(57)【要約】  本発明は、次式（Ｉ）：2020524136.tif 000088を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：−Ａは、特に、−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、Ｒ’aはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、Ｒは好ましくは次式（ＩＩ）：2020524136.tif 000089を有する基であり；−Ｘは、特に、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−、（Ｒ’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−、（Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）、−ＣＯ−ＮＨ−、及び−ＮＨ−ＣＯ−から成る群から選択され、転移性がんなどのがんの治療のための使用のための化合物に関する。
2020524136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2020524136.tif 000062
を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：
−Ａは：
・−ＮＲaＲbであって、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＮＯ2、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）であって、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基、
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び
【化２】
2020524136.tif 000063
（式中：
＊Ｒ’aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨであり；
＊Ｒは：
例えばハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、
−ＳｉＲeＲfＲg基によって置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であって、Ｒe、Ｒf及びＲgは互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：
【化３】
2020524136.tif 000064
式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲd−、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、ＲdはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ3基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有する基、
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基、
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−であって、Ｒ’bはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2基である、基、
・−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−であって、Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、並びに
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化４】
2020524136.tif 000065
【化５】
2020524136.tif 000066
【化６】
2020524136.tif 000067
【化７】
2020524136.tif 000068
【化８】
2020524136.tif 000069
から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ1基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ2基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり、
がん、特に転移性がんの治療のための使用のための、
化合物。
【請求項２】
乳がんの治療のための、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項３】
次式（ＩＩＩ）：
【化９】
2020524136.tif 000070
式中：
−Ａ’は、ＮＯ2又はＮＨ2であり；及び
−ｍ及びＲ2は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項４】
次式（ＩＶ）：
【化１０】
2020524136.tif 000071
式中、Ｒ、Ｒ’a、Ｘ、ｍ、及びＲ2は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項５】
次式（Ｖ）：
【化１１】
2020524136.tif 000072
式中、Ｒ’a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項６】
次式（ＶＩ）：
【化１２】
2020524136.tif 000073
式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項７】
次式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2020524136.tif 000074
式中：
−Ｘ’及びｐは、請求項１に記載の通りであり；
−Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；及び
−Ｒ4基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。
【請求項８】
次式（Ｉ）：
【化１４】
2020524136.tif 000075
を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：
−Ａは：
・−ＮＲaＲbであって、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＮＯ2、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）であって、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基、
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、並びに
【化１５】
2020524136.tif 000076
（式中：
＊Ｒ’aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨであり；
＊Ｒは：
例えば、ハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、
−ＳｉＲeＲfＲg基によって置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であって、Ｒe、Ｒf及びＲgは互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：
【化１６】
2020524136.tif 000077
式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲd−、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、ＲdはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ3基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有する基
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−であって、Ｒ’bはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2基である基、
・−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−であって、Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、並びに
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化１７】
2020524136.tif 000078
【化１８】
2020524136.tif 000079
【化１９】
2020524136.tif 000080
【化２０】
2020524136.tif 000081
【化２１】
2020524136.tif 000082
から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ1基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ2基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
化合物。
【請求項９】
次式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2020524136.tif 000083
式中：
−Ａ’は、ＮＯ2又はＮＨ2であり；及び
−ｍ及びＲ2は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次式（ＩＶ）：
【化２３】
2020524136.tif 000084
式中、Ｒ、Ｒ’a、Ｘ、ｍ、及びＲ2は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
次式（Ｖ）：
【化２４】
2020524136.tif 000085
式中、Ｒ’a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１２】
次式（ＶＩ）：
【化２５】
2020524136.tif 000086
式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１３】
次式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2020524136.tif 000087
式中：
−Ｘ’及びｐは、請求項８に記載の通りであり；
−Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；及び
−Ｒ4基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む薬物。
【請求項１５】
請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ＲＡＣ１阻害剤、及び前記阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、がん、特に転移性がんの治療のために使用する前記化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲｈｏファミリーのＲａｓ関連低分子ＧＴＰアーゼメンバー、Ｒａｃ１は、不活性なＧＤＰ結合「オフ」状態と活性なＧＴＰ結合「オン」状態との間をサイクルして、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ作用、アクチン細胞骨格形成、及び遺伝子発現の調節を含む基本的細胞機能を調節するバイナリー分子スイッチである。この活性／不活性サイクルが損なわれる場合に、Ｒａｃ１作用は、発生、進行、浸潤、及び転移を含む発がんの様々なステップに関係している。Ｒａｃ１の過剰発現は、結腸直腸がん、膵がん、乳がん、及び精巣がん並びに様々な白血病において報告された。さらに、Ｒａｃ交換因子ＴＩＡＭ１、ＰＲＥＸ１、及びＥＣＴ２などのＲａｃ１の上流制御因子の異常活性化は様々ながんに関係している。最近、日光にさらされたメラノーマの９％以下のＲＡＣ１（ｃ．８５Ｃ＞Ｔ）におけるホットスポット変異の発見は、メラノーマ発生の新たな役者としてＲａｃ１を同定した。ＲＡＣ１  ｃ．８５Ｃ＞Ｔ変異及び結果として生じた２９位プロリンからセリンへの置換は、メラノーマ形成を促進するものとなるＲａｃ１タンパク質変異体［Ｒａｃ１（Ｐ２９Ｓ）］に対する恒常的活性を与える。事実、ＲＡＣ１（Ｐ２９Ｓ）変異は、ＢＲＡＦＶ６００及びＮＲＡＳＱ６１後、メラノーマにおける３番目に多い再発性変異である。Ｒａｃが、がんの他の形態において変異で活性化され得る新たな証拠もある。例えば、ＲＡＣ１（Ｐ２９Ｓ）変異は、乳腺腫瘍だけでなく頭頸部腫瘍において報告されている。他の形質転換しているＲＡＣ変異［Ｒａｃ１（Ｎ９２Ｉ）、Ｒａｃ１（Ｃ１５７Ｙ）、Ｒａｃ２（Ｐ２９Ｌ）、及びＲａｃ２（Ｐ２９Ｑ）］もヒトがんセルラインにおいて発見されたが、ＲＡＣ１Ｐ２９ＳはＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼにおける最も一般的ながん関連再発性ミスセンス変異である。Ｒａｃ１の標的枯渇は、Ｒａｃ１野生型メラノーマ細胞増殖及び浸潤だけでなく、Ｒａｃ１（Ｐ２９Ｓ）変異メラノーマの細胞増殖速度を低下させ、Ｒａｃ１遮断は腫瘍進行及び転移を阻止する治療的価値を有し得ることを示唆している。
【０００３】
しかしながら、Ｒａｃ１を阻害する現在入手可能な薬剤（ＥＨＴ１８６４及びＮＳＣ２３７６６）はＲａｃ１（Ｐ２９Ｓ）変異体を阻害するのに効果的でなく、危険なオフターゲットな効果を誘発し、したがって、新規なＲａｃ阻害剤を発見する明らかなニーズが注目されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、転移性がんなどのがんを効果的に治療するために、効果的なＲａｃ阻害剤を見出すニーズがある。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、新規なＲＡＣ１阻害剤を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、がんの治療、特に転移性がんの治療に効果的な新規化合物を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、がんの治療に有用なＲＡＣ１阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
2020524136.tif 000003
式中：
−Ａは：
・−ＮＲaＲbであって、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、好ましくはＮＨ2、
・−ＮＯ2、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）であって、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基、
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び
【化２】
2020524136.tif 000004
（式中：
＊Ｒ’aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨであり；
＊Ｒは：
例えばハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、
−ＳｉＲeＲfＲg基によって置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であって、Ｒe、Ｒf及びＲgは互いに独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：
【化３】
2020524136.tif 000005
式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲd−、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、ＲdはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ3基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有する基、
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’a）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’aはＨである基、
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’b）−であって、Ｒ’bはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2基である基、
・−Ｎ（Ｒ’’b）−ＳＯ2−であって、Ｒ’’bはＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化４】
2020524136.tif 000006
【化５】
2020524136.tif 000007
【化６】
2020524136.tif 000008
【化７】
2020524136.tif 000009
【化８】
2020524136.tif 000010
から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ1基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ2基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）チオアルキル基、−ＳＣＦ3、−ＳＦ5、及び−ＮＲaＲb基から成る群から選択され、Ｒa及びＲbは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ2である、
を有し、がん、特に転移性がんの治療のための使用のための化合物に関する。
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＲＡＣ１阻害剤の作用に基づいている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１〜３は、化合物（２）（又はＡ４．１）によるＲａｃ誘発性細胞機能の阻害に関する。
【図１】Ａ４．１（又は（２））は、Ｒａｃ活性化因子誘発アクチン再構成を遮断する。Ｒａｃ活性化１時間前に、単独、又は（２）若しくは指定濃度のＮＳＣ２３７６６と一緒のいずれかで、血清フリー増殖培地中で、３Ｔ３細胞をインキュベートした。ラッフルは矢印により示されている（左図）。ラッフルを有する細胞のパーセンテージを定量した（右図）。示された結果は独立した３実験の代表的なものである。
【図２】（２）は細胞遊走を減らす。３Ｔ３細胞を（２）若しくはＮＳＣ２３７６６と共にインキュベートした、又はしなかった。左図、異なる時点での細胞を示す矢印を用いた代表的な記録。右図、各実験条件における細胞速度の定量。示された結果は独立した２実験の代表的なものである。
【図３】（２）は、細胞接着を減らす。上図、１０μｍ（２）若しくはＮＳＣ２３７６６で前処理した、又は前処理しなかった線維芽細胞接着の代表的速度。下図、細胞接着に定量。示された結果は独立した３実験の代表的なものである。
【図４】（２）によってがん細胞に関係するＲａｃ依存性細胞機能の阻害に関する。図４Ａ：乳がんセルラインＭＤＡ−ＭＢ−４６８及び乳がん腫瘍由来原発性ヒト線維芽細胞を、（２）を含む３Ｄゲル又は含まない３Ｄゲル中に播種した。７２時間後に細胞侵入を観察した（ｎ＝３独立実験）。図４Ｂ：病巣に対する（２）の効果のアッセイ。
【図５】腹腔内注射後雄Ｃ５７ＢＬ６生体マウス由来の腎臓、脳、肝臓、心臓、血漿サンプル、及び肺の分析により、化合物（２）の薬物動態に関する。この図の曲線は、時間（分）に対する濃度（μｇ／ｇ）を示す。
【図６】生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期腹腔内注射の効果に関する。
【図７】生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期腹腔内注射の効果に関する。
【図８】生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期腹腔内注射の効果に関する。
【図９】５週齢ＮＭＲＩマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ルシフェラーゼ＋）セルラインを使用する異種移植マウス腫瘍モデルにおける転移を阻害するための化合物（２）のインビボ有効性に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明によれば、がんとして：結腸直腸がん、膵がん、乳がん、精巣がん、白血病、頭頸部腫瘍、又はメラノーマを挙げることができる。
【００１２】
好ましい実施形態によれば、本発明は、乳がんの治療のための上記定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
本発明との関連で、表現「Ｃt〜Ｃz（・・・）」は、ｔ〜ｚ個の炭素原子を有することができる炭素ベース鎖を意味し、例えば、Ｃ1〜Ｃ6は１〜６個の炭素原子を有することができる炭素ベース鎖を意味する。
【００１４】
本願の中で、用語「アルキル基」は、特に指定されない限り、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖、飽和炭化水素ベース脂肪族基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチル基を挙げることができる。
【００１５】
本発明の中で、用語「アルケニル基」としては、特に指定されない限り、２〜６個の炭素原子を含む部分的不飽和、非芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１６】
本発明の中で、用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を含み、特に指定されない限り、２〜６個の炭素原子を含む非芳香族炭化水素基を意味する。
【００１７】
本発明の中で、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員飽和又は部分的不飽和単環式又は二環式基を意味する。
【００１８】
本発明の中で、用語「アルコキシ基」は、アルキル基は前に定義された通りである−Ｏ−アルキルラジカルを意味する。例として、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、特に、Ｏ−メチル基、Ｏ−エチル基、−Ｏ−Ｃ3アルキル基として−Ｏ−プロピル基、−Ｏ−イソプロピル基、−Ｏ−Ｃ4アルキル基として−Ｏ−ブチル基、−Ｏ−イソブチル基又は−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
本発明の中で、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１９】
実施形態によれば、Ｘが−ＨＣ＝ＣＨ−である場合、この二重結合はシスであってもよく、トランスであってもよい。
【００２０】
実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）である場合、Ｒc及びＲ’cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基である。好ましくは、Ａは、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）2基である。
【００２１】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（ＣＯ−Ｒc）（ＣＯ−Ｒ’c）基である場合、Ｒc及びＲ’cは同じでも異なっていてもよく、これらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する。したがって、この実施形態によれば、Ａはマレイミド又はフタルイミドから誘導される基であってよい。
【００２２】
実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基である場合、Ｒ’aは好ましくはＨである。この実施形態によれば、Ｒは、好ましくは上記定義された式（ＩＩ）の基である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、より好ましくは−Ｓ−である。
【００２３】
好ましくは、式（ＩＩ）において、ｑは、０、１又は２である。
【００２４】
好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ3は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａは、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）2、及び−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、Ｒ’a及びＲは上記定義の通りである、から成る群から選択される。
【００２６】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａは、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）2、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、Ｒは上記定義の通りである、から成る群から選択される。
本発明により使用される化合物の好ましいサブグループは、次式（ＩＩＩ）：
【化９】
2020524136.tif 000011
式中：
−Ａ’は、ＮＯ2又はＮＨ2であり；及び
−ｍ及びＲ2は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＡがＮＯ2又はＮＨ2であり、ｎ＝０、Ｘが−ＳＯ2−ＮＨ−である、上記定義された式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００２８】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、ｍは、１又は２である。
【００２９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、同じでも異なっていてもよく、Ｒ2基は、アルコキシ基から選択される。
【００３０】
実施形態によれば、式（ＩＩＩ）において、Ｒ2は、メトキシ基である。好ましくは、ｍ＝１である場合、Ｒ2は、オルト位又はメタ位のメトキシ基である。好ましくは、ｍ＝２である場合、Ｒ2は、２位及び５位のメトキシ基である。
【００３１】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＩＶ）：
【化１０】
2020524136.tif 000012
式中、Ｒ、Ｒ’a、Ｘ、ｍ、及びＲ2は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物は、Ａが−Ｎ（Ｒ’a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、ｎ＝０である、上記定義された式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３３】
実施形態によれば、式（ＩＶ）において、Ｒ’aはＨである。実施形態によれば、式（ＩＶ）において、Ｒは、上記定義された式（ＩＩ）の基である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、より好ましくは−Ｓ−である。好ましくは、式（ＩＩ）において、ｑは、０、１又は２である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ3は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。
【００３４】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（Ｖ）：
【化１１】
2020524136.tif 000013
式中、Ｒ’a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００３５】
式（Ｖ）の化合物は、Ｒが上記定義された式（ＩＩ）の基である、上記定義された式（ＩＶ）の化合物に相当する。
【００３６】
実施形態によれば、式（Ｖ）において、Ｒ’aは、Ｈである。好ましくは、式（Ｖ）の化合物について、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、より好ましくは−Ｓ−である。
【００３７】
好ましくは、式（Ｖ）において、ｑは、０、１又は２である。
【００３８】
好ましくは、式（Ｖ）において、Ｒ3は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。
【００３９】
好ましくは、式（Ｖ）において、ｍは１又は２であり、Ｒ2基は、アルキル基及びアルコキシ基から選択される。
【００４０】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＶＩ）：
【化１２】
2020524136.tif 000014
式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。
【００４１】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ’aがＨであり、Ｘが−ＳＯ2−ＮＨ−である、上記定義された式（Ｖ）の化合物に相当する。
【００４２】
好ましくは、式（ＶＩ）において、ｑ＝０又は１であり、Ｒ3基は上記定義されたアルキル基から選択される。
【００４３】
好ましくは、式（ＶＩ）において、Ｘ’は、−ＣＨ2−又は−Ｓ−である。
【００４４】
好ましくは、式（ＶＩ）において、ｍ＝１又は２であり、Ｒ2基は上記定義されたアルキル基及びアルコキシ基から選択される。
【００４５】
本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2020524136.tif 000015
式中：
−Ｘ’及びｐは、式（Ｉ）の上記定義の通りであり、
−Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；及び
−Ｒ4基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される、
を有する化合物により構成される。
【００４６】
好ましくは、式（ＶＩＩ）において、Ｘ’は、−ＣＨ2−又は−Ｓ−である。
【００４７】
本発明は、このような上記定義された次式（Ｉ）を有する化合物にも関する。本発明は、前記式が上記定義された通りである、このような式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物にも関する。
本発明により使用される好ましい化合物として、次のように挙げることができる：
【化１４−１】
2020524136.tif 000016
【化１４−２】
2020524136.tif 000017
【化１４−３】
2020524136.tif 000018
【化１４−４】
2020524136.tif 000019
【化１４−５】
2020524136.tif 000020
【００４８】
このような好ましい化合物として、次のものを挙げることができる：（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、及び（３１）。
【００４９】
本発明は、上記定義された化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物を含む薬物にも関する。
【００５０】
本発明は、上記定義された化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００５１】
これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、又は薬剤的に許容可能な塩の効果的投与量、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。
【００５２】
前記賦形剤は、医薬品形態及び所望の投与方法に応じて、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【実施例】
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明の１つの実施形態は、次のスキームにより表されるスルホンアミド化合物に関する。
【００５４】
これらの系列の代表例として、スルホンアミド誘導体の合成はスキーム１に示されているように様々な末端アニリン化合物の機能付与するように進む。スキーム１に示されているように塩基条件下、第一級アニリンと適切な塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルとを反応させることにより、スルホンアミドを導入した。鉄の存在下、ニトロ基をさらに還元することにより、スルホンアミド部分を有するアニリンを得る。それから、最終的に、得られた第一級アニリンを適切な塩化アシルでアシル化することにより、式（ＶＩ）に示されたものの１つと同様な所望の誘導体を得る。
【化１５】
2020524136.tif 000021
【００５５】
本発明の別の実施形態は、スルホンアミドの末端アミドの様々な官能基を特徴とする化合物の別のサブグループに関する。スキーム２は、これらの修飾の代表例を示す。合成は、スルホンアミドにより事前に得られた置換第一級アニリン（例えば、スキーム２）の化合物（１０）で示されているように）から開始する。様々な塩化アシル誘導体の存在下、塩基性条件下でアシル化を行う。
【化１６】
2020524136.tif 000022
【００５６】
スキーム３は、スルホンアミド化合物の代わりに、化合物（７）を得る次の例で表されたアミド化合物に関する。
【化１７】
2020524136.tif 000023
【００５７】
スキーム４は、化合物（２）の最初の芳香環の変型と、その最初のアシル化試薬の修飾を合わせたスルホンアミド誘導体の例の合成を示す。この合成は、標準条件下、第一級アニリンのアシル化を含む。
【化１８】
2020524136.tif 000024
【００５８】
スキーム５及びスキーム６は、元のスルホンアミドサブグループから生じるスルホキシド及びスルホン化合物の合成の代表例を示す。
【化１９】
2020524136.tif 000025
【化２０】
2020524136.tif 000026
【００５９】
実施形態の別の代表例として、スキーム７及び８は、窒素原子上に更なる官能基を有するスルホンアミドを示す。スルホンアミドの遊離ＮＨの官能基化は、塩基性条件下、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体のアルキル化により得られる。その後のニトロ基の還元及び得られた第一級アニリンのアシル化の後、これらの化学変換によりスキーム７の実施例（２６）で示されたようにＮ二置換スルホンアミドを得る。スルホンアミドの遊離ＮＨの官能基化は、スキーム８に示されているようにアシル化条件下でも得られる。
【化２１】
2020524136.tif 000027
【化２２】
2020524136.tif 000028
【００６０】
実験詳細全般
使用前に標準的方法により溶媒を精製した；あるいは、ＭＢ  ＳＰＳ−８００−無水溶媒システムを使用してジクロロメタンを乾燥した。市販試薬を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、精製しないで使用した。１時間水素化カルシウムと共に溶媒を還流することにより、無水ジクロロメタンを得て、アルゴン下で蒸留した。反応に使用するガラス器具は真空下又はアルゴン流下のいずれかで数分間火力乾燥した。厳密な無水条件下及びアルゴン流／アルゴン陽圧下で反応を行った。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚ（1Ｈ用）及び７５．４７ＭＨｚ（13Ｃ用）に慎重に調節され、プローブの温度は室温（約２９３〜２９４Ｋ）に設定された５ｍｍ内径ＢＢＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光装置、並びに４００．１３ＭＨｚ（1Ｈ用）及び１００．６１ＭＨｚ（13Ｃ用）に慎重に調節された５ｍｍ内径ＢＢＦＯ＋プローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光装置で記録した。スペクトルに対しては、分析を実施する溶媒を参照する（1Ｈ  ＣＤＣｌ3については７．２６ｐｐｍ及び13Ｃ  ＣＤＣｌ3については７７．１６ｐｐｍ、1Ｈ  ＤＭＳＯについては２．５ｐｐｍ及び13Ｃ  ＤＭＳＯについては３９．５２ｐｐｍ）。化学シフト（δ）はｐｐｍが使用され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚが使用され、次のスプリットの略記が使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｔ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝山状及びｂｒ＝ブロード。標準的パルスプログラムを使用して、二次元1Ｈ、1Ｈ（ＣＯＳＹ）、又は1Ｈ、13Ｃ（ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）実験を用いて全帰属を確認した。市販プレコートプレートのＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）により全反応をモニターし、ＫＭｎＯ4溶液［ＫＭｎＯ4（３ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ）、ＮａＯＨ（５％水溶液；５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）］及び加熱又は可能な場合ＵＶ（２５４ｎｍ）により化合物を可視化した。高純度グレード（Ｍｅｒｋグレード９３８５）細孔径６０Å、２３０〜４００メッシュ粒度シリカゲル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィー用に使用される溶媒を、Ｂｕｃｈｉ  ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−２２０−ＳＥで事前に蒸留した。化学イオン化（ＣＩ）用にＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＤＳＱＩＩ四極分光装置（ＴｒａｃＵｌｔｒａ  ＧＣ装置と連結）、及びエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）用にＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ分光装置で、低分解能質量分析（ＭＳ）を記録した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ９５ＸＬ分光装置（ＣＩ用）及びＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ分光装置（ＥＳＩ用）で、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を記録した。
【００６１】
実施例１：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2020524136.tif 000029
【００６２】
無水ＤＣＭ（１７５ｍＬ）に溶解された２，４−ジメトキシアニリン（４．８７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５６ｍＬ、３１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭに溶解された塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。ＤＣＭで抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過及び真空下濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７／３）により粗混合物を精製して淡褐色固体の所望のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．８２  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１））；  ｍｐ  ＝  １６１℃。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．２２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ７．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ６．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ10），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ9）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５９．２  （ＣIV），  １５２．１  （ＣIV），  １５０．０  （ＣIV），  １４４．９  （ＣIV），  １２８．６  （Ｃ2−Ｃ3），  １２５．７  （Ｃ8），  １２３．７  （Ｃ1−Ｃ4），  １１７．２  （ＣIV），  １０４．６  （Ｃ7），  ９８．７  （Ｃ6），  ５５．５  （ＣＨ3），  ５５．４（ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３６１．０４７０；実測値：３６１．０４７０。ＩＲ：  ３２６９  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３１０９  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８４０  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５２３  （νas  ＮＯ2），  １３５２  （νs  ＮＯ2），  １２８  （νas  ＳＯ2），  １１５９  （νs  ＳＯ2）。
【００６３】
実施例２：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９）
【化２４】
2020524136.tif 000030
【００６４】
ＤＣＭ（１７５ｍＬ）中の２，５−ジメトキシアニリン（４．８７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５６ｍＬ、３１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液、及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７／３）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（９）（７．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．８８  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１））；  ｍｐ  ＝  １６５  ℃。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ７．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５９．０  （ＣIV），  １５０．２  （ＣIV），  １４４．８  （ＣIV），  １４３．９  （ＣIV），  １２８．５  （Ｃ2−Ｃ3），  １２５．４  （ＣIV），  １２４．０  （Ｃ1−Ｃ4），  １１１．５  （Ｃ8），  １１０．８  （Ｃ7），  １０８．３  （Ｃ6），  ５６．７  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３６１，０４７０；実測値：３６１．０４７０。ＩＲ：  ３３１０  （ν Ｎ−Ｈ），  ３１０７  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８４１  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５３４  （νas  ＮＯ2），  １３９１  （νs  ＮＯ2），  １３４５  （νas  ＳＯ2），  １１５７  （νas  ＮＯ2）。
【００６５】
実施例３：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７）
【化２５】
2020524136.tif 000031
【００６６】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｏ−アニシジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０〜０／１００）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（１７）（４．２８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。（（Ｒｆ  ＝  ０．７４  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ７／３），  ｍｐ  ＝  １５６．５℃）1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．２３  （ｄｔ，  Ｊ2-2’＝  ２，１Ｈｚ，  Ｊ2-1＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．９１  （ｄｔ，  Ｊ1-1’＝２，１Ｈｚ，  Ｊ1-2＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及びＨ1’），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ7-5＝１．６Ｈｚ，  Ｊ7-6＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，Ｈ7），  ７．１０  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．６Ｈｚ，  Ｊ6-7＝７．８Ｈｚ  ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．０４  （  ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ3），  ６．９４  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，  Ｈ5），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ4-5＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  。13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １５０．３，  １５０．０，  １４５．０  （ＣIV  Ａｒ）  １２８．６  （Ｃ2 及び Ｃ2’），  １２６．７  （Ｃ6），  １２４．０  （Ｃ1  及び  Ｃ1’），  １２２．３  （Ｃ7），  １２１．４  （Ｃ5），  １１０．９  （Ｃ4），  ７７．４  （ＣIV  Ａｒ）  ５５．７  （Ｃ８）。ＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］＝  ３０８．０：ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３３１，０３５６；実測値：３３１．０３５９。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２４４  （νＮＨ），  ３１００  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １５２５  （ν  ＮＯ2），  １３１０  （νas  ＳＯ2）。
【００６７】
実施例４：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１）
【化２６】
2020524136.tif 000032
【００６８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｍ−アニシジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（４．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０〜０／１００）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（２１）（４．５３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．５８  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ５／５）；  ｍｐ  ＝  １１９．４℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ８．２７  （ｄｔ，  Ｊ2-2’＝  ２，１Ｈｚ，  Ｊ2-1＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．９７  （ｄｔ，  Ｊ1-1’＝２，１Ｈｚ，  Ｊ1-2＝  ９，０Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ，Ｈ7），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ3），  ６．６９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ4及びＨ6），  ６．６２  （ｍ，１Ｈ，  Ｈ5），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）。13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６０．６，  １５０．４，  １４４．６，  １３６．７  （ＣIV  Ａｒ）  １３０．６  （Ｃ7），  １２８．７  （Ｃ1 及び  Ｃ1’），  １２４．４  （Ｃ2  及び  Ｃ2’），  １１４．０  （Ｃ5），  １２１．５  （Ｃ5），  １１１．７，  １０８．１  （Ｃ4  及び  Ｃ6），  ５５．５  （Ｃ8）  。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ３０８．０  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３０９．０５３７；実測値：３０９．０５４０。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２４５  （νＮＨ），  ３１１３  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １５２８  （ν  ＮＯ2），  １３０６  （νas  ＳＯ2）。
【００６９】
実施例５：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2020524136.tif 000033
【００７０】
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解された４−フルオロアニリン（１５ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１５ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）及び無水ＤＣＭに溶解された塩化４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（１５ｍｍｏｌ、３．３２ｇ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄してから、１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（精製ＤＣＭ）により粗生成物を精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．３ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た（Ｒｆ＝  ０．５３  （ＤＣＭ  １００％）；  ｍｐ  ＝  １６６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ７．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．５５−７．６５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．１０−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ5−Ｈ7），  ６．９２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ［１５３．０  -  １５６．３］  （Ｃ−Ｆ），  １５０．６  （ＣIV），  １４４．６  （ＣIV），  １２８．６  （Ｃ2−Ｃ3），  ［１２７．７  -  １２７．８］  （Ｃａｒ），  ［１２５．２  -  １２５．３］  （Ｃａｒ），  １２４．８  （Ｃ6），  １２４．５  （Ｃ1−Ｃ4），  ［１２３．４  -  １２３．６］  （ＣIV），  ［１１５．８  -  １１６．０］  （Ｃ8）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３１９．０１７３；実測値：３１９．０１６５。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２５９  （νＮＨ），  １６０４，  １５１９  （ν  ＮＯ2），  １３４１  （νas  ＳＯ2）；  １３０９；  １１６０。
【００７１】
実施例６：４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2020524136.tif 000034
【００７２】
ＭｅＯＨ中のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ2Ｏ中に１．７２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。７０℃で６０時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１．３７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。（Ｒｆ  ：  ０．２２    （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ ：  １１５  ℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．５６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．５３７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ2），  ６．４２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．２８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ３．７５４  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ10），  ３．５３４  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ9）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５８．１５３  （Ｃ6’），  １５１．７９８  （Ｃ5’），  １５０．４４８  （Ｃ0），  １２９．４０４  （Ｃ３−Ｃ４），  １２７．４２３  （Ｃ4’），  １２４．２７３  （Ｃ7），  １１９．２０９  （Ｃ5），  １１３．６０１  （Ｃ1−Ｃ2），  １０４．２１６  （Ｃ8），  ９８．７５６  （Ｃ6），  ５５．５３３  （Ｃ10），  ５５．４８７  （Ｃ9）  。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３３１．０７２８；実測値：３３１．０７２３。ＩＲ：  ３３６２  （νas  ＮＨ2），  ２９３７  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５９０  （δ  ＮＨ2），  １２０７  （ν Ｃｓｐ2−Ｏ−Ｃｓｐ3）。
【００７３】
実施例７：４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０）
【化２９】
2020524136.tif 000035
【００７４】
ＭｅＯＨ中のＮ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ2Ｏ中に１．７２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。７０℃で６０時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１０）（１．４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。（Ｒｆ：  ０．３６  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ７．６５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ2−Ｈ4），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５４．１  （ＣＯ），  １５１．０  （ＣＯ），  １４３．６  （ＣIV），  １３０．０  （Ｃ2−Ｃ3），  １２７．５  （ＣIV），  １２７．４  （ＣIV），  １１２．０  （Ｃ1−Ｃ4），  １１１．７  （Ｃ8），  １０９．５  （Ｃ7），  １０６．９  （Ｃ6），  ５６．５  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３３１．０７２８；実測値：３３１．０７２８。ＩＲ：  ３３６８  （νas  ＮＨ2），  ３００８  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３４  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １５９０  （δ  ＮＨ2），  １２１４  （ν Ｃｓｐ2−Ｏ−Ｃｓｐ3）。
【００７５】
実施例８：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８）
【化３０】
2020524136.tif 000036
【００７６】
ＭｅＯＨ中のＮ−（２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．８００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（０．８５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ2Ｏ中に１．３８０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。６５℃で２４時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０〜０／１００）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１８）（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ６／４）；  ｍｐ  ＝  １９３．９℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ，ＮＨ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ7-5＝１．６Ｈｚ，  Ｊ7-6＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，Ｈ7），  ７．０３（ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６，９０  （ｄｄ，  Ｊ4-6＝１．３Ｈｚ，  Ｊ4-5＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．８２  （ｄｔ，  Ｊ5-6＝１．３Ｈｚ，  Ｊ5-4＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及びＨ1’），  ５．９２  （ｓ，２Ｈ，  ＮＨ2）  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  。13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  １５２．７，  １５１．３  （ＣIVＡｒ），  １２８．７  （Ｃ2），  １２６．４  （ＣIvＡｒ），  １２５．４  （Ｃ6），  １２５．２  （ＣIvＡｒ），  １２２．９  （Ｃ7），  １２０．３  （Ｃ4），  １１２．２  （Ｃ1），  １１１．６  （Ｃ5），  ５５．５  （Ｃ8）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ２７８．０  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：２７９．０７９８；実測値：２７９．０７９６。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３４５８  （ν  ＮＨar），  ３３６６  （νs  ＮＨ2ar），  ３３２８  （νas  ＮＨ2ar），  １３１５  （νas  ＳＯ2）。
【００７７】
実施例９：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５）
【化３１】
2020524136.tif 000037
【００７８】
ＭｅＯＨ中の４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬのＨ2Ｏ中に２．０７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。６５℃で６時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０〜０／１００）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物Ａ４２７（０．７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ６／４）；  ｍｐ  ＝  １４０．６℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2 及びＨ2’），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９５  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ3），  ６，８７  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ    ，１Ｈ，  Ｈ5），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ4-6＝１．２Ｈｚ，  Ｊ4-5＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．５６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及びＨ1’），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8）。13Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ：  １６０．５，  １５０．９，  １３８．３  （ＣIVＡｒ），  １３０．１  （Ｃ2），  １２９．６  （Ｃ1），  １１４．１  （Ｃar），  １１３．７  （ＣIvＡｒ），  １１３．５  （Ｃar），  １１０．９  （Ｃar），  １０７．１  （Ｃ5），  ５５．５  （Ｃ8）。ＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］＝  ２７８．１：ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：２７９．０７９８；実測値：２７９．０７９６。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３４０７  （ν  ＮＨar），  ３３３８  （νs  ＮＨ2ar），  ３１３９  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １３１５  （νas  ＳＯ2）。
【００７９】
実施例１０：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2020524136.tif 000038
【００８０】
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１１．１５ｍｍｏｌ、３．３０ｇ）をメタノール（１２５ｍＬ）中に溶解した。それから、蒸留水（６７ｍＬ）に溶解した塩化アンモニウム（１１３ｍｍｏｌ、６ｇ）及び鉄（６５．３３ｍｍｏｌ、３．６５ｇ）を反応混合物に添加した。６５℃で一夜撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．８９ｍｍｏｌ、２．１０ｇ）を収率７０％で得た。（Ｒｆ：  ０．４４  （ＤＣＭ  １００％）；  ｍｐ  ＝  １９０℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ3），  ７．２１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ７．０９−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ5−Ｈ7−Ｈ8），  ６．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ1−Ｈ4），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ2）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ［１５４．０  -  １５６．４］  （Ｃ−Ｆ），  １５２．９  （ＣIV），  １２８．６  （Ｃ2−Ｃ3），  ［１２６．３  -  １２６．４］  （Ｃａｒ），  １２５．６  （Ｃ6），  ［１２５．２  -  １２５．３］  （ＣIV），  １２４．７  （ＣIV），  ［１２４．３  -  １２４．４］  （ＣIV），  ［１１５．７  -  １１５．９］  （Ｃ8），  １１２．５  （Ｃ1−Ｃ4）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：２８９．０４２３；実測値：２８９．０４３５。 ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３４０２  （ν  ＮＨar），  ３３３７  （νs  ＮＨ2ar），  １６４４，  １５９２，  １４９５，  １３１８  （νas  ＳＯ2），  １１４８，  １０９０。
【００８１】
実施例１１：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（１）
【化３３】
2020524136.tif 000039
【００８２】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び数個の結晶ＤＭＡＰを０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３〜６／４）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（１）（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。（Ｒｆ：  ０．４６  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １５３℃。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ11），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ７．２７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ６．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６９．７６  （ＣＯ），  １５８．６  （ＣＯ），  １５２．０  （ＣＯ），  １４１．７  （ＣIV），  １３７．３  （ＣIV），  １３４．１  （ＣIV），  １３１．０  （ＣIV），  １３０．９  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．１  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．７  （Ｃ10−Ｃ11），  １２４．７  （Ｃ14），  １１９．０  （Ｃ9−Ｃ12），  １１８．６  （ＣIV），  １０４．５  （Ｃ15），  ９８．９  （Ｃ16），  ５５．７  （ＣＨ3），  ５５．６  （ＣＨ3），  ３７．３  （Ｃ7），  ３０．０  （Ｃ6），  ２１．２  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：５０９．１１８０；実測値：５０９．１１７５。ＩＲ：  ３３５８  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２６３  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３００１  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９３６  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８７  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２６  （νas  ＳＯ2），  １３０３  （アミド  ＩＩＩ），  １１６０  （νs  ＳＯ2）。
【００８３】
実施例１２：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２）
【化３４】
2020524136.tif 000040
【００８４】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．３８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、０℃で、反応混合物に連続的に添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ：５／２／３、次いでＥＰ／ＡｃＯＥｔ：１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２）（０．７４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ：  ０．５６    （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １３６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ11），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12−Ｈ13），  ７．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12），  ７．１２  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5−Ｈ14），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６９．６  （ＣＯ），  １５３．９  （ＣＯ），  １４３．５  （ＣＯ），  １４１．８  （ＣIV），  １３７．２  （ＣIV），  １３４．０  （ＣIV），  １３０．９  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．７  （ＣIV），  １３０．０  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．６  （Ｃ10−Ｃ11），  １２６．５  （ＣIV），  １１９．０  （Ｃ9−Ｃ12），  １１１．５  （Ｃ16），  １０９．７  （Ｃ15），  １０７．０  （Ｃ14），  ５６．２  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3），  ３７．２  （Ｃ7），  ２９．９  （Ｃ8），  ２１．０  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：５０９．１１８１；実測値：５０９．１１８１。ＩＲ：  ３３０８  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０６６  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９５２  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３２  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２９  （νas  ＳＯ2），  １３０７  （アミド  ＩＩＩ），  １１４８  （νs  ＳＯ2）。
【００８５】
実施例１３：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（１９）
【化３５】
2020524136.tif 000041
【００８６】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（１．６８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．８ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、０℃で、反応混合物に連続的に添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後。ｎ−ブチルアミン（１ｍＬ）の添加後、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ及びＰＥで再結晶化により精製して、白色固体の所望の化合物（１９）（０．２６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３）；  ｍｐ  ＝  １４３．５℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｎ−Ｈ3 又はＮ−Ｈ9），  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ1,  Ｈ1’ 及びＨ7），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及びＨ12’），  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ13 及びＨ13’），  ７．０２  （ｄｔ，  Ｊ7-5＝１．６  Ｈｚ，  Ｊ7-6  ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ  ，  Ｎ−Ｈ3 又はＮ−Ｈ9），  ６．８８  （  ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，  Ｈ5），  ６．７３  （  ｄｄ，  Ｊ4-6 ＝  １．２Ｈｚ，  Ｊ4-5 ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ３．６４  （ｓ  ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  ，  ３．２１  （ｔ，  Ｊ11-10 ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ11），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ10-11  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ10），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ14）。  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６９．７，  １４９．７，  １４１．９，  １３７．４，  １３４．３  （ＣIV Ａｒ），  １３１．０  （Ｃ12），  １３１．０  （ＣIV Ａｒ），  １３０．１  （Ｃ13），  １２８．７  （Ｃ2），  １２６．０  （Ｃ6），  １２１．３  （Ｃ7），  １２１．３  （Ｃ5），  １１９．２  （Ｃ1），  １１０．８  （Ｃ4），  ５５．８  （Ｃ8），  ３７．４  （Ｃ10），  ３０．１  （Ｃ11），  ２１．２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ４５６．１  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４５７．１２５０；実測値：４５７．１２５０。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３３５９  （ν  ＮＨar），  ３１６９  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６９２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３７  （νas  ＳＯ2），  ６５１  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【００８７】
実施例１４：Ｎ−（４−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２３）
【化３６】
2020524136.tif 000042
【００８８】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．８４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．８９ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、真空下での溶媒除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製してから、ＥｔＯＡｃ及びＰＥで再結晶化して、白色固体の所望の化合物（２３）（０．１６８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を収率１７％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２６  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ：  ７／３）；  ｍｐ  ＝  １５６．８℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｎ−Ｈ3 又はＮ−Ｈ9），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及びＨ12’），  ７．１１  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈar），  ６．６２  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈar），  ３．７４  （ｓ  ，  ３Ｈ，  Ｈ8）  ，  ３．２２  （ｔ，  Ｊ11-10 ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ11），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ10-11  ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ10），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ14）。13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６９．８，  １６０．５，  １４２．０，  １３７．７  （ＣIV Ａｒ），  １３４．１  （Ｃar）  １３１．１  （Ｃ12），  １３０．８，  １３０．３  （ＣIV Ａｒ），  １３０．２  （Ｃar），  １２８．８  （Ｃ2），  １１９．４  （Ｃ1），  １１３．７，  １１１．２，  １０７．４，  １０４．８  （Ｃａｒ），  ５５．５  （Ｃ8），  ３７．４  （Ｃ10），  ３０．１  （Ｃ11），  ２１．２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］＝  ４５６．１：ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４５７．１２５０；実測値：４５７．１２４９。ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３３４６  （ν  ＮＨar），  ３１８０  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６８０  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３２  （νas  ＳＯ2），  ８３３  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【００８９】
実施例１５：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（３０）
【化３７】
2020524136.tif 000043
【００９０】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．２２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【００９１】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、冷ＭｅＯＨを用いて粗生成物から所望の化合物を沈殿させて、白色固体の所望の化合物（３０）を得た。（Ｒｆ：  ０．１２  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  １６２℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．１１−７．２８  （ｍ，  ８Ｈ，  Ｈａｒ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ６），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ７），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ１）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７０．０  （ＣＯ），  ［１５７．３  -  １５４．０］  （ＣＦ），  １４２．９  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３３．６  （ＣIV），  １３１．８  （ＣIV），  １２９．８  （Ｃ2−Ｃ5），  １２９．２  （Ｃ3−Ｃ4），  １２７．９  （Ｃ9−Ｃ10），  ［１２７．３  -  １２７．２］  （Ｃ13），  １２６．５  （ＣIV），  ［１２４．７  -  １２４．６］  （Ｃ14），  ［１２４．６  -  １２４．４］  （Ｃ15），  １１８．６  （Ｃ8−Ｃ11），  ［１１６．１  -  １１５．９］  （Ｃ12），  ３６．３  （Ｃ7），  ２８．４  （Ｃ6），  ２０．５  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４４５．１０５６；実測値：４４５．１０４５。ＩＲ：  ３３１６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０１９  （ν  Ｃ−Ｈ），  １６７２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １４９２  （ν  Ｃ＝Ｃ），  １３３２  （ν  ＳＯ2），  ６５３  （δ  Ｃ−Ｈ），  ６０３  （γ  Ｎ−Ｈ）。
【００９２】
実施例１６：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）-４−（ｐ−トリル）ブタンアミド（３）
【化３８】
2020524136.tif 000044
【００９３】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．９５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【００９４】
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：８／２〜１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（３）（０．２５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を収率３０％で得た。（Ｒｆ：  ０．６２  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ11−Ｈ12），  ７．６８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ13），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ７．１３  （ｍ，  ５Ｈ，  Ｈ2-5−Ｈ15），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ17），  ６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ8），  ２．３２  （ｍ，  ５Ｈ，  Ｈ1−Ｈ6），  ２．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ7）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １７１．５  （ＣＯ），  １５３．８  （ＣＯ），  １４３．５  （ＣＯ），  １４２．２  （ＣIV），  １３８．０  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３３．６  （ＣIV），  １２９．２  −  １２８．６  （Ｃ2-5），  １２８．４  （Ｃ11−Ｃ12），  １２６．５  （ＣIV），  １１８．９  （Ｃ10−Ｃ13），  １１１．５  （Ｃ17），  １０９．７  （Ｃ16），  １０７．１  （Ｃ15），  ５６．２  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3），  ３６．７  （Ｃ7），  ３４．５  （Ｃ8），  ３１．０  （Ｃ6），  ２６．７  （Ｃ7），  ２１．０  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４９１．１６１７；実測値：４９１．１６１７。ＩＲ：  ３３１６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２６７  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０２５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９４３  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８４１  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６６３  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３８  （νas  ＳＯ2），  １３１２  （アミド  ＩＩＩ），  １１５７  （νs  ＳＯ2）。
【００９５】
実施例１７：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）アセトアミド（４）
【化３９】
2020524136.tif 000045
【００９６】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．９９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【００９７】
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、ヘキサン中で沈殿させることにより粗生成物を精製して、淡褐色固体の所望の化合物（４）（０．５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を収率６５％で得た（Ｒｆ：  ０．  ５７  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ７．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ10），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8−Ｈ11），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１０  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5−Ｈ12−Ｈ13），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６６．８  （ＣＯ），  １５４．０  （ＣＯ），  １４３．６  （ＣＯ），  １４１．５  （ＣIV），  １３７．９  （ＣIV），  １３４．５  （ＣIV），  １３０．５  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．０  （ＣIV），  １２９．４  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．７  （Ｃ9−Ｃ10），  １２６．６  （ＣIV），  １１９．２  （Ｃ8−Ｃ11），  １１１．６  （Ｃ15），  １０９．８  （Ｃ14），  １０７．１  （Ｃ13），  ５６．３  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  ３９．４  （Ｃ6），  ２１．２  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４９５．１０２４；実測値：４９５．１０２４。ＩＲ：  ３３５４  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２６４  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０１３  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９２６  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３０  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６９４  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２２  （νas  ＳＯ2），  １１５４  （νs  ＳＯ2）。
【００９８】
実施例１８：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド（５）
【化４０】
2020524136.tif 000046
【００９９】
無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、粗生成物を無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。それから、ｎ−ブチルアミン（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ヘキサンの添加後、沈殿により所望の化合物Ａ４１３を白色固体（０．１３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）として収率３６％で得た。（Ｒｆ＝０．３１  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １２６℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．６３  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｈ4-7），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ9），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ６．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ10），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ1），  ６．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ2），  ５．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ1），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６４．７  （ＣＯ），  １５３．８  （ＣＯ），  １４４．１  （ＣＯ），  １４２．８  （ＣIV），  １３３．５  （ＣIV），  １３０．７  （Ｃ2），  １２８．４  （Ｃ5−Ｃ6−Ｃ1），  １２６．５  （ＣIV），  １１９．３  （Ｃ4−Ｃ7），  １１１．７  （Ｃ11），  １１０．１  （Ｃ10），  １０７．８  （Ｃ9），  ５６．２  （ＣＨ3），  ５５．８  （ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３８５．０８３４；実測値：３８５．０８３４。ＩＲ：  ３３４６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３００１  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３３  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８３  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３２  （νas  ＳＯ2），  １２８４  （δ  アミド  ＩＩＩ），  １１５６  （νs  ＳＯ2）。
【０１００】
実施例１９：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルオキシ）プロパンアミド（６）
【化４１】
2020524136.tif 000047
【０１０１】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルオキシ）プロパン酸（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１０２】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、塩化アシル２当量（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間さらに撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（６）（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た（Ｒｆ：  ０．４６  （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ：  １／１）；  ｍｐ：  １４５℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ11），  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ12），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ６．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ６．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ４．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １６９．５  （ＣＯ），  １５５．８  （ＣＯ），  １５４．１  （ＣＯ），  １４３．７  （ＣIV），  １４２．１  （ＣIV），  １３４．１  （ＣIV），  １３１．４  （ＣIV），  １３０．３  （Ｃ3−Ｃ4），  １２８．７  （Ｃ10−Ｃ11），  １２６．７  （ＣIV），  １１９．３  （Ｃ9−Ｃ 12），  １１４．７  （Ｃ2−Ｃ5），  １１１．７  （Ｃ16），  １１０．０  （Ｃ15），  １０７．３  （Ｃ14），  ６４．３  （Ｃ6），  ５６．４  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  ３７．９  （Ｃ7），  ２０．６  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４９３．１４０９；実測値：４９３．１４１０。ＩＲ：  ３２４２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３０６５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６７７  （ν Ｃ＝Ｏ），  １３２１  （νas  ＳＯ2），  １２８３  （δ  アミド  ＩＩＩ），  １１５２  （νs  ＳＯ2）。
【０１０３】
実施例２０：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（ｐ−トリルチオ）ブタンアミド）ベンズアミド（８）
【化４２】
2020524136.tif 000048
【０１０４】
２５ｍＬフラスコに、４−（ｐ−トリルチオ）ブタン酸（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１０５】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化４−（ｐ−トリルチオ）ブタノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、ｉＰｒＯＨ中で沈殿させることにより粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（８）（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。（Ｒｆ：  ０．１２  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  １５３℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ11−Ｈ12），  ７．５２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ10−Ｈ13），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ9），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ15），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ17），  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ16），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．５１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ8），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1），  ２．０１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ7）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １７０．９  （ＣＯ），  １５４．０  （ＣＯ），  １４３．７  （ＣＯ），  １４２．１  （ＣIV），  １３６．７  （ＣIV），  １３３．９  （ＣIV），  １３１．９  （ＣIV），  １３０．５  （Ｃ3−Ｃ4），  １３０．０  （Ｃ2−Ｃ5），  １２８．７  （Ｃ11−Ｃ12），  １２６．７  （ＣIV），  １１９．１  （Ｃ10−Ｃ13），  １１１．６  （Ｃ15），  １０９．９  （Ｃ17），  １０７．２  （Ｃ16），  ５６．４  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  ３５．８  （Ｃ8），  ３３．８  （Ｃ6），  ２４．５  （Ｃ7），  ２１．１  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：５２３．１３３７；実測値：５２３．１３４０。ＩＲ：  ３３１２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２５９  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９１７  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３２  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６６６  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２５  （νas  ＳＯ2），  １３０４  （アミド  ＩＩＩ），  １１５７  （νs  ＳＯ2）。
【０１０６】
実施例２１：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）プロピオンアミド（１１）
【化４３】
2020524136.tif 000049
【０１０７】
２５ｍＬフラスコに、プロピオン酸（０．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１０８】
無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のこの得られた塩化プロパノイルの溶液に、１３ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後。それから、粗生成物（２１５ｍｇ）の一部をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルアミンを添加した（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ヘキサン中で沈殿させることにより所望の化合物を、白色固体（１１）（０．１５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）として収率７３％で得た。（Ｒｆ：  ０．０５  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  １７０℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  ７．６５  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈ4-7），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ9），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ10），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．３９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ2），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  １７５．６  （ＣＯ），  １５５．１  （ＣＯ），  １４７．０  （ＣＯ），  １４４．２  （ＣIV），  １３５．４  （ＣIV），  １２９．４  （Ｃ5−Ｃ6），  １２７．８  （ＣIV），  １２０．０  （Ｃ4−Ｃ7），  １１３．０  （Ｃ11），  １１１．６  （Ｃ10），  １１１．３  （Ｃ9），  ５６．６  （ＣＨ3），  ５６．１  （ＣＨ3），  ３１．１  （Ｃ2），  ９．９  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：３８７．０９９１；実測値：３８７．０９７７。ＩＲ：  ３３４２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３１７１  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９９３  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９２５  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３４  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６８９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２９  （νas  ＳＯ2），  １３０７  （アミド  ＩＩＩ），  １１５２  （νs  ＳＯ2）。
【０１０９】
実施例２２：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）プロピオールアミド（２７）
【化４４】
2020524136.tif 000050
【０１１０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド（２８、０．４６０ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）に、０．７ｍＬのＮａ2Ｂ4Ｏ7・１０Ｈ2Ｏ水溶液（０．０７０ｍｍｏｌ、０．０２８ｇ）を滴下した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を０．６ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。水（１０ｍＬ）で希釈後、水層をＤＣＭで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２７）（０．２５ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）を収率５４％で得た。（Ｒｆ：  ０．０９  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  ２００℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １１．１５  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈａｒ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ９），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ８），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ１），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １５２．８  （ｓ，  ＣＯ），  １５０．０  （ｓ，  ＣＯ），  １４５．９  （ｓ，  ＣＯ），  １４１．７  （ｓ，  Ｃａｒ），  １３５．２  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２８．０  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２６．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１９．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１２．７  （ｓ，  Ｃ７），  １１０．４  （ｓ，  Ｃ９），  １１０．１  （ｓ，  Ｃ８），  ７８．１  （ｓ，  Ｃ１），  ７８．０  （ｓ，  Ｃ２），  ５６．１  （ｓ，  ＣＨ3），  ５５．３  （ｓ，  ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３６１．０８５８；実測値：３６１．０８５４。ＩＲ：  ３２５２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３２３０  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９３５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３７  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６５２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３１２  （νas  ＳＯ2），  １１６２  （νs  ＳＯ2）。
【０１１１】
実施例２３：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド（２８）
【化４５】
2020524136.tif 000051
【０１１２】
１０ｍＬフラスコに、３−（トリメチルシリル）プロピオン酸（３．２４ｍｍｏｌ、０．４６０ｇ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（３．２４ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１１３】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（トリメチルシリル）プロピノイルの溶液に、１１ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．６２ｍｍｏｌ、０．５００ｇ）及びＥｔ3Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＰ：６０／４０〜１００／０）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２８）（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を収率６４％で得た。（Ｒｆ：  ０．２９  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  ８４℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ５），  ６．５６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ６），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ０．２５  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｓｉ−ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５４．０  （ｓ，  ＣＯ），  １５０．３  （ｓ，  ＣＯ），  １４３．７  （ｓ，  ＣＯ），  １４１．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １３４．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２８．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２６．５  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１９．３  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１１．６  （ｓ，  Ｃ５），  １１０．１  （ｓ，  Ｃ６），  １０７．４  （ｓ，  Ｃ７），  ９７．３  （ｓ，  Ｃａｌｋ），  ９４．４  （ｓ，  Ｃａｌｋ），  ５６．３  （ｓ，  ＣＨ3），  ５５．９  （ｓ，  ＣＨ3），  −０．６７  （ｓ，  Ｓｉ−ＣＨ3）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４３３．１２５３；実測値：４３３．１２４８。ＩＲ：  ３２３２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９５６  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２８３５  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６４８  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３１３  （νas  ＳＯ2），  １１５２  （νs  ＳＯ2）。
【０１１４】
実施例２４：（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸エチル（２９）
【化４６】
2020524136.tif 000052
【０１１５】
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ中のプロピオル酸（０．６５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）、次いで、クロロギ酸エチル（０．６５ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温で添加した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物に、４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）を添加した。２０時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／Ｅｔ2Ｏ：４／６）により粗生成物を精製して、白色固体の望ましくない副生成物（２９）（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を収率３８％で得た。Ｒｆ：  ０．２５  （ＥＰ／Ｅｔ2Ｏ：  ４／６）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈａｒ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ７），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ９），  ６．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ８），  ４．２２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｈ２），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｈ１）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  １５４．０  （ｓ，  ＣＯ），  １５３．１  （ｓ，  ＣＯ），  １４３．７  （ｓ，  ＣＯ），  １４２．４  （ｓ，  Ｃａｒ），  １３３．１  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２８．９  （ｓ，  Ｃａｒ），  １２６．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１７．８  （ｓ，  Ｃａｒ），  １１１．６  （ｓ，  Ｃ９），  １０９．９  （ｓ，  Ｃ８），  １０７．２  （ｓ，  Ｃ７），  ６１．９  （ｓ，  Ｃ２），  ５６．４  （ＣＨ3），  ５５．９  （ＣＨ3），  １４．６  （ｓ，  Ｃ１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３８１．１１２０；実測値：３８１．１１１３。ＩＲ：  ３３６９  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９９６  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９６０  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３６  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６３１  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３２６  （νas  ＳＯ2），  １３２６  （νs  ＳＯ2）。
【０１１６】
実施例２５：２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３１）
【化４７】
2020524136.tif 000053
【０１１７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）及び塩化２−クロロアセチル（２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ：２／８〜１／９）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（３１）（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。（Ｒｆ：  ０．２５  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ２／８）；  ｍｐ：  １９０℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７０  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈ2-5），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ8），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｈ1），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６５．３  （ｓ，  ＣＯ），  １５２．９  （ｓ，  ＣＯ），  １４５．９  （ｓ，  ＣＯ），  １４２．１  （ｓ，  ＣIV），  １３４．８  （ｓ，  ＣIV），  １２８．１  （ｓ，  Ｃ3−Ｃ4），  １２６．３  （ｓ，  ＣIV），  １１８．８  （ｓ，  Ｃ2−Ｃ5），  １１２．７  （ｓ，  Ｃ8），  １１０．５  （ｓ，  Ｃ6），  １１０．１  （ｓ，  Ｃ7），  ５６．１  （ｓ，  ＣＨ3），  ５５．３  （ｓ，  ＣＨ3），  ４３．６  （ｓ，  Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：３８５．０６２５；実測値：３８５．０６２３。ＩＲ：  ３２５４  （ν  Ｎ−Ｈ），  １６８９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １５０８；  １３３０  （νas  ＳＯ2），  １１６０。
【０１１８】
実施例２６：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド）ベンズアミド（７）
【化４８】
2020524136.tif 000054
【０１１９】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５８８ｇ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１２０】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜９／１）により精製して、白色固体の所望の化合物（７）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を収率１０％で得た。（Ｒｆ：  ０．３５  （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ９／１）；  ｍｐ：  １５３℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8−Ｈ11），  ７．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ10），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ７．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６９．７  （ＣＯ），  １６４．２  （ＣＯ），  １５２．９  （ＣＯ），  １４４．９  （ＣＯ），  １４２．２  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３１．９  （ＣIV），  １２９．８  （Ｃ2−Ｃ5），  １２９．１  （Ｃ3−Ｃ4），  １２８．６  （ＣIV），  １２８．４  （Ｃ8−Ｃ11），  １２７．８  （ＣIV），  １１８．４  （Ｃ9−Ｃ10），  １１１．９  （Ｃ14），  １０９．７  （Ｃ12），  １０９．２  （Ｃ13）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］+  計算値：４７３．１５１１；実測値：４７３．１５１０。ＩＲ：  ３３１６  （ν  Ｎ−Ｈ），  ３００５  （ν  Ｃａｒ−Ｈ），  ２９１２  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３８  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６７２  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３６６  （νas  ＳＯ2），  １３０２  （δ  アミド  ＩＩ），  １１６３  （νs  ＳＯ2）。
【０１２１】
実施例２７：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）アセトアミド（２０）
【化４９】
2020524136.tif 000055
【０１２２】
５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）エタン酸（０．３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１２３】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２８６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３、次いでＰＥ／ＥｔＯＡｃ：４／６）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２０）（０．１９３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。（Ｒｆ  ＝  ０．２３  （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：  ７／３）；  ｍｐ  ＝  １６９．３℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ  ，  Ｎ−Ｈ3 又はＮ−Ｈ9），  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ1,  Ｈ1’ 及び  Ｈ7），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及び  Ｈ12’），  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ  ，  Ｎ−Ｈ3 又はＮ−Ｈ9），  ６．８８  （ｄｔ，  Ｊ6-4＝１．２Ｈｚ，  Ｊ5-4＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ4-6 ＝  １．２Ｈｚ，  Ｊ4-5 ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ３．７  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｈ10），  ３．６４  （ｓ  ，  ３Ｈ，  Ｈ8），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ13）。  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １６６．６，  １４９．３，  １４１．２，  １３５．４，  １３４．７  （ＣIV Ａｒ），  １３０．４  （Ｃ12），  １２９．８  （ＣIV Ａｒ），  １２９．３  （Ｃ13），  １２８．６  （Ｃ2），  １２５．４  （Ｃ6）  １２１．１  （Ｃ1），  １２１．０  （Ｃ5），  １１９．０  （Ｃ7），  １１０．６  （Ｃ4），  ５５．８  （Ｃ8），  ３７．４  （Ｃ10），  ３０．１  （Ｃ11），  ２１．２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ４４２．１  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：４４３．１０９４；実測値：４４３．１０９３。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２２３  （ν  ＮＨar），  ３１１３  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６７９  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３９  （νas  ＳＯ2），  ６９０  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【０１２４】
実施例２８：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルスルフィニル）プロパンアミド（２４）
【化５０】
2020524136.tif 000056
【０１２５】
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ2（３０％水溶液）（０．０６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を水（５ｍｌ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した（４×５ｍｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、揮発物を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５０／３０／２０）により精製して、白色固体の所望の化合物（２４）（２５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。（Ｒｆ＝０．１７  （ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５／３／２）；  ｍｐ  ＝  １４８，１℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3，  δ  ｐｐｍ）：  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ，Ｎ−Ｈ3又はＮ−Ｈ9），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2及びＨ2’），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及び  Ｈ12’），  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ7-5＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ7），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｎ−Ｈ3又はＮ−Ｈ9），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ4-5 ＝  ８．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ5-7  ＝  ２．９Ｈｚ，  Ｊ5-4 ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ5），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ6），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ11），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ14）。  13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3，  δ  ｐｐｍ）：  １６９．０７，  １５４．０５，  １４３．６５，  １４２．７７，  １４２．４９，  １３８．５２，  １３３．６９  （ＣIV Ａｒ），  １３０．４２  （Ｃ11）  １２８．５７  （Ｃ2），  １２６．８３  （ＣIV Ａｒ），  １２４．１３  （Ｃ12），  １２８．７５  （Ｃ2），  １１９．０９  （Ｃ1），  １１１．６８  （Ｃ4），  １０９．８４  （Ｃ5），  １０７．１７（Ｃ7），  ５６．３８  （Ｃ8），  ５５．９０  （Ｃ6），  ５１．４０  （Ｃ11），  ３０．０２  （Ｃ12），  ２１．５２  （Ｃ14）。ＭＳ  （ＥＩ，ｍ／ｚ）：  ［Ｍ+・］  ＝  ５０２．６  ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+  計算値：５０３．１３０５；実測値：５０３．１３０５。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２６０  （ν  ＮＨar），  ３１８４  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １７０３  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３３  （νas  ＳＯ2），  ７１６  （ν  Ｃ−Ｓ）。
【０１２６】
実施例２９：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−トシルプロパンアミド（２５）
【化５１】
2020524136.tif 000057
【０１２７】
５０ｍＬフラスコに、３−（トルエン−４−スルホニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１２８】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（トルエン−４−スルホニル）プロピオニルの溶液に、１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５／３／２））により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２５）（０．５２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。（Ｒｆ＝０．１０  （ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：  ５／３／２）；  ｍｐ＝  １８０．３℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  δ  ｐｐｍ）：  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ，Ｎ−Ｈ3又はＮ−Ｈ9），  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ2  及び  Ｈ2’），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ12 及びＨ12’），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ1 及び  Ｈ1’），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ6-5＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ6），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ4-5＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｈ4），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ4-5 ＝  ３．１Ｈｚ，  Ｊ6-5  １Ｈ，  Ｈ5），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ7），  ３．５６  （ｔ，Ｊ9-10＝７．５Ｈｚ,  ２Ｈ，  Ｈ9），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ8），  ２．６８  （  ｔ，Ｊ9-10 ＝  ７．５Ｈｚ,  ２Ｈ，  Ｈ9），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ13）  。13Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3，  δ  ｐｐｍ）：  １６７．９，  １５２．８，  １４５．７  １４４．５，  １４２．４，  １３５．７  （ＣIV Ａｒ），  １２９．８  （Ｃ1）  １２７．８  （Ｃ2），  １２７．８  （Ｃ12），  １１８．４  （Ｃ11），  １１２．７  （Ｃ4），  １１０．１  （Ｃ6），  １０９．８  （Ｃ5），  ５６．１（Ｃ8），  ５５．２  （Ｃ7），  ５０．６  （Ｃ8），  ５５．９０  （Ｃ6），  ３０．７  （Ｃ9），  ２０．９  （Ｃ13）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］+  計算値：５１９．１２６０；実測値：５１９．１２６３。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３２６０  （ν  ＮＨar），  ３１８４  （ν＝Ｃ−Ｈ），  １６９５  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １５０６，  １３２９，５  （νas  ＳＯ2），  １１４７。
【０１２９】
実施例３０：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２６）
【化５２】
2020524136.tif 000058
【０１３０】
２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。
【０１３１】
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１４ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、反応混合物を塩水でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、揮発物を真空下除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＤＣＭ：２０／８０〜１０／９０）により精製して、白色固体の所望の化合物（２６）（４５ｍｇ）を収率５％で得た。（Ｒｆ：  ０．１２  （ＤＣＭ）；  ｍｐ：  ４８℃）。ＲＭＮ  1Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．３５  （ｓ，  ４Ｈ，  ＮＨ），  ７．７５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ8−Ｈ11），  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ9−Ｈ10），  ７．２８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ3−Ｈ4），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｈ2−Ｈ5），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ14），  ６．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ13），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ12），  ３．６６  （ＣＨ3），  ３．４０  （ＣＨ3），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ6），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ3），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｈ7），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｈ1）。ＲＭＮ  13Ｃ （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６９．９  （ＣＯ），  １５２．６  （ＣＯ），  １５０．４  （ＣＯ），  １４２．８  （ＣIV），  １３５．６  （ＣIV），  １３２．６  （ＣIV），  １３１．８  （ＣIV），  １２９．８  （Ｃ2−Ｃ5），  １２９．３  （ＣIV），  １２９．２  （Ｃ3−Ｃ4），  １２８．４  （Ｃ9−Ｃ10），  １１８．５  （Ｃ8−Ｃ11），  １１６．４  （Ｃ12），  １１４．２  （Ｃ13），  １１３．２  （Ｃ14），  ５５．６  （ＣＨ3），  ５５．５  （ＣＨ3），  ３７．８  （ＣＨ3），  ３６．３  （Ｃ7），  ２８．４  （Ｃ6），  ２０．５  （Ｃ1）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］+  計算値：５０１．１５１８；実測値：５０１．１５１８。ＩＲ：  ３３３２  （ν  Ｎ−Ｈ），  ２９３３  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  ２８３５  （ν  ＯＣ−Ｈ），  １６９５  （ν  Ｃ＝Ｏ），  １３３２  （νas  ＳＯ2），  １３０８  （アミド  ＩＩＩ），  １１４７  （νs  ＳＯ2）。
【０１３２】
実施例３１：Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド（１６）
【化５３】
2020524136.tif 000059
【０１３３】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく蒸留した塩化アクリロイル（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。ＴＬＣによるモニター後、室温で４８時間撹拌した後に反応は完全に変換したことを示した。それから、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液によりクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した後、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ろ過及び真空下で濃縮した後、粗混合物を黄色がかった油状物（０．９５ｇ）として得た。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。所望の化合物（１６）を、白色固体（０．８１０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）として収率９７％で得た。（Ｒｆ：  ０．３６  （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９８／２）；  ｍｐ：  ２２０．８℃）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  δ  ｐｐｍ）：  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ，ＮＨ），  ８．００  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈarom），  ７．１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈarom），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ11 及び  Ｈ11’），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ4-5 ＝  ２．７  Ｈｚ，  Ｈarom），  ６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １０，０  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ６．３８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １，９  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ６．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １，７  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ５．８７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＨCH=CH2），  ５．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ，  １，７  Ｈｚ，  ＨCH=CH2），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＭｅ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＭｅ）。13Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  δ  ｐｐｍ）：  １６４．２；  １６３．７；  １５３．１；  １５０．３；  １４３．９；  １３２．６；  １３１．５；  １３１．４；  １３０．４；  １２８．２；  １２７．８；  １２４．０；  １１８．５；  １１７．３；  １１６．７；  １１３．４；  ５６．０；  ５５．７。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］+  計算値：４１７．１１２０；実測値：４１７．１１２３。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３３３７（ν  Ｎ−Ｈ），  ２９２０  （ν  Ｃａｌ−Ｈ），  １６９６，  １６６４，  １６１４，  １５０７，  １４０３，  １３５５，  １１６０。
【表１−１】
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【表１−２】
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【０１３４】
生物学的結果
材料及び方法
細胞培養、トランスフェクション及びアクチン染色。ＮＩＨ３Ｔ３、ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃、５％ＣＯ2で増殖した。培養培地を７２時間毎に交換した。
【０１３５】
恒常的活性Ｒａｃ１（ＲａｃV12−ＲＦＰ）をコードするｃＤＮＡを、製造者使用説明書に従ってｊｅｔＰＥＩ（ポリプラス（Ｐｏｌｙｐｌｕｓ）トランスフェクション）を使用してＮＩＨ３Ｔ３にトランスフェクトした。処理後、線維芽細胞を、ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒドを用いて固定し、ＰＢＳ  ０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００中に透過処理して、Ｆ−アクチンを可視化するＦＩＴＣ結合ファロイジン（Ｓｉｇｍａ）１３０μｇ／ｍＬと共にインキュベートした。染色後、蛍光顕微鏡（ニコン社）により画像をキャプチャーした。Ｒａｃ１依存性ラッフル形成を観察するためにアクチン細胞骨格形成を分析した。
【０１３６】
Ｒａｃ１活性の分析。ＮＩＨ３Ｔ３細胞ライセート中、抗Ｒａｃ−ＧＴＰ抗体（２６９０３、ＮｅｗＥａｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を使用して、活性Ｒａｃ免疫沈降法により、Ｒａｃ１活性を評価した。沈降した活性ＲａｃをＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、抗Ｒａｃ１抗体（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）でイムノブロットすることにより検出した。
【０１３７】
一方向性細胞遊走。細胞（１０００／ウェル）を、１％ＳＶＦを含む培地中、１０ｍｍフィブロネクチンストライプ（ＣｙｔｏｏＰｌａｔｅｓ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、ＣＹＴＯＯ社）と共に９６ウェルプレートに播種し、４時間塗抹後、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェアで動作させた広視野ライカＤＭＩ６０００Ｂで２４時間タイムラプス画像（画像／１０分）をキャプチャーした。細胞速度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定した。
【０１３８】
インピーダンス技術を使用する細胞接着アッセイ。細胞（１００００／ウェル）を９６ウェルプレートマイクロタイターｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅアッセイプレート（Ｅ−Ｐｌａｔｅ）（ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）に播種し、６時間、５分毎に「細胞指数」を測定するため、３７℃においてリアルタイムｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ細胞分析装置（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）プラットフォーム上に置いた。細胞指数単位は、（Ｒn−Ｒb）／１５として定義される。Ｒnは、細胞を含む場合のウェルの細胞電極インピーダンである。Ｒbは、培地のみを含むウェルのバックグラウンドインピーダンスである。
【０１３９】
形質転換分析。原発性病巣形成アッセイのため、ＭＣＦ−７細胞を６ウェルプレートの１０5細胞／ウェルの密度で播種した。細胞をコンフルエント状態に達しさせて、病巣形成が起こるまで、指定濃度のＡ４．１（若しくは化合物（２））又は媒体を含む完全増殖培地上に維持した。２１日後に、形質転換細胞の病巣を定量した。
【０１４０】
統計。全データをサンプルサイズｎの平均±ＳＥＭとして表す。多重比較のため、ノンパラメトリッククラスカル・ワリス検定を使用し、次いで、ダンのポスト検定を使用した。個別比較のため、ノンパラメトリックｔ検定（マン・ホイットニー）を使用して統計解析を行った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータ解析を行った。統計的有意差の閾値を、Ｐ＜０．０５と設定した。
【０１４１】
結果
化合物（２）は、発がんに関係するＲａｃ依存性細胞機能を阻害する。
低分子ＧＴＰアーゼＲａｃは、アクチン細胞骨格形成、細胞接着及び遊走において重要な役割を果たすと広く説明されている。Ｒａｃ媒介細胞機能を阻害するＡ４．１の能力を評価するために、Ｒａｃ活性化因子により刺激された細胞のアクチン構造をＡ４．１（又は化合物（２））の存在下又は非存在下で調査した。Ｒａｃ活性化因子は、線維芽細胞内の膜ラッフリングを刺激した（図１Ａ）。しかしながら、（２）又はＮＳＣ２３７６６の存在下では、Ｒａｃ活性化因子のラッフルを誘発する効率は著しく低下する。興味深いことに、線維芽細胞において観察された用量依存性阻害は、小分子（２）（ＩＣ50＝０．６７ｎＭ）は、ＮＳＣ２３７６６（ＩＣ50＝２．６μＭ）と比較して、強力なＲａｃ阻害剤であることを示唆している。細胞遊走（図１Ｂ）及び細胞接着（図１Ｃ）アッセイにより、この仮説は強固になる。事実、ＮＳＣ２３７６６及び（２）は細胞遊走及び細胞接着を減速させるが、化合物（２）で処置された細胞ではより高い阻害が常に記録されている。
【０１４２】
化合物（２）は、がん細胞に関係するＲａｃ依存性細胞機能を阻害する。
活性時のＲａｃ１は、発生、進行、浸潤、及び転移を含む発がんの様々なステップに関係する。Ｒａｃ１の恒常的活性変異体を阻害する（２）の能力、ＲａｃV12を評価した。コントロール条件では、線維芽細胞のＲＦＰ−ＲａｃV12の発現は、アクチン細胞骨格変化を誘発してラッフル形成をもたらす（データ示さず）。この効果は、（２）（１０μＭ）によって阻害される。加えて、（２）は、ラッフル形成の開始に必須な原形質膜におけるＲａｃV12の位置を制限することが観察された。この結果は、主導分子（２）は活性時の発がん性Ｒａｃ１及び関連する細胞機能を阻害することができることを示している。
【０１４３】
この仮説を確認するために、３Ｄゲルにおいてがん細胞浸潤を分析した。乳がんセルラインＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びヒト乳がん由来原発性線維芽細胞を（２）（１０μＭ）を含むゲル又は含まないゲルに播種した。４８時間後、コントロール条件と比較して、Ａ４．１は細胞浸潤を強力に減少させる（＞５０％）ことが観察された（図２Ａ）。これらの結果は、（２）は、がん細胞浸潤、結果として転移形成を制限することを示唆している。
【０１４４】
化合物（２）は、乳がん細胞の病巣形成を阻害する。
細胞の悪性形質転換は、通常、増殖増大、接触阻害の損失、足場非依存性増殖能の獲得、及び培養細胞における病巣形成能力と関連する。病巣形成アッセイを使用して、（２）が乳がん細胞ＭＣＦ−７のクローン原性に影響を与えるかどうかを試験した。処置３週間後、細胞の病巣を固定、染色して計数した（図２Ｂ）。（２）で処置されたＭＣＦ−７細胞は、コントロール細胞と比較してより小さな病巣径並びに病巣数を示す（ＩＣ50＝２．３ｎＭ）ことが観察された。これらのデータは、インビボで、（２）が、腫瘍形成と相関する細胞の病巣形成能を著しく低下させることを示した。
【０１４５】
マウスでは、化合物（２）は、トリプルネガティブ乳がん転移を阻止する。
化合物（２）がインビボで許容可能な治療指数を有するかどうかを試験するため、化合物（２）の薬物動態を、腹腔内注射（ＩＰ）後の雄Ｃ５７ＢＬ６生体マウス由来の血漿サンプル、脳、心臓、腎臓、肝臓及び肺の分析により測定した（図５）。加えて、本発明者らは、生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期（４週間毎日）腹腔内注射の効果を評価した（図６〜８）。これらの分析は、腹腔内経路による化合物（２）のバイオアベイラビリティーが８１．５％であり、２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）の長期注射後に主な副作用がないことを示した（図６〜８）。これらの結果は、２５ｍｇ／ｋｇでインビボにて毎日使用される化合物（２）の適切な特性を、マウスのトリプルネガティブ乳がんモデルにおいて試験することができることを示している。
【０１４６】
５週齢ＮＭＲＩマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ルシフェラーゼ＋）セルラインを使用する異種移植マウス腫瘍モデルにおいて、転移を阻害する化合物（２）のインビボ有効性を評価した。腫瘍量が１，０００ｍｍ3に達した場合、原発性腫瘍の切除を行い、主に転移発生及び進行をモニターした。化合物（２）を、４週間、腹腔内注射（２５ｍｇ／ｋｇ／日）により毎日投与した。それから、異種移植マウスを犠牲のし、臓器を撮像した（図９Ａ及び９Ｂ）。本発明者らは、化合物（２）が骨転移、肝転移、子宮転移及び卵巣転移を有意に低減させることを観察した（図９Ｃ）。これらの結果は、化合物（２）の腹腔内注射によるＲａｃ阻害は、侵襲性の強いがんにおいて転移発生及び浸潤を阻止する新規治療法であることを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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