(57)【要約】  本明細書では、式（ＩＩ）の化合物、このような化合物を含む医薬組成物、及び、このような化合物を使用してＨＤＡＣ１活性及び／またはＨＤＡＣ２活性に関係する疾患または障害を治療するための方法を提供する。2020503268.tif 000163
2020503268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2020503268.tif 000147
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ３は、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルで１回または複数回置換されていてもよく、
Ｂは、ピラジン、オキサゾール、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールである、化合物。
【請求項２】
式中、
Ｒ３は、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、
Ｂは、ピラジン、オキサゾール、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ３は、フラン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｂは、オキサゾール、チオフェンまたは、チアゾールである、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式ＩＩの化合物は、
【化２】
2020503268.tif 000148
【化３】
2020503268.tif 000149
【化４】
2020503268.tif 000150
【化５】
2020503268.tif 000151
【化６】
2020503268.tif 000152
【化７】
2020503268.tif 000153
【化８】
2020503268.tif 000154
【化９】
2020503268.tif 000155
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記式ＩＩの化合物は、
【化１０】
2020503268.tif 000156
【化１１】
2020503268.tif 000157
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化１２】
2020503268.tif 000158
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
（ａ）ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、
Ｒ５はＨもしくはフェニルであり、
Ｒ６はＨである、または、
（ｂ）ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、
Ｒ５は１−フランであり、
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、式中、前記Ｃ１−４アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルで１回もしくは複数回置換されていてもよく、または、
（ｃ）ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＮであり、ＺはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ５は、Ｈ、１−フラン、２−フラン、ピリジンもしくはチオフェンであり、
Ｒ６はＨである、または、
（ｄ）ＸはＮであり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ５は、Ｈ、１−フラン、２−フラン、ピリジンもしくはフェニルであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ６はＨである、化合物。
【請求項７】
式中、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、Ｒ５は１−フランであり、Ｒ６はＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記式ＩＩＩの化合物は、
【化１３】
2020503268.tif 000159
【化１４】
2020503268.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩
である、請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＶ：
【化１５】
2020503268.tif 000161
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ７は、フラン、ピリジンまたはチオフェンである、化合物。
【請求項１１】
前記式ＩＶの化合物は、
【化１６】
2020503268.tif 000162
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と共に、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患は骨髄異形成症候群である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患は異常ヘモグロビン症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記異常ヘモグロビン症は鎌状赤血球症またはβサラセミアである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患はがんである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病またはリンパ腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんは急性骨髄性白血病または急性巨核球性白血病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんは神経芽細胞腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫または急性巨核球性白血病を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、治療有効量の請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記対象はヒトである、請求項１３から請求項２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月２３日出願の米国仮出願番号６２／４２５，９３８、及び２０１７年５月１５日出願の米国仮出願番号６２／５０６，３４４の利益を主張する。これら出願の内容全体は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
現在注目されている生物学的ターゲットはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）である（例えば、がんの治療におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の使用に関する記述：Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，７，１９４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，２８７を参照のこと）。リジン残基のアセチル化及び脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、それらの細胞機能を調節する上で重要な役割を果たしている。ＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質及びその他の転写制御因子のＮ−アセチルリジン残基の脱アセチル化により遺伝子発現を調節する亜鉛加水分解酵素である（Ｈａｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。ＨＤＡＣは細胞の形態及び分化を制御する細胞経路に関与し、ＨＤＡＣ阻害剤は、他の場合であれば不応性であるがんを治療するのに有効であることが示されている（Ｗａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。
【０００３】
Ｚｎを補因子として用いる１１種類のヒトＨＤＡＣが同定されており（Ｔａｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７２，４０８−４１１；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８００１−２８００７．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，４８６８−４８７３；Ｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０００，１４，５５−６６．Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１５２５４−１５２６４；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，１０５７２−１０５７７；Ｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１，１３０４−１３５１）、これらのメンバーは、それらの酵母オルソログに対する配列相同性に基づいて３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ及びＩＶ）に分類される（Ｏ．Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８−２１）。クラスＩ  ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８を含み、「古典的な」ＨＤＡＣと呼ばれ、そのことは、触媒ポケットがＺｎ２＋イオンをその基部に有していることを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，７，１９４
【特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，２８７
【特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８
【特許文献４】Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５
【特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８−２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
構造的に多様なＨＤＡＣ阻害剤、とりわけ、特定クラスのＨＤＡＣ及び個々のＨＤＡＣの強力及び／または選択的な阻害剤であるＨＤＡＣ阻害剤を調製することに対する要望は依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
それゆえ、一態様において、本明細書では、式Ｉ、
【化１】
2020503268.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
本明細書ではまた、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本明細書では、式ＩＩ、
【化２】
2020503268.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本明細書ではまた、薬学的に許容される担体と共に、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
更なる態様において、本明細書では、式ＩＩＩ、
【化３】
2020503268.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本明細書ではまた、薬学的に許容される担体と共に、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
更に別の態様において、本明細書では、式ＩＶ、
【化４】
2020503268.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本明細書ではまた、薬学的に許容される担体と共に、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
一態様において、本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００１５】
一態様において、本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２の活性を阻害することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００１６】
別の態様において、本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００１７】
別の態様において、本明細書では、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００１８】
更に別の態様において、本明細書では、骨髄異形成症候群を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００１９】
更に別の態様において、本明細書では、骨髄異形成症候群を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００２０】
別の態様において、本明細書では、異常ヘモグロビン症を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、異常ヘモグロビン症は鎌状赤血球症またはβサラセミアである。
【００２１】
別の態様において、本明細書では、異常ヘモグロビン症を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、異常ヘモグロビン症は鎌状赤血球症またはβサラセミアである。
【００２２】
別の態様において、本明細書では、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病またはリンパ腫である。更なる実施形態では、がんは急性骨髄性白血病または急性巨核球性白血病である。更に別の実施形態では、がんは神経芽細胞腫である。
【００２３】
別の態様において、本明細書では、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病またはリンパ腫である。更なる実施形態では、がんは急性骨髄性白血病または急性巨核球性白血病である。更に別の実施形態では、がんは神経芽細胞腫である。
【００２４】
更なる態様において、本明細書では、鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫または急性巨核球性白血病を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００２５】
更なる態様において、本明細書では、鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫または急性巨核球性白血病を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、治療有効量の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書では、対象におけるがん、骨髄異形成症候群または異常ヘモグロビン症を治療するのに有用な化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
非限定態様では、これらの化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供する化合物はＨＤＡＣ１阻害剤及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤であると考えられる。それゆえ、一態様では、本明細書で提供する化合物は、ＨＤＡＣ１阻害剤及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤として作用することにより、対象におけるがん、骨髄異形成症候群または異常ヘモグロビン症を治療するのに有用である。
【００２８】
定義
本発明を説明するのに用いる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、特定の事例において特に限定しない限り、個別にまたはより大きな集合の一部としてのいずれかで、本明細書及び特許請求の範囲にわたり使用される用語に適用される。
【００２９】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は通常、本発明が属する当業者に一般に理解される同一の意味を有する。一般的に、本明細書で用いる専門用語、ならびに、細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験的手法は既知のものであり、当該技術分野において一般に用いられている。
【００３０】
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的物の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）のことを意味する。例として、「ａｎ  要素」とは、１つの要素または２つ以上の要素のことを意味する。更に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、その他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの使用は、限定するものではない。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「約」とは当業者が理解するものであり、その用語が用いられる文脈によってある程度変化するものである。量、持続時間などの測定値に言及する際に本明細書で使用する場合、用語「約」とは、偏差が本開示方法を実施するのに適切である場合、記載値からの±５％、±１％及び±０．１％を含む±２０％または±１０％の偏差を包含することを意味する。
【００３２】
用語「治療する」、「治療した」、「治療すること」または「治療」は、治療する状態、障害または疾患に関係するまたはそれらにより引き起こされる少なくとも１種類の症状の抑制または緩和を含む。特定の実施形態では、治療は、がん、異常ヘモグロビン症または骨髄異形成症候群に関係する症状のために、有効量の本発明の化合物をＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２に接触させることを含む。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防」とは、発症していない場合に障害もしくは疾患の進行がないこと、または、障害もしくは疾患が既に進行している場合に障害もしくは疾患の更なる進行がないことを意味する。障害または疾患に関係する症状の一部または全てを予防する機能のこともまた考えられる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「共同で治療的に有効」または「共同治療効果」とは、好ましくは治療する温血動物、特に、ヒトにおいて、治療薬がなおも（好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示すような時間間隔で、治療薬を別々（時間的にずらした方法、特に、順序を特定した方法）に投与可能であることを意味する。このことが、とりわけ、化合物の血中濃度に続いて測定可能なケースであるかにかかわらず、両方の化合物が少なくとも一定期間の間、治療するヒトの血液中に存在していることを示している。
【００３５】
本明細書で使用する場合、がん患者に言及する場合の用語、治療薬に「抵抗性を示す」または「難治性を示す」とは、がんが、治療薬との接触の結果、治療薬の効果に対し自然耐性となるまたは獲得耐性を有することを意味する。代替的に述べると、がんは、特定の治療薬に関係する通常の標準治療に抵抗性を示す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「個体」または「対象」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のことを意味する。非ヒト哺乳動物としては、例えば、家畜及びペット、例えば、ヒツジ科、ウシ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科及び海洋性の哺乳動物などが挙げられる。患者、対象または個体はヒトであることが好ましい。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」とは、所望の生理学的効果をもたらすのに十分な量ではあるが非毒性の薬剤のことを意味する。その効果は、徴候、症状もしくは疾患の原因の抑制もしくは緩和であってもよく、または、生物学的機構における任意のその他所望の変化であってもよい。任意の個々のケースにおける適切な治療量については、当業者が日常的に用いる実験法を利用することにより決定してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または生物学的特性を阻害せずに比較的無毒である担体または賦形剤などの物質のことを意味し、それはすなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、または物質を含む組成物の構成成分のいずれかと有害に相互作用せずに、物質を個体に投与可能であるということである。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは開示化合物の誘導体のことを意味し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより改変される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合液中で、化学量論量の好適な塩基または酸と反応させることにより調製することができるが、通常は、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。用語「薬学的に許容される塩」は、モノ塩または１：１の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」としてはまた、ビス塩酸塩などのビス塩が挙げられる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、それぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」または「医薬組成物」とは、本発明において有用な少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体の混合物のことを意味する。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野に存在する化合物投与のための多数の技術としては、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、経肺投与及び局所投与が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、薬学的に許容される物質、組成物または担体、例えば、液体充填剤もしくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、賦形剤、添加剤、増粘剤、溶媒、または本発明において有用な化合物をその目的の機能を果たすように患者の体内または患者へ送達または輸送することに関わる被包材のことを意味する。通常このような構造体は、ある器官または体の部位から別の器官または体の部位へと送達または輸送される。それぞれの担体は、本発明において有用な化合物を含み患者に有害ではない、製剤中のその他成分と相溶性があるという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の一部の例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど、デンプン類、例えば、コーンスターチ及びポテトスターチなど、セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、添加剤類、例えば、カカオバター及び座薬用ワックスなど、油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油など、グリコール類、例えば、プロピレングリコールなど、ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど、エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど、寒天、緩衝剤類、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど、界面活性剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、ならびに、医薬品製剤に用いられるその他非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」としてはまた、本発明において有用な化合物の活性と相性が良く患者にとって生理学的に許容される任意及び全てのコーティング剤、抗菌及び抗カビ剤、ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。補助的な活性化合物をまた組成物内に混合してもよい。「薬学的に許容される担体」は更に、本発明において有用な化合物の薬学的に許容される塩を含んでいてもよい。本発明の実施に用いる医薬組成物中に含まれてもよいその他追加成分は、当技術分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせ」、「治療薬組み合わせ」または「医薬品組み合わせ」とは、１つの投与単位剤形の固定組み合わせ、または、組み合わせ投与用の非固定組み合わせすなわちキットオブパーツ（２種またはそれ以上の治療薬を独立して、同じときにまたは時間間隔内に別々に投与してもよく、特に、これらの時間間隔により、組み合わせパートナーが、協同性、例えば、相乗効果を示すことが可能となるように）のいずれかのことを意味する。
【００４４】
用語「組み合わせ治療」とは、本開示に記載の治療症状または障害を治療するための、２種またはそれ以上の治療薬の投与のことを意味する。このような投与は、固定比率の活性成分を有する単一の製剤、または、それぞれの活性成分用の別々の製剤（例えば、カプセル剤及び／または静脈内製剤）などによる、これらの治療薬のほぼ同時の共投与を包含する。加えて、このような投与はまた、ほぼ同じときまたは異なるときのいずれかで、それぞれの種類の治療薬の連続または別々の使用を包含する。活性成分を単一の製剤または別々の製剤で投与するかにかかわらず、同一治療過程の一部として薬物を同一患者に投与する。任意のケースにおいて、治療レジメンは、本明細書に記載の症状または障害の治療における有益な効果を提供する。
【００４５】
「経口剤形」は、経口投与を指示されたまたは意図した単位投与剤形を含む。本明細書で提供する医薬品組み合わせの一実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤（例えば、化合物ＡまたはＢ）を経口剤形で投与する。
【００４６】
用語「ＨＤＡＣ」とはヒストン脱アセチル化酵素のことを意味し、その酵素は、コアヒストン内のリジン残基からアセチル基を除去することにより、圧縮され転写的にサイレンシングされたクロマチンの形成をもたらす酵素である。現時点で１８種類の既知のヒストン脱アセチル化酵素が存在し、４つのグループに分類される。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８を含む）は酵母ＲＰＤ３遺伝子に関連している。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０を含む）は酵母Ｈｄａ１遺伝子に関連している。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣ（サーチュインとしても知られている）はＳｉｒ２遺伝子に関連しＳＩＲＴ１〜７を含む。クラスＩＶ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１１のみを含む）はクラスＩ  ＨＤＡＣとクラスＩＩ  ＨＤＡＣの両方の特徴を有している。用語「ＨＤＡＣ」とは、特に明記しない限り、１８種類の既知のヒストン脱アセチル化酵素のうちの任意の１つまたは複数のことを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」自体または別の置換基の一部としての「アルキル」とは、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルのことを意味する）のことを意味し、直鎖及び分枝鎖を含む。一実施形態において、本明細書では、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を提供する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキルのその他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、基−Ｏ−アルキルのことを意味し、式中、アルキルは本明細書で定義するとおりである。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。一実施形態において、本明細書では、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を提供する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」単独または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」とは、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、より好ましくは、フッ素原子または塩素原子のことを意味する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、１、２または３つの環を有する部分的にまたは完全に飽和した非芳香族炭素環系のことを意味し、このような環は縮合していてもよい。用語「縮合」とは、２個の隣接原子を第１の環と共通に有する（すなわち、共有する）ことで第２の環を存在させる（すなわち、結合するまたは形成する）ことを意味する。シクロアルキルはまた、二環内における３〜８個の原子で変化するそれぞれ個別の環と本質的に橋かけまたはスピロ環状であってもよい二環構造を含む。用語「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、本明細書では、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基を提供する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、１、２または３つの環を有する非芳香族炭素環系のことを意味し、このような環は縮合していてもよく、縮合は上で定義したとおりである。ヘテロシクロアルキルはまた、二環内における３〜８個の原子で変化するそれぞれ個別の環と本質的に橋かけまたはスピロ環状であってもよく、０、１または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する二環構造を含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環状エステル（すなわち、ラクトン）及び環状アミド（すなわち、ラクタム）を含み、更に具体的には、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサスピロ［３．５］ノナニル、３−オキサスピロ［５．３］ノナニル、及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、本明細書では、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を提供する。
【００５２】
本発明で使用する場合、用語「芳香族」とは、１つまたは複数の多価不飽和環を有する炭素環または複素環のこと、また芳香族性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）個（ｎは整数）の非局在π（パイ）電子を有する炭素環または複素環のことを意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、１、２または３つの環を含有する芳香族炭素環系のことを意味し、このような環は縮合していてもよく、縮合は上で定義したとおりである。環が縮合している場合、一方の環は完全に不飽和である必要があり、縮合環（複数可）は完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってもよい。用語「アリール」としては、フェニル、ナフチル、インダニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有している。一部の実施形態では、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有している。一部の実施形態では、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有している。一実施形態において、本明細書では、Ｃ５−Ｃ７アリール基を提供する。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、１、２または３つの環を有する芳香族炭素環系のことを意味し、このような環は縮合していてもよく、縮合は上で定義したとおりである。用語「ヘテロアリール」としては、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、本明細書では、Ｃ２−Ｃ７ヘテロアリール基を提供する。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「多環式環」とは、２個またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通（環は「縮合環」）である２つまたはそれ以上の炭素環式環のことを意味し、環の少なくとも一方は芳香族であり、例えば、もう一方の環式環はシクロアルキル及び／またはアリールであってもよい。用語「多環式環」としては、フルオレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、フェナントレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、フェナレン、及び２，３−ジヒドロフェナレンが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、本明細書では、Ｃ９−Ｃ１６多環式環を提供する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「二環式ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの炭素原子含有環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する７〜１１員環の二環式芳香族基のことを意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子及び／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有していてもよく、窒素ヘテロ原子及び／または硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、クロメニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、トリアジニルアゼピニルなどが挙げられる。一実施形態において、本明細書では、Ｃ５−Ｃ１５二環式ヘテロアリール基を提供する。
【００５７】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が異なる環原子を介して指定部分に結合し得るまたは別の方法で結合し得る（すなわち、具体的な結合点を指定せずに示すまたは記載する）場合、炭素原子、または、例えば、三価の窒素原子を介するかどうかにかかわらず、全ての考えられる点を意図していることを理解すべきである。例えば、用語「ピリジニル」とは、２−、３−または４−ピリジニルのことを意味し、用語「チオフェニル」とは、２−または３−チオフェニルのことを意味する、などである。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「置換」とは、原子の水素、または原子の基の水素が、別の基に結合した置換基に置き換えられていることを意味する。
【００５９】
本発明の化合物
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、
【化５】
2020503268.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキルであり、式中、Ｃ１−４アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルで１回または複数回置換されていてもよく、
Ｂは、オキサゾール、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾールまたはキノリンであり、式中、チアゾールはＣＨ３で任意選択的に置換されていてもよく、式中、Ｒ１がチオフェンである場合、Ｂは２−（ピペラジン−１−イル）キノリンではない。
【００６０】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１はＨ、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり、
Ｂは、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾールまたはキノリンであり、式中、チアゾールはＣＨ３で任意選択的に置換されていてもよく、式中、Ｒ１がチオフェンである場合、Ｂは２−（ピペラジン−１−イル）キノリンではない。
【００６１】
式Ｉの更なる実施形態では、Ｒ１はフラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい。
【００６２】
特定の一実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む式Ｉは、
【化６】
2020503268.tif 000008
【化７】
2020503268.tif 000009
【化８】
2020503268.tif 000010
【化９】
2020503268.tif 000011
である。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩ、
【化１０】
2020503268.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ３は、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、式中、Ｃ１−４アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルで１回または複数回置換されていてもよく、
Ｂは、ピラジン、オキサゾール、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールである。
【００６４】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ３はフラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、
Ｂは、ピラジン、オキサゾール、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールである。
【００６５】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ３はフラン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｂは５員環のヘテロアリール環である。
【００６６】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ３はフラン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｂは、オキサゾール、チオフェンまたはチアゾールである。
【００６７】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ３はフランまたはチオフェンであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｂはチオフェンまたはチアゾールである。
【００６８】
特定の一実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む式ＩＩは、
【化１１】
2020503268.tif 000013
【化１２】
2020503268.tif 000014
である。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ、
【化１３】
2020503268.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
（ａ）ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、
Ｒ５はＨもしくはフェニルであり、
Ｒ６はＨである、または、
（ｂ）ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、
Ｒ５は１−フランであり、
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、式中、Ｃ１−４アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルで１回もしくは複数回置換されていてもよく、または、
（ｃ）ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＮであり、ＺはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ５は、Ｈ、１−フラン、２−フラン、ピリジンもしくはチオフェンであり、
Ｒ６はＨである、または、
（ｄ）ＸはＮであり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ５は、Ｈ、１−フラン、２−フラン、ピリジンもしくはフェニルであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ６はＨである。
【００７０】
式ＩＩＩの別の実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、Ｒ５は１−フランであり、Ｒ６はＣＨ３である。
【００７１】
式ＩＩＩの別の実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、ＺはＮであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである。
【００７２】
特定の一実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む式ＩＩＩは、
【化１４】
2020503268.tif 000016
【化１５】
2020503268.tif 000017
である。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶ、
【化１６】
2020503268.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ７は、Ｈ、フラン、ピリジンまたはチオフェンである。
【００７４】
特定の一実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む式ＩＶは、
【化１７】
2020503268.tif 000019
である。
【００７５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶまたはその薬学的に許容される塩の特定の実施形態については以下の表１に示す。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩及び表１の化合物またはその薬学的に許容される塩について、本明細書では、「本発明の化合物」または「本明細書で提供する化合物」と呼ぶ場合がある。
【表１−１】
2020503268.tif 000020
【表１−２】
2020503268.tif 000021
【表１−３】
2020503268.tif 000022
【表１−４】
2020503268.tif 000023
【表１−５】
2020503268.tif 000024
【表１−６】
2020503268.tif 000025
【表１−７】
2020503268.tif 000026
【表１−８】
2020503268.tif 000027
【表１−９】
2020503268.tif 000028
【表１−１０】
2020503268.tif 000029
【表１−１１】
2020503268.tif 000030
【表１−１２】
2020503268.tif 000031
【表１−１３】
2020503268.tif 000032
【表１−１４】
2020503268.tif 000033
【表１−１５】
2020503268.tif 000034
【表１−１６】
2020503268.tif 000035
【表１−１７】
2020503268.tif 000036
【表１−１８】
2020503268.tif 000037
【００７６】
一実施形態では、開示化合物は互変異性体として存在していてもよい。全ての互変異性体は、本明細書で提供する化合物の範囲内に含まれる。
【００７７】
本明細書に記載の化合物はまた、１個または複数個の原子が、同一原子番号を有するが通常天然に認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数の原子で置換された、同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物への組み込みに好適な同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ及び３５Ｓが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布試験に有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体へと置換することにより、より高い代謝安定性（例えば、長いインビボ半減期または低用量条件）がもたらされる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は２Ｈ（すなわち、重水素）同位体を含む。
【００７８】
更に別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放射同位体への置換は、基質受容体占有率を調べるポジトロン断層法（ＰＥＴ）検査において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、または、非標識試薬を用いない場合の代わりに適切な同位体標識試薬を用いたプロセスにより調製される。
【００７９】
本明細書に記載の特定化合物、及び異なる置換基を有し本明細書に記載の１つまたは複数の式に包含されるその他の化合物は、本明細書に記載の技術及び原料、ならびに、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これら全ては参照により本開示に組み込まれる）に記載の技術及び原料を用いて合成する。本明細書に記載の化合物を調製するための全般的な方法は、本明細書で提供する式内に存在する様々な部分を導入するための適切な試薬及び条件を用いることで変更される。
【００８０】
本明細書に記載の化合物は、民間の供給元から入手可能な化合物から始める任意の好適な手順を用いて合成されるか、または本明細書に記載の手順を用いて調製される。
【００８１】
治療方法
対象における疾患または症状を治療するための方法に本発明の化合物を使用することができ、上記方法は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００８２】
一態様では、本発明は、その他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６）と比較して対象におけるＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害するための方法を提供し、式Ｉの化合物もしくは表１の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００８３】
別の態様では、本発明は、その他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６）と比較して対象におけるＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害するための方法を提供し、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物もしくは表１の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００８４】
一実施形態では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）は、その他のＨＤＡＣと比較して５〜１０００倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２への選択性を有している。
【００８５】
別の実施形態では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）は、ＨＤＡＣ酵素アッセイで試験した場合、その他のＨＤＡＣと比較して約５〜１０００倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２への選択性を有している。
【００８６】
特定の実施形態では、本化合物は、その他のＨＤＡＣと比較して１５〜４０倍のＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２への選択性を有している。
【００８７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または表１の化合物のいずれかを対象に投与することを含む、対象におけるＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療するための方法を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物または表１の化合物のいずれかを対象に投与することを含む、対象におけるＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療するための方法を提供する。
【００８９】
特定の実施形態では、本化合物は、異常ヘモグロビン症を患うまたはかかりやすい対象を治療することができる。好ましい実施形態では、本化合物は、鎌状赤血球症またはβサラセミアを治療することができる。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は骨髄異形成症候群の治療に有用である。
【００９１】
特定の実施形態では、疾患はがんである。
【００９２】
特定の実施形態では、がんは、肺癌、結腸及び直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌、骨癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭型腎癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、網膜芽細胞腫、頸部癌、黒色腫及び／または皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、及び固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病またはリンパ腫である。その他の実施形態では、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病またはリンパ腫である。更なる実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌である。
【００９３】
特定の実施形態では、がんは神経芽細胞腫である。
【００９４】
更なる実施形態では、がんは、血液がん、例えば、白血病またはリンパ腫などである。特定の実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、白血病は、骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）、リンパ球性、骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）、リンパ芽球性または巨核球性の白血病である。
【００９５】
特定の実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病及び巨核球性白血病である。
【００９６】
別の態様において、本明細書では、治療有効量の式Ｉの化合物、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩を必要とする対象にそれを投与することを含む、対象における鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫または巨核球性白血病を治療するための方法を提供する。
【００９７】
別の態様において、本明細書では、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩を必要とする対象にそれを投与することを含む、対象における鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫または巨核球性白血病を治療するための方法を提供する。
【００９８】
それゆえ、本発明の別の態様では、本明細書に記載の治療有効量の式Ｉの化合物を必要とする対象にそれを投与することを含む、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、対象は、このような治療を必要とすることが確認されている。特定の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を必要とする対象に、所望の効果を得るのに必要となるような量及び時点で、それを投与することを含む、疾患を治療するための方法を提供する。
【００９９】
特定の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される誘導体を必要とする対象（ヒトまたは動物を含むがこれらに限定されない）（必要であると確認された対象を含む）にそれを投与することを含む。
【０１００】
それゆえ、本発明の更なる態様では、本明細書に記載の治療有効量の式Ｉの化合物を必要とする対象にそれを投与することを含む、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２が関与する疾患を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、対象は、このような治療を必要とすることが確認されている。特定の実施形態では、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物または式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物を含む医薬組成物を必要とする対象に、所望の効果を得るのに必要となるような量及び時点で、それを投与することを含む、疾患を治療するための方法を提供する。
【０１０１】
特定の実施形態では、本方法は、治療有効量の式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容される誘導体を必要とする対象（ヒトまたは動物を含むがこれらに限定されない）（必要であると確認された対象を含む）にそれを投与することを含む。
【０１０２】
投与／用量／製剤
別の態様において、本明細書では、薬学的に許容される担体と共に少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明の医薬組成物内における活性成分の実際の用量濃度は、患者に毒性とはならずに、個々の患者、組成物及び投与方法における所望の治療効果を達成可能な活性成分の量を得るために、様々であり得る。
【０１０４】
特に、選択した用量濃度は、使用する特定の化合物の活性、投与時期、化合物の排出速度、治療期間、本化合物と組み合わせて使用するその他の薬物、化合物または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、症状、全身健康及び既往歴、ならびに医学技術分野において周知の類似の因子を含む様々な因子によって決まる。
【０１０５】
通常の技能を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要とされる有効量の医薬組成物を容易に決定し処方することができる。例えば、内科医または獣医は、所望の治療効果を得るために必要な濃度未満の濃度で開示化合物を投薬するのに医薬組成物の投与を開始して、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることができる。
【０１０６】
特定の実施形態では、投与し易くかつ用量が均一な投与単位剤形に本化合物を製剤化することは極めて有利である。本明細書で使用する場合、投与単位剤形とは、治療する患者用の単一用量に適した物理的に不連続な単位のことを意味し、それぞれの単位は、所定の医薬賦形剤と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の開示化合物を含有している。本発明の投与単位剤形は、（ａ）開示化合物固有の特性及び得られる特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者における疼痛、抑うつ性疾患または薬物中毒を治療するためのこのような開示化合物を調合／製剤化する技術分野に固有の制約に規定され、またそれらに直接的に依存する。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は治療有効量の開示化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１０８】
本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、経直腸、膣内、非経口、口内、舌下または局所が挙げられる。本発明において使用する化合物を、任意の好適な経路、例えば、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲で）、（経）鼻及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、硬膜内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入及び局所投与による投与用に製剤化してもよい。一実施形態では、好ましい投与経路は経口である。
【０１０９】
好適な組成物及び投与剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮貼付剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、泥膏剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、パスタ剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、経鼻または経口投与用の液体噴霧剤、吸入用のドライパウダー製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用な製剤及び組成物は本明細書に記載する特定の製剤及び組成物に限定されないということを理解すべきである。
【０１１０】
経口投与用としては、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、坐剤、または、カプセル剤、カプレット剤及びゲルキャップ剤が特に適している。経口使用を目的とした組成物は当該技術分野において周知の任意の方法に従い調製してもよく、このような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬品添加剤からなる群から選択される１種または複数種の薬剤を含有していてもよい。このような添加剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性賦形剤、コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤、デンプンなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、上品にするために、もしくは活性成分の放出を遅延させるために、周知の技術を用いてコーティングされていてもよい。経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性賦形剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
【０１１１】
非経口投与用としては、開示化合物を、注射もしくは注入用、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下の注射もしくは注入用に、または、ボーラス用量もしくは持続注入の投与用に製剤化してもよい。懸濁化剤、安定化剤または分散剤などのその他の配合剤を任意選択的に含有していてもよい懸濁剤、液剤、または油性溶媒もしくは水性溶媒中のエマルション剤を使用してもよい。
【０１１２】
本明細書に記載の具体的な手順、実施形態、請求項及び実施例に対する多くの均等物について、当業者は理解し、または、通常の実験を行うだけで確認することが可能である。このような均等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、本書に添付する特許請求の範囲により包含される。例えば、反応時間、反応サイズ／容量、実験試薬、例えば、溶媒、触媒など、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤、当業者に周知の代替条件、及び単に定型的な実験法を用いることを含むがこれらに限定されない反応条件における調整は本願の範囲内であると理解すべきである。
【０１１３】
本明細書において数値及び範囲を提供する場合、これらの数値及び範囲を包含する全ての数値及び範囲は、本発明の範囲内に包含されることを意味すると理解すべきである。更に、これらの範囲に含まれる全ての数値に加えて、数値範囲の上限または下限もまた本願とみなされる。
【０１１４】
以下の実施例において、本発明の態様について更に説明する。しかしながら、それらは、記載する本発明の教示または開示を限定するものではない。
【実施例】
【０１１５】
以下の実施例により本発明を更に説明するが、更に限定を行うと解釈されるべきではない。本発明の実施においては、特に明記しない限り、有機合成、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学及び免疫学における通常の手法を用いるが、それらは当業者の知るところである。
略語
Ａｃ                アセチル
℃                  セルシウス度
ｄｂａ              ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ            １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＥＡ                酢酸エチル
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ        ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＰＥ                石油エーテル
Ｐｈ                フェニル
Ｐｙ                ピリジン
Ｒｕｐｈｏｓ        ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル
Ｓ−Ｐｈｏｓ        ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ              トルエンまたはトリル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１１６】
合成手順
実施例１−化合物００１の合成：
【化１８】
2020503268.tif 000038
【０１１７】
工程１：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のメチルキノリン−６−カルボン酸（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（９．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、その混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で混合液の反応を停止させ、続いて、水で洗浄し、濃縮して残液を得て、ＥｔＯＨからの再結晶により精製し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、ｐＨ＞７になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃で加えた。有機層を分離してから乾燥、濾過して、黄色固体として化合物２（４．６ｇ、７７％）を得た。
【０１１８】
工程２：
Ａｃ２Ｏ（５０ｍＬ）中の６−（メトキシカルボニル）キノリン  １−オキシド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、その混合液を１３５℃で一晩加熱した。完了後、混合液を水で希釈し、ＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ＝２５０：５０：１）で精製して粗生成物を得た。ＥＡからの再結晶により混合液を精製し、淡色固体として化合物３（１．４ｇ、７０％）を得た。
【０１１９】
工程３：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物メチル  ２−ヒドロキシキノリン−６−カルボン酸（１０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液にＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、その混合液を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣにより完了をモニタリングしてから、混合液を濃縮して残液を得て、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、ＰＨ＞７になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃で加えた。有機層を分離してから乾燥、濾過（フラッシュシリカゲル）及び濃縮して、黄色固体として化合物４（１０ｇ、９２％）を得た。
【０１２０】
工程４：
化合物メチル  ２−クロロキノリン−６−カルボン酸（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１０ｇ、０．５３ｍｏｌ）と、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン（２５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１８．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより完了をモニタリングした。混合液にＥＡ（３００ｍＬ）を加え、濾過（フラッシュシリカゲル）、濃縮し、残液を得て、水（３００ｍＬ）及びクエン酸飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌してから濾過し、更なる精製を行うことなく黄色固体として化合物５（１８ｇ、粗生成物）を得た。
【０１２１】
工程５：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、化合物メチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（１８ｇ、粗生成物）と２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合液を７０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣにより完了をモニタリングした。混合液を濃縮して残液を得て、水（３００ｍＬ）及びクエン酸飽和水溶液（４０ｍＬ）を加え、濾過し、黄色固体として化合物６（１４．５ｇ、９１％、２工程）を得た。
【０１２２】
工程６：
ピリジン（１０ｍＬ）中の、化合物６（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を濃縮し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物７（３５０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１２３】
工程７：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物７（３５０ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物００１（１１９ｍｇ、３４％、２工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−６．９４ ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１２４】
実施例２−化合物００２の合成：
【化１９】
2020503268.tif 000039
【０１２５】
工程１：
ピリジン（１２ｍＬ）中の、化合物１（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を濃縮し、水（８０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物２（４１５ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１２６】
工程２：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２（４１５ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物００２（１３９ｍｇ、３３％、２工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−６．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１２７】
実施例３−化合物００３の合成：
【化２０】
2020503268.tif 000040
【０１２８】
工程１：
Ｎ２下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバメート（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びフラン−２−イルボロン酸（４９４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合液を９０℃で１８時間加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まし、ジオキサンを減圧下で除去した。残液をＥＡで抽出し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で残液を精製し、黄色固体として化合物２（７２３ｍｇ、７６％）を得た。
【０１２９】
工程２：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フラン−２−イル）−２−ニトロフェニルカルバメート（６７３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と、ＦｅＣｌ３（２１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）と活性炭（２００ｍｇ）の混合液にＮ２Ｈ４（４ｍＬ）を加えた。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。その後、濾過し、減圧下で濃縮した。残液をＥＡ及び水で分画した。混合ＥＡ層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ＤＣＭ）で残液を精製し、白色固体として化合物３（５７６ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．０（Ｍ−５６＋Ｈ）＋。
【０１３０】
工程３：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を５０℃で１８時間攪拌し、次に、水中に注いでから、その混合液をＥＡで抽出した。混合ＥＡ層を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣで残液を精製し、化合物４（２６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
工程４：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（２６１ｍｇ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、白色固体として化合物００３（５６ｍｇ、ロットＳＰ−００１７１４６−０４３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１３２】
実施例４−化合物００４の合成：
【化２１】
2020503268.tif 000041
【０１３３】
工程１：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−３−イルボロン酸（１．４５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４（７００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を９０℃で一晩攪拌した。完了後、水を加え、その混合液をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ２／１）で有機層を精製し、黄色油状物として化合物２（２．２ｇ、７２％）を得た。
【０１３４】
工程２：
ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合液を、Ｈ２下、室温で５時間攪拌した。完了後、混合液を濾過し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、黄色固体として化合物３（１８０ｍｇ、１００％）を得た。
【０１３５】
工程３：
ピリジン（５ｍＬ）中の、化合物３（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（８３５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣによるモニタリングを実施した。水中に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離、乾燥し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  ２／１）で精製し、オフホワイト固体として化合物４（２５０ｍｇ、６２％）を得た。
【０１３６】
工程４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。完了後、得られた混合液を濃縮し、ｐＨ＝８になるまで（水溶液）ＮａＨＣＯ３でアルカリ化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、白色粉末として化合物００４（１００ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１３７】
実施例５−化合物００５の合成：
【化２２】
2020503268.tif 000042
【０１３８】
工程１：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をＥＡで抽出し、ＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄した。それから、ＥＡ層を濃縮し、化合物２（２００ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０１３９】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に加えた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（塩基法）で精製し、白色固体として化合物００５（９０ｍｇ、収率５１％、ロットＳＰ−００１７４６７−０５７）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４，２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８８−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１４０】
実施例６−化合物００６の合成：
【化２３】
2020503268.tif 000043
【０１４１】
工程１：
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、メチル  ６−クロロニコチネート（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、ＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、有機層を分離、乾燥、濃縮し、残液を得て、その残液をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体として化合物２（２．９ｇ、９１％）を得た。
【０１４２】
工程２：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、化合物２（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。その混合液を濃縮し、残液を得て、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えてｐＨ７に調節し、濾過し、白色固体として化合物３（３．０ｇ、９７％）を得た。
【０１４３】
工程３：
ピリジン（１５ｍＬ）中の、化合物３（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物４（４７０ｍｇ、８２％）を得た。
【０１４４】
工程４：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物００６（８４ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０１４５】
実施例７−化合物００７の合成：
【化２４】
2020503268.tif 000044
【０１４６】
工程１：
ピリジン（１５ｍＬ）中の、化合物３（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル−カルバメート（２６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物４（４６３ｍｇ、８０％）を得た。
【０１４７】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物００７（９５ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１４８】
実施例８−化合物００８の合成：
【化２５】
2020503268.tif 000045
【０１４９】
工程１：
ピリジン（４ｍｌ）中の化合物１（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニル）カルバメート（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２１８ｍｇ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、白色固体として化合物３（１２８ｍｇ、４０％）を得た。
【０１５０】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物３（１２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、＞７にｐＨを調節し、濾過し、水で洗浄し、黄色固体として化合物００８（７７ｍｇ、９７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例９−化合物００９の合成：
【化２６】
2020503268.tif 000046
【０１５２】
工程１：
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。次工程用に粗化合物２（２００ｍｇ、粗生成物）を調製した。
【０１５３】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に加えた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で６時間攪拌した。反応が終了すると、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。白色固体として化合物００９（７６ｍｇ、収率６６％、ロットＳＰ−００１７４６７−０８３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１５４】
実施例１０−化合物０１０の合成：
【化２７】
2020503268.tif 000047
【０１５５】
工程１：
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をＥＡで抽出し、クエン酸、ＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄した。それから、ＥＡ層を濃縮し、灰色固体として化合物２（１５０ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１５６】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に加えた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（塩基法）で精製し、淡黄色固体として化合物０１０（６０ｍｇ、収率６１％、ロットＳＰ−００１７４６７−０４９）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４−．７３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１５７】
実施例１１−化合物０１１の合成：
【化２８】
2020503268.tif 000048
【０１５８】
工程１：
トルエン（３０ｍＬ）中の、メチル  ４−ブロモベンゾエート（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（９．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）の混合液をＮ２雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、濾過、濃縮し、残液を得て、その残液をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体として化合物２（２．８８ｇ、９０％）を得た。
【０１５９】
工程２：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、化合物２（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。その混合液を濃縮し、残液を得て、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えてｐＨ７に調節し、濾過し、白色固体として化合物３（３．０ｇ、１００％）を得た。
【０１６０】
工程３：
ピリジン（１５ｍＬ）中の、化合物３（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次に濾過し、黄色固体として化合物４（４３８ｍｇ、８５％）を得た。
【０１６１】
工程４：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０１１（１１２ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１６２】
実施例１２−化合物０１２の合成：
【化２９】
2020503268.tif 000049
【０１６３】
工程１：
ピリジン（１５ｍＬ）中の、化合物３（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル−カルバメート（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物４（４４２ｍｇ、８５％）を得た。
【０１６４】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０１２（１１３ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１６５】
実施例１３−化合物０１３の合成：
【化３０】
2020503268.tif 000050
【０１６６】
工程１：
ピリジン（１５ｍＬ）中の、化合物３（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニル−カルバメート（２４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物４（４１０ｍｇ、８１％）を得た。
【０１６７】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０１３（１０７ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１６８】
実施例１４−化合物０１４の合成：
【化３１】
2020503268.tif 000051
【０１６９】
工程１：
ピリジン（１５ｍＬ）中の、化合物３（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）−フェニルカルバメート（２４６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物４（４２０ｍｇ、８３％）を得た。
【０１７０】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０１４（１００ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０１７１】
実施例１５−化合物０１５の合成：
【化３２】
2020503268.tif 000052
【０１７２】
工程１：
トルエン（２０ｍｌ）中の化合物１（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１３ｍｇ、０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（１０８ｍｇ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２７３ｇ、３．０当量）を一晩、Ｎ２雰囲気下９５℃で加えた。その混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、ＥＡ（２×８０ｍｌ）で抽出し、次に、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。黄色固体として化合物２（６２３ｍｇ、８４％）を得た。
【０１７３】
工程２：
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物２（６２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）を一晩、６０℃で加えた。その混合液を濃縮し、希ＨＣｌで中和した。濾過後、白色固体の化合物３（５５０ｍｇ、９２％）を得た。
【０１７４】
工程３：
ジオキサン（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（６ｍｌ）中の、化合物４（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（１．６ｇ、１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６３ｇ、２．０当量）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（８０８ｍｇ、０．０７当量）を一晩、Ｎ２雰囲気下９０℃で加えた。その混合液をシリカゲルで濾過し、ＥＡ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製し、黄色固体の化合物５（２．１２７ｇ、６７％）を得た。
【０１７５】
工程４：
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の化合物５（１．５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅＣｌ３（１５４ｍｇ、０．２当量）、Ｃ（１．５ｇ）を６０℃で加えた。Ｎ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（２．７７ｍｌ、１２．０当量）をゆっくりと滴加し、３時間反応させた。その混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、Ｈ２Ｏで洗浄し、茶色固体の化合物６（８９５ｍｇ、６６％）を得た。
【０１７６】
工程５：
ピリジン（５ｍｌ）中の、化合物３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、化合物６（１３１ｍｇ、１．４当量）とＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、４．０当量）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を濃縮し、ＥＡ（２×７０ｍｌ）で抽出し、食塩水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製し、白色固体として化合物７（１２６ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０１７７】
工程６：
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物７（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を室温で加えた。反応液を２時間攪拌してから、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物０１５（２６ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１７８】
実施例１６−化合物０１６の合成：
【化３３】
2020503268.tif 000053
【０１７９】
工程１：
Ｎ２下、トルエン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びメチル  ５−ブロモピコリネート（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３８４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で３日間加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まして濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで残液を精製し、黄色固体として化合物３（８３７ｍｇ、５６％）を得た。
【０１８０】
工程２：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔ−ブチル  ４−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）と、水（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合液を、完了するまで０℃から室温に攪拌した。それからその混合液を減圧下で濃縮し、化合物４の粗Ｌｉ塩を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程３：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリネート（１．３０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（４０７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
工程４：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（１．３０ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、白色固体として化合物０１６（７３ｍｇ、収率１５％、ロットＳＰ−００１７１４６−０３３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１８３】
実施例１７−化合物０１７の合成：
【化３４】
2020503268.tif 000054
【０１８４】
工程１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリネート（１．３０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３０分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４１６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
工程２：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（１．３０ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、白色固体として化合物０１７（７５ｍｇ、収率１５％、ロットＳＰ−００１７１４６−０３２）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１８６】
実施例１８−化合物０１８の合成：
【化３５】
2020503268.tif 000055
【０１８７】
工程１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリネート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、オフホワイト固体として粗化合物３（１７０ｍｇ、９７％）を得た。
【０１８８】
工程２：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残液を精製し、黄色固体として化合物０１８（５３ｍｇ、４７％、２工程、ロットＳＰ−００１７１４６−１２２）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１８９】
実施例１９−化合物０１９の合成：
【化３６】
2020503268.tif 000056
【０１９０】
工程１：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリネート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、オフホワイト固体として粗化合物３（１７０ｍｇ、９７％）を得た。
【０１９１】
工程２：
０℃で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で２時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、黄色固体として化合物０１９（６７ｍｇ、収率５９％、２工程、ロットＳＰ−００１７１４６−１２０）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１９２】
実施例２０−化合物０２０の合成：
【化３７】
2020503268.tif 000057
【０１９３】
工程１：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、化合物４（２２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。それから、化合物５（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、混合液を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、化合物６を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
工程２：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物６（０．３６ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、淡黄色固体として化合物０２０（７９ｍｇ、遊離アミン、収率３３％、２工程、ロットＳＰ−００１７１４６−１０９）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０１９５】
実施例２１−化合物０２１の合成：
【化３８】
2020503268.tif 000058
【０１９６】
工程１：
エタノール（１Ｌ）中の２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（３０ｍｌ）を０℃で滴加した。滴加完了後、混合液を一晩還流させた。反応を停止させ、混合液を蒸発乾固させ、残分にＥＡ（５００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ＥＡ（２００ｍｌ）で水を抽出し、混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させ、更なる精製を行うことなく残分を次工程に使用した。黄色固体として４５ｇの化合物２（収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ：９９％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：２７２。
【０１９７】
工程２：
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）中のエチル  ２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（４５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＨＣＯＯＮＨ４（９５ｇ、１．５ｍｏｌ）を室温で加え、続いて、９０℃で一晩攪拌した。溶媒が蒸発した後、残液に水（１Ｌ）を加え、それからＥＡ（３００ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝４：１〜３：１から）で精製し、赤色固体としてエチル  ３−（４−ブロモフェニル）−２−ホルムアミドプロパノエート（３９ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ：９２％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：３００。
【０１９８】
工程３：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のエチル−３−（４−ブロモフェニル）−２−ホルムアミドプロパノエート（３９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合液に（ＣＯＣｌ）２（１８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。その後、反応溶液を０℃まで冷却し、ＦｅＣｌ３（２６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をその溶液中に加え、続いて、室温で一晩攪拌した。溶液をＣＨ２ＣＩ２で抽出した後、混合有機層を減圧下で濃縮し、黒色油状物を得た。油状物をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４をその溶液中に加え、８０℃で一晩還流させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥＡで抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１〜５：１）で残液を精製し、黄色固体としてエチル  ７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（５．２ｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ：９５％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：２８０。
【０１９９】
工程４：
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の、化合物４（５．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ＲｕＰｈｏｓ（９５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。その混合液を冷まし、濾過及び濃縮し、残液を得て、その残液をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（溶出、ＰＥ：ＥＡ＝４０％）で精製し、黄色固体として化合物５（４．５ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：９８％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：３８６。
【０２００】
工程５：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、化合物５（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮して残液を得て、その残液に水（１００ｍＬ）を加え、次に、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を慎重に用いてｐＨを約６に調節して黄色固体を分離し、その混合液を濾過し、固体を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として化合物６（３．５ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：９８．９％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：３５８。
【０２０１】
工程６：
ピリジン（１０ｍＬ）中の、化合物６（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を濃縮し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物７（３２８ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０２０２】
工程７：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物７（３２８ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０２１（１０１ｍｇ、２９％、２工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ３．５０１（ｔ， ４Ｈ）， ３．８８（ｔ， ４Ｈ）， ７．４５（ｔ， １Ｈ）， ７．５３（ｔ， ２Ｈ）， ７．６１（ｄ， １Ｈ）， ８．１４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０３】
実施例２２−化合物０２２の合成：
【化３９】
2020503268.tif 000059
【０２０４】
工程１：
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の、化合物１（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で残分を精製し、黄色固体として化合物２（１．６ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ：９７％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：６２４。
【０２０５】
工程２：
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物２（１．６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（３０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、その混合液を室温で２時間攪拌し、反応を停止させてから、混合液を濾過し、固体をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として化合物０２２（１．２９ｇ、ＨＣｌ塩、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：１００％  ＵＶ−２１４、［Ｍ＋Ｈ］：４２４。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： ３．５０６（ｔ， ４Ｈ）， ３．８８１（ｔ， ４Ｈ）， ７．４５３（ｔ， １Ｈ）， ７．５２７（ｔ， ２Ｈ）， ７．６７１（ｄ， １Ｈ）， ７．７３７（ｄ， ２Ｈ）， ７．８１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３４３ （ｄ， １Ｈ）， ９．１７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７４ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０６】
実施例２３−化合物０２３の合成：
【化４０】
2020503268.tif 000060
【０２０７】
工程１：
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の、化合物１（２０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）とエチル  ３，３−ジエトキシプロピオネート（３３ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（８７ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより完了をモニタリングした。冷ました後、蒸発させて、粗生成物を得た。次に、ＥＡ（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｇ）中に投入し、１時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥、濾過及び濃縮し、黄色固体として化合物２（１５ｇ、９２％）を得た。
【０２０８】
工程２：
トルエン（２０ｍＬ）中の、化合物２（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合液に、マイクロ波（８０℃で１０分間、１１０℃で３０分間、１４５℃で６０分間）を使用した。ＴＬＣにより完了をモニタリングした。混合液にＥＡ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。珪藻土に通して濾過した。有機層を分離し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮し、化合物３を得た。ＰＥで洗浄し、黄色固体として精製化合物３（６２０ｍｇ、約１００％）を得た。
【０２０９】
工程３：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、化合物３（６００ｍｇ、１．５６ｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）の混合液を７０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣにより完了をモニタリングした。混合液を濃縮して残液を得て、水（３０ｍＬ）及びクエン酸を加えて、ｐＨ＝４〜５に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮し、化合物４（５００ｍｇ、８９．２％）を得た。
【０２１０】
工程４：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、化合物４（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡＴ（８１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を６０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳによるモニタリングを完了させ、水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣで精製し、化合物５（９５ｍｇ、５６％）を得た。
【０２１１】
工程５：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物５（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍｌ）の混合液を室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳによるモニタリングを完了させた。蒸発させて粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０２３（２０ｍｇ、３４．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２１２】
実施例２４−化合物０２４の合成：
【化４１】
2020503268.tif 000061
【０２１３】
工程１：
ピリジン（６ｍＬ）中の、７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（１３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２０分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１６時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮した。残液を分取ＴＬＣで精製し、油状物として化合物３（１４３ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
工程２：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔ−ブチル  ４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニル−カルバモイル）キノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、灰色固体として化合物０２４（３７ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１７１４６−０５６）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２１５】
実施例２５−化合物０２５の合成：
【化４２】
2020503268.tif 000062
【０２１６】
工程１：
ピリジン（５ｍＬ）中の、化合物３（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニル）カルバメート（１２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣによるモニタリングを実施した。水中に注いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を分離、乾燥し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  １／１）で精製し、オフホワイト固体として化合物４（１４０ｍｇ、５１％）を得た。
【０２１７】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。完了後、得られた混合液を濃縮し、ｐＨ＝８になるまで（水溶液）ＮａＨＣＯ３でアルカリ化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、オフホワイト固体として化合物０２５（１９ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ −３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２１８】
実施例２６−化合物０２６の合成：
【化４３】
2020503268.tif 000063
【０２１９】
工程１：
ピリジン（５ｍＬ）中の、化合物３（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（３８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣによるモニタリングを実施した。水中に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離、乾燥し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ  １／１）で精製し、オフホワイト固体として化合物４（２４０ｍｇ、３９％）を得た。
【０２２０】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（２４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。完了後、得られた混合液を濃縮し、ｐＨ＝８になるまで（水溶液）ＮａＨＣＯ３でアルカリ化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、オフホワイト固体として化合物０２６（１００ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２−６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２２１】
実施例２７−化合物０２７の合成：
【化４４】
2020503268.tif 000064
【０２２２】
工程１：
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（１７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をＥＡで抽出し、クエン酸、ＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄した。それから、有機層を濃縮し、化合物２（３００ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０２２３】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（３００ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に加えた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（塩基法）で精製し、黄色固体として化合物０２７（４０ｍｇ、収率１３％、ロットＳＰ−００１７４６７−０５５）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３−８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２２４】
実施例２８−化合物０２８の合成：
【化４５】
2020503268.tif 000065
【０２２５】
工程１：
Ｎ２下、トルエン（２０ｍＬ）中の、１−メチルピペラジン（２３２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びメチル  ５−ブロモピコリネート（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で１８時間加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まして濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残液をＰＥ−ＥＡで洗浄し、白色固体として化合物３（５２８ｍｇ、１００％）を得た。
【０２２６】
工程２：
０℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の、メチル  ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（５２８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８８ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合液に。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。それからその混合液を減圧下で濃縮し、Ｌｉ塩として粗化合物４（２９４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
工程３：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、化合物４（１４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１０分間攪拌した。それから、化合物５（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物６（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
工程４：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物６（０．３６ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、黄色固体として化合物０２８（５９ｍｇ、遊離アミン、収率２４％、２工程、ロットＳＰ−００１７１４６−１０８）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２２９】
実施例２９−化合物０２９の合成：
【化４６】
2020503268.tif 000066
【０２３０】
工程１：
ピリジン（５ｍｌ）中の、化合物１（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニル−カルバメート（１５１ｍｇ、１．５当量）とＥＤＣＩ（５５０ｍｇ、７．０当量）の混合液を２５℃で一晩攪拌した。その混合液を濃縮し、ＥＡ（２×５０ｍｌ）で抽出し、食塩水（２×６０ｍｌ）で洗浄した。分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）で精製し、黄色油状物として化合物２（１５０ｍｇ、収率３９％）を得た。
【０２３１】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を室温で加えた。反応液を２時間攪拌した。その後、その反応液を濃縮し、黄色固体として化合物０２９（３３ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２３２】
実施例３０−化合物０３０の合成：
【化４７】
2020503268.tif 000067
【０２３３】
工程１：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、化合物１（４３２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びエチル  ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物２（１．２ｇ、粗生成物）を得た。
【０２３４】
工程２：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物２（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２．５ｍｌ、２Ｍ）の溶液に、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ｐＨ＜７に調節し、濃縮し、化合物３（２．０ｇ、若干のＮａＣｌを含有する）を得た。
【０２３５】
工程３：
ピリジン（１０ｍｌ）中の、化合物３（４５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥＡ（１５ｍｌ×２）で抽出し、水で洗浄し、白色固体として化合物４（２１０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０２３６】
工程４：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物４（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ｐＨ＜７に調節し、濾過し、白色固体として化合物０３０（５８ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９−６．７６（ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０５−３．４８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２−２．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２２７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２３７】
実施例３１−化合物０３１の合成：
【化４８】
2020503268.tif 000068
【０２３８】
工程１：
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、メチル  ２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、ＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、有機層を分離、乾燥、濃縮し、残液を得て、その残液をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体として化合物２（４７７ｇ、７０％）を得た。
【０２３９】
工程２：
ＴＨＦ（５ｍｌ）とＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、化合物２（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。その混合液を濃縮し、残液を得て、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えてｐＨ７に調節し、濾過し、白色固体として化合物３（２９８ｍｇ、９１％）を得た。
【０２４０】
工程３：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、化合物３（３０７ｍｇ、１ｍｍоｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル−カルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液を５５℃で一晩攪拌した。その混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、残液を得て、その残液を分取ＴＬＣで精製し、黄色固体として化合物４（９０ｍｇ、１５％）を得た。
【０２４１】
工程４：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０３１（３４ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２４２】
実施例３２−化合物０３２の合成：
【化４９】
2020503268.tif 000069
【０２４３】
工程１：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、化合物１（８６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びエチル  ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物２（１．８ｇ、粗生成物）を得た。
【０２４４】
工程２：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物２（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２ｍｌ、２Ｍ）の溶液に、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ｐＨ＜７に調節し、濾過し、水で洗浄し、白色固体として化合物３（３９４ｍｇ、８６．１％）を得た。
【０２４５】
工程３：
ピリジン（４ｍｌ）中の、化合物３（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥＡ（１５ｍｌ×２）で抽出し、水で洗浄し、白色固体として化合物４（２２０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０２４６】
工程４：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物４（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ｐＨ＜７に調節し、濾過し、白色固体として化合物０３２（６８ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例３３−化合物０３３の合成：
【化５０】
2020503268.tif 000070
【０２４８】
工程１：
メチル  ５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（６６３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６７４ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．３ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．９３４ｇ、９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中に加えた。その混合液を９５℃で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィーで精製し、緑色固体として化合物２（６６０ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０２４９】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）中に加えた。その混合液を６０℃で３時間攪拌した。ｐＨを６〜７に調節し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、緑色固体として化合物３（６００ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０２５０】
工程３：
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。次工程用に粗化合物４（２００ｍｇ）を使用した。
【０２５１】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に加えた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、ｐＨを８〜９に調節した。ＥＡで抽出し、食塩水、ＨＣｌで洗浄し、ＨＣｌ塩として化合物０３３（４９ｍｇ、収率４２％、ロットＳＰ−００１７４６７−０８７）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．９， １０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３５−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２５２】
実施例３４−化合物０３４の合成：
【化５１】
2020503268.tif 000071
【０２５３】
工程１：
ピリジン（２ｍｌ）中の、化合物１（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニル）カルバメート（１１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、ＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、白色固体として化合物２（１３５ｍｇ、５６％）を得た。
【０２５４】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ｐＨ７〜８に調節し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物０３４（２８ｍｇ、３１．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例３５−化合物０３５の合成：
【化５２】
2020503268.tif 000072
【０２５６】
工程１：
ジオキサン（６ｍｌ）とＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４８０ｍｇ、２．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液をＮ２下１００℃で一晩攪拌した。混合液をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）上で直接精製し、黄色固体として化合物２（８２０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２５７】
工程２：
ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−フルオロ−３−ニトロビフェニル−４−イルカルバメート（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ（８００ｍｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を滴加した。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。その混合液をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として化合物３（６００ｍｇ、８０％）を得た。
【０２５８】
工程３：
ピリジン（２．５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水層をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として化合物４（２００ｍｇ、１００％）を得た。
【０２５９】
工程４：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。残液を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／水−アセトニトリル）で精製し、白色固体として化合物０３５（６４ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．１， ２８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例３６−化合物０３６の合成：
【化５３】
2020503268.tif 000073
【０２６１】
工程１：
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１４４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で２日間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製し、白色固体の化合物２（１００ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０２６２】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を２時間攪拌した。反応が終了すると、ｐＨを１０に調節した。ＥＡで抽出し、有機層を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固体の化合物０３６（５２ｍｇ、収率７９％、ロットＳＰ−００１７４６７−１０３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２６３】
実施例３７−化合物０３７の合成：
【化５４】
2020503268.tif 000074
【０２６４】
工程１：
ピリジン（２ｍｌ）中の、化合物１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出してから、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物２（１６５ｍｇ、８３．７％）を得た。
【０２６５】
工程２：
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物２（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ｐＨ７〜８に調節し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、黄色固体として化合物０３７（１０１ｍｇ、９２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９−２．９３ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例３８−化合物０３８の合成：
【化５５】
2020503268.tif 000075
【０２６７】
工程１：
Ｎ２下、トルエン（２０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４４８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と、メチル  ５−ブロモピコリネート（５２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まし、濾過した。残液を減圧下で濃縮し、黄色固体（７５０ｍｇ、９６％）を得た。
【０２６８】
工程２：
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）と水（３ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（２００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合液を０℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。次にＥＡで洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体（８００ｍｇ、１００％）を得た。
【０２６９】
工程３：
ジオキサン（１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（７１７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２４ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液をＮ２下１００℃で一晩攪拌した。混合液をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）上で直接精製し、黄色固体（１．２６ｇ、９１％）を得た。
【０２７０】
工程４：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−フルオロ−３−ニトロビフェニル−４−イルカルバメート（１．１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３（９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭（１．１ｇ、８７．０５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を滴加した。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。その混合液をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体（１ｇ、１００％）を得た。
【０２７１】
工程５：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリネート（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（９９２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（４３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水層をＨ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）の分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０ｕ、２５×２５ｃｍ）で残液を精製し、白色固体（１２０ｍｇ、１４％）を得た。
【０２７２】
工程６：
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１．５ｍｌ）を滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。残混合液を減圧下で濃縮し、残液を分取ＨＰＬＣで精製した。水から白色固体を再結晶化し、凍結乾燥で乾燥させ、白色固体として化合物０３８（４７ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．５， １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２−２．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０２７３】
実施例３９−化合物０３９の合成：
【化５６】
2020503268.tif 000076
【０２７４】
工程１：
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の５−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（９５７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（０．１１ｍｌ）を含有する塩化オキサリル（０．４９ｍｌ）を室温で加え、得られた反応用混合液を室温で０．５時間攪拌した。次にその溶液にＭｅＯＨ（８ｍｌ）を加え、反応混合液を更に２時間攪拌した。反応混合液はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍｌ）であり、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、混合有機層を水及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体（９００ｍｇ、９０％）を得た。
【０２７５】
工程２：
Ｎ２下、トルエン（２０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と、メチル  ５−ブロモチアゾール−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩加熱した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：６）の分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０ｕ、２５×２５ｃｍ）で残液を精製し、黄色固体（２１０ｍｇ、１５．９％）を得た。
【０２７６】
工程３：
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）中の、メチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で５時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、黄色固体（２００ｍｇ、１００％）を得た。
【０２７７】
工程４：
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）の分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０ｕ、２５×２５ｃｍ）で残液を精製し、黄色固体（５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２７８】
工程５：
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（５ｍｌ）を継続的に加えることによりｐＨを約７に調節した。混合液を濾過し、黄色固体として化合物０３９（３１ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０９−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）．
【０２７９】
実施例４０−化合物０４０の合成：
【化５７】
2020503268.tif 000077
【０２８０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に加えた。その混合液を１００℃で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ、１００％）で精製し、生成物として黄色固体（６ｇ、粗生成物）を得た。
【０２８１】
工程２：
メチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２ｇ、粗生成物）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍｌ）の溶液中に加えた。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応が終了すると、ｐＨを１に調節し、ＥＡで抽出し、濃縮し、桃色固体（３００ｍｇ、収率１５％、２工程）を得た。
【０２８２】
工程３：
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成物として黄色固体（３１０ｍｇ、収率６５％）を回収した。
【０２８３】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をｐＨ＝１０に調節し、ＥＡで抽出した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、黄色固体生成物として化合物０４０（１４０ｍｇ、収率６９％、ロットＳＰ−００１７４６７−１４１）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２８４】
実施例４１−化合物０４１の合成：
【化５８】
2020503268.tif 000078
【０２８５】
工程１：
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の、ベンジル  ２−アミノプロパノエート（１０ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）と、メチル  ２−クロロ−２−オキソアセテート（６．４ｇ、５１．１６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１４ｇ、１３９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２時間攪拌した。シリカゲル（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）のカラムクロマトグラフで混合液を直接精製し、黄色油状物（８．７ｇ、７０．７％）を得た。
【０２８６】
工程２：
Ｈ２下、ベンジル  ２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）プロパノエート（８．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。残混合液を減圧下で濃縮し、無色油状物（５．５ｇ、９６％）を得た。
【０２８７】
工程３：
Ｐｙ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）と２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）プロパン酸（５．５ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（１２ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。シリカゲル（２００〜３００メッシュ、石油／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１０：１で溶出）のカラムクロマトグラフで混合液を直接精製し、黄色固体（５．１ｇ、４８％）を得た。
【０２８８】
工程４：
窒素雰囲気下、トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＬＲ（７５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で３時間攪拌した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）の分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０ｕ、２５×２５ｃｍ）で残液を精製し、黄色固体（３００ｍｇ、４０％）を得た。
【０２８９】
工程５：
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）中の、メチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で５時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、黄色固体（２９０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２９０】
工程６：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）の分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０ｕ、２５×２５ｃｍ）で残液を精製し、黄色固体（１８３ｍｇ、８７％）を得た。
【０２９１】
工程７：
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３（約５ｍｌ）を継続的に加えることによりｐＨを約７に調節した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体の化合物０４１（１１４ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２９２】
実施例４２−化合物０４２の合成：
【化５９】
2020503268.tif 000079
【０２９３】
工程１：
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。残液に水（約５ｍＬ）を加え、黄色固体として沈殿物（１１３ｍｇ、１００％）を得た。
【０２９４】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体の化合物０４２（５２ｍｇ、７１．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ７Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ４Ｈ）．
【０２９５】
実施例４３−化合物０４３の合成：
【化６０】
2020503268.tif 000080
【０２９６】
工程１：
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の、リチウム  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。残液に水（約５ｍＬ）を加え、黄色固体として沈殿物（７３ｍｇ、７３％）を得た。
【０２９７】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体（４５ｍｇ、９３．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２９８】
実施例４４−化合物０４４の合成：
【化６１】
2020503268.tif 000081
【０２９９】
工程１：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、メチル  ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、所望の化合物（２．９４ｇ、９０％）を得た。
【０３００】
工程２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバメート（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、所望の化合物（４３５ｍｇ、７５％）を得た。
【０３０１】
工程３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０４４（１２４ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３０２】
実施例４５−化合物０４５の合成：
【化６２】
2020503268.tif 000082
【０３０３】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバメート（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、所望の化合物（４３５ｍｇ、７５％）を得た。
【０３０４】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０４５（１２４ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３０５】
実施例４６−化合物０４６の合成：
【化６３】
2020503268.tif 000083
【０３０６】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、所望の化合物（３９８ｍｇ、７０％）を得た。
【０３０７】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０４６（１２０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３０８】
実施例４７−化合物０４７の合成：
【化６４】
2020503268.tif 000084
【０３０９】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、所望の化合物（４０５ｍｇ、７０％）を得た。
【０３１０】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０４７（１３３ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３１１】
実施例４８−化合物０４８の合成：
【化６５】
2020503268.tif 000085
【０３１２】
工程１：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、メチル  ２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、所望の化合物（２．１７ｇ、９０％）を得た。
【０３１３】
工程２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、所望の化合物（３７１ｍｇ、７５％）を得た。
【０３１４】
工程３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（２４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０４８（１３８ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）．
【０３１５】
実施例４９−化合物０４９の合成：
【化６６】
2020503268.tif 000086
【０３１６】
工程１：
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ベンジル  ２−アミノアセテート塩酸塩（５．００ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）とピリジン（６．０ｍＬ、７４．３９ｍｍｏｌ）の混合液に、メチル  ２−クロロ−２−オキソアセテート（２．５１ｍＬ、２７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を０℃から室温に１８時間攪拌した。その後、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残液をＥＡ−ＰＥで洗浄し、粗化合物（４．７３ｇ）を得た。
【０３１７】
工程２：
Ｈ２下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の、メチル  ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソアセテート（８．５５ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、７００ｍｇ）の混合液を室温で１８時間攪拌した。攪拌後、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として化合物（５．５４ｇ、収率１００％）を得た。
【０３１８】
工程３：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）酢酸（４．３８ｇ、２７．１９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（５．７３ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４．０４ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。次に、ＤＩＥＡ（１８ｍＬ、１０８．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．５７ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、白色固体として化合物（１．８０ｇ、収率２０％）を得た。
【０３１９】
工程４：
Ｎ２下、ピリジン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と五硫化リン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で４時間攪拌した。その混合液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残液を分取ＴＬＣで精製し、淡黄色固体として化合物（４７ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０３２０】
工程５：
０℃で、ＴＨＦ（６ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の、メチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合液を０℃から室温に２時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、Ｌｉ塩として粗化合物を得た。
【０３２１】
工程６：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、上記Ｌｉ塩（０．３９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（１２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過で回収し、茶色固体として粗化合物を得た。
【０３２２】
工程７：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、上記ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残液を精製し、黄色固体として化合物０４９（５１．３ｍｇ、収率３６％、３工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３２３】
実施例５０−化合物０５０の合成：
【化６７】
2020503268.tif 000087
【０３２４】
工程１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、上記Ｌｉ塩（０．３９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過で回収し、茶色固体として粗化合物を得た。
【０３２５】
工程２：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、上記ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残液を精製し、黄色固体として化合物０５０（５１．３ｍｇ、収率３６％、３工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３２６】
実施例５１−化合物０５１の合成：
【化６８】
2020503268.tif 000088
【０３２７】
工程１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、上記Ｌｉ塩（０．４２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（１２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で４時間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過で回収した。分取ＴＬＣで精製し、淡黄色固体として化合物（１５８ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０３２８】
工程２：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で残液をｐＨ８に中和した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体として化合物０５１（３１．７ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３２９】
実施例５２−化合物０５２の合成：
【化６９】
2020503268.tif 000089
【０３３０】
工程１：
ピリジン（６ｍＬ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１８時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、残液を水で洗浄し、分取ＴＬＣで精製し、黄色固体として化合物（１４０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３３１】
工程２：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で残液をｐＨ８に中和した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体として化合物０５２（７７．１ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３３２】
実施例５３−化合物０５３の合成：
【化７０】
2020503268.tif 000090
【０３３３】
工程１：
ピリジン（６ｍＬ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１８時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、残液を水で洗浄し、分取ＴＬＣで精製し、白色固体として化合物（１４０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３３４】
工程２：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合液を０℃で４時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で残液をｐＨ８に中和した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体として化合物５３（１７．０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１−３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３３５】
実施例５４−化合物０５４の合成：
【化７１】
2020503268.tif 000091
【０３３６】
工程１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（１５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。それから、ＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１４７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１時間攪拌した。次に水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、化合物を得た。
【０３３７】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの混合液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から室温に２時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、残液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、白色固体として生成物（１６０ｍｇ）を得た。
【０３３８】
工程３：
その生成物を０℃で攪拌し、完全な反応液を得た。その反応液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、黄色固体として化合物０５４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３３９】
実施例５５−化合物０５５の合成：
【化７２】
2020503268.tif 000092
【０３４０】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝５：１）で精製し、淡黄色固体（５０ｍｇ、収率５７％）を得た。
【０３４１】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、黄色固体の化合物０５５（１６ｍｇ、ＨＣｌ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０５０）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３４２】
実施例５６−化合物０５６の合成：
【化７３】
2020503268.tif 000093
【０３４３】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝５：１）で精製し、淡黄色固体（２５ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０３４４】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、黄色固体の化合物０５６（２０ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１８２７０−０９３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３４５】
実施例５７−化合物０５７の合成：
【化７４】
2020503268.tif 000094
【０３４６】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製し、緑色固体（４０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０３４７】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、黄色固体の化合物０５７（２０ｍｇ、ＨＣｌ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０６７）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３４８】
実施例５８−化合物０５８の合成：
【化７５】
2020503268.tif 000095
【０３４９】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝５：１）で精製し、黄色固体（３０ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０３５０】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）チアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、黄色固体の化合物０５８（２２ｍｇ、ＨＣｌ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０５８）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３５１】
実施例５９−化合物０５９の合成：
【化７６】
2020503268.tif 000096
【０３５２】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチル  ２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に加えた。その混合液を１００℃で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１〜３：１）で精製し、生成物として黄色固体（３．０ｇ、８８％）を得た。
【０３５３】
工程２：
エチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（２．０ｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）とＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍｌ）の溶液中に加えた。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応が終了すると、１ＮのＨＣｌでｐＨを１に調節し、沈殿物を回収し、乾燥させ、淡色固体（１．７ｇ、収率９４）を得た。
【０３５４】
工程３：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＰｙ（５ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水を加えた。生成物として黄色固体（２１０ｍｇ、収率８０％）を回収した。
【０３５５】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、エーテルを加え、黄色固体生成物として化合物０５９（１５０ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００８８５１−０２４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３５６】
実施例６０−化合物０６０の合成：
【化７７】
2020503268.tif 000097
【０３５７】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（７４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、エチル  ２−クロロオキサゾール−５−カルボキシレート（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に加えた。その混合液を１００℃で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液を冷まし、水を加えた。沈殿物を回収し、生成物として黄色固体（１．４５ｇ、粗生成物）を得た。
【０３５８】
工程２：
エチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート（１．４５ｇ、粗生成物）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍｌ）の溶液中に加えた。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応が終了すると、ｐＨを１に調節した。固体を回収し、淡色固体（１．３ｇ、収率９１％、２工程）を得た。
【０３５９】
工程３：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＰｙ（８ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水で洗浄した。生成物として淡黄色固体（６００ｍｇ、収率１００％）を回収した。
【０３６０】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６２ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をｐＨ＝１０に調節し、ＥＡで抽出した。その混合液を濃縮し、５ｍｌのＥＡで洗浄し、白色固体として純粋な化合物０６０（７８ｍｇ、収率３８％、ロットＳＰ−００１７０５４−１７４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３６１】
実施例６１−化合物０６１の合成：
【化７８】
2020503268.tif 000098
【０３６２】
工程１：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１７０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＰｙ（８ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水で洗浄した。生成物として淡黄色固体（３６０ｍｇ、収率１００％）を回収した。
【０３６３】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をｐＨ＝１０に調節し、ＥＡで抽出した。その混合液を濃縮し、５ｍｌのＥＡで洗浄し、白色固体として純粋な化合物０６１（１０９ｍｇ、収率５３％、ロットＳＰ−００１７０５４−１８０）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３６４】
実施例６２−化合物０６２の合成：
【化７９】
2020503268.tif 000099
【０３６５】
工程１：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（１７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＰｙ（８ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水で洗浄した。生成物として淡黄色固体（８９３ｍｇ、粗生成物）を回収した。
【０３６６】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６２ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をｐＨ＝１０に調節し、ＥＡで抽出した。その混合液を濃縮し、５ｍｌのＥＡで洗浄し、白色固体として純粋な化合物０６２（１７０ｍｇ、収率６８％、ロットＳＰ−００１７０５４−１７７）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３６７】
実施例６３−化合物０６３の合成：
【化８０】
2020503268.tif 000100
【０３６８】
工程１：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（１４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をシリカゲルカラム上で精製し、生成物（２０２ｍｇ、９６％）を得た。
【０３６９】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。それから、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をｐＨ＝１０に調節し、ＥＡで抽出し、白色固体生成物として純粋な化合物０６３（１２３ｍｇ、収率９２％、ロットＳＰ−００１７０５４−１８８）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３７０】
実施例６４−化合物０６４の合成：
【化８１】
2020503268.tif 000101
【０３７１】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、緑色固体（１４０ｍｇ、６１％）を得た。
【０３７２】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、黄色固体の化合物０６４（１３０ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０２４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３７３】
実施例６５−化合物０６５の合成：
【化８２】
2020503268.tif 000102
【０３７４】
工程１：
Ｐｙ（２ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、白色固体（５０ｍｇ、４２％）を得た。
【０３７５】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固体の化合物０６５（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０３４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３７６】
実施例６６−化合物０６６の合成：
【化８３】
2020503268.tif 000103
【０３７７】
工程１：
Ｐｙ（２ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、白色固体（１１０ｍｇ、７７％）を得た。
【０３７８】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固体の化合物０６６（１１０ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０３１）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３７９】
実施例６７−化合物０６７の合成：
【化８４】
2020503268.tif 000104
【０３８０】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、次工程用に濃縮した（１００ｍｇ、粗生成物）。
【０３８１】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基法）で精製し、白色固体の化合物０６７（３０ｍｇ、収率６５％、ロットＳＰ−００１７５５０−０３９）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）．
【０３８２】
実施例６８−化合物０６８の合成：
【化８５】
2020503268.tif 000105
【０３８３】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、白色固体（１２０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０３８４】
工程２：
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固体の化合物０６８（８４ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０４４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３８５】
実施例６９−化合物０６９の合成：
【化８６】
2020503268.tif 000106
【０３８６】
工程１：
ＰｈＭｅ（１０ｍｌ）中の、メチル  ４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、ＲｕＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、黄色固体（３６０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３８７】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に加えた。その混合液を６０℃で一晩攪拌した。その混合液を次工程用に濃縮した（６０ｍｇ、粗生成物）。
【０３８８】
工程３：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合液。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、黄色固体（９０ｍｇ、８１％）を得た。
【０３８９】
工程４：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を滴加した。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、灰色固体の化合物０６９（６７ｍｇ、ＴＦＡ塩、ロットＳＰ−００１７５５０−０８４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ８Ｈ）．
【０３９０】
実施例７０−化合物０７０の合成：
【化８７】
2020503268.tif 000107
【０３９１】
工程１：
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、メチル  ６−クロロニコチネート（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（９００ｍｇ、９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２雰囲気下１００℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、ＥＡ（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、有機層を分離、乾燥、濃縮し、残液を得て、その残液をＰＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、黄色固体（６５０ｍｇ、８８％）を得た。
【０３９２】
工程２：
ＴＨＦ（１０ｍｌ）とＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、メチル  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（６５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に２ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その混合液を６０℃で３時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮して溶媒を除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えてｐＨ５〜７に調節し、濃縮し、白色固体として粗化合物（１．０ｇ、粗生成物、若干のＮａＣｌを含有する）を得た。
【０３９３】
工程３：
ピリジン（１０ｍＬ）中の、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、粗生成物）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として所望の化合物（３００ｍｇ、８９％）を得た。
【０３９４】
工程４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物０７０（７０ｍｇ、２７％、ロットＳＰ−００１６９４５−１１２）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３５．３， １４．６， ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．５， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ４Ｈ）．
【０３９５】
実施例７１−化合物０７１の合成：
【化８８】
2020503268.tif 000108
【０３９６】
工程１：
ピリジン（１０ｍＬ）中の、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、粗生成物）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、黄色固体として所望の化合物（２８０ｍｇ、８４％）を得た。
【０３９７】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０７１（１７０ｍｇ、６５％、ロットＳＰ−００１６９４５−１１６）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．５， １８．３， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４０．８， ２８．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３９８】
実施例７２−化合物０７２の合成：
【化８９】
2020503268.tif 000109
【０３９９】
工程１：
Ｐｙ（２．５ｍｌ）中の、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１２３．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバメート（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１４．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。ＰＥ／ＥＡ（２：１）の分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０ｕ、２５×２５ｃｍ）で残液を精製し、黄色固体（１６５ｍｇ、７２％）を得た。
【０４００】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。得られた混合液に氷水を加え、飽和ＮａＯＨ（３ｍｌ）溶液で中和した。混合液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、赤色固体として化合物０７２（４０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２−８．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４０１】
実施例７３−化合物０７３の合成：
【化９０】
2020503268.tif 000110
【０４０２】
工程１：
Ｐｙ（２．５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバメート（１４８．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１６０．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水層をＥＡ（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体（２４０ｍｇ、１００％）を得た。
【０４０３】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。残液を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物０７３（９７ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５− ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．３， ２２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０４０４】
実施例７４−化合物０７４の合成：
【化９１】
2020503268.tif 000111
【０４０５】
工程１：
ピリジン（５ｍＬ）中の、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出し、粗生成物（２７０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０４０６】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フラン−２−イル）−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）フェニルカルバメート（２７０ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０７４（９２ｍｇ、４５％、ロットＳＰ−００１８１１０−１０４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３０．４， １５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４９．８， １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４４−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４０７】
実施例７５−化合物０７５の合成：
【化９２】
2020503268.tif 000112
【０４０８】
工程１：
ピリジン（５ｍＬ）中の、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（６２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出し、粗生成物（１７０ｍｇ、粗生成物）を得た。
【０４０９】
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フラン−３−イル）−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）フェニルカルバメート（１７０ｍｇ、粗生成物）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物０７５（６３ｍｇ、６１．７％、ロットＳＰ−００１８１１０−１０８）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４３−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４１０】
実施例７６−化合物０７６の合成：
【化９３】
2020503268.tif 000113
【０４１１】
工程１：
ピリジン（１０ｍＬ）中の、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−２’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出してから分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製し、淡色固体として所望の化合物（２１０ｍｇ、６６％）を得た。
【０４１２】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、エーテルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、固体を回収し、黄色固体として化合物０７６（５４ｍｇ、８８％、ロットＳＰ−００１８１１０−１１６）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９６− ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， １６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８７−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）．
【０４１３】
実施例７７−化合物０７７の合成：
【化９４】
2020503268.tif 000114
【０４１４】
工程１：
実施例３に記載の同一手順に従い、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ３’−フルオロ−３−ニトロビフェニル−４−イルカルバメートを合成した。
【０４１５】
工程２：
ピリジン（８ｍＬ）中の、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３’−フルオロ−３−ニトロビフェニル−４−イルカルバメート（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出してから分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製し、淡色固体として所望の化合物（９８ｍｇ、５０％）を得た。
【０４１６】
工程３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、エーテルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、固体を回収し、淡黄色固体として化合物０７７（１１０ｍｇ、８３％、ロットＳＰ−００１７４６７−１３５）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， ７．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４１７】
実施例７８−化合物０７８
【化９５】
2020503268.tif 000115
【０４１８】
工程１：
実施例３に記載の同一手順に従い、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イルカルバメートを合成した。
【０４１９】
工程２：
ピリジン（１０ｍＬ）中の、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イルカルバメート（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出してから分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製し、淡色固体として所望の化合物（３６０ｍｇ、５９％）を得た。
【０４２０】
工程３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にしてからＥＡで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、５ｍｌのＥＡで洗浄し、黄色固体として化合物０７８（５０ｍｇ、２１％、ロットＳＰ−００１８２７０−０２４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−６．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４２１】
実施例７９−化合物０７９の合成：
【化９６】
2020503268.tif 000116
【０４２２】
工程１：
実施例２８に記載の同一手順に従い、表題化合物５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸（リチウム塩）を合成した。
【０４２３】
工程２：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（０．６０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２０分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、所望の化合物を得た。
【０４２４】
工程３：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（０．６０ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から周囲温度に１８時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、残液を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として生成物、化合物０７９（１１７ｍｇ、収率５０％、３工程、ロットＳＰ−００１７１４６−０２１）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４２５】
実施例８０−化合物０８０の合成：
【化９７】
2020503268.tif 000117
【０４２６】
工程１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（０．６０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物を得た。
【０４２７】
工程２：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（０．６０ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を０℃で加えた。その混合液を０℃から周囲温度に１８時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、白色固体として化合物０８０（８７ｍｇ、収率２９％、３工程、ロットＳＰ−００１７１４６−０２０）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４２８】
実施例８１−化合物０８１の合成：
【化９８】
2020503268.tif 000118
【０４２９】
工程１：
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバメート（８．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ−ＤＣＭ）（９２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下。その混合液を８０℃で一晩攪拌した。混合液をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）上で直接精製し、黄色固体（７．８ｇ、８０％）を得た。
【０４３０】
工程２：
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（３．０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリジン（１．３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）上で直接精製し、黄色固体（１ｇ、３８％）を得た。
【０４３１】
工程３：
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ニトロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバメート（１．５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３（１５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に炭素（１．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）を滴加した。その混合液を６０℃で２時間攪拌した。水層をＥＡ（１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、灰色固体（１．１ｇ、７６％）を得た。
【０４３２】
工程４：
室温で１５分間攪拌したＤＭＦ（７ｍｌ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリン酸（２１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水を０℃で加え、得られた沈殿物を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、白色固体（２００ｍｇ、１００％）を得た。
【０４３３】
工程５：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体の化合物０８１（５３ｍｇ、収率４１％、ロットＳＰ−００１８１０８−０２８）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）．
【０４３４】
実施例８２−化合物０８２の合成：
【化９９】
2020503268.tif 000119
【０４３５】
工程１：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、リチウム  ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（１７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１５分間攪拌した。それから、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で１８時間攪拌した。水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物を得た。
【０４３６】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フラン−２−イル）−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）フェニルカルバメート（０．３５ｍｍｏｌ）の混合液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。反応が完了するまで、その混合液を０℃、次いで室温で攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで残液を精製し、白色固体として化合物０８２（５７．０ｍｇ、遊離アミン、収率４３％、２工程、ロットＳＰ−００１７１４６−１４５）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４３７】
実施例８３−化合物０８３の合成：
【化１００】
2020503268.tif 000120
【０４３８】
工程１：
室温で１５分間攪拌したＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水に加えると、白色固体を形成した。その混合液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体（１５４ｍｇ、収率９２．２％）を得た。
【０４３９】
工程２：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フラン−３−イル）−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド）フェニルカルバメート（１５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。残混合液を減圧下で濃縮し、残液を分取ＨＰＬＣで精製した。水から白色固体を再結晶化し、凍結乾燥で乾燥させ、白色固体の化合物０８３（６２ｍｇ、収率５１．７％、ロットＳＰ−００１８１０８−０８３）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
【０４４０】
実施例８４−化合物０８４の合成：
【化１０１】
2020503268.tif 000121
【０４４１】
工程１：
Ｐｙ（３ｍｌ）中の、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イルカルバメート（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、白色固体（１７５ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０４４２】
工程２：
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で中和した。白色固体の化合物０８４（８５ｍｇ、収率７２％、ロットＳＰ−００１８４２１−０８７）を濾過した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
【０４４３】
実施例８５−化合物０８５の合成：
【化１０２】
2020503268.tif 000122
【０４４４】
工程１：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、化合物（３．０６ｇ、９５％）を得た。
【０４４５】
工程２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  メチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノビフェニル−４−イルカルバメート（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、化合物（４５９ｍｇ、８０％）を得た。
【０４４６】
工程３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０８５（１３１ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）．
【０４４７】
実施例８６−化合物０８６の合成：
【化１０３】
2020503268.tif 000123
【０４４８】
工程１：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、化合物（１．６５ｇ、７０％）を得た。
【０４４９】
工程２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、化合物（４２０ｍｇ、８５％）を得た。
【０４５０】
工程３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０８６（１３８ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４５１】
実施例８７−化合物０８７の合成：
【化１０４】
2020503268.tif 000124
【０４５２】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−２−イル）フェニルカルバメート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、化合物（４５１ｍｇ、８０％）を得た。
【０４５３】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０８７（１４６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４５４】
実施例８８−化合物０８８の合成：
【化１０５】
2020503268.tif 000125
【０４５５】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（フラン−３−イル）フェニルカルバメート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、化合物３（４５１ｍｇ、８０％）を得た。
【０４５６】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フラン−３−イル）フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０８８（１４６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４５７】
実施例８９−化合物０８９の合成：
【化１０６】
2020503268.tif 000126
【０４５８】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、化合物（４０１ｍｇ、７０％）を得た。
【０４５９】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０８９（１５０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４６０】
実施例９０−化合物０９０の合成：
【化１０７】
2020503268.tif 000127
【０４６１】
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｙ（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、化合物（４４４ｍｇ、７５％）を得た。
【０４６２】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物０９０（１５７ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）．
【０４６３】
実施例９１−薬物動態
雄ＳＤラットを一晩空腹にした。本発明の化合物を終濃度の１０倍でジメチルアセトアミド中に溶解し、次いで、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ＢＡＳＦ）を１０％の終濃度になるように加えた。最後に８０％食塩水を加えてボルテックスし、透明溶液を得た。ＩＶ投与では、足背静脈を介して３匹の動物に１ｍｇ／ｋｇの化合物を注射した。ＰＯ投与では、５ｍｇ／ｋｇの化合物を経口摂食で導入した。投与の５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後及び２４時間後に、尾静脈を介してＫ２ＥＤＴＡチューブに血液を採取した。血液を４℃、２０００ｇの遠心分離に５分間かけ、血漿を得た。血漿をアセトニトリルで抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで化合物の濃度を解析した。ラット血漿の標準曲線から化合物の血漿中濃度を算出した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用して、ＩＶクリアランス（Ｌ／時間／ｋｇ）及び曲線下面積（時間＊ｎｇ／ｍＬ）を算出した。ＩＶ投与及び経口投与の曲線下面積に調節した用量を用いて経口生物学的利用能を算出した。
【０４６４】
ラットカセットドージング試験で薬物動態特性を評価した。ＩＶクリアランス（ＩＶ  Ｃｌｒ．）はＬ／時間／ｋｇの単位で示す。経口最大血漿中濃度（ＰＯ  Ｃｍａｘ）はｎｇ／ｍｌの単位で示す。経口血漿中半減期（ＰＯ  Ｔ１／２）は時間の単位で示す。経口曲線下面積（ＰＯ  ＡＵＣ）は時間＊ｎｇ／ｍｌの単位で示す。経口経路により吸収された画分（Ｆ％）は、ＩＶ曲線下面積に対する経口曲線下面積のパーセンテージであり、用量を調節している。結果の要約を以下の表２に示す。
【表２−１】
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【表２−２】
2020503268.tif 000129
【表２−３】
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【表２−４】
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【０４６５】
実施例９２−ｈＥＲＧ 阻害及びＣｙｐ阻害：
ｈＥＲＧ阻害アッセイに使用した細胞は、ｈＥＲＧに安定的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞（Ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ．３４６３  Ｍａｇｉｃ  Ｄｒｉｖｅ  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ  ７８２２９から入手した細胞株）であった。外部溶液の組成：ＮａＣｌ  １３７ｍＭ；ＫＣｌ  ４ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １．０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １．８ｍＭ；ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ブドウ糖  １１ｍＭ（ＮａＯＨで７．４のｐＨに調節）。内部溶液の組成：ＫＣｌ  １３０．０ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １．０ｍＭ；ＨＥＰＥＳ  ５．０ｍＭ；ＥＧＴＡ  ５．０ｍＭ；ＮａＣｌ  ７．０ｍＭ（ＫＯＨを用いて７．２のｐＨに調節）。試験濃度：０．１、１、１０、１００μＭ。溶媒：ＤＭＳＯ。３４＋／−１℃で実験を実施した。Ｃｙｔｏｐａｔｃｈ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｐｌａｔｆｏｒｍ上で全細胞パッチクランプ法を使用して電流を記録した。以下の電圧プロトコルでｈＥＲＧ電流を誘導した。−５０ｍＶのピーク電流（末尾電流）としてｈＥＲＧ電流振幅を測定した。薬物を導入する前の電流振幅（対照）と比較して薬物の存在下で定常効果に達した後における電流低下としてｈＥＲＧの遮断率を測定した。それぞれの細胞はその同一対照としての役割を果たした。非線形回帰分析で算出したＩＣ５０としてデータを示した。
【０４６６】
Ｃｙｐ阻害用に、以下のインキュベーション時間（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｄ６：１０分間、３７℃；ＣＹＰ２Ｃ１９：４５分間、３７℃；ＣＹＰ３Ａ４：５分間、３７℃）で、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ製のヒト肝臓ミクロソームを化合物０２８または化合物０３２（１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１μＭ）及び基質（ＣＹＰ１Ａ２：３０μＭのフェナセチン；ＣＹＰ２Ｃ９：１０μＭのジクロフェナク；ＣＹＰ２Ｃ１９：３５μＭのＳ−メフェニトイン；ＣＹＰ３Ａ４：５μＭのミダゾラム及び８０μＭのテストステロン；ＣＹＰ２Ｄ６：１０μＭのブフラロール）でインキュベートした。液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で基質変換率を測定した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍのカーブフィッティングで阻害率を算出した。
【０４６７】
結果の要約を以下の表３に示す。−−は本化合物を試験しなかったことを示す。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【０４６８】
実施例９３−ＨＤＡＣ酵素アッセイ
試験用化合物をＤＭＳＯ中に終濃度の５０倍に希釈し、１０点の３倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．００１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％  ＢＳＡ、２０μＭ  ＴＣＥＰ）中に終濃度の６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）をアッセイバッファー中に終濃度の１．５倍に希釈した。トリペプチド基質及び０．０５μＭ終濃度のトリプシンをアッセイバッファー中に終濃度の６倍に希釈した。これらのアッセイに使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）及び０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）であった。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）及び１７μＭ（ＨＤＡＣ３）であった。
【０４６９】
５μｌの化合物及び２０μｌの酵素を、黒色不透明３８４ウェルプレートのウェルに２連で加えた。酵素及び化合物を室温で１０分間共にインキュベートした。それぞれのウェルに５μｌの基質を加え、プレートを６０秒間振盪し、Ｖｉｃｔｏｒ  ２マイクロタイタープレートリーダー内に置いた。蛍光の発現を６０分間モニターして反応の直線速度を計算した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用し、４パラメータカーブフィッティングによりＩＣ５０を求めた。以下の表４における文字表記は以下のように定義する。Ａ＝＜１０ｎＭのＩＣ５０値、Ｂ＝１０〜５００ｎＭのＩＣ５０値、Ｃ＝＞５００ｎＭのＩＣ５０値。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【国際調査報告】
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