物１であって、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形であり、かつ前記方法は、前記哺乳類に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、およびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第二作用剤と併用して投与することを含む、前記化合物１。
【請求項７０】
前記第二作用剤は、プラジエノライドＢ、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［（４−｛２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、ベネトクラクス、トポテカン、およびエベロリムスから選択される、請求項６９に記載の使用のための化合物１。
【請求項７１】
前記第二作用剤は、ＪＡＫ阻害剤である、請求項６９に記載の使用のための化合物１。
【請求項７２】
前記ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、およびパクリチニブから選択される、請求項７１に記載の使用のための化合物１。
【請求項７３】
前記第二作用剤は、ＦＬＴ３阻害剤である、請求項６９に記載の使用のための化合物１。
【請求項７４】
前記ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブ、およびクレノラニブから選択される、請求項７３に記載の使用のための化合物１。
【請求項７５】
前記第二作用剤は、エベロリムスである、請求項６９に記載の使用のための化合物１。
【請求項７６】
前記白血病は、急性骨髄性白血病である、請求項６９から７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物１。
【請求項７７】
前記白血病は、再発、難治性、または抵抗性である、請求項６９から７６のいずれか１項に記載の使用のための化合物１。
【請求項７８】
哺乳類における骨髄増殖性疾患の治療法で使用するための化合物１であって、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形であり、かつ前記方法は、前記哺乳類に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与することを含む、前記使用のための化合物１。
【請求項７９】
前記ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、およびパクリチニブから選択される、請求項７８に記載の使用のための化合物１。
【請求項８０】
哺乳類における乳癌、神経内分泌腫瘍、および腎細胞癌から選択されるがんの治療法で使用するための化合物１であって、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形であり、かつ前記方法は、前記哺乳類に、化合物１を、エベロリムス、テムシロリムス、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３、４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンから選択される第二作用剤と併用して投与することを含む、前記使用のための化合物１。
【請求項８１】
前記第二作用剤は、エベロリムスである、請求項８０に記載の使用のための化合物１。
【請求項８２】
前記哺乳類に、請求項１から２６のいずれか１項に記載の配合物、または請求項２７から３４のいずれか１項に記載の水性配合物を投与することを含む、請求項６９から８１のいずれか１項に記載の使用のための化合物１。
【請求項８３】
哺乳類における白血病の治療法で使用するための化合物１であって、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形であり、前記方法は、前記哺乳類に、化合物を、ＩＤＨ２阻害剤と併用して投与することを含み、かつ前記白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする、前記使用のための化合物１。
【請求項８４】
前記ＩＤＨ２阻害剤は、エナシデニブまたは６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンである、請求項８３に記載の使用のための化合物１。
【請求項８５】
前記白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする急性骨髄性白血病である、請求項８３または８４に記載の使用のための化合物１。
【請求項８６】
前記白血病は、再発、難治性、または抵抗性である、請求項８３から８５のいずれか１項に記載の使用のための化合物１。
【請求項８７】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の配合物の調製プロセスであって、以下：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをギ酸に溶解させて、プレミックスを得ること、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを水に溶解させて溶液を得ること、前記プレミックスを前記溶液に加えて、薬物溶液を得ること、を含む、前記プロセス。
【請求項８８】
さらに、前記溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥配合物を生成することを含む、請求項８９に記載のプロセス。請求項１２から２６のいずれか１項に記載の配合物の調製プロセスであって、以下：ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンをクエン酸緩衝剤に溶解させて緩衝溶液を得ること、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをＤＭＳＯに溶解させて、プレミックスを得ること、前記プレミックスを前記緩衝溶液に加えて、溶液を得ること、を含む、前記プロセス。
【請求項８９】
さらに、前記溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥配合物を生成することを含む、請求項８７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年６月３０日出願の米国仮出願第６２／５２７，７４４号、２０１８年４月５日出願の米国仮出願第６２／６５３，４３６号、及び２０１８年５月１７日出願の米国仮出願第６２／６７３，０６４号の優先権を主張し、これらの開示はそれぞれ、そのまま全体が参照として援用される。
【０００２】
提供されるのは、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形の配合物及び剤形である。がんを治療、管理、及び／または予防するための配合物及び剤形の使用法も、本明細書中提供される。すなわち、本明細書中提供されるのは、がんの治療、管理、及び／または予防法におけるこれら配合物及び剤形の使用である。
【０００３】
同じく本明細書中提供されるのは、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドあるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、同位体置換体、薬学上許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形と、第二の作用剤との組み合わせを用いた、がんの治療、予防、管理、及び／または寛解法である。すなわち、本明細書中提供されるのは、そのような方法で使用するための、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、同位体置換体、薬学上許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形と、第二の作用剤の組み合わせである。
【背景技術】
【０００４】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形は、抗がん活性を有することが示されてきた。化合物の配合例は、２０１７年１月６日出願の米国出願公開第２０１７−０１９６８４７号に開示される。
【０００５】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、あるいはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形の、さらなるがん治療法及びがん治療用配合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書中の配合物及び方法で使用される化合物１は、米国特許第９，４９９，５１４号、及び国際公開番号ＷＯ２０１６／００７８４８号に記載されており、これらの開示はそれぞれ、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。１つの実施形態において、化合物１は、Ａ型結晶形、Ｂ型結晶形、Ｃ型結晶形、Ｄ型結晶形、Ｅ型結晶形、または非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドである。１つの実施形態において、化合物１は、Ｃ型結晶形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドである。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形は、本明細書中及び２０１７年１月６日出願の米国出願公開第２０１７−０１９７９３４号に記載されており、その開示はそのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【０００７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の全重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９２〜９８％の量で、及び約１％以下のジメチルスルホキシドを含む配合物である。１つの実施形態において、クエン酸緩衝剤は、無水クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む。
【０００８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の全重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９％の量で、及び約０．５％以下のギ酸を含む配合物である。
【０００９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１を約０．０１〜０．１５％の量で、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９９％の量で含む配合物である。
【００１０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の全重量に基づいて、化合物１を約０．０１〜０．１５％の量で、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９９％の量で、及び約０．５％以下のギ酸を含む配合物である。
【００１１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の全重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９２〜９８％の量で、及び約１％以下のジメチルスルホキシドを含む配合物である。１つの実施形態において、クエン酸緩衝剤は、無水クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む。
【００１２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の全重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９％の量で、及び約０．５％以下のギ酸を含む配合物である。
【００１３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することによる、固形腫瘍及び血液癌をはじめとするがん、あるいはそれらの１種または複数の症候または原因の治療、予防、管理、及び／または寛解法である。すなわち、本明細書中提供されるのは、そのような方法で使用するための化合物１であり、本方法は、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【００１４】
１つの実施形態において、本明細書中提供される方法は、化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、固形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物を含む単位剤形であり、配合物は、化合物１、緩衝剤、及び増量剤を含む。
【００１７】
１つの態様において、化合物１を治療有効濃度で含有する配合物は、治療対象の疾患または障害の症候を表している個体に投与される。その量は、疾患または障害の１つまたは複数の症候を寛解または除去するのに有効である。
【００１８】
さらに提供されるのは、医薬組成物の成分１種または複数が充填された容器を１つまたは複数備える医薬パックあるいはキットである。そのような容器（複数可）には、任意選択で、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を管轄する政府機関により規定された書式の説明書を付随させることができ、この説明書は、ヒト投与に関する製造、使用、または販売の政府機関による承認が織り込まれている。パックまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々、順次、または同時）などに関する情報のラベルを付けることができる。
【００１９】
本明細書中記載される特許発明の対象のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明白になるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】化合物１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及びＥ型の粉末Ｘ線回折図の積み上げプロットを示す。
【００２１】
【図２】化合物１のＡ型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）プロットを示す。
【００２２】
【図３】化合物１のＡ型のＳＥＭ画像を示す。
【００２３】
【図４】化合物１のＡ型の熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを示す。
【００２４】
【図５】化合物１のＡ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットを示す。
【００２５】
【図６】化合物１のＡ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを提示する。
【００２６】
【図７】化合物１のＡ型の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを提示する。
【００２７】
【図８】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）での化合物１のＡ型の粉末Ｘ線回折図プロットの比較を示す。
【００２８】
【図９】化合物１のＢ型のＸＲＰＤプロットを示す。
【００２９】
【図１０】化合物１のＢ型のＳＥＭ画像を示す。
【００３０】
【図１１】化合物１のＢ型のＴＧＡ熱記録プロットを示す。
【００３１】
【図１２】化合物１のＢ型のＤＳＣ熱記録プロットを示す。
【００３２】
【図１３】化合物１のＢ型のＤＶＳ等温プロットを提示する。
【００３３】
【図１４】化合物１のＢ型の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを提示する。
【００３４】
【図１５】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）での化合物１のＢ型の粉末Ｘ線回折図プロットの比較を示す。
【００３５】
【図１６】化合物１のＣ型のＸＲＰＤプロットを示す。
【００３６】
【図１７】化合物１のＣ型のＳＥＭ画像を示す。
【００３７】
【図１８】化合物１のＣ型のＴＧＡ熱記録プロットを示す。
【００３８】
【図１９】化合物１のＣ型のＤＳＣ熱記録プロットを示す。
【００３９】
【図２０】化合物１のＣ型のＤＶＳ等温プロットを提示する。
【００４０】
【図２１】化合物１のＣ型の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを提示する。
【００４１】
【図２２】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）での化合物１のＣ型の粉末Ｘ線回折図プロットの比較を示す。
【００４２】
【図２３】化合物１のＤ型のＸＲＰＤプロットを示す。
【００４３】
【図２４】化合物１のＤ型のＴＧＡ熱記録プロットを示す。
【００４４】
【図２５】化合物１のＥ型のＸＲＰＤプロットを示す。
【００４５】
【図２６】化合物１のＥ型のＴＧＡ熱記録プロットを示す。
【００４６】
【図２７】非晶質化合物１の変調ＤＳＣ熱記録プロットを示す。
【００４７】
【図２８】非晶質化合物１のＸＲＰＤプロットを示す。
【００４８】
【図２９】非晶質化合物１の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４９】
【図３０】各型の化合物１の溶解性、シクロデキストリンのブランド及びパーセンテージを、各種溶媒及び溶媒対シクロデキストリン比と合わせて提示する。
【００５０】
【図３１】クエン酸緩衝剤ｐＨ及び強度に対するバルク溶液の最終ｐＨを提示する。
【００５１】
【図３２】配合物Ｉｂの第一の規模拡大バッチの凍結乾燥プロファイルを提示する。
【００５２】
【図３３】配合物Ｉｂについて残存溶媒を凍結乾燥処理時間の関数として提示する。
【００５３】
【図３４】配合物Ｉｂの第二の規模拡大バッチの凍結乾燥プロファイルを提示する。
【００５４】
【図３５】配合物Ｉａのプロセス図を提示する。
【００５５】
【図３６】配合物Ｉｂのプロセス図を提示する。
【００５６】
【図３７】２５℃での化合物１の溶解性の上昇を、クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）濃度の関数として示す（上昇型）。
【００５７】
【図３８】化合物１沈殿に対するクレプトース濃度の上昇の効果を示す。
【００５８】
【図３９】冷蔵条件でのクレプトース溶液の化合物１沈殿を示す。
【００５９】
【図４０】化合物１及びクレプトース配合物の設計空間の輪郭を示す。
【００６０】
【図４１】同一凍結乾燥サイクルで、クレプトース量の増加とともにギ酸除去が減少することを示す。
【００６１】
【図４２】残存ギ酸レベルに対するケーキ厚さの影響を示す。
【００６２】
【図４３】配合物Ｉｃの試作における、１ｍｇ用量あたりの残存ギ酸対クレプトース濃度を示す。
【００６３】
【図４４】再構築した溶液の重量モル浸透圧濃度が、クレプトース濃度と線形相関することを示す。
【００６４】
【図４５】配合物Ｉｃの実験室規模のバッチ１の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００６５】
【図４６】配合物Ｉｃの実験室規模のバッチ２の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００６６】
【図４７】配合物Ｉｃの開発バッチＩｃ−１の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００６７】
【図４８】配合物Ｉｃの開発バッチＩｃ−２の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００６８】
【図４９】配合物Ｉｃの開発バッチＩｃ−３の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００６９】
【図５０】残存水分を配合物Ｉｃの開発バッチＩｃ−１−Ｆ１、Ｉｃ−１−Ｆ２、Ｉｃ−２−Ｆ１、及びＩｃ−２−Ｆ２の凍結乾燥サイクルの関数としてプロットしたものを提示する。
【００７０】
【図５１】残存ギ酸を配合物Ｉｃの開発バッチＩｃ−１−Ｆ１、Ｉｃ−１−Ｆ２、Ｉｃ−２−Ｆ１、Ｉｃ−２−Ｆ２、Ｉｃ−３−Ｆ１、及びＩｃ−３−Ｆ２の二次乾燥時間の関数としてプロットしたものを提示する。
【００７１】
【図５２】配合物ＩｃのバッチＣ１の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００７２】
【図５３】配合物ＩｃのバッチＣ２の凍結乾燥について生成物温度プロファイルを提示する。
【００７３】
【図５４】配合物ＩｃのバッチＣ１及びＣ２の凍結乾燥ケーキ外観を示す。
【００７４】
【図５５】配合物Ｉｃの調製のプロセス図を提示する。
【００７５】
【図５６】様々な濃度での第二作用剤存在下での、化合物１の細胞増殖用量反応（ＥＣ５０）を提示する。データは、ＥＣ５０が、第二作用剤存在下で値の低い方に向かって移動することを実証し、このことは化合物１と第二作用剤の相乗的活性を示す。相乗作用は、Ｂｌｉｓｓ分析により確認した。
【００７６】
【図５７】ＭＯＬＭ−１３細胞株における、化合物１とミドスタウリン及びルキソリチニブの組み合わせの細胞増殖用量反応曲線を提示する。
【００７７】
【図５８】ＥＣ５０の移動により及び固形腫瘍細胞株でのＢｌｉｓｓ分析により測定した場合の、エベロリムスまたはテムシロリムスと併用した場合に化合物１で観察される相乗作用のまとめを提示する。
【００７８】
【図５９】様々な固形腫瘍細胞株における、化合物１とエベロリムスの組み合わせの細胞増殖用量反応曲線を提示する。
【００７９】
【図６０】化合物１単独、及びエベロリムス（ＲＡＤ、２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭ）と組み合わせた場合の、処置２４時間後のＢＯＮ細胞増殖に対する効果を提示する。
【００８０】
【図６１】化合物１単独、及びエベロリムス（ＲＡＤ、２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭ）と組み合わせた場合の、２Ｄプレート上で処置１２０時間後のＢＯＮ細胞増殖に対する効果を提示する。
【００８１】
【図６２】化合物１単独、及びエベロリムス（ＲＡＤ、２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭ）と組み合わせた場合の、処置１２０時間後のＢＯＮ細胞増殖に対する効果を提示する。
【００８２】
【図６３】化合物１単独、及びエベロリムス（ＲＡＤ、２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭ）と組み合わせた場合の、３Ｄプレート上で処置９６時間後のＢＯＮ細胞増殖に対する効果を提示する。
【００８３】
【図６４】図６４Ａ及び図６４Ｂは、化合物１単独、及びエベロリムス（ＲＡＤ、２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭ）と組み合わせた場合の、３Ｄプレート上で処置１２０時間後のＢＯＮ細胞増殖に対する効果を提示する。
【００８４】
【図６５】図６５Ａ及び図６５Ｂは、３Ｄ  ｅｘ−ｖｉｖｏ増殖アッセイにおける化合物１及びエベロリムスの用量反応を提示し、これらは、複製実験でＧＡ００８７モデルにおける化合物のＩＣ５０及び最大阻害を示す。
【００８５】
【図６６】３Ｄ  ｅｘ−ｖｉｖｏ  ＧＡ００８７増殖アッセイにおけるシスプラチン（参照化合物）の用量依存性反応を提示し、これはシスプラチンモデルのＩＣ５０及び最大阻害を示す（複製実験）。
【００８６】
【図６７】図６７Ａ及び図６７Ｂは、３Ｄ  ＧＡ００８７細胞増殖モデル（複製実験）におけるエベロリムスを用いたマトリクス型組み合わせアッセイにおける化合物１の効果を提示する。
【００８７】
【図６８】図６８Ａ及び図６８Ｂは、３Ｄ  ＧＡ００８７細胞増殖モデル（複製実験）における、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ法により計算した場合の化合物１及びエベロリムスの複合指標を提示する。
【００８８】
【図６９】ＧＡ００８７モデルの腫瘍体積に対する、化合物１及びエベロリムスの単独及び併用での効果を提示する。
【００８９】
【図７０】コロニー形成アッセイにおける骨髄線維症患者由来試料中のコロニー数に対する、化合物１の効果を提示する。
【００９０】
【図７１】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、化合物１の効果を提示する。
【００９１】
【図７２】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、ルキソリチニブの効果を提示する。
【００９２】
【図７３】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、ＮＳ−１８の効果を提示する。
【００９３】
【図７４】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、モメロチニブの効果を提示する。
【００９４】
【図７５】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、パクリチニブの効果を提示する。
【００９５】
【図７６】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、フェドラチニブの効果を提示する。
【００９６】
【図７７】ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＮＢ及び野生型ＪＡＫ２、またはｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを発現するＢａＦ３細胞の細胞生存度に対する、エベロリムスの効果を提示する。
【００９７】
【図７８】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びＮＳ−０１８の併用の効果を提示する。
【００９８】
【図７９】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及び低用量ＮＳ−０１８の併用の効果を提示する。
【００９９】
【図８０】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びルキソリチニブの併用の効果を提示する。
【０１００】
【図８１】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及び低用量ルキソリチニブの併用の効果を提示する。
【０１０１】
【図８２】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びモメロチニブの併用の効果を提示する。
【０１０２】
【図８３】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びパクリチニブの併用の効果を提示する。
【０１０３】
【図８４】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びフェドラチニブの併用の効果を提示する。
【０１０４】
【図８５】ｈＣＲＢＮ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆを新たに形質導入した細胞株；ＩＬ３依存性、及びＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ細胞株；ＩＬ３非依存性ＢａＦ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びエベロリムスの併用の効果を提示する。
【０１０５】
【図８６】ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ＡＭＬ細胞株の細胞生存度に対する、ＮＳ−０１８及びルキソリチニブの単剤としての効果を提示する。
【０１０６】
【図８７】ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ陽性のＨＥＬ、ＳＥＴ−２、及びＭＵＴＺ−８  ＡＭＬ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びＮＳ−０１８の併用の効果を提示する。
【０１０７】
【図８８】ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ陽性のＨＥＬ、ＳＥＴ−２、及びＭＵＴＺ−８  ＡＭＬ細胞株の細胞生存度に対する、化合物１及びルキソリチニブの併用の効果を提示する。
【０１０８】
【図８９】ＨＥＬ、ＳＥＴ−２、及びＭＵＴＺ−８  ＡＭＬ細胞の細胞生存度に対する、化合物１及びエベロリムスの併用の効果を提示する。
【０１０９】
【図９０】ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞における化合物１と併用したＪＡＫ２阻害剤の効果の概要を提示し、相乗作用は、ＥＣ５０の移動及びＢｌｉｓｓ法により点数化した。
【０１１０】
【図９１】化合物１及びＩＤＨ２阻害剤エナシデニブ（ＡＧ−２２１）の併用の投薬スケジュールを提示する。
【０１１１】
【図９２】フローサイトメトリーアッセイにおける表現型の定量分析の結果を提示する。
【０１１２】
【図９３】スケジュールＡによる、ＴＦ−１：ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ幹細胞及び前駆細胞（ＣＤ３４＋）、ならびにＣＤ３４−／ＣＤ２３５＋赤芽球細胞に対する、化合物１及びエナシデニブ（ＡＧ−２２１）併用の分化効果を、散布図にして提示する。
【０１１３】
【図９４】スケジュールＡ、Ｂ、またはＣを用いた場合の、ＴＦ−１：ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ幹細胞及び前駆細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）、ならびにＨＳＣ（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）、ならびに非幹／前駆ＣＤ３４−／ＣＤ３８−細胞に対する、化合物１及びエナシデニブの分化効果を提示する。
【０１１４】
【図９５】ＣＤ２３５ａ＋（グリコホリンＡ）赤芽球に対する、化合物１及びエナシデニブの分化効果を提示する。
【０１１５】
【図９６】ＴＦ１アッセイでの複数の細胞サブセットにおけるＧＳＰＴ１分解に対する、化合物１及びエナシデニブの効果を提示する。
【０１１６】
【図９７】ＴＦ１アッセイでの複数の細胞サブセットにおけるＧＳＰＴ１分解に対する、化合物１及びエナシデニブの効果を提示する。
【０１１７】
【図９８】合計細胞数ならびに未分化ＨＳＣ（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）及び前駆（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）細胞数で示した場合の、細胞増殖に対する化合物１及びエナシデニブの効果を提示する。
【０１１８】
【図９９】化合物１とＲＡＤの併用が、ＧＳＰＴ１タンパク質の有意な減少ならびに翻訳及び代謝を調節するホスホリル化タンパク質の変化をもたらしたことを示す。表示濃度のビヒクル、ＲＡＤ、及び／または化合物１で１２０時間処理し、表示される抗体でプローブ探索したＢＯＮ細胞ライセートでウエスタンブロット分析を行った。アクチンをローディングコントロールとして使用した。
【０１１９】
【図１００】図１００Ａ〜１００Ｅは、Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞の細胞増殖に対する、化合物１及びｍＴＯＲ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３を標的とする阻害剤を用いた処理の併用効果を示す。図１００Ａは、化合物１とｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの併用を示す；図１００Ｂは、化合物１とＦＬＴ３阻害剤キザルチニブとの併用を示す；図１００Ｃは、化合物１とＪＡＫ２阻害剤ルキソリチニブとの併用を示す；図１００Ｄは、化合物１とＪＡＫ２阻害剤ＡＺＤ１４８０との併用を示す；ならびに図１００Ｅは、化合物１とＪＡＫ３阻害剤トファシチニブとの併用を示す。
【０１２０】
【図１０１】Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞のＧＳＰＴ１発現、ｍＴＯＲ活性化、ＡＴＦ４誘導、及びカスパーゼ−３切断に対する、化合物１及びｍＴＯＲ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３阻害剤を用いた処理の併用効果を示す。
【０１２１】
【図１０２】図１０２Ａ〜１０２Ｇは、ＡＭＬ細胞株の増殖に対する、表示濃度で化合物１をベネトクラクスと併用及び併用せずに用いて４８時間インキュベートした場合の効果を示す。
【０１２２】
【図１０３】化合物１及びベネトクラクスの複数の用量組み合わせに反応した生存度の尺度として相対ＡＴＰレベルを示す。
【０１２３】
【図１０４】化合物１、ベネトクラクス、及び化合物１とベネトクラクスの組み合わせを複数の用量のセットで処理して１６時間後のＫＧ−１細胞中のＧＳＰＴ１、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−２、切断型カスパーゼ３、及びＧＡＰＤＨタンパク質レベルを測定したウエスタンブロット分析を示す。
【０１２４】
【図１０５】図１０５Ａ及び図１０５Ｂは、化合物１、ベネトクラクス、及び化合物１とベネトクラクスの組み合わせで処理した後の、ＫＧ−１集密度の生細胞分析（図１０５Ａ）及びアポトーシス事象数（図１０５Ｂ）を示す。
【０１２５】
【図１０６】ＧＳＰＴ１発現、ｍＴＯＲ活性化、Ｍｃｌ−１発現、及びカスパーゼ−３切断に対する、化合物１及びエベロリムスを用いた処理の併用効果を示す。
【０１２６】
【図１０７】２人の異なる骨髄異形成症候群患者由来の骨髄単核球または単離ＣＤ３４＋芽細胞に対して、液体培養によりアッセイした、化合物１の効果を示す。
【０１２７】
【図１０８】骨髄異形成症候群患者由来の骨髄単核球に対して、液体培養（Ａ）またはコロニー形成アッセイ（Ｂ）によりアッセイした、化合物１の効果を示す。
【０１２８】
【図１０９】骨髄異形成症候群患者由来の骨髄単核球におけるカスパーゼ−３活性化及びＧＳＰＴ１分解に対する化合物１の効果を、単剤としてまたは１１１ｎＭのエベロリムスと併用した場合の、２４時間化合物（複数可）曝露した後に試験した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２９】
定義
概して、本明細書中使用される命名法、ならびに本明細書中記載される有機化学、医薬化学、及び薬理学の実験手順は、当該分野で周知であり一般的に使用されるものである。特に定義されない限り、本明細書中使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本開示が属する当該分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。一般に、１つの実施形態の技術教示は、本明細書中提供される他の実施形態に開示されるものと組み合わせることができる。
【０１３０】
「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、特許請求の範囲及び／または明細書中で「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語と一緒に使用される場合、「１つの」を意味することが可能であるが、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」、及び「１つまたは１つより多くの」という意味とも矛盾しない。
【０１３１】
本明細書中使用される場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語は、同義で使用可能である。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語は、表明された特長または構成要素が称されるとおりに存在することを指定すると解釈されるべきであるが、１つまたは複数の特長、または構成要素、またはそれらのグループの存在または追加を排除しない。さらに、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という用語により包含される例を含むものとする。したがって、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するためにｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語に代わって使用可能である。
【０１３２】
「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という用語は、対象が、それを構成すると表明された特長または構成要素を少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％有することを意味する。別の実施形態において、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という用語は、その後に続くどのような記述範囲からも、他のどのような特長または構成要素も排除するが、ただし達成されるべき技術効果に対して必須ではないものは例外とする。
【０１３３】
本明細書中使用される場合、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、Ｂ、またはＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程、または作用の組み合わせが、何らかの形で、本質的に互いに相反する場合にのみ生じる。例えば、「治療する、予防する、または管理する」、あるいは同様な列挙は、以下を意味する：「治療する；予防する；管理する；治療する及び予防する；治療する及び管理する；予防する及び管理する；治療する、予防する、及び管理する」。
【０１３４】
「化合物１」という用語は、以下の構造を有する「２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド」：
【化１】
2020526501.tif 000003
及びその立体異性体または立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、あるいは多形を示す。ある特定の実施形態において、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド及びその互変異性体を示す。ある特定の実施形態において、化合物１は、多形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、またはＥ型結晶形、あるいはそれらの混合物などを示す。ある特定の実施形態において、化合物１は、Ｃ型結晶形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを示す。ある特定の実施形態において、化合物１は、非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを示す。１つの実施形態において、立体異性体は、鏡像異性体である。
【０１３５】
特に具体的に記載がない限り、化合物が代替互変異性体、位置異性体、及び／または立体異性体形をとり得る場合、全ての代替異性体は、特許請求される対象の範囲内に包含されるものとする。例えば、化合物が２種の互変異性体形のうち１つを有し得る場合、両方の互変異性体が本明細書中包含されるものとする。
【０１３６】
したがって、本明細書中の化合物は、鏡像異性体として純粋である場合も、立体異性体またはジアステレオマー混合物である場合もある。本明細書中使用される場合、及び特に記載がない限り、「立体異性体として純粋」という用語は、ある化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有するある化合物の立体異性体として純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有するある化合物の立体異性体として純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な、立体異性体として純粋な化合物は、その化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、特に好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、含む。本明細書中使用される場合、立体異性体として純粋な化合物は、その化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超、より好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超、さらにより好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超、特に好ましくはその化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超、含む。本明細書中使用される場合、及び特に記載がない限り、「立体異性体として濃縮された」という用語は、ある化合物の１種の立体異性体を約６０重量％超、好ましくは約７０重量％超、より好ましくはある化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超含む組成物を意味する。本明細書中使用される場合、及び特に記載がない限り、「鏡像異性体として純粋」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の鏡像異性体として純粋な組成物を意味する。同様に、「立体異性体として濃縮された」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として濃縮された組成物を意味する。本明細書中使用される場合、立体異性体またはジアステレオマー混合物は、ある化合物の１種類より多い立体異性体を含む組成物を意味する。化合物の典型的な立体異性体混合物は、その化合物の１種の立体異性体を約５０重量％及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％含む、またはその化合物の１種の立体異性体を約５０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％未満含む、またはその化合物の１種の立体異性体を約４５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５５重量％未満含む、またはその化合物の１種の立体異性体を約４０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約６０重量％未満含む、またはその化合物の１種の立体異性体を約３５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約６５重量％未満含む。
【０１３７】
本明細書中使用される場合、ＡＰＩは、化合物１を示す。ある特定の実施形態において、ＡＰＩは、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを示す。
【０１３８】
本明細書中使用される場合、保護基、アミノ酸、及び他の化合物についての略号はどれであっても、特に記載がない限り、それらの一般的使用、認識された略称、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（に一致しているＢｉｏｃｈｅｍ．１９７２，１１：９４２−９４４を参照）。
【０１３９】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「凍結乾燥する」という用語は、固体物質を溶液から単離する及び／または溶媒を除去するプロセスを示す。実施形態によっては、これは、当業者に既知の様々な技法により達成可能であり、そのような技法として、例えば、エバポレーション（例えば、真空、例えば、凍結乾燥による、及び／または溶液を凍結させ、凍結した溶媒を真空または減圧条件下で蒸発させる、など）が挙げられる。
【０１４０】
本明細書中使用される場合、「共溶媒」という用語は、本明細書中提供される配合物の製造中、活性作用剤の水への可溶化を補助する溶媒を示す。共溶媒は、製造中の中間配合物の十分な安定性も提供する溶媒が可能である。共溶媒は、製造中、配合物から除去する、または許容可能なレベルまで低下させることも可能である。共溶媒の例として、アセトニトリル、クロロホルム、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ギ酸、酢酸、アセトン、アニソール、ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び酢酸プロピルが挙げられる。
【０１４１】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「実質的に含まない」という用語は、取るに足らない量以下で含有することを意味する実施形態によっては、ある組成物または製剤は、言及される要素を、重量にして５％、４％、３％、２％、または１％未満で含有する場合に、その要素を「実質的に含まない」ものである。実施形態によっては、組成物または製剤は、言及される要素を０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％以下で含有する。実施形態によっては、組成物または製剤は、言及される要素を、検出不可能な量で含有する。
【０１４２】
本明細書中使用される場合、「再構築された水溶液」または「再構築された水性組成物」または「再構築された水性配合物」は、本明細書中提供される凍結乾燥された配合物を水性溶媒に溶解させることにより得られる水溶液を示す。
【０１４３】
本明細書中使用される「水性希釈剤」という用語は、非経口配合物に含ませることが可能な水性液体を示す。そのような水性希釈剤として、例えば、水、生理食塩水、所望であれば１／２生理食塩水またはブドウ糖、ならびに非経口配合物の一部として一般的に見られる既知の補助的保存剤または賦形剤の任意のものが挙げられる。水性希釈剤の例として、水、５％ブドウ糖溶液などが挙げられる。
【０１４４】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射または点滴技法を含む。
【０１４５】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「単位用量」という表現は、治療予定の対象に適切な物理的に離散した単位（例えば、単回用量）の配合物を示し；各単位は、所望の治療効果をもたらすように選択された所定量の活性作用剤（当然のことながら、所望のまたは最適な効果を達成するために複数用量が必要とされる場合がある）を、任意選択で薬学上許容されるキャリアと一緒に含有し、キャリアは所定量で提供される場合がある。単位用量は、例えば、所定量の１種または複数の治療薬を含有するある体積の液体（例えば許容されるキャリア）、所定量の固形の１種または複数の治療薬、所定量の１種または複数の治療薬を含有する徐放性配合物もしくは薬物送達装置などの場合がある。当然のことながら、単位用量は、治療薬（複数可）の他に様々な成分を含有することができる。例えば、許容可能なキャリア（例えば、薬学上許容可能なキャリア）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが、以下に記載されるとおりに含まれる場合がある。しかし、当然のことながら、本開示の配合物の合計１日使用量は、合理的な医療判断の範囲内で担当医師により決定されることになる。特定の対象または生物についての具体的な有効用量レベルは、その対象または生物が何であっても、様々な要因に依存する可能性があり、そのような要因として、治療される障害及び障害の重篤度；使用される具体的な活性化合物の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事；投与の時間、使用される具体的な活性化合物の排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物（複数可）と併用されるまたは同時使用になる薬物及び／または追加療法、及び医療分野で周知の同様な要因が挙げられる。
【０１４６】
本明細書中使用される場合、「固形」という用語は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、薬学上許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形の、結晶形または非晶質形またはそれらの混合物を示す。
【０１４７】
本明細書中使用される場合、特に指定がない限り、「薬学上許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物１の酸性または塩基性部分の塩を含むが、これらに限定されない。塩基性部分は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学上許容される酸付加塩を調製するのに使用可能な酸とは、無毒の酸付加塩、例えば、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機酸として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ酸（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミン部分を有する化合物は、上述の酸の他に、様々なアミノ酸と薬学上許容される塩を形成することができる。性質が酸性である化学部分は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、詳細には、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、または鉄塩がある。
【０１４８】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書中提供される化合物またはその塩がさらに、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を、非共有結合による分子間力により含んでいるものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
【０１４９】
本明細書中使用される場合、及び特に記載がない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（ｉｎ−ｖｉｔｒｏまたはｉｎ−ｖｉｖｏで）、加水分解、酸化、またはいずれにしろ反応を起こして、ある化合物をもたらすことが可能な、その化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例として、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボナート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を有する本明細書中記載される化合物（例えば、化合物１）の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
「薬学上許容される賦形剤」は、例えば、活性作用剤の安定性を修飾することにより、または投与した際の対象による吸収を修飾することにより、対象への活性作用剤の投与を補助する物質を示す。薬学上許容される賦形剤は、典型的には、患者に対して顕著な毒物学的悪影響を及ぼさない。薬学上許容される賦形剤の例として、例えば、水、ＮａＣｌ（塩溶液を含む）、通常生理塩溶液、１／２生理食塩水、スクロース、グルコース、増量剤、緩衝剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、アルコール、油、ゼラチン、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。当業者なら、当該分野で既知である他の薬学的賦形剤が、本発明において有用であることがわかるだろう。そのような薬学的賦形剤として、例えば、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  （２００９）に列挙されるものが挙げられる。「増量剤」及び「緩衝剤」という用語は、当該分野内の平易で通常の意味に従って使用される。
【０１５１】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「約」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと等価な薬理学的効果をもたらすために、当業者により認識される用量、量、または重量パーセントが包含されることを意味する。具体的には、「約」という用語は、指定された用量、量、または重量パーセントの３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の用量、量、または重量パーセントが包含されることを企図する。
【０１５２】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「安定な」という用語は、液状配合物または剤形に関して使用される場合、配合物または剤形の活性成分が、指定された長さの時間、溶解したままであり、顕著に分解、または凝集、またはいずれにしろ改変されてしまうことがない（例えば、ＨＰＬＣにより測定した場合に）ことを意味する。実施形態によっては、化合物の約７０％以上、約８０％以上、または約９０％以上が、指定された期間後も溶解したままである。安定性は、本明細書中記載される薬学上許容される賦形剤の適合性も示す。したがって、剤形は、組み合わされた薬学上許容される賦形剤及び本明細書中記載される活性作用剤（複数可）が劣化しない、または本明細書中記載される活性作用剤の有効性または治療的価値をいずれにしろ修飾しない（例えば、活性作用剤と反応しない）場合に、安定とみなすことができる。
【０１５３】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「安定な」という用語は、固形配合物または剤形に関して使用される場合、配合物または剤形の活性成分が、顕著に劣化、分解、またはいずれにしろ改変されてしまうことがない（例えば、ＨＰＬＣにより測定した場合に）ことを意味する。施形態によっては、活性成分の約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９８％以上が、指定された期間後も不変である。安定性は、本明細書中記載される薬学上許容される賦形剤の適合性も示す。したがって、剤形は、組み合わされた薬学上許容される賦形剤及び本明細書中記載される活性作用剤（複数可）が劣化しない、または本明細書中記載される活性作用剤の有効性または治療的価値をいずれにしろ修飾しない（例えば、活性作用剤と反応しない）場合に、安定とみなすことができる。
【０１５４】
本明細書中使用される場合、「投与する」または「投与」は、対象の体外に存在する物質を物理的に対象内に送達する行為を示す。投与は、治療薬を送達するための当該分野で既知である全ての形式を含み、そのような形式として、外用、経粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内送達、または本明細書中記載されるもしくは当該分野で既知である他の物理的送達法（例えば、小型浸透圧ポンプなど徐放装置の対象への留置；リポソーム製剤；頬側；舌下；口蓋；歯肉；経鼻；経膣；直腸；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；または経皮）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
「抗がん剤」は、抗代謝産物（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキセート、フルダラビン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシウレアなどのニトロソ尿素）、白金作用剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６またはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生剤（例えばスーテント（登録商標）、スニチニブリンゴ酸塩、及びベバシズマブ）、あるいは任意の他の細胞毒性剤（エストラムスチンリン酸エステル、プレドニムスチン）、ホルモンまたはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、及び放射線療法を示す。
【０１５６】
「同時投与」は、本明細書中記載される化合物、組成物、または作用剤が、１種または複数のさらなる化合物、組成物、または作用剤、例えば抗がん剤などの投与と同時、その直前、またはその直後に投与されることを意味する。同時投与は、化合物、組成物、または作用剤を個別にまたは組み合わせて（１種より多い化合物または作用剤）同時にまたは順次投与することを含むことを意味する。同時投与は、２種の化合物、組成物、または作用剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、それぞれを約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で順次投与することを含む。すなわち、同時投与は、１種の活性作用剤（例えば、本明細書中記載される化合物）を第二の活性作用剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含むことができる。同時投与は、共配合物、例えば、両方の活性作用剤を含む単一剤形を調製することにより、達成することもできる。活性作用剤は、別々に配合することができる。そのような場合、活性作用剤は、混合され、最終形の投薬単位に一緒に含められる。あるいは、本明細書中記載されるとおりの同時投与は、少なくとも２種の別個の活性作用剤（例えば、本明細書中記載される、化合物１及び第二の活性作用剤）の２つの別個の単位剤形を投与することを含むことができる。
【０１５７】
本明細書中使用される場合、「毎日」という用語は、化合物１などの治療用化合物が、ある期間の間、毎日１回または１回より多く投与されることを意味するものとする。「連続」という用語は、化合物１などの治療用化合物が、少なくとも１０日間から５２週間の中断されない期間中毎日投与されることを意味するものとする。「断続的」または「断続して」という用語は、本明細書中使用される場合、定期または不定期な間隔いずれかで、中止及び開始することを意味するものとする。例えば、化合物１の断続的投与とは、１週間あたり１〜６日間の投与、サイクル投与（例えば、２８日サイクル中連続して１日目から１０日間毎日投与し、次いで２８日サイクル中の残りの間投与しない休止期間、または連続した２〜８週間の毎日投与、次いで最長１週間の投与しない休止期間）、または１日おきの投与である。「サイクルで」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物１などの治療用化合物が、毎日または連続して、ただし休止期間を伴って、投与されることを意味するものとする。
【０１５８】
「サイクル療法」は、本明細書中記載されるとおりの投与期間及び本明細書中記載されるとおりの休止期間を含むレジメンまたは治療法を示す。
【０１５９】
「投与期間」という用語は、本明細書中使用される場合、対象に、本明細書中記載される化合物または組成物が連続的にまたは能動的に投与される期間を示す。
【０１６０】
「休止期間」という用語は、本明細書中使用される場合、対象に、本明細書中記載される化合物または組成物が投与されない（例えば、治療の中断）期間を示し、投与期間に続くことが多い。ある特定の実施形態において、「休止期間」は、対象に単独の作用剤が投与されない期間、または特定化合物を使用する治療が中断される期間を示す。そのような実施形態では、第二の治療薬（例えば、先行する投与期間で投与される化合物または組成物とは異なる作用剤）を対象に投与することができる。
【０１６１】
「有効量」とは、投与する目的である効果（例えば、疾患を治療する、または疾患もしくは症状の１つまたは複数の症候を低減させる）を達成するのに十分な量である。すなわち、対象に本明細書中記載される化合物をある「量」で投与することは、所望の治療結果を達成するために「有効な量」を投与することを示す。したがって、本明細書中の目的のための本明細書中記載される化合物の「治療上有効量」は、当該分野で既知であるとおりの考察により決定される。本明細書中記載される化合物の「治療上有効量」という用語は、投与された場合に、本明細書中記載される疾患（例えば、がん、例えば、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、または固形腫瘍など）の１つまたは複数の症候を治療するのに十分な、組成物の量を示す。本明細書中記載される化合物の投与は、例えば、疾患のステージ、個体の年齢、性別、及び体重などの要因に従って決定可能である。治療上有効量は、化合物１のどのような毒性または有害作用よりも治療上有益な効果が勝ることも示す。
【０１６２】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、及び「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語は、疾患もしくは障害の、または疾患もしくは障害に関連した１つまたは複数の症候の、根絶または寛解を示す。ある特定の実施形態において、これらの用語は、疾患または障害のある患者に１種または複数の予防薬または治療薬を投与した結果生じる、その疾患または障害の拡散または悪化を最小限にすることを示す。実施形態によっては、これらの用語は、特定の疾患の症候の発生後に、他の追加活性作用剤を伴ってまたは伴わずに、本明細書中提供される化合物を投与することを示す。１つの実施形態において、疾患は白血病であり、白血病として、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、白血病は、少なくとも１つの抗がん療法に対して、再発、難治性、または抵抗性である可能性がある。１つの実施形態において、疾患は、ＡＭＬであり、これには、本明細書中記載されるＡＭＬのサブタイプが含まれる。１つの実施形態において、疾患は、骨髄異形成症候群ＭＤＳであり、これには、本明細書中記載されるＭＤＳのサブタイプが含まれる。
【０１６３】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」、及び「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」という用語は、疾患もしくは障害またはそれらの１種または複数の症候の発症、再発、または拡散を防止することを示す。ある特定の実施形態において、これらの用語は、症候の発生前に、特に本明細書中提供される疾患または障害のリスクのある患者に対して、他の追加活性作用剤を伴ってまたは伴わずに、本明細書中提供される化合物を用いてまたはそれを投与して治療することを示す。これらの用語は、特定の疾患の症候の阻害または低減を包含する。疾患の家族歴のある患者は、特に、ある特定の実施形態において、予防レジメンの候補である。また、症候の再発歴のある患者も、予防の候補となる可能性がある。これに関して、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」という用語は、「予防的治療」という用語と同義で使用可能である。１つの実施形態において、疾患は白血病であり、白血病として、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、白血病は、少なくとも１つの抗がん療法に対して、再発、難治性、または抵抗性である可能性がある。１つの実施形態において、疾患は、ＡＭＬであり、これには、本明細書中記載されるＡＭＬのサブタイプが含まれる。１つの実施形態において、疾患は、ＭＤＳであり、これには、本明細書中記載されるＭＤＳのサブタイプが含まれる。
【０１６４】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「ｍａｎａｇｅ（管理する）」、「ｍａｎａｇｉｎｇ（管理する）」、及び「ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（管理）」という用語は、疾患もしくは障害の、またはそれらの１つまたは複数の症候の、進行、拡散、または悪化を防ぐことまたは遅らせることを示す。多くの場合、患者が予防薬及び／または治療薬から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらすものとは限らない。これに関して、「ｍａｎａｇｉｎｇ（管理する）」という用語は、特定の疾患を罹患したことがある患者に対して、その疾患の再発を予防または最小限にするために治療すること、または残部が寛解期にある時間を延長することを包含する。１つの実施形態において、疾患は白血病であり、白血病として、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、白血病は、少なくとも１つの抗がん療法に対して、再発、難治性、または抵抗性である可能性がある。１つの実施形態において、疾患は、ＡＭＬであり、これには、本明細書中記載されるＡＭＬのサブタイプが含まれる。１つの実施形態において、疾患は、ＭＤＳであり、これには、本明細書中記載されるＭＤＳのサブタイプが含まれる。
【０１６５】
本明細書中使用される場合、「導入療法」は、がんなどの疾患を理由に与えられる最初の治療、または疾患の完全寛解を誘導する目的で与えられる最初の治療を示す。それ自身で使用される場合、導入療法は、最善の治療として認められるものである。例えば、ＡＭＬのための導入療法は、７日間のシタラビンを用いた治療＋３日間のアントラサイクリン、例えば、ダウノルビシンまたはイダルビシンを用いた治療を含む。残存白血病が検出された場合、患者は、再導入と呼ばれる別の化学療法コースで治療される。患者が導入療法後に完全寛解にある場合、患者の寛解を延長するまたは潜在的に治癒するために追加の地固め療法及び／または維持療法が与えられる。
【０１６６】
本明細書中使用される場合、「地固め療法」は、寛解が最初に達成された後、疾患を理由に与えられる治療を示す。例えば、がんの地固め療法は、初期治療後にがんが消失した後、与えられる治療である。地固め療法として、放射線療法、幹細胞移植、またはがん薬物療法を用いた治療を挙げることができる。地固め療法は、強化療法及び寛解後療法とも称する。
【０１６７】
本明細書中使用される場合、「維持療法」は、寛解または最良効果が達成された後に、再発を防ぐまたは遅らせる目的で、疾患を理由に与えられる治療を示す。維持療法として、化学療法、ホルモン療法、または標的療法を挙げることができる。
【０１６８】
「寛解」とは、本明細書中使用される場合、がん、例えば、多発性骨髄腫の兆候及び症候の減少または消失である。部分寛解では、がんの兆候及び症候のあるものが消失するが、全てではない。完全寛解では、がんの全ての兆候及び症候が消失するが、がんは依然として体内に存在する可能性がある。
【０１６９】
「対象」、「患者」、「その必要がある対象」、及び「その必要がある患者」という用語は、本明細書中同義で使用され、本明細書中記載される組成物の投与により治療可能である１種または複数の本明細書中記載される疾患（例えば、ＡＭＬ）を罹患している生物を示す。生物の限定ではなく例として、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。複数の実施形態において、対象は、ヒトである。ヒト対象は、年齢が約１歳〜約１００歳であることが可能である。複数の実施形態において、本明細書中の対象は、治療される疾患により特徴づけることが可能である（例えば、「ＡＭＬ対象」、「がん対象」、または「白血病対象」）。
【０１７０】
本明細書中使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性良性を問わず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を示す。「腫瘍性」は、本明細書中使用される場合、悪性良性を問わず、異常な組織成長をもたらす任意の形の調節不全または未制御の細胞増殖を示す。すなわち、「腫瘍性細胞」は、調節不全または未制御の細胞増殖を行う悪性及び良性細胞を含む。
【０１７１】
本明細書中使用される場合、「血液悪性腫瘍」は、身体の造血及び免疫系−骨髄及びリンパ組織の癌を示す。そのような癌として、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称する）、及び骨髄腫が挙げられる。１つの実施形態において、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。実施形態によっては、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄形成異常症、骨髄増殖性疾患もしくは骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。実施形態によっては、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非分割細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。１つの実施形態において、血液癌は、低悪性度リンパ腫であり、低悪性度リンパ腫として、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫が挙げられる。１つの実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。別の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＭＤＳである。
【０１７２】
「白血病」という用語は、造血組織の悪性腫瘍を示す。白血病として、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、少なくとも１つの抗がん療法に対して、再発、難治性、または抵抗性である可能性がある。
【０１７３】
１つの実施形態において、対象は、例えば、ＡＭＬの以下のサブタイプをはじめとするＡＭＬを有している。「急性骨髄性または骨髄性白血病」という用語は、骨髄の主に未分化または最未分化型骨髄細胞の増殖及び蓄積により特性決定される血液学的症状を示し、この用語には、ＦＡＢ（フランス、アメリカ、イギリス）またはＷＨＯ分類体系いずれかにより分類されるサブタイプが含まれる。本明細書中記載されるとおり、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類に基づいて、以下のサブタイプを含む：Ｍ０（最未分化型ＡＭＬ）；Ｍ１（最小分化型ＡＭＬ）；Ｍ２（分化型ＡＭＬ）；Ｍ３（急性前骨髄球性白血病）；Ｍ４（急性骨髄単球性白血病）；Ｍ４（好酸球増多症を伴うｅｏｓ急性骨髄単球性白血病）；Ｍ５（急性単球性白血病）；Ｍ６（急性赤白血病）；及びＭ７（急性巨核芽球性白血病）。本明細書中記載されるとおり、ＡＭＬは、ＷＨＯ分類に基づいて、以下のサブタイプを含む：反復遺伝子異常を伴うＡＭＬ（８番染色体と２１番染色体の間に転座があるＡＭＬ）；１６番染色体に転座または逆位があるＡＭＬ；９番染色体と１１番染色体の間に転座があるＡＭＬ；１５番染色体と１７番染色体の間に転座があるＡＰＬ（Ｍ３）；６番染色体と９番染色体の間に転座があるＡＭＬ；３番染色体に転座または逆位があるＡＭＬ）；１番染色体と２２番染色体の間に転座があるＡＭＬ（巨核芽球性）；骨髄形成異常症関連変化を伴うＡＭＬ；以前の化学療法または放射線照射と関連したＡＭＬ（アルキル化剤関連ＡＭＬ；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬ）；系統不詳ＡＭＬ（上記の分類に当てはまらないＡＭＬ、すなわち、最未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）；最小分化型ＡＭＬ（Ｍ１）；分化型ＡＭＬ（Ｍ２）；急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）；急性単球性白血病（Ｍ５）；急性赤白血病（Ｍ６）；急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）；急性好塩基球性白血病；線維症を伴う急性汎骨髄症）；骨髄肉腫（顆粒球性肉腫、緑色腫、または髄外性骨髄芽球腫としても知られる）；ならびに未分化型及び二重表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ａｃｕｔｅ−ｍｙｅｌｏｉｄ−ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ−ｄｉａｇｎｏｓｉｓ−ｓｔａｇｉｎｇ／ｈｏｗ−ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ．ｈｔｍｌ、を参照、最終アクセスは２０１７年５月２５日）。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、細胞遺伝学に基づくＡＭＬのリスク群は、以下に記載されるとおりである：
【表１】
2020526501.tif 000004
ａこの表に含まれる分子異常は、標準化された民間試験所で妥当性確認済みの分析法が利用可能であるものを反映している。
ｂ新たなデータから、ｔ（８；２１）、及びそれより影響は小さいがｉｎｖ（１６）を持つ患者ではＫＩＴの存在が、再発のリスクをより高めることが示されている。これらの患者は、中リスクと判断され、可能であれば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）または臨床試験への参加を検討すべきである。これらの所見に加えて他の細胞遺伝学的異常が見られる場合、リスク状態が変化することはない。
ｃＰａｓｃｈｋａ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１３；１２１：１７０−１７７．
ｄこれらの所見に加えて他の細胞遺伝学的異常が見られる場合、リスク状態が良い方向に変化することはない。
ｅフィラデルフィア＋急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）ｔ（９；２２）の場合、チロシンキナーゼ阻害剤を追加して、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）における骨髄急性転化と同様に管理する。
【０１７５】
１つの実施形態において、対象は、例えば、ＭＤＳの以下のサブタイプをはじめとするＭＤＳを有している。「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の１種または複数の細胞成分（赤血球、白血球（リンパ球以外）、及び血小板（またはその前駆細胞、巨核球））の産生における異常により特性決定される血液学的症状を示す。ＭＤＳにおける骨髄（ＢＭ）の無効な造血及び末梢血血球減少は、臨床的には、様々な頻度及び重篤度の貧血、好中球減少症、及び／または血小板減少症として顕在化する。貧血は、最も頻度の高い検査所見であり、これは赤血球細胞（ＲＢＣ）輸血依存に進行することが多い。血球減少と関連した臨床兆候でそれほど一般的には表れない他のものとしては、感染リスクの上昇及び／または出血症状の増加、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へと進行する傾向がある（Ｃａｔｅｎａｃｃｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ  ２００５；１９：３０１−３１９）。
【０１７６】
ＭＤＳとして、以下の障害が挙げられる：不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；芽球増加を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）；分類不能な骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、孤立ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常と関連した骨髄異形成症候群、治療関連骨髄腫瘍、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）。ＭＤＳは、本明細書中使用される場合、超低リスク、低リスク、中リスク、高リスク、及び超高リスクのＭＤＳも含む。実施形態によっては、ＭＤＳは、原発性またはｄｅ  ｎｏｖｏ  ＭＤＳである。他の実施形態において、ＭＤＳは、続発性である。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、ＭＤＳは、ＭＤＳの世界保健機構（ＷＨＯ）分類に基づいて、以下に記載されるとおりに分類される：
ＭＤＳのＷＨＯ分類
【表２】
2020526501.tif 000005
2020526501.tif 000006
ａ血球減少は、以下のとおり定義される：ヘモグロビン、＜１０ｇ／ｄＬ、血小板数、＜１００×１０９／Ｌ；及び好中球絶対数、＜１．８×１０９／Ｌ。まれに、ＭＤＳは、これらのレベルを超える軽度貧血または血小板減少症を表す場合がある。末梢血単核球は、＜１×１０９／Ｌでなければならない。
ｂ定義による≧１５％の環状鉄芽球を伴い、顕著な赤血球異形成を有している症例は、ＭＤＳ−ＲＳ−ＳＬＤと分類される。
ｃ１パーセントのＰＢ芽球が、少なくとも２つの別個の機会で記録されなければならない。
ｄ異常は、ＦＩＳＨまたはシーケンシングによってではなく、従来の核型分析により証明されなければならない。ｄｅｌ（２０ｑ）の＋８、−Ｙの存在は、ＭＤＳの形態学的診断特徴がない場合にＭＤＳを確定するものとみなされない。Ａｒｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１６；１２７（２０）：２３９１−２４０５、及びＶａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１４（５）：９３７−５１．
【０１７８】
本明細書中使用される場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は、骨髄細胞系における成熟血球細胞の欠乏及び前骨髄球と呼ばれる未熟細胞の過剰が存在する、骨髄の悪性腫瘍を示す。これは、通常、１５番染色体及び１７番染色体の領域交換を特徴とする。
【０１７９】
本明細書中使用される場合、「急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）」、または「急性リンパ芽球性白血病」としても知られるものは、初期非顆粒白血球細胞またはリンパ球の異常な成長及び発達により引き起こされる悪性疾患を示す。
【０１８０】
本明細書中使用される場合、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系のある特定細胞が悪性である疾患を示す。Ｔ細胞は、通常は、ウイルス感染細胞、外来細胞、及び癌細胞を攻撃することができ、免疫応答を調節する物質を産生することができる白血球細胞である。
【０１８１】
「再発した」という用語は、治療後に白血病が寛解した患者で、白血病細胞が骨髄に復帰し、正常血球細胞が減少する状況を示す。
【０１８２】
「難治性または抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後でさえも、その骨髄に残存白血病細胞を有する状況を示す。
【０１８３】
「薬剤耐性」という用語は、疾患が、ある特定の薬物１種または複数の治療に反応しない状況を示す。薬剤耐性は、内因性または獲得性どちらの可能性もあり、内因性とは、疾患が特定の薬物１種または複数に対してこれまで一度も反応したことがないことを意味し、獲得性とは、疾患が以前は反応していた特定の薬物１種または複数に対して反応しなくなったことを意味する。ある特定の実施形態において、薬剤耐性は、内因性である。ある特定の実施形態において、薬剤耐性は、獲得性である。
【０１８４】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または障害の治療または管理に治療効果をもたらす、あるいは疾患または障害と関連した１つまたは複数の症候を遅らせるまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療上有効量は、治療薬が、単独でまたは他の治療と組み合わせて、疾患または障害の治療または管理に治療効果をもたらす量を意味する。「治療上有効量」という用語は、治療全体を改善する、疾患もしくは障害の症候または原因を減少または回避させる、あるいは別の治療薬の治療効果を向上させる量も包含することができる。
【０１８５】
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、化合物の「予防的有効量」とは、疾患もしくは障害を予防する、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、治療薬が、単独でまたは他の作用剤と組み合わせて、疾患の予防に予防的利益をもたらす量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防全体を改善する、または別の予防的作用剤の予防有効性を向上させる量も包含することができる。
【０１８６】
本明細書中使用される場合、ＥＣＯＧ状態は、以下に示すとおり、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを示す（Ｏｋｅｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９８２；５（６）：６４９−６５５）：
【表３】
2020526501.tif 000007
【０１８７】
がんの文脈において、治療または阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅れ、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅れまたはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長により評価することができる。ＯＳは、本明細書中使用される場合、治療開始から、理由を問わず死亡に至るまでの時間を意味する。ＴＴＰは、本明細書中使用される場合、治療開始から、腫瘍進行までの時間を意味する；ＴＴＰは死亡を含まない。寛解までの期間（ＴＴＲ）は、本明細書中使用される場合、治療開始から、寛解、例えば、完全寛解または部分寛解までの時間を意味する。本明細書中使用される場合、ＰＦＳは、治療開始から、腫瘍進行までまたは死亡までの時間を意味する。１つの実施形態において、ＰＦＳ率は、カプランマイヤー法を用いてコンピュータ計算することになる。無事象生存期間（ＥＦＳ）は、試験登録から、疾患進行、理由を問わず治療中止、または死亡をはじめとするあらゆる治療失敗までの時間を意味する。無再発生存期間（ＲＦＳ）は、治療終了後、患者が、そのがんのどのような兆候も症候もなく生存した時間の長さを意味する。奏効率（ＯＲＲ）は、完全奏効及び部分奏効を達成した患者のパーセンテージの合計を意味する。完全寛解率（ＣＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）を達成した患者のパーセンテージを示す。奏効期間（ＤｏＲ）とは、奏効を達成してから再発または疾患進行するまでの時間である。寛解期間とは、寛解、例えば、完全寛解または部分寛解を達成してから再発するまでの時間である。極端な場合、完全阻害は、本明細書中、予防または化学的予防を示す。この文脈において、「予防」という用語は、臨床的に明らかながんの発症を完全に防ぐこと、または明らかな発症前段階のがんの発生を防ぐこといずれかを含む。この定義に同じく包含されることを意図するものには、悪性細胞への形質転換の予防、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止または反転がある。これには、がん発症のリスクがあるものの予防的治療が含まれる。
【０１８８】
白血病、詳細にはＡＭＬの場合、治療に対する反応は、国際作業部会によるＡＭＬ奏効判定基準に基づいて評価可能である（Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）。
【０１８９】
ＩＷＧのＡＭＬ判定基準による血液学的反応：
【表４】
2020526501.tif 000008
【０１９０】
重要略語：
ＣＲ＝完全寛解；ＥＭＤ＝髄外性疾患；ＩＷＧ＝国際作業部会；ＮＡ＝該当なし。
【０１９１】
リンパ腫の治療は、以下に示す奏効及び終点の定義を用いて、国際作業部会によるＮＨＬ判定基準（ＩＷＣ）により評価することができる（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ：  ２００７：（２５）５７９−５８６を参照）：
【表５】
2020526501.tif 000009
2020526501.tif 000010
略号：ＣＲ、完全寛解；ＦＤＧ、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース；ＰＥＴ、ポジトロン断層撮影法；ＣＴ、コンピュータ断層撮影法；ＰＲ、部分寛解；ＳＰＤ、径の積和；ＳＤ、安定；ＰＤ、進行。
【表６】
2020526501.tif 000011
略号：略号：ＣＲ：完全寛解；ＰＲ：部分寛解。
【０１９２】
１つの実施形態において、リンパ腫についてのエンドポイントは、臨床的有益性のエビデンスである。臨床的有益性は、生活の質の改善、あるいは患者症候、輸血必要量、頻繁な感染、または他のパラメーターの減少に反映される場合がある。リンパ腫関連症候の再出現または進行までの時間も、このエンドポイントに使用可能である。
【０１９３】
ＣＬＬの治療は、国際研究会によるＣＬＬガイドライン中に示される奏効及びエンドポイントの定義を用いて、そのガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００８；（１１１）１２：５４４６−５４５６を参照）により評価することができ、詳細には以下：
【表７】
2020526501.tif 000012
【０１９４】
グループＡの判定基準は、腫瘍量を定める；グループＢの判定基準は、造血系（または髄）の機能を定める。ＣＲ（完全寛解）：全ての判定基準が満たされなければならず、かつ患者には疾患関連の体質性症候があってはならない；ＰＲ（部分寛解）：グループＡの判定基準の少なくとも２つ＋グループＢの判定基準の少なくとも１つが満たされなければならない；ＳＤは、進行性疾患（ＰＤ）が存在せず、かつ少なくともＰＲを達成することに失敗；ＰＤ：グループＡまたはグループＢの判定基準の少なくとも１つが満たされなければならない。複数のリンパ節の積和（臨床試験でのＣＴスキャンにより、または総合診療での理学的検査により評価する場合）。これらのパラメーターは、奏効分類によっては無関係な場合がある。
【０１９５】
ＭＭの治療は、以下に示す奏効及びエンドポイントの定義を用いて、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）  １０：１０：１−７を参照）により評価することができる：
【表８】
2020526501.tif 000013
略号：略号：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＶＧＰＲ、非常に良い部分奏効；ａ全ての奏効カテゴリは、任意の新規治療を実施する前に任意の時点で行われた２つの連続評価を必要とする；全てのカテゴリは、Ｘ線検査が行われた場合に進行または新たな骨病変についてわかるエビデンスがないことも必要とする。Ｘ線検査は、これらの奏効必要事項を満たすために必要ではない；ｂ反復骨髄バイオプシーでの確認は必要ではない；ｃクローン性細胞の有／無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。異常クローンの存在を反映した異常な比は、κ／λが＞４：１または＜１：２である。ｄ測定可能な疾患とは、以下の測定値の少なくとも１つにより定義される：骨髄形質細胞≧３０％；血清Ｍタンパク質≧１ｇ／ｄｌ（≧１０ｇｍ／ｌ）［１０ｇ／ｌ］；尿中Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４ｈ；血清ＦＬＣアッセイ：関与（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）ＦＬＣレベル≧１０ｍｇ／ｄｌ（≧１００ｍｇ／ｌ）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常な場合。
【０１９６】
がんの治療は、固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）により評価することもできる（Ｔｈｅｒｅａｓｓｅ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０００；（９２）２０５−２１６及びＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ；２００９；（４５）２２８−２４７を参照）。新規病変の出現を伴うまたは伴わない標的及び非標的病変における腫瘍反応の可能な組み合わせ全てについての総合効果は、以下のとおりである：
【表９】
2020526501.tif 000014
ＣＲ＝完全奏効；ＰＲ＝部分奏効；ＳＤ＝安定；及びＰＤ＝進行。
【０１９７】
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）とは、全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）とは、ベースライン長径和を基準として、標的病変の長径和の少なくとも３０％減少であり、進行（ＰＤ）とは、治療開始以来記録された長径和の最小値を基準として、標的病変の長径和の少なくとも少なくとも２０％増加、または１つまたは複数の新規病変の出現であり、安定（ＳＤ）とは、治療開始以来の長径和の最小値を基準として、部分奏効とするのに十分な収縮もなければ、進行とするのに十分な増大もないことである。
【０１９８】
非標的病変の評価に関して、完全奏効とは、全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり；不完全奏効／安定とは、１つまたは複数の非標的病変（複数可）の残存及び／または腫瘍マーカーレベルが基準値上限を超えたままであり、進行（ＰＤ）とは、１つまたは複数の新規病変の出現及び／または既存の非標的病変の明らかな増悪である。
【０１９９】
ＭＤＳの治療は、国際作業部会（ＩＷＧ）による骨髄形成異常症奏効判定基準により評価可能である。
ＭＤＳに関する改訂版ＩＷＧ奏効判定基準
【表１０】
2020526501.tif 000015
2020526501.tif 000016
ＢＭ＝骨髄；ＣＲ＝完全寛解；ＦＡＢ＝フランス−アメリカ−イギリス；Ｈｇｂ＝ヘモグロビン；ＨＩ＝血液学的改善；ＩＷＧ＝国際作業部会；ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群；ＰＢ＝末梢血；ＰＤ＝進行；ＰＲ＝部分寛解；ＲＢＣ＝赤血球細胞。
ａ異形成変化は、正常範囲での異形成変化（部分的変化）を考慮すべきである。
ｂＩＷＧ奏効判定基準の改訂。
ｃ状況によっては、プロトコル治療は、４週間の期間前に、さらなる治療（例えば、地固め療法、維持療法）の開始を必要とする場合がある。そのような対象は、治療が開始された時点でその対象が当てはまる奏効カテゴリに含めることができる。反復化学療法コース中の一過性血球減少は、それが以前のコースでの改善数まで回復するかぎりは、奏効期間の中断とみなすべきではない。
ｄＩＷＧ判定基準の治験依頼者改訂。
出典：Ｃｈｅｓｏｎ，２００６及びＶａｒｄｉｍａｎ，２００８。
ＲＢＣ及び血小板輸血非依存
【表１１】
2020526501.tif 000017
ＲＢＣ＝赤血球；Ｈｇｂ＝ヘモグロビン。
ａＲＢＣ輸血非依存及びＲＢＣ輸血依存は、改訂版ＩＷＧ判定基準により定義される。
ｂ血小板輸血非依存及び血小板輸血依存は、治験依頼者により定義される。
出典：Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９−２５。
【０２００】
以下のとおりの改訂版国際予後スコアリングシステムを、ＭＤＳの予後診断に用いる：
ＩＰＳＳ−Ｒ細胞遺伝学的リスクグループ
【表１２】
2020526501.tif 000018
出典：Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５。
ＩＰＳＳ−Ｒ予後スコアの値
【表１３】
2020526501.tif 000019
出典：Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５。
【０２０１】
総合ＩＰＳＳ−Ｒスコアは、細胞遺伝学、骨髄芽球パーセンテージ、ヘモグロビン、血小板、及びＡＮＣそれぞれのスコアの合計として計算される。
ＩＰＳＳ−Ｒ予後リスクカテゴリ／スコア
【表１４】
2020526501.tif 000020
出典：Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５。
ＩＰＳＳ−Ｒ：予後リスクカテゴリ治療成績
【表１５】
2020526501.tif 000021
出典：Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５。
【０２０２】
化合物
本明細書中提供される方法及び配合物に使用するのに適した化合物は、以下の構造を有する化合物１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド：
【化２】
2020526501.tif 000022
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、同位体置換体、薬学上許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形である。ある特定の実施形態において、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを示す。
【０２０３】
化合物１は、本明細書中提供される実施例に記載される方法に従って、または米国特許第９，４９９，５１４号に記載されるとおりに調製することができ、米国特許第９，４９９，５１４号はそのまま全体が本明細書中参照として援用される。化合物は、本明細書中の教示に基づき、当業者に明らかな他の方法に従って合成することも可能である。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、化合物１は、固体である。ある特定の実施形態において、化合物１は、水和物である。ある特定の実施形態において、化合物１は、溶媒和している。ある特定の実施形態において、化合物１は、無水物である。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、化合物１は、非晶質である。ある特定の実施形態において、化合物１は、結晶である。ある特定の実施形態において、化合物１は、２０１７年１月６日出願の米国出願公開第２０１７−０１９７９３４号に記載される結晶形をしており、その開示はそのまま全体が本明細書中参照として援用される。代表的な固体形状は、ｐｐ．８６−１０１に記載される。
【０２０６】
固形の化合物１は、２０１７年１月６日出願の米国出願公開第２０１７−０１９７９３４号の開示に記載される方法に従って調製可能である。ｐｐ．８６−１０１を参照。固形の化合物１は、当業者に明らかな他の方法に従って調製することもできる。
【０２０７】
１つの実施形態において、化合物１は、Ａ型結晶形、Ｂ型結晶形、Ｃ型結晶形、Ｄ型結晶形、Ｅ型結晶形、または非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドである。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形について、本明細書中、手短に記載する。
【０２０８】
Ａ型の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、Ａ型の化合物１から調製される。
【０２０９】
１つの実施形態において、Ａ型は、無水形の化合物１である。別の実施形態において、Ａ型の化合物１は結晶性である。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、Ａ型は、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒の１種または複数を含む溶媒系から、室温で結晶化させることにより得られる：アセトン、ならびにイソプロパノール及び水の溶媒混合物。ある特定の実施形態において、Ａ型は、高温、例えば、約５０℃で、エタノール／水（１：１）、アセトン、またはアセトニトリルのスラリーから得られる中間固体形状である。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、Ａ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定により示されるとおり、実質的に結晶性である。１つの実施形態において、Ａ型の化合物１は、実質的に図２に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０２１２】
１つの実施形態において、Ａ型の化合物１は、図２に示すとおり約１１．５、１５．６、１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２、または２４．８°２θの２θ角度で特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つまたは複数有する。別の実施形態において、Ａ型の化合物１は、約１５．６、１６．６、１７．２、または２４．８°２θの２θ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、Ａ型の化合物１は、表Ａに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ有する。別の実施形態において、Ａ型の化合物１は、表Ａに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、または３つ有する。
表Ａ
【表１６】
2020526501.tif 000023
2020526501.tif 000024
【０２１３】
１つの実施形態において、Ａ型の化合物１は、図３に示すとおりのＳＥＭ画像を有する。
【０２１４】
１つの実施形態において、結晶形の化合物１は、図４に示すとおりの代表的なＴＧＡ温度記録に実質的に相当する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態において、Ａ型に関して、ＴＧＡ重量損失は観察されない。
【０２１５】
１つの実施形態において、Ａ型結晶の化合物１は、実質的に図５に示すとおりのＤＳＣ温度記録を有する。ある特定の実施形態において、Ａ型は、開始温度２２９℃及び融解熱１１８Ｊ／ｇである溶融事象を含むＤＳＣプロットにより特性決定される。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、Ａ型は、動的水蒸気吸着分析により特性決定される。代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを図６に示す。ある特定の実施形態において、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨへと上昇する場合、Ａ型は１．５％未満、１．２％未満、または約１．２％ｗ／ｗの水取り込みを示す。ある特定の実施形態において、Ａ型は、電量カールフィッシャー（ＫＦ）滴定装置に２２５℃設定のオーブン試料プロセッサーを装備させて測定した場合に０．１％未満の水を含む。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、Ａ型に関して、顕著な分解または残存溶媒は、１Ｈ  ＮＭＲにより観察されない（図７）。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、Ａ型の化合物１は、圧縮した際のその安定性プロファイルにより特性決定される。ある特定の実施形態において、Ａ型は、安定であり、例えば、２０００ｐｓｉの圧を約１分間加えた際に、そのＸＲＰＤパターンは、回折ピークが広くなるものの実質的に未変化のままである（図８）。
【０２１９】
さらに別の実施形態において、Ａ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＡ型の化合物１は、他の固体形状、例えば、非晶質形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＡ型の化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０２２０】
ある実施形態において、Ａ型の化合物１は、実質的に純粋である。本明細書中ある特定の実施形態において、Ａ型の化合物１は、化合物１を構成する他の固体形状、例えば、化合物１を構成するＢ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、Ａ型は、化合物１を構成する固体形状の混合物であり、混合物として、例えば、以下の１種または複数を含む混合物が挙げられる：化合物１を構成するＢ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び非晶質固体。
【０２２１】
Ｂ型の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、無水Ｂ型の化合物１から調製される。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、Ｂ型は、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒の１種または複数を含む溶媒系からの貧溶媒晶析により得られる：メタノール／水、ＤＭＳＯ／イソプロパノール、ＤＭＳＯ／トルエン、及びＤＭＳＯ／水。ある特定の実施形態において、Ｂ型は、ＴＨＦ／水（１：１）から冷却再結晶により得られる。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、Ｂ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定により示されるとおり、結晶性である。１つの実施形態において、Ｂ型の化合物１は、実質的に図９に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０２２４】
１つの実施形態において、Ｂ型の化合物１は、図９に示すとおり約１５．４、１６．３、１６．７、１７．７、２０．４、２５．６、または２７．５°２θの２θ角度で特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つまたは複数有する。別の実施形態において、Ｂ型の化合物１は、約１６．７、２５．６、１５．４、または１６．３°２θの２θ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｂ型の化合物１は、表Ｂに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ有する。別の実施形態において、Ｂ型の化合物１は、表Ｂに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、または３つ有する。
表Ｂ
【表１７】
2020526501.tif 000025
2020526501.tif 000026
【０２２５】
１つの実施形態において、Ｂ型の化合物１は、図１０に示すとおりのＳＥＭ画像を有する。１つの実施形態において、結晶形の化合物１は、図１１に示すとおりの代表的なＴＧＡ温度記録に実質的に相当する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態において、Ｂ型は、１７０℃未満ではＴＧＡ重量損失を示さない。ある特定の実施形態において、Ｂ型は、１７０〜２３０℃の間で０．４％のＴＧＡ重量損失を示す。
【０２２６】
１つの実施形態において、Ｂ型結晶の化合物１は、実質的に図１２に示すとおりのＤＳＣ温度記録を有する。ある特定の実施形態において、Ｂ型は、２１９〜２２４℃での溶融／再結晶事象及びピーク温度２３１℃での主要な溶融事象を含むＤＳＣプロットにより特性決定される。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、Ｂ型は、動的水蒸気吸着分析により特性決定される。代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを図１３に示す。ある特定の実施形態において、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨへと上昇する場合、Ｂ型は約１．４％ｗ／ｗの水取り込みを示す。ある特定の実施形態において、Ｂ型は、電量カールフィッシャー（ＫＦ）滴定装置に２２５℃設定のオーブン試料プロセッサーを装備させて測定した場合に０．１％未満の水を含む。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、Ｂ型は、顕著な分解または残存溶媒を、１Ｈ  ＮＭＲにより示さない（図１４）。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、Ｂ型の化合物１は、圧縮した際のその安定性プロファイルにより特性決定される。ある特定の実施形態において、Ｂ型は安定であり、例えば、２０００ｐｓｉの圧を約１分間加えた際に、そのＸＲＰＤパターンは、回折ピークが広くなるものの実質的に未変化のままである（図１５）。
【０２３０】
さらに別の実施形態において、Ｂ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＢ型の化合物１は、他の固体形状、例えば、非晶質形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＢ型の化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０２３１】
ある実施形態において、Ｂ型の化合物１は、実質的に純粋である。本明細書中ある特定の実施形態において、Ｂ型の化合物１は、化合物１を構成する他の固体形状、例えば、化合物１を構成するＡ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、Ｂ型は、化合物１を構成する固体形状の混合物であり、混合物として、例えば、以下の１種または複数を構成する混合物が挙げられる：化合物１を構成するＡ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び非晶質固体。
【０２３２】
Ｃ型の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、無水Ｃ型の化合物１から調製される。ある特定の実施形態において、Ｃ型は、化合物１の結晶形の中で最も熱力学的に安定な無水物である。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、Ｃ型は、化合物１を、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒の１種または複数を含む溶媒系で長時間スラリー状にしておくことにより得られる：アセトニトリル／水、アセトン、またはエタノール／水。
【０２３４】
ある特定の態様において、Ｃ型は、Ｂ型（１×重量）をアセトン（３０×体積）に加えて、高温、例えば、６０〜８０℃または７０〜７５℃で少なくとも２４時間、スラリー状にしておき、混合物を室温に冷却することにより得られる。１つの態様において、スラリー状にしておくことは、５０〜５５ｐｓｉの窒素圧下、７０〜７５℃で行われる。１つの態様において、混合物は、少なくとも６時間かけて室温に冷却される。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、Ｃ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定により示されるとおり、結晶性である。１つの実施形態において、Ｃ型の化合物１は、実質的に図１６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０２３６】
１つの実施形態において、Ｃ型の化合物１は、図１６に示すとおり約７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７、または２９．９°２θの２θ角度で特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つまたは複数有する。別の実施形態において、Ｃ型の化合物１は、約１６．７、１６．９、１７．７、または２４．７°２θの２θ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｃ型の化合物１は、表Ｃに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ有する。別の実施形態において、Ｃ型の化合物１は、表Ｃに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、または３つ有する。
表Ｃ
【表１８】
2020526501.tif 000027
【０２３７】
１つの実施形態において、Ｃ型の化合物１は、図１７に示すとおりのＳＥＭ画像を有する。１つの実施形態において、結晶形の化合物１は、図１８に示すとおりの代表的なＴＧＡ温度記録に実質的に相当する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態において、Ｃ型は、ＴＧＡ重量損失を示さない。
【０２３８】
１つの実施形態において、結晶形Ｃ型の化合物１は、実質的に図１９に示すとおりのＤＳＣ温度記録を有する。ある特定の実施形態において、Ｃ型は、開始温度２３２℃及び融解熱１２６Ｊ／ｇである溶融事象を含むＤＳＣプロットにより特性決定される。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、Ｃ型は、動的水蒸気吸着分析により特性決定される。代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを図２０に示す。ある特定の実施形態において、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨへと上昇する場合、Ｃ型は約０．６％ｗ／ｗの水取り込みを示す。ある特定の実施形態において、Ｃ型は、電量カールフィッシャー（ＫＦ）滴定装置に２２５℃設定のオーブン試料プロセッサーを装備させて測定した場合に０．１％未満の水を含む。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、Ｃ型は、顕著な分解または残存溶媒を、１Ｈ  ＮＭＲにより示さない（図２１）。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、Ｃ型の化合物１は、圧縮した際のその安定性プロファイルにより特性決定される。ある特定の実施形態において、Ｃ型は安定であり、例えば、２０００ｐｓｉの圧を約１分間加えた際に、そのＸＲＰＤパターンは、回折ピークが広くなるものの実質的に未変化のままである（図２２）。
【０２４２】
さらに別の実施形態において、Ｃ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＣ型の化合物１は、他の固体形状、例えば、非晶質形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＣ型の化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０２４３】
ある実施形態において、Ｃ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、Ｃ型の化合物１は、化合物１を構成する他の固体形状、例えば、化合物１を構成するＡ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、Ｃ型は、化合物１を構成する固体形状の混合物であり、混合物として、例えば、以下の１種または複数を含む混合物が挙げられる：化合物１を構成するＡ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、及び非晶質固体。
【０２４４】
Ｄ型の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、Ｄ型の化合物１から調製される。ある特定の実施形態において、Ｄ型の化合物１はＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、Ｄ型は、Ｂ型をＤＭＳＯ／メチルイソブチルケトン中で加熱し、溶液を冷却することにより得られる。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、Ｄ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定により示されるとおり、結晶性である。１つの実施形態において、Ｄ型の化合物１は、実質的に図２３に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０２４７】
１つの実施形態において、Ｄ型の化合物１は、図２３に示すとおり約１４．１、１４．３、１８．８、１９．１、２３．６、または２４．０°２θの２θ角度で特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つまたは複数有する。別の実施形態において、Ｄ型の化合物１は、約１４．１、１４．３、１８．８、または１９．１°２θの２θ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｄ型の化合物１は、表Ｄに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ有する。別の実施形態において、Ｄ型の化合物１は、表Ｄに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、または３つ有する。
表Ｄ
【表１９】
2020526501.tif 000028
【０２４８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、図２４に示すとおりの代表的なＴＧＡ温度記録に実質的に相当する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを有する結晶形の化合物１である。ある特定の実施形態において、Ｄ型は、最高１４０℃までで約１４．１％のＴＧＡ重量損失を示す。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、Ｄ型は、ガスクロマトグラフィーにより測定した場合にＤＭＳＯを約１４．３重量％含む。
【０２５０】
さらに別の実施形態において、Ｄ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＤ型の化合物１は、他の固体形状、例えば、非晶質形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＤ型の化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０２５１】
ある実施形態において、Ｄ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、Ｄ型の化合物１は、化合物１を構成する他の固体形状、例えば、本明細書中提供されるとおりの化合物１を構成するＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、及び／または非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、Ｄ型は、化合物１を構成する固体形状の混合物であり、混合物として、例えば、以下の１種または複数を含む混合物が挙げられる：化合物１を構成するＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、及び非晶質固体。
【０２５２】
Ｅ型の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、Ｅ型の化合物１から調製される。ある特定の実施形態において、Ｅ型の化合物１はＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０２５３】
ある特定の実施形態において、Ｅ型は、室温で、Ｃ型をＤＭＳＯ／ＭＩＢＫまたはＤＭＳＯ／ＩＰＡまたはＤＭＳＯ／アニソールに加えて得られる。
【０２５４】
ある特定の実施形態において、Ｅ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定により示されるとおり、結晶性である。１つの実施形態において、Ｅ型の化合物１は、実質的に図２５に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０２５５】
１つの実施形態において、Ｅ型の化合物１は、図２５に示すとおり約１０．５、１２．５、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４、２３．８、２４．１、２５．１、または２６．７°２θの２θ角度で特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つまたは複数有する。別の実施形態において、Ｅ型の化合物１は、約１６．１、１７．０、２１．２、または２２．９°２θの２θ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｅ型の化合物１は、表Ｅに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ有する。別の実施形態において、Ｅ型の化合物１は、表Ｅに記載されるとおりの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを１つ、２つ、または３つ有する。
表Ｅ
【表２０】
2020526501.tif 000029
【０２５６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、図２６に示すとおりの代表的なＴＧＡ温度記録に実質的に相当する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを有する結晶形の化合物１である。ある特定の実施形態において、Ｅ型は、最高１２０℃までで約１９．４％のＴＧＡ重量損失を示す。ある特定の実施形態において、Ｅ型は、１２０〜２２０℃の間で２４．９％のさらなる重量損失を示す。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、Ｅ型の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＥ型の化合物１は、他の固体形状、例えば、非晶質形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋なＥ型の化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０２５８】
ある実施形態において、Ｅ型の化合物１は、実質的に純粋である。本明細書中ある特定の実施形態において、Ｅ型の化合物１は、化合物１を構成する他の固体形状、例えば、本明細書中提供されるとおりの化合物１を構成するＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及び／または非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、Ｅ型は、化合物１を構成する固体形状の混合物であり、混合物として、例えば、以下の１種または複数を含む混合物が挙げられる：化合物１を構成するＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及び非晶質固体。
【０２５９】
非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、非晶質の化合物１を含む。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１をＴＨＦ及び水中で加熱し、溶液を冷却することにより、非晶質形を形成する方法である。
【０２６１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、図２７に示すとおりの変調ＤＳＣ温度記録を有する非晶質固体形状の化合物１である。
【０２６２】
１つの実施形態において、非晶質の化合物１は、実質的に図２８に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０２６３】
１つの実施形態において、非晶質の化合物１は、実質的に図２９に示すとおりの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する。
【０２６４】
さらに別の実施形態において、非晶質の化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な非晶質の化合物１は、他の固体形状、例えば、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、またはＥ型を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な非晶質の化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０２６５】
化合物１の配合物
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、化合物１の安定配合物である。１つの実施形態において、化合物１の配合物は、固形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む。１つの実施形態において、化合物１の配合物は、非晶質形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む。
【０２６６】
ある特定の実施形態において、配合物は、共溶媒または加工助剤としてジメチルスルホキシドを用いて調製される。ある特定の実施形態において、配合物は、共溶媒または加工助剤としてギ酸を用いて調製される。ある特定の実施形態において、配合物は、どのような共溶媒も加工助剤も用いずに調製される。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、配合物は、共溶媒または加工助剤としてジメチルスルホキシドを含む。ある特定の実施形態において、配合物は、共溶媒または加工助剤としてギ酸を含む。ある特定の実施形態において、配合物は、どのような共溶媒も加工助剤も含まない。
【０２６８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、凍結乾燥配合物である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は、薬学上許容される溶媒に加えて薬学上許容される溶液を生成させることにより得られる再構築配合物である。
【０２６９】
配合物Ｉａ
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を約９２〜９８％の量で含む、配合物である。
【０２７０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９２〜９８％の量で含む、配合物である。
【０２７１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、ＨＰＢＣＤを約９２〜９８％の量で、及びジメチルスルホキシドを約１％以下で含む、配合物である。
【０２７２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９２〜９８％の量で、及びジメチルスルホキシドを約１％以下で含む、配合物である。
【０２７３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９４〜９６％の量で含む、配合物である。
【０２７４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９４〜９６％の量で含む、配合物である。
【０２７５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、ＨＰＢＣＤを約９４〜９６％の量で、及びジメチルスルホキシドを約１％以下で含む、配合物である。
【０２７６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、クエン酸緩衝剤を約３％〜６％の量で、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９４〜９６％の量で、及びジメチルスルホキシドを約１％以下で含む、配合物である。
【０２７７】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜約０．１５％の量で含む。ある特定の実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０９％〜約０．１５％、約０．１％〜約０．１３％、または約０．１１％〜約０．１２％である。ある特定の実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、または０．１５％である。１つの実施形態において、配合物中の化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．１２％である。
【０２７８】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの量で含む配合物である。さらに別の態様は、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ〜約１．２５ｍｇ、または約０．８ｍｇ〜約１．１ｍｇの量で含む配合物である。１つの態様において、化合物１は、２０ｃｃバイアル中、約０．７、０．７５、０．７６、０．８、０．９、１．０、１．０５、または１．２ｍｇの量で存在する。１つの態様において、化合物１は、２０ｃｃバイアル中、約１．０５ｍｇの量で存在する。
【０２７９】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、クエン酸緩衝剤を含有する。１つの態様において、本明細書中提供される配合物中のクエン酸緩衝剤の量は、配合物の合計重量に基づいて、約３％〜約６％である。１つの態様において、本明細書中提供される配合物中のクエン酸緩衝剤の量は、配合物の合計重量に基づいて、約３％、３．５％、４％、４．２％、４．５％、または５％である。１つの態様において、本明細書中提供される配合物中のクエン酸緩衝剤の量は、配合物の合計重量に基づいて、約４．２％である。１つの態様において、本明細書中提供される配合物中のクエン酸緩衝剤の量は、２０ｃｃバイアル中、約３７ｍｇである。
【０２８０】
１つの実施形態において、クエン酸緩衝剤は、無水クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む。ある特定の実施形態において、無水クエン酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約１．５％〜約３％、約１．７５％〜約２．７５％、または約２％〜約２．５％である。ある特定の実施形態において、配合物中の無水クエン酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約１．５％、１．７５％、２％、２．１％、または２．５％である。１つの実施形態において、配合物中の無水クエン酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約２％、２．１％、２．２２％、または２．３％である。１つの実施形態において、配合物中の無水クエン酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約２．１０％である。
【０２８１】
さらに別の態様は、２０ｃｃバイアル中、無水クエン酸を約１６ｍｇ〜約２０ｍｇの量で含む配合物である。１つの実施形態において、無水クエン酸の量は、２０ｃｃバイアル中、約１６、１７、１８、１８．２、１８．４、１８．６、１８．８、１９、または２０ｍｇである。１つの実施形態において、無水クエン酸の量は、２０ｃｃバイアル中、約１８．６ｍｇである。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、無水クエン酸ナトリウムの量は、配合物の合計重量に基づいて、約１．５％〜約３％、約１．７５％〜約２．７５％、または約２％〜約２．５％である。ある特定の実施形態において、配合物中の無水クエン酸ナトリウムの量は、配合物の合計重量に基づいて、約１．５％、１．７５％、２％、２．１％、または２．５％である。１つの実施形態において、配合物中の無水クエン酸ナトリウムの量は、配合物の合計重量に基づいて、約２％、２．０５％、２．０８％、または２．１％である。１つの実施形態において、配合物中の無水クエン酸ナトリウムの量は、配合物の合計重量に基づいて、約２．０８％である。
【０２８３】
さらに別の態様は、２０ｃｃバイアル中、無水クエン酸ナトリウムを約１６ｍｇ〜約２０ｍｇの量で含む配合物である。１つの実施形態において、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃバイアル中、約１６、１７、１８、１８．２、１８．４、１８．６、１８．８、１９、または２０ｍｇである。１つの実施形態において、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃバイアル中、約１８．４ｍｇである。
【０２８４】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９４〜約９７％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９４．５％、９５％、９５．５％、または９６％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９５％である。
【０２８５】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９４〜約９７％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９４．５％、９５％、９５．５％、または９６％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９５％である。
【０２８６】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約８００〜９００ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約８１０〜８８０ｍｇ、８２０〜８６０ｍｇ、または８３０〜８５０ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約８４０ｍｇの量で含む配合物である。
【０２８７】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約８００〜９００ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約８１０〜８８０ｍｇ、８２０〜８６０ｍｇ、または８３０〜８５０ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約８４０ｍｇの量で含む配合物である。
【０２８８】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを約８４０ｍｇの量で含む配合物である。
【０２８９】
１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ジメチルスルホキシドを約１．５％以下の量で含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ジメチルスルホキシドを最高０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、または１％の量で含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、または１％以下のジメチルスルホキシドを含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ジメチルスルホキシドを最高約０．１〜約１．５％の量で含む。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のジメチルスルホキシドの量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．１〜約１．３％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のジメチルスルホキシドの量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、または１％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物は、ジメチルスルホキシドをまったく含有しない。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のジメチルスルホキシドの量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．４％〜０．８％である。
【０２９０】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ジメチルスルホキシドを約４〜７ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ジメチルスルホキシドを約４．５〜６．５ｍｇ、または５〜６ｍｇの量で含む配合物である。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は凍結乾燥されており、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約４〜５である。ある特定の実施形態において、配合物は、再構築した際、ｐＨが約４．２〜４．４である。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５である。
【０２９２】
ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約２５０〜２９０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約２６０〜２８０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、本明細書中提供される配合物を含む容器である。１つの態様において、容器は、ガラスバイアルである。１つの態様において、容器は、２０ｃｃガラスバイアルである。
【０２９４】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド１．０５ｍｇをもたらす量の化合物１、及び本明細書中記載されるとおりの増量剤を含む薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約７ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約６ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約５ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約４ｍｇ以下のジメチルスルホキシドを含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約３ｍｇ〜約７ｍｇ、約４ｍｇ〜約６ｍｇ、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシドを含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約４、４．５、５、５．３、５．５、５．７、６、または６．５ｍｇのジメチルスルホキシドを含む。
【０２９５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２％の量の化合物１、約３％〜６％の量のクエン酸緩衝剤、及び約９２〜９８％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる配合物である。
【０２９６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２％の量の化合物１、約３％〜６％の量のクエン酸緩衝剤、及び約９２〜９８％の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから本質的になる配合物である。
【０２９７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２％の量の化合物１、約３％〜６％の量のクエン酸緩衝剤、約９２〜９８％の量ＨＰＢＣＤ、及び約１％以下のジメチルスルホキシドから本質的になる配合物である。
【０２９８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２％の量の化合物１、約３％〜６％の量のクエン酸緩衝剤、約９２〜９８％の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及び約１％以下のジメチルスルホキシドから本質的になる配合物である。
【０２９９】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、本明細書中記載されるとおりの緩衝剤及び増量剤を含む薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤、ならびに残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド。緩衝剤及び増量剤は、本明細書中記載されるとおりの量で存在することができる。
【０３００】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び本明細書中記載されるとおりの残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水３．８ｍＬで再構築される。
【０３０１】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、本質的に以下からなる配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び本明細書中記載されるとおりの残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水３．８ｍＬで再構築される。
【０３０２】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下からなる配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び本明細書中記載されるとおりの残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水３．８ｍＬで再構築される。
【０３０３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０５〜０．２％の量の化合物１、固形物の合計重量に基づいて約３％〜６％の量のクエン酸緩衝剤、固形物の合計重量に基づいて約９２〜９８％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤を含む水性配合物である。
【０３０４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０５〜０．２％の量の化合物１、固形物の合計重量に基づいて約３％〜６％の量のクエン酸緩衝剤、固形物の合計重量に基づいて約９２〜９８％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤から本質的になる水性配合物である。
【０３０５】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、以下を含む水性配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド、ならびに約３．８ｍＬの希釈剤。
【０３０６】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、本質的に以下からなる水性配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド、ならびに約３．８ｍＬの希釈剤。
【０３０７】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、以下からなる水性配合物である：１．０５ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８．６ｍｇの無水クエン酸、１８．４ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、８４０ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び残存溶媒として約５ｍｇ〜約６ｍｇのジメチルスルホキシド、ならびに約３．８ｍＬの希釈剤。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、配合物は、表４３に記載されるとおりの組成を有する。
【０３０９】
配合物Ｉｂ
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１を約０．０１〜０．１５％の量で、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９９％の量で含む配合物である。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０１〜０．１５％の量で、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３１０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で及びＨＰＢＣＤを約９９．１〜９９．９％の量で含む配合物である。
【０３１１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、ＨＰＢＣＤを約９９．１〜９９．９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３１２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９９．７５〜９９．９％の量で含む配合物である。
【０３１３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、ＨＰＢＣＤを約９９．７５〜９９．９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３１４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、ＨＰＢＣＤを約９９．７５〜９９．９％の量で、ギ酸を約０．２％以下で含む配合物である。
【０３１５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９９．８〜９９．９％の量で含む配合物である。
【０３１６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、ＨＰＢＣＤを約９９．８〜９９．９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３１７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、ＨＰＢＣＤを約９９．８〜９９．９％の量で、及びギ酸を約０．１２％で含む配合物である。
【０３１８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．１２％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９９．８８％の量で含む配合物である。
【０３１９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９％の量で含む配合物である。
【０３２０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．１〜９９．９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３２１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０５〜０．２５％の量で、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．７５〜９９．９％の量で含む配合物である。
【０３２２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．８〜９９．９％の量で含む配合物である。
【０３２３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜０．１５％の量で、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．８〜９９．９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３２４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．１２％の量で、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約９９．８８％の量で含む配合物である。
【０３２５】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０８〜約０．１５％の量で含む。ある特定の実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０９％〜約０．１５％、約０．１％〜約０．１３％、または約０．１１％〜約０．１２％である。ある特定の実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、または０．１５％である。１つの実施形態において、配合物中の化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．１２％である。
【０３２６】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの量で含む配合物である。さらに別の態様は、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ〜約１．２５ｍｇ、または約０．８ｍｇ〜約１．１ｍｇの量で含む配合物である。１つの態様において、化合物１は、２０ｃｃバイアル中、約０．７、０．７５、０．７６、０．８、０．９、１．０、１．０５、または１．２ｍｇの量で存在する。１つの態様において、化合物１は、２０ｃｃバイアル中、約１ｍｇの量で存在する。
【０３２７】
１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９７〜約９９．９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９８〜約９９．９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９９．１％、９９．３％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９９．５％である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約７５０〜８５０ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約７９０〜８４０ｍｇ、７８０〜８３０ｍｇ、または７９０〜８１０ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約８００ｍｇの量で含む配合物である。
【０３２８】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを約８００ｍｇの量で含む配合物である。
【０３２９】
１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９７〜約９９．９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９８〜約９９．９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９９．１％、９９．３％、９９．５％、９９．７％、または９９．９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９９．５％である。
【０３３０】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約７５０〜８５０ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約７９０〜８４０ｍｇ、７８０〜８３０ｍｇ、または７９０〜８１０ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを約８００ｍｇの量で含む配合物である。
【０３３１】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを約８００ｍｇの量で含む配合物である。
【０３３２】
１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ギ酸を約０．５％以下で含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ギ酸を最高約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、または０．５％の量で含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ギ酸を約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、または０．５％以下で含む。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜約０．５％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜約０．１％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、または０．５％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物は、ギ酸をまったく含有しない。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５％〜０．０９％である。
【０３３３】
別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ギ酸を約１ｍｇ以下の量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ギ酸を最高約０．２、０５、０．７、０．９ｍｇ、または１ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ギ酸を約０．３〜０．９ｍｇ、または０．４〜０．８ｍｇの量で含む配合物である。
【０３３４】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約１ｍｇの量で、及びＨＰＢＣＤを約８００ｍｇの量で含む配合物である。
【０３３５】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約１ｍｇの量で、ＨＰＢＣＤを約８００ｍｇの量で、及びギ酸を約０．９ｍｇの量で含む配合物である。
【０３３６】
ある特定の実施形態において、配合物は、表４３に記載されるとおりの組成を有する。
【０３３７】
配合物Ｉｃ
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０１〜０．０８％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９９．４０〜９９．９９％の量で含む配合物である。
【０３３８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０１〜０．０８％の量で、ＨＰＢＣＤを約９９．４０〜９９．９９％の量で、及びギ酸を約０．５％以下で含む配合物である。
【０３３９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０３〜０．０６％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９９．６０〜９９．９９％の量で含む配合物である。
【０３４０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０１〜約０．０８％、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを約９９．４０％〜約９９．９９％、及びギ酸を約０．１〜約０．３％含む配合物である。
【０３４１】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．０２〜約０．０６％の量で含む。ある特定の実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０３％〜約０．０６％、または約０．０４％〜約０．０６％である。ある特定の実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０３％、０．０４％、０．０５％、または０．０６％である。１つの実施形態において、化合物１の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５％である。
【０３４２】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約０．７５ｍｇ〜約１．５ｍｇの量で含む配合物である。さらに別の態様は、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約０．７５ｍｇ〜約１．２５ｍｇの量で含む配合物である。１つの態様において、化合物１は、２０ｃｃバイアル中、約０．７５、０．８、０．９、１．０、１．０５、または１．２ｍｇの量で存在する。１つの態様において、化合物１は、２０ｃｃバイアル中、約１ｍｇの量で存在する。
【０３４３】
１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９９．４０〜約９９．９９％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のＨＰＢＣＤの量は、配合物の合計重量に基づいて、約９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、９９．９５、または９９．９９％である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約１８００〜１９００ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約１８５０〜１９００ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ＨＰＢＣＤを約１８７５ｍｇの量で含む配合物である。
【０３４４】
１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ギ酸を約０．５％以下で含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ギ酸を最高約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、または０．５％の量で含む。１つの実施形態において、配合物は、配合物の合計重量に基づいて、ギ酸を約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、または０．５％以下で含む。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜約０．３％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜約０．２５％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．２％、または０．３％である。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物は、ギ酸をまったく含有しない。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物中のギ酸の量は、配合物の合計重量に基づいて、約０．１１％〜０．３％である。
【０３４５】
さらに別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ギ酸を約４ｍｇ以下の量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ギ酸を最高約１、１．８、２、２．１、２．５、３、３．５、３．８、３．９、４、４．５、４．９ｍｇ、または５ｍｇの量で含む配合物である。別の態様は、２０ｃｃバイアル中、ギ酸を約１〜１．８ｍｇ、２．１〜３．８ｍｇ、または３．９〜４．９ｍｇの量で含む配合物である。
【０３４６】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約１ｍｇの量で、及びＨＰＢＣＤを約１８７５ｍｇの量で含む配合物である。
【０３４７】
別の態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、化合物１を約１ｍｇの量で、ＨＰＢＣＤを約１８７５ｍｇの量で、及びギ酸を約２．１〜３．８ｍｇの量で含む配合物である。
【０３４８】
ある特定の実施形態において、配合物は、表６４に記載されるとおりの組成を有する。
【０３４９】
共溶媒を含まない配合物
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．１５〜０．５％の量で、クエン酸緩衝剤を約１５％〜約３５％の量で、及びＨＰＢＣＤを約９２％〜約９８％の量で含む配合物である。１つの実施形態において、クエン酸緩衝剤は、無水クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む。
【０３５０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．２５〜０．３０％の量で、クエン酸緩衝剤を約３０〜３２％の量で、及びＨＰＢＣＤを約６７〜６９％の量で含む配合物である。
【０３５１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、化合物１を約０．３０〜０．３３％の量で、クエン酸緩衝剤を約１７〜１８％の量で、及びＨＰＢＣＤを約８０〜８５％の量で含む配合物である。
【０３５２】
配合例
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２５％の量の化合物１、及び約９９．７５〜９９．９５％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる配合物である。
【０３５３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２５％の量の化合物１、及び約９９．７５〜９９．９９％の量のＨＰＢＣＤから本質的になる配合物である。
【０３５４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、配合物の合計重量に基づいて、約０．０５〜０．２５％の量の化合物１、及び約９９．７５〜９９．９５％の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから本質的になる配合物である。
【０３５５】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び約０．６ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水４．５ｍＬで再構築される。
【０３５６】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、本質的に以下からなる配合物である１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び約０．６ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水４．５ｍＬで再構築される。
【０３５７】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下からなる配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び約０．６ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水４．５ｍＬで再構築される。
【０３５８】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及び約０．６ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水４．５ｍＬで再構築される。
【０３５９】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、本質的に以下からなる配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及び約０．６ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水４．５ｍＬで再構築される。
【０３６０】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下からなる配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及び約０．６ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用滅菌水４．５ｍＬで再構築される。
【０３６１】
１つの態様において本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８７５ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び約２．１〜３．８ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用通常生理食塩水１２．５ｍＬで再構築される。
【０３６２】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、本質的に以下からなる配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８７５ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び約２．１〜３．８ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用通常生理食塩水１２．５ｍＬで再構築される。
【０３６３】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下からなる配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、１８７５ｍｇのＨＰＢＣＤ、及び約２．１〜３．８ｍｇの本明細書中記載されるとおりのギ酸。１つの実施形態において、２０ｃｃバイアル中の配合物は、注射用通常生理食塩水１２．５ｍＬで再構築される。
【０３６４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０５〜０．２５％の量の化合物１、固形物の合計重量に基づいて約９９．１〜９９．９％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤を含む水性配合物である。
【０３６５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０５〜０．２５％の量の化合物１、及び固形物の合計重量に基づいて約９９．７５〜９９．９５％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤を含む水性配合物である。
【０３６６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０５〜０．２５％の量の化合物１、及び固形物の合計重量に基づいて約９９．７５〜９９．９５％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤から本質的になる水性配合物である。
【０３６７】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、以下を含む水性配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸、及び約４．５ｍＬの希釈剤。
【０３６８】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、以下からなる水性配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸、及び約４．５ｍＬの希釈剤。
【０３６９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０１〜０．０８％の量の化合物１、及び固形物の合計重量に基づいて約９９．５０〜９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤を含む水性配合物である。
【０３７０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０１〜０．０８％の量の化合物１、及び固形物の合計重量に基づいて約９９．５０〜９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤を含む水性配合物である。
【０３７１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、固形物の合計重量に基づいて約０．０１〜０．０８％の量の化合物１、及び固形物の合計重量に基づいて約９９．５０〜９９．９９％の量のＨＰＢＣＤ、及び希釈剤から本質的になる水性配合物である。
【０３７２】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、以下を含む水性配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸、及び約４．５ｍＬの希釈剤。
【０３７３】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、以下からなる水性配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、８００ｍｇのＨＰＢＣＤ、約０．６ｍｇのギ酸、及び約４．５ｍＬの希釈剤。
【０３７４】
ある特定の実施形態において、配合物は、表４３に記載されるとおりの組成を有する。ある特定の実施形態において、配合物は、表６４に記載されるとおりの組成を有する。
【０３７５】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される配合物は凍結乾燥されており、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約２．５〜４である。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約２．５〜３．５である。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約３．０〜３．６である。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約２．５、３、３．２、３．４、３．６、３．８、または４である。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、ｐＨが約２．５、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、または４である。
【０３７６】
ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約２６０〜２９０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約２６０〜３７０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約３５０〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、再構築した際、重量モル浸透圧濃度が約４１６ｍＯｓｍである。
【０３７７】
ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、半生理食塩水（注射用０．４５％塩化ナトリウム滅菌溶液）で再構築され、再構築した際の重量モル浸透圧濃度は約２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、半生理食塩水（注射用０．４５％塩化ナトリウム滅菌溶液）で再構築され、再構築した際のｐＨは３．０〜３．２及び重量モル浸透圧濃度は約２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、半生理食塩水（注射用０．４５％塩化ナトリウム滅菌溶液）４．５ｍＬで再構築され、再構築した際のｐＨは３．０〜３．２及び重量モル浸透圧濃度は約２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。１つの実施形態において、必要な用量の再構築溶液は、点滴バッグ中で、通常生理食塩水（注射用０．９％塩化ナトリウム滅菌溶液）を用いて３０分の静脈内投与用に５０ｍＬに希釈される。
【０３７８】
ある特定の実施形態において、凍結乾燥配合物は、通常生理食塩水で再構築され、再構築した際の重量モル浸透圧濃度は約４４０ｍＯｓｍ／ｋｇである。１つの実施形態において、必要な用量の再構築溶液は生理食塩水を用いて体積５０ｍＬに希釈されて、重量モル浸透圧濃度が約３１０〜３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの投与液が得られる。１つの実施形態において、必要な用量の再構築溶液は通常生理食塩水を用いて体積５０ｍＬに希釈されて、重量モル浸透圧濃度が約３１０〜３５５ｍＯｓｍ／ｋｇの投与液が得られる。１つの実施形態において、必要な用量の再構築溶液は通常生理食塩水を用いて体積５０ｍＬに希釈されて、重量モル浸透圧濃度が約３１７〜３７１ｍＯｓｍ／ｋｇの投与液が得られる。１つの実施形態において、必要な用量の再構築溶液は通常生理食塩水を用いて体積５０ｍＬに希釈されて、重量モル浸透圧濃度が約３１７ｍＯｓｍ／ｋｇの投与液が得られる。１つの実施形態において、必要な用量の再構築溶液は通常生理食塩水を用いて体積５０ｍＬに希釈されて、重量モル浸透圧濃度が約３７１ｍＯｓｍ／ｋｇの投与液が得られる。１つの実施形態において、投与液の重量モル浸透圧濃度は、３５２ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である。１つの実施形態において、４．８ｍｇの化合物１の用量となる投与液の重量モル浸透圧濃度は、３５２ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０３７９】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、本明細書中提供される配合物を含む容器である。１つの態様において、容器は、ガラスバイアルである。１つの態様において、容器は、２０ｃｃガラスバイアルである。
【０３８０】
１つの態様において本明細書中提供されるのは、２０ｃｃバイアル中、以下を含む配合物である：１ｍｇの２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドをもたらす量の化合物１、及び本明細書中記載されるとおりの増量剤。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約５ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約４ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約３ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約２ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約１．５ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約１ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、さらに、残存溶媒として約０．８ｍｇ以下のギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約０．４ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約０．９ｍｇのギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒として約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、または約１．５ｍｇのギ酸を含む。１つの実施形態において、配合物は、残存溶媒としてギ酸を約１．０ｍｇ／ｍｇ化合物１〜約１．８ｍｇ／ｍｇ化合物１、約２．１ｍｇ／ｍｇ化合物１〜約３．８ｍｇ／ｍｇ化合物１、または約３．９ｍｇ／ｍｇ化合物１〜約４．９ｍｇ／ｍｇ化合物１の量で含む。
【０３８１】
本明細書中提供される化合物１の配合物は、化合物１を送達する標準的な治療方法を用いて、そのような必要がある患者に投与することができ、標準的な治療方法として本明細書中記載される方法が挙げられるが、それらに限定されない。１つの実施形態において、本明細書中提供される配合物は、薬学上許容される溶媒で再構築されて、薬学上許容される溶液を生成し、この溶液が患者に投与される（静脈内注射などにより）。
【０３８２】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は凍結乾燥され、凍結乾燥配合物は、投与前に適切な希釈剤を用いて適切な濃度へと再構築するのに適している。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、室温で安定である。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、室温で、最長約２４ヶ月間安定である。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、室温で、最長約２４ヶ月間、最長約１８ヶ月間、最長約１２ヶ月間、最長約６ヶ月間、最長約３ヶ月間、または最長約１ヶ月間安定である。１つの実施形態において、凍結乾燥配合物は、４０℃／７５％ＲＨの促進条件下、最長約１２ヶ月間、最長約６ヶ月間、または最長約３ヶ月間、貯蔵に際して安定である。
【０３８３】
本明細書中提供される凍結乾燥配合物は、任意の薬学上許容される希釈剤を用いて、患者への非経口投与用に再構築することができる。そのような希釈剤として、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、５％ブドウ糖水溶液（Ｄ５Ｗ）、または共溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない。適切な注射用液が調製されるように、任意の量の希釈剤を用いて凍結乾燥配合物を再構築することができる。したがって、希釈剤の量は、凍結乾燥配合物を溶解させるのに十分でなければならない。１つの実施形態において、１〜５ｍＬまたは１〜４ｍＬの希釈剤を用いて凍結乾燥配合物を再構築し、化合物１の最終濃度を約０．０５〜０．３ｍｇ／ｍＬまたは約０．１５〜０．２５ｍｇ／ｍＬとする。ある特定の実施形態において、再構築溶液中の化合物１の最終濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態において、再構築溶液中の化合物１の最終濃度は、約０．２０ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態において、再構築希釈剤の体積は、最終濃度を０．１５〜０．３ｍｇ／ｍＬとするために３ｍｌ〜５ｍｌで様々である。ある特定の実施形態において、必要用量に応じて、複数のバイアルを再構築に使用することができる。
【０３８４】
凍結乾燥配合物の再構築溶液は、最長約２４時間、約１２時間、または約８時間以内で、貯蔵及び使用可能である。１つの実施形態において、再構築された水溶液は、再構築した際、室温で、約１〜２４、２〜２０、２〜１５、２〜１０時間安定である。１つの実施形態において、再構築された水溶液は、再構築した際、室温で、最長約２０、１５、１２、１０、８、６、４、または２時間安定である。実施形態によっては、溶液は、調製から８時間以内に使用される。実施形態によっては、溶液は、調製から５時間以内に使用される。実施形態によっては、溶液は、調製から１時間以内に使用される。
【０３８５】
配合物の作製プロセス
本明細書中提供される配合物は、当該分野で既知である任意の方法を用いて、及び本明細書中記載されるとおりに調製することができるが、全ての方法に、活性成分を薬学上許容される賦形剤と会合させる工程が含まれ、賦形剤は、１種または複数の必要成分を構成する（増量剤及び／または緩衝剤など）。
【０３８６】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、化合物１、増量剤、及びクエン酸緩衝剤を、水及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて溶液を得ること、及び任意選択で溶液を凍結乾燥させることにより調製される。図３７及び図３８は、本明細書中提供される配合物を調製するプロセス例を示すフローチャートを提供する。
【０３８７】
１つの実施形態において、配合物の調製プロセスは、以下を含む：ＨＰＢＣＤをクエン酸緩衝剤に溶解させて、緩衝溶液を得ること、化合物１をＤＭＳＯに溶解させてプレミックスを得ること、プレミックスを緩衝溶液に加えて溶液を得ること；及び任意選択で、溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥配合物を生成させること。
【０３８８】
１つの実施形態において、プロセスは、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを、２０ｍＭ、ｐＨ４〜４．５のクエン酸緩衝剤に溶解させて緩衝溶液を得ること、化合物１をＤＭＳＯに溶解させて活性プレミックスを得ること、プレミックスを緩衝溶液に加えて混合物を得ること、混合物に水を加えてバルク溶液を得ること、バルク溶液を１つまたは複数の０．４５μｍ及び０．２２μｍフィルターで濾過して、濾過溶液を得ること、濾過溶液をバイアルに充填すること、及び溶液を凍結乾燥することを含む。１つの実施形態において、溶液は、１つの０．４５μｍフィルター及び２つの０．２２μｍフィルターで濾過される。１つの実施形態において、プロセスは、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを、２０ｍＭ、ｐＨ４．３のクエン酸緩衝剤に溶解させて緩衝溶液を得ること、化合物１をＤＭＳＯに溶解させて活性プレミックスを得ること、プレミックスを緩衝溶液に加えて混合物を得ること、混合物に水を加えてバルク溶液を得ること、バルク溶液を１つの０．４５μｍフィルター及び２つの０．２２μｍフィルターで濾過して、濾過溶液を得ること、濾過溶液を２０ｃｃガラスバイアルに充填すること、及び任意選択で溶液を凍結乾燥することを含む。１つの実施形態において、バイアルは、凍結乾燥後、窒素下で封印される。
【０３８９】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、化合物１をギ酸に溶解させてプレミックスを得ること、ＨＰＢＣＤを水に溶解させて溶液を得ること、プレミックスを溶液に加えて薬物溶液を得ること；及び任意選択で薬物溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥配合物を生成させることにより調製される。
【０３９０】
１つの態様において、本明細書中提供される配合物は、化合物１をギ酸に溶解させて活性プレミックスを得ること、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを水に溶解させてクレプトース溶液を得ること、プレミックスをクレプトース溶液に加えて混合物を得ること、混合物に水を加えてバルク溶液を得ること、バルク溶液を１つまたは複数の０．４５μｍ及び０．２２μｍフィルターで濾過して、濾過溶液を得ること、濾過溶液をバイアルに充填すること、及び溶液を凍結乾燥することにより調製される。１つの実施形態において、溶液は、１つの０．４５μｍフィルター及び２つの０．２２μｍフィルターで濾過される。１つの実施形態において、プロセスは、化合物１をギ酸に溶解させて活性プレミックスを得ること、クレプトース（登録商標）ＨＰＢを水に溶解させてクレプトース溶液を得ること、プレミックスをクレプトース溶液に加えて混合物を得ること、混合物に水を加えてバルク溶液を得ること、バルク溶液を１つの０．４５μｍフィルター及び２つの０．２２μｍフィルターで濾過して、濾過溶液を得ること、濾過溶液を２０ｃｃガラスバイアルに充填すること、及び溶液を凍結乾燥することを含む。１つの実施形態において、バイアルは、凍結乾燥後、窒素下で封印される。
【０３９１】
１つの態様において、凍結乾燥プロセスは、３つの段階を含む：凍結、一次乾燥、及び二次乾燥である。液体配合物は、凍結段階を通じて完全に固体化し、一次乾燥を通じて氷及び溶媒が昇華され、二次乾燥を通じて残存水分及び溶媒が脱離することを経ることにより、凍結乾燥粉末形状へと変換される。一次乾燥及び二次乾燥の棚温度及びチャンバー圧は、所望の品質の最終製剤が得られるように制御される。プロセスの１つの態様において、ケーキの外観及び構造は、目視検査により特性決定された。
【０３９２】
キット
本明細書中提供される医薬組成物または剤形を含む医薬パックまたはキットも提供される。キットの例は、医薬品の製造、使用、または販売を管轄する政府機関により規定された書式の説明書を含み、この説明書には、ヒト投与に関する製造、使用、または販売の政府機関による承認が織り込まれている。
【０３９３】
使用方法及びそのような方法で使用するための化合物１
本明細書中提供されるとおりの化合物１は、本明細書中提供される全ての方法で使用可能である。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することによる、固形腫瘍及び血液癌をはじめとするがんあるいはその１つまたは複数の症候または原因の治療、予防、管理、及び／または寛解方法である。本明細書中提供されるのは、固形腫瘍及び血液癌をはじめとするがんあるいはその１つまたは複数の症候または原因のそのような治療、予防、管理、及び／または寛解方法で使用するための化合物１であり、化合物１は、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与される。
【０３９４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がんの治療及び予防方法であり、本方法は、患者に、本明細書中提供される化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がんのそのような治療及び予防方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０３９５】
別の実施形態において、本明細書中提供されるのは、がんの管理方法であり、本方法は、患者に、本明細書中提供される化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がんのそのような管理方法で使用するための化合物１である。
【０３９６】
１つの実施形態において、本明細書中提供される方法は、化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０３９７】
同じく本明細書中提供されるのは、以前にがんの治療を受けたことがあるが、今はがん治療に対して非反応性である患者、ならびに以前に治療を受けたことがない患者の治療方法である。同じく包含されるのは、患者の年齢に関係なく、患者を治療する方法であるが、疾患または障害によっては、ある特定の年齢群がより一般的になる。さらに包含されるのは、問題の疾患または障害を治療しようとして、手術を受けたことがある患者、ならびに受けたことがない患者の治療方法である。がん患者は臨床症候が一様ではなく、様々な臨床転帰を有するため、患者が受ける治療も、患者の予後に応じて変わり得る。当業者なら、過度の実験を行わずに、個々のがん患者の治療に有効に使用可能な、具体的な第二作用剤、手術の種類、及び薬以外に基づく標準治療の種類を容易に決定することができる。
【０３９８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がん患者の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がん患者の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０３９９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がん患者の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がん患者の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４００】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がん患者の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がん患者の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４０１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がん患者における、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅れ、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅れまたはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止期間の延長、無増悪生存期間の延長、全生存期間の延長、あるいはそれらの１つまたは複数のための方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がん患者においてそのような方法全てで使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４０２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がん患者における、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅れ、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅れまたはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止期間の延長、無増悪生存期間の延長、全生存期間の延長、あるいはそれらの１つまたは複数のための方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がん患者においてそのような方法全て、またはそれらの１つまたは複数で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４０３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がん患者における、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅れ、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅れまたはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止期間の延長、無増悪生存期間の延長、全生存期間の延長、あるいはそれらの１つまたは複数のための方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、がん患者においてそのような方法全て、またはそれらの１つまたは複数で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。
【０４０４】
ある特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液癌である。ある特定の実施形態において、がんは、インターロイキン−３（ＩＬ−３）非依存性である。ある特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、薬剤耐性である。
【０４０５】
ある特定の実施形態において、がんは、皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患を示す。ある特定の実施形態において、がんは、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頚部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、目、頭、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、及び子宮の癌をはじめとする固形腫瘍であるが、これらに限定されない。具体的ながんとして、進行悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周皮腫、多発性脳転移、多形神経膠芽腫、神経膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、結腸直腸癌（ステージ３及びステージ４を含む）、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病（ｋａｒｙｏｔｙｐｅ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜中皮腫症候群（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｌｅｕｒａｌ  ｅｆｆｕｓｉｏｎ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、腹膜癌、漿液性腺癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、内分泌療法抵抗性前立腺癌、切除後高悪性度軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、細胞癌、例えば甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、及び甲状腺髄様癌など、ならびに平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０６】
ある特定の実施形態において、がんは、皮膚、中枢神経系、軟部組織、唾液腺、卵巣、腎臓、肺、骨、胃、子宮内膜、膵臓、尿路、甲状腺、上部気道消化管、乳房、大腸、食道、前立腺、肝臓、自立神経節、及び悪性胸膜中皮腫の癌をはじめとする固形腫瘍であるが、これらに限定されない。
【０４０７】
ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または神経膠芽細胞腫である。
【０４０８】
ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、腎臓癌、膵癌、胃腸癌、肺癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、または腎細胞癌（ＲＣＣ）である。
【０４０９】
ある特定の実施形態において、がんは、血液癌である。ある特定の実施形態において、血液癌は、転移性である。ある特定の実施形態において、血液癌は、少なくとも１つの抗がん療法に対して薬剤耐性がある。ある特定の実施形態において、血液癌は、少なくとも１つの抗がん療法に対して再発または難治性である。
【０４１０】
１つの実施形態において、血液癌は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。１つの実施形態において、血液癌は、再発／難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭである。１つの実施形態において、Ｒ／Ｒ  ＭＭの患者は、腎機能障害がある。
【０４１１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で厳密な完全寛解（ｓＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で厳密な完全寛解（ｓＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４１２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で厳密な完全寛解（ｓＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で厳密な完全寛解（ｓＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４１３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で厳密な完全寛解（ｓＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で厳密な完全寛解（ｓＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。
【０４１４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４１５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４１６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。
【０４１７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で非常に良い部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で非常に良い部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４１８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で非常に良い部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で非常に良い部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４１９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で非常に良い部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で非常に良い部分奏効（ＶＧＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４２０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で部分奏効（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で部分奏効（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１あり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４２１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で部分奏効（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で部分奏効（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４２２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で部分奏効（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で部分奏効を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４２３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４２４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４２５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＭ患者で安定を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４２６】
１つの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。１つの実施形態において、血液癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。１つの実施形態において、血液癌は、成人Ｔ細胞白血病である。１つの実施形態において、血液癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。１つの実施形態において、血液癌は、有毛細胞白血病である。１つの実施形態において、血液癌は、骨髄形成異常症である。１つの実施形態において、血液癌は、骨髄増殖性疾患または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）である。１つの実施形態において、血液癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。１つの実施形態において、血液癌は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。１つの実施形態において、血液癌は、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病である。１つの実施形態において、血液癌は、肥満細胞症である。１つの実施形態において、血液癌は、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。１つの実施形態において、血液癌は、ＣＬＬである。
【０４２７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非分割細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫、及びＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択されるがんの治療、予防、管理、及び／または寛解方法であり、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、がんを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。すなわち、本明細書中提供されるのは、がんの治療、予防、管理、及び／または寛解のこれら方法の全てで使用するための化合物１の配合物であり、がんは、対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非分割細胞リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫、及びＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、がんを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。１つの実施形態において、血液癌は、ＨＬである。１つの実施形態において、血液癌は、ＮＨＬである。１つの実施形態において、血液癌は、無症候性リンパ腫であり、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫が挙げられる。
【０４２８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４２９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４３０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４３１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４３２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４３３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４３４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４３５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４３６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＮＨＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４３７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、治療活性量の化合物１を投与することによる、白血病の治療、予防、管理、及び／または寛解方法である。すなわち、本明細書中提供されるのは、白血病の治療、予防、管理、及び／または寛解のそのような方法で使用するための化合物１である。１つの実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。１つの実施形態において、ＡＭＬは、再発または難治性ＡＭＬである。１つの実施形態において、ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬである。別の実施形態において、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類がＭ０／１である。別の実施形態において、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類がＭ２である。別の実施形態において、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類がＭ３である。別の実施形態において、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類がＭ４である。別の実施形態において、ＡＭＬは、ＦＡＢ分類がＭ５である。１つの実施形態において、ＡＭＬは、少なくとも１つの反復性遺伝子異常を持つＡＭＬ（例えば、８番染色体と２１番染色体の間に転座があるＡＭＬ；１６番染色体に転座または逆位があるＡＭＬ；９番染色体と１１番染色体の間に転座があるＡＭＬ；１５番染色体と１７番染色体の間に転座があるＡＰＬ（Ｍ３）；６番染色体と９番染色体の間に転座があるＡＭＬ；３番染色体に転座または逆位があるＡＭＬ）；１番染色体と２２番染色体の間に転座があるＡＭＬ（巨核芽球性）；骨髄形成異常症関連変化を伴うＡＭＬ；以前の化学療法または放射線照射に関連したＡＭＬ（例えば、アルキル化剤関連ＡＭＬ；またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬ）；他に分類されないＡＭＬ（例えば、上記の分類に当てはまらないＡＭＬ、すなわち、最未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）；最小分化型ＡＭＬ（Ｍ１）；分化型ＡＭＬ（Ｍ２）；急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）；急性単球性白血病（Ｍ５）；急性赤白血病（Ｍ６）；急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）；急性好塩基球性白血病；または線維症を伴う急性汎骨髄症）；骨髄肉腫（顆粒球性肉腫、緑色腫、または髄外性骨髄芽球腫としても知られる）；または未分化及び二重表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）である。１つの実施形態において、ＡＭＬは、ＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の１つの態様において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。
【０４３８】
１つの実施形態において、ＡＭＬは、同種ＨＳＣＴ後の再発ＡＭＬである。１つの実施形態において、ＡＭＬは第二再発以降の再発ＡＭＬである。１つの実施形態において、ＡＭＬは、最初の導入治療または再導入治療に対して難治性である。ある特定の実施形態において、ＡＭＬは、少なくとも１つの導入／再導入または地固め療法に対して難治性である。１つの実施形態において、ＡＭＬは、低メチル化剤（ＨＭＡ）に対して難治性である、またはその後に再発したものである。本明細書中使用される場合、ＨＭＡ失敗は、最初から増悪または最低でも６サイクル後に臨床的有益性の欠如、あるいは毒性を理由にＨＭＡに耐えることができないものと定義される。１つの実施形態において、ＡＭＬは、最初の治療から１年以内に再発したものである（ＡＭＬの予後良好群を除く）。
【０４３９】
ある特定の実施形態において、対象における急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、急性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、急性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４４０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的に白血病ではない状態を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的に白血病ではない状態を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４４１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的に白血病ではない状態を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的に白血病ではない状態を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４４２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的に白血病ではない状態を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的に白血病ではない状態を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４４３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的完全寛解を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的完全寛解を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４４４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的完全寛解を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的完全寛解を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４４５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的完全寛解を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で形態学的完全寛解を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４４６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で細胞遺伝学的完全寛解（ＣＲｃ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４４７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で細胞遺伝学的完全寛解（ＣＲｃ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で細胞遺伝学的完全寛解（ＣＲｃ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４４８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で細胞遺伝学的完全寛解（ＣＲｃ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で細胞遺伝学的完全寛解（ＣＲｃ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４４９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で分子遺伝学的完全寛解（ＣＲｍ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で分子遺伝学的完全寛解（ＣＲｍ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で分子遺伝学的完全寛解（ＣＲｍ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で分子遺伝学的完全寛解（ＣＲｍ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で分子遺伝学的完全寛解（ＣＲｍ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で分子遺伝学的完全寛解（ＣＲｍ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４５２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で血液の回復は不完全な形態学的完全寛解（ＣＲｉ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で血液の回復は不完全な形態学的完全寛解（ＣＲｉ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で血液の回復は不完全な形態学的完全寛解（ＣＲｉ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で血液の回復は不完全な形態学的完全寛解（ＣＲｉ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で血液の回復は不完全な形態学的完全寛解（ＣＲｉ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で血液の回復は不完全な形態学的完全寛解（ＣＲｉ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４５５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で部分寛解を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で部分寛解を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４５８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４５９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４６０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＡＭＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４６１】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、対象における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療、予防、及び／または管理方法を包含する。実施形態によっては、ＡＬＬは、骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリンパ節に由来する白血病を含む。ＡＬＬは、フランス・アメリカ・イギリス（ＦＡＢ）形態学的分類スキームに従って、Ｌ１−成熟した外見のリンパ芽球（Ｔ細胞または前駆Ｂ細胞）、Ｌ２−未熟及び多形（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞または前駆Ｂ細胞）、及びＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）に分類可能である。１つの実施形態において、ＡＬＬは、骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に由来する。１つの実施形態において、ＡＬＬは、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。１つの実施形態において、ＡＬＬは、リンパ節に由来する。１つの実施形態において、ＡＬＬは、成熟した外見のリンパ芽球（Ｔ細胞または前駆Ｂ細胞）を特徴とするＬ１型である。１つの実施形態において、ＡＬＬは、未熟及び多形（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞または前駆Ｂ細胞）を特徴とするＬ２型である。１つの実施形態において、ＡＬＬは、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。ある特定の実施形態において、ＡＬＬは、Ｔ細胞白血病である。１つの実施形態において、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。ある特定の実施形態において、対象におけるＡＬＬの治療、予防、及び／または管理方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＡＬＬを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＡＬＬを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４６２】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療、予防、及び／または管理方法を包含する。本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＣＭＬを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＣＭＬを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４６３】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療、予防、及び／または管理方法を包含する。本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、慢性リンパ性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＣＬＬを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４６４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４６５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４６６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４６７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４６８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４６９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４７０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４７１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４７２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＣＬＬ患者で安定（ＳＤ）を達成する方法で使用するための化合物１である。
【０４７３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、治療活性量の化合物１を投与することによる、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療、予防、管理、及び／または寛解方法である。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳの治療方法である。すなわち、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳの治療、予防、管理、及び／または寛解のそのような方法で使用するための化合物１である。１つの実施形態において、ＭＤＳは、再発、抵抗性、または難治性ＭＤＳである。１つの実施形態において、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；芽球増加を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）；分類不能な骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、孤立ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常と関連した骨髄異形成症候群、治療関連骨髄腫瘍、または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。実施形態によっては、ＭＤＳは、非常に低リスク、低リスク、中間リスク、高リスク、または非常に高リスクのＭＤＳである。１つの実施形態において、ＭＤＳは、非常に低リスクＭＤＳである。別の実施形態において、ＭＤＳは、低リスクＭＤＳである。別の実施形態において、ＭＤＳは中間リスクＭＤＳである。別の実施形態において、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳである。別の実施形態において、ＭＤＳは、非常に高リスクＭＤＳである。１つの実施形態において、ＭＤＳは、再発または難治性の高リスクＭＤＳである。１つの実施形態において、ＭＤＳは、改訂版国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）で＞３．５ポイントのスコアを持つ（例えば、ＩＰＳＳ−Ｒ中間リスク（１０％超の骨髄芽球、または不良もしくは非常に不良のＩＰＳＳ−Ｒ細胞遺伝学的リスクを併せ持つ）、ＩＰＳＳ−Ｒ高リスク、及びＩＰＳＳ−Ｒ非常に高リスク］。１つの実施形態において、ＭＤＳは、他の確立された治療法（例えば、移植または低メチル化剤）に適していない。実施形態によっては、ＭＤＳは、原発性またはｄｅ  ｎｏｖｏ  ＭＤＳである。他の実施形態において、ＭＤＳは、続発性ＭＤＳである。１つの実施形態において、ＭＤＳは、最初の導入治療または再導入治療に対して難治性である。ある特定の実施形態において、ＭＤＳは、少なくとも１つの導入／再導入または地固め療法に対して難治性である。ある特定の実施形態において、対象におけるＭＤＳの治療、予防、及び／または管理方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＭＤＳを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、ＭＤＳを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４７４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４７５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４７６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で完全寛解（ＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４７７】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で骨髄寛解（ｍＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で骨髄寛解（ｍＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４７８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で骨髄寛解（ｍＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で骨髄寛解（ｍＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４７９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で骨髄寛解（ｍＣＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で骨髄寛解（ｍＣＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４８０】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４８１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４８２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者で部分寛解（ＰＲ）を達成する方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４８３】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者における全生存期間の延長、無再発生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、無事象生存期間の延長、寛解期間の延長、奏効期間の延長、またはＡＭＬに転換するまでの時間の延長の方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者における全生存期間の延長、無再発生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、無事象生存期間の延長、寛解期間の延長、奏効期間の延長、またはＡＭＬに転換するまでの時間の延長の方法で使用するための化合物１であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４８４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者における全生存期間の延長、無再発生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、無事象生存期間の延長、寛解期間の延長、奏効期間の延長、またはＡＭＬに転換するまでの時間の延長の方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者における全生存期間の延長、無再発生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、無事象生存期間の延長、寛解期間の延長、奏効期間の延長、またはＡＭＬに転換するまでの時間の延長の方法で使用するための化合物１の配合物であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０４８５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者における全生存期間の延長、無再発生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、無事象生存期間の延長、寛解期間の延長、奏効期間の延長、またはＡＭＬに転換するまでの時間の延長の方法であり、本方法は、患者に、有効量の化合物１の配合物を投与することを含む。本明細書中提供されるのは、ＭＤＳ患者における全生存期間の延長、無再発生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、無事象生存期間の延長、寛解期間の延長、奏効期間の延長、またはＡＭＬに転換するまでの時間の延長の方法で使用するための化合物１の配合物である。
【０４８６】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、骨髄増殖性腫瘍を治療、予防、及び／または管理することを包含する。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球白血病、または好酸球増多症候群である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または突発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球白血病、または好酸球増多症候群である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、真性赤血球増加症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、原発性または本態性血小板血症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、骨髄線維症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、原発性または突発性骨髄線維症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、続発性骨髄線維症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、慢性骨髄性白血病である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、慢性好中球白血病である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、若年性骨髄単球性白血病である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、慢性好酸球白血病である。１つの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、好酸球増多症候群である。ある特定の実施形態において、骨髄増殖性腫瘍は、インターロイキン−３（ＩＬ−３）非依存性である。実施形態によっては、骨髄増殖性腫瘍は、ＪＡＫ変異、例えば、Ｖ６１７ＦなどのＶ６１７変異を特徴とする。
【０４８７】
ある特定の実施形態において、対象における骨髄増殖性腫瘍の治療、予防、及び／または管理方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、骨髄増殖性腫瘍を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で投与する工程を含む。実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、骨髄増殖性腫瘍を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４８８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるがんの治療、予防、及び／または管理方法は、化合物１の配合物を、静脈内投与することを含む。１つの実施形態において、化合物１の配合物は、水に溶解させることで、本明細書中提供されるがんの治療、予防、及び／または管理方法において静脈内投与するための水溶液になる。
【０４８９】
実施形態によっては、本方法は、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、がんを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第二の活性作用剤と併用して投与する工程を含む。
【０４９０】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、腎機能障害がある患者におけるがんの治療、予防、及び／または管理方法である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、腎機能障害がある患者に適切に調整された用量を提供する方法であり、腎機能障害の原因として、疾患、年齢、または他の患者要因などがあるが、これらに限定されない。
【０４９１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象におけるＧＳＰＴ１レベルの低下方法であり、本方法は、対象に、化合物１を、本明細書中記載されるとおりの第二作用剤と併用して投与することを含む。すなわち、本明細書中提供されるのは、対象におけるＧＳＰＴ１レベルの低下方法で使用するための化合物１であり、本方法は、対象に、化合物１を、本明細書中記載されるとおりの第二作用剤と併用して投与することを含む。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、対象のがん治療における第二作用剤と併用して化合物１を用いる治療の有効性をモニタリングする方法であり、本方法は、以下を含む：（ａ）化合物１及び第二作用剤を対象に投与すること；（ｂ）対象から試料を得ること；（ｃ）試料中のＧＳＰＴ１レベルを測定すること；（ｄ）試料中のＧＳＰＴ１レベルを、参照試料中のＧＳＰＴ１レベルと比較すること、参照試料に比べて試料中のＧＳＰＴ１レベルが低下している場合は、化合物１及び第二作用剤を用いた治療が対象のがん治療に有効であることを示す。すなわち、本明細書中提供されるのは、対象のがん治療における第二作用剤と併用して化合物１を用いる治療の有効性をモニタリングするそのような方法で使用するための化合物１である。さらに別の態様において、本明細書中提供されるのは、がんであるまたはその疑いが持たれる対象の、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に対する反応性を予測する方法であり、本方法は以下を含む：（ａ）化合物１及び第二作用剤を対象に投与すること；（ｂ）対象から試料を得ること；（ｃ）試料中のＧＳＰＴ１レベルを測定すること；（ｄ）参照試料中のＧＳＰＴ１レベルに比べて試料中のＧＳＰＴ１レベルが低下している場合は、その対象が、化合物１及び第二作用剤を用いたがん治療に反応する見込みがあると診断すること。すなわち、本明細書中提供されるのは、がんであるまたはその疑いが持たれる対象の、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に対する反応性を予測する方法で使用するための化合物１である。
【０４９２】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象におけるＭｃｌ−１レベルの低下方法であり、本方法は、対象に、化合物１を、本明細書中記載されるとおりの第二作用剤と併用して投与することを含む。すなわち、本明細書中提供されるのは、対象におけるＭｃｌ−１レベルの低下のそのような方法で使用するための化合物１であり、本方法は、対象に、化合物１を、本明細書中記載されるとおりの第二作用剤と併用して投与することを含む。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、対象のがん治療における第二作用剤と併用して化合物１を用いる治療の有効性をモニタリングする方法であり、本方法は、以下を含む：（ａ）化合物１及び第二作用剤を対象に投与すること；（ｂ）対象から試料を得ること；（ｃ）試料中のＭｃｌ−１レベルを測定すること；（ｄ）試料中のＭｃｌ−１レベルを、参照試料中のＭｃｌ−１レベルと比較すること、参照試料に比べて試料中のＭｃｌ−１レベルが低下している場合は、化合物１及び第二作用剤を用いた治療が対象のがん治療に有効であることを示す。すなわち、本明細書中提供されるのは、対象のがん治療における第二作用剤と併用して化合物１を用いる治療の有効性をモニタリングする方法で使用するための化合物１である。さらに別の態様において、本明細書中提供されるのは、がんであるまたはその疑いが持たれる対象の、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に対する反応性を予測する方法であり、本方法は以下を含む：（ａ）化合物１及び第二作用剤を対象に投与すること；（ｂ）対象から試料を得ること；（ｃ）試料中のＭｃｌ−１レベルを測定すること；（ｄ）参照試料中のＭｃｌ−１レベルに比べて試料中のＭｃｌ−１レベルが低下している場合は、その対象が、化合物１及び第二作用剤を用いたがん治療に反応する見込みがあると診断すること。すなわち、本明細書中提供されるのは、がんであるまたはその疑いが持たれる対象の、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に対する反応性を予測する方法で使用するための化合物１である。
【０４９３】
本明細書中提供される方法の実施形態によっては、参照試料は、対象に化合物１及び第二作用剤を投与する前に対象から得られるので、参照試料は、試料と同じ由来源である。本明細書中提供される方法の他の実施形態において、参照試料は、がんである第二の患者から得られるので、参照試料は、試料と同じ由来源である。本明細書中提供される方法のさらに他の実施形態において、参照試料は、がんである患者の群から得られるので、参照試料は、試料と同じ由来源である。
【０４９４】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に適したがん対象を同定する方法であり、本方法は、以下を含む：（ａ）がんである対象から試料を得ること；（ｂ）試料中のＧＳＰＴ１レベルを測定すること；（ｃ）試料を、化合物１及び第二作用剤と接触させること；（ｄ）接触工程後、試料中のＧＳＰＴ１レベルを測定すること；（ｅ）工程（ｂ）のＧＳＰＴ１レベルに比べて工程（ｄ）のＧＳＰＴ１レベルが低下している場合は、対象が、化合物１及び第二作用剤を用いたがん治療に反応する見込みがあると同定すること。すなわち、本明細書中提供されるのは、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に適したがん対象を同定する方法で使用するための化合物１である。
【０４９５】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に適したがん対象を同定する方法であり、本方法は、以下を含む：（ａ）がんである対象から試料を得ること；（ｂ）試料中のＭｃｌ−１レベルを測定すること；（ｃ）試料を、化合物１及び第二作用剤と接触させること；（ｄ）接触工程後、試料中のＭｃｌ−１レベルを測定すること；（ｅ）工程（ｂ）のＭｃｌ−１レベルに比べて工程（ｄ）のＭｃｌ−１レベルが低下している場合は、対象が、化合物１及び第二作用剤を用いたがん治療に反応する見込みがあると同定すること。すなわち、本明細書中提供されるのは、化合物１及び第二作用剤を用いた治療に適したがん対象を同定する方法で使用するための化合物１である。
【０４９６】
「試料」という用語は、本明細書中使用される場合、対象から得られる材料または材料混合物を示し、試料として、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕで得られる、到達する、または収集される組織または体液起源の試料を含む。試料として同じく、前癌性もしくはがんの細胞または組織を含有する対象の領域由来の試料を含む。そのような試料として、哺乳類から単離された臓器、組織、及び細胞が可能であるが、これらに限定されない。試料の例として、細胞溶解液、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、試料として、全血、部分精製血液、ＰＢＭＣ、及び骨髄コア生検、骨髄穿刺、単離された骨髄単核球、循環腫瘍細胞などを含む組織生検が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９７】
そのような実施形態によっては、第二作用剤は、本明細書中記載されるとおり、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される。
【０４９８】
ある特定の実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．００５〜約２０ｍｇ／日、約０．０５〜２０ｍｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／日、約０．０５〜約１０ｍｇ／日、約０．０５〜約７ｍｇ／日、約０．０５〜約５ｍｇ／日、約０．０５〜約３ｍｇ／日、約０．１〜約１５ｍｇ／日、約０．１〜約１０ｍｇ／日、約０．１〜約７ｍｇ／日、約０．１〜約５ｍｇ／日、約０．１〜約３ｍｇ／日、約０．５〜約１０ｍｇ／日、約０．０５〜約５ｍｇ／日、約０．５〜約３ｍｇ／日、約０．５〜約２ｍｇ／日、約０．３〜約１０ｍｇ／日、約０．３〜約８．５ｍｇ／日、約０．３〜約８．１ｍｇ／日、約０．６〜約１０ｍｇ／日、または約０．６〜約５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．００５〜約２０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０５〜２０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０１〜約７ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０１〜約５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０１〜約３ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０５〜約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０５〜約７ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０５〜約５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．０５〜約３ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．１〜約１５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．１〜約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．１〜約７ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．１〜約５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．１〜約３ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．５〜約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．５〜約５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．５〜約３ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．５〜約２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．３〜約１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．３〜約８．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．３〜約８．１ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物１の治療または予防有効量は、約０．６〜約１０ｍｇ／日または約０．６〜約５ｍｇ／日である。
【０４９９】
ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇ／日である。そのような実施形態によっては、治療または予防有効量は、約０．５、約０．６、約０．７５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７ｍｇ／日である。そのような実施形態によっては、治療または予防有効量は、約０．６、約１．２、約１．８、約２．４、または約３．６ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．１ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．５ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約１ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約２ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約３ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約４ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約５ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約６ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約７ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約８ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約９ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約１０ｍｇ／日である。
【０５００】
１つの実施形態において、化合物１の推奨される一日量範囲は、本明細書中記載される症状に関して、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日の範囲内にあり、好ましくは、単一の１日１回用量として、または１日を通じて分割された用量として投与される。１つの実施形態において、化合物１の推奨される一日量範囲は、本明細書中記載される症状に関して、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇ／日の範囲内にあり、好ましくは、単一の１日１回用量として、または１日を通じて分割された用量として投与される。１つの実施形態において、化合物１の推奨される一日量範囲は、本明細書中記載される症状に関して、約０．０１ｍｇ〜約１２ｍｇ／日の範囲内にあり、好ましくは、単一の１日１回用量として、または１日を通じて分割された用量として投与される。実施形態によっては、投薬量は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態において、投薬量は、約０．５〜約５ｍｇ／日の範囲である。１日あたりの具体的な用量として、０．１、０．２、０．５、０．６、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２．５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．２、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．４、１４．５、または１５ｍｇ／日が挙げられる。他の実施形態において、投薬量は、約０．５〜約５ｍｇ／日の範囲である。１日あたりの具体的な用量として、０．１、０．２、０．５、０．６、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２．５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇ／日が挙げられる。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、０．１ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、０．２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、０．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、０．６ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１．２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１．８ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、２．４ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、２．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、３ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、３．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、３．６ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、４ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、４．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、５．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、６ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、６．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、７ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、７．２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、７．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、８ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、８．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、９ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、９．５ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１０ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１２ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１４．４ｍｇ／日である。１つの実施形態において、１日あたりの用量は、１５ｍｇ／日である。
【０５０１】
特定の実施形態において、推奨される開始投薬量は、０．１、０．５、０．６、０．７、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２．５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５、または７ｍｇ／日が可能である。別の実施形態において、推奨される開始投薬量は、０．１、０．５、０．６、１、１．２、１．８、２、２．４、３、３．６、４、または５ｍｇ／日が可能である。１つの実施形態において、用量は、７、８、９、１０、１２、または１５ｍｇ／日に引き上げることができる。１つの実施形態において、用量は、７、８、９、または１０ｍｇ／日に引き上げることができる。
【０５０２】
特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約０．１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約３ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約６ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約７ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約１０ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約１２ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＡＭＬをはじめとする白血病の患者に約１５ｍｇ／日の量で投与することができる。
【０５０３】
特定の実施形態において、化合物１は、ＭＤＳの患者に約０．１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、化合物１は、ＭＤＳの患者に約１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、化合物１は、ＭＤＳの患者に約３ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、化合物１は、ＭＤＳの患者に約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＭＤＳの患者に約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＭＤＳの患者に約６ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＭＤＳの患者に約７ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＭＤＳの患者に約１０ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＭＤＳの患者に約１２ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、ＭＤＳの患者に約１５ｍｇ／日の量で投与することができる。
【０５０４】
ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、治療または予防有効量は、約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０５０５】
投与量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すことも可能である。例えば、非経口投与用の用量は、ｍｇ／ｍ２／日と表すことができる。当業者なら、対象の身長または体重いずれかあるいは両方が与えられれば、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日へと変換するやり方が容易にわかると思われる（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日という用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
【０５０６】
ある特定の実施形態において、投与される化合物１の量は、定常状態で、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の量は、定常状態で、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。
【０５０７】
他の実施形態において、投与される化合物１の量は、定常状態で、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、または約５０〜約１００ｎＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。他の実施形態において、投与される化合物１の量は、定常状態で、約５〜約１００ｎＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。他の実施形態において、投与される化合物１の量は、定常状態で、約５〜約５０ｎＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。他の実施形態において、投与される化合物１の量は、定常状態で、約１０〜約１００ｎＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。他の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、定常状態で、約１０〜約５０ｎＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。他の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、定常状態で、約５０〜約１００ｎＭの範囲の、化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分である。
【０５０８】
本明細書中使用される場合、「定常状態での血漿中濃度」という用語は、本明細書中提供される配合物の投与から一定期間後に到達する濃度である。いったん定常状態に到達すると、固形物の血漿中濃度の時間依存曲線にはわずかな増減しかない。
【０５０９】
ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００１〜約５００μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００２〜約２００μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００５〜約１００μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０１〜約５０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約１〜約５０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０２〜約２５μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０５〜約２０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．５〜約２０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最大血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分である。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または約０．０１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００１〜約５００μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００２〜約２００μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．００５〜約１００μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０１〜約５０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０２〜約２０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０２〜約２０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約０．０１〜約２０μＭの範囲の、化合物の最小血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分である。
【０５１１】
ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分である。ある特定の実施形態において、投与される化合物１の配合物の量は、約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分である。
【０５１２】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法の１つで治療予定の患者は、本明細書中提供される化合物１の配合物が投与される前に、抗がん療法を受けたことがない。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法の１つで治療予定の患者は、本明細書中提供される化合物１の配合物が投与される前に、抗がん療法を受けたことがある。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法の１つで治療予定の患者は、抗がん療法に対して薬剤耐性が発達している。
【０５１３】
本明細書中提供される方法は、患者の年齢に関係なく、患者を治療することを包含するが、疾患または障害によっては、ある特定の年齢群がより一般的になる。
【０５１４】
本明細書中提供される化合物１の配合物は、単回用量として、例えば、単回ボーラス注射として、または経時的に、例えば、経時的な持続点滴もしくは経時的な分割ボーラスとして、送達することができる。化合物１の配合物は、必要であれば、例えば、患者の疾患が安定または退縮するまで、あるいは患者に疾患進行または許容できない毒性が出るまで、繰り返し投与することができる。例えば、固形腫瘍についての安定は、一般に、測定可能病変の垂直径が最後の測定から２５％以上増大することがなかった場合を意味する。固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００）。疾患の安定またはその欠如は、当該分野で既知である方法、例えば、患者の症候の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、もしくはＭＲＩスキャンを用いて撮影された腫瘍の可視化、及び他の一般的に受け入れられた評価様式などにより、判定される。
【０５１５】
本明細書中提供される化合物１の配合物は、１日１回（ＱＤ）、または分割して複数の一日量にして、例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）、投与することができる。また、投与は、連続的（すなわち、連続した日付で日ごとに、すなわち毎日）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、休薬期間を数日、数週間、または数ヶ月含む）であることが可能である。本明細書中使用される場合、「毎日」という用語は、治療化合物が、例えば、一定期間、各日において１回またはそれ以上投与されることを意味するものとする。「連続的」という用語は、少なくとも１０日〜５２週の中断のない期間の間、毎日投与されることを意味するものとする。「断続的」または「断続して」という用語は、本明細書中使用される場合、定期または不定期な間隔いずれかで、中止及び開始することを意味するものとする。例えば、化合物１の配合物の断続的投与とは、１週間あたり１〜６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、２８日サイクルのうち１日から１０日間の連続した毎日投与、次いで２８日サイクルの残りは投与しない休止期間；または２週間〜８週間の連続した毎日投与、次いで最長１週間の投与しない休止期間）、あるいは、１日おきの投与である。化合物１を用いたサイクル療法は、本明細書中いずれかの箇所で説明する。
【０５１６】
実施形態によっては、投与の頻度は、約１日単位の投薬〜約月単位の投薬の範囲にある。ある特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週に２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。１つの実施形態において、化合物１は、１日１回投与される。別の実施形態において、化合物１は、１日２回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、１日３回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、１日４回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、１日おきに１回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、週に２回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、週に１回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、２週に１回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、３週に１回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１は、４週に１回投与される。
【０５１７】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、１日〜６ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間、１日１回投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、１日間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、２日間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、３日間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、４日間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、５日間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、６日間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、１週間、１日１回投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、最長１０日間、１日１回投与される。別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、２週間、１日１回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、３週間、１日１回投与される。さらに別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、４週間、１日１回投与される。
【０５１８】
併用療法
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がんの治療、予防、及び／または管理方法であり、本方法は、患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して、及び任意選択で、放射線療法、輸血、または手術と併用して、投与することを含む。第二活性作用剤の例は、本明細書中開示される。
【０５１９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、がんの治療、予防、及び／または管理方法であり、本方法は、患者に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、１種または複数の第二作用剤と併用して、及び任意選択で、放射線療法、輸血、または手術と併用して、投与することを含む。第二活性作用剤の例は、本明細書中開示される。
【０５２０】
本明細書中使用される場合、「併用して」という用語は、１つより多い治療（例えば、１種または複数の予防及び／または治療薬）の使用を含む。しかしながら、「併用して」という用語の使用は、疾患または障害のある患者に治療（例えば、予防及び／または治療薬）が投与される順序を制限しない。例えば、「併用して」は、混合物としての投与、別個の配合物を用いた同時投与、及び任意の順序での逐次投与を含むことができる。「逐次」は、活性作用剤の投与間にある特定の時間が経過したことを意味する。例えば、「逐次」は、別個の活性作用剤の投与間に１０分超が経過した場合がある。そのため、時間の長さは、１０分超、３０分超、１時間超、３時間超、６時間超、または１２時間超が可能である。例えば、第一の治療（例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物などの予防または治療薬）は、対象に第二の治療（例えば、予防または治療薬）を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時、またはそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。三剤併用治療も、本明細書中企図される。
【０５２１】
１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１、及び１種または複数の第二活性作用剤の患者への投与は、同一または異なる投与経路により、同時または順次に行うことができる。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１、及び１種または複数の第二活性作用剤の患者への投与は、同一または異なる投与経路により、同時または順次に行うことができる。特定の活性作用剤に採用される特定の投与経路の適切性は、活性作用剤自身（例えば、それが、血流に入る前に分解されることなく経口投与可能であるかどうかなど）及び治療されるがんによって決まることになる。
【０５２２】
本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１の投与経路は、第二治療の投与経路とは無関係である。すなわち、１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１は、静脈内投与され、第二治療は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬側（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソームで、吸入により、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内、くも膜下腔内、または徐放性剤形で投与することができる。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１、及び第二治療は、同一投与様式、ＩＶにより投与される。別の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１は、１つの投与様式、例えば、ＩＶにより投与され、一方、第二作用剤（抗がん剤）は、別の投与様式、例えば、経口で投与される。
【０５２３】
１つの実施形態において、第二活性作用剤は、静脈内または皮下投与で、１日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で投与される。第二活性作用剤の具体的な量は、使用される具体的な作用剤、治療及び／または管理される疾患の種類、疾患の重篤度及びステージ、ならびに患者に同時に投与される化合物１及び任意選択の追加の活性作用剤の量に依存することになる。
【０５２４】
１種または複数の第二活性成分または作用剤は、本明細書中提供される方法及び組成物において、化合物１と一緒に使用することができる。第二活性作用剤は、巨大分子（例えば、タンパク質）であることも、小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）であることも可能である。
【０５２５】
巨大分子活性作用剤の例として、造血因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な巨大分子活性作用剤は、生体分子、例えば天然または合成または組換えタンパク質などである。本明細書中提供される方法及び組成物において特に有用であるタンパク質として、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで造血前駆細胞及び免疫活性製造性（ｐｏｉｅｔｉｃ）細胞の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質が挙げられる。他の有用なタンパク質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞の特異的赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリアポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８など；インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−１ａ、及びインターフェロンガンマ−１ｂなど；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯ。
【０５２６】
ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、またはＥＰＯは、４または６週間サイクルのうち約５日間、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦは、２時間かけて約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量を静脈内投与、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日で皮下投与される場合がある。ある特定の実施形態において、Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与される場合があり、これは、合計顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。Ｇ−ＣＳＦの維持用量は、約３００（患者が小柄な場合）または４８０ｍｃｇの量で皮下投与される場合がある。ある特定の実施形態において、ＥＰＯは、１週間あたり３回１０，０００単位の量で皮下投与される場合がある。
【０５２７】
本方法及び組成物で使用可能な特定タンパク質として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フィルグラスチム、これは米国では商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）；サルグラモスチム、これは米国では商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）で販売されている（Ｉｍｍｕｎｅｘ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）；及び組換えＥＰＯ、これは米国では商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）。
【０５２８】
組換え及び変異型ＧＭ−ＣＳＦは、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号、及び同第５，２２９，４９６号に記載されるとおりに調製することができ、これらは全て、本明細書中参照として援用される。組換え及び変異型Ｇ−ＣＳＦは、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号、及び同第５，５８０，７５５号に記載されるとおりに調製することができ、これら全体が、本明細書中参照として援用される。
【０５２９】
化合物１の配合物をはじめとする化合物１と併用して使用するために同じく提供されるものとして、未変性、天然、及び組換えタンパク質がある。さらに包含されるのは、天然タンパク質の変異型及び誘導体（例えば、改変型）であって、それらの元になるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をｉｎ  ｖｉｖｏで呈するものである。変異型の例として、天然型のタンパク質の該当する残基とは異なるアミノ酸残基を１つまたは複数有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。「変異型」という用語により同じく包含されるのは、それらの天然型に通常存在する炭水化物部分を欠いたタンパク質である（例えば、非グリコシル化型）。誘導体の例として、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を、関心対象のタンパク質またはその活性部分と融合させることにより形成されたタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照。
【０５３０】
本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１と併用して使用可能な抗体として、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。化合物１の配合物は、抗ＴＮＦ−α抗体、及び／または抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、アービタックス（登録商標）またはパニツムマブなどと組み合わせる、または併用することも可能である。
【０５３１】
巨大分子活性作用剤は、抗がんワクチンの形で投与することができる。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌するまたは分泌を引き起こすワクチンは、提供される方法及び医薬組成物で使用可能である。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照。
【０５３２】
本明細書中提供される化合物１の配合物の投与に関連した有害効果を緩和するために、小分子である第二活性作用剤も使用可能である。しかしながら、いくつかの巨大分子と同様に、それらの多くは本明細書中提供される化合物１の配合物を含む化合物１と合わせて投与された場合（例えば、前、後、または同時）、相乗効果をもたらすことができると思われる。小分子第二活性作用剤の例として、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３３】
ある特定の実施形態において、第二作用剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態によっては、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０５３４】
本明細書中記載される方法または組成物内で使用されるがん剤の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒａ−Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩。
【０５３５】
本明細書中の方法に含められることになる他の抗がん剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン酸塩；アポトーシス遺伝子修飾薬；アポトーシス調節薬；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；β−ａｌｅｔｈｉｎｅ；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；Ａｒａ−Ｃオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ；ｄｅｘｉｒａｚｏｘａｎｅ；ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、グリベック（登録商標））；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；ｉｒｏｐｌａｃｔ；イルソグラジン；ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮ三酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ；モルグラモスチム；アービタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチペン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素修飾薬；ニトロキシド抗酸化剤；ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ；オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル＝ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫修飾薬；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類性；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリオン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ｓｏｌｖｅｒｏｌ；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スウェインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ｖｅｒａｍｉｎｅ；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０５３６】
ある特定の実施形態において、第二作用剤は、１種または複数のチェックポイント阻害剤から選択される。１つの実施形態において、１種のチェックポイント阻害剤が、本明細書中提供される方法において、化合物１または化合物１の配合物と併用して使用される。別の実施形態において、２種のチェックポイント阻害剤が、本明細書中提供される方法に関連して、化合物１または化合物１の配合物と併用して使用される。さらに別の実施形態において、３種以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書中提供される方法に関連して、化合物１または化合物１の配合物と併用して使用される。
【０５３７】
本明細書中使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１種または複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、減少させ、阻害し、干渉し、または調節する分子を示す。特定の理論に限定されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化またはその機能を調節する。多数のチェックポイントタンパク質が知られており、例えば、ＣＴＬＡ−４及びそのリガンドであるＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ−１及びそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などがある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞反応の共刺激または阻害的相互作用の原因であるように思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理的免疫応答の期間及び振幅を調節及び維持しているように思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含む、または抗体に由来する。
【０５３８】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例として、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの特許は全て、そのまま全体が本明細書中援用される。１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、ヤーボイ（商標）の商品名で販売されている。
【０５３９】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−ｌ／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例として、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、及びＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、そのまま全体が本明細書中援用される。
【０５４０】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。１つの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。１つの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、オプジーボ（商標）の商品名で販売されている。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、キイトルーダ（商標）の商品名で販売されている。さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＣＴ−０１１というヒト化抗体である。ＣＴ−０１１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の再発の治療において、単独投与では、奏効を示すことに失敗した。さらに別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭＰ−２２４という融合タンパク質である。別の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、Ｆｃガンマ受容体Ｉに結合する能力が特別に操作されており、高い親和性及び優れた標的特異性でもってＰＤ−１との独自の結合シグネチャを有するモノクローナル抗体である。
【０５４１】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１としても知られる）である。さらに別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びテセントリク（登録商標）としても知られる）である。
【０５４２】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０５４３】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。１つの実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＩＭＰ３２１という可溶性Ｉｇ融合タンパク質である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
【０５４４】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。１つの実施形態において、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。１つの実施形態において、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、ＭＧＡ２７１という抗Ｂ７−Ｈ３抗体である（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
【０５４５】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。
【０５４６】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。１つの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
【０５４７】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。１つの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０５４８】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。１つの実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
【０５４９】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。１つの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。
【０５５０】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
【０５５１】
１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。１つの実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
【０５５２】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される併用療法は、本明細書中記載されるチェックポイント阻害剤を２種以上含む（同じクラスまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）。そのうえさらに、本明細書中提供される併用療法は、本明細書中記載される疾患の治療に適切であり当該分野で理解される場合は、本明細書中記載されるとおりの第二活性作用剤と併用して使用することができる。
【０５５３】
ある特定の実施形態において、化合物１は、１つまたは複数のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をその表面で発現する１種または複数の免疫細胞（例えば、修飾免疫細胞）と併用して使用することができる。一般に、ＣＡＲは、第一タンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態において、いったん細胞外ドメインが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、細胞内シグナル伝達ドメインを介してシグナルが生成され、これにより免疫細胞が活性化されて、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的として殺傷するようになる。
【０５５４】
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、関心対象の抗原に結合する。ある特定の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインは、この抗原に結合する受容体、または受容体の一部分を含む。ある特定の実施形態において、細胞外ドメインは、抗体またはその抗原結合部分を含むか、抗体またはその抗原結合部分である。具体的な実施形態において、細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含む、または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、柔軟なリンカーでＶＨと連結されたＶＬを含むことができ、これらＶＬ及びＶＨは、この抗原に結合する抗体由来である。
【０５５５】
ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるポリペプチドの細胞外ドメインにより認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な具体的実施形態において、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原としては、特に制限なく、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−胎児タンパク質（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮性腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異型ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン（ｐｒｏｓｔｅｉｎ）、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ交互読み枠タンパク質（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ  ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ））、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の六回膜貫通上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患流体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、タンパク質メランＡ（Ｔリンパ球により認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−Ｉ）、ミオ−Ｄ１、筋肉特異的アクチン（ＭＳＡ）、神経フィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤性アルカリホスファターゼ、ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｓ、サイログロブリン、甲状腺転写因子１、二量体型ピルビン酸キナーゼイソ酵素Ｍ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常ｒａｓタンパク質、または異常ｐ５３タンパク質がある。ある特定の他の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガレクチン、またはＲａｌ−Ｂである。
【０５５６】
ある特定の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、癌／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
【０５５７】
ある特定の他の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭＩ、ＧＭ２（癌胎児性抗原−免疫原性−１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【０５５８】
ある特定の他の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファ−アクチン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａｌｌ、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２、及び３、ネオ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ０−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
【０５５９】
様々な具体的実施形態において、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２０１２），２６，２１８６−２１９６に記載されるとおり、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
【０５６０】
他の腫瘍関連抗原及び腫瘍特異的抗原は、当業者に既知である。
【０５６１】
ＴＳＡ及びＴＡＡに結合し、キメラ抗原受容体を構築するのに有用な受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、当該分野で既知であり、それらをコードするヌクレオチド配列についても同様である。
【０５６２】
ある特定の具体的実施形態において、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインにより認識される抗原は、一般的にはＴＳＡまたはＴＡＡであると見なされないが、そうであっても腫瘍細胞に関連する、または腫瘍により引き起こされる傷害に関連する抗原である。ある特定の実施形態において、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカインもしくはインターロイキン、例えば、血管新生または血管形成に関連した成長因子、サイトカイン、もしくはインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンとして、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を挙げることができる。腫瘍は、その腫瘍に局所的な低酸素環境も作り出すことができる。そうであるので、他の具体的実施形態において、抗原は、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＨＩＦ−３βである。腫瘍は、正常組織に対して局所的損傷を引き起こし、損傷関連分子パターン分子として知られる分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても知られる）の放出を引き起こすこともできる。したがって、ある特定の他の具体的実施形態において、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、あるいは、デオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、またはヘパリン硫酸であることが可能である。
【０５６３】
膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサー、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列またはＣＴＬＡ４由来の配列により、ポリペプチドの膜貫通ドメインに接続されている。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得る、またはそれに由来することができ、そのような膜貫通ドメインの全部または一部を含むことができる。具体的実施形態において、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または成長因子受容体などから得る、またはそれに由来することができる。
【０５６４】
細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態において、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面で発現しそのＴ細胞の活性化及び／または増殖の引き金を引くタンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるか、あるいはそれを含む。そのようなドメインまたはモチーフは、抗原がＣＡＲの細胞外部分に結合したのに反応して、Ｔリンパ球が活性化するのに必要である一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシン活性化モチーフ）を含む、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに適したＩＴＡＭ含有ポリペプチドとして、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が挙げられる。特定の実施形態において、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の具体的実施形態において、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ−２受容体サブユニットに由来する。ある特定の実施形態において、ＣＡＲは、さらに、１つまたは複数の共刺激ドメインまたはモチーフを、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として、含む。１つまたは複数の共刺激ドメインまたはモチーフは、１つまたは複数の共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、あるいはそれらの任意の組み合わせであることが可能であり、またはそれらを含むことが可能である。
【０５６５】
ＣＡＲは、Ｔ細胞生存モチーフも含むことができる。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後にＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフが可能である。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ−７受容体（ＩＬ−７Ｒ）の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくはトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。
【０５６６】
ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が可能である。本明細書中提供される組成物及び方法で使用されるＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球の場合もＭＨＣ制限Ｔリンパ球の場合もある。ある特定の実施形態において、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態において、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されたものであるか、腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から増やしたものである。ある特定の他の実施形態において、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパから単離されたものであるか、または単離されたＴリンパ球から増やしたものである。ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞を生成させるために使用される免疫細胞は、当該分野で受け入れられた定法、例えば、血液収集、続いてアフェレーシス、及び任意選択で抗体を介した細胞単離または選別を用いて、単離することができる。
【０５６７】
修飾免疫細胞は、好ましくは、その修飾免疫細胞が投与される予定である個体にとって自家性である。ある特定の他の実施形態において、修飾免疫細胞は、その修飾免疫細胞が投与される予定である個体にとって、同種である。同種Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して修飾Ｔリンパ球を調製する場合、個体での移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低下させることになるＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある特定の実施形態において、修飾Ｔリンパ球を調製するためにウイルス特異的Ｔリンパ球が選択される；そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、したがってそれにより活性化する天然能力が、大幅に低下していることが予想される。ある特定の実施形態において、同種Ｔリンパ球のレシピエントによる拒否は、宿主に１種または複数の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどを同時投与することにより、低下させることができる。
【０５６８】
Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する抗体、例えば、ビーズに結合させた抗体を用いて、増やすことができる；例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、同第６，５３４，０５５号、同第６，３５２，６９４号、同第６，６９２，９６４号，同第６，８８７，４６６号、及び同第６，９０５，６８１号を参照。
【０５６９】
修飾免疫細、例えば、修飾Ｔリンパ球は、任意選択で、所望の時点で修飾免疫細胞を実質的に全て殺傷することができる「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を含むことができる。例えば、修飾Ｔリンパ球は、ある特定の実施形態において、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）を含むことができ、これは、ガンシクロビルと接触した際に修飾Ｔリンパ球の死を招く。別の実施形態において、修飾Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉカスパーゼ９）、例えば、特定の小分子医薬を用いて二量体化を可能にするカスパーゼ９とヒトＦＫ５０６結合タンパク質の間の融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０５（１１）：４２４７−４２５４（２００５）を参照。
【０５７０】
本方法及び組成物に有用である具体的な第二活性作用剤として、リツキシマブ、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ｄｏｘｅｔａｘｏｌ、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ、バイアキシン（ｂｉａｘｉｎ）、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（ドキシル（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５７１】
本明細書中提供される方法のある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１と併用しての第二活性作用剤の使用は、当該分野の医師により適切と見なされるとおりに、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１の投与中またはその直後に、修飾または遅らせることができる。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１を、単独でまたは他の治療と併用して、投与される対象は、適宜、制吐剤、骨髄成長因子、及び血小板輸血をはじめとする支持看護を受けることができる。実施形態によっては、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１を投与される対象は、当該分野の医師の判断に従って、第二活性作用剤として成長因子が投与される場合がある。実施形態によっては、提供されるのは、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（アラネスプ）と併用した、本明細書中提供される化合物１の配合物をはじめとする化合物１の投与である。
【０５７２】
１つの態様において、本明細書中提供されるのは、局所的進行または転移性移行細胞膀胱癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法であり、本方法は、化合物１の配合物を、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキセート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、ドセタキセル、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、及び／またはニボルマブとともに投与することを含む。
【０５７３】
１つの態様において、本明細書中提供されるがんの治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、化合物１の配合物を、以下のとおりの第二活性成分と併用して投与することを含む：再発もしくは進行性脳腫瘍または再発神経芽細胞腫の小児患者に対してテモゾロミド；再発もしくは進行性ＣＮＳ癌について、セレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発もしくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周皮腫、多発性脳転移、再発脳腫瘍、または新たに診断された多形神経膠芽腫の患者に対してテモダール；再発神経膠芽細胞腫の患者に対してイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者に対してカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者に対してプロカルバジン；予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたもしくは再発多形神経膠芽腫患者に対してシクロホスファミド；高グレード再発悪性神経膠腫についてギリアデル（登録商標）；退形成性星細胞腫についてテモゾロミド及びタモキシフェン；あるいは、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、退形成性星細胞腫、または退形成性乏突起膠腫についてトポテカン。
【０５７４】
１つの態様において、本明細書中提供される転移性乳癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、転移性乳癌の患者に、化合物１の配合物を、メトトレキセート、シクロホスファミド、カペシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン、テムシロリムス、アブラキサン（登録商標）（パクリタキセルのタンパク質結合粒子、注射用懸濁剤用）（アルブミン結合）、ラパチニブ、ハーセプチン、パミドロン酸二ナトリウム、エリブリンメシル酸塩、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イクサベピロン、カドサイラ、ペルツズマブ、チオテパ、アナストロゾール、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、トレミフェン、フルベストラント、ゴセレリン酢酸塩、リボシクリブ、酢酸メゲストロール、ビンブラスチン、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、エキセメスタンなど、選択的エストロゲン修飾薬、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、及び／またはペキシダルチニブとともに投与することを含む。
【０５７５】
１つの態様において、本明細書中提供される神経内分泌腫瘍の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、神経内分泌腫瘍の患者に、化合物１の配合物を、エベロリムス、アベルマブ、スニチニブ、ネクサバール、ロイコボリン、オキサリプラチン、テモゾロミド、カペシタビン、ベバシズマブ、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（アドルシル、５−フルオロウラシル）、ストレプトゾシン（ザノサー）、ダカルバジン、サンドスタチン、ランレオチド、及び／またはパシレオチドの少なくとも１種とともに投与することを含む。
【０５７６】
１つの態様において、本明細書中提供される転移性乳癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、再発または転移性の頭部または頚部癌の患者に、化合物１の配合物を、メトトレキセート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセル、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、ペンブロリズマブ、及び／またはニボルマブとともに投与することを含む。
【０５７７】
１つの態様において、本明細書中提供される膵癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、膵癌の患者に、化合物１の配合物を、ゲムシタビン、アブラキサン（登録商標）、５−フルオロウラシル、アフィニトール、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、及び／またはタルセバとともに投与することを含む。
【０５７８】
１つの態様において、本明細書中提供される結腸または直腸癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、化合物１の配合物を、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン（ａｖａｓｔａｔｉｎ）、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、ロンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、タキソール、及び／またはタキソテールとともに投与することを含む。
【０５７９】
１つの態様において、本明細書中提供される難治性結腸直腸癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、難治性結腸直腸癌の患者、または結腸もしくは直腸腺癌において第一選択治療が失敗または状態不良である患者に、化合物１の配合物を、カペシタビン及び／またはベムラフェニブとともに投与することを含む。
【０５８０】
１つの態様において、本明細書中提供される結腸直腸癌の治療、予防、管理、及び／または寛解方法は、ステージ３及びステージ４を含む結腸直腸癌の患者、または転移性結腸直腸癌のための治療を以前に受けたことがある患者に、化合物１の配合物を、フルオロウラシル、ロイコボリン、及び／またはイリノテカンとともに投与することを含む。
【０５８１】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、難治性結腸直腸癌の患者に、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはイリノテカンと併用して投与される。
【０５８２】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、難治性結腸直腸癌の患者に、または切除不能もしくは転移性結腸直腸癌の患者に、カペシタビン及びイリノテカンとともに投与される。
【０５８３】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、化合物１の配合物を、切除不能もしくは転移性肝細胞癌の患者に、インターフェロンアルファまたはカペシタビンとともに；あるいは、原発性もしくは転移性肝臓癌の患者に、シスプラチン及びチオテパとともに、またはソラフェニブトシル酸塩とともに投与することを含む。
【０５８４】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、カポジ肉腫の患者に、化合物１の配合物を、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ペグ化インターフェロンアルファ、及び／または組換えインターフェロンアルファ−２ｂとともに投与することを含む。
【０５８５】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、難治性または再発または高リスク急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病の患者に、化合物１の配合物を、エナシデニブ、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン塩酸塩、チオグアニン、ビンクリスチン、ミドスタウリン、及び／またはトポテカンのうち少なくとも１種とともに投与することを含む。
【０５８６】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、予後不良核型急性骨髄芽球性白血病の患者に、化合物１の配合物を、エナシデニブ、リポソームダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンのうち少なくとも１種とともに投与することを含む。
【０５８７】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ＩＤＨ２阻害剤とともに投与することを含み、この白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。ＩＤＨ２阻害剤の例は、米国特許第９，７３２，０６２号、同第９，７２４，３５０号、同第９，７３８，６２５号、及び同第９，５７９，３２４号、ならびに米国出願公開第２０１６−０１５９７７１号及び同第ＵＳ２０１６−０１５８２３０  Ａ１号に記載される。１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、エナシデニブとともに投与することを含み、この白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。ある特定の実施形態において、化合物１とＩＤＨ２阻害剤の併用は、急性骨髄性白血病の患者において分化細胞（ＣＤ３４−／ＣＤ３８）及び赤芽球を増加させ、この急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑの存在を特徴とする。ある特定の実施形態において、化合物１とＩＤＨ２阻害剤の併用は、急性骨髄性白血病の患者において前駆細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）及びＨＳＣを減少させ、この急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑの存在を特徴とする。
【０５８８】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、急性骨髄性白血病の患者に、化合物１を、エナシデニブとともに投与することを含み、この急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの実施形態において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【０５８９】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１の配合物を、エナシデニブとともに投与することを含み、この白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの態様において、本明細書中提供される方法は、急性骨髄性白血病の患者に、化合物１の配合物を、エナシデニブとともに投与することを含み、この急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの実施形態において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【０５９０】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物２）とともに投与することを含み、この白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの態様において、本明細書中提供される方法は、急性骨髄性白血病の患者に、化合物１を、化合物２とともに投与することを含み、この急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの実施形態において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【０５９１】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１の配合物を、化合物２とともに投与することを含み、この白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの態様において、本明細書中提供される方法は、急性骨髄性白血病の患者に、化合物１の配合物を、化合物２とともに投与することを含み、この急性骨髄性白血病は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする。１つの実施形態において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【０５９２】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、非小細胞肺癌の患者に、化合物１の配合物を、メトトレキセート、メクロレタミン塩酸塩、アファチニブ二マレイン酸塩、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン、アブラキサン（登録商標）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イリノテカン、エベロリムス、アレクチニブ、ブリガチニブ、ニボルマブ、オシメルチニブ、アテゾリズマブ、ネシツムマブ、及び／またはとともに投与することを含む。
【０５９３】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、非小細胞肺癌の患者に、化合物１の配合物を、カルボプラチン及びイリノテカンとともに投与することを含む。
【０５９４】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、以前にカルボ／エトポシド及び放射線治療を受けたことがある非小細胞肺癌の患者に、化合物１の配合物を、ｄｏｘｅｔａｘｏｌとともに投与することを含む。
【０５９５】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、非小細胞肺癌の患者に、化合物１の配合物を、カルボプラチン及び／またはタキソテールとともに、またはカルボプラチン、パクリタキセル、及び／または胸部放射線治療と併用して、投与することを含む。
【０５９６】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺癌の患者に、化合物１の配合物を、タキソテールとともに投与することを含む。
【０５９７】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、小細胞肺癌の患者に、化合物１の配合物を、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））、メトトレキセート、メクロレタミン塩酸塩、エトポシド、トポテカン、及び／またはドキソルビシンとともに投与することを含む。
【０５９８】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、リンパ腫及び他の血液癌の患者に、化合物１の配合物を、ベネトクラクス、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）とともに投与することを含む。
【０５９９】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、様々な種類のリンパ腫の患者に、化合物１の配合物を、第二の活性成分、例えば、ビンブラスチンまたはフルダラビン、アドセトリス、アンボクロリン、ｂｅｃｅｎｕｍ、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチンクロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、マチュレーン（ｍａｔｕｌａｎｅ）、メクロレタミン塩酸塩、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、ビンクリスチン、メトトレキセート、ネララビン、ベリノスタット、ベンダムスチンＨＣｌ、トシツモマブ、及びヨウ素１３１トシツモマブ、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、プララトレキサート、プレリキサホル、オビヌツズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、イントロンＡ、ロミデプシン、レナリドミド、リツキシマブ、及び／またはボリノスタットとともに投与することを含み、リンパ腫として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または再発もしくは難治性低悪性度濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６００】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、様々な種類またはステージの黒色腫の患者に、化合物１の配合物を、タキソテール、ダブラフェニブ、ｉｍｌｙｇｉｃ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジンラヘルパレプベク、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／またはダカルバジン、アルデスロイキン、コビメチニブ、イントロンＡ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、及び／またはトラメチニブとともに投与することを含む。
【０６０１】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、悪性中皮腫、またはステージＩＩＩＢの非小細胞肺癌で胸膜移植を行った、または悪性胸水貯留中皮腫症候群の患者に、化合物１の配合物を、ビノレルビンまたはペメトレキセド二ナトリウムとともに投与することを含む。
【０６０２】
１つの態様において、本明細書中提供される様々な種類またはステージの多発性骨髄腫の患者の治療方法は、化合物１の配合物を、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン（ｂｉａｘｉｎ）、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホナート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、ｂｅｃｅｎｕｍ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、モゾビル、カルムスチン、ダラツムマブ、エロツズマブ、イキサゾミブクエン酸エステル、プレリキサホル、またはそれらの組み合わせとともに投与することを含む。
【０６０３】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫の患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と併用して投与される。ある特定の実施形態において、併用におけるＣＡＲ  Ｔ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とし、より具体的な実施形態において、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ｂｂ２１２１またはｂｂ２１２１７である。実施形態によっては、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。
【０６０４】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、再発または難治性多発性骨髄腫の患者に、ドキソルビシン（ドキシル（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（デカドロン（登録商標））と併用して投与される。
【０６０５】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、様々な種類またはステージの卵巣癌、例えば、腹膜癌、漿液性腺癌、難治性卵巣癌、または再発卵巣癌の患者に、化合物１の配合物を、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパ、メルファラン、ニラパリブトシル酸塩一水和物、ルブラカ（ｒｕｂｒａｃａ）、またはそれらの組合せと併用して投与することを含む。
【０６０６】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、様々な種類またはステージの前立腺癌の患者に、化合物１の配合物を、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、ｄｅｎｄｅｒｏｎ、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、エンザルタミド、ゾラデックス、ロイプロリド酢酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、プレドニゾン、シプロイセル−Ｔ、ラジウム２２３二塩化物、またはそれらの組合せと併用して投与することを含む。
【０６０７】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、様々な種類またはステージの腎細胞癌の患者に、化合物１の配合物を、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、セレブレックス（登録商標）、フルタミド、ゴセレリン酢酸塩、ニルタミド、またはそれらの組合せと併用して投与することを含む。
【０６０８】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、様々な種類またはステージの婦人科、子宮、または軟部組織肉腫癌の患者に、化合物１の配合物を、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、イマチニブメシル酸塩、パゾパニブ、塩酸塩、トラベクテジン、エリブリンメシル酸塩、オララツマブ、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、及び／またはスリンダクと併用して投与することを含む。
【０６０９】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、様々な種類またはステージの固形腫瘍の患者に、化合物１の配合物を、セレコキシブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組合せと併用して投与することを含む。
【０６１０】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、強皮症または皮膚血管炎の患者に、化合物１の配合物を、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組合せと併用して投与することを含む。
【０６１１】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＭＤＳの患者に、化合物１の配合物を、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドミド、エナシデニブ、またはそれらの組合せと併用して投与することを含む。
【０６１２】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、血液癌の患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。１つの態様において、本明細書中提供される方法は、血液癌の患者に、化合物１の配合物を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。
【０６１３】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与される。
【０６１４】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＡＭＬの患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種または複数の第二作用剤と併用して投与される。
【０６１５】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ｍＴＯＲ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、ｍＴＯＲ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ−０１２８、及びＡＺＤ８０５５から選択される。実施形態によっては、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）及び１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）から選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ＭＬＮ−０１２８と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ＡＺＤ８０５５と併用して投与される。
【０６１６】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＡＭＬの患者に、化合物１を、ｍＴＯＲ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、ｍＴＯＲ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ−０１２８、及びＡＺＤ８０５５から選択される。実施形態によっては、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）及び１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）から選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、エベロリムスは、ＡＭＬの患者に、化合物１の投与の前に、投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ＭＬＮ−０１２８と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ＡＺＤ８０５５と併用して投与される。
【０６１７】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＭＰＮの患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＭＰＮの患者に、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与される。１つの態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、トファシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、モメロチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、フィルゴチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、デセルノチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、バリシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、ルキソリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、フェドラチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、ＮＳ−０１８と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＭＰＮの患者に、パクリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＭＰＮは、ＩＬ−３非依存性である。ある特定の実施形態において、ＭＰＮは、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を特徴とする。
【０６１８】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、骨髄線維症の患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、骨髄線維症の患者に、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与される。１つの態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、骨髄線維症の患者に、トファシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、骨髄線維症の患者に、モメロチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、骨髄線維症の患者に、ルキソリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、骨髄線維症の患者に、フェドラチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、骨髄線維症の患者に、ＮＳ−０１８と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、骨髄線維症の患者に、パクリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、骨髄線維症は、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を特徴とする。実施形態によっては、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。他の実施形態において、骨髄線維症は、続発性骨髄線維症である。そのような実施形態のあるものにおいて、続発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症後骨髄線維症である。他の実施形態において、続発性骨髄線維症は、本態性血小板血症後骨髄線維症である。
【０６１９】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与される。１つの態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、トファシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、モメロチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、フィルゴチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、デセルノチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、バリシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ルキソリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、フェドラチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ＮＳ−０１８と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、パクリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＭＰＮは、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を特徴とする。
【０６２０】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＡＭＬの患者に、化合物１を、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、ＪＡＫ阻害剤と併用して投与される。１つの態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、トファシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、モメロチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、フィルゴチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、デセルノチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、バリシチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ルキソリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、フェドラチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ＮＳ−０１８と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、パクリチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＭＰＮは、ＪＡＫ２変異、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を特徴とする。
【０６２１】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブ、及びクレノラニブから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、キザルチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、スニチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ミドスタウリンと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ペキシダルチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、レスタウルチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、タンズチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、クレノラニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、患者は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を保有する。
【０６２２】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＡＭＬの患者に、化合物１を、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブから選択される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、キザルチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、スニチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ミドスタウリンと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ペキシダルチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、レスタウルチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、タンズチニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、クレノラニブと併用して投与される。ある特定の実施形態において、患者は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を保有する。
【０６２３】
ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、スプライソソーム阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、スプライソソーム阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、スプライソソーム阻害剤は、プラジエノライドＢ、６−デオキシプラジエノライドＤ、またはＨ３Ｂ−８８００である。
【０６２４】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ＳＭＧ１キナーゼ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、ＳＭＧ１キナーゼ阻害剤と併用して投与される。１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＡＭＬの患者に、化合物１を、ＳＭＧ１キナーゼ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、ＳＭＧ１キナーゼ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＳＭＧ１阻害剤は、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［（４−｛２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、またはＡ．Ｇｏｐａｌｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１２，２２：６６３６−６６４１２に開示される化合物（例えば、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［（４−｛２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド）である。
【０６２５】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、ＢＣＬ２阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、ＢＣＬ２阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ＢＣＬ２阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、ＢＣＬ２阻害剤、例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラックスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクスである。
【０６２６】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＢＣＬ２阻害剤を用いた治療に抵抗性であるＡＭＬの治療方法であり、本方法は、化合物１を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ベネトクラクス治療に対する抵抗性を獲得したＡＭＬの治療方法であり、本方法は、化合物１を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ベネトクラクス治療に対する抵抗性を獲得したＡＭＬの治療方法であり、本方法は、化合物１とＢＣＬ２阻害剤を併用して投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ベネトクラクス治療に対する抵抗性を獲得したＡＭＬの治療方法であり、本方法は、化合物１とベネトクラクスを併用して投与することを含む。
【０６２７】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、トポイソメラーゼ阻害剤と併用して投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、白血病の患者に、トポイソメラーゼ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、トポイソメラーゼ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＡＭＬの患者に、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、またはＨＵ−３３１と併用して投与される。ある特定の実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカンである。
【０６２８】
ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ＢＥＴ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ＢＥＴ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＢＥＴ阻害剤は、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ−９８６１５８、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ−１１０１、Ｃ９００１０、ＡＢＢＶ−０７５、ＢＩ  ８９４９９９、ＧＳ−５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ−ＢＥＴ−１５１）、ＣＰＩ−２０３、ＲＶＸ  ２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ−１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ−７７１、ＭＺ−１、ＰＬＸ５１１７、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ａ）、ＥＰ１１３１３、及びＥＰ１１３３６から選択される。
【０６２９】
ある特定の実施形態において、化合物１は、白血病の患者に、ＬＳＤ１阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、ＡＭＬの患者に、ＬＳＤ１阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、ＬＳＤ１阻害剤は、ＯＲＹ−１００１、ＯＲＹ−２００１、ＩＮＣＢ−５９８７２、ＩＭＧ−７２８９、ＴＡＫ  ４１８、ＧＳＫ−２８７９５５２、及び４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、またはその塩（例えばベシル酸塩、化合物Ｂ）から選択される。
【０６３０】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、白血病の患者に、化合物１を、トリプトリド、レタスピマイシン、アルベスピマイシン、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）、ラパマイシン、ＭＬＮ−０１２８、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、プラジエノライドＢ、トポテカン、チオグアニン、ミトキサントロン、エトポシド、デシタビン、ダウノルビシン、クロファラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［（４−｛２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、フェドラチニブ、スニチニブ、ペキシダルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、モメロチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブと併用して投与することを含む。
【０６３１】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、ＡＭＬの患者に、化合物１を、トリプトリド、レタスピマイシン、アルベスピマイシン、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）、ラパマイシン、ＭＬＮ−０１２８、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、プラジエノライドＢ、トポテカン、チオグアニン、ミトキサントロン、エトポシド、デシタビン、ダウノルビシン、クロファラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［（４−｛２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、フェドラチニブ、スニチニブ、ペキシダルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、モメロチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブと併用して投与することを含む。
【０６３２】
１つの態様において、本明細書中提供される方法は、がん患者に、化合物１を、ｍＴＯＲ阻害剤と併用して投与することを含み、がんは、乳癌、腎臓癌、膵癌、胃腸癌、肺癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、及び腎細胞癌（ＲＣＣ）から選択される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、がん患者に、トポイソメラーゼ阻害剤と併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、がん患者に、ｍＴＯＲ阻害剤と併用して投与され、がんは、乳癌、腎臓癌、膵癌、胃腸癌、肺癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、及び腎細胞癌から選択される。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ−０１２８、及びＡＺＤ８０５５から選択される。実施形態によっては、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）及び１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）から選択される。１つの実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）である。１つの実施形態において、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）である。１つの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。１つの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムスである。１つの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＬＮ−０１２８である。１つの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＺＤ８０５５である。
【０６３３】
ある特定の実施形態において、化合物１は、乳癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、乳癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６３４】
ある特定の実施形態において、化合物１は、腎臓癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、腎臓癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６３５】
ある特定の実施形態において、化合物１は、膵癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、膵癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６３６】
ある特定の実施形態において、化合物１は、胃腸癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、胃腸癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６３７】
ある特定の実施形態において、化合物１は、肺癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、肺癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６３８】
ある特定の実施形態において、化合物１は、神経内分泌腫瘍患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、神経内分泌腫瘍患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６３９】
ある特定の実施形態において、化合物１は、腎細胞癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、腎細胞癌患者に、エベロリムスと併用して投与される。
【０６４０】
同じく本明細書に包含されるのは、患者に安全かつ有効に投与可能な抗がん薬または抗がん剤の投薬量を増加させる方法であり、本方法は、患者（例えば、ヒト）に、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、第二抗がん剤と併用して投与することを含む。この方法により恩恵を受ける可能性がある患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸、またはそれらの組合せの特定癌を治療するための抗がん剤に関連した副作用に苦しむと思われる患者である。化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物の投与は、そのままでは抗がん剤の量を制限することになってしまう重篤度の副作用を軽減または減少させる。
【０６４１】
同じく本明細書に包含されるのは、患者に安全かつ有効に投与可能な抗がん薬または抗がん剤の投薬量を減少させる方法であり、本方法は、患者（例えば、ヒト）に、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、第二抗がん剤と併用して投与することを含む。この方法により恩恵を受ける可能性がある患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸、またはそれらの組合せの特定癌を治療するための抗がん剤に関連した副作用に苦しむと思われる患者である。化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物の投与は、抗がん剤の活性を増強し、これにより、効力を維持したまま抗がん剤の用量を低下させることが可能になり、その結果、抗がん剤の量を制限していた重篤度の副作用を軽減または減少させることができる。
【０６４２】
１つの実施形態において、化合物１は、患者への抗がん剤の投与に関連した有害作用が発生する前、最中、または後に、約０．１〜約２０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、または約１〜約１５ｍｇの範囲の量で、毎日投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、抗がん剤に関連する副作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定作用剤と併用して投与され、そのような副作用として好中球減少症または血小板減少症があるが、これらに限定されない。
【０６４３】
１つの実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、望ましくない血管新生に関連した、またはそのような血管新生を特徴とする疾患及び障害の患者に、さらなる活性成分と併用して投与され、さらなる活性成分として、抗がん剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイド剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４４】
別の実施形態において、本明細書に包含されるのは、がんの治療、予防、及び／または管理方法であり、本方法は、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、少なくとも１つの抗がん療法と併用して（例えば、その前、最中、または後に）投与することを含み、抗がん療法として、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、またはがんの治療、予防、及び／または管理のために現在使用されている非薬物系療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中提供される化合物と他の抗がん療法の併用は、ある特定の患者には予期せず有効である独自の治療レジメンを提供する可能性がある。理論に制限されるものではないが、少なくとも１つの抗がん療法と同時に投与された場合、化合物１は、相加または相乗効果をもたらす可能性があると思われる。
【０６４５】
本明細書中いずれかの箇所で記載されるとおり、本明細書に包含されるのは、他の抗がん療法に関連した有害または望ましくない効果の低減、治療、及び／または予防方法であり、他の抗がん療法として、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物、及び他の活性成分は、他の抗がん療法に関連した有害作用の発生前、最中、またはその後に、患者に投与することができる。
【０６４６】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、またはビタミンＤ補充の１種または複数を、化合物１とともに投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、化合物１を用いた治療の前に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、各サイクルにおいて化合物１の最初の用量の投与の前に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、化合物１を用いた治療の少なくとも３日前から投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、各サイクルにおいて化合物１の最初の用量の投与の前に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、各サイクルにおいて化合物１の最初の用量の投与の少なくとも３日前から投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、各サイクルにおいて化合物１の最初の用量の投与の前に投与すること、及び各サイクルにおいて化合物１の最後の用量の投与の後に続けることを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、各サイクルにおいて化合物１の最初の用量の投与の少なくとも３日前から投与すること、及び各サイクルにおいて化合物１の最後の用量の投与の少なくとも３日後まで続けることを含む（例えば、化合物１が１日目〜５日目に投与される場合、少なくとも８日目まで）。１つの実施形態において、本明細書中提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充を、各サイクルの１日目の投与の少なくとも３日前から投与すること、及び各サイクルにおいて化合物１の最後の用量の投与から３日後以降も続けることを含む（例えば、化合物１が１日目〜５日目に投与される場合、８日目以降も投与、化合物１が１日目〜３日目及び８日目〜１０日目に投与される場合、１３日目以降も投与）。
【０６４７】
ある特定の実施形態において、カルシウム補充は、分割用量で投与して少なくとも１日あたり１２００ｍｇのカルシウム元素が送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、カルシウム補充は、炭酸カルシウムとして、１日３回、経口（ＰＯ）投与の５００ｍｇ用量で投与される。
【０６４８】
ある特定の実施形態において、カルシトリオール補充は、１日１回（ＰＯ）で０．２５μｇのカルシトリオールが送達されるように、投与される。
【０６４９】
ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、１日１回約５００ＩＵ〜約５０，０００ＩＵのビタミンＤが送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、１日１回約１０００ＩＵのビタミンＤが送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、毎週約５０，０００ＩＵのビタミンＤが送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、１日１回約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３が送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、１日１回約５００ＩＵのビタミンＤが送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、毎週約５０，０００ＩＵのビタミンＤが送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、毎週約２０，０００ＩＵのビタミンＤが送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、１日１回約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３が送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、毎週約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３が送達されるように、投与される。ある特定の実施形態において、ビタミンＤ補充は、毎週約２０，０００ＩＵビタミンビタミンＤ２またはＤ３が送達されるように、投与される。
【０６５０】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物及びｄｏｘｅｔａｘｏｌは、以前にカルボ／ＶＰ１６及び放射線治療で治療を受けたことがある非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０６５１】
移植療法との併用
化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低下させるために使用することができる。したがって、本明細書に包含されるのは、がんの治療、予防、及び／または管理方法であり、本方法は、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、移植療法と併用して投与することを含む。
【０６５２】
当業者ならお気づきのとおり、がんの治療は、疾患のステージ及び機構に基づく場合が多い。例えば、がんのある特定ステージで白血病性形質転換が発症するのは不可避であるため、抹消血液幹細胞、造血幹細胞製剤、または骨髄の移植が必要となる場合がある。化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物、と移植療法の併用は、類を見ない及び予期しない相乗効果をもたらす。詳細には、本明細書中提供される化合物１の配合物は、免疫調節活性を呈し、これは、がんの患者に移植療法と同時に投与された場合に、相加または相乗効果をもたらす可能性がある。
【０６５３】
化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、移植療法との併用で、移植の侵襲的手技に関連した合併症及びＧＶＨＤのリスクを低下させるように働く可能性がある。本明細書中包含されるのは、がんの治療、予防、及び／または管理方法であり、本方法は、患者（例えば、ヒト）に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、臍帯血、胎盤血、抹消血液幹細胞、造血幹細胞製剤、または骨髄の移植前、最中、または後に投与することを含む。本明細書中提供される方法で使用するのに適した幹細胞の複数の例が、米国特許第７，４９８，１７１号に記載されており、この開示は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【０６５４】
１つの実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、急性骨髄性白血病の患者に、移植前、最中、または後に投与される。
【０６５５】
１つの実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、多発性骨髄腫の患者に、自家末梢血前駆細胞の移植前、最中、または後に投与される。
【０６５６】
１つの実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）の患者に、自家末梢血前駆細胞の移植前、最中、または後に投与される。
【０６５７】
サイクル治療
ある特定の実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、治療されるがんに関係なく、患者に周期的に投与される。サイクル治療は、一定期間の活性作用剤の投与、続いて一定期間の休止、そしてこの順次投与の繰り返しを含む。サイクル治療は、１つまたは複数の治療に対する抵抗性の発生を減少させ、１つの治療の副作用を回避または減少させ、及び／または治療の有効性を改善することができる。
【０６５８】
ある特定の実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、約１週間または２週間の休止期間を含む４〜６週間サイクルで単回または分割用量で毎日投与される。ある特定の実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、２８日サイクルのうち１〜１０日間連続で単回または分割用量で毎日投与され、次いで２８日サイクルの残りの期間、投与しない休止期間になる。周期的方法は、さらに、投薬サイクルの頻度、回数、及び長さを増大させることを可能にする。すなわち、ある特定の実施形態において本明細書に包含されるのは、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物が単独で投与される場合に典型的なものよりも多いサイクルで、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を投与することである。ある特定の実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、典型的には用量制限毒性を患者で引きおこし、その患者に対して第二活性成分も投与されなくなる回数よりも多い回数のサイクルで投与される。
【０６５９】
１つの実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、化合物１が約０．１〜約２０ｍｇ／ｄの用量で投与されるように３または４週間毎日または連続的に投与され、続いて１または２週間の中断が入る。
【０６６０】
別の実施形態において、４〜６週間のサイクルの間、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、静脈内投与され、第二活性成分は経口投与され、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物の投与は、第二活性成分の３０〜６０分前に行われる。ある特定の実施形態において、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物及び第二活性成分は併用されて、毎サイクル、約９０分間かけて、静脈内注射で投与される。ある特定の実施形態において、１回のサイクルは、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物、及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第二活性成分を、３〜４週間毎日投与し、その後１または２週間休止することを含む。ある特定の実施形態において、併用治療が患者に投与されるサイクルの回数は、約１回〜約２４回のサイクル、約２〜約１６回のサイクル、または約４〜約３回のサイクルの範囲である。
【０６６１】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるサイクル治療は、治療サイクル中に、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を投与することを含み、治療サイクルは、最長５日までの投与期間、続いて休止期間を含む。１つの実施形態において、治療サイクルは、５日間の投与期間、続いて休止期間を含む。１つの実施形態において、治療サイクルは、最長１０日までの投与期間、続いて休止期間を含む。１つの実施形態において、休止期間は、約１０日間〜最長約４０日までである。１つの実施形態において、治療サイクルは、最長１０日までの投与期間、続いて約１０日間〜最長約４０日までの休止期間を含む。１つの実施形態において、治療サイクルは、最長１０日までの投与期間、続いて約２３日間〜最長約３７までの休止期間を含む。１つの実施形態において、休止期間は、約２３日間〜最長約３７日までである。１つの実施形態において、休止期間は、２３日間である。１つの実施形態において、治療サイクルは、最長１０日までの投与期間、続いて２３日間の休止期間を含む。１つの実施形態において、休止期間は、３７日間である。１つの実施形態において、治療サイクルは、最長１０日までの投与期間、続いて３７日間の休止期間を含む。
【０６６２】
１つの実施形態において、治療サイクルは、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、２８日サイクルの１日目から５日目まで投与することを含む。別の実施形態において、治療サイクルは、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、２８日サイクルの１日目から１０日目まで投与することを含む。１つの実施形態において、治療サイクルは、４２日サイクルの１日目から５日目まで投与することを含む。別の実施形態において、治療サイクルは、４２日サイクルの１日目から１０日目まで投与することを含む。別の実施形態において、治療サイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで及び１５日目から１９日目まで投与することを含む。別の実施形態において、治療サイクルは、２８日サイクルの１日目から３日目まで及び８日目から１０日目まで投与することを含む。
【０６６３】
１つの実施形態において、治療サイクルは、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物を、２８日サイクルの１日目から２１日目まで投与することを含む。別の実施形態において、治療サイクルは、７日サイクルの１日目から５日目まで投与することを含む。別の実施形態において、治療サイクルは、７日サイクルの１日目から７日目まで投与することを含む。
【０６６４】
本明細書中記載される治療サイクルはどれでも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上の回数のサイクルを繰り返すことができる。ある特定の場合、本明細書中記載されるとおりの治療サイクルは、１〜約２４回のサイクル、約２〜約１６回のサイクル、または約２〜約４回のサイクルを含む。ある特定の場合、本明細書中記載されるとおりの治療サイクルは、１〜約４回のサイクルを含む。ある特定の実施形態において、サイクル１〜４は、全て２８日サイクルである。ある特定の実施形態において、サイクル１は４２日サイクルであり、サイクル２〜４は、２８日サイクルである。実施形態によっては、化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、１〜１３回の２８日サイクルで（例えば約１年間）投与される。ある特定の場合、サイクル治療は、サイクル回数を制限せず、治療は疾患進行するまで続けられる。複数のサイクルは、ある特定の場合、本明細書中記載される投与期間及び／または休止期間の長さの変更を含むことができる。
【０６６５】
１つの実施形態において、治療サイクルは、化合物１を、約０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１０．８ｍｇ／日、または１２．２ｍｇ／日の投薬量で、１日１回投与することを含む。１つの実施形態において、治療サイクルは、化合物１を、約０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１０．８ｍｇ／日、１２．２ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日の投薬量で、１日１回投与することを含む。１つの実施形態において、治療サイクルは、化合物１を、約０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、または３．６ｍｇ／日の投薬量で、１日１回投与することを含む。そのような実施形態のいくつかにおいて、治療サイクルは、２８日サイクルの１日目〜３日目に、化合物１を、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、または３．６ｍｇの投薬量で投与することを含む。他の実施形態において、治療サイクルは、２８日サイクルの１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、化合物１を、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、または３．６ｍｇの投薬量で投与することを含む。他の実施形態において、治療サイクルは、２８日サイクルの１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、化合物１を、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の投薬量で投与することを含む。
【０６６６】
化合物１、例えば、本明細書中提供される化合物１の配合物は、治療サイクル中の全ての投与期間の間、同一量で投与することができる。あるいは、１つの実施形態において、化合物は、投与期間中、異なる用量で投与される。
【０６６７】
１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、サイクルで対象に投与され、このサイクルは、２８日サイクル中、少なくとも５日間、配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、サイクルで対象に投与され、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、配合物は、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように投与される。１つの実施形態において、配合物は、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように投与される。１つの実施形態において、配合物は、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で送達するように投与される。１つの実施形態において、本明細書中提供される化合物１の配合物は、サイクルで対象に投与され、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、配合物は、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように投与される。１つの実施形態において、配合物は、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように投与される。１つの実施形態において、配合物は、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で送達するように投与される。
【０６６８】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの少なくとも５日間、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。別の実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＡＭＬの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。
【０６６９】
１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの少なくとも５日間、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。別の実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。１つの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象に、本明細書中提供される化合物１の配合物を、サイクルで投与することによるＭＤＳの治療方法であり、このサイクルは、２８日サイクルの１日目から５日目及び１５日目から１９日目まで、化合物１を約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で送達するように配合物を投与することを含む。
【０６７０】
患者集団
本明細書中提供される方法のある特定の実施形態において、対象は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。対象は、男性対象でも女性対象でも可能である。
【０６７１】
本明細書中提供される方法に特に有用な対象として、ヒトがん患者、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病をはじめとする白血病と診断されたヒトがん患者が挙げられる。ある特定の実施形態において、対象は、急性前骨髄球性白血病と診断されたことがない。
【０６７２】
実施形態によっては、対象は、正常よりも高い芽球集団を有する。実施形態によっては、対象は、少なくとも１０％の芽球集団を有する。実施形態によっては、対象は、１０〜１５％の芽球集団を有する。実施形態によっては、対象は、少なくとも１５％の芽球集団を有する。実施形態によっては、対象は、１５〜２０％の芽球集団を有する。実施形態によっては、対象は、少なくとも２０％の芽球集団を有する。実施形態によっては、対象は、約１０〜１５％、約１５〜２０％、または約２０〜２５％の芽球集団を有する。他の実施形態において、対象は、１０％未満の芽球集団を有する。本明細書中記載される方法の文脈において、１０％未満の芽球集団を有する有用な対象には、理由を問わず当該分野の医師の判断に従って、本明細書中提供される化合物を、単独でまたは第二活性作用剤と併用して用いる治療の必要がある対象が含まれる。
【０６７３】
実施形態によっては、対象は、白血病に関して対象の米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアに基づいて治療される。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０〜５の尺度で点数をつけることができ、０は、無症候であることを示し；１は、症候性であるが、完全に歩行可能であることを示し；２は、症候性であり、日中の＜５０％をベッドで過ごすことを示し；３は、症候性であり、＜５０％をベッドで過ごすが、ベッドから離れられないわけではないことを示し；４は、ベッドから離れられないことを示し；５は、死亡を示す。実施形態によっては、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが０または１である。実施形態によっては、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが０である。実施形態によっては、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが１である。他の実施形態において、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアが２である。
【０６７４】
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法は、白血病の治療を以前に受けたことがない対象の治療を包含する。実施形態によっては、対象は、同種骨髄移植を受けたことがない。実施形態によっては、対象は、幹細胞移植を受けたことがない。実施形態によっては、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けたことがない。実施形態によっては、対象は、白血病のためのどのような治験薬による治療も受けたことがない。実施形態によっては、対象は、全身性糖質コルチコイドで治療されたことがない。
【０６７５】
他の実施形態において、本方法は、白血病の治療を以前に受けたことがある、または現在受けている対象を治療することを包含する。例えば、対象は、白血病の標準治療レジメンで以前に治療されたことがある、または現在治療されていてもよい。対象は、当該分野の医師に既知の任意の標準治療レジメンで治療されたことがあってもよい。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１つの導入／再導入または地固めＡＭＬレジメンで以前に治療されたことがある。実施形態によっては、対象は、地固めレジメンの一部として、自家骨髄移植または幹細胞を受けたことがある。実施形態によっては、骨髄または幹細胞移植は、本明細書中提供される方法による治療の少なくとも３ヶ月前に行われたものである。実施形態によっては、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けたことがある。実施形態によっては、ヒドロキシウレア治療は、本明細書中提供される方法による治療の前、２４時間以内に行われたものである。実施形態によっては、対象は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）を用いた事前導入または地固め療法を受けたことがある。実施形態によっては、対象は、全身性糖質コルチコステロイドを用いた治療を受けたことがある。実施形態によっては、糖質コルチコステロイド治療は、本明細書中提供される方法による治療の前、２４時間以内に行われたものである。他の実施形態において、本方法は、がんの治療を以前に受けたことがあるが、標準治療に対して非反応性である対象を治療することを含む。
【０６７６】
同じく包含されるのは、再発または難治性白血病である対象の治療方法である。実施形態によっては、対象は、世界保健機構（ＷＨＯ）により定義されるとおり、再発または難治性ＡＭＬサブタイプと診断されている。再発または難治性疾患は、ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＡＭＬの場合も、続発性ＡＭＬ、例えば、治療関連ＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）の場合もある。
【０６７７】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とする白血病の治療に使用される。１つの実施形態において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【０６７８】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、ＩＤＨ２の突然変異アレルの存在を特徴とするＡＭＬの治療に使用される。１つの実施形態において、ＩＤＨ２の突然変異アレルは、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである。
【０６７９】
すなわち、本明細書中提供される化合物を用いた治療は、他の治療方法に反応しない患者に代替手段を提供する可能性がある。実施形態によっては、そのような他の治療方法は、グリベック（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）を用いた治療を包含する。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法である。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、グリベック（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）耐性フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法である。
【０６８０】
実施形態によっては、本明細書中提供される方法は、薬剤耐性白血病、例えばＣＭＬなどの治療に使用される。すなわち、本明細書中提供される化合物を用いた治療は、他の治療方法に反応しない患者に代替手段を提供する可能性がある。実施形態によっては、そのような他の治療方法は、グリベック（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）を用いた治療を包含する。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、Ｐｈ＋ＣＭＬの治療方法である。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、グリベック（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）耐性Ｐｈ＋ＣＭＬの治療方法である。
【０６８１】
同じく包含されるのは、対象の年齢を問わず、対象の治療方法であるが、もっとも疾患または障害によっては、ある特定の年齢群により一般的に見られる。実施形態によっては、対象は、少なくとも年齢１８歳である。実施形態によっては、対象は、年齢１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳超である。他の実施形態において、対象は、年齢６５歳未満である。実施形態によっては、対象は、年齢１８歳未満である。実施形態によっては、対象は、年齢１８、１５、１２、１０、９、８、または７歳未満である。
【０６８２】
実施形態によっては、本方法は、少なくとも年齢５０歳の対象で使用される可能性があるが、それより若い対象でも同じく本方法の恩恵を受ける可能性がある。他の実施形態において、対象は、年齢が、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、及び少なくとも７０歳である。別の実施形態において、対象は、細胞遺伝学的有害所見を持つ癌を有する。「細胞遺伝学的有害所見」は、任意の非二倍体核型、または３つ以上の染色体異常と定義される。別の実施形態において、対象は、年齢が少なくとも６０歳であり、細胞遺伝学的有害所見を持つ癌を有する。別の実施形態において、対象は、年齢が６０〜６５歳であり、細胞遺伝学的有害所見を持つ癌を有する。別の実施形態において、対象は、年齢が６５〜７０歳であり、細胞遺伝学的有害所見を持つ癌を有する。
【０６８３】
ある特定の実施形態において、治療される対象は、本明細書中提供される方法による治療の３ヶ月以内に、心筋梗塞の病歴がない。実施形態によっては、対象は、本明細書中提供される方法による治療の３ヶ月以内に、脳血管発作または一過性脳虚血発作の病歴がない。実施形態によっては、対象は、本明細書中提供される方法による治療の２８日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症をはじめとする血栓塞栓症を発症したことがない。他の実施形態において、対象は、制御不能の血管内凝固を起こしたことがない、または現在起こしていない。
【０６８４】
がん患者は臨床症候が一様ではなく、様々な臨床転帰を有するため、患者が受ける治療も、患者の予後に応じて変わり得る。当該分野の医師なら、過度の実験を行わずに、個々のがん患者の治療に有効に使用可能な、特定の第二作用剤、手術の種類、及び薬以外に基づく標準治療の種類を容易に決定することができる。
【０６８５】
当然のことながら、本明細書中提供される化合物と、１種または複数の上記化合物と、及び任意選択で１種または複数のさらなる薬理学的活性物質の適切な組合せは、それぞれが、本明細書中企図される。
【０６８６】
活性の評価
標準の生理学的、薬理学的、及び生化学的手順が、化合物の試験に利用可能であり、それにより所望の活性を保持する化合物が同定される。
【０６８７】
そのようなアッセイとして、例えば、実施例セクションに記載されるアッセイをはじめとする細胞アッセイがある。
【０６８８】
本明細書中提供される実施形態は、以下の実施例を参照することにより、より深く理解できる。これらの実施例は、本明細書中提供される医薬組成物及び剤形を例示することを意味し、いかなるやり方でも制限するものではない。
【実施例】
【０６８９】
以下の実施例は、制限ではなく例示として提供される。説明及び実施例において以下の略号が使用される。
ＳＷＦＩ：注射用滅菌水
ＷＦＩ：注射用水
Ｄ５Ｗ：５％ブドウ糖水溶液
ＨＰβＣＤまたはＨＰＢＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ＳＢＥβＣＤ：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩
ＣＤ：シクロデキストリン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＦＤＭ：凍結乾燥顕微鏡
ＳＥＭ：走査型電子顕微鏡
ＬＴ−ＤＳＣ：低温示差走査熱量測定
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着
ＴＧＡ：熱重量分析
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＫＦ：カールフィッシャー
【０６９０】
本明細書中、実施例における「化合物１、Ｃ型」または「Ｃ型」または「ＡＰＩ」は、Ｃ型結晶形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを示す。本明細書中、実施例における「化合物１、Ａ型」または「Ａ型」は、Ａ型結晶形の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドを示す。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの物理及び化学特性を表１にまとめる。
表１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの物性及び化学特性の概要
【表２１】
2020526501.tif 000030
【０６９１】
実施例１：溶媒の選択
溶媒スクリーニングを行なって、ＩＣＨ（医薬品規制調和国際会議）Ｑ３Ｃガイダンスに列挙されるクラス３溶媒から適切なものを同定した、というのもクラス３溶媒は、５０ｍｇ／日というより高い一日曝露許容量（ＰＤＥ）を有するからである。１）水との良好な混和性、及び２）凍結乾燥プロセス中に容易に除去可能であるように、十分に低い融点を有するものを、良い溶媒候補とみなした。化合物１溶解性は、２０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ４．２を用いた一連の混合溶媒で試験した。結果を表２に示す。
表２：溶媒と緩衝液の混合物における化合物１の溶解性
【表２２】
2020526501.tif 000031
【０６９２】
試験した溶媒系のほとんどで、薬物溶解度は、１０ｍｇ／ｍＬ未満であるが、ただし１００％ギ酸または１００％ＤＭＳＯは例外で、これらは、１００ｍｇ／ｍＬ超の薬物溶解度をもたらすことがわかった。試験目的は、プロセス中に使用される溶媒量を少量にするため（したがって、限られた溶媒除去しか必要とされない）、高い溶解度の溶媒を得ることであった。したがって、ギ酸及びＤＭＳＯが、さらなる配合物開発のための主要溶媒２種と同定された。
【０６９３】
様々な比のギ酸／ＤＭＳＯ混合物で、引き続き溶解度試験を行い、２種の溶媒を使用することによる相乗作用がなにか存在するかどうかを評価した。
表３：ギ酸とＤＭＳＯの混合物に対する化合物１の溶解度
【表２３】
2020526501.tif 000032
【０６９４】
表３に示すとおり、全てのギ酸／ＤＭＳＯ混合物の溶解度は、いずれかの溶媒単独のものよりはるかに低かった。したがって、ＡＰＩプレミックスは、ギ酸またはＤＭＳＯいずれか単独で調製すべきであるとの結論に達した。
【０６９５】
実施例２：可溶化剤の選択
シクロデキストリン（ＣＤ）は、水溶性の乏しい薬化合物の水溶性を高めるために最も一般的に使用される複合体形成剤である。全てのシクロデキストリン誘導体のうち、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）だけが、承認非経口製剤で使用されてきている。したがって、これら２種のシクロデキストリンだけを、この試験で評価した。
【０６９６】
第一段階として、水溶液での薬物溶解度を、ＨＰβＣＤ（クレプトース（登録商標）、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製）またはＳＢＥβＣＤ（Ｄｅｘｏｌｖｅ（登録商標）、Ｃｙｃｌｏｌａｂ製）いずれかの濃度の関数として、１、２、及び６日目の時点で、周辺温度で測定した。結果を表４に示す。
表４：Ｄｅｘｏｌｖｅまたはクレプトースを含有する水溶液に対する化合物１の溶解性
【表２４】
2020526501.tif 000033
【０６９７】
概して、化合物１の溶解度は、両種のＣＤにおいて互角であった。化合物１の溶解度は、ＣＤ濃度の上昇とともに上昇した。ＣＤが濃度４０％以上で使用されると、溶液は非常に粘性が高くなり、これは、溶液に対する薬物の溶解速度を妨げるように思われた。ＣＤを＞２５％含有する溶液の凍結乾燥は、概して、困難である。したがって、その後の溶解度試験を、４種のＣＤ濃度レベルで行った３、９、１５、及び２５％ｗ／ｗ。クレプトース（登録商標）及びＤｅｘｏｌｖｅ（登録商標）に加えて、２種の他のＣＤ市販品も評価した。すなわち、Ｌｉｇａｎｄ製のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＳＢＥβＣＤ）及びＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓが提供するＨＰβＤＣのジェネリック品である。溶媒の種類及びレベルが薬物溶解度に与える影響を、この試験では評価した。ギ酸またはＤＭＳＯを、様々な溶媒対ＣＤモル比（０．４：１、１：１、２．５：１、５：１、及び１０：１）で、溶液に加えた。２４時間後及び４８時間後の溶解性データを収集した；薬物の化学的安定性リスクを理由に、それより長い期間は、検討しなかった。したがって、今回、４８時間のデータのみが提供される。図３０は、様々なシクロデキストリン商品及び濃度、様々な溶媒種類、及び様々な溶媒対シクロデキストリン比での、化合物１の溶解度を示す。化合物１の溶解度は、溶液中のＣＤ濃度により主に影響を受ける一方、ＣＤの種類及び商品は溶解度に最小限の影響しか及ぼさないことがわかった。溶媒の種類に関しては、化合物１は、ＤＭＳＯではなくギ酸がシクロデキストリン溶液に加えられた場合のほうが高い溶解度を示した。ギ酸及びＤＭＳＯの両方について、溶媒対シクロデキストリン比が高くなるにつれて、薬物溶解度がわずかに上昇した。薬物溶解度に対する溶媒の効果は、ＣＤ濃度の効果とは対照的に、最小限であった。
【０６９８】
実施例３：緩衝剤の選択
ＩＶ投薬の際の薬物溶液のｐＨは、一般に、４〜７の範囲、及び／または５〜７の範囲にあることが好ましい。酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩を含む様々な薬学上許容される緩衝系を、それらの緩衝能力及びそれらの薬物溶解度に対する影響に関して検討した。酢酸緩衝剤は、凍結乾燥プロセス中に昇華してｐＨの移動をもたらす可能性があるため、この緩衝剤は、以降の評価から除外した。
【０６９９】
代替緩衝剤を評価するため、クレプトースを３％または２０％で用いて、一連の薬物溶液を調製した。溶液に、ギ酸またはＤＭＳＯを約０．１％ｗ／ｗ加えた。これは、それぞれのＡＰＩプレミックス濃度に相当する。緩衝強度が５０ｍＭ以上になると患者に刺激をもたらす可能性があるため、安息香酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩は２〜２０ｍＭの範囲の様々な緩衝強度で評価した。初期ｐＨが４．２または４．７の２０ｍＭのクエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、安息香酸緩衝剤、または乳酸緩衝剤も、溶液に加えた。各溶液の最終ｐＨ及び溶解度を、続いて測定した。結果を、表５及び表６に示す。
表５：クレプトース、溶媒、及び様々な緩衝剤を含有する溶液のｐＨ値
【表２５】
2020526501.tif 000034
表６：クレプトース、溶媒、及び様々な緩衝剤を含有する溶液に対する化合物１の溶解度
【表２６】
2020526501.tif 000035
【０７００】
クレプトースレベルが同じ場合は、溶媒の種類に関わらず、全ての緩衝化溶液が互角の溶解性を有していたが、ただし安息香酸溶液は例外で、これは他より非常に低い溶解度を示したことが観察された。また、ギ酸の存在下では、緩衝化溶液に対する薬物溶解度は、非緩衝化溶液のものよりわずかに低かった。対照的に、ＤＭＳＯの存在下での緩衝化溶液に対する溶解度は、非緩衝化溶液のものよりわずかに高かった。このことは、緩衝塩の種類によって溶媒分子との分子相互作用が異なる可能性があり、その結果、ＣＤ空洞に薬物が入る複合体形成に影響を及ぼす可能性があることを暗示している。ＤＭＳＯを含有する溶液は、試験した全ての緩衝剤でｐＨが４．２または４．７に良好に維持されることを示したが、安息香酸塩は例外であった。しかしながら、ギ酸を含有する試験溶液は全て、緩衝剤の種類及び最初のｐＨに関わらず、４未満のｐＨを示した。ギ酸の存在下でもバルク溶液の最終ｐＨを４超に維持するためには、ｐＨの変化に耐えるために４．７超の緩衝剤ｐＨが必要とされると思われる。緩衝剤は、ｐＨがその緩衝剤のｐＫａに近いまたは等しい場合に、最高の緩衝能を発揮するため、また安息香酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩は、それぞれ、ｐＫａが４．２、３．８６、及び４．４であるため、これらは、ｐＨを４超に支持することができる可能性は非常に低いと判断された。結果として、安息香酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、及び酒石酸緩衝剤は、検討から除外した。クエン酸は、３つのｐＫａ、３．１３、４．７６、及び６．３９を有し、高いｐＨ値で良好な緩衝能を発揮する。したがって、さらなる配合物開発において、クエン酸緩衝剤を選択した。
【０７０１】
続く試験において、１０％Ｄｅｘｏｌｖｅを、様々なｐＨ及び強度のクエン酸緩衝剤に、単独でまたはＡＰＩプレミックス濃度１５０ｍｇ／ｍＬに等しい量のギ酸とともに、溶解させた。図３１は、最終溶液ｐＨを、２〜２０ｍＭの範囲のクエン酸緩衝剤強度及び４．２〜５．３の範囲の初期緩衝剤ｐＨの関数として示す。溶液のｐＨは、予想どおり、緩衝化溶液のｐＨ及び強度とともに上昇した。２０ｍＭのクエン酸緩衝剤ｐＨ５．３を使用した場合、溶液ｐＨは、ギ酸を加えた後も、最終ｐＨを４．３に維持することができた。結果として、ギ酸を溶媒として使用した場合、再構築溶液ｐＨを４超に維持するためには、２０ｍＭのクエン酸緩衝剤ｐＨ５．３を配合物に加えることが推奨された。
【０７０２】
実施例４：凍結乾燥配合物の熱分析
この試験では、様々なＣＤ種類、ＣＤ濃度、溶媒種類、溶媒濃度、及び緩衝剤強度を有する様々なバルク溶液配合物の崩壊温度及びＴｇ’を特定するために、凍結乾燥顕微鏡（ＦＤＭ）及び低温示差走査熱量測定（ＬＴ−ＤＳＣ）を用いて一連の熱分析を行った。一般に、配合物系のＴｇ’及び崩壊温度が上昇するにつれて、凍結乾燥サイクル時間は短縮され、凍結乾燥中のケーキ安定性が良好になる。
【０７０３】
表７に、この試験の一部として得られた熱特性評価結果を、米国出願公開第２０１７−０１９６８４７号に開示される例示配合物と合わせて、まとめる
表７：シクロデキストリン系配合物の崩壊温度
【表２７】
2020526501.tif 000036
2020526501.tif 000037
【０７０４】
表７に開示される最後の４つの配合物は、米国出願公開第２０１７−０１９６８４７号に記載されている。
【０７０５】
表７に示すとおり、ＬＴ−ＤＳＣで測定した試験配合物のＴｇ′は全て、ＦＤＭにより測定したそれらの崩壊温度と非常に近かった。一般に、Ｔｇ′は、それぞれに相当する崩壊温度より１〜２℃低かった。崩壊温度は、クレプトース濃度が３％から１５％に上昇すると−１４．７℃から−８．６℃に上昇し、その後、クレプトース濃度が１５％から２５％に上昇した場合でも、そのままで変化しなかった。同じ１０％のクレプトースレベルでも、緩衝強度が２ｍＭから２０ｍＭに上昇すると崩壊温度は、−７．７℃から−１０．７℃に低下した。溶媒種類及び溶媒レベルは、崩壊温度に最小限の影響しか示さず、明らかな傾向というものは観察されなかった。シクロデキストリンの種類は、崩壊温度に最も顕著な影響を及ぼす可変項目であることが明らかとなり、ＳＢＥβＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）またはＤｅｘｏｌｖｅ（登録商標））配合物は、それらに相対するＨＰβＣＤ（クレプトース（登録商標））配合物よりも低い崩壊温度を示した。崩壊温度が−１８℃である米国出願公開第２０１７−０１９６８４７号に開示される配合物との比較では、１０％クレプトースを含有する本明細書中開示される配合物は、−８．２℃〜−１１．１℃のより高い崩壊温度をもたらした。このことは、一次乾燥棚温度が−１６℃である凍結乾燥サイクルが、本明細書中開示される配合物を非常に良く保存することを示した。そうはいうものの、プロセス関連リスクを最小限に抑えるため、出発点として同一凍結乾燥サイクルを使用し、必要に応じて、それをさらに修飾することを選択した。
【０７０６】
実施例５：配合物Ｉａの配合及びプロセス評価
表８に示す配合物組成を有する実験室規模のバッチを、３ｋｇバッチ規模で調製した。
表８：３ｋｇの試行バッチの配合物組成
【表２８】
2020526501.tif 000038
ａ：乾燥時に除去；ｂ：５％過充填とする（８．４ｍＬ／バイアルの充填体積）
【０７０７】
化合物１を、最初に２２０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯプレミックスとして調製し、次いで緩衝化クレプトース溶液に滴下した。配合が完了したら、溶液を０．２２μｍＰＶＤＦフィルターで濾過して、８．４ｇ／バイアルの充填重量で２０ｃｃＩ型ガラスバイアルに充填し、次いで表９に示す凍結乾燥サイクルパラメータの凍結乾燥機に積載した。
【０７０８】
一次乾燥後及び二次乾燥の間、試料を抜き出して、溶媒レベルを乾燥時間の関数として求めた。完成した製剤の分析結果を、表１０に示す。残存ＤＭＳＯレベルは、６７℃で２４時間の二次乾燥後、約６ｍｇ／バイアルであったので、およそ２９％の除去に達した（初期レベル：約８．６ｍｇ／ｍＬ）。なお、溶媒除去の大半は、一次乾燥中に起こり、二次乾燥中の溶媒レベルの低下は極小であった。凍結乾燥ケーキの外観及び再構築溶液を記録した。これらは、許容できることがわかった。
表９：凍結乾燥サイクルパラメータ
【表２９】
2020526501.tif 000039
表１０：試行バッチの製剤の特性評価
【表３０】
2020526501.tif 000040
注：ＰＤ＝一次乾燥；ＳＤ＝二次乾燥
【０７０９】
凍結乾燥ケーキのアッセイは、実際のアッセイ値は９１．９％であったが、５％の過充填を考慮して、下限にあると記録された。残存溶媒が約６ｍｇ／ｍＬであるので、この配合物は、最大８ｍｇ／日の用量を潜在的に支持する可能性がある（上記で説明したとおり、ＤＭＳＯのＰＤＥレベルは５０ｍｇ／日である）。
【０７１０】
上記の試験結果に基づき、同一配合で少数の追加試行バッチを、配合用１ｋｇ実験室規模で調製し、薬物沈殿の潜在的リスクのみを評価した。配合物の情報及びアッセイ結果を、表１１に示す。最初の３つの試行バッチは、アッセイ値が最初から低く、周辺条件で８時間の貯蔵中に、時間とともにアッセイ値が低下していったため、上手くいかなかった。薬物粒子の沈殿は、貯蔵の４時間後、容器の底に目視で観察された。続いての３つの試行バッチでは、配合プロセスを修飾して、最初に投入する水の量を減らし、ＡＰＩプレミックスの分注量を減らし、ＡＰＩプレミックス添加中の混合を穏やかにした。結果として、最後の３つのバッチの初期アッセイ値は、大幅に改善された。しかしながら、３つのバッチ全てで、周辺条件で貯蔵して１９時間後、顕著なアッセイ値の下落が観察された。まとめると、データは、配合物が物理的に安定ではなく、薬物沈殿のリスクはかなり高いことを示した。したがって、３％ＣＤレベルを用いる「溶媒交換」配合物は、さらなる評価で検討しなかった。
表１１：「溶媒交換」配合物（ＤＭＳＯ中３％ＣＤ及び１３５ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ）のバルク溶液安定性評価
【表３１】
2020526501.tif 000041
＊：データは、Ｔ＝１９時間の時点で得た
【０７１１】
以下の３つの１ｋｇ試行バッチ（１−Ｂ、１−Ｃ、及び１−Ｄ）では、先の溶解度試験に基づき、クレプトースレベルを１０〜２０％に上昇させた。各バルク溶液の配合物組成を、表１２に記載する。薬物濃度及び緩衝剤組成が一定であるのとは対照的に、これら３つの配合物の可変項目は、クレプトースレベル及びＡＰＩプレミックス濃度に相当する初期ＤＭＳＯ投入量のみである。凍結乾燥サイクルパラメータを表１３に示す。二次乾燥温度はより低い５０℃を用いた。
表１２：１ｋｇ試行バッチの配合物組成
【表３２】
2020526501.tif 000042
ａ：５％過充填；ｂ：乾燥時に除去される。表中の数字は、最初の溶媒含有量を示す。
表１３：１ｋｇ試行バッチの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表３３】
2020526501.tif 000043
＊ＬＴＩバッチでは５０℃を使用；ＢＳＰバッチでは６０℃を使用
【０７１２】
３つのバッチの濾過後バルク溶液を、周辺条件で、最長８時間貯蔵した。各バッチのアッセイ値をｔ＝０、４、及び８時間で測定した。結果を表１４に示す。３つのバッチのバルク溶液は、目視検査では透明であるように見え、アッセイ値は８時間の期間中安定したままであった。３つのバッチの凍結乾燥ケーキを分析した。結果を表１５に示す。３つのバッチのアッセイ値は、全て、約１００％であり、各配合物中の個々の分解物／不純物は、全て０．１％未満であった。３つのバッチの残存ＤＭＳＯレベルは、約４ｍｇ／バイアルに低下しており、約２５〜４０％の溶媒除去を示した。
表１４：試行バッチのバルク溶液安定性評価
【表３４】
2020526501.tif 000044
表１５：ＤＭＳＯ系配合物の特性評価
【表３５】
2020526501.tif 000045
【０７１３】
上記のバッチに加えて、配合用１ｋｇバッチサイズの２つの複製試行バッチ、３−Ｂ１及び３−Ｂ２も、バッチ１−Ｂと同じ配合（１０％クレプトース、１７０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯプレミックス）で調製し、バルク溶液の保持時間のみを評価した。濾過後バルク溶液を、周辺条件で、１９時間貯蔵した。溶液は、透明のままであり、視認できる不溶性粒子はなく、アッセイ結果は、表１６に示すとおり安定したままであった。同様に、配合用１ｋｇバッチサイズの２つの他の複製試行バッチ、４−Ｃ１及び４−Ｃ２も、バッチ１−Ｃと同じ配合（１０％クレプトース、２２０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯプレミックス）で調製し、バルク溶液の保持時間のみを評価した。濾過後バルク溶液を、周辺条件で、８時間貯蔵した。溶液は、透明のままであり、視認できる不溶性粒子はなく、アッセイ値は、表１７に示すとおり安定したままであった。配合試験により、配合物中に１０％クレプトースを含むバルク溶液が、製造時間枠の間、十分な安定性をもたらすことができることが確認された。したがって、１−Ｃを、１０％ＣＤレベルを有する最終配合物として選択した。
表１６：試行バッチのバルク溶液安定性評価
【表３６】
2020526501.tif 000046
表１７：試行バッチのバルク溶液安定性評価
【表３７】
2020526501.tif 000047
【０７１４】
溶液安定性及び残存溶媒レベルについての上記結果を用いて、配合物中の初期ＤＭＳＯ量を減少させ、異なる種類のシクロデキストリンを用いることにより、さらに残存ＤＭＳＯレベルを低下させる努力がさらに行われた。ＡＰＩ−ＤＭＳＯプレミックス濃度を２２０ｍｇ／ｍＬから２７０ｍｇ／ｍＬへと上昇させて（ＤＭＳＯを用いた１ｍＬのすすぎを行う）、２つの１０Ｌ試行バッチを調製した。バッチは両方とも同一の配合組成（１０％ＣＤ及び２０ｍＭのクエン酸緩衝液ｐＨ５．３）を有していたが、表１８に示すとおり、異なる種類のシクロデキストリンを使用していた。凍結乾燥サイクルパラメータ及び凍結乾燥製剤特性を、それぞれ表１９及び表２０に示す。ＣＤの種類に関わらず、バッチは両方とも４．６ｍｇ／バイアルという同じ残存ＤＭＳＯレベルをもたらした。これは、最初に投入したＤＭＳＯ、５．２ｍｇ／バイアルの１１％除去に相当する。これら２つの試行を実行して、先の試行に比べて残存溶媒の減少に大きな改善が達成されなかったため、このアプローチはこれ以上追求せず、ＡＰＩ−ＤＭＳＯプレミックス濃度は、その後のプロセス開発作業において２２０ｍｇ／ｍＬに固定した。
表１８：ＤＭＳＯ系試行バッチの配合物組成
【表３８】
2020526501.tif 000048
ａ：５％過充填を用いる（８．４ｍＬ／バイアルの充填体積）；ｂ：乾燥時に部分除去される。表中の数字は、最初の溶媒含有量を示す。
表１９：試行バッチの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表３９】
2020526501.tif 000049
表２０：ＤＭＳＯ系凍結乾燥試行バッチの特性評価
【表４０】
2020526501.tif 000050
【０７１５】
さらなる試行バッチ、７−Ｄｅｘ１を、バッチ１−Ｃと同じ配合（ＣＤを除く）及びプロセスを用いて、５００ｍＬの実験室規模で、１０％Ｄｅｘｏｌｖｅ及び２２０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯプレミックスを用いて作製した。バルク溶液を、周辺条件で、最長２４時間貯蔵した。薬物の沈殿は、目視検査で観察されなかった。完成した製剤の試験結果を、バッチ１−Ｃのものと付き合わせて比較するために表２１に示す。２つのバッチ間で製剤特性が互角であることは、ＳＢＥβＣＤ系凍結乾燥物が相対する同等のクレプトース系配合物よりも非常に低い崩壊温度を有していたものの、現在の凍結乾燥サイクルがＳＢＥβＣＤ系配合物にも同様に適用可能であることを示唆する。Ｄｅｘｏｌｖｅ系及びクレプトース系配合物の両方で互角の結果が得られたものの、この種の配合物でより多くの実績があり、Ｄｅｘｏｌｖｅよりも良好な崩壊温度プロファイルを有することを理由に、クレプトースを最適のシクロデキストリンとして選択した。
表２１：Ｄｅｘｏｌｖｅ系及びクレプトース系配合物の特性評価
【表４１】
2020526501.tif 000051
2020526501.tif 000052
【０７１６】
実施例６：配合物１ａの再構築スキーム
ＤＭＳＯ系配合物Ｉａの組成が最終決定されたので、再構築スキームを評価して、再構築溶液がＩＶ投与に許容されるｐＨ及び重量モル浸透圧濃度を提示することを確実にした。好ましくは、ｐＨは、４〜７の範囲にとどまらなければならず、重量モル浸透圧濃度は、ヒト血漿重量モル浸透圧濃度の２８５〜２９５ｍＯｓｍ／ｋｇに可能な限り近くなければならない。市販されているＩＶ液で最も一般的に使用されている３種として、注射用水（ＷＦＩ）、通常生理食塩水（ＮＳ）、及び５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）が挙げられ、これらを評価した。様々な再構築スキームで再構築した溶液の重量モル浸透圧濃度及びｐＨ値を、表２２に示す。ＮＳまたはＤ５Ｗいずれかを単独で５〜１５ｍＬ体積で用いた場合、３７０ｍＯｓｍ／ｋｇより高い重量モル浸透圧濃度値をもたらすことがわかった。試験したビヒクル全ての中で、４ｍＬのＷＦＩ、または４ｍＬのＷＦＩと等量のＮＳもしくはＤ５Ｗとの混合物のみが、２６０〜２８０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度値を持つ再構築溶液を提供することができた。全ての再構築溶液のｐＨは、４．２〜４．５の範囲にあった。再構築スキームをできるだけ簡潔にするためには、４ｍＬのＷＦＩが、最良の選択肢であると判断された。再構築溶液の濃度が、実際の薬物量の１．０５ｍｇ／バイアル（５％の過充填）で０．２５ｍｇ／ｍＬに丸めた数値になり、再構築溶液の最終体積が４．２ｍＬ／バイアルであるようにするため、最終的に、再構築ビヒクル  体積は３．８ｍＬに調整された。
表２２：配合物Ｉａの再構築溶液の重量モル浸透圧濃度及びｐＨ測定
【表４２】
2020526501.tif 000053
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【０７１７】
実施例７：配合物Ｉａのプロセス規模拡大
配合物Ｉａの実現可能性が実験室試行で実証されたため、技術バッチを８．５Ｌ規模で製造した（バッチＡ）。表１３に示したのと同じ凍結乾燥サイクルを使用した。配合物Ｉａの規模拡大を確実に成功させるため、米国出願公開第２０１７−０１９６８４７号に開示されるプロセスの重要な操作手順に対して、徹底的なリスク評価を行った。同定されたリスク及び実施されたプロセス改善点を、以下の表２３にまとめる。
表２３：配合物Ｉａの規模拡大バッチで実施されたプロセス改善点
【表４３】
2020526501.tif 000055
2020526501.tif 000056
【０７１８】
バッチのリリース試験結果を表２４に示す。
表２４：規模拡大したバッチの配合物Ｉａのバッチ分析結果
【表４４】
2020526501.tif 000057
2020526501.tif 000058
【０７１９】
以下の表２５にまとめた以下のプロセス改善点を、さらに規模拡大したバッチで実施した：
表２５：配合物Ｉａ規模拡大バッチで実施したプロセス改善点
【表４５】
2020526501.tif 000059
2020526501.tif 000060
【０７２０】
例示バッチのバッチ分析結果を表２６に示す。
表２６：配合物Ｉａのバッチ分析結果
【表４６】
2020526501.tif 000061
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ＮＴ＝試験せず
【０７２１】
実施例８：配合物Ｉｂの配合及びプロセス評価
共溶媒としてギ酸を、及びシクロデキストリンとして１０％Ｄｅｘｏｌｖｅを含有する配合物の２つの試行バッチ、１−Ｄｅｘ２及び１−Ｄｅｘ３を、５００ｍＬ実験室規模で調製した。Ｄｅｘｏｌｖｅは、先の試行でクレプトースに匹敵する配合性能を実証済みであったため、これを両方のバッチに用いた。ギ酸に対する薬物溶解性が約１７０ｍｇ／ｍＬであるため、ギ酸を溶媒とするＡＰＩプレミックスを、２つのバッチで、それぞれ、濃度１５０ｍｇ／ｍＬ（８．５４ｍｇ／バイアルに等しい）及び１００ｍｇ／ｍＬ（１２．８１ｍｇ／バイアルに等しい）で調製した。再構築溶液のｐＨを４．０超にする目的で、クエン酸緩衝剤ｐＨは、４．２から５．３に上昇させた。凍結乾燥サイクルは、米国出願公開第２０１７−０１９６８４７号に開示される配合物で使用されたもののと同じままにした。２つのバッチの配合物組成を、表２７に示す。完成した製剤の分析結果を、表２８に示す。
表２７：実験室規模のギ酸系試行バッチの配合物組成
【表４７】
2020526501.tif 000063
ａ：５％過充填
ｂ：乾燥時に部分除去される。表中の数字は、１ｍＬのすすぎも含めた最初の溶媒含有量を表す。
表２８：ギ酸系試行バッチの凍結乾燥製剤の特性評価
【表４８】
2020526501.tif 000064
2020526501.tif 000065
【０７２２】
ギ酸は、沸点がＤＭＡ（１６５℃）またはＤＭＳＯ（１８９℃）よりもはるかに低い１００．８℃であるため、凍結乾燥中により容易に除去されることが想定された。ギ酸の減少率は、約３５％しかないことがわかった。さらに分析したところ、これが、ギ酸ナトリウムの形成によるらしいことが示された。ギ酸はｐＫａがバルク溶液ｐＨに近い３．７５であるため、ギ酸は解離してそのイオン型になることが可能である。ここでは、緩衝液の存在下、これらのイオンが遊離金属イオンと反応してより安定な生成物を形成することができる。この場合、クエン酸ナトリウムが緩衝系の一部として使用されており、したがって、これがギ酸ナトリウムの形成を招く可能性がある。いったんギ酸ナトリウムが形成されると、これは昇華による除去が非常に困難になる可能性がある。というのも、ギ酸ナトリウムは、非常に高い融点（２５３℃）を有するからである。ギ酸を効率的に除去するためには、重要なことは、ギ酸ナトリウムの形成を回避し、ギ酸をそのままの形にしておくことである。これは、バルク溶液のｐＨを低く（そのｐＫａより少なくとも１〜２単位低く）維持する、またはそうではなくて、系中のナトリウムなどのカウンターイオンを種類を問わずその存在を回避する（例えば、系から緩衝剤を除去することにより）、いずれかにより達成可能である。両方の選択肢を検討した後、最初に、系から緩衝剤を除去して評価することにした。
【０７２３】
溶媒除去に対する溶液ｐＨの効果を調べるため、引き続き実現可能性試験を行った。第一試行バッチ１−Ｆ２には、１０％Ｃａｐｔｉｓｏｌを使用し、緩衝剤は、配合物から除去した。第二試行バッチ２−Ｆ２は、バッチ１−Ｆ２と同じ配合物組成を有したが、ただし１０％Ｃａｐｔｉｓｏｌの代わりに１０％クレプトースを用いた。配合物組成を表２９に示す。溶媒組成は、１０Ｌバッチあたり１ｍＬの溶媒すすぎを加えて計算した。凍結乾燥サイクルを表１９に示す。完成した製剤の分析結果を表３０に示す。バッチ１−Ｆ２に緩衝剤が存在しない結果、バルク溶液ｐＨは３未満になり、残存ギ酸レベルは、先の５．６ｍｇ／バイアルから２．３ｍｇ／バイアルへと大幅に低下したことが観察された。さらにいっそう有望な結果が２−Ｆ２配合物で見られ、２−Ｆ２配合物は、０．４ｍｇ／バイアルというとても低い残存ギ酸レベルを示した、すなわち、溶媒の９５％減少である。
【０７２４】
どのような理論にも固執するつもりはないが、２つの試行間での残存ギ酸レベルの差は、Ｃａｐｔｉｓｏｌとクレプトースの間の化学構造の違いに起因するものであった。Ｃａｐｔｉｓｏｌは、スルホン酸ナトリウム塩がブチルエーテル基により親油性空洞に係留されているベータシクロデキストリン誘導体の混合物である。Ｃａｐｔｉｓｏｌ分子にナトリウムイオンが存在することで、低いｐＨ条件であっても、ある程度ギ酸ナトリウムの形成がもたらされる可能性がある。対照的に、クレプトースは、ベータシクロデキストリンの部分置換ポリヒドロキシプロピルエーテルであり、ナトリウムイオンがまったく会合していない。第二試行バッチの残存溶媒の結果に基づき、配合物２−Ｆ２を最終配合物Ｉｂとして選択した。
表２９：１０ｋｇギ酸系試行の配合物組成
【表４９】
2020526501.tif 000066
ａ：５％過充填せず（１バイアルあたり８．０ｍＬの充填体積）
ｂ：乾燥時に部分除去される。表中の数字は、最初の溶媒含有量を示す。
表３０：ギ酸系試行バッチの凍結乾燥製剤の特性評価
【表５０】
2020526501.tif 000067
【０７２５】
両方の試行バッチのバルク溶液を、７日間、周辺条件で貯蔵し、それらの物理的及び化学的安定性を評価した。表３１に、各配合物の、最初の時点及び７日後の、アッセイ及び不純物の結果を示す。配合物は両方とも、周辺条件で少なくとも７日間、物理的及び化学的に安定していた。
表３１：試行バッチのバルク溶液安定性評価
【表５１】
2020526501.tif 000068
【０７２６】
ギ酸系配合物とは別に、「二重溶媒」配合物の実現可能性も、開発中に評価した。ここでの前提は、各溶媒が５０ｍｇ／日のＰＤＥレベルで許容されるというものであった。４種の「二重溶媒」配合物を、１０Ｌ規模で調製し、ＡＰＩの半分を２７０ｍｇ／ｍＬでＤＭＳＯ溶液に溶解させ、残り半分を１５０ｍｇ／ｍＬでギ酸溶液に溶解させた。次いで、２つのＡＰＩプレミックス溶液を、バルク溶液に順番に加えた。表３２に、４種の配合物の組成を示す。バッチ１−Ｆ３及び１−Ｆ４は両方とも、１０％Ｃａｐｔｉｓｏｌを使用した。両者の間の唯一の違いは、Ｆ３がｐＨ５．３に緩衝されていたのに対して、Ｆ４は緩衝されていなかった。バッチ２−Ｆ３及び２−Ｆ４は、１０％クレプトースを用い、Ｆ３がｐＨ５．３に緩衝されていたのに対して、Ｆ４は緩衝されていなかった。
表３２：「二重溶媒」配合物の組成
【表５２】
2020526501.tif 000069
ａ：５％過充填せず（１バイアルあたり８．０ｍＬの充填体積）
ｂ：乾燥時に部分除去される。表中の数字は、最初の溶媒含有量を示す。
【０７２７】
４種の配合物の凍結乾燥製剤の特性を表３３に示す。ＤＭＳＯまたはギ酸いずれかの初期量は、単一溶媒のみを使用する配合物とは対照的に減少したものの、４種の配合物全てにおいて、残存ＤＭＳＯレベルは、かろうじて２．５ｍｇ／バイアル前後であり、一方で残存ギ酸レベルは、配合物Ｉｂのものに非常に近かった。この結果に基づき、「二重溶媒」配合物は、配合物Ｉｂに勝る利点をまったく与えなかったことから、さらに検討することはしなかった。
表３３：凍結乾燥「二重溶媒」配合物の特性評価
【表５３】
2020526501.tif 000070
2020526501.tif 000071
【０７２８】
実施例９：配合物Ｉｂの再構築スキーム
市販のＩＶ液を用いて、再構築試験を行った。市販のＩＶ液には、ＷＦＩ、ＮＳ、Ｄ５Ｗ、及び乳酸リンゲル（ＬＲ）が含まれた。ＮＳ希釈を伴う及び伴わない再構築溶液の重量モル浸透圧濃度を測定した。結果を表３４に示す。ＷＦＩを３ｍＬ以上用いると、重量モル浸透圧濃度は２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満になったが、Ｄ５ＷまたはＬＲを４〜２０ｍＬ用いると、重量モル浸透圧濃度は４００ｍＯｓｍ／ｋｇを超えた。ＮＳを単独で体積１３ｍＬ未満で用いた場合も、重量モル浸透圧濃度は３００ｍＯｓｍ／ｋｇを超えた。再構築にＮＳを１３〜１９ｍＬ用いた場合、重量モル浸透圧濃度は、２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに近かった。しかしながら、この量は、最高２０ｍｇの用量の場合の合計投与体積が４００ｍＬに近くなってしまうため、長時間の点滴が必要になると思われる。再構築体積は少ない方が望ましいため、別の市販されているＩＶ液、１／２生理食塩水（０．４５％塩化ナトリウム）も評価した。１／２通常生理食塩水４〜５ｍＬでも、２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度が達成できることがわかった。配合物Ｉｂの最終的な再構築スキームは、再構築の際バイアル中の最終溶液体積が５．０ｍＬであり薬物量が１．０ｍｇ／バイアル（過充填せず）であることを考えて、０．２ｍｇ／ｍＬの正確な濃度で再構築溶液を送達する目的で、１／２生理食塩水４．５ｍＬに決定された。
表３４：配合物Ｉｂの再構築溶液の重量モル浸透圧濃度及びｐＨ測定
【表５４】
2020526501.tif 000072
2020526501.tif 000073
【０７２９】
配合物Ｉｂの再構築溶液のｐＨは、下限（＜３．６）より低いことが記録されたが、これは許容されると判断された。
【０７３０】
実施例１０：配合物Ｉｂのプロセス規模拡大
３種類の凍結乾燥開発を行い、各凍結乾燥バッチで複数のバッチを製造して、バッチ規模を１０Ｌから臨床バッチ規模の３０Ｌに規模拡大した。
【０７３１】
第一の規模拡大バッチ：
第一の規模拡大バッチでは、３０Ｌの配合バッチ１つ及び１０Ｌの配合バッチ２つを調製した。配合物組成を、表３５に示す。バッチ３−Ｆ２−１は、３０Ｌバッチ規模で、ギ酸を用いた１５０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩプレミックスで調製した。プレミックスを、蠕動ポンプ及び０．６ｍｍシリコーン導管を通じて、１０秒ごとに１回５０μＬを加える速度で、配合容器に加えた。バッチ３−Ｆ２−２及び３−Ｆ２−３は、両方とも、１０Ｌバッチ規模で、ギ酸を用いた１００ｍｇ／ｍＬのＡＰＩプレミックスで調製した。Ｆ２−２とＦ２−３の間の唯一の違いは、ＡＰＩプレミックスの添加方法であった。Ｆ２−２では、ＡＰＩプレミックスの添加は、非常に速かった（最悪の場合のシナリオを試験するため、プレミックスを一度に全部、配合容器に直接まとめて注ぎ込んだ）が、一方Ｆ２−３は、バッチＦ２−１と同じＡＰＩプレミックス添加手順に従った。３つのバッチを全部、実験室凍結乾燥機で、表１９に示すのと同じ凍結乾燥サイクルを用いて凍結乾燥させた。規模拡大バッチＦ２−１の場合、バルク溶液試料は、配合容器から、ならびに工程内アッセイ検査のため、受入容器で最初、中間、及び最後から、採取した。バッチＦ２−２及びＦ２−３の濾過前及び濾過後バルク溶液アッセイも、試験した。Ｆ２−１及びＦ２−２の濾過バルク溶液を、受入容器中、周辺条件で、７日間貯蔵した。両方のバッチの物理的及び化学的安定性を検査した。
表３５：第一の規模拡大試行の配合
【表５５】
2020526501.tif 000074
ａ：５％過充填せず（１バイアルあたり８．０ｍＬの充填体積）
ｂ：乾燥時に部分除去される。表中の数字は、最初の溶媒含有量に該当する。
【０７３２】
表３６及び表３７は、それぞれ、バルク安定性及び完成した製剤の結果を表す。概して、３つのバッチは全て、許容される品質特性を示した。バッチＦ２−２は、ＡＰＩプレミックス添加速度が極端であったにも関わらず、工程内アッセイの結果は良好であり、バルク溶液安定性は、他の２つのバッチと互角であった。このことは、配合プロセスが堅牢であり、ＡＰＩプレミックス添加速度に影響されないことを示す。３つのバッチは全て、投入したギ酸の初期量に関わらず、狙い通り、残存ギ酸レベルが＜２．５ｍｇ／バイアルであった。残存ギ酸の除去動態は、プラトーに達しており、それは、初期溶媒レベルではなく凍結乾燥プロセス条件によって決定されるのではないかと考えられた。また、３０Ｌ配合バッチ規模への規模拡大は、成功した（３−Ｆ２−１）。
【０７３３】
気になったことに、これらのバッチの残存ギ酸レベルは、配合物開発バッチ２−Ｆ２で観察されたものより高かった。これらの規模バッチと配合物開発バッチとの間にはわずかな差しかなく、３−Ｆ２−３及び２−Ｆ２は、同一配合及び同一プロセスによるものであったが、それでも残存溶媒レベルは非常に異なった（１．４ｍｇ／バイアル対０．４ｍｇ／バイアル）。この原因の可能性を見つけるための一部として、図３２に示されるとおりの凍結乾燥データプロファイルを検討した。プロファイルは、一次乾燥終了時にピラニ圧がチャンバー圧に完全に収束してはいなかった（キャパシタンスマノメータにより測定して）ことを示し、昇華が完全ではなかったことを暗示した。したがって、次の規模拡大バッチでは、残存溶媒の変動性を理解するためにより多くの労力を費やした。
表３６：第一の規模拡大バッチのバルク溶液安定性
【表５６】
2020526501.tif 000075
表３７：第一の規模拡大バッチの製剤特性評価
【表５７】
2020526501.tif 000076
【０７３４】
第二の規模拡大バッチ
化合物１濃度が１００ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬの場合を、２つの配合バッチ４−Ｆ１及び４−Ｆ２で評価した。これら２つのバッチの配合物組成を、表３８に示す。
表３８：第二の規模拡大試行の配合物組成
【表５８】
2020526501.tif 000077
ａ：５％過充填せず（１バイアルあたり８．０ｍＬの充填体積）
ｂ：乾燥時に部分除去される。表中の数字は、最初の溶媒含有量に該当する。
【０７３５】
より保存的な凍結乾燥サイクルを検討した（プロセスリスクを最小限に抑えるため、そうすればＧＭＰ室で臨床バッチを直接製造することが可能になる）。表４０に示すとおり、凍結乾燥プロセスに大きな変更を３つ加えた：１）凍結保持時間を、４時間から６時間に延長した；２）一次乾燥保持時間を、７０時間から９０時間に延長した；３）二次乾燥時間を、１２時間から１８時間に延長した。
表３９：第二の試行バッチの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表５９】
2020526501.tif 000078
【０７３６】
試料は、様々な箇所及び時点で凍結乾燥機チャンバーから抜き出した。より詳細には、３つのバイアルを、一次乾燥保持の６５時間、７５時間、及び９０時間、及び二次乾燥保持の６時間、１２時間、及び１８時間の各時点で、中間の棚の先端からシーフにより採取した。
【０７３７】
バイオバーデン法の開発を可能にするために、管理されたバイオバーデン条件でバッチを調製した。
【０７３８】
バッチのプロセス処理は成功した。完成した製剤の結果を表４０に示す。品質特性は全て、許容できることがわかった。なお、２つの配合バッチは、初期溶媒レベルが異なるにも関わらず０．６ｍｇ／バイアルという同じ残存溶媒レベルを有していた。残存溶媒レベルは、第一の規模拡大バッチよりも低かったこともわかり、これは二次乾燥時間が６時間追加されたことによるように思われた。上記のとおり、このバッチは、残存溶媒レベルが時間とともにどう変化するかも調べた；結果を図３３に示す。
表４０：第二の規模拡大バッチの製剤特性評価
【表６０】
2020526501.tif 000079
【０７３９】
初期溶媒レベルを１３．２ｍｇ／バイアルにすると、凍結乾燥バイアル中の残存溶媒は、一次乾燥保持の６５時間後、４．５ｍｇ／バイアルに減少し、その後、一次乾燥中は最低限の変化しか示さなかった。続く二次乾燥では、残存溶媒は、減少し続けて、１８時間の乾燥後、約０．６ｍｇ／バイアルに到達した。この知見は、二次乾燥保持時間を１８時間に延長することが、残存溶媒レベルの低下に役立つ可能性があることを支持する。凍結乾燥データプロファイルは、図３４に示すとおりであるが、これは、ピラニ圧が、キャパシタンスマノメータで測定した場合、一次乾燥終了時に、チャンバー圧に完全に収束したことを示し、完全昇華したことを示した。したがって、９０時間という一次乾燥保持時間は、保存的側面において、臨床バッチに推奨されるものであった（以前に言及したとおり、臨床バッチの凍結乾燥機は、開発バッチの約３倍である）。
【０７４０】
このバッチでは、トレイの異なる場所（中心対辺縁）及び棚の異なる場所（中段及び下段の棚のみ、上部３段は、シーフ配置のため崩壊した）からの残存溶媒レベルも調べた。中心のバイアルは、辺縁のバイアルよりもわずかに高いレベルの残存溶媒を含有していた。なぜなら、辺縁のバイアルは、概して、凍結乾燥機のドア及び壁からより多くの熱放射を受けるからである。全体的に、残存溶媒レベルは凍結乾燥チャンバー中のバイアル場所によって大きくは変わらなかった。このことは、試料採取場所が、以前のバッチで観察された残存溶媒変動性の原因ではないらしいことを示した。
【０７４１】
第３の規模拡大バッチ：
第３のそして最後の規模拡大試行は、バッチ４−Ｆ１と同じ配合物組成及びプロセスパラメーターで行う３０Ｌバッチ規模での確認バッチであった。このバッチは、管理されたバイオバーデン条件で作製され、その後のＩＣＨ安定性試験を支持するのに使用された。バッチのリリース試験結果を表４１に示す。
表４１：規模拡大バッチの製剤特性評価
【表６１】
2020526501.tif 000080
【０７４２】
複数の凍結乾燥試行で薬物量、バイアル寸法、薬物濃度、及びクレプトース濃度を変更することにより、さらなる配合物をスクリーニングした。表４２に示すとおり、試験した配合物は全て、許容される生成物品質特性を示した。
表４２
【表６２】
2020526501.tif 000081
2020526501.tif 000082
【０７４３】
実施例１１：配合物安定性の評価
選択した配合物（Ｉａ及びＩｂ）を以下の表４３に提示する：
表４３：配合物Ｉａ及びＩｂの組成
【表６３】
2020526501.tif 000083
＊５％過充填
【０７４４】
配合物Ｉａ及びＩｂを、１）完成した製剤の物理的及び化学的安定性、２）製剤を再構築した際の使用時安定性、及び３）投与中の材料適合性試験について、さらに評価した。ここでの目的は、製剤に最短でも１２ヶ月の保存可能期間を持たせることであった。再構築した際の薬物溶液については、医師が患者に投薬する前に十分な準備時間が取れるようにするため、最短でも８時間の安定性が望まれた。また、この再構築溶液は、希釈の際（必要な場合）、投与の時間枠の間、接触する材料、例えばシリンジ、ＩＶ導管、点滴バッグ、ヘパリン、インラインフィルターなどとの間に許容される化学的及び物理的安定性があることが期待される。
【０７４５】
完成した製剤の安定性
配合物Ｉａの製剤の安定性を評価した。１ヶ月及び３ヶ月安定性の結果を表４４に示す。製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件で３ヶ月貯蔵後も、外観、アッセイ、及び不純物、ならびに再構築に大きな変化はなく安定したままであった。この結果は、配合物Ｉａに周辺条件で最長１２ヶ月の保存可能期間があることを支持すると見なされる。
表４４：配合物Ｉａの製剤安定性
【表６４】
2020526501.tif 000084
2020526501.tif 000085
【０７４６】
同様に、配合物Ｉｂの製剤安定性を評価した。表４５に示すとおり、４０℃／７５％ＲＨの加速条件で１ヶ月貯蔵後も、外観、アッセイ、及び不純物、ならびに再構築に大きな変化は観察されなかった。
表４５：配合物Ｉｂの製剤安定性
【表６５】
2020526501.tif 000086
【０７４７】
配合物Ｉａの製剤安定性が、配合物Ｉｂより早くに確立されていたので、加速安定性評価プログラム（ＡＳＡＰ）を設定して、配合物Ｉｂと配合物Ｉａを比較した。この試験は、各配合物の分解可能性及び温度／湿度感受性を予測する目的で、意図的に開放したバイアルで、複数の高温／低湿度条件中、短期間で行われた。アッセイ及び不純物結果を、表４６に示す。不純物のパーセンテージは、予想どおり、温度、湿度、及び貯蔵時間の増大とともに上昇した。全体的に、配合物Ｉａ及びＩｂは、試験した全ての条件について、非常によく似た分解プロファイルを示した。８０℃／２１％ＲＨという最も過酷な条件でのみ、配合物Ｉｂは、７日目の時点で、配合物Ｉａ（３％）よりわずかに高い分解（５％）を示した。その後、質量分析器により、全ての分解物は、加水分解から生じたものであることを確認したが、関与する分解機構は不明であった。ＡＳＡＰ結果に基づき、配合物Ｉｂは、配合物Ｉａと互角の製剤安定性を有するという結論になった。したがって、配合物Ｉｂは、配合物Ｉａと同じ保存可能期間及び同じ貯蔵条件を有することが予想される。
表４６：配合物Ｉａ及びＩｂのＡＳＡＰ安定性結果
【表６６】
2020526501.tif 000087
【０７４８】
再構築溶液の使用時安定性
再構築溶液の使用時安定性を、製品バイアル中、ならびにシリンジ、ＩＶ導管、及びＩＶバッグ中で広く評価した。配合物Ｉａ及びＩｂの両方について、再構築溶液は、製品バイアル中、周辺条件で及び５℃で、最長８時間まで物理的及び化学的に安定であることがわかった。また、再構築溶液は、シリンジ、ＩＶ導管、及び点滴バッグ中で許容できる化学的及び物理的安定性を示し、模擬用量投与時間枠の間、ヘパリン、希釈剤、またはインラインフィルターとの適合性に問題はなかった。
【０７４９】
配合物Ｉａ及びＩｂの両方について、製品バイアル中でさらなる安定性試験を行い、溶液の物理的安定性のリスクを把握した。両配合物のバイアルを、５℃で貯蔵し、アッセイ／関連不純物を、様々な時点で試験した。３ヶ月間のデータは、試験した全ての試料で、アッセイに大きな変化がないことを示した（表４７）。合計分解量は、配合物Ｉａ及びＩｂの両方について、冷蔵した溶液で５５日間の貯蔵後に、１％未満を維持した。２種の加水分解産物が時間とともに増加し、配合物Ｉａは、６２日を超えると合計不純物が＞１％になったが、一方配合物Ｉｂは、その再構築溶液のｐＨが低いため、最長９６日間、依然として合計不純物が１％未満に維持された。これらの結果は、データに基づいて、配合物Ｉａ及びＩｂの再構築溶液に薬物が沈殿するリスクが低いことを示す。
表４７：バイアル中５℃での再構築溶液安定性（配合物Ｉａ及びＩｂ）
【表６７】
2020526501.tif 000088
【０７５０】
実施例１２：配合物Ｉａ及びＩｂのプロセス手順
配合物Ｉａのプロセス手順の詳細な説明は、以下のとおりである：
【０７５１】
配合：適切な大きさの容器（容器１）中、クエン酸、クエン酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（クレプトース（登録商標））を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させる。別の容器（容器２）中、化合物１をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させる。次いで、この化合物１−ＤＭＳＯプレミックス溶液を、電子ピペットまたは蠕動ポンプを通じて一定速度（１０秒ごとに１回加えるごとに約５０μＬ）で容器１に加え、この間、容器１の溶液は、良好な渦流で混合し続けておく。溶液を目視で確認して、容器１に溶解していない粒子が存在しないことを確実にする。混合後、ＷＦＩでバッチ重量を目的重量に調整する。
【０７５２】
濾過：次いで、バルク溶液を、直列の２つの０．２μｍ滅菌フィルターを用いて濾過する。この工程の前に、任意選択で、１つの０．４５μｍまたは０．２μｍ滅菌フィルターを用いてバルク溶液を予備濾過することができる。
【０７５３】
無菌充填、凍結乾燥、及びバイアル密栓：無菌充填は、２０ｍｌバイアル中、目的充填体積８．４０ｍＬ（５％過充填）として行う。次いで、凍結乾燥栓を、充填した各バイアルに部分的に差し込む（第一の刻み目まで）。次いで、凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥サイクル（表１３）を行う。凍結乾燥の完了後、バイアルに、窒素雰囲気中、減圧下で栓をして密閉する。
【０７５４】
配合物Ｉａのプロセス流れ図を、図３５に示し、配合物Ｉａの凍結乾燥プロセスパラメーターを、表４８に示す。
表４８：配合物Ｉａの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表６８】
2020526501.tif 000089
＊：ＬＴＩバッチでは５０℃を使用；ＢＳＰバッチでは６０℃を使用
【０７５５】
配合物Ｉｂのプロセス手順の詳細な説明は、以下のとおりである：
【０７５６】
配合：適切な大きさの容器（容器１）中、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（クレプトース（登録商標））を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させる。別の容器（容器２）中、化合物１をギ酸（ＦＡ）に溶解させる。次いで、この化合物１−ＦＡプレミックス溶液を、電子ピペットまたは蠕動ポンプを通じて一定速度（１０秒ごとに１回加えるごとに約５０μＬ）で容器１に加え、この間、容器１の溶液は、良好な渦流で混合し続けておく。溶液を目視で確認して、容器１に溶解していない粒子が存在しないことを確実にする。混合後、ＷＦＩでバッチ重量を目的重量に調整する。
【０７５７】
濾過：次いで、バルク溶液を、直列の２つの０．２μｍ滅菌フィルターを用いて濾過する。この工程の前に、任意選択で、１つの０．４５μｍまたは０．２μｍ滅菌フィルターを用いてバルク溶液を予備濾過することができる。
【０７５８】
無菌充填、凍結乾燥、及びバイアル密栓：無菌充填は、２０ｍｌバイアル中、目的充填体積８．０ｍＬ（過充填せず）として行う。次いで、凍結乾燥栓を、充填した各バイアルに部分的に差し込む（第一の刻み目まで）。次いで、凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥サイクルを行う。凍結乾燥の完了後、バイアルに、窒素雰囲気中、減圧下で栓をして密閉する。
【０７５９】
配合物Ｉｂのプロセス流れ図を図３６に示し、配合物Ｉｂの凍結乾燥プロセスパラメーターを表４９に示す。
表４９：配合物Ｉｂの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表６９】
2020526501.tif 000090
【０７６０】
実施例１３：配合物Ｉｂの過飽和リスク評価
実施例１１に記載される配合物Ｉｂでは、バルク溶液及び再構築溶液は、それらの平衡溶解度より約２倍高い過飽和にある。クレプトース系配合物の過飽和リスクを評価するため、２つの試験を行った。第一の試験の目的は、「上からしたへ」及び「下から上へ」のアプローチを用いて、様々な濃度のクレプトース溶液中の化合物１の平衡溶解度を測定することである。第二の試験は、配合物Ｉｂの薬物沈殿の動態を評価することを意図する。
【０７６１】
クレプトース溶液中の化合物１の平衡溶解度の測定
「下から上へ」のアプローチを用いて、クレプトース溶液中の化合物１の平衡溶解度を測定した。この実験では、クレプトース及びギ酸をＷＦＩに溶解させて１０種類の溶液を調製した。１０種の溶液全てでクレプトース濃度を、３０ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬまで変化させたが、ギ酸濃度は、配合物Ｉｂのバルク溶液で用いたのと同じ１．６５ｍｇ／ｍＬで一定に維持した。約２５ｍｇという過剰な化合物１を、調製した１００ｍＬ溶液それぞれに加え、２５℃で４８または７２時間混合した。次いで、各溶液の試料を、採取して、アッセイ試験用に遠心した。各ビヒクル中の化合物１の溶解度を表５０にまとめる。
表５０：クレプトース溶液中の化合物１の溶解度
【表７０】
2020526501.tif 000091
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ａ：溶解度は２５℃で７２時間後に測定
【０７６２】
図３７に示すとおり、化合物１の溶解度は、クレプトース濃度に比例して上昇することがわかった。
【０７６３】
「上から下へ」のアプローチを用いて、別の溶解性実験を行った、すなわち溶液が平衡溶解度に達するまで結晶性化合物１を過飽和溶液に加えて、化合物１の沈殿を誘導した。この実験では、１００ｍｇ／ｍＬの化合物１のギ酸プレミックスをクレプトース溶液に加えて、最終薬物濃度を約１２５μｇ／ｍＬにすることにより、６種の溶液配合物を調製した。クレプトース濃度は、３０〜１００ｍｇ／ｍＬで変化させた。次いで、化合物１を６．２５ｍｇ含有する（溶液に含まれる化合物１全体の約１０％を占める）化合物１の水スラリー１ｍＬを、化合物１／クレプトース溶液５００ｍＬに加え、２５℃で９日間、連続混合した。溶液のアッセイは、９日間の終了時に試験した。結果を表５１に示す。対照として、同じ溶液で化合物１スラリーを加えない場合のアッセイも、２５℃で最長４週間モニタリングした。４週間の終了時のアッセイ結果を表５１に示す。
表５１：「上から下へ」のアプローチにおける化合物１の溶解度
【表７１】
2020526501.tif 000093
【０７６４】
結果は、３０ｍｇ／ｍＬのクレプトースを用いたものを除く６種の溶液全てが、２５℃で相対的に安定したままであり、溶液に化合物１結晶を加えずに４週間経過させた場合とアッセイに変化がないことを示した。溶液に結晶性化合物１材料を加えた場合、３０〜８０ｍｇ／ｍＬのクレプトースを含む溶液は、明らかな薬物沈殿が観察された。溶液中のクレプトース濃度が下がるほど、混合から９日後のアッセイもより低下した。９０〜１００ｍｇ／ｍＬのクレプトースを含む溶液では、化合物１結晶が存在する場合でさえも、アッセイに変化はなかった。沈殿した化合物１は、出発物質であるＣ型ではなくＢ型であることが、ＸＲＰＤにより確認された（データは示さず）。このことは、「上から下へ」のアプローチで測定された溶解度が、Ｂ型についてのものであったことを示唆する。そのため、値は、「下から上へ」のアプローチで得られたＣ型についての溶解度よりも高かった。「上から下へ」のアプローチが熱力学的に最も安定な化合物１形状（Ｃ型）の平衡溶解度に達するためには、より長い時間が必要である可能性がある。
【０７６５】
過飽和クレプトース溶液の薬物沈殿の動態
第一の沈殿試験では、クレプトース濃度１００ｍｇ／ｍＬで４種の溶液配合物を調製した。化合物１の薬物濃度は、各配合物中５０μｇ／ｍＬ〜４８０μｇ／ｍＬで変化させた。配合が完了した際、同じ量の結晶性化合物１材料を、各配合物に加えた（溶液５００ｇに対し化合物１を１．２５ｍｇ）。次いで、溶液を３とおりの条件で貯蔵した：（１）周辺条件で、穏やかに混合する；（２）周辺条件で、混合せず；（３）２〜８℃で、混合せず。ｔ＝４８時間での各溶液のアッセイを試験した。結果を表５２に示す。
表５２：１００ｍｇ／ｍＬのクレプトース溶液での化合物１の薬物沈殿
【表７２】
2020526501.tif 000094
【０７６６】
配合物Ｆ１は、３つの貯蔵条件全てで安定したままであり、４８時間以内のアッセイ変化はなかった。配合物Ｆ２は、最終的に濃度約１４８μｇ／ｍＬになり、３つの貯蔵条件全てについて、４８時間貯蔵後、ｔ＝０から２〜３％のアッセイ低下があった。配合物Ｆ３及びＦ４は、加えた化合物１結晶の比が低かったにも関わらず、アッセイが初期から顕著に低下することを示した。両配合物において、混合は、薬物沈殿動態を促進した。まとめると、１００ｍｇ／ｍＬクレプトース溶液における薬物沈殿リスクは、過飽和比が高くなるほど、及び溶液に混合が行われる場合に上昇した。
【０７６７】
第二の沈殿試験では、各配合物のクレプトース濃度をそれぞれ、１０％、１５％、及び２０％として３種の溶液配合物を調製した。各配合物に対応する薬物濃度は、３種の配合物全てについて過飽和比が約５倍であるように、３００、４００、及び５００μｇ／ｍＬであった。２％の化合物１種結晶を加えた後、各溶液配合物を２つの異なる条件で貯蔵した：（１）周辺条件で、穏やかに混合する；（２）２〜８℃で、混合せず。全ての溶液についてアッセイを最長３４日間モニタリングした。この試験では、同じ実験を２回繰り返し、結果の再現性を評価した。アッセイ結果を図３８及び図３９に示す。
【０７６８】
図３８に示すとおり、薬物沈殿は、クレプトース濃度が上昇するにつれて遅くなった。１０％クレプトースを含む配合物Ｆ１の場合、薬物濃度は、室温で７日後、約９８μｇ／ｍＬでプラトーに達した。１５％クレプトースを含む配合物Ｆ２は、３４日後に１８４μｇ／ｍＬのプラトー濃度に達したように見えたが、２０％クレプトースを含む配合物Ｆ３の濃度は、２９０μｇ／ｍＬに下がり、しかもまだ下落傾向にあった。過飽和溶液を、２〜８℃で、混合せず貯蔵した場合、図３９に示すとおり、薬物沈殿速度はさらに遅くなった。３つの配合物の３４日後のアッセイ値は、それぞれ、９７μｇ／ｍＬ、１３３μｇ／ｍＬ、及び３８５μｇ／ｍＬになった。
【０７６９】
これら２つの沈殿試験＋「上から下へ」溶解性試験で行われたものに基づいて、化合物１の、１０％クレプトース溶液に対する室温での見かけの溶解度は、２日後で１３５μｇ／ｍＬ、９日後で１１５μｇ／ｍＬ、及び３４日後で９８μｇ／ｍＬであった。１０％クレプトース及び１２５μｇ／ｍＬ濃度の薬物からなる配合物Ｉｂは、過飽和状態であったものの、複合体形成剤としてのクレプトースの安定化効果により、非常に遅い沈殿動態を示し、数日から数週間かけてその平衡溶解度に達した可能性があることが示唆された。
【０７７０】
配合物Ｉｂのバルク溶液及び再構築溶液の物理的安定性
この試験では、配合物Ｉｂのバルク溶液（１０％クレプトース、１２５μｇ／ｍＬの化合物１）及び再構築溶液（１６％クレプトース、２００μｇ／ｍＬの化合物１）を調製し、次いで０．５％の化合物１の種結晶で検証した。溶液は両方とも、室温で、連続的に混合しながら４８時間貯蔵した。溶液のアッセイを、様々な時点でモニタリングした。続いて、実験を、２．５％の化合物１の種結晶を用いて繰り返した。２つの実験の結果を表５３に示す。
表５３：配合物Ｉｂのバルク溶液及び再構築溶液に化合物１の種結晶を加えた場合のアッセイ
【表７３】
2020526501.tif 000095
【０７７１】
配合物に加えられた化合物１の種結晶の量（０．５％または２．５％）に関わらず、化合物１の種結晶の存在下でさえ、バルク溶液及び再構築液は両方とも、４８時間以内は室温で比較的安定したままであり、経時的なアッセイ減少傾向は明白には見られなかったことが示された。Ｔ０からのアッセイ変化は、３％以下であり、９０〜１１０％というアッセイ規定内に十分収まっている。配合物Ｉｂの薬物沈殿リスクは、製造中及び患者投与の使用中で、かなり低く、特に、溶液が十分に管理された無菌状態で異質粒子を本質的に含まない場合に低いことが暗示された。
【０７７２】
実施例１４：配合物Ｉｃの配合開発
配合物設計空間の定義
ＩＣＰ配合物の設計には２つの主な制約がある：（１）配合物の過飽和比、これは製剤の安定性に影響を及ぼす；（２）最終用量におけるクレプトース摂取の合計量、これは製剤の安全性プロファイルに影響を及ぼす。過飽和比及びクレプトース摂取の合計量は、薬物濃度、クレプトース濃度、及び合計薬物用量の関数として以下の方程式で表すことができる
【数１】
2020526501.tif 000096
【０７７３】
図４０に示す溶解性データに基づき、平衡溶解度は、クレプトース濃度と線形相関にあるので、以下により計算することができる：
【数２】
2020526501.tif 000097
【０７７４】
最大充填体積が１００ｃｃバイアル中５０ｍＬであり、最大で２本のバイアルを患者に投与することができると仮定して、過飽和比、合計クレプトース摂取、送達される予定の極量の間の相互依存を、図４０にプロットした。
【０７７５】
好ましくは、配合物の過飽和比は、１未満でなければならない（すなわち過飽和ではない）。クレプトース摂取は、３００ｍｇ／ｋｇ／日というその一日曝露許容量（ＰＤＥ）閾値未満でなければならない。市販のＩＶ製剤に基づく毒物学的評価から、クレプトース一日量は、８ｇ／日未満と示唆された。配合物設計空間内で送達可能な極量は、６ｍｇ未満であった。予定される市販品（ＩＣＰ）配合物の最高用量は３．６ｍｇ／日に設定されていたため、クレプトース系配合物は、設計空間内で、過飽和レベルと合計クレプトース摂取の間でバランスが取れるように特定することができる。
【０７７６】
試作配合物の評価
薬物濃度、クレプトース濃度、充填体積、及びバイアル寸法を変えながら、一連の実現可能性バッチを実験室規模（３〜１５Ｌ）で製造した。配合物Ｉｂに使用したのと同じ凍結乾燥サイクルを、全ての実現可能性バッチに適用した。この試験は２つの目的があった：（１）クレプトース系配合物で１ｍｇ〜最高６ｍｇの範囲の用量を送達することの実現可能性を実証すること；（２）製剤の臨床的品質特性、例えば、ケーキ状外観、再構築時間、及び残存ギ酸レベルなどに対する配合物の体裁（充填体積及びバイアル寸法）の影響を評価すること。配合物組成を表５４に示す。
表５４：実現可能性バッチで評価した試作配合物
【表７４】
2020526501.tif 000098
【０７７７】
各配合物の凍結乾燥試料を、ケーキ状外観、アッセイ及び不純物、残存溶媒、ならびに再構築時間について試験した。試験結果を表５５にまとめる。これら試作配合物の配合物組成及び製造プロセスは、配合物Ｉｂのものとよく似ていたため、凍結乾燥製剤の安定性特性は、配合物Ｉｂと互角であることが予想された。したがって、安定性評価は、これらの実現可能性バッチでは行わなかった。
表５５：実現可能性バッチにおける試作配合物の試験結果
【表７５】
2020526501.tif 000099
【０７７８】
２５種類の試作配合物は、１〜６．２５ｍｇ／バイアルという広範囲の薬物量をカバーする。クレプトース濃度は、１０％〜２０％で変化し、薬物濃度は、０．０７５ｍｇ／ｍＬ〜０．１２５ｍｇ／ｍＬで変化し、充填体積は、様々なバイアル寸法で８ｍＬ〜５０ｍＬと変化した。全ての凍結乾燥バイアルは、上質なケーキの外観及び許容されるアッセイ／不純物値を示した。再構築時間は、全ての試作配合物について５分未満であった。２０％クレプトースを含む配合物は、１０％または１５％クレプトースを含むものよりも再構築時間が長くなる傾向にあったが、これは、クレプトース濃度が高いほど、再構築溶液の粘度が高くなることによる可能性がある。全体として、クレプトース系配合物は、クレプトース濃度、薬物濃度、充填体積、及びバイアル寸法の違いに関わらず、その堅牢性を実証した。
【０７７９】
残存ギ酸レベルは、様々な試作配合物にわたり広範囲で変化した。残存ギ酸除去の有効性は、バイアル中のクレプトース合計量と負の相関にあることがわかった。図４１に示すとおり、同じ凍結乾燥サイクルにより除去されるギ酸のパーセントは、クレプトース量が増えるにつれて低下した。これは、クレプトースが溶媒をその錯体空洞中に捕捉する傾向により説明することができる。
【０７８０】
残存ギ酸レベルに対するケーキ厚さの影響も調べた。図４２に示すとおり、残存ギ酸レベルは、バイアル中のクレプトース量が同じであるという前提で、充填高さとは無関係であった。このことは、凍結乾燥ケーキが厚いほど物質移動抵抗性が高いということが、残存ギ酸レベルに最小限の影響しか及ぼさない可能性を示唆する。むしろ、残存ギ酸レベルは、クレプトース量の増加とともに上昇し、このことは、図４１で観察された傾向と一致した。
【０７８１】
配合物Ｉｂの残存ギ酸レベルは、２０ｃｃバイアル中１ｍｇ用量の体裁の場合約０．９ｍｇ／バイアルであり、残存ギ酸の放出仕様は、ギ酸の一日合計摂取量が最高用量２０ｍｇに対して５０ｍｇ／日のＩＣＨ限度未満に維持できるように、１ｍｇのＡＰＩあたりＮＭＴ２．５ｍｇであることがわかっている。配合物Ｉｂとの比較として、２５種類の試作配合物全ての１ｍｇの化合物１あたりの残存ギ酸を、クレプトース濃度の関数として図４３にプロットする。薬物量及びバイアル寸法の体裁が様々であることを考慮すると、残存ギ酸レベルは、クレプトース濃度１００ｍｇ／ｍｌ（配合物Ｉｂと同じ）では、１．０〜１．８ｍｇ／ｍｇ化合物１、クレプトース濃度１５０ｍｇ／ｍｌでは２．１〜３．８ｍｇ／ｍｇ化合物１、クレプトース濃度２００ｍｇ／ｍｌでは３．９〜４．９ｍｇ／ｍｇ化合物１である。したがって、全ての試作配合物の残存ギ酸は、クレプトース濃度に関わらず、最高用量３．６ｍｇについてのＩＣＨ閾値より十分に低いはずである。
【０７８２】
最終配合物の選択
全ての試作配合物は許容されるアッセイ及び不純物、残存溶媒レベル、及び再構築時間で実現可能であると判断されたので、ＤＰＤチームは、ギ酸を補助に用いて０．０８ｍｇ／ｍＬの化合物１を１５０ｍｇ／ｍＬのクレプトースに溶解させた配合物を選択した。薬物濃度を低下させクレプトース濃度を上昇させることで、この新規配合物は、不飽和バルク溶液及び再構築溶液をもたらした。結果として、これにより、配合物Ｉｂに課される薬物沈殿リスクの可能性が排除される。この配合物を、配合物Ｉｃと称する。あるいは、ギ酸を補助に用いて０．０８ｍｇ／ｍＬのＡＰを１００ｍｇ／ｍＬのクレプトースに溶解させた配合物も、検討することが可能である。この配合物は、配合物Ｉｂｍと称し、配合物Ｉｂの過飽和比を２×から１×へと低下させ、それにより薬物沈殿リスクの可能性を軽減する。配合物Ｉｃの配合物組成を、配合物Ｉｂｍと対比させて表５６に示す。
表５６：配合物Ｉｂｍと対比させた配合物Ｉｃの組成
【表７６】
2020526501.tif 000100
【０７８３】
実施例１５：配合物安定性の評価
配合物安定性の評価は、以下の３つの部分を含む：（１）バルク溶液の物理的及び化学的安定性、これは、製造プロセスにおける最大保持時間を決定する；（２）凍結乾燥ケーキのＩＣＨ安定性試験、これは完成した製剤の保存可能期間を決定する；（３）バイアル中及びＩＶバッグ中での再構築薬物溶液の物理的及び化学的安定性、これは、患者への薬物投与の使用可能時間を決定する。
【０７８４】
バルク溶液の安定性
配合物Ｉｃのバルク溶液は、１５０ｍｇ／ｍｌのクレプトース、０．０８ｍｇ／ｍｌの化合物１、及び０．９８ｍｇ／ｍｌのギ酸からなった。バルク溶液は、ｐＨが２．８であり、バルク溶液の薬物濃度は、その平衡溶解度より低かったので、配合物Ｉｂに組み込まれていた過飽和リスクは、配合物Ｉｃでは排除されていた。したがって、バルク溶液Ｉｃの物理的及び化学的安定性は、配合物Ｉｂのものより優れていることが予想された。バルク溶液の「保持時間」試験を、この後の技術バッチで行い、周辺条件で最長２４時間の溶液安定性を確認した。
【０７８５】
完成した製剤の安定性
配合物Ｉｃの製剤安定性を、開発バッチ由来のバイアルを用いて評価した。安定性結果を、表５７に示す。製剤は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件の両方において、６ヶ月貯蔵後、外観、アッセイ及び不純物、ならびに再構築時間に大きな変化はなく安定したままであった。この結果を用いて、配合物Ｉｃについて周辺条件で最長１８ヶ月の保存可能期間を支持する。
表５７：配合物Ｉｃの製剤安定性
【表７７】
2020526501.tif 000101
2020526501.tif 000102
【０７８６】
実施例１６：配合物Ｉｃの凍結乾燥プロセス最適化
Ｉ．配合物Ｉｃの熱特性評価
配合物Ｉｂ及びＩｃについて、凍結乾燥顕微鏡（ＦＤＭ）及び低温示差走査熱量測定（ＬＴ−ＤＳＣ）で熱分析を行った。配合物Ｉｃは、薬物濃度が０．１２５ｍｇ／ｍｌであった。結果のまとめを表５８に示す。配合物Ｉｃは、配合物Ｉｂと同様な崩壊温度及びＴｇ′を示した。この結果に基づき、凍結乾燥プロセスの一次乾燥中の推奨される生成物温度は、崩壊温度より２〜３℃低い−１１℃〜−１２℃である。
表５８：配合物Ｉｂ及びＩｃの崩壊温度及びＴｇ’：
【表７８】
2020526501.tif 000103
【０７８７】
ＩＩ．凍結乾燥モデル化
凍結乾燥実験の試行錯誤を行う代わりに、最初にＭｉｃｈａｅｌ  Ｐｉｋａｌ教授により開発された凍結乾燥モデルを利用して、様々な乾燥条件での生成物温度プロファイルを予想した。３つの配合物Ｉｂ開発バッチから収集した既存の熱電対データをモデルのインプットとして使用し、乾燥膜厚さ（Ｌｄｒｙ）の関数としての物質移動抵抗性係数（Ｒｐ）ならびに熱移動係数（ｋｖ）を逆計算した。次いで、以下の方程式に基づく曲線当てはめから、係数Ｒ０、Ａ１、及びＡ２を求めた。計算されたパラメーターを、表５９に示す。
【数３】
2020526501.tif 000104
表５９：計算された熱移動係数及び生成物抵抗性
【表７９】
2020526501.tif 000105
【０７８８】
配合物ＩｂとＩｃの間には似たようなＴｇ’及び崩壊温度があるため、表５９の計算されたＲｐ値及びＫｖ値を、表６０に示すとおりの他の既知パラメーターと合わせて、Ｇｅｎ２ｃ配合物のモデル予想に適用した。
【０７８９】
中心バイアルは、辺縁バイアルよりも低いＫｖを有するため（４．０４×１０−４対９．４９×１０−４）、中心バイアルは、辺縁バイアルよりも長い乾燥時間を必要とし、一方辺縁バイアルは、中心バイアルよりも高い生成物温度を有する傾向があり、その結果、ケーキ崩壊のリスクが高くなる。したがって、モデル化の最悪の場合のシナリオとして、様々な棚温度（Ｔｓ）条件で、中心バイアルのＫｖを用いて乾燥時間を見積もり、辺縁バイアルのＫｖを用いて生成物温度を見積もった。表６１に示すとおり、棚温度１０℃では、予想される生成物温度は、約−１２℃であり、上記のＦＤＭ試験から推奨される生成物温度に近い。同じ棚条件で、予想される一次乾燥時間は、配合物Ｉｂ凍結乾燥サイクルの７０時間時間とは対照的に、２０ｃｃバイアル中１．０ｍｇ用量について約２０時間である。
表６０：凍結乾燥モデル化に使用した重要なインプットパラメーター
【表８０】
2020526501.tif 000106
2020526501.tif 000107
表６１：予想される一次乾燥時間及び生成物温度
【表８１】
2020526501.tif 000108
【０７９０】
実施例１７：３Ｌバッチ用凍結乾燥サイクルの開発
モデル化の結果に基づき、実験室規模の凍結乾燥機（モデルＳＰ  Ｖｉｒｔｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５  ＥＬ）を用いて、配合物Ｉｃの３Ｌ凍結乾燥バッチを１つ製造した。製剤は、２ｍｇ／バイアルの薬物量、または５０ｃｃバイアルに２５ｍｌ充填したものであった。凍結乾燥サイクルパラメータを、表６２に示す。一次乾燥段階の棚温度及びチャンバー圧は、それぞれ、１０℃及び２５０ミクロンに設定した。
表６２：実験室規模バッチ１の凍結乾燥サイクルパラメータ
【表８２】
2020526501.tif 000109
2020526501.tif 000110
【０７９１】
４つの熱電対を、それぞれ、２つの中心バイアル及び２つの辺縁バイアルに入れた。実験室規模バッチ１の生成物温度プロファイルを、図４５に示す。２つの辺縁バイアルは、一次乾燥の間、約−１１℃の生成物温度を示し、２つの中心バイアルが約−１４℃であったのとは対照的だった。「ブレーク点」、すなわち生成物温度が棚温度に接近し始める時点は、辺縁バイアルで２４時間であり、中心バイアルで３５時間であった。凍結乾燥サイクルの終了時、ケーキ崩壊は観察されなかった。この実験結果は、表６１に示す予想モデル化結果と良好な一致を示した。
【０７９２】
引き続き、棚温度の関数としての生成物温度変化をより詳しく把握するため、同一の充填バイアルで、別の凍結乾燥サイクルを行った。このサイクルでは、一次乾燥の棚温度を、５℃から最高１４℃まで段階的に上昇させた。各ステップの保持時間は、２〜６時間であり、温度は、ステップごとに３℃づつ上昇させた。次いで、棚温度を１０℃に下げて、３０時間保持した。凍結乾燥サイクルパラメータを、表６３に示す。
表６３：実験室規模バッチ２の凍結乾燥サイクルパラメータ
【表８３】
2020526501.tif 000111
【０７９３】
３つの熱電対を、それぞれ、１つの辺縁バイアル、１つの中心バイアル、及び辺縁と中心の間の１つのバイアルに入れた。実験室規模バッチ２の生成物温度プロファイルを、図４６に示す。各棚温度条件下で各熱電対により測定された生成物温度を、表６４にまとめた。棚温度が３℃の上昇幅で上昇するごとに、生成物温度は１℃上昇したことがわかった。棚温度が１１℃に到達したとき、中間及び中心のバイアルは、生成物温度が依然として−１１℃より低かったが、辺縁バイアルは、−９．６℃という生成物温度を示し、崩壊温度を超えていた。それにもかかわらず、ケーキ崩壊の兆候は、辺縁バイアルを含む凍結乾燥バイアルのどれにも観察されなかった。棚温度が１４℃まで上昇したとき、生成物温度はすでに「ブレーク点」を超えており、一次乾燥は完了に近いことを暗示していた。したがって、上昇した温度は、どのようなケーキ崩壊も引き起こさなかった。
表６４：実験室規模バッチ２の凍結乾燥サイクルパラメータ
【表８４】
2020526501.tif 000112
【０７９４】
２回の凍結乾燥試行から得られた結果を合わせると、一次乾燥の推奨される棚温度及びチャンバー圧は、それぞれ、１０℃及び２５０ミクロンであると決定された。
【０７９５】
実施例１８：規模拡大バッチの凍結乾燥サイクル開発
２回の試行に続いて、配合物Ｉｃの１５Ｌバッチ３つ（Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、及びＩｃ−３）を、実験室凍結乾燥機を使用して製造した（モデル：Ｍｉｌｌｒｏｃｋ  Ｍａｇｎｕｍ（登録商標））。各バッチは、２つのサブロットを含み、一方は１ｍｇ／バイアル用量用、他方は４ｍｇ／バイアル用量用であった。バッチＩｃ−１及びＩｃ−２は、１．０ｍｇ用量用に２０ｃｃバイアル、４ｍｇ用量用に１００ｃｃバイアルを用いた。両方のバッチで、１．０ｍｇ用量のサブロットにわずかなパーセンテージのバイアル破損が観察され、それが２０ｃｃバイアルに対して充填体積が相対的に多いことに起因したため、バッチＩｃ−３の１．０ｍｇ用量では、代わりに、もっと大きいバイアル寸法の５０ｃｃを用いた。各サブロットの配合物組成及び体裁を表６５に示す。
表６５：開発バッチの配合物体裁
【表８５】
2020526501.tif 000113
【０７９６】
３つの開発バッチで評価した主要な可変項目は、以下のとおり：一次乾燥の棚温度及びチャンバー圧、ならびに二次乾燥の棚温度及び保持時間。各バッチの凍結乾燥サイクル条件を、表６６にまとめる。
表６６：開発バッチの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表８６】
2020526501.tif 000114
2020526501.tif 000115
【０７９７】
Ｉ．生成物温度及びサイクル時間に対する一次乾燥の影響
３つの開発バッチの生成物温度プロファイルを、図４７〜図４９に示す。一次乾燥中の生成物温度及び一次乾燥の終点に達するまでの時間を含む重要な特性を、表６７にまとめる。生成物温度は、棚温度１４℃、１０℃、及び８℃に対応して、それぞれ、−１０℃、−１１℃、及び−１３℃であり、これらは、実施例３７に記載した先行バッチで得られた知見と一致した。生成物温度−１０℃に対応する棚温度１４℃を用いたバッチを含む３つのバッチのどれにおいてもケーキ崩壊は観察されなかった。これは、配合物Ｉｃのプロセスの堅牢性を示す証拠である。
表６７凍結乾燥開発バッチの特性評価
【表８７】
2020526501.tif 000116
【０７９８】
一次乾燥の終点を決定するアプローチは複数存在する。最も保守的なやり方は、ピラニ真空計の圧曲線がキャパシタンスマノメータ圧曲線に完全に収斂した時点に注目することであり、この収斂は、乾燥したケーキからそれ以上水蒸気が昇華しないことを示す。代替的やり方は、生成物温度が棚温度と交差する時点に注目するやり方であり、これもまた、昇華の完了を示す。後者のアプローチの唯一の警告は、熱電対をバイアルの底部に設置しなければならず、熱電対を入れたバイアルは入れていないバイアルよりもわずかに高い生成物温度になる傾向があることである。そのため、一次乾燥終了時のクッションとして、クロスオーバー温度に達した後、乾燥時間の１０〜３０％を常に余分に追加する。この試験では、各バッチが、異なる充填体積及びバイアル寸法を用いる２つのサブロットを含むので、第一のアプローチでは各サブロットについて一次乾燥の終了時を反映させることができず、個別のサブロットそれぞれの一次乾燥時間を測定するために第二のアプローチを用いた。表６７に示すとおり、最初の２つのバッチでは、サブロットＩｃ−１−Ｆ２及びＩｃ−２−Ｆ２（４ｍｇ用量）は、ケーキ厚さが増したため、サブロットＩｃ−１−Ｆ１及びＩｃ−２−Ｆ１（１．０ｍｇ用量）の乾燥時間より約１．５倍長い時間を必要とした。バッチＩｃ−２は、棚温度が低いため、バッチＩｃ−１よりさらに２０〜４０％長い乾燥時間を示した。バッチＩｃ−３では、サブロットＩｃ−３−Ｆ１の乾燥時間は、バッチＩｃ−１−Ｆ１で２７時間であったのとは対照的に、１０℃とより棚温度が低いにもかかわらず１７時間と短くなった。これは、主に、２０ｃｃバイアルで１８ｍｍだったケーキ厚さとは対照的に、それより大きい５０ｃｃバイアルでケーキ厚さが１０ｍｍに減少したことによる。これらの結果に基づき、推奨される一次乾燥条件は、５０ｃｃバイアルに充填した１．０ｍｇ用量に対して、棚温度１０℃、チャンバー圧２５０ミクロン、及び保持時間２０時間である。
【０７９９】
ＩＩ．残存水に対するサイクル条件の影響
最終凍結乾燥製剤の２つの重要な品質特性は、水分量及び残存溶媒レベルである。凍結乾燥中の水及びギ酸の除去率を評価するため、バッチＩｃ−１及びＩｃ−２の乾燥工程の様々な時点で、試料バイアルを、抜き出した。各試料の残存水分量を、カールフィッシャー法により測定した。結果を図５０に示す。最初の４つの試料は、一次乾燥工程中、クロスオーバー温度に達した時点と一次乾燥を終了させた時点の間に抜き出した。最後の２つまたは３つの試料は、二次乾燥工程で、二次乾燥を４〜６時間続けた時点と二次乾燥を終了させた時点の間に抜き出した。データは、クロスオーバー温度に達した時点で、凍結乾燥ケーキの残存水分は、すでに０．２％未満であったことを示した。さらなる一次乾燥時間は、残存水分を０．０６％に低下させた。このことは、水除去の大半は、一次乾燥工程中に起こることを示唆した。二次乾燥工程では、残存水分レベルは最初の４〜６時間でさらに低下して０．０４％になり、その後、プラトーになった。両方のバッチから完成した製剤の残存水分は、ケーキ寸法または乾燥温度の違いに関わらず、最終的に０．０４％と同じレベルになった。同様に、バッチＩｃ−３では、完成した製剤の残存水分は、二次乾燥時間を３６時間に延長したにも関わらず、両方のサブロットで０．０３％であった。まとめると、二次乾燥時間１８時間及び乾燥温度４０℃〜６０℃で、配合物Ｉｃの残存水分除去に十分であった。
【０８００】
ＩＩＩ．残存ギ酸に対するサイクル条件の影響
乾燥時間に伴う残存ギ酸の変化も、一次乾燥の終了時点から二次乾燥の終了時点までの様々な時点で試料を抜き出して評価した。結果を図５１に示す。バッチＩｃ−１及びＩｃ−２は、どちらも、二次乾燥時間が１８時間であった。しかしながら、バッチＩｃ−１の方が、二次乾燥が６０℃であり、バッチＩｃ−２の４０℃より高かった。結果として、バッチＩｃ−１は、バッチＩｃ−２よりも速い残存ギ酸除去速度を示した。Ｉｃ−１の最終残存ギ酸は、両方のサブロットで、バッチＩｃ−２の残存ギ酸の６０％しかなかった。したがって、二次乾燥温度が、完成した製剤の残存溶媒レベルに顕著な影響を及ぼす決定的なプロセスパラメーターであった。残存ギ酸レベルは、同一凍結乾燥バッチの２つのサブロット間でも変化した。両方のバッチにおいて、サブロットＦ１（１．０ｍｇ用量）は、サブロットＦ２（４ｍｇ用量）の残存ギ酸レベルの８０％しか示さなかった。これは驚くことではなかった。なぜなら、残存ギ酸レベルは、凍結乾燥バイアル中のクレプトース量の増加とともに増加することがわかっていたからである。
【０８０１】
残存ギ酸レベルが、１８時間の二次乾燥終了時点でもプラトーに達していなかったことも、最初の２つのバッチから観察された。したがって、バッチＩｃ−３では二次乾燥を、６０℃で３６時間に延長した。図５１に示すとおり、残存ギ酸レベルは、乾燥時間を２倍の３６時間にした場合、サブロットＦ１で０．１５％から０．０８％に低下した。サブロットＦ２も同じ傾向に従った。凍結乾燥サイクルが完了してバイアルを凍結乾燥機から取り出した後、少数のＦ１及びＦ２バイアルを、６０℃真空オーブンにさらに２４時間入れた。残存ギ酸は、真空オーブン中、１６時間の時点でプラトーになり始め、２４時間のオーブン乾燥終了時、サブロットＦ１及びＦ２でそれぞれ、０．０１％及び０．０３％の最低レベルに達した。
【０８０２】
ＩＣＨ  Ｑ３ガイダンスに従って、ギ酸のＰＤＥは、クラス３溶媒として５０ｍｇ／日である。最高用量が４ｍｇ／日であることを考慮して、残存ギ酸レベルの最高許容量は、１２．５ｍｇ／ＡＰＩ１ｍｇ、またはケーキ重量の０．６％ｗ／ｗである。図５１に示すデータに基づいて、残存ギ酸レベルは、１８時間の二次乾燥後、０．２％未満であり、ＩＣＨ閾値より低かった。乾燥時間を３６時間と２倍にしても、０．２％から約０．１％へと限られた残存ギ酸の低下しかもたらさない。従って、本チームは、異なるバイアル体裁の配合物Ｉｃについて残存ギ酸レベルを０．４％ｗ／ｗ未満に維持するために、６０℃で１８〜２４時間の二次乾燥時間が推奨されると考えた。配合物Ｉｃのこの残存ギ酸レベルは、配合物ＩｂのＮＭＴ０．３％ｗ／ｗという放出仕様に匹敵した。
【０８０３】
ＩＶ．サイクル時間及び残存ギ酸に対する凍結速度の影響
いくつかの文献で、氷晶形態における変化を理由に、凍結速度が一次及び／または二次乾燥効率に影響を及ぼす可能があることが報告された。そのため、乾燥時間及び完成した製剤の残存溶媒レベルに対する凍結速度の影響を評価するため試験を行った。配合物Ｉｃの１０Ｌ凍結乾燥バッチ２つを製造した。各凍結乾燥バッチは、３つのサブロットを含み、すなわち、５０ｃｃバイアル中１．０ｍｇ、５０ｃｃバイアル中２ｍｇ、及び１００ｃｃバイアル中４ｍｇであった。２つの凍結乾燥バッチで用いた凍結乾燥速度は、それぞれ、０．１℃／分及び１．０℃／分であり、先の凍結乾燥バッチで用いた凍結速度０．５℃／分とは対照的であった。２つのバッチの凍結乾燥サイクルパラメータを、表６８に記載する。
表６８：凍結乾燥サイクルパラメータ
【表８８】
2020526501.tif 000117
＊：実際に達成した凍結速度は、０．８５℃／分である。
【０８０４】
図５２及び図５３に示すとおり、２つのバッチの生成物温度プロファイルは、凍結速度が異なるにも関わらず、互いに互角であった。「ブレーク」点での全てのサブロットの生成物温度よび一次乾燥時間を、表６９にまとめる。「ブレーク」生成物温度は、異なるサブロットにまたがり同様であった。予想どおり、両方のバッチで、「ブレーク」時間は、用量またはケーキ寸法の増大とともに上昇し、中心バイアルは、辺縁バイアルよりも長い昇華時間を示した。バッチＣ１はより速い凍結速度を用いたが、バッチＣ２よりわずかに短い一次乾燥時間を示した。
表６９：「ブレーク点」生成物温度及び乾燥時間
【表８９】
2020526501.tif 000118
【０８０５】
２つのバッチ由来の完成した凍結乾燥バイアルは、図５４に示すとおり、同様なケーキ外観を示した。２つのバッチ由来の完成した凍結乾燥バイアルの残存ギ酸、残存水分、及び再構築時間も、試験した。試験結果を表７０に示す。再構築時間は、２つのバッチ間で互角であった。バッチＣ２の各サブロットの残存ギ酸レベルは、バッチＣ１のそれらに相対するサブロットよりもわずかに低かった。興味深いことに、残存水分レベルは、対照的な傾向を示し、バッチＣ２でより高くった。凍結速度が速いほど、核形成時間が短くなるため氷晶が小さくなることが知られている。結果として、一次乾燥中の物質移動抵抗性は、乾燥ケーキの孔径が小さくなるために上昇する可能性がある。一方で、二次乾燥の脱離効率は、乾燥ケーキの表面積が増大するため上昇する可能性がある。水の除去は、主に一次乾燥に依存しており、ギ酸の除去は、二次乾燥に、より依存していることが推測される。これにより、２つのバッチ間の残存ギ酸レベル及び残存水分レベルの違いが説明できる。そうはいっても、２つのバッチ間の違いは、実質的なものではないように見なされ、凍結速度が、完成した製剤の重要な品質特性に顕著な影響を及ぼさないことを示唆した。結果として、本チームは、今後のバッチにも、凍結速度０．５℃／分を維持することを決定した。
表７０：バッチＣ１及びＣ２の完成した製剤試験
【表９０】
2020526501.tif 000119
【０８０６】
実施例１９：配合物Ｉｃの最終プロセス
配合物Ｉｃのプロセス手順の詳細な説明は、以下のとおりである：
【０８０７】
配合：適切な大きさの容器（容器１）中、クレプトース（登録商標）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させる。別の容器（容器２）中、化合物１をギ酸（ＦＡ）に溶解させる。次いで、この化合物１−ＦＡプレミックス溶液を、電子ピペットまたは蠕動ポンプを通じて一定速度（１０秒ごとに１回加えるごとに約５０μＬ）で容器１に加え、この間、容器１の溶液は、良好な渦流で混合し続けておく。溶液を目視で確認して、容器１に溶解していない粒子が存在しないことを確実にする。混合後、ＷＦＩでバッチ重量を目的重量に調整する。
【０８０８】
濾過：次いで、バルク溶液を、直列の２つの０．２μｍ滅菌フィルターを用いて濾過する。この工程の前に、１つの０．４５μｍまたは０．２μｍ滅菌フィルターを用いてバルク溶液を予備濾過することになる。
【０８０９】
無菌充填、凍結乾燥、及びバイアル密栓：無菌充填は、１．０ｍｇ用量強度用に、５０ｃｃバイアル中、目的充填体積１２．５ｍＬで行う。次いで、凍結乾燥栓を、充填した各バイアルに部分的に差し込む（第一の刻み目まで）。次いで、凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥サイクルを行う。凍結乾燥の完了後、バイアルに、窒素雰囲気中、減圧下で栓をして密閉する。
【０８１０】
配合物Ｉｃ（１．０ｍｇ用量強度）の凍結乾燥プロセスパラメーターを、表７１に示す。配合物Ｉｃ（１．０ｍｇ用量強度）の合計凍結乾燥サイクル時間は、約２．６日間であり、配合物Ｉｂ凍結乾燥サイクル時間の半分しかない。
表７１：配合物Ｉｃの凍結乾燥サイクルパラメータ
【表９１】
2020526501.tif 000120
【０８１１】
配合物Ｉｃのプロセスの流れ図を、図５５に示す。
【０８１２】
実施例２０：通常生理食塩水で再構築した配合物の重量モル浸透圧濃度
配合物１ｂ（１ｍｇ／バイアル）を、この試験に用いた。各バイアルを、通常生理食塩水（ＮＳ）４．５ｍＬで再構築して、薬物溶液の濃度を０．２ｍｇ／ｍＬとした（再構築時の最終溶液体積は５ｍＬであった）。バイアル中の再構築溶液の重量モル浸透圧濃度を、浸透圧計（Ａｄｖａｎｃｅｄ（登録商標）モデル３２５０、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）により測定したところ、４４０ｍＯｓｍ／ｋｇという重量モル浸透圧濃度値が得られた。次いで、再構築溶液１２ｍＬを、３つのバイアルから抜き出し、通常生理食塩水３８ｍＬで希釈して最終体積５０ｍＬにして、臨床量２．４ｍｇの代表投薬溶液を得た。希釈投薬溶液の重量モル浸透圧濃度は、３１７ｍＯｓｍ／ｋｇと測定された。引き続き、再構築溶液３０ｍＬを、６つのバイアルから抜き出し、通常生理食塩水２０ｍＬで希釈して最終体積５０ｍＬにして、臨床量６．０ｍｇの代表投薬溶液を得た。希釈投薬溶液の重量モル浸透圧濃度は、３７１ｍＯｓｍ／ｋｇと測定された。重量モル浸透圧濃度の測定結果を、以下の表７２にまとめる。
【０８１３】
さらに、製剤バイアルを、通常生理食塩水１０ｍＬで再構築した。再構築溶液の重量モル浸透圧濃度は、３５２ｍＯｓｍ／ｋｇと測定された（表７２の試料４）。これから、４．８ｍｇ用量用の再構築溶液約５０ｍＬが得られた。
表７２：配合物Ｉｂ再構築溶液の重量モル浸透圧濃度
【表９２】
2020526501.tif 000121
【０８１４】
純粋な通常生理食塩水は、重量モル浸透圧濃度が、２８５ｍＯｓｍ／ｋｇと測定された。再構築溶液の重量モル浸透圧濃度は、図４４に示すとおり、溶液中のクレプトース濃度と線形に相関することがわかった。
【０８１５】
すなわち、配合物Ｉｂは、通常生理食塩水４．５ｍＬで再構築した場合、４４０ｍＯｓｍ／ｋｇの再構築溶液になる。２．４〜６ｍｇの用量範囲の場合、５０ｍＬ通常生理食塩水バッグ中の最終投薬溶液は、重量モル浸透圧濃度範囲が３１８〜３７１ｍＯｓｍ／ｋｇになる。特定の用量に合わせて再構築ＮＳまたは希釈ＮＳの体積を変更した場合、得られる溶液の重量モル浸透圧濃度は、計算されたＨＰＢＣＤ濃度に基づき、図４４から内挿することができる。
【０８１６】
このデータに基づき、ただし薬物濃度は重量モル浸透圧濃度にほとんど寄与しないものとして、通常生理食塩水に溶解させた配合物Ｉｃの再構築溶液の重量モル浸透圧濃度を計算することができる。配合物Ｉｃの場合、各バイアルは、薬物１ｍｇ及びクレプトース１８７５ｍｇを含有する。１本のバイアルを通常生理食塩水１２．５ｍｌで再構築した場合、再構築溶液は、重量モル浸透圧濃度が約４１６ｍＯｓｍ／ｋｇであり、生成物バイアル中に１５０ｍｇ／ｍｌのクレプトースを含む。薬物３．６ｍｇの再構築溶液４５ｍＬを通常生理食塩水で５０ｍｌに希釈した場合、ＩＶバッグ中の投薬溶液は、重量モル浸透圧濃度が約３８３ｍＯｓｍ／ｋｇであり、１１２．５ｍｇ／ｍｌのクレプトースを含む。この重量モル浸透圧濃度範囲は、血漿重量モル浸透圧濃度より高いものの、ＩＶ点滴に許容されると見なされた。
【０８１７】
配合物Ｉｃの再構築溶液は、０．０８ｍｇ／ｍｌの化合物１及び１５０ｍｇ／ｍｌのクレプトースからなった。配合物Ｉｂの再構築溶液と比較して、これは、同様な溶液ｐＨ及びより高いクレプトース：薬物比を有する。ある特定の実施形態において、配合物Ｉｃの再構築溶液は、配合物Ｉｂの再構築溶液と互角の化学的安定性プロファイル及びそれより改善された物理的安定性を有する。
【０８１８】
実施例２１：溶媒を含まない組み合わせ
無溶媒の化合物１配合物の１ｋｇ試行バッチを２つ、表７３及び７４に示すとおり調製した。バッチＢ−１は、目的薬物濃度４０μｇ／ｍＬで、１０％ｗ／ｗクレプトースを用いて調製した。バッチＢ−２は、目的薬物濃度８０μｇ／ｍＬで２０％ｗ／ｗクレプトースを用いて調製した。両バッチの目的薬物濃度は、室温でのそれらの飽和濃度の約６０％である。化合物１は、ｐＨ５超の溶液中で化学的に不安定であることが既知であるので、配合物にクエン酸緩衝剤を使用して、溶液ｐＨを４．２に調整した。
表７３：無溶媒の実現可能性バッチの配合物組成
【表９３】
2020526501.tif 000122
【０８１９】
無溶媒配合プロセスでは、クレプトースを、最初に水に溶解させた。次いで、化合物１粉末を、クレプトース溶液に直接加え、卓上オーバーヘッドホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ  ３１００，Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて６８００ｒｐｍで混合した。ジャケット付き配合容器を用いて、混合プロセス中、溶液温度を２０〜２５℃に維持した。バッチＢ−１の場合、混合は、２４時間続けた。次いで、溶液を、さらに２４時間、混合せずに室温に維持した。バッチＢ−２の場合、混合は、４８時間続けた。工程内アッセイ試験のため、溶液試料を、ｔ＝４、２４、及び４８時間の時点で採取した。アッセイ結果を、表７４に示す。
表７４：無溶媒の実現可能性バッチの工程内アッセイ結果
【表９４】
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ａ：目的濃度＝０．０４０ｍｇ／ｇ、または０．０４１ｍｇ／ｍＬ、溶液密度は１．０３３ｇ／ｍＬ
ｂ：目的濃度＝０．０８０ｍｇ／ｇ、または０．０８６ｍｇ／ｍＬ、溶液密度は１．０６９ｇ／ｍＬ
ｃ：混合は、ｔ＝２４時間で停止
【０８２０】
実施例２２：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用試験
化合物１の活性を評価するためのＩｎ  ｖｉｔｒｏ併用試験を、以下のＡＭＬ細胞株及び固形腫瘍細胞株で行った：
ＡＭＬ細胞株：ＭＯＬＭ−１３、ＭＶ−４−１１、ＯＣＩ−ＡＭＬ−２、Ｆ−３６−Ｐ、ＯＣＴ−ＡＭＬ−３、ＮＯＭＯ−１、ＭＬ−２、ＫＧ−１、ＨＮＴ−３４、及びＨＬ−６０。
乳癌細胞株：ＡＵ５６５、ＺＲ−７５−３０、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＣＦ−７（Ｅ５４５Ｋ）、ＢＴ−４７４（Ｋ１１１Ｎ）、及びＣＡＬ−５１（Ｅ５４２Ｋ）。
神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）細胞株：ＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＮＣＩ−Ｈ７２７、及びＱＧＰ−１；ならびに
腎細胞癌（ＲＣＣ）細胞株：７８６−Ｏ、Ａ−４９８、ＡＣＨＮ、及びＣＡＫＩ−１。
【０８２１】
細胞を、最適播種密度（１ウェルあたり５０マイクロリットル）で３８４ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２で１日間成長させ、次いで、各ウェルに濃縮化合物溶液５マイクロリットルを加え、３７℃及び５％二酸化炭素で３日間インキュベートすることにより、化合物で処理した。次いで、化合物処理した細胞にＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度試薬を加え（１ウェルあたり２０マイクロリットル）、室温で少なくとも２０分間インキュベートし、次いでルミノメーターで発光シグナルを定量することにより、細胞生存度を測定した。
【０８２２】
相乗作用の予備分析のため、Ｂｌｉｓｓ独立作用複合指標（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）を採用し、以下の式を用いて、各化合物１併用処理について相乗作用を計算した（Ｆｏｕｃｑｕｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓ  Ｐｅｒ，３（３），２０１５）：
【数４】
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式中、ＥＡ及びＥＢは、各単独作用剤の効果を表し、ＥＡＢは、与えられた用量での併用の効果を表す。
【０８２３】
続いての相乗作用分析は、以前に記載されたとおり（Ｖｅｒｏｌｉ  Ｇ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，３２（１８），２０１６；Ｇｅａｒｙ  Ｎ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，２０１２）、ロエベ相加作用モデル（Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）、Ｂｌｉｓｓ独立作用モデル、単剤最高量（ＨＳＡ）モデル、及び協同効果相乗作用（ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｙｎｅｒｇｙ）（ＣＥＳ）モデルを用いて行った。
【０８２４】
全てのデータを、ＣＥＳ方程式を用いて分析した：
【数５】
2020526501.tif 000125
【０８２５】
単剤の用量反応がシグモイド曲線の傾きに当てはまる場合、ＣＥＳ分析を、ロエベ、Ｂｌｉｓｓ、及びＨＳＡモデルと比較した。
【０８２６】
図５６Ａは、化合物１と、１）エベロリムス、２）フェドラチニブ、３）ミドスタウリン、及び４）プラジエノライドＢとの併用の効果を提示する。図５６Ａに見られるとおり、用量反応曲線は、試験した化合物によるＥＣ５０シフトを示す。例えば、試験した用量レベル全てで、エベロリムスとの併用は、ＥＣ５０が、単剤としての化合物１よりも低かった。
【０８２７】
図５６Ｂは、ＡＭＬ細胞株における化合物１とプラジエノライドＢの併用効果を提示する。
【０８２８】
図５６Ｃは、ＡＭＬ細胞株における化合物１と化合物Ａの併用効果を提示する。
【０８２９】
図５６Ｄは、ＡＭＬ細胞株における化合物１と化合物Ｂの併用効果を提示する。
【０８３０】
表７５は、ＡＭＬ細胞株における化合物１と第二作用剤例の併用の相乗作用分析のまとめを提示し、第二作用剤例には、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、及びＬＳＤ−１阻害剤が含まれる。
表７５：化合物１との併用の相乗作用分析
【表９５】
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【０８３１】
表７６は、ＭＯＬＭ−１３及びＮＯＭＯ−１細胞株において化合物１と併用で試験したＦＬＴ３阻害剤及びＪＡＫ阻害剤の表を提示する。
表７６
【表９６】
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【０８３２】
上記から見てとれるとおり、試験した化合物のほとんどが、ＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３及びＮＯＭＯ−１において相乗作用を実証した。図５７は、ＦＬＴ３活性細胞株、例えば、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異を保有する細胞株における、化合物１とミドスタウリン（ＦＬＴ３阻害剤）及びルキソリチニブ（ＪＡＫ阻害剤）の併用の相乗作用を示す。
【０８３３】
化合物１と以下のＴＯＲ阻害剤、エベロリムス、テムシロリムス、１−エチル−７−［２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）、及び７−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）の併用処理は、図５８及び図５９に示すとおり、ＢｒＣａ（５／６）細胞株、ＲＣＣ（４／４）細胞株、及びＮＥＴ（２／３）細胞株で相乗作用を示した。
【０８３４】
実施例２３：ＢＯＮ細胞でのＩｎ  ｖｉｔｒｏ試験
ＢＯＮ細胞株のシグナル伝達及び増殖に対する化合物１の活性を評価するＩｎ  ｖｉｔｒｏ試験を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを用いて行った。化合物１は、単剤として及びエベロリムスと併用して投与した（図６０〜７４中、ＲＡＤと称する）。
【０８３５】
シグナル伝達及び増殖に対する化合物１単独及びエベロリムスと併用での効果を、２Ｄプレートで処理から２４時間後、２Ｄプレートで処理から１２０時間後、３Ｄプレートで処理から１２０時間後、及び２Ｄプレートで処理から９６時間後に調べた。
【０８３６】
図６０は、化合物１単独、ならびに２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭのエベロリムスと併用した場合の相対発光単位（ＲＬＵ）値を提示する。
【０８３７】
図６１は、化合物１単独、ならびに２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭのエベロリムスと併用した場合の相対発光単位（ＲＬＵ）値を提示する。
【０８３８】
図６２は、化合物１単独、ならびに２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭのエベロリムスと併用した場合の相対発光単位（ＲＬＵ）値を提示する。
【０８３９】
図６３は、化合物１単独、ならびに２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭのエベロリムスと併用した場合の相対発光単位（ＲＬＵ）値を提示する。
【０８４０】
図６４Ａ及び図６４Ｂは、２つの試行のプロットを提示し、これらは化合物１単独、ならびに２ｎＭ、２０ｎＭ、及び２００ｎＭのエベロリムスと併用した場合の相対発光単位（ＲＬＵ）値を示す。
【０８４１】
データは、化合物１が、ＢＯＮ１に対して独立型活性を有さないことを実証する。化合物１とエベロリムスの併用処理は、成長がプレドラッグレベルに停止するが、アポトーシスはないことから見てとれるとおり、成長阻害に相乗作用をもたらした。
【０８４２】
実施例２４：ＧＡ００８７  ＰＤＸモデルにおける化合物１及びエベロリムスの効果−Ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ
ＧＡ００８７  ＰＤＸモデルの細胞生存度に対する化合物１とエベロリムスの併用効果を、ｅｘ−ｖｉｖｏ  ３Ｄアッセイを用いて調べた。ｅｘ  ｖｉｖｏ  ３Ｄメチルセルロースアッセイで使用する２種の化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を特定し、続いて複合指標を用いて、マトリクス型組み合わせでの相乗効果を測定した。
【０８４３】
試験計画：各細胞株を播種し、化合物１単独で、化合物１及びエベロリムスのマトリクス型組み合わせで、ならびに１種の参照対象化合物で、必要とされる用量で処理した。
【０８４４】
材料及び方法：この試験では、胃癌細胞株ＧＡ００８７を使用した。ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋追加の成長因子を含有する増殖培地を使用して、温度３７℃、５％ＣＯ２、及び湿度９５％で細胞を培養した。培養培地は、ＧＩＢＣＯまたはＳｉｇｍａ、ＵＳＡから購入した。
【０８４５】
以下の材料及び試薬を使用した：
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ（カタログ番号：Ｇ７５７２、Ｐｒｏｍｅｇａ．−２０℃で貯蔵）
・９６ウェルポリスチレンマイクロプレート（カタログ番号６５５０９６、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ）
・マイクロプレート用蓋（カタログ番号６５６１７１、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ）
・メチルセルロース（カタログ番号Ｍ０５１２、Ｓｉｇｍａ）
・Ｂａｃｋｓｅａｌ黒色底面接着シール（カタログ番号６００５１８９、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
・コラゲナーゼ（カタログ番号：１７１００−０１７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
・Ｆａｌｃｏｎセルストレーナー（カタログ番号３５２３４０、ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）
【０８４６】
化合物１をＤＭＳＯで再構築して５ｍＭ溶液を作成し、１回の使用ごとに１５μｌを分取した。エベロリムスは、Ｓｅｌｌｅｃｋから入手した。シスプラチンは、参照薬物として使用し、Ｈｏｓｐｉｒａ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  ｐｔｙ  Ｌｔｄから入手した。
【０８４７】
方法：
【０８４８】
１％メチルセルロースの調製：メチルセルロース１ｇを、蓋付きのガラス容器に計り入れた。容器を、標準滅菌条件でオートクレーブ処理した。容器を冷却し、適切な細胞培養培地１００ｍＬを加えた。滅菌細胞スクレーパーで、残存するメチルセルロースを底から全て取り出し、内容物を激しく混合した。ロッカープラットホーム上、４℃で貯蔵して、最長４８時間で溶解を完了させ、完全な溶解を達成した。メチルセルロース溶液は、４℃で貯蔵した。
【０８４９】
１．単一細胞単離
１．ＰＤＸ腫瘍モデルを、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ  ＨｕＰｒｉｍｅ動物施設で維持した。腫瘍成長は、毎週モニタリングした。腫瘍体積は、ノギスを使用して二次元で計測し、体積を、以下の式を用いてｍｍ３単位で表した：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２、式中、ａ及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径である。
２．腫瘍体積が約８００ｍｍ３のマウス異種移植片を、滅菌手術道具で収容し、腫瘍組織を、新たな組織培養プレート上、少量のＰＢＳ中で、ハサミを用いて刻んで小片にした。
３．細胞浮遊液を、Ｆａｌｃｏｎセルストレーナーで濾過した。ナイロンメッシュを、ＰＢＳで３〜５回洗った。
４．細胞浮遊液を１０００ｒｐｍで５分間遠心し、ペレットをＰＢＳで洗い、再度遠心した。
５．赤血球細胞溶解バッファを用いて、赤血球細胞を除去した。
６．細胞浮遊液を１０００ｒｐｍで５分間遠心し、ペレットをＰＢＳで洗い、再度遠心した。
７．細胞ペレットを、それぞれの細胞ごとに適切な細胞培養培地で再懸濁させた。
８．細胞を、Ｃｏｕｎｔｓｔａｒを用いてトリパンブルー色素排除法により計数した。
【０８５０】
２．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存度アッセイ（３Ｄメチルセルロース様式）
−１日目：細胞播種
１．細胞を対数増殖期中に収穫した。収穫した細胞を、適切な培養培地で培養し、１０００ｒｐｍで３分間遠心した。細胞を、再懸濁させ、ＣｏｕｎｔＳｔａｒを用いて計数した（細胞生存度は、トリパンブルー色素排除アッセイにより＞９０％という基準を満たさなければならない。）
２．細胞濃度を、それぞれの培地で２×１０５細胞／ｍｌに調整した。（細胞濃度は、データベースまたは密度最適化アッセイに従って調整した）。
３．細胞浮遊液３．５ｍＬを、１％メチルセルロース６．５ｍＬと混合した。この工程により、０．６５％メチルセルロース溶液を媒体とする細胞浮遊液１０ｍｌを得た。
４．細胞浮遊液９０μＬを、最終細胞密度を含むプレートマップに従って、９６ウェルプレートに加えた。２つの複製プレートをセットした：一方は、０日目測定（Ｔ０）用であり、他方は、終点で測定するためにインキュベーターに入れて培養した。
プレートを、インキュベーター中、３７℃及び５％ＣＯ２で、一晩インキュベートした。
０日目：Ｔ０プレート測定及び化合物処理
５．Ｔ０測定のため、Ｔ０プレートの各ウェルに培養培地１０μＬを加えた。
６．各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬１００μｌを加えた。
７．内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を促進した。
８．プレートを室温で１０分間、インキュベートさせ、発光シグナルを安定させた。
９．ｂａｃｋｓｅａｌ黒色ステッカーを、各プレートの底面に貼った。
１０．発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂｅｌリーダーで読んだ。
１１．化合物１、エベロリムス、及び参照薬物の溶液を以下に示す濃度で希釈した。
【０８５１】
化合物１及びエベロリムスを、ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭ原液を作成し、一定量に分割した。溶液は−２０℃で貯蔵した。９種類の濃度の化合物１（３×希釈）を６種類の濃度のエベロリムスと組み合わせた。ＤＭＳＯ対照を基準に正規化して、反応スコアを計算した。複合指標（ＣＩ）は、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの方法を用いて計算した。この場合、１未満のＣＩは、相乗作用を示す。シスプラチンを、単独化合物用量反応の対照として使用したが、併用試験には含めなかった。
【０８５２】
７日目：７日間の化合物処理のプレート測定。
１２．薬物インキュベーション後、代表的なウェルの画像を、位相差顕微鏡で撮影した。
１３．各ウェルに、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬１００μＬを加えた。
１４．内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を促進した。
１５．プレートを室温で１０分間、インキュベートさせ、発光シグナルを安定させた。
１６．ｂａｃｋｓｅａｌ黒色ステッカーを、各プレートの底面に貼った。
１７．発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂｅｌリーダーで読んだ。
【０８５３】
データ分析
データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０を用いてグラフ表示した。ＩＣ５０を計算する目的で、非線形回帰モデルを用いて、用量反応曲線を用量反応シグモイド曲線に当てはめた。生存率の式を以下に示す。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０により自動計算した。
生存率（％）＝（Ｌｕｍ試験物−Ｌｕｍ媒体対照）／（Ｌｕｍ非処理−Ｌｕｍ媒体対照）×１００％．
【０８５４】
相乗作用の判定
化合物相互作用は、多剤薬効分析により計算した。これは、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙが記載した方法論に従って、中央値方程式の原則により行った。Ｆａは、用量により影響を受ける分数である。複合指標（ＣＩ）は、Ｃｈｏｕらの方程式により計算した。この式は、効力（ＤｍまたはＩＣ５０）及び用量効果曲線の形状（ｍ値）の両方を考慮に入れる。
【０８５５】
２種の化合物のＣＩの一般式は、以下により与えられる：
【数６】
2020526501.tif 000130
【０８５６】
式中：分母の（Ｄｘ）１及び（Ｄｘ）２は、化合物１及び化合物２単独での用量（または濃度）であり、これらは、阻害のｘ％を示す。一方、分子の（Ｄ）１及び（Ｄ）２は、併用した両化合物（１及び２）の用量であり、これらも阻害ｘ％（等効果用量）を示す。ＣＩ＜１、＝１、及び＞１は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。
【０８５７】
（Ｄｘ）１及び（Ｄｘ）２は、Ｃｈｏｕらの中央値方程式から計算することができ：
【数７】
2020526501.tif 000131
【０８５８】
式中：Ｄｍは、中央効果プロットのｘ切片の逆対数関数から得られる中央効果用量であり、ｘ＝ｌｏｇ（Ｄ）対ｙ＝ｌｏｇ｛ｆａ／（１−ｆａ）｝、すなわちＤｍ＝１０−（ｙ切片）／ｍ；及びｍは、中央効果プロットの傾きであり、ｆａは、処理により影響を受けた細胞の割合である。
【０８５９】
各ＣＩを、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて、各薬物比濃度で影響を受けた割合平均から計算した。２種の化合物の比を固定した組み合わせで７つの濃度について、７つのＣＩ値が得られた。
表７７
【表９７】
2020526501.tif 000132
2020526501.tif 000133
【０８６０】
ＤＲＩは、相乗的組み合わせにおいて各薬物の用量が、所定の効果レベルで、各薬物単独での用量に比べて、何倍に減少されるかの尺度である。２種の薬物の併用の場合
【数８】
2020526501.tif 000134
であり、ｎ種の薬物の併用の場合
【数９】
2020526501.tif 000135
である。したがって、
【数１０】
2020526501.tif 000136
または
【数１１】
2020526501.tif 000137
である。各ＤＲＩを、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて、各薬物の各薬物比濃度で影響を受けた割合平均から計算した。２種の薬物の比を固定した組み合わせで７つの濃度について、７×２＝１４のＤＲＩ値が得られた。
【０８６１】
結果：以下の表７８は、ＧＡ００８７モデルに関してＩＣ５０及び最大阻害のまとめを提示する。
表７８
【表９８】
2020526501.tif 000138
表７９
【表９９】
2020526501.tif 000139
【０８６２】
図６５Ａ及び図６５Ｂは、用量反応曲線（３Ｄ  ｅｘ  ｖｉｖｏクローン原性アッセイ）を提示し、これらは、２つの実験についてＧＡ００８７モデルでの化合物１及びエベロリムスの最大阻害を示す。図６６は、２つ組で行った、ＧＡ００８７モデルでの参照化合物のＩＣ５０及び最大阻害を提示する。
【０８６３】
図６７Ａ及び図６７Ｂは、２つの実験についてマトリクス型組み合わせアッセイの阻害効果を提示し、図６８Ａ及び図６８Ｂは、２つの実験について複合指標を提示する。
【０８６４】
データから見てとれるとおり、化合物１は、ＧＡ００８７モデルで活性を示すとともに、試験した濃度の大半でエベロリムスとの相乗作用を示す。詳細には、化合物１は、化合物１の中間用量の複数濃度（０．５〜１１１．１ｎＭ）で、エベロリムスとの相乗作用を示す。
【０８６５】
実施例２５：ＧＡ００８７  ＰＤＸモデルにおける化合物１及びエベロリムスの効果−Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
化合物１及びエベロリムスの併用処置を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃癌異種移植片ＧＡ−００８７（神経内分泌腫瘍）モデルで試験した。保存系統マウスから腫瘍断片を収穫し、マウスへの接種に使用した。腫瘍発生のため、各マウスの右側腹部に、原発性ヒト腫瘍異種移植片モデルＧＡ００８７腫瘍断片（Ｐ７、直径２〜３ｍｍ）を皮下接種した。有効性試験のため、平均腫瘍体積が約１９６ｍｍ３に到達したら、腫瘍体積及び体重に基づいて、マウスを無作為に９つの群に割り当て（各群に１０匹のマウス、１つのビヒクル対照群、２つのエベロリムス、３つの化合物１単剤処置群、及び３つの併用処置群）、その日に投薬を開始した（試験０日目）。投薬及びスケジュールを図６９に示す。腫瘍接種後、動物は、病的状態及び死亡数について毎日確認した。定期モニタリングの時に、動物に、通常の挙動に対して、例えば、運動、餌及び水の消費、体重増加／減少、目／毛の濡れ、その他何か異常な影響など、腫瘍成長及び処置の影響が何かないか確認した。安楽死マウスの死亡を記録した。全ての群は、４０日目に終了させた。各群で、各群の中央値に近い腫瘍体積を持つ３つの腫瘍を収集した。同一マウスの血漿を収集した。３つ以上の群間で比較するため、複数比較手順に従い一元配置分散分析を行った。全てのデータは、ＳＰＳＳ１８．０を使用して分析した。Ｐ値＜０．０５が、統計上有意であるとみなされる
【０８６６】
図６９は、化合物１及びエベロリムスが単独及び併用である場合の平均腫瘍体積を提示する。データから見てとれるとおり、化合物１は、腫瘍成長阻害を示した。化合物１と１．２５ｍｇ／ｋｇのエベロリムスの併用は、いずれかの作用剤単独と比べて、有意に腫瘍成長阻害を高めた。５ｍｇ／ｋｇの化合物１と１．２５ｍｇ／ｋｇのエベロリムスの併用で、一過性腫瘍退縮が達成された。
【０８６７】
まとめると、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃癌異種移植片モデルＧＡ００８７に対して、エベロリムス（１．２５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１（１．２５ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇ）を用いた単剤処置は、中度の抗腫瘍活性をもたらしたが、化合物１（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた単剤処置及び併用処置（エベロリムスを１．２５ｍｇ／ｋｇ、ならびに化合物１を１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、及び５ｍｇ／ｋｇ）は、卓越した抗腫瘍活性をもたらした。
【０８６８】
実施例２６：骨髄線維症前駆細胞に対する化合物１の効果
化合物１の効果を、骨髄線維症患者試料を用いて、コロニー形成アッセイで試験した。骨髄線維症患者由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、化合物１ありまたはなしで、メソカルト培地に播種し、１４日後、コロニー形成細胞数を測定した。
【０８６９】
以下の試料を使用した：
ＭＦ１３：Ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＭＦ、これはＪＡＫ２ｗｔ、ＦＬＴ３ｗｔ、ＮＰＭ１ｗｔ、ＣＥＢＰＡｗｔを特徴とする
ＭＦ１４：Ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＭＦ、これはＪＡＫ２ｗｔ、ＣＡＬＲ  ｅｘｏｎ９  ｍｕｔ、ＡＳＸＬ１ｗｔ、ＭＰＬｗｔを特徴とする
【０８７０】
図７０に提示するデータは、骨髄線維症患者由来の試料において、コロニー形成細胞数が、用量依存様式で化合物１により減少したことを実証する。これらの試料で達成されたＩＣ５０は、健康なボランティア由来の試料で観察されたＩＣ５０よりも低かったので、骨髄線維症の療法としての化合物１の可能性を示唆する。
【０８７１】
実施例２７：骨髄増殖性腫瘍における併用試験
化合物１を以下のＪＡＫ２阻害剤と併用した場合の活性を評価するため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用試験を、外来タンパク質を安定発現するように操作されたＢａＦ３細胞で行った。以下の細胞株を使用した：ｈＣＲＢＮは、ヒトＣＲＢＮを発現するＢａＦ３細胞株である；ＥＦ１ａ−ＧＦＰ−Ｐ２Ａ−Ｎｌｕｃ−Ｐ２Ａ−ＪＡＫ２は、ｈＣＲＢＮ及びＪＡＫ２ｗｔを発現するＢａＦ３細胞株である；ＥＦ１ａ−ＧＦＰ−Ｐ２Ａ−Ｎｌｕｃ−Ｐ２Ａ−ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ新規形質導入ＩＬ３依存性、は、ｈＣＲＢＮ及び変異型ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを発現するが依然としてＩＬ３に依存しているＢａＦ３細胞株である；ならびにＥＦ１ａ−ＧＦＰ−Ｐ２Ａ−Ｎｌｕｃ−Ｐ２Ａ−ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ；ＩＬ３依存性クローンは、ｈＣＲＢＮ及びＩＬ３非依存性になるように適合した変異型ＪＡＫ２Ｖ６１７ＦであるＢａＦ３細胞株。このアッセイで使用したＪＡＫ２阻害剤は、ＮＳ−０１８、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ；Ｊａｋａｆｉ）、ＣＹＴ３８７（モメロチニブ）、ＴＧ１０１３４８（フェドラチニブ）、及びパクリチニブであった。
【０８７２】
化合物１（５０ｎＭで開始）の系列希釈物を、ＪＡＫ２阻害剤（全てのＪＡＫ２阻害剤について濃度１０μＭで開始）の系列希釈物と併用して添加することにより、細胞を化合物で処理した。エベロリムスは、対照として含まれた。次いで、３日後、細胞生存度をＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ（登録商標）で測定した。
【０８７３】
図７１〜７７のデータにより実証されるとおり、ＩＬ３依存性ＢａＦ３細胞株に単剤として投与した場合、化合物１とＪＡＫ２阻害剤の間に違いは観察されなかった。ＩＬ３非依存性ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞は、大部分のＪＡＫ２阻害剤、化合物１、及びエベロリムスに対して感受性がより高かった。
【０８７４】
図７８に示すとおり、化合物１とＮＳ−０１８の併用は、親、ＪＡＫ２ｗｔ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞において、ＥＣ５０の移動を示した。ｈＣＲＢＮ、ｗｔとＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ新規形質導入株の間で、相乗作用プロファイルに明白な差は観察されなかった。ＩＬ３非依存性ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞は、３種のＩＬ３依存性細胞株全てと比較して、ＮＳ−０１８単剤に対して感受性がより高かった。相乗作用は、ＮＳ−０１８の臨床Ｃｍａｘ（２．５７μＭ、骨髄線維症の患者でのＪＡＫ２阻害剤ＮＳ−０１８の第Ｉ相、非盲検、用量漸増、多施設試験で記載されたとおり、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２０１７）３１，３９３−４０２）で観察された。
【０８７５】
図７９に示すとおり、１００ｎＭ未満のＮＳ−０１８では、４種の細胞株全てについて明白なＥＣ５０の移動は観察されなかった。
【０８７６】
図８０に示すとおり、化合物１とルキソリチニブの併用は、親、ＪＡＫ２ｗｔ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞で強いＥＣ５０の移動を示した。ｈＣＲＢＮ、ｗｔとＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ新規形質導入株の間で、相乗作用プロファイルに明白な差は観察されなかった。ＩＬ３非依存性ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞は、３種のＩＬ３依存性細胞株全てと比較して、ルキソリチニブ単剤に対して感受性がより高かった。相乗作用は、ルキソリチニブの臨床Ｃｍａｘ（約０．５〜１μＭ、Ｂｌｏｏｄ  （２０１１）  １１８：５１６２に記載のとおり）で観察された。
【０８７７】
図８１に示すとおり、１００ｎＭ未満のルキソリチニブでは、４種の細胞株全てについて明白なＥＣ５０の移動は観察されなかった。
【０８７８】
図８２に示すとおり、化合物１とモメロチニブの併用は、親、ＪＡＫ２ｗｔ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞でより強いＥＣ５０の移動を示した。ｈＣＲＢＮ、ｗｔとＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ新規形質導入株の間で、相乗作用プロファイルに明白な差は観察されなかった。ＩＬ３非依存性ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞は、３種のＩＬ３依存性細胞株全てと比較して、モメロチニブ単剤に対して感受性がより高かった。
【０８７９】
図８３に示すとおり、化合物１とパクリチニブの併用は、親、ＪＡＫ２ｗｔ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞でより強いＥＣ５０の移動を示した。ｈＣＲＢＮ、ｗｔとＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ新規形質導入株の間で、相乗作用プロファイルに明白な差は観察されなかった。
【０８８０】
図８４に示すとおり、化合物１とフェドラチニブの併用は、親、ＪＡＫ２ｗｔ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞でより強いＥＣ５０の移動を示した。ｈＣＲＢＮ、ｗｔとＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ新規形質導入株の間で、相乗作用プロファイルに明白な差は観察されなかった。
【０８８１】
図８５に示すとおり、化合物１とエベロリムスの併用は、親、ＪＡＫ２ｗｔ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ細胞でわずかなＥＣ５０の移動を示した。ＩＬ３非依存性ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞でより強いＥＣ５０の移動が観察された。エベロリムス併用でのＥＣ５０の移動の度合いは、ＢａＦ３細胞株全てにおいて、ＪＡＫ２阻害剤との併用よりも弱く、このことは、ｍＴＯＲ活性が、ＪＡＫ２阻害剤と化合物１の間の相乗作用の原因である主要な下流機構ではないことを示唆する。
【０８８２】
結論：これらのデータは、ｈＣＲＢＮをＷＴ  ＪＡＫ２またはＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆどちらかとともに発現するように操作されたＢａＦ３細胞における、化合物１とＪＡＫ２阻害剤の間の相乗作用を実証する。ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの併用は、ＪＡＫ２阻害剤との併用に比べて低下した相乗作用を示したことから、これらの結果は、ＪＡＫ２が介在する化合物１との相乗作用が、ｍＴＯＲ活性とは別のまたはこの活性に加えて、他の機構によるものらしいことを示唆する。
【０８８３】
実施例２８：ＡＭＬ細胞株における化合物１とＪＡＫ２阻害剤の併用試験
化合物１を以下のＪＡＫ２阻害剤、ＮＳ−０１８、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ；Ｊａｋａｆｉ）、ＣＹＴ３８７（モメロチニブ）、ＴＧ１０１３４８（フェドラチニブ）、及びパクリチニブと併用した場合の活性を評価するため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用試験を、１２のＡＭＬ細胞株で行った。
【０８８４】
以下のＡＭＬ細胞株を使用した：
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ：ＨＥＬ、ＳＥＴ−２、ＭＵＴＺ−８
ＪＡＫ野生型（ＷＴ）：ＨＬ−６０、ＨＮＴ−３４、ＫＧ−１、ＭＬ−２、ＮＯＭＯ−１、ＭＯＬＭ−１３、ＭＶ４−１１、Ｆ３６Ｐ、ＯＣＩ−ＡＭＬ２
【０８８５】
細胞生存度は、本明細書中いずれかの箇所で記載されるとおりに、３日後、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ（登録商標）により測定した。
【０８８６】
図８６のデータに示されるとおり、ＮＳ−０１８及びルキソリチニブは、単剤として、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  ＡＭＬ細胞株の細胞生存を阻害する。
【０８８７】
図８７に示されるとおり、化合物１とＮＳ−０１８の併用は、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ陽性のＨＥＬ、ＳＥＴ−２、及びＭＵＴＺ−８細胞株の細胞生存の阻害に相乗作用を示した。
【０８８８】
図８８に示されるとおり、化合物１とルキソリチニブの併用は、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ陽性のＨＥＬ、ＳＥＴ−２、及びＭＵＴＺ−８細胞株の細胞生存の阻害に相乗作用を示した。相乗作用は、化合物１単剤に対する感受性がより低い細胞株（ＨＥＬ）で、より明白であった。
【０８８９】
図８９に示されるとおり、化合物１とエベロリムスの併用は、ＨＥＬ細胞株の細胞生存の阻害に相乗作用を示したが、ＳＥＴ−２細胞またはＭＵＴＺ−８細胞では、明白なＩＣ５０の移動は観察されなかった。
【０８９０】
図９０に示されるとおり、５種のＪＡＫ２阻害剤は全て、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ細胞株の細胞生存の阻害に対して、化合物１との相乗作用を示した。
【０８９１】
結論：臨床段階にある５種のＪＡＫ２阻害剤全てについて、化合物１との強力な相乗作用が実証された。
【０８９２】
実施例２９：化合物１とＩＤＨ２阻害剤の併用試験
化合物１をＩＤＨ２阻害剤、エナシデニブ（ＡＧ−２２１）と併用した場合の活性を評価するため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用試験を、ＩＤＨ２変異型細胞株ＴＦ１−Ｒ１４０Ｑで行った。
【０８９３】
細胞を、６ウェルプレートに、２ｍｌ培養液中０．２ｅ６細胞／ｍｌの密度で播種した。エナシデニブは、０、２００ｎＭ、及び１０００ｎＭ濃度で試験し、一方化合物１は、０、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ濃度で試験した。
【０８９４】
図９１は、この試験で用いた投薬スケジュールを提示する。
【０８９５】
ＴＦ１細胞を、以下の培地で培養した：ＨＥＰＥＳ及びＬ−グルタミン、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｇ４１８（最終濃度５００μｇ／ｍｌ）、ならびにＧＭ−ＣＳＦ（最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）を含有するＲＰＭＩ。図９１に記載のとおり、化合物処理ありまたはなしで、細胞を７日間培養した。
【０８９６】
ヘモグロビン発現アッセイのため、ＴＦ１細胞をＰＢＳで３回洗って残存ＧＭ−ＣＳＦを除去し、次いで（１００，０００細胞／ｍｌ）で播種した。次いで、ＥＰＯ（２単位／ｍｌ）を用いて細胞の分化を誘導した。誘導は７日間続け、途中４日目に培地を交換し新たなＥＰＯを加えた。細胞ペレットを収集し、ヘモグロビン発現内容物（血球系統への分化の代替物として）を撮影した。細胞をペレット化し、洗い、抗体パネルで染色し、以下の抗体を用いてフローサイトメトリーにより分析した：
【表１００】
2020526501.tif 000140
【０８９７】
図９２から見てとれるとおり、ヘモグロビン発現アッセイでは、エナシデニブ及び化合物２は、ヘモグロビン発現に予想された上昇効果をもたらした。さらに、化合物１とエナシデニブの併用処置は、図９３〜図９７に示されるＨＳＣ（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）及び前駆細胞ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋の減少、ならびにＣＤ３４−／ＣＤ３８−及びＣＤ３４−／ＣＤ２３５ａ＋赤芽球細胞の増加により示されるとおり、ヘモグロビン発現及び細胞分化の増大を示した。
【０８９８】
図９３〜図９４に提示されるＥＰＯ誘導型分化アッセイの結果は、ＴＦ−１：ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ前駆細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）及び造血幹細胞（ＨＳＣ）（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）の減少、ならびに分化ＣＤ３４−／ＣＤ３８−細胞及び赤芽球の増加における、化合物１及びエナシデニブの向上した効果を実証する。図９５は、赤血球集団のマーカーであるＣＤ２３５ａ＋（グリコホリンＡ）の増加を示す。この向上は、スケジュールＡ及びスケジュールＣで、顕著であった。
【０８９９】
図９６及び図９７は、ＴＦ１アッセイにおいて、ＣＤ３４＋細胞が、分化した細胞よりも優先的にＧＳＰＴ１分解することを示す。スケジュールＡ（化合物１を、エナシデニブの２４時間前に加えた）は、分化の増大（スケジュールＣでも見られた）及びＣＤ３４＋細胞の優先的な殺傷効果が続くことにより、最も低いＣＤ３４＋の絶対数をもたらした。
【０９００】
図９８は、化合物１による総細胞数及びＨＳＣ数（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−）及び前駆細胞数（ＣＤ３４＋／ＣＤ３８＋）の増殖の阻害を実証する。見てとれるとおり、スケジュールＡは、細胞増殖に対して強く長く続く阻害を有し、スケジュールＡは、未分化ＣＤ３４＋細胞の最低細胞数をもたらす。図９８は、エナシデニブが、軽度の増殖促進効果を有するのに、化合物１と併用すると、合計（左パネル）ならびに幹細胞及び前駆細胞群（右の２枚のパネル）の細胞数に明らかな減少をもたらしたことを示す。
【０９０１】
結論：データは、エナシデニブと化合物１の併用が、ＣＤ３４−／ＣＤ３８−及び赤芽球のより分化したサブセットと比較して、幹細胞及び前駆細胞でより低レベルのＧＳＰＴ１をもたらしたことを実証する。さらに、エナシデニブが、軽度の増殖促進効果を有するのに、化合物１と併用すると、合計ならびに幹細胞及び前駆細胞群の細胞数の減少をもたらしたことが示される。幹細胞及び前駆細胞群の細胞数の正味の減少は、これらの細胞の死亡による、またはＣＤ３４＋細胞がＣＤ３４−細胞へと分化することによる可能性がある。
【０９０２】
実施例３０：固形腫瘍細胞株における化合物１の効果
化合物１を、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイにより、５６３種の固形腫瘍細胞株における活性について試験した。以下の表８０に提示するＡＵＣ値は、ＰＲＩＳＭにおけるＬｕｍｉｎｅｘアッセイの一次計測値である蛍光強度中央値に基づいて計算した。このアッセイでは、以下のパラメーターを使用した：
・８点の用量を３つ組で使用した
・最大濃度１０μＭを、４倍系列希釈とともに使用した（約１ｎＭまで低下）
・２３のプール中、５６３種の付着細胞株
・処理期間は５日間。
表８０
【表１０１】
2020526501.tif 000141
2020526501.tif 000142
2020526501.tif 000143
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【０９０３】
結論：これらのデータは、固形腫瘍細胞株に対する化合物の活性を実証し、最も活性が高いのは、肺、腸、胃、肝臓、膵臓、及び腎臓の細胞株に対してであった。
【０９０４】
実施例３１：ＱＧＰ１モデルにおける化合物１及びエベロリムスの効果−Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
化合物１とエベロリムスの併用処置を、メスＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに移植したヒトＱＧＰ１膵臓ソマトスタチノーマ異種移植片で試験した。処置は、確立した皮下ＱＧＰ１腫瘍のあるマウス９群（ｎ＝１０）で１日目に開始した。エベロリムスを、３または１０ｍｇ／ｋｇで、２１日間毎日（ｑｄ×２１）、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ビヒクル（５％ＮＭＰ／４５％ＰＥＧ４００／５０％生理食塩水）及び化合物１（２．５、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）は、１日２回（ｂｉｄ×２１）３時間あいだをおいて、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。群１には、ビヒクルを投与した；群２及び群３には、それぞれ、３及び１０ｍｇ／ｋｇのエベロリムスを投与した；群４、５、及び６には、それぞれ、２．５、５、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した；群７、８、及び９には、それぞれ、３ｍｇ／ｋｇのエベロリムス＋２．５、５、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した。腫瘍は、ノギスを用いて毎週２回、５２日目の試験終了時まで測定した。終点である腫瘍体積２０００ｍｍ３という群中央値にあるまたはそれに近い３つの腫瘍を、各群から試料として採取した。
【０９０５】
処置有効性は、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）に基づいており、これは、処置マウス及び対照マウスの最終（５２日目）腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）間の差と定義された。結果を、マンホイットニーのＵ検定を用いて解析し、Ｐ≦０．０５で統計上有意なものとみなした。薬物忍容性は、体重測定により、及び処置動物を頻繁に観察することにより評価した。
【０９０６】
群１のビヒクル処置対照マウスの５２日目腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）は、２１８１ｍｍ３であり、個別の腫瘍体積は、６５０〜５０００ｍｍ３の範囲であった。エベロリムス単剤治療群２及び３は、それぞれ４１％及び３９％の腫瘍成長阻害をもたらした。さらに、群２は、化合物１単剤治療群４、５、及び６よりも効果が高かった（群４に対してＰ≦０．０１、及び群５、Ｐ≦０．００１）ものの、群２及び３は、対照と比較して統計上有意であるところまでは達しなかった。統計上有意な有効性に到達した唯一の治療レジメンは、群９（３ｍｇ／ｋｇのエベロリムス及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１）であった。これは、２匹の部分腫瘍退縮（ＰＲ）及び対照と比べて７０％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を達成し、５２日目ＭＴＶは６５０ｍｍ３であり個別の腫瘍体積は４４６〜１６８８ｍｍ３の範囲であった。全てのレジメンは、十分な忍容性があり、化合物１を投与された全ての群で１４〜１７日目の間に軽度の体重減少（１．６〜６．８％）があった。
【０９０７】
結論：この試験の条件下、エベロリムスを投与された群は、統計上有意なものではなかったがいくらかの腫瘍成長阻害を示した。そのうえさらに、エベロリムス（３ｍｇ／ｋｇ）と化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用は、メスＮＯＤ／ＳＣＩＤのヒトＱＧＰ１膵臓ソマトスタチノーマ異種移植片の増殖を、相当する単剤治療よりも有意に遅らせた。
【０９０８】
実施例３２：化合物１とエベロリムスの併用で処置した際のＢＯＮ細胞中のＧＳＰＴ１レベルの低下
方法：ＢＯＮ細胞は、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を含有するＤＭＥＭ：Ｆ１２Ｋ培地で培養した。細胞を、１０ｃｍ皿に３ｅ６細胞で播種し、ビヒクル、ＲＡＤ（エベロリムス）、及び／または化合物１単独の濃度を上昇させながら１２０時間かけて、毎日処理した。細胞を収穫し、ウエスタンブロット用に抗体でプローブし、Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ画像化システムを用いて画像化した。完全抗体及びホスホリル化抗体は全て、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手した。
【０９０９】
結果：化合物１は、用量依存性のＧＳＰＴ１分解を引き起こした。化合物１は、ｍＴＯＲＣ１エフェクター、例えば、リボソームタンパク質Ｓ６のｐ４ＥＢＰ１またはＳ６Ｋ１介在型リン酸化に直接の効果を有していない。対照的に、ＲＡＤは、ｍＴＯＲＣ１の阻害を通じてＳ６のリン酸化及び４ＥＢＰ１のリン酸化を劇的に減少させ、負のフィードバックを通じてｐＡＫＴを増加させた（図９９）。単独の化合物のみの場合と比較してＲＡＤと化合物１の併用は、ＧＳＰＴ１分解を有意に増加させ、細胞増殖（ｐＳ６）及びｃａｐ依存性翻訳の阻害を増加させ（ｐ４ＥＢＰ１、ｐ−ｅｌＦ２、ｐＡＫＴ、ｅｌＦＧ１、及びサイクリンＤ１の減少）、ならびにＡＭＰＫ経路を活性化した（ｐＡＭＰＫの増加）。
【０９１０】
結論：膵臓神経内分泌腫瘍細胞をＲＡＤと化合物１の併用で処理すると、ＲＡＤまたは化合物１単独での処理と比較してＧＳＰＴ１の分解が増加し、この増加は、細胞増殖、ｃａｐ依存性翻訳、及び代謝活性におけるＲＡＤの効果の増大を招く可能性がある。
【０９１１】
実施例３３：ＡＭＬ細胞に対する、エベロリムスまたはキナーゼ阻害剤と化合物１の併用処理の効果
ｍＴＯＲ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３の阻害が、ＡＭＬ細胞の化合物１に対する反応を向上させる可能性があるかどうかを評価するため、Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞を、化合物１単独で、またはキナーゼ阻害剤のパネルとの併用で処理した。細胞を、指定された濃度での様々な阻害剤の存在下または不在下で、ＤＭＳＯビヒクル対照または化合物１を用いて５日間処理した（図１０１Ａ〜図１０１Ｅを参照）。細胞増殖は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏで測定し、細胞増殖のパーセンテージは、ＤＭＳＯ対照で処置された親細胞に対して正規化した。
【０９１２】
さらに、Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞を、１００ｎＭの化合物１単独でまたは指定された濃度のエベロリムス、キザルチニブ、ルキソリチニブ、ＡＺＤ１４８０、及びトファシチニブと併用して、１６時間処理した（図１０２を参照）。全細胞抽出物を収集し、免疫ブロット分析に供した。
【０９１３】
結果：５種のキナーゼ阻害剤及びエベロリムスは、増殖ＩＣ５０値が左側へ移動することにより示されるとおり（図１００Ａ〜図１００Ｅ）、化合物１の抗増殖性効果を増強した。化合物１の増殖阻害効果は、エベロリムス、ルキソリチニブ、ＡＺＤ１４８０、及びトファシチニブとの併用処理により向上され、ＧＳＰＴ１欠乏の増加及びカスパーゼ−３切断と関連していた（図１０１）。
【０９１４】
結論：化合物１とｍＴＯＲ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３細胞とを併用してＡＭＬ細胞を処理すると、化合物１または阻害剤単独での処理と比較して、ＧＳＰＴ１の分解の増加及びアポトーシスの増加がもたらされた。
【０９１５】
実施例３４：化合物１を単剤として用いた、またはベネトクラクスと併用して用いた、ＡＭＬ細胞株の処置。
方法：Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｒｅＧｌｏ：５０００の細胞を、３８４ウェルプレートに、１ウェルあたり５０μｌで播種した。プレートには、化合物の併用物が表示濃度で含まれていた。４８時間処理後、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｒｅＧｌｏ試薬を加え、暗中で３０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定することにより、相対ＡＴＰレベルを測定した。
【０９１６】
結果：化合物１とベネトクラクスを用いた併用処置は、複数のＡＭＬ細胞株で相乗作用を示した。
【０９１７】
結論：ベネトクラクスでの処置は、ＡＭＬ細胞を、化合物１処理に対して感作した。この相乗効果は、致死量以下の用量のベネトクラクスの存在下で化合物１用量反応曲線の左方向への移動により示された。図１０２Ａ〜図１０２Ｇは、表示濃度でのベネトクラクスありまたはなしで化合物１の濃度を上げながら４８時間インキュベートした場合の、ＡＭＬ細胞株増殖に対する効果を示す。
【０９１８】
実施例３５：化合物１及びベネトクラクスを用いたＡＭＬ細胞の併用処置。
方法：Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｒｅＧｌｏ：ＫＧ−１細胞を、３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７６４）に播種し（１ｍｌあたり２００，０００細胞、１ウェルあたり０．０５ｍＬ）、次いで、３７℃、５％ＣＯ２で１日間増殖させた。次いで、表示濃度のベネトクラクス及び／または化合物１を用いて、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３日間処理した。処置後、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｒｅＧｌｏ試薬を加え（１ウェルあたり０．０２５ｍＬ）、暗中で２０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光を測定することにより、相対ＡＴＰレベルを測定した。
【０９１９】
ウエスタンブロット：ＫＧ−１細胞を、１ｍＬあたり５００，０００細胞、１ウェルあたり４ｍＬで、６ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を、表示用量のベネトクラクス及び／または化合物１で、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間処理した。次いで、細胞を冷ＰＢＳで２回洗い、１５０ｍＭのＮａＣｌならびにＨａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ）を補充したＭ−ＰＥＲ溶解緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、氷上で３０分間溶解させた。粗溶解液を、遠心（１４０００ｒｐｍ、１０分、４℃）により清澄させ、総タンパク質を、ＢＣＡアッセイにより定量した。ＧＳＰＴ１（Ａｂｃａｍ、ａｂ４９８７８）、Ｍｃｌ−１（ＣＳＴ、４５７２）、Ｂｃｌ−２（ＣＳＴ、４２２３）、切断型カスパーゼ３（ＣＳＴ、９６６４）、及びＧＡＰＤＨ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ｓｃ−４７７２４）レベルを、ウエスタンブロットによりプローブし、ＬｉＣｏｒ赤外線画像化装置で画像化した。
【０９２０】
カスパーゼ３／７及び集密度生細胞分析：ＫＧ−１細胞を、あらかじめフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ、Ｆ１１４１）でコーティングしておいた３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７６４）に播種し（１ｍｌあたり２００，０００細胞、１ウェルあたり０．０５ｍＬ）、３７℃、５％ＣＯ２で１日間増殖させた。次いで、細胞を、指示濃度のベネトクラクス及び／または化合物１及びカスパーゼ−３／７緑色アポトーシスアッセイ試薬（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ、４４４０）で処理した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートしながら、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞分析画像化システムを用いて、３日間の過程にわたり、４時間ごとに画像化した。図１０３は、複数の用量で併用した化合物１及びベネトクラクスに反応した生存度の尺度として相対ＡＴＰレベルを示す。図１０４は、ある用量セットの化合物１、ベネトクラクス、または化合物１とベネトクラクスの併用で処理して１６時間後のＫＧ−１細胞中のＧＳＰＴ１、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−２、切断型カスパーゼ３、及びＧＡＰＤＨタンパク質レベルを測定したウエスタンブロット分析を示す。図１０５Ａ及び図１０５Ｂは、ＫＧ−１集密度の生細胞分析（図１０６Ａ）及びアポトーシス事象数（図１０６Ｂ）を示し、化合物１とベネトクラクスの併用処理が、単剤での処置と比べてアポトーシスを増大させることを示す。
【０９２１】
結果：化合物１及びベネトクラクスを用いたＦＬＴ３−ＩＴＤ  ＡＭＬ細胞株（ＫＧ−１）の併用処理に、相乗作用が示された。化合物１は、単独で、及びベネトクラクスとの併用で、ＫＧ−１細胞中のＭｃｌ−１レベルを低下させることを示した。さらに、ＫＧ−１細胞の化合物１とベネトクラクス併用処理は、単剤での処理と比較して、アポトーシスを増加させた。
【０９２２】
結論：ＡＭＬ細胞を化合物１で処理すると、ＭＣＬ−１レベルが低下した。ベネトクラクスと化合物１の併用処理は、相乗的であり、ベネトクラクスまたは化合物１単独での処理と比較して、アポトーシスの増加をもたらした。
【０９２３】
実施例３６：ＡＭＬ細胞株に対するエベロリムスと化合物１の併用処理の効果
ｍＴＯＲの阻害が、化合物１誘導型ＧＳＰＴ１欠乏を促進し、アポトーシスを誘導するかどうかを判定するため、ＡＭＬ細胞を、化合物１単独で、エベロリムス単独で、またはエベロリムスと化合物１の併用で、処理した。全細胞抽出物を収集し、免疫ブロット分析に供した。
【０９２４】
結果：エベロリムス処理は、Ｓ６Ｋ１及び４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化レベルの低下により示されるとおり、ｍＴＯＲ経路の活性化を顕著にブロックしたものの、ＧＰＳＴ１発現及びカスパーゼ−３切断には、最小限の効果しかなかった（図１０６を参照）。しかしながら、エベロリムスは、化合物１単独での処理と比較した場合に、ＧＳＰＴ１分解、Ｍｃｌ−１減少、及びアポトーシスの誘導に対する化合物１の効果を劇的に向上させた。
【０９２５】
エベロリムスにより与えられる化合物１への感作は、複数のＡＭＬ細胞株（ＭＯＬＭ−１３、ＭＶ−４−１１、ＮＢ−４、Ｕ９３７、ＵＴ−７、ＯＣＩ−ＡＭＬ２、及びＦ−３６Ｐ）で観察された。ＡＭＬ細胞株ＨＮＴ−３４及びＫＧ１では、化合物１処理のみで、堅牢なＧＳＰＴ１分解、カスパーゼ−３切断、及びＭｃｌ−１減少を誘導するのに十分であった。
【０９２６】
結論：化合物１とエベロリムスを併用してＡＭＬ細胞を処理すると、化合物１単独での処理と比べて、ＧＳＰＴ１分解の増加、アポトーシスの増加、及びＭｃｌ−１の減少がもたらされた。
【０９２７】
実施例３７：ＭＤＳ患者由来の細胞に対する化合物１の効果
方法．ＭＤＳ患者由来の骨髄単核球（ＢＭＭＣ）または同一患者試料由来のＢＭＭＣから単離された一致するＣＤ３４＋細胞を、ｅｘ  ｖｉｖｏで培養して、化合物１に対するそれらの感受性を評価した。ＢＭＭＣを、完全培地（ＬＤＬ、ＦＬＴ３Ｌ、ＩＬ−６、ＩＬ−３、及びＴＰＯを補充したＣｅｌｌＧｅｎｉｘ培地）に１０６細胞／ｍＬで播種し、ＣＤ３４＋細胞を完全幹細胞培地（ＣＣ１００サイトカインカクテルを補充した無血清ＳｔｅｍＳｐａｎ培地）に５×１０５細胞／ｍＬで播種した。全ての培養物を、最長１０日間までの間、化合物１と０、３７、及び１１１ｎＭで接触させた。細胞は、細胞培地交換のため及び細胞数評価のため、週に２回、収集した。
【０９２８】
結果．図１０７に示すとおり、化合物１との接触は、２人の異なるＭＤＳ患者由来の試料中の合計ＢＭＭＣの細胞数だけでなく、ＣＤ３４＋芽細胞の細胞数も減少させた。必要とされる動態及び濃度は、患者及び細胞型にわたり異なっていた。
【０９２９】
結論．化合物１は、ＭＤＳ試料で細胞数の低下をもたらし、これは、バルクＢＭＭＣと単離されたＣＤ３４＋芽細胞との間で異なる感度スペクトルを示した。
【０９３０】
実施例３８：ＭＤＳ患者由来の細胞に対する、化合物１とエベロリムスの処理の効果
方法．ＭＤＳ患者由来のＢＭＭＣをｅｘ  ｖｉｖｏで培養して、エベロリムスと併用した化合物１の処理に対するそれらの感受性を評価した。ＭＤＳ骨髄細胞に対するバルク効果を評価する目的で、全ＢＭＭＣを完全培地（ＬＤＬ、ＦＬＴ３Ｌ、ＩＬ−６、ＩＬ−３、及びＴＰＯを補充したＣｅｌｌＧｅｎｉｘ培地）に１０６細胞／ｍＬで播種し、化合物１（０、３７、１１１、及び３３３ｎＭ）単独で、または１１１ｎＭ固定濃度のエベロリムスと併用して、接触させた。培養物を１週間維持し、培養の１、３、７日目に、生細胞計数により、細胞数を測定した。アポトーシス及びＧＳＰＴ１分解に対する効果は、接触の２４時間後のフローサイトメトリーにより測定した。
【０９３１】
ＭＤＳ前駆細胞／幹細胞に対する化合物１の効果をより正しく定義するため、これらのＢＭＭＣを、Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ培地に播種し、化合物１（０、３７、１１１、３３３、及び１０００ｎＭ）単独で、または１１１ｎＭのエベロリムスと併用して接触させ、それらのクローン原性潜在力を評価した。１４日間培養後に、ＳｔｅｍＶｉｓｉｏｎを用いてコロニー数を点数化した。
【０９３２】
結果．図１０８Ａは、ＭＤＳ患者試料由来のＢＭＭＣに対する、化合物１での処理の効果を示す。３７ｎＭの化合物１を用いた処理は、３日間培養後、細胞数を約７０％減少させ、この効果は、濃度が高くなるほど増強されて、最高９５％の細胞数減少になった。単剤の効果は、３７ｎＭでは観察されなかった。興味深いことに、エベロリムスと併用した場合、この効果は、顕著に上昇し、３７ｎＭというこの低用量の化合物１をエベロリムスと併用した処理は、１１１ｎＭの化合物１単剤を用いた処理で観察されるものと同様な阻害効果を達成した。図１０８Ｂは、ＭＤＳ前駆細胞／幹細胞での同じ傾向を示す。ＧＳＰＴ１は、化合物１との２４時間接触後、分解され、この効果は、エベロリムスとの併用処理により、より低用量でわずかに上昇した（図１０９）。カスパーゼ３は、化合物１との接触に際して活性化され、この効果は、エベロリムスとの併用により上昇した。
【０９３３】
結論．まとめると、エベロリムスとの併用処理は、ＭＤＳ患者試料において、低用量の化合物１に対する感受性を上昇させたので、治療指数を改善する可能性がある。この効果には、ＧＳＰＴ１分解の結果としてのアポトーシス誘導が介在していた。
【０９３４】
実施例３９：再発または難治性急性骨髄性白血病の対象者における、新規セレブロンＥ３リガーゼ調節薬である化合物１の第Ｉ相非盲検用量設定試験
主要目的：化合物１の安全性及び忍容性を特定すること。化合物１の非耐性量（ＮＴＤ）、最大耐量（ＭＴＤ）、及び／または次相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を規定すること。
【０９３５】
副次目的：化合物１の予備的な有効性についての情報を得ること。化合物１の薬物動態（ＰＫ）を特性決定すること。
【０９３６】
試験計画：本試験は、再発または難治性ＡＭＬの対象者における化合物１の非盲検、第Ｉ相、用量漸増及び拡大、ヒト初回投与臨床試験である。本試験の用量漸増パート（パートＡ）は、化合物１の用量を漸増しながら静脈内投与して、安全性及び忍容性を評価し、化合物１のＭＴＤを特定するものである。パートＡでは、２種の配合物が試験されることになる。拡大パート（パートＢ）は、ＲＰ２Ｄを特定する目的で、選択された拡大コホートにおいてＭＴＤ以下で投与される化合物１の安全性及び有効性をさらに評価することになり、各拡大コホートは、最大で約２０人の評価可能な対象者からなる。コホート拡大のため、１つまたは複数の投薬レジメンを選択する可能性がある。パートＡ及びパートＢは、３つの期間からなる：スクリーニング、治療、及び経過観察。白血病奏効は、治験責任医師により決定される。疾患評価は、国際作業部会によるＡＭＬ奏効判定基準に基づいて行われる（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）。
【０９３７】
スクリーニング期間：スクリーニング期間は、化合物１の最初の投薬の２８日前に始まる。説明・同意文書は、その他のどのような試験手順が開始されるよりも前に、対象者及び投与スタッフにより署名及び日付の記載がなされなければならない。全てのスクリーニング検査及び手順は、化合物１の最初の投薬の前２８日間以内に完了しなければならない。
【０９３８】
治療期間：治療期間では、各２８日サイクルの１〜５日目に、化合物１を静脈内投与し、サイクルは、疾患進行、再発、許容できない毒性、または対象者／医師の判断による中止がない場合、最大４サイクルまで行う。（疾患進行は、以下のとおり定義される：骨髄芽球数パーセンテージが、少なくとも１ヶ月の間隔が空いている少なくとも２回の骨髄評価の間続いているベースライン（スクリーニング）骨髄芽球数から＞５０％増加、ただしベースライン骨髄芽球が＞７０％の場合は別であり、この場合、少なくとも１ヶ月の間隔が空いている少なくとも２回の骨髄評価の間続いている＞７０％芽球という所見は、進行と見なされると思われる、あるいは、７日間以上継続したベースライン末梢血芽球絶対数及び最終末梢血芽球絶対数を２倍にしたものが＞１０×１０９／Ｌ。）パートＡの間、対象者が臨床的有益性（ＳＤまたはＰＲ）を実証しており、試験薬に対して許容できない毒性を示さずに忍容しているならば、４回目のサイクルを超えて２回の追加治療サイクルが許容される場合がある。毒性、ＰＫプロファイル、及びＰＤ所見に基づいて、必要であれば、追加コホートで、変更された投薬スケジュール（例えば、投薬を５日間から最大１０日間まで増加させる、または点滴の長さを延長するなど）を評価することができる。全ての対象者は、各サイクルの１日目の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補給を開始し、各サイクルの化合物１の最終投薬から≧３日までそれを継続することが求められる（例えば、化合物１が１〜５日目に投与される場合、≧８日目）。
【０９３９】
サイクル１では、２８日目（±３日間）に骨髄評価を行う。２８日目の骨髄評価に基づき、低形成性骨髄であるが、持続性白血病のエビデンスはなく、グレード≧３の好中球減少症である対象者を、サイクル１の安全性モニタリングのため、さらに２週間追跡する（合計４２日間の期間）。追加の骨髄評価を、血液学的に回復した時点または４２日目（±３日間）に行う。すなわち、パートＡでは、サイクル１の間の用量制限毒性（ＤＬＴ）評価のための期間は、最大４２日間（２８または４２日）になる。サイクル２以降は、長さが２８日間になる。後に続くサイクルは、先行サイクルの最終日から≦７日間で開始しなければならない。
【０９４０】
経過観察期間：経過観察期間では、安全のため、化合物１の最終投薬後２８日間（±３日間）、全ての対象者が追跡される。疾患の進行（または再発）の報告がない対象者は、全血球計算及び末梢血スメアの有効性評価を、その後１年間は８週間（±１週間）ごとに、及び２年目あるいは疾患の進行（または再発）、新たな抗がん療法の開始、臨床試験への同意の取り消し、死亡、または試験終了、このどれかが最初に起こるまで１２週間（±２週間）ごとに行う。骨髄評価は、１年目の終了、及び経過観察期間中、臨床的に必要であれば、そこで完了する。
【０９４１】
全ての対象者は、最長２年間、あるいは死亡、追跡から失踪、または臨床試験の終了、このどれかが最初に起こるまで、有効性の長期間追跡のスケジュールに従って、生存追跡される。生存追跡は、記録調査（公文書を含む）及び／または対象者、家族、もしくは対象者の担当医師と電話で接触することにより行うことができる。
【０９４２】
パートＡ−用量漸増．漸増相（パートＡ）の間、改変された加速漸増デザイン（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９９７；８９（１５）：１１３８−４７）を用いて、初期毒性を確立する。１人または複数の対象者からなるコホートそれぞれに、化合物１をある用量で投与し、ＤＬＴ期間において≧２人の対象者にグレード≧２の化合物１関連有害事象が生じる（異なるコホートでも可能）、またはＤＬＴ期間内で≧１人の対象者にＤＬＴが生じるまで、用量をコホートあたり１００％の増加幅で増加させる。その時点で、現在のコホート及び全てのそれに続くコホートは、３〜６人の対象者を登録するように拡大される。ＮＴＤ及びＭＴＤを確立する目的で、５０％を超えない用量増加幅での用量漸増スケジュールが、同時に開始される。初期用量は、０．３ｍｇになる。試験開始時は、第一の化合物１の配合物（配合物Ａ）が使用され、用量漸増中は、第二の化合物１の配合物（表４３に記載の配合物Ｉｂ）が、配合物Ａに代わって導入される。配合物Ａは、以下の組成を有する（米国出願公開第２０１７／０１９６８４７−Ａ１号を参照）。
【表１０２】
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【０９４３】
化合物１の１日用量が２．４ｍｇを超えても用量漸増コホートを進行させるため、配合物ＡのＤＭＡ残存溶媒は、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ不純物：残存溶媒に設定されている一日曝露許容量（ＰＤＥ）限度を超えてはならない。配合物Ｉｂ中の残存溶媒（ギ酸）レベルは、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイダンスに設定されるそのＰＤＥを超えることなく、化合物１の一日量が、最大２０ｍｇになることを可能にする。
【０９４４】
配合物Ｉｂは、配合物Ａの初期用量レベルで見られる観察毒性の再検討後、新規用量コホートで導入される（試験用量漸増ガイドラインに従って）。
【０９４５】
より高い用量のコホート、ある用量コホート内の追加対象者、中間用量コホート、より少ない用量増加幅、代替投薬スケジュール（例えば、化合物１投与を５日間から最長１０日間に増加させる、または点滴時間の延長）を評価すること、及び／または利用可能な臨床及び実験室安全性データ、ＰＫプロファイル、及びＰＤ所見の再検討に基づきＭＴＤを判断することが、決定される場合がある。代替投薬スケジュールが評価される事象において、開始用量及びスケジュールは、用量漸増の基準をすでに満たした用量コホートの用量強度を超えない。
【０９４６】
用量漸増中、いずれかのコホートに最初の用量が投与された後、各コホートの対象者が、少なくとも２８日間かつ最長４２日まで（サイクル１、ＤＬＴ期間）観察されてから、次のより高い用量のコホートを開始することができる。所定の用量漸増コホートには、一日あたり１人以下の対象者を登録する。ＤＬＴを評価可能な対象者とは、以下のとおり定義される：サイクル１の間にＤＬＴを経験することなく化合物１の計画されたサイクル１用量全体の少なくとも８０％が投与された対象者（例えば、５日間投薬スケジュールで化合物１の投薬を４回完了；投薬が抜けた場合、≧４回の投薬が７日目またはその前までに完了すること）、または化合物１の少なくとも１回の用量（またはその一部）を投与された後にＤＬＴを経験。
【０９４７】
パートＡで代替投薬スケジュール（例えば、化合物１投与を５日間から最長１０日間に増加させる）が評価される事象では、ＤＬＴ評価可能な対象者を決定するのに同じ基準が適用される。ＤＬＴ評価可能ではない対象者は、交換される。
【０９４８】
用量コホート中の評価可能な対象者のうち＞３３％がサイクル１中にＤＬＴを経験した場合、その用量は、忍容不能と判断される。ＭＴＤは、評価可能な対象者のうち≦３３％がサイクル１中にＤＬＴを経験したＮＴＤ未満の最終用量と定義される。最初の用量コホートで６人の評価可能な対象者のうち２人以上がＤＬＴを経験した場合、それより少ない用量コホートを調査することができる（すなわち、０．１ｍｇの化合物１）。中間用量の化合物１（ＮＴＤと、ＮＴＤ前の最終用量レベルの間のもの）を評価して、ＭＴＤを正確に特定することができる。
【０９４９】
対象者内用量漸増は、ＤＬＴ評価期間中は、許容されない；しかしながら、サイクル２以降、疾患進行のエビデンスのない対象者で割り当てられた用量の化合物１に忍容である者は、この試験の対象者の少なくとも１つのコホートで適切に忍容される（すなわち、評価可能な対象者の≦３３％がその用量レベルでＤＬＴを経験した）ことが示された最高用量に漸増させることができる。最高耐量が配合物Ｉｂのものである場合、現在配合物Ａに登録されている対象者は、新しいほうの配合物に切り替えることが許される。
【０９５０】
パートＢ−コホート拡大：用量漸増（パートＡ）の完了に続いて、追加の対象者を、各コホートに最大で約２０人までの評価可能な対象者として、拡大相（パートＢ）に登録することができる。拡大は、用量漸増相で確立されたＭＴＤ及びスケジュールで、及び／またはパートＡで得られた安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの再検討に基づき、代替耐性量及びスケジュールで行うことができる。１つまたは複数の投薬レジメン（用量、スケジュール）を、コホート拡大に選択することができる。
【０９５１】
試験対象集団：世界保健機構（ＷＨＯ）判定基準により定義されるとおりの再発または難治性ＡＭＬであり、他の確立された治療法が適していない１８歳以上の男性及び女性が、本試験に登録される。
【０９５２】
試験の長さ．登録すると、完了まで約１８〜２４ヶ月かかることが予想される（用量漸増に１２〜１５ヶ月、及び拡大に６〜９ヶ月）。実薬治療及び治療後経過観察の完了は、さらに６〜２４ヶ月かかることが予想される。試験全体では、最長約３〜４年間続くことが予想される。試験終了は、プロトコルに事前に指定されるとおり、最後の対象者の最後の来診により治療後経過観察が完了した日付、あるいは一次、二次、及び／または予備分析のために必要な最後のデータ点を最後の対象者から受領した日付いずれかで、どちらかより遅い方と定義される。
【０９５３】
試験治療．治験薬である、ＩＶ注射用の化合物１は、関連する国内保健当局の規制のとおりに臨床試験での使用に適切なようにラベルが付されて提供される。治験薬は、上記の治療期間の節で概要を記載したとおりに投与される。
【０９５４】
試験治療は、臨床上顕著な疾患進行（または再発）、許容不能な毒性、または対象者／医師による中止の決定のエビデンスが存在する場合に、中止することができる。対象者は、疾患進行を超えても、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒと相談の上、治験責任医師の判断で、治験薬を投与され続けることができる。
【０９５５】
重要な有効性評価の概要．主要な有効性評価項目は、白血病奏効率である。治療された対象者全員が、有効性分析に含まれる。白血病奏効は、治験責任医師により決定される。評価は、国際作業部会によるＡＭＬ奏効判定基準に基づく（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）。
【０９５６】
抗白血病活性のエビデンスの記述分析は、治験責任医師による臨床的、実験室、分子的、及び細胞遺伝学的評価に基づいて提供され、これには、骨髄芽球パーセンテージ、骨髄細胞遺伝学的所見、分子反応を評価するための分子遺伝学的試験、骨髄フローサイトメトリー、血小板数、及び好中球絶対数の評価が含まれる。奏効判定基準は、最良総合効果分類によりまとめられる：完全寛解率（ＣＲＲ）、及び奏効率（ＯＲＲ）。ＯＲＲは、完全寛解（ＣＲ）（すなわち、形態学的無白血病状態、形態学的ＣＲ、細胞遺伝学的ＣＲ、分子的ＣＲ、及び不完全な血液回復を伴う形態学的ＣＲ）、及び部分寛解の全ての奏効を含む。
【０９５７】
焦点となる有効性評価項目は、ＯＲＲ及びＣＲＲとなる。全生存期間（ＯＳ）、無再発生存期間（ＲＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無事象生存期間、寛解期間、奏効期間、及び寛解／奏効までの時間を含む、臨床活性の他の尺度が、まとめられる。
【０９５８】
重要な安全性評価の概要．本試験の安全性評価項目には、有害事象、安全性臨床実験室評価項目、１２誘導心電図、米国東部腫瘍学共同研究グループによるパフォーマンスステータス、左室駆出率評価、身体検査、バイタルサイン、試験治療への曝露、併用薬の評価、及び妊娠の可能性がある女性の妊娠検査が含まれる。
【０９５９】
重要な薬物動態評価の概要．化合物１について特定される血漿ＰＫパラメーターは、観察された血漿中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、投薬後０時点〜２４時間の血漿中濃度時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ２４）、消失半減期（ｔ１／２）、合計血漿クリアランス（ＣＬ）、ピーク（最大）血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）になる。選択されたＰＫパラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４、ｔ１／２）を、適宜、化合物１のＲ及びＳ鏡像異性体について評価する。
【０９６０】
統計手法．統計分析は、必要な場合にまたは適用可能な場合に、用量レベル（パートＡ）及びコホート（パートＢ）により行う。全ての分析は、性質が記述的となる。安全性データの集計は全て、任意の化合物１を投与された対象（治療集団）を用いて行われる。
【０９６１】
主要な関心対象の有効性評価項目は、ＯＲＲ及びＣＲＲである。ＯＳ、ＲＦＳ、ＰＦＳ、無事象生存期間、寛解期間、奏効期間、及び寛解／奏効までの時間を含む他の予備的有効性評価項目が、まとめられる。有効性分析は、治療集団及び有効性評価可能集団（ベースライン白血病診断評価、少なくとも１回の試験治療のサイクルまたはサイクル１で計画される用量の少なくとも８０％、及び１回の試験中白血病診断評価を受けた集団）について繰り返され、治療集団を用いた結果が、最上位に見なされる。
【０９６２】
全ての生体マーカー関連データの提示は、特に指定がない限り、少なくとも１つのバイオマーカー評価をした治療対象者に基づく。記述統計は、ベースライン、ならびに投薬レジメン及び／または疾患サブセットによる連続した生体マーカー終点のベースラインからの変化、及び全体について提示される。
【０９６３】
本試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）／医薬品の臨床試験の実施に関する基準及び適用される規制要件に準拠して行われる。
【０９６４】
適格基準．対象者は、本試験の用量漸増（パートＡ）または用量拡大（パートＢ）に登録されるためには、以下の基準を満たさなければならない。
１．説明・同意文書（ＩＣＤ）に署名した時点で≧１８歳の男性及び女性。
２．対象者は、どのような試験関連評価／手技も行われる前に、ＩＣＤを理解して自主的に署名しなければならない。
３．対象者は、試験の来訪スケジュール及び他のプロトコル要件を着実に実行することに同意しており、実行可能である。
４．世界保健機構（ＷＨＯ）基準により定義されるとおりの再発または難治性ＡＭＬであり、他の確立された治療法が適していない。
５．米国東部腫瘍学共同研究グループによるパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ＰＳ）が０〜２である。
６．前処置なしでドナーリンパ球輸注（ＤＬＩ）してから少なくとも４週間（最初の用量から）経過している。
７．対象者は、以下のスクリーニング臨床検査値を有していなければならない：
・補正血清Ｃａまたは遊離（イオン化）血清Ｃａが正常範囲内（ＷＮＬ）。
・補正Ｃａ（ｍｇ／ｄＬ）＝合計Ｃａ（ｍｇ／ｄＬ）−０．８（アルブミン［ｇ／ｄＬ］−４）
・白血球細胞合計数（ＷＢＣ）が、最初の点滴前に＜２５×１０９／Ｌ。このレベルを達成するために、ヒドロキシウレアで事前にまたは同時に治療することは許容される。
・カリウム及びマグネシウムが正常範囲内、または栄養補助剤により補正可能。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ）。
・尿酸≦７．５ｍｇ／ｄＬ（４４６μＭｏｌ／Ｌ）。尿酸低下剤（例えば、アロプリノール、ラスブリカーゼ）を用いた事前及び／または同時治療は、許容される。
・血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。
・推定血清クレアチニンクリアランスが、コッククロフト・ゴールト式を用いて≧６０ｍＬ／分。
・ＩＮＲ＜１．５×ＵＬＮ及びＰＴＴ＜１．５×ＵＬＮ。
８．化合物１により、避妊計画（ＰＰＰ）：
・妊娠する可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は、ＰＰＰに概要が記載される頻度に基づき妊娠検査を受けなければならず、妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・異性との性行の完全な禁欲を行うのでない限り、性的に活動的なＦＣＢＰは、ＰＰＰに指定されるとおりの適切な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
・ＦＣＢＰは、化合物１を開始する前２８日間、化合物１治療の全期間にわたり、用量中断中、及び化合物１の最終用量後少なくとも２８日間、中断することなく、２つの信頼できる形式の避妊を同時に使用することに（または完全な禁欲を実施すること）に同意しなければならない。
・完全な禁欲は、対象者にとってそれが好適であり、対象者の通常の生活様式である場合に限り許容される。
・周期的禁欲（カレンダー排卵法、徴候体温法（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、排卵後法）及び膣外射精法は、許容されない。
・異性との性行の完全な禁欲を行うのでない限り、性的に活動的な男性（精管切除術を受けた者を含む）は、ＦＣＢＰとの性的活動に従事する際に、ＰＰＰに指定されるとおりの適切なバリア避妊法（コンドーム）を使用することに同意しなければならない。
・完全な禁欲は、対象者にとってそれが好適であり、対象者の通常の生活様式である場合に限り許容される。
・女性は、ＰＰＰに指定される期間、母乳育児または母乳を提供することを断つことに同意しなければならない。
・男性は、ＰＰＰに指定される期間、精液または精子を提供しないことに同意しなければならない。
・全ての対象者は、以下：
・化合物１に催奇形因子としての潜在リスクがある可能性を理解していなければならない。
・ＰＰＰに指定される期間、献血を断つことに同意しなければならない。
・妊娠事前注意事項及び胎児曝露のリスクについて助言を受けていなければならない（ＰＰＰを参照）。
【０９６５】
除外基準：以下のうちいずれかが存在する者は、対象者としての登録から除外される：
１．急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の対象者
２．活動性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床兆候のある対象者。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中、白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要とされる。
３．直ちに生死に関わるような、白血病の重篤な合併症、例えば、播種性／制御不能の感染、止血不能の出血、及び／または制御不能の播種性血管内凝固などのある対象者。
４．以下を含む、正常カルシウム恒常性を混乱させるまたはカルシウム補充を防止する障害または疾患：
・カルシウム吸収を混乱させる任意の既知症状。
・副甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の臨床的エビデンス。
・化合物１を開始する前４週間以内のビスホスホナートまたはデノスマブ治療。
・活動性または最近の腎臓結石（化合物１を開始する前≦１年）。
・血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが＜１２ｎｇ／ｍＬ（３０ｎｍｏｌ／Ｌ）。
５．以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床上顕著な心疾患：
・左室駆出率（ＬＶＥＦ）が、マルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンまたは心エコー図（ＥＣＨＯ）により測定した場合に＜４５％。
・完全左脚ブロックまたは二枝ブロック。
・先天性ＱＴ延長症候群。
・持続性または臨床的に意味のある心室性不整脈。
・スクリーニング心電図（ＥＣＧ）でＱＴｃＦ≧４７０ｍｓｅｃ（１日目の≧７２時間前に行われた３回の記録の平均）。
・化合物１を開始する前≦３ヶ月の不安定狭心症または心筋梗塞。
６．事前に自家造血幹細胞移植を受けた患者で、治験責任医師の診断では、最後の移植の影響（例えば、移植関連副作用）から完全には回復していない者。
７．化合物１を開始する前≦６ヶ月に、標準または減量強度前処置いずれかを用いた事前同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている。
８．スクリーニングの時点で、ＨＳＣＴ後の全身性免疫抑制治療中である、または臨床上顕著な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である対象者。進行中の皮膚または眼ＧＶＨＤのための外用ステロイドの使用は許される。
９．半減期の≦５または化合物１の開始前≦４週間、どちらか短い方で事前にがんに対する全身性治療または治験モダリティを受けている。抹消性白血病芽球を制御するためのヒドロキシウレアは許容される。
１０．化合物１を開始する前≦２週間の、白血球除去。
１１．化合物１を開始する前≦２週間の、大きな手術。対象者は、最近受けた手術のどのような臨床上顕著な影響からも回復していなければならない。
１２．妊娠中または授乳中の女性。
１３．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染。
１４．既知の慢性、活動性肝炎ＢまたはＣ（ＨＢＶ／ＨＣＶ）感染。
１５．抗凝固剤（例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤）の慢性治療投薬を用いた進行中の治療。
１６．活発に全身性治療を行う必要がある同時発生二次癌の病歴。
１７．カルシウム、カルシトリオール、及び／またはビタミンＤ栄養補助剤、またはそれらの成分のいずれかに対して既知のアレルギー／過敏症を有する対象者。
１８．対象者が本試験に参加することを阻止すると思われる、任意の顕著な病状、検査値異常、または精神病を有する対象者。
１９．対象者がもし本試験に参加しようとしたなら、その対象者に許容不能なリスクを課す検査値異常の存在を含む任意の症状を有する対象者。
２０．本試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の症状を有する対象者。
【０９６６】
実施例４０：再発または難治性急性骨髄性白血病及び再発または難治性高リスク骨髄異形成症候群の対象における、新規セレブロンＥ３リガーゼ調節薬である化合物１の第Ｉ相非盲検用量設定試験
主要目的：化合物１の安全性及び忍容性を特定すること。化合物１の非耐性量（ＮＴＤ）、最大耐量（ＭＴＤ）、及び／または次相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を規定すること。
【０９６７】
副次目的：Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ及びＲ／Ｒ  ＨＲ−ＭＤＳにおける化合物１の予備的な有効性についての情報を得ること。血漿及び尿中の化合物１の薬物動態（ＰＫ）を特性決定すること。
【０９６８】
試験計画：本試験は、再発または難治性ＡＭＬの対象者あるいは再発または難治性高リスクＭＤＳの対象者における化合物１の非盲検、第Ｉ相、用量漸増及び拡大、ヒト初回投与臨床試験である。本試験の用量漸増パート（パートＡ）は、化合物１の用量を漸増しながら静脈内投与して、安全性及び忍容性を評価し、化合物１のＭＴＤを特定するものである。パートＡでは、２種の配合物が試験されることになる。拡大パート（パートＢ）は、ＲＰ２Ｄを特定する目的で、選択された拡大コホートにおいてＭＴＤ以下で投与される化合物１の安全性及び有効性をさらに評価することになり、各拡大コホートは、最大で約２０人の評価可能な対象者からなる。コホート拡大のため、１つまたは複数の投薬レジメンを選択する可能性がある（最低でも、Ｒ／Ｒ  ＡＭＬで１つ、及びＲ／Ｒ  ＨＲ−ＭＤＳで１つ）。ＭＤＳ対象者は、パートＢの間のみ登録される。パートＡ及びパートＢは、３つの期間からなる：スクリーニング、治療、及び経過観察。白血病奏効は、治験責任医師により決定される。疾患評価は、国際作業部会（ＩＷＧ）によるＡＭＬ奏効判定基準に基づいて行われる（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）。ＭＤＳ反応は、ＩＷＧによる骨髄形成異常症奏効判定基準に基づいて行われる（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９−２５）。
【０９６９】
スクリーニング期間：スクリーニング期間は、化合物１の最初の投薬の２８日前に始まる。説明・同意文書は、その他のどのような試験手順が開始されるよりも前に、対象者及び投与スタッフにより署名及び日付の記載がなされなければならない。全てのスクリーニング検査及び手順は、化合物１の最初の投薬の前２８日間以内に完了しなければならない。試験のパートＢに関しては、対象者は、中央検査室の診断確定に基づいてＲ／Ｒ  ＡＭＬまたはＲ／Ｒ  ＨＲ−ＭＤＳコホートいずれかに割り当てられる。
【０９７０】
治療期間：治療期間では、各２８日サイクルの１〜５日目に、化合物１を静脈内投与し、サイクルは、疾患進行、再発、許容できない毒性、または対象者／医師の判断による中止がない場合、最大４サイクルまで行う。（疾患進行は、以下のとおり定義される：骨髄芽球数パーセンテージが、少なくとも１ヶ月の間隔が空いている少なくとも２回の骨髄評価の間続いているベースライン（スクリーニング）骨髄芽球数から＞５０％増加、ただしベースライン骨髄芽球が＞７０％の場合は別であり、この場合、少なくとも１ヶ月の間隔が空いている少なくとも２回の骨髄評価の間続いている＞７０％芽球という所見は、進行と見なされると思われる、あるいは、７日間以上継続したベースライン末梢血芽球絶対数及び最終末梢血芽球絶対数を２倍にしたものが＞１０×１０９／Ｌ。）毒性、ＰＫプロファイル、及びＰＤ所見に基づいて、必要であれば、追加コホートで、変更された投薬スケジュール（例えば、投薬を５日間から最大１０日間まで増加させる、または点滴の長さを延長するなど）を評価することができる。各２８日サイクルの１〜３日目及び８日目、１０日目に、１日１回化合物１を投与する追加スケジュールを検討することができる。許容できない毒性を示さずに治療の有益性を実証している対象者（完全寛解［ＣＲ］、部分寛解［ＰＲ］、またはＭｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒと協議の上で安定）は、有益性の損失、許容できない毒性、または対象者／医師による中止の決定があるまで、サイクル４を超えて治療を続けることができる。全ての対象者は、各サイクルの１日目の少なくとも３日前に、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補給を開始し、各サイクルの化合物１の最終投薬後≧３日までそれを継続することが求められる（例えば、化合物１が１〜５日目に投与される場合、≧８日目、化合物１が１〜３日目／８〜１０日目に投与される場合、≧１３日目）。
【０９７１】
パートＡのサイクル１では、２８日目（±３日間）に骨髄評価を行う。２８日目の骨髄評価に基づき、低形成性骨髄であるが、持続性白血病のエビデンスはなく、グレード≧３の好中球減少症である対象者を、サイクル１の安全性モニタリングのため、さらに２週間追跡する（合計４２日間の期間）。追加の骨髄評価を、血液学的に回復した時点または４２日目（±３日間）に行う。すなわち、パートＡでは、サイクル１の間の用量制限毒性（ＤＬＴ）評価のための期間は、最大４２日間（２８または４２日）になる。パートＢでは、サイクル１は長さが２８日間になる。サイクル２以降は、長さが２８日間になる。後に続くサイクルは、先行サイクルの最終日から≦７日間で開始しなければならない。
【０９７２】
経過観察期間：経過観察期間では、安全のため、化合物１の最終投薬後２８日間（±３日間）、全ての対象者が追跡される。疾患の進行（または再発）の報告がない対象者は、全血球計算及び末梢血スメアの有効性評価を、その後１年間は８週間（±１週間）ごとに、及び２年目あるいは疾患の進行（または再発）、新たな抗がん療法の開始、臨床試験への同意の取り消し、死亡、または試験終了、このどれかが最初に起こるまで１２週間（±２週間）ごとに行う。骨髄評価は、１年目の終了、及び経過観察期間中、臨床的に必要であれば、そこで完了する。
【０９７３】
全ての対象者は、最長２年間、あるいは死亡、追跡から失踪、または臨床試験の終了、このどれかが最初に起こるまで、有効性の長期間追跡のスケジュールに従って、生存追跡される。生存追跡は、記録調査（公文書を含む）及び／または対象者、家族、もしくは対象者の担当医師と電話で接触することにより行うことができる。
【０９７４】
パートＡ−用量漸増．漸増相（パートＡ）の間、改変された加速漸増デザイン（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １９９７；８９（１５）：１１３８−４７）を用いて、初期毒性を確立する。１人または複数の対象者からなるコホートそれぞれに、化合物１をある用量で投与し、ＤＬＴ期間において≧２人の対象者にグレード≧２の化合物１関連有害事象が生じる（異なるコホートでも可能）、またはＤＬＴ期間内で≧１人の対象者にＤＬＴが生じるまで、用量をコホートあたり１００％の増加幅で増加させる。その時点で、現在のコホート及び全てのそれに続くコホートは、３〜６人の対象者を登録するように拡大される。ＮＴＤ及びＭＴＤを確立する目的で、５０％を超えない用量増加幅での用量漸増スケジュールが、同時に開始される。初期用量は、０．３ｍｇになる。試験開始時は、第一の配合物（配合物Ａ）が使用され、用量漸増中は、第二の配合物（表４３に記載の配合物Ｉｂ）が、配合物Ａに代わって導入される。配合物Ａは、以下の組成を有する（米国出願公開第２０１７／０１９６８４７−Ａ１号を参照）。
【表１０３】
2020526501.tif 000164
【０９７５】
化合物１の１日用量が２．４ｍｇを超えても用量漸増コホートを進行させるため、配合物ＡのＤＭＡ残存溶媒は、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ不純物：残存溶媒に設定されている一日曝露許容量（ＰＤＥ）限度を超えてはならない。配合物Ｉｂ中の残存溶媒（ギ酸）レベルは、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイダンスに設定されるそのＰＤＥを超えることなく、化合物１の一日量が、最大２０ｍｇになることを可能にする。
【０９７６】
配合物Ｉｂは、配合物Ａの初期用量レベルで見られる観察毒性の再検討後、新規用量コホートで導入される（試験用量漸増ガイドラインに従って）。
【０９７７】
より高い用量のコホート、ある用量コホート内の追加対象者、中間用量コホート、より少ない用量増加幅、代替投薬スケジュール（例えば、化合物１投与を５日間から最長１０日間に増加させる、または点滴時間の延長）を評価すること、及び／または利用可能な臨床及び実験室安全性データ、ＰＫプロファイル、及びＰＤ所見の再検討に基づきＭＴＤを判断することが、決定される場合がある。代替投薬スケジュールが評価される事象において、開始用量及びスケジュールは、用量漸増の基準をすでに満たした用量コホートの用量強度を超えない。各２８日スケジュールの１〜３日目及び８〜１０日目に、１日１回化合物１を投与する追加スケジュールを検討することができる。
【０９７８】
用量漸増中、いずれかのコホートに最初の用量が投与された後、各コホートの対象者が、少なくとも２８日間かつ最長４２日まで（サイクル１、ＤＬＴ期間）観察されてから、次のより高い用量のコホートを開始することができる。所定の用量漸増コホートには、一日あたり１人以下の対象者を登録する。ＤＬＴを評価可能な対象者とは、以下のとおり定義される：サイクル１の間に、ＤＬＴを経験することなく、化合物１の計画されたサイクル１用量全体の少なくとも８０％が投与された対象者（例えば、５日間投薬スケジュールで化合物１の投薬を４回完了；投薬が抜けた場合、≧４回の投薬が１０日目またはその前までに完了すること、またはＤ１−３／Ｄ８−１０スケジュールの場合は≧５回の投薬が１４日目またはその前までに完了すること）、または化合物１の少なくとも１回の用量（またはその一部）を投与された後にＤＬＴを経験。
【０９７９】
パートＡで代替投薬スケジュール（例えば、化合物１投与を５日間から最長１０日間に増加させる）が評価される事象では、ＤＬＴ評価可能な対象者を決定するのに同じ基準が適用される。ＤＬＴ評価可能ではない対象者は、交換される。
【０９８０】
用量コホート中の評価可能な対象者のうち＞３３％がサイクル１中にＤＬＴを経験した場合、その用量は、忍容不能と判断される。ＭＴＤは、評価可能な対象者のうち≦３３％がサイクル１中にＤＬＴを経験したＮＴＤ未満の最終用量と定義される。最初の用量コホートで６人の評価可能な対象者のうち２人以上がＤＬＴを経験した場合、それより少ない用量コホートを調査することができる（すなわち、０．１ｍｇの化合物１）。中間用量の化合物１（ＮＴＤと、ＮＴＤ前の最終用量レベルの間のもの）を評価して、ＭＴＤを正確に特定することができる。
【０９８１】
対象者内用量漸増は、ＤＬＴ評価期間中は、許容されない；しかしながら、サイクル２以降、疾患進行のエビデンスのない対象者で割り当てられた用量の化合物１に忍容である者は、この試験の対象者の少なくとも１つのコホートで適切に忍容される（すなわち、評価可能な対象者の≦３３％がその用量レベルでＤＬＴを経験した）ことが示された最高用量に漸増させることができる。最高耐量が配合物Ｉｂのものである場合、現在配合物Ａに登録されている対象者は、新しいほうの配合物に切り替えることが許される。
【０９８２】
パートＢ−コホート拡大：用量漸増（パートＡ）の完了に続いて、追加の対象者を、各コホートに最大で約２０人までの評価可能な対象者として、拡大相（パートＢ）に登録することができる。拡大は、用量漸増相で確立されたＭＴＤ及びスケジュールで、及び／またはパートＡで得られた安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの再検討に基づき、代替耐性量及びスケジュールで行うことができる。１つまたは複数の投薬レジメン（用量、スケジュール）を、コホート拡大に選択することができる。
【０９８３】
試験対象集団：世界保健機構（ＷＨＯ）判定基準により定義されるとおりの再発または難治性ＡＭＬあるいは再発または難治性高リスクＭＤＳであり、他の確立された治療法が適していない１８歳以上の男性及び女性が、本試験に登録される。
【０９８４】
パートＡでは、Ｒ／Ｒ  ＡＭＬの対象者のみが登録される。パートＢでは、少なくとも１つのコホートは、Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ対象者を含み、対象者には、同種ＨＳＣＴ後の再発者、再々発またはそれ以降の再発者、初期導入療法または再導入療法に抵抗性の者、低メチル化剤に抵抗性または低メチル化剤後に再発した者（ＨＭＡ失敗は、最初から増悪または最低でも６サイクル後に臨床的有益性の欠如、あるいは毒性を理由にＨＭＡを忍容できないものと定義される）、あるいは初期治療から１年以内に再発した者（低リスク状況の者を除く）が含まれる。
【０９８５】
パートＢでは、Ｒ／Ｒ  ＨＲ−ＭＤＳ対象者の少なくとも１つのコホートが治療され、対象者には、改訂版国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）でスコアが＞３．５ポイント［例えば、ＩＰＳＳ−Ｒ中間リスク（１０％超の骨髄芽球または不良もしくは非常に不良なＩＰＳＳ−Ｒ細胞遺伝学的リスクを合わせ持つ）、ＩＰＳＳ−Ｒ高リスク、及びＩＰＳＳ−Ｒ非常に高リスク］であり、他の確立された治療（例えば、移植または低メチル化剤）に適していない者が含まれる。
【０９８６】
試験の長さ．登録すると、完了まで約２７〜３６ヶ月かかることが予想される（用量漸増に１８〜２４ヶ月、及び拡大に９〜１２ヶ月）。実薬治療及び治療後経過観察の完了は、さらに６〜２４ヶ月かかることが予想される。試験全体では、最長約３〜５年間続くことが予想される。試験終了は、プロトコルに事前に指定されるとおり、最後の対象者の最後の来診により治療後経過観察が完了した日付、あるいは一次、二次、及び／または予備分析のために必要な最後のデータ点を最後の対象者から受領した日付いずれかで、どちらかより遅い方と定義される。
【０９８７】
試験治療．治験薬である、ＩＶ注射用の化合物１は、関連する国内保健当局の規制のとおりに臨床試験での使用に適切なようにラベルが付されて提供される。治験薬は、上記の治療期間の節で概要を記載したとおりに投与される。
【０９８８】
試験治療は、臨床上顕著な疾患進行（または再発）、許容不能な毒性、または対象者／医師による中止の決定のエビデンスが存在する場合に、中止することができる。対象者は、疾患進行を超えても、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒと相談の上、治験責任医師の判断で、治験薬を投与され続けることができる。
【０９８９】
重要な有効性評価の概要．主要な有効性評価項目は、奏効率である。治療された対象者全員が、有効性分析に含まれる。白血病奏効は、治験責任医師により決定される。疾患評価は、国際作業部会（ＩＷＧ）によるＡＭＬ奏効判定基準に基づいて行われる（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２１（２４）：４６４２−９）。ＨＲ−ＭＤＳコホートに関して全体的な奏効率は、ＩＷＧによる骨髄形成異常症奏効判定基準を用いて決定される（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９−２５）。
【０９９０】
抗白血病活性のエビデンスの記述分析は、治験責任医師による臨床的、実験室、分子的、及び細胞遺伝学的評価に基づいて提供され、これには、骨髄芽球パーセンテージ、骨髄細胞遺伝学的所見、分子反応を評価するための分子遺伝学的試験、骨髄フローサイトメトリー、血小板数、及び好中球絶対数の評価が含まれる。ＡＭＬ奏効判定基準は、最良総合効果分類によりまとめられる：完全寛解率（ＣＲＲ）、及び奏効率（ＯＲＲ）。ＯＲＲは、完全寛解（ＣＲ）（すなわち、形態学的無白血病状態、形態学的ＣＲ、細胞遺伝学的ＣＲ、分子的ＣＲ、及び不完全な血液回復を伴う形態学的ＣＲ）、及び部分寛解の全ての奏効を含む。ＭＤＳの場合、ＯＲＲは、全ての奏効（ＣＲ、骨髄寛解ｍＣＲ、及びＰＲ）を含む。
【０９９１】
焦点となる有効性評価項目は、ＯＲＲ及びＣＲＲとなる。全生存期間（ＯＳ）、無再発生存期間（ＲＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無事象生存期間、寛解期間、奏効期間、ＡＭＬに形質転換するまでの時間（ＨＲ−ＭＤＳ対象者のみ）、及び寛解／奏効までの時間を含む、臨床活性の他の尺度が、まとめられる。
【０９９２】
重要な安全性評価の概要．本試験の安全性評価項目には、有害事象、安全性臨床実験室評価項目、１２誘導心電図、米国東部腫瘍学共同研究グループによるパフォーマンスステータス、左室駆出率評価、身体検査、バイタルサイン、試験治療への曝露、併用薬の評価、及び妊娠の可能性がある女性の妊娠検査が含まれる。
【０９９３】
重要な薬物動態評価の概要．化合物１について特定される重要な血漿ＰＫパラメーターは、観察された血漿中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、投薬後０時点〜２４時間の血漿中濃度時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ２４）、消失半減期（ｔ１／２）、合計血漿クリアランス（ＣＬ）、ピーク（最大）血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）、未変化（Ｆｅ）として尿に排出された用量パーセント、及び腎クリアランス（ＣＬＲ）になる。選択されたＰＫパラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４、ｔ１／２）を、適宜、化合物１のＲ及びＳ鏡像異性体について評価する。上記のとおりの重要な血漿及び尿ＰＫパラメーターは、ＨＰＢＣＤについても推定する。
【０９９４】
統計手法．統計分析は、必要な場合にまたは適用可能な場合に、用量レベル（パートＡ）及びコホート（パートＢ）により行う。全ての分析は、性質が記述的となる。安全性データの集計は全て、任意の化合物１を投与された対象（治療集団）を用いて行われる。
【０９９５】
主要な関心対象の有効性評価項目は、ＯＲＲ及びＣＲＲである。ＯＳ、ＲＦＳ、ＰＦＳ、無事象生存期間、寛解期間、奏効期間、及び寛解／奏効までの時間を含む他の予備的有効性評価項目が、まとめられる。有効性分析は、治療集団及び有効性評価可能集団（ベースライン白血病診断評価、少なくとも１回の試験治療のサイクルまたはサイクル１で計画される用量の少なくとも８０％、及び１回の試験中白血病診断評価を受けた集団）について繰り返され、治療集団を用いた結果が、最上位に見なされる。
【０９９６】
全ての生体マーカー関連データの提示は、特に指定がない限り、少なくとも１つのバイオマーカー評価をした治療対象者に基づく。記述統計は、ベースライン、ならびに投薬レジメン及び／または疾患サブセットによる連続した生体マーカー終点のベースラインからの変化、及び全体について提示される。
【０９９７】
本試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）／医薬品の臨床試験の実施に関する基準及び適用される規制要件に準拠して行われる。
【０９９８】
適格基準．対象者は、本試験の用量漸増（パートＡ）または用量拡大（パートＢ）に登録されるためには、以下の基準を満たさなければならない。
１．ＩＣＤに署名した時点で≧１８歳の男性及び女性。
２．対象者は、どのような試験関連評価／手技も行われる前に、ＩＣＤを理解して自主的に署名しなければならない。
３．対象者は、試験の来訪スケジュール及び他のプロトコル要件を着実に実行することに同意しており、実行可能である。
４．世界保健機構（ＷＨＯ）基準により定義されるとおりの再発または難治性ＡＭＬ（パートＡ及びパートＢ）またはＲ／Ｒ  ＨＲ−ＭＤＳ（パートＢのみ）であり、他の確立された治療に適していない。
ａ．パートＡでは、Ｒ／Ｒ  ＡＭＬ
ｂ．パートＢでは、以下を含むＲ／Ｒ  ＡＭＬ
−同種ＨＳＣＴ後に再発、または
−再々発またはそれ以降の再発、または
−初期導入療法または再導入療法に抵抗性、または
−ＨＭＡ治療後に抵抗性または再発（ＨＭＡ失敗は、最初から増悪または最低でも６サイクル後に臨床的有益性の欠如、あるいは毒性を理由にＨＭＡを忍容できないものと定義される）、または
−初期治療から１年以内に再発（細胞遺伝学に基づき低リスクの者を除く）
ｃ．パートＢでは、以下のＲ／Ｒ  ＨＲ−ＭＤＳ（ＩＰＳＳ−Ｒ＞３．５ポイント）：
−ＩＰＳＳ−Ｒ中間リスク（１０％超の骨髄芽球または不良もしくは非常に不良なＩＰＳＳ−Ｒ細胞遺伝学的リスクを合わせ持つ）、または
−ＩＰＳＳ−Ｒ高リスク、または
−ＩＰＳＳ−Ｒ非常に高リスク。
５．米国東部腫瘍学共同研究グループによるパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧＰＳ）が０〜２である。
６．前処置なしでドナーリンパ球輸注（ＤＬＩ）してから少なくとも４週間（最初の用量から）経過している。
７．対象者は、以下のスクリーニング臨床検査値を有していなければならない：
・補正血清Ｃａまたは遊離（イオン化）血清Ｃａが正常範囲内（ＷＮＬ）。
・補正Ｃａ（ｍｇ／ｄＬ）＝合計Ｃａ（ｍｇ／ｄＬ）−０．８（アルブミン［ｇ／ｄＬ］−４）
・白血球細胞合計数（ＷＢＣ）が、最初の点滴前に＜２５×１０９／Ｌ。このレベルを達成するために、ヒドロキシウレアで事前にまたは同時に治療することは許容される。
・カリウム及びマグネシウムが正常範囲内、または栄養補助剤により補正可能。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ）。
・尿酸≦７．５ｍｇ／ｄＬ（４４６μＭｏｌ／Ｌ）。尿酸低下剤（例えば、アロプリノール、ラスブリカーゼ）を用いた事前及び／または同時治療は、許容される。
・血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。
・推定血清クレアチニンクリアランスが、コッククロフト・ゴールト式を用いて≧６０ｍＬ／分。臨床上必要であれば、２４時間尿収集から測定されたクレアチニンクリアランスが受け入れられる。
・ＩＮＲ＜１．５×ＵＬＮ及びＰＴＴ＜１．５×ＵＬＮ。
８．化合物１により、避妊計画（ＰＰＰ）：
・妊娠する可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は、ＰＰＰに概要が記載される頻度に基づき妊娠検査を受けなければならず、妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・異性との性行の完全な禁欲を行うのでない限り、性的に活動的なＦＣＢＰは、ＰＰＰに指定されるとおりの適切な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
・ＦＣＢＰは、化合物１を開始する前２８日間、化合物１治療の全期間にわたり、用量中断中、及び化合物１の最終用量後少なくとも２８日間、中断することなく、２つの信頼できる形式の避妊を同時に使用することに（または完全な禁欲を実施すること）に同意しなければならない。
・完全な禁欲は、対象者にとってそれが好適であり、対象者の通常の生活様式である場合に限り許容される。
・周期的禁欲（カレンダー排卵法、徴候体温法（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、排卵後法）及び膣外射精法は、許容されない。
・異性との性行の完全な禁欲を行うのでない限り、性的に活動的な男性（精管切除術を受けた者を含む）は、ＦＣＢＰとの性的活動に従事する際に、ＰＰＰに指定されるとおりの適切なバリア避妊法（コンドーム）を使用することに同意しなければならない。
・完全な禁欲は、対象者にとってそれが好適であり、対象者の通常の生活様式である場合に限り許容される。
・男性患者は、妊娠する可能性がある女性パートナーに、治療の全期間にわたり、用量中断中、及び化合物１の最終用量後少なくとも９０日間、ＰＰＰに指定されるとおり、２つの信頼できる形式の避妊を同時に使用することを説明しなければならない。
・女性は、ＰＰＰに指定される期間、母乳育児または母乳を提供することを断つことに同意しなければならない。
・男性は、ＰＰＰに指定されるとおり、化合物１の投与を受けている間、用量中断中、または化合物１の最終用量後少なくとも９０日間、精液または精子を提供しないことに同意しなければならない。
・全ての対象者は、以下：
・化合物１に催奇形因子としての潜在リスクがある可能性を理解していなければならない。
・ＰＰＰに指定される期間、献血を断つことに同意しなければならない。
・妊娠事前注意事項及び胎児曝露のリスクについて助言を受けていなければならない（ＰＰＰを参照）。
【０９９９】
除外基準：
以下のうちいずれかが存在する者は、対象者としての登録から除外される：
１．急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の対象者
２．活動性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床兆候のある対象者。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中、白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要とされる。
３．直ちに生死に関わるような、白血病の重篤な合併症、例えば、播種性／制御不能の感染、止血不能の出血、及び／または制御不能の播種性血管内凝固などのある対象者。
４．以下を含む、正常カルシウム恒常性を混乱させるまたはカルシウム補充を防止する障害または疾患：
・カルシウム吸収を混乱させる任意の既知症状。
・副甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の臨床的エビデンス。
・化合物１を開始する前４週間以内のビスホスホナートまたはデノスマブ治療。
・活動性または最近の腎臓結石（化合物１を開始する前≦１年）。
・血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが＜１２ｎｇ／ｍＬ（３０ｎｍｏｌ／Ｌ）。
５．以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床上顕著な心疾患：
・左室駆出率（ＬＶＥＦ）が、マルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンまたは心エコー図（ＥＣＨＯ）により測定した場合に＜４５％。
・完全左脚ブロックまたは二枝ブロック。
・先天性ＱＴ延長症候群。
・持続性または臨床的に意味のある心室性不整脈。
・スクリーニング心電図（ＥＣＧ）でＱＴｃＦ≧４７０ｍｓｅｃ（１日目の≧７２時間前に行われた３回の記録の平均）。
・化合物１を開始する前≦３ヶ月の不安定狭心症または心筋梗塞。
６．事前に自家造血幹細胞移植を受けた患者で、治験責任医師の診断では、最後の移植の影響（例えば、移植関連副作用）から完全には回復していない者。
７．化合物１を開始する前≦６ヶ月に、標準または減量強度前処置いずれかを用いた事前同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている。
８．スクリーニングの時点で、ＨＳＣＴ後の全身性免疫抑制治療中である、または臨床上顕著な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である対象者。進行中の皮膚または眼ＧＶＨＤのための外用ステロイドの使用は許される。
９．半減期の≦５または化合物１の開始前≦４週間、どちらか短い方で事前にがんに対する全身性治療または治験モダリティを受けている。抹消性白血病芽球を制御するためのヒドロキシウレアは許容される。
１０．化合物１を開始する前≦２週間の、白血球除去。
１１．化合物１を開始する前≦２週間の、大きな手術。対象者は、最近受けた手術のどのような臨床上顕著な影響からも回復していなければならない。
１２．妊娠中または授乳中の女性。
１３．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染。
１４．既知の慢性、活動性肝炎ＢまたはＣ（ＨＢＶ／ＨＣＶ）感染。
１５．抗凝固剤（例えば、ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤）の慢性治療投薬を用いた進行中の治療。
１６．活発に全身性治療を行う必要がある同時発生二次癌の病歴。
１７．カルシウム、カルシトリオール、及び／またはビタミンＤ栄養補助剤、またはそれらの成分のいずれかに対して既知のアレルギー／過敏症を有する対象者。
１８．対象者が本試験に参加することを阻止すると思われる、任意の顕著な病状、検査値異常、または精神病を有する対象者。
１９．対象者がもし本試験に参加しようとしたなら、その対象者に許容不能なリスクを課す検査値異常の存在を含む任意の症状を有する対象者。
２０．本試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の症状を有する対象者。
【１０００】
上記に記載された実施形態は、例示であることしか意図せず、当業者なら、具体的な化合物、材料、及び手順の多数の等価物がわかる、または定法実験にすぎないものを使用して、それらを確認することができるだろう。そのような等価物は全て、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲により包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−０１】
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【図３０−０２】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４９】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６Ａ】
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【図５６Ｂ】
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【図６０】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９９】
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【図１００−０１】
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【図１００−０２】
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【図１００−０３】
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【図１０１】
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【図１０２Ａ】
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【図１０２Ｂ】
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【図１０２Ｃ】
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【図１０２Ｄ】
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【図１０２Ｅ】
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【図１０２Ｆ】
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【図１０２Ｇ】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５Ａ】
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【図１０５Ｂ】
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【図１０６−０１】
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【図１０６−０２】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【国際調査報告】
2020526501.tif 000289
2020526501.tif 000290
2020526501.tif 000291