(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスに関する。これらの化合物および医薬組成物は、ＦＸＲまたはＴＧＲ５モジュレーターとして有用である。具体的には、本発明は、胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製および使用のための方法に関する。本発明は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、本発明は、化合物（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の調製のためのプロセスにも関する。【化１】2020512994.tif 000148
2020512994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020512994.tif 000109
（式中、
Ｒ１は、
１）置換または未置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
２）置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
３）置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
４）置換または未置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または未置換アリール；
６）置換または未置換アリールアルキル；
７）置換または未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または未置換ヘテロアリール；
９）置換または未置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、置換または未置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または未置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが連結する窒素原子と一緒になって、３〜１２員ヘテロサイクリックを形成する）からなる群から選択される）
を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、
（１ａ）化合物１
【化２】
2020512994.tif 000110
を化合物（ＩＩＩ）
【化３】
2020512994.tif 000111
（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である。）
に変換し；
（２ａ）化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）
【化４】
2020512994.tif 000112
に変換し；
（３ａ）化合物（ＩＶ）を前記式（Ｉ）の化合物に変換する
段階を含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１が
【化５】
2020512994.tif 000113
である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
段階（１ａ）が、
（１ａｉ）酸触媒下で化合物１をＣ１−Ｃ６−アルカノールと反応させて化合物２を生成させ、
【化６】
2020512994.tif 000114
（式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキルである。）；
（１ａｉｉ）ヒドロキシル保護剤の存在下で化合物２を強塩基と反応させて式２ａの化合物
【化７】
2020512994.tif 000115
を生成させ、
前記式２ａの化合物をハロゲン化剤と反応させて化合物３
【化８】
2020512994.tif 000116
（式中、
ＰＧ１はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２はＢｒ、ＩおよびＣｌから選択される。）を生成させ；
（１ａｉｉｉ）化合物３を有機塩基と反応させてＨＲ２を除去し、化合物４
【化９】
2020512994.tif 000117
を生成させ；
（１ａｉｖ）化合物４を脱保護して化合物５
【化１０】
2020512994.tif 000118
を生成させ；
（１ａｖ）化合物５をヒドロキシル保護剤と反応させて化合物６：
【化１１】
2020512994.tif 000119
を生成させ；
（１ａｖｉ）塩基の存在下で化合物６を酸化的に切断および酸化して、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2020512994.tif 000120
を生成させること
を含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
段階（２ａ）が、
（２ａｉ）塩基の存在下で化合物（ＩＩＩ）を式Ｒ３ＯＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物と反応させて化合物７：
【化１３】
2020512994.tif 000121
（式中、Ｒ３はアルキル基である。）を生成させ；
（２ａｉｉ）化合物７を還元して化合物（ＩＶ）：
【化１４】
2020512994.tif 000122
を生成させること
を含む、請求項１、２または３に記載のプロセス。
【請求項５】
段階３ａが、
（３ａｉ）化合物ＩＶを式１５Ｅの化合物
【化１５】
2020512994.tif 000123
（式中、Ｒ４は、イミダゾール−１−イル、アルキル−Ｏ−アリール−Ｏ、Ｃｌまたは−ＣＣｌ３である。）と有機塩基の存在下で反応させて、式１４
【化１６】
2020512994.tif 000124
の化合物を生成させ；
（３ａｉｉ）前記式１４の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生成させること
を含む、請求項１〜４の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
段階３ａ（ｉ）が、約０℃〜約８０℃の温度の非プロトン溶媒中で実施される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
2020512994.tif 000125
（式中、
Ｒ１は、
１）置換または未置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
２）置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
３）置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
４）置換または未置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または未置換アリール；
６）置換または未置換アリールアルキル；
７）置換または未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または未置換ヘテロアリール；
９）置換または未置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、置換または未置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または未置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが連結する窒素原子と一緒になって、３〜１２員ヘテロサイクリックを形成する。）からなる群から選択される。）を調製するためのプロセスであって、
（１ａ）化合物１
【化１８】
2020512994.tif 000126
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化１９】
2020512994.tif 000127
（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である。）
に変換し；
（２ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化２０】
2020512994.tif 000128
に変換し；
（３ｂ）前記式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【化２１】
2020512994.tif 000129
に変換し；
（４ｂ）前記式（ＶＩ）の化合物を前記式（ＩＩ）の化合物に変換する
段階を含む、プロセス。
【請求項８】
Ｒ１が
【化２２】
2020512994.tif 000130
である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
段階（１ａ）が、
（１ａｉ）酸触媒下で化合物１をＣ１−Ｃ６−アルカノールと反応させて化合物２
【化２３】
2020512994.tif 000131
（式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキルである。）
を生成させ；
（１ａｉｉ）ヒドロキシル保護剤の存在下で化合物２を強塩基と反応させて式２ａの化合物
【化２４】
2020512994.tif 000132
を生成させ、
前記式２ａの化合物をハロゲン化剤と反応させて化合物３
【化２５】
2020512994.tif 000133
（式中、
ＰＧ１はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２はＢｒ、ＩおよびＣｌから選択される。）
を生成させ；
（１ａｉｉｉ）化合物３を有機塩基と反応させてＨＲ２を除去し、化合物４
【化２６】
2020512994.tif 000134
を生成させ；
（１ａｉｖ）化合物４を脱保護して化合物５
【化２７】
2020512994.tif 000135
を生成させ；
（１ａｖ）化合物５をヒドロキシル保護剤と反応させて化合物６：
【化２８】
2020512994.tif 000136
を生成させ；
（１ａｖｉ）塩基の存在下で化合物６を酸化的に切断および酸化して、前記式（ＩＩＩ）の化合物
【化２９】
2020512994.tif 000137
を生成させること
を含む、請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
段階（２ｂ）が、
（２ｂｉ）酸触媒下で化合物（ＩＩＩ）をＣ１−Ｃ６−アルカノールと反応させて、化合物８
【化３０】
2020512994.tif 000138
を生成させ；
（２ｂｉｉ）塩基の存在下で化合物８をシリル化剤と反応させて化合物９：
【化３１】
2020512994.tif 000139
（式中、ＰＧ３はシリル基である。）
を生成させ；
（２ｂｉｉｉ）ルイス酸の存在下で化合物９をアセトアルデヒドと反応させて化合物１０：
【化３２】
2020512994.tif 000140
を生成させ；
（２ｂｉｖ）化合物１０を水素化して化合物１１：
【化３３】
2020512994.tif 000141
を生成させ；
（２ｂｖ）化合物１１をプロトン溶媒またはプロトン溶媒と非プロトン溶媒との混合物中で塩基と反応させて化合物１２：
【化３４】
2020512994.tif 000142
を生成させ；
（２ｂｖｉ）化合物１２をヒドロキシル保護剤と反応させて式（Ｖ）の化合物を生成させること
を含む、請求項７〜９の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
段階（３ｂ）が、
（３ｂｉ）式（Ｖ）の化合物を式Ｒ３ＯＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物と反応させて式１３の化合物：
【化３５】
2020512994.tif 000143
（式中、Ｒ３はアルキル基である。）
を生成させ；
（３ｂｉｉ）化合物１３を還元して式（ＶＩ）の化合物を生成させること
を含む、請求項７から１０の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
段階４（ｂ）が、
（４ｂｉ）化合物ＶＩを式１５Ｅの化合物
【化３６】
2020512994.tif 000144
（式中、Ｒ４は、イミダゾール−１−イル、アルキル−Ｏ−アリール−Ｏ、Ｃｌまたは−ＣＣｌ３である。）と有機塩基の存在下で反応させて、式１７の化合物
【化３７】
2020512994.tif 000145
を生成させ；
（４ｂｉｉ）前記式１７の化合物を脱保護して式（ＩＩ）の化合物を生成させること
を含む、請求項７〜１１の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
段階（４ｂｉｉ）が、約０℃〜約８０℃の温度にて非プロトン溶媒中で実施される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
式１５Ｅの化合物が、化合物１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃおよび１５Ｄ：
【化３８】
2020512994.tif 000146
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである。）から選択される、請求項５または１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
式１５Ｅの化合物が、化合物２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃおよび２０Ｄ：
【化３９】
2020512994.tif 000147
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである。）から選択される、請求項５または１２に記載のプロセス。
【請求項１６】
ＰＧがＴＢＳである、請求項１〜１５の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ６がメチルである、請求項３および９〜１３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ６がメチルであり、ＰＧがＴＢＳである、請求項３および９〜１３の何れか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年４月７日に提出された米国仮出願第６２／４８３，０４４号明細書の優先権を主張する。上記出願の教示全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＦＸＲまたはＴＧＲ５モジュレーターとして有用な生物学的活性分子の調製において有用なプロセスおよび中間体に関し、特に胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製および使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、昆虫エクジソン受容体と最も密接に関連するラット肝臓ｃＤＮＡライブラリから最初に同定されたオーファン核受容体である（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９５，８１（５），６８７−６９３）。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイドおよび甲状腺ホルモンに対する受容体を含むリガンド活性化転写因子の核受容体ファミリーのメンバーである（ＤＪ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９５，８３（６），８４１−８５０）。ＦＸＲの関連生理学的リガンドは胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４（５４１８），１３６２−１３６５）。最も強力なものはケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関与するいくつかの遺伝子の発現を制御する。合わせてファルネソイドと呼ばれるファルネソールおよび誘導体は、元来、高濃度でラットのオルソログを活性化することが記載されているが、それらはヒトまたはマウス受容体を活性化しない。ＦＸＲは、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巣、副腎および腎臓を含む消化管全体で、肝臓において発現される。細胞内遺伝子発現の調節を超えて、ＦＸＲはサイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現を上方制御することにより、傍分泌および内分泌シグナル伝達にも関与していると思われる（Ｊ．Ｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００３，１７（１３），１５８１−１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，２００５，２（４），２１７−２２５）。
【０００４】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する低分子化合物は、以下の刊行物：国際公開第２０００／０３７０７７号明細書、国際公開第２００２／０７２５９８号明細書、国際公開第２００３／０１５７７１号明細書、国際公開第２００３／０９９８２１号明細書、国際公開第２００４／００７５２号明細書、国際公開第２００４／０４８３４９号明細書、国際公開第２００５／００９３８７号明細書、国際公開第２００５／０８２９２５号明細書、米国特許出願公開第２００５／００５４６３４号明細書、国際公開第２００７／０５２８４３号明細書、国際公開第２００７／０７０７９６号明細書、国際公開第２００７／０７６２６０号明細書、国際公開第２００７／０９２７５１号明細書、国際公開第２００７／０９５１７４号明細書、国際公開第２００７／１４０１７４号明細書、国際公開第２００７／１４０１８３号明細書、米国特許出願公開第２００７／０１４２３４０号明細書、国際公開第２００８／０００６４３号明細書、国際公開第２００８／００２５７３号明細書、国際公開第２００８／０２５５３９号明細書、国際公開第２００８／０２５５４０号明細書、国際公開第２００８／０５１９４２号明細書、国際公開第２００８／０７３８２５号明細書、国際公開第２００８／１５７２７０号明細書、米国特許出願公開第２００８／０２９９１１８、米国特許出願公開第２００８／０３００２３５号明細書、国際公開第２００９／００５９９８号明細書、国際公開第２００９／０１２１２５号明細書、国際公開第２００９／０２７２６４号明細書、国際公開第２００９／０６２８７４号明細書、国際公開第２００９／１２７３２１号明細書、国際公開第２００９／１４９７９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１３１４０９号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１３７５５４号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１６３４７４号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１６３５５２号明細書、米国特許出願公開第２００９／０２１５７４８号明細書、国際公開第２０１０／０４３５１３号明細書、国際公開第２０１１／０２０６１５号明細書、国際公開第２０１１／１１７１６３号明細書、国際公開第２０１２／０８７５１９号明細書、国際公開第２０１２／０８７５２０号明細書、国際公開第２０１２／０８７５２１号明細書、国際公開第２０１３／００７３８７号明細書、国際公開第２０１３／０３７４８２号明細書、国際公開第２０１３／１６６１７６号明細書、国際公開第２０１３／１９２０９７号明細書、国際公開第２０１４／１８４２７１号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０１８６４３８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０１８７６３３号明細書、国際公開第２０１５／０１７８１３号明細書、国際公開第２０１５／０６９６６６号明細書、国際公開第２０１６／０７３７６７号明細書、国際公開第２０１６／１１６０５４号明細書、国際公開第２０１６／１０３０３７号明細書、国際公開第２０１６／０９６１１６号明細書、国際公開第２０１６／０９６１１５号明細書、国際公開第２０１６／０９７９３３号明細書、国際公開第２０１６／０８１９１８号明細書、国際公開第２０１６／１２７９２４号明細書、国際公開第２０１６／１３０８０９号明細書、国際公開第２０１６／１４５２９５号明細書、国際公開第２０１６／１７３５２４号明細書、中国特許第１０６６３２２９４号明細書、中国特許第１０６５８８８０４号明細書、米国特許出願公開第２０１７／０１９６８９３号明細書、国際公開第２０１７／０６２７６３号明細書、国際公開第２０１７／０５３８２６号明細書、中国特許第１０６５１８７０８号明細書、中国特許第１０６５１８９４６号明細書、中国特許第１０６４７８７５９号明細書、中国特許第１０６４７８４４７号明細書、中国特許第１０６４７８４５３号明細書、国際公開第２０１７／０２７３９６号明細書、国際公開第２０１７／０４９１７２号明細書、国際公開第２０１７／０４９１７３号明細書、国際公開第２０１７／０４９１７６号明細書、国際公開第２０１７／０４９１７７号明細書、国際公開第２０１７／１１８２９４号明細書、国際公開第２０１７／１２８８９６号明細書、国際公開第２０１７／１２９１２５号明細書、国際公開第２０１７／１３３５２１号明細書、国際公開第２０１７／１４７０７４号明細書、国際公開第２０１７／１４７１７４号明細書、国際公開第２０１７／１４５０４１号明細書および国際公開第２０１７／１５６０２４号明細書で開示されている。
【０００５】
さらなる低分子ＦＸＲモジュレーターが最近概説された（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１０１７−１０７５）。
【０００６】
ＴＧＲ５受容体は、胆汁酸（ＢＡ）に応答する細胞表面受容体として同定されたＧタンパク質共役型受容体である。ＴＧＲ５の主要な構造および胆汁酸に対するその応答性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウスの間のＴＧＲ５で高度に保存されていることが分かっており、したがって、ＴＧＲ５が重要な生理学的機能を有することが示唆される。ＴＧＲ５は、リンパ組織だけでなく、他の組織でも広く分布していることが分かっている。胎盤、脾臓および単球／マクロファージにおいて高レベルのＴＧＲ５  ｍＲＮＡが検出されている。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのＴＧＲ５融合タンパク質の内在化を誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，９４３５）。ＴＧＲ５は、Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００２，５２０，９７−１０１によって報告されたｈＧＰＣＲ１９と同一であることが分かっている。
【０００７】
ＴＧＲ５は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積に関連しており、多様な細胞タイプで広く発現される。マクロファージにおけるこの膜受容体の活性化により、炎症促進性サイトカインの産生が減少する一方で（Ｋａｗａｍａｔａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，９４３５−９４４０）、脂肪細胞および筋細胞におけるＢＡによるＴＧＲ５の刺激はエネルギー消費を促進する（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４３９，４８４−４８９）。この後者の効果には、２型ヨードチロニンデヨードナーゼ（Ｄ２）のｃＡＭＰ依存性誘導が含まれ、これにより、局所でＴ４からＴ３への変換が起こり、甲状腺ホルモン活性が向上する。エネルギー代謝の調節におけるＴＧＲ５の役割と一致して、雌ＴＧＲ５ノックアウトマウスは、高脂肪食を与えると体重増加を伴う顕著な脂肪蓄積を示し、このことから、ＴＧＲ５の欠如によりエネルギー消費が減少し、肥満が誘発されることが示唆される（Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，１９１，１９７−２０５）。さらに、およびエネルギーホメオスタシスにおけるＴＧＲ５の関与と一致して、膜受容体の胆汁酸活性化によって、マウス腸内分泌細胞株におけるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生が促進されることも報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ，Ｓ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，３２９，３８６−３９０）。上記の全ての観察に基づいて、ＴＧＲ５は、疾患、例えば肥満、糖尿病およびメタボリックシンドロームの処置に対する魅力的な標的である。
【０００８】
代謝性疾患の処置および予防のためのＴＧＲ５アゴニストの使用に加えて、ＴＧＲ５モジュレーターを調整する化合物は、他の疾患、例えば中枢神経疾患ならびに炎症性疾患の処置にも有用である（国際公開第０１／７７３２５号明細書および国際公開第０２／８４２８６号明細書）。ＴＧＲ５のモジュレーターは、胆汁酸およびコレステロールホメオスタシス、脂肪酸吸収ならびにタンパク質および炭水化物の消化を制御する方法ももたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
疾患の処置および予防のためのＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５モジュレーターの開発が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2020512994.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、
１）置換または未置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
２）置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
３）置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
４）置換または未置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または未置換アリール；
６）置換または未置換アリールアルキル；
７）置換または未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または未置換ヘテロアリール；
９）置換または未置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲａＲｂ；（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、置換または未置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または未置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または未置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。）からなる群から選択される。）
を調製するためのプロセスに関する。
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロサイクリック環を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、化合物（ＶＩＩ）である。
【化２】
2020512994.tif 000004
【００１２】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態は、化合物（ＶＩＩＩ）である。
【化３】
2020512994.tif 000005
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物の別の好ましい実施形態は、化合物（ＩＸ）である。
【化４】
2020512994.tif 000006
【００１４】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の合成における中間体である式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法に関する。
【化５】
2020512994.tif 000007
式中、ＰＧは、アセチル、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＳＥＭなどであるが限定されないヒドロキシル保護基、またはＴＢＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＩＰＳもしくはＴＢＤＰＳなどのシリル基である。好ましくは、ＰＧはＴＢＳである。
【００１５】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体である式（ＩＶ）の化合物を調製する方法に関する。
【化６】
2020512994.tif 000008
【００１６】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の合成における中間体である式（Ｖ）の化合物を調製する方法に関する。
【化７】
2020512994.tif 000009
【００１７】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の合成における有用な中間体である式（ＶＩ）の化合物を調製する方法に関する。
【化８】
2020512994.tif 000010
【００１８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、
１（ａ）化合物１（ＣＤＣＡ）を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し
【化９】
2020512994.tif 000011
２（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換し
【化１０】
2020512994.tif 000012
３（ａ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する
【化１１】
2020512994.tif 000013
（式中、ＰＧおよびＲ１は前に定義したとおりである。）
段階を含む。
【００１９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスは、
１（ａ）化合物１（ＣＤＣＡ）を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、
【化１２】
2020512994.tif 000014
２（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換し、
【化１３】
2020512994.tif 000015
３（ｂ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換し、
【化１４】
2020512994.tif 000016
４（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換する
【化１５】
2020512994.tif 000017
（式中、ＰＧおよびＲ１は前に定義したとおりである。）
段階を含む。
【００２０】
本発明はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物の中間体および大規模生産のために、生産収率を高め、プロセス段階を減少させるための方法に関する。
【００２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ）の化合物は、慢性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびアルファ１−アンチトリプシン欠乏症（国際公開第２０１６／０８６２１８号明細書）からなる群から選択される疾患などの処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2020512994.tif 000018
または薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は以前に定義されたとおりである。）を調製するためのプロセスに関する。
【００２３】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスに関し、式中、Ｒ１は、置換または未置換アリール；置換または未置換ヘテロアリール；置換または未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【００２４】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスに関し、式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換フェニル；または置換もしくは未置換ピリジルである。
【００２５】
ある一定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスに関し、式中、Ｒ１は、置換もしくは未置換
【化１７】
2020512994.tif 000019
または置換もしくは未置換
【化１８】
2020512994.tif 000020
である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、化合物（ＶＩＩ）を調製するためのプロセスに関する。
【化１９】
2020512994.tif 000021
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、化合物（ＶＩＩＩ）を調製するためのプロセスに関する。
【化２０】
2020512994.tif 000022
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、化合物（ＩＸ）を調製するためのプロセスに関する。
【化２１】
2020512994.tif 000023
【００２９】
一実施形態において、段階１（ａ）をスキーム１で示す。本方法は、段階１（ａ）（ｉ）：ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ、化合物１）をＣ１−Ｃ６−アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール、より好ましくはメタノールでエステル化して化合物２を生成させること；１（ａ）（ｉｉ）：適切なヒドロキシル保護剤および求電子性ハロゲン供給源の存在下で化合物２を強塩基と反応させて化合物３を生成させること；１（ａ）（ｉｉｉ）：化合物３中のＲ２基を除去して化合物４を生成させること；１（ａ）（ｉｖ）：化合物４を脱保護して化合物５を生成させること；１（ａ）（ｖ）：化合物５を保護して化合物６を生成させること；および１（ａ）（ｖｉ）：化合物６を酸化的に切断し、酸化して化合物（ＩＩＩ）を生成させることを含む。
【００３０】
スキーム１
【化２２】
2020512994.tif 000024
式中、ＰＧは前に定義されており；ＰＧ１は、好ましくは、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳおよびＴＢＤＰＳなどであるが限定されないシリル基から選択されるヒドロキシル保護基であり；Ｒ２は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。好ましいＰＧ１はＴＭＳである。好ましいＰＧはＴＢＳである。Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルである。
【００３１】
段階２（ａ）は、スキーム２で示されるとおりに実施される。したがって、段階２（ａ）（ｉ）において化合物（ＩＩＩ）はクロロギ酸エステル試薬Ｒ３ＯＣ（Ｏ）Ｃｌと反応して無水化合物７を生成させ、続いて段階２（ａ）（ｉｉ）を行い、化合物７を還元して化合物（ＩＶ）を生成させる。
【００３２】
スキーム２
【化２３】
2020512994.tif 000025
式中、ＰＧは前に定義されており；Ｒ３はアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルなどであるが限定されないＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましいＲ３はイソブチルである。
【００３３】
本発明は、段階１（ａ）（ｉ）〜１（ａ）（ｖｉ）および２（ａ）（ｉ）〜２（ａ）（ｉｉ）と連結してより良好に理解されよう（式中、ＰＧ、ＰＧ１、Ｒ２およびＲ３は、別段の明記がない限り、前に定義したとおりである。）。本発明のプロセスは、適切な反応物の置換により実施され得ること、および段階自体の順序を変化させ得ることは、当業者にとって容易に明らかとなろう。
【００３４】
段階１（ａ）（ｉ）、化合物１から化合物２への変換：
【化２４】
2020512994.tif 000026
段階１（ａ）（ｉ）は、ＣＤＣＡとアルキルアルコール、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルカノール、より好ましくは当技術分野で公知のようにメタノールとのエステル化であり、例えば、手順はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７（８），１４４９−１４８１；２００１に記載されている。
【００３５】
段階１（ａ）（ｉｉ）、化合物２から化合物３への変換：
【化２５】
2020512994.tif 000027
段階１（ａ）（ｉｉ）は、中間体シリルケテンアセタール２ａのハロゲン化を介した化合物２から化合物３への変換である。シリルケテンアセタール中間体２ａは、適切なヒドロキシル保護剤ＰＧ１−Ｘの存在下でＬＤＡなどであるが限定されない強塩基と化合物２を反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで直接生成される（式中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＯＴｆから選択される。）。好ましいヒドロキシル保護剤はＴＭＳ−Ｃｌである。一態様において、温度は−１００℃〜−５０℃である。一態様において、温度は−９０℃〜−６０℃である。一態様において、温度は−８０℃〜−７０℃である。シリルケテンアセタール中間体２ａは、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｉ−Ｃｌ、Ｉ−Ｂｒ、ＮＢＳ、ＮＩＳおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどであるが限定されない求電子ハロゲン化試薬と反応し、化合物３が得られる。好ましい求電子性ハロゲン化試薬はＩ２である。
【００３６】
段階１（ａ）（ｉｉｉ）、化合物３から化合物４への変換：
【化２６】
2020512994.tif 000028
段階１（ａ）（ｉｉｉ）は、化合物４を形成させるための、化合物３からのＨ−Ｒ２の除去である。化合物３は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、アセトニトリルまたはトルエンなどであるが限定されない溶媒または溶媒混合物中のＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはＤＡＢＣＯなどであるが限定されない適切な有機塩基で処理される。好ましい有機塩基はＤＢＵである。好ましい態様において、溶媒はＴＨＦである。好ましい態様において、段階１（ａ）（ｉｉ）からの化合物３は、さらに精製することなく直接使用される。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００３７】
段階１（ａ）（ｉｖ）、化合物４から化合物５への変換：
【化２７】
2020512994.tif 000029
段階１（ａ）（ｉｖ）は、化合物５を形成させるための化合物４の保護基ＰＧ１の除去である。保護基は、当技術分野で公知であるような適切な脱保護条件下で除去され得る。例えば、ＰＧ１は、ＴＢＡＦなどであるが限定されない脱保護試薬、またはＨＣｌなどの酸によって除去され得る。好ましくは、化合物４は非プロトン溶媒中にて酸で処理される。段階１（ａ）（ｉｖ）の好ましい態様において、段階１（ａ）（ｉｉｉ）からの化合物４は、さらに精製することなく直接使用される。好ましくは、化合物４は、ＨＣｌなどの酸で、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＭＴＢＥ、Ｅｔ２Ｏまたは２つの混合物などであるが限定されない非プロトン溶媒中にて処理される。好ましい溶媒は１，４−ジオキサンである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。また別の好ましい態様において、化合物４を室温にて１，４−ジオキサン中のＨＣｌで処理して化合物５を得る。化合物５をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５を得ることができる。化合物５の精製後、化合物１から化合物５への変換に対する全体的な収率は６０％より高い。
【００３８】
段階１（ａ）（ｖ）、化合物５から化合物６への変換：
【化２８】
2020512994.tif 000030
段階１（ａ）（ｖ）は、化合物６を生成させるための、イミダゾール、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどであるが限定されない有機塩基の存在下での、適切なヒドロキシル保護剤ＰＧ−Ｘ（式中、Ｘは適切な脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである。）による化合物５の３−ヒドロキシルの保護である。好ましいヒドロキシル保護剤はＴＢＳ−Ｃｌである。好ましい有機塩基はイミダゾールである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００３９】
段階１（ａ）（ｖｉ）、化合物６から化合物ＩＩＩへの変換：
【化２９】
2020512994.tif 000031
段階１（ａ）（ｖｉ）は、化合物（ＩＩＩ）を生成させるための、ＮａＩＯ４、ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋ＩＯ４−およびＮＭＯなどであるが限定されない化学量論的な酸化剤の存在下での、ＲｕＣｌ３などであるが限定されない適切な触媒を用いた、化合物６のジヒドロキシル化、酸化開裂および７−ＯＨ酸化である。反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３および２，６−ルチジンなどであるが限定されない適切な塩基の存在下で実施される。好ましい酸化剤はＮａＩＯ４である。好ましい塩基はＫ２ＣＯ３である。この反応は、Ｈ２Ｏ、ＣＣｌ４、ＣＨ３ＣＮまたはＥｔＯＡｃなどであるが限定されない溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮおよびＥｔＯＡｃの混合物である。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。化合物（ＩＩＩ）をヘキサン／ＥｔＯＡｃなどであるが限定されない有機溶媒または溶媒混合物から結晶化して、９５％を超える純度の化合物（ＩＩＩ）を提供し得る。
【００４０】
段階２（ａ）（ｉ）、化合物（ＩＩＩ）から化合物７への変換：
【化３０】
2020512994.tif 000032
段階２（ａ）（ｉ）は、混合無水物７を生成させるための、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどであるが限定されない有機塩基の存在下での、化合物（ＩＩＩ）とクロロギ酸エステルＲ３ＯＣＯＣｌの反応である。段階２（ａ）（ｉ）は、好ましくは、ＤＣＭなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で実施される。好ましいクロロギ酸エステルはクロロギ酸イソブチルであり、Ｒ３はイソブチルである。好ましい有機塩基はＴＥＡである。化合物７を単離し、精製せずに次の段階の反応に使用する。
【００４１】
段階２（ａ）（ｉｉ）、化合物７から化合物（ＩＶ）への変換：
【化３１】
2020512994.tif 000033
段階２（ａ）（ｉｉ）は、化合物（ＩＶ）を生成させるための、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬなどであるが限定されない適切な還元剤と化合物７との反応である。段階２（ａ）（ｉｉ）は、好ましくは、水およびＴＨＦの混合物などであるが限定されないプロトンおよび非プロトン溶媒の混合物中で実施される。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００４２】
一実施形態において、段階２（ｂ）をスキーム３で示すように行う。この方法は、段階２（ｂ）（ｉ）：化合物８を生成させるための化合物（ＩＩＩ）の同時ＴＢＳ脱保護およびエステル化；２（ｂ）（ｉｉ）：エノールエーテル化合物９を生成させるために、適切なヒドロキシル保護剤の存在下で化合物８を強塩基と反応させること；２（ｂ）（ｉｉｉ）：化合物１０を生成させるために化合物９をアセトアルデヒドと反応させること；２（ｂ）（ｉｖ）：化合物１１を生成させるために化合物１０を水素化すること；２（ｂ）（ｖ）：化合物（１２）を生成させるためにプロトン溶媒またはプロトン溶媒と非プロトン溶媒との混合物中で化合物１１を塩基と反応させること；および２（ｂ）（ｖｉ）：化合物（Ｖ）を生成させるために化合物１２を保護すること、を含む。
【００４３】
スキーム３
【化３２】
2020512994.tif 000034
（式中、ＰＧは前に定義したとおりであり；ＰＧ３は、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳおよびＴＢＤＰＳなどであるが限定されないシリル基から選択されるヒドロキシ保護基である。）。好ましいＰＧ３はＴＭＳである。Ｒ６は前に定義したとおりである。
【００４４】
本発明は、段階２（ｂ）（ｉ）−２（ｂ）（ｖｉ）と連結してより良好に理解されよう（式中、ＰＧ、ＰＧ３およびＲ３は、別段の明記がない限り、前に定義したとおりである。）。本発明のプロセスは、適切な反応物の置換により実施され得ること、および段階自体の順序を変化させ得ることは、当業者にとって容易に明らかとなろう。
【００４５】
段階２（ｂ）（ｉ）、化合物（ＩＩＩ）から化合物８への変換：
【化３３】
2020512994.tif 000035
段階２（ｂ）（ｉ）は、化合物８を形成させるための化合物（ＩＩＩ）のＰＧ保護基のエステル化および除去である。好ましい保護基はＴＢＳである。保護基は、当技術分野で公知であるような適切な脱保護条件下で除去され得る。例えば、保護基は、ＨＣｌなどの酸などであるが限定されない脱保護試薬によって除去され得る。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）は、Ｃ１−Ｃ６−アルカノール、好ましくはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、より好ましくはＭｅＯＨ中の酸で処理される。反応は、２５℃〜１００℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は３５℃〜８０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約５０℃である。再結晶により化合物８を精製して、９５％を超える純度の化合物８を得ることができる。
【００４６】
段階２（ｂ）（ｉｉ）、化合物８から化合物９への変換：
【化３４】
2020512994.tif 000036
段階２（ｂ）（ｉｉ）は、ＤＣＭおよびＴＨＦなどであるが限定されない非プロトン溶媒中、塩基の存在下で化合物８をシリル化剤と反応させることによるシリルエーテル化合物９の形成である。
【００４７】
段階２（ｂ）（ｉｉ）の一態様において、シリル化剤は、ＴＭＳＣｌであり、塩基はＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどであるが限定されない強力な有機塩基であり、反応は約−７８℃などのより低い温度で行う。
【００４８】
段階２（ｂ）（ｉｉ）の別の好ましい態様において、シリル化剤はＴＭＳＯＴｆであり、−２０℃〜３０℃の範囲の反応温度でＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどであるが限定されない有機塩基と一緒に使用される。好ましい態様において、反応温度は約−５℃〜約１５℃である。別の態様において、温度は約０℃である。化合物８に対するＴＭＳＯＴｆのモル比は、好ましくは３〜１２の範囲である。一態様において、モル比は３〜６である。一態様において、モル比は４．５〜５．５である。
【００４９】
好ましい態様において、化合物９は、精製せずに段階２（ｂ）（ｉｉｉ）で直接使用し得る。
【００５０】
段階２（ｂ）（ｉｉｉ）を実行する前に、化合物９の分解を調節するために、段階２（ｂ）（ｉｉ）からの粗製化合物９において残留水を除去することが好ましい。一態様において、段階２（ｂ）（ｉｉ）で生成される化合物９を、ＤＣＭ、ヘプタン、ヘキサンまたはトルエンなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で溶解させ、塩基の痕跡量を除去するために水で徹底的に洗浄する。含水量は、ＤＣＭ、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはＴＨＦなどの無水非プロトン溶媒との共蒸留により、＜０．５％（カールフィッシャー滴定）に制限される。
【００５１】
段階２（ｂ）（ｉｉｉ）、化合物９から化合物１０への変換：
【化３５】
2020512994.tif 000037
段階２（ｂ）（ｉｉｉ）は、中間体化合物９ａを生成させるためにアセトアルデヒドと化合物９とのアルドール反応と、それに続くＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴｉ（ＯｉＰｒ）４などであるが限定されないルイス酸の存在下で化合物１０を形成させるための除去である。段階２（ｂ）（ｉｉｉ）の一態様において、ルイス酸はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏである。反応は、ＤＣＭなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で行われる。反応温度は、好ましくは約−７８℃〜約２５℃である。一態様において、反応温度は約−７８℃〜約−５０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約−６０℃である。
【００５２】
約−７８℃〜約−５０℃での化合物９とアセトアルデヒドとの反応（段階２（ｂ）（ｉｉｉ）（ａ））の後、アルドール生成物化合物９ａが最初に主要生成物として形成される。次に、反応混合物にメタノールを添加して反応を停止させ、脱離を促進してオレフィン化合物１０を形成させる（段階２（ｂ）（ｉｉｉ）（ｂ））。あるいは、メタノールを添加せずに、−１０℃から室温などのより高い温度で反応を進行させ、オレフィン形成を促進して化合物１０を与える。
【００５３】
段階２（ｂ）（ｉｉｉ）の一態様において、化合物１０は、以下の化合物１０Ａの構造によって示されるように、Ｅ−およびＺ−オレフィン異性体の混合物である。Ｅ／Ｚ比は、１／１〜＞９／１であり得る。
【化３６】
2020512994.tif 000038
【００５４】
化合物１０をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物１０を得ることができる。好ましい態様において、化合物１０は、精製せずに段階２（ｂ）（ｉｖ）で直接使用し得る。
【００５５】
段階２（ｂ）（ｉｉｉ）の一態様において、Ｅ異性体化合物１０が主要な異性体として得られる（Ｅ異性体１０は８０％より多く、Ｚ異性体は２０％未満である。）。別の態様において、Ｅ異性体は９０％より多く、Ｚ異性体は１０％未満である。別の態様において、Ｅ異性体は９５％より多く、Ｚ異性体は５％未満である。
【００５６】
段階２（ｂ）（ｉｉｉ）の一態様において、粗製生成物１０は５％未満のケトン化合物８を含有する。別の態様において、粗製生成物１０は３％未満のケトン化合物８を含有する。別の態様において、粗製生成物１０は２％未満のケトン化合物８を含有する。
【００５７】
段階２（ｂ）（ｉｖ）、化合物１０から化合物１１への変換：
【化３７】
2020512994.tif 000039
段階２（ｂ）（ｉｖ）において、触媒水素化を介して、段階２（ｂ）（ｉｉｉ）からの化合物１０を化合物１１に変換して、オレフィンを還元する。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、段階２（ｂ）（ｉｉｉ）からの化合物１０はカラムクロマトグラフィーを介して精製されている。段階２（ｂ）（ｉｖ）の好ましい態様において、段階２（ｂ）（ｉｉｉ）の後処理後に得られた粗製生成物１０は、精製せずに直接使用される。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、粗製生成物１０は、ＥおよびＺオレフィン異性体（１０Ａ）の両方を含有する。Ｚ異性体のパーセンテージは、好ましくは０％〜５０％の範囲である。
【００５８】
触媒的水素化は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２およびＰｔＯ２などであるが限定されない触媒の存在下で実施される。好ましい触媒はＰｄ／Ｃである。このＰｄ／Ｃのパラジウム含量は、約５％〜約１０％の範囲であり得る。触媒の量は、約１ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の範囲であり得る。水素供給源は、水素ガスおよびギ酸アンモニウムであり得るが限定されない。水素ガスの圧力は、好ましくは大気圧〜約５００ｐｓｉの範囲である。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、水素ガスの圧力は大気圧である。一態様において、水素ガスの圧力は約５０〜約１５０ｐｓｉである。反応温度は、好ましくは約５℃〜約１２０℃の範囲である。一態様において、反応温度は約５℃〜８０℃である。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、反応温度は約２０℃〜約５０℃である。一態様において、反応温度は約２５℃である。この反応は、プロトンもしくは非プロトン溶媒または２つの溶媒の混合物中で行われ得る。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびＴＨＦが挙げられるが限定されない。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、溶媒はメタノールおよびＴＨＦの混合物である。段階２（ｂ）（ｉｖ）の別の一態様において、エタノールおよびＴＨＦの混合物が溶媒として使用される。
【００５９】
ある一定の実施形態において、化合物１１は、６α−エチル異性体と６β−エチル異性体との混合物として生成される。ある一定の実施形態において、６β−エチル異性体は、生成物中の主要な異性体である。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、粗製化合物１１は２０％未満の６α−エチル異性体を含有する。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、粗製化合物１１は１０％未満の６α−エチル異性体を含有する。段階２（ｂ）（ｉｖ）の一態様において、粗製化合物１１は５％未満の６α−エチル異性体を含有する。化合物１１は、精製せずに段階２（ｂ）（ｖ）で直接使用し得る。
【００６０】
化合物１１は６β−エチル異性体として上記で示されているが、本化合物が６−アルファおよび６−ベータ−エチル異性体の混合物である実施形態において、以下の化合物１１Ａとして表され得る。
【化３８】
2020512994.tif 000040
【００６１】
段階２（ｂ）（ｖ）、化合物１１から化合物１２への変換：
【化３９】
2020512994.tif 000041
段階２（ｂ）（ｖ）は、塩基性条件下での、化合物１１の６β−エチル異性体の６α−エチル異性体、化合物１２へのエピマー化である。段階２（ｂ）（ｖ）の一態様において、６β−エチル異性体および６α−異性体の両方を含有する、段階２（ｂ）（ｉｖ）から得られる粗製生成物は、さらに精製せずに段階２（ｂ）（ｖｉ）で使用される。
【００６２】
塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得るが限定されない。一態様において、塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。段階２（ｂ）（ｖｉ）の一態様において、塩基は５０％水酸化ナトリウム水溶液である。
【００６３】
段階２（ｂ）（ｖ）の一態様において、段階２（ｂ）（ｉｖ）の粗製生成物は、ろ過によるＰｄ／Ｃなどの触媒の除去後、段階２（ｂ）（ｖ）で直接使用される。段階２（ｂ）（ｖ）の一態様において、触媒および溶媒の除去後に粗製生成物１１が使用される。
【００６４】
段階２（ｂ）（ｖ）は、好ましくは、メタノールまたはエタノールなどであるが限定されないプロトン溶媒、またはメタノールもしくはエタノールおよびＴＨＦの混合物などであるが限定されないプロトンおよび非プロトン溶媒の混合物中で実施される。
【００６５】
段階２（ｂ）（ｖ）の一態様において、溶媒はエタノールである。段階２（ｂ）（ｖ）の別の態様において、溶媒はメタノールである。段階２（ｂ）（ｖ）の別の態様において、溶媒はエタノールおよびＴＨＦの混合物である。段階２（ｂ）（ｖ）の別の態様において、溶媒はメタノールおよびＴＨＦの混合物である。化合物１２は、精製せずに段階２（ｂ）（ｖｉ）で直接使用し得る。
【００６６】
段階２（ｂ）（ｖｉ）、化合物１２から化合物（Ｖ）への変換：
【化４０】
2020512994.tif 000042
段階２（ｂ）（ｖｉ）は、中間体化合物１２ａを生成させるために、イミダゾール、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどであるが限定されない有機塩基の存在下で、適切なヒドロキシル保護剤ＰＧ−Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである。）により化合物１２の３−ヒドロキシルおよび酸を保護することおよび、続くプロトン溶媒中で適切な塩基によりカルボン酸を脱保護して、化合物（Ｖ）を生成させることである。好ましいヒドロキシル保護剤はＴＢＳ−Ｃｌである。好ましい有機塩基はイミダゾールである。好ましい塩基はＫ２ＣＯ３である。好ましいプロトン溶媒はＭｅＯＨである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００６７】
化合物（Ｖ）をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２などであるが限定されない有機溶媒または有機溶媒の混合物から結晶化して、９５％を超える純度の化合物（Ｖ）をもたらし得る。
【００６８】
一実施形態において、段階３（ｂ）をスキーム４で示すように行う。この方法は、３（ｂ）（ｉ）：化合物（Ｖ）を適切なアシル化試薬と反応させて化合物１３を生成させる段階；および３（ｂ）（ｉｉ）：化合物１３を還元して化合物（ＶＩ）を生成させる段階を含む。
【００６９】
スキーム４
【化４１】
2020512994.tif 000043
（式中、Ｒ３は前に定義したとおりである。）
【００７０】
本願のプロセスは、当技術分野で報告されたことがない。化合物（ＶＩ）の合成は、６段階のオベチコール酸から米国特許出願公開第２０１６／０２８９２６２号明細書に記載されている。オベチコール酸の合成は、６段階でのＫＬＣＡから開始される米国特許出願公開第２０１３／０３４５１８８号明細書で報告されている。全体として、アルコール化合物（ＶＩ）を調製する既知のプロセスには、ＫＬＣＡからの１２段階合成が含まれた。この以前のプロセスには、低収率の段階が含まれ、複数のカラムクロマトグラフィー段階が必要であったが、これは高価であり、大規模な商業化には適さない。さらに、いくつかの毒性がある危険な試薬が使用された。化合物（Ｖ）を調製する本発明のプロセスは、良好な全体的収率で化合物（ＩＩＩ）から６つの段階をとり、１回のカラムクロマトグラフィー操作のみを必要とする。化合物１２などの重要な中間体は、高純度で結晶化を介して得ることができる。化合物（Ｖ）も高純度で結晶化を介して得ることができる。化合物（Ｖ）は、混合無水物形成とそれに続く還元を介して化合物（ＶＩ）に変換され得る。
【００７１】
段階３（ｂ）（ｉ）、化合物（Ｖ）から化合物１３への変換：
【化４２】
2020512994.tif 000044
段階３（ｂ）（ｉ）は、混合無水物１３を生成させるための、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどであるが限定されない有機塩基の存在下での化合物（Ｖ）と適切なクロロギ酸エステルＲ３ＯＣＯＣｌの反応である。段階３（ｂ）（ｉ）は、ＤＣＭなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で行われ得る。好ましいクロロギ酸エステルはクロロギ酸イソブチルであり、Ｒ３はイソブチルである。好ましい有機塩基はＴＥＡである。化合物１３は粗製形態で単離され、さらに精製せずに使用される。
【００７２】
段階３（ｂ）（ｉｉ）、化合物１３から化合物（ＶＩ）への変換：
【化４３】
2020512994.tif 000045
段階３（ｂ）（ｉｉ）は、化合物（ＶＩ）を生成させるための、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬなどであるが限定されない適切な還元剤と化合物１３との反応である。段階３（ｂ）（ｉｉ）は、好ましくは、水およびＴＨＦの混合物などであるが限定されないプロトンおよび非プロトン溶媒の混合物中で実施される。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００７３】
化合物ＶＩをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物ＶＩを得ることができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス
本発明はまた、スキーム５に示されるように、化合物（ＩＶ）で始まる式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスも含む。
スキーム５
【化４４】
2020512994.tif 000046
式中、Ｒ４はイミダゾール−１−イル、アルキル−Ｏ−アリール−Ｏ、ＣｌまたはＣＣｌ３であり；Ｒ１は前に定義するとおりである。
【００７５】
段階３（ａ）（ｉ）、化合物（ＩＶ）から式１４の化合物への変換：
【化４５】
2020512994.tif 000047
段階３（ａ）（ｉ）は、有機塩基の存在下で化合物（ＩＶ）を１５Ｅにより表される化合物
【化４６】
2020512994.tif 000048
（式中、Ｒ４は、イミダゾール−１−イル、アルキル−Ｏ−アリール−Ｏ、ＣｌまたはＣＣｌ３であり、Ｒ１は前に定義するとおりである。）と反応させることによって、化合物（ＩＶ）を式１４の化合物（式中、Ｒ１は前に定義するとおりである。）に変換することを含む。反応は、好ましくはＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で行われる。好ましい一態様において、反応溶媒はＴＨＦである。適切な有機塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが限定されない。反応を促進するために、１ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％の範囲のＤＭＡＰを添加し得る。反応温度は、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲である。一態様において、反応は約０℃で実施される。別の態様において、反応はほぼ室温（約２５℃）で実施される。また別の態様において、反応は約５０℃で実施される。
【００７６】
好ましくは、化合物１５ＥのＲ４は、イミダゾール−１−イル、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−またはＰｈＯ−である。より好ましくは、Ｒ４はＰｈＯ−である。
【００７７】
段階３（ａ）（ｉｉ）式１４の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換：
【化４７】
2020512994.tif 000049
段階３（ａ）（ｉｉ）は、化合物（Ｉ）を形成させるための、化合物１４のＰＧ保護基の除去である（式中、Ｒ１は前に定義したおりである）。ＰＧ保護基は、当技術分野で公知であるように適切な脱保護条件下で除去され得る。好ましいＰＧ保護基はＴＢＳであり、好ましくは、保護基はＴＢＡＦなどであるが限定されない脱保護試薬またはＨＣｌなどの酸によって除去される。好ましくは、化合物１４は、プロトン溶媒中にて酸で処理する。好ましくは、化合物１４は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏまたは２つの混合物などであるが限定されないプロトン溶媒中にて、ＨＣｌなどの酸で処理される。好ましい溶媒はＭｅＯＨである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００７８】
化合物（ＶＩＩ）を調製するためのプロセス
本発明のプロセスはまた、スキーム６に記載のプロセスに従って、化合物（ＩＶ）から出発して化合物（ＶＩＩ）を調製するためのプロセスも含む。
スキーム６
【化４８】
2020512994.tif 000050
【００７９】
このプロセスは、有機塩基の存在下で、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃおよび１５Ｄから選択される物質などの適切な試薬を用いた、アルコール化合物（ＩＶ）からスルホニルカルバマート１６への変換を含む。
【化４９】
2020512994.tif 000051
【００８０】
一態様において、試薬は、スルホンアミド化合物１５ＡをＣＤＩと反応させることにより形成され得る１５Ｂである。
【００８１】
別の態様において、試薬は、スルホニルカルバマート化合物１５Ｃであり、式中、Ｒ５はアルキルまたはアリール、好ましくはメチル、エチルまたはフェニルである。好ましい試薬は１５Ｄである。
【００８２】
一態様において、アルコール化合物（ＩＶ）は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で１５Ｄと反応する。好ましい一態様において、反応溶媒はＴＨＦである。適切な有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが限定されない。反応を促進するために、１ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％の範囲のＤＭＡＰを添加し得る。反応温度は、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲である。一態様において、反応は約０℃で実施される。別の態様において、反応はほぼ室温（約２５℃）で実施される。また別の態様において、反応は５０℃で実施される。化合物１６をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物１６を得ることができる。
【００８３】
一態様において、化合物１６は、ＴＢＡＦまたはＨＣｌなどの酸などであるが限定されない脱保護試薬と反応する。好ましくは、化合物１６は、プロトン性溶媒中、酸で処理される。好ましくは、化合物１６は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏまたは２つの混合物などであるが限定されないプロトン溶媒中にて、ＨＣｌなどの酸で処理される。好ましい溶媒はＭｅＯＨである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。化合物（ＶＩＩ）をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセス
本発明はまた、スキーム７で示されるように、化合物（ＶＩ）で開始して式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスも含む。
スキーム７
【化５０】
2020512994.tif 000052
【００８５】
段階４（ｂ）（ｉ）、化合物（ＶＩ）から式１７の化合物：
【化５１】
2020512994.tif 000053
（式中、Ｒ１およびＲ４は前に定義したとおりである。）への変換。
好ましくは、化合物１５ＥのＲ４は、イミダゾール−１−イル、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−またはＰｈＯ−である。より好ましくは、Ｒ４はＰｈＯ−である。
【００８６】
反応は、好ましくはＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で実施される。好ましい一態様において、反応溶媒はＴＨＦである。適切な有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰが挙げられるが限定されない。反応温度は、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲である。一態様において、反応は約０℃で実施される。別の態様において、反応はほぼ室温（約２５℃）で実施される。また別の態様において、反応は約５０℃で実施される。
【００８７】
段階４（ｂ）（ｉｉ）、式１７の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換：
【化５２】
2020512994.tif 000054
段階４（ｂ）（ｉｉ）は、化合物（ＩＩ）を形成させるための、式１７の化合物のＰＧ保護基の除去である（式中、ＰＧおよびＲ１は前に定義したとおりである。）。ＰＧ保護基は、当技術分野で公知であるように適切な脱保護条件下で除去され得る。好ましいＰＧ保護基はＴＢＳであり、好ましくは、保護基はＴＢＡＦなどであるが限定されない脱保護試薬またはＨＣｌなどの酸によって除去される。好ましくは、式１７の化合物は、プロトン溶媒中にて酸で処理される。好ましくは、式１７の化合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏまたは２つの混合物などであるが限定されないプロトン溶媒中にて、ＨＣｌなどの酸で処理される。好ましい溶媒はＭｅＯＨである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。
【００８８】
化合物（ＶＩＩＩ）を調製するためのプロセス
本発明のプロセスはまた、スキーム８に記載のプロセスに従って、化合物（ＶＩ）から出発して化合物（ＶＩＩＩ）を調製するプロセスも含む。
スキーム８
【化５３】
2020512994.tif 000055
【００８９】
このプロセスは、アルコール化合物（ＶＩ）からスルホニルカルバマート化合物１８への変換と、それに続く、化合物（ＶＩＩＩ）を生成させるための脱保護を含む。スキーム８について記載したプロセスに対する条件は、スキーム７について前に定義したものと同じである。
【００９０】
このプロセスは、有機塩基の存在下での、（例えば１５Ａ〜１５Ｄから選択される）適切な試薬を用いた、アルコール化合物（ＶＩ）からスルホニルカルバマート１８への変換を含む。
【００９１】
一態様において、試薬は、スルホンアミド化合物１５ＡをＣＤＩと反応させることにより形成され得る１５Ｂである。
【００９２】
別の態様において、試薬は、スルホニルカルバマート化合物１５Ｃであり得、式中、Ｒ５はアルキルまたはアリール、好ましくはメチル、エチルまたはフェニルである。好ましい試薬は１５Ｄである。
【００９３】
一態様において、アルコール化合物（ＶＩ）は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で１５Ｄと反応する。好ましい一態様において、反応溶媒はＴＨＦである。適切な有機塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが限定されない。反応を促進するために、１ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％の範囲のＤＭＡＰを添加し得る。反応温度は、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲である。一態様において、反応は約０℃で実施される。別の態様において、反応はほぼ室温（約２５℃）で実施される。また別の態様において、反応は５０℃で実施される。化合物１８をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物１８を得ることができる。
【００９４】
一態様において、化合物１８は、ＴＢＡＦまたは酸、例えばＨＣｌなど、であるが限定されない脱保護試薬と反応する。好ましくは、化合物１８は、プロトン溶媒中にて酸で処理される。好ましくは、化合物１８は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏまたは２つの混合物などであるが限定されないプロトン溶媒中で、ＨＣｌなどの酸で処理される。好ましい溶媒はＭｅＯＨである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。化合物（ＶＩＩＩ）をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【００９５】
化合物（ＩＸ）を調製するためのプロセス
本発明のプロセスはまた、スキーム９に記載のプロセスに従って、化合物（ＶＩ）から出発して化合物（ＩＸ）を調製するプロセスも含む。
スキーム９
【化５４】
2020512994.tif 000056
【００９６】
このプロセスは、有機塩基の存在下での、適切な試薬、例えば化合物２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃまたは２０Ｄのうち１つを用いた、アルコール化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩｂ）からスルホニルカルバマート化合物（１９）への変換を含む。
【化５５】
2020512994.tif 000057
【００９７】
一態様において、試薬は、スルホンアミド化合物２０ＡをＣＤＩと反応させることにより形成され得る２０Ｂである。
【００９８】
別の態様において、試薬は、スルホニルカルバマート化合物２０Ｃであり得、式中、Ｒ５はアルキルまたはアリール、好ましくはメチル、エチルまたはフェニルである。好ましい試薬は２０Ｄである。
【００９９】
一態様において、アルコール化合物（ＶＩ）は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどであるが限定されない非プロトン溶媒中で２０Ｄと反応する。好ましい一態様において、反応溶媒はＴＨＦである。適切な有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰが挙げられるが限定されない。反応温度は、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲である。一態様において、反応は約０℃で実施される。別の態様において、反応はほぼ室温（約２５℃）で実施される。また別の態様において、反応は５０℃で実施される。化合物１９をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物１９を得ることができる。
【０１００】
一態様において、化合物１９は、ＴＢＡＦまたは酸、例えばＨＣｌなど、であるが限定されない脱保護試薬と反応する。好ましくは、化合物１９は、プロトン溶媒中にて酸で処理される。好ましくは、化合物１９は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏまたは２つの混合物などであるが限定されないプロトン溶媒中にて、ＨＣｌなどの酸で処理される。好ましい溶媒はＭｅＯＨである。反応は、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。好ましい態様において、反応温度は０℃〜３０℃である。別の好ましい態様において、反応温度は約２５℃である。化合物（ＩＸ）をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５％を超える純度で化合物（ＩＸ）を得ることができる。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明はまた、スキーム１０で示されるように、化合物（ＶＩｂ）で開始して、式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスも含み、化合物（ＶＩｂ）の調製はスキーム１１で示されるとおりである。
スキーム１０
【化５６】
2020512994.tif 000058
スキーム１１
【化５７】
2020512994.tif 000059
【０１０２】
定義
以下で列挙されるものは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部としての何れかで、特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および請求項全体を通して使用されるかのように、それらの用語に適用される。
【０１０３】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、飽和一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキルラジカルとしては、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルラジカルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが限定されず；Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられるが限定されない。
【０１０４】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、単一の水素原子の除去により炭化水素部分から誘導される一価基を意味する。好ましいアルケニル基としては、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０５】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」という用語は、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、単一の水素原子の除去により炭化水素部分から誘導される一価基を意味する。好ましいアルキニル基としては、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニル基が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０６】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式飽和炭素環式環、または二環式もしくは三環式の基の縮合、架橋またはスピロ系を指し、炭素原子は場合によってはオキソ置換されていてもよいし、または場合によっては環外オレフィン二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられるが限定されず；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニル、二環［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、二環［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、二環［４．１．０］ヘプタニル、二環［３．１．０］ヘキサン−６−イル、スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、二環［３．１．１］ヘプタン−３−イル、スピロ［２．５］オクタン−４−イルおよび二環［４．１．０］ヘプタン−３−イルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０７】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、単環式または多環式炭素環式環、または二環式もしくは三環式の基の縮合、架橋またはスピロ系を指し、炭素原子は場合によってはオキソ置換されていてもよいし、または場合によっては環外オレフィン二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが限定されず；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−エニル、スピロ［２．５］オクト−４−エニル、スピロ［４．４］ノン−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０８】
「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は交換可能に使用され得、非芳香環または二環式もしくは三環式基の縮合、架橋またはスピロ系を指し、（ｉ）各環系は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各環系は、飽和または不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素およびイオウヘテロ原子は場合によっては酸化され得、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は場合によっては四級化され得、（ｖ）上記の環の何れも芳香環に縮合され得、（ｖｉ）残る還原子は、場合によってはオキソ置換され得るかまたは場合によっては環外オレフィン二重結合で置換され得る炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが限定されない。このような複素環基はさらに置換され得る。ヘテロアリールまたは複素環基は、Ｃ結合またはＮ結合（可能な場合）され得る。
【０１０９】
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルを含むが限定されない少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１１０】
本明細書中で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合される官能基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを指す。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されるアリールアルキル官能基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが限定されない。好ましいアリールアルキル基としては、アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル基が挙げられる。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される少なくとも１つの環原子を含む少なくとも１つの５または６員芳香環を含む単環、二環または三環式基を指す。好ましいヘテロアリール基は単環式または二環式である。ヘテロアリール基としては、５または６個の環原子を有する単環式基および８〜１０個の環原子を含む縮合二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノキサリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが限定されない。
【０１１２】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基に連結されるアルキレン鎖を指す。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが限定されない。好ましいヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル基が挙げられる。
【０１１３】
本明細書中で使用する場合、「ビアリール」という用語は、２つのアリール基、２つのヘテロアリール基またはアリール基およびヘテロアリール基からなる部分を指し、この２つの基は単結合により連結される。置換ビアリール基は、連結される基の少なくとも１つが少なくとも１つの非水素置換基を有するビアリール部分である。ビアリール基の例としては、ビフェニル、ピリジルフェニル、ピリミジルフェニル、ピリミジピリジルおよびピリミジルオキサジゾリル基が挙げられる。
【０１１４】
「アリールヘテロシクリル」という用語は、単結合により複素環基に連結される単環式アリールまたはヘテロアリール基を含む二環式基を指す。アリールヘテロシクリル基の例としては、フェニル−ピペリジニルおよびピリジル−ピペリジニル基が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）およびより高次の同族体および異性体など、酸素原子を介して分子の残りに連結される指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいアルコキシは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【０１１６】
「置換される」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオ−メチルを含むが限定されない置換基での水素原子の１つ、２つまたは３つ以上の独立した置き換えによる置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどはさらに置換され得ることが理解される。いくつかの場合において、置換部分の各置換基は、場合によっては１つ以上の基でさらに置換され、各基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立して選択される。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「場合によっては置換される」という用語は、言及される基が置換または未置換であり得ることを意味する。一実施形態において、言及される基は、ゼロ個の置換基で場合によっては置換されている、すなわち、言及される基は未置換である。別の実施形態において、言及される基は、本明細書中に記載の基から個別におよび独立して選択される１つ以上のさらなる基（１つまたは複数）で場合によっては置換される。
【０１１８】
本発明によれば、本明細書中に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの何れも何らかの芳香族基であり得る。芳香族基は置換または未置換であり得る。
【０１１９】
本明細書中に記載のあらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は脂肪族基、脂環式基または複素環式基でもあり得ることが理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の何れかの組み合わせを含有し得、場合によっては１つ以上の不飽和単位、例えば二重結合および／または三重結合を含有する、非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環状であり得、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含有する。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどが挙げられる。このような脂肪族基はさらに置換され得る。本明細書中に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに脂肪族基が使用され得ることが理解される。
【０１２０】
本明細書中で使用する場合、「脂環式」という用語は、単一の水素原子の除去により単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが限定されない。このような脂環式基はさらに置換され得る。
【０１２１】
本発明の様々な実施形態において、置換または未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは一価または二価であることを意図することは明らかであろう。したがって、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は上記の定義に含まれるべきであり、適切な価数で本明細書中の式を提供するために適用可能である。
【０１２２】
本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシル保護剤」という用語は、ＰＧ−Ｘ、ＰＧ１−ＸまたはＰＧ３−Ｘによって表される化合物であり、ＰＧ、ＰＧ１およびＰＧ３は本明細書中で定義したとおりであり、Ｘは適切な脱離基、好ましくはハロゲン、アルキルスルホナートまたはフルオロアルキルスルホナートである。好ましくは、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート（ＯＴｆ）である。ＰＧ、ＰＧ１またはＰＧ３がシリル基であるヒドロキシル保護剤は、あるいは、本明細書中では「シリル化剤」とも呼ばれる。
【０１２３】
本明細書中で使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１２４】
「水素」という用語には、水素および重水素が含まれる。さらに、原子の列挙には、得られる化合物が薬学的に許容可能である限り、その原子の他の同位体が含まれる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記の合成手順（１つまたは複数）の後、本明細書中に記載のようなヒドロキシル保護基は選択的に除去され得る。当該技術分野で公知であるようなヒドロキシル保護基は、全般的に、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。
【０１２６】
本明細書中で使用する場合、「保護ヒドロキシル」という用語は、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上で定義したようなヒドロキシル保護基で保護されたヒドロキシル基を指す。
【０１２７】
本明細書中に記載の化合物が１つ以上の不斉中心を含有する場合、それらは、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または、アミノ酸の場合は（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性体を生じさせる。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上記の手順により、またはラセミ混合物を分割することにより、それらの個々の光学活性前駆体から調製され得る。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または結晶化の繰り返しにより、または当業者にとって公知のこれらの技術のいくつかの組み合わせにより行われ得る。分割に関する詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）で見ることができる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および他に特定されない限り、本化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、全ての互変異性型も含まれるものとする。本明細書中で出現する何れかの炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜のみを目的として選択されており、本文に明記されない限り、特定の立体配置を指定するものではなく；したがって、本明細書中でトランスとして任意に示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたは何らかの割合の２つの混合物であり得る。
【０１２８】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがない、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に適した、健全な医学的判断の範囲内での、本発明のプロセスにより形成される化合物の塩を指し、合理的な利益／リスク比に見合ったものである。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。
【０１２９】
Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１〜１９（１９７７）において詳細に薬学的に許容可能な塩を記載する。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中ｉｎ  ｓｉｔｕで、または遊離塩基官能基と適切な有機酸との反応により個別に調製され得る。薬学的に許容可能な塩の例としては、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられるが限定されない。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウ脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１３０】
本明細書中で使用する場合、「処置する」という用語は、疾患状態または病状の、緩和、和らげること、軽減、排除、調節または寛解すなわち、退縮を引き起こすことを意味する。処置することには、既に存在する疾患状態または病状の、阻害、すなわち進行停止、および例えば疾患状態または病状が既に存在し得る場合に、既に存在する疾患状態または病状を緩和させるかまたは寛解させること、すなわちその退縮を引き起こすこと、も含まれ得る。
【０１３１】
本明細書中で使用する場合、「予防する」という用語は、特に患者または対象がそのような状態になり易いか、または疾患状態に罹患するリスクがある場合に、疾患状態または病状が患者または対象において起こることを完全にまたはほぼ完全に止めることを意味する。
【０１３２】
さらに、本発明の化合物、例えば本化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物としての何れかで存在し得る。水和物の非限定例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０１３３】
「ルイス酸」という用語は、塩基から電子対を受け取り、塩基と共有結合を形成する物質を指す。Ｗｉｅｌｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行の「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、第４版などの文献でも定義される。
【０１３４】
「溶媒和物」とは、化学量論的な量または非化学量論的な量の何れかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態の溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成可能である。
【０１３５】
本明細書中で使用する場合、「類似体」という用語は、別のものと構造的に同様であるが、（ある原子の、異なる元素の原子による、または特定の官能基の存在下での置換、またはある官能基の別の官能基での置換の場合のように）組成が僅かに異なる化学的化合物を指す。したがって、類似体は、機能および外観が参照化合物と同様または同等の化合物である。
【０１３６】
本明細書中で使用する場合、「非プロトン溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、複素環式化合物、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなど、およびエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなど、が挙げられるが限定されない。このような溶媒は当業者にとって周知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはその混合物が特定の化合物および反応条件に好ましいものであり得る。非プロトン溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門の研究書、例えばＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６の、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩで見出され得る。
【０１３７】
本明細書中で使用する場合、「プロトン有機溶媒」または「プロトン溶媒」という用語は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど、プロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。このような溶媒は当業者にとって周知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはその混合物が特定の化合物および反応条件に好ましいものであり得る。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門の研究書、例えばＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６の、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．ＩＩで見出され得る。
【０１３８】
本発明によって想定される置換基および可変要素の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書中で使用する場合、「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を保持し、本明細書中で詳述する目的（例えば対象への治療または予防投与）に有用となるために十分な期間にわたり本化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１３９】
合成された化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によりさらに精製され得る。さらに、所望の化合物を得るために、様々な合成段階が代替的な並びまたは順序で実行され得る。さらに、本明細書中に記載される溶媒、温度、反応持続時間などは、例示のみを目的とするものであり、反応条件の変更により、本発明の所望のイソオキサゾール生成物を生成させ得る。本明細書中に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）としては、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載のものが挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために、本明細書中に記載の合成手段を介して様々な官能性を付加することにより修飾され得る。このような修飾としては、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口アベイラビリティーを高め、注射による投与を可能にするために溶解度を高め、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【０１４１】
略語
以下のスキームおよび例の記載で使用されている略語は次のとおりである：
Ａｃ  アセチル；
ＡｃＯＨ  酢酸；
ＡＣＮ  アセトニトリル；
ａｑ．  水性；
ＢＡ  胆汁酸；
ブライン  塩化ナトリウム水溶液；
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム；
ｃＡＭＰ  環状アデノシン一リン酸；
ＣＤＣＡ  ケノデオキシコール酸；
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール；
ＣＴＸ  脳腱黄色腫症；
Ｄ２  ２型ヨードチロニンデヨードナーゼ；
ＤＡＢＣＯ  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＢＮ  １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン；
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＩＢＡＬ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド；
ＤＩＰＥＡまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
デスマーチンペルヨージナン  １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン；
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノ−ピリジン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ  エタノール；
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル；
ｅｑ．  当量；
ＦＸＲ  ファルネソイドｘ受容体；
ＧＬＰ−１  グルカゴン様ペプチド１；
ｈｒｓ  時間数；
ＩＢＸ  ２−ヨードキシ安息香酸；
ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＫＬＣＡ  ７−ケトリトコール酸；
ＯＴｆまたはトリフラート  トリフルオロメタンスルホナート；
Ｐｈ  フェニル；
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド；
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ｍｉｎ  分；
ＭＯＭ  メトキシメチル；
ＭＥＭ  メトキシエトキシメチル；
ＮＡＦＬＤ  非アルコール性脂肪性肝疾患；
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＡＳＨ  非アルコール性脂肪性肝炎；
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド；
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；
ｏ／ｎ  一晩；
ＰＢＣ  原発性胆汁性肝硬変；
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム；
ＰＤＣ  重クロム酸ピリジニウム；
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素；
ＰＮＡＣ  静脈栄養関連胆汁うっ滞；
ＰＳＣ  原発性硬化性胆管炎；
ｉ−ＰｒＯＡｃ  酢酸イソプロピル；
ｐｓｉ  平方インチあたりのポンド；
ｒｔ  室温；
ｓａｔ．  飽和；
ＳＥＭ  ２−トリメチルシリルエトキシメチル；
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ  トリエチルアミン；
ＴＥＳ  トリエチルシリル；
ＴＦＡまたはＣＦ３ＣＯＯＨ  トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＴＨＰ  テトラヒドロピラニル；
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシリル；
ＴＭＳ  トリメチルシリル；
ＴＭＳＣｌ  塩化トリメチルシリル；
ＴＭＳＯＴｆ  トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート；
ＴＢＭＥまたはＭＴＢＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー。
【０１４２】
本明細書中で使用する他の全ての略語は、上記で具体的に説明されていないが、当業者が添付する意味と一致するものとする。
【０１４３】
本明細書中で引用される全ての参考文献は、印刷物、電子、コンピューター読み取り可能な記憶媒体または他の形式にかかわらず、要約、記事、雑誌、刊行物、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公開を含むが限定されず、参照によりその全体において明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０１４４】
例
本発明の化合物およびプロセスは、以下の例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは例示のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない。開示される実施形態に対する様々な変更および修正は当業者にとって明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または方法に関連するものを含むが限定されないこのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１４５】
例１．化合物１からの化合物２の調製
【化５８】
2020512994.tif 000060
２Ｌフラスコ内のＭｅＯＨ（６０７ｍＬ、６ｖ）中の化合物１（１０１．２ｇ、２５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、塩化アセチル（２．０ｇ、１．８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を投入し、反応物を１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２×３００ｍＬ）と共蒸留した。得られた残渣を真空下で乾燥させて、ＴＨＦを含有する無色の非晶質固体として１０５ｇの粗製化合物２（ＨＰＬＣ純度：９９．６％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【数１】
2020512994.tif 000061
【０１４６】
例２．化合物２からの化合物３の調製
【化５９】
2020512994.tif 000062
−７８℃で無水ＴＨＦ（１４３ｍＬ、２．７ｖ）中のジイソプロピルアミン（５３．５ｇ、７５．０ｍＬ、５２９ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２０６ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、５１６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下して投入した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、そこでＴＭＳＣｌ（８４．０ｇ、９９．０ｍＬ、７７４ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。無水ＴＨＦ（３２２ｍＬ、６．２ｖ）中の化合物２（５２．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を−７８℃で滴下して添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（４０１ｍＬ、７．６ｖ）中のＩ２（４５．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）の溶液を滴下して添加した。反応物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の粘性物質として１１８ｇの粗製化合物３を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。化合物３をジアステレオマーの約１：１の混合物として単離した：
【数２】
2020512994.tif 000063
【０１４７】
例３．化合物３からの化合物４の調製
【化６０】
2020512994.tif 000064
無水ＴＨＦ（１０７１ｍＬ、１２．３ｖ）中の粗製化合物３（８７ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＢＵ（５８．７ｇ、５８．１ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を投入し、反応物を４８時間撹拌した。反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）で反応停止させ、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、茶色の粘性物質として８０ｇの粗製化合物４を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【数３】
2020512994.tif 000065
【０１４８】
例４．化合物４からの化合物５の調製
【化６１】
2020512994.tif 000066
無水ＴＨＦ（３３４ｍＬ、４．７ｖ）中の粗製化合物４（７０．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３３．４ｍＬ、０．４７ｖ）を投入し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１×４００ｍＬ）とともに共蒸留した。得られた茶色の粘性物質を、ヘキサン／アセトン（５％アセトン→３５％アセトン、２×３３０ｇカラム）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（３２．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、４段階で収率６２％）を得た。
【数４】
2020512994.tif 000067
【０１４９】
例５．化合物５からの化合物６の調製
【化６２】
2020512994.tif 000068
０℃の無水ＴＨＦ（１６６ｍＬ、５．２ｖ）およびＤＭＦ（３３．２ｍＬ、１ｖ）中の化合物５（３２．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびイミダゾール（１０．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液にＴＢＳＣｌ（１３．２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を投入した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮して、殆どのＴＨＦを除去した。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、無色の非晶質固体として粗製化合物６（４４ｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【数５】
2020512994.tif 000069
【０１５０】
例６．化合物６からの化合物（ＩＩＩ）の調製
【化６３】
2020512994.tif 000070
ＥｔＯＡｃ（２２７ｍＬ、５．４ｖ）およびＣＨ３ＣＮ（２２７ｍＬ、５．４ｖ）中の化合物６（４１．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＨ２Ｏ（３４１ｍＬ、８．３ｖ）中のＫ２ＣＯ３（１１０ｇ、７９６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）の溶液を添加した。ＲｕＣｌ３水和物（０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、続いてＮａＩＯ４（１７０ｇ、７９６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加し、ＨＰＬＣにより残存する出発物質がなくなるまで反応物を激しく一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を水性１０％クエン酸（６００ｍＬ）で不活性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、約４００ｍＬに濃縮した。約４００ｍＬのヘプタンを添加し、混合物を減圧下にて３８℃でゆっくりと濃縮して、総体積を約１００ｍＬに減少させた。得られた混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を回収し、ヘキサンですすいだ。この結晶化手順を１回繰り返して、材料の２番目のロットを生成させた。全体で黄褐色固体として化合物（ＩＩＩ）（１２．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【数６】
2020512994.tif 000071
【０１５１】
例７．化合物（ＩＩＩ）からの化合物８の調製
【化６４】
2020512994.tif 000072
クロロギ酸イソブチル（１０．５１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２５ｍＬ）中の化合物（ＩＩＩ）（３２．２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．１２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭＢＴＥ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、化合物８をオレンジ色の粘性物質として得て、次の段階で直接使用した。
【数７】
2020512994.tif 000073
【０１５２】
例８．化合物８からの化合物（ＩＶ）の調製
【化６５】
2020512994.tif 000074
０℃でＴＨＦ（２７０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６７．５ｍＬ）中の化合物８（３８．９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５．１１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ＮａＢＨ４の第２の分量（５．１１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、室温までゆっくり温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応完了。反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（３００ｍＬ）で不活性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン／アセトン（０％アセトン→２５％アセトン、３３０ｇカラム）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（ＩＶ）（２６．２ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の非晶質固体として得た。
【数８】
2020512994.tif 000075
【０１５３】
例９．化合物１５Ｄの合成
【化６６】
2020512994.tif 000076
０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（６７３ｍＬ、１０ｖ）中の２，２−ジメチルクロマン−６−スルホンアミド（６５ｇ、２６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（８２ｇ、１１３ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の懸濁液にＰｈＯＣＯＣｌ（５０．６ｇ、４０．６ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を投入した。反応物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）、冷水性１０％クエン酸（２×５００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、約５００ｍＬの総体積まで濃縮した。ヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、溶液を約２５０ｍＬの総体積まで濃縮した。混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物をろ過により回収し、ヘキサン（３×１００ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、化合物１５Ｄ（７２．５ｇ、ＨＰＬＣ、ＥＬＳＤ純度：９８．８％、ＨＰＬＣ  ＵＶ２４０純度：８５．７％）を黄褐色固体として得た。
【数９】
2020512994.tif 000077
【０１５４】
例１０．化合物（ＩＶ）からの化合物１７の調製
【化６７】
2020512994.tif 000078
化合物１５Ｄ（１７．４６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を、室温でドライＴＨＦ（１８８ｍＬ）中の化合物（ＩＶ）（２１．８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．６１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物は透明な溶液で始まった。約１時間後、大量の固形沈殿物が形成された。室温で約２時間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、３５℃で約４５分間撹拌して、固形沈殿物を熟成させた。次に、スラリー混合物を低真空下でゆっくりと濃縮して、約８０ｍＬの溶媒を除去した。固形沈殿物入りの残りの溶液をゆっくりと室温に冷却し、一晩熟成させた。次いで、固形物をろ過により回収し、ＭＴＢＥですすぎ、高真空下で乾燥させて、約３０ｇの適切な固体化合物１７をＮＥｔ３塩形態として得た。得られた化合物１７、ＮＥｔ３塩（約３０ｇ）をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬ／１０％クエン酸（３００ｍＬ）中で分配した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、化合物１７（２７．７ｇ、収率８７％）を得た。
【数１０】
2020512994.tif 000079
【０１５５】
例１１．化合物１７からの化合物（ＶＩＩ）の調製
【化６８】
2020512994.tif 000080
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（２９４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の事前混合溶液を、室温でＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物１７（２１．８４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応物を室温で約３０分間撹拌し、ＴＣＬおよびＨＰＣＬにより監視した。完了したら、水（１ｍＬ）中の５０％ＮａＯＨ（２３９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を濃縮乾固させた。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＳｉＯ２、１００％ヘキサンから５０％アセトン／ヘキサン、生成物は５０％前後のアセトン／ヘキサンという結果になった。）で精製し、化合物（ＶＩＩ）（１５ｇ、８１％収率）を得た。
【数１１】
2020512994.tif 000081
【０１５６】
例１２．化合物（ＩＩＩ）からの化合物９の調製
【化６９】
2020512994.tif 000082
０℃でのＭｅＯＨ（９１ｍＬ、６ｖ）中の化合物（ＩＩＩ）（１５．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液に、ＡｃＣｌ（１２．５ｇ、１１．３ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下して投入した。得られた溶液を５０℃で２４時間加熱した。反応物を濃縮し、得られた茶色の固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、約１００ｍＬまで濃縮した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で濃縮して総体積を約１００ｍＬにした。得られた懸濁液を室温まで冷却し、一晩熟成させた。沈殿物をろ過し、ヘキサンですすいで、化合物９（８．９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色の固体として得た。
【数１２】
2020512994.tif 000083
【０１５７】
例１３．化合物９からの化合物１０の調製
【化７０】
2020512994.tif 000084
０℃でのＤＣＭ（１５４ｍＬ、１７ｖ）中の化合物９（８．７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（１８．７ｇ、２５．８ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）の溶液にＴＭＳＯＴｆ（２５．７ｇ、２０．９ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下して投入した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、無色の非晶質固体として粗製化合物１０（１１．１ｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。Ｈ−ＮＭＲに使用されるＣＤＣｌ３は、化合物１０の酸介在性の分解を回避するためにＫ２ＣＯ３で前処理した。
【数１３】
2020512994.tif 000085
【０１５８】
例１４．化合物１０からの化合物１１の調製
【化７１】
2020512994.tif 000086
−７８℃でのＤＣＭ（１０７ｍＬ、１０ｖ）中の化合物１０（１１．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびアセトアルデヒド（２．３ｇ、３．０ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１３．２ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下して投入した。反応物を−７８℃で４時間撹拌し、その後すぐにＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下して添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で慎重に不活性化し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１１（８．７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７％、Ｅ／Ｚ異性体の混合物）を黄色の非晶質固体として得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【数１４】
2020512994.tif 000087
【０１５９】
例１５．化合物１１からの化合物１２の調製
【化７２】
2020512994.tif 000088
ＭｅＯＨ（７１ｍＬ、１２．４ｖ）中の粗製化合物１１（８．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、２．３ｇ、０．２５ｗｔ）を投入した。反応物を脱気し、Ｈ２を再充填した（３ｘ）。反応物を７２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通してろ過した。ろ液を濃縮して、無色非晶質固体として粗製化合物１２（８．１ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．０％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【数１５】
2020512994.tif 000089
【０１６０】
例１６．化合物１２からの化合物１３の調製
【化７３】
2020512994.tif 000090
ＭｅＯＨ（９９ｍＬ、１２．３ｖ）およびＨ２Ｏ（２４．７ｍＬ、３．１ｖ）中の粗製化合物１２（８．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（７．９ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を投入し、反応物を６０℃で２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ約１〜２）にした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、淡黄色の非晶質固体として粗製化合物１３（７．５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．０％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【数１６】
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【０１６１】
例１７．化合物１３からの化合物（Ｖ）の調製
【化７４】
2020512994.tif 000092
０℃でのＴＨＦ（６５．９ｍＬ、８．５ｖ）およびＤＭＦ（１６．５ｍＬ、２．１ｖ）中の粗製化合物１３（７．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、イミダゾール（８．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）およびＴＢＳＣｌ（６．６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を投入した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。メタノール（１６．５ｍＬ、２．１ｖ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）で慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて、化合物（Ｖ）を得た（７．１ｇ、５段階で収率７１％、ＨＰＬＣ純度：９８．２％）。
【数１７】
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【０１６２】
例１８．化合物（Ｖ）からの化合物１５の調製
【化７５】
2020512994.tif 000094
０℃でのＤＣＭ（４６．９ｍＬ、６．６ｖ）中の化合物（Ｖ）（７．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２．９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびクロロギ酸イソブチル（２．３ｇ、２．２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を投入し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭＢＴＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗製化合物１５（９．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．１％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。粗製試料をさらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０１６３】
例１９．化合物１５からの化合物（ＶＩ）の調製
【化７６】
2020512994.tif 000095
０℃のＴＨＦ（４７ｍＬ、５．５ｖ）およびＨ２Ｏ（２３ｍＬ、２．７ｖ）中の粗製化合物１５（８．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を投入し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（８５ｍＬ）で慎重に不活性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、淡黄色の非晶質固体として粗製化合物（ＶＩ）（６．９ｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．８％）を得た。
【数１８】
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【０１６４】
例２０．化合物（ＶＩｂ）からの化合物１８ｂの調製
【化７７】
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ＲＴのＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の（ＶＩｂ）（２２．３３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および１５Ｄ（２０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８．２６ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．９６６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、５０℃で２時間撹拌し、ＲＴに冷却し、３％クエン酸で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０、１５分）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色泡状物質として生成物を得た。３２．２ｇの化合物１８ｂ。
【数１９】
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【０１６５】
例２１．化合物１８ｂからの化合物（ＶＩＩＩ）の調製
【化７８】
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ＲＴのＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の１８ｂ（３２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（０．３１６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで０．６ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨで不活性化し、真空下で濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜５０／５０、２０分）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色固体として化合物（ＶＩＩＩ）を得た（２１ｇ、８５％）。
【数２０】
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【０１６６】
例２２．２０Ａの合成
【化７９】
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ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（５０ｇ）の溶液を、０℃（氷浴）でＮＨ４ＯＨ水溶液（２８〜３０％、１２５ｍＬ）に滴下して添加した（発熱）。添加後、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに４５分間撹拌し、その後再び０℃に冷却し、水で不活性化し、３７％ＨＣｌ（１２０ｍＬ）でｐＨ１〜２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物（４０ｇ）を高真空下で一晩乾燥させ、次の段階に直接使用した。
【０１６７】
粗製生成物である６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（７９ｇ）を最初にＥｔＯＨ（５６０ｍｌ）中で懸濁し、次にピペリジン（８５ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を２２時間還流させ、室温に冷却し、沈殿した固体（３時間熟成後）をろ過により回収し、ＥｔＯＨですすぎ、乾燥させた。水と混合し、ろ過し、水で洗浄することにより固体をさらに精製し、次いで乾燥させて、化合物２０Ａを白色固体（９４ｇ、収率９５％）として得た。
【数２１】
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【０１６８】
例２３．２０Ａからの化合物２０Ｄの調製
【化８０】
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クロロギ酸フェニル（２４．９５ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２０Ａ（４０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６９．３ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加した。クロロギ酸フェニルの添加中（約半分）に懸濁液がゆっくりと透明になり、再び濁った。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ７００ｍＬ）および１０％クエン酸（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、有機層を素早く分離した（１０％クエン酸での２回目の洗浄後、すぐに沈殿物が形成）、形成された固体（３０分熟成後）をろ別し、ＤＣＭですすぎ、乾燥させて２９ｇの化合物２０Ｄを得た。ろ液を２００ｍＬに濃縮し、固体をろ過し、ＤＣＭですすぎ、乾燥させて、さらに１９ｇの化合物２０Ｄを得た（合計４８ｇ、収率８０％）。
【数２２】
2020512994.tif 000104
【０１６９】
例２４．化合物（ＶＩｂ）からの化合物１９ｂの調製
【化８１】
2020512994.tif 000105
室温でのＴＨＦ（３５４ｍＬ）中の２０Ｄ（２２．８３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物（ＶＩｂ）（３４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．２ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７３５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを５０℃に加熱し、４時間撹拌し（混合物は殆ど透明）、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。混合物を３％クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜６５／３５、２５分）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、少量のフェノール（副産物）を含有する白色泡状物質として化合物１９ｂ（４９ｇ、収率約９３％）を得た。
【数２３】
2020512994.tif 000106
【０１７０】
例２５．化合物１９ｂからの化合物（ＩＸ）の調製
【化８２】
2020512994.tif 000107
室温のＭｅＯＨ（２９４ｍＬ）中の１９ｂ（４９ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（３７％）（１．４５０ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで２ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（５０％）（０．９３３ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜５０／５０、１５分）を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を白色泡状物として得、これをエタノールで３回除去して残留アセトンを取り除いた。得られた白色泡状物質を７日間凍結乾燥して、化合物（ＩＸ）（３２ｇ、８４％）を得た。
【数２４】
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【０１７１】
本発明の好ましい実施形態を参照して本発明を具体的に示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明において形態および詳細における様々な変更がなされ得ることが当業者により理解されよう。
【国際調査報告】
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