(57)【要約】  本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2020526543.tif 000414
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ａは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、
Ｒａは、
Ｈ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環
であり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、ハロ、ＣＮ；
２）ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、前記Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
３）１〜３個のハロまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル；
４）１〜３個のＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルキニル；
５）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
６）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
７）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ３−６シクロアルキル；
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
９）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する−Ｏ−ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員環である、−Ｏ−ヘテロシクリル環；または
１０）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい−ＳＣ１−４アルキル
であり；
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、前記Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；または
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚであって、ここで、Ｚは、
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環；
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される、−ＣＯ−Ｚ；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、かつ、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
シアノ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑであって、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシルまたはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−４アルキルである、−ＣＯ−Ｑ；
【化２】
2020526543.tif 000415
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化３】
2020526543.tif 000416
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜９員架橋シクリル環；
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜１０員スピランシクリル環；または
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合６〜９員縮合シクリル環
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各存在においてそれぞれ、
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ１−４ハロアルキル、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；ならびに
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル
からなる群から独立に選択される］。
【請求項２】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、各存在においてそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択され、このアルキル基またはアルコキシル基は、ハロおよびＣ１−４アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−ＯがＡ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏ、Ａ−ＣＲ４Ｒ５ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏ、またはＡ−ＣＨＲ４ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２−Ｏである、請求項２または請求項３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−ＯがＡ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよい、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであるか；または
Ｒ４は、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基もしくはＣ１−４アルコキシル基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキル基もしくはアルコキシ基は、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよく、かつＲ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−ＯがＡ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）の構造
【化４】
2020526543.tif 000417
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨであるか；または
Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５が、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよい、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであるか；または
Ｒ４が、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基もしくはＣ１−４アルコキシル基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキル基もしくはアルコキシ基は、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨであるか；または
Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５が、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５がＨであるか；または
Ｒ４がメチルであり、かつ、Ｒ５がフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５が両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ＡがＮＲａであり、かつ、ＲａがＨ、またはＣ１−４アルキルであって、このＣ１−４アルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ＲａがＨである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ＸがＮである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、エテニル、プロパ−１−エン−２−イル、エチニルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＢｒ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチルおよびメトキシエチルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２がＣｌ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、
１）Ｈ；
２）４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環であって、このヘテロシクリル環は、ハロ、シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、酸素含有ヘテロシクリル環；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環であって、このヘテロシクリル環は、
窒素環原子上で、Ｃ１−３アルキル基（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される置換基により置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
４）１個のＣＮ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ならびに
５）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルまたは
【化５】
2020526543.tif 000418
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンである化合物
【化６】
2020526543.tif 000419
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンである化合物
【化７】
2020526543.tif 000420
【請求項２０】
１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンである化合物
【化８】
2020526543.tif 000421
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンである化合物
【化９】
2020526543.tif 000422
【請求項２３】
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
（１１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンである化合物
【化１０】
2020526543.tif 000423
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
（１１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンである化合物
【化１１】
2020526543.tif 000424
【請求項２６】
（１１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
療法において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３０】
前記対象がヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質(substantial nigra)領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、孤発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucine rich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、孤発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、孤発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード化突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード化変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い孤発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。さらに、ＬＲＲＫ２の生理学的基質であるＲａｂタンパク質のリン酸化は、ＬＲＲＫ２の、ある範囲のパーキンソン病病原性突然変異によって増大することが示されている（Steger et al., 2016 eLife 5 e12813参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。
【０００４】
増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。ＬＲＲＫ２はまた、小グリア細胞により媒介されるα−シヌクレインのクリアランスの負のレギュレーターとして働くことも報告されており（Maekawa et al., 2016 BMC Neuroscience 17:77参照）、パーキンソン病の治療における神経毒性型のα−シヌクレインのクリアランスの促進におけるＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性が示唆される。
【０００５】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、死後パーキンソン病検体の黒質における脆弱なドーパミンニューロン分子マーカーとして報告されている（Sanders et al 2014 Neurobiol. Dis. 70: 214-223参照）。ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するこのようなミトコンドリア損傷のレベルの増大は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2014 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。
【０００６】
ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の治療に有用性を持ち得ることを示唆する。自己貪食の促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、糖尿病、肥満、運動ニューロン病、癲癇および数種の癌（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730参照）、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症などの肺疾患（Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303参照）、ならびに全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患（Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119参照）を含むその他の疾患の治療にも有用性を持ち得る。自己貪食および貪食プロセスの促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、結核（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 July 2016参照）、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルス（Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206参照）などの疾患を含むある範囲の細胞内細菌感染、寄生虫感染およびウイルス感染の治療において宿主応答を増強する上での有用性も持ち得る。ＬＲＲＫ２阻害剤は、このような疾患の治療において、単独でまたは感染性病原体を直接標的とする薬物と組み合わせて有用性を持ち得る。さらに、正常対象の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００７】
ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺および１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの治療に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物依存症に関連する離脱症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の治療にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。
【０００８】
他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００９】
ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【００１０】
また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の孤発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下と、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が同時に見られる（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している孤発性ＰＤ患者の治療において使用可能である。
【００１１】
マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１２】
有意に高いレベルのＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの治療に有用性を持ち得ることを示した。
【００１３】
また、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の治療のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１４】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌および前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の治療において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。
【００１５】
いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性に遺伝的関連があることを示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１６】
クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１７】
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性は、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団を構成しているという、報告されている所見に由来する（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の治療に有効であり得ることを示唆する。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020526543.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ａは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、
Ｒａは、
Ｈ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環
であり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、ハロ、ＣＮ；
２）ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、前記Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
３）１〜３個のハロまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル；
４）１〜３個のＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルキニル；
５）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
６）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
７）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ３−６シクロアルキル；
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
９）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する−Ｏ−ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員環である、ヘテロシクリル環；または
１０）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい−ＳＣ１−４アルキル
であり；
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、前記Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；または
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環；
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される、−ＣＯ−Ｚ；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
シアノ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑであって、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシルまたはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−４アルキルである、−ＣＯ−Ｑ；
【化２】
2020526543.tif 000003
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化３】
2020526543.tif 000004
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく(optionally having)、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜９員架橋シクリル環；
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜１０員スピランシクリル環；または
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合６〜９員縮合シクリル環
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各存在においてそれぞれ、
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロ、Ｃ１−４アルコキシル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；ならびに
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル
からなる群から独立に選択される］
を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面は、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【発明の具体的説明】
【００２１】
以下、本発明の以上およびその他の側面を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる側面で具現化でき、本明細書に示される実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００２２】
本明細書における本発明の説明で使用される用語は、単に特定の実施態様を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施態様および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。
【００２３】
一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。
【００２４】
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐アルキル基は、１〜３個の分岐を有し得る。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。本明細書で使用する場合、「−ＳＣ１−４アルキル」は、硫黄（Ｓ）原子を介してコアに連結されているＣ１−４アルキル基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシル」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシル基は、１〜６個の炭素原子を含む。Ｃ１−４アルコキシル基は、１〜４個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルコキシル基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシル基の例としては、限定されるものではないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル、ペンチルオキシル、およびヘキシルオキシルが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。−ＯＣ３−６シクロアルキルは、酸素原子を介してコアに連結されているＣ３−６シクロアルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。例示的アルケニル(akenyl)基としては、限定されるものではないが、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニルおよびヘキセニルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、そのアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換された上記で定義されるようなアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−４ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基を意味する。−ＯＣ１−４ハロアルキル(haloalky)は、酸素原子を介して連結されているＣ１−４ハロアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびジクロロメチルが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい(optionally substituted)」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、
【化４】
2020526543.tif 000005
などの特定の基が非置換であっても、またはさらに定義されるように置換されていてもよいことを示す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環」は、飽和単環式環からの水素原子の除去により誘導される一価のラジカルであり、この環は、環炭素原子と窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子からなる。環原子の数は明示することができる。例えば、「４〜７員ヘテロシクリル」または「４〜７員ヘテロシクリル環」は、４〜７個の環原子からなる上記で定義されるようなヘテロシクリルまたはヘテロシクリル環である、他の環ヘテロ原子（窒素または酸素）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリル環は、その環の一部でない原子を介してコアに連結されていてもよい。例えば、「Ｏ−ヘテロシクリル」または「Ｏ−ヘテロシクリル環」は、酸素原子を介してコアに連結されている上記で定義されるようなヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(herterocyclyl)環である。一つの実施態様では、ヘテロシクリル環は、直接コアに結合されている。ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イルおよびピロリジン−３−イルを含む）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはオキサニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルまたはオキサイン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはオキサン−４−イルを含む）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルを含む）およびモルホリニル（例えば、モルホリン−２−イルおよびモルホリン−４−イルを含む）が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「酸素含有ヘテロシクリル」または「酸素含有ヘテロシクリル環」は、飽和単環式環からの水素原子の除去により誘導される一価のラジカルであり、この環は、環炭素原子と１個の酸素原子からなる。環原子の数は明示することができる。例えば、「４〜７員酸素含有ヘテロシクリル」または「４〜７員酸素含有ヘテロシクリル環」は、４〜７個の環原子からなる上記で定義されるような酸素含有ヘテロシクリルまたは酸素含有ヘテロシクリル環である。酸素含有ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはオキサニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルまたはオキサイン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはオキサン−４−イルを含む）が含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「窒素含有ヘテロシクリル」または「窒素含有ヘテロシクリル環」は、飽和単環式環からの水素原子の除去により誘導される一価のラジカルであり、この環は、環炭素原子と１個の窒素原子からなる。環原子の数は明示することができる。例えば、「４〜７員窒素含有ヘテロシクリル」または「４〜７員窒素含有ヘテロシクリル環」は、４〜７個の環原子からなる上記で定義されるような窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロシクリル環である。窒素含有ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イルおよびピロリジン−３−イルを含む）およびピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルを含む）が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「架橋シクリル環」は、架橋環（少なくとも１個の原子を含む架橋により連結されている環）からの水素原子の除去により誘導される一価のラジカルを意味し、これは炭素原子と窒素および酸素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子からなる。一つの実施態様では、架橋シクリル環は飽和している。環および架橋内の原子の数は明示することができる。例えば、用語７〜９員架橋シクリル環は、環および架橋内に７〜９個の原子を有する架橋シクリル環を意味する。用語「Ｃ結合７〜９員架橋シクリル環」は、それがコアに連結されている１個の炭素環原子を含む上記で定義されるような７〜９員架橋シクリル環を意味する。架橋環式環の例としては、限定されるものではないが、以下が含まれる。
【化５】
2020526543.tif 000006
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「スピランシクリル環」は、１個のみの原子を介して接続された２環からの水素原子の除去により誘導される一価のラジカルを意味する。スピランシクリル環は、炭素原子と窒素および酸素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子からなるが、スピロ原子は炭素でなければならない。一つの実施態様では、スピランシクリル環は飽和している。スピランシクリル環内の原子の数は明示することができる。例えば、７〜１０員スピランシクリル環は、２環内に合計７〜１０個の原子（スピロ原子を含む）を有するスピランシクリル環を意味する。用語「Ｃ結合７〜１０員スピランシクリル環」は、それがコアに連結されている１個の炭素環原子を含む上記で定義されるような７〜１０員スピランシクリル環を意味する。スピランシクリル環およびＣ結合スピランシクリル環の例としては、限定されるものではないが、以下が含まれる。
【化６】
2020526543.tif 000007
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「縮合シクリル環」は、二環式環（１つの結合を共有する２環）からの水素原子の除去により誘導される一価のラジカルを意味し、これは炭素原子と窒素および酸素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子からなる。縮合シクリル環内の原子の数は明示することができる。一つの実施態様では、縮合シクリル環は飽和している。例えば、用語６〜９員縮合シクリル環は、２環内に合計６〜９個の原子を有する縮合二環式環を意味する。用語「Ｃ結合６〜９員縮合シクリル環」は、それがコアに連結されている少なくとも１個の炭素環原子からなる上記で定義されるような６〜９員縮合二環式環を意味する。１または２個の他の環ヘテロ原子（窒素または酸素）が付加的に存在してもよい。縮合シクリル環の例としては、限定されるものではないが、以下が含まれる。
【化７】
2020526543.tif 000008
【００３９】
本明細書で使用する場合、構造
【化８】
2020526543.tif 000009
または（ＣＲ４Ｒ５）ｎは、当業者により理解されているように
【化９】
2020526543.tif 000010
を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「脱離基」は、合成有機化学においてそれと従来慣例的に関連付けられている意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例としては、限定されるものではないが、メタンスルホネートおよび４−メチルベンゼンスルホネートが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「保護基”protecting group” or “protective group"」は、合成化学においてそれと慣例的に関連付けられている意味を有する基、すなわち、複数の反応性部位を有する化合物の１つの反応性部位を選択的に遮断する基を意味し、従って、化学反応は別の保護されていない反応性部位において選択的に起こり得る。本発明のいくつかのプロセスは、反応体に存在する反応性窒素原子および／または酸素原子を遮断することを保護基に頼る。保護基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）または（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）が含まれる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。身体もしくは一部の臓器の状態のいずれかの変化、機能性能の妨害もしくは混乱および／または罹患者に対する不快、機能不全、苦痛、またはさらには死などの症状の誘発を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。
【００４３】
本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。対症的治療は、（１）、（３）および（５）の事項に示されるような治療を意味する。疾患修飾的治療は、（２）および（４）の事項に定義されるような治療を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。
【００４８】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩その塩：
【化１０】
2020526543.tif 000011
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ａは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、
Ｒａは、
Ｈ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環
であり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、ハロ、ＣＮ；
２）ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、このＣ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
３）１〜３個のハロまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであって、このＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル；
４）１〜３個のＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルキニル；
５）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
６）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
７）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ３−６シクロアルキル；
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
９）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する−Ｏ−ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員環である、ヘテロシクリル環；または
１０）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい−ＳＣ１−４アルキル
であり；
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、このＣ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；または
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚであって、ここで、Ｚは、
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環；
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される、−ＣＯ−Ｚ；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、かつ、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
シアノ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑであって、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシルまたはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−４アルキルである、−ＣＯ−Ｑ；
【化１１】
2020526543.tif 000012
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化１２】
2020526543.tif 000013
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜９員架橋シクリル環；
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜１０員スピランシクリル環；または
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合６〜９員縮合シクリル環
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各存在においてそれぞれ、
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ１−４ハロアルキル、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；ならびに
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル
からなる群から独立に選択される］
を提供する。
【００４９】
特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；ｎは、２、３、４または５であり；かつ、Ａは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−３アルコキシルで置換されていてもよいＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００５０】
一つの実施態様では、ＡはＮＲａであり、かつ、ＲａはＨ、またはＣ１−４アルキルであり、このＣ１−４アルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
一つの実施態様では、ＡはＮＲａであり、かつ、ＲａはＨ、またはＣ１−４アルキルであり、このＣ１−４アルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
一つの実施態様では、ＡはＮＲａであり、かつ、Ｒａは、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００５３】
一つの実施態様では、ＡはＮＲａであり、かつ、ＲａはＨである。
【００５４】
一つの実施態様では、ＸはＮである。
【００５５】
一つの実施態様では、ＡはＮＲａであり、ＲａはＨであり、かつ、ＸはＮである。
【００５６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
１〜３個のハロ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
１〜３個のハロ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
Ｃ２−６アルケニル；
Ｃ２−６アルキニル；または
Ｃ３−６シクロアルキル
である。
【００５７】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−４アルキル（ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
【００５８】
特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、エテニル、プロパ−１−エン−２−イル、エチニルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００５９】
特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニル〜からなる群から選択される。
【００６０】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択される。
【００６１】
一つの実施態様では、Ｒ１はＣｌである。
【００６２】
一つの実施態様では、Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、このＣ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；または
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
である。
【００６３】
一つの実施態様では、Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；または
Ｃ３−６シクロアルキル
である。
【００６４】
特定の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルである。
【００６５】
一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチルおよびメトキシエチル（例えば、１−メトキシエチル）からなる群から選択される。
【００６６】
一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメトキシエチル（例えば、１−メトキシエチル）からなる群から選択される。
【００６７】
一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択される。
【００６８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環；
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
からなる群から選択される；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、ＮＨ２またはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立にＨまたはＣ１−４アルキルである；
【化１３】
2020526543.tif 000014
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化１４】
2020526543.tif 000015
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ結合７〜９員架橋シクリル環；
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ結合７〜１０員スピランシクリル環；または
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ結合６〜９員縮合シクリル環
である。
【００６９】
特定の実施態様では、Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロ原子環員としてＯを有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
Ｃ１−２アルコキシル； 
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−２アルコキシル、ヒドロキシル、またはＮＨ２である；
【化１５】
2020526543.tif 000016
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化１６】
2020526543.tif 000017
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよいＣ結合７〜９員架橋シクリル環；または
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよいＣ結合７〜１０員スピランシクリル環
である。
【００７０】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、シクロプロピル、オキセタニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択される；
３）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、
ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
Ｃ１−２アルコキシル； 
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−２アルコキシル、ヒドロキシル、またはＮＨ２である；
【化１７】
2020526543.tif 000018
；ならびに
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化１８】
2020526543.tif 000019
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
６）
【化１９】
2020526543.tif 000020
；または
７）
【化２０】
2020526543.tif 000021
である。
【００７１】
一つの実施態様では、Ｒ３はＨである。
【００７２】
一つの実施態様では、Ｒ３は−ＣＯ−Ｚであり、ここで、Ｚは、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環からなる群から選択される。
【００７３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
シアノ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
特定の実施態様では、ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環は、炭素原子を介してピラゾール環と結合している。
【００７５】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヘテロ原子環員としてＯを有する４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００７６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリル環は、
ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、４〜６員酸素含有ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、ハロ；シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。より詳しい実施態様では、Ｒ３は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択され、ここで、前記オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル環は、ハロ；シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。いっそうより詳しくは、Ｒ３は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル環は、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。いっそうより詳しくは、Ｒ３は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル環は、フルオロおよびメチルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ＯおよびＮから独立に選択される１個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ＯおよびＮから独立に選択される１個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環で置換されていてもよい。
【００７９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヘテロ原子環員としてＮを有する４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００８０】
一つの実施態様では、Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、
ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
一つの実施態様では、Ｒ３は、炭素原子によりピラゾール環と結合している４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環であり、この窒素含有ヘテロシクリル環は、
ハロ；
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
一つの実施態様では、Ｒ３は、４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、
窒素環原子上で、Ｃ１−３アルキル基（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される置換基により置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００８３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、
窒素環原子上で、ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環により置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００８４】
一つの実施態様では、Ｒ３は、４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、
窒素環原子上で、１個の４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環で置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００８５】
一つの実施態様では、Ｒ３は、アゼチジニルまたはピペリジニル環であり、このアゼチジニルまたはピペリジニル環は、
窒素環原子上で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル環で置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００８６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イル環であり、この環は、
窒素環原子上で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはオキセタン−３−イル環で置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００８７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、メチル、メトキシエチルおよびオキセタニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、メトキシエチルおよびオキセタニル、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシルまたはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルである；
【化２１】
2020526543.tif 000022
；ならびに
モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはオキセタニルからなる群から選択される４〜７員ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００９０】
一つの実施態様では、Ｒ３は、１個のＣＮ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００９１】
一つの実施態様では、Ｒ３は、２−シアノ−２−プロピルである。
【００９２】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ハロ、ヒドロキシル；
【化２２】
2020526543.tif 000023
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルである。
【００９３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、１個のヒドロキシル基で置換されたＣ４−６シクロアルキルである。特定の実施態様では、ヒドロキシル基は、シクロアルキル基とピラゾール環との結合点から遠位の（「パラ」）位置に存在する。より詳しい実施態様では、Ｒ３は、４−ヒドロキシルシクロヘキシルである。
【００９４】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する１個の４〜６員ヘテロシクリル環で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい。一つの実施態様では、ヘテロシクリル基は、環窒素によりシクロアルキル基に連結されている。
【００９５】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシル、モルホリニルまたは
【化２３】
2020526543.tif 000024
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルである。一つの実施態様では、Ｒ３は、ヒドロキシル、モルホリニルまたは
【化２４】
2020526543.tif 000025
から選択される１つの置換基で置換されたＣ４−６シクロアルキルである。置換基がモルホリニルである特定の実施態様では、シクロアルキル基との結合は窒素原子を介したものである。一つの実施態様では、Ｒ３は、４位においてヒドロキシル、モルホリン−４−イルまたは
【化２５】
2020526543.tif 000026
により置換されたシクロヘキシルである。
【００９６】
別の実施態様では、Ｒ３は、３位においてヒドロキシル、モルホリン−４−イルまたは
【化２６】
2020526543.tif 000027
で置換されたシクロブチルである。
【００９７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
【化２７】
2020526543.tif 000028
からなる群から選択される架橋またはスピロ環式環である。
【００９８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニル、からなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
オキセタニル；および
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）２−シアノ−２−プロピル；
４）ヒドロキシル、モルホリニルおよび
【化２８】
2020526543.tif 000029
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；
５）
【化２９】
2020526543.tif 000030
；または
６）
【化３０】
2020526543.tif 000031
である。
【００９９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル環は、ハロ、シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、窒素環原子上でＣ１−３アルキル基（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される置換基により置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい；
４）１個のＣＮ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または
５）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルもしくは
【化３１】
2020526543.tif 000032
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
である。
【０１００】
一つの実施態様では、ｎは３である。
【０１０１】
特定の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、各存在において、それぞれ
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロおよびＣ１−４アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−４アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル
からなる群から独立に選択される。
【０１０２】
一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、各存在において、それぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、メトキシル、エトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシル、メトキシメチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される。
【０１０３】
一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および適用可能な上記実施態様のいずれかに関し、（ＣＲ４Ｒ５）ｎは、ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２、ＣＲ４Ｒ５ＣＨＲ５ＣＨ２、またはＣＨＲ４ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は上記に定義される。
【０１０４】
特定の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、各存在において、それぞれ、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシメチルからなる群から独立に選択される。
【０１０５】
一つの実施態様では、Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｏは、Ａ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、フルオロ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであるか（ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよい）；または
Ｒ４は、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであり、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロまたはＣ１−４アルコキシル基により場合より置換されていてもよい、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであり、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシル基は、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである。
【０１０６】
一つの実施態様では、Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｏは、Ａ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、メチル、メトキシル、エトキシル、ジフルオロメトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メトキシメチルもしくはシクロプロピルであり、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、メチルもしくはフルオロメチルであるか、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである。
【０１０７】
一つの実施態様では、Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｏは、Ａ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである。
【０１０８】
特定の実施態様では、ＡはＮＨであり、ＸはＮであり、かつ、ｎは３である。
【０１０９】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の構造
【化３２】
2020526543.tif 000033
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである）
を有する。
【０１１０】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、フルオロ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであるか、前記アルキルまたはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよい；または
Ｒ４は、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであり、ここで、前記アルキルまたはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロまたはＣ１−４アルコキシル基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシ基は、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである。
【０１１１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、メチル、メトキシル、エトキシル、ジフルオロメトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メトキシメチルもしくはシクロプロピルであるか、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、メチルもしくはフルオロメチルであり、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである。
【０１１２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである。
【０１１３】
式（ＩＡ）に関する特定の実施態様では、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、エテニル、プロパ−１−エン−２−イル、エチニルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチルおよびメトキシエチルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル環は、ハロ；シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、
窒素環原子上で、Ｃ１−３アルキル基からなる群から選択される置換基(substitutent)により置換され、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシル、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい；
４）１個のＣＮ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または
５）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルもしくは
【化３３】
2020526543.tif 000034
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
である。
【０１１４】
式（ＩＡ）に関してより詳しい実施態様では、
Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ  Ｃｌ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）４〜６員酸素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル環は、ハロ；シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、
窒素環原子上で、Ｃ１−３アルキル基（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される置換基により置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい；
４）１個のＣＮ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または
５）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルもしくは
【化３４】
2020526543.tif 000035
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
である。
【０１１５】
式（ＩＡ）に関するいっそうより詳しい実施態様では、
Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ  Ｃｌ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル環は、ハロ；シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、窒素環原子上で、１個の４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環で置換され、かつ、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい；または
４）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルもしくは
【化３５】
2020526543.tif 000036
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
である。
【０１１６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の構造を有し、式中、
Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、
２）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、メチルおよびオキセタニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）２−シアノ−２−プロピル；
４）ヒドロキシル、モルホリニルおよび
【化３６】
2020526543.tif 000037
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；
５）
【化３７】
2020526543.tif 000038
；または
６）
【化３８】
2020526543.tif 000039
であり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシメチルであり；かつ
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、メチル、またはメトキシルである。
【０１１７】
一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物に、および適用可能な上記実施態様のいずれかに関し、式中、Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮであり、Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、かつ、Ｒ３は、
１）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、メチル、メトキシエチルおよびオキセタニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
２）２−シアノ−２−プロピル；
３）ヒドロキシル、モルホリニルおよび
【化３９】
2020526543.tif 000040
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；
４）
【化４０】
2020526543.tif 000041
；または
５）
【化４１】
2020526543.tif 000042
であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシメチルであり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、メチル、またはメトキシルである。 
【０１１８】
一つの実施態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
【化４２】
2020526543.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ  Ｃｌ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル環は、ハロからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
シアノおよびＣ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環、このヘテロシクリル(heterocycyl)環は、窒素環原子上で、１個の４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環で置換され、かつ、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい；または
４）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルもしくは
【化４３】
2020526543.tif 000044
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつＲ５は、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１１９】
特定の実施態様では、本発明は、
【化４４】
2020526543.tif 000045
2020526543.tif 000046
2020526543.tif 000047
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２０】
別の実施態様では、本発明は、
【化４５】
2020526543.tif 000048
2020526543.tif 000049
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２１】
一つの実施態様では、本発明は、
【化４６】
2020526543.tif 000050
2020526543.tif 000051
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２２】
一つの実施態様では、本発明は、
【化４７】
2020526543.tif 000052
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２３】
一つの実施態様では、本発明は、
【化４８】
2020526543.tif 000053
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２４】
一つの実施態様では、本発明は、
【化４９】
2020526543.tif 000054
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２５】
一つの実施態様では、本発明は、
【化５０】
2020526543.tif 000055
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２６】
一つの実施態様では、本発明は、
【化５１】
2020526543.tif 000056
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２７】
一つの実施態様では、本発明は、１．５４０６Åの波長のＫα線を発する銅陽極を用いて測定した際に８．７、１０．１、１０．５、１３．９、１５．９、１７．４、１８．２、１８．７、１９．６、２５．３および２７．０（±０．２°）に特徴的なＸＲＰＤピークを示す、（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンの結晶形に関する。特定の実施態様では、これらのピークは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折装置、モデルＰＷ３０４０／６０にて、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器または放射線：Ｃｕ  Ｋα、線源電圧：４０ｋＶ、線源電流：４５ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、各ステップ時間：３１．７５秒を用いて同定する。
【０１２８】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２９】
特定の実施態様では、本発明は、
【化５２】
2020526543.tif 000057
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３０】
一つの実施態様では、本発明は、
【化５３】
2020526543.tif 000058
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３１】
一つの実施態様では、本発明は、実施例Ｅ１〜Ｅ４５２のいずれか１つの化合物またはその塩である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１３２】
本明細書で式（Ｉ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基もしくは酸としての式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を対象とする。さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を対象とする。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【０１３３】
医学におけるその潜在的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは薬学的に許容可能であることが認識されるであろう。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合って、ヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに好適な化合物（塩を含む）、材料、組成物、および投与形を意味する。
【０１３５】
薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。薬学的に許容可能な塩としては、とりわけ、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977に記載されるもの、P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217に記載されるもの; Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, 453-497頁、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011に記載されるもの(http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)が含まれる。
【０１３６】
薬学的に許容可能でない塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造において中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。
【０１３７】
薬学的に許容可能でない塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造における中間体として使用可能である。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性基を含み、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が含まれる。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオリフィナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し得る。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは結晶性であり得る。
【０１３９】
このような酸付加塩は、結晶化および濾過を含む様々な方法によって単離可能な塩を形成するための、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中での、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む）と適当な酸との反応によって形成し得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は１、２当量またはそれを超える酸を含むことが理解されるであろう。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
【０１４１】
化学量論形態および非化学量論形態の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が本発明の範囲内に含まれ、例えば対イオンが２つ以上の酸性プロトンを含む場合などの準化学量論塩も含まれる。
【０１４２】
式（Ｉ）の特定の化合物は酸性基を含み、従って、好適な塩基で処理することにより薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成し得る。好適な塩基としては、薬学的に許容可能な無機塩基および薬学的に許容可能な有機塩基が含まれる。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【０１４３】
このような塩基付加塩は、結晶化および濾過を含む様々な方法によって単離可能な塩を形成するための、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中での式（Ｉ）の化合物（例えば、酸性官能基を含む）と適当な塩基との反応により形成され得る。
【０１４４】
塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで作製されてもよい。塩基性の式（Ｉ）の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製されてもよい。同様に、酸性官能基を含む式（Ｉ）の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、その塩を無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって作製されてもよい。
【０１４５】
特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩は立体異性形として存在し得る（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含み得る）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異なる異性形は、従来の方法によって一方が他方から分離もしくは分割することができ、あるいはいずれの所与の異性体も従来の合成方法により、または立体特異的もしくはまたは不斉合成により得ることができる。
【０１４６】
特定の式（Ｉ）の化合物は、互変異性形で存在し得る。例えば、特定の化合物は、アミン−イミン互変異性（例えば、
【化５４】
2020526543.tif 000059
）を示し、１以上の互変異性形で存在し得る。いくつかの場合では、互変異性形対の一方だけ（例えば、
【化５５】
2020526543.tif 000060
）が示されるように式（Ｉ）に入る。他の択一的互変異性体（例えば、
【化５６】
2020526543.tif 000061
）も本発明の一部をなす。
【０１４７】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【０１４８】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、特定の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【０１４９】
当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在するいずれかの式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【０１５０】
当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。
【０１５１】
Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、以下のＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するまたはＬＲＲＫ２を特徴とする神経疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物依存症に関連する離脱症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷および多発性硬化症の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。ＬＲＲＫ２の阻害によって潜在的に治療可能な他の疾患には、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎、細菌感染（らい病を含む）、ウイルス感染（結核、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルスを含む）および寄生虫感染が含まれる。
【０１５２】
本発明の一つの側面は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、結核の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１５３】
本発明のさらなる側面は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、結核の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１５４】
本発明のさらなる側面は、上記に挙げられた（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患から選択される）障害の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。ある実施態様において、対象はヒトである。
【０１５５】
本発明の文脈において、パーキンソン病の治療は、孤発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の治療を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療を意味する。
【０１５６】
一つの実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、下記のＬＲＲＫ２キナーゼ突然変異：Ｇ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異，またはＩ２０２０Ｔ突然変異のうち少なくとも１つを呈する患者である。別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、ＬＲＲＫ２遺伝子座においてパーキンソン病に関連する他のコード突然変異（Ｇ２３８５Ｒなど）または非コード一塩基多型を呈する。より詳しい実施態様では、家族性パーキンソン病は、ＬＲＲＫ２キナーゼに少なくともＧ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を呈する患者を含む。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、少なくともＧ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む家族性パーキンソン病の治療を意味する。別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、異常に高いレベルの野生型ＬＲＲＫ２キナーゼを発現する。
【０１５７】
別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、下記のＬＲＲＫ２キナーゼ突然変異：Ｇ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異のうち１以上を呈する患者である。別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、ＬＲＲＫ２遺伝子座においてパーキンソン病に関連する他のコード突然変異（Ｇ２３８５Ｒなど）または非コード一塩基多型を呈する。より詳しい実施態様では、家族性パーキンソン病は、ＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を呈する患者を含む。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療を意味し、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、異常に高いレベルの正常ＬＲＲＫ２キナーゼを発現する。
【０１５８】
パーキンソン病の治療は、対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、対症的治療を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、疾患修飾的治療を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、対症療法および疾患修飾療法の両方を意味する。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の治療においても有用であり得る。これに関して、治療は症候的または疾患修飾的であり得る。別の実施態様では、治療は症候的および疾患修飾的であり得る。
【０１６０】
本発明のさらなる側面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、アルツハイマー病の治療または予防方法を提供する。本発明のさらなる側面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、アルツハイマー病の治療方法を提供する。本発明のさらなる側面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、結核の治療方法を提供する。ある実施態様では、対象はヒトである。
【０１６１】
本発明に関して、アルツハイマー病の治療は、孤発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の治療を意味する。アルツハイマー病の治療は、対症的かつ／または疾患修飾的であり得る。一つの実施態様では、アルツハイマー病の治療は、対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施態様では、アルツハイマー病の治療は、症候的治療を意味する。
【０１６２】
本発明のさらなる側面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防方法を提供する。本発明のさらなる側面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法を提供する。ある実施態様では、対象はヒトである。
【０１６３】
本発明に関して、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、多発性硬化症、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎の治療は症候的および／または疾患修飾的であり得る。一つの実施態様では、これらの障害の治療は、症候的または疾患修飾的であり得る。特定の実施態様では、これらの障害の治療は、症候的治療を意味する。
【０１６４】
本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がパーキンソン病の治療における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ、およびドーパミン作動薬（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。よって、一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とＬ−ドーパおよびドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）からなるリストから選択される有効医薬成分との合剤を提供する。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がアルツハイマー病の治療における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾的または対症的いずれかの治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ニコチン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター（例えば、α７拮抗薬もしくはアロステリックモジュレーターまたはα４β２作動薬もしくはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、ＰＰＡＲγ作動薬）、５−ＨＴ４受容体部分作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＳＢ−７４２４５７、または５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬もしくはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、例えば、セマガセスタット、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはセマガセスタット、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））、ＮＳＡＩＤＳ、例えば、タレンフルルビル、トラミプロシル；または抗体、例えば、バピネオズマブもしくはソラネズマブ；プロテオグリカン、例えば、トラミプロセートなどの対症的薬剤であり得る。よって、一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とＭ１ムスカリン性受容体作動薬、Ｍ２ムスカリン性拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル  リバスチグミン、およびガランタミン）、ニコチン性受容体作動薬（例えば、α７作動薬またはα４β２作動薬）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、ＰＰＡＲγ作動薬）、５−ＨＴ４受容体部分作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬（例えば、ＳＢ−７４２４５７）、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、βまたはγ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））、ＮＳＡＩ、（例えば、タレンフルルビル、トラミプロシル）、抗体（例えば、バピネオズマブまたはソラネズマブ）およびプロテオグリカン（例えば、トラミプロセート）からなるリストから選択される有効医薬成分との合剤を提供する。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が細菌感染、寄生虫感染またはウイルス感染の治療における使用に意図される場合、それは感染性病原体を直接標的とする対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、その化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。
【０１６９】
本発明はまた、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる合剤を提供する。
【０１７０】
上記に言及される合剤は、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義されるような組合せを薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面を含んでなる。このような合剤の個々の成分は、別個のまたは合剤としての医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０１７２】
Ｄ．組成物
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、対象に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一つの側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１７３】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される疾患、投与経路ならびに対象の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施態様では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な薬学的に許容可能な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の治療にも適当であると想定される。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。いくつかの実施態様では、これらの医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施態様では、これらの医薬組成物は、２種類以上の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。加えて、これらの医薬組成物は、１種類以上の付加的な薬学上活性な化合物を場合によりさらに含んでなってもよい。
【０１７６】
特定の実施態様では、これらの医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含有し得る。
【０１７７】
特定の実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１種類以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、対象に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０１７９】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により対象に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
【０１８０】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１８１】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１８２】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
【０１８３】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１８５】
一つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１８６】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための医薬組成物を対象とする。
【０１８７】
Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【０１８８】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【０１８９】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応手順の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１９０】
一般スキーム１および２は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
【０１９１】
一般スキーム１
【化５７】
2020526543.tif 000062
一般スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を表す化合物１１を製造するための例示的合成法を示す。スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘおよびｎは、式Ｉにおいて定義される。Ｈａｌ１、Ｈａｌ２およびＨａｌ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ基である。ＬＧ１およびＬＧ２は、ＯＭｓ（メタンスルホン酸基）またはＯＴｓ（４−メチルベンゼンスルホン酸基）などの脱離基であり。
【０１９２】
工程（ｉ）は、０℃〜１００℃などの好適な温度において、好適な溶媒（テトラヒドロフランまたはＴｗｅｅｎ  ２０／水溶液など）中、塩基性条件（例えば、トリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下）で、化合物１と化合物２を反応させることによる置換反応であり得、中間体３が得られる。
【０１９３】
中間体４は、工程（ｉｉ）において、−２０℃〜４０℃などの好適な温度下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、中間体３とＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）などの好適な試薬を反応させることにより得ることができる。
【０１９４】
工程（ｉｉｉ）は、０℃〜１００℃などの好適な温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基を用い、化合物５と化合物６を反応させることによる置換反応であり得、中間体７が得られる。
【０１９５】
中間体８は、工程（ｉｖ）において、２０℃〜１００℃などの好適な温度下、水などの好適な溶媒中、ＫＯＨなどの好適な塩基の存在下での中間体７の加水分解反応により得ることができる。
【０１９６】
中間体９は、工程（ｖ）において、２０℃〜１００℃などの好適な温度において、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基を用いて、中間体４と中間体８を反応させることにより得ることができる。
【０１９７】
工程（ｖｉ）は、室温〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、Ｆｅなどの好適な金属およびＮＨ４Ｃｌなどの好適な試薬の存在下での中間体９の還元反応であり得、中間体１０が得られる。
【０１９８】
工程（ｖｉｉ）は、９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの好適なリガンドの存在下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの好適な触媒を用いる中間体１０の分子内カップリング反応であり得、化合物１１が得られる。
【０１９９】
化合物１１はまた、工程（ｖｉｉｉ）において、室温〜１００℃などの好適な温度下、好適な溶媒（ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／水など）中、Ｆｅなどの好適な金属およびＮＨ４Ｃｌなどの好適な試薬の存在下での中間体９の還元的環化よっても直接得ることができる。
【０２００】
一般スキーム２
【化５８】
2020526543.tif 000063
一般スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を表す化合物１１を製造するための例示的合成法を示す。スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘおよびｎは、式Ｉで定義される。Ｈａｌ１、Ｈａｌ２およびＨａｌ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ基であり、ＰＧ１およびＰＧ２は、ＴＨＰ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）またはＳＥＭ（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）などの好適な保護基である。
【０２０１】
工程（ｉｘ）は、２０℃〜６０℃などの好適な温度において、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下で、化合物４とＤＨＰなどの好適な試薬を反応させることを含む保護反応であり、中間体１２が得られる。
【０２０２】
中間体１４は、工程（ｘ）において、２０℃〜１００℃などの好適な温度において、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で中間体１２と化合物１３を反応させることにより得ることができる。あるいは、工程（ｘ）は、９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、トルエンなどの好適な溶媒中、ＣｕＩなどの好適な触媒、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基および好適な配位子の存在下で、中間体１２と化合物１３を反応させることによるウルマン反応であり得、中間体１４が得られる。
【０２０３】
工程（ｘｉ）は、２５℃〜４０℃などの好適な温度において、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で、中間体１４とＨＣｌなどの好適な酸と反応させることを含む脱保護反応であり、中間体１５が得られる。
【０２０４】
工程（ｘｉｉ）は、２０℃〜１００℃などの好適な温度において、ｉ−ＰｒＯＨなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基を用い、化合物１と中間体１５を反応させることによる置換反応であり得、中間体１６が得られる。
【０２０５】
中間体９は、工程（ｘｉｉｉ）において、２０℃〜１００℃などの好適な温度において、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基を用い、中間体１６と化合物６を反応させ、次いで、還元的環化を行うことにより得ることができ、工程（ｖｉｉｉ）において化合物１１が得られる。
【０２０６】
工程（ｘｉｖ）は、２０℃〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、Ｆｅなどの好適な金属およびＮＨ４Ｃｌなどの好適な試薬の存在下での中間体１６の還元的環化反応であり得、化合物１７（これはＲ３＝Ｈの場合には化合物１１である）が得られる。
【０２０７】
化合物１１はまた、工程（ｘｖ）において、０℃〜４０℃などの好適な温度下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下で、中間体１７と塩化シクロプロパンカルボニルなどの好適なアシル化試薬を反応させることによって得ることもできる。
【０２０８】
上記スキームに記載される出発材料および試薬は、市販されているか、または市販の化合物から当業者に既知の手順を用いて容易に製造することができる。
【０２０９】
一つの実施態様では、本発明は、以下の符番された段落により説明することができる。
段落１．式（Ｉ）の化合物
【化５９】
2020526543.tif 000064
またはその薬学的に許容可能な塩
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ａは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、
Ｒａは、
Ｈ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ここで、Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい
であり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、ハロ、ＣＮ；
２）ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、このＣ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
３）１〜３個のハロまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
４）１〜３個のＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
６）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ここで、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
７）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＯＣ３−６シクロアルキル；
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
９）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有するＯ−ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員環である；または
１０）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＳＣ１−４アルキル
であり；
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、このＣ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；または
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環；
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル(C1-3alkl)、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシル、ＮＨ２またはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立にＨまたはＣ１−４アルキルである；
【化６０】
2020526543.tif 000065
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化６１】
2020526543.tif 000066
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル(C1-3alky)およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜９員架橋シクリル環；
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル(C1-3alky)およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜１０員スピランシクリル環；または
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル(C1-3alky)およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合６〜９員縮合シクリル環
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各存在においてそれぞれ、
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ１−４ハロアルキル、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；ならびに
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立に選択される］。
【０２１０】
段落２．
ＸがＣＨまたはＮであり；
ｎが２、３、４または５であり；
ＡがＯまたはＮＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−３アルコキシルで置換されていてもよいＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−４アルキル（ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２がＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ３が
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロ原子環員としてＯを有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
Ｃ１−２アルコキシル； 
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−２アルコキシル、ヒドロキシル、またはＮＨ２である；
【化６２】
2020526543.tif 000067
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化６３】
2020526543.tif 000068
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよいＣ結合７〜９員架橋シクリル環；または
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよいＣ結合７〜１０員スピランシクリル環
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各存在において、それぞれ
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル
からなる群から独立に選択される、
段落１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１１】
段落３．Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エテニルおよびエチニルからなる群から選択される、段落１〜２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１２】
段落４．Ｒ２がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメトキシエチルからなる群から選択される、段落１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１３】
段落５．Ｒ３が
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚ、ここで、Ｚは、シクロプロピル、オキセタニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択される；
３）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、
ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
Ｃ１−２アルコキシル； 
−ＣＯ−Ｑ、ここで、Ｑは、Ｃ１−２アルコキシル、ヒドロキシル、またはＮＨ２である；
【化６４】
2020526543.tif 000069
；ならびに
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
Ｃ１−３ハロアルキル；
【化６５】
2020526543.tif 000070
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい；
６）
【化６６】
2020526543.tif 000071
；または
７）
【化６７】
2020526543.tif 000072
である、段落１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１４】
段落６．Ｒ３が
１）Ｈ；
２）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
オキセタニル；ならびに
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）２−シアノ−２−プロピル；
４）ヒドロキシル、モルホリニルおよび
【化６８】
2020526543.tif 000073
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；
５）
【化６９】
2020526543.tif 000074
；または
６）
【化７０】
2020526543.tif 000075
である、段落１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１５】
段落７．Ｒ４およびＲ５が、各存在において、それぞれＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシメチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される、段落１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１６】
段落８．Ｒ４およびＲ５が、各存在において、それぞれＨ、Ｆ、メチル、エチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびメトキシメチルからなる群から独立に選択される、段落１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１７】
段落９．ＡがＮＨであり、ＸがＮであり、かつ、ｎが３である、段落１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１８】
段落１０．式（ＩＡ）の構造
【化７１】
2020526543.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、メチル、メトキシエチルおよびオキシタニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
３）２−シアノ−２−プロピル；
４）ヒドロキシル、モルホリニルおよび
【化７２】
2020526543.tif 000077
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；
５）
【化７３】
2020526543.tif 000078
；または
６）
【化７４】
2020526543.tif 000079
であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシメチルであり；かつ
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、メチル、またはメトキシである］
を有する、段落１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１９】
段落１１．下記から選択される化合物
【化７５】
2020526543.tif 000080
2020526543.tif 000081
またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２０】
段落１２．Ｒ３がＨである、段落１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２１】
段落１３．下記から選択される化合物
【化７６】
2020526543.tif 000082
またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２２】
段落１４．療法において使用するための、段落１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２３】
段落１５．パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための、段落１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２４】
段落１６．必要とする対象に治療上有効な量の、段落１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療方法。
【０２２５】
段落１７．対象がヒトである、段落１６の方法。
【０２２６】
段落１８．パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における、段落１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【０２２７】
段落１９．段落(paragraphs=s)１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【０２２８】
段落２０．段落１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための医薬組成物。
【実施例】
【０２２９】
一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０２３０】
本出願に記載される化合物の化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法の原理に従う。
【０２３１】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）マイクロ波で行った。
【０２３２】
本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。
【０２３３】
以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。
【０２３４】
実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０２３５】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（０．１％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル）または１０−８０勾配（水／アセトニトリル）で溶出するＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。
【０２３６】
用語「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
【０２３７】
標題化合物は一般に／典型的にはＬＣＭＳまたは／およびＮＭＲで同定した。１Ｈ  ＮＭＲまたは１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｄｑ＝二重の四重線、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツ（Ｈｚ）で測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０２３８】
温度は総て摂氏度（℃）で示す。他の総ての略号はＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０２３９】
絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。
【０２４０】
鏡像異性体またはジアステレオ異性体が記載され、キラル中心の絶対立体化学が未知の場合、キラル中心における「＊」の使用は、そのキラル中心の絶対立体化学が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のＲ鏡像異性体か単一のＳ鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。鏡像異性体またはジオステレオ異性体のキラル中心の絶対立体化学が既知である場合には、そのキラル中心では「＊」を用いずに、適当であれば太線の楔記号（
【化７７】
2020526543.tif 000083
）またはハッシュの楔記号（
【化７８】
2020526543.tif 000084
）が使用される。
【０２４１】
ＬＣＭＳ条件：
機器：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００およびＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０
１）酸性条件：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ〜１．８ミクロン
移動相：０．０５％ＦＡを含有する水／０．０５％ＣＨ３ＣＮ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
（Ａ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水／ＣＨ３ＣＮ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
（Ｂ）
カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８  ５μｍ  ４．６＊３３ｍｍ
移動相：０．０２％ＮＨ４ＯＡｃを含有する水／ＣＨ３ＣＮ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【０２４２】
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
【０２４３】
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニアを含有する水／アセトニトリル
【０２４４】
分取ＨＰＬＣ条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラムＯＢＤ（１０ｕｍ、１９×２５０ｍｍ）
移動相：０．０８％アンモニアを含有する水／アセトニトリル
【０２４５】
キラル−ＨＰＬＣ単離機器：
１．Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｘ−２８１  Ｐｒｅｐ  ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６  Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１１Ｄ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｉｘｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｘ−２８１  ｐｒｅｐ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ＊２、Ｇｉｌｓｏｎ  １５６検出器）、
２．Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＰｒｅｐ  ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６１Ａ  Ｐｒｅｐポンプ＊２、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ２２６０Ａ  Ｐｒｅｐ  ＡＬＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｄ  ＤＡＤ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６４Ｂ  Ｐｒｅｐ  ＦＣ）、
３．Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｃｏ−Ｓｏｌｖｅｎｔポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｈｅａｔ  ＥｘｃｈａｇｅｒおよびＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｂａｔｈ、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｍａｓｓ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔｅｒ、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｍｉｘｅｒ、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ）。
【０２４６】
キラル−ＨＰＬＣ分離条件：
１．キラル法Ａ：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：２５℃。
２．キラル法Ｂ：ＡＳ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝８０：２０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：２５℃。
３．キラル法Ｃ：ＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝８０：２０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：２５℃。
４．キラル法Ｄ：ＩＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ジエチルアミン）＝８０：２０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４  ｎｍ；温度：２５℃。
５．キラル法Ｅ：ＩＣ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：２５℃。
６．キラル法Ｆ：ＯＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：２５℃。
７．キラル法Ｇ：ＯＺ−Ｈ、０．４６ｃｍ径×１５ｃｍ長；移動相：ヘプタン：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：２５℃。  
【０２４７】
略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
ａｔｍ  −  気圧
Ａｃ  −  アセチル
Ａｑ．  −  水溶液
Ｂｏｃ  −  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ  −  ベンジル
ＣＡＮ  −  硝酸セリウムアンモニウム
ｃｏｎｃ．  −  濃
ＣｙＮＭｅ２  −  （ＣＮ）Ｎ（ＣＨ３）２
ＤＡＳＴ  −  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰ  −  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  −  酢酸エチル
Ｅｔ  −  エチル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＦＣＣ  −  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＣｌ  −  塩化水素
ＨＯＡｃ／ＡｃＯＨ  −  酢酸
ｈｒｓ  −  時間
ＨＡＴＵ  −  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＢＸ  −  ２−ヨードキシ安息香酸
ｉ−ＰｒＯＨ  −  イソプロピルアルコール
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＡｌＨ４  −  水素化リチウムアルミニウム
ｍＣＢＰＡ  −  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  −  メチル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＣＨ３ＯＨ  −  メタノール
Ｍｓ  −  スルホン酸メタン
ＭｓＣｌ  −  塩化メタンスルホニル
ＮＭＭ  −  ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ  −  １−メチル−２−ピロリドン
ｎ−Ｂｕ  −  ｎ−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ  −  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕ  −  ｔ−ブチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  − ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩
ＰＥ  −  石油エーテル
Ｐｈ３Ｐ／ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
ＰＭＢ  −  パラメトキシベンジル
ＰＯＣｌ３  −  塩化ホスホリル
ｐ−ＴｓＯＨ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ  −  室温
ＲＴ  −  保持時間
Ｒｕ−ｐｈｏｓ  −  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓａｔ．  −  飽和
ＳＥＭ  −  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ  −  塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ  −  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ  −  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  −  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  −  テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＦ３−  トリフルオロメチルトリメチルシラン
Ｔｗｅｅｎ  ２０  −  ポリソルベート２０
【０２４８】
説明Ｄ１
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１）
【化７９】
2020526543.tif 000085
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中、１Ｈ−ピラゾール（１０．５ｇ、１５４．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（４１．７ｇ、２３１．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５．４ｇ、２３１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。この混合物をブライン（６×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１２．６ｇ、収率５３．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (br, 1H), 7.44 (br, 1H), 6.27 (br, 1H), 4.41〜4.33 (m, 1H), 4.12〜4.10 (m, 2H), 3.58〜3.52 (m, 2H), 2.11〜2.03 (m, 4H)。
【０２４９】
説明Ｄ２
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２）
【化８０】
2020526543.tif 000086
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ１（８．５ｇ、５５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、５３ｍＬ、８３．７６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で３０分間かけて加えた。次に、ＣＨ３Ｉ（１５．８ｇ、１１１．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（５．７ｇ、収率６１．４％）。LC-MS: 167.2 [M+H] +。
【０２５０】
説明Ｄ３
３，４−ジブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３）
【化８１】
2020526543.tif 000087
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｄ２（５．７ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．７ｇ、６８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１７．６ｍＬ、３４２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物を黄色固体として得た（５．４０７ｇ、収率４８．７％）。LC-MS: 324.9 [M+H] +。
【０２５１】
説明Ｄ４
３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ４）
【化８２】
2020526543.tif 000088
０℃で、９５％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中、Ｄ３（５．４０７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、９７％ＨＮＯ３（５０ｍＬ）を滴下した。この反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加熱し、１時間維持した。この混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（１．１２７ｇ、収率２３．３％）。
【０２５２】
説明Ｄ５
５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ５）
【化８３】
2020526543.tif 000089
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中、Ｄ４（５６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（２．２４ｇ）を加えた。この反応物を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に中和し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（３８０ｍｇ、収率８６．６％）。
【０２５３】
説明Ｄ６
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）（Ｄ６）
【化８４】
2020526543.tif 000090
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ５（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）（１８７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に使用した。LC-MS: 285 [M+H-100] +。
【０２５４】
説明Ｄ７
３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロパン−１−アミンＨＣｌ塩（Ｄ７）
【化８５】
2020526543.tif 000091
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｄ６（２０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を３５℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応物を濃縮して標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 285.3 [M+H] +。
【０２５５】
説明Ｄ８
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ８）
【化８６】
2020526543.tif 000092
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ７（１５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２，４，５−トリクロロピリミジン（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１０分間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１５４ｍｇ、収率６７．６％）。LC-MS: 431.3 [M+H] +。
【０２５６】
説明Ｄ９
Ｎ−（３−（（４−アミノ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）−２，５−ジクロロピリミジン−４−アミン（Ｄ９）
【化８７】
2020526543.tif 000093
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ８（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１０２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１２１ｍｇ、収率８４．４％）。LC-MS: 401.3 [M+H] +。
【０２５７】
説明Ｄ１０
ベンジル（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０）
【化８８】
2020526543.tif 000094
２％Ｔｗｅｅｎ  ２０／水（１Ｌ）中、ＢｎＮＨ２（６９．４ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（９０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を５〜１０℃で滴下した。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物に０〜５℃でＢｏｃ２Ｏ（１６４．８ｇ、０．７５６ｍｏｌ）を滴下した。この反応物を一晩室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（９０ｇ、収率４５％）。LC-MS: 394.3 [M+Na] +。
【０２５８】
説明Ｄ１１
ベンジル（３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１）
【化８９】
2020526543.tif 000095
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ１０（５．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、ＣＨ３Ｉ（６．７８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．６９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。この反応物を０〜５℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（３．６ｇ、収率５９％）。LC-MS: 386.3 [M+H] +。
【０２５９】
説明Ｄ１２
（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１２）
【化９０】
2020526543.tif 000096
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、Ｄ１１（３．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ）の溶液を、５０℃、水素下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を油状物として得た（３１８ｍｇ、収率１６．６％）。
【０２６０】
説明Ｄ１３
メタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メトキシプロピル（Ｄ１３）
【化９１】
2020526543.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ１２（３１８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４７０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、０〜５℃で、ＭｓＣｌ（２６６．５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４００ｍｇ、収率９１％）。LC-MS: 306.2 [M+Na] +。
【０２６１】
説明Ｄ１４
（２−メトキシ−３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４）
【化９２】
2020526543.tif 000098
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１３（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤ５（１４１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、収率５０％）。LC-MS: 437.3 [M+Na] +。
【０２６２】
説明Ｄ１５
２−メトキシ−３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロパン−１−アミンＴＦＡ塩（Ｄ１５）
【化９３】
2020526543.tif 000099
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ１４（１３０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、粗）。LC-MS: 316.3 [M+H] +。
【０２６３】
説明Ｄ１６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシ−３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１６）
【化９４】
2020526543.tif 000100
２％Ｔｗｅｅｎ／水（２％、１０ｍＬ）中、Ｄ１５（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（５７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、黄色固体を得た（１２０ｍｇ、収率９３．７％）。LC-MS: 461.1 [M+H] +。
【０２６４】
説明Ｄ１７
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（Ｄ１７）
【化９５】
2020526543.tif 000101
２％Ｔｗｅｅｎ  ２０／水（５０ｍＬ）中、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３−アミノブタン−１−オール（８８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、濾過した。固体をＣＡＮで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率６４％）。LC-MS: 236.1 [M+H] +。
【０２６５】
説明Ｄ１８
メタンスルホン酸３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル（Ｄ１８）
【化９６】
2020526543.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ１７（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）およびＭｓＣｌ（２．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１．８ｇ、収率９０％）。LC-MS: 314.1 [M+H] +。
【０２６６】
説明Ｄ１９
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１９）
【化９７】
2020526543.tif 000103
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、Ｄ１８（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏＬ）およびＤ５（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、収率６８％）。LC-MS: 445.1 [M+H] +。
【０２６７】
説明Ｄ２０
３，４，５−トリブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２０）
【化９８】
2020526543.tif 000104
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２１ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（８．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を油状物として得た（１０ｇ、収率５０％）。
【０２６８】
説明Ｄ２１およびＤ２２
３，４−ジブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２１）
３，４−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２２）
【化９９】
2020526543.tif 000105
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ２０（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、アルゴン下で３０分間、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣＨ３Ｉ（０．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物の混合物を黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率６０％）。D21: LC-MS: 324.9 [M+H] +。D22: LC-MS: 310.9 [M+H] +。
【０２６９】
説明Ｄ２３およびＤ２４
３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３）
３−ブロモ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２４）
【化１００】
2020526543.tif 000106
０℃で９５％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中、Ｄ２１およびＤ２２（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９７％ＨＮＯ３（９ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物の混合物を黄色固体として得た（８００ｍｇ、収率９０％）。D23: LC-MS: 290.1 [M+H] +。D24: LC-MS: 276.0 [M+H] +。
【０２７０】
説明Ｄ２５およびＤ２６
５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ２５）
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ２６）
【化１０１】
2020526543.tif 000107
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中、Ｄ２３、Ｄ２４（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２ｇ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物の混合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、収率５６％）。
【０２７１】
説明Ｄ２７
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２，５−ジクロロピリミジン−４−アミン（Ｄ２７）
【化１０２】
2020526543.tif 000108
ｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中、臭化水素酸３−ブロモプロパン−１−アミン（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（７．７４ｇ、７６ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（４．６９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４ｇ、収率５５％）。LC-MS: 286.1 [M+H] +。
【０２７２】
説明Ｄ２８およびＤ２９
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ２８）
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ２９）
【化１０３】
2020526543.tif 000109
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｄ２５およびＤ２６（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｄ２７（７５３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物の混合物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率５８％）。
【０２７３】
説明Ｄ３０
５−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３０）
【化１０４】
2020526543.tif 000110
アルゴン下、０℃で、ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中、５−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１２．５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＣｙ２ＮＭｅ（２１．２ｇ／２３．２ｍＬ、１０８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＥＭＣｌ（１５．５ｇ／１６．５ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分かけて加えた。この反応物をアルゴン下、０℃で１５分間、次いで、室温で１時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）を加えた。得られたものをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１１．５ｇ、収率５０％）。
【０２７４】
説明Ｄ３１
（３−（（３−メチル−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１）
【化１０５】
2020526543.tif 000111
Ｄ３０（２２．９ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−プロパノールアミン（２７．１ｇ、１５４．７ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で１５分間乾燥させた。乾燥トルエン（３９０ｍＬ）をアルゴン下で加え、次いで、ＣｕＩ（２．２１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（４．１８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応物を一晩、アルゴン下、９０℃で撹拌した。冷却した混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）により洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させ、暗色の残渣油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１から５：１へ）により精製し、標題化合物を橙色の固体として得た（１１．８ｇ、収率３５％）。LC-MS: 453.3 [M+Na] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.29 (s, 2H), 5.10 (br, 1H), 4.43 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.39〜3.37 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.06〜2.02 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.94 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０２７５】
説明Ｄ３２
３−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロパン−１−アミンＨＣｌ塩（Ｄ３２）
【化１０６】
2020526543.tif 000112
アルゴン下、室温で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ３１（１１．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２４０ｍＬ）を加えた。この反応物を一晩、アルゴン下、４０℃で撹拌した。この淡黄色懸濁液を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを集め、真空下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た（５．４３ｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (s, 1H), 8.02 (br, 3H), 4.32 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.95 (br, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.09〜2.03 (m, 2H)。
【０２７６】
説明Ｄ３３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ３３）
【化１０７】
2020526543.tif 000113
ｉ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中、Ｄ３２（４．８７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３．６ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、０℃で１０分間撹拌し、２，４，５−トリクロロピリミジン（４．１５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。この混合物を室温に温め、一晩、アルゴン下で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）により洗浄し、赤外線灯下、５０℃で２時間乾燥させ、集め、標題化合物を灰白色固体として得た（７．０８ｇ、収率９９％）。LC-MS: 347.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (br, 1H), 4.28 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.56〜3.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。
【０２７７】
説明Ｄ３４
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ３４）
【化１０８】
2020526543.tif 000114
アルゴン下、室温で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、Ｄ３３（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イル（２６３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、９０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.40 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J= 11.8, 5.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26〜2.20 (m, 2H)。
【０２７８】
説明Ｄ３５
３−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３５）
【化１０９】
2020526543.tif 000115
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ、８１．３４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１４．６６０ｇ、８１．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３．００４ｇ、１６２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。この混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（４．５ｇ、収率２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 4.54〜4.46 (m, 1H), 3.98〜3.94 (m, 2H), 3.47〜3.40 (m, 2H), 2.03〜1.89 (m, 4H)。
【０２７９】
説明Ｄ３６
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ３６）
【化１１０】
2020526543.tif 000116
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中、Ｄ３５（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．０ｇ）の混合物を１００℃で２日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（７３０ｍｇ、収率７９％）。LC-MS: 214.3 [M+H] +。
【０２８０】
説明Ｄ３７
（３−（（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３７）
【化１１１】
2020526543.tif 000117
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ３６（４２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（６２３ｍｇ、収率８４％）。
【０２８１】
説明Ｄ３８
（３−（（４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３８）
【化１１２】
2020526543.tif 000118
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ３７（６２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３００ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ(dried over)、濃縮し、標題化合物を黒色油状物として得た（２５６ｍｇ、収率４５％）。
【０２８２】
説明Ｄ３９
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９）
【化１１３】
2020526543.tif 000119
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、Ｄ３８（２５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下で、ＬｉＨＭＤＳ（０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ（１９７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を０℃で０．５時間、次いで、室温で６時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２０４ｍｇ、収率６２％）。LC-MS: 463.3 [M+Na] +。
【０２８３】
説明Ｄ４０
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０）
【化１１４】
2020526543.tif 000120
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ３９（１６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．８５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を−５０℃、窒素下で加えた。この反応物を−２０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（４３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を−２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（８３ｍｇ、収率６２％）。
【０２８４】
説明Ｄ４１
Ｎ−（３−（（４−アミノ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）−２，５−ジクロロピリミジン−４−アミン（Ｄ４１）
【化１１５】
2020526543.tif 000121
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）中、Ｄ４０（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１９ｍＬ）で希釈した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率８１％）。LC-MS: 421.0 [M+H] +。
【０２８５】
説明Ｄ４２
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロプロパン−１−オール（Ｄ４２）
【化１１６】
2020526543.tif 000122
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、２，４，５−トリクロロピリミジン（８８７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オール（４５０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．０１３ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌し、この混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（５７０ｍｇ、収率４９．１％）。LC-MS: 240.0 [M+H] +。
【０２８６】
説明Ｄ４３
メタンスルホン酸３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロプロピル（Ｄ４３）
【化１１７】
2020526543.tif 000123
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、Ｄ４２（２７０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＭｓＣｌ（０．１０５ｍＬ、１．３５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９５ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（４ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（３５８ｍｇ、収率１００％）。LC-MS: 318.0 [M+H] +。
【０２８７】
説明Ｄ４４
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ４４）
【化１１８】
2020526543.tif 000124
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｄ５（２７５ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）およびＤ４３（３５０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率１０．１％）を得た。LC-MS: 449.1 [M+H] +。
【０２８８】
説明Ｄ４５
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（Ｄ４５）
【化１１９】
2020526543.tif 000125
０℃で、ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中、３−アミノペンタン−１−オール（５００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（９３０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１へ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（９００ｍｇ、収率７４％）。LC-MS: 250.0 [M+H] +。
【０２８９】
説明Ｄ４６
メタンスルホン酸３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンチル（Ｄ４６）
【化１２０】
2020526543.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、Ｄ４５（０．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（４８６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３６６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（０．５ｇ、収率９５％）。LC-MS: 328.2 [M+H]+。
【０２９０】
説明Ｄ４７
２，５−ジクロロ−Ｎ−（１−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ペンタン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ４７）
【化１２１】
2020526543.tif 000127
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、Ｄ４６（４３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤ５（２００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１から３：１へ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２３０ｍｇ、収率５６％）。LC-MS: 459.3 [M+H] +。
【０２９１】
説明Ｄ４８
４−（３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｄ４８）
【化１２２】
2020526543.tif 000128
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（８．０５ｇ、５８．２５ｍｍｏｌ）および３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５．８３ｇ、５８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１０時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２ｇ、収率３３％）。
【０２９２】
説明Ｄ４９
３−ブロモ−１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ４９）
【化１２３】
2020526543.tif 000129
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、Ｄ４８（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．１１ｇ）を加えた。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１ｇ、収率５０％）。
【０２９３】
説明Ｄ５０
１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ５０）
【化１２４】
2020526543.tif 000130
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中、Ｄ４９（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（９１０．５ｍｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率５０％）。LC-MS: 246.3 [M+H] +。
【０２９４】
説明Ｄ５１
（４−（（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５１）
【化１２５】
2020526543.tif 000131
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ５０（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル（６５４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率６５％）。LC-MS: 439.2 [M+Na] +。
【０２９５】
説明Ｄ５２
４−（（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−アミンＴＦＡ塩（Ｄ５２）
【化１２６】
2020526543.tif 000132
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ５１（４００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（２５０ｍｇ、収率８３％）。LC-MS: 317.3 [M+H] +。
【０２９６】
説明Ｄ５３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ５３）
【化１２７】
2020526543.tif 000133
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ５２（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（１４５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（３３０ｍｇ、収率８９％）。LC-MS: 463.2 [M+H] +。
【０２９７】
説明Ｄ５４
（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５４）
【化１２８】
2020526543.tif 000134
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ５（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル（８４７．５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７２９．７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（８２０ｍｇ、収率７８％）。LC-MS: 421.3 [M+Na] +。
【０２９８】
説明Ｄ５５
４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−アミンＴＦＡ塩（Ｄ５５）
【化１２９】
2020526543.tif 000135
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ５４（８２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（８００ｍｇ、収率９８％）。LC-MS: 299.4 [M+H]+。
【０２９９】
説明Ｄ５６
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ５６）
【化１３０】
2020526543.tif 000136
ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中、Ｄ５５（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５３．８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３４６．４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率７５％）。LC-MS: 491.1 [M+H] +。
【０３００】
説明Ｄ５７
３−（ベンジルアミノ）−２−メチルブタン酸エチル（Ｄ５７）
【化１３１】
2020526543.tif 000137
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（１５．０ｇ、１０４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢｎＮＨ２（１６．７ｇ、１５６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．１ｇ、２０８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１６．５ｇ、収率６７％）。
【０３０１】
説明Ｄ５８
３−（ベンジルアミノ）−２−メチルブタン−１−オール（Ｄ５８）
【化１３２】
2020526543.tif 000138
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、Ｄ５７（１６．５ｇ、７０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（５．３ｇ、１４０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）を０℃で滴下した。この混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（１０．５ｇ、収率７７％）。
【０３０２】
説明Ｄ５９
（４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５９）
【化１３３】
2020526543.tif 000139
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、Ｄ５８（２．０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２を得た。得られた混合物を水素下、６０℃で６時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２０．７０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中Ｂｏｃ２Ｏ（２．２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率７１％）。
【０３０３】
説明Ｄ６０
メタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルブチル（Ｄ６０）
【化１３４】
2020526543.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ５９（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水溶液ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２．３ｇ、粗）。
【０３０４】
説明Ｄ６１
（３−メチル−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６１）
【化１３５】
2020526543.tif 000141
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ６０（１．４８６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｄ５（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２４０ｍｇ、収率３３％）。
【０３０５】
説明Ｄ６２
３−メチル−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−アミンＨＣｌ塩（Ｄ６２）
【化１３６】
2020526543.tif 000142
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、６ｍＬ）中、Ｄ６１（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（１８２ｍｇ、粗）。
【０３０６】
説明Ｄ６３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ６３）
【化１３７】
2020526543.tif 000143
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｄ６２（１８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（２１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率８２％）。
【０３０７】
説明Ｄ６４
３−（ベンジルアミノ）−４−メトキシブタン−１−オール（Ｄ６４）
【化１３８】
2020526543.tif 000144
アルゴン下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３−（ベンジルアミノ）−４−メトキシブタン酸メチル（ＷＯ２０１６０１４４６３Ａから製造することができた）（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．２３ｇ、８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１２ｍＬ、８０ｍＬ  ＴＨＦで希釈）の添加により急冷した。得られたものを乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２．０ｇ、収率５１％）。LC-MS: 210.1 [M+H] +。
【０３０８】
説明Ｄ６５
３−アミノ−４−メトキシブタン−１−オールＴＦＡ塩（Ｄ６５）
【化１３９】
2020526543.tif 000145
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中、Ｄ６４（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を水素下、５０℃で６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、化合物を黄色油状物として得た（１．３ｇ、粗）。LC-MS: 120.1 [M+H] +。
【０３０９】
説明Ｄ６６
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシブタン−１−オール（Ｄ６６）
【化１４０】
2020526543.tif 000146
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ６５（９７７ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（３．１７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（１．６６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（８８０ｍｇ、収率４０％）。LC-MS: 266.0 [M+H] +。
【０３１０】
説明Ｄ６７
メタンスルホン酸３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メトキシブチル（Ｄ６７）
【化１４１】
2020526543.tif 000147
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ６６（０．８８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０００ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４５５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（０．７４ｇ、収率６５％）。LC-MS: 344.0 [M+H] +。
【０３１１】
説明Ｄ６８
２，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メトキシ−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ６８）
【化１４２】
2020526543.tif 000148
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、Ｄ６７（７４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＤ５（４４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で３０分間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１へ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２４７ｍｇ、収率２４％）。LC-MS: 475.1 [M+H] +。
【０３１２】
説明Ｄ６９
３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ６９）
【化１４３】
2020526543.tif 000149
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＨＰ（４９．６ｇ、５９０ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ）を加え、有機液をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物を無色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した（６５ｇ、７８％）。LC-MS: 233.9 [M+Na] +。
【０３１３】
説明Ｄ７０
５−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ７０）
【化１４４】
2020526543.tif 000150
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、Ｄ６９（６５ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７０℃でＬｉＨＭＤＳ（３７０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この反応物を−７０℃で４５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（２１８ｇ、９２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１から６：１へ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（６９ｇ、収率９１％）。LC-MS: 267.8 [M+Na] +。
【０３１４】
説明Ｄ７１
（４−（（３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７１）
【化１４５】
2020526543.tif 000151
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．５３、１３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、Ｄ７０（１．０４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率７０％）を得た。
【０３１５】
説明Ｄ７２
（４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−アミンＨＣｌ塩（Ｄ７２）
【化１４６】
2020526543.tif 000152
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ７１（１．１９ｇ）の溶液に、室温で濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去して粗物質を得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した（９２０ｍｇ、粗）。
【０３１６】
説明Ｄ７３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ７３）
【化１４７】
2020526543.tif 000153
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｄ７２（１．９２ｇ、粗）の溶液に、室温で、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
【０３１７】
説明Ｄ７４
２−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｄ７４）
【化１４８】
2020526543.tif 000154
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（９７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ７３（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（９８０ｍｇ、収率６８％）。LC-MS: 475.2 [M+H] +。
【０３１８】
説明Ｄ７５
３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノン（Ｄ７５）
【化１４９】
2020526543.tif 000155
０℃で、アルゴン下、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ３３（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温(room temprature)で０．５時間撹拌した。３−ブロモシクロブタノン（１．３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２．５時間撹拌した。水を加え、得られたものをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水（４×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６９０ｍｇ、収率３８％）。LC-MS: 415.3 [M+H] +。
【０３１９】
説明Ｄ７６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−１−（３−モルホリノシクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ７６）
【化１５０】
2020526543.tif 000156
０℃、アルゴン下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中、Ｄ７５（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、モルホリン（６０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩、アルゴン下、室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水性の後処理と濃縮の後に、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率８５％）。LC-MS: 486.2 [M+H] +。
【０３２０】
説明Ｄ７７
（（２Ｒ）−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７７）
【化１５１】
2020526543.tif 000157
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、ＮａＨ（９６．８ｇ、２．４２ｍｏｌの溶液に、０℃で、（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４９．８ｇ、１．３２ｍｏｌ））を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｄ７０（２６０ｇ、１．１ｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１中でスラリーとし、標題化合物を黄色固体として得た（３５０ｇ、粗）。
【０３２１】
説明Ｄ７８
（Ｒ）−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−アミンＨＣｌ塩（Ｄ７８）
【化１５２】
2020526543.tif 000158
４Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）中、Ｄ７７（３５０ｇ粗、０．８８ｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中でスラリーとし、目的生成物を黄色固体として得た（２５０ｇ、収率８０％、二工程）。LC-MS: 215.4 [M+H]+。
【０３２２】
説明Ｄ７９
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ７９）
【化１５３】
2020526543.tif 000159
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中、Ｄ７８（２５０ｇ、０．８８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７８．１ｇ、１．７６ｍｏｌ）の溶液に、２，４，５−トリクロロピリミジン（１９４．４ｇ、１．０６ｍｏｌ）を得た。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１（１Ｌ）中でスラリーとし、濾過し、標題化合物を黄色固体として得た（１８０ｇ、収率５５％）。
【０３２３】
説明Ｄ８０
２，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ８０）
【化１５４】
2020526543.tif 000160
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中、Ｄ７９（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４５８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。冷却した混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率６２．２％）。LC-MS: 431.2 [M+H] +。
【０３２４】
説明Ｄ８１
２，５−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ８１）
【化１５５】
2020526543.tif 000161
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中、Ｄ７９（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２７６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。冷却した混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、収率５４％）。LC-MS: 431.2 [M+H] +。
【０３２５】
説明Ｄ８２
メタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル（Ｄ８２）
【化１５６】
2020526543.tif 000162
０〜５℃で、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１２ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１．３ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この溶液を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をやや黄色い固体として得た（１８．５ｇ、収率１００％）。
【０３２６】
説明Ｄ８３
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ８３）
【化１５７】
2020526543.tif 000163
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、Ｄ３３（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、Ｄ８２（２．０５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、得られたものをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１へ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ、収率６７％）。LC-MS: 487.1 [M+H] +。
【０３２７】
説明Ｄ８４
１４−クロロ−５−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｄ８４）
【化１５８】
2020526543.tif 000164
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、Ｄ８３（１．４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８０５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．５３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再溶解させ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、収率４２％）。LC-MS: 421.3 [M+H] +。
【０３２８】
説明Ｄ８５
４−｛１４−クロロ−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝シクロヘキサン−１−オン（Ｄ８５）
【化１５９】
2020526543.tif 000165
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ８４（７５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６７８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８まで加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ、収率９０％）。LC-MS: 377.3 [M+H] +。
【０３２９】
説明Ｄ８６
４−フルオロ−３−オキソブタン酸エチル（Ｄ８６）
【化１６０】
2020526543.tif 000166
アルゴン下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ＥｔＯＡｃ（２．７４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌した。２−フルオロ酢酸エチル（３．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、この混合物を室温に温め、一晩、アルゴン下で撹拌した。この混合物を  をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（４．２ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３３０】
説明Ｄ８７
４−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタン酸エチル（Ｄ８７）
【化１６１】
2020526543.tif 000167
０℃で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ８６（１．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（６０９ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、この混合物にＨＯＡｃ（１．４２ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．３４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でさらに３時間撹拌した。この反応物をＮａ２ＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２００：１から８０：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１．４ｇ、収率７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53〜4.48 (m, 1H), 4.42〜4.35 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.33〜3.24 (m, 1H), 2.54〜2.52 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３３１】
説明Ｄ８８
４−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタン−１−オール（Ｄ８８）
【化１６２】
2020526543.tif 000168
アルゴン下、−６０℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（１１８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｄ８７（０．７０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を−６０℃で３時間撹拌した。この混合物を水／ＴＨＦ（０．５ｍＬ／５ｍＬ）で−６０℃にてゆっくり急冷した。３０分間撹拌した後、この混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４１０ｍｇ、収率６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63〜4.49 (m, 1H), 4.46〜4.32 (m, 1H), 3.88〜3.73 (m, 7H), 3.13〜3.01 (m, 1H), 1.76〜1.69 (m, 2H)。
【０３３２】
説明Ｄ８９
３−アミノ−４−フルオロブタン−１−オール（Ｄ８９）
【化１６３】
2020526543.tif 000169
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｄ８８（２．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この反応物を水素下、３５℃で４８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１．０ｇ、粗）。
【０３３３】
説明Ｄ９０
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロブタン−１−オール（Ｄ９０）
【化１６４】
2020526543.tif 000170
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ８９（６５０ｍｇ、およそ６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（１．２３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１８ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１８ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６５０ｍｇ、収率４２％）。LC-MS: 254.0 [M+H] +。
【０３３４】
説明Ｄ９１
２，５−ジクロロ−Ｎ−（１−フルオロ−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ９１）
【化１６５】
2020526543.tif 000171
アルゴン下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、Ｄ９０（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｄ５（２８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６１９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４１１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を一晩、アルゴン下、２６℃で撹拌した。この反応物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（４８０ｍｇ、収率８７．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76〜4.69 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21〜4.17 (m, 1H), 4.13〜4.09 (m, 2H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.32〜2.18 (m, 4H), 1.75〜1.70 (m, 2H)。
【０３３５】
説明Ｄ９２
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ９２）
【化１６６】
2020526543.tif 000172
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中、Ｄ７３（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｄ８２（１４．７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物をやや黄色い油状物として得た（２．５ｇ、収率４０％）。LC-MS: 501.1 [M+H] +。
【０３３６】
説明Ｄ９３
１４−クロロ−５−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｄ９３）
【化１６７】
2020526543.tif 000173
ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（５０ｍＬ、３：１）中、Ｄ９２（２．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）の溶液を６時間９０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（２．０ｇ、収率８９％）。LC-MS: 435.3 [M+H] +。
【０３３７】
説明Ｄ９４
４−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝シクロヘキサン−１−オン（Ｄ９４）
【化１６８】
2020526543.tif 000174
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｄ９３（２．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、この反応物を６０℃で５時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＞７まで加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）により精製し、標題化合物（１．３ｇ、収率５８％）を得た。LC-MS: 391.2 [M+H] +。
【０３３８】
説明Ｄ９５
４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９５）
【化１６９】
2020526543.tif 000175
ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（８５８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ３３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５９８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で５日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（３８５ｍｇ、収率４８％）。LC-MS: 548.3 [M+H] +。
【０３３９】
説明Ｄ９６
４−｛１４−クロロ−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９６）
【化１７０】
2020526543.tif 000176
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中、Ｄ９５（３８５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３９１ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（３７４ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１２５ｍｇ、収率３６％）。LC-MS: 482.4 [M+H] +。
【０３４０】
説明Ｄ９７
トランス−１４−クロロ−５−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンＴＦＡ塩（Ｄ９７）
【化１７１】
2020526543.tif 000177
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、Ｄ９６（７３０ｍｇ、およそ１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を褐色の油状物として得た（１．１９７ｇ、粗）。LC-MS: 382.3 [M+H] +。
【０３４１】
説明Ｄ９８
４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９８）
【化１７２】
2020526543.tif 000178
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中、Ｄ７９（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、８時間撹拌した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から３：１へ）により精製し、精製物を白色固体として得た（７００ｍｇ  収率４６％）。LC-MS: 544.3 [M+H]+。
【０３４２】
説明Ｄ９９
４−［（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９）
【化１７３】
2020526543.tif 000179
ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（３０ｍＬ、３：１）中、Ｄ９８（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（７００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を６時間９０℃に加熱した。水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、この混合物を１０分間撹拌し、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率９７％）。LC-MS: 478.3 [M+H] +。
【０３４３】
説明Ｄ１００
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（ピペリジン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリ−シクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンＨＣｌ塩（Ｄ１００）
【化１７４】
2020526543.tif 000180
ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（２５ｍＬ）中、Ｄ９９（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率９４％）。LC-MS: 378.3. [M+H] +。
【０３４４】
説明Ｄ１０２
３−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロブタン酸メチル（Ｄ１０２）
【化１７５】
2020526543.tif 000181
室温で、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中、３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（１６．７ｇ、５３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＤＡＳＴ（１２．０ｇ、７４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（９．９ｇ、収率５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26〜7.05 (m, 10H), 4.77 (dd, J = 49.1, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.31〜3.23 (m, 2H), 3.18 (ddd, J = 14.0, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３４５】
説明Ｄ１０３
３−（ジベンジルアミノ）−２−フルオロブタン−１−オール（Ｄ１０３）
【化１７６】
2020526543.tif 000182
−１０℃で、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中、ＬｉＢＨ４（２．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１０２（９．９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（８．０ｇ、収率８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41〜7.07 (m, 10H), 4.41〜4.20 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.82〜3.51 (m, 3H), 3.29 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.93 (dqd, J = 30.3, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 8.9 Hz, 3H)。
【０３４６】
説明Ｄ１０４
３−アミノ−２−フルオロブタン−１−オール（Ｄ１０４）
【化１７７】
2020526543.tif 000183
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中、Ｄ１０３（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３ｇ）を加えた。この混合物を４５℃、１気圧の水素下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（０．４２５ｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.44〜4.19 (m, 1H), 4.02〜3.65 (m, 2H), 3.35〜3.12 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 1.28〜1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３４７】
説明Ｄ１０５
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロブタン−１−オール（Ｄ１０５）
【化１７８】
2020526543.tif 000184
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ１０４（４２５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，５−トリクロロピリミジン（７２８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.66〜4.26 (m, 2H), 3.76〜3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.06〜3.02 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３４８】
説明Ｄ１０６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１０６）
【化１７９】
2020526543.tif 000185
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１０５（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ５（２５９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５９８ｍｇ、２．２８ｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（３９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をさらにＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）、次いで、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率３２％）。LC-MS: 463.1 [M+H] +。
【０３４９】
説明Ｄ１０７
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１０７）
【化１８０】
2020526543.tif 000186
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍｌ）中、Ｄ３２（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、０℃で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．２７ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。この反応物を徐々に室温に温め、アルゴン下で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、室温で０．５時間撹拌し、濾過し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（７８０ｇ、収率９４％）。LC-MS: 393.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.53 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.07〜2.01 (m, 2H)。
【０３５０】
説明Ｄ１０８
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１０８）
【化１８１】
2020526543.tif 000187
ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中、３−ブロモオキセタン（１．２４５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ１０７（８９０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９４２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩１００℃で撹拌した。冷却した混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（５３７ｍｇ、収率５２％）。LC-MS: 449.1 [M+H]+。
【０３５１】
説明Ｄ１０９
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１０９）
【化１８２】
2020526543.tif 000188
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、Ｄ７９（１０．０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモオキセタン（１３．７ｇ、９９．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。この混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製し、標題化合物（６．５ｇ、粗）を得た。LC-MS: 417.2 [M+H] +。
【０３５２】
説明Ｄ１１０
３−（３−（（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１０）
【化１８３】
2020526543.tif 000189
ＤＭＡ（２５ｍＬ）中、Ｄ７９（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、４８時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から３：１へ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、収率１００％）。LC-MS: 544.2 [M+H] +。
【０３５３】
説明Ｄ１１１
３−［（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ−［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１１）
【化１８４】
2020526543.tif 000190
ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（５０ｍＬ、３：１）中、Ｄ１１０（１．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１．６ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液を６時間９０℃に加熱した。水（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、この混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濃縮し、標題化合物をやや黄色い固体として得た（１．３ｇ、収率９２％）。LC-MS: 478.3 [M+H]+。
【０３５４】
説明Ｄ１１２
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（ピペリジン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンＨＣｌ塩（Ｄ１１２）
【化１８５】
2020526543.tif 000191
ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、Ｄ１１１（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５時間室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（８００ｍｇ、収率８０％）。LC-MS: 378.3 [M+H] +。
【０３５５】
説明Ｄ１１３
２−クロロ−４−（（３−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ１１３）
【化１８６】
2020526543.tif 000192
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ７（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０６．７７ｍｇ）および２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（６１．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（１００ｍｇ、収率６６％）。LC-MS: 422.2 [M+H] +。
【０３５６】
説明Ｄ１１４
（３−（（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１４）
【化１８７】
2020526543.tif 000193
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ５０（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＤ１３（６０６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で５時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率５０％）。LC-MS: 465.3 [M+Na] +。
【０３５７】
説明Ｄ１１５
３−（（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メトキシプロパン−１−アミンＴＦＡ塩（Ｄ１１５）
【化１８８】
2020526543.tif 000194
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、Ｄ１１４（３００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（２００ｍｇ、収率８７％）。LC-MS: 333.3 [M+H] +。
【０３５８】
説明Ｄ１１６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２−メトキシプロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１１６）
【化１８９】
2020526543.tif 000195
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ１１５（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８２．６９ｍｇ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（１１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０℃で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、粗物質をｐｒｅ−ＴＬＣにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、収率８６％）。LC-MS: 479.2 [M+H] +。
【０３５９】
説明Ｄ１１７
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−１−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１１７）
【化１９０】
2020526543.tif 000196
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、メタンスルホン酸２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（５８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤ７３（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、収率３４％）。LC-MS: 459.2 [M+H]+。
【０３６０】
説明Ｄ１１８
３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ｄ１１８）
【化１９１】
2020526543.tif 000197
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ３３（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および３−ブロモジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８２５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で６時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１へ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ、収率７８％）。LC-MS: 445.2 [M+H] +。
【０３６１】
説明Ｄ１１９
３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｄ１１９）
【化１９２】
2020526543.tif 000198
０℃で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｄ１１８（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から２：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（７００ｍｇ、収率６９．９％）。LC-MS: 447.1 [M+H] +。
【０３６２】
説明Ｄ１２０
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１２０）
【化１９３】
2020526543.tif 000199
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中、Ｄ１１９（７００ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を２５℃で一晩撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１へ）により精製し、目的生成物を黄色油状物として得た（２３０ｍｇ、収率３２．７％）。LC-MS: 449.1 [M+H] +。
【０３６３】
説明Ｄ１２１
４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（Ｄ１２１）
【化１９４】
2020526543.tif 000200
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％、１４４０ｍｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、酢酸エチル（２．９４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．６０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）溶液でｐＨ＝６〜７まで急冷した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。
【０３６４】
説明Ｄ１２２
３−（ベンジルイミノ）−４，４−ジフルオロブタン酸エチル（Ｄ１２２）
【化１９５】
2020526543.tif 000201
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、フェニルメタンアミン（３．４５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ１２１（３．５００ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８０９ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×８０ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０から５：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２８６０ｍｇ、収率５３．２％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.32〜7.18 (m, 5H), 5.94 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J= 7.2, 2H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０３６５】
説明Ｄ１２３
３−（ベンジルアミノ）−４，４−ジフルオロブタン−１−オール（Ｄ１２３）
【化１９６】
2020526543.tif 000202
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（５．８８ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のスラリーに、０℃でＤ１２２（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物に室温で３時間撹拌を維持し、次いで、ブライン（２ｍＬ）で急冷した。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＣ１８クロマトグラフィー（水中５〜９５％のＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（３７０ｍｇ、収率４３．９％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38〜7.29 (m, 5H), 5.84 (td, J = 56.1, 3.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 84.7, 12.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.00 (br, 1H), 1.76 (m, 2H)。
【０３６６】
説明Ｄ１２４
３−アミノ−４，４−ジフルオロブタン−１−オール（Ｄ１２４）
【化１９７】
2020526543.tif 000203
メタノール（５ｍＬ）中、Ｄ１２３（５０８ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩、水素下、室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得、これを精製せずに次工程で使用した。
【０３６７】
説明Ｄ１２５
３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロブタン−１−オール（Ｄ１２５）
【化１９８】
2020526543.tif 000204
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、Ｄ１２４（２９６ｍｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，５−トリクロロピリミジン（０．３２５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０から０：１へ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、収率７３．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (td, J = 55.7, 3.7 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.87 (m, 2H)。
【０３６８】
説明Ｄ１２６
メタンスルホン酸３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロブチル（Ｄ１２６）
【化１９９】
2020526543.tif 000205
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、Ｄ１２５（５００ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（０．１７１ｍＬ、２．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を水（０．２ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。
【０３６９】
説明Ｄ１２７
２，５−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジフルオロ−４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１２７）
【化２００】
2020526543.tif 000206
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｄ１２６（２８０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ５（１８２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉系で６０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０から０：１へ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１１２ｍｇ、収率１８．７６％）。LC-MS: 481.1 [M+H] +。
【０３７０】
説明Ｄ１２８
４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１２８）
【化２０１】
2020526543.tif 000207
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、Ｄ７３（７２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、収率２５％）。
【０３７１】
説明Ｄ１２９
４−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１２９）
【化２０２】
2020526543.tif 000208
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ、５：１）中、Ｄ１２９（５７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２８５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２７３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７５ｍｇ、収率３４．６％）。
【０３７２】
説明Ｄ１３０
１４−クロロ−５−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンＴＦＡ塩（Ｄ１３０）
【化２０３】
2020526543.tif 000209
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、Ｄ１２９（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）の溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮て粗物質（１３５ｍｇ）を得、これをそのまま次工程に使用した。
【０３７３】
説明Ｄ１３１
４−（３−（（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３１）
【化２０４】
2020526543.tif 000210
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、Ｄ７９（１．０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で３日撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、収率７１．０％）。
【０３７４】
説明Ｄ１３２
４−［（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３２）
【化２０５】
2020526543.tif 000211
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、５：１）中、Ｄ１３１（５．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２．６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４．０ｇ、収率８５．１％）。
【０３７５】
説明Ｄ１３３
（１１Ｒ）−１４−クロロ−５−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンＴＦＡ塩（Ｄ１３３）
【化２０６】
2020526543.tif 000212
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｄ１３２（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍＬ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を真空により除去し、粗目的生成物（３．１ｇ、粗）をそのまま次工程に使用した。
【０３７６】
説明Ｄ１３４
（Ｒ）−３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−オン（Ｄ１３４）
【化２０７】
2020526543.tif 000213
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ７９（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−ブロモシクロブタン−１−オン（８３４．３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。次に、この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（８５０ｍｇ、収率７１％）。LC-MS: 429.2 [M+H] +。
【０３７７】
説明Ｄ１３５
３−［（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル］シクロブタン−１−オン（Ｄ１３５）
【化２０８】
2020526543.tif 000214
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｄ１３４（８５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（５５４．４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中ＮＨ４Ｃｌ（５２９．３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を一晩９５℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１、３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４５％）。LC-MS: 363.3 [M+H] +。
【０３７８】
説明Ｄ１３６
３−（３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン（Ｄ１３６）
【化２０９】
2020526543.tif 000215
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＳｃＣｌ３（４４１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロペンタ−２−エノン（５．７４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で６時間撹拌した。この混合物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１へ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６．８ｇ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.26〜5.21 (m, 1H), 2.86 (dd, J= 18.4, 5.6 Hz, 1H), 2.73〜2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52〜2.33 (m, 3H)。
【０３７９】
説明Ｄ１３７
４−（３−（３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）モルホリン（Ｄ１３７）
【化２１０】
2020526543.tif 000216
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、Ｄ１３６（５００ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（１６３ｍｇ、１．９０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２１８ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で６時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（３１８ｍｇ、収率５１％）。LC-MS: 361.2 [M+H] +。
【０３８０】
説明Ｄ１３８
５−メチル−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ１３８）
【化２１１】
2020526543.tif 000217
密閉容器にて、ＤＭＥ／水（２０ｍＬ／３０ｍＬ）中、Ｄ１３７（２．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．１ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で６時間撹拌した。濃縮により溶媒を除去し、次いで、凍結乾燥した。固体をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝４０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (br, 1H), 4.60〜4.57 (m, 1H), 4.76〜3.53 (m, 5H), 3.32〜2.50 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.17〜1.98 (m, 2H), 1.99〜1.60 (m, 4H)。
【０３８１】
説明Ｄ１３９
（３−（（５−メチル−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３９）：
【化２１２】
2020526543.tif 000218
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、Ｄ１３８（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応物を  を水（１０ｍＬ）で急冷し、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝３００：１から３０：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２２０ｍｇ、収率４８％）。LC-MS: 454.3 [M+H]+。
【０３８２】
説明Ｄ１４０
３−（（５−メチル−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロパン−１−アミンＴＦＡ塩（Ｄ１４０）
【化２１３】
2020526543.tif 000219
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、Ｄ１３９（２２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した。
【０３８３】
説明Ｄ１４１
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（５−メチル−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１４１）
【化２１４】
2020526543.tif 000220
０℃で、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中、Ｄ１４０（１７０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４８７ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（９３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（６ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から０：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１７０ｍｇ、収率７０％）。LC-MS: 500.2 [M+H] +。
【０３８４】
説明Ｄ１４２
８−クロロ−３−メチル−２，４，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，９−（アゼノ）ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリデシン（Ｄ１４２）
【化２１５】
2020526543.tif 000221
室温で、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５．０ｍＬ）中、Ｄ３３（１５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１２５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１００℃で一晩撹拌した。この温反応懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１４２ｍｇ）。LC-MS: 281.3 [M+H] +。
【０３８５】
説明Ｄ１４３
３，４，５−トリブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１４３）
【化２１６】
2020526543.tif 000222
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１０．５００ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８．０７２ｇ、６８．９０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４．２２２ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１３．６ｍＬ、６８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で０．５時間および室温で５時間撹拌した。次に、この反応物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（９．８ｇ、収率７３％）。
【０３８６】
説明Ｄ１４４
３，４−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（Ｄ１４４）
【化２１７】
2020526543.tif 000223
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、Ｄ１４３（１０．０ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で３０分間、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２４．１ｍＬ、３８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ−ホルミルモルホリン（５．９ｇ、５１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（５．２ｇ、収率６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 5.27〜5.21 (m, 1H), 4.13〜4.07 (m, 2H), 3.57〜3.51 (m, 2H), 2.87〜2.18 (m, 2H), 1.91〜1.87 (m, 2H)。
【０３８７】
説明Ｄ１４５
３，４−ジブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１４５）
【化２１８】
2020526543.tif 000224
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、Ｄ１４４（５．２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＡＳＴ（４．１ｍＬ、３０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を氷に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を灰色の固体として得た（５．３ｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.87〜6.61 (s, 1H), 4.61〜4.53 (m, 1H), 4.13〜4.09 (m, 2H), 3.54〜3.45 (m, 2H), 2.37〜2.37 (m, 2H), 1.88〜1.92 (m, 2H)。
【０３８８】
説明Ｄ１４６
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ１４６）
【化２１９】
2020526543.tif 000225
標題化合物Ｄ１４６は、４，４−ジフルオロシクロヘキサノールから出発し、Ｄ２５を製造するために使用したものと同様の手順を用いて製造した。LC-MS: 262.3 [M+H] +。
【０３８９】
説明Ｄ１４７
４−ニトロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ１４７）
【化２２０】
2020526543.tif 000226
標題化合物Ｄ１４７は、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルから出発し、Ｄ３６を製造するために使用したものと同様の手順を用いて製造した。
【０３９０】
説明Ｄ１４８
４−ニトロ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１４８）
【化２２１】
2020526543.tif 000227
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１４７（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×４０ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．５２６ｇ、収率８９％）。
【０３９１】
説明Ｄ１４９
５−クロロ−４−ニトロ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１４９）
【化２２２】
2020526543.tif 000228
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１４８（１．５２６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃、窒素下で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．３６ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−６０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（２．１１６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を−６０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．１４９ｇ、収率６８％）。
【０３９２】
説明Ｄ１５０
３−（（５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロパン−１−オール（Ｄ１５０）
【化２２３】
2020526543.tif 000229
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中３Ｍ、１５ｍＬ）中、Ｄ１４９（１．１４９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を氷およびＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（７３４ｍｇ、収率８２％）。
【０３９３】
説明Ｄ１５１
メタンスルホン酸３−（（５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル（Ｄ１５１）
【化２２４】
2020526543.tif 000230
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）中、Ｄ１５０（７３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（４３２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（８７０ｍｇ、粗）。
【０３９４】
説明Ｄ１５２
２−（３−（（４−ニトロ−５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ１５２）
【化２２５】
2020526543.tif 000231
ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）中、Ｄ１５１（８７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（８７２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（７５６ｍｇ、収率７２％）。
【０３９５】
説明Ｄ１５３
２−（３−（（４−アミノ−５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ１５３）
【化２２６】
2020526543.tif 000232
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中、Ｄ１５２（７５６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（６８１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で２０分間撹拌した。この反応物を氷およびＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４２３ｍｇ、収率６０％）。
【０３９６】
説明Ｄ１５４
３−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１５４）
【化２２７】
2020526543.tif 000233
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ１５３（４３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（３１４ｍｇ、粗）。
【０３９７】
説明Ｄ１５５
Ｎ−（３−（（４−アミノ−５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）−２，５−ジクロロピリミジン−４−アミン（Ｄ１５５）
【化２２８】
2020526543.tif 000234
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）中、Ｄ１５４（２８３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中、２，４，５−トリクロロピリミジン（１８９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で０．５時間撹拌した。この反応物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（２８０ｍｇ、収率６３％）。
【０３９８】
説明Ｄ１５６
５−クロロ−４−ニトロ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１５６）
【化２２９】
2020526543.tif 000235
標題化合物Ｄ１５６は、Ｄ３６から出発し、Ｄ１４９を製造するために使用したものと同様の手順を用いて製造した。
【０３９９】
説明Ｄ１５７
５−シクロプロピル−４−ニトロ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１５７）
【化２３０】
2020526543.tif 000236
ジオキサン（２０ｍＬ）中、Ｄ１５６（８３２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９０７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（４３１ｍｇ、収率５１％）。
【０４００】
Ｄ１５８に関する説明
３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５８）
【化２３１】
2020526543.tif 000237
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、Ｄ７９（５４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（４９０ｍｇ、収率６３．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 5.67 (d, J= 8.0 Hz,1H), 4.97〜4.93 (m, 1H), 4.59〜4.55 (m, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.42〜4.38 (m, 1H), 4.33〜4.25 (m, 3H), 4.17〜4.09 (m, 2H), 3.82〜3.78 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24〜2.19 (m, 1H), 2.15〜2.07 (m, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
【０４０１】
説明Ｄ１５９
３−［（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５９）
【化２３２】
2020526543.tif 000238
ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１１．４ｍＬ／１１４ｍＬ）中、Ｄ１５８（３８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（４８２ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン下、７５℃で３時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で希釈し、この固体を濾過し、標題化合物を赤褐色の固体として得た（１．４ｇ、収率１００％、いくらかのＺｎＯＡｃを含有）。
【０４０２】
説明Ｄ１６０
（１１Ｒ）−５−（アゼチジン−３−イル）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンＨＣｌ塩（Ｄ１６０）
【化２３３】
2020526543.tif 000239
Ｄ１５９（１．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ）に溶解させ、反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質を精製せずにそのまま次工程に使用した。
【０４０３】
説明Ｄ１６１
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（１−（２，２−ジエトキシエチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１６１）
【化２３４】
2020526543.tif 000240
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、Ｄ７３（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次工程で使用した（９６０ｍｇ）。
【０４０４】
説明Ｄ１６２
１４−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｄ１６２）
【化２３５】
2020526543.tif 000241
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｄ１６１（９６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（５３５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＭｅＣＮ中でスラリーとして標題化合物を得、これをそのまま次工程で使用した（７７０ｍｇ）。
【０４０５】
説明Ｄ１６３
２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝アセトアルデヒドＴＦＡ塩（Ｄ１６３）
【化２３６】
2020526543.tif 000242
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、Ｄ１６２（７７０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して標題化合物を得、これをそのまま次工程で使用した（８１０ｍｇ）。
【０４０６】
説明Ｄ１６４
４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｄ１６４）
【化２３７】
2020526543.tif 000243
密閉容器で、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中、Ｄ３３（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）および３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．８４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を密閉し、反応物を９５℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、得られたものをＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２６６ｍｇ、収率２５％）。LC-MS: 447.2 [M+H] +。
【０４０７】
説明Ｄ１６５
４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１６５）
【化２３８】
2020526543.tif 000244
アルゴン下、室温で、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中、Ｄ１６４（２６６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（２５０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１１５ｍｇ、収率４３％）。LC-MS: 445.2 [M+H] +。
【０４０８】
説明Ｄ１６６
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（（１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１６６）
【化２３９】
2020526543.tif 000245
アルゴン下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、Ｄ１６５（１１５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを介してＤＡＳＴ（２０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を徐々に室温に温め、２日にわたって撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカゲル(slica gel)でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１０３ｍｇ、収率８５％）。LC-MS: 467.2 [M+H] +。
【０４０９】
説明Ｄ１６７
５−（３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１６７）
【化２４０】
2020526543.tif 000246
アルゴン下、室温で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（１．７７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＳｃＣｌ３（１２３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をアルゴン下、２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をおよそ１０ｍＬの容量に濃縮し、得られた黄色懸濁液をそのままシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）にロードし、標題化合物を灰白色固体として得た（１．９８ｇ、収率７２％）。LC-MS: 306.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88〜4.81 (m, 1H), 4.21〜4.10 (m, 3H), 4.03 (dd, J= 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J= 16.4, 8.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)。
【０４１０】
説明Ｄ１６８
５−（３−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｄ１６８）
【化２４１】
2020526543.tif 000247
アルゴン下、０℃で、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中、Ｄ１６７（１．９８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ４（１２４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物をアルゴン下、０℃で１時間撹拌した。この反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加により急冷した。得られたものを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させ、粗目的生成物を淡黄色固体として得た（２．０７ｇ、粗）。LC-MS: 308.2 [M+H] +。
【０４１１】
説明Ｄ１６９
１−（５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ１６９）
【化２４２】
2020526543.tif 000248
水（５０ｍＬ）中、Ｄ１６８（２．０７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（５．０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１０５℃で３時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させ、１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを赤外線灯下で乾燥させ、集め、標題化合物を黄色固体として得た（１．０１ｇ、２工程の収率６３％）。LC-MS: 244.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 5.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.42〜4.36 (m, 1H), 3.89〜3.81 (m, 2H), 3.72〜3.66 (m, 1H), 2.93 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.22〜2.19 (m, 1H), 1.85 (q, J= 11.6 Hz, 1H)。
【０４１２】
説明Ｄ１７０
（３−（（１−（５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７０）
【化２４３】
2020526543.tif 000249
アルゴン下、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、Ｄ１６９（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、８５℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、得られたものをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（３３１ｍｇ、収率５０％）。LC-MS: 401.3 [M+H]+。
【０４１３】
説明Ｄ１７１
（３−（（１−（５−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７１）
【化２４４】
2020526543.tif 000250
アルゴン下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、Ｄ１７０（３３１ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６６０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。この反応物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。得られたものを室温で１時間撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（３３８ｍｇ）。LC-MS: 425.3 [M+H] +。
【０４１４】
説明Ｄ１７２
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１７２）
【化２４５】
2020526543.tif 000251
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中、Ｄ７９（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｄ８２（８．１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製し、標題化合物をやや黄色い油状物として得た（１．３ｇ、収率３７％）。LC-MS: 501.1 [M+H] +。
【０４１５】
説明Ｄ１７３
（Ｒ）−４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（Ｄ１７３）
【化２４６】
2020526543.tif 000252
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、Ｄ１７２（１．３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、この反応物を６０℃で５時間撹拌した。冷却した混合物に水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＞７まで加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）により精製し、標題化合物（８００ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０４１６】
説明Ｄ１７４
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１７４）
【化２４７】
2020526543.tif 000253
−６０℃、窒素下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、Ｄ１７３（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で６時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）により精製し、標題化合物（６０ｍｇ、収率２８％）を得た。LC-MS: 479.2 [M+H] +。
【０４１７】
説明Ｄ１７５
（Ｒ）−４−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ１７５）
【化２４８】
2020526543.tif 000254
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１７３（７６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５〜１０℃で、ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物を得た（４１０ｍｇ、収率５３％）。LC-MS: 459.2 [M+H] +。
【０４１８】
説明Ｄ１７６
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１７６）
【化２４９】
2020526543.tif 000255
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、Ｄ１７５（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１０分間撹拌し、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１４６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、粗）を得た。LC-MS: 509.2 [M+H] +。
【０４１９】
説明Ｄ１７７
（Ｒ）−３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（Ｄ１７７）
【化２５０】
2020526543.tif 000256
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１３４（７７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５〜１０℃で、ＮａＢＨ４（１０２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（７００ｍｇ、収率９５％）。LC-MS: 431.1 [M+H] +。
【０４２０】
説明Ｄ１７８
３−（３−（３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（Ｄ１７８）
【化２５１】
2020526543.tif 000257
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１７７（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（８５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．３９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で５時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（１００ｍｇ）。LC-MS: 445.2 [M+H] +。
【０４２１】
説明Ｄ１７９
７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７９）
【化２５２】
2020526543.tif 000258
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、１．０ｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３４．５ｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１７．７ｇ、収率８９％）を得た。粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４２２】
説明Ｄ１８０
４−（３−（（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８０）
【化２５３】
2020526543.tif 000259
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、Ｄ７９（４．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｄ１７９（１３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、目的生成物を淡黄色油状物として得た（１．４２ｇ、収率１９％）。
【０４２３】
説明Ｄ１８１
４−（３−（（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８１）
【化２５４】
2020526543.tif 000260
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、Ｄ１８０（１．４２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（２．１５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１．３３ｇ  粗）を得た。粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４２４】
説明Ｄ１８２
４−（３−（（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８２）：
【化２５５】
2020526543.tif 000261
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、Ｄ１８１（１．４２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（８１６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１．５ｇ  粗）を得た。粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４２５】
説明Ｄ１８３
３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｄ１８３）
【化２５６】
2020526543.tif 000262
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、ＮａＢＨ４（４１０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応溶液を同じ温度で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を１０分間で滴下した。この反応溶液を真空濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（７８０ｍｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
【０４２６】
説明Ｄ１８４
３，４，５−トリブロモ−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１８４）
【化２５７】
2020526543.tif 000263
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１８３（０．９５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃、Ｎ２下で、３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（３．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で６時間撹拌した。この反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２．４ｇ、収率７１．６％）。LC-MS 403.0 (M+H)+。
【０４２７】
説明Ｄ１８５
３，４−ジブロモ−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１８５）
【化２５８】
2020526543.tif 000264
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１８４（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃、Ｎ２下で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合溶液を−６０℃で１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１．８ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応溶液を同じ温度でさらに２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１．５ｇ、収率８９％）。LC-MS 339.0 (M+H)+。
【０４２８】
説明Ｄ１８６
３−ブロモ−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１８６）
【化２５９】
2020526543.tif 000265
０〜１０℃で、Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）およびＨＮＯ３（５ｍＬ）の溶液に、Ｄ１８５（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物をやや黄色い油状物として得た（１．０ｇ、収率４２％）。LC-MS 304.1 (M+H)+。
【０４２９】
説明Ｄ１８７
５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ１８７）
【化２６０】
2020526543.tif 000266
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中、Ｄ１８６（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３．７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２時間１２０℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に中和し、ＥｔＯＡｃ（２５×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４５０ｍｇ、収率５７％）。LC-MS 242.3(M+H)+。
【０４３０】
説明Ｄ１８８
（Ｒ）−（４−（（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８８）
【化２６１】
2020526543.tif 000267
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ３６、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル（２．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、目的生成物を灰白色固体として得た（１．４ｇ、収率４５％）。
【０４３１】
説明Ｄ１８９
（Ｒ）−（４−（（５−ヨード−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８９）
【化２６２】
2020526543.tif 000268
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１８８（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃、Ｎ２下で、ＬｉＨＭＤＳ（１０．８ｍＬ、１Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを−６０℃、Ｎ２下で１時間撹拌した後、−６０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｉ２（１．１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、目的生成物を灰白色固体として得た（１．７ｇ、収率８５％）。
【０４３２】
説明Ｄ１９０
（Ｒ）−（４−（（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９０）
【化２６３】
2020526543.tif 000269
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１８９（１．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２．５６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を灰白色固体として得た（１ｇ、収率６２．５％）。
【０４３３】
説明Ｄ１９１
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２イル）アセトヒドラジド（Ｄ１９１）
【化２６４】
2020526543.tif 000270
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、２−（２−メチル−１、３−ジオキソラン−２イル）酢酸エチル（２０．０ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドラジン（１１．５ｇ、２２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮し、黄色油状物を得た（２０．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68(s, 1H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)。
【０４３４】
説明Ｄ１９２
Ｎ’−（３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトヒドラジド（Ｄ１９２）
【化２６５】
2020526543.tif 000271
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、３，３−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｄ１９１（１．２５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１．４８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＮＨ４Ｃｌの溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空濃縮し、黄色油状物を得た（９６０ｍｇ、収率４５％）。
【０４３５】
説明Ｄ１９３
１−（３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ１９３）
【化２６６】
2020526543.tif 000272
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ１９２（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から２：１へ）により精製し、目的生成物を黄色油状物として得た（１．１８ｇ、収率８５％）。
【０４３６】
説明Ｄ１９４
１−（３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
（Ｄ１９４）
【化２６７】
2020526543.tif 000273
Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中、Ｄ１９３（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（７２０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、黄色固体を得た（４５０ｍｇ、収率７４％）。
【０４３７】
説明Ｄ１９５
２−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ１９５）
【化２６８】
2020526543.tif 000274
トルエン(tolune)（３００ｍＬ）中、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（５０ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に、３−アミノプロパン−１−オール（２５．３ｇ、０．３７７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にＥＡを加えた。この混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、２００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、２−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（４１ｇ、収率：５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dt, J= 7.0, 3.5 Hz, 2H), 7.74〜7.61 (m, 2H), 3.86〜3.73 (m, 2H), 3.55 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.82 (dt, J= 12.1, 6.0 Hz, 2H)。
【０４３８】
説明Ｄ１９６
２−ホルミル−３，３−ジメチルブタン酸エチル（Ｄ１９６）
【化２６９】
2020526543.tif 000275
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３，３−ジメチルブタン酸エチル（１．３ｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でＬＤＡ（７．５ｍＬ）を加えた。この混合溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物ギ酸エチル（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この混合溶液を−７０℃で２時間撹拌し、一晩、室温まで昇温した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。
【０４３９】
説明Ｄ１９７
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（Ｄ１９７）
【化２７０】
2020526543.tif 000276
乾燥Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中、Ｄ１９６（１．７ｇ、粗）の溶液に、室温でチオ尿素（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を２時間還流した。この反応溶液を室温に冷却し、ＨＣｌ（６Ｍ）でＰＨ＝２に調整した。固体を集め、精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 185.2 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 6.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H)。
【０４４０】
説明Ｄ１９８
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２，４−ジオール（Ｄ１９８）
【化２７１】
2020526543.tif 000277
ＨＣｌ（５０ｍＬ、６Ｍ）中、Ｄ１９７（１．７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−クロロ酢酸（２．６２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を４８時間還流した。この反応溶液を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS: 169.2 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 6.98 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)。
【０４４１】
説明Ｄ１９９
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジクロロピリミジン（Ｄ１９９）
【化２７２】
2020526543.tif 000278
トルエン（５０ｍＬ）中、Ｄ１９８（１．１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＰＯＣｌ３（３．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０８ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を一晩還流した。この反応溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＰＥ）により精製し、生成物を無色の油状物として得た。LC-MS: 205.2 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
【０４４２】
説明Ｄ２００
３−（トリフルオロメチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ｄ２００）
【化２７３】
2020526543.tif 000279
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．７１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（１．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物にトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェン−イウム（４．９７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、黄色油状物を得た（５００ｍｇ、収率２９％）。
【０４４３】
説明Ｄ２０１
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトヒドラジド（Ｄ２０１）
【化２７４】
2020526543.tif 000280
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、Ｄ２００（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｄ１９１（５５０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（９３８．７ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空濃縮し、黄色油状物を得た（２２０ｍｇ、収率２３％）。
【０４４４】
説明Ｄ２０２
５−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ２０２）
【化２７５】
2020526543.tif 000281
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ２０１（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１５９．６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５：１から２：１へ）により精製し、目的生成物を黄色油状物として得た（１３０ｇ、収率７４％）。
【０４４５】
説明Ｄ２０３
５−メチル−４−ニトロ−１−（３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（Ｄ２０３）
【化２７６】
2020526543.tif 000282
Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中、Ｄ２０２（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、黄色固体を得た（１４０ｍｇ、収率９０％）。
【０４４６】
実施例Ｅ１
１４−クロロ−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１）
【化２７７】
2020526543.tif 000283
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ９（１２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率２６．４％）。LC-MS: 367.5[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.40 (br, 2H), 4.12〜4.10 (m, 3H), 3.48〜3.36 (m, 4H), 2.29〜2.21 (m, 5H), 1.92 (br, 2H), 1.80〜1.74 (m, 2H)。
【０４４７】
実施例Ｅ２
１４−クロロ−１０−メトキシ−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ２）
【化２７８】
2020526543.tif 000284
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１６（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（７２ｍｇ）を加えた。次に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（６８．９ｍｇ）の溶液を加えた。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率３８．９％）。LC-MS: 395.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.68 (br, 1H), 4.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.34〜4.29 (m, 1H), 4.12〜4.06 (m, 3H), 3.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.36〜3.27 (m, 2H), 2.32〜2.20 (m, 5H), 1.81〜1.75 (m, 2H)。
【０４４８】
実施例Ｅ３およびＥ４
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１０−メトキシ−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ３〜Ｅ４）
【化２７９】
2020526543.tif 000285
標題化合物Ｅ３（１１ｍｇ）およびＥ４（６ｍｇ）は、Ｅ２（２７ｍｇ）のキラル分離から白色固体として得た（キラル法Ａ）。
E3: LC-MS: 395.4[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.73 (br, 1H), 4.44〜4.21 (m, 2H), 4.05〜3.98 (m, 3H), 3.87〜3.81 (m, 1H), 3.47〜3.41 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29〜3.21 (m, 2H), 2.25〜2.14 (m, 5H), 1.75〜1.68 (m, 2H)。キラルRT= 4.48分; ee%=100%。
E4: LC-MS: 395.4[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 4.51〜4.28 (m, 2H), 4.12〜3.06 (m, 3H), 3.94〜3.88 (m, 1H), 3.54〜3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.36〜3.28 (m, 2H), 2.31〜2.19 (m, 5H), 1.82〜1.75 (m, 2H)。キラルRT= 5.41分; ee%=100%。
【０４４９】
実施例Ｅ５
１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ５）
【化２８０】
2020526543.tif 000286
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中、Ｄ１９（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１５７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗物質をＣＨ３ＣＮで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（９７ｍｇ、収率４６．０％）。LC-MS: 379.5[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.25〜5.23 (m, 1H), 4.50〜4.47 (m, 1H), 4.37〜4.30 (m, 1H), 4.12〜4.04 (m, 4H), 3.54〜3.48 (m, 2H), 2.32〜2.18 (m, 5H), 1.99〜1.75 (m, 4H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
【０４５０】
実施例Ｅ６およびＥ７
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ６）
（１１Ｓ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３、７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ７）
【化２８１】
2020526543.tif 000287
標題化合物Ｅ６（１４１ｍｇ）およびＥ７（１４８ｍｇ）は、Ｅ５のキラル分離から白色固体として得た（４１０ｍｇ、キラル法Ａ）。
E6: LC-MS: 379.5[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14〜 5.12 (m, 1H), 4.50〜4.47 (m, 1H), 4.37〜4.31 (m, 1H), 4.12〜4.01 (m, 4H), 3.54〜3.48 (m, 2H), 2.33〜2.21 (m, 5H), 1.89〜1.66 (m, 4H), 1.31〜1.25 (m, 3H)。キラルRT=4.84分; ee= 100%。
E7: LC-MS: 379.5[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.13〜5.11 (m, 1H), 4.50〜4.37 (m, 2H), 4.12〜4.00 (m, 4H), 3.54〜3.48 (m, 2H), 2.33〜2.20 (m, 5H), 1.89〜1.66 (m, 4H), 1.33〜1.25 (m, 3H)。キラルRT= 6.02分; ee= 98.5%。
【０４５１】
実施例Ｅ８およびＥ９
１４−クロロ−４−メチル−５−（オキサン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ８）
１４−クロロ−５−（オキサン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ９）
【化２８２】
2020526543.tif 000288
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ２８およびＤ２９（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３２５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を一晩１００℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＣＨ３ＣＮおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物Ｅ８（５０ｍｇ、収率１３．０％）およびＥ９（４１ｍｇ、収率１０．６％）を白色固体として得た。
E8: LC-MS: 365.5[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.29(br, 1H), 4.18 (br, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.48〜3.30 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02〜1.93 (m, 3H), 1.70 (m, 5H)。
E9: LC-MS: 351.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.30 (br, 1H), 5.55 (br, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10〜4.04 (m, 2H), 3.88〜3.85 (m, 1H), 3.68〜3.63 (m, 1H), 3.54〜3.49 (m, 3H), 2.18〜2.03 (m, 2H), 1.95〜1.93 (m, 2H),1.82〜1.71 (m, 2H)
【０４５２】
実施例Ｅ１０およびＥ１１
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−４−メチル−５−（オキサン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ−［１１．３．１．０３，７］  ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１０および１１）
【化２８３】
2020526543.tif 000289
標題化合物Ｅ１０（７．８ｍｇ）およびＥ１１（９．６ｍｇ）は、Ｅ８のキラル分離から灰白色固体として得た（キラル法Ａ）。
E10: LC-MS: 365.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.58〜 5.55 (m, 1H), 4.39〜4.37 (m, 2H), 4.07〜4.00 (m, 1H), 3.96〜3.93 (m, 2H), 3.71〜3.66 (m, 1H), 3.54〜3.46 (m, 2H), 3.45〜3.40 (m 1H), 2.25〜2.17 (m, 3H), 2.06〜2.03 (m, 1H), 1.94〜1.90 (m, 2H), 1.89〜1.80 (m, 3H)。キラルRT= 2.885分; ee= 100%。
E11: LC-MS: 365.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.58〜5.55 (m, 1H), 4.39〜4.37 (m, 2H), 4.07〜4.01 (m, 1H), 3.96〜3.93 (m, 2H), 3.71〜3.66 (m, 1H), 3.53〜3.49 (m, 2H), 3.46〜3.40 (m 1H), 2.25〜2.17 (m, 3H), 2.06〜2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.83〜1.80 (m, 3H)。キラルRT= 5.694分; ee= 100%。
【０４５３】
実施例Ｅ１２
１４−クロロ−４−メチル−５−（オキセタン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１２）
【化２８４】
2020526543.tif 000290
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中、Ｄ３４（４９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩アルゴン下、１００℃で撹拌した。この温混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して黄色固体を得た。この固体をＰＥ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（数滴）に懸濁させた。得られたものを音波処理し、濾過し、濾過ケーキを赤外線灯下で乾燥させ、集め、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率３９％）。LC-MS: 337.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.31 (br, 1H), 5.59 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.32〜5.25 (m, 1H), 5.19 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 10.8, 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (t, J= 4.4 Hz, 2H)。
【０４５４】
実施例Ｅ１３
４，１４−ジクロロ−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１３）
【化２８５】
2020526543.tif 000291
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ４１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をＣＨ３ＣＮおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物を灰白色固体として得た（２３ｍｇ、収率４２％）。LC-MS: 385.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.39〜4.30 (m, 3H), 4.12〜4.08 (m, 2H), 3.55〜3.49 (m, 4H), 2.29〜2.19 (m, 2H), 1.96〜1.94 (m, 2H), 1.85〜1.82 (m, 2H)。
【０４５５】
実施例Ｅ１４およびＥ１５
１４−クロロ−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−４−カルボニトリル（Ｅ１４）
４−クロロ−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−１４−カルボニトリル（Ｅ１５）
【化２８６】
2020526543.tif 000292
ジオキサン（５ｍＬ）中、Ｅ１３（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１０３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下、１００℃で２時間撹拌した。この反応物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１４を灰白色固体として（２ｍｇ、収率２％）およびＥ１５を白色固体として（４ｍｇ、収率３％）得た。
E14: LC-MS: 376.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 6.71 (br, 1H), 5.64 (br, 1H), 4.38〜4.34 (m, 3H), 4.14〜4.10 (m, 2H), 3.56〜3.50 (m, 4H), 2.28〜2.23 (m, 2H), 1.96〜 1.92 (m, 4H)。
E15: LC-MS: 376.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 6.69 (br, 1H), 5.77 (br, 1H), 4.38〜4.34 (m, 3H), 4.13〜4.10 (m, 2H), 3.59〜3.50 (m, 4H), 2.26〜2.23 (m, 2H), 1.98〜 1.97 (m, 2H), 1.86〜1.82 (m, 2H)。
【０４５６】
実施例Ｅ１６
１４−クロロ−１０−フルオロ−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１６）
【化２８７】
2020526543.tif 000293
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中、Ｄ４４（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ｐ−ＴｓＯＨ（２２．６８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波下、１２５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、この溶液を濃縮した。粗物質をＭＤＡＰ（塩基条件）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率８８％）。LC-MS: 383.1[M+H] +。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ  8.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.54〜4.14 (m, 4H), 4.03〜3.87 (m, 2H), 3.82〜3.63 (m, 1H), 3.51〜3.39 (m, 2H), 3.30〜3.23 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06〜1.85 (m, 2H), 1.79〜1.64 (m, 2H)。
【０４５７】
実施例Ｅ１７およびＥ１８
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１０−フルオロ−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１７〜Ｅ１８）
【化２８８】
2020526543.tif 000294
標題化合物Ｅ１７（１１ｍｇ、収率２７．５％）およびＥ１８（１１ｍｇ、収率２７．５％）は、Ｅ１６のキラル−ＨＰＬＣ分離から製造した（キラル法Ｂ）。
E17: LC-MS: 383.2[M+H] +。1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.51〜4.30 (m, 3H), 4.26〜4.16 (m, 1H), 4.02〜3.86 (m, 2H), 3.81〜3.68 (m, 1H), 3.45 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.37 (dd, J=6.0, 15.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05〜1.88 (m, 2H), 1.80〜1.62 (m, 2H)。キラルRT=2.499分; ee= 100%。
E18: LC-MS: 383.2[M+H] +。1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ  8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.49〜4.31 (m, 3H), 4.28〜4.16 (m, 1H), 4.00〜3.90 (m, 2H), 3.80〜3.65 (m, 1H), 3.45 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.40〜3.35 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06〜1.88 (m, 2H), 1.80〜1.64 (m, 2H)。キラルRT=2.865分; ee= 99.3%。
【０４５８】
実施例Ｅ１９およびＥ２０
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１１−エチル−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１９〜Ｅ２０）
【化２８９】
2020526543.tif 000295
ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中、Ｄ４７（２３０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（２６７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を１１０℃で６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝６０：１から３０：１へ）により精製してラセミ混合物を得た。この固体をさらにキラル−ＨＰＬＣ（キラル法Ｂ）により分離し、標題化合物Ｅ１９（３４ｍｇ）を灰白色固体としておよびＥ２０（３３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
E19: LC-MS: 393.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.30〜4.11 (m, 3H), 3.96〜3.91 (m, 2H), 3.60〜3.56 (m, 1H), 3.43 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02〜1.88 (m, 2H), 1.76〜1.65 (m, 4H), 1.58〜1.51 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=2.179分; ee= 100%。
E20: LC-MS: 393.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.30〜4.11 (m, 3H), 3.96〜3.91 (m, 2H), 3.60〜3.56 (m, 1H), 3.43 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02〜1.88 (m, 2H), 1.76〜1.65 (m, 4H), 1.58〜1.51 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=2.925分; ee=100%。
【０４５９】
実施例Ｅ２１〜Ｅ２８
鏡像異性体１−８：１４−クロロ−５−（３−フルオロオキサン−４−イル）−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１７），３，６，１３，１５−ペンタエン（Ｅ２１〜Ｅ２８）
【化２９０】
2020526543.tif 000296
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ５３（３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を１００℃で１０時間撹拌した。粗物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して白色固体（２６０ｍｇ、収率９２％）を得、これをさらにキラル−ＨＰＬＣ（キラル法ＡおよびＣ）により分離し、標題化合物Ｅ２１〜Ｅ２８を白色固体として得た。
E21: 12 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 4.79〜4.71 (m, 1H), 4.63〜4.27 (m, 5H), 4.17 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 4.09〜4.01 (m, 1H), 3.95〜 3.91 (m, 1H), 2.40〜2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.87〜1.67 (m, 2H), 1.29 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -195.56 (s, 1F)。キラルRT=2.92分 (キラル法 A); ee =100%。
E22: 12 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 4.82〜4.61 (m, 1H), 4.45〜4.25 (m, 3H), 4.17 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 4.06〜3.90 (m, 2H), 3.55 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.39 (dt, J= 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.37 (dq, J= 4.8, 12.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.87〜1.65 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -195.56 (s, 1F)。キラルRT=3.252分 (キラル法 A); ee =99.5%;
E23: 13 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 4.79〜4.68 (m, 1H), 4.61〜4.28 (m, 4H), 4.27〜4.13 (m, 2H), 4.05 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.99〜3.89 (m, 1H), 2.53〜2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.87〜1.66 (m, 2H), 1.29 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -232.35 (s, 1F)。キラルRT=3.720分 (キラル法 A); ee =100%;
E24: 12 mg。LC-MS: 397.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 4.81〜4.74 (m, 1H), 4.47〜4.28 (m, 3H), 4.19 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 4.05〜3.87 (m, 2H), 3.54 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J= 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.33〜2.17 (m, 4H), 1.99〜1.65 (m, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (377MHz, CD3OD): δ -195.18 (s, 1F)。キラルRT=3.887分 (方法 A), 2.195分 (方法 C); ee =99.1%;
E25: 11 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 4.79〜4.70 (m, 1H), 4.64〜4.27 (m, 5H), 4.21〜4.12 (m, 1H), 4.09〜4.00 (m, 1H), 3.98〜3.85 (m, 1H), 2.40〜2.27 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.86〜1.70 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -232.14 (s, 1F)。キラルRT=3.887分 (方法 A), 2.606分 (方法 C); ee =99.1%;
E26: 16 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.82〜4.72 (m, 1H), 4.48〜4.25 (m, 3H), 4.19 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 3.2, 7.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J= 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.36〜2.17 (m, 4H), 1.99〜1.70 (m, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -195.18 (s, 1F)。キラルRT =4.794分 (キラル法 A); ee% =100%。
E27: 13 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.79〜4.71 (m, 1H), 4.62〜4.28 (m, 4H), 4.27〜4.12 (m, 2H), 4.06 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 4.00〜3.84 (m, 1H), 2.52〜2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.87〜1.67 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -232.35 (s, 1F)。キラルRT =5.616分 (キラル法 A); ee% =97.5%。
E28: 11 mg。LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 4.81〜4.61 (m, 1H), 4.45〜4.26 (m, 3H), 4.17 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 4.05〜3.87 (m, 2H), 3.55 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.39 (dt, J= 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.37 (dq, J= 4.8, 12.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05〜1.94 (m, 1H), 1.86〜1.69 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -195.56 (s, 1F)。キラルRT= 6.330分 (キラル法 A); ee% =100%。
【０４６０】
実施例Ｅ２９およびＥ３０
鏡像異性体１〜２：１４−ブロモ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ２９−Ｅ３０）
【化２９１】
2020526543.tif 000297
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｄ５６（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（１６０．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を一晩１００℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してラセミ生成物（２３０ｍｇ、収率９５％）を得た。この固体をさらにキラル−ＨＰＬＣ（キラル法Ｂ）により分離し、標題化合物Ｅ２９（７０ｍｇ）およびＥ３０（６９ｍｇ）を灰白色固体として得た。
E29: LC-MS: 423.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 4.41〜4.33 (m, 1H), 4.30〜4.23 (m, 2H), 4.06〜4.02 (m, 2H), 3.94〜3.93 (m, 1H), 3.59〜3.53 (m, 2H), 2.22〜2.10 (m, 5H), 1.83〜1.72 (m, 4H), 1.30〜1.28 (d, J= 7.6Hz, 3H)。キラルRT=2.336分; ee =100%;
E30: LC-MS: 423.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 4.41〜4.38 (m, 1H), 4.32〜4.23 (m, 2H), 4.06〜4.03 (m, 2H), 3.95〜3.93 (m, 1H), 3.59〜3.53 (m, 2H), 2.25〜2.10 (m, 5H), 1.83〜1.74 (m, 4H), 1.30〜1.28 (m, 3H)。キラルRT=3.056分; ee =100%;
【０４６１】
実施例Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３およびＥ３４
鏡像異性体１〜４：１４−クロロ−４，１０，１１−トリメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ３１〜Ｅ３４）
【化２９２】
2020526543.tif 000298
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ６３（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍｇ）およびＦｅ（２２０ｍｇ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＣＨ３ＣＮで洗浄し、ラセミ生成物（１８０ｍｇ、収率９６％）を灰白色固体として得、これをキラル分離し（キラル法Ａ）、標題化合物Ｅ３１〜Ｅ３４を得た。
E31: 桃色の固体, 34 mg。LC-MS: 393.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.07 (br, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.32〜4.26 (m, 3H), 4.12〜4.04 (m, 3H), 3.53〜3.47 (m, 2H), 2.33〜2.19 (m, 5H), 1.91 (br, 1H), 1.81〜1.73 (m, 2H), 1.30 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=1.596分; ee =100%。
E32: 桃色の固体, 28 mg。LC-MS: 393.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.09 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.31〜4.25 (m, 2H), 4.23〜4.03 (m, 4H), 3.53〜3.47 (m, 2H), 2.34〜2.20 (m, 5H), 2.08〜2.02 (m, 1H), 1.83〜1.74 (m, 2H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。キラルRT=2.159分; ee =100%。
E33: 白色固体, 32 mg。LC-MS: 393.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.07 (br, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.32〜4.26 (m, 3H), 4.12〜4.04 (m, 3H), 3.53〜3.47 (m, 2H), 2.33〜2.19 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.81〜1.73 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 0.82 (d, 3H, J= 7.2 Hz)。キラルRT=3.877分; ee =100%。
E34: 白色固体, 30 mg。LC-MS: 393.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.29〜4.29 (m, 2H), 4.13〜4.07 (m, 4H), 3.54〜3.47 (m, 2H), 2.28〜2.01 (m, 5H), 2.04 (br, 1H), 1.78〜1.77 (m, 2H), 1.75 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。キラルRT=8.911分; ee =100%。
【０４６２】
実施例Ｅ３５およびＥ３６
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１１−（メトキシメチル）−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６、１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ−［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ３５〜Ｅ３６）
【化２９３】
2020526543.tif 000299
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／２０ｍＬ）中、Ｄ６８（２４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１４６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０５℃で６時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、この混合物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、濾過した。濾液を濃縮し、ラセミ生成物（１８０ｍｇ、収率６１％）を得た。標題化合物Ｅ３５（６２ｍｇ）およびＥ３６（７７ｍｇ）はキラル分離（キラル法Ａ）から白色固体として製造した。
E35: LC-MS: 409.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.50〜4.47 (m, 1H), 4.33 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.12〜4.04 (m, 4H), 3.54〜3.45 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.31〜2.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07〜2.01 (m, 1H), 1.82〜1.75 (m, 3H)。キラルRT=3.129分; ee =100%;
E36: LC-MS: 409.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.12〜4.04 (m, 4H), 3.54〜3.45 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.31〜2.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07〜2.01 (m, 1H), 1.83〜 1.74 (m, 3H)。キラルRT=12.099分; ee =100%;
【０４６３】
実施例Ｅ３７およびＥ３８
鏡像異性体１〜２：２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル（Ｅ３７〜Ｅ３８） 
【化２９４】
2020526543.tif 000300
９５％ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、Ｄ７４（７５０ｍｇ）およびＦｅ（７５０ｍｇ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ）を加えた。この反応物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ラセミ生成物（７００ｍｇ、粗）を得た。標題化合物Ｅ３７（８ｍｇ）およびＥ３８（４ｍｇ）は、ラセミ化合物（５２ｍｇ）のキラル分離（キラル法Ｄ）から白色固体として製造した。
E37: LC-MS: 409.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.17 (br, 1H), 5.39 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J= 2.4, 11.6 Hz, 1H), 4.37〜4.28 (m, 1H), 4.23 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.14〜3.92 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.92〜1.91 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=2.41分; ee =100%。
E38: LC-MS: 409.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.31 (br, 1H), 5.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.55〜4.41 (m, 1H), 4.38〜4.28 (m, 1H), 4.23 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.92〜1.91 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=10.99分; ee =100%。
【０４６４】
実施例Ｅ３９およびＥ４０
鏡像異性体１〜２：２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸（Ｅ３９〜Ｅ４０）
【化２９５】
2020526543.tif 000301
９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル（６００ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ）を加えた。この反応物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、生じた固体を濾過し、乾燥させてラセミ生成物（６００ｍｇ、粗）を得、これ（１２０ｍｇ）をキラル分離し（キラル法Ｅ）、標題化合物Ｅ３９（８ｍｇ）およびＥ４０（８ｍｇ）を白色固体として得た。
E39: LC-MS: 381.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27〜4.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00〜1.92 (m, 2H), 1.80 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) 1.41(d, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=5.59分; ee =100%。
E40: LC-MS: 381.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25〜4.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02〜1.92 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.41(d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=6.65分; ee =100%。
【０４６５】
実施例Ｅ４１およびＥ４２
鏡像異性体１〜２：２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（Ｅ４１〜Ｅ４２）
【化２９６】
2020526543.tif 000302
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌し、７Ｍ  ＮＨ３／ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してラセミ生成物（１２０ｍｇ、粗）を得た。標題化合物Ｅ４１（３．１ｍｇおよびＥ４２（３．１ｍｇ）は、ラセミ生成物（４０ｍｇ）のキラル分離（キラル法Ｄ）により白色固体として得た。
E41: LC-MS: 380.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.55〜7.37 (m, 1H), 5.46 (br, 2H), 5.36 (br, 1H), 4.63〜4.26 (m, 2H), 4.15〜 3.91 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.99〜1.86 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 2H)。キラルRT =5.79分; ee =100%。
E42: LC-MS: 380.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.75 (br, 1H), 5.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.59〜4.21 (m, 2H), 4.16〜3.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.97〜1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT =8.06分; ee =100%。
【０４６６】
実施例Ｅ４３およびＥ４４
鏡像異性体１〜２：２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパンニトリル（Ｅ４３〜Ｅ４４）
【化２９７】
2020526543.tif 000303
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、ＴＦＡＡ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮してラセミ生成物（７０ｍｇ、粗）を得た。標題化合物Ｅ４３（１８ｍｇ）およびＥ４４（１４ｍｇ）は、ラセミ生成物のキラル分離（キラル法Ａ）により白色固体として得た。
E43: LC-MS: 362.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (s, 1H), 7.03 (br, 1H), 5.35 (br, 1H), 4.52〜4.22 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88〜1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT =2.73分; ee =100%。
E44: LC-MS: 362.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  7.81 (s, 1H), 6.67 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.52〜4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88〜1.76 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT =6.41分; ee =100%。
【０４６７】
実施例Ｅ４５
１４−クロロ−４−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）シクロブチル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ４５）
【化２９８】
2020526543.tif 000304
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中、Ｄ７６（１９５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１１２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（６９．３ｍｇ、収率４１％）。LC-MS: 420.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.43〜4.32 (m, 1H), 4.23 (br, 2H), 3.58 (br, 4H), 3.28 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.45〜2.40 (m, 3H), 2.28〜2.21 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (br, 2H)。
【０４６８】
実施例Ｅ４６
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ４６）
【化２９９】
2020526543.tif 000305
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、３：１）中、Ｄ８０（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を６時間９０℃に加熱した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させた。３０分間撹拌した後、この混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(choramatoghy)（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（４７ｍｇ、収率３７％）。LC-MS: 365.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.24〜7.20 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.36〜5.34 (m, 1H), 4.74〜4.71 (m, 1H), 4.48〜4.44 (m, 1H), 4.35〜4.30 (m, 1H), 4.08〜4.03 (m, 3H), 3.96〜3.91 (m, 1H), 2.35〜2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.89〜1.81 (m, 2H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０４６９】
実施例Ｅ４７
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ４７）
【化３００】
2020526543.tif 000306
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、３：１）中、Ｄ８１（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２６０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液を６時間９０℃に加熱した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣(redisue)をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させた。１０分間撹拌した後、この混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(choramatoghy)（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（４１ｍｇ、収率３７％）。LC-MS: 365.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20〜8.25 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.59 (d, J= 6.4 Hz 1H), 4.73〜4.71 (m, 1H), 4.48〜4.44 (m, 1H), 4.35〜4.30 (m, 1H), 4.08〜4.03 (m, 3H), 3.96〜3.91 (m, 2H), 2.35〜2.26  (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.89〜1.81 (m, 2H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０４７０】
実施例Ｅ４８およびＥ４９
異性体１〜２：１４−クロロ−４−メチル−５−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］シクロヘキシル｝−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ４８〜Ｅ４９）
【化３０１】
2020526543.tif 000307
アルゴン下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、Ｄ８５（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１０ｍｇ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られたものをＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、この混合物を黄色固体として得た（７１ｍｇ、収率５８％）。標題化合物Ｅ４８（８ｍｇ）およびＥ４９（３４ｍｇ）は、混合物のキラル分離（キラル法Ａ）から白色固体として得た。
E48: LCMS: 460.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.55 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.54〜4.27 (m, 3H), 4.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.98〜3.84 (m, 1H), 3.71〜3.61 (m, 2H), 3.54 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.73 (br, 1H), 2.46〜2.25 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (m, 5H), 1.77 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.70〜1.48 (m, 4H)。キラルRT =4.532分。
E49: LCMS: 460.4[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.55 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.53〜4.22 (m, 3H), 4.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.75 (br, 1H), 3.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.54 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14〜1.86 (m, 9H), 1.84〜1.75 (m, 1H), 1.43〜1.17 (m, 2H)。キラルRT =6.286 分。
【０４７１】
実施例Ｅ５０およびＥ５１
異性体１〜２：１４−クロロ−４−メチル−５−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］シクロヘキシル｝−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ５０〜Ｅ５１）
【化３０２】
2020526543.tif 000308
アルゴン下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、Ｄ８５（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１０ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。有機層を濃縮し、粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製し、混合物を黄色固体として得た（８８ｍｇ、収率７２％）。標題化合物Ｅ５０（１０ｍｇ）およびＥ５１（２１ｍｇ）は、この混合物のキラル分離（キラル法Ｆ）から白色固体として得た。
E50: LC-MS: 460.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 4.40 (br, 3H), 4.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.74 (br, 1H), 3.68〜3.46 (m, 3H), 3.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13〜1.82 (m, 9H), 1.83〜 1.72 (m, 1H), 1.40〜1.18 (m, 2H)。キラルRT =4.549分。
E51: LC-MS: 460.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (br, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 4.40 (br, 3H), 4.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.70〜3.58 (m, 2H), 3.52 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.72 (br, 1H), 2.44〜2.23 (m, 3H), 2.23〜2.14 (m, 4H), 1.93 (br, 5H), 1.68〜1.43 (m, 4H)。キラルRT =5.341分。
【０４７２】
実施例Ｅ５２
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキセタン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ５２）
【化３０３】
2020526543.tif 000309
ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ／６０ｍＬ）中、Ｄ１０９（６．５ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（３．１ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、黄色固体（２．７ｇ）を得た。この固体をＣＨ３ＣＮおよびＥｔＯＨで洗浄し、再結晶化させ（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として得た（５８０ｍｇ、収率１１％）。LC-MS: 351.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 6.61 (br, 1H), 5.32〜5.16 (m, 4H), 4.93〜4.88 (m, 2H), 4.54〜4.43 (m, 2H), 4.05〜4.01 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95〜1.82 (m, 2H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０４７３】
実施例Ｅ５３およびＥ５４
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１１−（フルオロメチル）−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２、１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ５３〜Ｅ５４）
【化３０４】
2020526543.tif 000310
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５８ｍＬ／６ｍＬ）中、Ｄ９１（４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｆｅ（４６３ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５５４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）より精製し、ラセミ生成物（３００ｍｇ、収率７２％）を得た。次に、この固体をキラルＨＰＬＣ（キラル法Ｂ）により分離し、標題化合物Ｅ５３（８４ｍｇ）およびＥ５４（８１ｍｇ）を白色固体として得た。
E53: LC-MS: 397.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.72〜4.40 (m, 2H), 4.28〜4.17 (m, 3H), 4.10〜4.03 (m, 1H), 3.95〜3.90 (m, 2H), 3.44 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07〜1.87 (m, 2H), 1.77〜1.69 (m, 3H), 1.47〜1.41 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -217.12。キラルRT= 2.305分; ee= 100%。 
E54: LC-MS: 397.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72〜4.40 (m, 2H), 4.28〜4.19 (m, 3H), 4.10〜4.05 (m, 1H), 3.95〜3.90 (m, 2H), 3.44 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07〜1.85 (m, 2H), 1.77〜1.69 (m, 3H), 1.47〜1.40 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -217.12。キラルRT= 2.938分; ee= 100%。
【０４７４】
実施例Ｅ５５、Ｅ５６、Ｅ５７およびＥ５８
鏡像異性体１〜４：１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］シクロヘキシル｝−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ５５〜Ｅ５８）
【化３０５】
2020526543.tif 000311
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、Ｄ９４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応物を６時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、この混合物を濾過し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ラセミ生成物（２００ｍｇ、収率８９．３％）を得た。次に、この黄色固体をさらにキラル分離し（キラル法Ａ）、標題化合物を白色固体として得た。
E55: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.11(d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.48〜4.46 (m, 2H), 4.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.08〜4.00 (m, 2H), 3.92〜3.89 (m, 1H), 3.73〜3.71 (m, 1H), 2.68〜2.65 (m, 1H), 2.17 (s, 3H),  2.09〜1.73 (m, 11H), 1.75〜1.46 (m, 4H), 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H)。キラルRT= 2.790; ee=100%。
E56: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.52〜4.38 (m, 3H), 4.07〜3.95 (m, 3H), 3.71〜3.69 (m, 2H), 3.20〜3.10 (m, 1H), 2.78 (br, 1H), 2.46〜2.23 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.92〜1.72 (m, 9H), 1.50〜1.47 (m, 2H), 1.32(d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT= 3.021; ee= 99.1%。
E57: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.50〜4.43 (m, 2H), 4.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.07〜3.99 (m, 2H), 3.87〜3.3.84 (m, 2H), 3.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.19 (br, 1H), 2.56 (br, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14〜2.06 (m, 2H), 2.01〜1.73 (m, 9H), 1.46〜1.37 (m, 2H), 1.31 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。キラルRT= 3.293; ee= 100%。
E58: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.52〜4.50 (m, 2H), 4.43 (br, 1H), 4.11〜3.93 (m, 3H), 3.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.14 (br, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.36〜2.24 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92〜1.75 (m, 9H), 1.68〜1.60 (m, 2H), 1.33 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。キラルRT= 3.509; ee=99.7%。
【０４７５】
実施例Ｅ５９およびＥ６０
鏡像異性体１〜２：トランス−１４−クロロ−５−［３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ５９〜Ｅ６０）
【化３０６】
2020526543.tif 000312
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中、Ｄ９７（ｃｒｕｄｅ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）（８０ｍｇ、収率７０％）により精製し、次いで、キラルＨＰＬＣ（キラル法Ａ）により分離し、標題化合物をＥ５９（１６ｍｇ）およびＥ６０（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
E59: LCMS: 440.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.54 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.08〜4.80 (m, 1H), 4.36 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.91〜3.83 (m, 1H), 3.52 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.40〜3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.04〜3.01 (m, 1H), 2.70〜2.64 (m, 2H), 2.47〜2.39 (m, 1H), 2.23〜2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99〜1.74 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.33。キラルRT= 2.129; ee= 100%。
E60: LCMS: 440.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.53 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.12〜4.77 (m, 1H), 4.36 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.52 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.40〜3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.72〜2.63 (m, 2H), 2.45〜 2.38 (m, 1H), 2.23〜2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96〜1.80 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.34。キラルRT= 3.508; ee=100%。
【０４７６】
実施例Ｅ６１およびＥ６２
鏡像異性体１〜２：トランス−１４−クロロ−５−［３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ６１〜Ｅ６２）
【化３０７】
2020526543.tif 000313
０℃で、ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中、Ｄ９７（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５７２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、オキセタン−３−オン（４６８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、得られたものをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し（４０ｍｇ、７％）、次いで、キラルＨＰＬＣ（キラル法Ａ）により分離し、標題化合物Ｅ６１（１７ｍｇ）およびＥ６２（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
E61: LC-MS: 438.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.94 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.61 (br, 2H), 4.39 (br, 2H), 3.95〜3.90 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.18〜3.15 (m, 1H), 2.82 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.44〜2.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04〜1.91 (m, 5H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.32。キラルRT= 4.072; ee=100%。
E62: LCMS: 438.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.55 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.03〜4.80 (m, 1H), 4.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.39 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.95〜3.89 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.52 (br, 2H), 3.18〜3.15 (m, 1H), 2.82 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.44〜2.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07〜1.86 (m, 5H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.32。キラルRT= 6.271分; ee=100%。
【０４７７】
実施例Ｅ６３およびＥ６４
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１０−フルオロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２、１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ６３〜Ｅ６４）
【化３０８】
2020526543.tif 000314
ＭｅＯＨ（５４ｍＬ）中、Ｄ１０６（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（５．４ｍＬ）およびＺｎ（２５４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃、窒素下で３時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し(filtred)、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）（１２０ｍｇ、収率７８％）により精製し、さらにキラルＨＰＬＣ（キラル法Ｅ）により分離し、標題化合物Ｅ６３（１５ｍｇ）およびＥ６４（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
E63: LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.67〜4.25 (m, 4H), 4.12〜4.05 (m, 3H), 3.51 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.30〜2.13 (m, 5H), 1.78 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=2.397分; ee=100%。
E64: LC-MS: 397.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.68〜4.32 (m, 4H), 4.12〜4.05 (m, 3H), 3.51 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.32〜2.16 (m, 5H), 1.78 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=3.507分; ee=100%。
【０４７８】
実施例Ｅ６５
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ６５）
【化３０９】
2020526543.tif 000315
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１００（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この反応物を１０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率５２％）。LC-MS: 434.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.77〜 4.57 (m, 4H), 4.51〜4.27 (m, 2H), 4.02 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.93〜3.77 (m, 1H), 3.52 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.27 (q, J= 12.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04〜1.73 (m, 6H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０４７９】
実施例Ｅ６６
１４−ブロモ−４−メチル−５−（オキセタン−３−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ６６）
【化３１０】
2020526543.tif 000316
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ／２ｍＬ）中、Ｄ１０８（１３３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１３３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２６６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁させ、無水Ｎａ２ＳＯ４を加えた。得られたものを室温で２０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中でスラリーとし、濾過ケーキを乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率７％）。LC-MS: 381.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.18 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.44〜5.37 (m, 1H), 4.89 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.29〜3.28 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.73 (br, 2H)。
【０４８０】
実施例Ｅ６７およびＥ６８
鏡像異性体１〜２：（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ６７〜Ｅ６８）
【化３１１】
2020526543.tif 000317
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、Ｄ１１２（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（２６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応物を室温(room temperature)で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、この反応物を２０分間撹拌した。メタノールを蒸発させ、この混合物を濾過し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状物（２４０ｍｇ、収率６９％）を得た。このラセミ体をさらにキラル分離し（キラル法Ａ）、標題化合物を白色固体として得た。
E67: LC-MS: 434.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 6.97 (br, 1H), 5.33 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.75〜4.55 (m, 4H), 4.48 (dd, J= 2.8, 11.2 Hz, 1H), 4.34〜4.22 (m, 1H), 4.17〜3.95 (m, 2H), 3.56 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.84〜2.69 (m, 2H), 2.34〜2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04〜1.95 (m, 2H), 1.94〜1.81 (m, 4H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=3.566分; ee=100%。
E68: LC-MS: 434.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.73〜4.57 (m, 4H), 4.48 (dd, J= 2.8, 11.2 Hz, 1H), 4.35〜4.23 (m, 1H), 4.17〜3.92 (m, 2H), 3.57 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.96〜2.68 (m, 2H), 2.37 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97〜1.68 (m, 7H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。キラルRT=6.693分; ee=100%。
【０４８１】
実施例Ｅ６９
４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−１４−カルボニトリル（Ｅ６９）
【化３１２】
2020526543.tif 000318
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、Ｄ１１３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１００ｍｇ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍｇ）の溶液を加えた。この反応物を１００℃で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６ｍｇ、収率７．５％）を白色固体として得た。LC-MS: 356.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 4.25〜4.18 (m, 3H), 3.95〜3.91 (m, 2H), 3.47〜3.42 (m, 2H), 3.29〜3.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06〜1.91 (m, 2H), 1.73〜1.70 (m, 4H)。
【０４８２】
実施例Ｅ７０〜Ｅ７７
１４−クロロ−５−（３−フルオロオキサン−４−イル）−１０−メトキシ−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ７０〜Ｅ７７）
【化３１３】
2020526543.tif 000319
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ１１６（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２５０ｍｇ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（１ｇ）の溶液を加えた。この反応物を１００℃で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した(the filter was concentrated)。粗物質をｐｒｅ−ＴＬＣにより精製し、黄色固体（１８０ｍｇ、収率８３％）を得、これをさらにキラルＨＰＬＣ（キラル法ＡおよびＣ）により分離し、標題化合物を灰白色固体として得た。
E70: 20 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.78〜4.70 (m, 1H), 4.63〜4.12 (m, 5H), 4.10〜4.00 (m, 1H), 3.83〜3.73 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27〜3.14 (m, 3H), 2.51〜2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -232.35 (s, 1F)。キラルRT= 3.844分 (キラル法A); ee=100%。
E71: 14 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.79〜4.72 (m, 1H), 4.63〜4.24 (m, 5H), 4.17 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83〜3.72 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27〜3.18 (m, 2H), 2.40〜2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -232.26 (s, 1F)。キラルRT= 4.09分 (キラル法A), 3.30分 (キラル法C); ee=100%。
E72: 12 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.76 (td, J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.43〜4.24 (m, 3H), 4.19 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.85〜3.74 (m, 1H), 3.54 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.45〜3.36 (m, 4H), 3.27〜3.23 (m, 2H), 2.36〜2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94〜1.91 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -195.24 (s, 1F)。キラルRT= 4.12分 (キラル法A), 2.63分 (キラル法C); ee=100%。
E73: 12 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.79〜4.61 (m, 1H), 4.43〜4.23 (m, 3H), 4.17 (dd, J=5.2, 10.8 Hz, 1H), 4.01〜3.98 (m, 1H), 3.83〜3.72 (m, 1H), 3.55 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.46〜3.36 (m, 4H), 3.24 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.36 (dq, J= 4.8, 12.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.00〜1.97 (d, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -195.57 (s, 1F)。キラル純度: RT= 4.238分 (キラル法A); ee=100%。
E74: 12 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.79〜4.70 (m, 1H), 4.62〜4.14 (m, 5H), 4.08〜4.05 (m, 1H), 3.80〜3.77 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.26〜3.19 (m, 2H), 2.52〜2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -232.35 (s, 1F)。キラルRT= 4.637分 (キラル法A); ee=99.4%。
E75: 12 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.79〜4.71 (m, 1H), 4.63〜4.23 (m, 5H), 4.21〜4.12 (m, 1H), 4.09〜3.99 (m, 1H), 3.84〜3.73 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.26〜3.18 (m, 2H), 2.41〜2.27 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -232.26 (s, 1F)。キラルRT= 4.805分 (キラル法A); ee=96.7%。
E76: 14 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.77 (dt, J= 5.6, 9.6 Hz, 1H), 4.42 〜4.25 (m, 3H), 4.19 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 4.04〜3.93 (m, 1H), 3.86〜3.75 (m, 1H), 3.54 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.46〜3.37 (m, 4H), 3.25 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.35〜2.20 (m, 4H), 1.95〜1.91 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -195.24 (s, 1F)。キラルRT= 5.314分 (キラル法A); ee=96.7%。
E77: 14 mg。LC-MS: 413.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (s, 1H), 4.81〜4.60 (m, 1H), 4.42〜4.10 (m, 4H), 4.04〜3.92 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 2.8, 14.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.47〜 3.34 (m, 4H), 3.26〜3.14 (m, 2H), 2.36 (dq, J= 5.2 , 12.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04〜1.89 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD): δ -195.57 (s, 1F)。キラルRT= 5.658分 (キラル法A); ee=99.2%。
【０４８３】
実施例Ｅ７８〜Ｅ８５
鏡像異性体１〜８：１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（２−メチルオキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ７８〜Ｅ８５）
【化３１４】
2020526543.tif 000320
９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１１７（１６０ｍｇ）の溶液に、Ｆｅ（１６０ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．３２ｇ）を加えた。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をキラル分離し（キラル法ＡおよびＢ）、標題化合物を灰白色固体として得た。
E78: 3.2 mg, 収率2.3%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.00 (br, 1H), 5.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.42〜4.36 (m, 1H), 4.31 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 4.24〜 4.15 (m, 1H), 4.05 (br, 1H), 3.89〜3.74 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10〜1.97 (m, 3H), 1.94〜1.80 (m, 2H), 1.72 (ddd, J= 4.8, 9.2, 13.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=3.094分 (キラル法A); ee=100%。
E79: 2.6 mg, 収率1.8%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 6.69 (br, 1H), 5.27 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.52〜4.44 (m, 1H), 4.43〜4.27 (m, 3H), 4.26〜4.15 (m, 1H), 4.08〜3.98 (m, 1H), 3.88〜3.79 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03〜1.79 (m, 5H), 1.71 (ddd, J= 4.8, 9.2, 13.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=3.780分 (キラル法A), 2.157分 (キラル法B); ee=97.5%。
E80: 1 mg, 収率0.7%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 5.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.32〜4.22 (m, 1H), 4.12〜4.09 (m, 3H), 3.59〜3.46 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21〜 2.07 (m, 1H), 2.01〜1.82 (m, 4H), 1.73 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=3.780分 (キラル法A), 2.731分 (キラル法B); ee=97.5%。
E81: 3 mg, 収率2.2%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.08 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.55〜4.37 (m, 2H), 4.32〜4.08 (m, 4H), 3.88〜3.76 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09〜1.84 (m, 5H), 1.78〜1.68 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=3.780分 (キラル法A), 3.306分 (キラル法B); ee=97.5%。
E82: 2.8 mg, 収率2%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 6.98 (br, 1H), 5.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.43〜4.37 (m, 1H), 4.36〜4.28 (m, 2H), 4.25〜4.16 (m, 1H), 4.09〜3.99 (m, 1H), 3.89〜3.80 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07〜1.80 (m, 5H), 1.71 (ddd, J= 5.2, 9.2, 13.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=4.414分 (キラル法A); ee=100%。
E83: 1.1 mg, 収率0.8%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.54〜4.44 (m, 1H), 4.35〜4.24 (m, 1H), 4.16〜4.00 (m, 3H), 3.61〜3.48 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20〜2.09 (m, 1H), 2.01〜1.82 (m, 4H), 1.73 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=4.840分 (キラル法A); ee=100%。
E84: 1.2 mg, 収率0.8%。LC-MS: 393.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.56〜4.44 (m, 1H), 4.35〜4.23 (m, 1H), 4.09 (t, J= 11.6 Hz, 3H), 3.55 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.31〜2.18 (m, 4H), 1.98〜 1.71 (m, 5H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=5.789分 (キラル法A); ee=100%。
E85: 2.5 mg, 収率1.8%。LC-MS: 393.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.80 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.33〜4.24 (m, 1H), 4.16〜4.03 (m, 3H), 3.55 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (dd, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.03〜1.74 (m, 5H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。キラルRT=6.285分 (キラル法A); ee=100%。
【０４８４】
実施例Ｅ８６およびＥ８７
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−５−［４−フルオロオキサン−３−イル］−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ８６〜Ｅ８７）
【化３１５】
2020526543.tif 000321
ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中、Ｄ１２０（２３０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２２９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中、ＮＨ４Ｃｌ（２７４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を１１０℃で６時間撹拌した。この反応物をＮａ２ＣＯ３水溶液で急冷し、この混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をフラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１から２５：１へ）により精製し（７０ｍｇ、３５．７％）、さらにキラルＨＰＬＣ（キラル法Ａ）により分離し、標題化合物Ｅ８６（７ｍｇ）およびＥ８７（９ｍｇ）を白色固体として得た。
E86: LC-MS: 383.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.11〜4.97 (m, 1H), 4.20〜4.18 (m, 3H), 3.96〜3.94 (m, 2H), 3.56 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.51〜3.42 (m, 1H), 3.33〜3.28 (m, 2H), 2.16〜2.14 (m, 4H), 1.84〜1.72 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -177.03。キラルRT=3.972; ee=100%。
E87: LC-MS: 383.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.11〜4.97 (m, 1H), 4.20〜4.18 (m, 3H), 3.96〜3.94 (m, 2H), 3.56 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 3.30〜3.27 (m, 2H), 2.18〜2.08 (m, 4H), 1.84〜1.72 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -177.03。キラルRT=5.717; ee=100%。
【０４８５】
実施例Ｅ８８およびＥ８９
鏡像異性体１〜２：１４−クロロ−１１−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６、１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ８８〜Ｅ８９）
【化３１６】
2020526543.tif 000322
エタノール（１８ｍＬ）中、Ｄ１２７（１９０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｆｅ（１１０ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水（９ｍＬ）中、塩酸アンモニア（１０６ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉し、一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し(filtred)、濾液を濃縮した。粗物質をＣ１８クロマトグラフィー（水中５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）（９９ｍｇ、収率６０．５％）により精製し、次いで、キラルＨＰＬＣ（キラル法Ａ）により分離し、標題化合物Ｅ８８（１３ｍｇ）およびＥ８９（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
E88: LC-MS: 415.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.30 (dt, J=56.8, 6.0 Hz, 1H), 4.40〜4.16 (m, 4H), 4.02〜3.97 (m, 2H), 3.50 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16〜1.92 (m, 3H), 1.85〜1.73 (m, 2H), 1.58〜1.52 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -120.56 (d, J=280.5 Hz, 1F), -127.79 (d, J=280.1 Hz, 1F)。キラルRT=3.472分; ee=100%。
E89: LC-MS: 415.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (dt, J=56.8, 6.0 Hz, 1H), 4.34〜4.10 (m, 4H), 3.95〜3.91 (m, 2H), 3.43 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09〜1.85 (m, 3H), 1.77〜1.66 (m, 2H), 1.52〜1.46 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -120.55 (d, J=280.1 Hz, 1F), -127.79 (d, J=280.1 Hz, 1F)。キラルRT=10.500分; ee=100%。
【０４８６】
実施例Ｅ９０およびＥ９１
異性体１〜２：４−｛１４−クロロ−４−メチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝シクロヘキサン−１−オール（Ｅ９０〜Ｅ９１）
【化３１７】
2020526543.tif 000323
０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ８５（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し（１２０ｍｇ、収率６０％）、次いで、キラルＨＰＬＣ（キラル法Ｅ）により分離し、標題化合物Ｅ９０（５８ｍｇ）およびＥ９１（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
E90: LC-MS: 379.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.53 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.42〜4.35 (m, 2H), 3.93〜3.83 (m, 1H), 3.80〜3.69 (m, 1H), 3.56〜3.47 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14〜2.11 (m, 2H), 2.09〜1.98 (m, 2H), 1.94〜1.91 (m, 4H), 1.49〜1.33 (m, 2H)。キラルRT=4.155.
E91: LCMS: 379.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.53 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.41〜4.38 (m, 2H), 4.08 (br, 1H), 3.92〜3.86 (m, 1H), 3.54〜3.49 (m, 2H), 2.36〜2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03〜1.89 (m, 4H), 1.73〜1.65 (m, 4H)。キラルRT=5.923.
【０４８７】
実施例Ｅ９２〜Ｅ９５
鏡像異性体１〜４：４−｛１４−クロロ−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン−５−イル｝シクロヘキサン−１−オール（Ｅ９２〜Ｅ９５）
【化３１８】
2020526543.tif 000324
０〜５℃で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、Ｄ９４（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４８．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮してラセミ生成物を得た。白色固体をさらにキラルＨＰＬＣ（キラル法Ｂ）によりキラル分離し、標題化合物を白色固体として得た。
E92: 1.1 mg 収率0.4%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.6 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.47 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz,  3H)。キラルRT=2.656分; ee=100%。
E93: 6 mg 収率2.4%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.53〜4.43 (m, 1H), 4.30〜4.17 (m, 1H), 4.10 (dd, J= 3.6, 6.4 Hz, 1H), 3.95〜3.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15〜1.81 (m, 8H), 1.51〜1.41 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=2.824分; ee=97.3%。
E94: 1.1 mg 収率0.4%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.67 (s, 1H), 5.85〜5.61 (m, 1H), 4.48 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.09 (br, 2H), 2.36〜2.22 (m, 5H), 2.04〜1.82 (m, 4H), 1.68 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=3.180分; ee=97.5%。
E95: 6mg 収率2.4%。LC-MS: 393.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.55〜4.41 (m, 1H), 4.35〜4.19 (m, 1H), 4.07 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.95〜3.67 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15〜1.84 (m, 8H), 1.51〜1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=3.37分; ee=100%。
【０４８８】
実施例Ｅ９６〜Ｅ９９
鏡像異性体１〜４：１４−クロロ−５−［３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ９６〜Ｅ９９）
【化３１９】
2020526543.tif 000325
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１３０（１５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１２４ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１０８ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、次いで、キラル  分離して（キラル法Ｃ）、標題化合物を白色固体として得た。
E96: LC-MS: 452.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.11〜4.85 (m, 1H), 4.74〜4.64 (m, 2H), 4.60 (br, 2H), 4.47(d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.35〜4.25 (m, 1H), 4.09 (br, 1H), 3.92 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.25 〜3.09 (m, 1H), 2.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.50〜2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11〜1.89 (m, 5H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。1F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.108 (s, 1F)。キラルRT=2.748分; ee= 98.8%。
E97: LC-MS: 452.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (br, 1H), 5.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.12〜4.83 (m, 1H), 4.72〜4.66 (m, 2H), 4.64〜4.57 (m, 2H), 4.51〜4.43 (m, 1H), 4.36〜4.26 (m, 1H), 4.07 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.97〜3.85 (m, 1H), 3.62 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.23〜3.12 (m, 1H), 2.82 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.46〜2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09〜1.86 (m, 5H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。1F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.043 (s, 1F)。キラルRT=2.812分; ee= 98.1%。
E98: LC-MS: 452.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.47 (br, 1H), 5.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.01〜4.79 (m, 1H), 4.71〜4.65 (m, 2H), 4.63〜4.57 (m, 2H), 4.46 (dd, J= 2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.39〜4.28 (m, 1H), 4.12〜3.83 (m, 2H), 3.62 (quin, J= 6.4 Hz, 1H), 3.19〜3.12 (m, 1H), 2.83 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.53〜2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08〜1.77 (m, 5H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。1F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.647 (s, 1F)。キラルRT=2.955分; ee= 100%。
E99: LC-MS: 452.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.10〜4.86 (m, 1H), 4.74〜4.66 (m, 2H), 4.60 (br, 2H), 4.47 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.35〜4.24 (m, 1H), 4.09 (br, 1H), 3.92 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.22 〜3.14 (m, 1H), 2.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.46〜2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10〜1.85 (m, 5H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。1F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.578 (s, 1F)。キラルRT=3.255分; ee= 98.1%。
【０４８９】
実施例Ｅ１００およびＥ１０１
鏡像異性体１〜２：（１１Ｒ）−１４−クロロ−５−［３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４，１１−ジメチル−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１００〜Ｅ１０１）
【化３２０】
2020526543.tif 000326
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中、Ｄ１３３（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ラセミ生成物（１１０ｍｇ、収率２５％）を得た。粗物質をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、さらにＳＦＣ（キラル法Ａ）により分離し、標題化合物を白色固体として得た。
E100: LC-MS: 454.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 6.95 (br, 1H), 5.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.11〜4.83 (m, 1H), 4.44 (dd, J= 2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.35〜4.22 (m, 1H), 4.05 (br, 1H), 3.95〜3.82 (m, 1H), 3.64 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.45〜3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.77〜2.57 (m, 2H), 2.50〜2.33 (m, 1H), 2.27〜2.12 (m, 4H), 1.98〜1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。1F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -186.91 (s, 1F)。キラルRT=3.734分; ee= 100%。
E101: LC-MS: 454.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 5.52 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.35〜4.23 (m, 1H), 4.05 (br, 1H), 3.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.70〜3.48 (m, 4H), 3.45〜3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.53〜2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.97〜1.84 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。1F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -187.553 (s, 1F)。キラルRT=5.943分; ee= 100%。
【０４９０】
実施例Ｅ１０２〜Ｅ１０５
鏡像異性体１〜４：１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］シクロヘキシル｝−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ−［１１．３．１．０３，７］−ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１０２−１０５）
【化３２１】
2020526543.tif 000327
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、Ｄ９４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（３４６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応物を６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、この混合物を濾過し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をさらにキラル分離し（キラル法Ａ）、標題化合物を黄色固体として得た。
E102: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 6.05 (br, 1H), 5.11 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.56〜4.25 (m, 3H), 4.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.91〜3.53 (m, 3H), 3.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.47 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13〜1.72 (m, 11H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=2.841分; ee=100%。
E103: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.06 (br, 1H), 5.11 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.58〜4.22 (m, 3H), 4.13〜3.81 (m, 3H), 3.72〜3.52 (m, 2H), 3.05 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.72 (br, 1H), 2.47〜2.20 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04〜1.47 (m, 10H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H) キラルRT=3.031分; ee=99.7%。
E104: LC-MS: 474.3[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.05 (br, 1H), 5.11 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.58〜4.25 (m, 3H), 4.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.90〜3.53 (m, 3H), 3.10 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.47 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11〜1.74 (m, 11H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT=3.296分; ee= 97.5%
E105: LC-MS: 474.2[M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.11 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.61〜4.20 (m, 3H), 4.11〜3.80 (m, 3H), 3.70〜3.56 (m, 2H), 3.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.73 (br, 1H), 2.44〜2.21 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99〜1.71 (m, 6H), 1.68〜1.48 (m, 4H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。キラルRT= 3.539分; ee= 99.3%
【０４９１】
実施例Ｅ１０６
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）シクロブチル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１０６）
【化３２２】
2020526543.tif 000328
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１３５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１３０．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後，ＮａＢＨ３ＣＮ（９４．２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をＳＦＣにより精製し、目的生成物を灰白色固体として得た（２５ｍｇ、収率１９％）。LC-MS: 434.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (s, 1H), 4.50〜4.37 (m, 3H), 3.97〜3.94 (m, 1H), 3.75〜3.73 (m, 4H), 2.73 (br, 1H), 2.60〜2.47 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.80〜1.76 (m, 2H), 1.30〜1.23 (m, 3H)。
【０４９２】
実施例Ｅ１０７
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（Ｅ１０７）
【化３２３】
2020526543.tif 000329
室温で、Ｄ１６０（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、粗）の溶液に、オキセタン−３−オン（１３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。この反応物をアルゴン下、７０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、次いで、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ、収率２２％）。LC-MS: 406.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 5.41〜5.35 (m, 1H), 5.01〜4.93 (m, 2H), 4.78〜4.68 (m, 4H), 4.65〜4.61 (m, 2H), 4.55〜4.52 (m, 1H), 4.49〜4.43 (m, 2H), 4.08 (br, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97〜1.83 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。
【０４９３】
表１に示される実施例（Ｅ１０８〜Ｅ３７８）は、一般に上記の実施例に従って製造した。
【０４９４】
【表１】
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【０４９５】
説明Ｄ８４、Ｄ９３、Ｄ９７、Ｄ１００、Ｄ１１２、Ｄ１３０、Ｄ１３３、Ｄ１４２、Ｄ１６０およびＤ１６２の化合物もまた、本発明の範囲内にある化合物である。
【０４９６】
実施例６の化合物も、以下の手順を用いて製造され得る。この手順に従って、数バッチ（一バッチの化合物は複数バッチの中間体から生成される）で合計４８５．８ｇの化合物が製造された。
【０４９７】
５−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．０ｇ）をおよそ２７℃で２−メチルテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）に溶解させ、１５分間撹拌した。次に、この溶液をおよそ−１１℃に冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３０ｍＬ）で処理した。この反応混合物をおよそ−１１℃でおよそ２２時間撹拌した後、およそ−６３℃に冷却し、およそ６０分にわたってＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳの１．５Ｍ溶液（２．９Ｌ）で処理した。この反応混合物を−６３℃で４５分間撹拌した後、２−メチルＴＨＦ（２Ｌ）中、ペルクロロエタン（１０２４ｇ）の溶液を８０分かけて加えた。この反応物をおよそ−６３℃さらに５０分間撹拌し、１８℃に温め、さらに１５分間撹拌した後、水（１．５７Ｌ）中、塩化アンモニウム（９３０ｇ）の溶液で急冷した。ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ（２．５Ｌ）、次いで、酢酸（１９ｍＬ）の添加により５〜６に調整した後、ＴＢＭＥ（３Ｌ）を加え、この混合物をおよそ１８℃で１６分間撹拌した。この混合物をセライト（１００ｇ）で濾過し、さらなるＴＢＭＥ（１Ｌ）で洗浄した。水層を分離し、ＴＢＭＥ（１Ｌ）で逆抽出した。次に、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物１Ｌで２回洗浄した。洗浄した有機相を真空蒸留により２Ｌに濃縮し、温度をおよそ４２℃に調整した後、ヘプタン（６．５Ｌ）を２５分かけて加えた。このスラリーをおよそ４１℃で１５分間撹拌し、２時間かけて２℃に冷却し、次いで、２℃で１時間撹拌し、その後、生成物を濾取した。この生成物ケーキをＴＢＭＥとヘプタンの４：１混合物１Ｌで２回洗浄し、真空下、３０℃でで乾燥させ、目的生成物５−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４９ｇ、５６．８％）を得た。
【０４９８】
（Ｒ）−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−アミン塩酸塩の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３．７５Ｌ）中、粉末フッ化セシウ（１．８５ｋｇ）および（Ｒ）−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３５ｇ）の混合物に、５−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５０ｇ）を加え、このスラリーをおよそ２２時間５０℃に加熱した。反応混合物を２０℃に冷却した後、水（３．７５Ｌ）およびＴＢＭＥ（３．７５Ｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、水相を分離した。次に、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３．７５Ｌ）、次いで、１５％ｗ／ｗのＮａＣｌ水溶液（３．７５Ｌ）で２回洗浄した。洗浄した有機相を真空蒸留により２．２５Ｌに濃縮し、次いで、ＩＰＡ（３．７５Ｌ）を加え、この混合物をさらに真空蒸留により３．７５Ｌに濃縮した。濃縮した溶液を濾過により清澄化した後、ライン洗浄としてＩＰＡ（０．７５Ｌ）を用い、ＩＰＡ中ＨＣｌの５〜６Ｍ溶液（３．１Ｌ）を加え、この反応物を５０℃に加熱し、およそ１時間撹拌した。得られたスラリーをおよそ２２℃に冷却した後、ＴＢＭＥ（６．０Ｌ）を加えた。次に、このスラリーをおよそ２２℃で１時間熟成した後、生成物を濾取し、このケーキを２：１ｖ／ｖ  ＴＢＭＥ／ＩＰＡ（２．２５Ｌ）、次いで、ＴＢＭＥ（１．５Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下、３０℃で乾燥させ、目的生成物（Ｒ）−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−アミン塩酸塩（５９９ｇ、７８．３％）を得た。
【０４９９】
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミンの製造
２−メチルテトラヒドロフラン（７．０Ｌ）中、（Ｒ）−４−（（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ブタン−２−アミン塩酸塩（７００ｇ）およびトリエチルアミン（１．２３Ｌ）の混合物をおよそ３０分間、およそ５８℃に温め、次いで、３時間にわたって２，４，５−トリクロロピリミジン（３２０ｍＬ）で処理した。この反応物を５８℃でおよそ３時間撹拌し(sturred)た後、このスラリーをおよそ２０℃に冷却し、水（３．５Ｌ）、次いで、２０％ｗ／ｗ塩化アンモニウム水溶液（３．５Ｌ）、次いで、１５％ｗ／ｗ  ＮａＣｌ水溶液（３．５Ｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を真空蒸留により２．１Ｌに濃縮した後、２−メチルＴＨＦ（３．５Ｌ）を加え、この混合物を再び真空蒸留により２．１に濃縮した。
【０５００】
ＤＭＳＯ（３．０Ｌ）を加え、この溶液を真空蒸留により４．５容量に濃縮した後、さらなるＤＭＳＯ（２．６Ｌ）を加えた。メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１．２６ｋｇ）および炭酸セシウム（１．８０ｋｇ）を加え、この反応物をおよそ１７時間、およそ８０℃に加熱した。反応の完了時に、この混合物を２０℃に冷却した後、水（５．０Ｌ）および酢酸イソプロピル（５．０Ｌ）を加えた。水層を２：１ｖ／ｖの酢酸イソプロピル／ヘプタン（６．０Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層に、１０分間激しく撹拌しながら水（３．０Ｌ）を加え、得られた二相溶液を沈澱した赤い界面のゴム質からデカントした。水相を廃棄し(disgarded)、有機相をさらに１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を真空下で濃縮乾固させた後、およそ６２℃でエタノール（３．０Ｌ）に再溶解させ、水（１．０Ｌ）を加え、この混合物をおよそ４時間かけて１８℃に冷却した。得られたスラリーをおよそ１８℃でさらにおよそ１５時間撹拌した後、生成物を濾取し、３：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＨ／水で２回洗浄した。湿ったケーキを真空下、４０℃で乾燥させ、目的生成物（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（５７２ｇ、４５．２％）を得た。
【０５０１】
中間グレードの（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエンの製造
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（（５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（３９８．７ｇ）、メタノール（４Ｌ）、炭素上１％Ｐｄ／２％Ｖ、含水率６１％（１６０．０ｇ）、および５０％ホスフィン酸水溶液（２３．６ｇ）の混合物を、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで、およそ３バールの水素圧下、およそ５０℃でおよそ１６時間水素化した。この反応混合物を濾過して触媒を除去し、触媒ケーキをメタノール（０．８Ｌ）で洗浄し、２−メチルテトラヒドロフランで濾液の溶媒交換を行った。この２−メチルテトラヒドロフラン溶液（２．４Ｌ）を５７℃に加熱し、６％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム水溶液（３．２Ｌ）、次いで、水（２．８Ｌ）で洗浄した。この有機溶液を真空蒸留により２−メチルテトラヒドロフランと共沸乾燥させて終容量２．０Ｌとした。内容物を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、次いで、およそ３時間かけて２０℃に冷却し、その後、ヘプタン（２．０Ｌ）を３時間かけて加えた。次に、生成物を真空濾過により集め、２−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの１：１．４混合物（０．８Ｌ）で洗浄した後、真空下、５０℃で乾燥させ、中間グレードの（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（２４５ｇ、７２．４％）を得た。
【０５０２】
（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン、形態１の製造
中間グレードの（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン（５２２．７ｇ）を、３０：７０ｖ／ｖの１−プロパノール／ヘプタンの混合物（１．５７Ｌ）中、２０℃でおよそ２６時間撹拌した。生成物を真空濾過により集め、３０：７０ｖ／ｖの１−プロパノール／ヘプタン（１Ｌ）で洗浄した後、真空下、５０℃で乾燥させ、（１１Ｒ）−１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−（オキサン−４−イル）−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１６），３，６，１３（１７），１４−ペンタエン、形態１（４８５．８ｇ、９３％）を得た。
【０５０３】
実施例６の化合物に形態の篩い分け(sceening)を行った。上記で概略を示したように生成され得る形態１（非溶媒和結晶形）に加え、室温で、７日わたる１，４−ジオキサン中実施例６の溶液の緩慢蒸発とその後の減圧下で２４時間の残存溶液の急速蒸発の後に、１，４−ジオキサン溶媒和物が形態１との混合物として単離された。
【０５０４】
形態１は、２２３℃での急激な吸熱を示し、２２５℃までの質量損失は無視できる。形態１のＸＲＰＤデータは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折装置、モデルＰＷ３０４０／６０を用いて取得した。取得条件：放射線：Ｃｕ  Ｋα、線源電圧：４０ｋＶ、線源電流：４５ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、各ステップ時間：３１．７５秒。サンプルは、数ミリグラムのサンプルをシリコンウエハー（ゼロバックグラウンドプレート）に付着させて粉末の薄層を得ることによって調製した。ピークの位置はＨｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウエアを用いて測定した。
【０５０５】
上記に示した経路によって生成された形態Ｉの特徴的なＸＲＰＤ角を表２に示す。各ピーク割り当てに関して許容誤差はおよそ±０．２°２θである。ピーク強度は好ましい配向によってサンプルごとに異なり得る。
【０５０６】
【表２】
2020526543.tif 000395
【０５０７】
Ｆ．生物学的アッセイおよびデータ
上述のように、本発明の化合物はＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤であり、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性および／または特性は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するためのアッセイを含む任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
１．アッセイ
ａ．全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）阻害に関するこのアッセイは、ハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析アッセイを用いたペプチド「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」（ＬＲＲＫｔｉｄｅ：ＲＬＧＲＤＫＹＫＴ＊ＬＲＱＩＲＱ“＊”はリン酸化の部位を意味する）およびリン酸化「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」の直接的測定に基づく。阻害剤は、ＬＲＲＫｔｉｄｅのホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換を低減する化合物である。
【０５０８】
ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミドの調製
ＰＣＲクローニングに使用したプライマー：
ｐＨＴＢＶ−Ｆ：配列番号１
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ１：配列番号２
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ１：配列番号３
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ２：配列番号４
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ２：配列番号５
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ３：配列番号６
ｐＨＴＢＶ−Ｒ：配列番号７
ｐＨＴＢＶ１−Ｎ−Ｆｌａｇ−ｈｕ  ＬＲＲＫ２は、上記のプライマーを用い、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）＿ヒト＿ＬＲＲＫ２（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿９４０９８０．３）からＮ末端Ｆｌａｇタグを有する全長ＬＲＲＫ２配列を増幅するＰＣＲにより作製し、ｐＨＴＢＶ１ｍｃｓ３ベクターのＢａｍＨＩ部位とＫｐｎＩ部位の間にクローニングした。
【０５０９】
Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列は、配列番号８である。
【０５１０】
ヒトＧ２０１９全長Ｎ末端ｆｌａｇタグを有するＬＲＲＫ２タンパク質の翻訳されたアミノ酸配列は、配列番号９である。
【０５１１】
昆虫細胞の培養
Ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、ＣＡ）を２７℃、５００ｍｌ振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、ＳＦ９００  ＩＩ  ＳＦＭで維持した。これらの細胞は指数関数的増殖相で維持し、週に２回継代培養した。より大容量とするためには、細胞を２リットルの振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）１２０ｒｐｍにて、振盪インキュベーターにて２７℃、１２０ｒｐｍで振盪しながら増殖させた。
【０５１２】
ＢａｃＭａｍウイルスの作製
組換えＢａｃＭａｍウイルスを作製するために、ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞（１０３６１−０１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を遺伝子型が通常のヒトＬＲＲＫ２  ＢａｃＭａｍプラスミドで形質転換させて組換えバキュロウイルスＤＮＡを作製した。Ｓｆ９昆虫細胞を組換えバキュロウイルスＤＮＡとセルフェクチン（１０３６２−１００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の混合物で同時トランスフェクトした。２７℃で４時間のインキュベーション後に、トランスフェクション培地を、５％ＨＩ  ＦＢＳ（１０１００１４７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＳｆ−９００  ＩＩＩ  ＳＦＭ培地に置き換えた。細胞をさらに４日間インキュベートした。バキュロウイルス（Ｐ０ウイルス原株）を含有する感染細胞培養培地を回収し、さらに２００ｍｌのＳｆ９細胞に２００〜３００ｕｌのＰ０ウイルス原株を感染させることにより増幅した。
【０５１３】
ＢａｃＰＡＫＲａｐｉｄ力価によるＢａｃＭａｍウイルス力価の定量
プラーク形成単位（ｐｆｕ）／ｍｌとして測定されるウイルス力価は、ＢａｃＰＡＫ  Ｐａｐｉｄ力価キット（６３１４０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を製造のプロトコールに従って用いて決定した。９６ウェルプレートに３×１０５細胞／ウェルで播種したＳｆ９細胞を、ウイルス原株の希釈系とともに２７℃で１時間インキュベートし、各ウェルに５０μｌメチルセルロースのオーバーレイを加えた後に４３〜４７時間インキュベーションを行った。次に、これらの細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で固定した。これらの細胞を希釈正常ヤギ血清でブロッキングした後、それらの細胞にマウス抗ｇｐ６４抗体を加えた。３０分のインキュベーション後に、細胞を０．２％トリトン−Ｘ１００（ＰＢＳＴ）含有リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、さらに３０分間、ヤギ抗マウス抗体／ＨＲＰコンジュゲートとともにインキュベートした。その後、単一の感染細胞および感染細胞巣を暗青色により検出する青色ペルオキシダーゼ基質とのインキュベーションを行った。
【０５１４】
タンパク質発現および精製
ａ）Ｆｌａｇタグを有する全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の発現
ＨＥＫ２９３  ６Ｅ細胞を、ｏ．１％プルロニックＦ６８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２４０４０−０３２）、２５ｕｇ／ｍｌ  ジェネティシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１０３５）および１Ｘ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ  ３５０５０）を添加したＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １２３３８）中、３７℃のインキュベーターにて、１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、５％ＣＯ２加湿雰囲気でインキュベートした。形質導入当日に細胞生存率は９８％より高く、細胞密度は１×１０６〜１．５×１０６細胞／ｍｌの範囲であった。
【０５１５】
ＨＥＫ２９３  ６Ｅ細胞を１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで、これらの細胞を０．１％プルロニックＦ−６８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：２４０４０−）を含むが他の添加物は含まない新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地に１×１０６細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。
【０５１６】
Ｆｌａｇ−ｈｕ  ＬＲＲＫ２（遺伝子型的に正常）を含有するＢａｃＭａｍウイルスを４０，０００ｇで２時間遠心分離し、次いで、新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地に再懸濁させた。再懸濁させたウイルスをＭＯＩ  １０で細胞に加えた。これらにての細胞を３７℃のインキュベーターにて１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。培養物を形質導入後およそ４８時間で、４，０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により採取し、精製のためにペレットを冷凍した。
【０５１７】
ｂ）Ｆｌａｇタグを有する全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の精製
細胞ペレットを（２０ｍＬ／リットル細胞培養物）溶解バッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５  ４℃、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加）に、供給者により示唆されている推奨濃度のプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ：０４６９３１３２００１）およびベンゾナーゼ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：７０７４６−３ＣＮ）とともに再懸濁させた。懸濁細胞を氷上で３０分間（２秒オン／４秒オフ、振幅２０％）の音波処理により溶解させ、４℃にて１０，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上清を抗Ｆｌａｇ磁性ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｍ８８２３）の細胞培養物１ｍＬ／リットルとともに４℃で３時間インキュベートした後、それらのビーズを５ｍＬ（５カラム容量）の結合バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠４℃、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加）により３回洗浄した。Ｆｌａｇタグを有するＬＲＲＫ２タンパク質を溶出バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠４℃、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加、２５０ｕｇ／ｍｌ  Ｆｌａｇペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｆ３２９０））により４℃で２時間溶出した。ＦｌａｇペプチドをＺｅｂａ  Ｓｐｉｎ脱塩カラム７Ｋ  ＭＷＣＯ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ：８９８９３）により除去し、溶出されたＬＲＲＫ２タンパク質を含有するバッファーを、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｕｎｉｔｓ（１００ｋＤ）（Ｍｅｒｃｋ：ＵＦＣ９１００９６）を用いて保存バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠４℃、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％トリトンＸ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴおよび５０％グリセロール）に交換した。ＬＲＲＫ２タンパク質を含有する画分をプールし、アリコートに分け、−８０℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォードタンパク質アッセイにより決定し、タンパク質純度をＮｕＰＡＧ  Ｎｏｖｅｘ  ４〜１２％ビス−トリスタンパク質ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：ＮＰ０３２２ＢＯＸ）を用いるＳＤＳ−ＰＧＥにより分析した。
【０５１８】
アッセイプロトコール
１）化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭ濃度で溶解させ、ＤＭＳＯ中、１対４の連続希釈を用いて１１点用量応答曲線を作成した。次に、この希釈系１００ｎＬを３８４ウェルｖ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１２８０）に、第６列と第１８列を除いて加えた。高い対照として用いるために、１００ｎＬのＤＭＳＯを第６列に加え、第１８列は、ＬＲＲＫ２タンパク質の代わりにアッセイバッファーを含有する低い対照として用いた。アッセイ希釈により試験化合物の最高最終アッセイ濃度は１００μＭとなった。
２）アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ  ＤＴＴ）中に２倍最終アッセイ濃度の精製組換え全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２を含有する５μＬの「酵素溶液」を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｅｃ）を用いて総てのウェルに加え、最終アッセイ濃度を２５ｎＭ  ＬＲＲＫ２酵素とした（終濃度は、異なる酵素バッチの比活性によって異なり得る）。
３）５０μＭ  ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質およびｍＭ  ＡＴＰを含有する５μＬの基質溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサーを用いて総てプレートの総てのウェルに加え、最終アッセイ濃度を２５μＭ  ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチドおよび２ｍＭ  ＡＴＰとした。次に、試験プレートを室温で１時間インキュベートした（インキュベーションは、異なる酵素バッチで反応の速度および直線性によって異なり得る）。
４）実験室グレードの水中１％のギ酸５０μｌを総てのウェルに加えて反応を急冷し、プレートにヒートシールを施した後、１３４８ｘｇで１０分間遠心分離した。次に、試験プレートを、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット固相抽出システムにて、以下の設定で分析した。
【０５１９】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ設定：
・Ｓｉｐ高(Sip Height)＝２ｍｍ、吸引＝５００ｍｓ、ロード時間＝３０００ｍｓ、溶出時間＝３０００ｍｓ、再平衡化(Requilibration)＝５００ｍｓ。
・流速：ポンプ１＝１．５ｍＬ／分、ポンプ２  １．２５ｍＬ／分  ポンプ３＝０．８ｍＬ／分
質量分析計設定
・ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６４４．８Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ  ３４ボルト。
・ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６７１．４Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ  ３４ボルト
・Ｃ４カートリッジを使用し、ランニングバッファーは：Ａ（水性）水中０．１％ギ酸Ｂ（有機）０．１％ギ酸、８０％アセトニトリル、２０％水であった。
・衝突ガス：１２、カーテンガス：２５、イオン源ガス（１）：６０、イオン源ガス（２）：６０、イオンスプレー電圧：５５００、温度：６００、インターフェースヒーター(Interfaec Heater)：オン。
・分解能Ｑ１：低、分解能Ｑ３：低。
【０５２０】
５）データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて解析した。ＬＲＲＫｔｉｄｅからホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換率％は、下式を用いて計算した。
％変換率＝（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積／（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積＋ＬＲＲＫｔｉｄｅ基質ピーク面積））＊１００
ロジスティック４パラメーター曲線の当てはめは、下式を用いて行った。
【０５２１】
【数１】
2020526543.tif 000396
【０５２２】
式中、ｘは試験サンプルの濃度であり、ｙは阻害率（％）であり、ａは最小値であり、ｂはヒル勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。これから、ｐＩＣ５０を導いた（−ｌｏｇＩＣ５０）。
【０５２３】
ｂ．組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
細胞においてＬＲＲＫ２キナーゼに対する化合物の活性を決定するために、観察されたＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ  ９３５リン酸化のＬＲＲＫ２キナーゼ依存性調節(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を用い、組換え全長ＬＲＲＫ２タンパク質を過剰発現するように操作されたヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５ＹにおけるＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ９３５リン酸化の、定量的な３８４ウェルプレートに基づくイムノアッセイを開発した。
【０５２４】
アッセイプロトコール
全長組換えＬＲＲＫ２を発現するＢａｃＭａｍウイルスはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、３％ウシ胎仔血清を添加したＳｆ−９００  ＩＩＩ  ＳＦＭ培地にて、４〜５日間、ＭＯＩ０．３でＳＦ−９細胞に接種することにより増幅した。次に、感染細胞培養物を２０００ｇで２０分間遠心分離し、ウイルス上清力価を抗ｇｐ６４プラークアッセイにより決定し、４℃で保存した。
【０５２５】
アフィニティー精製した抗ホスホＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ９３５ヒツジポリクローナル抗体(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を標準的な方法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によりビオチン化した。抗ＬＲＲＫ２ウサギポリクローナル抗体は、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａ  ＩｇＧキット（アクセプタービーズおよびドナービーズを含む）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。
【０５２６】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で増殖させ、３７℃にて、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡで５分間処理した後、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離することにより回収した。細胞ペレットをＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に２００，０００細胞／ｍｌで再懸濁させ、ＢａｃＭａｍ  ＬＲＲＫ２ウイルスとＭＯＩ＝５０で混合した。５０μｌの細胞溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０５２７】
化合物は、１％ＤＭＳＯを含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ低減血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１９８５０７０）で１１点の１対４連続希釈液として１０倍最終アッセイ濃度で調製した。アッセイ当日に、５．５μｌの化合物溶液を化合物プレートから細胞アッセイプレートに移し、上限最終アッセイ濃度を１０ｕＭとした。ＤＭＳＯ（最終アッセイ濃度０．１％）を第６列に加え、２−（ベンジルオキシ）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（最終アッセイ濃度２μＭ）を第１８列に加えて、それぞれ０％阻害および１００％阻害として用いた。
【０５２８】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、２０μｌの細胞溶解バッファー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加して４℃で２０分間インキュベートすることにより細胞を溶解させた。次に、１０μｌの抗体／アクセプタービーズ混合物［ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー（２５ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）、０．５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌデキストラン５００および０．１％ＢＳＡ）中、（１／１０００ビオチン化−ｐＳ９３５  ＬＲＲＫ２抗体、１／１０００総ＬＲＲＫ２抗体、１／１００アクセプタービーズ］を各ウェルに加え、プレートを暗所、周囲温度で２時間インキュベートした。１０μｌのドナービーズ溶液（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー中、１／３３．３ドナービーズ）を各ウェルに加えた。暗所、周囲温度でさらに２時間インキュベートした後、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにて、励起６８０ｎｍを用い、発光５２０〜６２０ｎｍで読み取った。用量反応曲線データは、シグモイド用量反応モデルに基づいた。
【０５２９】
ｃ．代謝安定性アッセイ
本発明の化合物の代謝安定性を、ヒトおよび前臨床種（例えば、ラット）由来の肝細胞で評価した。試験化合物（０．５μＭ）を５０万個の生肝細胞とともに、５％ＣＯ２を供給した９５％加湿インキュベーターにて３７℃でインキュベートした。７−エトキシクマリンを陽性対照として使用し、試験化合物と同様に処理した。インキュベーションサンプルを１５０ｒｐｍで穏やかに混合した。インキュベーション培地は、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するウィリアム培地Ｅであった。サンプルを特定の時間間隔（ｔｘ）：０、１５、３０、６０、９０および１２０分で、インキュベーションから取り出した。内部標準（内部標準として、例えば、１００ｎｇ／ｍＬのトブタミド）を含有する、等量の氷冷アセトニトリル／メタノール／酢酸（８０／２０／１、ｖ／ｖ／ｖ）を加えることにより反応を終わらせた。沈降したタンパク質を遠心分離によりペレットとし、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新しい９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。試験化合物および内部標準の機器応答は、化合物特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。残存する試験化合物のパーセンテージは、インキュベーション後（ｔｘ）の残存試験化合物とインキュベーション開始時（ｔｘ＝０分）の試験化合物のピーク面積の間のピーク面積比から計算する。
【０５３０】
半減期（ｔ１／２）は、下式：
ｔ１／２＝−ｌｎ（２）／ｋ
を用いて計算し、式中、ｋは、ｔｘでのｌｎ（残存試験化合物のパーセンテージ）の回帰からのターンオーバー速度定数である。
【０５３１】
試験化合物の代謝安定性は、イントリンジッククリアランス(Intrinsic Clearance)（Ｃｌｉｎｔ）として表し、半減期（ｔ１／２）から下式：
Ｃｌｉｎｔ（ｍｌ／分／ｇ）＝（０．６９３／ｔ１／２）×（インキュベーション当たりのｍｌ／インキュベーション当たりの細胞数）×（細胞数／グラム組織湿重）
を用いて計算する。
細胞数１００万個／組織湿重グラムを表すために使用される定数：ヒト組織では１１７．５、ラット組織では１０８。
【０５３２】
２．生物学的データ
本発明の特定の化合物を、全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲｋ２阻害質量分析アッセイ、組換え細胞ＬＲＲＫ２  ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイおよび代謝安定性アッセイで試験した。
【０５３３】
各供試化合物についてこれらのアッセイからのｐＩＣ５０値またはＣｌｉｎｔ値は、少なくとも１回の試験または複数回の試験の平均のいずれかで報告する。本明細書に記載されるデータは、試験の実施者が使用する特定の条件および手順に応じて妥当な変更を含み得ると理解される。
【０５３４】
全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで、本発明の下記の化合物は、ｐＩＣ５０≧５．０を示した：
【数２】
2020526543.tif 000397
下記の化合物は、ｐＩＣ５０≧７．０を示した：
【数３】
2020526543.tif 000398
下記の化合物は、ｐＩＣ５０＝４を示した：実施例Ｅ１８１、Ｅ２１６およびＥ３１２。
【０５３５】
組換え細胞ＬＲＲＫ２  ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイでは、本発明の下記の化合物はｐＩＣ５０≧５．０を示した：実施例Ｅ１〜Ｅ１８８；Ｅ１９０〜Ｅ４２７；Ｅ４３０〜Ｅ４４０；Ｅ４４２〜Ｅ４５２。下記の化合物はｐＩＣ５０≧７．０を示した：
【数４】
2020526543.tif 000399
下記の化合物はｐＩＣ５０＜５．０を示した：実施例Ｅ１８９、Ｅ４２８、Ｅ４２９、Ｅ４４１、ラセミ１４−クロロ−４，１１−ジメチル−５−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−８−オキサ−２，５，６，１２，１６，１７−ヘキサアザトリシクロ［１１．３．１．０３，７］ヘプタデカ−１（１７），３，６，１３，１５−ペンタエンおよび３−メチル−８−（プロパ−１−エン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，９−（アゼノ）ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４，６，１０］オキサトリアザシクロトリデシン。
【０５３６】
代謝安定性アッセイ（ヒト肝細胞における）で、本発明の下記の化合物は、Ｃｌｉｎｔ（ヒト）≦１０．０を示した：
【数５】
2020526543.tif 000400
下記の化合物はＣｌｉｎ≦３．０（ヒト）を示した：
【数６】
2020526543.tif 000401
実施例Ｅ３６２の化合物はＣｌｉｎｔ＞１０（ヒト）を示した。
【０５３７】
配列表
配列番号１  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに用いたプライマー：ｐＨＴＢＶ−Ｆ
【化３２４】
2020526543.tif 000402
【０５３８】
配列番号２  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ１
【化３２５】
2020526543.tif 000403
【０５３９】
配列番号３  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ１
【化３２６】
2020526543.tif 000404
【０５４０】
配列番号４  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ２
【化３２７】
2020526543.tif 000405
【０５４１】
配列番号５  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ２
【化３２８】
2020526543.tif 000406
【０５４２】
配列番号６  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ３
【化３２９】
2020526543.tif 000407
【０５４３】
配列番号７  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ｐＨＴＢＶ−Ｒ
【化３３０】
2020526543.tif 000408
【０５４４】
配列番号８  Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列
【化３３１】
2020526543.tif 000409
2020526543.tif 000410
2020526543.tif 000411
【０５４５】
配列番号９  ヒトＧ２０１９全長ＬＲＲＫ２  ｆｌａｇタグ付きタンパク質の翻訳タンパク質配列
【化３３２】
2020526543.tif 000412
【０５４６】
配列番号１０：‘ＬＲＲＫｔｉｄｅ’ペプチド
【化３３３】
2020526543.tif 000413
【配列表】
2020526543000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月13日(2020.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2020526543.tif 000425
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ａは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、
Ｒａは、
Ｈ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；または
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環
であり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、ハロ、ＣＮ；
２）ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、前記Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；
３）１〜３個のハロまたはＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル；
４）１〜３個のＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであって、前記Ｃ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルキニル；
５）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
６）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであって、ここで、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル；
７）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ３−６シクロアルキル；
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
９）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する−Ｏ−ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員環である、−Ｏ−ヘテロシクリル環；または
１０）１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい−ＳＣ１−４アルキル
であり；
Ｒ２は、
Ｈ、ハロ、ＣＮ；
１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、前記Ｃ１−３アルコキシルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキル；または
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
１）Ｈ；
２）−ＣＯ−Ｚであって、ここで、Ｚは、
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環；
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
ハロおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される、−ＣＯ−Ｚ；
３）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、かつ、前記ヘテロシクリル環は、
ハロ；
シアノ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクリル環；
４）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；
−ＣＯ−Ｑであって、ここで、Ｑは、Ｃ１−４アルコキシル、ヒドロキシルまたはＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−４アルキルである、−ＣＯ−Ｑ；
【化２】
2020526543.tif 000426
；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
５）下記からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル：
ハロ、ヒドロキシル；
【化３】
2020526543.tif 000427
；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル；ならびに
ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
６）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜９員架橋シクリル環；
７）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合７〜１０員スピランシクリル環；または
８）ＯおよびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を有していてもよく、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ結合６〜９員縮合シクリル環
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各存在においてそれぞれ、
Ｈ、ハロ、ヒドロキシル；
ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣ１−４ハロアルキル、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する４〜７員ヘテロシクリル環であって、ここで、前記ヘテロシクリル環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；ならびに
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシル
からなる群から独立に選択される］。
【請求項２】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、各存在においてそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシルからなる群から独立に選択され、このアルキル基またはアルコキシル基は、ハロおよびＣ１−４アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−ＯがＡ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏ、Ａ−ＣＲ４Ｒ５ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏ、またはＡ−ＣＨＲ４ＣＲ４Ｒ５ＣＨ２−Ｏである、請求項２または請求項３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−ＯがＡ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよい、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであるか；または
Ｒ４は、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基もしくはＣ１−４アルコキシル基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキル基もしくはアルコキシ基は、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよく、かつＲ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ａ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−ＯがＡ−ＣＨＲ４ＣＨＲ５ＣＨ２−Ｏであり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであるか；または
Ｒ４はＨであり、かつ、Ｒ５は、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）の構造
【化４】
2020526543.tif 000428
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨであるか；または
Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５が、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよい、フルオロもしくはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであるか；または
Ｒ４が、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシルは、１、２もしくは３個のフルオロ基もしくはＣ１−４アルコキシル基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はＨであるか；または
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシルであって、ここで、前記アルキル基もしくはアルコキシ基は、１、２もしくは３個のフルオロ基により場合より置換されていてもよく、かつ、Ｒ５はフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨであるか；または
Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５が、メトキシルもしくはフルオロであるか；または
Ｒ４が、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはメトキシメチルであり、かつ、Ｒ５がＨであるか；または
Ｒ４がメチルであり、かつ、Ｒ５がフルオロであるか；または
Ｒ４およびＲ５が両方ともメチルであるか
のいずれかである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ＡがＮＲａであり、かつ、ＲａがＨ、またはＣ１−４アルキルであって、このＣ１−４アルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ＲａがＨである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ＸがＮである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、エテニル、プロパ−１−エン−２−イル、エチニルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＢｒ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチルおよびメトキシエチルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２がＣｌ、ＣＮおよびメチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、
１）Ｈ；
２）４〜６員の酸素含有ヘテロシクリル環であって、このヘテロシクリル環は、ハロ、シアノおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、酸素含有ヘテロシクリル環；
３）４〜６員の窒素含有ヘテロシクリル環であって、このヘテロシクリル環は、
窒素環原子上で、Ｃ１−３アルキル基（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ならびにＯおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から選択される置換基により置換され；かつ
ハロおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基でさらに置換されていてもよい、ヘテロシクリル環；
４）１個のＣＮ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ならびに
５）ヒドロキシル、モルホリン−４−イルまたは
【化５】
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から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に定義される化合物または薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための医薬組成物。
【国際調査報告】
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