(57)【要約】  ＣＡＲ導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイン酸受容体及び／又はレチノイドＸ受容体活性剤を投与することを含む、がんを処置する方法が開示される。【選択図】図１Ａ
2020526539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤（ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）を投与することを含む、がん免疫治療法。
【請求項２】
前記ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲαアンタゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
２つのＲＡＲ活性剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲα選択的アンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である、請求項４に記載の方法。
【化１】
2020526539.tif 000080
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ７（ただし、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ８は、Ｈ又はＯＨである。）
【請求項８】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化２】
2020526539.tif 000081
【化３】
2020526539.tif 000082
又は、
【化４】
2020526539.tif 000083
である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の化合物である、請求項４に記載の方法。
【化５】
2020526539.tif 000084
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ３（ただし、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｕは、独立して、Ｈ又はＦである。）
【請求項１０】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６】
2020526539.tif 000085
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項４に記載の方法。
【化７】
2020526539.tif 000086
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＣＨ２であり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒである。）
【請求項１２】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化８】
2020526539.tif 000087
である、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、又はＲｏ４６−５４７１である、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化９】
2020526539.tif 000088
【化１０】
2020526539.tif 000089
【化１１】
2020526539.tif 000090
又は、
【化１２】
2020526539.tif 000091
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＲＡＲアゴニストは下記の一般式（ＩＶ）のＲＡＲγ選択的アゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【化１３】
2020526539.tif 000092
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、又はＮＲ５（ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）である。）
【請求項１７】
前記ＲＡＲアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、及びＢＭＳ９６１から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＲＸＲ活性剤はＲＸＲアンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化１４】
2020526539.tif 000093
【化１５】
2020526539.tif 000094
【化１６】
2020526539.tif 000095
【化１７】
2020526539.tif 000096
又は、
【化１８】
2020526539.tif 000097
から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３又はＬＧＮ１００８４９である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１種類のがん化学治療剤を追加で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象に少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳ、又はＯＸ４０の少なくとも１種類に対して特異的な抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＡＲ導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を投与することを含む、がん患者の無病生存を延ばす方法。
【請求項２６】
ＣＡＲ導入免疫細胞の毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を単独で投与する場合と比べ前記ＣＡＲ導入免疫細胞がより低い用量で投与されるように、前記ＣＡＲ導入免疫細胞と併せて、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を含む培養培地中でＣＡＲ導入免疫細胞を培養することを含む、ＣＡＲ導入免疫細胞の数を増やす方法。
【請求項２８】
がんの処置を必要とする対象に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤、並びに、少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１７年７月１３日に出願の米国仮特許出願第６２／５３２，２３３号及び２０１７年８月３１日に出願の米国仮特許出願第６２／５５２，８１４号の利益を主張するものである。これらの出願の全内容を参照により本明細書で援用する。
【背景技術】
【０００２】
長年にわたり、がん処置の拠り所は、外科手術、化学治療法、及び放射線治療法であった。また、ここ１０年では、がん細胞で主にみられる特定の分子的変化に狙いを定めそれらの細胞を標的とする薬物である標的治療法も数々のがんの標準的処置法として浮上してきている。免疫治療法のひとつの手法として腫瘍を認識し攻撃する免疫細胞の設計が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
標的がん免疫治療剤を増強するための化合物が本明細書に開示される。レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）及びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に作用する化合物が、抗がん活性を増強するためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞（場合によっては、ＣＡＲ−ＭＩＣと略記する）と併せて用いられる。
【０００４】
従って、本明細書は、ＣＡＲ導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤（まとめてＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤と呼ぶ）を投与することを含むがんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤はレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤である。いくつかの実施形態では、レキシノイド活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である。いくつかの実施形態では、２種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が用いられ、これらは、２種類のＲＡＲ活性剤でもよいし、２種類のＲＸＲ活性剤でもよいし、又は、１種類のＲＡＲ活性剤と１種類のＲＸＲ活性剤とでもよい。いくつかの実施形態では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はその受容体のアゴニストとして作用し、一方、別の実施形態では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はその受容体のアンタゴニストとして作用する。複数種のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を利用するいくつかの実施形態では、複数種のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は個別に製剤化及び投与される。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は個別にではあるが同じ処置セッション中に投与される。これらの実施形態の別の態様では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は異なる処置セッションで投与される。別の実施形態では、複数種のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、個別に製剤化されるものの、共投与される（すなわち、同じ処置セッション中に投与される）。さらに別の実施形態では、複数種のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は単一の普通薬としてまとめて製剤化される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入Ｔ細胞である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入ＮＫ細胞である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入ＮＫＴ細胞である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞はＣＡＲ導入貪食細胞である又はそれを含む。さらなる実施形態は、これらの細胞種の混合物を含み得る。最も典型的には、これらの細胞製剤は、例えば静脈内注入などの注入により投与される。対照的に、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、例えば丸剤やカプセル剤などとして経口で投与できる小分子である。従って、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤及びＣＡＲ導入免疫細胞は独立したスケジュールで投与されてもよい。
【０００６】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤はＲＡＲαアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である。
【化１】
2020526539.tif 000003
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ７（ただし、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ８は、Ｈ又はＯＨである。）
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＡＧＮ１９４３０１、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２、又はＡＧＮ１９４５７４である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の化合物である。
【化２】
2020526539.tif 000004
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ３（ただし、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｕは、独立して、Ｈ又はＦである。）
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化３】
2020526539.tif 000005
である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化４】
2020526539.tif 000006
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＣＨ２であり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒである。）
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化５】
2020526539.tif 000007
である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６】
2020526539.tif 000008
【化７】
2020526539.tif 000009
【化８】
2020526539.tif 000010
又は、
【化９】
2020526539.tif 000011
である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤はＲＡＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、
【化１０】
2020526539.tif 000012
【化１１】
2020526539.tif 000013
【化１２】
2020526539.tif 000014
又は、
【化１３】
2020526539.tif 000015
である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは下記の一般式（ＩＶ）のＲＡＲγ選択的アゴニストである。
【化１４】
2020526539.tif 000016
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、又はＮＲ５（ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）である。）
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、
【化１５】
2020526539.tif 000017
【化１６】
2020526539.tif 000018
【化１７】
2020526539.tif 000019
及び、
【化１８】
2020526539.tif 000020
から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤はＲＸＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストは、
【化１９】
2020526539.tif 000021
【化２０】
2020526539.tif 000022
【化２１】
2020526539.tif 000023
【化２２】
2020526539.tif 000024
又は、
【化２３】
2020526539.tif 000025
である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストはＡＧＮ１９５３９３又はＬＧＮ１００８４９である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本方法は少なくとも１種類のがん化学治療剤を追加で投与することを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本方法は少なくとも２種類のレチノイド活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、２種類のレチノイド活性剤はＲＡＲαアンタゴニストとＲＡＲγアゴニストとである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本方法は対象に少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳ、又はＯＸ４０の少なくとも１種類に対して特異的な抗体である。
【００２０】
また、ＣＡＲ導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を投与することを含む、がん患者の無病生存を延ばす方法も本明細書に開示される。
【００２１】
また、ＣＡＲ導入免疫細胞の毒性を減らす方法であって、それを必要とする対象に、併せた結果、ＣＡＲ導入免疫細胞を単独で投与する場合と比べより低い用量のＣＡＲ導入免疫細胞がより高い安全性且つ同じ効力で投与されるように（又は、より高い用量のＣＡＲ導入免疫細胞をより高い効力且つ同じ安全性で投与することができるように）、ＣＡＲ導入免疫細胞と併せて、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【００２２】
また、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を含む培養培地中でＣＡＲ導入免疫細胞を培養することを含む、ＣＡＲ導入免疫細胞の数を増やす方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、これは患者への（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の投与の代わりに行われる。別の実施形態では、これは患者への（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の投与に加えて行われる。さまざまな実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞培養で用いられる（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤と患者に投与される（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤とは、異なる、同じである、又は一方の集合が他方の副集合を構成する。
【００２３】
また、がんの処置を必要とする対象に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤、並びに、少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法も本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｃは、ＲＡＲ受容体特異的アゴニストがＦｏｘＰ３、α４β７、及びＣＣＲ９の発現を制御することを示す。精製したＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞を、それぞれのＲＡＲアゴニストを特定の濃度で含む培地で培養し、全ＣＤ４Ｔ細胞での、ＦｏｘＰ３（図１Ａ）、α４β７（図１Ｂ）、及びＣＣＲ９（図１Ｃ）の発現をフローサイトメトリーにより分析した。ＦｏｘＰ３の結果は３回の独立した実験の代表例である。ＣＣＲ９及びα４β７の結果は複数回の実験の代表例である。
【図１Ｂ】図１Ａの説明を参照。
【図１Ｃ】図１Ａの説明を参照。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞（ＣＡＲ導入免疫細胞又はＣＡＲ−ＭＩＣ）の養子移入並びにレチノイド及び／又はレキシノイド化合物を含むがん治療法のための併用が本明細書に開示される。レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）及び／又はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に作用する化合物はＣＡＲ導入免疫細胞の活性を増大させる。増強により、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤がＣＡＲ導入免疫細胞とともに用いられる場合、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤がＣＡＲ導入免疫細胞とともに用いられない場合に比べ、ＣＡＲ導入免疫細胞はより大きい及び／又はより迅速な効果を示すこと、又は、同様に、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤をやはり用いた場合、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を用いない場合に必要とされる投与量に比べ、より少ない投与量のＣＡＲ導入免疫細胞で所与の程度の効果を得ることができることが意図される。
【００２６】
本明細書では、『増強（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ）』という用語は、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤（特に、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアンタゴニスト、又はこれらの組み合わせ）と併用された場合の、この（これらの）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の非存在下でのＣＡＲ導入免疫細胞の使用に比べての、ＣＡＲ導入免疫細胞の改善された効力又は患者による改善された応答を指す。また、本明細書では、『増大（ａｕｇｍｅｎｔ）』という用語は、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が用いられた場合の、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が用いられない場合と状況を比べての、改善された効果を指す。本明細書に記載の増強は（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の免疫調節活性（ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ／ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）から生じる。
【００２７】
増強の複数の様式が可能である。いくつかの様式では、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はＣＡＲ導入免疫細胞に直接に作用する。以下で詳述するように、これは、用いられた特定の（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤に依存して、エフェクター細胞の数若しくは効能（ｐｏｔｅｎｃｙ）及び／又はＴｒｅｇ細胞の抑制を増加させることに関与し得る。こうした効果は、ＣＡＲ導入免疫細胞の予備培地に（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含めることにより、又は、ＣＡＲ導入免疫細胞の投与とともに及び／又は当該投与の後に（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することにより得ることができる。いくつかの様式では、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、１）腫瘍内のＴｒｅｇ細胞の存在又は活性を減少させることで腫瘍環境を変え、これにより、腫瘍を免疫学的攻撃により感受的にすることにより、及び／又は、２）ＣＡＲ導入免疫細胞に作用しそれらの有効性を促進する炎症誘発性反応を生じさせることにより、ＣＡＲ導入免疫細胞と共同して作用する。これらの効果は（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が患者に投与されることにおおよそ依存している。加えて、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤により促進される患者での全身的抗腫瘍免疫応答はこれらの処置の全体的有効性をさらに増加させ得る。
【００２８】
レチノイン酸（ＲＡ）は、高薬理学的濃度では、抑制性であるＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルを増加させることにより、抗炎症作用をもたらす。この機能にＲＡはＴｒｅｇ細胞分化の主要制御因子である転写因子ＦｏｘＰ３の発現を高めることにより働きかける。また、ＲＡは炎症誘発性Ｔｈ１７細胞のレベルも減少させる。これらの効果をＲＡはレチノイン酸受容体のＲＡＲαサブタイプを活性化することにより引き起こす。ＲＡ又はＲＡＲα選択的アゴニストの上述の機能から、これらの化合物は免疫治療法への腫瘍の耐性に寄与することとなる。サプレッサーＴｒｅｇ細胞の増加したレベルは免疫治療法により産生されたＴ細胞の抗腫瘍活性を妨げる。ＲＡＲαアゴニストがＴｈ１７細胞のレベルを減少させるため、腫瘍を攻撃するＴ細胞の補体もＲＡＲαアゴニストにより減少する。反対に、ＲＡＲαアンタゴニストは抑制性Ｔｒｅｇ細胞のレベルを減少させエフェクターＴｈ１７細胞のレベルも増加させるため、ＲＡＲαのアンタゴニストは腫瘍を免疫治療法に対して感受性にする。従って、本明細書に記載の一実施形態では、標的がんはＲＡＲαアンタゴニストと併せたＣＡＲ導入免疫細胞の併用で処置される。
【００２９】
ＲＡ機能の別態様では、ＲＡの生理学的濃度がＴ細胞媒介免疫応答の発達に重要であることが示されてきている。Ｔ細胞へのＲＡシグナル伝達はＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能の重要な早期メディエーターである。ＲＡＲ機能を無効化する改変ＲＡＲαであるドミナントネガティブＲＡＲα（ｄｎＲＡＲα）を発現するＴ細胞又はＲＡＲアンタゴニストを用いて、ＲＡＲαを介したＲＡシグナル伝達が皮膚移植拒絶反応などのＴ細胞媒介機能に必要であることが示されていた。従って、がん免疫治療法に関連して、ＣＡＲ導入免疫細胞と併せてのＲＡＲαアンタゴニスト又はＲＡＲαインバースアゴニストの使用は相殺効果を有する。これは、抑制性Ｔｒｅｇ細胞のレベルを減少させることにより抗腫瘍効果を促進するが、こうしたアンタゴニストはＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能を遮断することにより抗腫瘍効果も減少させ得る。これに関連して、がん免疫治療法と併せたＲＡＲαアンタゴニストの使用は限定的な価値しかなく、さらには、有害ですらあるかもしれない。
【００３０】
本明細書に記載の別の実施形態では、抗腫瘍免疫応答に重要なＲＡシグナル伝達はＲＡＲγにより媒介される。前述のシナリオでは、がん免疫治療法と共同したＲＡＲαアンタゴニストの単独使用は、サプレッサーＴｒｅｇ細胞の減少をもたらし、結果として、免疫治療法の抗腫瘍効果の限定的強化をもたらすのみである。一方、当該手法では、ＲＡＲγを介してＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能の促進に作用するＲＡ又は他のＲＡＲアゴニストの早期作用、及び、共投与されるがん免疫治療法の抗腫瘍効果の潜在的に大きな強化を利用しない。従って、ＲＡＲγを特異的に介して作用するＲＡＲアゴニストはＴｒｅｇ細胞を増加させることなくＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能を促進するものであり、また、こうしたＲＡＲγ選択的アゴニストはがん免疫治療法の抗腫瘍効果を大きく強化するものである。さらなる別の実施形態では、がん免疫治療法はＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲγアゴニストの併用とともに腫瘍を処置するために用いられる。この場合、レチノイド化合物は免疫治療法の抗腫瘍活性を「ＲＡＲγアゴニストが健全なＣＤ４＋Ｔ細胞媒介免疫応答の発達を助ける。」、「ＲＡＲαアンタゴニストが、サプレッサーＴｒｅｇ細胞のレベルを減少させ、且つ、Ｔｈ１７細胞のレベルを維持し、これにより、免疫治療法の抗腫瘍効果の変調を最小化する。」という機序により強化する。ＲＡＲαアンタゴニストが（非選択的）ＲＡＲアゴニストのＲＡＲαアゴニスト活性を遮断するため、ＲＡＲαアンタゴニスト及び（非選択的）ＲＡＲアゴニストを用いることの効果が、ＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲγアゴニストを用いるのと同様であることを理解されたい。
【００３１】
ＲＸＲアゴニストは、サプレッサーＴｒｅｇ細胞の形成を促進し、また、エフェクターＴｈ１７細胞の形成を阻害する。従って、別の実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞と併せたＲＸＲアンタゴニスト（又はインバースアゴニスト）の使用は、サプレッサーＴｒｅｇ細胞の形成を減少させ且つＴｈ１７エフェクター細胞のレベルを増加させることにより、抗腫瘍活性を強化する。
【００３２】
まとめると、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、及びＲＸＲアンタゴニストといった化合物の種類が、がん免疫治療法の抗腫瘍活性を増加させるために併用して使用するのに役立つものである。本明細書に記載の方法では、ＣＡＲ導入免疫細胞は、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤（例えば、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアンタゴニスト）の１つ以上と併せて、特定のがんを処置するための他の薬剤とともに又はこうした薬剤なしで、投与される。ＲＡＲαの受容体拮抗作用の特性及びＲＡＲγの受容体作動作用の特性は同じ分子内で共存し得る。従って、同一分子が、ＲＡＲαにアンタゴニストとして作用し、Ｔｒｅｇ細胞形成を減少させ、同時に、ＲＡＲγにアゴニストとして作用し、Ｔｒｅｇ細胞形成をさらに減少させ且つＣＤ４＋Ｔ細胞エフェクター機能を促進することが可能である。同じように、ＲＸＲの受容体拮抗作用の特性は、ＲＡＲαの受容体拮抗作用又はＲＡＲγの受容体作動作用の特性と、異なる分子内に、別れた状態で、組み合わせることが可能である。本明細書では、『レチノイド活性剤』という用語は、これに限定されるものではないが、ＲＡＲに作用する任意の化合物を包含する。レチノイド活性剤の非限定的例として、ＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲγアゴニストが挙げられる。本明細書では、『レキシノイド活性剤』という用語は、これに限定されるものではないが、ＲＸＲに作用する任意の化合物を包含する。レキシノイド活性剤の非限定的例として、ＲＸＲアンタゴニストが挙げられる。
【００３３】
ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、ひとまとまりとして、また、多くの場合は個別にも、作用に多面性を有する。本開示の実施形態では、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤（例えば、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアンタゴニスト）は免疫治療剤又は免疫治療法増強剤として用いられる。これはその決定的効果が腫瘍細胞に直接にではなく免疫系の細胞にあるという点で間接的な作用機序である。これらの又は他のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、ＲＡＲ／ＲＸＲ媒介機序（例えば、ＲＸＲアンタゴニスト）又は非ＲＡＲ／ＲＸＲ媒介機序のいずれかを介してがん細胞に直接に作用することにより幾種かのがんの処置に役立ち得る他の効果を有し得る。
【００３４】
がん治療法は様々な機序を介して進行し得る。いくつかの抗がん剤は抗増殖剤に分類される。これらは、より最近になって開発された標的治療法（がん細胞において成長調節経路に作用するキナーゼ阻害剤、及び、がん細胞の細胞表面抗原を認識する抗体治療剤など）のみならず、長い伝統のある化学治療剤（一般的に細胞毒性を有する）を含む。他の治治療法として、抗血管新生剤（腫瘍に栄養を供給する腫瘍内への血管の内方成長を阻害する剤）、及び、抗ホルモン剤（ホルモン依存性の腫瘍をホルモンの供給又はシグナル伝達を阻害することで処置する剤）が挙げられる。
【００３５】
また、種々の様式の免疫治療法を分別することも可能である。例えば、抗体治療法と細胞治療法とに分別することもできるし、受動的治療法と能動的治療法とに分別することもできる。本明細書では、受動的治療法は、一次免疫治療剤（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）が患者に投与される治療法を指す。本明細書では、能動的治療法は、一次免疫治療剤が例えばワクチンなどの投与された剤により患者内で誘導された免疫応答の成分である治療法を指す。他の免疫治療剤は免疫調節剤として分類される。本明細書では、一次活性免疫調節剤（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）は、標的疾患に直接的な治療効果を持たないが、治療効果を媒介又は促進する免疫系成分の産生又は活性を増加又は減少させる。免疫系のこうした成分（細胞又は抗体）は、抗原性標的に直接に作用し又はその他のやり方で抗原刺激に反応して、こうした応答（すなわち、現在開示中の実施形態では腫瘍細胞（特に、がん細胞）に直接に作用する又はヘルパー機能を提供する免疫系成分）を促進する。従って、がん患者へのＣＡＲ導入免疫細胞の投与を含む実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞は受動的細胞性免疫治療法とみなされるべきである。こうした実施形態のさらなる態様では、ＣＡＲ導入免疫細胞は直接的細胞毒性を持つ。ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用を伴う実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞培養物中にある又はがん患者に投与されるかに関わらず、当該ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は免疫調節剤とみなされるべきである。同様に、免疫チェックポイント阻害剤の投与を伴うこれらの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤が抗体であったとしても、免疫チェックポイント阻害剤は免疫調節剤とみなされるべきである。
【００３６】
種々の実施形態がひとつの免疫治療機序のみを排他的に対象としており、すなわち、ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が腫瘍への免疫学的攻撃の促進に用いられ、そのＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤が有し得る他の活性はあるとしても有効性に重要ではない。いくつかの実施形態は、他の抗がん活性を有する剤を排除し得る。他の実施形態は、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の追加の活性を利用し得る。同様に、いくつかの実施形態は、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤及びＣＡＲ導入免疫細胞のみの投与を伴う。別の実施形態は、他の治療法及び治療剤との組み合わせを許容する。これらの実施形態のいくつかは、他の治療法及び治療剤のいずれかを特に含む。他のもの又はこれらの実施形態は、他の治療法及び治療剤のいずれかを特に含まない。他の治療法又は治療剤として、他の、免疫治療法、抗増殖治療法、化学治療法、細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤、標的治療法、放射線治療法、抗ホルモン治療法、抗血管新生治療法、抗腫瘍抗原抗体、抗がんワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫チェックポイント阻害剤抗体が挙げられる。従って、例えば、いくつかの実施形態は、特に、免疫チェックポイント阻害剤の使用を含む若しくは含まず、又は、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを許容しつつ、他の免疫治療剤又は他のがん治療法を許容しない。
【００３７】
本明細書では、『アゴニスト』という用語は、受容体に結合しそれを活性化して、遺伝子転写及びそれにより生じる薬理学的反応（例えば、収縮、弛緩、分泌、酵素活性化など）をもたらす化合物を意味するものと理解されたい。本明細書では、『ＲＡＲγアゴニスト』という用語は、異なるＲＡＲなどの別の分子との結合に比べて、高い親和性でＲＡＲγと結合する化合物を指す。例示的実施形態では、ＲＡＲγアゴニストはＲＡＲα及び／又はＲＡＲβよりもＲＡＲγに対して選択的である。従って、ＲＡＲ選択的アゴニストは特定のＲＡＲ受容体標的と高い結合親和性で結合する傾向がある。本明細書では、『アゴニスト』という用語は、選択的アゴニストを含む。
【００３８】
本明細書では、『アンタゴニスト』という用語は、受容体を活性化することなくアゴニストと同じ部位に結合することでアゴニストの効果を減衰させる化合物を指す。アンタゴニスト自体は占有されていない受容体の遺伝子転写活性に影響しないものである。従来通り、ＲＡＲαアンタゴニストはＲＡＲαアゴニストの活性を阻害する化学剤である。本明細書では、『ＲＸＲアンタゴニスト』という用語は、ＲＸＲに結合するが、それを活性化せず、むしろ、ＲＸＲアゴニストによりもたらされる転写をアンタゴナイズする化合物を指す。本明細書では、『アンタゴニスト』という用語は、選択的アンタゴニストを含む。
【００３９】
本明細書では、『インバースアゴニスト』という用語は、同じ受容体で依然として働くもののアゴニストの効果とは反対の効果をもたらす化合物を意味するとものと理解されたい。インバースアゴニスト自体は占有されていない受容体の基礎的遺伝子転写活性を減少させるものである。
【００４０】
（ＲＡＲαアンタゴニスト）
ある実施形態では、ＲＡＲα選択的アンタゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である。
【化２４】
2020526539.tif 000026
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ７（ただし、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ８は、Ｈ又はＯＨである。）
Ｒ基の各組み合わせ及び独立して選択されたそれらの置換基の各組み合わせは、別個の実施形態を規定する。
【００４１】
一般式（Ｉ）のＲＡＲα選択的アンタゴニストの一例として、化合物ＡＧＮ１９４３０１が挙げられる。
【化２５】
2020526539.tif 000027
【００４２】
一般式（Ｉ）の一般的な種類のＲＡＲαアンタゴニストの別の例として、これらに限定されるわけではないが、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２、ＡＧＮ１９３６２５、及びＡＧＮ１９４５７４が挙げられる。
【化２６】
2020526539.tif 000028
【化２７】
2020526539.tif 000029
【００４３】
別の実施形態では、ＲＡＲα選択的アンタゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の化合物の種類に属するものである。
【化２８】
2020526539.tif 000030
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ３（ただし、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｕは、独立して、Ｈ又はＦである。）
Ｒ基の各組み合わせ及び独立して選択されたそれらの置換基の各組み合わせは、別個の実施形態を規定する。
【００４４】
本明細書に記載の方法で使用するための一般式（ＩＩ）の種類のＲＡＲα選択的アンタゴニストの一例として、下記の構造（ＶＴＰ１９６６９６）のものが挙げられる。
【化２９】
2020526539.tif 000031
【００４５】
別の実施形態では、ＲＡＲα選択的アンタゴニストは一般式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化３０】
2020526539.tif 000032
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＣＨ２であり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒである。）
Ｒ基の各組み合わせ及び独立して選択されたそれらの置換基の各組み合わせは、別個の実施形態を規定する。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の一例として、ＡＧＮ１９４７７７が挙げられる。
【化３１】
2020526539.tif 000033
【００４７】
ＲＡＲαアンタゴニストの別の例として、これらに限定されるわけではないが、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、及びＲｏ４６−５４７１が挙げられる。
【００４８】
さらなるＲＡＲアンタゴニスト又はインバースアゴニストが、米国特許第６，０３７，４８８号、米国特許第５，６１２，３５６号、米国特許第５，７７６，６９９号、米国特許第５，９５８，９５４号、米国特許第５，８７７，２０７号、米国特許第６，２２５，４９４号、米国特許第６，４５５，７０１号、米国特許第５，７２３，６６６号、米国特許第５，７３９，３３８号、及び米国特許第５，９１９，９７０号、並びに、米国特許出願第２００９／０１７６８６２号に記載されている。これらの文献のＲＡＲアンタゴニストの全開示についてこれらの文献を参照により本明細書に援用する。
【００４９】
（ＲＡＲγアゴニスト）
ＲＡＲγアゴニストの例が、米国特許第５，２３４，９２６号、米国特許第４，３２６，０５５号、米国特許第５，３２４，８４０号、米国特許第５，８２４，６８５号、及び米国特許第６，４５２，０３２号に記載されており、これらに限定されるわけではないが、以下の化合物が挙げられる。
【化３２】
2020526539.tif 000034
【化３３】
2020526539.tif 000035
【００５０】
ＲＡＲγアゴニストの別の例として、ＡＧＮ１９０１６８が挙げられる。
【化３４】
2020526539.tif 000036
【００５１】
ＡＧＮ１９０１８３、ＡＧＮ１９０２０５、ＡＧＮ１９０１６８（タゾロテン）などの化合物は、ＲＡＲγアゴニストではあるが、ＲＡＲα及び／又はＲＡＲβも同様に活性化するためＲＡＲγ選択的ではない。ＲＡＲαの活性化はＲＡＲγ活性化により生じるＴエフェクター細胞活性化効果をＴｒｅｇ細胞の産生の増加により打ち消すおそれがあるので、ＲＡＲγ選択的アゴニストを用いることが好ましい。一方、ＲＡＲγ選択的アゴニストはがん免疫治療剤の抗腫瘍効果を増強するものである。
【００５２】
高選択的ＲＡＲγアゴニストの一例として、化合物ＡＧＮ２０４６４７（ＩＲＸ４６４７）が挙げられる。
【化３５】
2020526539.tif 000037
【００５３】
別のＲＡＲγ選択的アゴニストとして、一般式（ＩＶ）の化合物のファミリーに属するものが挙げられる。
【化３６】
2020526539.tif 000038
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、又はＮＲ５（ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）である。）
Ｒ基の各組み合わせ及び独立して選択されたそれらの置換基の各組み合わせは、別個の実施形態を規定する。
【００５４】
さらなるＲＡＲγ選択的アゴニストとして、これらに限定されるわけではないが、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、及びＢＭＳ９６１が挙げられる。さらなるＲＡＲγアゴニストが、国際公開第０２／２８８１０号（Ａ２）に記載されており、ＲＡＲγアゴニストに関するこの文献の開示の全てについてこの文献を参照により本明細書に援用する。
【００５５】
（ＲＸＲアンタゴニスト）
ＲＸＲアンタゴニストの例として、これらに限定されるわけではないが、ＡＧＮ１９５３９３、ＬＧＮ１００８４９、ＨＸ５３１、ＬＧ１００７５４、ＰＡ４５１、ＰＡ４５２、及びＵＶＩ３００３が挙げられる。
【化３７】
2020526539.tif 000039
【化３８】
2020526539.tif 000040
【化３９】
2020526539.tif 000041
【化４０】
2020526539.tif 000042
又は、
【化４１】
2020526539.tif 000043
【００５６】
（ＣＡＲ導入免疫細胞）
腫瘍細胞は主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）発現を下方制御することが多く、さらには、腫瘍細胞がＭＨＣアレルを発現する場合、免疫優性エピトープが未知であることが多い。従って、ＭＨＣ依存性がん免疫治療法は有効でないことが多い。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞はがん細胞上の標的抗原とＭＨＣ非依存的に反応する。ＣＡＲは抗原結合ドメインを介した標的細胞への結合を可能とし、ＣＡＲ導入細胞は、標的細胞に結合して腫瘍標的に対する導入細胞の活性化、増殖、及び細胞毒性を誘導することにより、ＭＨＣ非拘束的に標的細胞を破壊する。
【００５７】
本明細書では、『標的細胞』という用語は、ＣＡＲが結合することができる表面抗原を発現する細胞を指す。また、この抗原は『標的抗原』とも呼ばれ得る。標的抗原は、ＣＡＲががん細胞を非がん細胞よりも優先的に標的とできるようにがん細胞上で差次的に発現されている抗原である。
【００５８】
ＣＡＲ導入免疫細胞が標的抗原にいったん結合すると、内部にある刺激性ドメインが免疫細胞の完全な活性化に必要なシグナルをもたらす。この完全活性化状態では、免疫細胞はより効率的に増殖及びがん細胞への攻撃を行える。
【００５９】
ＣＡＲ導入細胞は、様々な種類の抗原を認識でき、タンパク質のみならず、腫瘍細胞表面上で典型的に発現される糖質及び糖脂質構造も認識できる。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）認識とは異なり、抗原はＭＨＣにより処理及び提示される必要はないので、ＨＬＡ型とは無関係に同じ腫瘍抗原を発現する患者の全てに対して同じＣＡＲ分子を用いることができる。
【００６０】
ＣＡＲは、少なくとも１つの抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び１つ又は複数の刺激性細胞内ドメイン（細胞質シグナル伝達ドメイン又は細胞内シグナル伝達ドメインとも呼ばれる）を含む組換えポリペプチド構築物を含む。抗原結合ドメインはＣＡＲ導入免疫細胞が標的組織に特異的に結合することを可能とし、膜貫通ドメインはＣＡＲを免疫細胞に固定し、刺激性細胞内ドメインは形質導入細胞での長期生存（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ）、細胞交通（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）、及びエフェクター機能を誘導する。
【００６１】
ＣＡＲの抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体由来であることが多いが、他のリガンド（例えば、ヘレグリン、サイトカインなど）及び他の受容体（例えば、ＮＫｐ３０）も使用できる。抗原結合ドメインは抗原結合機能を持つ抗体の任意の抗体断片を含み得る。例えば、ＣＡＲ抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域から形成される一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に寄与されることも多い。
【００６２】
一態様では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体複合体と会合するゼータ（ζ）鎖の配列（ヒトＣＤ３ζ鎖の細胞内ドメインなど）を含む。
【００６３】
刺激性細胞内ドメインは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）、ＩＣＯＳ、及びＣＤ４０Ｌの１つ以上を含み得る。
【００６４】
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び（１つ又は複数の）刺激性細胞内ドメインは、直接に又はスペーサー配列を介して、結合されている。
【００６５】
ＣＡＲ配列は発現ベクター内に組み込まれている。様々な発現ベクターが本分野で周知だが、こうしたベクターを利用してもよい。いくつかの実施形態では、ベクターはレトロウイルスベクター又はレンチウイルスベクターであるものである。別の実施形態では、ベクターはアデノ随伴ウイルスに由来するものである。
【００６６】
免疫細胞はＣＡＲを形質導入され、その後、ＣＡＲは細胞表面に発現される。典型的には、免疫細胞はＣＡＲを安定的に発現するが、いくつかの実施形態では、免疫細胞はＣＡＲを一過的に発現する。免疫細胞は、このため、ＣＡＲをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ）を形質導入される。本開示の免疫細胞は、哺乳類細胞（例えば、ヒト細胞）を包含するものであり、自己細胞、同系細胞、同種異系細胞、及び、いくつかの場合では、異種細胞であってもよい。これらの細胞は、ＣＡＲを発現するように設計されるので、天然にはみられない。免疫細胞の例として、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、及び貪食細胞（単球及び樹状細胞を含む）が挙げられる。
【００６７】
その後、ＣＡＲ導入免疫細胞は、単回投与又は複数回投与に適した細胞数を得るために、培養されてその細胞集団を増やされる。ある実施形態では、１種類以上のレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤が、培養期間中に拡大培養物に添加され、ＣＡＲ導入細胞への直接的な効果を奏する。例えば、ＣＡＲ−ＭＩＣの培養の際に、拡大培養物に添加された１種類以上のレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、例えばＴｒｅｇ細胞の発生の抑制を行う能力及び／又はＴｈ１７細胞の発生を促進する能力で選ばれるだろう。いくつかの実施形態では、１種類以上のレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、ＣＡＲ導入免疫細胞の拡大培養物中に含まれ、対象へ直接に投与される。
【００６８】
（免疫チェックポイント標的がん治療剤）
免疫チェックポイント治療法は、抗腫瘍活性（又は他の治療活性）を実現できるようこれらのチェックポイントを介したＴ細胞分化プログラムの進行を促進するために、Ｔ細胞の分化及び活性化における制御経路を標的とする。免疫チェックポイント治療法をもたらす剤は一般的に免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれ、阻害されるのはＴ細胞分化での抑制（ｃｈｅｃｋ）であることを理解されたい。従って、多くの免疫チェックポイント阻害剤が受容体−リガンド対の相互作用も阻害し（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４）、一方で、他のもの（抗ＯＸ４０及び抗ＩＣＯＳなど）はＴ細胞分化の抑制を解放して又は他のやり方で阻害して最終的にエフェクター機能の促進及び／又は制御機能の阻害を果たす標的のアゴニストとして働く。
【００６９】
ＣＡＲ導入免疫細胞と併せての、免疫チェックポイント阻害剤分子の抗腫瘍効果の増強剤としてのレチノイド及びレキシノイド受容体活性分子（ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）の使用が本明細書に開示される。免疫チェックポイントタンパク質を阻害する分子として、ＰＤ−１、ＰＤ−１リガンド、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、及びＢ７−Ｈ４の１つ以上に特異的な抗体が挙げられる。
【００７０】
Ｐｒｏｇｒａｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞上のチェックポイントタンパク質であり、通常、Ｔ細胞が体内で他の細胞を攻撃するのを防ぐことを助ける『オフスイッチ』の一種として働く。これをなすために、ＰＤ−１は、いくつかの正常細胞及びがん細胞上のタンパク質であるＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  Ｌｉｇａｎｄ−１（ＰＤ−Ｌ１）と結合する。ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１に結合すると、Ｔ細胞は標的細胞を攻撃しない。いくつかのがん細胞は大量のＰＤ−Ｌ１を持っており、この大量のＰＤ−Ｌ１はそれらのがん細胞が免疫攻撃を回避することを助ける。ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１のいずれかを標的とするモノクローナル抗体は、がん細胞への免疫応答をブーストすることができるものであり、ある種のがんの処置にかなり有望であることが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を標的とするモノクローナル抗体の例として、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ピジリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）や、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６、ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）が挙げられる。これらの抗体は、悪性黒色腫（ＭＭ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）をはじめとする多様な癌の処置での有用性をさまざまに示してきた。また、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の非抗体阻害剤も開発中であり、例えば、ステフィンＡ（ｓｔｅｆｉｎ  Ａ）に基づく組み換え小タンパク質（ＡＦＦＩＭＥＲ（登録商標）分子と呼ばれる）が挙げられる。ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ１に加えて、ＰＤ−Ｌ２にも結合することができる。ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１に加えて、Ｂ７−１（ＣＤ８０）にも結合することができる。
【００７１】
ＣＴＬＡ−４は、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞の表面上やＣＤ２５＋，ＦＯＸＰ３＋Ｔ制御性（Ｔｒｅｇ）細胞上で発現する免疫チェックポイント分子である。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞応答を遮断する阻害シグナルを生成し、腫瘍成長を可能とする。抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）など）は、動物モデルにおいて腫瘍の収縮を引き起こす。イピリムマブは、ＭＭ患者の全生存率を改善し、ＭＭの処置についての承認を受けている。ＲＣＣ及びＮＳＣＬＣでも同様に奏効が観察されている。抗ＣＴＬＡ−４抗体の他の例として、トレメリムマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【００７２】
ＣＴＬＡ−４遮断抗体であるイピリムマブは、黒色腫患者の一部でのみ持続的奏効を示し、全生存率への効果は限定的である。このことが、ＣＴＬＡ−４遮断への耐性機序の究明や黒色腫耐性の強力なメディエーターとしての細胞質内酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の同定につながった。ＩＤＯは直接にエフェクターＴ細胞を抑制し且つ抑制性Ｔｒｅｇ細胞を活性化することによりＣＴＬＡ−４遮断の抗腫瘍効果を調節する。ＩＤＯの阻害剤（１−メチル−トリプトファンなど）は、Ｔ細胞依存性抗腫瘍効果を持ち、ＣＴＬＡ−４遮断抗体と相乗的に作用して腫瘍成長の制御や生存率の増加をもたらす。
【００７３】
ＴＩＭ−３（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−３）は、ＩＦＮγ産生性ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞１型（Ｔｈ１）及びＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞１型（Ｔｃ１）上で選択的に発現する分子である。ＴＩＭ−３は、Ｔｈ１及びＴｃ１Ｔ細胞の応答の持続期間及び規模を特異的に制限する機能を有する免疫チェックポイント受容体である。ＴＩＭ−３に対する抗体の例が、米国特許出願公開第２０１６／００７５７８３号に記載されており、抗ＴＩＭ−３抗体に関するこの文献の開示の全てについてこの文献を参照により本明細書に援用する。
【００７４】
ＬＡＧ−３（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ３；ＣＤ２２３）は、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１と同様に、Ｔ細胞の、細胞増殖、活性化、及び恒常性を負に制御し、Ｔｒｅｇの抑制性機能に関与する。ＬＡＧ−３に対する抗体の例として、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、及び米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記載の抗体が挙げられ、抗ＬＡＧ−３抗体に関するこの文献の開示の全てについてこの文献を参照により本明細書に援用する。
【００７５】
Ｂ７ファミリーは、抗原提示細胞の表面上で発現しＴ細胞上のリガンドと相互作用する共刺激タンパク質のファミリーである。Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）は、このファミリーの分子の１つである。Ｂ７−Ｈ３に対する抗体であるエノブリツズマブ（ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が多発性骨髄腫の処置について承認を受けている。このファミリーの別の分子にＢ７−Ｈ４（Ｖ−ｓｅｔ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １）があるが、これに対する抗体が開発中である。
【００７６】
他の免疫チェックポイント阻害剤標的、Ｂ及びＴ細胞アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＯＸ４０（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，  ｍｅｍｂｅｒ  ４）などが、潜在的に本開示の方法において役立つ。いくつかの抗ＯＸ４０アゴニストモノクローナル抗体が早期がん臨床試験中であり、こうしたものとして、ＭＥＤＩ０５６２及びＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＯＸＲ０９１６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、並びにＰＦ−０４５１８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。同様に、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体では、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。
【００７７】
ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ−１リガンド（ＰＤＬ−１など）、ＰＤ−１リガンドの阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、Ｂ７−Ｈ３タンパク質、Ｂ７−Ｈ３タンパク質の阻害剤、Ｂ７−Ｈ４タンパク質、及びＢ７−Ｈ４タンパク質の阻害剤を含む免疫チェックポイント標的免疫治療剤の抗がん活性を増強する方法が本明細書に開示される。ある実施形態では、阻害剤は抗体である。
【００７８】
免疫チェックポイント標的免疫治療法抗体は全抗体又は抗体断片であり得る。本明細書では、『抗体の断片』、『抗体断片』、及び『抗体の機能性断片』といった用語は、抗原に特異的に結合する能力を持つ抗体の１種類又は複数種類の断片を互換的に意味する。抗体断片は、望ましくは、例えば、１種類又は複数種類の相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変領域（又はその一部）、定常領域（又はその一部）、又はこれらの組み合わせを含む。抗体断片の例としては、これらに限定されるわけではないが、Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片）、Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂ断片を含む二価断片）、Ｆｖ断片（ある抗体の単腕のＶＬ及びＶＨドメインからなる断片）、一本鎖Ｆｖ（前述のＶＬ及びＶＨドメインがペプチドリンカー配列により接続されている断片）、Ｆａｂ’断片（Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋をマイルドな還元条件を用いて分解することにより生じる断片）、ジスルフィド結合により安定化されたＦｖ断片（ｄｓＦｖ）、及びドメイン抗体（ｄＡｂ）（抗原に特異的に結合する、抗体の単一の可変領域ドメイン（ＶＨ又はＶＬ）のポリペプチド）が挙げられる。また、抗原結合抗体断片のこれらの形態のいずれもがＣＡＲの抗原結合ドメインを提供できることを理解されたい。
【００７９】
代替的実施形態では、抗体は免疫チェックポイント標的分子に同様に結合する別のタンパク質で置換される。ときとして、これらの非抗体分子は免疫チェックポイント標的分子のリガンド又は結合パートナーの細胞外部分を、すなわち、少なくとも免疫チェックポイント標的分子への結合の媒介に必要な細胞外部分を含む。いくつかの実施形態では、このリガンドの細胞外結合部分は追加のポリペプチドと融合タンパク質中で接続されている。いくつかの実施形態では、この追加のポリペプチドは抗体のＦｃ領域又は定常領域を含む。
【００８０】
（処置法）
ＣＡＲ導入免疫細胞及び１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することにより哺乳類においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。より具体的には、これらの方法は、がん免疫治療法の方法、及び、ＣＡＲ導入免疫細胞免疫治療法を増強する方法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞及び１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤に加えて、免疫チェックポイント阻害剤が投与される。また、がんに罹っている対象において、腫瘍負荷（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少させる方法、及び、無病生存を増加させる方法も提供される。別の実施形態は、がんの処置における、がん免疫治療法における、及びＣＡＲ導入免疫細胞媒介免疫治療法の増強における使用のための、前述の剤を含む組成物に関する。さらに別の実施形態は、がんの処置のための、がん免疫治療法のための、及びＣＡＲ導入免疫細胞媒介免疫治療法の増強のための医薬の製造における使用のための組成物に関する。用いられる複数の剤が別々の組成物又は医薬内で提供されてもよく、これらの組成物又は医薬は別々の投与経路で及び／又は別々の時間に投与されてもよく、しなしながら、こうした複数の組成物又は医薬の使用は被投与患者が複数の薬剤の組み合わさった相互作用的な活性の利益を受けるように調整されていることを理解されたい。本明細書に記載のがんを処置する方法のそれぞれについて、対応するがん免疫治療法の方法が存在する。がんを処置する方法及びがん免疫治療法の方法のそれぞれについて、対応するがん処置／免疫治療法を増強する方法が存在する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＡＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＡＲαアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＡＲγアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及び２種類のＲＡＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞並びにＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞並びにＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲγ選択的アゴニストを投与することを含む。ある実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＡＧＮ１９４３０１、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２、ＡＧＮ１９４５７４、ＶＴＰ１９６６９６、ＡＧＮ１９４７７、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、又はＲｏ４６−５４７１である。いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、ＡＧＮ１９０１８３、ＡＧＮ１９０２０５、ＡＦＮ２０４６４７、又はタザロテンである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、又はＢＭＳ９６１である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＸＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＸＲアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３又はＬＧＮ１００８４９である。本明細書に記載の処置実施形態の様々な使用又は方法における複数種のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用について、本明細書に開示の一般式の群（ｇｅｎｅｒａ）、その部分群、及び、個別種のいずれも、任意の他の一般式の群、その部分群、及び、個別種と組み合わせてもよく、各組み合わせは別個の実施形態を規定する。
【００８３】
本明細書に記載の、化合物、医薬組成物、及び方法は、がんの処置に特に役立つ。本明細書では、『がん』という用語は、制御不能な又は無調節の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲組織に浸潤する不適切な能力、及び／又は、異所での新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。『がん』という用語は、これらに限定されるわけではないが、固形腫瘍及び血液腫瘍を含む。『がん』という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、及び血管の疾患を包含する。『がん』という用語は、さらに、原発性及び転移性のがんを包含する。がん幹細胞も『がん細胞』という用語に含まれる。
【００８４】
本開示の方法は、本技術分野で知られている任意の種類のがんの処置に用いることができ、例えば、黒色腫、腎細胞癌、肺がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、胆嚢がん、喉頭がん、肝がん、甲状腺がん、胃がん、唾液腺がん、前立腺がん、膵がん、血液がん、メルケル細胞癌などの処置に用いることができる。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄腫である。精選実施形態では、特定種のがんが処置される。別の精選実施形態では、特定種のがんが処置から除外される。
【００８５】
本明細書では、『処置』及び『処置する』などといった用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。好ましくは、この効果は治療的であり、すなわち、当該効果は疾患及び／又は当該疾患に起因する有害症状を部分的に又は完全に治す。『治療有効量』は、所望の治療結果を得るために、必要な期間及び投与量において、有効な量を指す。治療有効量は、個体の、病状、年齢、性別、及び体重、並びに、ＣＡＲ導入免疫細胞及び１種類以上のレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤が個体において所望の応答を誘起する能力などの要因に応じて変わり得る。例えば、本明細書に開示のレチノイド活性剤の治療有効量は、ＣＡＲ導入免疫細胞の抗がん活性を増強する又は対象での無病生存の発生率又は期間を増加させる量である。
【００８６】
さらに、１種類以上のレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、より低い用量のＣＡＲ導入免疫細胞を同じ効力で投与することを可能とすることにより、ＣＡＲ導入免疫細胞に伴う毒性を減少させることができるし、あるいは、より高い用量のＣＡＲ導入免疫細胞が同じ安全度で投与され得る。
【００８７】
『処置する』又は『処置』という用語は、人又は他の動物における、疾患の、診断、緩和、又は予防をはじめとする、任意の種類の処置活動、又は、その他のやり方で、人又は他の動物の身体の構造又は任意の機能に影響する活動を広く含む。処置活動は、本明細書に記載の、医薬、剤形、及び医薬組成物を、患者に、特に、本明細書に記載の様々な処置方法に従って、医療従事者、患者自身、又は任意の別の人物によるものであるかを問わず、投与することを含む。処置活動は、医師、医師助手、実地看護師などの医療従事者の、命令、指示、及び助言であって、その後に他の医療従事者又は患者自身をはじめとする他の人物により実行されるものを含む。ある実施形態では、処置活動は、特定の医薬又はその組み合わせがある症状の処置のために選ばれるべきであり、そして、当該医薬が実際に用いられることを、保険会社又は薬剤給付管理会社などがやるように、当該医薬への保険適用を承認し、代替医薬への適用を拒否し、採用医薬品集（ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）に当該医薬を含め若しくは採用医薬品集から代替医薬を除き、又は当該医薬の使用への奨励金を提供することにより、奨励、誘導、又は命令することも含む。ある実施形態では、処置活動は、特定の医薬がある症状の処置のために選ばれるべきであり、そして、当該医薬が実際に用いられることを、病院、診療所、保健維持機構、医療又は医師の団体などが策定するように、方針又は実施基準により、奨励、誘導、又は命令することも含む。
【００８８】
ＣＡＲ導入免疫細胞の典型的な用量は、例えば、投与当たり細胞１×１０６から３×１０１０個にできる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞は、少なくとも１×１０６個の投与当たりの細胞数、少なくとも３×１０６個の投与当たりの細胞数、少なくとも１×１０７個の投与当たりの細胞数、少なくとも３×１０７個の投与当たりの細胞数、少なくとも１×１０８個の投与当たりの細胞数、少なくとも３×１０８個の投与当たりの細胞数、少なくとも１×１０９個の投与当たりの細胞数、少なくとも３×１０９個の投与当たりの細胞数、少なくとも１×１０１０個の投与当たりの細胞数、少なくとも３×１０１０個の投与当たりの細胞数の用量で、又は前述の値のいずれか２つにより区切られた範囲で、投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞の典型的な用量は、例えば、患者体重の１キログラム当たり細胞１×１０５から１×１０８個の範囲にできる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞は、少なくとも１×１０５個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも３×１０５個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも６×１０５個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも１×１０６個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも３×１０６個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも６×１０６個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも１×１０７個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも３×１０７個のｋｇ当たりの細胞数、少なくとも６×１０７個のｋｇ当たりの細胞数の用量で、又は前述の値のいずれか２つにより区切られた範囲で、投与される。
【００８９】
治療的又は予防的効力は処置患者の定期的評価により観察できる。数日又はそれよりも長期にわたる反復投与について、症状に応じて、疾患又は疾患症状の所望の抑制が得られるまで処置は反復され得る。しかし、他の投与レジメンも、有用であるかもしれず、本開示の範囲に含まれる。所望の投与量は、ＣＡＲ導入免疫細胞の、単回ボーラス投与、複数回ボーラス投与、又は持続注入投与により、送達され得る。種々の実施形態において、持続注入は、３０分、１時間、数時間、１日、又は数日にわたってもよい。処置は１回又は複数回の注入を含んでもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞は追加の剤のその他の前処置投与又は同時投与を伴って投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞を受ける予定の対象は、骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメントで、例えば、これに限定されるわけではないが、シクロホスファミド及び／又はフルダラビンによる処置で、前処置される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞はインターロイキン−２とともに投与される。
【００９１】
ＣＡＲ導入免疫細胞は１回又は複数回対象に投与されてもよい。本細胞は、毎週、隔週、毎月、隔月で、又はがん進行の兆候がみられた際に、投与されてもよい。
【００９２】
投与経路に加えてがんの種類及び処置対象の患者に依存して、開示のＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、及びＲＸＲアンタゴニストは、それを必要とする患者に異なる治療有効用量で投与されてもよい。
【００９３】
一方で、哺乳類に、特に、人に、投与される用量は、本方法に関して、妥当な期間にわたり当該哺乳類で治療反応をもたらすのに十分であるべきである。当業者であれば、正確な用量及び組成の選択並びに最適な送達レジメンの選択が、特定化合物の効能、処置対象の患者の、年齢、症状、体重、性別、及び奏効、並びに疾患のステージ／重篤度に加えて、とりわけ、製剤の薬理学的特性、処置対象の症状の性質及び重篤度、並びにレシピエントの体調及び精神的鋭さにより影響されるものであることを理解するだろう。
【００９４】
ＲＡＲαアンタゴニストの典型的な用量は、０．０１から３００ｍｇ／ｍ２／日であるが、この例の範囲を下回る又は上回る用量も本開示の範囲に含まれる。１日用量は、約０．５から１００ｍｇ／ｍ２／日、１から９０ｍｇ／ｍ２／日、５から８０ｍｇ／ｍ２／日に、又は、少なくとも、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０、若しくは１００ｍｇ／ｍ２／日に、又は、多くとも、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、若しくは３００ｍｇ／ｍ２／日に、又は、前述の値のいずれか２つにより区切られた範囲にできる。
【００９５】
ＲＡＲγアゴニストの典型的な用量は、０．０１から３００ｍｇ／ｍ２／日であるが、この例の範囲を下回る又は上回る用量も本開示の範囲に含まれる。１日用量は、約０．５から１００ｍｇ／ｍ２／日、１から９０ｍｇ／ｍ２／日、５から８０ｍｇ／ｍ２／日に、又は、少なくとも、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０、若しくは１００ｍｇ／ｍ２／日に、又は、多くとも、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、若しくは３００ｍｇ／ｍ２／日に、又は、前述の値のいずれか２つにより区切られた範囲にできる。
【００９６】
ＲＸＲアンタゴニストの典型的な用量は、０．０１から３００ｍｇ／ｍ２／日であるが、この例の範囲を下回る又は上回る用量も本開示の範囲に含まれる。１日用量は、約０．５から１００ｍｇ／ｍ２／日、１から９０ｍｇ／ｍ２／日、５から８０ｍｇ／ｍ２／日に、又は、少なくとも、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７０、若しくは１００ｍｇ／ｍ２／日に、又は、多くとも、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、若しくは３００ｍｇ／ｍ２／日に、又は、前述の値のいずれか２つにより区切られた範囲にできる。
【００９７】
人体の平均表面積は、成人男性で１．９ｍ２、成人女性で１．６ｍ２、１２〜１３歳の子どもで１．３３ｍ２であると、一般的に受け入れられている。これらの値を前述の段落の値に対して１日の投与についての用量範囲を計算するために用いることができる。ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の１日の総投与量は、単回投与として、又は、８から１６時間又は１０から１４時間の間を置いて２４時間以内に投与される２回の投与として、投与できる。ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はＣＡＲ導入免疫細胞と連携して投与され、上述のように、治療的又は予防的な効力は処置患者の定期的評価により観察できる。数日又はそれよりも長期にわたる反復投与について、症状に応じて、疾患又は疾患症状の所望の抑制が得られるまで処置は反復され得る。しかし、他の投与レジメンも、有用であるかもしれず、本開示の範囲に含まれる。所望の投与量は、組成物の、単回ボーラス投与、複数回ボーラス投与、又は持続注入投与により、送達され得る。
【００９８】
レチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、非経口投与、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、肺内投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、口腔投与、舌下投与、又は坐剤投与をはじめとする標準投与法を用いて哺乳類に投与できる。本明細書では、『非経口』という用語は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、膣内投与、及び腹腔内投与を含む。ＣＡＲ導入免疫細胞は、静脈内注射、腹腔内注射、又は皮下注射により、末梢的全身投与を用いて、哺乳類に投与される。レチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、例えば、丸剤、錠剤、又はカプセル剤として、経口投与に適合していることが好ましい。
【００９９】
投与は連続的でも間欠的でもよい。また、投与量は投与の時期及び頻度により決定されてもよい。従って、本明細書に開示のＲＡＲαアゴニストは、随意に後に休薬期間（無薬剤期間）を置くかたちで、ある期間にわたり、毎日、毎週、隔週、又は毎月の頻度で与えられ得るものであり、また、この薬剤投与／休薬期間サイクルは必要なだけ繰り返され得る。ある実施形態では、ＲＡＲαアゴニストの１日の総投与量は、単回投与として、又は、８から１６時間又は１０から１４時間の間を置いて２４時間以内に投与される２回の投与として、投与できる。
【０１００】
本明細書に開示のＣＡＲ導入免疫細胞並びにレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、実質的に同じ時間に（互いに１時間以内に）投与されてもよいし、異なった時間に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＡＲ導入免疫細胞の投与の、少なくとも３０分前、少なくとも１時間前、又は少なくとも２時間前に、レチノイド及び／又はレキシノイド活性剤で前処置される。好ましい実施形態では、対象は、ＣＡＲ導入免疫細胞の投与の前の、少なくとも１２時間、又は、１日、２日、３日、４日、５日にわたって、レチノイド及び／又はレキシノイド活性剤で前処置される。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＡＲ導入免疫細胞の投与の前の、５日から１０日にわたって、例えば、６日、７日、又は８日にわたって、又は、前述の値のいずれか２つにより区切られた任意の範囲にわたって、レチノイド及び／又はレキシノイド活性剤で前処置される。いくつかの実施形態では、レチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、ＣＡＲ導入免疫細胞投与の開始後に、例えば、同日、翌日、二日後、三日後、一週間後などに、投与される。ＲＡＲ／ＲＸＲ療法は、ある期間にわたり毎日の頻度で実施されるものであり、ＣＡＲ導入免疫細胞よりも長期にわたり行われ得ると予想される。いくつかの実施形態では、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ及び／又はＲＸＲ活性剤の投与は患者が持続的完全奏効（すなわち、ＣＡＲ導入免疫細胞の投与後の少なくとも６ヶ月にわたる完全奏効）を示すようになるときまで続く。別の実施形態では、（１種類又は複数種類の）ＲＡＲ及び／又はＲＸＲ活性剤の投与は腫瘍退縮が続く又は安定状態である限り続く。
【０１０１】
本明細書に開示のＣＡＲ導入免疫細胞並びにレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、少なくとも１種の別の抗がん剤（例えば、本技術分野で知られている任意の化学療法剤）をはじめとする他の薬剤、電離放射線、小分子抗がん剤、がんワクチン、生物学的療法（例えば、他のモノクローナル抗体、殺がんウイルス、遺伝子療法、及び養子Ｔ細胞移植）、及び／又は、手術と併せて投与されてもよい。別の実施形態では、ＣＡＲ導入免疫細胞並びにレチノイド及び／又はレキシノイド活性剤は、投与される唯一の療法剤又は与えられる唯一の処置である、又は、抗がん免疫応答を促進することを主な用途として与えられる唯一の処置又は試薬である。
【０１０２】
通常、がん療法の有効性は『奏効』の期間で測られる。奏効を監視する方法は、がんの診断に用いられる試験と同様にでき、これらに限定されるわけではないが、以下のものが挙げられる。
・いくらかのリンパ節を含む塊又は腫瘍が身体診察で外部から触知及び測定できる。
・いくらかの内蔵がん腫瘍がＸ線又はＣＴスキャンに写るものでありルーラーで測定できる。
・内臓機能を評価するものをはじめとする血液検査が行える。
・ある種のがんについて腫瘍マーカー検査が行える。
【０１０３】
用いた検査によらず、血液検査、細胞計数、又は腫瘍マーカー検査であるかを問わず、同種の前に行った検査と結果を比較できるように、検査は特定間隔で繰り返される。
【０１０４】
がん処置への奏効は数種のやり方で定義される。
・完全奏効：がん又は腫瘍の全てが消失する。疾患の徴候が存在しない。（該当する場合）腫瘍マーカーの発現レベルが正常範囲内に収まり得る。
・部分奏効：がんが百分率単位で収縮したが疾患が残存する。（該当する場合）腫瘍マーカーの発現レベルが下降（腫瘍マーカーによっては、減少した腫瘍負荷を表すものとして、増加）したかもしれないが疾患の徴候が残存する。
・安定状態：がんが増殖も収縮もしない。疾患の量が変化していない。（該当する場合）腫瘍マーカーの発現レベルが大きく変化しない。
・疾患進行：がんが増殖している。処置前よりも多くの疾患が存在する。（該当する場合）腫瘍マーカー検査が腫瘍マーカーが上昇していることを示す。
【０１０５】
がん処置の効力の別の評価法として、全生存期間（すなわち、評価中の処置の開始又は診断から測定した、原因を問わず死亡するまでの時間）、無がん生存期間（すなわち、がんが未検出のままである完全奏効後の時間の長さ）、及び無進行生存期間（すなわち、再開したがんの成長が検出されない疾患安定又は部分奏効後の時間の長さ）が挙げられる。
【０１０６】
腫瘍サイズ（腫瘍負荷）に関して固形がん処置の奏効の２つの標準的評価法として、ＷＨＯ規準とＲＥＣＩＳＴ規準がある。これらの方法は、現在の腫瘍を以前の測定値と比較する、又は、変化を将来の測定値と比較して、処置レジメンを変更するために、固形腫瘍を測定する。ＷＨＯの方法では、固形腫瘍の長軸及び短軸を測定し、その後、これらの２つの測定値の積を計算する。複数の固形腫瘍が存在する場合、全ての積の合計を計算する。ＲＥＣＩＳＴの方法では、長軸のみを測定する。複数の固形腫瘍が存在する場合、全ての長軸測定値の合計を計算する。ただし、リンパ節については、長軸ではなく短軸を測定する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本方法は、処置患者の腫瘍負荷は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％  約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％だけ、又は、これらの値を境界とする任意の範囲だけ、減少する。
【０１０８】
別の実施形態では、処置対象の１年生存率は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％  約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％だけ、又は、これらの値を境界とする任意の範囲だけ、増加する。
【０１０９】
別の実施形態では、処置対象の５年生存率は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％  約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％だけ、又は、これらの値を境界とする任意の範囲だけ、増加する。
【０１１０】
別の実施形態では、処置対象の１０年生存率は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％  約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％だけ、又は、これらの値を境界とする任意の範囲だけ、増加する。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、対象は、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２２ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも２７ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３３ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月の、又は少なくとも６０ヶ月以上の、持続的寛解を有する。
【０１１２】
別の実施形態では、本方法は、がんに関連する、症状、病状、又は障害の、処置又は緩和を助け得る。いくつかの実施形態では、これらの症状又は病状として、これらに限定されるわけではないが、貧血、無力、悪液質、クッシング症候群、倦怠感、痛風、歯周病、血尿、高カルシウム血、甲状腺機能低下、内出血、脱毛、中皮腫、嘔吐、寝汗、好中球減少、腫瘍随伴症候群、胸膜炎、リウマチ性多発筋痛、横紋筋融解、ストレス、リンパ節腫大、血小板減少、ビタミンＤ欠乏、又は体重減少が挙げられる。別の実施形態では、ＲＡＲαアゴニスト及びＣＡＲ導入免疫細胞の両方の投与は、ＣＡＲ導入免疫細胞単独での処置に比して、処置中の個体の生存を引き延ばす。
【０１１３】
（特定の実施形態の一覧）
以下の実施形態の一覧は、本明細書で明らかとなる、本発明の、幅、結合、及び副結合に関する様々な実施形態を例示するものであり、本明細書に支持される実施形態のすべてを網羅的に列挙することを意図したものではない。
［実施形態１］
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体導入免疫細胞（ＣＡＲ−ＭＩＣ）並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤（ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）を投与することを含む、がん免疫治療法。
［実施形態２］
がんの処置を必要とする対象にキメラ抗原受容体導入免疫細胞（ＣＡＲ−ＭＩＣ）及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
［実施形態３］
ＣＡＲ−ＭＩＣを受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、ＣＡＲ−ＭＩＣがん免疫治療法を増強する方法。
［実施形態４］
がん免疫治療を必要とする対象にＣＡＲ−ＭＩＣを投与することを含み、前記ＣＡＲ−ＭＩＣは前記対象に投与される前に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含む培養培地中で培養されている、がん免疫治療法。
［実施形態５］
ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、がん患者の無病生存を延ばす方法。
［実施形態６］
ＣＡＲ−ＭＩＣの毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ−ＭＩＣを単独で投与する場合と比べより低い用量の前記ＣＡＲ−ＭＩＣがより高い安全性及び同じ効力で投与されるように（又は、この代わりに、より高い用量の前記ＣＡＲ−ＭＩＣをより高い効力及び同じ安全性で投与できるように）、前記ＣＡＲ−ＭＩＣと併せて、少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、方法。
［実施形態７］
少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含む培養培地中でＣＡＲ−ＭＩＣを培養することを含む、インビトロでＣＡＲ−ＭＩＣの数を増やす方法。
［実施形態８］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣは前記対象に投与される前に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含む培養培地中で培養されている、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態９］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１０］
免疫チェックポイント阻害剤の投与をさらに含む、実施形態１−６又は８−９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１１］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、実施形態１０に記載の方法。
［実施形態１２］
前記免疫チェックポイント阻害剤は抗体である、実施形態１０又は１１に記載の方法。
［実施形態１３］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１４］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はＲＡＲ活性剤である、実施形態１３に記載の方法。
［実施形態１５］
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲαアンタゴニストである、実施形態１３又は１４に記載の方法。
［実施形態１６］
前記ＲＡＲ活性剤は選択的ＲＡＲαアンタゴニストである、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態１７］
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、実施形態１３又は１４に記載の方法。
［実施形態１８］
前記ＲＡＲ活性剤は選択的ＲＡＲγアゴニストである、実施形態１７に記載の方法。
［実施形態１９］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２０］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である、実施形態１９に記載の方法。
［実施形態２１］
前記ＲＸＲ活性剤はＲＸＲアンタゴニストである、実施形態２０に記載の方法。
［実施形態２２］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は少なくとも２種類のＲＡＲ活性剤を含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２３］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲαアンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγ選択的アゴニストである、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２４］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲα選択的アンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２５］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲα選択的アンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγ選択的アゴニストである、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２６］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【化４２】
2020526539.tif 000044
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ７（ただし、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ８は、Ｈ又はＯＨである。）
［実施形態２７］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化４３】
2020526539.tif 000045
【化４４】
2020526539.tif 000046
又は、
【化４５】
2020526539.tif 000047
である、実施形態２６に記載の方法。
［実施形態２８］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の化合物である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【化４６】
2020526539.tif 000048
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ３（ただし、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｕは、独立して、Ｈ又はＦである。）
［実施形態２９］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化４７】
2020526539.tif 000049
である、実施形態２８に記載の方法。
［実施形態３０］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩＩ）の化合物である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【化４８】
2020526539.tif 000050
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＣＨ２であり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒである。）
［実施形態３１］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、Ｒｏ４６−５４７１、又は、
【化４９】
2020526539.tif 000051
である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３２］
前記ＲＡＲγアゴニストは下記の一般式（ＩＶ）のＲＡＲγアゴニストである、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５に記載の方法。
【化５０】
2020526539.tif 000052
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、又はＮＲ５（ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）である。）
［実施形態３３］
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化５１】
2020526539.tif 000053
【化５２】
2020526539.tif 000054
【化５３】
2020526539.tif 000055
又は、
【化５４】
2020526539.tif 000056
である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５に記載の方法。
［実施形態３４］
前記ＲＡＲγアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、及びＢＭＳ９６１から選択される選択的ＲＡＲγアゴニストである、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３５］
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化５５】
2020526539.tif 000057
【化５６】
2020526539.tif 000058
【化５７】
2020526539.tif 000059
【化５８】
2020526539.tif 000060
又は、
【化５９】
2020526539.tif 000061
から選択される、実施形態９又は１９−２０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３６］
前記ＲＸＲアンタゴニストはＡＧＮ１９５３９３又はＬＧＮ１００８４９である、実施形態９又は１９−２０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３７］
少なくとも１種類の癌化学治療剤を投与することをさらに含む、実施形態１−６又は８−３６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３８］
前記対象又は患者は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与の前に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤で前処置される、実施形態１−６又は８−３７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３９］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与の少なくとも１２時間前に投与される、実施形態３８に記載の方法。
［実施形態４０］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与前の、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日にわたり投与される、実施形態３９に記載の方法。
［実施形態４１］
前記対象又は患者は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与と同時に又はその後に前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤で処置される、１−６又は８−４０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４２］
処置（もしあるなら前処置を除く）は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与又は初回投与と同日に始まる、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４３］
処置（もしあるなら前処置を除く）は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与又は初回投与の１、２、３、４、５、６、又は７日後に始まる、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４４］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与又は初回投与後の少なくとも６ヶ月にわたり続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４５］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は、持続的完全奏効が得られるまで、続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４６］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は、継続的腫瘍退縮がある限り、続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４７］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）である又はがんが進行しない限り、続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４８］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は毎日投与される、実施形態１−６又は８−４７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４９］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−Ｔ細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５０］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−ＮＫＴ細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５１］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−ＮＫ細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５２］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−貪食細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５３］
ＣＡＲ−ＭＩＣの免疫治療効果を増強する、ＣＡＲ−ＭＩＣを受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者におけるがん免疫治療法で使用するための１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５４］
がん免疫治療法で使用するための、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５５］
がん患者の無病生存を延ばすのに使用するための、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５６］
ＣＡＲ−ＭＩＣ治療法の毒性を減らすのに使用するための、１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５７］
がんを処置するのに使用するための、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５８］
がん処置でのＣＡＲ−ＭＩＣの免疫治療効果を増強するための医薬の製造における、１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態５９］
がん免疫治療法のための医薬の製造における、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態６０］
がん患者の無病生存を延ばすための医薬の製造における、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態６１］
ＣＡＲ−ＭＩＣ治療法の毒性を減らすための医薬の製造における、１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態６２］
がんを処置するための医薬の製造における、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
実施形態５３−６２のそれぞれが実施形態８−５２による実施形態１−６の修正と同様の修正を受け得ることは明らかであろう。
【０１１４】
（実施例）
以下の非限定的な実施例は、現在考慮する代表的な実施形態のより完全な理解を助けるための例示を意図して提示するにすぎない。こうした実施例は本明細書に記載の実施形態のいずれを限定するとも解釈されるべきではない。
【０１１５】
（実施例１）
（ＲＡＲαシグナル伝達がＦｏｘｐ３発現を誘導する）
Ｆｏｘｐ３発現の誘導にどのＲＡＲ（ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ）のシグナル伝達経路が重要であるかを明らかにすることは重要である。これを明らかにするために、ナイーブＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３−細胞を、Ｆｏｘｐ３−ＧＦＰマウスから、フローサイトメトリーを用いて、ＧＦＰ−フェノタイプに基づくソート及び単離により、精製した。これらの細胞を、ＩＬ−２及びＴＧＦ−βの存在下、インビトロで、αＣＤ３によりポリクローナルに活性化した。ＲＡ誘導Ｆｏｘｐ３発現に関与するＲＡＲを特定するために、これら培養細胞を複数のＲＡＲ選択的アゴニストとともにインキュベートした。その後、培養細胞をＧＦＰ＋（Ｆｏｘｐ３＋）の頻度について数値化した。選択的アゴニストの使用について、ＲＡＲαアゴニストのみがＦｏｘｐ３の発現に顕著な効果を奏し、α４β７及びＣＣＲ９（腸ホーミング受容体）の発現の増大をともなうほぼ１００％がＦｏｘｐ３＋であるＴ細胞を誘導した（図１）。ＲＡＲγ及びＲＡＲβアゴニストは効果がなかった。こうした結果は、ＲＡＲα選択的アゴニストが炎症症状又は自己免疫疾患を減らすのに役立ち得ることを示す。反対に、ＲＡＲα選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の産生を下方制御し、これにより、抗がん免疫応答などの免疫応答を促進するのに役立ち得る。
【０１１６】
（実施例２）
（ＲＡＲ及びＲＸＲ受容体への試験化合物の結合とレポーター遺伝子の活性化）
レチノイン酸受容体トランス活性化活性及び結合効率を、実質的に米国特許第５，２９８，４２９号及び米国特許第５，０７１，７７３号に記載のとおりに求める。これらの文献の内容を参照により本明細書に援用する。トランス活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、及びＲＸＲγの全長受容体をコードする発現プラスミドを採用する。ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター及び適切なレチノイン酸受容体応答エレメント（ＲＡＲＥ）又はレチノイドＸ受容体応答エレメント（ＲＸＲＥ）を含むレポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼをコードするオープンコーディングリージョンの上流に位置する。
【０１１７】
結合アッセイは、クローンした受容体であるＲＡＲ及びＲＸＲ分子が先ず放射性標識オールトランスレチノイン酸（ＲＡＲ）又は放射性標識９−ｃｉｓレチノイン酸（ＲＸＲ）のいずれかを取り込まされ、その後、増加する試験化合物濃度により自由になる放射能の量を測定するという古典的な競合アッセイ形式を用いて行う。
【０１１８】
これらのアッセイは、本明細書で上述したような、ＲＡＲα選択的アンタゴニスト、ＲＡＲγ選択的アゴニスト、及びＲＸＲ選択的アンタゴニストを特定するために用いられる。
【０１１９】
（実施例３）
（ＲＡＲγアゴニストを用いたＲＡＲγシグナル伝達の薬理学的活性化はＢ１６メラノーマ細胞の排除において抗ＣＴＬＡ−４抗体との協同作用を有する）
１０ｎＭのＲＡＲγアゴニスト（ＡＧＮ２０４６４７（ＩＲＸ４６４７））を併用しての抗ＣＴＬＡ−４抗体処置の抗腫瘍効果を、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞を移植したＣ５７ＢＬ／６マウスで調べる。ビヒクルのみで処置したマウスは未処理対照マウスを超える延命効果（０％）を示さない。抗ＣＴＬＡ−４抗体単独で処置したマウスの生存率は５０日で４０％であり、一方、ＲＡＲγアゴニスト単独で処置したマウスは同期間で３０％の生存率を有する。目覚ましいことに、抗ＣＴＬＡ−４抗体及びＲＡＲγアゴニストの両方で処置したマウスは５０日で１００％の生存率を有し、これらの２つの剤が協同してＢ１６メラノーマ細胞を排除することを示す。併用処置を受けている生存中のマウスは倍量の生腫瘍細胞での再挑戦に耐性であり、これはＢ１６特異的記憶細胞の効果的形成を示す。重要な点は、薬剤のこの組み合わせで急性毒性又は遅発毒性の兆候なく抗メラノーマ効果が得られることである。
【０１２０】
特記のない限り、本明細書及び請求項において用いられる、成分、性質（分子量など）、反応条件などの量を表現する全ての数字は、全ての場合について、『約』という用語で修飾されているものとして理解されるべきである。本明細書では、『約』及び『凡そ』という用語は、１０から１５％、好ましくは、５から１０％の範囲にあることを意味する。従って、そうでないことが記載されていない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本願発明により得ようとする所望の性質に依存して変わり得る概算値である。請求項の範囲への均等論の適用を制限するわけではないが、最低限、各数値パラメータは、報告した有効数字の数を考慮し、通常の丸め手法を適用して解釈されるべきである。本発明の広い範囲を規定する数値範囲及びパラメータは概算値であるものの、特定の実施例に記載の数値は可能な限り精確に報告したものである。数値は、ただし、それぞれの試験測定につきものの標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を本質的に含む。
【０１２１】
本発明の文脈において（特に、添付の請求項の文脈において）用いられる単数の表記は、特記がなく且つ文脈に明白に反しない限り、単数及び複数の両方を包括するものと解釈されるべきである。本明細書において数値範囲の記載は、当該範囲に含まれる個々の数値のそれぞれを個別に参照する簡便な方法としての役割を果たすに過ぎない。本明細書に特記のない限り、これらの個々の数値のそれぞれはそれらが本明細書に個別に記載されているものとして本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法の全ては、本明細書に特記がなく且つ文脈に明白に反しない限り、任意の適切な順番で実行できる。本明細書に記載の、いかなる実施例及び例示的表現（例えば、「〜など」）の使用も、本発明をより明瞭に理解できるようにすることを意図するに過ぎず、これらの実施例及び例示的表現とは異なったやり方で請求項に記載された発明の範囲になんら限定を加えるものではない。本発明に記載のいかなる表現も本発明の実施に必須であるが請求項には記載されていない要素を示すものと解釈してはならない。
【０１２２】
本明細書に記載の発明の選択的な要素又は実施形態の集合は限定と解釈すべきではない。各集合要素は、個別に参照されたり請求項に記載されたりしてもよいし、本明細書にみられる他の集合要素又は他の要素と組み合わせて参照されたり請求項に記載されたりしてもよい。ある集合の１種類以上の要素が、便宜的理由及び／又は特許的理由で、集合に加入されたり、又は、集合から削除されたりしてもよい。こうした加入や削除が生じた場合も、本明細書は修正後の集合を含むものとみなされ、特許請求の範囲に記載の請求項で用いられるマーカーッシュグループの全てについて記載要件を満たす。
【０１２３】
本明細書の特定の実施形態は、本発明の実施にあたり発明者が知る中で最善の態様を含んで、本明細書に記載されている。当然ながら、前述の記載に触れた当業者にとってこれら記載の実施形態の変形は明らかであろう。発明者は、当業者であればこうした変形を適切に採用するものと想定し、そして、本発明が本明細書に具体的に記載したのとは異なったやり方で実施されることを意図するものである。従って、本発明は、適用法令により許容されるように、特許請求の範囲に記載の請求項に記載の主題の修正例及び均等物の全てを包含する。さらに、全ての可能な変形形態の上述の要素の組み合わせのいずれも、本明細書に特記がなく且つ文脈に明白に反しない限り、本発明に包含される。
【０１２４】
本明細書に記載の特定の実施形態は、請求項において、「からなる」又は「から実質的になる」といった表現を用いてさらに限定されてもよい。出願時又は補正時に請求項で用いられる場合、「からなる」という移行句は、請求項で特定されていない、要素、工程、又は成分のいずれをも排除する。「から実質的になる」という移行句は、請求項の範囲を、特定された材料又は工程に加えて、基礎的で新規な性質に本質的な影響を与えないものを含むものに限定する。このように請求項に記載された発明の実施形態は、本明細書に内在的に又は明示的に記載されており、実施可能である。
【０１２５】
さらに、本明細書を通して特許及び刊行物への数々の参照がなされている。上述の参照及び刊行物のそれぞれはその全体を参照により本明細書で援用する。
【０１２６】
最後に、本明細書に記載の発明の実施形態は本発明の原理の例示であると理解されたい。採用可能な他の修正例も本発明の範囲に含まれる。そのため、制限ではなく、あくまで一例だが、本発明の代替的な構成を本明細書の教示に従い用いてもよい。従って、本発明は図示及び記載されるまさにそのものに限定されるわけではない。
【０１２７】
［付記］
［付記１］
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤（ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）を投与することを含む、がん免疫治療法。
【０１２８】
［付記２］
前記ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を含む、付記１に記載の方法。
【０１２９】
［付記３］
前記ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤を含む、付記１に記載の方法。
【０１３０】
［付記４］
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲαアンタゴニストである、付記２に記載の方法。
【０１３１】
［付記５］
２つのＲＡＲ活性剤を投与することを含む、付記１に記載の方法。
【０１３２】
［付記６］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲα選択的アンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、付記５に記載の方法。
【０１３３】
［付記７］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である、付記４に記載の方法。
【化６０】
2020526539.tif 000062
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ７（ただし、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ８は、Ｈ又はＯＨである。）
【０１３４】
［付記８］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６１】
2020526539.tif 000063
【化６２】
2020526539.tif 000064
又は、
【化６３】
2020526539.tif 000065
である、付記７に記載の方法。
【０１３５】
［付記９］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の化合物である、付記４に記載の方法。
【化６４】
2020526539.tif 000066
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ３（ただし、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｕは、独立して、Ｈ又はＦである。）
【０１３６】
［付記１０］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６５】
2020526539.tif 000067
である、付記９に記載の方法。
【０１３７】
［付記１１］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩＩ）の化合物である、付記４に記載の方法。
【化６６】
2020526539.tif 000068
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＣＨ２であり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒである。）
【０１３８】
［付記１２］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化６７】
2020526539.tif 000069
である、付記４に記載の方法。
【０１３９】
［付記１３］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、又はＲｏ４６−５４７１である、付記４に記載の方法。
【０１４０】
［付記１４］
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、付記２に記載の方法。
【０１４１】
［付記１５］
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化６８】
2020526539.tif 000070
【化６９】
2020526539.tif 000071
【化７０】
2020526539.tif 000072
又は、
【化７１】
2020526539.tif 000073
である、付記１４に記載の方法。
【０１４２】
［付記１６］
前記ＲＡＲアゴニストは下記の一般式（ＩＶ）のＲＡＲγ選択的アゴニストである、付記１４に記載の方法。
【化７２】
2020526539.tif 000074
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、又はＮＲ５（ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）である。）
【０１４３】
［付記１７］
前記ＲＡＲアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、及びＢＭＳ９６１から選択されるＲＡＲγ選択的アゴニストである、付記１４に記載の方法。
【０１４４】
［付記１８］
前記ＲＸＲ活性剤はＲＸＲアンタゴニストである、付記３に記載の方法。
【０１４５】
［付記１９］
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化７３】
2020526539.tif 000075
【化７４】
2020526539.tif 000076
【化７５】
2020526539.tif 000077
【化７６】
2020526539.tif 000078
又は、
【化７７】
2020526539.tif 000079
から選択される、付記１８に記載の方法。
【０１４６】
［付記２０］
前記ＲＸＲアンタゴニストは、ＡＧＮ１９５３９３又はＬＧＮ１００８４９である、付記２０に記載の方法。
【０１４７】
［付記２１］
少なくとも１種類のがん化学治療剤を追加で投与することを含む、付記１に記載の方法。
【０１４８】
［付記２２］
前記対象に少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、付記１に記載の方法。
【０１４９】
［付記２３］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、付記１に記載の方法。
【０１５０】
［付記２４］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＣＯＳ、又はＯＸ４０の少なくとも１種類に対して特異的な抗体である、付記１に記載の方法。
【０１５１】
［付記２５］
ＣＡＲ導入免疫細胞並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を投与することを含む、がん患者の無病生存を延ばす方法。
【０１５２】
［付記２６］
ＣＡＲ導入免疫細胞の毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ導入免疫細胞を単独で投与する場合と比べ前記ＣＡＲ導入免疫細胞がより低い用量で投与されるように、前記ＣＡＲ導入免疫細胞と併せて、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を投与することを含む、方法。
【０１５３】
［付記２７］
少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤を含む培養培地中でＣＡＲ導入免疫細胞を培養することを含む、ＣＡＲ導入免疫細胞の数を増やす方法。
【０１５４】
［付記２８］
がんの処置を必要とする対象に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）導入免疫細胞、少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤、並びに、少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
【図１Ａ】
2020526539.tif 000098
【図１Ｂ】
2020526539.tif 000099
【図１Ｃ】
2020526539.tif 000100
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月17日(2020.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
いくつかの実施形態では、レチノイド活性剤はＲＡＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、
【化１０】
2020526539.tif 000101
【化１１】
2020526539.tif 000102
【化１２】
2020526539.tif 000103
又は、
【化１３】
2020526539.tif 000104
である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
高選択的ＲＡＲγアゴニストの一例として、化合物ＩＲＸ４６４７が挙げられる。
【化３５】
2020526539.tif 000105
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＡＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＡＲαアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及びＲＡＲγアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞及び２種類のＲＡＲ活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞並びにＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法はＣＡＲ導入免疫細胞並びにＲＡＲαアンタゴニスト及びＲＡＲγ選択的アゴニストを投与することを含む。ある実施形態では、ＲＡＲαアンタゴニストは、ＡＧＮ１９４３０１、ＡＧＮ１９３４９１、ＡＧＮ１９３６１８、ＡＧＮ１９４２０２、ＡＧＮ１９４５７４、ＶＴＰ１９６６９６、ＡＧＮ１９４７７、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、又はＲｏ４６−５４７１である。いくつかの実施形態では、ＲＡＲアゴニストは、ＡＧＮ１９０１８３、ＡＧＮ１９０２０５、ＡＧＮ２０４６４７、又はタザロテンである。いくつかの実施形態では、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、又はＢＭＳ９６１である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
（特定の実施形態の一覧）
以下の実施形態の一覧は、本明細書で明らかとなる、本発明の、幅、結合、及び副結合に関する様々な実施形態を例示するものであり、本明細書に支持される実施形態のすべてを網羅的に列挙することを意図したものではない。
［実施形態１］
がん免疫治療を必要とする対象にキメラ抗原受容体導入免疫細胞（ＣＡＲ−ＭＩＣ）並びに少なくとも１種類のレチノイド活性剤及び／又はレキシノイド活性剤（ＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤）を投与することを含む、がん免疫治療法。
［実施形態２］
がんの処置を必要とする対象にキメラ抗原受容体導入免疫細胞（ＣＡＲ−ＭＩＣ）及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、がんを処置する方法。
［実施形態３］
ＣＡＲ−ＭＩＣを受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、ＣＡＲ−ＭＩＣがん免疫治療法を増強する方法。
［実施形態４］
がん免疫治療を必要とする対象にＣＡＲ−ＭＩＣを投与することを含み、前記ＣＡＲ−ＭＩＣは前記対象に投与される前に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含む培養培地中で培養されている、がん免疫治療法。
［実施形態５］
ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、がん患者の無病生存を延ばす方法。
［実施形態６］
ＣＡＲ−ＭＩＣの毒性を減らす方法であって、それを必要とする患者に、併せた結果、前記ＣＡＲ−ＭＩＣを単独で投与する場合と比べより低い用量の前記ＣＡＲ−ＭＩＣがより高い安全性及び同じ効力で投与されるように（又は、この代わりに、より高い用量の前記ＣＡＲ−ＭＩＣをより高い効力及び同じ安全性で投与できるように）、前記ＣＡＲ−ＭＩＣと併せて、少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を投与することを含む、方法。
［実施形態７］
少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含む培養培地中でＣＡＲ−ＭＩＣを培養することを含む、インビトロでＣＡＲ−ＭＩＣの数を増やす方法。
［実施形態８］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣは前記対象に投与される前に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤を含む培養培地中で培養されている、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態９］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、ＲＡＲαアンタゴニスト、ＲＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１０］
免疫チェックポイント阻害剤の投与をさらに含む、実施形態１−６又は８−９のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１１］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１リガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡの少なくとも１種類の阻害剤である、又は、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０アゴニストである、実施形態１０に記載の方法。
［実施形態１２］
前記免疫チェックポイント阻害剤は抗体である、実施形態１０又は１１に記載の方法。
［実施形態１３］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性剤を含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態１４］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はＲＡＲ活性剤である、実施形態１３に記載の方法。
［実施形態１５］
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲαアンタゴニストである、実施形態１３又は１４に記載の方法。
［実施形態１６］
前記ＲＡＲ活性剤は選択的ＲＡＲαアンタゴニストである、実施形態１５に記載の方法。
［実施形態１７］
前記ＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、実施形態１３又は１４に記載の方法。
［実施形態１８］
前記ＲＡＲ活性剤は選択的ＲＡＲγアゴニストである、実施形態１７に記載の方法。
［実施形態１９］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２０］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）活性剤である、実施形態１９に記載の方法。
［実施形態２１］
前記ＲＸＲ活性剤はＲＸＲアンタゴニストである、実施形態２０に記載の方法。
［実施形態２２］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は少なくとも２種類のＲＡＲ活性剤を含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態２３］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲαアンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγ選択的アゴニストである、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２４］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲα選択的アンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγアゴニストである、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２５］
第１のＲＡＲ活性剤はＲＡＲα選択的アンタゴニストであり、第２のＲＡＲ活性剤はＲＡＲγ選択的アゴニストである、実施形態２２に記載の方法。
［実施形態２６］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（Ｉ）の化合物である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【化４２】
2020526539.tif 000106
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ７（ただし、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｘ１は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ８は、Ｈ又はＯＨである。）
［実施形態２７］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化４３】
2020526539.tif 000107
【化４４】
2020526539.tif 000108
又は、
【化４５】
2020526539.tif 000109
である、実施形態２６に記載の方法。
［実施形態２８］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩ）の化合物である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【化４６】
2020526539.tif 000110
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ３（ただし、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。）であり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｕは、独立して、Ｈ又はＦである。）
［実施形態２９］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、
【化４７】
2020526539.tif 000111
である、実施形態２８に記載の方法。
［実施形態３０］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは下記の一般式（ＩＩＩ）の化合物である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【化４８】
2020526539.tif 000112
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＣＨ２であり、Ｗは、Ｈ又はＯＨであり、Ｚは、Ｃｌ又はＢｒである。）
［実施形態３１］
前記ＲＡＲαアンタゴニストは、ＢＭＳ１８５４１１、ＢＭＳ６１４、Ｒｏ４１−５２５３、Ｒｏ４６−５４７１、又は、
【化４９】
2020526539.tif 000113
である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３２］
前記ＲＡＲγアゴニストは下記の一般式（ＩＶ）のＲＡＲγアゴニストである、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５に記載の方法。
【化５０】
2020526539.tif 000114
（ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ４）２、又はＮＲ５（ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）である。）
［実施形態３３］
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化５１】
2020526539.tif 000115
【化５２】
2020526539.tif 000116
【化５３】
2020526539.tif 000117
又は、
【化５４】
2020526539.tif 000118
である、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５に記載の方法。
［実施形態３４］
前記ＲＡＲγアゴニストは、ＣＤ４３７、ＣＤ２３２５、ＣＤ６６６、及びＢＭＳ９６１から選択される選択的ＲＡＲγアゴニストである、実施形態９、１５−１６、又は２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３５］
前記ＲＸＲアンタゴニストは、
【化５５】
2020526539.tif 000119
【化５６】
2020526539.tif 000120
【化５７】
2020526539.tif 000121
【化５８】
2020526539.tif 000122
又は、
【化５９】
2020526539.tif 000123
から選択される、実施形態９又は１９−２０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３６］
前記ＲＸＲアンタゴニストはＡＧＮ１９５３９３又はＬＧＮ１００８４９である、実施形態９又は１９−２０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３７］
少なくとも１種類の癌化学治療剤を投与することをさらに含む、実施形態１−６又は８−３６のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３８］
前記対象又は患者は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与の前に少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤で前処置される、実施形態１−６又は８−３７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態３９］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与の少なくとも１２時間前に投与される、実施形態３８に記載の方法。
［実施形態４０］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は、前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与前の、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日にわたり投与される、実施形態３９に記載の方法。
［実施形態４１］
前記対象又は患者は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与と同時に又はその後に前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤で処置される、１−６又は８−４０のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４２］
処置（もしあるなら前処置を除く）は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与又は初回投与と同日に始まる、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４３］
処置（もしあるなら前処置を除く）は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与又は初回投与の１、２、３、４、５、６、又は７日後に始まる、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４４］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は前記ＣＡＲ−ＭＩＣの投与又は初回投与後の少なくとも６ヶ月にわたり続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４５］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は、持続的完全奏効が得られるまで、続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４６］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は、継続的腫瘍退縮がある限り、続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４７］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤による前記処置は、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）である又はがんが進行しない限り、続けられる、実施形態４１−４３のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４８］
前記少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤は毎日投与される、実施形態１−６又は８−４７のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態４９］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−Ｔ細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５０］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−ＮＫＴ細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５１］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−ＮＫ細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５２］
前記ＣＡＲ−ＭＩＣはＣＡＲ−貪食細胞である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の方法。
［実施形態５３］
ＣＡＲ−ＭＩＣの免疫治療効果を増強する、ＣＡＲ−ＭＩＣを受けている、受けた、又は受ける予定のがん患者におけるがん免疫治療法で使用するための１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５４］
がん免疫治療法で使用するための、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５５］
がん患者の無病生存を延ばすのに使用するための、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５６］
ＣＡＲ−ＭＩＣ治療法の毒性を減らすのに使用するための、１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５７］
がんを処置するのに使用するための、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤。
［実施形態５８］
がん処置でのＣＡＲ−ＭＩＣの免疫治療効果を増強するための医薬の製造における、１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態５９］
がん免疫治療法のための医薬の製造における、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態６０］
がん患者の無病生存を延ばすための医薬の製造における、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態６１］
ＣＡＲ−ＭＩＣ治療法の毒性を減らすための医薬の製造における、１種類以上のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
［実施形態６２］
がんを処置するための医薬の製造における、ＣＡＲ−ＭＩＣ及び少なくとも１種類のＲＡＲ／ＲＸＲ活性剤の使用。
実施形態５３−６２のそれぞれが実施形態８−５２による実施形態１−６の修正と同様の修正を受け得ることは明らかであろう。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
［付記１５］
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化６８】
2020526539.tif 000124
【化６９】
2020526539.tif 000125
【化７０】
2020526539.tif 000126
又は、
【化７１】
2020526539.tif 000127
である、付記１４に記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
前記ＲＡＲγアゴニストは、
【化９】
2020526539.tif 000128
【化１０】
2020526539.tif 000129
【化１１】
2020526539.tif 000130
又は、
【化１２】
2020526539.tif 000131
である、請求項１４に記載の方法。
【国際調査報告】
2020526539.tif 000132
2020526539.tif 000133