(57)【要約】  本開示は、癌の処置又は予防のためのＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用であり得る複素環式化合物及び方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2020527174.tif 000264
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
2020527174.tif 000265
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ４は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ４は、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンから選択される、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルから選択される、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ４は、ピリジンであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ４は、非置換ピリジンである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ４は、ピリジンであり、且つ１つのＲ６基で置換されている、請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ４は、ピリジンであり、且つ２つのＲ６基で置換されている、請求項９に記載の化合物又はその塩。
請求項及び実施形態の追加：前記ピリジニルは、ピリジン−４−イルである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ｒ４は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルから選択される、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｒ４は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される、請求項１８に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２は、メチル、シクロプロピル及びオキセタン−３−イルから独立して選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるチオモルホリン環を形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、窒素上において、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択されるＲ５基で置換されるチオモルホリン環を形成する、請求項２２に記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
構造式（ＩＶ）：
【化３】
2020527174.tif 000266
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
構造式（ＩＶａ）：
【化４】
2020527174.tif 000267
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくは３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
【請求項２８】
Ｒ３は、メチルである、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びＯＲ１１から選択され；及び
Ｒ６ｂは、Ｈである、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３０】
Ｘは、ＣＲ６ｃであり；及び
Ｙは、Ｎである、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
Ｒ６ｃは、ＮＨ２である、請求項３０に記載の化合物又はその塩。
【請求項３２】
Ｒ６ａは、Ｈ及びＯＲ１１から選択され；及び
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキルである、請求項３１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３３】
Ｒ１及びＲ２は、シクロプロピル、オキセタン−３−イル及びメチルから独立して選択される、請求項２４〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２は、メチルである、請求項３３に記載の化合物又はその塩。
【請求項３５】
Ｒ１は、メチルであり、及びＲ２は、シクロプロピルである、請求項３３に記載の化合物又はその塩。
【請求項３６】
Ｒ１は、シクロプロピルであり、及びＲ２は、メチルである、請求項３３に記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
【化５】
2020527174.tif 000268
【化６】
2020527174.tif 000269
【化７】
2020527174.tif 000270
【化８】
2020527174.tif 000271
【化９】
2020527174.tif 000272
【化１０】
2020527174.tif 000273
【化１１】
2020527174.tif 000274
から選択される、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
【化１２】
2020527174.tif 000275
【化１３】
2020527174.tif 000276
【化１４】
2020527174.tif 000277
【化１５】
2020527174.tif 000278
から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
【請求項３９】
【化１６】
2020527174.tif 000279
から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
【請求項４０】
【化１７】
2020527174.tif 000280
から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
【請求項４１】
【化１８】
2020527174.tif 000281
【化１９】
2020527174.tif 000282
【化２０】
2020527174.tif 000283
から選択される、請求項２５に記載の化合物又はその塩。
【請求項４２】
構造式（Ｖ）：
【化２１】
2020527174.tif 000284
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４３】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピリジル環を形成する、請求項３１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４４】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから独立して選択される、請求項３１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４５】
構造式（ＶＩ）：
【化２２】
2020527174.tif 000285
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４６】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピリジル環を形成する、請求項３４に記載の化合物又はその塩。
【請求項４７】
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから独立して選択される、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
【請求項４８】
構造式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2020527174.tif 000286
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４９】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されるフェニル環を形成する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘは、ＣＲ６ｃであり、及びＹは、Ｎである、請求項３８に記載の化合物又はその塩。
【請求項５１】
Ｒ６ｃは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから選択される、請求項３９に記載の化合物又はその塩。
【請求項５２】
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項４０に記載の化合物又はその塩。
【請求項５３】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである、請求項４１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５４】
Ｒ１及びＲ２の厳密に１つは、シクロプロピル及びオキセタン−３−イルから選択される、請求項４２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５５】
Ｒ１及びＲ２は、メチルである、請求項４２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５６】
【化２４】
2020527174.tif 000287
から選択される、請求項１に記載の化合物又は上記のもののいずれかの塩。
【請求項５７】
【化２５】
2020527174.tif 000288
【化２６】
2020527174.tif 000289
【化２７】
2020527174.tif 000290
【化２８】
2020527174.tif 000291
【化２９】
2020527174.tif 000292
【化３０】
2020527174.tif 000293
【化３１】
2020527174.tif 000294
【化３２】
2020527174.tif 000295
【化３３】
2020527174.tif 000296
【化３４】
2020527174.tif 000297
【化３５】
2020527174.tif 000298
【化３６】
2020527174.tif 000299
【化３７】
2020527174.tif 000300
から選択される、請求項１に記載の化合物又は上記のもののいずれかの塩。
【請求項５８】
医薬剤として使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５９】
ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６０】
前記疾患は、癌である、請求項５９に記載の化合物又はその塩。
【請求項６１】
前記癌は、化学療法薬抵抗性癌である、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６２】
前記癌は、放射線療法薬抵抗性癌である、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６３】
前記癌は、ＡＬＴ陽性癌である、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６４】
前記癌は、肉腫である、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６５】
前記癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６６】
前記癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌並びに脳腫瘍から選択される、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６７】
前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌並びに卵巣癌から選択される、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６８】
前記癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項６０に記載の化合物又はその塩。
【請求項６９】
薬学的に許容される担体と一緒に、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項７０】
ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感受性にする方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項７１】
ＤＮＡ損傷からの細胞修復を阻止する方法であって、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項７２】
ＡＴＲキナーゼの阻害の方法であって、ＡＴＲキナーゼを、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と接触させるステップを含む方法。
【請求項７３】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項７４】
前記疾患は、癌である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌は、化学療法薬抵抗性癌である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記癌は、放射線療法薬抵抗性癌である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌は、ＡＬＴ陽性癌である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記癌は、肉腫である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌並びに脳腫瘍から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌並びに卵巣癌から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
前記癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記癌は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８４】
前記欠損は、以下：ＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ又はＳＭＣ１の１つ又は複数の改変された発現又は活性である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記患者に別の治療薬を投与するステップをさらに含み、前記別の治療薬は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者に、
ａ．治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩；及び
ｂ．別の治療薬
を投与するステップを含む方法。
【請求項８７】
前記別の治療薬は、ＣＨＫ１阻害剤である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＣＨＫ１阻害剤は、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、ＰＦ−４７７７３６、ＵＣＮ−０１及びＡＺＤ７７６２から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記別の治療薬は、ＤＮＡ損傷剤である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、スルホン酸アルキル及び抗生物質から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク及びアロプラチンから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、クラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン及びテニポシドから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記代謝拮抗剤は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン及びヒドロキシウレアから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びプリカマイシンから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
癌処置の非化学方法を実施するステップをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９７】
放射線療法を実施するステップをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
手術、温熱切除、焦点式超音波療法、クライオセラピー又はこれらの任意の組み合わせを実施するステップをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌治療法に対する癌細胞の感受性を増大させる方法。
【請求項１００】
前記癌細胞は、膵臓癌細胞である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
効果の達成を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、前記効果は、化学療法薬に対する増大した感受性である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／５３１，９５１号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照により本明細書に援用される。
【０００２】
新規の複素環式化合物及び組成物並びに疾患の処置のための医薬品としてのそれらの適用が本明細書に開示される。さらに、癌などの疾患の処置のためにヒト又は動物対象におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連キナーゼ（ＡＴＲ）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、これは、毛細血管拡張性運動失調症突然変異（ＡＴＭ）キナーゼ、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、生殖器形態形成の抑制剤−１（ＳＭＧ−１）、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）及び形質転換／転写関連タンパク質（ＴＲＡＰＰ）も含む。ＡＴＲ及びＡＴＭは、細胞ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路の重要な調節物質であり、ＤＮＡ損傷に対する応答のゲノム完全性の維持に関与する。多様な損傷事象の結果として、いくつかの異なるタイプのＤＮＡ病変が起こり得るが、そうしたものには、正常複製プロセシングのエラー、電離放射線（ＩＲ）及び遺伝毒性物質に対する曝露があり、特定の種類のＤＮＡ損傷を解決するために様々なＤＮＡ修復機構が進化している。
【０００４】
ＡＴＭは、主に、二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）によって活性化され、これは、停止した複製フォークの崩壊又はＩＲへの曝露から起こり得る。ＡＴＭは、Ｇ１／Ｓチェックポイントの活性化において重要な役割を有し、これにより、ＤＮＡ損傷を有する細胞は、Ｓ期に入ることが妨げられ、ＤＮＡ複製の開始前のＤＮＡ修復が可能になる。効果は、主に、ＡＴＭ、ＣＨＫ２キナーゼ及び腫瘍抑制剤ｐ５３の主要な下流標的の２つのリン酸化によって媒介される。
【０００５】
次に、停止した複製フォークに存在するか、又はＤＮＡ  ＤＳＢのプロセシング後のＤＮＡ末端削り込みに由来する一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）に主に応答してＡＴＲが活性化される。複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）がＤＮＡ一本鎖に結合した後、ＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）は、ＲＰＡコートＤＮＡ鎖に結合して、ＡＴＲをＳＳＢ損傷部位に動員する。この複合体へのさらなるタンパク質成分の動員により、ＡＴＲキナーゼの活性化が起こり、続いてＣＨＫ１キナーゼをはじめとするその下流エフェクターのリン酸化及び活性化が起こる。ＡＴＲの活性化により、複製起点発火が緩徐になり、停止した複製フォークが安定化して、ＤＳＢへのそれらの崩壊を防ぎ、損傷が修復されるとフォーク複製が再開される。ＡＴＲ／ＣＨＫ１経路は、Ｇ２／Ｍチェックポイントの主要な調節因子であり、これは、不完全なＤＮＡ複製及び／又はＤＮＡ損傷の存在下での細胞の早過ぎる有糸分裂開始を防止する（Ｍ．Ｊ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，２０１５，６０，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９，ｐ．５４７−５６０；Ａ．Ｍ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１４９，１２４−１３８に論述されている）。
【０００６】
ＤＤＲにおけるＡＴＲの重要な役割のため、ＡＴＲの薬理学的阻害は、いくつかの特定の環境において有効な癌治療法となり得る。実際に、数種の癌（例えば、癌遺伝子駆動の腫瘍）は、正常細胞と比較して高いレベルの複製ストレスを特徴とすることから、ＡＴＲの遮断は、それらのゲノム不安定性を増大させて、実質的な細胞死を誘導することができる（Ｏ．Ｇｉｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，９６９３−９７０２，２０１０）。さらに、ほとんどの癌は、１つ以上のＤＤＲ経路の喪失又は調節異常を特徴とするため、ゲノム不安定性が増大し、生存のために残ったＤＤＲ経路への依存性が高まる。例えば、ｐ５３中の突然変異の結果、欠損Ｇ１チェックポイントを有する癌細胞は、ＤＮＡ修復及び細胞生存を可能にするためにＧ２／Ｍチェックポイントに一層依存することになる。Ｇ２／Ｍチェックポイントの主要調節要素であるＡＴＲの阻害は、ＤＮＡ損傷チェックポイントの完全な喪失を引き起こし、最終的にＤＮＡ損傷の蓄積及び分裂期崩壊を招き得る。機能性Ｇ１チェックポイントを備える正常細胞は、ＡＴＲの薬理学的阻害による影響をそれほど受けない。同様に、ＡＴＭ欠損を有する癌細胞では、ＡＴＲ阻害によって合成致死性依存性が起こり、感受性及び優先的殺傷の増大を招く。従って、欠損ＡＴＭ及び／又はｐ５３機能を有する腫瘍の処置にＡＴＲ阻害を使用することができる（Ｐ．Ｍ．Ｒｅａｐｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．７，４２８−４３０，２０１１）。
【０００７】
ＡＴＲと、ＤＤＲ経路の他の構成要素との間の別の潜在的合成致死性が報告されており、これは、ＸＲＣＣ１、ＥＲＣＣ１、ＭＲＥ１１及びＭＲＮ複合体の場合には他の構成要素の喪失／欠損を特徴とする癌の処置を含め、ＡＴＲ阻害剤を用いた処置に活用され得る（Ａ．Ｍ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１５，１４９，１２４−１３８に論述されている）。近年、ヒト癌において高頻度に突然変異したＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン−リモデリング複合体のメンバーである、ＡＲＩＤ１Ａが欠損した腫瘍におけるＡＴＲ阻害について合成致死性依存性が報告されている（Ｃ．Ｔ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１６，７，１３８３７）。
【０００８】
ＡＴＲ阻害は、放射線療法及び化学療法などのＤＮＡ損傷治療薬と組み合わせた癌治療にも利用することができる。広く使用されている化学療法薬としては、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン）、白金塩などのＤＮＡ架橋剤、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）及びトポイソメラーゼの阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン）が挙げられる。これらの薬剤及び／又は電離放射線の投与により、様々なＤＮＡ病変が生じ、これにより癌細胞を最終的に分裂期崩壊及び細胞死に向かわせる。こうした薬剤で処置した癌細胞において、ＡＴＲシグナル伝達の阻害は、ＤＮＡ損傷修復を阻止することができるため、誘導された複製ストレスに応答する癌細胞の、多くの場合に既に損なわれている能力をさらに低減し、従って前述の処置の有効性を増強することができる。
【０００９】
併用療法でＡＴＲ阻害を活用するさらに別の機会は、他のＤＤＲ剤と一緒に、例えばＰｏｌｙ  ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤と組み合わせるものである。ＰＡＲＰ阻害剤は、一本鎖ＤＮＡ切断の修復を阻止することにより、ＤＮＡ二本鎖切断の形成を引き起こす。相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路が欠損した癌、例えばＢＲＣＡ１／２突然変異型癌の場合、ＰＡＲＰ阻害は、臨床的に有効であることが証明されている。近年の報告では、重要な細胞周期チェックポイントを同時にターゲティングすると（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤をＡＴＲ阻害剤と組み合わせることにより）、ＰＡＲＰ阻害剤抵抗性患者由来のモデルを含め、いくつかの前臨床癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害に対する感受性の増大及び有意な効果が得られることを強調している。これらの知見は、他のＤＤＲ阻害剤と組み合わせたＡＴＲ阻害の臨床適用の可能性を強調するものであり、当技術分野は、ＰＡＲＰ阻害剤以外のいくつかの他の併用機会にも拡大する可能性がある（Ｈ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ  ２０１７，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１６−２２７３；Ａ．Ｙ．Ｋ．Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１７，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２４９４／２５，ＡＴＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＡＺＤ６７３８  ａｓ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｌａｐａｒｉｂ  ｏｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｏｓｅ−ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）。
【００１０】
従って、ＡＴＲ阻害剤を用いて、癌、特に細胞周期チェックポイントが欠損しているか、又はＡＴＭ／ｐ５３経路の欠損若しくは他のＤＤＲ構成要素を含む更なる合成致死性依存性など、細胞ＤＮＡ損傷修復経路が欠損した、高レベルの複製ストレスを特徴とする癌を処置するための方法が本明細書に開示される。また、本明細書には、ＡＲＩＤ１Ａが突然変異／欠損しているか、又は細胞経路が突然変異／欠損して、ＡＴＲ経路を含む合成致死性依存性にある癌を処置するためにＡＴＲ阻害剤を使用する方法も開示される。さらに、本明細書には、放射線、ＤＮＡ損傷化学療法薬及びＰＡＲＰ阻害剤を含む他のＤＤＲ阻害剤と組み合わせてＡＴＲ阻害剤を使用する癌の処置方法も開示される。
【００１１】
さらに、ＡＴＲの阻害は、テロメア長さの調節に関連する特定の癌の処置の機会を提供する。テロメアは、ヘキサヌクレオチドＤＮＡリピート配列とテロメア関連タンパク質との両方を含む核タンパク質複合体であり、これは、染色体の末端を安定化する役割を果たす。正常な体細胞では、経時的にテロメアが短縮すると、老化又はアポトーシスが起こり、この作用は、細胞寿命に対する上限としての役割を果たし得る。ほとんどの進行癌において、酵素テロメラーゼが活性化されるが、その役割は、ＤＮＡの３’末端にリピート配列を付加することであり、それによりテロメア短縮化プロセスを逆転させ、細胞寿命を延長する。従って、テロメラーゼの活性化は、癌細胞不死化に関与している。テロメアを維持するための第２のテロメラーゼ非依存性機構は、テロメラーゼ非依存性テロメア維持（ＡＬＴ）と呼ばれ、ヒト癌全体の約５％に関与しており、骨肉腫及び膠芽腫をはじめとする特定の種類の癌において優勢である。ＡＬＴは、間葉系起源の腫瘍で富化され、通常、生存率の低下と関連する。研究により、ＡＬＴのためにＡＴＲキナーゼが機能的に必要とされること、及びＡＬＴ細胞は、ＡＴＲ阻害に一層感受性になることが判明した（Ｒ．Ｌ．Ｆｌｙｎｎ，Ｋ．Ｅ．Ｃｏｘ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５，３４７（６２１９），２７３−２７７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＡＬＴ陽性癌に対して効力を有する治療法が求められている。ＡＬＴ経路は、よく理解されておらず、ＡＬＴを特徴とする癌は、テロメラーゼ阻害剤の作用に対して抵抗性である。従って、ＡＴＲ阻害剤を用いて、癌、特定のＡＬＴ陽性タイプの癌を処置するための方法が本明細書に記載される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書には、新規の化合物及び医薬組成物が開示され、そのいくつかは、ＡＴＲキナーゼを阻害することがわかっており、さらに化合物の投与による患者のＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法を含め、化合物を合成及び使用する方法も一緒に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書には、実施形態１：構造式（Ｉ）：
【化１】
2020527174.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００１５】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＡＴＲキナーゼ阻害活性を備えると考えられ得るため、ＡＴＲキナーゼが能動的役割を果たす疾患若しくは病状の処置又は予防に使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に本明細書に開示される１つ若しくは複数の化合物を含む医薬組成物、さらにそれらの化合物及び組成物を作製する方法並びに使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＡＴＲキナーゼを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、こうした処置が必要な患者のＡＴＲキナーゼ介在性障害を処置する方法を提供し、これらの方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本開示の化合物又は組成物を投与するステップを含む。また、ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は病状を処置するための薬剤の製造での使用を目的とする、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及びＣ５〜１０ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及びＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択される。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化２】
2020527174.tif 000003
から選択される。
【００２２】
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【００２３】
特定の実施形態では、各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【００２４】
特定の実施形態では、各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【００２５】
特定の実施形態では、各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＣ（Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される。
【００２６】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。
【００２８】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン及びシアノから独立して選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００３０】
特定の実施形態では、各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００３１】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【００３２】
実施形態２：Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、実施形態１の化合物又はその塩。
【００３３】
実施形態３：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１の化合物又はその塩。
【００３４】
実施形態４：Ｒ３は、メチルである、実施形態３の化合物又はその塩。
【００３５】
本明細書には、実施形態５：構造式（ＩＩ）：
【化３】
2020527174.tif 000004
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００３６】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【００３７】
実施形態６：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態５の化合物又はその塩。
【００３８】
実施形態７：Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、実施形態６の化合物又はその塩。
【００３９】
実施形態８：Ｒ３は、メチルである、実施形態６の化合物又はその塩。
【００４０】
実施形態９：Ｒ４は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、実施形態５〜７のいずれかの化合物又はその塩。
【００４１】
実施形態１０：Ｒ４は、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンから選択される、実施形態９の化合物又はその塩。
【００４２】
実施形態１１：Ｒ４は、ピリジンであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、実施形態９の化合物。
【００４３】
実施形態１２：Ｒ４は、非置換ピリジンである、実施形態１１の化合物。
【００４４】
実施形態１３：Ｒ４は、ピリジンであり、且つ１つのＲ６基で置換されている、実施形態１１の化合物。
【００４５】
実施形態１４：Ｒ４は、ピリジンであり、且つ２つのＲ６基で置換されている、実施形態１１の化合物。
【００４６】
実施形態１５：Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンであって、それらのいずれかは、１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【００４７】
実施形態１６：Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、且つ１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、実施形態１５の化合物又はその塩。
【００４８】
実施形態１７：各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、実施形態５〜１６のいずれかの化合物又はその塩。
【００４９】
実施形態１８：各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態１７の化合物又はその塩。
【００５０】
実施形態１９：Ｒ４は、
【化４】
2020527174.tif 000005
から選択される、実施形態５〜１８の化合物又はその塩。
【００５１】
実施形態２０：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ若しくは２つのＲ５基で任意に置換されているか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは２つのＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態１９の化合物又はその塩。
【００５２】
実施形態２１：各Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態２０の化合物又はその塩。
【００５３】
実施形態２２：各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態２１の化合物又はその塩。
【００５４】
実施形態２３：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態２２の化合物又はその塩。
【００５５】
実施形態２４：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態２３の化合物又はその塩。
【００５６】
実施形態２５：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される、実施形態２３の化合物又はその塩。
【００５７】
実施形態２６：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態２３の化合物又はその塩。
【００５８】
実施形態２７：Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルから選択される、実施形態１０の化合物又はその塩。
【００５９】
実施形態２８：Ｒ４は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ、１Ｈ−インドール−４−イル、ピリジン−４−イルであって、それらのいずれかは、アミノ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノから選択される１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ、１Ｈ−インドール−４−イル、ピリジン−４−イルから選択される、実施形態２７の化合物。
【００６０】
実施形態２９：各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、実施形態２７の化合物又はその塩。
【００６１】
実施形態３０：各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態２９の化合物又はその塩。
【００６２】
実施形態３１：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される、実施形態３０の化合物又はその塩。
【００６３】
実施形態３２：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態３１の化合物。
【００６４】
実施形態３３：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態３２の化合物又はその塩。
【００６５】
実施形態３４：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態３２の化合物又はその塩。
【００６６】
実施形態３５：Ｒ４は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルから選択される、実施形態３３若しくは３４のいずれかの化合物又はその塩。
【００６７】
実施形態３６：Ｒ４は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される、実施形態３６の化合物又はその塩。
【００６８】
実施形態３７：Ｒ３は、メチルである、実施形態３６の化合物又はその塩。
【００６９】
実施形態３８：Ｒ１及びＲ２は、メチル、シクロプロピル及びオキセタン−３−イルから独立して選択される、実施形態３７の化合物又はその塩。
【００７０】
実施形態３９：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されるチオモルホリン環を形成する、実施形態３０の化合物又はその塩。
【００７１】
実施形態４０：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、窒素上において、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択されるＲ５基で置換されるチオモルホリン環を形成する、実施形態３９の化合物又はその塩。
【００７２】
本明細書には、実施形態４１：構造式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020527174.tif 000006
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００７３】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【００７４】
実施形態４２：Ｒ４は、５〜１０員ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、実施形態１の化合物又はその塩。
【００７５】
実施形態４３：Ｒ４は、単環式５〜１０員ヘテロアリール及び二環式５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、単環式５〜１０員ヘテロアリール及び二環式５〜１０員ヘテロアリールから選択される、実施形態４２の化合物又はその塩。
【００７６】
実施形態４４：Ｒ４は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルから選択される、実施形態４３の化合物又はその塩。
【００７７】
実施形態４５：Ｒ４は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルから選択される、実施形態４４の化合物又はその塩。
【００７８】
実施形態４６：Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルから選択される、実施形態４４の化合物又はその塩。
【００７９】
実施形態４７：Ｒ４は、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニルであって、それらのいずれかは、１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換されている、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニルから選択される、実施形態４５の化合物又はその塩。
【００８０】
実施形態４８：Ｒ４は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル及びピロロ［２，３−ｂ］ピラジンであって、それらのいずれかは、１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル及びピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから選択される、実施形態４７の化合物又はその塩。
【００８１】
実施形態４９：Ｒ４は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり、且つ１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、実施形態４８の化合物又はその塩。
【００８２】
本明細書には、実施形態５０：構造式（ＩＶ）：
【化６】
2020527174.tif 000007
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００８３】
本明細書には、実施形態５１：構造式（ＩＶａ）：
【化７】
2020527174.tif 000008
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００８４】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【００８５】
実施形態５２：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態５０若しくは５１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００８６】
実施形態５３：Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、実施形態５０若しくは５１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００８７】
実施形態５４：Ｒ３は、メチルである、実施形態５０若しくは５１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００８８】
実施形態５５：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールから選択される５員ヘテロアリール環を形成する、実施形態５０〜５４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００８９】
実施形態５６：Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから選択される、実施形態５０〜５５のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９０】
実施形態５７：
Ｘは、ＣＲ６ｃであり；及び
Ｙは、Ｎである、実施形態５０〜５６のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９１】
実施形態５８：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、実施形態５０〜５４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９２】
実施形態５９：Ｒ６ｂは、Ｈである、実施形態５８の化合物又はその塩。
【００９３】
実施形態６０：Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びＯＲ１１から選択される、実施形態５８又は５９のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９４】
実施形態６１：
Ｘは、ＣＲ６ｃであり；及び
Ｙは、Ｎである、実施形態５８〜６０のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９５】
実施形態６２：Ｒ６ｃは、ＮＨ２である、実施形態５８〜６１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９６】
実施形態６３：Ｒ６ａは、Ｈ及びＯＲ１１から選択される、実施形態５８〜６２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９７】
実施形態６４：Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態５８〜６３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９８】
実施形態６５：Ｒ１及びＲ２は、シクロプロピル、オキセタン−３−イル及びメチルから独立して選択される、実施形態５８〜６４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００９９】
実施形態６６：Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである、実施形態５８〜６５のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１００】
実施形態６７：Ｒ１及びＲ２の１つは、メチルである、実施形態５８〜６６のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１０１】
実施形態６８：Ｒ１及びＲ２は、メチルである、実施形態６６の化合物又はその塩。
【０１０２】
実施形態６９：Ｒ１は、メチルであり、及びＲ２は、シクロプロピルである、実施形態６６の化合物又はその塩。
【０１０３】
実施形態７０：Ｒ１は、シクロプロピルであり、及びＲ２は、メチルである、実施形態６６の化合物又はその塩。
【０１０４】
本明細書には、実施形態７１：構造式（Ｖ）：
【化８】
2020527174.tif 000009
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１０５】
本明細書には、実施形態７２：構造式（Ｖａ）：
【化９】
2020527174.tif 000010
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１０６】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【０１０７】
実施形態７３：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピリジル環を形成する、実施形態７１又は７２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１０８】
実施形態７４：
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから独立して選択される、実施形態７１〜７３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１０９】
実施形態７５：化合物は、
【化１０】
2020527174.tif 000011
である、実施形態７１の化合物又はその塩。
【０１１０】
本明細書には、実施形態７６：構造式（ＶＩ）：
【化１１】
2020527174.tif 000012
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１１１】
本明細書には、実施形態７７：構造式（ＶＩａ）：
【化１２】
2020527174.tif 000013
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１１２】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【０１１３】
実施形態７８：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピリジル環を形成する、実施形態７６又は７７のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１１４】
実施形態７９：各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから独立して選択される、実施形態７６〜７８のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１１５】
実施形態８０：化合物は、
【化１３】
2020527174.tif 000014
から選択される、実施形態７６の化合物又はその塩。
【０１１６】
本明細書には、実施形態８１：構造式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2020527174.tif 000015
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるアリール又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１１７】
本明細書には、実施形態８２：構造式（ＶＩＩａ）：
【化１５】
2020527174.tif 000016
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６ｃから選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ６ｄから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６若しくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるアリール又はヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【０１１８】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【０１１９】
実施形態８３：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されるフェニル環を形成する、実施形態８１又は８２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１２０】
実施形態８４：Ｘは、ＣＲ６ｃであり、及びＹは、Ｎである、実施形態８１〜８３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１２１】
実施形態８５：Ｒ６ｃは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル及びヒドロキシアルキルから選択される、実施形態８１〜８４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１２２】
実施形態８６：Ｒ６ｃは、Ｈ及びアルキルから選択される、実施形態８５の化合物又はその塩。
【０１２３】
実施形態８７：Ｒ６ｃは、Ｈ及びメチルから選択される、実施形態８６の化合物又はその塩。
【０１２４】
実施形態８８：Ｒ６ｃは、メチルである、実施形態８６の化合物又はその塩。
【０１２５】
実施形態８９：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態８１〜８８のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１２６】
実施形態９０：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態８１〜８８のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１２７】
実施形態９１：Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである、実施形態８９の化合物又はその塩。
【０１２８】
実施形態９２：Ｒ１及びＲ２の厳密に１つは、シクロプロピル及びオキセタン−３−イルから選択される、実施形態８９の化合物又はその塩。
【０１２９】
実施形態９３：Ｒ１及びＲ２の厳密に１つは、シクロプロピルである、実施形態９１の化合物又はその塩。
【０１３０】
実施形態９４：Ｒ１及びＲ２は、メチルである、実施形態９１の化合物又はその塩。
【０１３１】
実施形態９５：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される、実施形態８１〜９３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１３２】
実施形態９６：化合物は、
【化１６】
2020527174.tif 000017
【化１７】
2020527174.tif 000018
【化１８】
2020527174.tif 000019
【化１９】
2020527174.tif 000020
又はその塩から選択される、実施形態８１の化合物又はその塩。
【０１３３】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成する。
【０１３４】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換される５員ヘテロアリール環を形成する。
【０１３５】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールから選択される５員ヘテロアリール環を形成する。
【０１３６】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換される６員ヘテロアリール環を形成する。
【０１３７】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されるピリジン環を形成する。
【０１３８】
（ＩＶ）及び（ＩＶａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるアリール環を形成する。
【０１３９】
（ＩＶ）及び（ＩＶａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されるフェニル環を形成する。
【０１４０】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから選択される。
【０１４１】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｘは、Ｎであり、及びＹは、ＣＲ６ｃである。
【０１４２】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲ６ｃであり、及びＹは、Ｎである。
【０１４３】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、両方ともＣＲ６ｃである。
【０１４４】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される。
【０１４５】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１４６】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｈである。
【０１４７】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ａは、Ｈである。
【０１４８】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＨ２、ハロゲン、シアノ、アルキル、ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される。
【０１４９】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、最大で１つのＲ６ｃは、Ｈではない。
【０１５０】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ６ｃは、Ｈである。
【０１５１】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される。
【０１５２】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１５３】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１５４】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５５】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである。
【０１５６】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１５７】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５８】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである。
【０１５９】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つは、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１６０】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つは、シクロプロピル及びオキセタン−３−イルから選択される。
【０１６１】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。
【０１６２】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１６３】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換される５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１６４】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、チアン及びチオモルホリンであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、チアン及びチオモルホリンから選択される５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１６５】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、４、５、６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１６６】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、各Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【０１６７】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＣ（Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される。
【０１６８】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１６９】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１７０】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
【０１７１】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６フルオロアルキルから選択される。
【０１７２】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１７３】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１７４】
（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【０１７５】
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）から選択される式を有する化合物の特定の実施形態において、記載される任意のアルコキシは、Ｃ１〜３アルコキシである。
【０１７６】
特定の実施形態では、化合物は、
【化２０】
2020527174.tif 000021
又は上記のもののいずれかの塩から選択される。
【０１７７】
特定の実施形態では、化合物は、
【化２１】
2020527174.tif 000022
【化２２】
2020527174.tif 000023
【化２３】
2020527174.tif 000024
【化２４】
2020527174.tif 000025
【化２５】
2020527174.tif 000026
【化２６】
2020527174.tif 000027
【化２７】
2020527174.tif 000028
【化２８】
2020527174.tif 000029
【化２９】
2020527174.tif 000030
【化３０】
2020527174.tif 000031
【化３１】
2020527174.tif 000032
又は上記のもののいずれかの塩から選択される。
【０１７８】
本開示は、さらなる実施形態を提供する。
【０１７９】
実施形態９７：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール環を形成する、実施形態５０、５１、７１、７２、７６、７７、８１又は８２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１８０】
実施形態９８：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換される５員ヘテロアリール環を形成する、実施形態９７の化合物又はその塩。
【０１８１】
実施形態９９：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールから選択される５員ヘテロアリール環を形成する、実施形態９８の化合物又はその塩。
【０１８２】
実施形態１００：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換される６員ヘテロアリール環を形成する、実施形態９７の化合物又はその塩。
【０１８３】
実施形態１０１：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されるピリジン環を形成する、実施形態１００の化合物又はその塩。
【０１８４】
実施形態１０２：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されるアリール環を形成する、実施形態８１の化合物又はその塩。
【０１８５】
実施形態１０３：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在原子と一緒に、結合して、１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されるフェニル環を形成する、実施形態１０２の化合物又はその塩。
【０１８６】
実施形態１０４：Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから選択される、実施形態９７〜１０３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１８７】
実施形態１０５：Ｘは、Ｎであり、及びＹは、ＣＲ６ｃである、実施形態５０〜１０４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１８８】
実施形態１０６：Ｘは、ＣＲ６ｃであり、及びＹは、Ｎである、実施形態５０〜１０４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１８９】
実施形態１０７：Ｘ及びＹは、両方ともＣＲ６ｃである、実施形態５０〜１０４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９０】
実施形態１０８：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、実施形態５０〜８１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９１】
実施形態１０９：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態１０８の化合物。
【０１９２】
実施形態１１０：Ｒ６ｂは、Ｈである、実施形態１０８若しくは１０９のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９３】
実施形態１１１：Ｒ６ａは、Ｈである、実施形態１０８、１０９若しくは１１０のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９４】
実施形態１１２：各Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＮＨ２、ハロゲン、シアノ、アルキル、ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、実施形態５０〜１１１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９５】
実施形態１１３：最大で１つのＲ６ｃは、Ｈではない、実施形態１１２の化合物又はその塩。
【０１９６】
実施形態１１４：Ｒ６ｃは、Ｈである、実施形態１１２の化合物又はその塩。
【０１９７】
実施形態１１５：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される、実施形態１〜１１４のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０１９８】
実施形態１１６：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態１１５の化合物又はその塩。
【０１９９】
実施形態１１７：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態１１６の化合物又はその塩。
【０２００】
実施形態１１８：Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１１５〜１１７のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２０１】
実施形態１１９：Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである、実施形態１１８の化合物又はその塩。
【０２０２】
実施形態１２０：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態１１６の化合物又はその塩。
【０２０３】
実施形態１２１：Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１２０の化合物又はその塩。
【０２０４】
実施形態１２２：Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、メチルである、実施形態１２１の化合物又はその塩。
【０２０５】
実施形態１２３：Ｒ１及びＲ２の１つは、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態１２１若しくは１２２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２０６】
実施形態１２４：Ｒ１及びＲ２の１つは、シクロプロピル及びオキセタン−３−イルから選択される、実施形態１２３の化合物又はその塩。
【０２０７】
実施形態１２５：Ｒ１及びＲ２は、メチルである、実施形態１２２の化合物又はその塩。
【０２０８】
実施形態１２６：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は複数のＲ５基で任意に置換される４、５、６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１〜１１１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２０９】
実施形態１２７：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換される５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１２６の化合物又はその塩。
【０２１０】
実施形態１２８：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、チアン及びチオモルホリンであって、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、チアン及びチオモルホリンから選択される５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１２７の化合物又はその塩。
【０２１１】
実施形態１２９：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、４、５、６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１２６の化合物又はその塩。
【０２１２】
実施形態１３０：各Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２６、１２７若しくは１２８のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２１３】
実施形態１３１：各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＣ（Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される、実施形態１３０の化合物又はその塩。
【０２１４】
実施形態１３２：各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、ハロ、ヒドロキシ及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されている、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態１３０若しくは１３１のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２１５】
実施形態１３３：Ｒ３は、Ｈである、実施形態１〜１３２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２１６】
実施形態１３４：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される、実施形態１〜１３２のいずれか１つの化合物又はその塩。
【０２１７】
実施形態１３５：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６フルオロアルキルから選択される、実施形態１３４の化合物又はその塩。
【０２１８】
実施形態１３６：Ｒ３は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される、実施形態１３５の化合物又はその塩。
【０２１９】
実施形態１３７：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１３４の化合物又はその塩。
【０２２０】
実施形態１３８：Ｒ３は、メチルである、実施形態１３７の化合物又はその塩。
【０２２１】
また、本明細書には、本明細書に開示される化合物又はその塩を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２２２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０２２３】
特定の実施形態では、経口投与用医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
【０２２４】
特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。
【０２２５】
本開示は、本明細書に記載される化合物又はその塩とＡＴＲキナーゼを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＡＴＲキナーゼ機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＡＴＲキナーゼの活性、ＡＴＲキナーゼにより産生される生化学的出力の変化、ＡＴＲキナーゼの発現又はＡＴＲキナーゼと天然結合パートナーとの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【０２２６】
また、本明細書には、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物又はその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＴＲキナーゼ介在性疾患の処置の方法も提供される。特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２２７】
特定の実施形態では、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【０２２８】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨髄増殖性疾患である。
【０２２９】
特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。
【０２３０】
特定の実施形態では、癌は、リンパ腫である。
【０２３１】
特定の実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫である。
【０２３２】
特定の実施形態では、癌は、膵臓癌である。
【０２３３】
本明細書には、医薬剤として使用するための本明細書に開示される化合物若しくはその塩又は医薬剤として使用するための本明細書に開示される医薬組成物も提供される。いずれの場合も、特定の実施形態において、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２３４】
本明細書には、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための医薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物又はその塩も提供される。いずれの場合も、特定の実施形態において、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。特定の実施形態では、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨髄増殖性疾患である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。特定の実施形態では、癌は、リンパ腫である。特定の実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、癌は、膵臓癌である。
【０２３５】
医薬剤としての、本明細書に開示される化合物若しくはその塩の使用又は医薬剤としての、本明細書に開示される医薬組成物の使用も提供される。特定の実施形態において、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２３６】
ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための医薬剤としての、本明細書に開示される化合物若しくはその塩；又はＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための医薬剤としての、本明細書に開示される医薬組成物の使用；ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための医薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示される化合物若しくはその塩；又はＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための医薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示される医薬組成物；又はＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための、本明細書に開示される化合物若しくはその塩の使用；又はＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の治療のための、本明細書に開示される医薬組成物の使用も提供される。特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。これらの場合において及びそれらの特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。特定の実施形態では、ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨髄増殖性疾患である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。特定の実施形態では、癌は、リンパ腫である。特定の実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、癌は、膵臓癌である。
【０２３７】
本明細書には、本明細書に開示される化合物又はその塩とＡＴＲキナーゼを接触させるステップを含む、ＡＴＲキナーゼの阻害の方法も提供される。特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２３８】
本明細書には、患者において効果を達成する方法が提供され、これは、治療有効量の、本明細書に開示の化合物又はその塩を患者に投与することを含み、効果は、認知機能の向上から選択される。特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２３９】
治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物又はその塩を投与することを含む、対象におけるＡＴＲキナーゼ介在性機能の調節の方法も提供される。特定の実施形態では、化合物は、実施形態１〜１３８のいずれかを含め、前述の実施形態のいずれかに開示されているものである。
【０２４０】
用語
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【０２４１】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間で、整数であっても連続し得、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【０２４２】
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【０２４３】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０２４４】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０２４５】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０２４６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０２４７】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【０２４８】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【０２４９】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０２５０】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０２５１】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０２５２】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは任意選択的に置換され得る。
【０２５３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０２５４】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２５５】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２５６】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２５７】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２５８】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【０２５９】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０２６０】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０２６１】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換され得る。
【０２６２】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２６３】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２６４】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０２６５】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【０２６６】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【０２６７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ−［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ビシクロアルキル」、「架橋シクロアルキル」及び「スピロシクロアルキル」を包含する。
【０２６８】
「ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２つの原子の存在を特徴とする環状アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０２６９】
「架橋シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１個の原子を含有するビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋シクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンを包括する。従って、「架橋シクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン又はビシクロ［３．３．０］オクタンを包含しない。
【０２７０】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０２７１】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０２７２】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０２７３】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０２７４】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０２７５】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は任意選択的に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は任意選択的に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【０２７６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜３個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含み得る。また、この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０２７７】
特定のヘテロアリール基を以下に示す。
【０２７８】
【表１】
2020527174.tif 000033
【０２７９】
【表２】
2020527174.tif 000034
【０２８０】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし、非芳香族）の単環式、二環式又は三環式複素環基を指し、ここで、ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１個又は２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜６個の環員を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、スルホキシミン、スルフィミド、第３級窒素環員のＮ−オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ヘテロビシクロアルキル」及び「架橋ヘテロシクロアルキル」を包含することが理解される。
【０２８１】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２個の原子の存在を特徴とする複素環式アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０２８２】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１個の原子を含有するヘテロビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、例として、ＤＡＢＣＯとしても知られる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを包含する。
【０２８３】
二環系は、当業者により認識される用語を用いて表すことができる。二環式化合物は、２つの環系の融合物として命名することができる。例えば、「ベンゾベンゼン」は、ナフタレンを指すことが理解されるであろう。具体的に限定されない限り、あらゆる環融合異性体がこの用語に包含され得る。例えば、「ベンゾナフタレン」は、アントラセン及びフェナントレンの両方を包含することが理解される。別の例として、ピロロピリジンは、ピリジンに融合するピロールを有するあらゆる化合物を包含することが理解され、従って４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール及び７−アザインドールを包含する。
【０２８４】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（しかし、非芳香族）の環状アルキル系を指し、これは、２個の原子の存在を特徴とし、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ヘテロビシクロアルキル」は、例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、「ＤＡＢＣＯ」とも呼ばれる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン及び３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０２８５】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、橋頭原子間の結合経路の３つ全てが少なくとも１個の原子を含有するヘテロビシクロアルキル系を指す。従って、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、「ＤＡＢＣＯ」とも呼ばれる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを包含するが、１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン又は３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを含まない。
【０２８６】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせで、単一結合により結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０２８７】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０２８８】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシ−２−プロピルが挙げられる。
【０２８９】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０２９０】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０２９１】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０２９２】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２９３】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２９４】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０２９５】
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０２９６】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、いずれも規定されるように任意選択的に置換され得る。
【０２９７】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の環員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０２９８】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０２９９】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
【０３００】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意選択的に置換され得る、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
【０３０１】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０３０２】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０３０３】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０３０４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０３０５】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０３０６】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０３０７】
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０３０８】
「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するヘテロアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び３−アザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０３０９】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０３１０】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０３１１】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０３１２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０３１３】
「Ｎ−スルホアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０３１４】
「Ｓ−スルホアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０３１５】
「スルフィミド」という用語は、ＲＳ（＝ＮＲ’）Ｒ’’基を指し、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書に定義する通りである。
【０３１６】
「スルホキシミン」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）Ｒ’’基を指し、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書に定義する通りである。
【０３１７】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０３１８】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０３１９】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０３２０】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３２１】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３２２】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０３２３】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０３２４】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０３２５】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０３２６】
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０３２７】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０３２８】
基が「無である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０３２９】
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義され得、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「で任意選択的に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０３３０】
単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ若しくはＲ’という用語又はＲ’’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意選択的に置換される。このようなＲ、Ｒ’及びＲ’’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０３３１】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、各立体中心上の絶対立体化学が異なる化合物の対の一方を指す。従って、化合物の対の各エナンチオマーは、他方のエナンチオマーの鏡像である。
【０３３２】
「エピマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、単一の立体中心上の絶対立体化学が異なる化合物の対の一方を指す。
【０３３３】
「ジアステレオマー」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、同一の立体化学を有さず、互いのエナンチオマーでもない化合物の対の一方を指す。
【０３３４】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本開示は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにＤ−異性体及びＬ−異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本開示によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０３３５】
本明細書に開示される化合物のいくつかは、２つのジアステレオマーの混合物として存在することができる。一部の実施形態では、２つのジアステレオマーは、等量で存在する。一部の実施形態では、化合物は、６０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、７０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、８０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９０％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９５％以上の主要ジアステレオマーを含有する。一部の実施形態では、化合物は、９８％以上の主要ジアステレオマーを含有する。
【０３３６】
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０３３７】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０３３８】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０３３９】
「ＡＴＲ阻害剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載されるＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ生化学アッセイ又はＡＴＲキナーゼｐＣＨＫ１細胞アッセイで測定した場合、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＡＴＲキナーゼ活性に対してＩＣ５０を示す化合物を指すために用いられる。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＡＴＲキナーゼ）の活性又は細胞中のセリン３４５でのＣＨＫ１のＡＴＲ誘導性リン酸化を最大値の５０％のレベルまで低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＡＴＲキナーゼに対する阻害を示すことが見出されている。本明細書に記載のＡＴＲキナーゼアッセイで測定した場合、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；さらなる実施形態では、化合物は、約２μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；さらに別の実施形態では、化合物は、約５００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る；また別の実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ以下のＡＴＲキナーゼに対してＩＣ５０を示し得る。
【０３４０】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０３４１】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０３４２】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。また、疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。特定の実施形態では、処置は、予防的ではない。例えば、処置は、疾患の診断又は疾患の症状の出現後に開始される。
【０３４３】
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０３４４】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。また、プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０３４５】
塩
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩を含む塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。
【０３４６】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また、塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩などを企図する。
【０３４７】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基と、又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。薬学的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【０３４８】
製剤
主題の開示の化合物又はその塩をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意選択的に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０３４９】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０３５０】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤などの個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油液体エマルション若しくは油水中液体エマルションとして提供され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供され得る。
【０３５１】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意選択的に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意選択的に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択的に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意選択的に、安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０３５２】
化合物は、注射により、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０３５３】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０３５４】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
【０３５５】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０３５６】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方され得る。
【０３５７】
本明細書に開示される特定の化合物（本明細書に記載される組成物の形態におけるものを含む）は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０３５８】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０３５９】
吸入による投与の場合、化合物（本明細書に記載される組成物の形態におけるものを含む）は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０３６０】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０３６１】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
【０３６２】
化合物（本明細書に記載される組成物の形態におけるものを含む）は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０３６３】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。化合物（本明細書に記載される組成物の形態におけるものを含む）は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。
【０３６４】
組み合わせ及び併用療法
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグ又はその組成物）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
【０３６５】
本開示の化合物は、単独で又は他の薬学的に活性の化合物と組み合わせて、前述したものなどの病状を処置するために使用することができる。本開示の化合物及び他の薬学的に活性の化合物は、同時に（同じ投与形態若しくは個別の投与形態のいずれかで）又は順次投与することができる。従って、一実施形態では、本開示は、治療有効量の１つ又は複数の本開示の化合物及び１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物を対象に投与することにより、病状を処置する方法を含む。
【０３６６】
別の実施形態では、本開示の１つ又は複数の化合物と、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。
【０３６７】
別の実施形態では、１つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物は、抗癌薬、増殖抑制薬及び抗炎症薬から選択される。
【０３６８】
本明細書に記載のＡＴＲ阻害剤組成物は、処置しようとする病状に関するそれらの治療薬価について選択される他の治療薬と組み合わせても任意に使用される。一般に、本明細書に記載の化合物と、併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、物理的及び化学的特性が異なるために、任意に、別の経路により投与される。初期投与を、一般に、確立されたプロトコルに従って実施した後に、観察される効果に基づいて、用量、投与の様式及び投与時間を変更する。特定の例では、本明細書に記載のように、別の治療薬と組み合わせて、ＡＴＲ阻害剤化合物を投与するのが適切である。あくまでも例として、ＡＴＲ阻害剤の治療有効性は、やはり治療利益を有する別の治療薬の投与（これも治療レジメンを含む）によって増大される。処置対象の疾患、障害若しくは病状とは関係なく、患者が被る総合的利益は、単純に２つの治療薬の相加であるか、又は患者は、増大した（すなわち相乗的）利益を被る。代わりに、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、その副作用を軽減する薬剤を投与するのが適切である場合もあるか；又はアジュバントの投与により、本明細書に記載される化合物の治療有効性を増大させることも可能である。
【０３６９】
治療有効量は、薬剤をいつ併用療法に使用するかに応じて変動する。併用療法レジメンに使用するための薬物及び他の薬剤の治療有効用量を実験により決定する方法は、立証された方法である。併用療法は、さらに、患者の臨床管理を補助するために、様々な時間で開始及び停止する定期的処置も含む。いずれの場合にも、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載のＡＴＲ阻害剤である）を任意の順序で又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、任意に、単一の、統一された形態又は複数の形態（あくまでも例として、単一丸薬若しくは２つの個別の丸薬のいずれかとして）で提供される。
【０３７０】
別の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、患者に追加利益をもたらす措置と任意に組み合わせて使用される。ＡＴＲ阻害剤及び任意の追加治療薬は、疾患若しくは病状の発生の前、最中若しくは後に任意に投与され、ＡＴＲ阻害剤を含む組成物の投与のタイミングは、一部の実施形態において変動する。従って、例えば、ＡＴＲ阻害剤は、予防薬として使用され、疾患又は病状の発生を予防するために、病状又は疾患を発現する傾向がある対象に連続的に投与される。ＡＴＲ阻害剤及び組成物は、任意に、症状の発症中又は発症後可能な限り早期に対象に投与される。本開示の実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、当業者には、そうした実施形態は、例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。当業者は、本開示から逸脱することなく、多数の変形形態、変更形態及び代替形態を想起するであろう。本開示の一部の実施形態では、本開示を実施する際、本明細書に記載の実施形態に対して様々な代替物が使用されることを理解すべきである。
【０３７１】
ＡＴＲ阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて使用することができ、こうした抗癌剤として、限定はされないが、下記のクラス：アルキル化剤、抗代謝剤、植物アルカロイド及びテルペノイド類、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血管新生阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３７２】
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＡＴＲ阻害剤は、以下に挙げる非限定的な抗癌剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：
１）ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路の１つ又は複数に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
ａ．限定はされないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブなどのＰＡＲＰ１／２；
ｂ．限定はされないが、ＵＣＮ−０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１及びＥＸＥＬ−９８４４などのチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．限定はされないが、ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５及びＶＲＸ０４６６６１７などのチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）；
ｄ．限定はされないが、ＸＬ−８４４、ＡＺＤ７７６２及びＰＦ−４７３３３６などの二重ＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．限定はされないが、ＭＫ−１７７５及びＰＤ０１６６２８５などのＷＥＥ１；
ｆ．限定はされないが、ＫＵ−５５９３３などのＡＴＭ、
ｇ．限定はされないが、ＮＵ７４４１及びＭ３８１４などのＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；及び
ｈ．ＤＤＲに関与するさらに別のタンパク質；
２）限定はされないが、以下に挙げる１つ若しくは複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）及びＡＭＰ−２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ−１阻害剤；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、ＢＭＳ−９３６５５９及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤；
ｃ．イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）及びＣＰ−６７５，２０６（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ−３）の阻害剤；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサープレッサ（Ｖｉｓｔａ）の阻害剤；
ｆ．Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害剤；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害剤；及び
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンをベースとする抑制モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤；
３）テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）限定はされないが、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）及びチオテパなどのアルキル化剤；
５）限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、ミトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）などのＤＮＡ架橋剤；
６）限定はされないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
７）限定はされないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合に植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
８）限定はされないが、アムサクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステン、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ−１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
９）限定はされないが、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドホビルなどのＤＮＡ複製阻害剤；
１０）限定はされないが、ヒドロキシウレアなどのリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤；
１１）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）などの転写阻害剤；
１２）限定はされないが、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンなどのＤＮＡ切断剤、
１３）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）などの細胞障害性抗生物質、
１４）限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
１５）限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
１６）限定されないが、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
１７）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１８）限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤；
１９）限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むモノクローナル抗体；
２０）コルジセピンなどのアポトーシス誘導剤；
２１）限定はされないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドなどのタンパク質合成阻害剤；
２２）限定はされないが、メトホルミン及びフェンホルミンなどの抗糖尿病薬；
２３）限定はされないが、以下に挙げる抗生物質：
ａ．限定はされないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；
ｂ．限定はされないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン；
ｃ．限定はされないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン；
ｄ．限定はされないが、パモ酸ピルビニウムなどの駆虫薬；
ｅ．限定はされないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβラクタム；
ｆ．限定はされないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン抗生物質；
ｇ．限定はされないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質；
２４）限定はされないが、ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ）、Ｌｙｍ−１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）及びアブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）などの抗体治療剤；並びに
２５）バチルス・カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及びその他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。
【０３７３】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）を任意の順序で投与するか又は同時に投与し得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ごく一例として、単一丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の一方を複数回用量で投与し得るか、又は両方を複数回用量で投与し得る。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、数分〜４週の範囲の任意の期間であり得る。
【０３７４】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような処置を必要としているヒト又は動物対象においてＡＴＲキナーゼ介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、当技術分野で知られている障害の処置のための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、対象の障害を軽減又は予防するのに有効な量の、本明細書に開示の化合物又はその塩を対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、ＡＴＲキナーゼ介在性障害の処置のための１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０３７５】
本明細書に開示される化合物、組成物及び方法によって処置しようとする具体的な疾患として、癌をはじめとする増殖性疾患及び過剰増殖性疾患が挙げられる。
【０３７６】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学的処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
【０３７７】
本開示の例示的な実施形態を以下に提供する。
【０３７８】
実施形態Ｉ−１：構造式（Ｉ）：
【化３２】
2020527174.tif 000035
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらの各々は、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール及びＣ５〜１０ヘテロアリールであって、それらの各々は、１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ５〜１０アリール及びＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されているか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されているか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
の化合物又はその塩。
【０３７９】
実施形態Ｉ−２：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３８０】
実施形態Ｉ−３：Ｒ３は、メチルである、実施形態Ｉ−２に記載の化合物。
【０３８１】
実施形態ＩＩ−４：構造式（ＩＩ）：
【化３３】
2020527174.tif 000036
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらの各々は、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは複数のＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ５〜１０アリール又はＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換され；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択され；
各Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシで任意に置換されているか；又はＲ７、Ｒ８及びＲ９のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができ；及び
各Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つハロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で任意に置換されているか；又はＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２のいずれか２つは、それらが両方とも結合される原子と一緒に、３〜７員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができる）
を有する化合物又はその塩。
【０３８２】
実施形態ＩＩ−５：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態ＩＩ−４に記載の化合物。
【０３８３】
実施形態ＩＩ−６：Ｒ３は、メチルである、実施形態ＩＩ−５に記載の化合物。
【０３８４】
実施形態ＩＩ−７：Ｒ４は、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−６に記載の化合物。
【０３８５】
実施形態ＩＩ−８：Ｒ４は、インドール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾロピリジン、ピロロピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾロピリミジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリダジン及びイミダゾロピリダジンから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−７に記載の化合物。
【０３８６】
実施形態ＩＩ−９：Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから選択され、且つ１つ、２つ又は３つのＲ６基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−８に記載の化合物。
【０３８７】
実施形態ＩＩ−１０：Ｒ４は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、且つ１つ又は２つのＲ６基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−９に記載の化合物。
【０３８８】
実施形態ＩＩ−１１：各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される、実施形態ＩＩ−１０に記載の化合物。
【０３８９】
実施形態ＩＩ−１２：各Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態ＩＩ−１１に記載の化合物。
【０３９０】
実施形態ＩＩ−１３：各Ｒ４は、
【化３４】
2020527174.tif 000037
から選択される、実施形態ＩＩ−１２に記載の化合物。
【０３９１】
実施形態ＩＩ−１４：
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ若しくは２つのＲ５基で任意に置換されているか、又はＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、１つ若しくは２つのＲ５基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態ＩＩ−１３に記載の化合物。
【０３９２】
実施形態ＩＩ−１５：各Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態ＩＩ−１４に記載の化合物。
【０３９３】
実施形態ＩＩ−１６：各Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態ＩＩ−１５に記載の化合物。
【０３９４】
実施形態ＩＩ−１７：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１６に記載の化合物。
【０３９５】
実施形態ＩＩ−１８：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０３９６】
実施形態ＩＩ−１９：Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０３９７】
実施形態ＩＩ−２０：Ｒ１及びＲ２は、それらが両方とも結合される硫黄と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ１つ又は２つのＲ５基で任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０３９８】
実施形態Ｃ−２１：構造は、
【化３５】
2020527174.tif 000038
から選択される、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０３９９】
実施形態Ｃ−２２：医薬剤として使用するための、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０４００】
実施形態Ｃ−２３：ＡＴＲキナーゼの阻害によって改善される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
【０４０１】
実施形態Ｃ−２４：疾患は、癌である、実施形態Ｃ−２３に記載の化合物。
【０４０２】
実施形態Ｃ−２５：癌は、化学療法抵抗性癌である、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０３】
実施形態Ｃ−２６：癌は、放射線療法抵抗性癌である、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０４】
実施形態Ｃ−２７：癌は、ＡＬＴ陽性癌である、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０５】
実施形態Ｃ−２８：癌は、肉腫である、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０６】
実施形態Ｃ−２９：癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０７】
実施形態Ｃ−３０：癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌及び脳腫瘍から選択される、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０８】
実施形態Ｃ−３１：癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌及び卵巣癌から選択される、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４０９】
実施形態Ｃ−３２：癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０４１０】
実施形態Ｃ−３３：薬学的に許容される担体と一緒に、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【０４１１】
実施形態Ｍ−３４：ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感受性にする方法であって、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【０４１２】
実施形態Ｍ−３５：ＤＮＡ損傷からの細胞修復を阻止する方法であって、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【０４１３】
実施形態Ｍ−３６：ＡＴＲキナーゼの阻害の方法であって、ＡＴＲキナーゼを実施形態Ｉ−１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【０４１４】
実施形態Ｍ−３７：ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、治療有効量の、実施形態Ｉ−１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【０４１５】
実施形態Ｍ−３８：疾患は、癌である、実施形態Ｍ−３７に記載の方法。
【０４１６】
実施形態Ｍ−３９：癌は、化学療法抵抗性癌である、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４１７】
実施形態Ｍ−４０：癌は、放射線療法抵抗性癌である、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４１８】
実施形態Ｍ−４１：癌は、ＡＬＴ陽性癌である、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４１９】
実施形態Ｍ−４２：癌は、肉腫である、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２０】
実施形態Ｍ−４３：癌は、骨肉腫及び膠芽腫から選択される、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２１】
実施形態Ｍ−４４：癌は、肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌及び脳腫瘍から選択される、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２２】
実施形態Ｍ−４５：癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌及び卵巣癌から選択される、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２３】
実施形態Ｍ−４６：癌は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２４】
実施形態Ｍ−４７：癌は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２５】
実施形態Ｍ−４８：欠損は、以下：ＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ又はＳＭＣ１の１つ又は複数の改変された発現又は活性である、実施形態Ｍ−４７に記載の方法。
【０４２６】
実施形態Ｍ−４９：患者に別の治療薬を投与するステップをさらに含み、別の治療薬は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４２７】
実施形態Ｍ−５０：ＡＴＲキナーゼ媒介性疾患の処置の方法であって、
ａ．治療有効量の、実施形態Ｉ−１に記載の化合物；及び
ｂ．別の治療薬
を投与するステップを含む方法。
【０４２８】
実施形態Ｍ−５１：別の治療薬は、ＣＨＫ１阻害剤である、実施形態Ｍ−５０に記載の方法。
【０４２９】
実施形態Ｍ−５２：ＣＨＫ１阻害剤は、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、ＰＦ−４７７７３６、ＵＣＮ−０１及びＡＺＤ７７６２から選択される、実施形態Ｍ−５０に記載の方法。
【０４３０】
実施形態Ｍ−５３：別の治療薬は、ＤＮＡ損傷剤である、実施形態Ｍ−５０に記載の方法。
【０４３１】
実施形態Ｍ−５４：ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、スルホン酸アルキル及び抗生物質から選択される、実施形態Ｍ−５３に記載の方法。
【０４３２】
実施形態Ｍ−５５：白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク（ＰｒｏＬｉｎｄａｃ）及びアプロプラチンから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４３３】
実施形態Ｍ−５６：Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４３４】
実施形態Ｍ−５７：Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、クラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン及びテニポシドから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４３５】
実施形態Ｍ−５８：代謝拮抗剤は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン及びヒドロキシウレアから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４３６】
実施形態Ｍ−５９：アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びプリカマイシンから選択される、実施形態Ｍ−５４に記載の方法。
【０４３７】
実施形態Ｍ−６０：癌処置の非化学方法を実施するステップをさらに含む、実施形態Ｍ−３８に記載の方法。
【０４３８】
実施形態Ｍ−６１：放射線療法を実施するステップをさらに含む、実施形態Ｍ−６０に記載の方法。
【０４３９】
実施形態Ｍ−６２：手術、温熱切除、焦点式超音波療法、クライオセラピー又はこれらの任意の組み合わせを実施するステップをさらに含む、実施形態Ｍ−６０に記載の方法。
【０４４０】
実施形態Ｍ−６３：実施形態Ｉ−１に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌治療法に対する癌細胞の感受性を増大させる方法。
【０４４１】
実施形態Ｍ−６４：癌細胞は、膵臓癌細胞である、実施形態Ｍ−６３に記載の方法。
【０４４２】
実施形態Ｍ−６５：患者における効果を達成する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、効果は、化学療法薬に対する増大した感受性である、方法。
【０４４３】
略語のリスト
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＰｉｎ＝４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル；Ｂｒ２＝臭素；Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝２，２−ジメチルエチル；℃＝セ氏；ＣＢｚ＝カルボキシベンジル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン；ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＩＰＥＡ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ｄ７＝ジメチルホルムアミド−ｄ７；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド−ｄ６；ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；Ｄ２Ｏ＝重水；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＳ＋＝エレクトロスプレーポジティブイオン化；ＥＳ−＝エレクトロスプレーネガティブイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；Ｈ＝水素；ＨＣｌ＝塩化水素；ＨＣＯ２ＮＨ４＝ギ酸アンモニウム；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィとしても知られる；ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル＝２−プロピル；Ｍ＝モル；ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ＝ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝質量分析法；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；μＷ＝マイクロ波；Ｎ２＝窒素；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン核磁気共鳴；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＥ＝石油エーテル；Ｐｉｎ＝ピナコール＝２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール；Ｐｉｎ２Ｂ２＝４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＰＰＡ＝ポリリン酸；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高圧液体クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィとしても知られる；ＲＴ＝室温；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＲｕＰｈｏｓ＝ジシクロヘキシル（２’、６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｐｙ＝ピリジン；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡＢ＝重炭酸テトラエチルアンモニウム；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；μＬ＝ｕｌ＝マイクロリットル。
【０４４４】
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明を実施するために、以下のスキームを使用することができる。
【化３６】
2020527174.tif 000039
【０４４５】
クロロ−ピリミジン１０１及びスルホキシミンを用いたバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応により、置換ピリミジン化合物１０２が得られる。
【化３７】
2020527174.tif 000040
【０４４６】
本開示の化合物の調製のための一方法をスキームＩＩに描く。中間体２０１及びスルホキシミンを用いたバックワルドカップリングにより、クロロピリミジン２０２が得られる。続いてボロン酸エステルとの鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング又はスタナンとのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングにより、ピリミジン化合物２０３が得られる。
【化３８】
2020527174.tif 000041
【０４４７】
本開示の化合物の調製のための一方法をスキームＩＩＩに描く。クロロピリミジン３０１及びアリールアミンを用いたバックワルドカップリング、次いで鉄媒介性還元又はパラジウム触媒水素化により、アミノ中間体３０３が得られる。続いて、オルトエステル又はカルボン酸のいずれかとの環化により、ピリミジン化合物３０４が得られる。
【化３９】
2020527174.tif 000042
【０４４８】
本開示の化合物の調製のための一方法をスキームＩＶに描く。クロロピリミジン４０１からスタナン４０２への変換、次いで臭化アリールとのスティルカップリングにより、ピリミジン化合物４０３が得られる。
【化４０】
2020527174.tif 000043
【０４４９】
本開示の化合物の調製のための一方法をスキームＶに描く。クロロピリミジン５０１及びアミノ−複素環を用いたバックワルドカップリング又はＳＮＡｒ付加により、ピリミジン化合物４０２が得られる。
【０４５０】
中間体Ａ
【化４１】
2020527174.tif 000044
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４２】
2020527174.tif 000045
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１５．５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を８０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させた後、ＣＥＬＩＴＥ（商標登録）で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３．８ｇ、３１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２  理論値：２４４，実測値：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
中間体Ｂ
【化４３】
2020527174.tif 000046
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化４４】
2020527174.tif 000047
６（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１２．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−３−メチルモルホリン（６．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１１．８ｇ、７１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ  理論値：２４１，実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
【化４５】
2020527174.tif 000048
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間脱ガスした。反応混合物を９０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（１．８４ｇ、４６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ  理論値：３２９，実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５３】
中間体Ｃ
【化４６】
2020527174.tif 000049
イミノジメチル−λ６−スルファノン
【化４７】
2020527174.tif 000050
ベンジル（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（９００ｍｇ、４０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３Ｓ  理論値：２２７，実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５４】
【化４８】
2020527174.tif 000051
イミノジメチル−λ６−スルファノン
前ステップからの生成物（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１ａｔｍのＨ２雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、フィルターパッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題化合物（２０５ｍｇ、８５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２Ｈ７ＮＯＳ  理論値：９３，実測値９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５５】
中間体Ｄ
【化４９】
2020527174.tif 000052
（Ｒ）−（（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化５０】
2020527174.tif 000053
（Ｒ）−（（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
反応バイアルに（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（中間体Ｂ、ステップ１について記載の通りに合成）（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（２２５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、混合物をＮ２で３０秒間脱ガスした。Ｃｓ２ＣＯ３（１．９７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２３３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で３０秒間脱ガスした。バイアルを密閉し、８５℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、薄黄色の固体としての（Ｒ）−（（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（３６２ｍｇ、５９％収率）と、薄黄色の固体としての（Ｒ）−（（４−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（２２２ｍｇ、３６％収率）とを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．７３（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  理論値：３０４，実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５６】
中間体Ｅ
【化５１】
2020527174.tif 000054
シクロプロピル（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化５２】
2020527174.tif 000055
（メチルスルフィニル）シクロプロパン：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１０．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍ、７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し（２００ｍＬ）、層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（３．２ｇ、６４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ８ＯＳ  理論値：１０４，実測値１０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５７】
ステップ２
【化５３】
2020527174.tif 000056
シクロプロピル（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：
０℃でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２２ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２０４ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液にＮＨ３（１２０ｍＬ、０．８４ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）を滴下しながら添加した。得られた混合物をＲＴまで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（２０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５８】
中間体Ｆ
【化５４】
2020527174.tif 000057
イミノ（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化５５】
2020527174.tif 000058
３−（メチルスルフィニル）オキセタン：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−ヨードオキセタン（６．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＣＨ３ＳＮａ（２．２８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。ＥｔＯＡｃの溶液にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）及びＮａＩＯ４（６．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（３．５ｇ、９０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ８Ｏ２Ｓ  理論値：１２０，実測値１２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
ステップ２
【化５６】
2020527174.tif 000059
ベンジル（メチル（オキセタン−３−イル）（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）カルバメート：
ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にカルバミン酸ベンジル（６．５８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（３８３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１４．０ｇ、４３．６ｍｏｌ）及びＭｇＯ（４．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２の雰囲気下、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過してから、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（４．１ｇ、５２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ  理論値：２６９，実測値２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
ステップ３
【化５７】
2020527174.tif 000060
イミノ（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン：
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（４．１ｇ）を添加した。大気を除去し、Ｈ２でパージした（３×）。混合物を５０℃に加熱してから、Ｈ２雰囲気下、３時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過してから、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として標題化合物（１．７ｇ、８３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓ  理論値：１３５，実測値１３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
中間体Ｇ
【化５８】
2020527174.tif 000061
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１
【化５９】
2020527174.tif 000062
４−ブロモ−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（２．９ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下、−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＩ（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴまで昇温させてから、３時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝６５〜９５％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４２０ｍｇ、４０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：３６４，実測値３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６２】
ステップ２
【化６０】
2020527174.tif 000063
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
反応バイアルにジオキサン（５ｍＬ）中の前反応からの生成物（４１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を充填した。Ａｒのバブリングにより、混合物を１分間脱ガスした。混合物を８０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過してから、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３５０ｍｇ、７５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＢＮ２Ｏ４Ｓ  理論値４１２，実測値３３１［Ｍ−８１］＋．
【０４６３】
中間体Ｈ
【化６１】
2020527174.tif 000064
４−ブロモ−６−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１
【化６２】
2020527174.tif 000065
４−ブロモ−６−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（３０３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間かけて７０℃に加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させてから、ナトリウムエタノラート（４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間かけて７０℃に加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した後、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１５１ｍｇ、３１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ  理論値：２４０，実測値：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６４】
中間体Ｉ
【化６３】
2020527174.tif 000066
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ステップ１
【化６４】
2020527174.tif 000067
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの溶液（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（９２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで昇温させた後、ＴｓＣｌ（４２９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱してから、さらに２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３００ｍｇ、５７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値３５０，実測値３５１［Ｍ−８１］＋．
【０４６５】
ステップ２
【化６５】
2020527174.tif 000068
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物の混合物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＡｒで脱ガスし、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ、２９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４Ｓ  理論値３９８，実測値３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６６】
中間体Ｊ
【化６６】
2020527174.tif 000069
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
【化６７】
2020527174.tif 000070
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＰｉｎ２Ｂ２（５４４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒの雰囲気下、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、１０分間攪拌し、濾過した後、濃縮することにより、褐色の固体として標題化合物（＞２５０ｍｇ、推定定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１８ＢＮ３Ｏ２  理論値：２３５，実測値１５４［Ｍ−８１］＋．
【０４６７】
中間体Ｋ
【化６８】
2020527174.tif 000071
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６９】
2020527174.tif 000072
６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ジオキサン（２１６０μＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１２１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を１００℃に加熱してから、１２時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、褐色の固体として標題化合物（推定定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２  理論値：２７８，実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６８】
中間体Ｌ
【化７０】
2020527174.tif 000073
Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化７１】
2020527174.tif 000074
Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＰｉｎ２Ｂ２（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で加熱してから、Ｎ２の雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を５分間攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、茶色の固体として標題化合物（１００ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２  理論値：２３４，実測値：１５３［Ｍ−８１］＋．
【０４６９】
中間体Ｍ
【化７２】
2020527174.tif 000075
７−ヨード−３−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップ１
【化７３】
2020527174.tif 000076
７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンヨウ化水素酸塩：
ａｑ．ＨＩ（１２ｍＬ）中の７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７３５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱してから、１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、真空濾過により固体を収集した後、減圧下で乾燥させることにより、黄色の固体として標題化合物（１．５ｇ、８４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ４ＩＮ３  理論値：２４５，実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７０】
ステップ２
【化７４】
2020527174.tif 000077
７−ヨード−３−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
５℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１５８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、得られた混合物をこの温度で２時間攪拌した。反応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩化トリチル（８２２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加し、得られた混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（６２０ｍｇ、６５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，９Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４７１】
中間体Ｎ
【化７５】
2020527174.tif 000078
（Ｒ）−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メタノール
ステップ１
【化７６】
2020527174.tif 000079
ベンゾイル−Ｄ−セリン：
２５℃で１６時間にわたり、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（５０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（６６．６４ｇ、４７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３１．６ｇ、９５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（３５．８ｇ、４０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４  理論値：２０９，実測値：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７２】
ステップ２
【化７７】
2020527174.tif 000080
Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン：
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（３３．０６ｇ、１３７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２の雰囲気下で０℃において、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９６ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。臭化ベンジル（５４．５４ｍＬ、４５９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴまで昇温させてから、５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、層を分離させた後、水相をＥｔ２Ｏ（１２００ｍＬ）で抽出した。水相を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、標題化合物（１２６ｇ、６９％収率）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４  理論値：２９９，実測値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７３】
ステップ３
【化７８】
2020527174.tif 000081
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２の雰囲気下で０℃においてＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８Ｌ、１６７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴまで昇温させてから、１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１Ｌ）を滴下しながら添加し、混合物を減圧下で濃縮させた。ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）及び１Ｎａｑ．ＮａＯＨ（２．２２５Ｌ）を残渣に添加し、混合物を還流で３時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２Ｌ）間で分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題化合物（４０ｇ、８８％収率）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２  理論値：２７１，実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７４】
ステップ４
【化７９】
2020527174.tif 000082
（Ｒ）−（４−ベンジル−５−（（ベンジルオキシ）メチル）モルホリン−３−オン）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（５．９１ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（３．３５ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）間で分配し、層を分離した。有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を２−プロパノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（４．１４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間で分配し、層を分離した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色っぽい油として標題化合物（７．４６ｇ、６５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３  理論値：３１１，実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７５】
ステップ５
【化８０】
2020527174.tif 000083
（Ｒ）−４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オン：
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及び酢酸（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−活性炭素（１３ｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１ａｔｍのＨ２雰囲気下において４０℃で１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、Ｎ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）から濃縮することにより、標題化合物（３２ｇ、推定定量的）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３  理論値：２２１，実測値：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７６】
ステップ６
【化８１】
2020527174.tif 000084
（Ｒ）−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メタノール：
Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２４ｇ、１０８．５５ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−メチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を滴下しながら添加し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（４０ｍＬ）間で分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２１．８ｇ、９７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２  理論値：２０７，実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７７】
中間体Ｏ
【化８２】
2020527174.tif 000085
（Ｓ）−３−（フルオロメチル）モルホリン
ステップ１
【化８３】
2020527174.tif 000086
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（フルオロメチル）モルホリン：
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体Ｎ（６．８１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．２６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、得られた混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を氷水に滴下しながら添加し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝８に調節した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の液体として標題化合物（５．１８ｇ、７０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ  理論値：２０９，実測値：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７８】
ステップ２
【化８４】
2020527174.tif 000087
（Ｓ）−３−（フルオロメチル）モルホリン：
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５．１８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（２６．７ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱してから、１６時間攪拌した。得られた混合物をＲＴまで冷却させ、泡が観察されなくなるまでＭｅＯＨを添加し、減圧下でＤＣＥを除去した後、残渣を還流で１時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加した後、混合物を減圧下で濃縮した（２×５０ｍＬ）。残渣をＥｔＯＡｃと一緒に粉砕することにより、白色固体として標題化合物（２５ｇ、６０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ１０ＦＮＯ  理論値：１１９，実測値：１２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７９】
中間体Ｐ
【化８５】
2020527174.tif 000088
５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１
【化８６】
2020527174.tif 000089
５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１４２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、次いでジオキサン（３．１ｍＬ）を充填した密閉チューブである。混合物をＮ２の蒸気によるバブリングで１分間脱ガスした。チューブを密閉し、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１１２ｍｇ、４６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＢＦＮ２Ｏ２  理論値：２６２，実測値：１８１［Ｍ−８１］＋．
【０４８０】
中間体Ｑ
【化８７】
2020527174.tif 000090
（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン
【化８８】
2020527174.tif 000091
（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン：
ジオキサン（７５０ｍＬ）中の中間体Ｅ（４７ｇ、０．１９ｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（中間体Ｂ、ステップ１について記載の通りに合成）（２２ｇ、０．１９ｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で１分間脱ガスし、８０℃に加熱した後、Ｎ２の雰囲気下で６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（２６ｇ、４１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  理論値：３３０，実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８１】
中間体Ｒ
【化８９】
2020527174.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボキシレート１−オキシド
ステップ１
【化９０】
2020527174.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）−１λ６−チオモルホリン−４−カルボキシレート１−オキシド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−チオモルホリン−４−カルボキシレート１−オキシド（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ベンジル（２．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２．４ｇ、３６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ  理論値：３６８，実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８２】
ステップ２
【化９１】
2020527174.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボキシレート１−オキシド：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２下で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題化合物（５００ｍｇ、７９％収率）を得た。それ以上精製せずに粗生成物を次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値：２３４，実測値：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８３】
中間体Ｓ
【化９２】
2020527174.tif 000095
６−メトキシ−Ｎ−（メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン
ステップ１
【化９３】
2020527174.tif 000096
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン：
マイクロ波バイアルに２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（２３．４ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃に４時間かけて加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（９．２４ｇ、６９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＩＮ２Ｏ  理論値：３７４，実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８４】
ステップ２
【化９４】
2020527174.tif 000097
４−ヨード−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン：
ジオキサン（５．３ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でナトリウムメトキシド（１．８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５％）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色の液体として標題化合物（８４４ｍｇ、８５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ２Ｏ２  理論値：３７０，実測値：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８５】
ステップ３
【化９５】
2020527174.tif 000098
６−メトキシ−Ｎ−（メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン：
ジオキサン（１２．２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（７４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７１６ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃に１０時間かけて加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の液体として標題化合物（８６０ｍｇ、７２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４  理論値：３７０，実測値：２８９［Ｍ−８１］＋．
【０４８６】
中間体Ｔ
【化９６】
2020527174.tif 000099
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化９７】
2020527174.tif 000100
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン：
ジオキサン（７．１ｍＬ）及び水（２．４μＬ）中の（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（中間体Ｂ、ステップ１について記載の通りに合成）（４６７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２で１分間脱ガスした後、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）間で分配し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（３００ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ：４８３，実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８７】
中間体Ｕ
【化９８】
2020527174.tif 000101
４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９９】
2020527174.tif 000102
４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
マイクロ波反応器内で４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０５４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をＡｒ２でパージしてから、密閉し、１３０℃に３時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３０ｍｇ、１２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：３９０  実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８８】
中間体Ｖ
【化１００】
2020527174.tif 000103
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（トリブチルスタニル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化１０１】
2020527174.tif 000104
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（トリブチルスタニル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、中間体５：
Ａｒの雰囲気下、加熱乾燥させた丸底フラスコに無水ＴＨＦ（２ｍＬ）及びジ−イソプロピルアミン（３１０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−１０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、得られた混合物を５分かけて０℃まで昇温させた。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＢｕ３ＳｎＨ（５３８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加し、得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｄ（６１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を混合物に添加し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色の油として標題化合物（３５０ｍｇ、３１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ４４Ｎ４Ｏ２ＳＳｎ  理論値：５６０，実測値：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８９】
中間体Ｗ
【化１０２】
2020527174.tif 000105
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）モルホリン塩酸塩
ステップ１
【化１０３】
2020527174.tif 000106
（Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルバルデヒド：
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２０．６ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１２．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加し、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体Ｎ（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加し、得られた混合物をＲＴまで昇温させてから、３０分間攪拌した。反応混合物にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、標題化合物（９．９ｇ、９９％収率）を得て、これをそれ以上精製することなく直ちに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２  理論値：２０５  実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９０】
ステップ２
【化１０４】
2020527174.tif 000107
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）モルホリン：
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９．９ｇ、４８．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら、ＤＡＳＴ（１９．１４ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物をＲＴまで昇温させてから、１６時間攪拌した。反応混合物にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン）で精製することにより、黄色っぽい油として標題化合物（５ｇ、４５．４５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ  理論値：２２７  実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９１】
ステップ３
【化１０５】
2020527174.tif 000108
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）モルホリン塩酸塩：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．０ｇ、８．８０６ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（９．４４ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱してから、１６時間攪拌した。得られた混合物をＲＴまで冷却させてから、泡が観察されなくなるまでＭｅＯＨを添加し、ＤＣＥを減圧下で除去し、残渣を還流で１時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した後、２−プロパノールを添加し、混合物を減圧下で濃縮した（２×１０ｍＬ）。残渣をＥｔＯＡｃと一緒に粉砕することにより、白色固体として標題化合物（１．９ｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．４２（ｔｄ，Ｊ＝５３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ９Ｆ２ＮＯ  理論値：１３７  実測値：１３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９２】
中間体Ｘ
【化１０６】
2020527174.tif 000109
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１０７】
2020527174.tif 000110
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１分間脱ガスした後、得られた混合物を９０℃に加熱してから、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、黒色固体として標題化合物（０．６ｇ、推定定量的）を得て、これをそれ以上精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２  理論値：２４４  実測値：１６３［Ｍ−８１］＋．
【０４９３】
中間体Ｙ
【化１０８】
2020527174.tif 000111
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン
【化１０９】
2020527174.tif 000112
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン：
密閉チューブに６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｓ、ステップ１について記載の通りに合成）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３７８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５１ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８．２８ｍＬ）を充填し、得られた混合物をＮ２で１分間脱ガスした。反応チューブを密閉し、反応混合物を９０℃で１８時間にわたり加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オレンジ色の液体として標題化合物（５２５ｍｇ、５６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４ＢＣｌＮ２Ｏ３  理論値：３７４，実測値：２９３［Ｍ−８１］＋．
【０４９４】
中間体Ｚ
【化１１０】
2020527174.tif 000113
４−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１１１】
2020527174.tif 000114
４−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１．７３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（１．２３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に２４時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させた。０℃でＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（６．２４ｇ、１５６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の混合物の懸濁液に２，２，２−トリフルオロエタノール（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を上に調製した混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中０〜６７％ＥｔＯＡｃ；次に石油エーテル中０〜４０％アセトン）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４５０ｍｇ、１９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ  理論値：２９４，２９６，実測値：２９５，２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９５】
中間体ＡＡ
【化１１２】
2020527174.tif 000115
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
ステップ１
【化１１３】
2020527174.tif 000116
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル：
マイクロ波バイアルに４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０〜８０％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、１２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ  理論値：３７５，実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９６】
ステップ２
【化１１４】
2020527174.tif 000117
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル：
密閉チューブに４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．３ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍｇ、３．３μｍｏｌ）及びジオキサン（４４３μＬ）を充填した。反応混合物をＮ２で３０秒間脱ガスし、密閉してから、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の液体として標題化合物（１１ｍｇ、２０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２ＢＮ３Ｏ４Ｓ  理論値：４２３，実測値：３４２［Ｍ−８１］＋．
【０４９７】
中間体ＢＢ
【化１１５】
2020527174.tif 000118
メチル（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリネート
ステップ１
【化１１６】
2020527174.tif 000119
メチル６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート：
ジオキサン（３．８７ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピコリネート（２２２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２１６ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２２８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３１．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を１００℃に加熱してから、１２時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、褐色の液体として標題化合物（２２６ｍｇ、８７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４  理論値：３３４，実測値：２５３［Ｍ−８１］＋．
【０４９８】
ステップ２
【化１１７】
2020527174.tif 000120
メチル（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリネート：
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び水（１２０μＬ）中の中間体Ｄ（８１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、前ステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を６０℃に加熱してから、２時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の液体として標題化合物（１５０ｍｇ、定量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４７６，実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９９】
中間体ＣＣ
【化１１８】
2020527174.tif 000121
（Ｒ）−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン、及び
【化１１９】
2020527174.tif 000122
（Ｓ）−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン
【化１２０】
2020527174.tif 000123
（Ｒ）−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン及び（Ｓ）−（（２−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン：
ジオキサン（７５０ｍＬ）中の中間体Ｅ（４７ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（中間体Ｂ、ステップ１について記載の通りに合成）（２２ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２でパージし（３×）、８０℃に加熱した後、Ｎ２の雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイトの固体の形態において、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物（２６ｇ、４１％収率）を得た。
【０５００】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のジアステレオマー（３５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物の溶液をＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７５／２５；流量：７０ｇ／分；４分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち淡黄色の固体として異性体１ａ（１５．０ｇ、８６％）と、淡黄色の固体として異性体１ｂ（１４．２ｇ、８１％）とを得た。
【０５０１】
異性体１ａ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６９（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  理論値：３３０，実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．１９分．
【０５０２】
異性体１ｂ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６８（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ  理論値：３３０，実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．６２分．
【０５０３】
中間体ＤＤ
【化１２１】
2020527174.tif 000124
イミノ（メチル）（ピリジン−３−イル）−λ６−スルファノン
【化１２２】
2020527174.tif 000125
イミノ（メチル）（ピリジン−３−イル）−λ６−スルファノン：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（メチルチオ）ピリジン（１．０９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＣＯＯＮＨ４（１．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７．０２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝９５％；１３分；３０ｍＬ／分；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（７６０ｍｇ、５５％）を得た。
（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ８Ｎ２ＯＳ  理論値：１５６，実測値：１５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
中間体ＥＥ
【化１２３】
2020527174.tif 000126
イミノ（メチル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１２４】
2020527174.tif 000127
１−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール：
Ｎ２の雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応混合物にジメチルジスルフィド（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注ぎ込み、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝９５％；１３分；３０ｍＬ／分；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（７４０ｍｇ、２９％）を得た。
（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｓ  理論値：１２８，実測値：１２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０５】
ステップ２
【化１２５】
2020527174.tif 000128
イミノ（メチル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−λ６−スルファノン：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．０９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＣＯＯＮＨ４（１．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７．０２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝９５％；１３分；３０ｍＬ／分；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（７３０ｍｇ、５３％）を得た。
（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ９Ｎ３ＯＳ  理論値：１５９，実測値：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０６】
中間体ＦＦ
【化１２６】
2020527174.tif 000129
２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１２７】
2020527174.tif 000130
２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１．６６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に未希釈のＴＩＰＳＣｌ（２．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４８時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、次に塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で攪拌し、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（３．４０ｇ、９９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２ＯＳｉ  理論値：３０４  実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例】
【０５０７】
実施例１
【化１２８】
2020527174.tif 000131
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化１２９】
2020527174.tif 000132
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
反応バイアルに中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（２６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を充填した。バイアルをＮ２でパージし、密閉した。反応混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１０分；カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３３．０ｍｇ、２８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３８６，実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０８】
表２に掲載する化合物は、既に開示した実施例について記載される方法を用いて合成した。中間体Ｃについて記載される通りに適切なスルホキシミンを調製した。
【０５０９】
【表３】
2020527174.tif 000133
【０５１０】
【表４】
2020527174.tif 000134
【０５１１】
【表５】
2020527174.tif 000135
【０５１２】
実施例１０
【化１３０】
2020527174.tif 000136
（Ｒ）−（（２−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１３１】
2020527174.tif 000137
（Ｒ）−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）−ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ジオキサン（６７１μＬ）及び水（６７μＬ）中の中間体Ｄ（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、中間体Ｐ（１０１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２気流で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍｇ、７．９μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２気流でさらに１分間脱ガスした後、反応混合物を８５℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（３２ｍｇ、３４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４０４，実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１３】
実施例１１
【化１３２】
2020527174.tif 000138
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１３３】
2020527174.tif 000139
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
反応バイアルに中間体Ｄ（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、中間体Ｇ（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を充填した。バイアルをＮ２でパージし、密閉した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（５０ｍｇ、２６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ２  理論値：５５４，実測値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１４】
ステップ２
【化１３４】
2020527174.tif 000140
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
前ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜６０％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１５ｍｇ、４１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ  １Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，７Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１５】
実施例１２
【化１３５】
2020527174.tif 000141
（Ｒ）−１−（１−（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリノ）エタン−１−オン
ステップ１
【化１３６】
2020527174.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−１λ６−チオモルホリン−４−カルボキシレート１−オキシド：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｒ（１４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、中間体Ｔ（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４０７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで５分間脱ガスした。反応混合物を１００℃に加熱した後、３時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（３１０ｍｇ、７３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ６Ｓ２  理論値：６８１，実測値：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１６】
ステップ２
【化１３７】
2020527174.tif 000143
（Ｒ）−１−（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−１λ６−チオモルホリン１−オキシド：
前ステップからの生成物（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、黄色の油を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（１５０ｍｇ、８０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １  １．７８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１  １．４Ｈｚ，６Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４２７，実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１７】
ステップ３
【化１３８】
2020527174.tif 000144
（Ｒ）−１−（１−（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリノ）エタン−１−オン：
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴまで昇温させてから、３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２５〜５５％；１５分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３６ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４６９，実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１８】
実施例１３
【化１３９】
2020527174.tif 000145
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１４０】
2020527174.tif 000146
（Ｒ）−（（２−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（２２４μＬ）中の中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、中間体Ｙ（５１６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を８５℃に３時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜８０％；１６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１６６ｍｇ、２３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  理論値：５１６，実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１９】
ステップ２
【化１４１】
2020527174.tif 000147
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ＣＨ２Ｃｌ２（２１５μＬ）中の前ステップからの生成物（３２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物（１２．２ｍｇ、９１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：３９６／３９８，実測値３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２０】
実施例１４
【化１４２】
2020527174.tif 000148
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１４３】
2020527174.tif 000149
（Ｒ）−（（２−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ジオキサン（１５３μＬ）及び水（１５μＬ）中の（Ｒ）−（（２−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（実施例１３、ステップ１について記載の通りに合成）（５０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２．４１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３０秒間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍｇ、１．７μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに３０秒間脱ガスし、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃に６時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１３．５ｍｇ、５６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４９６，実測値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２１】
ステップ２
【化１４４】
2020527174.tif 000150
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１８６μＬ）中の前ステップからの生成物（１３．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することによりオフホワイトの固体として標題化合物（８．６ｍｇ、７６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，オーバーラップＭｅＯＨ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３７６，実測値３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２２】
実施例１５
【化１４５】
2020527174.tif 000151
（Ｒ）−６−アミノ−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリノニトリル
【化１４６】
2020527174.tif 000152
（Ｒ）−６−アミノ−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリノニトリル：
マイクロ波バイアルに実施例１３（９５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．０ｍｇ、７．６μｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２．１ｍｇ、３．８μｍｏｌ）、亜鉛（０．７５ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（ｄｉｃｙａｎｏｚｉｎｃ）（８．９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（３８０μＬ）を充填した。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃に３時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；２６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で直接精製することにより薄黄色の固体として標題化合物（２３．３ｍｇ、５０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：３８７，実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２３】
実施例１６
【化１４７】
2020527174.tif 000153
シクロプロピル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１４８】
2020527174.tif 000154
シクロプロピル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
反応バイアルに中間体Ｔ（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ（８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍＬ）を充填した。反応混合物をＮ２でパージし、密閉した後、８０℃に３時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％アセトン）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１３０ｍｇ、３７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ２  理論値：５６６，実測値：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２４】
ステップ２
【化１４９】
2020527174.tif 000155
シクロプロピル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
反応バイアルに前ステップからの生成物（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１８４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を充填し、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜６０％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、２１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，２７．３Ｈｚ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２５】
実施例１７ａ及び１７ｂ
【化１５０】
2020527174.tif 000156
（Ｓ）−エチル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、及び
【化１５１】
2020527174.tif 000157
（Ｒ）−エチル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１５２】
2020527174.tif 000158
（Ｓ）−エチル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン及び（Ｒ）−エチル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン（合成は、実施例１６に記載されるものと類似）（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１．５ｍＬ、４Ｎ水性）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱してから、２時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題化合物の混合物を得た。ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／エタノール（１％ＭｅＯＨアンモニア）＝４５／５５；流量：８０ｇ／分；６．５分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての異性体１７ａ（４３ｇ、１８％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての異性体１７ｂ（４７ｍｇ、２０％収率、＞９４％ｅｅ）を得た。
【０５２６】
１７ａ（（Ｒ）−エチル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−エチル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．７２分．
【０５２７】
１７ｂ（（Ｒ）−エチル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−エチル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．２８分．
【０５２８】
実施例１８（１８ａ及び１８ｂ）
【化１５３】
2020527174.tif 000159
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン、及び
【化１５４】
2020527174.tif 000160
（Ｓ）−（（２−（２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１５５】
2020527174.tif 000161
シクロプロピル（（２−（２−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の中間体Ｑ（５９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、中間体Ｓ（７９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で１分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物をマイクロ波反応器内で４時間かけて１３０℃に加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、層を分離した後、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％ＭｅＯＨ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（９１０ｍｇ、９５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：５３８，実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２９】
ステップ２
【化１５６】
2020527174.tif 000162
（Ｓ）−（（２−（２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン及び（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン：
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させてから、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝７に中和した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加を実施し、混合物を５分間激しく攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題化合物の混合物（６５０ｍｇ、９２％収率）を得た。ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＭｅＯＨアンモニア）＝４５／５５；流量：８０ｇ／分；７分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての化合物１８ａ（１６７ｍｇ、２６％収率、９８．６％ｅｅ）及び白色固体としての１８ｂ（２３０ｍｇ、３５％収率、＞９９％ｅｅ）；（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン及び（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノンを得た。
【０５３０】
１８ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ａｐｐ．ｄ，オーバーラップ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４１８，実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．０３分．
【０５３１】
１８ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ａｐｐ．ｄ，オーバーラップ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４１８，実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．７１分．
【０５３２】
代わりに、実施例１８ｂは、中間体ＣＣ、異性体１ｂから調製することもできる。
【０５３３】
実施例１９
【化１５７】
2020527174.tif 000163
（Ｒ）−（（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１５８】
2020527174.tif 000164
（Ｒ）−（（２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体Ｋ（２７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＡｒで脱ガスした（３×）。反応混合物を８０℃に加熱してから、Ａｒの雰囲気下、１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル中６６％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１３０ｍｇ、３１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４３．８，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，７Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２０，実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３４】
実施例２０
【化１５９】
2020527174.tif 000165
（Ｒ）−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ステップ１
【化１６０】
2020527174.tif 000166
（Ｒ）−４−（４−ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１９（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ２（１１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱ガスした。反応混合物をマイクロ波反応器内で２時間にわたり１５０℃で加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３５〜６５％；１８分；３０ｍＬ／分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１３ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４１１，実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３５】
実施例２１
【化１６１】
2020527174.tif 000167
（Ｒ）−ジメチル（（２−（６−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１６２】
2020527174.tif 000168
（Ｒ）−ジメチル（（２−（６−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例１９（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで脱ガスし、８０℃に加熱してから、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜６０％；１８分；３０ｍＬ／分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４ｍｇ、１４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３６】
実施例２２
【化１６３】
2020527174.tif 000169
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１６４】
2020527174.tif 000170
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−ｌ６−スルファノン：
ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＡｒで脱ガスした（３×）。反応混合物を８０℃に加熱してから、Ａｒの雰囲気下、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル中６６％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（４５ｍｇ、６０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：６２９，実測値：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３７】
ステップ２
【化１６５】
2020527174.tif 000171
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物の溶液をＲＴで４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２５〜６５％；１８分；３０ｍＬ／分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１４ｍｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，７Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：３８７，実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３８】
実施例２３
【化１６６】
2020527174.tif 000172
（Ｒ）−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化１６７】
2020527174.tif 000173
（Ｒ）−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ジオキサン（９ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体Ｄ（０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２気流で１０分間脱ガスした後、８５℃に４時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）間で分配し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に室温で溶解させ、この溶液に濃縮ＨＣｌ溶液（約１２Ｎ、０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃に２０分かけて加熱した後、ＲＴで１８時間攪拌した。この反応混合物にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）間で分配し、層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜３０％ＣＨ３ＣＮ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（０．２６ｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，６Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３８６，実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３９】
実施例２４
【化１６８】
2020527174.tif 000174
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化１６９】
2020527174.tif 000175
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
マイクロ波バイアルに中間体Ｌ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を充填した。バイアルをＮ２でパージし、密閉した。反応混合物を８０℃に３時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２５〜５５％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（８ｍｇ、１０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３７６，実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４０】
実施例２５
【化１７０】
2020527174.tif 000176
（Ｒ）−（（２−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化１７１】
2020527174.tif 000177
（Ｒ）−（（２−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
マイクロ波バイアルに中間体Ｖ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。バイアルをＡｒでパージし、密閉してから、マイクロ波反応器内で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ｓａｔ．ａｑ．ＫＦ（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜７０％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（５ｍｇ、２０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，７Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４１６，実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４１】
実施例２６
【化１７２】
2020527174.tif 000178
（Ｒ）−（（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化１７３】
2020527174.tif 000179
（Ｒ）−（（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
マイクロ波バイアルに中間体Ｖ（１５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。Ａｒを溶液中にバブリングすることにより反応バイアルを脱ガスし、密閉してから、マイクロ波反応器内で１２０℃に９０分かけて加熱した。新しいパラジウム触媒の添加により、ＬＣＭＳにより完了したと判断されるまで、反応を再度マイクロ波サイクルに付し、反応バイアルは、各サイクルの前にＡｒで脱ガスした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＞１２に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０〜３０％；１５分；カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ３０ｇ、ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ２５μｍ）で精製した。合わせた画分を０．１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥することにより、白色固体として標題化合物（３３．２ｍｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）４．３６−４．５２（ｍ，１Ｈ）４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｓ，６Ｈ）３．２９−３．３９（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：３８７，実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４２】
実施例２７
【化１７４】
2020527174.tif 000180
（Ｒ）−（（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１７５】
2020527174.tif 000181
（Ｒ）−（（２−（２−シクロプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
中間体Ｕ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体Ｖ（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）をＡｒで脱ガスした（３×）後、マイクロ波反応器内で２時間にわたり１２０℃で加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、４０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ２  理論値：５８０，実測値：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４３】
ステップ２
【化１７６】
2020527174.tif 000182
（Ｒ）−（（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
前ステップからの生成物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を６０℃で加熱してから、２時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４５〜７５；１５分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２ｍｇ、１０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，７Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２６，実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４４】
実施例２８
【化１７７】
2020527174.tif 000183
（Ｒ）−ジメチル（（２−（メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１７８】
2020527174.tif 000184
（Ｒ）−（（２−２，３−ジアミノピリジン−４−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
マイクロ波バイアルに中間体Ｊ（４５０ｍｇ未精製、推定１．０７ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を充填した。バイアルをＮ２でパージし、密閉した。反応混合物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、褐色の固体として標題化合物（３５０ｍｇ、１００％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：３７７，実測値：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４５】
ステップ２
【化１７９】
2020527174.tif 000185
（Ｒ）−ジメチル（（２−（メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
前ステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）及びＰＰＡ（１ｇ）の混合物を２０ｍＬマイクロ波バイアルに充填し、Ｎ２で１分間パージした。バイアルを密閉し、１５０℃に１．５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２５〜５５％；１８分；カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ−Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、１２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，７Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４０１，実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４６】
実施例２９
【化１８０】
2020527174.tif 000186
（Ｒ）−（（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化１８１】
2020527174.tif 000187
（Ｒ）−（（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
反応バイアルに中間体Ｄ（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６ｍＬ）を充填した。バイアルをＮ２で２分間パージしてから、密閉し、マイクロ波反応器内で１５０℃に１時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜７０％；１５分；カラム：Ａｇｅｌａ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（８３．０ｍｇ、５０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２６，実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４７】
実施例３０
【化１８２】
2020527174.tif 000188
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化１８３】
2020527174.tif 000189
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
マイクロ波バイアルに中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、２−メチルベンズイミダゾール（４４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７０ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、Ａｒでパージし、ジオキサン（２ｍＬ）を添加してから、Ａｒをバブリングすることにより溶液を脱ガスし、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１時間にわたり１５０℃で加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（６２ｍｇ、９４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２２−８．３９（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．８９（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．５４（ｍ，２Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）４．２５−４．４１（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．２６−３．５１（ｍ，７Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．１０−１．３２（ｍ，１Ｈ）０．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４８】
実施例３１
【化１８４】
2020527174.tif 000190
シクロプロピル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
合成は、中間体Ｉを用いて、実施例１１について記載されるものと同様である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝３２．０，６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４９】
実施例３２
【化１８５】
2020527174.tif 000191
（Ｓ）−（（６−（３−（フルオロメチル）モルホリノ）−２（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
合成は、中間体Ｏ及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１１について記載されるものと同様である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３１−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４０４，実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５０】
実施例３３
【化１８６】
2020527174.tif 000192
（Ｓ）−（（６−（３−（ジフルオロメチル）モルホリノ）−２（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
合成は、中間体Ｗ及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１１について記載されるものと同様である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｔｄ，Ｊ＝５６．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２２，実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５１】
実施例３４
【化１８７】
2020527174.tif 000193
（Ｒ）−（（２−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１８８】
2020527174.tif 000194
（Ｒ）−（（２−（（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
反応バイアルに中間体Ｄ（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−ニトロアニリン（１９２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。バイアルをＮ２で２分間パージしてから、反応混合物を１００℃で加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オレンジ色の固体として標題化合物（２９０ｍｇ、７４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４Ｓ  理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５２】
ステップ２
【化１８９】
2020527174.tif 000195
（Ｒ）−（（２−（（２−アミノ−３−フルオロフェニル）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
反応バイアルにＮ２の雰囲気下で前ステップからの生成物（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を充填した。懸濁液をＮ２で１分間脱ガスし、Ｈ２で１分間パージした。反応混合物をＨ２の雰囲気下、１ａｔｍで２時間攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮することにより、赤色の固体として標題化合物（２６０ｍｇ、定量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：３９４，実測値：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５３】
ステップ３
【化１９０】
2020527174.tif 000196
（Ｒ）−（（２−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ＰＰＡ（５ｇ）中の前ステップからの生成物（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１３２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３時間加熱した。反応物をＲＴまで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈した後、５Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨを添加することによりｐＨ＝１４に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３５〜６５％；１５分；カラム：Ａｇｅｌａ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（１４６ｍｇ、５３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１８，実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５４】
実施例３５
【化１９１】
2020527174.tif 000197
（Ｒ）−１−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
ステップ１
【化１９２】
2020527174.tif 000198
（Ｒ）−４−アミノ−３−（（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル：
ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（合成は、実施例３４、ステップ１について記載されるものと同様である）（１１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（５４．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、水（４２５μＬ）及び鉄（５６．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（８３ｍｇ、８１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４０１，実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５５】
ステップ２
【化１９３】
2020527174.tif 000199
（Ｒ）−１−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル：
トルエン（７５μＬ）中の前ステップからの生成物（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にオルトギ酸トリエチル（１２μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＴｓ−ＯＨ水和物（０．７１ｍｇ、３．７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；１６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（７．９ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．２５−９．２２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，オーバーラップＭｅＯＨ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４１１，実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５６】
実施例３６
【化１９４】
2020527174.tif 000200
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化１９５】
2020527174.tif 000201
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
オルト酢酸トリチル（４ｍＬ）中の（Ｒ）−（（２−（（２−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（合成は、実施例３４、ステップ２について記載されるものと同様）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に１６時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、フラッシュクロマトグラフィ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）で直接精製することにより、固体として標題化合物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６３−８．８３（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，２Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）４．１７−４．３９（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８６，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２７−３．４５（ｍ，７Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４０１，実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５７】
実施例３７
【化１９６】
2020527174.tif 000202
（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
ステップ１
【化１９７】
2020527174.tif 000203
（（２−クロロ−６−（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン：
ジオキサン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−４（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（中間体Ｂ、ステップ１に記載の通りに合成）（４．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｆ（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２の雰囲気下でＰｄ２ｄｂａ３（８５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で加熱し、４時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２５〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１．８ｇ、２８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．８６（ｓ，１Ｈ），５．０７−４．７４（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ  理論値：３４６，実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５８】
ステップ２
【化１９８】
2020527174.tif 000204
（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン：
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２の雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１８分；カラム：Ａｇｅｌａ  Ｃ１８、１０μｍ、１５０Å、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４２ｍｇ、３１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５８．０Ｈｚ，３Ｈ），５．１０−４．７５（ｍ，５Ｈ），４．４９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４０４，実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５９】
実施例３８ａ及び３８ｂ
【化１９９】
2020527174.tif 000205
（Ｒ）−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン、及び
【化２００】
2020527174.tif 000206
（Ｓ）−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例３７手順の第１ステップからの中間体を用いて、実施例２９について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＭｅＯＨアンモニア）＝５５／４５；流量：８０ｇ／分；６．３分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物３８ａ（１４ｍｇ、２５％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての３８ｂ（１５ｍｇ、２７％収率、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０５６０】
３８ａ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０９−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．９６−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８４（ｍ，４Ｈ），４．５３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４２８，実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝０．９５分．
【０５６１】
３８ｂ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８５（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４２８，実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．３１分．
【０５６２】
実施例３９ａ及び３９ｂ
【化２０１】
2020527174.tif 000207
（Ｒ）−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン、及び
【化２０２】
2020527174.tif 000208
（Ｓ）−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例２４について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（２６．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流量：８０ｇ／分；２０分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１、ＡＹ  ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物３９ａ（６．６ｍｇ、２５％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての３９ｂ（７．１ｍｇ、２７％収率、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０５６３】
３９ａ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３８８，実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１１．３５分．
【０５６４】
３９ｂ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３８８，実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１５．２２分．
【０５６５】
代わりに、実施例３９ａは、中間体ＣＣ、異性体１ｂから調製することもできる。
【０５６６】
実施例４０ａ及び４０ｂ
【化２０３】
2020527174.tif 000209
（Ｒ）−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン、及び
【化２０４】
2020527174.tif 000210
（Ｓ）−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例２９について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２ＭｅＯＨアンモニア）＝５０／５０；流量：８０ｇ／分；１０分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物４０ａ（６．０ｍｇ、１９％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての４０ｂ（５．０ｍｇ、１６％収率、＞９８％ｅｅ）を得た。
【０５６７】
４０ａ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．５０分．
【０５６８】
４０ｂ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１３．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．４４分．
【０５６９】
代わりに、実施例４０ａは、中間体ＣＣ、異性体１ｂから調製することもできる。
【０５７０】
実施例４１ａ及び４１ｂ
【化２０５】
2020527174.tif 000211
（Ｒ）−メチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン、及び
【化２０６】
2020527174.tif 000212
（Ｓ）−メチル（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例２９について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝３５：６５；流量：８０ｇ／分；２０分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１、ｓｃ  ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物４１ａ（７．０ｍｇ、１６％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての４１ｂ（４．０ｍｇ、９．０％収率、＞９３％ｅｅ）を得た。
【０５７１】
４１ａ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０２−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１５．５，７．８，６．８Ｈｚ，５Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４４２，実測値：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１３．１５分．
【０５７２】
４１ｂ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，５Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４４２，実測値：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１７．０６分．
【０５７３】
実施例４２ａ及び４２ｂ
【化２０７】
2020527174.tif 000213
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン、及び
【化２０８】
2020527174.tif 000214
（Ｓ）−（（２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（シクロプロピル）（メチル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例２４について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２／エタノール（１％ＭｅＯＨアンモニア）＝４０／６０；流量：８０ｇ／分；１２分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ、１０μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物４２ａ（１３ｍｇ、２０％収率、＞９９％ｅｅ）及び黄色の固体としての４２ｂ（２０ｍｇ、３１％収率、＞９６．７％ｅｅ）を得た。
【０５７４】
４２ａ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．４１（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２９．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２２，実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．２７分．
【０５７５】
４２ｂ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２２，実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．４８分．
【０５７６】
代わりに、実施例４２ａは、中間体ＣＣ、異性体１ｂから調製することもできる。
【０５７７】
実施例４３ａ及び４３ｂ
【化２０９】
2020527174.tif 000215
（Ｒ）−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン、及び
【化２１０】
2020527174.tif 000216
（Ｓ）−（（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例２４について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流量：８０ｇ／分；１７分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１、ＡＹ  ２０＊２５０ｍｍ、１０μｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物４３ａ（９．０ｍｇ、２３％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての４３ｂ（７．０ｍｇ、１９％収率、＞９８％ｅｅ）を得た。
【０５７８】
４３ａ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９６（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４０４，実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝９．３４分．
【０５７９】
４３ｂ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．５，４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４０４，実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１２．７５分．
【０５８０】
実施例４４ａ及び４４ｂ
【化２１１】
2020527174.tif 000217
（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、及び
【化２１２】
2020527174.tif 000218
（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
合成は、実施例３０について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（３３．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７５：２５；流量：８０ｇ／分；１７分；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１、ｓｃ  ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち白色固体としての標題化合物４４ａ（５．０ｍｇ、１５％収率、＞９９％ｅｅ）及び白色固体としての４４ｂ（５．０ｍｇ、１５％収率、＞９３％ｅｅ）を得た。
【０５８１】
４４ａ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２６，実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１２．９８分．
【０５８２】
４４ｂ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４２６，実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１６．３１分．
【０５８３】
代わりに、実施例４４ｂは、中間体ＣＣ、異性体１ｂから調製することもできる。
【０５８４】
実施例４５ａ及び４５ｂ
【化２１３】
2020527174.tif 000219
（Ｒ）−（（２−（２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン、及び
【化２１４】
2020527174.tif 000220
（Ｓ）−（（２−（２−アミノ−６−メトキシピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）（メチル）（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン
合成は、実施例１７について記載されるものと同様である。ジアステレオマーの混合物（３００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）（０．２５％ｉ−ＰｒＮＨ２）＝６５／３５；流量：８０ｇ／分；５分；カラム温度：２５℃；背圧：１００バール；カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ）によって分離することにより、硫黄原子での絶対立体化学が不明な２つのジアステレオマー、すなわち黄褐色の固体としての標題化合物４５ａ（９４ｍｇ、３１％収率、＞９５％ｅｅ）及び黄褐色の固体としての４５ｂ（１２５ｍｇ、４２％収率、＞９６％ｅｅ）を得た。
【０５８５】
４５ａ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４３４，実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．１分．
【０５８６】
４５ｂ（（Ｒ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−メチル（オキセタン−３−イル）−λ６−スルファノン）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４３４，実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．４分．
【０５８７】
実施例４６ａ及び４６ｂ
【化２１５】
2020527174.tif 000221
（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、及び
【化２１６】
2020527174.tif 000222
（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）（（６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
４６ａ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）；実施例１０について記載されるものと同様に、中間体ＣＣ、異性体１ａから合成：白色固体として（２０ｍｇ、３２％収率、＞９９％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋  ；Ｒｔ＝３．２０分．
【０５８８】
４６ｂ（（Ｒ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン又は（Ｓ）−シクロプロピル（メチル）−λ６−スルファノン）；実施例１０について記載されるものと同様に、中間体ＣＣ、異性体１ｂから合成：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．０９分．
【０５８９】
実施例４７
【化２１７】
2020527174.tif 000223
（Ｒ）−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化２１８】
2020527174.tif 000224
（Ｒ）−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のインドール（４３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（６０％ｗｔ、１６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴまでゆっくりと昇温させ、１５分間攪拌した。反応混合物にＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の中間体Ｄ（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１００℃に加熱してから、１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）間で分配し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４２ｍｇ、３３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２７（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．１３（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｓ，４Ｈ）３．３４（ｓ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）０．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：３８５，実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９０】
実施例４８
【化２１９】
2020527174.tif 000225
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化２２０】
2020527174.tif 000226
（Ｒ）−ジメチル（（２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン塩酸塩：
反応バイアルに中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（６．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、Ａｒでパージし、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１１０℃に１時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）、次に逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５〜５０％；１５分；カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ３０ｇ、ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ２５μｍ）で精製した。合わせた画分を０．１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥することにより、白色固体として標題化合物（２６ｍｇ、３６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．０３，１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，２Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）４．３３−４．４７（ｍ，２Ｈ）３．９１−３．９９（ｍ，３Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｓ，６Ｈ）３．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）１．１３−１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９１】
実施例４９
【化２２１】
2020527174.tif 000227
（Ｒ）−６−アミノ−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド
ステップ１
【化２２２】
2020527174.tif 000228
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリン酸：
ＴＨＦ（２２５μＬ）、ＭｅＯＨ（４５．０μＬ）及び水（４５．０μＬ）中の中間体ＢＢ（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１２時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４１．３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４６２，実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９２】
ステップ２
【化２２３】
2020527174.tif 000229
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド：
アセトニトリル（１３０μＬ）中の前ステップからの生成物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸水素アンモニウム（８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．９７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（８．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。Ｗｈａｔｍａｎ（商標）シリンジフィルター（１３ｍｍ、０．４５μｍ）を通して混合物を濾過し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１６分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で直接精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１２ｍｇ、８０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４６１，実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９３】
ステップ３
【化２２４】
2020527174.tif 000230
（Ｒ）−６−アミノ−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド：
ＴＦＡ（５７μＬ）中の前ステップからの生成物（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２４時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した後、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４ｍｇ、５５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，オーバーラップＭｅＯＨ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４０５，実測値：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９４】
実施例５０
【化２２５】
2020527174.tif 000231
（Ｒ）−６−アミノ−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−エチルピコリンアミド
ステップ１
【化２２６】
2020527174.tif 000232
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−エチルピコリンアミド：
中間体ＢＢ（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びエタンアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６２９μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した。別のアリコートのエタンアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ、６２９μＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃でさらに２４時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１５ｍｇ、４９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４８９，実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９５】
ステップ２
【化２２７】
2020527174.tif 000233
（Ｒ）−６−アミノ−４−（４−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファネイリデン）アミノ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−エチルピコリンアミド：
ＴＦＡ（１０２μＬ）中の前ステップからの生成物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２４時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した後、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（６ｍｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，オーバーラップＭｅＯＨ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４３３，実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９６】
実施例５１
【化２２８】
2020527174.tif 000234
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）２−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化２２９】
2020527174.tif 000235
（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
マイクロ波反応バイアルにジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の中間体Ｄ（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を充填し、混合物をＮ２の気流で５分間脱ガスした。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内で４０分にわたり１００℃で加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）間で分配し、層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜８％ＭｅＯＨ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（７８ｍｇ、５９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．８４，１．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，６Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９７】
実施例５２
【化２３０】
2020527174.tif 000236
（Ｒ）−（（２−（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化２３１】
2020527174.tif 000237
（Ｒ）−（（２−（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ジメチル（（６−（３−メチルモルホリノ）−２−（２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン（合成は、実施例３０について記載されるものと同様であり、中間体ＦＦから得られる）（０．０８１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＦピリジン、３０％（ＨＦ約７０％、１．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、１５分間激しく攪拌した。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜１００％ＭｅＣＮ）で精製した。ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３の添加により、合わせた画分をアルカリ性にした後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（０．０５２ｇ、８８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３２−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３６（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４１６，実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９８】
実施例５３
【化２３２】
2020527174.tif 000238
（Ｒ）−（（２−（２−フルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化２３３】
2020527174.tif 000239
（Ｒ）−（（２−（２−フルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン：
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｄ（０．１５２ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、２−（フルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０９０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクルＧ３（０．０２１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２の気流で５分間脱ガスし、得られた混合物を８０℃に１８時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＣＮ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１０２ｍｇ、４９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．８５−６．１６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９２，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．３９（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：４１８，実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９９】
実施例５４
【化２３４】
2020527174.tif 000240
（Ｒ）−ジメチル（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン
【化２３５】
2020527174.tif 000241
（Ｒ）−ジメチル（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）イミノ）−λ６−スルファノン：
トルエン（８２０μＬ）中の中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１分間脱ガスした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに３０秒間脱ガスした後、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してから、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０〜３０％；２０分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（５．４ｍｇ、６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，オーバーラップＭｅＯＨ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：３５０，実測値：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６００】
表２に掲載する化合物は、既に開示した実施例について記載される方法を用いて合成した。適切なスルホキシミンを中間体Ｃについて記載される通りに調製した。
【０６０１】
【表６】
2020527174.tif 000242
【０６０２】
【表７】
2020527174.tif 000243
【０６０３】
【表８】
2020527174.tif 000244
【０６０４】
【表９】
2020527174.tif 000245
【０６０５】
【表１０】
2020527174.tif 000246
【０６０６】
【表１１】
2020527174.tif 000247
【０６０７】
【表１２】
2020527174.tif 000248
【０６０８】
【表１３】
2020527174.tif 000249
【０６０９】
【表１４】
2020527174.tif 000250
【０６１０】
【表１５】
2020527174.tif 000251
【０６１１】
【表１６】
2020527174.tif 000252
【０６１２】
【表１７】
2020527174.tif 000253
【０６１３】
【表１８】
2020527174.tif 000254
【０６１４】
【表１９】
2020527174.tif 000255
【０６１５】
【表２０】
2020527174.tif 000256
【０６１６】
【表２１】
2020527174.tif 000257
【０６１７】
ＡＴＲ阻害剤として実施例１〜１２５に記載する化合物の活性を以下のアッセイに例示する。以下に列挙する他の化合物は、依然として作製及び／又は検証されていないが、これらもこのアッセイで活性を有することが予測される。
【０６１８】
【表２２】
2020527174.tif 000258
【０６１９】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイ
ヒト完全長ＦＬＡＧ−ＴＥＶ−ＡＴＲ及びＨｉｓ６−ＡＴＲＩＰをＨＥＫ２９３細胞に同時発現させた。細胞ペレット（２０ｇ）を採取し、１００ｍＬの溶解バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  室温、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル錠、ホスファターゼインヒビターカクテル錠、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＡＴＰ）中に溶解させた。音波処理及び遠心分離後、上清をバッファーＡ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５  室温、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で予め平衡させておいた１ｍＬの抗ＦＬＡＧ−樹脂（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ａ２２２０）と一緒に４℃で３時間インキュベートした。サンプルをカラムにロードし、バッファーＡで３回洗浄した。その後、タンパク質を２ｍｌのバッファーＢ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌ  ３×ＦＬＡＧペプチド）で溶離した。
【０６２０】
新規の化学物質がこのＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体中のＡＴＲ触媒活性を阻害する能力は、Ｃａｌｉｐｅｒアッセイを用いて評価した。１×キナーゼ反応バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ８、０．００５５％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２及び１ｍＭ  ＤＴＴ）を用いて、２×酵素溶液（すなわち４ｎＭ酵素）を調製した。次に、２μＭ  ＡＴＰで補充した１×キナーゼ反応バッファー中の１０ｕＭ  ＦＡＭ標識ＲＡＤ１７ペプチド（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ＃５２４３１５）から構成される２×ペプチド溶液を調製した。１０μＬの２×酵素溶液を、１００％ＤＭＳＯ中の６０ｎＬの試験化合物（３×階段希釈から）を含有するアッセイプレートに移した。２８℃で３０分のインキュベーション後、１０μＬの２×ペプチド溶液を同じアッセイプレートに移した。反応物を２８℃で６時間インキュベートさせた。３０μＬの停止バッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ−３  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ♯ＰＮ７６００５０）及び５０ｍＭＥＤＴＡ）を添加した後、データをＣａｌｉｐｅｒ計器で収集した。次の等式により、変換値を阻害値に変換した：％阻害＝（最大変換）／（最大−最小）＊１００（式中、「最大」は、ＤＭＳＯコントロールに対応し、「最小」は、低コントロールに対応する）。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔにおいて次の等式を用いて計算した：Ｙ＝最下位＋（最上位−最下位）／１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
【０６２１】
ｐＣＨＫ１細胞アッセイ
ＡＲＴキナーゼの阻害剤は、ＤＮＡ損傷を誘導するのに用いられる化学物質である４−ニトロキノリンＮ−オキシドの添加後、セリン３４５における下流標的Ｃｈｋ１キナーゼのＡＴＲ駆動リン酸化を阻害する上で有効である。本明細書に記載のＡＴＲの阻害剤の細胞ＩＣ５０をＨＴ−２９結腸直腸腺癌細胞中で測定した。ＨＴ−２９細胞は、加湿インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２及び周囲Ｏ２）を用いて、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａカタログ♯Ｆ２４４２）及び１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ♯１５１４０−１２２）で補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００７）中に常用的に維持した。
【０６２２】
ＣＨＫ１（ｐ−Ｓｅｒ３４５）ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）アッセイの準備では、細胞を採取し、１０％ウシ胎児血清及び１×ペニシリン−ストレプトマイシンで補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に再懸濁させた。細胞を３８４ウェルブラックＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ（ＶＷＲカタログ＃８９０８５−３１４）に４０μＬの容量中１３，０００細胞／ウェルの密度で接種した。マイクロプレートを３７℃、５％ＣＯ２及び周囲Ｏ２で一晩（約２０時間）インキュベートした。試験化合物のストック溶液を１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ♯Ｄ２６５０）中で調製し、１００％ＤＭＳＯを用いて段階的に１：３希釈した。培地中で化合物をさらに１：３３希釈し、１０μＬ／ウェルを組織培養プレートに移した。化合物の添加後、マイクロプレートを３７℃で９０分インキュベートした。培地で希釈した（最終濃度１２ｕＭ）１０μＬの４−ニトロキノリンＮ−オキシド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃Ｎ８１４１−１Ｇ）を組織培養プレートに添加した後、３７℃で１２０分のインキュベーションを実施した。次に、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＲＴで２０分間５００ｒｐｍのオービタルシェーカで混合しながら、水で１×に希釈した１０μＬ／ウェルのＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ溶解バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）を用いて溶解させた。溶解物を−２０℃で一晩凍結させた。
【０６２３】
次に、４μＬ／ウェルの溶解物を組織培養プレートから３８４ウェル、ホワイト、低容量、ＰＲＯＸＩＰＬＡＴＥ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８）に移した。ＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ活性化バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）及びＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）プロテインＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ♯６７６０６１７Ｒ）をＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ反応バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）で希釈することにより調製したアクセプタービーズ溶液を５μＬ／ウェルで、抑制された照明の下、溶解物に添加し、室温で１２０分間インキュベートした。ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）ストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６７６０６１７Ｒ）をＳＵＲＥＦＩＲＥ（登録商標）Ｋｉｔ希釈バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ５０Ｋ）で希釈することにより調製したドナービーズ溶液を２ｕＬ／ウェルで、抑制された照明の下で添加し、室温で１２０分間インキュベートした。ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）プレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、ｐＣＨＫ１  ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）シグナルを測定した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用し、４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を算出した。次の式により、各化合物濃度についてのコントロールのパーセントを計算した：１００＊（化合物−最小）／（最大−最小）（式中、「最大」は、高コントロール、すなわちＤＭＳＯであり、「最小」は、低コントロール、すなわち５ｕＭ  ＡＴＲ阻害剤である）。
【０６２４】
【表２３】
2020527174.tif 000259
【０６２５】
【表２４】
2020527174.tif 000260
【０６２６】
【表２５】
2020527174.tif 000261
【０６２７】
【表２６】
2020527174.tif 000262
【０６２８】
マウス異種移植片における抗腫瘍効果
腫瘍増殖に対する化合物１、３９ａ、３０及び１８ｂの効果をＬｏＶｏ（ヒト結腸直腸）マウス異種移植モデルで評価した。雌ＣＤ１ヌードマウスの右脇腹にＬｏＶｏ細胞（百万個の細胞／１００ｕｌのＰＢＳ＋１００ｕｌのマトリゲル；細胞はＡＴＣＣから購入し、ＡＴＣＣの指針に従って培養した）の懸濁液を皮下注射した。移植後、腫瘍体積（ＴＶ）を毎週測定し、体積が２００〜２５０ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを各々５〜１０匹の処置群にランダム化した。マウスには、２１日にわたり、１日１回、表４に記載の用量でビヒクル又は１、３９ａ、３０及び１８ｂのいずれかを強制経口投与により投与した。用量は、１０ｍＬ／Ｋｇの投与量で個々の動物の体重（ＢＷ）に合わせて調整した。試験の期間全体を通して、腫瘍増殖をカリパス測定により評価し、治療応答を腫瘍増殖抑制率（％ＴＧＩ；ＴＧＩ％＝１００−（［ＴＶｅｎｄ−ｔｒｅａｔ−ＴＶｓｔａｒｔ−ｔｒｅａｔ］／［ＴＶｅｎｄ−ｃｎｔｒｌ−ＴＶｔａｒｔ−ｃｎｔｒｌ］として計算され；式中、ＴＶｅｎｄ−ｔｒｅａｔ、ＴＶｓｔａｒｔ−ｔｒｅａｔ、ＴＶｅｎｄ−ｃｎｔｒｌ及びＴＶｔａｒｔ−ｃｎｔｒｌは、試験の終了時及び開始時点それぞれの化合物処置及び対照群についての腫瘍体積中央値である）により決定した。マウスの体重は、１週おきに計測され、第１日からの平均ＢＷ変化のパーセンテージとして記録した。有意な腫瘍増殖の阻害は、表４に示す全化合物について観察され、体重損失はなかった。
【０６２９】
【表２７】
2020527174.tif 000263
【０６３０】
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
【０６３１】
前述の説明から、当業者は、本開示の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本開示の種々の変化形態及び修飾形態をなし得る。
【国際調査報告】
2020527174.tif 000301
2020527174.tif 000302
2020527174.tif 000303