(57)【要約】本発明は、製品（３）を真空凍結乾燥するためのプロセスであって、バッグ（１）の形態のバルク製品（３）ローディングシステムを提供するステップであって、バッグ（１）が、柔軟な壁によって画定された内部と外部とを有し、バッグ（１）がさらに、バッグ（１）の内部へのアクセスを提供する充填ポート（５）を備えている、提供するステップと、第１の含水量を有する製品（３）をバッグ（１）の内部に、充填ポート（５）を介して充填するステップと、製品（３）の含水量が、第１の含水量から、第２の、より低い含水量に低減されるように、バッグ（１）の内部の製品（３）を、真空凍結乾燥サイクルに曝すステップと、を含む、真空凍結乾燥プロセスに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
製品を真空凍結乾燥するためのプロセスであって、
バッグの形態のバルク製品ローディングシステムを提供することであって、前記バッグが、柔軟な壁によって画定された内部と外部とを有し、前記バッグがさらに、前記バッグの前記内部へのアクセスを提供する充填ポートを備えている、前記バルク製品ローディングシステムを提供することと、
第１の含水量を有する製品を前記バッグの前記内部に、前記充填ポートを介して充填することと、
前記製品の含水量が、前記第１の含水量から、第２の、より低い含水量に低減されるように、前記バッグの前記内部の前記製品を、真空凍結乾燥サイクルに曝すことと、
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
充填された場合、前記バッグが、側壁によって離間した、２つの概して同一平面にある壁を有し、前記側壁が、実質的に一定の高さを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記製品を前記真空凍結乾燥サイクルに曝す前に、前記充填されたバッグが、真空凍結乾燥機内に入れられる、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記バッグの前記内部にある前記製品が、前記充填ポートを開いた状態に維持することにより、または、前記バッグの前記内部に前記製品を充填した後に、前記充填ポートが閉じられている場合に、前記充填ポートを開くことにより、前記真空凍結乾燥サイクルに曝される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記バッグの前記内部にある前記製品が、前記バッグの前記柔軟な壁の一部を除去することにより、前記真空凍結乾燥サイクルに曝される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記バッグの前記柔軟な壁の一部を除去する前記ステップが、前記真空凍結乾燥サイクルを開始した後に実施される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記柔軟な壁が、金属層を含んでいる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記金属層が、アルミニウム層である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記製品を前記バッグから除去するステップをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
投薬形態を準備するために、前記バッグから除去された前記製品を使用するステップをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
投薬形態を準備する前記ステップが、前記製品でカプセルを充填することを含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記バッグに充填される前記製品が、生体細胞を含んでいる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記生体細胞が、バクテリア細胞を含んでいる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記バッグに充填された前記バクテリア細胞の生存可能性の、前記真空凍結乾燥サイクルが完了した後の前記バクテリア細胞の生存可能性と比較しての差異が、２桁分未満である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記バッグに充填された前記バクテリア細胞の生存可能性の、前記真空凍結乾燥サイクルが完了した後の前記バクテリア細胞の生存可能性と比較しての差異が、１桁分未満である、請求項１３または請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスから得られる医薬製品。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスで使用するためのバッグであって、前記バッグが、柔軟な壁によって画定された内部と外部とを有し、前記バッグがさらに、前記バッグの前記内部へのアクセスを提供する充填ポートを備えている、前記バッグ。
【請求項１８】
前記バッグが、側壁によって離間した、２つの概して平らなパネルを備えている、請求項１７に記載のバッグ。
【請求項１９】
前記バッグが充填された際に、前記パネルが実質的に同一平面にあるように、前記側壁が一定の高さである、請求項１８に記載のバッグ。
【請求項２０】
前記２つの概して平らなパネルが、半剛性であるか剛性である、請求項１８または１９に記載のバッグ。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、効率的かつ経済的な方式で、製品を真空凍結乾燥することができるように、汚染を低減するためのプロセス及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
真空凍結乾燥は、薬学、生命工学、及び他のタイプの製品を作成するために、広く使用されているプロセスである。このプロセスは、それら製品が、液体の形態で患者に投与されるように定められた医薬製品である場合であっても、固形製品を準備する効率的な方法である。真空凍結乾燥は、生きた有機体を含む調合剤、または、有機体から得られた、化学的に反応しやすい製品を生成するための便利な方法でもある。
【０００３】
商業的に稼働している、真空凍結乾燥の多くのプロセスが存在するが、これらは、通常、３つのフェイズ、すなわち、ｉ）冷凍、ｉｉ）一次乾燥または昇華、及び、ｉｉｉ）二次乾燥または脱着を伴っている。
【０００４】
冷凍フェイズの間、及び、任意選択的には、昇華フェイズの間にも、製品は、通常は−２０℃から−８０℃の間で冷凍される。製品が、ターゲットとなる低減された温度に達すると、その製品が曝される圧力が低減され、適度な熱量が印加される。この適度な熱量の印加により、製品内に存在する、凍った水を昇華させる。この真空凍結乾燥プロセスの第１のステップにより、概して、製品内に存在する水の大部分が除去される結果となる。
【０００５】
第３のフェイズ、脱着では、製品内に存在する、凍っていないあらゆる水分子を除去するために、温度を上昇させる。
【０００６】
一般的に、効率的に稼働される真空凍結乾燥プロセスを、たとえば５％未満など、非常に低い水の含有量の製品を製造するために使用することができる。
【０００７】
パイロット規模または工業規模では、真空凍結乾燥は、一般的に、凍結乾燥機内で実施される。凍結乾燥機は、従来、ａ）乾燥機内の圧力を低減するための真空ポンプ、及び、ｂ）凝縮により、凍結乾燥機から蒸気を除去するための凝縮器の、構成要素を含んでいる。真空凍結乾燥される製品をどのように配置するかに関し、凍結乾燥機間で差異が存在する。
【０００８】
薬学または生命工学の製品の準備で従来使用される凍結乾燥機では、真空凍結乾燥される製品は、バルク状態で凍結乾燥機内に入れられる場合がある。そのような配置では、バルク製品は、トレーに配置され、次いで、トレーが、真空凍結乾燥のために、凍結乾燥機内に入れられる。
【０００９】
トレーは、概して、製品からの水の昇華及び脱着を促進するために、凍結乾燥機の内部に対して曝される製品の表面積を最大にするような形状である。
【００１０】
このタイプのトレーが何年もの間、有効に使用されてきたが、その使用は、すべてのタイプの製品の準備には適していない。
【００１１】
より具体的には、いくつかの状況では、同じ凍結乾燥機で使用される製品群間での相互汚染の結果が、たとえば、凍結乾燥機が、薬（極微量のそのような製品が、後に処理される製品群を汚染して、エンドユーザまたは患者に観測可能な影響を生じ得る）及びバクテリア製品（単一の有機物が、後に生成される製品群を汚染し得る）などの、高い影響力の製品で以前に使用されている場合に、特に懸念され得る。
【００１２】
従来のスチールまたはプラスチックの凍結乾燥機のトレーのさらなる欠点は、凍結乾燥する製品群の間で、トレーを凍結乾燥機から取り出して、十分に洗浄し、いくつかのケースでは、殺菌しなければならないことである。そのような洗浄／殺菌のステップは、時間がかかる。さらに、群間でのトレーの不十分な洗浄が、相互汚染のさらなる原因になり得るリスクが存在する。
【００１３】
様々な従来のトレーが、商品化されてきた。Ｇｏｒｅ（登録商標）によって販売されるＬｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーが、特別に開発された凍結乾燥トレーである。このトレーは、トレーに構造を与えるように、剛性の起立した壁を有する柔軟なプラスチック製のベースを備えている。トレーは、透水性の膜で構成された上方表面で閉じられており、真空凍結乾燥の間、トレーの内部にある製品から湿気が出ることを可能にしている。
【００１４】
Ｌｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーも、その上方表面で充填ポートにフィットし、この充填ポートを通して、製品をトレー内に配置することができる。トレーが充填されると、充填ポートが、ねじ込みクロージャで閉鎖され、充填されたトレーは、製品を真空凍結乾燥するために、凍結乾燥機に入れることができる。
【００１５】
Ｌｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーが商業的成功を享受しているが、その使用に関連する複数の欠点が存在する。最初に、トレーを閉じる透水性の膜は、比較的もろく、損傷を受けやすい。商業規模の、真空凍結乾燥の操作では、多くのそのようなトレーが、充填され、凍結乾燥機に入れられる前にスタックされる。凍結乾燥機で作業する工員によって行われる管理にかかわらず、不適切なスタックを通して、または、充填されたＬｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーの頂部に他のアイテムが置かれる結果として、透水性の膜に穴が開くか、裂け得るリスクが存在する。
【００１６】
さらに、透湿性の膜が、Ｌｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーの内部から湿気が出ることを可能にするが、膜は、「一方向」の構成ではなく、このため、外部からトレーの内部へ、湿気が再び入ることが発生し得る。
【００１７】
さらに、特に真空凍結乾燥される製品が微粒子である場合、膜は、製品が詰まることになり得、膜の透湿性を最小にする。
【００１８】
膜の構成のために、トレーの内部にわたって均一に、真空凍結乾燥される製品を配置することが、問題になり得ることがわかっている。このことは、非一様な凍結に繋がり得る。このことは、許容不可能な高さの湿気の含有量を含む、最終製品のポケットに繋がる。
【００１９】
さらに、標準的なＬｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーのキャパシティは制限されており、実際、１ｋｇより大である量の製品を効率的に、真空凍結乾燥することが課題である。
【００２０】
真空凍結乾燥される製品に応じて、いくらかのユーザに対するさらなる検討課題は、上方表面の気体透過性のために、トレーの内部を、パージするか、真空下に維持できないことである。このことは、たとえば、真空凍結乾燥される材料が嫌気性である場合、問題となり得る。
【００２１】
Ｌｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーに関連するさらなる欠点は、そのコストである。そのトレーの比較的複雑な構造のために、おそらく、トレー毎のコストが高い。このことは、Ｌｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）の感染しやすさ、及び、比較的限られた積載キャパシティと相まって、真空凍結乾燥される製品を汚染から保護し、損傷に対して耐性があり、相当量の製品を真空凍結乾燥することを可能にし、及び／または、製品の経済的な真空凍結乾燥を可能にする、真空凍結乾燥トレー、または、バルクローディングシステムに関する需要が存在することを意味する。
【発明の概要】
【００２２】
このため、本発明の第１の態様によれば、製品の真空凍結乾燥プロセスであって、バッグの形態のバルク製品ローディングシステム（bulk product loading system）を提供することであって、バッグが、柔軟な壁によって画定された内部と外部とを有し、バッグがさらに、バッグの内部へのアクセスを提供する充填ポートを備えている、バルク製品ローディングシステムを提供することと、第１の含水量を有する製品をバッグの内部に、充填ポート（filling port）を介して充填することと、バッグの内部の製品を、真空凍結乾燥サイクルに曝すことであって、それにより、製品の含水量が、第１の含水量から、第２の、より低い含水量に低減されるようになっている、曝すことと、を含む、真空凍結乾燥プロセスが提供される。
【００２３】
上述のように、本発明で使用するためのバルクローディングシステムは、バッグの形態である。バッグは、柔軟な壁を備えている。
【００２４】
許容可能な柔軟性を保持する一方で、バッグが、損傷に対しての許容可能な耐性を保持し、真空凍結乾燥される製品をしっかりと包含することが可能である限り、バッグの壁は任意の厚さである場合がある。特に、バッグの柔軟な壁は、約０．１μｍから約５００μｍの範囲、好ましくは、約１０μｍから約２００μｍの間、または、好ましくは、約５０μｍから約１５０μｍの間の厚さを有する場合がある。
【００２５】
追加的または代替的に、本発明のプロセスでは、バッグの壁は、単一層であっても、たとえば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれより多くの層を含む、多層構造を有してもよい。本明細書で、バッグの「内側層」が参照される場合、この内側層は、バッグの内部を画定する、もっとも内側の層に関する。バッグの「外側層」が参照される場合、この外側層は、バッグの外部を画定する、もっとも外側の層に関する。バッグの壁が単一の層の構造を有する場合、その層は、バッグの内側層と外側層との両方となる。多層の構造では、各層を準備する材料は、互いに同じであっても、少なくとも１つの他の層を準備する材料とは異なってもよい。
【００２６】
バッグは、当業者がよく知ることになる材料の範囲から形成される場合がある。バッグを形成する材料または複数の材料は、真空凍結乾燥、充填、及び／または輸送の間に、その材料が曝されることになる条件により、その材料が重大な損傷を受けないように、十分に強固でなければならない。バッグを形成する材料（複数可）は、一定の特性を有するバッグを提供するために選択される場合がある。たとえば、壁の内側層を形成する材料は、約１５０℃未満、約１３０℃未満、約１１０℃未満、または約９０℃未満の温度で、熱シール可能である場合がある。追加的または代替的に、内側層を形成する材料は、米国及び／またはヨーロッパの薬局方の規則に従っている場合がある。
【００２７】
真空凍結乾燥の間、バッグは、低温、たとえば−５０℃から−８０℃の間の温度に曝される場合がある。したがって、バッグを形成する材料は、そのような低温では、損傷に対して耐性がある場合がある。
【００２８】
バッグの内側層を形成するために使用される場合がある材料の例には、ポリエチレン（たとえば、ＨＤＰＥ、ＭＤＰＥ、ＬＤＰＥ、またはＶＬＤＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、及びＰＥＴ−アルミニウム−ＯＰＡなどの高分子材料が含まれる。
【００２９】
バッグの外側層は、従来の熱シール温度では軟化しない材料で形成されている場合がある。たとえば、そのような材料は、約９０℃、約１１０℃、約１３０℃、または約１５０℃より高い軟化点を有する。
【００３０】
多層のバッグ構造が採用される場合、１つまたは複数の（たとえば、１、２、３、４、５、またはそれより多くの）中間層が存在する場合がある。すなわち、内側層と外側層との間に配置されている層である。中間層（複数可）は、バッグに特性を与えるために選択される場合がある。たとえば、バッグは、バッグの中間層（または、内側層、または外側層）である場合があるバリア層を備えている場合がある。そのようなバリア層は、バッグの壁を通しての湿気、酸素、及び／または光の伝達を制限する場合がある。バリア層を形成する場合がある材料の例は、金属、または、金属化された材料、たとえば、アルミニウム及びポリプロピレンを含む。
【００３１】
全体として、バッグの壁は、一定の所望の特性を示す場合がある。本発明の実施形態では、バッグは、殺菌可能である場合がある。たとえば、バッグは、イオン化（たとえば、ガンマ線及び／またはベータ線）放射、水蒸気処理、たとえばオートクレーブによる熱処理、及び／または、たとえばイソプロピルアルコールでの化学処理を介しての殺菌が可能である場合がある。このため、本プロセスは、真空凍結乾燥機に入れる前に、バッグ（または、少なくともその外部）を殺菌するさらなるステップを含む場合がある。
【００３２】
追加的または代替的に、バッグの壁は、特定のバリア特性を有する場合がある。たとえば、バッグは不透明である場合がある。
【００３３】
追加的または代替的に、バッグの壁は、真空凍結乾燥の間、バッグから湿気が出ることを促すために、高い透湿性を有する場合がある。そのような実施形態では、水蒸気透過率（「ＷＶＴＲ」であり、ｇ・ｍ−２・ｄ−３の単位）は、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１０００、少なくとも約１５００、または、少なくとも約２０００である場合がある。代替的には、透湿性の低いバッグの構造が好ましい場合がある。そのような実施形態では、ＷＶＴＲは、約１００ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約５０ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約２０ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約１０ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約５ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約２ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約１ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約０．５ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、約０．２ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満、または、約０．１ｇ・ｍ−２・ｄ−３未満である場合がある。このため、バッグ閉鎖手段が閉じられた場合、バッグは、基本的に湿気を通過させない場合がある。
【００３４】
バッグに充填される製品には、真空凍結乾燥を必要とする任意の材料が含まれる場合がある。たとえば、製品は、薬学的または生命工学的に有効な成分と、任意選択的に、リオプロテクタント、充填剤などの１つまたは複数の添加剤とを含む場合がある。真空凍結乾燥される製品は、バッグの充填の前か、充填の後に殺菌される場合がある。
【００３５】
製品は、バクテリアまたは真菌の細胞などの、生体細胞を含む場合がある。これらは、細胞の単一の菌株であるか、単一の種に属する細胞である場合がある。代替的には、細胞の混合物が存在する場合がある。
【００３６】
上述のように、本発明で使用されるバッグには、充填ポートが設けられている。充填ポートの主要な目的は、真空凍結乾燥される製品でバッグを充填することを可能にするために、バッグの内部へのアクセスを提供することである。
【００３７】
充填ポートは、この要件を満たすために必要な任意の形態を取る場合がある。たとえば、充填ポートは、バッグの壁のシンプルな開口の形態を取る場合がある。開口は、任意の適切な形状、サイズ、または寸法である場合がある。好ましくは、バッグは、真空凍結乾燥機に入れることを容易にするようなサイズである。
【００３８】
充填ポートには、カラーが設けられている場合がある。カラーは、（たとえば、接着剤または溶接を介して）バッグに結合される別の構成要素である場合がある。代替的には、カラーは、バッグの壁の開口を囲むバッグの壁の厚くなった部分によって設けられている場合がある。いずれのケースでも、カラーは、起立した壁を備える場合があり、充填ポートを画定する。カラーは、たとえば、約０．５ｃｍから約２０ｃｍ、約１ｃｍから約１０ｃｍ、または、約２ｃｍから約５ｃｍの直径の、実質的に円筒状の構造を有する場合がある。
【００３９】
充填ポートには、たとえば、バッグの外部の充填装置にバッグを接続することを可能にするように、結合手段が設けられている場合がある。この充填装置は、真空凍結乾燥される製品でバッグを充填するために使用することができる。追加的または代替的に、結合手段は、不活性ガスをバッグの内部に供給するために、バッグを、乾燥装置及び／または乾燥手段に接続することを可能にする場合がある。
【００４０】
充填ポートには、真空凍結乾燥の前または後にバッグを閉じることを可能にするように、閉鎖手段も提供されている場合がある。そのような閉鎖手段は、充填ポートを閉じるために、バッグまたは充填ポートに接続され得るクロージャを備えている場合がある。クロージャは、たとえば、ネジ山、摩擦フィット、スナップフィット、接着剤などを介して、バッグまたは充填ポートに接続可能である、キャップ、フラップ、パッチ、蓋などである場合がある。
【００４１】
バッグが閉鎖手段を含む場合、バッグは、真空凍結乾燥の前に閉じられる場合がある。
【００４２】
バッグの内部は、たとえば、イオン化（たとえば、ガンマ線及び／またはベータ線）放射、水蒸気処理、及び／または熱処理を介して、使用前に殺菌される場合がある。バッグは、閉鎖手段が設けられている場合、バッグを充填する時点において開かれる前に、閉じられている場合がある。
【００４３】
追加的または代替的に、バッグの内部は、たとえば、窒素のフラッシングまたは真空の印加により、使用前にパージされる場合がある。このことは、真空凍結乾燥される製品が嫌気性である場合に特に有利である場合がある。
【００４４】
追加的または代替的に、プロセスの第１のステップで提供されるバッグの内部は、殺菌された状態である場合があり、及び／または、閉鎖手段が設けられている場合、バッグが閉じられる場合がある。閉じられた充填ポートがバッグに設けられている場合、本発明のプロセスは、真空凍結乾燥される製品で、バッグの内部を充填する前に、充填ポートを開くステップを含む場合がある。
【００４５】
真空凍結乾燥サイクルの間、バッグは通常、冷却棚に置かれ、冷却棚は、バッグ内の製品を冷却する。バッグ内の製品への、冷気の一様な伝達は、製品が一様な厚さである場合に、最適に達成される。厚さが一様ではない場合、材料の領域は、あまり冷却されない（そしてひいては、乾燥されない）場合がある。真空凍結乾燥の間のバッグ内の製品の乾燥を最大にするために、バッグは、バッグ内の製品の厚さまたは深さが、比較的一様であるように、製品をバッグ内に一様に分布させるような形状である場合がある。このことは、側壁によって離間した、２つの概して平らなパネルを備えたバッグを使用することを通して達成される場合があり、側壁は、好ましくは、一定の高さであり、それにより、バッグが充填された際に、パネルが実質的に同一平面にあるようになっている。側壁は、バッグ内の横方向のガセットによって提供される場合がある。この方法でバッグを構成することは、これにより、充填及び積載の間のバッグの向きに関わらず、真空凍結乾燥される製品の一様な厚さまたは深さを達成することが可能になることから、有利である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、２つの概して平らなパネルは、半剛性であるか剛性である。
【００４７】
バッグは、充填前は、平らになったプロファイルを有する場合がある。
【００４８】
側壁は、バッグの、次に短い寸法（たとえば、バッグの長さまたは幅の、いずれか短い方）の長さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１５％以下、または、約１０％以下である高さを有する場合がある。
【００４９】
追加的または代替的に、バッグの側壁は、充填された場合、約０．５ｃｍより大きい、約１ｃｍより大きい、約１．５ｃｍより大きい、約２ｃｍより大きい、約３ｃｍより大きい、約５ｃｍより大きい、約７ｃｍより大きい、約１０ｃｍより大きい、または、約１５ｃｍより大きい場合がある。
【００５０】
バッグは、多くの異なる形状で形成される場合がある。具体的には、上から見た場合、バッグは、正方形、矩形、円形、または他の形状を有する場合がある。
【００５１】
本発明のプロセスが、バッグ毎に１ｋｇを超過する製品の分量を使用して有利に実施され得ることがわかっている。このため、バッグ内に入れられる製品の量は、約１ｋｇ以上、約１．５ｋｇ以上、約２ｋｇ以上、約２．５ｋｇ以上、約３ｋｇ以上、約４ｋｇ以上、または約５ｋｇ以上である場合がある。本発明のプロセスによる、真空凍結乾燥される製品の量の制限は、真空凍結乾燥が実施される、凍結乾燥機の内部容量のみである。このため、バッグは、約５０ｋｇ以下、約２０ｋｇ以下、または、約１０ｋｇ以下の製品で充填される場合がある。
【００５２】
バッグは、当業者に既知である任意の適切な手段によって提供される場合がある。たとえば、バッグは、高分子材料のブロー成形によって形成される場合がある。代替的には、バッグは、所定のパターンに従って、同一平面に配置された２つの材料シートまたは材料パネルをシールすることによって形成される場合がある。そのケースでは、シーリングは、熱間シール、冷間シール、接着剤シール、溶接などによって達成される場合がある。
【００５３】
バッグの内部は、バッグを凍結乾燥機内に入れ、真空凍結乾燥サイクルのための凍結乾燥機を操作することにより、真空凍結乾燥サイクルに曝される場合がある。真空凍結乾燥サイクルは、概して、少なくとも昇華フェイズと、任意選択的に、その後の脱着フェイズとを含んでいる。
【００５４】
真空凍結乾燥が凍結乾燥機内で実施される場合、バッグの少なくとも一部が、真空凍結乾燥の間にバッグの内部へのアクセスを提供するように、開かれている場合がある。たとえば、充填ポートは、真空凍結乾燥サイクルの間、開かれている場合がある。そのような実施形態では、開いた充填ポートを有するバッグの蒸発容量は、
−１０℃及び１５０μｂａｒで測定した場合、約０．８×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約０．９×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約１．０×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合があり、
−１０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約０．７×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約０．８×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約０．９×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合があり、
０℃、１５０μｂａｒで測定した場合、約１．５×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．７×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約１．９×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合があり、及び／または、
０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約１．０×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．２×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約１．４×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合がある。
【００５５】
追加的または代替的に、開いた充填ポートを有するバッグの全体の熱伝達率（Ｋｖ）は、
−１０℃及び６０μｂａｒもしくは１５０μｂａｒで測定した場合、約０．００７、約０．００８、もしくは約０．００９である場合があり、
０℃及び１５０μｂａｒで測定した場合、約０．０１、約０．０１２、約０．０１３、約０．０１４、もしくは約０．０１５である場合があり、及び／または、
０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約０．００８、約０．０１、もしくは約０．０１２である場合がある。
【００５６】
真空凍結乾燥される製品が、生体細胞を含む場合、ｉ）真空凍結乾燥サイクルの前と、ｉｉ）真空凍結乾燥サイクルの後とに判定された、生存可能性の差異は、２桁分未満である場合があるか、１桁分未満である場合がある。
【００５７】
追加的または代替的に、真空凍結乾燥サイクルの前またはサイクルの間（たとえば、昇華フェイズの前、間、または後）に、バッグに開口が形成されて、バッグの内部へのアクセスが提供される場合がある。たとえば、バッグの柔軟な壁の一部が除去される場合がある。そのような実施形態では、バッグの壁の一部が除去された、バッグの蒸発容量は、−１０℃及び１５０μｂａｒで測定した場合、約１．２×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．３×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．４×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約１．５×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合があり、
−１０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約１．０×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．１×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約１．２×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合があり、
０℃及び１５０μｂａｒで測定した場合、約１．７×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．９×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約２．１×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合があり、及び／または、
０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約１．７×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、約１．９×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２、もしくは約×１０−４ｋｇ／ｓ／ｍ２である場合がある。
【００５８】
追加的または代替的に、開いた充填ポートを有するバッグの全体の熱伝達率（Ｋｖ）は、
−１０℃及び１５０μｂａｒで測定した場合、約０．０１、約０．０１１、もしくは約０．０１２である場合があり、
−１０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約０．００７、約０．００９、もしくは約０．０１である場合があり、
０℃及び１５０μｂａｒで測定した場合、約０．０２、約０．０２２、約０．０２３、約０．０２４、もしくは約０．０２５である場合があり、及び／または、
０℃及び６０μｂａｒで測定した場合、約０．０１２、約０．０１４、もしくは約０．０１５である場合がある。
【００５９】
バッグ内の製品の汚染のリスクを最小にするために、バッグの壁に形成された開口の面積は、好ましくは、バッグの外部の総面積の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である場合がある。
【００６０】
バッグから、比較的小量の壁を除去することにより、バッグの内部が潜在的な汚染に曝されることが、最小にされ、また、真空凍結乾燥のために従来使用される開いたトレーに関するよりも、かなり低い。
【００６１】
バッグの壁に開口が形成される、本発明によるプロセスでは、バッグは、このことを促進するように構成される場合がある。たとえば、バッグの壁には、引裂き線、スコア線など、及び／またはプルタブが設けられている場合がある。
【００６２】
追加的または代替的に、バッグには、微粒子バリア手段が設けられている場合がある。たとえば、この微粒子バリア手段は、透湿性の膜（すなわち、少なくとも約５００ｇ・ｍ−２・ｄ−３、少なくとも約１０００ｇ・ｍ−２・ｄ−３、少なくとも約１５００ｇ・ｍ−２・ｄ−３、もしくは、少なくとも約２０００ｇ・ｍ−２・ｄ−３のＷＶＴＲを有する膜）、または、そのような膜を備えた構成要素の形態を取ることができる。これらは、バッグの内部から湿気が出ることを許容する一方、バッグの内部に微粒子の汚染物質が入ることを防止するように、バッグの壁の開口、及び／または、充填ポートを閉じる。
【００６３】
そのような膜は、バッグの一部として（たとえば、膜が、バッグの壁の内部のある領域に適用される場合があり、領域に膜が張られているのに関わらず、バッグの壁の一部が、開口を提供するために除去されることになる）、及び／または、別の構成要素として（たとえば、部分的に膜で形成された、充填ポートに適用するためのキャップであり、このキャップが充填ポートに適用されると、そのポートの少なくとも一部に、膜が張られるように構成されている）、設けられる場合がある。
【００６４】
そのような膜の使用が、添付の実施例によって示されるように、バッグの内部への微粒子の汚染物質の進入を防止することができる一方で、そのようなバリアを使用しない場合であっても、達成される水分量、及び、汚染物質の欠如に関し、Ｌｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）のトレーを使用することに比べ、本発明のプロセスを使用して、比較に値する結果が得られたことが、有利に見られた。
【００６５】
バッグは、当業者に既知である任意の適切な技術または装置を使用して充填することができる。充填前には、真空凍結乾燥される製品の１つまたは複数の構成要素は、混合される場合がある。たとえば、有効成分または有機体（たとえば、バクテリアまたは菌類）が、１つまたは複数の添加剤（たとえば、リオプロテクタント）と混ぜられる場合がある。
【００６６】
真空凍結乾燥サイクルの間、充填されたバッグが操作される場合がある。たとえば、バッグは、バッグ内の製品の一様な分布を達成するために、手作業で、または機械によって振られるか移動される場合がある。追加的または代替的に、上述のように、開口は、バッグからの湿気の放出を最大にするために、バッグの壁に形成される場合がある。そのような操作は、真空凍結乾燥サイクルの任意の時点で実施される場合があり、また、一度または繰返し実施される場合がある。たとえば、そのような操作は、昇華フェイズの前、間、及び／または後に実施される場合があり、及び／または、脱着フェイズの前、間、もしくは後に実施される場合がある。
【００６７】
当業者に既知である、任意の適切な真空凍結乾燥装置が、本発明のプロセスで採用される場合がある。上述のように、本発明によるプロセスでは、真空凍結乾燥サイクルは、昇華フェイズを採用する場合がある。この昇華フェイズの一部として、製品は、最初に冷凍される場合がある。しかし、このことは、製品（または、製品の１つもしくは複数の構成要素）が冷凍され、充填の前に、冷凍状態に維持されるプロセスも、本発明の範囲内にあることから、必須のものではない。
【００６８】
本発明のプロセスは、真空凍結乾燥サイクルの完了の後に実施される１つまたは複数のステップをさらに含む場合がある。たとえば、真空凍結乾燥された製品が、真空凍結乾燥サイクルの完了のすぐ後に、下流の処理ステップで使用されるものではない場合、バッグは、製品を別の容器に移動する必要なしに、真空凍結乾燥された製品をバッグ内に貯蔵することを好都合に可能にするように、閉じられる場合がある。バッグの閉鎖は、たとえば、壁及び／または充填ポートに形成された開口を閉じるように、バッグを熱シールすること、充填ポートを閉じるように閉鎖手段を適用すること、及び／または、バッグの壁及び／または充填ポートに形成された開口を閉じるように、バッグ自体の上に、バッグの一部を接着するか溶接することなど、当業者に既知である任意の適切な手段によって達成することができる。そのようなケースでは、バッグには、バッグの壁及び／または充填ポートの開口を閉じる手段が設けられている場合がある。
【００６９】
真空凍結乾燥サイクルが完了した後に、本発明のプロセスで実施される場合がある他のステップには、製品の粉砕、及び／または、カプセル内への製品の充填が含まれる。
【００７０】
本発明は、上述のプロセスから得ることができる医薬製品をも提供する。
【００７１】
本発明は、上述のプロセスで使用するためのバッグであって、バッグが、柔軟な壁によって画定された内部及び外部を有し、バッグがさらに、バッグの内部へのアクセスを提供する充填ポートを備えている、バッグをも提供する。
【００７２】
実施例として、本発明の１つまたは複数の実施形態を、ここで、添付図面を参照して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、バッグが第１の充填方向にある、本発明の第１の実施形態によるプロセスで使用するための装置の概略図である。
【図２】図２は、バッグが第２の充填方向にある、図１の装置の概略図である。
【図３】図３は、本発明によるプロセスによって充填された複数のバッグを示しており、この図では、バッグが、第１の垂直方向と第２の水平方向との両方で貯蔵されている。
【図４】図４ａは、本発明によるプロセスで使用するための、充填されていないバッグの２つの斜視図と１つの端部の図とを示している。図４ｂは、本発明によるプロセスを使用して充填されたバッグの側面図及び正面図を示している。
【図５】図５は、本発明によるプロセスと、従来の真空凍結乾燥装置を使用したプロセスとに関する、−１０℃の温度で判定された蒸発容量の比較を示すグラフである。
【図６】図６は、本発明によるプロセスと、従来の真空凍結乾燥装置を使用したプロセスとに関する、０℃の温度で判定された蒸発容量の比較を示すグラフである。
【図７】図７は、本発明によるプロセスと、従来の真空凍結乾燥装置を使用したプロセスとに関する、−１０℃の温度で判定された全体の熱伝達率（Ｋｖ）の比較を示すグラフである。
【図８】図８は、本発明によるプロセスと、従来の真空凍結乾燥装置を使用したプロセスとに関する、０℃の温度で判定された全体の熱伝達率（Ｋｖ）の比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
実施例１−バルクローディングシステム
図１は、本発明による、製品を真空凍結乾燥するためのプロセスを示しており、この図では、バッグ１の形態のバルク製品ローディングシステムが提供されている。バッグ１は、柔軟な壁によって画定された内部と外部とを有している。バッグ１は、バッグ１の内部へのアクセスを提供する充填ポート５を備えており、この充填ポートを通して、バッグ１の内部が、第１の含水量を有する製品３で充填される。製品３は、充填ポンプ７を使用して、貯蔵ホッパー９からポンプされる。従来のシステムでは、汚染のリスクを最小にするために、製品は、真空凍結乾燥の直前にのみ、真空凍結乾燥のためのトレーに充填される。充填ステップと、真空凍結乾燥のステップとのこの同調は、高レベルのユーザの注意及びプランニングを必要とする。対照的に、本発明のプロセスでは、バッグ１にクロージャがフィットされ得る場合では、充填が完了すると、バッグ１は閉じられ、真空凍結乾燥を行う時点まで閉鎖及び貯蔵することができる。
【００７５】
図１に見ることができるように、バッグ１の寸法のために、バッグ１内に貯蔵された製品３は、一様な厚さを有している。このことは、一様な厚さにより、真空凍結乾燥の間に、製品３から湿気が一様に除去されることを促すことから、有利である。さらに、図２に示すように、バッグには、異なる向きで充填することができ、バッグの寸法により、製品を均一に分配させる。図１では、バッグ１は、水平方向で充填され、図２では、バッグは、垂直方向で充填される。
【００７６】
図３から見ることができるように、バッグ１は、製品の一様性を許容できないほど損なうことなく、異なる向き（たとえば、垂直または水平）で、真空凍結乾燥用の棚に配置することができる。
【００７７】
図４ａ及び図４ｂは、充填されていない（図４ａ）バッグ１と、充填された（図４ｂ）バッグ１の、レンジの図である。これら図から見ることができるように、バッグ１には、側壁４によって分けられた、２つの平らなパネル２が設けられている。側壁４の高さは一定であり、バッグ１の内部が比較的決まった高さを有することを意味し、バッグ１内に充填される製品３が、一様な深さであることを確実にする。
【００７８】
この実施例から明らかなように、本発明のプロセスで使用されるバッグ１は、貯蔵の間における湿性の製品の受領及び貯蔵から、真空凍結乾燥の間、及び、真空凍結乾燥後の貯蔵の間の、形成プロセスのいくつかのステージで、継続的に使用することができる。従来使用される真空凍結乾燥用のトレーは、真空凍結乾燥の前か後で、薬学のグレードの製品の延長された貯蔵のために使用することができない。
【００７９】
実施例２−慣習的な真空凍結乾燥の装置を使用するプロセスに対する、本発明によるプロセスの性能
従来使用される装置を使用するプロセスと比較して、本発明のプロセスの凍結乾燥の性能を評価するために、テストを実施した。実施例１のバッグは、ＰＥＴＧのプラスチックトレー、ステンレス鋼のトレー（ｉｎｏｘ）、及びＬｙｏｇｕａｒｄのトレーとともに、（その充填ポートが開いた状態（「切られていない」と示されている）と、バッグの外部の一部が切り取られた状態（「切られている」と示されている）との両方で）テストした。容器を水で充填し、冷凍し、２つの一次乾燥温度（−１０℃と０℃）と、２つのチャンバ圧力（１５０μｂａｒと６０μｂａｒ）で、規定の期間の間、凍結乾燥した。水の容量を測定し、これにより、各システムに関し、蒸発容量
及び全体の熱伝達率、Ｋｖを判定することを可能にした。結果は、図５から図８に示されている。
【００８０】
明白なように、本発明のシステムの性能は、Ｌｙｏｇｕａｒｄのトレーの性能に匹敵するものであった。しかし、有利には、本発明で採用されるバッグが、製造に数ユーロしかかからないのに対し、Ｌｙｏｇｕａｒｄのトレーは、トレー毎に１００ユーロを超える単価で小売りされる。実際に、図５から図８から見ることができるように、テストのいくつかでは、本発明のバッグは、Ｌｙｏｇｕａｒｄのトレーよりも性能が優れていた。
【００８１】
実施例３−本発明のプロセスを使用して真空凍結乾燥された菌腫の生存可能性
別々の菌腫（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ（菌株Ａ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ（菌株Ｂ）、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ（菌株Ｃ））、ならびに、スクロース／システインのリオプロテクタントを含む３つの混合物が、実施例１で記載したように、別々のバッグに充填され、次いで、バッグを、充填ポートを閉じることによってシールした。次いで、バッグの内容物が冷凍され、次いで、バッグを凍結乾燥機に入れた。このことが行われる際に、充填ポートからもっとも遠いバッグの端部が除去され、バッグの内部を露出させ、こうしてカットされたバッグに、以下に示す条件に従って、真空凍結乾燥サイクルを課した。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
【表２】
2020527688.tif 000004
【００８４】
【表３】
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【００８５】
バクテリアの細胞のカウントは、真空凍結乾燥の前と後とで実施した。結果は、以下の表に示されている。
【００８６】
【表４】
2020527688.tif 000006
【００８７】
明らかなように、実施例１のバッグは、有利には、３つの異なる菌腫を、生存可能性における、著しいまたは許容不可能な損失を伴わずに、真空凍結乾燥することを可能にした。
【００８８】
図示し、上述した実施形態は、例としてのみのものであること、及び、変更及び変形が、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内で行われ得ることを理解されたい。
【図１】
2020527688.tif 000007
【図２】
2020527688.tif 000008
【図３】
2020527688.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月16日(2020.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製品を真空凍結乾燥するためのプロセスであって、
バッグの形態のバルク製品ローディングシステムを提供することであって、前記バッグが、柔軟な壁によって画定された内部と外部とを有し、前記バッグがさらに、前記バッグの前記内部へのアクセスを提供する充填ポートを備えている、前記バルク製品ローディングシステムを提供することと、
第１の含水量を有する、生体の嫌気性バクテリア細胞を含む製品を前記バッグの前記内部に、前記充填ポートを介して充填することと、
充填された前記バッグを真空凍結乾燥機に入れることと、
前記製品の含水量が、前記第１の含水量から、第２の、より低い含水量に低減されるように、前記バッグの前記内部の前記製品を、真空凍結乾燥サイクルに、開いている前記バッグの一部を介して、曝すことと、
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
充填された場合、前記バッグが、側壁によって離間した、２つの概して同一平面にある壁を有し、前記側壁が、実質的に一定の高さを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記バッグの前記内部にある前記製品が、前記充填ポートを開いた状態に維持することにより、または、前記バッグの前記内部に前記製品を充填した後に、前記充填ポートが閉じられている場合に、前記充填ポートを開くことにより、前記真空凍結乾燥サイクルに曝される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記バッグの前記内部にある前記製品が、前記バッグの前記柔軟な壁の一部を除去することにより、前記真空凍結乾燥サイクルに曝される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記バッグの前記柔軟な壁の一部を除去する前記ステップが、前記真空凍結乾燥サイクルを開始した後に実施される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記柔軟な壁が、金属層を含んでいる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記金属層が、アルミニウム層である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記製品を前記バッグから除去するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
投薬形態を準備するために、前記バッグから除去された前記製品を使用するステップをさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
投薬形態を準備する前記ステップが、前記製品でカプセルを充填することを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記バッグに充填された前記バクテリア細胞の生存可能性の、前記真空凍結乾燥サイクルが完了した後の前記バクテリア細胞の生存可能性と比較しての差異が、２桁分未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記バッグに充填された前記バクテリア細胞の生存可能性の、前記真空凍結乾燥サイクルが完了した後の前記バクテリア細胞の生存可能性と比較しての差異が、１桁分未満である、請求項１または請求項１１に記載のプロセス。
【国際調査報告】
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