(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。式Ｉの化合物は、哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態の処置に有用なカリウムチャネル阻害剤である。
2020531512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020531512.tif 000261
（式中、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎが、１、２、３又は４である場合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン鎖が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、及びハロゲンから選択される基で、任意選択で置換されており、
ｍは、０及び１から選択される整数であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である）から選択される基であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１から３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜４シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンが、フェニルで、任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルが、ハロゲン、例えばＦで、任意選択で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されているアリール；Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されている脂肪族ヘテロ環；並びに、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される基であり、
Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基であり、又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに２から６個のさらなる炭素原子を含有する単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式脂肪族ヘテロ環が、２から６個のさらなる炭素原子において、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で、任意選択で置換されている）、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１、２又は３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、２から選択され、Ｃ１〜６アルキルが、エチレン鎖に結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ及びＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ及びＦから選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈから選択される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈから選択される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈから選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、Ｈから選択される、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、Ｈから選択される、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、Ｈから選択される、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、Ｈ及びＣＨ３から選択される、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の化合物
【請求項２２】
Ｒ１１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；ハロゲン及びＣＮから選択される基で、任意選択で置換されているアリール；脂肪族ヘテロ環；並びにヘテロアリールから選択される、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ；ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３；Ｃ３〜４シクロアルキル；フルオロ及びＣＮから選択される基で置換されているフェニル；テトラヒドロピラニル；オキサゾリル；オキサジアゾリル；ピリミジル；並びにピリジルから選択される、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２が、Ｈ及びＣＨ３から選択される、請求項１から２３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１及びＲ１２が、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに２から６個のさらなる炭素原子を含有し、ピロリジニル−２−オンから選択される単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成する、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−ピリミジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−オキサン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−プロパンアミド、
（−）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝プロパンアミド、
（＋）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝プロパンアミド、
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−ピロリジン−２−オン、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
（−）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
（＋）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブチル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロピル｝−アセトアミド、及び
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロピル｝−アセトアミド
から選択される、請求項１から２５までのいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項２７】
薬として使用するための、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１から２７までのいずれか一項に記載の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
疾患、障害又は状態が、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する、心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法であって、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも１つの化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される、上記方法。
【請求項３３】
哺乳動物における前記心臓疾患、障害又は状態が、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、前記化合物の医薬としての使用、及び、哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態を処置するための医薬を製造するための使用に関する。本発明は、前記新規な化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓は、１秒当たり１〜３回収縮することにより循環に血液を送り出す筋肉である。心臓の拍動は、個々の心筋の細胞（心筋細胞）が同時に収縮することによって引き起こされる。細胞収縮の同期は、心臓の電気的インパルス（心臓活動電位）により支配され、刺激は、洞房結節のペースメーカー細胞で生じ、特定の伝導系を介して心臓全体に急速に広がる。
【０００３】
インパルスの生成及びインパルスの伝導における乱れが、疾患、薬物処置又は電解質平衡異常の結果として発生し得る。インパルスにおけるそのような障害は、不整脈又は調律異常と呼ばれ、これらは、不安感、塞栓、卒倒又は急死を引き起こすおそれがある。その最も簡単な形態として、不整脈は、通常の心臓の洞調律と異なるものすべてをカバーする。乱れは、単なる動悸から、徐脈及び頻脈を含む重篤な心室細動まであらゆるものをカバーし得る。
【０００４】
分子レベルでは、イオンチャネルと呼ばれるタンパク質の一群は、細胞膜を通して電流を伝導できるので、心臓における電気的事象の根底をなす。したがって、様々なタイプのイオンチャネルが、心臓の活動電位の生成及び伝導、自律神経系による心拍の制御、並びに個々の心細胞における収縮プロセスに関与する。したがって、様々なタイプのイオンチャネルが、抗不整脈心臓薬の明白な標的であり、市場の多くの抗不整脈薬が、イオンチャネルとの相互反応により、やはり効果を発揮している。
【０００５】
抗不整脈薬は、通常、いわゆるＳｉｎｇｈ  Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類に従って主に４つの分類に分けられ、分類Ｉは、すべての化合物が、心臓の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する。分類Ｉの化合物のいくつかは、心臓の活動電位に影響を及ぼす追加効果も有し、これは、３つの下位分類にさらに細分化される根拠となる。
分類ＩＡの化合物は、活動電位を延長するナトリウムチャネル阻害剤、例えばキニジン、プロカインアミド又はジソピラミドであり、
分類ＩＢの化合物は、活動電位を短縮するナトリウムチャネル阻害剤、例えばリドカイン、メキシレチン、トカイニド又はフェニトインであり、
分類ＩＣの化合物は、活動電位の持続時間を変化させないナトリウムチャネル阻害剤、例えばフレカイニド、モリシジン又はプロパフェノンである。
【０００６】
分類Ｉの化合物は、ナトリウムチャネルと、開口状態又は不活化状態中に相互作用し、チャネルから、閉鎖状態中（拡張期中）に解離する。解離の速度から、化合物は、頻度依存性チャネル阻害を示すか否かが判定される。分類Ｉ化合物のいくつかは、ナトリウムチャネルを阻害する効果に加え、チャネルを透過できるカリウム又はカルシウムの亜型も阻害する。
【０００７】
分類ＩＩの化合物は、β−アドレナリン受容体阻害剤であり、アテノロール、メトプロロール、チモロール又はプロプラノロールのような薬物を含む。β−アドレナリン受容体阻害剤は、心臓のβ１−受容体に選択的であり得、又は、β１−並びにβ２−受容体に親和性を有し得る。化合物のいくつかは、内因性β−刺激効果も有する。
【０００８】
分類ＩＩＩの化合物は、活動電位を延長するカリウムチャネル阻害剤、例えばアミオダロン、ドロネダロン、ソタロール、イブチリド及びドフェチリドである。
【０００９】
分類ＩＶの化合物は、Ｌ−型カルシウムチャネルの阻害剤、例えばベラパミルである。
【００１０】
小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルは、Ｃａ２＋活性化Ｋ＋チャネルのファミリーに属する。ＳＫチャネルの亜型３つ、ＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３（ゲノム命名法を使用するとＫＣＮＮ１〜３に対応する）がクローン化されている。これらのチャネルの活性は、カルモジュリンを経由してチャネルに構造的に結合している細胞内遊離カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の濃度により判定される。ＳＫチャネルは、生理学的範囲において、［Ｃａ２＋］ｉにより厳密に調節され、およそ０．１μＭまでの［Ｃａ２＋］ｉで閉鎖されるが、１μＭの［Ｃａ２＋］ｉで完全に活性化される。カリウム、開口又は活性ＳＫチャネルに対して選択的であることは、細胞の膜電位に過分極性の影響を及ぼす。ＳＫチャネルは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び心臓を含む末梢組織において幅広く発現する。
【００１１】
活性ＳＫチャネルの過分極性作用は、興奮細胞の発火パターン及び興奮のコントロールにおいて重要な役割を果たす。ＳＫチャネル阻害剤、例えばアパミン及びＮ−メチルビククリンは、興奮を亢進させることが実証されている一方、ＳＫチャネル開口薬１−ＥＢＩＯは、電気活性を抑制することができる。非興奮細胞では、電位非依存性経路を経由したＣａ２＋流入量が、膜電位に高度に感受性である場合、ＳＫチャネルの活性化により駆動力が増加する一方、ＳＫチャネルの阻害剤は、脱分極効果を有するので、カルシウムに対する駆動力を減少させる。
【００１２】
ＳＫチャネル阻害剤は、Ｃａ２＋活性化小コンダクタンスＫ＋チャネルを通したカリウムイオン（Ｋ＋）の伝導を妨げる医薬品である。この妨げは、例えば、Ｃａ２＋結合の防止に対するイオン伝導の直接阻害、すなわちチャネル活性化に必須の要求から生じる電流の一定の減少、又はカルシウム感受性の低下により達成され得る。
【００１３】
ＳＫチャネル及びＳＫチャネルモジュレーターの概説は、Ｗｕｌｆｆ  Ｈ  ら：「小又は中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルのモジュレーター及びその治療指標（Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｃｕｒｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７年、１４、１４３７〜１４５７頁及びＬｉｅｇｅｏｉｓ  Ｊ−Ｆら：「小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルのモジュレーター：医薬品化学における新たな課題（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ  ｎｅｗ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、１０、６２５〜６４７頁で見出される。
【００１４】
［Ｃａ２＋］ｉ及び膜電位のつながりにおけるＳＫチャネルの重要な役割に基づいて、ＳＫチャネルは、新規な治療剤を開発するための興味深い標的であり、抗不整脈処置において使用するためのＳＫチャネル阻害剤の有望さが、最近立証されている、例えばＮａｔｔｅｌ  Ｓ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９年、５８７、１３８５〜１３８６頁；Ｄｉｎｅｓｓ  ＪＧ、Ｓφｒｅｎｓｅｎ  ＵＳ、Ｎｉｓｓｅｎ  ＪＤ、Ａｌ−Ｓｈａｈｉｂ  Ｂ、Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ  Ｔ、Ｇｒｕｎｎｅｔ  Ｍ、Ｈａｎｓｅｎ  ＲＳ；Ｃｉｒｃ．Ａｒｒｈｙｔｈｍ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０年、３、３８０〜９０頁；及びＤｉｎｅｓｓら；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２０１１年、５７、１１２９〜１１３５頁を参照されたい。
【００１５】
ＷＯ２００６／０１３２１０は、ある２−アミノベンゾイミダゾール誘導体、及び、小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルモジュレーターとしてのその使用について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の化合物は、小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルの阻害剤又はネガティブモジュレーターであり、本明細書に記載されている自動パッチクランプシステムで実証されているように１００μＭ未満のＩＣ５０値を有し、有望な薬物候補と考えられる。これらの化合物の特定の選択は、１０μＭ未満の強く改善されたＩＣ５０値を有する。これらの化合物のいくつかは、原薬に好適な物理化学的性質も有し、医薬製剤を作るのに重要である。さらに、これらの化合物のいくつかは、調合薬としての使用に好適になる薬物動態学的性質を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
広い態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020531512.tif 000003
（式中、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎが、１、２、３又は４である場合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン鎖が、ハロゲン、例えばＦで、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、及びハロゲンから選択される基で、任意選択で置換されており
ｍは、０及び１から選択される整数であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である）から選択される基であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１から３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル、及びＣ３〜４シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンは、フェニルで、任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、例えばＦで、任意選択で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されているアリール；Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されている脂肪族ヘテロ環；並びに、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される基であり、
Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基であり、又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに２から６個のさらなる炭素原子を含有する単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式脂肪族ヘテロ環は、２から６個のさらなる炭素原子において、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で、任意選択で置換されている）の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
【００１８】
ある実施形態では、ｍは０である。
【００１９】
さらなる実施形態では、ｎは、１、２及び３から選択される。特定の実施形態では、ｎは、２から選択され、Ｃ１〜６アルキルは、エチレン鎖に結合している。
【００２０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される。典型的には、Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ２ＯＨから選択される。
【００２１】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及びハロゲンから選択される。典型的には、Ｒ２は、Ｈ及びＦから選択される。
【００２２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンから選択される。典型的には、Ｒ３は、Ｈから選択される。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される。典型的には、Ｒ４は、Ｈから選択される。
【００２４】
なおさらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈから選択される。
【００２５】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。典型的には、Ｒ６は、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００２６】
なおさらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈから選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。典型的には、Ｒ８は、Ｈから選択される。
【００２８】
なおさらなる実施形態では、Ｒ９は、Ｈから選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である。典型的には、Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
【００３０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；ハロゲン及びＣＮから選択される基で、任意選択で置換されているアリール；脂肪族ヘテロ環；及びヘテロアリールから選択される。典型的には、Ｒ１１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ；ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３；Ｃ３〜４シクロアルキル；フルオロ及びＣＮから選択される基で置換されているフェニル；テトラヒドロピラニル；オキサゾリル；オキサジアゾリル；ピリミジル；並びにピリジルから選択される。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
【００３２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに、２から６個のさらなる炭素原子を含有し、ピロリジニル−２−オンから選択される単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成する。
【００３３】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−シクロブタンカルボキサミド
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−ピリミジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−シアノベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−オキサン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−プロパンアミド、
（−）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝プロパンアミド、
（＋）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル｝プロパンアミド、
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−ピロリジン−２−オン、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
（−）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
（＋）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブチル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロピル｝アセトアミド、
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロピル｝−アセトアミド、及び
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−プロピル｝−アセトアミド
から選択される、又は医薬として許容できるその塩である。
【００３４】
さらなる態様では、本発明は、薬として使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
なおさらなる態様では、本発明は、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、上で定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。ある実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、疾患、障害又は状態が、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する心臓疾患、障害又は状態から選択される。別の実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される。
【００３７】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に関し、治療有効量の少なくとも１つの上で定義されている式（Ｉ）の化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される。ある実施形態では、哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される。
【００３８】
なおさらなる態様では、本発明は、以下のステップを含む、式Ｉの化合物、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。
【化２】
2020531512.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００３９】
広範な態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2020531512.tif 000005
（式中、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎが、１、２、３又は４である場合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン鎖が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、及びハロゲンから選択される基で、任意選択で置換されており、
ｍは、０及び１から選択される整数であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である）から選択される基であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１から３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜４シクロアルキルから選択される基であり
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンは、フェニルで、任意選択で置換されており、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、例えばＦで、任意選択で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されているアリール；Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されている脂肪族ヘテロ環；並びにＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で、任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される基であり
Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基であり、又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに２から６個のさらなる炭素原子を含有する単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式脂肪族ヘテロ環は、２から６個のさらなる炭素原子において、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で、任意選択で置換されている）の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
【００４０】
ある実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。
【００４１】
さらなる実施形態では、ｎは１である。なおさらなる実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、ｎは、２から選択され、Ｃ１〜６アルキルは、エチレン鎖に結合しており、典型的にはメチル又はエチル、好ましくはメチルである。さらなる実施形態では、ｎは３である。
【００４２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈである。
【００４３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、例えばＣ１〜３アルキレン−ＯＨ、典型的にはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈである。
【００４４】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、例えばＦ又はＣｌ、典型的にはＦから選択され、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈである。
【００４５】
なおさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンから選択される。典型的には、Ｒ３は、Ｈから選択される。
【００４６】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される。典型的には、Ｒ４は、Ｈから選択される。
【００４７】
なおさらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈから選択される。
【００４８】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈである。典型的には、Ｒ６は、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈである。
【００４９】
なおさらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈから選択される。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。典型的には、Ｒ８は、Ｈから選択される。
【００５１】
なおさらなる実施形態では、Ｒ９は、Ｈから選択される。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ３である。
【００５３】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、例えばＣＨ２−ＯＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。なおさらなる実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン及びＣＮから選択される基で、任意選択で置換されているアリール、例えば、ハロゲン及びＣＮから選択される基で置換されているフェニル、典型的には、Ｆ及びＣＮから選択される基で置換されているフェニルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ１１は、脂肪族ヘテロ環、例えばテトラヒドロピラニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロアリール、例えばオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジル又はピリジルである。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。
【００５５】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに２から６個のさらなる炭素原子を含有する単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式４〜６員脂肪族ヘテロ環、例えば単環式５員脂肪族ヘテロ環から選択される。典型的にはＲ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに、２から６個のさらなる炭素原子を含有し、ピロリジニル−２−オンである単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成する。
【００５６】
心臓疾患
本発明に関して、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症を含むが、それらに限定されない、ある心臓疾患、障害又は状態である。
【００５７】
より具体的な実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する、ある疾患、障害又は状態である。
【００５８】
より具体的な実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常に関連する、ある疾患、障害又は状態である。
【００５９】
より具体的な実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈及び徐脈性不整脈から選択される。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の心臓疾患、障害又は状態は、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大又は心筋症によって引き起こされる調律異常である。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の心臓疾患、障害又は状態は、心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常である。
【００６２】
さらなる特定の実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、遺伝性疾患によって引き起こされる心不整脈である。
【００６３】
なおさらなる好ましい実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈である。
【００６４】
好ましい実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、心房細動である。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、正常洞調律への迅速な電気的除細動による心房細動の処置に有用である。
【００６６】
別の詳細な実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、正常洞調律を維持すること、及び心房細動の新たなエピソードの発生を避ける、又は低下させることにより、心房細動の処置に有用である。
【００６７】
心房細動の薬理学的処置
本発明に関して、また、当業者により理解されるように、心房細動の処置は、迅速な電気的除細動、又は洞調律の維持、又はその両方である。迅速な変換は、心房細動を通常の心臓の洞調律に変換する能力を有する化合物の適用と定義される。正常洞調律は、標準１２誘導心電図で通常の規則的なｐ波を示す成人において、安静時に４０から１００回の間の拍動数で、規則的な安定した心臓拍動と定義される。洞調律の維持は、非処置対照と比較して、心房細動の再発なしで、通常の安定した洞調律を長期間にわたって保つ化合物の能力、又は、心房細動から正常洞調律までに、再発を有意に減少させる化合物の能力と定義される。
【００６８】
一般的なプロセスの説明
スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するために使用できる合成アプローチの１つを要約する。
スキーム１
【化４】
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【００６９】
多数のアルデヒド（１）が市販されている、又は、文献に記載されている多くの経路により容易に調製できる。アルデヒド（１）は、幅広い方法により、例えば、アンモニウム塩（例えばギ酸アンモニウム）の影響下で、（１）とマロン酸誘導体の反応、続いてその後加熱時の脱炭酸により、β−アミノ酸（２）に変換できる。さらに、多数のβ−アミノ酸（２）及び誘導体（例えばそのエステル及びアミド）も、商用供給源から入手できる。β−アミノ酸（２）は、塩基（例えばトリエチルアミン）の影響下で、（例えば塩化イソブチルと）混合した無水物に変換し、続いて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の水素化物還元剤（例えばＮａＢＨ４）でアルコールに還元することにより、アルコール誘導体（３）に還元できる。文献に記載されている酸をアルコールに還元するための十分に確立された方法が他に多く存在する。アルコール誘導体（３）は、塩基（例えばトリエチルアミン）の影響下で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中の塩化メタンスルホニルとの反応、続いて、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の加熱しながらのアジ化ナトリウムとの反応により、アジド誘導体（４）に変換できる。アジド誘導体（４）は、好適な溶媒（例えばメタノール）中において、触媒（例えば炭素上Ｐｄ）上で水素ガスを用いた水素化、続いて、０℃にて、塩基（例えばトリエチルアミン）の影響下で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中の酸塩化物との反応により、Ｎ−アシル化誘導体（５）に変換できる。Ｎ−アシル化誘導体（５）は、塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の影響下で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中のチオホスゲンとの反応により、イソチオシアナート誘導体（６）に変換できる。イソチオシアナート（６）は、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中の幅広いベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（９）と反応させて、チオ尿素生成物（７）を得ることができる。幅広いベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（９）は、市販されている、又は、文献に記載されている十分に確立された方法により（例えば商用の置換ベンゼン出発材料のニトロ化及び後続の還元により）容易に調製できる。チオ尿素誘導体（７）は、好適な溶媒（例えばメタノール又はアセトニトリル）中のヨード酢酸の影響下及び加熱下で発生する環形成反応により、２−アミノベンゾイミダゾール誘導体（８）に変換できる。（８）を得るための（７）の環化は、好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中において、加熱しながらの水銀塩（例えば酸化水銀）の影響下でも発生し得る。２−アミノベンゾイミダゾール誘導体（８）は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを含む様々な方法により２つのエナンチオマー（８ａ）及び（８ｂ）に分離できるラセミ混合物であり得る。これは、順相又は逆相クロマトグラフィーであり得、好適な溶媒混合物（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノール、エタノール）を、場合により添加剤（例えばアンモニア、トリエチルアミン、トリフルオロ酢酸、酢酸）と共に、溶離液として使用する。
【００７０】
上記のプロセスは、適切な開始アルデヒド（１）で開始することにより、一般式（１）の化合物（式中、ｍ＝０又は１である）を調製するのに適用可能である。多数のアルデヒド（１）（ｍ＝０又は１）が市販されている、又は文献に記載されている十分に確立された多くの方法により容易に調製できる。一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ＝０である）は、α−アミノ酸（２）（ｎ＝０）で開始することで、上記の一般的なプロセスによっても作ることができる。多数のａ−アミノ酸が市販されている、又は、文献に記載されている十分に確立された多くの方法により容易に調製できる。
【００７１】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ＝２である）は、アルコール誘導体（３）上における鎖の伸長反応で、上記の一般的なプロセスによっても作ることができる。アルコール誘導体（３）は、塩基（例えばトリエチルアミン）の影響下で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、加熱しながらシアン化ナトリウムと反応させて、シアノ誘導体を得る。このシアノ誘導体は、（例えば酸性条件下及び３５５Ｐｓｉ．の圧力下での炭素上Ｐｄを使用して）一級アミノ誘導体に水素化でき、この誘導体における酸塩化物を用いた処理により、誘導体（５）に伸張した鎖が得られる。
【００７２】
このプロセスは、多彩なＲ１からＲ９基を保有する幅広い誘導体に好適である。いくつかのケースでは、Ｒ１からＲ９基は、化学的保護基（例えばＲ１からＲ９が置換基、例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＲ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈを保有する場合）をもつ必要がある可能性がある。保護基は、好適な脱保護ステップにより除去できる。当業者は、上記のプロセスにおけるステップの順序を調整又は変化させることが必要になり得、そのような順序の変化は、反応スキームにおいて上に記載したプロセスの態様、及び、添付のプロセスステップの説明に包含されることを理解する。
【００７３】
さらに、当業者は、上記、及び以下のプロセスの中間体化合物の官能基は、保護基により保護されることが必要になり得ると理解する。
【００７４】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシに好適な保護基は、任意選択で、置換及び／又は不飽和アルキル基（例えばメチル、アリル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル）及びテトラヒドロピラニルを含む。カルボン酸に好適な保護基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はベンジルエステルを含む。アミノに好適な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニ１（Ｔｅｏｃ）を含む。Ｓに好適な保護基は、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ＴＩＰＳを含む。
【００７５】
官能基の保護及び脱保護は、上で言及されているプロセスにおける、ある反応の前後で起こり得る。
【００７６】
さらに当業者は、代替案で、また、場合によってより都合のよい手段で本発明の化合物を得るために、本明細書で以前に言及された個別のプロセスステップが異なる順番で行われ得、且つ／又は、個別の反応が経路全体において異なる段階で行われ得る（すなわち置換基が、特定の反応と共に、本明細書で以前に言及されたものと異なる中間体に添加され得る、及び／又は、化学変換が行われ得る）ことを認識する。これにより、保護基の必要性が取り消されることもあれば、又は必須になることもある。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し、さらなる不斉中心を有し得、任意の光学的異性体（すなわちエナンチオマー又はジアステレオ異性体）は、分離された、純粋又は部分的に精製した光学的異性体、及び、ラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含む、それらのいずれかの混合物の形態で、本発明の範囲内に含まれることが意図される。詳細には、式（Ｉ）の炭素原子では、４つの原子価結合が、Ｒ１０、ＮＨ、（Ｃ）ｎ及び（Ｃ）ｍに連結し、２つの光学的異性体、Ｒ形態及びＳ形態を生じさせる不斉中心である。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｓ形態を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ形態を有する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物である。
【００７８】
本文脈では、エナンチオマー形態を特定する場合、その結果、化合物が、例えば本質的に純粋な単一のエナンチオマー形態でエナンチオマー過剰であることは理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰を有する本発明の化合物に関する。
【００７９】
ラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性酸を用いた、そのジアステレオ異性体塩の分離により、及び、塩基を用いた処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割できる。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物は、ジアステレオ異性体誘導体の形成によっても分割できる。当業者に公知である、光学的異性体を分割するためのさらなる方法も使用してよい。そのような方法は、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎ「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）により論じられているものを含む。光学活性化合物は、光学活性出発材料からも調製できる。
【００８０】
さらに、二重結合、又は完全に、若しくは部分的に飽和した環系が、分子に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、又は部分的に精製された幾何異性体又はそれらの混合物のある幾何異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同じく、回転が制限された結合を有する分子も幾何異性体を形成し得る。これらも、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００８１】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性型として存在し得、化合物を形成できる任意の互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００８２】
なおさらなる実施形態では、化合物Ｉは、遊離形態である。一実施形態では、遊離形態は、無水物である。別の実施形態では、遊離形態は、溶媒和物、例えば水和物である。
【００８３】
さらなる実施形態では、化合物は、結晶形態である。当業者は、多形体を見出すためにテストを実行してよく、そのような多形体は、本明細書で使用されている「結晶形態」という用語に包含されることが意図されている。
【００８４】
本明細書で開示されている化合物及び医薬組成物が、上の処置に使用される場合、治療有効量の少なくとも１つの化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される。
【００８５】
本明細書で使用されている「遊離形態」という用語は、遊離塩基又は遊離酸であり、場合によっては、いかなる塩形態でもない式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００８６】
本明細書で使用されている「Ｃ１〜ｘアルキル」という用語は、１からｘ個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばＣ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５又はＣ１〜６、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味し、分岐Ｃ３〜６アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルも含む。Ｃ１〜ｘアルキル、例えばＣ１〜６アルキルが、基、例えばハロゲン、例としてＦで置換されている場合、そのようなＦ、例えば３つのＦが、１個の炭素（ＣＦ３）又は２個の炭素（ＣＦ２−ＣＦ）又は３個の炭素（ＣＦ−ＣＦ−ＣＦ）にさえ結合することを意味する。
【００８７】
本明細書で使用されている「Ｃ１〜ｘアルキレン」という用語は、１からｘ個の炭素原子を含有するアルキレン基、例えばＣ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５又はＣ１〜６、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを意味し、分岐Ｃ３〜６アルキレン、例えばイソプロピレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソペンチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘキシレン、２−メチルペンチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレンも含む。
【００８８】
本明細書で使用されている「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子、例えばＣ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５又はＣ２〜６、及び二重結合、例えば１個の二重結合を含有するアルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを意味し、分岐Ｃ３〜６アルケニル、例えばイソプロペニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、イソペンテニルも含む。
【００８９】
本明細書で使用されている「Ｃ１〜ｘアルコキシ」又は「Ｏ−Ｃ１〜６アルキル」という用語（互換的に使用される）は、１からｘ個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばＣ１〜５又はＣ１〜６に共有結合で連結する１個の酸素原子、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシを意味する。
【００９０】
本明細書で使用されている「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及び１−メチルシクロプロピルを意味する。
【００９１】
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、二重結合を有する酸素原子を意味し、＝Ｏとも指し示される。
【００９２】
本明細書で使用されている「ＣＮ」という用語は、ニトリル（三重結合により連結するＣ及びＮ）を意味する。
【００９３】
本明細書で使用されている「Ｃ（＝Ｏ）」という用語は、カルボニル基を意味する。
【００９４】
「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜６アルキレン」が、別の基又は原子に連結している場合、例えばＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊにおいて、そのような基又は原子１個は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキレンの任意の炭素原子１個に共有結合し得ることを意味する。
【００９５】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ヨード（Ｉ）及びブロモ（Ｂｒ）から選択される原子を意味する。
【００９６】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、１個又は複数、例えば１〜１０個、例として１〜６個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有し、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、キノリニル、アザキオノリル、イソキノリニル、アザイソキノリル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ベンゾザゾイル、アザベンゾキサゾイル、ベンゾチアゾイル又はアザベンゾチアゾイルを含むが、それらに限定されない単環式又は二環式芳香族環系を意味する。
【００９７】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、少なくとも６個、例えば６個又は１０個の炭素原子を含有する、単環式又は二環式芳香族環系、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
【００９８】
本明細書で使用されている「脂肪族ヘテロ環」という用語は、１個又は複数、例えば１〜７個、例として１〜５個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有し、アジリジニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチピラニル、ピペリドニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルを含むが、それらに限定されない単環式又は二環式３〜１０員脂肪族ヘテロ環を意味する。
【００９９】
「Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニルと一緒に、Ｒ１２に連結する窒素、及びＲ１１に連結するカルボニル、並びに２から６個のさらなる炭素原子を含有する単環式４〜８員脂肪族ヘテロ環を形成する」が、２から６個のさらなる炭素原子において、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換される場合、そのような基、例えば１又は２個の基は、脂肪族ヘテロ環の２から６個のさらなる炭素原子のいずれかに連結し得るが、そのような置換がヘテロ環を不安定にしない限り、窒素及び隣接したカルボニルには連結しない。
【０１００】
本明細書で使用されている「処置」及び「処置すること」という用語は、状態、例えば疾患又は障害に対処する目的での患者の管理及びケアを意味する。この用語は、患者が罹患した所定の状態に対するあらゆる処置、例えば、症状若しくは合併症を緩和する、疾患、障害若しくは状態の進展を遅延させる、症状及び合併症を緩和若しくは軽減する、並びに／又は疾患、障害若しくは状態を治癒する、若しくは取り除く、また、状態を防止するための活性化合物の投与を含むことを意図されており、防止は、疾患、状態又は障害に対処する目的での患者の管理及びケアと理解されるべきであり、症状又は合併症の発症を防止する活性化合物の投与を含む。処置は、短期的又は長期的手法で行われ得る。処置される患者は、好ましくは、哺乳動物、詳細にはヒトであるが、動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ及びブタも含み得る。
【０１０１】
本明細書で使用されている、「治療有効量」の本発明の式（Ｉ）の化合物という用語は、所定の疾患及びその合併症の臨床的発現を治癒する、緩和する又は部分的に停止させる十分な量を意味する。これを完遂するのに十分な量が、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患又は怪我の重症度、並びに、対象の質量及び全身状態によって決まる。適切な投与量の判定は、値のマトリックスを構築すること、及び、マトリックスにおける異なる点をテストすることにより、日常の実験を使用して達成され得、これは、経験のある医師又は獣医師の通常の技術の範囲内であることが理解される。
【０１０２】
なおさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１０３】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる添加剤」は、医薬組成物を作るために本発明の化合物を製剤化する場合、以下に限定されないが、当業者が使用を考慮する担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色料、芳香剤、防腐剤などを含むことが意図されている。
【０１０４】
本発明の組成物に使用できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、式（１）の化合物、及び医薬組成物の他の原料と適合し、それらの受容個体に有害ではないという意味で、医薬として許容できなければならない。組成物は、副作用、例えばアレルギー性反応を引き起こすおそれがあるいかなる材料も含有しないものとすることが好ましい。本発明の医薬組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤及び担体は、当業者に周知である。
【０１０５】
上で言及されているように、本明細書で開示されている組成物、特に医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物に加えて、少なくとも１つの医薬として許容できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１から９９重量％の前記少なくとも１つの医薬として許容できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体、並びに、１から９９重量％の本明細書で開示されている化合物を含む。活性成分、並びに医薬として許容できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体の合わせた量は、１００重量％を超えて組成物、特に医薬組成物を構成し得ない。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物の１つのみが、上で論じられている目的のために使用される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物の２つ以上が、上で論じられている目的のための組合せに使用される。
【０１０８】
本明細書で明記されている化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、バッカル、舌下若しくは皮下投与、又は、例えばエーロゾル若しくは空気懸濁微細粉末の形態で気道を経由する投与に適し得る。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、液剤、経皮パッチ剤また坐剤の形態であり得る。
【０１０９】
このプロセスのさらなる実施形態は、本明細書の実験セクションに記載されており、個別プロセスのそれぞれ、並びに出発材料のそれぞれは、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
【０１１０】
上の実施形態は、実施形態が本発明のある態様（単数又は複数）に関すると特定されていない限り、本明細書に記載されている態様（例えば「処置するための方法」、「医薬組成物」、「医薬として使用するための化合物」、又は「方法に使用するための化合物」）のいずれか１つ、並びに、本明細書に記載されている実施形態のいずれか１つとみるべきである。
【０１１１】
本明細書で引用される公報、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が個々に、且つ具体的に、参照により組み込まれると指し示され、その全体が本明細書で明記されているのと同一の規模まで、参照により本明細書によって組み込まれる。
【０１１２】
すべての表題及び副題は、便宜上のために本明細書で使用されるにすぎず、決して本発明の限定として解釈されるべきではない。
【０１１３】
それらの考えられる変形すべてにおける、上に記載されている要素の任意の組合せは、本明細書で別段指示がない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１１４】
「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語、並びに、本発明の説明に関連して使用されている類似した指示対象は、本明細書において別段指示がない限り、又は、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
【０１１５】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段指示がない限り、ある範囲内に該当する別々の各値を個々に指す略記法としての役割を果たすことしか意図されておらず、別々の各値は、本明細書で個々に引用されているように明細書に組み込まれる。特に規定のない限り、本明細書において示される正確な値はいずれも、対応する近似値の代表である（例えば、特定の要因又は測定に関して示される正確な例示的値のすべては、適切な場合は「約」により修飾されている、対応する近似測定値も示すと考えられ得る）。
【０１１６】
本明細書に記載されている方法はいずれも、本明細書において別段指示がない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順番で行ってもよい。
【０１１７】
例のいずれか、及びすべての使用、又は本明細書で示されている例示的な言葉（例えば「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、本発明をさらに明瞭にし、別段指示がない限り、本発明の範囲に限定を課さないことが意図されているにすぎない。明細書におけるどの言葉も、明白に規定されていない限り、ある要素が、本発明の実践に不可欠であることを指し示すと解釈されるべきではない。
【０１１８】
本明細書における特許文書の引用及び組込みは、便宜上行われているにすぎず、そのような特許文書の有効性、特許性及び／又は実行可能性のいかなる観点も反映しない。
【０１１９】
要素（単数又は複数）への言及に関する用語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」を使用した、本発明のいずれかの態様又は実施形態の本明細書における説明は、特に規定のない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、その特定の要素（単数又は複数）「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の類似した態様又は実施形態を裏付けることが意図されている（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載されている組成物は、特に規定のない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解すべきである）。
【０１２０】
本発明は、適用法により認められる最大限まで、本明細書で提示されている態様又は特許請求の範囲で列挙されている主題の改変及び等価物すべてを含む。
【０１２１】
本発明は、以下の例によりさらに例証されるが、例は、保護の範囲を限定すると解釈されるべきではない。先述の説明及び以下の例で開示されている特徴は、いずれも別々に、また、それらの任意の組合せで、本発明をその多様な形態で実現するための材料であり得る。
【０１２２】
実験手順
自動パッチクランプ
自動全細胞パッチクランプの記録は、ヒトＳＫ３チャネル（ｈＫＣａ２．３）を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して、ＱＰａｔｃｈ  １６  ＨＴシステム及びシングルホールＱｐｌａｔｅｓ（Ｂｉｏｌｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｏｐｈｉｏｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用して行った。細胞を培養し、正常細胞培養手順を使用して、実験のために調製した。合計４〜５００万個の細胞を実験ごとに使用した。Ｑｐａｔｃｈは、ギガシール、ホールセル形成、化合物適用及び電流の記録を自動的に生成する。ｈＫＣａ２．３電流を、以下ｍＭ単位で：ＫＣｌ  １０８、ＫＯＨ／ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）３１．２５／１０、ＣａＣｌ２  ８．１、ＭｇＣｌ２  １．２、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸）  １０、ＫＯＨ  １５、ｐＨをＨＣｌで、ｐＨ＝７．２に調整からなる細胞内溶液を用いて、対称Ｋ＋溶液中で記録した。遊離カルシウム濃度を４００ｎＭまで計算した。細胞外溶液は、以下ｍＭ単位で：ＫＣｌ  １５０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  ３、ＨＥＰＥＳ  １０、グルコース  １０、ＫＯＨでｐＨ＝７．４からなっていた。細胞は、０ｍＶで保持し、ｈＫＣａ２．３電流は、５秒ごとに印加される−８０ｍＶから＋８０ｍＶの線形電圧ランプ（持続時間２００ｍｓ）により誘導した。化合物適用プロトコールは、５０〜２００ｓ続く１２の記録期間からなっていた。１）細胞外溶液におけるベースライン記録、２）十分な効き目、速い結合及び解離速度により特徴付けられる陽性対照Ｎ−メチルビククリン（１００μＭ）の適用、３〜４）洗い出し、５〜９）ＩＣ５０値を確立するためのテスト化合物の濃度の上昇、１０〜１１）洗い出し、１２）化合物ＮＳ８５９３（Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン）（１μＭ）を用いた陽性対照。データを、１０ｋＨｚ、４次ベッセルフィルター、カットオフ周波数３ｋＨｚでサンプリングした。電流は、減衰に備え補償した。効力は、ＳＫチャネル活性を半分阻害するのに必要とされる濃度として定量し、ＩＣ５０値として報告した。テストされた本発明の化合物の効果はすべて、Ｎ−メチルビククリンの観察された阻害効果に対して正規化した。
【０１２３】
結果
記載されている例は、ＳＫ３チャネルの有望な阻害剤であり、上記の自動パッチクランプアッセイにおいて、以下のＩＣ５０を示した。
例：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１０ａ、１０ｂ、１１、１２、１３、１４、１４ａ、１４ｂ、１５、１６、１７、１８、１８ａ、１８ｂ、１９、１９ａ、１９ｂ、２０、２１、２２、２２ａ、２２ｂは、いずれも１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１２４】
材料及び方法
商用の試薬は、特に規定のない限り、さらなる精製なしで使用した。分析ＴＬＣは、蛍光及びＫＭｎＯ４溶液［ＫＭｎＯ４溶液の処方：１．５ｇ  ＫＭｎＯ４、１０ｇ  Ｋ２ＣＯ３及び１．２５ｍＬ  １０％ＮａＯＨを水２００ｍＬ中に溶解］中の浸漬、続いてチャーリングによる検出で、シリカゲル６０−Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。化合物の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、Ｓｗａｍｂｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａ）上で、カラムクロマトグラフィーにより実行した。ＮＭＲスペクトル、例えば１Ｈ、１３Ｃ及び２Ｄ  ＣＯＳＹは、重水素化ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＣＯ２Ｄ（ＡｃＯＨ−ｄ４）又はＣＤ３ＯＤを、ＮＭＲの溶媒として使用することにより、周囲温度にて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ４００ＭＨｚ分光計（１Ｈで４００ＭＨｚ、１３Ｃで１００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、δ百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。ＥＳＩ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００シリーズＭＳ単一四重極６１３０質量分析計で記録した。
【０１２５】
実験セクションで使用される略語
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ無水物＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｔ−ＢｕＯＨ＝２−メチルプロパン−２−オール、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＩＥＡ＝エチルビス（プロパン−２−イル）アミン、ＩＰＡ＝プロパン−２−オール、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、ＲＴ＝周囲温度、ＭｅＯＨ＝メタノール。
【０１２６】
Ｇｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーシステム
Ｇｒａｃｅ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、シリカをプレパックしたフラッシュカートリッジを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる試料精製を行った。
使用されるカラム：
高純度フラッシュカラムシリカ（順相）
１２ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
２４ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
４０ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
８０ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）。
溶媒：ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨ。
【実施例】
【０１２７】
（例１）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化５】
2020531512.tif 000007
【０１２８】
ステップ１  ２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製
【化６】
2020531512.tif 000008
０℃に冷却した、ｔ−ＢｕＯＨ（２５００ｍＬ）中の２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（市販）（２００ｇ、９１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム沈殿物（３６ｇ、８９２ｍｍｏｌ）溶液と水（１０００ｍＬ）を添加し、この溶液を１０分間撹拌し、Ｂｏｃ無水物（２８９．６ｇ、１３３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、次いで周囲温度に温め、１８ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、ｔ−ブタノールを除去し、水で希釈し、ｐＨを、固体クエン酸で５〜６まで調整し、酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（２００ｇ）を無色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１】
2020531512.tif 000009
【０１２９】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化７】
2020531512.tif 000010
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中の２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（ステップ１から）（５０ｇ、１５７．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてトリエチルアミン（２４．６１ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、１７５．４０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２０．４９ｇ、１５７．７０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度にて４ｈ撹拌した。形成された固体を０℃にて濾別し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、水（１００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．１９ｇ、３８３．５０ｍｍｏｌ）の冷却した混合物に添加した。反応物を周囲温度に３０ｈゆっくり温めた。反応物を氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体（４１ｇ）を得、これを、石油エーテル中３５％酢酸エチルを使用してのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（２８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数２】
2020531512.tif 000011
【０１３０】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化８】
2020531512.tif 000012
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ２から）（１０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（１３．６９ｍｌ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、９８．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（６．７２ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色液体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（１５ｇ）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数３】
2020531512.tif 000013
【０１３１】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化９】
2020531512.tif 000014
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（ステップ３から）（７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アジ化ナトリウム（５．９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、次いで５０℃に加熱し、５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（９ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出されるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（５．５ｇ）を、オフホワイト固体として得た。
【数４】
2020531512.tif 000015
【０１３２】
ステップ５  ２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−アミン塩酸塩の調製
【化１０】
2020531512.tif 000016
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ４から）（３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、次いで周囲温度に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−アミン塩酸塩の望ましい生成物（２．２ｇ）を白色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数５】
2020531512.tif 000017
【０１３３】
ステップ６  １−（２−アジド−１−イソチオシアナートエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
【化１１】
2020531512.tif 000018
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−アミン塩酸塩（ステップ５から）（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてチオホスゲン（１．７ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｃｍ３、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて１ｈ撹拌した。有機層を反応物から分離し、さらに、水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、１−（２−アジド−１−イソチオシアナートエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ）を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数６】
2020531512.tif 000019
【０１３４】
ステップ７  ３−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−フェニルチオ尿素の調製
【化１２】
2020531512.tif 000020
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（２−アジド−１−イソチオシアナートエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ステップ６から）（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（４．５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中８％メタノールで溶出されるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−フェニルチオ尿素（２．５ｇ）を褐色がかった固体として得た。
【数７】
2020531512.tif 000021
【０１３５】
ステップ８  Ｎ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの調製
【化１３】
2020531512.tif 000022
メタノール（１０ｍＬ）中の３−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−フェニルチオ尿素（ステップ７から）（２．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（３ｇ）を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（１．５ｇ）をオフブラウン固体として得た。
【数８】
2020531512.tif 000023
【０１３６】
ステップ９  Ｎ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩の調製
【化１４】
2020531512.tif 000024
メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（ステップ８から）（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．５０ｇ）を添加し、反応を、圧力７１．１２Ｐｓｉの水素雰囲気下で、１５ｈオートクレーブに入れた。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。有機層に濃ＨＣｌ（３滴）を添加し、蒸発させて、Ｎ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１ｇ）を褐色固体として得、これを、次のステップに、さらなる精製なしで使用した。
【数９】
2020531512.tif 000025
【０１３７】
（例１）
ステップ１０  Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製。
【化１５】
2020531512.tif 000026
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ステップ９から）（０．２５ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．１０２ｍｍｏｌ）、続いてＰｙ−ＢＯＰ（０．５４８ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。１５分後、イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、周囲温度にて１６ｈ撹拌した。次いで反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３３０ｇ）を得、これを、クロロホルム中６％メタノールを溶離液として使用したＧｒａｃｅ（２４．０ｇプレパックカートリッジを使用した）により精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（０．１１０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１０】
2020531512.tif 000027
【０１３８】
（例２）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミドの調製。
【化１６】
2020531512.tif 000028
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．２５ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．１０２ｍｍｏｌ）、続いてＰｙ−ＢＯＰ（０．５４８ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。１５分後、シクロブタンカルボン酸（０．０７０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６ｈ続けた。反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３００ｇ）を得、これを、クロロホルム中６％メタノールを溶離液として使用したＧｒａｃｅ（２４．０ｇプレパックカートリッジを使用した）により精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブタンカルボキサミド（０．１２０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１１】
2020531512.tif 000029
【０１３９】
（例３）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンカルボキサミドの調製。
【化１７】
2020531512.tif 000030
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、Ｎ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．３００ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．１０２ｍｍｏｌ）、続いてＰｙ−ＢＯＰ（０．６５６ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。１５分後、シクロプロパンカルボン酸（０．０６５ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６ｈ続けた。反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３３０ｇ）を得、これを、クロロホルム中６％メタノールを溶離液として使用したＧｒａｃｅ（２４．０ｇプレパックカートリッジを使用した）により精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド（０．１１７ｇ）を白色固体として得た。
【数１２】
2020531512.tif 000031
【０１４０】
（例４）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化１８】
2020531512.tif 000032
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．２８０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．３５５ｍｍｏｌ）、続いてＰｙ−ＢＯＰ（０．６１３ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。１５分後、１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６ｈ続けた。反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．４２０ｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸（０．１５０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１３】
2020531512.tif 000033
【０１４１】
（例５）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製。
【化１９】
2020531512.tif 000034
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．２５ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．１０２ｍｍｏｌ）、続いてＰｙ−ＢＯＰ（０．５４８ｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。１５分後、ピリミジン−４−カルボン酸（０．０８７ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６ｈ続けた。反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３８０ｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１４】
2020531512.tif 000035
【０１４２】
（例６）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製。
【化２０】
2020531512.tif 000036
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．２５８ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．３５４ｍｍｏｌ）、続いてＰｙ−ＢＯＰ（０．６１３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。１５分後、ピコリン酸（０．０９７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６ｈ続けた。次いで反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３４０ｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸（０．１３０ｇ）を白色固体として得た。
【数１５】
2020531512.tif 000037
【０１４３】
（例７）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−シアノベンズアミドの調製。
【化２１】
2020531512.tif 000038
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．３５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、３．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（０．７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて３−シアノ安息香酸（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５ｈ続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．４５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、ＤＣＭ中７％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−シアノベンズアミド（０．２１ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１６】
2020531512.tif 000039
【０１４４】
（例８）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキサン−４−カルボキサミドの調製。
【化２２】
2020531512.tif 000040
【０１４５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｏｐ（０．４３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて５ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、ジクロロメタン中７％メタノールで溶出されるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキサン−４−カルボキサミド（０．０９ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１７】
2020531512.tif 000041
【０１４６】
（例９）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−フルオロベンズアミドの調製。
【化２３】
2020531512.tif 000042
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（例１、ステップ９から）（０．２００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｏｐ（０．４３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いて３−フルオロ安息香酸（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて５ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．３ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、ＤＣＭ中７％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−フルオロベンズアミド（０．０９ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１８】
2020531512.tif 000043
【０１４７】
（例１０）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミドの調製。
【化２４】
2020531512.tif 000044
【０１４８】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化２５】
2020531512.tif 000045
メタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（例１、ステップ４から）（５ｇ、１５．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１００ｇ）を添加し、混合物を、圧力７１．１２Ｐｓｉの水素雰囲気下で、２ｈオートクレーブに入れた。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、メタノール（１０００ｍＬ）で洗浄し、有機層を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（３．６ｇ）をベージュ色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１９】
2020531512.tif 000046
【０１４９】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−プロパンアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化２６】
2020531512.tif 000047
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ１から）（２ｇ、６．５７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（２．３ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、１６．４３１ｍｍｏｌ）、続いて塩化プロピオニル（０．５５ｍＬ、ｄ＝１．４０４ｇ／ｃｍ３、７．８８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．４ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、ヘキサン中７％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−プロパンアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（１．３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数２０】
2020531512.tif 000048
【０１５０】
ステップ３  Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化２７】
2020531512.tif 000049
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−プロパンアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ２から）（１．３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてＴＦＡ（６．３ｍＬ、ｄ＝１．４９ｇ／ｃｍ３、８２．４６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド、トリフルオロ酢酸（１．１ｇ）を黄色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数２１】
2020531512.tif 000050
【０１５１】
ステップ４  Ｎ−｛２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミドの調製
【化２８】
2020531512.tif 000051
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド、トリフルオロ酢酸（ステップ３から）（１．１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてチオホスゲン（０．５ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｃｍ３、６．３３ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させて、Ｎ−｛２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（１．２ｇ）を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数２２】
2020531512.tif 000052
ステップ５  Ｎ−｛２−［（フェニルカルバモチオイル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミドの調製
【化２９】
2020531512.tif 000053
【０１５２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−｛２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（ステップ４から）（１．２ｇ、３．９６９ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，２−ジアミン（０．４３０ｇ、３．９６９ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．７ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中８％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［（フェニルカルバモチオイル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（０．９ｇ）を褐色がかった固体として得た。
【数２３】
2020531512.tif 000054
【０１５３】
（例１０）
ステップ６  Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド。
【化３０】
2020531512.tif 000055
【０１５４】
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛２−［（フェニルカルバモチオイル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（ステップ５から）（０．９ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．５１０ｇ、２．７４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（１ｇ）を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド（０．２ｇ）を褐色固体として得た。
【数２４】
2020531512.tif 000056
【０１５５】
上の生成物を、カラム：Ｌｕｘ  Ｃ４及び共溶媒：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア（共溶媒％：４０）とＣＯ２を使用したキラルＳＦＣにより、そのエナンチオマーに分割した。
【０１５６】
（例１０ａ）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド、異性体１
【化３１】
2020531512.tif 000057
カラムから流出する第１のエナンチオマー。
【数２５】
2020531512.tif 000058
【０１５７】
（例１０ｂ）
Ｎ−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパンアミド、異性体２
【化３２】
2020531512.tif 000059
カラムから流出する第２のエナンチオマー。
【数２６】
2020531512.tif 000060
【０１５８】
（例１１）
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オンの調製
【化３３】
2020531512.tif 000061
【０１５９】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化３４】
2020531512.tif 000062
ジクロロメタン（１２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（例１、ステップ２から）（２７．５ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリフェニルホスフィン（３５．４３ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ）、続いてテトラブロモメタン（３５．８４ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を黄色がかった液体として得、これを、石油エーテル中８０％クロロホルムで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（９．０ｇ）を白色固体として得た。
【数２７】
2020531512.tif 000063
【０１６０】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化３５】
2020531512.tif 000064
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（２．４２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２２．３ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１．５ｈ撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ１から）（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて１６ｈ加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（５ｇ）の赤みがかった液体を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（０．５５ｇ）を白色固体として得た。
【数２８】
2020531512.tif 000065
【０１６１】
ステップ３  １−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オン、トリフルオロ酢酸の調製
【化３６】
2020531512.tif 000066
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（ステップ２から）（０．５５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６ｈ撹拌した。反応物を濃縮して、（５５０ｍｇ）をオフホワイトガムとして得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オン、トリフルオロ酢酸（０．３ｇ）を白色固体として得た。
【数２９】
2020531512.tif 000067
【０１６２】
ステップ４  １−｛２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オンの調製
【化３７】
2020531512.tif 000068
０℃にて冷却したジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オン、トリフルオロ酢酸（ステップ３から）（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（０．１８ｍｌ、２．３ｇｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、室温にて１ｈ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２×０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、１−｛２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オン（０．２４ｇ）を赤みがかったガムとして得た。
【数３０】
2020531512.tif 000069
【０１６３】
ステップ５  １−（２−アミノフェニル）−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チオ尿素の調製
【化３８】
2020531512.tif 000070
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の１−｛２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オン（ステップ４から）（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（８６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（３５０ｍｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中８％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−アミノフェニル）−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チオ尿素（３００ｍｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数３１】
2020531512.tif 000071
【０１６４】
（例１１）
ステップ６  １−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オンの調製。
【化３９】
2020531512.tif 000072
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（２−アミノフェニル）−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チオ尿素（ステップ５から）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２．５ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（３５０ｍｇ）を得、これを、クロロホルム中１０％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−オン（１０３ｍｇ、３７％）をオフホワイト固体として得た。
【数３２】
2020531512.tif 000073
【０１６５】
（例１２）
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミドの調製。
【化４０】
2020531512.tif 000074
【０１６６】
ステップ１  （２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製
【化４１】
2020531512.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブタノール中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（市販）（１００ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５６ｍＬ、９１３ｍｍｏｌ）を添加した。ＢＯＣ無水物（１２９．４ｍＬ、５９３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を室温にて４０ｈｒｓ撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、溶媒ｔ−ブタノールを除去し、クエン酸の飽和水溶液を使用して残渣を酸性化（ｐＨ＝２）した。水性層を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１４０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３３】
2020531512.tif 000076
【０１６７】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化４２】
2020531512.tif 000077
ＴＨＦ（２４００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１４２ｇ、４４５．１ｍｍｏｌ）（例１２、ステップ１から）の撹拌した溶液に、トリメチルアミン（８１．２６ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（６３．６３ｍＬ、ｄ＝１．０５ｇ／ｍＬ、４８９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、同じ温度にて６ｈ撹拌した。反応物中で形成された固体を０℃にて濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を、水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３３．６５ｇ、８９０ｍｍｏｌ）の冷却した混合物に添加した。次いで、反応物を４８ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体を得、これを、ヘキサン中２５％酢酸エチルを使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（８８．０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３４】
2020531512.tif 000078
【０１６８】
ステップ３  （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化４３】
2020531512.tif 000079
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（例１２、ステップ２から）（６．７５ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（９．３１ｍＬ、６６．３２ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（３．０４ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、２ｈまで撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させて、生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（６．２０ｇ）を褐色液体として得、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数３５】
2020531512.tif 000080
【０１６９】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化４４】
2020531512.tif 000081
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（例１２、ステップ３から）（９．０ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてアジ化ナトリウム（６．１０ｇ、９３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗物質を黄色固体として得、これを、石油エーテル中２５％酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（６．１０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【数３６】
2020531512.tif 000082
【０１７０】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化４５】
2020531512.tif 000083
メタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（例１２、ステップ４から）（５．９ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１．９０ｇ）（２０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、次いで周囲温度にて１２ｈ水素化した（バロン圧力下で）。反応物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（４．２ｇ）を褐色液体として得た。
【数３７】
2020531512.tif 000084
【０１７１】
ステップ６  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（２−メトキシアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化４６】
2020531512.tif 000085
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（例１２、ステップ５から）（１．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（２．４９ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化２−メトキシアセチル（０．７７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗物質を得、これを、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル６０〜１２０メッシュを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（２−メトキシアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（１．６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３８】
2020531512.tif 000086
【０１７２】
ステップ７  Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化４７】
2020531512.tif 000087
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（２−メトキシアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（例１２、ステップ６から）（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（０．４０６ｍＬ、ｄ＝１．４９ｇ／ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にゆっくり温め、１６ｈ撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、（Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸（０．３５ｇ）を淡褐色固体として得た。
【数３９】
2020531512.tif 000088
【０１７３】
ステップ８  Ｎ−［（２Ｒ）−２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミドの調製
【化４８】
2020531512.tif 000089
０℃にて冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸（例１２、ステップ７から）（１．８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（１．１１ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、１４．４６ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて１ｈ撹拌し、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、Ｎ−［（２Ｒ）−２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド（１．２ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数４０】
2020531512.tif 000090
【０１７４】
ステップ９  Ｎ−［（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミドの調製
【化４９】
2020531512.tif 000091
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド（例１２、ステップ８から）（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（０．１１９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド（０．２２ｇ）を褐色固体として得た。
【数４１】
2020531512.tif 000092
【０１７５】
（例１２）
ステップ１０  Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド
【化５０】
2020531512.tif 000093
メタノール（４ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド（０．２２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）（例１２、ステップ９から）の溶液に、ヨード酢酸（０．０９６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．４ｇ）を得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メトキシアセトアミド（０．１２５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４２】
2020531512.tif 000094
【０１７６】
（例１３）
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの調製
【化５１】
2020531512.tif 000095
【０１７７】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製
【化５２】
2020531512.tif 000096
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸（０．３７５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９９８ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ試薬（２．１８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（例１２、ステップ５から）（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．２ｇ）を褐色ガム状物質として得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸（０．５５ｇ）を白色ガムとして得た。
【数４３】
2020531512.tif 000097
【０１７８】
ステップ２  Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化５３】
2020531512.tif 000098
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸（ステップ１から）（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＴＦＡ（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度にて１６ｈ撹拌した。反応物を濃縮して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸（０．５５ｇ）を褐色ガムとして得た。
【数４４】
2020531512.tif 000099
【０１７９】
ステップ３  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アセトアミドの調製
【化５４】
2020531512.tif 000100
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸（ステップ２から）（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（０．４６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温にゆっくり温め、４ｈ撹拌した。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。水性相を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アセトアミド（０．３８ｇ）を黄色液体として得た。
【数４５】
2020531512.tif 000101
【０１８０】
ステップ４  Ｎ−［（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの調製
【化５５】
2020531512.tif 000102
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アセトアミド（ステップ３から）（０．３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン（５ｍｌ）で粉砕して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド（０．３５ｇ、７３％）を褐色ガムとして得た。
【数４６】
2020531512.tif 000103
【０１８１】
（例１３）
ステップ５  Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの調製
【化５６】
2020531512.tif 000104
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−［（２Ｒ）−２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ４から）（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．１５８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４ｈ還流させた。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物をＨＩ塩として得た。これを酢酸エチルに溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機層を蒸発乾固させて、Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド（０．０９ｇ）を白色固体として得た。
【数４７】
2020531512.tif 000105
【０１８２】
（例１４）
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミドの調製
【化５７】
2020531512.tif 000106
【０１８３】
ステップ１  ３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸の調製
【化５８】
2020531512.tif 000107
エタノール（１０００ｍＬ）中のマロン酸（２９８．８２ｇ、２８７２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３６２．１４ｇ、５７４３ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（市販）（５００ｇ、２８７３ｍｍｏｌ）の混合物を１２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン（２５００ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２５５ｇ）を白色固体として得た。
【数４８】
2020531512.tif 000108
【０１８４】
ステップ２  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸の調製
【化５９】
2020531512.tif 000109
０℃に冷却したｔ−ＢｕＯＨ（２５００ｍＬ）中の３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ１から）（５００ｇ、２１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２５０ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（１７１．５２ｇ、４２８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、Ｂｏｃ無水物（５６１．５６ｇ、２５７３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を次いで周囲温度に温め、これを１８ｈ撹拌した。反応を水で希釈し、混合物のｐＨをクエン酸で６まで調整し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（５９５ｇ）を無色ガムとして得た。
【数４９】
2020531512.tif 000110
【０１８５】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化６０】
2020531512.tif 000111
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ２から）（５０ｇ、１５０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてＴＥＡ（２４．６１ｍＬ．、ｄ＝０．７２ｇ／ｍＬ、１８０．０１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（１９．５１ｍＬ、ｄ＝１．０５ｇ／ｍＬ、１５０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、温度０℃にて４ｈ撹拌した。形成された固体を０℃にて濾別し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１４．１９ｇ、３７５．０２ｍｍｏｌ）の冷却した混合物に添加した。次いで反応物をＲＴにゆっくり温め、３０ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体（４１ｇ）を得、これを、石油エーテル中３５％酢酸エチルを溶離液として使用してのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（２８．０ｇ）を淡黄色液体として得た。
【数５０】
2020531512.tif 000112
【０１８６】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化６１】
2020531512.tif 000113
ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ３から）（１００ｇ、３１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（１３２．０４ｍＬ、９３９．４９ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（３１．５０ｍＬ、ｄ＝１．４８ｇ／ｍＬ、４０７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、２ｈ撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（１１２ｇ）を褐色液体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数５１】
2020531512.tif 000114
【０１８７】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化６２】
2020531512.tif 000115
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ４から）（１０５ｇ、２６４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてアジ化ナトリウム（６８．６９ｇ、１０５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（１０００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗物質を黄色固体として得た。これを、石油エーテル中２５％酢酸エチルを溶離液として使用してのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（５９ｇ）を淡黄色固体として得た。
【数５２】
2020531512.tif 000116
【０１８８】
ステップ６  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化６３】
2020531512.tif 000117
メタノール（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ５から）（６０ｇ、１７４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１４．８３ｇ）（２０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、周囲温度にて１２ｈ水素化した（バロン圧力下で）。反応物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（４８ｇ）を褐色液体として得た。
【数５３】
2020531512.tif 000118
【０１８９】
ステップ７  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化６４】
2020531512.tif 000119
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ６から）（７０ｇ、２１９．８９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（９２．６５ｍＬ、ｄ＝０．７２ｇ／ｍＬ、６５９．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて無水酢酸（２５．９８ｍＬ、ｄ＝１．０８ｇ／ｍＬ、２７４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、粗生成物を得た。これを、ＤＣＭ中の２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（５５．００ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数５４】
2020531512.tif 000120
【０１９０】
ステップ８  Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化６５】
2020531512.tif 000121
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ７から）（６０．０ｇ、１６６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（１０５．４７ｍＬ、ｄ＝１．４９ｇ／ｍＬ、６６５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を周囲温度にゆっくり温め、１６ｈ撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸（５５．０ｇ）を淡褐色固体として得た。
【数５５】
2020531512.tif 000122
ステップ９  Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミドの調製
【化６６】
2020531512.tif 000123
【０１９１】
０℃にて冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸（ステップ８から）（２０．０ｇ、５５．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（１２．８７ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、１６７．９３ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（１６．５０ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数５６】
2020531512.tif 000124
【０１９２】
ステップ１０  Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）アセトアミドの調製
【化６７】
2020531512.tif 000125
ジクロロメタン（１６５０ｍＬ）中のＮ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（ステップ９から）（１６．５０ｇ、５４．５７ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（５．９０２ｇ、５４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（２３ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）アセトアミド（１６．０ｇ）を褐色固体として得た。
【数５７】
2020531512.tif 000126
【０１９３】
（例１４）
ステップ１１  Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミドの調製
【化６８】
2020531512.tif 000127
メタノール（１１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）アセトアミド（ステップ１０から）（１１ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（４．９８ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（１５．５ｇ）を得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数５８】
2020531512.tif 000128
【０１９４】
上の生成物を、キラルＳＦＣによりその２つのエナンチオマーに分割した。方法：カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、移動相「Ａ」：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、流量：３．０ｍＬ／分。
【０１９５】
（例１４ａ）
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメｆチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（異性体１）。
（−）エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
【数５９】
2020531512.tif 000129
【０１９６】
（例１４ｂ）
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（異性体２）
（＋）エナンチオマーは、カラムから流出した２番目のものであった。
【数６０】
2020531512.tif 000130
【０１９７】
（例１５）
Ｎ−（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化６９】
2020531512.tif 000131
【０１９８】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１，２−オキサゾール−３−イルホルムアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化７０】
2020531512.tif 000132
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（例１４、ステップ６から）（３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてＴＥＡ（２．４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（７．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、イソオキサゾール−３−カルボン酸（１．０６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、１８ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ガム（２．０ｇ）を得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１，２−オキサゾール−３−イルホルムアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（１．２ｇ）を無色ガムとして得た。
【数６１】
2020531512.tif 000133
【０１９９】
ステップ２  Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化７１】
2020531512.tif 000134
窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１，２−オキサゾール−３−イルホルムアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ１から）（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−２０℃にてジオキサン（７．２５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加し、次いで、これを周囲温度にゆっくり温めた。４ｈ後、反応物中に形成された固体を濃縮し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．９５ｇ）を黄色ガムとして得、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数６２】
2020531512.tif 000135
【０２００】
ステップ３  Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化７２】
2020531512.tif 000136
０℃にて冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（ステップ２から）（０．９５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（０．２１ｍＬ、ｄ＝１．５ｇｍ／ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（０．５４ｇ）を赤色ガムとして得、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数６３】
2020531512.tif 000137
【０２０１】
ステップ４  ２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメタノールの調製
【化７３】
2020531512.tif 000138
ジオキサン：水  １：１混合物（６０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（市販）（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、還流させた。１６ｈ後、上の反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、望ましい生成物（３．０ｇ）を黄色液体として得た。これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出されるフラッシュカラム（２３０〜４００シリカゲル）により精製して、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメタノール（２．５ｇ）を黄色固体として得た。
【数６４】
2020531512.tif 000139
【０２０２】
ステップ５  （２，３−ジアミノフェニル）メタノールの調製
【化７４】
2020531512.tif 000140
メタノール（１５０ｍＬ）中の２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメタノール（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）（ステップ４から）の撹拌した溶液に、ラネーニッケル（１００％ｗ／ｗ、メタノールで５回洗浄した）を添加し、これを周囲温度にて水素化した（バルーン圧力下で）。１６ｈ後、上の反応物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（２，３−ジアミノフェニル）メタノール（１．６ｇ）をガムとして得た。
【数６５】
2020531512.tif 000141
【０２０３】
ステップ６  Ｎ−［３−（｛［２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化７５】
2020531512.tif 000142
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２，３−ジアミノフェニル）メタノール（ステップ５から）（０．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（ステップ３から）（０．５４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．４５ｇ）を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出されるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物Ｎ−［３−（｛［２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（０．３ｇ）を黄色固体として得た。
【数６６】
2020531512.tif 000143
【０２０４】
（例１５）
ステップ７  Ｎ−（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化７６】
2020531512.tif 000144
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（｛［２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（ステップ６から）（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．１５ｇ）を得、これを、クロロホルム中１０％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物Ｎ−（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（０．０５１ｇ）を褐色固体として得た。
【数６７】
2020531512.tif 000145
【０２０５】
（例１６）
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ギ酸の調製
【化７７】
2020531512.tif 000146
【０２０６】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（トリフルオロアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化７８】
2020531512.tif 000147
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（例１４、ステップ６から）（１．５ｇ、４．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（２．６５ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、１８．８４８ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（３．２ｍＬ、ｄ＝１．４９ｇ／ｃｍ３、２３．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて２ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（トリフルオロアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（１．９ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数６８】
2020531512.tif 000148
【０２０７】
ステップ２  Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩の調製
【化７９】
2020531512.tif 000149
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（トリフルオロアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ１から）（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ、２４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にゆっくり温め、３ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩（０．９ｇ）を白色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数６９】
2020531512.tif 000150
【０２０８】
ステップ３  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミドの調製
【化８０】
2020531512.tif 000151
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩（ステップ２から）（０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（０．６ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｃｍ３、７．５６ｍｍｏｌ）、続いて０℃にて冷却した１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて１ｈ撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（０．９ｇ）を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数７０】
2020531512.tif 000152
【０２０９】
ステップ４  Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【化８１】
2020531512.tif 000153
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセトアミド（ステップ３から）（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，２−ジアミン（市販）（０．２７５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、さらなる精製一切なしで、次のステップで使用した。
【数７１】
2020531512.tif 000154
【０２１０】
（例１６）
ステップ５  Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ギ酸の調製
【化８２】
2020531512.tif 000155
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ステップ４から）（１．０７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（０．６５２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（１ｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ギ酸（０．１５０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数７２】
2020531512.tif 000156
【０２１１】
（例１７）
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸
【化８３】
2020531512.tif 000157
【０２１２】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化８４】
2020531512.tif 000158
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（例１４、ステップ２から）（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．４６ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（２．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにて１２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、４ｈ撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、０．９２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（０．９２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数７３】
2020531512.tif 000159
【０２１３】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマートの調製
【化８５】
2020531512.tif 000160
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ１から）（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて臭化マグネシウムメチル（４．９９ｇ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、１２ｈ撹拌した。混合物を、０℃にて飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、クロロホルム中２％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（２．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
【数７４】
2020531512.tif 000161
【０２１４】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマートの調製
【化８６】
2020531512.tif 000162
無水メタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（ステップ２から）（２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸、粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）及び酢酸アンモニウム（２．６９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の混合物、並びにパラジウム炭素（０．９３ｇ）を不活性雰囲気下に置いた。この反応混合物を、次いで、水素雰囲気下で（バルーン圧力で）、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（２．７ｇ）を無色ガムとして得た。
【数７５】
2020531512.tif 000163
【０２１５】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマートの調製
【化８７】
2020531512.tif 000164
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（ステップ３から）（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．９１２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて無水酢酸（０．３６９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（０．７５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数７６】
2020531512.tif 000165
【０２１６】
ステップ５  Ｎ−｛４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の調製
【化８８】
2020531512.tif 000166
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（ステップ４から）（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、Ｎ−｛４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（０．５８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数７７】
2020531512.tif 000167
【０２１７】
ステップ６  Ｎ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミドの調製
【化８９】
2020531512.tif 000168
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−｛４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（ステップ５から）（０．５８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、チオホスゲン（０．２８６ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド（０．３９ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数７８】
2020531512.tif 000169
【０２１８】
ステップ７  Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル）アセトアミドの調製
【化９０】
2020531512.tif 000170
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド（ステップ６から）（０．３９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（市販）（０．２０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．４５ｇ）を褐色がかったガムとして得た。これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル）アセトアミド（０．３５ｇ）を褐色固体として得た。
【数７９】
2020531512.tif 000171
【０２１９】
（例１７）
ステップ８  Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸
【化９１】
2020531512.tif 000172
メタノール（５ｍＬ）中のＮ−（４−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル）アセトアミド（ステップ７から）（０．３５ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．１８４ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．５ｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸（０．１１ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数８０】
2020531512.tif 000173
【０２２０】
（例１８）
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化９２】
2020531512.tif 000174
【０２２１】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化９３】
2020531512.tif 000175
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のメチルアミン塩酸塩（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、５分撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（例１４、ステップ４から）（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、室温にて５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（２．３ｇ）を褐色ガムとして得た。
【数８１】
2020531512.tif 000176
【０２２２】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化９４】
2020531512.tif 000177
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ１から）（２．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．９８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色がかったガムを得、これを、クロロホルム中４％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（１．６ｇ）を無色ガムとして得た。
【数８２】
2020531512.tif 000178
【０２２３】
ステップ３  Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩の調製
【化９５】
2020531512.tif 000179
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ２から）（１．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を３ｈ添加した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（１ｇ）を黄色がかったガムとして得た。
【数８３】
2020531512.tif 000180
【０２２４】
ステップ４  Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化９６】
2020531512.tif 000181
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（ステップ３から）（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、続いてチオホスゲン（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１ｈ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（１ｇ）を黄色がかったガムとして得た。
【数８４】
2020531512.tif 000182
【０２２５】
ステップ５  Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化９７】
2020531512.tif 000183
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（ステップ４から）（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（市販）（０．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２０ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．３５ｇ）をガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１ｇ）を褐色ガムとして得た。
【数８５】
2020531512.tif 000184
【０２２６】
（例１８）
ステップ６  Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【化９８】
2020531512.tif 000185
メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ステップ５から）（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、１ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（１ｇ）を得、これを、クロロホルム中３％メタノールを使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４ｇ）を黄色がかった固体として得た。
【数８６】
2020531512.tif 000186
【０２２７】
上の化合物を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーによりその２つのエナンチオマーに分割した：（条件：Ｃｈｉｒａｌ  ＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、３０：７０［（ＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＤＥＡ］：ＣＯ２、流量：７０ｍＬ／分）。
【０２２８】
（例１８ａ）
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド。
（−）エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
【数８７】
2020531512.tif 000187
【０２２９】
（例１８ｂ）
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
（＋）エナンチオマーは、カラムから流出した２番目のものであった。
【数８８】
2020531512.tif 000188
【０２３０】
（例１９）
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化９９】
2020531512.tif 000189
【０２３１】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化１００】
2020531512.tif 000190
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（例１４、ステップ４から）（２５ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（３．６７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃にて１６ｈ加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（２０ｇ）を得、これを、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（１３ｇ）を無色ガムとして得た。
【数８９】
2020531512.tif 000191
【０２３２】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート塩酸塩の調製
【化１０１】
2020531512.tif 000192
エタノール（７５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ１から）（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．２ｇ）を添加し、３５５．５ｐｓｉで、５０℃にて１８ｈ水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート塩酸塩（６ｇ）を黄色がかったガムとして得た。
【数９０】
2020531512.tif 000193
【０２３３】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマートの調製
【化１０２】
2020531512.tif 000194
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート塩酸塩（ステップ２から）（４．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（１．４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温にて３ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（４ｇ）をガムとして得た。これを、クロロホルム中４％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（１．５ｇ）を無色ガムとして得た。
【数９１】
2020531512.tif 000195
【０２３４】
ステップ４  Ｎ−｛４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化１０３】
2020531512.tif 000196
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−アセトアミド−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバマート（ステップ３から）（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−｛４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸（１．５ｇ）を無色ガムとして得た。
【数９２】
2020531512.tif 000197
【０２３５】
ステップ５  Ｎ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１０４】
2020531512.tif 000198
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ−｛４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド、トリフルオロ酢酸（ステップ４から）（１．５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、続いてチオホスゲン（０．６ｍｌ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温にて１ｈ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（１．０５ｇ）を赤みがかったガムとして得た。
【数９３】
2020531512.tif 000199
【０２３６】
ステップ６  Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミドの調製
【化１０５】
2020531512.tif 000200
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＮ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（ステップ５から）（１．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（市販）（０．４２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．７ｇ）をガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミド（１ｇ）を褐色ガムとして得た。
【数９４】
2020531512.tif 000201
【０２３７】
（例１９）
ステップ７  Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１０６】
2020531512.tif 000202
メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（４−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミド（ステップ６から）（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．６６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、１ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（１ｇ）を得、これを、クロロホルム中３％メタノールを使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（０．５５ｇ）を黄色がかった固体として得た。
【数９５】
2020531512.tif 000203
【０２３８】
上の化合物を、キラルＳＦＣによりそのエナンチオマーに分割した（条件：ＹＭＣ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｃ、３０：７０［（ＩＰＡ中０．５％ＤＥＡ）：ＣＯ２］、流量７０ｍＬ／分）。
【０２３９】
（例１９ａ）
（−）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド。
（−）エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
【数９６】
2020531512.tif 000204
【０２４０】
（例１９ｂ）
（＋）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド
（＋）エナンチオマーは、カラムから流出した２番目のものであった。
【数９７】
2020531512.tif 000205
【０２４１】
（例２０）
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１０７】
2020531512.tif 000206
【０２４２】
ステップ１  Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミドの調製
【化１０８】
2020531512.tif 000207
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−｛４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（例１９、ステップ５から）（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（市販）（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１ｇ）をガムとして得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミド（０．８ｇ）を褐色がかった固体として得た。
【数９８】
2020531512.tif 000208
【０２４３】
（例２０）
ステップ２  Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１０９】
2020531512.tif 000209
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（４−｛［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミド（ステップ１から）（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．７ｇ）を得、これを、クロロホルム中７％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（０．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数９９】
2020531512.tif 000210
【０２４４】
（例２１）
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１１０】
2020531512.tif 000211
【０２４５】
ステップ１  ２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１１１】
2020531512.tif 000212
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（市販）（５０．００ｇ、２６５．７４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２．２１ｇ、２６５．７５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１２１．２４ｇ、５３１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２ｈ還流させた。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、１０分撹拌し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（６６．０ｇ）をガムとして得た。
【数１００】
2020531512.tif 000213
【０２４６】
ステップ２  メチル３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアートの調製
【化１１２】
2020531512.tif 000214
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の活性化Ｚｎ（１１６．７０ｇ、１７８４．９４ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（２２．０９ｇ、２２３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて３０分加熱し、これに、ブロモ酢酸２メチル（８５．０ｇ、５５７．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（ステップ１から）（６５．０ｇ、２２３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアート（８１ｇ）をガムとして得た。
【数１０１】
2020531512.tif 000215
【０２４７】
ステップ３  ３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸の調製
【化１１３】
2020531512.tif 000216
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアート（ステップ２から）（１０ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム（１．１４ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、残渣をクエン酸溶液（７５ｍＬ）で中性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸（７．５ｇ）を無色ガムとして得た。
【数１０２】
2020531512.tif 000217
【０２４８】
ステップ４  Ｎ−｛４−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１１４】
2020531512.tif 000218
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸（ステップ３から）（７．５ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてボランジメチルスルフィド錯体（６．４８ｇ、８５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を１０℃にてメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、Ｎ−｛４−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ）を無色ガムとして得た。
【数１０３】
2020531512.tif 000219
【０２４９】
ステップ５  ３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチルメタンスルホナートの調製
【化１１５】
2020531512.tif 000220
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−｛４−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップ４から）（５．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてトリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．６ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を２ｈ添加した。反応物を氷冷水に添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチルメタンスルホナート（５．５ｇ）を無色ガムとして得た。
【数１０４】
2020531512.tif 000221
【０２５０】
ステップ６  Ｎ−｛４−アジド−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１１６】
2020531512.tif 000222
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチルメタンスルホナート（ステップ５から）（５．３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．８２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて６ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水に添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−｛４−アジド−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．５ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数１０５】
2020531512.tif 000223
【０２５１】
ステップ７  Ｎ−｛４−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【化１１７】
2020531512.tif 000224
メタノール（２００ｍｌ）中のＮ−｛４−アジド−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップ６から）（２．７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（０．５４ｇ）を添加し、混合物を室温にて２４ｈ水素化した（バルーン圧力下で）。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、蒸発させて、メタノールを除去して、Ｎ−｛４−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ）をガムとして得た。
【数１０６】
2020531512.tif 000225
【０２５２】
ステップ８  Ｎ−｛３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１１８】
2020531512.tif 000226
ジクロロメタン中Ｎ−｛４−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップ７から）（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２８℃にて無水酢酸（０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、４ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．９ｇ）をガムとして得、これを、クロロホルム中４％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（０．７ｇ）を無色ガムとして得た。
【数１０７】
2020531512.tif 000227
【０２５３】
ステップ９  Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド塩酸塩の調製
【化１１９】
2020531512.tif 000228
０℃にて冷却したジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（ステップ８から）（０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（３．５ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｍ溶液を添加し、混合物を室温にて２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、Ｎ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド塩酸塩（０．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１０８】
2020531512.tif 000229
【０２５４】
ステップ１０  Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１２０】
2020531512.tif 000230
０℃にて冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド塩酸塩（ステップ９から）（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（０．２０ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１ｈ撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（０．５ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数１０９】
2020531512.tif 000231
【０２５５】
ステップ１１  Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミドの調製
【化１２１】
2020531512.tif 000232
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−｛３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（ステップ１０から）（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（市販）（０．１０３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．４ｇ）をガムとして得た。これを、クロロホルム中５％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミド（０．１６０ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数１１０】
2020531512.tif 000233
【０２５６】
（例２１）
ステップ１２  Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミドの調製
【化１２２】
2020531512.tif 000234
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル）アセトアミド（ステップ１１から）（０．１６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液に、ヨード酢酸（８４．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．１１ｇ）を得、これを、クロロホルム中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アセトアミド（６５．０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１１１】
2020531512.tif 000235
【０２５７】
（例２２）
Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アセトアミドの調製
【化１２３】
2020531512.tif 000236
【０２５８】
ステップ１  ３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸の調製
【化１２４】
2020531512.tif 000237
エタノール（５００ｍＬ）中のマロン酸（３２．８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３３．２ｇ、５２６ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（市販）（５０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン（５×５００ｍＬ）で粉砕し、残留固体を濾過し、乾燥させて、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸（２８ｇ）を白色固体として得た。
【数１１２】
2020531512.tif 000238
【０２５９】
ステップ２  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸の調製
【化１２５】
2020531512.tif 000239
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸（ステップ１から）（１０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃にてＮａＯＨ（１．５２ｇ、３９ｍｍｏｌ）溶液を水（１００ｍＬ）と添加し、これを１０分撹拌した。次いでＢｏｃ無水物（１２．７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を周囲温度にて１８ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨをクエン酸でｐＨ＝５〜６に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸（１３ｇ）を無色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１１３】
2020531512.tif 000240
【０２６０】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化１２６】
2020531512.tif 000241
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸（ステップ２から）（２００ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてＴＥＡ（２３８ｍＬ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、１７１８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（１１７．３０ｇ、８５９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて４ｈ撹拌した。形成された固体を０℃にて濾別し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、水（２００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４３．３２ｇ、１１４５．１２ｍｍｏｌ）の冷却した混合物に添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、３０ｈ撹拌した。反応を氷冷水（１０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、液体（３００ｇ）を得た。これを、石油エーテル中３５％酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝カルバマート（２００ｇ）を淡黄色液体として得た。
【数１１４】
2020531512.tif 000242
【０２６１】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化１２７】
2020531512.tif 000243
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝カルバマート（１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）（ステップ３から）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（６．８ｍｌ、ｄ＝０．７２６ｇ／ｃｍ３、４８．８７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（５ｍＬ、ｄ＝１．４８ｇ／ｃｍ３、６４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］カルバマート（１２．０ｇ）を褐色液体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１１５】
2020531512.tif 000244
【０２６２】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化１２８】
2020531512.tif 000245
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ４から）（２０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アジ化ナトリウム（７．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃にて５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（２０ｇ）ガムとして得、これを、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝カルバマート（１３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１１６】
2020531512.tif 000246
【０２６３】
ステップ６  ３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩の調製
【化１２９】
2020531512.tif 000247
０℃に冷却したジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ５から）（１３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。混合物を、次いで周囲温度に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩（１０ｇ）を白色固体として得た。
【数１１７】
2020531512.tif 000248
【０２６４】
ステップ７  １−（３−アジド−１−イソチオシアナートプロピル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの調製
【化１３０】
2020531512.tif 000249
０℃にて冷却したジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩（ステップ６から）（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（３．８ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｃｍ３、５１．０ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、生成物１−（３−アジド−１−イソチオシアナートプロピル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０ｇ）を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１１８】
2020531512.tif 000250
【０２６５】
ステップ８  １−（２−アミノフェニル）−３−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ尿素の調製
【化１３１】
2020531512.tif 000251
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（３−アジド−１−イソチオシアナートプロピル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ステップ７から）（１０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，２−ジアミン（３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、１−（２−アミノフェニル）−３−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ尿素（１３ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１１９】
2020531512.tif 000252
【０２６６】
ステップ９  Ｎ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの調製
【化１３２】
2020531512.tif 000253
メタノール（８０ｍＬ）中の１−（２−アミノフェニル）−３−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ尿素（ステップ８から）（８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（３．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（９ｇ）を得、これを、ＤＣＭ中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（６．５ｇ）をオフブラウン固体として得た。
【数１２０】
2020531512.tif 000254
【０２６７】
ステップ１０  Ｎ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩の調製
【化１３３】
2020531512.tif 000255
メタノール（２００ｍＬ）中のＮ−｛３−アジド−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（ステップ９から）（７ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２ｇ）を添加した。反応混合物を、圧力７１．１２Ｐｓｉの水素雰囲気下で、１５ｈオートクレーブに入れた。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、メタノール（１５００ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ濃ＨＣｌを濾液に添加し、蒸発させて、Ｎ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４ｇ）を褐色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数１２１】
2020531512.tif 000256
【０２６８】
（例２２）
ステップ１１  Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アセトアミドの調製
【化１３４】
2020531512.tif 000257
【０２６９】
０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ステップ１０から）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．１８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、次いで周囲温度に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１．２ｇ）をガムとして得、これを、ＤＣＭ中７％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アセトアミド（０．６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１２２】
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【０２７０】
上の生成物を、キラルＳＦＣによりそのエナンチオマーに分割した（条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＸＨ  ＩＰＡ共溶媒中２０ｍＭアンモニア：３０％（流量：３ｍｌ／分）。
【０２７１】
（例２２ａ）
（−）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アセトアミド
（−）エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
【数１２３】
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【０２７２】
（例２２ｂ）
（＋）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アセトアミド
（＋）エナンチオマーは、カラムから流出した２番目のものであった。
【数１２４】
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【国際調査報告】
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