(57)【要約】  インプラント可能なガス送達装置ならびにそれを含む方法、システムおよび装置  一実施形態によれば、インプラント可能なガス送達装置は、その開口容積全体にわたるガスの容易な輸送を可能にする多孔質コアを含む。多孔質コアは、大きく変形することなく加圧に耐えるのに十分な引張強度を有する。多孔質コアは一般に平面であり、一対の対向する表面および周囲を含むように形作られている。拡散膜は、多孔質コアの２つの対向する表面に固定されている。ガス供給管は、多孔質コアに挿入された一端と、ガス源に接続できる他端とを有する。多孔質コアの周囲は、ガスケットで、または多孔質コアおよび／または拡散膜を密封することにより、気密に封止されている。この装置は、移植細胞カプセルまたは天然の細胞または組織にガスを送達するために使用されてもよく、または廃ガスを排出するために使用されてもよい。【選択図】図１Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラント可能なガス送達装置であって、
（ａ）開口容積を有し、前記開口容積全体へのガスの輸送を可能にし、永久変形することなく引張応力に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、多孔質コアと、
（ｂ）少なくとも１つのガス透過性拡散膜であって、前記多孔質コアの表面に固定的に結合され、それにより前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜の変形および／または剥離が、前記少なくとも１つの拡散膜を前記多孔質コアに取り付けることにより制限される、少なくとも１つのガス透過性拡散膜と、
（ｃ）前記多孔質コアに挿入された第１の端部と、ガス源からガスを受け取るように適合された第２の端部とを有する、ガス供給管と、
を備え、
（ｄ）前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜および前記ガス供給管によって占有されていない前記多孔質コアの表面は、気密封止されており、
（ｅ）前記インプラント可能なガス送達装置は、平面形状および気密封止を有し、加圧時に、前記平面形状および前記気密封止を維持する、
インプラント可能なガス送達装置。
【請求項２】
前記多孔質コアは、高分子焼結体、高分子織布および不織布、硬質連オープンセルフォーム、多孔質セラミックス、多孔質金属、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つ以上からなる群から選択される生体適合性材料を含む、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項３】
前記多孔質コアは、焼結ポリエチレン、焼結ポリプロピレン、焼結ポリエチレンテレフタレート、焼結ポリフッ化ビニリデン、焼結ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される高分子焼結体を含む、請求項２に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項４】
前記多孔質コアは、織布または不織布ポリマーメッシュを含み、前記織布または不織布ポリマーメッシュは、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、請求項２に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項５】
前記多孔質コアは、単一層で作製されたモノリシック構造である、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項６】
前記多孔質コアは、複数の層および／または複数の材料で作製された複合構造である、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項７】
前記多孔質コアは、２つの層を一緒に溶融することにより形成される、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は多孔膜を含む、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項９】
前記多孔膜は親水性微多孔膜を含む、請求項８に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１０】
前記親水性微多孔膜は、親水化延伸ポリテトラフルオロエチレン微多孔膜、親水性ポリフッ化ビニリデン微多孔膜、ポリエーテルスルホン微多孔膜、親水化ポリエチレンテレフタレートトラックエッチ微多孔膜、親水性ポリエチレン微多孔膜、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、非多孔質ガス透過性材料を含む、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１２】
前記非多孔質ガス透過性材料はシリコーン層を含む、請求項１１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、単一層から作製されたモノリシック構造である、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、複数の層を含む積層構造である、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、親水性微多孔膜および疎水性膜を含む積層構造であり、前記疎水性膜は前記多孔質コアに面し、前記親水性膜は前記多孔質コアとは反対を向いている、請求項１４に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、親水性微多孔膜および血管新生膜を含む積層構造であり、前記親水性微多孔膜は多孔質コアに面し、前記血管新生膜は前記多孔質コアとは反対を向いている、請求項１４に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、前記多孔質コアに直接結合されている、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、前記多孔質コアに間接的に結合されている、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項１９】
前記多孔質コアは、２つの対向する表面および周辺部を含むように形状化されており、前記周辺部は、前記２つの対向する表面の間に延在する、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、第１のガス透過性拡散膜および第２のガス透過性拡散膜を含み、前記第１のガス透過性拡散膜は、前記多孔質コアの前記２つの対向する表面の一方に固定的に結合されており、前記第２のガス透過性拡散膜は、前記多孔質コアの前記２つの対向する表面の他方に固定的に結合されている、請求項１８に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２１】
前記多孔質コアは、前記多孔質コアの一体型端部封止によって気密封止されている、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜は２つのガス透過性拡散膜を含み、前記２つのガス透過性拡散膜を一緒に端部封止することによって、または前記多孔質コアの端部の周りを圧縮し溶融することにより、前記圧縮および溶融した多孔質コアが前記ガス透過性膜に流入して封止を形成することによって、または前記多孔質コアと前記ガス透過性膜とをそれぞれの端部の周りで圧縮および溶融することによって、前記多孔質コアは気密封止される、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２３】
前記多孔質コアは、ガスケットで気密封止されている、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２４】
前記ガスケットは構造ガスケットである、請求項２３に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２５】
前記ガスケットは熱可塑性ガスケットである、請求項２３に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２６】
前記インプラント可能なガス送達装置は、少なくとも１つの組織一体化層をさらに備え、前記少なくとも１つの組織一体化層は、前記多孔質コアの反対側で前記少なくとも１つのガス透過性拡散層に結合される、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２７】
前記インプラント可能なガス送達装置は、少なくとも１つの疎水性層をさらに備え、前記少なくとも１つの疎水性層は、前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜と前記多孔質コアに配置されている、請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置。
【請求項２８】
インプラント装置であって、
（ａ）請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置と、
（ｂ）移植細胞または組織を含む少なくとも１つのカプセルであって、前記インプラント可能なガス送達装置からガスを受け取るために前記インプラント可能なガス送達装置と直接接触している、少なくとも１つのカプセルと、
を含む、インプラント装置。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのカプセルは、移植細胞または組織を含む複数のカプセルを備え、前記複数のカプセルのそれぞれが、前記インプラント可能なガス送達装置からガスを受け取るために前記インプラント可能なガス送達装置と直接接触する、請求項２８に記載のインプラント装置。
【請求項３０】
インプラントシステムであって、
（ａ）第１のガスを出力するための第１の出口を含む、インプラント可能なガス源と、
（ｂ）請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置であって、前記インプラント可能なガス送達装置の前記ガス供給管は、前記インプラント可能なガス源から前記第１のガスを受け取るように前記インプラント可能なガス源の前記第１の出口に流体結合されている、インプラントシステム。
【請求項３１】
前記インプラント可能なガス源は水電解装置である、請求項３０に記載のインプラントシステム。
【請求項３２】
前記インプラント可能なガス源は、第２のガスを出力するための第２の出口をさらに有し、前記インプラントシステムは、経皮通気装置をさらに備え、前記経皮通気装置は、前記インプラント可能なガス源から前記第２のガスを受け取るように前記インプラント可能なガス源の前記第２の出口に流体結合される、請求項３１に記載のインプラントシステム。
【請求項３３】
前記インプラント可能なガス送達装置が受け取る第１のガスは酸素であり、前記経皮通気装置が受け取る前記第２のガスは水素である、請求項３２に記載のインプラントシステム。
【請求項３４】
前記インプラント可能なガス送達装置が受け取る第１のガスは水素であり、前記経皮通気装置が受け取る前記第２のガスは酸素である、請求項３２に記載のインプラントシステム。
【請求項３５】
インプラントシステムであって、
（ａ）第１のガスを出力する第１の出口と、第２のガスを出力する第２の出口と、を含む、インプラント可能なガス源と、
（ｂ）第１および第２のインプラント可能なガス送達装置であって、前記第１および第２のインプラント可能なガス送達装置のそれぞれが請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置と同一であり、前記第１のインプラント可能なガス送達装置の前記ガス供給管は、前記インプラント可能なガス源から前記第１のガスを受け取るように前記インプラント可能なガス源の前記第１の出口に流体結合され、前記第２のインプラント可能なガス送達装置の前記ガス供給管は、前記インプラント可能なガス源から前記第２のガスを受け取るように前記インプラント可能なガス源の前記第２の出口に流体結合される、インプラントシステム。
【請求項３６】
細胞および／または組織を含む少なくとも１つのカプセルをさらに備え、前記少なくとも１つのカプセルは、前記第１のインプラント可能なガス送達装置からガスを受け取るために前記第１のインプラント可能なガス送達装置と直接接触している、請求項３５に記載のインプラントシステム。
【請求項３７】
治療用ガスを患者に送達する方法であって、
（ａ）請求項１に記載のインプラント可能なガス送達装置を提供することと、
（ｂ）前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜が組織に十分に近く前記ガス透過性拡散膜から放出されたガスが水性媒体に溶解したガスとして患者の循環系によって吸収される位置で、前記患者の水性環境に、前記インプラント可能なガス送達装置を移植することと、
（ｃ）治療用ガスを前記インプラント可能なガス送達装置に供給することにより、前記治療用ガスが、水性媒体に溶解したガスとして前記ガス透過性拡散膜から放出されることと、
を含む、方法。
【請求項３８】
前記治療用ガスは水素である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
酸素を出力する第１の面と水素を出力する第２の面とを有する中央電解装置アセンブリと、
前記中央電解装置の前記第１の面に流体的に且つ機械的に結合された第１の多孔質コアであって、開口容積を有し、前記開口容積全体へのガスの輸送を可能にし、永久変形することなく引張応力に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、第１の多孔質コアと、
前記中央電解装置の前記第２の面に流体的に且つ機械的に結合された第２の多孔質コアであって、開口容積を有し、前記開口容積全体へのガスの輸送を可能にし、永久変形することなく引張応力に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、第２の多孔質コアと、
細胞カプセルであって、第１のガス透過性拡散膜を含み、前記第１のガス透過性拡散膜が、前記中央電解装置の反対側の前記多孔質コアの表面に固定的に結合され、それにより、前記少なくとも１つのガス透過性拡散膜の変形および／または剥離が、前記少なくとも１つの拡散膜を前記多孔質コアに取り付けることにより制限される、細胞カプセルと、
を含むインプラント装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月４日に出願された、発明者Ａｎｔｈｏｎｙ  Ａ．Ｆｅｒｒａｎｔｅらによる米国仮特許出願第６２／５０１，４８８号に基づく利益を米国特許法第１１９条の下で主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発
本発明は、米国国立衛生研究所により授与されたＲ４４ＤＫ１００９９９の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、一般に、疾患、障害、および／または健康状態の治療に有用なインプラント可能な医療装置に関し、より具体的には、１つ以上のガスの送達に使用できるインプラント可能な医療装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
インプラント可能な医療装置（または「インプラント装置」）は、例えば、様々な疾患、障害、および／または健康状態の治療で治療法を提供するために使用される、一般的に採用されるツールである。インプラント装置を含む治療の例は、治療用ガスの制御された送達、医薬品の制御された送達、および治療用細胞および／または組織の送達を含む。このような治療法の送達を制御するために、様々なインプラント装置が開発されている。治療用細胞および／または組織を移植する場合のインプラント装置は、通常、拡散によってガスおよび栄養分を供給するために、大きなフォームファクタまたは低セル密度の構造部材となる。
【０００５】
近年、ヒトの病気や怪我を治療するための治療用ガスの使用が注目を集めている。特に、分子状水素は、脳卒中、外傷性脳損傷、パーキンソン病、関節リウマチ、乾癬、糖尿病を含む幅広い徴候の治療薬として、また心停止による虚血後の神経保護薬として提案されてきた（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１を参照）。分子状水素は、動物モデルおよびヒトで抗炎症効果があることがわかっており、酸化ストレスを経験している患者において高くなっている活性酸素種を中和することが知られている。分子状水素を送達する技術は、吸入、水素注入生理食塩水の注入、および大気圧以上の圧力で水素ガスで飽和した水の摂取を含む。
【０００６】
分子状水素療法の利点として、毒性がないことが挙げられる。さらに、動物研究では虚血性脳卒中の強力な保護が示されている（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献２を参照）。最近の臨床研究は、ヒトにおいて、大きな治療効果を実証している。そのような研究の１つでは、２０人の関節リウマチ患者が水素飽和水の治療を４週間毎日受けた（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献３を参照）。酸化ストレスのマーカが減少し、平均ＤＡＳ２８スコア（２８個の関節の疾患活動性スコア）であった。別の研究では、３人の患者がいくつかの送達法を使用して分子状水素の治療を受けた（参照により本明細書に組み込まれる、非特許文献４を参照）。炎症性サイトカインレベルは低下し、ＤＡＳ２８およびＰＡＳＩ（乾癬関連炎症）スコアであった。さらに別の研究では、心停止した５人の患者を吸入により１８時間分子状水素で治療し、治療によって、心停止中の無酸素症による神経損傷から保護できるか否かを判断した（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献５を参照）。生存している４人の患者の９０日間のＣＰＣ（脳機能カテゴリ）スコアは１であった。これは、神経学的転帰不良の強力な予測子である高ＮＳＥ（ニューロン特異的エノラーゼ）を有する患者を含む。
【０００７】
分子状水素療法は有望であるにも関わらず、その採用は遅かった。吸入または注入による送達は、外来または慢性使用患者にとって煩わしい。水素飽和飲料の消費は、水への水素ガスの溶解度が低いことと、患者間の摂取のばらつきにより制限される。
【０００８】
セルセラピーには、水素ガスに加えて他のガスが使用されている。酸素は、細胞の生存能力および機能に必要であるものとして知られているが、細胞インプラントまたはそのようなインプラントの近くに送達でき、移植細胞および／または周囲の組織に有益となる他のガスがある。例えば、二酸化炭素ガスは代謝の調節に有用であり、一酸化炭素ガスは抗炎症および抗アポトーシス効果があり得る（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献６を参照）。一酸化炭素は電気化学的に生成され得る。一酸化炭素と同様に、一酸化窒素と硫化水素は電気化学的に生成できるガスであり（すべてが参照により本明細書に組み込まれる非特許文献７、非特許文献、非特許文献９を参照）、いくつかの重要な細胞シグナル伝達経路に関与している。そのため、これらのガスは、例えば低酸素症、有毒な活性酸素種、および内皮構造の炎症に対する保護が望まれる組織治療用途に有益に適用することができる。
【０００９】
上記のように、インプラント装置は、治療用ガスを送達に使用されることに加えて、治療用細胞および／または組織を送達するために使用されてきた。実際、セルセラピー、特にカプセル化された細胞インプラントの研究には長い歴史がある。カプセル化は、通常、マイクロカプセル化とマクロカプセル化の２つのカテゴリに分類される。マイクロカプセル化では、移植細胞または組織は、比較的少量の細胞とともにマトリックス（例えば、ヒドロゲル）に配置される。マトリックスは、マトリックス内の移植細胞に免疫保護を提供しても提供しなくてもよい。そのようなマイクロカプセルは一般に、患者の腹膜腔に配置され、容易に回収できない。マクロカプセル化では、一般に、移植細胞を囲む（すなわち、カプセル化する）多孔膜があり、細胞を囲むマトリックスは含まれていても含まれていなくてもよい。マクロカプセル化膜は、移植細胞の収容を維持すること、移植細胞の宿主を免疫系からの隔離すること、インプラントが体内への一体化（血管新生）することを補助すること、および線維症によって体からインプラントが完全に身体に囲まれるようになることを促進することのうちの１つ以上の機能を実行してもよい。マクロカプセルは一般に、安全と交換の両方のために体から取り出されるように設計されている。一般に、単一のマクロカプセルまたは複数のマクロカプセルを使用して治療を行うことができる。
【００１０】
通常の生理学では、細胞は、通常、拡散により細胞に栄養を供給する血管の数百マイクロメートル以内にあるとし、マクロカプセル化されたインプラントは、典型的には薄いフォームファクタまたは構造部材を一般的に含み、通常は平面シートまたは薄く細長い円筒形の形である。しかし、最も薄い寸法でさえ、通常、最適な生理学的距離よりも大きく、細胞片の大部分は、組織学的検査で見られるように、様々な寸法の壊死性細胞コアを含む。これらの壊死性コアは、中央部の細胞死の結果である。反応拡散モデルに基づく制限栄養素は、一般に酸素と見なされる、なぜなら、グルコースなどの他の栄養素と比較して酸素の利用可能性が低いためである（ともに参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１０、非特許文献１１を参照）。細胞密度が高い場合、壊死性コアはより広範囲となり（すなわち、寸法が大きい）、酸素需要がさらに増加する。一般に、外科用インプラントとして実用的かつ利用可能なインプラントサイズであるよう、細胞インプラントは十分コンパクトなサイズでありながらも所望の治療効果を有するために、高い細胞密度を有することが必要である。
【００１１】
細胞インプラントは、典型的には膵島または他のインスリン分泌および／またはグルコース調節細胞を含むバイオ人工膵臓を作成するために最も広く用いられてきた。しかし、細胞インプラントはまた、肝不全、パーキンソン病（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１２を参照）、（副）甲状腺疾患、血友病、アルツハイマー病、および疼痛管理、ならびにその他の健康状態および疾患の治療のために提案され、研究されている。インスリン、ヒト成長ホルモン、ドーパミン、カテコールアミン、およびその他の生理学的活性物質、ならびに／または治療化合物を分泌するインプラントが試みられてきた。
【００１２】
細胞インプラントマクロスケール装置は、膵島および他の細胞タイプで使用するために設計、製造、およびテストされている。いくつかは、大小の動物モデルで（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１３を参照）、また限られた範囲で、優れた生体適合性および安全性プロフィールを有するヒトにおいて（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１４）、成功裏にテストされている。このような装置はまた、ヒトを対象とし免疫抑制の低い異種免疫による１件の研究も含む、非ヒト霊長類の免疫抑制のない同種免疫および自己免疫からの保護を実証した。ただし、大型動物モデルおよび膵島供給源での研究は、臨床応用により関連性があり治療効果が不足していることを示す。
【００１３】
これまで、ヒト用の細胞治療装置の大型化は、膵島の生存能力および機能を支援するために十分な膵島の酸素添加に必要な装置サイズの要件によって著しく損なわれていた（参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１５を参照）。膵島（特に膵島β細胞）は、低酸素に特に敏感である。膵島の生存能力への影響に加えて、酸素欠乏は、グルコース促進インスリン分泌（ＧＳＩＳ）によって測定されるように、膵島機能に劇的な影響を及ぼす。ＧＳＩＳはエネルギー依存のプロセスであり、酸素効果の閾値は、生存能力に影響を与えるために必要なレベルよりも１００倍高い酸素レベルで見られる。
【００１４】
様々な特許関連の文書が、細胞インプラント装置を開示している。例えば、参照により組み込まれる、２０１５年４月２３日に公開された発明者テンペルマンらによる特許文献１では、細胞インプラントのガス処理用システムが開示されている。前述の刊行物の一実施形態によれば、システムは、（ｉ）第１のガスを出力するように構成された電気化学装置と、（ｉｉ）細胞を受け入れるように構成された第１のチャンバを含む細胞収容サブシステム、および（ｉｉｉ）一端が電気化学装置に結合され、反対端が第１のチャンバに結合されている、第１のガスを電気化学装置から第１チャンバへ送るためのガス導管とを含む。別の実施形態によれば、細胞収容サブシステムは、ガスチャンバと、ガスチャンバの片側または両側にある細胞チャンバの両方を含む。前述の実施形態では、ガスチャンバは電気化学装置から第１のガスを受け取り、次いで、第１のガスはガスチャンバから１つ以上の細胞チャンバに送達される。
【００１５】
しかし、本発明者らは、上記のシステムでは、細胞収容サブシステムに送達されるガスが大きな圧力下にあることを発見した。実際、ガス圧は非常に大きく、効果的な治療に必要と思われる圧力で、細胞収容サブシステムを膨張させ、破裂する重大な危険をもたらす。
【００１６】
興味深い他の特許関連の文書は、２０１３年５月２１日に出願された特許文献２、発明者Ｒｏｔｅｍら、２００２年４月９日に付与された特許文献３、発明者Ｃｏｌｔｏｎら、２０１１年３月３日に付与された特許文献４、発明者Ｓｔｅｒｎら、２０１０年１２月３０日に公開された特許文献５、発明者Ｔｅｍｐｅｌｍａｎら、２００９年１月８日に公開された特許文献６、発明者Ｒｏｔｅｍら、２００５年６月２３日に公開された特許文献７、発明者Ｒｏｔｅｍら、２００３年５月８日に公開された特許文献８、発明者Ｃｏｌｔｏｎら、２００９年３月１２日に公開された特許文献９、２００８年７月３日に公開された特許文献１０、２００６年１１月１６日に公開された特許文献１１、および２００１年７月１９日に公開された特許文献１２を含み、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５／０１１２２４７号明細書
【特許文献２】米国特許第８，４４４，６３０Ｂ２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３６８，５９２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／００５４３８７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０／０３３０５４７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／００１２５０２号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００５／０１３６０９２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／００８７４２７号明細書
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００９／０３１１５４Ａ２号
【特許文献１０】国際公開第ＷＯ２００８／０７９９９７Ａ２号
【特許文献１１】国際公開第ＷＯ２００６／１２２１６９Ａ２号
【特許文献１２】国際公開第ＷＯ０１／５０９８３号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌｉｕらによる「Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｆｒｏｍ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｏ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｍｅｄ  Ｇａｓ  Ｒｅｓ，６：４８−５４（２０１６）
【非特許文献２】Ｃｈｅｎらによる「Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｇａｓ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｆｏｃａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１６９：４０２−４１４（２０１０）
【非特許文献３】石橋らによるＭｅｄ  Ｇａｓ  Ｒｅｓ，「Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａｎ  Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ」２：２７（２０１２）
【非特許文献４】石橋らによる「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ：Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ  Ｃａｓｅｓ」，Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ，  １２：２７５７−６４（２０１５）
【非特許文献５】Ｔａｍｕｒａらによる「Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｇａｓ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔ−Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｅｓｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−Ｈｕｍａｎ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｃｉｒｃ  Ｊ、８０：１８７０−３（２０１６）
【非特許文献６】Ｗａｎｇらによる「Ｄｏｎｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｍｏｎｏｘｉｄｅ  Ｃａｎ  Ｙｉｅｌｄ  Ｉｓｌｅｔ  Ａｌｌｏｇｒａｆｔ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４：１４００−６（２００５）
【非特許文献７】Ｃｈｉらによる「Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｒｅｅ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ｆｒｏｍ  Ｎｉｔｒｉｔｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  Ｉｒｏｎ  Ｍｅｓｏ−Ｔｅｔｒａｋｉｓ（４−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ」，Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，４３：８４３７−８４４６（２００４）
【非特許文献８】Ｒｅｎらによる「Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｖｉａ  Ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）−Ｔｒｉ（２−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｔｅ」，ＡＣＳ  Ａｐｐｌ  Ｍａｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，６：３７７９−３７８３（２０１４）
【非特許文献９】Ｂｉｌａｌらによる「Ｔｈｅｒｍｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆａｔｅ  ｔｏ  Ｓｕｌｆｉｄｅ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｇｒａｐｈｉｔｅ  Ｃａｔｈｏｄｅ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｐｐｌｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８：１０７３−８１（１９９８）
【非特許文献１０】Ａｖｇｏｕｓｔｉｎｉａｔｏｓらによる「Ｄｅｓｉｇｎ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｉｓｏｌａｔｉｏｎ」，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＲＧ  Ｌａｎｄｅｓ  Ｃｏ．，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ．ｐ．３３６−３４６（１９９７）
【非特許文献１１】Ａｖｇｏｕｓｔｉｎｉａｔｏｓらによる「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｘｔｅｒｎａｌ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｍａｓｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓ  ｏｎ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ」，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，８３１：１４５−６７（１９９７）
【非特許文献１２】Ｌｕｏら、「Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ´ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｃｈｏｒｏｉｄ  Ｐｌｅｘｕｓ  Ｃｅｌｌｓ」，Ｊ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ  Ｄｉｓ，３：２７５−９１（２０１３）
【非特許文献１３】Ｔａｒａｎｔａｌらによる「Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ａｌｌｏｇｒａｆｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒｈｅｓｕｓ  Ｍｏｎｋｅｙｓ  （Ｍａｃａｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）」，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，８８：３８−４１（２００９）
【非特許文献１４】Ｔｉｂｅｌｌらによる「Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｏｎｅ  Ｙｅａｒ  ａｆｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｏｎｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  Ｈｕｍａｎｓ」，Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１０：５９１−９（２００１）を参照）
【非特許文献１５】Ｏ´Ｓｕｌｌｉｖａｎらによる「Ｉｓｌｅｔｓ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｔｈａｔ  ｒｅｍａｉｎ」Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ，３２（６）：８２７−４４（２０１１）
【発明の概要】
【００１９】
本発明の一態様によれば、インプラント可能なガス送達装置が提供され、（ａ）開口容積を有し、開口容積全体へのガスの輸送を可能にし、永久変形することなく引張応力に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、多孔質コアと、（ｂ）少なくとも１つのガス透過性拡散膜であって、多孔質コアの表面に固定的に結合され、それにより、少なくとも１つのガス透過性拡散膜の変形および／または剥離が、少なくとも１つの拡散膜を多孔質コアに取り付けることにより制限される、少なくとも１つのガス透過性拡散膜と、（ｃ）多孔質コアに挿入された第１の端部と、ガス源からガスを受け取るように適合された第２の端部とを有する、ガス供給管と、を備え、（ｄ）少なくとも１つのガス透過性拡散膜およびガス供給管によって占有されていない多孔質コアの表面は、気密封止されており、（ｅ）インプラント可能なガス送達装置は、平面形状および気密封止を有し、加圧時に、平面形状および気密封止を維持する。
【００２０】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、高分子焼結体、高分子織布および不織布、硬質オープンセルフォーム、多孔質セラミックス、多孔質金属、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上からなる群から選択される生体適合性材料を含み得る。
【００２１】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、焼結ポリエチレン、焼結ポリプロピレン、焼結ポリエチレンテレフタレート、焼結ポリフッ化ビニリデン、焼結ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される高分子焼結体を含み得る。
【００２２】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、織布または不織布ポリマーメッシュを含み得、織布または不織布ポリマーメッシュは、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含み得る。
【００２３】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、単一層で作製されたモノリシック構造であってもよい。
【００２４】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、複数の層および／または複数の材料から作製された複合構造であってもよい。
【００２５】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、２つの層を一緒に溶融することにより形成され得る。
【００２６】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、多孔膜を含んでもよい。
【００２７】
本発明のより詳細な特徴において、多孔膜は親水性微多孔膜を含んでもよい。
【００２８】
本発明のより詳細な特徴において、親水性微多孔質膜は、親水化延伸ポリテトラフルオロエチレン微多孔膜、親水性ポリフッ化ビニリデン微多孔膜、ポリエーテルスルホン微多孔膜、親水化ポリエチレンテレフタレートトラックエッチ微多孔膜、親水性ポリエチレン微多孔膜、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。
【００２９】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、非多孔質ガス透過性材料を含んでもよい。
【００３０】
本発明のより詳細な特徴において、非多孔質ガス透過性材料はシリコーン層を含んでもよい。
【００３１】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、単一層から作製されたモノリシック構造であってもよい。
【００３２】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、複数の層を含む積層構造であってもよい。
【００３３】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、親水性微多孔膜および疎水性膜を含む積層構造であってもよく、疎水性膜は多孔質コアに面し、親水性膜は多孔質コアとは反対を向いていてもよい。
【００３４】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、親水性微多孔膜および血管新生膜を含む積層構造であってもよく、親水性微多孔膜は多孔質コアに面し、血管新生膜は多孔質コアとは反対を向いていてもよい。
【００３５】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、多孔質コアに直接結合されてもよい。
【００３６】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、多孔質コアに間接的に結合されてもよい。
【００３７】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、２つの対向する表面および周辺部を含むように形状化（成形）されていてもよく、周辺部は、２つの対向する表面の間に延在していてもよい。
【００３８】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、第１のガス透過性拡散膜および第２のガス透過性拡散膜を含んでいてもよく、第１のガス透過性拡散膜は、多孔質コアの２つの対向する表面の一方に固定的に結合されてもよく、第２のガス透過性拡散膜は、多孔質コアの２つの対向する表面の他方に固定的に結合されてもよい。
【００３９】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、多孔質コアの一体型端部封止によって気密封止されていてもよい。
【００４０】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は２つのガス透過性拡散膜を含んでいてもよく、多孔質コアは２つのガス透過性拡散膜を一緒に端部封止することによって気密封止されていてもよい。あるいは、２つのガス透過性膜が多孔質である場合、溶融した多孔質コアがガス透過性膜の細孔に流れ込むように、多孔質コアをその端部の周りで圧縮および溶融することができ、多孔質コアは溶融し、圧縮され、ガス透過性膜の細孔に流れ込む多孔質コアが封止を形成する。あるいは、多孔質コアおよびガス透過性膜を形成する材料をすべて溶融して、均一な封止を形成してもよい。
【００４１】
本発明のより詳細な特徴において、多孔質コアは、ガスケットで気密封止されてもよい。
【００４２】
本発明のより詳細な特徴において、ガスケットは構造ガスケットであってもよい。
【００４３】
本発明のより詳細な特徴において、ガスケットは熱可塑性ガスケットであってもよい。
【００４４】
本発明のより詳細な特徴において、ガスケットは熱硬化性樹脂であってもよい。
【００４５】
本発明のより詳細な特徴において、ガスケットは接着剤であってもよい。
【００４６】
本発明のより詳細な特徴において、インプラント可能なガス送達装置は、少なくとも１つの組織一体化層をさらに備えてもよく、少なくとも１つの組織一体化層は、多孔質コアの反対側で少なくとも１つのガス透過性拡散層に結合される。
【００４７】
本発明のより詳細な特徴において、インプラント可能なガス送達装置は、少なくとも１つの疎水性層をさらに含んでもよく、少なくとも１つの疎水性層は、少なくとも１つのガス透過性拡散膜と多孔質コアとの間に配置されてもよい。
【００４８】
本発明の別の態様によれば、インプラント装置が提供され、インプラント装置は、（ａ）上記記載のインプラント可能なガス送達装置と、（ｂ）移植細胞または組織を含む少なくとも１つのカプセルであって、インプラント可能なガス送達装置からガスを受け取るためにインプラント可能なガス送達装置と直接接触している、少なくとも１つのカプセルと、を含む。
【００４９】
本発明のより詳細な特徴において、少なくとも１つのカプセルは、移植細胞または組織を含む複数のカプセルを含むことができ、複数のカプセルのそれぞれは、インプラント可能なガス送達装置からガスを受け取るためにインプラント可能なガス送達装置と直接接触し得る。
【００５０】
本発明のさらに別の態様によれば、インプラントシステムが提供され、そのインプラントシステムは、（ａ）第１のガスを出力するための第１の出口を含む、インプラント可能なガス源と、（ｂ）上記記載のインプラント可能なガス送達装置であって、インプラント可能なガス送達装置のガス供給管が、インプラント可能なガス源から第１のガスを受け取るようにインプラント可能なガス源の第１の出口に流体結合される、インプラント可能なガス送達装置と、を含む。
【００５１】
本発明のより詳細な特徴において、インプラント可能なガス源は、水電解装置であってもよい。
【００５２】
本発明のより詳細な特徴において、インプラント可能なガス源は、第２のガスを出力するための第２の出口をさらに有してもよく、インプラントシステムは、経皮通気装置をさらに備えてもよく、経皮通気装置は、インプラント可能なガス源から第２のガスを受け取るようにインプラント可能なガス源の第２の出口に流体結合されてもよい。
【００５３】
本発明のより詳細な特徴において、インプラント可能なガス送達装置が受け取る第１のガスは酸素であってもよく、経皮通気装置が受け取る第２のガスは水素であってもよい。
【００５４】
本発明のより詳細な特徴において、インプラント可能なガス送達装置が受け取る第１のガスは水素であってもよく、経皮通気装置が受け取る第２のガスは酸素であってもよい。
【００５５】
本発明のさらなる態様によれば、インプラントシステムが提供され、そのインプラントシステムは、（ａ）第１のガスを出力する第１の出口と、第２のガスを出力する第２の出口とを含む、インプラント可能なガス源と、（ｂ）第１および第２のインプラント可能なガス送達装置であって、第１および第２のインプラント可能なガス送達装置のそれぞれが、上記記載のインプラント可能なガス送達装置と同一であり、第１のインプラント可能なガス送達装置のガス供給管が、インプラント可能なガス源から第１のガスを受け取るようにインプラント可能なガス源の第１の出口に流体結合されており、第２のインプラント可能なガス送達装置のガス供給管が、インプラント可能なガス源から第２のガスを受け取るようにインプラント可能なガス源の第２の出口に流体結合される、第１および第２のインプラント可能なガス送達装置と、を含む。
【００５６】
本発明のより詳細な特徴において、システムは、細胞および／または組織を含む少なくとも１つのカプセルをさらに備え、少なくとも１つのカプセルは、第１のインプラント可能なガス送達装置からガスを受け取るために第１のインプラント可能なガス送達装置と直接接触していてもよい。
【００５７】
本発明のさらに別の態様によれば、治療用ガスを患者に送達する方法が提供され、この方法は、（ａ）上記記載のインプラント可能なガス送達装置を提供することと、（ｂ）少なくとも１つのガス透過性拡散膜が組織に十分に近くガス透過性拡散膜から放出されたガスが水性媒体に溶解したガスとして患者の循環系によって吸収される位置で、患者の水性環境に、インプラント可能なガス送達装置を移植することと、（ｃ）治療用ガスをインプラント可能なガス送達装置に供給することにより、治療用ガスが、水性媒体に溶解したガスとしてガス透過性拡散膜から放出されることと、を含む。
【００５８】
本発明のより詳細な特徴において、治療用ガスは水素であってもよい。
【００５９】
本発明のさらに別の態様によれば、インプラント装置が提供され、そのインプラント装置は、（ａ）酸素を出力する第１の面と水素を出力する第２の面とを有する中央電解装置アセンブリと、（ｂ）中央電解装置の第１の面に流体的かつ機械的に結合された第１の多孔質コアであって、開口容積を有し、開口容積全体へのガスの輸送を可能にし、永久変形することなく引張応力に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、第１の多孔質コアと、（ｃ）中央電解装置の第２の面に流体的かつ機械的に結合された第２の多孔質コアであって、開口容積を有し、開口容積全体へのガスの輸送を可能にし、永久変形することなく引張応力に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、第２の多孔質コアと、（ｄ）細胞カプセルであって、第１のガス透過性拡散膜を含み、第１のガス透過性拡散膜は中央電解装置の反対側の多孔質コアの表面に固定的に結合されており、それにより、少なくとも１つのガス透過性拡散膜の変形および／または剥離が、少なくとも１つの拡散膜を多孔質コアに取り付けることにより制限される、細胞カプセルと、を含む。
【００６０】
本明細書および請求項の目的のために、発明が所定の方向に配置されるか、所与の方向から見られる場合に、「上（ｔｏｐ）」、「底（ｂｏｔｔｏｍ）」、「近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ）」、「遠位（ｄｉｓｔａｌ）」、「上（ｕｐｐｅｒ）」、「下（ｌｏｗｅｒ）」、「前（ｆｒｏｎｔ）」および「後（ｒｅａｒ）」のような様々な関係用語を使用して本発明を説明することがある。本発明の方向を変更することにより、それに応じて特定の関係用語を調整する必要がある場合があることを理解されたい。
【００６１】
本発明の追加の目的、ならびに態様、特徴、および利点は、以下の説明に一部記載され、一部は説明から明らかであるか、または本発明の実施により学習され得る。説明では、実施形態の一部を形成し、本発明を実施するための様々な実施形態を例示として示す添付図面を参照する。実施形態は、当業者が本発明を実施できるように十分に詳細に説明され、他の実施形態が利用され得、本発明の範囲から逸脱することなく構造的変更がなされ得ることが理解されるべきである。したがって、以下の詳細な説明は限定的な意味で解釈されるべきではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって最もよく定義される。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の様々な実施形態を示し、説明とともに、本発明の原理を説明するのに役立つ。これらの図面は必ずしも縮尺どおりに描かれているわけではなく、特定の構成要素は、説明のために縮小および／または拡大される場合がある。図面では、同一の部分には同一の符号を付して表す。
【００６３】
【図１Ａ−１Ｂ】本発明に従って構築されたガス送達装置の第１の実施形態の簡略化された斜視図および分解斜視図である。
【図２Ａ】本発明に従って構成されたガス送達装置の第２の実施形態の簡略断面図である。
【図２Ｂ】多孔質コアを周辺部に加熱封止する前の図２Ａのガス送達装置の簡略断面図である。
【図３Ａ】本発明に従って構成されたガス送達装置の第３の実施形態の簡略断面図である。
【図３Ｂ】熱可塑性ガスケットの加熱封止前の図３Ａのガス送達装置の簡略断面図である。
【図４Ａ】本発明に従って構成されたガス送達装置の第４の実施形態の簡略断面図である。
【図４Ｂ】加熱封止前の図４Ａのガス送達装置の簡略断面図である。
【図５Ａ】本発明に従って構成されたガス送達装置の第５の実施形態の簡略断面図である。
【図５Ｂ】加熱封止前の図５Ａのガス送達装置の簡略断面図である。
【図６Ａ】本発明に従って構成されたガス送達装置の第６の実施形態の簡略斜視図である。
【図６Ｂ】加熱封止前の図６Ａのガス送達装置の簡略分解斜視図である。
【図７】本発明に従って構成されたガス送達装置の第７の実施形態の簡略化された分解斜視図であり、加熱封止前のガス送達装置が示されている。
【図８】本発明に従って構成されたガス送達装置の第８の実施形態の簡略化された分解斜視図であり、加熱封止前のガス送達装置が示されている。
【図９】本発明に従って構成されたガス送達装置の第９の実施形態の簡略化された分解斜視図であり、加熱封止前のガス送達装置が示されている。
【図１０】本発明に従って構成されたガス拡散器／細胞カプセル複合装置の第１の実施形態の簡略化された分解斜視図であり、加熱封止前のガス拡散器／細胞カプセル複合装置が示されている。
【図１１Ａ】本発明に従って構成されたガス拡散器／細胞カプセル複合装置の第２の実施形態の簡略断面図である。
【図１１Ｂ】加熱封止前の図１１Ａのガス拡散器／細胞カプセル複合装置の簡略断面図である。
【図１２】本発明に従って構成された、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第１の実施形態の簡略化された分解斜視図であり、加熱封止前のシステムが示されている。
【図１３】本発明に従って構築された、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第２の実施形態の簡略化された概略図である。
【図１４】本発明に従って構成された、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第３の実施形態の簡略化された概略図である。
【図１５】本発明に従って構築された、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第４の実施形態の簡略化された概略図である。
【図１６】本発明に従って構築された、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第５の実施形態の簡略化された概略図である。
【図１７Ａ−１７Ｂ】本発明のガス送達装置の多孔質コアとしての使用に適したスパンボンドポリエステル不織布の写真および走査型電子顕微鏡写真である。
【図１８Ａ−１８Ｂ】スパンボンドおよびメルトブローンポリプロピレンの層を含むファブリック（布）の写真および走査型電子顕微鏡写真であり、ファブリックは、本発明のガス送達装置の多孔質コアとして使用するのに適している。
【図１９】フラッシュスピニングによって製造された多孔質高密度ポリエチレンフィルムの走査型電子顕微鏡写真であり、フィルムは、本発明のガス送達装置の多孔質コアとしての使用に適している。
【図２０】本発明のガス送達装置の多孔質コアとして使用するのに適した焼結超高分子量ポリエチレン材料の写真である。
【図２１】ポリプロピレンコアおよび低密度ポリエチレンシースを有する繊維からなる不織材料の写真であり、不織材料は、本発明のガス送達装置の多孔質コアとしての使用に適している。
【図２２】実施例１のガス送達装置の写真である。
【図２３】実施例１に述べた結果を示すグラフである。
【図２４】実施例２のガス送達装置の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
上述のように、治療用ガスを体内に送達することが望ましい様々な状況がある。このような状況では、拡散速度が、ガスを吸収する受容環境の能力を超えないように、制御された方法でガスを送達する安全で効果的な手段が必要である。例えば、酸素、水素、硫化水素、一酸化窒素、一酸化炭素、および二酸化炭素のうちの１つ以上などの治療用ガスを、損傷を受けた組織に送達することが望ましい場合がある。そのような場合、治療用ガスを装置表面を横切って送達して治療用量を患部に送達できるように、送達装置を損傷箇所の近くに移植することが望ましい。別の例では、密接な血管新生を促進するように設計された表面を備えた装置を使用して、治療用ガスを全身に送達することが望ましい場合がある。さらに別の例では、過度のガス圧により統合コンパートメントに損傷が生じるというリスクをもたらすことなく、１つ以上の治療用ガス、例えば、限定されないが酸素や水素を、細胞治療法を含む統合コンパートメントに送達することが望ましい場合がある。
【００６５】
本発明は、部分的に、上記のニーズの多くに対処する新規なインプラント装置に関する。より具体的には、一実施形態によれば、新規なインプラント装置はガス送達装置を含む。以下でさらに説明するように、本発明のガス送達装置は、例えば、ガスを水に溶解し、および／または通過するガス流量を制御する拡散膜にガスを通過させることにより、制御された方法でガスを送達するように構成されることが好ましい。このようにして、高いガス圧でガスを送達することで生じる有害な作用が大幅に減少する。
【００６６】
本発明のガス送達装置は、１つ以上のガスを所望の位置に送達するために多くの方法で使用され得る。例えば、ガス送達装置を使用して、患者内に移植された１つ以上の細胞カプセルに１つ以上の治療用ガスを送達することができる。あるいは、ガス送達装置を使用して、特定の細胞または組織が本来の状態で存在する患者内の標的位置に１つ以上の治療用ガスを送達してもよい。あるいは、ガス送達装置を使用して、全身への効果のために、またはガスが特定の治療効果を有する可能性がある細胞または組織に対するより標的を絞った効果のために、患者の循環系に１つ以上の治療用ガスを送達し、患者の全身にガスを拡散する。あるいは、ガス送達装置は、患者の呼吸器系を通して患者から排出されるよう、患者の循環系に１つ以上の廃ガスを送達するために使用されてもよい。あるいは、ガス送達装置を使用して、参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１１月１５日出願された、発明者フェランテらによるＵＳ特許出願１５／８１４，２９８に開示されているタイプの経皮ガス拡散装置に排出するための１つ以上の廃ガスを送達することができる。
【００６７】
本発明のガス送達装置によって送達される１つ以上のガスは、例えば、インプラント電気化学ガス生成装置を使用して患者の体内でその場（in situ）で発生させることができ、その例は、２０１７年１１月１５日に出願された発明者ストーンらによる米国特許出願公開第２０１５／０１１２２４７Ａ１および米国特許出願公開第１５／８１４，１２４に開示されており、ともに参照により本明細書に組み込まれる。この方法で生成されたガスは次いで、一端がインプラント電気化学ガス生成装置に結合され、他端がガス送達装置に結合された供給管を使用してガス送達装置に供給され得る。あるいは、患者の体内でガスをその場で生成する代わりに、ガス送達装置に供給される１つ以上のガスを、電気化学的または他の方法で患者の外部で生成し、その後、例えばＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１５／８１４，２９８号に開示されているタイプの経皮ガス拡散装置および／または供給管を使用して、ガス送達装置に搬送することができる。あるいは、１つ以上のガスを、患者の体内のガス貯蔵装置に連続的または定期的に供給し、次いで、供給管または他の手段を使用してガス貯蔵装置からガス送達装置に運んでもよい。
【００６８】
本発明のインプラント装置は、ガス送達装置に加えて、ガス送達装置に結合された１つ以上の細胞カプセルをさらに含んでもよい。このようにして、例えば、ガス送達装置を使用して、１つ以上のガスを１つ以上の細胞カプセルのそれぞれに送達することができる。
【００６９】
本発明はまた、一部には、細胞または組織が移植されたものか天然かに関わらず、そのような細胞または組織に１つ以上のガスを送達するためのシステムに関する。一実施形態によれば、システムは、上述のようなガス送達装置を備えてもよく、さらにガス生成装置を備えてもよい。ガス生成装置は、上述のタイプのインプラント電気化学ガス生成装置であってもよく、ガス送達装置とガス生成装置とは、例えば、一端がガス生成装置に、他端がガス送達装置に接続可能な供給管により互いに結合されてもよい。別の実施形態によれば、システムは、ガス送達装置に結合された１つ以上の細胞カプセルをさらに備えてもよい。例えば、ガス生成装置が水電解装置である場合、システムは、水電解装置の酸素出口に結合された第１のガス送達装置と、水電解装置の水素出口に結合された第２のガス送達装置とを備えていてもよい。必要に応じて、例えば、第１のガス送達装置を使用して１つ以上の細胞カプセルに酸素を供給し、第２のガス送達装置を使用して、例えば、水素を、経皮ガス拡散装置に、または患者から排出するための血流におよび／もしくは治療効果のために患者の全身への拡散のための血流に、送達してもよい。あるいは、細胞カプセルが存在しない場合、第１のガス送達装置を使用して、例えば、酸素を経皮ガス拡散装置または患者からの排出のための血流に送達し、第２のガス送達装置を使用して、例えば、水素を治療効果のために患者の全身へ拡散させるため血流に、または近くの組織に直接送達してもよい。
【００７０】
大まかに言えば、本発明のガス送達装置は、（ｉ）対流および／または拡散によってガスが自由に移動できる多孔質コアであって、好ましくは永久変形することなく引張応力（例えば、最大約２５ｐｓｉ、好ましくは最大約５０ｐｓｉの加圧）に耐えるのに十分な引張強度を全方向において有する、多孔質コアと、（ｉｉ）多孔質コアに強固に固定されている（例えば、接着により）少なくとも１つのガス透過性拡散膜（本明細書では単に「拡散膜」と表記されることもある）とを含んでもよい。
【００７１】
多孔質コアは、様々な生体適合性材料から形成されてもよいが、拡散および／または対流により多孔質コアを通るガスの高速平衡を可能にする必要がある。多孔質コアは、単一の層および単一の材料で作製されるモノリシック構造であってもよく、または複数の層および／または複数の材料で作製される複合構造であってもよい。多孔質コアでの使用に適した材料の例は、高分子焼結体、高分子織布および高分子不織布、硬質オープンセルフォーム、多孔質セラミックス、並びに多孔質金属のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００７２】
多孔質コアでの使用に適した高分子焼結体は、焼結ポリエチレン、焼結ポリプロピレン、焼結ポリエチレンテレフタレート、焼結ポリフッ化ビニリデン、焼結ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらの組み合わせなどの生体適合性高分子焼結体などを含んでもよいが、これらに限定されない。そのような高分子焼結体材料の例は、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＸＳ−９６１９３焼結材料（ＧＡ，Ｆａｉｒｂｕｒｎ，Ｐｏｒｅｘ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ．）として市販されているような、焼結超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）が含まれ得る。
【００７３】
多孔質コアでの使用に適した高分子織布および不織布には、ポリマーメッシュが含まれるが、これに限定されない。そのような織布または不織布ポリマーメッシュは、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含むことができる。
【００７４】
適切な高分子不織布材料の例は、ＲＥＥＭＡＹ（登録商標）Ｓｔｙｌｅ ２０１６ ｆａｂｒｉｃ（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，Ｋａｖｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．）として市販されているような、スパンボンドポリエチレンテレフタレートファブリックであってもよい。このファブリック素材の厚さと剛性は多様であり、その表面には多くの接触点があり、付着膜の細孔の大部分を塞ぐことなく、微多孔質拡散膜に強力に付着できる。
【００７５】
多孔質コアでの使用に適した高分子不織布材料の別の例は、ＷＰＴ Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ ＳＢ−２０１−４５−Ｓ／Ｂ ｆａｂｒｉｃ（ＫＹ，Ｂｅａｖｅｒ  Ｄａｍ，ＷＰＴ  Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ  Ｃｏｒｐ）として市販されているような、スパンボンドおよびメルトブローンポリプロピレンの層を含むファブリックであってもよい。このファブリック素材は、前述のＲＥＥＭＡＹ（登録商標）Ｓｔｙｌｅ ２０１６ ｆａｂｒｉｃよりも気孔率がはるかに低く、ガスカプセルのコアへの水の浸入を防ぎ、固定された１つ以上の拡散膜をサポートする。
【００７６】
多孔質コアでの使用に適した高分子不織布材料のさらに別の例は、ＴＹＶＥＫ（登録商標）ｆａｂｒｉｃ（ＤＥ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ｉ  ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）として市販されているような、不織布、フラッシュスピニングおよび熱接着高密度ポリエチレンファブリックであり得る。このファブリック素材は、様々な厚さおよび孔径で入手可能であり、滅菌包装の医療用途で広く利用されている。
【００７７】
多孔質コアでの使用に適した高分子不織布材料のさらに別の例は、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７（ＧＡ，Ｆａｉｒｂｕｒｎ，Ｐｏｒｅｘ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ．）として市販されているポリプロピレンコアおよび低密度ポリエチレンシースを有する繊維で構成された不織布材料である。この構造により、広範囲の拡散膜に適合し、ポリプロピレンによって提供される構造を崩壊させない温度でのラミネート形成が可能になる。
【００７８】
好ましい実施形態では、多孔質コアは、２つの対向する表面および周辺部を含むように成形された略長方形の平面構造であり、少なくとも１つのガス透過性拡散膜は、多孔質コアの２つの対向する表面それぞれに固定された少なくとも１つのガス透過性拡散膜を含む。あるいは、２つのガス透過性拡散膜の一方は、ガスが通過できないようにする封止または他の構造に置き換えられて、２つの対向する表面の一方のみから、ガスが多孔質コアから拡散するようにしてもよい。
【００７９】
ガス透過性拡散膜は、多孔質生体適合性材料またはガス透過性非多孔質生体適合性材料を含んでもよい。ガス透過性拡散膜が多孔質材料を含む場合の多孔質材料は微多孔質膜であってもよい。好ましくは、そのような微多孔質膜は親水性微多孔膜であり、その孔は、装置の動作中は、局所環境からの水で満たされていてもよい。ガス透過性拡散膜としてこのような親水性膜を使用することで、多孔質コア内の圧力がガス透過性拡散膜のバブルポイントより低い圧力に保持されていれば、多孔質コアに入るガスが、膜にトラップされた液体にまず溶解し、その後周囲の体組織またはカプセル化された細胞に拡散することを確実とする。溶けなかったガスが膜を通って流れ、取り付けられた細胞カプセルまたは周囲の組織にガスが閉じ込められることがないようにすることが好ましい。
【００８０】
ガス透過性拡散膜として使用するのに適した微多孔質材料の例は、以下の、ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜（ＭＡ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）などの微多孔質親水性延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜、ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰまたはＤＶＰＰ膜（ＭＡ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）などの微多孔質親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜、微多孔質ポリエーテルスルホン膜、ポリビニルピロリドンへの結合またはプラズマ処理により親水性にされた微多孔質ポリエチレンテレフタレートトラックエッチ膜（ＦＬ，Ｃａｐｅ  Ｃｏｒａｌ，Ｓａｂｅｕ）、およびＭＩＲＡＩＭ膜（Ｊｐａｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｔｅｉｊｉｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）などの微多孔質親水性ポリエチレン膜が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
あるいは、ガス透過性拡散膜が非多孔質ガス透過性材料を含む場合の材料は、例えば、薄いシリコーン層であってもよい。この場合、ガスは、制御された流量でガス透過性拡散膜を透過し、その後、ガス透過性拡散膜の外面上の水性環境に溶解し得る。
【００８２】
ガス透過性拡散膜自体は、モノリシック構造の単一層であっても、上記の複数の材料を含むラミネートであっても、および／または１つ以上の追加機能を提供できる他の層であってもよい。追加の機能性を提供するために複数の層を含むことができる膜材料の例は、ＴＨＥＲＡＣＹＴＥ血管新生膜（ＣＡ，Ｌａｇｕｎａ  Ｈｉｌｌｓ，ＴｈｅｒａＣｙｔｅ，Ｉｎｃ．）であり、これは親水性細胞バリア層、密接な血管新生および体組織との一体化を促進する層、および構造層を含む。
【００８３】
ガス透過性拡散膜は、複数の点で多孔質コアに取り付けられることにより、多孔質コアに固定されてもよい。いくつかの実施形態では、ガス透過性拡散膜は、熱と圧力の組み合わせにより多孔質コアに直接結合されてもよい。いくつかの実施形態では、圧力によりガス透過性拡散膜が多孔質コアに結合されるように、多孔質コア材料を軟化させる溶媒を使用してガス透過性拡散膜が多孔質コアに直接結合されてもよい。いくつかの実施形態では、接着剤を使用して、ガス透過性拡散膜を多孔質コアに結合してもよい。いくつかの実施形態では、限定されないが疎水性層などの１つ以上の層が、ガス透過性拡散膜と多孔質コアとの間に挿入されてもよい。
【００８４】
好ましくは、多孔質コアの周辺部を通って多孔質コア内からの望ましくないガスの排出を防ぎ、ガスが実質的に１つ以上のガス透過性拡散膜を通して送達されることを確実にするために、多孔質コアは周辺部が密封されている。そのような周辺封止は、様々な方法で実施することができる。例えば、周辺封止は、ガス透過性拡散膜を互いに周辺部で加熱封止することによって、多孔質コアの材料が周囲封止を形成し、ガス透過性拡散膜の孔に浸透するように、多孔質コアの周辺部を加熱封止することによって、多孔質コアとガス透過性拡散膜の材料がモノリシック封止を形成するように、多孔質コアの周辺部を加熱封止することによって、多孔質コアの周辺部を加熱封止することによって、多孔質コアの端部の中および／または多孔質コアの端部の周囲に流れる熱可塑性ガスケットを使用することによって、構造ガスケットを使用することによって、または上記の組み合わせによって、達成され得る。
【００８５】
好ましくは、ガス送達装置は、多孔質コアの内部にガスを導入するために、多孔質コアの周辺部を通るガス供給部材または他の流路をさらに備える。ガス供給部材は、多孔質コアの封止された周辺部を通って多孔質コア内に挿入される一端と、ガス源に結合された他端とを有する管であってもよい。あるいは、ガス供給部材は、多孔質コアの内部にガスを導入するために使用され得る任意の種類のビア、導管、チャネル、ポート、経路またはガス経路具であり得る。いくつかの実施形態では、複数のガスが複数の供給管または流路を通って多孔質コアに送達されてもよい。
【００８６】
本明細書では、上記の多孔質コア、少なくとも１つのガス透過性拡散膜、周辺封止、およびガス供給部材を含むガス送達装置を、代わりにガス拡散器またはスキャフォールド（足場；ｓｃａｆｆｏｌｄｅｄ）ガス拡散器と表記する場合がある。
【００８７】
上記のように、ガスは体外で生成され、その後経皮的にガス送達装置に供給されてもよい。あるいは、加圧ガス容器、化学ガス生成器、電気化学ガス生成器、またはそれらの組み合わせなどのインプラント医療装置を使用して、ガスが体内で保存または生成されてもよく、そのようなガスは管などの流路を介してガス送達装置に供給されてもよい。あるいは、ガス送達装置は、インプラントガス源と統合されてもよい。
【００８８】
例えば、治療用水素は、インプラント可能な水電解装置を使用して生成される。このようにして生成された水素が、その後本発明のガス送達装置に供給されることで、循環系を介して局所組織にまたは全身に水素が送達され得る。この例では、本発明の第２のガス送達装置を使用して廃棄酸素を身体に拡散させることができ、または廃棄酸素を身体から経皮的に除去することができる。同様に、インプラント水電解装置によって生成された酸素を治療用ガスとして使用し、本発明のガス送達装置を使用して局所組織に送達することができ、本発明の第２のガス送達装置を使用してまたは経皮装置を介して廃棄水素を除去することができる。
【００８９】
上述のように、本発明のガス送達装置は、廃ガスを水に溶解することにより廃ガスを安全に放散するように機能し得る。例えば、インプラント水電解装置を使用して酸素をインプラント可能な細胞カプセルに送達する場合、水電解装置により生成された廃棄水素ガスを本発明の気体送達装置に送達して、廃棄水素ガスを近くの組織および循環系に安全に送達できるようにし、呼気によって廃棄水素ガスを体から除去することできる。本発明のガス送達装置は、移植細胞カプセルを含むシステムの構成要素であってもよく、カプセル化された細胞に酸素を安全に送達するように機能してもよい。
【００９０】
本発明のガス送達装置では、ガスは好ましくは周囲組織に対して正圧で送達される。圧力差は、用途およびガス供給システムの設計に応じて、周囲圧力または血圧よりも約０．１から５０ｐｓｉ高い範囲である場合があり、つまり、上限は積層膜のバブルポイントよりも低くなる。上述のガス送達装置は、好ましくは、多孔質コア全体を均一なガス濃度に維持することを可能にする多孔質コアを含む。多孔質コアは、少なくとも１つの表面上で拡散膜によって画定されることが好ましい。多孔質コアにガスを供給するためのガス供給部材が提供されてもよい。ガスの流れを制限するために多孔質コアの表面を封止する構成も提供され得る。好ましくは、ガスが、装置に規定された圧力定格内で送達されるときに、拡散膜もスキャフォールド拡散器全体も実質的に変形しないように、拡散膜は複数の点で多孔質コアに結合される。結合強度は、装置の内部と外部の間の圧力差だけでなく、インプラント治療用装置に予測される他の機械的応力の妥当な程度および周波数を含む（すなわち、曲げ、ねじれ、圧縮、衝撃）、装置の通常の動作条件下で、剥離を防ぐのに十分な強度である必要がある。
【００９１】
特定の実施形態では、拡散膜に存在する水が多孔質コアに入るのを防ぐことが望ましい場合がある。このことは、拡散膜材料の特性を調整することと、多孔質コアに非湿潤性材料を選択することと、多孔質コアへの液体の侵入を防ぎ、スキャフォールドガス拡散器の関連する特性を維持する追加の介在膜層を提供することのうちの１つ以上によって実現できる（すなわち、ガスに対して透過性のままで、多孔質コアと拡散膜要素の両方に強力な機械的結合を形成する）。追加の介在膜層が使用される場合の層は、例えば、１つ以上の疎水性層であってもよい。
【００９２】
特定の実施形態では、スキャフォールドガス拡散器を使用して、酸素および／または水素などの治療用ガスを、細胞治療法（例えば、カプセル化された細胞または組織）を収容する（１つまたは複数の）統合コンパートメントに送達することができる。そのような実施形態では、スキャフォールドガス拡散器は、スキャフォールドガス拡散器の拡散膜を介した拡散により、細胞コンパートメントに治療用ガスを提供するように機能し得る。そのような実施形態では、拡散膜は、カプセル化された細胞または組織の移植を改善する特徴を含み得る。拡散膜を多孔質コア媒体に結合することで、細胞コンパートメント内に曲がり、カプセル化された細胞または組織に侵入し得る拡散膜の変形を防ぐ。
【００９３】
特定の実施形態では、ガス送達装置に結合される細胞カプセルは、その周囲に、細胞カプセル全体で均一な高さを可能にするスペーサを組み込んでもよい。そのような構成により、他のガス対応細胞カプセルで実証されているよりも、細胞がより均一に分布し、治療用ガスがより均一に送達されるようになる。場合によっては、スキャフォールド拡散器の両側に、送達装置の各側に１つずつ、２つの統合された細胞コンパートメントが配置されていてもよい。場合によっては、インプラント水電解装置によって酸素が生成され、スキャフォールドガス拡散器を使用して統合細胞カプセルに酸素が供給される場合がある。細胞カプセルが統合されていない第２のスキャフォールドガス拡散器を使用して、廃棄水素を安全に放散して、体内から除去できるようにすることができる。
【００９４】
特定の実施形態では、水電解装置と細胞コンパートメントの両方を装置と統合することができる。場合によっては、酸素ガスは、非常に短い距離にわたって、一方の面に自身の血管新生された組織界面を有する細胞カプセルに直接送達され、水素は、対向面（反対側の面）の血管新生された界面を介して組織に拡散され得る。両方の界面は、水素と酸素を生成する電気分解反応を供給するための拡散水の供給源として機能することができる。酸素ガスコンパートメントと細胞カプセル、および水素ガスコンパートメントと血管新生組織界面との界面が、必要とされる差圧に対して著しく良好に支持されるため、本発明は細胞移植システムの以前の統合バージョンを改善するものである。
【００９５】
特定の実施形態では、インプラント電気化学的酸素生成器は、典型的な電解カソード反応で水素が生成されないように動作し得る。そのような場合、カソード反応は、既存の組織溶解酸素の電気化学的還元、経皮的に空気界面を介した拡散により送達された酸素の電気化学的還元、または同時移植された（１回の使用のみ）金属酸化物または他の酸化剤の電気化学的還元を伴う場合がある。
【００９６】
ここで図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第１の実施形態の様々な図が示されており、ガス送達装置は、概して符号１１で表されている。（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）
【００９７】
ガス送達装置１１は、多孔質コア１３を備え得る。多孔質コア１３は上記の多孔質コア材料のいずれかから形成されて、拡散および／または対流により、多孔質コアを通るガスが迅速に平衡化されるようにする。本実施形態では、多孔質コア１３は単層で作製されるモノリシック構造を有するものとして示されているが、多孔質コア１３はそのように構成する必要はなく、複数の層および／または複数の材料で作製される複合構造であってもよいことを理解されたい。本実施形態では、多孔質コア１３は、上面１５、底面１７、および上面１５と底面１７との間に延在する周辺部１９を含む略平坦な楕円形構造である。しかしながら、多孔質コア１３の形状は単に例示的なものであり、多孔質コア１３は他の形状を取り得ることを理解されたい。
【００９８】
ガス送達装置１１は、第１の拡散膜２５および第２の拡散膜２７をさらに備え得る。第１の拡散膜２５および第２の拡散膜２７のそれぞれは、上記のガス透過性拡散膜材料のいずれかから形成され得る。本実施形態では、第１の拡散膜２５および第２の拡散膜２７は、互いに組成および構造が同一であってもよいが、必ずしもそうである必要はない（実際、膜２５および２７の一方のみを介して、ガスが多孔質コア１３から出るようにしたい場合、拡散膜２５および２７の一方を封止部に置き換えることができる。）。第１の拡散膜２５および第２の拡散膜２７は、多孔質コア１３の上面１５および底面１７の面積にそれぞれ略一致する面積を有し得、第１の拡散膜２５および第２の拡散膜２７は、多孔質コア１３の上面１５および底面１７に、例えば、接着剤、材料の点溶接、または積層などの、これらに限定されない任意の適切な技術によって、それぞれ結合または固定され得る。
【００９９】
ガス送達装置１１は、供給管２９をさらに備えてもよい。ガス源（図示せず）から多孔質コア１３にガスを供給するために使用され得る供給管２９は、第１の端部２９−１および第２の端部２９−２を有する管状部材であり得る。第１の端部２９−１は、ガス源に結合され得る。第２の端部２９−２は、例えば、周辺部１９を通して、多孔質コア１３に設けられたノッチ３１に挿入され、多孔質コア１３内に固定され得る。
【０１００】
ガス送達装置１１は、封止ガスケット３３をさらに備えてもよい。非多孔質のガス不透過性材料製の封止ガスケット３３は、任意の適切な技術によって多孔質コア１３の周辺部１９に固定され得る。封止ガスケット３３は、供給管２９を通じて多孔質コア１３に導入されたガスが周辺部１９から出ないようにし、代わりに拡散膜２５および２７から出ることを確実にするように機能してもよい。封止ガスケット３３は、供給管２９が挿入され得る開口部３５を含むように成形され得る。
【０１０１】
ガス送達装置１１は、上記の方法のいずれかで使用され得る。例えば、拡散膜２５および／または２７は、ガスの送達が望まれる位置に接触または近接して配置され得る。より具体的には、ガスを１つ以上の細胞カプセルに供給したい場合、拡散膜２５および／または２７が１つ以上の細胞カプセルと接触または近接するように、ガス送達装置１１が配置される。代替的または追加的に、治療目的で、または患者からガスを排出するために、天然環境の細胞または組織にガスを直接供給したい場合、ガス送達装置１１は、拡散膜２５および／または２７がそのような天然の細胞または組織と接触または近接するように配置されてもよい。
【０１０２】
理解されるように、多孔質コア１３は高い引張強度を有するように構成されることが好ましく、拡散膜２５および２７は多孔質コア１３に強固に結合されるために、ガス送達装置１１は変形することなく大きな加圧に耐えることができる。さらに、拡散膜２５および２７は、好ましくはガスを水に溶解しながら放出させる親水性材料で作製され、あるいは、ガスをゆっくりと放出させる非多孔質ガス透過性材料から作製されるため、装置１１からのガスの送達は、より制御された方法で達成され得る。
【０１０３】
ここで図２Ａを参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第２の実施形態の簡略断面図が示されており、ガス送達装置は、概して符号１１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置１１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１０４】
ガス送達装置１１１は、多くの点でガス送達装置１１と同様であってもよい。例えば、ガス送達装置１１１は、多孔質コア１３に概ね類似する多孔質コア１２１、第１の拡散膜２５に概ね類似する第１の拡散膜１２５、第２の拡散膜２７に概ね類似する第２の拡散膜１２７、および供給管２９に概ね類似する供給管１２９を含むことができ、第１の拡散膜１２５は多孔質コア１２１の上面に固定され、第２の拡散膜１２７は多孔質コア１２１の底面に固定され、供給管１２９は多孔質コア１２１の周辺部を通って多孔質コア１２１に挿入され得る。しかしながら、ガス送達装置１１とは対照的に、ガス送達装置１１１は、封止ガスケット３３を含まない。代わりに、多孔質コア１２１、第１の拡散膜１２５、および第２の拡散膜１２７を形成するために使用される材料は、好ましくは、多孔質コア１２１の融解温度が第１の拡散膜１２５および第２の拡散膜１２７の融解温度よりも低くなるように選択され得る。このようにして、多孔質コア１２１は、その周辺部で選択的に溶融されて、供給管１２９の周りと、第１の拡散膜１２５と第２の拡散膜１２７との間に気密封止１３３を形成することができる。必要に応じて、供給管１２９は、供給管１２９と多孔質コア１２１との間の均一な封止を確実にするために、多孔質コア１２１と同様の融解温度を有する材料で作製されてもよい。あるいは、供給管１２９は、多孔質コア１２１よりも高い融点を有してもよい。拡散膜の結合および周囲封止の形成後に流路が残ることを確実にするために、ガス送達装置１１１の製造中に、ステンレス鋼ピンゲージまたはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィラメントなどの非溶融物を供給管１２９に挿入してもよい。
【０１０５】
図２Ｂでは、気密封止１３３を形成するために多孔質コア１２１を溶融する前の、多孔質コア１２１、第１の拡散膜１２５、第２の拡散膜１２７、および供給管１２９が示されている。
【０１０６】
ここで図３Ａを参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第３の実施形態の簡略断面図が示されており、ガス送達装置は、概して符号２１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置２１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１０７】
ガス送達装置２１１は、多くの点でガス送達装置１１と同様であってもよい。例えば、ガス送達装置２１１は、多孔質コア１３に概ね類似する多孔質コア２２１、第１の拡散膜２５に概ね類似する第１の拡散膜２２５、第２の拡散膜２７に概ね類似する第２の拡散膜２２７、および供給管２９に概ね類似する供給管２２９を含むことができ、第１の拡散膜２２５は多孔質コア２２１の上面に固定され、第２の拡散膜２２７は多孔質コア２２１の底面に固定され、供給管２２９は多孔質コア１２１の周辺部を通って多孔質コア２２１に挿入され得る。しかしながら、ガス送達装置１１とは対照的に、ガス送達装置２１１は、封止ガスケット３３を含まない。代わりに、ガス送達装置２１１は、多孔質コア２２１の周辺部を密封する封止ガスケット２３３を備えてもよい。図３Ｂで最もよく分かるように、封止ガスケット２３３は、一対の熱可塑性部材２３５−１および２３５−２を溶融することにより形成され得る。トラック形状構造であり得る熱可塑性部材２３５−１は、第１の拡散膜２２５上に配置され得、多孔質コア２２１および第１の拡散膜２２５のそれぞれの周囲をわずかに超えて延び得る。同様に、熱可塑性部材２３５−１とサイズ、形状および組成が同一であり得る熱可塑性部材２３５−２は、第２の拡散部材２２７の下に配置され得、多孔質コア２２１および第２の拡散部材２２７のそれぞれの周囲をわずかに超えて延び得る。熱可塑性部材２３５−１および２３５−２にエネルギーを照射することより、熱可塑性部材２３５−１および２３５−２が互いに溶け込み、多孔質コア２２１の周辺部の細孔（および第１の拡散部材２２５および第２の拡散部材２２７のそれぞれの周辺部の細孔）を満たし、供給管２２９に接着して気密封止を形成することを可能にする。理解され得るように、熱可塑性部材２３５−１および２３５−２が多孔質コア２２１へ容易に浸透するよう、第１の拡散部材２２５および第２の拡散部材２２７は好ましくは多孔質である。
【０１０８】
ここで図４Ａを参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第４の実施形態の簡略断面図が示されており、ガス送達装置は、概して符号３１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置３１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１０９】
ガス送達装置３１１は、多くの点でガス送達装置１１１と同様であってもよい。例えば、ガス送達装置３１１は、多孔質コア１２１に概ね類似する多孔質コア３２１、第１の拡散膜１２５に概ね類似する第１の拡散膜３２５、第２の拡散膜１２７に概ね類似する第２の拡散膜３２７、および供給管１２９に概ね類似する供給管３２９を含むことができる。ガス送達装置３１１とガス送達装置１１１との間の主な違いは、ガス送達装置３１１および１１１が製造され得るそれぞれの方法である。図４Ｂで最もよく分かるように、主題のガス送達装置は、供給管３２９が間に挿入され得る一対の多孔質コア層３３３−１および３３３−２を提供することにより組み立てられ得る。多孔質コア層３３３−１および３３３−２は、互いに同一であってもよく、それぞれが、２つの異なる熱可塑性物質から構成される不織材料から作製されてもよい。そのような不織布材料の例は、ＨＲＭ３６７７７（ＧＡ，Ｆａｉｒｂｕｒｎ，Ｐｏｒｅｘ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ．）であり、これは、ポリエチレンコーティングまたはシースを有するポリプロピレンコア繊維から形成される。熱エネルギーの初期適用は、拡散膜３２５を多孔質コア層３３３−１に結合し、拡散膜３２７を多孔質コア層３３３−２に結合し、また多孔質コア層３３３−１および３３３−２を互いに結合して多孔質コア３２１を形成するために使用され得る。次いで、周囲部に照射されたエネルギーの第２の適用により、多孔質コア３２１の両方の熱可塑性成分を溶融させて周囲封止３３５を形成する。これにより、製造中に供給管３２９の端部から拡散膜３２５および３２７が保護されるため、組み立てが容易となる。
【０１１０】
ここで図５Ａを参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第５の実施形態の簡略断面図が示されており、ガス送達装置は、概して符号４１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置４１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１１１】
ガス送達装置４１１は、多くの点でガス送達装置３１１に類似していてもよい。例えば、ガス送達装置４１１は、多孔質コア３２１に概ね類似する多孔質コア４２１、第１の拡散膜３２５に概ね類似する第１の拡散膜４２５、第２の拡散膜３２７に概ね類似する第２の拡散膜４２７、および供給管３２９に概ね類似する供給管４２９を含むことができる。ガス送達装置４１１とガス送達装置３１１との主な違いは、ガス送達装置４１１が、２つの熱可塑性部材の溶融によって形成された封止ガスケット４３１を備え得ることであり得る。図５Ｂで最もよく分かるように、主題のガス送達装置は、供給管４２９と熱可塑性部材４３５−１および４３５−２が間に挿入され得る一対の多孔質コア層４３３−１および４３３−２を提供することにより組み立てられ得る。熱エネルギーを使用して、拡散膜４２５を多孔質コア層４３３−１に結合し、拡散膜４２７を多孔質コア層４３３−２に結合し、また多孔質コア層４３３−１および４３３−２を互いに結合して、多孔質コア４２１を形成し、熱可塑性部材４３５−１および４３５−２を互いにかつ供給管４２９の周りに結合して、封止ガスケット４３１を形成してもよい。
【０１１２】
ここで図６Ａおよび６Ｂを参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第６の実施形態の様々な図が示されており、ガス送達装置は、概して符号５１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置５１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１１３】
ガス送達装置５１１は、特定の点でガス送達装置１１と同様であってもよい。例えば、ガス送達装置５１１は、多孔質コア１３に概ね類似する多孔質コア５２１（図６Ｂを参照）、第１の拡散膜２５に概ね類似する第１の拡散膜５２５、第２の拡散膜２７に概ね類似する第２の拡散膜５２７、および供給管２９に概ね類似する供給管５２９を含むことができる。多孔質コア５２１は、好ましくは、ガス送達装置５１１の隣接する構成要素との結合を可能にする１つ以上の材料を含む。
【０１１４】
ガス送達装置５１１は熱可塑性ガスケット５３１（図６Ａを参照）をさらに含み得るという点で、ガス送達装置１１と異なってもよく、熱可塑性ガスケット５３１は、多孔質コア５２１の直上に配置された第１の熱可塑性部材５３２−１（図６Ｂを参照）と、多孔質コア５２１の直下に配置された第２の熱可塑性部材５３２−２（図６Ｂを参照）とを一緒に溶かすことによって形成されてもよい。熱可塑性部材５３２−１および５３２−２は、ガス送達装置２１１の熱可塑性部材２３５−１および２３５−２と同様であってもよい。
【０１１５】
また、ガス送達装置５１１は、第１の疎水性膜５４１−１および第２の疎水性膜５４１−２をさらに含み得るという点で、ガス送達装置１１とさらに異なり得る。熱可塑性部材５３２−１および５３２−２を溶融する前に、第１の疎水性膜５４１−１を第１の拡散膜５２５と熱可塑性部材５３２−１との間に配置し、第２の疎水性膜５４１−２を第２の拡散膜５２７と熱可塑性部材５３２−２との間に配置してもよい。特に拡散膜５２５および５２７が親水性材料を含む場合、第１の疎水性膜５４１−１および第２の疎水性膜５４１−２は、水が多孔質コア５２１に浸透しないように機能し得る。疎水性膜５４１−１および５４１−２は、１つ以上の疎水性または超疎水性材料を含み得る。疎水性膜５４１−１および５４２−２としての使用に適した材料の例として、ＳＵＰＯＲ（登録商標）−４５０ＲまたはＳＵＰＯＲ（登録商標）−２００Ｒ膜フィルタ（ＮＹ，Ｐｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）あるいはＳＵＲＥＶＥＮＴ（登録商標）超疎水性ＰＶＤＦ膜（ＭＡ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）があるが、これらに限定されない。
【０１１６】
また、ガス送達装置５１１は、第１の拡散膜５２５上に配置され得る第１の組織一体化層５５１−１、および第２の拡散膜５２７の下に配置され得る第２の組織一体化層５５１−２をさらに含んでもよいという点で、ガス送達装置１１とさらに異なり得る。第１の組織一体化層５５１−１および第２の組織一体化層５５１−２は、線維性カプセル化を阻害しながら、天然組織との密接な血管新生を促進するように機能し得る。組織一体化層５５１−１および５５１−２としての使用に適した材料の例には、米国特許出願公開第２０１５／０１１２２４７Ａ１に開示されている血管新生膜が含まれ得るが、これに限定されない。
【０１１７】
ガス送達装置５１１の１つ以上の層の結合は、加熱および加圧、超音波溶接、および医療グレードの接着剤などの接着剤の使用を含むがこれらに限定されない、様々な技術の１つ以上を使用して達成され得る。拡散膜５２５は疎水性膜５４１−１に結合され、拡散膜５２７は疎水性膜５４１−２に結合され、これらの積層体を多孔質コア５２１に結合する前に一対の積層体を形成してもよい。本実施形態では、好ましくは熱可塑性部材５３２−１および５３２−２に熱を加えて、熱可塑性部材５３２−１および５３２−２が多孔質コア５２１の隣接領域に溶け込み、装置の周囲に周囲封止を形成する。熱可塑性部材５３２−１および５３２−２はまた、それぞれの拡散膜５２５および５２７ならびに疎水性膜５４１−１および５４１−２の隣接領域に溶け込んで、装置の周囲をさらに封止する。
【０１１８】
ガス送達装置５１１は、例えば、ガスが治療薬として意図されている場合に、患者の体全体にガスを全身に行き渡らせるために、または例えば、ガスが廃ガスと見なされる場合、患者の肺からガスを排出させるためのいずれかにおいて、患者の循環系に水素などのガスを送達するのに特に適していてもよい。特に、全身に行き渡らせるために水素などの治療用ガスを患者の循環系に送達するためにガス送達装置５１１の使用することは、大いに有効であると考えられている。比較すると、ガス状水素を送達するための現在の技術である吸入は、患者の呼吸速度に応じて送達の有効性に大きな変動をもたらす可能性がある（Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｂａｓｉｃ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ（Ｈ２）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｈｅｃｋ  ｗｉｔｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｈ２  Ｌｅｖｅｌ」，Ｍｅｄ．Ｇａｓ  Ｒｅｓ．，２：２１（２０１２））。空気と混合した水素は、大気圧の空気中における水素の相対濃度が４％に達すると爆発の危険があるため、送達技術としての吸入に関する安全性の懸念もある。より安全な代替案は、水素を水性媒体に溶解し、摂取または生理食塩水の点滴により送達することである。ただし、異なる被験者が異なる速度で水素飽和飲料を消費し、異なるレベルの摂取量を有し得るため、投与の変動性はどちらの方法においても課題となっている。さらに、生理食塩水の点滴は、外来患者には実用的ではない。
【０１１９】
比較すると、本明細書で説明する他のガス送達装置と同様に、ガス送達装置５１１は、身体に治療用ガスを安全に送達する必要性に対処し、例えば、外部の加圧源を使用するか、またはインプラント水電解装置を使用するかのいずれかによって皮下に水素を送達することにより、厳密に投与を制御することが可能となる。本発明によれば、圧力下で水素ガスを身体に送達することができる。いくつかの実施形態では、ガス送達装置は、可撓性であり、十分に薄く、あるいは、患者の快適性および標準的な外科的移植技術を受け入れられるようにバランスが取られている。例えば、ガス送達装置５１１などのガス送達装置の全体の厚さは、約０．２ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ未満であり、全体の表面積は約１〜１００ｃｍ２の範囲であってもよい。安全のために、ガス送達装置が制御された方法でガスを放出し、また圧力下で変形または破裂しにくいことが非常に重要である。水素は、装置内の親水性層に浸透し、血管新生層および組織界面層を介して体内に拡散し、最終的に全身分布のために血管系に入り、最終的に呼気により排出されることが期待される。別の例では、気体酸素または一酸化窒素もしくは硫化水素などの他の治療用ガスを体内の組織に直接送達することが望ましい場合がある。本発明は、体組織への任意のガスの送達に使用できることに留意することが重要である。
【０１２０】
ここで図７を参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第７の実施形態が示されており、ガス送達装置は、概して符号６１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置６１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１２１】
ガス送達装置６１１は、多くの点でガス送達装置５１１に類似していてもよい。例えば、ガス送達装置６１１は、多孔質コア５２１に概ね類似する多孔質コア６２１、それぞれ熱可塑性部材５３２−１および５３２−２に概ね類似する熱可塑性部材６３２−１および６３２−２、組織一体化層５５１−１および５５１−２に概ね類似する組織一体化層６５１−１および６５１−２、ならびに供給管５２９に概ね類似した供給管６２９を含むことができる。
【０１２２】
ガス送達装置６１１は、拡散膜５２５および５２７と疎水性膜５４１−１および５４１−２の両方を含む代わりに、多孔質コア６２１に水が入らないようにし、かつ水素などのガスを身体に制御して拡散させるように機能する拡散膜６２５および６２７を含み得るという点で、ガス送達装置５１１と異なり得る。この目的のために、拡散膜６２５および６２７の一方または両方は、ガス送達装置５１１の疎水性膜５４１−１および５４１−２に類似する疎水性層と、ガス送達装置５１１の拡散膜５２５および５２７に類似する拡散層とを含む積層構造であってもよい。あるいは、拡散膜６２５および６２７の一方または両方は、疎水性膜５４１−１および５４１−２ならびに拡散膜５２５および５２７の両方の機能を有する単一層を備えてもよい。両方の機能を持ち得る材料は、非多孔質シリコーン膜である。そのような膜には孔がないため、ほとんどの液体が、その膜に結合された多孔質コアに到達するのを妨げる。このような膜では、水素などのガスはまずシリコーン膜に溶解し、次いで間質液または装置の組織一体化層の水に溶解する。
【０１２３】
ここで図８を参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第８の実施形態が示されており、ガス送達装置は、概して符号７１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置７１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１２４】
ガス送達装置７１１は、多くの点でガス送達装置５１１に類似していてもよい。例えば、ガス送達装置７１１は、多孔質コア５２１に概ね類似する多孔質コア７２１、拡散膜５２５および５２７にそれぞれ概ね類似する拡散膜７２５および７２７、拡散膜５４１−１および５４１−２にそれぞれ概ね類似する疎水性膜７４１−１および７４１−２、組織一体化層５５１−１および５５１−２にそれぞれ概ね類似する組織一体化層７５１−１および７５１−２、ならびに供給管５２９に概ね類似する供給管７２９を含むことができる。
【０１２５】
ガス送達装置７１１は、多孔質コアの直上に配置された第１の熱可塑性部材と多孔質コアの直下に配置された第２の熱可塑性部材とを一緒に溶かして形成される熱可塑性ガスケットを有さなくてもよいという点で、ガス送達装置５１１とは異なり得る。代わりに、ガス送達装置７１１では、疎水性膜７４１−１および７４１−２が多孔質コア７２１に直接結合されてもよい。そのような結合は、加熱および加圧、超音波溶接、または医療グレードの接着剤などの接着剤の使用を含む様々な技術のいずれか１つ以上によって達成され得る。その結果、ガス送達装置７１１では、熱可塑性ガスケットを使用して周囲を封止するのではなく、装置周囲に十分なエネルギーを送達して多孔質コア７２１を形成する材料を溶かし、気密周囲封止を形成することにより、封止が達成される。例えば、ポリエチレンやポリプロピレンなどの熱可塑性物質を使用して多孔質コアを形成した場合、超音波溶接や熱カシメなどの技術を使用して、熱可塑性物質を周囲で溶融および潰すことができる。
【０１２６】
ここで図９を参照すると、本発明に従って構築されたガス送達装置の第９の実施形態が示されており、ガス送達装置は、概して符号８１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス送達装置８１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１２７】
ガス送達装置８１１は、多くの点でガス送達装置７１１に類似していてもよい。例えば、ガス送達装置８１１は、多孔質コア７２１に概ね類似する多孔質コア８２１、拡散膜７２５および７２７にそれぞれ概ね類似する拡散膜８２５および８２７、拡散膜７４１−１および７４１−２にそれぞれ概ね類似する疎水性膜８４１−１および８４１−２、組織一体化層７５１−１および７５１−２にそれぞれ概ね類似する組織一体化層８５１−１および８５１−２、ならびに供給管７２９に概ね類似する供給管８２９を含むことができる。
【０１２８】
ガス送達装置８１１は、多孔質コア８２１の周囲を囲む熱可塑性ガスケット８４５をさらに含むことができるという点で、ガス送達装置７１１とは異なり得る。供給管８２９は、ガスケット８４５を通して多孔質コア８２１に挿入されて示されているが、供給管８２９とガスケット８４５は一体化することができる。ガスケット８４５の構造は、多孔質コア８２１の周囲に周囲封止を形成するように機能し、加熱中の圧縮を最小限に抑えながら、必要に応じて拡散および疎水性膜の周囲の細孔構造を封止するのに十分なメルトフロー（溶融流動）を有する材料から製造することができる。一実施形態では、ガスケット８４５は、非溶融繊維強化材を含む低溶融温度ポリマーを使用して形成されてもよい。例えば、高密度の不織ポリエステルメッシュには、ポリエチレンなどの低溶融温度ポリマーを浸透させることができる。このような構造に熱と圧力が加えられると、ポリエステルメッシュが予測可能なガスケット厚さを維持しつつ、ポリエチレンの一部が隣接する多孔質コアならびに疎水性および拡散膜の端部に溶け込む。あるいは、ガスケット８４５は、低密度ポリエチレンなどの低溶融温度ポリマーが浸透されている、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＸＳ−９６１９３ＵＨＭＷＰＥ焼結材料（ＧＡ，Ｆａｉｒｂｕｒｎ，Ｐｏｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などの比較的高い溶融温度を有する焼結材料から形成されてもよい。熱処理中、ＵＨＭＷＰＥは予測可能なガスケットの厚さを維持しつつ、低密度ポリエチレンの一部は隣接する層の端部に溶け込む。この設計の利点として、製造中のガス管閉塞の可能性の低減、および周囲漏れの可能性の低減が挙げられる。
【０１２９】
理解されるように、本発明のガス送達装置は、患者の快適さのための柔軟性を可能にし、装置の大きな膨張または歪みを防ぐために装置の主面に十分な剛性を提供する平坦なフォームファクタ（形状因子）を有し得る。この設計は、患者の快適性を向上させることに加えて、拡散表面とコア構造材料の間に高密度の結合点を提供することにより、装置の安全性を向上させることができる。また、既存の装置とは対照的に、本発明のガス送達装置は、体内の組織に治療用ガスを安全に送達するための独立した装置として機能することができる。
【０１３０】
上記のように、本発明は、ガス送達装置だけでなく、他の構造と組み合わさったガス送達装置を含む様々なシステムまたはアセンブリも対象とする。例えば、本発明のガス送達装置は、移植細胞および／または組織（このような移植細胞および／または組織は、本明細書では「細胞治療法」とも呼ばれる）を収容する様々なタイプのカプセルと複合され得る。特定の実施形態では、ガス拡散装置を使用して、酸素および／または水素などの治療用ガスを細胞治療法を含むそのようなカプセルに送達することができる。一例として、膵島などの組織を被験者に移植することが望ましい場合がある。組織は、体からの栄養分がインプラントに到達し、また移植組織によって生成された治療物質が体内に到達するのを可能にする選択的な透過性の膜を使用して免疫系から保護され得る。この例では、移植組織への自力の酸素の利用可能性が、組織の健康と機能を維持するには不十分である可能性がある。気体酸素は、細胞カプセルへの、制御された酸素の輸送をもたらすガス送達装置に送達されてもよい。本発明は、細胞カプセルと統合されると、統合された細胞カプセルへの酸素の安全で制御された送達を可能にする。これらの実施形態では、本発明は、ガス送達装置の拡散膜を介した拡散により、細胞コンパートメントに治療用ガスを提供するように機能する。これらの実施形態では、拡散膜は、カプセル化された組織の移植を改善する特徴を含み得る。拡散膜を多孔質コアへ結合することで、細胞コンパートメントに曲がり、カプセル化された細胞に侵入し得る拡散膜の変形を防ぐ。
【０１３１】
ここで図１０を参照すると、本発明に従って構成されたガス拡散器／細胞カプセル複合装置の第１の実施形態の図が示されており、ガス拡散器／細胞カプセル複合装置は、概して符号９１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス拡散器／細胞カプセル複合装置９１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１３２】
ガス拡散器／細胞カプセル複合装置９１１は、多くの点でガス送達装置５１１に類似していてもよい。例えば、ガス拡散器／細胞カプセル複合装置９１１は、多孔質コア５２１に概ね類似する多孔質コア９２１、拡散膜５２５および５２７にそれぞれ概ね類似する拡散膜９２５および９２７、熱可塑性部材５３２−１および５３２−２にそれぞれ概ね類似する熱可塑性部材９３２−１および９３２−２、疎水性膜５４１−１および５４１−２にそれぞれ概ね類似する疎水性膜９４１−１および９４１−２、組織一体化層５５１−１および５５１−２にそれぞれ概ね類似する組織一体化層９５１−１および９５１−２、ならびに供給管５２９に概ね類似する供給管９２９を含むことができる。
【０１３３】
ガス拡散器／細胞カプセル複合装置９１１は、一体化された管９６３−１および９６３−２をそれぞれ有する第１および第２の強化ガスケット９６１−１および９６１−２、ならびに第１および第２の多孔膜９７１−１および９７１−２をさらに含み得るという点で、ガス送達装置５１１と異なり得る。第１のガスケット９６１−１は、拡散膜９２５の直上に配置されてもよく、第２のガスケット９６１−２は、拡散膜９２７の直下に配置されてもよい。第１の多孔膜９７１−１は、第１のガスケット９６１−１の直上かつ組織一体化層９５１−１の直下に配置することができ、第２の多孔膜９７１−２は、第２のガスケット９６１−２の直下かつ組織一体化層９５１−２の直上に配置することができる。
【０１３４】
このようにして、拡散膜９２５および９２７は、一対の細胞コンパートメントまたはカプセルの内側境界を形成してもよく、それぞれが管９６３−１および９６３−２を備えたガスケット９６１−１および９６１−２は、細胞のカプセルへの導入を可能にしてもよく、且つそのような細胞コンパートメントの側壁を形成してもよく、多孔質膜９７１−１および９７１−２は、そのような細胞コンパートメントの外側境界を形成してもよく、且つカプセル化された細胞を宿主の免疫系から保護するとともに、血管新生を密接にし、装置の線維性カプセル化を防止してもよい。多孔質膜９７１−１および９７１−２は、単層構造であってもよく、外層が血管新生を促進する一方で内層が宿主の免疫系の成分を排除するように作用する積層構造であってもよい。そのような積層構造の例は、免疫隔離および血管新生膜積層を開示する米国特許出願公開第２０１５／０１１２２４７Ａ１に開示されている。この設計の利点として、効率的なガス送達のための、ガスコンパートメントと細胞コンパートメントとの間の界面を最大化することが挙げられる。加えて、拡散膜９２５および９２７ならびに疎水性膜９４１−１および９４１−２をそれぞれ多孔質コア９２１に結合することにより、対象のガスが圧力下にあるときに拡散膜９２５および９２７が細胞カプセルの空間へ侵入するのを防止する。また、ガスケット９６１−１および９６１−２の強化された細胞コンパートメント壁の使用は、カプセル化された細胞へガスをより均一に送達するための、均一な高さを有する容積を提供する。さらに、ガスを送達するための本実施形態の使用は、装置周囲の歪みを低減することにより安全性を高め、したがって、ガスコンパートメント、細胞コンパートメント、またはその両方の破裂を防ぐ。均一な細胞カプセル壁高さを有することが必要がない場合、ガスケット９６１−１および９６１−２の代わりに熱可塑性ガスケットを使用して、細胞コンパートメントを形成することができる。この実施形態では、組織一体化層９５１−１および９５１−２は、追加の構造的支持を提供し得、また移植部位での宿主組織との一体化を促進し得る。
【０１３５】
ここで図１１Ａを参照すると、本発明に従って構成されたガス拡散器／細胞カプセル複合装置の第２の実施形態の図が示されており、ガス拡散器／細胞カプセル複合装置は、概して符号１０１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないガス拡散器／細胞カプセル複合装置１０１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１３６】
ガス拡散器／細胞カプセル複合装置１０１１は、多くの点でガス送達装置４１１に類似していてもよい。例えば、ガス拡散器／細胞カプセル複合装置１０１１は、多孔質コア４２１に概ね類似する、一対の多孔質コア層１０２２−１および１０２２−２を溶融することによって作製され得る多孔質コア１０２１と、拡散膜４２５および４２７それぞれに概して類似する拡散膜１０２５および１０２７と、熱可塑性ガスケット４３１に概して類似する、一対の熱可塑性部材１０３２−１および１０３２−２を溶融することにより形成され得る熱可塑性ガスケット１０３１と、供給管４２９に概して類似する供給管１０２９とを含んでもよい。
【０１３７】
ガス拡散器／細胞カプセル複合装置１０１１は、（ｉ）拡散膜１０２５の上に配置された、第１の組織一体化層１０５１、第１の細胞供給管１０５３、および第１の熱可塑性ガスケット１０５５の組み合わせと、（ｉｉ）拡散膜１０２７の下に配置された、第２の組織一体化層１０６１、第２の細胞供給管１０６３、および第２の熱可塑性ガスケット１０６５の組み合わせとをさら含んでもよいという点で、ガス送達装置４１１と異なり得る。このようにして、拡散膜１０２５、第１の組織一体化層１０５１、および第１の熱可塑性ガスケット１０５５は、共同して、第１の細胞カプセル１０５８を形成し、第１の細胞カプセル１０５８内には、細胞が第１の細胞供給管１０５３を介して供給され得る。さらに、拡散膜１０２７、第２の組織一体化層１０６１、および第２の熱可塑性ガスケット１０６５は、共同して、第２の細胞カプセル１０６８を形成し、第２の細胞カプセル１０６８内には、細胞が第２の細胞供給管１０６３を介して供給され得る。細胞がそれぞれの細胞カプセルに装填された後、細胞供給管１０５３および１０６３は封止されて閉じられてもよい。図１１Ｂで最もよく分かるように、熱可塑性ガスケット１０３１は、熱可塑性部材１０３２−１および１０３２−２を共に溶融することにより形成されてもよく、熱可塑性ガスケット１０５５は、熱可塑性部材１０７１−１および１０７１−２を共に溶融することにより形成されてもよく、熱可塑性ガスケット１０６５は、熱可塑性部材１０７３−１および１０７３−２を共に溶融することにより形成されてもよい。多孔質コア層１０２２−１および１０２２−２は、例えば、２つの異なる熱可塑性物質を含む不織布材料を含み得る。拡散膜１０２５および１０２７は、ある程度溶けて、装置の周囲に均一な封止を形成し、気密封止を形成し得る。組織一体化層１０５１および１０６１は、密接な血管構造の発達を促進し、線維性カプセルの発達を最小限にし得る。
【０１３８】
上記のように、本発明のガス送達装置は、ガス生成装置と組み合わせることができ、あるいは、ガス生成装置および１つ以上の細胞カプセルの両方と組み合わせることができる。例えば、一実施形態によれば、水電解装置および細胞コンパートメントの両方がガス送達装置と一体化されたシステムが提供される。そのような構成では、酸素ガスは、非常に短い距離にわたって、一方の面に自身の血管新生された組織界面を有する細胞カプセルに直接送達され、水素を対向面の血管新生された界面を介して組織に拡散させることができる。両方の界面は、水素と酸素を生成する電気分解反応を供給するための拡散水の供給源として機能する。本発明においては、酸素ガスコンパートメントと細胞カプセルとの間の界面、および水素ガスコンパートメントと血管新生組織界面との界面が、必要とされる差圧に対して著しく良好に支持されるため、本発明は既存の細胞インプラントシステムを改善するものである。
【０１３９】
ここで図１２を参照すると、本発明に従って構築され、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第１の実施形態が示されており、システムは概して符号１１１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないシステム１１１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１４０】
システム１１１１は、中央電解装置アセンブリ１１１３を備えてもよい。中央電解装置アセンブリ１１１３は、局所環境または内部リザーバから拡散する水を利用して、電気化学的に水素および酸素ガスを生成するように構築することができる。中央電解装置アセンブリ１１１３内で起こる電気分解反応のための電気エネルギーは、管１１１４内に配置されたアノードおよびカソード接続ワイヤ（図示せず）を使用して電源（図示せず）によって送達され得る。電解装置技術のさらなる詳細は、米国特許出願公開第２０１５／０１１２２４７Ａ１に開示されている。
【０１４１】
このように電解装置アセンブリ１１１３によって生成された酸素は、第１の熱可塑性接着ガスケット１１１７を使用して電解装置アセンブリ１１１３に結合される第１の多孔質コア１１１５の第１の面に供給され得る。第１の多孔質コア１１１５の対向面は、第２の熱可塑性接着ガスケット１１２１を使用して第１の拡散膜１１１９の第１の面に結合されてもよい。ガスケット１１２３は、第１の拡散膜１１１９の対向面上に直接配置されてもよい。免疫隔離膜１１２５は、ガスケット１１２３上に直接配置されてもよく、血管新生膜１１２７は、免疫隔離膜１１２５上に直接配置されてもよい。このようにして、第１の拡散膜１１１９、ガスケット１１２３、および免疫隔離膜１１２５は、電解装置アセンブリ１１１３から酸素を受け取る治療用細胞を収容し得る細胞カプセルを共同して形成し得る。カプセル内の細胞は、免疫隔離膜１１２５および血管新生膜１１２７を介して、免疫応答剤の移動なしに、血液感知、治療反応、および栄養送達を維持するために、宿主組織へのおよび宿主組織からの大量輸送に十分な流体連通状態にある。ガス拡散器部品の周囲は、熱可塑性接着ガスケット１１１７および１１２１で封止される。
【０１４２】
介在する細胞カプセルなしで同様の方法により、一方の面において第３の熱可塑性接着ガスケット１１３５で電解装置アセンブリ１１１３に結合され、対向する面において第４の熱可塑性接着ガスケット１１３７で第２の拡散膜１１３９および組織層１１４１に結合された第２の多孔質コア１１３１を介して、電解生成水素が宿主の血管に分流されてもよい。この実施形態により、および多孔質コア一体化およびガス拡散層構成の方法が特許請求される他のものと同様の変形例では、一体化電解装置、酸素化細胞カプセルおよび水素拡散装置が、ガス送達の有用な速度、安全な圧力管理に適した特徴を有するコンパクトな細胞治療解決策を提供することが示される。
【０１４３】
ここで図１３を参照すると、本発明に従って構築され、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第２の実施形態が示されており、システムは概して符号１２１１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないシステム１２１１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１４４】
システム１２１１は、局所または全身の水素療法に適しており、インプラントガス生成器１２２１を備えていてもよい。ガス生成器１２２１は、例えば、酸素および水素を生成するように構成されたタイプの水電解装置であってもよく、そのような水電解装置の例が、米国特許出願公開第２０１５／０１１２２４７Ａ１に開示されている。ガス生成器１２２１によって生成された酸素は、管１２２３によって、本出願に開示されたタイプのガス送達装置であり得る第１のインプラントスキャフォールドガス拡散器１２２５に送達され得る。第１のインプラントスキャフォールドガス拡散器１２２５は、スキャフォールドガス拡散器１２２５から宿主組織への酸素が容易に分散できるように、宿主組織と接触または宿主組織に近接して配置されてもよい。ガス生成器１２２１によって生成された水素は、管１２２７により、本出願に開示されたタイプのガス送達装置であり得る第２のインプラントスキャフォールドガス拡散器１２３１に送達され得る。第２のインプラントスキャフォールドガス拡散器１２３１は、疾患または損傷の局所または全身治療のために宿主組織への水素の送達を可能にするために、宿主組織と接触または宿主組織に近接して配置され得る。
【０１４５】
容易に理解できるように、システム１２１１を使用して治療的に水素を投与し、呼気により患者から排出させるために不要な酸素を送達する代わりに、システム１２１１を使用して、組織治癒用途のために標的組織に酸素を送達し、呼気を介して循環系を通して除去するために、近くの組織に廃棄水素を送達してもよい。そのような場合、スキャフォールドガス拡散器１２２５は、標的組織に接触してまたは近接して配置される。
【０１４６】
ここで図１４を参照すると、本発明に従って構築され、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第３の実施形態が示されており、システムは符号１２５１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないシステム１２５１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１４７】
システム１２５１は多くの点でシステム１２１１と類似していてもよく、２つのシステムの主な違いは、システム１２５１では、インプラントスキャフォールドガス拡散器１２２５を、宿主から酸素を排出するための経皮的通気装置１２５３に置き換えることができることである。経皮的通気装置は、米国特許出願第１５／８１４，２９８に開示されたタイプの装置であってもよく、ガス透過性・液体不透過性材料を含むコア層と、コア層の周囲を囲み、組織一体化材料を含む外層と、外層からコア層への組織の浸透を防ぎ、コア層から外層へのガスの拡散を低減する中間バリア層とを含んでもよい。
【０１４８】
ここで図１５を参照すると、本発明に従って構築され、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第４の実施形態が示されており、システムは概して符号１３０１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないシステム１３０１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１４９】
酸素を一対の細胞カプセルに供給するために使用され得るシステム１３０１は、インプラントガス生成器１３０３を含み得る。ガス生成器１３０３は、ガス生成器１２２１と同様であってもよく、酸素および水素を生成する水電解装置であってもよい。ガス生成器１３０３によって生成された酸素は、管１３０５によって、インプラントガス拡散器／細胞カプセル複合装置１３０７に送達されてもよい。特に、酸素は、平坦なスキャフォールドガス拡散器１３０９に送達され得る。次いで、スキャフォールドガス拡散器１３０９が受け取る酸素を、拡散器１３０９の対向する面に結合され得る細胞カプセル１３１１および１３１３に送達し得る。酸素は、好ましくは、治療用細胞の生存能力および機能を維持するのに十分な速度で生成される。ガス生成器１３０３によって生成された廃棄水素は、管１３１５によって、宿主組織を介し、呼気によって身体から除去できる循環系に水素ガスを拡散させるインプラントスキャフォールドガス拡散器１３１９に送達され得る。
【０１５０】
ここで図１６を参照すると、本発明に従って構築され、ガス生成およびガス送達機能を備える統合システムの第５の実施形態が示されており、システムは概して符号１３５１で表されている（単純化および明確化のために、本発明の理解にとって重要ではないシステム１３５１の特定の態様は、本明細書に示されないか、説明されないか、または本明細書に簡略化されて示されかつ／または説明される。）。
【０１５１】
システム１３５１は、多くの点でシステム１２５１と類似し得るが、２つのシステムの主な違いは、システム１３５１では、水素が管１２２７によってシステム１２５１の経皮通気装置１２５３と類似する経皮通気装置１３５３に導かれ、酸素が管１２２３によって疾患または損傷の局所治療のために宿主組織と接触または宿主組織に近接して配置され得るスキャフォールドガス拡散器１３５５に導かれることである。
【０１５２】
ここで図１７Ａ〜図２１を参照すると、本発明の多孔質コア材料としての使用に適した異なる材料の様々な画像が示されている。より具体的には、図１７Ａおよび図１７Ｂは、それぞれ、スパンボンドポリエステル不織布の写真および走査型電子顕微鏡写真である。図１８Ａおよび図１８Ｂは、それぞれ、スパンボンドおよびメルトブローンポリプロピレンの層を含むファブリックの写真および走査型電子顕微鏡写真である。図１９は、フラッシュスピニングにより製造された多孔質高密度ポリエチレンフィルムの走査型電子顕微鏡写真である。図２０は、焼結された超高分子量ポリエチレン材料の写真である。図２１は、ポリプロピレンコアおよび低密度ポリエチレンシースを有する繊維で構成される不織布材料の写真である。
【０１５３】
要約すると、本発明は、１）ガスを送達するためのスキャフォールドガス拡散器と、２）細胞治療用の一体化されたカプセル含むスキャフォールドガス拡散器と、３）一体化水電解装置および一体化細胞カプセルの両方を備えたスキャフォールドガス拡散器の、主に３つのタイプの構造に向けたものである。本発明は、多孔質コアと、組織および／または細胞外液と接している１つ以上の外部拡散膜との間に、強力で均一な結合を有するスキャフォールドガス拡散器を提供することにより、体内の組織またはインプラント可能な装置に治療用ガスを安全かつ効果的に送達する必要性に対処する。多孔質コアおよび１つ以上の拡散膜に使用される材料、ならびにそれらを結合するために使用される結合プロセスは、正の内部加圧下で機械的膨張に実質的に抵抗する一体化構造になるように選択されつつ、１つ以上の拡散膜の開放表面領域の閉塞と、結合された界面の領域におけるすべての材料の多孔性および表面特性の損失を最小限に抑える。
【０１５４】
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０１５５】
実施例１：図４Ａに示す設計の装置の構築およびテスト
図２２は、装置３１１の物理的実施形態の上面写真を示す。インプラントスキャフォールドガス拡散器装置は、低分子量ポリエチレン（ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料）のシースを有するポリプロピレンコア繊維から製造された不織布、親水性ｅＰＴＦＥ（ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）ＢＧＣＭ０００１０膜、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）および外径１．６５ｍｍ、内径０．８９ｍｍの低分子量ポリエチレン管を使用して製造された。
【０１５６】
装置のスキャフォールドガス拡散器部分は、積層により作製され、特性がテストされた。ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料およびＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜シートは、一辺が約２．１３インチの正方形にカットされた。ＰＴＦＥコーティングシートを加熱プレス（Ｇｅｏ．Ｋｎｉｇｈｔ＆Ｃｏ．，Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃｏｍｂｏ）のベースプレートに配置した。部品を、ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布、ポリエチレン管、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布、ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜の順で、ＰＴＦＥコーティングシート上に積み重ねた。直径０．０３３インチのピンゲージを管に挿入し、正方形のシートのほぼ中央まで延在させ、すべての熱操作後に装置へのガスの流路が開いたままになるようにした。ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜およびＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布のシートから延びたポリエチレン管の部分を、内径１／８インチのシリコーン管を使用して熱から保護した。２番目のＰＴＦＥコーティングシートをアセンブリの上に置いた。
【０１５７】
加熱プレスを、２５５℃、１００ｐｓｉ（有効圧力は約０．２ｐｓｉ）、１０秒に設定した。プレスを作動させて、装置の片側を積層した。ＰＴＦＥコーティングシートを使用して装置を慎重に反転し、同じ設定で２回目の積層を行った。多孔質コア（ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料）とガス透過性拡散膜（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）ＢＧＣＭ０００１０膜）の積層を含むこれらの手順によって製造されたスキャフォールドガス拡散器は、張力（引っ張り）テストとガス透過テストで実証されているように、応用の使用に適した特性を有している。
【０１５８】
引張試験は、ＡＳＴＭ  Ｄ−４５４１「Pull-Off Strength of Coatings Using Portable Adhesion Testers（ポータブル接着試験機を使用したコーティングの引き剥がし強度）」に従って、低範囲ピストン（Ｆ１）およびφ１．０インチスタブを有するＰ．Ａ．Ｔ．Ｔ．Ｉ．Ｍｉｃｒｏ（登録商標）ポータブル接着試験機（Ｍ．Ｅ．Ｔａｙｌｏｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｉｎｃ．，Ｄｅｒｗｏｏｄ，ＭＤ）を使用して実施した。３Ｍ（商標）４６７ＭＰ接着剤転写テープを使用して、積層サンプルをアクリルスラブ基板とテスタースタブに取り付けた。拡散器材料からの多孔質コアの剥離が発生したサンプル、または多孔質コアが引き裂かれたサンプルに関し、積層の接着強度はｐｓｉで報告される。スキャフォールドガス拡散積層は、ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）材料がばらばらになる引張応力である４４ｐｓｉまで、接着したままであった。
【０１５９】
ガス透過テストは、ステンレス鋼フィルタハウジング（Ｐ／Ｎ  Ｂ−２０２０２５，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）および圧力表示質量流量コントローラ（Ｐ／Ｎ  ＭＣ−１００ＳＣＣＭ−Ｄ、Ａｌｉｃａｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）を使用して行った。積層をφ３／４インチに切り取り、フィルタハウジングに固定した。フィルタの入口圧力をモニターしながら、１ｓｃｃｍから１００ｓｃｃｍまで流量を増加させながら、窒素ガスをフィルタハウジングに導入した。圧力−流量データへの線形適合は、透過率の性能指数（ＰＦＯＭ、ｐｓｉ／ｓｃｃｍ／ｃｍ2またはｐｓｉ−ｍｉｎ／ｃｍ）として使用し、ＰＦＯＭが高いほど、流量に対する制限が大きいことを示す。作製されたままの積層の透過性と、積層されていないＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜の透過性には、有意な違いはなかった。
【０１６０】
次いで、スキャフォールドガス拡散器積層を使用して、ポート付き装置を製造した。周囲は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｔｙｐｅ  ＡＩＥ−２００、２６０Ｗインパルスシーラを使用して封止した。均一な周囲封止を形成するために、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料のポリエチレンとポリプロピレンの両方の成分を溶かすのに十分に熱を加えた。はんだごてを使用して、ポリエチレン管の周囲に局所的にさらに熱を加えた。密封後の、ガス拡散のための有効な活性表面積は約４．９ｉｎ２であった。
【０１６１】
ゲージピンをアセンブリから取り外し、２０ゲージの先が丸いルアーロック針１４０５をポリエチレン管１４０３に挿入した。エポキシを使用して、針と管のとの恒久的な封止を形成した。ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）拡散膜表面１４０１と周囲封止１４０４が、写真から見て取れる。ＢＩＯＰＯＲＥ（登録商標）膜は、製造条件下では溶融しない。周囲封止領域は、周囲のｅＰＴＦＥ拡散膜の孔を貫通する多孔質コアからの溶融熱可塑性物質に起因して透明である。
【０１６２】
得られた装置を脱イオン水で濡らし、１５ｐｓｉｇの圧力試験に成功した。次に、装置を電気化学装置に接続して、追加のテスト用にガス流を供給した。スキャフォールドガス拡散器を、脱イオン水で満たされた攪拌ビーカに吊り下げた。Ｏ２分圧を下げ、体組織の環境をより厳密に模倣するため、水にＮ２ガスを注入した。圧力（ｐｓｉａ）を監視し、Ｏ２流量に対してプロットした。カプセルにＨ２ガスを供給するように電気化学装置を再構成し、実験を繰り返した。図２３に示す結果は、６ＳＣＣＨ（１時間あたり標準立方センチメートル）のＯ２流により、スキャフォールドガス拡散器内の圧力が約３０ｐｓｉａ（周囲圧力より約１５ｐｓｉ高い）になったことを示している。２０ＳＣＣＨのＨ２流により、拡散器内の圧力が約３２ｐｓｉａ（周囲圧力より約１７ｐｓｉ高い）になった。装置は圧力を受けても大きく変形しなかった。周囲圧力での装置の厚さは０．７８ｍｍであった。装置を１５ｐｓｉに加圧したところ、厚さは２６％増加し、０．９０ｍｍになった。拡散膜の封止されていない領域では、厚さは均一に増加し、減圧すると装置は元の厚さに戻り、それにより永久的な変形は起こらなかった。装置または材料の剥離は観察されなかった。
【０１６３】
実施例２：図５Ａに示す設計の装置の構築およびテスト
スキャフォールドガス拡散器は、低分子量ポリエチレン（ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料）のシースを有するポリプロピレンコア繊維から製造された不織布、親水性ＰＶＤＦ（ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０ｍｅｍｂｒａｎｅ，ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ），厚さ０．００５インチの低密度ポリエチレンシートおよび外径１．０９ｍｍ、内径０．３８ｍｍの低分子量ポリエチレン管（Ｉｎｓｔｅｃｈ  ＢＴＰＥ−２０）を使用して製造した。
【０１６４】
装置のスキャフォールドガス拡散器部分は、積層によって作製され、特性がテストされた。ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７ＨＲＭ不織布材料、ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜、およびポリエチレンシートを１辺が約１／８インチの正方形にカットした。幅約３／８インチのガスケットを残し、得られたポリエチレンの正方形の中心を取り除いた。
【０１６５】
組み立てを容易にし、積層中に加えられる実際の圧力を高めるため、６インチ×６インチ×１／８インチのＰＴＦＥ片を加熱プレスのベースプレートに配置した。ＰＴＦＥコーティングシートをＰＴＦＥ正方形上に配置した。部品を、ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布、ポリエチレンガスケット、ポリエチレン管、ポリエチレンガスケット、ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布、ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜の順で、ＰＴＦＥコーティングされたシート上に積み重ねた。すべての熱操作後に装置へのガスの流路が開いたままになるようにするために、直径０．０１３インチのピンゲージを管に挿入し、正方形のシートのほぼ中央まで延在させた。ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜およびＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布のシートから伸びたポリエチレン管の部分は、内径１／１６インチのシリコーン管を使用して熱から保護した。２番目のＰＴＦＥコーティングシートをアセンブリの上に置いた。
【０１６６】
加熱プレスは２５５℃、１００ｐｓｉ（有効圧力は約１．２ｐｓｉ）、２０秒に設定した。プレスを作動させて、装置の片側を積層した。ＰＴＦＥコーティングシートを使用して装置を慎重に反転し、同じ設定で２回目の積層を行った。
【０１６７】
多孔質コア（ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料）とガス透過性拡散膜（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜）の積層を含む、これらの手順によって製造されたスキャフォールドガス拡散器は、張力（引っ張り）テストとガス透過テストで実証されているように、アプリケーション（応用）の使用に適した特性を有している。引っ張りテストおよび気体透過テストは、実施例１に記載されているように実施した。引っ張り試験により、スキャフォールドガス拡散積層が引張応力５０ｐｓｉまで接着したままであることが観察され、その引張応力でＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）材料はＰＯＲＥＸ（登録商標）コアから離れた。作製されたままの積層の透過性と、積層されていないＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）膜の透過性には、有意な違いはなかった。
【０１６８】
次いで、スキャフォールドガス拡散器積層を使用して、ポート付き装置を製造した。結果の装置１６００の写真を図２４に示す。周囲は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｔｙｐｅ  ＡＩＥ−２００、２６０Ｗインパルスシーラを使用して封止した。ＰＯＲＥＸ（登録商標）ＨＲＭ３６７７７不織布材料のポリエチレンおよびポリプロピレン成分、およびＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜を溶融するために十分な熱を加えて、均一な周囲封止１６０４を形成した。はんだごてを使用して、ポリエチレン管の周囲に局所的にさらに熱を加えた。密封後の、ガス拡散の有効な活性表面積は約１．３ｉｎ２であった。周囲封止の領域は、ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜１６０１の白い表面に対して透明であり、これは多孔質コアのポリエチレンとポリプロピレンを含むすべてのポリマー、およびＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＧＶＷＰ０００１０膜のＰＶＤＦが封止中に溶融して均一な結合を形成したことを示す。この構成は、特に好ましい、なぜなら、図２２の装置では、多孔質コア材料がｅＰＴＦＥ膜の細孔に溶け込んでしみ込み、機械的干渉によって結合する強度が低いのに対し、材料が互いに恒久的に結合しているためである。
【０１６９】
ゲージピンをアセンブリから取り外し、２５ゲージの先が丸いルアーロック針１６０５をポリエチレン管１６０３に挿入した。エポキシを使用して、針と管のとの恒久的な封止を形成した。装置を脱イオン水で湿らせ、剥離なしで約１５ｐｓｉｇに加圧した。周囲圧力での装置の厚さは１．０３ｍｍであった。装置を１５ｐｓｉに加圧したところ、厚さは３５％増加し、１．３９ｍｍになった。拡散膜が封止されていない領域では、厚さは均一に増加し、減圧すると装置は元の厚さに戻り、それにより永久的な変形は起こらなかった。装置または材料の剥離は観察されなかった。
【０１７０】
上述の本発明の実施形態は、単に例示することを意図しており、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、それに対して多数の変形および修正を行うことができるものとする。そのような変形および修正はすべて、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内にあるものとする。
【図１Ａ】
2020518397.tif 000003
【図１Ｂ】
2020518397.tif 000004
【図２Ａ】
2020518397.tif 000005
【図２Ｂ】
2020518397.tif 000006
【図３Ａ】
2020518397.tif 000007
【図３Ｂ】
2020518397.tif 000008
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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