(57)【要約】本明細書に記載されるのは、融合された二環式化合物、組成物、及びそれらの調製方法である。本明細書に記載されるのは、ＦＸＲモジュレーターの合成のためのプロセスである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）：
【化１】
2020522497.tif 000322
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【化２】
2020522497.tif 000323
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含する、前記プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化３】
2020522497.tif 000324
以下の構造を有する化合物：
【化４】
2020522497.tif 000325
を塩基及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３】
請求項２に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化５】
2020522497.tif 000326
以下の構造を有する化合物：
【化６】
2020522497.tif 000327
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項４】
前記酸が塩酸である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
請求項３または請求項４に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化７】
2020522497.tif 000328
以下の構造を有する化合物：
【化８】
2020522497.tif 000329
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項６】
請求項５に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化９】
2020522497.tif 000330
以下の構造を有する化合物：
【化１０】
2020522497.tif 000331
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物：
【化１１】
2020522497.tif 000332
を、以下の構造を有する化合物：
【化１２】
2020522497.tif 000333
を、塩基に、続いて、アミドカップリング試薬及びイソプロピルアミンに接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項８】
前記塩基が水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アミドカップリング試薬が、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＯＢｔである、請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか１項に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化１３】
2020522497.tif 000334
以下の構造を有する化合物：
【化１４】
2020522497.tif 000335
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化１５】
2020522497.tif 000336
以下の構造を有する化合物：
【化１６】
2020522497.tif 000337
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化１７】
2020522497.tif 000338
以下の構造を有する化合物：
【化１８】
2020522497.tif 000339
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化１９】
2020522497.tif 000340
以下の構造を有する化合物：
【化２０】
2020522497.tif 000341
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１４】
請求項１３に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化２１】
2020522497.tif 000342
以下の構造を有する化合物：
【化２２】
2020522497.tif 000343
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化２３】
2020522497.tif 000344
以下の構造を有する化合物：
【化２４】
2020522497.tif 000345
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化２５】
2020522497.tif 000346
以下の構造を有する化合物：
【化２６】
2020522497.tif 000347
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項１７】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）：
【化２７】
2020522497.tif 000348
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【化２８】
2020522497.tif 000349
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含する、前記プロセス。
【請求項１８】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）：
【化２９】
2020522497.tif 000350
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【化３０】
2020522497.tif 000351
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含する、前記プロセス。
【請求項１９】
前記酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１７または１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記塩基が、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
請求項１７に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化３１】
2020522497.tif 000352
以下の構造を有する化合物：
【化３２】
2020522497.tif 000353
を、塩基及び４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項２２】
請求項１８に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化３３】
2020522497.tif 000354
以下の構造を有する化合物：
【化３４】
2020522497.tif 000355
を、塩基及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項２３】
前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項２１または２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか１項に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化３５】
2020522497.tif 000356
以下の構造を有する化合物：
【化３６】
2020522497.tif 000357
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項２５】
前記酸が塩酸である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
請求項２４または請求項２５に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化３７】
2020522497.tif 000358
以下の構造を有する化合物：
【化３８】
2020522497.tif 000359
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項２７】
請求項２６に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化３９】
2020522497.tif 000360
以下の構造を有する化合物：
【化４０】
2020522497.tif 000361
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項２８】
請求項２７に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化４１】
2020522497.tif 000362
以下の構造を有する化合物：
【化４２】
2020522497.tif 000363
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項２９】
請求項２８に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化４３】
2020522497.tif 000364
以下の構造を有する化合物：
【化４４】
2020522497.tif 000365
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３０】
請求項２９に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化４５】
2020522497.tif 000366
以下の構造を有する化合物：
【化４６】
2020522497.tif 000367
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３１】
請求項３０に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化４７】
2020522497.tif 000368
以下の構造を有する化合物：
【化４８】
2020522497.tif 000369
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化４９】
2020522497.tif 000370
以下の構造を有する化合物：
【化５０】
2020522497.tif 000371
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３３】
請求項３２に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化５１】
2020522497.tif 000372
以下の構造を有する化合物：
【化５２】
2020522497.tif 000373
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３４】
請求項３３に記載のプロセスであって、以下の構造を有する前記化合物を：
【化５３】
2020522497.tif 000374
以下の構造を有する化合物：
【化５４】
2020522497.tif 000375
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する、前記プロセス。
【請求項３５】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【化５５】
2020522497.tif 000376
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化５６】
2020522497.tif 000377
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化５７】
2020522497.tif 000378
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化５８】
2020522497.tif 000379
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化５９】
2020522497.tif 000380
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化６０】
2020522497.tif 000381
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化６１】
2020522497.tif 000382
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記処理と：
【化６２】
2020522497.tif 000383
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化６３】
2020522497.tif 000384
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化６４】
2020522497.tif 000385
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化６５】
2020522497.tif 000386
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化６６】
2020522497.tif 000387
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化６７】
2020522497.tif 000388
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化６８】
2020522497.tif 000389
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化６９】
2020522497.tif 000390
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化７０】
2020522497.tif 000391
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化７１】
2020522497.tif 000392
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化７２】
2020522497.tif 000393
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化７３】
2020522497.tif 000394
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化７４】
2020522497.tif 000395
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化７５】
2020522497.tif 000396
と、塩基及び４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩との溶媒の存在下の反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化７６】
2020522497.tif 000397
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化７７】
2020522497.tif 000398
と酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート
【化７８】
2020522497.tif 000399
を生成する、前記反応とを包含する、前記プロセス。
【請求項３６】
溶媒の存在下で塩酸を用いて
【化７９】
2020522497.tif 000400
を処置して、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート塩酸塩
【化８０】
2020522497.tif 000401
を生成することをさらに包含する、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【化８１】
2020522497.tif 000402
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化８２】
2020522497.tif 000403
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化８３】
2020522497.tif 000404
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化８４】
2020522497.tif 000405
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化８５】
2020522497.tif 000406
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化８６】
2020522497.tif 000407
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化８７】
2020522497.tif 000408
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記処理と：
【化８８】
2020522497.tif 000409
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化８９】
2020522497.tif 000410
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化９０】
2020522497.tif 000411
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化９１】
2020522497.tif 000412
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化９２】
2020522497.tif 000413
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化９３】
2020522497.tif 000414
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化９４】
2020522497.tif 000415
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化９５】
2020522497.tif 000416
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化９６】
2020522497.tif 000417
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化９７】
2020522497.tif 000418
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化９８】
2020522497.tif 000419
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化９９】
2020522497.tif 000420
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１００】
2020522497.tif 000421
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１０１】
2020522497.tif 000422
と、塩基及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１０２】
2020522497.tif 000423
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１０３】
2020522497.tif 000424
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート
【化１０４】
2020522497.tif 000425
を生成する、前記反応とを包含する、前記プロセス。
【請求項３８】
溶媒の存在下で塩酸を用いて
【化１０５】
2020522497.tif 000426
を処置して、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート塩酸塩
【化１０６】
2020522497.tif 000427
を生成することをさらに包含する、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【化１０７】
2020522497.tif 000428
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１０８】
2020522497.tif 000429
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１０９】
2020522497.tif 000430
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１１０】
2020522497.tif 000431
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１１１】
2020522497.tif 000432
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１１２】
2020522497.tif 000433
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１１３】
2020522497.tif 000434
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記処理と：
【化１１４】
2020522497.tif 000435
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１１５】
2020522497.tif 000436
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１１６】
2020522497.tif 000437
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１１７】
2020522497.tif 000438
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１１８】
2020522497.tif 000439
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１１９】
2020522497.tif 000440
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１２０】
2020522497.tif 000441
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１２１】
2020522497.tif 000442
と、水酸化リチウムと、続いて、アミドカップリング剤及びイソプロピルアミンとの反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１２２】
2020522497.tif 000443
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１２３】
2020522497.tif 000444
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１２４】
2020522497.tif 000445
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１２５】
2020522497.tif 000446
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１２６】
2020522497.tif 000447
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１２７】
2020522497.tif 000448
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１２８】
2020522497.tif 000449
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１２９】
2020522497.tif 000450
と、塩基及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する、前記反応と：
【化１３０】
2020522497.tif 000451
Ｍ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【化１３１】
2020522497.tif 000452
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド：
【化１３２】
2020522497.tif 000453
を生成する、前記反応とを包含する、前記プロセス。
【請求項４０】
以下の構造を有する化合物：
【化１３３】
2020522497.tif 000454
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
以下の構造を有する化合物：
【化１３４】
2020522497.tif 000455
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
以下の式を有する化合物：
【化１３５】
2020522497.tif 000456
【請求項４３】
以下の構造を有する化合物：
【化１３６】
2020522497.tif 000457
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
以下の構造を有する化合物：
【化１３７】
2020522497.tif 000458
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、リガンド活性化転写因子の核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。胆汁酸はＦＸＲ生理学的リガンドである。胆汁酸による活性化により、ＦＸＲは、胆汁酸、脂質、及びグルコースの恒常性の制御に決定的に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。したがって、ＦＸＲは、胆汁うっ滞性疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、及び炎症性腸疾患の病因に重要な役割を果たす。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書に記載されているのは、ＦＸＲモジュレーターの合成のプロセスであって、このＦＸＲモジュレーターが（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）、または（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩である、プロセスである。本明細書にさらに記載されるのは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）、または（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物である。
【０００３】
一態様は、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）：
【０００４】
【化１】
2020522497.tif 000002
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【０００５】
【化２】
2020522497.tif 000003
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含するプロセスである。
【０００６】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０００７】
【化３】
2020522497.tif 000004
を、以下の構造を有する化合物：
【０００８】
【化４】
2020522497.tif 000005
を、塩基及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって、調製する。
【０００９】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００１０】
【化５】
2020522497.tif 000006
を、以下の構造を有する化合物：
【００１１】
【化６】
2020522497.tif 000007
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって、調製する。いくつかの実施形態では、その酸は塩酸である。
【００１２】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００１３】
【化７】
2020522497.tif 000008
を、以下の構造を有する化合物：
【００１４】
【化８】
2020522497.tif 000009
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００１５】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００１６】
【化９】
2020522497.tif 000010
を、以下の構造を有する化合物：
【００１７】
【化１０】
2020522497.tif 000011
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００１８】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００１９】
【化１１】
2020522497.tif 000012
を、以下の構造を有する化合物：
【００２０】
【化１２】
2020522497.tif 000013
を、塩基に、続いて、アミドカップリング試薬及びイソプロピルアミンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その塩基は水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、アミドカップリング試薬は、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＯＢｔである。
【００２１】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００２２】
【化１３】
2020522497.tif 000014
を、以下の構造を有する化合物：
【００２３】
【化１４】
2020522497.tif 000015
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００２４】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００２５】
【化１５】
2020522497.tif 000016
を、以下の構造を有する化合物：
【００２６】
【化１６】
2020522497.tif 000017
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００２７】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００２８】
【化１７】
2020522497.tif 000018
を、以下の構造を有する化合物：
【００２９】
【化１８】
2020522497.tif 000019
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００３０】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００３１】
【化１９】
2020522497.tif 000020
を、以下の構造を有する化合物：
【００３２】
【化２０】
2020522497.tif 000021
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００３３】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００３４】
【化２１】
2020522497.tif 000022
を、以下の構造を有する化合物：
【００３５】
【化２２】
2020522497.tif 000023
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００３６】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００３７】
【化２３】
2020522497.tif 000024
を、以下の構造を有する化合物：
【００３８】
【化２４】
2020522497.tif 000025
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００３９】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００４０】
【化２５】
2020522497.tif 000026
を、以下の構造を有する化合物：
【００４１】
【化２６】
2020522497.tif 000027
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００４２】
別の態様では、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）：
【００４３】
【化２７】
2020522497.tif 000028
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【００４４】
【化２８】
2020522497.tif 000029
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、その酸はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、その塩基は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液である。
【００４５】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００４６】
【化２９】
2020522497.tif 000030
を、以下の構造を有する化合物：
【００４７】
【化３０】
2020522497.tif 000031
を、塩基及び４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、この塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００４８】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００４９】
【化３１】
2020522497.tif 000032
を、以下の構造を有する化合物：
【００５０】
【化３２】
2020522497.tif 000033
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その酸は塩酸である。
【００５１】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００５２】
【化３３】
2020522497.tif 000034
を、以下の構造を有する化合物：
【００５３】
【化３４】
2020522497.tif 000035
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００５４】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００５５】
【化３５】
2020522497.tif 000036
を、以下の構造を有する化合物：
【００５６】
【化３６】
2020522497.tif 000037
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００５７】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００５８】
【化３７】
2020522497.tif 000038
を、以下の構造を有する化合物：
【００５９】
【化３８】
2020522497.tif 000039
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００６０】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００６１】
【化３９】
2020522497.tif 000040
を、以下の構造を有する化合物：
【００６２】
【化４０】
2020522497.tif 000041
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００６３】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００６４】
【化４１】
2020522497.tif 000042
を、以下の構造を有する化合物：
【００６５】
【化４２】
2020522497.tif 000043
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００６６】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００６７】
【化４３】
2020522497.tif 000044
を、以下の構造を有する化合物：
【００６８】
【化４４】
2020522497.tif 000045
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００６９】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００７０】
【化４５】
2020522497.tif 000046
を、以下の構造を有する化合物：
【００７１】
【化４６】
2020522497.tif 000047
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００７２】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００７３】
【化４７】
2020522497.tif 000048
を、以下の構造を有する化合物：
【００７４】
【化４８】
2020522497.tif 000049
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００７５】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００７６】
【化４９】
2020522497.tif 000050
を、以下の構造を有する化合物：
【００７７】
【化５０】
2020522497.tif 000051
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００７８】
別の態様では、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）：
【００７９】
【化５１】
2020522497.tif 000052
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【００８０】
【化５２】
2020522497.tif 000053
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、その酸はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、その塩基は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液である。
【００８１】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００８２】
【化５３】
2020522497.tif 000054
を、以下の構造を有する化合物：
【００８３】
【化５４】
2020522497.tif 000055
を、塩基及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、この塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００８４】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００８５】
【化５５】
2020522497.tif 000056
を、以下の構造を有する化合物：
【００８６】
【化５６】
2020522497.tif 000057
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その酸は塩酸である。
【００８７】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００８８】
【化５７】
2020522497.tif 000058
を、以下の構造を有する化合物：
【００８９】
【化５８】
2020522497.tif 000059
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００９０】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００９１】
【化５９】
2020522497.tif 000060
を、以下の構造を有する化合物：
【００９２】
【化６０】
2020522497.tif 000061
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００９３】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００９４】
【化６１】
2020522497.tif 000062
を、以下の構造を有する化合物：
【００９５】
【化６２】
2020522497.tif 000063
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００９６】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【００９７】
【化６３】
2020522497.tif 000064
を、以下の構造を有する化合物：
【００９８】
【化６４】
2020522497.tif 000065
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【００９９】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０１００】
【化６５】
2020522497.tif 000066
を、以下の構造を有する化合物：
【０１０１】
【化６６】
2020522497.tif 000067
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０１０２】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０１０３】
【化６７】
2020522497.tif 000068
を、以下の構造を有する化合物：
【０１０４】
【化６８】
2020522497.tif 000069
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０１０５】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０１０６】
【化６９】
2020522497.tif 000070
を、以下の構造を有する化合物：
【０１０７】
【化７０】
2020522497.tif 000071
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０１０８】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０１０９】
【化７１】
2020522497.tif 000072
を、以下の構造を有する化合物：
【０１１０】
【化７２】
2020522497.tif 000073
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０１１１】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０１１２】
【化７３】
2020522497.tif 000074
を、以下の構造を有する化合物：
【０１１３】
【化７４】
2020522497.tif 000075
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０１１４】
さらに本明細書に開示されるのは、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【０１１５】
【化７５】
2020522497.tif 000076
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１１６】
【化７６】
2020522497.tif 000077
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１１７】
【化７７】
2020522497.tif 000078
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１１８】
【化７８】
2020522497.tif 000079
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１１９】
【化７９】
2020522497.tif 000080
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１２０】
【化８０】
2020522497.tif 000081
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１２１】
【化８１】
2020522497.tif 000082
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０１２２】
【化８２】
2020522497.tif 000083
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１２３】
【化８３】
2020522497.tif 000084
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１２４】
【化８４】
2020522497.tif 000085
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１２５】
【化８５】
2020522497.tif 000086
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１２６】
【化８６】
2020522497.tif 000087
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１２７】
【化８７】
2020522497.tif 000088
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１２８】
【化８８】
2020522497.tif 000089
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１２９】
【化８９】
2020522497.tif 000090
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１３０】
【化９０】
2020522497.tif 000091
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１３１】
【化９１】
2020522497.tif 000092
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１３２】
【化９２】
2020522497.tif 000093
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１３３】
【化９３】
2020522497.tif 000094
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１３４】
【化９４】
2020522497.tif 000095
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１３５】
【化９５】
2020522497.tif 000096
と、塩基及び４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩との溶媒の存在下の反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１３６】
【化９６】
2020522497.tif 000097
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１３７】
【化９７】
2020522497.tif 000098
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート
【０１３８】
【化９８】
2020522497.tif 000099
を生成する反応を包含する、プロセスである。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスであって、溶媒の存在下で塩酸で
【０１３９】
【化９９】
2020522497.tif 000100
を処置して、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート塩酸塩
【０１４０】
【化１００】
2020522497.tif 000101
を生成することをさらに包含する、プロセスである。
【０１４１】
さらに本明細書に開示されるのは、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【０１４２】
【化１０１】
2020522497.tif 000102
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１４３】
【化１０２】
2020522497.tif 000103
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１４４】
【化１０３】
2020522497.tif 000104
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１４５】
【化１０４】
2020522497.tif 000105
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１４６】
【化１０５】
2020522497.tif 000106
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１４７】
【化１０６】
2020522497.tif 000107
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１４８】
【化１０７】
2020522497.tif 000108
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０１４９】
【化１０８】
2020522497.tif 000109
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１５０】
【化１０９】
2020522497.tif 000110
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１５１】
【化１１０】
2020522497.tif 000111
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１５２】
【化１１１】
2020522497.tif 000112
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１５３】
【化１１２】
2020522497.tif 000113
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１５４】
【化１１３】
2020522497.tif 000114
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１５５】
【化１１４】
2020522497.tif 000115
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１５６】
【化１１５】
2020522497.tif 000116
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１５７】
【化１１６】
2020522497.tif 000117
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１５８】
【化１１７】
2020522497.tif 000118
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１５９】
【化１１８】
2020522497.tif 000119
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１６０】
【化１１９】
2020522497.tif 000120
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１６１】
【化１２０】
2020522497.tif 000121
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１６２】
【化１２１】
2020522497.tif 000122
と、塩基及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１６３】
【化１２２】
2020522497.tif 000123
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１６４】
【化１２３】
2020522497.tif 000124
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート
【０１６５】
【化１２４】
2020522497.tif 000125
を生成する反応とを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）の調製のプロセスであって、溶媒の存在下で塩酸で
【０１６６】
【化１２５】
2020522497.tif 000126
を処置して、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート塩酸塩
【０１６７】
【化１２６】
2020522497.tif 000127
を生成することをさらに包含する、プロセスである。
【０１６８】
さらに本明細書に開示されるのは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【０１６９】
【化１２７】
2020522497.tif 000128
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１７０】
【化１２８】
2020522497.tif 000129
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１７１】
【化１２９】
2020522497.tif 000130
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１７２】
【化１３０】
2020522497.tif 000131
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１７３】
【化１３１】
2020522497.tif 000132
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１７４】
【化１３２】
2020522497.tif 000133
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１７５】
【化１３３】
2020522497.tif 000134
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０１７６】
【化１３４】
2020522497.tif 000135
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１７７】
【化１３５】
2020522497.tif 000136
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１７８】
【化１３６】
2020522497.tif 000137
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１７９】
【化１３７】
2020522497.tif 000138
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１８０】
【化１３８】
2020522497.tif 000139
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１８１】
【化１３９】
2020522497.tif 000140
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１８２】
【化１４０】
2020522497.tif 000141
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１８３】
【化１４１】
2020522497.tif 000142
と、水酸化リチウムと、続いて、アミドカップリング剤及びイソプロピルアミンとの反応であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０１８４】
【化１４２】
2020522497.tif 000143
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１８５】
【化１４３】
2020522497.tif 000144
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１８６】
【化１４４】
2020522497.tif 000145
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１８７】
【化１４５】
2020522497.tif 000146
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１８８】
【化１４６】
2020522497.tif 000147
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１８９】
【化１４７】
2020522497.tif 000148
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１９０】
【化１４８】
2020522497.tif 000149
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１９１】
【化１４９】
2020522497.tif 000150
と、塩基及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０１９２】
【化１５０】
2020522497.tif 000151
Ｍ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０１９３】
【化１５１】
2020522497.tif 000152
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミドを生成する反応と：
【０１９４】
【化１５２】
2020522497.tif 000153
である。
【０１９５】
さらに本明細書に開示されるのは、以下の構造を有する化合物：
【０１９６】
【化１５３】
2020522497.tif 000154
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９７】
さらに本明細書に開示されるのは、以下の構造を有する化合物：
【０１９８】
【化１５４】
2020522497.tif 000155
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９９】
さらに本明細書に開示されるのは、以下の構造を有する化合物である：
【０２００】
【化１５５】
2020522497.tif 000156
【０２０１】
さらに本明細書に開示されるのは、以下の構造を有する化合物：
【０２０２】
【化１５６】
2020522497.tif 000157
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０３】
さらに本明細書に開示されるのは、以下の構造を有する化合物である：
【０２０４】
【化１５７】
2020522497.tif 000158
【０２０５】
本明細書に記載されるプロセスのいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０６】
本明細書に記載されるプロセスのいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０７】
本明細書に記載されるプロセスのいくつかの実施形態では、ＦＸＲモジュレーターは、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０８】
参照による援用
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０２０９】
通常、臨床的に有用な薬物候補の大規模製造には、製造管理及び品質管理に関する基準（Ｇｏｏｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）が必要である。本明細書で提供されるのは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）、または（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩の製造のための特定のプロセス及び方法である。
【０２１０】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対の意図でない限り、以下の用語は、下に示した意味を有する。
【０２１１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある、１つの（ａ：不定冠詞）」、「及び」、及び「この、その（ｔｈｅ：定冠詞）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「ある剤、ある因子（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のそのような剤（因子）を包含し、「細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）及びその等価物への言及を包含する。
【０２１２】
分子量などの物理的性質、または化学式などの化学的性質について、本明細書で範囲を使用する場合、範囲及びその中の特定の実施形態の全ての組み合わせ及びサブコンビネーションが含まれるものとする。
【０２１３】
数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語は、言及される数値または数値範囲が実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は、指定された数値または数値範囲の１％〜１５％で変化することを意味する。
【０２１４】
「含む」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる、包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載の物質の任意の組成物、組成、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」を除外するものではない。
【０２１５】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定するものではないが、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウス及びモルモットなどが挙げられる。非哺乳類の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「処置」もしくは「処置する」または「緩和する」または「改善させる」は、本明細書で相互変換可能に使用される。これらの用語は、限定するものではないが、治療的利点及び／または予防的利点を含む、有益であるかまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療的利点」とは、処置されている、基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点とは、患者が基礎障害にまだ苦しめられることがあっても、改善がその患者で観察されるような、その基礎障害に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または改善で達成される。予防的利点の観点で、疾患の診断がなされていない場合でさえも、特定の疾患を発症する危険性のある患者に、またはある疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に組成物が投与される。
【０２１７】
「薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載の化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、薬学的に適切なありとあらゆる塩形態を包含するものとする。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０２１８】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸で形成される塩を指す。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような有機酸で形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製される。
【０２１９】
「薬学上許容される塩基付加塩」とは、遊離の酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない塩を示す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定するものではないが、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミンテオブロミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。
【０２２０】
本明細書で使用される「医薬の組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定の両方の組み合わせを包含する。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分が両方とも単一の実体または投与量の形で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分が、特定の介入時間制限なしに、同時に、並行してまたは連続のいずれかで別個の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内で２つの化合物の有効レベルをもたらす。後者はカクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２２１】
「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、本明細書で用いる場合、単独の患者への選択した治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤を、同一のもしくは異なる投与経路によって、または同一のもしくは異なる時点で投与するという処置計画を含むものとする。
【０２２２】
本明細書において「活性化因子」という用語は、種が局所的に投与されるとき、その種自体が受容体に結合するか、その種の代謝産物が受容体に結合するかに関わらず、示される受容体の活性化をもたらす任意の分子種を示して使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドである場合もあるし、または受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち組織で形成され、実際のリガンドである代謝産物である場合もある。
【０２２３】
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、その後、核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性を低下させる小分子薬剤を指す。
【０２２４】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、その後、公知のアゴニストの非存在下で核ホルモン受容体転写活性を増大させる小分子薬剤を指す。
【０２２５】
本明細書で使用される「逆アゴニスト」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、その後、公知のアゴニストの非存在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを低下させる小分子薬剤を指す。
【０２２６】
本明細書で使用される「調節する」という用語は、単に１例としてであるが、例えば、標的の活性を阻害すること、または標的の活性を制限もしくは削減することを含む、標的タンパク質の活性を変更するように直接もしくは間接的に標的タンパク質と相互作用することを意味する。
【０２２７】
本明細書で使用する場合、「モジュレーター、調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」という用語は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、そのモジュレーターの非存在下での活性の大きさと比較して、標的の特定の活性の大きさの増大または減少を引き起こし得る。特定の実施形態では、モジュレーターは阻害剤であり、標的の１つ以上の活性の大きさを低下させる。特定の実施形態では、阻害剤は、標的の１つ以上の活性を完全に防止する。
【０２２８】
化合物
本明細書に記載されているのは、ＦＸＲモジュレーター、及びＦＸＲ調節から利益を得る疾患、障害または状態の処置で使用するための、そのようなＦＸＲモジュレーターを含む薬学的組成物組成物である。いくつかの実施形態では、ＦＸＲ調節から利益を得る疾患、障害または状態の処置における、哺乳動物に対する本明細書に記載のＦＸＲモジュレーターの投与であって、ＦＸＲモジュレーターが（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）、または（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩である、投与である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲ調節から利益を得る疾患、障害または状態の処置における、哺乳動物に対する本明細書に記載のＦＸＲモジュレーターの投与であって、このＦＸＲモジュレーターが、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩である投与である。化合物１は、以下の構造を有する：
【０２３０】
【化１５８】
2020522497.tif 000159
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲ調節から利益を得る疾患、障害または状態の処置における、哺乳動物に対する本明細書に記載のＦＸＲモジュレーターの投与であって、このＦＸＲモジュレーターが、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）、またはその薬学的に許容される塩である投与である。化合物２は、以下の構造を有する：
【０２３２】
【化１５９】
2020522497.tif 000160
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲ調節から利益を得る疾患、障害または状態の処置における、哺乳動物に対する本明細書に記載のＦＸＲモジュレーターの投与であって、このＦＸＲモジュレーターが、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）、またはその薬学的に許容される塩である投与である。化合物３は、以下の構造を有する：
【０２３４】
【化１６０】
2020522497.tif 000161
【０２３５】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することにより疾患を治療する方法を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を薬学的組成物として投与することにより疾患を治療する方法を包含する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性基を有し、したがって、多数の無機または有機塩基、ならびに無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にインサイチュで調製されるか、または遊離形態の精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させること、及びそのように形成された塩を単離することにより調製される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酸性酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は一塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、化合物２の薬学的に許容される塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酸性酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物２の薬学的に許容される塩は一塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物２の薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、化合物３の薬学的に許容される塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酸性酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物３の薬学的に許容される塩は一塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物３の薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。
【０２４０】
互変異性体
ある状況では、化合物１、化合物２、または化合物３は互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
【０２４１】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、そのような溶媒和物を薬学的組成物として投与することにより疾患を処置する方法を提供する。
【０２４２】
溶媒和物は、化学量論または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合は、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、タイミングよく調製されるか、または本明細書に記載のプロセスの間に形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により適宜調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的に関して、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【０２４３】
標識された化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体的に標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することにより疾患を治療する方法を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてそのような同位体標識化合物を投与することにより疾患を処置する方法を包含する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物とは、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実に関して、同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物が、薬物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された同位体、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、調製の容易さ及び検出可能性に関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体での置換によって、代謝安定性の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低下がもたらされる。重水素の取り込みレベルが増大すると、検出可能な動的同位体効果（ＫＩＥ）が生成され、これは、自然に存在するレベルの重水素を有する化合物１、化合物２または化合物３と比較して化合物１、化合物２または化合物３の薬物動態学的、薬理学的及び／または毒性学的パラメーターに影響し得る。いくつかの実施形態において、同位体標識化合物、またはその薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法により調製される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、化合物１の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化合物１の少なくとも１つの水素が重水素で置き換えられている。本明細書に記載の薬学的組成物のいくつかの実施形態では、化合物１の少なくとも１つの水素が重水素で置き換えられている。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、化合物２の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化合物２の少なくとも１つの水素が重水素で置き換えられている。本明細書に記載の薬学的組成物のいくつかの実施形態では、化合物２の少なくとも１つの水素が重水素で置き換えられている。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、化合物３の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化合物３の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。本明細書に記載の薬学的組成物のいくつかの実施形態では、化合物３の少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団もしくは蛍光団、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない、他の手段によって標識される。
【０２４８】
調製のプロセス
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載の手段を使用し、本明細書に記載の方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は異なる場合がある。
【０２４９】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、合成されるか、または限定されるものではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的供給源から入手される。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技法及び物質を使用して、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されるように、当該分野で認識されるものを使用して、合成される（それらの全ては、参照によりかかる開示のために本明細書に組み込まれる）。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、反応から得てもよく、この反応は、本明細書に提供されるような式において見られる種々の部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用によって変更されてもよい。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）：
【０２５１】
【化１６１】
2020522497.tif 000162
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【０２５２】
【化１６２】
2020522497.tif 000163
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、その酸はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、その塩基は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液である。
【０２５３】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２５４】
【化１６３】
2020522497.tif 000164
を、以下の構造を有する化合物：
【０２５５】
【化１６４】
2020522497.tif 000165
を塩基及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２５６】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２５７】
【化１６５】
2020522497.tif 000166
を、以下の構造を有する化合物：
【０２５８】
【化１６６】
2020522497.tif 000167
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その酸は塩酸である。
【０２５９】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２６０】
【化１６７】
2020522497.tif 000168
を、以下の構造を有する化合物：
【０２６１】
【化１６８】
2020522497.tif 000169
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２６２】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２６３】
【化１６９】
2020522497.tif 000170
を、以下の構造を有する化合物：
【０２６４】
【化１７０】
2020522497.tif 000171
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２６５】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２６６】
【化１７１】
2020522497.tif 000172
を、以下の構造を有する化合物：
【０２６７】
【化１７２】
2020522497.tif 000173
を、塩基に、続いて、アミドカップリング試薬及びイソプロピルアミンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その塩基は水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、アミドカップリング試薬は、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＯＢｔである。
【０２６８】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２６９】
【化１７３】
2020522497.tif 000174
を、以下の構造を有する化合物：
【０２７０】
【化１７４】
2020522497.tif 000175
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２７１】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２７２】
【化１７５】
2020522497.tif 000176
を、以下の構造を有する化合物：
【０２７３】
【化１７６】
2020522497.tif 000177
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２７４】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２７５】
【化１７７】
2020522497.tif 000178
を、以下の構造を有する化合物：
【０２７６】
【化１７８】
2020522497.tif 000179
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）とを、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２７７】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２７８】
【化１７９】
2020522497.tif 000180
を、以下の構造を有する化合物：
【０２７９】
【化１８０】
2020522497.tif 000181
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２８０】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２８１】
【化１８１】
2020522497.tif 000182
を、以下の構造を有する化合物：
【０２８２】
【化１８２】
2020522497.tif 000183
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２８３】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２８４】
【化１８３】
2020522497.tif 000184
を、以下の構造を有する化合物：
【０２８５】
【化１８４】
2020522497.tif 000185
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２８６】
（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２８７】
【化１８５】
2020522497.tif 000186
を、以下の構造を有する化合物：
【０２８８】
【化１８６】
2020522497.tif 000187
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）：
【０２９０】
【化１８７】
2020522497.tif 000188
の調製のプロセスであって、
以下の構造を有する化合物：
【０２９１】
【化１８８】
2020522497.tif 000189
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、その酸はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、その塩基は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液である。
【０２９２】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２９３】
【化１８９】
2020522497.tif 000190
を、以下の構造を有する化合物：
【０２９４】
【化１９０】
2020522497.tif 000191
を、塩基及び４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、この塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【０２９５】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２９６】
【化１９１】
2020522497.tif 000192
を、以下の構造を有する化合物：
【０２９７】
【化１９２】
2020522497.tif 000193
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その酸は塩酸である。
【０２９８】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０２９９】
【化１９３】
2020522497.tif 000194
を、以下の構造を有する化合物：
【０３００】
【化１９４】
2020522497.tif 000195
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３０１】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３０２】
【化１９５】
2020522497.tif 000196
を、以下の構造を有する化合物：
【０３０３】
【化１９６】
2020522497.tif 000197
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３０４】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３０５】
【化１９７】
2020522497.tif 000198
を、以下の構造を有する化合物：
【０３０６】
【化１９８】
2020522497.tif 000199
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３０７】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３０８】
【化１９９】
2020522497.tif 000200
を、以下の構造を有する化合物：
【０３０９】
【化２００】
2020522497.tif 000201
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３１０】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３１１】
【化２０１】
2020522497.tif 000202
を、以下の構造を有する化合物：
【０３１２】
【化２０２】
2020522497.tif 000203
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３１３】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３１４】
【化２０３】
2020522497.tif 000204
を、以下の構造を有する化合物：
【０３１５】
【化２０４】
2020522497.tif 000205
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３１６】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３１７】
【化２０５】
2020522497.tif 000206
を、以下の構造を有する化合物：
【０３１８】
【化２０６】
2020522497.tif 000207
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３１９】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３２０】
【化２０７】
2020522497.tif 000208
を、以下の構造を有する化合物：
【０３２１】
【化２０８】
2020522497.tif 000209
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３２２】
（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３２３】
【化２０９】
2020522497.tif 000210
を、以下の構造を有する化合物：
【０３２４】
【化２１０】
2020522497.tif 000211
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）の調製のプロセスであって：
【０３２６】
【化２１１】
2020522497.tif 000212
以下の構造を有する化合物：
【０３２７】
【化２１２】
2020522497.tif 000213
を、酸に、続いて塩基に接触させることを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、その酸はトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、その塩基は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液である。
【０３２８】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３２９】
【化２１３】
2020522497.tif 000214
を、以下の構造を有する化合物：
【０３３０】
【化２１４】
2020522497.tif 000215
を、塩基及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、この塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【０３３１】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３３２】
【化２１５】
2020522497.tif 000216
を、以下の構造を有する化合物：
【０３３３】
【化２１６】
2020522497.tif 000217
を、酸に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。いくつかの実施形態では、その酸は塩酸である。
【０３３４】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３３５】
【化２１７】
2020522497.tif 000218
を、以下の構造を有する化合物：
【０３３６】
【化２１８】
2020522497.tif 000219
を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンに接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３３７】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３３８】
【化２１９】
2020522497.tif 000220
を、以下の構造を有する化合物：
【０３３９】
【化２２０】
2020522497.tif 000221
を、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及び２５重量％アンモニア水溶液に、水素雰囲気下で、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３４０】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３４１】
【化２２１】
2020522497.tif 000222
を、以下の構造を有する化合物：
【０３４２】
【化２２２】
2020522497.tif 000223
を、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３４３】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３４４】
【化２２３】
2020522497.tif 000224
を、以下の構造を有する化合物：
【０３４５】
【化２２４】
2020522497.tif 000225
を、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３４６】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３４７】
【化２２５】
2020522497.tif 000226
を、以下の構造を有する化合物：
【０３４８】
【化２２６】
2020522497.tif 000227
を、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３４９】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３５０】
【化２２７】
2020522497.tif 000228
を、以下の構造を有する化合物：
【０３５１】
【化２２８】
2020522497.tif 000229
を、臭化メチルマグネシウムに、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３５２】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３５３】
【化２２９】
2020522497.tif 000230
を、以下の構造を有する化合物：
【０３５４】
【化２３０】
2020522497.tif 000231
を、臭素及び酢酸ナトリウムに、酢酸中で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３５５】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３５６】
【化２３１】
2020522497.tif 000232
を、以下の構造を有する化合物：
【０３５７】
【化２３２】
2020522497.tif 000233
を、ヒドラジン水和物に、溶媒の存在下で接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３５８】
（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の調製のプロセスのいくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
【０３５９】
【化２３３】
2020522497.tif 000234
を、以下の構造を有する化合物：
【０３６０】
【化２３４】
2020522497.tif 000235
を、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸に接触させることを包含するプロセスによって調製する。
【０３６１】
さらに本明細書に開示されるのは、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【０３６２】
【化２３５】
2020522497.tif 000236
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３６３】
【化２３６】
2020522497.tif 000237
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３６４】
【化２３７】
2020522497.tif 000238
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３６５】
【化２３８】
2020522497.tif 000239
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３６６】
【化２３９】
2020522497.tif 000240
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３６７】
【化２４０】
2020522497.tif 000241
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３６８】
【化２４１】
2020522497.tif 000242
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０３６９】
【化２４２】
2020522497.tif 000243
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３７０】
【化２４３】
2020522497.tif 000244
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３７１】
【化２４４】
2020522497.tif 000245
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３７２】
【化２４５】
2020522497.tif 000246
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３７３】
【化２４６】
2020522497.tif 000247
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３７４】
【化２４７】
2020522497.tif 000248
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３７５】
【化２４８】
2020522497.tif 000249
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３７６】
【化２４９】
2020522497.tif 000250
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３７７】
【化２５０】
2020522497.tif 000251
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３７８】
【化２５１】
2020522497.tif 000252
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３７９】
【化２５２】
2020522497.tif 000253
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３８０】
【化２５３】
2020522497.tif 000254
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３８１】
【化２５４】
2020522497.tif 000255
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３８２】
【化２５５】
2020522497.tif 000256
と、塩基及び４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩との溶媒の存在下の反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３８３】
【化２５６】
2020522497.tif 000257
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３８４】
【化２５７】
2020522497.tif 000258
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート
【０３８５】
【化２５８】
2020522497.tif 000259
を生成する反応を包含する、プロセスである。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）の調製のプロセスであって、溶媒の存在下で塩酸で
【０３８６】
【化２５９】
2020522497.tif 000260
を処置して、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート塩酸塩
【０３８７】
【化２６０】
2020522497.tif 000261
を生成することをさらに包含する、プロセスである。
【０３８８】
さらに本明細書に開示されるのは、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【０３８９】
【化２６１】
2020522497.tif 000262
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３９０】
【化２６２】
2020522497.tif 000263
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３９１】
【化２６３】
2020522497.tif 000264
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３９２】
【化２６４】
2020522497.tif 000265
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３９３】
【化２６５】
2020522497.tif 000266
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３９４】
【化２６６】
2020522497.tif 000267
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３９５】
【化２６７】
2020522497.tif 000268
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０３９６】
【化２６８】
2020522497.tif 000269
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３９７】
【化２６９】
2020522497.tif 000270
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０３９８】
【化２７０】
2020522497.tif 000271
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０３９９】
【化２７１】
2020522497.tif 000272
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４００】
【化２７２】
2020522497.tif 000273
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４０１】
【化２７３】
2020522497.tif 000274
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４０２】
【化２７４】
2020522497.tif 000275
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４０３】
【化２７５】
2020522497.tif 000276
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４０４】
【化２７６】
2020522497.tif 000277
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４０５】
【化２７７】
2020522497.tif 000278
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４０６】
【化２７８】
2020522497.tif 000279
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４０７】
【化２７９】
2020522497.tif 000280
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４０８】
【化２８０】
2020522497.tif 000281
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４０９】
【化２８１】
2020522497.tif 000282
と、塩基及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４１０】
【化２８２】
2020522497.tif 000283
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４１１】
【化２８３】
2020522497.tif 000284
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート
【０４１２】
【化２８４】
2020522497.tif 000285
を生成する反応とを包含するプロセスである。いくつかの実施形態では、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）の調製のプロセスであって、溶媒の存在下で塩酸で
【０４１３】
【化２８５】
2020522497.tif 000286
を処置して、以下の構造を有する（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−（モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート塩酸塩
【０４１４】
【化２８６】
2020522497.tif 000287
を生成することをさらに包含する、プロセスである。
【０４１５】
さらに本明細書に開示されるのは、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の調製のプロセスであって：
Ａ）以下の構造を有する化合物：
【０４１６】
【化２８７】
2020522497.tif 000288
と、トリエチルオルトギ酸エステル及び無水酢酸との反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４１７】
【化２８８】
2020522497.tif 000289
Ｂ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４１８】
【化２８９】
2020522497.tif 000290
と、ヒドラジン水和物との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４１９】
【化２９０】
2020522497.tif 000291
Ｃ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４２０】
【化２９１】
2020522497.tif 000292
と、臭素及び酢酸ナトリウムとの酢酸中での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４２１】
【化２９２】
2020522497.tif 000293
Ｄ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４２２】
【化２９３】
2020522497.tif 000294
と、臭化メチルマグネシウムとの溶媒の存在下での反応、続いて酸での処理であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０４２３】
【化２９４】
2020522497.tif 000295
Ｅ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４２４】
【化２９５】
2020522497.tif 000296
と、トリメチルシリルシアニド及び臭化インジウム（ＩＩＩ）との溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４２５】
【化２９６】
2020522497.tif 000297
Ｆ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４２６】
【化２９７】
2020522497.tif 000298
と、４−メトキシベンジルクロライド及び炭酸カリウムとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４２７】
【化２９８】
2020522497.tif 000299
Ｇ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４２８】
【化２９９】
2020522497.tif 000300
と、（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）及びブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）二量体との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４２９】
【化３００】
2020522497.tif 000301
Ｈ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４３０】
【化３０１】
2020522497.tif 000302
と、水酸化リチウムと、続いて、アミドカップリング剤及びイソプロピルアミンとの反応であって、以下の構造を有する化合物を生成することと：
【０４３１】
【化３０２】
2020522497.tif 000303
Ｉ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４３２】
【化３０３】
2020522497.tif 000304
と、ラネーニッケル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２５重量％アンモニア水溶液との、水素雰囲気下で、溶媒の存在下での反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４３３】
【化３０４】
2020522497.tif 000305
Ｊ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４３４】
【化３０５】
2020522497.tif 000306
と、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンとの反応であって以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４３５】
【化３０６】
2020522497.tif 000307
Ｋ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４３６】
【化３０７】
2020522497.tif 000308
と、濃縮された酸との、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４３７】
【化３０８】
2020522497.tif 000309
Ｌ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４３８】
【化３０９】
2020522497.tif 000310
と、塩基及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドとの、溶媒の存在下での反応であって、以下の構造を有する化合物を生成する反応と：
【０４３９】
【化３１０】
2020522497.tif 000311
Ｍ）続いて、以下の構造を有する化合物：
【０４４０】
【化３１１】
2020522497.tif 000312
と、酸との反応であって、以下の構造を有する（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド
【０４４１】
【化３１２】
2020522497.tif 000313
を生成する反応である。
【０４４２】
薬学的組成物及び投与方法
本明細書に記載のＦＸＲモジュレーターの投与は、治療有効量のＦＸＲモジュレーター単独または薬学的に許容される担体との組み合わせを含む、任意の薬理学的形態であってもよい。
【０４４３】
薬学的組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される薬学的組成物に適した賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）（このような開示の引用によって本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【０４４４】
本明細書で使用される薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物１、化合物２、または化合物３と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の生物体への投与を容易にする。本明細書で提供される処置方法または使用の実施において、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、治療される疾患、障害、または状態を有する哺乳動物に薬学的組成物で投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、及びその他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物１、化合物２、または化合物３は、単独で使用してもよいし、または混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用してもよい（併用療法のように）。
【０４４５】
本明細書に記載の薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内、局所、直腸、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路により対象に投与され得る。さらに、本明細書に記載の化合物１、化合物２または化合物３を含む、本明細書に記載の薬学的組成物は、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、エアロゾル、放出制御製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、及び混合即時放出及び制御製剤を含むがこれらに限定されない任意の適切な剤形に製剤化され得る。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、化合物１は、錠剤型に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、カプセル剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、懸濁剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、カプセル内粉末の剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、懸濁物として再構成のためにボトル内の粉末として製剤化される。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、化合物２は、錠剤型に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物２は、カプセル剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物２は、懸濁剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物２は、カプセル内粉末の剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物２は、懸濁物として再構成のためにボトル内の粉末として製剤化される。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、化合物３は、錠剤型に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物３は、カプセル剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物３は、懸濁剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物３は、カプセル内粉末の剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物３は、懸濁物として再構成のためにボトル内の粉末として製剤化される。
【０４４９】
本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥のプロセスなどの従来の方式によって製造されてもよい。
【０４５０】
投薬は、採用された剤形及び／または使用される投与経路の薬物動態学的パラメーターに依存して繰り返されてもよい。
【０４５１】
投与の容易性及び投薬量の均一性のために、投薬量単位形態の組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書で使用される単位剤形は、哺乳動物対象を治療するための単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として適した、物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように算出された、既定量の活性化合物を含有する。この単位剤形の仕様は、（ａ）化合物１、化合物２または化合物３の固有の特徴、及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における高感度の治療のために、このような活性化合物を調合する技術分野の固有の制限によって決定付けられ、かつそれに直接依存する。特定の用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占有される体腔の容積に従って、当業者によって容易に計算され得る。投与量はまた、選択された特定の投与経路に応じて計算される。処置のための適切な投与量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、当業者によって日常的に行われている。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において本明細書に開示される化合物１、化合物２、または化合物３の活性に照らして、過度の実験なしに当業者によって行われ得る。正確な投与量は、標準的な用量反応試験と組み合わせて決定される。実際に投与される組成物の量は、処置される状態（複数可）、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む関連する状況を考慮して、施術者によって決定されることが理解されよう。
【０４５２】
投与法及び処置計画
本明細書に記載の化合物は、ＦＸＲの調節のため、または少なくとも部分的にＦＸＲの調節から恩恵を受ける疾患もしくは状態の処置のための医薬の調製に使用され得る。さらに、そのような処置を必要とする対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを処置する方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物もしくは水和物を含む薬学的組成物の、このような対象に対する治療有効量での投与を包含する。
【０４５３】
本明細書に記載の化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的処置のために投与されても、及び／または治療的処置のために投与されてもよい。治療的用途では、その組成物は、疾患または状態の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、すでにその疾患または状態に罹患している患者に投与される。この使用に効果的な量は、疾患または状態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。
【０４５４】
予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または状態にかかりやすいか、そうでなければ危険性がある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または用量」と定義されている。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用する場合、この使用の有効量は、疾患、障害または状態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。
【０４５５】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量により、化合物の投与を慢性的に、すなわち、患者の疾患または状態の症状を改善するかまたはそうでなければ制御もしくは制限するために、患者の寿命の全期間を含む長期間にわたって投与してもよい。
【０４５６】
患者の状態が実際改善する場合、医師の裁量により、化合物の投与は、継続して与えられてもよい。代替的に、投与されている薬物の用量は、ある特定の時間の長さにわたって一時的に低減されるか、または一時的に保留される（すなわち、「休薬日」）。休薬期間の長さは、２日から１年の間で、例えば、単なる例であるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日で変化してもよい。休薬期間中の用量減量は、約１０％〜約１００％で、例えば、単なる例であるが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であってもよい。
【０４５７】
一旦、患者の病態の改善が生じると、必要な場合には維持用量が投与される。その後、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を減らしてもよい。ただし、なんらかの症状が再発した場合、患者は長期的に断続的な処置を必要とし得る。
【０４５８】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または状態及びその重症度、処置を必要とする対象または宿主の同一性（例えば体重）などの要因に応じて変化するが、それでも、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態、及び治療されている対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、現場で認識される方法で決定され得る。しかし、一般に、成人の処置に使用される用量は、典型的には、１日あたり約０．０１ｍｇから１日あたり約５０００ｍｇ、いくつかの実施形態では１日あたり約１ｍｇから１日あたり約１５００ｍｇの範囲となる。所望の用量は、単回用量で、または同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として、便利に提供され得る。
【０４５９】
本明細書に記載の薬学的組成物は、正確な投薬量の単体投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形では、製剤は適切な量の１つ以上の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、個別の量の製剤を含むパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた錠剤またはカプセル、及びバイアル、カプセル、ボトル、またはアンプルに入った粉末である。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不可能な容器中にパッケージングしてもよい。あるいは、複数回投与の再密閉可能な容器を使用してもよく、その場合、組成物に防腐剤を含めることが一般的である。一例に過ぎないが、非経口注射用製剤は、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で提供されても、または防腐剤が添加された複数用量容器で提供されてもよい。
【実施例】
【０４６０】
全ての化学物質、試薬、及び溶媒は、入手可能な場合は商業的な供給元から購入し、さらに精製することなく使用した。空気及び水分に非感受性の反応は、周囲雰囲気下で行い、機械的に攪拌し、ＨＰＬＣでモニターした。実験データに記載されているように、空気及び水分感受性の反応を行った。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ及び１３Ｃの取得についてそれぞれ４００ＭＨｚ及び１０１ＭＨｚで５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録した。化学シフトは、残留１Ｈ溶媒シグナル（ＣＤＣｌ３、７．２６）及び溶媒１３Ｃシグナル（ＣＤＣｌ３、７７．１６）を基準とした。シグナルは以下のように列挙する：化学シフト（ｐｐｍ）（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードとして識別される多重度；結合定数（Ｈｚ）；積分）。質量分析（ＭＳ）は、電子散乱イオン化（ＥＳＩ）ソースを介して実行した。
【０４６１】
以下を除いて一般的なＨＰＬＣ方法：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６＊１００ｍｍ  ２．７  μｍ
移動相：Ａ：０．１％  Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ    Ｂ：ＡＣＮ
ＶＷＤ：２２０ｎｍ        温度：３０℃          流速：１．０ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間      Ｂ％
０．００      ５％
７．００      ９０％
１２．００    ９０％
【０４６２】
ＧＣ方法：
搬送ガス：Ｎ２
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５（３０ｍ×０．３２ｍｍ、０．２５μｍ）
注入温度：２７０℃
分割比：５０：１
コントロールモデル：一定流速
流速：２．０ｍＬ／分
注入容積：１  μＬ
オーブン温度プログラム：
初期７０℃、２分保持、３０℃／分で３００℃まで、３分保持
泳動時間：１４分
ＦＩＤ検出器温度：３００℃
【０４６３】
中間体１：４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩の合成
【０４６４】
【化３１３】
2020522497.tif 000314
ステップ１：メチル４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾエート（Ｃ）の合成
５００ＬのリアクターにＡＣＮ（１８０ｋｇ）及び中間体Ａ（１１．６ｋｇ、７６．２モル、１．０当量）をＮ２下で充填した。撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５．２ｋｇ、２３０．７モル、３当量）及び中間体Ｂ（１７．２ｋｇ、９２．３モル、１．２当量）を添加した。この混合物を４時間、加熱還流（８０〜８５℃）した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過して、ＡＣＮ（５０ｋｇ）を用いてすすいだ。この揮発性物質を、減圧下で５０〜５５℃で蒸留させた。その残渣をＥＡ（８０ｋｇ）と水（８０ｋｇ）との間で分配した。その水層をＥＡ（２５ｋｇ×２）で抽出した。その有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この揮発性物質を、減圧下で５０〜５５℃でエバポレートして、１８．７ｋｇの中間体Ｃ（９２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６。
【０４６５】
ステップ２：メチル４−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ）の合成
２０Ｌのフラスコに、１５．５Ｌの６ＭのＨＣｌ水溶液及び中間体Ｃ（２．２５ｋｇ、８．４８モル）を撹拌しながら充填した。この混合物を６時間、加熱還流（１１０℃）した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で８０〜８５℃で濃縮して約６Ｌの残渣を残した。その混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。濾過して、その固体を２ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し（２Ｌ×２、使用前に０〜５℃に冷却）、水分含量が０．３重量％未満（ＫＦによる）になるまで８時間、減圧下で７０〜８０℃で乾燥して、２．５１ｋｇの中間体Ｄ（９３％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，４Ｈ），４．５３−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５２。全体で、２３．７７ｋｇの中間体Ｄを、２１．２５ｋｇの中間体Ｃ（２．２５ｋｇ×９バッチ、及び１．０ｋｇ×１バッチ）から９３．４％の収率で得た。
【０４６６】
ステップ３：４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（中間体１）の合成
２０Ｌのフラスコに、ＳＯＣｌ２（１８．５５ｋｇ、３．５ｗ）及び中間体Ｄ（５．３ｋｇ、１８．４モル）を、撹拌しながら充填した。その混合物を、２５〜３０℃で１時間撹拌した。その混合物を２時間減圧下で２０〜２５℃で濃縮して、約１２ｋｇの残渣を残した。ＰＥ（１０ｋｇ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。濾過して、そのケーキをＰＥ（３ｋｇ）で洗浄し、減圧下で４５℃で８時間乾燥させて、５．５４ｋｇの中間体１（９８％の収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）。全体で、１９．７８ｋｇの中間体１（ロット番号ＨＤ１５１１０７１６−０４７１０１７−１６−０３）を、１９ｋｇの中間体Ｄから、４バッチで９８％収率で得た。
【０４６７】
中間体２：（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）の合成
【０４６８】
【化３１４】
2020522497.tif 000315
ステップ１：Ｚｎの活性化
１０Ｌのフラスコに、４ｋｇの水及び１．５ｋｇのＺｎ粉末を撹拌しながら充填した。この懸濁液に、２．５Ｌの２．５ＭのＨＣｌ水溶液を、室温で２時間にわたって滴下した。その混合物を１時間攪拌し、次いで濾過した。そのケーキを、連続して３ｋｇの水、１．５ｋｇのＩＰＡ及び１．５ｋｇのＭＴＢＥで洗浄した。湿ったＺｎ粉末を、減圧下で６０℃で６時間乾燥させた。活性化したＺｎ粉末を、Ｎ２雰囲気で保持した。
【０４６９】
ステップ２：（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（中間体２）の合成
２０Ｌのフラスコを空にして、Ｎ２を再充填し、活性化Ｚｎ粉末（１．２６ｋｇ、１９．２モル、２．４当量）及び１０．２ｋｇの水性ＴＨＦ（ＫＦ：８５ｐｐｍ）を、Ｎ２下で添加した。ＴＭＳＣＩ（０．２６ｋｇ、２．４モル、０．３当量）を、この懸濁物に２分にわたって、室温で添加した。このフラスコを空にして、Ｎ２を戻した。懸濁液を１５〜２５℃で２０分間撹拌し、５０〜６０℃に加熱して２０分間撹拌した。内部温度を５０〜６０℃に維持しながら、２．７ｋｇのＴＨＦに溶解したイソプロピル２−ブロモアセテート（１．４５ｋｇ、８．０モル、１．０当量）の溶液を、３時間かけて滴下した。この混合物を、この温度で０．５時間撹拌し、Ｚｎ粉末が沈むまで２０分間静置した。中間体２をオリーブ−グリーンのＴＨＦ溶液として得て、後の使用のために４０〜５０℃で保持した。中間体２のＴＨＦ溶液のサンプルを、０．５ＭのＬｉＣｌ／ＴＨＦ溶液中の２５４ｍｇのＩ２溶液を用いて粉砕して、その正確な濃度を決定した。
【０４７０】
中間体３：（Ｅ）−イソプロピル２−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレートの合成
【０４７１】
【化３１５】
2020522497.tif 000316
ステップ１：（Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（Ｅ）の合成
無水酢酸（４０ｋｇ、３９３モル、２．９当量）中のエチル−（４，４，４，−トリフルオロ）−３−オキソブチレート（２５ｋｇ、１３５．９モル、１当量）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（３５．７ｋｇ、２４１モル、１．７７当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。次いで、低沸点成分を、ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去し、その残渣を減圧蒸留して、エチル２−エトキシメチルレン−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチル（Ｅ）オイル（２８．４ｋｇ、収率８７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４７２】
ステップ２：エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｆ）の合成
ＥｔＯＨ（２５０Ｌ）中の中間体Ｅ（２８．２ｋｇ、１１７．５ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（８５％、８．３Ｌ、１４１モル、１．２当量）を０度で滴下した。その反応混合物を室温に加温させ、８時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮させて、その残渣を１００ＬのＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液を、０．５ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、黄色の粗生成物を得た。この粗生成物を、温めたＥｔＯＡｃ／ＰＥで洗浄して、中間体Ｆ（１６．８ｋｇ、６８．７％の収率）を、白色の固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０４７３】
ステップ３：エチル５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｇ）の合成
中間体Ｆ（１６．７ｋｇ、８０．２モル、１．０当量）を、酢酸（１００Ｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１０．５ｋｇ、１２８モル、１．６当量）を添加した。この懸濁した溶液に、Ｂｒ２の溶液（１９．３ｋｇ、１２０．６モル、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、一晩加熱還流した。その溶媒及び過剰のＢｒ２を、真空下で除去した。その残渣を、１５０Ｌの氷−水に懸濁した。白色沈殿物を、濾過によって収集し、２×１０Ｌの水で洗浄した。その固体を、高真空下で乾燥して、中間体Ｇ（２０ｋｇ、８６．８％の収率）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０４７４】
ステップ４：２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール（Ｈ）の合成
中間体Ｇ（２０ｋｇ、６９．７モル、１．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（１００Ｌ）に溶解し、ＭｅＭｇＢｒ（１００Ｌ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中に３Ｍ、４．３当量）を、Ｎ２  下で、０℃で滴下した。得られた混合物を、０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。その反応物を、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００Ｌ）でクエンチした。その水相を、ＡｃＯＥｔ（１００Ｌ×２）で抽出し、次いで、有機層を合わせて、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体Ｈ（黄色油状物、１８．２ｋｇ）を得た。ステップ１〜ステップ４をさらに２回（第二バッチ：１８．０ｋｇ、第三バッチ：１８．５ｋｇ）繰り返した。精製：５４．７ｋｇ粗中間体Ｈ（３バッチを合わせた）を１５０Ｌの溶媒（ＡｃＯＥｔ：ＰＥ＝１：１０）に溶解し、２日間−１５℃で静置させ、次いで白色固体が現れ、濾過によって収集し、ＰＥで洗浄し、乾燥させて、３１．２ｋｇの中間体Ｈを得た。
【０４７５】
ステップ５：２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｉ）の合成
ＩｎＢｒ３を、真空オーブン中で５０〜６０℃で、使用前に８時間乾燥させた。１５００Ｌのリアクターに、ＤＣＭ（２５０ｋｇ）、ＩｎＢｒ３（２．６ｋｇ、７．３モル、０．１当量）及びＴＭＳＣＮ（２１．８ｋｇ、２１９．７モル、３．０当量）を、Ｎ２下で充填した。その混合物を、２５〜３５℃に加熱した。ＤＣＭ（５５０ｋｇ）中の中間体Ｈ（２０．０ｋｇ、７３．２モル、１．０当量）の溶液を、２５〜３５℃で２時間にわたって滴下した。その反応を、８５０ｋｇの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を充填することによってクエンチした。その混合物を、セライトパッドを通して濾過して、及びＤＣＭ（１００ｋｇ）ですすいだ。その層を分離した。その水層を、ＤＣＭ（３００ｋｇ）で抽出した。その合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、そのケーキをＤＣＭ（１００ｋｇ）で洗浄した。その濾液を、６ｋｇの中間体Ｈ由来の別のバッチと合わせて、真空下で３０〜４０℃で濃縮して、２９．５ｋｇの粗中間体Ｉを、褐色の油状物として得た。その粗生成物を精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋２８２。全体で、２７．１５ｋｇの中間体Ｈを、トライアル及び大規模化に用いて、３０．８ｋｇの中間体Ｉを得た。
【０４７６】
ステップ６：２−（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｊ）の合成
【０４７７】
【化３１６】
2020522497.tif 000317
５００Ｌのリアクターに、ＡＣＮ（２１０ｋｇ）、粗中間体Ｉ（理論量として計算して２９．５ｋｇ、９５．２モル、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３９．５ｋｇ、２８５．８モル、３．０当量）及びＰＭＢＣｌ（１７．９ｋｇ、１１４．６モル、１．２当量）をＮ２下で充填した。この混合物を２時間、加熱還流した。この反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、濾過して、その湿ったケーキを、ＡＣＮ（５０ｋｇ）を用いてすすいだ。この揮発性物質を、減圧下で４０〜５０℃で蒸留させて、中間体Ｊ及びＪ−１の混合物を、褐色油状物として得た。その残渣をＤＣＭ（１２ｋｇ）に溶解して濾過した。ＴＦＡ（３２ｋｇ）を、濾液に添加し、その混合物を１５〜２５℃で２時間撹拌した。この揮発性物質を、減圧下で４０〜５０℃で蒸留させた。その残渣をＡＣＮ（４５ｋｇ）に溶解し、これにＫ２ＣＯ３（１３．８ｋｇ、９９．８モル、１．０当量）、ＰＭＢＣｌ（４．５ｋｇ、２８．８モル、０．３当量）を添加した。得られた混合物を２時間、加熱還流した。この混合物を３０〜４０℃に冷却し、濾過して、ＡＣＮ（２０ｋｇ）を用いてすすいだ。この揮発性物質を、減圧下で４０〜５０℃で蒸留させて、中間体Ｊ及びＪ−１の混合物を得た。その混合物をＤＣＭ（１２ｋｇ）に溶解して濾過した。ＴＦＡ（３２ｋｇ）を、濾液に添加し、その混合物を１５〜２５℃で２時間撹拌した。この揮発性物質を、減圧下で４０〜５０℃で蒸留させた。その残渣をＡＣＮ（４５ｋｇ）に溶解し、これにＫ２ＣＯ３（６．０ｋｇ、４３．４モル、０．４６当量）、ＰＭＢＣＩ（１．５ｋｇ、９．６モル、０．１当量）を添加した。この得られた混合物を２時間、加熱還流した。この反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、濾過して、その湿ったケーキを、ＡＣＮ（２０ｋｇ）を用いてすすいだ。その有機物を、真空下で４０〜５０℃で濃縮して、粗中間体Ｊを、褐色の油状物として得た。粗油状物をシリカゲル（２００〜３００メッシュ）カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１％〜２０％）で精製して、黄色の油状物として２１．３ｋｇの中間体Ｊ（５１％の収率）、及び中間体Ｊ：中間体Ｊ−１＝９８．６：１．４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。全体で、３０．８ｋｇの中間体Ｉを、トライアル及び大規模化に用いて、２２．４ｋｇの中間体Ｊを５１％の収率で得た。
【０４７８】
ステップ７：イソプロピル２−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート（Ｋ）の合成
２０Ｌのフラスコを空にして、Ｎ２を戻した。［ＰｄＢｒ（ｔ−Ｂｕ３）］２（３５０ｇ、０．４５モル、０．３当量）を、Ｎ２下で添加した。このフラスコを空にして、再度Ｎ２を戻した。８．０ｋｇの無水ＴＨＦ中の中間体Ｊの脱気溶液（６００ｇ、１．５モル、１．０当量）を添加して、その得られた溶液を６０℃に加熱した。ＴＨＦ溶液中の中間体２（０．３２Ｍ、７．０Ｌ、２．２４モル、１．５等量）を、５〜１０分にわたって添加し、その混合物を、０．５時間加熱還流した。その反応混合物を冷却し、１２ｋｇの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。その層を分離した。その水層を、８ｋｇのｉ−ＰｒＯＡｃを用いて抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。その揮発性物質を、真空下で４０〜５０℃で除去した。その残滓を、１２ｋｇのヘプタンを用いて８０℃で３０分間抽出し、５０℃に冷却して、上部の透明な溶液をデカントした。その残滓を、同じ手順を繰り返すことによって２ｋｇのヘプタンを用いて処理した。そのヘプタン溶液を合わせて、４時間にわたって０〜５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌し、その固体を沈殿させて、濾過によって収集した。その固体を、１．８ｋｇの中間体Ｊ由来の別の３バッチと合わせて、真空下において５０℃で乾燥させて、１．５５ｋｇの中間体Ｋ（６１．３％の収率）を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３，［Ｍ＋Ｈ］＋４２４。全体で、７．２５ｋｇの中間体Ｊを、トライアル及び大規模化に用いて、４．６２ｋｇの中間体Ｋを６０．５％の収率で得た。
【０４７９】
ステップ８：イソプロピル２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸（Ｌ）の合成
Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２．４ｋｇ、３重量の中間体Ｋ）を、ＩＰＡ（２Ｌ×３）を用いて、２０Ｌフラスコ中で洗浄し、次いでこのフラスコに、ＴＨＦ（４Ｌ、５ｖ）中の中間体Ｋの溶液（０．８ｋｇ、１．９モル、１．０当量）、ＩＰＡ（８Ｌ、１０ｖ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０３ｋｇ、４．７モル、２．５当量）及び２５重量％のアンモニア水溶液（８０ｍＬ、０．１ｖ）を添加した。その混合物を、１気圧のＨ２のもとで、２５〜３０℃で１６時間、撹拌した。その触媒を、濾過によって注意深く除去して、ＴＨＦ（５Ｌ）で洗浄した。その濾液を、真空下で、４０℃で濃縮して、１．１ｋｇの粗生成物を得た。その残滓を、ＰＥ（１．１Ｌ、１ｖの粗生成物）の中で５〜１０℃で４時間スラリーにした。その固体を、濾過によって収集し、ＰＥで洗浄し（０．５Ｌ×２）、真空下で２５℃で３時間乾燥して、０．６１ｋｇの中間体Ｌ（６１．８％の収率）を白色固体として得た。全体で、４．６２ｋｇの中間体Ｋを、４つのバッチで用いて、４．１３ｋｇの中間体Ｌを得た。４．６２ｋｇの中間体Ｋ由来の４バッチの母液を、シリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１％〜１０％）での精製によって除去し、ＰＥ（２Ｌ）中でスラリーにして、０．４ｋｇの中間体Ｌを得た。総量で４．５３ｋｇの中間体Ｌを、７８．７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８。
【０４８０】
ステップ９：（Ｚ）−イソプロピル２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（Ｍ）の合成
Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）（１３．５Ｌ、３Ｖ）中の中間体Ｌ（４．５３ｋｇ、８．５モル、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（０．４６ｋｇ、２．１モル、０．２５当量）の懸濁物を、Ｎ２下で、１時間加熱還流した。その混合物を、室温まで冷却して、ＤＣＭ（６５Ｌ）で希釈し、５重量％のクエン酸水溶液（２０Ｌ×４）及び１３重量％のブライン（２０Ｌ×２）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、４０〜５０℃で、真空下で濃縮して、５．１ｋｇの粗中間体Ｍを黄色油状物として得た。その粗生成物を精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝３９．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４２Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋５８３。
【０４８１】
ステップ１０：（Ｅ）−イソプロピル２−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（中間体３）の合成
ｉＰｒＯＨ（１５．３Ｌ、１５ｖ）の中の粗中間体Ｍ（１．０２ｋｇ、１．７５モル、１．０当量）の溶液に、濃ＨＣｌ水（５１０ｍＬ、０．５ｖ）を添加した。その得られた混合物を、２４時間加熱還流した（８０〜８４℃）。その溶液を、４０℃まで冷却し、真空下で４０〜４５℃で濃縮して、溶媒を除去した。その残滓を、ＤＣＭ（１０Ｌ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５Ｌ）及びブライン（５Ｌ）を用いて洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。その濾液を、４．０８ｋｇの中間体Ｍ由来の別の４バッチと合わせて、真空下で３５〜４０℃で濃縮して粗中間体３（０．６６ｋｇ）を得た。粗生成物を、４０℃に加熱しながらＥＡ（４．３Ｌ）中に溶解し、次いでＰＥ（８．６Ｌ）を２分にわたって添加した。その溶液を、１５〜２５℃で１時間撹拌し、次いで０〜５℃で３０分間撹拌した。その固体を、濾過によって収集し、ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝５／１、３Ｌ×２）で洗浄した。その湿ったケーキを、真空下で、５０℃で乾燥して、２．４５ｋｇの中間体３（６４％の収率）を白色固体として得た。その母液を、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）カラムで、ＥＡ／ＰＥ＝１／２を用いて精製し、次いでＥＡ／ＰＥ（１／２、２Ｌ）から結晶化して、３１５ｇの中間体３を得た。全体で、２．７７ｋｇの中間体３を、７２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６６．５１（ｓ），１５８．９０（ｓ），１４５．０６（ｓ），１３８．１７（ｓ），１３５．９１（ｓ），１３５．５５（ｓ），１２８．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），１２５．２４（ｓ），１２３．５８（ｓ），１２０．９１（ｓ），１１３．７３（ｓ），９１．５２（ｓ），７７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），７７．０７（ｓ），７６．７５（ｓ），６７．３５（ｓ），５９．４５（ｓ），５５．７３（ｓ），５５．１８（ｓ），３６．１１（ｓ），２５．２３（ｓ），２２．１２（ｓ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４３８。
【０４８２】
実施例１：（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物２）及びそのＨＣｌ塩の合成
【０４８３】
【化３１７】
2020522497.tif 000318
ステップ１：（Ｅ）−イソプロピル２−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（Ｎ）の合成
ＤＣＭ（１５Ｌ、１５容積）中の４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（８４０ｇ、２．７４モル、１．２当量）の懸濁物に、２０〜２５℃で、窒素下で、トリエチルアミン（４１４ｍＬ、２．９７モル、１．３当量）を添加した。追加のＤＣＭ（３Ｌ、３容積）を、試薬リンスとして充填し、その混合物を、溶解するまで撹拌した。イソプロピル２−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（１０００ｇ、２．２９モル１当量）を、続いてＤＣＭ（３Ｌ、３容積）を試薬リンスとして充填した。その反応溶液を、０〜５℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ／エチルベンゼン中に１Ｍ）（４．２５Ｋｇ、５．２６モル、２．３当量）を、内部温度を０〜１０℃に維持しながら、少なくとも１時間にわたって滴下した。その反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、反応の進行を、ＨＰＬＣによってチェックした。その反応混合物を、内部温度を０〜１０℃に維持しながら、飽和アンモニウムクロライド水溶液（１０〜１５Ｌ、１０〜１５容積）の添加によってクエンチした。その初期温度を、２０〜２５℃に調整し、精製水（５Ｌ、５容積）を、急速に添加した。その混合物を、１０分間撹拌し、次いで少なくとも１０分間沈殿させた。上部の水層を取り出して、その有機層を、精製水（１０Ｌ、１０容積）を用いて再度洗浄した。その混合物を、１０分間撹拌し、次いで少なくとも１０分間沈殿させた。その上部の水層を取り出して、その有機層を、乾燥するまで濃縮した。
【０４８４】
ステップ２：（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物２）の合成
粗イソプロピル２−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロ−メチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（１５３３ｇ、２．２９モル、１当量）に、ＤＣＭ（１０Ｌ、１０容積）を充填し、その混合物を、溶解するまで２０〜２５℃で撹拌した。その溶液を、真空下で、４０〜４５℃で約３Ｌ（３容積）まで濃縮した。トリフルオロ酢酸（６Ｌ、１４２．６モル、６２当量）を添加して、過剰のＤＣＭを、真空下で４０〜４５℃で取り除いた。その溶液は、オレンジから濃紫色に急速に変化した。次いで、その反応混合物を、４０〜４５℃で、大気圧で、少なくとも４０分間撹拌した。その反応混合物を、乾燥するまで真空中で４０〜４５℃で濃縮し、次いでＤＣＭ（１０Ｌ、１０容積）中に再溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０Ｌ、２０容積）を、激しく撹拌しながら、そのＤＣＭ生成溶液に緩徐に充填した。添加の際に、得られた黄色混合物を、少なくとも４０分間撹拌して、内部のｐＨを安定化させた。その内容物を、沈殿させて、中和された上部の水相（ｐＨ≧７）を取り出した。その有機層を、水（１０Ｌ、１０容積）で洗浄し、次いで真空中で４０〜４５℃で約３Ｌ（３容積）まで濃縮した。その溶液を、２０〜２５℃まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（２０Ｌ、２０容積）を、激しく撹拌しながら少なくとも３０分にわたって緩徐に充填した。その得られた淡黄色懸濁物を、２０〜２５℃で少なくとも１２時間撹拌した。その沈殿物を、濾過によって単離して、そのケーキを、ジイソプロピルエーテル（２０〜２５℃）で洗浄した（２×５Ｌ、２×５容積）。そのフィルターケーキを、少なくとも２時間、吸引乾燥し、その固体を、真空オーブン中で、４０℃で、定重量になるまで乾燥した。オフホワイトの固体を得た（１．１７ｋｇ、２ステップにわたって９３％の収率）。
【０４８５】
ステップ３：（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート塩酸塩（化合物２−ＨＣｌ）の合成
イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ−［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（１．１７ｋｇ、２．１３モル）を、ＴＢＭＥ（１２９Ｌ、１１０容積）に懸濁し、その懸濁物を、４５℃まで温めて濁った淡黄色の溶液を得た。その内容物を、２０〜２５℃まで冷却し、塩化水素（ジエチルエーテル中に２Ｍ）（１．１７Ｌ、２．３４モル、１．１当量）を、約２０分にわたって滴下し、濃い白色懸濁物を得た。その懸濁物を、２〜１８時間、２５℃で撹拌し、濾過によって単離した。そのケーキを、ＴＢＭＥ（２×６Ｌ、２×５容積）で洗浄し、少なくとも２時間吸引乾燥し、４０℃でオーブン乾燥した後に、イソプロピル酢酸（ＩＰＡＣ）中に再度スラリーにした。その粗塩を、４０〜４５℃で、少なくとも９０分間、ＩＰＡＣ（３５Ｌ、３０容積）中に再度スラリーにした。その内容物を、２０〜２５℃に調整し、その沈殿物を、濾過によって単離し、ＩＰＡＣ（２×５Ｌ、２×４．３容積）で洗浄して、白色固体を得た（１．０７ｋｇ、８６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．０９（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６９．８１（ｓ），１６５．１５（ｓ），１６０．２７（ｓ），１４３．０２（ｓ），１３３．９２（ｓ），１３１．３０（ｓ），１２６．０３（ｓ），１２４．５０（ｓ），１２３．７１（ｓ），１２１．０４（ｓ），１１４．６７（ｓ），１０２．０２（ｓ），６８．９１（ｓ），６３．０６（ｓ），６２．５６（ｓ），５４．９１（ｓ），５４．５５（ｓ），５１．５６（ｓ），４０．１５（ｓ），３９．９４（ｓ），３９．７３（ｓ），３９．５２（ｓ），３９．３１（ｓ），３９．１０（ｓ），３８．８９（ｓ），３５．１３（ｓ），２６．６８（ｓ），２１．３４（ｓ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−５６．０６（ｓ）。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ５，［Ｍ＋Ｈ］＋５５１。
【０４８６】
中間体４：３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸次亜塩素酸無水塩酸塩の合成
【０４８７】
【化３１８】
2020522497.tif 000319
表題の化合物は、メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエートを出発材料として使用して中間体１に記載のように合成した。
【０４８８】
実施例２：（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）の合成
【０４８９】
【化３１９】
2020522497.tif 000320
実施例１に記載したのと同様の方式で、（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物３）を、中間体３及び３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイルクロライドから出発して白色固体として調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
実施例３：（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）の合成
【０４９１】
【化３２０】
2020522497.tif 000321
化合物１は、上記のスキームに記載されるように中間体Ｋから出発して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例４：ＦＸＲアゴニストアッセイ
ＤＭＳＯ溶液中の３．３３ｍＭの化合物から出発して、１０ポイントの３倍段階希釈を、５μＬの化合物を１０μＬのＤＭＳＯ中に希釈することによって行った。次いで、連続希釈された化合物を、ＤＭＥＭ中に１：３３に希釈した。次いで、この培地を細胞を有する培養培地中に１０倍に希釈した（１０μＬ／ウェル）。全ての濃度ポイントを、二連でアッセイする。プレートを３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベーション後、２０μＬの培養培地を各ウェルから取り出し、５０μＬのアッセイ溶液（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）Ｇａｕｓｓｉａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｆｌａｓｈ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）と混合した。ＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーでＬｕｃ基質を添加した直後に、発光を測定した。生データをＣＤＤにアップロードして、ＣＤＤに組み込まれたＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して用量反応曲線を生成した。陰性対照ＤＭＳＯが各プレートに含まれており、ＣＤＤ組み込みの正規化機能を使用してデータを正規化する。化合物１、２、及び３のＥＣ５０値は全て５００ｎＭ未満であった。
【０４９３】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示のみを目的とするものであり、いくつかの実施形態では、添付の特許請求の範囲及び開示の範囲内に、様々な修正または変更が、含まれるべきである。
【国際調査報告】
2020522497.tif 000459
2020522497.tif 000460