(57)【要約】【課題】細菌感染症の処置または予防のためのシストバクタミドの新規な誘導体およびその使用を提供する。【解決手段】本発明は、細菌感染症の処置または予防のための、式（Ｉｂ）のシストバクタミドの新規な誘導体およびその使用に関する。【化１】2020531503.tif 000243 【選択図】なし
2020531503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化１】
2020531503.tif 000231
（式中、
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ａは、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｑは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基であり、ＮＨ基は、Ｒ２を有するフェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、または式−ＣＯ−ヘテロアリールの基に結合しており、ヘテロアリール基は、場合により置換されており、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有しており、
Ａｒは、フェニレン基、またはナフチレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６〜１０個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、またはＣ３〜７シクロアルキル基、またはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３〜７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、またはＣ２〜４アルキニル基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ａｒ１は、フェニレン基、またはナフチレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６〜１０個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、またはＣ３〜７シクロアルキル基、またはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３〜７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、またはＣ２〜４アルキニル基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｅは、結合、または式−Ｃ≡Ｃ−の基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、または式−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−Ｌ−ＳＯ２−ＮＨ−＊もしくは−Ｎ＝Ｎ−の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基であり、ｍは、１〜４の整数であり、
Ｇは、フェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６〜１０個の環原子を含有するヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基はすべて、無置換であってもよく、または１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの基Ｒ６により置換されていてもよく、
基Ｒ６は、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基から互いに独立して選択され、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよいか、または２つの基Ｒ６は、アルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキレン基を介して互いに連結しており、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ８は、ＯＨ基、ＳＨ基、ＣＮ基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ１０の基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個もしくは７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜７シクロアルキル基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部である）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤。
【請求項２】
Ｒ７が、水素原子であり、Ｒ８が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が、−ＯＭｅ基であり、Ｒ８が、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基であり、Ｇが、−ＣＮ基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基であり、ＮＨ基は、Ｒ２を有するフェニル基に結合している、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがフェニレン基またはピリジレン基である（とりわけ、Ａｒは無置換フェニレン基である）、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2020531503.tif 000232
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ２がＯＨ基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、場合により置換されているフェニル基；Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基；３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているシクロアルキル基；またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または場合により置換されているアセチレニル基であるか、またはＡが、式−ＣＨ２−Ａ’もしくは−ＮＨ−Ａ’の基であり、Ａ’が、場合により置換されているフェニル基；Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基；３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているシクロアルキル基；またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または場合により置換されているアセチレニル基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、以下の式の基：
【化３】
2020531503.tif 000233
（式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｃ１〜６アルキル基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｃ１〜６アルキル基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、Ｒ５は、ＯＨ基またはＮＨ２基であり、とりわけ好ましくは、Ｒ３は、水素原子または式−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルの基であり、Ｒ４は、水素原子またはＯＨ基であり、Ｒ５は、ＯＨ基である）
である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが、以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−＊または−Ｎ＝Ｎ−から選択され、＊が、基Ａｒへの結合点を表し、とりわけ好ましくは、Ｅが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊の基であり、＊が、基Ａｒへの結合点を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、場合により置換されているフェニル基、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５個もしくは６個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、無置換であるかまたは１つ、２つもしくは３つの基Ｒ６により置換されているフェニル基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、−ＣＮ基により置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、以下の式の基：
【化４】
2020531503.tif 000234
（式中、Ｒ６ａは、−Ｈ、−ＮＯ２、−Ｆ、−ＮＨＡｃ、−Ｎ３、−ＮＭｅ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２または−ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ６ｂは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｆまたは−Ｍｅであり、Ｒ６ｃは、−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨもしくは−Ｍｅであるか、またはＲ６ｃは−Ｈであり、Ｒ６ａおよびＲｂは一緒になって、式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を形成する）
である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ−Ｅが一緒になって、以下の基：
【化５】
2020531503.tif 000235
2020531503.tif 000236
2020531503.tif 000237
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2020531503.tif 000238
（式中、
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｃ１〜６アルキル基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｃ１〜６アルキル基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ５は、ＯＨ基またはＮＨ２基であり、
基Ｒ６は、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＳＯ２Ｍｅから互いに独立して選択されるか、または２つの基Ｒ６が一緒になって、式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を形成し、
ａは、０、１、２または３であり、
Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基である）
である請求項１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤。
【請求項１８】
式（ＩＶ）：
【化７】
2020531503.tif 000239
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ３は、水素または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ４は、水素またはＯＨ基であり、
ＧおよびＥは、前記請求項のいずれか一項に定義されている通りである）
である請求項１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤。
【請求項１９】
Ｇ−Ｅが、以下の基：
【化８】
2020531503.tif 000240
および
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｖ）：
【化９】
2020531503.tif 000241
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ３は、水素または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ４は、水素またはＯＨ基であり、
Ｇ−Ｅは、以下の基：
【化１０】
2020531503.tif 000242
から選択される）
である請求項１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤。
【請求項２１】
Ａｒ１が、場合により置換されている１，４フェニレン基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記請求項のいずれかに記載の化合物、および場合により１種もしくは複数の担体物質、および／または１種または複数のアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項２３】
細菌感染症の処置または予防に使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染症の処置または予防のための、シストバクタミドの新規な誘導体およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シストバクタミドは、粘液細菌であるシストバクター・ベラツス（Ｃｙｓｔｏｂａｃｔｅｒ  ｖｅｌａｔｕｓ）（ＭＣｙ８０７１；社内名：シストバクター・フェルルギネウス（Ｃｙｓｔｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｓ）から単離された新規な天然産生物である。シストバクタミドは、とりわけ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＡ．バウマニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などの選択されたグラム陰性細菌に対して良好な抗生物質活性、ならびにグラム陽性細菌に対する広域スペクトル活性を示す。シストバクタミドは、ＷＯ２０１５／００３８１６、ＷＯ２０１６／０８２９３４、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４年、５３巻、１４６０５〜１４６０９頁（ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１４０９９６４）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１７年、５６巻（ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１７０５９１３）およびＳｙｎｌｅｔｔ  ２０１５年、２６巻（０９号）、１１７５〜１１７８頁（ｄｏｉ：１０．１０５５／ｓ−００３４−１３８０５０９）に記載された。
【０００３】
アルビシジンは、抗菌活性を有するザントモナス・アルビリネアンス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ａｌｂｉｌｉｎｅａｎｓ）によって産生される天然産生物である。アルビシジンおよびその誘導体は、ＷＯ２０１４／１２５０７５に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式（Ｉｂ）の化合物：
【０００５】
【化１】
2020531503.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ａは、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｑは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基であり、ＮＨ基は、Ｒ２を有するフェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、または式−ＣＯ−ヘテロアリールの基に結合しており、ヘテロアリール基は、場合により置換されており、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有しており、
Ａｒは、フェニレン基、またはナフチレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６〜１０個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、またはＣ３〜７シクロアルキル基、またはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３〜７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、またはＣ２〜４アルキニル基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ａｒ１は、フェニレン基、またはナフチレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６〜１０個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、またはＣ３〜７シクロアルキル基、またはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３〜７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、またはＣ２〜４アルキニル基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｅは、結合、または式−Ｃ≡Ｃ−の基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣ（好ましくはＣおよびＮ）から選択される５個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、または式−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−Ｌ−ＳＯ２−ＮＨ−＊もしくは−Ｎ＝Ｎ−の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基であり、ｍは、１〜４の整数であり、
Ｇは、フェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６〜１０個の環原子を含有するヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基はすべて、無置換であってもよく、または１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの基Ｒ６により置換されていてもよく、
基Ｒ６は、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基から互いに独立して選択され、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよいか、または２つの基Ｒ６は、アルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキレン基を介して互いに連結しており、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ８は、ＯＨ基、ＳＨ基、ＣＮ基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ１０の基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜７シクロアルキル基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部である）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤を提供する。
【０００６】
好ましくは、Ａｒ１は、場合により置換されているフェニレン基であり、さらに好ましくは、場合により置換されている１，４−フェニレン基である。
【０００７】
さらに、好ましくは、Ａｒ１は、無置換である。
【０００８】
好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化２】
2020531503.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ａは、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｑは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基であり、ＮＨ基は、Ｒ２を有するフェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、または式−ＣＯ−ヘテロアリールの基に結合しており、ヘテロアリール基は、場合により置換されており、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有しており、
Ａｒは、フェニレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、またはＣ３〜７シクロアルキル基、またはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３〜７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、またはＣ２〜４アルキニル基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｅは、結合、または式−Ｃ≡Ｃ−の基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣ（好ましくはＣおよびＮ）から選択される５個の環原子を含有するヘテロアリーレン基、または式−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−Ｌ−ＳＯ２−ＮＨ−＊もしくは−Ｎ＝Ｎ−の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基であり、ｍは、１〜４の整数であり、
Ｇは、フェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基はすべて、無置換であってもよく、または１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの基Ｒ６により置換されていてもよく、
基Ｒ６は、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基から互いに独立して選択され、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよいか、または２つの基Ｒ６は、アルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキレン基を介して互いに連結しており、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ８は、ＯＨ基、ＳＨ基、ＣＮ基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ１０の基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜７シクロアルキル基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部である）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤を提供する。
【００１０】
好ましくは、Ｅは、式−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−Ｌ−ＳＯ２−ＮＨ−＊もしくは−Ｎ＝Ｎ−の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基であり、ｍは、１〜４の整数である。
【００１１】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ａは、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｑは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基であり、ＮＨ基は、Ｒ２を有するフェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基に結合しており、
Ａｒは、フェニレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｅは、式−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−Ｌ−ＳＯ２−ＮＨ−＊もしくは−Ｎ＝Ｎ−の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基であり、ｍは、１〜４の整数であり、
Ｇは、フェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個もしくは６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基はすべて、無置換であってもよく、または１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの基Ｒ６により置換されていてもよく、
基Ｒ６は、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基から互いに独立して選択され、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよいか、または２つの基Ｒ６は、アルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキレン基を介して互いに連結しており、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ８は、ＯＨ基、ＳＨ基、ＣＮ基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ１０の基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜７シクロアルキル基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部である）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤を提供する。
【００１２】
好ましくは、Ｑは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基であり、ＮＨ基は、Ｒ２を有するフェニル基に結合している。
【００１３】
さらに好ましくは、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有する、場合により置換されているヘテロアリール基である。
【００１４】
さらに、好ましくは、Ｑは、以下の基：
【００１５】
【化３】
2020531503.tif 000005
から選択され、式中、Ｒ１１は、水素原子、またはアルキル基（ＣＨ３またはＣＦ３など）、またはアリール基であり、Ｒ１２は、水素原子またはアルキル基（ＣＨ３またはＣＦ３など）、またはアリール基である。好ましくは、これらの好ましい基Ｑの窒素原子は、Ｒ２を有するフェニル基に結合している。
【００１６】
とりわけ好ましくは、Ｒ１１は、水素原子である。
【００１７】
好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【００１８】
【化４】
2020531503.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ａは、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニレン基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｅは、式−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−＊、−Ｌ−ＳＯ２−ＮＨ−＊もしくは−Ｎ＝Ｎ−の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基であり、ｍは、１〜４の整数であり、
Ｇは、フェニル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有するヘテロアリール基であり、これらの基はすべて、無置換であってもよく、または１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの基Ｒ６により置換されていてもよく、
基Ｒ６は、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基から互いに独立して選択され、これらの基はすべて、場合により置換されていてもよいか、または２つの基Ｒ６は、アルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキレン基を介して互いに連結しており、これらはすべて、場合により置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素原子、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ８は、ＯＨ基、ＳＨ基、ＣＮ基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ１０の基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜７シクロアルキル基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３個、４個、５個、６個または７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基の一部である）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤を提供する。
【００１９】
好ましくは、Ａｒは、フェニレン基またはピリジレン基であり、これらはどちらも、置換されていてもよい。
【００２０】
さらに好ましくは、Ａｒは、無置換フェニレン基または無置換ピリジレン基である。
【００２１】
とりわけ好ましくは、Ａｒは、無置換フェニレン基であり、とりわけ好ましくは無置換１，４  フェニレン基である。
【００２２】
さらに、好ましくは、Ａｒは、シクロヘキシレン基、または式−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−の基である。
【００２３】
さらに好ましくは、Ｒ７は、水素原子である。
【００２４】
さらに好ましくは、Ｒ７は、−ＯＭｅ基である。
【００２５】
さらに好ましくは、Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基である。
【００２６】
さらに、好ましくは、Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基である。
【００２７】
さらに好ましくは、Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基である。
【００２８】
さらに好ましくは、Ｒ８は、ＣＮ基である。
【００２９】
さらに好ましくは、Ｒ８は、ＣＮ基であり、Ｒ７は、−ＯＭｅ基である。
【００３０】
さらに好ましくは、Ｒ８は、ＣおよびＮから選択される５個の環原子を含有するヘテロアリール基である。
【００３１】
さらに好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と共に、＝Ｏ基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＣから選択される５個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基の一部である。
【００３２】
とりわけ好ましくは、Ｒ７は、水素原子であり、Ｒ８は、式−ＣＯＮＨ２の基である。
【００３３】
さらに、好ましくは、Ｒ７が、−ＯＭｅ基である場合、Ｇは、−ＣＮ基により置換されている。
【００３４】
とりわけ好ましくは、Ｒ７は、−ＯＭｅ基であり、Ｒ８は、式−ＣＯＮＨ２の基であり、Ｇは、−ＣＮ基により置換されている。
【００３５】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００３６】
【化５】
2020531503.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＥおよびＧは、上で定義されている通りである）あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤を提供する。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基である。
【００３８】
さらに好ましくは、Ｒ１は、式−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２の基であり、とりわけ好ましくは、式−ＣＨ（ＣＨ３）２の基である。
【００３９】
さらに好ましくは、Ｒ２は、水素原子またはＯＨ基であり、とりわけ好ましくはＯＨ基である。
【００４０】
さらに、好ましくは、Ａは、場合により置換されているフェニル基；Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基；３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているシクロアルキル基；またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または場合により置換されているアセチレニル基（例えば、式−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＨの基）である。
【００４１】
さらに好ましくは、Ａは、式−ＣＨ２−Ａ’またはＮＨ−Ａ’の基であり、Ａ’は、場合により置換されているフェニル基；Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５個または６個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基；３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているシクロアルキル基；またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３〜７個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロシクロアルキル基；または場合により置換されているアセチレニル基（例えば、式−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＨの基）である。
【００４２】
とりわけ好ましくは、Ａは、場合により置換されているフェニル基である。
【００４３】
好ましくは、Ａは、ハロゲン原子、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３ＨおよびＣ１〜６アルキルまたは以下の式の基：
【００４４】
【化６】
2020531503.tif 000008
から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている。
【００４５】
さらに、好ましくは、Ａは、以下の式の基：
【００４６】
【化７】
2020531503.tif 000009
（式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｃ１〜６アルキル基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｃ１〜６アルキル基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、Ｒ５は、ＯＨ基またはＮＨ２基であり、とりわけ好ましくは、Ｒ３は、水素原子または式−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（とりわけ、式−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２の基）の基であり、Ｒ４は、水素原子またはＯＨ基であり、Ｒ５は、ＯＨ基である）である。
【００４７】
さらに好ましくは、Ａは、以下の基：
【００４８】
【化８】
2020531503.tif 000010
から選択される。
【００４９】
さらに、好ましくは、Ａは、以下の基：
【００５０】
【化９】
2020531503.tif 000011
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子である）から選択される。
【００５１】
さらに好ましくは、Ａは、以下の基：
【００５２】
【化１０】
2020531503.tif 000012
から選択される。
【００５３】
とりわけ好ましくは、Ａは、以下の基：
【００５４】
【化１１】
2020531503.tif 000013
から選択される。
【００５５】
さらに、好ましくは、Ｅは、以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊、−ＳＯ２−ＮＨ−＊または−Ｎ＝Ｎ−から選択され、式中、＊は、基Ａｒへの結合点を表し、とりわけ好ましくは、Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊から選択される。
【００５６】
とりわけ好ましくは、Ｅは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊の基であり、＊は、基Ａｒへの結合点を表す。
【００５７】
さらに好ましくは、Ｇは、場合により置換されているフェニル基、またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５個もしくは６個の環原子を含有する場合により置換されているヘテロアリール基である。
【００５８】
さらに、好ましくは、Ｇは、フェニル基であり、この基は、無置換であるか、または１つ、２つもしくは３つの基Ｒ６により置換されている。
【００５９】
とりわけ好ましくは、Ｇは、−ＣＮ基により置換されている。基ＧにＣＮ基が存在すると、緑膿菌ＤＳＭ−４６３１６、Ｋ・ニューモニアエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＤＳＭ−３０１０４およびＥ．アエロゲネス（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）ＤＳＭ−３００５３などの関連病原性細菌に対するスペクトル範囲を広域化する、ならびにＥ．ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）ＡＴＣＣ−２９２１２、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＤＳＭ−２８７６５、Ｓ．ニューモニアエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＤＳＭ−２０５６６、フルオロキノロン抵抗性大腸菌ＷＴ−３［ｇｙｒＡ（Ｓ８３Ｌ、Ｄ８７Ｇ）］および大腸菌ＷＴ−ＩＩＩ［ｍａｒＲΔ７４ｂｐ］、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）などの関連病原性細菌に対する効力を有意に向上させる利点を有する。さらに、ニトロ基は、代謝不安定となる傾向があり、毒性問題の可能性がこの不安定性に起因する恐れがある一方、シアノ基は、これらの問題を引き起こす可能性は低い（例えば、Ｎｉｔｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ、ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ、ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ、ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、Ｐｅｔｅｒ  Ｋｏｖａｃｉｃａ＊  ａｎｄ  Ｒａｔｎａｓａｍｙ  Ｓｏｍａｎａｔｈａｎａ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１４年；３４巻：８１０〜８２４頁を参照されたい）。
【００６０】
さらに好ましくは、基Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（とりわけ−ＯＭｅまたは−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｎ３、−ＣＦ３、ＮＨＡｃ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＳＯ２Ｍｅから独立して選択されるか、または２つの基Ｒ６が一緒になって、式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の基を形成する。
【００６１】
さらに、好ましくは、Ｇは、以下の式の基：
【００６２】
【化１２】
2020531503.tif 000014
（式中、Ｒ６ａは、−Ｈ、−ＮＯ２、−Ｆ、−ＮＨＡｃ、−Ｎ３、−ＮＭｅ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２または−ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ６ｂは、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｆまたは−Ｍｅであり、Ｒ６ｃは、−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２−ＯＨまたは−Ｍｅであるか、またはＲ６ｃは−Ｈであり、Ｒ６ａおよびＲｂは一緒になって、式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を形成する）である。
【００６３】
とりわけ好ましくは、Ｒ６ａは、ＣＮである。
【００６４】
より好ましくは、Ｒ６ａは、ＣＮであり、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、どちらも水素原子である。
【００６５】
さらに好ましくは、Ｒ６ａは、ＮＯ２基である。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ６ａは、ＮＯ２であり、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、どちらも水素原子である。
【００６７】
さらに好ましくは、Ｇ−Ｅは一緒になって、以下の基：
【００６８】
【化１３】
2020531503.tif 000015
から選択される。
【００６９】
さらに、好ましくは、Ｇ−Ｅは一緒になって、以下の基：
【００７０】
【化１４】
2020531503.tif 000016
から選択される。
【００７１】
とりわけ好ましくは、Ｇ−Ｅは、以下の基：
【００７２】
【化１５】
2020531503.tif 000017
から選択される。
【００７３】
さらに、とりわけ好ましくは、Ｇ−Ｅは、以下の基：
【００７４】
【化１６】
2020531503.tif 000018
から選択される。
【００７５】
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７６】
【化１７】
2020531503.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬは、上で定義されている通りであり、ａは、０、１、２、３、４または５である）あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤である。
【００７７】
とりわけ好ましいのは、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、
Ｒ１は、水素原子または式−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ２は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ３は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ４は、水素原子、ＯＨ基または式−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基であり、
Ｒ５は、ＯＨ基またはＮＨ２基であり、
基Ｒ６は、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（とりわけ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＳＯ２Ｍｅから互いに独立して選択されるか、または２つの基Ｒ６が一緒になって、式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を形成し、
ａは、０、１、２または３であり、
Ｌは、結合、または−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたは１〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキレン基である）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤である。
【００７８】
さらに好ましくは、Ｌは、結合、または式−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−の基である。
【００７９】
とりわけ好ましくは、Ｌは、結合または式−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−の基である。
【００８０】
さらに好ましくは、Ｌは結合である。
【００８１】
さらに、好ましくは、Ｒ６が存在する場合、その１つは、基Ｌに対してパラ位に存在する。
【００８２】
さらに好ましいのは、式（ＩＶ）の化合物：
【００８３】
【化１８】
2020531503.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基（好ましくは、式ＣＨ（ＣＨ３）２の基）であり、
Ｒ３は、水素または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基（好ましくは、水素または式−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２の基）であり、
Ｒ４は、水素またはＯＨ基であり、
ＧおよびＥは、上で定義した通りである）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤である。
【００８４】
さらに好ましいのは、式（Ｖ）の化合物：
【００８５】
【化１９】
2020531503.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基（好ましくは、式ＣＨ（ＣＨ３）２の基）であり、
Ｒ３は、水素または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基（好ましくは、水素または式−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２の基）であり、
Ｒ４は、水素またはＯＨ基であり、
ＧおよびＥは、上で定義した通りである）
あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤である。
【００８６】
とりわけ好ましいのは、Ｒ３およびＲ４がどちらも水素であるか、またはＲ３が、式−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２の基であり、Ｒ４がＯＨ基である、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物である。
【００８７】
最も好ましい本発明の化合物は、実施例に開示されている化合物、あるいは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または薬学的に許容されるそれらの製剤である。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
アルキルという表現は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１５個の炭素原子、とりわけ１〜１０個（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子を含有する、直鎖または分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基を指す。
【００８９】
Ｃ１〜６アルキルという表現は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１〜４アルキルという表現は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。例は、メチル（Ｍｅ）、ＣＦ３、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００９０】
アルケニルおよびアルキニルという表現は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、とりわけ２〜１０個（例えば、２個、３個または４個）の炭素原子を含有する、直鎖または分岐の少なくとも部分不飽和な炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキサ−２−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１つまたは２つ（とりわけ好ましくは１つ）の二重結合を有しており、アルキニル基は、１つまたは２つ（とりわけ好ましくは１つ）の三重結合を有する。
【００９１】
さらに、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルとは、例えば、２，２，２−トリクロロエチル基またはトリフルオロメチル基などの、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）により置き換えられた基を指す。
【００９２】
ヘテロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１〜８個；とりわけ好ましくは１個、２個、３個または４個）の炭素原子が、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）によって、またはＳＯ基もしくはＳＯ２基によって置き換えられたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現は、カルボン酸、または例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドもしくはアルコキシカルボニルオキシなどの、カルボン酸から誘導される基をさらに指す。
【００９３】
好ましくは、ヘテロアルキル基は、１〜１２個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄（とりわけ酸素および窒素）から選択される１〜８個のヘテロ原子を含有する。とりわけ好ましくは、ヘテロアルキル基は、１〜６個（例えば１個、２個、３個または４個）の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄（とりわけ酸素および窒素）から選択される１個、２個、３個または４個（とりわけ１個、２個または３個）のヘテロ原子を含有する。用語Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルとは、１〜６個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓおよび／またはＮ（とりわけＯおよび／またはＮ）から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基を指す。用語Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルとは、１〜４個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓおよび／またはＮ（とりわけＯおよび／またはＮ）から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基を指す。さらに、用語ヘテロアルキルとは、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）により置き換えられた基を指す。
【００９４】
とりわけ好ましくは、ヘテロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１〜６個；とりわけ好ましくは１個、２個、３個または４個）の炭素原子が、酸素、硫黄または窒素原子により置き換えられた、上で定義されているアルキル基（直鎖または分岐）を指し、この基は、１〜６個（例えば１個、２個、３個または４個）の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄（とりわけ酸素および窒素）から選択される１個、２個、３個または４個（とりわけ１個、２個または３個）のヘテロ原子を好ましくは含有し、この基は、１個または複数（好ましくは１〜６個；とりわけ好ましくは１個、２個、３個または４個）のフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３、ＣＮもしくはＮＯ２基によって好ましくは置換されていてもよい。
【００９５】
ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−ＳＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＳＯ２−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−の基であり、Ｒａは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｙａは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり、ヘテロアルキル基はそれぞれ、少なくとも１個の炭素原子を含有し、１個または複数の水素原子は、フッ素原子または塩素原子により置き換えられていてもよい。
【００９６】
ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＡｃ、メトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル（−ＣＮ）、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。
【００９７】
アルキレン基という表現は、二価のアルキル基を指し、アルケニレン基という表現は、二価のアルケニル基（例えば式−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−の基）を指し、ヘテロアルキレンという表現は、二価のヘテロアルキル基（例えば、式−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−の基）を指す。
【００９８】
シクロアルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１つまたは２つ）の環を含有し、かつ３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個（とりわけ３個、４個、５個、６個または７個）の環炭素原子を含有する、飽和または部分不飽和な環式基（例えば、シクロアルケニル基）を指す。シクロアルキルという表現は、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基により置き換えられた基、すなわち、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンなどの例えば環式ケトンを指す。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキサ−２−エニル基である。
【００９９】
ヘテロシクロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１個、２個または３個）の環炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子）、またはＳＯ基もしくはＳＯ２基によって置き換えられた、上で定義されているシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個（とりわけ３個、４個、５個、６個または７個）の環原子（好ましくは、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を含有する、好ましくは１つまたは２つの環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基により置換されている基をさらに指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルまたは２−ピラゾリニル基、およびさらにラクタム、ラクトン、環式イミドおよび環式無水物である。
【０１００】
アルキルシクロアルキルという表現は、シクロアルキル、およびさらには上の定義によるアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含有する基、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（とりわけ３個、４個、５個、６個または７個）の環炭素原子を有する１つまたは２つの環、および１個もしくは２〜６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（とりわけアルキル基）を含有するシクロアルキル基を好ましくは含有する。
【０１０１】
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１個、２個または３個）の炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子）、またはＳＯ基もしくはＳＯ２基によって置き換えられた、上で定義されているアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（とりわけ３個、４個、５個、６個または７個）の環原子、および１個または２〜６個の炭素原子を有する１つもしくは２つのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（とりわけアルキル基またはヘテロアルキル基）を有する１つまたは２つの環を好ましくは含有する。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、これらの環式基は、飽和、または一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。
【０１０２】
アリールという表現は、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個（とりわけ６個）の環炭素原子を含有する、１つまたは複数の環を含有する芳香族基を指す。アリールという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３もしくはＮＯ２基により置換されている基をさらに指す。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。
【０１０３】
ヘテロアリールという表現は、１個または複数（好ましくは１個、２個、３個または４個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子（好ましくはＯ、ＳまたはＮ）を含む、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個（とりわけ、５個もしくは６個、または９個もしくは１０個）の環原子を含有する１つまたは複数の環を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＨ２もしくはＮＯ２基により置換されている基をさらに指す。例は、ピリジル（例えば４−ピリジル）、イミダゾリル（例えば２−イミダゾリル）、フェニルピロリル（例えば３−フェニルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４−ヒドロキシピリジル（４−ピリドニル）、３，４−ヒドロキシピリジル（３，４−ピリドニル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、ピラゾリル（例えば３−ピラゾリル）およびイソキノリニル基である。
【０１０４】
アラルキルという表現は、上の定義によるアリール、およびさらにアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基との両方を含有する基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、１つまたは２つの芳香族環系（とりわけ１環または２環）を好ましくは含有し、それぞれが、６〜１０個の炭素原子、および１個または２〜６個の炭素原子を含有する１つもしくは２つのアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基、ならびに／または５個もしくは６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有する。
【０１０５】
ヘテロアラルキルという表現は、上の定義による、アリール、および／またはヘテロアリール基と、さらにはアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基との両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、１つまたは２つの芳香族環系（とりわけ１環または２環）（それぞれが、５個または６個〜９個または１０個の環原子（好ましくは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））、ならびに１個もしくは２個〜６個の炭素原子を含有する１つまたは２つのアルキル、アルケニルおよび／あるいはアルキニル基、ならびに／あるいは１〜６個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する１つまたは２つのヘテロアルキル基、ならびに／または１つもしくは２つのシクロアルキル基（それぞれが、５個または６個の環炭素原子を含有する）、ならびに／または１つもしくは２つのヘテロアルキル基（それぞれが、１個、２個、３個もしくは４個の酸素、硫黄または窒素原子を含む５個または６個の環原子を含有する）を好ましくは含有する。
【０１０６】
例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は、飽和、または一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、フタリジル、２−または３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【０１０７】
上で既に明記した通り、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルという表現もはやり、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基により置換されている基を指す。
【０１０８】
「場合により置換されている」という表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ３もしくはＮＯ２基により場合により置換されている基をとりわけ指す。この表現は、さらに、とりわけ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１９ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１７ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２０アラルキルまたはＣ２〜Ｃ１９ヘテロアラルキルのうちの１つ、２つ、３つまたはそれより多い（好ましくは無置換である）基により置換されていてもよい基を指す。この表現は、さらに、とりわけ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１１ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ２〜Ｃ１１ヘテロアラルキルのうちの１つ、２つ、３つまたはそれより多い（好ましくは無置換である）基により置換されていてもよい基を指す。
【０１０９】
好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、式−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎＰｒ、−Ｏ−ｉＰｒ、−Ｏ−ｎＢｕ、−Ｏ−ｉＢｕまたは−Ｏ−ｔＢｕ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕまたは−ＣＦ３）、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＡｃ、−ＮＯ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、シクロプロピルの基、および以下の式の基：
【０１１０】
【化２０】
2020531503.tif 000022
である。
【０１１１】
用語ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載されているアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基はすべて、互いに独立して、場合により置換されていてもよい。
【０１１３】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が、１つより多い環を含有する場合、これらの環は、単結合または二重結合を介して互いに結合していてもよいか、またはこれらの環は縮合していてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、その置換のために、１個または複数の不斉中心を含有することがある。したがって、本発明は、すべての純粋な鏡像異性体とすべての純粋なジアステレオマー異性体の両方、やはりまたこれらの混合物を任意の混合比で含む。本発明はさらに、本発明の化合物のシス／トランス異性体、やはりまたそれらの混合物のすべてをやはり含む。本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体をさらに含む。
【０１１５】
本発明は、本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、場合により１種または複数の担体物質および／または１つもしくは複数のアジュバントと組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１１６】
本発明は、大腸菌、緑膿菌、Ａ．バウマニイ、他のグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によってとりわけ引き起こされる細菌感染症の処置および／または予防に使用する本明細書に記載されている化合物または医薬組成物をさらに提供する。
【０１１７】
さらに、好ましくは、本発明は、緑膿菌および他のグラム陰性細菌によってとりわけ引き起こされる細菌感染症の処置および／または予防に使用する化合物を提供する。
【０１１８】
さらに好ましくは、本発明は、Ｋ・ニューモニアエによって引き起こされる細菌感染症の処置および／または予防に使用する化合物を提供する。
【０１１９】
さらに、好ましくは、本発明は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌およびＥ．ファエカリスによってとりわけ引き起こされる細菌感染症の処置および／または予防に使用する化合物を提供する。
【０１２０】
本発明のさらなる目的は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によってとりわけ引き起こされる細菌感染症を処置および／または予防する医薬の調製のための本明細書に記載されている化合物または本明細書で定義されている医薬組成物を提供することである。
【０１２１】
塩基性が十分な化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理的に許容可能な無機酸の塩、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、酸性の十分な化合物は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リシンまたはアルギニンの塩を形成することができ、これらはすべて、やはり、本明細書において記載されている化合物の塩のさらなる例である。好ましい薬理学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
【０１２２】
本明細書において記載されている化合物は、溶媒和されていることがあり、とりわけ水和されていることがある。生成過程の間、または最初の水不含化合物の吸湿性質の結果として、水和／湿潤が起こることがある。溶媒和物および／または水和物は、例えば、固体形態または液体形態で存在することがある。
【０１２３】
本明細書において記載されている化合物、それらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物および水和物のそれぞれ、ならびに製剤および医薬組成物の治療的使用は、本発明の範囲内にやはりある。
【０１２４】
本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載されている化合物、ならびに場合により１種または複数の担体物質および／またはアジュバントを含む。
【０１２５】
上記の通り、本明細書に記載されている化合物、それらの溶媒和物、塩または製剤を含有する治療的に有用な薬剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般に、本明細書において記載されている化合物は、単独で、または任意の他の治療剤との組合せのどちらかで、公知のかつ当分野で公知の許容可能な様式を使用することにより投与することができよう。
【０１２６】
経口投与の場合、このような治療的に有用な薬剤は、以下の経路：例えば、錠剤、ドラジェ剤、コーティング錠剤、丸剤、半固形剤、軟質または硬質カプセル剤、例えば軟質ゼラチンカプセル剤および硬質ゼラチンカプセル剤、水性または油性溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤またはシロップ剤として経口、例えば、注射液剤または懸濁液剤としての静脈内注射、筋肉内注射および皮下注射を含む非経口、坐剤として直腸、例えば、粉末製剤として、マイクロ結晶として、もしくはスプレー（例えば、液体エアゾール）として吸入または通気、例えば活性成分を含有するプラスター剤などの経皮送達系（ＴＤＳ）または鼻内を経由する経皮の１つにより投与することができる。このような錠剤、丸剤、半固形剤、コーティング錠剤、ドラジェ剤、例えば硬質ゼラチンカプセル剤の生成の場合、治療的に有用な生成物を、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、硬脂酸またはその塩、乾燥脱脂粉乳などのような薬学的に不活性な無機または有機添加剤と混合してもよい。軟質カプセル剤の生成の場合、例えば、植物油、石油エーテル、動物油または合成油、ワックス、脂肪およびポリオールのような添加剤を使用してもよい。液状溶液剤、エマルション剤または懸濁液剤またはシロップ剤の生成の場合、添加剤として、例えば水、アルコール、水性生理食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油エーテル、動物油または合成油を使用してもよい。とりわけ好ましいのは、脂質であり、より好ましいのは、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）中で好ましい、リン脂質（天然源が好ましい；とりわけ好ましいのは、３００〜３５０ｎｍの間の粒子サイズを有する）である。坐剤の場合、例えば、植物油、石油エーテル、動物油または合成油、ワックス、脂肪およびポリオールのような添加剤を使用してもよい。エアゾール製剤の場合、例えば、酸素、窒素および二酸化炭素のような、この目的に好適な圧縮ガスを使用してもよい。薬学的に有用な作用剤はまた、保存用添加物、安定化剤、例えば、ＵＶ安定化剤、乳化剤、甘味剤、芳香付与剤（ａｒｏｍａｔｉｚｅｒ）、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング用添加物および抗酸化剤も含有してもよい。
【０１２７】
一般に、約８０ｋｇの体重の成人ヒトへの経口投与または非経口投与の場合、１日あたり、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの投与量が適切であるはずであるが、示されている場合、上限値を超過してもよい。１日あたりの投与量は、単回用量として、または分割用量で投与され得るか、または非経口投与の場合、連続注入または皮下注射として投与されてもよい。
【実施例】
【０１２８】
１．一般
市販の化学品および溶媒はすべて試薬グレードであり、さらに精製することなく使用した。反応の進行は、予めコーティングされているシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上のＴＬＣによってモニタリングし、可視化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）、および過マンガン酸カリウム染色溶液（１．５ｇのＫＭｎＯ４、１０ｇのＫ２ＣＯ３および２００ｍＬ水中の１０％ＮａＯＨを１．２５ｍＬ）および以下の機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０  ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ  ２．１×３０ｍｍのカラムを使用するＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０四重極ＬＣ／ＭＳ）に連結したＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ）を備えるＬＣＭＳ、およびＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０、３３×２．１ｍｍ  ＪＨ０８５０４０３０２ＱＣカラムを使用するＬＣＭＳ（ＡＰＩ１５０ＥＸ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で行った。ＬＣＭＳ分析、分析データは、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ３ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×２．０ｍｍのカラムを使用する、ａｍａＺｏｎ  ＳＬに連結したＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ）で記録した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ５００および７００分光計で記録した。ケミカルシフトは、内部標準（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６）として残留溶媒ピークを参照する、百万分率（ｐｐｍ）のσ値として報告し、Ｊ値はＨｚで示す。ピークの多重性を示す場合、以下の略称で示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｈｅｐｔ、ヘプテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードなシグナル。ＲｅｖｅｌｅｒｉｓＸ２フラッシュクロマトグラフィー系を化合物の精製（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖカートリッジ）に使用し、代替的に、シリカゲル６０Ｍ  ＭＡＣＨＥＲＥＹ−ＮＡＧＥＬ（０．０４０〜０．０６３ｍｍ；２３０〜４００メッシュ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。分取逆相（ＰＲ）ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）カラムを装備したＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｏｎｅｘ（ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００ＨＰＬＣシステム）を使用して行った。マイクロ波支援反応の場合、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）開始剤＋を使用した。化合物の純度および同定は、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｆ−２５４シリカゲル）、ＬＣＭＳ（ＡＰＩ１５０ＥＸ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＨＲＭＳ（ｍａｘｉｓ  ＨＤ、Ｂｒｕｋｅｒ）、ＩＲおよびＮＭＲ分析によってアッセイした。
【０１２９】
溶媒および化学品の略称：
Ｐｅｔ．Ｅｔ．＝石油エーテル
ＥＡ＝酢酸エチル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ＝トリメチルアミン
ＤｉＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎ）
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄ）
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＴＣ＝ビス（トリクロロメチル）カーボネート
Ｔｉｐｓ＝トリイソプロピルシラン
ＡｃＯＨ＝酢酸
【０１３０】
１．１  Ｍａｒｆｅｙアッセイ
試料（５μｍｏｌ）を１１０℃で６時間、６Ｎ  ＨＣｌで処理した。試料を凍結乾燥により乾燥し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００μＬ）およびアセトン（２００μＬ）中の１％Ｍａｒｆｅｙ試薬（ＦＤＡＡ）溶液で処理した。反応物を４０℃で１時間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）でクエンチした。試料をＬＣＭＳにより分析した。（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ３ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０．０×２．０ｍｍ）。
【０１３１】
誘導体時に形成された２種のジアステレオマーの結果を％で示す。恐らく加水分解工程の間に、本方法自体が、部分ラセミ化を伴い、この部分ラセミ化は、約５％と定量された。
【０１３２】
２．  合成１
２．１  レトロ合成による結合切断
【０１３３】
【化２１】
2020531503.tif 000023
【０１３４】
上記の式Ａ１では、基ＸおよびＹは、独立して、ＨまたはＲ６を表す。
【０１３５】
２．２  ビルディングブロック合成
ａ．  フラグメントＡ１
合成したカルボン酸：
【０１３６】
【化２２】
2020531503.tif 000024
合成：
【０１３７】
【化２３】
2020531503.tif 000025
【０１３８】
４−（４−ニトロベンズアミド）安息香酸
【０１３９】
【化２４】
2020531503.tif 000026
４−アミノ安息香酸（８００ｍｇ；５．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（４．０ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−ニトロベンゾイル（１．０８ｇ；５．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間、撹拌し、沈殿物をろ過により採集し、水およびＴＨＦで洗浄し、高真空下で乾燥すると、１．３０ｇの固体（４．５５ｍｍｏｌ；ｙ＝７７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.9, 164.3, 149.3, 142.8, 140.3, 130.3, 129.4, 126.0, 123.6, 119.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ５（Ｍ−Ｈ）の計算値２８５．０５１７、実測値２８５．０５３６。
【０１４０】
（Ｅ）−３−（４−（アリルオキシ）フェニル）−２−メチルアクリル酸
【０１４１】
【化２５】
2020531503.tif 000027
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４年、５３巻、１〜６頁を参照されたい。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.35 (br, 1H), 7.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.05 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.40 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.27 (dq, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 169.6, 158.3, 137.4, 133.5, 131.4, 128.1, 126.2, 117.6, 114.7, 68.2, 13.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値２１７．０８７０、実測値２１７．０８７３。
【０１４２】
４−アセトアミド安息香酸
【０１４３】
【化２６】
2020531503.tif 000028
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３年、７８巻、１１７６５〜１１７７１頁を参照されたい。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.67 (br, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.8, 166.9, 143.3, 130.4, 124.9, 118.1, 24.1.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ８ＮＯ３（Ｍ−Ｈ）の計算値１７８．０５１０、実測値１７８．０５１０。
【０１４４】
２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸
【０１４５】
【化２７】
2020531503.tif 000029
【０１４６】
ビルディングブロック（ｂｏｃｋ）Ｃ１の合成を参照されたい（項目２．２ｃ）。
【０１４７】
【化２８】
2020531503.tif 000030
【０１４８】
４−ウレイド安息香酸メチル
【０１４９】
【化２９】
2020531503.tif 000031
ＢＴＣ（３２８ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で４−アミノ安息香酸メチル（５００ｍｇ；３．３１ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．８６ｍＬ；４．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応物を０℃で２時間、撹拌した。溶媒を真空下で減少させて、残留物を５ｍＬのＤＣＭに溶解して、これを濃ＮＨ４ＯＨの冷溶液に加えた。この混合物を２時間、撹拌し、固体をろ過により採集して、水、およびＥｔ２Ｏで２回、洗浄し、高真空下で乾燥すると、４１０ｍｇの白色粉末（２．１１ｍｍｏｌ；ｙ＝６４％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.0, 155.6, 145.3, 130.3, 121.6, 116.8, 51.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値１９５．０７６４、実測値１９５．０７６６。
【０１５０】
４−ウレイド安息香酸
【０１５１】
【化３０】
2020531503.tif 000032
４−ウレイド安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に０℃でＬｉＯＨ（１８５ｍｇ；７．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を一晩、撹拌してｐＨを１に調節し、沈殿物をろ過により採集して水、およびＥｔ２Ｏで３回、洗浄し、高真空で乾燥すると、８０ｍｇの白色粉末（０．４４ｍｍｏｌ；ｙ＝５８％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 6.02 (s, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.1, 155.6, 144.9, 130.4, 122.9, 116.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値１７９．０４６２、実測値１７９．０４７０。
【０１５２】
エチル（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリレート
【０１５３】
【化３１】
2020531503.tif 000033
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄ）（５００ｍｇ；３．８２ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、エチル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（１．０６ｇ；２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３７℃で一晩、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗製物を石油エーテル中の１〜５０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、５７０ｍｇの白色固体（２．６５ｍｍｏｌ；ｙ＝９０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.9, 140.6, 136.4, 132.1, 131.8, 130.0, 118.6, 111.7, 61.3, 14.3, 14.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値２１６．１０１９、実測値２１６．１０１４。
【０１５４】
（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリル酸（３５）
【０１５５】
【化３２】
2020531503.tif 000034
エチル（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリレート（１５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３５ｍＬ）および水（１．６８ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却して、ここに、水（１．６８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１６７ｍｇ；６．９８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応物を０℃で１０分間、次に、室温で一晩、撹拌した。反応物をクエンチして、ｐＨを１に調節し、次に、ＥＡ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）により希釈して、有機溶媒をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で減少させると、１２５ｍｇの白色固体（０．６７ｍｍｏｌ；ｙ＝定量的）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 2.02 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.9, 140.4, 135.8, 132.3, 130.3, 127.6, 118.7, 110.6, 14.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値１８８．０７０６、実測値１８８．０７０９。
【０１５６】
４，５−ビス（アリルオキシ）ピコリン酸
【０１５７】
【化３３】
2020531503.tif 000035
「ＷＯ２０１００７０５２３およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、５６巻（１３号）、５５４１〜５５５２頁」に報告されている修正された実験手順に従い合成した。臭化アリルを臭化ベンジルの代わりに使用した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.11 (m, 2H), 5.54 - 5.44 (m, 2H), 5.36 (m, 2H), 4.86 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 4.77 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 165.4, 159.9, 149.2, 144.4, 133.6, 132.9, 131.0, 119.5, 119.2, 110.5, 72.0, 71.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値２３６．０９１７、実測値２３６．０９２２。
【０１５８】
ｂ．  フラグメントＢ１
合成：
【０１５９】
【化３４】
2020531503.tif 000036
メチル（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンゾエート
【０１６０】
【化３５】
2020531503.tif 000037
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１２年）、７７巻、６９４８〜６９５８頁を参照されたい。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＣＭ（３３０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）ＯＨ（１４．２２ｇ；２３．８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．５１ｍＬ；３９．７４ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香メチル（３．００ｇ；１９．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２．２２ｍＬ；２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチした。有機相を１Ｎ  ＨＣＬ（３００ｍＬ）、ブライン（３３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１３．９７ｇの白色固体（１９．１６ｍｍｏｌ；ｙ＝９６％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 15.9, 8.2 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 4H), 7.41 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dt, J = 22.8, 7.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 15H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.9, 168.4, 165.8, 155.8, 144.7, 143.8, 143.8, 143.4, 140.7, 130.2, 128.6, 127.6, 127.4, 127.1, 126.3, 125.3, 125.2, 124.0, 120.1, 118.7, 69.4, 65.8, 52.9, 51.9, 46.7, 38.3, 20.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４６Ｈ４０Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値７３０．２９１２、実測値７３０．２９２５。
Ｍａｒｆｅｙ：９６．５％のＳ鏡像異性体、３．５％のＲ鏡像異性体
【０１６１】
メチル（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンゾエート
【０１６２】
【化３６】
2020531503.tif 000038
メチル（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンゾエート（１２．２６ｇ；１６．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１９５ｍＬ）中の２０％ジエチルアミン溶液に溶解し、溶液を３０分間、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮに溶解して２回、溶媒蒸発させた。淡黄色ガム状物および４−ニトロ安息香酸（３．０９ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１４０ｍＬ）に懸濁させて、ＨＢＴＵ（７．０２ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）、次いでＤｉＰＥＡ（６．７５４ｍＬ、３８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を３時間、撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で一部、蒸発させて、残留物をＥＡ（３００ｍＬ）に溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で溶媒蒸発させた。こうして得られた残留物を石油エーテルで粉末にして、ＤＣＭ中の０〜１０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、８．６４ｇの黄色固体（１３．１７ｍｍｏｌ；ｙ＝７８％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 15H), 4.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 14.9, 10.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.5, 168.3, 165.8, 164.6, 149.2, 144.7, 143.3, 139.3, 130.2, 129.0, 128.5, 127.4, 126.4, 124.1, 123.6, 118.8, 69.4, 52.1, 51.9, 37.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３８Ｈ３３Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値６５７．２３４４、実測値６５７．２３４８。
Ｍａｒｆｅｙ：９４．２％のＳ鏡像異性体、５．８％のＲ鏡像異性体
【０１６３】
（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸
【０１６４】
【化３７】
2020531503.tif 000039
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１６年、８１巻（３号）、１１３７〜１１５０頁を参照されたい。
メチル（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンゾエート（５．７ｇ；８．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（９．３２ｇ；６９．５２ｍｍｏｌ）をＥＡ（８０ｍＬ）中で混合し、５日間、９０℃まで加熱した。冷却後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により希釈し、有機相を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させた。残留物を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、５．３９ｇの黄色固体（７．４４ｍｍｏｌ；ｙ＝８６％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 15H), 4.93 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.4, 168.3, 166.9, 164.6, 149.2, 144.7, 142.9, 139.3, 130.3, 129.0, 128.5, 127.4, 126.4, 123.6, 118.6, 69.4, 66.3, 52.0, 38.0.
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.4, 168.3, 166.9, 164.6, 149.2, 144.7, 142.9, 139.3, 130.3, 129.0, 128.5, 127.4, 126.4, 123.6, 118.6, 69.4, 52.0, 38.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３７Ｈ２９Ｎ４Ｏ７（Ｍ−Ｈ）の計算値６４１．２０４１、実測値６４１．２０４５。
Ｍａｒｆｅｙ：９４．０％のＳ鏡像異性体、６．０％のＲ鏡像異性体
【０１６５】
ｃ．  フラグメントＣ１−４
−  フラグメントＣ１
【０１６６】
【化３８】
2020531503.tif 000040
合成：
【０１６７】
【化３９】
2020531503.tif 000041
【０１６８】
２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド
【０１６９】
【化４０】
2020531503.tif 000042
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１年、５０巻、１１０１〜１１０４頁を参照されたい。
事前調製したＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（７．０ｇ；２９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ；１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を、氷浴で温度を低く維持しながら滴下して加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、温度を低く維持ながら、２−ブロモプロパン（１３．６ｍＬ；１４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を３６時間、撹拌し、ｐＨ５に到達するまでＨＣｌ、次いでＮＨ４Ｃｌでクエンチした。以下の通り、いくつかに分けて後処理を行った：３００ｍＬの混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）でさらに希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で減少させると、３０ｇの暗色油状物が得られた。粗製残留物を定組成条件（石油エーテル。ＤＣＭ７：３）のシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、９．７８ｇの黄色油状物（５４ｍｍｏｌ、ｙ＝３７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.4, 153.0, 146.4, 125.3, 122.7, 121.3, 119.5, 72.1, 22.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１８１．０８５９、実測値１８１．０８５８。
【０１７０】
２−ホルミル−６−イソプロポキシフェニルアセテート
【０１７１】
【化４１】
2020531503.tif 000043
ＤＣＭ（５４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（９．７８ｇ；５４．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．６５ｍＬ；１１９．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化アセチル（４．２５ｍＬ；５９．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で５分間、撹拌し、次に、室温まで昇温した。１時間、撹拌を延長した。１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、有機相を真空下で一部、減少させて、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、１２．２ｇの黄色油状物が得られ、これを石油エーテル中の２〜１０％ＥＡのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、８．８９ｇの淡黄色油状物（４０．０４ｍｍｏｌ；ｙ＝７４％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 188.8, 168.7, 150.2, 142.9, 129.5, 126.6, 121.0, 120.6, 71.9, 22.0, 20.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２２３．０９６５、実測値２２３．０９６８。
【０１７２】
６−ホルミル−２−イソプロポキシ−３−ニトロフェニルアセテート
【０１７３】
【化４２】
2020531503.tif 000044
発煙硝酸（１７．５ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−４０℃に冷却した。この混合物を激しく撹拌して、−４０℃に維持しながら、乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中の２−ホルミル−６−イソプロポキシフェニルアセテート（６．５０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この溶液をさらに１．５時間、撹拌した後、１５０ｍＬの氷水に注ぎ入れた。次に、この混合物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。この溶媒を真空下で除去すると、所望の化合物がオレンジ色油状物（７．５９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ｙ＝９７％）として得られ、約１７％の脱アセチル化生成物を含有した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 0.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 189.4, 168.3, 148.4, 145.5, 143.1, 131.8, 125.4, 122.0, 78.9, 22.1, 20.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２６８．０８１６、実測値２６８．０８１１。
【０１７４】
２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアルデヒド
【０１７５】
【化４３】
2020531503.tif 000045
６−ホルミル−２−イソプロポキシ−３−ニトロフェニルアセテート（２．１０ｇ；７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、次に、水（２０ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（１．８９ｇ；７９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩、撹拌した。午前中に、ｐＨを１に調節し、溶媒を真空下で一部、減少させて、水相をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で３回、抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で減少させると、黄色油状物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．１８ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）、次いで、臭化アリル（１．０２６ｍＬ；１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間、撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）およびＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、水相をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、４ｇの粗製物質が得られ、これを石油エーテル中の０〜１０％ＥＡのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１．６９ｇの黄色油状物（６．３７ｍｍｏｌ；ｙ＝８１％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.05 (m, J = 17.1, 10.3, 6.1 Hz, 1H), 5.40 (擬似dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 5.33 (擬似dq, J = 10.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 188.7, 156.3, 150.0, 145.1, 133.0, 132.0, 122.3, 120.3, 119.5, 78.3, 75.7, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値２８８．０８４２、実測値２８８．０８３９。
【０１７６】
２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸
【０１７７】
【化４４】
2020531503.tif 000046
Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２００４年、１２６巻、８３９６〜８３９８頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５年、８０巻、６０７６〜６０８２頁を参照されたい。２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．６９ｇ；６．３８ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（７．２ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４８ｍＬ）に溶解した。次に、この溶液に、１Ｎ  リン酸一ナトリウム一水和物溶液（７．２ｍＬ）中の８０％ＮａＣｌＯ２（０．８７ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を１時間、撹拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ中の１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加することによりクエンチした。混合物を真空下で一部、減少させて、ＥＡ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）により希釈して、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で再度、抽出し、再度合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で減少させると、１．９ｇの暗色残留物（６．３８ｍｍｏｌ；ｙ＝定量的）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１７８】
４−ニトロ安息香酸アリル
【０１７９】
【化４５】
2020531503.tif 000047
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２．９ｍＬ；３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加え、次に、有機相を飽和（ｓａｔｕｒｅｄ）ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で２回、ブライン（４００ｍＬ）で１回、洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で溶媒蒸発させると、６．１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ；ｙ＝定量的）の黄色油状物が得られた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１８０】
４−アミノ安息香酸アリル
【０１８１】
【化４６】
2020531503.tif 000048
４−ニトロ安息香酸アリル（５．６ｇ；２７ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（２７ｇ；５４１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応物を室温で一晩、撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、水相をＥＡで２回、抽出して、ＮａＨＣＯ３およびブラインで再度、洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で減少させると、約４．５ｇの粗製残留物が得られ、この粗製残留物を石油エーテル中の５〜３０％ＥＡのグラジエントを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、３．４２ｇ（１９ｍｍｏｌ；ｙ＝７１％）の白色固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 - 7.55 (m, 2H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.00 (m, 3H), 5.34 (擬似dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.22 (擬似dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.5, 153.6, 133.3, 131.1, 117.2, 115.6, 112.6, 64.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１７８．０８６３、実測値１７８．０８６７。
【０１８２】
アリル４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート
【０１８３】
【化４７】
2020531503.tif 000049
窒素下、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸（７．３２ｍｍｏｌ、粗製）、ＴＥＡ（１．７ｍＬ；１２．２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸アリル（１．０８ｇ；６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（０．６８ｍＬ；７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間、撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチして、溶媒を真空下で一部減少させて、次に、ＥＡ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥＡ（２×１００ｍＬ）で２回、再度、抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させると、粗製物質が得られ、これを５〜３０％のグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、２．２２ｇ（５．０４ｍｍｏｌ；ｙ＝８３％）の黄色油状物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 - 5.87 (m, 2H), 5.55 - 5.22 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 20.6, 5.9 Hz, 4H), 4.64 (七重線, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.7, 161.1, 151.5, 148.2, 144.7, 141.9, 132.3, 131.5, 131.0, 130.5, 126.2, 126.1, 121.1, 120.0, 119.4, 118.3, 78.7, 75.7, 65.5, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４４１．１６５６、実測値４４１．１６５４。
【０１８４】
アリル４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０１８５】
【化４８】
2020531503.tif 000050
塩化スズ（ＩＩ）無水物（４．３ｇ；１９．０９ｍｍｏｌ）、アリル４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート（１．４ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３２ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、この残留物にＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍＬ）およびＥＡ（３００ｍＬ）を加えた。水相をＥＡ（２００ｍＬ）により再度、抽出した。再度合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させた。こうして得られた粗製残留物を石油エーテル中の１０〜４０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１．２２ｇの黄色油状物（２．９８ｍｍｏｌ；９５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 2H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 - 5.93 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.48- 5.35 (m, 2H), 5.30- 5.20 (m, 2H) 4.78 (dt, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H), 4.61 (dt, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 4.46 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.0, 163.9, 150.6, 147.8, 143.7, 135.3, 133.6, 132.8, 130.3, 126.1, 123.6, 118.8, 118.1, 117.7, 114.6, 109.9, 74.4, 73.7, 64.8, 40.1, 40.0, 39.9, 39.8, 39.8, 39.7, 39.6, 39.5, 39.3, 39.2, 39.0, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４１１．１９１４、実測値４１１．１９００。
−  フラグメントＣ２
【０１８６】
【化４９】
2020531503.tif 000051
合成：
【０１８７】
【化５０】
2020531503.tif 000052
【０１８８】
アリル２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエート
【０１８９】
【化５１】
2020531503.tif 000053
６−ホルミル−２−イソプロポキシ−３−ニトロフェニルアセテート（０．９ｇ；３．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）および水（８．５ｍＬ）に溶解し、次に、水（８．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．８１ｇ；３３．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩、撹拌し、ｐＨを１に調節し、溶媒を真空下で一部、減少させて、水相をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で３回、抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させると、黄色油状物が得られた。これをｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中で２−メチル−２−ブテン（３．７５ｍＬ；３５．３９ｍｍｏｌ）と共に溶解した。次に、この溶液に、１Ｎ  リン酸一ナトリウム一水和物溶液（３．７５ｍＬ）中の８０％ＮａＣｌＯ２（０．４６ｇ；４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を１時間、撹拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ中の８．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えることによりクエンチした。混合物を真空下で一部、減少させて、ＥＡ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）により希釈して、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で再度、抽出し、再度合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＭＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ；１０．１１ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（０．７３ｍＬ；８．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間、撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させて、粗製物質を石油エーテル中の０〜１０％ＥＡのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、０．８４ｇの黄色油状物（２．６３ｍｍｏｌ；ｙ＝７９％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 5.28 (m, 2H), 4.81 (dt, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 4.64 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 5.8, 1.4 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.1, 151.7, 147.8, 143.8, 133.2, 132.1, 130.4, 124.8, 119.1, 118.7, 118.5, 77.2, 74.8, 66.0, 22.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１９ＮＮａＯ６（Ｍ＋Ｎａ）の計算値３４４．１１０５、実測値３４４．１１０５。
【０１９０】
アリル２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンゾエート
【０１９１】
【化５２】
2020531503.tif 000054
アリル２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエート（７００ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１９．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．２ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却して、ここにＺｎ粉（１．４２ｇ；２１．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応物を室温で４時間、撹拌し、次に、混合物をセライトパッド上でろ過し、溶媒を真空下で減少させて、残留物を石油エーテル中の１〜２０％ＥＡのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、５５０ｍｇの所望の化合物（１．８９ｍｍｏｌ；ｙ＝８７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.10 - 5.94 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.34 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.6, 153.1, 148.5, 136.2, 134.6, 133.2, 127.2, 117.5, 116.8, 111.0, 109.2, 74.1, 73.6, 64.2, 40.0, 39.9, 39.8, 39.8, 39.7, 39.5, 39.3, 39.2, 39.0, 22.1.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値２９２．１５４３、実測値２９２．１５４１。
【０１９２】
アリル２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート
【０１９３】
【化５３】
2020531503.tif 000055
２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸（５７９ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（２０４ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、０℃でコリジン（１．４４ｍＬ；１１．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２０分間、撹拌し、次に、アリル２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンゾエート（４００ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（２．３８ｍＬ；１３．７ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で２０時間、撹拌し、水でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｅ）して、真空下で溶媒を一部、減少させて、混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈（ｄｉｓｌｕｔｅｄ）して、水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で再度、抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させた。粗製物を、石油エーテル中の１〜２０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、５３５ｍｇの所望の生成物（０．９７ｍｍｏｌ；ｙ＝７０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 - 6.00 (m, 3H), 5.45 - 5.35 (m, 2H), 5.34 - 5.27 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 5H), 4.65 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 5.9, 1.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.0, 161.3, 151.8, 151.2, 147.9, 145.0, 140.4, 137.4, 133.8, 132.2, 131.7, 131.6, 127.0, 125.9, 121.8, 121.1, 119.9, 118.5, 118.0, 115.1, 78.7, 76.3, 76.2, 74.9, 65.6, 22.5, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値５５５．２３３７、実測値５５５．２３３５。
【０１９４】
アリル２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート
【０１９５】
【化５４】
2020531503.tif 000056
アリル２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート（２５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却して、ここにＺｎ粉（２９５ｍｇ；４．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応物を室温で５時間、撹拌し、次に、混合物をセライトパッド上でろ過し、溶媒を真空下で減少させて、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去すると、２２０ｍｇの所望の生成物（０．４２ｍｍｏｌ；ｙ＝９３％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.43 - 5.36 (m, 2H), 5.31 (m, 2H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.53 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.5, 162.9, 151.2, 150.6, 148.3, 139.5, 138.5, 135.1, 134.0, 133.0, 132.7, 126.7, 126.2, 119.8, 119.3, 118.1, 117.5, 114.2, 113.1, 110.3, 75.7, 74.8, 74.2, 74.1, 65.0, 22.2, 22.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）の計算値５２５．２５９５、実測値５２５．２５９１。
【０１９６】
−  フラグメントＣ３
【０１９７】
【化５５】
2020531503.tif 000057
合成：
【０１９８】
【化５６】
2020531503.tif 000058
【０１９９】
２−ヒドロキシ−３−イソブトキシベンズアルデヒド
【０２００】
【化５７】
2020531503.tif 000059
事前調製したＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）中のＮａＨ（８．７２ｇ；２１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ；１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）溶液を、氷浴で温度を低く維持しながら滴下して加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、温度を低く維持ながら、臭化イソブチル（１１．９ｍＬ；１０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を４２時間、撹拌し、ｐＨ５に到達するまでＨＣｌ、次いでＮＨ４Ｃｌでクエンチした。以下の通り、小分けにして後処理を行った：３００ｍＬの混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）でさらに希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で減少させると、３０ｇの暗色油状物が得られた。粗製残留物を定組成条件（石油エーテル、ＤＣＭ７：３）でシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、８．０４ｇの黄色油状物（４１ｍｍｏｌ、ｙ＝３８％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 (dp, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０２０１】
２−ホルミル−６−イソブトキシフェニルアセテート
【０２０２】
【化５８】
2020531503.tif 000060
ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−イソブトキシベンズアルデヒド（７．１５ｇ；３６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．９０ｍＬ；１１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化アセチル（５．９３ｍＬ；５５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で５分間、撹拌し、次に、室温まで昇温した。１時間、撹拌を延長した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、有機相を真空下で一部、減少させて、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させた。粗製物を、石油エーテル中の２〜１０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、８．４６ｇの淡黄色油状物（３５．８５ｍｍｏｌ；ｙ＝９７％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 190.0, 168.5, 150.9, 141.1, 128.9, 127.0, 120.4, 119.4, 74.6, 27.7, 20.2, 18.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１６ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ）の計算値２５９．０９４１、実測値２５９．０９４３。
【０２０３】
６−ホルミル−２−イソブトキシ−３−ニトロフェニルアセテート
【０２０４】
【化５９】
2020531503.tif 000061
発煙硝酸（５．０ｍＬ、１１８．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−４０℃に冷却した。混合物を激しく撹拌して、−４０℃に維持しながら、８．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の２−ホルミル−６−イソブトキシフェニルアセテート（３．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この溶液をさらに１．５時間、撹拌した後、１００ｍＬの氷水に注ぎ入れた。次に、この混合物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、こうして得られた粗製物を、石油エーテル中の５〜４０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、２．４５ｇの所望の化合物（８．７３ｍｍｏｌ、ｙ＝９７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 - 10.09 (s 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 189.4, 168.5, 147.5, 145.2, 144.7, 132.0, 125.5, 122.3, 81.5, 28.5, 20.4, 18.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５ＮＮａＯ６（Ｍ＋Ｎａ）の計算値３０４．０７９２、実測値３０４．０７９２。
【０２０５】
２−（アリルオキシ）−３−イソブトキシ−４−ニトロ安息香酸
【０２０６】
【化６０】
2020531503.tif 000062
６−ホルミル−２−イソブトキシ−３−ニトロフェニルアセテート（４．１０ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解し、次に、水（３５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（３．５０ｇ；１４６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩、撹拌した。午前中に、ｐＨを１に調節し、溶媒を真空下で一部、減少させて、水相をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で３回、抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で減少させると、黄色油状物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．０３ｇ；２９．２ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（１．８９ｍＬ；２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間、撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）およびＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、水相をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させると、粗製物質が得られ、この粗製物をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（１５．５ｍＬ；１４６ｍｍｏｌ）と共に溶解した。次に、この溶液に、１Ｎ  リン酸一ナトリウム一水和物溶液（１６．２ｍＬ）中の８０％ＮａＣｌＯ２（１．９８ｇ；１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を１時間、撹拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ中の３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えることによりクエンチした。混合物を真空下で一部、減少させて、ＥＡ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により希釈して、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で再度、抽出し、再度合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で減少させて、粗製物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、３．０１ｇの所望の化合物（１０．２２ｍｍｏｌ、ｙ＝７０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.44 (dq, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J = 10.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 3.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (dp, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.0, 152.7, 148.2, 146.4, 131.1, 127.5, 126.8, 121.7, 119.8, 82.0, 76.5, 29.0, 19.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ６（Ｍ−Ｈ）の計算値２９４．０９８３、実測値２９４．０９９５。
【０２０７】
アリル４−（２−（アリルオキシ）−３−イソブトキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート
【０２０８】
【化６１】
2020531503.tif 000063
乾燥ＤＣＭ（２８ｍＬ）中の２−（アリルオキシ）−３−イソブトキシ−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸アリル（２５０ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８ｍＬ；２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（０．１６ｍＬ；１．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を４時間、撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加することによりクエンチし、溶媒を真空下で一部、減少させて、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で減少させた。こうして得られた粗製物を、石油エーテル中の２〜２０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、４００ｍｇの所望の生成物（０．８８ｍｍｏｌ；ｙ＝６２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (m, 2H), 5.48 (dq, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.39 (m, 2H), 5.30 (dq, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 6.1, 1.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.6, 161.1, 151.3, 147.3, 146.5, 141.8, 132.3, 131.5, 131.0, 130.8, 126.3, 126.1, 121.2, 120.1, 119.4, 118.3, 82.0, 76.2, 65.5, 29.1, 19.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）の計算値４５５．１８１３、実測値４５５．１８０６。
【０２０９】
アリル４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソブトキシベンズアミド）ベンゾエート
【０２１０】
【化６２】
2020531503.tif 000064
アリル４−（２−（アリルオキシ）−３−イソブトキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート（３５０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却して、ここにＺｎ粉（５００ｍｇ；７．７０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応物を室温で４時間、撹拌し、次に、混合物をセライトパッド上でろ過し、溶媒を真空下で減少させると、２９５ｍｇの所望の化合物（０．７０ｍｍｏｌ；ｙ＝９０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.41 (ddq, J = 17.1, 15.3, 1.6 Hz, 2H), 5.27 (m, 2H), 4.78 (dt, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H), 4.61 (dt, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.11 (tt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.0, 163.9, 150.4, 146.6, 143.6, 137.2, 133.5, 132.8, 130.3, 126.2, 123.7, 118.8, 118.3, 117.8, 114.8, 110.2, 78.5, 74.4, 64.8, 28.5, 19.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ５（Ｍ−Ｈ）の計算値４２３．１９２５、実測値４２３．１９３３。
【０２１１】
−  フラグメントＣ４
【０２１２】
【化６３】
2020531503.tif 000065
合成：
【０２１３】
【化６４】
2020531503.tif 000066
【０２１４】
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル
【０２１５】
【化６５】
2020531503.tif 000067
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（２．５ｇ；１３．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５．０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化チオニル（２．５ｍＬ；３４．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この溶液を室温まで温めて、次に、１時間、７０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で溶媒蒸発させて、残留物を水（９０ｍＬ）およびＥＡ（９０ｍＬ）により希釈し、水を２回、ＥＡ（２×９０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶媒蒸発させると、２．６４ｇの黄色固体が得られた。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 164.9, 154.7, 138.0, 135.8, 125.3, 121.7, 120.6, 53.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＮＯ５（Ｍ−Ｈ）の計算値１９６．０２５１、実測値１９６．０２４９。
【０２１６】
３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸メチル
【０２１７】
【化６６】
2020531503.tif 000068
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．９４ｇ；９．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ；１１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３２ｍＬ）中で混合した。２−ブロモプロパン（１．５５ｍＬ；１５．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃まで一晩、加熱した。反応物をＥｔ２Ｏ（３２０ｍＬ）および水（３２０ｍＬ）により希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、２．２５ｇの黄色油状物体が得られた。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.4, 150.8, 143.8, 134.5, 125.1, 121.1, 117.0, 73.0, 52.8, 21.8.
【０２１８】
３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸
【０２１９】
【化６７】
2020531503.tif 000069
３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．４５ｇ；６．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解した。この混合物にＬｉＯＨ（１．４５ｇ；６０．７０ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、ｐＨを１に調節し、溶媒を真空下で一部、減少させた。こうして形成された沈殿物をろ過により採集し、石油エーテルで２回、洗浄すると、１．３６ｇの淡黄色固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.79 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.4, 150.8, 133.3, 125.2, 121.8, 117.4, 73.2, 21.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ５（Ｍ−Ｈ）の計算値２２４．０５６４、実測値２２４．０５６５。
【０２２０】
メチル４−（３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート
【０２２１】
【化６８】
2020531503.tif 000070
４−アミノ安息香酸メチル（７９ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸（１００ｍｇ；０．４４）およびＨＯＡｔ（９１；０．６７ｍｍｏｌ）を一緒にしてＤＭＦ（１．２ｍＬ）中で混合した。この黄色溶液に、ＥＤＣ（１０２ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）、次いでルチジン（０．２５８ｍＬ；２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩、撹拌し、ＥＡ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）により希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で再度、抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させて、こうして得られた残留物を石油エーテル中の３〜４０％ＥＡのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１１２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ；ｙ＝６０％）の淡黄色固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.5, 163.9, 151.7, 143.1, 141.4, 139.2, 131.0, 126.6, 125.7, 119.5, 117.2, 115.8, 73.3, 52.2, 21.8.
【０２２２】
４−（４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸メチル
【０２２３】
【化６９】
2020531503.tif 000071
４−（３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）安息香酸メチル（８００ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）に溶解した。この溶液を、１０分間、アルゴンで脱気した。Ｐｄ（８０ｍｇ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下で一晩、撹拌した。Ｐｄをセライトパッド上でろ別し、真空下で溶媒を蒸発させた。こうして得られた油状物を石油エーテル中の１０〜４０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、７９０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ；ｙ＝９３％）の白色固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.8, 165.5, 145.7, 142.7, 130.9, 125.4, 119.7, 119.0, 114.6, 112.9, 71.2, 52.1, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値３２９．１４９６、実測値３２９．１４９５。
【０２２４】
２．３  組み立て
ａ．  合成の最終工程を図示する一般スキーム：
【０２２５】
【化７０】
2020531503.tif 000072
上記の式では、基ＸおよびＹは、独立して、ＨまたはＲ６を表す。
【０２２６】
ｂ．  一般手順
カップリング：
最後の芳香族環は、以下：
−  Ａ；ＢＴＣコリジン
−  Ｂ；塩化オキサリルによるＣＯＣｌ
−  Ｃ；ＥＤＣ、ＨＯＡｔ
によりカルボン酸を塩化アシルまたは活性化エステルへと活性化して導入した。
【０２２７】
Ａ．  ＴＨＦ中の所望のカルボン酸（３．５当量）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．０５当量）の溶液（Ｍ＝０．０２）に、０℃でコリジン（８当量）を滴下して加えた。反応物を室温で２０分間、撹拌し、次に、ＴＨＦ中のアリル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−シアノプロパンアミド）ベンズアミド）−３−メトキシベンズアミド）−３−メトキシ安息香酸塩（１当量）およびＤｉＰＥＡ（１０当量）の溶液（Ｍ＝０．０２）に加えた。反応物を数時間、撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチする。溶媒を真空下で一部、減少させて、ＥＡおよび１Ｎ  ＨＣｌを加え、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で精製するか、またはさらに精製することなく次の工程に直接、使用した。
【０２２８】
Ｂ．  カルボン酸の活性化：所望のカルボン酸（１．０当量）をＤＣＭ（Ｍ＝０．５）に懸濁させて、塩化オキサリル（１．５当量）、次いで触媒量のＤＭＦを０℃で加えた。すべてのカルボン酸が反応するまで、反応物を撹拌し、反応物をＴＬＣによりモニタリングした。溶媒を真空下で減少させて、残留物をＤＣＭに再度、溶解して、２回、溶媒蒸発させた。
【０２２９】
ＴＨＦ（０．０２７当量）中のアリル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−シアノプロパンアミド）ベンズアミド）−３−メトキシベンズアミド）−３−メトキシベンゾエート（１．０当量）およびＤｉＰＥＡ（５当量）の撹拌溶液に、０℃で所望の塩化カルボニル（１．５当量）をＴＨＦ中の溶液（Ｍ＝０．０８）として加え、反応物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、室温まで温めて、撹拌を１時間、延長した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ／氷でクエンチし、溶媒を真空下で一部、減少させて、混合物をＥＡおよび１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水した。こうして得られた残留物は、シリカゲル上で精製することができるか、またはさらに精製することなく次の工程に、直接、使用した。
【０２３０】
Ｃ．  カルボン酸（３．０当量）、ＥＤＣ（３．０当量）、ＨＯＡｔ（３．５当量）を一緒にＤＭＦ（Ｍ＝０．２）に混合し、この溶液にコリジン（８．０当量）を加え、反応物を２０分間、撹拌し、次に、ＤＭＦ（Ｍ＝０．０２）中のアリル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−シアノプロパンアミド）ベンズアミド）−３−メトキシベンズアミド）−３−メトキシベンゾエート（１．０当量）の溶液に加えた。アミン出発原料がもはや存在しなくなるまで、反応物を数時間、５０℃まで加熱した。反応をＥＡおよび１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で減少させて、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３１】
最終脱保護
ＴＨＦ（Ｍ＝０．０１）中のアリル保護したシストバクタミド誘導体（１．０当量）の溶液に、フェニルシラン（４．０当量）、次いでパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．２５当量）を加えた。反応物を一晩、撹拌し、条件ＡまたはＢを使用して、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２３２】
条件Ａ：２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ＋水中の０．１％ＨＣＯＯＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨを４０分間でグラジエント。
条件Ｂ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮを４０分間でグラジエント。
【０２３３】
ｃ．  Ａ１＋Ｂ１＋Ｃ１
合成：
【０２３４】
【化７１】
2020531503.tif 000073
【０２３５】
アリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）ベンゾエート
【０２３６】
【化７２】
2020531503.tif 000074
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のアリル４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（０．５３ｇ；１．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（２．０５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ中の溶液としてＰＯＣｌ３（３．２０ｍｍｏｌ）（１：９）を滴下して、次いで、ＤＣＭ中の溶液としてＤｉＰＥＡ（１．７８ｍＬ；１０．２４ｍｍｏｌ）（１：１）を加えた。反応物を室温で６時間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチし、溶媒を真空下で一部、減少させて、残留物をＥＡ（２５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）により希釈し、有機相をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物を、石油エーテル中の２０〜７５％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、９４０ｍｇのオレンジ色残留物（０．９５ｍｍｏｌ；５４％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 15H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 168.3, 166.9, 165.0, 164.6, 164.3, 149.5, 149.2, 144.7, 143.5, 142.6, 142.2, 139.3, 135.6, 133.7, 132.8, 130.6, 130.3, 129.0, 128.5, 128.4, 128.0, 127.4, 127.2, 126.4, 124.2, 123.6, 119.0, 118.9, 118.7, 117.8, 117.8, 76.3, 74.3, 69.4, 64.8, 52.1, 38.0, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６０Ｈ５５Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１０３５．３９２３、実測値１０３５．３９４３。
【０２３７】
アリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０２３８】
【化７３】
2020531503.tif 000075
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）中のアリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）ベンゾエート（１．３０ｇ；１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ粉（０．９５ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）を数分間かけて、小分けにして加えた。反応物を５時間、撹拌し、この混合物をセライトによりろ過して、溶媒を真空下で減少させた。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３９】
残留物をＤＣＭ（１８．７ｍＬ）に溶解し、０℃でＴｉｐｓ（０．７７５ｍＬ；３．７８ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（６．３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間、撹拌し、次に、溶解して真空下で除去し、残留物を採り、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回、蒸発させて、次に、氷冷石油エーテルで３×粉末にした。こうして得られた粗製物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、１．０２ｇの黄色固体（１．１８ｍｍｏｌ；ｙ＝９４％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.11 - 5.97 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.44 - 5.35 (m, 2H), 5.31 - 5-18 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.5, 171.1, 166.4, 165.0, 164.7, 164.3, 151.9, 149.5, 143.5, 142.6, 142.5, 135.7, 133.7, 132.8, 130.4, 129.1, 128.4, 128.2, 127.1, 124.2, 123.6, 120.4, 119.0, 118.8, 117.8, 117.8, 116.0, 112.5, 76.3, 74.3, 64.9, 51.5, 40.1, 40.0, 39.9, 39.8, 39.8, 39.7, 39.6, 39.5, 39.3, 39.2, 39.0, 36.9, 22.3, 20.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４１Ｈ４３Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値７６３．３０８６、実測値７６３．３０８５。
Ｍａｒｆｅｙ：９４．０％のＳ鏡像異性体、６．０％のＲ鏡像異性体
【０２４０】
アリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０２４１】
【化７４】
2020531503.tif 000076
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４年、５３巻、１〜６頁を参照されたい。
４−ニトロ安息香酸（９２ｍｇ；０．５５１ｍｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（４９ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でコリジン（０．１６６ｍＬ；１．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２０分間、撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアリル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−シアノプロパンアミド）ベンズアミド）−３−メトキシベンズアミド）−３−メトキシベンゾエート（１２０ｍｇ；０．１５７ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．２７３ｍＬ；１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を４時間、撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチした。溶媒を真空下で一部減少させて、ＥＡ（４０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、１１４ｍｇの黄色残留物（０．１２５ｍｍｏｌ；ｙ＝８０％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 4H), 7.94 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.39 (m, 2H), 5.28 (ddd, J = 10.5, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 10.5, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.49 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 165.8, 164.9, 164.7, 164.3, 164.2, 149.5, 149.3, 143.5, 142.6, 142.4, 141.5, 140.3, 135.7, 133.7, 132.8, 130.3, 129.3, 129.2, 128.4, 128.3, 128.3, 127.1, 124.2, 123.6, 119.5, 119.0, 119.0, 118.8, 117.8, 117.8, 76.2, 74.3, 64.8, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４８Ｈ４６Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値９１２．３１９９、実測値９１２．３１９６。
【０２４２】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（２８）
【０２４３】
【化７５】
2020531503.tif 000077
ＴＨＦ（２．７５ｍＬ）中のアリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（２０ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（０．０１２ｍＬ；０．０９９ｍｍｏｌ）、次いでパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（６．３ｍｇ；０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩、撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、３．８ｍｇの白色物質（０．００４６ｍｍｏｌ；ｙ＝２１％）が得られた。
【０２４４】
使用される精製方法により、所望の構造は、そのプロトン化形態で、またはアンモニウム塩としてのどちらかで得ることができた。
【０２４５】
条件Ａ：２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ＋水中の０．１％ＨＣＯＯＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨを４０分間でグラジエント。
条件Ｂ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮを４０分間でグラジエント。
【０２４６】
条件Ａ：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 6H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
【０２４７】
アンモニウム塩としての（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２４８】
【化７６】
2020531503.tif 000078
条件Ｂ：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.41 (br, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (br, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.93 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.6, 166.9, 165.7, 165.3, 164.2, 163.1, 149.3, 142.0, 141.5, 140.3, 137.5, 129.5, 129.3, 129.3, 128.3, 127.6, 124.2, 123.7, 123.6, 119.5, 119.0, 117.7, 70.3, 51.6, 36.8, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値８３２．２５７３、実測値８３２．２５８０。
Ｍａｒｆｅｙ：９１．２％のＳ鏡像異性体、８．８％のＲ鏡像異性体
【０２４９】
ｄ．  ビルディングブロックＡ１を修飾して合成した類縁体
フラグメントＡ１の修飾により、一連の誘導体を入手することができ、一般合成スキームは以下の通りである：
【０２５０】
【化７７】
2020531503.tif 000079
【０２５１】
上記の式では、ＸおよびＹは、独立して、ＨまたはＲ６を表す。
【０２５２】
【化７８】
2020531503.tif 000080
【０２５３】
上記の式では、Ｒは、ＨまたはＲ６を表す。
【０２５４】
アミン２６から始めて、一連の最終化合物を合成した：
カップリング工程、最終脱保護および精製条件は、項目２．３ｂの一般手順に記載されている。アミン２６とのカップリング工程に使用したカルボン酸（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）は、購入したか、または項目２．２ａに記載されている手順に従い合成した。
【０２５５】
条件Ｂである１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間での分取ＨＰＬＣグラジエントに従い精製した化合物はすべて、アンモニウム塩として得られた。
【０２５６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（２−（４−（４−アセトアミドベンズアミド）ベンズアミド）−４−アミノ−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２５７】
【化７９】
2020531503.tif 000081
カップリング条件Ｃを使用して、アミン２６（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をカルボン酸３１とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２５８】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ａにより精製すると、１．１ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００１３ｍｍｏｌ、ｙ＝８％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.78 (br, 1H), 12.29 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (m, 6H), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.85 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.8, 168.8, 168.5, 166.9, 165.8, 165.2, 164.2, 154.1, 142.5, 142.5, 142.2, 142.0, 137.0, 136.3, 133.9, 133.7, 130.2, 129.7, 128.7, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 127.3, 126.3, 122.8, 120.7, 119.3, 119.0, 118.1, 112.4, 112.2, 74.9, 51.6, 36.8, 24.1, 22.3.
【０２５９】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−４−オキソ−２−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミド）ベンズアミド）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２６０】
【化８０】
2020531503.tif 000082
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸とカップリングし、中間体をＤＣＭ中、０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上で精製すると、２５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ、ｙ＝７０％）のアリル保護したシストバクタミド誘導体が得られた。最終脱保護後、所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ａにより精製すると、８．０ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００９ｍｍｏｌ、ｙ＝３１％）。
【０２６１】
アリル保護中間体
【０２６２】
【化８１】
2020531503.tif 000083
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.10 - 5.98 (m, 2H), 5.39 (m, 2H), 5.30 - 5.18 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 165.8, 165.0, 164.8, 164.7, 164.3, 149.5, 143.5, 142.6, 142.4, 141.7, 136.3, 135.7, 133.7, 132.8, 130.7, 130.3, 129.0, 128.7, 128.4, 128.3, 127.1, 126.5, 124.2, 123.6, 122.5, 121.0, 119.4, 119.0, 119.0, 118.8, 117.8, 117.8, 76.2, 74.3, 64.8, 51.6, 36.8, 22.3.
最終化合物（３７）：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.81 (br, 1H), 12.29 (s, 1H), 10.61 (s, 2H), 10.46 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 3H), 7.90 (dd, J = 26.1, 8.8 Hz, 4H), 7.87 - 7.83 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.5, 166.9, 165.8, 164.8, 164.2, 142.5, 141.7, 137.0, 136.3, 136.3, 130.7, 130.2, 129.6, 129.0, 128.7, 128.3, 126.5, 122.8, 122.5, 121.0, 120.7, 119.4, 118.9, 112.4, 74.8, 51.6, 36.8, 22.1.
19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -64.40.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３６Ｆ３Ｎ８Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８９３．２５１２、実測値８９３．２５０６。
【０２６３】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−ベンズアミドベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２６４】
【化８２】
2020531503.tif 000084
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２６５】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、１３．８ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．０１８ｍｍｏｌ、ｙ＝３４％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.74 (br, 1H), 12.30 (br, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 15.6, 6.5 Hz, 4H), 7.92 - 7.89 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.3, 168.3, 166.9, 165.8, 164.0, 142.4, 142.1, 136.5, 134.7, 131.8, 130.2, 128.7, 128.4, 128.3, 128.2, 127.7, 127.4, 123.0, 120.4, 119.3, 118.9, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３７Ｎ６Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値７８５．２５７７、実測値７８５．２５７７。
【０２６６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−フルオロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２６７】
【化８３】
2020531503.tif 000085
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を４−フルオロ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２６８】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、３．２ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００４ｍｍｏｌ、ｙ＝８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.62 (br, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.96 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.90 (q, J = 9.0 Hz, 4H), 7.84 (dd, J = 17.4, 8.8 Hz, 5H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.8, 168.4, 166.9, 165.8, 164.7, 164.2, 163.2, 142.5, 142.0, 136.4, 131.1, 130.6, 130.5, 130.2, 128.8, 128.3, 122.8, 120.6, 119.4, 118.9, 115.5, 115.3, 112.5, 74.8, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３６ＦＮ６Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８０３．２４８２、実測値８０３．２４９８。
【０２６９】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−アミノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２７０】
【化８４】
2020531503.tif 000086
化合物４０が、２８の合成の副生物として単離され、０．７ｍｇが得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.31 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 7.82 (dd, J = 19.7, 8.8 Hz, 4H), 7.75 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.02 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 169.8, 166.8, 165.9, 165.5, 165.3, 163.1, 152.4, 142.7, 142.0, 141.5, 137.5, 134.0, 129.6, 129.5, 128.2, 127.9, 127.5, 123.7, 120.7, 119.0, 119.0, 117.5, 116.1, 112.5, 100.6, 70.3, 51.7, 36.9, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８００．２６８６、実測値８００．２７３３。
【０２７１】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２７２】
【化８５】
2020531503.tif 000087
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を３−ニトロ安息香酸とカップリングし、中間体をＤＣＭ中、０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上で精製すると、４５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ、ｙ＝９５％）のアリル保護したシストバクタミド誘導体が得られた。２０ｍｇの中間体（０．０２２ｍｍｏｌ）に対して最終脱保護を行った後、所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．８ｍｇの所望の生成物（０．００８ｍｍｏｌ、ｙ＝３１％）、およびこの反応の副生物として形成された化合物４２が２．２ｍｇ得られた。
【０２７３】
アリル保護中間体：
【０２７４】
【化８６】
2020531503.tif 000088
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 4H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.83 - 7.79 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 2H), 5.39 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 165.8, 164.9, 164.7, 164.3, 163.6, 149.5, 147.8, 143.5, 142.6, 142.4, 141.5, 136.0, 135.7, 134.3, 133.7, 132.8, 130.3, 130.3, 129.2, 128.4, 128.3, 127.1, 126.4, 124.2, 123.6, 122.5, 119.6, 119.0, 118.8, 117.8, 117.8, 76.2, 74.3, 64.8, 51.6, 36.8, 22.3.
最終化合物４１：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.79 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.62 (br, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 8H), 7.86 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.66 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.4, 166.9, 165.8, 164.1, 163.6, 147.8, 142.5, 141.5, 136.4, 136.0, 134.3, 130.3, 130.2, 129.2, 128.3, 128.3, 126.4, 122.9, 122.5, 120.6, 119.6, 118.9, 74.5, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）の計算値８３２．２５７３、実測値８３２．２５６５。
【０２７５】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−アミノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２７６】
【化８７】
2020531503.tif 000089
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.86 (br, 1H), 12.45 (br, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.94 (br, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 9H), 7.79 (dd, J = 20.6, 8.7 Hz, 4H), 7.49 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.95 (br, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 167.5, 167.2, 166.6, 165.9, 163.3, 148.8, 142.3, 142.1, 135.6, 130.4, 128.8, 128.5, 128.2, 127.7, 123.6, 119.2, 119.0, 117.0, 114.8, 113.0, 51.6, 36.8, 22.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８００．２６８６、実測値８００．２６９１。
【０２７７】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（２−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２７８】
【化８８】
2020531503.tif 000090
カップリング条件Ｂを使用して、アミン２６（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を２−ニトロ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２７９】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、２．４ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００３ｍｍｏｌ、ｙ＝１１％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.72 (br, 1H), 12.30 (br, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.29 (br, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.8 Hz, 6H), 7.89 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 6H), 7.80 - 7.75 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 4.64 (br, 1H), 2.69 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.2, 166.9, 165.7, 164.4, 164.0, 146.4, 142.4, 141.6, 136.6, 134.2, 132.4, 131.1, 130.3, 129.3, 129.0, 128.5, 128.1, 124.3, 123.0, 118.9, 118.7, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３６Ｎ７Ｏ１２（Ｍ−Ｈ）の計算値８３０．２４２７、実測値８３０．２４３９。
【０２８０】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２８１】
【化８９】
2020531503.tif 000091
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を４−シアノ安息香酸とカップリングし、中間体をＤＣＭ中、０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上で精製すると、１８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、ｙ＝６１％）のアリル保護したシストバクタミド誘導体が得られた。
【０２８２】
最終脱保護により所望の化合物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、３．３ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００４ｍｍｏｌ、ｙ＝２０％）。
【０２８３】
アリル保護中間体：
【０２８４】
【化９０】
2020531503.tif 000092
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 4H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 4H), 7.81 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 2H), 5.43 - 5.34 (m, 2H), 5.30 - 5.18 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 165.8, 165.0, 164.7, 164.5, 164.3, 149.5, 143.5, 142.6, 142.4, 141.6, 138.7, 135.7, 133.7, 132.8, 132.5, 130.3, 129.1, 128.6, 128.4, 128.3, 127.1, 124.2, 123.6, 119.5, 119.0, 118.8, 117.8, 117.8, 114.0, 76.3, 74.3, 64.8, 51.6, 36.8, 22.3.
最終化合物４４：
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.81 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.61 (br, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.37 (br, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 4H), 7.93 - 7.87 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 5H), 7.67 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.4, 166.9, 165.8, 164.5, 164.1, 142.5, 141.6, 138.7, 136.4, 132.5, 130.2, 129.1, 128.6, 128.3, 128.3, 122.9, 120.6, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 74.8, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３６Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８１０．２５２９、実測値８１０．２５３８。
【０２８５】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−４−オキソ−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ベンズアミド）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２８６】
【化９１】
2020531503.tif 000093
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチル安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２８７】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、５．３ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００６２ｍｍｏｌ、ｙ＝３１％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.62 (br, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.37 (br, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 8H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.67 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.4, 166.9, 165.8, 164.7, 164.1, 142.5, 141.7, 138.5, 136.9, 136.4, 131.6, 131.4, 130.2, 129.1, 128.7, 128.3, 128.3, 125.4, 125.4, 124.7, 123.1, 122.9, 120.6, 119.5, 118.9, 74.7, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３６Ｆ３Ｎ６Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８５３．２４５０、実測値８５３．２４３８。
【０２８８】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−４−オキソ−２−（４−（４−ウレイドベンズアミド）ベンズアミド）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２８９】
【化９２】
2020531503.tif 000094
カップリング条件Ｃを使用して、アミン２６（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をカルボン酸３２とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２９０】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．２ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００７３ｍｍｏｌ、ｙ＝２８％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.55 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.15 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 10H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.66 (br, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.77 (br, 1H), 2.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 167.9, 167.0, 165.9, 165.3, 163.8, 155.7, 144.0, 142.3, 142.3, 130.3, 128.8, 128.4, 128.2, 128.0, 126.6, 123.2, 119.2, 119.0, 116.6, 51.6, 36.8, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３９Ｎ８Ｏ１１（Ｍ−Ｈ）の計算値８４３．２７４４、実測値８４３．２７５９。
【０２９１】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２９２】
【化９３】
2020531503.tif 000095
カップリング条件Ｃを使用して、アミン２６（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をカルボン酸２９とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０２９３】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、３．９ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００４１ｍｍｏｌ、ｙ＝２０％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.61 (br, 1H), 12.32 (br, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 2H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 9H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.67 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.76 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 167.0, 165.8, 165.1, 164.3, 163.7, 149.3, 142.3, 142.1, 141.9, 140.3, 130.3, 129.8, 129.3, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 123.6, 123.2, 119.6, 119.3, 119.0, 51.6, 36.8, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４９Ｈ４１Ｎ８Ｏ１３（Ｍ−Ｈ）の計算値９４９．２７９９、実測値９４９．２８４８。
【０２９４】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０２９５】
【化９４】
2020531503.tif 000096
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をカルボン酸（項目２．２ｃを参照されたい）とカップリングし、中間体をＤＣＭ中、０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上で精製すると、４０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ、ｙ＝８７％）のアリル保護したシストバクタミド誘導体が得られた。
【０２９６】
１５ｍｇの中間体（０．０１５ｍｍｏｌ）に対して最終脱保護を行った後、所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、２．５ｍｇの所望の生成物（０．００２８ｍｍｏｌ、ｙ＝１８％）、およびこの反応の副生物として形成された化合物４９が１．２ｍｇ得られた。
【０２９７】
アリル保護中間体：
【０２９８】
【化９５】
2020531503.tif 000097
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 5H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.09 - 5.93 (m, 3H), 5.43 - 5.36 (m, 2H), 5.36 - 5.26 (m, 2H), 5.22 - 5.16 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 4H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 165.7, 164.9, 164.7, 164.3, 163.7, 149.9, 149.5, 146.8, 143.5, 143.4, 142.6, 142.4, 141.4, 136.1, 135.7, 133.7, 133.1, 132.8, 130.3, 129.1, 128.5, 128.4, 128.3, 127.1, 124.2, 123.6, 123.2, 119.2, 119.0, 118.8, 118.8, 118.3, 117.8, 117.8, 77.2, 76.2, 74.6, 74.3, 64.8, 51.6, 36.8, 22.3, 22.1.
最終化合物４８：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.82 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.61 (br, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 4H), 7.91-7.75 (m, 9H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.91 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.8, 168.5, 166.3, 166.0, 164.2, 154.1, 147.2, 142.5, 137.0, 136.4, 130.2, 128.5, 128.3, 123.4, 122.8, 120.9, 120.7, 118.9, 118.8, 112.5, 112.2, 74.8, 51.6, 36.8, 22.3, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４４Ｎ７Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）の計算値９０６．２９４１、実測値９０６．２９４０。
【０２９９】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３００】
【化９６】
2020531503.tif 000098
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.82 (br, 1H), 12.63 (s, 1H), 12.28 (br, 1H), 10.61 (br, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 4H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 24.7, 8.7 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (br, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.46 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 169.4, 168.4, 166.9, 165.9, 164.2, 155.7, 148.1, 142.5, 142.0, 141.3, 137.0, 136.4, 130.2, 129.6, 128.8, 128.3, 128.3, 128.2, 123.6, 122.9, 120.6, 120.3, 118.9, 105.3, 103.4, 72.8, 51.6, 36.8, 22.3, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４６Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）の計算値８７６．３１９９、実測値８７６．３２００。
【０３０１】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノ−２−メチルベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３０２】
【化９７】
2020531503.tif 000099
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を４−シアノ−２−メチル安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３０３】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、４．５ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００５ｍｍｏｌ、ｙ＝２１％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.75 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.31 (br, 1H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (m, 6H), 7.82 (m, 7H), 7.78 (br, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (br, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (br, 1H), 2.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.3, 166.9, 166.6, 165.7, 164.0, 142.4, 141.6, 141.1, 136.8, 136.5, 134.0, 130.2, 129.7, 129.0, 128.4, 128.2, 123.0, 120.3, 118.9, 118.9, 118.4, 112.3, 51.6, 36.8, 22.4, 18.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８２４．２６８６、実測値８２４．２７０５。
【０３０４】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノ−３−フルオロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３０５】
【化９８】
2020531503.tif 000100
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を４−シアノ−３−フルオロ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３０６】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、５．７ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００７ｍｍｏｌ、ｙ＝２７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.78 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.35 (br, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 5H), 7.64 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.59 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.7, 168.4, 166.9, 165.7, 164.1, 161.5, 142.5, 141.5, 141.5, 141.3, 136.4, 134.3, 129.3, 128.4, 128.2, 124.7, 124.7, 122.9, 120.5, 119.6, 118.9, 115.8, 115.7, 113.6, 102.9, 102.8, 51.6, 36.8, 22.3.
19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -107.68 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３５ＦＮ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８２８．２４３５、実測値２８．２４４７。
【０３０７】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノ−３−メチルベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３０８】
【化９９】
2020531503.tif 000101
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を４−シアノ−３−メチル安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３０９】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、５．２ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００６ｍｍｏｌ、ｙ＝２４％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.77 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 8H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 5H), 7.67 - 7.58 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.3, 166.9, 165.8, 164.6, 164.1, 142.4, 141.9, 141.6, 138.6, 136.5, 132.8, 132.6, 130.2, 129.4, 129.2, 129.1, 128.3, 128.2, 125.8, 125.4, 122.9, 120.4, 119.5, 118.9, 117.5, 114.4, 51.6, 36.8, 22.3, 20.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８２４．２６８６、実測値８２４．２６９４。
【０３１０】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリルアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３１１】
【化１００】
2020531503.tif 000102
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をカルボン酸３０とカップリングし、中間体をＤＣＭ中、０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上で精製すると、５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ、ｙ＝定量的）のアリル保護したシストバクタミド誘導体が得られた。
【０３１２】
１５ｍｇの中間体（０．０１６ｍｍｏｌ）に対する最終脱保護後、所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、１．０ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００１２ｍｍｏｌ、ｙ＝７％）。
【０３１３】
アリル保護中間体：
【０３１４】
【化１０１】
2020531503.tif 000103
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 4H), 7.90 - 7.85 (m, 4H), 7.85 - 7.79 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 3H), 5.44 - 5.35 (m, 3H), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 2H), 5.20 (ddd, J = 10.5, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 4H), 4.49 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.8, 168.7, 165.9, 165.0, 164.7, 164.3, 158.0, 149.5, 143.5, 142.6, 142.4, 142.3, 135.7, 133.7, 133.6, 133.3, 132.8, 131.1, 130.7, 130.3, 128.4, 128.3, 128.2, 127.1, 124.2, 123.6, 119.1, 119.0, 118.8, 117.8, 117.8, 117.6, 114.7, 107.0, 97.2, 76.3, 74.3, 68.2, 64.8, 51.6, 36.8, 22.3, 14.5.
最終化合物５３：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.79 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.60 (br, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.38 (br, 1H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 4H), 7.90 - 7.76 (m, 10H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.56 (br, 1H), 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.8, 168.8, 166.9, 165.9, 164.1, 162.3, 162.2, 157.5, 142.4, 133.8, 131.3, 130.2, 129.5, 128.2, 127.3, 126.6, 122.8, 120.6, 119.0, 118.9, 115.4, 51.6, 36.8, 22.3, 14.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４１Ｎ６Ｏ１１（Ｍ−Ｈ）の計算値８４１，２８３９、実測値８４１，２８４４。
【０３１５】
４−（４−（４−（（２Ｓ）−４−アミノ−４−オキソ−２−（４−（２−フェノキシプロパンアミド）ベンズアミド）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３１６】
【化１０２】
2020531503.tif 000104
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を２−フェノキシプロパン酸とカップリングし、中間体をＤＣＭ中、０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上で精製すると、３０ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、ｙ＝６３％）のアリル保護したシストバクタミド誘導体が得られた。
【０３１７】
１５ｍｇの中間体（０．０１６ｍｍｏｌ）に対する最終脱保護後、所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、７．５ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００９ｍｍｏｌ、ｙ＝５６％）。
【０３１８】
アリル保護中間体：
【０３１９】
【化１０３】
2020531503.tif 000105
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 10.25 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 5H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 - 6.17 (m, 1H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 5.50 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 5H), 2.93 (qd, J = 15.9, 6.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, アセトン) δ 173.7, 171.5, 171.0, 167.2, 166.0, 165.0, 163.9, 158.3, 150.7, 144.4, 143.6, 142.6, 140.8, 138.6, 138.3, 134.1, 133.9, 131.5, 130.6, 130.4, 130.2, 130.1, 129.2, 126.9, 126.2, 123.8, 122.7, 122.0, 120.2, 120.1, 120.0, 119.6, 118.1, 116.7, 116.6, 116.6, 115.9, 77.5, 75.9, 75.6, 65.9, 52.5, 37.1, 22.9, 18.8.
最終化合物５４：
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.76 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.71 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 4H), 7.85 (dd, J = 16.2, 8.7 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 4H), 4.93 - 4.87 (m, 2H), 4.60 (br, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.9, 170.3, 170.1, 168.0, 166.6, 165.3, 163.7, 156.8, 142.1, 140.9, 136.1, 129.9, 129.2, 128.4, 128.0, 127.8, 122.6, 120.9, 120.0, 118.5, 118.4, 114.7, 73.3, 51.2, 36.4, 22.0, 18.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ４１Ｎ６Ｏ１１（Ｍ−Ｈ）の計算値８２９．２８３９、実測値８２９．２８３０。
【０３２０】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（イソニコチンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３２１】
【化１０４】
2020531503.tif 000106
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をイソニコチン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３２２】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、５．５ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００７ｍｍｏｌ、ｙ＝２２％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.70 (br, 1H), 12.48 (br, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 4H), 7.86 - 7.77 (m, 6H), 7.70 (br, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.01 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 167.1, 165.7, 165.3, 164.3, 163.2, 150.3, 142.0, 141.7, 141.4, 137.5, 134.2, 130.0, 129.5, 129.3, 128.3, 127.6, 124.2, 123.7, 121.6, 119.5, 119.0, 117.9, 115.7, 100.9, 70.4, 51.7, 36.8, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４１Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値７８８．２６７５、実測値７８８．２６５９。
【０３２３】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３２４】
【化１０５】
2020531503.tif 000107
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を４−（メチルスルホニル）安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３２５】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、８．６ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．０１０ｍｍｏｌ、ｙ＝３１％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.35 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 4H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.02 (dt, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 14.8, 8.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.8, 5.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 166.9, 165.7, 165.3, 164.6, 163.1, 143.3, 142.0, 141.8, 141.6, 139.2, 137.5, 134.0, 133.4, 129.7, 129.5, 129.2, 128.8, 128.4, 128.3, 127.6, 127.1, 127.0, 126.8, 123.7, 119.5, 119.0, 117.6, 116.0, 100.6, 70.3, 51.9, 43.3, 36.9, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３９Ｎ６Ｏ１２Ｓ（Ｍ−Ｈ）の計算値８６３．２３５２、実測値８６３．２３６４。
【０３２６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−４−オキソ−２−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボキサミド）ベンズアミド）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３２７】
【化１０６】
2020531503.tif 000108
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３２８】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、４．９ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００５８ｍｍｏｌ、ｙ＝１８％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.33 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (q, J = 9.1 Hz, 4H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 15.1, 5.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 170.0, 166.8, 165.7, 165.3, 165.0, 163.1, 147.4, 142.0, 141.6, 140.0, 137.5, 134.0, 133.4, 131.2, 129.7, 129.5, 129.1, 128.5, 128.3, 128.1, 127.5, 127.4, 127.1, 125.0, 124.2, 123.7, 122.5, 120.0, 119.5, 119.0, 117.5, 116.0, 100.6, 70.3, 70.1, 51.9, 36.9, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３７Ｎ６Ｏ１２（Ｍ−Ｈ）の計算値８４１．２４７５、実測値８４１．２４７８。
【０３２９】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリルアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３３０】
【化１０７】
2020531503.tif 000109
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をカルボン酸３５とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３３１】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．４ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００７５ｍｍｏｌ、ｙ＝２４％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.65 (br, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 4H), 7.91 (dd, J = 10.4, 8.6 Hz, 4H), 7.88 - 7.80 (m, 7H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.8, 168.4, 168.1, 166.9, 165.8, 164.1, 142.5, 142.1, 142.0, 140.6, 136.9, 136.4, 135.8, 132.4, 132.0, 131.7, 130.2, 130.1, 128.6, 128.3, 126.9, 126.1, 122.9, 120.6, 119.2, 118.9, 118.7, 112.5, 110.3, 74.7, 51.6, 36.8, 22.3, 14.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４６Ｈ４１Ｎ７ＮａＯ１０（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値８７４．２８０７、実測値８７４．２８１４。
【０３３２】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（６−シアノニコチンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３３３】
【化１０８】
2020531503.tif 000110
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を６−シアノニコチン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３３４】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、４．６ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００５７ｍｍｏｌ、ｙ＝１７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 (br, 1H), 12.31 (br, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 9.26 - 9.22 (m, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 6H), 7.91 - 7.74 (m, 7H), 7.63 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.7, 168.3, 166.9, 165.7, 164.1, 163.0, 150.2, 142.4, 141.3, 137.3, 136.5, 134.5, 133.4, 130.2, 129.4, 128.8, 128.4, 128.2, 122.9, 120.4, 119.5, 118.9, 117.1, 74.4, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３５Ｎ８Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８１１．２４８２、実測値８１１．２４８０。
【０３３５】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−シアノピコリンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３３６】
【化１０９】
2020531503.tif 000111
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を５−シアノピコリン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３３７】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、２．５ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００３１ｍｍｏｌ、ｙ＝９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 (br, 1H), 12.30 (br, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.33 (br, 1H), 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 - 7.89 (m, 6H), 7.83 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.3, 166.9, 165.8, 164.0, 161.6, 152.3, 151.5, 142.4, 142.3, 140.9, 136.5, 130.2, 129.4, 128.3, 128.2, 122.9, 122.5, 120.3, 119.7, 118.9, 116.6, 111.7, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３５Ｎ８Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８１１．２４８２、実測値８１１．２４６１。
【０３３８】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−クロロ−４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３３９】
【化１１０】
2020531503.tif 000112
【０３４０】
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−シアノ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３４１】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、４．５ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００５３ｍｍｏｌ、ｙ＝１６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.78 (br, 1H), 12.30 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.36 (br, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 5H), 7.91 - 7.78 (m, 6H), 7.65 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.57 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.7, 168.4, 166.9, 165.7, 164.1, 163.1, 142.5, 141.3, 140.3, 136.4, 135.6, 134.9, 130.2, 129.3, 128.9, 128.4, 128.2, 127.3, 122.9, 120.5, 119.5, 118.9, 115.6, 114.5, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８４６．２２８５、実測値８４６．２２９７。
【０３４２】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−カルボキサミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３４３】
【化１１１】
2020531503.tif 000113
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を５−シアノチオフェン−２−カルボン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３４４】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．６ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００５３ｍｍｏｌ、ｙ＝２４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (br, 1H), 12.35 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 6H), 7.87 - 7.77 (m, 7H), 7.64 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.61 (br, 1H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.7, 168.3, 166.9, 165.7, 164.1, 158.5, 146.8, 142.4, 140.8, 139.7, 136.7, 136.5, 130.2, 129.5, 129.2, 128.4, 128.2, 125.8, 122.9, 120.4, 119.7, 118.9, 113.8, 112.8, 112.5, 74.3, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４１Ｈ３６Ｎ７Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値８１８．２２３９、実測値８１８．２２３７。
【０３４５】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノ−３−メトキシベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３４６】
【化１１２】
2020531503.tif 000114
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を４−シアノ−３−メトキシ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３４７】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、４．８ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００５７ｍｍｏｌ、ｙ＝１７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 7H), 7.91 - 7.79 (m, 7H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 8.4 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.7, 168.4, 166.9, 165.7, 164.4, 164.1, 160.8, 142.5, 142.1, 141.5, 140.7, 136.9, 136.4, 133.9, 130.2, 129.2, 128.3, 128.3, 126.1, 122.9, 120.6, 120.1, 119.6, 118.9, 115.9, 112.6, 111.4, 103.0, 74.6, 56.6, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ４０Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値８４２．２７８０、実測値８４２．２７８４。
【０３４８】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−（４−シアノフェニル）プロパンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３４９】
【化１１３】
2020531503.tif 000115
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を３−（４−シアノフェニル）プロパン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３５０】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、４．７ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００５７ｍｍｏｌ、ｙ＝１７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.63 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 4H), 7.89 - 7.78 (m, 7H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 170.4, 168.4, 166.9, 165.8, 164.2, 147.3, 142.5, 142.0, 141.9, 137.0, 136.3, 132.2, 130.2, 129.4, 128.4, 128.3, 128.2, 126.2, 122.8, 120.6, 119.0, 118.9, 118.1, 112.5, 112.2, 108.9, 74.8, 51.6, 37.1, 36.8, 30.6, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４２Ｎ７Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８４０．２９８８、実測値８４０．２９７１。
【０３５１】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３５２】
【化１１４】
2020531503.tif 000116
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を２−（４−シアノフェニル）酢酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３５３】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．４ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００７８ｍｍｏｌ、ｙ＝２４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (br, 1H), 12.30 (br, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.35 (br, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 4H), 7.90 - 7.74 (m, 9H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (br, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.5, 168.4, 166.9, 165.7, 164.1, 142.4, 141.8, 141.5, 136.4, 132.2, 132.1, 131.9, 130.5, 130.2, 128.4, 128.2, 122.9, 122.5, 120.5, 118.9, 118.2, 109.5, 74.4, 51.6, 43.0, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８２４．２６８６、実測値８２４．２６８９。
【０３５４】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３５５】
【化１１５】
2020531503.tif 000117
カップリング条件Ｃを使用して、アミン２６（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸とカップリングし、中間体をＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用して、シリカゲル上で精製した。
【０３５６】
最終脱保護により所望の化合物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、１．４ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００２ｍｍｏｌ、ｙ＝８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (br, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 5H), 7.83 - 7.75 (m, 6H), 7.53 (br, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (br, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 167.6, 167.1, 165.7, 163.4, 158.6, 142.1, 141.6, 135.0, 130.4, 129.2, 128.7, 128.3, 127.8, 126.9, 123.5, 119.1, 119.0, 116.4, 115.9, 90.0, 51.6, 37.1, 36.8, 22.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３９Ｎ８Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８１５．２７８４、実測値８１５．２７７７。
【０３５７】
４−（４−（４−（（２Ｓ）−４−アミノ−２−（４−（２−（４−シアノフェノキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３５８】
【化１１６】
2020531503.tif 000118
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を２−（４−シアノフェノキシ）プロパン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３５９】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．９ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００８１ｍｍｏｌ、ｙ＝２４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.61 (br, 2H), 10.45 (s, 2H), 9.27 (br, 1H), 8.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 6H), 7.85 - 7.77 (m, 6H), 7.75 (br, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (br, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 171.0, 169.4, 168.2, 167.0, 165.7, 163.9, 160.7, 142.4, 141.1, 136.6, 134.3, 130.3, 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 123.0, 120.1, 119.0, 118.9, 118.9, 116.0, 103.5, 73.7, 51.6, 36.8, 22.4, 18.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４２Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値８５６．２９３７、実測値８５６．２９３８。
【０３６０】
４−（４−（４−（（２Ｓ）−４−アミノ−２−（４−（２−（（４−シアノフェニル）チオ）プロパンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３６１】
【化１１７】
2020531503.tif 000119
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を２−（（４−シアノフェニル）チオ）プロパン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３６２】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、６．０ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００６９ｍｍｏｌ、ｙ＝２１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４２Ｎ７Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値８７２．２７０８、実測値８７２．２７１５。
【０３６３】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−ニトロキノリン−８−カルボキサミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３６４】
【化１１８】
2020531503.tif 000120
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を５−ニトロキノリン−８−カルボン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３６５】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、２．１ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００２４ｍｍｏｌ、ｙ＝７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.62 (br, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.25 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 8H), 7.84 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 5H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ３９Ｎ８Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）の計算値８８３．２６８２、実測値８８３．２６８２。
【０３６６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３６７】
【化１１９】
2020531503.tif 000121
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３６８】
条件Ｂに従い分取ＨＰＬＣにより精製を行い、４．３ｍｇのアミンｘｘを所望のアジドの分解副生物として得た（０．００６９ｍｍｏｌ、ｙ＝１５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.64 (br, 2H), 10.83 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.23 (br, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 6H), 7.82 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (br, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.1, 167.0, 165.7, 163.9, 157.2, 144.4, 143.0, 142.3, 141.2, 136.7, 135.8, 134.3, 130.3, 129.2, 128.6, 128.1, 123.1, 119.9, 118.9, 118.6, 100.95 (t, J = 19.5 Hz, C), 51.6, 36.8, 22.4.
19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -145.12 (d, J = 16.0 Hz), -161.56 (d, J = 16.1 Hz).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３６Ｆ４Ｎ７Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８７４．２４５４、実測値８７４．２４５８。
【０３６９】
【化１２０】
2020531503.tif 000122
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を４，５−ビス（アリルオキシ）ピコリン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３７０】
条件Ｂに従い分取ＨＰＬＣにより精製を行い、１１．５ｍｇの所望の化合物（０．０１３６ｍｍｏｌ、ｙ＝４１％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.83 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 5H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (br, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.4, 170.7, 170.3, 166.9, 165.9, 165.3, 164.6, 163.1, 142.0, 141.7, 137.5, 134.0, 131.1, 129.7, 129.5, 128.3, 128.1, 127.6, 127.5, 127.0, 124.2, 123.7, 119.1, 118.0, 117.6, 116.0, 107.7, 100.7, 70.4, 51.7, 36.9, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４１Ｈ３８Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）の計算値８２０．２５７３、実測値８２０．２５７１。
【０３７１】
化合物１０９の合成を図示する合成スキーム：
【０３７２】
【化１２１】
2020531503.tif 000123
【０３７３】
アミン１０８は、ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１７０５９１３Ｒ１に報告されている実験手順に従う合成であった。
【０３７４】
４−（４−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−３−メトキシ−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０３７５】
【化１２２】
2020531503.tif 000124
カップリング条件Ａを使用して、アミン１０８（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を４−シアノ安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０３７６】
条件Ｂを使用する分取ＨＰＬＣにより精製を行い、５．２ｍｇの所望の化合物（０．００６２ｍｍｏｌ、ｙ＝４１％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.70 (br, 1H), 12.28 (br, 1H), 10.72 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 4H), 7.92 - 7.86 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.80 (br, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (br, 1H), 4.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.9, 168.7, 168.3, 166.9, 165.5, 164.5, 164.1, 142.2, 141.8, 138.7, 136.5, 132.5, 130.2, 128.9, 128.6, 128.3, 122.9, 120.4, 119.6, 119.0, 118.3, 114.0, 107.0, 80.0, 57.7, 55.8, 45.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ４０Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値８４２．２７８０、実測値８４２．２７７１。
【０３７７】
同じ合成スキームをやはり、異なるビルディングブロックＣ（Ｃ２−４）に追求した。
ｅ．  Ａ１＋Ｂ１＋Ｃ２
合成：
【０３７８】
【化１２３】
2020531503.tif 000125
【０３７９】
アリル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート
【０３８０】
【化１２４】
2020531503.tif 000126
ＴＨＦ（７．２ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のアリル２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート（０．３００ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（０．９１４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ中の溶液としてＰＯＣｌ３（１．４２ｍｍｏｌ）（１：９）を滴下して、次いで、ＤＣＭ中の溶液としてＤｉＰＥＡ（０．７９ｍＬ；４．５６ｍｍｏｌ）（１：１）を加えた。反応物を室温で５時間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチし、溶媒を真空下で一部、減少させて、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により希釈し、有機相をブライン（２００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物を、石油エーテル中の２０〜９０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、４０７ｍｇのオレンジ色残留物（０．３５ｍｍｏｌ；６２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 15H), 6.20 - 6.00 (m, 3H), 5.40 (tq, J = 17.2, 1.5 Hz, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 2H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 5.7, 1.3 Hz, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.59 (dt, J = 5.9, 1.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 1.41 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.1, 168.8, 165.6, 165.1, 164.1, 162.8, 151.9, 149.9, 149.0, 143.9, 141.1, 140.2, 139.2, 138.3, 138.2, 137.2, 133.9, 132.9, 132.3, 128.6, 128.1, 128.0, 127.3, 127.2, 127.0, 123.8, 122.6, 120.7, 120.3, 119.8, 119.4, 119.2, 118.4, 117.8, 115.5, 115.0, 76.6, 76.0, 75.7, 74.8, 71.2, 65.5, 51.2, 37.6, 22.8, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６６Ｈ６５Ｎ６Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ）の計算値１１４９．４６０４、実測値１１４９．４５９３。
【０３８１】
アリル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート
【０３８２】
【化１２５】
2020531503.tif 000127
ＴＨＦ（２．７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ）中のアリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）ベンゾエート（０．４９ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ粉（０．５６ｇ；８．６ｍｍｏｌ）を数分間かけて、小分けにして加えた。反応物を５時間、撹拌し、この混合物をセライトによりろ過して、溶媒を真空下で減少させた。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３８３】
残留物をＤＣＭ（１６．５ｍＬ）に溶解し、０℃でＴｉｐｓ（０．２６４ｍＬ；１．２９ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（５．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間、撹拌し、次に、溶解して真空下で除去し、残留物を採り、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と共に２回、蒸発させて、次に、氷冷石油エーテルで３×、粉末にした。こうして得られた粗製物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、２６３ｍｇの黄色固体（０．３０ｍｍｏｌ；ｙ＝７０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 - 10.54 (m, 1H), 10.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 9.58 - 9.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 2H), 6.13 - 5.86 (m, 3H), 5.67 (br, 2H), 5.46 - 5.22 (m, 5H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 12.4, 7.4 Hz, 3H), 1.24 (m, 6H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.5, 171.1, 168.7, 166.4, 164.5, 164.4, 152.9, 151.9, 149.8, 142.4, 141.3, 139.9, 137.7, 137.4, 136.6, 136.3, 134.0, 132.7, 132.2, 129.1, 128.5, 126.2, 125.5, 123.5, 120.4, 118.8, 118.5, 118.1, 117.7, 116.5, 114.6, 112.5, 76.6, 75.4, 74.2, 65.7, 65.1, 51.5, 36.9, 22.3, 22.1.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ５３Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値８７７．３７６７、実測値８７７．３７８０。
【０３８４】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸
【０３８５】
【化１２６】
2020531503.tif 000128
４−ニトロ安息香酸（２０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（１１．６ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７５ｍＬ）溶液に、０℃でコリジン（０．０３６ｍＬ；０．２７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２０分間、撹拌し、次に、アミン６０（３０ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．０６０ｍＬ；０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を３時間、撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチした。溶媒を真空下で一部、減少させて、ＥＡ（２５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３８６】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の粗製残留物（０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（０．０２６ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）、次いでパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（９．８ｍｇ；０．００８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩、撹拌し、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって精製すると、１．７ｍｇの所望の生成物（０．００４６ｍｍｏｌ；ｙ＝６％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 8H), 7.80 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 12H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 165.8, 164.3, 164.2, 163.6, 162.3, 150.4, 149.3, 142.4, 141.5, 140.3, 138.4, 136.3, 134.0, 129.3, 129.2, 128.4, 128.3, 125.0, 124.8, 123.6, 119.5, 118.8, 116.4, 115.3, 112.5, 109.9, 75.7, 74.0, 51.6, 36.8, 22.0, 21.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４２Ｎ７Ｏ１４（Ｍ−Ｈ）の計算値９０４．２７９５、実測値９０４．２７８６。
【０３８７】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸
【０３８８】
【化１２７】
2020531503.tif 000129
化合物６２は、化合物６１の合成に使用したものと同一の実験手順を使用して、アミン６０（３０ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）および４−シアノ安息香酸（１８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）から開始して合成した。
【０３８９】
分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエント）により、８．７ｍｇの所望の生成物（０．０１０ｍｍｏｌ；ｙ＝２９％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 7.91 (dd, J = 26.2, 8.8 Hz, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.69 (dp, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 12H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 172.0, 171.3, 170.7, 165.8, 164.5, 164.3, 163.6, 150.4, 142.4, 141.6, 138.7, 138.4, 136.3, 133.9, 132.5, 129.1, 128.6, 128.4, 128.3, 125.0, 124.9, 119.5, 118.8, 118.3, 116.4, 115.4, 114.0, 110.1, 75.7, 74.1, 51.6, 40.0, 39.9, 39.8, 39.6, 39.5, 39.4, 39.3, 39.2, 36.8, 22.0, 21.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４６Ｈ４２Ｎ７Ｏ１２（Ｍ−Ｈ）の計算値８８４．２８９７、実測値８８４．２９１７。
【０３９０】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−シアノピコリンアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸
【０３９１】
【化１２８】
2020531503.tif 000130
化合物１２０は、化合物６１の合成に使用したものと同一の実験手順を使用して、アミン６０（２０ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）および５−シアノピコリン酸（１２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）から開始して合成した。
【０３９２】
分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエント）により、５．６ｍｇの所望の生成物（０．００６３ｍｍｏｌ；ｙ＝２７％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.31 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 5.8, 5.1 Hz, 12H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.9, 171.3, 170.7, 165.8, 164.3, 163.6, 161.6, 152.3, 151.5, 150.4, 142.4, 142.3, 140.9, 138.4, 136.3, 134.0, 129.4, 128.4, 128.3, 124.9, 124.8, 122.5, 119.7, 118.8, 116.6, 116.4, 115.3, 111.7, 109.9, 75.7, 74.0, 51.6, 36.8, 22.0, 21.9.
【０３９３】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−カルボキサミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸
【０３９４】
【化１２９】
2020531503.tif 000131
化合物１２１は、化合物６１の合成に使用したものと同一の実験手順を使用して、アミン６０（２０ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）および５−シアノチオフェン−２−カルボン酸（１２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）から開始して合成した。
【０３９５】
分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエント）により、４．７ｍｇの所望の生成物（０．００５３ｍｍｏｌ；ｙ＝２３％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 11.27 (br, 1H), 10.88 (br, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (br, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.27 (m, 12H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.9, 171.3, 170.7, 165.7, 164.3, 163.6, 158.5, 150.4, 146.8, 142.4, 140.8, 139.7, 138.4, 136.2, 134.0, 129.5, 129.2, 128.4, 124.9, 124.7, 119.7, 118.8, 116.4, 115.3, 113.8, 112.5, 109.9, 75.7, 73.9, 51.6, 36.8, 22.0, 21.9.
【０３９６】
ｆ．  Ａ１＋Ｂ１＋Ｃ３
合成：
【０３９７】
【化１３０】
2020531503.tif 000132
【０３９８】
アリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−３−イソブトキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）ベンゾエート
【０３９９】
【化１３１】
2020531503.tif 000133
ＴＨＦ（９．２ｍＬ）およびＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のアリル４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソブトキシベンズアミド）ベンゾエート（０．３９０ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（１．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ中の溶液としてＰＯＣｌ３（２．３ｍｍｏｌ）（１：９）、次いで、ＤＣＭ中の溶液としてＤｉＰＥＡ（１．２８ｍＬ；７．３６ｍｍｏｌ）（１：１）を滴下して加えた。反応物を室温で４時間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣＬおよび氷でクエンチし、溶媒を真空下で一部、減少させて、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により希釈し、有機相をブライン（２００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物を、石油エーテル中の２０〜９０％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、６２６ｍｇのオレンジ色残留物（０．６０ｍｍｏｌ；６５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 2H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 15H), 6.10 - 5.96 (m, 2H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 5.36 (ddd, J = 17.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 10.5, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 14.8, 10.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.8, 4.5 Hz, 1H), 1.99 (tt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.3, 164.9, 164.6, 164.5, 149.4, 149.2, 144.8, 144.7, 143.5, 142.2, 139.3, 134.8, 133.6, 132.8, 130.3, 129.0, 128.5, 128.5, 127.6, 127.4, 126.4, 124.2, 123.6, 119.9, 119.0, 118.7, 117.8, 79.4, 74.6, 69.4, 64.8, 52.1, 38.0, 28.6, 19.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６１Ｈ５７Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値１０４９．４０８０、実測値１０４９．４０９６。
【０４００】
アリル（Ｓ）−４−（２−（アリルオキシ）−４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソブトキシベンズアミド）ベンゾエート
【０４０１】
【化１３２】
2020531503.tif 000134
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）中の中間体６３（０．２５ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ粉（０．３１４ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を数分間かけて、小分けにして加えた。反応物を５時間、撹拌し、この混合物をセライトによりろ過して、溶媒を真空下で減少させた。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０２】
残留物をＤＣＭ（９．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＴｉｐｓ（０．１４８ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間、撹拌し、次に、溶解して真空下で除去し、残留物を採り、ＤＣＭ（５ｍＬ）と共に２回、蒸発させて、次に、氷冷石油エーテルで３×、粉末にした。こうして得られた粗製物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、１４０ｍｇの黄色固体（０．１８ｍｍｏｌ；ｙ＝７６％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 2H), 5.70 (br, 2H), 5.41 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 10.5, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 5.19 (ddd, J = 10.5, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 1.99 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.5, 171.0, 166.4, 165.0, 164.6, 164.5, 151.8, 149.4, 144.7, 143.5, 142.4, 134.8, 133.6, 132.8, 130.4, 129.1, 128.4, 128.3, 127.6, 124.2, 123.5, 120.4, 119.9, 119.0, 118.6, 117.8, 112.5, 79.4, 74.6, 64.9, 51.5, 36.8, 28.6, 19.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ４５Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値７７７．３２４３、実測値７７７．３２２５。
【０４０３】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソブトキシベンズアミド）安息香酸
【０４０４】
【化１３３】
2020531503.tif 000135
４−ニトロ安息香酸（２６ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（１４．０ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、０℃でコリジン（０．０４８ｍＬ；０．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２０分間、撹拌し、次に、アミン６４（３５ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．０７８ｍＬ；０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に加えた。反応物を３時間、撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチした。溶媒を真空下で一部減少させて、ＥＡ（２５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、こうして得られた残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０５】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の粗製残留物（０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（０．０２２ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ）、次いでパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１３．０ｍｇ；０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間、撹拌し、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって精製すると、３．０ｍｇの所望の生成物（０．００３６ｍｍｏｌ；ｙ＝８％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.78 (br, 1H), 12.27 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.61 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.36 (br, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 6H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.53 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 2H), 2.01 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.3, 166.9, 165.7, 164.3, 164.2, 149.3, 142.4, 141.5, 140.3, 130.2,  129.3, 129.2, 128.3, 128.3, 123.6, 122.9, 120.4, 119.5, 118.7, 78.5, 51.6, 36.8, 28.6, 19.1.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３８Ｎ７Ｏ１２（Ｍ−Ｈ）の計算値８４４．２５８４、実測値８４４．２５９３。
【０４０６】
ｇ．  Ａ１＋Ｂ１＋Ｃ４
合成：
合成は、一般合成スキーム（項目２．３ａ）をわずかに修正して行った。
【０４０７】
【化１３４】
2020531503.tif 000136
【０４０８】
メチル（Ｓ）−４−（３−イソプロポキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）ベンゾエート
【０４０９】
【化１３５】
2020531503.tif 000137
（Ｓ）−４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（３２５ｍｇ；０．５０６ｍｍｏｌ）、メチル４−（４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（１９４ｍｇ；０．５９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０３ｍｇ；０．７５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中で混合した。この溶液に、ＥＤＣ（１１６ｍｇ；０．６０７ｍｍｏｌ）、次いでルチジン（０．２９５ｍＬ；２．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６日間、撹拌し、反応物をＥＡ（７５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）により希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、オレンジ色物質が得られ、この物質をＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、２２０ｍｇの所望の生成物（０．２３ｍｍｏｌ；ｙ＝４６％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 2H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 15H), 7.14 (s, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 171.2, 168.8, 166.6, 165.7, 165.1, 164.5, 150.1, 146.6, 143.9, 142.2, 141.0, 138.3, 132.4, 131.0, 130.4, 129.4, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.4, 125.8, 124.0, 119.8, 119.2, 118.9, 118.8, 112.1, 72.0, 71.4, 52.1, 51.2, 37.5, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ４９Ｎ６Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値９５３．３５０５、実測値９５３．３４８３。
【０４１０】
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０４１１】
【化１３６】
2020531503.tif 000138
メチル（Ｓ）−４−（３−イソプロポキシ−４−（４−（２−（４−ニトロベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンズアミド）ベンゾエート（２３８ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃でＴｉｐｓ（０．１５４ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間、撹拌し、次に、溶解して真空下で除去し、残留物を採り、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と共に２回、蒸発させて、次に、氷冷石油エーテルで３×、粉末にした。
【０４１２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の先の工程（０．２５ｍｍｏｌ）に由来する粗製残留物と塩化スズ（ＩＩ）無水物（３３８ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）とを混合し、この溶液を室温で一晩、撹拌した。
【０４１３】
溶媒を真空下で蒸発させて、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）飽和溶液で洗浄して、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で２回、再抽出した。再度合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させた。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、５０ｍｇの所望の生成物（０．０８２ｍｍｏｌ；ｙ＝３３％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 6H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.85 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (七重線, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.4, 171.1, 166.4, 165.8, 165.3, 164.2, 151.9, 147.8, 143.7, 142.5, 131.7, 130.4, 130.1, 129.1, 128.4, 128.3, 124.2, 121.3, 120.5, 120.4, 119.7, 118.8, 113.1, 112.4, 71.5, 51.9, 51.5, 36.9, 21.8.
【０４１４】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０４１５】
【化１３７】
2020531503.tif 000139
メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）に混合した。この混合物に０℃で、０．１ＭのＬｉＯＨ（０．５９ｍＬ；０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を２．５日間、撹拌した。反応物を酢酸でクエンチし、溶媒を真空下で減少させて、両方の相が＋０．１％ＴＦＡの水中の２０〜９０％ＣＨ３ＣＮのグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより残留物を精製すると、４．８ｍｇの所望の生成物（０．００７３ｍｍｏｌ；ｙ＝２５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.78 (br, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (m, 6H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (br, 1H), 4.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.4, 171.0, 166.9, 166.4, 165.2, 164.2, 147.8, 143.3, 142.5, 131.7, 130.4, 130.2, 129.1, 128.5, 128.3, 125.4, 121.3, 120.5, 119.6, 118.8, 113.1, 112.6, 71.6, 51.5, 36.9, 21.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３５Ｎ６Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）の計算値６６７．２５１１、実測値６６７．２５１２。
【０４１６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（６９）
【０４１７】
【化１３８】
2020531503.tif 000140
ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−アミノベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（４．８ｍｇ；０．００７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で塩化４−ニトロベンゾイル（２．６ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間、撹拌し、次に、ＡｃＯＨでクエンチし、溶媒を真空下で一部、除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解して塩をろ別し、両方の相が＋０．１％ＴＦＡの水中の２０〜９０％ＣＨ３ＣＮのグラジエント（ｇｒａｄｉｅｎ）を使用して分取ＨＰＬＣにより精製すると、１ｍｇの所望の化合物（０．００１２ｍｍｏｌ；ｙ＝１６％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.75 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 8.21 (dt, J = 17.0, 6.2 Hz, 3H), 7.96 - 7.89 (m, 10H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.79 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 166.9, 165.8, 165.2, 164.2, 149.3, 147.8, 143.3, 141.5, 140.3, 131.7, 130.5, 130.2, 129.3, 129.2, 128.6, 128.3, 128.3, 125.4, 123.6, 121.4, 120.5, 119.6, 118.9, 113.1, 71.6, 51.6, 36.8, 21.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値８１６．２６２４、実測値８１６．２６３３。
【０４１８】
３．  合成２
３．１  レトロ合成による結合切断
【０４１９】
【化１３９】
2020531503.tif 000141
【０４２０】
上記の式Ａ２では、ｎは、０を表すか、またはｍおよびＹは、ＨまたはＲ６を表す。
３．２  ビルディングブロック合成
ａ．  フラグメントＡ２
【０４２１】
【化１４０】
2020531503.tif 000142
【０４２２】
項目２．２ａにおける化合物２９の合成を参照されたい。
【０４２３】
同じレトロ合成手法を使用して、以下のビルディングブロックも調製した：
【０４２４】
４−（４−シアノベンズアミド）安息香酸
【０４２５】
【化１４１】
2020531503.tif 000143
４−アミノ安息香酸（２１３ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１．２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−シアノベンゾイル（２８５ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間、撹拌し、沈殿物をろ過により採集し、水で洗浄してＥｔ２Ｏで粉末にし、高真空下で乾燥すると、３００ｍｇの固体（１．１３ｍｍｏｌ；ｙ＝７２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.81 (br, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.4, 165.1, 143.3, 139.1, 133.0, 130.8, 129.1, 126.4, 120.1, 118.8, 114.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値２６５．０６１９、実測値２６５．０６２２。
【０４２６】
３−（４−シアノベンズアミド）安息香酸
【０４２７】
【化１４２】
2020531503.tif 000144
３−アミノ安息香酸（２３０ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１．２ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−シアノベンゾイル（２７７ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間、撹拌して、ｐＨを１に調節し、沈殿物をろ過により採集して１Ｎ  ＨＣｌで洗浄してＥｔ２Ｏで粉末にし、高真空で乾燥すると、２８０ｍｇの固体（１．０５ｍｍｏｌ；ｙ＝６３％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.02 (br, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.42 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.1, 164.3, 139.0, 138.6, 132.5, 131.3, 129.0, 128.6, 124.8, 124.5, 121.2, 118.3, 114.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値２６５．０６１９、実測値２６５．０６０６。
【０４２８】
４−（（４−シアノベンズアミド）メチル）安息香酸
【０４２９】
【化１４３】
2020531503.tif 000145
４−（アミノメチル）安息香酸（２８７ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５．７ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−シアノベンゾイル（３１４ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間、撹拌し、ｐＨを１に調節して、化合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出して、有機相をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させて、粗製物をＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１００ｍｇの白色固体（０．３６ｍｍｏｌ；ｙ＝１９％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (br, 1H), 9.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.2, 165.0, 144.3, 138.1, 132.5, 129.4, 128.1, 127.2, 118.3, 113.7, 42.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値２７９．０７７５、実測値２７９．０７９４。
【０４３０】
４−（２−（４−シアノベンズアミド）エチル）安息香酸
【０４３１】
【化１４４】
2020531503.tif 000146
４−（２−アミノエチル）安息香酸（１６５ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、ここに塩化４−シアノベンゾイル（１０８ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を１．５時間、撹拌し、ｐＨを１に調節して、化合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出して、有機相をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させて、粗製物をＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、４５ｍｇの白色固体（０．１４ｍｍｏｌ；ｙ＝２１％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.82 (br, 1H), 8.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 4H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.2, 164.8, 144.7, 138.5, 132.4, 129.4, 128.9, 128.0, 118.3, 113.5, 40.5, 34.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値２９３．０９３２、実測値２９３．０９５１。
【０４３２】
【化１４５】
2020531503.tif 000147
【０４３３】
４−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）安息香酸
【０４３４】
【化１４６】
2020531503.tif 000148
４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ；０．７２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５８ｍＬ；７．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に室温で塩化４−シアノベンゼンスルホニル（１４６ｍｇ；０．７２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を一晩、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよび氷でクエンチし、溶媒を真空下で一部減少させて、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）により希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４３５】
粗製残留物をＤＣＭ（６．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃で加えた。反応物を１．５時間、撹拌し、溶媒を真空下で減少させて、残留物をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、１６０ｍｇの純粋な生成物（０．５２；ｙ＝７２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.81 (br, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 167.1, 143.7, 141.7, 134.1, 131.3, 127.9, 126.7, 119.2, 118.0, 116.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ−Ｈ）の計算値３０１．０２８９、実測値３０１．０３０１。
【０４３６】
ｂ．  フラグメントＢ２
合成：
【０４３７】
【化１４７】
2020531503.tif 000149
【０４３８】
（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸
【０４３９】
【化１４８】
2020531503.tif 000150
マイクロ波合成装置で、メチル（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンゾエート（１．０ｇ；１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１．８ｇ；１３．７２ｍｍｏｌ）をＥＡ（１４ｍＬ）中で混合し、１２時間、１１０℃に加熱した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣＬ（１００ｍＬ）により希釈し、有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させた。残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、０．７４ｇの白色固体（１．０３ｍｍｏｌ；ｙ＝７５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 15H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.8, 168.4, 166.9, 155.8, 144.7, 143.8, 143.0, 140.7, 130.3, 128.6, 127.6, 127.4, 127.1, 126.3, 125.3, 125.2, 120.1, 118.6, 69.4, 65.8, 52.8, 46.7, 38.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ３８Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値７１６．２７５５、実測値７１６．２７４５。
Ｍａｒｆｅｙ：９３．９％のＳ鏡像異性体、６．１％のＲ鏡像異性体
【０４４０】
フラグメントＣ１の合成に関しては、項目２．２ｃを参照されたい。
【０４４１】
３．３  組み立て
ａ．  一般スキーム
【０４４２】
【化１４９】
2020531503.tif 000151
【０４４３】
上記スキームでは、ｎは、０を表すか、またはｍおよびＹは、ＨまたはＲ６を表す。
【０４４４】
ｂ．  一般手順
トリチル脱保護
化合物をＤＣＭ（Ｍ＝０．１）に溶解し、０℃でＴｉｐｓ（３当量）、次いでＴＦＡ（２０％）を加えた。反応物を室温で２時間、撹拌し、次に、溶解して真空下で除去し、残留物を懸濁させて、ＤＣＭで２回、蒸発させて、最後に、氷冷石油エーテルで３×、粉末にした。
【０４４５】
Ｆｍｏｃ脱保護
化合物をジエチルアミンの２０％アセトニトリル（Ｍ＝０．０５〜０．１）溶液に溶解し、反応物を３０分間、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮに溶解して２回、溶媒蒸発させた。
【０４４６】
ｃ．  Ａ２＋Ｂ２＋Ｃ１
合成：
【０４４７】
【化１５０】
2020531503.tif 000152
【０４４８】
アリル（Ｓ）−４−（４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０４４９】
【化１５１】
2020531503.tif 000153
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のアリル４−（２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（０．３１５ｇ；０．７７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（１．３７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ中の溶液としてＰＯＣｌ３（１．９２ｍｍｏｌ）（１：９）、次いで、ＤＣＭ中の溶液としてＤｉＰＥＡ（１．７８ｍＬ；１０．２４ｍｍｏｌ）（１：１）を滴下して加えた。反応物を室温で６時間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣＬおよび氷でクエンチし、溶媒を真空下で一部、減少させて、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により希釈し、有機相をブライン（２００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物を、石油エーテル中の２０〜７５％ＥＡのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、７５０ｍｇのオレンジ色残留物（０．６８ｍｍｏｌ；７６％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 4H), 7.81 (m, 4H), 7.78 - 7.72 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 15H), 6.04 (m, 2H), 5.39 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 15.1, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.8, 168.5, 166.9, 165.0, 164.7, 164.3, 155.8, 149.5, 144.7, 143.8, 143.5, 143.0, 142.6, 142.3, 140.7, 135.7, 133.7, 132.8, 130.3, 128.6, 127.4, 127.1, 126.3, 125.3, 125.2, 124.2, 123.6, 120.1, 119.0, 118.8, 118.6, 117.8, 117.8, 76.3, 74.3, 69.4, 65.8, 64.8, 52.9, 46.7, 30.4, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６８Ｈ６２Ｎ５Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１１０８．４４９１、実測値１１０８．４５１４。
【０４５０】
（Ｓ）−４−（４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０４５１】
【化１５２】
2020531503.tif 000154
ＴＨＦ（１９．０ｍＬ）中のアリル（Ｓ）−４−（４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（５３０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（０．２５ｍＬ；２．０２ｍｍｏｌ）、次いでパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間、撹拌し、酢酸を数滴加えることによりクエンチし、セライトによりろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、ＤＣＭ＋１％酢酸中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、２８５ｍｇの黄色固体（０．２８ｍｍｏｌ；ｙ＝５８％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (br, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 3H), 7.75 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 12.6, 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 15H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 172.0, 170.8, 168.5, 168.5, 166.9, 164.2, 155.8, 154.1, 144.7, 143.8, 142.4, 142.0, 140.7, 137.0, 136.3, 130.2, 128.6, 128.3, 127.7, 127.4, 127.1, 126.3, 126.3, 125.3, 125.2, 124.9, 122.8, 120.7, 120.1, 118.9, 112.4, 112.2, 74.9, 69.4, 65.8, 52.9, 46.7, 30.4, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６２Ｈ５２Ｎ５Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値１０２６．３７２０、実測値１０２６．３７１６。
Ｍａｒｆｅｙ：９６．２％のＳ鏡像異性体、３．８％のＲ鏡像異性体
【０４５２】
フッ化４−（４−ニトロベンズアミド）ベンゾイル
【０４５３】
【化１５３】
2020531503.tif 000155
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（４−ニトロベンズアミド）安息香酸（５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１３μＬ；０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間、撹拌し、ＤＣＭにより希釈して氷水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で減少させると、フッ化４−（４−ニトロベンズアミド）ベンゾイルが得られた。
【０４５４】
（Ｓ）−Ｎ１−（４−（（４−（（４−カルバモイルフェニル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンズアミド）スクシンアミド（７８）
【０４５５】
【化１５４】
2020531503.tif 000156
ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（６５ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１３μＬ；０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間、撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈して氷水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させた。
【０４５６】
残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃でＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３に加えた。反応物を１５分間、撹拌し、次に、溶媒を真空下で除去した。化合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｔｉｐｓ（０．１ｍＬ）、次いでＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を２時間、撹拌し、溶媒を真空下で減少させて、残留物をＤＣＭに再溶解して、２回、溶媒蒸発させた。こうして得られた粗製物をジエチルアミンの２０％アセトニトリル（２ｍＬ）溶液に溶解し、溶液を３０分間、撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮに溶解して２回、溶媒蒸発させた。残留物を石油エーテルで３回、粉末にし、カップリング工程に使用した。
【０４５７】
ＤＣＭ／ＴＨＦ１：１（１ｍＬ）中の前の工程からの粗製物（０．０４８ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（４２μＬ；０．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、フッ化４−（４−ニトロベンズアミド）ベンゾイル（０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を３時間、撹拌し、次に、方法Ｂを使用して分取ＨＰＬＣにより精製すると、３．２ｍｇの所望の化合物（０．００３９ｍｍｏｌ；ｙ＝６％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.40 (br, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.58 (br, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.35 (br, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 2H), 8.23 - 8.19 (m, 2H),7.94 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 4H), 7.90 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 5H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.4, 167.3, 165.8, 164.2, 164.1, 149.3, 142.5, 141.5, 140.3, 136.4, 129.3, 129.2, 128.6, 128.2, 123.6, 122.8, 120.5, 119.6, 118.9, 51.6, 36.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３７Ｎ８Ｏ１１（Ｍ−Ｈ）の計算値８２９．２５８７、実測値８２９．２５８８。
【０４５８】
ｄ．  ビルディングブロックＡ２を修飾して合成した類縁体
ビルディングブロックＡ２は、商業的に入手可能な可能性があるか、または項目３．２ａに記載されている通り合成することができた。
【０４５９】
合成：
【０４６０】
【化１５５】
2020531503.tif 000157
【０４６１】
上記の式では、ｎは０を表すか、またはｍ、Ｙは、ＨまたはＲ６を表し、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２を表す。
【０４６２】
トリチルおよびＦｍｏｃ脱保護（一般手順の項目３．３ｂを参照されたい）の後に、中間体７７から始めて、粗製アミンを所望のカルボン酸（フラグメントＡ２）にカップリングして、以下の化合物を得た。
【０４６３】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（４−（４−アミノ−４−オキソ−２−（４−（フェニルジアゼニル）ベンズアミド）ブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０４６４】
【化１５６】
2020531503.tif 000158
カルボン酸（０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、ＨＢＴＵ（０．０３９ｍｍｏｌ）と混合し、この溶液にＤｉＰＥＡ（０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間、撹拌し、次に、粗製アミン（０．０１９ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を一晩、撹拌し、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって精製すると、２．５ｍｇの所望の生成物（０．００３２ｍｍｏｌ；ｙ＝１７％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.79 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.62 (br, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.36 (br, 1H), 8.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 6H), 7.87 - 7.81 (m, 5H), 7.66 (br, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 4.58 (br, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.5, 168.4, 166.9, 165.6, 164.1, 153.4, 151.9, 142.4, 136.4, 136.0, 132.0, 130.2, 129.6, 128.9, 128.2, 122.9, 122.8, 122.3, 120.5, 118.9, 51.7, 36.7, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４１Ｈ３８Ｎ７Ｏ９のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値：７７２．２７２６、実測値７７２．２７２４。
【０４６５】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（３−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０４６６】
【化１５７】
2020531503.tif 000159
ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１７０５３８７に報告されている通り、カルボン酸のカップリングパートナー（７１）を活性化して、対応するペンタフルオロフェニルエステルにした。
【０４６７】
活性化エステル（１７．３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、粗製アミン（０．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８μＬ；０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＥＡおよび氷冷したＨＣｌ溶液により希釈し、有機相をブラインにより洗浄し、真空下で溶媒蒸発させた。１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、０．９ｍｇの所望の生成物（０．００１１ｍｍｏｌ；ｙ＝５％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.36 (br, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 22.5, 8.7 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.02 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.5, 166.2, 165.4, 165.2, 164.2, 163.1, 142.0, 138.8, 137.5, 134.6, 134.0, 132.5, 129.7, 129.5, 128.6, 127.6, 123.7, 123.3, 122.9, 120.1, 119.0, 118.3, 117.6, 116.0, 113.9, 100.7, 70.3, 51.7, 36.8, 22.7.
【０４６８】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（（４−シアノベンズアミド）メチル）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０４６９】
【化１５８】
2020531503.tif 000160
ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１７０５３８７に報告されている通り、カルボン酸のカップリングパートナー（７２）を活性化して、対応するペンタフルオロフェニルエステルにした。
【０４７０】
活性化エステル（１８．０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、粗製アミン（０．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８μＬ；０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＥＡおよび氷冷したＨＣｌ溶液により希釈し、有機相をブラインにより洗浄し、真空下で溶媒蒸発させた。１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、３．２ｍｇの所望の生成物（０．００３９ｍｍｏｌ；ｙ＝１９％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.49 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 4H), 7.88 - 7.78 (m, 6H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 4.65 (br, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.6, 168.2, 167.0, 166.1, 165.0, 163.9, 142.8, 142.4, 138.2, 136.6, 132.5, 130.3, 128.6, 128.1, 127.6, 127.0, 123.0, 120.1, 118.9, 118.3, 113.7, 51.6, 42.6, 36.8, 22.4.
【０４７１】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（２−（４−シアノベンズアミド）エチル）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０４７２】
【化１５９】
2020531503.tif 000161
ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１７０５３８７に報告されている通り、カルボン酸のカップリングパートナー（７３）を活性化し、対応するペンタフルオロフェニルエステルにした。
【０４７３】
活性化エステル（１８．４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、粗製アミン（０．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８μＬ；０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＥＡおよび氷冷したＨＣｌ溶液により希釈し、有機相をブラインにより洗浄して真空下で溶媒蒸発させた。１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、５．３ｍｇの所望の生成物（０．００６３ｍｍｏｌ；ｙ＝３２％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.34 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.85 (m, 3H), 7.95 (s, 4H), 7.82 (ddd, J = 25.7, 15.6, 8.3 Hz, 8H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.02 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (ddd, J = 20.6, 15.1, 7.1 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 166.9, 166.1, 165.3, 164.8, 163.1, 143.1, 142.0, 141.7, 138.5, 137.5, 134.0, 132.4, 131.9, 129.7, 129.5, 128.6, 128.0, 127.6, 127.5, 124.2, 123.7, 119.0, 118.3, 117.6, 116.0, 113.5, 100.6, 70.3, 51.8, 40.7, 36.9, 34.7, 22.7.
【０４７４】
４．  合成３
４．１  レトロ合成による結合切断
【０４７５】
【化１６０】
2020531503.tif 000162
【０４７６】
上記の式では、Ｒは、基Ａを表す。
【０４７７】
４．２  ビルディングブロック合成
フラグメントＡ２の合成に関しては、項目３．２ａを参照されたい。
【０４７８】
【化１６１】
2020531503.tif 000163
ａ．  フラグメントＢ３：
【０４７９】
【化１６２】
2020531503.tif 000164
合成：
【０４８０】
【化１６３】
2020531503.tif 000165
【０４８１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アリルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエート
【０４８２】
【化１６４】
2020531503.tif 000166
２−アロキシ−３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸（２．１８ｇ；７．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．３ｍＬ；７７．５ｍｍｏｌ）を１７ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。この撹拌溶液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（１．７６ｇ；７．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。撹拌を０℃で１０分間、撹拌した後、この混合物を室温まで温め、さらに５時間、撹拌した。この沈殿物をろ過によって除去した。濁りのない溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、０．５ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水した。溶媒を減圧で蒸留により除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリルオキシ−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエートが淡黄色油状物（１．８５ｇ；５．４８ｍｍｏｌ；７１％）として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.06 (ddt, J = 17.2, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 5.40 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.62 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 164.0, 150.8, 147.3, 143.8, 133.1, 132.6, 124.2, 119.2, 117.8, 82.5, 77.2, 74.2, 27.6, 22.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：計算値３６０．１４１８、実測値３６０．１４１９。
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アリルオキシ）−４−アミノ−３−イソプロポキシベンゾエート
【０４８４】
【化１６５】
2020531503.tif 000167
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アリルオキシ−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエート（１．７１ｇ；５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷酢酸（ｇｌａｃｉａｌ  ａｃｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（１．８ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、亜鉛粉（３．３１ｇ；５０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌した後、固体をろ別した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧で蒸留により除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、高真空で乾燥すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリルオキシ−４−アミノ−３−イソプロポキシベンゾエートが白色固体（１．３９ｇ；４．５３ｍｍｏｌ；８９％）として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.06 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.35 (dd, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) = 164.9, 152.4, 147.7, 136.1, 134.8, 126.9, 116.2, 113.6, 109.1, 79.2, 74.0, 73.3, 28.0, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３０８．１８５２、実測値３０８．１８５６。
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−アミノ−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート
【０４８６】
【化１６６】
2020531503.tif 000168
１０．５ｍＬの乾燥ＤＣＭおよび１０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（１．２９ｇ；１．８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アリルオキシ−４−アミノ−３−イソプロポキシベンゾエート（３２７ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（０．１７ｍＬ；１．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ；５．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を１０分間、撹拌した後、室温まで温めた。この溶液を６．５時間、撹拌した後、この反応物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をブライン（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を一緒にして、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水した。溶媒を減圧で蒸留によって除去した。
【０４８７】
次に、粗製反応生成物をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で２０分間、撹拌した後、溶媒を減圧で蒸留により除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物がオフホワイト色の固体（５４５ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；６６％）として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 9.45 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (擬似t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 16H), 6.10 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.40 (dq, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H), 4.47 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) = 173.8, 169.9, 164.8, 164.2, 150.1, 144.9, 142.4, 136.5, 134.1, 128.5, 128.4, 128.2, 127.5, 126.3, 124.9, 123.9, 118.7, 118.0, 116.9, 81.0, 76.1, 73.8, 69.3, 52.9, 41.0, 27.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４７Ｈ５０Ｎ４Ｏ７のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値７８３．３７５２、実測値７８３．３７５７。
【０４８８】
ｂ．  フラグメントＣ５
このフラグメントは、任意の芳香族アミンまたは脂肪族アミンとすることができ、これらは、合成または購入することができた。
【０４８９】
合成したアミン：
【０４９０】
【化１６７】
2020531503.tif 000169
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０４９２】
【化１６８】
2020531503.tif 000170
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ；２．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（６．０ｍＬ）およびｔＢｕＯＨ（２．８ｍＬ；２９．４ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁した。この混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ（６６７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）少量ずつ加えた。この混合物を０℃で５分間、撹拌した後、室温まで温めた。撹拌を一晩、継続し、固体をろ別した。溶媒を減圧で蒸留することにより除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが白色固体（５５０ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ；８３％）として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 8.22 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) = 158.7, 133.9, 129.2, 124.0, 111.4, 81.7, 37.6, 27.8.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値２２７．１０２６、実測値２２７．１０３３。
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０４９４】
【化１６９】
2020531503.tif 000171
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０分間、窒素をパージした後、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）を加えた。次に、この混合物に５分間、水素をパージし、水素雰囲気下に設定した。一晩、撹拌した後、この混合物をセライトパッドによりろ過して、溶媒を減圧で蒸留により除去した。生成物を高真空で乾燥すると、所望の化合物が黄色油状物（１６０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；９２％）として得られた。分解を防止するため、生成物を窒素下、−２０℃で保管した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ(ppm) = 160.0, 132.2, 120.1, 116.1, 106.8, 79.0, 35.8, 28.1.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値１９７．１２８５、実測値１９７．１２８９。
【０４９５】
【化１７０】
2020531503.tif 000172
【０４９６】
窒素雰囲気下、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１５分間、窒素をパージした後、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０重量％）加えた。次に、この混合物に５分間、水素をパージし、水素雰囲気下に設定し、一晩、撹拌した。次に、この混合物をシリンジフィルター（ＣＨＲＯＭＡＦＩＬ（登録商標）ＰＥＴ−４５／１５、４５μｍの細孔サイズ、１５ｍｍの直径）に通し、この溶液７３０μＬを、窒素雰囲気下、一般カップリング条件（項目４．３ｂ）に従い、化合物８８の合成に直接、使用した。
【０４９７】
４．３  ビルディングブロック合成
ａ．  一般スキーム
【０４９８】
【化１７１】
2020531503.tif 000173
【０４９９】
上記の式では、Ｒは、基Ａを表す。
【０５００】
ｂ．  一般手順
脱保護
化合物８５（２０．０ｍｇ〜３０．０ｍｇ、１９．４μｍｏｌ〜２９．１μｍｏｌ、１．０当量）を、８００μＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＴＩＰＳ（１２μＬ〜１８μＬ、３８．８μｍｏｌ〜５８．２μｍｏｌ、２．０当量）を加え、この溶液を０℃に冷却した。この混合物に２００μＬのＴＦＡを加え、この溶液を室温まで温め、１．５時間、撹拌した。溶媒を減圧で蒸留によって除去した。この残留物を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、溶媒を再度、蒸発させた。この手順を２回、繰り返した。
【０５０１】
カップリング：
次に、ＨＡＴＵ（６．２ｍｇ〜１１．１ｍｇ、１９．４μｍｏｌ〜２９．１μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（３００μＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ〜２５μＬ、９７．０μｍｏｌ〜１４６μｍｏｌ、５．０当量）を残留物に加えた。この溶液を室温で３０分間、撹拌した後、アミン（５．０当量、遊離酸部分が存在する場合は３．０当量、）のＤＭＦ（３００μＬ）の溶液を加えた。次に、完了するまでこの混合物を撹拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを２５ｍＬ（または、生成物中にピリジン部分またはアミン部分が存在する場合、水２５ｍＬ）添加することによりクエンチし、ブライン（２５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧で蒸留によって除去した。
【０５０２】
アリル脱保護
次に、窒素雰囲気下、残留物を乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＰｈＳｉＨ３（４．８μＬ〜６．３μＬ、３８．３μｍｏｌ〜５８．μｍｏｌ、２．０当量）および新しく調製したＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ〜８．４ｍｇ、４．９〜７．３μｍｏｌ、０．２５当量）の乾燥ＴＨＦ０．９ｍＬ溶液を加え、この反応混合物を３時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧で蒸留によって除去した。
【０５０３】
ｔｅｒｔ−ブチルまたはＢｏｃ脱保護
カップリングしたアミン上のｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ保護基の存在下で、残留物を乾燥ＤＣＭ（８００μＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（２００μＬ）を加え、完全な変換がＬＣＭＳによって観察されるまで、この反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧で蒸留によって除去した。この残留物を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、溶媒を再度、蒸発させた。この手順を２回、繰り返した。
【０５０４】
精製
次に、粗生成物を１０ｍＭ  水性ＮＨ４ＨＣＯ３中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮのグラジエントを使用する、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５０５】
ｃ．  Ａ２＋Ｂ３＋Ｃ５
合成：
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート
【０５０７】
【化１７２】
2020531503.tif 000174
４−（４−シアノベンズアミド）安息香酸（１７３ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２９２ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ；２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（アリルオキシ）−４−（４−（２−アミノ−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）−３−イソプロポキシベンゾエート（５００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）の溶液に加えた。この溶液を６時間、撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を減圧で蒸留により除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけると、所望の生成物がオフホワイト色の固体（４４０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；６７％）として得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 10.73 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 4H), 8.00 - 7.90 (m, 6H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 15H), 6.10 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.40 (dq, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ (ppm) = 170.9, 168.4, 165.7, 164.8, 164.5, 164.2, 150.7, 144.7, 142.5, 142.4, 141.6, 138.7, 136.5, 134.1, 132.5, 129.1, 128.6, 128.6, 128.4, 128.3, 127.4, 126.4, 124.9, 123.9, 119.5, 118.8, 118.3, 118.1, 116.9, 114.0, 81.0, 76.1, 73.8, 69.5, 52.0, 38.2, 27.8, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ６２Ｈ５８Ｎ６Ｏ９のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値１０３１．４３３８、実測値１０３１．４３３４。
【０５０８】
ｄ．  ビルディングブロックＣ５を修飾して合成した類縁体
（Ｓ）−４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸
【０５０９】
【化１７３】
2020531503.tif 000175
化合物８６は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）を使用し、カップリング工程を省略して合成し、白色固体（１７．２４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ、８６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 10.71 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 4H),  7.95 - 7.88 (m, 6H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) = 172.0, 171.3, 170.7, 165.7, 164.4, 164.1, 155.1, 142.5, 141.6, 138.7, 137.4, 135.4, 132.5, 129.1, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 124.6, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 111.4, 74.6, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３６Ｈ３３Ｎ６Ｏ９のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値６９３．２３０４、実測値６９３．２２８８。
【０５１０】
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ１−（４−（（３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スクシンアミド
【０５１１】
【化１７４】
2020531503.tif 000176
化合物８７は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（２０．０ｍｇ、１９．４μｍｏｌ、１．０当量）およびアミン８４（１９．０ｍｇ、９７．０μｍｏｌ、５．０当量）を使用して合成し、白色固体（９．００ｍｇ、１１．７μｍｏｌ、６０％）を得た。
1H-NMR (700 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13.33 (s, 1H,), 10.70 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 4H), 7.97 - 7.87 (m, 6H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (176 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 166.4, 165.8, 164.5, 164.1, 154.6, 142.5, 141.6, 138.7, 136.2, 136.1, 133.0, 132.5, 132.4, 129.1, 128.3, 128.2, 121.9, 121.6, 119.8, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 113.1, 111.6, 111.5, 101.2, 74.6, 51.6, 36.8, 36.0, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４１Ｈ３８Ｎ８Ｏ８のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値７７１．２８８５、実測値７７１．２８９０。
【０５１２】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０５１３】
【化１７５】
2020531503.tif 000177
化合物８８は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）および粗製４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７３０μＬ、１４６μｍｏｌ、５．０当量）の事前調製溶液を使用して合成（項目４．２ｂを参照されたい）し、白色固体（６．１６ｍｇ、７．７μｍｏｌ、２６％）を得た。
1H-NMR (700 MHz, DMSO): δ (ppm) = 10.71 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 4H), 7.95 - 7.88 (m, 6H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (擬似br s, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 (擬似br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (176 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 166.7, 165.7, 164.4, 163.9, 162.0, 142.4, 141.6, 138.7, 136.3, 132.5, 129.1, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 120.8, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 108.7, 51.6, 36.8, 36.2, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ８Ｏ１０のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値８１５．２７８４、実測値８１５．２７９３。
【０５１４】
（Ｓ）−４−（（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）メチル）安息香酸
【０５１５】
【化１７６】
2020531503.tif 000178
化合物８９は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）および４−（アミノメチル）安息香酸（１３．２ｍｇ、８７．３μｍｏｌ、３．０当量）を使用して合成し、白色固体（３．４２ｍｇ、４．２μｍｏｌ、１４％）を得た。
1H-NMR (700 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13.20 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 4H), 7.96 - 7.87 (m, 8H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 3H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (176 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 169.8, 167.2, 165.7, 164.4, 164.1, 142.5, 141.6, 138.7, 136.5, 136.1, 132.5, 129.5, 129.1, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 127.2, 121.7, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 74.5, 51.6, 42.2, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４４Ｈ３９Ｎ７Ｏ１０のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値８２６．２８３１、実測値８２６．２８５２。
【０５１６】
（Ｓ）−３−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸
【０５１７】
【化１７７】
2020531503.tif 000179
化合物９０は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）およびｍ−アミノ安息香酸（１２．０ｍｇ、８７．３μｍｏｌ、３．０当量）を使用して合成し、白色固体（３．９０ｍｇ、４．８μｍｏｌ、１７％）を得た。
1H-NMR (700 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13.04 (br s, 1H), 12.51 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 4H), 7.99 - 7.80 (m, 11H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (擬似br s, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (擬似br s, 1H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (176 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 168.5, 167.1, 165.8, 164.4, 164.1, 142.5, 141.6, 138.7, 136.3, 132.5, 131.3, 129.1, 129.0, 128.6, 128.3, 128.2, 122.6, 122.2, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 54.9, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４３Ｈ３７Ｎ７Ｏ１０のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値８１２．２６７５、実測値８１２．２６８３。
【０５１８】
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ１−（４−（（３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スクシンアミド
【０５１９】
【化１７８】
2020531503.tif 000180
化合物９１は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２９．１ｍｇ、１４６μｍｏｌ、５．０当量）を使用して合成し、白色固体（６．１７ｍｇ、８．０μｍｏｌ、２７％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 10.71 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 4H), 7.95 - 7.87 (m, 6H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.57 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.81 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 169.0, 165.8, 164.4, 164.0, 142.4, 141.6, 138.7, 136.2, 136.1, 133.1, 132.5, 132.3, 129.1, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 122.0, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 74.0, 51.6, 45.4, 43.5, 36.8, 30.1, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４１Ｈ４２Ｎ８Ｏ８のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値７７５．３１９８、実測値７７５．３２０９。
【０５２０】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゼンスルホン酸
【０５２１】
【化１７９】
2020531503.tif 000181
化合物９２は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）およびスルファニル酸（１５．１ｍｇ、８７．３μｍｏｌ、３．０当量）を使用して合成し、白色固体（３．５３ｍｇ、４．２μｍｏｌ、１４％）を得た。
1H-NMR (700 MHz, DMSO): δ (ppm) = 10.70 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 4H), 7.95 - 7.80 (m, 9H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (擬似br s, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C-NMR (176 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 165.7, 164.4, 142.2, 141.6, 138.7, 132.5, 129.2, 128.6, 128.3, 127.9, 126.1, 119.5, 119.0, 118.3, 114.0, 51.6, 36.8, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４２Ｈ３７Ｎ７Ｏ１１のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値８４８．２３４５、実測値８４８．２３６３。
【０５２２】
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ１−（４−（（３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−（（（Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スクシンアミド
【０５２３】
【化１８０】
2020531503.tif 000182
化合物９３は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）−（＋）−シクロセリン（１４．９ｍｇ、１４６μｍｏｌ、５．０当量）を使用して合成し、ある程度のアリル保護化合物を依然として含有する白色固体（２．４６ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１１％）を得た。
1H-NMR (700 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13.71 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 4H), 7.95 - 7.87 (m, 6H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C-NMR (176 MHz, DMSO): δ (ppm) = 172.6, 171.3, 170.7, 169.7, 165.8, 164.5, 164.1, 155.2, 142.5, 141.6, 138.7, 136.6, 135.9, 132.5, 131.6, 129.1, 128.6, 128.3, 128.2, 122.2, 119.5, 118.9, 118.3, 114.0, 111.3, 110.8, 74.5, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３９Ｈ３６Ｎ８Ｏ１０のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値７７７．２６２７、実測値７７７．２６２３。
【０５２４】
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ１−（４−（（３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スクシンアミド
【０５２５】
【化１８１】
2020531503.tif 000183
化合物９４は、一般手順（項目４．３ｂ）に従い、中間体８５（３０．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、１．０当量）および４−アミノピリジン（１３．７ｍｇ、１４６μｍｏｌ、５．０当量）を使用して合成し、白色固体（１０．３９ｍｇ、１３．５μｍｏｌ、４６％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13.98 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 2H), 8.15 - 8.01 (m, 6H), 7.95 - 7.86 (m, 6H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 (擬似q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) = 171.3, 170.7, 168.3, 165.7, 164.4, 163.6, 156.9, 150.1, 146.5, 144.9, 142.2, 141.6, 138.7, 137.2, 135.6, 132.5, 129.1, 128.9, 128.6, 128.3, 127.9, 123.5, 119.5, 119.0, 118.3, 114.2, 114.0, 108.8, 72.2, 51.6, 36.8, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ４１Ｈ３６Ｎ８Ｏ８のｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値７６９．２７２９、実測値７６９．２７２２。
【０５２６】
５  合成４
５．１  レトロ合成による結合切断
【０５２７】
【化１８２】
2020531503.tif 000184
【０５２８】
５．２  ビルディングブロック合成
ａ．  フラグメントＡ３：
【０５２９】
【化１８３】
2020531503.tif 000185
合成：
【０５３０】
【化１８４】
2020531503.tif 000186
【０５３１】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（４−エチニルフェニル）アミノ）−１，４−ジオキソ−４−（トリチルアミノ）ブタン−２−イル）カルバメート
【０５３２】
【化１８５】
2020531503.tif 000187
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−エチニルアニリン（２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（４０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ））を加えた。この反応物を、０℃において２時間、撹拌した。ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）飽和溶液およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機相をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で再度、洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させると、黄色油状物が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３の溶液を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１３１ｍｇの白色固体（０．１９ｍｍｏｌ；ｙ＝８７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 15H), 4.44 (td, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.5, 168.5, 155.8, 144.7, 143.8, 140.7, 139.5, 132.3, 128.6, 127.7, 127.4, 127.1, 126.3, 125.3, 125.2, 120.1, 119.1, 116.2, 83.6, 79.9, 69.4, 65.8, 52.8, 46.7, 38.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４６Ｈ３６Ｎ３Ｏ４（Ｍ−Ｈ）、計算値６９４．２７１１、実測値６９４．２６９０。
【０５３３】
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ１−（４−エチニルフェニル）−Ｎ４−トリチルスクシンアミド
【０５３４】
【化１８６】
2020531503.tif 000188
４−（４−シアノベンズアミド）安息香酸（１５．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌した後、本明細書において既に記載した標準条件（ＣＨ３ＣＮ中の２０％ジエチルアミンの溶液）を使用して（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（４−エチニルフェニル）アミノ）−１，４−ジオキソ−４−（トリチルアミノ）ブタン−２−イル）カルバメートからＦｍｏｃ保護基を開裂させて得た、２−アミノ−Ｎ１−（４−エチニルフェニル）−Ｎ４−トリチルスクシンアミド（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍＬ）の溶液に加えた。
【０５３５】
この溶液を３時間、撹拌し、ブライン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を減圧で蒸留により除去し、残留物をＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけると、２９ｍｇの所望の生成物が淡黄色固体（０．０４ｍｍｏｌ、ｙ＝６９％）として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.25 - 7.13 (m, 15H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 3.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.9, 169.1, 167.0, 164.3, 143.9, 141.1, 138.2, 138.0, 132.8, 132.4, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 127.2, 120.0, 119.6, 117.9, 117.8, 115.3, 83.3, 77.0, 71.0, 51.1, 37.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４６Ｈ３４Ｎ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）の計算値７２０．２６１６、実測値７２０．２６１８。
【０５３６】
ｂ．  フラグメントＢ４
【０５３７】
【化１８７】
2020531503.tif 000189
【０５３８】
合成：
【０５３９】
【化１８８】
2020531503.tif 000190
【０５４０】
２−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロ安息香酸
【０５４１】
【化１８９】
2020531503.tif 000191
６−ホルミル−２−イソプロポキシ−３−ニトロフェニルアセテート（２．０ｇ；７．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍＬ）および水（１９ｍＬ）に溶解し、次に、水（１９ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（１．４２ｇ；７４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩、撹拌した。午前中に、ｐＨを１に調節し、溶媒を真空下で一部、減少させて、水相をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で３回、抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、黄色油状物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。残留物をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ；１４．９８ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（１．３４ｍＬ；１１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間、撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）およびＥＡ（２００ｍＬ）により希釈し、水相をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させると、粗製物質が得られ、この粗製物質をｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（８．３５ｍＬ；７８．６５ｍｍｏｌ）と共に溶解した。次に、この溶液に、１Ｎリン酸一ナトリウム一水和物溶液（８．４ｍＬ）中の８０％ＮａＣｌＯ２（１．０２ｇ；８．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を１時間、撹拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ３の溶液を加えることによりクエンチした。混合物を真空下で一部、減少させて、ＥＡ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）により希釈して、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で再度、抽出し、再度合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で減少させて、粗製物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、１．７ｇの所望の化合物（５．１４ｍｍｏｌ、ｙ＝６９％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.7, 153.0, 149.0, 144.8, 134.4, 129.4, 129.1, 128.9, 127.6, 126.6, 119.7, 78.7, 77.3, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７ＮＮａＯ６（Ｍ＋Ｎａ）の計算値３５４．０９４８、実測値３５４．０９５０。
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート
【０５４３】
【化１９０】
2020531503.tif 000192
窒素下、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート（１１０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７７ｍＬ；０．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエート（５３ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（０．０３１ｍＬ；０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間、撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、溶媒を真空下で一部減少させて、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）により希釈し、次に、有機相を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させると、約２００ｍｇの粗製物質が得られ、これを石油エーテル中の５〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ；ｙ＝５５％）の黄色油状物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.73 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.3, 160.9, 151.8, 148.1, 144.5, 141.1, 134.5, 130.6, 130.4, 129.6, 129.2, 129.2, 127.8, 126.3, 119.9, 119.1, 81.0, 78.7, 77.7, 28.2, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）の計算値５０７．２１２６、実測値５０７．２１２０。
【０５４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０５４５】
【化１９１】
2020531503.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ−４−ニトロベンズアミド）ベンゾエート（１．２２ｇ；２．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮ２をパージし、次に、Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加え、溶液にＨ２をパージした。反応物をＨ２雰囲気下、２時間、撹拌し、この後、この混合物をセライトパット上でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗製物を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、９０６ｍｇの所望の生成物（２．３７ｍｍｏｌ；ｙ＝９７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.46 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.9, 165.1, 156.2, 148.7, 143.1, 130.3, 130.0, 126.6, 124.2, 120.7, 105.8, 103.9, 80.8, 73.2, 28.3, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値３８７．１９１４、実測値３８７．１９０２。
【０５４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート
【０５４７】
【化１９２】
2020531503.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃まで冷却し、次に、ｔｅｒブチルニトリル（１８．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（２０．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を続いて滴下して加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。揮発物の蒸発後に、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル８：２を使用して粗製混合物にフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を施すと、３０ｍｇの淡黄色オレンジ色固体（０．０７２ｍｍｏｌ、ｙ＝７０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (七重線, 6.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.1, 165.2, 154.0, 140.9, 138.0, 137.9, 130.7, 128.2, 122.6, 119.6, 113.1, 110.9, 81.0, 76.0, 28.2, 22.2
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ５（Ｍ−Ｈ）の計算値４１１．１６７４、実測値４１１．１６６２。
【０５４８】
５．３  組み立て
ａ．  一般スキーム
【０５４９】
【化１９３】
2020531503.tif 000195
【０５５０】
ｂ．  手順：
４−（４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（ＣＧ１７８）
【０５５１】
【化１９４】
2020531503.tif 000196
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−Ｎ１−（４−エチニルフェニル）−Ｎ４−トリチルスクシンアミド（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）ベンゾエート（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を３００μＬのＤＭＳＯ／ＴＨＦ混合物（２：１）に溶解し、次に、１０μＬの水に予め溶解したアスコルビン酸ナトリウム（１．４ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（１０μＬ）に事前に溶解したトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ）（２．５ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、硫酸銅（０．２ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を固体として加え、この反応混合物を室温において２時間、撹拌した。酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した後、有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で溶媒蒸発させると、１４ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ、ｙ＝定量的）の黄色油状物が得られた。残留物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。残留物の一部（１０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０μＬ）に溶解し、次に、ＴＦＡ（５０μＬ）およびＴＩＰＳ（１０μＬ）を続いて加え、この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。揮発物の蒸発後、水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）／アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣによって粗製残留物を精製すると、純粋な化合物が白色固体（４ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、５５％）として得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.18 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 4.83 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.4, 170.2, 169.8, 166.7, 166.3, 165.7, 164.4, 145.1, 141.5, 141.1, 138.7, 132.5, 129.7, 129.2, 128.6, 128.3, 126.4, 125.9, 125.6, 123.9, 122.5, 119.7, 119.5, 119.4, 118.3, 117.7, 103.1, 70.8, 51.7, 40.0, 37.0, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３６Ｎ９Ｏ９（Ｍ−Ｈ）の計算値８３４．２６４１、実測値８３４．２６６１。
【０５５２】
６．  さらなる誘導体の合成
部分Ｑの変形を有する化合物は、文献に報告されている実験手順を使用する合成４の一般スキームに従い（例えば、化合物１１９の合成に使用）合成することができる。
【０５５３】
トリアゾール置換誘導体：
【０５５４】
【化１９５】
2020531503.tif 000197
【０５５５】
ここで、Ｒは、例えば、アルキル、ＣＦ３またはアリール部分とすることができる。
【０５５６】
１，３−双極子環化付加のカップリング工程は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３２巻（１１号）、４４０２〜９頁；１９８４年およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３５５巻（１４〜１５号）、２９８２〜２９９１頁；２０１３年に報告されている実験手順の１つに従い、行うことができる。
【０５５７】
アルキニル部分を有するフラグメントは、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９巻（８号）、１９６２〜１９６５頁；２０１７年およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、４９巻（４２号）、４８４２〜４８４４頁；２０１３年に報告されている手順に従い合成することができる。
【０５５８】
【化１９６】
2020531503.tif 000198
【０５５９】
環化付加反応の位置異性体生成物は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９巻（２６号）、５３３７〜５３３９頁；２００７年、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、４９巻（４９号）、５５８９〜５５９１頁；２０１３年、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７１巻（２２号）、８６８０〜８６８３頁；２００６年に記載されている手順に従い、得ることができる。
【０５６０】
【化１９７】
2020531503.tif 000199
【０５６１】
様々な芳香族環に修飾を有するトリアゾール誘導体：
一般的な手法に従い、本明細書に記載されているいずれのフラグメントＣも、対応する「アジド誘導体」に変換することができ、こうして、以下に図示されている一般式の誘導体：
【０５６２】
【化１９８】
2020531503.tif 000200
を得ることが可能となる。
【０５６３】
２，３−ジヒドロイソオキサゾール誘導体：
このような誘導体の合成に関すると、類似体のレトロ合成による上記のものへの結合切断は、特に、以下の通り使用することができる：
【０５６４】
【化１９９】
2020531503.tif 000201
【０５６５】
ジヒドロイソオキサゾール部分を有する鍵中間体は、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１６年、３５８巻、１８５９〜１８６３頁に報告されている実験手順を用いて、以下に図示されている２つのフラグメントから始めて合成することができる。
【０５６６】
【化２００】
2020531503.tif 000202
【０５６７】
ニトロン中間体は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８０年、２４４〜２４８頁、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７年、９巻、４７３〜４７６頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、７４巻、６３６５〜６３６７頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７年、８２巻、４６３１〜４６３９頁に報告されている手順の１つを用いて対応するアルデヒドから調製することができる。
【０５６８】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリルアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸（１２４）
【０５６９】
【化２０１】
2020531503.tif 000203
化合物１２４は、化合物６１の合成に使用したものと同一の実験手順を使用して、アミン６０（２０ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）およびカルボン酸３５（１３ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）から開始して合成した。
【０５７０】
条件Ｂを使用する分取ＰＲ−ＨＰＬＣにより所望の化合物を精製すると、６．６ｍｇの所望の生成物が得られた（０．００７１ｍｍｏｌ、ｙ＝２２％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 6.2 Hz, 12H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 172.0, 171.3, 170.7, 168.1, 165.8, 164.3, 163.6, 162.3, 155.0, 150.4, 142.4, 142.0, 140.6, 138.4, 136.3, 135.8, 134.0, 132.4, 131.7, 130.1, 128.6, 128.4, 128.3, 125.0, 124.8, 119.2, 118.8, 116.4, 115.4, 110.3, 110.1, 75.7, 74.1, 51.6, 36.8, 22.0, 21.9, 14.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４９Ｈ４８Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値９２６．３３５５、実測値９２６．３３３７。
【０５７１】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−アジドベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（１２０）
【０５７２】
【化２０２】
2020531503.tif 000204
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を４−アジド安息香酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０５７３】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、０．８ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００１ｍｍｏｌ、ｙ＝３％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.61 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 9H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 167.0, 165.8, 164.7, 143.0, 142.0, 131.0, 130.3, 129.7, 128.7, 128.3, 119.4, 119.0, 119.0, 51.6, 36.8, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３８Ｎ９Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８２８．２７３６、実測値８２８．２７２７。
【０５７４】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−カルボキサミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸（１２１）
【０５７５】
【化２０３】
2020531503.tif 000205
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を２−シアノチアゾール−５−カルボン酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０５７６】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、７ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００８６ｍｍｏｌ、ｙ＝２６％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.30 (br, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9.2 Hz, 6H), 7.87 - 7.76 (m, 7H), 7.63 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (br, 1H), 2.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.7, 168.3, 166.9, 165.7, 164.1, 157.3, 145.2, 142.4, 141.9, 140.6, 138.9, 136.5, 130.2, 129.7, 128.5, 128.2, 122.9, 120.3, 119.7, 118.9, 112.9, 51.6, 36.7, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４０Ｈ３５Ｎ８Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値８１９．２１９１、実測値８１９．２１９１。
【０５７７】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリルアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソブトキシベンズアミド）安息香酸（１２５）
【０５７８】
【化２０４】
2020531503.tif 000206
アミン６４（２５ｍｇ；０．０３２ｍｍｏｌ）は、化合物６５の合成に使用したものと同一の実験手順を使用して、カルボン酸３５（２１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）とカップリングした。最終化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜７０％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエント）によって精製すると、５．５ｍｇの所望の生成物（０．００６４ｍｍｏｌ；ｙ＝１８％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.73 (br, 1H), 12.27 (br, 1H), 10.63 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 4H), 7.91 (dd, J = 13.1, 8.6 Hz, 4H), 7.84 (dd, J = 18.2, 8.8 Hz, 5H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.01 (m, 1H) 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.4, 168.1, 166.9, 165.8, 164.4, 142.4, 142.0, 140.6, 138.5, 136.2, 135.8, 132.4, 131.7, 130.2, 130.1, 128.6, 128.3, 128.3, 126.2, 122.9, 120.6, 119.2, 118.7, 112.8, 110.3, 78.6, 51.6, 36.7, 28.6, 19.1, 14.6.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ４４Ｎ７Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８６６．３１４４、実測値８６６．３１４１。
【０５７９】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（４−シアノベンズアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソブトキシベンズアミド）安息香酸（１２６）
【０５８０】
【化２０５】
2020531503.tif 000207
アミン６４（３０ｍｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）を、化合物６５の合成に使用したものと同一の実験手順を使用して、４−シアノ安息香酸（１８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）とカップリングした。
【０５８１】
最終化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜７０％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエント）によって精製すると、８．５ｍｇの所望の生成物（０．０１０ｍｍｏｌ；ｙ＝２７％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.27 (br, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 8H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.51 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 168.2, 166.9, 165.8, 164.5, 164.3, 141.6, 138.7, 132.5, 130.2, 129.1, 128.6, 128.3, 123.0, 120.3, 119.5, 118.7, 118.3, 114.0, 51.6, 36.8, 28.6, 19.1.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ４０Ｎ７Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）の計算値８２６．２８３１、実測値８２６．２８２８。
【０５８２】
４−（（４−シアノフェニル）エチニル）安息香酸メチル
【０５８３】
【化２０６】
2020531503.tif 000208
Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中で、４−ヨードベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、４−エチニル安息香酸メチル（７７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を一緒にして混合し、続いてＴＥＡ（１．７ｍＬ）を加えた。この反応物を５時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で減少させた。粗製残留物を、石油エーテル中の２〜２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製すると、４４０ｍｇの所望の生成物（０．４４０ｍｍｏｌ；ｙ＝定量的）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.5, 132.7, 132.3, 132.0, 129.9, 129.5, 126.5, 126.1, 118.4, 111.5, 92.1, 90.6, 52.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値２６２．０８６３、実測値２６２．０８６１。
【０５８４】
メチル４−（５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾエート
【０５８５】
【化２０７】
2020531503.tif 000209
アルキンＡＲ３７９（３１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中で混合し、ＭＷ反応器を使用して、この反応混合物を１時間、１００℃まで加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）およびブライン（１２ｍＬ）により希釈し、層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回、抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させた。こうして得られた残留物を、石油エーテル中の５〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、２１ｍｇの所望の生成物（０．０６９ｍｍｏｌ；ｙ＝５８％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, MeOD/THF-d8 3:1) δ 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, MeOD/THF-d8 3:1) δ 167.7, 133.9, 131.7, 131.2, 130.1, 129.6, 119.5, 113.4, 52.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値３０５．１０３３、実測値３０５．１０３３。
【０５８６】
４−（（４−シアノフェニル）エチニル）安息香酸
【０５８７】
【化２０８】
2020531503.tif 000210
アルキンＡＲ３７９（１５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．９ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却して、ＬｉＯＨ（１３７ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩、撹拌し、ｐＨを２に調節し、こうして形成された沈殿物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、１４３ｍｇの所望の生成物（０．５７８ｍｍｏｌ、ｙ＝定量的）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 166.6, 132.7, 132.3, 131.8, 131.2, 129.6, 126.6, 125.7, 118.4, 111.4, 92.3, 90.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値２４８．０７０６、実測値２４８．０７０７。
【０５８８】
４−（５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）安息香酸
【０５８９】
【化２０９】
2020531503.tif 000211
トリアゾールＡＲ３８２（１６３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却して、ＬｉＯＨ（１２８ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩、撹拌し、ｐＨを２に調節し、こうして形成された沈殿物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。再度合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させると、１４３ｍｇの所望の生成物（０．４９３ｍｍｏｌ、ｙ＝９２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.65 (br, 1H), 13.10 (br, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.9, 142.6, 132.8, 130.8, 129.9, 128.5, 128.2, 124.9, 118.6, 111.0.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値２９１．０８７７、実測値２９１．０８７９。
【０５９０】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（１２７）
【０５９１】
【化２１０】
2020531503.tif 000212
ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１７０５３８７に報告されている通り、３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を活性化して、対応するペンタフルオロフェニルエステルにした。
【０５９２】
活性化エステルをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、粗製アミン（０．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８μＬ；０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃおよび氷冷したＨＣｌ溶液により希釈し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で溶媒蒸発させた。１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、０．９ｍｇの所望の生成物（０．００１１ｍｍｏｌ；ｙ＝５％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.55 (br, 1H), 10.47 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 8.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 5H), 7.81 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 4H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 4.83 (br, 2H), 2.72 (ddd, J = 23.7, 15.4, 7.1 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.5, 167.8, 167.1, 166.0, 163.6, 142.2, 140.7, 138.0, 137.1, 134.7, 131.7, 131.4, 130.4, 130.3, 130.3, 129.9, 129.2, 127.9, 127.7, 125.9, 123.4, 119.0, 118.8, 112.2, 51.6, 36.9, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ３７Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値７６９．２６１７、実測値７６９．２６１０。
【０５９３】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（（４−シアノフェニル）エチニル）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（１２８）
【０５９４】
【化２１１】
2020531503.tif 000213
ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１７０５３８７に報告されている通り、４−（（４−シアノフェニル）エチニル）安息香酸を活性化して、対応するペンタフルオロフェニルエステルにした。
【０５９５】
活性化エステル（１８．０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃で粗製アミン（０．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８μＬ；０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＥＡおよび氷冷したＨＣｌ溶液により希釈し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で溶媒蒸発させた。１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、３．２ｍｇの所望の生成物（０．００３９ｍｍｏｌ；ｙ＝１９％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 9.18 (br, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 6H), 7.85 - 7.76 (m, 6H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.73 (br, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.2, 170.5, 168.0, 167.0, 165.5, 163.8, 142.2, 134.3, 132.7, 132.3, 131.6, 130.3, 128.0, 126.8, 124.3, 123.2, 119.0, 118.4, 111.3, 92.6, 89.8, 51.7, 36.7, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３７Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値７９３．２６１７、実測値７９３．２６０８。
【０５９６】
（Ｓ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（１２９）
【０５９７】
【化２１２】
2020531503.tif 000214
ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｇｅ．２０１７０５３８７に報告されている通り、カルボン酸カップリングパートナーＡＲ３８５を活性化して対応するペンタフルオロフェニルエステルにした。
【０５９８】
活性化エステル（１８．４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、粗製アミン（０．０２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１８μＬ；０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応物を室温で３時間、撹拌し、次に、ＥＡおよび氷冷したＨＣｌ溶液により希釈し、有機相をブラインにより洗浄し、真空下で溶媒蒸発させた。１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮの４０分間のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、５．３ｍｇの所望の生成物（０．００６３ｍｍｏｌ；ｙ＝３２％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.34 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 6H), 7.77 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 3H), 7.66 (dd, J = 23.4, 8.3 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.01 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.7, 170.3, 167.9, 166.9, 166.3, 165.3, 163.1, 142.0, 141.7, 141.3, 141.0, 140.1, 139.6, 138.9, 137.6, 134.0, 132.0, 130.8, 130.6, 129.7, 129.5, 127.6, 127.5, 127.3, 127.0, 126.0, 126.9, 126.4, 126.0, 124.2, 123.7, 119.5, 119.1, 117.6, 116.0, 106.8, 100.7, 70.4, 51.7, 36.9, 22.7.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４４Ｈ３８Ｎ９Ｏ９（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値８３６．２７８７、実測値８３６．２８０７。
【０５９９】
エチル（Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリレート
【０６００】
【化２１３】
2020531503.tif 000215
２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１Ｎの１８−クラウン−６の溶液をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解して−７８℃まで冷却し、次に、トルエン（０．５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）中の０．７Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液を加えた。この反応物をこの温度で３０分間、撹拌し、次に、ここに４−ホルミルベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えて、撹拌を−７８℃で２時間、延長した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させた。粗生成物（１３０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６０１】
（Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリル酸
【０６０２】
【化２１４】
2020531503.tif 000216
粗製（Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却して、ＬｉＯＨ（６１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を一晩、撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１に調節した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、有機相をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で減少させた。どちらの相も０．１％ＡｃＯＨを含有する、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨのグラジエントを用いて粗製残留物をシリカゲル上で精製すると、２３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、ｙ＝７８％、２工程通算）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.95 (br, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.7, 141.5, 134.6, 132.5, 130.3, 129.2, 119.3, 110.2, 21.9.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８ＮＯ２（Ｍ−Ｈ）の計算値１８６．０５６０、実測値１８６．０５６２。
【０６０３】
（Ｓ，Ｚ）−４−（４−（４−（４−アミノ−２−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリルアミド）ベンズアミド）−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（１２２）
【０６０４】
【化２１５】
2020531503.tif 000217
カップリング条件Ａを使用して、アミン２６（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を（Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリル酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０６０５】
所望の化合物を分取ＨＰＬＣ条件Ｂにより精製すると、３．５ｍｇの所望の生成物が、白色固体として得られた（０．００４ｍｍｏｌ、ｙ＝１３％）。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.49 (br, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.10 (br, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 6H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (br, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 4.81 (br, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.15 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.3, 170.6, 168.8, 167.7, 167.1, 165.7, 163.6, 142.2, 141.5, 140.5, 139.2, 138.0, 132.3, 130.3, 130.0, 129.0, 128.4, 127.9, 126.6, 124.9, 123.3, 119.0, 118.8, 118.7, 109.7, 51.6, 36.8, 30.4, 22.5.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４６Ｈ４０Ｎ７Ｏ１０（Ｍ−Ｈ）の計算値８５０．２８４２、実測値８５０．２８３６。
【０６０６】
４−（４−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メタクリルアミド）ベンズアミド）−３−メトキシ−４−オキソブタンアミド）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアミド）安息香酸（１２３）
【０６０７】
【化２１６】
2020531503.tif 000218
カップリング条件Ａを使用して、アミン１０８（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアクリル酸とカップリングし、次いで、最終脱保護を行った。
【０６０８】
条件Ｂを使用する分取ＨＰＬＣにより精製を行い、０．９ｍｇの所望の化合物（０．００１０２ｍｍｏｌ、ｙ＝７％）が得られた。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 12.78 (br, 1H), 12.30 (br, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.35 (br, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.76 (m, 9H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (br, 1H), 4.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 170.9, 168.7, 168.4, 168.1, 166.9, 165.5, 164.1, 146.4, 142.2, 140.6, 139.2, 136.4, 135.8, 132.4, 132.0, 131.8, 130.2, 130.1, 129.9, 128.6, 128.3, 128.3, 128.2, 124.9, 122.9, 120.5, 119.3, 119.0, 118.8, 118.1, 110.3, 108.8, 80.0, 57.7, 40.0, 30.4, 22.3.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４７Ｈ４２Ｎ７Ｏ１１（Ｍ−Ｈ）の計算値８８０．２９４８、実測値８８０．２９４９。
【０６０９】
テトラゾール誘導体１２４の合成：
【０６１０】
【化２１７】
2020531503.tif 000219
アミン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、次に、３００μｌの濃塩酸を加えた。この混合物を、０度まで冷却した。平行して、亜硝酸ナトリウム（８．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）の水溶液（４５０μｌ）を調製し、０度まで冷却した。次に、アミン溶液を亜硝酸ナトリウム溶液に滴下して加え、この反応混合物を０度で３０分間、撹拌した。
【０６１１】
次に、（Ｅ）−Ｎ’−（４−ニトロベンジリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（３７．２５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）の−１０度に冷却したピリジン（１ｍＬ）溶液に、ジアゾニウム塩を滴下して加えた。次に、この反応混合物をこの温度で２時間、次に、室温でさらに２時間、撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。次に、この反応混合物を水に希釈し、ＤＣＭで３回、抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、揮発物を減圧下で除去し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル８／２を使用するフラッシュクロマトグラフィーでこの粗製物質を精製した。純粋な化合物は、４５％収率（ｍ＝３２ｍｇ）で得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (ddt, J = 16.5, 10.4, 6.1 Hz, 1H), 6.06 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 5.6, 1.3 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.7, 163.4, 161.5, 151.59, 149.2, 145.5, 142.1, 135.0, 132.8, 132.3, 131.8, 131.4, 131.0, 129.2, 128.0, 126.8, 126.0, 124.4, 121.8, 120.9, 119.4, 118.3, 77.9, 75.7, 65.6, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２９Ｎ６Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）の計算値５８５．２０９２、実測値５８５．２０９３。
【０６１２】
【化２１８】
2020531503.tif 000220
【０６１３】
不活性雰囲気下、テトラゾール（２２．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（７５０μＬ）および酢酸（１００μＬ）に溶解した。この溶液を０度まで冷却し、亜鉛（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を小分けにして加え、次に、反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認するまで、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッド上でろ過し、減圧下で溶媒蒸発させた。石油エーテル／酢酸エチル５／５を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。純粋な化合物は、７６％収率（１６．１ｍｇ）で得られた。
1H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.09 (dtd, J = 21.5, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 5.46 - 5.39 (m, 2H), 5.34 - 5.24 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, MeOD) δ 167.2, 167.00, 166.0, 134.2, 133.8, 131.7, 129.2, 127.0, 125.4, 123.0, 120.7, 119.5, 118.4, 116.4, 115.8, 78.5, 76.4, 66.6, 22.3.（酢酸をある程度含有する）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値５５５．２３５０、実測値５５５．２３５０。
【０６１４】
【化２１９】
2020531503.tif 000221
【０６１５】
不活性雰囲気下、アミン（１６．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）、保護アミノ酸（３４．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタン（６００μＬ）に溶解した。この反応混合物を０度に冷却し、次に、続いて、トリエチルアミン（８μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＯＣｌ３（５．５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して加えた。この反応混合物をこの温度で２時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した後に、揮発物を減圧下で蒸発させた。石油エーテル／酢酸エチル６／４を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。純粋な化合物は、５９％収率（１９．４ｍｇ）で得られた。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 10H), 7.23-7.15 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20 (ddd, J = 16.5, 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.07 (ddd, J = 22.6, 10.9, 5.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.23 (bs, 1H), 2.73 (bs, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 170.7, 169.0, 165.7, 164.8, 161.7, 156.3, 151.7, 145.3, 144.0, 143.6, 143.6, 142.2, 141.3, 139.6, 135.3, 132.3, 131.9, 131.0, 129.7, 128.6, 128.1, 127.8, 127.8, 127.3, 127.1, 126.7, 125.9, 125.0, 122.8, 121.8, 120.7, 120.2, 120.1, 119.4, 118.2, 77.9, 75.7, 71.1, 67.3, 65.5, 47.1, 29.7, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６８Ｈ６１Ｎ８Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値１１３３．４５５６、実測値１１３３．４５４９。
【０６１６】
【化２２０】
2020531503.tif 000222
【０６１７】
Ｆｍｏｃ保護アミン（６．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（１３７μＬ）中でジエチルアミン（４５．９μＬ）を使用して脱保護した。この反応混合物を室温において２時間、撹拌し、次に、揮発物を真空下で蒸発させた。粗製物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６１８】
不活性雰囲気下、酸（１．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＢＴＵ（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＤＭＦ（２０．７μＬ）に溶解した。次に、ＤＩＰＥＡ（３μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、アミン（５．５ｍｇ、０．００６ｍｇ、１．２当量）の乾燥ＤＭＦ（２１．２μＬ）溶液を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、反応混合物をブライン溶液で希釈し、酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水してろ過後、揮発物を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル／酢酸エチル４／６を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。純粋な化合物は、８７％収率（６．１ｍｇ）で得られた。
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 - 7.95 (m, 3H), 7.87 - 7.76 (m, 4H), 7.74 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 15H), 6.19 (ddt, J = 16.5, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 5.6, 1.3 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 171.3, 169.2, 166.9, 165.7, 164.8, 163.9, 161.7, 151.6, 145.3, 144.0, 143.2, 142.14, 140.9, 139.9, 138.3, 135.3, 132.7, 132.3, 131.9, 131.0, 129.1, 128.7, 128.6, 128.1, 127.9, 127.3, 126.7, 125.9, 122.7, 121.8, 120.7, 120.2, 119.8, 119.4, 118.2, 117.7, 115.8, 77.9, 75.6, 71.2, 65.5, 51.1, 37.7, 29.7, 22.2.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６８Ｈ５９Ｎ１０Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値１１５９．４４６１、実測値１１５９．４４７１。
【０６１９】
【化２２１】
2020531503.tif 000223
【０６２０】
トリチル基を除去するため、化合物（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＣＭ（２８５μＬ）に溶解し、次に、ＴＦＡ（５７．５μＬ）およびＴＩＰＳ（１１．３μＬ）を続いて加えた。この反応混合物を室温において３時間、撹拌し、次に、揮発物を減圧下で蒸発により除去した。粗製物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６２１】
異なるアリル保護基を除去するために、粗製化合物（８．９ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１．２ｍｌ）に溶解した。次に、フェニルシランおよびパラジウムを続いて加え、この反応混合物を室温において２時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、ＴＨＦ、水および酢酸エチルに希釈して、次に、酢酸を数滴加えた。この混合物を酢酸エチルにより３回、抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発物を減圧下で蒸発させた。
【０６２２】
水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）アセトニトリル（１０〜９５％のアセトニトリルのグラジエント）を使用して、粗製物質に分取ＨＰＬＣによる精製を施した。
【０６２３】
採集したフラクションを凍結乾燥して、純粋な最終化合物を、２工程通算で２８．４％の収率で白色固体（２．３ｍｇ）として得た。
1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 15.13 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
13C NMR (176 MHz, DMSO) δ 171.4, 170.6, 169.9, 166.6, 166.1, 165.7, 164.5, 163.1, 144.0, 141.6, 141.0, 138.8, 132.5, 132.2, 129.7, 129.2, 128.7, 128.3, 127.0, 124.2, 123.5, 121.8, 120.7, 119.7, 119.5, 118.3, 117.8, 114.0, 104.0, 70.5, 51.8, 48.6, 40.4, 36.9, 22.4.
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４３Ｈ３７Ｎ１０Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値８３７．２７３９、実測値８３７．２７３９。
【０６２４】
７．生物活性
合成したシストバクタミド誘導体（ｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅ）を、臨床的に関心がもたれる関連グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌に対して試験した。化合物の生物学的特徴付けに使用した実験手順は、ＷＯ２０１６／０８２９３４に既に記載されているものと同じである。
【０６２５】
生物活性試験
感受性アッセイ（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ）に使用した菌株は、本発明者らの社内収集株の一部であったか、またはドイツ微生物細胞培養コレクション（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ、ＤＳＭＺ）およびアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入したかのいずれかであった。感受性の高い大腸菌株（ＷＴ）およびフルオロキノロン抵抗性変異体大腸菌ＷＴ−３およびＷＴ−ＩＩＩは、Ｄｒ．  Ｐ．Ｈｅｉｓｉｇ博士、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈａｍｂｕｒｇ（ドイツ）により親切にも提供を受けた。流出欠失株である緑膿菌ΔｍｅｘＡＢは、Ｄｒ．  Ｓ．Ｈａｕｓｓｌｅｒ教授、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、ＴＷＩＮＣＯＲＥ、Ｈａｎｎｏｖｅｒ（ドイツ）により親切なことに提供を受けた。化合物はすべて、ＤＭＳＯ保存溶液として調製し、ＭＩＣ値は、Ｂａｕｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１４年；５３巻（５２号）：１４６０５〜９頁に記載されている、９６ウェルのＭＴＰでの標準マイクロブロス希釈アッセイで決定した。手短に述べると、細菌を一晩、培養したものを、トリプチソイブロス（ＴＳＢ：１．７％ペプトンカゼイン、０．３％ペプトンソイミール、０．２５％グルコース、０．５％ＮａＣＩ、０．２５％Ｋ２ＨＰＯ４；ｐＨ７．３；Ｓ．ニューモニアエおよびＥ．ファエカリス）または陽イオン調節Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＢＢＬ（商標）、ＢＤ；すべて他の細菌）のどちらか一方に希釈して、１０４〜１０６ｃｆｕ／ｍＬに調節した。３０〜３７℃で、約１６時間、段階希釈した誘導体の存在下で、細菌を増殖させた。ＭＩＣ値を決定し、目視による細菌増殖が観察されない抗生物質濃度として定義した。
【０６２６】
製造業者の指示書に準拠して、大腸菌ギラーゼに対する標的活性を、Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ製の市販の超らせん（ｓｃ）アッセイキットを使用し、Ｂａｕｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１４年；５３巻（５２号）：１４６０５〜９頁に記載されている通り評価した。試料は０．８％（ｗ／ｖ）アガロースゲル上で分離して、リラックス型プラスミドおよび超らせん型プラスミドを臭化エチジウム染色により可視化した。Ｓ字曲線あてはめ（ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ）に基づいた画像解析および定量（ＩｍａｇｅＪ）後に、半阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【０６２７】
【表１ａ】
2020531503.tif 000224
2020531503.tif 000225
2020531503.tif 000226
【０６２８】
【表１ｂ】
2020531503.tif 000227
【０６２９】
【表２ａ】
2020531503.tif 000228
2020531503.tif 000229
【０６３０】
【表２ｂ】
2020531503.tif 000230
【国際調査報告】
2020531503.tif 000244
2020531503.tif 000245
2020531503.tif 000246
2020531503.tif 000247
2020531503.tif 000248
2020531503.tif 000249
2020531503.tif 000250