(57)【要約】  本発明は、ペプチド化合物が式(Ｉ)’：2020530022.tif 000167〔式中、Ｒ１；Ｒ２；ｓ；ｔ；ｕ；Ａａ７８およびＧ１は本明細書で定義されるとおりである〕のものであるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体に関する。ペプチド化合物はＮｒｆ２経路の活性化に有用である。
2020530022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)’：
【化１】
2020530022.tif 000163
〔式中、
Ｒ１は水素原子、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し；
Ｒ２は−ＯＨ基、−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し；
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでＡａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換され；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)１−３−(ＣＨ２)０−６−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２４から選択される整数であり；
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ８４が直接結合以外であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ８５は場合によりＡａ７４と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ８５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯ−基を表し、ｐが１であり、ｑが０であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ２は６〜２０個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基を表し；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体。
【請求項２】
ペプチド化合物が式(Ｉ)：
【化２】
2020530022.tif 000164
〔式中、
Ｒ１は水素原子、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し；
Ｒ２は−ＯＨ基、−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し；
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでＡａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換され；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合していてよく；
ｒは６〜１８から選択される整数を表し；
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ８４が直接結合以外であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ８５は場合によりＡａ７４と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ８５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯ−基を表し、ｐが１であり、ｑが０であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ２は６〜２０個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であり；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されていてよい〕
のものである、請求項１に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体。
【請求項３】
Ａａ７４が直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ８５と結合していてよい；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよいものである、請求項１または２に記載のペプチド化合物。
【請求項４】
Ａａ７５が直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表すものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項５】
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１が−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表すものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項６】
Ｔａｇ１が−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；ｒが６〜２０を表すものである、請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項７】
Ｔａｇ１が−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；ｒが６〜２０を表すものである、請求項６に記載のペプチド化合物。
【請求項８】
−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて：
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；
(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は、典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして
ｒは６〜２０を表す
ものである、請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項９】
−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて：
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるときそれは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；
(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；そして
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして
ｒは６〜２０を表す
ものである、請求項８に記載のペプチド化合物。
【請求項１０】
Ｔａｇ１が−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し、ｒが６または１６を表すものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１１】
−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて：
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；
(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして
ｒは６または１６を表す
ものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＣＯＣＨ３基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表すものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１３】
Ａａ８４が直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい(すなわちロイシンは場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)ものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１４】
Ａａ８５が直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４と結合していてよいものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１５】
ｐが１であり、ｑが１であり、Ｌ２が−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−基を表すものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１６】
Ｔａｇ２が８〜１１個のアミノ酸を含む細胞透過性ペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでＴａｇ２のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基が−ＣＯＮＨ２基であるものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１７】
−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑにおいて：
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、Ａａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４に結合していてよく；
(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−基を表し；そして
Ｔａｇ２は８〜１１個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基である
ものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表すものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は：
−ＣＯＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)２０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１８−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１７−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１４−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１２−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(Ｎ６−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択され；
Ｒ２は；
−ＮＨ２；
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択され；
(ｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ０を表し；または(ｉｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１を表し；
Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニン、グルタミン酸もしくはＬ−チオプロリン残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；またはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基を表し、ここでアリール基は場合により、メチル基およびハロゲン原子から選択される３個または４個の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す
ものである、請求項１に記載のペプチド化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は：
−ＣＯＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択され；
Ｒ２は；
−ＮＨ２；
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択され；
(ｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ０を表し；または(ｉｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１を表し；
Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される３個または４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基を表す
ものである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
【請求項２１】
ペプチド化合物が式(ＩＡ)’：
【化３】
2020530022.tif 000165
〔式中、
Ａａ７４はロイシン、リシン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し；
Ａａ７５はグルタミンまたはリシン残基を表し；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２０から選択される整数を表し；
Ａａ８４はロイシン残基またはリシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく；
Ａａ８５はプロリンまたはＤ−プロリン残基を表し；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し；ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
のものである、請求項１に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体。
【請求項２２】
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２０から選択される整数を表す
ものである、請求項２１に記載の式(ＩＡ)’のペプチド化合物。
【請求項２３】
ペプチド化合物が式(ＩＡ)：
【化４】
2020530022.tif 000166
〔式中、
Ａａ７４はロイシン、リシン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し；
Ａａ７５はグルタミン残基を表し；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜１８から選択される整数を表し；
Ａａ８４はロイシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく；
Ａａ８５はプロリンまたはＤ−プロリン残基を表し；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基またはインドリル基を表し；ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい〕
のものである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体。
【請求項２４】
ペプチド化合物が：
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６)
アセチル−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：７)
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９)
アセチル−Ｐｈｅ(ｐ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：１０)
＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１(配列番号：１１)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１４)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１６)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１９)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２]−[＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２０)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２１)
アセチル−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２２)
アセチル−Ｐｈｅ(ｏ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２３)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビフェニル)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２４)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２６)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３９)
ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：４０)
ステアリル−Ａｌａ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：４１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：４２)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４４)
{[ステアリル−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アセチル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：６４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６６)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ８−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＡｒＧ１０−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：７１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[アセチル−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７５)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ミリストリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８０)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−パルミトイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：８４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ラウリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−α−リノレニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−エライジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−オレイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ベヘニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９０)
{[＆１Ｌｙｓ(Ｎ６−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９１)
{[ステアリル−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ノナデカノイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１００)
から選択される配列を有するものである、請求項１に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体。
【請求項２５】
ペプチド化合物が：
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６)
アセチル−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：７)
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９)
アセチル−Ｐｈｅ(ｐ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：１０)
＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１(配列番号：１１)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１４)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１６)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１９)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２]−[＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２０)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２１)
アセチル−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２２)
アセチル−Ｐｈｅ(ｏ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２３)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビフェニル)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２４)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２６)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３９)
ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：４０)
ステアリル−Ａｌａ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：４１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：４２)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４４)
{[ステアリル−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アセチル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：６４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６６)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ８−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＡｒＧ１０−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：７１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[アセチル−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７５)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
から選択される配列を有するものである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載のペプチド化合物と１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトまたは動物体の処置方法における使用のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｎｒｆ２経路の活性化に関連する病態または疾患の処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
病態または疾患がパーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、糖尿病、癌、ＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ悪化、急性肺損傷、放射線誘発性皮膚炎、化学物質誘発性皮膚炎、接触誘発性皮膚炎、単純性表皮水疱症、先天性爪甲硬厚症、ヘイリー・ヘイリー病、白斑症、光老化および光線性皮膚障害から選択されるものである、請求項２８に記載の使用のための請求項１〜２５のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２８または請求項２９に記載の病態または疾患を有する対象に有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記対象の処置方法。
【請求項３１】
請求項２８または請求項２９に記載の病態または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎｒｆ２経路を活性化する新規ペプチドおよび酸化ストレス依存性病態におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレスは、生体系に存在する活性酸素種(ＲＯＳ)とそれらを排除するまたは与えられた損傷を修復する前記系の能力の間の不均衡に由来する。ＲＯＳはまた、病原体を死滅させるために生物の免疫系に必要である。正常な状態において、ＲＯＳの量は一定の限度内に維持される。これらの限度を越えたとき、生物はいくつかの疾患を発症し得る。酸化ストレスは、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、糖尿病、癌、ＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ増悪、急性肺損傷、放射線誘発性皮膚炎、化学物質誘発性皮膚炎、接触誘発性皮膚炎、単純性表皮水疱症、先天性爪甲硬厚症、ヘイリー・ヘイリー病、白斑症、光老化および光線性皮膚障害のようないくつかの状態の発症と結び付けられている。
【０００３】
転写因子である核因子赤血球系２  ｐ４５(ＮＦ−Ｅ２)関連因子(Ｎｒｆ２)は、酸化ストレスの細胞センサーである。Ｎｒｆ２は、塩基性ロイシンジッパー転写因子のＣａｐ  'ｎ'  ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下、Ｎｒｆ２レベルは、Ｎｒｆ２に結合し、カリン３依存性ユビキチンＥ３リガーゼ複合体によるユビキチン化およびプロテアソーム分解のためにそれを標的化するＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１(Ｋｅａｐ１)により強固に制御される。Ｋｅａｐ１ダイマーは、そのＫｅｌｃｈドメインで、Ｎｒｆ２のＤＬＧおよびＥＴＧＥ(配列番号１０１)配列モチーフの両方に結合する。Ｋｅａｐ１は、反応性の高いシステイン残基、いわゆるＢＴＢ−およびＩＶＲ−ドメインを含む。これらのシステインは、酸化ストレスの条件で求電子物質と反応する。結果として、Ｋｅａｐ１の配座の変化は、Ｎｒｆ２結合を変化させ、その安定化を促進する。その後Ｎｒｆ２は核へ移行し、そこで小Ｍａｆタンパク質とのヘテロダイマーとしてその標的遺伝子のプロモーター領域であるいわゆる抗酸化剤応答配列(ＡＲＥ)と結合する。Ｎｒｆ２調節遺伝子は、γ−グルタミルシステインシンターゼ触媒サブユニット(ＧＣＬｇ)、ヘムオキシゲナーゼ−１(ＨＭＯＸ−１)、スーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ(ＧＳＲ)、チオレドキシンレダクターゼのような抗酸化剤；ＮＡＤＰ(Ｈ)キノンオキシレダクターゼ−１(ＮＱＯ１)、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼのような第II相解毒酵素；ならびにＭＲＰ１およびＭＲＰ２のようなＡＴＰ依存性薬物流出ポンプを含む。さらに、Ｎｒｆ２はミトコンドリア新生および脂肪酸化の上方制御と結びついている。Ｎｒｆ２の阻害およびその後のＮｒｆ２の刺激もまた、インターフェロンによるマクロファージの活性化を予防する。このように、ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２シグナル伝達はまた、炎症プロセスを制御する。Ｎｒｆ２経路は、Ｎｒｆ２とＫｅａｐ１のｋｅｌｃｈドメインの間のタンパク質−タンパク質相互作用の選択的阻害により活性化され得る。このような相互作用は、高(ＤＥＥＴＧＥ)(配列番号：１０２)および低(ＤＬＧ)親和性配列ドメインを含み、機構的観点で十分に特徴付けられた(Lo et al., The EMBO Journal (2006) 25, 3605-361)。
【０００４】
Ｎｒｆ２活性化はいくつかの呼吸器状態において重要な役割を果たす。Ｎｒｆ２経路はＣＯＰＤ患者の肺マクロファージにおいて(M.Suzuki et al., Am J Respir Cell Mol Biol Vol 39. pp 673-682, 2008)およびこのような患者の気管支上皮細胞においてもまた下方制御されることが示された(K.Yamada et al., BMC Pulmonary Medicine (2016) 16:27)。Ｎｒｆ２アクティベーターはまた、急性肺損傷の動物モデルにおいてある役割を果たす(H.-Y. Cho et al., Arch. Toxicol. 2015 Nov; 89(11):1931-57; W.Jin et al., Exp Biol Med (Maywood). 2009 Feb ; 234(2):181-9)。
【０００５】
Ｎｒｆ２活性化に関連するいくつかの皮膚状態が存在する。この経路の２つの求電子アクティベーター(スルフォラファン; C.L.Saw et al., Molecular Carcinogenesis 50:479-486 (2011)およびRTA-408; S.A. Reisman et al., Radiation Research 181, 000-000 (2014))は、放射線誘発性皮膚炎モデルにおいて有効であることが明らかとなり、この状態の制御のために現在治験されている。単純性表皮水疱症のような皮膚水疱性疾患、先天性爪甲硬厚症またはヘイリー・ヘイリー病におけるこの経路の役割の明白な証明もまた、存在する(M.L. Kerns et al., PNAS, 2007, 104 (36), 14460-14465; M.L. Kerns et al., J.Clin.Inv. 2016, 126 (6), 2356-2366)。酸化ストレスおよびＮｒｆ２活性化の役割はまた、白斑症について特定された(V.T.Natarajan et al., Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 2781-2789)。
【０００６】
アスパラギン酸およびスレオニン残基により安定化されたβ−ターン領域を含むＤＸＥＴＧＥモチーフ(Ｘはいずれのアミノ酸でもよい)を含むペプチド配列(配列番号：１０３)は、Ｋｅａｐ１と結合してそのＮｒｆ２との相互作用を妨害し、そうして該経路を活性化することが記載されている(例えば、R.Hancock et al., Free Radical Biology & Medicine 52 (2012) 444-451またはR.Steel et al., Med. Chem. Lett. 2012, 3, 407-410を参照)。
【０００７】
しかしながら、ＤＸＥＴＧＥ配列を含むペプチドは細胞膜を容易に通過できないことが判明している。これらの化合物の浸透能力を改善するために、脂肪酸(例えば、ステアリル残基)または細胞透過性ペプチド(例えば、ＨＩＶ−ＴＡＴ配列)とのコンジュゲートが必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、１個または２個のシステインにより親和性の高い配列と結合した芳香族構造を含む環状ヘテロデチック配列は、類似のホモデチック環状ペプチドと比較して結合親和性が改善されることを発見した。
【０００９】
従って、本発明はペプチド化合物が式(Ｉ)’
【化１】
2020530022.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素原子、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し；
Ｒ２は−ＯＨ基、−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し；
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでＡａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換され；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１の特定のまたは各(the or each)アミノ末端基は−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基であるが、但しｍおよびｎはそれぞれ独立０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)１−３−(ＣＨ２)０−６−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２４から選択される整数を表し；
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ８４が直接結合以外であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ８５は場合によりＡａ７４と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ８５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯ−基を表し、ｐが１であり、ｑが０であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ２は６〜２０個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでＴａｇ２のその各々のカルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であり；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
の化合物であるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体を提供する。
【００１０】
従って、本発明はまた、ペプチド化合物が式(Ｉ)：
【化２】
2020530022.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素原子、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し；
Ｒ２は−ＯＨ基、−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し；
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく、Ａａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換され；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜１８の整数を表し；
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ８４が直接結合以外であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ８５は場合によりＡａ７４と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ８５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯ−基を表し、ｐが１であり、ｑが０であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−４)−ＣＯＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ２は６〜２０個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでＴａｇ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であり；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換されていてよい〕
の化合物であるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、本明細書で定義されるペプチド化合物とともに１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物もまた、本発明により提供される。
【００１３】
本発明はまた、Ｎｒｆ２経路の活性化に関連する病態または疾患の処置における使用のための本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物を提供する。
【００１４】
本明細書で定義される病態または疾患を有する対象に有効量の本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含む、前記対象の処置方法もまた、本発明により提供される。
【００１５】
本明細書で定義される病態または疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物の使用もまた、本発明によりさらに提供される。
【００１６】
本発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語アミノ酸とは、下に列挙する２０個の標準アミノ酸のいずれか、または相当するＤ−アミノ酸、またはＮ−アセチルプロリンもしくはＬ−チオプロリン(Ｔｈｚ)もしくはＤ−チオプロリンをいう。好ましくは、用語アミノ酸とは、２０個の標準アミノ酸またはＤ−プロリンまたはＮ−アセチルプロリンまたはＬ−チオプロリンをいう。
【００１７】
本明細書で使用される用語Ｌ−チオプロリン(Ｔｈｚ)とは(４Ｒ)−４−チアゾリジンカルボン酸をいう。
【００１８】
別の実施態様において、本明細書で使用される用語アミノ酸とは、下に列挙する２０個の標準アミノ酸のいずれか、または相当するＤ−アミノ酸、またはＮ−アセチルプロリンを示す。好ましくは、用語アミノ酸は、２０個の標準アミノ酸のいずれかまたはＤ−プロリンまたはＮ−アセチルプロリンを示す。
【表１】
2020530022.tif 000005
【００１９】
各アミノ酸は一般式ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを有すると考えることができ、ここでＲはアミノ酸側鎖である。例として、アミノ酸アラニンはメチル側鎖を有する。すなわち、アラニンについてＲはメチルである。
【００２０】
本発明のペプチド化合物は、アミノ酸残基を含む。個々のアミノ酸残基はペプチド結合により結合される。２個のアミノ酸が一体となってペプチド結合を形成するとき、２個のアミノ酸は−ＮＨ−ＣＯ−結合により結合される。本明細書で使用されるペプチド結合は、構造−ＮＨ−ＣＯ−を有する結合である。
【００２１】
アミノ酸残基とは、アミノ基の水素原子(すなわち、−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ部分)もしくはカルボキシル基のヒドロキシル部分(すなわち、ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯ−部分)のいずれかまたは両方(すなわち−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−部分)を欠くアミノ酸を示す。アミノ酸側鎖Ｒが置換基としてアミノ基またはカルボキシル基を有するとき、用語アミノ酸残基はまた、側鎖中のアミノ基の水素原子またはカルボキシル基のヒドロキシル部分をそれぞれ欠くアミノ酸を示す。
【００２２】
本明細書で使用される用語、アミノ末端基(またはＮ末端)とは、ペプチド結合により別のアミノ酸残基に直接的に結合していないアミノ酸中のアミノ基(側鎖Ｒ中のアミノ基を含む)をいう。
【００２３】
本明細書で使用される用語、カルボキシ末端基(またはＣ末端)とは、ペプチド結合により別のアミノ酸残基に直接的に結合していないアミノ酸中のカルボキシル基(側鎖Ｒ中のカルボキシル基を含む)をいう。
【００２４】
本明細書で使用されるＣ１−Ｃ４アルキル基または部分は鎖状、分岐状または環状であるが、好ましくは鎖状である。それは、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルキル基、より好ましくはメチルである。適切なこのようなアルキル基および部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００２５】
本明細書で使用されるハロゲンは、典型的に塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素またはフッ素、より好ましくはフッ素である。
【００２６】
典型的に、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく、ここでＡａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは置換されていないかまたは−ＮＨ２もしくは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換される。
【００２７】
好ましくは、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリン、４−アセトアミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよい；および／または(ｂ)Ａａ７４はペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００２８】
より好ましくは、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基で置換されていてよい(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)。
【００２９】
上で説明されるように、Ａａ７４は場合により、ペプチド結合によりＡａ８５と結合していてよい。ペプチド結合は、構造−ＮＨ−ＣＯ−を有する。ペプチド結合中の−ＮＨ−部分は、Ａａ７４部分に由来する：それはＡａ７４の側鎖上の−ＮＨ２基またはＡａ７４のカルボキシル基のα位のアミノ基に由来し得る。
【００３０】
従って、当業者は、いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２が一体となって
【化３】
2020530022.tif 000006
〔式中、
Ａａ７４はペプチド結合によりＡａ８５と結合し、ここでＡａ７５、Ａａ７４、Ａａ８４、Ａａ８５、Ｌ１、Ｌ２、Ｔａｇ１、Ｔａｇ２、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは本明細書で定義されるとおりである〕
を表すことを理解する。
【００３１】
典型的に、Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、Ａａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００３２】
好ましくは、Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００３３】
より好ましくは、Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表す。
【００３４】
好ましくは、(ｉ)ｍは０であり、ｎは０である；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１である；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１である。
【００３５】
ｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１の特定のまたは各アミノ末端基は、典型的に−ＮＨ２基である。
【００３６】
典型的に、ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−３)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−３)−ＮＨ２基を表す。好ましくは、ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−２)−ＮＨ−基を表す。より好ましくは、ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表す。
【００３７】
疑義を避けるために、Ｌ１基の方向は、記載した部分の左手側がＡａ７４に結合し、記載した部分の右手側がＴａｇ１に結合する(すなわち、Ｌ１基の−ＣＯ−部分がＡａ７４に結合し、−ＮＨ−部分がＴａｇ１に結合する)ような方向である。
【００３８】
典型的に、ｒは６〜２４の整数を表す。好ましくは、ｒは６〜２２の整数を表し、より好ましくは、ｒは６〜２０の整数を表す。
【００３９】
別の実施態様において、典型的に、ｒは６〜１７から選択される整数を表す。好ましくは、ｒは６〜１７から選択される整数を表し、より好ましくは、ｒは６または１６を表す。
【００４０】
疑義を避けるために、Ｔａｇ１基の方向は、Ｔａｇ１部分の左手側(すなわち、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基の左手側または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)１−３−(ＣＨ２)０−６−ＣＨ３基の左手側)がＬ１に結合する、すなわち−ＣＯ−部分がＬ１に結合するような方向である。
【００４１】
疑義を避けるために、Ｔａｇ１基の方向は、Ｔａｇ１部分の左手側(すなわち、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基の左手側)がＬ１に結合する、すなわち−ＣＯ−部分がＬ１に結合するような方向である。
【００４２】
典型的に、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく、ここでＡａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるかまたは−ＮＨ２もしくは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換され；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−３)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−３)−ＮＨ２基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)１−３−(ＣＨ２)０−６−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６〜２４から選択される整数を表す。
【００４３】
好ましくは、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−２)−ＮＨ−基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−(ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６〜２２から選択される整数を表す。
【００４４】
より好ましくは、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６〜２０を表す。
【００４５】
より好ましくは、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるときそれは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６〜２０を表す。
【００４６】
別の実施態様において、一般的に、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく、ここでＡａ７４がプロリンまたはＮ−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−ＮＨ２または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基により置換され；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−ＮＨ２基または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−３)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−３)−ＮＨ２基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリンまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してまたは４−アミノ−Ｎ−アセチルプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６〜１７から選択される整数である。
【００４７】
さらに本実施態様において、好ましくは、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここでＡａ７４が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ７４は場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し、ここでＡａ７５が直接結合以外であるとき、Ａａ７５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−２)−ＮＨ−基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６〜１７から選択される整数を表す。
【００４８】
さらに本実施態様において、より好ましくは、部分−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎにおいて、Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるときそれは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；そして、ｒは６または１６を表す。
【００４９】
典型的に、好ましい実施態様において、−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎは
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)２０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１８−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１７−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１４−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１２−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(Ｎ６−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択される。
【００５０】
別の好ましい実施態様において、−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎは
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択される。
【００５１】
典型的に、Ｒ１は水素原子、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し、ここでＡａ７５、Ａａ７４、Ｌ１、Ｔａｇ１、ｍおよびｎは上で定義されるとおりである。Ｒ１は好ましくは、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ２アルキル)基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し、ここでＡａ７５、Ａａ７４、Ｌ１、Ｔａｇ１、ｍおよびｎは上で定義されるとおりである。より好ましくは、Ｒ１は−ＣＯＣＨ３基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し、ここでＡａ７５、Ａａ７４、Ｌ１、Ｔａｇ１、ｍおよびｎは上で定義されるとおりである。
【００５２】
最も好ましくは、Ｒ１は
−ＣＯＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)２０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１８−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１７−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１４−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１２−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(Ｎ６−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択される。
【００５３】
別の実施態様において、最も好ましくは、Ｒ１は：
−ＣＯＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択される。
【００５４】
典型的に、Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ８４が直接結合以外であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００５５】
好ましくは、Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)。
【００５６】
典型的に、Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ８５は場合により、Ａａ７４に結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ８５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく。
【００５７】
好ましくは、Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４に結合していてよい。
【００５８】
好ましくは、(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐは０であり、ｑは１であり；または(ｉｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合ではない。より好ましくは、(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合ではない。
【００５９】
典型的に、ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−３)−ＣＯ−基を表し、ｐが１であり、ｑが０であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−３)−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−３)−ＣＯＮＨ２基を表す。好ましくは、ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−２)−ＣＯ−基を表す。より好ましくは、ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−基を表す。
【００６０】
疑義を避けるために、Ｌ２基の方向は、示された部分の左手側がＡａ８５に結合し、示された部分の右手側がＴａｇ２に結合する、すなわち、Ｌ２基の−ＮＨ−部分がＡａ８５に結合し、−ＮＨ−部分がＴａｇ２に結合するような方向である。
【００６１】
典型的に、Ｔａｇ２はペプチド６〜１４個のアミノ酸、好ましくは８〜１４個のアミノ酸個のアミノ酸、より好ましくは８〜１１個のアミノ酸を含むペプチドである。これらのアミノ酸の少なくとも３個は、リシンおよびアルギニンから成る群から選択される。
【００６２】
典型的に、Ｔａｇ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基である。
【００６３】
典型的に、Ｔａｇ２は細胞浸透性ペプチドである。
【００６４】
化合物中の細胞透過性ペプチドの存在により、その化合物の細胞および核膜を通る浸透が容易になり、このようにして、化合物のその標的位置への到達が補助される。この技術は、例えば国際公開第２００９／１４７３６８号、国際公開第２０１３／０３０５６９号、国際公開第２０１２／１５０９６０号および国際公開第２００４／０９７０１７号に記載され、一般的に使用される多くの細胞透過性ペプチドは商業的に入手可能である。細胞透過性ペプチドのその機能を果たす能力は、リシンおよびアルギニンのような正に荷電したアミノ酸の存在により補助され得ることもまた、知られている。
【００６５】
あるペプチドが細胞透過性ペプチドであるかどうかを評価するために、フローサイトメトリー分析蛍光顕微鏡検査法のような既知の技術が使用され得る。
【００６６】
既知の細胞透過性ペプチドの配列は、限定されないが、
ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ(配列番号：１０４)；
ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＱ(配列番号：１０５)；
ＲＲＲＲＲＲＲＲ(配列番号：１０６)；
ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ(配列番号：１０７)；
ＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ−ＮＨ２(配列番号：１０８)；
ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＡＬＫＡＡＬＫＬＡ(配列番号：１０９)；
ＲＱＩＫＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ(配列番号：１１０)；
ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＴＳＴＧＲ(配列番号：１１１)；
ＲＲＬＳＹＳＲＲＲＦ(配列番号：１１２)；
ＰＩＲＲＲＫＫＬＲＲＬＫ(配列番号：１１３)；
ＲＲＱＲＲＴＳＫＬＭＫＲ(配列番号：１１４)；
ＲＲＲＲＮＲＴＲＲＮＲＲＲＶＲ(配列番号：１１５)；
ＫＭＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＲＮＲＷＴＡＲ(配列番号：１１６)；
ＴＲＲＱＲＴＲＲＡＲＲＮＲ(配列番号：１１７)；
ＧＲＲＲＲＲＲＲＲＲＰＰＱ(配列番号：１１８)；および
ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＬＡＬＡＬＫＬＡ(配列番号：１１９)
を含む。
【００６７】
Ｔａｇ２の具体的な例は：
−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：１２０)；
−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：１２１)；
−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：１２２)；および
−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２(配列番号：１２３)
を含む。
【００６８】
疑義を避けるために、上のＴａｇ２の具体的な例において、Ｔａｇ２基の方向は、記載したＴａｇ２部分の左手のアミノ酸がＬ２に結合するような(すなわち、左手のアミノの−ＮＨ−酸がＬ２に結合するような)方向である。
【００６９】
典型的に、部分−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑにおいて、Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでＡａ８４が直接結合以外であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；Ａａ８５が直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき：(ａ)Ａａ８５は場合によりＡａ７４に結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ８５は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；ｐおよびｑはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；ｐが１であり、ｑが１であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−３)−ＣＯ−基であり、ｐが１であり、ｑが０であるとき、Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−３)−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−３)−ＣＯＮＨ２基を表し；Ｔａｇ２は６〜１４個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基である。
【００７０】
好ましくは、部分−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑにおいて、Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)；Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４に結合していてよく；(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐが０であり、ｑが１である；または(ｉｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)(１−２)−ＣＯ−基を表し；Ｔａｇ２は８〜１４個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基である。
【００７１】
より好ましくは、部分−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑにおいて、Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４に結合していてよく；(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であるが、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−基を表し；Ｔａｇ２は８〜１１個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基である。
【００７２】
好ましい実施態様において、−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑは：
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択される。
【００７３】
別の好ましい実施態様において、−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑは：
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択される。
【００７４】
典型的に、Ｒ２は−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し、Ａａ８４、Ａａ８５、Ｌ２、Ｔａｇ２、ｐおよびｑは、上で定義されるとおりである。
【００７５】
好ましくは、Ｒ２は：
−ＮＨ２；
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択される。
【００７６】
別の実施態様において、好ましくは、Ｒ２は：
−ＮＨ２；
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択される。
【００７７】
好ましくは、(ｉ)ｓ、ｔおよびｕはそれぞれ０を表す；または(ｉｉ)ｓ、ｔおよびｕはそれぞれ１を表す。
【００７８】
典型的に、Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合によりハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ａａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００７９】
好ましくは、Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、フッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ａａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００８０】
より好ましくは、Ａａ７８非置換アラニン、アルギニン、Ｌ−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニンを示し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい(すなわち、Ａａ７８は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)。
【００８１】
別の実施態様において、典型的に、Ａａ７８はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよく、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００８２】
さらにこの他の実施態様において、好ましくは、Ａａ７８はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、フッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよく、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
【００８３】
さらにこの他の実施態様において、より好ましくは、Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよい。(すなわち、Ａａ７８は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)。
【００８４】
典型的に、Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す。
【００８５】
好ましくは、Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ２アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す。
【００８６】
より好ましくは、Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される３個もしくは４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す。
【００８７】
別の実施態様において、Ｇ１は典型的に、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００８８】
さらにこの他の実施態様において、好ましくは、Ｇ１はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される６〜１０員ヘテロアリール基を表し；ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、Ｃ１−Ｃ２アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００８９】
さらにこの他の実施態様において、より好ましくは、Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基を表す。
【００９０】
好ましい実施態様において：
Ｒ１は−ＣＯＣＨ３基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し；
Ｒ２は−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し；
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるときそれは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；
(ｉ)ｍは０であり、ｎは０である；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１である；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２０を表し；
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよい)；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４に結合していてよく；
(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であり、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−基を表し；
Ｔａｇ２は８〜１１個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基であり；
(ｉ)ｓ、ｔ、およびはそれぞれ０を表し；または(ｉｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１を表し；
Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニン、Ｌ−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、Ａａ７８は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；そして
Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；またはメチル基およびハロゲン原子から選択される３個または４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基；またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す。
【００９１】
より好ましい実施態様において、
Ｒ１は
−ＣＯＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)２０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１８−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１７−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１４−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１２−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(Ｎ６−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択される。
Ｒ２は
−ＮＨ２；
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択され；
(ｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ０であり；または(ｉｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１であり；
Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニン、Ｌ−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される３個または４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基；またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す。
【００９２】
別の好ましい実施態様において、
Ｒ１は−ＣＯＣＨ３基または−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎ基を表し；
Ｒ２は−ＮＨ２基または−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑ基を表し；
Ａａ７４は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(ａ)Ａａ７４が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ８５と結合していてよく；および／または(ｂ)Ａａ７４がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ７５は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し；
(ｉ)ｍは０であり、ｎは０であり；または(ｉｉ)ｍは０であり、ｎは１であり；または(ｉｉｉ)ｍは１であり、ｎは１であり、ここでｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ１のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２基であるが、但し、ｍおよびｎがそれぞれ０を表すとき、Ａａ７４およびＡａ７５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２−ＮＨ−基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６または１６を表し；
Ａａ８４は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでＡａ８４がロイシン残基であるとき、Ａａ８４は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；
Ａａ８５は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはＤ−プロリン残基を表し、ここでＡａ８５が直接結合以外であるとき、それは場合によりＡａ７４に結合していてよく；
(ｉ)ｐは０であり、ｑは０であり；または(ｉｉ)ｐは１であり、ｑは１であり、ここでｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ７４がＡａ８５と結合していないとき、Ｒ２の特定のまたは各カルボキシ末端基は−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＮＨ２基であり、但し、ｐおよびｑがそれぞれ０を表すとき、Ａａ８４およびＡａ８５は同時に直接結合であってはならず；
Ｌ２は−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−基を表し；
Ｔａｇ２は８〜１１個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも３個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Ｔａｇ２のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−ＣＯＮＨ２基であり；
(ｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ０を表し；または(ｉｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１を表し；
Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、Ａａ７８は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく)；および
Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される３個または４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基を表す。
【００９３】
さらにこの他の好ましい実施態様において、
Ｒ１は
−ＣＯＣＨ３
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−ＭｅＬｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−ＡｃＰｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３
から選択され；
Ｒ２は
−ＮＨ２；
−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２；
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；および
−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２
から選択され；
(ｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ０を表し；または(ｉｉ)ｓ、ｔ、およびｕはそれぞれ１を表し；
Ａａ７８は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される１個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでＡａ７８は場合により、ペプチド結合のＮ上で、メチル基でアルキル化されていてよく；そして
Ｇ１はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換６〜１０員ヘテロアリール基；または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される３個または４個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるＣ６−２０アリール基を表す。
【００９４】
本明細書で使用されるように、ｍおよびｎがそれぞれ０を表し、Ａａ７５およびＡａ７４が直接結合ではなく、Ａａ７４がＡａ８５に結合していないＲ１基−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎの場合、Ｒ１のアミノ末端基は典型的に、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯＣＨ３基であり、配列の末端での−Ｈの表記または−ＣＯＣＨ３の表記によりそれぞれ表される。より典型的には、Ｒ１のアミノ末端基は−ＮＨ２であり、配列の末端で−Ｈの表記により表される。
【００９５】
本明細書で使用されるように、ｐおよびｑがそれぞれ０を表し、Ａａ８４およびＡａ８５が直接結合ではなく、Ａａ８５がＡａ７４と結合していないＲ２基−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑの場合、Ｒ２のカルボキシ末端基は典型的に、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２基であり、配列の末端での−ＯＨの表記または−ＮＨ２の表記によりそれぞれ表される。
【００９６】
本明細書で使用されるように、Ａａ７４残基がＡａ８５残基とペプチド結合により結合しているＲ１基−Ａａ７５−Ａａ７４−[Ｌ１]ｍ−[Ｔａｇ１]ｎの場合、「−」は対応する配列の末端で示される。これは
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)２０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１８−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１７−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１４−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１２−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１０−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(Ｎ６−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ(−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)１６−ＣＨ３)−；
の場合であり、ここで対応するＡａ７４残基Ｐｒｏ、ＬｅｕおよびＬｙｓはＡａ８５とペプチド結合により結合する。
【００９７】
本明細書で使用されるように、Ａａ８５残基がＡａ７４残基とペプチド結合により結合しているＲ２基−Ａａ８４−Ａａ８５−[Ｌ２]ｐ−[Ｔａｇ２]ｑの場合、「−」は対応する配列の末端で示される。これは
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−；
−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−；
の場合であり、対応するＡａ８５残基Ｄ−ＰｒｏおよびＰｒｏはＡａ７４とペプチド結合により結合する。
【００９８】
本明細書で使用されるように、Ｔａｇ２ペプチドのカルボキシ末端基が−ＣＯＮＨ２基である場合、それは配列の末端での−ＮＨ２の表記により表される。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明のペプチド化合物は式(ＩＡ)’：
【化４】
2020530022.tif 000007
〔式中、
Ａａ７４はロイシン、リシン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し；
Ａａ７５はグルタミンまたはリシン残基を表し；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｅ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)１−(ＣＨ２)６−ＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)７−((Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ)−ＣＨ２)３−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２０から選択される整数を表し；
Ａａ８４はロイシン残基またはリシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく；
Ａａ８５はプロリンまたはＤ−プロリン残基を表し；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し；ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体である。
【０１００】
式(ＩＡ)’のペプチド化合物におけるより好ましい実施態様において、
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜２０から選択される整数を表す。
【０１０１】
別の好ましい実施態様において、本発明のペプチド化合物は式(ＩＡ)
【化５】
2020530022.tif 000008
〔式中、
Ａａ７４はロイシン、リシン、４−アミノプロリンまたは４−アセトアミノプロリン残基を表し；
Ａａ７５はグルタミン残基を表し；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０および１から選択される整数を表し；
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ−基を表し、ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)(１−４)−ＮＨ２基を表し；
Ｔａｇ１は−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ３基を表し、ここでＡａ７４が４−アミノプロリン残基を表し、ｍが０であるとき、Ｔａｇ１基は４−アミノプロリン残基の４−アミノ置換基を介してＡａ７４と結合し；
ｒは６〜１８から選択される整数を表し；
Ａａ８４はロイシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をＮ−メチル化されていてよく；
Ａａ８５はプロリンまたはＤ−プロリン残基を表し；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基またはインドリル基を表し；ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体である。
【０１０２】
式(ＩＡ)’における特に好ましい実施態様において、部分
【化６】
2020530022.tif 000009
は
【化７】
2020530022.tif 000010
【化８】
2020530022.tif 000011
から選択され；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、Ｌ−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し；ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい；またはオキセタニ基およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される１個の酸素原子を含む４〜６員飽和ヘテロシクリル基を表す。
【０１０３】
式(ＩＡ)における別の特に好ましい実施態様において、部分
【化９】
2020530022.tif 000012
は
【化１０】
2020530022.tif 000013
から選択され；
ｓは０または１を表し；
ｔは０または１を表し；
ｕは０または１を表し；
Ａａ７８はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ１はフェニル基またはインドリル基を表し；ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【０１０４】
本発明のペプチド化合物は、環状または二環式である。本発明の環状または二環式ペプチド化合物の特定の配列は、
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６)
アセチル−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：７)
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９)
アセチル−Ｐｈｅ(ｐ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：１０)
＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１(配列番号：１１)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１４)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１６)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１９)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２]−[＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２０)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２１)
アセチル−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２２)
アセチル−Ｐｈｅ(ｏ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２３)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビフェニル)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２４)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２６)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３９)
ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：４０)
ステアリル−Ａｌａ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：４１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：４２)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４４)
{[ステアリル−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アセチル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：６４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６６)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ８−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＡｒＧ１０−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：７１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[アセチル−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７５)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ミリストリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８０)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−パルミトイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：８４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ラウリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−α−リノレニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−エライジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−オレイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ベヘニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９０)
{[＆１Ｌｙｓ(Ｎ６−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９１)
{[ステアリル−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ノナデカノイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１００)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体を含む。
【０１０５】
本発明の化合物の環状および二環式ペプチドの特定の好ましい配列は、
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ベヘニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９０)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９７)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体を含む。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明の環状または二環式ペプチド化合物の特定の配列は、
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６)
アセチル−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：７)
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９)
アセチル−Ｐｈｅ(ｐ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：１０)
＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１(配列番号：１１)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１４)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１６)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１９)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２]−[＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２０)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２１)
アセチル−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２２)
アセチル−Ｐｈｅ(ｏ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２３)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビフェニル)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２４)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２６)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３９)
ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：４０)
ステアリル−Ａｌａ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：４１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：４２)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４４)
{[ステアリル−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アセチル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：６４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６６)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ８−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＡｒＧ１０−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：７１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[アセチル−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７５)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体を含む。
【０１０７】
さらに本実施態様において、本発明の化合物の環状および二環式ペプチドの特定の好ましい配列は、
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体を含む。
【０１０８】
１以上のキラル中心を含む本発明のペプチド化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形態で、ラセミ混合物の形態でおよび１以上の立体異性体の富化混合物の形態で使用され得る。記載されかつ請求される本発明のペプチド化合物は、ラセミ体化合物ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体富化混合物を包含する。
【０１０９】
個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来技術は、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミの前駆体)は適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンのような酸または塩基と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離され得て、ジアステレオ異性体の一方または両方は当業者に既知の方法により対応する純粋なエナンチオマーに変換され得る。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン典型的には０.１％のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を用いた不斉樹脂のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー的に富化した形態で得られ得る。溶離液の濃縮により富化した混合物が得られる。立体異性体集合体は、当業者に既知の従来技術により分離され得る。例えば、Ernest L. ElieIによる"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)を参照。
【０１１０】
本発明のペプチド化合物は、種々の物理的形態、すなわち非晶質および結晶形態で存在し得る。
【０１１１】
さらに、本発明のペプチド化合物は、多型性として知られる特性である１を超える形態で結晶化する能力を有し得る。多型はＸ線回折パターン、融点または溶解度のような当分野で既知の多様な物理的性質により区別され得る。本発明ペプチド化合物の全ての多型形態(「多型」)を含むその全ての物理的形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される用語、薬学的に許容される塩は、哺乳動物のような患者への投与について許容される塩基または酸から製造される塩をいう。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。
【０１１３】
本明細書で使用される用語、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸；および有機酸、例えばクエン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(１,５−ナフタレンスルホン酸)などの両方を含む。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、当業者に知られるJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙された当業者に既知の薬学的に許容される塩を含む。特に好ましいものは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸に由来する塩である。
【０１１４】
薬学的に許容される無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
【０１１５】
薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む一級、二級および三級アミンを含む。
【０１１６】
本発明による他の好ましい塩は、一当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸のような多様な鉱酸のアニオン、または例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸から選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸である。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、Ｎ−オキシドは好都合な酸化剤を用いて分子中に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【０１１８】
本発明はまた、１以上の原子が同一の原子番号であるが、天然で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換された同位体標識された本発明のペプチド化合物を含む。本発明の化合物に含まれる適切な同位体の例は２Ｈおよび３Ｈのような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素の同位体、３６Ｃｌのような塩素の同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素の同位体、３２Ｐのようなリンの同位体ならびに３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を含む化合物は、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃはそれらの取り込みやすさおよび容易な検出方法の点で、この目的のために特に有用である。重水素、２Ｈのようなより重い同位体での置換は高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低減を与え得るため、いくつかの状況において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【０１１９】
一般に、同位体標識された本発明のペプチド化合物は、他では用いる標識されていない試薬を用いる代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、当業者に既知の従来技術によりまたは本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
【０１２０】
好ましい同位体標識されたペプチド化合物は、本発明の化合物の重水素化誘導体を含む。本明細書で使用されるように、用語、重水素化誘導体は特定の位置で少なくとも１個の水素原子が重水素で置換された本発明の化合物を包含する。重水素(Ｄまたは２Ｈ)は０.０１５モル％の天然存在率である。
【０１２１】
本発明のペプチド化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和された形態で存在し得る。用語溶媒和物は本発明の化合物および１以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子錯体を表すために、ここで使用される。用語水和物は、前記溶媒が水であるときに使用される。溶媒和物形態の例は、限定されないが、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの混合物と結合した本発明のペプチド化合物を含む。本発明において、水和物などの１個の溶媒分子が本発明のペプチド化合物の１個の分子と結合し得ることが、具体的に企図される。
【０１２２】
さらに、本発明において、二水和物などの１を超える溶媒分子が本発明のペプチド化合物の１個の分子と結合し得ることが、具体的に企図される。さらに、本発明において、ヘミ水和物などの１未満の溶媒分子が本発明のペプチド化合物の１個の分子と結合し得ることが、具体的に企図される。さらに、本発明の溶媒和物は、ペプチド化合物の非溶媒和物形態の生物学的有効性を保持する本発明の化合物の溶媒和物として企図される。
【０１２３】
本明細書に記載のペプチド化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。従って、本発明のペプチド化合物の特定の誘導体は、それら自体は薬理学的活性をほとんどまたは全く有さなくてよいが、体内または体表に投与されたとき、例えば加水分解性開裂により、所望の活性を有する本発明のペプチド化合物に変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に見られる。
【０１２４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明のペプチド化合物に存在する適切な官能基を、例えば、BundgaardによるDesign of Prodrugs (Elsevier, 1985)に記載の「プロ部分」として当業者に既知の特定の部分に置き換えることにより製造され得る。
【０１２５】
医薬用途が意図される本発明のペプチド化合物は、結晶または非晶質生成物またはそれらの混合物として投与され得る。沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレードライまたは蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得られ得る。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的のために使用され得る。
【０１２６】
本発明は、本発明によるペプチド化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を含む。前記医薬組成物は、典型的に、最大８５重量％の本発明の化合物を含む。より典型的には、それは５０重量％の本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は無菌かつ発熱物質を含まないものである。本発明のペプチド化合物が光学異性体として存在する場合、本発明により提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体を含む。
【０１２７】
本明細書で使用される用語、医薬組成物とは、１以上の本明細書に記載の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、異性体、同位体、多型またはプロドラッグと生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤のような他の化学物質の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【０１２８】
本明細書で使用されるように、生理学的／薬学的に許容される希釈剤または担体とは、生物への顕著な刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および性質を無効にしない担体または希釈剤をいう。
【０１２９】
薬学的に許容される賦形剤とは、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質をいう。
【０１３０】
好ましくは、本発明の組成物は経口、吸入、局所、経鼻、直腸、経皮または注射投与に適切な形態で製造される。
【０１３１】
本発明のペプチド化合物の送達に適切な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に明らかである。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001において見ることができる。
【０１３２】
活性化合物またはそのような塩と混合される、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体既知であり、使用される実際の賦形剤は、とりわけ、意図される組成物の投与方法に依存する。賦形剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプン種、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。
【０１３３】
本発明の化合物の製剤についてのさらなる適切な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001；またはHandbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., published by Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009において見ることができる。
【０１３４】
本発明のペプチド化合物は、経口的に投与(経口投与；ｐｅｒ  ｏｓ(ラテン語))され得る。経口投与は嚥下を含み、その結果、化合物は胃腸から吸収され、門脈循環(肝臓初回通過代謝)を経て肝臓に送達され、最終的に消化器(ＧＩ)管に入る。
【０１３５】
経口投与のための組成物は、いずれも本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液剤、乾燥粉末吸入剤、または液体調製剤、例えば、混合剤、溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってよく；このような調製剤は当分野に既知の方法により実施され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
【０１３６】
組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に通常使用される任意の薬学的担体が使用され得る。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースを含む。
【０１３７】
錠剤は、場合により１以上の副成分と共に圧縮または成型により製造される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより製造され得る。
【０１３８】
成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適切な機械で成型することにより製造され得る。錠剤は場合によりコーティングされていてよいか切込み線が入れられていてよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤され得る。
【０１３９】
錠剤剤形について、用量により、薬物は剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０１４０】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性を付与するために使用される。適切な結合剤は微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース(一水和物、スプレードライ一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸一水素カルシウム二水和物のような希釈剤を含み得る。錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート  ８０のような界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクのような流動促進剤を含み得る。存在するとき、界面活性剤は典型的に、錠剤の０.２重量％〜５重量％の量であり、流動促進剤は典型的に、錠剤の０.２重量％〜１重量％の量である。
【０１４１】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含む。滑沢剤は一般に、錠剤の０.２５重量％〜１０重量％、好ましくは０.５重量％〜３重量％の量で存在する。他の慣用の成分は、抗酸化剤、着色剤、風味剤、防腐剤および矯味剤を含む。
【０１４２】
典型的な錠剤は、最大約８０重量％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤および約０.２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。錠剤混合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて錠剤を形成し得る。錠剤混合物または混合物の一部は打錠前に、別に湿潤、乾燥もしくは融解造粒、融解凝固または押出され得る。最終製剤は１以上の層を含み得て、被覆されてもされなくてもよい；またはカプセル化されてよい。
【０１４３】
錠剤の製剤は、"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980で詳細に検討される。
【０１４４】
組成物がカプセル剤の形態である場合、任意のカプセル化、例えば硬ゼラチンカプセル中の前記担体の使用が適切である。組成物が軟ゼラチンカプセルの形態である場合、分散剤または懸濁剤の調製に通常使用される任意の薬学的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油が考慮でき、軟ゼラチンカプセルに包含される。
【０１４５】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
【０１４６】
液体製剤は、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤において充填剤として使用され得て、かつ一般に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油および１以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。溶液剤は、可溶性塩、または例えばシロップ剤を形成するためのスクロースを伴う活性化合物の他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤または風味剤とともに、水を伴う不溶性の本発明の活性化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により製造され得る。
【０１４７】
本発明のペプチド化合物はまた、口腔粘膜を介して投与され得る。口腔粘膜において、薬物の送達は３つのカテゴリー：(ａ)口腔底を覆う粘膜を経る薬物の全身送達である舌下送達、(ｂ)頬を覆う粘膜(頬粘膜)を経る薬物投与である頬側送達、および(ｃ)口腔への薬物送達である局所送達に分類される。
【０１４８】
口腔粘膜を介して投与される医薬製品は、粘膜付着性の、急速溶解錠剤および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得て、これらは１以上の粘膜付着性(生体付着性)ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン)；および経口粘膜浸透向上剤(例えば、ブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他)とともに製剤される。
【０１４９】
本発明のペプチド化合物はまた、吸入により、典型的には乾燥粉末(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物で、または、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で乾燥粉末吸入器から、または１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気流体力学を用いてファインミストを発生させるアトマイザー)またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして投与され得る。鼻腔内使用について、粉末は生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１５０】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器に使用するための、例えばゼラチンの、例えば、カプセル剤およびカートリッジ剤または、例えば薄板状アルミニウム箔の、ブリスター剤の形態で提供され得る。製剤は一般に、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセル剤またはカートリッジ剤は一般に、０.０００１〜１０ｍｇ、より好ましくは０.００１〜２ｍｇの活性成分または当量のその薬学的に許容される塩を含み得る。あるいは、活性成分は、賦形剤なしで提供され得る。
【０１５１】
製剤の包装は、単位用量または複数回用量送達のために適切であり得る。複数回用量送達の場合、製剤は、事前に計量されるかまたは用時計量され得る。従って、乾燥粉末吸入器は３つの群：(ａ)単回投与、(ｂ)複数回単位用量および(ｃ)複数回用量デバイスに分類される。
【０１５２】
第一型の吸入器について、製造者により単回用量が小容器に計量され、それの多くは硬ゼラチンカプセル剤である。カプセル剤を別の箱または容器にとり、吸入器の容器領域に挿入しなければならない。次に、カプセル剤をピンまたは切刃で開封するかまたは穿刺して、吸入中の遠心力の手段により、吸気性気流の一部が、これらの穿孔を介してカプセルから粉末を引き込むかまたは粉末を放出することを可能としなければならない。吸入後、空のカプセルを吸入器から再び回収しなければならない。大部分で、吸入器の分解はカプセル剤を挿入および回収するために必要であり、これは一部患者には困難かつ負担となり得る操作である。
【０１５３】
吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)外気から取り込まれる水分に対する保護の弱さ、(ｂ)カプセルが先に破裂やくぼみを引き起こす極度の相対湿度に曝露された後の、開封や穿孔に伴う問題および(ｃ)カプセル剤断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル剤吸入器について、不完全な排出が報告されている(例えば、Nielsenら、1997)。
【０１５４】
いくつかのカプセル吸入器は、国際公開第９２／０３１７５号のように、穿孔および使用が行われる受入室に個々のカプセルを移動できるマガジンを有する。他のカプセル吸入器は、用量放出のために空気導管と一列に並べることができるカプセルチャンバーを備えた回転マガジンを有する(例えば、国際公開第９１／０２５５８および英国特許第２２４２１３４号)。それらはブリスター吸入器とともに単位用量吸入器のタイプを含み、これらはディスクまたはストリップで共有される一定数の単位用量を有する。
【０１５５】
ブリスター吸入器はカプセル吸入器より良好な医薬の水分保護を提供する。粉末の利用は、ブリスター箔の穿孔により、またはカバーホイルの剥皮により得られる。ディスクの代わりにブリスターストリップが使用されるとき、用量の回数は増加し得るが、空のストリップを交換することは患者にとって不便である。従って、このようなデバイスはしばしば、ストリップを運ぶためにおよびブリスターポケットを開放するために使用される技術を含む、包含される投与系と共に使い捨てである。
【０１５６】
複数回投与吸入器は事前に計量された量の粉末製剤を含まない。それらは比較的大きな容器および患者により操作されるべき用量計量原理から成る。容器は、体積変位により粉末の大部分から個別に分離された複数の用量を有する。回転可能な膜(例、欧州特許第００６９７１５号)またはディスク(例、英国特許第２０４１７６３号；欧州特許第０４２４７９０号；ドイツ国特許第４２３９４０２号および欧州特許第０６７４５３３号)、回転可能なシリンダー(例、欧州特許第０１６６２９４号；英国特許第２１６５１５９号および国際公開第９２／０９３２２号)および回転可能な円錘台(例、国際公開第９２／００７７１号)を含む多様な用量計量原理が存在し、これらは全て容器からの粉末で満たされるべき空間を有する。他の複数回用量デバイスは、容器からの一定体積の粉末を送達室または空気導管に移動させるための局所または円周凹部を備えた計量スライド(例、米国特許第５２０１３０８号および国際公開第９７／００７０３号)もしくは計量プランジャー(例、欧州特許第０５０５３２１号、国際公開第９２／０４０６８号および国際公開第９２／０４９２８号)または次の特許出願番号：国際公開第９７／０００７０３号、国際公開第０３／０００３２５および国際公開第２００６／００８０２７号に記載されるＧｅｎｕａｉｒ(登録商標)(以前はＮｏｖｏｌｉｚｅｒ  ＳＤ２ＦＬとして知られる)のような計量スライドを有する。
【０１５７】
再現可能な用量測定は、複数回用量吸入器デバイスの主な懸念の一つである。
【０１５８】
用量計量カップまたは空間を満たすことが主に重力の影響下にあるため、粉末製剤は、良好かつ安定な流動性を示さなければならない。
【０１５９】
再充填された単回用量および複数回単位用量吸入器について、用量測定の正確性および再現性は、製造者により保証され得る。他方で、複数回用量吸入器は、はるかに高い用量数を含むことができ、一方で、一般に用量を充填するための操作回数は少ない。
【０１６０】
複数回投与デバイスにおける吸入気流はしばしば、用量計量空間を横断するため、そして複数回用量吸入器の大きくかつ強固な用量計量はこの吸入気流により乱され得ないため、粉末塊は単に空間から引き込まれ、排出中に脱凝集はほとんど得られない。
【０１６１】
結果的に、別の崩壊法が必要である。しかしながら実際は、それらは吸入器設計に常に必要であるとは限らない。複数回用量デバイスでの用量の多さのため、空気導管の内壁への粉末付着および脱凝集法は最小限にされなければならず、および／またはデバイス中の残りの用量に影響を与えることなく、これらの部分の定期的な清掃が可能でなければならない。いくつかの複数回用量吸入器は、前記用量回数が使用された後に使い捨て可能な薬物容器を有する。(例、国際公開第９７／０００７０３)。このような使い捨て可能な薬物容器を有する半永久的複数回用量吸入器については、薬物蓄積を防止する必要がより厳格である。
【０１６２】
乾燥粉末吸入器による適用とは別に、本発明のペプチド組成物は、噴射ガスによりまたは薬理学的に活性な物質の溶液が吸入可能な粒子を生じるように高圧下で噴射される、いわゆるアトマイザーの手段により作動するエアロゾル剤で投与され得る。これらのアトマイザーの利点は、噴射ガスの利用の手間が省けることである。このようなアトマイザーは、例えば、その内容をここで参照するＰＣＴ特許出願番号国際公開第９１／１４４６８号および国際公開第９７／１２６８７号に記載のｒｅｓｐｉｍａｔ(登録商標)である。
【０１６３】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液としてまたは適切な液化噴射剤を使用して、計量吸入器のような加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適切なエアロゾル組成物は懸濁液または溶液であり得て、一般に活性成分およびフッ化炭素または水素含有クロロフッ化炭素またはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物のような適切な噴射剤を含み得る。二酸化炭素または他の適切なガスもまた、噴射剤として使用され得る。
【０１６４】
エアロゾル組成物は賦形剤を含まないことがあるか、界面活性剤(例えば、オレイン酸またはレシチン)および共溶媒(例えば、エタノール)のような当業者に既知のさらなる製剤賦形剤を場合により含んでよい。加圧製剤は一般に、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)で保持され、マウスピースを備えた作動装置に取り付けられる。
【０１６５】
吸入による投与のための医薬は、望ましくは制御された粒子径を有する。気管支系への吸入のための最適な粒子径は、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズを有する粒子は一般に、小さな気道に到達するように吸入される場合には大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造された活性成分の粒子は、従来の方法により、例えば微粒子化により減少したサイズであり得る。所望のフラクションは空気分級またはふるい分けにより分離され得る。好ましくは、粒子は結晶である。
【０１６６】
微粒子化された粉末での高用量再現性を達成することは、それらの低い流動性および極度の凝集傾向のため困難である。乾燥粉末組成物の有効性を改善するために、粒子は吸入器内では大きいものであるべきであるが、呼吸管に放出されるときには小さなものであるべきである。従って、ラクトースまたはグルコースのような賦形剤が一般に使用される。賦形剤の粒子径は通常、吸入される本発明の範囲内の医薬よりはるかに大きい。賦形剤がラクトースであるとき、それは典型的に、製粉されたラクトース、好ましくは結晶のαラクトース一水和物として存在する。
【０１６７】
加圧エアロゾル組成物は一般に、バルブ、特に測定バルブを備えたキャニスターに充填される。キャニスターは場合により、可塑性材料、例えば国際公開第９６／３２１５０号に記載のフッ化炭素ポリマーで被覆されていてよい。キャニスターは舌下送達に適応させた作動装置に備え付けられる。
【０１６８】
本発明のペプチド化合物はまた、鼻粘膜を介して投与され得る。
【０１６９】
鼻粘膜投与のための典型的な組成物は、一般に計量、霧化スプレーポンプにより適用され、緩衝液、抗菌剤、張力修飾剤および粘性修飾剤のような慣用の賦形剤と組み合わせられてよい水のような不活性ビークル中に溶液または懸濁液で存在する。
【０１７０】
本発明のペプチド化合物はまた、血流、筋肉または内臓に直接投与され得る。非経腸投与のための適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経腸投与のための適切なデバイスは、有針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴技術を含む。
【０１７１】
非経腸製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは、ｐＨ  ３〜９まで)のような賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの適用について、それらは無菌非水溶液または無菌、発熱性物質除去水のような適切なビークルと合わせて使用される乾燥形態としてより適切に製剤され得る。
【０１７２】
無菌条件下、例えば凍結乾燥による非経腸製剤の製造は、当業者に既知の標準的な医薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度向上剤の取り込みのような適切な製剤技術の使用により増加し得る。
【０１７３】
非経腸投与のための製剤は、即時放出および／または修飾調節されるように製剤され得る。修飾調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。従って、本発明の化合物は活性化合物の修飾調節を提供する埋め込み型デポーとしての投与のための固体、半固体またはチキソトロピック液体として製剤され得る。このような製剤の例は、薬物被覆ステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアを含む。
【０１７４】
本発明のペプチド化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、つまり、皮膚にまたは経皮的に投与され得る。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、埋め込み剤、スポンジ剤、ファイバー剤、バンデージ剤およびマイクロエマルジョン剤を含む。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透向上剤もまた、包含され得る；例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照。他の局所投与の方法は、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針注射による送達を含む。
【０１７５】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。
【０１７６】
本発明のペプチド化合物は、直腸または膣投与、例えば、坐剤、ペッサリー剤または浣腸剤の形態で投与され得る。カカオバターは伝統的坐薬基剤であるが、多様な代替物が適宜使用され得る。直腸／膣投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。
【０１７７】
本発明のペプチド化合物は典型的に、等張のｐＨ調整した無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形態で眼または耳に直接投与され得る。他の眼および耳投与に適切な製剤は、軟膏剤、生分解性{例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)埋め込み剤、ウェーハ剤、レンズ剤および粒子剤またはニオソームまたはリポソームのような小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースまたはヘテロポリサッカライドポリマー、例えばゲランガムのようなポリマーは、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を共に含み得る。このような製剤はまた、イオン泳動により送達され得る。
【０１７８】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。
【０１７９】
本発明のペプチド化合物は、前記投与様式のいずれかにおける使用のための溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性マクロ分子全体と組み合わせられ得る。
【０１８０】
投与される活性化合物の量は、処置される対象、障害または状態の重篤度、投与速度、化合物の性質および処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は典型的に、１日あたり０.０１〜３０００μｇ、より好ましくは０.５〜１０００μｇの活性成分または当量のその薬学的に許容される塩の範囲である。一日投与量は１日あたり１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
【０１８１】
医薬製剤は好都合には、単位用量形態で存在し得て、かつ薬学の分野で知られる任意の方法により製造される。
【０１８２】
好ましくは、組成物は単位用量形態、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾル用量であり、その結果患者は単回投与され得る。
【０１８３】
本発明のペプチド化合物および本発明の組成物は、Ｎｒｆ２経路の活性化に関連する病態または疾患の処置における使用に適切である。
【０１８４】
病態または疾患は、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、糖尿病、癌、ＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ悪化、急性肺損傷、放射線誘発性皮膚炎、化学物質誘発性皮膚炎、接触誘発性皮膚炎、単純性表皮水疱症、先天性爪甲硬厚症、ヘイリー・ヘイリー病、白斑症、光老化および光線性皮膚障害から選択され得る。
【実施例】
【０１８５】
本発明具体的な例は、次の配列により表される：
ペプチドリスト(配列番号)
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６)
アセチル−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：７)
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９)
アセチル−Ｐｈｅ(ｐ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：１０)
＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１(配列番号：１１)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１４)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１６)
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１９)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２]−[＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２０)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２１)
アセチル−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２２)
アセチル−Ｐｈｅ(ｏ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２３)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビフェニル)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２４)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２５)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２６)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３３)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３９)
ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：４０)
ステアリル−Ａｌａ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：４１)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：４２)
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４４)
{[ステアリル−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４５)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４７)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５２)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５３)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５６)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５９)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６０)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６１)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アセチル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：６４)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６６)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６７)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ８−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６８)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＡｒＧ１０−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：７１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
{[アセチル−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７５)
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ミリストリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８０)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８１)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−パルミトイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：８４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ラウリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−α−リノレニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−エライジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−オレイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８８)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ベヘニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９０)
{[＆１Ｌｙｓ(Ｎ６−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９１)
{[ステアリル−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９２)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９３)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９４)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９５)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９６)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９７)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ノナデカノイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９８)
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９９)
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１００)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたはその立体異性体。
【０１８６】
ペプチドアナログの合成
本発明のペプチドを、標準Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ化学を使用して、固相ペプチド合成(ＳＰＰＳ)((a) Merrifield, R.B. J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963. (b) Merrifield, R.B. Angew. Chem. Int. Ed. 24, 799, 1985)方法により手動で合成した。固相で実施した全作業は、減圧下の吸引による溶媒および可溶性試薬の除去を容易にするポリエチレン多孔性ディスクを備えた、ポリプロピレンシリンジにより実施した。
【０１８７】
必要な配列によって２種の固体支持体を選択し、ペプチドがＣ末端アミド基を有するとき、Ｒｉｎｋアミド樹脂を選択し；そしてペプチドがＣ末端酸基を有するかまたはペプチドが二環式アナログであるとき、２−クロロトリチル(２−ＣＴＣ)樹脂が好ましかった。これらの樹脂のポリマー支持体の性質は、各例において示されるとおり、ペプチド配列の伸長の困難さによりポリスチレン(ＰＳ)またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)であった。２−ＣＴＣ樹脂は、二環式アナログの合成を可能とする側鎖保護基を除去することなく、線状Ｃ末端酸ペプチド配列も提供した。
【０１８８】
アミノ酸取り込みのために、中性条件で存在するカップリング剤、例えばＤＩＰＣＤＩとOxymaPure(登録商標)を、最初の試みとして使用した。ある場合には、塩基性媒体を必要とするカップリング条件、例えば、ＤＩＥＡ中のＨＢＴＵも選択した。標準規定比色分析(Vazquez J, Qushair G, Albericio F. Methods Enzymol. 369:21-35, 2003)試験を実施して、各伸長におけるアミノ酸の取り込み完了を評価した。ピペリジンでＦｍｏｃ基を除去するためのＦｍｏｃ／ｔＢｕ戦略およびペプチジル−樹脂から副産物を除去するためのＤＭＦ／ＤＣＭ洗浄の一般法を、下記に明記するとおり実施した。樹脂からの開裂を酸性媒体中で行い、使用したＴＦＡのパーセンテージは、ペプチドを全体的な脱保護(全側鎖保護基の除去)を伴い開裂したとき濃縮され(９５％)；そして側鎖保護基を除去することなくペプチドを開裂したとき、使用したＴＦＡのパーセンテージは希薄であった(２％)。
【０１８９】
本発明において、環状および二環式ペプチドが記載され、その一部は脂肪酸にコンジュゲートされ、細胞透過性ペプチド(ＣＰＰ)にコンジュゲートされまたはこれら両者にコンジュゲートされた。ペプチドの構造特性を表１に要約する。
【０１９０】
環状および二環式ペプチドアナログを得るための合成工程は、それぞれスキーム１および２に規定される。配列の伸長は固相で実施した。ほとんどの場合、ペプチドを樹脂から開裂させ、環化を環状および二環式ペプチドを得るための種々のプロトコールを使用して、溶液中で実施した。線状配列の環化のために、種々のプロトコールを溶液中で実施して、環状および二環式ペプチドを得た。特定の構造特性を有する環状配列を得るために、種々のタイプの連結およびリンカーが本発明において探索された。各ペプチドについて選択した方法は、ペプチドアナログの構造特性に依存し、また、本発明において記載される各実施例に特定される、配列を環化させる連結の種類にも依存する。
【０１９１】
あるいは、固相環化プロトコール(スキーム３)は、ある環状ペプチドアナログを得るために私用されている。この方法は、溶液中で反応を実施する必要性なく、環状ペプチド配列を完全に固相で得ることを可能とした。これらの合成の最後の工程は、調製された最終粗製ペプチドの精製を可能とする、樹脂からの開裂からなる。
【０１９２】
本発明において記載する全例において、ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣ半分取装置により精製し、試験に十分純粋なペプチドを得た。２つの酸性溶離剤系をペプチドの精製に選択肢、その一方はトリフルオロ酢酸に基づき、他方はギ酸溶液中であった。塩基性正味荷電を有するペプチド配列について、対応するペプチドを、それぞれトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩として得た。異なる精製条件およびグラジエントを、本発明において記載する各実施例に特定した、配列アナログに依存しても実施した。
【０１９３】
【化１１】
2020530022.tif 000014
【化１２】
2020530022.tif 000015
【化１３】
2020530022.tif 000016
【０１９４】
合成されたペプチドの構造特性を表１に要約する。
【０１９５】
表１は各合成ペプチド：Ｒ１およびＲ２置換基、７８の位置のＡａおよび
【化１４】
2020530022.tif 000017
〔式中、
＊はＣｙｓ８３のＳ原子の結合位置を表し、
・は式(Ｉ)’、式(Ｉ)、式(ＩＡ)’および式(ＩＡ)で定義される７６の位置のＡａ残基の側鎖の炭素原子との結合位置を表す〕
により表される種々のリンカーについて示す。
【０１９６】
【表２−１】
2020530022.tif 000018
【０１９７】
【表２−２】
2020530022.tif 000019
【０１９８】
【表２−３】
2020530022.tif 000020
【０１９９】
【表２−４】
2020530022.tif 000021
【０２００】
【表２−５】
2020530022.tif 000022
【０２０１】
【表２−６】
2020530022.tif 000023
【０２０２】
【表２−７】
2020530022.tif 000024
【０２０３】
【表２−８】
2020530022.tif 000025
【０２０４】
【表２−９】
2020530022.tif 000026
【０２０５】
【表２−１０】
2020530022.tif 000027
【０２０６】
【表２−１１】
2020530022.tif 000028
【０２０７】
【表２−１２】
2020530022.tif 000029
【０２０８】
【表２−１３】
2020530022.tif 000030
【０２０９】
【表２−１４】
2020530022.tif 000031
【０２１０】
【表２−１５】
2020530022.tif 000032
【０２１１】
【表２−１６】
2020530022.tif 000033
【０２１２】
【表２−１７】
2020530022.tif 000034
【０２１３】
【表２−１８】
2020530022.tif 000035
【０２１４】
【表２−１９】
2020530022.tif 000036
【０２１５】
【表２−２０】
2020530022.tif 000037
【０２１６】
【表２−２１】
2020530022.tif 000038
【０２１７】
【表２−２２】
2020530022.tif 000039
【０２１８】
【表２−２３】
2020530022.tif 000040
【０２１９】
【表２−２４】
2020530022.tif 000041
【０２２０】
【表２−２５】
2020530022.tif 000042
【０２２１】
【表２−２６】
2020530022.tif 000043
【０２２２】
【表２−２７】
2020530022.tif 000044
【０２２３】
【表２−２８】
2020530022.tif 000045
【０２２４】
【表２−２９】
2020530022.tif 000046
【０２２５】
【表２−３０】
2020530022.tif 000047
【０２２６】
【表２−３１】
2020530022.tif 000048
【０２２７】
【表２−３２】
2020530022.tif 000049
【０２２８】
【表２−３３】
2020530022.tif 000050
【０２２９】
【表２−３４】
2020530022.tif 000051
【０２３０】
【表２−３５】
2020530022.tif 000052
【０２３１】
略語
Ａａ：アミノ酸
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＭ：アミノメチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
βＡｌａ：−ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＣＯ−または−ＣＯ−(ＣＨ２)２−ＮＨ−、表１を参照
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＰＰ：細胞浸透性ペプチド
ｅｑ：当量
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＣＤＩ：Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ：Ｎ−[(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−(ジメチルアミノ)メチレン]Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
Ｍｍｔ：４−メトキシトリチル
ＭＷ：分子量
ｍ／ｚ：質量電荷比
Oxyma Pure(登録商標)：エチル２−シアノ−２−(ヒドロキシイミノ)アセテート
Ｐｂｆ：２,２,４,６,７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＰＧ：保護基
ＰＳ：ポリスチレン
ＰｙＢＯＰ：１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＴＤ４−ＮＨ２：−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２
ｒｔ：室温
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターと連結した逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＵＰＬＣ：逆相超高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：逆相超高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
ＳＰＰＳ：固相ペプチド合成
ＴＡＴ−ＮＨ２：−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＣＥＰ：トリス(２−カルボキシエチル)ホスフィン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｈｚ：Ｌ−チオプロリン((４Ｒ)−４−チアゾリジンカルボン酸)
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ｔＲ：保持時間
Ｔｒｔ：トリチル
ＵＶ：紫外線
【０２３２】
材料および方法
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａａ−ＯＨ誘導体、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ、２−クロロトリチルクロライドＰＳおよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂およびＨＢＴＵを、ＩＲＩＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ(Marktredwitz, Germany)から得た。Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４９ｍｍｏｌ／ｇ)およびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)をＰＣＡＳ(Quebec, Canada)から得た。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(４−Ｉ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(３−Ｉ)−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(２−Ｉ)−ＯＨはCｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔ.(Illinois, USA)から供給された。Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ａａ−ＯＨ誘導体、ステアリン酸、カプリル酸、２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレン、２,６−ビス(ブロモメチル)ピリジン、ＰｙＢＯＰ、Ｏｘｙｍａ  Ｐｕｒｅ(登録商標)、ＤＩＥＡ、ＤＩＰＣＤＩ、ｔＢｕＯＨ、ＴＣＥＰ、Ｉ２、ＣｕＩ、エチレングリコール、ＮＨ４ＨＣＯ３、ｃｉｓ−シクロヘキサン−１,２−ジオール、Ａｃ２Ｏ、フェニルシラン、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、ＴＩＳ、３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンおよびギ酸をＡｌｄｒｉｃｈ(Schnelldorf, Germany)から得た。３,５−ビス(クロロメチル)ピリジン・ＨＣｌおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジカルボン酸ジメチルエステルをFluorochem(Derbyshire, UK)から得た。１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、１,４−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、２,２’−ビス(ブロモメチル)−１,１’−ビフェニル、(Ｒ)−２,２’−ビス(ブロモメチル)−１,１’−ビナフチル、２,４−ビス(クロロメチル)メシチレンおよび２,３−ビス(ブロモメチル)キノキサリンをＡｌｐｈａ  Ａｅｓａｒ(Karlsruhe, Germany)から購入した。１,２−ビス(ブロモメチル)−３,４,５,６−テトラフルオロベンゼンを、Coe, P.L. et al, Tetrahedron (1967), 23(1), 505-8に従い調製した。ＭｇＳＯ４塩は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ−Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ(New Jersey, US)から供給され、Ｋ２ＣＯ３塩はPanreac(Castellar del Valles, Spain)から購入した。ＴＦＡはＳｃｈａｒｌａｕ(Barcelona, Spain)から得た。ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏ、ピペリジンおよびＡＣＮ(ＨＰＬＣグレード)は、ＳＤＳ(Peypin, France)から購入した。全ての市販試薬および溶媒は受領したまま使用した。
【０２３３】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ビス(メチレン)ビス(トリフルオロメタンスルホネート)は、慣用法によりテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ビス(ヒドロキシメチレン)(ＵＳ２０１０／００９９６８８製造例１７に従いテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジカルボン酸ジメチルエステルから製造)から製造した。
【０２３４】
１−分析方法
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ
分析ＲＰ−ＨＰＬＣを、分離モジュール(Waters 2695)、自動注入器(Waters 717オートサンプラー)、フォトダイオードアレイ検出器(Waters 2998)およびソフトウェアシステムコントローラー(Empower)を含むＷａｔｅｒｓ装置で実施した。ＵＶ検出は２２０ｎｍであり、溶離剤Ｂ(ＡＣＮ＋０.０３６％ＴＦＡ)からＡ(水＋０.０４５％ＴＦＡ)への線形グラジエントを、１.０ｍＬ／分の流速で８分間かけて流した。
【０２３５】
ここに記載するペプチド(表２)の保持時間(ｔＲ)決定に使用した分析ＲＰ−ＨＰＬＣグラジエントを、溶離剤Ｂから溶離剤Ａへの変化を示すことにより表す。
【０２３６】
カラム１、グラジエント(％Ｂ)＝０〜１００を使用することによるグラジエントの例は次のとおりである。
【表３】
2020530022.tif 000053
カラム１：ＷＡＴＥＲＳからの逆相Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  ＢＥＨ１３０、４.６×１００ｍｍ、３.５μｍ。
【０２３７】
２〜３の例で、分析ＨＰＬＣカラム２および８分間の総グラジエント時間ではなく、３０分を必要とするグラジエントを使用した。
カラム２：ＷＡＴＥＲＳからの逆相Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ、４.６×１５０ｍｍ、５μｍ。
【０２３８】
分析ＲＰ−ＵＰＬＣ
分析ＲＰ−ＵＰＬＣを、ＰＤＡ  ｅλ検出器、サンプルマネージャーＦＮＴ、クォータナリーソルベントマネージャーおよびソフトウェアシステムコントローラー(Empower)を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ系で実施した。溶離剤Ｂ(ＡＣＮ＋０.０３６％ＴＦＡ)からＡ(水＋０.０４５％ＴＦＡ)への線形グラジエントを、０.６ｍＬ／分の流速で２分間かけて流した。
【０２３９】
ここに記載するペプチド(表２)の保持時間(ｔＲ)の決定に使用した分析ＲＰ−ＵＰＬＣグラジエントを、溶離剤Ｂから溶離剤Ａへの変化を示すことにより表す。
カラム１：逆相Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ、２.１×５０ｍｍ、１.７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ。
【０２４０】
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＭＳを、分離モジュール(Waters 2695)、自動注入器(Waters 717オートサンプラー)、フォトダイオードアレイ検出器(Waters 2998)およびソフトウェアシステムコントローラー(MassLynx v. 4.1)を含むWaters Micromass ZQスペクトロメーターで実施した。ＵＶ検出は２２０ｎｍであり、質量走査を正イオンモードで獲得し、Ｂ(ＡＣＮ＋０.０７％ギ酸)からＡ(水＋０.１％ギ酸)への線形グラジエントを０.３ｍＬ／分の流速で８分間かけて流した。
カラム：WATERSからの逆相Ｃ１８、ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ、２.１×１００ｍｍ、５μｍ。
【０２４１】
分析ＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ
分析ＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳを、ＰＤＡ  ｅλ検出器、サンプルマネージャーＦＮＴ、クォータナリーソルベントマネージャー、ＺＳｐｒａｙ  ＭＳ検出器およびＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４.１システムコントローラーを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ系で実施した。溶離剤Ｂ(ＡＣＮ＋０.７％ＦＡ)からＡ(水＋０.１％ＦＡ)への線形グラジエントを０.６ｍＬ／分の流速で２分間かけて流し、質量スペクトルを正イオンモードで獲得した。
カラム１：逆相Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ、２.１×５０ｍｍ、１.７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ。
【０２４２】
半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
２種の半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ系および３つの異なる逆相カラムをペプチドアナログの精製に使用した：
機器Ａ：半分取ＲＰ−ＨＰＬＣを、自動注入器(Waters 2747オートサンプラー)、コントローラー(Waters 600)、デュアルλ  ＵＶ／可視吸光度検出器(Waters 2487)、フラクションコレクターＩＩおよびソフトウェアシステムコントローラー(MassLynx)を含むＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  ６００系で実施した。ＵＶ検出は２２０ｎｍおよび２５４ｎｍであった。
【０２４３】
機器Ｂ：半分取ＲＰ−ＨＰＬＣを、自動注入器(Waters 2707 オートサンプラー)、コントローラー(Waters 2545クォータナリーグラジエントモジュール)、デュアルλ  ＵＶ／可視吸光度検出器(Waters 2489)、フラクションコレクターＩＩＩおよびソフトウェアシステムコントローラー(Waters Chromscope)を含むＷａｔｅｒｓ  ２５４５系で実施した。ＵＶ検出は２２０ｎｍおよび２５４ｎｍであった。
【０２４４】
カラム１：ＷＡＴＥＲＳからの逆相Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ、１３０Å、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
【０２４５】
カラム２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘからの逆相Ｃ１２  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｐｒｏｔｅｏ  ９０Å、ＡＸＩ  ２１.２×１００ｍｍ、１０μｍ。
【０２４６】
カラム３：ＷＡＴＥＲＳからの逆相Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  ＢＥＨ１３０、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
【０２４７】
カラム４：ＷＡＴＥＲＳからの逆相Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、５μｍ
【０２４８】
【表４−１】
2020530022.tif 000054
【表４−２】
2020530022.tif 000055
【表４−３】
2020530022.tif 000056
【表４−４】
2020530022.tif 000057
【表４−５】
2020530022.tif 000058
【表４−６】
2020530022.tif 000059
【０２４９】
一般的合成法
１−固相ペプチド合成
１ａ)  Ｃ末端アミドペプチド配列
線状Ｃ末端アミド配列を、Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂上で合成した。最初は、樹脂(０.２ｍｍｏｌ；１当量；０.６９または０.７１ｍｍｏｌ／ｇ)をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した(３×１分；各溶媒樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)。
【０２５０】
あるいは、一部ペプチドを、ＰＥＧベースの樹脂、Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂上で合成した。このような場合、最初は、樹脂(０.２ｍｍｏｌ；１当量；０.４９ｍｍｏｌ／ｇ)をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し(３×１分；各溶媒樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)、続いて、ｒｔで一定に撹拌しながら、ＴＦＡ−ＤＣＭ混合物(１：９９)で処理した(６×３０秒、樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)。樹脂をＤＣＭで洗浄し(３×１分)、ｒｔで一定に撹拌しながら、ＤＩＥＡ−ＤＣＭ混合物(５：９５)で処理し(６×３０秒、樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)、最後にＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した(３×１分；各溶媒樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)。
【０２５１】
固相に取り込まれたリンカーを有するペプチドアナログを、他のＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂について実施したのと同じ初期処理に従い、ＰＥＧベースの樹脂、Ｈ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.１ｍｍｏｌ；１当量；０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)上で合成した。この場合、初期負荷は、実施例６８および６９に記載のとおり、結合した第一ＡＡの当量の評価により減少した。
【０２５２】
樹脂からのＦｍｏｃ基をピペリジン−ＤＭＦ(１：４)(１×１分、２×５分、樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)での処理により除去した。Ｆｍｏｃ開裂後、ペプチジル−樹脂を、ＤＭＦ／ＤＣＭ／ＤＭＦで連続的に徹底的に洗浄した。
【０２５３】
Ｆｍｏｃ−Ａａの取り込みを、予め５分間活性化させた樹脂に、中性条件下、Ｆｍｏｃ−Ａａ−ＯＨ(３当量)、Ｏｘｙｍａ  Ｐｕｒｅ(登録商標)(３当量)およびＤＩＰＣＤＩ(３当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)溶液を添加することにより実施した。各Ａａカップリングを、ｒｔで４０分間、一定に振盪させながら実施した。全ての場合に、Ａａ取り込み後、樹脂をＤＣＭ／ＤＭＦサイクルで洗浄し、比色分析ニンヒドリン試験を、反応の程度を評価するために行った。試験が遊離アミノ基の存在を示したとき(陽性結果)、Ａａを導入するための他の試みを、中性または塩基性条件を使用して実施した。後者の場合、Ｆｍｏｃ−Ａａ(３当量)、ＨＢＴＵ(３当量)およびＤＩＥＡ(３当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)溶液をペプチジル−樹脂に添加し、混合物を、４０分間、ｒｔで一定に振盪させながら反応させた。Ａａ取り込みが完了したら、ペプチジル−樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃを、先に記載したのと同じプロトコールに従い除去した。
【０２５４】
Ｎ末端がアセチル化されたペプチドアナログは、最後のＦｍｏｃ除去後の余分の工程を必要とした。Ｎ末端アセチル化は、ペプチジル−樹脂にＡｃ２Ｏ(１０当量)およびＤＩＥＡ(１０当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)中の混合物を添加し、混合物を３０分間、ｒｔで反応させることにより実施した。連続的ＤＭＦ／ＤＣＭ洗浄が必要であり、同様にニンヒドリン試験で、アセチル化の完了を確認した。
【０２５５】
Ａｌｌｏｃが配列に含まれるとき、その除去を、ペプチジル−樹脂にＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.１当量)のＤＣＭ(０.２Ｍ)溶液を添加し、続いてフェニルシラン(１０当量)を、３×１５分間、ｒｔで一定に振盪させながら添加することにより実施した。開裂混合物を濾過し、何ら洗浄することなく、さらに２連続Ａｌｌｏｃ除去処理を実施した。その後、パラジウム試薬から生じた残基を除去するために、ペプチジル−樹脂をＤＣＭ／ＤＭＦ／ＤＣＭで徹底的にかつ連続的に洗浄した。
【０２５６】
脂肪酸とコンジュゲートしたペプチドアナログは、Ｆｍｏｃ−Ａａの取り込みについて記載したのと同じ中性条件および当量の使用により、カップリングさせるのに１２０分間の長い反応時間を必要とした。
【０２５７】
線状Ｃ末端アミド配列の伸長後、ペプチジル−樹脂を製造して、開裂を実施した(下記セクション２)。
【０２５８】
１ｂ)  Ｃ末端酸ペプチド配列
線状Ｃ末端酸配列を、２−クロロトリチルクロライドＰＳ樹脂上で合成した。最初は、樹脂(０.２ｍｍｏｌ；０.８当量；１.６ｍｍｏｌ／ｇ)をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し(３×１分、各溶媒樹脂１００ｍｇあたり１ｍＬ)、続いて、ＤＣＭ(０.２Ｍ)中の第一Ｆｍｏｃ−Ａａ(０.５−０.８当量)の取り込みを、樹脂ＤＩＥＡを２回に分けて、まず３当量、そして１０分後、７当量で添加し、それを４５分間、ｒｔで反応させることにより実施した。その後、樹脂からの遊離活性側のキャッピングのために、ＭｅＯＨ(樹脂１ｍｇあたり０.８μＬ)を先の混合物にに添加した。１０分後、ペプチジル−樹脂をＤＣＭ／ＤＭＦで連続的に洗浄し、第一ＡａのＦｍｏｃ基の除去は、樹脂の新規負荷の決定を可能とした。Ｆｍｏｃ開裂をピペリジン−ＤＭＦ(１：４)での処理(１×１分、２×５分；樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)により実施し、吸引により除去した全ての残存溶液をメスフラスコに集めた。Ｆｍｏｃ開裂後、ペプチジル−樹脂を再びＤＭＦで徹底的に洗浄する必要があり、残存洗浄溶液も先のピペリジン処理液と合わせた。メスフラスコに入れたこの最終溶液を、１００ｍＬの総体積(Ｖ)までＤＭＦで希釈した。この溶液の１ｍＬ分(Ｖ１)を、１０ｍＬ(Ｖ２)の体積までＤＭＦで希釈した。ＵＶ吸収(Ａ)を、対照としてのＤＭＦに対して２９０ｎｍで測定した。樹脂の負荷を次の式に従い計算した：
新規負荷(ｍｍｏｌ／ｇ)＝(Ａ×Ｖ２×Ｖ)／(ｌ×ε×Ｖ１×ｍ)
(式中、ｌはキュベットの長さ＝１ｃｍに対応し；εは吸光係数＝５８００Ｌｍｏｌ−１ｃｍ−１に対応し；そしてｍは樹脂の総グラムに対応する)
【０２５９】
新規の計算された負荷を考慮して、続くＦｍｏｃ−Ａａを、Ｃ末端アミド配列(セクション１ａ)について記載したのと同じ条件に従い、ペプチジル−樹脂に結合させた。Ｆｍｏｃ／Ａｌｌｏｃ除去、アセチル化工程および脂肪酸取り込みを、セクション１ａに詳述するのと同じ方法を使用して、実施した。
【０２６０】
線状Ｃ末端酸配列伸長後、ペプチジル−樹脂を製造して、開裂を実施した(下記工程２)。具体的に、これらのペプチドアナログを、樹脂から、必要な配列によって２つの異なるプロトコール(セクション２ａまたは２ｂ)により開裂させ得る。
【０２６１】
２−全体的な脱保護を用いた／用いない樹脂からの開裂
２ａ)二環式ペプチド：全体的な脱保護を用いない開裂：保護側鎖を有する非環状ペプチド
二環式ペプチドの製造は、側鎖が保護され、Ｎ末端およびＣ末端が遊離した非環状前駆体を必要とする(環化１、スキーム２)。
線状配列伸長後、ペプチジル−樹脂(０.２ｍｍｏｌ)を、ｒｔで一定に撹拌しながらＴＦＡ−ＤＣＭの混合物(２：９８)で処理した(７×３０秒、樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)。酸性洗浄液全てを濾過し、幾分水(樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)が入ったフラスコに集め、有機溶媒を窒素散布により除去した。溶液をＨ２Ｏ−ＡＣＮの混合物で２０ｍＬの体積まで希釈し、これを凍結乾燥させて、非環状粗製ペプチドを固体として得て、これを次の工程(セクション３、環化１、方法Ｅ)に精製することなく使用した。
【０２６２】
２ｂ)全体的な脱保護を用いた開裂：保護されていない側鎖を有する非環状ペプチド
リンカーにより環が形成されている単環式ペプチドは、保護されていない側鎖を有する
非環状前駆体から最良に製造される(スキーム１)。
線状配列伸長後、ペプチジル−樹脂(０.２ｍｍｏｌ)を１時間、ｒｔでＴＦＡ−ＴＩＳ−Ｈ２Ｏの混合物(９５：２.５：２.５、ｖ／ｖ／ｖ)(１０ｍＬ)により処理した。開裂混合物を濾過し、フラスコに集めた。得られたペプチジル−樹脂を、同じ開裂混合物を使用して洗浄し(３×１分、樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)、合わせた溶液を先のものに添加した。溶液を、約５ｍＬとなるまで減圧下濃縮し、粗製ペプチドを冷Ｅｔ２Ｏ(４０ｍＬ)で沈殿させた。混合物を遠心分離し、固体をＥｔ２Ｏ(４０ｍＬ)で２回洗浄した。あるいは、最終酸性溶液を、冷Ｅｔ２Ｏ(３０ｍＬ)に直接注加した。混合物を遠心分離し、固体をＥｔ２Ｏ(３０ｍＬ)で２回洗浄した。最終ペプチド中間体を、環化前にｒｔで乾燥させた。
【０２６３】
３−環化
３ａ)環化方法Ａ(Ｈ２Ｏ−ＡＣＮ溶液中のリンカーを介する側鎖から側鎖)
この環化方法を、水性媒体に可溶性のペプチド(非コンジュゲートペプチドおよびＣＰＰにコンジュゲートしたもの)に適用する。
開裂２ｂから得た完全非保護非環状粗製ペプチド(１当量)を、丸底フラスコ中、３５〜４０℃で、一定に撹拌しながらＨ２Ｏ−ＡＣＮ混合物(１：１または４：１；０.５〜１ｍＭ)に溶解した。ＣＰＰにコンジュゲートしたペプチドアナログについて、３,３,３−ホスファントリイルトリプロパン酸(ＴＣＥＰ)(１〜５当量)を溶液に添加し、続いて、対応するビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロモメチル)アリールリンカー(２当量)を添加し、続いてＮＨ４ＨＣＯ３(２０〜４０ｍＭ)(または重炭酸塩が有効ではなかった場合ＤＩＥＡ)を添加した。反応物を、３５〜４０℃で、分析ＲＰ−ＨＰＬＣにより完了が示されるまで撹拌した。混合物を直接凍結乾燥させ、固体粗製ペプチドをセクション５ａに記載するプロトコールに従い、直接精製した。
【０２６４】
３ｂ)環化方法Ｂ(ＤＭＦ溶液中のリンカーを介する側鎖から側鎖)
この環化方法を、ＤＭＦにのみ可溶性のペプチドに提供する(脂肪酸にコンジュゲート)。
開裂２ｂから得た完全非保護非環状粗製ペプチド(１当量)を、丸底フラスコ中、ｒｔで、一定に撹拌しながらＤＭＦ(０.５〜１ｍＭ)に溶解した。対応するビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロモメチル)アリールリンカー(２当量；０.５〜２ｍＭ)を添加し、続いて予めＨ２Ｏ(２％ｖ／ｖ)に溶解したＮＨ４ＨＣＯ３(５、２０または４０ｍＭ)を滴加した。反応物を、ｒｔで、分析ＲＰ−ＨＰＬＣにより完了が示されるまで撹拌した。溶液を、減圧下、ほぼ乾固するまで濃縮し、粗製ペプチドを得て、これをセクション５ｂに記載するプロトコールに従い直接精製した。
【０２６５】
３ｃ)環化方法Ｃ(Ｔｒｐ−Ｃｙｓ架橋)
丸底フラスコ中、完全脱保護非環状ペプチド(１当量)を、Ｈ２Ｏ−ＡＣＮ混合物(０.５ｍＭ)に溶解した。Ｉ２(２〜５当量)のＡＣＮ溶液を丸底フラスコに滴加し、混合物をｒｔで撹拌した。反応進行を、完了まで分析ＲＰ−ＨＰＬＣでモニターした。最後に、反応混合物をＤＣＭで最大５回まで洗浄じて過剰のＩ２を除去し、溶媒を凍結乾燥により除去した。
【０２６６】
３ｄ)環化方法Ｄ(Ｐｈｅ−Ｃｙｓ架橋)
この環化方法を、非コンジュゲートペプチドに適用する。
丸底フラスコで、完全脱保護非環状ペプチド(１当量；０.５ｍＭ)、ＣｕＩ(０.５当量)およびＫ２ＣＯ３(２当量)を添加し、系をＮ２(ｇ)で１０分間パージした。水に溶解したエチレングリコール(２当量)を丸底フラスコに添加し、混合物を５０℃で、Ｎ２(ｇ)雰囲気下撹拌した。反応信仰を、完了まで分析ＲＰ−ＨＰＬＣでモニターした。最後に、溶媒を凍結乾燥により除去した。
【０２６７】
３ｅ)環化方法Ｅ(Ｐｈｅ−Ｃｙｓ架橋)
この環化方法を、脂肪酸にコンジュゲートしたペプチドアナログに適用する。
丸底フラスコで、完全脱保護線状ペプチド(１当量；０.５ｍＭ)、ＣｕＩ(０.５当量)およびｃｉｓ−シクロヘキサン−１,２−ジオール(２当量)を添加し、系をＮ２(ｇ)で１０分間パージした。水−ｔＢｕＯＨ混合物(１：１)に溶解したＤＩＥＡ(２当量)を丸底フラスコに添加し、混合物を７０〜７５℃で、Ｎ２(ｇ)雰囲気下撹拌した。反応進行を、完了まで分析ＲＰ−ＨＰＬＣでモニターした。最後に、溶媒を凍結乾燥により除去した。
【０２６８】
３ｆ)二重環化方法Ｆ((１)ラクタム形成および(２)リンカー取り込みまたはＴｒｐ−Ｃｙｓ架橋を経る)
この環化方法を、二環式非コンジュゲートペプチドアナログ(スキーム２)に適用する。２つの環化プロトコールは、環化１の後、全体的な脱保護(セクション４に示すとおり)が環化２の実施前に必要であるため、連続的には実施されない。
【０２６９】
環化１(Ｃ末端とＮ末端間またはＣ末端とＡａの側鎖間のラクタム形成)：丸底フラスコで、完全保護非環状ペプチド(１当量)およびＨＢＴＵ(２当量)をＡＣＮまたはＡＣＮ−ＤＭＦ混合物(０.５〜１ｍＭ)に溶解した。ＤＩＥＡ(０.５〜１％ｖ／ｖ)を添加してｐＨを８に調節し、反応混合物をｒｔで撹拌した。反応進行を、完了まで分析ＲＰ−ＨＰＬＣでモニターした。溶媒を減圧下除去し、得られた粗製物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ相を最大３回ＮａＨＣＯ３(飽和)水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過により除去し、ＤＣＭを減圧下除去して、完全保護環状中間体を得た。セクション４に記載した処理後、粗製ペプチドを全体的に脱保護し、環化２を実施した。
【０２７０】
環化２ａ(リンカーを介する側鎖から側鎖)：全体的な脱保護(セクション４)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、環化方法Ａに詳述したプロトコールに従い環化した。
【０２７１】
環化２ｂ(Ｔｒｐ−Ｃｙｓ架橋)：全体的な脱保護(セクション４)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、環化方法Ｃに詳述したプロトコールに従い環化した。
【０２７２】
３ｇ)二重環化方法Ｇ((１)ラクタム形成および(２)リンカーを介する)
この環化方法を、脂肪酸にコンジュゲートした二環式ペプチドアナログ(スキーム２)に適用する。２つの環化プロトコールは、環化１の後、全体的な脱保護が環化２の実施前に必要であるため、連続的には実施されない。
【０２７３】
環化１(ラクタム形成)：開裂２ａから得た完全保護非環状粗製ペプチドを、丸底フラスコ中、一定に撹拌しながら、ＤＭＦ(１ｍＭ)に溶解した。ＨＢＴＵまたはＰｙＢＯＰ(２当量)を溶液に添加し、続いてＤＩＥＡ(１％ｖ／ｖ)を添加してｐＨ＝８〜９に調節した。反応物を、分析ＲＰ−ＨＰＬＣにより完了が示されるまでｒｔで撹拌した。溶液を、減圧したほぼ乾固するまで濃縮し、環状中間を得て、これをセクション４に記載のとおり処理して、環化配列の全体的な脱保護を実施した。
【０２７４】
環化２(リンカーを介する側鎖から側鎖)：全体的な脱保護(セクション４)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、環化方法Ａ(脂肪酸を含まない配列のため)または方法Ｂ(脂肪酸を含む配列のため)に記載のものに準ずる方法により環化した。
【０２７５】
３ｈ)環化方法Ｈ(固相上のリンカーを介する)
ペプチド伸長後、側鎖の２個のＣｙｓの保護に使用したＭｍｔ基を、ペプチジル−樹脂をＴＦＡ−ＴＩＳ−ＤＣＭ(２：２.５：９５.５、ｖ／ｖ／ｖ)混合物で処理(３×１０分、樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)することにより選択的に除去し、ＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄した(３×１分、樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ、各溶媒)。その後、ペプチジル−樹脂を、ビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロメチル)アリール誘導体(３当量)およびＤＩＥＡ(６当量)のＤＭＦ中の混合物(樹脂５０〜１００ｍｇあたり１ｍＬ)で３時間、ｒｔで処理して、樹脂上に固定された完全保護環状ペプチドを得た。ペプチジル−樹脂をＤＭＦで洗浄し、Ｎ末端からのＦｍｏｃ基を、ピペリジン−ＤＭＦ(１：４)の使用により除去した(１×１分、２×５分、樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)。最後に、環状ペプチドを、ＴＦＡ−ＴＩＳ−Ｈ２Ｏ混合物(９５：２.５：２.５、ｖ／ｖ／ｖ)(樹脂１００ｍｇにつき１ｍＬ)を２〜１６時間、ｒｔで使用して(ペプチド中の、保護基の除去に時間がかかるＡｒｇの数による)同時に脱保護および樹脂からの開裂をした。酸性混合物を減圧下、５ｍＬまで濃縮し、ペプチドを冷Ｅｔ２Ｏ(１００ｍｇのペプチドにつき１０ｍＬ)で沈殿させた。粗製ペプチドを遠心分離し、残渣を冷Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した(１００ｍｇのペプチドにつき１０ｍＬ)。環状ペプチドをｒｔで乾燥させた。
【０２７６】
３ｉ)環化方法Ｉ(オキセタンリンカーによる側鎖と側鎖)
全体的な脱保護(セクション４)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、１５ｍＭ濃度でＤＭＦに溶解し、３７℃でＴＣＥＰ(０.５〜１当量)およびＫ２ＣＯ３(５当量)存在下、３０分間、Ｎ２下に撹拌した。この時間の後、予めＫＩ(１.１当量)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に溶解した対応する３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカー(１.１当量)を、溶液に滴加した。反応物を、３７℃で、分析ＲＰ−ＨＰＬＣにより完了が示されるまで撹拌した。反応がなお完了しないならば、３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタン(１.１当量)のさらなる添加を実施した。溶液を、ほぼ乾固するまで減圧下濃縮し、粗製ペプチドを得て、これをセクション５ｂに記載のプロトコールに従い直接精製した。
【０２７７】
４−二環式ペプチドについての全体的な脱保護
丸底フラスコで、完全保護環状ペプチドを、１〜２時間、ｒｔでＴＦＡ−水−ＴＩＳ混合物(９５：２.５：２.５、ｖ／ｖ／ｖ)で処理した(１００ｍｇのペプチドにつき５ｍＬ)。酸性混合物を５ｍＬまで減圧下濃縮し、ペプチドを冷Ｅｔ２Ｏ(１００ｍｇのペプチドにつき１０ｍＬ)で沈殿させた。粗製ペプチドを遠心分離し、残渣を冷Ｅｔ２Ｏ(１００ｍｇのペプチドにつき１０ｍＬ)で２回洗浄した。環状ペプチド中間体をｒｔで乾燥させた。
【０２７８】
あるいは、酸性混合物を直接冷Ｅｔ２Ｏ(１００ｍｇのペプチドにつき１０ｍＬ)に注加した。懸濁液を遠心分離し、残渣を冷Ｅｔ２Ｏ(１００ｍｇのペプチドにつき１０ｍＬ)で２回洗浄した。環状ペプチド中間体をｒｔで乾燥させた。
【０２７９】
不飽和脂肪酸を含む化合物について、方法は、先に記載したＴＦＡ−水−ＴＩＳ(９５：２.５：２.５、ｖ／ｖ／ｖ)混合物との１〜２時間反応の代わりに、３時間ＴＦＡ−エタンチオール−水−ＴＩＳ(７０：２５：２.５：２.５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ)処理を使用した以外、先に記載したものに類似した。
【０２８０】
５−精製
最終環状および二環式粗製ペプチドを標準半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。溶離剤および線形グラジエントを、各粗製ペプチドについて最適化した。
【０２８１】
フラクションを集め、分析ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した。純粋生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な最終ペプチドを得た。全ペプチドを、純度＞９０％の白色粉末として得た。
【０２８２】
５ａ)方法Ｇ
粗製ペプチドを、最低限の水または水−ＡＣＮ混合物に溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をＲＰ−ＨＰＬＣカラムに負荷し、２０分かけて１６ｍＬ／分または２０ｍＬ／分の流速で流すＢ(ＡＣＮ＋０.０５％ギ酸)からＡ(水＋０.１％ギ酸)への線形グラジエントで溶出した。溶出を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をギ酸塩として得た。
【０２８３】
５ｂ)方法Ｈ
粗製ペプチドを最低限の水または水−ＡＣＮ混合物に溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をＲＰ−ＨＰＬＣカラムに負荷し、２０分かけて１６ｍＬ／分の流速で流すＢ(ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ)からＡ(水＋０.１％ＴＦＡ)への線形グラジエントで溶出した。溶出を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２８４】
５ｃ)方法Ｉ
粗製ペプチドを最低限のＭｅＯＨ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯに溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をＲＰ−ＨＰＬＣカラムに負荷し、２０分かけて１６ｍＬ／分の流速で流すＢ(ＡＣＮ＋０.０５％ギ酸)からＡ(水＋０.１％ギ酸)への線形グラジエントで溶出した。溶出を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をギ酸塩として得た。
【０２８５】
５ｄ)方法Ｊ
粗製ペプチドを最低限のＭｅＯＨ、ＤＭＦに溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をＲＰ−ＨＰＬＣカラムに負荷し、２０分かけて１６ｍＬ／分の流速で流すＢ(ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ)からＡ(水＋０.１％ＴＦＡ)への線形グラジエントで溶出した。溶出を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２８６】
５ｅ)方法Ｋ
粗製ペプチドを、Ｈ２Ｏ／ＣＡＮ(１：１、ｖ／ｖ)中５％ギ酸から２回凍結乾燥させる以外、方法Ｊ(５ｄ)に記載のとおり精製して、塩基性正味荷電を有する場合、ギ酸塩としてペプチドを得た。
【０２８７】
ペプチドの命名のために従った命名法は、Spengler, J., Jimenez, J.-C., Burger, K., Giralt, E., Albericio, F. Abbreviated nomenclature for cyclic and branched homo- and hetero-detic peptides. J. Peptide Res., 2005, 65, 550-555からの抜粋である。
【０２８８】
ここで使用するメチレン基(メチレン架橋、メチレンスペーサー、またはメタンジイル基)は、分子の式「−ＣＨ２−」；すなわち、２個の水素原子に結合し、分子の残りの２個の他の異なる原子に単結合で結合する炭素原子を有する任意の部分である。
【０２８９】
実施例１
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：１)
【化１５】
2020530022.tif 000060
一般スキーム１に従って、この１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂をセクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｃにより、Ｔｒｐ−Ｃｙｓ架橋を形成するための環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として９３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １８〜２５；ｔＲ＝６.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１４１６.６(Ｍ)；実測値：１４１８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９０】
実施例２
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２)
【化１６】
2020530022.tif 000061
一般スキーム１に従って、この１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂をセクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,４−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として９８％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝４.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１４３７.６(Ｍ)；実測値：１４３９  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９１】
実施例３
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３)
【化１７】
2020530022.tif 000062
一般スキーム１に従って、この１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として９９.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝４.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳより分析した(計算値：１４３７.６(Ｍ)；実測値：１４３９  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９２】
実施例４
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４)
【化１８】
2020530022.tif 000063
一般スキーム２に従って、この１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション２ａに記載のとおり実施した。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｆにより環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｆ、環化２ａにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９４.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ３０〜４０；ｔＲ＝３.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１４１９.６(Ｍ)；実測値：１４２１  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９３】
実施例５
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,４−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５)
【化１９】
2020530022.tif 000064
一般スキーム２に従って、この１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション２ａに記載のとおり実施した。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｆ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,４−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｆ、環化２ａにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９７.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２５〜３０；ｔＲ＝６.６分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１４１９.６(Ｍ)；実測値：１４２１  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９４】
実施例６
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６)
【化２０】
2020530022.tif 000065
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載のプロトコルに従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント１５〜３０；ｔＲ＝４.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１０２７.３(Ｍ)；実測値：１０２８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９５】
実施例７
アセチル−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：７)
【化２１】
2020530022.tif 000066
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。Ｔｒｐ−Ｃｙｓ架橋を形成するための環化を方法Ｃにより実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０−２５；ｔＲ＝６.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳより分析した(計算値：１００６.３(Ｍ)；実測値：１００７  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９６】
実施例８
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２(配列番号：８)
【化２２】
2020530022.tif 000067
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。Ｔｒｐ−Ｃｙｓ架橋を形成するための環化を方法Ｃにより実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.８％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム２を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜２０；ｔＲ＝１７.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳより分析した(計算値：２８０７.５(Ｍ)；実測値：１４０５  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および９３７  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０２９７】
実施例９
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９)
【化２３】
2020530022.tif 000068
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９３.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム２を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜２０；ｔＲ＝２１.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８２８.５(Ｍ)；実測値：１４１６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および９４４  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０２９８】
実施例１０
アセチル−Ｐｈｅ(ｐ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：１０)
【化２４】
2020530022.tif 000069
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。７６位にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(４−Ｉ)−ＯＨを取り込んで８３位からのＣｙｓと環化させることで、このアナログを合成した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｄにより、環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜３０；ｔＲ＝４.０分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：９６７.３(Ｍ)；実測値：９６８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０２９９】
実施例１１
＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ(インドール−２−イル−＆２)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１(配列番号：１１)
【化２５】
2020530022.tif 000070
一般スキーム２に従って、この１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション２ａに記載のとおり実施した。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｆ、環化１により、環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間へのＴｒｐ−Ｃｙｓ架橋を形成するために、方法Ｆ、環化２ｂにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９４.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２５〜３０；ｔＲ＝６.０分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１３９８.６(Ｍ)；実測値：１４００  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３００】
実施例１２
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１２)
【化２６】
2020530022.tif 000071
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント１５〜３０；ｔＲ＝５.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１０２７.３(Ｍ)；実測値：１０２８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３０１】
実施例１３
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１３)
【化２７】
2020530022.tif 000072
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＰＴＤ４とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＰＴＤ４の取り込みを固相で、かつその１１個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０−３０；ｔＲ＝４.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２６９３.３(Ｍ)；実測値：１３４８  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および８９９  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３０２】
実施例１４
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１４)
【化２８】
2020530022.tif 000073
一般スキーム１に従って、この１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として９９.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝５.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１３７９.６(Ｍ)；実測値：１３８１  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３０３】
実施例１５
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１５)
【化２９】
2020530022.tif 000074
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＰＴＤ４とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＰＴＤ４の取り込みを固相で、かつその１１個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝４.０分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２６３５.３(Ｍ)；実測値：１３１９  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および８８０  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３０４】
実施例１６
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１６)
【化３０】
2020530022.tif 000075
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜３０；ｔＲ＝５.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２７７０.５(Ｍ)；実測値：１３８８  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および９２５  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３０５】
実施例１７
{[＆１Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１７)
【化３１】
2020530022.tif 000076
一般スキーム２に従って、この１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション２ａに記載のとおり実施した。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｆ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｆ、環化２ａに従って環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ３０〜４０；ｔＲ＝３.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１３６１.６(Ｍ)；実測値：１３６３  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３０６】
実施例１８
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１８)
【化３２】
2020530022.tif 000077
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜３０；ｔＲ＝５.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２７７０.５(Ｍ)；実測値：１３８８  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および９２５  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３０７】
実施例１９
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：１９)
【化３３】
2020530022.tif 000078
一般スキーム１に従って、この１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として９４.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０−３０；ｔＲ＝６.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１３７９.６(Ｍ)；実測値：１３８１  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３０８】
実施例２０
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２]−[＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２０)
【化３４】
2020530022.tif 000079
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝３.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：９６９.３(Ｍ)；実測値：９７０  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３０９】
実施例２１
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２１)
【化３５】
2020530022.tif 000080
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５〜３０；ｔＲ＝６.０分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２３６１.２(Ｍ)；実測値：１１８２  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および７８８  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３１０】
実施例２２
アセチル−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２２)
【化３６】
2020530022.tif 000081
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。７６位にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(３−Ｉ)−ＯＨを取り込んで８３位からＣｙｓと環化させることにより、このアナログを合成した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｄにより、環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５〜５０；ｔＲ＝４.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：９６７.３(Ｍ)；実測値：９６８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３１１】
実施例２３
アセチル−Ｐｈｅ(ｏ−＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：２３)
【化３７】
2020530022.tif 000082
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。７６位にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(２−Ｉ)−ＯＨを取り込んで８３位からＣｙｓと環化させることにより、このアナログを合成した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｄにより、環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５〜５０；ｔＲ＝４.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：９６７.３(Ｍ)；実測値：９６８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３１２】
実施例２４
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビフェニル)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２４)
【化３８】
2020530022.tif 000083
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,２’−ビス(ブロモメチル)−１,１’−ビフェニルリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
【０３１３】
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝４.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１１０３.４(Ｍ)；実測値：１１０５  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３１４】
実施例２５
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２５)
【化３９】
2020530022.tif 000084
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への(Ｒ)−２,２’−ビス(ブロモメチル)−１,１’−ビナフチルリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ３０〜５０；ｔＲ＝４.７分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１２０３.４(Ｍ)；実測値：１２０５  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３１５】
実施例２６
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２６)
【化４０】
2020530022.tif 000085
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)キノキサリンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９８％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜２０；ｔＲ＝５.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１０７９.３(Ｍ)；実測値：１０８１  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３１６】
実施例２７
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：２７)
【化４１】
2020530022.tif 000086
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ａおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９６.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２５〜４０；ｔＲ＝３.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１０７７.３(Ｍ)；実測値：１０７９  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３１７】
実施例２８
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２８)
【化４２】
2020530022.tif 000087
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム１を用いて粗製ペプチドを精製して白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１２６４.６(Ｍ)；実測値：１２６７  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３１８】
実施例２９
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：２９)
【化４３】
2020530022.tif 000088
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム１を用いて精製し、白色固体を９２.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝４.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７１６.９(Ｍ)；実測値：１７１９  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３１９】
実施例３０
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３０)
【化４４】
2020530022.tif 000089
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム１を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ０〜５０；ｔＲ＝５.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８２０.５(Ｍ)；実測値：９４２  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３および７０７  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４)。
【０３２０】
実施例３１
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３１)
【化４５】
2020530022.tif 000090
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体を９７.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.６分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１２９０.６(Ｍ)；実測値：１２９２.０  [Ｍ＋Ｈ]＋および６４６.０  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３２１】
実施例３２
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３２)
【化４６】
2020530022.tif 000091
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体を９７.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝６.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１３４０.６(Ｍ)；実測値：１３４１.０  [Ｍ＋Ｈ]＋および６７０.８  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３２２】
実施例３３
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３３)
【化４７】
2020530022.tif 000092
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９８.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１２９０.６(Ｍ)；実測値：１２９１.８  [Ｍ＋Ｈ]＋および６４５.９  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３２３】
実施例３４
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３４)
【化４８】
2020530022.tif 000093
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.４％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ０〜５０；ｔＲ＝５.６分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２７９６.５(Ｍ)；実測値：７００.０  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４  および  ５６０.１  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３２４】
実施例３５
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３５)
【化４９】
2020530022.tif 000094
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて白色固体を９８.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝４.０分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７４２.９(Ｍ)；実測値：８７２.２  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５８１.８  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３２５】
実施例３６
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３６)
【化５０】
2020530022.tif 000095
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９４.２％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝４.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７９２.９(Ｍ)；実測値：８９７.７  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５９８.８  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３２６】
実施例３７
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３７)
【化５１】
2020530022.tif 000096
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９４.８％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝４.０分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７４２.９(Ｍ)；実測値：８７２.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５８２.１  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３２７】
実施例３８
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：３８)
【化５２】
2020530022.tif 000097
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９３.２％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝４.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７６６.９(Ｍ)；実測値：１７６９  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３２８】
実施例３９
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ][＆１(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：３９)
【化５３】
2020530022.tif 000098
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチドについてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９７.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７１６.９(Ｍ)；実測値：１７１７  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３２９】
実施例４０
ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＨ(配列番号：４０)
【化５４】
2020530022.tif 000099
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。７６位にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(３−Ｉ)−ＯＨを取り込んで８３位からＣｙｓと環化させることにより、このアナログを合成した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｅにより環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９６.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６８２.９(Ｍ)；実測値：１６８３  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３３０】
実施例４１
ステアリル−Ａｌａ−Ｐｈｅ(ｍ−＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆１)−ＮＨ２(配列番号：４１)
【化５５】
2020530022.tif 000100
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。７６位にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ(３−Ｉ)−ＯＨを取り込んで８３位からＣｙｓと環化させることにより、このアナログを合成した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｅにより環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ４０〜１００；ｔＲ＝６.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１２３０.６(Ｍ)；実測値：１２３１  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３３１】
実施例４２
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：４２)
【化５６】
2020530022.tif 000101
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９５.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ０〜５０；ｔＲ＝６.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８４６.５(Ｍ)；実測値：７１２.４  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４および７５０.１  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３３２】
実施例４３
{[アセチル−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４３)
【化５７】
2020530022.tif 000102
一般スキーム１に従って、この８量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにＮ−メチル−アラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９９.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０−６０；ｔＲ＝２.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：９８３.３(Ｍ)；実測値：９８５  [Ｍ＋２Ｈ]＋)。
【０３３３】
実施例４４
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４４)
【化５８】
2020530022.tif 000103
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにロイシンを含み、７５位および８５位の２個のロイシンの代わりにグルタミンおよびプロリンをそれぞれ含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９５.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝６.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７４２.９(Ｍ)；実測値：８７２.４  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５８２.０  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３３４】
実施例４５
{[ステアリル−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４５)
【化５９】
2020530022.tif 000104
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、７４位にロイシンの代わりにＮ−メチル−ロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９６.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝４.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７５５.９(Ｍ)；実測値：１７５６.１  [Ｍ＋Ｈ]＋および８７９.１  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３３５】
実施例４６
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−ＭｅＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４６)
【化６０】
2020530022.tif 000105
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８４位にロイシンの代わりにＮ−メチル−ロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９９.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０−９０；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７５５.９(Ｍ)；実測値：１７５６.０  [Ｍ＋Ｈ]＋および８７９.０  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３３６】
実施例４７
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}
【化６１】
2020530022.tif 000106
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、７４位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｊに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９８.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５０〜７０；ｔＲ＝６.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７５６.９(Ｍ)；実測値：８７９.５  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５８６.６  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３３７】
実施例４８
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：４８)
【化６２】
2020530022.tif 000107
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９７.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝３.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７４１.９(Ｍ)；実測値：１７４５  [Ｍ＋３Ｈ]＋)。
【０３３８】
実施例４９
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：４９)
【化６３】
2020530022.tif 000108
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み７４位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ａｌｌｏｃ)−ＯＨとしてリシンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基をを除去した。セクション１ａに記載のプロトコルに従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション２ａに記載のとおり実施した。Ｃ末端とリシンの側鎖間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により、環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により、環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９５.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７３９.９(Ｍ)；実測値：１７４３  [Ｍ＋３Ｈ]＋)。
【０３３９】
実施例５０
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：５０)
【化６４】
2020530022.tif 000109
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従ってＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。Ａｌｌｏｃ除去後にセクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９８.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６５２.８(Ｍ)；実測値：１６５４.１  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２７.０  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３４０】
実施例５１
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５１)
【化６５】
2020530022.tif 000110
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への２,４−ビス(クロロメチル)メシチレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをＤＭＳＯに溶解し、方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体を９４.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７８４.０(Ｍ)；実測値：１７８８  [Ｍ＋４Ｈ]＋)。
【０３４１】
実施例５２
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５２)
【化６６】
2020530022.tif 000111
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４９ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７４位、７５位、８４位および８５位のロイシン、グルタミン、ロイシンおよびプロリンの代わりに４個のバリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをＤＭＳＯ−ＤＭＦ(１：１)に溶解し、方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体を９１.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝６.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６８６.９(Ｍ)；実測値：８４４.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５６３.５  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３４２】
実施例５３
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５３)
【化６７】
2020530022.tif 000112
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７４位、７５位、８４位および８５位ロイシン、グルタミン、ロイシンおよびプロリンの代わりに４個のリシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｊに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ３０〜８０；ｔＲ＝５.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１８０３.０(Ｍ)；実測値：９０２.３  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および６０２.２  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３４３】
実施例５４
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５４)
【化６８】
2020530022.tif 000113
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴおよびステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをＨ２Ｏ−ＡＣＮ(４：１)に溶解し、方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９５.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ４５〜５５；ｔＲ＝４.７分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：３１３３.８(Ｍ)；実測値：１０４７  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３および７８６  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４)。
【０３４４】
実施例５５
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５５)
【化６９】
2020530022.tif 000114
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。ＮＨ４ＨＣＯ３の量を５ｍＭまで低下させることによりおよび方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)−３,４,５,６−テトラフルオロベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム３を用いて精製し、白色固体を９１.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７５−８０；ｔＲ＝６.４分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１８１３.９(Ｍ)；実測値：１８１７  [Ｍ＋３Ｈ]＋)。
【０３４５】
実施例５６
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(３,４,５,６−テトラフルオロベンゼン)１,２−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５６)
【化７０】
2020530022.tif 000115
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａに従って、粗製ペプチドをＨ２Ｏに溶解し、かつ２種類の塩基、ＮＨ４ＨＣＯ３(１０ｍＭ)およびＤＩＥＡ(１０ｍＭ)を用いることによりシステイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)−３,４,５,６−テトラフルオロベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９５.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜４０；ｔＲ＝３.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８６８.５(Ｍ)；実測値：９５９  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３および７１９  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４)。
【０３４６】
実施例５７
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：５７)
【化７１】
2020530022.tif 000116
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７４位および７５位のロイシンおよびプロリンの代わりに２個のリシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをＨ２Ｏに溶解し、方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９５.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５０〜７０；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７５６.９(Ｍ)；実測値：８７９.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５８６.８  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３４７】
実施例５８
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５８)
【化７２】
2020530022.tif 000117
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７５位および８５位のグルタミンおよびプロリンの代わりに２個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９６.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜５０；ｔＲ＝５.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８４８.６(Ｍ)；実測値：７１２.８  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４および７５０.６  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３４８】
実施例５９
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：５９)
【化７３】
2020530022.tif 000118
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７５位および８５位のグルタミンおよびプロリンの代わりに２個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への２,４−ビス(クロロメチル)メシチレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０−６０；ｔＲ＝３.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８３９.６(Ｍ)；実測値：９４８.１  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３および７１１.３  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４)。
【０３４９】
実施例６０
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：６０)
【化７４】
2020530022.tif 000119
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７５位および８５位のグルタミンおよびプロリンの代わりに２個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９６.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０−６０；ｔＲ＝３.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２７９７.５(Ｍ)；実測値：７００.５  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４および５６０.８  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３５０】
実施例６１
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(キノキサリン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６１)
【化７５】
2020530022.tif 000120
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)キノキサリンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｊに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７９３.９(Ｍ)；実測値：８９８.３  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５９９.２  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３５１】
実施例６２
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)２,６−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６２)
【化７６】
2020530022.tif 000121
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への２,６−ビス(ブロモメチル)ピリジンリンカーの取り込みによる環化を。最後に、粗製ペプチドを方法Ｊに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９８.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.６分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７４２.９(Ｍ)；実測値：８７２.７  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５８２.０  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３５２】
実施例６３
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６３)
【化７７】
2020530022.tif 000122
一般スキーム１に従って、ＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７５位および８５位のグルタミンおよびプロリンの代わりに２個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ａにより、システイン間への(Ｒ)−２,２’−ビス(ブロモメチル)−１,１’−ビナフチルリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９９.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０−６０；ｔＲ＝５.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２９７３.６(Ｍ)；実測値：９９２.２  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３および７４４.７  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４)。
【０３５３】
実施例６４
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アセチル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：６４)
【化７８】
2020530022.tif 000123
一般スキーム２に従って、この１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖由来の脱保護されたアミノを固相でアセチル化した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−Ａｃ)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｆ、環化１により、環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｆ、環化２ａにより、環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｇに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体を９９.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２０〜６０；ｔＲ＝３.８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１４２８.６(Ｍ)；実測値：１４３０.０  [Ｍ＋Ｈ]＋および７１５.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３５４】
実施例６５
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６５)
【化７９】
2020530022.tif 000124
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への３,５−ビス(ブロモメチル)ピリジンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｊに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体を９８.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝３.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７４２.９(Ｍ)；実測値：１７４４.７  [Ｍ＋Ｈ]＋および８７２.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３５５】
実施例６６
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,１’−ビナフタレン)２,２’−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６６)
【化８０】
2020530022.tif 000125
固相で環化反応を実施するために、一般スキーム３に従ってＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のＡａ(Ａｒｇ)の当量の減少により、樹脂の充填量を０.１２ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、セクション３ｈに記載の方法に従って、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。方法Ｈにより、システイン間への(Ｒ)−２,２’−ビス(ブロモメチル)−１,１’−ビナフチルリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９５.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ２５〜３５；ｔＲ＝３.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２９７２.６(Ｍ)；実測値：７４４.３  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４および５９５.８  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３５６】
実施例６７
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,３,５−トリメチルベンゼン)２,４−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６７)
【化８１】
2020530022.tif 000126
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム３に従ってＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のＡａ(Ａｒｇ)の当量の減少により、樹脂の充填量を０.１２ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、セクション３ｈに記載の方法に従って、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。方法Ｈにより、システイン間への２,４−ビス(クロロメチル)メシチレンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０−４０；ｔＲ＝６.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２８３８.５(Ｍ)；実測値：７１０.８  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４および５６９.２  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３５７】
実施例６８
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ８−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６８)
【化８２】
2020530022.tif 000127
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム３に従ってＣＰＰ  Ｌ−Ａｒｇ８とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のＡａ(Ａｒｇ)の当量の減少により、樹脂の充填量を０.４０ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。ＣＰＰ  Ｌ−Ａｒｇ８の取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。セクション３ｈに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。方法Ｈにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９７.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ０~６０；ｔＲ＝５.７分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：２７７４.５(Ｍ)；実測値：１３８８.４  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および９２５.９  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３５８】
実施例６９
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＡｒＧ１０−ＮＨ２][＆１(ナフタレン)２,３−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：６９)
【化８３】
2020530022.tif 000128
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム３に従ってＣＰＰ  Ｐｏｌｉ−Ｌ−ＡｒＧ１０とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のＡａ(Ａｒｇ)の当量の減少により、樹脂の充填を０.３０ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。ＣＰＰ  Ｐｏｌｉ−Ｌ−ＡｒＧ１０の取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。セクション３ｈに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。方法Ｈにより、システイン間への２,３−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９８.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ０〜５０；ｔＲ＝６.５分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：３０８６.７(Ｍ)；実測値：７７３.２  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４、６１８.９  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５および５１５.９  [Ｍ＋６Ｈ]＋／６)。
【０３５９】
実施例７０
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７０)
【化８４】
2020530022.tif 000129
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにアルギニンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリン側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｊに従って機器Ｂおよびカラム２を用いて精製し、白色固体を９５.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１７１１.８(Ｍ)；実測値：１７１２.８  [Ｍ＋Ｈ]＋、８５７.２  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２および５７２.０  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３)。
【０３６０】
実施例７１
{[Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：７１)
【化８５】
2020530022.tif 000130
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム３に従ってＣＰＰ  ＴＡＴとコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のＡａ(Ａｒｇ)の当量の減少により、樹脂の充填を０.３０ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。ＣＰＰ  ＴＡＴの取り込みを固相で、かつその９個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりに４−フルオロ−フェニルアラニンを含んだ。セクション３ｈに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。方法Ｈにより、環化システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｈに従って機器Ｂおよびカラム３で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として９０.２％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム２を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  １０〜２５；ｔＲ＝１２.７分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：２８６４.５(Ｍ)；実測値：１４３３.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２、９５６.２  [Ｍ＋３Ｈ]＋／３、７１７.４  [Ｍ＋４Ｈ]＋／４、５７４.２  [Ｍ＋５Ｈ]＋／５)。
【０３６１】
実施例７２
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−Ｆ)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７２)
【化８６】
2020530022.tif 000131
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりに(４Ｓ)−フルオロ−プロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。Ａｌｌｏｃ除去後にセクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ((４Ｓ)Ｆ)−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。方法Ｇ、環化２により、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９１.７％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６７０.８(Ｍ)；実測値：１６９４.１  [Ｍ＋Ｎａ]＋、１６７１.２  [Ｍ＋Ｈ]＋および８３６.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３６２】
実施例７３
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ２)−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７３)
【化８７】
2020530022.tif 000132
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、７８位の(４Ｓ)−アミノプロリンをＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＢｏｃ)−ＯＨとして導入した。７４位の(４Ｓ)−アミノプロリンの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを７４位の(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＢｏｃ)−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９８.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝３.７分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１６６７.８(Ｍ)；実測値：１６６８.８  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３６３】
実施例７４
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７４)
【化８８】
2020530022.tif 000133
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９７.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.３分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１６５２.８(Ｍ)；実測値：１６５４.６  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２７.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３６４】
実施例７５
{[アセチル−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７５)
【化８９】
2020530022.tif 000134
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム３に従ってステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体単環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂と結合した最初のＡａ(Ｄ−Ｐｒｏ)の当量の減少により、樹脂の充填量を０.４０ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション３ｈに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｎ末端をアセチル化した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。方法Ｈにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９８.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ６０〜１００；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１７１１.８(Ｍ)；実測値：１７１３.９  [Ｍ＋Ｈ]＋および８５７.１  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３６５】
実施例７６
{[ステアリル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２][＆１(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン２]}(配列番号：７６)
【化９０】
2020530022.tif 000135
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム３に従ってステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体単環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＨ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂(０.４７ｍｍｏｌ／ｇ)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂と結合した最初のＡａ(Ｄ−Ｐｒｏ)の当量の減少により、樹脂の充填量を０.４０ｍｍｏｌ／ｇまで減少させた。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりにプロリンを含んだ。セクション３ｈに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ(Ｍｍｔ)−ＯＨとして２個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にＭｍｔ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。方法Ｈにより、システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション３ｈに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９４.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ６０〜１００；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１６５４.８(Ｍ)；実測値：１６５５.６  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２８.７  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３６６】
実施例７７
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７７)
【化９１】
2020530022.tif 000136
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含み、８４位にロイシンの代わりにＮ−メチル−ロイシンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９２.２％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝１.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１６６６.８(Ｍ)；実測値：１６８９.６  [Ｍ＋Ｎａ]＋、および１６６７.０  [Ｍ＋Ｈ]＋)。
【０３６７】
実施例７８
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７８)
【化９２】
2020530022.tif 000137
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、７８位にグルタミン酸の代わりにＬ−チオプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により、環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｂにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９３.５％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６７０.８(Ｍ)；実測値：１６７１.９  [Ｍ＋Ｈ]＋および８３６.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３６８】
実施例７９
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：７９)
【化９３】
2020530022.tif 000138
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにＬ−プロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨ(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカー取り込みを形成するために、環化方法Ｉ(セクション３ｉ)により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９３.４％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.７分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６３４.０(Ｍ)；実測値：１６３４.３  [Ｍ＋Ｈ]＋および８１７.７  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３６９】
実施例８０
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ミリストリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８０)
【化９４】
2020530022.tif 000139
一般スキーム２に従って、ミリスチン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にミリスチン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ミリスチル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｂにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９９.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５０〜１００；ｔＲ＝５.１分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１５９６.８(Ｍ)；実測値：１５９８.５  [Ｍ＋Ｈ]＋および７９９.８  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３７０】
実施例８１
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８１)
【化９５】
2020530022.tif 000140
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７５位にグルタミンの代わりにリシンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体をギ酸塩として９７.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ６０−９０；ｔＲ＝３.６分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６５２.９(Ｍ)；実測値：１６５４.０  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２７.８  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７１】
実施例８２
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８２)
【化９６】
2020530022.tif 000141
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、８４位にロイシンの代わりにリシンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。Ａｌｌｏｃを除去した後、セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノプロリン側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により、環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体をギ酸塩として９４.８％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ６０−９０；ｔＲ＝３.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６６７.８(Ｍ)；実測値：１６６９.０  [Ｍ＋Ｈ]＋および８３５.１  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７２】
実施例８３
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−パルミトイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８３)
【化９７】
2020530022.tif 000142
一般スキーム２に従って、パルミチン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にパルミチン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−パルミトイル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｂにより、環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９８.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５０〜１００；ｔＲ＝６.４分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６２４.８(Ｍ)；実測値：１６２５.８  [Ｍ＋Ｈ]＋および８１３.７  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３７３】
実施例８４
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆１(ピリジン)３,５−ジイルジメチレン＆２]}(配列番号：８４)
【化９８】
2020530022.tif 000143
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間へ３,５−ビス(クロロメチル)ピリジンリンカーを取り込むために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム２により分析し、白色固体をギ酸塩として９３.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いたＲＰ−ＵＰＬＣ(グラジエント  ５０〜１００；ｔＲ＝１.２２分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６５３.８(Ｍ)；実測値：１６５４.８  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２８.２  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７４】
実施例８５
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ラウリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８５)
【化９９】
2020530022.tif 000144
一般スキーム２に従って、ラウリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にラウリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ラウリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｂにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９９.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ４０〜７０；ｔＲ＝６.５分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１５６８.７(Ｍ)；実測値：１５６９.７  [Ｍ＋Ｈ]＋および７８５.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３７５】
実施例８６
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−α−リノレニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８６)
【化１００】
2020530022.tif 000145
一般スキーム２に従って、α−リノレン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にα−リノレン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−α−リノレニル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。不飽和脂肪酸についての対応する変更を用いたセクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム２により分析し、白色固体を９４.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ５０〜８０；ｔＲ＝５.５分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６４６.８(Ｍ)；実測値：１６４７.９  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２４.５  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７６】
実施例８７
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−エライジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８７)
【化１０１】
2020530022.tif 000146
一般スキーム２に従って、エライジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にエライジン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−エライジル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。不飽和脂肪酸についての対応する変更を用いたセクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム２により分析し、白色固体を９５.６％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ６５−８５；ｔＲ＝４.８分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６５０.８(Ｍ)；実測値：１６５１.９  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２６.５  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７７】
実施例８８
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−オレイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８８)
【化１０２】
2020530022.tif 000147
一般スキーム２に従って、オレイン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にオレイン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−オレイル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。不飽和脂肪酸についての対応する変更を用いたセクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム２により分析し、白色固体を９６.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.７分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６５０.８(Ｍ)；実測値：１６５１.４  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２６.６  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７８】
実施例８９
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ベヘニル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：８９)
【化１０３】
2020530022.tif 000148
一般スキーム２に従って、ベヘン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にベヘン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ベヘニル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム４で精製し、白色固体を９５.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム４を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ４５〜６０；ｔＲ＝８.９分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７０８.９(Ｍ)；実測値：８５５.４  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３７９】
実施例９０
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９０)
【化１０４】
2020530022.tif 000149
一般スキーム２に従って、アラキジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にアラキジン酸取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム４で精製し、白色固体を９５.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム４を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ４５〜５５；ｔＲ＝７.９分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６８０.９(Ｍ)；実測値：８４１.６  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３８０】
実施例９１
{[＆１Ｌｙｓ(Ｎ６−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９１)
【化１０５】
2020530022.tif 000150
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。ステアリン脂肪酸を７４位のリシンの横方向の鎖に付加し、そのＮα原子によりペプチドを伸長させた。セクション１ａに記載の方法に従って、７４位のリシンの横方向の鎖からのＡｌｌｏｃ除去を実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ(ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９７.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝６.０分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６６８.９(Ｍ)；実測値：８３５.７  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２および８４６.６  [Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]２＋／２)。
【０３８１】
実施例９２
{[ステアリル−Ｌｙｓ(＆１)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９２)
【化１０６】
2020530022.tif 000151
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。７４位のリシンの横方向の鎖によりペプチドを伸長させ、ステアリン脂肪酸をそのＮα原子に付加した。セクション１ａに記載の方法に従って、７４位のリシンの横方向の鎖からのＡｌｌｏｃ除去を実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ[Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨ]−ステアリル)−を得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９８.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム３を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝６.０分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６６８.９(Ｍ)；実測値：８４６.６  [Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]２＋／２)。
【０３８２】
実施例９３
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９３)
【化１０７】
2020530022.tif 000152
一般スキーム２に従って、アラキジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにＬ−チオプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にアラキジン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｂにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム４で精製し、白色固体を９５.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ８０〜１００；ｔＲ＝５.９分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６９８.８(Ｍ)；実測値：１６９９.５  [Ｍ＋Ｈ]＋および８５０.３  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３８３】
実施例９４
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９４)
【化１０８】
2020530022.tif 000153
一般スキーム２に従って、アラキジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにＬ−チオプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にアラキジン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｉにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム４で精製し、白色固体を９９.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝７.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６７８.８(Ｍ)；実測値：１６８１.７  [Ｍ＋Ｈ]＋および８４０.６  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３８４】
実施例９５
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９５)
【化１０９】
2020530022.tif 000154
一般スキーム２に従って、アラキジン脂肪酸にコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にアラキジン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−アラキジル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。環化１(スキーム２を参照)、Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム４で精製し、白色固体を９９.３％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いたＲＰ−ＵＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝０.７６分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６６２.０(Ｍ)；実測値：８３１.７  [Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３８５】
実施例９６
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,３−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９６)
【化１１０】
2020530022.tif 000155
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにＬ−チオプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,３−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｂにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９６.４％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝６.１分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６７０.８(Ｍ)；実測値：１６７１.８  [Ｍ＋Ｈ]＋および８３６.４  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３８６】
実施例９７
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９７)
【化１１１】
2020530022.tif 000156
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにＬ−チオプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｚ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ２、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｉにより環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体を９８.８％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝５.２分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６５０.８(Ｍ)；実測値：１６２５１.５  [Ｍ＋Ｈ]＋および８２６.５  [Ｍ＋２Ｈ]＋／２)。
【０３８７】
実施例９８
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ノナデカノイル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(１,２−フェニレンジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：９８)
【化１１２】
2020530022.tif 000157
一般スキーム２に従って、ノナデカン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にノナデカン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ノナデカノイル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への１,２−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム４で精製し、白色固体を９４.９％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝６.９分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１６６６.８(Ｍ)；実測値：８３４.５[Ｍ＋２Ｈ]２＋／２)。
【０３８８】
実施例９９
{[ステアリル−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ(＆１)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆２)−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２][＆１(３,３−オキセタンジイル)ジメチレン＆２]}(配列番号：９９)
【化１１３】
2020530022.tif 000158
一般スキーム１に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端アミドペプチド配列についてのセクション１ａに記載の方法に従っておよびＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＡＭ  ＰＳ樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション１ａに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをＮ末端位置で、固相で実施した。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ７５位および８５位のグルタミンおよびプロリンの代わりに２個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション２ｂに記載のとおり実施した。方法Ｂにより、システイン間への３,３−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーによる取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｋに従って機器Ｂおよびカラム２により分析し、白色固体を９５.１％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いたＲＰ−ＵＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝０.８２分)およびＲＰ−ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより分析した(計算値：１７２３.０(Ｍ)；実測値：１７４６.４  [Ｍ＋Ｎａ]＋および１７６２.４  [Ｍ＋Ｋ]＋)。
【０３８９】
実施例１００
{[＆１Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ(＆２)−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ(＆３)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ＆１][＆２(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ジメチレン＆３]}(配列番号：１００)
【化１１４】
2020530022.tif 000159
一般スキーム２に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの１２量体二環式ペプチドアナログを合成した。Ｃ末端酸ペプチド配列についてのセクション１ｂに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは７８位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、８５位にＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを含み、７４位にロイシンの代わりに(４Ｓ)−アミノプロリンを含んだ。セクション１ａに記載の方法に従って、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ(４−(Ｓ)−ＮＨＡｌｌｏｃ)−ＯＨとして(４Ｓ)−アミノプロリンを導入し、Ａｌｌｏｃ保護基を除去した。セクション１ａに記載の方法に従って、Ａｌｌｏｃ除去後にステアリン酸の取り込みを(４Ｓ)−アミノ−Ｌ−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション２ａに記載のとおり実施し、直鎖状配列Ｈ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)−ＮＨ−ステアリル)−Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−Ｇｌｙ−ＯＨを得た。Ｃ末端とＮ末端間にアミド結合を形成するために、方法Ｇ、環化１により環化１(スキーム２を参照)を実施した。セクション４に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間へのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４−ジイル)ビス(メチレン)リンカーの取り込みを形成するために、方法Ｇ、環化２により環化２(スキーム２を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Ｉに従って機器Ｂおよびカラム２で精製し、白色固体をギ酸塩として１００.０％の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム１を用いた分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ(グラジエント  ７０〜１００；ｔＲ＝４.４８分)およびＲＰ−ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ(計算値：１６６２.０４(Ｍ)；実測値：１６６２.７  [Ｍ＋Ｈ]＋１；１６８０.１  [Ｍ＋Ｈ２Ｏ]＋１および８３１.６  [Ｍ＋２Ｈ／２]＋１)。
【０３９０】
Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１  ＨＴＲＦ結合アッセイ
ＥＴＧＥペプチド(ＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、Ｎｒｆ２高親和性ドメイン)のＫｅａｐ１−マルトース結合タンパク質(ＭＢＰ  ｔａｇ)への結合を阻害する化合物を特定するために、ホモジニアス時間分解ＦＲＥＴ(ＴＲ−ＦＲＥＴ)アッセイを使用した。
【０３９１】
３８４ウェルプレート(ｒｅｆ．４５１３  Ｃｏｒｎｉｎｇ)で、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  リン酸緩衝液  ｐＨ  ７、０.１％  ＢＳＡ)中に希釈した２μｌの化合物を４μｌ  のＫｅａｐ１−ＭＢＰ(２.５ｎＭ)と混合した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。１０分の化合物プレインキュベート後、４μｌの１０ｎＭ  ＥＴＧＥ−ビオチンを各ウェルに添加した。３０分のインキュベート後、アッセイ緩衝液＋０.２Ｍ  ＫＦで希釈した５０ｎｇのストレプトアビジン−ｄ２(供与体蛍光体、ｒｅｆ．６１０ＳＡＤＬＡ、Ｃｉｓｂｉｏ)および２０ｎｇの抗ＭＢＰ−Ｅｕ３＋(受容体蛍光体、ｒｅｆ．６１ＭＢＰＫＡＢ、Ｃｉｓｂｉｏ)を検出試薬として添加した。２時間３０分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＥｎｖｉｓｉｏｎ(６６５ｎｍでの放射および６２０ｎｍでの励起)で蛍光を測定した。Ｋｅａｐ１−ＭＢＰとＥＴＧＥペプチドが結合したとき、供与体蛍光体と受容体蛍光体間のエネルギー移動を受容体蛍光体からの蛍光として測定する。蛍光の減少は、化合物がＫｅａｐ−ＭＢＰへの結合について標識ＥＴＧＥペプチドと競合していることを示す。
【０３９２】
計算のために、ＤＭＳＯおよび陽性対照(J. Med. Chem. 2014, 57, 2736-2745に記載の１０μＭの化合物２,２’−(ナフタレン−１,４−ジイルビス(((４−メトキシフェニル)スルホニル)アザネジイル))二酢酸を陽性対照として使用した)に対してデータを標準化した。
【０３９３】
ＩＣ５０値を下に示す。値をグレードにまとめている。グレードＡは０.００１μｍ未満の値を表す。グレードＢは０.１未満であるが０.００１μｍ以上の値。グレードＣは５未満であるが０.１μｍ以上の値を表す。
【０３９４】
【表５−１】
2020530022.tif 000160
【表５−２】
2020530022.tif 000161
【表５−３】
2020530022.tif 000162
【０３９５】
データは本発明のペプチド化合物がＫｅａｐ１に対する高い結合親和性を有することを示す。
【配列表】
2020530022000001.app
【国際調査報告】
2020530022.tif 000168
2020530022.tif 000169
2020530022.tif 000170