(57)【要約】本明細書では、神経変性疾患、筋骨格疾患、がん、眼科疾患、およびウイルス感染の発症と関係する、細胞における封入体の形成およびストレス顆粒をモジュレートするための化合物、組成物および方法が記載される。別の態様では、本発明は、ストレス顆粒をモジュレートする方法であって、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする細胞または対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染を有している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化２８３】
2020503314.tif 000289
または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａおよび環Ｂのそれぞれは、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであり、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）  −、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されており、
Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−ＮＲＡＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、−ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＳ（Ｏ）ｘＲＥ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ｘＲＥ、または−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲＡであり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ５で必要に応じて置換されており、または
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノもしくはニトロであり、
Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立に、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＣもしくは−ＳＲＥであり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているか、
または１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、１〜５個のＲ５で必要に応じて置換された環（例えば、５〜７員環）を形成するか、
または２つのＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換された環（例えば、３〜７員環）を形成し、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノもしくはオキソであるか、
または２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換された環（例えば、３〜７員環）を形成し、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤもしくはＲＥは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されているか、
またはＲＡおよびＲＣは、それぞれが結合する原子と一緒になって、１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されたヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ６は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、またはニトロであり、
ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは、独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｘは、０、１、または２である］。
【請求項２】
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、アリール（例えば、フェニル）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル（例えば、
【化２８４】
2020503314.tif 000290
）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、ヘテロアリール（例えば、６員のヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロアリール）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、ピリジルまたはピリミジニル（例えば、
【化２８５】
2020503314.tif 000291
）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、ベンゾフランまたはアザベンゾフランである（例えば、
【化２８６】
2020503314.tif 000292
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、ベンゾオキサゾールである（例えば、
【化２８７】
2020503314.tif 000293
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、イソオキサゾール（例えば、
【化２８８】
2020503314.tif 000294
）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、シクロアルキル（例えば、３員のシクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、シクロプロピル（例えば、
【化２８９】
2020503314.tif 000295
）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、インダニルである（例えば、
【化２９０】
2020503314.tif 000296
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、ヘテロシクリル（例えば、６員のヘテロシクリルまたは酸素含有ヘテロシクリル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが、テトラヒドロピラニル（例えば、
【化２９１】
2020503314.tif 000297
）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、
【化２９２】
2020503314.tif 000298
からなる群から選択され、ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、０である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｏが、０である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ）、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、アジド、シクロプロピル、２−プロピニルオキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（４−エチニル）フェニル）、または−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環）を形成する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｂが、アリール（例えば、フェニル）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｂが、フェニル（例えば、
【化２９３】
2020503314.tif 000299
）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｂが、ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｂが、二環式ヘテロアリール（例えば、二環式窒素含有ヘテロアリール）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｂが、インドリルまたはピロロピリジニルである（例えば、
【化２９４】
2020503314.tif 000300
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｂが、インドリルである（例えば、
【化２９５】
2020503314.tif 000301
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｂが、ベンゾイミダゾリルである（例えば、
【化２９６】
2020503314.tif 000302
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｐが、０である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが、１である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくはＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、またはＳ（Ｏ）ｘＲＥ（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、独立に、Ｈである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが、Ｓ（Ｏ）ｘ（例えば、ＳＯ２）である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれが、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、独立に、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれが、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ１が、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ１が、−ＮＨＣＨ２−である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ１が、１個または複数の炭素原子上で少なくとも１個の重水素で置換された−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨＤ−、−ＮＨＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＤ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＤ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＤ２−）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
１つのＲ４が、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環、例えば、環Ａに縮合しているシクロペンチル環または環Ａに縮合しているピペリジニル環）を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
２つのＲ４が、一緒になって、ヘテロシクリル環（例えば、４員のヘテロシクリル、例えば、オキセタニル）を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｌ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、もしくは（Ｉ−ｄ）の化合物
【化２９７】
2020503314.tif 000303
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｅ）の化合物
【化２９８】
2020503314.tif 000304
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｆ）の化合物
【化２９９】
2020503314.tif 000305
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｇ）の化合物
【化３００】
2020503314.tif 000306
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｈ）の化合物
【化３０１】
2020503314.tif 000307
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｉ）の化合物
【化３０２】
2020503314.tif 000308
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｊ）の化合物
【化３０３】
2020503314.tif 000309
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｋ）の化合物
【化３０４】
2020503314.tif 000310
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｌ）の化合物
【化３０５】
2020503314.tif 000311
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りであり、
Ｌ３は、−Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル−であり、
環Ｃは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ−ｍ）の化合物
【化３０６】
2020503314.tif 000312
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りであり、
Ｌ３は、−Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル−である］、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５５】
式（Ｉ）の前記化合物が、図１に記載される化合物から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化３０７】
2020503314.tif 000313
【化３０８】
2020503314.tif 000314
【化３０９】
2020503314.tif 000315
からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体との混合物中に含む、医薬組成物。
【請求項５８】
ストレス顆粒をモジュレートするための方法であって、請求項１〜５６に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項５７に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
前記ストレス顆粒が、ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）、Ｔ細胞細胞内抗原１（ＴＩＡ−１）、ＴＩＡ１細胞傷害性顆粒関連ＲＮＡ結合タンパク質様１（ＴＩＡＲ）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質１（Ｇ３ＢＰ−１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質２（Ｇ３ＢＰ−２）、トリステトラプロリン（ＴＴＰ）、肉腫における融合（ＦＵＳ）、または脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＴＤＰ−４３封入体の形成をモジュレートするための方法であって、請求項１〜５６に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項５７に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６１】
前記対象が、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害、および／またはウイルス感染を有している、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＬＤ−Ｕ、プログラニュリンタンパク質もしくはタウタンパク質の変異によって引き起こされたＦＴＤ（例えば、プログラニュリン欠損ＦＴＬＤ）、封入体ミオパチーを伴う前頭側頭認知症（ＩＢＭＰＦＤ）、運動ニューロン疾患を伴う前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ハンチントン舞踏病、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウシ海綿状脳症、クールー病、もしくはスクレイピー）、レビー小体病、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、ポリグルタミン（ポリＱ）リピート病、トリヌクレオチドリピート病、大脳変性疾患、初老期認知症、老年性認知症、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、仮性球麻痺、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、原発性側索硬化症、ピック病、原発性進行性失語症、皮質基底核認知症、ＨＩＶ関連認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、レビー小体認知症、ダウン症候群、多系統萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ、例えば、ＳＭＡタイプＩ（例えば、ウエルドニッヒ−ホフマン病）、ＳＭＡタイプＩＩ、ＳＭＡタイプＩＩＩ（例えば、クーゲルベルグ−ウェランダー疾患）、もしくは関節拘縮症を伴う先天性ＳＭＡ）、進行性球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄小脳失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＡＮＫ）、脊髄変性疾患／運動ニューロン変性疾患、上位運動ニューロン障害、下位運動ニューロン障害、加齢性障害および認知症、ハラーホルデン−スパッツ症候群、脳梗塞、脳外傷、慢性外傷性脳症、一過性脳虚血発作、リティコ−ボディグ病（筋萎縮性側索硬化症−パーキンソニズム認知症）、グアム−パーキンソニズム認知症、海馬硬化症、大脳皮質基底核変性症、アレキサンダー病、アプラー病、クラッベ病、神経ボレリア症、神経梅毒、サンドホフ病、テイ−サックス病、シルダー病、バッテン病、コケイン症候群、カーンズ−セイヤー症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群および他の伝達性海綿状脳症、遺伝性痙性対麻痺、リー症候群、脱髄性疾患、神経セロイドリポフスチン症、てんかん、振戦、うつ病、躁病、不安症および不安障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、致死性家族性不眠症）、急性脳傷害（例えば、脳卒中、頭部損傷）、自閉症、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（例えば、ＦＳＨＤ１またはＦＳＨＤ２）、フリードライヒ運動失調症、進行性筋萎縮（ＰＭＡ）、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、多発性硬化症、封入体ミオパチー、封入体筋炎（例えば、孤発性封入体筋炎）、ポリオ後筋萎縮症（ＰＰＭＡ）、運動ニューロン疾患、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋肉減少症、多巣性運動ニューロパチー、炎症性ミオパチー、および麻痺からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記がんが、乳がん、黒色腫、副腎がん、胆道がん、膀胱がん（bladder  cancer）、脳もしくは中枢神経系がん、気管支がん、芽細胞腫、癌腫、軟骨肉腫、口腔もしくは咽頭のがん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化管がん、膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、非小細胞肺がん、眼科がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、末梢神経系がん、前立腺がん、肉腫、唾液腺がん、小腸もしくは虫垂がん、小細胞肺がん、扁平細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん（urinary  bladder  cancer）、子宮もしくは子宮内膜がん、外陰部がん、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
非ホジキンリンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型成人Ｔ細胞リンパ腫、慢性成人Ｔ細胞リンパ腫、急性成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫性成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性天然キラーＴ細胞リンパ腫鼻型（ＥＮＫＬ）、腸症関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および退形成大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記眼科疾患が、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、ヒストプラスマ症、黄斑円孔、黄斑パッカー、ビエッティ結晶性ジストロフィー、網膜剥離、網膜菲薄化、網膜芽細胞腫、早産児の網膜症、アッシャー症候群、硝子体剥離、レフサム病、網膜色素変性症、オンコセルカ症、全脈絡膜萎縮、レーバー先天黒内障、網膜分離症、若年性網膜分離症、シュタルガルト病、眼筋麻痺、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
前記ウイルス感染が、ウエストナイルウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルスＡ、肝炎ウイルスＢ、肝炎ウイルスＣ、インフルエンザウイルス、水疱、トリインフルエンザウイルス、痘瘡、ポリオウイルス、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、エボラウイルス、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、哺乳動物である、請求項５８〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、ヒトである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記投与の開始前に、前記神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害、またはウイルス感染を有する前記対象を診断するステップをさらに含む、請求項６１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記神経変性疾患もしくは障害、前記筋骨格疾患もしくは障害、前記がん、前記眼科疾患もしくは障害、または前記ウイルス感染の病理が、ストレス顆粒を含む、請求項６１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記神経変性疾患、前記筋骨格疾患もしくは障害、前記がん、前記眼科疾患もしくは障害、または前記ウイルス感染の病理が、ＴＤＰ−４３封入体を含む、請求項６１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／４３８，８３６号（２０１６年１２月２３日出願）；および米国仮出願第６２／５６０，４９３号（２０１７年９月１９日出願）に対する優先権を主張する。上記出願の各々の全開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞における封入体の形成およびストレス顆粒をモジュレートするため、ならびに神経変性疾患、筋骨格疾患、がん、眼科疾患、およびウイルス感染を処置するための化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多くの神経変性疾患の特徴の一つは、脳および中枢神経系にタンパク質封入体が蓄積することである。これらの封入体は、細胞に損傷を引き起こし、機能を損なう、タンパク質および他の細胞構成成分の不溶性凝集体である。タウ、α−シヌクレイン、ハンチンチンおよび□−アミロイドなどのタンパク質は、すべて脳内に封入体を形成することが見出されており、アルツハイマー病およびハンチントン病を含めたいくつかの神経変性疾患の発症と関連する。近年、ＴＤＰ−４３タンパク質は、神経変性（neurogenerative）疾患である筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびユビキチン封入体を伴う前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ−Ｕ）の典型であるタンパク質封入体の主な構成成分の１つとして同定された（Ash,  P.E.ら、（２０１０年）Hum  Mol  Genet  １９巻（１６号）：３２０６〜３２１８頁；Hanson,  K.A.ら、（２０１０年）J  Biol  Chem  ２８５巻：１１０６８〜１１０７２頁；Li,  Y.ら、（２０１０年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １０７巻（７号）：３１６９〜３１７４頁；Neumann,  M.ら、（２００６年）Science  ３１４巻：１３０〜１３３頁；Tsai,  K.J.ら、（２０１０年）J  Exp  Med  ２０７巻：１６６１〜１６７３頁；Wils,  H.ら、（２０１０年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １７０巻：３８５８〜３８６３頁）。ＴＤＰ−４３の生物学的異常は、研究によってＴＤＰ−４３の変異が家族性ＡＬＳに生じることが示されている通り、神経変性疾患を引き起こすのに十分であるように見える（Barmada,  S.J.ら、（２０１０年）J  Neurosci  ３０巻：６３９〜６４９頁；Gitcho,  M.A.ら、（２００８年）Ann  Neurol  ６３巻（４号）：５３５〜５３８頁；Johnson,  B.S.ら、（２００９年）J  Biol  Chem  ２８４巻：２０３２９〜２０３３９頁；Ling,  S.C.ら、（２０１０年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １０７巻：１３３１８〜１３３２３頁；Sreedharan,  J.ら、（２００８年）Science  ３１９巻：１６６８〜１６７２頁）。さらに、ＴＤＰ−４３は、ストレス顆粒機構においてある役割を果たすことが見出されている（Colombrita,  C.ら、（２００９年）J  Neurochem  １１１巻（４号）：１０５１〜１０６１頁；Liu-Yesucevitz,  L.ら、（２０１０年）PLoS  One  ５巻（１０号）：ｅ１３２５０頁）。他の神経変性疾患に蓄積する主なタンパク質の生物学的分析は、ＴＤＰ−４３封入体の病態生理への本発明者らの理解、および新しい薬物発見プラットフォームの開発を大きく進展させた。
現在、ＡＬＳ、ＦＴＬＤ−Ｕ、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患に蓄積する凝集体は、ゆっくり蓄積し、脱凝集することが非常に困難となるか、またはおそらくは脱凝集できなくなると考えられる。したがって当技術分野では、これらの蓄積性タンパク質、より具体的にはＴＤＰ−４３を急速に脱凝集し、かつ／または凝集体の形成を完全に阻害することができる組成物および方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ash,  P.E.ら、（２０１０年）Hum  Mol  Genet  １９巻（１６号）：３２０６〜３２１８頁
【非特許文献２】Hanson,  K.A.ら、（２０１０年）J  Biol  Chem  ２８５巻：１１０６８〜１１０７２頁
【非特許文献３】Li,  Y.ら、（２０１０年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １０７巻（７号）：３１６９〜３１７４頁
【非特許文献４】Neumann,  M.ら、（２００６年）Science  ３１４巻：１３０〜１３３頁
【非特許文献５】Tsai,  K.J.ら、（２０１０年）J  Exp  Med  ２０７巻：１６６１〜１６７３頁
【非特許文献６】Wils,  H.ら、（２０１０年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １７０巻：３８５８〜３８６３頁
【非特許文献７】Barmada,  S.J.ら、（２０１０年）J  Neurosci  ３０巻：６３９〜６４９頁
【非特許文献８】Gitcho,  M.A.ら、（２００８年）Ann  Neurol  ６３巻（４号）：５３５〜５３８頁
【非特許文献９】Johnson,  B.S.ら、（２００９年）J  Biol  Chem  ２８４巻：２０３２９〜２０３３９頁
【非特許文献１０】Ling,  S.C.ら、（２０１０年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １０７巻：１３３１８〜１３３２３頁
【非特許文献１１】Sreedharan,  J.ら、（２００８年）Science  ３１９巻：１６６８〜１６７２頁
【非特許文献１２】Colombrita,  C.ら、（２００９年）J  Neurochem  １１１巻（４号）：１０５１〜１０６１頁
【非特許文献１３】Liu-Yesucevitz,  L.ら、（２０１０年）PLoS  One  ５巻（１０号）：ｅ１３２５０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020503314.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩［式中、変数およびその部分変数のそれぞれは、本明細書に、例えば以下の「発明を実施するための形態」に記載される］を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、組成物（例えば、医薬組成物）として製剤化される。
【０００６】
別の態様では、本発明は、対象における神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、対象における神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染を診断する方法であって、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物を診断において使用する場合、標識を用いて修飾することができる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、ストレス顆粒をモジュレートする方法であって、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする細胞または対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染を有している。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ＴＤＰ−４３封入体の形成をモジュレートする方法であって、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする細胞または対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染を有している。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＴＤＰ−４３凝集のモジュレーターをスクリーニングする方法であって、式（Ｉ）の化合物を、ＴＤＰ−４３を発現し、自然発生的封入体を生じる細胞と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明の他のさらなる目的および利点は、単に例示的であり制限的ではない本明細書の開示から、当業者に明らかとなろう。したがって、他の実施形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって認識されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１−１】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−３】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−４】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−５】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−６】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−７】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−８】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−９】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１０】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１１】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１２】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１３】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１４】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１５】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１６】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１７】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１８】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−１９】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２０】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２１】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２２】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２３】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２４】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２５】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２６】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２７】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２８】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−２９】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【図１−３０】図１は、本発明の例示的な化合物の表である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、ルー・ゲーリック病またはシャルコー病としても公知であり、およそ１／１００，０００の発生率で生じる致命的神経変性疾患である（Mitchell,  J.D.およびBorasio,  G.D.、（２００７年）Lancet  ３６９巻：２０３１〜４１頁）。現在、ＡＬＳのための治療は存在しておらず、患者がこの疾患を発症してからの平均生存期間は、およそ４年である。ＡＬＳでは、四肢遠位部に運動麻痺が現れ、それが急速に近位部に進行する（Mitchell,  J.D.およびBorasio,  G.D.、（２００７年）Lancet  ３６９巻：２０３１〜４１頁；Lambrechts,  D.E.ら、（２００４年）Trends  Mol  Med  １０巻：２７５〜２８２頁）。過去十年間にわたる研究では、ＴＤＰ−４３が、孤発性ＡＬＳにおいて影響を受けた運動ニューロンに蓄積する主なタンパク質であることが示されている（Neumann,  M.ら、（２００６年）Science  ３１４巻：１３０〜１３３頁）。孤発性ＡＬＳの原因は未知であるが、ＡＬＳ患者の脊髄に蓄積する主な病理学的種の同定は、ＡＬＳの研究にとって大きな影響力を持つ進歩である。現在まで、ＴＤＰ−４３は、ＡＬＳの主な形態である孤発性ＡＬＳと、遺伝的かつ病理学的に関連している唯一のタンパク質である。複数の文献が、孤発性および家族性ＡＬＳと関連するＴＤＰ−４３の変異を同定している（Sreedharan,  J.ら、（２００８年）Science  ３１９巻：１６６８〜１６７２頁；Gitcho,  M.A.ら、（２００８年）Ann  Neurol  ６３巻（４号）：５３５〜５３８頁；Neumann,  M.ら、（２００６年）Science  ３１４巻：１３０〜１３３頁）。ＴＤＰ−４３と関連する細胞死および封入体の阻害剤は、ＡＬＳの新規な治療手法であり、ＴＤＰ−４３封入体の形成と関連する生化学的経路を解明することもできる（Boyd,  J.B.ら、（２０１４年）J  Biomol  Screen  １９巻（１号）：４４〜５６頁）。したがって、ＴＤＰ−４３は、ＡＬＳの薬物療法にとって最も有望な標的の１つである。
【００１４】
ＴＤＰ−４３は、細胞ストレスが生じた際に細胞質に転位置し、そこで細胞質封入体を形成する、核ＲＮＡ結合タンパク質である。次に、これらの封入体は、「ストレス顆粒」（ＳＧ）と呼ばれる可逆的タンパク質−ｍＲＮＡ凝集体と共に局在する（Anderson  P.およびKedersha,  N.（２００８年）Trends  Biochem  Sci  ３３巻：１４１〜１５０頁；Kedersha,  N.およびAnderson,  P.（２００２年）Biochem  Soc  Trans  ３０巻：９６３〜９６９頁；Lagier-Tourenne,  C.ら、（２０１０年）Hum  Mol  Genet  １９巻：Ｒ４６〜Ｒ６４頁）。多くのストレス誘導条件（例えば、亜ヒ酸塩処理、栄養欠乏）下では、ＴＤＰ−４３は、ＳＧと共に局在し得る。ＳＧベースの凝集の可逆的性質は、ＴＤＰ−４３封入体の形成と関連する病理および毒性を逆転させるために適用され得る生物学的経路を付与する。研究では、ＳＧ形成を阻害する薬剤が、ＴＤＰ−４３封入体の形成も阻害することが示されている（Liu-Yesucevitz,  L.ら、（２０１０年）PLoS  One  ５巻（１０号）：ｅ１３２５０頁）。ＴＤＰ−４３とストレス顆粒との関係は、この可逆的なＳＧプロセスを正常に調節する生理的経路を使用してＴＤＰ−４３封入体を分散させるための新規な手法を提供するので、重要である。ＴＤＰ−４３封入体の形成を調節するＳＧ経路の特定の要素を研究することによって、疾患の進行を遅延または停止させるための治療介入のための選択的手法を同定することができる。また、ストレス顆粒の生態は、共に神経変性に関連する自己貪食およびアポトーシスを調節する。したがって、ＴＤＰ−４３凝集を阻害する化合物は、神経変性を阻害する上である役割を果たすことができる。
【００１５】
化合物
したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2020503314.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、環Ａおよび環Ｂのそれぞれは、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されており、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−ＮＲＡＲＣ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、−ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＳ（Ｏ）ｘＲＥ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）ｘＲＥ、または−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲＡであり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ５で必要に応じて置換されており、または各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノもしくはニトロであり、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｒ４は、独立に、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＣもしくは−ＳＲＥであり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているか、または１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、１〜５個のＲ５で必要に応じて置換された環（例えば、５〜７員環）を形成するか、または２つのＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換された環（例えば、３〜７員環）を形成し、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノもしくはオキソであるか、または２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換された環（例えば、３〜７員環）を形成し、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤもしくはＲＥは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されているか、またはＲＡおよびＲＣは、それぞれが結合する原子と一緒になって、１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されたヘテロシクリル環を形成し、各Ｒ６は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノまたはニトロであり、ｎ、ｏ、およびｐのそれぞれは、独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｘは、０、１、または２である］。
【００１６】
一部の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化３】
2020503314.tif 000004
である。
【００１７】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、窒素含有ヘテロアリール（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジルまたはピリミジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化４】
2020503314.tif 000005
である。
【００１８】
一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾフランまたはアザベンゾフランである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化５】
2020503314.tif 000006
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい。
【００１９】
一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾオキサゾールである（例えば、
【化６】
2020503314.tif 000007
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００２０】
一部の実施形態では、環Ａは、イソオキサゾール（例えば、
【化７】
2020503314.tif 000008
）である。
【００２１】
一部の実施形態では、環Ａは、シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、３員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル（例えば、
【化８】
2020503314.tif 000009
）である。
【００２２】
一部の実施形態では、環Ａは、インダニルである（例えば、
【化９】
2020503314.tif 000010
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００２３】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニル（例えば、
【化１０】
2020503314.tif 000011
）である。
【００２４】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化１１】
2020503314.tif 000012
からなる群から選択され、ｎは、０、１、または２である。
【００２５】
一部の実施形態では、ｏは、０である。
【００２６】
一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ）、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、アジド、シクロプロピル、２−プロピニルオキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（４−エチニル）フェニル）、または−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【００２８】
一部の実施形態では、環Ｂは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、
【化１２】
2020503314.tif 000013
である。
【００２９】
一部の実施形態では、環Ｂは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロアリール（例えば、二環式窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリルまたはピロロピリジニル（pyrrolypyridinyl）である（例えば、
【化１３】
2020503314.tif 000014
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリル
【化１４】
2020503314.tif 000015
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００３０】
一部の実施形態では、環Ｂは、ベンゾイミダゾリル
【化１５】
2020503314.tif 000016
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００３１】
一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくはＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、またはＳ（Ｏ）ｘＲＥ（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３またはＯＣＦ３）である。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）である。一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立に、Ｈである。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｘである。一部の実施形態では、ｘは、１である。一部の実施形態では、ｘは、２である。一部の実施形態では、Ｘは、ＳＯ２である。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、または−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、１個または複数の炭素原子上で少なくとも１個の重水素で置換された−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨＤ−、−ＮＨＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＤ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＤ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＤ２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環、例えば、環Ａに縮合しているシクロペンチル環または環Ａに縮合しているピペリジニル環）を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているピペリジニル環を形成する。
【００４０】
一部の実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリル環（例えば、４員のヘテロシクリル、例えば、オキセタニル）を形成する。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【００４２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、もしくは（Ｉ−ｄ）の化合物
【化１６】
2020503314.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］。
【００４３】
一部の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１７】
2020503314.tif 000018
である。
【００４４】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、窒素含有ヘテロアリール（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジルまたはピリミジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１８】
2020503314.tif 000019
【化１９】
2020503314.tif 000020
である。一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾフランまたはアザベンゾフランである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２０】
2020503314.tif 000021
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい。
【００４５】
一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾオキサゾールである（例えば、
【化２１】
2020503314.tif 000022
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００４６】
一部の実施形態では、環Ａは、イソオキサゾール（例えば、
【化２２】
2020503314.tif 000023
）である。
【００４７】
一部の実施形態では、環Ａは、シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、３員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル（例えば、
【化２３】
2020503314.tif 000024
）である。
【００４８】
一部の実施形態では、環Ａは、インダニルである（例えば、
【化２４】
2020503314.tif 000025
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００４９】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、酸素含有ヘテロシクリルである。
【００５０】
一部の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニル（例えば、
【化２５】
2020503314.tif 000026
）である。
【００５１】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２６】
2020503314.tif 000027
からなる群から選択され、ｎは、０、１、または２である。
【００５２】
一部の実施形態では、ｏは、０である。
【００５３】
一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ）、アジド、シクロプロピル、２−プロピニルオキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（４−エチニル）フェニル）、または−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【００５５】
一部の実施形態では、環Ｂは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、
【化２７】
2020503314.tif 000028
である。
【００５６】
一部の実施形態では、環Ｂは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロアリール（例えば、二環式窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリルまたはピロロピリジニルである（例えば、
【化２８】
2020503314.tif 000029
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリル
【化２９】
2020503314.tif 000030
である（例えば、
【化３０】
2020503314.tif 000031
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。一部の実施形態では、環Ｂは、ベンゾイミダゾリル
【化３１】
2020503314.tif 000032
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００５７】
一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、またはＳ（Ｏ）ｘＲＥ（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３またはＯＣＦ３）である。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）である。一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立に、Ｈである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｘである。一部の実施形態では、ｘは、１である。一部の実施形態では、ｘは、２である。一部の実施形態では、Ｘは、ＳＯ２である。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、または−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、１個または複数の炭素原子上で少なくとも１個の重水素で置換された−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨＤ−、−ＮＨＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＤ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＤ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＤ２−）である。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環、例えば、環Ａに縮合しているシクロペンチル環または環Ａに縮合しているピペリジニル環）を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているピペリジニル環を形成する。
【００６５】
一部の実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリル環（例えば、４員のヘテロシクリル、例えば、オキセタニル）を形成する。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【００６７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物
【化３２】
2020503314.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｏ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］。
【００６８】
一部の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化３３】
2020503314.tif 000034
である。
【００６９】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、窒素含有ヘテロアリール（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジルまたはピリミジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化３４】
2020503314.tif 000035
である。
【００７０】
Ａは、ベンゾフランまたはアザベンゾフランである（例えば
【化３５】
2020503314.tif 000036
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００７１】
一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾオキサゾールである（例えば、
【化３６】
2020503314.tif 000037
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００７２】
一部の実施形態では、環Ａは、イソオキサゾール（例えば、
【化３７】
2020503314.tif 000038
）である。
【００７３】
一部の実施形態では、環Ａは、シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、３員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル（例えば、
【化３８】
2020503314.tif 000039
）である。
【００７４】
一部の実施形態では、環Ａは、インダニルである（例えば、
【化３９】
2020503314.tif 000040
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００７５】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニル（例えば、
【化４０】
2020503314.tif 000041
）である。
【００７６】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化４１】
2020503314.tif 000042
からなる群から選択され、ｎは、０、１、または２である。
【００７７】
一部の実施形態では、ｏは、０である。
【００７８】
一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ）、アジド、シクロプロピル、２−プロピニルオキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（４−エチニル）フェニル）、または−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【００８０】
一部の実施形態では、環Ｂは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、
【化４２】
2020503314.tif 000043
である。
【００８１】
一部の実施形態では、環Ｂは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロアリール（例えば、二環式窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリルまたはピロロピリジニルである（例えば、
【化４３】
2020503314.tif 000044
【化４４】
2020503314.tif 000045
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。一部の実施形態では、環Ｂは、インドリル
【化４５】
2020503314.tif 000046
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。一部の実施形態では、環Ｂは、ベンゾイミダゾリル
【化４６】
2020503314.tif 000047
であり、各Ｒ３基は、特定されない場合、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００８２】
一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、またはＳ（Ｏ）ｘＲＥ（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３またはＯＣＦ３）である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、または−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、１個または複数の炭素原子上で少なくとも１個の重水素で置換された−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨＤ−、−ＮＨＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＤ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＤ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＤ２である。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環、例えば、環Ａに縮合しているシクロペンチル環または環Ａに縮合しているピペリジニル環）を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているピペリジニル環を形成する。
【００８７】
一部の実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリル環（例えば、４員のヘテロシクリル、例えば、オキセタニル）を形成する。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【００８９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）、または式（Ｉ−ｈ）の化合物
【化４７】
2020503314.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩である［式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］。
【００９０】
一部の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化４８】
2020503314.tif 000049
である。
【００９１】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、窒素含有ヘテロアリール（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジルまたはピリミジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、
【化４９】
2020503314.tif 000050
である。Ａは、ベンゾフランまたはアザベンゾフランである（例えば、
【化５０】
2020503314.tif 000051
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００９２】
一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾオキサゾールである（例えば、
【化５１】
2020503314.tif 000052
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００９３】
一部の実施形態では、環Ａは、イソオキサゾール（例えば、
【化５２】
2020503314.tif 000053
）である。
【００９４】
一部の実施形態では、環Ａは、シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、３員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａは、シクロプロピル（例えば、
【化５３】
2020503314.tif 000054
）である。
【００９５】
一部の実施形態では、環Ａは、インダニルである（例えば、
【化５４】
2020503314.tif 000055
であり、各Ｒ１基は、５員環または６員環のいずれの上にあってもよい）。
【００９６】
一部の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、酸素含有ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニル（例えば、
【化５５】
2020503314.tif 000056
）である。
【００９７】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化５６】
2020503314.tif 000057
からなる群から選択され、ｎは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ）、アジド、シクロプロピル、２−プロピニルオキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（４−エチニル）フェニル）、または−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【００９９】
一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、またはＳ（Ｏ）ｘＲＥ（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３またはＯＣＦ３）である。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、または−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、１個または複数の炭素原子上で少なくとも１個の重水素で置換された−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨＤ−、−ＮＨＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＤ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＤ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＤ２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環、例えば、環Ａに縮合しているシクロペンチル環または環Ａに縮合しているピペリジニル環）を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているピペリジニル環を形成する。
【０１０４】
一部の実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリル環（例えば、４員のヘテロシクリル、例えば、オキセタニル）を形成する。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【０１０６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）、式（Ｉ−ｊ）、または式（Ｉ−ｋ）の化合物
【化５７】
2020503314.tif 000058
【化５８】
2020503314.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りである］。
【０１０７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｌ）の化合物
【化５９】
2020503314.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りであり、
Ｌ３は、−Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル−であり、
環Ｃは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］。
【０１０８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｍ）の化合物
【化６０】
2020503314.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｐ、およびその部分変数は、先行する請求項のいずれかに記載される通りであり、
Ｌ３は、−Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアルキル−である］。
【０１０９】
一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ）、アジド、シクロプロピル、２−プロピニルオキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（４−エチニル）フェニル）、または−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０１１１】
一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、またはＳ（Ｏ）ｘＲＥ（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲＢ（例えば、−ＯＣＨ３またはＯＣＦ３）である。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−であり、そのそれぞれは、１〜５個のＲ４で必要に応じて置換されている。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、もしくは−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）または−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−、または−ＮＨＣ（Ｒ４）２−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−）である。一部の実施形態では、Ｌ１は、１個または複数の炭素原子上で少なくとも１個の重水素で置換された−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨＤ−、−ＮＨＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＤ２−、−ＮＨＣＤ２ＣＤ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＤ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＤ２−）である。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａと共に、環（例えば、５〜７員環、例えば、環Ａに縮合しているシクロペンチル環または環Ａに縮合しているピペリジニル環）を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているシクロペンチル環を形成する。一部の実施形態では、１つのＲ４は、それが結合する原子と一緒になって、環Ａに縮合しているピペリジニル環を形成する。
【０１１６】
一部の実施形態では、２つのＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクリル環（例えば、４員のヘテロシクリル、例えば、オキセタニル）を形成する。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【０１１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、または（Ｉ−ｍ）の化合物）は、図１に記載される化合物である。
【０１１９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化６１】
2020503314.tif 000062
【化６２】
2020503314.tif 000063
【化６３】
2020503314.tif 000064
からなる群から選択される。
【０１２０】
重水素化化合物
一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物（例えば、式（Ｉ）のいくつかの化合物）は、重水素が濃縮されている。
【０１２１】
重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な非放射性同位体であり、原子量が２．０１４４である。水素は、同位体１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として自然に生じる。重水素の天然存在度は、０．０１５％である。当業者は、Ｈ原子を有するあらゆる化合物において、Ｈ原子が実際はＨおよびＤの混合物であり、約０．０１５％がＤであると認識している。したがって、天然存在度０．０１５％を超えて濃縮されているレベルの重水素を有する化合物は非自然であり、その結果、濃縮されていないそれらの対応物よりも新規であるとみなされるべきである。
【０１２２】
化合物の代謝特性に対する重水素修飾の効果は、重水素原子が公知の代謝部位に取り込まれるとしても、予測不可能である。当業者は、その代謝率が、重水素化されていないその対応物の代謝率と異なるかどうか、およびどのように異なるかを、単に重水素化化合物を実際に調製し、試験することによって決定することができる。例えば、Fukutoら（J.  Med.  Chem.  １９９１年、３４巻、２８７１〜７６頁）を参照されたい。多くの化合物は、代謝可能な複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位、およびもしあれば代謝に対する効果を知るために必要な重水素化度は、化合物ごとに異なることになる。
【０１２３】
別段指定されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また別段指定されない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素」として具体的に指定される場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度よりも少なくとも３０００倍高い存在度で重水素を有すると理解される（すなわち、「Ｄ」または「重水素」という用語は、重水素が少なくとも４５％取り込まれていることを示す）。
【０１２４】
「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物における特定の位置にあるＤの同位体存在度と、その同位体の自然に生じる存在度との比を意味する。
【０１２５】
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）中に存在する重水素の量の増大は、「重水素濃縮」と呼ばれ、このような化合物は、「重水素が濃縮されている」化合物と呼ばれる。具体的に記載されていない場合、濃縮百分率は、化合物中に存在する重水素の百分率を指す。
【０１２６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物上の潜在的な重水素化部位と指定される部位に存在する重水素ごとに、少なくとも３５００（５２．５．％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。重水素化部位として指定される部位に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、重水素化された他の部位とは独立であると理解される。例えば、化合物上に２つの重水素化部位が存在する場合、一方の部位は、５２．５％が重水素化されていてよく、他方の部位は、７５％が重水素化されていてよい。得られる化合物は、同位体濃縮係数が少なくとも３５００（５２．５％）である化合物とみなすことができる。
【０１２７】
重水素の天然存在度は約０．０１５％なので、わずかな百分率の自然に生じる式（Ｉ）の化合物は、１個の重水素が存在する、自然に生じる一化合物を有すると予測され得る。
【０１２８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、自然に生じる式（Ｉ）の化合物中に存在する重水素濃縮の量よりも多い量の重水素濃縮を含む。
【０１２９】
存在する重水素の量に与えられるすべての百分率は、モル百分率である。
【０１３０】
実験室において、実験室規模の量（例えば、ミリグラムまたはそれよりも多い）の化合物の任意の一方の部位で１００％の重水素化を達成することは困難な場合がある。１００％の重水素化が記載されているか、または重水素原子が具体的に構造で示されている場合、わずかな百分率の水素がまだ存在し得ると想定される。重水素濃縮は、プロトンを重水素で置き換えることによって、または分子を濃縮された出発材料で合成することによって達成することができる。
【０１３１】
使用方法
別の態様では、本発明は、ストレス顆粒形成をモジュレートする方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ストレス顆粒形成が阻害される。一部の実施形態では、ストレス顆粒が脱凝集される。一部の実施形態では、ストレス顆粒形成が刺激される。
【０１３２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ストレス顆粒の形成を阻害する。式（Ｉ）の化合物は、ストレス顆粒の形成を、対照に対して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％（すなわち、完全な阻害）、阻害することができる。
【０１３３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ストレス顆粒を脱凝集する。式（Ｉ）の化合物は、ストレス顆粒を、対照に対して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％（すなわち、完全な分散）、分散または脱凝集することができる。
【０１３４】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）、Ｔ細胞細胞内抗原１（ＴＩＡ−１）、ＴＩＡ１細胞傷害性顆粒関連ＲＮＡ結合タンパク質様１（ＴＩＡＲ、ＴＩＡＬ１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質１（Ｇ３ＢＰ−１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質２（Ｇ３ＢＰ−２）、トリステトラプロリン（ＴＴＰ、ＺＦＰ３６）、肉腫における融合（fused  in  sarcoma）（ＦＵＳ）、または脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ、ＦＭＲ１）を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）、Ｔ細胞細胞内抗原１（ＴＩＡ−１）、ＴＩＡ１細胞傷害性顆粒関連ＲＮＡ結合タンパク質様１（ＴＩＡＲ、ＴＩＡＬ１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質１（Ｇ３ＢＰ−１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質２（Ｇ３ＢＰ−２）、肉腫における融合（ＦＵＳ）、または脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ、ＦＭＲ１）を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）、Ｔ細胞細胞内抗原１（ＴＩＡ−１）、ＴＩＡ１細胞傷害性顆粒関連ＲＮＡ結合タンパク質様１（ＴＩＡＲ、ＴＩＡＬ１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質１（Ｇ３ＢＰ−１）、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質２（Ｇ３ＢＰ−２）、または肉腫における融合（ＦＵＳ）を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）を含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、Ｔ細胞細胞内抗原１（ＴＩＡ−１）を含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ＴＩＡ−１細胞傷害性顆粒関連ＲＮＡ結合タンパク質様１（ＴＩＡＲ、ＴＩＡＬ１）を含む。
【０１４０】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質１（Ｇ３ＢＰ−１）を含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質結合タンパク質２（Ｇ３ＢＰ−２）を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、トリステトラプロリン（ＴＴＰ、ＺＦＰ３６）を含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、肉腫における融合（ＦＵＳ）を含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ、ＦＭＲ１）を含む。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、ＴＤＰ−４３封入体の形成をモジュレートする方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＴＤＰ−４３封入体の形成が阻害される。一部の実施形態では、ＴＤＰ−４３封入体が脱凝集される。一部の実施形態では、ＴＤＰ−４３封入体の形成が刺激される。
【０１４６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３封入体の形成を阻害する。式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３封入体の形成を、対照に対して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％（すなわち、完全な阻害）、阻害することができる。
【０１４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３封入体を脱凝集する。式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３封入体を、対照に対して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％（すなわち、完全な分散）、分散または脱凝集することができる。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、方法は、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染に罹患している対象において実施される。
【０１５０】
一部の実施形態では、方法は、神経変性疾患または障害に罹患している対象において実施される。一部の実施形態では、方法は、筋骨格疾患または障害に罹患している対象において実施される。一部の実施形態では、方法は、がんに罹患している対象において実施される。一部の実施形態では、方法は、眼科疾患または障害（例えば、網膜疾患または障害）に罹患している対象において実施される。一部の実施形態では、方法は、１つまたは複数のウイルス感染に罹患している対象において実施される。
【０１５１】
一部の実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、線虫である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１５２】
一部の実施形態では、方法はさらに、式（Ｉ）の化合物の投与の前に、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、またはウイルス感染を有する対象を診断するステップを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、式（Ｉ）の化合物の投与の前に、神経変性疾患または障害を有する対象を診断するステップを含む。
【０１５３】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＬＤ−Ｕ、プログラニュリン（progranulin）タンパク質またはタウタンパク質の変異によって引き起こされたＦＴＤ（例えば、プログラニュリン欠損ＦＴＬＤ）、封入体ミオパチーを伴う前頭側頭認知症（ＩＢＭＰＦＤ）、運動ニューロン疾患を伴う前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ハンチントン舞踏病、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウシ海綿状脳症、クールー病、およびスクレイピー）、レビー小体病、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、ポリグルタミン（ポリＱ）リピート病、トリヌクレオチドリピート病、大脳変性疾患、初老期認知症、老年性認知症、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、仮性球麻痺（psuedobulbar  palsy）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、原発性側索硬化症、ピック病、原発性進行性失語症、皮質基底核認知症、ＨＩＶ関連認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、レビー小体認知症、ダウン症候群、多系統萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ、例えば、ＳＭＡタイプＩ（例えば、ウエルドニッヒ−ホフマン病）、ＳＭＡタイプＩＩ、ＳＭＡタイプＩＩＩ（例えば、クーゲルベルグ−ウェランダー疾患）、および関節拘縮症を伴う先天性ＳＭＡ）、進行性球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄小脳失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＡＮＫ）、脊髄変性疾患／運動ニューロン変性疾患、上位運動ニューロン障害、下位運動ニューロン障害、加齢性障害および認知症、ハラーホルデン−スパッツ症候群、脳梗塞、脳外傷、慢性外傷性脳症、一過性脳虚血発作、リティコ−ボディグ病（Lytigo-bodig）（筋萎縮性側索硬化症−パーキンソニズム認知症）、グアム−パーキンソニズム認知症、海馬硬化症、大脳皮質基底核変性症、アレキサンダー病、アプラー（Apler）病、クラッベ病、神経ボレリア症、神経梅毒、サンドホフ病、テイ−サックス病、シルダー病、バッテン病、コケイン症候群、カーンズ−セイヤー症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群および他の伝達性海綿状脳症、遺伝性痙性対麻痺、リー症候群、脱髄性疾患、神経セロイドリポフスチン症、てんかん、振戦、うつ病、躁病、不安症および不安障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、致死性家族性不眠症）、急性脳傷害（例えば、脳卒中、頭部損傷）、自閉症、ＴＤＰ−４３の異常発現およびタンパク質恒常性の変化に関する他の疾患または障害、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１５４】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＬＤ−Ｕ、プログラニュリンタンパク質またはタウタンパク質の変異によって引き起こされたＦＴＤ（例えば、プログラニュリン欠損ＦＴＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、老年性認知症、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、原発性進行性失語症、皮質基底核認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、レビー小体認知症、ダウン症候群、多系統萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症、脊髄変性疾患／運動ニューロン変性疾患、ハラーホルデン−スパッツ症候群、脳梗塞、脳外傷、慢性外傷性脳症、一過性脳虚血発作、リティコ−ボディグ病（筋萎縮性側索硬化症−パーキンソニズム認知症）、海馬硬化症、大脳皮質基底核変性症、アレキサンダー病、コケイン症候群、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１５５】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。
【０１５６】
一部の実施形態では、筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（例えば、ＦＳＨＤ１またはＦＳＨＤ２）、フリードライヒ運動失調症（Freidrich’s  ataxia）、進行性筋萎縮（ＰＭＡ）、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、多発性硬化症、封入体ミオパチー、封入体筋炎（例えば、孤発性封入体筋炎）、ポリオ後筋萎縮症（ＰＰＭＡ）、運動ニューロン疾患、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋肉減少症（sacropenia）、多巣性運動ニューロパチー、炎症性ミオパチー、麻痺、ならびにＴＤＰ−４３の異常発現およびタンパク質恒常性の変化に関する他の疾患または障害からなる群から選択される。
【０１５７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、前記筋骨格疾患、例えば、脊柱後弯、低血圧、下垂足、運動機能障害、筋力低下、筋萎縮症、ニューロン喪失、こむら返り、歩行の変化もしくは異常、ジストニア、アストロサイト増加（例えば、脊髄におけるアストロサイト増加）、肝疾患、呼吸器疾患もしくは呼吸不全、炎症、頭痛、および疼痛（例えば、背部痛、頸部疼痛、下肢痛、もしくは炎症性疼痛）によって引き起こされるか、またはそれらに関する症状を防止あるいは処置するために使用することができる。
【０１５８】
一部の実施形態では、がんは、乳がん、黒色腫、副腎がん、胆道がん、膀胱がん（bladder  cancer）、脳または中枢神経系がん、気管支がん、芽細胞腫、癌腫、軟骨肉腫、口腔または咽頭のがん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化管がん、膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、非小細胞肺がん、眼科がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、末梢神経系がん、前立腺がん、肉腫、唾液腺がん、小腸または虫垂がん、小細胞肺がん、扁平細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん（urinary  bladder  cancer）、子宮または子宮内膜がん、外陰部がん、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、がんは、芽細胞腫、癌腫、膠芽腫、肝癌、リンパ腫、白血病、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１６０】
一部の実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫から選択される。一部の実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性（modal）辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞白血病、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）ならびにＴ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（例えば、くすぶり型成人Ｔ細胞リンパ腫、慢性成人Ｔ細胞リンパ腫、急性成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫性成人Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性天然キラーＴ細胞リンパ腫鼻型（ＥＮＫＬ）、腸症関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）（例えば、Ｉ型ＥＡＴＬおよびＩＩ型ＥＡＴＬ）、および退形成大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ））からなる群から選択される非ホジキンリンパ腫である。
【０１６１】
一部の実施形態では、眼科疾患または障害（例えば、網膜疾患または障害）は、黄斑変性症（例えば、加齢性黄斑変性症）、糖尿病網膜症、ヒストプラスマ症、黄斑円孔、黄斑パッカー、ビエッティ結晶性ジストロフィー、網膜剥離、網膜菲薄化、網膜芽細胞腫、早産児の網膜症、アッシャー症候群、硝子体剥離、レフサム病、網膜色素変性症、オンコセルカ症、全脈絡膜萎縮、レーバー先天黒内障、網膜分離症（例えば、若年性網膜分離症）、シュタルガルト病、眼筋麻痺等から選択される。
【０１６２】
一部の実施形態では、眼科疾患または障害（例えば、網膜疾患または障害）は、黄斑変性症（例えば、加齢性黄斑変性症）、糖尿病網膜症、ヒストプラスマ症、黄斑円孔、黄斑パッカー、ビエッティ結晶性ジストロフィー、網膜芽細胞腫、早産児の網膜症、アッシャー症候群、レフサム病、網膜色素変性症、オンコセルカ症、全脈絡膜萎縮、レーバー先天黒内障、網膜分離症（例えば、若年性網膜分離症）、シュタルガルト病等から選択される。
【０１６３】
一部の実施形態では、ウイルス感染は、ウエストナイルウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルスＡ、肝炎ウイルスＢ、肝炎ウイルスＣ、インフルエンザウイルス、水疱、トリインフルエンザウイルス、痘瘡、ポリオウイルス、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、エボラウイルス、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。
【０１６４】
一部の実施形態では、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルスＡ、肝炎ウイルスＢ、肝炎ウイルスＣ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、エボラウイルス、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。
【０１６５】
一部の実施形態では、ウイルス感染は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２である。
【０１６６】
一部の実施形態では、神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害（例えば、網膜疾患もしくは障害）、および／またはウイルス感染の病理は、ストレス顆粒を含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、疾患または障害の病理は、ストレス顆粒を含む。ストレス顆粒を含むとは、対象における細胞内のストレス顆粒の数が、対照および／もしくは健康な対象に対して、または前記疾患もしくは障害の発症前に対して変化することを意味する。ストレス顆粒が取り込まれる例示的な疾患および障害病理としては、これらに限定されないが、神経変性疾患、筋骨格疾患、がん、眼科疾患（例えば、網膜疾患）、およびウイルス感染が挙げられる。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、対象の神経変性疾患、筋骨格疾患、がん、眼科疾患（例えば、網膜疾患）、またはウイルス感染を診断する方法であって、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象の神経変性疾患を診断する方法であって、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。式（Ｉ）の化合物を診断において使用する場合、標識を用いて修飾することができる。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、ストレス顆粒をモジュレートする方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。
【０１７０】
別の態様では、本発明は、ＴＤＰ−４３封入体の形成をモジュレートする方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＴＤＰ−４３は、誘導的に発現される。一部の実施形態では、細胞株は、神経細胞株である。
【０１７１】
一部の実施形態では、細胞は、生理化学的ストレッサーで処理される。一部の実施形態では、物理化学的ストレッサーは、亜ヒ酸塩、栄養欠乏、熱ショック、浸透圧ショック、ウイルス、遺伝毒性ストレス、放射線、酸化ストレス、酸化ストレス、ミトコンドリア阻害剤、および小胞体（endoplasmic  reticular）ストレッサーから選択される。一部の実施形態では、物理化学的ストレッサーは、紫外線またはＸ線放射線である。一部の実施形態では、物理化学的ストレッサーは、ＦｅＣｌ２またはＣｕＣｌ２および過酸化物によって誘導された酸化ストレスである。
【０１７２】
さらに別の態様では、本発明は、ＴＤＰ−４３凝集のモジュレーターをスクリーニングする方法であって、式（Ｉ）の化合物を、ＴＤＰ−４３を発現し、自然発生的封入体を生じる細胞と接触させることを含む、方法を提供する。
【０１７３】
一部の実施形態では、ストレス顆粒は、ＴＤＰ−４３を含み、すなわちＴＤＰ−４３封入体である。したがって、一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３封入体のモジュレーターである。
【０１７４】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１７５】
一部の実施形態では、方法はさらに、前記投与の開始前に神経変性疾患もしくは障害、筋骨格疾患もしくは障害、がん、眼科疾患もしくは障害、またはウイルス感染を有する対象を診断するステップを含む。一部の実施形態では、前記神経変性疾患または障害、前記筋骨格疾患または障害、前記がん、前記眼科疾患または障害、および前記ウイルス感染の病理は、ストレス顆粒を含む。一部の実施形態では、前記神経変性疾患、前記筋骨格疾患または障害、前記がん、前記眼科疾患または障害、および前記ウイルス感染の病理は、ＴＤＰ−４３封入体を含む。
【０１７６】
ＴＤＰ−４３および他のＲＮＡ−結合タンパク質は、核および細胞質の両方において、例えば、シナプス、軸索、樹状突起または細胞体におけるｍＲＮＡのスプライシング、ｍＲＮＡイントロンの切断、ｍＲＮＡの非翻訳領域の切断、またはタンパク質翻訳の修飾によって、ｍＲＮＡをプロセシングするように機能する。したがって、ＴＤＰ−４３に類似の方式で、またはｍＲＮＡのプロセシングによって機能する他のタンパク質を標的とすることも、疾患から生じる神経変性を防止し、処置するのに有益となり得る。例えば、脆弱Ｘ精神遅滞１（ＦＭＲＰ）タンパク質は、正常な認知発達にとって必須である（Nakamoto,  M.ら、（２００７年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １０４巻：１５５３７〜１５５４２頁）。ＴＤＰ−４３機能に影響を及ぼすシグナル伝達系も、このタンパク質に影響を及ぼし、したがって認知機能を改善することができる。このことは、特に、ニューロンが連絡するところのシナプスにおいて重要となり得る。理論に拘泥するものではないが、式（Ｉ）の化合物が標的とするシグナル伝達系は、神経変性またはメンタルヘルス疾病（例えば、統合失調症）においてある役割を果たすこれらのプロセスも修正し得る。
【０１７７】
細胞ストレス応答は、Ｕ字型曲線に従う。多くの神経変性疾患において観測されるものなどのこの経路の過剰誘導は、細胞にとって有害となり得る。しかし、この経路の刺激の低下は、例えば脳卒中などの急性ストレスの場合にも細胞にとって有害となり得る。したがって、ある疾患に適した作用は、ストレス顆粒形成の阻害であり、他の疾患については、ストレス顆粒形成の刺激が有益である。
【０１７８】
一部の実施形態では、ストレス顆粒におけるＴＤＰ−４３タンパク質は、野生型またはＴＤＰ−４３の変異型であってよい。一部の実施形態では、ＴＤＰ−４３の変異型は、例えば、ＴＤＰ−４３の野生型配列に対して、アミノ酸付加、欠失、または置換を含む。一部の実施形態では、ＴＤＰ−４３の変異型は、野生型配列に対して、アミノ酸置換、例えば、Ｇ２９４Ａ、Ａ１３５Ｔ、Ｑ３３１Ｋ、またはＱ３４３Ｒ置換を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒におけるＴＤＰ−４３タンパク質は、翻訳後修飾、例えば、アミノ酸側鎖のリン酸化、例えば、Ｔ１０３、Ｓ１０４、Ｓ４０９、またはＳ４１０を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒におけるＴＤＰ−４３タンパク質の翻訳後修飾は、本発明の化合物を用いる処置によってモジュレートすることができる。
【０１７９】
処置方法
神経変性疾患：理論に拘泥するものではないが、式（Ｉ）の化合物は、病理がストレス顆粒を含む神経変性疾病の進行を遅延させるために使用することができる。このような疾病には、ＡＬＳおよび前頭側頭認知症が含まれ、この場合、ＴＤＰ−４３は、蓄積して病理を形成する主なタンパク質である。この群には、アルツハイマー病およびＦＴＬＤ−Ｕも含まれ、この場合、ＴＤＰ−４３および他のストレス顆粒タンパク質は、タウ病理と共に局在する。式（Ｉ）の化合物などのＴＤＰ−４３封入体のモジュレーターは、ストレス顆粒形成のシグナルを送る酵素（例えば、ｅＩＦ２ａをリン酸化する３種の酵素：ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２およびＨＲＩ）を遮断するように作用し得るので、式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３を含まない場合があるストレス顆粒を逆転することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、病理がストレス顆粒を含む神経変性疾患および障害、例えばハンチントン舞踏病およびクロイツフェルト−ヤコブ病の処置のために使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、ＴＤＰ−４３多系統タンパク質症を伴う神経変性疾患および障害の処置のために使用することもできる。
【０１８０】
「神経変性疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、ニューロンの損失または変性によって特徴付けられる神経疾患を指す。「神経変性疾患」という用語には、遺伝的因子の関与、または異常なタンパク質蓄積等に起因するニューロンの細胞死（アポトーシス）によって引き起こされた疾患が含まれる。さらに、神経変性疾患には、神経変性運動障害、ならびに記憶喪失および／または認知症に関する神経変性状態が含まれる。神経変性疾患には、タウオパチーおよび□−シヌクレイン病（synucleopathies）が含まれる。例示的な神経変性疾患としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＬＤ−Ｕ、プログラニュリンタンパク質またはタウタンパク質の変異によって引き起こされたＦＴＤ（例えば、プログラニュリン欠損ＦＴＬＤ）、封入体ミオパチーを伴う前頭側頭認知症（ＩＢＭＰＦＤ）、運動ニューロン疾患を伴う前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ハンチントン舞踏病、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウシ海綿状脳症、クールー病、またはスクレイピー）、レビー小体病、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、ポリグルタミン（ポリＱ）リピート病、トリヌクレオチドリピート病、大脳変性疾患、初老期認知症、老年性認知症、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、仮性球麻痺、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、原発性側索硬化症、ピック病、原発性進行性失語症、皮質基底核認知症、ＨＩＶ関連認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、レビー小体認知症、ダウン症候群、多系統萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ、例えば、ＳＭＡタイプＩ（例えば、ウエルドニッヒ−ホフマン病）、ＳＭＡタイプＩＩ、ＳＭＡタイプＩＩＩ（例えば、クーゲルベルグ−ウェランダー疾患）、および関節拘縮症を伴う先天性ＳＭＡ）、進行性球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄小脳失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＡＮＫ）、脊髄変性疾患／運動ニューロン変性疾患、上位運動ニューロン障害、下位運動ニューロン障害、加齢性障害および認知症、ハラーホルデン−スパッツ症候群、リティコ−ボディグ病（筋萎縮性側索硬化症−パーキンソニズム認知症）、グアム−パーキンソニズム認知症、海馬硬化症、大脳皮質基底核変性症、アレキサンダー病、アプラー病、クラッベ病、神経ボレリア症、神経梅毒、サンドホフ病、シルダー病、バッテン病、コケイン症候群、カーンズ−セイヤー症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、遺伝性痙性対麻痺、リー症候群、脱髄性疾患、てんかん、振戦、うつ病、躁病、不安症および不安障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、致死性家族性不眠症）、急性脳傷害（例えば、脳卒中、頭部損傷）、ならびに自閉症が挙げられる。本明細書で使用される場合、「□−シヌクレイン病（synucleopathy）」という用語は、脳内の神経細胞への□−シヌクレインまたは異常な□−シヌクレインの凝集を伴う神経変性障害または疾患を指す（Ostrerova,  N.ら、（１９９９年）J  Neurosci  １９巻：５７８２：５７９１頁；Rideout,  H.J.ら、（２００４年）J  Biol  Chem  ２７９巻：４６９１５〜４６９２０頁）。□−シヌクレイン病には、これらに限定されないが、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、レビー小体認知症、ピック病、ダウン症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性（amylotrophic）側索硬化症（ＡＬＳ）、ハラーホルデン−スパッツ症候群等が含まれる。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、「タウオパチー」という用語は、脳内のタウタンパク質の病理学的凝集と関連する神経変性疾患を指す。タウオパチーには、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、進行性核上性麻痺、前頭側頭認知症、前頭側頭葉変性症、またはピック複合が含まれる。
【０１８２】
筋骨格疾患：本明細書で定義される筋骨格疾患および障害は、筋肉、靱帯、腱および関節、ならびにそれらを支える骨格構造に影響を及ぼす状態である。理論に拘泥するものではないが、ＤＵＸ４の全長アイソフォームなどのある特定のタンパク質の異常発現は、タンパク質代謝回転を阻害し、骨格筋細胞における不溶性ＴＤＰ−４３を含めた細胞傷害性タンパク質の発現および凝集を増大することが示されている（Homma,  S.ら、Ann  Clin  Transl  Neurol（２０１５年）２巻：１５１〜１６６頁）。したがって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物は、筋骨格疾患、例えば、筋細胞または運動ニューロンの、例えば核、細胞質、もしくは細胞体にＴＤＰ−４３および他のストレス顆粒タンパク質を蓄積させる筋骨格疾患を防止あるいは処置するために使用することができる。例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（例えば、ＦＳＨＤ１またはＦＳＨＤ２）、フリードライヒ運動失調症、進行性筋萎縮（ＰＭＡ）、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、多発性硬化症、封入体ミオパチー、封入体筋炎（例えば、孤発性封入体筋炎）、ポリオ後筋萎縮症（ＰＰＭＡ）、運動ニューロン疾患、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋肉減少症、痙縮、多巣性運動ニューロパチー、炎症性ミオパチー、麻痺、ならびにＴＤＰ−４３の異常発現およびタンパク質恒常性の変化に関する他の疾患または障害が挙げられる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、前記筋骨格疾患、例えば、脊柱後弯、低血圧、下垂足、運動機能障害、筋力低下、筋萎縮症、ニューロン喪失、こむら返り、歩行の変化もしくは異常、ジストニア、アストロサイト増加（例えば、脊髄におけるアストロサイト増加）、肝疾患、炎症、頭痛、疼痛（例えば、背部痛、頸部疼痛、下肢痛、炎症性疼痛）等によって引き起こされるか、またはそれらに関する症状を防止あるいは処置するために使用することができる。一部の実施形態では、筋骨格疾患または筋骨格疾患の症状は、神経変性疾患または神経変性疾患の症状と重複している場合がある。
【０１８３】
がん：がん細胞は、細胞ストレス応答の異なる要素を活性化することによって、低酸素環境で急速に成長する。研究者によって、ストレス応答の異なる要素を標的とする薬物が抗悪性腫瘍性となり得ることが示されている。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲを遮断し、自己貪食を上方調節し、一部のタイプの腫瘍を阻害する。ベルケイド（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａ）などのプロテアソーム阻害剤は、一部のがんを処置するために使用される。１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）などのＨＳＰ９０阻害剤は、現在、がんの臨床試験中である。理論に拘泥するものではないが、近年、ＲＮＡプロセシングおよび転写因子シグナル伝達におけるＴＤＰ−４３の役割への理解が深まってきたので、式（Ｉ）の化合物は、がんの処置のために使用することもできる（Lagier-Tourenne,  C.ら、（２０１０年）Hum  Mol  Genet  １９巻：Ｒ４６〜Ｒ６４頁；Ayala,  Y.  M.ら、（２００８年）Proc  Natl  Acad  Sci  U.S.A.  １０５巻（１０号）：３７８５〜３７８９頁）。さらに、ＴＤＰ−４３モジュレーターは、１つまたは複数のがん治療、例えば化学療法および放射線治療と組み合わせることができる。
【０１８４】
対象の「がん」は、がんを引き起こす細胞に典型的な、細胞が有している特徴、例えば制御の効かない増殖、不死、転移潜在可能性、急速な成長および増殖速度、ならびにある特定の特徴的な形態学的特色の存在を指す。がん細胞は、しばしば腫瘍の形態をとるが、このような細胞は、動物体内で単独で存在する場合があり、または白血病細胞などの非腫瘍がん細胞であり得る。一部の環境において、がん細胞は、腫瘍の形態をとり、このような細胞は、動物体内に局所的に存在するか、または独立な細胞、例えば白血病細胞として血流を循環している場合がある。がんの例としては、これらに限定されないが、乳がん、黒色腫、副腎がん、胆道がん、膀胱がん（bladder  cancer）、脳または中枢神経系がん、気管支がん、芽細胞腫、癌腫、軟骨肉腫、口腔または咽頭のがん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化管がん、膠芽腫、肝癌、肝細胞癌、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、非小細胞肺がん、眼科がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、末梢神経系がん、前立腺がん、肉腫、唾液腺がん、小腸または虫垂がん、小細胞肺がん、扁平細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、膀胱がん（urinary  bladder  cancer）、子宮または子宮内膜がん、外陰部がん等が挙げられる。
【０１８５】
他の例示的ながんとしては、これらに限定されないが、ＡＣＴＨ生成腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質のがん、膀胱がん（bladder  cancer）、脳がん、乳がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、食道がん、ユーイング肉腫、胆嚢がん、有毛細胞白血病、頭部および頸部癌、眼科がん、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞および／または非小細胞）、悪性腹水、悪性胸水、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣がん、卵巣（胚細胞）がん、前立腺がん、膵臓がん、陰茎がん、網膜芽細胞腫、皮膚がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、絨毛性新生物、子宮がん、腟がん、外陰のがん、ウィルムス腫瘍等が挙げられる。
【０１８６】
例示的なリンパ腫としては、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が挙げられる。非ホジキンリンパ腫のさらなる例としては、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞白血病、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）ならびにＴ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（例えば、くすぶり型成人Ｔ細胞リンパ腫、慢性成人Ｔ細胞リンパ腫、急性成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫性成人Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性天然キラーＴ細胞リンパ腫鼻型（ＥＮＫＬ）、腸症関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）（例えば、Ｉ型ＥＡＴＬおよびＩＩ型ＥＡＴＬ）、および退形成大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ））が挙げられる。
【０１８７】
眼科疾患：本明細書で定義される眼科疾患および障害（例えば、網膜疾患および障害）は、網膜および目の他の部分に影響を及ぼし、視覚障害および失明に寄与するおそれがある。いくつかの眼科疾患（例えば、網膜疾患）は、目の細胞、例えば網膜細胞および近くの組織内またはそれらの間へのタンパク質封入体およびストレス顆粒の蓄積によって特徴付けられる。さらに、眼科疾患（例えば、網膜疾患）はまた、神経変性（neurogenerative）疾患、例えばＡＬＳおよびＦＴＤの症状またはその前駆状態であり得る（Ward,  M.E.ら、（２０１４年）J  Exp  Med  ２１１巻（１０号）：１９３７頁）。したがって、式（Ｉ）の化合物を含めた、タンパク質封入体およびストレス顆粒の形成を阻害することができる化合物の使用は、眼科疾患（例えば、網膜疾患）の防止または処置において重要な役割を果たすことができる。
【０１８８】
例示的な眼科疾患（例えば、網膜疾患）としては、これらに限定されないが、黄斑変性症（例えば、加齢性黄斑変性症）、糖尿病網膜症、ヒストプラスマ症、黄斑円孔、黄斑パッカー、ビエッティ結晶性ジストロフィー、網膜剥離、網膜菲薄化、網膜芽細胞腫、早産児の網膜症、アッシャー症候群、硝子体剥離、レフサム病、網膜色素変性症、オンコセルカ症、全脈絡膜萎縮、レーバー先天黒内障、網膜分離症（例えば、若年性網膜分離症）、シュタルガルト病、眼筋麻痺等が挙げられる。
【０１８９】
ウイルス感染：ストレス顆粒は、ウイルス感染がしばしば細胞再生機構をウイルスタンパク質の生成に向かわせるので、ウイルス疾病中にしばしば形成される。この場合、ストレス顆粒の阻害剤は、ウイルス機能を妨害するのに有用となり得る。他のウイルスは、ＳＧ形成を阻害して、細胞がストレス応答を動員しないようにするように見える。このような場合、ストレス顆粒の誘導物質は、ウイルス活性を妨害し、ウイルス感染と戦う助けとなり得る（例えば、サルブリナール、ｅＩＦ２ａホスファターゼ阻害剤およびストレス顆粒誘導物質）。ＳＧの生態について研究されてきた２種のウイルスには、ウエストナイルウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）が含まれる（Emara,  M.E.およびBrinton,  M.  A.（２００７年）Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  １０４巻（２１号）：９０４１〜９０４６頁）。したがって、式（Ｉ）の化合物を含めた、タンパク質封入体およびストレス顆粒の形成を阻害することができる化合物の使用は、ウイルス感染の防止および／または処置のために有用となり得る。
【０１９０】
例示的なウイルスとしては、これらに限定されないが、ウエストナイルウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、水疱、トリインフルエンザウイルス、痘瘡、ポリオウイルス、ＨＩＶ、エボラウイルス等が挙げられる。
【０１９１】
定義
別段記載されない限り、または文脈から暗に示されない限り、以下の用語および句は、以下に提供される意味を含む。別段明確に記載されない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および句は、それが関与する技術分野においてその用語または句が獲得している意味を排除しない。本発明の範囲は、特許請求の範囲のみによって制限されるので、これらの定義は、特定の実施形態を説明する助けにするために提供され、特許請求される本発明を制限することを企図しない。さらに、文脈によって別段必要とされない限り、単数の用語は、複数物を含むものとし、複数の用語は、単数を含むものとする。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「化合物」および「薬剤」という用語は、本発明の阻害剤／アンタゴニスト／アゴニストを指すために交換可能に使用される。ある特定の実施形態では、化合物は、例えば、７５００ａｍｕ未満、好ましくは５０００ａｍｕ未満、さらにより好ましくは２０００、１５００、１０００、７５０、６００、または５００ａｍｕ未満の分子量を有する、有機または無機小分子である。ある特定の実施形態では、あるクラスの有機または無機小分子は、非ペプチジル性であり、例えば、ペプチドおよび／または糖類連結を２つ、１つ含有するか、または含有していない。
【０１９３】
別段指定されない限り、本明細書で使用される成分の量または反応条件を表すあらゆる数は、すべての場合において「約」という用語によって修正されると理解されたい。「約」という用語は、百分率と併せて使用される場合、±１％を意味することができる。
【０１９４】
単数を示す「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、文脈によって別段明らかに示されない限り、１つまたは２つ以上を指す。同様に、「または」という語は、文脈によって別段明らかに示されない限り、「および」を含むことが企図される。
【０１９５】
本明細書に記載されるものと類似のまたは等価な方法および材料が、本開示の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料を、以下に記載する。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、所望の効果がもたらされるように、所望の部位に組成物を少なくとも部分的に局在させる方法または経路によって組成物が対象内に置かれることを指す。本明細書に記載される化合物または組成物は、これに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、経鼻、直腸、髄腔内および局所（口腔内頬側および舌下を含む）投与を含む、経口または非経口経路を含む当技術分野で公知の任意の適切な経路によって投与され得る。
【０１９７】
「低減する」、「低下した」、「低下」、「低減する」または「阻害する」という用語は、本明細書では一般に、すべて統計的に有意な量の低減を意味するために使用される。一部の実施形態では、「低下した」、「低下」、「低減する」または「阻害する」という用語は、参照レベルと比較して少なくとも０．１％の低減、例えば少なくとも約１％、もしくは少なくとも約５％、もしくは少なくとも約１０％、もしくは少なくとも約１５％、もしくは少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは１００％を含み１００％まで（例えば、参照試料と比較して存在しないレベル）の低減、または参照レベルと比較して１〜１００％の間、例えば１０〜１００％の間のいずれかの低減を意味する。
【０１９８】
「増大した」、「増大する」、「増強する」または「活性化する」という用語は、本明細書では一般に、すべて統計的に有意な量の増大を意味するために使用される。一部の実施形態では、「増大した」、「増大する」、「増強する」または「活性化する」という用語は、参照レベルと比較して、少なくとも０．１％の増大、例えば少なくとも約１％、もしくは少なくとも約５％、もしくは少なくとも約１０％、もしくは少なくとも約１５％、もしくは少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは１００％を含み１００％まで（例えば、参照試料と比較して存在しないレベル）の低減、または参照レベルと比較して１〜１００％の間、例えば１０〜１００％の間のいずれかの増大を意味する。
【０１９９】
疾患または障害の「処置」、「防止」または「改善」とは、このような疾患または障害の発症の遅延または防止、このような疾患または障害と関連する状態の進行、増悪もしくは悪化、または重症化の、逆転、軽減、改善、阻害、緩徐または停止を意味する。一実施形態では、疾患または障害の少なくとも１つの症状は、少なくとも約１％、または少なくとも約５％、または少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％軽減される。
【０２００】
本明細書で使用される場合、障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置するのに有効な化合物または組合せの量、「治療有効量」または「有効量」は、対象の処置において、または障害（例えば、本明細書に記載される障害）を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善において、対象に単回用量または複数回用量で投与されると、このような処置が行われない状態で予測される以上に有効となる、化合物または組合せの量を指す。治療有効量の決定は、十分に当業者の技術の範囲内にある。一般に、治療有効量は、対象の病歴、年齢、状態、性別、ならびに対象における病状の重症度およびタイプ、ならびに他の薬学的に活性な薬剤の投与に伴って変わり得る。
【０２０１】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、霊長類、げっ歯類、家畜または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類には、チンパンジー、カニクイザル（cynomologous  monkey）、クモザル、およびマカク、例えば、アカゲザルが含まれる。げっ歯類には、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターが含まれる。家畜および狩猟動物には、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、水牛、ネコ科、例えば飼いネコ、イヌ科、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚類、例えば、マス、ナマズおよびサケが含まれる。患者または対象には、前述の任意のサブセット、例えばヒト、霊長類またはげっ歯類などの１つまたは複数の群または種を除く上述のすべてが含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。「患者」および「対象」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。「患者」および「対象」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
【０２０２】
「核酸」という用語は、本明細書で使用される場合、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれかのヌクレオチドの多量体型、またはいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態を指す。この用語はまた、等価物として、ヌクレオチド類似体から作成されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体を含み、記載される実施形態に適用できるものとして、一本鎖（例えばセンスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されたい。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、「ストレス顆粒のモジュレーター」および「ストレス顆粒モジュレーター」という用語は、ストレス顆粒の形成および／または脱凝集をモジュレートする、式（Ｉ）の化合物および組成物を指す。
【０２０４】
「ＴＤＰ−４３封入体」という用語は、本明細書で使用される場合、ＴＤＰ−４３タンパク質を含むタンパク質凝集体を指す。封入体におけるＴＤＰ−４３タンパク質は、野生型またはＴＤＰ−４３の変異型であってよい。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「ＴＤＰ−４３封入体のモジュレーター」および「ＴＤＰ−４３封入体モジュレーター」という用語は、細胞質のＴＤＰ−４３封入体の形成および／または脱凝集をモジュレートする、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物および組成物を指す。
【０２０６】
選択された化学的定義
本明細書の様々な箇所における本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。具体的には、本発明は、このような群および範囲の要素のそれぞれおよび個々のすべての副組合せを含むことが企図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを個々に開示することが企図される。
【０２０７】
変数が２回以上現れる本発明の化合物では、各変数は、その変数を定義付けるマーカッシュ群から選択された異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、その２つのＲ基は、Ｒについて定義されたマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。
【０２０８】
さらに、明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される本発明のある特定の特色は、組み合わせて単一の実施形態として提供することもできると理解される。それとは逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特色は、別個に、または任意の適切な副組合せで提供することもできる。
【０２０９】
本発明の化合物が化学名の形態および式として図示されているときに任意の矛盾が生じる場合には、式が優先するものとする。
【０２１０】
記号
【化６４】
2020503314.tif 000065
は、結合として利用されているかまたは結合に対して垂直に示されているかにかかわらず、示されているその部分が、分子の残部、固体支持体等に結合している点を示す。
【０２１１】
以下の用語は、それらと共に以下に提示される意味を有することが企図され、本発明の説明および所期の範囲を理解するのに有用である。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜Ｃ２４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等が挙げられる。アルキル基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換アルキル」）、または１つもしくは複数の置換基で、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜６アルキルである。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２〜２４個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有していない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部にあってよく（２−ブテニルにおけるように）または末端にあってもよい（１−ブテニルにおけるように）。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基、およびペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。アルケニル基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換アルケニル」）、または１つもしくは複数の置換基で、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜２４個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部にあってよく（２−ブチニルにおけるように）または末端にあってもよい（１−ブチニルにおけるように）。Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等が挙げられる。アルキニル基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換アルキニル」）、または１つもしくは複数の置換基で、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてよい（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組合せを指し、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置にあってよい。例示的なヘテロアルキル基としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、２個または３個までのヘテロ原子が連続していてよい。「ヘテロアルキル」が記載された後、特定のヘテロアルキル基、例えば−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＣＲＤ等が記載されている場合、そのヘテロアルキルという用語および−ＣＨ２Ｏまたは−ＮＲＣＲＤは、重複しておらず、または互いに排他的ではないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、透明性を確保するために記載される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＣＲＤ等の特定のヘテロアルキル基を排除するものと解釈されるべきではない。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０員のアリールとして記載することができ、ここで「員の」という用語は、その部分に存在する非水素環原子を指す。アリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換アリール」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。
【０２１７】
「アリール」には、先に定義されたアリール環が、１つまたは複数のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と縮合しており、その結合点がアリール環上にある環系も含まれ、このような場合、炭素数は、続けてアリール環系における炭素数を示す。このタイプの例示的な環系としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０２１８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、５〜１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列に共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、価数が可能な限り炭素原子または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」には、先に定義されたヘテロアリール環が、１つまたは複数のアリール基と縮合しており、その結合点がアリール環またはヘテロアリール環上にある環系も含まれ、このような場合、環員数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有していない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、結合点は、いずれかの環上にあってよく、すなわち、ヘテロ原子を担持している環（例えば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有していない環（例えば、５−インドリル）上のいずれかにあってよい。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員のヘテロアリールとして記載することができ、ここで「員の」という用語は、その部分に存在する非水素環原子を指す。
【０２１９】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、５〜１０員の芳香環系である（「５〜１０員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、５〜８員の芳香環系である（「５〜８員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される、５〜６員の芳香環系である（「５〜６員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１４員の非置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１４員の置換ヘテロアリールである。
【０２２０】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、ヘムおよびヘム誘導体が挙げられる。「ヘテロアリール」には、先に定義されたヘテロアリール環が、１つまたは複数のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と縮合しており、その結合点がヘテロアリール環上にある環系も含まれ、このような場合、炭素数は、続けてヘテロアリール環系における炭素数を示す。このタイプの例示的な環系としては、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンおよび１，４，６，７−テトラヒドロピラノ（tetahydropyrano）［４，３−ｂ］ピロールが挙げられる。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４〜Ｃ７員のシクロアルキルとして記載することができ、ここで「員の」という用語は、その部分に存在する非水素環原子を指す。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）等が挙げられる。例示的なＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、およびシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例が示す通り、ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式シクロアルキル」）を含有するかのいずれかであり、飽和していてよく、または部分的に不飽和であってよい。「シクロアルキル」には、先に定義されたシクロアルキル環が、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点がシクロアルキル環上にある環系も含まれ、このような場合、炭素数は、続けてシクロアルキル環系における炭素数を示す。シクロアルキル基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換であってよく（「非置換シクロアルキル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてよい（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【０２２２】
「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される、３〜１０員の非芳香環系のラジカルを指す（「３〜１０員のヘテロシクリル」）。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、価数が可能な限り炭素原子または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）であってよく、かつ飽和していてよく、または部分的に不飽和であってよい。ヘテロシクリル二環式系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」には、先に定義されたヘテロシクリル環が、１つもしくは複数のシクロアルキル基と縮合しており、その結合点がシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環上にある環系、または先に定義されたヘテロシクリル環が、１つもしくは複数のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含まれ、このような場合、環員数は、続けてヘテロシクリル環系における環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば３〜７員のヘテロシクリルとして記載することができ、ここで「員の」という用語は、その部分に存在する非水素環原子、すなわち炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素を指す。ヘテロシクリルの各場合は、独立に、必要に応じて置換されていてよく、すなわち、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であってよく、または１つもしくは複数の置換基で置換されていてよい（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１０員の非置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１０員の置換ヘテロシクリルである。
【０２２３】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される、５〜１０員の非芳香環系である（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜８員の非芳香環系である（「５〜８員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜６員の非芳香環系である（「５〜６員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【０２２４】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル（azirdinyl）、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル（disulfuranyl）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル（oxecanyl）、およびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員のヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環式複素環式環とも呼ばれる）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等が挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員のヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環式複素環式環とも呼ばれる）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、独立に、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」には、１つもしくは複数のハロ基で、またはそれらの組合せで置換されたアルキル構造が含まれ得る。例えば、「フルオロアルキル」という用語には、ハロがフッ素であるハロアルキル基（例えば、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ２Ｆ）が含まれる。ハロアルキルの非限定的な例としては、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル（diflurormethyl）、およびフルオロイソプロピル（fluroisopropyl）が挙げられる。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを指す。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、−Ｃ＝Ｏを指す。
【０２３１】
２つまたはそれよりも多い置換基は、必要に応じて結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基を形成することができる。このようないわゆる環を形成する置換基は、典型的に、環式ベース構造に結合していることが見出されるが、そのことは必ずしも必要ではない。一実施形態では、環を形成する置換基は、ベース構造の隣接する環員に結合している。例えば、環式ベース構造の隣接する環員に結合している２つの環を形成する置換基は、縮合環構造を作製する。別の実施形態では、環を形成する置換基は、ベース構造の単一環員に結合している。例えば、環式ベース構造の単一環員に結合している、２つの環を形成する置換基は、スピロ環構造を作製する。さらに別の実施形態では、環を形成する置換基は、ベース構造の隣接していない環員に結合している。
【０２３２】
本明細書で記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であってよく、またはラセミ混合物および１つもしくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含めた立体異性体の混合物の形態であってよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に公知の方法によって、混合物から単離することができ、または好ましい異性体を、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers,  Racemates  and  Resolutions（Wiley  Interscience,  New  York、１９８１年）、Wilenら、Tetrahedron  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Eliel、Stereochemistry  of  Carbon  Compounds（McGraw-Hill、NY、１９６２年）、およびWilen、Tables  of  Resolving  Agents  and  Optical  Resolutions  ２６８頁（E.L.  Eliel、編、Univ.  of  Notre  Dame  Press,  Notre  Dame,  IN、１９７２年）を参照されたい。本発明は、さらに、本明細書で記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは様々な異性体の混合物として包含する。
【０２３３】
本明細書で使用される場合、純粋な鏡像異性化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像体過剰である）。換言すれば、化合物の「Ｓ」体は、化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって「Ｒ」体の鏡像体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを示す。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のあらゆる鏡像異性体または立体異性体の総重量に対する重量である。
【０２３４】
本明細書で提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含むことができる。ある特定の実施形態では、このような組成物における鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物、および最大約５重量％のＳ−化合物を含むことができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含むことができる。ある特定の実施形態では、このような組成物における鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物、および最大約５重量％のＲ−化合物を含むことができる。ある特定の実施形態では、活性成分は、添加剤または担体をほとんどまたはまったく含まずに製剤化され得る。
【０２３５】
本明細書で記載される化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含むこともできる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよい、などである。
【０２３６】
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において互いに独立に、前述の意味の１つを有することができる。
【０２３７】
「置換」または「で置換された」は、このような置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従って生じ、その置換によって、転位、環化、排除などによる転換を自然発生的には受けない安定な化合物が生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。
【０２３８】
前述の化合物の企図された等価物には、それ以外の点でその化合物に相当し、同じ全般的特性（例えば、ＴＤＰ−４３封入体の形成を阻害する能力）を有する化合物が含まれ、その化合物の有効性に有害な影響を及ぼさない置換基の１つまたは複数の単純な変更が行われる。一般に、本発明の化合物は、例えば下記の通り一般反応スキームに例示される方法によって、またはその改変によって、容易に利用可能な出発材料、試薬、および従来の合成手順を使用して調製することができる。これらの反応において、それら自体が公知であるが、ここでは言及されていない変形形態を使用することも可能である。
【０２３９】
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第６７版、１９８６〜８７年、表紙裏に従って同定される。また本発明の目的では、「炭化水素」という用語は、少なくとも１個の水素および１個の炭素原子を有する、許容できるあらゆる化合物を含むことが企図される。広範な一態様では、許容できる炭化水素には、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の有機化合物が含まれ、それらは置換または非置換であってよい。
【０２４０】
医薬組成物および投与経路
本明細書で記載される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物は、本明細書に記載される障害、例えば、神経変性疾患、がん、眼科疾患（例えば、網膜疾患）、もしくはウイルス感染を処置または改善するために使用することができる。
【０２４１】
対象に投与される医薬組成物における式（Ｉ）の化合物の量および濃度、ならびに医薬組成物の量は、臨床的に関連する因子、例えば対象の医学的に関連する特徴（例えば、年齢、体重、性別、他の病状等）、医薬組成物への化合物の溶解度、化合物の効力および活性、ならびに医薬組成物の投与方式に基づいて選択することができる。投与経路および投与レジメンに関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive  Medicinal  Chemistry（Corwin  Hansch；編集委員会の編集長）、Pergamon  Press  １９９０年の５巻、２５．３章を参照されたい。
【０２４２】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を、医薬製剤（組成物）として投与することが好ましく、その場合、化合物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、添加剤、または担体と組み合わされる。本発明による化合物は、ヒトまたは動物薬において使用するための任意の好都合なやり方で投与するために製剤化され得る。ある特定の実施形態では、医薬調製物に含まれる化合物は、それ自体が活性であってよく、または例えば、生理的状況で活性化合物に変換することができるプロドラッグであってよい。適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、選択された投与経路に関係なく、下記のものなどの薬学的に許容される剤形に、または当業者に公知の他の従来の方法によって製剤化される。
【０２４３】
したがって、本発明の別の態様は、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加物質）および／または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の前述の化合物の１つまたは複数を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説される通り、本発明の医薬組成物は、特に、以下に合わせて適合されたものを含めた固体または液体形態で投与するために製剤化され得る。（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、ロゼンジ剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤（例えば、口腔内頬側、舌下、および全身吸収を標的としたもの）、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、（２）例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放製剤としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくはスプレーとしての局所適用、（４）例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体としての腟内または直腸内、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、（８）経粘膜、（９）経鼻、あるいは（１０）髄腔内。さらに化合物は、患者に埋め込むことができ、または薬物送達系を使用して注射することができる。例えば、Urquhartら、（１９９４年）Ann  Rev  Pharmacol  Toxicol  ２４巻：１９９〜２３６頁、Lewis編「Controlled  Release  of  Pesticides  and  Pharmaceuticals」（Plenum  Press,  New  York、１９８１年）、米国特許第３，７７３，９１９号および米国特許第３５  ３，２７０，９６０号を参照されたい。
【０２４４】
「治療有効量」という句は、本明細書で使用される場合、例えば、動物の細胞の少なくとも亜集団におけるＴＤＰ−４３封入体を阻害し、それによって、処置した細胞において機能する生物学的影響を遮断することによって、任意の医学的処置に適用できる妥当な損益比でいくらかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、材料、または組成物の量を意味する。
【０２４５】
「全身投与」、「全身投与された」、「末梢投与」および「末梢投与された」という句は、本明細書で使用される場合、化合物、薬物または他の材料が、中枢神経系に直接入るのではなく、患者の系に入り、したがって代謝および他の同様の過程を受けるような投与、例えば皮下投与を意味する。
【０２４６】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合うような化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
【０２４７】
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、目的のアンタゴニストを、ある臓器または身体のある部分から、別の臓器または身体の別の部分に担持または輸送する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、賦形剤、添加剤、溶媒または被包材料を意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ならびに（２２）医薬製剤に用いられる、他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。
【０２４８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性な化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基とそのままで、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含有している場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸とそのままで、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素、または亜リン酸などの無機酸から誘導された塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら、Journal  of  Pharmaceutical  Science  ６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、化合物を、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる、塩基性および酸性官能基の両方を含有する。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体も、本発明に適している。
【０２４９】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。
【０２５０】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等、（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等、および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【０２５１】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／または非経口投与に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変わることになる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般に、この量は、１００パーセントのうち約１パーセント〜約９９パーセントの範囲の活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲となる。
【０２５２】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および必要に応じて１種または複数の補助成分と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、または微粉砕固体担体、またはその両方と均一にかつ充分に合わせ、次に必要ならば生成物を成形することによって調製される。
【０２５３】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付き基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水液体エマルションとして、あるいはエリキシルまたはシロップとして、あるいはトローチとして（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）および／あるいは洗口剤等として存在することができる。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【０２５４】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、活性成分は、１種または複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合される。（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、ならびに（１０）着色剤。医薬組成物は、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、緩衝剤を含むこともできる。ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、類似のタイプの固体組成物を用いることもできる。
【０２５５】
錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって作成され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械で、不活性な液体賦形剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成型することによって作成することができる。
【０２５６】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて刻み目を付けることができ、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。錠剤および他の固体剤形は、それに含まれる活性成分を持続放出または制御放出するために、例えば、所望の放出プロファイルをもたらす様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して製剤化することもできる。錠剤および他の固体剤形は、例えば、細菌保持フィルタで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に使用直前に溶解させることができる無菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物は、必要に応じて乳白剤を含有することもでき、胃腸管のある特定の部分で、必要に応じて遅延方式により活性成分だけをまたは優先的に放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には、前述の添加剤の１種または複数を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２５７】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、一般に当技術分野で使用される不活性賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有することができる。
【０２５８】
経口組成物は、不活性賦形剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、および保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０２５９】
懸濁液は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物としての懸濁化剤を含有することができる。
【０２６０】
直腸、膣内、または尿道投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示することができ、これは、本発明の１つまたは複数の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸を含み、室温では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、１つもしくは複数の適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０２６１】
あるいはまたはさらには、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の腔内デバイスを介する送達のために製剤化することができる。このようなデバイスを介する送達は、心臓、肺、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。さらに、組成物は、透析ポートを介する送達のために製剤化することができる。
【０２６２】
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、溶液等も、本発明の範囲内に含まれるものとして企図される。
【０２６３】
例示的な投与方法としては、これらに限定されないが、注射、注入、滴下注入、吸入、または摂取が挙げられる。「注射」には、限定されないが、脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、脳室内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内（intracerebro  spinal）および胸骨内への注射ならびに注入が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、静脈内注入または注射によって投与される。
【０２６４】
「非経口投与」および「非経口投与された」という句は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射ならびに注入を含む。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる、１種もしくは複数の薬学的に許容される無菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に注射可能な滅菌溶液もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含む。
【０２６５】
本発明の医薬組成物において用いることができる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、および適切なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２６６】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含むことによって確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含むことが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含むことによってもたらすことができる。
【０２６７】
ある場合には、薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を緩徐することが望ましい。これは、水溶度が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、次に溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２６８】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける目的の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。薬物のポリマーに対する比率、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
【０２６９】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物に治療薬として投与される場合、それ自体で与えることができ、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０２７０】
動物の餌への本発明の活性化合物の添加は、好ましくは、有効量の活性化合物を含有する適切な餌プレミックスを調製し、そのプレミックスを完全飼料に取り込むことによって達成される。あるいは、活性成分を含有する中間濃縮物または補給食餌を、餌にブレンドすることができる。このような餌プレミックスおよび完全飼料を調製し、投与することができるやり方は、参考文献に記載されている（例えば、「Applied  Animal  Nutrition」、W.H.  Freedman  and  CO.,  San  Francisco,  U.S.A.、１９６９年または「Livestock  Feeds  and  Feeding」O  and  B  books,  Corvallis,  Ore.,  U.S.A.、１９７７年）。
【０２７１】
導入方法は、再充填可能なまたは生分解性デバイスによって提供することもできる。近年、タンパク質性生物製剤を含めた、薬物を制御送達するための様々な持続放出ポリマーデバイスが開発されており、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験されている。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含めた様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成することができる。
【０２７２】
好ましくは、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであってよいが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、神経変性疾患もしくは障害、がん、またはウイルス感染と関連する障害の動物モデルとなる対象として有利に使用され得る。
【０２７３】
さらに、本明細書に記載される方法は、家畜動物および／またはペットを処置するために使用することができる。対象は、雄性または雌性であり得る。対象は、神経変性疾患もしくは障害、がんと関連する疾患もしくは障害、ウイルス感染と関連する疾患もしくは障害、またはこのような疾患もしくは障害と関係する１つもしくは複数の合併症に罹患しているか、または有しているが、まだ処置を受ける必要がないと既に診断または同定されている対象であってよい。
【０２７４】
投与量
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成、および投与方法に対して望ましい治療応答を達成するのに有効な、患者にとって毒性がない活性成分の量を得るために変わり得る。
【０２７５】
選択された投与レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、処置期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および既往歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含めた様々な因子に応じて決まることになる。
【０２７６】
当技術分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増大することができる。
【０２７７】
化合物および薬学的に活性な薬剤は、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物で（同時にまたは異なる時間に）、対象に投与することができる。異なる時間に投与される場合、化合物および薬学的に活性な薬剤は、その他の薬剤の投与から５分、１０分、２０分、６０分、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間以内に投与され得る。阻害剤および薬学的に活性な薬剤が異なる医薬組成物で投与される場合、投与経路は異なっていてよい。
【０２７８】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる化合物の量は、一般に、治療効果をもたらす阻害剤の量である。一般に、この量は、１００パーセントのうち約０．１％〜９９％の範囲の阻害剤、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは１０％〜約３０％の範囲となる。
【０２７９】
毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準調剤手順によって決定され得る。毒性と治療効果の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を示す組成物が好ましい。
【０２８０】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための範囲の投与量を製剤化するのに使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたはまったくないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。
【０２８１】
治療上有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養で決定される通り、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量阻害を達成する治療剤の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで製剤化され得る。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。任意の特定の投与量の効果は、適切なバイオアッセイによってモニタリングされ得る。
【０２８２】
投与量は、医師によって決定され、観測された処置の効果に適合するように必要に応じて調整され得る。一般に、組成物は、式（Ｉ）の化合物が、１ｎｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｎｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００ｎｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で与えられるように投与される。ここで与えられた範囲は、あらゆる中間範囲を含み、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇは、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ等を含むことを理解されたい。さらに、上述の範囲の中間範囲、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば２ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ等の用量範囲も、本発明の範囲内であることを理解されたい。
【０２８３】
処置の期間および頻度に関して、処置がいつ治療上の利益をもたらすかを決定し、投与量を増大もしくは低減するか、投与頻度を増大もしくは低減するか、処置を中断するか、処置を再開するか、または処置レジメンに他の変更を加えるかどうかを決定するために、典型的に、臨床医は対象をモニタリングする。投与スケジュールは、いくつかの臨床学的因子、例えば薬物に対する対象の感受性に応じて、週１回から毎日まで変わり得る。所望の用量は、一度に投与することができ、または分割用量に、例えば２〜４回の分割用量に分け、ある一定期間にわたって、例えば１日もしくは他の適切なスケジュールを通して適切な間隔で投与することができる。このような分割用量は、単位剤形として投与することができる。一部の実施形態では、投与は長期的であり、例えば数週間または数カ月の期間にわたって、１日１回または複数回投与される。投与スケジュールの例は、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、または６カ月間またはそれよりも長期間にわたって、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回またはそれよりも多い回数による投与である。
【０２８４】
本発明は、前述の医薬組成物および調製物のいずれかにおける目的の化合物の製剤化を企図する。さらに、本発明は、前述の投与経路のいずれかを介する投与を企図する。当業者は、処置される状態、ならびに処置される患者の全般的な健康状態、年齢および背格好を基に、適切な製剤および投与経路を選択することができる。
【実施例】
【０２８５】
本発明のより完全な理解を促進するために、実施例を以下に提供する。以下の実施例により、本発明の作製および実施の例示的な様式を説明する。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例に開示される具体的な実施形態に限定されるものではなく、これらは説明のみを目的としているが、それは代替的な方法を利用して類似の結果が得られるからである。
【０２８６】
一般。すべての酸素および／または水分感受性の反応は、使用前に真空（０．５ｍｍＨｇ）下で火炎乾燥してＮ２でパージしたガラス器具内にて、Ｎ２雰囲気下で行った。すべての試薬および溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け取ったままの状態で使用するか、または脚注参照に従って合成した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ１Ｈ、７５ＭＨｚ１３Ｃ）またはＶａｒｉａｎ（４００ＭＨｚ１Ｈ、７５ＭＨｚ１３Ｃ）分光計で記録した。プロトンおよび炭素化学シフトは、ＮＭＲ溶媒を基準としてｐｐｍ（δ）で報告する。データは次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｂｒ＝幅広、ｓ＝一重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項；Ｈｚ単位の結合定数）。別段の指示がない限り、ＮＭＲデータは２５℃で収集した。フラッシュクロマトグラフィーは、１００〜２００メッシュシリカゲルを使用して実施した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣおよび６１１０ＭＳで実施した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍシリカゲルプレート上で実施した。可視化は、ＵＶ光および過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液染色、それに続く加熱により達成した。
【表１】
2020503314.tif 000066
【０２８７】
（実施例１）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１００）の合成
【化６５】
2020503314.tif 000067
化合物２の調製のための一般手順：５ｍＬのＣＨＣｌ３中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート１（３００ｍｇ、１．４μｍｏｌ、１．０当量）、アセトアルデヒド（１５４ｍｇ、１．４０μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、酢酸（２５．ｍｇ、４２０μｍｏｌ、０．３０当量）をＮ２下で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いでＮ２雰囲気下、２５℃でさらに１１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を５ｍｌの水でクエンチし、５ｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５／１）により精製して、１１０ｍｇのエチルアミン２を薄黄色ゴム状物として得た。
【０２８８】
化合物３の調製のための一般手順：４ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１．０当量）、アミン２（９０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（５６ｍｇ、５５８μｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、３回パージした。混合物をＮ２下、２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１５ｍｌの水でクエンチし、５ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、８５ｍｇのアミド３を無色ゴム状物として得た。
【０２８９】
化合物４の調製のための一般手順：２ｍＬの酢酸エチル中のアミド３（８５ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、５ｍＬの酢酸エチル中４Ｍ  ＨＣｌ（９１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。これを減圧下で濃縮して、７０ｍｇのアミン４（粗製、ＨＣｌ塩として）を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９０】
化合物１００の調製のための一般手順：３ｍＬのメタノール中のアミン４（ＨＣｌ塩として５５ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１７ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．０当量）、ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．２当量）、酢酸（１０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．２当量）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５２ｍｇの化合物１００（収率６２％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.61  -  7.66  (m,  1  H)  7.42  -  7.54  (m,  5  H)  7.42  -  7.54  (m,  1  H)  7.20  -  7.27  (m,  1  H)  7.05  -  7.12  (m,  1  H)  6.81  (br  s,  1  H)  4.27  (br  s,  3  H)  3.70  (br  s,  2  H)  3.30  (br  s,  1  H)  2.36  (br  d,  J=10.14  Hz,  1  H)  2.22  (br  d,  J=8.60  Hz,  1  H)  1.77  -  2.11  (m,  4  H)  1.31  -  1.57  (m,  5  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋Ｈ）
旋光度：Ｐ［α］２０Ｄ＝−６３．２２°±３．６４°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬメタノール）
【０２９１】
以下の化合物を同様に調製することができる。
【化６６】
2020503314.tif 000068
【化６７】
2020503314.tif 000069
【化６８】
2020503314.tif 000070
【０２９２】
（実施例２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１０５）の合成
【化６９】
2020503314.tif 000071
化合物１０５の調製のための一般手順：１ｍＬのメタノール中の化合物１０１（８０ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．０当量）およびパラホルムアルデヒド（１９ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、酢酸（１．３ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１４．８ｍｇの化合物１０５（収率１３．６％、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.60  (br  s,  1  H)  7.38  -  7.51  (m,  6  H)  7.21  (br  s,  1  H)  7.06  (br  s,  1  H)  6.79  (br  s,  1  H)  4.52  (br  d,  J=13.45  Hz,  1  H)  4.37  (br  s,  1  H)  4.20  (br  d,  J=13.01  Hz,  1  H)  3.72  (br  s,  2  H)  3.46  (br  s,  1  H)  2.75  (br  d,  J=5.73  Hz,  3  H)  2.01  -  2.29  (m,  4  H)  1.82  -  1.95  (m,  2  H)  1.63  (br  d,  J=13.67  Hz,  2  H)  1.34  (br  d,  J=4.41  Hz,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２９３】
（実施例３）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１０６）およびＮ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１０７）の合成
【化７０】
2020503314.tif 000072
化合物６の調製のための一般手順：３０ｍＬのメタノール中の化合物５（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタンアミン（９５１ｍｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸（８４．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、８１μＬ、０．１当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で１１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を、１０ｍＬの水を添加することによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。これを２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３．８ｇの所望の化合物６を粗黄色油状物として得た。
【０２９４】
化合物７の調製のための一般手順：２５℃で０．５時間撹拌した２５ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、化合物６（２．０ｇ、８．３μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３０ｍＬの水で２回洗浄した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３：１）により精製して、１．３ｇの化合物７（収率３９％）を白色固体として得た。
【０２９５】
化合物８の調製のための一般手順：６ｍＬの酢酸エチル中４Ｍ  ＨＣｌ中の化合物７（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、５６０ｍｇの化合物８を白色固体として得た（ＨＣｌ塩として粗製のまま使用した）。
【０２９６】
化合物１０６および１０７の調製のための一般手順：１ｍＬのメタノール中の化合物８（８０．０ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４６ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．５当量）、酢酸（７．５ｍｇ、１２４μｍｏｌ、０．５当量）およびＴＥＡ（１２．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１．２ｍｇ、４９７μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、４２．５ｍｇの化合物１０６（収率４３％）を白色固体として、１４．８ｍｇの化合物１０７（収率１４．５％）を薄黄色固体として得た。
【０２９７】
【化７１】
2020503314.tif 000073
【０２９８】
以下の化合物を同様に調製した。
【化７２】
2020503314.tif 000074
【化７３】
2020503314.tif 000075
【化７４】
2020503314.tif 000076
【化７５】
2020503314.tif 000077
【化７６】
2020503314.tif 000078
【０２９９】
（実施例４）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンズアミドシクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２００）の合成
【化７７】
2020503314.tif 000079
化合物２００の調製のための一般手順：２ｍＬのジクロロメタン中の化合物８（１００ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（１５７ｍｇ、１．６μｍｏｌ、２１５μＬ、５．０当量）の混合物に、塩化ベンゾイル（６５．５ｍｇ、４６６μｍｏｌ、５４μＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３２．７ｍｇの化合物２００を白色固体（収率２７％）として得た。
【化７８】
2020503314.tif 000080
【０３００】
（実施例５）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１２３）の合成
【化７９】
2020503314.tif 000081
化合物１６の調製のための一般手順：２．５Ｌのメタノール中の化合物１５（９５．０ｇ、８３２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１９７．８ｇ、８３２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を５回に分けて２５℃で１時間添加した。次いで、混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過して、１９０．０ｇの粗生成物化合物１６を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０１】
化合物１７の調製のための一般手順：９００ｍＬの水中の化合物１６（１９０．０ｇ、７８５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣｌ（２３８．８ｇ、２．４ｍｏｌ、２３４．１ｍＬ、純度３６％、３．０当量）の混合物を、７０〜８０℃で４時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、水を除去した。残留物を８００ｍＬのエタノールで希釈し、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを５００ｍＬずつのエタノールで２回洗浄して、４３．０ｇの化合物１７（収率２９％、２ＨＣｌ塩）を桃色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０２】
化合物１８の調製のための一般手順：５６０ｍＬのエタノールおよび３５０ｍＬの水中の化合物１７（７１．０ｇ、３７９．５ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ塩）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１１．６ｇ、１．３ｍｏｌ、３．５当量）を添加した。次いで、７０ｍＬのジオキサン中のベンジルカルボノクロリデート（６８．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ、５６．６ｍＬ、１．０５当量）を、０℃で０．５時間滴下添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、残っている反応物１７が約１０％になるまで行った。反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ約１に酸性化した。水性混合物を５００ｍＬずつのジクロロメタンで２回抽出した。水溶液を、添加したＮａＯＨの添加によりｐＨ約１３に塩基性化し、次いでこれを８００ｍＬずつのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を１０００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４６ｇの化合物１８（収率４９％）を白色固体として得た。
【０３０３】
化合物１９Ａの調製のための一般手順：６００ｍＬのメタノール中の化合物１８（４０．０ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｌ−酒石酸（２４．２ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を６０℃に加熱し、６０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキを２００ｍＬのメタノールで洗浄した。濾過ケーキを１００ｍＬの水に溶解し、ｐＨを１５％ＮａＯＨ水溶液で約１２に調整した。これを１００ｍＬずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１７ｇの化合物１９Ａ（収率４３％）を白色固体として得、これを精製することなく次の反応を行うのに使用した。
【０３０４】
化合物２０の調製のための一般手順：２０ｍＬのＣＨＣｌ３中の化合物１９Ａ（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトアルデヒド（２．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ、１．０当量）、酢酸（３６３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ、０．３当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（７６２ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、１５℃でさらに１１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を２０ｍＬの水と２０ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０〜２０％メタノール：酢酸エチル勾配の溶離液）により精製して、３．７ｇの化合物２０（収率６６％）を白色固体として得た。
【０３０５】
化合物２１の調製のための一般手順：３０ｍＬのＤＭＦ中の化合物２０（２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を５０ｍＬの水と１００ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０〜４０％酢酸エチル：石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、２．８ｇの粗化合物２１（収率６４％）を白色泡状物として得、これを次のステップに直接使用した。
【０３０６】
化合物４の調製のための一般手順：５ｍＬのメタノール中の化合物２１（２．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度５０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、１５℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１．６ｇの粗化合物４を白色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０７】
化合物１２３の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中の化合物４（５０．０ｍｇ、１７５．２μｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロベンズアルデヒド（２１．７ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（１０．５ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２．０ｍｇ、３５０μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６０．８ｍｇの化合物１２３（収率６６．０％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化８０】
2020503314.tif 000082
【０３０８】
以下の化合物を同様に調製した。
【化８１】
2020503314.tif 000083
【化８２】
2020503314.tif 000084
【化８３】
2020503314.tif 000085
【化８４】
2020503314.tif 000086
【化８５】
2020503314.tif 000087
【０３０９】
（実施例６）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１５０）の合成
【化８６】
2020503314.tif 000088
化合物２４の調製のための一般手順：６ｍＬのＤＭＦ中の化合物２０（２００．０ｍｇ、７２３．７μｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１１７．３ｍｇ、７２３．７μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、７２４μｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１４６．５ｍｇ、１．５μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、３０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）により精製して、１００ｍｇの化合物２４（収率３３％）を無色ゴム状物として得た。
【０３１０】
化合物２５の調製のための一般手順：５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの酢酸エチル中の化合物２４（１００．０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ、純度５０％）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、１５℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、６０ｍｇの粗化合物２５を白色ゴム状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３１１】
化合物１５０の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中の粗化合物２５（２０．０ｍｇ、６９．８μｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロベンズアルデヒド（１３．０ｍｇ、１０４．７μｍｏｌ、１．５当量）、酢酸（４．２ｍｇ、６９．８μｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．８ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１８℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１５．８ｍｇの化合物１５０（収率４３％、ＴＦＡ塩）を無色ゴム状物として得た。
【化８７】
2020503314.tif 000089
【０３１２】
以下の化合物を同様に調製した。
【化８８】
2020503314.tif 000090
【０３１３】
（実施例７）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１７０）の合成
【化８９】
2020503314.tif 000091
化合物２６の調製のための一般手順：１０ｍＬのメタノール中の化合物１９Ａ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．３９ｇの所望の化合物２６を粗白色固体として得た。
【０３１４】
化合物２７の調製のための一般手順：１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２６（１．３９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、１２．１ｍＬ、３．０当量）を２５℃で添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を、１５ｍＬのメタノールおよび６ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）を添加することおよび７０℃で１時間撹拌することによりクエンチした。混合物を濃縮して、油状物を得た。油状物を２０ｍＬの水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、次いで１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２：１）により精製して、７００ｍｇの化合物２７（収率５３％）を白色固体として得た。
【０３１５】
化合物２８の調製のための一般手順：５ｍＬのピリジン中の化合物２７（３２０ｍｇ、９６９μｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５６ｍｇ、９６９μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（４４６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物に１３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下添加してＰＯＣｌ３をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮してピリジンおよび水を除去した。得られたゴム状物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）で２回洗浄した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５６０ｍｇの所望の化合物２８を粗褐色ゴム状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０３１６】
化合物２９の調製のための一般手順：１０ｍＬのメタノール中の化合物２８（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度５０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して、２８５ｍｇの所望の化合物２８を粗黄色固体として得た。
【０３１７】
化合物１７０の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中の化合物２９（１００ｍｇ、２９５μｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロベンズアルデヒド（５５ｍｇ、４４２μｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７ｍｇ、５８９μｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（１．８ｍｇ、２９．５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５２．９ｍｇの化合物１７０（収率３２％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化９０】
2020503314.tif 000092
【０３１８】
以下の化合物を同様に調製することができる。
【化９１】
2020503314.tif 000093
【化９２】
2020503314.tif 000094
【０３１９】
（実施例８）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１７２）およびＮ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１７３）の合成
【化９３】
2020503314.tif 000095
化合物３１の調製のための一般手順：３０ｍＬのメタノール中の化合物３０（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸（１６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を、１０ｍＬの水を添加することによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。これを２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．２ｇの所望の化合物３１を粗黄色油状物として得た。
【０３２０】
化合物３２の調製のための一般手順：１０ｍＬのピリジン中の化合物３１（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物３（２７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（７７７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物に１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下添加してＰＯＣｌ３をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮してピリジンおよび水を除去した。得られたゴム状物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）で２回洗浄した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３９０ｍｇの所望の化合物３２を粗黄色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２１】
化合物３３の調製のための一般手順：２５０μＬのＴＦＡおよび２ｍＬのジクロロメタン中の化合物３２（３０ｍｇ、６８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３により塩基性化し、次いでジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｎ２により濃縮して、１５ｍｇの所望の化合物３３を粗黄色油状物として得た。
【０３２２】
化合物１７２および１７３の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中の化合物３３（８０ｍｇ、２３５．７μｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロベンズアルデヒド（４４ｍｇ、３５４μｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、４７２μｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（７ｍｇ、１１８μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２９．７ｍｇの化合物１７２（収率２７．９％）を白色固体として、４．１ｍｇの化合物１７３（収率３．６％）を白色固体として得た。
【化９４】
2020503314.tif 000096
【化９５】
2020503314.tif 000097
【０３２３】
以下の化合物を同様に調製した。
【化９６】
2020503314.tif 000098
【化９７】
2020503314.tif 000099
【化９８】
2020503314.tif 000100
【化９９】
2020503314.tif 000101
【０３２４】
（実施例９）
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３００）およびＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３０１）の合成
【化１００】
2020503314.tif 000102
化合物３５の調製のための一般手順：化合物３４（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、２ｍＬのジクロロメタンおよびＭｅＯＨ（２００μＬ）中のベンジルアミン（１６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．９当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、３５０ｍｇの粗生成物である３−（ベンジルアミノ）−２Ｈ−ピラン−５−オン  ３５を黄色油状物として得た。
【０３２５】
化合物３６の調製のための一般手順：５ｍＬのジクロロメタン中の化合物３５（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（５６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、１７２μｍｏｌ、０．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３４８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２５０ｍｇの所望の化合物３６（収率４８％）を黄色油状物として得た。
【０３２６】
化合物３７の調製のための一般手順：１０ｍＬのエタノール中の化合物３６（２５０ｍｇ、８２４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８７ｍｇ、８２４μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１０ｍｌの水でクエンチし、２０ｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２３０ｍｇの所望の粗化合物３７を無色油状物として得た。
【０３２７】
化合物３８の調製のための一般手順：３ｍＬのジクロロメタン中の化合物３７（２３０ｍｇ、７４８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１，２−ベンズヨードキソール−１−イル）アセテート（３１７ｍｇ、７４８μｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１０ｍｌのＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、次いで５ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、５ｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１０ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１６０ｍｇの化合物３８（収率７０％）を黄色油状物として得た。
【０３２８】
化合物３９の調製のための一般手順：１ｍＬのメタノール中の化合物３８（６５ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．０当量）およびエタンアミン（９．６ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．４ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（１．３ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を２ｍｌの水でクエンチし、５ｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、４０ｍｇの化合物３９（収率５６％）を薄黄色油状物として得た。
【０３２９】
化合物４０の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５ｍｇ、９３μｍｏｌ、１．０当量）および化合物３９（２８ｍｇ、８４μｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１４．ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を５ｍｌの水でクエンチし、５ｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４０ｍｇの化合物４０（収率９０％）を白色固体として得た。
【０３３０】
化合物３００および３０１の調製のための一般手順：２ｍＬのジクロロメタン中の化合物４０（４０ｍｇ、８４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２００μＬ、３２．３当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を３ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、５ｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、６．９ｍｇの化合物３００（収率１９．４％）を白色固体として、３．０ｍｇの化合物３０１（収率９．３％）を白色固体として得た。
【化１０１】
2020503314.tif 000103
【化１０２】
2020503314.tif 000104
【０３３１】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１０３】
2020503314.tif 000105
【０３３２】
（実施例１０）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−（４−エチニルベンゾイル）ベンジル）−アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１２）の合成
【化１０４】
2020503314.tif 000106
化合物４７の調製のための一般手順：４０ｍＬのジクロロメタン中の化合物４８（２．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、二塩化オキサリル（５．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＭＦ（８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１９℃で０．２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３．０ｇの酸塩化物４７を粗白色固体として得た。
【０３３３】
化合物４８の調製のための一般手順：ピリジン（１７．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ、２０．０当量）中の化合物４７（１．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、２０ｍＬのジクロロメタン中の４−ヨードベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を２０ｍＬの水に注ぎ入れ、次いで２５ｍＬずつのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、２．８ｇの化合物４８を黄色油状物として得た。
【０３３４】
化合物４９の調製のための一般手順：２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物４８（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチニル（トリイソプロピル）シラン（３．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）に、ＴＥＡ（２．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０３ｍｇ、８５９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＩ（１６４ｍｇ、８５９μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２下、５５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を２０ｍＬの水に注ぎ入れ、次いで２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、２．８ｇの化合物４９を粗黄色油状物として得た。
【０３３５】
化合物５０の調製のための一般手順：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（１．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．３当量）および化合物４９（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．５ｍＬ、１．１５当量）をＮ２下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で０．２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を２０ｍＬの水に注ぎ入れ、次いで２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）により精製して、２．２ｇの化合物５０を粗黄色油状物として得た。
【０３３６】
化合物５１の調製のための一般手順：４ｍＬのＴＨＦ中の化合物５０（１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ、１．０当量）に、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１．０ｍＬ、４．０当量）を−７０℃で添加した。添加後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を５ｍＬのＭｅＯＨおよび酢酸（２：１）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を混合物に添加した。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、８０ｍｇの化合物５１を黄色油状物として得た。
【０３３７】
化合物５２の調製のための一般手順：３ｍＬのジクロロメタン中の化合物５１（８０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．０当量）に、ＤＭＰ（１０４ｍｇ、２４４μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、５５ｍｇの化合物５２を黄色固体として得た。
【０３３８】
化合物５３の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中のアミン中間体４（２０ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）および化合物５２（２７．４ｍｇ、７０．１μｍｏｌ、１．０当量）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．８ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２３ｍｇの化合物５３を黄色固体として得た。
【０３３９】
化合物３１２の調製のための一般手順：２ｍＬのＴＨＦ中の化合物５３（２３ｍｇ、３５μｍｏｌ、１．０当量）に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。溶離液（３０ｍＬ）をｐＨ＝７．５に調整し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、６．７ｍｇの化合物３１２（収率３６％）を白色固体として得た。
【化１０５】
2020503314.tif 000107
【０３４０】
（実施例１１）
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１３）およびＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１４）の合成
【化１０６】
2020503314.tif 000108
化合物５５の調製のための一般手順：２０ｍＬのジクロロメタン中の化合物５４（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルアミン（４１２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。これを減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０〜１００％酢酸エチル：石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、７４０ｍｇの化合物５５（収率８８％）を褐色泡状物として得た。
【０３４１】
化合物５６の調製のための一般手順：１５ｍＬのジクロロメタン中の化合物５５（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９５５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（５９１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（７１．３ｍｇ、５８４μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。これを減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０〜２０％酢酸エチル：石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、４４０ｍｇの化合物５６（収率４７％）を褐色ゴム状物として得た。
【０３４２】
化合物５７の調製のための一般手順：５ｍＬのジクロロメタン中の化合物５６（３００ｍｇ、９３９μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（４７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、純度８５％、２．５当量）を少量ずつ添加し、これをその温度で１時間撹拌し、次いでこれを２５℃にさらに１時間加温した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と１５ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３９０ｍｇの粗化合物５７を黄色ゴム状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４３】
化合物５８の調製のための一般手順：１５ｍＬのエタノール中の化合物５７（３００ｍｇ、８５４μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ、純度５０％）およびＮａ２ＣＯ３（９１ｍｇ、８５４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを１０ｍＬの水と１５ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１７０ｍｇの化合物５８（収率５６％）を白色固体として得た。
【０３４４】
化合物５９の調製のための一般手順：６ｍＬのジクロロメタン中の化合物５８（１２０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（２８６ｍｇ、６７５μｍｏｌ、２．０当量）を２回に分けて０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでこれを２５℃に加温し、Ｎ２雰囲気下でさらに１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と１５ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１２０ｍｇの粗化合物５９を無色ゴム状物として得た。
【０３４５】
化合物６０の調製のための一般手順：３ｍＬのメタノール中の化合物５９（１００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１．０当量）、エタンアミン（３８．３ｍｇ、８４９μｍｏｌ、３．０当量）、酢酸（１７ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３５．６ｍｇ、５６６μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃でさらに１１．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。これを減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌと１０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離し、１０ｍＬずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８５ｍｇの粗化合物６０を無色ゴム状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４６】
化合物６１の調製のための一般手順：３ｍＬのピリジン中の化合物６０（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８４．３ｍｇ、５２３μｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（８０ｍｇ、５２３μｍｏｌ、４．０当量）をＮ２雰囲気下、２５℃で少量ずつ（２０分毎にそれぞれ０．５当量）添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌと１０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４０ｍｇの粗化合物６１を褐色ゴム状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４７】
化合物３１３および３１４の調製のための一般手順：４ｍＬのジクロロメタン中の粗化合物６１（５０ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、１．６ｍｇの化合物３１３（収率３．７％）を褐色ゴム状物として、３．６ｍｇの化合物３１４（収率８．９％）を薄黄色固体として得た。
【化１０７】
2020503314.tif 000109
【０３４８】
（実施例１２）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フェニルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１８）の合成
【化１０８】
2020503314.tif 000110
化合物６２の調製のための一般手順：５ｍＬの１，１−ジクロロエタン中の化合物４（１００ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の混合物に、ＴＥＡ（６３ｍｇ、６２１μｍｏｌ、２．０当量）、次いでオキセタン−３−オン（６７ｍｇ、９３２μｍｏｌ、３．０当量）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（２６５ｍｇ、９３２μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。これを減圧下で蒸発させて、１１０ｍｇの粗化合物６２を褐色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４９】
化合物３１８の調製のための一般手順：Ｎ２雰囲気下、−１０℃に冷却した４ｍＬのＴＨＦ中の粗化合物６２（１１０ｍｇ）の混合物に、ブロモ（フェニル）マグネシウム（３Ｍ、１．１ｍＬ）を滴下添加し、次いで混合物を１１℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と１０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１１．１ｍｇの化合物３１８（収率６．３％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化１０９】
2020503314.tif 000111
【０３５０】
（実施例１３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−アジドベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１６）の合成
【化１１０】
2020503314.tif 000112
化合物６３の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中の化合物４（１００ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）および３−ヨードベンズアルデヒド（７２ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、酢酸（１．９ｍｇ、３１μｍｏｌ、０．１当量）、トリエチルアミン（３．１ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１９．５ｍｇ、３１０．７μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を、２０℃で５ｍＬの水を添加することによりクエンチし、５ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１００ｍｇの化合物６３（収率６４％）を薄黄色固体として得た。
【０３５１】
化合物３１６の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物６３（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）およびアジ化ナトリウム（１０．４ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＣｕＩ（６．１ｍｇ、３２μｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．８ｍｇ、３２μｍｏｌ、０．２当量）、ナトリウム（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２Ｈ−フラン−３−オレート（６．３ｍｇ、３２μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了するまで行った。反応混合物を２ｍＬのＮａＣｌＯにより１５℃でクエンチし、次いで２ｍＬの水で希釈し、５ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７．２ｍｇの化合物３１６（収率８．２％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  10.15  -  9.75  (m,  2H),  7.54  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.32  (br  d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.21  -  7.16  (m,  2H),  7.11  -  6.98  (m,  3H),  6.88  (br  s,  1H),  6.71  (br  s,  1H),  3.80  (br  s,  2H),  3.55  (br  s,  2H),  2.96  (br  s,  1H),  2.21  (br  s,  1H),  1.99  (br  s,  1H),  1.88  (br  d,  J=10.8  Hz,  2H),  1.78  (br  s,  2H),  1.26  (br  s,  6H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３５２】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１１１】
2020503314.tif 000113
【０３５３】
（実施例１４）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４００）の合成
【化１１２】
2020503314.tif 000114
化合物１６の調製のための一般手順：４Ｌのメタノール中のジアミン１５（３００ｇ、２．６ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６２５ｇ、２．６ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して、残留物を得た。残留物を１．５Ｌのメタノールで洗浄し、濾過して、７００ｇの化合物１６（粗製）を緑色固体として得た。
【０３５４】
化合物１７の調製のための一般手順：３ＬのＨ２Ｏ中の化合物１６（３５０ｇ、１．５ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１２Ｍ  ＨＣｌ（１５６ｍＬ、３．０当量）を１５℃で一度に添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してＨ２Ｏを減少させ、次いで２ＬのＥｔＯＨを添加して固体を生成した。固体を濾過して、二塩酸塩としての２００ｇの化合物１７（１．１ｍｏｌ、収率３６．９％）を薄桃色固体として得た。
【０３５５】
化合物１８の調製のための一般手順：１．６ＬのＥｔＯＨおよび１ＬのＨ２Ｏ中の化合物１６（２００ｇ、１．１ｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ塩）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３１４．３ｇ、３．７ｍｏｌ、１４５．５ｍＬ、３．５当量）を添加した。２２０ｍＬのジオキサン中のＣｂｚＣｌ（２１８．８ｇ、１．３ｍｏｌ、１８２．３ｍＬ、１．２当量）を０℃で０．５時間滴下添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を２ＬのＨＣｌ（２Ｍ）の添加によりクエンチして、１５℃でｐＨ約１にし、次いで１．２ＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層にＮａＯＨ固体を添加してｐＨ約１３にし、次いで混合物を８Ｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を１Ｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２５０ｇの化合物１８（粗製）を白色固体として得た。
【０３５６】
化合物１９Ａおよび１９Ｂの調製のための一般手順：３Ｌのメタノール中の化合物１８（２２０．０ｇ、８８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３−ジヒドロキシブタン二酸（６３．８ｇ、４２５．３ｍｍｏｌ、０．５当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキを４Ｌのメタノールで２回洗浄して、１２０ｇの化合物（３０１ｍｍｏｌ、収率３４．０％、Ｄ−酒石酸塩）を白色固体として得た。分割をＳＦＣによりモニターした。分割されたアミン塩１９Ｂをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５７】
加えて、母液を濃縮して、２００ｇの粗化合物１９Ａを薄桃色固体として得た。
【０３５８】
化合物６４の調製のための一般手順：２Ｌのジクロロメタン中の化合物１９Ｂ（１２０ｇ、４８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０５．５ｇ、４８３ｍｍｏｌ、１１１．０ｍＬ、１．０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加により１５℃でクエンチし、次いで５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３Ｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５０ｇの化合物６４（４３１ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０３５９】
化合物１の調製のための一般手順：２ＬのＥｔＯＨ中の化合物６４（７５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、６６ｇの化合物１（３０８ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３６０】
化合物２の調製のための一般手順：３０ｍＬのＤＭＦおよび３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物１（５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（６．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＥｔＩ（３．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、０．９５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水と６０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、９０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３ｇの粗化合物２を白色ゴム状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３６１】
化合物２の調製のための代替的な方法：５ｍＬのＣＨＣｌ３中の化合物１（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトアルデヒド（２３１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２９３μＬ、０．９当量）の混合物に、酢酸（２８．０ｍｇ、４６７μｍｏｌ、２７μＬ、０．２当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（８８．３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５℃で添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により１５℃で（ｐＨ＝１に）クエンチし、５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に処理し、次いで４０ｍＬのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４００ｍｇの粗化合物２を無色油状物として得た。
【０３６２】
化合物６５の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（１６１ｍｇ、９９０μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、９９０μｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２２９μＬ、２．０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート、化合物２（２００ｍｇ、８２５μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた反応混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの水と５ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、１５０ｍｇの化合物６５（３８８μｍｏｌ、収率４７％）を無色ゴム状物として得た。
【０３６３】
化合物６６の調製のための一般手順：２ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の化合物６５（１５０ｍｇ、３８８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１８０ｍｇの粗化合物６６（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
【０３６４】
化合物４００の調製のための一般手順：２ｍＬのメタノール中の化合物６６（１８０ｍｇ、５５８μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）およびベンズアルデヒド（５９ｍｇ、５５８μｍｏｌ、５６．４μＬ、１．０当量）の溶液に、酢酸（３．４ｍｇ、５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４２ｍｇ、６６９μｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５５．４ｍｇの化合物４００（１１１μｍｏｌ、収率２０％、純度９８．４％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化１１３】
2020503314.tif 000115
以下の化合物を同様に調製した。
【化１１４】
2020503314.tif 000116
【化１１５】
2020503314.tif 000117
【０３６５】
化合物４０５の調製のための一般手順：
【化１１６】
2020503314.tif 000118
１ｍＬのジクロロメタン中の化合物２（１００ｍｇ、４１３μｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（８４ｍｇ、８２５μｍｏｌ、１１４μＬ、２．０当量）の混合物に、塩化ベンゾイル（７５ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加し、次いで混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌで希釈し、次いで１６ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色油状物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、９５ｍｇの化合物１１（２７４μｍｏｌ、収率６７％）を薄黄色油状物として得た。
【０３６６】
化合物１１を、上記の手順を使用して脱保護およびベンジル化して、下記を得た。
【化１１７】
2020503314.tif 000119
【０３６７】
（実施例１５）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４００）の代替的な合成
【化１１８】
2020503314.tif 000120
化合物６８の調製のための一般手順：１５０ｍＬのジクロロメタン中の化合物２（７．７ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．６ｇ、９５ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ、３当量）およびＣｂｚＣｌ（６．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、５．４ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜５：１の勾配で溶出）により精製して、３．２ｇの化合物６８（４．５ｍｍｏｌ、収率１４．３％、純度５３．３％）を無色油状物として得た。
【０３６８】
化合物６９の調製のための一般手順：０℃に冷却した４０ｍＬのＤＭＦ中の化合物６８（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を少量ずつ添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。臭化ベンジル（２．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、２当量）をゆっくりと添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、１００ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜５：１の勾配で溶出）により精製して、３．４ｇの化合物６９（７．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色ゴム状物として得た。
【０３６９】
化合物７０の調製のための一般手順：５０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物６９（３．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度２５％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１．８ｇの粗化合物７０をオフホワイトのゴム状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３７０】
化合物７１の調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物７０（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（３５８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（８８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（４２６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、５８６μＬ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水と２０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、４５ｍＬの水および１５ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、０．３７ｇの化合物７１（７４５μｍｏｌ、収率３５％、純度９５．９％）を白色固体として得た。
【０３７１】
化合物４００の代替的な調製のための一般手順：１５ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の化合物７１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４４６ｍｇの化合物４００（１．０ｍｍｏｌ、収率９４％、純度９５．２％、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。
【化１１９】
2020503314.tif 000121
【０３７２】
（実施例１６）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４００）の第２の代替的な合成
【化１２０】
2020503314.tif 000122
化合物２０の調製のための一般手順：１ＬのＤＭＦ中の化合物１９Ａ（１００ｇ、２５１ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｌ−タートレート）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｇ、７５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いでブロモエタン（３０．１ｇ、２７６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫＩ（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｌの水で希釈し、５００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２０（７０ｇ、粗製）を薄桃色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３７３】
化合物７２の調製のための一般手順：１Ｌのジクロロメタン中の化合物２０（７０ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８２．９ｇ、３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。添加後、Ｅｔ３Ｎ（３８．４ｇ、３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌの添加により２５℃でクエンチし、次いで２００ｍＬの水で希釈し、５００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１の勾配で溶出）により精製して、７０ｇの化合物７２、収率７３％を無色油状物として得た。
【０３７４】
化合物２０’の調製のための一般手順：２００ｍＬのＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ）中の化合物７２（１５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２８℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、ＨＣｌ塩としての１０．７ｇの化合物２０’、収率８５．９％を白色固体として得た。Ｎ−Ｂｏｃ類似体への変換および脱保護の２ステッププロセスは、化合物２０の精製に有用であった。得られた生成物は、さらに精製することなく次のステップに直接使用するのに十分な純度であった。
【０３７５】
化合物７３の調製のための一般手順：１００ｍＬのＤＭＦ中の化合物２０’（１３ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１０．１ｇ、６２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ、３当量）を２８℃で添加した。添加後、１００ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（２３．７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの水の添加によりクエンチし、混合物を２００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１の勾配で溶出）により精製して、１６ｇの化合物７３（収率９２％）を黄色油状物として得た。
【０３７６】
化合物６６の調製のための一般手順：２００ｍＬのエチルアルコール中の化合物７３（１５ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（６．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ、純度２０％、０．２７当量）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、純度２５％、２．０当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、１０．２ｇの粗化合物６６を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３７７】
化合物４００の調製のための一般手順：７０ｍＬのジクロロエタンおよび３５ｍＬのメチルアルコール中の化合物６６（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンズアルデヒド（３．５ｇ、３３ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液に、酢酸（２１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を２０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２．４ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水の添加により２０℃でクエンチし、次いで１００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で石油エーテル中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、８．４ｇの化合物４００を得た。
【化１２１】
2020503314.tif 000123
【０３７８】
（実施例１７）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−アジドベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４０６）の合成
【化１２２】
2020503314.tif 000124
化合物７４の調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．３５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．５当量）を１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いでアミン２（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜０：１の勾配で溶出）により精製して、０．７ｇのアミド７４（収率２２％）を薄黄色固体として得た。
【０３７９】
化合物７５の調製のための一般手順：１０ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の化合物７４（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、０．５ｇの化合物７５（収率８６％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
【０３８０】
３−アジドベンズアルデヒドの調製のための一般手順：
【化１２３】
2020503314.tif 000125
１０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＮ３（３２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６０．５ｍｇ、３３３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで５５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬのＨ２Ｏの添加により１５℃でクエンチし、次いで６ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を６ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、３６０ｍｇの３−アジドベンズアルデヒド（収率７４％）を黄色油状物として得た。
【０３８１】
化合物４０６の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＣＭ中の化合物７５（５０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、３−アジドベンズアルデヒド（２５．１ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．１当量）および酢酸（９３０．１μｇ、１５．５μｍｏｌ、０．１当量）を１５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２．８ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１当量）を１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、９．８ｍｇの化合物４０６を白色固体として得た。
【化１２４】
2020503314.tif 000126
【０３８２】
化合物  ４−アジドベンズアルデヒドの調製のための一般手順：
【化１２５】
2020503314.tif 000127
５．０ｍＬのＭｅＯＨ中の（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２４．２ｍｇ、１３３μｍｏｌ、０．１当量）およびＮａＮ３（１２９．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで５５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、１００ｍｇの４−アジドベンズアルデヒド（６８０μｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
【０３８３】
化合物４０７は、４アジドベンズアルデヒドを使用して化合物４０６と同様に調製した。
【化１２６】
2020503314.tif 000128
【化１２７】
2020503314.tif 000129
【０３８４】
（実施例１８）
α，α−二置換アミン類似体の合成
【化１２８】
2020503314.tif 000130
化合物７５ａの調製のための一般手順：４ｍＬのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロヘキシル）カルバメート５（３７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．９当量）、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（０．３、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（５８．２ｍｇ、９６８μｍｏｌ、５５μＬ、０．５当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２４３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、２当量）を１５℃で添加し、次いで混合物を７０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を、１ｍＬのＨ２Ｏを添加することによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、６ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、０．１４ｇの化合物７５ａを無色油状物として得た。
【０３８５】
化合物７６ａの調製のための一般手順：２ｍＬのＤＭＦ中の化合物７５ａ（０．１４ｇ、３８６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（３０９ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ、純度６０％、２０当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ヨウ化エチル（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、６１８μＬ、２０当量）を添加し、混合物を１５℃で３．５時間撹拌した。混合物を、５０ｍＬの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して慎重にクエンチし、次いでこれを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、３０ｍｇの化合物７６ａ（トランス）を黄色油状物として得、１６ｍｇの化合物７６ａ（シス）を黄色油状物として得た。
【０３８６】
化合物７７ａの調製のための一般手順：３ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の化合物７６ａ（シス）（１６ｍｇ、４１μｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１７ｍｇの化合物７７ａ（シス、ＨＣｌ塩）をシアン色ゴム状物として得た。
トランス類似体を同様に調製した。
【０３８７】
化合物４０８の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（９．５ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２２．３ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１１．９ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１６．３μＬ、２当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌し、次いで化合物７７ａ（シス）（１７ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）を添加し、混合物を１５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１１ｍｇの化合物４０８（１９．６μｍｏｌ、収率３４％、純度９７．９％、ＴＦＡ塩）を薄黄色固体として得た。
【化１２９】
2020503314.tif 000131
【０３８８】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１３０】
2020503314.tif 000132
【化１３１】
2020503314.tif 000133
【０３８９】
（実施例１９）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４１２）およびＮ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４１３）の合成
【化１３２】
2020503314.tif 000134
２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタン−１−オンの調製のための一般手順：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３．２ｍＬ、１．１当量）を−１０７℃（ＥｔＯＨ／液体窒素浴冷却）で滴下添加した。混合物を−１０７℃で０．５時間撹拌し、次いで混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２，２，２−トリフルオロアセテート（４．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ、１．０当量）を−１０７℃で添加した。得られた薄黄色溶液を１時間かけてゆっくりと−６０℃に加温し、冷却浴を取り外し、反応物を０．５時間かけて１５℃に加温した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチし、５０ｍＬずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物に、沈殿が生じるまで２０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬの石油エーテルを添加した。固体を濾過して、２．５ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタン−１−オンを白色固体として得た。
【０３９０】
化合物７８の調製のための一般手順：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴｉＣｌ４（３２．３ｍｇ、１７０μｍｏｌ、０．０３当量）を０℃で添加し、続いてＮａＢＨ４（４３０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃にてバッチで添加した。次いで、反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、２０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによりクエンチし、２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．９ｇの粗化合物７８を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３９１】
化合物７９の調製のための一般手順：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物７８（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（９２０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、３．０当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（４１７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、２０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによりクエンチし、１５ｍＬずつのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２で溶出）により精製して、０．６ｇの化合物７９を黄色油状物として得た。
【０３９２】
化合物４１２および４１３の調製のための一般手順：アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）およびＴＥＡ（７８．６ｍｇ、７７７μｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、化合物７９（１５９ｍｇ、６２１μｍｏｌ、４．０当量）およびＫＩ（７．７ｍｇ、４７μｍｏｌ、０．３当量）をＮ２下、１５℃で添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで５０℃で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を真空中で濃縮してアセトニトリルを減少させ、次いで３ｍＬのＤＣＭを添加した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により再精製して、１．２ｍｇの化合物４１２（収率１．３％、ＴＦＡ塩）を白色固体として、１．９ｍｇの化合物４１３（収率２．０％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。注記、新たに形成されたキラル中心における２つの異性体の立体配置は、任意に割り当てた。
【化１３３】
2020503314.tif 000135
【化１３４】
2020503314.tif 000136
【０３９３】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１３５】
2020503314.tif 000137
【０３９４】
（実施例２０）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４１６）およびＮ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４１７）の合成
【化１３６】
2020503314.tif 000138
化合物４１６および４１７の調製のための一般手順：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物７５（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０当量）および２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−オン（３６．６ｍｇ、２１０μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴｉＣｌ４（１６．６ｍｇ、８８μｍｏｌ、０．５当量）を１５℃で添加し、続いてＴＥＡ（５３．２ｍｇ、５２６μｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（２２．０ｍｇ、３５０μｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃でさらに２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１４．３ｍｇの化合物４１６（収率１５％、ＴＦＡ塩）を白色固体として、１０．２ｍｇの化合物４１７（収率１０．４％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。注記、新たに形成されたキラル中心における２つの異性体の立体配置は、任意に割り当てた。
【化１３７】
2020503314.tif 000139
【０３９５】
（実施例２１）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４１８）の合成
【化１３８】
2020503314.tif 000140
化合物８０の調製のための一般手順：１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（４７７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１９６μＬ、０．５当量）の混合物を、超音波装置により１分間撹拌し、次いで化合物５（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｃＯＨ（８４．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、混合物を１５℃で２９分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３５４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を７０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を６ｍＬのＨ２Ｏによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１の勾配で溶出）により精製して、０．８ｇの粗化合物８０を薄黄色油状物として得た。
【０３９６】
化合物８１の調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物８０（７８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（４６６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ヨウ化エチル（１．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、９３２μＬ、５当量）を１５℃で添加し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に５０ｍＬの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下添加してＮａＨをクエンチし、次いで混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１：１の勾配で溶出）により精製して、２８０ｍｇのトランス化合物８１ａ（６２９μｍｏｌ、収率２７％、純度８０．６％）を黄色油状物として、４００ｍｇのシス化合物８１（９７０μｍｏｌ、収率４２％、純度８７．０％）を黄色油状物として得た。
【０３９７】
化合物８２の調製のための一般手順：１０ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の化合物８１（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３３０ｍｇの粗化合物８２（ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。
【０３９８】
化合物４１８の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６９ｍｇ、４２６μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、４２６μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８６ｍｇ、８５１μｍｏｌ、１１９μＬ、２当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌し、次いで化合物３０（１１０ｍｇ、４２６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）を１５℃で添加し、混合物を１５℃で１１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５３．５ｍｇの化合物４１８（９８μｍｏｌ、収率２３％、純度９５．０％、ＴＦＡ塩）を褐色固体として得た。
【化１３９】
2020503314.tif 000141
【０３９９】
以下の化合物を同様に作製した。
【化１４０】
2020503314.tif 000142
【０４００】
（実施例２２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４２２）の合成
【化１４１】
2020503314.tif 000143
化合物８３の調製のための一般手順：２０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１９Ａ（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル２，２，２−トリフルオロアセテート（３．１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物８３（２．２ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４０１】
化合物８４の調製のための一般手順：２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物８３（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、４４．７ｍＬ、７．０当量）を２５℃で添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で３６時間撹拌した。混合物を１５ｍＬのメタノールおよび６ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、次いで混合物を７０℃で１時間撹拌した。これを濃縮して、油状物を得た。油状物を２０ｍＬの水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、１５ｍＬずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬずつのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜２：１の勾配で溶出）により精製して、アミン８４（８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。
【０４０２】
エチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製のための一般手順：５０ｍＬのエチルアルコール中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１５．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ、純度９８％、５当量）を１５℃で添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＮａＯＨ（水中１５％）を添加して、ｐＨ約７〜８になるまでＨ２ＳＯ４を中和した。沈殿物が形成され、これを濾過した。濾過ケーキを５０ｍＬの水で洗浄して、粗生成物（第１の部分）を得た。母液を減圧下で濃縮し、水相を２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、固体（第２の部分）を得た。第１の部分および第２の部分からの固体の混合物を合わせて、エチルエステルを白色固体として生成し、これはさらに精製することなく次のステップに直接使用することができた。
【０４０３】
化合物８５の調製のための一般手順：４０ｍＬのＤＭＦ中のエチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３．９５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（１．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（５．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に１５０ｍＬの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下添加して入れてＮａＨをクエンチし、次いで混合物を１００ｍＬずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物８５（１２．９ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
【０４０４】
化合物８６の調製のための一般手順：３０ｍＬのエチルアルコールおよび３０ｍＬの水中の化合物８５（６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（２．３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物を３０ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬずつのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物を３０ｍＬの水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化し、次いで２０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濾過後に第１の部分（４．３ｇ、粗製）を褐色固体として得た。酸性化した水層を１０ｍＬずつの酢酸エチルで３回再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、第２の部分（１３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。第１の部分および第２の部分の混合物を白色固体８６として得、これはさらに精製することなく次のステップに直接使用することができた。
【０４０５】
化合物８７の調製のための一般手順：３ｍＬのジクロロメタン中の化合物８６（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＭＦ（３７．５ｍｇ、５１３μｍｏｌ、０．５当量）および（ＣＯＣｌ）２（２６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物８７（３５０ｍｇ、粗製）を黒褐色固体として得た。
【０４０６】
化合物８８の調製のための一般手順：１．５ｍＬのピリジン中のベンジルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート８７（１４０ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、１ｍＬのジクロロメタン中の化合物８４（２６３．５ｍｇ、８４８μｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、化合物８８（７０ｍｇ、１００μｍｏｌ、収率２４％、純度８６．０％）を黄色油状物として得た。
【０４０７】
化合物８９の調製のための一般手順：１．５ｍＬのＤＭＦ中の化合物８８（８０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（６．４ｍｇ、１５９μｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（２７．５ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次いで混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌに滴下添加してＮａＨをクエンチし、次いで混合物を５ｍＬずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇの化合物８９を粗黄色油状物として得た。
【０４０８】
化合物４２２の調製のための一般手順：１ｍＬのＡｃＯＨおよびＨＢｒ（１ｍＬ）中の化合物８９（１００ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（水中４Ｍ）によりｐＨ約７〜８に塩基性化した。混合物を減圧下で濃縮して、固体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物４２２（７．６ｍｇ、１３．０μｍｏｌ、収率９％、純度９６．２％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。
【化１４２】
2020503314.tif 000144
【０４０９】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１４３】
2020503314.tif 000145
【０４１０】
（実施例２３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４２４）の合成
【化１４４】
2020503314.tif 000146
化合物９０の調製のための一般手順：３０ｍＬのＴＨＦ中の４−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２０．０ｍＬ、３当量）を５℃で滴下添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、より大きな極性の１つの主要な新しいスポットが検出されるまで行った。反応混合物を８０ｍＬの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、３０ｍＬずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、化合物９０（２．１ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０４１１】
化合物９１の調製のための一般手順：１．５ｍＬのＣＣｌ４中の化合物９０（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、５２１μＬ、４当量）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、より低い極性の２つの新しいスポットが検出されたことを示した。有機層を分離した。有機層（ＣＣｌ４）中の粗生成物化合物９１をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４１２】
化合物９２の調製のための一般手順：２０ｍＬのエチルアルコール中の化合物８８（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、純度５０％）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１１．９ｍｇ、８４．６μｍｏｌ、純度２５％、０．５当量）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して、化合物９２（７０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、収率８６％、純度９７．７％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４１３】
化合物９３の調製のための一般手順：１ｍＬのアセトニトリル中の化合物９２（６０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２５８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を０℃に冷却し、次いで３ｍＬのＣＣｌ４中の粗化合物９１（４７．１ｍｇ、２５５μｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、６ｍＬずつのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を８ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、化合物９３（１２ｍｇ、１９．４μｍｏｌ、収率１５％）を無色油状物として得た。
【０４１４】
化合物４２４の調製のための一般手順：１ｍＬのＨＣｌ（６Ｍ）中の化合物９３（１２ｍｇ、１９μｍｏｌ、１当量）の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（固体）によりｐＨ約９〜１０に塩基性化した。混合物を減圧下で濃縮して、固体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物４２４（５ｍｇ、７．９μｍｏｌ、収率４１％、純度９４．８％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。
【化１４５】
2020503314.tif 000147
【０４１５】
（実施例２４）
左手側（ＬＨＳ）の複素環類似体の追加の合成；中間体Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４）の合成
【化１４６】
2020503314.tif 000148
この経路では、２つのステップ（化合物２から化合物２’まで）を精製のために行った。
【０４１６】
化合物９４の調製のための一般手順：１５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２（７．７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．６ｇ、９５ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ、３当量）およびＣｂｚＣｌ（６．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、５．４ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜５：１の勾配で溶出）により精製して、３．２ｇの化合物９４（４．５ｍｍｏｌ、収率１４％、純度５３．３％）を無色油状物として得た。
【０４１７】
化合物２’の調製のための一般手順：１５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物９４（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．７９ｇの粗化合物２’を無色油状物として得、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
【０４１８】
化合物３の調製のための一般手順：４０ｍＬのＤＭＦ中の化合物２’（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水と６０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、１００ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１で溶出）により精製して、１．４ｇの粗化合物３を薄黄色固体として得た。
【０４１９】
化合物４の調製のための一般手順：１０ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）中の化合物３（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、０．４７ｇの化合物４（１．５ｍｍｏｌ、収率８０％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
【０４２０】
（実施例２５）
アルデヒド中間体Ａ−１およびＡ−２の合成
アルデヒドＡ−１の調製のための一般手順：
【化１４７】
2020503314.tif 000149
１ｍＬのＤＭＦ中の３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３−（２−ヨードエチル）−３Ｈ−ジアジリン（７０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１当量）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４．５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、８４７μｍｏｌ、３当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。残留物を２ｍＬの水に注ぎ入れた。水相を１ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を２ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４０ｍｇの粗アルデヒドＡ−１を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４２１】
アルデヒドＡ−２の調製のための一般手順：
【化１４８】
2020503314.tif 000150
１ｍＬのＤＭＦ中の３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３−（２−ヨードエチル）−３Ｈ−ジアジリン（７０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１当量）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４．５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、８４７μｍｏｌ、３当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、９ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を６ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、４０ｍｇの粗製のＡ−２を無色油状物として得た。
【０４２２】
（実施例２６）
アルデヒド中間体Ａ−３の合成
【化１４９】
2020503314.tif 000151
シクロプロパンカルバルデヒドオキシムの調製のための一般手順：２５ｍＬのＭｅＯＨおよび２５ｍＬの水中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１．０当量）の混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９０７ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１２℃で１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、残った水性部分を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、９００ｍｇの粗製のシクロプロパンカルバルデヒドオキシムを白色固体として得た。
【０４２３】
Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロリドの調製のための一般手順：１５ｍＬのＤＭＦ中のシクロプロパンカルバルデヒドオキシム（９００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＣＳ（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を４０℃で添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水と２５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、３０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０ｇの粗製のＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロリドを無色液体として得た。
【０４２４】
（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノールの調製のための一般手順：１５ｍＬのＴＨＦ中のプロパ−２−イン−１−オール（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、３．０当量）の混合物を０℃に冷却し、次いでＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロリド（９００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＺｎＣｌ２（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ、７０５μＬ、２．０当量）、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ、３．５当量）をその温度で連続的に添加した。混合物をＮ２雰囲気下、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１５ｍＬの水と１５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配し、混合物を濾過した。有機相を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０ｇの粗製の（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノールを薄黄色液体として得た。
【０４２５】
アルデヒドＡ−３の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＣＭ中の（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（５０．０ｍｇ、３５９μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（２２９ｍｇ、５３９μｍｏｌ、１６７μＬ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。Ａ−３を含有する反応溶液を精製することなく次のステップに直接使用した。
【０４２６】
（実施例２７）
アルデヒド中間体Ａ−４およびＡ−５の合成
アルデヒドＡ−４の調製のための一般手順：
【化１５０】
2020503314.tif 000152
５．０ｍＬのＭｅＯＨ中の（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２４．２ｍｇ、１３３μｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＮ３（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで５５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、１００ｍｇの４−アジドベンズアルデヒド（Ａ−４）（６８０μｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
【０４２７】
アルデヒドＡ−５の調製のための一般手順：
【化１５１】
2020503314.tif 000153
【０４２８】
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＮ３（３２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６１ｍｇ、３３３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで５５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬのＨ２Ｏの添加により１５℃でクエンチし、６ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を６ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、３６０ｍｇのアルデヒドＡ−５（２．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色油状物として得た。
【０４２９】
（実施例２８）
アルデヒド中間体Ａ−６の合成
【化１５２】
2020503314.tif 000154
【０４３０】
メチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製のための一般手順：１０ｍＬのＥｔＯＨ中のメチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−ブタノエート（９００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ、３．０当量、ＨＣｌ塩）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物を１０ｍＬの水で希釈し、１６ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１の勾配で溶出）により精製して、１７５ｍｇのメチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．０５ｍｍｏｌ、収率２０％）を無色油状物として得た。
【０４３１】
（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メタノールの調製のための一般手順：２ｍＬのＥｔＯＨ中のメチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（９９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、次いで混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１０６ｍｇの粗製の（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メタノールを無色油状物として得た。
【０４３２】
アルデヒドＡ−６の調製のための一般手順：１．０ｍＬのＤＣＭ中の（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（２０．０ｍｇ、１４３．７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（６１ｍｇ、１４４μｍｏｌ、４５μＬ、１．０当量）を添加し、混合物を１５℃で２．５時間撹拌した。さらにＤＭＰ（６１ｍｇ、１４４μｍｏｌ、４５μＬ、１．０当量）を添加し、次いで混合物を１５℃で１１．５時間撹拌した。溶媒中の粗生成物である５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド  Ａ−６をさらに精製することなくその後のステップに使用した。
【０４３３】
（実施例２９）
アルデヒド中間体Ａ−７の合成
【化１５３】
2020503314.tif 000155
メチル３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの調製のための一般手順：１０ｍＬのＭｅＯＨ中のプロピオール酸メチル（７７４ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ、７６６μＬ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ、２．０当量）の混合物を、０℃に冷却した。５ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドイルクロリド（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１４℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．６ｇの粗製のメチル３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレートを薄黄色液体として得た。
【０４３４】
（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノールの調製のための一般手順：０℃に冷却した５ｍＬのＥｔＯＨ中のメチル３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（２８３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ添加し、次いで混合物を徐々に１５℃に加温し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。これを、５ｍＬの水を添加することによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残った水層を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．３ｇの粗製の（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノールを無色液体として得た。
【０４３５】
アルデヒドＡ−７の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＣＭ中の（３−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１２０ｍｇ、８６２μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（５４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４００μＬ、１．５当量）を１５℃で少量ずつ添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。Ａ−７を含有する反応混合物をその後の反応ステップで直接使用した。
【０４３６】
（実施例３０）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４２５）の合成
【化１５４】
2020503314.tif 000156
【０４３７】
１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物４（４０．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、４−［２−（３−ブタ−３−イニルジアジリン−３−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド  Ａ−１（３６．１ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．２当量）、ＡｃＯＨ（７４６μｇ、１２．４μｍｏｌ、０．１当量）を１５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ、１当量）を１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１６．８ｍｇの化合物４２５（２６．５μｍｏｌ、収率２１％、純度９８．５％、ＴＦＡ塩）を薄黄色固体として得た。
【化１５５】
2020503314.tif 000157
【化１５６】
2020503314.tif 000158
【０４３８】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１５７】
2020503314.tif 000159
【化１５８】
2020503314.tif 000160
【化１５９】
2020503314.tif 000161
【化１６０】
2020503314.tif 000162
【化１６１】
2020503314.tif 000163
【化１６２】
2020503314.tif 000164
【化１６３】
2020503314.tif 000165
【化１６４】
2020503314.tif 000166
【化１６５】
2020503314.tif 000167
【化１６６】
2020503314.tif 000168
【化１６７】
2020503314.tif 000169
【化１６８】
2020503314.tif 000170
【化１６９】
2020503314.tif 000171
【０４３９】
（実施例３１）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾイル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４６３）の合成
【化１７０】
2020503314.tif 000172
Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製のための一般手順：７５ｍＬのＤＭＦ中の４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（７．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（６．７ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（６．７ｇ、６６ｍｍｏｌ、９．１ｍＬ、２．０当量）の混合物を、１０分間撹拌し、次いでＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３．９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水と１００ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、１５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５ｇの粗製のＮ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを無色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４４０】
４−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリルの調製のための一般手順：１０ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモベンゾニトリル（９３２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、−７０℃に冷却した。ｎ−ＢμＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、１．０当量）を滴下添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで５．０ｍＬのＴＨＦ中のＮ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。混合物をその温度で３０分間撹拌し、次いでこれを１５℃に加温し、Ｎ２雰囲気下でさらに１時間撹拌した。これを１０ｍＬの氷水によりクエンチし、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜２０：１の勾配で溶出）により精製して、１．１ｇの粗製の４−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリルを薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４４１】
４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルの調製のための一般手順：１５．０ｍＬのトルエン中の４−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｌＣｌ３（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６９０μＬ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ入れ、濾過して、５３０ｍｇの粗製の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルを薄紫色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４４２】
４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾイル）ベンゾニトリルの調製のための一般手順：８．０ｍＬのアセトン中の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリル（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ブロモプロパ−１−イン（１．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、５．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９８３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、３０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、３１０ｍｇの４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾイル）ベンゾニトリル（１．１９ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。
【０４４３】
４−（ヒドロキシ（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メチル）ベンズアルデヒドの調製のための一般手順：２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゾイル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、−７０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１．５ｍＬ、４．０当量）を滴下添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。これを、０．５ｍＬのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）、４ｍＬの水を添加することによりクエンチし、濾過し、得られた濾液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、８０ｍｇの粗製の４−（ヒドロキシ（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メチル）ベンズアルデヒドを薄黄色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４４４】
アルデヒドＡ−８の調製のための一般手順：２．０ｍＬのＤＣＭ中の４−（ヒドロキシ（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）メチル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（１９１ｍｇ、４５１μｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１．５時間撹拌した。Ａ−８を含有する反応混合物を次のステップに直接使用した。
【０４４５】
化合物４６３の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物２５（５０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の混合物に、ＴＥＡ（１５．７ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．０当量）、４−（４−プロパ−２−インオキシベンゾイル）ベンズアルデヒド（Ａ−８）（４１ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１当量、反応混合物からの粗製物）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１９．５ｍｇ、３１０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃でさらに２時間撹拌した。これを濾過し、濾液を最初に分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（中性条件）により再精製して、５．６ｍｇの化合物４６３（１０μｍｏｌ、収率７％、純度９９．２％）を白色固体として得た。
【化１７１】
2020503314.tif 000173
【０４４６】
（実施例３２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４６４）の合成
【化１７２】
2020503314.tif 000174
化合物４６４の調製のための一般手順：２．０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物４（５０．０ｍｇ、１５５．４μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）、１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（２７．４ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（７．９ｍｇ、７８μｍｏｌ、０．５当量）およびＡｃＯＨ（４．７ｍｇ、７８μｍｏｌ、４．４μＬ、０．５当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１９．５ｍｇ、３１１μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を１５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、１２．８ｍｇの化合物４６４（２９．９μｍｏｌ、収率１９％、純度９７．３％）を褐色固体として得た。
【化１７３】
2020503314.tif 000175
【０４４７】
（実施例３３）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４６５）の合成
【化１７４】
2020503314.tif 000176
化合物４６５の調製のための一般手順：１．０ｍＬのＤＣＥおよび１．０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物４（２０．０ｍｇ、６２μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ塩）の混合物に、ＴＥＡ（６．３ｍｇ、６２．１μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いでチアゾール−２−カルバルデヒド（７．７ｍｇ、６８μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡｃ（４．５ｍｇ、７５μｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１０℃で４時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．８ｍｇ、９３μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下でさらに８時間撹拌した。混合物を２５℃で撹拌し、さらに１２時間撹拌した。これを減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５．８ｍｇの化合物４６５（１１．２μｍｏｌ、収率１８％、純度９６．１％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化１７５】
2020503314.tif 000177
【０４４８】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１７６】
2020503314.tif 000178
【０４４９】
（実施例３４）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４６７）の合成
【化１７７】
2020503314.tif 000179
化合物４６７の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の化合物４（３０ｍｇ、９３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）、２−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（６１．３ｍｇ、２８０μｍｏｌ、３当量）およびＫＩ（７．７ｍｇ、４７μｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２８．３ｍｇ、２８０μｍｏｌ、３９μＬ、３当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１６ｍｇの化合物４６７（２９μｍｏｌ、収率３１％、純度９７．６％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化１７８】
2020503314.tif 000180
【０４５０】
（実施例３５）
２−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（化合物４６７の合成で使用する臭化物）の合成
【化１７９】
2020503314.tif 000181
エチル２−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル（hydrazineyl））−２−オキソアセテートの調製のための一般手順：１００ｍＬのＤＣＭ中のシクロプロパンカルボヒドラジド（５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、２０．９ｍＬ、３当量）の混合物に、エチル２−クロロ−２−オキソ−アセテート（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ、１当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１の勾配で溶出）により精製して、９．１ｇのエチル２−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート（４５．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。
【０４５１】
エチル５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートの調製のための一般手順：１００ｍＬのＴＨＦ中のエチル２−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート（９．１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１当量）およびローソン試薬（１８．４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏの添加により１５℃でクエンチし、次いで３００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜８：１の勾配で溶出）により精製して、８．５ｇのエチル５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（４３ｍｍｏｌ、収率９４％）を薄黄色油状物として得た。
【０４５２】
（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノールの調製のための一般手順：５０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、９０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を６０ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．５ｇの粗製の（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（９．６ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４５３】
２−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾールの調製のための一般手順：１５ｍＬのＴＨＦ中の（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＰｈ３（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣＢｒ４（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、５５０ｍｇの２−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（２．２５ｍｍｏｌ、収率３５％、純度８９．６％）を黄色固体として得た。
【０４５４】
（実施例３６）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物４６８）の合成
【化１８０】
2020503314.tif 000182
化合物４６８の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の化合物２５（３０ｍｇ、９３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、２７９μｍｏｌ、３当量）の混合物に、２−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（４９．３ｍｇ、２７９μｍｏｌ、３当量）を１５℃で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２０．９ｍｇの化合物４６８（４１μｍｏｌ、収率３８％、純度９７．４％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化１８１】
2020503314.tif 000183
【０４５５】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１８２】
2020503314.tif 000184
【化１８３】
2020503314.tif 000185
【０４５６】
（実施例３７）
２−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールの合成
（化合物４６８および４６９の合成のためのブロモメチル中間体）
【化１８４】
2020503314.tif 000186
エチル２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソアセテートの調製のための一般手順：１００ｍＬのＤＣＭ中のアセトヒドラジド（５．０ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２０．５ｇ、２０３ｍｍｏｌ、２８．１ｍＬ、３．０当量）の混合物に、エチル２−クロロ−２−オキソ−アセテート（９．２ｇ、６８ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ、１．０当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１の勾配で溶出）により精製して、９．５ｇの粗製のエチル２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソアセテートを白色固体として得た。
【０４５７】
エチル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートの調製のための一般手順：６０ｍＬのＤＣＭ中のエチル２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソアセテート（６．１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、６．３ｍＬ、１．３当量）およびＴｏｓＣｌ（８．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で石油エーテル中１０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、３．５ｇのエチル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２２．４ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。
【０４５８】
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールの調製のための一般手順：３０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、次いで混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、９０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．２ｇの（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（１０．５ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色油状物として得た。
【０４５９】
２−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールの調製のための一般手順：１５ｍＬのＴＨＦ中の（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＢｒ４（３．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＰＰｈ３（２．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１で溶出）により精製して、４００ｍｇの２−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２．２ｍｍｏｌ、収率２０．５％、純度９５．５％）を薄黄色油状物として得た。
【０４６０】
（実施例３８）
５−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−イソオキサゾール（化合物４７０および４７１の合成のためのブロモメチル中間体）の合成
【化１８５】
2020503314.tif 000187
イソブチルアルデヒドオキシムの調製のための一般手順：３０ｍＬのＭｅＯＨおよび３０ｍＬのＨ２Ｏ中の２−メチルプロパナール（５．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、６．３ｍＬ、１．０当量）の混合物を０℃に冷却し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８ｇ、８３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．４ｇ、４２ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、残った水性部分を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２．８ｇの粗製のイソブチルアルデヒドオキシムを無色油状物として得た。
【０４６１】
Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミドイルクロリドの調製のための一般手順：３０．０ｍＬのＤＭＦ中のイソブチルアルデヒドオキシム（２．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＣＳ（４．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を４０℃で添加し、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水と３０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、４０ｍＬの水および２０ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３．０ｇの粗製のＮ−ヒドロキシイソブチルイミドイルクロリドを無色油状物として得た。
【０４６２】
（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノールの調製のための一般手順：３０ｍＬのＴＨＦ中のプロパ−２−イン−１−オール（４．３ｇ、７７ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、３．０当量）の混合物を０℃に冷却し、次いでＮ−ヒドロキシイソブチルイミドイルクロリド（３．１ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＺｎＣｌ２（７．０ｇ、５１ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、２．０当量）、ＴＥＡ（９．０ｇ、８９ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、３．５当量）をその温度で連続的に添加し、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水と３０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた混合物を濾過した。有機相を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３．１ｇの粗製の（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノールを無色油状物として得た。
【０４６３】
５−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−イソオキサゾールの調製のための一般手順：１５ｍＬのＴＨＦ中の（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＢｒ４（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＰＰｈ３（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜４０：１で溶出）により精製して、０．６３ｇの５−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−イソオキサゾール（３．１ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色油状物として得た。
【０４６４】
（実施例３９）
追加の化合物
以下の化合物は、上記実施例３０に記載した通りの還元的アミノ化を使用して調製した。
【化１８６】
2020503314.tif 000188
【化１８７】
2020503314.tif 000189
【化１８８】
2020503314.tif 000190
【化１８９】
2020503314.tif 000191
【０４６５】
（実施例４０）
３−メチルベンゾフラン−２−カルバルデヒド（化合物４７６の合成のためのアルデヒド）の合成
【化１９０】
2020503314.tif 000192
Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドの調製のための一般手順：５ｍＬのＤＭＦ中の３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（７１８．０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、９８７．６μＬ、２．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、２０ｍＬの水および５ｍＬのブラインで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．６２ｇの粗製のＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドを黄色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４６６】
３−メチルベンゾフラン−２−カルバルデヒドの調製のための一般手順：−７０℃に冷却した１０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬＡＨ（２１５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、−７０℃で１時間撹拌した。これを、０．２５ｍＬの水をゆっくりと添加することによりクエンチし、続いて０．２５ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液および０．７５ｍＬの水を添加した。混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、２５０ｍｇの３−メチルベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１．６ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。
【０４６７】
（実施例４１）
５−フルオロベンゾフラン−２−カルバルデヒド（化合物４７８の合成のためのアルデヒド）の合成
【化１９１】
2020503314.tif 000193
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒドの調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＦ中の５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（９８６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（７７４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、５９１μＬ、１．１当量）を１５℃で滴下添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、３０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０ｇの粗生成物である２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒドを褐色液体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４６８】
５−フルオロベンゾフラン−２−カルバルデヒドの調製のための一般手順：１５ｍＬのＨＯＡｃ中の粗製の２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１の勾配で溶出）により精製して、０．４ｇの５−フルオロベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２．４ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色固体として得た。
【０４６９】
（実施例４２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−４−シアノ−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４８１）の合成
【化１９２】
2020503314.tif 000194
中間体９５の調製のための一般手順：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物７０（３５．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．０当量）、５−シアノベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（７０．６ｍｇ、３１６μｍｏｌ、３．０当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（５４ｍｇ、５２６μｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（８０．１ｍｇ、２１１μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬの水と３ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、３ｍＬの水で３回、２ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、１５．０ｍｇの粗化合物９５を無色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７０】
化合物４８１の調製のための一般手順：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物９５（１５．０ｍｇ、２９．９μｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、４５当量）の混合物を、１８℃で０．５時間撹拌した。これを減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５．８ｍｇの化合物４８１（収率３７％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化１９３】
2020503314.tif 000195
【０４７１】
以下の化合物を同様に調製した。
【化１９４】
2020503314.tif 000196
【化１９５】
2020503314.tif 000197
【０４７２】
（実施例４３）
４−シアノベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（化合物４８１を合成するために使用する中間体）の合成
【化１９６】
2020503314.tif 000198
２−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルの調製のための一般手順：無水ＥｔＯＨの溶液（２０ｍＬ）を０℃でＮＨ３にバブリングして、７Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨを得た。これを、２−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する密封管内に移した。混合物を徐々に１８℃に加温し、次いで１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて大部分の溶媒を除去して、０．５ｇの粗製の２−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルを黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７３】
２，３−ジアミノベンゾニトリルの調製のための一般手順：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の粗製の２−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（１５０．０ｍｇ、９２０μｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（２５７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２４６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を得た。これを５ｍＬの水および５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、２ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、５０．０ｍｇの粗製の２，３−ジアミノベンゾニトリルを褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７４】
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリルの調製のための一般手順：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，３−ジアミノベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、３７６μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（８６．１ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いてＴＦＡ（１０７．０ｍｇ、９３９μｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１８℃で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。５ｍＬのＤＣＭ中の９７．８ｍｇの粗製の２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリルを褐色溶液として得、次のステップで直接使用した。
【０４７５】
４−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸の調製のための一般手順：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製の２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル（９７．８ｍｇ、３７５．５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２．０Ｍ、３７６μＬ、２．０当量）を添加した。混合物を減圧下で蒸発させて、ＤＣＭの大部分を除去した。得られた混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、次いでこれを１７℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を１ｍＬの水および２ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。ＥｔＯＡＣ層を濾液から除去し、ｐＨ約３になるまで濃ＨＣｌにより酸性化した水層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この残留物を１ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過して塩を除去し、濾液を濃縮して、８５．０ｍｇの粗製の４−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（ＨＣｌ塩）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７６】
（実施例４４）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４８７）の合成
【化１９７】
2020503314.tif 000199
化合物４８７の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物６６（３５ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．０当量）、１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（１８．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｃ（７．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１５．４ｍｇ、２４４μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃でさらに１１．５時間撹拌した。これを、１滴の水を添加することによりクエンチし、濾過して、濾液を得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３．２ｍｇの化合物４８７（６．８μｍｏｌ、収率５．６％、純度８８．７％）を白色固体として得た。
【化１９８】
2020503314.tif 000200
【０４７７】
以下の化合物は化合物６６から同様に調製することができる。
【化１９９】
2020503314.tif 000201
【化２００】
2020503314.tif 000202
【化２０１】
2020503314.tif 000203
【０４７８】
（実施例４５）
フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（化合物４９１の合成で使用するアルデヒド）の合成
【化２０２】
2020503314.tif 000204
２−（ジエトキシメチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製のための一般手順：１０ｍＬのＴＨＦ中の２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（７５４．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＴＥＡ（４．１ｇ、４１ｍｍｏｌ、９．０当量）、ＣｕＩ（１７２ｍｇ、９０５μｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１８ｍｇ、４５３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２：１で溶出）により精製して、８２０ｍｇの２−（ジエトキシメチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
【０４７９】
フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒドの調製のための一般手順：２ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬの水中の２−（ジエトキシメチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの混合物に、ＴＦＡ（７７０．０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、７．５当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。これを２ｍＬの水で希釈し、ｐＨ＝９になるまで２Ｎ  ＮａＯＨ溶液により塩基性化し、次いで９ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１３０ｍｇの粗製のフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒドを薄黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用して、化合物４９１を調製した。
【０４８０】
（実施例４６）
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（化合物４９２の合成で使用するアルデヒド）の合成
【化２０３】
2020503314.tif 000205
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、４３２μｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、５１８μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（５０．５ｍｇ、５１８μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの氷水に注ぎ入れ、３ｍＬずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製して、１１０ｍｇの粗製のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを黄色油状物として得た。
【０４８１】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの調製のための一般手順：２ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（１１０ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＡＨ（３０．５ｍｇ、８０４μｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬの水の添加により０℃でクエンチし、次いで５ｍＬの水で希釈し、最後に３ｍＬずつの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７０ｍｇの粗製のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドを橙色油状物として得、これをさらに精製することなく、化合物４９２を調製するために使用した。
【０４８２】
（実施例４７）
インドリジン−２−カルバルデヒド（化合物４９３の合成で使用するアルデヒド）の合成
【化２０４】
2020503314.tif 000206
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルインドリジン−２−カルボキサミドの調製のための一般手順：３ｍＬのＤＭＦ中のインドリジン−２−カルボン酸（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メトキシメタンアミン（１８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（５６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（２５１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの水と５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、５ｍＬの水および５ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１９０ｍｇの粗製のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルインドリジン−２−カルボキサミドを黒褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４８３】
インドリジン−２−カルバルデヒドの調製のための手順：２ｍＬのＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルインドリジン−２−カルボキサミド（１９０ｍｇ、９３０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＡＨ（５３．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１．５ｍＬの水および４．５ｍＬのＮａＯＨ（１５％）溶液の添加により０℃でクエンチした。これを１５ｍＬの水で希釈し、７ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を７ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１８２ｍｇの粗製のインドリジン−２−カルバルデヒドを黒褐色固体として得た。
【０４８４】
（実施例４８）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４９４）の合成
【化２０５】
2020503314.tif 000207
化合物４９４の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＣＥおよび０．５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物６６（２０ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド（８．２ｍｇ、５６μｍｏｌ、０．８当量）、ＨＯＡｃ（４．２ｍｇ、７０μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（８．８ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下でさらに１時間撹拌した。これを、２滴の水を添加することによりクエンチし、次いで濾過して、濾液を得た。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、９．２ｍｇの化合物４９４（２１．８μｍｏｌ、収率３１．％、純度９８．９％）を白色固体として得た。
【化２０６】
2020503314.tif 000208
【０４８５】
（実施例４９）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物４９５）の合成
【化２０７】
2020503314.tif 000209
化合物４９５の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の化合物６６（３５ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．０当量）、５−（ブロモメチル）−３−シクロプロピルイソオキサゾール（４９．４ｍｇ、２４４μｍｏｌ、２．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３７．１ｍｇ、３６７μｍｏｌ、３．０当量）およびＫＩ（１０．１ｍｇ、６１．１μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２４．４ｍｇの化合物４９５（４６．７μｍｏｌ、収率３８．２％、純度９９．９％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化２０８】
2020503314.tif 000210
【０４８６】
以下の化合物を同様に調製した。
【化２０９】
2020503314.tif 000211
【化２１０】
2020503314.tif 000212
【０４８７】
（実施例５０）
５−（ブロモメチル）−３−シクロプロピルイソオキサゾール（化合物４９５の合成で使用する臭化物）の合成
【化２１１】
2020503314.tif 000213
シクロプロパンカルバルデヒドオキシムの調製のための一般手順：５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５０ｍＬの水中のシクロプロパンカルバルデヒド（５ｇ、７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０ｇ、８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．５ｇ、４３ｍｍｏｌ、０．６当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を３０ｍＬの水で希釈し、５０ｍｌずつの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．７ｇの粗製のシクロプロパンカルバルデヒドオキシムを無色油状物として得た。
【０４８８】
Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロリドの調製のための一般手順：６０ｍＬのＤＭＦ中のシクロプロパンカルバルデヒドオキシム（４．７ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＣＳ（８．１ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水の間で分配し、５０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を分離し、５０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６．６ｇの粗製のＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロリドを薄緑色油状物として得た。
【０４８９】
（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノールの調製のための一般手順：１０ｍＬの中のプロパ−２−イン−１−オール（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を０℃に冷却し、次いでＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロリド（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＺｎＣｌ２（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（３．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、３．５当量）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１５ｍＬの水および１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を濾過した。有機相を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８６０ｍｇの粗製の（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノールを黄色油状物として得た。
【０４９０】
５−（ブロモメチル）−３−シクロプロピルイソオキサゾールの調製のための一般手順：２ｍＬのＴＨＦ中の（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、７１９μｍｏｌ、１．０当量）およびＣＢｒ４（２６２ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１．１当量）、ＰＰｈ３（２０７ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの水の添加によりクエンチし、次いで２ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇの５−（ブロモメチル）−３−シクロプロピルイソオキサゾール（４９５μｍｏｌ、収率６９％）を黄色固体として得た。
【０４９１】
（実施例５１）
２−（ブロモメチル）ベンゾフラン−３−カルボニトリル（化合物４９６、４９７および４９８の合成で使用する臭化物）の合成
【化２１２】
2020503314.tif 000214
２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルの調製のための一般手順：２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４１ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、１当量）、プロパ−２−エンニトリル（１０．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ、１３．６ｍＬ、５当量）、ＤＡＢＣＯ（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、９９１μＬ、０．２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出）により精製して、５．６ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（３６ｍｍｏｌ、収率８７％）を薄黄色固体として得た。
【０４９２】
２−メチルベンゾフラン−３−カルボニトリルの調製のための一般手順：３０ｍＬのＤＭＳＯ中の２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＮ３（１．４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水と３０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、６０ｍＬの水および２０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１５：１の勾配で溶出）により精製して、１．７ｇの２−メチルベンゾフラン−３−カルボニトリル（１０．８ｍｍｏｌ、収率５７％）を薄黄色固体として得た。
【０４９３】
２−（ブロモメチル）ベンゾフラン−３−カルボニトリルの調製のための一般手順：２３ｍＬのＣＣｌ４中の２−メチルベンゾフラン−３−カルボニトリル（２．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡＩＢＮ（４７９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮＢＳ（２．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出）により精製して、０．９ｇの２−（ブロモメチル）ベンゾフラン−３−カルボニトリル（３．８ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。
【０４９４】
（実施例５２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４９９）の合成
【化２１３】
2020503314.tif 000215
化合物９７の調製のための一般手順：８ｍＬのＤＭＳＯ中の、化合物６８およびＥｔＯＡｃ中ＨＣｌから調製した化合物９６（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、５当量）およびＣｓＦ（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。残留物を１０ｍＬの水に注ぎ入れた。水相を１０ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出）により精製して、化合物９７（１３０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、収率１８％）を黄色油状物として得た。
【０４９５】
化合物９８の調製のための一般手順：０．２ｍＬのＨＢｒ（４０％）を含有する２ｍＬの酢酸中の化合物９７（１１０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝１２）と５ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物化合物９８（２３ｍｇ）を黄色油状物としてさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４９６】
化合物４９９の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３ｍｇ、８１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、９７μｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１．５当量）を１５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで化合物９８（２１ｍｇ、８１μｍｏｌ、１．０当量）を１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物４９９（７．７ｍｇ、１５μｍｏｌ、収率１８％、純度１００％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。
【化２１４】
2020503314.tif 000216
【０４９７】
以下の化合物を同様に調製した。
【化２１５】
2020503314.tif 000217
【０４９８】
（実施例５３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド（化合物５０２）の合成
【化２１６】
2020503314.tif 000218
化合物Ｉ−１の調製のための一般手順：トルエン（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、モルホリン（１．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、１．５当量）およびＰＴＳＡ（１３４ｍｇ、７８０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、１．３ｇの粗化合物Ｉ−１を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４９９】
エチル３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエートの調製のための一般手順：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で添加し、次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残った水性部分に２０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、これを３０ｍＬずつのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４．６３ｇのエチル３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエートを白色固体として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０５００】
化合物Ｉ−２の調製のための一般手順：トルエン（５ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエート（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物Ｉ−１（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、４Ａ  ＭＳ（０．７ｇ）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．０ｇの粗化合物Ｉ−２を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０１】
エチル６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの調製のための一般手順：トルエン（５ｍＬ）中の化合物Ｉ−２（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５５９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．６当量）、４Ａ  ＭＳ（１．０ｇ）および一酸化炭素；４，５，６トリフェラトリシクロペンタン（triferratricyclopentane）−１−ジオン（７７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜３：１で溶出）により精製して、２５０ｍｇのエチル６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た。
【０５０２】
６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の調製のための一般手順：ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のエチル６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（１３４．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で０．５時間撹拌し、次いで４０℃に１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し（ｐＨ＝３）、２ｍＬずつのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、０．２ｇの粗製の６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０３】
６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボニルフルオリドの調製のための一般手順：ＡＣＮ（１ｍＬ）中の６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（１２．２ｍｇ、１５４μｍｏｌ、０．６当量）および２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（１７．３ｍｇ、１２８μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２ｍＬのＨ２Ｏを添加することによりクエンチし、次いで２ｍＬずつのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、３５．０ｍｇの粗製の６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボニルフルオリドを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０４】
化合物Ｉ−３の調製のための一般手順：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６，６−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボニルフルオリド（３５．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１当量）および化合物７０（５９．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１９．８ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、３５．０ｍｇの粗化合物Ｉ−３を黄色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０５】
化合物５０２の調製のための一般手順：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｉ−３（３５．０ｍｇ、６８．７μｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１９．７当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、１ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加することにより０℃で（ｐＨ約１２に）クエンチし、次いで２ｍＬずつのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、４．０ｍｇの化合物５０２（収率１３％）を白色固体として得た。
【化２１７】
2020503314.tif 000219
【０５０６】
化合物５０３は、アミン６６への１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸のカップリング、およびＤＣＭ中ＴＦＡによる脱保護を含む、同様の２ステップの手順により調製した。
【化２１８】
2020503314.tif 000220
【０５０７】
（実施例５４）
１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（化合物５０２および５０３を合成するために使用する）の合成
【化２１９】
2020503314.tif 000221
１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸の調製のための一般手順：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＨ（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を１５℃で一度に添加した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してＭｅＯＨを減少させ、次いで混合物をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ約４に調整して、いくらかの固体を生成した。固体を濾過により単離して、６０ｍｇの化合物である１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸を薄赤色固体として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０５０８】
（実施例５５）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド（化合物５１１）の合成
【化２２０】
2020503314.tif 000222
化合物Ｉ−５の調製のための一般手順：ＰＯＣｌ３（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）に５分間かけて０℃で滴下添加した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、次いで氷浴を取り外した。反応物を２５℃に１時間保ち、次いでこれを再度０℃に冷却した。５ｍＬのジクロロメタン中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン  Ｉ−４（２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）を５分以内に滴下添加した。反応物を０℃に１時間保った。反応混合物を、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチし、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１の勾配で溶出するＳｉＯ２）により精製して、４７０ｍｇの化合物Ｉ−５を黄色油状物として得た。
【０５０９】
化合物Ｉ−６の調製のための一般手順：５ｍＬのピリジン中の化合物Ｉ−５（４７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）および３−エトキシ−３−オキソ−プロパン酸（８４７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ピペリジン（５４．６ｍｇ、６４１μｍｏｌ、０．２当量）を２５℃で添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物に２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．６ｇの粗化合物Ｉ−６を褐色油状物として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５１０】
化合物Ｉ−７の調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物Ｉ−６（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＮ３（３６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するＳｉＯ２）により精製して、１６０ｍｇの化合物Ｉ−７を薄黄色固体として得た。
【０５１１】
化合物Ｉ−８の調製のための一般手順：２ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物Ｉ−７（１５０ｍｇ、７６８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で一度に添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約３に調整し、得られた固体を濾過して、８０ｍｇの化合物Ｉ−８（収率６２％）を赤色固体として得た。
【０５１２】
化合物Ｉ−９の調製のための一般手順：６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物Ｉ−８（５６ｍｇ、３３５μｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（１５．９ｍｇ、２０１μｍｏｌ、０．６当量）の溶液に、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（１８．１ｍｇ、１３４μｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を６ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２４ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５８ｍｇの粗化合物Ｉ−９を黄色油状物として得た。
【０５１３】
化合物Ｉ−１０の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｉ−９（５８ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５２ｍｇ、５１４μｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（１１４ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出するＳｉＯ２）により精製して、４０ｍｇの化合物Ｉ−１０を黄色油状物として得た。
【０５１４】
化合物５１１の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｉ−１０（４０ｍｇ、８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０．２ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２６．４ｍｇの化合物５１１（収率６２％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
【化２２１】
2020503314.tif 000223
【０５１５】
（実施例５６）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキサミド４，４−ジオキシド（化合物５１２）の合成
【化２２２】
2020503314.tif 000224
化合物Ｉ−１１の調製のための一般手順：ＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、１．５当量）をＤＭＦ（９４４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）に５分間かけて０℃で滴下添加した。この混合物に５ｍＬのＤＣＭを添加し、次いで氷浴を取り外した。反応物を２０℃に１時間保った。混合物を０℃に冷却した。５ｍＬのＤＣＭ中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）を５分間かけて滴下添加した。反応物を２０℃に５時間保った。反応混合物を１０ｍＬの氷水の添加により０℃でクエンチし、次いで３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するＳｉＯ２）により精製して、０．５ｇの化合物Ｉ−１１（収率３６％）を黄色油状物として得た。
【０５１６】
化合物Ｉ−１２の調製のための一般手順：３ｍＬのピリジン中の化合物Ｉ−１１（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）、３−エトキシ−３−オキソ−プロパン酸（８１２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン（５２．４ｍｇ、６１５μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．７ｇの粗化合物Ｉ−１２を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５１７】
化合物Ｉ−１３の調製のための一般手順：６ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物Ｉ−１２（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）およびアジ化ナトリウム（３３５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの水の添加によりクエンチし、次いで６ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を６ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出するＳｉＯ２）により精製して、５０ｍｇの化合物Ｉ−１３（収率９％）を黄色固体として得た。
【０５１８】
化合物Ｉ−１４の調製のための一般手順：１ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物Ｉ−１３（５０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（２２３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、純度３５％、１０当量）、ＮａＯＡｃ（１．９ｍｇ、２３．７μｍｏｌ、０．１当量）、二ナトリウム；ジオキシド（ジオキソ）タングステン（１３．９ｍｇ、４７．３μｍｏｌ、０．２当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液の添加によりクエンチし、次いで３ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５０ｍｇの粗化合物Ｉ−１４を黄色油状物として得た。
【０５１９】
化合物Ｉ−１５の調製のための一般手順：０．２ｍＬのＥｔＯＨおよび０．２ｍＬの水中の化合物Ｉ−１４（４０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（１９．７ｍｇ、４９３μｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌し、次いでこれを４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。残留物を１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで（ｐＨ＝３に）希釈し、３ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、３０ｍｇの粗化合物Ｉ−１５を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５２０】
化合物Ｉ−１６の調製のための一般手順：０．５ｍＬのアセトニトリル中の化合物Ｉ−１５（３０ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１当量）、ピリジン（５．５ｍｇ、７０μｍｏｌ、０．５当量）および２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（１１ｍｇ、８４μｍｏｌ、０．６当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３０ｍｇの粗化合物Ｉ−１６を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５２１】
化合物Ｉ−１７の調製のための一般手順：０．５ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｉ−１６（３０ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１当量）、化合物７０（３７ｍｇ、１１１μｍｏｌ、０．８当量）およびＥｔ３Ｎ（２８ｍｇ、２７６μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２）により精製して、２０ｍｇの粗化合物Ｉ−１７を黄色固体として得た。
【０５２２】
化合物５１２の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｉ−１７（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１．４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４．６ｍｇの化合物５１２（収率２０％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
【化２２３】
2020503314.tif 000225
【０５２３】
（実施例５７）
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５０４）、Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５０５）、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５０６）およびＮ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５０７）の合成
【化２２４】
2020503314.tif 000226
【０５２４】
化合物Ｉ−１８の調製のための一般手順：３ｍＬのＤＣＥ中のテトラヒドロピラン−３，５−ジオン（２１４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（３×２５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｃＯＨ（１１．３ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物Ｉ−１８（１．３ｇ、粗製）を黒色固体として得た。
【０５２５】
化合物Ｉ−１９の調製のための一般手順：１５ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｉ−１８（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡＰ（６９．３ｍｇ、５６７．０μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、黒褐色油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１で溶出）により精製して、化合物Ｉ−１９（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率５９％）を褐色油状物として得た。
【０５２６】
化合物Ｉ−２０の調製のための一般手順：１０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物Ｉ−１９（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、純度１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、黄色油状物を得た。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水との間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物Ｉ−２０（８８０ｍｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。
【０５２７】
化合物Ｉ−２１の調製のための一般手順：１０ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｉ−２０（８８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＰ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液の添加により０℃でクエンチし、次いで１５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物Ｉ−２１（１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０５２８】
化合物Ｉ−２２の調製のための一般手順：１０ｍＬのメチルアルコール中の化合物Ｉ−２１（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタンアミン（１３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１８．１ｍｇ、３０２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２２８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水の添加により０℃でクエンチし、次いで酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物Ｉ−２２（７００ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
【０５２９】
化合物Ｉ−２３の調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３７６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（３９３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、化合物Ｉ−２２（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた反応混合物を１５℃でさらに１５．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、化合物Ｉ−２３（３８０ｍｇ、７５５μｍｏｌ、収率３９％）を黄色油状物として得た。
【０５３０】
化合物５０４、５０５、５０６、５０７の調製のための一般手順：４ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＴＦＡ中の化合物Ｉ−２３（３８０ｍｇ、７５５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、黄色油状物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物５０４（１７ｍｇ、３２μｍｏｌ、収率４％、純度９８．２％、ＴＦＡ）を白色固体として、化合物５０５（５００μｇ、０．８０μｍｏｌ、収率０．１％、純度８２．９％、ＴＦＡ）を白色固体として、化合物５０６（３．２ｍｇ、５．８μｍｏｌ、収率０．８％、純度９４．２％、ＴＦＡ）を白色固体として、および化合物５０７（２．５ｍｇ、４．４μｍｏｌ、収率０．６％、純度９０．２％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。
【化２２５】
2020503314.tif 000227
【化２２６】
2020503314.tif 000228
【０５３１】
以下の化合物を、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンから出発して同様に作製した。
【化２２７】
2020503314.tif 000229
【０５３２】
（実施例５８）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５１３）の合成：
【化２２８】
2020503314.tif 000230
エチル５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートの調製のための一般手順：３０ｍＬのＤＣＭ中のエチル２−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート（３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴｏｓＣｌ（３．４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水の添加により２０℃でクエンチし、次いで９０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を９０ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１の勾配で溶出するＳｉＯ２）により精製して、１ｇのエチル５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（収率３７％）を無色油状物として得た。
【０５３３】
（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールの調製のための一般手順：３ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの水の添加により０℃でクエンチし、次いで６ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を４ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの粗製の（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールを無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３４】
（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネートの調製のための一般手順：０．５ｍＬのＤＣＭ中の（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、３５６．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１当量）およびＭｓＣｌ（４１ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５０ｍｇの粗製の（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネートを無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３５】
化合物５１３の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１当量）およびＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド６６（６６ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（３．８ｍｇ、２３μｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（４６．４ｍｇ、４５８μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬの水で希釈し、３ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（中性条件）によりさらに精製して、２．４ｍｇの化合物５１３（収率２．５％）を白色固体として得た。
【化２２９】
2020503314.tif 000231
【０５３６】
（実施例５９）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（インドリジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５１４）の合成
【化２３０】
2020503314.tif 000232
化合物５１４の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物６６（４０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、インドリジン−６−カルバルデヒド（２６．４ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１．３当量）およびＨＯＡｃ（０．８ｍｇ、１４μｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（８．８ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、３９．１ｍｇの化合物５１４（収率５３％、ＴＦＡ塩）を黒褐色固体として得た。
【化２３１】
2020503314.tif 000233
【０５３７】
（実施例６０）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５１５）の合成：
【化２３２】
2020503314.tif 000234
エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製のための一般手順：２ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−ニトロアセテート（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、エチニルシクロプロパン（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＡＢＣＯ（３３．９ｍｇ、３０３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をマイクロ波条件下、１５０℃で３０分間撹拌した。これを減圧下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１で溶出するＳｉＯ２）により精製して、０．４ｇのエチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートを無色液体として得た。
【０５３８】
（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メタノールの調製のための一般手順：２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、５５２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（５２．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。添加後、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬのＨ２Ｏにより２５℃でクエンチし、次いで９ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、７０．０ｍｇの（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メタノールを黄色油状物として得た。
【０５３９】
３−（ブロモメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製のための一般手順：１ｍＬのＴＨＦ中の（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（７０．０ｍｇ、５０３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１４５ｍｇ、５５３μｍｏｌ、１．１当量）およびＣＢｒ４（１８４ｍｇ、５５３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、３２．６ｍｇの３−（ブロモメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（収率３２％）を白色固体として得た。
【０５４０】
化合物５１５の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の３−（ブロモメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（３２．６ｍｇ、１６１μｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド６６（２３．１ｍｇ、８０．７μｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２４．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ、３当量）およびＫＩ（６．７ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、７．３ｍｇの化合物５１５（収率２２％）を白色固体として得た。
【化２３３】
2020503314.tif 000235
【０５４１】
（実施例６１）
５−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５１６）の合成：
【化２３４】
2020503314.tif 000236
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの調製のための一般手順：２０ｍＬのＤＣＭ中の３，４−ジアミノベンゾニトリル（２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（３．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いてＴＦＡ（４．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、粗生成物、２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを含有する橙色濾液を、処理することなく次のステップに使用した。
【０５４２】
５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸の調製のための一般手順：ＤＣＭ中の２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（３．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１当量）の粗混合物に、ＮａＯＨ（１．５Ｍ、３０ｍＬ、３．０当量）を添加した。ＤＣＭを真空中で除去し、次いで３０ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈した（ｐＨ＝２）。反応混合物を濾過して、２ｇの５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（収率６０％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５４３】
化合物Ｉ−２４の調製のための一般手順：５ｍＬのＤＭＦ中の５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（４５３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で添加した。添加後、化合物２（５９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物を氷水によりゆっくりとクエンチし、次いで１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１の勾配で溶出）により精製して、４８０ｍｇの化合物Ｉ−２４（収率５２％）を黄色ゴム状物として得た。
【０５４４】
化合物Ｉ−２５の調製のための一般手順：５ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｉ−２４（５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（６．８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５０ｍｇの粗化合物Ｉ−２５（ＴＦＡ塩）を無色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５４５】
化合物５１６の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物Ｉ−２５（３０ｍｇ、７１μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）の溶液に、３−フルオロベンズアルデヒド（７．９ｍｇ、６４μｍｏｌ、０．９当量）、ＡｃＯＨ（０．４ｍｇ、７．１μｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｍｇ、７１μｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１６．１ｍｇの化合物５１６（収率４３％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化２３５】
2020503314.tif 000237
【０５４６】
以下の化合物を同様に調製した。
【化２３６】
2020503314.tif 000238
【化２３７】
2020503314.tif 000239
【化２３８】
2020503314.tif 000240
【０５４７】
（実施例６２）
重水素化類似体Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（フェニルメチル−ｄ２）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５２１）の合成：
【化２３９】
2020503314.tif 000241
化合物５２１の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＤ中の化合物４（３０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジュウテリオ（フェニル）メタノン（１３．５ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で３時間撹拌した。ＮａＢＤ４（６．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２２．６ｍｇの化合物５２１（収率４１％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化２４０】
2020503314.tif 000242
【０５４８】
（実施例６３）
重水素化類似体Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（フェニルメチル−ｄ２）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５２２）の合成：
【化２４１】
2020503314.tif 000243
化合物５２２の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＤ中の化合物４（３０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジュウテリオ（フェニル）メタノン（１３．５ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いでＮａＢＤ４（５．９ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４６．８ｍｇの化合物５２２（収率９０％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化２４２】
2020503314.tif 000244
【０５４９】
（実施例６４）
フッ素化化合物（化合物５２３〜５２８）の合成
【化２４３】
2020503314.tif 000245
化合物Ｉ−２６の調製のための一般手順：３ｍＬのＤＭＦ中の化合物２（３３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。添加後、３ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、４５０ｍｇの化合物Ｉ−２６（収率６１％）を黄色油状物として得た。
【０５５０】
化合物Ｉ−２７の調製のための一般手順：２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中の化合物Ｉ−２６（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３４９ｍｇの化合物Ｉ−２７（ＨＣｌ塩、収率９２％）を白色固体として得た。
【０５５１】
化合物５２３の調製のための一般手順：化合物Ｉ−２７（４０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）を、０．３ｍＬのＭｅＯＨおよび０．６ｍＬのＤＣＥに溶解した。混合物にＥｔ３Ｎ（１．２ｍｇ、１２μｍｏｌ、０．１当量）を添加してｐＨ約８に達するようにし、次いでベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１７．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物に、ｐＨを約５に調整しながらＨＯＡｃ（０．７ｍｇ、１２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．４ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、９．８ｍｇの化合物５２３（収率１５％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化２４４】
2020503314.tif 000246
【０５５２】
化合物５２４の調製のための一般手順：
【化２４５】
2020503314.tif 000247
化合物Ｉ−１３（３０ｍｇ、８８．０μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を、０．３ｍＬのＭｅＯＨおよび０．６ｍＬのＤＣＥに溶解した。混合物にＥｔ３Ｎ（０．９ｍｇ、８．８μｍｏｌ、０．１当量）を添加してｐＨ約８に達するようにし、次いで３−メチルベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１４．１ｍｇ、８８．０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物に、ｐＨを約５に調整しながらＨＯＡｃ（０．５３ｍｇ、８．８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．５ｍｇ、８８．０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７．９ｍｇの化合物５２４（収率１５％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【化２４６】
2020503314.tif 000248
【０５５３】
以下の化合物を同様に調製した。
【化２４７】
2020503314.tif 000249
【化２４８】
2020503314.tif 000250
【０５５４】
（実施例６５）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５３０）の合成
【化２４９】
2020503314.tif 000251
１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物６６（５０ｍｇ、１７４．６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（３０．９ｍｇ、１９２．１μｍｏｌ、１．１当量）およびＨＯＡｃ（１．１ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６．５ｍｇ、２６１．９μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３０．９ｍｇの化合物５３０（収率４０．６％、純度９９．１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  11.34  -  11.21  (m,  1H),  7.77  -  7.70  (m,  1H),  7.53  -  7.48  (m,  2H),  7.42  (d,  J=5.5  Hz,  1H),  7.27  (br  s,  2H),  7.21  -  7.19  (m,  1H),  5.91  -  5.85  (m,  1H),  4.54  (br  t,  J=11.9  Hz,  1H),  4.24  (q,  J=6.9  Hz,  1H),  3.91  -  3.89  (m,  2H),  3.55  (q,  J=7.0  Hz,  1H),  2.79  -  2.76  (m,  1H),  2.57  (s,  3H),  2.31  -  2.11  (m,  1H),  1.97  -  1.82  (m,  3H),  1.54  -  1.47  (m,  3H),  1.29  (t,  J=7.0  Hz,  3H),  1.27  -  1.09  (m,  1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５５５】
以下の化合物を同様に調製した。
【化２５０】
2020503314.tif 000252
【０５５６】
（実施例６６）
５−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−フルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５３２）の合成
【化２５１】
2020503314.tif 000253
化合物Ｊ−２１の調製のための一般手順：１０ｍＬのＤＭＦ中の５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２０（８４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＴＥＡ（８１５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、３当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。２ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を混合物に０℃で添加し、混合物を２０℃で１１．５時間撹拌した。次いで、これを１０ｍＬの水と６０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１の勾配で溶出）により精製して、約１ｇの化合物Ｊ−２１（収率４１％、純度４９％）を黄色固体として得た。
【０５５７】
化合物Ｊ−４の調製のための一般手順：化合物Ｊ−２１（０．５ｇ、５５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＢｒ（７．３ｇ、３６ｍｍｏｌ、４．９ｍＬ、純度４０％、６５当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をｐＨ約１１になるまで４Ｍ  ＮａＯＨにより塩基性化し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．２ｇの化合物Ｊ−４を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５５８】
化合物５３２の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物Ｊ−４（４０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１当量）および４−フルオロベンズアルデヒド（２４．０ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（７７４ｕｇ、１２．９μｍｏｌ、０．１当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．１ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加した。混合物を２０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬの水の添加により２０℃でクエンチし、次いで混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、２５ｍｇの化合物５３２（収率４０％、純度９３．２％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  8.13  (s,  1  H)  7.49  -  7.63  (m,  4  H)  7.23  (t,  J=8.68  Hz,  2  H)  6.97  (br  s,  1  H)  4.96  (br  s,  1  H)  4.28  (s,  3  H)  3.71  (br  s,  2  H)  2.38  (br  d,  J=10.15  Hz,  1  H)  2.23  (br  d,  J=9.29  Hz,  1  H)  1.76  -  2.14  (m,  4  H)  1.41  -  1.61  (m,  2  H)  1.37  (br  t,  J=6.85  Hz,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０５５９】
以下の化合物を、異なるアルデヒドを使用して同様に調製した。
【化２５２】
2020503314.tif 000254
【化２５３】
2020503314.tif 000255
【０５６０】
（実施例６７）
５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（３−シアノベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５３６）の合成
【化２５４】
2020503314.tif 000256
０．５ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｊ−４（２９ｍｇ、９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（ブロモメチル）ベンゾフラン−３−カルボニトリル（２６ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１．２当量）、ＫＩ（７．８ｍｇ、４７μｍｏｌ、０．５当量）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、２８０μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１５．７ｍｇの化合物５３６（収率２９％、純度９９．０％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  8.08  (s,  1H),  7.77  (d,  J=7.7  Hz,  1H),  7.71  (br  d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.59  -  7.57  (m,  2H),  7.53  -  7.48  (m,  2H),  6.94  (br  s,  1H),  4.74  (s,  2H),  4.30  (br  s,  1H),  3.68  (br  s,  2H),  3.48  -  3.43  (m,  1H),  2.41  (br  d,  J=11.2  Hz,  1H),  2.24  (br  d,  J=8.8  Hz,  1H),  2.09  -  2.06  (m,  2H),  1.99  -  1.94  (m,  2H),  1.51  -  1.42  (m,  2H),  1.35  (br  t,  J=6.8  Hz,  3H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０５６１】
化合物５３７を、３−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾールを使用して同様に調製した。
【化２５５】
2020503314.tif 000257
【０５６２】
（実施例６８）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−５−シアノ−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５３８）の合成
【化２５６】
2020503314.tif 000258
化合物Ｊ−２１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＢｒ（４４．７ｇ、２２１ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、純度４０％）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をｐＨ約１１になるまで４Ｍ  ＮａＯＨの添加により塩基性化し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２つの生成物の混合物を得、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、１００ｍｇの化合物Ｊ−４（３２２μｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として、３８．２ｍｇの化合物５３８（収率８．３％、純度９８．３％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  9.67  (br  s,  1  H)  7.94  (br  s,  1  H)  7.42  (s,  2  H)  7.23  -  7.30  (m,  4  H)  7.22  (br  s,  1  H)  6.42  -  6.88  (m,  1  H)  4.41  (br  s,  1  H)  3.78  (s,  2  H)  3.34  -  3.68  (m,  2  H)  2.64  (br  s,  1  H)  2.10  (br  d,  J=9.66  Hz,  1  H)  1.95  (br  d,  J=12.72  Hz,  1  H)  1.73  -  1.88  (m,  2  H)  1.16  -  1.46  (m,  6  H)  0.97  -  1.12  (m,  1  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０５６３】
（実施例６９）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５３９）の合成
【化２５７】
2020503314.tif 000259
化合物Ｊ−３の調製のための一般手順：０℃に冷却した２ｍＬのジクロロメタン中の４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１ｇ、５２１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（１１９ｍｇ、６７６μｍｏｌ、１．３当量）、ＴＦＡ（１４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を連続的に添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、０．１ｇの化合物Ｊ−３（収率４４％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
【０５６４】
化合物Ｊ−５の調製のための一般手順：４ｍＬのアセトニトリルおよび２ｍＬの水中の２−（トリクロロメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＪ−３（０．１ｇ、２３１μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）、化合物１４（６９ｍｇ、２０８μｍｏｌ、０．９当量）、Ｋ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。混合物に５ｍＬの水を添加し、これを１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、６５ｍｇの化合物Ｊ−５（収率５０％）を無色ゴム状物として得た。
【０５６５】
化合物５３９の調製のための一般手順：０．３ｍＬのＴＦＡおよび２ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｊ−５（６０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。これを減圧下で蒸発させて、６０ｍｇの化合物５３９（収率９３％、純度９５．８％、ＴＦＡ塩）を薄黄色泡状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.70  (d,  J=8.82  Hz,  1  H)  7.56  (s,  1  H)  7.40  -  7.53  (m,  5  H)  7.22  -  7.30  (m,  1  H)  5.29  (br  t,  J=11.80  Hz,  1  H)  4.26  (br  s,  2  H)  3.91  -  4.11  (m,  1  H)  3.51  -  3.66  (m,  1  H)  3.31  -  3.39  (m,  1  H)  2.32  -  2.54  (m,  1  H)  2.20  (br  d,  J=13.01  Hz,  1  H)  1.87  -  2.12  (m,  3  H)  1.66  -  1.85  (m,  1  H)  1.35  -  1.59  (m,  2  H)  1.27  -  1.34  (m,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０５６６】
以下の化合物は、上記で詳述した通り、トリクロロメチル類似体、および中間体１４とのカップリング、続いて脱保護を介して、類似の対応するジアミンから調製した（ジアミン調製は下記に含まれる）：
【化２５８】
2020503314.tif 000260
【０５６７】
（実施例７０）
化合物Ｊ−６およびＪ−７の合成
化合物Ｊ−６の調製のための一般手順：
【化２５９】
2020503314.tif 000261
２ｍＬのＥｔＯＨおよび０．８ｍＬのＨ２Ｏ中の４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン（０．１ｇ、４６３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉（１２９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、８０ｍｇの粗化合物Ｊ−６を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５６８】
化合物Ｊ−７の調製のための一般手順：
【化２６０】
2020503314.tif 000262
０．３ｍＬのＨ２Ｏおよび６ｍＬのトルエン中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（１５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．５ｍｇ、６９．１μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐ（Ｃｙ）３（１９４ｍｇ、１３８μｍｏｌ、純度２０％、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜７：１の勾配で溶出）により精製して、２２０ｍｇの４−シクロプロピル−２−ニトロ−アニリン（１．２ｍｍｏｌ、収率８９％）を赤色ゴム状物として得た。
【０５６９】
次いで、得られたニトロアニリンを、鉄粉を使用して還元して、必要とされるジアミンＪ−７を得、これを次の反応で直接使用した。
【０５７０】
（実施例７１）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５４２）の合成
【化２６１】
2020503314.tif 000263
化合物Ｊ−８の調製のための一般手順：１ｍＬのＤＭＦ中の化合物１４（８０ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７１ｍｇ、２８９μｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（３６．５ｍｇ、３６０．９μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１．１当量）を１ｍＬのＤＭＦ中、０℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に１ｍＬのＨ２Ｏを２５℃で添加し、これを３ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を３ｍＬのＨ２Ｏ、１ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して、５５ｍｇの化合物Ｊ−８（収率４１％）を白色固体として得た。
化合物５４２の調製のための一般手順：１ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｊ−８（５５ｍｇ、９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０．２ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝８：１で溶出）により精製して、２３ｍｇの化合物５４２（収率３８％、純度９４．４％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.50  -  7.46  (m,  2H),  7.36  -  7.25  (m,  5H),  7.13  (br  d,  J=8.8  Hz,  1H),  6.65  (br  s,  1H),  4.28  (br  s,  1H),  3.85  -  3.78  (m,  2H),  3.60  (br  s,  2H),  2.59  (br  s,  1H),  2.16  (br  d,  J=11.2  Hz,  1H),  1.98  -  1.81  (m,  2H),  1.70  -  1.57  (m,  2H),  1.31  -  1.27  (m,  4H),  1.12  (br  d,  J=10.4  Hz,  1H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）
【０５７１】
Ｊ−９の調製のための一般手順
【化２６２】
2020503314.tif 000264
【０５７２】
化合物  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレートの調製のための一般手順：２ｍＬのジクロロメタン中のエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２２６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（１３．７ｍｇ、１１２μｍｏｌ、０．１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これを５ｍＬの水と１５ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜７：１の勾配で溶出）により精製して、３５０ｍｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（収率８５％）を黄色油状物として得た。
【０５７３】
化合物  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレートの調製のための一般手順：１０ｍＬのトルエンおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（０．３ｇ、８１５μｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．１ｍｇ、４１μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰ（Ｃｙ）３（１１４ｍｇ、８２μｍｏｌ、純度２０％、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１の勾配で溶出）により精製して、２２０ｍｇの１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（収率８２％）を黄色固体として得た。
【０５７４】
化合物Ｊ−９の調製のための一般手順：５ｍＬのＭｅＯＨ中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（２２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．６ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを１０ｍＬの水で希釈し、ｐＨ約２になるまで１Ｍ  ＨＣｌにより酸性化し、次いで３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５０ｍｇの粗化合物Ｊ−９を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５７５】
以下の化合物は、ＨＡＴＵ手順を使用して適切な酸をアミン１４とカップリングさせ、続いて脱保護を行うことにより、化合物５４２と同様に調製した。
【化２６３】
2020503314.tif 000265
【化２６４】
2020503314.tif 000266
【０５７６】
（実施例７２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５４７）の合成
【化２６５】
2020503314.tif 000267
化合物Ｊ−１０の調製のための一般手順：３ｍＬのＤＭＦ中の化合物２０（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（４３７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、１．５ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、これを５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルの添加によりクエンチした。水層を分離し、１２ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１〜２：１の勾配で溶出）により精製して、６２１ｍｇの化合物Ｊ−１０（１．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。
【０５７７】
化合物Ｊ−１１の調製のための一般手順：８ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物Ｊ−１０（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３８５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、純度２５％、２当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．８ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、次いでＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３５０ｍｇの化合物Ｊ−１１（収率８４％）を黄色油状物として得た。
【０５７８】
化合物５４７の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物Ｊ−１１（３０ｍｇ、９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（５９４μｇ、９．９μｍｏｌ、０．１当量）およびベンズアルデヒド（１２．６ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（６．２ｍｇ、９９μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２４．７ｍｇの化合物５４７（収率４８％、純度９８．５％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.46  -  7.55  (m,  5  H)  7.43  (dd,  J=8.93,  4.40  Hz,  1  H)  7.31  (dd,  J=9.60,  2.38  Hz,  1  H)  7.03  (td,  J=9.17,  2.57  Hz,  1  H)  6.80  (br  s,  1  H)  4.22  -  4.44  (m,  3  H)  3.69  (br  s,  2  H)  3.24  -  3.32  (m,  1  H)  2.37  (br  d,  J=10.64  Hz,  1  H)  2.23  (br  d,  J=11.98  Hz,  1  H)  2.03  -  2.13  (m,  1  H)  1.95  (br  s,  3  H)  1.40  -  1.58  (m,  2  H)  1.36  (br  t,  J=6.97  Hz,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５７９】
以下の化合物を、適切なアルデヒドを使用して化合物５４７と同様に調製した。
【化２６６】
2020503314.tif 000268
【化２６７】
2020503314.tif 000269
【０５８０】
（実施例７３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５５２）の合成
【化２６８】
2020503314.tif 000270
１ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉ−２７（３０ｍｇ、９８．９μｍｏｌ、１当量）、３−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾール（２９．９ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（３０．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、３当量）およびＫＩ（８．２ｍｇ、４９μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。これを濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１７．１ｍｇの化合物５５２（収率２９％、純度９１．４％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.41  (dd,  J=4.5,  8.9  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J=2.4,  9.6  Hz,  1H),  7.00  (dt,  J=2.6,  9.2  Hz,  1H),  6.79  (br  s,  1H),  6.18  (s,  1H),  4.35  (d,  J=1.1  Hz,  3H),  3.65  (br  s,  2H),  3.36  -  3.31  (m,  1H),  2.34  (br  d,  J=10.9  Hz,  1H),  2.18  -  2.10  (m,  2H),  2.07  -  2.00  (m,  1H),  1.90  (br  s,  3H),  1.34  -  1.32  (m,  2H),  1.31  (br  t,  J=7.0  Hz,  3H),  1.14  -  1.11  (m,  2H),  0.95  -  0.93  (m,  2H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８１】
化合物５５３を、２−（ブロモメチル）ベンゾフラン−３−カルボニトリルを使用して同様に調製した。
【化２６９】
2020503314.tif 000271
【０５８２】
（実施例７４）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５５４）の合成
【化２７０】
2020503314.tif 000272
化合物Ｊ−１２、Ｊ−１２ａの調製のための一般手順：１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−２−ヨード−エタン（４．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１当量）を、３５ｍＬのアセトニトリルおよび３０ｍＬの水の密封管内撹拌混合物中に−２０℃で添加し、続いてプロパ−２−イン−１−オール（１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１当量）を添加した。この混合物に、ハイドロサルファイトナトリウム（３．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。添加後、混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、これを２０ｍＬの水と４０ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で（約２５℃で）濃縮して、５．４ｇの化合物Ｊ−１２およびＪ−１２ａを薄黄色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５８３】
化合物Ｊ−１３の調製のための一般手順：３５ｍＬのＥｔＯＨ（純度７５％）中の（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−２−ヨード−ペンタ−２−エン−１−オールおよび（Ｚ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−２−ヨード−ペンタ−２−エン−１−オール（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水と３０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１の勾配で溶出）により精製して、３５０ｍｇの化合物Ｊ−１３（収率１３％）を薄黄色液体として得た。
【０５８４】
化合物Ｊ−１４の調製のための一般手順：０℃に冷却した１ｍＬのジクロロメタン中の［５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（５０ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（６０．６ｍｇ、５９９μｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（４１ｍｇ、３５９μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と５ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、２ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５９ｍｇの粗化合物Ｊ−１４を薄黄色液体として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０５８５】
化合物５５４の調製のための一般手順：２ｍＬのＤＭＦ中の化合物６６（４５ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１当量）および［５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル］メチルメタンスルホネート（５８ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＴＥＡ（３１．８ｍｇ、３１４μｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（２．６ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、白色固体を得た。固体を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により再精製して、９．７ｍｇの化合物５５４（収率１１％、純度９９．３％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.55  -  7.72  (m,  1  H)  7.55  -  7.72  (m,  1  H)  7.62  (br  s,  1  H)  7.55  -  7.72  (m,  1  H)  7.31  (br  dd,  J=5.73,  2.87  Hz,  2  H)  7.03  -  7.12  (m,  1  H)  4.72  -  4.81  (m,  1  H)  4.34  (br  t,  J=11.80  Hz,  1  H)  3.86  -  4.01  (m,  3  H)  3.57  (q,  J=6.98  Hz,  1  H)  2.48  -  2.72  (m,  1  H)  2.11  -  2.26  (m,  1  H)  1.76  -  2.05  (m,  3  H)  1.57  -  1.69  (m,  1  H)  1.40  -  1.54  (m,  1  H)  1.18  -  1.35  (m,  4  H)  0.98  -  1.15  (m,  1  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０５８６】
（実施例７５）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５５５）およびＮ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５５６）の合成
【化２７１】
2020503314.tif 000273
化合物Ｊ−１６の調製のための一般手順：３ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−シクロヘキシル］カルバメートＪ−１５（１５０ｍｇ、５７１．８μｍｏｌ、１当量）、ベンズアルデヒド（７９ｍｇ、７４３μｍｏｌ、１．３当量）、ＨＯＡｃ（３４ｍｇ、５７２μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７１．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃でさらに１１．５時間撹拌した。これを、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによりクエンチし、１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を３ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１８０ｍｇの粗化合物Ｊ−１６を薄黄色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５８７】
化合物Ｊ−１７の調製のための一般手順：５ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｊ−１６（１８０ｍｇ、５１１μｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１６７ｍｇ、７６６μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１０３．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。これを、５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによりクエンチし、１０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）により精製して、１８０ｍｇの化合物Ｊ−１７（収率７８％）を無色ゴム状物として得た。
【０５８８】
化合物Ｊ−１８の調製のための一般手順：０℃に冷却した３ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｊ−１７（１３０ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（５７．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥｔＩ（１３４．４ｍｇ、８６２μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を徐々に２５℃に加温し、Ｎ２雰囲気下でさらに１１．５時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１５ｍＬの水および５ｍＬのブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの粗化合物Ｊ−１８を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５８９】
化合物Ｊ−１９の調製のための一般手順：１０ｍＬのＥｔＯＨおよび０．５ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ（純度２５％）中の化合物Ｊ−１８（１４０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、９３ｍｇの粗化合物Ｊ−１９を白色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９０】
化合物Ｊ−２０ａの調製のための一般手順：
【化２７２】
2020503314.tif 000274
０℃に冷却した３ｍＬのジクロロメタン中のベンゼン−１，２−ジアミン（０．１ｇ、９２４．７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（２１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴＦＡ（２６４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を連続的に添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２８０ｍｇの粗化合物Ｊ−２０ａ（ＴＦＡ塩）を黄色ゴム状物として得た。
【０５９１】
化合物Ｊ−２２ａの調製のための一般手順：１ｍＬのアセトニトリルおよび０．５ｍＬの水中の化合物Ｊ−１９（２０ｍｇ、５８μｍｏｌ、１当量）、２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＪ−２０ａ（２４．２ｍｇ、６９．３μｍｏｌ、１．２当量、ＴＦＡ塩）、およびＫ２ＣＯ３（７９．８ｍｇ、５７７μｍｏｌ、１０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。混合物に３ｍＬの水を添加し、これを５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、２５ｍｇの化合物Ｊ−２２ａ（５１μｍｏｌ、収率８８％）を無色ゴム状物として得た。
【０５９２】
化合物５５５の調製のための一般手順：０．３ｍＬのＴＦＡおよび２ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｊ−２２ａ（２５ｍｇ、５１μｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。これを減圧下で蒸発させて、２２ｍｇの化合物５５５（収率８０％、純度９３．９％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.62  -  7.69  (m,  2  H)  7.41  -  7.54  (m,  5  H)  7.32  -  7.40  (m,  2  H)  4.19  -  4.32  (m,  2  H)  3.76  -  3.90  (m,  2  H)  3.36  -  3.49  (m,  1  H)  3.09  (br  d,  J=11.69  Hz,  1  H)  2.26  (br  d,  J=10.80  Hz,  1  H)  1.93  -  2.17  (m,  4  H)  1.61  -  1.76  (m,  4  H)  1.47  (qd,  J=12.53,  3.86  Hz,  1  H)  1.16  -  1.30  (m,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０５９３】
化合物５５６は、５−フルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをアミンＪ−１９とカップリングさせ、続いて脱保護を行って、同様に調製した。上記の手順を使用して５−フルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得て、下記を得た。
【化２７３】
2020503314.tif 000275
【０５９４】
（実施例７６）
５−アジド−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５５７）の合成
【化２７４】
2020503314.tif 000276
【０５９５】
化合物Ｊ−２３の調製のための一般手順：１５ｍＬのジクロロメタン中の４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１．３当量）およびＴＦＡ（１．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、２．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。これを減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１の勾配で溶出）により精製して、１．８ｇの化合物Ｊ−２３（収率７１％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【０５９６】
化合物Ｊ−２４の調製のための一般手順：１０ｍＬのアセトニトリルおよび５ｍＬのＨ２Ｏ中のベンジルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（エチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート２０（２６０ｍｇ、８３１．１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）、化合物Ｊ−２３（３９３ｍｇ、９９７μｍｏｌ、１．２当量、ＴＦＡ塩）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの氷水と６０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．４ｇの粗化合物Ｊ−２４を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９７】
化合物Ｊ−２５の調製のための一般手順：５ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物Ｊ−２４（１５０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（８９．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１７２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏに溶解し、３０ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの粗化合物Ｊ−２５を褐色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９８】
化合物Ｊ−２６の調製のための一般手順：０℃に冷却した３ｍＬのＨＣｌ（６Ｍ）中の化合物Ｊ−２５（１４０ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、０．６ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＮＯ２（４４．３ｍｇ、６４３μｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られたジアゾニウム塩を、２．４ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＮ３（１０４．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５当量）、ＮａＯＡｃ（２６４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１０当量）の冷却溶液に添加した。混合物を徐々に２５℃に加温し、さらに１．５時間撹拌した。これを１５ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１６０ｍｇの粗化合物Ｊ−２６（ＨＣｌ塩）を赤色ゴム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９９】
化合物Ｊ−２７の調製のための一般手順：化合物Ｊ−２６（１６０ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＨＢｒ（１５．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、純度４０％、２４３当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。これをｐＨ約１１になるまで４Ｍ  ＮａＯＨにより塩基性化し、８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．１ｇの粗化合物Ｊ−２７を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６００】
化合物５５７の調製のための一般手順：１ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物Ｊ−２７（５０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）および４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（２４．４ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（９．１ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．４ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を６ｍＬの水と１２ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、１４．７ｍｇの化合物５５７（収率１８％、純度９０．３％）を桃色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  7.42  -  7.78  (m,  1  H)  7.09  -  7.24  (m,  3  H)  6.94  (br  d,  J=8.68  Hz,  1  H)  6.85  (br  d,  J=8.31  Hz,  2  H)  5.83  (br  t,  J=11.74  Hz,  1  H)  4.60  (dd,  J=4.77,  2.20  Hz,  2  H)  4.51  (br  t,  J=12.04  Hz,  1  H)  4.18  (q,  J=6.81  Hz,  1  H)  3.71  (d,  J=5.62  Hz,  2  H)  3.52  (q,  J=6.81  Hz,  1  H)  2.62  -  2.80  (m,  1  H)  2.43  (br  s,  1  H)  2.03  -  2.25  (m,  1  H)  1.74  -  1.99  (m,  4  H)  1.40  -  1.50  (m,  2  H)  1.23  -  1.31  (m,  3  H)  0.95  -  1.11  (m,  1  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０１】
化合物５５８は、３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドを使用する還元的アミノ化により同様に調製した。
【化２７５】
2020503314.tif 000277
【０６０２】
化合物５５９および５６０は、出発物質として３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミンを使用することにより、化合物５５８と同様に合成した。
【化２７６】
2020503314.tif 000278
【０６０３】
（実施例７７）
Ｎ−エチル−５−ニトロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５６１）および５−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５６２）の合成
【化２７７】
2020503314.tif 000279
【０６０４】
化合物Ｊ−２８の調製のための一般手順：化合物Ｊ−２４（０．２ｇ、４３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＢｒ（２１．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ、純度４０％、２４３当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をｐＨ約１１になるまで４Ｍ  ＮａＯＨにより塩基性化し、１５ｍＬの水と９０ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．１ｇの粗化合物Ｊ−２８を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
【０６０５】
化合物５６１の調製のための一般手順：２ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物Ｊ−２８（０．１ｇ、３０２μｍｏｌ、１当量）および４−プロパ−２−インオキシベンズアルデヒド（４８．３ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（１８．１ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２８．４ｍｇ、４５３μｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を６ｍＬの水と１２ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの粗化合物５６１を得た。４０ｍｇの粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、１０．６ｍｇの化合物５６１（収率７％、純度９８．１％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  8.60  (br  s,  1  H)  8.19  (dd,  J=8.82,  2.20  Hz,  1  H)  7.58  -  7.69  (m,  1  H)  7.14  -  7.19  (m,  2  H)  6.78  -  6.92  (m,  2  H)  5.75  (br  t,  J=11.91  Hz,  1  H)  4.60  (dd,  J=12.90,  2.32  Hz,  2  H)  4.48  -  4.56  (m,  1  H)  4.19  (q,  J=6.91  Hz,  1  H)  3.72  (d,  J=7.06  Hz,  2  H)  3.57  (q,  J=7.13  Hz,  1  H)  2.66  -  2.79  (m,  2  H)  2.40  -  2.45  (m,  1  H)  2.07  -  2.26  (m,  1  H)  1.78  -  2.02  (m,  3  H)  1.50  -  1.65  (m,  2  H)  1.25  -  1.35  (m,  3  H)  0.97  -  1.22  (m,  2  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）
【０６０６】
追加的に：８０ｍｇの粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、６０ｍｇの化合物５６１を得、これを次のステップに直接使用した。
【０６０７】
化合物５６２の調製のための一般手順：２ｍＬのＥｔＯＨおよび０．８ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物５６１（６０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（３５．２ｍｇ、６３１μｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（６７．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２１．８ｍｇの化合物５６２（収率３７％、純度９４．６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.40  -  7.55  (m,  3  H)  7.06  (br  s,  2  H)  6.80  -  6.94  (m,  2  H)  4.48  -  4.81  (m,  3  H)  4.20  (br  s,  2  H)  4.00  (br  s,  1  H)  3.48  -  3.70  (m,  1  H)  3.37  (br  s,  1  H)  3.11  -  3.28  (m,  1  H)  2.97  (t,  J=2.38  Hz,  1  H)  2.31  -  2.50  (m,  1  H)  2.19  (br  s,  1  H)  1.63  -  2.12  (m,  4  H)  1.44  (br  s,  2  H)  1.19  -  1.38  (m,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）
【０６０８】
化合物５６３および５６４は、３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドを使用する還元的アミノ化により同様に調製し、次いで鉄粉により還元した。
【化２７８】
2020503314.tif 000280
【化２７９】
2020503314.tif 000281
【０６０９】
化合物５６５、５６６、５６７、および５６８は、出発物質として４−ニトロ置換ベンゾイミダゾール中間体を使用することにより同様に合成した。
【化２８０】
2020503314.tif 000282
【化２８１】
2020503314.tif 000283
【０６１０】
（実施例７８）
Ｎ−エチル−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（Ｒ）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物５６９）の合成
【化２８２】
2020503314.tif 000284
【０６１１】
化合物Ｊ−３０の調製のための一般手順：５０ｍＬのＴＨＦ中の５−フルオロインダン−１−オン、Ｊ−２９（５ｇ、３３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１１．８ｍＬ、１．２当量）の混合物を、７０℃で２８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルおよび５ｍＬのブラインで希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）により精製して、１．７ｇの化合物Ｊ−３０（収率２０％）を黒色固体として得た。
【０６１２】
化合物Ｊ−３１の調製のための一般手順：１５．０ｍＬのＴＨＦ中の（ＮＥ）−Ｎ−（５−フルオロインダン−１−イリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１９１ｍｇ、６７１μｍｏｌ、１９８．７μＬ、０．１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６２ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を−５０℃で少量ずつ添加し、反応物を１５℃に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチし、次いで濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．８ｇの粗化合物Ｊ−３１を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６１３】
化合物Ｊ−３２の調製のための一般手順：２０ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ）中のＮ−［（１Ｒ）−５−フルオロインダン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１．１ｇの粗化合物Ｊ−３２（ＨＣｌ塩）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６１４】
化合物Ｊ−３３の調製のための一般手順：１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の（１Ｒ）−５−フルオロインダン−１−アミン、Ｊ−３２（９８０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、中和のためのＴＥＡ（５２９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、７２７μＬ、１当量）を１５℃で添加した。次いで、テトラヒドロピラン−３，５−ジオン（５９６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＯＡｃ（３１．４ｍｇ、５２２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜０：１の勾配で溶出）により精製して、８２０ｍｇの化合物Ｊ−３３（収率６３％）を黄色固体として得た。
【０６１５】
化合物Ｊ−３４の調製のための一般手順：２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３−［［（１Ｒ）−５−フルオロインダン−１−イル］アミノ］−２Ｈ−ピラン−５−オン、Ｊ−３３（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、５８９μＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（３４．６ｍｇ、２８３．１μｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６５０μＬ、２当量）を１５℃で添加し、反応物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜８：１の勾配で溶出）により精製して、８００ｍｇの化合物Ｊ−３４（収率７４％、純度９１％）を赤褐色ゴム状物として得た。
【０６１６】
化合物Ｊ−３５の調製のための一般手順：１５ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−（５−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート、Ｊ−３４（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３：１の勾配で溶出）により精製して、３４０ｍｇの化合物Ｊ−３５（収率５２％）を黄色油状物として得た。
【０６１７】
化合物Ｊ−３６の調製のための一般手順：５ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−（５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）カルバメート、Ｊ−３５（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＰ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３および５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜８：１の勾配で溶出）により精製して、２９０ｍｇの化合物Ｊ−３６（収率６５％）を黄色油状物として得た。
【０６１８】
化合物Ｊ−３７の調製のための一般手順：２ｍＬのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−５−フルオロインダン−１−イル］−Ｎ−（５−オキソテトラヒドロピラン−３−イル）カルバメート、Ｊ−３６（２００ｍｇ、５７２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．４ｍｇ、５７．２μｍｏｌ、０．１当量）およびエタンアミン（５１．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（５４．０ｍｇ、８５９μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、１６０ｍｇの化合物Ｊ−３７（収率７４％）を黄色油状物として得た。
【０６１９】
化合物Ｊ−３８ａおよびＪ−３８ｂの調製のための一般手順：２ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｊ−３７（１７０ｍｇ、４４９μｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８０．１ｍｇ、４９４μｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（１３６．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１８８μＬ、３当量）の溶液に、１ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、５３９μｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、これを２ｍＬの水と６ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、９ｍＬの水および６ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、１１０ｍｇのシス型化合物Ｊ−３８ａ（収率４７％）を無色ゴム状物として、２５ｍｇのトランス型化合物Ｊ−３８ｂ（収率１１％）を無色ゴム状物として得た。（注記：２つの異性体の立体配置は、無作為に割り当てた）
【０６２０】
化合物５６９の調製のための一般手順：１ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｊ−３８ａ（１１０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２０．１ｍｇの化合物５６９（収率２０％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。（注記：立体配置は、無作為に割り当てた）
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.68  (br  s,  2  H)  7.30  -  7.53  (m,  3  H)  7.03  (br  s,  2  H)  5.36  (br  s,  1  H)  4.48  -  4.69  (m,  1  H)  3.93  -  4.41  (m,  3  H)  3.52  -  3.90  (m,  3  H)  3.05  -  3.21  (m,  2  H)  2.92  (br  s,  1  H)  2.35  -  2.70  (m,  2  H)  1.79  -  2.31  (m,  2  H)  1.21  -  1.37  (m,  3  H)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）
【０６２１】
（実施例７９）
例示的な化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性アッセイ
本発明の例示的な化合物を、ＴＤＰ−４３封入体の阻害における有効性について、濃度応答アッセイを使用して評価した。簡潔には、ＴＤＰ−４３のＧＦＰ標識変異型（ＴＤＰ−４３Ｑ３３１Ｋ：：ｅＧＦＰ）を安定的に発現するＰＣ１２細胞を、例示的な化合物で１時間にわたって前処理し、１５μＭ亜ヒ酸ナトリウムで２３時間にわたってストレスを与えて、ＴＤＰ−４３凝集を誘導した。ＴＤＰ−４３凝集に対する阻害効果を、蛍光顕微鏡法を使用して測定した。細胞のＴＤＰ−４３凝集体に対する比率を、検出可能なＧＦＰ発現を有する細胞の総数に基づいて算出した。１０点用量応答曲線を作製し、試験した化合物ごとにＩＣ５０を決定した。そのＩＣ５０を以下の表２にまとめる。表中、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、１００ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０範囲を示し、「Ｃ」は、５００ｎＭ〜２μＭのＩＣ５０範囲を示し、「Ｄ」は、２μＭより大きいＩＣ５０を示す。
【表２−１】
2020503314.tif 000285
【表２−２】
2020503314.tif 000286
【表２−３】
2020503314.tif 000287
【表２−４】
2020503314.tif 000288
【０６２２】
等価物
本明細書に開示される任意の実施形態の１つまたは複数の特色を、本発明の範囲内で組み合わせ、かつ／または再配置して、やはり本発明の範囲内に含まれるさらなる実施形態を生成できることが認識されよう。
【０６２３】
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を認識し、またはごく日常的な実験方法を使用して確認することができよう。このような等価物は、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０６２４】
本発明を、上述の例示的な実施形態において記載し例示してきたが、本開示は、単に例示的に示されており、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の実施の詳細に数々の変更を加えることができると理解される。開示される実施形態の特色を、本発明の範囲および精神内で様々なやり方で組み合わせ、かつ／または再配置して、やはり本発明の範囲内に含まれるさらなる実施形態を生成することができる。当業者は、本開示に具体的に記載される具体的な実施形態の多くの等価物を認識し、またはごく日常的な実験方法を使用して確認することができよう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが企図される。
【０６２５】
本明細書に引用されるあらゆる特許文書、特許出願および刊行物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の開示全体は、本明細書に記載され特許請求される本発明の日付において当業者に公知の現行技術を本明細書により完全に記載するために、参照によって本願に組み込まれる。
【図１−１】
2020503314.tif 000316
【図１−２】
2020503314.tif 000317
【図１−３】
2020503314.tif 000318
【図１−４】
2020503314.tif 000319
【図１−５】
2020503314.tif 000320
【図１−６】
2020503314.tif 000321
【図１−７】
2020503314.tif 000322
【図１−８】
2020503314.tif 000323
【図１−９】
2020503314.tif 000324
【図１−１０】
2020503314.tif 000325
【図１−１１】
2020503314.tif 000326
【図１−１２】
2020503314.tif 000327
【図１−１３】
2020503314.tif 000328
【図１−１４】
2020503314.tif 000329
【図１−１５】
2020503314.tif 000330
【図１−１６】
2020503314.tif 000331
【図１−１７】
2020503314.tif 000332
【図１−１８】
2020503314.tif 000333
【図１−１９】
2020503314.tif 000334
【図１−２０】
2020503314.tif 000335
【図１−２１】
2020503314.tif 000336
【図１−２２】
2020503314.tif 000337
【図１−２３】
2020503314.tif 000338
【図１−２４】
2020503314.tif 000339
【図１−２５】
2020503314.tif 000340
【図１−２６】
2020503314.tif 000341
【図１−２７】
2020503314.tif 000342
【図１−２８】
2020503314.tif 000343
【図１−２９】
2020503314.tif 000344
【図１−３０】
2020503314.tif 000345
【国際調査報告】
2020503314.tif 000346
2020503314.tif 000347
2020503314.tif 000348