(57)【要約】  ＣＤ７３に結合する抗体分子が開示される。抗ＣＤ７３抗体分子は、癌を治療、予防及び／又は診断するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、
（ｉ）配列番号８８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体分子。
【請求項２】
（ｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項３】
配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項４】
配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１若しくは１５９のアミノ酸配列又は配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１若しくは１５９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５】
配列番号５５のアミノ酸配列又は配列番号５５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６】
配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６若しくは１１７のアミノ酸配列又は配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６若しくは１１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項７】
配列番号５７のアミノ酸配列又は配列番号５７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項８】
（ｉ）配列番号４４のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号８４のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）配列番号１４２のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）配列番号１５１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号１５９のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９】
配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０】
（ｉ）配列番号４６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉ）配列番号１１４のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉｉ）配列番号７９のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号１１６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｖ）配列番号８６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；又は
（ｖｉ）配列番号１１７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１１】
配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１２】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、
（ｉ）配列番号９０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに
（ｉｉ）配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む抗体分子。
【請求項１３】
（ｉ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｉｖ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項１２に記載の抗体分子。
【請求項１４】
配列番号６６、３１、１０若しくは１６８のアミノ酸配列又は配列番号６６、３１、１０若しくは１６８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１２又は１３に記載の抗体分子。
【請求項１５】
配列番号２１のアミノ酸配列又は配列番号２１と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１６】
配列番号６８、３３、１２、１１５、１１３若しくは１１２のアミノ酸配列又は配列番号６８、３３、１２、１１５、１１３若しくは１１２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１７】
配列番号２３のアミノ酸配列又は配列番号２３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１８】
（ｉ）配列番号６６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号３１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号１６８のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１９】
（ｉ）配列番号６８のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉ）配列番号１１５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号１１３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｖ）配列番号１２のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；又は
（ｖｉ）配列番号１１２のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖
を含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２０】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、
（ｉ）配列番号１８９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに
（ｉｉ）配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む抗体分子。
【請求項２１】
（ｉ）配列番号１９０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号１９１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号１９２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｖ）配列番号１９３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号１９４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項２０に記載の抗体分子。
【請求項２２】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、
（ｉ）配列番号１９６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに
（ｉｉ）配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む抗体分子。
【請求項２３】
（ｉ）配列番号１９７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号１９８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号１９９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｉｖ）配列番号２００のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、請求項２２に記載の抗体分子。
【請求項２４】
ヒト抗体、完全長抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又は単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２５】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域並びにカッパ又はラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２６】
配列番号９２〜１０３、１１９及び１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域並びに／又は配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２７】
以下の特性：
（ｉ）例えば、前記抗体分子がＯｃｔｅｔを使用して二価の抗体分子として試験されるとき、約１×１０−８Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）を有してヒトＣＤ７３に結合すること；
（ｉｉ）可溶性ヒトＣＤ７３及び／又は膜結合型ヒトＣＤ７３に結合すること；
（ｉｉｉ）例えば、Ｏｃｔｅｔを使用して決定されるとおり、マウスＣＤ７３に結合しないこと；
（ｉｖ）例えば、マラカイトグリーン（ＭＧ）リン酸アッセイ又は改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定されるとおり、ＣＤ７３（例えば、可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合型ヒトＣＤ７３）の酵素活性、例えばヒトＣＤ７３媒介性のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害又は低減すること；
（ｖ）例えば、前記抗体分子が、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害すること；
（ｖｉ）例えば、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）細胞増殖アッセイによって測定されるとおり、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させること；
（ｖｉｉ）ヒトＣＤ７３のＮ末端ドメインに結合すること；
（ｖｉｉｉ）配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば前記抗体分子が水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させることであって、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される、減少させること；
（ｉｘ）配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、配列番号１０５の残基３６８〜３８７における立体構造変化を誘導すること；
（ｘ）配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｉ）配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｉｉ）配列番号１０５又は１０６の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｉｉｉ）配列番号１０５の残基８７〜１０４内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｉｖ）例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合することであって、前記抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記第１の抗原結合ドメインは、前記第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ前記第２の抗原結合ドメインは、前記第２のＣＤ７３単量体に結合する、結合すること；
（ｘｖ）前記抗体分子がヒトＣＤ７３の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性を有してヒトＣＤ７３の触媒的に活性な閉構造に結合すること；
（ｘｖｉ）触媒的に不活性な開構造においてヒトＣＤ７３を固定すること；又は
（ｘｖｉｉ）触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させること、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少させること
の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又はそれを超えるもの、例えば全て）を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２８】
ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、前記抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記第１の抗原結合ドメインは、前記第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ前記第２の抗原結合ドメインは、前記第２のＣＤ７３単量体に結合する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２９】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ７３二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも３０％、３５％又は４０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる、組成物。
【請求項３０】
前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも７０％、７５％又は８０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して前記複合体を形成する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ７３二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の最大で６０％、６５％又は７０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む、組成物。
【請求項３２】
前記組成物中の前記抗体分子の最大で２０％、２５％又は３０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して前記複合体を形成する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
各ＣＤ７３単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記抗体分子がヒトＣＤ７３の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性を有してヒトＣＤ７３の触媒的に活性な閉構造に結合する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３５】
触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させ、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少させる、請求項１〜２８又は３４のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３６】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば前記抗体分子が水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される、請求項１〜２８、３４又は３５のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３７】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃ（配列番号１０５の残基３６８〜３８７）から選択されるＸＣ残基において、コア領域Ａ（配列番号１０５の残基１５８〜１７２）から選択されるＸＡ残基、コア領域Ｂ（配列番号１０５の残基２０６〜２１５）から選択されるＸＢ残基又はコア領域Ｄ（配列番号１０５の残基２９７〜３０９）から選択されるＸＤ残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
ＸＣは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０に等しく、
ＸＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に等しく、
ＸＢは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に等しく、及び
ＸＤは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３に等しい、請求項１〜２８又は３４〜３６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３８】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される２０残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される１４残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される１０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１３残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７に記載の抗体分子。
【請求項３９】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される１５残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される１０残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される８残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１０残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７に記載の抗体分子。
【請求項４０】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される１０残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される７残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される５残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される７残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７に記載の抗体分子。
【請求項４１】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４２】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４３】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４４】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４５】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４６】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４７】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ、コア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４８】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａ（配列番号１０５の残基１５８〜１７２）から選択されるＸＡ残基において、コア領域Ｂ（配列番号１０５の残基２０６〜２１５）から選択されるＸＢ残基、コア領域Ｃ（配列番号１０５の残基３６８〜３８７）から選択されるＸＣ残基又はコア領域Ｄ（配列番号１０５の残基２９７〜３０９）から選択されるＸＤ残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
ＸＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に等しく、
ＸＢは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に等しく、
ＸＣは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０に等しく、及び
ＸＤは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３に等しい、請求項１〜２８又は３４〜３６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４９】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される１４残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される１０残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される２０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１３残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８に記載の抗体分子。
【請求項５０】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される１０残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される８残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される１５残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１０残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８に記載の抗体分子。
【請求項５１】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される７残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される５残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される１０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される７残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８に記載の抗体分子。
【請求項５２】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５３】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５４】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５５】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５６】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５７】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５８】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ、コア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５９】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、前記１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない、請求項１〜２８又は３４〜５８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６０】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、
（ｉ）例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少；又は
（ｉｉ）例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少
をもたらす、請求項１〜２８又は３４〜５９のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６１】
前記タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる、請求項３６〜６０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６２】
配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、請求項１〜２８又は３４〜６１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６３】
配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、請求項１〜２８又は３４〜６２のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６４】
配列番号１０５又は１０６の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、請求項１〜２８又は３４〜６３のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６５】
配列番号１０５の残基８７〜１０４内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、請求項１〜２８又は３４〜６４のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６６】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ１３６（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて、例えば３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、任意選択的に前記タンパク質の残基Ｋ１３３、Ｋ１６２、Ｋ１７９、Ｋ２０６、Ｋ２１４、Ｋ２８５、Ｋ２９１及びＫ３４１（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ以上、例えば前記タンパク質の残基Ｋ１６２、Ｋ２０６、Ｋ２１４、Ｋ２８５、Ｋ２９１及びＫ３４１（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ以上でＴＭＴ標識をさらに減少させる、請求項１〜２８又は３４〜６５のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６７】
前記タンパク質の残基Ｋ２６２及びＫ２７４（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ又は両方において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて、例えば３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、ＴＭＴ標識を増加させる、請求項１〜２８又は３４〜６６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６８】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ２０６及びＫ２１４（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、残基Ｋ２１４での前記減少は、残基Ｋ２０６での前記減少の９０、８０、７０、６０又は５０％以上であり、例えば、残基Ｋ２１４での前記減少は、３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いる残基Ｋ２０６での前記減少の９０、８０、７０、６０又は５０％以上であり、例えば、残基Ｋ２１４での前記減少は、３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いる残基Ｋ２０６での前記減少の９０、８０、７０、６０、５０、４０又は３０％以上である、請求項１〜２８又は３４〜６７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項６９】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ１６２（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、前記抗体分子が、３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、
（ｉ）３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるときに残基Ｋ１６２でＴＭＴ標識を減少させないか、又は
（ｉｉ）３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるときに残基Ｋ１６２でＴＭＴ標識を減少させ、３００秒の標識時間下における残基Ｋ１６２での前記減少は、３０秒の標識時間下における残基Ｋ１６２での前記減少の２０、３０、４０又は５０％以下である、請求項１〜２８又は３４〜６８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項７０】
例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用及び／又は水素結合を介してＣＤ７３の１つ以上の残基に結合し、前記１つ以上の残基は、配列番号１０５に従って番号付けされる残基Ｙ１１０、Ｋ１３６、Ｌ１３２、Ｌ１５７、Ｋ１６２、Ｓ１５５及びＴ２０９からなる群から選択される、請求項１〜２８又は３４〜６９のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項７１】
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性：
（ｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＲ５４）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＹ１１０（例えば、Ｙ１１０の主鎖カルボニル）又はＫ１３６（例えば、Ｋ１３６の主鎖カルボニル）に結合すること、
（ｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＲ３１）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＬ１３２（例えば、Ｌ１３２の主鎖カルボニル）又はＬ１５７（例えば、Ｌ１５７の主鎖カルボニル）に結合すること、
（ｉｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＳ９９（例えば、Ｓ９９の主鎖カルボニル）、Ｒ３１（例えば、Ｒ３１の主鎖カルボニル）又はＥ９５（例えば、Ｅ９５の側鎖））は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＫ１６２（例えば、Ｋ１６２の側鎖）に結合すること、
（ｉｖ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＥ９８）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＳ１５５（例えば、Ｓ１５５の側鎖）に結合すること、及び
（ｖ）前記抗体分子（例えば、前記軽鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域のＷ３２（例えば、Ｗ３２の側鎖））は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＴ２０９（例えば、Ｔ２０９の側鎖）に結合すること
の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は全て）を有する、請求項１〜２８又は３４〜７０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項７２】
例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の１つ以上の領域に結合し、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５に従って番号付けされる残基１５５〜１７０、１３６〜１３８及び２０９〜２１０からなる群から選択される、請求項１〜２８又は３４〜７１のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項７３】
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性：
（ｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基３３、５０、５２、５６、９７、９８、１００又は１００ａ）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の残基１５５〜１７０（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること、
（ｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基３０又は３１）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の残基１３６〜１３８（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること、及び
（ｉｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記軽鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域の残基３０又は３２）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、ＣＤ７３の残基２０９〜２１０（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること
の１つ以上（例えば、１つ、２つ又は全て）を有する、請求項１〜２８又は３４〜７２のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項７４】
ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合する抗体分子であって、前記抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記第１の抗原結合ドメインは、前記第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ前記第２の抗原結合ドメインは、前記第２のＣＤ７３単量体に結合する、抗体分子。
【請求項７５】
複数のヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体を含む組成物であって、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも３０％、３５％又は４０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる、組成物。
【請求項７６】
前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも７０％、７５％又は８０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して前記複合体を形成する、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体を含む組成物であって、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の最大で６０％、６５％又は７０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む、組成物。
【請求項７８】
前記組成物中の前記抗体分子の最大で２０％、２５％又は３０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して前記複合体を形成する、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
各ＣＤ７３単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８０】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、前記抗体分子がヒトＣＤ７３の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性を有してヒトＣＤ７３の触媒的に活性な閉構造に結合する、抗体分子。
【請求項８１】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させ、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少させる、抗体分子。
【請求項８２】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される、抗体分子。
【請求項８３】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃ（配列番号１０５の残基３６８〜３８７）から選択されるＸＣ残基において、コア領域Ａ（配列番号１０５の残基１５８〜１７２）から選択されるＸＡ残基、コア領域Ｂ（配列番号１０５の残基２０６〜２１５）から選択されるＸＢ残基又はコア領域Ｄ（配列番号１０５の残基２９７〜３０９）から選択されるＸＤ残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
ＸＣは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０に等しく、
ＸＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に等しく、
ＸＢは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に等しく、及び
ＸＤは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３に等しい、抗体分子。
【請求項８４】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される２０残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される１４残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される１０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１３残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３に記載の抗体分子。
【請求項８５】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される１５残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される１０残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される８残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１０残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３に記載の抗体分子。
【請求項８６】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される１０残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される７残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される５残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される７残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３に記載の抗体分子。
【請求項８７】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項８８】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項８９】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９０】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９１】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９２】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９３】
抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ、コア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９４】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａ（配列番号１０５の残基１５８〜１７２）から選択されるＸＡ残基において、コア領域Ｂ（配列番号１０５の残基２０６〜２１５）から選択されるＸＢ残基、コア領域Ｃ（配列番号１０５の残基３６８〜３８７）から選択されるＸＣ残基又はコア領域Ｄ（配列番号１０５の残基２９７〜３０９）から選択されるＸＤ残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
ＸＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に等しく、
ＸＢは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に等しく、
ＸＣは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０に等しく、及び
ＸＤは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３に等しい、抗体分子。
【請求項９５】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される１４残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される１０残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される２０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１３残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４に記載の抗体分子。
【請求項９６】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される１０残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される８残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される１５残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１０残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４に記載の抗体分子。
【請求項９７】
配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される７残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される５残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される１０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される７残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４に記載の抗体分子。
【請求項９８】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項９９】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１００】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０１】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０２】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０３】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０４】
抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ、コア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０５】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、前記１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない、抗体分子。
【請求項１０６】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、
（ｉ）例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少；又は
（ｉｉ）例えば、前記抗体分子が、ｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少
をもたらす、抗体分子。
【請求項１０７】
前記タンパク質は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる、請求項８２〜１０６のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１０８】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
【請求項１０９】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
【請求項１１０】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５又は１０６の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
【請求項１１１】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基８７〜１０４内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する、抗体分子。
【請求項１１２】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ１３６（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて、例えば３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、任意選択的に前記タンパク質の残基Ｋ１３３、Ｋ１６２、Ｋ１７９、Ｋ２０６、Ｋ２１４、Ｋ２８５、Ｋ２９１及びＫ３４１（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ以上、例えば前記タンパク質の残基Ｋ１６２、Ｋ２０６、Ｋ２１４、Ｋ２８５、Ｋ２９１及びＫ３４１（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ以上でＴＭＴ標識をさらに減少させる、抗体分子。
【請求項１１３】
前記タンパク質の残基Ｋ２６２及びＫ２７４（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ又は両方において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて、例えば３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、ＴＭＴ標識を増加させる、請求項１１２に記載の抗体分子。
【請求項１１４】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ２０６及びＫ２１４（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、残基Ｋ２１４での前記減少は、残基Ｋ２０６での前記減少の９０、８０、７０、６０又は５０％以上であり、例えば、残基Ｋ２１４での前記減少は、３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いる残基Ｋ２０６での前記減少の９０、８０、７０、６０又は５０％以上であり、例えば、残基Ｋ２１４での前記減少は、３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いる残基Ｋ２０６での前記減少の９０、８０、７０、６０、５０、４０又は３０％以上である、抗体分子。
【請求項１１５】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ１６２（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、前記抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、前記抗体分子が、３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、
（ｉ）３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるときに残基Ｋ１６２でＴＭＴ標識を減少させないか、又は
（ｉｉ）３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるときに残基Ｋ１６２でＴＭＴ標識を減少させ、３００秒の標識時間下における残基Ｋ１６２での前記減少は、３０秒の標識時間下における残基Ｋ１６２での前記減少の２０、３０、４０又は５０％以下である、抗体分子。
【請求項１１６】
ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用及び／又は水素結合を介してＣＤ７３の１つ以上の残基に結合し、前記１つ以上の残基は、配列番号１０５に従って番号付けされる残基Ｙ１１０、Ｋ１３６、Ｌ１３２、Ｌ１５７、Ｋ１６２、Ｓ１５５及びＴ２０９からなる群から選択される、抗体分子。
【請求項１１７】
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性：
（ｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＲ５４）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＹ１１０（例えば、Ｙ１１０の主鎖カルボニル）又はＫ１３６（例えば、Ｋ１３６の主鎖カルボニル）に結合すること、
（ｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＲ３１）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＬ１３２（例えば、Ｌ１３２の主鎖カルボニル）又はＬ１５７（例えば、Ｌ１５７の主鎖カルボニル）に結合すること、
（ｉｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＳ９９（例えば、Ｓ９９の主鎖カルボニル）、Ｒ３１（例えば、Ｒ３１の主鎖カルボニル）又はＥ９５（例えば、Ｅ９５の側鎖））は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＫ１６２（例えば、Ｋ１６２の側鎖）に結合すること、
（ｉｖ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域のＥ９８）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＳ１５５（例えば、Ｓ１５５の側鎖）に結合すること、及び
（ｖ）前記抗体分子（例えば、前記軽鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域のＷ３２（例えば、Ｗ３２の側鎖））は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＴ２０９（例えば、Ｔ２０９の側鎖）に結合すること
の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は全て）を有する、請求項１１６に記載の抗体分子。
【請求項１１８】
例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の１つ以上の領域に結合し、前記１つ以上の領域は、配列番号１０５に従って番号付けされる残基１５５〜１７０、１３６〜１３８及び２０９〜２１０からなる群から選択される、請求項１１６又は１１７に記載の抗体分子。
【請求項１１９】
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、以下の特性：
（ｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基３３、５０、５２、５６、９７、９８、１００又は１００ａ）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の残基１５５〜１７０（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること、
（ｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記重鎖可変領域の残基３０又は３１）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の残基１３６〜１３８（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること、及び
（ｉｉｉ）前記抗体分子（例えば、前記軽鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる前記軽鎖可変領域の残基３０又は３２）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、ＣＤ７３の残基２０９〜２１０（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること
の１つ以上（例えば、１つ、２つ又は全て）を有する、請求項１１６〜１１８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１２０】
ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、前記抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記第１の抗原結合ドメインは、前記第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ前記第２の抗原結合ドメインは、前記第２のＣＤ７３単量体に結合する、請求項８２〜１１９のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１２１】
請求項８２〜１１９のいずれか一項に記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ７３二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも３０％、３５％又は４０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる、組成物。
【請求項１２２】
前記組成物中の前記抗体分子の少なくとも７０％、７５％又は８０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して前記複合体を形成する、請求項１２１に記載の組成物。
【請求項１２３】
請求項８２〜１１９のいずれか一項に記載の複数の抗体分子を含む組成物であって、前記抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む、ヒトＣＤ７３二量体に結合し、前記複数における前記抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、前記組成物中の前記抗体分子の最大で６０％、６５％又は７０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む、組成物。
【請求項１２４】
前記組成物中の前記抗体分子の最大で２０％、２５％又は３０％は、前記ＣＤ７３二量体に結合して前記複合体を形成する、請求項１２３に記載の組成物。
【請求項１２５】
各ＣＤ７３単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる、請求項１２１〜１２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記抗体分子がヒトＣＤ７３の触媒的に不活性な開構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性を有してヒトＣＤ７３の触媒的に活性な閉構造に結合する、請求項８２〜１１９のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１２７】
触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させ、例えば前記抗体分子の非存在下での前記変換と比較して前記変換を少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少させる、請求項８２〜１１９のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項１２８】
請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の抗体分子又は組成物とヒトＣＤ７３に対する結合に関して競合する抗体分子。
【請求項１２９】
請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の抗体分子又は組成物と同じエピトープ、実質的に同じエピトープ、重複するエピトープ又は実質的に重複するエピトープに結合する抗体分子。
【請求項１３０】
請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の抗体分子又は組成物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物。
【請求項１３１】
請求項１〜２８、３４〜７４、８０〜１２０又は１２６〜１２９のいずれか一項に記載の抗体分子の前記抗体重鎖又は軽鎖可変領域をコードする核酸。
【請求項１３２】
重鎖可変領域をコードする核酸であって、配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９のヌクレオチド配列又は配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１３３】
重鎖をコードし、配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３のヌクレオチド配列又は配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項１３２に記載の核酸分子。
【請求項１３４】
軽鎖可変領域をコードする核酸であって、配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０のヌクレオチド配列又は配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１３５】
軽鎖をコードし、配列番号５８若しくは２４のヌクレオチド配列、又は配列番号５８若しくは２４と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項１３４に記載の核酸。
【請求項１３６】
請求項１３１〜１３５のいずれか一項に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項１３７】
請求項１３１〜１３５のいずれか一項に記載の核酸又は請求項１３６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３８】
抗体分子を作製する方法であって、遺伝子発現に好適な条件下で請求項１３７に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
【請求項１３９】
対象において免疫応答を刺激する方法であって、前記免疫応答を刺激するのに有効な量において、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の抗体分子、組成物又は医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４０】
対象において癌を治療する方法であって、前記癌を治療するのに有効な量において、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の抗体分子、組成物又は医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４１】
前記癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、扁平上皮頭頸部癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）から選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記抗体分子は、約１００ｍｇ〜１６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２００ｍｇ又は約１００ｍｇ、約１８０ｍｇ若しくは約２００ｍｇの用量において２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）投与され、任意選択的に、前記抗体分子は、少なくとも約１８０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで投与される、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量、例えば約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において、例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えばＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記抗体分子は、静脈内に投与される、請求項１３９〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記抗体分子は、第２の治療剤又は処置と組み合わせて投与される、請求項１３９〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記第２の治療剤又は処置は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞傷害性薬剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激分子の活性化剤、阻害性分子の阻害剤、ワクチン又は細胞療法の１つ以上から選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記第２の治療剤は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／若しくはラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤若しくは１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）若しくはＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ−２（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴ若しくはＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニスト及び／若しくは成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えばＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ−ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β−ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ若しくは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤の１つ以上から選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
前記抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与され、任意選択的に、前記ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１及びＡＭＰ−２２４からなる群から選択され、任意選択的に、
前記抗ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子であり、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ又は約４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの用量、例えば約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量において、例えば３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えば約３００ｍｇの用量においてＱ３Ｗ又は約４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、任意選択的に、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの容量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与されるか、又は
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
前記抗体分子は、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与され、任意選択的に、
（ｉ）前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９、ＣＰＩ４４４、ＡＺＤ４６３５、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４及びＡＢ９２８からなる群から選択されるか；又は
（ｉｉ）前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；（Ｓ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；（Ｒ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン又はそのラセミ体；７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；及び６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミンからなる群から選択され、任意選択的に、
前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ又は約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇの用量、例えば約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４８０ｍｇ又は約６２０ｍｇの用量において、例えば１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）、例えばＢＩＤで例えば経口投与され、任意選択的に、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、又は
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５０】
前記抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤及びアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与され、任意選択的に、
前記抗ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子であり、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ又は約４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの用量、例えば約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量において、例えば３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えば約３００ｍｇの用量においてＱ３Ｗ又は約４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、任意選択的に、
前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ又は約３４０ｍｇ〜３８０ｍｇの用量、例えば約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約３２０ｍｇの用量において、例えば１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）、例えばＢＩＤで例えば経口投与され、任意選択的に、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与されるか、又は
前記抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、前記抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５１】
前記抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与され、任意選択的に、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５２】
前記抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及びアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５３】
前記抗体分子は、
（ｉ）ＣＴＬＡ−４阻害剤であって、任意選択的にイピリムマブ又はトレメリムマブである、ＣＴＬＡ−４阻害剤；
（ｉｉ）ＴＩＭ−３阻害剤であって、任意選択的に、ＭＧＢ４５３、ＴＳＲ−０２２及びＬＹ３３２１３６７からなる群から選択される、ＴＩＭ−３阻害剤；
（ｉｉｉ）ＬＡＧ−３阻害剤であって、任意選択的に、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＴＳＲ−０３３、ＭＫ−４２８０及びＲＥＧＮ３７６７からなる群から選択される、ＬＡＧ−３阻害剤；
（ｉｖ）ＧＩＴＲアゴニストであって、任意選択的に、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ  ２２８及びＩＮＢＲＸ−１１０からなる群から選択される、ＧＩＴＲアゴニスト；
（ｖ）抗ＣＤ３多重特異性抗体分子であって、任意選択的に、抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）又は抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子；
（ｖｉ）サイトカイン分子であって、任意選択的に、ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成したＩＬ−１５である、サイトカイン分子；
（ｖｉｉ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｖｉｉｉ）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）阻害剤であって、任意選択的に、ＭＣＳ１１０である、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）阻害剤；
（ｉｘ）ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤であって、任意選択的に、ＢＬＺ９４５である、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤；
（ｘ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤；
（ｘｉ）ＴＧＦ−β阻害剤；
（ｘｉｉ）腫瘍溶解性ワクチン；
（ｘｉｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法であって、任意選択的に、ＣＴＬ０１９である、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法；又は
（ｘｉｖ）表１８に開示される化合物
と組み合わせて投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５４】
生体試料又は対象においてＣＤ７３を検出する方法であって、（ｉ）前記試料又は前記対象（及び任意選択的に参照試料又は対象）を、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の抗体分子又は組成物と、前記抗体分子又は組成物とＣＤ７３との相互作用が発生することを可能にする条件下で接触させること、及び（ｉｉ）前記抗体分子又は組成物と前記試料又は前記対象（及び任意選択的に前記参照試料又は対象）との間の複合体の形成を検出することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／５２３，４８１号明細書及び２０１８年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／６３６，５１０号明細書に対する優先権を主張するものであり、各々の内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年６月１５日に作成された前記ＡＳＣＩＩの複製は、Ｎ２０６７−７１２３ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズが４９７，９５９バイトである。
【背景技術】
【０００３】
エクト−５’−ヌクレオチダーゼ（エクト−５’ＮＴ）としても知られる表面抗原分類７３（ＣＤ７３）は、大部分の組織で見出されるグリコシル−ホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−結合型細胞表面酵素であり、特に内皮細胞及び造血細胞のサブセットにおいて発現される（Ｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ１６１：９５−１０９（１９９８）及びＣｏｌｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｉｇｎａｌ  ２：３５１−６０（２００６））。ＣＤ７３は、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を触媒する。アデノシンは、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３受容体を含むいくつかの受容体を介してその生物学的作用を媒介するシグナル伝達分子である。Ａ２Ａ受容体は、免疫細胞におけるその広範な発現のために特別な関心が持たれてきた。アデノシンは、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の増殖、インターフェロン（ＩＦＮ）−γにより媒介されるエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）応答の阻害及び骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の増殖を含む多面的な作用を有する。例えば、Ａｌｌａｒｄ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２９：７−１６（２０１６）及びＡｌｌａｒｄ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ８：１４５−１６３（２０１６）を参照されたい。
【０００４】
ＣＤ７３は、結腸、肺、膵臓、卵巣、膀胱、白血病、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、甲状腺、食道、前立腺及び乳房を含む癌細胞上でも発現される（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７０：２２４５−５５（２０１０）及びＳｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０７：１５４７−５２（２０１０）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７０：６４０７−１１（２０１０））。高いＣＤ７３の発現は、肺癌、黒色腫、三種陰性乳癌、扁平上皮頭頸部癌及び結腸直腸癌などの様々な癌の徴候にわたって芳しくない予後と関連することが報告されている。例えば、Ａｌｌａｒｄ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １８：８６３−８８１（２０１４）；Ｌｅｃｌｅｒｃ  ＢＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２２：１５８−１６６（２０１６）；Ｒｅｎ  ＺＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：６１６９０−６１７０２（２０１６）；Ｒｅｎ  ＺＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ  Ｌｅｔｔ  １２：５５６−５６２（２０１６）；及びＴｕｒｃｏｔｔｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７５：４４９４−４５０３（２０１５）を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌などの疾患を標的化するための戦略の改善に関して継続した必要性がある場合、ＣＤ７３の活性を調節するための新規の組成物及び方法並びに関連する治療剤が非常に望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、高い親和性及び特異性を有してＣＤ７３（表面抗原分類７３）に結合する抗体分子が開示される。抗体分子を作製するための抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞及び方法も提供される。免疫複合体、多重又は二重特異性抗体分子及び抗体分子を含む医薬組成物も提供される。本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子を使用して（単独で又は他の薬剤若しくは治療モダリティと組み合わせて）、免疫不全及び癌を含む障害を治療、予防及び／又は診断することができる。したがって、抗ＣＤ７３抗体分子を使用して、癌及び免疫不全を含む様々な障害を治療及び／又は診断するための組成物並びに方法が本明細書で開示される。
【０００７】
したがって、特定の態様では、本開示は、以下の特性：
（ｉ）例えば、抗体分子が、Ｏｃｔｅｔを使用して二価の抗体分子として試験されるとき、高い親和性、例えば約１００ｎＭ未満、例えば約１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ又は０．０１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）を有してＣＤ７３、例えばヒトＣＤ７３に結合すること；
（ｉｉ）可溶性ヒトＣＤ７３若しくは膜結合型ヒトＣＤ７３又は両方に結合すること；
（ｉｉｉ）例えば、抗体分子が、Ｏｃｔｅｔを使用して二価の抗体分子として試験されるとき、約１００ｎＭ未満、例えば約１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ又は０．０１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）を有して非ヒト霊長類ＣＤ７３、例えばカニクイザルＣＤ７３に実質的に結合すること；
（ｉｖ）例えば、実施例１において記載されるとおり、例えばＯｃｔｅｔを使用して決定されるとおり、マウスＣＤ７３に結合しないこと；
（ｖ）例えば、本明細書に記載される方法によって測定されるとおり、例えば、抗体分子が、例えば実施例１において記載されるとおり、マラカイトグリーン（ＭＧ）リン酸アッセイ又は改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイにおいて二価抗体として試験されるとき、ＣＤ７３（例えば、可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合型ヒトＣＤ７３）の酵素活性を阻害又は低減すること、例えばヒトＣＤ７３媒介性のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害又は低減すること；
（ｖｉ）例えば、抗体分子が、例えば実施例１において記載されるとおり、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）細胞増殖アッセイにおいて二価抗体として試験されるとき、例えば本明細書に記載される方法によって測定されるとおり、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させること；
（ｖｉｉ）細胞表面上で発現されるヒトＣＤ７３に結合される場合、ヒトＣＤ７３の細胞への内部移行を増加させること、例えばヒトＣＤ７３の細胞への内部移行を少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ増加させること、
（ｖｉｉｉ）ＣＤ７３上のエピトープ、例えば本明細書に記載される抗体分子、例えば本明細書に記載されるヒト抗体ＣＤ７３抗体分子、例えば表１の抗体分子によって認識されるエピトープと同じ又は類似するエピトープに結合すること；
（ｉｘ）ＣＤ７３に対して第２の抗体分子と同じ（若しくは実質的に同じ）又は重複している（若しくは実質的に重複している）エピトープに結合することであって、第２の抗体分子は、本明細書に記載される抗体分子、例えば表１に示される抗体分子である、結合すること；
（ｘ）ＣＤ７３に対する第２の抗体分子の結合を阻害すること、例えば競合的に阻害することであって、第２の抗体分子は、本明細書に記載される抗体分子、例えば表１に示される抗体分子である、阻害すること；
（ｘｉ）表１に記載される抗体分子、例えば表１に示される重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じ又は類似する結合親和性若しくは特異性又はその両方を示すこと；
（ｘｉｉ）ヒトＣＤ７３のＮ末端ドメインに結合すること；
（ｘｉｉｉ）ヒトＣＤ７３のＡ−ループ及び／又はＢ−ループに結合すること；
（ｘｉｖ）配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させることであって、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される、減少させること；
（ｘｖ）配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、配列番号１０５の残基３６８〜３８７における立体構造変化を誘導すること；
（ｘｖｉ）配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｖｉｉ）配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１０５又は１０６の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｉｘ）配列番号１０５の残基８７〜１０４内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触すること；
（ｘｘ）例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合することであって、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合する、結合すること；
（ｘｘｉ）ＣＤ７３の閉構造、例えば触媒的に活性な構造よりもＣＤ７３の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に優先的に結合すること、例えばＣＤ７３の閉構造、例えば触媒的に活性な構造に結合しないか、又は抗体分子がＣＤ７３の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性で結合すること；
（ｘｘｉｉ）触媒的に不活性な開構造においてヒトＣＤ７３を固定すること；
（ｘｘｉｉｉ）触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させること、例えば変換を少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少させること；
（ｘｘｉｖ）本明細書に記載される抗体分子、例えば表１に示される抗体分子の１つ以上の生物学的特性を有すること；
（ｘｘｖ）本明細書に記載される抗体分子、例えば表１に示される抗体分子の１つ以上の薬物動態特性を有すること；又は
（ｘｘｖｉ）ＣＤ７３の１つ以上の活性を調節（例えば、阻害）すること、例えばＣＤ７３の酵素活性を阻害若しくは低減すること；アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害若しくは低減すること；アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させること；制御性Ｔ細胞の増殖を阻害すること；エフェクターＴ細胞応答を増大させることか；及び／又は骨髄系由来サプレッサー細胞の遊走、浸潤若しくは増殖を阻害することの１つ以上をもたらすこと
の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又はそれを超えるもの、例えば全て）を有する抗体分子（例えば、単離又は組換え抗体分子）を提供する。
【０００８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合する抗体分子が開示され、例えば、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合する。一実施形態では、第１又は第２のＣＤ７３単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１又は第２のＣＤ７３単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる。
【０００９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％又は４０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる。一実施形態において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば、以下の工程：
（ｉ）等モル量の二価の抗体分子及びＣＤ７３単量体を含有する試料を４℃で一晩インキュベートする工程；
（ｉｉ）試料を体積で９０％の２×ＰＢＳ及び１０％のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でＳＥＣカラム（例えば、Ｓｈｏｄｅｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＫＷ−８０３カラム（８×３００ｍｍ  ＩＤ））に通して流す工程；及び
（ｉｉｉ）ＳＥＣピークを分析して、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより（未結合の抗体分子は除外される）、識別可能な抗体ＣＤ７３種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％又は４０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる。
【００１０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる。一実施形態において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば、以下の工程：
（ｉ）等モル量の二価の抗体分子及びＣＤ７３単量体を含有する試料を４℃で一晩インキュベートする工程；
（ｉｉ）試料を体積で９０％の２×ＰＢＳ及び１０％のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でＳＥＣカラム（例えば、Ｓｈｏｄｅｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＫＷ−８０３カラム（８×３００ｍｍ  ＩＤ））に通して流す工程；及び
（ｉｉｉ）ＳＥＣピークを分析して、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより（未結合の抗体分子は除外される）、識別可能な抗体ＣＤ７３種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の少なくとも７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる。
【００１１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む。一実施形態において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば、以下の工程：
（ｉ）等モル量の二価の抗体分子及びＣＤ７３単量体を含有する試料を４℃で一晩インキュベートする工程；
（ｉｉ）試料を体積で９０％の２×ＰＢＳ及び１０％のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でＳＥＣカラム（例えば、Ｓｈｏｄｅｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＫＷ−８０３カラム（８×３００ｍｍ  ＩＤ））に通して流す工程；及び
（ｉｉｉ）ＳＥＣピークを分析して、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより（未結合の抗体分子は除外される）、識別可能な抗体ＣＤ７３種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の最大で６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む。
【００１２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％又は３０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む。一実施形態において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば、以下の工程：
（ｉ）等モル量の二価の抗体分子及びＣＤ７３単量体を含有する試料を４℃で一晩インキュベートする工程；
（ｉｉ）試料を体積で９０％の２×ＰＢＳ及び１０％のイソプロパノールを含有する緩衝液中において室温でＳＥＣカラム（例えば、Ｓｈｏｄｅｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＫＷ−８０３カラム（８×３００ｍｍ  ＩＤ））に通して流す工程；及び
（ｉｉｉ）ＳＥＣピークを分析して、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することにより（未結合の抗体分子は除外される）、識別可能な抗体ＣＤ７３種の相対的な割合の値を得る工程
を含むサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）アッセイを使用して測定されるとき、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％又は３０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む。
【００１３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、ＣＤ７３の閉構造、例えば触媒的に活性な構造よりもＣＤ７３の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に優先的に結合し、例えばＣＤ７３の閉構造、例えば触媒的に活性な構造に結合しないか、又は抗体分子がＣＤ７３の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性で結合する。
【００１４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させ、例えば抗体分子の非存在下での変換と比較して変換を少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少させる。
【００１５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素変換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される。
【００１６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃ（配列番号１０５の残基３６８〜３８７）から選択されるＸＣ残基において、コア領域Ａ（配列番号１０５の残基１５８〜１７２）から選択されるＸＡ残基、コア領域Ｂ（配列番号１０５の残基２０６〜２１５）から選択されるＸＢ残基又はコア領域Ｄ（配列番号１０５の残基２９７〜３０９）から選択されるＸＤ残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
ＸＣは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０に等しく、
ＸＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に等しく、
ＸＢは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に等しく、及び
ＸＤは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３に等しい。
【００１７】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される２０残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される１４残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される１０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１３残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ、コア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００１８】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される１５残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される１０残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される８残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１０残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ、コア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００１９】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ｃから選択される１０残基において、
（ｉ）コア領域Ａから選択される７残基、
（ｉｉ）コア領域Ｂから選択される５残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される７残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ｃにおいてコア領域Ａ、コア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００２０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７においてで配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００２１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａ（配列番号１０５の残基１５８〜１７２）から選択されるＸＡ残基において、コア領域Ｂ（配列番号１０５の残基２０６〜２１５）から選択されるＸＢ残基、コア領域Ｃ（配列番号１０５の残基３６８〜３８７）から選択されるＸＣ残基又はコア領域Ｄ（配列番号１０５の残基２９７〜３０９）から選択されるＸＤ残基より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ、ここで、
ＸＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に等しく、
ＸＢは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に等しく、
ＸＣは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０に等しく、及び
ＸＤは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３に等しい。
【００２２】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される１４残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される１０残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される２０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１３残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ、コア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００２３】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される１０残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される８残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される１５残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される１０残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ、コア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００２４】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、コア領域Ａから選択される７残基において、
（ｉ）コア領域Ｂから選択される５残基、
（ｉｉ）コア領域Ｃから選択される１０残基、又は
（ｉｉｉ）コア領域Ｄから選択される７残基
より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｃより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、コア領域Ａにおいてコア領域Ｂ、コア領域Ｃ及びコア領域Ｄより大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００２５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００２６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない。
【００２７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【００２８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【００２９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５又は１０６の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、配列番号１０５の残基８７〜１０４内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。
【００３０】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基に結合する。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基に結合する。
【００３１】
代わりに又は本明細書に記載される実施形態を組み合わせて、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ１３６（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて、例えば３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、任意選択的に、抗体分子は、そのタンパク質の残基Ｋ１３３、Ｋ１６２、Ｋ１７９、Ｋ２０６、Ｋ２１４、Ｋ２８５、Ｋ２９１及びＫ３４１（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ以上、例えばそのタンパク質の残基Ｋ１６２、Ｋ２０６、Ｋ２１４、Ｋ２８５、Ｋ２９１及びＫ３４１（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ以上でＴＭＴ標識をさらに減少させる。一実施形態では、抗体分子は、そのタンパク質の残基Ｋ２６２及びＫ２７４（配列番号１０５に従って番号付けされる）の１つ又は両方において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて、例えば３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、ＴＭＴ標識を増加させる。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ２０６及びＫ２１４（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて、ＴＭＴ同位体標識を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、残基Ｋ２１４での減少は、残基Ｋ２０６での減少の９０、８０、７０、６０又は５０％以上であり、例えば、残基Ｋ２１４での減少は、３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いる残基Ｋ２０６での減少の９０、８０、７０、６０又は５０％以上であり、例えば、残基Ｋ２１４での減少は、３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いる残基Ｋ２０６での減少の９０、８０、７０、６０、５０、４０又は３０％以上である。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の残基Ｋ１６２（配列番号１０５に従って番号付けされる）において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例９において記載される方法を用いて二価の抗体分子として試験されるとき、抗体分子が、３０秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるとき、タンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識を減少させ、
（ｉ）抗体分子は、３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるときに残基Ｋ１６２でＴＭＴ標識を減少させないか、又は
（ｉｉ）抗体分子は、３００秒間の標識時間にわたって行われるＴＭＴ同位体標識を用いて試験されるときに残基Ｋ１６２でＴＭＴ標識を減少させ、３００秒の標識時間下における残基Ｋ１６２での減少は、３０秒の標識時間下における残基Ｋ１６２での減少の２０、３０、４０又は５０％以下である。
【００３２】
代わりに又は本明細書に記載される実施形態を組み合わせて、抗体分子は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用及び／又は水素結合を介してＣＤ７３の１つ以上の残基に結合し、１つ以上の残基は、配列番号１０５に従って番号付けされる残基Ｙ１１０、Ｋ１３６、Ｌ１３２、Ｌ１５７、Ｋ１６２、Ｓ１５５及びＴ２０９からなる群から選択される。一実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、抗体分子は、以下の特性：
（ｉ）抗体分子（例えば、重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のＲ５４）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＹ１１０（例えば、Ｙ１１０の主鎖カルボニル）又はＫ１３６（例えば、Ｋ１３６の主鎖カルボニル）に結合すること、
（ｉｉ）抗体分子（例えば、重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のＲ３１）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＬ１３２（例えば、Ｌ１３２の主鎖カルボニル）又はＬ１５７（例えば、Ｌ１５７の主鎖カルボニル）に結合すること、
（ｉｉｉ）抗体分子（例えば、重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のＳ９９（例えば、Ｓ９９の主鎖カルボニル）、Ｒ３１（例えば、Ｒ３１の主鎖カルボニル）又はＥ９５（例えば、Ｅ９５の側鎖））は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば静電相互作用を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＫ１６２（例えば、Ｋ１６２の側鎖）に結合すること、
（ｉｖ）抗体分子（例えば、重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域のＥ９８）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＳ１５５（例えば、Ｓ１５５の側鎖）に結合すること、及び
（ｖ）抗体分子（例えば、軽鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる軽鎖可変領域のＷ３２（例えば、Ｗ３２の側鎖））は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば水素結合を介して、ＣＤ７３（配列番号１０５に従って番号付けされる）のＴ２０９（例えば、Ｔ２０９の側鎖）に結合すること
の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は全て）を有する。
【００３３】
一実施形態では、抗体分子は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の１つ以上の領域に結合し、１つ以上の領域は、配列番号１０５に従って番号付けされる残基１５５〜１７０、１３６〜１３８及び２０９〜２１０からなる群から選択される。一実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、抗体分子は、以下の特性：
（ｉ）抗体分子（例えば、重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域の残基３３、５０、５２、５６、９７、９８、１００又は１００ａ）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の残基１５５〜１７０（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること、
（ｉｉ）抗体分子（例えば、重鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる重鎖可変領域の残基３０又は３１）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、例えば形状相補性及び／又はファンデルワールス相互作用を介して、ＣＤ７３の残基１３６〜１３８（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること、及び
（ｉｉｉ）抗体分子（例えば、軽鎖可変領域、例えばＫａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる軽鎖可変領域の残基３０又は３２）は、例えば、実施例８において記載される方法を用いて、例えば結晶構造解析を用いて測定されるとおり、ＣＤ７３の残基２０９〜２１０（配列番号１０５に従って番号付けされる）に結合すること
の１つ以上（例えば、１つ、２つ又は全て）を有する。
【００３４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、抗体分子は、表１に示される（例えば、表１に開示される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列、例えば抗体９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８に由来する）か、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表１に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表１に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義及びＣｈｏｔｈｉａ定義に基づいて組み合わされた定義に従う（例えば、表１に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ定義に従う（例えば、表１に記載されるとおり）。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【００３５】
一態様において、本明細書では、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示される。
【００３６】
一態様において、本明細書では、
（ｉ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）の１つ、２つ又は３つを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに／又は
（ｉｉ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）の１つ、２つ又は３つを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
（ｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；
（ｉｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；
（ｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ
を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１若しくは１５９のアミノ酸配列又は配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１若しくは１５９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列又は配列番号５５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６若しくは１１７のアミノ酸配列又は配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６若しくは１１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号５７のアミノ酸配列又は配列番号５７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
（ｉ）配列番号４４のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号８４のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）配列番号１４２のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）配列番号１５１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号１５９のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域
を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
（ｉ）配列番号４６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉ）配列番号１１４のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉｉ）配列番号７９のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号１１６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｖ）配列番号８６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；又は
（ｖｉ）配列番号１１７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖
を含む。
【００４４】
一態様において、本明細書では、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示される。
【００４５】
一態様において、本明細書では、
（ｉ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに／又は
（ｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
（ｉ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ；又は
（ｉｖ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％の配列同一性を有し、且つ／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）の１つ、２つ又は３つを含むＶＬ
を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６６、３１、１０若しくは１６８のアミノ酸配列又は配列番号６６、３１、１０若しくは１６８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２１のアミノ酸配列又は配列番号２１と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６８、３３、１２、１１５、１１３若しくは１１２のアミノ酸配列又は配列番号６８、３３、１２、１１５、１１３若しくは１１２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２３のアミノ酸配列又は配列番号２３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
（ｉ）配列番号６６のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号３１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号１６８のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号２１のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域
を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
（ｉ）配列番号６８のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉ）配列番号１１５のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号１１３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｖ）配列番号１２のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；又は
（ｖｉ）配列番号１１２のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列（又はそれに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖
を含む。
【００５３】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ３−２３生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ３−１５生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ３−２３生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ３−１５生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ４−５９生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ１−１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ４−５９生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ１−１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００５５】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ３−２３生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ１−０５生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ３−２３生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ１−０５生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００５６】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ１−０２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ１−１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ１−０２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ１−１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００５７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ３−０７生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ４−０１生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ３−０７生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ４−０１生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００５８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ１−６９生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ３−１５生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ１−６９生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ３−１５生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００５９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ４−３４生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＫ１−１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＶＨ４−３４生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びヒトＶＫ１−１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【００６０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、単一の特異性を有するモノクローナル抗体又は抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体である。抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖及び軽鎖は、完全長であり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ又は少なくとも２つの完全な重鎖及び少なくとも１つ又は少なくとも２つの完全な軽鎖を含み得る）か、又は抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖフラグメント、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価若しくは二重特異性抗体又はそのフラグメント、その単一ドメインバリアント或いはラクダ科抗体）を含み得る。
【００６１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特にＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の重鎖定常領域、より特定するとＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ４である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、カッパ又はラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。いくつかの実施形態では、軽鎖定常領域は、カッパ（例えば、ヒトカッパ）である。いくつかの実施形態では、定常領域が改変、例えば変異されて、抗ＣＤ７３抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能又は補体機能の１つ以上を増大又は低減する）。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域は、例えば、表３に示されるとおり、Ｅｕナンバリングに従って２２８位で（例えば、ＳからＰに）変異される。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、表３に示されるとおり、Ｅｕナンバリングに従って２２８位で（例えば、ＳからＰに）変異されたヒトＩｇＧ４及び例えば表３に示されるとおりのカッパ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域は、例えば、表３に示されるとおり、Ｅｕナンバリングに従って２２８位（例えば、ＳからＰ）及び２３５位（例えば、ＬからＥ）で変異される。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、表３に示されるとおり、Ｅｕナンバリングに従って２２８位（例えば、ＳからＰ）及び２３５位（例えば、ＬからＥ）で変異されたヒトＩｇＧ４及び例えば表３に示されるとおりのカッパ軽鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、例えば、表３に示されるとおり、全てＥｕナンバリングに従って２９７位（例えば、ＮからＡ）、２６５位（例えば、ＤからＡ）、３２９位（例えば、ＰからＡ）、２３４位（例えば、ＬからＡ）又は２３５位（例えば、ＬからＡ）の１つ以上で変異される。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、表３に示されるとおり、上記の位置の１つ以上で変異されたヒトＩｇＧ１及び例えば表３に示されるとおりのカッパ軽鎖定常領域を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域並びにカッパ又はラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号９２〜１０３、１１９及び１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域並びに配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【００６３】
一態様では、本発明は、モノクローナル抗体、例えば本明細書に記載される抗体分子とヒトＣＤ７３に対する結合に関して競合する抗体分子を特徴付ける。本発明は、ヒトＣＤ７３に対するモノクローナル抗体、例えば本明細書に記載される抗体分子と同じ（又は実質的に同じ）又は重複する（又は実質的に重複する）エピトープに結合する抗体分子も特徴付ける。
【００６４】
一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬ（配列番号３７）の重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【００６５】
特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、
（ｉ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに／又は
（ｉｉ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【００６６】
特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、
（ｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【００６７】
一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰ（配列番号３）の重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【００６８】
特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、
（ｉ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに／又は
（ｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【００６９】
特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、
（ｉ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｉｖ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【００７０】
一態様では、本発明は、本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖及び軽鎖可変領域、ＣＤＲ、超可変ループ、フレームワーク領域をコードする１つ又は両方のヌクレオチド配列を含む核酸分子を特徴付ける。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子をコードするヌクレオチド配列は、最適化されたコドンである。例えば、本発明は、表１に要約されるとおりの、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８のいずれかから選択される抗ＣＤ７３抗体分子の、それぞれ重鎖及び軽鎖可変領域をコードする第１及び第２の核酸又はそれと実質的に同一の配列を特徴付ける。例えば、核酸は、表１に記載されるとおりのヌクレオチド配列又はそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列又は表１に示される配列と３、６、１５、３若しくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含み得る。
【００７１】
一態様では、本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖及び軽鎖可変領域並びにＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸が開示される。例えば、本開示は、表１に従う抗ＣＤ７３抗体分子の、それぞれ重鎖及び軽鎖可変領域をコードする第１及び第２の核酸又はそれと実質的に同一の配列を提供する。例えば、核酸は、表１に従う抗ＣＤ７３抗体分子をコードする核酸配列又はそのヌクレオチド配列と実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列又は上記ヌクレオチド配列と３、６、１５、３０若しくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含み得る。
【００７２】
特定の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）を含み得る。
【００７３】
特定の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）を含み得る。
【００７４】
特定の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入若しくは欠失、例えば保存される置換を有する配列）を含み得る。
【００７５】
特定の実施形態では、核酸は、重鎖可変領域をコードし、核酸は、配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９のヌクレオチド配列又は配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００７６】
特定の実施形態では、核酸は、重鎖をコードし、核酸は、配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３のヌクレオチド配列又は配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００７７】
特定の実施形態では、核酸は、軽鎖可変領域をコードし、核酸は、配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０のヌクレオチド配列又は配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００７８】
特定の実施形態では、核酸は、軽鎖をコードし、核酸は、配列番号５８若しくは２４のヌクレオチド配列又は配列番号５８若しくは２４と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【００７９】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞及びベクターを特徴付ける。核酸は、同じ宿主細胞又は別々の宿主細胞に存在する単一のベクター又は別々のベクター中に存在し得る。また、本明細書では、抗ＣＤ７３抗体分子を作製する方法が提供され、その方法は、遺伝子発現に好適な条件下で本明細書に開示される宿主細胞を培養することを含む。
【００８０】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体分子をもたらす方法を提供する。方法は、ＣＤ７３抗原（例えば、ＣＤ７３エピトープの少なくとも一部分、例えばＣＤ７３抗原のＮ末端ドメインを含む抗原）を提供すること；ＣＤ７３抗原に結合する抗体分子を得ること；及び抗体分子がＣＤ７３抗原に結合する場合に評価するか、又はＣＤ７３の活性を調節、例えば刺激又は阻害する際の抗体分子の有効性を評価することを含み得る。方法は、対象、例えばヒト又は非ヒト動物に抗体分子を投与することをさらに含み得る。
【００８１】
一態様では、本開示は、組成物、例えば薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤及び本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物、例えば医薬組成物は、本明細書に記載されるとおりの抗体分子及び１つ以上の薬剤、例えば治療剤又は他の抗体分子の組合せを含む。いくつかの実施形態では、抗体分子は、標識又は治療剤にコンジュケートされる。いくつかの実施形態では、組成物、例えば医薬組成物は、本明細書にさらに記載されるとおりの抗体分子及び第２の薬剤、例えば治療剤又は上記抗体分子の２つ以上の組み合わせを含む。
【００８２】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３の１つ以上の活性を阻害、低減又は中和する、例えばＣＤ７３の酵素活性を阻害若しくは低減し；アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害若しくは低減し；アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させ；制御性Ｔ細胞の増殖を阻害し；エフェクターＴ細胞応答を増大させ；且つ／又は骨髄系由来サプレッサー細胞の遊走、浸潤若しくは増殖を阻害する。したがって、このような抗体分子は、障害を治療又は予防するために使用することができ、対象における免疫応答を増強することが求められる。
【００８３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００８４】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００８５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００８６】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００８７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない。
【００８８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【００８９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【００９０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合する。
【００９１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【００９２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【００９３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【００９４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【００９５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【００９６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【００９７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体（例えば、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含み、例えば、各単量体は、配列番号１７１のアミノ酸配列からなる）からなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【００９８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【００９９】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１００】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１０１】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１０２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない。
【０１０３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【０１０４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【０１０５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合する。
【０１０６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１０７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１０８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）例えば、実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、複数における抗体分子は、それぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含み、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１０９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１１０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１１１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１１２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなり；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１１３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１１４】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１１５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１１６】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１１７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない。
【０１１８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【０１１９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらす。
【０１２０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合する。
【０１２１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１２２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１２３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１２４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１２５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１２６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１２７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、
（ｉ）複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えば実施例２において記載されるとおり、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含み；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１２８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１２９】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１３０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１３１】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１３２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１３３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１３４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１３５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１３６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１３７】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１３８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１３９】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１４０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１４１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１４２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１４３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１４４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１４５】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１４６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１４７】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１４８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１４９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１５０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１５１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１５２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１５３】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１５４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１５５】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１５６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１５７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１５８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１５９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１６０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１６１】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１６２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１６３】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１６４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１６５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１６６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１６７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１６８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１６９】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１７０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１７１】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１７２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１７３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１７４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１７５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１７６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１７７】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１７８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７又は配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させ；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１７９】
一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基３６８〜３８７より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。一実施形態では、抗体結合は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、配列番号１０５の残基３６８〜３８７及び配列番号１０５の残基２９７〜３０９より大きい程度まで平均の水素重水素交換を減少させる。
【０１８０】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、平均の水素重水素交換の最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではなく；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１８１】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１８２】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば、抗体分子が、例えば実施例２において記載されるとおり、水素重水素交換質量分析、例えばｐＨ７〜８（例えば、ｐＨ７．５）及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満の平均の水素重水素交換の減少をもたらし；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１８３】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ若しくは４つの残基及び／又は配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ若しくは５つの残基に結合し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１８４】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１８５】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＡＭＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号８８）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｙ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＮである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；Ｘ１ＩＸ２ＧＸ３ＧＸ４Ｘ５ＴＹＹＡＤＳＶＫＧのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号８９）であって、Ｘ１は、Ａ又はＳであり、Ｘ２は、Ｓ又はＴであり、Ｘ３は、Ｓ又はＴであり、Ｘ４は、Ｍ、Ｇ又はＳであり、且つＸ５は、Ｎ、Ｓ、Ｌ又はＹである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３７）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＳＶＧＳＮＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号４８）；ＧＡＳＴＲＡＴのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号４９）；及びＱＱＨＮＡＦＰＹＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号５０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１８６】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｄ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｅ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｆ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１８７】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰの重鎖相補性決定領域３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１８８】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）Ｘ１Ｘ２ＹＷＳの重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号９０）であって、Ｘ１は、Ｒ、Ｇ又はＳであり、且つＸ２は、Ｙ又はＲである、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列；ＹＩＹＸ１Ｘ２ＧＳＴＸ３ＹＮＰＳＬＫＳのＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号９１）であって、Ｘ１は、Ｇ又はＳであり、Ｘ２は、Ｒ、Ｓ又はＴであり、且つＸ３は、Ｎ又はＫである、ＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及びＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰのＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに／又は
（ｂ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡの軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（配列番号１４）；ＡＡＳＳＬＱＳのＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（配列番号１５）；及びＱＱＧＮＳＦＰＲＴのＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０１８９】
一態様において、本明細書では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が開示され、
（ｉ）抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害し；及び
（ｉｉ）抗体分子は、
（ａ）配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｂ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０１９０】
抗ＣＤ７３抗体分子の使用
本明細書で開示される抗体分子は、ＣＤ７３の１つ以上の活性を調節する（例えば、増強するか、刺激するか、増大させるか、阻害するか、低減するか又は中和する）ことができる。いくつかの実施形態では、抗体分子は、ＣＤ７３の酵素活性を阻害若しくは低減すること；アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害若しくは低減すること；アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させることの１つ以上を引き起こす。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、例えば、実施例１において記載されるとおり、例えば本明細書に記載される方法、例えばマラカイトグリーン（ＭＧ）リン酸アッセイ又は改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定されるとおり、ＣＤ７３（例えば、可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合型ヒトＣＤ７３）の酵素活性、例えばヒトＣＤ７３媒介性のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害又は低減する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば実施例１に記載されるとおりに改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。一実施形態では、抗体分子は、例えば、抗体分子が、例えば以下の工程：
（ｉ）用量漸増の抗体分子（例えば、１０００ｎｇ／ｍｌ）を、２０，０００細胞／ｍｌのヒトＣＤ７３を発現するヒト癌細胞株（例えば、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３）と１００μＭ  ＡＭＰの存在下において３７℃で２４０分間インキュベートする工程；
（ｉｉ）実施例１において記載されるとおり、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いてＡＭＰの消失を測定する工程；及び
（ｉｉｉ）１００％阻害としてゼロ時対照及び０％阻害として抗体なし対照を用いて、抗体分子によって媒介される阻害の割合を計算する工程
を含む改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価の抗体分子として試験されるとき、膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載される方法、例えばＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）細胞増殖アッセイ、例えば実施例１のアッセイによって測定されるとおり、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させる。
【０１９４】
特定の態様では、対象において免疫応答を調節する（例えば、刺激又は阻害する）方法が提供される。方法は、対象における免疫応答が調節されるように、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子（例えば、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体分子）を単独で又は１つ以上の薬剤若しくは処置と組み合わせて（例えば、抗腫瘍療法、例えば化学療法、放射線療法及び／又は他の免疫調節性薬剤と組み合わせて）対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体分子は、対象における免疫応答を阻害、低減又は中和する。
【０１９５】
対象は、哺乳動物、例えばサル、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えばヒト（例えば、本明細書に記載される障害を有するか又はそれを有するリスクのある患者）であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、免疫応答を増強することを必要とし、且ついくつかの実施形態では、対象は、免疫応答を阻害することを必要とする。一実施形態では、対象は、本明細書に記載される障害、例えば本明細書に記載される癌を有するか又はそれを有するリスクがある。特定の実施形態では、対象は、免疫無防備状態であるか又はそのリスクがある。例えば、対象は、化学療法治療及び／又は放射線療法を受けているか又は受けたことがある。
【０１９６】
一態様では、対象において免疫応答を刺激する方法が提供される。方法は、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子、例えば治療有効量の抗ＣＤ７３抗体分子を単独で又は１つ以上の薬剤若しくは処置と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１９７】
一態様では、対象における癌又は腫瘍を治療する（例えば、進行を低減するか、阻害するか、又は遅らせることの１つ以上）方法が提供される。方法は、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子、例えば治療有効量の抗ＣＤ７３抗体分子を単独で又は１つ以上の薬剤若しくは処置と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、第２の治療剤又は処置と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤又は処置は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬剤、細胞傷害性薬剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激分子の活性化剤、阻害性分子の阻害剤（例えば、チェックポイント阻害剤の阻害剤）、ワクチン又は細胞療法の１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／若しくはラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤若しくは１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）若しくはＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ−２（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴ若しくはＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニスト及び／若しくは成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えばＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ−ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β−ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ若しくは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤の１つ以上から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＦ−０６８０１５９１及びＡＭＰ−２２４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ又は約４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの用量、例えば約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量において、例えば３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えば約３００ｍｇの用量においてＱ３Ｗ又は約４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、３０分間又は最大で２時間かけて例えば注入により投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量、例えば約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において、例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えばＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、３０分間、１時間又は最大で２時間かけて例えば注入により投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量において、Ｑ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つ抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量において、Ｑ４Ｗで例えば静脈内に投与される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ又はトレメリムマブである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＧＢ４５３、ＴＳＲ−０２２又はＬＹ３３２１３６７から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＴＳＲ−０３３、ＭＫ−４２８０及びＲＥＧＮ３７６７からなる群から選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６１５６（ＢＭＳ）、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）及びＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）からなる群から選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）又は抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、サイトカイン分子と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成したＩＬ−１５である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせて投与される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）阻害剤と組み合わせて投与され、任意選択的に、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤は、ＭＣＳ１１０である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と組み合わせて投与され、任意選択的に、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＴＧＦ−β阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９、ＣＰＩ４４４、ＡＺＤ４６３５、ビパデナント、ＧＢＶ−２０３４及びＡＢ９２８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；（Ｓ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；（Ｒ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン又はそのラセミ体；７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；及び６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ又は約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇの、例えば約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４８０ｍｇ又は約６２０ｍｇの用量において、例えば１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）、例えばＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量、例えば約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において、例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えばＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗ
で例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤及びアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量、例えば約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において、例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えばＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ又は約４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの用量、例えば約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量において、例えば３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、例えば約３００ｍｇの用量においてＱ３Ｗ又は約４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ〜３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ又は約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇの用量、例えば約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４８０ｍｇ又は約６２０ｍｇの用量において、例えば１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）、例えばＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば４０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約６０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１４０ｍｇ〜１８０ｍｇ、例えば１６０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇ
の用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、例えば２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ、例えば３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約３００ｍｇ〜３４０ｍｇ、例えば３２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約４８０ｍｇ〜５８０ｍｇ、例えば４８０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、例えば４００ｍｇの用量においてＱ４Ｗで例えば静脈内に投与され、且つアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約５８０ｍｇ〜６８０ｍｇ、例えば６２０ｍｇの用量においてＢＩＤで例えば経口投与される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及びアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法は、ＣＴＬ０１９である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１８において開示される１つ以上の薬剤、例えば本明細書及び表１８において記載されるとおりの１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／若しくはラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤若しくは１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）若しくはＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ−２（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴ若しくはＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニスト及び／若しくは成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えばＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ−ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β−ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ若しくは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤の１つ以上と組み合わせて投与される。
【０２１７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子単独によるか又は抗ＣＤ７３抗体分子と第２の治療剤若しくは処置とを組み合わせて治療される癌としては、固形腫瘍、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）及び転移巣が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、扁平上皮頭頸部癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）から選択される。特定の実施形態では、単独で又は第２の治療剤若しくは処置と組み合わせて使用される抗ＣＤ７３抗体分子は、腫瘍増殖を制御し、転移を減少させ、且つ／又は生存率を向上させる。
【０２１８】
特定の実施形態では、抗体分子は、約１００ｍｇ〜１６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２００ｍｇ又は約１００ｍｇ、約１８０ｍｇ若しくは約２００ｍｇの用量において例えば２週間毎に１回投与される。一実施形態では、抗体分子は、少なくとも約１８０ｍｇの用量において２週間毎に１回投与される。
【０２１９】
特定の実施形態では、抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量において、例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において、例えばＱＷ、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。
【０２２０】
さらに、本開示は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象において抗原に対する免疫応答が増強されるように、（ｉ）抗原；及び（ｉｉ）本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原又は病原体由来の抗原であり得る。
【０２２１】
抗ＣＤ７３抗体分子は、全身的に（例えば、経口的、非経口的、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮的に又は吸入若しくは腔内設置により）又は局所的に対象に投与され得る。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、静脈内に投与される。
【０２２２】
抗ＣＤ７３抗体分子は、コンジュケートされていない形態において単独で使用され得るか、又は物質、例えば細胞傷害性薬剤若しくは部分（例えば、治療薬；放射線を放射する化合物；植物、真菌若しくは細菌起源の分子；又は生物のタンパク質（例えば、タンパク質毒素）若しくは粒子（例えば、ウイルスコートタンパク質を介する例えば組換えウイルス粒子）に結合され得る。例えば、抗ＣＤ７３抗体は、α−、β−若しくはγ−放射体又はβ−及びγ−放射体などの放射性同位体に結合され得る。
【０２２３】
抗ＣＤ７３抗体分子の投与量及び治療レジメンは、当業者によって決定され得る。
【０２２４】
別の態様では、生体試料又は対象においてＣＤ７３を検出する方法が提供される。一実施形態では、方法は、（ｉ）試料又は対象（及び任意選択的に参照試料又は対象）を、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の抗体分子と、抗体分子とＣＤ７３との相互作用の発生を可能にする条件下で接触させること、及び（ｉｉ）抗体分子と試料又は対象（及び任意選択的に参照試料又は対象）との間の複合体の形成を検出することを含む。
【０２２５】
本明細書に記載される抗体分子は、本明細書に記載される方法における使用のために好ましいが、他の抗ＣＤ７３抗体は、代わりに又は本発明の抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】フローサイトメトリーによって測定された、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する抗ＣＤ７３抗体又はアイソタイプ対照抗体の結合を示すグラフである。ＭＦＩ値は、抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗体は、全て．Ｂ形式において発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９並びにアイソタイプ対照抗体である。
【図２−１】図２：２Ａ及び２Ｂは、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）からアデノシンへのヒトＣＤ７３媒介性の変換を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を試験するマラカイトグリーン無機リン酸アッセイからの結果を示すグラフである。無機リン酸（Ｐｉ）の遊離の割合は、試験されたＡＭＰ濃度に対してプロットされる。図２Ａにおいて、組換えヒトＣＤ７３は、緩衝液のみ（「ｈＣＤ７３  Ｋｍ」）又はＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体（「ＩＳＯ．Ｃ」）の存在下で基質ＡＭＰとともにインキュベートされた。図２Ｂにおいて、組換えＣＤ７３は、緩衝液のみ（「ｈＣＤ７３  Ｋｍ」）又は指定の濃度（「１μｇ／ｍｌ  ３５０．Ｃ」、「０．３μｇ／ｍｌ  ３５０．Ｃ」若しくは「０．１μｇ／ｍｌ  ３５０．Ｃ」）の抗ＣＤ７３抗体３５０．Ｃの存在下においてＡＭＰとともにインキュベートされた。
【図２−２】（上記のとおり。）
【図３−１】図３：３Ａ〜３Ｃは、組換え可溶性ヒト又はカニクイザルＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を試験するマラカイトグリーン（ＭＧ）リン酸アッセイからの結果を示すグラフである。％ＩＮＨリン酸形成は、組換えヒトＣＤ７３（図３Ａ及び３Ｂ）又はカニクイザルＣＤ７３（図３Ｃ）を使用する試験に関して、抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４である。
【図３−２】（上記のとおり。）
【図３−３】（上記のとおり。）
【図４】乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１から放出されたＣＤ７３に対する抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性を試験する、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイからの結果を示すグラフである。％ＩＮＨは、ある範囲の抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０及び３７３、ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐアイソタイプ対照抗体（「ＩＳＯ．Ａ」）並びにＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅアイソタイプ対照抗体（「ＩＳＯ．Ｂ」）である。
【図５】膵臓癌患者からの血清におけるＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３の能力を試験する、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイからの結果を示すグラフである。％ＩＮＨ  ＡＭＰ変換は、抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗ＣＤ７３抗体は、全て．Ｂ形式において発現された３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９である。
【図６】マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを使用して測定された、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の表面上で発現されたＣＤ７３の阻害を示すグラフである。％ＩＮＨ  ＡＭＰ変換は、ある範囲の抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗ＣＤ７３抗体は、全て．Ｂ形式における３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９である。
【図７−１】図７：７Ａ〜７Ｄは、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図７Ａ及び７Ｃ）又はマウス乳癌細胞株４Ｔ１（図７Ｂ及び７Ｄ）の表面上で発現されたＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を試験する、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイからの結果を示す棒グラフである。ｙ軸は、抗体なし（完全な変換）対照及びゼロ時（変換なし）対照に対する阻害の割合を示す。各抗体に関して、棒は、左から右に１０、３、１及び０．３μｇ／ｍｌ用量を表す。試験された抗体は、系列１の抗体９１８、３５０、３５６及び３５８（図７Ａ及び７Ｂ）並びに系列３の抗体９３０、３７３、３７４、３７６、３７７及び３７９（図７Ｃ及び７Ｄ）である。
【図７−２】（上記のとおり。）
【図７−３】（上記のとおり。）
【図７−４】（上記のとおり。）
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定された、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３上で発現された表面ＣＤ７３に対する抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性を示すグラフである。％ＩＮＨは、抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗ＣＤ７３抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかで発現された３５０及び３７３である。
【図９】図９Ａ及び９Ｂは、図８Ａ及び８Ｂと同様のグラフである。試験された抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式における抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４である。
【図１０】改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定された、抗ＣＤ７３抗体によるＨＥＫ２９３細胞上で過剰発現されたヒトＣＤ７３の阻害を示すグラフである。％ＩＮＨ  ＡＭＰ変換は、ある範囲の抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式における抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４である。
【図１１−１】図１１：１１Ａ及び１１Ｂは、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定された、抗ＣＤ７３抗体による２つの別々のドナーから単離された一次ヒトＰＢＭＣ上で発現されたＣＤ７３の阻害を示すグラフである。％ＩＮＨは、ある範囲の抗ＣＤ７３抗体濃度に対してプロットされる。試験された抗ＣＤ７３抗体は、全て．Ｂ形式における３５０、３５６及び３５８である。
【図１１−２】（上記のとおり。）
【図１２−１】図１２：１２Ａ及び１２Ｂは、ＡＭＰ及び抗ＣＤ７３抗体の存在下における抗ＣＤ３／２８刺激性ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を示すグラフである。Ｔ細胞分裂の尺度である増殖指数は、ある範囲の抗体濃度に対してプロットされる。図１２Ａは、全て．Ｂ形式における抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３５８、３７４、３７７及び３７９を試験する試験からの結果を示す。図１２Ｂは、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗体３５０及び３７２を使用する試験からの結果を示す。
【図１２−２】（上記のとおり。）
【図１３】インビボでのＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を試験する異種移植片試験の結果を示す棒グラフである。ｙ軸は、質量分析によって測定された、高度にＣＤ７３を発現する乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）が移植された免疫無防備状態のマウスの血清におけるアデノシン及びイノシンレベルを示す。．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４は、２０又は２００μｇ／マウスで腹腔内投与された。対照ポリクローナルヒトＩｇＧ抗体は、２００μｇ／マウスで投与された。
【図１４】断片化水素重水素交換質量分析（ＨＤｘ−ＭＳ）によって測定された、３７３．Ａ及び３７３．Ｂの保護プロファイルの比較を示すグラフである。図１４は、ｐＨ７．５及び室温での１分間の交換に関する結果を示す。
【図１５】断片化水素重水素交換質量分析（ＨＤｘ−ＭＳ）によって測定された、３５０．Ａ２及び３５０．Ｂの保護プロファイルの比較を示すグラフである。図１５は、ｐＨ７．５及び室温での１分間の交換に関する結果を示す。
【図１６−１】図１６：図１６Ａは、閉／活性（タンパク質データバンク（ＰＤＢ）４Ｈ２Ｉ）と開／不活性立体構造（ＰＤＢ  ４Ｈ２Ｆ）との間のＣＤ７３の立体構造変化を示すグラフである。図１６Ｂは、Ｃ末端ドメインとＰＤＢ  ４Ｈ１Ｓのアラインメント後のＰＤＢ  ４Ｈ２Ｆの２つの単位から構築されたＣＤ７３二量体の開／開立体構造を示すグラフである。
【図１６−２】（上記のとおり。）
【図１７−１】図１７：１７Ａ及び１７Ｂは、それぞれＣＤ７３−３７３．Ａ及びＣＤ７３−３７３．Ｂ複合体のＳＥＣプロファイルを示すグラフである。
【図１７−２】（上記のとおり。）
【図１８−１】図１８：１８Ａ及び１８Ｂは、それぞれＣＤ７３−３５０．Ａ２及びＣＤ７３−３５０．Ｂ複合体のＳＥＣプロファイルを示すグラフである。
【図１８−２】（上記のとおり。）
【図１９】積分法を使用して計算されたＣＤ７３／ｍＡｂ種の相対的な割合を示すグラフである。
【図２０】ＨＤｘ及びＳＥＣ解釈を統合するための多量体化モデルを示す概略的なグラフである。
【図２１−１】図２１：２１Ａ及び２１Ｂは、全身性の抗ＴＧＦβ抗体又はｈＩｇＧ２アイソタイプ対照で治療されたマウスからの４Ｔ１腫瘍におけるフローサイトメトリーによって分析された間質細胞サブセットにおけるＣＤ７３の発現を示すグラフである。図２１Ａにおいて、ＣＤ７３発現は、適合したアイソタイプ対照で染色された試料と比較して蛍光強度として示される。１つの代表的な試料が示される。図２１Ｂにおいて、平均蛍光強度として測定されたＣＤ７３発現の定量化が示される。各シンボルが試料を表す。有意な場合、Ｐ値が示される。ＣＡＦ＝癌関連線維芽細胞。
【図２１−２】（上記のとおり。）
【図２２−１】図２２：２２Ａ〜２２Ｃは、Ｂ細胞におけるクラススイッチ組換えに対する抗ＣＤ７３抗体の影響を評価するアッセイからの結果を示すグラフである。ナイーブ（ＣＤ１９＋ＣＤ２７−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋）ＣＤ７３＋及びＣＤ７３−Ｂ細胞は、健常ドナーの末梢血液から単離され、ＣＦＳＥで標識され、且つＣｐＧ２００６、抗ＣＤ４０、ＩＬ−２、ＩＬ−２１及びトランスフェリンによりインビトロで刺激された。細胞は、３つの異なる濃度１、１０及び１００ｎｇ／ｍＬの抗ＣＤ７３抗体３５０．Ｂ又はアイソタイプ対照抗体（ＩｇＧ４）の存在下で培養された。図２２Ａにおいて、ＩｇＭ分泌は、７日の培養上清においてＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定された。図２２Ｂにおいて、Ｂ細胞増殖は、７日目に測定され、ＣＦＳＥで希釈した集団に対して電子的にゲーティングした後に計数された分裂細胞の数は、試験された３つの異なる濃度に関してプロットされる。図２２Ｃにおいて、ＩｇＧ分泌細胞（ＩｇＧ  ＳＣ）は、同じ時点でのＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって数え上げられた。データは、２つの独立した実験から収集された。
【図２２−２】（上記のとおり。）
【図２２−３】（上記のとおり。）
【図２３】指定された群に関する個々の腫瘍体積を示すグラフのパネルである。アイソタイプ対照マウスは、２５日目に安楽死された。抗ＰＤ−１治療群において、マウスは、全ての投与に関して３００μｇ／マウスを受容した。３５０．Ｂ治療群において、マウスは、最初の投与に関して６００μｇ／マウスを受容した後、残りの４回の投与に関して４００μｇ／マウスを受容した。同じ投与スキームが組合せ群に関して施された。全てのマウスは、２、５、９、１２及び１７日目に治療された。
【図２４−１】図２４：図２４Ａは、２つのドナーからの非標識の３７３．Ａ前処理血液試料に対してビオチン標識された３７３．Ａの検出を示すグラフの対である。図２４Ｂは、抗体３７３．ＡによるＣＤ８＋Ｔ細胞に対する標的占有のパーセントを示すグラフである。
【図２４−２】（上記のとおり。）
【図２５−１】図２５：２５Ａ及び２５Ｂは、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖がＴＣＲ媒介性の活性化中にＡＭＰによって抑制され、且つこの抑制が抗体３７３．Ａによって回復できたことを示すグラフのパネルである。
【図２５−２】（上記のとおり。）
【図２６−１】図２６：図２６Ａ及び２６Ｂは、実施例８において測定されるとおり、直接的なエンタルピー相互作用（配列番号１０５に従って番号付けされるＹ１１０、Ｌ１３２、Ｋ１３６、Ｓ１５５、Ｌ１５７及びＫ１６２）（図２６Ａ）又はファンデルワールス及び疎水性相互作用（配列番号１０５に従って番号付けされる残基１３６〜１３８及び１５５〜１７０）（図２６Ｂ）を介して３５０．Ａ２  Ｆａｂ重鎖と相互作用するＣＤ７３残基（太字、イタリック体及び単線の下線）を示す。図２６Ｃ及び２６Ｄは、実施例８において測定されるとおり、直接的なエンタルピー相互作用（Ｋａｂａｔナンバリングに従って番号付けされるＲ３１、Ｒ５４、Ｅ９５、Ｅ９８及びＳ９９；又は配列番号３３１においてそれらの直線的な位置に従って番号付けされるＲ３１、Ｒ５４、Ｅ９８、Ｅ１０１及びＳ１０２）（図２６Ｃ）若しくはファンデルワールス及び疎水性相互作用（Ｋａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる残基３０、３１、３３、５０、５２、５６、９７、９８、１００及び１００ａ；又は配列番号３３１においてそれらの直線的な位置に従って番号付けされる残基３０、３１、３３、５０、５２、５６、１００、１０１、１０３及び１０４）（図２６Ｄ）を介してＣＤ７３と相互作用する３５０．Ａ２  Ｆａｂ重鎖残基（太字、イタリック体及び単線の下線）を示す。図２６Ｅ及び２６Ｆは、実施例８において測定されるとおり、直接的なエンタルピー相互作用（配列番号１０５に従って番号付けされるＴ２０９）（図２６Ｅ）又はファンデルワールス及び疎水性相互作用（配列番号１０５に従って番号付けされる残基２０９及び２１０）（図２６Ｆ）を介して３５０．Ａ２  Ｆａｂ軽鎖と相互作用するＣＤ７３残基（太字、イタリック体及び単線の下線）を示す。図２６Ｇ及び２６Ｈは、実施例８において測定されるとおり、直接的なエンタルピー相互作用（Ｋａｂａｔナンバリングに従って番号付けされるＷ３２又は配列番号２３におけるその直線的な位置）（図２６Ｇ）又はファンデルワールス及び疎水性相互作用（Ｋａｂａｔナンバリングに従って番号付けされる残基３０及び３２又は配列番号２３におけるそれらの直線的な位置）（図２６Ｈ）を介してＣＤ７３と相互作用する３５０．Ａ２  Ｆａｂ軽鎖残基（太字、イタリック体及び単線の下線）を示す。シグナルペプチドは、図２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｅ及び２６Ｆにおける二重線の下線である。
【図２６−２】（上記のとおり。）
【図２６−３】（上記のとおり。）
【図２６−４】（上記のとおり。）
【図２６−５】（上記のとおり。）
【図２６−６】（上記のとおり。）
【図２６−７】（上記のとおり。）
【図２６−８】（上記のとおり。）
【図２７−１】図２７：２７Ａ及び２７Ｂは、３０秒の標識パルス後のＣＤ７３／ｍＡｂ複合体及びＣＤ７３単独に関して観察される標識の比率間の差を示すグラフである。
【図２７−２】（上記のとおり。）
【図２８−１】図２８：２８Ａ及び２８Ｂは、３００秒間の標識後のＣＤ７３／ｍＡｂ複合体及びＣＤ７３単独に関して観察される標識の比率間の差を示すグラフである。
【図２８−２】（上記のとおり。）
【発明を実施するための形態】
【０２２７】
表の簡単な説明
表１は、例示的な抗ＣＤ７３抗体に関するアミノ酸及びヌクレオチド配列を提供する。
【０２２８】
表２は、例示的な抗ＣＤ７３抗体に関するコンセンサスＣＤＲ配列を提供する。
【０２２９】
表３は、ヒトＩｇＧ重鎖及びヒトカッパ軽鎖のアミノ酸配列を提供する。
【０２３０】
表４は、ＣＤ７３の例示的な配列を提供する。
【０２３１】
表５及び６は、例示的な抗ＰＤ−１抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を提供する。
【０２３２】
表７及び８は、例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を提供する。
【０２３３】
表９及び１０は、例示的な抗ＬＡＧ−３抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を提供する。
【０２３４】
表１１及び１２は、例示的な抗ＴＩＭ−３抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を提供する。
【０２３５】
表１３及び１４は、例示的な抗ＧＩＴＲ抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を提供する。
【０２３６】
表１５は、例示的な抗ＣＤ３二重特異性抗体分子のアミノ酸配列を提供する。
【０２３７】
表１６及び１７は、例示的なＩＬ１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体のアミノ酸配列を提供する。
【０２３８】
表１８は、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて投与され得る選択された治療剤の概要である。表１８は、左から右に次のものを提供する：第２の治療剤の化合物の名称、化合物の構造及び化合物を開示する特許公報。
【０２３９】
表１９は、抗ＣＤ７３抗体の２つの系列に関する命名法を提供する。
【０２４０】
表２０は、抗ＣＤ７３抗体の親和性を提供する。
【０２４１】
表２１は、抗ＣＤ７３  Ｆａｂの親和性を提供する。
【０２４２】
表２２は、３７３．Ａに関する暫定的な用量レベルを提供する。
【０２４３】
表２３は、ＰＢＦ５０９と組み合わせた３７３．Ａに関する暫定的な用量レベルを提供する。
【０２４４】
表２４は、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせた３７３．Ａに関する暫定的な用量レベルを提供する。
【０２４５】
表２５は、３７３．Ａ及びＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせたＰＢＦ５０９に関する暫定的な用量レベルを提供する。
【０２４６】
表２６は、抗ＣＤ７３抗体の対応する生殖系列配列を提供する。
【０２４７】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤ７３」は、５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）又はエクト−５’−ヌクレオチダーゼとしても知られる「表面抗原分類７３」を指す。用語「ＣＤ７３」は、全長野生型ＣＤ７３の変異体、断片、バリアント、アイソフォーム及びホモログを含む。一実施形態では、タンパク質ＣＤ７３はＮＴ５Ｅ遺伝子によってコードされる。例示的なＣＤ７３配列は、受入番号Ｑ６ＮＺＸ３及びＰ２１５８９の下においてＵｎｉｐｒｏｔデータベースで利用可能である。例示的な未成熟ＣＤ７３のアミノ酸配列は、配列番号１０５〜１０７として提供される。「ＣＤ７３単量体」は、ＣＤ７３の細胞外ドメインを含むポリペプチドを指す。一実施形態では、ＣＤ７３単量体は全長ＣＤ７３である。「ＣＤ７３二量体」は、互いに相互作用して安定な二量体、例えばＣＤ７３単量体のＣ末端ドメイン間のタンパク質−タンパク質相互作用を介して形成される二量体を形成する２つのＣＤ７３単量体（例えば、２つの同一のＣＤ７３単量体）からなる２つのポリペプチド（例えば、２つの非共有結合により会合したポリペプチド）を指す。一実施形態では、ＣＤ７３二量体は、天然に存在するＣＤ７３二量体である。
【０２４８】
理論に束縛されるものではないが、ヒトＣＤ７３は、２つのドメインを有する。保存されたＮ末端ドメイン（配列番号１０５のおよそ残基２９〜３１０に対応する）及び保存されたＣ末端ドメイン（配列番号１０５のおよそ残基３４３〜５１３に対応する）であり、これらは、単一のα−ヘリックス（配列番号１０５のおよそ残基３１８〜３３６に対応する）によって連結される。活性部位は、主に閉構造において検出され、Ｃ及びＮ末端ドメイン間で形成される。酵素触媒作用に関して、Ｃ末端ドメインに対する約１００°のＮ末端ドメインのドメインモーションにより、基質の結合及び開（触媒的な不活性）構造において生じる放出が可能になり得る。ヒトＣＤ７３は、Ｃ末端ドメイン間のタンパク質−タンパク質相互作用によって二量体を形成する。覆い隠された表面領域及び二量体界面での分子相互作用は、酵素の活性及び不活性構造間で著しく異なる。例えば、全体が参照により組み込まれるＫｎａｐｐ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２０：２１６１−７３（２０１２）を参照されたい。
【０２４９】
したがって、本発明は、少なくとも部分的に、高親和性及び特異性を有してＣＤ７３に結合する抗体分子を提供する。一実施形態では、本明細書では、ＣＤ７３に結合するヒト抗体が開示される。一実施形態では、本明細書では、ＣＤ７３、例えばヒトＣＤ７３、例えば可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合型ヒトＣＤ７３の酵素活性を阻害又は低減することができる抗体分子が開示される。一実施形態では、本明細書では、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへのＣＤ７３媒介性の変換を阻害又は低減することができる抗体分子が開示される。本発明の追加の態様は、抗体分子を作製するための抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞及び方法を含む。免疫複合体、多重又は二重特異性分子及び抗体分子を含む医薬組成物も提供される。本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、癌性又は悪性障害、例えば固形及び液性腫瘍、例えば肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、扁平上皮頭頸部癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）を治療、予防及び／又は診断するために使用され得る。本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、感染性疾患を治療、予防及び／又は診断するために使用され得る。したがって、抗ＣＤ７３抗体分子を使用してＣＤ７３を検出するための方法並びに癌及び感染性疾患を含む様々な障害を治療するための方法が本明細書で開示される。
【０２５０】
さらなる用語が下記及び本出願全体にわたって定義される。
【０２５１】
本明細書で使用する場合、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。本明細書で使用する場合、「複数」は、２つ以上を意味する。
【０２５２】
用語「又は」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、用語「及び／又は」を意味するために使用され、且つ用語「及び／又は」と互換的に使用される。
【０２５３】
「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質又は精度を考慮して、測定される量に関して許容される誤差の程度を意味するものとする。誤差の程度の例は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【０２５４】
本明細書で開示される組成物及び方法は、指定された配列又はそれに対して実質的に同一若しくは類似した配列、例えば指定された配列と少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチド及び核酸を包含する。アミノ酸配列に関連して、用語「実質的に同一」は、第１及び第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメイン及び／又は共通の機能的活性を有し得るように、第２のアミノ酸配列とｉ）同一であるか、又はｉｉ）整列されたアミノ酸残基の保存的置換である十分又は最小数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列である。
【０２５５】
ヌクレオチド配列に関連して、用語「実質的に同一」は、第１及び第２のヌクレオチド配列が共通の機能活性を有するポリペプチドをコードするか、又は共通の構造的ポリペプチドドメイン若しくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第２のヌクレオチド配列において整列されたヌクレオチドと同一である十分又は最小数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するヌクレオチド配列である。
【０２５６】
用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、且つ天然に存在する配列の１つ以上の活性を有することができるポリペプチドを指す。
【０２５７】
配列間の相同性又は配列同一性（本用語は、本明細書において互換的に使用される）の計算は、以下のように実施される。
【０２５８】
２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これらの配列は、最適な比較目的のために整列される（例えば、最適なアラインメントのために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを導入することができ、非相同配列は、比較目的のために無視することができる）。好ましい実施形態では、比較目的で整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。続いて、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置でアミノ酸残基又はヌクレオチドが比較される。第１の配列中の位置が第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基又はそれヌクレオチドによって占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である。
【０２５９】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、これらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。
【０２６０】
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを用いて決定され、このアルゴリズムは、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリクス又はＰＡＭ２５０マトリクスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６若しくは４のギャップ重み及び１、２、３、４、５若しくは６の長さ重みを用いてＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）内のＧＡＰプログラム中に組み込まれている。特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス及び４０、５０、６０、７０又は８０のギャップ重み及び１、２、３、４、５又は６の長さ重みを用いるＧＣＧソフトフェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）内のＧＡＰプログラムを用いて決定される。１つの好適なパラメータのセット（及び別段の指定がない限り使用されるべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを有するＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリクスである。
【０２６１】
２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）を用いて決定可能であり、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いてＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に導入されている。
【０２６２】
本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列を「クエリ配列」として使用して、公的データベースに対して検索を実施し、例えば他のファミリーメンバー又は関連配列を同定することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実施され得る。ＢＬＡＳＴによるヌクレオチド検索をＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２により実施して、本明細書に記載される核酸と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴによるタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３により実施して、本明細書に記載されるタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、ギャップ付きＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２において記載されるとおりに利用され得る。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータが使用され得る。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【０２６３】
本明細書で使用する場合、用語「低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー、高いストリンジェンシー又は非常に高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」は、ハイブリダイゼーション及び洗浄に関する条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための手引きは、参照により組み込まれるＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１−６．３．６において見出され得る。水性及び非水性の方法は、その参考文献において記載され、いずれも使用され得る。本明細書に言及される特定のハイブリダイゼーション条件は、次のとおりである：１）約４５℃の６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）における低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中において少なくとも５０℃で２回の洗浄（洗浄の温度は、低いストリンジェンシー条件に関して５５℃まで上げ得る）；２）約４５℃の６×ＳＳＣにおける中程度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中において６０℃で１回以上の洗浄；３）約４５℃の６×ＳＳＣにおける高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中において６５℃で１回以上の洗浄；及び好ましくは４）非常に高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、６５℃の０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳであり、その後の０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ中における６５℃で１回以上の洗浄である。非常に高いストリンジェンシー条件（４）が好適な条件であり、別段の指定がない限り使用されるべきものである。
【０２６４】
本発明の分子は、それらの機能に実質的な影響を及ぼさない追加の保存的又は非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
【０２６５】
用語「アミノ酸」は、天然のものであれ、合成のものであれ、アミノ官能性及び酸官能性の両方を含み、且つ天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得る全分子を包含することが意図される。例示的なアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体及び同類物；異型の側鎖を有するアミノ酸類似体；並びに前述のいずれかの全ての立体異性体を含む。本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸」は、Ｄ−又はＬ−光学異性体及びペプチド模倣体の両方を含む。
【０２６６】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換される置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。
【０２６７】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」（一本鎖の場合）は、本明細書で互換的に使用されて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖又は分岐鎖であり得、それは、修飾されたアミノ酸を含み得、且つそれは、非アミノ酸によって中断され得る。本用語は、修飾された（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化又は標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作）アミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは、天然の供給源から単離され得るか、真核又は原核宿主から組換え技術によって生成され得るか、又は合成工程の産物であり得る。
【０２６８】
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」又は「ポリヌクレオチド配列」及び「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチド又はその類似体のいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合、コード鎖又は非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識成分によるコンジュゲーションによってなど、重合後にさらに修飾され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチド又はゲノム、ｃＤＮＡ、半合成若しくは天然に存在しないか若しくは非天然の配置において別のポリヌクレオチドに連結されているかのいずれかの合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
【０２６９】
本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、その当初の又は天然の環境（例えば、それが天然に存在している場合、自然の環境）から取り出された物質を指す。例えば、生存している動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチド又はポリペプチドは単離されていないが、人為的介入により、天然系において共存する物質の一部又は全てから分離された同じポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であり、且つ／又はこのようなポリヌクレオチド又はポリペプチドは、組成物の一部であり得、またこのようなベクター又は組成物は、それが天然に見出される環境の一部ではないという点でやはり単離されている。
【０２７０】
用語「キメラ抗原受容体」又は代わりに「ＣＡＲ」は、免疫エフェクター細胞中にあるとき、標的細胞、典型的には癌細胞への特異性及び細胞内シグナルの生成をその細胞にもたらすポリペプチドのセット、最も簡単な実施形態では典型的には２つのポリペプチドのセットを指す。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン並びに下記で定義されるとおりの刺激分子及び／又は共刺激分子由来の機能的なシグナル伝達ドメインを含む細胞質内シグナル伝達ドメイン（本明細書では「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも称される）を少なくとも含む。いくつかの態様では、ポリペプチドのセットは、互いに近接している。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのセットは、二量体化分子の存在時にポリペプチドを互いに結合することができ、例えば抗原結合ドメインを細胞内シグナル伝達ドメインに結合することができる二量体化スイッチを含む。一態様では、刺激分子は、Ｔ細胞受容体複合体と会合されるゼータ鎖である。一態様では、細胞質内シグナル伝達ドメインは、下記で定義されるとおりの少なくとも１つの共刺激分子由来の１つ以上の機能的なシグナル伝達ドメインをさらに含む。一態様では、共刺激分子は、本明細書に記載される共刺激分子、例えば４−１ＢＢ（すなわちＣＤ１３７）、ＣＤ２７及び／又はＣＤ２８から選択される。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン並びに刺激分子由来の機能的なシグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン並びに共刺激分子由来の機能的なシグナル伝達ドメイン及び刺激分子由来の機能的なシグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン並びに１つ以上の共刺激分子由来の２つの機能的なシグナル伝達ドメイン及び刺激分子由来の機能的なシグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン並びに１つ以上の共刺激分子由来の少なくとも２つの機能的なシグナル伝達ドメイン及び刺激分子由来の機能的なシグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、ＣＡＲ融合タンパク質のアミノ末端（Ｎ−ｔｅｒ）に任意選択のリーダー配列を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端でリーダー配列をさらに含み、ここで、リーダー配列は、細胞内プロセシング及び細胞膜へのＣＡＲの局在化中、抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）から任意選択的に切断される。
【０２７１】
用語「シグナル伝達ドメイン」は、第二メッセンジャーの生成により又はこのようなメッセンジャーに応答することによってエフェクターとして機能することにより、規定されたシグナル伝達経路を経て細胞活性を制御するために、細胞内で情報を伝達することにより作用するタンパク質の機能性部分を指す。
【０２７２】
「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、この用語が本明細書で使用される場合、分子の細胞内部分を指す。細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＡＲ含有細胞、例えばＣＡＲＴ細胞の免疫エフェクター機能を促進するシグナルを生成する。例えば、ＣＡＲＴ細胞における免疫エフェクター機能の例としては、サイトカインの分泌を含む細胞溶解活性及びヘルパー活性が挙げられる。
【０２７３】
ある実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。例示的な一次細胞内シグナル伝達ドメインとしては、一次刺激又は抗原依存的刺激に関与する分子に由来するものが挙げられる。ある実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激細胞内ドメインを含み得る。例示的な共刺激細胞内シグナル伝達ドメインとしては、共刺激シグナル又は抗原依存的刺激に関与する分子に由来するものが挙げられる。例えば、ＣＡＲＴの場合、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞受容体の細胞質内配列を含み得、且つ共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、共受容体又は共刺激分子由来の細胞質内配列を含み得る。
【０２７４】
一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ又はＩＴＡＭとしても知られるシグナル伝達モチーフを含み得る。一次細胞質内シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例としては、ＣＤ３ゼータ、共通のＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０及びＤＡＰ１２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
用語「ゼータ」又は代わりに「ゼータ鎖」、「ＣＤ３−ゼータ」又は「ＴＣＲ−ゼータ」は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＢＡＧ３６６６４．１又は例えばマウス、齧歯類、サル、類人猿などの非ヒト種に由来する同等の残基として提供されるタンパク質として定義され、また「ゼータ刺激ドメイン」又は代わりに「ＣＤ３−ゼータ刺激ドメイン」若しくは「ＴＣＲ−ゼータ刺激ドメイン」は、Ｔ細胞活性化に必要な最初のシグナルを機能的に伝達するのに十分なゼータ鎖の細胞質内ドメイン又はその機能性誘導体に由来するアミノ酸残基として定義される。一態様では、ゼータの細胞質内ドメインは、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＢＡＧ３６６６４．１の残基５２〜１６４又はその機能的オルソログである、例えばマウス、齧歯類、サル、類人猿などの非ヒト種に由来する同等の残基を含む。
【０２７６】
用語「共刺激分子」は、共刺激リガンドに結合し、それにより、限定されないが、増殖などのＴ細胞による共刺激応答を媒介するＴ細胞上の同族の結合パートナーを指す。共刺激分子は、抗原受容体以外の細胞表面分子又は効率的な免疫応答に寄与するそれらのリガンドである。共刺激分子としては、ＭＨＣクラスＩ分子、ＢＴＬＡ及びトールリガンド受容体並びにＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）が挙げられるが、これらに限定されない。このような共刺激分子のさらなる例としては、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ及びＣＤ８３に結合するリガンドが挙げられる。
【０２７７】
共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内部分であり得る。共刺激分子は、以下のタンパク質ファミリーにおいて代表され得る：ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ性活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）及び活性化ＮＫ細胞受容体。このような分子の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＡＭ−１、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤＳ、ＣＤ７、ＣＤ２８７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ８３に結合するリガンドなどが挙げられる。
【０２７８】
細胞内シグナル伝達ドメインは、それが由来する分子の全体の細胞内部分若しくは全体の天然の細胞内シグナル伝達ドメイン又はその機能性断片若しくは誘導体を含み得る。
【０２７９】
用語「４−１ＢＢ」は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＡＡＡ６２４７８．２又は例えばマウス、齧歯類、サル、類人猿などの非ヒト種に由来する同等の残基として提供されるアミノ酸配列を有するＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーを指し；且つ「４−１ＢＢ共刺激ドメイン」は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＡＡＡ６２４７８．２のアミノ酸残基２１４〜２５５又は例えばマウス、齧歯類、サル、類人猿などの非ヒト種に由来する同等の残基として定義される。
【０２８０】
「免疫エフェクター細胞」は、その用語が本明細書で使用される場合、免疫応答、例えば免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔ細胞、例えばアルファ／ベータＴ細胞及びガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マスト細胞及び骨髄由来貪食細胞が挙げられる。
【０２８１】
「免疫エフェクター機能」又は「免疫エフェクター応答」は、その用語が本明細書で使用される場合、例えば標的細胞の免疫攻撃を増強又は促進する免疫エフェクター細胞の機能又は応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能又は応答は、標的細胞の殺傷又は標的細胞の成長若しくは増殖の阻害を促進するＴ又はＮＫ細胞の特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激及び共刺激が免疫エフェクター機能又は応答の例である。
【０２８２】
用語「癌関連抗原」又は「腫瘍抗原」は、全体的に又は断片（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）のいずれかとして癌細胞の表面上で発現される分子（通常、タンパク質、炭水化物又は脂質）を互換的に指し、これは、癌細胞に対する薬理学的薬剤の優先的な標的化に有用である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、正常細胞及び癌細胞、例えば系統マーカー、例えばＢ細胞上のＣＤ１９の両方によって発現されるマーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、正常細胞と比較して癌細胞において過剰発現される細胞表面分子であり、例えば正常細胞と比較して１倍の過剰発現、２倍の過剰発現、３倍以上の過剰発現である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、癌細胞において不適切に合成される細胞表面分子、例えば正常細胞上で発現される分子と比較して欠失、付加又は変異を含有する分子である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、癌細胞の細胞表面上で全体的に又は断片（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として排他的に発現されることになり、正常細胞の表面上で合成又は発現されない。いくつかの実施形態では、本発明のＣＡＲとしては、ＭＨＣ提示ペプチドに結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体フラグメント）を含むＣＡＲが挙げられる。通常、内在性タンパク質に由来するペプチドは、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子のポケットをふさぎ、且つＣＤ８＋Ｔリンパ球上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識される。ＭＨＣクラスＩ複合体は、全ての有核細胞によって構成的に発現される。癌において、ウイルス特異的及び／又は腫瘍特異的ペプチド／ＭＨＣ複合体は、免疫療法に関する細胞表面標的の特有のクラスを表す。ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−Ａ１又はＨＬＡ−Ａ２との関係においてウイルス又は腫瘍抗原に由来するペプチドを標的化するＴＣＲ様抗体が記載されている（例えば、Ｓａｓｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．２０１１  ８５（５）：１９３５−１９４２；Ｓｅｒｇｅｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１  １１７（１６）：４２６２−４２７２；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１０  １８４（４）：２１５６−２１６５；Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２００１  ８（２１）：１６０１−１６０８；Ｄａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１３  ５（１７６）：１７６ｒａ３３；Ｔａｓｓｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ２０１２  １９（２）：８４−１００を参照されたい）。例えば、ＴＣＲ様抗体は、ヒトｓｃＦｖファージディスプレイライブラリーなどのライブラリーをスクリーニングすることから同定され得る。
【０２８３】
本明細書の組成物及び方法の様々な態様が以下にさらに詳細に記載される。追加の定義は、本明細書全体にわたって説明される。
【０２８４】
抗体分子
一実施形態では、抗体分子は、哺乳動物、例えばヒトＣＤ７３に結合する。例えば、抗体分子は、ＣＤ７３上のエピトープ、例えば直鎖状又は立体構造エピトープ、例えば本明細書に記載されるとおりのエピトープに結合する。
【０２８５】
本明細書で使用する場合、用語「抗体分子」は、タンパク質、例えば少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む免疫グロブリン鎖又はそのフラグメントを指す。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体又は全長免疫グロブリン鎖を含む。ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体の抗原結合若しくは機能性フラグメント又は全長免疫グロブリン鎖を含む。
【０２８６】
本明細書で使用する場合、抗体分子は、抗原に「結合」し、そのため、結合は、当業者によって理解される。一実施形態では、抗体は、約１×１０−３Ｍ以下、１×１０−４Ｍ以下又は１×１０−５Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有して抗原に結合する。
【０２８７】
ある実施形態では、抗体分子は、単一特異性の抗体分子であり、単一のエピトープに結合し、例えばそれぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性の抗体分子である。
【０２８８】
ある実施形態では、抗体分子は、多重特異性抗体分子であり、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、その複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、その複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複するか又は実質的に重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複しないか又は実質的に重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子又は四重特異性抗体分子である。
【０２８９】
ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列及び第２のエピトープに対する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複するか又は実質的に重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複しないか又は実質的に重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列並びに第２のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体及び第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体又はそのフラグメント及び第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体又はそのフラグメントを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖ又はそのフラグメント及び第２のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖ又はそのフラグメントを含む。
【０２９０】
ある実施形態では、抗体分子は、ダイアボディ及び単鎖分子並びに抗体の抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＨと略記される）及び軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＬと略記される）を含み得る。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖及び軽鎖（本明細書で半抗体と称される）を含むか又はそれらからなる。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列及び２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それにより、完全抗体又は組換えＤＮＡ技術を用いて新規に合成されたそれらの改変によって生成され得るＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特異性）及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体などの２つの抗原結合部位を形成する。これらの機能性抗体フラグメントは、それらの対応する抗原又は受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体及び抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＥを含むが、これらに限定されない抗体の任意のクラス並びに抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）に由来し得る。抗体分子の調製物は、モノクローナル又はポリクローナルであり得る。抗体分子は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体又はインビトロで生成された抗体でもあり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体は、例えば、カッパ又はラムダから選択される軽鎖も有し得る。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書の用語「抗体」と互換的に使用される。
【０２９１】
抗体分子の抗原結合フラグメントの例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の１つのアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）フラグメント；（ｖｉ）ラクダ科又はラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えばＢｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３）を参照されたい；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる従来の技術を含む任意の好適な方法を用いて得ることができ、フラグメントは、インタクトな抗体と同じ様式において有用性に関してスクリーニングされ得る。
【０２９２】
用語「抗体」は、インタクト分子及びその機能性フラグメントを含む。抗体の定常領域は、改変、例えば変異されて、抗体の特性が修飾され得る（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能又は補体機能の１つ以上を増大又は低減する）。
【０２９３】
本明細書で開示される抗体は、単一ドメイン抗体でもあり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例としては、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠く抗体、通常の四鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体及び抗体に由来するもの以外の単一ドメインスキャフォールドが挙げられるが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当技術分野のいずれか又は今後のあらゆる単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種に由来し得る。本発明の別の態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、国際公開第９４０４６７８号パンフレットに開示される。明確にするために、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、本明細書では、四鎖免疫グロブリンの通常のＶＨと区別するためにＶＨＨ又はナノボディとして知られる。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ及びグアナコにおいて生じる抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生する場合があり；このようなＶＨＨは、本発明の範囲内である。
【０２９４】
ＶＨ及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と称されるより保存されている領域が挿入された、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に細分することができる。
【０２９５】
フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、いくつかの方法によって厳密に定義されてきた（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；及びＯｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義を参照されたい。一般に、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）におけるＰｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓを参照されたい。
【０２９６】
本明細書で使用する場合、用語「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。いくつかの実施形態では、各重鎖可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）において３つのＣＤＲ並びに各軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）において３つのＣＤＲがある。
【０２９７】
所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム），Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）によって記載されるものを含む、よく知られたスキームのいずれかを用いて決定され得る。本明細書で使用する場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と称されることもある。
【０２９８】
例えば、Ｋａｂａｔの下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａの下では、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６〜３２（ＨＣＤＲ１）、５２〜５６（ＨＣＤＲ２）及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６〜３２（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）及び９１〜９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
【０２９９】
全ての定義の下では、各ＶＨ及びＶＬは、通常、次の順でアミノ末端からカルボキシ末端に整列した３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【０３００】
一般に、特に指定されない限り、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、表１に記載されるとおり、１つ以上のＫａｂａｔ  ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組合せ、ＩＭＧＴ  ＣＤＲ及び／又は別の定義の任意の組合せを含み得る。
【０３０１】
本明細書で使用する場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成できるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。例えば、配列は、１つ、２つ又はそれを超えるＮ又はＣ末端のアミノ酸を含んでも含まなくてもよく、タンパク質構造の形成と適合する他の改変を含み得る。
【０３０２】
用語「抗原結合部位」は、ＣＤ７３ポリペプチド又はそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の一部を指す。タンパク質（又はタンパク質模倣体）に関して、抗原結合部位は、通常、ＣＤ７３ポリペプチドに結合する界面を形成する１つ以上の（少なくとも例えば４つのアミノ酸又はアミノ酸模倣体の）ループを含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つ又は２つのＣＤＲ及び／若しくは超可変ループ又はより典型的には少なくとも３つ、４つ、５つ若しくは６つのＣＤＲ及び／若しくは超可変ループを含む。
【０３０３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｅｕナンバリング」は、Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，６３，７８−８５（１９６９）及び「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１におけるＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．において記載されるとおり、抗体の定常領域に関するＥｕナンバリングの慣習を指す。
【０３０４】
用語「競合する」又は「交差競合する」は、本明細書で互換的に使用されて、抗ＣＤ７３抗体分子、例えば本明細書で提供される抗ＣＤ７３抗体分子の標的、例えばヒトＣＤ７３への結合を妨害する抗体分子の能力を指す。結合の妨害は、直接的又は間接的であり得る（例えば、抗体分子又は標的のアロステリック調節を介する）。抗体分子が別の抗体分子の標的への結合を妨害することができる程度、したがってそれが競合すると言えるか否かは、競合結合アッセイ、例えばフローサイトメトリーアッセイ、ＥＬＩＳＡ又はＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。いくつかの実施形態では、第１の抗ＣＤ７３抗体分子は、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において、第１の抗体分子の標的への結合が１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上減少するとき、第２の抗ＣＤ７３抗体分子の標的への結合と競合すると言われる。
【０３０５】
本明細書で使用する場合、用語「エピトープ」は、抗体分子と特異的に相互作用する抗原（例えば、ヒトＣＤ７３）の部分を指す。本明細書でエピトープ決定基とも称されるこのような部分は、通常、アミノ酸側鎖又は糖側鎖などの要素を含むか又はその一部である。エピトープ決定基は、当技術分野で知られるか、又は例えば結晶学若しくは水素重水素交換によって本明細書で開示される方法によって定義され得る。エピトープ決定基と特異的に相互作用する抗体分子上の部分の少なくとも１つ又はいくつかは、通常、ＣＤＲ中に位置する。通常、エピトープは、特異的な三次元構造の特徴を有する。通常、エピトープは、特異的な電荷の特徴を有する。一部のエピトープは、直鎖状エピトープであるが、他のものは、立体構造エピトープである。
【０３０６】
ある実施形態では、エピトープ決定基は、本明細書で「結晶学的エピトープ決定基」と称される、抗原及び抗体分子が共結晶化されるときに抗体分子上の部分の所定の距離内、例えば５オングストローム内にある、例えばアミノ酸側鎖若しくは糖側鎖又はその一部などの抗原上の部分である。エピトープの結晶学的エピトープ決定基は、まとめて「結晶学的エピトープ」と称される。
【０３０７】
第１の抗体分子は、例えば、相互作用が抗体及び第２又は参照抗体の両方に関して同じ方法において測定されるとき、第１の抗体が、第２又は参照抗体が相互作用するのと同じ抗原上のエピトープ決定基と相互作用する場合、第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書で開示される抗体分子）と同じエピトープに結合する。重複するエピトープは、少なくとも１つのエピトープ決定基を共有する。両方の抗体分子が共通のエピトープ決定基と相互作用するとき、第１の抗体分子は、第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書で開示される抗体分子）とともに重複するエピトープに結合する。第１及び第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書で開示される抗体分子）は、第２又は参照抗体のエピトープ決定基の少なくとも半分が第１の抗体のエピトープにおけるエピトープ決定基として見出される場合、実質的に重複するエピトープに結合する。第１及び第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書で開示される抗体分子）は、第１の抗体分子が第２又は参照抗体のエピトープのコアのエピトープ決定基の少なくとも半分に結合する場合、実質的に同じエピトープに結合し、ここで、コアのエピトープ決定基は、例えば、結晶学又は水素重水素交換によって定義される。
【０３０８】
本明細書で使用する場合、水素重水素交換アッセイにおいて測定されるとおり、抗体分子の存在下での抗原断片における水素重水素交換が抗体分子の非存在下での抗原断片における水素重水素交換よりも低いとき、抗体分子は、抗原断片において「水素重水素交換を減少させる」。
【０３０９】
本明細書で使用する場合、「平均の水素重水素交換」における減少は、抗体の非存在下での抗原断片における標準化された水素重水素交換のレベル（１残基当たりのＤａ）から抗体の存在下での抗原断片における標準化された水素重水素交換のレベル（１残基当たりのＤａ）を引くことによって決定される。
【０３１０】
本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一の分子組成物の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術又はハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）によって作製され得る。
【０３１１】
「有効なヒト」タンパク質は、抗体反応、例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応の中和を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、慢性又は再発性疾患状態の治療において、例えば抗体分子を反復投与する場合、多くの状況で問題となり得る。ＨＡＭＡ反応は、血清からの抗体クリアランスの増加のために（例えば、Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３２：１８０−１９０（１９９０）を参照されたい）及びまた潜在的なアレルギー反応の増加のために（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７−５１２３（１９８６）を参照されたい）、反復の抗体投与を潜在的に無効にする可能性がある。
【０３１２】
抗体分子は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得る。他の実施形態では、抗体は、組換え的に、例えば酵母ディスプレイ、ファージディスプレイ又はコンビナトリアル法によって作製され得る。代わりに、このような抗体は、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＹ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｙｅａｓｔ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ａ  ＦＡＣＳ−ｂａｓｅｄ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ．ＰＥＤＳ  ２６．１０，６６３−７０（２０１３）；国際公開第２００９０３６３７９号パンフレット；国際公開第２０１０１０５２５６号パンフレット；及び国際公開第２０１２００９５６８号パンフレットにおいて記載されるものなど、合成的な酵母に基づく抗体の提示システムから選択され得る。
【０３１３】
一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、酵母ディスプレイによって作製される抗体、ファージディスプレイによって作製される抗体又はヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製される抗体）又は非ヒト抗体、例えば齧歯類（マウス若しくはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）若しくはラクダ抗体である。齧歯類の抗体を作製する方法は、当技術分野において知られている。
【０３１４】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系の代わりにヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを用いて作製され得る。目的の抗原で免疫化されたこれらのトランスジェニックマウスからの脾細胞を使用して、ヒトタンパク質のエピトープに関して特異的な親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを作製する（例えば、Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．の国際出願国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．のＰＣＴ公開国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．の国際出願国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．の国際出願国際公開第９２／０３９１７号パンフレット；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．７：１３−２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．１９９４  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３  Ｙｅａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７：３３−４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９３  ＰＮＡＳ  ９０：３７２０−３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９１  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１：１３２３−１３２６を参照されたい）。
【０３１５】
抗体は、可変領域又はその部分、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成されるものであり得る。キメラ、ＣＤＲ移植及びヒト化抗体は、本発明に含まれる。非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成され、続いて例えばヒトにおける抗原性を低減する可変フレームワーク又は定常領域において改変された抗体は、本発明に含まれる。
【０３１６】
抗体は、当技術分野において知られる任意の好適な組換えＤＮＡ技術によって作製され得る（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．の国際特許公開ＰＣＴ／米国特許出願公開第８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．の欧州特許出願公開第１８４，１８７号明細書；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．の欧州特許出願公開第１７１，４９６号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．の欧州特許出願公開第１７３，４９４号明細書；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の国際出願国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Ｃａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｃａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．の欧州特許出願公開第１２５，０２３号明細書；Ｂｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３）；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；及びＳｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９を参照されたい）。
【０３１７】
ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲで置き換えられた（重鎖及び／又は軽鎖免疫グロブリン鎖の）少なくとも１つ又は２つであるが、一般に３つ全てのレシピエントＣＤＲを有することになる。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部分で置き換えられ得るか、又はＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換えられ得る。ＣＤ７３に対するヒト化抗体の結合に必要とされる数のＣＤＲを置き換えることのみが必要である。いくつかの実施形態では、ドナーは、齧歯類の抗体、例えばラット又はマウスの抗体であり、且つレシピエントは、ヒトフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークである。通常、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワーク若しくはコンセンサスフレームワーク又はそれに対して約８５％以上、例えば９０％、９５％、９９％以上同一の配列である。
【０３１８】
本明細書で使用する場合、用語「コンセンサス配列」は、関連する配列のファミリーにおいて最も頻繁に出現するアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成される配列を指す（Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（例えば、Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９８７を参照されたい）。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列中の各位置は、ファミリーにおけるその位置で最も頻繁に出現するアミノ酸によって占められる。２つのアミノ酸が同等の頻度で出現する場合、いずれかがコンセンサス配列に含まれ得る。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
【０３１９】
抗体は、当技術分野で知られる方法によってヒト化され得る（例えば、その全ての内容が参照により本明細書に組み込まれるＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７，Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．による，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４，及びＱｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，５８５，０８９号明細書，米国特許第５，６９３，７６１号明細書及び米国特許第５，６９３，７６２号明細書を参照されたい）。
【０３２０】
ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、ＣＤＲ移植又はＣＤＲ置換によって作製され得るが、ここで、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ又は全てのＣＤＲが置き換えられ得る。例えば、全ての内容が参照により明示的に本明細書に組み込まれる米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．１９８６  Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９８８  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０；Ｗｉｎｔｅｒの米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照されたい。
【０３２１】
特定のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたヒト化抗体も本発明の範囲内である。ドナーからアミノ酸を選択するための基準は、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５８５，０８９号明細書、例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書の１２〜１６段において記載される。ヒト化抗体に関する他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．欧州特許出願公開第５１９５９６Ａ１号明細書において記載される。
【０３２２】
抗体分子は、単鎖抗体であり得る。単鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、操作され得る（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８８０：２６３−８０；ａｎｄ  Ｒｅｉｔｅｒ，Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：２４５−５２を参照されたい）。単鎖抗体が二量体化又は多量体化されて、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体が作製され得る。
【０３２３】
さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択され；特に例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパ又はラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、改変、例えば変異されて、抗体の特性が修飾され得る（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能及び／又は補体機能の１つ以上を増大又は低減する）。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有し、且つ補体を固定することができる。他の実施形態では、抗体は、エフェクター細胞を動員しないか又は補体を固定しない。特定の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低減されているか又はその能力を有しない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合を促進しないアイソタイプ若しくはサブタイプ、フラグメント又は他の変異体であり得、例えば、それは、変異誘発されているか又は欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
【０３２４】
抗体定常領域を改変するための方法は、当技術分野で知られている。機能が改変された、例えば細胞上のＦｃＲ又は補体のＣ１成分などのエフェクターリガンドに対する親和性が改変された抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることによって作製され得る（例えば、全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願公開第３８８，１５１Ａ１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び米国特許第５，６４８，２６０号明細書を参照されたい）。ヒトＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ（Ｅｕナンバリング）など、抗体構造を安定化するアミノ酸変異も検討される。類似のタイプの改変が記載され、これは、マウス又は他の種の免疫グロブリンに適用された場合、これらの機能が低減又は除去されるであろう。
【０３２５】
抗体分子は、別の機能性分子（例えば、別のペプチド又はタンパク質）に誘導体化され得るか又は連結され得る。本明細書で使用する場合、「誘導体化された」抗体分子は、修飾されているものである。誘導体化の方法としては、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素又はビオチンなどの親和性リガンドの付加が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、免疫付着分子を含む本明細書に記載される誘導体化され且つ他の方法で修飾された形態の抗体を含むことが意図される。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二重特異性抗体又はダイアボディ）、検出可能な薬剤、細胞傷害性薬剤、医薬品及び／又は別の分子（ストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグなど）を有する抗体若しくは抗体部分の会合を媒介できるタンパク質若しくはペプチドなど、１つ以上の他の分子実体に（化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合性の会合又は他の方法によって）機能的に連結され得る。
【０３２６】
誘導体化された抗体分子の１つのタイプは、（同じタイプ又は例えば二重特異性抗体を生成する異なるタイプの）２つ以上の抗体を架橋することによって作製される。好適な架橋剤としては、適切なスペーサー（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）によって隔てられた２つの別個の反応性基を有するヘテロ二機能性又はホモ二機能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）であるものが挙げられる。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌから入手可能である。
【０３２７】
本発明の抗体分子が誘導体化（又は標識）され得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物、種々の酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放射金属原子、例えばユーロピウム（Ｅｕ）及び他のアンタニド並びに放射性物質を含む（下に記載される）。例示的な蛍光検出可能な薬剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンなどが挙げられる。抗体は、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素でも誘導体化され得る。抗体は、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、酵素が検出可能な反応産物を生成するのに使用する追加の試薬の添加により検出される。例えば、検出可能な薬剤であるホースラディッシュペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加により着色反応産物がもたらされ、これが検出可能である。抗体分子は、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチン）でも誘導体化され得る。例えば、抗体は、ビオチンで誘導体化され、且つアビジン又はストレプトアビジン結合の間接的測定により検出され得る。好適な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド又はフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；且つ生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びエクオリンが挙げられる。
【０３２８】
標識抗体分子は、例えば、（ｉ）親和性クロマトグラフィー又は免疫沈降などの標準的な技術により予め決定された抗原を単離すること；（ｉｉ）タンパク質の存在量及び発現パターンを評価するために予め決定された抗原を検出すること（例えば、細胞溶解物又は細胞上清において）；（ｉｉｉ）例えば、所与の治療レジメンの有効性を決定するために、臨床試験手順の一部として組織中のタンパク質レベルをモニターすることを含む、多数の状況において診断的及び／又は実験的に使用され得る。
【０３２９】
抗体分子は、別の分子実体、通常、標識又は治療（例えば、免疫調節性、免疫賦活性、細胞傷害性又は細胞増殖抑制性）薬剤又は部分にコンジュゲートされ得る。放射性同位体は、診断又は治療適用において使用され得る。抗ＣＤ７３抗体に結合され得る放射性同位体としては、α−、β−又はγ−放射体又はβ−及びγ−放射体が挙げられるが、これらに限定されない。このような放射性同位体としては、ヨウ素（１３１Ｉ又は１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉ又は２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏ又は５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）又はガリウム（６７Ｇａ）が挙げられるが、これらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位体としては、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉ又は２１３Ｂｉ）及びロジウム（１８８Ｒｈ）が挙げられる。例えば、診断に使用するための、標識として有用な放射性同位体としては、ヨウ素（１３１Ｉ又は１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）及びトリチウム（３Ｈ）又は上に列挙された治療用同位体の１つ以上が挙げられる。
【０３３０】
本発明は、放射性標識抗体分子及びその標識方法を提供する。一実施形態では、抗体分子を標識する方法が開示される。その方法は、抗体分子をキレート剤と接触させて、それによりコンジュケート抗体を作製することを含む。コンジュケート抗体を放射性同位体、例えば１１１インジウム、９０イットリウム及び１７７ルテチウムで放射性標識して、それにより標識抗体分子を作製する。
【０３３１】
上記のとおり、抗体分子は、治療剤にコンジュケートされ得る。治療的に活性な放射性同位体は、既に記載されている。他の治療剤の例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えばマイタンシノール（米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照されたい）、ＣＣ−１０６５（米国特許第５，４７５，０９２号明細書、同第５，５８５，４９９号明細書、同第５，８４６，５４５号明細書を参照されたい）及びその類似体又は相同体が挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパ、クロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ及びｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））並びに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール及びマイタンシノイド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
一態様では、本発明は、ＣＤ７３受容体に結合する標的結合分子を提供する方法を特徴付ける。例えば、標的結合分子は、抗体分子である。方法は、非ヒトタンパク質の少なくとも一部分を含む標的タンパク質を提供すること（その一部は、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同（少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８又は９９％同一）であるが、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又は９つのアミノ酸）により異なる）；抗原に結合する抗体分子を得ること；及び標的タンパク質の活性を調節する際の結合剤の有効性を評価することを含む。方法は、ヒト対象に結合剤（例えば、抗体分子）又は誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）を投与することをさらに含む。
【０３３３】
特定の実施形態では、抗体分子は、多重特異性（例えば、二重特異性又は三重特異性）抗体分子である。二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子を作製するためのプロトコルは、当技術分野において知られ；例えば、米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブインホール」法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載されるとおりの静電ステアリングＦｃ対形成；例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載されるとおりの鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるとおりのＦａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載されるとおり、例えばアミン反応性基及びスルフィドリル反応性基を有するヘテロ二官能性試薬を使用して二重特異性構造を作製する抗体架橋による二重の抗体コンジュケート；例えば、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるとおり、２つの重鎖間のジスルフィド結合の還元及び酸化のサイクルにより異なる抗体から半抗体（重−軽鎖対又はＦａｂ）を組み合わせることによって作製される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７３７４３号明細書に記載されるとおりの三機能性抗体、例えばスルフフドリル反応性基を介して架橋された３つのＦａｂ’フラグメント；例えば、米国特許第５５３４２５４号明細書に記載されるとおりの生合成結合タンパク質、例えばＣ末端鎖を介して、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性の化学的架橋を介して架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるとおりの、二機能性抗体、例えば定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ−ｆｏｓ及びｃ−ｊｕｎ）を介して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂフラグメント；例えば、米国特許第５５９１８２８号明細書に記載されるとおりの二重特異性及びオリゴ特異性一価並びにオリゴ価受容体、例えば一方の抗体のＣＨ１領域と、通常、軽鎖と会合した他方の抗体のＶＨ領域との間でポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂフラグメント）のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるとおりの二重特異性ＤＮＡ抗体コンジュケート、例えばＤＮＡの二重鎖の断片を介する抗体又はＦａｂフラグメントの架橋；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるとおりの二重特異性融合タンパク質、例えばその間に親水性のらせん状ペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖ及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、米国特許第５８３７２４２号明細書に記載されるとおりの多価及び多重特異性結合タンパク質、例えば一般にダイアボディと呼ばれるＩｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第１のドメイン及びＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第２のドメインを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性又は四重特異性分子を生成する高次構造も開示される）；例えば、米国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるとおりの、二量体化されて二重特異性／多価分子を形成できる、ペプチドスペーサーにより抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域にさらに結合された、連結されたＶＬ及びＶＨを有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成できる、いずれかの向きで短ペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）により連結された又はリンカーを全く有しないで連結されたＶＨ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるとおりの三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるとおりの一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するＶＬドメインとＣ末端でさらに会合した架橋可能な基を伴ってペプチド結合により結合されたＶＨドメイン（又はファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン）の連なり；並びに例えば米国特許第５８６９６２０号明細書に記載されるとおりの、例えばｓｃＦｖ又はダイアボディタイプの形式の両方を用いてホモ二価、ヘテロ二価三価及び四価構造を形成する非共有結合性又は化学的架橋を介して多価構造に複合されるペプチドリンカーを介して連結したＶＨ及びＶＬドメインの両方を有する単鎖結合ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な多重特異性及び二重特異性分子並びにその作製方法は、例えば、米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第０００６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９６４４６０Ａ１号パンフレットにおいて見出される。上で参照した出願の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３４】
他の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性又は多重特異性抗体分子）は、別のパートナー、例えばタンパク質、例えば１つ、２つ又はそれを超えるサイトカインに例えば融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結、例えば融合される。
【０３３５】
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、互いに共有結合的に連結した少なくとも２つの部分であって、その部分の各々が異なる特性を有するポリペプチドである部分を有するポリペプチドを指す。特性は、インビトロ又はインビボでの活性などの生物学的特性であり得る。特性は、標的分子に結合すること、反応の触媒作用などの単純な化学的又は物理的特性でもあり得る。２つの部分は、単一のペプチド結合によって又はペプチドリンカーを介して直接的に連結され得るが、互いに読み枠内にある。
【０３３６】
本発明は、前述の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
例示的な抗ＣＤ７３抗体分子
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体に由来する少なくとも１つの抗原結合領域、例えばその可変領域又は抗原結合フラグメントを含む。
【０３３８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの可変領域を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体に由来する少なくとも１つ又は２つの重鎖可変領域を含む。
【０３４０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体に由来する少なくとも１つ又は２つの軽鎖可変領域を含む。
【０３４１】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、ヒトＩｇＧ４は、Ｅｕナンバリングによる２２８位で置換（例えば、ＳｅｒからＰｒｏへの置換）を含む。さらに別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる２９７位で置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる２６５位での置換（例えば、ＡｓｐからＡｌａへの置換）、Ｅｕナンバリングによる３２９位での置換（例えば、ＰｒｏからＡｌａへの置換）又はその両方を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる２３４位での置換（例えば、ＬｅｕからＡｌａへの置換）、Ｅｕナンバリングによる２３５位での置換（例えば、ＬｅｕからＡｌａへの置換）又はその両方を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
【０３４２】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、軽鎖定常領域は、表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
【０３４３】
別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域及びカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列を含む重鎖及び軽鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域及びカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列を含む重鎖及び軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる２９７位での置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる２６５位での置換、Ｅｕナンバリングによる３２９位での置換又はその両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換及び／又は３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる２３４位での置換、Ｅｕナンバリングによる２３５位での置換又はその両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換及び／又は２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。
【０３４４】
別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８のアミノ酸配列；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域及び定常領域、軽鎖可変領域及び定常領域又はその両方を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか、又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に示されるか、又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれを超える変化、例えば表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換、挿入又は欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、重鎖ＣＤＲにおける置換、例えば重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか、又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０３４８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に示されるか、又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲに対するアミノ酸置換、挿入又は欠失を有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に示されるか、又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲに対するアミノ酸置換、挿入又は欠失を有する。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に示されるか、又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲに対するアミノ酸置換、挿入又は欠失を有する。
【０３５０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体に由来する６つ全てのＣＤＲ又は密接に関係するＣＤＲ、例えば同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、重鎖ＣＤＲにおける置換、例えば重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＫａｂａｔ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ）；又は表１に示されるＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による１つ、２つ又は３つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。
【０３５２】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＫａｂａｔ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ）；又は表１に示されるＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による１つ、２つ又は３つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。
【０３５３】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＫａｂａｔ定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ）；又は表１に示されるＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による６つ全てのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＫａｂａｔ定義による６つ全てのＣＤＲ）；又は表１に示されるＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．による６つ全てのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載されるとおりのＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つの超可変ループ）；又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸；又は表１に示されるＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．による１つ、２つ又は３つの超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループを含む。
【０３５６】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域の少なくとも１つ、２つ又は３つのＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載されるとおりのＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つの超可変ループ）；又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸；又は表１に示されるＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．による１つ、２つ又は３つの超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループを含む。
【０３５７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループ（例えば、表１に記載されるとおりのＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループ）；又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸；又は表１に示されるＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．による１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループを含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択される抗体の６つ全ての超可変ループ（例えば、表１に記載されるとおりのＣｈｏｔｈｉａ定義による６つ全ての超可変ループ）；又は密接に関係する超可変ループ、例えば同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループ；又は表１に示されるＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．による６つ全ての超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意の超可変ループを含み得る。
【０３５９】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択される抗体の対応する超可変ループと同じ正準構造、例えば本明細書に記載される抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変ドメインの少なくともループ１及び／又はループ２と同じ正準構造を有する少なくとも１つ、２つ又は３つの超可変ループを含む。例えば、超可変ループの正準構造の説明に関しては、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９−８１７；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６−７９８を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載される表の調査によって決定される。
【０３６０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．に従って定義されるＣＤＲ又は超可変ループの組合せを含む。
【０３６１】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えばＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義による９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ又は超可変ループ（例えば、表１に記載されるとおりのＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ又は超可変ループ）；又は表１に示されるＫａｂａｔ及び／又はＣｈｏｔｈｉａによる１つ、２つ又は３つのＣＤＲ又は超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲ又は超可変ループを含む。
【０３６２】
別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えばＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義による９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ又は超可変ループ（例えば、表１に記載されるとおりのＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ又は超可変ループ）；又は表１に示されるＫａｂａｔ及び／又はＣｈｏｔｈｉａによる１つ、２つ又は３つのＣＤＲ又は超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲ又は超可変ループを含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域に由来する、ＩＭＧＴ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＩＭＧＴ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ）；又は表１に示されるＩＭＧＴ定義による１つ、２つ又は３つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。
【０３６４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域に由来する、ＩＭＧＴ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＩＭＧＴ定義による少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ）；又は表１に示されるＩＭＧＴ定義による１つ、２つ又は３つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。
【０３６５】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、ＩＭＧＴ定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＩＭＧＴ定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ）；又は表１に示されるＩＭＧＴ定義による１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列；若しくは前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する）配列によってコードされる抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、ＩＭＧＴ定義による６つ全てのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるとおりのＩＭＧＴ定義による６つ全てのＣＤＲ）；又は表１に示されるＩＭＧＴ定義による６つ全てのＣＤＲに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）が２つ、３つ又は４つを超えないＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。
【０３６７】
抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義によるＣＤＲ又は超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＫａｂａｔ超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＫａｂａｔ超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＩＭＧＴ超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＩＭＧＴ超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３７４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変ループ又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸を含む。
【０３７５】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の重鎖及び軽鎖可変領域に由来する６つ全ての超可変ループ、又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸、又はＣＤ７３と接触するそれらの超可変ループに由来する少なくともアミノ酸、又は密接に関係する超可変ループ、例えば同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、改変（例えば、置換、例えば保存的置換、欠失又は挿入）が２つ、３つ又は４つを超えない超可変ループを含む。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１の抗体の対応する超可変ループと同じ正準構造、例えば本明細書に記載される抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変ドメインの少なくともループ１及び／又はループ２と同じ正準構造を有する少なくとも１つ、２つ又は３つの超可変ループを含む。例えば、超可変ループの正準構造の説明に関しては、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９−８１７；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６−７９８を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載される表の調査によって決定される。ある実施形態、例えば表１において本明細書に言及される可変領域、ＣＤＲ（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｋａｂａｔ又はＩＭＧＴ  ＣＤＲ）又は他の配列を含む実施形態では抗体分子は、単一特異性抗体分子、二重特異性抗体分子であるか、又は抗体の抗原結合フラグメント、例えば半抗体又は半抗体の抗原結合フラグメントを含む抗体分子である。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖若しくは軽鎖可変ドメイン又はその両方は、例えば、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択されるか；又は表１において記載されるか；又は表１におけるヌクレオチド配列によってコードされるか；又は本明細書に記載される抗体の可変領域と少なくとも１個又は５個の残基が異なるが、４０、３０、２０又は１０個未満の残基が異なる抗体の可変領域と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する本明細書に開示されるアミノ酸と実質的に同一のアミノ酸を含む。
【０３７８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖若しくは軽鎖又はその両方は、本明細書に記載される核酸配列又は本明細書に記載される核酸配列（例えば、表１に示されるとおりの核酸配列）又はその相補鎖に例えば低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー又は高いストリンジェンシー又は本明細書に記載される他のハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０３７９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するか、又は表１に示される配列と１、２、５、１０又は１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列）を有する少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの抗原結合領域、例えば可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１の抗体をコードするヌクレオチド配列又はそのヌクレオチド配列のいずれか１つと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するか、又は表１に示される配列と３、６、１５、３０又は４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を有する核酸によってコードされるＶＨ及び／又はＶＬを含む。
【０３８０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入又は欠失、例えば保存される置換を有する配列）を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つ（例えば、全て）のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入又は欠失、例えば保存される置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つ（例えば、全て）のＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入又は欠失、例えば保存される置換を有する配列）を有する重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ（例えば、全て）のＣＤＲを含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１に概要が示されるとおりの９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択される抗体のアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入又は欠失、例えば保存される置換を有する配列）を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つ（例えば、全て）のＣＤＲ及び／又は超可変ループを含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば表１に概要が示されるとおりの９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択される抗体のアミノ酸配列又はそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入又は欠失、例えば保存される置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つ（例えば、全て）のＣＤＲ及び／又は超可変ループを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される、例えば表１に記載される６つ全てのＣＤＲ及び／又は超可変ループを含む。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列中において同一であるか、又は本明細書に記載される可変領域（例えば、本明細書で開示されるＦＲ領域）と１つ、２つ、３つ又は４つのアミノ酸が異なる可変領域を有する。
【０３８３】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬ（配列番号３７）のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰ（配列番号３）のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０３８４】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号８８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号９０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０３８５】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０３８６】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１２６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１２７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０３８７】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１３０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号２０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０３８８】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１８９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示される配列番号１９６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０３８９】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３９０】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号８２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１５５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１６４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３９１】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号８１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１４５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１５３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号５９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３９２】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号８３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１４０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１４９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１５７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号２０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号２０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号２０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１６６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６７のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号２０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３９３】
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１９９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２００のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３９４】
他の実施形態では、前述の抗体は、配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１又は１５９のいずれかと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、前述の抗体は、配列番号６６、３１、１０又は１６８のいずれかと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３９５】
他の実施形態では、前述の抗体は、配列番号５５又は２１のいずれかと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３９６】
他の実施形態では、前述の抗体は、配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６又は１１７のいずれかと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。他の実施形態では、前述の抗体は、配列番号６８、３３、１２、１１５、１１３又は１１２のいずれかと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３９７】
他の実施形態では、前述の抗体は、配列番号５７又は２３のいずれかと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３９８】
他の実施形態では、抗体分子は、配列番号４４と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号５５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号７７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号５５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号８４と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号５５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４２と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号５５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１５１と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号５５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１５９と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号５５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号６６と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２１と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号３１と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２１と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１０と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２１と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１６８と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号２１と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３９９】
他の実施形態では、抗体分子は、配列番号４６と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号７９と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号８６と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１６と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号６８と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号３３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１２と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１５と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１２と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３と少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４００】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号８１、２０１、３７、２０５、２０６及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３８、２０１、３７、２０５、２０６及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号８２、２０２、３７、２０８、２０９及び２２８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号８３、２０３、４３、２２９、２０９及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号１９２、２０１、４３、２０５、２０６及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２０４及び２３０のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０１】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号８１、２３１、３７、２０５、２０６及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３８、２３１、３７、２０５、２０６及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号８２、２３２、３７、２０８、２０９及び２２８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号８３、２３３、４３、２２９、２０９及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号１９２、２３１、４３、２０５、２０６及び２０７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２３４及び２３０のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０２】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２３５、２３６、２３７、２４６、１５及び２４７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２３８、２３６、２３７、２４６、１５及び２４７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２３９、２４０、２３７、２４８、１８及び２４９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２４１、２４２、２４３、２５０、１８及び２４７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２４４、２３６、２４３、２４６、１５及び２４７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２４５及び２５１のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０３】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２５２、２５３、２５４、２６２、２６３及び２６４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２５５、２５３、２５４、２６２、２６３及び２６４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号１５５、２５６、２５４、２６５、２６６及び２６７のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２５７、２５８、２５９、２６８、２６６及び２６４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２６０、２５３、２５９、２６２、２６３及び２６４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２６１及び２６９のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０４】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２８７、２８８、２８９、２９８、４９及び２９９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２９０、２８８、２８９、２９８、４９及び２９９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２９１、２９２、２８９、３００、５２及び３０１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２９３、２９４、２９５、３０２、５２及び２９９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２９６、２８８、２９５、２９８、４９及び２９９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号２９７及び３０３のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０５】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３０４、３０５、３０６、１４、１５及び３１４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号６１、３０５、３０６、１４、１５及び３１４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３０７、３０８、３０６、１７、１８及び３１５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３０９、３１０、３１１、２０、１８及び３１４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３１２、３０５、３１１、１４、１５及び３１４のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３１３及び３１６のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０６】
他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３１７、３１８、３１９、１４、１５及び３２８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３２０、３１８、３１９、１４、１５及び３２８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３２１、３２２、３１９、１７、１８及び３２９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３２３、３２４、３２５、２０、１８及び３２８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３２６、３１８、３２５、１４、１５及び３２８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、抗体分子は、それぞれ配列番号３２７及び３３０のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ及びＶＬを含む。
【０４０７】
他の実施形態では、前述の抗体分子は、完全抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２Ｆｖ又は単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）から選択される。
【０４０８】
他の実施形態では、前述の抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。
【０４０９】
他の実施形態では、前述の抗体分子は、カッパ又はラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１において開示される重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表３において開示される重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号９２〜１０３、１１９及び１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
【０４１１】
抗ＣＤ７３抗体の例示的な配列は、以下の表１及び表２において記載される。
【０４１２】
【表１】
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【０４１３】
【表２】
2020530263.tif 000003
【０４１４】
【表３】
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【０４１５】
【表４】
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【０４１６】
【表５】
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【０４１７】
【表６】
2020530263.tif 000007
【０４１８】
【表７】
2020530263.tif 000008
【０４１９】
【表８】
2020530263.tif 000009
【０４２０】
【表９】
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【０４２１】
【表１０】
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【０４２２】
【表１１】
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【０４２３】
【表１２】
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【０４２４】
【表１３】
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【０４２５】
【表１４】
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【０４２６】
【表１５】
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【０４２７】
【表１６】
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【０４２８】
【表１７】
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【０４２９】
【表１８】
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【０４３０】
【表１９】
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【０４３１】
【表２０】
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【０４３２】
【表２１】
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【０４３３】
【表２２】
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【０４３４】
【表２３】
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【０４３５】
【表２４】
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【０４３６】
【表２５】
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【０４３７】
【表２６】
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【０４３８】
【表２７】
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【０４３９】
【表２８】
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【０４４０】
【表２９】
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【０４４１】
【表３０】
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【０４４２】
【表３１】
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【０４４３】
【表３２】
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【０４４４】
【表３３】
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【０４４５】
【表３４】
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【０４４６】
【表３５】
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【０４４７】
【表３６】
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【０４４８】
【表３７】
2020530263.tif 000038
【０４４９】
【表３８】
2020530263.tif 000039
【０４５０】
【表３９】
2020530263.tif 000040
【０４５１】
【表４０】
2020530263.tif 000041
【０４５２】
【表４１】
2020530263.tif 000042
【０４５３】
【表４２】
2020530263.tif 000043
【０４５４】
【表４３】
2020530263.tif 000044
【０４５５】
【表４４】
2020530263.tif 000045
【０４５６】
【表４５】
2020530263.tif 000046
【０４５７】
【表４６】
2020530263.tif 000047
【０４５８】
他の実施形態では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ、Ｏｃｔｅｔ、フローサイトメトリー又はＥＬＩＳＡによって測定されるとおり、約１×１０−４Ｍ、１×１０−５Ｍ、１×１０−６Ｍ、１×１０−７Ｍ、１×１０−８Ｍ、１×１０−９Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）を有してヒトＣＤ７３に結合することができる。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、哺乳動物、例えばヒト又はカニクイザルＣＤ７３に結合する。例えば、抗体分子は、ＣＤ７３上のエピトープ、例えば直鎖状又は立体構造エピトープ（例えば、本明細書に記載されるとおりのエピトープ）に結合する。特定の態様では、目的のタンパク質のヒト及びカニクイザルホモログに対して高親和性を有して結合する抗体を同定することが有利である。この望ましい交差反応性により、同じ抗体（又は同じＣＤＲ又は可変領域を有する２つの抗体）を動物モデルにおいて試験し、続いて治療剤としてヒト患者に投与することが可能になる。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ヒトＣＤ７３に対する結合に関して前述の抗ＣＤ７３抗体分子と競合する単離抗体分子が開示される。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、本明細書では、前述の抗ＣＤ７３抗体分子のエピトープと同じエピトープ、実質的に同じエピトープ、重複するエピトープ又は実質的に重複するエピトープに結合する単離抗体分子が開示される。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、ヒトＣＤ７３のＮ末端ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、抗体分子は、ヒトＣＤ７３のＡ−ループ及び／又はＢ−ループに結合する。いくつかの実施形態では、抗体分子は、ヒトＣＤ７３に結合するとき、ヒトＣＤ７３のＣ−ループにおいて立体構造変化を誘導する。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。いくつかの実施形態では、水素重水素交換は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％減少される。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列番号１０６の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質の１つ以上の領域において、それに対して結合される場合、例えば、抗体分子が、水素重水素交換質量分析を使用して二価の抗体分子として試験されるとき、水素重水素交換を減少させ、その１つ以上の領域は、配列番号１０６の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択される。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、配列番号１０５の残基２９７〜３０９より配列番号１０５の残基３６８〜３８７において水素重水素交換のより大きい減少をもたらす。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。いくつかの実施形態では、配列番号１０５の残基３６８〜３８７での水素重水素交換の減少は、配列番号１０５の残基２９７〜３０９での水素重水素交換の減少の少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍又は４倍である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０６の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析によって測定されるとおり、配列番号１０６の残基２９７〜３０９より配列番号１０６の残基３６８〜３８７において水素重水素交換の大きい減少をもたらす。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＣＤ７３に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、ヒトＣＤ７３のＣ−ループにおいてヒトＣＤ７３のＡ−ループ、Ｂ−ループ又はＤ−ループより大きい程度まで水素重水素交換を減少させる。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ７３のＣ−ループでの水素重水素交換の減少は、ヒトＣＤ７３のＡ−ループ、Ｂ−ループ又はＤ−ループでの水素重水素交換の減少の少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍又は４倍である。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、配列番号１０５の残基３６８〜３８７において配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで水素重水素交換を減少させる。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。いくつかの実施形態では、配列番号１０５の残基３６８〜３８７での水素重水素交換の減少は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９での水素重水素交換の減少の少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍又は４倍である。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０６の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析によって測定されるとおり、配列番号１０６の残基３６８〜３８７において配列番号１０６の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで水素重水素交換を減少させる。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＣＤ７３に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、ヒトＣＤ７３のＡ−ループにおいてヒトＣＤ７３のＢ−ループ、Ｃ−ループ又はＤ−ループより大きい程度まで水素重水素交換を減少させる。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ７３のＡ−ループでの水素重水素交換の減少は、ヒトＣＤ７３のＢ−ループ、Ｃ−ループ又はＤ−ループでの水素重水素交換の減少の少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍又は４倍である。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、配列番号１０５の残基１５８〜１７２において配列番号１０５の残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで水素重水素交換を減少させる。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。いくつかの実施形態では、配列番号１０５の残基１５８〜１７２での水素重水素交換の減少は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７又は残基２９７〜３０９での水素重水素交換の減少の少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍又は４倍である。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析によって測定されるとおり、配列番号１０６の残基１５８〜１７２において配列番号１０６の残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７又は残基２９７〜３０９より大きい程度まで水素重水素交換を減少させる。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、ヒトＣＤ７３の１つ以上の領域において水素重水素交換を減少させることができ、その１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５ではない。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０６の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析によって測定されるとおり、ヒトＣＤ７３の１つ以上の領域において水素重水素交換を減少させることができ、その１つ以上の領域は、配列番号１０６の残基１５８〜１７２、残基２０６〜２１５、残基３６８〜３８７及び残基８７〜１０４からなる群から選択され、その１つ以上の領域のうち、最も大きい減少を有する領域は、配列番号１０６の残基２０６〜２１５ではない。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、配列番号１０５の残基３６８〜３８７で１残基当たり例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５又は０．０６Ｄａを超える水素重水素交換の減少をもたらす。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合される場合、例えば本明細書に記載される方法、例えばｐＨ７．５及び室温で１分間の交換について行われる水素重水素交換質量分析、例えば図１４及び１５に関して使用される方法によって測定されるとおり、配列番号１０５の残基２０６〜２１５で１残基当たり例えば０．０５、０．０４、０．０３又は０．０２Ｄａ未満水素重水素交換の減少をもたらす。代表的なデータは、図１４及び１５において示される。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなるヒトＣＤ７３二量体に結合する抗体分子であって、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して試験されるとき、例えば本明細書に記載される方法、例えば図１７Ａ及び１７Ｂに関して使用される方法を使用して試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３単量体に結合し、且つ第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３単量体に結合する。
【０４７８】
いくつか実施形態において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子を含む組成物が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、例えば本明細書に記載される方法、例えば図１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ及び１８Ｂに関して使用される方法を使用して試験されるとき、前記組成物中の抗体分子の少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、１つの抗体分子及び１つのＣＤ７３二量体からなる。代表的なデータは、図１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ及び１８Ｂにおいて示される。
【０４７９】
いくつか実施形態において、本明細書では、ヒトＣＤ７３二量体であって、第１のＣＤ７３単量体及び第２のＣＤ７３単量体からなり、各単量体は、配列番号１０５の残基２７〜５４７のアミノ酸配列を含む（例えば、各単量体は、配列番号番号１７１のアミノ酸配列からなる）、ヒトＣＤ７３二量体に結合する複数の抗体分子が開示され、複数における抗体分子がそれぞれ同じ第１の抗原結合ドメイン及び同じ第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され、且つ割合の値が、ＣＤ７３に結合している抗体分子の総量に対する複合体中の抗体分子の量を決定することによって得られるとき（未結合の抗体分子は除外される）、例えば本明細書に記載される方法、例えば図１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ及び１８Ｂに関して使用される方法を使用して試験されるとき、前記組成物中の抗体分子の最大で２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％又は７０％は、ＣＤ７３二量体に結合して複合体を形成し、前記複合体の各々は、２つ以上の抗体分子及び２つ以上のＣＤ７３二量体を含む。代表的なデータは、図１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ及び１８Ｂにおいて示される。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ヒトＣＤ７３への結合時にヒトＣＤ７３のオリゴマー化を引き起こさない。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、抗体分子は、ＣＤ７３の閉構造、例えば触媒的に活性な構造よりもＣＤ７３の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に優先的に結合し、例えばＣＤ７３の閉構造、例えば触媒的に活性な構造に結合しないか、又は抗体分子がＣＤ７３の開構造、例えば触媒的に不活性な構造に結合するときより低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性で結合する。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換を妨げるか又は減少させる。いくつかの実施形態では、触媒的に不活性な開構造から触媒的に活性な閉構造へのヒトＣＤ７３の変換は、抗体分子の非存在下での変換と比較して少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ減少される。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基１５８〜１７２内の少なくとも１つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基２０６〜２１５内の少なくとも１つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０５の残基８７〜１０４内の少なくとも１つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０６の残基３６８〜３８７内の少なくとも１つの残基に例えば直接的又は間接的に接触する。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、本明細書に記載される方法、例えばマラカイトグリーン（ＭＧ）リン酸アッセイ又は改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ、例えば図２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４、５、６、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０、１１Ａ、１１Ｂ又は１３において使用される方法によって測定されるとおり、ＣＤ７３（例えば、可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合型ヒトＣＤ７３）の酵素活性、例えばヒトＣＤ７３媒介性のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）のアデノシンへの変換を阻害又は低減する。代表的なデータは、図２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４、５、６、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、８Ａ、８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、１０、１１Ａ、１１Ｂ及び１３において示される。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３（例えば、可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合型ヒトＣＤ７３）の酵素活性は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９９％だけ減少される。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、本明細書に記載される方法、例えばＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）細胞増殖アッセイ、例えば図１２Ａ又は１２Ｂにおいて使用される方法によって測定されるとおり、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を増大させる。代表的なデータは、図１２Ａ及び１２Ｂにおいて示される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激性Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖は、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍又は１０倍だけ増大される。
【０４８６】
別の態様では、本発明は、前述の抗体分子のいずれかをコードする単離核酸、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、単離核酸は、前述の抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖及び／又は軽鎖をコードする。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、単離核酸は、重鎖可変領域をコードし、核酸は、配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９のヌクレオチド配列又は配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、単離核酸は、重鎖をコードし、核酸は、配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３のヌクレオチド配列又は配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、単離核酸は、軽鎖可変領域をコードし、核酸は、配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０のヌクレオチド配列又は配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、単離核酸は、軽鎖をコードし、核酸は、配列番号５８若しくは２４のヌクレオチド配列又は配列番号５８若しくは２４と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
【０４９２】
医薬組成物及びキット
いくつかの態様では、本開示は、薬学的に許容される担体とともに製剤化された本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子を含む組成物、例えば薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性であるあらゆる溶媒、分散媒、等張及び吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄又は上皮投与（例えば、注射又は注入による）に好適であり得る。
【０４９３】
本明細書で述べられる組成物は、様々な形態であり得る。これらには、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能溶液）、分散液又は懸濁液、リポソーム及び坐剤などの例えば、液体、半固体及び固体投与形態が含まれる。好適な形態は、目的の投与方法及び治療適用に依存する。典型的な好適な組成物は、注射可能又は注入可能溶液の形態である。１つの好適な投与の方法は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。いくつかの実施形態では、抗体分子は、静脈内注入又は注射によって投与される。特定の実施形態では、抗体は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。
【０４９４】
本明細書で使用する場合、語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、経腸投与及び局所投与以外の投与方法、通常、注射によるものを意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内への注射及び注入を含む。
【０４９５】
治療用組成物は、通常、製造及び保存の条件下で無菌且つ安定でなければならない。組成物は、高い抗体濃度に好適な溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム又は他の規則的な構造体として製剤化され得る。注射用滅菌溶液は、必要に応じた上に列挙された成分の１つ又は組み合わせによる適切な溶媒中に必要量の活性化合物（すなわち抗体又は抗体部分）を組み込み、その後、滅菌濾過を施すことにより調製され得る。一般に、分散液は、塩基性分散媒及び上に列挙されたもの由来の必要な他の原料を含有する滅菌溶媒に活性化合物を組み込むことにより調製される。注射用滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加の所望成分の粉末を、予め滅菌濾過されたそれらの溶液から得る真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子径の維持により及び界面活性剤の使用によって維持され得る。注射用組成物の長期の吸収は、組成物に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことによりもたらされ得る。
【０４９６】
抗体分子は、様々な方法によって投与され得る。いくつかは、当技術分野で知られ、且つ多くの治療適用に関して、投与の適切な経路／方法は、静脈内注射又は注入である。ある実施形態では、抗体分子は、２０ｍｇ／分を超える、例えば２０〜４０ｍｇ／分の速度で静脈内注入により投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、約３５〜４４０ｍｇ／ｍ２、約７０〜３１０ｍｇ／ｍ２又は約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の用量に到達するように４０ｍｇ／分以上の速度で静脈内注入により投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２又は約１０ｍｇ／ｍ２の用量に到達するように１０ｍｇ／分未満、例えば５ｍｇ／分以下の速度で静脈内注入により投与され得る。当業者に理解されるとおり、投与の経路及び／又は方法は、所望の結果に応じて異なるであろう。特定の実施形態では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、化合物の急速な放出を防ぐことになる担体とともに調製され得る。生体分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸が使用され得る。このような製剤の調製のための多数の方法が特許化されているか又は一般に当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【０４９７】
特定の実施形態では、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤又は吸収可能な可食担体とともに経口投与され得る。抗体分子（及び必要に応じて他の成分）はまた、錠剤に圧縮された硬質又は軟質シェルゼラチン中に封入され得るか、又は対象の食事に直接的に組み込まれ得る。経口の治療的投与のために、抗体分子は、賦形剤とともに組み込まれ、且つ経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。非経口投与以外で抗体分子を投与するために、不活性化を防ぐ材料により化合物をコーティングするか、又はその材料と化合物を同時投与することが必要となる場合がある。治療用組成物は、当技術分野で知られる医療機器を用いても投与され得る。
【０４９８】
投与レジメンを調整して、所望の応答（例えば、治療応答）を提供する。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、数回の分割用量が長期にわたり投与され得るか、又は用量は治療状況の緊急性で示されるとおり比例的に減少又は増加され得る。投与の容易さ及び用量の均一性のために、非経口組成物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で用いられる投与単位剤形は、治療される対象に対する単位投与量として適合された物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬品担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性化合物を含有する。投与単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特性及び達成されるべき特定の治療効果、及び（ｂ）個体における感受性の治療のためにこのような活性化合物を配合する技術における固有の制限により規定され、且つそれらに直接的に依存する。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、約６０ｍｇ〜２４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜２４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、又は約１００ｍｇ、約１８０ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量（例えば、均一用量）において（例えば、皮下又は静脈内）注射によって投与される。投与スケジュール（例えば、均一の投与スケジュール）は、例えば、１週間に１回〜２、３又は４週間毎に１回で変動し得る。一実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、１週間毎に１回、２週間毎に１回又は３週間毎に１回、約１００ｍｇ〜２００ｍｇの用量において投与される。一実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、少なくとも約１８０ｍｇの用量において２週間毎に１回投与される。
【０５００】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量（例えば、均一用量）において例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、（例えば、皮下又は静脈内）注射により投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において例えばＱＷ、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。
【０５０１】
一実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、３０分間、１時間又は最大で２時間かけて例えば注入により投与される。
【０５０２】
治療又は予防有効量の抗体分子に関する例示的な非限定的範囲は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇである。抗ＣＤ７３抗体分子の投与量及び治療レジメンは、当業者によって決定され得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、５〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、１５〜２５ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量において（例えば、皮下又は静脈内）注射により投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回〜２週、３週又は４週毎に１回で変動し得る。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量において隔週に投与される。抗体分子は、約３５〜４４０ｍｇ／ｍ２、約７０〜３１０ｍｇ／ｍ２又は約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の用量に到達するように２０ｍｇ／分を超える、例えば２０〜４０ｍｇ／分、例えば４０ｍｇ／分以上の速度で静脈内注入により投与され得る。実施形態において、約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇのレベルに達する。他の実施形態では、抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２又は約１０ｍｇ／ｍ２の用量に到達するように１０ｍｇ／分未満、例えば５ｍｇ／分以下の速度で静脈内注入により投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体は、約３０分間かけて注入される。投与量の値は、軽減される病態の種類及び重症度により変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性及び組成物を投与するか又は投与を監督する専門家の判断により経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される投与量範囲は、単なる例であり、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することを意図しないことがさらに理解されるべきである。
【０５０３】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の抗体分子を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。修飾された抗体又は抗体フラグメントの治療有効量は、疾患状態、年齢、性別及び個体の体重並びに個体において所望の応答を誘発する抗体又は抗体部分の能力などの要因に応じて変動し得る。治療有効量は、治療上有益な効果が抗体分子のいずれの毒性又は有害作用にもまさる量でもある。「治療有効投与量」は、好ましくは、測定可能なパラメータを未治療の対象と比較して少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％及びさらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、腫瘍増殖速度又は病原体増殖速度であり得る。測定可能なパラメータを阻害する抗体分子の能力は、対応するヒト疾患における有効性を予測する動物モデル系において評価され得る。代わりに、組成物のこの特性は、化合物の阻害能を試験することにより評価され得、このような阻害は当業者に知られるアッセイによりインビトロで評価され得る。
【０５０４】
「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。通常、予防的な用量は、疾患の前又は早期に対象において使用されるため、予防有効量は、治療有効量より少なくなる。
【０５０５】
本明細書に記載される抗体分子を含むキットも本発明の範囲内である。キットは、使用のための指示書；他の薬剤、例えば標識、治療剤又は抗体を標識又は治療剤にキレート化又は他の方法でカップリングさせるのに有用な薬剤又は放射線防護組成物；投与用抗体分子を調製するためのデバイス又は他の物質；薬学的に許容される担体；及び対象に投与するためのデバイス又は他の物質を含む１つ以上の他の要素を含み得る。
【０５０６】
抗ＣＤ７３抗体分子の使用
本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、インビトロ及びインビボ診断上の有用性並びに治療上及び予防上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養物中、インビトロ若しくはエクスビボの細胞又は対象、例えばヒト対象に投与して、癌及び感染性障害などの様々な障害を治療、予防及び／又は診断することができる。
【０５０７】
したがって、一態様では、本発明は、本明細書に記載される抗体分子を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を改変する方法を提供し、その結果、対象における免疫応答が改変される。一実施形態では、免疫応答は、増強されるか、刺激されるか、又は上方制御される。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ７３の遮断により対象における免疫応答を増強する。
【０５０８】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。一実施形態では、対象は、ヒト対象、例えば異常なＣＤ７３機能によって特徴付けられる障害又は病態を有するヒト患者である。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。一実施形態では、対象は免疫無防備状態であり、例えば、対象は、化学療法治療又は放射線療法を受けているか又は受けたことがある。代わりに又は組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫無防備状態であるか又はそのリスクを有する。本明細書に記載される方法及び組成物は、Ｔ細胞媒介性の免疫応答を増強することによって治療され得る障害を有するヒト患者を治療するのに好適である。例えば、本明細書に記載される方法及び組成物は、いくつかの免疫活性を増強できる。一実施形態では、対象は、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球（ＴＩＬ）の数の増加又は活性を有する。
【０５０９】
治療上の使用
癌
一態様では、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻害又は減少されるように抗ＣＤ７３抗体分子を使用するインビボでの対象の治療に関する。抗ＣＤ７３抗体は、単独で使用されて、癌性腫瘍の増殖を阻害し得る。代わりに、抗ＣＤ７３抗体は、下記のとおりの標準治療（例えば、癌に関する）、別の抗体分子、免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤又は共抑制分子の阻害剤）；ワクチン、例えば治療用癌ワクチン；又は他の形態の細胞療法の１つ以上と組み合わせて使用され得る。
【０５１０】
したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される抗ＣＤ７３分子を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０５１１】
一実施形態では、方法は、インビボでの癌の治療に好適である。抗原特異的な免疫の増強を達成するために、抗ＣＤ７３抗体分子は、目的の抗原とともに投与され得る。ＣＤ７３に対する抗体が１つ以上の薬剤と組み合わせて投与されるとき、その組合せは、順番に又は同時に投与され得る。
【０５１２】
癌の種類
別の態様では、対象を治療する、例えば対象において過剰増殖の病態又は障害（例えば、癌）、例えば固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍又は転移巣を低減するか又は回復させる方法が提供される。方法は、１つ以上の本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子を単独で又は他の薬剤若しくは治療モダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。
【０５１３】
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、病理組織学的種類又は侵襲性の段階に関わらず、全ての種類の癌性増殖又は発癌プロセス、転移性組織又は悪性に形質転換した細胞、組織若しくは臓器を含むものとする。癌性障害の例としては、固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍及び転移巣が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の例としては、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸管系（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺及び咽頭を冒すものなどの様々な臓器系の悪性腫瘍、例えば肉腫及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌）が挙げられる。腺癌としては、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌及び食道の癌などの悪性腫瘍が挙げられる。扁平上皮癌としては、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門及び頸部における悪性腫瘍が挙げられる。一実施形態では、癌は、黒色腫、例えば進行期黒色腫である。前述の癌の転移巣も本発明の方法及び組成物を使用して治療又は予防され得る。
【０５１４】
増殖が本明細書で開示される抗体分子を使用して阻害され得る例示的な癌としては、通常、免疫療法に応答する癌が挙げられる。治療のための好ましい癌の非限定的な例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌腫）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、乳癌、結腸癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が挙げられる。さらに、難治性又は再発性の悪性腫瘍は、本明細書に記載される抗体分子を使用して治療され得る。
【０５１５】
治療され得る他の癌の例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃食道癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病を含む慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、小児固形腫瘍、リンパ性リンパ腫、膀胱癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓又は輸尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるもの（例えば、中皮腫）を含む環境により誘発される癌及び前記癌の組合せが挙げられる。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、本明細書の療法を使用して、感染、例えばウイルス性又は細菌感染と関連する癌を有する（又は有すると診断された）患者を治療することができる。例示的な癌としては、子宮頸癌、肛門癌、ＨＰＶ関連頭頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連食道性パピローマ、ＨＨＶ６関連リンパ腫、ＥＢＶ関連リンパ腫（バーキットリンパ腫を含む）、胃のＭＡＬＴリンパ腫、他の感染関連ＭＡＬＴリンパ腫、ＨＣＣ及びカポジ肉腫が挙げられる。
【０５１７】
他の実施形態では、癌は、白血病又はリンパ腫を含むが、これらに限定されない血液悪性腫瘍又は癌である。例えば、抗ＣＤ７３抗体分子を使用して、例えばＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むが、これらに限定されない、例えば急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない１つ以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞又は大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症及び骨髄血液細胞の無効な産生（又は形成異常）によってまとめられる血液学的病態の多様な集合体である「前白血病」などを含むが、これらに限定されないさらなる血液癌又は血液病態を含むが、これらに限定されない癌及び悪性腫瘍を治療することができる。
【０５１８】
一実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮及び／又は非扁平上皮組織診断によるＮＳＣＬＣ又はＮＳＣＬＣ腺癌））、黒色腫（例えば、進行性黒色腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、例えば明細胞腎細胞癌）、肝臓癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺癌、乳癌（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体又はＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ又は全てを発現しない乳癌、例えば三種陰性乳癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌、子宮頸癌、リンパ球増殖性疾患（例えば、移植後リンパ球増殖性疾患）若しくは血液癌、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は白血病（例えば、骨髄性白血病）から選択される。
【０５１９】
一実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、扁平上皮頭頸部癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）から選択される。
【０５２０】
一実施形態では、癌は、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、子宮／子宮頸癌、精巣癌、食道癌、胃腸癌、結腸癌、腎臓癌、胃癌、胚細胞癌、骨癌、肝臓癌、皮膚癌、中枢神経系の新生物、骨髄腫、肉腫及びウイルス関連癌から選択される。
【０５２１】
抗ＣＤ７３抗体分子の組合せ
抗ＣＤ７３抗体分子は、他の療法と組み合わせて使用され得る。例えば、組合せ療法は、１つ以上の追加の治療剤、例えば１つ以上の抗癌剤、細胞傷害性薬剤又は細胞分裂阻害剤、ホルモン治療、ワクチン及び／又は他の免疫療法と同時に製剤化され、且つ／又は同時投与される本発明の組成物を含み得る。他の実施形態では、抗体分子は、外科手術、放射線照射、凍結手術及び／又は温熱療法を含む他の療法の治療モダリティと組み合わせて投与される。このような組合せ療法は、より少ない投与量の投与される治療剤を有利に利用し、それにより様々な単剤療法と関連した起こり得る毒性又は合併症を回避し得る。
【０５２２】
「〜と組み合わせて」は、療法又は治療薬が同時に投与される必要があり、且つ／又は送達のために合わせて製剤化される必要があることを意味することを意図するものではないが、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲内にある。抗ＣＤ７３抗体分子は、１つ以上の他の追加の療法又は治療剤と同時に、その前に又はその後に投与され得る。抗ＣＤ７３抗体分子及び他の薬剤又は治療プロトコルは、任意の順序で施され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与されることになる。この組合せにおいて利用される追加の治療剤は、単一の組成物中において合わせて投与され得るか、又は異なる組成物中において別々に投与され得ることがさらに理解されるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加の治療剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組合せに利用されるレベルは、個別に利用されるものより低くなるであろう。
【０５２３】
例示的なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３分子は、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。例示的なＡ２ＡＲアンタゴニストとしては、例えば、ＰＢＦ５０９（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ−２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）、トザデナント／ＳＹＮ−１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ−６３５６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）、ＳＴ−４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びプレラデナント／ＳＣＨ  ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）が挙げられる。
【０５２４】
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である。ＰＢＦ５０９及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７９６，２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレットに開示される。ＰＢＦ５０９は、以下の構造を有する５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンを指す。
【化１】
2020530263.tif 000048
【０５２５】
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４である。ＣＰＩ−４４４及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレットに開示される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｓ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｒ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン又はそのラセミ体である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【化２】
2020530263.tif 000049
【０５２６】
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１である。Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレットに開示される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【化３】
2020530263.tif 000050
【０５２７】
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＳＴ−４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１３３，１９７号明細書において記載される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【化４】
2020530263.tif 000051
【０５２８】
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８１１４８４５号明細書、米国特許第９０２９３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７００１５７５８号明細書又は米国特許出願公開第２０１６０１２９１０８号明細書において記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。
【０５２９】
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、イストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号：１５５２７０−９９−８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ−６００２又は８−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとしても知られる。イストラデフィリンは、例えば、ＬｅＷｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６３（３）：２９５−３０２）に開示される。
【０５３０】
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、トザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体で内在性アデノシンの作用を遮断して、Ｄ２受容体でのドーパミンの作用の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体でのグルタミン酸塩の作用の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、プレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７−８７−２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ  ４２０８１４又は２−（２−フラニル）−７−［２−［４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体で強力且つ選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
【０５３１】
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ビパデナンである。ビパデナンは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６又は３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル］−７−（フラン−２−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンとしても知られる。
【０５３２】
他の例示的なＡ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ−４４４、ＭＳＸ−３、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２，３４８、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ＣＧＳ−１５９４３又はＺＭ−２４１，３８５が挙げられる。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＭＥＤＩ９４４７であるＡ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ−７３阻害剤、例えば抗ＣＤ７３抗体）である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によるアデノシンの細胞外産生を標的化することにより、アデノシンの免疫抑制性の作用が低減され得る。ＭＥＤＩ９４４７は、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介性リンパ球抑制からの解放及び同系の腫瘍増殖の阻害などのある範囲の活性を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内の骨髄性及びリンパ系の浸潤性白血球集団の両方において変化を促進し得る。これらの変化としては、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性マクロファージの増加並びに骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合における減少が挙げられる。
【０５３４】
例示的なＰＤ−１阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＤ−１阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）又はＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
【０５３５】
例示的な抗ＰＤ−１抗体分子
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載されるとおりの抗ＰＤ−１抗体分子である。
【０５３６】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表５に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表５に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義に従う（例えば、表５に記載されるとおり）。一実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表５に示されるか、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０５３７】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０５３８】
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号５２４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号５２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号５３１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０５３９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列又は配列番号５０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列又は配列番号５２０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列又は配列番号５１６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０５４０】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列又は配列番号５０７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２１若しくは５１７のヌクレオチド配列又は配列番号５２１若しくは５１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号５２１又は５１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０５４１】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列又は配列番号５０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列又は配列番号５２２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列又は配列番号５１８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０５４２】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列又は配列番号５０９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２３若しくは５１９のヌクレオチド配列又は配列番号５２３若しくは５１９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によってコード重鎖及び配列番号５２３又は５１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０５４３】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
【０５４４】
【表４７】
2020530263.tif 000052
【０５４５】
【表４８】
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【０５４６】
【表４９】
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【０５４７】
【表５０】
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【０５４８】
【表５１】
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【０５４９】
【表５２】
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【０５５０】
他の例示的なＰＤ−１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表６において開示されるとおりのニボルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５１】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られるペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペムブロリズマブ及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により組み込まれるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表６において開示されるとおりのペムブロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５２】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＴ−０１１としても知られるピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により組み込まれるＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ３４（５）：４０９−１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表６において開示されるとおりのピディリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５３】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５４】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５５】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５６】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５７】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ−１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５８】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５５９】
さらなる既知の抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが挙げられる。
【０５６０】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体の１つと同じＰＤ−１上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
【０５６１】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるとおり、ＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
【０５６２】
【表５３】
2020530263.tif 000058
【０５６３】
例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）又はＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
【０５６４】
例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示されるとおりの抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０５６５】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示されるＢＡＰ０５８−クローンＯ又はＢＡＰ０５８−クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表７に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表７に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義に従う（例えば、表７に記載されるとおり）。一実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６４７）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表７に示されるか、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０５６６】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０５６７】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号６２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号６３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号６３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号６３５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０５６８】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列又は配列番号６０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６１６のアミノ酸配列又は配列番号６１６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列又は配列番号６２０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列又は配列番号６２４と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０５６９】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列又は配列番号６０７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１７のヌクレオチド配列又は配列番号６１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列又は配列番号６２１と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド配列又は配列番号６２５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０５７０】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列又は配列番号６０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６１８のアミノ酸配列又は配列番号６１８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列又は配列番号６２２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列又は配列番号６２６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０５７１】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列又は配列番号６１５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１９のヌクレオチド配列又は配列番号６１９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列又は配列番号６２３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド配列又は配列番号６２７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号６１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号６２７のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０５７２】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
【０５７３】
【表５４】
2020530263.tif 000059
【０５７４】
【表５５】
2020530263.tif 000060
【０５７５】
【表５６】
2020530263.tif 000061
【０５７６】
【表５７】
2020530263.tif 000062
【０５７７】
【表５８】
2020530263.tif 000063
【０５７８】
【表５９】
2020530263.tif 000064
【０５７９】
他の例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても知られるアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表８において開示されるとおりのアテゾリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５８０】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表８において開示されるとおりのアベルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５８１】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表８において開示されるとおりのデュルバルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５８２】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９３６５５９及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表８において開示されるとおりのＢＭＳ−９３６５５９のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０５８３】
さらなる既知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものが挙げられる。
【０５８４】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１つと同じＰＤ−Ｌ１上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
【０５８５】
【表６０】
2020530263.tif 000065
【０５８６】
【表６１】
2020530263.tif 000066
【０５８７】
例示的なＬＡＧ−３阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３分子は、当技術分野で知られるＬＡＧ−３阻害剤と組み合わせて投与される。ＬＡＧ−３阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）又はＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）から選択される。
【０５８８】
例示的な抗ＬＡＧ−３抗体分子
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＬＡＧ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示されるとおりの抗ＬＡＧ−３抗体分子である。
【０５８９】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＢＡＰ０５０−クローンＩ又はＢＡＰ０５０−クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表９に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表５に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義に従う（例えば、表９に記載されるとおり）。一実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表９に示されるか、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０５９０】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表９に開示される配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０５９１】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表９に開示される配列番号７３６又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号７４０又は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表９に開示される配列番号７５８又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号７６０又は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０５９２】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列又は配列番号７０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列又は配列番号７１８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列又は配列番号７２４と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列又は配列番号７３０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０５９３】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７０７若しくは７０８のヌクレオチド配列又は配列番号７０７若しくは７０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１９若しくは７２０のヌクレオチド配列又は配列番号７１９若しくは７２０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２５若しくは７２６のヌクレオチド配列又は配列番号７２５若しくは７２６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７３１若しくは７３２のヌクレオチド配列又は配列番号７３１若しくは７３２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７０７又は７０８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７１９又は７２０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２５又は７２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７３１又は７３２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０５９４】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列又は配列番号７０９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列又は配列番号７２１と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列又は配列番号７２７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列又は配列番号７３３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０５９５】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列又は配列番号７１６又は７１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２２又は７２３のヌクレオチド配列又は配列番号７２２又は７２３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２８又は７２９のヌクレオチド配列又は配列番号７２８又は７２９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列又は配列番号７３４又は７３５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７２２又は７２３のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２８又は７２９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０５９６】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
【０５９７】
【表６２】
2020530263.tif 000067
【０５９８】
【表６３】
2020530263.tif 000068
【０５９９】
【表６４】
2020530263.tif 000069
【０６００】
【表６５】
2020530263.tif 000070
【０６０１】
【表６６】
2020530263.tif 000071
【０６０２】
【表６７】
2020530263.tif 000072
【０６０３】
【表６８】
2020530263.tif 000073
【０６０４】
【表６９】
2020530263.tif 000074
【０６０５】
【表７０】
2020530263.tif 000075
【０６０６】
【表７１】
2020530263.tif 000076
【０６０７】
他の例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表１０において開示されるとおりのＢＭＳ−９８６０１６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６０８】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６０９】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＭＫ−４２８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６１０】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＲＥＧＮ３７６７のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６１１】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表１０において開示されるとおりのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６１２】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６１３】
さらなる既知の抗ＬＡＧ−３抗体としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものが挙げられる。
【０６１４】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ−３抗体の１つと同じＬＡＧ−３上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
【０６１５】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されるとおりの可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。
【０６１６】
【表７２】
2020530263.tif 000077
【０６１７】
例示的なＴＩＭ−３阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤と組み合わせて投与される。ＴＩＭ−３阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）又はＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）から選択される。
【０６１８】
例示的な抗ＴＩＭ−３抗体分子
一実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。一実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＴＩＭ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示されるとおりの抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
【０６１９】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表１１に示されるか（例えば、表１１に開示されるＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表１１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表１１に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表１１に記載されるとおり）。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表１１に示されるか、又は表１１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０６２０】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表１１に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表１１に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０６２１】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列又は配列番号８０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列又は配列番号８１６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列又は配列番号８２２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列又は配列番号８２６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０６２２】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列又は配列番号８０７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列又は配列番号８１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列又は配列番号８２３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列又は配列番号８２７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０６２３】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列又は配列番号８０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列又は配列番号８１８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列又は配列番号８２４と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列又は配列番号８２８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０６２４】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列又は配列番号８０９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列又は配列番号８１９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列又は配列番号８２５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列又は配列番号８２９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８２９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０６２５】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
【０６２６】
【表７３】
2020530263.tif 000078
【０６２７】
【表７４】
2020530263.tif 000079
【０６２８】
【表７５】
2020530263.tif 000080
【０６２９】
【表７６】
2020530263.tif 000081
【０６３０】
他の例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１２において開示されるとおりのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ−３抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示される。
【０６３１】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６３２】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６３３】
さらなる既知の抗ＴＩＭ−３抗体としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものが挙げられる。
【０６３４】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ−３抗体の１つと同じＴＩＭ−３上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
【０６３５】
【表７７】
2020530263.tif 000082
【０６３６】
例示的なＣＴＬＡ−４阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＴＬＡ−４阻害剤と組み合わせて投与される。ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）又はトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）である。抗体イピリムマブ及び他の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９８４，７２０号明細書に開示される。抗体トレメリムマブ及び他の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，４１１，０５７号明細書に開示される。
【０６３７】
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて投与される。ＧＩＴＲアゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６１５６（ＢＭＳ）、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
【０６３８】
例示的な抗ＧＩＴＲ抗体分子
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により組み込まれる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」という名称で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載されるとおりの抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０６３９】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１３に示されるか（例えば、表１３に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表１３に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表１３に記載されるとおり）。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表１３に示されるか、又は表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
【０６４０】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１３に開示される配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０６４１】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列又は配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列又は配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０６４２】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列又は配列番号９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列又は配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号９０６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
【０６４３】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列又は配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列又は配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０６４４】
一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列又は配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列又は配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号９０８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
【０６４５】
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
【０６４６】
【表７８】
2020530263.tif 000083
【０６４７】
【表７９】
2020530263.tif 000084
【０６４８】
【表８０】
2020530263.tif 000085
【０６４９】
他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ  ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ−９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１４において開示されるとおりのＢＭＳ−９８６１５６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６５０】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット及びＭａｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８−１１１８に開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６５１】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット及びＰｏｎｔｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６に開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６５２】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６５３】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ  ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６５４】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ−１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ−１１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
【０６５５】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ  １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ  １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット及びＲｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１６；７６（１４  Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  ５６１に開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ  １８７３のＩｇＧ  Ｆｃドメイン、機能性多量体化ドメイン及びグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインの１つ以上を含む。
【０６５６】
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットに記載されるものが挙げられる。
【０６５７】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体の１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
【０６５８】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
【０６５９】
【表８１】
2020530263.tif 000086
【０６６０】
例示的な抗ＣＤ３多重特異性抗体分子
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子（例えば、抗ＣＤ３二重特異性抗体分子）と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、ＣＤ３及び標的腫瘍抗原（ＴＴＡ）に結合する。一実施形態では、ＴＴＡは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３８又はＣＤ１２３から選択される。一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットの図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ及び１２５に開示される形式である。
【０６６１】
一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子、例えばＸＥＮＰ１４０４５（例えば、表１５において記載されるとおり）又は全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット又は国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに開示される抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子である。一実施形態では、抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子は、ＸＥＮＰ１４０４５のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列）を含む。
【０６６２】
一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体は、抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子、例えばＸＥＮＰ１３６７６（例えば、表１５において記載されるとおり）又は全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット又は国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに開示される抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子である。一実施形態では、抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子は、ＸＥＮＰ１３６７６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列）を含む。
【０６６３】
【表８２】
2020530263.tif 000087
【０６６４】
【表８３】
2020530263.tif 000088
【０６６５】
例示的なＩＬ１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ−８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
【０６６６】
例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と複合体を形成したヒトＩＬ−１５を含む。複合体は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態に共有結合的又は非共有結合的に結合されたＩＬ−１５を含み得る。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１５は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態に非共有結合的に結合される。特定の実施形態では、組成物のヒトＩＬ−１５は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるとおり、表１６における配列番号１８３のアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態は、表１６における配列番号１８４のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
【０６６７】
【表８４】
2020530263.tif 000089
【０６６８】
他の例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ−８０３は、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質は、表１７に開示されるとおりの配列を含む。
【０６６９】
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ−１５を含む。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチド後の１番目のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチド後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ−１５の複合体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  ｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１７に開示されるとおりの配列を含む。
【０６７０】
【表８５】
2020530263.tif 000090
【０６７１】
例示的なＳＴＩＮＧアゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、乳癌、扁平上皮癌、黒色腫、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、軟部組織肉腫、食道癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮頸癌又は基底細胞癌）、例えば血液悪性腫瘍（例えば、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又はリンパ腫（例えば、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫））を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、皮膚癌（例えば、黒色腫）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えばプリン又はピリミジン核酸塩基（例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン又はシトシン核酸塩基）を含む環状ジヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は、同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
【０６７３】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、アデノシン又はグアノシン核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１つのアデノシン核酸塩基及び１つのグアノシン核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２つのアデノシン核酸塩基又は２つのグアノシン核酸塩基を含む。
【０６７４】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボース又は修飾されたリン酸エステル結合を含む、修飾された環状ジヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたリン酸エステル結合、例えばチオリン酸を含む。
【０６７５】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’，５’又は３’，５’リン酸エステル結合を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、リン酸エステル結合の回りにＲｐ又はＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、Ｒｐ，Ｒｐジチオ２’，３’ｃ−ジ−ＡＭＰ（例えば、Ｒｐ，Ｒｐ−ジチオｃ−［Ａ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）又はその環状ジヌクレオチド類似体である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許出願公開第２０１５／００５６２２４号明細書に示される化合物（例えば、図２ｃにおける化合物、例えば化合物２１又は化合物２２）である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−［Ｇ（２’，５’）ｐＧ（３’，５’）ｐ］、そのジチオリボースＯ置換誘導体又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット及び国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレットの図４において示される化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−［Ａ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］若しくはそのジチオリボースＯ置換誘導体又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット及び国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレットの図５において示される化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］若しくはそのジチオリボースＯ置換誘導体又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット及び国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレットの図５において示される化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’−０−プロパルギル−環状−［Ａ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］（２’−０−プロパルギル−ＭＬ−ＣＤＡ）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレットの図７において示される化合物である。
【０６７７】
他の例示的なＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、ＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット及び国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレット並びに米国特許出願公開第２０１５／００５６２２５号明細書に開示される。
【０６７８】
例示的なＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌又は色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ））を治療するために使用される。
【０６７９】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤である。Ｍ−ＣＳＦは、ＣＳＦ−１として知られる場合もある。
【０６８０】
別の実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物である。いくつかの実施形態では、癌は、脳癌（例えば、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ））、膵臓癌又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤）、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物は、ＣＤ７３阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０６８２】
特定の実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤）、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物は、癌、例えば固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）、例えば脳癌（例えば、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、例えば再発性神経膠芽腫）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（例えば、ＮＴＢＣ））又は膵臓癌（例えば、進行性膵臓癌）を治療するためにＣＤ７３阻害剤（例えば、ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３又はＲＸ１若しくは５Ｈ４（例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂフラグメント）を含むＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレット又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０６８５０３号パンフレットに開示されるＣＳＦ−１に対する結合剤である。いくつかの実施形態では、癌は、子宮内膜癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、膵臓癌又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤又は４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドである。４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドは、ＰＣＴ公開国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットの１１７頁の実施例１５７として開示される。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ（ＣＡＳ登録番号１０２９０４４−１６−３）である。ペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７又は５−（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３の小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えばペキシダルチニブは、ＣＤ７３阻害剤、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて使用される。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、エマクツヅマブである。エマクツヅマブは、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツヅマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的化するヒト化ＩｇＧ１  ｍＡｂである。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えばペキシダルチニブは、ＣＤ７３阻害剤、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて使用される。
【０６８７】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えばＦＰＡ００８は、ＣＤ７３阻害剤、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて使用される。
【０６８８】
例示的なＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、黒色腫、非小細胞肺癌、結腸癌、扁平細胞頭頸部癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、乳癌（例えば、転移性又はＨＥＲ２陰性乳癌））、例えば血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫又はホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）））を治療するために使用される。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる）、インドキシモド（１−メチル−Ｄ−トリプトファン）又はα−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）から選択される。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、エパカドスタット（ＣＡＳ登録番号：１２０４６６９−５８−８）である。エパカドスタットは、ＩＮＣＢ２４３６０又はＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）としても知られる。エパカドスタットは、ＩＤＯ２又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）などの他の関連する酵素を超えて高度に選択的な１０ｎＭのＩＣ５０を有する、強力且つ選択的なインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤である。
【０６９１】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、インドキシモド（Ｎｅｗ  Ｌｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。インドキシモド、１−メチル−トリプトファンのＤ異性体は、腫瘍が免疫媒介性の破壊を回避する機構を妨害する、経口投与される小分子インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤である。
【０６９２】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、ＮＬＧ９１９（Ｎｅｗ  Ｌｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。ＮＬＧ９１９は、無細胞アッセイにおいて７ｎＭ／７５ｎＭのＫｉ／ＥＣ５０を有する強力なＩＤＯ（インドールアミン−（２，３）−ジオキシゲナーゼ）経路阻害剤である。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、Ｆ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ）である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の小分子阻害剤である。
【０６９４】
例示的なＴＧＦ−β阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、脳癌（例えば、神経膠腫）、黒色腫、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、胸膜悪性中皮腫（例えば、再発性胸膜悪性中皮腫）又は乳癌（例えば、転移性乳癌））を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ  ＣＲＣ）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＨＳＣＬＣ））、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、ＴＧＦ−β−発現癌、膵臓癌、前立腺癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）から選択される。
【０６９５】
ＴＧＦ−βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、増殖及び分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む構造的に関連するサイトカインの大きいファミリーに属する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ−β阻害剤は、ＴＧＦ−βの１つ以上のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２又はＴＧＦ−β３の１つ、２つ又は全て）に結合することができ、且つ／又は阻害することができる。
【０６９６】
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β阻害剤は、フレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９４８５６４−７３−６）である。フレソリムマブは、ＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ−ベータアイソフォーム１、２及び３に結合し且つ阻害するヒトモノクローナル抗体である。
【０６９７】
フレソリムマブの重鎖は、
【化５】
2020530263.tif 000091
のアミノ酸配列を有する。
【０６９８】
フレソリムマブの軽鎖は、
【化６】
2020530263.tif 000092
のアミノ酸配列を有する。
【０６９９】
フレソリムマブは、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び米国特許第８，５９１，９０１号明細書に開示される。
【０７００】
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β阻害剤は、ＸＯＭＡ  ０８９である。ＸＯＭＡ  ０８９は、ＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ  ０８９は、ＴＧＦ−ベータ１及び２リガンドに結合し且つ中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
【０７０１】
ＸＯＭＡ  ０８９の重鎖可変領域は、
【化７】
2020530263.tif 000093
（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットにおける配列番号６として開示される）のアミノ酸配列を有する。
【０７０２】
ＸＯＭＡ  ０８９の軽鎖可変領域は、
【化８】
2020530263.tif 000094
（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットにおける配列番号８として開示される）のアミノ酸配列を有する。
【０７０３】
特定の実施形態では、この組合せは、ＣＤ７３の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子）及びＴＧＦ−β阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＴＧＦ−β阻害剤）を含む。
【０７０４】
一実施形態では、この組合せは、ＴＧＦ−β阻害剤、ＸＯＭＡ  ０８９又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示される化合物及びＣＤ７３の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体）を含む。
【０７０５】
一実施形態では、ＴＧＦ−β阻害剤、ＸＯＭＡ  ０８９又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示される化合物は、膵臓癌、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ−ＣＲＣ））、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、前立腺癌又は腎臓癌（例えば、明細胞腎細胞癌）を治療するためにＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０７０６】
例示的なＶＥＧＦＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲの１つ以上（例えば、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２又はＶＥＧＦＲ−３）又はＶＥＧＦの阻害剤）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、黒色腫、乳癌、結腸癌、食道癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肝臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌又は胃癌）、例えば血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫）を治療するために使用される。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物である。
【０７０８】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示される化合物である。
【０７０９】
本明細書で開示される組合せにおいて使用され得る他の例示的なＶＥＧＦＲ経路阻害剤としては、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））；ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノアート）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））；パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ  ２８８３８３−２０−１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ  ８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ  ９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）；バタラニブ二塩酸化合物（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ  ６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、ＰＣＴ公開国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットにおいて記載されるＮ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ  ７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ  １１１３５８−８８−４）；Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロロ−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ  ９４０３１０−８５−０）；アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））及びエンドスタチン（ＥＮＤＯＳＴＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【０７１０】
本明細書で開示される組合せにおいて使用され得る例示的な抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って作製される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ又はＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られるベバシズマブ（ＢＶ）である。それは、ヒトＶＥＧＦのその受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１に由来する変異されたヒトＩｇＧ１フレームワーク領域及び抗原結合相補性決定領域を含む。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に交付された米国特許第６，８８４，８７９号明細書においてさらに記載される。さらなる抗体としては、ＰＣＴ公開国際公開第２００５／０１２３５９号パンフレット、ＰＣＴ公開国際公開第２００５／０４４８５３号パンフレットに記載されるとおりのＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が挙げられ、これらの特許出願の内容は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。さらなる抗体に関しては、米国特許第７，０６０，２６９号明細書、同第６，５８２，９５９号明細書、同第６，７０３，０２０号明細書、同第６，０５４，２９７号明細書、国際公開第９８／４５３３２号パンフレット、国際公開第９６／３００４６号パンフレット、国際公開第９４／１０２０２号パンフレット、欧州特許第０６６６８６８Ｂ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／００９３６０号明細書、同第２００５／０１８６２０８号明細書、同第２００３／０２０６８９９号明細書、同第２００３／０１９０３１７号明細書、同第２００３／０２０３４０９号明細書及び同第２００５／０１１２１２６号明細書；並びにＰｏｐｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照されたい。他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３及びＣ１０４を含むか、又は代わりに残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものが挙げられる。
【０７１１】
例示的なｃ−ＭＥＴ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ｃ−ＭＥＴの阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌（例えば、組織非形成性甲状腺癌）、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）又は頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、肝臓癌、例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）（例えば、ｃ−ＭＥＴ発現ＨＣＣ）である。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、化合物Ａ１７又は米国特許第７，７６７，６７５号明細書及び同第８，４２０，６４５号明細書に記載される化合物である。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ＪＮＪ−３８８７７６０５である。ＪＮＪ−３８８７７６０５は、経口的に利用可能なｃ−Ｍｅｔの小分子阻害剤である。ＪＮＪ−３８８７７６０５は、ｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴのリン酸化を阻害し且つｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路を妨害する。
【０７１４】
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＭＧ  ２０８である。ＡＭＧ  ２０８は、ｃ−ＭＥＴの選択的な小分子阻害剤である。ＡＭＧ  ２０８は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現する腫瘍において細胞増殖の阻害を引き起こし得る、チロシンキナーゼ活性を阻害するｃ−ＭＥＴのリガンド依存的及びリガンド非依存的活性化を阻害する。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＭＧ  ３３７である。ＡＭＧ  ３３７は、経口により生体利用可能なｃ−Ｍｅｔの阻害剤である。ＡＭＧ  ３３７は、ｃ−ＭＥＴに選択的に結合して、それによりｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路を妨害する。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ＬＹ２８０１６５３である。ＬＹ２８０１６５３は、経口的に利用可能なｃ−Ｍｅｔの小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３は、ｃ−ＭＥＴに選択的に結合して、それによりｃ−ＭＥＴのリン酸化及びｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路を妨害する。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊである。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、経口により生体利用可能なｃ−Ｍｅｔの阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、ｃ−ＭＥＴに選択的に結合して、それによりｃ−ＭＥＴのリン酸化及びｃ−Ｍｅｔ媒介性のシグナル伝達経路を妨害する。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブである。カプマチニブは、ＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、経口により生体利用可能なｃ−ＭＥＴの阻害剤である。カプマチニブは、ｃ−Ｍｅｔに選択的に結合して、それによりｃ−Ｍｅｔのリン酸化を阻害し且つｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路を妨害する。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブである。クリゾチニブは、ＰＦ−０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）の経口的に利用可能なアミノピリジン系阻害剤である。ＡＴＰと競合的な様式において、クリゾチニブは、ＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫ融合タンパク質に結合し、且つ阻害する。加えて、クリゾチニブは、ｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害し且つｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。まとめると、この薬剤は、腫瘍細胞増殖を阻害する。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ゴルバチニブである。ゴルバチニブは、潜在的な抗悪性腫瘍活性を有する経口により生体利用可能なｃ−ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ−２の二重のキナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブは、腫瘍細胞の増殖及びこれらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の生存を阻害し得る、ｃ−ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ−２の両方に結合し、且つ両方の活性を阻害する。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、チバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ  １９７としても知られる。チバンチニブは、経口により生体利用可能なｃ−ＭＥＴの小分子阻害剤である。チバンチニブは、ｃ−ＭＥＴタンパク質に結合し且つｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害して、それによりｃ−ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか又は構成的に活性化ｃ−Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死を誘導し得る。
【０７２２】
例示的なＩＡＰ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌又は膵臓癌）、例えば血液悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）を治療するために使用される。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書で開示される化合物である。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ＩＡＰ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書で開示される化合物及び免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）を含む。
【０７２５】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））又は結腸癌）を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ  ＣＲＣ））、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は乳癌（例えば、三種陰性肺癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０７２６】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットにおいて開示される化合物である。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ＥＧＲＦ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットにおいて開示される化合物及び免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）を含む。
【０７２８】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットにおいて開示される化合物は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）（例えば、ＭＳＳ−ＣＲＣ）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））を治療するためにＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ又はＲＯ５０８３９４５の１つ以上から選択される。
【０７３０】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、脳癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌又は肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌）、呼吸器／胸部癌、肉腫、骨癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性癌、胃癌又は黒色腫）、例えば血液悪性腫瘍（例えば、白血病（例えば、リンパ性白血病）、例えばリンパ腫又は例えば多発性骨髄腫）を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ  ＣＲＣ））、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は乳癌（例えば、三種陰性肺癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）である。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）としても知られる；化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示される化合物である。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ｍＴＯＲ阻害剤、エベロリムス（化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示される化合物及び免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）を含む。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤、エベロリムス（化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示される化合物は、結腸直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＮＴＢＣ））を治療するためにＣＤ７３阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＡＺＤ８０５５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ−４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６、ＯＳＩ−０２７、ＧＳＫ１０５９６１５、ＫＵ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２又はＰＫＩ−５８７、リダフォロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、且つＰＣＴ公開国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットにおいて記載される（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィナート）；エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、ＳＩＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））；シマピモド（ＣＡＳ登録番号：１６４３０１−５１−３）；（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ登録番号：１０１３１０１−３６−４）；Ｎ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン（配列番号１７６）分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ登録番号：９３６４８７−６７−１）又はＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９）の１つ以上から選択される。
【０７３６】
他の例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、テムシロリムス；ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られるリダフォロリムス（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィナート；エベロリムス（ＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９）；シマピモド；（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２）；及びＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−（配列番号１７６）、分子内塩（ＳＦ１１２６）；及びＸＬ７６５が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３７】
例示的なＰＩ３Ｋ−γ、−δ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、例えばホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート３−キナーゼガンマ及び／又はデルタ（ＰＩ３Ｋ−γ、δ）の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、脳癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、固形腫瘍、肝臓癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、卵巣癌、黒色腫、女性の生殖器系の癌、消化性／胃腸管系の癌、多形神経膠芽腫、頭頸部癌又は結腸癌）、例えば血液悪性腫瘍（例えば、白血病（例えば、リンパ性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、再発性ＣＬＬ））、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、再発性濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）又は再発性小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ））又は例えば多発性骨髄腫）を治療するために使用される。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤である。組合せにおいて使用され得る例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０３６３８０号パンフレット、国際公開第２０１０／００６０８６号パンフレット、国際公開第０９／１１４８７０号パンフレット、国際公開第０５／１１３５５６号パンフレット、ＧＳＫ  ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、Ｓａｎｏｆｉ  ＸＬ１４７、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ  １２０、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ  ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６及び二重のＰＩ３Ｋ阻害剤において記載される。
【０７３９】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤は、イデラリシブ（ＣＡＳ登録番号：８７０２８１−８２−６）である。イデラリシブは、ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）、ＧＳ−１１０１、ＣＡＬ−１０１又は５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンとしても知られる。イデラリシブは、ＰＩ３ＫのデルタアイソフォームであるＰ１１０δを遮断する。イデラリシブは、例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１３）６：３６において開示される。
【０７４０】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）である。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤は、ブパリシブ（化合物Ａ６）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットにおいて開示される化合物である。
【０７４２】
組合せにおいて使用され得る他の例示的なＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤としては、例えば、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＬＹ２９４００２、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）（ＸＬ１４７）、ＰＩ−３０６５、ＰＩ−１０３、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＹ１０５０５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＦ−０４６９１５０２、ＡＳ−６０５２４０、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）（ＳＡＲ２４５４０９、ＸＬ７６５）、ＩＣ−８７１１４、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＴＧ１００７１３、ジェダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７）、ＰＫＩ−４０２、ＸＬ１４７類似体、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、３−メチルアデニン（３−ＭＡ）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０又はアピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）が挙げられる。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ８又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットにおいて記載される化合物である。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、全ＰＩ３Ｋ阻害剤、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットにおいて開示される化合物である。
【０７４５】
例示的なＰＩ３Ｋ−γ、−δ阻害剤としては、デュベリシブ及びイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。イデラリシブ（ＧＳ−１１０１又はＣＡＬ−１０１とも呼ばれる；Ｇｉｌｅａｄ）は、ＰＩ３Ｋのデルタアイソフォームを遮断する小分子である。イデラリシブ（５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン）の構造は、以下に示される。
【化９】
2020530263.tif 000095
【０７４６】
デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５とも称される；Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＡｂｂｖｉｅ）は、ＰＩ３Ｋ−δ、γを遮断する小分子である。デュベリシブ（８−クロロ−２−フェニル−３−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン）の構造は、以下に示される。
【化１０】
2020530263.tif 000096
【０７４７】
一実施形態では、阻害剤は、２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ−０４６９１５０２）；Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］ウレア（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７）；アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）；２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（ＧＳＫ２１２６４５８）；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オンマレイン酸（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）；３−［４−（４−モルホリニルピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール（ＰＩ−１０３）；５−（９−イソプロピル−８−メチル−２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（ＶＳ−５５８４、ＳＢ２３４３）；又はＮ−［２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−３−イル］−４−［（４−メチル−３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノフェニルスルホンアミド（ＸＬ７６５）から選択される二重のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及びｍＴＯＲ阻害剤である。
【０７４８】
例示的なＪＡＫ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば固形腫瘍（例えば、結腸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌又は膵臓癌）、例えば血液悪性腫瘍（例えば、白血病（例えば、骨髄性白血病又はリンパ性白血病）、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）又は多発性骨髄腫を治療するために使用される。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）若しくはその二塩酸塩又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物である。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩（ＪＡＫＡＦＩとしても知られる；化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物である。
【０７５１】
例示的な細胞療法
抗ＣＤ７３抗体分子は、細胞療法、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）療法、Ｔ細胞療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法又は樹状細胞療法とも組み合わされ得る。
【０７５２】
ＣＡＲ療法との組合せ
本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、第２の治療、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞と組み合わせて投与され得る。ＣＡＲは、ｉ）細胞外抗原結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、及びｉｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメイン（一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの１つ又は両方を含み得る）を含み得る。ＣＡＲは、リーダー配列及び／又はヒンジ配列をさらに含み得る。特定の実施形態では、ＣＡＲコンストラクトは、ｓｃＦｖドメインを含み、ｓｃＦｖの前に任意のリーダー配列が先行する場合があり、ｓｃＦｖ後に任意のヒンジ配列、膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、これらのドメインは、単一の融合タンパク質を形成する同じ読み枠と連続し、且つその中にある）が続く。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ分子は、本明細書に記載されるＣＤ１９  ＣＡＲ分子、例えば米国特許出願公開第２０１５／０２８３１７８号明細書に記載されるＣＤ１９  ＣＡＲ分子、例えばＣＴＬ０１９を含む。実施形態において、ＣＤ１９  ＣＡＲは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２８３１７８号明細に示されるアミノ酸を含むか、又はヌクレオチド配列又はそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列）を有する。
【０７５４】
一実施形態では、ＣＤ１９に結合するＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＵＳＡＮ名称チサゲンレクロイセル−Ｔを有する。ＣＴＬ０１９は、ＥＦ−１アルファプロモーターの制御下でＣＴＬ０１９導入遺伝子を含有する自己不活性化、複製欠損レンチウイルス（ＬＶ）ベクターによる形質導入を介した安定的な挿入により媒介されるＴ細胞の遺伝子改変によって作製される。ＣＴＬ０１９は、導入遺伝子陽性Ｔ細胞のパーセントに基づいて対象に送達される導入遺伝子陽性及び陰性Ｔ細胞の混合物であり得る。
【０７５５】
一実施形態では、ＣＤ１９  ＣＡＲは、ＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットにおける配列番号１２として提供されるアミノ酸配列を含む。実施形態において、アミノ酸配列は、
【化１１】
2020530263.tif 000097
又は大文字で示されるシグナルペプチド配列を有するか又は有しない、それと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列）である。
【０７５６】
一実施形態では、アミノ酸配列は、
【化１２】
2020530263.tif 000098
又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列）である。
【０７５７】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の抗原結合ドメイン
抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及びその機能性フラグメントを含むが、これらに限定されない抗原に結合する任意のドメインであり得、単一ドメイン抗体、例えば重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及びラクダ科由来ナノボディの可変ドメイン（ＶＨＨ）並びに当技術分野で抗原結合ドメインとして機能することが知られる代替の骨格、例えば組換えフィブロネクチンドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）又はそのフラグメント、例えば単鎖ＴＣＲなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの例において、抗原結合ドメインは、最終的にＣＡＲが使用されることになる同じ種に由来することが有利である。例えば、ヒトにおける使用に関して、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗体又は抗体フラグメントの抗原結合ドメインに関してヒト又はヒト化残基を含むことが有利であり得る。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来するｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体フラグメントである。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に記載される腫瘍抗原に結合する。実施形態において、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（ＣＤ２サブセット１とも称される、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子−１（ＣＬＬ−１又はＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮増殖因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ  Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；プロテアーゼ特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２（ＩＬ−１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソセリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスティシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ−ベータ）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ；受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；変異した伸張因子２（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ−ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮細胞マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮細胞マーカー７−関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；染色体Ｘオープンリーティングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ��ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）のヘキササッカリド部分；哺乳動物腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、座位Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座バリアント遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫癌精巣抗原−１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；黒色腫癌精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン；生存；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１又はガレクチン８）、Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転移ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫抑制分子（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロムＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はインプリントされた部位の制御因子の同類）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物のための受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸管カルボキシルエステラーゼ；変異熱ショックタンパク質７０−２（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血病免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１���Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン−３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）から選択される。
【０７６０】
一実施形態では、ＣＡＲ分子は、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ分子、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００４６７２４号明細書又は国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットにおいて記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲを含む。実施形態において、ＢＣＭＡ  ＣＡＲは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００４６７２４号明細書又は国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットの表１若しくは１６、配列番号２７１若しくは配列番号２７３に従うアミノ酸配列を含むか、又はＣＡＲ分子のヌクレオチド配列若しくは抗原結合ドメイン又は前述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、前述のＢＣＭＡ  ＣＡＲ配列のいずれかと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する）配列を有する。アミノ酸配列並びにＢＣＭＡ  ＣＡＲ及び抗原結合ドメイン（例えば、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａに従う１つ、２つ、３つのＶＨ  ＣＤＲ；及び１つ、２つ、３つのＶＬ  ＣＤＲを含む）をコードするヌクレオチド配列は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットにおいて特定される。
【０７６１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関して、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに結合される膜貫通ドメインを含むように設計され得る。
【０７６２】
膜貫通ドメインは、天然又は組換えの供給源のいずれかに由来し得る。供給源が天然である場合、ドメインは、任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合している場合には常に細胞内ドメインにシグナルを伝達することができる。膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の少なくとも膜貫通領域を含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ又はＮＫＧ２Ｃの少なくとも膜貫通領域を含み得る。
【０７６３】
いくつかの例では、膜貫通ドメインは、ヒンジ、例えばヒトタンパク質由来のヒンジを介してＣＡＲの細胞外領域、例えばＣＡＲの抗原結合ドメインに結合され得る。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＤヒンジ）、ＧＳリンカー（例えば、本明細書に記載されるＧＳリンカー）、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ又はＣＤ８ａヒンジであり得る。
【０７６４】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の細胞内シグナル伝達ドメイン
ＣＡＲの細胞質内ドメイン又は領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、ＣＡＲが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも１つの活性化に関与する。
【０７６５】
ＣＡＲにおける使用のための細胞内シグナル伝達ドメインの例は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及び抗原受容体結合後に協調してシグナル伝達を開始するために作用する共受容体の細胞質内配列並びにこれらの配列の任意の誘導体又はバリアント並びに同じ機能上の能力を有する任意の組換え配列を含む。
【０７６６】
一次シグナル伝達ドメインは、刺激性の様式又は抑制性の様式いずれかにおいてＴＣＲ複合体の一次の活性化を調節する。刺激性の様式において作用する一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ又はＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
【０７６７】
一次細胞内シグナル伝達ドメインを含有するＩＴＡＭの例としては、ＣＤ３ゼータ、通常のＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０及びＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えばＣＤ３−ゼータの一次シグナル伝達ドメインを含む。
【０７６８】
ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、それ自体にＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインを含み得るか又は本発明のＣＡＲとの関係において有用な任意の他の所望の細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わされ得る。例えば、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖部分及び共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの部分を指す。共刺激分子は、抗原受容体以外の細胞表面分子又は抗原に対するリンパ球の効率的な応答に必要なそのリガンドである。このような分子の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ８３に結合するリガンドなどが挙げられる。例えば、ＣＤ２７共刺激は、インビトロでのヒトＣＡＲＴ細胞の増殖、エフェクター機能及び生存を増強し、且つインビボでのヒトＴ細胞の持続及び抗腫瘍活性を増大させることが実証されている（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１１９（３）：６９６−７０６）。このような共刺激分子のさらなる例としては、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ及びＣＤ１９ａが挙げられる。
【０７６９】
免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）の活性化及び増殖
Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞は、通常、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３５２，６９４号明細書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，９０５，６８０号明細書；同第６，６９２，９６４号明細書；同第５，８５８，３５８号明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；同第６，９０５，６８１号明細書；同第７，１４４，５７５号明細書；同第７，０６７，３１８号明細書；同第７，１７２，８６９号明細書；同第７，２３２，５６６号明細書；同第７，１７５，８４３号明細書；同第５，８８３，２２３号明細書；同第６，９０５，８７４号明細書；同第６，７９７，５１４号明細書；同第６，８６７，０４１号明細書；及び米国特許出願公開第２００６／０１２１００５号明細書において記載される方法を用いて活性化及び増殖され得る。
【０７７０】
免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔ細胞、例えばアルファ／ベータＴ細胞及びガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マスト細胞及び骨髄由来貪食細胞が挙げられる。
【０７７１】
ＣＡＲ発現細胞を作製する方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１８５８６１号明細書において記載される。
【０７７２】
例示的な癌ワクチン
抗ＣＤ７３抗体分子は、癌性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド及び炭水化物分子を含む）、細胞及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの免疫原性薬剤と組み合わされ得る（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：４９１９−２８）。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１及び／又はチロシナーゼ、サイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞、ＤＮＡに基づくワクチン、ＲＮＡに基づくワクチン及びウイルスによる形質導入に基づくワクチンなどの黒色腫抗原のペプチドが挙げられる。癌ワクチンは、予防的又は治療的であり得る。
【０７７３】
ＣＤ７３遮断薬は、組換えタンパク質及び／又は腫瘍において発現されるペプチドの収集物と、これらのタンパク質に対する免疫応答を起こすために組み合わせて使用され得る。
【０７７４】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、カポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）のようなヒト癌に関係づけられるウイルスに由来するタンパク質を含み得る。ＣＤ７３遮断薬と組み合わせて使用され得る腫瘍特異抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離された精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞に由来するタンパク質のフラグメントを含有し、且つこれらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達において非常に効率的である（Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：１５８５−１５８８；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１１７−１２０）。
【０７７５】
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を刺激するために使用され得る強力な抗原提示細胞である。ＤＣは、エクスビボで作製され、且つ様々なタンパク質及びペプチド抗原並びに腫瘍細胞抽出物を追加され得る（Ｎｅｓｔｌｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４：３２８−３３２）。ＤＣは、遺伝的な手段によって形質導入されて、これらの腫瘍抗原も発現し得る。ＤＣは、免疫化のためにも腫瘍細胞に直接的に融合されてきた（Ｋｕｇｌｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：３３２−３３６）。ワクチン投与の方法として、ＤＣの免疫化は、ＣＤ７３遮断薬と効果的に組み合わされて、より強力な抗腫瘍応答を活性化し得る。
【０７７６】
例示的な腫瘍溶解性ウイルス
抗ＣＤ７３抗体分子は、腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて使用され得る。実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞において選択的に複製することができ、且つ選択的に癌細胞の死を誘発するか、又は選択的に癌細胞の増殖を遅くすることができる。いくつかの場合、腫瘍溶解性ウイルスは、非癌細胞に対して影響を及ぼさないか又は最小限の影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌を治療するために使用される。特定の実施形態では、癌は、脳癌、例えば神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。腫瘍溶解性ウイルスとしては、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス又は腫瘍溶解性ＲＮＡウイルス（例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７７】
例示的な腫瘍溶解性ウイルスとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｂ群腫瘍溶解性アデノウイルス（ＣｏｌｏＡｄ１）（ＰｓｉＯｘｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０２０５３２２０を参照されたい）；
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含むアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ−１０２（以前はＣＧＴＧ−１０２と呼ばれた）（Ｏｎｃｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１５９８１２９を参照されたい）；
ヒトＰＨ２０ヒアルロニダーゼをコードする遺伝的に改変された腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスであるＶＣＮ−０１（ＶＣＮ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓ．Ｌ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０２０４５６０２及びＮＣＴ０２０４５５８９を参照されたい）；
調節解除された網膜芽細胞腫／Ｅ２Ｆ経路を有する癌細胞において選択的に複製するように改変された野生型ヒトアデノウイルスセロタイプ５（Ｈａｄ５）に由来するウイルスである条件的に複製されるアデノウイルスＩＣＯＶＩＲ−５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｃａｔａｌａ  ｄ’Ｏｎｃｏｌｏｇｉａ）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１８６４７５９を参照されたい）；
腫瘍溶解性アデノウイルスであるＩＣＯＶＩＲ５により感染された骨髄由来自己間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含むＣｅｌｙｖｉｒ（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｉｎｆａｎｔｉｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏ  Ｎｉｎｏ  Ｊｅｓｕｓ，Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ／Ｒａｍｏｎ  Ａｌｅｍａｎｙ）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１８４４６６１を参照されたい）；
ヒトＥ２Ｆ−１プロモーターが必須のＥｌａウイルス遺伝子の発現を促進して、それによりウイルス複製及びＲｂ経路欠損腫瘍細胞に対する細胞傷害性を制限する条件的に複製する腫瘍溶解性セロタイプ５アデノウイルス（Ａｄ５）であるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ，Ｉｎｃ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０２１４３８０４）；又は
網膜芽細胞腫（Ｒｂ）経路欠損細胞において選択的に複製し、且つ特定のＲＧＤ結合インテグリンをより効率的に発現する細胞を感染させるように操作されたアデノウイルスであるＤＮＸ−２４０１（以前はＤｅｌｔａ−２４−ＲＧＤと命名された）（Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  ｄｅ  Ｎａｖａｒｒａ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  ｄｅ  Ｎａｖａｒｒａ／ＤＮＡｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１９５６７３４を参照されたい）。
【０７７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される腫瘍溶解性ウイルスは、注射、例えば皮下、動脈内、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射によって投与される。実施形態において、本明細書に記載される腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍内、経皮的、経粘膜的、経口的、鼻腔内又は経肺投与を介して投与される。
【０７７９】
追加の例示的な癌療法
抗ＣＤ７３抗体分子（単独又は他の刺激薬剤と組み合わせた）及び癌のための標準治療の例示的な組合せとしては、少なくとも以下のものが挙げられる。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩ポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（ｔｅｚａｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、イ���ルチニブ、イデラリシブ及びブレンツキシマブベドチンを含むが、これらに限定されない、標準的な癌療法の化学療法剤と組み合わせて使用される。
【０７８０】
例示的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（アミノウラシルマスタード（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホロアミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））及びダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的なアルキル化剤としては、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）としても知られる）；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）としても知られる）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）としても知られる）；シスプラチン（ＣＤＤＰ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱとしても知られる）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）としても知られる）；��ホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドヌムスチン（Ｐｒｅｄｎｕｍｕｓｔｉｎｅ）；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン及び塩酸メクロロエタミン、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）としても知られる）；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）としても知られる）；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７８１】
例示的なアントラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン及び塩酸ルビドマイシン、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデスアセチルラビドマイシンが挙げられる。抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的なビンカアルカロイドとしては、酒石酸ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン及びＶＬＢ、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標）としても知られる）；並びにビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７８２】
抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カルフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；クエン酸イキサゾミブ（ＭＬＮ−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；及びＯ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−セリンアミド（ＯＮＸ−０９１２）が挙げられる、これらに限定されない。
【０７８３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）と組み合わせて使用される。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤としては、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ−１阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ−３阻害剤））、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤））、ＲＡＦ−１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤及びＲＥＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わされて使用される抗癌剤は、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セディラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＳＴ−６、ＢＭＳ−５９９６２６、ＣＵＤＣ−１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、バンデタニブ（ザクティマ）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ−８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ  ７３−４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、セディラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＰ  ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ＯＳＩ−９３０、塩酸パゾパニブ、ＰＤ１７３０７４、トシル酸ソラフェニブ（Ｂａｙ  ４３−９００６）、ＳＵ  ５４０２、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ−２８８０）からなる群から選択される。選択されたチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ又はソラフェニブから選択される。
【０７８４】
放射線療法は、外照射療法、内部放射線療法、インプラント照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続性又は一過性組織内近接照射療法を含むが、これらに限定されないいくつかの方法の１つ又は方法の組合せにより施され得る。用語「組織内照射療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位に又はその近くに体内に入れられた空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。本用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２及びＬｕの放射性同位体）への暴露を含むが、これらに限定されないものとする。本発明の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的例として、放射線源は、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体源としてのＩｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療的放射線を放射する他の放射性核種などの放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ−１２５又はＩ−１３１の溶液から作製された液体でもあり得、放射性液体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な液体のスラリーを使用して作製され得る。
【０７８５】
ＣＤ７３遮断薬は、化学療法の方式とも効果的に組み合わされ得る。これらの例において、投与される化学療法剤の用量を減少させることが可能である場合がある。
【０７８６】
抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて投与され得る例示的な細胞傷害性薬剤としては、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害剤及び放射線照射（例えば、局所又は全身照射）が挙げられる。
【０７８７】
特定の実施形態では、本明細書で開示される組合せのいずれかは、代わりに又は組合せて、表１８において記載される薬剤の１つ以上をさらに含む。
【０７８８】
【表８６】
2020530263.tif 000099
【０７８９】
【表８７】
2020530263.tif 000100
【０７９０】
【表８８】
2020530263.tif 000101
【０７９１】
【表８９】
2020530263.tif 000102
【０７９２】
【表９０】
2020530263.tif 000103
【０７９３】
【表９１】
2020530263.tif 000104
【０７９４】
【表９２】
2020530263.tif 000105
【０７９５】
【表９３】
2020530263.tif 000106
【０７９６】
【表９４】
2020530263.tif 000107
【０７９７】
【表９５】
2020530263.tif 000108
【０７９８】
【表９６】
2020530263.tif 000109
【０７９９】
【表９７】
2020530263.tif 000110
【０８００】
【表９８】
2020530263.tif 000111
【０８０１】
【表９９】
2020530263.tif 000112
【０８０２】
【表１００】
2020530263.tif 000113
【０８０３】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、例えば、本明細書及び表１８において記載されるとおりの１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ−２（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニスト及び／又は成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えばＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ−ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β−ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤の１つ以上から選択される。
【０８０４】
例示的なチロシンキナーゼ阻害剤としては、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ−１阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ−３阻害剤））、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤））、ＲＡＦ−１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤及びＲＥＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８０５】
一実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰＫＣ阻害剤、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶、眼部の障害又は乾癬などの障害を治療するためにソトラスタウリン（化合物Ａ１）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに記載されるとおりの化合物と組み合わせて使用される。
【０８０６】
一実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、タシグナ（化合物Ａ２）又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、タシグナ又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、リンパ性白血病、パーキンソン病、神経性癌、黒色腫、消化性／胃腸癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、頭頸部癌若しくは肺高血圧症などの障害を治療するためにタシグナ（化合物Ａ２）又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに記載されるとおりの化合物と組み合わせて使用される。
【０８０７】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害、例えば癌、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、消化性／胃腸癌、膵臓癌、結腸直腸癌、固形腫瘍又は造血障害を治療するためにＨＳＰ９０阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
【０８０８】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲの阻害剤、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）と組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ阻害剤は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、前立腺癌、白血病（例えば、リンパ性白血病）、乳癌、脳癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、固形腫瘍又は肝臓癌などの障害を治療するために８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）と組み合わせて使用される。
【０８０９】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＦＧＦＲ阻害剤、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア（化合物Ａ５）又は米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア（化合物Ａ５）又は米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、消化性／胃腸癌、血液癌又は固形腫瘍などの障害を治療するために化合物Ａ５又は米国特許第８，５５２，００２号明細書に記載されるとおりの化合物と組み合わせて使用される。化合物Ａ５は、以下の構造を有する。
【化１３】
2020530263.tif 000114
【０８１０】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰＩ３Ｋ阻害剤、ブパリシブ（化合物Ａ６）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ（化合物Ａ６）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、前立腺癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、白血病、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、女性の生殖器系の癌、消化性／胃腸癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、造血障害若しくは頭頸部癌などの障害を治療するためにブパリシブ（化合物Ａ６）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。化合物Ａ６は、以下の構造を有する。
【化１４】
2020530263.tif 000115
【０８１１】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＦＧＦＲ阻害剤、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、血管新生により特徴付けられる癌などの障害を治療するために８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１２】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰＩ３Ｋ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、胃癌、乳癌、膵臓癌、消化性／胃腸癌、固形腫瘍及び頭頸部癌などの障害を治療するために（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１３】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにチトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、チトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）は、ＣＦＧ９２０又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレット；米国特許第８，２６３，６３５Ｂ２号明細書；又は欧州特許第２４４５９０３Ｂ１号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、前立腺癌を治療するためにＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１４】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＨＤＭ２阻害剤、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＨＤＭ２阻害剤は、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、固形腫瘍などの障害を治療するために（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１５】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するために鉄キレート剤、デフェラシロクス（ＥＸＪＡＤＥとしても知られる；化合物Ａ１１）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、鉄キレート剤は、デフェラシロクス又はＰＣＴ公開国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、鉄キレート剤は、デフェラシロクス（化合物Ａ１１）である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、鉄過剰症、血色素症又は骨髄形成異常を治療するためにデフェラシロクス（化合物Ａ１１）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１６】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにアロマターゼ阻害剤、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡとしても知られる；化合物Ａ１２）又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール（化合物Ａ１２）又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、平滑筋肉腫、子宮内膜癌、乳癌、女性の生殖器系の癌又はホルモン欠乏症などの障害を治療するためにレトロゾール（化合物Ａ１２）又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１７】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば全ＰＩ３Ｋ阻害剤、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットにおいて開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットにおいて開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌又は進行性固形腫瘍などの障害を治療するために（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットにおいて開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１８】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットにおいて開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用阻害剤は、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットにおいて開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌又は軟部組織肉腫などの障害を治療するために（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットにおいて開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８１９】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌などの障害を治療するために４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８２０】
特定の実施形態では、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物は、癌、例えば固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）を治療するためにＣＤ７３阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。この組合せにより治療され得る例示的な癌としては、脳癌（例えば、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、例えば再発性神経膠芽腫）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（例えば、ＮＴＢＣ））又は膵臓癌（例えば、進行性膵臓癌）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの癌の共通の特徴としては、例えば、免疫回避及び免疫抑制に寄与し得る腫瘍微小環境における高レベルのＴＡＭによって特徴付けられる腫瘍生物学が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３療法と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒの遮断薬は、例えば、ＴＡＭのリプログラミングを促進し、且つ／又は腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）の免疫抑制を取り除くことができる。
【０８２１】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにイマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）としても知られる；化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、アポトーシス誘発剤及び／又は血管新生阻害剤は、イマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、消化性／胃腸癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、肝臓癌、頭頸部癌、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症又は関節リウマチを治療するためにイマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８２２】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＪＡＫ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）若しくはその二塩酸塩又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）若しくはその二塩酸塩又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、結腸直腸癌、骨髄性白血病、血液癌、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫又は血小板血症などの障害を治療するために２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）若しくはその二塩酸塩又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８２３】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＪＡＫ阻害剤、ルキソリチニブリン酸塩（ＪＡＫＡＦＩとしても知られる；化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、前立腺癌、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、白血病、悪液質、乳癌、膵臓癌、関節リウマチ、乾癬、結腸直腸癌、骨髄性白血病、血液癌、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫又は血小板血症などの障害を治療するためにルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８２４】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにデアセチラーゼ（ＤＡＣ）阻害剤、パノビノスタット（化合物Ａ１９）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＤＡＫ阻害剤は、パノビノスタット（化合物Ａ１９）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、結腸直腸癌、小細胞肺癌、呼吸器／胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨癌、非小細胞肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性癌、白血病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、膵臓癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、骨髄性白血病、血液癌、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、造血障害又は肝臓癌などの障害を治療するためにパノビノスタット（化合物Ａ１９）、ＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ  ＣＲＣ））、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は乳癌（例えば、三種陰性肺癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０８２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、デアセチラーゼ（ＤＡＣ）阻害剤、パノビノスタット（化合物Ａ１９）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示される化合物及び免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）を含む。
【０８２６】
一実施形態では、ＤＡＣ阻害剤、パノビノスタット（化合物Ａ１９）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示される化合物は、結腸直腸癌（例えば、ＭＳＳ  ＣＲＣ）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＮＴＢＣ））を治療するためにＣＤ７３阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０８２７】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにチトクロムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン若しくは血管新生の１つ以上の阻害剤又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、チトクロムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン又は血管新生の１つ以上の阻害剤は、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、クッシング症候群、高血圧又は心不全療法などの障害を治療するためにオシロドロスタット（化合物Ａ２０）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８２８】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＩＡＰ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書で開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書で開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、多発性骨髄腫、結腸直腸癌（ＣＬＣ）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌、膵臓癌又は造血障害などの障害を治療するために（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書で開示される化合物と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ  ＣＲＣ））、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は乳癌（例えば、三種陰性肺癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０８２９】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにスムーズンド（ＳＭＯ）阻害剤、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＳＭＯ阻害剤は、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、髄芽腫、小細胞肺癌、前立腺癌、基底細胞癌、膵臓癌又は炎症などの障害を治療するために（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８３０】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＡｌｋ阻害剤、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡとしても知られる；化合物Ａ２３）を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、Ａｌｋ阻害剤は、セリチニブ（化合物Ａ２３）である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、非小細胞肺癌又は固形腫瘍などの障害を治療するためにセリチニブ（化合物Ａ２３）と組み合わせて使用される。
【０８３１】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＪＡＫ及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書又は米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＪＡＫ及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書又は米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、リンパ腫、神経性癌、黒色腫、乳癌又は固形腫瘍などの障害を治療するために７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書又は米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８３２】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示されるとおりのヒトモノクローナル抗体分子（化合物Ａ２６）を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＲＬＲ阻害剤は、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示されるヒトモノクローナル抗体（化合物Ａ２６）である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、前立腺癌又は乳癌などの障害を治療するために米国特許第７，８６７，４９３号明細書に記載されるヒトモノクローナル抗体分子（化合物Ａ２６）と組み合わせて使用される。
【０８３３】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病又は非ホジキンリンパ腫などの障害を治療するためにＮ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８３４】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＷｎｔシグナル伝達阻害剤、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、固形腫瘍（例えば、頭頸部癌、扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌又は結腸癌）などの障害を治療するために２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。特定の実施形態では、癌は、皮膚癌（例えば、黒色腫）、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−ｈｉｇｈ）固形腫瘍、膵臓癌又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０８３５】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害、例えば非小細胞肺癌、黒色腫又は結腸直腸癌を治療するためにＢＲＡＦ阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
【０８３６】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、黒色腫、扁平細胞食道癌又は乳癌などの障害を治療するために７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８３７】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＨＥＲ３阻害剤、化合物Ａ３１又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＨＥＲ３阻害剤は、化合物Ａ３１又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、胃癌、食道癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、乳癌（例えば、転移性乳癌）又は消化性／胃腸癌などの障害を治療するために化合物Ａ３１又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８３８】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４阻害剤、化合物Ａ３２又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示される化合物（例えば、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュケート、例えばｍＡｂ  １２４２５）を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４阻害剤は、化合物Ａ３２又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、胃癌、乳癌、横紋筋肉腫、肝臓癌、副腎癌、肺癌、食道癌、結腸癌又は子宮内膜癌などの障害を治療するために化合物Ａ３２又は表１８に記載される化合物と組み合わせて使用される。
【０８３９】
いくつかの実施形態では、化合物Ａ３２は、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュケート、例えばｍＡｂ  １２４２５である。
【０８４０】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＭ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示される化合物（例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂフラグメント）を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤は、化合物Ａ３３又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、前立腺癌、乳癌又は色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）などの障害を治療するために化合物Ａ３３又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに記載されるとおりの化合物と組み合わせて使用される。
【０８４１】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、非小細胞肺癌、多システム遺伝性障害、黒色腫、卵巣癌、消化性／胃腸癌、関節リウマチ又は結腸直腸癌などの障害を治療するためにＭＥＫ阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
【０８４２】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、その阻害剤は、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤は、ミドスタウリンである。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、加齢性黄斑変性、糖尿病性合併症又は皮膚障害などの障害を治療するためにミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８４３】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲとしても知られる；化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、結腸直腸癌、間質性肺疾患、小細胞肺癌、呼吸器／胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、肉腫、加齢性黄斑変性、骨癌、結節性硬化症、非小細胞肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性癌、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性癌、白血病、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、癲癇、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）又は膀胱癌などの障害を治療するためにエベロリムス（化合物Ａ３６）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ  ＣＲＣ））、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は乳癌（例えば、三種陰性肺癌（ＴＮＢＣ））から選択される。
【０８４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ｍＴＯＲ阻害剤、エベロリムス（化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示される化合物及び免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）を含む。
【０８４５】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤は、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、黒色腫又は固形腫瘍などの障害を治療するために１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８４６】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにソマトスタチンアゴニスト及び／又は成長ホルモン放出阻害剤、パシレオチドジアスパルタート（ＳＩＧＮＩＦＯＲとしても知られる；化合物Ａ３８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット若しくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ソマトスタチンアゴニスト及び／又は成長ホルモン放出阻害剤は、パシレオチドジアスパルタート（化合物Ａ３８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット若しくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、前立腺癌、内分泌癌、神経性癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）（例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍）、皮膚癌（例えば、黒色腫又はメルケル細胞癌）、膵臓癌、肝臓癌、クッシング症候群、胃腸障害、末端肥大症、肝臓及び胆管障害又は肝硬変を治療するためにパシレオチドジアスパルタート（化合物Ａ３８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット若しくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８４７】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、例えば、癌、呼吸器／胸部癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞肺癌、内分泌癌又は遺伝性神経障害などの障害を治療するためにシグナル伝達調節剤及び／又は血管新生阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
【０８４８】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットにおいて開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、例えば固形腫瘍などの障害を治療するために、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットにおいて開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８４９】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットにおいて開示される化合物は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））又は乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））を治療するためにＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）と組み合わせて投与される。
【０８５０】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＡＬＫ阻害剤、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は神経芽細胞腫などの障害を治療するためにＮ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８５１】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）若しくは５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌又は肉腫などの障害を治療するために３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８５２】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＰ−糖タンパク質１阻害剤、バルスポダール（ＡＭＤＲＡＹとしても知られる；化合物Ａ４６）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、Ｐ−糖タンパク質１阻害剤は、バルスポダール（化合物Ａ４６）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌又は薬剤抵抗性腫瘍などの障害を治療するためにバルスポダール（化合物Ａ４６）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８５３】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＶＥＧＦＲ阻害剤、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物の１つ以上を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌を治療するためにバタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８５４】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＩＤＨ阻害剤又は国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、ＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌などの障害を治療するために国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８５５】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット若しくは国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤は、ＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット又は国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示される化合物である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、癌などの障害を治療するためにＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット又は国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示される化合物と組み合わせて使用される。
【０８５６】
別の実施形態では、組合せ、例えば本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を治療するためにｃ−ＲＡＦ阻害剤又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示される化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ｃ−ＲＡＦ阻害剤は、化合物Ａ５０又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示される化合物である。いくつかの実施形態では、ｃ−ＲＡＦ阻害剤又は化合物Ａ５０は、式（Ｉ）：
【化１５】
2020530263.tif 000116
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳＯ２であり；
Ｚ２は、Ｎ、Ｓ又はＣＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又はハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ及びヒドロキシルから選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
環Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン及びチアゾールから選択され、その各々が、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＯ２Ｒ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣＯ２Ｒ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキイ及び−Ｏ−（４〜８員ヘテロシクロアルキル）から選択される最大で２個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロシクロアルキイ及びヘテロアリールは、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される最大で３個のヘテロ原子を含有し、
各Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール及び４〜８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれオキソ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及び−（ＣＨ２）１〜２Ｑから選択される最大で３個の基で任意選択的に置換され、Ｑは、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり；各Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１〜４アルキルであり；及び
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大で２個ヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環又は非芳香環に任意選択的に縮合され、ここで、５〜６員環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４アルコキシで置換することができ、且つ縮合環が非芳香族である場合、置換基の選択肢は、オキソをさらに含むことができ；
各Ｙは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ２）ＰＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）及びイミダゾールから独立して選択されるか、又は
環Ａ上の２つのＹ基は、任意選択的に合わせられて、環Ａに縮合された環又は環Ａを架橋する環を形成し、前記縮合環又は架橋環は、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含有し、且つＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される最大で２個の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
各ｐは、独立して、０、１又は２であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、ＣＨ及びＮ並びに任意選択的にＮＯから独立して選択され；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−［ＣＹ］又は−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［ＣＹ］であり、ここで、［ＣＹ］は、Ｌの原子がＣＹに結合されることを示し；及び
ＣＹは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール及びイソキサゾールから選択される芳香環であり、環は、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン又はピロール環に任意選択的に縮合され；及び
ＣＹは、ハロ、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ５及び−Ｎ（Ｒ５）２から選択される最大で２個の基で置換され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜６ヘテロシクリル、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される最大で３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール又はＣ３〜８シクロアルキルであり、且つＲ５は、オキソ、ハロ、ＣＮ、Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２から選択される最大で４個の基で任意選択的に置換され、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、且つ各Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；及び
同じ窒素原子上の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が合わせられて、環員として追加のＮ、Ｏ又はＳを任意選択的に含有する５〜６員複素環式環を形成し、且つＣ１〜４アルキル、オキソ、ハロ、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される最大で２個の基で任意選択的に置換される。
【０８５７】
抗体分子を投与する方法は、当技術分野で知られ、以下に記載される。使用される分子の好適な投与量は、対象の年齢及び体重並びに使用される特定の薬物に依存することになる。抗ＣＤ７３抗体分子の投与量及び治療レジメンは、当業者によって決定され得る。
【０８５８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約６０ｍｇ〜２４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜２４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、又は約１００ｍｇ、約１８０ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量（例えば、均一用量）において（例えば、静脈内）注射によって投与される。投与スケジュールは、例えば、１週間に１回〜２、３又は４週間毎に１回で変動し得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１００ｍｇの用量において２週間毎に１回静脈内注入によって投与される。いくつか実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、少なくとも約１８０ｍｇの用量において２週間毎に１回静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約２００ｍｇの用量において２週間毎に１回静脈内注入によって投与される。
【０８５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、約５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜２５００ｍｇ、約２５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ〜３５００ｍｇ又は約３５００ｍｇ〜４０００ｍｇの用量（例えば、均一用量）において、例えば１週間毎に１回（ＱＷ）、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）、（例えば、皮下又は静脈内）注射により投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇの用量において例えばＱＷ、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６０ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約１２００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約２４００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３０００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３６００ｍｇの用量においてＱ２Ｗで例えば静脈内に投与される。
【０８６０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量において（例えば、静脈内）注射により投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ又は約４０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１〜３ｍｇ／ｋｇ又は約３〜１０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約０．５〜２、２〜４、２〜５、５〜１５又は５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回〜２週、３週又は４週毎に１回で変動し得る。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量において隔週に投与される。
【０８６１】
抗体分子は、コンジュケートされていない形態で使用され得るか、又は第２の薬剤、例えば細胞傷害性薬物、放射性同位体又はタンパク質、例えばタンパク質毒素又はウイルスタンパク質にコンジュゲートされ得る。この方法は、抗体分子を単独で又は細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた抗体を、このような治療を必要とする対象に投与することを含む。抗体分子を使用して、様々な治療剤、例えば細胞傷害性部分、例えば細胞傷害性薬物、放射性同位体、植物、真菌若しくは細菌起源の分子又は生物のタンパク質（例えば、タンパク質毒素）若しくは粒子（例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、例えば組換えウイルス粒子）を送達することができる。
【０８６２】
診断上の使用
一態様では、本発明は、インビトロで（例えば、癌性組織からの組織生検などの例えば生体試料において）又はインビボで（例えば、対象におけるインビボイメージング）ＣＤ７３タンパク質の存在を検出するための診断方法を提供する。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗体分子と試料を接触させること又は対象に抗体分子を投与すること；（任意選択的に）（ｉｉ）参照試料、例えば対照試料（例えば、血漿、組織、生検などの対照生体試料）又は対照対象））を接触させること；及び（ｉｉｉ）抗体分子と、試料若しくは対象又は対照試料若しくは対象との間の複合体の形成を検出すること（ここで、対照試料又は対象に対して試料又は対象における複合体の形成における変化、例えば統計的に有意な変化は、試料においてＣＤ７３の存在を示す）を含む。抗体分子は、結合又は未結合の抗体の検出を容易にするための検出可能な物質により直接的に又は間接的に標識され得る。好適な検出可能な物質としては、上記及び下記に詳述される様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質及び放射性物質が挙げられる。
【０８６３】
用語「試料」は、ポリペプチドを検出するために使用される試料を指すとき、細胞、細胞可溶化物、細胞、体液又は組織試料のタンパク質又は膜抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０８６４】
抗体分子とＣＤ７３との間の複合体形成は、ＣＤ７３抗原に結合した結合分子又は結合していない結合分子のいずれかを測定又は可視化することによって検出することができる。例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫測定法（ＲＩＡ）又は組織免疫組織化学などの従来の検出アッセイを使用することができる。抗体分子を標識する代わりに、ＣＤ７３の存在は、検出可能な物質で標識した標準物質及び非標識抗体分子を利用する競合免疫アッセイにより試料においてアッセイされ得る。このアッセイにおいて、生体試料、標識された標準物質及び抗体分子が混合され、且つ非標識結合分子に結合した標識された標準物質の量が決定される。試料におけるＣＤ７３の量は、抗体分子に結合した標識された標準物質の量に反比例する。
【０８６５】
核酸
本発明は、本明細書に記載されるとおりの抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖及び軽鎖可変領域並びにＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴付ける。例えば、本発明は、本明細書で開示される抗体分子の１つ以上から選択される抗ＣＤ７３抗体分子の、それぞれ重鎖及び軽鎖可変領域をコードする第１及び第２の核酸を特徴付ける。核酸は、表１に記載されるとおりのヌクレオチド配列又はそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列又は表１に示される配列と３、６、１５、３０又は４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含み得る。
【０８６６】
特定の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ以上の置換、例えば保存される置換を有する配列）を含み得る。他の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ以上の置換、例えば保存される置換を有する配列）を含み得る。さらに別の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ以上の置換、例えば保存される置換を有する配列）を含み得る。
【０８６７】
特定の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列）を含み得る。別の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列）を含み得る。さらに別の実施形態では、核酸は、表１に記載されるとおりのヌクレオチド配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列）を含み得る。
【０８６８】
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞及びベクターを特徴付ける。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるとおり、同じ宿主細胞又は別々の宿主細胞に存在する単一のベクター又は別々のベクター中に存在し得る。
【０８６９】
ベクター
本明細書では、本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターがさらに提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人口染色体（ＹＡＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８７０】
多数のベクター系が利用され得る。例えば、あるクラスのベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ又はＭＯＭＬＶ）又はＳＶ４０ウイルスなど、動物ウイルス由来のＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及びフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
【０８７１】
さらに、染色体にＤＮＡが安定に組み込まれた細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つ以上のマーカーの導入により選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対するプロトトロピー、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）又は銅などの重金属に対する耐性などを提供し得る。選択マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接的に連結され得るか、又は同時形質転換により同じ細胞に導入され得る。さらなるエレメントがｍＲＮＡの最適合成に必要となる場合もある。これらのエレメントは、スプライスシグナル並びに転写プロモーター、エンハンサー及び終結シグナルを含み得る。
【０８７２】
構築物を含有する発現ベクター又はＤＮＡ配列が発現のために調製されると、発現ベクターは、適切な宿主細胞にトランスフェクト又は導入され得る。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクション又は他の従来の技術などの種々の技術を利用して、これを達成し得る。プロトプラスト融合の場合、細胞を培地中において増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。得られたトランスフェクト細胞の培養及び産生された抗体分子の回収のための方法及び条件は当業者に知られ、本明細書に基づき、使用される特定の発現ベクター及び哺乳動物宿主細胞に依存して変わるか又は最適化され得る。
【０８７３】
細胞
本発明は、本明細書に記載されるとおりの抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
【０８７４】
一実施態形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
【０８７５】
一実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することによって遺伝子操作される。語句「発現カセット」は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことができるヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うか又は伴わないオープンリーディングフレーム及び終結シグナルを含み得る。例えば、誘導性プロモーターなど、発現の実施に必要な又は有益なさらなる因子も使用され得る。
【０８７６】
本発明は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
【０８７７】
細胞は、真核細胞、バクテリア細胞、昆虫細胞又はヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。好適な真核細胞としては、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞（例えば、ＣＨＯ−Ｃ８ＴＤ細胞）、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞としては、Ｓｆ９細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０８７８】
本発明の理解を促進するように以下に実施例を示すが、これは、決してその範囲を限定するように意図するものではなく、且つそのように解釈されるべきではない。
【０８７９】
実施例１：抗ＣＤ７３抗体の作製及び特徴付け
合成酵母抗体ライブラリーからの抗ＣＤ７３抗体の選択及び最適化
５個の異なるエピトープビンを示す抗ＣＤ７３モノクローナル抗体を、下記の方法を用いて８個の未処理のヒト合成酵母ライブラリーから選択した。
【０８８０】
材料及び方法
抗原を、ＰｉｅｒｃｅのＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ビオチン標識キットを用いてビオチン標識した。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトカッパＦＩＴＣ（ＬＣ−ＦＩＴＣ）、ＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎ−ＰＥ（ＥＡ−ＰＥ）及びストレプトアビジン−ＡＦ６３３（ＳＡ−６３３）を、それぞれＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｓｉｇｍａ及びＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから得た。ストレプトアビジンマイクロビーズ及びＭＡＣＳ  ＬＣ分離カラムをＭｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃから購入した。ヤギ抗ヒトＩｇＧ−ＰＥ（ヒト−ＰＥ）をＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈから得た。
【０８８１】
初期の発見
それぞれ約１０９の多様性の８個の未処理のヒト合成酵母ライブラリーを以前に記載されたとおりに増殖させた（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＹ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｙｅａｓｔ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ａ  ＦＡＣＳ−ｂａｓｅｄ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ．ＰＥＤＳ  ２６．１０，６６３−７０（２０１３）；国際公開第２００９０３６３７９号パンフレット；国際公開第２０１０１０５２５６号パンフレット；及び国際公開第２０１２００９５６８号パンフレットを参照されたい）。最初の２ラウンドの選択に関して、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣＳシステムを利用する磁性ビーズソーティング手法を以前に記載されたとおりに実施した（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＳｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｉｇｈ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｅｐｉｔｏｐｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｒｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎ  ｓｃＦｖ  ｙｅａｓｔ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｌｉｂｒａｒｙ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８６（１−２），１４１−１５３（２００４）を参照されたい）。簡潔には、酵母細胞（約１０１０細胞／ライブラリー）を洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）／０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中において３０℃で３０分間、３ｍｌの１００ｎＭビオチン標識抗原とインキュベートした。４０ｍｌの氷冷の洗浄緩衝液で１回洗浄した後、細胞ペレットを２０ｍＬの洗浄緩衝液中で再懸濁し、ストレプトアビジンマイクロビーズ（５００μｌ）を酵母に加え、４℃で１５分間インキュベートした。次に、酵母細胞をペレット化し、２０ｍＬの洗浄緩衝液中で再懸濁し、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＬＳカラムにロードした。２０ｍＬをロードした後、カラムを３ｍｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。次に、カラムを磁界から取り出し、酵母細胞を５ｍＬの増殖培地で溶出し、続いて一晩増殖させた。以下のラウンドの選択を、フローサイトメトリーを用いて実施した。約２×１０７の酵母細胞をペレット化し、洗浄緩衝液で３回洗浄し、平衡条件下で濃度を減少させたビオチン標識抗原（１００〜１ｎＭ）、種交差反応性を得るための異なる種の３０ｎＭのビオチン標識抗原又は選択から非特異的抗体を除去するための多特異性枯渇試薬（ＰＳＲ）のいずれかと３０℃でインキュベートした。ＰＳＲ枯渇に関して、ライブラリーを以前に記載されたとおりに１：１０希釈のビオチン標識ＰＳＲ試薬とインキュベートした（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＹ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｙｅａｓｔ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ａ  ＦＡＣＳ−ｂａｓｅｄ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ．ＰＥＤＳ  ２６．１０，６６３−７０（２０１３）を参照されたい）。次に、酵母細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し���ＬＣ−ＦＩＴＣ（１：１００希釈）及びＳＡ−６３３（１：５００希釈）又はＥＡＰＥ（１：５０希釈）二次試薬のいずれかにより４℃で１５分間染色した。洗浄緩衝液で２回洗浄後、細胞ペレットを０．３ｍＬの洗浄緩衝液中で再懸濁し、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。ソーティングを、ＦＡＣＳ  ＡＲＩＡソーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて実施し、ソートゲートを決定して、所望の特徴を有する抗体に関して選択した。選択ラウンドを、所望の特徴の全てを有する集団が得られるまで繰り返した。最終ラウンドのソーティング後、酵母細胞を蒔き、特徴付けのために個々のコロニーを拾い上げた。
【０８８２】
軽鎖多様化プロトコルを、初期の発見フェーズ中、抗体のさらなる発見及び向上のために使用した。
【０８８３】
軽鎖バッチ多様化プロトコル：初期の選択結果からの重鎖プラスミドを、スマッシュアンドグラブ（ｓｍａｓｈ  ａｎｄ  ｇｒａｂ）を介して酵母から抽出し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で増殖させ、続いて大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から精製し、５×１０６の多様性を有する軽鎖ライブラリーに形質転換した。選択は、未処理の発見と同じ条件を利用して、１ラウンドのＭＡＣＳ及び４ラウンドのＦＡＣＳにより実施された。
【０８８４】
抗体最適化
抗体の最適化は、下記のとおりに多様性を重鎖及び軽鎖可変領域に導入することによって実施された。
【０８８５】
ＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２の選択：単一の抗体のＣＤＲＨ３を、１×１０８のＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２バリアントの多様性を有する事前に作製されたライブラリーに組み換え、選択を初期の発見において記載されるとおりに１ラウンドのＭＡＣＳ及び４ラウンドのＦＡＣＳにより実施した。異なるＦＡＣＳラウンドにおいて、ライブラリーをタイトレーション及び親Ｆａｂの事前の複合体形成によってＰＳＲ結合、種交差反応性及び親和性圧力に関して調べ、所望の特徴を有する集団を得るためにソーティングを実施した。
【０８８６】
抗体産生及び精製
酵母クローンを飽和状態まで増殖させ、続いて振盪させながら３０℃で４８時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を回収した。ＩｇＧを、プロテインＡカラムを用いて精製し、酢酸、ｐＨ２．０で溶出した。Ｆａｂフラグメントをパパイン消化によって生成し、ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）により精製した。
【０８８７】
ＦｏｒｔｅＢｉｏ  ＫＤ測定
ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を一般に以前に記載されたとおりにＯｃｔｅｔ  ＲＥＤ３８４上で実施した（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＥｓｔｅｐ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ａｎｔｉｇｅｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｂｉｎｎｉｎｇ．Ｍａｂｓ  ５（２），２７０−２７８（２０１３）を参照されたい）。簡潔には、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、オンラインのＩｇＧをＡＨＱセンサにロードすることによって実施した。アッセイ緩衝剤中で３０分間、センサをオフラインで平衡化し、ベースラインを確立するためにオンラインで６０秒間モニターした。ＩｇＧをロードしたセンサを３分間１００ｎＭの抗原に暴露し、その後、オフレート測定のため３分間アッセイ緩衝剤に移した。１：１の結合モデルを用いて全ての動態を分析した。使用された抗原は、
・ヒトＣＤ７３−Ｈｉｓ：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓの組換えヒト５’−ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３タンパク質、ＣＦ  Ｃａｔ：５７９５−ＥＮ、
・マウスＣＤ７３−Ｈｉｓ：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓの組換えマウス５’−ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３タンパク質、ＣＦ  Ｃａｔ：４４８８−ＥＮ、
・カニクイザルＣＤ７３−Ｈｉｓ：Ｓｉｎｏ  ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌのカニクイザルＣＤ７３／ＮＴ５Ｅタンパク質（Ｈｉｓタグ）Ｃａｔ：９０１９２−Ｃ０８Ｈ−５０
であった。
【０８８８】
ＦｏｒｔｅＢｉｏエピトープビニング／リガンドブロッキング
エピトープビニング／リガンドブロッキングを、標準的なサンドイッチ形式のクロスブロッキングアッセイを用いて実施した。対照抗標的ＩｇＧをＡＨＱセンサにロードし、センサ上の未占有のＦｃ結合部位を無関係のヒトＩｇＧ１抗体でブロックした。次に、センサを１００ｎＭの標的抗原に暴露した後、第２の抗標的抗体又はリガンドに暴露した。抗原会合後の第２の抗体又はリガンドによるさらなる結合が未占有のエピトープ（非競合物）を示すが、非結合は、エピトープブロッキング（競合物又はリガンドブロッキング）を示す。
【０８８９】
ＭＳＤ−ＳＥＴ動力学的アッセイ
平衡親和性測定を以前に記載されたとおりに実施した（Ｅｓｔｅｐ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。溶液平衡滴定（ＳＥＴ）を、抗原を１０〜１００ｐＭで一定に保ち、５〜１００ｎＭから始めて３〜５倍に段階希釈した抗体とともにインキュベートして、ＰＢＳ＋ＩｇＧを含まない０．１％のＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中で実施した（実験条件は試料依存的である）。抗体（ＰＢＳ中２０ｎＭ）を４℃で一晩又は室温で３０分間標準的な結合ＭＳＤ−ＥＣＬプレート上にコーティングした。次に、プレートを７００ｒｐｍで振盪させながら３０分間ブロッキングした後、洗浄緩衝液（ＰＢＳＦ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）により３回洗浄した。ＳＥＴ試料をプレートにアプライし、７００ｒｐｍで振盪させながら１５０秒間インキュベートした後、１回洗浄した。プレート上に捕捉された抗原を、ＰＢＳＦ中の２５０ｎｇ／ｍＬのｓｕｌｆｏｔａｇ−標識ストレプトアビジンを用いて、プレート上での３分間のインキュベーションにより検出した。プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、続いて界面活性剤を含む１×リード緩衝液Ｔを用いてＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００機器上で読み取った。Ｐｒｉｓｍにおいて、滴定した抗体の関数として遊離抗原のパーセントをプロットし、二次方程式に適合させてＫＤを抽出した。処理量を向上させるため、ＳＥＴ試料の調製を含むＭＳＤ−ＳＥＴ実験全体にわたって液体操作ロボットを使用した。
【０８９０】
細胞結合分析
抗原を過剰発現しているおよそ１００，０００個の細胞を洗浄緩衝液で洗浄し、室温で５分間１００μｌの１００ｎＭ  ＩｇＧとともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、氷上で１５分間１００μｌの１：１００ヒト−ＰＥとともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ分析計（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で分析した。
【０８９１】
結果
表面にヒト抗体のライブラリーを発現する酵母細胞をヒトＣＤ７３に対する結合についてスクリーニングした。エピトープビン４、９１８及び９３０に由来する２つの抗体は、ＣＤ７３に対して十分に結合し、ＣＤ７３の酵素活性を阻害した（データは示さず）。これらの２つの抗体を、それぞれ系列１及び系列３と称される（表１９）関連抗体の２つの系列を産生した親和性成熟にかけた。これらの抗ＣＤ７３抗体は、３種の異なる形式において発現された：Ｅｕナンバリングに従って番号付けされる、ＩｇＧ１抗体（．Ｃコンストラクト、例えば３５０．Ｃと称される）、Ｆｃ領域においてＳ２２８Ｐ変異を含むＩｇＧ４抗体（ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ、．Ａコンストラクト、例えば３５０．Ａと称される）又はＦｃ領域においてＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ変異を含むＩｇＧ４抗体（ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ、．Ｂコンストラクト、例えば３５０．Ｂと称される）。これらの抗体の配列は、表１において開示される。抗体３５０．Ａに関して、以降３５０．Ａ１及び３５０．Ａ２と称される２つのロットの抗体が作製された。
【０８９２】
【表１０１】
2020530263.tif 000117
【０８９３】
試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、ヒト及びカニクイザルＣＤ７３に結合する。系列１の抗体は、マウスＣＤ７３にも結合する。表２０は、上記のとおりにＯｃｔｅｔを用いて測定されたこれらの抗体のＫｄ値を提供する。
【０８９４】
【表１０２】
2020530263.tif 000118
【０８９５】
次に、エピトープビニング／リガンドブロッキング試験を用いて、親抗体９１８は、子孫の抗体３５０、３５６及び３５８とＣＤ７３に対する結合に関して競合することが示された。同様に、親抗体９３０は、子孫の抗体３７３、３７４、３７６、３７７及び３７９とＣＤ７３に対する結合に関して競合した。９１８及び９３０は、内部参照抗ＣＤ７３抗体と競合することが示されたが、これは、これらの抗体が同じエピトープビンを共有することを示唆している。
【０８９６】
表面プラズモン共鳴を使用したＦａｂ及び抗体親和性測定
ｍＡｂ３５０及び３７３のＦａｂは、３５０及び３７３の重鎖のコアヒンジ領域の上流の２つのプロリン残基間の終止を操作することによって生成された。両方ともＥｘｐｉ２９３Ｆ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）細胞において発現され、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ  ＩｇＧ  ＣＨ１アフィニティーレジン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて精製した。
【０８９７】
Ｂｉａｃｏｒｅを使用して、ｍＡｂ３５０及び３７３のＦａｂ体に関する異種間親和性を測定した。使用されたタンパク質は、以下のとおりであった：組換えヒトＣＤ７３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ５７９５−ＥＮ）；組換えカニクイザルＣＤ７３（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ９０９１２−Ｃ０８Ｈ）；組換えマウスＣＤ７３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ４４８８−ＥＮ）；及び組換えラットＣＤ７３（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ８０３７５−Ｒ０８Ｈ）。抗ヒトＦａｂ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をＣＭ５チップ（ＧＥ）上の４つ全てのフローセル（Ｆｃ）上で固定した。Ｆａｂ３５０及び３７３は、約２０ＲＵでＦｃ２及びＦｃ４上で捕捉された。０．０１ｎＭ〜９０ｎＭ  ＣＤ７３（３倍希釈系列）を４つ全てのＦｃ上に流した。全ての試料をランニング緩衝液ＨＢＳ−ＥＰ＋（ｐＨ７．４、０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．０５％（ｖ／ｖ）Ｐ２０）中において希釈した。
【０８９８】
表２１において、３５０及び３７３Ｆａｂの異種間結合に関するＫｄ（Ｍ）親和性についての結果が示される。
【０８９９】
【表１０３】
2020530263.tif 000119
【０９００】
別々の試験において、全長抗体３７３．Ａ又は３７３．ＡのＦａｂフラグメントの、ヒト、カニクイザル、マウス及びラットＣＤ７３に対する親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用する抗ヒスチジン（Ｈｉｓ）抗体捕捉Ｂｉａｃｏｒｅ法を用いて決定した。抗Ｈｉｓ  ＡｂをアミンカップリングによってＣＭ５チップ表面に直接的に固定化した。Ｈｉｓタグ付きヒトＣＤ７３／Ｈｉｓ、カニクイザルＣＤ７３／Ｈｉｓ、マウスＣＤ７３／Ｈｉｓ又はラットＣＤ７３／Ｈｉｓを２０のＲｍａｘのために所望のレゾナンスユニット（ＲＵ）で流し、且つ捕捉した。ＩｇＧ又はＦａｂの段階希釈における抗体分析物濃度を６０μＬ／分で流した。センサグラムを、１：１結合モデルに関して製造業者のソフトウェアを用いて分析した。マウスＣＤ７３／Ｈｉｓタンパク質及びラットＣＤ７３／Ｈｉｓタンパク質に対する結合は、３７３．Ａ及び３７３．Ａ  Ｆａｂについて検出不能であったが、これは、３７３．Ａが齧歯類交差反応性でないことを実証している。
【０９０１】
３７３．Ａ及び３７３．Ａ  Ｆａｂの両方とヒト及びカニクイザルＣＤ７３に関して親和性を確立した。水素重水素質量分析及びサイズ排除クロマトグラフィー試験は、３７３．ＡによるＣＤ７３二量体の開−開（不活性−不活性）立体構造への立体構造的な固定のモデルを支持するが、これは、１つのＡｂ：１つのＣＤ７３二量体の１：１の二座結合を支持している（実施例２を参照されたい）。したがって、１：１二座結合がアビディティーに有利になるという状況から、Ｆａｂ測定値の代わりに完全Ａｂの親和性が使用された。全長抗体３７３．Ａは、Ｂｉａｃｏｒｅ動力学的結合試験によって決定されるとおり、０．９９１±０．２６７ｎＭのＫｄを有して組換えヒトＣＤ７３に結合し、且つ０．０６８±０．００９ｎＭのＫｄを有して組換えカニクイザルＣＤ７３と交差反応する。
【０９０２】
抗ＣＤ７３抗体による全血標的結合
全血標的結合は、健常ヒトドナーからの全血を使用したフローサイトメトリーによって評価された。簡潔には、ビオチン標識抗体を全血と３０分間インキュベートした後、赤血球溶解及び固定を行った。固定細胞をＣＤ３及びＣＤ８に関して染色して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を同定し、ストレプトアビジン−ＡＰＣを染色して、ビオチンを検出した。染色後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリー分析にかけた。
【０９０３】
ＡＰＣシグナルの蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）により測定されるとおり、用量依存的結合は、試験された抗ＣＤ７３抗体に関して観察された（図１）。ビオチン標識アイソタイプ対照抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する結合を示さなかった（図１）。
【０９０４】
ヒト全血試料におけるＣＤ７３の標的占有
ヒト全血試料におけるＣＤ７３の標的占有（ＴＯ）の概念的な実証は、非標識３７３．Ａによりドナー血液をエクスビボで処理することによって実施された。３７３．Ａ又はＤＮＰ−ＩｇＧ４ｓｍアイソタイプ対照の１０μｇ／ｍＬ〜０．１７ｎｇ／ｍＬのタイトレーションが実施された。図２４Ａに示されるとおり、高用量（１０μｇ／ｍＬ〜約０．１μｇ／ｍＬ）の非標識３７３．Ａで処理された２つのドナー由来の試料は、ビオチン標識３７３．Ａが細胞に結合することを妨げ、幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）値を蛍光のバックグラウンドレベルでプラトーに低減した（両方のドナーに関して約５５０ｇＭＦＩ）。これは、完全なＣＤ７３標的占有を示す。対照的に、より少ない量の非標識３７３．Ａ（０．１７ｎｇ／ｍＬ及び０．５１ｎｇ／ｍＬ）で前処理された細胞に関するｇＭＦＩ値は、ＤＮＰ−ＩｇＧ４ｓｍアイソタイプ対照で前処理された試料と同様であった（ドナー１に関して約１６００ｇＭＦＩ及びドナー２に関して約２２００ｇＭＧＩ）。アイソタイプ対照処理試料は、ゼロの標的占有を有した血液を模倣した。得られた％ＴＯ値は、図２４Ｂに示される。
【０９０５】
可溶性組換えＣＤ７３の酵素活性の阻害
５’エクトヌクレオチダーゼＣＤ７３は、ＡＭＰのアデノシンへの変換において律速ステップである。ＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力は、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを用いて測定された。簡潔には、２５ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＣＤ７３を緩衝液のみ又は１μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照抗体若しくは１、０．３若しくは０．１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ７３抗体３５０．Ｃの存在下において、用量調節した基質のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）（０〜５００μＭ）とともにインキュベートした。無機リン酸（Ｐｉ）の遊離を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＢＭＬ−ＡＫ１１１）を用いて測定した。
【０９０６】
図２Ａに示されるとおり、試験濃度での対照抗体は、組換えヒトＣＤ７３のミカエリス定数（Ｋｍ）に影響を及ぼさなかった。対照的に、抗ＣＤ７３  ３５０．Ｃは、Ｋｍ曲線においてＶｍａｘの用量依存的低下を引き起こし（図２Ｂ）、これは、抗体３５０．ＣがヒトＣＤ７３の非競合的阻害剤であることを示している。
【０９０７】
次に、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかで発現される抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４を、上記のとおりのマラカイトグリーンリン酸塩アッセイを用いて、組換えヒト及びカニクイザルＣＤ７３の酵素活性を阻害するそれらの能力に関して試験した。手短に言えば、抗ＣＤ７３抗体を２５μＭ  ＡＭＰの存在下で２５ｎｇ／ｍｌの組換えヒト又はカニクイザルＣＤ７３とともに１０分間インキュベートした。無機リン酸（Ｐｉ）の遊離を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＢＭＬ−ＡＫ１１１）を用いて測定した。標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９０８】
図３Ａ〜３Ｃに示されるとおり、試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、可溶性組換えヒト及びカニクイザルＣＤ７３の酵素活性を阻害した。
【０９０９】
可溶性内在性ＣＤ７３の酵素活性の阻害
さらに、抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性を可溶性内在性ＣＤ７３、例えば細胞表面から出たＣＤ７３に対して試験した。
【０９１０】
第１の試験において、．Ａ形式若しくは．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０及び３７３又はアイソタイプ対照抗体を１００μＭ  ＡＭＰの存在下において、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳癌細胞株）で条件付けられた無血清培地とともに２４０分間インキュベートした。ＡＭＰの消失を、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ９２４２／３）によって測定した。ＡＭＰは、ＣＴＧキットにおけるルシフェラーゼシグナルを阻害する。ルシフェラーゼシグナルは、添加されたＡＭＰがＣＤ７３によって酵素的に消費されるにつれて増大する。標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９１１】
図４に示されるとおり、抗ＣＤ７３抗体は、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１から出たＣＤ７３の酵素活性を用量依存的に阻害した。
【０９１２】
第２の試験において、全て．Ｂ形式において発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９を１００μＭ  ＡＭＰの存在下において、膵臓癌患者由来の希釈された（ＰＢＳ中１２．５％  ｖ：ｖ）血清とともに６０分間インキュベートした。第１の試験と同様に、ＡＭＰの消失を、改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９１３】
抗ＣＤ７３抗体は、用量依存的な様式において膵臓癌患者由来の血清中でＣＤ７３酵素活性も阻害した（図５）。
【０９１４】
細胞表面に発現されるＣＤ７３の酵素活性の阻害
第１に、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを使用して、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１上に発現されるＣＤ７３を阻害する抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９（全て．Ｂ形式）の能力を試験した。簡潔には、抗体を１００μＭ  ＡＭＰの存在下で細胞とともに１８０分間インキュベートした。ＡＭＰからの無機リン酸の遊離を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＢＭＬ−ＡＫ１１１）を用いて測定した。標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９１５】
図６に示されるとおり、抗ＣＤ７３抗体は、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の表面に発現されたＣＤ７３酵素活性を阻害した。
【０９１６】
次に、系列１の抗体は、マウスＣＤ７３と交差反応する一方、系列３の抗体は、交差反応しないため、両方の系列に由来する抗体を、ヒト又はマウス乳癌細胞株の表面に発現されるＣＤ７３に対して試験した。抗ＣＤ７３抗体を１００μＭ  ＡＭＰの存在下でヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はマウス乳癌細胞株４Ｔ１とともに２４０分間インキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９１７】
それらの結合プロファイルに一致して、系列１の抗体９１８、３５０、３５６及び３５８は、ヒト及びマウスＣＤ７３の両方を阻害したが（図７Ａ及び７Ｂ）、系列３の抗体９３０、３７３、３７４、３７６、３７７及び３７９は、ヒトＣＤ７３を阻害したが、マウスＣＤ７３を阻害しなかった（図７Ｃ及び７Ｄ）。
【０９１８】
さらに、２つの改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを実施して、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３上に発現されるＣＤ７３に対する抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性を試験した。両方の試験において、１０００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ７３抗体を１００μＭ  ＡＭＰの存在下において３７℃で２０，０００細胞／ｍｌの細胞とともに２４０分間インキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９１９】
両方の試験において、試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３上に発現される表面ＣＤ７３を阻害することができた（図８Ａ、８Ｂ、９Ａ及び９Ｂ）。
【０９２０】
次に、同様の細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを実施して、ＨＥＫ２９３細胞株上に発現されるヒトＣＤ７３を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を試験した。簡潔には、ＨＥＫ２９３細胞株を操作して、ヒトＣＤ７３を安定に過剰発現させ、１００μＭ  ＡＭＰの存在下で１５０分間抗ＣＤ７３抗体とともにインキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）が、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９２１】
図１０に示されるとおり、．Ａ又は．Ｂ形式の抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４は、用量依存的な様式において膜結合型ヒトＣＤ７３を阻害した。
【０９２２】
加えて、抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性は、ヒトＰＢＭＣを用いても試験された。手短に言えば、主要なヒトＰＢＭＣを２つの別々のドナーから単離し、２５μＭ  ＡＭＰの存在下で４８０分間抗ＣＤ７３抗体とインキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変された細胞力価Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、標準化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）は、１００％ＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％ＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定された。
【０９２３】
図１１Ａ及び１１Ｂに示されるとおり、試験された抗ＣＤ７３抗体は、両方のドナーに由来する主要なヒトＰＢＭＣ上に発現されるＣＤ７３の酵素活性を阻害した。
【０９２４】
ＡＭＰの存在下でのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の回復
次に、抗ＣＤ７３抗体を、ＣＤ４＋  Ｔ細胞のＡＭＰ媒介性阻害を緩和するそれらの能力に関して試験した。簡潔には、ＣＤ４＋  Ｔ細胞を、健常ヒトドナーのプールされた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から単離した。８００μＭ  ＡＭＰの存在下での抗ＣＤ３／２８ビーズによる刺激前にＣＤ４＋  Ｔ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃Ｃ３４５５７）により染色して、細胞分裂を追跡した。４日目に、増殖を、フローサイトメトリーを用いてＣＴＶ希釈によって決定した。ＣＴＶにより染色した細胞は、各分裂によりフローサイトメーターで測定されるとおりそれらの蛍光シグナルの約半分を失う。増殖指数を、各条件についてＴ細胞分裂のレベルの尺度として計算し、ここで、１００は、最大の増殖を表し、０は、増殖がないことを表す。
【０９２５】
図１２Ａ及び１２Ｂに示されるとおり、試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、ＡＭＰの存在下でＣＤ４＋  Ｔ細胞の増殖を回復させることができた。
【０９２６】
別々の試験において、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方が試験された。簡潔には、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は、健常ヒトドナーから単離され、且つカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から精製された。ＣＦＳＥ標識ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞を８００μＭ  ＡＭＰ及び段階希釈のアイソタイプ対照ｈＩｇＧ４又は３７３．Ａのいずれかの存在下で抗ＣＤ３／ＣＤ２８Ｔ細胞アクチベータービーズ（１ビーズ／１６細胞）とともに４日間活性化した。３つのドナーそれぞれからの代表的なデータがＣＤ４＋  Ｔ細胞に関して（図２５Ａ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞に関して（図２５Ｂ）示される。データは、ＣＤ４＋（図２５Ａ）又はＣＤ８＋（図２５Ｂ）Ｔ細胞増殖のパーセントとして表され、アイソタイプ対照は、最大の増殖がＡＭＰの存在下で抑制され、且つ３７３．Ａの存在が用量依存的な様式において増殖を回復させることを実証する。応答の規模は、ドナー間で変動し、（図２５Ａ）において表されるＣＤ４＋  Ｔ細胞ドナー及びＣＤ８＋Ｔ細胞について示される２／３ドナー（図２５Ｂ）の３つ全てにおいて、３７３．Ａは、Ｔ細胞増殖を回復させる際のインビトロ活性を実証する。
【０９２７】
インビボでのＣＤ７３の酵素活性の阻害
さらに、抗ＣＤ７３抗体をインビボにおけるそれらの酵素阻害活性について試験した。胸腺欠損ヌード雌マウス（６〜８週齢）に１０×１０６細胞／マウス／２００μｌでＣＤ７３高発現ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞株（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２６）を移植した。腫瘍が２００ｍｍ３であったとき、１群当たり５頭のマウスを無作為化し、２０又は２００μｇ／マウスの対照ポリクローナルヒトＩｇＧ又は一連の抗ＣＤ７３ｍＡｂのいずれかで腹腔内に処置した。試験された抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４である。
【０９２８】
投与の３日後に血漿が１、メタノールが５の体積比率で血漿を回収した。メタノールでクエンチした試料を使用前に−８０℃で保存し、この時点で試料を遠心分離した。沈殿物を捨て、上清を新しいＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移した。内部標準（ＩＳ、Ｃ−１３標識アデノシン及びＮ−１５標識イノシン、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＡ）の原液を５０ｎＭの最終濃度まで加えた。次に、調製した試料を、ＤＬＷ洗浄したＳｈｉｍａｚｕ  ＬＣポンプ（ＬＣ−２０ＡＤ）及びＣＴＣオートサンプラーに連結されたＡＰＩ−６５００  ＱＴｒａｐ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、ＵＳ）のＬＣ／ＭＳシステムを用いて分析した。各試料に関して、５μＬを注入し、４０℃で維持されたＳｅＱｕａｎｔ  ＺＩＣ−ｐＨＩＬＩＣカラム（５μｍ、１５０×２．１ｍｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡ）を使用して分離した。溶出のために２液勾配を使用し、ここで、移動相Ｂは、添加剤を含まない１００％アセトニトリルであり、移動相Ａは、水とアセトニトリルとの１：１（ｖ／ｖ）混合物中の１２ｍＭのギ酸アンモニウム及び１２ｍＭのギ酸である。溶出は、（０、８５、０．６）、（０．５、８５、０．４）、（２、１０、０．４）、（４．５、１０、０．４）、（５、８５、０．４）、（５．５、８５、０．６）としてプログラムされ、括弧内の値は、順番に、分単位の時間、移動相Ｂのパーセント及びｍＬ／分の流速である。アデノシン及びＣ１３−アデノシンをＥＳＩポジティブモード並びにそれぞれ質量トランジション２６８→１３６及び２７３→１３６で０．５〜４．５分までモニターした。イノシン及びＮ１５−イノシンをＥＳＩネガティブモード並びにそれぞれ質量トランジション２６７→１３５及び２７１→１３９で０．５〜４．５分までモニターした。結果は、ｎＭのアデノシン又はイノシンとして報告された。
【０９２９】
試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、ＣＤ７３高発現ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞株が移植された免疫無防備状態のマウスの血清においてアデノシン及びイノシンの蓄積を効率的に減少させた（図１３）。
【０９３０】
実施例２：抗ＣＤ７３抗体のエピトープ及び結合様式の決定
本実施例では、抗ＣＤ７３抗体３５０．Ａ２、３５０．Ｂ、３７３．Ａ及び３７３．Ｂのエピトープ及び結合様式を断片化アミド水素／重水素交換（ＨＤｘ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した。
【０９３１】
方法
断片化水素重水素交換質量分析（ＨＤｘ−ＭＳ）
ＨＤｘ−ＭＳは、以前に記載されたとおりに実施された（Ｐａｒｋ  ＩＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．；５５（９）：１９１４−１９２５（２０１５）；Ｃｈａｌｍｅｒｓ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．；７８（４）：１００５−１４（２００６））。抗体抗原複合体は、４℃で一晩のインキュベーションにより１：１のモル比において調製され且つ使用された。これは、２倍過剰な複合体混合物中に存在するＦａｂ結合部位があることを意味することに注目することが重要である。
【０９３２】
室温での交換実験は、交換緩衝液（Ｄ２Ｏ中における５０ｍＭリン酸塩、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．１）を１０μＬの０．５ｍｇ／ｍｌ  ｒｈＣＤ７３タンパク質（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔａｌｏｇ  ＃５７９５、Ｃ末端６−Ｈｉｓタグに融合されたＡＡＨ６５９３７のＴｒｐ２７−Ｌｙｓ５４７（配列番号９２２））又は同じモル量のＣＤ７３−ｍＡｂ複合体（５０ｍＭリン酸塩、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．１）に手動で加えることによって実施された。２５０μＬのクエンチ緩衝液（４Ｍ塩酸グアニジウム、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ−ＨＣｌ）、０．２Ｍリン酸塩、ｐＨ２．５、０℃）の添加による室温での６０秒の交換後及び３００μＬの氷冷保存緩衝液（水中の２０％グリセロール、０．２５％ギ酸）による３０秒のさらなる希釈後、試料をクエンチし、その後、液体窒素により急冷し、使用又は０℃の筐体内部に位置する液体ハンドラー（ＰＡＬ  ＨＴＳ、ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）のレールに取り付けられた−７０℃の引き出しに移すまで−８０℃で保存した。試料バイアルにＮ２ガスを流すことによって凍結試料を１２０秒間解凍し（解凍設備と接続した液体ハンドラーにより円滑化される）、注入バルブ（Ｖａｌｃｏ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）の試料ループにロードした。クロマトグラフィーシステムのプレカラムへの試料のロード（ロード緩衝液  ０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、５００μＬ／分）及びオンラインペプシン消化（１５℃で保たれたＰｏｒｏｓ  ＡＬ２０、２．１×１５０ｍｍに固定化されたペプシン）は、混合Ｔ字管を通した消化後に５５０μＬ／分（０．０５％ＴＦＡ、５００μＬ／分）のロード緩衝液の第２の流れの混合を可能にしたデュアルポンプシステム（２ｘ、Ａｃｃｅｌａ  １２５０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）により実施された。合わせた流れを、脱塩及び１５μＬ／分の流速での勾配ＬＣ分離（Ｄｉｏｎｅｘ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）並びにクロマトグラフィー溶出物の並行した質量分析（ＱＥｘａｃｔｉｖｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）のために０℃で保たれたクロマトグラフィーシステムに導いた。クロマトグラフィーシステムは、バルブ（１５ｋＰＳＩ  Ｖａｌｃｏ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、４μＬ  ＥＸＰ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８逆相トラップカートリッジ（Ｏｐｔｉｍｉｚｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＯＲ）及び分析カラム（２．１×１０ｍｍ  ＩＤ、Ｐｒｏｚａｐ  １．５μｍ  Ｃ１８、Ｇｒａｃｅ）で構成された。勾配分離は、緩衝液組成Ａ：９９．７５：０．２５％  ｖ／ｖ（Ｈ２Ｏ：ギ酸）及びＢ：９９．７５：０．２５％  ｖ／ｖ（アセトニトリル：ギ酸）を使用して、２０分間かけて０％から４０％Ｂ後、５分間かけて４０％から７５％Ｂであった。
【０９３３】
ＭＳスキャンは、ＭＳに関して３５０〜２０００及びＭＳ／ＭＳに関して３５，０００のｍ／ｚ範囲にわたって７０，０００の分解能で取得された。２．５ｋＶのスプレー電圧、１２０ｍｓの最大注入時間、５００，０００イオンのＭＳのためのＡＧＣターゲットを含む、全ての実験のために使用された機器パラメータは、全ての分析について同一に保たれた。試料を三つ組で分析した。
【０９３４】
ペプチドの同定は、未加工データから、ＭＡＳＣＯＴ  ２．４（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）を使用してコンストラクト配列に対して検索され、且つＳｃａｆｆｏｌｄ  １．４を使用してフィルターをかけられたＰｒｏｔｅｏｍｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ  １．４を使用する．ｍｇｆ形式に変換することによって実施された。フィルターをかけた結果は、重水素化の定量化のために未加工データファイルと合わせてＨＤＥｘａｍｉｎｅｒ（ｖ１．３、Ｓｉｅｒｒａ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｍｏｄｅｓｔｏ、ＣＡ）にインポートされた。重水素化値は、重水素化の差の計算及びペプチド中の観測可能なアミドの数（残基の数から２を引き、Ｎ末端及び最後から２番目の残基を除外した配列中のプロリンの数をさらに引く）による重水素の取り込みの標準化のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにエクスポートされた。ペプチドの差のデータを配列上に圧縮するために、標準化された差の重水素化値を、それぞれのアミドが観測可能であったペプチド観測に対する各一次配列の残基に関して平均した。
【０９３５】
水、重水、塩酸グアニジン、塩化ナトリウム、グリセロール、ギ酸、テトラフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。トリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン）ＴＣＥＰは、Ｇｏｌｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られた。
【０９３６】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
等モル量のｒｈＣＤ７３（３．２μＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ）をｍＡｂ（２．６μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）と混合し、４℃で一晩複合体を形成させた。試料を、ＡｇｉｌｅｎｔのＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズポンプに接続されたＡｇｉｌｅｎｔのオートサンプラーを用いて分析した。システムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御された。使用されたカラムは、Ｓｈｏｄｅｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＫＷ−８０３カラム（８×３００ｍｍ  ＩＤ）であった。移動相：９０体積％  ２×ＰＢＳ、１０体積％イソプロパノール。流速：５００μＬ／分。注入量：８μＬ。検出波長：２２０ｎｍ。分析時間：３０分。
【０９３７】
抗体抗原複合体は、４℃で一晩のインキュベーションにより、提供された濃度値を用いて１：１の比において調製され且つ使用された。これは、名目上２倍過剰な複合体混合物中のＦａｂ結合部位があることを意味することに注目することが重要である。
【０９３８】
構造データ
解釈のために使用された構造データは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ（ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ）から取り込まれ、エントリー４Ｈ２Ｆ、４Ｈ２Ｉ及び４Ｈ１Ｓからなった。種々のモデルのアラインメント及び描出は、ＰｙＭＯＬ（ＰｙＭＯＬ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．８  Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ）により実施された。
【０９３９】
結果
水素交換データ
図１４に示されるとおりの３７３．Ａ及び３７３．ＢのＨＤｘ  ＭＳ保護プロファイルは、ＣＤ７３の全長配列にわたって重複する。これは、それらのエピトープに着目した場合に抗体の同等性を実証する。
【０９４０】
図１５に示されるとおりの３５０．Ａ２及び３５０．ＢのＨＤｘ  ＭＳ保護プロファイルは、ＣＤ７３の全長配列にわたって互いに非常に一致している。これは、それらのエピトープに着目した場合に抗体の同等性を実証する。
【０９４１】
最も強力な保護が観測される配列は、図において注釈が書かれており、大部分がＣＤ７３のループ領域に対応する。それらの相対的な空間配置は、図１６Ａ及び１６Ｂに示される構造モデルにおいて示される。Ａ−、Ｂ−及びＤ−ループの配列について観察される保護は、抗体−ＣＤ７３相互作用に起因するが、Ｃ−ループとして注釈を付けられた配列について観察される保護作用は、立体構造的な固定から生じている可能性がある。Ｃ−ループは、ＣＤ７３の開／不活性構造において折り畳まれ、且つ閉／活性構造においてほどかれる（図１６Ａ）。可溶性及び膜結合型ＣＤ７３は、Ｃ末端ドメインを介して二量体を形成する（図１６Ｂ）。Ｎ末端ドメインが約９０度回転して開形態から閉形態に変換されるため、開構造と閉構造との間の平衡状態が存在する。Ｃ−ループは、その平衡状態について報告する。抗体がＣＤ７３に結合して、平衡状態がより開構造の方向に移動する場合、大部分のＣ−ループは、折り畳まれることになり、これは、保護された状態である。他方では、ＣＤ７３への抗体結合時に平衡状態がより閉構造の方向に移動する場合、脱保護作用が予想される。Ｃ−ループで３７３．Ａ及び３７３．Ｂについて観察される著しく強力な保護（図１４）は、これらが、不活性な構造におけるＣＤ７３を維持する際に最も効率的であり、且つ／又は異なる機構によってそれを行うことを示唆する。
【０９４２】
プロファイルから、最大限に保護された配列は、配列番号１０５に従って番号付けされる全ての図においてＡ−ループとして割り当てられる残基範囲１５８〜１７２、ＹＬＰＹＫＶＬＰＶＧＤＥＶＶＧ（配列番号１０８）、Ｂ−ループとして割り当てられる残基範囲２０６〜２１５、ＫＬＫＴＬＮＶＮＫＩ（配列番号１０９）及びＣ−ループとして割り当てられる残基範囲３６８〜３８７、ＭＩＮＮＮＬＲＨＡＤＥＴＦＷＮＨＶＳＭＣ（配列番号１１０）であると推測される。
【０９４３】
抗体３７３．Ａ及び３７３．Ｂに関して、Ａ−及びＢ−ループにおける残基は、図１４において観察される同等量の保護によって示されるとおり、そのエピトープにとって同様に重要であると考えられる。抗体３５０．Ａ２及び３５０．Ｂの場合、大部分のＡ−ループ残基がそのエピトープにとって重要であるように見えるが、そうであっても、一部のＢ−ループ保護が観察され、しかしながら、これが、その範囲における残基と抗体の直接的な結合として解釈されるべきであるか、又は単にＡ−ループに近接することに起因する間接的な作用であるかは不明瞭である。
【０９４４】
サイズ排除データ
サイズ排除データは、本明細書で論じられたＨＤｘデータとよく相関する。抗体３７３．Ａ及び３７３．Ｂの同等性は、オリゴマー化状態分布を反映するそれらのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）プロファイルの類似性において見られる（図１７Ａ及び１７Ｂ）。同じ評価が抗体３５０．Ａ２及び３５０．Ｂに関して適用される（図１８Ａ及び１８Ｂ）。
【０９４５】
１７分付近の特徴は、ＣＤ７３二量体及び基準のために示される校正物に基づく分子量スケールに一致する遊離抗体に対応する。約１４．８分又は約３００ｋＤａでの特徴は、ＣＤ７３二量体／ｍＡｂ複合体と一致する。１２．４分付近において、２つのＣＤ７３二量体＋２つのｍＡｂ（２×ＣＤ７３二量体／２×ｍＡｂ）の組成と一致するおよそ６００ｋＤａの特徴が観察される。６００ｋＤａを超えるさらなる特徴は、カラムの排除限界に関わる。それにもかかわらず、それらは、３つ以上のｍＡｂに加えて３つ以上のＣＤ７３からなる複合体（３＋×ＣＤ７３二量体／３＋ｍＡｂ）を意味するより高次のオリゴマー状態に割り当てられ得る。
【０９４６】
図１７Ａ及び１７Ｂに示されるＣＤ７３−３７３．Ａ及びＣＤ７３−３７３．Ｂプロファイルにおける支配的な種は、ＣＤ７３二量体／ｍＡｂ複合体である。ごく微量の２×ＣＤ７３二量体／２×ｍＡｂ種が観察される。これは、１つの抗体とＣＤ７３二量体の好ましい二座結合様式と一致する。
【０９４７】
図１８Ａ及び１８Ｂに示されるＣＤ７３−３５０．Ａ２及びＣＤ７３−３５０．Ｂに関するＳＥＣプロファイルは、ＣＤ７３二量体／ｍＡｂ種及び２×ＣＤ７３二量体／２×ｍＡｂに関して同等の存在量を示す。より短い溶出時間での肩は、いくつかの高次オリゴマーの存在を示す。これは、３５０．Ａ２と３５０．Ｂが３７３．Ａと３７３．Ｂのように二座様式でＣＤ７３に結合できるが、この様式が、この実験において使用されるとおりの少なくとも高濃度で必ずしも熱力学的に好ましいものではないことを示す。
【０９４８】
１×ＣＤ７３二量体／１×ｍＡｂ複合体、２×ＣＤ７３二量体／２×ｍＡｂ複合体又はより高次のオリゴマーを形成した抗ＣＤ７３抗体のパーセンテージは、識別可能な種にわたるＳＥＣプロファイルの積分によって推定された（図１９）。ゼロベースラインは、全ての試料に関して一貫して使用されたより高次のオリゴマーに関する１０．５分〜１１．６５分及び２×ＣＤ７３二量体／２×ｍＡｂ複合体に関する１１．６５分〜１３．５分の積分間隔を有する全ての積分に関して使用された。１×ＣＤ７３二量体／１×ｍＡｂ複合体種に関する積分間隔は、若干変動し、ＣＤ７３−３７３．Ａに関して１３．５分〜１６．２分、ＣＤ７３−３７３．Ｂに関して１３．５分〜１６分、ＣＤ７３−３５０．Ａ２に関して１３．５分〜１５．７５分及びＣＤ７３−３５０．Ｂに関して１３．５分〜１５．７５分として選択されて、分析に関係がないため積分されなかった遊離抗体シグナルから最適な分離を得た（ＣＤ７３結合部位に対して約２倍の数のＦａｂ結合部位が複合体混合物中に存在したため、抗体は、見かけ上過剰に使用された）。
【０９４９】
結論及び考察
上のＨＤｘ及びＳＥＣデータは、ＣＤ７３との相互作用の様式に着目した場合、３７３．Ａ及び３７３．Ｂ並びに３５０．Ａ２及び３５０．Ｂの同等性について有力な証拠を提供する。これらの対間での唯一の配列の相違が定常領域における単一の変異（残りのＦｃＲ相互作用を切断するＬ２３５Ｅ）であることを考慮してこれが予想された。
【０９５０】
ＨＤｘ及びＳＥＣ実験からのデータは、整合性があり、図２０において提示されるモデルを十分に支持する。そのモデルによれば、全ての抗体に関するエピトープは、Ｎ末端ドメインにある。抗体３７３．Ａ及び３７３．Ｂは、ＣＤ７３二量体と相互作用して、ほとんど排他的に図２０の左に示される均質な種を形成する。その種において、ＣＤ７３二量体の両方の活性部位は、不活性な立体構造に固定される。さらに、この立体構造において、ＣＤ７３二量体の両方のＮ末端ドメインは、膜結合型ＣＤ７３の場合に細胞表面から離れた方向に向けられて、３７３．Ａ及び３７３．Ｂが同等の効率で標的の可溶性及び膜結合型のバージョンを阻害することを可能にする。
【０９５１】
抗体３５０．Ａ２及び３５０．Ｂは、図２０の左の二座の均質な複合体を形成できるが、図２０の中央に示される２×ＣＤ７３二量体／２×ｍＡｂ種より優先してその形態を示さない。図２０の右に示されるより高次のオリゴマー種も観察される。おそらく、種の分布は、膜結合型ＣＤ７３の場合又はインビボで可能性のあるシナリオである低濃度の抗体及び抗原では、均質な二座複合体の方向に移行することになる。抗体３５０．Ａ２及び３５０．Ｂは、不活性部位を固定する機構によってＣＤ７３の全ての形態を効率的に阻害することができると予想される。活性の立体構造においてさえ、標的は、他のアロステリック阻害機構に起因する抗体結合のために依然として触媒的に不活性になる可能性がある。
【０９５２】
モデルに基づいて、図２０の中央及び右に示されるオリゴマー種を優先的に形成する抗ＣＤ７３抗体は、特に低濃度において、可溶性及び膜結合型ＣＤ７３を阻害する際に効率が落ちるであろうことが予想される。これに関する根拠は、大部分のＣＤ７３が常に活性の立体構造をとることになり、たとえ抗体が間接的な機構によってそれらの状況下で触媒作用を阻害する可能性があるとしても、いずれかの抗体の解離が即座に触媒的に活性なＣＤ７３を生成することになることである。さらに、抗原及び抗体の総濃度がゼロに向かうにつれて、２つの抗体分子が１つのＣＤ７３二量体を阻害するのに必要となるが、３７３及び３５０抗体に関して１つの分子で十分であろう。
【０９５３】
概要
ｒｈＣＤ７３上の抗体３７３．Ａ、３７３．Ｂ、３５０．Ａ２及び３５０．Ｂの推定上の結合部位並びにそれらのｒｈＣＤ７３二量体との相互作用の様式が決定された。エピトープは、おそらく非連続的であり且つ配列番号１０５に従って番号付けされる、ヒトＣＤ７３の配列範囲１５８〜１７２  ＹＬＰＹＫＶＬＰＶＧＤＥＶＶＧ（配列番号１０８）及び２０６〜２１５  ＫＬＫＴＬＮＶＮＫＩ（配列番号１０９）において見出される残基からなると特徴付けられた。阻害のためにＣＤ７３を不活性な立体構造に固定することを必要とするモデルを考える場合、ＨＤｘ  ＭＳ及びＳＥＣからの実験的測定値に基づいて、３７３．Ａ、３７３．Ｂ、３５０．Ａ２及び３５０．Ｂは、可溶性及び膜結合型形態のＣＤ７３を阻害することができると予測されるであろう。
【０９５４】
実施例３：インビボにおけるＴＧＦβ遮断時の間質細胞におけるＣＤ７３の上方制御
癌におけるＣＤ７３の発現は、癌細胞においてだけでなく、腫瘍微小環境を構成する間質要素においても報告されてきた。さらに、ＴＧＦβを含むいくつかの間質因子は、組織微小環境におけるアデノシン産生のための潜在的な増幅機構を提供することが示唆されてきた。本実施例では、インビボにおけるＴＧＦβ遮断薬が腫瘍間質細胞におけるＣＤ７３の発現の変化を促し得るかどうかを決定するために試験を実施した。
【０９５５】
この目的のため、高い親和性を有してヒト及びマウスＴＧＦβ１及びＴＧＦβ２に並びに低い親和性を有してＴＧＦβ３に結合するヒト化ＩｇＧ２モノクローナル抗体が利用された。この抗体は、インビトロ及びインビボにおいてＴＧＦβアイソフォームに対して中和活性を有することが実証されている。免疫適格性のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（６〜８週齢）の右側腹部に１０×１０４細胞／マウス／１００μｌで４Ｔ１マウス三種陰性乳癌細胞株を移植した。１群当たり１０頭のマウスを一日おきに全ＴＧＦβ−遮断抗体又はアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ２）により、両方とも最終濃度１０ｍｇ／ｋｇ体重で腹腔内において治療した。腫瘍を１４日間増殖させた後、動物を安楽死させ、腫瘍を回収し、フローサイトメトリー分析にかけた。簡潔には、マウスから腫瘍を切除し、物理的及び酵素的解離の組合せを用いて消化した（ＤＮａｓｅＩ、ＣｏｌｌａｇｅｎａｓｅＰ、ディスパーゼ）。単一細胞懸濁液を３０分間Ｆｃ遮断して、非特異的な抗体結合を防止し、ＣＤ４５（造血細胞を排除する）、ＣＤ３１（内皮細胞）、ＣＤ９０（全間葉系マーカー）、ＣＤ２６及びポドプラニンを含む特定の細胞表面マーカーに結合する一連の抗体で染色して、間質細胞集団の同定を可能にした。ＣＤ７３の発現を、アイソタイプ対照染色試料（ｅＦｌｕｏｒ４５０コンジュケートラットＩｇＧ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃４８−４３０１−８２）と比較して、ｅＦｌｕｏｒ４５０コンジュケート抗ＣＤ７３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃４８−０７３１−８２）を使用して評価した。４℃で４０分間染色した後、試料を製造業者の指示書に従ってＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２％ウシ胎仔血清）で洗浄し、Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ溶液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃００−５５２３）で固定し、ＢＤ  ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター上で分析した。ＣＤ７３は、アイソタイプ対照治療マウスにおける内皮細胞において高度に発現されたが、最小限の発現が間葉系間質細胞において検出された（ＣＤ２６＋及びＣＤ２６−ＣＡＦ及び周皮細胞）（図２１Ａ及び２１Ｂ）。際だったことに、ＴＧＦβ−中和抗体によるマウスの治療は、ＣＤ２６の発現とは独立した癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）におけるＣＤ７３の顕著な上方制御を促した（図２１Ａ及び２１Ｂ）。ＣＤ７３の上方制御は、より少ない程度ではあるが、内皮細胞でも顕著であったが、周皮細胞において、上方制御は、観察されなかった（図２１Ａ及び２１Ｂ）。まとめると、これらのデータは、腫瘍微小環境においてＴＧＦβを中和することが間質細胞におけるＣＤ７３の発現を誘発することを示し、これは、腫瘍線維芽細胞によるＣＤ７３の上方制御及びアデノシン産生が、ＴＧＦβ遮断時に免疫静止状態を維持するために腫瘍により選択される代替の機構を提供する場合があることを示唆している。
【０９５６】
実施例４：Ｂ細胞に対する抗ＣＤ７３抗体の影響
ＣＤ７３依存的アデノシン産生の遮断がＢ細胞応答効率に影響を及ぼすことなくクラススイッチ組換え（ＣＳＲ）を特異的に阻害できたかを評価するために、抗ＣＤ７３抗体３５０．Ｂを試験した。ナイーブＢ（ＣＤ１９＋ＣＤ２７−ＩｇＭ＋ＩｇＤ＋）細胞をＣＤ７３の発現に基づいて２名の健常ドナーの末梢血液から精製し、抗体３５０．Ｂの存在下でＴＬＲ９アゴニスト、抗ＣＤ４０抗体及びサイトカイン（ＩＬ−２及びＩＬ−２１）により刺激した。ＩｇＧ４アイソタイプ対照とともに３種の異なる濃度の抗体を試験した  −  １ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ及び１００ｎｇ／ｍｌ。ＩｇＭ分泌は、培養上清において７日目に測定され、アイソタイプ対照と比較して、差は観察されなかった（図２２Ａ）。注目すべきことに、３５０．Ｂ処理によるＣＤ７３酵素活性の阻害は、ＩｇＧ分泌形質細胞を検出するためのＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって測定されるとおり（１０μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒトＩｇＧでコーティングされたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＳＩＰＳ４５１０プレート、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＩｇＧ分泌細胞の分化の減少をもたらし、１００ｎｇ／ｍｌの濃度で強力な作用を有した（図２２Ｃ）。生存細胞の数も評価され、差は観察されず（図２２Ｂ）、３５０．Ｂによる処理後にナイーブＣＤ７３＋Ｂ細胞において観察された低い生存率と芳しくないＣＳＲ効率との間の関係は除外された。対照として、ナイーブＣＤ７３−細胞を同様に刺激し、差は観察されなかった（図２２Ａ〜Ｃ）。最後に、アイソタイプ対照条件におけるＣＳＲの評価により、ナイーブＣＤ７３＋区画におけるＩｇＧ  ＩＳＣの数の増加を確認した（図２２Ｃ）。まとめると、これらの結果は、ＣＤ７３の酵素活性の遮断がＩｇＭ応答を変えることなくクラススイッチ組換えに影響を及ぼすことを実証した。
【０９５７】
実施例５：同系マウス腫瘍モデルにおける抗ＣＤ７３及び抗ＰＤ−１の同時遮断
担腫瘍マウスにおけるＣＤ７３及びＰＤ−１経路の同時遮断の役割を決定するために、抗ＰＤ−１及び抗ＣＤ７３（３５０．Ｂ）抗体を、同系結腸癌細胞株ＣＴ−２６を接種された免疫適格性マウスに投与した。６〜１０週齢の各ＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部に１×１０５個のＣＴ−２６腫瘍細胞を接種した。接種後２日目、マウス（ｎ＝１０／群）を、アイソタイプ対照抗体、３５０．Ｂ  ６００μｇの１回の投与後、４００μｇの４回の投与；抗ＰＤ−１  ３００μｇの５回の投与（低用量）；抗ＰＤ−１  ６００μｇの５回の投与（高用量）；高用量の抗ＰＤ−１＋３５０．Ｂの組合せ；又は低用量の抗ＰＤ−１＋３５０．Ｂの組合せのいずれかにより腹腔内で治療した。腫瘍の寸法及び体重を、測定間を２〜３日空けて１週間に３回記録し、腫瘍サイズが＞２０００ｍｍ３に達したとき、マウスが瀕死状態になった場合又は腫瘍が潰瘍化した場合、各動物を安楽死させた。２５日を通しての腫瘍増殖阻害のパーセントを計算した（対照群が２６日目で安楽死されるため）。
【０９５８】
３５０．Ｂ又は低用量の抗ＰＤ−１単独（３００μｇ）による治療は、２５日目に部分的な腫瘍増殖阻害を示した（それぞれ３０．９６％及び５２．０４％）。対照的に、低用量の抗ＰＤ−１＋３５０．Ｂの組合せは、８８．４１％の腫瘍増殖阻害をもたらした（図２３）。高用量の抗ＰＤ−１単独による腫瘍制御は十分であり、そのため、３５０．Ｂによるさらなる恩恵は観察されなかった。いずれの群においても、注目すべき体重の減少は観察されず、試験において動物に関して重大な臨床所見はなかった。これらのデータは、最適以下の用量の抗ＣＤ７３及び抗ＰＤ−１抗体の組合せ治療がＣＴ−２６同系腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖阻害の亢進をもたらし得ることを実証する。
【０９５９】
実施例６：カニクイザルにおける抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの薬物動態及び毒性学試験
単剤として、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａは、１００ｍｇ／ｋｇという高用量でカニクイザルに４週にわたって週１回静脈内投与したとき、十分に耐容性を示した。心電図によって評価されるとおり心機能に影響はなく、臨床病理、免疫表現型検査又は病理組織学的所見において毒物学的に意味のある影響もなかった。したがって、カニクイザルにおける３７３．Ａの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、１００ｍｇ／ｋｇであるが、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）は、＞１００ｍｇ／ｋｇである。
【０９６０】
非ＧＬＰ単回用量毒性学試験において、カニクイザルに単回ＩＶ用量の対照、３、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの抗体３７３．Ａを投与した。ＩＶ注射後、３７３．Ａは、おそらく標的介在性薬物消失により３ｍｇ／ｋｇの群において迅速に減少した。３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの群では、減少は、通常、多次指数関数的な様式であった。３７３．ＡのＣｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間値における性差は、観察されなかった。３７３．Ａの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間値により評価された暴露は、３〜１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルの増加とともに増加した。３７３．Ａの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間値における増加は、通常、３ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＡＵＣ０〜１６８時間を除いて、用量に比例した。１００ｍｇ／ｋｇ用量のコホートでは、平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間は、それぞれ２５４０μｇ／ｍＬ及び１７３，０００μｇ．ｈｒ／ｍＬであった。本試験における抗薬物抗体（ＡＤＡ）の出現は、ＰＫに影響しなかった。
【０９６１】
ＧＬＰ毒性学試験において、サルに毎週４回のＩＶ用量の対照、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの３７３．Ａを投与した。３７３．ＡのＣｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間における性差は、最小限であった（０．７〜１．２倍）。平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間によって評価されるとおりの暴露は、１０ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇに比例的に増加した。ＩＶボーラス注射後、３７３．ＡのＰＫは、１００ｍｇ／ｋｇ群において２２日目の回復相後に２６６時間の平均排出相ｔ１／２値を有して双指数関数的様式で低下した。１００ｍｇ／ｋｇ用量のコホートでは、投与後２２日目の平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０〜１６８時間は、それぞれ５０３０μｇ／ｍＬ及び３６５，０００μｇ．ｈｒ／ｍＬであった。ＡＤＡ出現は、３０ｍｇ／ｋｇ群における１頭の動物において暴露を減少させた。
【０９６２】
別々の試験において、サイトカイン放出は、５０、１００、５００及び１０００μｇ／ｍＬでの３７３．Ａによるヒト全血の２４時間刺激後にインビトロ可溶性アッセイ形式において評価された。血液試料は、健常ヒトドナーから回収された。各試料に関して、陰性（全血及び培地を含む全血）及び陽性（抗ヒトＣＤ３）対照が含まれた。サイトカインレベルは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＦＮγ及びＴＮＦαに関してＬｕｍｉｎｅｘ多重法を用いて測定された。緩衝液対照により得られた結果は、陰性対照（血液のみ）により得られた結果と同様であり、希釈液（０．５％デキストロース）によりサイトカイン放出の減少又は増加に対する傾向は認められなかった。全てのドナーに関して、抗ＣＤ３陽性対照によるサイトカイン放出誘導があり、これは、その刺激が適切であり、サイトカイン放出が全ての試料において誘導され得たことを示している。３７３．Ａによる刺激後に得られたサイトカインレベルは、陰性対照において測定されたレベルと同様であった。結論として、３７３．Ａによるヒト全血のインビトロ刺激は、１０００μｇ／ｍＬという高濃度でサイトカイン放出を誘導しなかった。
【０９６３】
実施例７：進行性悪性腫瘍を有する患者における単剤としての抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ並びにＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ及び／又はＰＢＦ５０９と組合せた抗ＣＤ７３抗体３７３．ＡのフェーズＩ／Ｉｂ試験
過去十年間にわたり、様々な免疫チェックポイント（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＣＴＬＡ−４）を標的化する免疫療法は、いくつかの癌徴候において有効であることが示された。しかしながら、一部の患者は、チェックポイント遮断に対して客観的且つ持続性の応答を達成するが、大部分の患者は、中程度の臨床的有用性を示すか又は臨床的有用性を示さず、これは、腫瘍が免疫回避を果たすための代替の免疫抑制性の機構を使用することを示している（Ａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；１９（２０）：５６２６−３５；Ｖｅｓｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１１；２９：２３５−２７１）。したがって、多重の免疫抑制性経路の同時遮断は、多数の患者において臨床的に意味のある応答を誘導するのに必要とされ得る。
【０９６４】
過去数年間にわたり、アデノシン産生及びシグナル伝達は、癌治療において潜在的な治療標的として台頭した。アデノシンは、細胞傷害性抗腫瘍免疫応答を低減して、免疫抑制性の細胞の増殖及び極性化を亢進し、且つ血管新生を増加させることによって免疫抑制性の腫瘍微小環境を作り出す（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４；４（８）：８７９−８８）。前臨床データは、ＣＤ７３遮断が免疫適格性の同系マウスモデルにおいて初期の腫瘍増殖を著しく遅らせ、且つ肺転移の発生を阻害できることを実証している（Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。同様の結果がある試験において観察されたが、ここでは、宿主におけるＡ２ａＲの遺伝的欠損は、Ａ２ａＲ欠損マウスにおいて確立された免疫原性腫瘍の拒絶をもたらし、対照野生型マウスにおいて拒絶は見られなかった（Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００６；１０３（３５）：１３１３２−３７）。
【０９６５】
フェーズＩ／Ｉｂ非盲検多施設試験が、進行性悪性腫瘍を有する患者における単剤としての抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及びＡ２ａＡＲアンタゴニストＰＢＦ５０９及び／又は抗ＰＤ−１抗体ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせた抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの安全性、忍容性、予備的な抗腫瘍活性、薬物動態（ＰＫ）及び薬物動力学（ＰＤ）を評価するために設計された。主な目的は、安全性及び忍容性を特徴付けること及び単剤としての３７３．Ａ及びＰＢＦ５０９及び／又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせた３７３．Ａの推奨用量（ＲＤ）を決定することである。２番目の目的は、単剤としての３７３．Ａ及びＰＢＦ５０９及び／又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせた３７３．Ａの予備的な抗腫瘍活性を評価すること、３７３．Ａ及びＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの免疫原性を評価すること並びに治療後の腫瘍における免疫浸潤物における変化、例えば腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＰＤＬ−１発現におけるベースラインからの変化を特徴付けることである。
【０９６６】
ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅは、ヒト化抗プログラム死−１（ＰＤ−１）に対するＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の結合を遮断する高親和性、リガンド遮断、ＰＤ−１  ＩｇＧ４抗体である。ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅは、進行性悪性腫瘍におけるフェーズＩ／ＩＩ試験において試験されている。新規の非キサンチン系化合物であるＰＢＦ５０９は、強力な経口アデノシンＡ２ａＡＲアンタゴニストである。ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの配列は、表５に開示される。
【０９６７】
２つの進行中のフェーズＩ／Ｉｂ及びフェーズＩＩ試験は、進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び固形腫瘍及び非ホジキンリンパ腫をそれぞれ有する患者における単剤としてのＰＢＦ５０９及び／又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせたＰＢＦ５０９を評価する。
【０９６８】
このＩ／Ｉｂ試験は、最初に、徴候において進行しているか又は標準的治療に対して不耐容である進行性悪性腫瘍を有する成人患者を登録することになり、ここでは、中程度から高いＣＤ７３発現が芳しくない予後と関連しており、これは、アデノシン介在性の免疫回避を示している（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１２，１０６（２）：１３０−１３７；Ｇａｕｄｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；２０１６，５（５）：ｅ１１２７４９６；Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．；２０１７，８（５）：８７３８−８７５１）。これらの徴候としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、膵臓癌（ＰＤＡＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌及びマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌が挙げられるが、追加の徴候は、新たに出現した臨床データ（例えば、有効性データ又は証明された経路活性化）に基づいて登録され得る。
【０９６９】
試験は、２つのパートからなる：（１）単剤の３７３．Ａ、二重の組合せの３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９及び３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ又は三重の組合せの３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅに関する用量漸増パートであって、各治療に関して推奨用量（ＲＤ）の公表をもたらすパート、且つ（２）用量拡大パートであって、患者が単剤、二重の組合せ及び三重の組合せに関してＲＤで治療されることになるパート。漸増パートは、進行性ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＰＤＡＣ、ＲＣＣ、卵巣癌及び結腸直腸癌（ＭＳＳ）を有する患者を登録することになり；事前治療の数に制限はない。拡大パートは、最大３ラインの事前治療を受けたことのある進行性悪性腫瘍を有する患者を登録することになる。
【０９７０】
拡大パートにおいて、各徴候における患者は同等に組合せ治療アームに無作為化されることになる。無作為化は、徴候毎に実施され、且つ事前のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療によって特定の徴候内にさらに層別化されることになる（無感作又は耐性）。
【０９７１】
用量及びレジメンの選択
３７３．Ａ単剤療法
２週間毎（Ｑ２Ｗ）に静脈内投与された６０ｍｇの均一用量の３７３．Ａの開始用量は、カニクイザルにおいて観察された前臨床の安全性、忍容性及びＰＫデータ並びにＣＤ７３欠損患者の公開された病歴に基づいて選択された。
【０９７２】
６０ｍｇ用量は、それが、（１）およそ２０時間の＞９０％ＣＤ８＋Ｔ細胞ＣＤ７３占有、（２）およそ２２時間の＞９０％アデノシン阻害、（３）およそ１７時間の＞９０％の帰属された全体のＣＤ７３占有を提供すると予測されるため、最小限に薬理学的な活性用量（ｍＰＡＤ）であると考えられる。
【０９７３】
カニクイザル毒性学試験からのＴＫデータ（アデノシン形成の阻害に対するエクスビボＣＤ８＋Ｔ細胞ＣＤ７３占有データ及びインビトロデータ）のモデリングに基づいて、用量≧１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗは、投与期間全体にわたってＣＤ８＋Ｔ細胞上の＞９０％標的占有を達成することが予測され、且つ用量≧６００ｍｇ  Ｑ２Ｗは、アデノシン産生の＞９０％阻害を達成すると予測される。
【０９７４】
３７３．Ａの用量は、拡大のための最大耐用量（ＭＴＤ）又は推奨用量（ＲＤ）が同定されるまで、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）基準と連関したベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる一連のコホートにおいて漸増されることになる。前臨床データ及びモデリングは、高い抗原シンクがある可能性があり、且つ高用量（例えば、≧１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ）が、投与期間全体にわたって連続的な標的占有を達成するのに必要であり得ることを示唆する。用量漸増は、主にＱ２Ｗレジメンで実施されることになる。しかしながら、このレジメンが迅速な３７３．Ａの排出及び投与期間内で標的飽和の欠如を示す場合、より頻回のＱＷレジメンが試験される場合がある。他方では、Ｑ４Ｗレジメンが投与期間内で迅速な排出を有しないと予測される場合、代わりにＱ４Ｗレジメンが利用される場合がある。
【０９７５】
３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９の組合せ
３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９の二重の組合せに関する最大開始用量は、２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａ及び８０ｍｇ  ＢＩＤのＰＢＦ５０９になるであろう。
【０９７６】
２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａは、約２．３日でＣＤ８＋Ｔ細胞上の＞９０％標的占有を達成すると予測される低用量の３７３．Ａである。２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａ用量は、投与期間全体にわたって＞９０％のＣＤ８＋Ｔ細胞標的占有を達成すると予測される１２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ用量の１６％である。
【０９７７】
ＰＢＦ５０９は、進行性／転移性ＮＳＣＬＣにおいて安全性の問題を伴わずに最大で６４０ｍｇ  ＢＩＤの単剤として試験された（６４０ｍｇ  ＢＩＤ用量で５名の評価可能な患者のうちの１名のみＤＬＴ）。同じ試験において、ＰＢＦ５０９は、８０ｍｇ  ＢＩＤ〜４８０ｍｇ  ＢＩＤの範囲で単剤の活性を示し、合計で１８名の投与された患者において２名が部分奏効を有し、６名が安定した疾患（ＳＤ）を有した。
【０９７８】
３７３．Ａ及びＰＢＦ５０９の用量漸増の手法は、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）原則基準と連関したベイジアンロジスティック回帰モデリング（ＢＬＲＭ）によって導かれる、組合せにおける各薬物の適切な用量を決定するために行われることになる。
【０９７９】
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの組合せ
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの二重の組合せに関する最大開始用量は、２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａ及び４００ｍｇ  Ｑ４ＷのＢＡＰ０４９−クローン−Ｅになるであろう。
【０９８０】
２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａの理論的根拠は、上述された。２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａは、安全であり且つ有効であると示されている４００ｍｇ  Ｑ４ＷであるＢＡＰ０４９−クローン−Ｅに関するＲＤと組み合わされることになる。
【０９８１】
３７３．Ａの用量レベルは、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）原則基準と連関したベイジアンロジスティック回帰モデリング（ＢＬＲＭ）によって導かれる固定用量のＢＡＰ０４９−クローン−Ｅとともに逐次的に漸増されることになる。
【０９８２】
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ／ＰＢＦ５０９の組合せ
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ／ＰＢＦ５０９の三重の組合せに関する最大開始用量は、２００ｍｇ  Ｑ２Ｗの３７３．Ａ、４００ｍｇ  Ｑ４ＷのＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ及び８０ｍｇ  ＢＩＤのＰＢＦ５０９になるであろう。
【０９８３】
ＰＢＦ５０９は、４００ｍｇ  Ｑ４ＷのＢＡＰ０４９−クローン−Ｅと組み合わせて最大で１６０ｍｇ  ＢＩＤを安全に投与され（６名の評価可能な患者のうちの１名のみＤＬＴ）、有効性に対する組合せ活性を有した：合計１０名の患者のうち、２名がＰＲ及び６名がＳＤである。１６０ｍｇ  ＢＩＤのＰＢＦ５０９及び４００ｍｇ  Ｑ４ＷのＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ用量は、Ｐｈ２試験において現在使用されている。
【０９８４】
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ／ＰＢＦ５０９の用量漸増の手法は、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）基準と連関したベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる、三重の組合せにおける３７３．Ａ及びＰＢＦ５０９の適切な用量を決定するために行われることになる。
【０９８５】
抗体３７３．Ａ（注入用溶液のための１００ｍｇ粉末）は、１時間の注入として静脈内に投与されることになる（臨床的に必要な場合、最大で２時間）。ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ（注入用溶液のための１００ｍｇ粉末）は、３０分の注入として静脈内に投与されることになる（臨床的に必要な場合、最大で２時間）。組み合わせて与えられるとき、３７３．Ａ及びＢＡＰ０４９−クローン−Ｅは、各注入に関して別々の注入器具（バッグ、ライン、フィルター）を使用して同じ日に投与されるものとする。両方の注入に関して同じアクセス部位が使用され得る。３７３．Ａが最初に注入されることになり、その後、３０分の中断後にＢＡＰ０４９−クローン−Ｅを注入する。ＰＢＦ５０９（経口用途用の４０ｍｇ及び／又は８０ｍｇ及び／又は１６０ｍｇカプセル）は、継続的に１日２回（ＢＩＤ）経口で服用されることになる。３７３．Ａ及び／又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｅが投与されることになる来院時、ＰＢＦ５０９の投与が最初に行われた後、３７３．Ａの注入が行われることになる。ＰＢＦ５０９投与と３７３．Ａ注入との間の中断は必要とされない。３７３．Ａの注入は、ＰＢＦ５０９が与えられた後できるだけ間もなく６０分以内に開始されるべきである。
【０９８６】
表２２〜２５には、この試験中に評価され得る開始用量及び用量レベルを記載する。３７３．Ａ単剤又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ及び／若しくはＰＢＦ５０９と組み合わせた３７３．Ａにより治療される患者は、サイクル１の１日目に試験治療を開始することになる。各サイクルは、２８日からなることになる。３７３．Ａ  Ｑ２Ｗは、サイクルの１日目及び１５日目に投与されることになる。３７３．Ａ  ＱＷは、サイクルの１、８、１５及び２２日目に投与されることになる。３７３．Ａ  Ｑ４Ｗは、サイクルの１日目に投与されることになる。ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ  Ｑ４Ｗは、サイクルの１日目に投与されることになる。ＰＢＦ５０９  ＢＩＤは、サイクルの毎日に服用されることになる。
【０９８７】
【表１０４】
2020530263.tif 000120
【０９８８】
【表１０５】
2020530263.tif 000121
【０９８９】
【表１０６】
2020530263.tif 000122
【０９９０】
【表１０７】
2020530263.tif 000123
【０９９１】
実施例８．結晶構造解析
クローン化
３５０．Ａ２のＦａｂフラグメントは、３５０．Ａ２の重鎖のコアヒンジ領域の上流の２つのプロリン残基間の終止コドンを操作することによって生成された。３５０．Ａ２  Ｆａｂは、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ｈｉｓ−タグを有するＣＤ７３  ＥＣＤ（配列番号１７１）をｐＲＳ５ａベクターにクローン化した。
【０９９２】
発現及び精製
Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞を１：１の３５０．Ａ２とＣＤ７３  ＥＣＤとの比でトランスフェクトし、トランフェクションの５日後、細胞を２０００ｒｐｍでペレット化した。この時間中、Ｆａｂ：ＣＤ７３複合体が上清に分泌された。上清を０．２μｍのＳｔｅｒｉＦｌｉｐフィルターに通して濾過した。ペレット化された細胞片は、廃棄された。Ｆａｂ−ＥＣＤ複合体を、プロテインＬカラム後にＭｏｎｏ  Ｑカラムを使用して精製した。Ｍｏｎｏ  Ｑカラムからの溶出後、複合体（フロースルーにおいて捕捉された）を、プロテインＬカラムを使用して再精製した。精製された試料を１０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌに対して透析し、純度に関してＳＥＣ−ＭＡＬＳによって分析した。その後、試料を９ｍｇ／ｍｌに濃縮した。
【０９９３】
結晶化、凍結保存及びデータ収集
３５０．Ａ２  Ｆａｂ−ＣＤ７３複合体を、ハンギングドロップ法を用いて結晶化した。結晶化トレイを準備する前に、精製された複合体を１４，０００ｒｐｍで１０分間回転させて、凝集したタンパク質及び細片を除去した。この後、９ｍｇ／ｍｌの１．０μｌの複合体を、０．２Ｍ  Ｌｉ２ＳＯ４、１．２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．８Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．１Ｍグリシン、ｐＨ  １０．５からなる１．０μｌのタンパク質沈殿剤と混合し、続いて３００μｌのタンパク質沈殿剤のウェル上で懸濁した。結晶をおよそ３〜４日成長させた。結晶を回収し、続いて２５％（ｖ：ｖ）のグリセロールと合わせたタンパク質沈殿剤の溶液を用いて凍結保存した。Ｘ線回折データを改良型放射光施設のｂｅａｍｌｉｎｅ  ５．０．１で収集した。回折データは、およそ２．８５オングストロームまで使用可能であった。
【０９９４】
構造決定及び精密化
３５０．Ａ２の構造は、ＭＯＥモデリングスイートを使用してＡＬ−５７（ＲＣＳＢアクセッションコード３ＨＩ５）を鋳型として用いてモデル化された。共構造は、ＰＨＡＳＥＲプログラム並びに探索モデルとしてグリコシル化ヒトＣＤ７３（ＲＣＳＢ  ４Ｈ１Ｓ）の二量体構造及びＦａｂホモロジーモデルを使用して解析された。簡潔には、ヒトＣＤ７３の二量体構造は、非対称ユニットにおけるヒトＣＤ７３の２つの二量体の位置を配置する第１の探索モデルとして使用された。この最初の構造は、Ｐｈｅｎｉｘ−Ｒｅｆｉｎｅを使用して精密化された。その後、重鎖及び軽鎖のホモロジーモデルを別々の探索モデルとして使用し、それによりヒトＣＤ７３の２つの二量体に対する２つのＦａｂの位置を配置した。完成した構造を精密化及び実空間の再構築の繰り返しによって収束するまで精密化した。最終のＲ因子及び自由Ｒ因子は、それぞれ２２．７８％及び２７．１２％であった。電子密度マップは、各ＣＤ７３単量体がアスパラギン−３１１でグリコシル化されることを明らかにする。しかしながら、このグリコシル化は、不均一であり、したがってグリコシル化現象の正確な化学構造を決定することができない。このため、グリコシル化は、構造モデルに含まれない。
【０９９５】
３５０．Ａ２  Ｆａｂ−ＣＤ７３共結晶構造は、ＣＤ７３と抗体との相互作用を明らかにする。これらの相互作用は、水素結合又は静電相互作用などの直接的なエンタルピー相互作用並びに抗体とＣＤ７３との間の形状相補性によって促進されるファンデルワールス及び疎水性相互作用に分類され得る。
【０９９６】
共結晶構造によって同定される重要なエンタルピー及びＶＤＷ／疎水性相互作用は、以下のとおりである。以下の相互作用は、Ｆａｂ重鎖とＣＤ７３との間に生じる。Ｆａｂ重鎖残基は、Ｋａｂａｔナンバリングに従って番号付けされ、図２６Ｃ及び２６Ｄにおいて強調される（太字、イタリック体及び単線の下線）。ＣＤ７３残基は、配列番号１０５に従って番号付けされ且つ図２６Ａ及び２６Ｂにおいて強調される（太字、イタリック体及び単線の下線）。
・Ｆａｂ重鎖のＲ５４は、ＣＤ７３のＹ１１０及びＫ１３６の主鎖カルボニルとの静電相互作用のために配置される。
・Ｆａｂ重鎖のＲ３１は、ＣＤ７３のＬ１３２及びＬ１５７の主鎖カルボニルとの静電相互作用のために配置される。
・Ｆａｂ重鎖のＳ９９主鎖カルボニル、Ｒ３１主鎖カルボニル及びＥ９５側鎖は、ＣＤ７３のＫ１６２側鎖との静電相互作用のために配置される。
・Ｆａｂ重鎖のＥ９８側鎖は、ＣＤ７３におけるＳ１５５の側鎖と水素結合するために配置される。
・Ｆａｂ重鎖のアミノ酸３３、５０、５２、５６、９７、９８、１００及び１００ａとＣＤ７３のアミノ酸１５５〜１７０との間の形状相補性並びにファンデルワールス相互作用。
・Ｆａｂ重鎖のアミノ酸３０〜３１とＣＤ７３のアミノ酸１３６〜１３８との間の形状相補性並びにファンデルワールス相互作用。
【０９９７】
以下の相互作用は、Ｆａｂ軽鎖とＣＤ７３との間に生じる。Ｆａｂ軽鎖残基は、Ｋａｂａｔナンバリングに従って番号付けされ、図２６Ｇ及び２６Ｈにおいて強調される（太字、イタリック体及び単線の下線）。ＣＤ７３残基は、配列番号１０５に従って番号付けされ且つ図２６Ｅ及び２６Ｆにおいて強調される（太字、イタリック体及び単線の下線）。
・Ｆａｂ軽鎖のＷ３２側鎖は、ＣＤ７３のＴ２０９側鎖と水素結合するために配置される。
・Ｆａｂ軽鎖のアミノ酸３０及び３２とＣＤ７３のアミノ酸２０９〜２１０との間の形状相補性並びにファンデルワールス相互作用。
【０９９８】
実施例９．タンデム質量タグ（ＴＭＴ）同位体標識を用いるエピトープマッピング
ＴＭＴ同位体コード化試薬を用いる抗体比較は、主に、全体が参照により本明細書に組み込まれるＪｏｈｎ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５  ８７（１５），７５４０−７５４４に記載されるとおりに行われた。
【０９９９】
方法
ＴＭＴ標識
ＤＰＢＳ中の抗体は、以下の濃度を有し、さらに処理することなく使用された：３７４（１．３７ｍｇ／ｍＬ）、３７７．Ｂ（２．２５ｍｇ／ｍＬ）、３７９．Ｂ（２．８２ｍｇ／ｍＬ）、３７３（１ｍｇ／ｍＬ）及び３５０（１ｍｇ／ｍＬ）。ＣＤ７３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ＃５７９５−ＥＮ）を１００ｍＭ重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ＴＥＡＢ）、ｐＨ８に緩衝液交換し、１０ｋＤａ分子量カットオフマイクロコンセントレータ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ）を用いて５ｍｇ／ｍｌに濃縮して、収容した材料及びＴＭＴ標識のための条件試料中の遊離アミンを除去した。抗原／抗体複合体（ＣＤ７３／抗ＣＤ７３  ｍＡｂ複合体）は、１００ｍＭ  ＴＥＡＢ、ｐＨ８緩衝液中のＣＤ７３に対しておよそ２μＭの濃度で１０μｇのＣＤ７３及び１２．８μｇのｍＡｂ（同じ規定量の若しくは２：１モル比のＣＤ７３：ｍＡｂ又は１：１の結合部位当量）を合わせることによって調製され、室温で３０分間平衡化した。標識は、５μｌの３５ｍＭ  ＴＭＴ試薬の添加によって実施された。ＣＤ７３のみの対照は、同様の方法において標識のために調製された。標識時間は、それぞれ３０秒及び３００秒であり、その後、標識反応を５０μＬの５％ヒドロキシルアミン溶液の添加によってクエンチした。全ての反応を二つ組で調製した。
【１０００】
消化
スピン−コンセントレータ中でのヒドロキシルアミンによるクエンチの１５分後に試料を合わせ、総量を約３０μＬに減少させた。この後、ＰＮＧａｓｅ  Ｆにより脱グリコシル化し、標準的な方法により還元／変性ＳＤＳ  ＰＡＧＥ分離を行った。
【１００１】
ＣＤ７３を含有するバンドをゲル内消化のためにゲルから切除した。ゲルの処理は、脱染、還元、アルキル化及び脱水のための標準的な手順に従った。エラスターゼ消化の前の調整のために、脱水したゲル断片を５０ｍＭのトリス緩衝液ｐＨ８で再水和した一方、ペプシン消化のために、１％ギ酸を直前の再水和工程において使用した後、真空中で完全に脱水した。
【１００２】
エラスターゼ消化試料を５０ｍＭトリスｐＨ８中における２５μＬの１２．５ｎｇ／μＬエラスターゼの添加により氷上で１時間再水和した。ペプシン消化試料を１％ギ酸中における２５μＬの１０ｎｇ／μＬペプシンの添加により氷上で１時間再水和した。
【１００３】
酵素による再水和後、過剰な酵素溶液を捨て、５０μｌの対応する消化緩衝液を加えた後、３７℃で４時間消化した。消化後、ペプチドの回収も標準的なゲル内消化方法に従った。
【１００４】
ＬＣＭＳＭＳ
ＬＣＭＳＭＳは、Ｅａｓｙ−ｎＬＣ  １２００クロマトグラフィーシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に接続されたＯｒｂｉｔｒａｐ  Ｌｕｍｏｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて実施された。分離カラムは、１５ｃｍのＲｅｐｒｏＳｉｌ−Ｐｕｒ  １２０  Ｃ１８  ＡＱ  ３μｍ（カタログ＃ｒ１３．ａｑ）により充填された引き延ばされたチップによる７５μｍのキャピラリーであった。タンパク質分解フラグメントは、溶出緩衝液Ａ＝０．１％ギ酸水及びＢ＝８０％ＭＣＮ中の０．１％ギ酸を用いて５００ｎＬ／分の流速において、１２０分の０〜３５％Ｂ、３０分の３５〜６３％Ｂ、５分の６３〜１００％Ｂ、５分間保持される１００％Ｂ、２分の１００〜０％Ｂ、２分間保持される０％Ｂの分割された勾配を使用して溶出された。
【１００５】
データの取得方法は、ＭＳＭＳ検出によるＴＭＴ実験のための製造業者のデフォルトの方法パラメータを使用した。
【１００６】
データの縮小及び分析
未加工データは、エステラーゼ及びペプシンの未加工ファイルを．ｍｇｆピークリストに変換及び結合するためのＭＡＳＣＯＴデーモン（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｃ、ＵＫ）及びＥｘｔｒａｃｔＭＳｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用するＭＡＳＣＯＴ  ２．５．１（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｃｅ、ＵＫ）を使用してＣＤ７３タンパク質配列に対して探索された。定量化のために、ＭＡＳＣＯＴに組み込まれたデフォルトのＴＭＴ１０ｐｌｅｘ方法を使用した。ＴＭＴレポーターイオン強度を含む探索結果は、．ｃｓｖとしてエクスポートされ、さらに精密化され／取りまとめられて、異常値を除去した後、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して一次配列の所与のリジン残基に関してペプチドスペクトルマッチ（ＰＳＭ）全体にわたって強度重み付けレポーターイオン強度の平均を計算した。単一のリジン残基を含有するペプチドのＰＳＭのみが、標識部位における曖昧さを避けるために分析において使用された。
【１００７】
結果
一次配列の観察可能なリジン残基を網羅する強度重み付けＣＤ７３標準化レポーターイオン強度比がＣＤ７３／抗ＣＤ７３  ｍＡｂ複合体とＣＤ７３との比間の差としてプロットされる（１が標準化の定義）。この様式における比のプロッティングにより、複合体形成の結果として生じる標識比率における変化の直接の評価が可能になる。負の差は、抗体／抗原複合体における標識の減少を示し、ＨＤＸデータと同様に保護として解釈される。最も強力な保護作用は、抗体による試薬からの抗原のタンパク質表面の遮蔽を反映することが予想される。タンパク質−タンパク質界面での直接的な遮蔽に加えて、全体としてのタンパク質のフォールド及び全体の立体構造アンサンブルが複合体形成によって妨害され得るため、他での変化は、予想されない。この複雑性にもかかわらず、これは、絶対スケールでの分子現象の解釈を容易にする。複合体形成時に同様の全体的な作用（標識プロファイル）を示す抗体は、同様のエピトープを有し、且つ同様の分子機構によってそれらのエフェクター機能を発揮する可能性がある。本実施例において示される全ての残基は、配列番号１０５に従って番号付けされる。
【１００８】
図２７Ａ及び２７Ｂは、３０秒の標識で観察されたＣＤ７３の一次配列における３５個のリジンのうちの２９個に関する比率の差を示す。リジンＫ１６２、Ｋ２０６及びＫ２１４での保護（図２７Ａ）は、３７３のエピトープの前のＨＤＸ解釈（実施例２）とよく相関する。具体的には、ＨＤＸ試験は、Ｋ１６２を包含する残基１５８〜１７２（ＹＬＰＹＫＶＬＰＶＧＤＥＶＶＧ、配列番号１０８、Ａ−ループ）；及びＫ２０６及びＫ２１４を包含する残基２０６〜２１５（ＫＬＫＴＬＮＶＮＫＩ、配列番号１０９、Ｂ−ループ）を３７３のエピトープの一部として割り当てた。リジンＫ２８５及びＫ２９１での保護（図２７Ｂ）は、残基３００の周辺領域における前のＨＤＸデータ（図１４及び実施例２）において観察される少数の保護と一致する。Ｋ２６２及びＫ２７４は、エピトープ（Ｋ１６２、Ｋ２０６及びＫ２１４）に関するＮ末端ドメインの反対側に位置し、且つこれらの２個の残基での標識の増加（図２７Ａ）は、ｍＡｂ結合の結果として、その領域における「不安定化」を反映し得る。Ｋ１３６は、Ｋ１６２に空間的に近いが、二量体の中心に寄って位置する。抗体３７４、３７７、３７９及び３７３に関するＫ１３６の保護（図２７Ａ）は、実施例２における３７３に関して記載される二座結合様式と一致する。このデータは、抗体３７４、３７７、３７９及び３７３が高度に均一な基を形成し得ることを示唆する。Ｋ３４１は、Ｎ／Ｃ末端ドメイン界面に位置し、二量体界面に近接している。
【１００９】
図２８Ａ及び２８Ｂは、３００秒の標識で観察されたＣＤ７３の一次配列における３５個のリジンのうちの２９個に関する比率の差を示す。Ｋ１６２での保護は、ｍＡｂ３７４、３７７、３７９及び３７３に関してもはや観察可能ではないが、保護は３５０に関して依然として強力である。対照的に、Ｋ２０６及びＫ２１４での保護は、変化していない。これは、時空間的な標識パターンによって評価されるとおり、抗体３７４、３７７、３７９及び３７３の高度に相同な性質のさらなる証拠を提供する。
【１０１０】
注目すべきことに、これらの全ての抗体に関して、Ｋ２０６での保護は、Ｋ２１４での保護に匹敵する（図２７Ａ及び２８Ａ）。
【１０１１】
参照による組込み
本明細で言及される全ての刊行物、特許及び受入番号は、個々の刊行物又は特許の各々が具体的に且つ個々に参照により組み込まれていると示されているかのように、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【１０１２】
均等物
本発明の特定の実施形態を論じたが、上記の本明細書は、説明的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び下記の請求項の確認により、本発明の多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項をそれらの全範囲の均等物及び本明細書をそのような変形形態ともに参照することにより決定されるべきである。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２２−３】
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【図２３】
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【図２４−１】
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【図２４−２】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２６−４】
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【図２６−５】
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【図２６−６】
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【図２６−７】
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【図２６−８】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020530263.tif 000181
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