(57)【要約】  本発明は、哺乳動物において炎症機構に作用し、特に、少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害することによって少なくとも１つのサイトカインの発現に作用し、前記サイトカインが炎症促進性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン、及びケモカインからなる群から選択される、官能化サッカライド抗炎症剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）による少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である、哺乳動物において炎症機構に作用する抗炎症剤としての使用のための化合物［以下、「抗炎症化合物（Ｃ）」という。］：
【化１】
2020518643.tif 000027
【化２】
2020518643.tif 000028
【化３】
2020518643.tif 000029
式中、
−Ｒ１は各々、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）から独立して選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、
−Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−ＯＲｚ、−Ｎ（Ｒｚ）２、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、
−Ｒ３は各々、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、ＯＲｗ、−ＮＨ（Ｒｗ）、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＳＲｗ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｗ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｗ、−Ｏ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒｗ、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒｗ、−Ｓ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒｗ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｗ、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｗ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｗ、−Ｓ（＝Ｓ）Ｒｗ、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗは、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、
−Ｒ６、Ｒ１４及びＲ１５は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から選択され、
−Ｒ７は各々、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ´）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ´、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｚ´は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、
−Ｒ１０は各々、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）（Ｒｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、及び−ＣＨ２ＯＲｋからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｌ及びＲｐは、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｋは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、
−Ｒ１３は各々、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒｏ´´）（Ｒｍ´´）からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｏ´´及びＲｍ´´は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｈは、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、
−（Ｒｏ）及び（Ｒｍ）は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗ´は、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され；
−（Ｒｓ）及び（Ｒｔ）は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´´、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗ´´は、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され；
−Ｒ６ａ及びＲ６ａ´が各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され、好ましくは、Ｒ６ａがＨでありＲ６ａ´が−ＯＨであり；
−Ｒｃは各々、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＯＲｑ、−Ｎ（Ｒｑ）２、−ＳＲｑ、ＮＯ２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｑ）＝ＮＲｑ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｑ、Ｃ（＝ＮＲｑ）Ｒｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝ＮＲｑ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝ＮＲｑ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｑ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｑ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｑ）２、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲｑ）、−Ｓ（＝０）２（ＯＲｑ）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝０）ＮＲ´Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｑ）２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｑは各々、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択され、
−Ｒｉは各々、Ｈ、ヒドロキシル保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
−脂質はそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜３０の脂肪族部分から独立して選択され、ここで、０個〜１０個メチレン単位は、任意に−Ｏ、−ＮＲｘ、−Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝ＮＲｘ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ、−Ｃ（Ｒｙ）＝Ｃ（Ｒｙ）、−Ｎ−Ｏ、アリーレン、又はヘテロアリーレン部分で置換され、ここで、Ｒｘは各々、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又はアミノ保護基からなる群から独立して選択され、ここで、各々のＲｙ及びＲｙ´は、互いに独立して個別に、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、及びヘテロアリール基からなる群から選択される。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）による少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である、請求項１に記載の使用のための抗炎症化合物（Ｃ）：
【化４】
2020518643.tif 000030
式中、
−Ｒ１は各々、ＯＨ、ＮＨ２、又はＮＨ（Ｒ１ｂ）から独立して選択され、Ｒ１ｂは、任意にハロゲン化物、ヒドロキシル又はアルコキシによって置換されるＣ１〜１０シクロアルキル基又はＣ１〜１０シクロアルケニルであり、より好ましくは、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ１ｂ）であり、Ｒ１ｂは下記式であり：
【化５】
2020518643.tif 000031
−Ｒ３は各々、Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＲｗから独立して選択され、ここで、ＲｗはＤ−グルコースであり；
−Ｒ２及びＲ４は各々、互いに独立して及びそれぞれ個別にＨ又は−ＯＨから選択され；
−Ｒ５は各々、Ｈ、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
−脂質は下記式Ｌ１又は式Ｌ２のなかから選択される、
【化６】
2020518643.tif 000032
【請求項３】
前記抗炎症化合物（Ｃ）がバンベルマイシンである、請求項２に記載の使用のための抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項４】
一般式（Ｉｂ）による少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である、請求項１又は２に記載の使用のための抗炎症化合物（Ｃ）：
【化７】
2020518643.tif 000033
【請求項５】
式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）による少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である、請求項１に記載の使用のための抗炎症化合物（Ｃ）：
【化８】
2020518643.tif 000034
式中、
−Ｒ３は、Ｈ又は−ＯＨであり；
−Ｒ２及びＲ４は各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され；
−Ｒ６ａ及びＲ６ａ´は各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され、好ましくは、Ｒ６ａはＨであり、Ｒ６ａ´は−ＯＨであり；
−Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ又はＣＨ３であり；
−Ｒ１３は、−ＯＨ又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
−脂質は、下記式Ｌ３、式Ｌ４又は式Ｌ５のなかから選択される：
【化９】
2020518643.tif 000035
式中、
−Ｒ４及びＲ５は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され；
−Ｒ７は、Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され、好ましくは、Ｒ７はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
−Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから独立して選択され、好ましくは、Ｒ１０はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
−Ｒ１３が、−ＯＨ又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され、好ましくはＲ１３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
−脂質は下記式Ｌ６、式Ｌ７又は式Ｌ８のなかから選択される、
【化１０】
2020518643.tif 000036
【請求項６】
非ヒト哺乳動物において炎症機構に作用し、特に前記非ヒト哺乳動物が、ブタ；主にウシ、ウマ等の反芻動物；ラクダ；ヒツジ；ヤギ；ネコ；イヌ；又は特にマウス、ウサギ若しくはラット等の齧歯類；好ましくはブタである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項７】
前記少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害することによって前記抗炎症化合物（Ｃ）が少なくとも１つのサイトカインの発現に作用し、前記サイトカインが、炎症性促進性サイトカイン、特にＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、及びＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、又はそれらの混合物；抗炎症性サイトカイン、特にＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３、ＴＧＦβ、又はそれらの混合物；及びケモカイン、特にＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、ＲＡＮＴＥＳ又は混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項８】
前記炎症性疾患又は炎症関連疾患が、請求項７に記載の少なくとも１つのサイトカインによって媒介される、炎症性疾患又は炎症関連疾患の治療における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項９】
前記炎症性疾患が、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、膵炎、強皮症、Ｉ型糖尿病、胃腸炎症性障害、アレルギー性結膜炎、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎（ｕｖｅｔｉｔｉｓ）、皮膚炎、強直性脊椎炎、及び線維筋痛からなる群から選択される、請求項８に記載の抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項１０】
前記炎症性疾患が、急性胃炎及び慢性胃炎、胃潰瘍の発症及び再発、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、並びに潰瘍性大腸炎等の胃腸炎症性障害からなる群から選択される、請求項９に記載の抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項１１】
前記炎症性関連疾患が、神経変性障害、鬱血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、アレルギー、線維症、アテローム性動脈硬化、代謝性疾患、心血管疾患、化学療法／放射線照射に関連する合併症、肝疾患、胃腸障害、眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患、糖尿病性網膜症、肺障害、及びハンセン病からなる群から選択される、請求項８に記載の抗炎症化合物（Ｃ）。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗炎症化合物（Ｃ）と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、抗炎症剤としての使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が経口、直腸、経皮の投与、又は非経口注射に適した単位剤型、特に錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、粉体パケット、ウエハー、注射溶液、又は懸濁液等、及びそれらを複数に分けたものである、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗炎症化合物（Ｃ）を使用することにより、炎症反応を抑制又は阻害するｉｎ−ｖｉｖｏ方法。
【請求項１５】
哺乳動物において少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害する方法であって、それを必要とする被験体に対する、少なくとも１つのサイトカインを阻害又は抑制するのに十分な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記抗炎症化合物（Ｃ）の投与を含み、前記サイトカインが、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、及びＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３、及びＴＧＦβからなる群から選択され、より好ましくは前記少なくとも１つのサイトカインがＩＬ−８、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、及びＩＦＮ−γからなる群から選択され、更により好ましくは前記少なくとも１つのサイトカインはＩＬ−８、ＩＬ−１β、及びＩＦＮ−γからなる群から選択される、哺乳動物において少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物において炎症機構に作用する抗炎症剤としての官能化されたサッカライドに関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、有害物質、傷害及び組織の破壊から身体を保護する免疫系の複雑な生体応答である。炎症反応は、細菌、ウイルス、及びその他の病原性微生物等の物理学的、化学的及び感染性の物質が引き金となって引き起こされ得る。炎症の目的は、損傷の初期の原因を排除し、損傷を受けた細胞及び組織を一掃して、組織修復を開始することである。
【０００３】
炎症は急性又は慢性の場合がある。急性炎症は、有害な刺激に対する体の免疫系の初期応答を指す。慢性炎症は、マクロファージ及びＴリンパ球の動員をもたらす長期の炎症形態である。マクロファージは大きな食作用を有する白血球であり、Ｔリンパ球と一緒に、サイトカイン及び酵素を産生することが知られ、それらは細胞に対してより長期に持続する損傷をもたらす。体が適切に機能する免疫系を有している必要がある一方で、慢性炎症が様々な病状及び癌さえも生じさせ得ることから、これらの炎症機構を制御下に保ことが重要である。
【０００４】
しかしながら、炎症は感染の同意語ではない。感染は、微生物の侵入とその侵入に対する体の炎症応答との相互作用に関連するに過ぎない。一方、炎症は、原因物質に関係なく起こる炎症機構を説明する。それにもかかわらず、ヘルスケアにおいて、接尾辞−ｉｔｉｓで示される炎症又は器官特異的炎症は、微生物の侵入が炎症との相関において一般に観察されることから、しばしば感染と称される。それにもかかわらず、多くの病理学的状態が、微生物又はウイルスの侵入によって駆動されない炎症過程を伴い、裏を返せば、全ての微生物又はウイルスの感染が炎症をもたらすわけではないので、その２つを区別することは重要である。
【０００５】
感染と炎症の間の混同は、特に胃炎又は胃における炎症の存在について存在する。多くの臨床医は、慢性胃炎をヘリコバクターピロリ（Ｈ．ピロリ）感染と同等とみなす。しかしながら、病状には多くのその他の原因があることが知られている。さらに、Ｈ．ピロリの根絶に成功した後であっても胃の病状が持続する場合もある。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙにおいてＧｅｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．は、ごく最近、胃生検を受けた患者の最大２０％がヘリコバクター陰性胃炎と診断されたと報告している。頻繁に発生することを考慮して、Ｂｏｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて、ヘリコバクター陰性胃炎を別々の臨床的な実体として捉える提案を発表した。細菌感染症、特にＨ．ピロリ感染症を伴わない胃の炎症の既知の原因として以下が挙げられる：
【０００６】
（ｉ）ウイルスの感染（サイトメガロウイルス、単純ヘルペス）
（ｉｉ）胃への胆汁及び膵液の逆流、又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）、ＡＳＡ（アセチルサリチル酸）、アルコール又は化学療法薬等の外因性物質、によって引き起こされる化学的又は反応性の炎症
（ｉｉｉ）壁細胞に対する抗体の存在を特徴とする自己免疫炎症
（ｉｖ）放射線照射後及び好酸球性の炎症
（ｖ）一連の膠原病における炎症
（ｖｉ）クローン病の過程における炎症
（ｖｉｉ）サルコイドーシスの過程における炎症
（ｖｉｉｉ）ストレス誘発性炎症
（ｉｘ）なかでもＨ．スイス（Ｓｕｉｓ）が優勢である、ヒトにおける胃の非Ｈ．ピロリヘリコバクター（ＮＨＰＨ）種。ヒトのような両動物において慢性胃炎、胃潰瘍及びその他の胃の病理変化と関連する（非特許文献１）。
（ｘ）特発性：原因因子を識別することができない全て胃炎の症例。
【０００７】
ヘリコバクター陰性胃炎の問題に加えて、ヘリコバクター種の根絶に成功した後であっても胃潰瘍の再発は、依然として畜産農家と同様にヒト医学における課題である。ブタの場合、例えば、治療されたブタは治癒し得るものの、潰瘍の再発はよくある問題である。潰瘍の再発は、動物の不快及び体重減少を伴う食欲不振の結果、経済的影響をもたらす。しかしながら、ヒト医学でも、胃潰瘍の再発は著しい健康上の負担となる。
【０００８】
現在、慢性胃炎及び／又は胃潰瘍疾患を患っている人は、胃において酸の形成を阻むプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の長期使用に頼る。上記長期間の使用は、多くの副作用を有することが知られており、慢性腎疾患のリスク増加、腎不全、及び心血管系事象のリスク増加をもたらす。
【０００９】
代替的には、胃における酸産生を阻む代わりに、胃潰瘍及び胃炎は、直接ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）菌を標的とすることにより治療される。
【００１０】
さらに、これらの薬物が胃の病状に対する危険因子であることが知られていることから、ＮＳＡＩＤの使用は胃の炎症を和らげるため禁忌となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｖｅｔ  Ｒｅｓ（２０１６）４７：１０１，ｐ．１  ｌ．１−３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記を考慮すれば、多くの副作用等、すなわち、慢性腎疾患のリスク増加、腎不全、心血管系事象のリスク増加等、適用が制限された領域、コンプライアンス障害の現在の抗炎症治療の不利益を克服し得る、また潰瘍、特に胃潰瘍の再発の問題を克服する抗炎症剤に対するニーズがある。
【００１３】
本出願人は、ここで驚いたことに、上に言及されたニーズを満たす抗炎症剤を提供することが可能であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、胃炎、胃潰瘍を患っている、又はそれらを発症するリスクがある哺乳動物の胃における炎症を抑制するため、ＮＳＡＩＤに代わる代替の抗炎症剤を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、胃潰瘍疾患及び慢性胃炎を患う被験体におけるプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の長期使用に対して代替案を提供することである。
【００１６】
本発明の目的は、哺乳動物において胃潰瘍疾患及び胃炎の根底にある炎症機構に作用することができる抗炎症剤を提供することである。
【００１７】
本発明は、哺乳動物において炎症機構に作用する抗炎症剤としての使用のための化合物［以下、本明細書で抗炎症化合物（Ｃ）］に関し、ここで、上記抗炎症化合物（Ｃ）は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）による少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体、又はそれらの混合物である：
【００１８】
【化１】
2020518643.tif 000002
【化２】
2020518643.tif 000003
【化３】
2020518643.tif 000004
【００１９】
式中、
−Ｒ１は各々、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）から独立して選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、
−Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−ＯＲｚ、−Ｎ（Ｒｚ）２、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、
−Ｒ３は各々、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、ＯＲｗ、−ＮＨ（Ｒｗ）、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＳＲｗ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｗ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｗ、−Ｏ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒｗ、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒｗ、−Ｓ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒｗ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｗ、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｗ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｗ、−Ｓ（＝Ｓ）Ｒｗ、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗは、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、
−Ｒ６、Ｒ１４及びＲ１５は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から選択され、
−Ｒ７は各々、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ´）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ´、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｚ´は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、
−Ｒ１０は各々、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）（Ｒｐ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、及び−ＣＨ２ＯＲｋからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｌ及びＲｐは、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｋは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族基、及び糖質部分からなる群から独立して選択され、
−Ｒ１３は各々、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒｏ´´）（Ｒｍ´´）からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｏ´´及びＲｍ´´は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｈは、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、
−（Ｒｏ）及び（Ｒｍ）は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗ´は、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から選択され；
−（Ｒｓ）及び（Ｒｔ）は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´´、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗ´´は、糖質部分、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、及びヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され；
−Ｒ６ａ及びＲ６ａ´が各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され、好ましくは、Ｒ６ａがＨでありＲ６ａ´が−ＯＨであり；
−Ｒｃは各々、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＯＲｑ、−Ｎ（Ｒｑ）２、−ＳＲｑ、ＮＯ２、−ＮＣ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｑ）＝ＮＲｑ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｑ、Ｃ（＝ＮＲｑ）Ｒｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝ＮＲｑ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝ＮＲｑ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｑ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｑ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｑ）２、−Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲｑ）、−Ｓ（＝０）２（ＯＲｑ）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｑ）２、−Ｃ（＝０）ＮＲ´Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｑ）２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｑは各々、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択され、
−Ｒｉは各々、Ｈ、ヒドロキシル保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
−脂質はそれぞれ、Ｈ又はＣ１〜３０の脂肪族部分から独立して選択され、ここで、０個〜１０個メチレン単位は、任意に−Ｏ、−ＮＲｘ、−Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝ＮＲｘ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ、−Ｃ（Ｒｙ）＝Ｃ（Ｒｙ）、−Ｎ−Ｏ、アリーレン、又はヘテロアリーレン部分で置換され、ここで、Ｒｘは各々、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又はアミノ保護基からなる群から独立して選択され、ここで、各々のＲｙ及びＲｙ´は、互いに独立して個別に、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、及びヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００２０】
本発明は、さらに、担体と、有効成分として、有効量の本明細書に提示される実施形態のいずれか一つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）とを含む、哺乳動物において炎症機構に作用する抗炎症剤としての使用のための医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は、さらに、上記医薬組成物を作製するプロセスに関する。
【００２２】
本発明は、さらに、医薬としての使用のための、本明細書に提示される実施形態のいずれか一つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【００２３】
本発明は、さらに、担体と、医薬としての使用のため、有効成分として、有効量の本明細書に提示される実施形態のいずれか一つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）とを含む、医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明は、さらに、炎症性疾患又は炎症関連疾患の治療における使用のための本明細書に提示される実施形態のいずれか一つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【００２５】
本発明は、さらに、少なくとも１つのサイトカインによって媒介される疾患の治療における使用のための本明細書に提示される実施形態のいずれか一つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、本明細書に提示される実施形態のいずれか一つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）を使用することにより炎症反応を抑制する又は阻害するｉｎ−ｖｉｖｏ方法に関する。
【００２７】
本発明は、さらに、哺乳動物において、少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害する方法に関する。
【００２８】
本発明は、さらに、哺乳動物においてサイトカイン発現レベルと関連する炎症関連の疾患を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
抗炎症化合物（Ｃ）及びその薬学的に許容可能な塩
上の抗炎症化合物（Ｃ）に関して記載される全ての定義及び選択物は、この実施形態、及び以下に記載される全ての更なる実施形態に等しく当てはまることが更に理解される。
【００３０】
上記及び以下に使用されるように、別段の言及がない限り、以下の定義が当てはまる。
【００３１】
「脂肪族の」という用語は、限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、又はアルコキシを含む１つ又は複数の基で任意に置換される、１個〜３０個の炭素原子を有する、飽和及び不飽和の両方、非芳香族、直鎖（すなわち、非分岐鎖）、分岐鎖、非環式、及び環式の炭化水素鎖を含む。特定の実施形態によれば、本明細書で使用されるＣＦ−Ｇ脂肪族は、Ｆ個〜Ｇ個の炭素原子を有するＣＦ−Ｇ芳香族基を定義し、例えば、Ｃ１〜１２脂肪族は、１２個の炭素原子を含む脂肪族基を定義し、Ｃ１〜１０脂肪族基は１個〜１０個の炭素原子を含む脂肪族基を定義する。
【００３２】
当業者に十分理解されるように、「脂肪族」は、限定されないが、アルキル、アルケニル及びアルキニルの部分を含むことが意図される。本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野で一般的に理解される最も広い意味を有し、直鎖、分岐鎖、環式（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル）、又はそれらの組み合わせである部分を含んでもよい。
【００３３】
「アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、アルカン由来ラジカルを意味し、別段の指示がない限り、１個〜３０個の炭素原子を含む直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、又は環状アルキルであってもよい。直鎖又は分岐のアルキル基は任意の利用可能な部位に結合して、安定した化合物をもたらす。また、アルキルは、シクロアルキル部分を含む、又はそれによって中断される直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む。特定の実施形態よれば、ＣＡ〜Ｂアルキルは、Ａ個〜Ｂ個の炭素原子を有する直線又は分岐鎖のアルキルラジカルを定義し、例えばＣ１〜１５アルキルは、１個〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを定義し、Ｃ１〜１２アルキルは、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを定義し、Ｃ１〜６アルキルは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを定義し、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル等である。特定の実施形態によれば、環状ＣＣ−Ｄアルキルは、Ｃ個〜Ｄ個の炭素原子を有する環状アルキルラジカルを定義し、例えば、Ｃ３〜６環状アルキルである。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、別段の指示がない限り、１個〜３０個の炭素原子を含み、炭素二重結合のための少なくとも１つの炭素を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等が挙げられる。また、アルケニルは、シクロアルキル部分を含む又はそれによって中断される直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を含む。炭素−炭素二重結合は、シクロアルキル部分に含まれてもよく、又は直鎖若しくは分岐鎖の部分に含まれてもよい。特定の実施形態によれば、ＣＨ〜Ｉアルケニルは、Ｈ個〜Ｉ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニルラジカルを定義し、例えば、Ｃ１〜６アルケニルは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニルラジカルを定義する。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、１個〜３０個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書に定義される脂肪族部分を指し、別段の指示がない限り、１個〜３０個の炭素原子を有する、飽和と不飽和の両方の、非芳香族、直鎖（すなわち非分岐鎖）、分岐鎖、非環式、環式（すなわち、複素環）、又は多環式の炭化水素を含み、任意に、限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸又はアルコキシを含む１つ又は複数の基で置換され、例えば炭素原子に代えて、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素原子等の１つ又は複数のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、１つ又は複数の置換基による、その上の１つ又は複数の水素原子の独立した置き換えによって置換される。当業者に十分理解されるように、「ヘテロ脂肪族」は、本明細書において、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキニルの部分を含むことが意図される。したがって、本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、例えば炭素原子に代えて、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素原子等の１つ又は複数のヘテロ原子を含む、直鎖、分岐鎖、及び環式のアルキル基を含む。同様の慣例が、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等のその他の総称に当てはまる。さらに、本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等という用語は、置換及び非置換の基の両方を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、限定されないが、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、アントラセニル等を含む任意の炭素系芳香族基を意味し、任意に、好ましくは５個〜７個、より好ましくは５個〜６個の環構成要素のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルに融合された、及び／又は任意に１個〜５個の基若しくは置換基で置換された炭素環を意味する。アリールは、任意に、限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、又はアルコキシを含む１つ又は複数の基で置換されてもよく、それにより置換基はアリールの少なくとも１つの部位に結合されるか、又は置換基はアリールに対して２つの部位に結合されて、二環式、例えば、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾールを形成する。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、１つ又は複数、好ましくは１個〜４個、より好ましくは１個〜３個の、基Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択れるヘテロ原子を含み、任意に、限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、又はアルコキシを含む１個〜５個の基又は置換基で置換される、５個又は６個の環原子を含む単環式芳香環構造、又は８個〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。また、ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニル、及び三環系窒素のＮ−酸化物等の酸化されたＳ又はＮを含むことが意図される。炭素原子又は窒素原子は、安定した芳香環が保持されるようにヘテロアリール環状構造の結合点である。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン、及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル等を含む。
【００３９】
本発明の特定の実施形態によれば、脂質は、不飽和Ｃ４〜２０炭化水素鎖であり、ここで、１個〜１０個のメチレン単位は−Ｃ（Ｒｙ）＝Ｃ（Ｒｙ´）−によって置換され、ここで、Ｒｙ及びＲｙ´は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、又はヘテロアリールからなる群から選択され；上記炭化水素鎖は、任意に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、又はヒドロキシル基で置換され、好ましくは、脂質はＣ４〜２０の炭化水素鎖であり、ここで、１個〜５個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｒｙ）＝Ｃ−（Ｒｙ´）−によって置換され、ここで、Ｒｙ及びＲｙ´は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルケニルからなる群から選択され、ここで、上記炭化水素鎖は、任意に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、又はヒドロキシル基で置換され、より好ましくは、脂質は下記式の中から選択される：
【００４０】
【化４】
2020518643.tif 000005
【００４１】
脂質が下記式の中から選択されることが更に好ましい。
【化５】
2020518643.tif 000006
【００４２】
本発明の特定の実施形態によれば、脂質は一般式Ｚによる飽和炭化水素鎖である：
【化６】
2020518643.tif 000007
【００４３】
式中、
−Ｒ９´及びＲ９´´は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−ＯＨ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
−Ｒｘ´及びＲｘ´´は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル及びアリールから選択され、ここで、上記アリールは、任意に、Ｃ１〜１５アルキルによって更に置換され、ここで、ｎ＝４〜３０、及びｍ＝０又は１である。
【００４４】
好ましくは、飽和炭化水素鎖は、下記式のなかから選択される：
【化７】
2020518643.tif 000008
【００４５】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ１は、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）から独立して選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは各々、互いに独立して個別に、Ｈ、Ｃ１〜２０脂肪族、及びＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２又はＮＨ（Ｒ１ｂ）であり、ここで、Ｒ１ｂは、任意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル又はアルコキシで置換されるＣ１〜１０シクロアルキル基又はＣ１〜１０シクロアルケニルであり、より好ましくは、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ１ｂ）であり、ここで、Ｒ１ｂは下記式である：
【００４６】
【化８】
2020518643.tif 000009
【００４７】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＲｗからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｗは、糖質部分からなる基から選択され、ここで、上記糖質部分は、特に、Ｄ−エリトロース、Ｌ−エリトロース、Ｄ−トレオース、Ｌ−トレオース、Ｌ−エリトルロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−デオキシリボース、Ｌ−デオキシリボース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｌ−リブロース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース、Ｄ−アロース、Ｌ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｌ−アルトロース、Ｄガラクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄグロース、Ｌ−グロース、Ｄ−イドース、Ｌ−イドース、Ｄ−マンノース、Ｌ−マンノース、Ｄ−タロース、Ｌ−タロース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−フルクトース、Ｄ−プシコース、Ｌ−プシコース、Ｄ−ソルボース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−タガトース、Ｄ−フコース、Ｌ−フコース、Ｄラムノース、及びＬ−ラムノース等のＤ−及びＬ−単糖、特にスクロース、ラクトース、トレハロース、及びマルトース等の二糖、特にアカルボース、ラフィノース及びメレチトース等の三糖からなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ３は−ＯＲｗであり、ここで、Ｒｗは、特に、Ｄ−エリトロース、Ｄ−トレオース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−デオキシリボース、Ｄ−リキソース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシロース、Ｄ−キシルロース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−マンノース、Ｄ−タロース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−プシコース、Ｄ−ソルボース、Ｄ−タガトース、Ｄ−フコース、及びＤ−ラムノース等のＤ−単糖であり、さらに好ましくは、Ｒ３は−ＯＲｗであり、ここで、Ｒｗは、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−イオドース（ｉｏｄｏｓｅ）、Ｄ−ガロース（ｇａｌｏｓｅ）又はＤ−タロースからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒ３は−ＯＲｗであり、ここで、ＲｗはＤ−グルコースである。
【００４８】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、ＯＲｚ、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ１〜１２ヘテロ脂肪族、及び糖質部分からなる群から選択され、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ１〜１２ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、上記糖質部分は、特にＤ−エリトロース、Ｄ−トレオース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−デオキシリボース、Ｄ−リキソース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシロース、Ｄ−キシルロース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−マンノース、Ｄ−タロース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−プシコース、Ｄ−ソルボース、Ｄ−タガトース、Ｄ−フコース、及びＤ−ラムノース等のＤ−単糖からなる基から選択され、好ましくはＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、ＯＲｚ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜６アルキル、及び糖質部分からなる群から選択れ、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記糖質部分は、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−イオドース（ｉｏｄｏｓｅ）、Ｄ−ガロース（ｇａｌｏｓｅ及びＤ−タロースからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して個別に、Ｈ又はＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ２はＨであり、Ｒ４、Ｒ１１及びＲ１２は−ＯＨであり、Ｒ５は−ＣＨ３である；
【００４９】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ６、Ｒ１４及びＲ１５は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜１２脂肪族、及びＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、好ましくはＲ６、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して個別に、Ｈ又はヒドロキシル保護基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ６、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して個別に、Ｈである。
【００５０】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ´）２基であり、ここで、Ｒｚ´は各々、Ｒｚ´からなる群から独立して選択され、Ｈ、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜１２アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒｚ´は各々、Ｈ又はＣ１〜１２アルキルから独立して選択され、より好ましくは、Ｒｚ´は各々、Ｈ、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒｚ´は各々、独立してＨである。
【００５１】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ１０は各々、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）（Ｒｐ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋから独立して選択され、ここで、Ｒｌ及びＲｐは、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１２脂肪族、及びＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｋは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３０脂肪族、及びＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ１０は各々、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ（Ｒｐ）から独立して選択され、ここで、Ｒｌ及びＲｐは、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、アリール、ヘテロアリール、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｋは各々、Ｈ、ヒドロキシル保護基、及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ１０は各々、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ（Ｒｐ）からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｌ及びＲｐは、互いに独立して個別に、Ｈ、アミノ保護基、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択され、ここで、Ｒｋは各々、Ｈ、ヒドロキシル保護基、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から独立して選択され、最も好ましくは、Ｒ１０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５２】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ１３は各々、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒｏ´´）（Ｒｍ´´）からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｏ´´及びＲｍ´´は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜１２脂肪族、及びＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｈは、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ１〜１２ヘテロ脂肪族基から独立して選択され、好ましくはＲｏ´´及びＲｍ´は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、及びＣ１〜１２アルキルからなる群から選択され、ここで、ＲｈはＣ１〜１２アルキルであり、より好ましくは、Ｒｏ´´及びＲｍ´´は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、ＲｈはＣ１〜６アルキルであり、最も好ましくは、Ｒｏ´´はＨであり、Ｒｍ´は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００５３】
本発明の特定の実施形態によれば、（Ｒｏ）及び（Ｒｍ）は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´´、アミノ保護基、Ｃ１〜１２脂肪族、及びＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｗ´は、Ｃ１〜１２脂肪族、及びＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基からなる群から独立して選択され、好ましくは、（Ｒｏ）及び（Ｒｍ）は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´、アミノ保護基、及びＣ１〜１２アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｗ´はＣ１〜１２アルキルであり、より好ましくは、（Ｒｏ）及び（Ｒｍ）は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｗ´はＣ１〜６アルキルであり、最も好ましくは、（Ｒｏ）はＨであり、（Ｒｍ）は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００５４】
本発明の特定の実施形態によれば、（Ｒｓ）及び（Ｒｔ）は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´´、アミノ保護基、Ｃ１〜１２脂肪族、及びＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基からなる群から選択され、ここで、Ｒｗ´´は、Ｃ１〜１２脂肪族、又はＣ１〜１２ヘテロ脂肪族基から独立して選択され、好ましくは、（Ｒｓ）及び（Ｒｔ）は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´´、アミノ保護基、及びＣ１〜１２アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｗ´´はＣ１〜１２アルキルであり、より好ましくは、（Ｒｓ）及び（Ｒｔ）は、互いに独立して個別に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｗ´´、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｗ´´はＣ１〜６アルキルであり、最も好ましくは、（Ｒｓ）はＨであり、（Ｒｔ）は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００５５】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒｃは各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｑ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｑ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｑ、からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｑは各々、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒｃは各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｑ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｑからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｑは各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒｃは各々、Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑから独立して選択され、ここで、Ｒｑは各々、Ｈ、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から独立して選択され、最も好ましくは、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５６】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｒｉは各々、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜１２脂肪族、Ｃ１〜１２ヘテロ脂肪族、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒｉは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜１２アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、より好ましくは、Ｒｉは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、さらに好ましくは、Ｒｉは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から独立して選択され、最も好ましくは、ＲｉはＨである。
【００５７】
上に詳述される本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は、幾つかのキラリティーの中心を有し、立体化学異性体の形態として存在する。本明細書で使用される「立体化学異性体形態」という用語は、本明細書に指定される抗炎症化合物（Ｃ）が取り得る、同じ配列の結合によって結合された同じ原子で構成されるが、交換可能でない異なった三次元構造を有する可能性のある全ての化合物を定義する。
【００５８】
別段の言及又は指示がない限り、上に詳述される抗炎症化合物（Ｃ）の化学名称は、上記抗炎症化合物（Ｃ）が取り得る全ての立体化学異性体の混合物を包含する。該混合物は、上記抗炎症化合物（Ｃ）の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含み得る。純粋な形態又は互いに混合されたいずれの本発明の化合物の全ての立体化学的に異性体形態も、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００５９】
好ましい抗炎症化合物（Ｃ）は、式（Ｉａ）による化合物［以下、クラスＩの抗炎症化合物（Ｃ）］、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である。
【００６０】
【化９】
2020518643.tif 000010
【００６１】
式中、
−Ｒ１は各々、ＯＨ、ＮＨ２、又はＮＨ（Ｒ１ｂ）から独立して選択され、ここで、Ｒ１ｂは、任意にハロゲン化物、ヒドロキシル又はアルコキシで置換されるＣ１〜１０シクロアルキル基又はＣ１〜１０シクロアルケニルであり、より好ましくは、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ１ｂ）であり、ここで、Ｒ１ｂは下記式である：
【００６２】
【化１０】
2020518643.tif 000011
【００６３】
−Ｒ３は各々、Ｈ、−ＯＨ及び−ＯＲｗから独立して選択され、ここで、ＲｗはＤ−グルコースであり；
−Ｒ２及びＲ４は各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され；
−Ｒ５は各々、Ｈ、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
−脂質は下記式Ｌ１又は式Ｌ２のなかから選択される：
【００６４】
【化１１】
2020518643.tif 000012
【００６５】
より好ましくは、上に詳述されるように、抗炎症化合物（Ｃ）は、クラスＩの抗炎症化合物（Ｃ）の混合物である。
【００６６】
本発明に適している商業的に入手可能抗炎症化合物（Ｃ）の非限定的な例としては、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）が挙げられる。
【００６７】
商業的に入手可能Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）は、その同じ意味の名称であるバンベルマイシン（Ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎ）としても一般に知られている。
【００６８】
バンベルマイシンすなわちＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）は、主としてモエノマイシンＡ及びＣで構成される、化合物の既知の複合体であり、特に、主な化合物が以下に詳述される式（Ｉｂ）によるモエノマイシンＡであり、微量の化合物がＡ１２、Ｃ１、Ｃ３及びＣ４と表示される。上に詳述されるように、Ａ１２、Ｃ１、Ｃ３及びＣ４と表示されるモエノマイシンＡ及び微量の化合物は、式（Ｉａ）による化合物である。
【００６９】
下に詳述される式（Ｉｂ）によるモエノマイシンＡ、並びに微量の合物Ａ１２、Ｃ１、Ｃ３及びＣ４において、脂質は式Ｌ２によるものであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ１ｂ）であり、ここで、Ｒ１ｂは下記式である：
【００７０】
【化１２】
2020518643.tif 000013
【００７１】
モエノマイシンＡにおいて、Ｒ３はＯＲｗであり、ここで、ＲｗはＤ−グルコースであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＣＨ３である。モエノマイシンＡ１２において、Ｒ３はＯＲｗであり、ここで、ＲｗはＤ−グルコースであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＨである。
【００７２】
モエノマイシンＣ１において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＨである。モエノマイシンＣ３において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＣＨ３である。モエノマイシンＣ４において、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＣＨ３である。
【００７３】
バンベルマイシンすなわちＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）を、ストレプトマイセス・バンベルギエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｂａｍｂｅｒｇｉｅｎｓｉｓ）及びストレプトマイセス・ガネンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｈａｎａｅｎｓｉｓ）、トレプトマイセス・エデレンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｅｄｅｒｅｎｓｉｓ）、ストレプトマイセス・ゲイシリエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｅｙｓｉｒｉｅｎｓｉｓ）、及び関連株又はそれらによる生合成から得て、上に検討される化合物の複合体を形成して得ることができる。複合体が広範囲に精製されないため、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）は、構成要素及び（ａｄ）生合成の様々な中間体も含む。
【００７４】
バンベルマイシンは、フラボフォスフォリポールとしても知られている。バンベルマイシン、フラボフォスフォリポール及びＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）は、本明細書において同じ意味で使用される。
【００７５】
好ましいクラスＩの抗炎症化合物（Ｃ）は、特に、式（Ｉｂ）によるモエノマイシンＡ、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である：
【００７６】
【化１３】
2020518643.tif 000014
【００７７】
本発明の代替的な実施形態によれば、抗炎症化合物（Ｃ）は、式（ＩＩａ）による化合物［以下、クラスＩＩの抗炎症化合物（Ｃ）］、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である：
【００７８】
【化１４】
2020518643.tif 000015
【００７９】
式中、
−Ｒ３は、Ｈ又は−ＯＨであり；
−Ｒ２及びＲ４は各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され；
−Ｒ６ａ及びＲ６ａ´は各々、互いに独立して個別に、Ｈ又は−ＯＨから選択され、好ましくは、Ｒ６ａはＨであり、Ｒ６ａ´は−ＯＨであり；
−Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ又はＣＨ３であり；
−Ｒ１３は、−ＯＨ又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
−脂質は、下記式Ｌ３、式Ｌ４又は式Ｌ５のなかから選択される：
【００８０】
【化１５】
2020518643.tif 000016
【００８１】
本発明のその他の実施形態によれば、抗炎症化合物（Ｃ）は、式（ＩＩＩａ）による化合物［以下、クラスＩＩＩの抗炎症化合物（Ｃ）］、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、異性体若しくはそれらの混合物である：
【００８２】
【化１６】
2020518643.tif 000017
【００８３】
式中、
−Ｒ４及びＲ５は各々、互いに独立して個別に、Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され；
−Ｒ７は、Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され、好ましくは、Ｒ７はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
−Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから独立して選択され、好ましくは、Ｒ１０はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
−Ｒ１３は、−ＯＨ又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され、好ましくは、Ｒ１３は、−−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
−脂質は下記式Ｌ６、式Ｌ７又は式Ｌ８のなかから選択される：
【００８４】
【化１７】
2020518643.tif 000018
【００８５】
治療用途に関し、上に詳述されるように、本発明の抗炎症化合物（Ｃ）の塩は、対イオンが薬学的に許容可能なものであり、その塩は薬学的に許容可能な酸及び塩基付加塩と称される場合がある。しかしながら、非薬学的に許容可能な酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製又は精製において使用を見出す場合がある。全ての塩は、薬学的に許容可能あるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【００８６】
上に言及される薬学的に許容可能な酸及び塩基の付加塩は、上に詳述される本発明の抗炎症化合物（Ｃ）が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸及び塩基の付加塩を含むことを意味する。薬学的に許容可能な酸付加塩は、簡便には、陰イオン形態のかかる適切な酸で塩基形態を処理することにより得られる。例えば、適切な陰イオンは、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオンサンエステル、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸エステル、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸ジメチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トリエチオダイド等を含む。一般に好まれる対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入され得る。逆に、上記塩形態は、適切な塩基を用いる処理によって遊離塩基形態へと変換され得る。
【００８７】
また、酸性陽子を含む、本明細書に指定される抗炎症化合物（Ｃ）は、陽イオン形態の適切な有機及び無機の塩基を用いる処理により、それらの無毒な金属又はアミン付加塩の形態へと変換され得る。適切な塩基性塩は、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン等の有機陽イオンにより形成されるもの；及びアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属陽イオンにより形成されるものを含む。逆に、上記塩形態は、適切な酸を用いる処理によって遊離形態に変換され得る。
【００８８】
また、上記に使用される付加塩という用語は、本明細書に指定される抗炎症化合物（Ｃ）、また同様にその塩が形成することができる溶媒和物も含む。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【００８９】
炎症関連疾患は、免疫系の作用が、炎症促進性及び抗炎症性のメディエータ又はサイトカインの活性によって見事に均衡がとられるように、精巧なサイトカインネットワーク「システム」を含む。
【００９０】
前述した通り、上に詳述される本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は、哺乳動物の炎症機構に作用する。好ましくは、上に詳述される本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は、非ヒト哺乳動物において炎症機構に作用する。非ヒト哺乳動物は、ブタ；特にウシ、ウマ等の反芻動物；ラクダ；ヒツジ；ヤギ；ネコ；イヌ；又は特にマウス、ウサギ若しくはラット等の齧歯類；好ましくはブタであってもよい。
【００９１】
本発明者は、驚いたことに、上に詳述される本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は、少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害することによって少なくとも１つのサイトカインの発現に作用することができることを見出し、ここで、上記サイトカインは、炎症促進性サイトカイン、抗炎症サイトカイン、及びケモカインからなる群から選択される。
【００９２】
本発明に関して、「少なくとも１つのサイトカイン」という表現は、１つ又は１つより多いサイトカインを意味することが意図される。言い換えれば、本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は、１つ、２つ、３つ又はそれ以上のサイトカインの発現を同時に抑制又は阻害することにより、副作用の少ないより良好な治療有効性を達成することができる。
【００９３】
本出願人は、さらに、本発明の抗炎症化合物（Ｃ）によって少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害することにより、マクロファージ、Ｂ細胞、及びＴ細胞の浸潤の実質的な減少が観察されたことを見出した。これは、本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は炎症抑制特性又は阻害特性を示すと言える。
【００９４】
サイトカイン（Ｃ）によって媒介され、本発明の抗炎症化合物（Ｃ）によって治療可能な病気の例は、特に、炎症疾患及び炎症関連疾患を含む。
【００９５】
炎症疾患の非限定的な例としては、特に、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、膵炎、強皮症、Ｉ型糖尿病、胃腸炎症性障害、アレルギー性結膜炎、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎（ｕｖｅｔｉｔｉｓ）、皮膚炎、強直性脊椎炎及び線維筋痛が挙げられる。
【００９６】
「胃腸炎症障害」という用語は、急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍の発症及び再発、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、及び潰瘍性大腸炎等の障害を指すことが理解される。
【００９７】
炎症関連疾患の非限定的な例としては、特に、神経変性障害、鬱血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、アレルギー、線維症、アテローム性動脈硬化、代謝性疾患、心血管疾患、化学療法／放射線照射に関連する合併症、肝疾患、胃腸障害、眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患、糖尿病性網膜症、肺障害、及びハンセン病が挙げられる。
【００９８】
炎症促進性サイトカインとしては、主に、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、並びにＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びＩＦＮ−γが挙げられる。
【００９９】
抗炎症サイトカインとしては、主に、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３、及びＴＧＦβが挙げられる。
【０１００】
ケモカインとしては、特にＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、及びＲＡＮＴＥＳが挙げられる。
【０１０１】
別段の言及又は指定がない限り、上に詳述されるサイトカイン（Ｃ）の表示は、上記抗炎症化合物（Ｃ）が抑制し得る、全ての可能性のあるホモロガス形態の存在を包含する。相同性は、共通祖先に由来する生物学的構造、タンパク質、又はＤＮＡ配列の間の関係として定義される。例えば、「ＩＬ−８」という用語は、ＩＬ−８、及び主にＩＬ−８Ｋｃ、ＩＬ−８ＭＩＰ、ＩＬ−８ＬＩＸ等のＩＬ−８の全てのホモログを指す。
【０１０２】
医薬組成物
本発明は、さらに、治療的有効量の、上に定義され、本明細書に提示されるいずれか１つの実施形態に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１０３】
残りの本文では、「抗炎症化合物（Ｃ）」という表現は、複数形と単数形の両方で、本発明の目的について理解され、すなわち、本発明の組成物は、１つ又は１つより多い抗炎症化合物（Ｃ）」を含んでもよい。
【０１０４】
更なる態様では、本発明は、上に詳述される医薬組成物を調製するプロセスに関し、薬学的に許容可能な担体を、治療的有効量の上に定義され、本明細書に提示されるいずれか１つの実施形態に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）と本質的に混合することを含む。
【０１０５】
したがって、本明細書に明示される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）は、投与目的で様々な薬学的形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物に対して通常用いられる全ての組成物が引用され得る。本発明の医薬組成物を調製するため、有効成分として、有効量の特定の化合物、任意に、加えて塩の形態又は金属錯体を、薬学的に許容可能な担体と本質的な混合剤で組み合わされ、その担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸、経皮の投与、又は非経口注射の投与に適した単位投薬形態であることが望ましい。例えば、経口剤型の組成物の調製において、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び溶液等の経口の液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール等；又は粉体、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体の通常の薬学的媒体のいずれかを用いてもよい。
【０１０６】
投与しやすいことから、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態を表し、その場合、言うまでもなく固体の薬理学的担体が使用される。非経口組成物について、担体は、通常、少なくとも大部分は滅菌水を含むが、その他の原料が、例えば溶解性を補助するため、含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射溶液が調製され得る。また、注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤等が用いられてもよい。また、使用の直前に液体形態に変換されることが意図される固体形態の調製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体は、任意に、わずかな割合で任意の性質の好適な添加剤と組み合わせてもよい浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤、を含み、添加剤は皮膚に対して著しく有害な作用を導入しない。
【０１０７】
また、本明細書に定義され、本明細書に提示されるいずれか１つの実施形態に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）は、この方法による投与に対して当該技術分野で採用される方法及び製剤を用いて、経口吸入又は吹送により投与され得る。したがって、一般に、本明細書に指定される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）は、溶液、懸濁液、又は乾燥粉末の形態で肺に投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入又は吹送を介して溶液、懸濁液又は乾燥粉末の送達用に開発された任意のシステムは、本発明の化合物の投与に適している。
【０１０８】
上述の医薬組成物を、投与しやすさ及び投薬量の均一性のため単位剤型に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤型は、単位投薬量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を含む。かかる単位剤型の例は、錠剤（分割錠剤又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、粉体パケット、ウエハー、注射用の溶液又は懸濁液等、及びそれらを複数に分けたものである。
【０１０９】
「治療的有効量」という用語は、一般的には、治療されている疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって、本発明に照らして求められている、組織、系統、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な反応を誘発する活性化合物又は成分又は薬学的物質のその量を指す。
【０１１０】
本発明では、治療的有効量の上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）は、上に詳述される炎症促進性サイトカイン、抗炎症サイトカイン、及びケモカインからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインによって媒介される病気に対して予防的に作用する、それを安定化する又はそれを減少するのに十分な量を指すことが意図され、特に、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８及びＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３、及びＴＧＦβからなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、及びＩＦＮ−γからなる群から選択され、さらに好ましくは、上記少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、及びＩＦＮ−γからなる群から選択される。
【０１１１】
抗炎症化合物（Ｃ）及び医薬組成物の医薬として及び疾患の治療における使用
本発明は、医薬としての使用のための、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【０１１２】
また、本発明は、薬剤としての使用のための、治療的有効量の上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１１３】
本発明は、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、膵炎、強皮症、Ｉ型糖尿病、胃腸の炎症性障害、アレルギー性結膜炎、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎（ｕｖｅｔｉｔｉｓ）、皮膚炎、強直性脊椎炎及び線維筋痛の群から選択される炎症性疾患の治療における使用のための、好ましくは急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍の発症及び再発、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、及び潰瘍性大腸炎等の胃腸管炎症性障害の治療における使用のための、より好ましくは急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍の発症及び再発の治療における使用のための、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【０１１４】
本発明は、神経変性障害、鬱血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、アレルギー、線維症、アテローム性動脈硬化、代謝性疾患、心血管疾患、化学療法／放射線照射に関連する合併症、肝疾患、胃腸障害、眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患、糖尿病性網膜症、肺障害、及びハンセン病の群から選択される炎症関連疾患の治療における使用のための上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【０１１５】
結果的に、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）、及び上に定義される医薬組成物は、上に定義される炎症性疾患、及び上に定義される炎症関連疾患を含むサイトカインの発現と関連する病気又は疾患を治療、予防、又はそれと戦うのに有用な医薬の製造において使用されてもよい。
【０１１６】
本発明は、少なくとも１つのサイトカインによって媒介される疾患の治療における使用のための、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）に関する。
【０１１７】
少なくとも１つのサイトカインは、有利には、上に詳述される炎症促進性サイトカイン、抗炎症サイトカイン、及びケモカインからなる群から選択され、好ましくは、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８及びＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３、及びＴＧＦβからなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、及びＩＦＮ−γからなる群から選択され、さらに好ましくは、上記少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、及びＩＦＮ−γからなる群から選択される。
【０１１８】
投与の正確な投薬量及び頻度は、当業者によく知られているように、使用される本明細書に明示される特定の抗炎症化合物（Ｃ）、治療されている特定の状態、治療されている状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身健康状態と並んで、個体が服用している可能性のあるその他の医薬に依存する。さらに、治療される被験体の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する主治医の評価に応じて、上記１日有効量に治療を低下又は増加させてもよいことが明らかである。
【０１１９】
上に述べられるように、上に詳述される本発明の抗炎症化合物（Ｃ）は、動物において炎症機構に対して作用してもよい。
【０１２０】
動物に対する投与について、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）、又は有効成分として上記抗炎症化合物（Ｃ）の少なくとも１つを含むその医薬組成物は、動物の飼料又は飲水に添加されてもよく、授乳中の雌親に対してプロバイオティックとして散水することにより投与してもよく、持続放出のボーラスとして又は舐め石（ｌｉｃｋｉｎｇ  ｓｔｏｎｅ）により投与されてもよい。
【０１２１】
動物の治療のため、上に詳述される少なくとも１つのサイトカインの発現を特異的に抑制又は阻害する、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）の有効量は、有利には、動物飼料の総重量に基づいて、少なくとも１ｐｐｍ、好ましくは少なくとも２ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも３ｐｐｍである。一方、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）の有効量、組成物（Ｃ）は、有利には、動物飼料の総重量に基づいて、１３０ｐｐｍ未満、好ましくは７０ｐｐｍ未満、より好ましくは３５ｐｐｍ未満であり、動物は、この場合、齧歯類、特にマウスである。本発明の目的のため、上限は決定的ではなく、有効量は治療される特定の種に依存することが理解されなければならない。本発明は、さらに、上に定義される抗炎症化合物（Ｃ）、特に上に定義されるクラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）を含む動物飼料、又は有効成分として上記抗炎症化合物（Ｃ）を含むその医薬組成物に関する。
【０１２２】
抗炎症化合物（Ｃ）を使用する炎症性疾患の治療のための方法
本発明は、上に定義される少なくとも１つの抗炎症化合物（Ｃ）、特に、上に定義され、本明細書に提示される実施形態のいずれか１つに定義される、クラス（Ｉ）〜クラス（ＩＩＩ）のいずれかの抗炎症化合物（Ｃ）を使用することによる、炎症反応を抑制又は阻害するｉｎ−ｖｉｖｏ方法に関する。
【０１２３】
本発明は、さらに、哺乳動物において、少なくとも１つのサイトカインの発現を抑制又は阻害する方法に関し、上記方法は、それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１つのサイトカインを阻害又は抑制するのに十分な量の上に定義される、及び本明細書に提示される実施形態のいずれか１つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）を投与することを含み、ここで、サイトカインは、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８及びＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３、及びＴＧＦβからなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、及びＩＦＮ−γからなる群から選択され、さらに好ましくは、上記少なくとも１つのサイトカインは、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、及びＩＦＮ−γからなる群から選択される。
【０１２４】
本発明は、さらに、哺乳動物においてサイトカイン発現レベルと関連する炎症関連疾患を治療する方法に関し、上記方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記炎症関連疾患を治療するのに十分な量の上に定義される、及び本明細書に提示される実施形態のいずれか１つに定義される抗炎症化合物（Ｃ）を投与することを含む。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明の幾つかの非限定的な実施形態の解説に過ぎない。
【実施例】
【０１２６】
材料
ａ）実験計画
マウスモデルにおいて抗炎症化合物（Ｃ）としてのＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）による給餌補足の効果を評価するため実験を行った。
【０１２７】
ｉｎ−ｖｉｖｏ実験のため、その他のマウス系統と比較して、より明らかな胃の病状との関連からＢＡＬＢ／ｃマウス系統を選択した。マウスを動物各８匹の４群に分けた。４群は以下の特徴を有する：
【０１２８】
１）感染＋標準食：比較例１
【０１２９】
「比較例１」群のマウスは、４８時間の間隔（８日目及び９日目）で１０８個のヘリコバクター・スイス（Ｈ．ｓｕｉｓ）ＨＳ１株の生菌で２回胃内接種を受けた。１７日目、マウスに対照食（Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）のない標準食）を自由に与えた。７３日後、マウスを深いイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼によって安楽死させた。胃の組織条片を以下に詳述される実験手順を実施するため採取した。
【０１３０】
２）感染＋Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食（所与の食品総量に基づいて１００ｐｐｍ未満のＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）量）：実施例１
【０１３１】
「実施例１」群のマウスは、４８時間の間隔（８日目及び９日目）に１０８個のＨＳ１（Ｈ．ｓｕｉｓ）株の生菌で２回胃内接種を受けた。１７日目、マウスに、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食（食餌の総量に基づいて１００ｐｐｍ未満のＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）量）を自由に与えた。７３日後、マウスを深いイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼によって安楽死させた。胃の組織条片を以下に詳述される実験手順を実施するため採取した。
【０１３２】
３）非感染＋標準食：比較例２
【０１３３】
「比較例２」群のマウスは胃内接種を受けず、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）を含まない標準食である対照飼料を自由に（ａｄ  ｌｉｂｉｔｕｍ）与えられた。７３日後、マウスを深いイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼によって安楽死させた。胃の組織条片を以下に詳述される実験手順を実施するため採取した。
【０１３４】
４）非感染＋Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食（食餌の総量に基づいて１００ｐｐｍ未満のＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）量）：実施例２
【０１３５】
「実施例２」群のマウスは、胃内接種を受けず、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食（食餌の総量に基づいて１００ｐｐｍ未満のＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）量）を自由に与えられた。７３日後、マウスを深いイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼によって安楽死させた。胃の組織条片を以下に詳述される実験手順を実施するため採取した。
【０１３６】
ｂ）実験計画の検証−Ｈ．スイスの定量
Ｈ．スイスによる感染の存在をｑＲＴ−ＰＣＲ実験により判断した。以下に詳述される通り実験を行った。表１では、「比較例１」群及び「実施例１」群がＨ．スイス菌の感染に成功したことを実証する。「比較例２」群及び「実施例２」群は、Ｈ．スイス菌がこれらの動物に検出されていないことから、表１に示されるように感染していない。
【０１３７】
表１：試料（組織ｍｇ）の所定量当たりの組織ｍｇ当たりのＨ．スイス（核酸の絶対定量（細菌ＤＮＡの量））の対数比で表される、ｑＲＴ−ＰＣＲ実験によるＨ．スイス感染の存在の判定。
【表１】
2020518643.tif 000019
【０１３８】
方法
ｑＲＴ−ＰＣＲアッセイ
１）Ｈ．スイスの定量
Ｂｌａｅｃｈｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）及びＯ´Ｒｏｕｒｋｅ  Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）の文献に基づいて、胃におけるＨ．スイスのコロニー形成の定量を行った。
【０１３９】
ｕｒｅＡ遺伝子（Ｂｌａｅｃｈｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３））に基づき、絶対定量によりＨ．スイス特異的ｑＲＴ−ＰＣＲを使用して、抽出物中のＨ．スイスＤＮＡの存在を判断した。最初に、プライマーＵ４３０Ｆ及びＵ１７３５Ｒ（Ｏ´Ｒｏｕｒｋｅ  Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００４））を使用して、Ｈ．スイス株ＨＳ５からｕｒｅＡＢ遺伝子集団（１２３６ｂｐ）の一部を増幅することにより、スタンダードを生成した。簡潔には、ＰＣＲ増幅反応物は、１×反応緩衝液、［６７ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１６ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４、０．４５＊％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２％ゼラチン］、Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）１単位、デオキシリボヌクレオチドトリホスフェート各２００μＭ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、オリゴヌクレオチドプライマー各１０ｐｍｏｌ、及び希釈したＤＮＡ１μｌ（通常、およそ２０ｎｇ／μｌ−１〜１００ｎｇ／μｌ−１を含む元の試料の１：１０希釈）を最終容量５０μｌで含んだ。サイクリング条件は９４℃で３分間の初期変性、次いで９４℃で１０秒間、５２℃で３０秒間、及び７２℃で１．５分間を３５サイクル、その後、７２℃で５分間の最終の伸長工程であった。全ての反応をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ２４００サーモサイクラーを使用して行った。ＰＣＲ産物をＴＡＥバッファー（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／アセテート、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中のアガロースミニゲル上で分離し、臭化エチジウムによる染色の後、ＵＶ徹照のもと撮影した。ＰＣＲ産物を、配列決定する前にＷｉｚａｒｄ  ＰＣＲ  Ｐｒｅｐｓ  ＤＮＡ精製システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）又はＣｅｎｔｒｉｃｏｎ−１００フィルタ（Ａｍｉｃｏｎ）で精製した。次いで、増幅されたＤＮＡを、製造業者のプロトコルに従って、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  Ｒｅａｄｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ＤｙｅＤｅｏｘｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇキット（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）及びＧｅｎｅＡｍｐ（登録商標）  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２４００（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して直接配列決定した。配列決定産物を、モデル３７７  ＤＮＡシーケンサー機で分離し、遺伝形質パッケージ（ｉｎｈｅｒｉｔ  ｐａｃｋａｇｅ）（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に含まれるプログラムを使用して分析した。全ての場合において、両方のＤＮＡ鎖を近接するオーバーラップで配列決定した。スタンダードを生成した後、反応混合物各９μＬに対して、１０８個のＰＣＲアンプリコンから開始して１０倍希釈液を作製した。抽出されたＤＮＡテンプレート１マイクロリットルを、１２３６ｂｐフラグメント内に位置する両方のプライマー０．２５μＬ、（１５０ｂｐのＰＣＲ産物を生じる）、ＨＰＬＣ水３．５μＬ及びＳｅｎｓｉＭｉｘ（商標）ＳＹＢＲ  Ｎｏ−ＲＯＸ（英国ロンドンのＢｉｏｌｉｎｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｌｔｄ）５μＬからなる反応混合物９μＬに添加した。センスプライマーはＢＦ＿ＨｓｕｉｓＦ１：５´−ＡＡＡ  ＡＣＡ  ＭＡＧ  ＧＣＧ  ＡＴＣ  ＧＣＣ  ＣＴＧ  ＴＡ−３´であった。アンチセンスプライマーはＢＦ＿Ｈｓｕｉｓ  Ｒ１：５´−ＴＴＴ  ＣＴＴ  ＣＧＣ  ＣＡＧ  ＧＴＴ  ＣＡＡ  ＡＧＣ  ���−３´であった。アニーリング温度は６２℃であった。スタンダードと試料の両方を、Ｃ１０００  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｙｃｌｅｒ（米国カリフォルニア州ヘラクレスのＢｉｏ−Ｒａｄ）によりＣＦＸ９６（商標）  ＲＴ−ＰＣＲシステム上で複製して実行した。結果は、試料（組織ｍｇ）の所定量当たりの核酸（細菌ＤＮＡの量）の絶対定量に関して表される。
【０１４０】
２）．サイトカイン発現レベル
サイトカイン発現レベルを評価するため、Ｆｌａｈｏｕ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）  ａｎｄ  Ｌｉｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）の文献に基づいてｑＲＴ−ＰＣＲを行った。ＲＮＡを、製造業者の指示に従い、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）（ドイツ国ヒルデンのＱｉａｇｅｎ）を使用して抽出した。得られたＲＮＡ濃度をＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計（オランダ国ユトレヒトのＩｓｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して測定し、その後に、実験計画において上に定義される４群に属する全てのマウスから得られた全ての試料の濃度を１μｇ／μＬに調整し、続いて、ｉＳｃｒｉｐ（商標）ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（米国カリフォルニア州のＢｉｏ−Ｒａｄ）を使用してｃＤＮＡ合成を行った。次いで、発現解析を炎症に関与する宿主因子をコードする遺伝子について行った。ハウスキーピング遺伝子ＰＰＩａ、Ｈ２ａｆｚ及びＨＰＲＴを参照遺伝子として含めた。使用される全てプライマー配列を表２に示す。先に記載されるように（Ｆｌａｈｏｕ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２））、参照遺伝子及び標的遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルをＲＴ−ＰＣＲを使用して定量した。テンプレートなしの対照反応混合物を含め、全ての上記試料を複製して実行した。閾値サイクル値（Ｃｔ）値を、最初に、参照遺伝子によるＣｔ値の幾何平均に標準化した。倍変化を、Ｈ．スイス陰性マウスに由来するＣｔ値の平均を用いてΔΔＣＴ方法（７２）を使用して計算した。最後に、各標的遺伝子について、結果を、Ｈ．スイス陰性マウスのｍＲＮＡ発現レベルと比べた、Ｈ．スイス陽性マウスのｍＲＮＡ発現の倍変化で表した。結果を下記表３及び表４に要約する。
【０１４１】
表２：ｑＲＴ−ＰＣＲ法で使用したプライマー配列
【表２】
2020518643.tif 000020
【０１４２】
免疫組織化学実験−Ｔ細胞とＢ細胞、壁細胞、壊死細胞及びマクロファージの浸潤の判定
免疫組織化学を、Ｆｌａｈｏｕ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）の文献に基づいて行った。５μｍの連続切片をパラフィン包埋組織から切り出した。再水和及び脱パラフィンの後、電子レンジを使用して、クエン酸塩バッファー（ｐＨ６．０）において熱誘導性抗原賦活化を行った。内因性ペルオキシダーゼ活性及び非特異的反応を阻むために、スライドを、メタノール中の３％Ｈ２Ｏ２（５分間）及び３０％ヤギ血清（３０分間）でそれぞれインキュベートした。Ｔリンパ球とＢリンパ球の間の分化を、ＣＤ３及びＣＤ２０の抗原の染色により行った。ＣＤ３抗原を、ポリクローナルウサギ抗ＣＤ３抗体（１／１００；ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）を使用して検出した。ＣＤ２０抗原を、ポリクローナルウサギ抗ＣＤ２０抗体（１／１００；米国フリーモントのＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して検出した。ＣＤ３及びＣＤ２０に対する一次抗体とのインキュベーションに続いて、ビオチン化ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（１／５００；ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）とのインキュベーションを行った。濯いだ後、切片をストレプトアビジンビオチンＨＲＰ複合体（ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）と共にインキュベートし、ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（ＤＡＢ）及びＨ２Ｏ２で発色させた。Ｆ４／８０表面マーカーに対する一次抗体（１／５０；米国サンタクルーズのＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を、成熟マクロファージを強調するため使用した。検出をラットＡＢＣ染色システム（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を使用して行った。アポトーシス細胞を、活性なカスパーゼ−３及び抗ウサギＨＲＰ−ＡＥＣ細胞に対するウサギポリクローナル抗体、及び組織染キット（米国ミネアポリスのＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用する免疫組織化学染色によって識別した。壁細胞を、マウスモノクローナル抗体（１／２００；英国ケンブリッジのＡｂｃａｍ  Ｌｔｄ）、及びビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（１／２００；ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）を使用する、水素カリウムＡＴＰアーゼに対する免疫組織化学の染色によって識別した。アポトーシス細胞を、活性なカスパーゼ−３及び抗ウサギＨＲＰ−ＡＥＣ細胞に対するウサギポリクローナル抗体、及び組織染キット（米国ミネアポリスのＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用する免疫組織化学染色によって識別した。壁細胞を、マウスモノクローナル抗体（１／２００；英国ケンブリッジのＡｂｃａｍ  Ｌｔｄ）及びビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（１／２００；ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）を使用して、水素カリウムＡＴＰアーゼに対する免疫組織化学の染色によって識別した。最後に、５つの無作為に選択された高倍率視野（拡大：４００倍）で陽性細胞を数えた。次いで、陽性細胞数の平均を各マウスについて決定した。全ての結果を表５、表６、表７、及び表８に示す。
【０１４３】
結果
実験１
上に詳述されるｑＲＴ−ＰＣＲ法を使用することによるＨ．スイス感染動物におけるサイトカイン発現レベルの測定。
【０１４４】
表３：ｍＲＮＡ発現レベルの倍変化として表される、Ｈ．スイス感染動物におけるサイトカインレベルに対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補足の効果を判定するｑＲＴ−ＰＣＲ実験の結果
【表３】
2020518643.tif 000021
【０１４５】
表３は、標準食（比較例１）に対する対照群と比較して、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食（実施例１）を受ける感染動物におけるＩＬ−１β、ＩＬ−８ＭＩＰ、及びＩＦＮ−γの発現レベルの減少を示す。
【０１４６】
実験２
上に詳述されるｑＲＴ−ＰＣＲ法を使用することによるＨ．スイス感染がない状態でのサイトカイン発現レベルの測定。
【０１４７】
表４：ｍＲＮＡ発現レベルの倍変化として表される、感染していない動物におけるサイトカインレベルに対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補足の効果を判定するｑＲＴ−ＰＣＲ実験の結果。
【表４】
2020518643.tif 000022
【０１４８】
表４は、感染がない状態であってもＩＬ−１βの発現が減少したことを示す。ＩＬ−８ＭＩＰ発現レベルは安定しているのに対し、ＩＦＮ−γの発現にはわずかな増加がある。
【０１４９】
実験３
上に詳述される、免疫組織化学実験を使用することによるＨ．スイス感染動物における炎症反応の評価。
【０１５０】
表５：計数した陽性細胞の平均数として表される、Ｈ．スイス感染動物における浸潤するＴ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージの数に対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補足効果を判定する免疫組織化学実験の結果。
【表５】
2020518643.tif 000023
【０１５１】
表５は、比較例１と比較した、Ｈ．スイスに感染させ、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）（実施例１）で治療したマウスにおける浸潤するＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージの数の強い減少を示す。
【０１５２】
実験４
上に詳述されるように、免疫組織化学実験を使用することによるＨ．スイス感染がない状態での炎症反応の評価。
【０１５３】
表６：計数した陽性細胞の平均数として表される、感染していない動物の浸潤するＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージの数に対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補足の結果を判断する免疫組織化学実験の結果。
【表６】
2020518643.tif 000024
【０１５４】
表６は、比較例２と比較した、補助食（実施例２）を受ける感染していないマウス群に対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）の抗炎症作用を示す。特に、Ｔ細胞及びマクロファージの減少が観察された。
【０１５５】
実験３及び実験４による結果を考慮すると、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）はＨ．スイスによる感染に関係なく抗炎症能力を有することが示された。
【０１５６】
実験５
上に詳述されるように、免疫組織化学実験を使用することによるＨ．スイス感染動物の生理学的評価。
【０１５７】
表７：計数した陽性細胞の平均数として表される、Ｈ．スイス感染動物における壊死細胞及び壁細胞の数に対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補足の効果を判定する免疫組織化学実験の結果。
【表７】
2020518643.tif 000025
【０１５８】
表７は、比較例１と比較した、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）（実施例１）による補助食を受ける感染群に対する壊死細胞の数の減少を示す。これは、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食を受ける動物が経験する細胞壊死がより少ないことを示し、これは炎症反応の抑制によって説明され得る。壁細胞の数について、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食を受ける群では、測定された細胞の数がより多い。Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）の投与に起因する炎症の減少が、胃の壁細胞に対して引き起こされる損傷がより少ないという事実によって、これを説明することができる。
【０１５９】
実験６
上に詳述される、免疫組織化学実験を使用することによるＨ．スイス感染を伴わない動物の生理学的評価。
【０１６０】
表８：計数した陽性細胞の平均数がとして表される、感染していない動物における壊死細胞及び壁細胞の数に対するＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補足の効果を判定するための免疫組織化学実験の結果
【表８】
2020518643.tif 000026
【０１６１】
表８は、軽減された炎症の結果である、壊死細胞の数の減少を示す。壁細胞の数は、実施例２及び比較例２においてほぼ同じである。これは、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎによる治療が壁細胞の数に悪影響を与えないことを示す。
【０１６２】
全ての結果を考慮すると、Ｂ細胞、Ｔ細胞及びマクロファージの浸潤が、ＩＬ−１β、ＩＬ−８ＭＩＰ及びＩＦＮ−γのレベルと同様にＦｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）補助食を受ける動物群において減少されたことから、Ｆｌａｖｏｍｙｃｉｎ（登録商標）の投与は抗炎症作用を示す。さらに、抗炎症作用はＨ．スイス感染に依存していないことが示される。
【配列表】
2020518643000001.app
【国際調査報告】
2020518643.tif 000037
2020518643.tif 000038
2020518643.tif 000039