(57)【要約】  本開示は、ＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の好酸球数によって定義される患者集団にＩＬ−１７アンタゴニストを用いることにより、重症喘息などの喘息を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット及び治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息を有する患者をＩＬ−１７アンタゴニストで選択的に治療する方法であって、
ａ）前記患者が３００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）の閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療のために前記患者を選択することと、
ｂ）その後、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することと
を含む方法。
【請求項２】
ステップａ）は、前記患者が末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数も有することに基づいて、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療のために前記患者を選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
ａ）前記患者からの生体試料を３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度について定量することと、
ｂ）その後、前記患者に、
ｉ）前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、又は
ｉｉ）前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬ以上の閾値のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、治療有効量の、ＩＬ−１７アンタゴニスト以外の喘息薬
のいずれかを選択的に投与することと
を含む方法。
【請求項４】
喘息を有する患者をＩＬ−１７アンタゴニストで選択的に治療する方法であって、
ａ）前記患者からの生体試料を３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度について定量することと、
ｂ）その後、前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、前記ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療のために前記患者を選択することと、
ｃ）その後、治療有効量の前記ＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することと
を含む方法。
【請求項５】
ステップａ）は、前記患者からの生物学的試料を末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数について定量することと、前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及びまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて、前記患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することとをさらに含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記喘息は、中等度〜重症の喘息である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記定量するステップは、イムノアッセイを使用して前記生体試料を定量することを含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記定量するステップは、Ｎｉｊｉ（商標）総ＩｇＥ検査などのイムノアッセイを利用する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩｇＥの総血清中濃度閾値は、１５０ＩＵ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生体試料は、血液、血清又は血漿からなる群、好ましくは血清から選択される、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
喘息患者を選択的に治療する方法であって、前記患者が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有すると以前に判定されていたことに基づいて、前記患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１２】
喘息を有する患者であって、３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有する患者の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項１３】
喘息を有する患者であって、
ａ）前記患者からの生体試料をＩｇＥの総血清中濃度について定量することと、
ｂ）前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、前記患者を選択することと
によって選択される患者の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項１４】
ステップｂ）は、前記患者からの生体試料を末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数について定量することをさらに含み、及び前記患者は、それにより、前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて選択される、請求項１３に記載の喘息の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項１５】
前記ＩｇＥの総血清中濃度閾値は、１５０ＩＵ／ｍＬである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の喘息を有する患者の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項１６】
喘息を有する患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する可能性を予測する方法であって、前記患者からの生体試料をＩｇＥの総血清中濃度について定量することを含み、
ａ）３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満の総血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数のレベルは、前記患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する増大した可能性を示し、且つ
ｂ）３００ＩＵ／ｍＬの閾値以上のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ以上の好酸球数のレベルは、前記患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する低減した可能性を示す、方法。
【請求項１７】
前記定量するステップは、Ｎｉｊｉ（商標）総ＩｇＥ検査などのイムノアッセイを利用する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩｇＥの総血清中濃度閾値は、１５０ＩＵ／ｍＬである、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記生体試料は、血液、血清又は血漿からなる群、好ましくは血清から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に対する、喘息を有する患者の反応性を予測するための伝達可能な形態の情報を生じるための方法であって、
ａ）３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満であるＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数に基づいて、前記患者が前記ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する増大した可能性を決定することと、
ｂ）前記決定ステップの結果を、伝達に使用するための有形又は無形の媒体形態に記録することと
を含む方法。
【請求項２１】
前記ＩｇＥの総血清中濃度閾値は、１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
喘息を有する患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する可能性を予測するのに使用するためのキットであって、
ａ）ＩｇＥの存在を検出することが可能な少なくとも１つのプローブと、
ｂ）前記喘息患者からの生体試料をＩｇＥの血清中濃度について定量するために前記プローブを使用するための説明書と
を含み、３００ＩＵ／ｍＬ未満のＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数は、前記患者が前記ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する増大した可能性を示し、且つ３００ＩＵ／ｍＬ以上のＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ以上の好酸球数は、前記患者が前記ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する低減した可能性を示す、キット。
【請求項２３】
喘息を有する患者を治療するのに使用するためのキットであって、
ａ）治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストと、
ｂ）ＩｇＥの存在を検出することが可能な少なくとも１つのプローブと、
ｃ）前記患者からの生体試料中のＩｇＥの血清中濃度を定量するために前記プローブを使用するための説明書と、
ｄ）前記患者からの前記生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有する場合に前記ＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与するための説明書と、
ｅ）任意選択で、前記ＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与するための手段と
を含むキット。
【請求項２４】
前記ＩｇＥの総血清中濃度閾値は、１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満である、請求項２２又は２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記プローブは、標識された抗体である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２６】
前記標識された抗体の標識は、色素分子、金粒子、着色されたポリマー粒子、蛍光分子、酵素、赤血球細胞、ヘモグロビン分子、磁性粒子及び炭素粒子からなる群から選択される、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記抗体は、ＩｇＥに対して特異的であり、及び前記標識は、炭素粒子である、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子又はＩＬ−１７受容体結合分子である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法、又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、又はキット。
【請求項２９】
前記ＩＬ−１７結合分子又はＩＬ−１７受容体結合分子は、ＩＬ−１７結合分子である、請求項２８に記載の方法、又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、又はキット。
【請求項３０】
前記ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合部分である、請求項２９に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３１】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合部分は、
ａ）配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｂ）配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｃ）配列番号３０として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号２２として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｄ）配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｅ）配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｆ）配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｇ）配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｈ）配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、及び
ｉ）配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含むＩＬ−１７抗体である、請求項３０に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３２】
前記ヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号２３として示される軽鎖と、配列番号３１として示される重鎖とを含む、請求項３１に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３３】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合部分は、
ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｃ）配列番号８として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示される前記アミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｇ）配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
ｈ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、及び
ｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される前記高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含むＩＬ−１７抗体である、請求項３０に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３４】
前記ヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１４として示される軽鎖と、配列番号１５として示される重鎖とを含む、請求項３３に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３５】
前記ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、好ましくはモノクローナルヒト抗体である、請求項３０に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３６】
前記ヒトＩＬ−１７抗体は、セクキヌマブである、請求項３５に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【請求項３７】
前記ヒトＩＬ−１７抗体は、ＣＪＭ１１２である、請求項３５に記載の方法又は治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、特定の閾値未満のＩｇＥの血清中濃度によって定義される患者集団にＩＬ−１７アンタゴニストを用いることにより、中等度〜重症の喘息などの喘息を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット及び治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、様々な重症度の気流閉塞の症状及び徴候を臨床的に発現する気道の異質性炎症性疾患である。喘息患者の大多数は、現在、吸入グルココルチコイド及び気管支拡張薬などの利用可能な薬物療法で有効に治療することができるが、治療が困難なままであり、重症疾患を発現する人もかなり存在する。これらの患者は、資源支出の比較的大きい割合を占める（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０００３】
喘息は、ＩｇＥ活性化マスト細胞などの２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞、好酸球及びその生成物によって引き起こされると考えられているが、データは、喘息患者の５０％のみの気道内に高Ｔｈ２遺伝子シグネチャーが存在することを示唆する（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。非好酸球性の気道炎症は、喘息を有する患者のおよそ５０％に生じ、そのうちのかなりの割合に中等度及び重症喘息患者が含まれる（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ２０１６）。非高Ｔｈ２又は非好酸球性の炎症は、吸入コルチコステロイドに対する治療反応が悪くなることに関連し（ＭｃＧｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）、したがって、非アレルギー性且つ非好酸球性の表現型を有する喘息患者は、抗ＩｇＥ及び抗ＩＬ５抗体を用いる生物学的治療法に適格ではない。したがって、吸入グルココルチコイド及び気管支拡張薬での治療法を遵守しているにもかかわらず、咳及び息切れなどのコントロール不良の喘息の症状を患う、中等度及び重症の非アレルギー性の非好酸球性の喘息患者における大きい依然として対処されていない医学的必要性が存在する。
【０００４】
健康な対照と比較して、喘息を有する個人の循環及び気道では、喘息の重症度と相関するＩＬ−１７Ａのレベルの増大が報告されている。中等度〜重症の喘息を有する患者では、コルチコステロイドで治療されたとしても、高いＩＬ−１７Ａ  ｍＲＮＡレベルが見られていた（Ｂｕｌｌｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。アレルギー性肺炎症のマウスモデルにおける前臨床研究は、好中球性気道炎症におけるＩＬ−１７Ａ及びその受容体（ＩＬ−１７ＲＡ）の必要性と、ステロイド抵抗性の気道過敏症とを関連付けている。したがって、ＩＬ−１７Ａのインビトロでの特性、喘息における増大した量のＩＬ−１７Ａの存在及び疾患の前臨床モデルにより、ステロイドに対する反応性が乏しい好中球性及び／又は低Ｔｈ２形態の疾患におけるＩＬ−１７Ａの役割が裏付けられる（Ｃｏｓｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【０００５】
しかし、喘息患者の広い層別化されていない集団において、ＩＬ−１７経路遮断療法が有効でないことも示されている（Ｂｕｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。さらに、いかなる患者の特徴も、ＩＬ−１７遮断療法に対する反応を確実に予測するものであると証明されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、血清中のＩｇＥのレベルが比較的低い、中等度〜重症の喘息などの喘息を有する患者は、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する可能性がより高いという驚くべき知見に基づいている。
【０００７】
したがって、本発明の第１の態様によれば、喘息を有する患者をＩＬ−１７アンタゴニストで選択的に治療する方法であって、患者が３００、２５０、２００、１５０又は１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）の閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療のために患者を選択する第１のステップと、その後、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与する第２のステップとを含む方法が提供される。
【０００８】
一実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療のために患者を選択する第１のステップは、患者が末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することにも基づく。
【０００９】
第２の態様によれば、喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、患者からの生体試料を３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度について定量する第１のステップと、その後、患者に、ｉ）患者からの生体試料が３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、又はｉｉ）患者からの生体試料が閾値（ＩＵ／ｍＬ）以上のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、治療有効量の、ＩＬ−１７アンタゴニスト以外の喘息薬（例えば、標準治療の喘息治療薬）のいずれかを選択的に投与することとを含む方法が提供される。
【００１０】
一実施形態では、第１のステップは、患者からの生物学的試料を末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数について定量することと、患者からの生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて、患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することとも含む。
【００１１】
ＩＬ−１７アンタゴニスト以外の薬物は、オマリズマブ、メポリズマブ、レスリズマブ又はデュピルマブなど、喘息の治療において使用される他のあらゆる生物学的医薬であり得る。
【００１２】
第３の態様によれば、喘息を有する患者をＩＬ−１７アンタゴニストで選択的に治療する方法であって、患者からの生体試料を３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度について定量する第１のステップと、その後、患者からの生体試料が１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有することに基づいて、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療のために患者を選択することと、その後、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与することとを含む方法が提供される。
【００１３】
一実施形態では、第１のステップは、患者からの生物学的試料を末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数について定量することと、患者からの生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて、患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することとも含む。
【００１４】
第１、第２又は第３の態様の好ましい実施形態では、喘息は、例えば、患者が喘息管理及び予防のグローバルストラテジー（Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）の喘息管理の国際指針（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ）（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）２０１５により公表）によるステップ≧４治療法を必要とすることによって定義される中等度〜重症の喘息である。
【００１５】
一実施形態では、定量するステップは、サンドイッチイムノアッセイなどのイムノアッセイを使用して生体試料を定量することを含む。
【００１６】
別の具体的実施形態では、定量するステップは、Ｎｉｊｉ（商標）総ＩｇＥ検査を利用する。
【００１７】
一実施形態では、生体試料は、血液、血清又は血漿からなる群、好ましくは血清から選択される。
【００１８】
第４の態様によれば、喘息患者を選択的に治療する方法であって、患者が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有すると以前に判定されていたことに基づいて、患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
第５の態様によれば、喘息を有する患者の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニストが提供され、前記患者は、３００、２５０、２００、１５０又は１００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）の閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度を有する。
【００２０】
第６の態様によれば、喘息を有する患者の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニストが提供され、患者は、患者からの生体試料をＩｇＥの総血清中濃度について定量することと、患者からの生体試料が３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて、患者を選択することとによって選択される。
【００２１】
第５の態様による、喘息の治療に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニストの一実施形態では、患者は、患者からの生体試料を末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数について定量することと、患者からの生体試料が３００ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて、患者を選択することとによっても選択される。
【００２２】
第７の態様によれば、喘息を有する患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する可能性を予測する方法であって、患者からの生体試料をＩｇＥの総血清中濃度について定量することを含む方法であり、ここで、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数のレベルは、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する増大した可能性を示し、且つ閾値以上のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数のレベルは、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する低減した可能性を示す。
【００２３】
一実施形態では、定量するステップは、サンドイッチイムノアッセイなどのイムノアッセイを使用して生体試料を定量することを含む。
【００２４】
別の具体的実施形態では、定量するステップは、Ｎｉｊｉ（商標）総ＩｇＥ検査を利用する。
【００２５】
一実施形態では、生体試料は、血液、血清又は血漿からなる群、好ましくは血清から選択される。
【００２６】
第８の態様によれば、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に対する、喘息を有する患者の反応性を予測するための伝達可能な形態の情報を生じるための方法であって、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満であるＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数に基づいて、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する増大した可能性を決定することと、決定ステップの結果を、伝達に使用するための有形又は無形の媒体形態に記録することとを含む方法が提供される。
【００２７】
第９の態様によれば、喘息を有する患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する可能性を予測するのに使用するためのキットであって、ＩｇＥの存在を検出することが可能な少なくとも１つのプローブと、喘息患者からの生体試料をＩｇＥの血清中濃度について定量するためにプローブを使用するための説明書とを含むキットが提供され、ここで、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する増大した可能性を示し、且つ閾値以上のＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療に反応する低減した可能性を示す。
【００２８】
第１０の態様によれば、喘息を有する患者を治療するのに使用するためのキットであって、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストと、ＩｇＥの存在を検出することが可能な少なくとも１つのプローブと、患者からの生体試料中のＩｇＥの血清中濃度を定量するためにプローブを使用するための説明書と、その患者からの生体試料が３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの血清中濃度及び任意選択でまた末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有する場合にＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するための説明書と、任意選択で、ＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するための手段とを含むキットが提供される。
【００２９】
一実施形態では、プローブは、標識された抗体である。標識は、色素分子、金粒子、着色されたポリマー粒子、蛍光分子、酵素、赤血球細胞、ヘモグロビン分子、磁性粒子及び炭素粒子からなる群から選択することができる。好ましい実施形態では、抗体は、ＩｇＥに対して特異的であり、及び標識は、炭素粒子である。
【００３０】
一実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子又はＩＬ−１７受容体結合分子である。
【００３１】
一実施形態では、ＩＬ−１７結合分子又はＩＬ−１７受容体結合分子は、ＩＬ−１７結合分子である。
【００３２】
一実施形態では、ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合部分である。
【００３３】
（１）好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合部分は、
配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、及び
配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含むＩＬ−１７抗体である。
【００３４】
（２）特に好ましい実施形態では、ヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号２３として示される軽鎖と配列番号３１として示される重鎖とを含む。
【００３５】
（３）開示した使用、方法及びキットのさらに別の好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗体又は抗原結合断片は、ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖並びに配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
【００３６】
（４）特に好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、配列番号１４として示される軽鎖と配列番号１５として示される重鎖とを含む。
【００３７】
ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、好ましくはモノクローナルヒト抗体であり得る。
【００３８】
追加の方法、使用及びキットを以下の説明及び添付の特許請求の範囲に提供する。本開示のさらなる特徴、利点及び態様は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】研究設計の概略図である。
【図２】研究設計の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本開示の目的は、中等度及び重症喘息などの喘息を有する患者における依然として対処されていない医学的必要性に対処するための、抗ＩＬ１７抗体での治療法を提供することである。
【００４１】
本発明の具体的実施形態は、以下の詳細な説明において明らかにされる。
【００４２】
定義
用語「含むこと」は、「含まれること」及び「からなること」を包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、専らＸのみからなり得るか、又は何らかの追加のものを含み得る（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【００４３】
用語「定量すること」は、いずれかの従来の手段によって実施することができる、特定、スクリーニング、探索、試験、測定又は決定する行為を指すために使用される。例えば、試料は、ＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、画像化、血清型検査、細胞型検査、遺伝子配列決定、表現型検査、ハプロタイプ検査、免疫組織化学、ウエスタンブロット、質量分析などを使用することにより、特定の遺伝子マーカー又はタンパク質マーカーの存在について定量することができる。用語「検出すること」（及び同様の表現）は、所与の起源から特定の情報を抽出する行為を意味する。用語「定量すること」及び「決定すること」は、試料を物理試験にかけることによる、ある状態から別の状態への物質の変換、例えば生体試料、例えば血液試料又は他の組織試料の変換を企図する。
【００４４】
用語「得ること」は、何らかの方法において、例えば物理的介入（例えば、生検、採血）又は非物理的介入（例えば、サーバーを介する情報の伝達）などによって入手すること、例えば所有権を得ることを意味する。
【００４５】
表現「生体試料を定量すること」（及び同様の表現）は、試料をＩｇＥの濃度について（直接的又は間接的に）試験できることを意味するために使用される。
【００４６】
数値ｘに関する用語「約」は、例えば、＋／−１０％を意味する。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１〜５」は、「約１〜約５」と解釈されるべきであり、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
【００４７】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示の定義から省くことができる。
【００４８】
本明細書で言及される用語「抗体」には、天然起源の完全な抗体が含まれる。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、高頻度可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。例示的な抗体としては、セクキヌマブ（表１）、ＣＪＭ１１２（表２）及びイキセキズマブ（その内容全体が参照によって組み込まれる米国特許第７，８３８，６３８号明細書）が挙げられる。
【００４９】
抗体の用語「抗原結合断片」は、本明細書で使用する場合、抗原（例えば、ＩＬ−１７）と特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、すなわちヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；並びに単離されたＣＤＲが挙げられる。例示的な抗原結合部位としては、配列番号：１〜６及び１１〜１３（表１）に示されるセクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）のＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が挙げられる。例示的な抗原結合部位としては、配列番号：１６〜２１及び２４〜２９（表２）に示されるＣＪＭ１１２のＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖（ここで、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成する）として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方法を使用してこれらを連結することができる。こうした一本鎖抗体も用語「抗体」に包含されることが意図される。一本鎖抗体及び抗原結合部分は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られる。
【００５０】
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７と特異的に結合する単離された抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。本明細書で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもＣＤＲ領域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクションでのＮ−ヌクレオチド付加により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を含むことができる。開示したプロセス及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、単離された抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
【００５１】
用語「ＩＬ−１７」は、以前にはＣＴＬＡ８として公知であったインターロイキン１７Ａ、ＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）由来の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多型変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的均等物が含まれる。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的均等物は、好ましくは、野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６産生を誘発する能力を実質的に保持する。
【００５２】
本明細書で使用される「ＩＬ−１７アンタゴニスト」は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達を（例えば、ＩＬ−１７受容体に対するＩＬ−１７の結合を遮断することによって）打ち消す（例えば、弱める、阻害する、低下させる、遅らせる）ことが可能な分子を指す。ＩＬ−１７アンタゴニストの非限定的な例としては、ＩＬ−１７結合分子及びＩＬ−１７受容体結合分子が挙げられる。開示した方法、レジメン、キット、プロセス、使用及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストが用いられる。
【００５３】
「ＩＬ−１７結合分子」は、単独で又は他の分子を伴ってヒトＩＬ−１７抗原に結合することが可能なあらゆる分子を意味する。この結合反応は、その受容体に対するＩＬ−１７結合の阻害を決定するための、例えば結合分析、競合分析又は生物検定を含めた定性分析又は陰性対照試験（ここで、特異性的には無関係であるが、理論上では同じアイソタイプのものである抗体、例えば抗ＣＤ２５抗体が使用される）に関するあらゆる種類の結合分析によって示すことができる。ＩＬ−１７結合分子の非限定的な例としては、Ｂ細胞によって産生されるＩＬ−１７に結合する小分子、ＩＬ−１７受容体デコイ及び抗体又はハイブリドーマ及びキメラ、ＣＤＲ移植若しくはヒト抗体又はあらゆるその断片、例えばＦ（ａｂ’）２及びＦａｂ断片並びに一本鎖若しくはシングルドメイン抗体が挙げられる。好ましくは、ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達を打ち消す（例えば、弱める、阻害する、低下させる、遅らせる）。開示した方法、レジメン、キット、プロセス、使用及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合分子が用いられる。
【００５４】
「ＩＬ−１７受容体結合分子」は、単独で又は他の分子を伴ってヒトＩＬ−１７受容体に結合することが可能なあらゆる分子を意味する。この結合反応は、ＩＬ−１７に対するＩＬ−１７受容体結合の阻害を決定するための、例えば結合分析、競合分析又は生物検定を含めた標準の方法（定性分析）又は陰性対照試験（ここで、特異性的には無関係であるが、理論上では同じアイソタイプのものである抗体、例えば抗ＣＤ２５抗体が使用される）に関するあらゆる種類の結合分析によって示すことができる。ＩＬ−１７受容体結合分子の非限定的な例としては、Ｂ細胞によって産生されるＩＬ−１７受容体に対する小分子、ＩＬ−１７デコイ及び抗体又はハイブリドーマ及びキメラ、ＣＤＲ移植若しくはヒト抗体又はあらゆるその断片、例えばＦ（ａｂ’）２及びＦａｂ断片並びに一本鎖若しくはシングルドメイン抗体が挙げられる。あるこうしたＩＬ−１７受容体抗体は、その内容全体が参照によって組み込まれる米国特許第７，７６７，２０６号明細書に開示されているブロダルマブ（ＡＭＧ８２７）である。好ましくは、ＩＬ−１７受容体結合分子は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達を打ち消す（例えば、弱める、阻害する、低下させる、遅らせる）。開示した方法、レジメン、キット、プロセス、使用及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７受容体結合分子、好ましくはブロダルマブが用いられる。
【００５５】
用語ＩｇＥは、当業者に周知の免疫グロブリンＥを指す。
【００５６】
ＩｇＥは、例えば、Ｓｅａｇｒｏａｔｔ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ（１９８１）に開示された通りに国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）で測定される。
【００５７】
好酸球数は、好酸球と呼ばれる白血球の数を測定する血液検査である。血液は、典型的には肘の内側又は手背の又は皮膚を穿刺するためのランセットなどの道具を使用して静脈から採取される。血液は、小さいガラス管に入れるか、又はスライド若しくは試験紙に乗せる。研究室では、血液は、スライドガラスに乗せ、この試料に染料を添加する。これにより、好酸球は、橙赤色の粒として見えるようになり、１マイクロリットル（μＬ）などの特定の体積の血液中にいくつの好酸球が存在するかを数えることが可能になる。
【００５８】
用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、ｋｏｎに対するｋｏｆｆの比（すなわちｋｏｆｆ／ｋｏｎ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体についてのＫＤ値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２は、約１〜２５０ｐＭ、好ましくは約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）又は約１００〜２００ｐＭ（例えば、約２００ｐＭ）のＫＤで、ヒトＩＬ−１７と結合する。
【００５９】
用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和性を評価するための標準のアッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡを含めて、当技術分野で公知である。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）は、当技術分野で公知の標準のアッセイにより、例えばＢｉａｃｏｒｅ分析によって評価することもできる。
【００６０】
当技術分野で公知の方法論に従って決定され、且つ本明細書に記載したこれらのＩＬ−１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性など）の１つ又は複数を「阻害する」抗体は、抗体の非存在下で（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合に）見られるものに対する、その特定の活性の統計的に有意な低下と関連することが理解されるであろう。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定されるパラメータの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物のある種の実施形態では、使用されるＩＬ−１７抗体は、９５％、９８％又は９９％を超えるＩＬ−１７機能活性を阻害することができる。
【００６１】
用語「誘導体」は、他に指示されない限り、本開示による、例えば特定の配列（例えば、可変ドメイン）、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２のアミノ酸配列変異体及び共有結合的修飾（例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化など）を定義するために使用される。「機能性誘導体」には、開示したＩＬ−１７抗体と共通した定性的生物学的活性を有する分子が含まれる。機能性誘導体には、本明細書に開示したＩＬ−１７抗体の断片及びペプチド類似体が含まれる。断片は、本開示による、例えば特定の配列のポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示したＩＬ−１７抗体の機能性誘導体（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２の機能性誘導体）は、本明細書に開示したＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ−１７と結合する能力を実質的に保持するか、又は例えばＩＬ−１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害することが好ましい。
【００６２】
表現「実質的に同一な」は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が、特定の基準配列と比較して同一となるか、又は（例えば、アミノ酸の保存的置換による）実質的ではない違いを有することを意味する。実質的ではない違いには、特定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸の配列における１又は２個の置換などのわずかなアミノ酸変化が含まれる。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、且つ少なくとも５０％の親和性を有する。本明細書に開示した配列に対して実質的に同一な配列（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）も本出願の一部である。いくつかの実施形態では、誘導体のＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２の誘導体、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２バイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である可能性がある。
【００６３】
天然のポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最大のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。Ｎ又はＣ末端伸長部も挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、周知である。パーセント同一性は、標準のアラインメントアルゴリズム、例えばＡｌｔｓｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３  ４１０）によって記載されているＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４  ４５３）のアルゴリズム；又はＭｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１  １７）のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｕｍ  ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み剰余テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「予測すること」は、本明細書で記載した方法が、中等度〜重症の喘息などの喘息を有する個人がＩＬ−１７結合分子での治療に反応するか又はより好都合に反応する可能性を医療提供者が決定することを可能にする情報を提供することを示す。予測することは、１００％の精度で反応を予測する能力を指すのではない。そうではなく、当業者は、予測することが確率の増大を指すことを理解するであろう。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「可能性」及び「可能性がある」は、ある事象がどの程度確実に発生するかの尺度である。これは、「確率」と交換可能に使用することができる。可能性は、憶測よりも高いが、確実性よりも低い確率を指す。したがって、一般的な常識、訓練又は経験を使用する適切な人物が、その状況を考慮して、ある事象が確実であると結論付ける場合、ある事象は、可能性がある。いくつかの実施形態では、可能性が確認されたら、患者をＩＬ−１７結合分子で治療する（又は治療を継続するか、又は投薬量を改変して治療を続行する）ことができるか、又は患者をＩＬ−１７結合分子で治療しない（又は治療を中断するか、又は投薬量を改変して治療を続行する）ことができる。
【００６６】
表現「増大した可能性」は、ある事象が発生する確率の増大を指す。例えば、本明細書のいくつかの方法は、患者が、１５０ＩＵ／ｍＬ以上のＩｇＥの血清中濃度を有する喘息患者と比較して、ＩＬ−１７結合分子での治療に反応する増大した可能性又はＩＬ−１７結合分子での治療により良く反応する増大した可能性を呈するかどうかの予測を可能にする。
【００６７】
「アミノ酸」は、すべての天然起源のＬ−α−アミノ酸を指し、例えばＤ−アミノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７と結合する能力を依然として有するままであるか、又は例えばＩＬ−１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する。アミノ酸配列変異体には、置換変異体（本開示によるポリペプチド内の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に１つ又は複数のアミノ酸が挿入されたもの）及び欠失変異体（本開示によるポリペプチド内の１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）が含まれる。
【００６８】
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
【００６９】
ある化合物、例えばＩＬ−１７結合分子又は別の薬剤に関する用語「投与すること」は、その化合物の、あらゆる経路による患者への送達を指すために使用される。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか、発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ若しくはＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【００７１】
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書では、本開示によるＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ若しくはイキセキズマブ又は前記抗ＩＬ−１７抗体を含む医薬組成物の、対象への又は対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与（ここで、対象は、特定の疾患（例えば、乾癬）、その疾患（例えば、乾癬）に随伴する症状又はその疾患（例えば、乾癬）の発症の素因を有し、その目的は、疾患の１つ又は複数の症状を治癒させる（該当する場合）か、開始を遅らせるか、重症度を低下させるか、軽減するか、回復するか、疾患を改善するか、疾患のあらゆる随伴症状又は疾患の発症の素因を低下させるか又は改善することである）と定義される。用語「治療」又は「治療する」には、疾患を有することが疑われる患者及び病気であるか又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断されている患者を治療することが含まれ、また臨床的再発の抑制が含まれる。本明細書で使用する場合、患者に関する「選択すること」及び「選択される」は、特定の患者が、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に治療すること」は、特定の疾患を有する患者（ここで、患者は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて個々に選択される）に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択された患者に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること及び選択的に投与することは、患者が、より大きい群内の患者の帰属のみに基づく標準の治療レジメンを送達されるのではなく、患者の個別の病歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤での以前の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝子マーカー）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たさないこと）に基づく個別化治療を送達されることを意味する。本明細書で使用される治療の方法に関する選択することは、特定の基準を有する患者の好運な治療を指すのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に治療を施すという意図的な選択を指す。したがって、選択的な治療／投与は、特定の疾患を有するすべての患者にその個別の病歴、疾患の徴候及び／又は生物学にかかわらず特定の薬物を送達する標準の治療／投与と異なる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、表現「喘息」は、その発生、頻度、強度及び治療法に対する反応が時間と共に変化する、喘鳴、息切れ、胸苦しさ（ｃｈｅｓｔ  ｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）及び咳などの症状をもたらす気道炎症及び狭窄を特徴とする、気道の一般的且つ潜在的に深刻な慢性疾患を指す。
【００７３】
用語「中等度〜重症の喘息」は、疾患の内在的な強さの重症度を指す。これは、Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ２０１５によって発行された刊行物である喘息管理及び予防のグローバルストラテジー（Ｇｌｏｂａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）にかなり詳細に記載されている。ここで、患者は、コントロールに基づく喘息管理サイクルにおけるステップ４以上のステップで推奨される治療を必要とする場合、中等度〜重症の喘息を有すると定義される（Ｇｌｏｂａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＧＩＮＡ  ｒｅｐｏｒｔ  ２０１５，ｐａｇｅ  ３１）。
【００７４】
喘息重症度は、症状及び増悪をコントロールするために必要とされる治療のレベルから遡及的に評価される。これは、患者が数か月間のコントローラー治療を受けたら評価することができ、適切な場合、患者の最小有効レベルの治療を見つけるために治療のステップダウンが試みられる。喘息重症度は、静的な特徴ではなく、数か月〜数年にわたって変化する可能性がある。
【００７５】
喘息重症度は、患者が数か月間の定期的なコントローラー治療を受けている場合に評価することができる。軽症喘息は、ステップ１又はステップ２の治療（Ｂｏｘ  ３−５，ｐ３１）、すなわち必要に応じたリリーバー薬物療法単独で又は低用量ＩＣＳ、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はクロモンなどの低強度コントローラー治療で十分にコントロールされる喘息である。中等度喘息は、ステップ３の治療、例えば低用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡで十分にコントロールされる喘息である。重症喘息は、ステップ４又は５の治療（Ｂｏｘ  ３−５，ｐ３１）、例えばコントロールされなくなるのを妨げるために高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡを必要とする喘息又はこの治療にもかかわらずコントロールされないままである喘息である。コントロールされていない喘息を有する多くの患者は、不適当若しくは不適切な治療、又はアドヒアランスを伴う根強い問題、又は慢性副鼻腔炎若しくは肥満などの併存症が原因で治療するのが困難である可能性があるため、重症喘息に対する欧州呼吸器学会／米国胸部学会特別委員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ａｓｔｈｍａ）は、重症喘息の定義は、難治性喘息を有する患者及び併存症の治療に対する反応が不完全である患者について保留されるべきであると考えた。
【００７６】
「喘息薬」は、喘息を治療するのに有用なあらゆる化合物を意味する。
【００７７】
「ＦＥＶ」は、努力呼気量を指し、「ＦＥＶ１」は、Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＲ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２６：３１９−３３８に従って測定される、体温、大気圧、水蒸気飽和状態での、リットルで表される、最大吸気（ｆｕｌｌ  ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ）の位置からの努力呼気の、最初の１秒間に吐き出される呼気の最大体積である。
【００７８】
ＩＬ−１７アンタゴニスト
開示した種々のプロセス、キット、使用及び方法は、ＩＬ−１７アンタゴニストを利用する。ＩＬ−１７アンタゴニストには、ＩＬ−１７シグナル、活性及び／又は伝達を遮断し、弱め、且つ／又は阻害することが可能である小分子及び生体分子が含まれる。ＩＬ−１７アンタゴニストの例としては、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、可溶性のＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）及びＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子、好ましくはＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。本明細書で使用されるＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片は、完全ヒト、ＣＤＲ移植又はキメラであり得る。開示した方法、使用、キットなどに使用するための抗体又はその抗原結合断片の定常領域ドメインは、好ましくは、例えば“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈに記載されている好適なヒト定常領域ドメインを含むことが好ましい。
【００７９】
開示した方法において使用される特に好ましいＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、特に国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１及び２に記載されているセクキヌマブ及び米国特許第９，１９３，７８８号明細書に記載されているＣＪＭ１１２（これらの両方は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる）である。セクキヌマブ及びＣＪＭ１１２は、ＩｇＧ１／κアイソタイプの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブは、ＩＬ−１７に対する高い親和性、すなわち約１００〜２００ｐＭ（例えば、約２００ｐＭ）のＫＤ、約０．６７ｎＭ  ヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０及び約４週の半減期を有する。ＣＪＭ１１２は、ヒトＩＬ−１７Ａに対する非常に高い親和性、すなわち約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）及び約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【００８０】
１．セクキヌマブ
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づき、且つＸ線分析によって決定され、且つＣｈｏｔｈｉａ及び共同研究者の手法を使用する、セクキヌマブモノクローナル抗体の高頻度可変領域のアミノ酸配列を下の表１に提供する。
【００８１】
【表１】
2020518604.tif 000002
【００８２】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
【００８３】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインと少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、ここで、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、又はｉｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、且つｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
【００８４】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０の３つのＣＤＲと配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表１において参照することができる。軽鎖内の遊離のシステイン（ＣｙｓＬ９７）は、配列番号６において見ることができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖と配列番号１５の重ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲと配列番号１５の３つのＣＤＲとを含む。配列番号１４及び配列番号１５のＣＤＲは、表１において参照することができる。
【００８７】
高頻度可変領域は、あらゆる種類のフレームワーク領域を伴うことができるが、ヒト起源のものが好ましい。好適なフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ｉｂｉｄに記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。これは、順に、例えばＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線分析によるセクキヌマブの決定された高頻度可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
【００８８】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）とを含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【００８９】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）と、ｃ）第１のドメインのＮ末端と第２のドメインのＣ末端とに又は第１のドメインのＣ末端と第２のドメインのＮ末端とに結合するペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【００９０】
或いは、開示した方法において使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列によって本明細書に示されるＩＬ−１７抗体の誘導体（例えば、ペグ化型のセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を含むことができる。或いは、開示した方法において使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、配列番号８及び１０に示されるＶＨ又はＶＬドメインと実質的に同一であるＶＨ又はＶＬドメインを有することができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５として示されるものと実質的に同一である重鎖及び／又は配列番号１４として示されるものと実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖と配列番号１４を含む軽鎖とを含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部とを含む１本の重鎖と、ｂ）配列番号１０に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部とを含む１本の軽鎖とを含むことができる。
【００９１】
或いは、開示した方法において使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、それがＣｙｓＬ９７を含有する限り、本明細書に示される基準のＩＬ−１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示には、セクキヌマブのＶＨ又はＶＬドメインのアミノ酸残基（ＣｙｓＬ９７以外）の１つ又は複数、典型的にはごく少数のみ（例えば、１〜１０個）が、例えば、対応するＤＮＡ配列の変異、例えば部位特異的変異導入によって変化した、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）も含まれる。誘導体及び変異体のこうしたすべての場合において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することが可能であり、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されている通り、ヒト皮膚線維芽細胞においてｈｕ−ＩＬ−１７によって誘発されるＩＬ−６産生に対して測定される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟したヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む成熟したヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、２本の成熟したヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合する。これらのエピトープを定義するために使用される残基のナンバリングスキームは、残基１が、成熟したタンパク質の第１のアミノ酸である（すなわち、ＩＬ−１７Ａは、２３個のアミノ酸のＮ末端シグナルペプチドを欠損し、グリシンから開始する）ことに基づいている。未成熟のＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  ｅｎｔｒｙ  Ｑ１６５５２に記述されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭ  ヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、皮下に（ＳＣ）投与されるＩＬ−１７抗体の絶対的バイオアベイラビリティは、約６０〜約８０％の範囲、例えば約７６％である。いくつかの実施形態では、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、約３〜５週、例えば約４週（例えば、約２３〜約３５日、約２３〜約３０日、例えば約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（セクキヌマブなど）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
【００９３】
２．ＣＪＭ１１２
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義及びＣｈｏｔｈｉａ定義に基づくＣＪＭ１１２モノクローナル抗体の高頻度可変領域並びにＶＬ及びＶＨドメイン及び重鎖及び軽鎖全長のアミノ酸配列を下の表２に提供する。
【００９４】
【表２】
2020518604.tif 000003
【００９５】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２４を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２６を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２８を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２５を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２７を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２９を有する。
【００９６】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１６を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１８を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２０を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１７を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１９を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２１を有する。
【００９７】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインと少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、ここで、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２４を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２６を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２８を有する）、又はｉｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２５を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２７を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２９を有する）を含み、且つｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）ｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１６を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１８を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２０を有する）、又はｉｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１７を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１９を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２１を有する）を含む。
【００９８】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｈ）配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉ）配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｊ）配列番号２３を含む軽鎖、ｋ）配列番号３１を含む重鎖、又はｌ）配列番号２３を含む軽鎖及び配列番号３１を含む重鎖を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＣＪＭ１１２）は、配列番号２２の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２２の３つのＣＤＲと配列番号３０の３つのＣＤＲとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２３の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３１の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２３の３つのＣＤＲと配列番号３１の３つのＣＤＲとを含む。
【０１００】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＣＪＭ１１２）は、少なくとも、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２４を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２６を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２８を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１６を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１８を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２０を有する）とを含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【０１０１】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＣＪＭ１１２）は、少なくとも、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２５を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２７を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２９を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１７を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１９を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２１を有する）とを含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【０１０２】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２４を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２６を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２８を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１６を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１８を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２０を有する）と、ｃ）第１のドメインのＮ末端と第２のドメインのＣ末端とに又は第１のドメインのＣ末端と第２のドメインのＮ末端とに結合するペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【０１０３】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＣＪＭ１１２）は、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号２５を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２７を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２９を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１７を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号１９を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号２１を有する）と、ｃ）第１のドメインのＮ末端と第２のドメインのＣ末端とに又は第１のドメインのＣ末端と第２のドメインのＮ末端とに結合するペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【０１０４】
開示した方法において使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、配列番号２２及び３０に示されるＶＨ又はＶＬドメインと実質的に同一であるＶＨ及び／又はＶＬドメインを有することができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号３１として示されるものと実質的に同一である重鎖及び／又は配列番号２３として示されるものと実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号３１を含む重鎖と配列番号２３を含む軽鎖とを含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号３０に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部とを含む１本の重鎖と、ｂ）配列番号２２に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部とを含む１本の軽鎖とを含むことができる。
【０１０５】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、残基Ａｒｇ  ５５及びＴｒｐ  ６７間のＩＬ−１７のエピトープ、例えばＡｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７及びＴｒｐ  ６７を含むエピトープに結合する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２及びＡｒｇ  １０１；Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４及びＶａｌ  ６５；Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０及びＬｙｓ  １１４＊（ここで、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ホモ二量体ＩＬ−１７Ａの第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）を含むエピトープに結合する。これらのエピトープを定義するために使用される残基のナンバリングスキームは、残基１が、成熟したタンパク質の第１のアミノ酸である（すなわち、ＩＬ−１７Ａは、２３個のアミノ酸のＮ末端シグナルペプチドを欠損し、グリシンから開始する）ことに基づいている。未成熟のＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  ｅｎｔｒｙ  Ｑ１６５５２に記述されている。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）のＫＤを有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【０１０７】
開示した方法、キット及びレジメンに使用するための他の好ましいＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、抗体）は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，０５７，７９４号明細書；米国特許第７，７６７，２０６号明細書；米国特許第８，００３，０９９号明細書；米国特許第８，１１０，１９１号明細書；及び米国特許第７，８３８，６３８号明細書並びに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書及び米国特許出願公開第２０１１００２７２９０号明細書に記述されているものである。
【０１０８】
喘息のための治療の方法及びＩＬ−１７アンタゴニストの使用
開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、インビトロ、エクスビボで使用するか、又は医薬組成物に組み込み、インビボで投与して、喘息、例えば中等度〜重症の喘息（例えば、喘息を有するヒト患者）を治療することができる。
【０１０９】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤も含むことができる。医薬組成物中にこうした追加の因子及び／又は薬剤を含めて、ＩＬ−１７結合分子との相乗効果を生じるか、又はＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）によって引き起こされる副作用を最小限にすることができる。
【０１１０】
開示した方法に使用するための医薬組成物は、従来の方式で製造することができる。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥形態で提供される。即時投与のために、これは、好適な水性の担体、例えば注射のための滅菌水又は滅菌した緩衝生理食塩水に溶解される。ボーラス注射ではない注入による投与のためのより大きい体積の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合、製剤時、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン処理した血液を生理食塩水に組み込むことが好都合である可能性がある。過剰量のこうした生理学的に不活性なタンパク質の存在は、注入溶液と共に使用される容器及び管の壁への吸着による抗体の喪失を予防する。アルブミンが使用される場合、好適な濃度は、生理食塩溶液の重量に対して０．５〜４．５％である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
【０１１１】
抗体、例えばＩＬ−１７に対する抗体は、典型的には、直ちに非経口投与可能な水性の形態において又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２は、凍結乾燥物として製剤化される。好適な凍結乾燥物製剤は、皮下投与を可能にするために小体積の液体（例えば、２ｍｌ以下）に再構成することができ、低レベルの抗体凝集を伴う溶液を提供することができる。医薬の活性成分としての抗体の使用は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）という製品などを含めて、現在、広く普及している。医薬グレードへの抗体の精製のための技術は、当技術分野で周知である。治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）が静脈内、皮膚又は皮下注射によって投与される場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、パイロジェンフリーの非経口的に許容し得る溶液の形態となるであろう。静脈内、皮膚又は皮下注射のための医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクル又は当技術分野で公知の他のビヒクルを含有することができる。
【０１１２】
適切な投薬量は、例えば、用いられる特定のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）、受容者、投与様式及び治療される状態の性質及び重症度に応じて、また患者が受けてきた前治療の性質に応じて変動する。最終的に、担当する医療提供者が、それぞれ個々の患者を治療するＩＬ−１７アンタゴニストの量を決定する。いくつかの実施形態では、担当する医療提供者は、低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるＩＬ−１７アンタゴニストの初回用量は、高く、その後、再発の徴候が生じるまで下向きに用量調整される。患者にとって最適な治療効果が得られるまでより大きい用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与することができ、この投薬量は、一般に、それ以上増大させない。
【０１１３】
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）が患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。開示した方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を使用して喘息患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にＩＬ−１７アンタゴニストで治療される場合、こうしたＩＬ−１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩＬ−１７アンタゴニストでの治療について選択される場合、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）は、本開示の方法に従って、単独で又は喘息患者を治療するための他の薬剤及び治療法と組み合わせて、例えば長時間作用性β刺激薬（ＬＡＢＡ）及び長時間作用性抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、中用量〜高用量の吸入グルココルチコイド並びにロイコトリエン受容体アンタゴニストなどの少なくとも１種の追加の喘息薬又は喘息治療と組み合わせて投与することができる。
【０１１４】
１種又は複数の追加の喘息薬と共投与される場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、他の薬剤と同時に又は連続的に投与することができる。連続的に投与される場合、担当する医師は、他の薬剤と組み合わせてＩＬ−１７アンタゴニストを投与する適切な順序及び共送達のための適切な投薬量を決定する。ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、好都合には、非経口的に、例えば静脈内に（例えば、肘前他の末梢静脈に）、筋肉内に又は皮下に投与される。本開示の医薬組成物を使用する静脈内（ＩＶ）療法の期間は、治療される疾患及び状態の重症度並びにそれぞれ個々の患者の個別の反応に応じて変動する。企図されるのは、本開示の医薬組成物を使用する皮下（ＳＣ）療法でもある。医療提供者は、本開示の医薬組成物を使用する、ＩＶ又はＳＣ療法の適切な期間及びこの療法の投与のタイミングを決定する。
【０１１５】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメン（薬物を標的組織に速く送達するために設計された初期レジメン  −  典型的には、維持のために用いられるよりも高頻度の投薬を使用するが、ときに維持のために用いられるよりも高い用量も使用する）の一部として喘息患者に投与することができる。例えば、負荷レジメンは、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体（例えば、ＣＪＭ１１２、セクキヌマブ）の、第０、１、２、３及び４週中の毎週のＳＣ投薬を用いることができる。その後、維持レジメンが用いられ、患者は、毎月、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体を投与される。結果として、患者は、第０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週などの間、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）をＳＣ投与される。維持投薬は、毎月、例えば１か月おき、年４回、年２回などよりも低頻度である可能性があり、典型的には、より多い薬物、例えば４５０ｍｇ、６００ｍｇなどを伴う。
【０１１６】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメンを伴わずに喘息患者に投与することができる。例えば、このアンタゴニストを４週おきに（毎月）、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）で患者にＳＣ投与することができる。このようにして、患者は、第０、４、８、１２、１６、２０週などの間、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）をＳＣ投与される。投薬は、毎月、例えば１か月おき、年４回、年２回などよりも低頻度である可能性があり、典型的には、より多い薬物、例えば４５０ｍｇ、６００ｍｇなどを伴う。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＣＪＭ１１２であり、これは、負荷レジメンを伴わずに投与される。好ましくは、ＣＪＭ１１２は、４週おきに（毎月）約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）で患者にＳＣ投与される。治療の典型的な期間は、約１２〜約２４週であるが、治療法に対する患者の反応に応じて、より短いクールの治療もより長いクールの治療も用いることができる。
【０１１７】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、単一用量として喘息患者に投与することができる。例えば、このアンタゴニストを約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）で１回、患者にＳＣ投与することができる。このようにして、患者は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を１回のみＳＣ投与される。その後、喘息症状が再発したときのみ、患者は、再び投与されるであろう。
【０１１８】
ある種の喘息患者、例えばＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ及びＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとって用量漸増が適切である可能性があることが理解されるであろう。したがって、ＳＣ投薬量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ  ＳＣ、例えば約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇなどよりも大きい可能性があり、同様に、ＩＶ投薬量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇなどよりも大きい可能性がある。ある種の喘息患者、例えばＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）での治療に対する有害事象又は有害反応を呈する患者にとって用量低下が適切である可能性もあることも理解されるであろう。したがって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の投薬量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ＳＣ）、例えば約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇなどよりも小さい可能性がある。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、７５ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、医師によって決定される通り、必要に応じて１５０ｍｇ又は３００ｍｇに漸増させることができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、医師によって決定される通り、必要に応じて４５０ｍｇ又は６００ｍｇに漸増させることができる。
【０１１９】
本明細書で開示されるのは、喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。
【０１２０】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者にＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む方法であり、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）残基Ａｒｇ  ５５及びＴｒｐ  ６７間の、ｂ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７及びＴｒｐ  ６７を含む、ｃ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２及びＡｒｇ  １０１を含む、ｄ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４及びＶａｌ  ６５を含む、又はｅ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０及びＬｙｓ  １１４＊を含む（ここで、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体の第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）成熟したＩＬ−１７のエピトープに結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）のＫＤ及び約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【０１２１】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するのに使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばＣＪＭ１１２）であり、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）残基Ａｒｇ  ５５及びＴｒｐ  ６７間の、ｂ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７及びＴｒｐ  ６７を含む、ｃ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２及びＡｒｇ  １０１を含む、ｄ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４及びＶａｌ  ６５を含む、又はｅ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０及びＬｙｓ  １１４＊を含む（ここで、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体の第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）成熟したＩＬ−１７のエピトープに結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）のＫＤ及び約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【０１２２】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばＣＪＭ１１２）であり、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）残基Ａｒｇ  ５５及びＴｒｐ  ６７間の、ｂ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７及びＴｒｐ  ６７を含む、ｃ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２及びＡｒｇ  １０１を含む、ｄ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４及びＶａｌ  ６５を含む、又はｅ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０及びＬｙｓ  １１４＊を含む（ここで、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体の第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）成熟したＩＬ−１７のエピトープに結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）のＫＤ及び約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【０１２３】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者（ここで、患者は、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて選択される）を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）であり、ここで、医薬品は、容器を成すように製剤化され、各容器は、単位用量あたり少なくとも約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）、好ましくは約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を有し、さらに、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）残基Ａｒｇ  ５５及びＴｒｐ  ６７間の、ｂ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７及びＴｒｐ  ６７を含む、ｃ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２及びＡｒｇ  １０１を含む、ｄ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４及びＶａｌ  ６５を含む、又はｅ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０及びＬｙｓ  １１４＊を含む（ここで、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体の第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）成熟したＩＬ−１７のエピトープに結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）のＫＤ及び約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【０１２４】
本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するための方法であって、それを必要とする患者にＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む方法であり、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、及びＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週のインビボでの半減期を有する。
【０１２５】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するのに使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）であり、ここで、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、及びＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週のインビボでの半減期を有する。
【０１２６】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）であり、ここで、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、及びＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週のインビボでの半減期を有する。
【０１２７】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）であり、ここで、患者は、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて選択され、ここで、医薬品は、容器を成すように製剤化され、各容器は、単位用量あたり少なくとも約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）、好ましくは約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を有し、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、及びＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週のインビボでの半減期を有する。
【０１２８】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を選択的に治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）であり、ここで、患者は、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて選択され、ここで、医薬品は、単位用量あたり少なくとも約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）、好ましくは約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の皮下送達を可能にする投薬量で製剤化され、さらに、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）残基Ａｒｇ  ５５及びＴｒｐ  ６７間の、ｂ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７及びＴｒｐ  ６７を含む、ｃ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２及びＡｒｇ  １０１を含む、ｄ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４及びＶａｌ  ６５を含む、又はｅ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０及びＬｙｓ  １１４＊を含む（ここで、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体の第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）成熟したＩＬ−１７のエピトープに結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば、約６ｐＭ）のＫＤ及び約２〜４週、例えば約３週のインビボでの半減期を有する。
【０１２９】
さらに、本明細書で開示されるのは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者を選択的に治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）であり、ここで、患者は、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて選択され、ここで、医薬品は、単位用量あたり少なくとも約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）、好ましくは約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の皮下送達を可能にする投薬量で製剤化され、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合し、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、及びＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週のインビボでの半減期を有する。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ＳＣ又はＩＶ）を介して、所望される用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２を提供するために使用できることを意味するために使用される。一例として、所望される皮下用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤の２ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤の１ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤の０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約２ｍｌ未満の体積、好ましくは約１ｍｌ以下の体積の送達を必要とする。好ましい製剤は、ａ）約２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭヒスチジン（ｐＨ５．８）、約２００ｍＭ〜約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０及び約２．５ｍＭ〜約２０ｍＭメチオニン、及びｂ）約１５０ｍｇ／ｍＬ  ＣＪＭ１１２、４．８ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、１５．２ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン−ＨＣｌ、２２０ｍＭスクロース及び０．０４％ポリソルベート２０を含む、ｐＨ６．０±０．５の液体医薬組成物である。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン（ｐｅｎ）、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積のＩＬ−１７アンタゴニストをその中に配置していることを意味するために使用される。一例として、所望される用量が１５０ｍｇである場合、臨床医は、７５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの２ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの１ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される１５０ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。
【０１３２】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、中等度〜重症の炎症性喘息を有する。
【０１３３】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、毎月、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）、好ましくは約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を皮下注射によって投与される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、毎月、約７５ｍｇ（例えば７５ｍｇ）のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を皮下注射によって投与される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、毎月、約３００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）を皮下注射によって投与される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の単回投与を皮下注射によって与えられる。
【０１３４】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号３０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号２２として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号２４、配列番号２６及び配列番号２８として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１６、配列番号１８及び配列番号２０として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号２５、配列番号２７及び配列番号２９として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号１７、配列番号１９及び配列番号２１として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｘ）配列番号２３を含む軽鎖、ｘｉ）配列番号３１を含む重鎖、又はｘｉｉ）配列番号２３を含む軽鎖及び配列番号３１を含む重鎖を含む。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＣＪＭ１１２である。
【０１３５】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１３６】
本明細書で開示されるのは、中等度〜重症の炎症性喘息を有する患者を治療する方法であって、毎月、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇのＣＪＭ１１２を皮下注射によって患者に投与することを含む方法でもある。
【０１３７】
キット及び装置
本開示は、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）、又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥形態で）、又はＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上に記載）を含む。さらに、こうしたキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与するための手段（例えば、自己注射器、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）及び使用のための説明書を含むことができる。これらのキットは、喘息を治療するための、例えば封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２と組み合わせた送達のための追加の治療薬（上に記載）を含有することができる。こうしたキットは、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）の投与のための説明書も含むことができる。こうした説明書は、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２と共に使用するための、用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ）、投与経路（例えば、ＩＶ、ＳＣ）及び投薬レジメン（例えば、毎月、導入レジメンと共に又は伴わずに）を提供することができる。
【０１３８】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を医師の補助を受けずに投与する）ことができ、又は医師が薬物を投与することができる。
【０１３９】
表現「治療有効量」は、所与の記述した効果、例えば喘息の治療を達成することができる薬物の量を示すために使用される。
【０１４０】
本明細書で開示されるのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２を含む、喘息、例えば中等度〜重症の喘息を有する患者（ここで、患者は、３００、２５０、２００、１５０又は１００ＩＵ／ｍＬの閾値未満、好ましくは３００ＩＵ／ｍＬ未満、最も好ましくは１５０ＩＵ／ｍＬの閾値未満のＩｇＥの総血清中濃度及び任意選択で末梢血中の３００／μＬ未満の好酸球数を有することに基づいて選択される）を治療するのに使用するためのキットである。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するための手段をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここで、この説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）が、４週おきに（毎月）、例えば約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）で負荷レジメンと共に又はそれを伴わずに患者にＳＣで投与されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここで、この説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ又はＣＪＭ１１２）が、例えば、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ）で負荷レジメンと共に又はそれを伴わずに患者にＳＣで単回（１回）投与されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、説明書は、医師によって決定されるべきである必要に応じた用量漸増又は用量低下を提供する。
【０１４１】
全般
開示した方法、治療、医薬品、レジメン、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子である。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプのヒト抗体である。開示した方法の好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブ又はＣＪＭ１１２である。
【０１４２】
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載したものと類似の又は均等なあらゆる方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用したすべての特許及び刊行物を参照によって組み込む。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより詳細に説明するために与えられる。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示した主題の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【０１４３】
Ｓａｌｋｉｅ，１９９４に言及されている、総ＩｇＥを測定するための方法を使用することができる。これには、一元放射免疫拡散法（ＳＲＩＤ）、比濁法、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫放射定量測定（ＩＲＭＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、フルオロイムノアッセイ（ＦＩＡ）、発光イムノアッセイ（ＬＩＡ）が含まれる。
【０１４４】
Ｐｌｅｂａｎｉ（２００３）に開示されているある具体的実施形態では、サンドイッチイムノアッセイを使用することができる。このサンドイッチイムノアッセイには、ＩｇＥに対して特異的なあらゆる抗体を使用することができ、この抗体は、色素分子、金粒子、着色されたポリマー粒子、蛍光分子、酵素、赤血球細胞、ヘモグロビン分子、磁性粒子又は炭素粒子で標識することができる。
【０１４５】
ある好ましい実施形態では、ＩｇＥのレベルを定量するためにＮｉｊｉ（商標）総ＩｇＥ検査のシステムが使用される。Ｎｉｊｉ（商標）総ＩｇＥアッセイは、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０９０５１２号パンフレットに開示されている高感度焦電素子を使用して、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１８８９０２号パンフレットに開示されている通りに全血中の総ＩｇＥの量を測定する。材料が素子表面に結合すると、レポーターは、光で照射される。この光は、熱に変換され、この熱が焦電素子によって測定され、これは、試料中に存在する分析物の量と比例する。
【０１４６】
Ｎｉｊｉ（商標）システムは、小さい卓上分析器、オプションの付属品及び検査特異的な使い捨てカートリッジからなる。これは、未処理の毛細管血試料を使用する、高感度の迅速なイムノアッセイ試験の設計の土台となる登録商標の焦電技術に基づいている。これは、毛細管血及び他の体液中のタンパク質、抗体、薬物分子及び代謝産物を１０〜１５分以内に定量化する試験の開発を可能にする。
【０１４７】
総ＩｇＥ検査は、炭素粒子で標識される、ＩｇＥに対して特異的な抗体を利用するサンドイッチイムノアッセイである。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：抗ＩＬ−１７Ａ（ＡＩＮ４５７）で治療された重症喘息患者の事後分析は、異なる反応者集団を特定した
喘息層別化の試みは、主に、循環好酸球及び喀痰好酸球のレベルによって定義されるサブグループに焦点を当てている。抗ＩＬ−１７Ａで治療された重症喘息患者の最近の研究では、偏りのない事後分析から、抗ＩＬ−１７Ａに反応した（すなわち予測されるＦＥＶ１のパーセントの＞５％の向上）患者は、非反応者よりも有意に低いレベルのＩｇＥ（＜１５０／μｌ）を有することが判明した。抗ＩＬ−１７Ａ介入に対する反応は、具体的な好酸球カットオフレベルとは関係がなかった。
【０１４９】
１．研究設計
研究は、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＣＡＩＮ４５７Ｄ２２０４で実施した。これは、高用量の吸入及び／又は経口コルチコステロイド及び長時間作用性β刺激薬での治療にもかかわらず、十分にコントロールされなかった重症喘息（ＧＩＮＡステップ４／５）を有する対象における、多施設の二重盲検の無作為化されたプラセボ対照研究であった。この研究は、２８日のスクリーニング期間、２８日の慣らし期間及びベースライン評価から構成されていた。これに続いて、第１５、２９及び５７日にプラセボと比較される、抗ＩＬ−１７Ａ（ＡＩＮ４５７；セクキヌマブ；１０ｍｇ／ｋｇ）への曝露を行った。予測されるＦＥＶ１及びＡＣＱのパーセントを評価する第１の分析を第８５日に実施した。患者は、２：１に無作為化した（治療３０人、プラセボ１５人）。
【０１５０】
この研究設計を図１に示す。
【０１５１】
２．探索性のバイオマーカー評価
バイオマーカーを、遺伝学、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及び鼻粘膜上皮細胞におけるｍＲＮＡ／ｍｉＲＮＡ発現、血漿ｍｉＲＮＡ並びにタンパク質プロファイリングを調べる統合的な分子的手法によって評価した。
【０１５２】
３．方法
ＰＢＭＣ及び鼻のブラシ採取試料を、研究の過程全体を通して複数の時点で収集した。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイを使用して、トランスクリプトミクスデータを生じた。データを、Ｌｉｎｅａｒ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ−Ｓｅｑ  Ｄａｔａ（ＬＩＭＭＡ）  Ｒパッケージを使用して解析した。特異的に発現される遺伝子のリストを、Ｃｌａｒｉｖａｔｅ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓからのパスウェイ分析ツールキット（ＭｅｔａＣｏｒｅ及び肺疾患モジュール（Ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｕｌｅ））を使用してさらに調べた。
【０１５３】
４．結果
反応者は、予測されるＦＥＶ１（パーセント）の、ベースラインからの＞５％の変化と定義した。結果の概要を表３に示す。
【０１５４】
【表３】
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【０１５５】
ＡＩＮ４５７反応者サブグループの事後分析は、探索性のプロファイリングデータを利用して、反応者を分子的にだけでなく臨床的に特徴付けることを目的としていた。利用可能な臨床エンドポイントの分析は、反応者サブグループにおける総ＩｇＥレベルが非反応者サブグループの総ＩｇＥレベルよりも有意に低いことを明らかにした。
【０１５６】
ＩｇＥは、反応者／非反応者サブグループの平均を比較するスチューデントｔ検定によって決定された場合に０．０１のｐ値を有する差別的な因子として際立っていた。
【０１５７】
分子レベルでは、鼻のブラシ採取物及びＰＢＭＣトランスクリプトミクスを使用して、ベースラインで反応者と非反応者とを特徴付けた。
【０１５８】
鼻のブラシ採取物では、１５４個の差示的に調節される遺伝子が特定され、差示的に調節される遺伝子のパスウェイ分析により、いくつかの喘息関連パスウェイが特定された。いずれも反応者において上方調節された上位２つの濃縮されたパスウェイは、「喘息における好中球走化性」及び「喘息における肺胞マクロファージによる炎症促進性因子及びプロテアーゼの放出」であった。ＰＢＭＣでは、反応者において下方調節された、パスウェイ「喘息における好中球による炎症促進メディエーターのＩｇＥ依存性産生」に関与する遺伝子を含めた２２個の遺伝子が差示的に調節された。
【０１５９】
５．結論
偏りのない分析により、抗ＩＬ−１７Ａに対する重症喘息反応者が、ＩｇＥ＜１５０／ｕＬ及び鼻粘膜上皮好中球性炎症の増大のマーカーを有する患者であったのに対して、全身性炎症のマーカー、特にＩｇＥ誘導性のものは、減少したことが決定された。
【０１６０】
このデータは、ベースラインでは、抗ＩＬ−１７Ａ反応者及び非反応者が分子的に異なるように見えることを示唆する。この結論は、上に記載された総ＩｇＥの差によって裏付けられる。
【０１６１】
実施例２：コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者におけるＣＪＭ１１２の有効性及び安全性を評価するための臨床研究
この研究の目的は、現存する治療法に加えられた場合、ＣＪＭ１１２が、コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者のさらなる進歩を支援するための臨床的有効性及び安全性プロフィールを呈するかどうかを決定することである。
【０１６２】
ＣＪＭ１１２は、カニクイザル及びラットＩＬ−１７Ａと交差反応するため、これらの種を毒性学的評価のために選択した。神経行動学的な（機能観察試験）、呼吸の（血液ガス分析）及び遠隔測定式の心血管系の心電図（ＥＣＧ）及び血圧を含めた、インビトロ血液適合性分析並びにインビボ安全性薬理研究を１３週のカニクイザル研究において実施し、いかなる有害反応も示されなかった（データは示さない）。ＣＪＭ１１２が正常なヒト、カニクイザル又はラット組織に適用された場合、非特異的な組織交差反応性は示されなかった（データは示さない）。
【０１６３】
カニクイザル（週１回、１３週間）及びラット（週１回、最大２６週間）に静脈内（ｉ．ｖ．）又は皮下（ｓ．ｃ．）投与されたＣＪＭ１１２は、良好な耐容性を示し、いかなる有意な毒性学的な又は局所的忍容性の影響も示さなかった。動物のいずれかにおける感染症又は過敏症反応も観察されなかった（データは示さない）。
【０１６４】
ＣＪＭ１１２の臨床開発は、慢性尋常性乾癬を有する患者におけるファーストインヒューマン（ＦＩＨ）研究において開始された（ＣＣＪＭ１１２Ｘ２１０１、データは示さない）。ＣＪＭ１１２を用いる３件の追加の臨床試験（化膿性汗腺炎、ざ瘡及び転移性腫瘍）は、現在、進行中である（データは示さない）。
【０１６５】
１．研究設計
コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、好ましくはＣＪＭ１１２の有用性を調べるために、コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者において、標準治療に加えたＣＪＭ１１２の有効性を評価する、以下の非確証的な、無作為化された、対象と研究者に盲検化された、プラセボ対照の多施設の並行群研究を実施する。
【０１６６】
この研究には、およそ１１０人の患者を登録する。最初のスクリーニング来診及び４週の慣らし期間後、ベースライン来診時の選択及び除外基準に適格の対象は、（３：２）に無作為化され、臨床研究現場で３か月にわたり、３００ｍｇのＣＪＭ１１２又は適合するプラセボの９回投与を皮下に受ける。投薬前には、すべてのベースライン安全性評価結果が利用可能でなければならない。治療期間終了後、対象は、さらに１３週間、追跡される。投与を施し、安全性及び有効性を評価するための、外来患者としての来診は、下の図に表した通りに計画される。安全性評価には、身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準の臨床検査評価（血液学、血液化学及び尿分析）、有害事象及び重篤有害事象モニタリングが含まれる。
【０１６７】
この研究設計を図２に示し、以下で説明する。
【０１６８】
スクリーニング及び慣らし：インフォームドコンセントを提供した後、バイタルサイン、身体検査、血液化学、ＥＣＧ、肺機能検査及びＡＣＱ７からなる第−３１日の最初のスクリーニング来診。スクリーニング来診時にすべての適格性基準を満たす対象は、ベースライン来診まで２８日にわたって、ピークフロー測定と毎日の症状が含まれる毎日の日誌をつける。この２８日の期間を慣らしと称する。
【０１６９】
ベースライン：スクリーニング及び慣らし評価に基づいて認定する対象は、第−３日のベースライン評価のために再診する。スクリーニング及びベースライン時にすべての該当する選択／除外基準を満たす対象は、無作為化され、治療期間に入る。無作為化前には、すべてのスクリーニング及びベースライン評価結果が利用可能でなければならない。
【０１７０】
治療期間：治療期間の第１日に、すべての投与前評価の完了後、対象は、最初の２９日（４週）にわたり、毎週、単一用量のＣＪＭ１１２又はプラセボを受ける。第２９日後、対象は、第８５日（その日が含まれる）（１２週）まで、２週に１回、単一用量のＣＪＭ１１２又はプラセボを受ける。
【０１７１】
治療期間の来診時、安全性、ＰＫ及びＰＤ評価が実施される。安全性評価には、身体検査、システムレビュー、自由回答式の健康問診、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準の臨床検査評価（血液学、血液化学及び尿分析）、ＡＥ及びＳＡＥモニタリングが含まれる。
【０１７２】
対象は、第８５日に投薬を完了し、１週後の第９２日の最終の有効性評価のために再診して、治療終了（ＥＯＴ）期間の来診を完了する。
【０１７３】
早期に治療を中断した対象は、（離脱の同意を有しない限り）第９２日、追跡調査及びＥＯＳ来診を完了するべきである。対象が同意を撤回した場合、ＥＯＳ来診を完了するべきである。
【０１７４】
安全性追跡調査：第９２日の来診が完了した後、対象は、第１３４日の来診と第１７６日の研究終了（ＥＯＳ）来診とからなる１３週の追跡調査期間に入る。
【０１７５】
この研究における喘息を有する患者は、その主治医によって処方される標準治療の薬物療法を継続する。したがって、研究治療は、標準治療の上に加えられるため、研究設計にプラセボ対照が含まれるが、実対照が含まれない。プラセボ群は、この研究における有効性及び安全性評価の偏りの可能性について制御することが期待される。
【０１７６】
この研究に参加するのに適格である患者は、地域診療による中等度又は重症喘息に対する標準治療の治療法の順守にもかかわらず、（少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアによって定義される）コントロールされていない喘息の症状を示す必要がある。したがって、基礎療法には、少なくとも中用量の吸入グルココルチコイドと、少なくとも１種の追加の喘息コントローラー薬物療法とが含まれる。
【０１７７】
２．研究目的
この研究の第１の目的は、コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者におけるＣＪＭ１１２での治療が気流閉塞の改善をもたらすかどうかを決定することである。第１の目的は、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）に記載されている努力呼気量１（ＦＥＶ１）（ｍＬ単位）の肺機能検査によって決定される、ベースラインからの変化によって測定される。
【０１７８】
この研究は、次の第２の目的も有する。
コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者におけるＣＪＭ１１２での治療が、ベースラインの予測されるＦＥＶ１％からの変化によって測定される場合の、予測されるＦＥＶ１％の改善をもたらすかどうかを決定すること。
コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者におけるＣＪＭ１１２での治療が、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）スコアによって決定される、ベースラインからの変化（ＡＣＱスコアの≧０．５の低下を有する患者の％）によって測定される場合の、喘息コントロールの改善をもたらすかどうかを決定すること。
有害事象の非存在によって測定される場合の、コントロール不十分の中等度〜重症の喘息を有する患者における、ＣＪＭ１１２の安全性及び忍容性を評価すること。
【０１７９】
３．研究設計の理論的根拠
この研究は、１２週の治療エポックを伴う、探索性の、多施設の、無作為化された二重盲検の並行群の第ＩＩａ相研究である。参加者は、１２週にわたってＣＪＭ１１２又はプラセボｓ．ｃ．の９回投与を受ける。最終用量は、研究第８５日に投与され、主要な有効性は、その１週後の研究第９２日に評価される。
【０１８０】
標準治療の薬物療法中であるにもかかわらず症状を示し続けており、且つベースラインでの低い循環ＩｇＥ及び好酸球レベルを有することからＴ２高（アレルギー性／好酸球性）喘息のために開発された又は開発中の他の生物学的治療法（オマリズマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、デュピルマブなど）に適格ではない、中等度及び重症喘息を有する患者にとって、依然として対処されていない医学的必要性が存在する。
【０１８１】
この研究の厳密性及び完全性を最適化し、且つ偏りを最小限にするために、無作為化された、対象と研究者に盲検化された、並行群研究設計が使用される。この設計は、呼吸器臨床試験において十分に確立されており、研究治療を、治療の有効性及び安全性を評価するための適切な且つ実際的な時間の長さで与えられるようにする。
【０１８２】
プラセボ群は、有効性及び安全性評価の偏りの可能性について制御する。研究治療は、標準治療の上に加えられるため、研究設計にプラセボ対照が含まれるが、実対照が含まれない。
【０１８３】
その標準治療後のベースライン来診時のこの研究に対する対象の適格性を確実にするために、治療は、スクリーニング後に付属されており、研究期間の最後の平均値への回帰の結果としての主要エンドポイントの変化の可能性を最小限にする。
【０１８４】
ＣＪＭ１１２の終末相半減期は、現在、乾癬患者からの利用可能な臨床データに基づいて１８日であると推定される。したがって、患者の安全性、避妊要求の順守を確実にするために、また半減期の５倍後の研究的治療の有効性の喪失について評価するために、研究第８５日の最終用量後に１３週の追跡調査期間が提案される。
【０１８５】
４．用量／レジメン、治療の期間の理論的根拠
研究参加者は、ＣＪＭ１１２  ３００ｍｇ又はプラセボのｓｃ注射を１２週の治療期間中に９回：毎週それぞれ３００ｍｇ  ｓｃの用量を５回（導入／負荷）及びその後の２週に１回の投与を４回（維持）受ける。このレジメンは、この重症喘息集団にとって実際的且つ実現可能と考えられる。３００ｍｇの５用量の毎週の負荷用量レジメンは、化膿性汗腺炎を有する患者において、安全であり且つ良好な耐容性を示しており、最初の１か月後にＰＫにおいて定常状態に近い状態に到達することが認められる。１２週の治療期間は、刊行された文献（Ｗｅｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）、進行中の研究からのＣＪＭ１１２の公知の薬物動態特性及び喘息を有する患者におけるセクキヌマブの公知の薬力学的特性（データは示さない）に基づくと、重症喘息を有する患者における主要エンドポイントの改善を実証するのに適切と考えられる。
【０１８６】
利用可能な前臨床パッケージには、免疫機能を含めた有害作用のない、２つのカニクイザル及びラットにおける１３週の毒性学的研究（最大１５０ｍｇ／ｋｇ／週ｉ．ｖ．若しくはｓ．ｃ．）並びにラットにおける２６週の研究（最大１５０ｍｇ／ｋｇ／週ｉ．ｖ．若しくはｓ．ｃ．）が含まれる。このパッケージは、この研究における治療レジメンの提案された用量及び期間に適していると考えられる。
【０１８７】
ヒトでは、ＣＪＭ１１２は、最大４５０ｍｇの単一用量漸増研究において研究されている（乾癬患者）。ＣＪＭ１１２は、乾癬を有する成人における反復投与（最大１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．、１か月の間毎週及びその後２週に１回；１２週にわたる１３５０ｍｇの累積用量）において研究されており、現在、より高頻度の投薬スケジュール（３００ｍｇ  ｓ．ｃ．、１か月の間毎週及びその後２週に１回；１４週にわたる３０００ｍｇの累積用量）で化膿性汗腺炎において研究中であり、これは、本発明者らが、この喘息研究において使用することを提案するスケジュールとほぼ同じ（１２週にわたる２７００ｍｇの累積用量）である。今まで、深刻な全身安全性シグナルは検出されていない。
【０１８８】
５．集団
研究集団は、標準治療の薬物療法に対して、（≧１．５のＡＣＱスコアによって定義される）中等度又は重症喘息のコントロールされていない症状を有するおよそ１１０人の男性及び女性患者で構成される。無作為化後の離脱者が交代されることはない。
【０１８９】
研究者は、すべての対象がこの研究について以下の適格性基準を満たすと考えられることを確実にしなければならない。研究集団がすべての適格な対象を代表するものとなるように、研究者により、追加の基準が適用されるべきではない。
【０１９０】
対象の選択は、スクリーニング及びベースライン時にすべての該当する適格性基準を確認することによって確立されるべきである。適格性基準の関連記録（例えば、チェックリスト）は、元の書類と共に研究現場で保管されるべきである。
【０１９１】
いかなる組み入れ基準からの逸脱も、この研究についての適格性から対象を除外する。
【０１９２】
１．選択基準
以下の基準は、組み入れに適格である患者によって満たされなければならない：
ｉ．あらゆる評価が実施される前に、書面によるインフォームドコンセントが得られなければならない
ｉｉ．研究者と十分にコミュニケーションをとり、研究の要求を理解し、従うことができる。
ｉｉｉ．≧１８歳〜≦７５歳の男性及び女性の成人患者。
ｉｖ．患者は体重が５０〜１２０ｋｇでなければならない
ｖ．スクリーニング前の少なくとも１年の期間に医師に中等度〜重症の喘息（ＧＩＮＡ  ２０１５≧ステップ４）の病歴と診断された患者
ｖｉ．スクリーニング前の少なくとも３か月間、少なくとも中用量の吸入グルココルチコイド及び少なくとも１種の追加の喘息コントローラー薬物療法（吸入長時間作用性気管支拡張薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、テオフィリン、安定した低用量グルココルチコイドなど）での喘息に対する安定した治療レジメンを受けている患者
ｖｉｉ．ＦＥＶ１がスクリーニング及びベースライン時に予測されるものの、≧４０且つ≦９０％である、許容し得る且つ再現性のある肺活量測定（再試験は１回認められる）
ｖｉｉｉ．ＡＣＱスコア≧１．５（スクリーニング及びベースライン時）（再試験は１回認められる）
ｉｘ．総血清ＩｇＥ＜１５０ＩＵ／ｍＬ
ｘ．末梢血好酸球＜３００／μＬ
ｘｉ．慣らし期間中のＰＥＦ及び日誌の記録の≧８０％順守。
【０１９３】
２．除外基準
以下の基準を満たす患者は、組み入れに適格ではない：
ｉ．スクリーニングの時点での、又はスクリーニングの４週又は半減期の５倍以内の、又は必要に応じて地方条例による（これらのいずれか長い方）被験薬の使用。
ｉｉ．過去１２か月にわたる、限定はされないが、セクキヌマブ、イキセキズマブ、ビメキズマブ及びブロダルマブを含めたＩＬ−１７又はＩＬ１７Ｒ遮断剤での治療。
ｉｉｉ．ＳＯＭ／プロトコルに規定された期間内の生物製剤又は他の併用薬物療法の過去の使用。
ｉｖ．妊娠の可能性のある女性（投薬中、また被験薬が中止された後の１３週間、避妊の高度に有効な方法を使用していない限り、妊娠することが生理学的に可能なすべての女性と定義される）。高度に有効な避妊方法には以下が含まれる：
ａ．異性間性交の全禁欲（これが対象の好まれる通常の生活習慣と一致する場合）。定期禁欲（例えば、カレンダー、排卵、症候体温、排卵後を考慮する方法）。また、膣外射精法は、避妊の許容し得る方法ではない。
ｂ．被験薬を摂取する少なくとも６週前の女性不妊手術（子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出を受けている）、子宮全摘又は卵管結紮。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がフォローアップホルモンレベル評価によって確認されている場合に限る。
ｃ．男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。この研究における女性の対象について、精管切除した男性パートナーがその対象に対する唯一のパートナーであるべきである。
ｄ．経口の、注射される若しくは埋め込み型の、ホルモンによる避妊の方法又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内システム（ＩＵＳ）の留置又は匹敵する有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモンによる避妊、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊の使用
経口避妊の使用の場合、女性は、被験薬を摂取する前の最低３か月間、同じピルで安定であるべきである。
女性は、適切な臨床プロフィール（例えば、年齢に応じた、血管運動神経障害の履歴）を伴う１２か月の自然な（自然発生の）無月経を有しているか、又は少なくとも６週前の外科的両側卵巣摘出（子宮摘出の有無にかかわらず）、子宮全摘若しくは卵管結紮を有する場合、閉経後及び妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がフォローアップホルモンレベル評価によって確認されており、妊娠の可能性がないとみなされる場合に限る。
ｖ．妊娠中又は授乳中（泌乳中）の女性（ここで、妊娠は、陽性のｈＣＧ臨床検査によって確認される、受胎後、且つ妊娠の停止までの女性の状態と定義される）。
ｖｉ．進行中の、慢性の又は再発性の感染症の病歴。
ｖｉｉ．（限定はされないが）慢性閉塞性肺疾患、臨床的に有意な気管支拡張、サルコイドーシス、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症又は結核又は石綿肺の病歴に関連する臨床的に有意な慢性肺疾患を含めて、喘息以外の慢性肺疾患を有する患者。
ｖｉｉｉ．重症全身性カンジダ感染の病歴又はベースライン来診の２週前におけるカンジダ症のエビデンス。
ｉｘ．ベースライン前の２週の間の活動性の全身性感染症。
ｘ．スクリーニング時の陽性のＨＩＶ（ＥＬＩＳＡ及びウエスタンブロット）検査結果を含めた免疫不全症の病歴。
ｘｉ．スクリーニング時の陽性のＢ型肝炎表面抗原又はＣ型肝炎検査結果
ｘｉｉ．ベースラインの６週前から開始した、あらゆる生ワクチン（これには経鼻スプレーインフルエンザワクチンが含まれる）
ｘｉｉｉ．研究者の判断で、研究参加／治療に伴うリスクを増大させる可能性があるか、又は研究結果の解釈を妨げる可能性があり、したがって患者を研究への登録又は研究の継続にとって不適切にするであろう、任意の重症の、進行性若しくはコントロールされない、急性若しくは慢性のあらゆる医学的若しくは精神医学的状態又は異常なバイタルサイン、ＥＣＧ若しくは身体所見若しくは臨床的に関連性のある異常な臨床検査値などの他の因子。
ｘｉｖ．この研究に使用される被験化合物／化合物クラスに対する過敏症又はアレルギーの病歴。
ｘｖ．ベースライン前の８週（又は地方条例によって必要とされる場合、より長期間）以内の４００ｍｌ以上の血液の提供又は喪失。
ｘｖｉ．投薬前の１２か月以内の薬物又はアルコール乱用歴。
ｘｖｉｉ．スクリーニング時の、局所的再発又は転移のエビデンスが存在するかどうかは関係ない、過去５年以内の、治療された又は治療されていない、あらゆる器官系の悪性腫瘍の履歴又は症状（成功裏の治療が実施されており、再発の徴候がない場合、基底細胞癌及び／又は３個までの皮膚有棘細胞癌の履歴を除く。日光角化症は、スクリーニング時に存在する場合、無作為化前に標準の治療法に従って治療されるべきである）。
ｘｖｉｉｉ．活動期とわかっているクローン病を有する患者。
ｘｉｘ．第１回来診前の６か月以内にニコチン又はタバコ製品を喫煙又は吸入していたか又は１０パックイヤー（ｐａｃｋ  ｙｅａｒ）（例えば、１０パックイヤー＝１パック／日×１０年又は１／２パック／日×２０年など）を超える喫煙歴のある患者。
ｘｘ．重大な高炭酸ガス血症（ｐＣＯ２＞４５ｍｍＨｇ）、気管内挿管、非侵襲的陽圧換気（ＮＩＰＰＶ）、呼吸停止又は喘息の結果としてのてんかん発作など、前年における生命を脅かす喘息発症の病歴。
ｘｘｉ．スクリーニング前の６週以内に、連続する少なくとも３日にわたり、全身性のコルチコステロイドを必要とする喘息発作／増悪を経験している患者（再スクリーニングは認められる）。
ｘｘｉｉ．第１回来診（スクリーニング）前の４週以内に又はスクリーニング期間中に気道感染症又は喘息悪化を経験している患者。患者は、その気道感染症又は喘息悪化からの回復の４週後に、再スクリーニングすることができる。
【０１９４】
研究集団がすべての適格な患者を代表するものとなることを確実にするために、追加の除外が適用されてはならない。それぞれの併用薬物は、すべての除外基準及び下の表に対して、それが認められるかどうかを見るために個々に評価されなければならない。疑わしい場合、研究者は、患者を無作為化するか、又は新たな薬物療法を開始させる前にメディカルモニターに連絡するべきである。この臨床試験における患者の安全性を確実にし、有効性の交絡を防止するために、次の薬物は、除外される。
【０１９５】
６．治療
患者は、バイアル中の液体として製剤化されたいずれかのＣＪＭ１１２（１５０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）での治療を受ける。プラセボもバイアル中の液体（１ｍｌ）であるが、ＣＪＭ１１２を含まない。
【０１９６】
対象は、次の２つの治療群の１つに３：２の比で割り当てられる。研究治療は、次の通りに定義される（図２）：
ＣＪＭ１１２：５回、毎週、それぞれ３００ｍｇの用量（２本のバイアル）ｓ．ｃ．及びその後の４回の３００ｍｇ（２本のバイアル）ｓ．ｃ．用量、２週に１回。１２週にわたりそれぞれ３００ｍｇの合計９用量（２本のバイアル）ｓ．ｃ．。
ＣＪＭ１１２に対するプラセボ：５回、毎週、それぞれ０ｍｇの用量（２本のバイアル）ｓ．ｃ．及びその後の４回の０ｍｇ（２本のバイアル）ｓ．ｃ．用量、２週に１回。１２週にわたりそれぞれ０ｍｇの合計９用量（２本のバイアル）ｓ．ｃ．。
【０１９７】
研究完了は、最終の対象がその研究完了来診を完了し、且つこの来診に伴うあらゆる繰り返しの評価が、研究者によって適切に記録及び追跡されたとき又は早期の研究停止決定の場合にはその決定の日付と定義される。
【０１９８】
すべての対象は、追跡調査来診及び研究終了来診を行うべきである。
【０１９９】
７．分析
研究の過程中に与えられる臨床的に関連性のある質問票には、２つの有効な質問票（喘息コントロール質問票、すなわちＡＣＱ及び喘息クオリティーオブライフ質問票、すなわちＡＱＬＱ）が含まれる。これらは、研究中の様々な時点で与えられる。
【０２００】
肺活量測定検査は、この研究に対する患者の適格性を評価するためにスクリーニング時且つ間をあけて繰り返しＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙガイドラインに従って実施する。
【０２０１】
機能的残気量（ＦＲＣ）、最大吸気量（ＩＣ）、全肺気量（ＴＬＣ）及び残気量（ＲＶ）を測定するためにボディプレチスモグラフが使用される。すべてのプレチスモグラフィー評価は、ＡＴＳ／ＥＲＳ  Ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｗａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）の推奨に従うべきである。
【０２０２】
第１の有効性分析は、第９２日にプラセボと比較した、ベースラインからのトラフＦＥＶ１（ｍＬ単位）の絶対的変化に対するＣＪＭ１１２の効果を評価する。
【０２０３】
ＥＯＳ来診までのベースラインからのトラフＦＥＶ１の絶対的変化を分析するために、ベイズの線形反復測定モデルが使用される。このモデルには、来診までの来診ベースラインによる治療の固定効果が含まれる。来診は、カテゴリー変数として、ベースラインＦＥＶ１は、連続型共変量として処理される。個々の患者ごとの反復測定について、非構造化共分散行列が仮定される。第９２日のプラセボ群についてのパラメータに対して情報事前分布が使用される。この事前分布は、６つの歴史的研究からの選択された歴史的プラセボ集団に対するメタアナリシスから得られる。ベースラインからのＣＪＭ１１２群の変化の事後確率などの事後推論は、プラセボ群において得られるものよりも大きい。このモデルは、感度分析として頻度論的フレームワークでも分析される。
【０２０４】
第２の有効性分析は、研究の第９２日に、一番の関心を伴って、プラセボと比較した、ベースラインからの予測トラフＦＥＶ１（％）及びＡＣＱスコアの絶対的変化に対するＣＪＭ１１２の効果を評価する。
【０２０５】
８．サンプルサイズ算出
１０％の離脱者率を考慮して、少なくとも１００人の患者が研究を完了するであろうことを意図して、およそ１１０人の患者が３：２の比で無作為化されてＣＪＭ１１２対プラセボを受けるように計画される。
【０２０６】
このサンプルサイズ算出は、第９２日でのベースラインからのＦＥＶ１の変化の主要エンドポイントに基づいている。この算出のための基準は、ＣＪＭ１１２群におけるベースラインからのＦＥＶ１の変化が、プラセボ群におけるものよりも大きい９０％レベルの証拠を目指している。
【０２０７】
プラセボ群におけるベースラインからの変化についての事前分布を得るために、本発明者らは、６つの選択された歴史的臨床試験からの３９２人の全対象のプラセボ群について、第１２週でのベースラインからのＦＥＶ１の変化に対するメタアナリシスを実施した。この分析から、本発明者らは、プラセボ群における第１２週でのベースラインからのＦＥＶ１の変化についての事前分布が、プラセボ群についての４９ｍｌの平均と５２ｍｌの標準偏差（およそ２１人の対象に相当する）とを伴う正規分布であることを結論付ける。この事前分布は、第９２日でのプラセボ群が第１２週（第８５日）と同様に振る舞うという仮定の下で、第９２日でのプラセボ群についての情報事前分布として使用される。
【０２０８】
第９２日では、ＣＪＭ１１２群についての無情報事前分布及びプラセボ群についての得られた情報事前分布を用いると、１００のサンプルサイズ（３：２の比のＣＪＭ１１２：プラセボ）は、効果量が１００ｍｌであり、ＳＤが２６０ｍｌであると仮定すれば、成功基準を満たすおよそ８３％の確率（検出力）；ＣＪＭ１１２がプラセボ様であり、有益な効果を有しない場合、成功基準に誤って適合するおよそ８％の変化を提供する。このサンプルサイズを用いると、無益性のために早期に中止される確率は、プラセボ様薬物の場合、およそ４０％であり、真の治療効果が１００ｍｌである場合、３％未満である。１００ｍｌは、この重症喘息患者集団における薬物とプラセボとの間の臨床的に有意な最小の差と考えられる。
【０２０９】
９．中間解析
この試験中、少なくとも２回の非盲検の中間解析（ＩＡ）が計画される。第１の非盲検のＩＡは、およそ３５人の無作為化された対象が研究第９２日の来診を完了した後に実施される。このＩＡの目的は、サンプルサイズの仮定を裏付け且つ安全性を評価することである。サンプルサイズ増大が必要とされる状況では、調整されるサンプルサイズは、２００人を超えない。研究は、このＩＡで又は無益性又は早期の成功のために中止されることにならない。第２の非盲検のＩＡは、およそ７０人の無作為化された対象が研究第９２日の来診を完了した後に実施される。このＩＡの目的は、安全性、有効性及び無益性を評価することである。この研究は、ベースラインからのＦＥＶ１の変化に対するＣＪＭ１１２の効果がプラセボよりも優れている事後確率が４０％未満である場合、無益性のために中止される可能性がある。
【０２１０】
研究設計の適合／改変の可能性は、（例えば、用量、無作為化の比、治療又は追跡調査の期間、サンプルサイズ、エンドポイント、集団の変更のために）中間結果に基づいて行われる可能性がある。
【０２１１】
現在の臨床研究、すなわち試験依頼者の臨床開発プロジェクトに関して、一般に又はいずれかの安全性の問題に備えて行う決定を裏付けるために追加の中間解析を実施することができる。
【０２１２】
参考文献
Ｂｕｌｌｅｎｓ  ＤＭ，Ｔｒｕｙｅｎ  Ｅ，Ｃｏｔｅｕｒ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）ＩＬ−１７  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｄｒｉｖｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ  ｉｎｆｌｕｘ？Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｓ．ｐ．１３５．
Ｂｕｓｓｅ  ＷＷ，Ｈｏｌｇａｔｅ  Ｓ，Ｋｅｒｗｉｎ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａＨｕｍａｎ  ａｎｔｉ−ＩＬ−１７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｓｔｈｍａ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．ｐ．１２９４−３０２．
Ｃｈｕｎｇ  ＫＦ，Ｗｅｎｚｅｌ  ＳＥ，Ｂｒｏｚｅｋ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＥＲＳ／ＡＴＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｓｔｈｍａ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．ｐ．３４３−７３．
Ｃｏｓｍｉ  Ｌ，Ｌｉｏｔｔａ  Ｆ，Ｍａｇｇｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ：ｎｅｗ  ｐｌａｙｅｒｓ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ｐ．９８９−９８．
ＭｃＧｒａｔｈ  ＫＷ，Ｉｃｉｔｏｖｉｃ  Ｎ，ＢｏｕｓｈｅｙＨＡ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ａ  ｌａｒｇｅ  ｓｕｂｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  ａｓｔｈｍａ  ｉｓ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ  ｎｏｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．ｐ．６１２−９．
Ｍｉｌｌｅｒ  ＭＲ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２６：３１９−３３８．
Ｐｌｅｂａｎｉ  Ｍ（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｖａｌｕｅ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＩｇＥ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｐ．４５３−４６９．
Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＮＣ（２０１６）Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ａｓｔｈｍａ．Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  ｐ．２１１−３４．
Ｓａｌｋｉｅ  ＭＬ（１９９４）Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．３４３−３５５．
Ｓｅａｇｒｏａｔｔ  Ｖ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＳＧ（１９８１）Ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒＨｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒＨｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｓｔａｎｄ  ｐ．４３１−４３７．
Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｊｏｕｒｎａｌ，ｐ．５１１−２２．
Ｗｅｎｚｅｌ  Ｓ，Ｃａｓｔｒｏ  Ｍ，Ｃｏｒｒｅｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｓｔｈｍａ  ｄｅｓｐｉｔｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｅｄｉｕｍ−ｔｏ−ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｐｌｕｓ  ａ  ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ  β２  ａｇｏｎｉｓｔ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｉｖｏｔａｌ  ｐｈａｓｅ  ２ｂ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ｐ．３１−４４．
Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ＰＧ，Ｍｏｄｒｅｋ  Ｂ，Ｃｈｏｙ  ＤＦ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ  ｔｙｐｅ  ２−ｄｒｉｖｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ｍａｊｏｒ  ｓｕｂｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．ｐ．３８８−９５．
【０２１３】
配列表
本発明を実施するのに有用なアミノ酸及びヌクレオチド配列を表４に開示する。
【０２１４】
【表４】
2020518604.tif 000005
【０２１５】
【表５】
2020518604.tif 000006
【０２１６】
【表６】
2020518604.tif 000007
【０２１７】
【表７】
2020518604.tif 000008
【０２１８】
【表８】
2020518604.tif 000009
【０２１９】
【表９】
2020518604.tif 000010
【０２２０】
【表１０】
2020518604.tif 000011
【０２２１】
【表１１】
2020518604.tif 000012
【０２２２】
本出願の文章全体を通して、本明細書の文章（例えば、表４）と配列表との間に矛盾が存在する場合、本明細書の文章が優先されるものとする。
【図１】
2020518604.tif 000013
【図２】
2020518604.tif 000014
【配列表】
2020518604000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書および／または図面に記載の発明。
【国際調査報告】
2020518604.tif 000015
2020518604.tif 000016
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2020518604.tif 000021