(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2020531448.tif 000351        式（Ｉ） （式中、Ｑは、ＯまたはＳから選択され；Ｌは、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含む、飽和または不飽和の場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり；Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ３、第四級アンモニウム基、または場合により置換された複素環であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、または１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを場合により含む、飽和もしくは不飽和の場合により置換されたＣ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり；場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４、またはＬとＲ５、またはＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７、またはＬとＲ８は、付着された原子（複数可）と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和の場合により置換された環状基を形成していてもよく；Ｒ２は、a位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよいが；但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、複素環または芳香族基の環原子でないことを条件とする）で示される化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、そして最も特別にはＮＬＲＰ３の阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし
2020531448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020531448.tif 000342
式（Ｉ）
（式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ３、第四級アンモニウム基、または場合により置換された複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、前記環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ５は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、前記環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７は、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、前記環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ８は、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、前記環状基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、複素環または芳香族基の環原子でないことを条件とする）で示される、化合物。
【請求項２】
Ｌが、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビレン基であり、前記ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビレン基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、任意の環状基の環原子でない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれが、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＯＲ５であり、Ｒ５が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれが、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれが、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｒ８であり、Ｒ８が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれが、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｒ８であり、ＬとＲ８が、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、前記環状基が、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、前記環状基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、α位を置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α，β位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α’，β’位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基であり、前記複素環または芳香族基の環原子が、前記環状基のα環原子に直接付着され、前記複素環または芳香族基が、場合により置換されていてもよく、前記環状基が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、Ｏである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化２】
2020531448.tif 000343
2020531448.tif 000344
2020531448.tif 000345
2020531448.tif 000346
2020531448.tif 000347
2020531448.tif 000348
2020531448.tif 000349
2020531448.tif 000350
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の、医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
薬品中での使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１８に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；および
（ｘｖｉ）アロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１８または１９に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２１】
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項１８または１９に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２２】
ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１６に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着された少なくとも１個の窒素または酸素原子を含むヒドロカルビル基と、ウレア基の窒素原子に付着されたα置換された環状基と、を含むスルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
【０００３】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆形態（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。
【０００４】
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
【０００５】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。
【０００６】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４  Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδＴ細胞により、ＩＬ−１７生成を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ生成を誘導して、Ｔｈ１応答を駆動する。
【０００７】
遺伝的ＣＡＰＳ病であるマックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症工程の不可欠成分として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。
【０００８】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が、話題になっており、肺疾患が、ＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらにＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化も洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
【０００９】
複数の小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β生成を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。
【００１０】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の処置には、ＩＬ−１を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。
【００１１】
幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤（ＣＲＩＤ）として同定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９９，  １８７−１９７，  ２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、活性化された単球を静止させと、カスパーゼ−１は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。
【００１２】
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５９（５）、１６９１−１７１０，  ２０１６；ならびにＷＯ２０１６／１３１０９８  Ａ１、ＷＯ２０１７／１２９８９７  Ａ１、ＷＯ２０１７／１４０７７８  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６０４  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２３  Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２４  Ａ１、ＷＯ２０１８／０１５４４５  Ａ１およびＷＯ２０１８／１３６８９０  Ａ１参照）。
【００１３】
改善された薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに／または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2020531448.tif 000003
式（Ｉ）
（式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ３、第四級アンモニウム基、または場合により置換された複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ５は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７は、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ８は、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、複素環または芳香族基の環原子でないことを条件とする）で示される化合物を提供する。
【００１５】
本発明の第一の態様はまた、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｌが、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮまたは−Ｎ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４が、付着された窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ５が、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７が、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ８が、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、複素環または芳香族基の環原子でないことを条件とする、
式（Ｉ）：
【化２】
2020531448.tif 000004
式（Ｉ）
で示される化合物を提供する。
【００１６】
一実施形態において、該化合物は、
【化３】
2020531448.tif 000005
2020531448.tif 000006
でない。
【００１７】
一実施形態において、該化合物は
【化４】
2020531448.tif 000007
でない。
【００１８】
本発明の第一の態様の一実施形態において、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｌが、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮまたは−Ｎ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４が、付着された窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ５が、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７が、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ８が、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、複素環または芳香族基の環原子でないことを条件とする、
式（Ｉ）：
【化５】
2020531448.tif 000008
式（Ｉ）
で示される化合物が提供される。
【００１９】
一実施形態において、該化合物は、
【化６】
2020531448.tif 000009
2020531448.tif 000010
でない。
【００２０】
本発明の第一の態様の別の実施形態において、
Ｑが、ＯまたはＳから選択され；
Ｌが、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮまたは−Ｎ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基が、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４が、付着された窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ５が、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７が、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
場合によりＬとＲ８が、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基が、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２が、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニル基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、炭素原子であり、環状基の環原子でないことを条件とする、
式（Ｉ）：
【化７】
2020531448.tif 000011
式（Ｉ）
で示される化合物が提供される。
【００２１】
一実施形態において、該化合物は、
【化８】
2020531448.tif 000012
でない。
【００２２】
本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
【００２３】
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
【００２４】
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
【００２５】
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニルが挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
【００２６】
「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式（例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式）または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、３〜１２員環状基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、３〜７員単環基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。
【００２７】
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基、典型的にはアゼチジニル、アゼチニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２９】
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００３０】
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
【００３１】
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
【化９】
2020531448.tif 000013
2020531448.tif 000014
（ここで、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ）。
【００３２】
本明細書の目的では、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
【００３３】
本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；もしくは−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基により場合により置き換えられていてもよく、  該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
【００３４】
典型的には本発明の化合物は、−Ｎ＋（Ｒβ）３または−Ｎ＋（Ｒβ）２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
【００３５】
−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する際、意図するものは、
【化１０】
2020531448.tif 000015
である。
【００３６】
典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；もしくは−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基のバックボーンの中の１個もしくは複数の炭素原子は、１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、１個もしくは複数のハロおよび／もしくは−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨもしくはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
【００３７】
典型的には、場合により置換された基もしくは部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基のバックボーンの中の１個もしくは複数の炭素原子は、１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、１個もしくは複数のハロおよび／もしくは−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、もしくはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
【００３８】
典型的には、場合により置換された基もしくは部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基のバックボーンの中の１個もしくは複数の炭素原子は、１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、１個もしくは複数のハロおよび／もしくは−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、任意の−Ｒβは、１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロ基で場合により置換されていてもよい。
【００３９】
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
【００４０】
他に断りがなければ、場合により置換された基または部分（例えば、Ｌ）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ２）そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。
【００４１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４２】
他に断りがなければ、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。同様に、他に断りがなければ、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が該特定のハロ基の１個または複数で置換されていることが、理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
【００４３】
他に断りがなければ、基が、「ハロ置換された」と言われる場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換されたメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。
【００４４】
他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。
【００４５】
炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、
【化１１】
2020531448.tif 000016
が
【化１２】
2020531448.tif 000017
により置き換えられていること；
−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置き換えられていること；
−ＣＨ３が−ＮＨ２、−ＯＨ、もしくは−ＳＨにより置き換えられていること；
−ＣＨ＝が−Ｎ＝により置き換えられていること；
ＣＨ２＝がＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置き換えられていること；または
ＣＨ≡がＮ≡により置き換えられていること；
であるが、
但し、得られた基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。
【００４６】
−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の−ＣＨ２−基を参照する場合、意図するものは、
−ＣＨ２−が
【化１３】
2020531448.tif 000018
により置き換えられていること；または
−ＣＨ２−が
【化１４】
2020531448.tif 000019
により置き換えられていること、
である。
【００４７】
本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Ｃｘ〜Ｃｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして／または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ〜Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数される。例えばモルホリニル基は、Ｃ６複素環基と見なされるべきで、Ｃ４複素環基と見なされてはならない。
【００４８】
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着している」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子（複数可）または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着し、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着するが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着しない。
【００４９】
Ｌは、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格内に１個または複数（１、２または３個など）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【００５０】
一実施形態において、Ｌは、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格内に１個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００５１】
一実施形態において、Ｌは、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００５２】
一実施形態において、Ｌは、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００５３】
一実施形態において、Ｌは、飽和Ｃ１〜Ｃ５ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００５４】
一実施形態において、Ｌは、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基は、その炭素骨格内に任意のヘテロ原子を含まない。
【００５５】
一実施形態において、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基を含んでいてもよい。典型的にはＬは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン基であり、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基であっても、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基を含んでいてもよい。典型的にはＬは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基であり、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基を含んでいてもよい。典型的にはＬは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基であり、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基を含んでいてもよく、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、任意の環状基の環原子でない。
【００５６】
一実施形態において、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン基であり、Ｒ１は、アリールアルキレン基のアリール部分またはアルキレン部分に付着されていてもよい。典型的にはＬは、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−基であり、Ｒ１は、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−基のフェニル部分またはアルキレン部分に付着されていてもよい。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ４であり、該化合物は、式（ＩＡ）：
【化１５】
2020531448.tif 000020
を有する。
【００５８】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；場合によりＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；該環状基は、その炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；該ヒドロカルビル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基から選択され、そのそれぞれは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６２】
一実施形態において、ＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１または２個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６３】
一実施形態において、ＬとＲ３、またはＬとＲ４、またはＲ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル基から選択される４、５または６員飽和または不飽和環状基を形成しており、そのそれぞれは、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ３とＲ４は、付着された窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基から選択される４、５または６員飽和環状基を形成しており、そのそれぞれは、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ５であり、該化合物は、式（ＩＢ）：
【化１６】
2020531448.tif 000021
を有する。
【００６７】
Ｒ５は、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；場合によりＬとＲ５は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；該環状基は、その炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ５は、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ５は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ５は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基である。一実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３でない。
【００７２】
一実施形態において、ＬとＲ５は、付着された酸素原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１または２個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００７３】
一実施形態において、ＬとＲ５は、付着された酸素原子と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７であり、該化合物は、式（ＩＣ）：
【化１７】
2020531448.tif 000022
を有する。
【００７５】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；場合によりＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７は、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく、該環状基は、その炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；該ヒドロカルビル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００７８】
一実施形態において、ＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７は、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１または２個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００７９】
一実施形態において、ＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７は、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００８０】
例えばＬおよびＲ７は、付着された−（Ｃ＝ＮＲ６）−基と一緒になって、基
【化１８】
2020531448.tif 000023
を形成していてもよい。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＯ）Ｒ８であり、該化合物は、式（ＩＤ）
【化１９】
2020531448.tif 000024
を有する。
【００８２】
Ｒ８は、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；場合によりＬとＲ８は、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、該環状基は、場合により置換されていてもよく；該環状基は、その炭素骨格内に１個または複数のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ８は、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ８は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり、そのそれぞれは、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ８は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）２または−ＯＲ１９基であり、該Ｒ１９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００８６】
一実施形態において、ＬとＲ８は、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１または２個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００８７】
一実施形態において、ＬとＲ８は、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、該環状基は、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００８８】
例えばＬとＲ８は、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、基
【化２０】
2020531448.tif 000025
を形成していてもよい。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ１は、第四級アンモニウム基であり、該化合物は、式（ＩＥ）
【化２１】
2020531448.tif 000026
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該ヒドロカルビル基は、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；あるいはＲ２３とＲ２４、またはＲ２３とＲ２５、またはＲ２４とＲ２５は、またはＲ２３とＲ２４とＲ２５は、付着された窒素原子と一緒になって、飽和Ｃ５〜Ｃ８環状基などの環状基を形成している）を有する。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基である。一実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれメチルである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ１は、場合により置換された複素環である。一実施形態において、Ｒ１は、環構造内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含み、さらなるヘテロ原子を含まない、場合により置換された複素環である。一実施形態において、Ｒ１は、環構造内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含み、さらなるヘテロ原子を含まない、場合により置換された単環式複素環である。一実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール基または場合により置換された非芳香族複素環基である。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ１は、ジアジリニル、アゼチジニル、アゼチニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル基から選択される場合により置換された複素環であり、そのそれぞれは、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ１は、ジアジリニル、アゼチジニル、アゼチニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル基から選択される場合により置換された複素環であり、そのそれぞれは、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ１は、ジアジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラゾリルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル基から選択される場合により置換された複素環であり、そのそれぞれは、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９は、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。
【００９５】
スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、炭素原子であり、複素環または芳香族基の環原子でない。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、炭素原子であり、複素環基、芳香族基、またはスピロ環基の環原子でない。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、炭素原子であり、任意の環状基の環原子でない。
【００９６】
一実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−基によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。疑念を避けるために、この−ＣＨ２−基がＬの一部であることが、留意されなければならない。
【００９７】
上記実施形態のいずれかの一態様において、−Ｌ−ＮＲ３Ｒ４、−Ｌ−ＯＲ５、−Ｌ（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｌ−（ＣＯ）Ｒ８は、水素以外の原子を２〜３０個含有し、より典型的には水素以外の原子を３〜２５個含有し、より典型的には水素以外の原子を４〜２０個含有する。
【００９８】
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ１が、第四級アンモニウム基または場合により置換された複素環である場合、−Ｌ−Ｒ１は、水素以外の原子を２〜３０個含有し、より典型的に水素以外の原子を３〜２５個含有し、より典型的には水素以外の原子を４〜２０個含有する。
【００９９】
上記実施形態のいずれかの一態様において、−Ｌ−Ｒ１は、水素以外の原子を２〜３０個含有する。より典型的には−Ｌ−Ｒ１は、水素以外の原子を２〜２５個含有する。より典型的には−Ｌ−Ｒ１は、水素以外の原子を２〜２０個含有する。
【０１００】
Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接付着されたＲ２の環状基の環原子であり、任意の置換基でないことが、留意されなければならない。
【０１０１】
本明細書で用いられる命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、−Ｒ２などの環状基の原子の位置を指す。例えば−Ｒ２が、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである：
【化２２】
2020531448.tif 000027
【０１０２】
疑念を避けるために、アリールまたはヘテロアリール基などの環状基がαおよび／またはα’位を置換されていると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、先に定義されたいずれかの任意選択による置換基などの１個または複数の置換基により置き換えられている、と理解されなければならない。他に断りがなければ、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の炭素原子の置き換えを包含しない。
【０１０３】
本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２は、２−および６−位を置換されたフェニル基、または２−、４−および６−位を置換されたフェニル基であってもよい。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ２の親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択されてもよい。典型的にはＲ２の親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択されてもよい。典型的にはＲ２の親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルから選択されてもよい。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、αおよびα’位を置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基であってもよい。
【０１０６】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２の親環状基のαおよび／またはα’位の典型的な置換基は、炭素原子を含む。例えばＲ２の親環状基のαおよび／またはα’位の典型的な置換基は、独立して、−Ｒδ、−ＯＲδおよび−ＣＯＲδ基から選択されてもよく、各Ｒδは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；各Ｒδは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的にはαおよび／またはα’位の置換基は、独立して、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基などのアルキルまたはシクロアルキル基、例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
【０１０７】
上記実施形態のいずれかの一態様において、αおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含む。
【０１０８】
Ｒ２の親環状基のαおよび／またはα’位の他の典型的な置換基としては、それぞれ、α，βおよび／またはα’，β’位にまたがって（ａｃｒｏｓｓ）親環状基に縮合されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環を挙げることができる。そのような縮合された環状基を、以下により詳細に記載する。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合されている。典型的には該アリールまたはヘテロアリール基はまた、例えば−Ｒ４３、−ＯＲ４３および−ＣＯＲ４３から選択される置換基でα’位を置換されており、各Ｒ４３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒ４３は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、二環式または三環式である。
【０１１０】
より典型的には、Ｒ２は、縮合フェニルまたは縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されており、それにより４〜６員縮合環構造を形成している。典型的には該フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はまた、例えば−Ｒ４３、−ＯＲ４３および−ＣＯＲ４３から選択される置換基で、α’位を置換されており、各Ｒ４３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒ４３は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、二環式または三環式である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環から選択される２個以上に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的には該２個以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、それぞれが該アリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合されており、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、該アリールまたはヘテロアリール基と共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的にはＲ２は、三環式である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
【０１１３】
より典型的には、Ｒ２は、縮合されたフェニルまたは縮合された５もしくは６員ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、それにより第一の４〜６員縮合環構造を形成しており、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、それにより第二の４〜６員縮合環構造を形成しており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
【０１１４】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２３】
2020531448.tif 000028
2020531448.tif 000029
（ここでＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、
各Ｒａは、独立して、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され；
各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択されるが；
但し、環窒素原子に直接付着された任意のＲａまたはＲｂが、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｒａａでないことを条件とし；
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃまたは−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２から選択され、
各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは３〜７員環状基から選択され、各Ｒａａは、場合によりさらに置換されており、そして
各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくは３〜７員環状基から選択され、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃは、付着された窒素原子と一緒になって、３〜７員環状基を形成していてもよく、各Ｒｃｃは、場合によりさらに置換されている）から選択される式を有する。
【０１１５】
典型的にはＡ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基、または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーン内の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的にはＡ１およびＡ２は、非置換であるか、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている。より典型的にはＡ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基の両方を含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同一または異なっていてもよい。典型的にはＡ１およびＡ２は、同一である。
【０１１６】
Ｒａａが、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基である場合、典型的には該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数（例えば、１または２個）の置換基で置換されている。
【０１１７】
Ｒａａが、置換された３〜７員環状基である場合、典型的には該３〜７員環状基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ１、−ＯＢ１、−ＮＨＢ１、−Ｎ（Ｂ１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ１、−ＣＯＮ（Ｂ１）２、−ＮＨＣＯＢ１、−ＮＢ１ＣＯＢ１、または−Ｂ１１−から選択される１個または複数（例えば、１または２個）の置換基で置換されており；
各Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択され、あるいは２個のＢ１が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成してもよく、任意のＢ１は、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１２は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。典型的には任意の二価基−Ｂ１１は、４〜６員縮合環を形成している。
【０１１８】
典型的には各Ｒａは、−Ｒａａである。より典型的には各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（詳細にはＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され、各Ｒａは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的には各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択される。基Ｒａが、αおよびα’位の両方に存在する場合、各Ｒａは、同一または異なっていてもよい。典型的には各Ｒａは、同一である。
【０１１９】
典型的には各Ｒｂは、独立して、水素またはハロから選択される。より典型的には各Ｒｂは、水素である。
【０１２０】
典型的には各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃまたは−ＯＲｃｃから選択される。より典型的には各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルから選択される。最も典型的には各Ｒｃは、独立して、水素またはハロから選択される。
【０１２１】
典型的には、各−Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃが、付着された窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、各Ｒｃｃは、場合により置換されている。Ｒｃｃが、置換されている場合、典型的にはＲｃｃは、１個または複数のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）基で置換されている。より典型的には各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２４】
2020531448.tif 000030
（ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｄｄ、−ＯＲｄｄ、−ＣＯＲｄｄ、−ＣＯＯＲｄｄ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｄｄまたは−ＣＯＮ（Ｒｄｄ）２であり、各−Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。典型的にはＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、水素またはハロである。
【０１２３】
典型的には−Ｒ２は、
【化２５】
2020531448.tif 000031
から選択される式を有する。
【０１２４】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化２６】
2020531448.tif 000032
（ここでＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、Ｒｅは、水素またはいずれかの任意選択による置換基である）から選択される式を有する。Ａ１またはＡ２に付着されたＲｅおよびいずれかの任意選択による置換基は、付着された原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。同様に、Ａ１に付着されたいずれかの任意選択による置換基およびＡ２に付着されたいずれかの任意選択による置換基は、付着された原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。
【０１２５】
一実施形態において、Ｒｅは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｅｅ、−ＯＲｅｅ、−ＣＯＲｅｅ、−ＣＯＯＲｅｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｅｅまたは−ＣＯＮ（Ｒｅｅ）２であり、各−Ｒｅｅは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される。典型的にはＲｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒｅｅまたは−ＯＲｅｅ基であり、Ｒｅｅは、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基である。より典型的にはＲｅは、水素またはハロである。
【０１２６】
典型的にはＡ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。
【０１２７】
典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基、または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的にはＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、該アルキレン基のバックボーン内の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的にはＡ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｂ３もしくは−ＯＢ３基で置換されており、Ｂ３は、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルである。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基の両方を含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同一または異なっていてもよい。典型的にはＡ１およびＡ２は、同一である。
【０１２８】
さらなる実施形態において、−Ｒ２は、
【化２７】
2020531448.tif 000033
（ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｆｆ、−ＯＲｆｆ、−ＣＯＲｆｆ、−ＣＯＯＲｆｆ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｆｆまたは−ＣＯＮ（Ｒｆｆ）２であり、各−Ｒｆｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。典型的にはＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。典型的にはＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素またはハロである。
【０１２９】
典型的には−Ｒ２は、
【化２８】
2020531448.tif 000034
から選択される式を有する。
【０１３０】
より典型的には−Ｒ２は、式：
【化２９】
2020531448.tif 000035
を有する。
【０１３１】
Ｒ２の親環状基のα位のさらに別の典型的な置換基としては、一価複素環基および一価芳香族基を挙げることができ、該複素環または芳香族基の環原子は、単結合を介して親環状基のα環原子に直接付着しており、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。そのようなＲ２基を、以下により詳細に記載する。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、５または６員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、それらは両者とも、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されていてもよい。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２のα−置換された親環状基は、２および６位を置換されたフェニル基、または２、４および６位を置換されたフェニル基であってもよい。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニルまたは５もしくは６員複素環基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、場合により置��されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル基または場合により置換されたピリジン−４−イル基である。
【０１３５】
直前の段落で述べられたα位のこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかでは、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、−Ｎ（Ｂ４）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ４、−ＣＯＮ（Ｂ４）２、−ＮＨＣＯＢ４、−ＮＢ４ＣＯＢ４、または−Ｂ４４−から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ４が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ４は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ４４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ４５は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１３６】
典型的には任意の二価基−Ｂ４４−は、４〜６員縮合環を形成している。
【０１３７】
一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｂ４は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｂ４は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ４もしくは−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたピリジン−４−イル基であり、Ｂ４は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。あるいはα位のこれらの一価フェニルまたは複素環基のいずれかは、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、または−Ｎ（Ｂ４）２、から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、Ｒ２のα−置換された親環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立してハロ、−Ｒγ、−ＯＲγまたは−ＣＯＲγ基から選択されてもよく、各Ｒγは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒγは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、Ｒ２のα−置換された親環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（特にＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
【０１３９】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化３０】
2020531448.tif 000036
（ここでＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、Ｒ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｇｇ、−ＯＲｇｇ、−ＣＯＲｇｇ、−ＣＯＯＲｇｇ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｇｇまたは−ＣＯＮ（Ｒｇｇ）２であり、各−Ｒｇｇは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５、−Ｎ（Ｂ５）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ５、−ＣＯＮ（Ｂ５）２、−ＮＨＣＯＢ５、−ＮＢ５ＣＯＢ５、または−Ｂ５５−から選択され；
各Ｂ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ５が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ５は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５６は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４０】
典型的には任意の二価基−Ｂ５５−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素またはハロである。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５または−Ｎ（Ｂ５）２から選択され、各Ｂ５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において  、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ５、または−Ｎ（Ｂ５）２から選択され、Ｂ５は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１４１】
典型的には−Ｒ２は、
【化３１】
2020531448.tif 000037
（ここでＲ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６、−Ｎ（Ｂ６）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ６、−ＣＯＮ（Ｂ６）２、−ＮＨＣＯＢ６、−ＮＢ６ＣＯＢ６、または−Ｂ６６−から選択され；
各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ６が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ６は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ６６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；  
各Ｂ６７は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４２】
典型的には任意の二価基−Ｂ６６−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６または−Ｎ（Ｂ６）２から選択され、各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。典型的には複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ６、または−Ｎ（Ｂ６）２から選択され、Ｂ６は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。Ｒ２のα−置換された親環状基上のさらなる置換基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられ、Ｒ２のα−置換された親環状基に縮合されている。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された親環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された親環状基に共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがるＲ２のα−置換された親環状基にオルト縮合されている。
【０１４４】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化３２】
2020531448.tif 000038
2020531448.tif 000039
（ここでＲ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｈは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｈｈ、−ＯＲｈｈ、−ＣＯＲｈｈ、−ＣＯＯＲｈｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｈｈまたは−ＣＯＮ（Ｒｈｈ）２であり、各−Ｒｈｈは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７、−Ｎ（Ｂ７）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ７、−ＣＯＮ（Ｂ７）２、−ＮＨＣＯＢ７、−ＮＢ７ＣＯＢ７、または−Ｂ７７−から選択され；
各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ７が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ７は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７８は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４５】
典型的には任意の二価基−Ｂ７７−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲｈは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲｈは、水素またはハロである。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７または−Ｎ（Ｂ７）２から選択され、各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。典型的には複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ７、または−Ｎ（Ｂ７）２から選択され、Ｂ７は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１４６】
一実施形態において、−Ｒ２は、
【化３３】
2020531448.tif 000040
（ここでＲ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８、−Ｎ（Ｂ８）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ８、−ＣＯＮ（Ｂ８）２、−ＮＨＣＯＢ８、−ＮＢ８ＣＯＢ８、または−Ｂ８８−から選択され；
各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ８が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ８は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８９は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４７】
典型的には任意の二価基−Ｂ８８−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８または−Ｎ（Ｂ８）２から選択され、各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。典型的には  、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ８、または−Ｎ（Ｂ８）２から選択され、Ｂ８は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１４８】
典型的には−Ｒ２は、
【化３４】
2020531448.tif 000041
（ここでＲ１３は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｉは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｉｉ、−ＯＲｉｉ、−ＣＯＲｉｉ、−ＣＯＯＲｉｉ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｉｉまたは−ＣＯＮ（Ｒｉｉ）２であり、各−Ｒｉｉは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される）から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９、−Ｎ（Ｂ９）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ９、−ＣＯＮ（Ｂ９）２、−ＮＨＣＯＢ９、−ＮＢ９ＣＯＢ９、または−Ｂ９９−から選択され；
各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ９が、付着された窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ９は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン内の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９８は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
【０１４９】
典型的には任意の二価基−Ｂ９９−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲｉは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルである。より典型的にはＲｉは、水素またはハロである。典型的には該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９もしくは−Ｎ（Ｂ９）２から選択され、各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。典型的には、該複素環または芳香族基上の任意選択による置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＢ９、または−Ｎ（Ｂ９）２から選択され、Ｂ９は、独立して、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基（フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなど）であり、ここで
（ｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位を−Ｒ４３、−ＯＲ４３および−ＣＯＲ４３から選択される置換基で置換されており、Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４３は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４４、−ＯＲ４４および−ＣＯＲ４４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４３、−ＯＲ４３および−ＣＯＲ４３から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；Ｒ４３は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；そして
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から選択される置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１８、−Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｒ１７−ＣＮまたは−Ｒ１７−Ｃ≡ＣＲ１８から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ１７は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；Ｒ１８は、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４３、−ＯＲ４３および−ＣＯＲ４３から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４３は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１８、−Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｒ１７−ＣＮまたは−Ｒ１７−Ｃ≡ＣＲ１８から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ１７は、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；Ｒ１８は、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されている（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択される）。
【０１５１】
直前の実施形態において、基または部分が、１個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば１、２、３、４、５、または６個のハロ基で置換されていてもよい。
【０１５２】
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ２は、１５〜５０個の原子を含有する。より典型的には、Ｒ２は、２０〜４０個の原子を含有する。最も典型的には、Ｒ２は、２５〜３５個の原子を含有する。
【０１５３】
上記実施形態のいずれかの別の態様において、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜５０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜４０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の原子を１０〜３５個含有する。最も典型的にはＲ２は、水素以外の原子を１２〜３０個含有する。
【０１５４】
Ｑは、ＯまたはＳから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｑは、Ｏである。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｌが、−（ＣＨＲ１４）ｎ−（ここでｎは、１、２、３、４または５であり、Ｒ１４は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択される）であり；
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素または酸素環原子を含む３、４、５、６または７員複素環であり、該複素環が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、ｎは、１、２または３である。一実施形態において、Ｒ１の複素環は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、ジオキサン、モルホリンおよびチオモルホリンなどの飽和複素環である。別の実施形態において、Ｒ１の複素環は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオアゾール、イソチアゾールまたはトリアゾールなどの芳香族複素環である。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｌが、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく、該フェニルまたはベンジル基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、芳香族基の環原子でないことを条件とする、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、複素環または芳香族基の環原子でない。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、任意の環状基の環原子でない。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｌが、−（ＣＨＲ１４）ｎ−（ここでｎは、１、２、３、４または５であり、Ｒ１４は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択される）であり；
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく、該フェニルまたはベンジル基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｌが、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビレン基であり、該ヒドロカルビレン基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビレン基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１が、−ＯＲ５であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく、該フェニルまたはベンジル基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；  
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、芳香族基の環原子でないことを条件とする、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、複素環または芳香族基の環原子でない。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、任意の環状基の環原子でない。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｌが、−（ＣＨＲ１４）ｎ−（ここでｎは、１、２、３、４または５であり、Ｒ１４は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択される）であり；
Ｒ１が、−ＯＲ５であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、該Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく、該フェニルまたはベンジル基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
−Ｌ−Ｒ１が、オキソ（＝Ｏ）で置換された飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、または環状基であっても、もしくは環状基を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよいが、
但し、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子が、芳香族基の環原子でないことを条件とする、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、複素環または芳香族基の環原子でない。一実施形態において、スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されたＬの原子は、任意の環状基の環原子でない。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
−Ｌ−Ｒ１が、−（ＣＨＲ１４）ｎ−Ｒ１６であり；
ｎが、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１４が、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択され；
Ｒ１６が、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択された１個の置換基で置換され、そして独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合によりさらに置換された、５または６員環状基であり；
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。一実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
−Ｌ−Ｒ１が、−（ＣＨＲ１４）ｎ−Ｒ１６であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒ１４が、独立して、水素またはメチルから選択され；
Ｒ１６が、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択された１個の置換基で置換され、そして独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＲ１５、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１５が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、α位を置換された環状基であり、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基である。
【０１６３】
１つの具体的な実施形態において、本発明は、
Ｑが、Ｏであり；
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基であり、直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基であっても、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキレン基を含んでいてもよく、あるいはＬが、Ｃ１〜Ｃ１２アリールアルキレン基であり、該Ｒ１が、アリールアルキレン基のアリール部分またはアルキレン部分に付着されていてもよく；
Ｒ１が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−（Ｃ＝ＮＲ６）Ｒ７、−（ＣＯ）Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ２３Ｒ２４Ｒ２５＋、または場合により置換された複素環であり；
該場合により置換された複素環が、ジアジリニル、アゼチジニル、アゼチニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル基から選択され、そのそれぞれが、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基から選択され、そのそれぞれが、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４が、付着された窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル基から選択される４、５または６員飽和または不飽和環状基を形成しており、そのそれぞれが、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または飽和４〜６員複素環基から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ５が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり、そのそれぞれが、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
ＬとＲ６、またはＬとＲ７、またはＲ６とＲ７が、付着された−（Ｃ＝Ｎ）−基と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、該環状基が、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ８が、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）２もしくは−ＯＲ１９基であり、該Ｒ１９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択されるか；あるいは
ＬとＲ８が、付着された−（Ｃ＝Ｏ）−基と一緒になって、４、５または６員飽和環状基を形成しており、該環状基が、その炭素骨格内に１個のさらなるヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく、該環状基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはオキソ（＝Ｏ）基から選択される１個または複数の置換基（１、２または３個の置換基など）で場合により置換されていてもよく、Ｒ９が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；そして
Ｒ２が、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり；ここで
（ｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位を−Ｒ３０、−ＯＲ３０および−ＣＯＲ３０から選択される置換基で置換されており、Ｒ３０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；Ｒ３０が、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を−Ｒ３３、−ＯＲ３３および−ＣＯＲ３３から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ３３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ３３が、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ３４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３４または−ＣＯＮ（Ｒ３４）２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ３４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を−Ｒ３０、−ＯＲ３０および−ＣＯＲ３０から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ３０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；Ｒ３０が、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ３４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３４または−ＣＯＮ（Ｒ３４）２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ３４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル基が、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ３４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３４または−ＣＯＮ（Ｒ３４）２から選択される置換基により、そして各−Ｒ３４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ３１−ＯＲ３２、−Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｒ３１−ＣＮまたは−Ｒ３１−Ｃ≡ＣＲ３２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子が、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ３１が、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；Ｒ３２が、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’位を−Ｒ３０、−ＯＲ３０および−ＣＯＲ３０から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ３０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ３０が、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、さらに置換されており（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ３４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３４または−ＣＯＮ（Ｒ３４）２から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ３４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基が、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ３１−ＯＲ３２、−Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）２、−Ｒ３１−ＣＮまたは−Ｒ３１−Ｃ≡ＣＲ３２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子が、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ３１が、独立して、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基から選択され；Ｒ３２が、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基が、さらに置換されている（典型的には、独立してハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ３４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３４または−ＣＯＮ（Ｒ３４）２から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ３４は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択される）、
式（Ｉ）：
【化３５】
2020531448.tif 000042
式（Ｉ）
で示される化合物を提供する。
【０１６４】
直前のこの具体的実施形態において、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択されてもよい。
【０１６５】
直前のこの具体的実施形態において、基または部分が、１個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば１、２、３、４、５、または６個のハロ基で置換されていてもよい。
【０１６６】
上記実施形態のいずれかの一態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、２００〜２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、２３５〜１４００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、２７０〜１０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３００〜７００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３００〜６００Ｄａの分子量を有する。
【０１６７】
本発明の第二の態様は、
【化３６】
2020531448.tif 000043
2020531448.tif 000044
2020531448.tif 000045
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2020531448.tif 000084
s
2020531448.tif 000085
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１６８】
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０１６９】
本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）もしくは他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
【０１７０】
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性（カルボン酸基など）と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
【０１７２】
好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
【０１７３】
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。
【０１７４】
本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
【０１７５】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
【０１７６】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。
【０１７７】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。
【０１７８】
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  −  Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｍ．  Ｇ．  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１３に記載されている。
【０１８０】
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性剤を含む。
【０１８２】
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、１種または複数のさらなる活性剤とを含む。
【０１８３】
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
【０１８４】
本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化（即ち増悪しないこと）、病気／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、病気／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体のいずれかに関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のＩＬ１βおよびＩＬ１８を挙げることができる。
【０１８５】
本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
【０１８６】
本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、１種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
【０１８７】
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
【０１８８】
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
【０１８９】
本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
【０１９０】
一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして／または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。
【０１９１】
疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【０１９２】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。
【０１９３】
複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６６：  １−１５，  ２０１１；  Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，  ２０１２）。
【０１９４】
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ４０：  ５９５−６５３，  ２０１０）。特にＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８：１５−２７，  ２０１５；  Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １４０：  ８２１−８３２，  ２０１０；およびＭｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６６：  １−１５，  ２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてＩＬ−１βの分泌増加を導くことが示されている。
【０１９５】
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３；  Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００４  ３：  １−１０；  Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３９：  １１−１８，  Ｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ２０１５  ２１（３）：２４８−５５；およびＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１６  ３４（１）：  ８８−９３）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１７  １９８（３）：１１１９−２９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２０１１；  ６３（１１）：  ３５６３−７４）をはじめとする複数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息を含む）、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている（Ｄｅ  Ｎａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １８４：  ４２−５４，  ２０１４、およびＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１７  １９６（３）：２８３−９７）。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １５：  ８４−９７，  ２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ．  Ｂｅｈａｖ．  Ｉｍｍｕｎ．  ２０１７  ６１：３０６−３１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｓｔｒｏｋｅ  ＆  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ．  ２０１５  ２４；５：９７２−９７９）および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．  ２０１８  Ｊａｎ  ２）をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １３：３５２−３５７，  ２０１２；  Ｄｕｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４６４：１３５７−１３６１，  ２０１０；  Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８１：２７８−２８６，  ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２０１７  ６６（５）：１０３７−４６）をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ  Ｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２０１７  ３８（１１）：８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  ＡＭ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１８  ７１（８）：８７５−６６）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１７  ３７（４）：６９４−７０６）、ならびに心血管病（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，  ｄｏｉ：１０．１０５６／  ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４，  ２０１７）において示唆されている。ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １８：７９１−７９８，  ２０１２、およびＴａｒａｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ２０１２  １４９（４）：８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ２０１６  Ｆｅｂ  １９；６：２０９９８）などの眼科疾患；  非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８２：１７９−１８５，  ２０１２）などの肝臓疾患；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．  ２０１６；８３（２）：１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  ２０１４  ６９（８）：１０５８−６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６０（４）：５３９−６１）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１４  １３４（２）：３８１−８８）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１５  １９１：Ａ５８１６）をはじめとする肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１６  １９７（６）：２４２１−３３）；関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ３：１−１０，  ２００４）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ２０１８  ４１（１）：９３−１０３）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１６  ７：１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １５：８４−９７，  ２０１４）；慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５  １０（３）：ｅ０１２２２７２）；ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ３：１−１０，  ２００４、Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２０１７  ２１４（６）：１７３７−５２、およびＬａｚａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｇ．  Ｄｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０１７  ６２（９）：２３４８−５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスおよびＵＶＢ照射に応答して活性化されることも見出されている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３２７：２９６−３００，  ２０１０）。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄ���ｌｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ４０：３６６−３８６，  ２０１７）。
【０１９６】
インフラマソームおよび具体的にはＮＬＲＰ３は、ＤＮＡウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている（Ａｍｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｖｉｒｏｌ．（２０１３）８（４），  ３５７−３７０）。
【０１９７】
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病原に関連づけられている（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６６：１−１５，  ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３）。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのＩＬ−１βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．  ２０１６；３５（４）：２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１６  Ｄｅｃ  ２２；１２８（２５）：２９６０−２９７５）、そして神経膠腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１５；５（１）：４４２−４４９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２０１０；２０７（５）：１０４５−５６、およびＨｕ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ．  ２０１０；１０７（５０）：２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１６  ２１（３）：１４４−５１）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ２；  ３６（１）：１１６）をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ２１；３６（１）：８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ．  ２０１７；１３：１−１１）。
【０１９８】
ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４８１：２７８−２８６，  ２０１２）。
【０１９９】
したがってＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）をはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌；
（ｉｖ）ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニアおよびロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルスおよびジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）およびミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染をはじめとする感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、ならびにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）をはじめとする肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）機械的アロディニアをはじめとするアロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
【０２００】
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）眼科疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患、
から選択される。
【０２０１】
より典型的には、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患；
から選択される。
【０２０２】
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；  
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）未分化甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）住血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｖｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘ）全身性エリテマトーデス；  
（ｘｘｘｉ）外傷性脳傷害；  
（ｘｘｘｉｉ）一過性虚血発作；および
（ｘｘｘｉｉｉ）潰瘍性大腸炎
から選択される。
【０２０３】
本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病；
（ｘｖ）先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線照射；および／あるいは
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／あるいは
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
【０２０４】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
【０２０５】
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
【０２０６】
さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３における突然変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
【０２０７】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＦκＢにより介在される疾患または障害でない。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、関節リウマチ、骨関節炎、自己免疫疾患、乾癬、喘息、心血管疾患、急性冠動脈症候群、アテローム性硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全、アルツハイマー病、多発性硬化症、癌、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、グレーブス病、重症筋無力症、インスリン抵抗性、自己免疫性溶血性貧血、抗コラーゲン抗体による強皮症、悪性貧血、または真性糖尿病でない。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症性腸疾患でない。
【０２０８】
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。
【０２０９】
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【０２１０】
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
【０２１１】
本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。
【０２１２】
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
【０２１３】
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
【０２１４】
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
【０２１５】
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。
【０２１６】
該１種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして／あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該１種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該１種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
【０２１７】
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝抑制剤；
（ｖ）血管新生阻害剤；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調整剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；ならびに／または
（ｘｖｉ）他の活性剤、
から選択される。
【０２１８】
活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
【０２２０】
代わりまたは追加として、該１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
【０２２６】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、該１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾特性の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置き換え）。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅおよび／またはＰｒｏｖｅｎｇｅから選択される。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
【０２３８】
他に断りがなければ、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、該対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には該対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、該対象は、ヒトである。
【０２３９】
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
【０２４０】
典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。
【０２４１】
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
【０２４２】
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、該錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたなジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして／または溶解錠であってもよい。
【０２４３】
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
【０２４４】
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
【０２４５】
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を場合により含んでいてもよい。
【０２４６】
直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
【０２４７】
膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
【０２４８】
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびＮ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。
【０２４９】
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
【０２５０】
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
【０２５１】
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器中で用いることができる。
【０２５２】
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、処置または予防される障害、疾患または病気に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おき、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。
【０２５３】
疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０２５４】
実施例  −  化合物の合成
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
【０２５５】
略語
２−ＭｅＴＨＦ      ２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ２Ｏ            無水酢酸
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ                水性
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ                幅広線
Ｃｂｚ              カルボキシベンジル
ＣＤＩ              １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｃｏｎｃ            濃縮された
ｄ                  二重線
ＤＡＢＣＯ          １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン。二塩化エチレンとも呼ばれる
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
ＤＭＡ              ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンとも呼ばれる
ＤＭＥ              ジメトキシエタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ  当量
（ＥＳ＋）        エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時間（複数可）
ＨＡＴＵ            １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ｍ                  多重線
ｍ−ＣＰＢＡ        ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋        プロトン化分子イオン
ＭＨｚ              メガヘルツ
ｍｉｎ              分（複数可）
ＭＳ                質量分析
Ｍｓ                メシル。メタンスルホニルとも呼ばれる
ＭｓＣｌ            メシルクロリド。メタン塩化スルホニルとも呼ばれる
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
ｍ／ｚ              質量／電荷比
ＮａＯｔＢｕ        ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ              １−ブロモピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＣＳ              １−クロロピロリジン−２，５−ジオン。Ｎ−クロロスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ              核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ                石油エーテル
Ｐｈ                フェニル
ＰＭＢ              ｐ−メトキシベンジル。４−メトキシベンジルとも呼ばれる
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ    分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ      分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ              ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ                    四重線
ＲＰ                  逆相
ＲＴ                  室温
ｓ                    一重線
Ｓｅｐｔ              七重線
ｓａｔ                飽和
ＳＣＸ                固体担体陽イオン交換（樹脂）
ｔ                    三重線
Ｔ３Ｐ                プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとも呼ばれる
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％                重量パーセントまたは重量％
【０２５６】
実験方法
分析方法
ＮＭＲスペクトルを化学シフトと共に３００、４００または５００ＭＨｚ（他に断りがなければ）で記録して、ｐｐｍで報告した。スペクトルは、他に示されなければ２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。スペクトルは、以下の機器のうちの１種を用いて記録した：
−  Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、間接的検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直接的ドライブコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＮＭＲＳ  ３００装置
−  Ｏｘｆｏｒｄ装置からの７．０５テスラの磁場、４核種の自動切換えプローブおよび水銀プラスコンソールを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ  ３００装置
−  ＴｏｐＳｐｉｎプログラムの制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計
−  ＢＢＯ５ｍｍ液体プローブを取り付けた４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計
−  Ｂｒｕｋｅｒ５ｍｍ  ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を取り付けた５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光計。
【０２５７】
ＬＣ−ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ  ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００／Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ  ＆  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤ。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
【０２５８】
ＬＣＭＳ分析法のための逆層ＨＰＬＣ条件：
方法１ａおよび１ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＸＰカラム、２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（方法１ｂ）のいずれかを含有する水−アセトニトリル勾配で４分間にわたり流速２．５〜４．５ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて（ｒａｍｐｅｄ）；３．００〜３．０１分で５％水−９５％アセトニトリルを保持して流速を４．５ｍＬ／分に上昇させ；３．０１〜３．５０分で５％水−９５％アセトニトリルを保持し；３．５０〜３．６０分で９５％水−５％アセトニトリルに戻して流速を３．５０ｍＬ／分に低下させて；３．６０〜３．９０分で９５％水−５％アセトニトリルを保持し；３．９０〜４．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速を２．５ｍＬ／分に低下させた。
【０２５９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳを、ＵＶ検出器およびＨＰ  ６１３０  ＭＳＤ質量検出器を含むＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０シリーズで記録した。移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８ＸＰ（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
ポンプ流速：０．６ｍＬ／分      ＵＶ検出器２１５、２３８ｎｍ
注入容量：０．２μＬ            ランタイム：４．０分
カラム温度：３５℃              質量検出：ＡＰＩ−ＥＳ＋ｖｅおよび−ｖｅ
【表１】
2020531448.tif 000086
【０２６０】
ＵＰＬＣ分析法のための逆層ＨＰＬＣ条件：
方法２ａおよび２ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２ａ）または水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（方法２ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で３分間にわたり流速０．７７ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜０．１１分で９５％水−５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；０．１１〜２．１５分で９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；２．１５〜２．４９分で５％水−９５％アセトニトリル、流速０．７７ｍＬ／分を保持し；２．４９〜２．５６分で９５％水−５％アセトニトリルに戻し；２．５６〜３．００分で９５％水−５％アセトニトリルを保持して流速を０．７７ｍＬ／分に低下させた。
【０２６１】
精製方法
方法１（酸性調製）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸を含有する水−アセトニトリル勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で２０％アセトニトリル；０．２〜５．５分で２０％アセトニトリルから４０％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％アセトニトリルを保持した。  
【０２６２】
方法２（塩基性調製）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；１０ｍＭ重炭酸アンモニウム−アセトニトリル勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分で１０％アセトニトリル；０．２〜５．５分で１０％アセトニトリルから４０％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．５〜５．６分で４０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；５．６〜６．５分で９５％アセトニトリルを保持した。
【０２６３】
方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ（１５０×２５ｍｍ）；ｐＨ１０の０．０４％ＮＨ３を含有する水−アセトニトリル勾配で９分間にわたり流速２５ｍＬ／分で溶出し、２２０および２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０〜９分で８％アセトニトリルから３５％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９〜９．２分で３５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルへ傾斜をかけて；９．２〜１５．２分で１００％アセトニトリルを保持した。
【０２６４】
方法４：Ｃ−６０５ポンプモジュール、Ｃ６２０  Ｓｅｐｒａｃｏｒｅコントロールパッケージ、Ｃ６４０  ＵＶ光度検出装置およびＣ−６６０フラクションコレクターにより駆動されたＢｕｃｈｉ  Ｓｅｐｒａｃｏｒｅ（登録商標）Ｘ５０システムを用いて実施した。
【０２６５】
Ｒｅｖｅｌｉｓ  Ｃ１８逆相１２ｇカートリッジ
カーボンローディング      １８％
表面積                    ５６８ｍ２／ｇ
孔径                      ６５オングストローム
ｐＨ（５％スラリー）      ５．１
平均粒径                  ４０μｍ
【０２６６】
カラムを、ＭｅＯＨを用いて使用前にコンディショニングし（５分間）、その後、Ｈ２Ｏに変換して（５分以内）、Ｈ２Ｏで５分間保持した。流速＝３０ｍＬ／分
【０２６７】
分離の実行：
【表２】
2020531448.tif 000087
【０２６８】
検出波長：２１５、２３５、２５４および２８０ｎｍ。それぞれの新しい実行の前に、カートリッジを、コンディショニング方法を利用して浄化した。
【０２６９】
中間体の合成
中間体Ａ１：４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
【化３７】
2020531448.tif 000088
酢酸エチル（９０ｍＬ）中のホスゲン（４．４５ｍＬ、トルエン中の２０重量％、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（４５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（５８９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で滴加した。その後、得られた反応混合物を３時間加熱還流し、冷却して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を褐色油状物として与えた（７５６ｍｇ、１００％収率）。粗生成物を、さらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 6.8 (s, 1 H), 2.89 (m, 8 H）および 2.09 (m, 4 H)。
【０２７０】
中間体Ａ２：４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
ステップＡ：７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化３８】
2020531448.tif 000089
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９．５ｇ、６３．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中のＨＮＯ３（５．３７ｍＬ、８２．２５ｍｍｏｌ、水中で６９重量％、１．３ｅｑ）の溶液を−１５℃で添加した。その後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を０℃の水でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−３：１）により精製して、表題化合物（１１．４ｇ、９２％）を黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.51 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 3.69-3.65 (m, 2 H）および 2.88-2.82 (m, 2 H)。
【０２７１】
ステップＢ：７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化３９】
2020531448.tif 000090
ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３０ｇ、１５３．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１１．６３ｇ、３０７．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（３０ｇ、粗製物）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.21 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 3.66-3.59 (m , 1 H), 3.44-3.39 (m , 1 H), 2.56-2.51 (m , 1 H）および 2.22-2.17 (m , 2 H)。
【０２７２】
ステップＣ：４−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化４０】
2020531448.tif 000091
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４．５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（７．９６ｇ、６８．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を一度に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（５ｇ、粗製物）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.06 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 3.46 (t , 2 H), 3.04 (t , 2 H）および 2.25-2.20 (m , 2 H)。
【０２７３】
ステップＤ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４１】
2020531448.tif 000092
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。その後、反応混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、４３％）を褐色固体として与えた。
1H NMR（CDCl3）δ 6.69（t, 1 H), 6.44（dd, 1 H), 3.47（br s, 2 H), 2.95（t , 2 H), 2.75（t , 2 H）および 2.19-2.11（m , 2 H）。
【０２７４】
ステップＥ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４２】
2020531448.tif 000093
トルエン（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（８．３ｇ、５４．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．２６ｇ、５７．６５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を２５℃で一度に添加した。反応混合物は、直ちに褐色に変色し、その後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，石油エーテル：酢酸エチル、１：０−２０：１）により精製して、表題化合物（８．５１ｇ、６７％）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t , 2 H), 2.78 (t , 2 H）および 2.21-2.13 (m, 2 H)。
【０２７５】
ステップＦ：７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４３】
2020531448.tif 000094
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３．５ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびピリジン−４−イルボロン酸（１．９６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．３１ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を窒素雰囲気下で一度に添加した。その後、反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、４５％収率、ＨＰＬＣで９０．９８％純度）を褐色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 3.76 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H）および 2.26-2.18 (m, 2 H)。
【０２７６】
ステップＧ：４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
【化４４】
2020531448.tif 000095
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（３５５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（２０８ｍｇ、７００．９４μｍｏｌ、０．４ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して１０ｍＬに減少させ、直接、次のステップで使用した。
【０２７７】
中間体Ａ３：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル
ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
【化４５】
2020531448.tif 000096
ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（３９ｇ、２０５．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．２１ｇ、２１５．５１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（７０．９２ｇ、５１３．１２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。その後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１：０−１００：１）により精製して、表題化合物（２７ｇ、７７％収率、ＬＣＭＳで８９％純度）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H）および 1.25 (s, 3 H)。
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２７８】
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン
【化４６】
2020531448.tif 000097
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２１ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、１７８．５９ｍｍｏｌ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を真空中で脱気し、水素で数回パージした。反応混合物を水素下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H）および 1.25 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+)。 
【０２７９】
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
【化４７】
2020531448.tif 000098
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（２０ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（２３．２４ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（４００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみを用いることにより溶出）により精製して、表題化合物（３０ｇ、９９％）を黒褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H）および 1.17 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+)。
【０２８０】
ステップＤ：４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル
【化４８】
2020531448.tif 000099
ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（３．６ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（３．６０ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．１１ｇ、３８．７８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−５：１）により精製し、その後、石油エーテル（１０ｍＬ）で研和して、表題化合物（２．６５ｇ、６５％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を黄色固体として与えた。
1HNMR (CDCl3）δ 8.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H）および 1.30 (d, 6 H)。
LCMS: m/z 256.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２８１】
ステップＥ：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル
【化４９】
2020531448.tif 000100
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（７９３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。上記混合物に、トリホスゲン（４６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を５℃で少量ずつ添加した。その後、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、その後、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、粗製物）を黄色固体として与え、直接、次のステップで使用した。
【０２８２】
中間体Ａ４：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
【化５０】
2020531448.tif 000101
ジオキサン（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４８ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（１２ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（９．４９ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（１３．７０ｇ、１２９．２６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を窒素で３回パージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、窒素雰囲気下で混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル，７０：１−１０：１）により精製して、ヘキサン（１００ｍＬ）で研和して、表題化合物（１０．０５ｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで９６％純度）を与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.24 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.66 (br s, 2 H), 2.97-2.89 (m, 1 H）および 1.29 (dd, 6 H)。
LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+)。
【０２８３】
ステップＢ：４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
【化５１】
2020531448.tif 000102
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（７７７ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。その後、トリホスゲン（４５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を５℃で少量ずつ添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで使用した。
【０２８４】
中間体Ａ５：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化５２】
2020531448.tif 000103
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（６０ｇ、５０７．７２ｍｍｏｌ、６２．５０ｍＬ、１ｅｑ）の混合物に、ＨＮＯ３（５０ｍＬ、水中の６９ｗｔ％）と濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）との混合物を０℃で３．５時間にわたり滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層を水（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１００：１）により精製して、表題化合物（５５ｇ、６６％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 3.41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H）および 2.22-2.20 (m, 2 H)。
【０２８５】
ステップＢ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化５３】
2020531448.tif 000104
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５５ｇ、別の位置異性体を含む）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、活性炭上に１０ｗｔ％負荷）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１００：４）により精製して、表題化合物（１９．８２ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで９６．３９％純度）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.01 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H）および 2.16-2.08 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 134.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２８６】
ステップＣ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド
【化５４】
2020531448.tif 000105
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１９．８ｇ、１４８．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１９．５６ｇ、１９３．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１７．４５ｇ、１７０．５６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を０℃で６分間かけて滴加した。その後、反応混合物を１６℃まで昇温させて、１．４時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し（５００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮し、表題化合物（２５．７４ｇ、９６％収率、ＬＣＭＳで９６．６９％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H）および 2.15-2.08 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 176.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２８７】
ステップＤ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド
【化５５】
2020531448.tif 000106
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（３４．６ｇ、１９７．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８．７０ｇ、１０８．６０ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁させて、空気雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。ＮＢＳ（３８．６６ｇ、２１７．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、２７％収率、ＬＣＭＳで９８．１％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 2.92-2.83 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H）および 2.10-2.02 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 254.1 (M+H)+ (ES+)。
【０２８８】
ステップＥ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化５６】
2020531448.tif 000107
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（４５．６８ｇ、１７９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、濃ＨＣｌ（３００ｍＬ、水中の３６ｗｔ％）との混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をアイスバス内で０℃に冷却すると、何らかの固体が沈殿した。懸濁液を濾過した。濾過ケークを氷水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（３４．１ｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで９４．０８％純度、ＨＣｌ塩）を灰色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.67 (br s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.85 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H）および 2.04-1.96 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 212.0 (M+H)+ (ES+)。
【０２８９】
ステップＦ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化５７】
2020531448.tif 000108
ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５．１１ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４ｇ、１３６．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）およびＫ２ＣＯ３（６０．５０ｇ、４３７．７４ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）の溶液を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．０５３ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機相をブライン（７００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１０：１）で精製して、表題化合物（２７．４ｇ、７９％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.77 (br s, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H）および 2.21-2.13 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 241.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２９０】
ステップＧ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
【化５８】
2020531448.tif 000109
ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１１ｇ、４５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（５．１０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（４．９３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を０℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（９．０４ｇ、７４％）を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (d, 1 H), 7.20-7.16 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.04-2.99 (m, 4 H）および 2.23-2.15 (m, 2 H)。
【０２９１】
中間体Ａ６：３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン
ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
【化５９】
2020531448.tif 000110
ジオキサン（４５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（２１ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２．２６ｇ、１０８．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（２３．９８ｇ、２２６．２０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回パージした。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、０．０７７ｅｑ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１：１）により精製し、その後、ヘキサン（４０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１７ｇ、８２％）を灰色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3):δ 8.70 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.97-2.88 (m, 1 H）および 1.30 (d, 6 H)。 
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+)。
【０２９２】
ステップＢ：３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン
【化６０】
2020531448.tif 000111
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、トリホスゲン（２５７ｍｇ、８６８．５１μｍｏｌ、０．４ｅｑ）を５℃で少量ずつ添加した。その後、反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（０．２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、直接、次のステップで用いた。
【０２９３】
中間体Ａ７：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド
【化６１】
2020531448.tif 000112
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４５ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（０．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させて、空気下で１６時間撹拌した。暗褐色混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、暗緑色の非晶質固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．６６２ｇ、１００％）を、少量の反応副生物が混入した無色結晶固体として与えた。
LCMS m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+)。
【０２９４】
ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化６２】
2020531448.tif 000113
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバラミド（０．６３２ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、室温で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９５％水性）（５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に緩やかに添加して、この混合物をその後、反応混合物に添加した。このスラリーを１００℃（バス温度）に加熱し、この時点で混合物が均質になり、それをこの温度で週末にわたり撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、２Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にした。この混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。疎水性フリットに通すことにより有機相を乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１３８ｇ、２９％）を与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
【０２９５】
ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化６３】
2020531448.tif 000114
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（２８０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃（バス温度）まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配させた。疎水性フリットに通すことにより有機相を乾燥させて、真空濃縮し、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．２８９ｇ、８７％）を淡黄色結晶固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 7.5 Hz, 2H),ＮＨ２は観察されなかった。
LCMS m/z 241.3 (M+H)+ (ES+)。
【０２９６】
ステップＤ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
【化６４】
2020531448.tif 000115
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（２５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離して、疎水性フリットに通すことにより乾燥させて真空濃縮し、表題化合物（５２３ｍｇ、９４％）を淡黄色油状物として与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3）δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
【０２９７】
中間体Ａ８：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシピリジン
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド
【化６５】
2020531448.tif 000116
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１３．１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７．７３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（０．８３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に懸濁させて、２０分間撹拌した。ＮＢＳ（１４．４７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｗｔ％、１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相をひとまとめにして、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧濃縮し、表題化合物（２２．２７ｇ、定量的、ＬＣＭＳで８５％純度）を与えて、粗製物を次のステップで使用した。
LCMS; m/z 255.9, 257.9 (M+H)+ (ES+)。
【０２９８】
ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
【化６６】
2020531448.tif 000117
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（２２．２７ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、灌流しながら１８時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に取り出し、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９．１７ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 7.16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
【０２９９】
ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
【化６７】
2020531448.tif 000118
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンおよび（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ７、ステップＣ）の一般的手順により調製して、表題化合物（２．２５ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
LCMS; m/z 243.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３００】
ステップＤ：４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシピリジン
【化６８】
2020531448.tif 000119
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンから、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ７，ステップＤ）の一般的手順により調製して、表題化合物（９２６ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
【０３０１】
中間体Ａ９：５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン
【化６９】
2020531448.tif 000120
トルエン（１ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（０．１０５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン溶液（０．６５ｍＬ、トルエン中の２０ｗｔ％、１．２２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１時間還流した。冷却して混合物を真空濃縮し、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（０．１１１ｇ、９４％）。
1H NMR (CDCl3）δ 7.07 (d, 2H), 3.17 (h, 2H), 1.24 (d, 12H)。
【０３０２】
中間体Ａ１０：５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン
【化７０】
2020531448.tif 000121
４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．７６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加して、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。イソヘキサン（５０ｍＬ）を添加して、その懸濁液をシリカ（３ｇ）で濾過した。濾液を減圧乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、７５％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
【０３０３】
中間体Ｐ１：（１−エチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【化７１】
2020531448.tif 000122
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド塩酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、ヨードエタン（７４μＬ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過した。残渣をメタノールで洗浄し、濾液をひとまとめにして真空濃縮した。粗製物をメタノールに溶解し、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘにコーティングして、その後、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を用いたシリカゲルの順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物（１７６ｍｇ、９１％）を与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.34 (m, 2 H), 3.09 (d, 2 H), 2.93 (q, 2 H), 2.64 (t, 2 H), 2.19 (m, 3 H), 1.58 (q, 2 H）および 1.23 (t, 3 H)。
【０３０４】
中間体Ｐ２：３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化７２】
2020531448.tif 000123
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２２５μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）およびヨウ化カリウム（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波を１００℃で９０分間照射して、従来通り１００℃でさらに２時間加熱した。その混合物を室温まで放冷して、真空濃縮し、粗製の表題化合物（＞１００％収率）を与え、その材料は依然として塩および不純物を含有したが、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.3 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.5 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 1.95 (m, 2 H）および 1.72-1.42 (m, 4 H)。
【０３０５】
中間体Ｐ３：３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化７３】
2020531448.tif 000124
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１４μＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（１５９μＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）およびヨウ化カリウム（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物にマイクロ波を１００℃で９０分間照射した。さらなるヨウ化カリウム（１５０ｍｇ）を添加して、得られた混合物を従来通り１００℃でさらに２時間加熱した。室温まで冷却して、混合物を真空濃縮し、粗製の表題化合物（＞１００％収率）を与え、その材料は依然として塩および不純物を含有したが、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 2.86 (m, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H）および 1.18 (t, 6 H).。
LCMS: m/z 195.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３０６】
中間体Ｐ４：３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化７４】
2020531448.tif 000125
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２Ｍジメチルアミン中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２１４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にマイクロ波を８０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物（５１ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.20 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.04 (m, 2H)。
【０３０７】
中間体Ｐ５：４−モルホリノブタン−１−スルホンアミド
【化７５】
2020531448.tif 000126
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−クロロブタン−１−スルホンアミド（２５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６ｍｇ、１７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 4.70 (s, 2H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.34-3.04 (m, 2H), 2.64-2.24 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 2H)。
【０３０８】
中間体Ｐ６：４−（ジエチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド
【化７６】
2020531448.tif 000127
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−クロロブタン−１−スルホンアミド（２５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２０％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.35-2.86 (m, 2H), 2.72-2.33 (m, 6H), 1.91 (m , 2H), 1.78-1.48 (m, 2H), 1.03 (t, 6H)。
【０３０９】
中間体Ｐ７：２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化７７】
2020531448.tif 000128
エタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に溶解して、Ｎ−エチルベンジルアミン（０．３６ｍＬ、３３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、０．７１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２４時間撹拌した。ここでわずかに濁った混合物を、真空蒸発させた。残渣を数ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）に溶解して、自動カラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、５−３０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の３．５Ｎアンモニア）にアプライした。これが、選択された画分を蒸発された後に、表題化合物（４２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、７４％）を９９．３％純度（ＥＬＳＤ−ＨＰＬＣ）で与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 7.30 (m, 5 H), 3.64 (s, 2 H), 3.17 (dd, 2 H), 3.04 (dd, 2 H), 2.59 (q, 2 H), 1.10 (t, 3 H)。
【０３１０】
中間体Ｐ８：２−モルホリノエタン−１−スルホンアミド
【化７８】
2020531448.tif 000129
エタンスルホンアミド（３７５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３５ｍＬ、３５１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を用い、２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ７）により調製して、カラムクロマトグラフィーの後に表題化合物（５２０ｍｇ、６１％）を与えた。
HPLC-MS: 100% (ELSD), M 194+1 (ACPI pos.)
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.75 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 4.8, 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.15 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 5.3, 4.4 Hz, 2H)。
【０３１１】
中間体Ｐ９：４−（ベンジル（エチル）アミノ）ブタン−１−スルホンアミド
【化７９】
2020531448.tif 000130
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−クロロブタン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルベンジルアミン（２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をヘプタンで研和した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として与えた（３００ｍｇ、９５％）。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 7.80-6.71 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
【０３１２】
中間体Ｐ１０：３−モルホリノプロパン−１−スルホンアミド
【化８０】
2020531448.tif 000131
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで研和した。得られた油状物をデカンテーションし、ヘプタンで研和した。ヘプタンをデカンテーションして、表題化合物を無色油状物として与えた（９０ｍｇ、３４％）。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.71 (m, 4H), 3.24 (t, 2H), 2.62-2.40 (m, 6H), 2.08 (m, 2H)。
【０３１３】
中間体Ｐ１１：３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化８１】
2020531448.tif 000132
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで研和した。固体を濾過し、ＴＨＦで研和した。固体を濾過し、母液を蒸発させて、表題化合物を油状物として与え、放置して固化させた（１００ｍｇ、３８％）。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.33 (m, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.47 (dd, 2H)。
【０３１４】
中間体Ｐ１２：２−（ジエチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化８２】
2020531448.tif 000133
エタンスルホンアミド（約６０％含量、５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．４３ｍＬ、３０７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用い、２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ７）により調製して、カラムクロマトグラフィーの後に表題化合物（１８６ｍｇ、３６％）を与えた。
HPLC-MS: ELSD により84%純度、M 180+1 (ACPI pos.)
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.74 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H d-DMSOと重なる), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０３１５】
中間体Ｐ１３：２−（エチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド
【化８３】
2020531448.tif 000134
エタンスルホンアミド（約６０％含量、５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を用い、２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ７）により調製して、カラムクロマトグラフィーの後に表題化合物（１３１ｍｇ、３０％）を与えた。
HPLC-MS: 98% (ELSD), M 152+1 (ACPI pos.)
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.74 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H, d-DMSOと重なる), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３１６】
中間体Ｐ１４：（１−エチルアゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化８４】
2020531448.tif 000135
メタノール（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアの溶液に、（アゼチジン−３−イル）メタンスルホニルフルオリド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。その固体材料をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、その後、アセトアルデヒド（１０９μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空濃縮した。粗製の材料をメタノールに懸濁させ、Ａｇｉｌｉｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度不活性珪藻土吸着剤）にコーティングし、その後、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物（１７ｍｇ、７％）を与えて、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.90 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 2.88 (q, 2 H), 1.08 (t, 3 H)。
【０３１７】
中間体Ｐ１５：（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【化８５】
2020531448.tif 000136
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド塩酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）、ホルムアルデヒド（メタノールで安定化された水中の３７％；８０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、真空濃縮した。粗製の材料をメタノールに懸濁させて、Ａｇｉｌｉｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度不活性珪藻土吸着剤）にコーティングし、その後、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア混合物（３．５Ｍ）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物（８２ｍｇ、４３％）を与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.76 (s, 2 H), 2.88 (d, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.78 (m, 5 H), 1.25 (m, 2 H)。
【０３１８】
中間体Ｐ１６：（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化８６】
2020531448.tif 000137
（ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩およびホルムアルデヒドから、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１５）について記載された通り調製した。表題化合物（９５ｍｇ、５３％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.75 (s, 2 H), 3.00 (dd, 2 H), 2.67 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.24 (m, 5 H), 2.00 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H)。
【０３１９】
中間体Ｐ１７：（１−エチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化８７】
2020531448.tif 000138
（ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩およびアセトアルデヒドから、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１５）について記載された通り調製した。表題化合物（８６ｍｇ、４４％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.76 (s, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.71 (m, 1 H), 2.37 (m, 4 H), 2.23 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H)。
【０３２０】
中間体Ｐ１８：（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化８８】
2020531448.tif 000139
（ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩およびアセトンから、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１５）について記載された通り調製した。表題化合物（１６７ｍｇ、８１％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.75 (s, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.27 (m, 3 H), 1.97 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 0.98 (dd, 6 H)。
【０３２１】
中間体Ｐ１９：１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−スルホンアミド
【化８９】
2020531448.tif 000140
２当量のホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが１当量の代わりに用いられたこと以外は、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１５）について記載された通りで、１−アミノプロパン−２−スルホンアミド塩酸塩から調製した。表題化合物（１６ｍｇ、１３％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.50 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.71 (s, 6 H), 1.40 (d, 3 H)。
【０３２２】
中間体Ｐ２０：２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化９０】
2020531448.tif 000141
エタンスルホンアミド（３７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３６ｍＬ、３０８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用い、２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ７）により調製して、カラムクロマトグラフィーの後に表題化合物（２０６ｍｇ、３４％）を与えた。
HPLC-MS: 100% (ELSD), M 192+1 (ACPI pos.)
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.20 (dd, J = 7.4, 6.5 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 5.5, 4.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.63-1.49 (m, 5H), 1.49-1.42 (m, 2H)。
【０３２３】
中間体Ｐ２１：２−（アゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化９１】
2020531448.tif 000142
エタンスルホンアミド（３７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（３３９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用い、２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ７）により調製して、カラムクロマトグラフィーの後に表題化合物（３９６ｍｇ、７６％）を与えた。
HPLC-MS: 68% (ELSD), M 164+1 (ACPI pos.)
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.96-3.76 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.18 (dq, J = 9.4, 5.7, 4.5 Hz, 2H)。
【０３２４】
中間体Ｐ２２：３−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化９２】
2020531448.tif 000143
アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルエタンアミン（３００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波の中、８０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＢＭＥで研和した。得られた固体を溶液のデカンテーションにより単離して、残りの固体にＴＨＦ（５ｍＬ）を、その後、トリエチルアミン２００ｍｇを添加した。３時間後に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を白色固体として与えた（７０ｍｇ、３１％）。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.18-3.04 (m, 2H), 2.64-2.41 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
【０３２５】
中間体Ｐ２３：（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
【化９３】
2020531448.tif 000144
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の飽和アンモニアの溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４−シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、６４６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、表題化合物（１１０ｍｇ、＞１００％）を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.85 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.93 (br s, 2 H）および 4.40 (s, 2 H)。
【０３２６】
中間体Ｐ２４：２−エチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化９４】
2020531448.tif 000145
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発させ、表題化合物（２．７ｇ、収率１００％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ = 4.89 (m, 1 H), 3.94 (s, 4 H), 2.99 (s, 3 H), 2.70 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H）および 1.44 (s, 9 H)。
【０３２７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（アセチルチオ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化９５】
2020531448.tif 000146
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（１．５７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間加熱還流し、冷却して、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層を水（４回）およびブラインで洗浄した後、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過して真空蒸発させ、表題化合物を褐色油状物として与えた（１ｇ、収率１００％）。
1H NMR (CDCl3): δ = 3.96 (s, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H）および 1.42 (s, 9 H)。
【０３２８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−スルファモイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化９６】
2020531448.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（アセチルチオ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、氷／水で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（９６０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて少量ずつ添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、冷温水性水酸化アンモニウム（５０ｍＬ、２５％）に注いだ。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発させて、残渣をテトラヒドロフランで研和し、デカンテーションした。ひとまとめにしたテトラヒドロフラン層を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として用いてシリカで精製した。表題化合物を白色泡状物として得た（２４０ｍｇ、収率３６％）。
1H NMR (CDCl3): δ = 4.87 (br s, 2 H), 3.96 (s, 4 H), 3.72 (m, 1 H), 2.62 (m, 4 H）および 1.44 (s, 9 H)。
【０３２９】
ステップＤ：２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2020531448.tif 000148
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−スルファモイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ４１０イオン交換樹脂で精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６７％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD): δ = 3.93 (s, 4 H), 3.66 (m, 1 H）および 2.64 (m, 4 H)。
【０３３０】
ステップＥ：２−エチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド
【化９８】
2020531448.tif 000149
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。粗製の材料を、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）を溶離液として用いた順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をトリエチルアミン塩との混合物として与えた。粗生成物をメタノールに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ４１０で濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を与えた（８ｍｇ、収率１５％）。
1H NMR (CD3 OD): δ = 3.67 (m, 1 H), 3.24 (d, 4 H), 2.50 (d, 4 H), 2.43 (q, 2 H）および 0.95 (t, 3 H)。 
【０３３１】
中間体Ｐ２５：２−イソプロピル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド
【化９９】
2020531448.tif 000150
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、真空濃縮した。粗製の材料をメタノールに溶解して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ４１０イオン交換樹脂で処理した。混合物を濾過し、メタノールを蒸発させた。残渣をＴＨＦで研和した。混合物を濾過し、ＴＨＦを蒸発させて、表題化合物を与え（４０ｍｇ、収率６５％）、そのままの状態で使用した。
1H NMR (CD3OD): δ = 3.71 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)。
【０３３２】
中間体Ｐ２６：２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド
【化１００】
2020531448.tif 000151
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３２μＬ、水中に３７％、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、真空濃縮した。粗製の材料をメタノールに溶解して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ４１０イオン交換樹脂で処理した。混合物を濾過し、メタノールを蒸発させた。残渣をＴＨＦで研和した。混合物を濾過し、ＴＨＦを蒸発させて、表題化合物を与え（４０ｍｇ、収率７４％）、そのままの状態で使用した。
1H NMR (CD3OD): δ = 3.71 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
【０３３３】
中間体Ｐ２７：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホン酸
【化１０１】
2020531448.tif 000152
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，２−オキサチオラン  ２，２−ジオキシド（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、７１９．４２μＬ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ−ベンジルエタンアミン（３．９４ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ、３．５６ｅｑ）を０℃で添加した。その後、得られた混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で研和し、表題化合物（２．４ｇ、粗製物）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.37-7.23 (m, 5 H), 4.08 (s, 2 H), 2.91 (q, 2 H), 2.50-2.40 (m, 4 H), 1.81-1.73 (m, 2 H）および 0.98 (t, 3 H)。
LCMS: m/z 258.1 (M+H)+ (ES+)。
【０３３４】
ステップＢ：３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホニルクロリド
【化１０２】
2020531448.tif 000153
ＳＯＣｌ２（１７．２２ｇ、１４４．７４ｍｍｏｌ、１７．７４ｅｑ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホン酸（２．１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、８０℃で６時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、次のステップで直接使用した。
【０３３５】
ステップＣ：３−（べンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１０３】
2020531448.tif 000154
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、粗製物）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液を０℃で添加した。その後、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１．１５ｇ、６２％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 4.98 (br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.61-2.52 (m, 4 H), 2.06-2.00 (m, 2H）および 1.07 (t, 3 H)。
【０３３６】
中間体Ｐ２８：３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：３−メトキシプロパン−１−スルホン酸ナトリウム
【化１０４】
2020531448.tif 000155
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＮａ２ＳＯ３（１．６５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却して凍結乾燥し、表題化合物（２．２５ｇ、９７％、Ｎａ塩）を白色固体として与えた。
1H NMR (D2O): δ 3.56 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.95-2.92 (m, 2 H）および 2.02-1.94 (m, 2 H)。
LCMS: m/z 155.1 (M-Na+H)+ (ES+)。
【０３３７】
ステップＢ：３−メトキシプロパン−１−スルホニルクロリド
【化１０５】
2020531448.tif 000156
ＰＯＣｌ３（８．２５ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ、１１．８５ｅｑ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホン酸ナトリウム（０．７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、８０℃で５時間撹拌した。その後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として与え、次のステップで直接使用した。
【０３３８】
ステップＣ：３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
【化１０６】
2020531448.tif 000157
ＮＨ３（１５ｐｓｉ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に０℃で５分間バブリングした。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホニルクロリド（６００ｍｇ、粗製物）の溶液を、ＮＨ３／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。その後、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製の化合物（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (br s, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H）および 2.17-2.10 (m, 2 H)。
【０３３９】
中間体Ｐ２９：３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【化１０７】
2020531448.tif 000158
３−クロロ−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）に溶解した。混合物をマイクロ波の中、１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で研和した。固体を濾別して、溶媒を蒸発させ、表題化合物（１４ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 3.30 (m, 2 H), 2.93 (m, 2H), 2.38 (s, 6 H), 1.40 (m, 1H), 1.16 (d, 3H)。
【０３４０】
中間体Ｐ３０：３−アジドプロパン−１−スルホンアミド
【化１０８】
2020531448.tif 000159
アセトン（１０ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦで研和した。ＴＨＦ層を濾過して蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として与えた（２００ｍｇ、９６％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.51 (t, 2 H), 3.17 (t, 2 H), 2.07 (m, 2H)。
【０３４１】
中間体Ｐ３１：（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化１０９】
2020531448.tif 000160
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑｕｉｖ．）、トリエチルアミン（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）および３−オキセタノン（３５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空濃縮した。粗製の材料をメタノールに懸濁させ、Ａｇｉｌｉｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度不活性珪藻土吸着剤）にコーティングし、その後、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物（３７ｍｇ、３３％）を与え、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (DMSO-d6）δ 6.77 (s, 2 H), 4.53 (td, 2 H), 4.40 (td, 2 H), 3.60 - 3.45 (m, 1 H), 3.03 (d, 2 H), 2.72 (dd, 1 H), 2.57 - 2.52 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 2 H), 2.20 (dd, 1 H), 2.08 - 1.93 (m, 1 H), 1.58 - 1.43 (m, 1 H)。
【０３４２】
中間体Ｐ３２：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−スルファモイルプロパン−１−アミニウム
【化１１０】
2020531448.tif 000161
トリメチルアミン（エタノール中の４．２Ｍ、４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）に、３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（１５９ｍｇ、１ｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した。固体を濾過により回収して、表題化合物（１００ｍｇ、５５％）を与えた。
1H NMR (dmso-D6）δ 3.45 (m, 2 H), 3.10 (s, 9 H), 3.07 (m, 2 H), 2.17 (m, 2H)。
【０３４３】
中間体Ｐ３３：３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１１１】
2020531448.tif 000162
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロプロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルベンジルアミン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＢＭＥで研和した。固体を濾別して、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタンで研和した。固体を濾過により回収して、表題化合物（２１４ｍｇ、７０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 7.30 (m, 5 H), 3.54 (s, 2 H), 3.22 (t, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.09 (t, 2 H)。
【０３４４】
中間体Ｐ３４：２−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１１２】
2020531448.tif 000163
水中のＮＨ３の溶液（２５％、５ｍＬ）を、４℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エタン−１−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させて（硫酸ナトリウムで）濾過して蒸発させ、表題化合物（７５ｍｇ、５０％）を無色油状物として与え、放置して固化させた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.15 (t, 2 H), 1.78 (t, 2H), 1.05 (s, 3H)。
【０３４５】
中間体Ｐ３５：３−（メトキシ（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１１３】
2020531448.tif 000164
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロプロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４３％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 8.20 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 5.26 (d, 2 H), 4.08- 3.66 (m, 4 H), 3.00 (m, 6 H), 2.12 (m, 2H)。
【０３４６】
中間体Ｐ３６：（（１Ｓ，Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド
【化１１４】
2020531448.tif 000165
エタノール（７ｍＬ）および脱塩水（３．５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１０−カンファースルホンアミド（５０５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、還流しながら撹拌し、その後、真空濃縮して、エタノールを除去した。残留する水相をジクロロメタンで抽出して、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、表題化合物（４４８ｍｇ、８３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 6.95 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 18.2, 4.0 Hz, 1H), 2.25 - 1.83 (m, 5H), 1.36 (ddd, J = 12.8, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
【０３４７】
中間体Ｐ３７：３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化１１５】
2020531448.tif 000166
メタノール（４ｍＬ）中のアゼチジンＨＣｌ（２６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）および３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をマイクロ波の中、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１０ｍｇ、４％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.19 (m, 4 H), 3.37 (m, 2 H), 3.19 (t, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.17 (m, 2H)。
【０３４８】
中間体Ｐ３８：３−（メチル（プロパ−２−イル−１−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１１６】
2020531448.tif 000167
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−クロロプロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、３−メチルアミノ−１−プロピン（３４０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＨＦで研和した。ＴＨＦ層をデカンテーションして蒸発させ、表題化合物（１７５ｍｇ、７３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 3.37 (s, 2 H), 3.23 (t, 2 H), 2.63 (t, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 (s, 1 H), 2.05 (m, 2 H)。
【０３４９】
中間体Ｐ３９：（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１１７】
2020531448.tif 000168
アセトニトリル（５ｍＬ）中のモルホリン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）およびホルムアルデヒド（メタノールで安定化された水中の３７％；１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を濃縮して、粗製の表題化合物（約０．１ｇ）を与えて、さらに精製せずに使用した。
【０３５０】
中間体Ｐ４０：（４−エチルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１１８】
2020531448.tif 000169
アセトニトリル（５ｍＬ）中のモルホリン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）およびアセトアルデヒド（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを添加して、混合物を濃縮し、粗製の表題化合物（約９０ｍｇ）を与えて、さらに精製せずに使用した。
【０３５１】
中間体Ｐ４１：（４−イソプロピルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１１９】
2020531448.tif 000170
アセトニトリル（５ｍＬ）中のモルホリン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）およびアセトン（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを添加して、混合物を濃縮し、粗製の表題化合物（約９０ｍｇ）を与えて、さらに精製せずに使用した。
【０３５２】
中間体Ｐ４２：（２−イソプロピル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド
【化１２０】
2020531448.tif 000171
（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩およびアセトンから、（２−メチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタン−スルホンアミド（中間体Ｐ４５）について記載された通り調製して、表題化合物を油状物として与えた（１０ｍｇ、３３％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.31 (m, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 3.28 (m, 6H), 2.54 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 0.97 (d, 6H)。
【０３５３】
中間体Ｐ４３：３−（ジメチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド
ステップＡ：３−アジドブタン−１−スルホンアミド
【化１２１】
2020531448.tif 000172
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−クロロブタン−１−スルホンアミドクロリド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＮ３（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロロホルムで研和した。クロロホルム層を濾過して蒸発させ、表題化合物を褐色油状物として与えた（２５ｍｇ、４７％）。
1H NMR (CDCl3）δ 3.15 (m, 2 H), 2.96 (d, 3 H), 2.01 (m, 2H), 1.36 (d, 3H)。
【０３５４】
ステップＢ：３−アミノブタン−１−スルホンアミド
【化１２２】
2020531448.tif 000173
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アジドブタン−１−スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して蒸発させ、表題化合物を褐色油状物として与えた（１２０ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3）δ 3.17 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.01 (m, 2H), 1.36 (d, 3H)。
【０３５５】
ステップＣ：３−（ジメチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド
【化１２３】
2020531448.tif 000174
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−アミノブタン−１−スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、パラホルムアルデヒド（８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加して、溶媒を蒸発させた（２回）。残渣を、トリエチルアミン（０．７ｇ、７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）で研和した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１４ｍｇ、１１％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.18 (t, 2 H), 2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 6 H), 2.2 (m, 2H), 1.24 (d, 3H)。
【０３５６】
中間体Ｐ４４：（２−エチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド
【化１２４】
2020531448.tif 000175
（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩およびエタノールから、（２−メチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタン−スルホンアミド（中間体Ｐ４５）について記載された通り調製して、表題化合物を油状物として与えた（１５ｍｇ、１３％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.33 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 3.35 (m, 6 H), 2.62 (q, 2 H), 2.45 (m, 1 H）2.03 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H）。
【０３５７】
中間体Ｐ４５：（２−メチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド
ステップＡ：（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩
【化１２５】
2020531448.tif 000176
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。窒素下、室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、表題化合物を淡黄色油状物として与えた（３３０ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.30 (m, 1 H), 4.10 (m, 5 H), 3.91 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H）。
【０３５８】
ステップＢ：（２−メチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド
【化１２６】
2020531448.tif 000177
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩に、トリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下、室温で１８時間撹拌した後、メタノール（１０ｍＬ）を添加して、混合物を蒸発させた（２回）。残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を油状物として与えた（１７ｍｇ、１７％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.33 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.32 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H）2.03 (m, 1 H）。
【０３５９】
中間体Ｐ４６：３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：３−アジド−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化１２７】
2020531448.tif 000178
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、ＮａＮ３（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＨＦで研和した。固体を濾過し、ＴＨＦを蒸発させて、粗製の表題化合物（２２０ｍｇ、６１％）を褐色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 2.95 (s, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 1.27 (s, 6H)。
【０３６０】
ステップＢ：３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化１２８】
2020531448.tif 000179
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アジド−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で６４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して蒸発させ、表題化合物（９０ｍｇ、８０％）を油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 2.95 (s, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 1.27 (s, 6H）。
【０３６１】
ステップＣ：３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホン酸トリエチルアミン塩
【化１２９】
2020531448.tif 000180
水（１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（１ｍＬ、３７％水性溶液、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を、トリエチルアミン（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）で研和した。固体を濾過し、表題化合物（８０ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.06 (s, 2 H), 2.96 (s, 6H), 2.89 (s, 2 H), 1.27 (s, 6H）。
【０３６２】
ステップＤ：３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化１３０】
2020531448.tif 000181
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホン酸トリエチルアミン塩（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を０℃に冷却した。その後、塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦで研和した。ＴＨＦ層を分離して、メタノール中のアンモニア溶液（７Ｎ）に滴加した。混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦで研和した。固体を濾過した。ＴＨＦを蒸発させて、表題化合物（２４ｍｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 3.51 (s, 2 H), 3.29 (s, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 1.19 (s, 6H）。
【０３６３】
中間体Ｐ４７：４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド
【化１３１】
2020531448.tif 000182
アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−クロロブタン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２．３ｍＬ  ２Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波の中、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（３２ｍｇ、１５％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.19 (m, 4 H), 3.37 (m, 4 H), 2.49 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H）。
【０３６４】
中間体Ｐ４８：（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化１３２】
2020531448.tif 000183
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（メタノールで安定化された水中の３７％；４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を濃縮して粗製の表題化合物（約３００ｍｇ）を与え、さらに精製せずに使用した。
【０３６５】
中間体Ｐ４９：（１−エチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化１３３】
2020531448.tif 000184
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を濃縮して粗製の表題化合物（約３００ｍｇ）を与え、さらに精製せずに使用した。
【０３６６】
中間体Ｐ５０：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）メチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバマートカリウム塩
ステップＡ：（（１Ｓ）−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド
【化１３４】
2020531448.tif 000185
エタノール（７ｍＬ）および２５％アンモニア（１ｍＬ）中の（（１Ｓ，Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３６）（３６５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とラネーＮｉ（約５０ｍｇ）の混合物にＨ２バルーンを取り付けて、室温で一晩、その後、５０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して濃縮し、表題化合物（３００ｍｇ、８７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 1H), 2.41 - 1.10 (m, 9H), 1.01 - 0.76 (m, 6H)。
【０３６７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−７，７−ジメチル−１−（スルファモイルメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバマート
【化１３５】
2020531448.tif 000186
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（１Ｓ）−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタン−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理して、週末にわたり撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＣＭと水に分配した。有機相を分離して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、粗製の表題化合物（約３００ｍｇ）を与えて、そのままの状態で次のステップで使用した。
1H NMR (クロロホルム-d）δ 3.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.50 - 1.67 (m, 10H), 1.52 (s, 9H), 1.16 - 0.80 (m, 6H）。
【０３６８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）メチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバマートカリウム塩
【化１３６】
2020531448.tif 000187
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−７，７−ジメチル−１−（スルファモイルメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバマートを用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物を与えた。反応混合物を濃縮して、粗生成物（約２００ｍｇ）を与え、そのままの状態で使用した。
LCMS: m/z 530 (M-H）- (ES-）。
【０３６９】
中間体Ｐ５１：４−（アゼチジン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド
【化１３７】
2020531448.tif 000188
４−クロロブタン−１−スルホンアミドを用い、３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３７）について記載された通り調製して、表題化合物を無色油状物として与えた（６ｍｇ、３％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.19 (m, 4 H), 3.37 (m, 4 H), 2.49 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H）。
【０３７０】
中間体Ｐ５２：１−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：１−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３８】
2020531448.tif 000189
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロブチルアミン（６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを添加して、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過して蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（５０ｍｇ、４２％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.30 (m, 4 H), 2.80 (s, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.24 (m, 2 H), 0.89 (m, 2H）。
【０３７１】
ステップＢ：１−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３９】
2020531448.tif 000190
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で６４時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を白色固体として与えた（２０ｍｇ、５１％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.36 (m, 4 H), 2.87 (s, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 0.89 (m, 2H）。
【０３７２】
中間体Ｐ５３：２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１４０】
2020531448.tif 000191
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−スルホンアミドおよびピロリジンから、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５４、ステップＡ）について記載された通り調製して、表題化合物を油状物として与えた（３６１ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3）δ 7.20 (d, 4 H), 6.86 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 3.79 (s, 6 H), 3.09 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.75 (m, 4H）。
【０３７３】
ステップＢ：２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１４１】
2020531448.tif 000192
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドから、２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＢ）について記載された通り調製した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を白色固体として与えた（１１０ｍｇ、７４％）。
1H NMR (CDCl3）δ 3.32 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.84 (m, 4H）。
【０３７４】
中間体Ｐ５４：２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１４２】
2020531448.tif 000193
メタノール（３ｍＬ）中のメチル−アゼチジンＨＣｌ（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＨＦで研和した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（１７０ｍｇ、９４％）を無色油状物として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.82 (m, 1H), 2.15 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.24 (d, 3H）。
【０３７５】
ステップＢ：２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１４３】
2020531448.tif 000194
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドから、２−（アゼチジン−１−イル）−プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＢ）について記載された通り調製した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（４１ｍｇ、５４％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.82 (m, 1H), 2.15 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.24 (d, 3H）。
【０３７６】
中間体Ｐ５５：２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミド
【化１４４】
2020531448.tif 000195
メタノール（３ｍＬ）中の３−フルオロアゼチジンＨＣｌ（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波の中、１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製の表題化合物（２５０ｍｇ、１００％）を油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 7.23 (d, 4 H), 6.91 (d, 4 H), 5.08 (m, 1 H), 4.27 (s, 4 H), 3.83 (s, 6 H), 3.61 (m, 4 H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (m, 2H）。
【０３７７】
ステップＢ：２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
【化１４５】
2020531448.tif 000196
２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミドから、２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＢ）について記載された通り調製した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１２５ｍｇ、６９％）。
1H NMR (CD3OD）δ 5.14 (m, 1 H), 3.75 (m, 4 H), 3.34 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H）。
【０３７８】
中間体Ｐ５６：２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
【化１４６】
2020531448.tif 000197
メタノール（３ｍＬ）中のアゼチジンＨＣｌ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波の中、１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１００ｍｇ、５８％）。
1H NMR (CD3OD）δ 7.23 (m, 4 H), 6.88 (m, 4 H), 4.24 (s, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.13 (m, 4H), 2..76 (m, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 1.16 (d, 3H）。
【０３７９】
ステップＢ：２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化１４７】
2020531448.tif 000198
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、２１℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノールで研和し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。メタノール層を、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）強塩基性イオン交換樹脂で処理した。混合物を濾過し、メタノールを蒸発させて、表題化合物を無色油状物として与えた（５０ｍｇ、５０％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.29 (m, 4 H), 3.15 (m, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.16 (d, 3H）。
【０３８０】
中間体Ｐ５７：メチル  ３−スルファモイルプロパノアート
【化１４８】
2020531448.tif 000199
メタノール（２０ｍＬ）中の３−スルファモイルプロパン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、硫酸（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２２５ｍｇ、１００％）を無色油状物として与え、放置して結晶化させた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.70 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 2.84 (m, 2 H）。
【０３８１】
中間体Ｐ５８：（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化１４９】
2020531448.tif 000200
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）およびアセトン（２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを添加して、混合物を濃縮し、粗製の表題化合物（約２００ｍｇ）を与え。さらに精製せずに使用した。
【０３８２】
中間体Ｐ５９：３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）プロパンアミド
【化１５０】
2020531448.tif 000201
３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドおよび３−メトキシプロピオニルクロリドから、メチルメチル（３−スルファモイルプロピル）カルバマート（中間体Ｐ６４）について記載された通り調製した。表題化合物を、無色油状物として得た（５４ｍｇ、６９％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3 H), 3.05 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H）。
【０３８３】
中間体Ｐ６０：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）イソブチルアミド
【化１５１】
2020531448.tif 000202
３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドおよびイソブチリルクロリドから、メチルメチル（３−スルファモイルプロピル）カルバマート（中間体Ｐ６４）について記載された通り調製した。表題化合物を無色油状物として得た（６４ｍｇ、８８％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.50 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 0.92 (m, 6H）。
【０３８４】
中間体Ｐ６１：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）ホルムアミド
【化１５２】
2020531448.tif 000203
３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドおよび酢酸ギ酸無水物から、メチルメチル（３−スルファモイルプロピル）カルバマート（中間体Ｐ６４）について記載された通り調製した。表題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.19 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.19 (m, 2 H）。
【０３８５】
中間体Ｐ６２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−スルファモイルプロパンアミド
【化１５３】
2020531448.tif 000204
メチル  ３−スルファモイルプロパノアート（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール中のジメチルアミン（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をマイクロ波の中、１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いてシリカにより精製して、表題化合物を白色固体として与えた（２８ｍｇ、１６％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.35 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (t, 2H）。
【０３８６】
中間体Ｐ６３：３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１５４】
2020531448.tif 000205
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロプロパンスルホンアミド（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジルプロパン−２−アミン（０．９５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＢＭＥで研和した。有機層をデカンテーションして、残渣をヘプタンで研和した。有機層をデカンテーションして、表題化合物（１９０ｍｇ、４４％）を淡黄色油状物として与えた。
1H NMR (CDCl3）δ 7.31 (m, 5 H), 3.50 (s, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.04 (d, 6H）。
【０３８７】
中間体Ｐ６４：メチルメチル（３−スルファモイルプロピル）カルバマート
【化１５５】
2020531448.tif 000206
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いてシリカにより精製して、表題化合物を白色固体として与えた（１５ｍｇ、１８％）。
1H NMR (CD3OD）δ 3.70 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.54 (m, 3H）。
【０３８８】
中間体Ｐ６５：３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１５６】
2020531448.tif 000207
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２Ｍジメチルアミン中の３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（２０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２１４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波の中、８０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン、およびメタノール中の３．５Ｍアンモニア混合物を溶離液として用いてシリカで精製して、表題化合物（５１ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 3.20 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.04 (m, 2H）。
【０３８９】
中間体Ｐ６６：２−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩
ステップＡ：２−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミド
【化１５７】
2020531448.tif 000208
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−スルホンアミドおよび２，２−ジメチルアゼチジンから、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＡ）について記載された通り調製して、表題化合物を油状物として与えた（１２５ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3）δ 7.17 (d, 4 H), 6.87 (d, 4 H), 4.22 (s, 4 H), 3.77 (s, 6 H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.10 (s, 6H）。
【０３９０】
ステップＢ：２−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩
【化１５８】
2020531448.tif 000209
２−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミドから、２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＢ）について記載された通り調製して、表題化合物を無色油状物として与えた（８３ｍｇ、９２％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.05 (m, 2 H), 3.47 (m, 6 H), 2.38 (m, 2H), 1.66 (d, 6H）。
【０３９１】
中間体Ｐ６７：２−（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩
ステップＡ：２−（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミド
【化１５９】
2020531448.tif 000210
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−スルホンアミドおよび２，４−ジメチルアゼチジンＨＣｌ塩から、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＡ）について記載された通り調製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１２５ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3）δ 7.19 (d, 4 H), 6.84 (d, 4 H), 4.24 (s, 4 H), 3.78 (s, 6H), 3.33 (m, 6H), 2.92 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.55 (d, 6H）。
【０３９２】
ステップＢ：２−（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩
【化１６０】
2020531448.tif 000211
２−（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミドから、２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＢ）について記載された通り調製した。溶媒を蒸発させて、残渣を水で研和した。水層を濾過して凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として与え（１２０ｍｇ、１３３％）、そのままの状態で使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.50 (m, 6H), 2.74 (m, 1 H), 2.01 (m, 1H), 1.56 (d, 6H）。
【０３９３】
中間体Ｐ６８：２−（２−イソプロピルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩
ステップＡ：２−（２−イソプロピルアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミド
【化１６１】
2020531448.tif 000212
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−スルホンアミドおよび２−イソプロピルアゼチジンＨＣｌ塩から、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＡ）について記載された通り調製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１２９ｍｇ、１００％）。
1H NMR (CDCl3）δ 7.19 (d, 4 H), 6.87 (d, 4 H), 4.25 (s, 4 H), 3.78 (s, 6 H), 3.76 (m, 2 H), 3.32 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.92 (d, 6H）。
【０３９４】
ステップＢ：２−（２−イソプロピルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩
【化１６２】
2020531448.tif 000213
２−（２−イソプロピルアゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタン−１−スルホンアミドから、２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６、ステップＢ）について記載された通り調製して、表題化合物を無色油状物として与えた（１２０ｍｇ、１３６％）。
1H NMR (CD3OD）δ 4.06 (m, 3 H), 3.67 (m, 2 H), 3.40 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.0 (d, 6H）。
【０３９５】
中間体Ｐ６９：（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１６３】
2020531448.tif 000214
ホルムアルデヒド（メタノールで安定化された水中の３７％）およびピロリジン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩から、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）について記載された通り調製した。表題化合物（２５ｍｇ、１８％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.49 (dd, 1 H), 3.25 - 3.16 (m, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.95 - 2.81 (m, 1 H), 2.52 - 2.38 (m, 4 H), 2.38 - 2.24 (m, 1 H), 1.98 - 1.75 (m, 3 H）。
【０３９６】
中間体Ｐ７０：（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１６４】
2020531448.tif 000215
アセトアルデヒドおよびピロリジン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩から、（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）について記載された通り調製した。表題化合物（３４ｍｇ、２２％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.54 - 3.40 (m, 1 H), 3.29 - 3.24 (m, 1 H), 3.23 - 2.99 (m, 2 H), 2.60 - 2.41 (m, 2 H), 2.38 - 2.22 (m, 1 H), 1.96 - 1.77 (m, 4 H), 1.19 (t, 3 H）。
【０３９７】
中間体Ｐ７１：（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１６５】
2020531448.tif 000216
アセトンおよびピロリジン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩から、（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）について記載された通り調製した。表題化合物（９８ｍｇ、６０％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.53 - 3.32 (m, 2 H), 3.25 - 3.04 (m, 2 H), 2.99 (dt, 1 H), 2.79 - 2.66 (m, 1 H), 2.14 (dq, 1 H), 2.03 - 1.76 (m, 3 H), 1.21 (d, 3 H), 1.13 (d, 3 H）。
【０３９８】
中間体Ｐ７２：（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１６６】
2020531448.tif 000217
アセトンおよびピペリジン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩から、（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）について記載された通り調製した。表題化合物（３３ｍｇ、１９％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.27 - 3.05 (m, 4 H), 2.82 - 2.67 (m, 2 H), 1.83 (d, 2 H), 1.74 - 1.56 (m, 1 H), 1.55 - 1.41 (m, 2 H), 1.41 - 1.25 (m, 1 H), 1.15 (dd, 6 H）。
【０３９９】
中間体Ｐ７３：（１−エチルピペリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１６７】
2020531448.tif 000218
アセトアルデヒドおよびピペリジン−２−イルメタンスルホンアミド塩酸塩から、（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）について記載された通り調製した。表題化合物（９ｍｇ、５％）を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (CD3OD）δ 3.25 - 3.04 (m, 4 H), 2.73 (td, 1 H), 2.53 (dd, 2 H), 1.87 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 1.58 (m, 1 H), 1.48 (m, 2 H), 1.39 - 1.24 (m, 1 H), 1.11 (t, 3 H）。
【０４００】
中間体Ｐ７４：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホンアミド  
ステップＡ：メチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートおよびメチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化１６８】
2020531448.tif 000219
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル  １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）と、２−ヨードプロパン（１．８ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４．３８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で３日間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、メチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．３７９ｇ、５１％）を透明無色油状物として、そしてメチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９５１ｍｇ、３５％）を透明無色油状物として与えた。
メチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート：
1H NMR (DMSO-d6）δ 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.59 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 169.5 (M+H）+ (ES+）。
メチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート：
1H NMR (DMSO-d6）δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 169.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４０１】
ステップＢ：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【化１６９】
2020531448.tif 000220
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．３７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、その後、室温で一晩撹拌した。反応物を逐次、水（０．３ｍＬ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）および水（２ｍＬ）でクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４を添加して、混合物を３０分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過して、ＥｔＯＡｃですすいだ。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（７７９ｍｇ、７０％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 141.1 (M+H）+ (ES+）。
【０４０２】
ステップＣ：３−（ブロモメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【化１７０】
2020531448.tif 000221
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（７７９ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリブロモホスフィン（０．５５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。得られた混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。混合物を氷（約５０ｇ）に注ぎ、全ての氷が溶解するまで撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。層を分離させて、水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機抽出物を相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（８６５ｍｇ、７３％）を透明無色油状物として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 203.1/205.1 (M+H）+ (ES+）。
【０４０３】
ステップＤ：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【化１７１】
2020531448.tif 000222
水（６ｍＬ）中のメチル  ３−（クロロスルホニル）プロパノアート（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）と、亜硫酸ナトリウム（１．４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．９４ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固体を与えた。エタノール（３０ｍＬ）を添加して、混合物を６０℃まで１時間加熱し、次に高温のまま濾過した。濾液を蒸発させて、ナトリウム  ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィナート（５８８ｍｇ、ＮＭＲにより５０％純度）を白色固体として与え、直接使用した。
【０４０４】
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中のナトリウム  ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィナート（５８８ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ブロモメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２８０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した（３０ｍＬで４回）。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解して、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の５．４Ｍ、０．３５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（０．８ｍＬ）に溶解した。（アミノオキシ）スルホン酸（１．２ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＥＺ  Ｐｒｅｐ、塩基性（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中の５−１０％ＭｅＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（３１ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.46 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 204.5 (M+H）+ (ES+）。
【０４０５】
中間体Ｐ７５：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）アセトアミド
【化１７２】
2020531448.tif 000223
３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドおよび無水酢酸から、メチルメチル（３−スルファモイルプロピル）カルバマート（中間体Ｐ６４）について記載された通り調製した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＨＦで研和した。ＴＨＦを濾過して（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で）蒸発させ、表題化合物を無色油状物として与え（１００ｍｇ、定量的量）、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (メタノール-d4）δ 3.54 (t, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 3.05 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H）。
【０４０６】
実施例の調製
実施例１：１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１７３】
2020531448.tif 000224
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（１−エチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１；７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。アイスバスを除去し、反応混合物を４０分間かけて室温まで昇温させながら撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１；７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を脱脂綿で濾過し、次に逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」参照）による精製に供して、表題化合物（２８ｍｇ、１９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.82 (m, 8 H), 2.57 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 2.04 (m, 7 H), 1.44 (m, 2 H）および 1.16 (t, 3 H）。
LCMS: m/z 406 (M+H）+ (ES+）; 404 (M-H）- (ES-）。
【０４０７】
実施例２：３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１７４】
2020531448.tif 000225
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（１３％）を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.08 (m, 4 H), 2.82 (m, 8 H), 2.46 (m, 2 H), 2.34 (s, 6 H), 2.02 (m, 10 H）および 1.58 (m, 2 H）。
LCMS: m/z 449 (M+H）+ (ES+）; 447 (M-H）- (ES-）。
【０４０８】
実施例３：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１７５】
2020531448.tif 000226
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（１１％）を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.28 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.82 (m, 10 H), 2.02 (m, 6 H）および 1.18 (t, 6 H）。
LCMS: m/z 394 (M+H）+ (ES+）。
【０４０９】
実施例４：１−（（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１７６】
2020531448.tif 000227
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１Ｓ）−１０−カンファースルホンアミドを用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（６３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 2.82 (m, 8 H), 2.62 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.02 (m, 6 H), 1.88 (d, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.1 (s, 3 H）および 0.85 (s, 3 H）。
LCMS: m/z 431 (M+H）+ (ES+）; 429 (M-H）- (ES-）。
【０４１０】
実施例５：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１７７】
2020531448.tif 000228
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（ジメチルアミノ）エタン−１−スルホンアミドを用いて、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（５２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.82 (m, 8 H), 2.33 (s, 6 H）および 2.02 (m, 4 H）。
LCMS: m/z 352 (M+H）+ (ES+）; 350 (M-H）- (ES-）。
【０４１１】
実施例６：Ｎ−（２−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）エチル）アセトアミドカリウム塩
【化１７８】
2020531448.tif 000229
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびＮ−（２−スルファモイルエチル）アセトアミドを用いて、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（６７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.82 (m, 8 H), 2.02 (m, 4 H）および 1.93 (s, 3 H）。
LCMS: m/z 366 (M+H）+ (ES+）; 364 (M-H）- (ES-）。
【０４１２】
実施例７：１−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１７９】
2020531448.tif 000230
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メタンスルホンアミドを用いて、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（５７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.82 (m, 8 H), 2.38 (s, 6 H), 2.02 (m, 4 H), 1.17 (m, 2 H）および 1.66 (m, 2 H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４１３】
実施例８：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８０】
2020531448.tif 000231
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ４）を用いて、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（５２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.87 (s, 1H), 3.24 (dd, 2H), 2.83 (m, 10H), 2.59 (t, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.02 (m, 4H）。
LCMS: m/z 366 (M+H）+ (ES+）; 364 (M-H）- (ES-）。
【０４１４】
実施例９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−４−モルホリノブタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８１】
2020531448.tif 000232
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および４−モルホリノブタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（５５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.87 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 2.46 (t, 4H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.66 (t, 2H）。
LCMS: m/z 422 (M+H）+ (ES+）; 420 (M-H）- (ES-）。
【０４１５】
実施例１０：４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ブタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８２】
2020531448.tif 000233
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および４−（ジエチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ６）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（６１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.88 (s, 1H), 3.26 (dd, 2H), 3.04 (m, 6H), 2.83 (m, 9H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.22 (t, 6H）。
LCMS: m/z 408 (M+H）+ (ES+）; 406 (M-H）- (ES-）。
【０４１６】
実施例１１：２−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８３】
2020531448.tif 000234
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（ベンジル（エチル）アミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ７）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（２４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 7.42-7.11 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.81 (m, 8H), 2.55 (q, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.16-0.99 (m, 3H）。
LCMS: m/z 442 (M+H）+ (ES+）; 440 (M-H）- (ES-）。
【０４１７】
実施例１２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−モルホリノエタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８４】
2020531448.tif 000235
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−モルホリノエタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ８）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（８７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.87 (s, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 10H), 2.51 (dd, 4H), 2.02 (m, 4H）。
LCMS: m/z 394 (M+H）+ (ES+）; 392 (M-H）- (ES-）。
【０４１８】
実施例１３：４−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ブタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８５】
2020531448.tif 000236
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および４−（ベンジル（エチル）アミノ）ブタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ９）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（２２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 7.52-7.20 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.90-2.62 (m, 12H), 2.16-1.89 (m, 8H), 1.23-1.06 (m, 3H）。
LCMS: m/z 470 (M+H）+ (ES+）; 468 (M-H）- (ES-）。
【０４１９】
実施例１４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８６】
2020531448.tif 000237
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−メトキシプロパン−１−スルホンアミドを用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（５１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.87 (s, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 2.17-1.91 (m, 6H）。
LCMS: m/z 353 (M+H）+ (ES+）; 351 (M-H）- (ES-）。
【０４２０】
実施例１５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−モルホリノプロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８７】
2020531448.tif 000238
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−モルホリノプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ１０）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（６２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.87 (s, 1H), 3.79-3.59 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 2.58-2.41 (m, 6H), 2.02 (m, 6H）。
LCMS: m/z 408 (M+H）+ (ES+）; 406 (M-H）- (ES-）。
【０４２１】
実施例１６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１８８】
2020531448.tif 000239
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ１１）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（２８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.88 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 2.83 (m, 10H), 2.50 (t, 2H), 2.12 (q, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.68 (q, 3H), 1.64-1.38 (m, 3H）。
LCMS: m/z 406 (M+H）+ (ES+）; 404 (M-H）- (ES-）。
【０４２２】
実施例１７：１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１８９】
2020531448.tif 000240
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−エチルアゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１４）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.89 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 3H), 3.24-3.05 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 9H), 2.04 (m, 4H), 1.05 (t, 3H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４２３】
実施例１８：２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１９０】
2020531448.tif 000241
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（ジエチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ１２）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（３３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.88 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 2.83 (m, 14H), 2.02 (m, 4H), 1.19 (t, 6H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０４２４】
実施例１９：２−（エチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１９１】
2020531448.tif 000242
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（エチルアミノ）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ１３）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.90 (s, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.86 (t, 10H), 2.81 (s, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.21 (t, 3H）。
LCMS: m/z 352 (M+H）+ (ES+）; 350 (M-H）- (ES-）。
【０４２５】
実施例２０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１９２】
2020531448.tif 000243
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびピリジン−３−イルメタンスルホンアミドを用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（６６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 8.61 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.85 (m, 8H), 2.06 (m, 4H）。
LCMS: m/z 372 (M+H）+ (ES+）; 370 (M-H）- (ES-）。
【０４２６】
実施例２１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１９３】
2020531448.tif 000244
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびピリジン−２−イルメタンスルホンアミドを用いて、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（６７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 8.54-8.42 (m, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.84 (m, 8H), 2.04 (m, 4H）。
LCMS: m/z 372 (M+H）+ (ES+）; 370 (M-H）- (ES-）。
【０４２７】
実施例２２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１９４】
2020531448.tif 000245
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１５）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 7.01 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 11H), 2.13-1.95 (m, 9H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０４２８】
実施例２３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１９５】
2020531448.tif 000246
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１６）を用いて、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（７０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.92 (s, 1H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.05 (dt, 2H), 2.86 (m, 10H), 2.70 (d, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 1H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４２９】
実施例２４：１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１９６】
2020531448.tif 000247
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−エチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１７）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（５３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.90 (s, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 3H), 3.04 (q, 2H), 2.83 (m, 10H), 2.39-2.19 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.92-1.72 (m, 1H), 1.24 (t, 3H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０４３０】
実施例２５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化１９７】
2020531448.tif 000248
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１８）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（４４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.89 (s, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.83 (m, 10H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.81 (dq, 1H), 1.28 (dd, 6H）。
【０４３１】
実施例２６：１−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−２−スルホンアミドカリウム塩
【化１９８】
2020531448.tif 000249
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−スルホンアミド（中間体Ｐ１９）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（１７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.88 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.83 (m, 8H), 2.69 (d, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.03 (m, 4H), 1.38 (d, 3H）。
LCMS: m/z 366 (M+H）+ (ES+）; 364 (M-H）- (ES-）。
【０４３２】
実施例２７：３−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化１９９】
2020531448.tif 000250
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２２）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（４４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.88 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 10H), 2.53 (s, 3H), 2.06 (m, 6H), 1.19 (t, 3H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０４３３】
実施例２８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２００】
2020531448.tif 000251
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２０）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（３７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.87 (s, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.83 (m, 8H), 2.60 (d, 4H), 2.02 (m, 4H), 1.64 (dq, 4H), 1.50 (t, 2H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０４３４】
実施例２９：２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２０１】
2020531448.tif 000252
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（アゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２１）を用い、１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩（実施例１）について記載された通り調製して、表題化合物（１％）を白色固体として与えた。
LCMS: m/z 364 (M+H）+ (ES+）; 362 (M-H）- (ES-）。
【０４３５】
実施例３０：１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドナトリウム塩
【化２０２】
2020531448.tif 000253
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ２３）（１１０ｍｇ、５６０．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３０．２８ｍｇ、５６０．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）を２０℃で添加した。１５分間撹拌した後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１１１．６９ｍｇ、５６０．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）を混合物に添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、その後、濾過した。回収された固体を酢酸エチルで研和し（５ｍＬで３回）、ひとまとめにした層を真空濃縮して、表題化合物（９９ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.72 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.24 (br s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.77-2.69 (m, 8 H）および 1.95-1.91 (m, 4 H）。
LCMS: m/z 396 (M+H）+ (ES+）。
【０４３６】
実施例３１：メチル  ４−（（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）メチル）ベンゾアートナトリウム塩
【化２０３】
2020531448.tif 000254
１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドナトリウム塩（実施例３０）について記載された通り調製して、表題化合物（１２５ｍｇ、７２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.84 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.26 (br s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.79-2.70 (m, 8 H）および 1.95-1.91 (m, 4 H）。
LCMS: m/z 429 (M+H）+ (ES+）。
【０４３７】
実施例３２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドナトリウム塩
【化２０４】
2020531448.tif 000255
１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドナトリウム塩（実施例３０）について記載された通り調製して、表題化合物（１７２ｍｇ、３１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.30-7.29 (m, 4 H), 7.25 (br s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.77-2.72 (m, 8 H）および 1.95-1.91 (m, 4 H）。
LCMS: m/z 401 (M+H）+ (ES+）。
【０４３８】
実施例３３：メチル  ２−（（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）メチル）ベンゾアート
【化２０５】
2020531448.tif 000256
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル  ２−（スルファモイルメチル）ベンゾアート（１００ｍｇ、４３６．２０μｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２３．５６ｍｇ、４３６．２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１０４．２９ｍｇ、５２３．４４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、その後、真空濃縮した。粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％−５０％、１２分）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 10.17 (br s, 1 H), 7.88-7.86 (m, 2 H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.57-7.55 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.85-2.81 (m, 4 H), 2.74-2.72 (m, 4 H）および 2.05-1.99 (m, 4 H）。
LCMS: m/z 451 (M+Na）+ (ES+）。
【０４３９】
実施例３４：３−アジド−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２０６】
2020531448.tif 000257
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−アジドプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３０）（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４１９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して、混合物の一部をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」、「精製方法」参照）による精製に供して、表題化合物の初期量（５５ｍｇ）を白色固体として与えた。バッチの残りを貯蔵した。
LCMS: m/z 364 (M+H）+ (ES+）; 362 (M-H）- (ES-）。
【０４４０】
実施例３５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
【化２０７】
2020531448.tif 000258
ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を１時間撹拌した後、４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（７１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を一度に添加して、反応混合物を室温で２１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を、その後、水性２Ｍ  ＮａＯＨ（約０．２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。相を分離して、有機相を水（３ｍＬ）で洗浄した。ひとまとめにした水相を濾過し、ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８（１２ｇカラム、５−１００％  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１０ｇ、８１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 4H）。ＮＨは観察されなかった。
LCMS; m/z 397.3 (M+Na）+ (ES+）。
【０４４１】
実施例３６：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２０８】
2020531448.tif 000259
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２９）を用いて、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２ｍｇ、３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (m, 9H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.15 (d, 3H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０４４２】
実施例３７：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２０９】
2020531448.tif 000260
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３）（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（中間体Ａ６）（２６３．８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、２５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−３９％、１０分）により精製して、表題化合物（５８．２ｍｇ、１１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を褐色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.59 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.38 (dd 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 2.75-2.73 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 6 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H）および 0.97 (t, 6 H）。
LCMS: m/z 451.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４４３】
実施例３８：２−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドカリウム塩
【化２１０】
2020531448.tif 000261
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−エチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド（中間体Ｐ２４）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。アイスバスを除去し、反応混合物を４０分間かけて室温に昇温させながら撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液を脱脂綿で濾過し、次に逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」参照）による精製に供して、表題化合物（７ｍｇ、３５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.86 (s, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.61 (m, 4 H), 2.82 (m, 8 H), 2.73 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H）および 1.03 (t, 3 H）。
LCMS: m/z 404 (M+H）+ (ES+）; 402 (M-H）- (ES-）。
【０４４４】
実施例３９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−イソプロピル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドカリウム塩
【化２１１】
2020531448.tif 000262
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−イソプロピル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド（中間体Ｐ２５）を用い、２−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドカリウム塩（実施例３８）について記載された通り調製して、表題化合物（４１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.89 (s, 1H), 4.28-3.80 (m, 5H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.81 (dt, 8H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.04 (q, 4H), 1.14 (d, 6H）。
LCMS: m/z 418 (M+H）+ (ES+）; 416 (M-H）- (ES-）。
【０４４５】
実施例４０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドカリウム塩
【化２１２】
2020531448.tif 000263
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミド（中間体Ｐ２６）を用い、２−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドカリウム塩（実施例３８）について記載された通り調製して、表題化合物（１４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (CD3OD）δ 6.88 (s, 1H), 4.04 (m, 5H), 2.96-2.72 (m, 11H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.02 (m, 4H）。
LCMS: m/z 390 (M+H）+ (ES+）; 388 (M-H）- (ES-）。
【０４４６】
実施例４１：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１３】
2020531448.tif 000264
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３）（８０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３）（１１６ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１０５．２９ｍｇ、５５％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.09-3.06 (m, 1 H), 3.03-2.88 (m, 8 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H）および 1.09 (t, 6 H）。
LCMS: m/z 476.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４４７】
実施例４２：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１４】
2020531448.tif 000265
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３）（８０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４）（１１８ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（５９．６５ｍｇ、３０％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.15 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.09-6.95 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.23-3.20 (m, 1 H), 3.04-2.75 (m, 8 H), 1.77-1.72 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H）および 1.09-1.04 (m, 6 H）。
LCMS: m/z 481.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４４８】
実施例４３：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１５】
2020531448.tif 000266
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３）（８０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ５）（１７１ｍｇ、４１１．７５μｍｏｌ、純度：ＬＣＭＳで６４％、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（５３．１５ｍｇ、２８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.13 (d, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 2.91 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 8 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H）および 1.05 (t, 6 H）。
LCMS: m/z 461.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４４９】
実施例４４：３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１６】
2020531448.tif 000267
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３）（６０ｍｇ、３０８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）とｔ−ＢｕＯＮａ（３０ｍｇ、３０８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ２）（７８ｍｇ、３０８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％、１０分）により精製して、表題化合物（１８．１ｍｇ、１３％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.58-8.56 (m, 2 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 3.03 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.90-2.78 (m, 8 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H）および 1.07 (t, 6 H）。
LCMS: m/z 449.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４５０】
実施例４５：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１７】
2020531448.tif 000268
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２７）（９０ｍｇ、３５１．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５１．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４）（１０１ｍｇ、３５１．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；  Ｂ％：２０％−５０％、１１．５分）により精製して、表題化合物（６６．２１ｍｇ、３５％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.13 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 6 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 4 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.15 (d, 6 H）および 0.96 (t, 3 H）。
LCMS: m/z 543.4 (M+H）+ (ES+）。
【０４５１】
実施例４６：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１８】
2020531448.tif 000269
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２７）（１００ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３）（１１０ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２８％−５８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（３７．６９ｍｇ、１８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 10.49 (br s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.34-7.20 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.18-3.09 (m, 3 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 1.65-1.62 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H）および 0.96 (t, 3 H）。
LCMS: m/z 538.4 (M+H）+ (ES+）。
【０４５２】
実施例４７：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２１９】
2020531448.tif 000270
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２７）（１００ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ５）（１４６ｍｇ、３９０．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（３５．９８ｍｇ、１７％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 10.31 (br s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.02-1.97 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 2 H）および 0.96 (t, 3 H）。
LCMS: m/z 523.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４５３】
実施例４８：３−（ベンジル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２２０】
2020531448.tif 000271
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（ベンジル（エチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２７）（１０１ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ２）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（６７．２３ｍｇ、３３％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.57 (d, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.31 (d, 4 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.47-2.42 (m, 4 H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 2 H）および 0.96 (t, 3 H）。
LCMS: m/z 511.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４５４】
実施例４９：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
【化２２１】
2020531448.tif 000272
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２８）（６５ｍｇ、４２６．６２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３）（１００ｍｇ、３５５．５１μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１１３．９３ｍｇ、７４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1HNMR (DMSO-d6）: δ 8.71 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 3.29-3.24 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.76-2.73 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H）および 1.16 (d, 6 H）。
LCMS: m/z 435.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４５５】
実施例５０：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
【化２２２】
2020531448.tif 000273
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２８）（６４ｍｇ、４１９．１４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１３０．９５ｍｇ、８５％収率、ＬＣＭＳで９９．７％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.11 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.34-3.27 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.90-2.86 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H）および 1.15 (d, 6 H）。
LCMS: m/z 440.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４５６】
実施例５１：３−メトキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２２３】
2020531448.tif 000274
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２８）（７２ｍｇ、４６９．９８μｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９１．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加して、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ５）（１６３ｍｇ、３９１．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１５．１３ｍｇ、９％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 10.34 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.26-3.20 (m, 5 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H）および 1.84-1.78 (m, 2 H）。
LCMS: m/z 420.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４５７】
実施例５２：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド
【化２２４】
2020531448.tif 000275
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ２８）（６０ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ２）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を１５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％、１０分）により精製して、表題化合物（６２．３３ｍｇ、３８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を桃色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.57 (d, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 3.37-3.34 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, H), 2.87 (t, 2 H), 2.11-2.05 (m, 2 H）および 1.79-1.72 (m, 2 H）。
LCMS: m/z 408.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４５８】
実施例５３：Ｎ−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミドカリウム塩
【化２２５】
2020531448.tif 000276
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびＮ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）アセトアミド（中間体Ｐ７５）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６０ｍｇ、３７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.51 (q, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (m, 8H), 2.12 - 1.92 (m, 6H）。
LCMS: m/z 394 (M+H）+ (ES+）; 392 (M-H）- (ES-）。
【０４５９】
実施例５４：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２２６】
2020531448.tif 000277
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（６０ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、３４８．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、４４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.50 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.22-3.17 (t, 1 H）および 1.20-1.04 (m, 6 H）。
LCMS: m/z 459.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４６０】
実施例５５：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２２７】
2020531448.tif 000278
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）および４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ５）（１０８ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、３６％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.52 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H）および 2.07-1.98 (m, 2 H）。
LCMS: m/z 439.3 (M+H）+ (ES+）。
【０４６１】
実施例５６：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２２８】
2020531448.tif 000279
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（６８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ２）（１００ｍｇ、３９３．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−３１％、１０分）により精製して、表題化合物（２２．３４ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.57 (d, 2 H), 8.49-8.45 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H）および 210-2.05 (m, 2 H）。
LCMS: m/z 427.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４６２】
実施例５７：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２２９】
2020531448.tif 000280
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１６）（１８０ｍｇ、粗製物）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３）（５７ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］，Ｂ％：１０％−４０％、１０．０分）により精製して、表題化合物（１７．５１ｍｇ、４％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O）: δ 8.70 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.26-3.15 (m, 2 H), 3.10-3.01 (m, 2 H), 2.95-2.80 (m, 2 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 1 H）および 1.13 (d, 6 H）。
LCMS: m/z 460.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４６３】
実施例５８：Ｎ−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２３０】
2020531448.tif 000281
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１６）（１８０ｍｇ、粗製物）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ４）（５８ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｂ％：１２％−４２％、１０．０分）により精製して、表題化合物（４．９２ｍｇ、１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O）: δ 8.12 (d, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.30-3.14 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 3 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.61-1.57 (m, 1 H）および 1.14 (d, 6 H）。
LCMS: m/z 465.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４６４】
実施例５９：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２３１】
2020531448.tif 000282
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１６）（１８０ｍｇ、粗製物）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ５）（５４ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｂ％：１０％−４０％、１０．０分）により精製して、表題化合物（５．４７ｍｇ、１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6+D2O）: δ 8.09 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 3.15-3.01 (m, 3 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.89-2.86 (m, 3 H), 2.84-2.78 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.11-1.96 (m, 3 H）および 1.66-1.55 (m, 1 H）。
LCMS: m/z 445.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４６５】
実施例６０：Ｎ−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２３２】
2020531448.tif 000283
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ１６）（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加して、２５℃で１０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（中間体Ａ２）（５１ｍｇ、２０１．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒のほとんどを、減圧下で蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ）、Ｂ％：８％−３８％、１０分）により精製して、表題化合物（５．５２ｍｇ、６％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.55 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.40 (br s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.12-3.08 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 7 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 3 H）および 1.59-1.57 (m, 1 H）。
LCMS: m/z 433.2 (M+H）+ (ES+）。
【０４６６】
実施例６１：２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドナトリウム塩
【化２３３】
2020531448.tif 000284
２−イソプロポキシエタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１６０μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ７）（８０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、その後、塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドを無色固体として与えた。固体を水性ＮａＯＨ（０．１Ｍ、０．７４ｍＬ、１ｅｑ）に溶解し、溶液を一晩、凍結乾燥させて、表題化合物（３０ｍｇ、２２％）を無色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 434.2 (M+H）+ (ES+）; 432.1 (M-H）- (ES-）。
【０４６７】
実施例６２：２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドナトリウム塩
【化２３４】
2020531448.tif 000285
２−イソプロポキシエタンスルホンアミドおよび４−（４−イソシアナト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシピリジン（中間体Ａ８）および２−イソプロポキシエタンスルホンアミドから、２−イソプロポキシ−Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）エタンスルホンアミドナトリウム（実施例６１）の一般的手順により調製して、表題化合物（２２ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 436.1 (M+H）+ (ES+）; 434.4 (M-H）- (ES-）。
【０４６８】
実施例６３：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩
【化２３５】
2020531448.tif 000286
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−（４−スルファモイルシクロヘキシル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して、ＤＭＳＯ（０．５〜１ｍＬ）を添加した。混合物（固体が存在する場合には脱脂綿で濾過）を、逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」、「精製方法」参照）による精製に供して、表題化合物（５ｍｇ、６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.82 (m, 10H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 6H), 1.72 (m, 5H), 1.20 (t, 3H）。
LCMS: m/z 448 (M+H）+ (ES+）; 446 (M-H）- (ES-）。
【０４６９】
実施例６４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２３６】
2020531448.tif 000287
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３１）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２５ｍｇ、３６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (酸化重水素）δ 6.95 (s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (m, 9H), 2.46 (ddt, 2H), 2.16 (t, 1H), 2.07 (dd, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.50 (dt, 1H）。
LCMS: m/z 420 (M+H）+ (ES+）; 418 (M-H）- (ES-）。
【０４７０】
実施例６５：３−アミノ−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２３７】
2020531448.tif 000288
メタノール（５ｍＬ）中の３−アジド−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩（実施例３４）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発させた。ＤＭＳＯ（０．５〜１ｍＬ）を添加して、混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」、「精製方法」参照）による精製に供して、表題化合物（５０ｍｇ、１００％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール- d4）δ 6.96 (s, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1.89 (m, 6H）。
LCMS: m/z 338 (M+H）+ (ES+）; 336 (M-H）- (ES-）。
【０４７１】
実施例６６：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムカリウム塩
【化２３８】
2020531448.tif 000289
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−スルファモイルプロパン−１−アミニウム（中間体Ｐ３２）を用いて、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６ｍｇ、５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (酸化重水素）δ 7.01 (s, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.06 (s, 9H), 2.79 - 2.58 (m, 8H), 2.17 (p, 2H), 1.95 (p, 4H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）。
【０４７２】
実施例６７：３−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２３９】
2020531448.tif 000290
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３３）を用いて、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３９ｍｇ、３１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 7.48 - 7.23 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.82 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (p, 2H), 2.01 (p, 4H）。
LCMS: m/z 442 (M+H）+ (ES+）; 440 (M-H）- (ES-）。
【０４７３】
実施例６８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２４０】
2020531448.tif 000291
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３４）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１３４ｍｇ、８１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (dt, 8H), 2.03 (p, 4H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.04 (s, 3H）。
LCMS: m/z 363 (M+H）+ (ES+）; 361 (M-H）- (ES-）。
【０４７４】
実施例６９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２４１】
2020531448.tif 000292
３−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩（実施例６７）（３２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）の中で撹拌した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加して、水素バルーンを適用した。混合物を一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して凍結乾燥し、表題化合物（５ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 2.83 (m, 12H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (m, 6H）。
LCMS: m/z 352 (M+H）+ (ES+）; 350 (M-H）- (ES-）。
【０４７５】
実施例７０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（メトキシ（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２４２】
2020531448.tif 000293
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（メトキシ（メチル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３５）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１４ｍｇ、５２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.83 (m, 10H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (m, 6H）。
LCMS: m/z 382 (M+H）+ (ES+）; 380 (M-H）- (ES-）。
【０４７６】
実施例７１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（（１Ｓ，Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２４３】
2020531448.tif 000294
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）、（（１Ｓ，Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３６）およびＫＯｔＢｕ（２ｅｑｕｉｖ．）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３５ｍｇ、２３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.83 (m, 8H), 2.71 - 2.40 (m, 3H), 2.03 (p, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.82 (s, 3H）。
LCMS: m/z 446 (M+H）+ (ES+）; 444 (M-H）- (ES-）。
【０４７７】
実施例７２：３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２４４】
2020531448.tif 000295
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３７）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.55 (t, 4H), 3.25 (t, 2H), 2.84 (m, 10H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (p, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 2H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４７８】
実施例７３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（メチル（プロパ−２−イル−１−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２４５】
2020531448.tif 000296
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（メチル（プロパ−２−イル−１−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ３８）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６０ｍｇ、４１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.83 (q, 8H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (m, 6H）。
LCMS: m/z 390 (M+H）+ (ES+）; 388 (M-H）- (ES-）。
【０４７９】
実施例７４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２４６】
2020531448.tif 000297
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ３９）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（９ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.65 (td, 1H), 3.40 (dd, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 8H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 2.23 - 1.79 (m, 5H）。
LCMS: m/z 394 (M+H）+ (ES+）; 392 (M-H）- (ES-）。
【０４８０】
実施例７５：１−（４−エチルモルホリン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２４７】
2020531448.tif 000298
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（４−エチルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４０）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（７ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.83 (q, 9H), 2.46 (q, 2H), 2.21 - 1.86 (m, 5H), 1.11 (t, 3H）。
LCMS: m/z 408 (M+H）+ (ES+）; 406 (M-H）- (ES-）。
【０４８１】
実施例７６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（４−イソプロピルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２４８】
2020531448.tif 000299
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（４−イソプロピルモルホリン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４１）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (dd, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.83 (m, 10H), 2.38 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (p, 4H), 1.22 - 1.00 (m, 6H）。
LCMS: m/z 422 (M+H）+ (ES+）; 420 (M-H）- (ES-）。
【０４８２】
実施例７７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−イソプロピル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２４９】
2020531448.tif 000300
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（２−イソプロピル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４２）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１０ｍｇ、５６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 5H), 3.55 (dd, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.83 (m, 8H), 2.46 (td, 1H), 2.15 (dd, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 4H), 1.08 - 0.99 (m, 6H）。
LCMS: m/z 448 (M+H）+ (ES+）; 446 (M-H）- (ES-）。
【０４８３】
実施例７８：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ブタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２５０】
2020531448.tif 000301
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ジメチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ４３）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３ｍｇ、１０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.83 (m, 9H), 2.65 (s, 6H), 2.36 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.82 (m, 5H), 1.34 - 1.17 (m, 3H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０４８４】
実施例７９：１−（２−エチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２５１】
2020531448.tif 000302
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（２−エチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４４）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（８ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.83 (m, 10H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.03 (m, 3H）。
LCMS: m/z 434 (M+H）+ (ES+）; 432 (M-H）- (ES-）。
【０４８５】
実施例８０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（２−メチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２５２】
2020531448.tif 000303
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（２−メチル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４５）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（８ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 4.32 (p, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.37 (m, 1H), 2.83 (m, 8H), 2.52 - 2.34 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 1.91 (m, 5H）。
LCMS: m/z 420 (M+H）+ (ES+）; 418 (M-H）- (ES-）。
【０４８６】
実施例８１：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２５３】
2020531448.tif 000304
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ４６）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（７ｍｇ、１５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.92 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.21 (s, 2H), 2.84 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 1.29 (s, 6H）。
LCMS: m/z 394 (M+H）+ (ES+）; 392 (M-H）- (ES-）。
【０４８７】
実施例８２：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ブタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２５４】
2020531448.tif 000305
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ４７）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１８ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.83 (m, 8H), 2.66 (s, 6H), 2.03 (m, 4H), 1.85 (m, 4H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０４８８】
実施例８３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２５５】
2020531448.tif 000306
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４８）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１９ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.83 (m, 9H), 2.55 - 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 1.57 (m, 2H), 1.31 - 1.13, 2H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０４８９】
実施例８４：１−（１−エチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２５６】
2020531448.tif 000307
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−エチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ４９）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（４５ｍｇ、２８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.83 (m, 9H), 2.74 - 2.29 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.97 - 1.55 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.13 (m, 1H）。
LCMS: m/z 406 (M+H）+ (ES+）; 404 (M-H）- (ES-）。
【０４９０】
実施例８５：１−（（１Ｓ）−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩
【化２５７】
2020531448.tif 000308
Ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）メチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバマートカリウム塩（中間体Ｐ５０）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）の中で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィー（「実験方法」、「精製方法」参照）による精製に供して、表題化合物（１ｍｇ、１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.06 (m, 3H), 0.97 (m, 6H）。
LCMS: m/z 432 (M+H）+ (ES+）; 430 (M-H）- (ES-）。
【０４９１】
実施例８６：４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ブタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２５８】
2020531448.tif 000309
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および４−（アゼチジン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５１）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１ｍｇ、３％）を白色固体として与えた。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０４９２】
実施例８７：１−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２５９】
2020531448.tif 000310
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および１−（アゼチジン−１−イルメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５２）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１５ｍｇ、３７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.93 (s, 1H), 4.09 (m, 4H), 2.84 (m, 8H), 2.65 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.40 (s, 2H), 0.97 (s, 2H）。
LCMS: m/z 390 (M+H）+ (ES+）; 388 (M-H）- (ES-）。
【０４９３】
実施例８８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２６０】
2020531448.tif 000311
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５３）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２５ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.81 (m, 12H), 2.03 (m, 4H), 1.86 (m, 4H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４９４】
実施例８９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２６１】
2020531448.tif 000312
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（２−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５４）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３５ｍｇ、４２％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.91 (s, 1H), 4.21 (q, 1H), 3.90 (td, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 3H), 2.84 (m, 8H), 2.52 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 5H), 1.45 (d, 3H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４９５】
実施例９０：２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２６２】
2020531448.tif 000313
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５５）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６ｍｇ、５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.81 - 3.53 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.83 (s, 11H), 2.02 (m, 4H）。
LCMS: m/z 382 (M+H）+ (ES+）; 380 (M-H）- (ES-）。
【０４９６】
実施例９１：２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２６３】
2020531448.tif 000314
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ５６）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２１ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (m, 9H), 2.05 (m, 6H), 1.22 (d, 3H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０４９７】
実施例９２：メチル  ３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）プロパノアートカリウム塩
【化２６４】
2020531448.tif 000315
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびメチル  ３−スルファモイルプロパノアート（中間体Ｐ５７）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６０ｍｇ、４４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 10H), 2.04 (m, 4H）。
LCMS: m/z 367 (M+H）+ (ES+）; 365 (M-H）- (ES-）。
【０４９８】
実施例９３：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２６５】
2020531448.tif 000316
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ５８）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３４ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (m, 10H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.02 (m, 5H), 1.94 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.25 (d, 6H）。
LCMS: m/z 420 (M+H）+ (ES+）; 418 (M-H）- (ES-）。
【０４９９】
実施例９４：Ｎ−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）プロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドカリウム塩
【化２６６】
2020531448.tif 000317
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）プロパンアミド（中間体Ｐ５９）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（７ｍｇ、９％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (m, 8H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (m, 6H）。
LCMS: m/z 438 (M+H）+ (ES+）; 436 (M-H）- (ES-）。
【０５００】
実施例９５：Ｎ−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）プロピル）−Ｎ−メチルイソブチルアミドカリウム塩
【化２６７】
2020531448.tif 000318
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびＮ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）イソブチルアミド（中間体Ｐ６０）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２２ｍｇ、１７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.09, 2.95 (d, 3H), 2.82 (m, 8H), 2.37 (dt, 2H), 2.02 (m, 7H), 1.62 (qd, 2H), 1.06 - 0.77 (m, 3H）。
LCMS: m/z 422 (M+H）+ (ES+）; 420 (M-H）- (ES-）。
【０５０１】
実施例９６：Ｎ−（３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）プロピル）−Ｎ−メチルホルムアミドカリウム塩
【化２６８】
2020531448.tif 000319
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびＮ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）ホルムアミド（中間体Ｐ６１）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２９ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 8.04 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.48 (td, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.00, 2.95 (d, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 8H), 2.03 (m, 6H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０５０２】
実施例９７：３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドカリウム塩
【化２６９】
2020531448.tif 000320
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−スルファモイルプロパンアミド（中間体Ｐ６２）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１９ｍｇ、４１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (m, 10H), 2.02 (p, 4H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０５０３】
実施例９８：３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２７０】
2020531448.tif 000321
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ６３）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（８２ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 7.55 - 7.16 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.81 (dt, 8H), 2.58 (t, 2H), 2.01 (m, 6H), 1.05 (d, 6H）。
LCMS: m/z 470 (M+H）+ (ES+）; 468 (M-H）- (ES-）。
【０５０４】
実施例９９：メチル  （３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）プロピル）（メチル）カルバマートカリウム塩
【化２７１】
2020531448.tif 000322
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）およびメチルメチル（３−スルファモイルプロピル）カルバマート（中間体Ｐ６４）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（４ｍｇ、１３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (m, 8H), 2.02 (p, 6H）。
LCMS: m/z 410 (M+H）+ (ES+）; 408 (M-H）- (ES-）。
【０５０５】
実施例１００：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２７２】
2020531448.tif 000323
３−（ベンジル（イソプロピル）アミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩（実施例９８）を用い、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩（実施例６９）について記載された通り調製して、表題化合物（５９ｍｇ、８７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 10H), 2.02 (td, 6H), 1.12 (d, 6H）。
LCMS: m/z 380 (M+H）+ (ES+）; 378 (M-H）- (ES-）。
【０５０６】
実施例１０１：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２７３】
2020531448.tif 000324
５−フルオロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ１０）および３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ６５）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１０ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.83 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.19 (d, 12 H）。
LCMS: m/z 388 (M+H）+ (ES+）; 386 (M-H）- (ES-）。
【０５０７】
実施例１０２：２−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２７４】
2020531448.tif 000325
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩（中間体Ｐ６６）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（６６ｍｇ、５６％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.88 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.09 (dd, 2H), 2.83 (m, 10H), 2.03 (m, 6H), 1.38 (d, 6H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０５０８】
実施例１０３：２−（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２７５】
2020531448.tif 000326
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩（中間体Ｐ６７）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３３ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.84 (m, 8H), 2.06 (dt, 6H), 1.26 (t, 6H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０５０９】
実施例１０４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２−（２−イソプロピルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２７６】
2020531448.tif 000327
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および２−（２−イソプロピルアゼチジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミドＴＦＡ塩（中間体Ｐ６８）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１７ｍｇ、１１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.03 (q, 2H), 2.83 (m, 11H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.82 (d, 3H）。
LCMS: m/z 406 (M+H）+ (ES+）; 404 (M-H）- (ES-）。
【０５１０】
実施例１０５：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２７７】
2020531448.tif 000328
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ６９）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３８ｍｇ、４５％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.87 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.83 (m, 10H), 2.42 (d, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.81 (m, 2H）。
LCMS: m/z 378 (M+H）+ (ES+）; 376 (M-H）- (ES-）。
【０５１１】
実施例１０６：１−（１−エチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２７８】
2020531448.tif 000329
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ７０）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（３６ｍｇ、３７％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 10H), 2.60 (dt, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.21 (td, 3H）。
LCMS: m/z 392 (M+H）+ (ES+）; 390 (M-H）- (ES-）。
【０５１２】
実施例１０７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２７９】
2020531448.tif 000330
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ７１）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１０１ｍｇ、４０％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 3.79 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (q, 1H), 3.08 (dt, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.82 (m, 10H), 2.22 (ddt, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.21 (ddd, 6H）。
LCMS: m/z 406 (M+H）+ (ES+）; 404 (M-H）- (ES-）。
【０５１３】
実施例１０８：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）プロパン−１−スルホンアミドカリウム塩
【化２８０】
2020531448.tif 000331
５−クロロ−２−イソシアナト−１，３−ジイソプロピルベンゼン（中間体Ａ９）および３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｐ６５）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 7.09 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.19 (d, 14 H）。
LCMS: m/z 404 (M+H）+ (ES+）; 402 (M-H）- (ES-）。
【０５１４】
実施例１０９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２８１】
2020531448.tif 000332
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ７２）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（１１ｍｇ、８％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.90 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.83 (m, 9H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 5H), 1.81 (d, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.33 (dd, 6H）。
LCMS: m/z 420 (M+H）+ (ES+）; 418 (M-H）- (ES-）。
【０５１５】
実施例１１０：１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドカリウム塩
【化２８２】
2020531448.tif 000333
４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）および（１−エチルピペリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ７３）を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）シクロヘキシル）アセトアミドカリウム塩（実施例６３）について記載された通り調製して、表題化合物（２ｍｇ、１％）を白色固体として与えた。
1H NMR (メタノール-d4）δ 6.89 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 2H), 3.21 - 2.99 (m, 3H), 2.83 (m, 9H), 2.03 (m, 6H), 1.74 (m, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.26 (t, 3H）。
LCMS: m/z 406 (M+H）+ (ES+）; 404 (M-H）- (ES-）。
【０５１６】
実施例１１１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２８３】
2020531448.tif 000334
（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｐ７４）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ１）から、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（実施例３５）について記載された通り調製して、表題化合物（１４ｍｇ、２４％）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）δ 10.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H）。
LCMS; m/z 403.4 (M+H）+ (ES+）。
【０５１７】
実施例１１２：Ｎ−（（２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化２８４】
2020531448.tif 000335
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３９ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）および４−（５−フルオロ−２−イソシアナト−３−イソプロピルフェニル）ピコリノニトリル（中間体Ａ３）（１１４ｍｇ、４０６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１１．５分）により調製して、表題化合物（６８ｍｇ、３７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6）: δ 8.77 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61-7.45 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 7.19-7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 1 H）および 1.20-1.06 (m, 6 H）。
LCMS: m/z 454.3 (M+H）+ (ES+）。
【０５１８】
実施例  −  生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている（ＹａＮ−ｇａｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，  ２０１７，  ８（２），  ｅ２５７９；  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｗｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２０１４，  ５９（３），  ８９８−９１０；  Ａｌｅｘ  Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１６，  ５９（５），  １６９１−１７１０；  Ｅｍａ  Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１５，  ８，  １５−２７；  Ｚｈｅｎ  Ｘｉｅ  ＆  Ｇａｎｇ  Ｚｈａｏ，  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ２０１４，  １（２），  ６０−６５；  Ｍａｔｔｉａ  Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１４，  ５７（２４），  １０３６６−１０３８２；  Ｔ．  Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，  ２０１３，  ４，  ｅ６４４）。それゆえ、ＮＬＲＰ３の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を遮断することが、予期される。
【０５１９】
ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ４３３３）を補充されたＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）で、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ−２０２）を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日、ＴＨＰ−１細胞を回収して、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適当な希釈により、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ４５２４）を添加して、  １μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を与えた。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
【０５２０】
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングされた９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ  ＃７３４−０３１７）において、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ  ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで３分間スピンして、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ  １００μＭレサズリン）を添加して、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った
９．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤  ｖｓ  応答−変数スロープ４パラメータ）
【表３】
2020531448.tif 000336
【０５２１】
実施されたパイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ  ＩＣ５０として以下の表に要約する。
【０５２２】
ヒト全血ＩＬ１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際のＮＬＲＰ３を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。
【０５２３】
Ｌｉ−ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナー班の健常ドナーから得た。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３５８５）内に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ  ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで５分間スピンして細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析することが可能である）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ  ＩＬ−１  Ｋｉｔ  ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤  ｖｓ  応答−変数スロープ４パラメータ）
【０５２４】
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ  ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
【表４】
2020531448.tif 000337
2020531448.tif 000338
2020531448.tif 000339
【０５２５】
ＰＫプロトコル
薬物動態パラメータを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（英国）、２５０〜３５０ｇ；またはＶｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ（中国  北京）７〜９週齢）で計測した。動物は、試験期間中は個別に収容され、１２時間の明暗周期の下で飼育された。
【０５２６】
静脈内投与では、化合物を２ｍＬ／ｋｇ投与容量での水またはＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］中の溶液として配合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を５ｍＬ／ｋｇ投与容量でのＤＭＳＯ：水［１０：９０］中の溶液として配合し、経口投与した。
【０５２７】
一連の血液試料（約１２０〜３００μＬ）を、各動物から８つの投与後タイムポイント（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４ｈ）のそれぞれで、または１２の投与後タイムポイント（０．０３、０．１、０．１７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）のそれぞれで、または投与前および９つの投与後タイムポイント（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４ｈ）で採取した。血漿作製のために、試料を最長３０分間氷上に保持した後、遠心分離した（１０，０００ｒｐｍ（８．３８５ｇ）で３分間；または５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）で１５分間）。生分析の前に、血漿をドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメータを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓまたはＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウエアを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから作成した。
【表５】
2020531448.tif 000340
【表６】
2020531448.tif 000341
【０５２８】
表１に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイ、特にヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
【０５２９】
表２および３に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、例えば半減期Ｔ１／２、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／または生物学的利用度について、先行技術の化合物に比較して有利な薬物動態性を示す。
【０５３０】
本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。
【国際調査報告】
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