(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ａ環、及びＢ環は、本明細書に記載したとおりである）を有する新規化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物を使用する方法を提供する。
2020526549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５５８】
2020526549.tif 000627
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜８員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１〜２個の置換基によって場合により置換されており；各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に４〜６員環を形成してもよく；
Ａ環は、（ｉ）２〜３個の窒素原子、（ｉｉ）１個の窒素原子と１個の酸素原子、又は（ｉｉｉ）１個の窒素原子と１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する、５員のヘテロアリールであり；Ａ環は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され；そして、
Ｂ環は、４〜８員のシクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり；Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は、（ａ）と（ｂ）の両方にしたがって置換されている：
（ａ）ハロゲン、ジュウテリウム、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基；ここで、２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、一緒になって架橋又はスピロ環式の環をしてもよく；そして、Ｂ環における窒素原子が置換される場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子に直接結合する酸素若しくは硫黄原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルでない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個の置換基；ここで、フェニル環又は５〜６員のヘテロアリール環が存在するとき、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜６員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１は、炭素原子によって隣接するカルボニルに結合され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基によって、場合により置換されており、
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に４〜６員の環を形成してもよく；
Ａ環は、（ｉ）２〜３個の窒素原子、（ｉｉ）１個の窒素原子と１個の酸素原子、又は（ｉｉｉ）１個の窒素原子と１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する、５員のヘテロアリールであり；Ａ環は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され；そして、
Ｂ環は、４〜８員のシクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり；Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は、（ａ）と（ｂ）の両方にしたがって置換されている：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基；ここで、２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、一緒になって架橋又はスピロ環式の環をしてもよく；そして、Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子に直接結合する酸素若しくは硫黄原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルでない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個の置換基；ここで、フェニル環が存在するとき、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ａ環とＢ環が一緒になって、下記：
【化５５９】
2020526549.tif 000628
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ここで、フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ３ａとＲ３ｂは、以下のとおり選択される：
（ｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの１つはＨであり、他方は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される；
（ｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３ａとＲ３ｂは両方がＯＨ若しくはＣＮであり得ない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂは、一緒になってシクロプロピルを形成する）
のものからなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ａ環とＢ環が一緒になって、下記：
【化５６０】
2020526549.tif 000629
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ここで、フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ４ａとＲ４ｂは、以下のとおり選択される：
（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂのうちの１つはＨであり、他方は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される；又は、
（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択される）
のものからなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２は、フェニル、モノフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、モノクロロフェニル、及びジクロロフェニルからなる群から選択される、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ａ環とＢ環が一緒になって、下記：
【化５６１】
2020526549.tif 000630
（式中、
Ｒ３ａとＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
（ｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの１つはＨであり、他方は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される；
（ｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３ａとＲ３ｂは両方がＯＨ若しくはＣＮであり得ない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂは、一緒になってシクロプロピルを形成する；
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
のものからなる群から選択される、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ａ環とＢ環が一緒になって、下記：
【化５６２】
2020526549.tif 000631
（式中、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
のものである、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ２は、フェニル、モノフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、モノクロロフェニル、及びジクロロフェニルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ａ環とＢ環が一緒になって、下記：
【化５６３】
2020526549.tif 000632
（式中、
Ｒ４ａとＲ４ｂは、以下のとおり選択される：
（ｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂのうちの１つはＨであり、他方は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される；又は、
（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ４ｂのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択される；
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
のものからなる群から選択される、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
化合物は、表１又は表２から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
選択された化合物は、１００nM未満のＲＩＰ１キナーゼ阻害活性Ｋｉを有する化合物である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、椎骨関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節炎からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
処置的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容し得る塩のヒトへの投与を含む、ヒトにおける疾患又は障害の処置の方法であって、該疾患又は障害は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される方法。
【請求項１９】
処置的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容し得る塩のヒトへの投与を含む、ヒトにおける疾患又は障害の処置の方法であって、該疾患又は障害は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、椎骨関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節炎からなる群から選択される方法。
【請求項２０】
疾患又は障害は、アルツハイマー病である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
疾患又は障害は、多発性硬化症である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
疾患又は障害は、パーキンソン病である、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
疾患又は障害は、ハンチントン病である、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症である、請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
疾患又は障害は、炎症性腸疾患である、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
疾患又は障害は、クローン病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
疾患又は障害は、乾癬である、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
疾患又は障害は、乾癬性関節炎である、請求項１９記載の方法。
【請求項３１】
疾患又は障害は、関節リウマチである、請求項１９記載の方法。
【請求項３２】
疾患又は障害は、椎骨関節炎である、請求項１９記載の方法。
【請求項３３】
疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、具体的には、炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害を処置するのに有用な、ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。
【０００２】
発明の背景
受容体共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は特に、プログラム細胞死経路、例えばネクロプトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達の調節因子である。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＤＮＡセンサーＤＡＩ（インターフェロン調節因子のＤＮＡ依存性活性化因子）を介してＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達、及びウイルス感染によっても誘導され得る［１〜３］。ＴＮＦαのＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）への結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成を促進する。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）を動員する［４］。ＴＮＦＲ１-関連シグナル伝達複合体への最初の動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに移行する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、デスドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８、及びｃＦＬＩＰによって形成される。カスパーゼ−８が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始につながる［８〜１０］。ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差のリン酸化事象に関与する。ネクロプトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活化変異によって、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的に、完全にブロックすることができる［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化が可能になる［１４、１５］。
【０００３】
ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、網膜変性症、及び多数の他の一般的な臨床的障害において重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路によって媒介される疾患並びに炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の潜在的処置法として望ましい。
【０００４】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、既に報告されている。最初に公になったＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に、ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を有するＮｅｃ−１の改変バージョンが続いた［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が報告された［１９、２０、２１］。
【０００５】
先に引用した参照文献は、それぞれ参照により、その全体が本明細書に組み入れられる：
【表１】
2020526549.tif 000003
2020526549.tif 000004
【発明の概要】
【０００６】
式Ｉ：
【化１】
2020526549.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜８員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１〜２個の置換基によって場合により置換されており；各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に４〜６員環を形成してもよく；
Ａ環は、（ｉ）２〜３個の窒素原子、（ｉｉ）１個の窒素原子と１個の酸素原子、又は（ｉｉｉ）１個の窒素原子と１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する、５員のヘテロアリールであり；Ａ環は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され；そして、
Ｂ環は、４〜８員のシクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり；Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は（ａ）と（ｂ）の両方にしたがって置換されている：
（ａ）ハロゲン、ジュウテリウム、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基；ここで、２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、一緒になって架橋又はスピロ環式の環をしてもよく；そして、Ｂ環における窒素原子が置換される場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子に直接結合する酸素若しくは硫黄原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルでない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個の置換基；ここで、フェニル環又は５〜６員のヘテロアリール環が存在するとき、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書で提供される。
【０００７】
また、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も、本明細書で提供される。特定の実施態様は、経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【０００８】
また、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も、本明細書で提供される。
【０００９】
また、以下で更に記載するように、ＲＩＰ１キナーゼに関連する炎症、細胞死その他に関連する疾患及び障害の処置の方法も、本明細書で提供される。
【００１０】
また、治療活性物質として使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩も、本明細書で提供される。
【００１１】
また、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー（taupathies）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩も、本明細書で提供される。
【００１２】
また、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための、本明細書で提供される実施態様のうちのいずれか１つにしたがった、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、又はその組成物も、本明細書で提供される。
【００１３】
また、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害の処置のための医薬を調製するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩も、本明細書で提供される。
【００１４】
また、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、緑内障、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、椎骨関節炎、若年性特発性関節炎、及び変形性関節炎からなる群から選択される疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩も、本明細書で提供される。
【００１５】
［発明の詳細な説明］
定義
本明細書で提供されるとき、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおりの、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈すべきである。必要に応じて、置換基は、１つを超える隣接する原子に結合し得る（例えば、２つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む）。
【００１６】
本明細書で提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。
【００１７】
特に定義されない限り、アルキルは、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルを含む。本明細書で提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている。幾つかの実施態様では、置換アルキル基は、１〜２個の置換基を有する。幾つかの実施態様では、アルキル基は置換されていない。
【００１８】
特に定義されない限り、シクロアルキルは、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を指し、縮合された、スピロ環式の、及び架橋された二環式基を含み、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。幾つかの実施態様では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子によって場合により置換されている。例示的なＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。例示的なＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカニリル、及びスピロ［５．４］デカニルを更に含む。適切な場合、シクロアルキル基が他の基に縮合して、そのシクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に、２つ以上の化学結合が存在していてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は未置換である。
【００１９】
特に定義されない限り、ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンによって置換されている直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子が、ハロゲンによって置換されている。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の各水素原子が、ハロゲンによって置換されている（例えば、トリフルオロメチル）。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは本明細書に定義されるとおりであり、それぞれの場合におけるハロゲンは、フッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。
【００２０】
特に定義されない限り、アルコキシは、２個の炭素原子間のそれぞれの場合において、１個以上の酸素原子が存在する直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書で提供されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、１つの酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【００２１】
特に定義されない限り、シクロアルコキシは、先に定義したＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６アルコキシ基であって、基が環式であり、１個の酸素原子を含有するものを指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００２２】
特に定義されない限り、ハロアルコキシは、先に定義したＣ１−Ｃ６ハロアルキル基であって、２個の炭素原子間のそれぞれの場合において、１〜２個の酸素原子が存在するものを指す。幾つかの実施態様では、本明細書で提供されるＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
【００２３】
特に定義されない限り、チオアルキルは、先に定義したＣ１−Ｃ１２又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であって、酸素原子が硫黄原子によって置換されているものを指す。幾つかの実施態様では、チオアルキル基は、１〜２個の酸素原子によって置換されている硫黄原子を含み得る（すなわち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、先のアルコキシの定義において例示されたもの（それぞれの場合において、各酸素原子が硫黄原子によって置換されている）である。
【００２４】
特に定義されない限り、チオシクロアルキルは、先に定義したＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６チオアルキル基であって、基が環式であり、１個の硫黄原子を含有するものを指す。幾つかの実施態様では、チオシクロアルキル基の硫黄原子は、１〜２個の酸素原子によって置換されている（すなわち、環式のスルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１−ジオキソチオラニル、及び１，１−ジオキソチアニルを含む。
【００２５】
特に定義されない限り、ヘテロシクリルは、環内に少なくとも１個の炭素以外の原子を有する、単一の飽和又は部分飽和の４〜８員環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され；同用語はまた、少なくとも１つのこのような飽和又は部分不飽和環を有する複数の縮合環系も含み、この複数の縮合環系は、７〜１２個の原子を有し、以下で更に記載される。したがって同用語は、約１〜７個の炭素原子及び酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子が環内にある、単一の飽和又は部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、７、又は８員環）を含む。環は、Ｃ分岐されて（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されて）いてもよい。環は、１個以上（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基によって置換されていてもよく、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化形態で存在していてもよい。例示的な複素環は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルを含むが、これらに限定されない。原子価要件が許すならば、複数の縮合環系の環は、縮合された、スピロの、及び架橋された結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続されてよいことを理解すべきである。また、（複素環について先に定義した）複数の縮合環系の結合点は、複数の縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解すべきである。また複素環、又は複素環の複数の縮合環系に対する結合点は、炭素原子及び窒素原子を含む、ヘテロシクリル基の任意の適切な原子であり得ることも理解すべきである。例示的な複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン  Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン（tetrhydrothiophene）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４−Ｃ１０ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ６ヘテロシクリル（heterocylcyl）であり、３個のヘテロ原子が存在する場合、その少なくとも２個は窒素である。
【００２７】
特に定義されない限り、アリールは、全てが炭素である単一の芳香環、又は全てが炭素である複数の縮合環系であって、環のうちの少なくとも１つは芳香族であるものを指し、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族である、約９〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合環系（例えば、２、３、又は４環を含む環系）も含み、他の環は芳香族であってもよいし、あるいは芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）。このような複数の縮合環系は、複数の縮合環系の炭素環の任意の部分で、１個以上（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基によって場合により置換されている。原子価要件が許すならば、複数の縮合環系の環は、縮合された、スピロの、及び架橋された結合を介して互いに接続され得る。先に定義した複数の縮合環系の結合点は、環の芳香族又は炭素環部分を含む、環系の任意の位置にあり得ることを理解すべきである。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００２８】
特に定義されない限り、ヘテロアリールは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子（この原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される）を有する、５〜６員の芳香環を指し；「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのこのような芳香環を有する８〜１６個の原子を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系が以下で更に説明される。したがって「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の、単一の芳香環を含む。環が芳香族である場合、硫黄及び窒素原子は酸化形態でも存在し得る。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルを含むが、これに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合環系（例えば、２〜３個の環を含む環系）を含み、ここでは、先に定義したヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合されて、複数の縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数の縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）のオキソ基によって場合により置換されていてもよい。原子価要件が許すならば、複数の縮合環系の環は、縮合された、スピロの、及び架橋された結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解すべきである。また、（ヘテロアリールについて先に定義した）複数の縮合環系の結合点は、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、又は炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解すべきである。また、ヘテロアリール又はヘテロアリールの複数の縮合環系のための結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）を含む、ヘテロアリール又はヘテロアリールの複数の縮合環系の任意の適切な原子であり得ることも理解すべきである。例示的なヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００３１】
本明細書で使用するとき、化学構造内の結合と交差する波線
【化２】
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は、化学構造において波状結合が交差する結合の、分子の残部への結合点を示す。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ結合」という用語は、同用語が説明する基が、環炭素原子を通して分子の残部に結合していることを意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「Ｎ結合」という用語は、同用語が説明する基が、環窒素原子を通して分子の残部に結合していることを意味する。
【００３４】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の、高分解能解析手順下で分離することができる。
【００３５】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３６】
本明細書において用いられる立体化学の定義及び慣例は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性型（ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体並びにこれらの混合物（ラセミ混合物等）を含むが、これらに限定されない）が、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物が光学活性形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、その不斉中心のまわりの分子の絶対配置を記載するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶ場合もあり、そして、このような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物又はラセミ体と呼び、これは、化学反応又は化学プロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００３７】
本明細書の化合物式における結合が非立体化学的に（例えば、平面に）描かれている場合、その結合が結合する原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式における結合が規定通り立体化学的に（例えば、太線、太線−くさび形、点線、又は点線−くさび形）描かれている場合、特に指定しない限り、立体化学結合が結合する原子は、描かれている絶対立体異性体が富化されていると理解すべきである。一実施態様では、化合物は、少なくとも５１％が描かれている絶対立体異性体であってよい。別の実施態様では、化合物は、少なくとも８０％が描かれている絶対立体異性体であってよい。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９０％が描かれている絶対立体異性体であってよい。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９５％が描かれている絶対立体異性体であってよい。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９７％が描かれている絶対立体異性体であってよい。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９８％が描かれている絶対立体異性体であってよい。別の実施態様では、化合物は、少なくとも９９％が描かれている絶対立体異性体であってよい。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちの一部の再編成による相互変換を含む。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。幾つかの実施態様では、本明細書において提供される化合物の水和物は、ケトン水和物である。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物における特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要及びその使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００４１】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳類」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、このような化合物の中性形態を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む一級、二級、及び三級のアミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等の無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに化合物を変換できるようにする塩基性及び酸性の官能基を両方含有する。
【００４３】
塩を塩基又は酸と接触させ、そして、従来の方法で親化合物を単離することによって、中性形態の化合物を再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への可溶性等の特定の物性が様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【００４４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れたとき、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００４５】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２、３、又は４個）のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通じて、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むがこれらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンもまた含む。
【００４６】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基（これらに限定されない）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもそうであるように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化（アシル基は、アルキルエステル（場合により、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む（これらに限定されない）基で置換されている）であり得るか、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られる基）等の基による置換を含む。
【００４７】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。これらの各文献は、参照により具体的に本明細書に組み入れられる。
【００４８】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝物」とは、特定された化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００４９】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって意図される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５２】
用語「組成物」は、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００５３】
用語「処置する」及び「処置」とは、治療的処置及び／又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指し、その目的は、望ましくない生理的な変化又は障害、例えば、癌の発現又は転移を阻止するか又は減速させる（小さくする）ことである。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果は、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的であれ完全であれ）を含むが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けなかった場合の予想生存時間と比較して生存時間が延長することも意味し得る。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは障害を有しているものに加えて、疾患若しくは障害を有しやすいもの、又は疾患若しくは障害を予防すべきであるものを含む。
【００５４】
語句「治療的に有効な量」又は「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌療法については、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって、有効性を測定することができる。
【００５５】
用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び全量（程度）の両方の尺度を示す絶対項である。
【００５６】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
2020526549.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜８員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１は炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１〜２個の置換基によって、場合により置換され；各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に４〜６員の環を形成してもよく；
Ａ環は、（ｉ）２〜３個の窒素原子、（ｉｉ）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、若しくは（ｉｉｉ）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する、５員のヘテロアリールであり；Ａ環は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され；そして、
Ｂ環は、４〜８員のシクロアルキル、若しくは窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり；Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、若しくは（ａ）及び（ｂ）の両方にしたがって置換されている：
（ａ）ハロゲン、ジュウテリウム、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基；ここで、２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、一緒になって架橋又はスピロ環式の環をしてもよく；そして、Ｂ環における窒素原子が置換される場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子に直接結合する酸素若しくは硫黄原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルでない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個の置換基；ここで、フェニル環又は５〜６員のヘテロアリール環が存在するとき、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
を有する新規化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５７】
別の実施態様では、式Ｉ：
【化４】
2020526549.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜６員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜２個の置換基によって、場合により置換されており；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に４〜６員の環を形成してもよく；
Ａ環は、（ｉ）２〜３個の窒素原子、（ｉｉ）１個の窒素原子と１個の酸素原子、又は（ｉｉｉ）１個の窒素原子と１個の硫黄原子のいずれかのみをヘテロ原子として有する、５員のヘテロアリールであり；Ａ環は、炭素原子によって、隣接するカルボニルに結合され；そして、
Ｂ環は、４〜８員のシクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり；Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は、（ａ）と（ｂ）の両方にしたがって置換されている：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、及びシアノからなる群から選択される１〜２個の置換基；ここで、２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、一緒になって架橋又はスピロ環式の環をしてもよく；そして、Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子に直接結合する酸素若しくは硫黄原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルでない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１個の置換基；ここで、フェニル環が存在するとき、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書で提供される。
【００５８】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、チエニル、及びピラゾリルからなる群から選択され；Ｒ１は、（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基、又は（ｉｉ）２個のＦ置換基によって場合により置換されている。上記実施態様の幾つかにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、メチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、エチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＦ３ＣＨ２である。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、２−プロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、tert−ブチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、（２−ヒドロキシ）−２−プロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、（２−シアノ）−２−プロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、モノ−又はジ−フルオロシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、１−フルオロシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、２−フルオロシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、２，２−ジフルオロシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、１−メチルシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、シクロブチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、シクロペンチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、フェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ベンジルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、オキセタン−３−イルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、３−メチルオキセタン−３−イルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、２−ピリジルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、１−メチルピラゾール−４−イルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、２−チエニルである。
【００５９】
幾つかの実施態様では、各ＲＮは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。幾つかの実施態様では、各ＲＮは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施態様では、各ＲＮは、メチルである。
【００６０】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、Ｒ１は先に定義したとおりであり、Ａ環及びＢ環は一緒になって、下記：
【化５】
2020526549.tif 000009
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ここで、フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ３ａとＲ３ｂは、以下のとおり選択される：
（ｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの１つはＨであり、他方はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される；
（ｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択される、但し、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方が、ＯＨ若しくはＣＮであり得ない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂは、一緒になってシクロプロピルを形成する）
のものからなる群から選択される。
【００６１】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、Ｒ１は先に定義したとおりであり、そして、Ａ環及びＢ環は、一緒になって、下記：
【化６】
2020526549.tif 000010
（式中、
Ｒ３ａとＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
（ｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのうちの１つはＨであり、他方はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、及びメチルからなる群から選択される、但し、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方が、ＯＨ若しくはＣＮであり得ない；又は、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａとＲ３ｂは、一緒になってシクロプロピルを形成する；
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
のものからなる群から選択される。
【００６２】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、Ｒ１は先に定義したとおりであり、そして、Ａ環及びＢ環は、一緒になって、下記：
【化７】
2020526549.tif 000011
（式中、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
のものである。
【００６３】
式（Ｉ）の幾つかの実施例において、Ｒ１は先に定義したとおりであり、そして、Ａ環及びＢ環は、一緒になって、下記：
【化８】
2020526549.tif 000012
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ここで、フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって、置換されていてもよく；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、以下のとおり選択され：
（ｉ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂの１つはＨであり、他方はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；又は、
（ｉｉ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；そして、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される）。
のものからなる群から選択される。
【００６４】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、Ｒ１は先に定義したとおりであり、そして、Ａ環及びＢ環は、一緒になって、下記：
【化９】
2020526549.tif 000013
（式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、以下のとおり選択され；
（ｉ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つはＨであり、他方はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；又は、
（ｉｉ）Ｒ４ａ及びＲ４ｂのそれぞれは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
のものからなる群から選択される。
【００６５】
上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、フェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ２は、モノ又はジフルオロフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ２は、モノ又はジクロロフェニルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、ピリジニルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、クロロ置換ピリジニルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、フルオロ置換ピリジニルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、ピラゾリルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ２は、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００６６】
上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＨである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＣｌである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＣｌである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれメチルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＣｌである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＯＨである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ３ｂはＣＮである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＤである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＤである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはＤであり、Ｒ３ｂはＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはＤであり、Ｒ３ｂはＣｌである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ３ａはＤであり、Ｒ３ｂはメチルである。
【００６７】
上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれＨである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａのうちの１つはＨであり、Ｒ４ｂはＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａのうちの１つはＨであり、Ｒ４ｂはメチルである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａのうちの１つはＨであり、Ｒ４ｂはＣｌである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれＤである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂはＤである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａはＤであり、Ｒ４ｂはＦである。上記実施態様の幾つかでは、Ｒ４ａはＤであり、Ｒ４ｂはＣｌである。
【００６８】
上記実施態様の幾つかでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＯＣＦ２Ｈからなる群から選択される。
【００６９】
上記実施態様の幾つかでは、ｍは０である。幾つかの実施態様では、ｍは１である。幾つかの実施態様では、ｍは２である。
【００７０】
別の実施態様では、下記表１の化合物から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書で提供される。別の実施態様では、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において１００nM未満のＫｉを有する表１の化合物が、本明細書で提供される。別の実施態様では、表１の化合物は、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において５０nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表１の化合物は、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において２５nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表１の化合物は、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において１０nM未満のＫｉを有する。
【００７１】
別の実施態様では、下記表２の化合物から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が、本明細書で提供される。別の実施態様では、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において１００nM未満のＫｉを有する表２の化合物が、本明細書で提供される。別の実施態様では、表２の化合物は、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において５０nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表２の化合物は、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において２５nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表２の化合物は、ＲＩＰ１Ｋの生化学的又は細胞ベースのアッセイ（本明細書に記載されるものを含む）において１０nM未満のＫｉを有する。
【００７２】
幾つかの実施態様では、そのキラル分離及び単離（例えば、実施例に記載のとおり、キラルＳＦＣによるもの）を参照して特徴付けられる、表１又は表２の化合物の単一の立体異性体が、本明細書で提供される。
【００７３】
幾つかの実施態様では、上記実施態様のうちのいずれか１つで記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。特定の実施態様は、経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【００７４】
また、上記実施態様のうちのいずれか１つに記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も、本明細書で提供される。
【００７５】
幾つかの実施態様では、神経変性疾患及び障害を処置するための、上記実施態様のうちのいずれか１つに記載した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の使用が、本明細書で提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群等のシヌクレイノパチー（synucleopathies）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症等のタウオパチーである。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、多発性硬化症等の脱髄性疾患である。
【００７６】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血及び脳卒中等の他の神経変性疾患である。本明細書で提供されるように処置される、更なる例示的な神経変性疾患は、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、アルツハイマー病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、パーキンソン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、ハンチントン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【００７８】
幾つかの実施態様では、炎症性疾患及び障害を処置するための、上記実施態様のうちのいずれか１つに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が、本明細書で提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えば、シスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、そして、ＧＭ２、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【００７９】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、クローン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、緑内障である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、乾癬である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、関節リウマチである。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、椎骨関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、変形性関節炎である。
【００８０】
幾つかの実施態様では、治療的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を用いて疾患又は障害を処置又は予防する方法であって、疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロプトーシスに関連する方法が、本明細書で提供される。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、本明細書に列挙する特定の疾患及び障害から選択される。
【００８１】
幾つかの実施態様では、細胞を式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が、本明細書で提供される。
【００８２】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が、本明細書で提供される。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例において、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に処方される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【００８３】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、処置される哺乳類において治療効果を提供するために、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最低量である。更に、このような有効量は、正常細胞、又は哺乳類の全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【００８４】
一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、投与１回分の範囲で、１日に約０．１〜１００mg/kg（患者の体重）、あるいは約０．１〜２０mg/kg、あるいは約０．３〜１５mg/kg/日である。
【００８５】
別の実施態様では、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物を約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、又は１０００mg）含有する。１日分の用量が、特定の実施態様では、１日の単回用量として、又は１日２〜６回の分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、１日分の合計用量は、一般的に約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な治療応答を与えるように調整してよい。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【００８６】
幾つかの実施態様では、有害作用を最小化又は阻止しつつ治療上の利益を提供するために、低用量の本発明の化合物が投与される。
【００８７】
本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は経口投与される。他の特定の実施態様では、式Ｉの化合物は静脈内投与される。
【００８８】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製物において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
【００８９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の体裁をよくする、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００９０】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物を含む。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の体裁をよくする、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００９１】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、そして、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール；例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又はイムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）を、コロイド薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、例えばコアセルベーション技術又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル（例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）に封入してもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【００９２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−Ｌ−グルタミン酸エチルのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）等）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８Ａ号）を含む。徐放性組成物はまた、リポソームに封入された化合物も含み、これは、それ自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに欧州特許第１０２，３２４Ａ号)。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層（unilamelar）型のものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【００９３】
一例では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００９４】
本明細書で提供される好適な経口剤形の例は、好適な量の無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及びステアリン酸マグネシウムが配合された、本発明の化合物を約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mg）含有する錠剤である。まず粉末状成分を互いに混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。
【００９５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の製剤は、無菌の注射可能な調製物、例えば無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液（１，３−ブタンジオール溶液等）であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は特に、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌固定油を従来とおり溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射剤の調製において同様に用いることができる。
【００９６】
１回分の投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホスト及び具体的な投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ都合の良い量の担体が配合された、活性物質を約１〜１０００mg含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０mL／時の速度で好適な体積を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり活性成分 約３〜５００μgを含有し得る。
【００９７】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の無菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
【００９８】
製剤は、単位用量又は多用量用の容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）にパッケージ化することができ、そして、使用直前に注射用の無菌液体担体（例えば、水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時型の注射溶液及び懸濁液は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。
【００９９】
したがって、一実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様では、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１００】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉの化合物（又はその実施態様）を提供する。これらの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、神経疾患における潜在的処置法として十分な脳透過性を示す。幾つかの実施態様では、脳透過性は、げっ歯類におけるインビボ薬物動態試験又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008を参照）によって測定したときの遊離脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって評価される。
【０１０１】
特定の神経疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉの化合物（又はその実施態様）が容易に脳に導入されうる。血液脳関門が正常である場合、これを越えて分子を輸送するための当技術分野において公知のアプローチが幾つか存在し、これには物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法が含まれるが、これらに限定されない。血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照）、及び送達デバイスの脳への埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及びGliadel Wafers（商標）, Guildford.を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質に基づく方法は、抗体の結合性断片（血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する）と結合させたリポソームに、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号を参照）で式Ｉの化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法は、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号を参照）；式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、ＣＮＳの貯液部（fluid reservoirs）に注入することによって化合物を連続投与することができるが、ボーラス注入も許容されうる。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよく、他の方法でＣＮＳ又は髄液に導入してもよい。留置カテーテル及びポンプ等の連続投与手段を用いることによって投与を実施してもよく、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込み等の埋め込みによって投与してもよい。より具体的には、阻害剤は、長期にわたって（chronically）埋め込まれているカニューレを通して注入してもよく、浸透圧ミニポンプを利用して長期にわたって注入してもよい。小さなチューブを通してタンパク質を脳室に送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、そして、その送達速度を外科的介入なしで設定することができる。好適な投与プロトコール、及び送達系（皮下ポンプデバイス、又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた連続脳室内注入を含むもの）の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているような、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【０１０７】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。
【０１０８】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、神経変性疾患及び障害である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群等のシヌクレイノパチーである。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症等のタウオパチーである。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、多発性硬化症等の脱髄性疾患である。
【０１０９】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血及び脳卒中等の他の神経変性疾患である。本明細書で提供されるように処置される、更なる例示的な神経変性疾患は、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症及び脱髄性疾患を含むが、これに限定されない。
【０１１０】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、アルツハイマー病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、パーキンソン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、ハンチントン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【０１１１】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性疾患又は障害である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えば、シスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、そして、ＧＭ２、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、クローン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、緑内障である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、乾癬である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、関節リウマチである。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、椎骨関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、変形性関節炎である。
【０１１３】
幾つかの実施態様では、本明細書で提供される処置の方法は、上に列挙した疾患又は障害のうち１つ以上の症状の処置である。
【０１１４】
また、治療における本発明の化合物の使用も、本明細書で提供される。幾つかの実施態様では、上記疾患及び障害を処置又は予防するための本発明の化合物の使用も、本明細書で提供される。また、上記疾患及び障害を治療又は予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も、本明細書で提供される。
【０１１５】
また、このような処置を必要としている哺乳類における先に提供された疾患又は障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も、本明細書で提供される。幾つかの実施態様では、哺乳類は、ヒトである。
【０１１６】
また、このような処置を必要としている哺乳類における疾患又は障害の症状を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択され、方法が、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も、本明細書で提供される。
【０１１７】
また、このような処置を必要としているヒト患者における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が先に提供されたものから選択され、方法が、治療的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、経口的に許容し得る医薬組成物として経口投与することを含む方法も、本明細書で提供される。
【０１１８】
併用療法
本明細書で提供される疾患及び障害の処置において、本発明の化合物を、１つ以上の本発明の他の化合物、又は１つ以上の他の治療剤と、これらの任意の組み合わせとして併用してもよい。例えば、本発明の化合物を、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
【０１１９】
本明細書で使用するとき、「併用」とは、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物、又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は順列（permutation）を指す。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を１つ以上の処置剤と同時に又は逐次送達することを含み得る。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の、別の治療剤を伴う剤形を含み得る。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の、別の治療剤を伴う投与経路を含み得る。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の、別の治療剤を伴う製剤を含み得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、本明細書で提供される化合物を、国際公開公報第２０１６／０２７２５３号（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に列挙されている別の治療活性剤と併用してよい。このような実施態様では、国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている組み合わせにおける、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物を、本開示の式Ｉの化合物に置き換える。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、本明細書の他の箇所で列挙したものなどの神経変性疾患及び障害（パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソン・プラス症候群、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症等の脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢性ニューロパシー、進行性核上性麻痺、及び大脳皮質基底核変性症を含むが、これらに限定されない）を処置するために、本明細書で提供される化合物を、ＤＬＫ阻害剤と併用してよい。ＤＬＫ阻害剤は、例えば、国際公開公報第２０１３／１７４７８０号、国際公開公報第２０１４／１７７５２４号、国際公開公報第２０１４／１７７０６０号、国際公開公報第２０１４／１１１４９６号、国際公開公報第２０１５／０９１８８９号、及び国際公開公報第２０１６／１４２３１０号に記載されている。
【０１２２】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかし、これらは本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１２３】
これらの実施例は、当業者に本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための指針を与えるのに役立つ。本発明の特定の実施態様について説明するが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を行い得ることを理解するであろう。
【０１２４】
記載される実施例における化学反応は、多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応させることができ、そして、本発明の化合物を調製する別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されているもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。
【０１２５】
以下の実施例では、特に指定しない限り、全ての温度を摂氏温度で記載する。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI、又はMaybridge等の供給元から購入し、そして、特に指定しない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般に、窒素若しくはアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中（特に記載しない限り）で乾燥管を用いて行われ、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためにラバーセプタムを取り付けた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトン溶媒の溶液中、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、又は残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として用いて得た（ppmで報告）。ピークの多重度を報告するとき、以下の略記を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０１２６】
試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いられる全ての略記は、以下の略記のリストに記載する定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名法を用いて得た。
【０１２７】
略語
ＡＣＮ                  アセトニトリル
Ｂｏｃ                  tert−ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ                三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＨ                ２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
ＰＣＣ                  クロロクロム酸ピリジニウム
ＲＰ                    逆相
ＲＴ又はＲＴ             保持時間
ＳＥＭ                  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ                  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
【０１２８】
合成スキーム
下記の実施例の特定の合成法に加えて、本発明の更なる化合物を、例えば、以下の合成スキームに従って調製することができる。
【０１２９】
下記方法９の工程１〜５に従った後、スキーム１に従って、gem−ジフルオロ部分を調製する：
【化１０】
2020526549.tif 000014
【０１３０】
スキーム２に従い、種々の求核試薬（ハライド源及びシアニド源を含むが、これらに限定されない）を使用して、式Ｉの化合物のさらに多様なＢ環を調製する。
【化１１】
2020526549.tif 000015
【０１３１】
スキーム３に従って、Ｂ環がgem−ジメチル置換された式Ｉの化合物を調製する。
【化１２】
2020526549.tif 000016
【０１３２】
下記の実施例で使用した以下の中間体を、ＷＯ２０１７／００４５００（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載された手順に従って調製した：
【化１３】
2020526549.tif 000017
【０１３３】
特定の方法で述べられていない場合、いずれかの利用したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式カルボキサミドを、下記方法５のcis−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドと同じ手法で調製した。
【０１３４】
方法１：  化合物実施例１及び２
【化１４】
2020526549.tif 000018
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及び［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）及びcis−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５７mg、１．０６mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６４mL、１．６０mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．２２５％ ＨＣｌ）により精製した。ラセミ物質をキラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．６３５分）（４．０mg、２．５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.20 - 6.18 (m, 0.5H), 6.06 - 6.04 (m, 0.5H), 5.65 - 5.64 (m, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 0.5H), 4.90 - 4.87 (m, 0.5H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６６２分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．６６２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．９９５分）（１５．９mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.21 - 6.18 (m, 0.5H), 6.06 - 6.05 (m, 0.5H), 5.66 - 5.65 (m, 1H), 5.05 - 5.04 (m, 0.5H), 4.90 - 4.87 (m, 0.5H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６５４分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．６５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度３５℃。
【０１３５】
方法２：  化合物実施例３及び４
【化１５】
2020526549.tif 000019
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及び［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）及びcis−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５６．５mg、１．０６mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６４mL、１．６０mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［cis−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３５mg、２２．５％）をピンク色の固体として与えた。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝４．７８７分）（５．９mg、１７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 6.13 - 6.11 (m, 1H), 5.99 - 5.97 (m, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８４６分、ｍ／ｚ＝２８９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８４６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．９。
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝５．７１１分）（１１．７mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 6.13 - 6.11 (m, 1H), 5.99 - 5.97 (m, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８４９分、ｍ／ｚ＝２８９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．９。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０１３６】
キラルＳＦＣ精製及び分析条件：
以下の表に示す方法では、溶媒Ａは二酸化炭素であり、溶媒ＢはＣＨ３ＯＨ中の０．１％ ＮＨ４（水溶液）である。
【表２】
2020526549.tif 000020
2020526549.tif 000021
【０１３７】
方法ＳＰ ５
【化１６】
2020526549.tif 000022
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
恣意的な割り当てで２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（１０．９４mg、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.40 - 6.05 (m, 1H), 5.81 - 5.63 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.98 - 2.56 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．０２９分、ｍ／ｚ＝２９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
方法ＳＰ ６
【化１７】
2020526549.tif 000023
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
恣意的な割り当てで２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（１１．１mg、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 6.37 - 6.01 (m, 1H), 5.82 - 5.53 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.85 - 2.59 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．０２９分、ｍ／ｚ＝２９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
方法ＳＰ ３７
【化１８】
2020526549.tif 000024
２，２−ジメチル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
恣意的な割り当てで２，２−ジメチル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（２．８４mg、収率４８％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．２６分、ｍ／ｚ＝２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
方法ＳＰ ３８
【化１９】
2020526549.tif 000025
２，２−ジメチル−１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
恣意的な割り当てで２，２−ジメチル−１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（４．２mg、収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．２６分、ｍ／ｚ＝２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
方法ＳＰ ３９
【化２０】
2020526549.tif 000026
（１−メチルピラゾール−４−イル）−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
恣意的な割り当てで（１−メチルピラゾール−４−イル）−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１９．２３mg、収率７７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.43 - 6.09 (m, 1H), 5.88 - 5.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.58 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９９分、ｍ／ｚ＝３１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
方法ＳＰ ４０
【化２１】
2020526549.tif 000027
（１−メチルピラゾール−４−イル）−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
恣意的な割り当てで（１−メチルピラゾール−４−イル）−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２０．４mg、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.06 (m, 2H), 6.43 - 6.08 (m, 1H), 5.92 - 5.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.96 - 2.57 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９９分、ｍ／ｚ＝３１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
方法３
【化２２】
2020526549.tif 000028
２−フェニル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のエチル ［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．３６３mmol）の溶液に、窒素下、−７８℃でベンジルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．２０mL、０．４００mmol）を加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸イソプロピル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、２−フェニル−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノンを白色の固体として与えた（８０mg、収率６９％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝５．２４分、ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．２４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．１
【０１４４】
方法４
【化２３】
2020526549.tif 000029
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及び［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）及びtrans−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５６mg、１．０６mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６４mL、１．６０mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［trans−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３５mg、２３％）をピンク色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．８３６分）（１４．３mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８６６分、ｍ／ｚ＝２８９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．９。
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．７２５分）（１１．３mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８６５分、ｍ／ｚ＝２８９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８６５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．９。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持、流速：２．５mL／分。
【０１４５】
方法５
【化２４】
2020526549.tif 000030
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン
【０１４６】
【化２５】
2020526549.tif 000031
工程１：  cis−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のcis−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（５００mg、４．８０mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１０mg、６．２５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（２３７５mg、６．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５２mg、１２．０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、cis−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４２０mg、５９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.87 - 4.67 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 1H)。
【０１４７】
【化２６】
2020526549.tif 000032
工程２：  （rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）及びcis−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（５２mg、０．３５mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２１mL、０．５３mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア（ammonia hydroxide））により精製して、（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン（２．０mg、４％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.19 - 6.18 (m, 0.5H), 6.04 - 6.03 (m, 0.5H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 5.08 - 4.89 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３８分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０３８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
【０１４８】
方法６
【化２７】
2020526549.tif 000033
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０１４９】
【化２８】
2020526549.tif 000034
工程１：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（３００mg、２．４６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１２mg、３．１９mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１２１４mg、３．１９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９４mg、６．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、４９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．４２７分、ｍ／ｚ＝１６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．４２７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１６６．１。
【０１５０】
【化２９】
2020526549.tif 000035
工程２：  （２，２−ジフルオロシクロプロピル）−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（５９mg、０．３５mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５mL、０．６２mmol）を加えた。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１０．６mg、１９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 -7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 2.90 -2.82 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７５分、ｍ／ｚ＝３０７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８７５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．９。
【０１５１】
方法７
【化３０】
2020526549.tif 000036
フェニル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
フェニル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを、方法３に従って、エチル ［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート及びフェニルマグネシウムから調製した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、最終生成物（１７mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.28 (ddd, J = 56.4, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (ddd, J = 8.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.78 (dddd, J = 25.8, 15.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dddd, J = 26.7, 15.2, 3.2, 2.0 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．０４分、ｍ／ｚ＝３０８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。１
【０１５２】
方法８
【化３１】
2020526549.tif 000037
【０１５３】
【化３２】
2020526549.tif 000038
工程１：  （Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１００mL）中のベンズアルデヒド（４５．０ｇ、４２４．１mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（１１２．３ｇ、１０６０．１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．３ｇ、５０８．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシムを無色の油状物として与え（５１．０ｇ、９９％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１５４】
【化３３】
2020526549.tif 000039
工程２：  メチル ３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５００mL）中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、１６５．１mmol）の溶液に、アクリル酸メチル（１４．２ｇ、１６５．１mmol）、ヨウ化ナトリウム（２４．７ｇ、１６５．１mmol）、２，６−ルチジン（１７．６ｇ、１６５．１mmol）及び次亜塩素酸tert−ブチルエステル（１７．９ｇ、１６５．１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラートを黄色の固体として与えた（２５．０ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７１分、ｍ／ｚ＝２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．８７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．２。
【０１５５】
【化３４】
2020526549.tif 000040
工程３：  ３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
エタノール（８００mL）中のメチル ３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２５．０ｇ、１２１．８mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、２．５ｇ）との混合物を、２５℃で２時間水素化し（５０psi）、次に濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを黄色の固体として与え（１８．０ｇ、８３％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．２７０分、ｍ／ｚ＝１７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．２７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７７．８。
【０１５６】
【化３５】
2020526549.tif 000041
工程４：  cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン及びtrans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（３００mL）中の３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１５．０ｇ、８４．６mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１９．１ｇ、１２６．９mmol）及びイミダゾール（１１．５ｇ、１６９．３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを無色の油状物として与えた（１２．４ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H) 
また、trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを無色の油状物として与えた（９．３ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。
【０１５７】
【化３６】
2020526549.tif 000042
工程５：  cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中のcis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１２．４ｇ、４２．８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．６ｇ、６４．１mmol）を０℃でゆっくり加えた。添加後、混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いてＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１４．９ｇ、６４．１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを黄色の油状物として与え（９．５ｇ、７３％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７７分、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間０．８７７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０。
【０１５８】
【化３７】
2020526549.tif 000043
工程６：  エチル ２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（２５０mL）中のcis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（９．５ｇ、３１．０mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（６．７ｇ、４６．５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗エチル ２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタートを黄色の油状物として与え（１０．６ｇ、８４％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．１０６分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 ２．１０６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２。
【０１５９】
【化３８】
2020526549.tif 000044
工程７：  エチル cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（２００mL）中のエチル ２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（１０．６ｇ、２６．１mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．５ｇ、２６．１mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラートを白色の固体として与え（６．５ｇ、６４％）、そのまま次の工程で用いた。
【０１６０】
【化３９】
2020526549.tif 000045
工程８：  エチル cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（６０mL）中のエチル ２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（３．１ｇ、７．６mmol）とtert−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．６mL、７．６mmol）の混合物を、６０℃で１８時間加熱し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラートを白色の固体として与えた（１．４ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (td, J = 4.5 Hz, 13.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０１６１】
【化４０】
2020526549.tif 000046
工程１：  trans−エチル ７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（８mL）中のcis−エチル−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．３７mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（diethylaminosulfur trifluoride）（１７６．９mg、１．１０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、trans−エチル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、３０％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.14 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.00 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 5.74 - 5.71 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１６２】
【化４１】
2020526549.tif 000047
工程２：  trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中のtrans−エチル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、０．１１mol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４mg、０．３３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸を白色の固体として与え（１３mg、４８％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１６３】
１−［rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のtrans−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５mg、０．０５mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、０．０３mL、０．１０mmol）を加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３４〜６４％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、１−［rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（７．４mg、５０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.27 - 6.26 (m, 0.5H), 6.14 - 6.12 (m, 0.5H), 5.87 - 5.84 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.12 -3.02 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４０分、ｍ／ｚ＝２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８４０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．１。
【０１６４】
方法９
【化４２】
2020526549.tif 000048
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン
【化４３】
2020526549.tif 000049
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
テトラヒドロフラン（１５００mL）中の３，５−ジブロモ−１ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０．０ｇ、６６１．２mmol）の溶液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸（１７．１ｇ、９９．２mmol）、続いて３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（１６６．９ｇ、１９８３．６mmol）をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５００mL）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×４００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１５５ｇ、７５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 - 5.46 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H)。
【０１６５】
【化４４】
2020526549.tif 000050
工程２：  １−フェニルブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（１０００mL）中のベンズアルデヒド（１３０ｇ、１．２３mol）の冷却した（０℃）溶液に、アリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、８５８mL、１．７２mol）を３０分かけて加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−フェニルブタ−３−エン−１−オール（１４０ｇ、７７％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.34 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
【０１６６】
【化４５】
2020526549.tif 000051
工程３：  tert−ブチルジメチル（（１−フェニルブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン
ジクロロメタン（４００mL）中の１−フェニル−３−ブテン−１−オール（２９．０ｇ、１９５．７mmol）の撹拌されている溶液に、イミダゾール（２７．０ｇ、３９１．６mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（３９．０ｇ、２５４．４mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（２００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％石油エーテル）により精製して、tert−ブチル−ジメチル−（１−フェニルブタ−３−エノキシ（enoxy））シラン（４３．０ｇ、８４％）を無色の油状物として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０１６７】
【化４６】
2020526549.tif 000052
工程４：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパナール
テトラヒドロフラン／水（６００mL、１：１）中のtert−ブチル−ジメチル−（１−フェニルブタ−３−エノキシ）シラン（５０．０ｇ、１９０．５mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（９６８mg、３．８mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１６３ｇ、７６２．０mmol）を少量ずつ２時間かけて加えた。得られた混合物を３０℃でさらに２時間撹拌し、次に冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×４００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フェニル−プロパナール（３３．０ｇ、６５％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
【０１６８】
【化４７】
2020526549.tif 000053
工程５：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（４００mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（３９．０ｇ、１２５．４mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５５．０mL、１３７．５mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（５０mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フェニル−プロパナール（３３．０ｇ、１２４．２mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−オール（５０．０ｇ、８０％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０１６９】
【化４８】
2020526549.tif 000054
工程６：  trans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
ジクロロメタン（１５０mL）中の１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−オール（５０．０ｇ、１００．７mmol）の撹拌されている溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０mL）をゆっくりと加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３２％酢酸エチル）により精製して、trans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（５．５ｇ、２０％）を黄色の固体として与えた（また、第２の画分（８．５ｇ、３０％）もtrans／cis生成物の４：３混合物として得た）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.65 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８２分、ｍ／ｚ＝２７９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６８２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．８。
【０１７０】
【化４９】
2020526549.tif 000055
工程７：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（６０mL）中のtrans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３．０ｇ、１０．７１mmol）の撹拌されている溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．８ｇ、４８．１９mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に撹拌されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、ラセミのcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．５ｇ、４９％）を淡黄色の固体として、またラセミのtrans−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５０mg、２１％）を白色の固体として与えた。
cis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６３２分、ｍ／ｚ＝２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．９。
trans−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.14 - 5.93 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 1H)。
【０１７１】
ラセミのcis物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．９６３分）（３５０mg、４４％）白色の固体として与えた。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．１７４分）（３５０mg、４４％）白色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分。
【０１７２】
【化５０】
2020526549.tif 000056
工程８：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（４００mg、２．６０mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２９mg、３．３７mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１２８３mg、３．３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３８mg、６．４９mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２５％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（３３０mg、６４％）を軽質油（a light oil）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.37 - 1.17 (m, 4H)。
【０１７３】
【化５１】
2020526549.tif 000057
工程９：  （rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン
テトラヒドロフラン（４mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（７０mg、０．３５mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１mL、０．２５mmol）を加えた。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（（アセトニトリル４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア））により精製して、恣意的な割り当てで（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン（１４．１mg、２３％）を赤色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 5.99 (m, 1H), 5.61 - 5.60 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９３３分、ｍ／ｚ＝３３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 ０．９３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３９．９。
【０１７４】
方法１０
【化５２】
2020526549.tif 000058
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
【０１７５】
【化５３】
2020526549.tif 000059
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（３００mg、２．５８mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２８mg、３．３６mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１２７７mg、３．３６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３５mg、６．４６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド（１２０mg、２９．２％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
【０１７６】
【化５４】
2020526549.tif 000060
工程２：  （rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、０．１４mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド（４５mg、０．２８mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１７mL、０．４３mmol）を加えた。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（１１．５mg、２７％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 5.65 - 5.63 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１６分、ｍ／ｚ＝３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．０。
【０１７７】
方法１１
【化５５】
2020526549.tif 000061
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン
【０１７８】
【化５６】
2020526549.tif 000062
工程１：  trans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のtrans−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（１００mg、０．９６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２２mg、１．２５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（４７５mg、１．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０mg、２．４０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、trans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（７０mg、５０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.89 - 4.71 (m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．２９２分、ｍ／ｚ＝１４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．２９２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１４８．１。
【０１７９】
【化５７】
2020526549.tif 000063
工程２：  （rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、０．１４mmol）及びtrans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４２mg、０．２８mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７mL、０．１８mmol）を加えた。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン（３．３mg、７．６％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.54 - 5.52 (m, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８６２分、ｍ／ｚ＝２８９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８６２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．９。
【０１８０】
方法１２
【化５８】
2020526549.tif 000064
１−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン
【０１８１】
【化５９】
2020526549.tif 000065
工程１：  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール
イミダゾール（４０．０ｇ、５８７．５mmol）、酢酸（１．８mL）、及び１，４−ジオキサン（６００mL）の溶液に、アクロレイン（５８．８mL、８８１．３mmol）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、０℃に冷却した。得られた固体を濾過により集め、石油エーテル（２００mL）で洗浄して、粗６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（５０．０ｇ、６９％）を白色の固体として与えた。そのまま次の工程で用いた。
【０１８２】
【化６０】
2020526549.tif 000066
工程２：  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール
ジクロロメタン（３００mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（１０．０ｇ、８０．６mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．８ｇ、８０．６mmol）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（８．０ｇ、６３％）を白色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０１８３】
【化６１】
2020526549.tif 000067
工程３：  ３−クロロ−２−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（５．６ｇ、３５．３mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．３ｇ、３７．１mmol）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、３−クロロ−２−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（５．３ｇ、５３％）を淡黄色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０１８４】
【化６２】
2020526549.tif 000068
工程４：  ３−クロロ−２−ヨード−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０mL）中の３−クロロ−２−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（５．３ｇ、１８．６mmol）の溶液に、二酸化マンガン（８．１ｇ、９３．２mmol）を加えた。混合物を４０℃で５時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗３−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オン（３．２ｇ、６１％）を褐色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０１８５】
【化６３】
2020526549.tif 000069
工程５：  Ｎ−［（Ｚ）−（３−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イリデン）アミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
エタノール（７０mL）中の４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．１ｇ、１１．３mmol）と３−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オン（３．２ｇ、１１．３mmol）との混合物を、９０℃で７時間加熱し、そして１５℃に冷却した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、粗Ｎ−［（Ｚ）−（３−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イリデン）アミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、５４％）を微緑色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０１８６】
【化６４】
2020526549.tif 000070
工程６：  ３−クロロ−２−ヨード−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
１，４−ジオキサン（４０mL）中のＮ−［（Ｚ）−（３−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イリデン）アミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、３．８８mmol）、フェニルボロン酸（７１０mg、５．８２mmol）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６５mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−２−ヨード−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２００mg、１５％）を淡褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７９分、ｍ／ｚ＝３３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．８７９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．９。
【０１８７】
【化６５】
2020526549.tif 000071
工程７：  メチル ３−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４mL）／メタノール（８mL）中の３−クロロ−２−ヨード−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２００mg、０．５８mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２４mg、０．０３mmol）及びトリエチルアミン（０．４mL、２．９mmol）の混合物を、ＣＯ（５０Psi）下、９０℃で１８時間加熱した。混合物をセライトの短いパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、メチル ３−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシラート（１４０mg、８７％）を淡褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７６分、ｍ／ｚ＝２７７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．６７６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．０
【０１８８】
【化６６】
2020526549.tif 000072
工程８：  メチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシラート
メタノール（５０mL）中のメチル ３−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシラート（１２０mg、０．４３mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、１０３mg、０．１０mmol、５０％湿潤（wet））の混合物を、５０℃で２４時間水素化し（４０psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシラート（１００mg、９５％）を褐色の油状物として与え、そのまま次の工程で用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.60 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５１３分、ｍ／ｚ＝２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．５１３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４３．１。
【０１８９】
【化６７】
2020526549.tif 000073
工程９：  ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）、水（１mL）及びメタノール（２mL）中のメチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．４１mmol）と水酸化リチウム一水和物（１１８mg、２．８９mmol）との混合物を、２５℃で１８時間加熱した。水酸化ナトリウム（１００mg）を加え、混合物を４０℃でさらに２時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５mL）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を凍結乾燥して、粗７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸（９４mg、９９％）を白色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０１９０】
【化６８】
2020526549.tif 000074
工程１０：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸（６０mg、０．２６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７７mg、０．７９mmol）、トリエチルアミン（０．１１mL、０．７９mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１０５mg、０．２８mmol）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキサミド（７０mg、９８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５０６分、ｍ／ｚ＝２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．５０６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．１。
【０１９１】
【化６９】
2020526549.tif 000075
工程１１：  １−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（２mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキサミド（５０mg、０．１８mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．６１mL、１．８３mmol）を加えた。添加後、混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（４．６mg、９％）を淡褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 1.14 - 1.10 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６３４分、ｍ／ｚ＝２４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．１。
【０１９２】
方法１３
【化７０】
2020526549.tif 000076
シクロプロピル−［rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０１９３】
【化７１】
2020526549.tif 000077
工程１：  trans−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のtrans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（５０mg、０．２０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６mg、０．２４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５mg、０．０４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２mg、０．２０mmol）の混合物を、２０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により精製して、trans−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３０mg、５１％）を白色の固体として与えた。
【０１９４】
【化７２】
2020526549.tif 000078
工程２：  シクロプロピル−［rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のtrans−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５mg、０．０５mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２mL、０．１０mmol）を加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．６mg、５０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.29 - 6.26 (m, 0.5H), 6.14 - 6.12 (m, 0.5H), 5.92 - 5.87 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.01 - 3.02 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４９分、ｍ／ｚ＝２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．０。
【０１９５】
方法１４
【化７３】
2020526549.tif 000079
１−（６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）プロパン−１−オン
【０１９６】
【化７４】
2020526549.tif 000080
工程１：  エチル ３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート及びエチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
トルエン（３００mL）中のプロパ−２−イン−１−オール（３０．０ｇ、５３５．１４mmol）の溶液に、エチル ２−ジアゾアセタート（６７．２ｇ、５８８．６６mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌し、室温に冷やした。粗生成物を濾過により集め、石油エーテル中１０％酢酸エチル（５０mL）で洗浄して、エチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１５．８ｇ、１７％）とエチル ３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートとの混合物（分離不可、１：３、６３．１ｇ、６９％）を淡黄色の固体として与え、混合物として次の工程で用いた。
エチル ３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（メジャーな異性体）：1H NMR (DMSO-d6) 12.60 (1H, s, broad); 6.70 (1H, s); 4.70 (1H, s); 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz); 4.45 (1H, s, broad); 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz)。
エチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（マイナーな異性体）：1H NMR (DMSO-d6) 12.60 (1H, s, broad); 7.65 (1H, s); 4.75 (1H, s); 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz); 4.13 (1H, s, broad); 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz)。
【０１９７】
【化７５】
2020526549.tif 000081
工程２：エチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート及びエチル ４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
アセトン（１００mL）中のエチル ３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートとエチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３：１、４．０ｇ、２３．５mmol）、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１１．２mL、７０．５mmol）及び炭酸セシウム（４５．９ｇ、１４１．０mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート及びエチル ４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートを与え（分離不可、３．７ｇ、５２％）、次の工程で混合物として用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８５５分、ｍ／ｚ＝３２２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８５５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｎａ］＝３２２．９。
【０１９８】
【化７６】
2020526549.tif 000082
工程３：  エチル ３−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
ジクロロメタン（１００mL）中のエチル ３−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート及びエチル ４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２．０ｇ、６．６６mmol）の溶液に、二酸化マンガン（７．０ｇ、８０．５２mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−ホルミル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシラート（７００mg、３５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.40 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 1.40 (t, J=8.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.02 - 0.07 (m, 9H)。
【０１９９】
【化７７】
2020526549.tif 000083
工程４：  （Ｅ）−エチル ３−（３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
ジクロロメタン（１００mL）中のエチル ５−ホルミル−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキシラート（７００mg、２．３５mmol）の溶液に、トリメチル（（１−フェニルビニル）オキシ）シラン（４９９mg、２．５９mmol）及び四塩化チタン（８７５mg、４．６１mmol）を加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌し、次に水（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）−エチル ３−（３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３１０mg、４９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８５３分、ｍ／ｚ＝２７０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８５３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．９。
【０２００】
【化７８】
2020526549.tif 000084
工程５：  エチル ３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の（Ｅ）−エチル ３−（３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３１０mg、１．１５mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、１２２mg）との混合物を、２５℃で１５時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル ３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３１４mg、９９％）を淡黄色の油状物として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなくそのまま次の工程で用いた。
【０２０１】
【化７９】
2020526549.tif 000085
工程６：  エチル ３−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（５mL）中のエチル ３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３１４mg、１．１４mmol）の溶液に、亜硫酸二塩化物（sulfurous dichloride）（６８１mg、５．７２mmol）を加えた。混合物を６５℃で１５時間加熱し、次に減圧下で濃縮して、粗エチル ３−（３−クロロ−３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３３５mg、１００％）を黄色の油状物として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなくそのまま次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８６１分、ｍ／ｚ＝３１４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．９。
【０２０２】
【化８０】
2020526549.tif 000086
工程７：  エチル ６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシラート
アセトニトリル（２０mL）中のエチル ３−（３−クロロ−３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（３３５mg、１．１４mmol）と炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２１mmol）との混合物を、１５℃で１５時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２５％で酢酸エチル）により精製して、エチル ６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシラート（１２０mg、４１％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８２４分、ｍ／ｚ＝２７９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．０。
【０２０３】
【化８１】
2020526549.tif 000087
工程８：  ６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）、メタノール（５mL）及び水（２mL）中のエチル ６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシラート（６０mg、０．２３mmol）と水酸化リチウム一水和物（５０mg、１．２mmol）との混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（３０mg、５６％）を黄色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０２０４】
【化８２】
2020526549.tif 000088
工程９：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（３０mg、０．１３mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７mg、０．１７mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（６５mg、０．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２mg、０．３３mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（２５mg、７０％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５２分、ｍ／ｚ＝２７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．１。
【０２０５】
【化８３】
2020526549.tif 000089
工程１０：  １−（６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（２４mg、０．０９mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．０７mL、０．２１mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−（６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１３．０mg、６１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 7.09 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．８５８分、ｍ／ｚ＝２４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 １．８５８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．２。
【０２０６】
方法１５
【化８４】
2020526549.tif 000090
１−［（４Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン及び１−［（４Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１３mL）中の４−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（２００mg、０．６３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、０．６３mL、１．２６mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−［４−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン（１２０mg、７０％）を白色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
１−［（４Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク１、保持時間＝２．９７９分）（４５．０mg、３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７６１分、ｍ／ｚ＝２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 １．７６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．２。
１−［（４Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク２、保持時間＝３．２３４分）（５２mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ保持時間＝１．７５５分、ｍ／ｚ＝２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 １．７５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．２。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２．５mL／分、カラム温度：４０℃。
【０２０７】
方法１６
【化８５】
2020526549.tif 000091
３−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロパンニトリル
【０２０８】
【化８６】
2020526549.tif 000092
工程１：  cis−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル
テトラヒドロフラン（１５mL）中のアセトニトリル（２９８mg、７．２７mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、カリウム ｔ−ブトキシド（６１１．４mg、５．４５mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５００mg、１．８２mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に冷飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）のゆっくりとした添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗cis−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル（１５０mg、３１％）を白色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。
【０２０９】
【化８７】
2020526549.tif 000093
工程２：  ３−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロパンニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中のcis−３−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル（１４０mg、０．５２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、炭酸セシウム（４２２mg、１．３０mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２８００mg、１９．７mmol）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア（ammonia hyfroxide）により精製して、３−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロパンニトリル（２８．０mg、１７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (m, 0.5H), 6.01 - 5.99 (m, 0.5H), 5.57 - 5.56 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７３４分、ｍ／ｚ＝２９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 １．７３４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．２。
【０２１０】
方法１７
【化８８】
2020526549.tif 000094
１−［（４Ｓ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］プロパン−１−オン及び１−［（４Ｒ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］プロパン−１−オン
【０２１１】
【化８９】
2020526549.tif 000095
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（９３mg、０．４１mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８０mg、０．８１mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１６３mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（１２４mg、１．２２mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．７）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（１００mg、９１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５９３分、ｍ／ｚ＝２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５９３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．１。
【０２１２】
【化９０】
2020526549.tif 000096
工程２：
１−［（４Ｓ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］プロパン−１−オン及び１−［（４Ｒ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（１００mg、０．３７mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．７Ｍ、０．５４mL、１．４７mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗１−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）プロパン−１−オン（８０mg、９０％）を淡褐色の固体として与え、これをキラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（Ｒ）−１−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）プロパン−１−オン（ピーク１、保持時間＝２．５８１分）（２５．４mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 - 7.21 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４３分、ｍ／ｚ＝２４０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８４３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．９。
（Ｓ）−１−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）プロパン−１−オン（ピーク２、保持時間＝２．９６８分）（２２．７mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.22 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３８分、ｍ／ｚ＝２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８３８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．０。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ｉＰｒＯＨ； 開始Ｂ １５％  終了Ｂ １５％； 流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０２１３】
方法１８
【化９１】
2020526549.tif 000097
１−（rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
ジメチルスルホキシド（４mL）中の１−［cis−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（５０mg、０．１８mmol）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（３３mg、０．１８mmol）を加えた。混合物を、大気中、１００℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、さらに分取ＴＬＣ（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、１−（rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（４８．６mg、９１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７７１分、ｍ／ｚ＝２９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
【０２１４】
方法１９
【化９２】
2020526549.tif 000098
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（１−メチルシクロプロピル）メタノン
【０２１５】
【化９３】
2020526549.tif 000099
工程１：  cis−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オン
アセトニトリル（１０mL）中のcis−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１２０mg、０．４６mmol）、ジブロモメタン（１９３１mg、１１．１１mmol）及びジエチルアミン（１６２５mg、２２．２２mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、cis−１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパ−２−エン−１−オン（５２mg、４１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０２０分、ｍ／ｚ＝２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．０２０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．１。
【０２１６】
【化９４】
2020526549.tif 000100
工程２：  （rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（１−メチルシクロプロピル）メタノン
ジクロロメタン（５mL）中のジエチル亜鉛（１２３mg、１．００mmol）と塩化ニッケル（８mg、０．０７mmol）との混合物に、ジヨードメタン（３５５mg、１．３３mmol）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、１−（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパ−２−エン−１−オン（９０mg、０．３３mmol）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／アセトニトリル中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（１−メチルシクロプロピル）メタノン（３．０mg、３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.23 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (m, 0.5H), 6.01 - 5.99 (m, 0.5H), 5.60 - 5.59 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０６８分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．０６８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１。
【０２１７】
方法２０
【化９５】
2020526549.tif 000101
１−［（４Ｓ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン及び１−［（４Ｒ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン
【０２１８】
【化９６】
2020526549.tif 000102
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（１５６mg、０．６４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２５mg、１．２８mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（２９１．４２mg、０．７７mmol）及びトリエチルアミン（２５８mg、２．５５mmol）の混合物を、１５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．７）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（８０mg、４３．６％）を無色の油状物として与えた。
【０２１９】
【化９７】
2020526549.tif 000103
工程２：  １−［（４Ｓ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン及び１−［（４Ｒ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（６mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（６０mg、０．２１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．７Ｍ、０．３９mL、１．０４mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗ラセミ生成物を与え、これをキラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
１−［（４Ｓ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク１、保持時間＝３．２５４分）（１１．５mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.37 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２６分、ｍ／ｚ＝２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．０２６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．１。
１−［（４Ｒ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク２、保持時間＝４．３８１分）（１３．６mg、２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.37 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２３分、ｍ／ｚ＝２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．０２３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．１。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＤ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ：３０％； 終了Ｂ：３０％； 流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０２２０】
方法２１
【化９８】
2020526549.tif 000104
３，３，３−トリフルオロ−１−（rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン
【０２２１】
【化９９】
2020526549.tif 000105
工程１：  １−cis−７−フルオロ−５−フェニル−２−（１−（（トリメチルシリル）オキシ）ビニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（６mL）中の１−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）エタノン（２００mg、０．８２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１６５mg、１．６３mmol）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２５４mg、１．１４mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、冷飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗１−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）ビニルオキシ−トリメチル−シラン（２４５mg、９５％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.17 - 7.10 (m, 3 H), 6.98 - 6.96 (m, 2 H), 5.79 - 5.78 (m, 0.5 H), 5.65 - 5.64 (m, 0.5 H), 5.21 - 5.17 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.37 - 3.27 (m, 1 H), 2.66 - 2.56 (m, 1 H), 0.03 (s, 9 H)。
【０２２２】
【化１００】
2020526549.tif 000106
工程２：  ３，３，３−トリフルオロ−１−（rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−トリフルオロメチル−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（４１８mg、１．３２mmol）、１−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）ビニルオキシ−トリメチル−シラン（２１０mg、０．６６mmol）及びチオシアン酸銅（Ｉ）（cuprous thiocyanate）（１６mg、０．１３mmol）の混合物を、１５℃で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／アセトニトリル中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、３，３，３−トリフルオロ−１−（rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３１mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 0.5H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.65 - 5.63 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.78 - 3.29 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０７２分、ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム  ２．０分で）  保持時間 １．０７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．１。
【０２２３】
方法２２
【化１０１】
2020526549.tif 000107
１−［（５Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（２０mL）中のエチル（Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２００mg、０．７８mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．５８mL、１．７４mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１−［（５Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（６０mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.12 - 7.10 (m, 2H), 5.49 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．５２３分、ｍ／ｚ＝２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．５２３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４２．２。
【０２２４】
方法２３
【化１０２】
2020526549.tif 000108
１−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のエチル ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４９６mg、１．８mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．７Ｍ、１．３３mL、３．６mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ生成物を与え、これをキラルＳＦＣ及びＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）によりさらに精製して、恣意的な割り当てで：
１−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク２、保持時間＝３．０３８分）（１７mg、８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 1.12 (t, J =7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７７分、ｍ／ｚ＝２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９７７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．１。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＪ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ：２０％； 終了Ｂ：２０％； 流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０２２５】
方法２４
【化１０３】
2020526549.tif 000109
１−［rac−（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
【０２２６】
【化１０４】
2020526549.tif 000110
工程１：  （Ｅ）−メチル ４−フェニルブタ−３−エノアート
メタノール（６０mL）中の（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン酸（１５．０ｇ、９２．４８mmol）の溶液に、硫酸（２．３ｇ、２３．１２mmol）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱し、そして冷却した。混合物を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗メチル（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エノアート（１４．８ｇ、９１％）を軽質油として与え、そのまま次の工程で用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H)。
【０２２７】
【化１０５】
2020526549.tif 000111
工程２：  メチル ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタート
アセトン（３００mL）中のメチル（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エノアート（１４．８ｇ、８４．０mmol）と重炭酸ナトリウム（３４．４ｇ、４０９．０mmol）との混合物に、水（８０mL）中の一過硫酸カリウムトリプル塩（potassium monopersulfate triple salt）（６７．１ｇ、１０９．２mmol）の溶液を０℃で滴下した。添加後、得られた混合物を２５℃まで放温し、４時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、メチル ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタート（１５．０ｇ、９３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７９９分、ｍ／ｚ＝２３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７９９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３３．９。
【０２２８】
【化１０６】
2020526549.tif 000112
工程３：  メチル （rac−３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート
アセトニトリル（４００mL）中のメチル ２−（３−フェニルオキシラン−２−イル）アセタート（１５．０ｇ、７８．０mmol）の溶液に、臭化リチウム（６．８ｇ、７８．０mmol）及び過塩素酸マグネシウム（１．７ｇ、７８．０mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（１００mL）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｎ、１００mL）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（３×１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗メチル （rac−３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート（２０．０ｇ、９４％）を無色の油状物として与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６１０分、ｍ／ｚ＝２５６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６１０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５６．９。
【０２２９】
【化１０７】
2020526549.tif 000113
工程４：  メチル （rac−３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００mL）中のメチル （rac−３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート（２０．０ｇ、７３．２mmol）とアジ化ナトリウム（１４．３ｇ、２１９．７mmol）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗メチル （rac−３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート（１７．０ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９７８分、ｍ／ｚ＝２０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０８．３。
【０２３０】
【化１０８】
2020526549.tif 000114
工程５：  メチル （rac−３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート
酢酸エチル（８００mL）中のメチル （rac−３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート（１７．０ｇ、７２．３mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、７．７ｇ）との混合物を、２５℃で２４時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル（rac−３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート（１５．０ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．３１５分、ｍ／ｚ＝２１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．３１５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．２。
【０２３１】
【化１０９】
2020526549.tif 000115
工程６：  cis−４−ヒドロキシ−５−フェニルピロリジン−２−オン
メタノール（２００mL）中のメチル（rac−３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタノアート（１５．０ｇ、７１．７mmol）の溶液を、５０℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、cis−４−ヒドロキシ−５−フェニルピロリジン−２−オン（９．６ｇ、７６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.26 (m, 5H), 6.39 (br s, 1H), 4.89 - 4.87 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.53 - 2.30 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６７８分、ｍ／ｚ＝１７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．６７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７８．２。
【０２３２】
【化１１０】
2020526549.tif 000116
工程７：  cis−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（３００mL）中のcis−４−ヒドロキシ−５−フェニルピロリジン−２−オン（９．６ｇ、５４．２mmol）の溶液に、イミダゾール（１１．１ｇ、１６２．５mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．３ｇ、１０８．４mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、cis−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．２５７分、ｍ／ｚ＝２９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．２５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．３。
【０２３３】
【化１１１】
2020526549.tif 000117
工程８：  cis−１−アミノ−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のcis−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、３４．３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．１ｇ、５１．５mmol）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（１２．０ｇ、５１．４７mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗cis−１−アミノ−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン（９．０ｇ、８６％）を褐色の固体として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．２２５分、ｍ／ｚ＝３０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．２２５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．４。
【０２３４】
【化１１２】
2020526549.tif 000118
工程９：  エチル cis−２−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート
トルエン（５００mL）中のcis−１−アミノ−４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン（９．０ｇ、２９．４mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（２１．３ｇ、１４６．８mmol）との混合物を、９０℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗エチル cis−２−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート（１０．０ｇ、８４％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．１２８分、ｍ／ｚ＝４０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．１２８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．４。
【０２３５】
【化１１３】
2020526549.tif 000119
工程１０：  エチル cis−６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（３００mL）中のエチル cis−２−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート（１０．０ｇ、２４．７mmol）と４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（４．７ｇ、２４．７mmol）との混合物を、１２０℃で１６時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５．５ｇ、５８％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．３４５分、ｍ／ｚ＝３８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．３４５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３８８．４。
【０２３６】
【化１１４】
2020526549.tif 000120
工程１１：  エチル cis−６−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２００mL）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１８．５ｇ、７０．９mmol）の溶液に、エチル cis−６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５．５ｇ、１４．２mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３００mL）で希釈した。混合物を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−６−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．８ｇ、４６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０３６分、ｍ／ｚ＝２７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．３。
【０２３７】
【化１１５】
2020526549.tif 000121
工程１２：  エチルtrans−６−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（５０mL）中のエチル cis−６−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．６６mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０．０ｇ、６２．０mmol）を２５℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）のゆっくりとした添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−６−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４００mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.24 (m, 3H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 5.62 - 5.48 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５８分、ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９５８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．２。
【０２３８】
【化１１６】
2020526549.tif 000122
工程１３：  １−［rac−（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中のエチル trans−６−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、０．１１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２５mL、０．７５mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、恣意的な割り当てで１−［rac−（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（１３．６mg、４５％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.31 (m, 3H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 5.63 - 5.61 (m, 0.5H), 5.59 - 5.57 (m, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 0.5H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７７分、ｍ／ｚ＝２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９７７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．１。
【０２３９】
方法２５
【化１１７】
2020526549.tif 000123
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（２−ピリジル）メタノン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−ブロモピリジン（４３５mg、２．７６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１０mL、２．７６mmol）を−７８℃で加えた。添加後、混合物を３０℃まで放温し、２時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５mL）中のcis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２００mg、０．６９mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（２−ピリジル）メタノン（３２．０mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.30 - 6.22 (m, 0.5H), 6.18 - 6.14 (m, 0.5H), 5.75 - 5.55 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.74 - 2.45 (m, 1H)。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．５１０分、ｍ／ｚ＝３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．５１０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９．１。
【０２４０】
方法２６
【化１１８】
2020526549.tif 000124
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２４１】
【化１１９】
2020526549.tif 000125
工程１：  シクロプロピル−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（４mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．３６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４５mL、０．７３mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、cisラセミのシクロプロピル−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１５mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.18 - 6.15 (m, 0.5H), 6.05 - 6.00 (m, 0.5H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３１分、ｍ／ｚ＝２７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．３。
【０２４２】
【化１２０】
2020526549.tif 000126
工程２：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ラセミのシクロプロピル−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１００mg、０．３７mmol）を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．５７５分）（２５．５mg、２４％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.19 (d, J=5.6 Hz, 0.5H), 6.05 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１６分、ｍ／ｚ＝２７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．９。
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．８４９分）（１８．５mg、１７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 6.20 - 6.17 (m, 0.5H), 6.06 - 6.03 (m, 0.5H), 5.66 - 5.64 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１７分、ｍ／ｚ＝２７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．９。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD（２５０mm＊３０mm、１０μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ｉＰｒＯＨ； 開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０２４３】
方法２７
【化１２１】
2020526549.tif 000127
シクロペンチル−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０２４４】
【化１２２】
2020526549.tif 000128
工程１：  シクロペンチル−（cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール
窒素雰囲気下で、シクロペンチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７３mL、０．７３mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中のcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．３６mmol）の撹拌されている冷却した（−７８℃）溶液に滴下した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−シクロペンチル（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール（１００mg、９１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６１１分、ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６１１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０２４５】
【化１２３】
2020526549.tif 000129
工程２：  シクロペンチル−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
ジクロロメタン（１５mL）中のcis−シクロペンチル（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノール（１００mg、０．３３mmol）の溶液に、二酸化マンガン（２８８mg、３．３２mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間撹拌し、次にセライトの短いパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製して、シクロペンチル−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１８．２mg、１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 0.5H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.64 - 5.63 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.02 - 1.60 (m, 8H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．０７０分、ｍ／ｚ＝３００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３．０分で）  保持時間 ２．０７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．２。
【０２４６】
方法２８
【化１２４】
2020526549.tif 000130
（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（２−チエニル）メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−ヨードチオフェン（２８９mg、１．３８mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５５mL、１．３８mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２mL）中のcis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１００mg、０．３４mmol）を加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（２−チエニル）メタノン（１５．６mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.49 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.24 - 6.22 (m, 0.5H), 6.10 - 6.08 (m, 0.5H), 5.74 - 5.68 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９１分、ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８９１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．１。
【０２４７】
方法２９
【化１２５】
2020526549.tif 000131
シクロブチル−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１５mL）中のマグネシウム（２３４mg、９．６５mmol）、ヨウ素（１２mg、０．０５mmol）、１，２−ジブロモエタン（０．１mL、０．１０mmol）の冷却した（０℃）混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ブロモシクロブタン（０．５mL、５．８５mmol）を滴下した。混合物を３５℃で約１時間撹拌した。上記の新たに調製したシクロブチルマグネシウムブロミド溶液（１．０mL、０．３９mmol）を、テトラヒドロフラン（２mL）中のcis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２８mg、０．１０mmol）の撹拌されている冷却した（−７８℃）溶液に滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４２〜６２％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、シクロブチル−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２mg、７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.15 - 6.10 (m, 0.5H), 6.01 - 5.95 (m, 0.5H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８３分、ｍ／ｚ＝２８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８８３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．０。
【０２４８】
方法３０
【化１２６】
2020526549.tif 000132
１−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（３mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、０．１１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．３Ｍ、０．１７mL、０．２２mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４５〜７５％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、１−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１２．７mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.16 - 6.13 (m, 0.5H), 6.02 - 5.99 (m, 0.5H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０７分、ｍ／ｚ＝２８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９０７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．０。
【０２４９】
方法３１
【化１２７】
2020526549.tif 000133
１−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２００mg、０．７３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０mL、１．１mL、２．２０mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、ラセミの１−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（６．９mg、３．４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.18 - 6.16 (m, 0.5H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．９７１分、ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３．０分で）  保持時間 １．９７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．２。
【０２５０】
方法３２
【化１２８】
2020526549.tif 000134
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン及び
１−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
【０２５１】
【化１２９】
2020526549.tif 000135
工程１：  １−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（３mL）中のcis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３０mg、０．１０mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１mL、０．３０mmol）を加えた。添加後、混合物を３０℃で約３時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（６．３mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (m, 0.5H), 6.01 - 5.99 (m, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３８分、ｍ／ｚ＝２６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．２。
【０２５２】
【化１３０】
2020526549.tif 000136
工程２：
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン及び１−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
ラセミの１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（２２０mg）を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク１、保持時間＝２．２６５分）（７８mg、３５％、８８％ee）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.17 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２２分、ｍ／ｚ＝２６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．０。
１−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（ピーク２、保持時間＝２．３８２分）（８０mg、３５％、９１％ee）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.17 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１７分、ｍ／ｚ＝２６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．０。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＳ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ ２０％ 終了Ｂ ２０％； 流速（６０mL／分）、カラム温度４０℃。
【０２５３】
方法３３
【化１３１】
2020526549.tif 000137
（１−メチルピラゾール−４−イル）−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のcis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１３７mg、０．４７mmol）及び１−メチル−４−ヨード−１ｈ−ピラゾール（３９３mg、１．８９mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、tert−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、１．４５mL、１．８９mmol）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７〜５７％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、cisラセミの（１−メチルピラゾール−４−イル）−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５３．４mg、３６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.22 - 6.19 (m, 0.5H), 6.08 - 6.05 (m, 0.5H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７９１分、ｍ／ｚ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７９１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１．９。
【０２５４】
方法３４
【化１３２】
2020526549.tif 000138
１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン
【０２５５】
【化１３３】
2020526549.tif 000139
工程１：  （Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１００mL）中のベンズアルデヒド（４５．０ｇ、４２４．１mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（１１２．３ｇ、１０６０．１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．３ｇ、５０８．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシムを無色の油状物として与え（５１．０ｇ、９９％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２５６】
【化１３４】
2020526549.tif 000140
工程２：  メチル ３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５００mL）中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、１６５．１mmol）の溶液に、アクリル酸メチル（１４．２ｇ、１６５．１mmol）、ヨウ化ナトリウム（２４．７ｇ、１６５．１mmol）、２，６−ルチジン（１７．６ｇ、１６５．１mmol）及び次亜塩素酸 tert−ブチルエステル（１７．９ｇ、１６５．１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラートを黄色の固体として与えた（２５．０ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７１分、ｍ／ｚ＝２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．８７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．２。
【０２５７】
【化１３５】
2020526549.tif 000141
工程３：  ３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
エタノール（８００mL）中のメチル ３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２５．０ｇ、１２１．８mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、２．５ｇ）との混合物を、２５℃で２時間水素化し（５０psi）、次に濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを黄色の固体として与え（１８．０ｇ、８３％）、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．２７０分、ｍ／ｚ＝１７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．２７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７７．８。
【０２５８】
【化１３６】
2020526549.tif 000142
工程４：  cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン及びtrans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（３００mL）中の３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１５．０ｇ、８４．６mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１９．１ｇ、１２６．９mmol）及びイミダゾール（１１．５ｇ、１６９．３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、恣意的な割り当てで：
cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを与え（１２．４ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H)、また、
trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを無色の油状物として与えた（９．３ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。
【０２５９】
【化１３７】
2020526549.tif 000143
工程５：  trans−１−アミノ−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のtrans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２４．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１．４４ｇ、３６．０mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（８．４０ｇ、３６．０３mmol）加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、trans−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、９５．１％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７７５分、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０。
【０２６０】
【化１３８】
2020526549.tif 000144
工程６：  trans−エチル ２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート
エタノール（１５０mL）中のtrans−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２２．８mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（６．６３ｇ、４５．７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗trans−エチル ２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート（８．５０ｇ、９２％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．１５４分、ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３．０分で）  保持時間 ２．１４３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．３。
【０２６１】
【化１３９】
2020526549.tif 000145
工程７：  trans−エチル ７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１００mL）中のエチル ２−［［trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（８．５ｇ、２１．０mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．４ｇ、２５．２mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗trans−エチル ７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７．５ｇ、９２．３％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２２分、ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．０２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．２。
【０２６２】
【化１４０】
2020526549.tif 000146
工程８：  trans−エチル ７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１２０mL）中のエチル trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７．０ｇ、１８．０６mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ、１８．０６mL、１８．０６mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗trans−エチル ７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３．５ｇ、５７％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H)。
【０２６３】
【化１４１】
2020526549.tif 000147
工程９：  cis−エチル ７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（８mL）中のtrans−エチル ７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．３７mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１７６．９mg、１．１０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、cis−エチル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５４mg、５４％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.09 (dd, J=1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 3H)。
【０２６４】
【化１４２】
2020526549.tif 000148
工程１０：  cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中のcis−エチル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５４mg、０．２０mol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５mg、０．５９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸（２Ｎ）の添加によりｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４５mg、９３％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２６５】
【化１４３】
2020526549.tif 000149
１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン
【０２６６】
【化１４４】
2020526549.tif 000150
工程１１：  cis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３５０mg、１．４２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０１mg、１．４９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０７mg、２．１２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８０mg、１．８４mmol）の混合物を、２０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により精製して、cis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２２５mg、５４．７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.09 - 6.07 (m, 0.5H), 5.96 - 5.93 (m, 0.5H), 5.49 - 5.46 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (brs, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５６４分、ｍ／ｚ＝２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５６４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．１。
【０２６７】
【化１４５】
2020526549.tif 000151
工程１２：  １−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中のcis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３０mg、０．１０mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１mL、０．３０mmol）を滴下した。添加後、混合物を３０℃で約３時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［rac−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン（４mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.16 - 6.14 (m, 0.5H), 6.01 - 6.00 (m, 0.5H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５４分、ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６．２。
【０２６８】
方法３５
【化１４６】
2020526549.tif 000152
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及び［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）及びtrans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５７mg、１．０６mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６４mL、１．６０mmol）を加えた。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３７〜６７％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［trans−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２５mg、１６％）を濃赤色の固体として与えた。この物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．１３０分）（１１．２mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.21 - 6.03 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７６５分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ２．０分で）  保持時間 １．７６５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．４６４分）（１０．２mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.21 - 6.04 (m, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７５６分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ２．０分で）  保持時間 １．７５６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分。
【０２６９】
方法３６
【化１４７】
2020526549.tif 000153
（１−フルオロシクロプロピル）（７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０２７０】
【化１４８】
2020526549.tif 000154
工程１：  １−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５０mg、１．４４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６５mg、３．６０mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（７１２mg、１．８７mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８３mg、１．８７mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、１−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１４０mg、６６％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 4H)。
【０２７１】
【化１４９】
2020526549.tif 000155
工程２：  （１−フルオロシクロプロピル）（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）及び１−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（５２mg、０．３５mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２１mL、０．５３mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、粗生成物を与えた（２０mg）。この粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）によりさらに精製して、（１−フルオロシクロプロピル）（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１０．２mg、１９％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.09 - 6.07 (m, 0.5H), 5.96 - 5.93 (m, 0.5H), 5.51 - 5.50 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７２６分、ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間：１．７２６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
【０２７２】
方法３７
【化１５０】
2020526549.tif 000156
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．２８mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド（９０mg、０．５７mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３４mL、０．８５mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（１６．３mg、１９％）をピンク色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 0.5H), 6.03 - 6.01 (m, 0.5H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 4.52 - 4.26 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７５分、ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．６７５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０２７３】
方法３８
【化１５１】
2020526549.tif 000157
（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
【０２７４】
【化１５２】
2020526549.tif 000158
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルオキセタン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５２mg、２．５８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９６mg、２．０７mmol）、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（２００mg、１．７２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０mg、１．０３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５６mg、４．３１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド（２７０mg、９８％）を無色の油状物として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.96 - 4.93 (m, 2H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。
【０２７５】
【化１５３】
2020526549.tif 000159
工程２：  （（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−オキセタン−３−カルボキサミド（１１３mg、０．７１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４３mL、１．０６mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（１３．６mg、１３％）をピンク色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 0.5H), 6.03 - 6.01 (m, 0.5H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 4.52 - 4.26 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７８分、ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．６７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０２７６】
方法３９
【化１５４】
2020526549.tif 000160
３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２７７】
【化１５５】
2020526549.tif 000161
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（trans、３００mg、２．３４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９７mg、３．０４mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１１５７mg、３．０４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５６mg、５．８５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（１８０mg、４５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 3H)。
【０２７８】
【化１５６】
2020526549.tif 000162
工程２：  ３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６１mg、０．３５mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２１mL、０．５３mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２．２mg、３．９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.45 - 2.43 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２１分、ｍ／ｚ＝３１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１３．９。
【０２７９】
方法４０
【化１５７】
2020526549.tif 000163
オキセタン−３−イル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２８０】
【化１５８】
2020526549.tif 000164
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−オキセタン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（８mL）中のオキセタン−３−カルボン酸（３００mg、２．９４mmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５２４mg、３．２３mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８６mg、２．９４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中６０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−オキセタン−３−カルボキサミド（６０mg、１４％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 - 4.89 (m, 2H), 4.80 - 4.76 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
【０２８１】
【化１５９】
2020526549.tif 000165
工程２：  オキセタン−３−イル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３８mg、０．１３mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−オキセタン−３−カルボキサミド（３９mg、０．２７mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１６mL、０．４０mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、オキセタン−３−イル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（６．３mg、１５．５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.11 - 5.95 (m, 1H), 5.50 - 5.49 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 4H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７８２分、ｍ／ｚ＝２８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７８２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８７．９。
【０２８２】
方法４１
【化１６０】
2020526549.tif 000166
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２８３】
【化１６１】
2020526549.tif 000167
工程１：  １−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（５mL）中の１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（２００mg、１．７２mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（５３２mg、３．５３mmol）及びイミダゾール（２４０mg、３．５３mmol）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌し、次に水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（６mL）／水（６mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（１３８mg、３．４４mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１０時間撹拌し、次にクエン酸の添加によりｐＨ＝４に調整した。溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルボン酸（４００mg、１００％）を無色の油状物として与えた。
【０２８４】
【化１６２】
2020526549.tif 000168
工程２：  １−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中の１−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルボン酸（４００mg、１．７４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２３mg、４．３４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９９mg、２．６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３５mg、１．７４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３mL、６．９５mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（３０mL）とジクロロメタン（３０mL）の間で分配した。分離した有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、４２％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．８４８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１。
【０２８５】
【化１６３】
2020526549.tif 000169
工程３：  （１−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．２１mmol）及び１−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１１６mg、０．４３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２６mL、０．６４mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、［１−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］−［cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３４mg、３８％）を淡褐色の油状物として与えた。
【０２８６】
【化１６４】
2020526549.tif 000170
工程４：  ［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ジクロロメタン（３mL）中の［１−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３４mg、０．０８mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５０mL）との混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４．１mg、１６％）を淡褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.17 - 6.15 (m, 0.5H), 6.03 - 6.01 (m, 0.5H), 5.63 - 5.61 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.10 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４８分、ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６４８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０２８７】
方法４２
【化１６５】
2020526549.tif 000171
（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン及び（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０２８８】
【化１６６】
2020526549.tif 000172
工程１：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１．００ｇ、８．１９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６４６mg、２０．５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（４．０５ｇ、１０．６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１０．７mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（７００mg、５２％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 2.96 - 2.91 (m, 1 H), 2.16-2.12 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 1 H)。
【０２８９】
【化１６７】
2020526549.tif 000173
工程２：  （（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン及び（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（１５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．０６mmol）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（３５１mg、２．１３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２８mL、３．１９mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（××１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．２２５％ ＨＣｌ）により精製して、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１２０mg、３７％）を白色の固体として与えた。この物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（ピーク１、保持時間＝２．０６９分）（３５．０mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 0.5H), 6.07 - 6.05 (m, 0.5H), 5.68 - 5.66 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８３４分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間：１．８３４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（ピーク２、保持時間＝３．０５５分）（３５．０mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.21 - 6.19 (m, 0.5H), 6.07 - 6.05 (m, 0.5H), 5.66 - 5.65 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.97 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．８２２分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間：１．８２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
ＳＦＣ条件：カラム： Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持、流速：２．５mL／分、カラム温度：３５℃。
【０２９０】
方法４３
【化１６８】
2020526549.tif 000174
（１−フルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（３１３mg、２．１３mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．０６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２８mL、３．１９mmol）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により、そして次に分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、（１−フルオロシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（８０mg、２５％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.09 - 6.07 (m, 0.5H), 5.96 - 5.94 (m, 0.5H), 5.51 - 5.49 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７３６分、ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間：１．７３６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
【０２９１】
方法４４
【化１６９】
2020526549.tif 000175
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２９２】
【化１７０】
2020526549.tif 000176
工程１：  １−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１２０．８６mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１５０．０mL、１５０．０mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃まで放温し、２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（６．０ｇ、２４％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.27 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 5.48 (m, 1H)。
【０２９３】
【化１７１】
2020526549.tif 000177
工程２：  tert−ブチル（（１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（６．０ｇ、３６．１mmol）の溶液に、イミダゾール（４．９ｇ、７２．２mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（７．１ｇ、１４６．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％石油エーテル）により精製して、tert−ブチル−［１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（８．５ｇ、８４％）を軽質油として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
【０２９４】
【化１７２】
2020526549.tif 000178
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール
水（１００mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中のtert−ブチル−［１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（８．５０ｇ、３０．３mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．１５ｇ、０．６mmol）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２５．９０ｇ、１２１．２mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール（５．５ｇ、６４％）を黒色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.84 - 9.77 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.58 - 5.55 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.09 (s, 3H)。
【０２９５】
【化１７３】
2020526549.tif 000179
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（６．３ｇ、２０．１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．６mL、２１．４mmol）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２５mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール（５．５ｇ、１９．５mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．０ｇ、８０％）を黄色の油状物として与えた。そのまま次の工程で用いた。
【０２９６】
【化１７４】
2020526549.tif 000180
工程５：  ２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
ジクロロメタン（３．０mL）中の１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．０ｇ、１５．５５mmol）とトリフルオロ酢酸（３０．０mL）との混合物を、５０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（２．０ｇ、４３％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５０５分、ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．５０５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１。
【０２９７】
【化１７５】
2020526549.tif 000181
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（２０mL）中の２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（７５０mg、２．５２mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．６２ｇ、１０．０６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に氷水（２０mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、３３％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.10 - 5.89 (m, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１１２分、ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．１１２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．０。
【０２９８】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．４０８分）（１００mg、４０％）を白色の固体として与えた。（また、５Ｒ，７Ｒ−異性体も収集した（ピーク１、保持時間＝３．１３９分）（１００mg、４０％））。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２９９】
【化１７６】
2020526549.tif 000182
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３３mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（８６mg、０．６７mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２７mL、０．６７mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．２mg、７％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.16 -7.13 (m, 1H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.92 - 5.88 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０４３分、ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 １．０４３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．２。
【０３００】
方法４５
【化１７７】
2020526549.tif 000183
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中のエチル（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１００mg、０．３６mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．７２mL、０．３６mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、シクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５０mg、５１％）を白色の固体として与えた（８０％ee）。生成物を、キラルＳＦＣによりさらに精製して、恣意的な割り当てで（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１７．５mg、３４％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６９９分、ｍ／ｚ＝２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．１。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３０１】
方法４６
【化１７８】
2020526549.tif 000184
（３，３−ジフルオロシクロブチル）（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（１３mL）中の３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミド（７６mg、０．４３mmol）及び（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．２１mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２６mL、０．６４mmol）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．２２５％塩酸）により精製して、恣意的な割り当てで（３，３−ジフルオロシクロブチル）−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１．０mg、１６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 0.5H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.64 - 5.63 (m, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 5H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．９０４分、ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．９０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．１。
【０３０２】
方法４７
【化１７９】
2020526549.tif 000185
［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン及び［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン
【０３０３】
【化１８０】
2020526549.tif 000186
工程１：  ２−ブロモ−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１００mL）中の２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（２．０ｇ、７．１４mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１．７ｇ、７．８５mmol）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オン（１．８ｇ、８８％）を白色の固体として与えた。そのまま次の工程で用いた。
【０３０４】
【化１８１】
2020526549.tif 000187
工程２：  （Ｓ）−２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（８０mL）中の２−ブロモ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オン（１．７ｇ、６．１１mmol）の冷却した溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．８８mL、６１．１３mmol）を０℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を氷水（１０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、ラセミの２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．５ｇ、８２％）をピンク色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７７４分、ｍ／ｚ＝３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０３．１。
【０３０５】
ラセミ物質（９５０mg、３．１７mmol）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｒ）−２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．３０８分）（４１０mg、４３％）を淡褐色の固体として与えた。
（５Ｓ）−２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．６１４分）（４４０mg、４６％）を淡褐色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＪ（２５０mm＊５０mm、１０um）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ  勾配：Ｂを２０％から２０％に； 流速：１８０mL／分、カラム温度：４０℃。
【０３０６】
【化１８２】
2020526549.tif 000188
工程３：  ［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン及び［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｓ）−２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．６７mmol）とtrans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１９６mg、１．３３mmol）との混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８mL、２．０mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を与え、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［trans−２−フルオロシクロプロピル］メタノン（５０mg、２４％）を褐色の油状物として与えた。このラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．３６５分）（１５．１mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 5.99 - 5.92 (m, 1H), 5.02 - 5.00 (m, 0.5H), 4.86 - 4.82 (m, 0.5H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 0.5H), 3.32 - 3.22 (m, 0.5H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８２２分、ｍ／ｚ＝３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．０。
［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．１６３分）（１３．６mg、２７％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 5.98 - 5.94 (m, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 0.5H), 4.86 - 4.83 (m, 0.5H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.47 - 3.45 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８１８分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
ＳＦＣ条件：カラム：カラム：ＡＤ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂを２０％から２０％に； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３０７】
方法４８
【化１８３】
2020526549.tif 000189
シクロプロピル−［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の７，７−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、２．６mL、１．３mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（６０mg、６４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H)。
【０３０８】
このラセミ体をキラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝２．９７１分）（２２．４mg、３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 5.73 - 5.68 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２３８分、ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．２３８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．２。
シクロプロピル−［（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．６７７分）（２４．７mg、４１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 5.72 - 5.68 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２３９分、ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．２３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ（２５０mm＊３０mm、５μm）  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）  勾配：５分でＢを２５％から２５％に： ２．５mL／分  カラム温度：３５℃
【０３０９】
方法４９
【化１８４】
2020526549.tif 000190
（２，２−ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３１０】
【化１８５】
2020526549.tif 000191
工程１：  １，１−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８３mg、０．６２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８０mg、１．８５mmol）、２，２−ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（２００mg、１．２３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８４mg、１．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７８mg、３．７０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（１３０mg、５１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 2H)。
【０３１１】
【化１８６】
2020526549.tif 000192
工程２：  （２，２−ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（７３mg、０．３５mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、０．２８mL、０．７１mmol）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４７〜７７％／水中０．２％ギ酸）により精製して、（２，２−ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１０．８mg、１７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 5.64 - 5.62 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.28 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２８１及び１．２９８分、ｍ／ｚ＝３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．２８１及び１．２９８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．１
【０３１２】
方法５０
【化１８７】
2020526549.tif 000193
１−［（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
【０３１３】
【化１８８】
2020526549.tif 000194
工程１：  エチル ４−（２−クロロフェニル）−４−オキソブタノアート
テトラヒドロフラン（５００mL）中の２−クロロアセトフェノン（１００．０ｇ、６４６．８７mmol）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン（１５６．４mL、１２９３．７０mmol）の溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、７１１．６mL、７１１．５６mmol）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１００分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル（１４３．５mL、１２９３．７mmol）を急速に加えた。得られた混合物を２５℃まで放温し、１５時間撹拌した。反応物を水（４００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００mL）、ブライン（１５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−ブタノアート（５０．０ｇ、３２％）を無色の油状物として与えた。そのまま次の工程で用いた。
【０３１４】
【化１８９】
2020526549.tif 000195
工程２：  tert−ブチル （２−（２−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
酢酸（３３mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中のエチル ４−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−ブタノアート（１０．０ｇ、４１．５５mmol）の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート（１１．０ｇ、８３．１０mmol）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ、１２４．６５mmol）を加えた。得られた混合物を８５℃でさらに１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム（８０mL）、塩酸（２Ｍ、８０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（５．０ｇ、３９％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４０分、ｍ／ｚ＝２５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８４０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ−５５］＝２５５．０。
【０３１５】
【化１９０】
2020526549.tif 000196
工程３：  １−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、４０．２mL、１６０．８９mmol）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（５．０ｇ、１６．０９mmol）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２０mL）で洗浄し、水（２０mL）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（３．３ｇ、９７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６１５分、ｍ／ｚ＝２１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６１５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２１１．０。
【０３１６】
【化１９１】
2020526549.tif 000197
工程４：  １−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
エタノール（５０mL）中の１−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（３．３ｇ、１５．６７mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（４．６ｇ、３１．３３mmol）との混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル ２−［［２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（４．８ｇ、９９％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７５分、ｍ／ｚ＝３１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６７５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．０。
【０３１７】
【化１９２】
2020526549.tif 000198
工程５：  （Ｓ）−エチル ５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
エチル ２−［［２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（４．８ｇ、１５．５mmol）とオキシ塩化リン（２１．４ｇ、１３９．５mmol）との混合物を、１００℃で３時間撹拌し、２５℃に冷却した。混合物を水（１００mL）に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３．０ｇ、６６％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７４１分、ｍ／ｚ＝２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７４１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．１。
【０３１８】
上記のラセミ物質（１．０ｇ、３．４３mmol）を、ＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（Ｓ）−エチル ５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク２、保持時間＝４．１１１分）（４００mg、４０％）及び（Ｒ）−エチル ５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝３．７６２分）（４００mg、４０％）を、両方とも黄色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：AD-3（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ ３０％  終了Ｂ ３０％； 流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０３１９】
【化１９３】
2020526549.tif 000199
工程６：  （Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
エタノール（２mL）、水（２mL）及びテトラヒドロフラン（２mL）中のエチル（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４００mg、１．３７mmol）と水酸化リチウム一水和物（２８７mg、６．８６mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２mL）で希釈し、塩酸（２Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。固体の生成物を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄して、粗（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３５０mg、９７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４２分、ｍ／ｚ＝２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６４２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．０。
【０３２０】
【化１９４】
2020526549.tif 000200
工程７：  （Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（８mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１５mg、１．５９mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９４mg、１．９９mmol）、（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３５０mg、１．３３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０５mg、１．５９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１５mg、３．９８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１０〜３５％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３００mg、７４％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７００分、ｍ／ｚ＝３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７００分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０。
【０３２１】
【化１９５】
2020526549.tif 000201
工程８：  １−［（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２０mg、０．０７mmol）の冷却した（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ヘキサン中１．０Ｍ、０．４２mL、０．４２mmol）を加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２〜６２％／水中０．２％ギ酸）により精製して、１−［（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］プロパン−１−オン（５．７mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 5.99 - 5.96 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１８５分、ｍ／ｚ＝２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．１８５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．１
【０３２２】
方法５１
【化１９６】
2020526549.tif 000202
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３２３】
【化１９７】
2020526549.tif 000203
工程１：  １−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸
エタノール（７０mL）及び水（３５mL）中のジエチル １，１−シクロプロパンｄｉカルボキシラート（１０．０ｇ、５３．７mmol）の混合物に、水酸化ナトリウム（２．１ｇ、５３．７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（６０mL）で希釈した。有機層を廃棄した。水相を塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗１−エトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（６．６ｇ、７８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.86 (br s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 3H)。
【０３２４】
【化１９８】
2020526549.tif 000204
工程２：  エチル １−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート
テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−エトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（６．６ｇ、４１．７mmol）とトリエチルアミン（６．９８mL、５０．１mmol）との混合物に、クロロギ酸イソブチル（８．１２ml、６２．６mmol）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。次に、濾液をテトラヒドロフラン（４０mL）及び水（１０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、４１．７mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、１０％酢酸（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル １−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート（３．８ｇ、６３％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 5H), 0.87 - 0.84 (m, 2H)。
【０３２５】
【化１９９】
2020526549.tif 000205
工程３：  エチル １−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のエチル １−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、６．９４mmol）の撹拌されている溶液に、イミダゾール（１．４ｇ、２０．８１mmol）及びtert−ブチルジフェニルクロロシラン（３．８ｇ、１３．８７mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（３０mL）に注いだ。溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル １−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルボキシラート（２．３ｇ、８７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.93 - 0.87 (m, 2H)。
【０３２６】
【化２００】
2020526549.tif 000206
工程４：  １−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１６mL）、メチルアルコール（１６mL）及び水（８mL）中のエチル １−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルボキシラート（１．０ｇ、２．６１mmol）と水酸化リチウム一水和物（４３８mg、１０．４６mmol）との混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性の残留物を酢酸エチル（１５mL）で洗浄し、０℃での塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルボン酸（９５０mg、１００％）を弱粘着性の白色固体（light stick white solid）として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３２７】
【化２０１】
2020526549.tif 000207
工程５：  １−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２０mL）中の１−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルボン酸（９５０mg、２．６８mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２３mg、５．３６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４３mL、８．０４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１７mg、１．６１mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７１mg、４．０２mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中１５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、１−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（７００mg、６６％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.63(m, 4H), 7.42 - 7.25 (m, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H), 0.75 - 0.71 (m, 2H)。
【０３２８】
【化２０２】
2020526549.tif 000208
工程６：  （１−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）と１−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（２８２mg、０．７１mmol）との混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４３mL、１．０６mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、［１−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（６０mg、３１％）を淡褐色の油状物として与えた。
【０３２９】
【化２０３】
2020526549.tif 000209
工程７：  ［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中の［１−［［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（６０mg、０．１１mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．１７mL、０．１７mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（１０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．８mg、１８％）を淡褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.19 - 6.16 (m,  0.5H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６９５分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０３３０】
方法５２
【化２０４】
2020526549.tif 000210
（３，３−ジフルオロシクロブチル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０３３１】
【化２０５】
2020526549.tif 000211
工程１：  ３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン（８mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９７mg、２．２０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４５mg、４．４１mmol）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５００mg、３．６７mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５３７mg、５．５１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８７mg、９．１８mmol）の混合物を、２５℃で５時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミド（４３０mg、６５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H)。
【０３３２】
【化２０６】
2020526549.tif 000212
工程２：  （３，３−ジフルオロシクロブチル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（１３mL）中の３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミド（７６mg、０．４３mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．２１mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２６mL、０．６４mmol）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．２２５％塩酸）により精製して、恣意的な割り当てで（３，３−ジフルオロシクロブチル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１２．４mg、１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.20 - 6.17 (m, 0.5H), 6.06 - 6.03 (m, 0.5H), 5.66 - 5.64 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 5H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２４１分、ｍ／ｚ＝３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．２４１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．２。
【０３３３】
方法５３
【化２０７】
2020526549.tif 000213
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノン
【０３３４】
【化２０８】
2020526549.tif 000214
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９mg、１．１０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２３mg、２．２１mmol）、２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（３００mg、１．８４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６９mg、２．７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９４mg、４．６０mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３００mg、７９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H)。
【０３３５】
【化２０９】
2020526549.tif 000215
工程２：  （（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノン
２−メチルテトラヒドロフラン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．５３mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド（２１９mg、１．０６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、０．６４mL、１．６mmol）を加えた。混合物を−７８℃で約３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［２−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノン（１１．０mg、６％）を薄いピンク色の固体（faint pink solid）として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 - 8.37 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.18 - 6.02 (m, 1H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７４５分、ｍ／ｚ＝３４８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％ アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 ０．７４５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．９。
【０３３６】
方法５４
【化２１０】
2020526549.tif 000216
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中のtrans−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１３７mg、０．９６mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１８０mg、０．６４mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、０．８５mL、２．５５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により精製して、恣意的な割り当てで［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（trans混合物  メチルシクロプロピル混合物）（８０mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.20 - 6.16 (m, 0.5H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.65 - 5.63 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７９３分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７９３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１。
【０３３７】
方法５５
【化２１１】
2020526549.tif 000217
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタノン
【０３３８】
【化２１２】
2020526549.tif 000218
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中のスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（１５０mg、１．１９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．９７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６．４mg、０．７１mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７４mg、１．７８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（１７０mg、８４％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 4H)。
【０３３９】
【化２１３】
2020526549.tif 000219
工程２：  ［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（４３mg、０．２５mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．２１mL、０．４２mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。次に、溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）−アセトニトリル４５〜７０％）により精製して、恣意的な割り当てで［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタノン（４２mg、７５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.10 - 5.94 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m,1H), 3.01 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.43 - 0.40 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９０４分、ｍ／ｚ＝３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．０。
【０３４０】
方法５６
【化２１４】
2020526549.tif 000220
シクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１００mg、０．３３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、４．２４mL、２．１２mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８〜６８％／水中０．２％ギ酸）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２３．５mg、２５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.00 - 5.96 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１８７分、ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．１８７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．１
【０３４１】
方法５７
【化２１５】
2020526549.tif 000221
シクロプロピル−［rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン
【０３４２】
【化２１６】
2020526549.tif 000222
工程１：  rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のrac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（８００mg、３．２５mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１２mg、４．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３４mL、８．１２mmol）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．６ｇ、４．２２mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（８００mg、８５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７０７分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７０７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
【０３４３】
【化２１７】
2020526549.tif 000223
工程２：  シクロプロピル−［rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン
rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド（４０mg、２．７７mmol）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．５mL、０．７５mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン（２８．６mg、７５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 6.90 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.09 - 5.92 (m, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７０分、ｍ／ｚ＝２７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．９。
【０３４４】
【化２１８】
2020526549.tif 000224
工程３：  シクロプロピル−［（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン（Ｇ０３２８０２９９）
シクロプロピル−［rac−（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン（６００mg、２．２２mmol、別のスケールアップバッチから）を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．３０６分）（２５０mg、４１．７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.37 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.09 - 6.07(m, 0.5H), 5.95 - 5.93 (m, 0.5H), 5.51 - 5.49(m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８３分、ｍ／ｚ＝２７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８８３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．０。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＤ−Ｈ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ ３０％  終了Ｂ ３０％； 流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０３４５】
方法５８
【化２１９】
2020526549.tif 000225
［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３４６】
【化２２０】
2020526549.tif 000226
工程１：  １−（フルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（フルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（５４３mg、４．６０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５７mg、５．５２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７２mg、２．７６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８９７mg、９．１９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９４mg、４．６０mmol）の混合物を、３０℃で１８時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。分離した有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１−（フルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１３５mg、１８％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H)。
【０３４７】
【化２２１】
2020526549.tif 000227
工程２：  ［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中の１−（フルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（８０mg、０．５０mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３mL、０．７５mmol）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、恣意的な割り当てで［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１５．６mg、２０％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.17 - 6.12 (m, 0.5H), 6.01 - 5.98 (m, 0.5H), 5.62 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．１８８分、ｍ／ｚ＝３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．１８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．２。
【０３４８】
方法５９
【化２２２】
2020526549.tif 000228
（３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０３４９】
【化２２３】
2020526549.tif 000229
工程１：  tert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシラン
テトラヒドロフラン（１３０mL）中の３−シクロペンテン−１−オール（１０．０ｇ、１１８．８８mmol）の溶液に、イミダゾール（１６．０ｇ、２３７．７６mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（２３．０ｇ、１５４．５４mmol）を加えた。添加後、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル−シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ−ジメチル−シラン（２２．０ｇ、９３％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.61 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
【０３５０】
【化２２４】
2020526549.tif 000230
工程２：  エチル ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ジクロロメタン（１６０mL）中のtert−ブチル−シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ−ジメチル−シラン（２０．０ｇ、１００．８２mmol）の溶液に、エチル ジアゾアセタート（１３．８ｇ、１２０．９８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１５．０ｇ、５２％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.44 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.65 - 1.24 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３５１】
【化２２５】
2020526549.tif 000231
工程３：  エチル ３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２００mL）中のエチル ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１５．０ｇ、５２．７３mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２０．７ｇ、７９．０９mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、水（２００mL）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗エチル ３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（８．８ｇ、９８％）を黄色の油状物として与えた。
【０３５２】
【化２２６】
2020526549.tif 000232
工程４：  エチル ３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ジクロロメタン（２００mL）中のデス・マーチンペルヨージナン（３２．９ｇ、７７．５５mmol）の溶液に、エチル ３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（８．８ｇ、５１．７０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（２００mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（８．０ｇ、９２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 - 4.12 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.15 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 4H)。
【０３５３】
【化２２７】
2020526549.tif 000233
工程５：  エチル ３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル ３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（２．０ｇ、１１．８９mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９．２ｇ、１１８．９１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１００mL）の添加により０℃でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４０mL）、ブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１．７ｇ、７５％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 - 4.07 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.93 - 1.92 (m, 2H), 1.63 - 1.62 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 3H)。
【０３５４】
【化２２８】
2020526549.tif 000234
工程６：  ３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２４mL）中のエチル ３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（５００mg、２．６３mmol）の溶液に、水（７mL）中の水酸化リチウム一水和物（３３０mg、７．８９mmol）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性の残留物を、塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に０℃で調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２５０mg、５９％）を無色の油状物として与えた。
【０３５５】
【化２２９】
2020526549.tif 000235
工程７：  ３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（４０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５０mg、１．８５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２６mg、２．２２mmol）、３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（３００mg、１．８５mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７１mg、２．７８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９８mg、４．６３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（１０２mg、２７％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５２２分、ｍ／ｚ＝２０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．１。
【０３５６】
【化２３０】
2020526549.tif 000236
工程８：  （３，３−ジフルオロ−６−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（１０２mg、０．５０mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３７mL、０．７４mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．２２５％塩酸）により精製して、恣意的な割り当てで（３，３−ジフルオロ−６−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１mg、１３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.19 - 6.16 (m, 0.5H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.65 - 5.64 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.03 - 3.02 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.18 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２５５分、ｍ／ｚ＝３４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．２５５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．２。
【０３５７】
方法６０
【化２３１】
2020526549.tif 000237
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン
【０３５８】
【化２３２】
2020526549.tif 000238
工程１：  （Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド
ジクロロメタン（５０mL）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４２ｇ、４５．３０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．２mL、５６．９４mmol）、４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン酸（５．００ｇ、３５．７０mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．２１ｇ、４２．８４mmol）の混合物を、０℃で５時間撹拌した。混合物をブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブタ−２−エンアミド（２．５０ｇ、３８％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５２２分、ｍ／ｚ＝１８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８４．１。
【０３５９】
【化２３３】
2020526549.tif 000239
工程２：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
ジメチルスルホキシド（５０mL）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．０１ｇ、２７．３０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．０９ｇ、２７．３０mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ジメチルスルホキシド（２０mL）中の（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブタ−２−エンアミド（２．５０ｇ、１３．６５mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜６５％  アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（７００mg、２６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７２２分、ｍ／ｚ＝１９７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１９７．９。
【０３６０】
【化２３４】
2020526549.tif 000240
工程３：  ［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（９８mg、０．５０mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．０６mL、２．１３mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン（３０mg、２４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 6.22 - 6.05 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９０４分、ｍ／ｚ＝３３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３９．９。
【０３６１】
方法６１
【化２３５】
2020526549.tif 000241
（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３６２】
【化２３６】
2020526549.tif 000242
工程１：  ６，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中の６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１５０mg、０．９３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５５mg、１．８５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５９mg、２．７８mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８０mg、１．８５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２５mg、０．９３mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１００mg、５３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５４０及び０．５７２分、ｍ／ｚ＝２０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５４０及び０．５７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．０。
【０３６３】
【化２３７】
2020526549.tif 000243
工程２：  （６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（６mL）中の６，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３３mg、０．１６mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．１１mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．１６mL、０．３２mmol）を窒素下、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０％〜７０％  アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３．９mg、１１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.12 - 5.94 (m, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 0.5H), 3.88 - 3.85 (m, 0.5H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.08 - 2.04 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９６分、ｍ／ｚ＝３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８９６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４７．９。
【０３６４】
方法６３
【化２３８】
2020526549.tif 000244
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３６５】
【化２３９】
2020526549.tif 000245
工程１：  cis−２−ブロモ−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．２０ｇ、４．２８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３４２mg、８．５７mmol）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ヨードメタン（３．００ｇ、２１．１４mmol）を滴下した。添加後、混合物を２時間撹拌し、氷水（７０ml）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×７０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中８〜１２％酢酸エチル）により精製して、cis−２−ブロモ−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３３０mg、２６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７４８分、ｍ／ｚ＝２９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７４８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．０。
【０３６６】
【化２４０】
2020526549.tif 000246
工程２：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（６mL）中のcis−２−ブロモ−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２２０mg、０．７５mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１９３mg、１．５０mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．２４mL、４．４９mmol）を窒素下、０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル（cis−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１８０mg、８５％）を褐色の油状物として与えた。
【０３６７】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メトキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝４．２４７分）（２９．８mg、１６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.02 - 3.01 (m, 1H), 2.62 - 2.57(m, 1H), 1.17 - 1.15 (m, 2H), 1.10 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７０９分、ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７０９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellose-2  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：ＣＯ２中４０％のエタノール（０．０５％ ＤＥＡ）。流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３６８】
方法６４
【化２４１】
2020526549.tif 000247
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３６９】
【化２４２】
2020526549.tif 000248
工程１：  １−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（５００mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（５０．０ｇ、４０２．８７mmol）の溶液に、アリルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中１．８２Ｍ、２８８．０mL、５２３．７３mmol）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を２５℃まで放温し、２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（６６．８ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 2H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H)。
【０３７０】
【化２４３】
2020526549.tif 000249
工程２：  tert−ブチル（（１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（５００mL）中の１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（６６．８ｇ、４０１．９５mmol）の溶液に、イミダゾール（５４．７ｇ、８０３．９mmol）及びtert−ブチルクロロジメチルシラン（７２．７ｇ、４８２．３４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（５００mL）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−［１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１１１．０ｇ、９８％）を軽質油として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 2H), 4.81 - 4.79 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
【０３７１】
【化２４４】
2020526549.tif 000250
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパナール
水（５００mL）及びテトラヒドロフラン（５００mL）中のtert−ブチル−［１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１１０．０ｇ、３９２．２３mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．５ｇ、１．９７mmol）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（３３５．６ｇ、１５６８．９０mmol）を２時間かけて少量ずつ加え、得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。混合物を冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５００mL）、ブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロパナール（７０．０ｇ、６３％）を黄色の油状物として与えた。1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 9.95 - 9.90 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.77 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 3 H), 0.00 (s, 3 H)。
【０３７２】
【化２４５】
2020526549.tif 000251
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（５００mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（７０．１ｇ、２２５．３２mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９８．２mL、２４５．３７mmol）を窒素下で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロパナール（６３．０ｇ、２２３．０６mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（９５．０ｇ、８３％）を黄色の油状物として与えた。
【０３７３】
【化２４６】
2020526549.tif 000252
工程５：  ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（４０．０ｇ、７７．７５mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５０mL、１５５４．９mmol）との混合物を、５５℃で８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０mL）、ブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中２０〜３３％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（２３．５ｇ、１００％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７９分、ｍ／ｚ＝３００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６７９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．０。
【０３７４】
【化２４７】
2020526549.tif 000253
工程６：  cis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（５０mL）中の２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（６．０ｇ、２０．１３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン（８mL）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０．７mL、８０．５１mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を氷水（１００mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、cis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２．１ｇ、３５％）を淡黄色の固体として与えた。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.07 - 5.91 (m, 1 H), 5.45 - 5.42 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H)。
【０３７５】
【化２４８】
2020526549.tif 000254
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１５mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（３７８mg、２．９４mmol）及びcis−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４００mg、１．３４mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．６６mL、５．３４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、シクロプロピル−［cis−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１８０mg、４７％）を微黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３３分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．１。
【０３７６】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．９８１分）（７１mg、３９％）を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 5.65 - 5.65 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３３分、ｍ／ｚ＝２８９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．９。
また、５Ｒ，７Ｒ−異性体も白色の固体として収集した（ピーク１、保持時間＝３．４３９分）（６５mg、３６％）。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２．５mL／分、カラム温度：４０℃。
【０３７７】
方法６５
【化２４９】
2020526549.tif 000255
２−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル
【０３７８】
【化２５０】
2020526549.tif 000256
工程１：  ２−ブロモ−１−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）エタノン
酢酸（３mL）中の１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン（２５０mg、１．０２mmol）の混合物に、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（pyridine hydrobromide perbromide）（３７０mg、１．１６mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（４０mL）で希釈した。溶液を水（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン（１８５mg、５６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７７１分、ｍ／ｚ＝３２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２６．０。
【０３７９】
【化２５１】
2020526549.tif 000257
工程２：  ２−（rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（２mL）及びジメチルスルホキシド（０．５mL）中の２−ブロモ−１−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］エタノン（１２０mg、０．３７mmol）の混合物に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクタン（５３mg、０．４８mmol）を加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、混合物に炭酸ナトリウム（７６mg、０．７２mmol）及びアクリロニトリル（６．２mL、９４．２３mmol）を加えた。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌し、酢酸エチル（４０mL）で希釈した。溶液を水（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）−アセトニトリル３０〜６０％）により精製して、恣意的な割り当てで２−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル（３mg、３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.15 - 5.99 (m, 1H), 5.56 - 5.53 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１８分、ｍ／ｚ＝２９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．９。
【０３８０】
方法６６
【化２５２】
2020526549.tif 000258
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３８１】
【化２５３】
2020526549.tif 000259
工程１：  （cis）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（trans）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（５０mL）中の２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１０００mg、３．５７mmol）とトリエチルアミン（１０８３mg、１０．７１mmol）との混合物に、tert−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（１４１５mg、５．３５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、水（５０mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製し：
（trans）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８７０mg、６２％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 5H), 5.31 - 5.28 (m, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m,1H), 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 3H), 0.20 (s, 3H)。
（cis）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４３０mg、３１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.10 (m, 2H), 5.61 - 5.58 (m, 1H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.23 (s, 3H), 0.19 (s, 3H)。
【０３８２】
【化２５４】
2020526549.tif 000260
工程２：  ［cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のＮ−メトキシ−ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（２４２mg、１．８８mmol）及び（cis）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３７０mg、０．９４mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．４１mL、２．８１mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、［cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（２２０mg、６１％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.34 (m, 5H), 5.39 - 5.36 (m, 1H), 5.29 - 5.28 (m, 1H), 3.54 - 3.48(m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 1H). 2.65 - 2.61 (m, 1H), 1.30 - 1.28 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.22 (s, 3H)。
【０３８３】
【化２５５】
2020526549.tif 000261
工程３：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の［cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（２００mg、０．５２mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．０９mL、２．０９mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、ジクロロメタン（３０mL）で希釈した。得られた混合物を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜９０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−［cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（９５mg、６７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 5H), 5.46 - 5.40 (m, 2H), 4.79 - 4.78(d, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H). 3.00 - 2.98 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.07- 1.03 (m, 2H)。
【０３８４】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１  保持時間＝３．３４５分）（２２．２mg、２４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.36 (m, 5H), 5.44 - 5.41 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.30 - 1.29 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．０６１分、ｍ／ｚ＝２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ７．０分で）  保持時間 ２．０６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．２。
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．９７５分）（３２．２mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.44 - 5.39 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 1.07 - 1.04 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９６分、ｍ／ｚ＝２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．８９６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．２。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＤ（２５０mm＊３０mm、５μm）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ  勾配：４０％のＢ。流速：６０mL／分； カラム温度：４０℃。
【０３８５】
方法６７
【化２５６】
2020526549.tif 000262
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３８６】
【化２５７】
2020526549.tif 000263
工程１：  ［trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４７mg、０．３６mmol）及び［trans−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３mL、０．６０mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、［trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（５０mg、５１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．００８分、ｍ／ｚ＝３８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．００８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．２。
【０３８７】
【化２５８】
2020526549.tif 000264
工程２：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中の［trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．５２mL、０．５２mmol）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。溶液を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中２．５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、シクロプロピル−［（trans）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２０mg、５７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 5.54 - 5.52 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 1.06 - 1.03(m, 2H)。
【０３８８】
このtrans混合物（７０mg  別のバッチから）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．５１５分）（１０．５mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 5.52 - 5.49 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.06 - 1.04 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０６分、ｍ／ｚ＝２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９０６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．２。
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．７２９分）（１７．０mg、２４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 5.65 (brs, 1H), 5.51 - 5.50 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.06 - 1.04 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０５分、ｍ／ｚ＝２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９０５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．２。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３８９】
方法６８
【化２５９】
2020526549.tif 000265
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン及び［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン
ラセミの［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（trans混合物 ＬＨＳ）（８０mg）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．７１４分）（２８mg、３５％、ｅｅ：９６．１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 0.5H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 - 0.96 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７５６分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７５６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１。
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．９０１分）（４８mg、６０％、ｅｅ：８６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.20 - 6.16 (m, 0.5H), 6.06 - 6.02 (m, 0.5H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７５７分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂを２５％から２５％に； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３９０】
方法６９
【化２６０】
2020526549.tif 000266
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及び［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のtrans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（trans混合物）（２４５mg、１．６５mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、０．８５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．１mL、４．１５mmol、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３３％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（trans混合物）（１０５mg、４１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３９分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０３９１】
上記のtrans混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．７７３分）（４８．１mg、４５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.93 - 5.89 (m, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 0.5H), 4.85 - 4.82 (m, 0.5H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８５２分、ｍ／ｚ＝３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．０。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃
【０３９２】
trans混合物のより大きいバッチ（２１５mg、０．７０mmol）を、キラルＳＦＣにより分離した：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．４４５分）（１９．５mg、９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40- 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 6.13- 6.11 (m, 0.5H), 5.99 - 5.98 (m, 0.5H), 5.87 - 5.85 (m, 1H), 5.05- 5.04 (m, 0.5H), 4.89 - 4.88 (m, 0.5H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.58- 3.54 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７６３分、ｍ／ｚ＝３０８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．７６３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。注意：１Ｒ，２Ｓ−異性体は、ＡＤ  ＳＦＣ条件下ではピーク２（保持時間＝２．７２８分）であった。
ＳＦＣ条件：カラム：Daicel Chiralpak AD-H（２５０mm＊３０mm、５μm）  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏメタノール）  勾配：５分でＢを１５％から１５％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０３９３】
方法７０
【化２６１】
2020526549.tif 000267
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン及び［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン
ラセミの［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（trans混合物 ＬＨＳ）（８０mg）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．７１４分）（２８mg、３５％、ee：９６．１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.19 - 6.17 (m, 0.5H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 - 0.96 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７５６分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７５６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１。
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．９０１分）（４８mg、６０％、ｅｅ：８６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.20 - 6.16 (m, 0.5H), 6.06 - 6.02 (m, 0.5H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７５７分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂを２５％から２５％に； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３９４】
方法７１
【化２６２】
2020526549.tif 000268
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０３９５】
【化２６３】
2020526549.tif 000269
工程１：  エチル ３−エチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（５０mL）中のアクリル酸エチル（８９．６mL、８４１．８５mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（５８．０mL、２５２．５５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．１ｇ、１６．８４mmol）の溶液に、１−ニトロプロパン（１５．１mL、１６８．３７mmol）の溶液を２５℃未満で加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（８０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−エチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２５．５ｇ、８８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.16 - 1.11 (m, 3H)
【０３９６】
【化２６４】
2020526549.tif 000270
工程２：  ５−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
エタノール（３００mL）中のエチル ３−エチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１５．０ｇ、８７．６２mmol）とパラジウム（１０％ 炭素担持、６．７ｇ）との混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、４０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗５−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１１．０ｇ、９７％）を無色の油状物として与えた。
【０３９７】
【化２６５】
2020526549.tif 000271
工程３：  ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（２００mL）中の５−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１１．０ｇ、８５．１７mmol）の溶液に、イミダゾール（１１．６ｇ、１７０．３３mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１９．２ｇ、１２７．７５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−ピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、４８％）を無色の油状物として与えた。
【０３９８】
【化２６６】
2020526549.tif 000272
工程４：  １−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−ピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、４１．０８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．５ｇ、６１．６２mmol）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物にＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１４．４ｇ、６１．６２mmol）を加え、そして２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗（１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−ピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、９４％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１３０分、ｍ／ｚ＝２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．１３０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５９．２。
【０３９９】
【化２６７】
2020526549.tif 000273
工程５：  エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（２５０mL）中の１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−ピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、３８．７mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１４．０ｇ、９６．７４mmol）との混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（１３．０ｇ、９４％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１４８分、ｍ／ｚ＝３５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．１４８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．３。
【０４００】
【化２６８】
2020526549.tif 000274
工程６：  エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（２５０mL）中のエチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（１３．０ｇ、３６．３６mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（７．５ｇ、４３．６３mmol）との混合物を、１２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１２．０ｇ、９７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２３分、ｍ／ｚ＝３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４０．２。
【０４０１】
【化２６９】
2020526549.tif 000275
工程７：  エチル trans−５−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２００mL）中のエチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１２．０ｇ、３５．３５mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３５．３５mL、３５．３５mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（７０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−５−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．３ｇ、２９％）を微赤色の油状物として与えた（cis異性体（２．８ｇ、３５％）とともに）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 - 5.27 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０４０２】
【化２７０】
2020526549.tif 000276
工程８：  エチル cis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（５０mL）中のエチル trans−５−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．３ｇ、１０．２１mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．６ｇ、４０．８５mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８００mg、３４％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.78 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 3.35 - 3.16 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０４０３】
【化２７１】
2020526549.tif 000277
工程９：  cis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）、水（２mL）及びメタノール（１mL）中のエチルcis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２００mg、０．８８mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１４８mg、３．５２mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２０mL）で希釈し、塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗cis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１５０mg、８６％）を黄色の油状物として与えた。
【０４０４】
【化２７２】
2020526549.tif 000278
工程１０：  cis−５−エチル−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド、cis混合物
ジクロロメタン（５mL）中のcis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１００mg、０．５０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．２６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４mg、０．７５mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６mg、０．６０mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、cis−５−エチル−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１２０mg、９９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99 - 5.79 (m, 1H), 4.40 - 4.39 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43 ( s, 3H), 3.36 - 3.16 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．４８１分、ｍ／ｚ＝２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．４８１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４３．１。
【０４０５】
【化２７３】
2020526549.tif 000279
工程１１：  シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
cis−５−エチル−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、２．０mL、１．０mmol）を窒素下、０℃で加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、シクロプロピル−［cis−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（８０mg、８７％）を黄色の油状物として与えた。このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−５−エチル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．９２８分）（２２．５mg、２８％）を橙色の固体として与えた（また、（５Ｓ，７Ｒ）−異性体もピーク２として収集した（保持時間＝４．３９１分、１８．８mg、２２％））。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.09 - 5.89 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７７０分、ｍ／ｚ＝２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．０。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel IC  １００×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：３．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：３mL／分  カラム温度：４０℃。
【０４０６】
方法７２
【化２７４】
2020526549.tif 000280
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４０７】
【化２７５】
2020526549.tif 000281
工程１：  エチル ３−プロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（２０mL）中のアクリル酸エチル（１０．３２mL、９６．９７mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（６．６８mL、２９．０９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９４mmol）の溶液に、１−ニトロブタン（２．０１mL、１９．３９mmol）の溶液を２５℃未満で加えた。添加後、混合物を２５℃で５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（８０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ３−プロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（３．２ｇ、８９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.37 -2.33 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 3H)。
【０４０８】
【化２７６】
2020526549.tif 000282
工程２：  ヒドロキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン
エタノール（２００mL）中のエチル ３−プロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（８．０ｇ、４３．１９mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、３．３ｇ）との混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、４０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗３−ヒドロキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン（６．１ｇ、９９％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．２６３分、ｍ／ｚ＝１４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．２６３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１４４．３。
【０４０９】
【化２７７】
2020526549.tif 000283
工程３：  ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（２００mL）中の３−ヒドロキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン（６．１ｇ、４２．６０mmol）の溶液に、イミダゾール（５．８ｇ、８５．２１mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（９．６ｇ、６３．９１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン（７．５ｇ、６８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．４７４分、ｍ／ｚ＝２５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．４７４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．２。
【０４１０】
【化２７８】
2020526549.tif 000284
工程４：  １−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２７．１９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．６ｇ、４０．７９mmol、６０％）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物にＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（９．５ｇ、４０．７９mmol）を加え、そして２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗（１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン（６．８ｇ、９２％）を黄色の油状物として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６６分、ｍ／ｚ＝２７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．３。
【０４１１】
【化２７９】
2020526549.tif 000285
工程５：  エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−プロピル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（１００mL）中の１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−ピロリジン−２−オン（６．６ｇ、２４．２２mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（８．８ｇ、６０．５６mmol）との混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−プロピル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（９．０ｇ、１００％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１９２分、ｍ／ｚ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．１９２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．３。
【０４１２】
【化２８０】
2020526549.tif 000286
工程６：  エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１５０mL）中のエチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−プロピル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（９．０ｇ、２４．２２mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（６．３ｇ、３６．３３mmol）との混合物を、１２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８．３ｇ、９７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０３分、ｍ／ｚ＝２４０．２ ［Ｍ−ＴＢＳ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．８０３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ−ＴＢＳ］＝２４０．２。
【０４１３】
【化２８１】
2020526549.tif 000287
工程７：  エチル trans−７−ヒドロキシ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１５０mL）中のエチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８．３０ｇ、２３．４８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（１１．７４mL、１１．７４mmol）中のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を４０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（７０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−７−ヒドロキシ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、１８％）を黄色の油状物として与えた（同じ量のcis生成物とともに）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 - 5.31 (m, 1H), 4.64 - 4.63 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.33 (m, 6H), 0.96 - 0.92 (m, 3H)。
【０４１４】
【化２８２】
2020526549.tif 000288
工程８：  エチル cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（３０mL）中のエチル trans−７−ヒドロキシ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８００mg、３．３４mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．２ｇ、１３．３７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２７０mg、３４％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99 - 5.78 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 3H), 3.34 - 3.15 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 4H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０４１５】
【化２８３】
2020526549.tif 000289
工程９：  cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）、水（１mL）及びメチルアルコール（０．５mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２６０mg、１．０８mmol）と水酸化リチウム一水和物（１３５mg、３．２３mmol）との混合物を、２５℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２０mL）で希釈し、塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２２５mg、９８％）を黄色の固体として与えた。
【０４１６】
【化２８４】
2020526549.tif 000290
工程１０：  シクロプロピル−［cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２００mg、０．９４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３mg、０．４７mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３７mg、１．４１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９mL、２．３５mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５mg、１．１３mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、cis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１８０mg、７５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.76 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０４１７】
【化２８５】
2020526549.tif 000291
工程１１：  シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
cis−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１７０mg、０．６６mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、３．２１mL、１．６１mmol）を窒素下、０℃で加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、シクロプロピル−［cis−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１００mg、６４％）を無色の油状物として与えた。
【０４１８】
cis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．９９７分）（４０．０mg、４０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.07 - 5.91 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７２分、ｍ／ｚ＝２３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．９７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel IC  １００×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：３．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：３mL／分  カラム温度：４０℃。
注意：５Ｓ，７Ｒ−異性体もまた無色の油状物として収集した（ピーク２、保持時間＝４．４２０分）（４２．０mg、４２％）
【０４１９】
方法７３
【化２８６】
2020526549.tif 000292
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４２０】
【化２８７】
2020526549.tif 000293
工程１：  １−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（２０００mL）中の２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（９０．０ｇ、６３３．３６mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、７６０．０mL、７６０．０mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を２５℃まで放温し、２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１１６ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。
【０４２１】
【化２８８】
2020526549.tif 000294
工程２：  tert−ブチル（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（２０００mL）中の１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１１６．０ｇ、６２９．８２mmol）の溶液に、イミダゾール（８５．８ｇ、１２５９．６０mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１１３．９ｇ、７５５．７８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、濾過した。濾液を水（２×２０００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０００mL）、ブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１８０．０ｇ、９６％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０４２２】
【化２８９】
2020526549.tif 000295
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパナール
水（１０００mL）及びテトラヒドロフラン（１０００mL）中のtert−ブチル−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１８０．０ｇ、６０３．１４mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．８８ｇ、３．４５mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（５１６．０ｇ、２４１２．６mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌し、冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（３×２０００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０００mL）、ブライン（２０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパナール（１８０．０ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。
【０４２３】
【化２９０】
2020526549.tif 000296
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（２０００mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１９０．０ｇ、６１０．９９mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２６８．８mL、６７２．０９mmol）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパナール（１７７．０ｇ、５８９．１７mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１６０ｇ、４９％）を黄色の油状物として与えた。
【０４２４】
【化２９１】
2020526549.tif 000297
工程５：  ２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（８０．０ｇ、１５０．２４mmol）、トリフルオロ酢酸（４００mL、６００９．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（４０mL、６００．９５mmol）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２×７００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をメチル tert−ブチル  エーテル（８０mL）で洗浄して、粗２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（４０ｇ、８４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６９４及び０．７１１分、ｍ／ｚ＝３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９４及び０．７１１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７．９。
【０４２５】
【化２９２】
2020526549.tif 000298
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（３０mL）中の２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．５ｇ、４．７５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５mL、１８．９８mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）の添加により０℃でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、cis−２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（０．２５ｇ、１６％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０８分、ｍ／ｚ＝３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８０８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１９．９。
【０４２６】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．２９３分）（１１５mg、４６％）を淡黄色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０４２７】
【化２９３】
2020526549.tif 000299
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（６mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１５mg、０．３６mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（９３mg、０．７２mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３６mL、０．７２mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３７〜６７％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３２．６mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.24 - 6.21 (m, 0.5H), 6.10 - 6.07 (m, 0.5H), 5.98 - 5.94 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 1.18 - 1.16 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７４０分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７４０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０４２８】
方法７４
【化２９４】
2020526549.tif 000300
１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル
【０４２９】
【化２９５】
2020526549.tif 000301
工程１：  １−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（４０mL）中の１−シアノシクロプロパンカルボン酸（５００mg、４．５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６５mg、２．７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ、５．４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８７８mg、９．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８mL、４．５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、１−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４１０mg、５９％）を黄色の油状物として与えた。
【０４３０】
【化２９６】
2020526549.tif 000302
工程２：  １−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７１mmol）と１−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１６４mg、１．０６mmol）との冷却した（０℃）混合物に、窒素雰囲気下で、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．０６mL、２．１３mmol）を滴下した。添加後、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで１−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル（２０mg、９．２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.78 - 7.27 (m, 2H), 6.15 - 5.99 (m, 1H), 5.57 - 5.55 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１３分、ｍ／ｚ＝２９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．９。
【０４３１】
方法７５
【化２９７】
2020526549.tif 000303
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−メタノン
【０４３２】
【化２９８】
2020526549.tif 000304
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のスピロ［２．２］ペンタン−２−カルボン酸（０．５ｇ、４．４６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ、６．６９mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド（oxid）ヘキサフルオロホスファート（１．７０ｇ、４．４６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｇ、１１．１５mmol）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応物を水（３０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボキサミド（６９０mg、１００％）を無色の油状物として与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６３８分、ｍ／ｚ＝１５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１５６．１
【０４３３】
【化２９９】
2020526549.tif 000305
工程２：  ［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボキサミド（１１０mg、０．７１mmol）との混合物に、イソプロピルマグネシウムブロミド（２−メチル テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、０．７１mL、２．１３mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−メタノン（１８．６mg、１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.09 - 5.93 (m, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７８６分、ｍ／ｚ＝２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７８６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１
【０４３４】
方法７６
【化３００】
2020526549.tif 000306
［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．３］ヘキサン−２−イル−メタノン
【０４３５】
【化３０１】
2020526549.tif 000307
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のスピロ［２．３］ヘキサン−２−カルボン酸（３００mg、２．３８mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４６４mg、４．７６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２２mg、７．１３mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（９４９mg、２．５mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（６０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−２−カルボキサミド（４００mg、９９％）を淡黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７２５分、ｍ／ｚ＝１７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７２５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７０．２。
【化３０２】
2020526549.tif 000308
工程２：  ［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．３］ヘキサン−２−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３５mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−スピロ［２．３］ヘキサン−２−カルボキサミド（１２０mg、０．７１mmol）溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（２−メチルテトラヒドロフラン中３．０Ｍ、０．７１mL、２．１３mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てで［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−スピロ［２．３］ヘキサン−２−イル−メタノン（２１．６mg、１９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.11 - 5.95 (m, 1H), 5.51 - 5.48 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８２１分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１
【０４３６】
方法７７
【化３０３】
2020526549.tif 000309
［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４３７】
【化３０４】
2020526549.tif 000310
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中の１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボン酸（２００mg、１．２３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７５mg、３．６８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９８mg、１．４７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル（dimethyaminopropyl））−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８２mg、１．４７mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７９mg、１．８４mmol）の混合物を、３０℃で１８時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、７９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７３３分、ｍ／ｚ＝２０７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０７。
【０４３８】
【化３０５】
2020526549.tif 000311
工程２：  ［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド（５５mg、０．２７mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．４mL、０．８０mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）−アセトニトリル３５〜６５％）により精製して、恣意的な割り当てで［１−（２−ピリジル）シクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１５．４mg、２４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.40 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 3H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６７８分、ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％ アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．６７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４９．２。
【０４３９】
方法７８
【化３０６】
2020526549.tif 000312
（１−シクロプロピルシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４４０】
【化３０７】
2020526549.tif 000313
工程１：  １−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中の１−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸（５００mg、３．９６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２１mg、２．３８mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７７３mg、７．９３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１２mg、４．７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１２mg、３．９６mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。分離した有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、１−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（３７０mg、５５％）を黄色の油状物として与えた。
【０４４１】
【化３０８】
2020526549.tif 000314
工程２：  （１−シクロプロピルシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（３４０mg、２．０１mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２８８mg、１．０２mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３．５７mL、７．１５mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、恣意的な割り当てで（１−シクロプロピルシクロプロピル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１００mg、３１％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.09 - 5.91 (m, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 0.78 - 0.76 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H), 0.07 - 0.03 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８１６分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 １．９３５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．２。
【０４４２】
方法７９
【化３０９】
2020526549.tif 000315
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４４３】
【化３１０】
2020526549.tif 000316
工程１：  １−（２−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（１０００mL）中の２−クロロベンズアルデヒド（９０．０ｇ、６４０．２５mmol）の溶液に、アリルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４４８．１mL、８９６．３５mmol）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。得られた混合物を２５℃まで放温し、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−（２−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１１６．０ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。
【０４４４】
【化３１１】
2020526549.tif 000317
工程２：  tert−ブチル−［１−（２−クロロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の１−（２−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１１６．０ｇ、６３４．５５mmol）の溶液に、イミダゾール（８６．４ｇ、１２６９．１mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１２４．３ｇ、８２４．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１Ｌ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−［１−（２−クロロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１８８．０ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), -0.10 - -0.13 (m, 3H)。
【０４４５】
【化３１２】
2020526549.tif 000318
工程３：  ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−クロロフェニル）プロパナール
水（１．０Ｌ）及びテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中のtert−ブチル−［１−（２−クロロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１８８．０ｇ、６３３．１９mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（水中０．０４％、４１．５５mL、６．６５mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（５４１．７ｇ、２５３２．８mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を３０℃でさらに２時間撹拌し、冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５００mL）、ブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−クロロフェニル）プロパナール（１８９．０ｇ、９９％）を着色油状物として（as a color oil）与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.84 - 9.81 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.10 (s, 3H)。
【０４４６】
【化３１３】
2020526549.tif 000319
工程４：  １−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（１１００mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１９４．６ｇ、６２６．０４mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２７８．２mL、６９５．６mmol）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（４００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−クロロフェニル）プロパナール（１８９．０ｇ、６３２．４mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２０２．０ｇ、６０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．６５７分、ｍ／ｚ＝４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 ２．６５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．１。
【０４４７】
【化３１４】
2020526549.tif 000320
工程５：  ２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール（５０．０ｇ、９４．１７mmol）とトリフルオロ酢酸（２８０．７mL、３７６６．８mmol）との混合物を、５５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（９．２ｇ、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 6.79 (m, 1H), 6.08 - 5.83 (m, 1H), 5.70 - 5.53 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 0.5H), 3.35 - 3.21 (m, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 0.5H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６１４分、ｍ／ｚ＝３１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６１４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．０。
【０４４８】
【化３１５】
2020526549.tif 000321
工程６：  ２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（８０mL）中の２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（５．２ｇ、１６．５３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン（２０mL）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（８．８mL、６６．１２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）の添加により０℃でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３．９ｇ、７５％）を濃黄色の油状物として与えた。
【化３１６】
2020526549.tif 000322
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（３０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４０２mg、３．１１mmol）、２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５００mg、１．５８mmol）の混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、５．５mL、１１．０６mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、［５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（２５０mg、５２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６８５分、ｍ／ｚ＝３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６８５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０６．１。
【０４４９】
上記のcis／trans混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝２．５０９分）（５０．６mg、１２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.10 - 6.06 (m, 0.5H), 6.01 - 5.95 (m, 1H), 5.95 - 5.93 (m, 0.5H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０４９分、ｍ／ｚ＝３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０６．１。
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク４、保持時間＝３．５７１分）（６５．６mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1.5H), 7.25 - 7.22 (m, 0.5H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.10 - 6.06 (m, 0.5H), 6.01 - 5.96 (m, 1H), 5.95 - 5.93 (m, 0.5H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７７６分、ｍ／ｚ＝３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０６．１。
注意：ピーク１及びピーク３は、trans異性体である。
ＳＦＣ法：カラム：Chiralcel OJ-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０４５０】
方法８０
【化３１７】
2020526549.tif 000323
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４５１】
【化３１８】
2020526549.tif 000324
工程１：  １−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０．４mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４９．３mL、９８．５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温まで放温し、そして２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１１．０ｇ、８５％）を黄色の油状物として与えた。
【０４５２】
【化３１９】
2020526549.tif 000325
工程２：  tert−ブチル（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（２００mL）中の１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１１．０ｇ、５９．７mmol）の溶液に、イミダゾール（８．１ｇ、１１９．５mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１１．７ｇ、７７．６mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１７．０ｇ、９５％）を軽質油として与えた。
【０４５３】
【化３２０】
2020526549.tif 000326
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパナール
テトラヒドロフラン／水（１００mL、１：１）中のtert−ブチル−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１７．０ｇ、５７．０mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（８０．０mg、０．３３mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（４８．７ｇ、２２７．９mmol）を２時間かけて少量ずつ加え、得られた混合物を３０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパナール（１０．８ｇ、６３％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０４５４】
【化３２１】
2020526549.tif 000327
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（８０mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１１．４ｇ、３６．６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１６．１mL、４０．３mmol）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパナール（１０．８ｇ、３６．０mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１０．０ｇ、５２％）を黄色の油状物として与えた。
【０４５５】
【化３２２】
2020526549.tif 000328
工程５：  ２−ブロモ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール  
トリフルオロ酢酸（２５mL、８８．３mmol）中の１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（３．９６ｇ、８．８３mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．５mL、８．８３mmol）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、粗生成物を与え、これをメチル ｔ−ブチルエーテル（２０mL）で洗浄して、２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．１ｇ、３９％）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 2H), 3.64 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２７分、ｍ／ｚ＝３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７２７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．０。
【０４５６】
【化３２３】
2020526549.tif 000329
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（５０mL）中の２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（５．０ｇ、１５．８mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０．２ｇ、６３．３mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．３ｇ、２６％）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.07 - 5.91 (m, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２１分、ｍ／ｚ＝３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７．９。
【０４５７】
このcis混合物（５００mg、１．７mmol）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．６００分）（２２０mg、４４％）を褐色の固体として与えた。（５Ｒ，７Ｒ−異性体とともに（ピーク１、保持時間＝２．２９５分）（２２０mg、４４％））
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak IC-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm。移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）。勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０４５８】
【化３２４】
2020526549.tif 000330
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．３１mmol）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（８１mg、０．６３mmol）の混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３１mL、０．６３mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製して、シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２２．１mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.90 - 5.86 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.11 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．００７分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．００７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０４５９】
方法８１
【化３２５】
2020526549.tif 000331
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４６０】
【化３２６】
2020526549.tif 000332
工程１：  １−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（３５０mL）中の２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１５６．２mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（ヘキサン中２．５Ｍ、９３．７mL、１８７．４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を２５℃まで放温し、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（３０ｇ、９５％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.01 - 7.17 (m, 1H), 6.79 - 6.92 (m, 1H), 5.72 - 5.91 (m, 1H), 5.07 - 5.26 (m, 3H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 2.65 - 2.69 (m, 1H), 2.44 (s, 1H)。
【０４６１】
【化３２７】
2020526549.tif 000333
工程２：  tert−ブチルジメチル（（１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン
ジクロロメタン（２５０mL）中の１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（３０．０ｇ、１４８．４mmol）の溶液に、イミダゾール（２０．２ｇ、２９６．８mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（２９．１ｇ、１９２．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−ジメチル−［１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］シラン（４６．０ｇ、９８％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 1H), 5.58 - 5.82 (m, 1H), 4.97 - 5.11 (m, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 0.83 - 0.86 (m, 9H), 0.03 - 0.07 (m, 3H), -0.17 - -0.13 (m, 3H)。
【０４６２】
【化３２８】
2020526549.tif 000334
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパナール
水（３０mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中のtert−ブチル−ジメチル−［１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］シラン（５．０ｇ、１５．８mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．５ｇ、１．９７mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．５ｇ、６３．２mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を３０℃でさらに２時間撹拌し、次に冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパナール（５ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。
【０４６３】
【化３２９】
2020526549.tif 000335
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（３００mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（２６．９ｇ、８６．４mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．０mL、９５．０mmol）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパナール（２７．０ｇ、８４．８mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール（２３ｇ、４９％）を黄色の油状物として与えた。
【０４６４】
【化３３０】
2020526549.tif 000336
工程５：  ２−ブロモ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
ジクロロメタン（２００mL）中の１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール（２２．９ｇ、４１．６mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸（１２．２mL、１３８．４mmol）との混合物を、５５℃で４日間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整した。混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（９．２ｇ、６６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７３及び０．８９７分、ｍ／ｚ＝３３４．０／３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 ０．８７３及び０．８９７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．０／３３６．０
【０４６５】
【化３３１】
2020526549.tif 000337
工程６：  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（１００mL）中の２−ブロモ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（９．２ｇ、２７．５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、トルエン（４mL）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４．６mL、１１０．２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．８ｇ、１９％）を淡黄色の固体として与えた。
【０４６６】
【化３３２】
2020526549.tif 000338
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１８８mg、１．４７mmol）及びrac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．７２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．７３ml、１．４６mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（９５mg、４０％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.23 - 5.96 (m, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６５５分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６５５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２６．１。
【０４６７】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．８５６分）（４０mg、４２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.19 - 6.03 (m, 1H), 5.86 - 5.83 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８６４分、ｍ／ｚ＝３２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８６４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５．９。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm。移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）。勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０４６８】
方法８２
【化３３３】
2020526549.tif 000339
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４６９】
【化３３４】
2020526549.tif 000340
工程１：  cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（１０mL）中のtrans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（４００mg、１．４２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（９１７mg、５．６９mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加により０℃でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（０．２２ｇ、５５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H)。
【化３３５】
2020526549.tif 000341
工程２：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（６mL）中のcis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２１０mg、０．７４mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１９２mg、１．４８mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．７４mL、１．４８mmol）を窒素下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４４〜７４％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、シクロプロピル−［cis−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５５mg、２７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４６分、ｍ／ｚ＝２７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．６４６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．２。
【０４７０】
上記のcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ジューテリオ−７−フルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝４．３５４分）（１６．６mg、２９％）を白色の固体として与えた。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３８分、ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．７３８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Daicel Chiralpak AD-H（２５０mm＊３０mm、５μm）Ｉ．Ｄ．、５μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ）  勾配：５分でＢを３０％から３０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０４７１】
方法８３
【化３３６】
2020526549.tif 000342
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及び［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のtrans−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（trans混合物）（２４５mg、１．６５mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、０．８５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．１mL、４．１５mmol、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３３％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（trans混合物）（１０５mg、４１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３９分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０４７２】
上記のtrans混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．７７３分）（４８．１mg、４５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.93 - 5.89 (m, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 0.5H), 4.85 - 4.82 (m, 0.5H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８５２分、ｍ／ｚ＝３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．０。
１Ｓ，２Ｒ−異性体は、単離しなかった。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃
【０４７３】
trans混合物のより大きなバッチ（２１５mg、０．７０mmol）を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．４４５分）（１９．５mg、９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40- 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 6.13- 6.11 (m, 0.5H), 5.99 - 5.98 (m, 0.5H), 5.87 - 5.85 (m, 1H), 5.05- 5.04 (m, 0.5H), 4.89 - 4.88 (m, 0.5H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.58- 3.54 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７６３分、ｍ／ｚ＝３０８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．７６３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。注意：１Ｒ，２Ｓ−異性体は、ＡＤ ＳＦＣ条件下でピーク２（保持時間＝２．７２８分）であった。
ＳＦＣ条件：カラム：Daicel Chiralpak AD-H（２５０mm＊３０mm、５μm）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ メタノール）  勾配：５分でＢを１５％から１５％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０４７４】
方法８４
【化３３７】
2020526549.tif 000343
rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル
【０４７５】
【化３３８】
2020526549.tif 000344
工程１：  trans−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸
エタノール（２６mL）中のジエチルtrans−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（２０００mg、１０．７４mmol）の溶液に、水（３mL）中の水酸化ナトリウム（４２９mg、１０．７４mmol）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性の残留物を、０℃で塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、trans−２−エトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（８２０mg、４８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．４３０分、ｍ／ｚ＝１５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．４３０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１５９．１。
【０４７６】
【化３３９】
2020526549.tif 000345
工程２：  エチルtrans−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８４mg、５．０６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６４mg、６．０７mmol）、trans−２−エトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（８００mg、５．０６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４０mg、７．５９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３４mg、１２．６５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。反応混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシラート（６００mg、５９％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５２５分、ｍ／ｚ＝２０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５２５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２０２．２。
【０４７７】
【化３４０】
2020526549.tif 000346
工程３：  エチルtrans−２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキシラート
テトラヒドロフラン（１３mL）中のエチルtrans−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロパンカルボキシラート（５７１mg、２．８４mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４００mg、１．４２mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．８４mL、５．６７mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、エチルtrans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボキシラート（３５０mg、７２％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６９３分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．１。
【０４７８】
【化３４１】
2020526549.tif 000347
工程４：  trans−２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）中のエチルtrans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボキシラート（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム（４２mg、１．７５mmol）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性の残留物を、０℃で塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。次に、混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗trans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（９０mg、９８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５９０分、ｍ／ｚ＝３１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５９０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．２。
【０４７９】
【化３４２】
2020526549.tif 000348
工程５：  trans−２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９mg、０．２５mmol）、塩化アンモニウム（２７mg、０．５１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８mg、０．７６mmol）及びtrans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（８０mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、メタノール中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、trans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボキサミド（７５mg、９４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５５５分、ｍ／ｚ＝３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５５５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．１。
【０４８０】
【化３４３】
2020526549.tif 000349
工程６：  rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル
１，４−ジオキサン（３mL）中のtrans−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボキサミド（６５mg、０．２１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６２mg、０．６２mmol）及びトリフルオロ無水酢酸（８７mg、０．４１mmol）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、水（１５mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１５〜４５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでrac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル］シクロプロパンカルボニトリル（２４．０mg、３８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 6.22 - 6.20 (m, 0.5H), 6.08 - 6.06 (m, 0.5H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.31(m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５７分、ｍ／ｚ＝２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム  ２．０分で）  保持時間 ０．９５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９７．２。
【０４８１】
方法８５
【化３４４】
2020526549.tif 000350
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４８２】
【化３４５】
2020526549.tif 000351
工程１：  １−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０．４mmol）の冷却した（０℃）溶液に、アリルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４６．０mL、９２．０mmol）を３０分かけて加えた。添加後、反応混合物を室温まで放温し、２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１２．９ｇ、９９％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 3H), 2.62 - 2.47 (m, 2H)。
【０４８３】
【化３４６】
2020526549.tif 000352
工程２：  tert−ブチル（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１２．９ｇ、７０．６mmol）の撹拌されている溶液に、イミダゾール（９．６ｇ、１４１．２mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１２．８ｇ、８４．７mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（２１．０ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.67 (s, 3H), -0.08 (s, 3H)。
【０４８４】
【化３４７】
2020526549.tif 000353
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパナール
テトラヒドロフラン／水（２００mL、１：１）中のtert−ブチル−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（２１．０ｇ、７０．４mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．１ｇ、０．３９mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（６０．２ｇ、２８１．５mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を３０℃でさらに２時間撹拌し、次に冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパナール（１５．０ｇ、７１％）を黄色の油状物として与えた。
【０４８５】
【化３４８】
2020526549.tif 000354
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１５．７ｇ、５０．４mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２２．０mL、５４．９mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２０mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパナール（１５．０ｇ、４９．９mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１２％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１２．０ｇ、４５％）を黄色の油状物として与えた。
【０４８６】
【化３４９】
2020526549.tif 000355
工程５：  ２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
トリフルオロ酢酸（１５０mL）中の１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（５６．０ｇ、１０５．２mmol）の溶液を、５５℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（２２．０ｇ、６６％）を白色の固体として与えた。
【０４８７】
【化３５０】
2020526549.tif 000356
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（２００mL）中の２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３０．０ｇ、９４．９mmol）の撹拌されている溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４５．９ｇ、２８４．７mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次に撹拌されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、cis−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた。このcis物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．８２８分）（１．１ｇ、３．７％）を白色の固体として、及び（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．９３５分）（１．１ｇ、３．７％ ）を白色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiral Cel OJ-H  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、５μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０４８８】
【化３５１】
2020526549.tif 000357
工程７：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．４７mmol）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１２２mg、０．９４mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．４７mL、０．９４mmol）を０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４９．１mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 6.13 - 6.10 (m, 0.5H), 5.99 - 5.96 (m, 0.5H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６６６分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０４８９】
方法８６
【化３５２】
2020526549.tif 000358
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４９０】
【化３５３】
2020526549.tif 000359
工程１：  １−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
ジクロロメタン（１２０mL）及び水（１２０mL）中の２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１２４．９３mmol）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ、１２．４９mmol）及びアリルトリフルオロホウ酸カリウム（４０．７ｇ、１３７．４２mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（２９．０ｇ、１００％）を黄色の油状物として与えた。
【０４９１】
【化３５４】
2020526549.tif 000360
工程２：  tert−ブチルジメチル（（１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン
ジクロロメタン（１２０mL）中の１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（２０．５ｇ、１０１．４mmol）とイミダゾール（１３．８ｇ、２０２．７mmol）との混合物に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１９．９ｇ、１３１．９mmol）を加えた。混合物を３５℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（５０mL）で希釈した。混合物を水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチルジメチル（（１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン（２８．０ｇ、８７％）を無色の油状物として与えた。
【０４９２】
【化３５５】
2020526549.tif 000361
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパナール
テトラヒドロフラン（２０mL）及び水（２０mL）中のtert−ブチル−ジメチル−［１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］シラン（５．０ｇ、１５．８mmol）と四酸化オスミウム（５．０ｇ、１９．７mmol）との混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１３．５ｇ、６３．２mmol）を０．５時間かけて３回に分けて加えた。添加後、反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチした。固体を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパナール（１．６ｇ、３２％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.78 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.56 - 5.53 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 0.89 (s, 1H), 0.11 (s, 1H), -0.05 (s, 1H)。
【０４９３】
【化３５６】
2020526549.tif 000362
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（２０mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１．６ｇ、５．２mmol）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１mL、５．２mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパナール（１．５ｇ、４．７１mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．７８ｇ、６９％）を黄色のガム状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０５６分、ｍ／ｚ＝４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０５６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４６６．０。
【０４９４】
【化３５７】
2020526549.tif 000363
工程５：  ２−ブロモ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
トリフルオロ酢酸（２５０mL、３２．３mmol）中の１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．８ｇ、３．２mmol）の溶液を、５０℃で１時間撹拌し、次にトリフルオロメタンスルホン酸（１mL、３．２mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２０％）の添加によりｐＨ＝８に調整した。分離した有機層を水（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中４０〜６０％酢酸エチル）により精製して、粗生成物を与えた。この粗生成物をメチル ｔ−ブチルエーテル（２０mL）で洗浄して、２−ブロモ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（０．５５ｇ、５１％）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.980 - 6.56 (m, 1H), 5.88 - 5.60 (m, 2H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 3.66 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 3.64 (m, 1H)。
【０４９５】
【化３５８】
2020526549.tif 000364
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（１０mL）中の２−ブロモ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（５５０mg、１．６５mmol）の混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０６ｇ、６．６mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１５〜２０％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９７mg、３６％）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H)。
【０４９６】
このラセミ体を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．８６６分）（８０mg、４１％）を褐色の固体として与えた（５Ｒ，７Ｒ−異性体とともに（ピーク１、保持時間＝２．３４５分）（８０mg、４１％））。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IC-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm。移動相：Ａ：  ＣＯ２、Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）。勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０４９７】
【化３５９】
2020526549.tif 000365
工程７：  シクロプロピル−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．２４mmol）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（６２mg、０．４８mmol）の混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．２４mL、０．４８mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 5.96 - 5.93 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２９分、ｍ／ｚ＝３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０２９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２６．２。
【０４９８】
方法８７
【化３６０】
2020526549.tif 000366
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０４９９】
【化３６１】
2020526549.tif 000367
工程１：  （１Ｅ）−２−メチルプロパナールオキシム
水（２．０Ｌ）中のイソブチルアルデヒド（２００．０ｇ、２７７３．５mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３１．３ｇ、３３２８．３mmol）及び炭酸ナトリウム（５８７．９ｇ、５５４７．１mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（１Ｅ）−２−メチルプロパナールオキシム（２２０ｇ、９１％）を無色の油状物として与えた。
【０５００】
【化３６２】
2020526549.tif 000368
工程２：  メチル ３−イソプロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
クロロホルム（１５００mL）中のｎ−クロロスクシンイミド（２６８．２ｇ、２００８．７mmol）の溶液に、ピリジン（９．７３mL、１２０．５mmol）及び（１Ｅ）−２−メチルプロパナールオキシム（１７５．０ｇ、２００８．７mmol）を２５℃で加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、クロロホルム（１００mL）中のアクリル酸メチル（２２７．２mL、２５０６．９mmol）及びトリエチルアミン（２９２．４mL、２１０９．２mmol）の溶液を２５℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１０００mL）で希釈した。分離した有機層を水（３×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−イソプロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２４０ｇ、７０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０５０１】
【化３６３】
2020526549.tif 000369
工程３：  ３−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン
エタノール（２Ｌ）中のメチル ３−イソプロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２４０．０ｇ、１４０２mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、１４．９ｇ）との混合物を、４５℃で１６時間水素化し（５０psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗３−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（７０ｇ、３５％）を白色の固体として与えた。
【０５０２】
【化３６４】
2020526549.tif 000370
工程４：  ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（１１２０mL）中の３−ヒドロキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（４９．０ｇ、３４２．２mmol）とイミダゾール（６９．９ｇ、１０２６．７mmol）との冷却した（０℃）混合物に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（７７．４ｇ、５１３．３mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１０００mL）に注いだ。分離した有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（３５．０ｇ、４０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (s, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 14H), 0.15 (d, J=10.4 Hz, 6H)。
【０５０３】
【化３６５】
2020526549.tif 000371
工程５：  １−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（５．０ｇ、１９．４２mmol）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２ｇ、２９．１３mmol）を加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（６．８ｇ、２９．１３mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗（１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（５．３ｇ、１００％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１７８分、ｍ／ｚ＝２７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．１７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．３。
【０５０４】
【化３６６】
2020526549.tif 000372
工程６：  エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（２５０mL）中の１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（５．２８ｇ、１９．３８mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（８．４４ｇ、５８．１４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（７．１０ｇ、９８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９４８分、ｍ／ｚ＝３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９４８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２。
【０５０５】
【化３６７】
2020526549.tif 000373
工程７：  エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１４０mL）中のエチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（７．１ｇ、１９．１１mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．４ｇ、２２．９３mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６．６ｇ、９８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５２分、ｍ／ｚ＝３５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３５４．２。
【０５０６】
【化３６８】
2020526549.tif 000374
工程７：  エチル cis−７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５０mL）中のエチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６．６ｇ、１８．６７mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１８．６７mL、１８．６７mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜７０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．８ｇ、６２．７％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 3H), 1.07 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
【０５０７】
【化３６９】
2020526549.tif 000375
工程８：  エチル trans−５−イソプロピル−７−（４−ニトロベンゾイル）オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（４０mL）中のエチル cis−７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、８．３６mmol）、４−ニトロ安息香酸（２．１ｇ、１２．５４mmol）及びトリフェニルホスフィン（６．６ｇ、２５．０８mmol）の混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（５．０mL、２５．０８mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１７％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−５−イソプロピル−７−（４−ニトロベンゾイル）オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．５ｇ、７７％）を黄色の固体として与えた。
【０５０８】
【化３７０】
2020526549.tif 000376
工程９：  エチル trans−７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
エタノール（１０mL）／テトラヒドロフラン（５mL）／水（５mL）中の炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８８mmol）とエチル trans−５−イソプロピル−７−（４−ニトロベンゾイル）オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．３ｇ、５．９２mmol）との混合物を、２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗エチル trans−７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．１０ｇ、７８％）を無色の油状物として与えた。
【０５０９】
【化３７１】
2020526549.tif 000377
工程１０：  エチル cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル trans−７−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、４．１８mmol）の混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．２３mL、１６．７２mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜７％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５５０mg、５５％）を無色の油状物として与えた。
【０５１０】
【化３７２】
2020526549.tif 000378
工程１１：  cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
メタノール（１０mL）／テトラヒドロフラン（５mL）／水（５mL）中のエチル cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５５０mg、２．２８mmol）と水酸化リチウム水和物（１９１mg、４．５６mmol）との混合物を、２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。水相を塩酸（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝６に調整し、次に酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４２０mg、８６％）を無色の油状物として与えた。
【０５１１】
【化３７３】
2020526549.tif 000379
工程１２：  cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０mL）中のcis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４２０mg、１．９７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５mL、５．９１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５３mg、２．３６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６０mg、１．１８mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８４mg、３．９４mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、５０〜６０％により精製して、cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２００mg、４０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６９２分、ｍ／ｚ＝２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．１。
【０５１２】
【化３７４】
2020526549.tif 000380
工程１３：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中のcis−７−フルオロ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２００mg、０．７８mmol）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．０mL、０．５０mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−［cis−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１００mg、５２％）を白色の固体として与えた。このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝５．１３６分）（２４mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99 - 5.83 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 1.34 - 1.33 (m, 2H), 1.13 - 1.10 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２２分、ｍ／ｚ＝２３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ  ＋Ｈ］＝２３８．０。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux 3u Cellulose-2  １５０×４．６mm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％〜４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０５１３】
方法８８
【化３７５】
2020526549.tif 000381
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５１４】
【化３７６】
2020526549.tif 000382
工程１：  （Ｅ）−シクロプロパンカルバルデヒドオキシム
エタノール（５００mL）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（carboxaldehyde）（５０．０ｇ、７１３．３７mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（１６６．３ｇ、１５６９．４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５９．５ｇ、８５６．０４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×６００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（Ｅ）−シクロプロパンカルバルデヒドオキシム（４０ｇ、６６％）を無色の油状物として与えた。
【０５１５】
【化３７７】
2020526549.tif 000383
工程２：  メチル ３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
クロロホルム（５００mL）中のピリジン（２．８５mL、３５．２５mmol）、Ｎ−クロロスクシンイミド（７８．５ｇ、５８７．５４mmol）及び（Ｅ）−シクロプロパンカルバルデヒドオキシム（５０ｇ、５８７．５４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次にクロロホルム（１００mL）中のアクリル酸メチル（６６．４５mL、７３３．２５mmol）及びトリエチルアミン（８５．３５mL、６１５．７５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（７５．０ｇ、７６％）を無色の油状物として与えた。
【０５１６】
【化３７８】
2020526549.tif 000384
工程３：  ５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
エチレングリコール（３００mL）中のメチル ３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（３５．０ｇ、２０６．８８mmol）と酸化白金（６．１ｇ、２６．８９mmol）との混合物を、水素雰囲気（３０psi）下、２５℃で４８時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１５．５ｇ、５３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．２９７分、ｍ／ｚ＝１４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 ０．２９７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１４２．１。
【０５１７】
【化３７９】
2020526549.tif 000385
工程４：  ３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（１５０mL）中の５−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１３．０ｇ、９２．０９mmol）とイミダゾール（１８．８ｇ、２７６．２６mmol）との冷却した（０℃）混合物に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（２０．８ｇ、１３８．１３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−ピロリジン−２−オン（１０．２ｇ、４３％）を無色の油状物として与えた。
【０５１８】
【化３８０】
2020526549.tif 000386
工程５：  １−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−ピロリジン−２−オン（１０．２ｇ、３９．９３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．４ｇ、５９．９mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１４．０ｇ、５９．９mmol）を加えた。得られた混合物を１０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗（１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−ピロリジン−２−オン（１０．５ｇ、９７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１０分、ｍ／ｚ＝２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．２。
【０５１９】
【化３８１】
2020526549.tif 000387
工程６：  エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート
エタノール（１５０mL）中の１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−ピロリジン−２−オン（１０．５ｇ、３８．８３mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１４．１ｇ、９７．０６mmol）との混合物を、９０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル ２−［［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（１０．０ｇ、７０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０４分、ｍ／ｚ＝３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．２。
【０５２０】
【化３８２】
2020526549.tif 000388
工程７：  エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１２０mL）中のエチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート（１０．０ｇ、２７．０６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５．６ｇ、３２．４７mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗エチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（９．５ｇ、９９％）を赤色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９２８分、ｍ／ｚ＝３５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９２８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３５２．２。
【０５２１】
【化３８３】
2020526549.tif 000389
工程８：  エチル ５−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中のエチル ７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（９．５ｇ、２７．０３mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２７．０mL、２７．０mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．２ｇ、３４％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５２１分、ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５２１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．１。
【０５２２】
【化３８４】
2020526549.tif 000390
工程９：  エチル cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル ５−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、８．４３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．２６mL、２５．２９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌し、水（５．０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２２０mg、１１％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７０１分、ｍ／ｚ＝２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７０１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．１。
【０５２３】
【化３８５】
2020526549.tif 000391
工程１０：  cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
エタノール（０．５０mL）／水（０．５０mL）／テトラヒドロフラン（０．５０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１０５mg、２．５１mmol）とエチル cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２００mg、０．８４mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性の残留物を塩酸水溶液（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝７に調整し、減圧下で濃縮して、粗cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１７５mg、９９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．４５２分、ｍ／ｚ＝２１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．４５２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１。
【０５２４】
【化３８６】
2020526549.tif 000392
工程１１：  cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中のcis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１７５mg、０．８３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６mg、０．４１mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１mg、１．２４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２．０７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０．６mg、０．９９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（７５mg、３６％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６０４分、ｍ／ｚ＝２５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．１。
【０５２５】
【化３８７】
2020526549.tif 000393
工程１２：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（５mL）中のcis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６５mg、０．２６mmol）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．２４mL、０．６２mmol）を加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、シクロプロピル−［cis−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５０mg、８３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７６分、ｍ／ｚ＝２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６７６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．１。
【０５２６】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロピル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝２．８４１分）（３．１mg、６％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.05 - 5.89 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.51- 3.35 (m, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.26- 1.12 (m, 5H), 0.79 - 0.67 (m, 3H), 0.58 - 0.52 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７７分、ｍ／ｚ＝２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６７７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．１。
ＳＦＣ条件：カラム：DAICEL CHIRALPAK IC（２５０mm＊３０mm、５μm）  移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２ＯＩＰＡ  開始Ｂ ４０％  終了Ｂ４０％  勾配  時間：勾配：５分でＢを４０％から４０％に、そして２．５分間 ４０％保持、流速：６０mL／分  カラム温度：３５℃。
【０５２７】
方法８９
【化３８８】
2020526549.tif 000394
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ジューテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
メタノール（２．０mL）中のシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５０mg、０．１７mmol）の溶液に、ニッケル（１０mg、０．１７mmol）を加えた。混合物を水素雰囲気（１５psi）下、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）−アセトニトリル：３３〜６３％）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−ジューテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１４．８mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．５５１分、ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．５５１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．１。
【０５２８】
方法９０
【化３８９】
2020526549.tif 000395
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン、シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５２９】
【化３９０】
2020526549.tif 000396
工程１：  １−ニトロブタン−２−オール
水（２．５Ｌ）中のニトロメタン（５２．６ｇ、８６０．９mmol）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド（２７．６ｇ、８６．１mmol）、水酸化ナトリウム（３４．４ｇ、８６０．９mmol）の混合物に、プロピオンアルデヒド（５０．０ｇ、８６０．９mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に塩化ナトリウム（７００ｇ）を加え、そして酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−ニトロブタン−２−オール（８０．０ｇ、７８％）を淡褐色の油状物として与えた。粗生成物を、さらに精製することなくそのまま次の工程で用いた。
【０５３０】
【化３９１】
2020526549.tif 000397
工程２：  tert−ブチルジメチル（（１−ニトロブタン−２−イル）オキシ）シラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の１−ニトロブタン−２−オール（４０．０ｇ、３３５．８mmol）及びイミダゾール（４８．０ｇ、７０５．２mmol）の撹拌されている溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（５３．２ｇ、３５２．６mmol）を窒素下、２５℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次に、混合物を水（４００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル−ジメチル−［１−（ニトロメチル）プロポキシ］シラン（２８．０ｇ、３６％）を淡褐色の油状物として与えた。
【０５３１】
【化３９２】
2020526549.tif 000398
工程３：  メチル ３−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（５００mL）中のアクリル酸メチル（５４．４mL、５９９．９mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（３９．３ｇ、１７９．９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、１２．０mmol）の混合物に、アセトニトリル（１０mL）中のtert−ブチル−ジメチル−［１−（ニトロメチル）プロポキシ］シラン（２８．０ｇ、１１９．９mmol）の溶液を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１７．０ｇ、４７％）を褐色の油状物として与えた。
【０５３２】
【化３９３】
2020526549.tif 000399
工程４：  ５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
エタノール（５００mL）中のエチル ３−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１７．０ｇ、５３．８９mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、３．０ｇ）との混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、４０℃で４８時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１２．０ｇ、８２％）を白色の固体として与えた。
【０５３３】
【化３９４】
2020526549.tif 000400
工程５：  ３−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（４４０mL）中の５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（８．８ｇ、３２．２mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（５１９mg、１．６mmol）、水酸化ナトリウム水溶液（３０％、６０mL）及び臭化ベンジル（８．３ｇ、４８．３mmol）を加えた。添加後、混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次に、混合物を水（２００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピロリジン−２−オン（６．８ｇ、５８％）を無色の油状物として与えた。
【０５３４】
【化３９５】
2020526549.tif 000401
工程６：  １−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピロリジン−２−オン（６．８０ｇ、１８．７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１２ｇ、２８．１mmol）を０℃で加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、混合物にｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（６．５０ｇ、２８．１mmol）を加え、２５℃でさらに１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピロリジン−２−オン（７．１０ｇ、１００％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８７６分、ｍ／ｚ＝３７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８７６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．３。
【０５３５】
【化３９６】
2020526549.tif 000402
工程７：  エチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート
エタノール（２５mL）中の１−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピロリジン−２−オン（１．８７ｇ、４．９４mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１．７９ｇ、１２．３５mmol）との混合物を、９０℃で３３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート（２．３６ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０３７及び１．０６１分、ｍ／ｚ＝４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０３７及び１．０６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２。
【０５３６】
【化３９７】
2020526549.tif 000403
工程８：  エチル ７−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（５０mL）中のエチル ２−［［３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（２．２ｇ、４．６１mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．５３mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ７−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（０．９ｇ、４３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９３５分、ｍ／ｚ＝４６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９３５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．３。
【０５３７】
【化３９８】
2020526549.tif 000404
工程９：  エチル ７−（ベンジルオキシ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０mL）中のエチル ７−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８００mg、１．７４mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５．２２mL、５．２２mmol）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗エチル ７−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７０mg、９３％）を褐色の油状物として与えた。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０５３８】
【化３９９】
2020526549.tif 000405
工程１０：  エチル ７−（ベンジルオキシ）−５−プロピオニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル ７−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６００mg、１．７４mmol）と重炭酸ナトリウム（５８４mg、６．９５mmol）との混合物に、デス・マーチンペルヨージナン（１４７３mg、３．４７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。分離した有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、エチル ７−ベンジルオキシ−５−プロパノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５９０mg、９９％）を淡褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８３４分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８３４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．１
【０５３９】
【化４００】
2020526549.tif 000406
工程１１：  エチル ７−ヒドロキシ−５−プロピオニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０mL）中のエチル ７−ベンジルオキシ−５−プロパノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４５０mg、１．３１mmol）の混合物を、１２０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０mL）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中６０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、エチル ７−ヒドロキシ−５−プロパノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２２０mg、６６％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 - 5.39 (m, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５３０及び０．５６４分、ｍ／ｚ＝２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５３０及び０．５６４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４．１。
【０５４０】
【化４０１】
2020526549.tif 000407
工程１２：  エチル cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
エチル ７−ヒドロキシ−５−プロパノイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２２０mg、０．８７mmol）と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４０mg、０．８７mmol）との混合物を、１０℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、cis異性体ではＲｆ＝０．４及びtrans異性体ではＲｆ＝０．６）により精製して、エチル trans−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６０mg、２５％）及びエチル cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６０mg、２５％）を両方とも褐色の油状物として与えた。
【０５４１】
【化４０２】
2020526549.tif 000408
工程１３：  cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）、エタノール（２mL）及び水（０．５mL）中のエチル cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５５mg、０．２０mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８３mg、１．９８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２０mL）で希釈し、塩酸水溶液（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４０mg、８１％）を淡ピンク色の固体として与えた。
【０５４２】
【化４０３】
2020526549.tif 000409
工程１４：  cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中のcis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４０mg、０．１６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１mg、０．３２mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（６４mg、０．１７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８mL、０．４８mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、cis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２７mg、５８％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７．１４分、ｍ／ｚ＝２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７１４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．１
【０５４３】
【化４０４】
2020526549.tif 000410
工程１５：  シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（０．５mL）中のcis−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２７mg、０．０９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．９２mL、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、メタノール（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（cis混合物）（９．９mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.97 - 5.80 (m, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.28 - 2.00 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 5H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７６６分、ｍ／ｚ＝２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１。
【０５４４】
【化４０５】
2020526549.tif 000411
工程１６：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５８mg）を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝５．０８５分）（８．２mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.84 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.18 (s, 1H), 1.17 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.11 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８１８分、ｍ／ｚ＝２７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．９。
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（１，１−ジフルオロプロピル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．８１５分）（１３．９mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 - 5.81 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.18 (s, 1H), 1.16 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８１５分、ｍ／ｚ＝２７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８１５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．９。
【０５４５】
方法９１
【化４０６】
2020526549.tif 000412
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５４６】
【化４０７】
2020526549.tif 000413
工程１：  メチル ２−シクロプロピルオキシラン−２−カルボキシラート
メタノール（２５０mL）中のナトリウムメトキシド（４０．５ｇ、７４９．０４mmol）の混合物に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（３５．０ｇ、４９９．３６mmol）を−１０℃で加え、次にクロロ酢酸メチル（８１．３ｇ、７４９．０４mmol）を２時間かけて滴下した。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸の添加によりクエンチした。得られた混合物を水（３００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗メチル ２−シクロプロピルオキシラン−２−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。油状物を減圧下で蒸留して、メチル ２−シクロプロピルオキシラン−２−カルボキシラート（３８ｇ、５３％）を無色の油状物として与えた。
【０５４７】
【化４０８】
2020526549.tif 000414
工程２：  （Ｚ）−２−シクロプロピルアセトアルデヒドオキシム
水（７０mL）中の水酸化ナトリウム（１９．９ｇ、４９８．０７mmol）の溶液に、メチル ２−シクロプロピルオキシラン−２−カルボキシラート（５９．０ｇ、４１５．０５mmol）を２５℃で２時間かけて加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、硫酸ヒドロキシルアミン（３７．５ｇ、２２８．２８mmol）を２５℃で３０分かけて加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（３００mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｚ）−２−シクロプロピルアセトアルデヒドオキシム（２３．５ｇ、５７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．２６５分、ｍ／ｚ＝１００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．２６５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１００．１。
【０５４８】
【化４０９】
2020526549.tif 000415
工程３：  メチル ３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
クロロホルム（２００mL）中のピリジン（０．８５mL、１０．５９mmol）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２８．３ｇ、２１１．８４mmol）及び（Ｚ）−２−シクロプロピルアセトアルデヒドオキシム（２１．０ｇ、２１１．８４mmol）の溶液を、２５℃で２時間撹拌し、次にクロロホルム（３０mL）中のアクリル酸メチル（２３．９６mL、２６４．３８mmol）及びトリエチルアミン（３０．７７mL、２２２．０１mmol）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（３００mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２１．０ｇ、５４％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５６５分、ｍ／ｚ＝１８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５６５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８４．１。
【０５４９】
【化４１０】
2020526549.tif 000416
工程４：  ５−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
メタノール中のメチル ３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１８．０ｇ、９８．２５mmol）とパラジウム（１０％炭素担持、１０．５ｇ）との混合物を、水素（１５psi）下、２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、５−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（６．２ｇ、４１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．２７２分、ｍ／ｚ＝１６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．２７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１６５．２。
【０５５０】
【化４１１】
2020526549.tif 000417
工程５：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の５−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（５．７ｇ、３６．７３mmol）及びイミダゾール（５．５ｇ、８０．８０mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１１．１ｇ、７３．４６mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン（７．７ｇ、７８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８７２分、ｍ／ｚ＝２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．２。
【０５５１】
【化４１２】
2020526549.tif 000418
工程６：  １−アミノ−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン（７．２ｇ、２６．７２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．６ｇ、４０．０８mmol）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（９．３ｇ、４０．０８mmol）を加え、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン（７．５ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７７２分、ｍ／ｚ＝２８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．２。
【０５５２】
【化４１３】
2020526549.tif 000419
工程７：  （Ｚ）−エチル ２−アミノ−２−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）イミノ）アセタート
エタノール（１５０mL）中の１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−オン（７．１ｇ、２４．９６mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（９．１ｇ、６２．４mmol）との混合物を、９０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗（Ｚ）−エチル ２−アミノ−２−（（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）イミノ）アセタート（９．２ｇ、９６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７８３分、ｍ／ｚ＝３８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７８３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．３。
【０５５３】
【化４１４】
2020526549.tif 000420
工程８：  エチル ５−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１００mL）中の（Ｚ）−エチル ２−アミノ−２−［３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート（９．２ｇ、２３．９９mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（５．０ｇ、２８．７８mmol）との混合物を、１２０℃で１６時間撹拌し、水（２００mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗エチル ５−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４．９ｇ、８２％）を赤色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５４０分、ｍ／ｚ＝２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５４０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２．２。
【０５５４】
【化４１５】
2020526549.tif 000421
工程９：  エチル cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（１５０mL）中のエチル ５−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３．０ｇ、１１．９８mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５．８ｇ、３５．９４mmol）を加えた。混合物を０℃で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（６５０mg、２１％）及びエチル cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（８５０mg、２８％）を両方とも黄色の油状物として与えた。（ＴＬＣ：石油エーテル中３３％酢酸エチル、cis異性体ではＲｆ＝０．３５及びtrans異性体ではＲｆ＝０．８５）。
【０５５５】
【化４１６】
2020526549.tif 000422
工程１０：  cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
エタノール（３mL）及び水（１mL）中のエチル cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７５０mg、２．９６mmol）と水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２９．６１mmol）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２mL）で希釈し、塩酸（２Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（６６０mg、９９％）を澄明な油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．４９１分、ｍ／ｚ＝２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．４９１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．２。
【０５５６】
【化４１７】
2020526549.tif 000423
工程１１：  cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のcis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（６６０mg、３．１１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３２mL、１８．６５mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６０６mg、６．２２mmol）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１５３６mg、４．０４mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌し、水（５０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６７０mg、８０％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７０６分、ｍ／ｚ＝２６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７０６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．２。
【０５５７】
【化４１８】
2020526549.tif 000424
工程１２：  シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１mL）中のcis−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５０mg、０．５６mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、３．３５mL、１．６８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、水（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．２２５％ギ酸）により精製し、そしてキラルＳＦＣによりさらに精製して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．４９８分）（１３．６mg、９．５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.88 - 5.86 (m, 0.5H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 4H), 0.90 - 0.77 (m, 1H), 0.49 - 0.47 (m, 2H), 0.10 - 0.02 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６３５分、ｍ／ｚ＝２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．２。
【０５５８】
５Ｓ，７Ｒ−異性体（ピーク１、保持時間＝３．０４１分）（１３．５mg、９％）もまた、無色の油状物として得た。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持  流速：２５mL／分  カラム温度：４０℃。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellulose-2  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で３分間保持、そして５％のＢで１．５分間保持、流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０５５９】
方法９２
【化４１９】
2020526549.tif 000425
シクロプロピル−［（５Ｓ）−７，７−ジジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５６０】
【化４２０】
2020526549.tif 000426
工程１：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３５０mg、別のスケールアップバッチから）を、キラルＳＦＣにより分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１：保持時間＝３．１３２分、１００mg、１０％）及びシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２：保持時間＝４．１２４分、１００mg、１０％）を両方とも白色の固体として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：OJ-H（２５０mm＊３０mm、１０μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ ３０％  終了Ｂ ３０％； 流速（８０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０５６１】
【化４２１】
2020526549.tif 000427
工程２：  シクロプロピル−［（５Ｓ）−７，７−ジジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ギ酸−Ｄ２（２．０mL、０．１４mmol）中のシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４０mg、０．１４mmol）及び亜鉛（４０mg、０．６１mmol）の溶液を、２０℃で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（２×１０mL）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０５％水酸化アンモニアv/v−アセトニトリル３６〜６６％）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［（５Ｓ）−７，７−ジジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１３．２mg、３６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．５４９分、ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．５４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５６．２。
【０５６２】
方法９３
【化４２２】
2020526549.tif 000428
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
塩化チオニル（４４１mg、３．７１mmol）とシクロプロピル−［trans−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４００mg、１．４９mmol）との混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−［cis−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２２０mg、５２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６９２分、ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９２分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．１。
【０５６３】
このcis混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク１、保持時間＝３．７１１分）（７２．９mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３４分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
シクロプロピル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝３．９４９分）（８４．６mg、３８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３３分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
ＳＦＣ法：カラム：Chiralcel OJ-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢを５％から４０％に、次いで４０％で２．５分間保持、そして５％のＢで２．５分間保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃
【０５６４】
方法９４
【化４２３】
2020526549.tif 000429
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５６５】
【化４２４】
2020526549.tif 000430
工程１：  ［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
ジクロロメタン（２０mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（８００mg、２．８６mmol）、イミダゾール（３８９mg、５．７１mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（６４６mg、４．２８mmol）の混合物を、１５℃で１．５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（９００mg、８０％）を無色の油状物として与えた。
【０５６６】
【化４２５】
2020526549.tif 000431
工程２：  シクロプロピル−［（rac−５Ｓ，７Ｓ）−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（２０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（５８９mg、４．５６mmol）及び［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（９００mg、２．２８mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３．４２mL、６．８５mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。分離した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−［（rac−５Ｓ，７Ｓ）−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４５０mg、５１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０１６分、ｍ／ｚ＝３８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０１６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．３。
【０５６７】
【化４２６】
2020526549.tif 000432
工程３：  シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ジクロロメタン（１０mL）中のシクロプロピル−［（rac−５Ｓ，７Ｓ）−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４５０mg、１．１７mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．４３mL、５．８７mmol）を加えた。混合物を２５℃で４０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２００mg、５９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０３分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８０３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
【０５６８】
このラセミ体を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝４．６９０分）（６０mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 5.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.67 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２８分、ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０２８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-H  １００×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：Ｂを３０％から３０％に、温度：４０℃。
【０５６９】
方法９５
【化４２７】
2020526549.tif 000433
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５７０】
【化４２８】
2020526549.tif 000434
工程１：  エチル ３−クロロ−２−ビニルピリジン
１，４−ジオキサン（６００mL）及び水（１５０mL）中の２−ブロモ−３−クロロピリジン（６２．５ｇ、３２４．７８mmol）、カリウム ビニルトリフルオロボラート（４７．９ｇ、３５７．２５mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１３．２ｇ、１６．２４mmol）及び重炭酸ナトリウム（６８．２ｇ、８１１．９４mmol）の混合物を、１００℃で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（５００mL）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−２−ビニル−ピリジン（４０．０ｇ、８８％）を緑色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５５４分、ｍ／ｚ＝１４０．１／１４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１４０．１及び１４２．１。
【０５７１】
【化４２９】
2020526549.tif 000435
工程２：  ３−クロロピコリンアルデヒド
水（２００mL）及びテトラヒドロフラン（２００mL）中の３−クロロ−２−ビニル−ピリジン（３５．０ｇ、２５０．７５mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．８９ｇ、３．５１mmol）を加えた。黒色の溶液を２５℃で３０分間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（２１４．５ｇ、１００３mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロピリジン−２−カルボアルデヒド（１８．５ｇ、５２％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.45 - 10.18 (m, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H)。
【０５７２】
【化４３０】
2020526549.tif 000436
工程３：  １−（３−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（２００mL）中の３−クロロピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１８．５ｇ、１３０．７mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（ｎ−ヘキサン中１．０Ｍ、１６２．２mL、１６２．２mmol）を０℃で３０分かけて滴下した。添加後、反応物を２０℃まで放温し、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−（３−クロロ−２−ピリジル）ブタ−３−エン−１−オール（１０．０ｇ、４２％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５２４分、ｍ／ｚ＝１８４．１／１８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５２４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８４．１及び１８６．１。
【０５７３】
【化４３１】
2020526549.tif 000437
工程４：  ２−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−３−クロロピリジン
ジクロロメタン（１００mL）中の１−（３−クロロ−２−ピリジル）ブタ−３−エン−１−オール（１０．０ｇ、５４．４６mmol）の溶液に、イミダゾール（７．４ｇ、１０８．９１mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１２．３ｇ、８１．６９mmol）を加えた。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌し、水（５０mL）で希釈した。分離した有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１０ｇ、６２％）を軽質油として与えた。
【化４３２】
2020526549.tif 000438
工程５：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパナール
水（１００mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中のtert−ブチル−［１−（３−クロロ−２−ピリジル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（１０．０ｇ、３３．５７mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．１１ｇ、０．４４mmol）を加えた。１５℃で３０分間撹拌した後、混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（２８．７ｇ、１３４．２７mmol）を３０分かけて少量ずつ加え、２５℃でさらに２時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１．５０Ｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−クロロ−２−ピリジル）プロパナール（６．５ｇ、６５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７１９分、ｍ／ｚ＝３００．１／３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７１９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１及び３０２．１。
【０５７４】
【化４３３】
2020526549.tif 000439
工程６：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（８．１ｇ、２６．０１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキセン中２．５Ｍ、９．９７mL、２４．９３mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１５mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−クロロ−２−ピリジル）プロパナール（６．５ｇ、２１．６８mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−クロロ−２−ピリジル）プロパン−１−オール（１０．０ｇ、８７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９４１分、ｍ／ｚ＝５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９４１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝５３３．２。
【０５７５】
【化４３４】
2020526549.tif 000440
工程７：  ［１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロピル］２，２−ジメチルプロパノアート
ジクロロメタン（１００mL）中の４−ジメチルアミノピリジン（３２１mg、２．６３mmol）、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−クロロ−２−ピリジル）プロパン−１−オール（１４．０ｇ、２６．３２mmol）及びトリエチルアミン（７．０１mL、５２．６４mmol）の混合物に、塩化ピバロイル（４．８ｇ、３９．４８mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（５０mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、［１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−クロロ−２−ピリジル）プロピル］２，２−ジメチルプロパノアート（１２．５ｇ、７７％）を無色の油状物として与えた。
【０５７６】
【化４３５】
2020526549.tif 000441
工程８：  １−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル  ２，２−ジメチルプロパノアート
メタノール（１００mL）中の［１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−クロロ−２−ピリジル）プロピル］２，２−ジメチルプロパノアート（１２．０ｇ、１９．４８mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（４．０ｇ、２３．３７mmol）との混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、［１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロピル］２，２−ジメチルプロパノアート（６．８ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６０及び０．７６８分、ｍ／ｚ＝４１７．１／４１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６０及び０．７６８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．１及び４１９．０。
【０５７７】
【化４３６】
2020526549.tif 000442
工程９：  rac−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］２，２−ジメチルプロパノアート
テトラヒドロフラン（５０mL）中の［１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロピル］２，２−ジメチルプロパノアート（６．２ｇ、１４．８４mmol）、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１７．８１mmol）の混合物を、テトラヒドロフラン（５０mL）中のジイソプロピル アゾジカルボキシラート（３．６ｇ、１７．８１mmol）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、rac−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］２，２−ジメチルプロパノアート（２．３ｇ、３９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７５３及び０．７８１分、ｍ／ｚ＝３９９．０／４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７５３及び０．７８１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９．０及び４０１．０。
【０５７８】
【化４３７】
2020526549.tif 000443
工程１０：  rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（１０mL）中のrac−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］２，２−ジメチルプロパノアート（２．３ｇ、５．７５mmol）、水酸化リチウム一水和物（２．４ｇ、５７．５５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．７ｇ、９４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６３９分、ｍ／ｚ＝３１５．０／３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．０及び３１７．０。
【０５７９】
【化４３８】
2020526549.tif 000444
工程１１：  rac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル  ４−ニトロベンゾアート
テトラヒドロフラン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．７５mmol）、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．２ｇ、３．８０mmol）及び４−ニトロ安息香酸（７９０mg、４．７５mmol）の混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（０．７７mL、４．７５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。溶液を０℃で１２時間撹拌し、濾過して、粗rac−［（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］４−ニトロベンゾアート（１．６ｇ、９１％）を白色の固体として与えた。
【０５８０】
【化４３９】
2020526549.tif 000445
工程１２：  rac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
メタノール（５mL）及び水（５mL）中の炭酸カリウム（７１３mg、５．１６mmol）とrac−［（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］４−ニトロベンゾアート（１．６ｇ、３．４４mmol）との混合物を、７０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０mL）で希釈し、濾過した。固体の生成物をアセトニトリル（５mL）で洗浄して、粗rac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（８００mg、７４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４９分、ｍ／ｚ＝３１５．０／３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６４９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．０及び３１７．０。
【０５８１】
【化４４０】
2020526549.tif 000446
工程１３：  rac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２０mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３５０mg、１．１１mmol）、イミダゾール（１５１mg、２．２２mmol）の混合物に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（２５１mg、１．６６mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４５０mg、９４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.41(m, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.22 - 6.19 (m, 1H), 5.49 - 5.46(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.24 - 0.19 (m, 6H)。
【０５８２】
【化４４１】
2020526549.tif 000447
工程１４：  rac−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノン
テトラヒドロフラン（２０mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４５０mg、１．０５mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（２７０mg、２．０９mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．６２mL、５．２３mmol）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、rac−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（１２５mg、２８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.40 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.28 - 6.25 (m, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 1.06 - 1.04 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.25 (d, J=6.8 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８５７分、ｍ／ｚ＝４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．１。
【０５８３】
【化４４２】
2020526549.tif 000448
工程１５：  rac−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノン
メタノール（１０mL）中のrac−（（５Ｓ，７Ｒ）−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（１２０mg、０．２９mmol）と塩酸（メタノール中４．０Ｍ、３．６０mL、１４．４０mmol）との混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整した。混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗rac−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（５２mg、６０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５６７分、ｍ／ｚ＝３０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．５６７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０５．０。
【０５８４】
【化４４３】
2020526549.tif 000449
工程１６：  シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ジクロロメタン（２mL）中のrac−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（シクロプロピル）メタノン（９０mg、０．２８mmol）の混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４０mg、０．２５mmol）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に水（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２〜６２／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（Ｇ０３３４５４５６）（１５．０mg、２８．７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.24 - 6.03 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７８０分、ｍ／ｚ＝３０６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７８０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０６．９。
【０５８５】
cis混合物を、ＳＦＣによりさらに分離して、恣意的な割り当てで：
シクロプロピル−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−ピリジル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（Ｇ０３３４８０５４）（ピーク１、保持時間＝３．９２０分）（５．２mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 6.14 - 6.12 (m, 1H), 6.11 - 6.10 (m, 0.5H), 5.99 - 5.98 (m, 0.5H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６１７分、ｍ／ｚ＝３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６１７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＪ−Ｈ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始Ｂ ３５％  終了Ｂ ３５％； 流速（５０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０５８６】
方法９６
【化４４４】
2020526549.tif 000450
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５８７】
【化４４５】
2020526549.tif 000451
工程１：  cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
メタノール（１００mL）中の２−ブロモ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オン（３．０ｇ、１０．７９mmol）の溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（sodium borodeuteride）（１．４ｇ、３２．３６mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）、塩酸水溶液（１．０Ｍ、２mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３．０ｇ、９９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８１分、ｍ／ｚ＝２８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６８１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．０。
【０５８８】
【化４４６】
2020526549.tif 000452
工程２：  ［trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］４−ニトロベンゾアート
テトラヒドロフラン（２０mL）中の４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、６．２４mmol）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２１mmol）及びcis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．４ｇ、４．８mmol）の混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．５ｇ、７．２１mmol）を窒素下、０℃で滴下した。この混合物を１．５時間撹拌し、濾過した。固体をテトラヒドロフラン（１０mL）及びメチル tert−ブチルエーテル（１０mL）で洗浄して、［trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］４−ニトロベンゾアート（８００mg、３９％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０４分、ｍ／ｚ＝４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９０４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．０。
【０５８９】
【化４４７】
2020526549.tif 000453
工程３：  trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
メタノール（１０mL）／水（５mL）中の炭酸カリウム（５１４mg、３．７２mmol）と［trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］４−ニトロベンゾアート（８００mg、１．８６mmol）との混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３５％酢酸エチル）により精製して、trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３００mg、５７％）を薄黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８９分、ｍ／ｚ＝２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６８９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．０。
【０５９０】
【化４４８】
2020526549.tif 000454
工程４：  ［trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
ジクロロメタン（２０mL）中のtrans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（３００mg、１．０７mmol）及びイミダゾール（１４５mg、２．１３mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（２４１mg、１．６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。溶液をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、［trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（３５０mg、８３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９３１分、ｍ／ｚ＝３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９３１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．１。
【０５９１】
【化４４９】
2020526549.tif 000455
工程５：  ［trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン
テトラヒドロフラン（２０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４５７mg、３．５４mmol）及び［trans−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（３５０mg、０．８９mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．３３mL、２．６６mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、［trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（２００mg、５９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９３５分、ｍ／ｚ＝３８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９３５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．３。
【０５９２】
【化４５０】
2020526549.tif 000456
工程６：  シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ジクロロメタン（３mL）中の［trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（２００mg、０．５２mmol）の混合物に、塩化チオニル（０．１９mL、２．６mmol）及び２滴のジメチルホルムアミドを加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、まずカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル５４〜８４／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３５．０mg、２３％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３３分、ｍ／ｚ＝２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．１。
【０５９３】
方法９７
【化４５１】
2020526549.tif 000457
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５９４】
【化４５２】
2020526549.tif 000458
工程１：  ［cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
ジクロロメタン（５０mL）中のcis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．５ｇ、５．３４mmol）及びイミダゾール（７２６mg、１０．６７mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１．２ｇ、８．００mmol）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、［cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１．８ｇ、８５％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２９分、ｍ／ｚ＝３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０２９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３９５．１。
【０５９５】
【化４５３】
2020526549.tif 000459
工程２：  ［cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン
テトラヒドロフラン（４０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ、９．１０mmol）及び［cis−２−ブロモ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１．８ｇ、４．５５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、６．８３mL、１３．６６mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、［cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（４５０mg、２６％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３０分、ｍ／ｚ＝３８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０３０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．２。
【０５９６】
【化４５４】
2020526549.tif 000460
工程３：  シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
ジクロロメタン（４mL）中の［cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（４５０mg、１．１７mmol）の混合物に、塩化チオニル（１．４７mL、２０．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で２５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、まずシリカのカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、恣意的な割り当てでシクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｒ）−７−クロロ−７−ジューテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１０mg、収率３２．２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 - 7.69 (m, 3H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 6.14 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３３分、ｍ／ｚ＝２８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．０３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８９．２。
【０５９７】
方法９８
【化４５５】
2020526549.tif 000461
シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０５９８】
【化４５６】
2020526549.tif 000462
工程１：  １−ニトロプロパン−２−オール
水（１０００mL）中の水酸化ナトリウム（３２．８ｇ、８１９．１３mmol）中のアセトアルデヒド（４５．９mL、８１９．１３mmol）及びニトロメタン（４４．４mL、８１９．１３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド（２６．２ｇ、８１．９１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、酢酸の添加によりｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗１−ニトロプロパン−２−オール（６１．０ｇ、７１％）を淡褐色の油状物として与えた。
【０５９９】
【化４５７】
2020526549.tif 000463
工程２：  tert−ブチル−ジメチル−（１−メチル−２−ニトロ−エトキシ）シラン
ジクロロメタン（１．００Ｌ）中のイミダゾール（８３．０ｇ、１２１９mmol）及び１−ニトロプロパン−２−オール（６１．０ｇ、５８０．４５mmol）の混合物に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１０４．９ｇ、６９６．５５mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２００mL）で希釈した。溶液をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル−ジメチル−（１−メチル−２−ニトロ−エトキシ）シラン（１１５．０ｇ、９０％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.53 - 4.68 (m, 1H), 4.24 - 4.53 (m, 2H), 1.25 - 1.32 (m, 3H), 0.87 - 0.90 (m, 9H), 0.07 - 0.12 (m, 6H)。
【０６００】
【化４５８】
2020526549.tif 000464
工程３：  エチル ３−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（１Ｌ）中のアクリル酸エチル（２４２．６mL、２２７９．５mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１５７．１mL、６８３．８４mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（５．６ｇ、４５．５９mmol）の混合物に、tert−ブチル−ジメチル−（１−メチル−２−ニトロ−エトキシ）シラン（１００．０ｇ、４５５．８９mmol）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（４０．０ｇ、２９％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.89 - 5.07 (m, 1H), 4.66 - 4.84 (m, 1H), 4.16 - 4.33 (m, 2H), 3.21 - 3.41 (m, 2H), 1.32 - 1.37 (m, 3H), 1.26 - 1.30 (m, 3H), 0.86 - 0.87 (m, 9H), 0.03 - 0.10 (m, 6H)。
【０６０１】
【化４５９】
2020526549.tif 000465
工程４：  ５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
エタノール（１．０Ｌ）中のエチル ３−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（４０．０ｇ、１３２．６９mmoL）とパラジウム（１０％炭素担持、７．０６ｇ）との混合物を、４０℃で４８時間水素化し（５０psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３７．０ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。
【０６０２】
【化４６０】
2020526549.tif 000466
工程５：  ３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（５００mL）中の５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３１．２ｇ、１２０．２７mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．９４ｇ、６．０１mmol）、水酸化ナトリウム（水中３０％、８０．２ｇ、６０１．３４mmol）及び臭化ベンジル（３０．９ｇ、１８０．４mmol）を加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、２５℃に冷却した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（２２．０ｇ、５２％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５７分、ｍ／ｚ＝３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．９５７分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．２。
【０６０３】
【化４６１】
2020526549.tif 000467
工程６：  １−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中の３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（２２．０ｇ、６２．９４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．７８ｇ、９４．４１mmol）を０℃で加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１９．１ｇ、８１．８２mmol）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗１−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（２２．９ｇ、９９％）を褐色の油状物として与えた。
【０６０４】
【化４６２】
2020526549.tif 000468
工程７：  エチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート
エタノール（２２０mL）中の１−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（２２．０ｇ、６０．４mmol）とエチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（２０．３mL、１５０．９mmol）との混合物を、９０℃で３３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル ２−（（３−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノアセタート（２７．９ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８４０分、ｍ／ｚ＝３６５．３ ［Ｍ＋１５］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８４０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋１５］＝３６５．３。
【０６０５】
【化４６３】
2020526549.tif 000469
工程８：  エチル ７−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（５００mL）中のエチル ２−［［３−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−アセタート（２７．０ｇ、５８．２mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．３ｇ、６９．９mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ７−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１１．２ｇ、４３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０２９分、ｍ／ｚ＝４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 １．０２９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．３。
【０６０６】
【化４６４】
2020526549.tif 000470
工程９：  エチル ７−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中のエチル ７−ベンジルオキシ−５−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５．１ｇ、１１．４４mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３４．３３mL、３４．３３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（５０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液（１Ｎ、１５mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗エチル ７−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３．８ｇ、１００％）を褐色の油状物として与えた。
【０６０７】
【化４６５】
2020526549.tif 000471
工程１０：  エチル ５−アセチル−７−ベンジルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（２５mL）中のエチル ７−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３．８ｇ、１１．４４mmol）の冷却した（０℃）溶液に、重炭酸ナトリウム（３．８ｇ、４５．７５mmol）及びデス・マーチンペルヨージナン（９．７ｇ、２２．８７mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、エチル ５−アセチル−７−ベンジルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．５ｇ、４０％）を淡褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６５５分、ｍ／ｚ＝３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６５５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．２。
【０６０８】
【化４６６】
2020526549.tif 000472
工程１１：  エチル ５−アセチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（３mL）中のエチル ５−アセチル−７−ベンジルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．５ｇ、４．６mmol）の混合物を、１２０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５％メタノール及び４５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により精製して、エチル ５−アセチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３５０mg、３２％）を淡褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．２７８分、ｍ／ｚ＝２４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．２７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．２。
【０６０９】
【化４６７】
2020526549.tif 000473
工程１２：  エチル cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（１０mL）中のエチル ５−アセチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３５０mg、１．４６mmol）と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５．０mL、１．４６mmol）の混合物を、１０℃で２時間撹拌し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、エチル cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３７mg、１０％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６９４分、ｍ／ｚ＝２６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１。
【０６１０】
【化４６８】
2020526549.tif 000474
工程１３：  cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
メタノール（０．７mL）／水（０．７mL）／テトラヒドロフラン（０．７mL）中のエチル cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２７mg、０．１０mmol）、水酸化リチウム一水和物（２２mg、０．５１mmol）の混合物を、１０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２mL）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、塩化リチウム塩を含む粗cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸を与えた（２８mg、９８％）。
【０６１１】
【化４６９】
2020526549.tif 000475
工程１４：  cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のcis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２８mg、０．１２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３mg、０．２４mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（４８mg、０．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２mg、０．４８mmol）の混合物を、２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中７０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、cis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１５mg、４５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.05 - 5.73 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 3H), 3.54 - 3.21 (m, 5H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H)。
【０６１２】
【化４７０】
2020526549.tif 000476
工程１５：  シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１mL）中のcis−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１０mg、０．０４mmol）の冷却した（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．５mL、０．２５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０mL）に再溶解し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３６〜６６％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、シクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２．２mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.84 (m, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 1.86 (t, J=19.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８２８分、ｍ／ｚ＝２５９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８２８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２５９．９。
【０６１３】
方法９９
【化４７１】
2020526549.tif 000477
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
水（５mL）及び１，４−ジオキサン（５mL）中の［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−シクロプロピル−メタノン（４０mg、０．１３mmol）、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（２８mg、０．０７mmol）、酢酸カリウム（２mg、０．０２mmol）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｈｏｓ パラジウム（II）ビフェニル−２−アミンメシラート（１０mg、０．０１mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６mg、０．０１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０／０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋水中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（６．１mg、１６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.15 - 6.12 (m, 0.5H), 6.00 - 5.98 (m, 1.5H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９１５分、ｍ／ｚ＝３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム  ３．０分で）  保持時間 ０．９１５分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．２。
【０６１４】
方法１００
【化４７２】
2020526549.tif 000478
（１−エチルシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０６１５】
【化４７３】
2020526549.tif 000479
工程１：  １−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
方法５を用いて１−エチルシクロプロパンカルボン酸から調製した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸イソプロピル／ヘプタン）により精製して、１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミドを与えた（４３５mg、収率６３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.71 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.60 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.97 (d, J=2.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９２分、ｍ／ｚ＝１５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．９２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１５７．９。
【０６１６】
【化４７４】
2020526549.tif 000480
工程２：  （１−エチルシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法２を用いて、１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜７０％ アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、（１−エチルシクロプロピル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンを与えた（１３４mg、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.20 (ddd, J=56.5, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J=8.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J=26.1, 15.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.68 (dddd, J=26.6, 15.3, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.73 (qd, J=7.2, 1.7 Hz, 2H), 1.58 (dq, J=4.4, 1.7, 1.2 Hz, 2H), 0.93 (q, J=3.2, 2.6 Hz, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝５．２９分、ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ５．２９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１。
【０６１７】
方法１０１
【化４７５】
2020526549.tif 000481
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０６１８】
【化４７６】
2020526549.tif 000482
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
方法５を用いて、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸から調製した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸イソプロピル／ヘプタン）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを与えた（７２１mg、定量的収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (tt, J=11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７０分、ｍ／ｚ＝１７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．７０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７３．９。
【０６１９】
【化４７７】
2020526549.tif 000483
工程２：  （（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
方法２を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ ＮＨ４ＯＨ、１０分）により精製して、（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（１６７mg、収率８５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.4, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=8.9, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (ddt, J=11.0, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 3.74 (dddd, J=26.1, 15.5, 8.6, 7.2 Hz, 1H), 3.60 (tt, J=11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (tdd, J=11.4, 3.6, 2.2 Hz, 2H), 2.70 (dddd, J=26.7, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.76 (tdt, J=10.8, 4.5, 2.2 Hz, 2H), 1.58 (dtdd, J=13.3, 11.7, 8.8, 4.5 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．２２分、ｍ／ｚ＝３１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．２２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．１。
【０６２０】
方法１０２
【化４７８】
2020526549.tif 000484
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン
【０６２１】
【化４７９】
2020526549.tif 000485
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド
方法５を用いて、テトラヒドロピラン−３−カルボン酸から調製した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸イソプロピル／ヘプタン）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドを与えた（６９７mg、定量的収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 1.94 (dtd, J=11.1, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７３分、ｍ／ｚ＝１７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．７３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７３．９。
【０６２２】
【化４８０】
2020526549.tif 000486
工程２：  （（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン
方法２を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ ＮＨ４ＯＨ、１０分）により精製して、（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノンを与えた（１６９mg、収率８６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.23 (dddd, J=56.4, 7.2, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=8.8, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.01 (tdd, J=10.5, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (tdd, J=9.8, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J=10.9, 9.5, 2.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．４２分、ｍ／ｚ＝３１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．４２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．１。
【０６２３】
方法１０３
【化４８１】
2020526549.tif 000487
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（Ｄ−プロリル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６２４】
【化４８２】
2020526549.tif 000488
工程１：  tert−ブチル （Ｒ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート
方法１を用いて、Ｎ−Boc−Ｄ−プロリンから調製した（１．２３ｇ、定量的収率）。生成物を、精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.65 (ddd, J=42.4, 8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J=25.4 Hz, 3H), 3.57 (dddd, J=15.0, 10.5, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.44 (ddt, J=28.9, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (d, J=17.9 Hz, 9H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３分、ｍ／ｚ＝１５８．９ ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 １．０３分、ＥＳＩ＋実測値  ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＝１５８．９。
【０６２５】
【化４８３】
2020526549.tif 000489
工程２：  tert−ブチル （Ｒ）−２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
方法３を用いて、tert−ブチル（Ｒ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートから調製した。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．３０分、ｍ／ｚ＝３００．９ ［（Ｍ−Boc）＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 １．３０分、ＥＳＩ＋実測値 ［（Ｍ−Boc）＋Ｈ］＝３００．９。
【０６２６】
【化４８４】
2020526549.tif 000490
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（Ｄ−プロリル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
tert−ブチル （Ｒ）−２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、ジクロロメタン（２mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２mL）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＳＦＣ（５〜６０％メタノール／二酸化炭素、ピリジルアミドカラム、１２分）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（Ｄ−プロリル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（３．７mg、収率３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (ddt, J=11.8, 6.1, 1.6 Hz, 2H), 6.35 - 5.99 (m, 1H), 5.82 - 5.52 (m, 1H), 4.37 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.45 (m, 1H), 3.12 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 0.29 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３００．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．９。
【０６２７】
方法１０４
【化４８５】
2020526549.tif 000491
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
【０６２８】
【化４８６】
2020526549.tif 000492
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
方法２を用いて、２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸から調製した（７６mg、収率３８％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２分、ｍ／ｚ＝１７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．８２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４．０。
【０６２９】
【化４８７】
2020526549.tif 000493
工程２：  （（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノンを与えた（２４mg、収率１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.23 (ddt, J=56.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (ddt, J=8.9, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.53 (d, J=3.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６６分、ｍ／ｚ＝３１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．６６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．１。
【０６３０】
方法１０５
【化４８８】
2020526549.tif 000494
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
【０６３１】
【化４８９】
2020526549.tif 000495
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
方法３を用いて、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸から調製した（９７mg、収率４７％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０分、ｍ／ｚ＝１６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．８０分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１６０．０。
【０６３２】
【化４９０】
2020526549.tif 000496
工程２：  （（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を与えた（４９mg、収率３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.2, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J=9.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (dt, J=11.3, 8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 2.72 (dddd, J=26.7, 15.3, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．３３分、ｍ／ｚ＝３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．２。
【０６３３】
方法１０６
実施例１３１及び１３２
【化４９１】
2020526549.tif 000497
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝１．２４１分）して、恣意的な割り当てで（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンを与えた（１５mg、収率１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.2, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J=9.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (dt, J=11.3, 8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 2.72 (dddd, J=26.7, 15.3, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．３３分、ｍ／ｚ＝３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．２。
【０６３４】
【化４９２】
2020526549.tif 000498
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝１．６２７分）して、恣意的な割り当てで（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンを与えた（２３mg、収率１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.2, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J=9.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (dt, J=11.3, 8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 2.72 (dddd, J=26.7, 15.3, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．３３分、ｍ／ｚ＝３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．３３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IA（１５０mm＊２１．２mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ １０％  終了Ｂ １０％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IA（１５０mm＊２１．２mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ１０％  終了Ｂ １０％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６３５】
方法１０７
【化４９３】
2020526549.tif 000499
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０６３６】
【化４９４】
2020526549.tif 000500
工程１：  Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド
方法２を用いて、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸から調製した（１８４mg、収率４６％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９３分、ｍ／ｚ＝１７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．９３分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７６．０。
【０６３７】
【化４９５】
2020526549.tif 000501
工程２：  １−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
方法３を用いて、Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを与えた（１６mg、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.5, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J=8.9, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝５．４４分、ｍ／ｚ＝３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ５．４４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．２。
【０６３８】
方法１０８
【化４９６】
2020526549.tif 000502
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【０６３９】
【化４９７】
2020526549.tif 000503
工程１：  （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
方法２を用いて、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した（５２mg、収率１３％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２分、ｍ／ｚ＝１８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８７．９。
【０６４０】
【化４９８】
2020526549.tif 000504
工程２：  （Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
方法３を用いて、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、恣意的な割り当てで（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを与えた（７．５mg、収率９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dddd, J=9.2, 7.4, 6.3, 3.3 Hz, 3H), 7.26 (td, J=8.3, 7.8, 1.6 Hz, 2H), 6.27 (dddd, J=56.3, 7.3, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=9.0, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.77 (dddd, J=25.7, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．８２分、ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．８２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．１。
【０６４１】
方法１０９
【化４９９】
2020526549.tif 000505
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エタン−１−オン
【０６４２】
【化５００】
2020526549.tif 000506
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド
方法２を用いて、２−テトラヒドロピラン−２−イル酢酸から調製した（２００mg、収率７７％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４分、ｍ／ｚ＝１８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．８４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８８．０。
【０６４３】
【化５０１】
2020526549.tif 000507
工程２：  １−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エタン−１−オン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜８５％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エタン−１−オンを与えた（２．５mg、収率３％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．９４分、ｍ／ｚ＝３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．９４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．２。
【０６４４】
方法１１０
【化５０２】
2020526549.tif 000508
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン
【０６４５】
【化５０３】
2020526549.tif 000509
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
方法２を用いて、２−テトラヒドロピラン−４−イル酢酸から調製した（１５４mg、収率５９％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７８分、ｍ／ｚ＝１８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．７８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８８．０。
【０６４６】
【化５０４】
2020526549.tif 000510
工程２：  １−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オンを与えた（４６mg、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.22 (ddd, J=56.4, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J=8.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.94 (dd, J=6.8, 2.1 Hz, 2H), 2.71 (dddd, J=26.7, 15.2, 3.2, 2.0 Hz, 1H), 2.10 (ttt, J=11.0, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 1.55 (ddd, J=12.9, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.23 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H), 0.87 - 0.65 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．５１分、ｍ／ｚ＝３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ２．５１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．２。
【０６４７】
方法１１１
実施例１３７及び１３８
【化５０５】
2020526549.tif 000511
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノン及び（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
【０６４８】
【化５０６】
2020526549.tif 000512
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
方法２を用いて、３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸から調製した（３８６mg、収率５８％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９分、ｍ／ｚ＝１７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．８９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７３．９。
【０６４９】
【化５０７】
2020526549.tif 000513
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を与えた（３１mg、収率２８％）。（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝０．７８５分）して、恣意的な割り当てで（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノンを与えた（１１mg、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.4, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=8.9, 6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 3.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.71 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J=12.6, 8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=13.0, 7.6, 5.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６８分、ｍ／ｚ＝３１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．６８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IG（１５０mm＊２１．２mm：５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ ２０％  終了Ｂ ２０％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６５０】
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノン
（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝０．９６６分）して、恣意的な割り当てで（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノンを与えた（１２mg、収率１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.24 (ddd, J=56.3, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=8.9, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=89. Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 3H), 3.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.71 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=12.6, 7.6, 5.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６８分、ｍ／ｚ＝３１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．６８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IG（１５０mm＊２１．２mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６５１】
方法１１２
実施例１３９、１４０及び１４１
【化５０８】
2020526549.tif 000514
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン及び（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン及び（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０６５２】
【化５０９】
2020526549.tif 000515
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド
方法２を用いて、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸から調製した（１８４mg、収率７０％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６分、ｍ／ｚ＝１８５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．７６分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８５．８。
【０６５３】
【化５１０】
2020526549.tif 000516
工程２：  （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を与えた（４１mg、収率３１％）。（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝０．４４２分）して、恣意的な割り当てで（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンを与えた（３mg、収率２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.25 (ddd, J=56.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J=9.1, 6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (dddd, J=25.8, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.72 (dddd, J=26.7, 15.1, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=11.9, 4.6 Hz, 1H), 1.75 (dddd, J=12.0, 10.9, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６１分、ｍ／ｚ＝３２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak ID（２５０mm＊２１．２mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ；開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６５４】
【化５１１】
2020526549.tif 000517
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝０．５２３分）して、恣意的な割り当てで（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンを与えた（３mg、収率２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.03 (ddd, J=55.8, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J=8.8, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 2.95 (dddd, J=25.0, 15.4, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 2.32 (dtd, J=12.2, 5.0, 2.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 5H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．５４分、ｍ／ｚ＝３２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．５４分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak ID（２５０mm＊２１．２mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６５５】
【化５１２】
2020526549.tif 000518
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝１．２２０分）して、恣意的な割り当てで（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンを与えた（２１mg、収率１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.23 (ddd, J=56.3, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J=8.9, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.94 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (dddd, J=26.1, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.72 (dddd, J=26.6, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.99 (dd, J=12.0, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dddd, J=11.9, 10.8, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 1.59 (ddt, J=12.8, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．６１分、ｍ／ｚ＝３２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．６１分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak ID（２５０mm＊２１．２mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（７０mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６５６】
方法１１３
【化５１３】
2020526549.tif 000519
１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−オン
【０６５７】
【化５１４】
2020526549.tif 000520
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アセトアミド
方法２を用いて、２−（トリフルオロメトキシ）酢酸から調製した（１２９mg、収率２０％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８分、ｍ／ｚ＝１８７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．８８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１８７．８。
【０６５８】
【化５１５】
2020526549.tif 000521
工程２：  １−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−オン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アセトアミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、１−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−オンを与えた（２mg、収率２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.26 (ddd, J=56.2, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J=8.8, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 2.74 (dddd, J=26.8, 15.3, 3.2, 1.9 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝５．３９分、ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ５．３９分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．１。
【０６５９】
方法１１４
【化５１６】
2020526549.tif 000522
（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン及び（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０６６０】
【化５１７】
2020526549.tif 000523
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド
方法３を用いて、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸から調製した（１５０mg、収率５６％）。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２分、ｍ／ｚ＝１７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １．６分で）  保持時間 ０．７２分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７１．９。
【０６６１】
【化５１８】
2020526549.tif 000524
工程２：  （（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法３を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミドから調製した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／水中０．１％ギ酸、１０分）により精製して、（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を与えた（３０mg、収率２７％）。（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝０．７３６分）して、恣意的な割り当てで（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンを与えた（２８mg、収率２５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 2H), 6.22 (dddd, J=56.4, 7.2, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 2.83 - 2.61 (m, 2H), 1.84 (td, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 1.13 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．５８分、ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．５８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．１。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OX（５０mm＊４．６mm、３μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（４mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６６２】
（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより精製（保持時間＝０．９１４分）して、恣意的な割り当てで（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノンを与えた（０．５mg、収率０．０５％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．５８分、ｍ／ｚ＝３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（水中２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ７分で）  保持時間 ４．５８分、ＥＳＩ＋実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OX（５０mm＊４．６mm、３μm）； 条件：０．１％ ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ； 開始Ｂ ２５％  終了Ｂ ２５％； 流速（４mL／分）； カラム温度 ４０℃。
【０６６３】
方法１１５
【化５１９】
2020526549.tif 000525
シクロプロピル−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン及び
（Ｓ）−シクロプロピル（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
【０６６４】
【化５２０】
2020526549.tif 000526
工程１：  ２−ブロモ−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
水素を、酢酸（４３mL）中の５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（０．９０ｇ、４．２８mmol）及び酸化白金（IV）（９７．２mg、０．４２８mmol）の溶液に通してバブリングした。５分後、針を除去し溶液から取り外し、反応物を水素雰囲気で４８時間撹拌した（約５０％の転化率）。反応物を、メタノールを用いてセライトのプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗残留物をさらに精製することなく次の工程に付した。
【０６６５】
アセトニトリル（７．６mL）中の臭化銅（II）（１．７２ｇ、７．６１mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（０．７５０mL、５．７１mmol）の溶液に、６０℃で、粗５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（０．８０ｇ、３．８１mmol）を加えた。次に、反応物を７５℃で１時間加熱した。室温に冷やした後、１Ｍ ＨＣｌを加えた。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）により精製して、２−ブロモ−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与えた（０．３５４ｇ、１．２７mmol、収率３３％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１５分、ｍ／ｚ＝２７７．８ ［Ｍ＝Ｈ］＋。
【０６６６】
工程２：  シクロプロピル−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（Ｓ）−シクロプロピル（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２７mL、０．５４０mmol）を、ＴＨＦ（１．８mL）中の２−ブロモ−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０mg、０．１８０mmol）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（７１mg、０．５４mmol）の溶液に０℃で１５分間かけて滴下した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸イソプロピル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして粗残留物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸イソプロピル）により精製して、シクロプロピル−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノンを与えた（２０．９mg、０．０７８mmol、収率４４％）。粗物質を、分取ＳＦＣによりさらに精製して、恣意的な割り当てで（Ｓ）−シクロプロピル（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノンを与えた。
シクロプロピル−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.62 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．３７分、ｍ／ｚ＝２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.23 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.62 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.85 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝４．３９分、ｍ／ｚ＝２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分取ＳＦＣ情報：カラム：Chiralcel OJ  ５μm、（２５０×２１．２mm）、移動相：二酸化炭素（Ａ）／メタノール中０．１％水酸化アンモニウム（Ｂ）、溶出プログラムアイソクラチック：１５％ Ｂ  流速：７０mL／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０nm
【０６６７】
方法１１６
実施例１４７、１４８及び１４９
【化５２１】
2020526549.tif 000527
シクロプロピル（（５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン及びシクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン及びシクロプロピル−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０６６８】
【化５２２】
2020526549.tif 000528
工程１：  １−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（ｏ−トリル）プロパン−１，３−ジオン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２６mL、２６mmol）を、−７８℃で、ＴＨＦ（３２mL）中の１−（ｏ−トリル）エタノン（１．９mL、１５mmol）及びメチル ３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（２．０ｇ、９．７mmol）の溶液に加えた。その後、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。５％クエン酸溶液（１００mL）を加え、水層を酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜８０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）により精製して、１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（ｏ−トリル）プロパン−１，３−ジオンを与えた（２．０３ｇ、６．５９mmol、収率６８％）。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３０７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
【化５２３】
2020526549.tif 000529
工程２：  （５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール及び
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
水素化ホウ素ナトリウム（３．８４ｇ、９７．４mmol）を、室温で、エタノール（１３０mL）中の１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（ｏ−トリル）プロパン−１，３−ジオン（２．００ｇ、６．４９mmol）の溶液に加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸イソプロピル及び水に溶解した。水層を酢酸イソプロピル（６×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして粗残留物をさらに精製することなく次の工程に付した。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３１１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。トリフルオロ酢酸（６５mL）を、室温で、ジクロロメタン（６５mL）中の粗残留物の溶液に加えた。３０分後、反応物を減圧下で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶解した。水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして粗残留物をさらに精製することなく次の工程に付した。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０８分、ｍ／ｚ＝２９３．８ ［Ｍ＋Ｈ］