(57)【要約】本発明は、がんを処置するための方法に関する。この方法は、第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤を提供することと、第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤を提供することとを含む。第１及び第２の標的指向成分は、異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する。第１及び第２の薬剤は、がんを処置するために、がんを有する対象に投与される。第１及び第２の薬剤を含む併用療法剤も開示する。2020518639.tif 000005
2020518639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤を提供することと、
第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤を提供することであって、前記第１及び第２の標的指向成分が、対象内で異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する、前記提供することと、
がんを処置するために、がんを有する対象に前記第１及び第２の薬剤を投与することと
を含む、がんを処置する方法。
【請求項２】
前記第１及び第２の標的指向成分が、抗体またはその結合フラグメント、タンパク質、ペプチド、及び小分子からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１及び第２の標的指向成分が、同じ分子標的を標的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１及び第２の標的指向成分が、同じ細胞上の異なる分子標的を標的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１及び第２のがん治療成分がそれぞれ最大耐量を有し、かつ前記第１及び第２のがん治療成分の前記最大耐量が前記投与中に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１及び第２のがん治療成分がそれぞれ最大耐量を有し、かつ前記第１及び第２のがん治療成分の前記最大耐量より少ない量が前記投与中に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１及び第２のがん治療成分が、放射性核種及び化学療法剤からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１及び／または第２のがん治療成分が、８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１３１Ｉ、１７７ｍＳｎ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２１１Ａｔ、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される放射性核種である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１及び／または第２のがん治療成分が、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、酢酸メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、Ｌ−アスパラギナーゼ、トレチノイン、メイタンシン、アウリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン、デュオカルマイシン、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される化学療法剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんが、前立腺がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１及び第２の標的指向成分が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）受容体を標的とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の標的指向成分が、ＰＳＭＡ受容体に対するＰＳＭＡ受容体抗体または誘導体であり、かつ前記第２の標的指向成分が、ＰＳＭＡ受容体結合ペプチドまたはＰＳＭＡ受容体阻害剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の標的指向成分が、Ｊ５９１、Ｊ４１５、Ｊ５３３、及びＥ９９からなる群から選択される抗体であり、一方で、前記第２の標的指向成分が、ＰＳＭＡ  ６１７、ＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ、ＤＣＦＢＣ、ＤＣＦＰｙＬ、グルタメート−尿素−リシン類似体、ホスホルアミダート類似体、２−（ホスフィニルメチル）ペンタン二酸類似体、及び他のＰＳＭＡリガンド／阻害剤からなる群から選択されるペプチドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の薬剤がＪ５９１−１７７Ｌｕであり、かつ前記第２の薬剤がＰＳＭＡ  ６１７−１７７ＬｕまたはＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ−１７７Ｌｕである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが、神経内分泌がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ソマトスタチン受容体を標的とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ソマトスタチン受容体−２アイソフォームを標的とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経内分泌がんが、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチノーマ、甲状腺がん、皮膚のメルケル細胞がん、下垂体前葉の腫瘍、髄様がん、副甲状腺腫瘍、胸腺及び縦隔カルチノイド腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、副腎髄質腫瘍、褐色細胞腫、シュワン腫、傍神経節腫、神経芽細胞腫、及び尿路カルチノイド神経内分泌がんからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、乳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ＨＥＲ受容体ファミリーを標的とする、請求書２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ＣＤ２０を標的とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の薬剤と前記第２の薬剤が異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１及び第２の標的指向成分が、がん細胞受容体を標的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤と、
第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤と
を含む、がんを処置するための併用療法剤であって、
前記第１及び第２の標的化成分が、異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する、
併用療法剤。
【請求項２７】
前記第１及び第２の標的指向成分が、抗体またはその結合フラグメント、タンパク質、ペプチド、及び小分子からなる群から独立して選択される、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項２８】
前記第１及び第２の標的指向成分が、同じ分子標的を標的とする、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項２９】
前記第１及び第２の標的指向成分が、同じ細胞上の異なる分子標的を標的とする、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項３０】
前記第１及び第２のがん治療成分が、放射性核種及び化学療法剤からなる群から独立して選択される、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項３１】
前記第１及び／または第２のがん治療成分が、８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１３１Ｉ、１７７ｍＳｎ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２１１Ａｔ、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される放射性核種である、請求項３０に記載の併用療法剤。
【請求項３２】
前記第１及び／または第２のがん治療成分が、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、酢酸メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、Ｌ−アスパラギナーゼ、トレチノイン、メイタンシン、アウリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン、デュオカルマイシン、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される化学療法剤である、請求項３０に記載の併用療法剤。
【請求項３３】
前記がんが、前立腺がんである、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項３４】
前記第１及び第２の標的指向成分が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）受容体を標的とする、請求項３３に記載の併用療法剤。
【請求項３５】
前記第１の標的指向成分が、ＰＳＭＡ受容体に対するＰＳＭＡ受容体抗体または誘導体であり、かつ前記第２の標的指向成分が、ＰＳＭＡ受容体結合ペプチドまたはＰＳＭＡ受容体阻害剤である、請求項３４に記載の併用療法剤。
【請求項３６】
前記第１の標的指向成分が、Ｊ５９１、Ｊ４１５、Ｊ５３３、及びＥ９９からなる群から選択される抗体であり、一方で、前記第２の標的指向成分が、ＰＳＭＡ  ６１７、ＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ、ＤＣＦＢＣ、ＤＣＦＰｙＬ、グルタメート−尿素−リシン類似体、ホスホルアミダート類似体、２−（ホスフィニルメチル）ペンタン二酸類似体、及び他のＰＳＭＡリガンド／阻害剤からなる群から選択されるペプチドである、請求項３５に記載の併用療法剤。
【請求項３７】
前記第１の薬剤がＪ５９１−１７７Ｌｕであり、かつ前記第２の薬剤がＰＳＭＡ  ６１７−１７７ＬｕまたはＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ−１７７Ｌｕである、請求項３５に記載の併用療法剤。
【請求項３８】
前記がんが、神経内分泌がんである、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項３９】
前記第１及び第２の薬剤が、ソマトスタチン受容体を標的とする、請求項３８に記載の併用療法剤。
【請求項４０】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ソマトスタチン受容体−２アイソフォームを標的とする、請求項３９に記載の併用療法剤。
【請求項４１】
前記神経内分泌がんが、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチノーマ、甲状腺がん、皮膚のメルケル細胞がん、下垂体前葉の腫瘍、髄様がん、副甲状腺腫瘍、胸腺及び縦隔カルチノイド腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、副腎髄質腫瘍、褐色細胞腫、シュワン腫、傍神経節腫、神経芽細胞腫、及び尿路カルチノイド神経内分泌がんからなる群から選択される、請求項３８に記載の併用療法剤。
【請求項４２】
前記がんが、乳がんである、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項４３】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ＨＥＲ受容体ファミリーを標的とする、請求書４２に記載の併用療法剤。
【請求項４４】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫である、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項４５】
前記第１及び第２の標的指向成分が、ＣＤ２０を標的とする、請求項４４に記載の併用療法剤。
【請求項４６】
前記第１の薬剤と前記第２の薬剤が異なる、請求項２６に記載の併用療法剤。
【請求項４７】
前記第１及び第２の標的指向成分が、がん細胞受容体を標的とする、請求項２６に記載の併用療法剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年５月２日に出願された米国仮特許出願第６２／５００，１８７号に基づく優先権の利益を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療有効性がより大きくかつ毒性がより少ない腫瘍標的指向方法及び試薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
併用療法は事実上全ての種類のがんでよく行われており一般に認められている処置手段であり、数十年にわたって標準的な治療手段である。併用療法を採用する根拠は、単一の薬剤のみが使用された場合にがんの高い突然変異率が腫瘍細胞の耐性株の急速な発生を可能にすると判断された初期の化学療法の経験であった。併用療法の目標は、有効性を高め、腫瘍の耐性またはエスケープの発現を最小限にすることである。これは一般的に、それぞれが異なる作用機序を有する２種以上の抗がん剤を使用することにより達成され、これによって耐性腫瘍細胞の発生がより困難になり、また可能性がより低くなる。２種以上の薬剤を組み合わせることによる相加効果または相乗効果は、患者の処置の成功と失敗の違いになり得る。
【０００４】
腫瘍学の分野では、多くの併用処置レジメンが周知である。例えば、ＭＯＰＰ（メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾンの頭字語）は、ホジキン病の治癒的処置レジメンである。複数の様々な併用レジメン（全てシスプラチン、ビンブラスチン、及びブレオマイシンを含む）は、精巣がんの処置において認められており、これは診断された症例の最大９８％で治癒可能である。全体で３００個を超える異なる併用レジメンが使用されてきた。
【０００５】
併用療法の主な欠点は、多くの場合毒性の増加ももたらされることである。例えば、外部照射や化学療法などの非外科的がん治療のほとんどの形態は、正常組織及び細胞に対する毒性副作用と、がん細胞に対するこれらの処置法の限定的な特異性のために、その有効性が制限される。この制限は、同位体、薬物、及び毒素などの毒性の薬剤をがん部位に標的指向させるために抗がん抗体が使用される場合にも重要である。なぜなら、これらは、全身性の薬剤として、骨髄などの感受性が高い細胞区画にも循環するためである。急性放射線障害では、敗血症の発症及びその後の死亡の主要な要因として、リンパ系及び造血系の区画の破壊がある。そのため、有効性を維持さらには増加させながらも、がん治療の毒性作用を低減する方法の需要が高まっている。
【０００６】
本発明は、当該技術分野におけるこれら及び他の欠陥を克服することに関する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、がんを処置する方法に関する。この方法は、第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤を提供することと、第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤を提供することとを含む。第１及び第２の標的指向成分は、異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する。第１及び第２の薬剤は、その後、がんを処置するために、がんを有する対象に投与される。
【０００８】
本発明は、がんを処置するための併用療法剤にも関する。併用療法剤は、第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤と、第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤とを含む。第１及び第２の標的指向成分は、異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する。
【０００９】
本発明は、その毒性を増加させずに減少させる機会を有しつつも改善された有効性を達成するために、標的薬剤のＭＴＤを克服する方法を考案した。本発明は、それぞれが同じ分子または細胞型を標的とするものではない、２つの別個の標的指向薬剤の使用を提案する。この手法では、２つの標的薬剤のそれぞれが、他方とは異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する。重要なことに、これらそれぞれの薬剤の異なる生体分布及び薬物動態は、２つの各標的薬剤それぞれの異なる重複しない毒性をもたらす。２つの標的薬剤が処置戦略において組み合わされると、結果として両方の薬物が、望まれる標的部位に同時にまたは逐次的に集まり、それによって複合処置効果がもたらされる。しかし、２つの標的薬剤の生体内分布が異なり、その結果正常組織への薬物送達が増加せず毒性が増加しないことから、正常組織毒性は増加しない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、放射標識抗ＰＳＭＡ抗体Ｊ５９１−１７７Ｌｕと放射標識ＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕ（小分子ＰＳＭＡ阻害剤）を同時インキュベーションすると、インビトロでＰＳＭＡ陽性細胞において相加的な１７７Ｌｕの内部移行が生じることを示す。図１Ａは、ＬＮＣａＰ細胞における１７７Ｌｕの内部移行を示す。図１Ｂは、ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞における１７７Ｌｕの内部移行を示す。
【図２】ＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕを、そのＭＴＤを大幅に下回る用量（すなわち２００μＣｉ）で追加することによって、半分の用量のＪ５９１−１７７Ｌｕ（すなわち７５μＣｉ）でＬＮＣａＰ異種移植片において抗腫瘍効果を達成できたことを示す。
【図３】Ｊ５９１−１７７Ｌｕの、そのＭＴＤでの抗腫瘍応答が、１３５μＣｉ（ＭＴＤの７５％）のＪ５９１−１７７Ｌｕプラス５２５μＣｉ（ＭＴＤ未満の用量）のＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕに等しいことを示す。
【図４】ヒト唾液腺房におけるＰＳＭＡの発現を示す。
【図５】２０倍の倍率（図５Ａ）および１０倍の倍率（図５Ｂ）でのヒト唾液腺介在部導管におけるＰＳＭＡの発現を示す。
【図６】４倍の倍率（図６Ａ）および１０倍の倍率（図６Ｂ）でのヒト腎臓におけるＰＳＭＡの発現を示す。
【図７】小腸におけるＰＳＭＡの発現を示す。
【図８】６８Ｇａ−ＰＳＭＡ  １１（図８Ａ）（Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｗｉｔｈ  ａ  ［６８Ｇａ］Ｇａｌｌｉｕｍ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  ＰＳＭＡ  Ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｌｅｓｉｏｎｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ  ４０（４）：４８６−９５（２０１３）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）および６８Ｇａ−ＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ（図８Ｂ）（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ａ  Ｐｒｏｂｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  ｆｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５６（６）：８５５−６１（２０１５）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を用いた、ポジトロン断層法によるＰＳＭＡペプチド／阻害剤の生体内分布を示す。
【図９】前部（図９Ａ）および後部（図９Ｂ）のポジトロン断層法による抗ＰＳＭＡ抗体の生体内分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、がんを処置する方法に関する。この方法は、第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤を提供することと、第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤を提供することとを含む。第１及び第２の標的指向成分は、異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する。第１及び第２の薬剤は、その後、がんを処置するために、がんを有する対象に投与される。
【００１２】
本明細書において使用される用語「処置する」は、例えば患者などの対象に本発明の第１及び第２の薬剤を適用または投与することを指す。処置は、がん、がんの症状、またはがんにかかりやすい傾向を、治癒させること、治すこと、軽減すること、緩和すること、変更すること、修正すること、寛解させること、和らげること、改善することであっても、またはがん、がんの症状、またはがんにかかりやすい傾向に作用することであってもよい。
【００１３】
本明細書において使用される用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図されている。非ヒト動物には、例えば哺乳類及び非哺乳類（非ヒト霊長類、羊、犬、牛、鶏、両生類、爬虫類等）などの全ての脊椎動物が含まれる。
【００１４】
本明細書において使用される用語「がん」は、組織病理学的タイプまたは侵襲性の段階に関わらず、全てのタイプのがん性増殖もしくは発がんプロセス、転移組織、または悪性形質転換した細胞、組織、もしくは器官を含む。
【００１５】
本明細書において使用される用語「最大耐量（ＭＴＤ）」は、それを超えると許容できない毒性が生じる量の標的薬物を含む、治療薬物の用量を指す。これは、薬物が特定の細胞型または特定の分子を標的とするか否かにかかわらず当てはまる。ＭＴＤのため及び薬物（標的薬物またはそれ以外の薬物）の耐容性の限界のため、最大の抗がん効果は通常達成できない。薬物のＭＴＤは、その生体内分布及び薬物動態の影響を大きく受ける。
【００１６】
本明細書において使用される用語「生体内分布」は、薬物が体内で分布する器官及び組織を指す。
【００１７】
本明細書において使用される用語「薬物動態」は、薬物が体内に留まる長さを指す。
【００１８】
特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、神経内分泌がん、乳がん、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは原発性腫瘍であり、別の実施形態では、がんは続発性または転移性腫瘍である。
【００１９】
本明細書において使用される「標的指向成分」は、例えば膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ、葉酸加水分解酵素１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、及びＮＡＡＬＡＤａｓｅとも呼ばれる）などの分子標的と結合するかこれらと別の形で結びつくことができる成分である。標的指向成分を含む第１及び第２の薬剤は、例えば腫瘍、患部、組織、器官、ある種の細胞などの特定の標的部位に局在化または集中することになり得る。そのため、第１及び第２の薬剤は「標的特異性」であってもよい。いくつかの事例では、治療薬剤は、標的指向成分からの放出を必要とせずにその抗がん効果を発揮することができる。別の事例では、治療成分は、第１及び／または第２の薬剤から放出され、特定の標的部位と局所的に相互作用できる場合がある。
【００２０】
例えば、想定される標的指向成分としては、核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、または脂質を挙げることができる。標的指向成分は、細胞表面受容体の天然または合成のリガンド、例えば成長因子、ホルモン、ＬＤＬ、トランスフェリンなどであってもよい。標的指向成分は抗体であってもよく、この用語は、抗体フラグメント、抗体の特徴的部分、例えばファージディスプレイなどの手順を使用して同定できる単鎖標的指向部分を含むことが意図されている。標的指向成分は、天然に存在するか人工的に形成された（例えば化学合成により）標的指向ペプチド、標的指向ペプチド模倣物、または小分子であってもよい。
【００２１】
一実施形態では、第１及び第２の標的指向成分は、抗体またはその結合フラグメント、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、及び小分子からなる群から独立して選択される。
【００２２】
腫瘍上の分子標的に対する抗体は公知である。例えば、腫瘍により産生されるか腫瘍と関連付けられるマーカーに特異的に結合する抗体及び抗体フラグメントは、特にＨａｎｓｅｎの米国特許第３，９２７，１９３号、ならびにＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの米国特許第４，３３１，６４７号、４，３４８，３７６号、４，３６１，５４４号、４，４６８，４５７号、４，４４４，７４４号、４，８１８，７０９号、及び４，６２４，８４６号に開示されており、これら全ての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特に、例えば胃腸、肺、乳房、前立腺、卵巣、精巣、脳、またはリンパ系の腫瘍、肉腫、または黒色腫などの抗原に対する抗体が有利に使用される。がん関連抗原に対する抗体は当業者に周知である。
【００２３】
本発明の抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、細胞内抗体（「イントラボディ（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）」）、抗体フラグメント（例えばＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２）、半抗体、ハイブリッド誘導体、ならびに単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、及びヒト化抗体などの様々な形態で存在していてもよい（Ｅｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｌａｎｅ，ＵＳＩＮＧ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｈｏｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ：Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｎ  Ａｎｔｉ−Ｄｉｇｏｘｉｎ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｈａｉｎ  Ｆｖ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３（１９８８）；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ，“Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｈａｉｎ  Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６（１９８８）、これらそれぞれはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００２４】
本発明の抗体は合成抗体であってもよい。合成抗体は、例えばバクテリオファージによって発現される抗体などの、組み換えＤＮＡ技術を使用して生成される抗体である。あるいは、合成抗体は、本発明の抗体をコード及び発現するＤＮＡ分子の合成、または抗体を規定するアミノ酸配列の合成によって生成され、この場合のＤＮＡまたはアミノ酸配列は、利用可能な当該技術分野で周知の合成ＤＮＡまたはアミノ酸配列技術を使用して得られたものである。
【００２５】
モノクローナル抗体産生のための方法は、本明細書に記載の技術を使用して行うことができ、あるいはこれは当該技術分野で周知である（ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ−ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ，ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ  ＡＮＤ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ（Ｍａｒｙ  Ａ．Ｒｉｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ｈｅａｔｈｅｒ  Ｍ．Ｌａｄｙｍａｎ  ｅｄｓ．，１９９５）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。通常、この方法は、インビボまたはインビトロのいずれかで関心対象の抗原で予め免疫化された哺乳動物の脾臓から免疫細胞（リンパ球）を得ることを含む。
【００２６】
あるいは、モノクローナル抗体は、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許第４，８１６，５６７号（これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような組み換えＤＮＡ法を使用して製造することができる。モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドは、例えば抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲにより、成熟Ｂ細胞またはハイブリドーマ細胞から単離される。重鎖及び軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチドは、その後適切な発現ベクターにクローニングされ、大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または他の方法では免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトされた場合、モノクローナル抗体が宿主細胞によって生成される。また、目的の種の組み換えモノクローナル抗体またはそのフラグメントは、ファージディスプレイライブラリーから単離することができる（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４（１９９０）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｋｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）；及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｙ−Ｐａｓｓｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｖ−Ｇｅｎｅ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｄｉｓｐｌａｙｅｄ  ｏｎ  Ｐｈａｇｅ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００２７】
モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドは、代替抗体を生成するために組み換えＤＮＡ技術を使用してさらに改変することができる。例えば、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインは、ヒト抗体のこれらの領域を置き換えてキメラ抗体を生成することができる。あるいは、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインを非免疫グロブリンポリペプチドと置き換えて融合抗体を生成することができる。別の実施形態では、定常領域が切り取られるか除去されることで、モノクローナル抗体の目的の抗体フラグメントが生成される。さらに、モノクローナル抗体の特異性及び親和性を最適化するために、可変領域の部位特異的なまたは高密度の突然変異誘発を使用することができる。
【００２８】
本発明のモノクローナル抗体はヒト化抗体であってもよい。ヒト化抗体は、可変領域内に非ヒト（例えばマウス）抗体由来の最小配列を含む抗体である。そのような抗体は、ヒト対象に投与された場合の抗原性及びヒト抗マウス抗体応答を減少させるために治療的に使用される。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト配列が最小限であるか存在しないヒト抗体である。ヒト抗体は、ヒトによって産生される抗体、またはヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。
【００２９】
抗体全体に加えて、本発明は、そのような抗体の結合部分も包含する。そのような結合部分には、一価のＦａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント（例えば単鎖抗体、ｓｃＦｖ）、及び単一の可変ＶＨ及びＶＬドメイン、ならびに二価のＦ（ａｂ’）２フラグメント、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボディなどが含まれる。これらの抗体フラグメントは、Ｊａｍｅｓ  Ｇｏｄｉｎｇ，ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ９８−１１８（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８３）及びＥｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｌａｎｅ，ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８）（これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載のようなタンパク質分解フラグメント形成法などの従来の手法、または当該技術分野で公知の他の手法によって製造することができる。
【００３０】
さらに、特に抗体フラグメントの場合、その血清半減期を増加させるために抗体を改変することが望ましい場合がある。これは、例えば抗体フラグメント中の適切な領域の変異による抗体フラグメントへのサルベージ受容体結合エピトープの組み込み、またはエピトープのペプチドタグへの組み込みの後の末端もしくは中間のいずれかでの抗体フラグメントへの融合（例えばＤＮＡまたはペプチド合成による）により達成することができる。
【００３１】
抗体模倣体も本発明による使用に好適である。限定するものではないが、１０番目のヒトフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（１０Ｆｎ３）に由来するモノボディとして公知のもの（Ｋｏｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  Ｄｏｍａｉｎ  ａｓ  ａ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｏｒ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８４：１１４１−１１５１  （１９９８）；Ｋｏｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｂｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１２５３−１２５８（２００２）、これらそれぞれはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）；及びブドウ球菌プロテインＡの安定なαヘリックスの細菌受容体ドメインＺに由来するアフィボディとして公知のもの（Ｎｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｌｐｈａ−ｈｅｌｉｃａｌ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｄｏｍａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５（８）：７７２−７７７（１９９７）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）などの多数の抗体模倣体が当該技術分野で公知である。
【００３２】
本発明に関連して使用されるペプチドは、天然源からの公知の単離及び精製プロトコルによって得ることができ、ペプチドの既知のペプチド配列に従って標準的な固相または液相ペプチド合成方法によって合成することができ、あるいは市販の製剤から入手することができる。本明細書では、天然ペプチドの生物学的結合特性を示し、かつ天然ペプチドの特異的結合特性を保持するペプチドが含まれる。本明細書において使用されるペプチドの誘導体及び類似体には、ペプチドが天然ペプチドの特異的結合特性を保持することを条件として、ペプチドの個々のアミノ酸の組成、同一性、及び誘導体化の改変が含まれる。そのような改変の例としては、Ｄ−立体異性体を含ませる任意のアミノ酸の修飾、芳香族アミノ酸の芳香族側鎖の置換、側鎖にそのような基を含むアミノ酸の側鎖のアミノ基またはカルボキシル基の誘導体化、ペプチドのアミノまたはカルボキシ末端の置換、第２のペプチドまたは生物学的に活性な部分へのペプチドの結合、及びペプチドの環化が挙げられる（Ｇ．Ｖａｎ  Ｂｉｎｓｔ  ａｎｄ  Ｄ．Ｔｏｕｒｗｅ，“Ｂａｃｋｂｏｎｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５：８−１３（１９９２）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３３】
一実施形態では、第１及び第２の標的指向成分は同じ分子標的を標的とする。例えば、第１及び第２の標的指向成分は、同じ細胞型によって発現する同じ受容体（例えばＰＳＭＡ）に結合することができる。
【００３４】
別の実施形態では、第１及び第２の標的指向成分は、同じ細胞型上の異なる分子標的を標的とする。例えば、第１及び第２の標的指向成分は、同じ細胞型で発現する異なる受容体（例えばＨＥＲ１とＨＥＲ２）に結合することができる。
【００３５】
本明細書において使用される「がん治療成分」は、細胞、組織、または対象と接触した場合に治療を必要とする状態を有する細胞、組織、または対象を処置する薬剤または薬剤の組み合わせである。第１及び第２のがん治療成分は同じであっても異なっていてもよく、また例えば治療用放射性核種、化学療法剤、ホルモン、ホルモン拮抗薬、受容体拮抗薬、別の薬剤によって活性化される酵素もしくはプロ酵素、生物製剤、オートクリン、またはサイトカインであってもよい。本発明の方法では毒素も使用することができる。本発明において有用な他の治療薬剤としては、抗ＤＮＡ、抗ＲＮＡ、アンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチドなどの放射標識オリゴヌクレオチド、抗タンパク質及び抗クロマチン細胞毒性薬または抗菌薬が挙げられる。他の治療薬剤は当業者に公知であり、本発明によるそのような他の治療薬剤の使用は明確に想定されている。
【００３６】
第１及び第２のがん治療成分は同じであってもよいが、一実施形態ではそれらは異なる。例えば、第１及び第２のがん治療成分は異なる放射性核種を含んでいてもよく、あるいは第２のがん治療成分が放射性核種を含んでいる一方で第１のがん治療成分が化学療法剤を含んでいてもよく、あるいは第２のがん治療成分が化学療法剤を含んでいる一方で第１のがん治療成分が放射性核種を含んでいてもよい。
【００３７】
一実施形態では、第１及び第２のがん治療成分は、放射性核種及び化学療法剤からなる群から独立して選択される。
【００３８】
一実施形態では、第１及び／または第２のがん治療成分は、８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１３１Ｉ、１７７ｍＳｎ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２１１Ａｔ、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される放射性核種である。
【００３９】
放射性同位体で薬剤を標識する手順は、当該技術分野で一般に公知である。例えば、キレート配位子として機能することができ、かつ本発明の標的指向成分へと誘導体化され得る、広範な部分が存在する。例えば、キレート配位子は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、及び１−ｐ−イソチオシアナト−ベンジル−メチル−ジエチレントリアミン五酢酸（ＩＴＣ−ＭＸ）の誘導体であってもよい。これらのキレート剤は典型的には側鎖に基を有し、それによってキレート剤を本発明の標的指向成分への連結に使用することができる。そのような基としては、例えばベンジルイソチオシアネートが挙げられ、これにより、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、またはＥＤＴＡを、例えば、標的指向成分のアミン基に結合させることができる。抗体、その結合部分、プローブ、またはリガンドなどの生物学的薬剤をヨウ素化する手順は、Ｈｕｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｏｄｉｎｅ−１３１  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ、”Ｎａｔｕｒｅ  １４４：４９６−４９６（１９６２），Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｌａｃｔｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３：１０１４−１０２１（１９７４）、ならびにＬｉｎｇの米国特許第３，８６７，５１７号及びＤａｖｉｄの米国特許第４，３７６，１１０号に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。生物学的薬剤をヨウ素化するための別の手順は、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉ−１３１−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．８９：１１４−１２３  （１９６３）；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓ，“Ａｎ  Ｅｎｚｙｍｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒａｃｅ  Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１１３：２９９−３０５（１９６９）；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｃｔｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８：２８９−２９７（１９７１）に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。９９ｍＴｃ標識化の手順は、Ｒｈｏｄｅｓ，Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｂｕｒｃｈｉｅｌ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｔｕｍｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｓｓｏｎ  １１１−１２３（１９８２）及びその中で引用されている参考文献に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。１１１Ｉｎ標識化生物学的薬剤に適した手順は、Ｈｎａ��ｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＴＰＡ−ｃｏｕｐｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ：ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１４７−１５７（１９８３）、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｗｉｔｈ  ＤＴＰＡ−−ａｎ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ３５：５５４−５５７（１９８４）、及びＢｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｗｉｔｈ  １１１Ｉｎ，”Ｆ．Ｅ．Ｂ．Ｓ．  １６６：２０２−２０４（１９８４）に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
別の実施形態では、第１及び／または第２のがん治療成分は、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プレドニゾン、デキサメタゾン、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、酢酸メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、Ｌ−アスパラギナーゼ、トレチノイン、メイタンシン、アウリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン、デュオカルマイシン、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される化学療法剤である。
【００４１】
生物学的薬剤を化学療法剤と結合させるための手順は当該技術分野で周知である。がんの処置において現在使用されている化学療法剤のほとんどは、本発明の標的指向成分のアミン基またはカルボキシル基と直接化学架橋しやすい官能基を有する。例えば、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シトシナラビノシド、シスプラチン、ビンデシン、マイトマイシン、及びブレオマイシンでは遊離アミノ基が利用可能である一方で、メトトレキサート、メルファラン、及びクロラムブシルでは遊離カルボン酸基が利用可能である。遊離アミノ及びカルボン酸であるこれらの官能基は、標的指向成分の遊離アミノ基にこれらの薬物を直接架橋できる様々なホモ二官能性及びヘテロ二官能性化学架橋剤の標的である。標的指向成分を化学療法剤と結合させるための具体的な手順は当該記述分野で記述されており、公知である。例えば、クロラムブシルと抗体との結合は、Ｆｌｅｃｈｎｅｒ，“Ｔｈｅ  Ｃｕｒｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｅ  Ｂｅａｒｉｎｇ  Ｅｈｒｌｉｃｈ  Ａｓｃｉｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｂｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  ａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−−Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９：７４１−７４５  （１９７３）；Ｇｈｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ−Ｃａｒｒｙｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３：４９５−４９９（１９７２）；及びＳｚｅｋｅｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｓ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｇｒｏｕｐｓ  （ｐａｒｔ  ＩＩ）Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄ−−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，”Ｎｅｏｐｌａｓｍａ  １９：２１１−２１５（１９７２）に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ダウノマイシン及びアドリアマイシンを抗体に結合する手順は、Ｈｕｒｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ｔｏ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｗｉｔｈ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｈ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５：１１７５−１１８１（１９７５）、及びＡｒｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ  １：４２９−４４９（１９８２）に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。カップリング手順もＥＰ８６３０９５１６．２に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本発明の第１及び第２の薬剤の正確な用量は、処置される患者を考慮して個々の医師によって選択されることが理解されるであろう。通常、用量及び投与は、処置を受ける患者に有効量の薬剤を提供するように調節される。本明細書で使用される薬剤の「有効量」は、望まれる生物学的応答を生じさせるために必要な量を指す。この分野の当業者によって理解されるように、本発明の薬剤の有効量は、望まれる生物学的エンドポイント、送達される薬物、標的組織、投与経路などの要因に応じて変動し得る。例えば、抗がん剤を含む薬剤の有効量は、望まれる期間にわたって腫瘍の大きさを望まれる量だけ減少させる結果をもたらす量であろう。考慮され得る追加的な要因としては、病状の重症度；処置を受けている患者の年齢、体重、及び性別；食餌療法、投与の時間及び頻度；薬物の組み合わせ；反応感受性；並びに治療に対する認容性／応答が挙げられる。
【００４３】
通常、単一薬剤として投与される場合、用量は標的薬剤のＭＴＤの約２５％〜約１００％の範囲とすることができる。組成に基づいて、用量は、一度に、連続ポンプなどにより連続的に、または定期的な間隔で送達することができる。用量は、局所的にまたは全身的に望まれる薬物レベルを達成するために適切に調整することができる。そのような用量で対象における応答が不十分な場合には、患者の耐容性が許容する範囲内でさらに高い用量（または異なるより局所的な送達経路による有効なより高い用量）を使用することができる。化合物の適切な全身レベルを達成するために、例えば２４時間かけての連続ＩＶ投与または１日当たり複数回の投与も想定される。
【００４４】
一実施形態では、第１及び第２のがん治療成分はそれぞれ最大耐量を有し、第１及び第２のがん治療成分の最大耐量が対象に投与される。生体内分布と薬物動態は２つの標的指向成分で異なるため、個々の薬物としてのこれらの毒性は重複しないか最小限しか重複しない。結果として、標的部位への増加した相加的な用量は、それに見合った毒性の増加を伴わない。
【００４５】
別の実施形態では、第１及び第２のがん治療成分の最大耐量未満が対象に投与される。処置戦略において２つの治療成分が最大耐量未満の量で組み合わされると、両方の薬物が目的の標的部位に（同時にまたは逐次的に）集まり、それによって相加的な処置効果が得られる結果となるが、薬剤がそれらのＭＴＤ未満で投与されることから対象はより低い毒性を経験する。
【００４６】
一実施形態では、第１の薬剤は放射性核種に結合した抗体であり、２週間サイクルで合計１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０ｍＣｉの線量などの、２週間サイクルで合計約１００〜１６０ｍＣｉの線量で投与される。
【００４７】
別の実施形態では、第１の薬剤は放射性核種に結合した抗体であり、２週間サイクルで合計１２０、１２５、１３０、または１４０ｍＣｉの線量などの、２週間サイクルで合計約１２０〜１４０ｍＣｉの線量で投与される。
【００４８】
さらなる実施形態では、第２の薬剤は放射性核種に結合した小分子であり、２週間サイクルで合計３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、または５００ｍＣｉの線量などの、２週間サイクルで合計約３００〜５００ｍＣｉの線量で投与される。
【００４９】
本発明の方法の実施においては、投与工程は、対象のがんを処置するために行われる。一実施形態では、がんを有する対象は投与工程の前に選択される。そのような投与は、全身的に、あるいは腫瘍部位への直接投与または局所投与により行うことができる。例えば全身投与の適切な方式としては、限定するものではないが、経口、局所、経皮、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、または鼻腔内注入による、腔内または膀胱内注入による、眼内、動脈内、病変内、又は粘膜への適用によるものが挙げられる。局所投与の適切な方式としては、限定するものではないが、カテーテル挿入、移植、直接注射、皮膚／経皮適用、または関連組織への門脈投与、または当該技術分野で一般に知られている任意の他の局所投与技術、方法、もしくは手順が挙げられる。薬剤の送達に影響を与える方式は、治療薬剤の種類（例えば抗体または阻害性核酸分子）及び処置する疾患に応じて様々であろう。
【００５０】
本発明の薬剤は、例えば不活性希釈剤と共に、または吸収可能な食用担体と共に経口投与することができ、あるいはこれはハードもしくはソフトシェルカプセルの中に封入されてもよく、あるいはこれは錠剤へと圧縮されてもよく、あるいはこれらは食餌療法の食物中に直接組み込まれてもよい。本発明の薬剤は、徐放性カプセルやナノチューブなどのデバイス内に組み込まれた徐放性方式で投与することもできる。そのようなデバイスは、時間と用量に関して柔軟性を与える。経口治療投与のためには、本発明の薬剤は賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップなどの形態で使用することができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の薬剤を含有するべきであるが、より低い濃度が効果的であり実際に最適な場合がある。これらの組成物中の薬剤の割合は当然様々であってもよく、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の本発明の薬剤の量は、適切な用量が得られるような量である。
【００５１】
本発明の薬剤が非経口投与される場合、薬剤の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物の中で調製することもできる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。通常、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射液に関して好ましい液体担体である。通常の保管及び使用の条件下では、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐ防腐剤が含まれる。
【００５２】
注射用途に適した医薬製剤としては、滅菌水溶液または分散液、及び滅菌注射液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流体でなければならない。これは、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、また細菌や真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。
【００５３】
本発明の薬剤を全身に送達することが望まれる場合、それらは、例えばボーラス注射または連続注入などの注射による非経口投与用に製剤化されていてもよい。注射用製剤は、防腐剤が添加された例えばアンプルまたは複数回投与用の容器などの単位剤形で提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとっていてもよく、また懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの配合剤を含んでいてもよい。
【００５４】
本発明の薬剤の腹腔内または髄腔内投与は、注入ポンプ装置を使用して達成することもできる。そのようなデバイスは、複数回の注射及び複数回の操作を回避する、目的化合物の連続注入を可能にする。
【００５５】
前述した製剤に加えて、薬剤はデポー製剤として製剤化されてもよい。そのような長時間作用する製剤は、適切な高分子性もしくは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは例えば難溶性の塩としてなどの難溶性の誘導体として、製剤化されてもよい。
【００５６】
本発明の一実施形態によれば、がんは前立腺がんである。
【００５７】
本発明のこの態様の別の実施形態では、がんが前立腺がんである場合、第１及び第２の標的指向成分はＰＳＭＡ受容体を標的とする。
【００５８】
本明細書において使用される「ＰＳＭＡ」または「前立腺特異的膜抗原」タンパク質は、哺乳動物のＰＳＭＡ、好ましくはヒトＰＳＭＡタンパク質を指す。ＰＳＭＡの長い転写産物は、トランスフェリン受容体と配列相同性を有しＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性を有するＩＩ型膜貫通受容体として特徴付けられる、分子量約１００〜１２０ｋＤａのタンパク質生成物をコードする（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｓ  ａ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｗｉｔｈ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：７４９−７５３（１９９６）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００５９】
別の実施形態では、第１の標的指向成分はＰＳＭＡ受容体抗体であり、第２の標的指向成分はＰＳＭＡ受容体結合ペプチドまたはＰＳＭＡ受容体阻害剤である。
【００６０】
ＰＳＭＡ受容体抗体は、ＰＳＭＡ、好ましくはヒトＰＳＭＡタンパク質と相互作用する（例えば結合する）抗体である。好ましくは、ＰＳＭＡ受容体抗体は、例えばヒトＰＳＭＡのアミノ酸約４４〜７５０に位置するヒトＰＳＭＡの細胞外ドメインなどのＰＳＭＡの細胞外ドメインと、例えば結合するなどの相互作用をする（アミノ酸残基は米国特許第５，５３８，８６６号（これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているヒトＰＳＭＡ配列に対応する）。ＰＳＭＡ受容体抗体は当該技術分野で公知である（Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ，”ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６１７−６２８（Ｒ．  Ｂａｕｍ  ｅｄ．２０１４）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。例示的なＰＳＭＡ受容体抗体としては、限定するものではないが、Ｊ５９１、Ｊ４１５、Ｊ５３３、及びＥ９９が挙げられる。
【００６１】
ＰＳＭＡ受容体阻害剤は、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、またはＰＳＭＡ受容体の機能を阻害する任意の他の生物学的、有機、または無機分子を含んでいてもよい。例示的なＰＳＭＡ受容体阻害剤は当該技術分野で公知であり、限定するものではないが、ＰＳＭＡ  ６１７、ＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ、ＤＣＦＢＣ、ＤＣＦＰｙＬ、グルタメート−尿素−リシン類似体、ホスホルアミダート類似体、及び２−（ホスフィニルメチル）ペンタン二酸類似体が挙げられる（Ｌｕｔｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＳＭＡ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ，”Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ  ５（１２）：１３８８−１４０１（２０１５）；Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２２（１）：９−１５（２０１６）、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００６２】
一実施形態では、ＰＳＭＡ受容体抗体がＪ５９１、Ｊ４１５、Ｊ５３３、及びＥ９９からなる群から選択され、一方で、第２の標的指向成分は、ＰＳＭＡ  ６１７、ＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ、ＤＣＦＢＣ、ＤＣＦＰｙＬ、グルタメート−尿素−リシン類似体、ホスホルアミダート類似体、２−（ホスフィニルメチル）ペンタン二酸類似体、及び他のＰＳＭＡリガンド／阻害剤からなる群から選択されるペプチドである。
【００６３】
一実施形態では、第１の薬剤はＪ５９１−１７７Ｌｕであり、第２の薬剤はＰＳＭＡ  ６１７−１７７ＬｕまたはＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ−１７７Ｌｕである。例えば、ＰＳＭＡ受容体抗体は、Ｂａｎｄｅｒの米国特許第７，０４５，６０５号（これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）とカップリングすることにより、１１１インジウム、９０イットリウム、または１７７ルテチウムで放射標識することができる。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、がんは神経内分泌がんである。神経内分泌がんとしては、限定するものではないが、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチノーマ、甲状腺がん、皮膚のメルケル細胞がん、下垂体前葉の腫瘍、髄様がん、副甲状腺腫瘍、胸腺及び縦隔カルチノイド腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、副腎髄質腫瘍、褐色細胞腫、シュワン腫、傍神経節腫、神経芽細胞腫、及び尿路カルチノイド神経内分泌がんが挙げられる。
【００６５】
本発明のこの態様によれば、一実施形態では、第１及び第２の標的指向成分はソマトスタチン受容体を標的とする。
【００６６】
少なくとも５つのソマトスタチン受容体サブタイプが特徴付けられており、腫瘍は様々な受容体サブタイプを発現することができる（Ｓｈａｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｓｓｔ１，ｓｓｔ２，ｓｓｔ３  ａｎｄ  ｓｓｔ５  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ−Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｍａｍｍａｒｙ  ｔｕｍｏｒｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｍＲＮＡ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７０：５３０−５３７（１９９７）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。天然に存在するソマトスタチン及びその類似体は、これらの受容体サブタイプへの異なる結合を示し、特定の疾患組織へのペプチド類似体の正確な標的指向を可能にする。
【００６７】
本発明のこの態様によれば、第１及び第２の標的指向成分は、天然ソマトスタチンの少なくとも１つの生物学的活性を有し、好ましくは、この活性は、ソマトスタチン受容体を有する細胞のソマトスタチン受容体に特異的に結合する能力である。生物学的活性を有する多くのそのような類似体は公知であり、例えば、Ｈｏｒｎｉｋらの米国特許第５，７７０，６８７号；Ｃｏｙらの米国特許第５，７０８，１３５号；Ｈｏｅｇｅｒらの米国特許第５，７５０，４９９号；ＭｃＢｒｉｄｅらの米国特許第５，６２０，６７５号；Ｃｏｙらの米国特許第５，６３３，２６３号；Ｃｏｙらの米国特許第５，５９７，８９４号；Ｔａｙｌｏｒらの米国特許第５，０７３，５４１号；Ｃｏｙらの米国特許第４，９０４，６４２号；Ｄｅａｎの米国特許第６，０１７，５０９号；ＨｏｆｆｍａｎらのＷＯ９８／４７５２４；及びＢｏｇｄｅｎの米国特許第５，４１１，９４３号に記載されており、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
一実施形態では、第１及び第２の標的指向成分はソマトスタチン受容体−２を標的とする。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、がんは乳がんである。
【００７０】
本発明のこの実施形態によれば、がんが乳がんである場合、第１及び第２の標的指向成分はＨＥＲ受容体ファミリーを標的とする。
【００７１】
第１及び第２の薬剤、ならびに標的指向成分及び治療成分は上述したとおりである。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。
【００７３】
この実施形態によれば、がんが非ホジキンリンパ腫である場合、第１及び第２の標的指向成分はＣＤ２０を標的とする。
【００７４】
第１及び第２の薬剤、ならびに標的指向成分及び治療成分は上述したとおりである。
【００７５】
本発明の別の態様は、がんを処置するための併用療法剤に関する。併用療法剤は、第１のがん治療成分に結合している第１の標的指向成分を含む第１の薬剤と、第２のがん治療成分に結合している第２の標的指向成分を含む第２の薬剤とを含む。第１及び第２の標的指向成分は、異なる生体内分布及び／または薬物動態を有する。
【００７６】
第１及び第２の薬剤、ならびに標的指向成分及び治療成分は上述したとおりである。
【００７７】
本発明の方法で使用するための薬剤を含有する医薬組成物は、以下に記載の薬学的に許容される担体、１種または複数種の活性剤、及び適切な送達ビヒクルを含んでいてもよい。適切な送達ビヒクルとしては、限定するものではないが、ウイルス、細菌、生分解性ミクロスフェア、微粒子、ナノ粒子、リポソーム、コラーゲンミニペレット、及びコクリエートが挙げられる。
【００７８】
本発明の一実施形態では、阻害性核酸分子（例えばｓｉＲＮＡ分子）を含有する医薬組成物または製剤は、脂質製剤の中にカプセル化されて、Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｌｉｐｉｄｓ  ｆｏｒ  ｓｉＲＮＡ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２８：１７２−１７６（２０１０）、ＢｕｍｃｒｏｔらのＷＯ２０１１／０３４７９８、ＢｕｍｃｒｏｔらのＷＯ２００９／１１１６５８、及びＢｕｍｃｒｏｔらのＷＯ２０１０／１０５２０９（これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような核酸−脂質粒子を形成する。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、送達ビヒクルはナノ粒子である。様々なナノ粒子送達ビヒクルが当該技術分野で公知であり、本発明の阻害剤の送達に適している（例えばｖａｎ  Ｖｌｅｒｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｕｒ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．３（２）：２０５−２１６（２００６）を参照のこと、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。好適なナノ粒子としては、限定するものではないが、ポリ（β−アミノエステル）（Ｓａｗｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  ＤＮＡ  ｆｏｒ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．６２２：２０９−２１９（２００８）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ポリエチレンイミン−ａｌｔ−ポリ（エチレングリコール）コポリマー（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ−ａｌｔ−Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｇｅｎｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ，”Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １０５（３）：３６７−８０（２００５）、及びＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ＫＩＴＥＮＩＮ  ｓｈＲＮＡ−Ｌｏａｄｅｄ  ＰＥＩ−ａｌｔ−ＰＥＧ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｊ  Ｎａｎｏｓｃｉ．Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０（５）：３２８０−３（２０１０）、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及びリポソーム封入ｓｉＲＮＡナノ粒子（Ｋｅｎｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｉＲＮＡ  Ｔｕｍｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １４９（２）：１１１−１１６（２０１１）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。本発明における使用に適した他のナノ粒子送達ビヒクルとしては、Ｐｒａｋａｓｈらの米国特許出願公開第２０１０／０２１５７２４号（これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているマイクロカプセルナノチューブデバイスが挙げられる。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物はリポソーム送達ビヒクル中に含まれる。用語「リポソーム」は、球状二重層または二重層の中に配置された両親媒性脂質から構成される小胞を意味する。リポソームは、親油性材料と水性の内部とから形成された膜を有する単層または多層の小胞である。水性部分は送達される組成物を含む。カチオン性リポソームは細胞壁に融合できるという利点を有している。非カチオン性リポソームは、細胞壁と効率的に融合できないものの、インビボでマクロファージに取り込まれる。
【００８１】
リポソームの複数の利点としては、これらの生体適合性及び生分解性；広範な水及び脂溶性薬物の取り込み；ならびにこれらがカプセル化された薬物を代謝及び分解から保護すること；が挙げられる。リポソーム製剤の調製における重要な考慮事項は、脂質の表面電荷、小胞のサイズ、及びリポソームの水性容量である。
【００８２】
リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造的に類似しているため、リポソームが組織に適用されると、リポソームは細胞膜と融合し始め、リポソームと細胞との融合が進行するのに伴い、活性剤が作用し得る細胞の中にリポソームの内容物が流れ込む。
【００８３】
本発明において使用するためのリポソームの調製方法としては、Ｂａｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｉｖａｌｅｎｔ  Ｉｏｎｓ  Ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  Ｌａｍｅｌｌａｅ  ｏｆ  Ｓｗｏｌｌｅｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：２３８−５２（１９６５）、Ｈｓｕの米国特許第５，６５３，９９６号、Ｌｅｅらの米国特許第５，６４３，５９９号、Ｈｏｌｌａｎｄらの米国特許第５，８８５，６１３号、Ｄｚａｕ及びＫａｎｅｄａの米国特許第５，６３１，２３７号、及びＬｏｕｇｈｒｅｙらの米国特許第５，０５９，４２１号に開示されているものが挙げられ、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、送達ビヒクルはウイルスベクターである。ウイルスベクターは、ｓｉＲＮＡやｓｈＲＮＡ分子などの阻害性核酸分子の送達に特に適してるものの、抗インテグリン抗体をコードする分子を送達するためにも使用することができる。好適な遺伝子治療ベクターとしては、限定するものではないが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びヘルペスウイルスベクターが挙げられる。
【００８５】
アデノウイルスウイルスベクター送達ビヒクルは、Ｂｅｒｋｎｅｒ，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  Ｇｅｎｅｓ，”Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：６１６−６２７（１９８８）、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｌｐｈａ  １−Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ  Ｇｅｎｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：４３１−４３４（１９９１）、ＣｕｒｉｅｌらのＷＯ９３／０７２８３、ＰｅｒｒｉｃａｕｄｅｔらのＷＯ９３／０６２２３、及びＣｕｒｉｅｌらのＷＯ９３／０７２８２に記載されているとおりに容易に調製及び利用することができ、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。アデノ随伴ウイルス送達ビヒクルは、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｎｔｉ−Ｄｅａｔｈ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−５  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｈａｉｎ  Ｆｉｘｅｄ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：１１９４６−５３（２００６）；Ｆｕｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−Ａβ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｈａｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｉａ  Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２３：５０２−５１１（２００６）；Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｕａｌ−Ｔａｒｇｅｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ｂｙ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｖｅｃｔｏｒ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８：１４８５−１４８８（１９９２）；Ｐｏｎｎａｚｈａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ａｌｐｈａ−Ｇｌｏｂｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  ２−Ｂａｓｅｄ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７９：７３３−７３８（１９９４）；及びＺｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  ２−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ  Ｃｅｌｌ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｔａ−Ｇｌｏｂｉｎ  Ｇｅｎｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．３：２２３−２２９（１９９６）に記載されているとおりに構築でき、また本発明の阻害性核酸分子を細胞に送達するために使用することができ、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらのビヒクルのインビボでの使用は、Ｆｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｂｌｅ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏ���  Ｗｉｔｈ  ａｎ  Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  Ｖｅｃｔｏｒ，”Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１０６１３−１０６１７（１９９３）、及びＫａｐｌｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．， “Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｂｒａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．８：１４８−１５３（１９９４）に記載されており、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。追加的なタイプのアデノウイルスベクターは、Ｗｉｃｋｈａｍらの米国特許第６，０５７，１５５号；Ｂｏｕｔらの米国特許第６，０３３，９０８号；Ｗｉｌｓｏｎらの米国特許第６，００１，５５７号；Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎらの米国特許第５，９９４，１３２号；Ｋｏｃｈａｎｅｋらの米国特許第５，９８１，２２５号；Ｓｐｏｏｎｅｒらの米国特許第５，８８５，８０８号；及びＣｕｒｉｅｌの米国特許第５，８７１，７２７号に記載されており、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８６】
感染性形質転換システムを形成するために改変されたレトロウイルスベクターは、核酸分子を標的細胞に送達するためにも使用することができる。そのようなタイプのレトロウイルスベクターの１つは、Ｋｒｉｅｇｌｅｒらの米国特許第５，８４９，５８６号に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本発明における使用に適した他の核酸送達ビヒクルとしては、Ｌｕらの米国特許出願公開第２００７０２１９１１８号に開示されているものが挙げられ、この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８７】
使用される感染性形質転換システムのタイプに関わらず、これは望まれる細胞型への核酸の送達を目的とすべきである。例えば、細胞のクラスター（例えばがん細胞）への送達のために、高力価の感染性形質転換システムをそれらの細胞の部位内に直接注入して細胞感染の可能性を高めることができる。感染した細胞は、その後インテグリン発現の阻害を目的とする阻害性核酸分子を発現する。発現システムは、標的組織または細胞における核酸分子の発現の強度及び特異性を制御または調節するためのプロモーターをさらに含んでいてもよい。
【００８８】
転移性疾患の処置のための本発明の組成物の有効用量は、がんの種類及び病期、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、他の施された薬物または治療法、ならびに他の医学的合併症に対する患者の身体的状態などの多くの異なる要因に応じて様々である。処置用量は安全性及び有効性を最適化するために漸増させる必要がある。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、本開示の実施形態の実施を例示することが意図されているが、決してその範囲を限定することを意図するものではない。
【００９０】
材料及び方法
内部移行解析。ＬＮＣａＰ及びＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞をトリプシン処理し、１本のチューブあたり１×１０６細胞でチューブに分注した。細胞をＲＰＭＩ（ＦＢＳなし）で１回洗浄した。１本のチューブあたり２００μＬのＲＰＭＩ（ＦＢＳなし）中に入っている１７７Ｌｕ−Ｊ５９１（１５０，０００ＣＰＭ）及び／または１７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ−６１７（１１０，０００ＣＰＭ）を、１本のチューブあたり２００μＬのＲＰＭＩ（ＦＢＳなし）の中に添加した。サンプルを３７℃で１時間インキュベートし、１５分ごとに細胞を再懸濁した。インキュベートした後、細胞を０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳを用いて２回洗浄することで、結合していない／内部移行していない結合薬剤を除去した。サンプルをカウントした。
【００９１】
ＬＮＣａＰ異種移植片。各ＢＡＬＢ／ｃｎｕ／ｎｕ雄マウスに５００万個のＬＮＣａＰ細胞（Ｍａｔｒｉｇｅｌあり）を皮下移植した。１０日後、マウスを同様の腫瘍体積を有する５匹のグループにランダムに分けた。０日目に、１７７Ｌｕ−Ｊ５９１、１７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ６１７、またはＰＢＳを様々な用量で尾静脈から注射した。腫瘍体積及びマウスの体重を１週間あたり２〜３回測定した。式０．５２＊Ｌ＊Ｌ＊Ｗを使用して腫瘍体積を計算し、時間（処置後の日数）に対してプロットした。
【００９２】
ＣＷＲ２２Ｒｖ１異種移植片。各ＢＡＬＢ／ｃｎｕ／ｎｕ雄マウスに、５００万個のＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞（Ｍａｔｒｉｇｅｌあり）を皮下移植した。４日後、同様の腫瘍体積を得るためにマウスを５匹のグループに分けた。１７７Ｌｕ−Ｊ５９１、１７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ６１７、またはＰＢＳを指示された用量で尾静脈から注射した。腫瘍体積及びマウスの体重を１週間あたり２〜３回測定した。式０．５２＊Ｌ＊Ｌ＊Ｗを使用して腫瘍体積を計算し、時間（処置後の日数）に対してプロットした。
【００９３】
実施例１  放射標識抗ＰＳＭＡ抗体Ｊ５９１−１７７Ｌｕと放射標識ＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕを同時インキュベーションすると、インビトロでＰＳＭＡ陽性細胞において相加的な１７７Ｌｕの内部移行が生じる
個々の薬剤、Ｊ５９１−１７７Ｌｕ、及びＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕは、それぞれ与えられたいずれの細胞株（ＬＮＣａＰ及びＣＷＲ２２Ｒｖ１）内でも同程度に内部移行した（図１Ａ〜１Ｂ）。内部移行はＣＷＲ２２Ｒｖ１よりもＬＮＣａＰで大きく、ＬＮＣａＰ細胞株でＰＳＭＡ発現がより高いことと一致した。両方の薬剤を同時インキュベーションすると、両方が効果的に同時に内部移行し、細胞内に相加的な量の放射標識が得られた。
【００９４】
実施例２  放射標識抗ＰＳＭＡ抗体Ｊ５９１−１７７Ｌｕと放射標識ＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕを使用する組み合わせ処置は、インビボで相加的な抗腫瘍効果をもたらす
ＬＮＣａＰ異種移植片において、ＰＢＳで処理した動物（プラセボ対照）は、２５日目までに直径約１ｃｍの腫瘍を発症し、数日後に殺処分を必要とした。最も優れた抗腫瘍効果は、１５０μＣｉのＪ５９１−１７７Ｌｕによって達成された（図２）。同等の抗腫瘍効果は、半分の用量のＪ５９１−１７７Ｌｕ（すなわち、７５μＣｉ）で、ＭＴＤを大幅に下回る用量のＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕ（すなわち２００μＣｉ）を追加することによっても達成できた（図２）。
【００９５】
ＣＷＲ２２Ｒｖ１異種移植片では、プラセボ（ＰＢＳ）で処理したマウスは１７日目までに殺処分を必要とした。１８０μＣｉのＭＴＤ用量でのＪ５９１−１７７Ｌｕは、最も優れた抗腫瘍応答を示した（図３）。この応答は、１３５μＣｉ（ＭＴＤの７５％）のＪ５９１−１７７Ｌｕプラス５２５μＣｉ（ＭＴＤ未満の用量）のＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕによって同等にすることができた（図３）。
【００９６】
実施例１〜２の考察
総合すると、これらのデータは、細胞集団に存在する標的分子（例えば細胞表面受容体分子）の異なる部位に結合する２つの薬剤を同時投与すると、それらの薬剤の相加的な結合が得られることを示している。そのため、標的分子／受容体が内部移行する場合、相加的な量の２つの薬剤が内部移行する。さらに、２つの標的指向薬剤が異なる特性（例えば分子量、電荷、親水性／疎水性、薬物動態、生体内分布等）を有しておりその結果としてそれぞれの副作用が異なり重複しない場合、２つの薬剤は、同時投与されることで、付加的な毒性を生じさせることなく標的細胞に相加的に結合させる／取り込ませることができる。当然の結果として、各薬剤の用量は、それぞれの最大耐量未満に適度に（５〜５０％）減らすことができ、これにより、２つの標的指向薬剤の同時投与は、標的細胞に相加的な用量を与えながらも対象が経験する毒性を実質的にまたは完全に減らすことができる。
【００９７】
予測実施例１  ヒト患者への投与
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）により例示される腫瘍関連分子標的は、抗体または小分子リガンドのいずれかによりインビトロ及びインビボで標的とされ得る。これらの２つのクラスの薬剤は、分子サイズと血漿中半減期の両方で大きく異なる。
2020518639.tif 000003
*リンカー及びキレートを含む
【００９８】
サイズの相違ならびに血管透過性及び正常組織に侵入する能力に対するその影響の結果として、これらの２つの異なるクラスまたはタイプの腫瘍標的指向薬剤の生体内分布は異なる。低分子量のリガンドは、血管から迅速に血管外に出て血管外液空間及び組織の中に侵入し、侵入の関門はほとんど存在しないか全く存在しない。逆に、抗体（Ａｂ）などの大きい分子量の分子は、数日から数週間にわたって血管腔内を循環する。これらのはるかに大きい薬剤は、骨髄やリンパ節などの細網内皮器官を容易に通過できるものの、他の正常組織関門は、特に基底膜、介在細胞層、及び上皮密着結合が存在する正常組織では、ゆっくりとしか通過しない。浸潤性腫瘍の場合、これらの正常な関門は腫瘍細胞自体によって破壊され、これによりＡｂは腫瘍細胞に容易にアクセスできるようになる。
【００９９】
サイズは、分子が排泄される前に体内に留まる時間の長さにも関与する。例えば、小分子は非常に容易に腎糸球体を通過し、尿中に迅速に排泄される。これは、ＰＳＭＡやソマトスタチン２型受容体（ＳＳＴＲ−２）を標的とするような小分子リガンドに当てはまる。しかしながら、Ａｂは大きすぎて糸球体を通過できないため、これは尿路から排泄されず、体内にはるかに長く留まり、肝臓で代謝されることがより多くなる。
【０１００】
２つの異なるクラスの薬剤は共にそれらの標的（例えばＰＳＭＡ、ＳＳＴＲ−２、ＣＤ２０等）を発現する腫瘍細胞に結合するが、標的となる正常組織は薬剤のクラス間で異なる。例えば、ＰＳＭＡは、前立腺がん細胞だけでなく、正常な耳下腺及び他の唾液腺、涙腺、腎臓、及び小腸によっても発現される（図４〜７を参照）。小分子／阻害剤を主体とするＰＳＭＡ薬剤は、これらの正常な組織部位（耳下腺及び他の唾液腺、涙腺、腎臓、及び小腸）を標的とする。Ａｂは大きすぎてこれらの正常組織に侵入できないため、抗ＰＳＭＡ  Ａｂは唾液腺やその他の腺も腎臓も標的としない。これらの２種類の薬剤である大きいＡｂと小さいリガンドの異なる生体内分布は、各種類の薬剤を投与された患者の画像スキャンによって実証されている（図８及び図９）。両方の種類の薬剤を用いると、腫瘍部位が標的にされるものの、標的となる正常組織が異なり、実質的に相互に排他的である。
【０１０１】
２つの異なる種類の薬剤の両方を用いて腫瘍に標的指向させることにより、腫瘍は相加的な投薬を受けるが、標的ではない正常組織は相加的な投薬を受けない。２つの異なる種類の薬剤を用いる標的指向のもう１つの利点は、２種以上の細胞毒を使用する選択肢があることである。例えば、ラジオアイソトープ治療では、α粒子とβ粒子または２つのα粒子または２つのβ粒子を標的指向化することができる。
【０１０２】
予測実施例２  β＋β
例えばＪ５９１−Ｌｕ１７７などのＡｂ上のβ（例えば１７７Ｌｕ）を標的指向化してＰＳＭＡを標的とする場合、鍵となる（及び用量制限の）副作用は、血小板減少症（血小板数の減少）であり、用量の増加に伴って血小板減少症の相対的な程度が次第に大きくなる。Ｊ５９１−Ｌｕ１７７で処置された患者はいずれも出血症状を経験しなかったものの、何人かは血小板数が自然に回復するまで血小板輸血を必要とした。３０ｍＣｉ／ｍ２×２の線量（約２．０ｍ２の男性で合計約１２０ｍＣｉ）または３５ｍＣｉ／ｍ２×２の線量（合計約１４０ｍＣｉ）の用量で、血小板輸血が必要な患者はいなかった一方で、それぞれ４０ｍＣｉ／ｍ２×２の線量（合計約１６０ｍＣｉ）及び４５ｍＣｉ／ｍ２×２の線量（合計約１８０ｍＣｉ）の用量で、１６人中５人（３１％）及び１５人中９人（６０％）の患者が、骨髄の回復の間に彼らをサポートするために血小板輸血を必要とした。
2020518639.tif 000004
【０１０３】
Ｊ５９１−Ｌｕ１７７は、２週間間隔で２回与えられた≦３０ｍＣｉ／ｍ２の投与された１７７Ｌｕ線量で、抗腫瘍活性の指標として、ＰＳＡの減少を誘発し始める。線量が１４０、１６０、及び１８０ｍＣｉ［合計］へと増加するのに伴って、ＰＳＡ／抗腫瘍応答の大きさは次第に大きくなる。
【０１０４】
Ｋａｂａｓａｋａｌ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｐｒｅ−Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  １７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ−６１７  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  （ＰＳＭＡ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ４２：１９７６−１９８３（２０１５）（これは参照により本明細書に組み込まれる）、及びＫｒａｔｏｃｈｗｉｌ  ｅｔ．  ａｌ．，“ＰＳＭＡ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｉｔｈ  １７７Ｌｕ−Ｌａｂｅｌｅｄ  ＰＳＭＡ−６１７，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５７：１１７０−１１７６（２０１６）（これは参照により本明細書に組み込まれる）は、ＰＳＭＡ−６１７−Ｌｕ１７７（ＰＳＭＡ結合小分子リガンド／阻害剤／ペプチドの代表的なリガンド）の最大安全累積線量が腎臓及び唾液腺の限界として２７〜３０Ｇｂｑであることを決定している。このレベルまたはそれを超える線量では、患者は腎機能障害及び口内乾燥症（ドライマウス）にかかる可能性がある。重度の口腔乾燥症は、味覚及び食欲の喪失及び重度の歯／口腔疾患をもたらす。患者は、咀嚼、嚥下、睡眠、会話が難しいこと、味覚異常、及び口腔灼熱感について訴える。
【０１０５】
ＰＳＭＡ−６１７／リガンド−Ｌｕ１７７は、２週間間隔で２回の投与レジメン（１５０ｍＣｉ×２）で与えられた３００ｍＣｉ（１１．１Ｇｂｑ）の投与累積１７７Ｌｕ線量でＰＳＡの減少を誘発し始める。線量を２回の投与の合計で４００〜５００ｍＣｉ（１４．８〜１８．５ＧＢｑ）に増加させるのに伴って、ＰＳＡ／抗腫瘍応答の大きさは次第に大きくなる。
【０１０６】
Ｊ５９１−１７７Ｌｕは腎臓または唾液腺に大きい放射線量を送達せず、ＰＳＭＡ−６１７／リガンドは骨髄に大きな線量を送達しないため、血小板減少症を引き起こさない。すなわち、これら２つの異なる標的指向薬剤は共に抗腫瘍活性をもたらすが、それぞれの副作用は相互に排他的である。
【０１０７】
提案された治療法は、２つのそれぞれの薬剤の組み合わせ（抗ＰＳＭＡ  Ａｂ（例えばＪ５９１）及びＰＳＭＡリガンド／阻害剤／ペプチド（例えばＰＳＭＡ−６１７、ＰＳＭＡ−１１、ＰＳＭＡ  Ｉ＆Ｔ、ＲＭ−２等））を使用して１７７Ｌｕ（または当業者に公知の他の細胞毒性剤）を標的指向化することにより、腫瘍への最大用量及びその結果としての抗腫瘍効果を達成しようとする。各薬剤の用量を適度に下げることにより、血小板［抗ＰＳＭＡ  Ａｂによる］及び腎臓と唾液腺［ＰＳＭＡリガンド／阻害剤／ペプチドによる］に対する副作用を軽減するか回避することができる。より具体的には、２週間サイクルでＪ５９１−１７７Ｌｕの合計１２０〜１４０ｍＣｉの線量が提案されている。Ｊ５９１−１７７Ｌｕの別の可能な線量範囲は、２週間サイクルで合計１００〜１６０ｍＣｉである。Ｊ５９１−１７７Ｌｕの投与は、２週間サイクルで合計４００ｍＣｉ（または２週間サイクルで合計３００〜５００ｍＣｉの範囲）のＰＳＭＡリガンド／阻害剤／ペプチド（例えばＰＳＭＡ−６１７）の同時投与によって達成されるべきである。これらの線量では、有意な唾液腺または腎機能の低下は起こらず、この線量は、Ｋａｂａｓａｋａｌ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｐｒｅ−Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  １７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ−６１７  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ  ４２：１９７６−１９８３（２０１５）（これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及びＫｒａｔｏｃｈｗｉｌ  ｅｔ．  ａｌ．，“ＰＳＭＡ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｉｔｈ  １７７Ｌｕ−Ｌａｂｅｌｅｄ  ＰＳＭＡ−６１７，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５７：１１７０−１１７６（２０１６）（これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって決定された２７〜３０Ｇｂｑの累積線量未満である。必要に応じて、２００〜２５０ｍＣｉ（７．４〜９．２５Ｇｂｑ）の１〜２回の追加の線量を２週間以上の間隔で与えることができ、依然として２７〜３０Ｇｂｑの限界を下回ったままである。
【０１０８】
予測実施例３  α＋α
α粒子は、それらの大幅に大きい原子量、線形エネルギー移動、及び放射線生物学的効果のため、βよりも有意に多くの細胞を死滅させる可能性を提供する。ＰＳＭＡ−６１７−Ａｃ２２５を用いて前立腺がん患者を処置する場合、かなりの抗腫瘍効果の可能性が報告されている。残念なことに、この処置は唾液腺に与えられる容認し得ない損傷により制限される。５０ｋＢｑ／ｋｇの処置活性では毒性は認められなかったものの、腫瘍量が多い患者では不十分な抗腫瘍応答を生じた。しかし、処置活性が１サイクルあたり１００ｋＢｑ／ｋｇを超えると、投与された活性の増加は、用量制限毒性になる重度の口腔乾燥症をもたらした（Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｌｐｈａ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｗｉｔｈ（２２５）Ａｃ−ＰＳＭＡ−６１７：Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｅ  ａｎｄ  Ｅｍｐｉｒｉｃ  Ｄｏｓｅ  Ｆｉｎｄｉｎｇ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５８（１０）：１６２４−１６３１（２０１７）、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。用量が高いほど大きな抗腫瘍活性が生じたものの、副作用が大きすぎであった。しかしながら、これは、唾液腺を標的としないＡｂを介して追加的なＡｃ２２５を腫瘍に送達することによって改善することができる。Ｊ５９１−Ａｃ２２５の適切な用量は、ＭＴＤが決定されるまで全ての患者が１００Ｋｂｑ／ｋｇの許容耐量でのＰＳＭＡ６１７−Ａｃ２２５に加えて漸増用量のＪ５９１−Ａｃ２２５を受ける標準的な第１相試験で決定することができる。これにより、ＰＳＭＡリガンド−Ａｃ２２５＋抗ＰＳＭＡ  Ａｂ−Ａｃ２２５の組み合わせの用量が決定される。
【０１０９】
予測実施例４  α＋β
α粒子ならびにその高エネルギー及び高細胞毒性及びその集中した短い距離を、より長い距離を有するβと共に用いる組み合わせ処置は、後者が腫瘍縁部で抗腫瘍活性を与えるため、患者の利益も提供する。容認し得ない唾液腺の副作用を回避するためにＡｂを使用してαを標的指向化し、深刻な血液毒性を避けるためにＰＳＭＡリガンドを使用してβを標的指向化することが好ましい。全ての患者は、２週間サイクルで合計４００ｍＣｉでＰＳＭＡ６１７−Ｌｕ１７７を受ける（または２週間サイクルで合計３００〜５００ｍＣｉの範囲）。Ｊ５９１−Ａｃ２２５の適切な用量は、ＭＴＤが決定されるまで漸増用量のＪ５９１−Ａｃ２２５を上述した用量のＰＳＭＡ−６１７−１７７Ｌｕと組み合わせる標準的な第１相試験形式で決定することができる。
【０１１０】
あるいは、１７７ＬｕがＡｂにより、Ａｃ２２５がＰＳＭＡ−６１７により標的指向化されてもよい。この場合、後者は１００ｋｂｑ／ｋｇで投与され、Ａｂ  Ｊ５９１は２週間サイクルで合計Ｊ５９１−１７７Ｌｕ  １２０〜１４０ｍＣｉで投与される。Ｊ５９１−１７７Ｌｕの別の可能な用量範囲は、２週間サイクルで合計１００〜１６０ｍＣｉである。
【０１１１】
本明細書では好ましい実施形態を詳細に図示及び説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなしに様々な修正、追加、置換などを行えることは当業者に自明であろう。したがって、これらは添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲内にあるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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