(57)【要約】  薬学的に許容される塩を含めた式Iの化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製造する方法、並びにHIVインテグラーゼの阻害における、及びHIV若しくはAIDSに感染したものの処置における、それらの使用が開示される。(I)    【化１】2020503348.tif 000752【選択図】なし
2020503348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I、
【化１】
2020503348.tif 000749
[式中:
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-C1〜10アルキル-OH、HO-C1〜10アルキル-O-、Ar1、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R7)(R8)、又は(R9)(R10)NC1〜10アルキル-であり;
ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;
R2は、ベンゾジオキソリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラジニル、若しくはトリアジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-N(R5)(R7)、C1〜10アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜10アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜10アルキル)N-、Ar4-O-C1〜10アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜10アルキル-から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、C1〜10アルキルであり;
R4は、水素、シアノ、ハロ、C1〜10ハロアルキル、C1〜10アルキル、C1〜10アルキル-O-、C1〜10アルケニル、NH2、ヒドロキシ、-C1〜10アルキル-OH、カルバモイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;
R5は、水素、又はC1〜10アルキルであり;
R6は、水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルキル-O-C1〜10アルキル-、C1〜10アルキル-O-C(O)-、C3〜9シクロアルキル、(C3〜9シクロアルキル)C1〜10アルキル-、1-(C1〜10アルキル)ピペリジニル-、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロピラニル)C1〜10アルキル-、モルホリノC1〜10アルキル-、(C1〜10アルキル)2N-C1〜10アルキル-、ピペリジニルC1〜10アルキル-、1-(C1〜10アルキル)ピペリジニルC1〜10アルキル-、1-(C1〜10アルキル)ピペラジニルC1〜10アルキル-、Ar2-C1〜10アルキル-、Ar3、1-(C1〜10アルキルスルホニル)ピペリジニル-、又は1-(C1〜10アルキルカルボニル)ピペリジニル-であり;
R7は、水素、又はC1〜10アルキルであり;
R8は、水素、C1〜10アルキル、C3〜9シクロアルキル、(C1〜10アルキル)C3〜9シクロアルキル-、-SO2(C1〜10アルキル)、又は-SO2(C3〜9シクロアルキル)であり;
R9は、水素、又はC1〜10アルキルであり;
R10は、水素、C1〜10アルキル、(テトラヒドロピラニル)C1〜10アルキル-、若しくはC1〜10アルキル-O-C(O)-であり;
一緒になった(R7)(R8)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニル環を形成し;
一緒になった(R9)(R10)Nは、アゼチジニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニル環を形成し、並びに1〜3個のC1〜10アルキル置換基で置換されていてもよく;
Ar1は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、若しくはジヒドロシクロペンタピラゾリルであり、並びにアミノ、C1〜10アルキル、若しくはC3〜9シクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、並びにC1〜10アルキル及びハロ置換基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにC1〜6アルキル、ハロ、カルボキシ、及びシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;及び
Ar4は、フェニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピリドフロピリミジニルであり、並びにシアノ、ハロ、C1〜10アルキル、及びC1〜10アルキル-O-から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が、水素、ハロ、シアノ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-C1〜10アルキル-OH、Ar1、-N(R5)(R6)、又は(R9)(R10)NC1〜10アルキル-であり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではない、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R1が、水素又は(R9)(R10)NC1〜10アルキル-である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R2が、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、若しくはイソキノリニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-N(R5)(R7)、C1〜10アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜10アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜10アルキル)N-、Ar4-O-C1〜10アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜10アルキル-から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R2が、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-N(R5)(R7)、C1〜10アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜10アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜10アルキル)N-、Ar4-O-C1〜10アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜10アルキル-から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R4が、水素、シアノ、ハロ、C1〜10ハロアルキル、C1〜10アルキル、C1〜10アルキル-O-、C1〜10アルケニル、ヒドロキシ、又は-C1〜10アルキル-OHであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく、より好ましくは、R4が、C1〜10アルキル、シアノ、ハロ、又はC1〜10ハロアルキルであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R1が水素であり、R2がピリジニルであり、及びC4アルキル-O-で置換されていてもよく、R3がC4アルキルであり、R4がメチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
化合物
【化２】
2020503348.tif 000750
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
化合物
【化３】
2020503348.tif 000751
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、カプシド阻害剤、HIV出芽若しくは成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤、及び薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
HIV感染を処置する方法であって、請求項１０に記載の組成物を、その必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、カプシド阻害剤、HIV出芽若しくは成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
療法に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
HIV感染の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
HIV感染の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値により、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
【０００３】
HIV感染個体に対する現在の療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は固定用量配合剤(fixed dose combination)として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフビルチドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーは、すなわち、コビシスタットは、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングから利益を受け得るある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
【０００４】
米国において、組合せ療法は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.;Delany、K. M.;Moorman、A. C.;Loveless、M. O.;Furher、J.;Satten、G. A.;Aschman、D. J.;Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
【０００５】
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに抵抗性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
【０００６】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、WO2015126726、及びWO2017025915。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な説明
簡単に述べると、一態様では、本発明は、式I、
【０００９】
【化１】
2020503348.tif 000003
[式中:
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-C1〜10アルキル-OH、HO-C1〜10アルキル-O-、Ar1、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R7)(R8)、又は(R9)(R10)NC1〜10アルキル-であり;
ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;
R2は、ベンゾジオキソリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラジニル、若しくはトリアジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-N(R5)(R7)、C1〜10アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜10アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜10アルキル)N-、Ar4-O-C1〜10アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜10アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、C1〜10アルキルであり;
R4は、水素、シアノ、ハロ、C1〜10ハロアルキル、C1〜10アルキル、C1〜10アルキル-O-、C1〜10アルケニル、NH2、ヒドロキシ、-C1〜10アルキル-OH、カルバモイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;
R5は、水素、又はC1〜10アルキルであり;
R6は、水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルキル-O-C1〜10アルキル-、C1〜10アルキル-O-C(O)-、C3〜9シクロアルキル、(C3〜9シクロアルキル)C1〜10アルキル-、1-(C1〜10アルキル)ピペリジニル-、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロピラニル)C1〜10アルキル-、モルホリノC1〜10アルキル-、(C1〜10アルキル)2N-C1〜10アルキル-、ピペリジニルC1〜10アルキル-、1-(C1〜10アルキル)ピペリジニルC1〜10アルキル-、1-(C1〜10アルキル)ピペラジニルC1〜10アルキル-、Ar2-C1〜10アルキル-、Ar3、1-(C1〜10アルキルスルホニル)ピペリジニル-、又は1-(C1〜10アルキルカルボニル)ピペリジニル-であり;
R7は、水素、又はC1〜10アルキルであり;
R8は、水素、C1〜10アルキル、C3〜9シクロアルキル、(C1〜10アルキル)C3〜9シクロアルキル-、-SO2(C1〜10アルキル)、又は-SO2(C3〜9シクロアルキル)であり;
R9は、水素、又はC1〜10アルキルであり;
R10は、水素、C1〜10アルキル、(テトラヒドロピラニル)C1〜10アルキル-、若しくはC1〜10アルキル-O-C(O)-であり;
又は一緒になったN(R7)(R8)は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニル環を形成し;
又は一緒になったN(R9)(R10)は、アゼチジニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニル環を形成し、並びに1〜3個のC1〜10アルキル置換基で置換されていてもよく;
Ar1は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、若しくはジヒドロシクロペンタピラゾリルであり、並びにアミノ、C1〜10アルキル、若しくはC3〜9シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、並びにC1〜10アルキル及びハロ置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにC1〜10アルキル、ハロ、カルボキシ、及びシアノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;及び
Ar4は、フェニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピリドフロピリミジニルであり、並びにシアノ、ハロ、C1〜10アルキル、及びC1〜10アルキル-O-から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１０】
本発明はまた、療法に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、HIV感染の処置に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、HIV感染の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
加えて、本発明は、本発明の化合物又は塩を患者に投与するステップを含む、HIV感染の処置方法を提供する。
【００１５】
加えて、本発明は、HIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
【００１６】
また、本発明による、本発明の化合物及び塩の製造方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
好ましくは、R1は、水素、ハロ、シアノ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-C1〜10アルキル-OH、Ar1、-N(R5)(R6)、又は(R9)(R10)NC1〜10アルキル-であり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR5、R6、R9、及びR10は、上に定義される通りである。より好ましくは、R1は、水素又は(R9)(R10)NC1〜10アルキル-であり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR9及びR10は、上に定義される通りである。最も好ましくは、R1は、水素である。
【００１８】
好ましくは、R2は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、若しくはイソキノリニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-N(R5)(R7)、C1〜10アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜10アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜10アルキル)N-、Ar4-O-C1〜10アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜10アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR5及びAr4は、上のように定義される。より好ましくは、R2は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、-N(C1〜10アルキル)2、C1〜10アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜10アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜10アルキル)N-、Ar4-O-C1〜10アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜10アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR5及びAr4は、上のように定義される。最も好ましくは、R2は、1つのC1〜10アルキル-O-で置換されているピリジニルである。好ましくは、C1〜10アルキル-O-は、C4アルキルである。
【００１９】
好ましくは、R3は、C4アルキルである。
【００２０】
好ましくは、R4は、水素、シアノ、ハロ、C1〜10ハロアルキル、C1〜10アルキル、C1〜10アルキル-O-、C1〜10アルケニル、ヒドロキシ、又は-C1〜10アルキル-OHであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではない。より好ましくは、R4は、C1〜10アルキル、シアノ、ハロ、又はC1〜10ハロアルキルであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではない。最も好ましくは、R4は、メチルであり、及びR1は、水素である。
【００２１】
一実施形態では、式IA、
【００２２】
【化２】
2020503348.tif 000004
[式中:
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、HO-C1〜6アルキル-O-、Ar1、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R7)(R8)、又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり;
ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;
R2は、ベンゾジオキソリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラジニル、若しくはトリアジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜6アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜6アルキル)N-、Ar4-O-C1〜6アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜6アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、C1〜6アルキルであり;
R4は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-O-、C1〜6アルケニル、NH2、ヒドロキシ、-C1〜6アルキル-OH、カルバモイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;
R5は、水素、又はC1〜6アルキルであり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-、C1〜6アルキル-O-C(O)-、C3〜6シクロアルキル、(C3〜6シクロアルキル)C1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペリジニル-、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロピラニル)C1〜6アルキル-、モルホリノC1〜6アルキル-、(C1〜6アルキル)2N-C1〜6アルキル-、ピペリジニルC1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペリジニルC1〜6アルキル-、1-(C1〜6アルキル)ピペラジニルC1〜6アルキル-、Ar2-C1〜6アルキル-、Ar3、1-(C1〜6アルキルスルホニル)ピペリジニル-、又は1-(C1〜6アルキルカルボニル)ピペリジニル-であり;
R7は、水素、又はC1〜6アルキルであり;
R8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、(C1〜6アルキル)C3〜6シクロアルキル-、-SO2(C1〜6アルキル)、又は-SO2(C3〜6シクロアルキル)であり;
R9は、水素、又はC1〜6アルキルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル、(テトラヒドロピラニル)C1〜6アルキル-、若しくはC1〜6アルキル-O-C(O)-であり;
一緒になった(R7)(R8)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニル環を形成し;
一緒になった(R9)(R10)Nは、アゼチジニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニル環を形成し、並びに1〜3個のC1〜6アルキル置換基で置換されていてもよく;
Ar1は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、若しくはジヒドロシクロペンタピラゾリルであり、並びにアミノ、C1〜6アルキル、若しくはC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、並びにC1〜6アルキル及びハロ置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにC1〜6アルキル、ハロ、カルボキシ、及びシアノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;及び
Ar4は、フェニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピリドフロピリミジニルであり、並びにシアノ、ハロ、C1〜6アルキル、及びC1〜6アルキル-O-から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
好ましくは、R1は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、Ar1、-N(R5)(R6)、又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR5、R6、R9、及びR10は、式(IA)の化合物について上に定義される通りである。より好ましくは、R1は、水素又は(R9)(R10)NC1〜6アルキル-であり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR9及びR10は、式(IA)の化合物について上に定義される通りである。
【００２４】
好ましくは、R2は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、若しくはイソキノリニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜6アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜6アルキル)N-、Ar4-O-C1〜6アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜6アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR5及びAr4は、式(IA)の化合物について上のように定義される。より好ましくは、R2は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル-O-、Ar4、Ar4-C1〜6アルキル-O-、(R5)(Ar4-C1〜6アルキル)N-、Ar4-O-C1〜6アルキル-、若しくは(Ar4)(R5)N-C1〜6アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR5及びAr4は、式(IA)の化合物について上のように定義される。
【００２５】
好ましくは、R4は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-O-、C1〜6アルケニル、ヒドロキシ、又は-C1〜6アルキル-OHであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではない。より好ましくは、R4は、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、又はC1〜6ハロアルキルであり;ただし、R1及びR4は、両方ともアルキルというわけではない。
【００２６】
一実施形態では、式
【００２７】
【化３】
2020503348.tif 000005
の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
一実施形態では、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸が提供される。
【００２９】
一実施形態では、式
【００３０】
【化４】
2020503348.tif 000006
の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３１】
一実施形態では、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸が提供される。
【００３２】
一実施形態では、実施例1〜442又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３３】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、それ自体、薬理学的等価物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【００３４】
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００３５】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
【００３６】
一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性がある患者においてHIV感染を処置又は予防する方法であって、患者に、治療上有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３７】
一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性があるヒトにおいてHIV感染を処置又は予防する方法であって、ヒトに、治療上有効量の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３８】
一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性があるヒトにおいてHIV感染を処置又は予防する方法であって、ヒトに、治療上有効量の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３９】
一実施形態では、HIV感染の処置に使用するための(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４０】
一実施形態では、HIV感染の処置に使用するための(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４１】
一実施形態では、HIV感染の処置のための医薬の製造における(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００４２】
一実施形態では、HIV感染の処置のための医薬の製造における(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００４３】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と組合せて含む医薬組成物が提供される。
【００４４】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と組合せて含む医薬組成物が提供される。
【００４５】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤と組合せて含む組合せ医薬品が提供される。
【００４６】
上記実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤(例えば、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)及びCD4付着阻害剤)、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤、HIVカプシド(HIV capsid)を標的とする化合物(「カプシド阻害剤」;例えば、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、例えば、WO2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、及びWO 2013/006792(Pharma Resources)に開示されるもの)、薬物動態エンハンサー、及びHIVを処置するための他の薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４７】
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、以下の1つ以上から選択される:
【００４８】
(1)アンプレナビル(amprenavir)、アタザナビル(atazanavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、インジナビル(indinavir)、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、サキナビル(saquinavir)、チプラナビル(tipranavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、TMC-126、TMC-114、モゼナビル(mozenavir) (DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及びAG 1859からなる群から選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;
【００４９】
(2)カプラビリン(capravirine)、エミビリン(emivirine)、デラビルジン(delaviridine)、エファビレンツ(efavirenz)、ネビラピン(nevirapine)、(+)カラノリドA(calanolide A)、エトラビリン(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、リルピビリン(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、レルシビリン(lersivirine) (UK-453061)、RDEA806、KM023及びMK-1439からなる群から選択される、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤;
【００５０】
(3)ジドブジン(zidovudine)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ジダノシン(didanosine)、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、アバカビル(abacavir)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン(alovudine)、MIV-210、.+-.-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン(emtricitabine)、ホスファジド(phosphazide)、ホジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシタビン(apricitibine)(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)及びホサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤;
【００５１】
(4)テノホビル(tenofovir)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)、GS-7340(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)又はCMX-157(Chimerix)からなる群から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤;
【００５２】
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、AR-177、L-870812、及びL-870810、ラルテグラビル、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、NMK-2048、BA 011、エルビテグラビル、ドルテグラビル、及びGSK-744からなる群から選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;
【００５３】
(6)BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)(これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される化合物に限定されないが、これらを含む、HIV非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);
【００５４】
(7)エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)、アルブビルチド(albuvirtide)、FB006M、及びTRI-1144からなる群から選択される、gp41阻害剤;
【００５５】
(8)CXCR4阻害剤AMD-070;
【００５６】
(9)侵入阻害剤SP01A;
【００５７】
(10)gp120阻害剤BMS-488043;
【００５８】
(11)G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤イミュニチン(immunitin);
【００５９】
(12)アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、マラビロク(maraviroc)、セニクリビロク(cenicriviroc)、PRO-140、INCB115050、PF-232798(Pfizer)、及びCCR5 mAb004からなる群から選択される、CCR5阻害剤;
【００６０】
(13)イバリズマブ(ibalizumab)(TMB-355)及びBMS-068(BMS-663068)からなる群から選択される、CD4付着阻害剤;
【００６１】
(14)コビシスタット(cobicistat)及びSPI-452からなる群から選択される、薬物動態エンハンサー;及び
【００６２】
(15)BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(ベビリマット(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(イピリムマブ(ipilimumab))、PBS119、ALG 889、及びPA-1050040(PA-040)からなる群から選択される、HIVを処置するための他の薬物、
並びにそれらの組合せ。
【００６３】
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
【００６４】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
【００６５】
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に恩恵をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
【００６６】
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
【００６７】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００６８】
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
【００６９】
投与単位で通常製剤化される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。投与量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
【００７０】
液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位投与範囲にある。投与量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
【００７１】
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【００７２】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含めて、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
【００７３】
スキーム及び例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００７４】
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００７５】
一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成することができる。化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl3と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、その条件としては触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、それに続くアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートにより、I-3を反応させることが挙げられる。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でアミン1-5を中間体1-6とカップリングさせることにより中間体I-7を用意した。カテコールボランとともにケトエステルI-7をI-8などのキラルルイス酸媒介性還元を行うことでキラルアルコールI-9を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-9の第三級のブチル化を行うことによって中間体I-10を得たが、その条件としては、それらに限定されないが酢酸第三級ブチル及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させるが、その条件としてはそれらに限定されないが、中間体I-10とR6B(OR)2との間の鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか、又は当業者によく知られた反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することで中間体I-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。
【００７６】
【化５】
2020503348.tif 000007
【００７７】
中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体II-2へ適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とII-1との間の鈴木カップリングが挙げられる。II-2における保護基の開裂によってフェノールII-3を用意した。フェノールII-3のアルキル化を、当業者によく知られた条件を使用することによって行うことで中間体II-4を用意したが、その条件としてはそれらに限定されないが光延反応が挙げられる。文献でよく知られた条件を使用することによって中間体II-4の加水分解を行うことで、カルボン酸II-5を供給した。
【００７８】
【化６】
2020503348.tif 000008
【００７９】
また別の方法では、本発明の一部の化合物は、スキームIIIに従い合成することができる。ピリジンIII-1は、以前のスキームに記載されているものと同様の方法を使用して生成することができる。この中間体は、様々な経路に従い最終生成物へと引き継ぐことができる。1つには、C2及びC6アルキル基を酸化させて、中間体III-3及び/又はIII-4を供給することができ、これらを当技術分野においてよく知られている方法により、最終化合物III-9又はIII-10へとさらに変換することができる。
【００８０】
【化７】
2020503348.tif 000009
【００８１】
また別のプロセスでは、本発明の一部の化合物は、スキームIVに従い合成することができる。ピリジンIII-5は、いくつかの経路により最終生成物へと変換することができる。1つの経路では、C6ヒドロキシメチルを酸化して、カルボン酸IV-1を供給し、これを酸の存在下で加熱するとC6-デスメチル類似体IV-2が得られた。ボロネートIV-2と適切なハロゲン化アリール又はアリールトリフレートとの「Pd」媒介カップリングとそれに続く加水分解により、標的化合物が供給された。あるいは、根岸カップリング条件下で中間体IV-2をハロゲン化アリールとカップリングし、続いてエステル加水分解することにより、標的化合物を合成することができる。
【００８２】
【化８】
2020503348.tif 000010
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC又は分取用LC/MS精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)又はWaters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mM NH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mM NH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A:20mM NH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mM NH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%TFAを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水、移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
【００８４】
分取用HPLCにより精製した化合物をメタノール(1.2mL)又はDMFに希釈し、Shimadzu LC-8A又はLC-10A自動分取用HPLCシステムを使用して精製した。
【００８５】
中間体1
【００８６】
【化９】
2020503348.tif 000011
【００８７】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:を、WO2015126726に記載される手順に従って調製した。
【００８８】
中間体2
【００８９】
【化１０】
2020503348.tif 000012
【００９０】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド:
DCM(150mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15g、32.0mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(10.74g、47.9mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を1M NaOH(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(15.3g、31.5mmol、収率99%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS (M+1) = 485.1及び487.1.
【００９１】
中間体3及び4
【００９２】
【化１１】
2020503348.tif 000013
【００９３】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体3)及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体4):
無水DCM(50ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(5.24g、10.79mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.05ml、21.59mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和NaHCO3(50mL)を添加し、10分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣を、EtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させ、オレンジ色の油状物として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(120gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製して、2つの生成物を得た:
【００９４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体3):
透明な油状物(後で結晶化した)、4.0g(76%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H), (1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.35及び487.2.
【００９５】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体4):
透明な油状物、0.430g(8.2%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=15.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.2及び487.05.
【００９６】
中間体5
【００９７】
【化１２】
2020503348.tif 000014
【００９８】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
CH2Cl2(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.030mmol)の溶液に、CBr4(376mg、1.133mmol)、続いてPh3P(297mg、1.133mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(2mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(350mg、0.638mmol、収率62.0%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 549.2.
【００９９】
中間体6
【０１００】
【化１３】
2020503348.tif 000015
【０１０１】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(288ml)及びアセトニトリル(28.8ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.4g、31.7mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(16.15g、38.1mmol)を一度に室温で添加した。5時間後、反応混合物をエーテル(250mL)で希釈し、1M NaOH(2×100ml)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.3g、31.6mmol、収率99%)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.96 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.23 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+1) = 483.1及び485.1.
【０１０２】
中間体7
【０１０３】
【化１４】
2020503348.tif 000016
【０１０４】
(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:
アセトニトリル(127ml)及び水(31.6ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.3g、31.6mmol)の溶液に、オキソン(14.79g、24.05mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(15.6g、31.2mmol、収率99%)を黄色のカリカリした泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.33 - 6.17 (m, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 6H). LCMS (M+1) = 499.1及び501.1.
【０１０５】
中間体8
【０１０６】
【化１５】
2020503348.tif 000017
【０１０７】
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
トルエン(130mL)中の((S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(6.5g、13.01mmol)及びトリエチルアミン(3.63ml、26.0mmol)の溶液に、水(1.172ml、65.1mmol)、続いてアジドリン酸ジフェニル(5.78ml、26.0mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を5〜80%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.6g、91%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.57 (s, 1H), 4.90 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). LCMS (M+1) = 470.10.
【０１０８】
中間体9
【０１０９】
【化１６】
2020503348.tif 000018
【０１１０】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
水(2.81ml、156mmol)、続いて酢酸(4.65ml、81mmol)を、トルエン(156ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(15.6g、31.2mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で7時間攪拌した。反応揮発物を蒸発させ、粗材料をシリカゲル(330gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12.8g、28.1mmol、収率90%)を透明な油状物として得て、これはその後結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 5.06 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.45 (br s, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.58 - 1.28 (m, 4H), 1.22 (s, 12H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 455.3及び457.3.
【０１１１】
中間体10
【０１１２】
【化１７】
2020503348.tif 000019
【０１１３】
(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
EtOH(13.17ml)及び水(1.464ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2g、4.39mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.590g、14.05mmol)を添加し、75℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、中和し、HCl(15.37ml、15.37mmol)の添加によりわずかに酸性にした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.82g、4.40mmol、収率100%)を白色固体として得た。LCMS (M+1) = 413.1及び415.0.
【０１１４】
中間体11
【０１１５】
【化１８】
2020503348.tif 000020
【０１１６】
(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
無水アセトニトリル(14.76ml)及びDMF(7.38ml)中の(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.83g、4.43mmol)及び炭酸セシウム(1.442g、4.43mmol)の攪拌懸濁液に、臭化ベンジル(0.553ml、4.65mmol)を添加した。反応物を1時間攪拌した。1時間後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)、続いてブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.19g、4.35mmol、収率98%)を透明な油状物として得て、これはそのままにすると凝固した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.34 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 2.76 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 503.2及び505.2.
【０１１７】
中間体12
【０１１８】
【化１９】
2020503348.tif 000021
【０１１９】
(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド:
DCM(40mL)中の(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.19g、4.35mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(1.462g、6.52mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を1M NaOH(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(2.12g、4.08mmol、収率94%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.33 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.69 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.60 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 6H). LCMS (M+1) = 519.1及び521.1.
【０１２０】
中間体13
【０１２１】
【化２０】
2020503348.tif 000022
【０１２２】
(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
無水DCM(18.55ml)中の(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(2.12g、4.08mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.865ml、6.12mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和Na2CO3(100mL)を添加し、60分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、収集し、揮発物を蒸発させて、粗製のオレンジ色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製し、生成物(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.67g、3.21mmol、収率79%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 2H), 4.98 - 4.61 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.01 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 519.1及び521.1.
【０１２３】
中間体14
【０１２４】
【化２１】
2020503348.tif 000023
【０１２５】
(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(3.85ml)中の(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(.2g、0.385mmol)の攪拌溶液に、デオキソフルオル(0.284ml、1.540mmol)を0℃で滴下して添加し、0℃で1.5時間攪拌した。1.5時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1Mリン酸カリウム緩衝液(50ml)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、紫色の油状物を得た。粗材料をシリカゲル(24gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(84mg、0.161mmol、収率41.8%)を透明な濃厚な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.77 - 5.51 (m, 2H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 1.05 - 0.97 (m, 6H). LCMS (M+1) = 521.1及び523.1.
【０１２６】
中間体15
【０１２７】
【化２２】
2020503348.tif 000024
【０１２８】
(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド:
DCM(19.76ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.9g、1.976mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(0.664g、2.96mmol)を室温で5分かけて添加した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(873mg、1.852mmol、収率94%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.
【０１２９】
中間体16
【０１３０】
【化２３】
2020503348.tif 000025
【０１３１】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
無水DCM(18.52ml)中の(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(.873g、1.852mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.785ml、5.56mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和炭酸ナトリウム(50mL)を添加し、10分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を2M炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で18時間洗浄した。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(720mg、1.527mmol、収率82%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d, J=3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (br d, J=12.0 Hz, 6H). LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.
【０１３２】
中間体17
【０１３３】
【化２４】
2020503348.tif 000026
【０１３４】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、0.621mmol)をTFA/DCE(0.15M)の2:1溶液に取った。反応物を2日間攪拌し、次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(450mg、定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 399及び401.
【０１３５】
中間体18
【０１３６】
【化２５】
2020503348.tif 000027
【０１３７】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート:
20mLのマイクロ波バイアル中で、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(440mg、1.10mmol)、CH2Cl2(9.1ml)、及び2-メチルブタ-2-エン(3.7ml、44mmol)を合わせた。次いで、バイアルに蓋をして、過塩素酸(.284ml、3.31mmol)を一度に反応物に添加した(ppt形態を見て、次いで、透明な溶液に戻る)。反応物を4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、112mgの(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(収率21%)を得た。LCMS (M+H) = 469、及び471.また、297mgの出発材料を回収した。
【０１３８】
中間体19
【０１３９】
【化２６】
2020503348.tif 000028
【０１４０】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(36mg、0.26mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(16mg、0.022mmol)、リン酸カリウム三塩基性(140mg、0.659mmol)をN2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(3.7ml)及び水(0.7ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(75mg、0.160mmol、収率72.9%)を得た。LCMS (M+H) = 469.25.
【０１４１】
中間体20
【０１４２】
【化２７】
2020503348.tif 000029
【０１４３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
5N NaOH(0.2ml、1mmol)を、EtOH(2ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.11mmol)の攪拌溶液に80℃で添加した。反応物を一晩攪拌し、次いで、分取用逆相HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(20mg、0.047mmol、収率43.9%)を得た。LCMS (M+H) = 427.15.
【０１４４】
中間体21
【０１４５】
【化２８】
2020503348.tif 000030
【０１４６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
ジメチル(2-ジアゾ-3-オキソブタノイル)ホスホニト(507mg、2.48mmol)を、MeOH(21ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.1mmol)及びK2CO3(1.3g、9.3mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(923mg、1.925mmol、収率93%)を得て、これを単離した。LCMS (M+H) = 479.10及び481.05.
【０１４７】
中間体22
【０１４８】
【化２９】
2020503348.tif 000031
【０１４９】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
N2下で、亜硝酸tert-ブチル(25μl、0.21mmol)を、THF(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.10mmol)及び2-メチルピリジン1-オキシド(23mg、0.209mmol)の攪拌溶液に70℃でN2下で添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。LCMSは、sm及び生成物の約1:1混合物を示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(18mg、0.037mmol、収率35.9%)を得た。LCMS (M+H) = 480.05及び482.10.
【０１５０】
中間体23
【０１５１】
【化３０】
2020503348.tif 000032
【０１５２】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(5618μl)及びアセトニトリル(562μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.618mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(393mg、0.927mmol)を一度に室温で添加した。5時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×20ml)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(285mg、0.590mmol、収率95%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.57 - 10.25 (m, 1H), 6.39 - 6.19 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.51 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.18 (m, 12H), 1.07 (br d, J=14.3 Hz, 6H). LCMS (M+1) = 483.1及び485.1.
【０１５３】
中間体24
【０１５４】
【化３１】
2020503348.tif 000033
【０１５５】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
0℃のTHF(1ml)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(111mg、0.310mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(12.41mg、0.310mmol)を添加し、得られた混合物を室温で45分間攪拌した。THF(1ml)中に溶解された(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.103mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温まで温め、18時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム;5〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.052mmol、収率50.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.34 (br dd, J=16.8, 2.3 Hz, 2H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.09 (m, 6H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+1) = 481.2及び483.1.
【０１５６】
中間体25
【０１５７】
【化３２】
2020503348.tif 000034
【０１５８】
(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:
DMSO(10ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(.350g、0.724mmol)の溶液に、水(0.5mL)中のリン酸カリウム一塩基性(0.296g、2.172mmol)、続いて水(1.0mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.196g、2.172mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(319mg、0.639mmol、収率88%)を粘着性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 6.63 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H). LCMS (M+1) = 500.0及び501.0.
【０１５９】
中間体26
【０１６０】
【化３３】
2020503348.tif 000035
【０１６１】
水(57.5μl、3.19mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(276μl、1.277mmol)を、トルエン(6387μl)中の(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(319mg、0.639mmol)及びTEA(178μl、1.277mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で2時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.319mmol、収率49.9%)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.21 (s, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 2H), 5.02 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.98 (td, J=12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.60 (td, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (br dd, J=12.8, 2.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+1) = 470.1及び472.1.
【０１６２】
中間体27
【０１６３】
【化３４】
2020503348.tif 000036
【０１６４】
3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール:
DCM(56.4ml)及びMeOH(6.80ml)中の2-メチルピリジン-4-オール(5g、45.8mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチルアミン(9.81ml、93mmol)を添加し、0℃まで冷却した。臭素(4.72ml、92mmol)を滴下して60分かけて添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をファインフリットフィルター(fine frit filter)を通してろ過し、白色固体材料を真空下で18時間乾燥させた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M+1) = 267.7.
【０１６５】
中間体28
【０１６６】
【化３５】
2020503348.tif 000037
【０１６７】
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン:POCl3(13.74ml、147mmol)中の3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール(13.12g、49.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.85ml、49.2mmol)を0℃でゆっくりと80分かけて添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を80℃まで加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、それをクラッシュアイスに添加することによってゆっくりとクエンチした。得られた懸濁液をDCM(250ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液(250mL)、続いて水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(14.7g、51.5mmol、収率105%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS (M+1) = 285.7.
【０１６８】
中間体29
【０１６９】
【化３６】
2020503348.tif 000038
【０１７０】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:
THF(75mL)中の3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(9.42g、33.0mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(0.339g、1.651mmol)の-78℃溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(17.33mL、34.7mmol)を20分かけて滴下して添加した。反応物を60分間-10℃まで温めた。次いで、反応混合物をカニューレによりTHF(75ml)中のイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(4.97g、33.0mmol)の溶液を含有する別のフラスコに-60℃で移し、2.5時間-10℃まで温めた。次いで、反応を、塩化アンモニウム及びジエチルエーテルの10%溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗材料を得た。粗材料をシリカゲル(330gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.45g、9.15mmol、収率27.7%)を黄色の油状物として得て、これはその後凝固した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (s, 1H), 5.09 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 321.8.
【０１７１】
中間体30
【０１７２】
【化３７】
2020503348.tif 000039
【０１７３】
イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(5g、15.60mmol)、DIPEA(3.00ml、17.16mmol)及びアセトニトリル(10.40ml)、次いで、4,4-ジメチルピペリジン(1.942g、17.16mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。18時間後、反応混合物をEt2O(100mL)及び水(100mL)に溶解し、500mL分液漏斗に移した。混合物をかき混ぜ;相を分離した。水相をEt2O(100mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル精製(120gカラム、0〜30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(4.56g、11.48mmol、収率73.6%)を黄色の油状物として得て、これは部分的に凝固した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M+1) = 399.0.
【０１７４】
中間体31
【０１７５】
【化３８】
2020503348.tif 000040
【０１７６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:
攪拌子を備えた100mLのR B-フラスコに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、6.29mmol)を添加した。フラスコにゴム製セプタムを装着し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコにトルエン(17.98ml)を添加した。フラスコを-35℃浴(ジクロロエタン/ドライアイス)中に置いた。温度計を使用して、内部温度をモニターした。内部温度が-30℃のとき、フラスコに、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.944ml、0.944mmol)を添加した。攪拌溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(1.886ml、8.81mmol)を2分かけて添加した。添加後5分以内に、温度は-25℃に上昇し、その後-30℃に下がった。溶液を-30℃で3時間攪拌した。フラスコを-15〜-12℃の冷浴(冷却機/循環機)に移した。黄色の溶液を1日間-15〜-12℃で攪拌した。反応を、5mLの2M炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、反応物を100mLのEtOAc及び100mLの2M炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、2時間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を収集し、さらに1時間激しく攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol、収率80%)を黄色の油状物として得て、これは室温で凝固した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+1) = 399.0.
【０１７７】
中間体32
【０１７８】
【化３９】
2020503348.tif 000041
【０１７９】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
ゴム製セプタム(空のバルーン付き)を有するシュレンクアダプターを装着した250ml丸底フラスコの中で、イソブチレン気体を、DCM(100mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol)及び過塩素酸(0.861mL、10.02mmol)の0℃溶液に、30分間激しくバブリングし、量が2倍になり、バルーンが固くなるまで充填を続けた。2時間後、イソブチレンのラインを切り離し、溶液ラインの真上で針を引き、次いで、バブラーに連結してイソブチレン気体が出るのをモニターした。氷浴を除去し、変換についてモニタリングしながら室温まで温めた。2時間後、反応は、LCMSによると完全な変換まで進むようにみえた。反応混合物を1Lエルレンマイヤーフラスコに注ぎ入れ、激しく攪拌しながら、2M炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、水で、それに続いてブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.95g、4.28mmol、収率85%)を透明な油状物として得て、これは後に白色固体に結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+1) = 457.1.
【０１８０】
中間体33
【０１８１】
【化４０】
2020503348.tif 000042
【０１８２】
3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン:
窒素下の乾燥した1000mL丸底フラスコに、2-クロロ-4-フルオロピリジン(13g、99mmol)及びTHF(250mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、しっかりと蓋をして、-78℃まで冷却し、THF:ヘキサン中の1M LDA(100ml、100mmol)でゆっくりと(20〜25分かけて)処理した。添加が完了した後、反応物を-78℃で85分間攪拌した。次いで、反応物をTHF(150mL)中の1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタン(35g、107mmol)の溶液で処理した(10分かけて)。添加が完了した後、反応物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、浴を除去し、反応物を室温まで温めた。反応物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水(1×150mL)、ブライン(1×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン 100:0->65:35)により精製して、3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン、12g(58%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H).
【０１８３】
中間体34
【０１８４】
【化４１】
2020503348.tif 000043
【０１８５】
5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン:
窒素下の、炎で乾燥させた500mL三角フラスコに、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(12.7mL、75mmol)及びTHF(225mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、-78℃まで冷却し、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(39mL、62.4mmol)で処理した。反応物を-78℃で攪拌し、次いで浴を除去し、反応物を20分かけて0℃まで温めた。反応物を-78℃まで再冷却し、THF(225mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン(13.55g、64.4mmol)の溶液に-78℃で10分かけて移した。添加が完了した後、反応物を-78℃で50分間攪拌し、次いで、THF(225mL)中のヨウ素(18.8g、74.1mmol)の溶液で-50℃で処理した。反応物をドライアイスに入れ、18時間かけてゆっくりと室温まで温めながら攪拌した。反応物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、Na2S2O3水溶液(水(250mL)中に5g溶解された)、水(1×60mL)、ブライン(1×60mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン:100:0->65:35)により精製して、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン、15.7g(72%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H)
【０１８６】
中間体35
【０１８７】
【化４２】
2020503348.tif 000044
【０１８８】
エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:
窒素下の乾燥した500mL三角フラスコに、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン(11.34g、33.7mmol)、臭化銅(I)-ジメチルスルフィド(1.36g、6.62mmol)及びTHF(400mL)を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで非常によくフラッシュし、-78℃まで冷却し、THF中の1.92Mイソプロピルマグネシウムクロリド(17.56mL、33.7mmol)で処理した。添加が完了した後、反応物を-78℃で33分間攪拌し、次いで、2時間かけて-10℃まで温めた。反応物を-60℃まで再冷却し、THF(100mL)中のエチル塩化オキサリル(6.34mL、56.8mmol)の溶液にカニューレにより-78℃で移した。反応物を-78℃で5分間攪拌し、85分間かけて-12℃までゆっくりと温め、次いで、-12℃に2.5時間保持した。反応物を-35℃まで冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.2mL、110mmol)中の4,4-ジメチルピペリジン(16g、141mmol)の溶液、続いてアセトニトリル(100mL)で(カニューレにより)処理し、18時間かけてゆっくりと室温まで温めながら攪拌した。反応物をジエタノールアミン(805mg、7.66mmol)で処理し、酢酸エチル(1100mL)で希釈し、水(1×150mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン:100:0->0:100)により精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、10.81g(79%)を得た。LCMS (M+1) = 403.1及び405.0.
【０１８９】
中間体36
【０１９０】
【化４３】
2020503348.tif 000045
【０１９１】
エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:
無水トルエン(500mL)中のエチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(11.6g、28.7mmol)の溶液に、トルエン中の1.0M (R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(35.5mL、35.5mmol)を添加した。反応物を-78℃まで冷却し、トルエン中50wt%のカテコールボラン(29mL、135mmol)で処理した(33分かけて)。添加が完了した後、ドライアイスを浴から取り除き、反応物を5時間かけて-5℃まで温め、次いで、-5℃に40分間保持した。反応物を-55℃まで冷却し、飽和K2CO3水溶液(200mL)及びEtOAc(400mL)の氷冷溶液に(カニューレにより)移し、得られた二相混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルでさらに希釈し、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、11.5g(99%)を得た。LCMS (M+1) = 405.0及び407.0.
【０１９２】
中間体37
【０１９３】
【化４４】
2020503348.tif 000046
【０１９４】
エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の乾燥した1000mLの圧力瓶に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(5.23g、12.89mmol)、CH2Cl2(300mL)及び4Aモルシーブ(4A mol sieve)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、-78℃まで冷却した。次いで、反応物を過塩素酸(2.33mL、38.7mmol)で処理し、反応体積が大体2倍になるまで、イソブチレンを反応物にバブリングした。フラスコにしっかりと蓋をして、浴から取り出し、ゆっくりと室温まで温めながら18時間攪拌した。反応物を-60℃まで冷却し、水(250mL)に溶解したCH2Cl2(200mL)及びNaHCO3(12.8g、152mmol)の混合物を含有するエルレンマイヤーフラスコの中にクエンチした。反応物をジクロロメタン(300mL)でさらに希釈し、水(1×75mL)、ブライン(1×75mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->55:45)により精製して、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、4.62g(78%)を得た。LCMS (M+1) = 461.1, 463.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.63 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.07 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 2.58 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (s, 6H).
【０１９５】
中間体38
【０１９６】
【化４５】
2020503348.tif 000047
【０１９７】
エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
アルゴン下の乾燥した100mLの丸底フラスコに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.05g、2.274mmol)及びTHF(48mL)を添加した。得られた溶液を-25℃まで冷却し、次いで、THF/トルエン中の1.0Mの2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体(4.65mL、4.65mmol)でゆっくりと(2分かけて)処理した。反応物を-21℃(+/-4℃)で33分間攪拌し、次いで、-20℃まで再冷却し、無水DMF(1.00mL、12.91mmol)で処理した。反応物を70分かけて-8℃まで温め、次いで、-20℃まで再冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。粗反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(1×15mL)、ブライン(1×15mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->80:20)により精製して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.04g(93%)を得た。LCMS (M+1) = 489.1, 491.1.
【０１９８】
中間体39
【０１９９】
【化４６】
2020503348.tif 000048
【０２００】
エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.041mmol)及びEtOH(1.5mL)を添加した。得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム(8.5mg、0.225mmol)で処理し、蓋をして、室温で2時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(1 10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12mg、60%)を得て、これはさらに精製をせずに「そのまま」使用した。LCMS (M+1) = 491.2, 493.1.
【０２０１】
中間体40
【０２０２】
【化４７】
2020503348.tif 000049
【０２０３】
エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(149mg、0.304mmol)及びアセトニトリル(4mL)を添加した。反応物を室温で攪拌し、水(1.75mL)中のオキソン(380mg、0.618mmol)の溶液で処理し、室温で20時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(1×8mL)で抽出し、蒸発乾固した。粗残渣をトルエン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(100.4μL、0.720mmol)、水(32.45μL、1.801mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(198mg、0.719mmol)で処理した。反応物を窒素で非常に短時間フラッシュし、蓋をして、90℃の油浴で90分間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->70:30)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、100mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 476.1, 478.1.
【０２０４】
中間体41
【０２０５】
【化４８】
2020503348.tif 000050
【０２０６】
2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、2-クロロピリミジン-5-オール(250mg、1.915mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(268mg、1.915mmol)、トリフェニルホスフィン(603mg、2.298mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.447mL、2.298mmol)を添加した。溶液は穏やかな発熱まで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン(310mg、1.227mmol、収率64.1%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 2H), 7.25 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.26 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H). LCMS (M+1) = 252.9.
【０２０７】
中間体42
【０２０８】
【化４９】
2020503348.tif 000051
【０２０９】
2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、5-クロロピラジン-2-オール(250mg、1.915mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(268mg、1.915mmol)、トリフェニルホスフィン(603mg、2.298mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.447mL、2.298mmol)を添加した。溶液は穏やかな発熱を有し、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン(330mg、1.306mmol、収率68.2%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H). LCMS (M+1) = 253.0.
【０２１０】
中間体43
【０２１１】
【化５０】
2020503348.tif 000052
【０２１２】
3-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロピリダジン-3-オール(250mg、1.915mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(268mg、1.915mmol)、トリフェニルホスフィン(603mg、2.298mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.447mL、2.298mmol)を添加した。溶液は穏やかな発熱を有し、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、半純粋な生成物を得た。材料を逆相C18クロマトグラフィー(55gカラム、0.1%TFA緩衝液を含む20〜100%CH3CN:水)によりさらに精製した。所望の画分を単離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、揮発物を蒸発させて、純粋な生成物3-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン(450mg、1.781mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H). LCMS (M+1) = 253.0.
【０２１３】
中間体44
【０２１４】
【化５１】
2020503348.tif 000053
【０２１５】
4-ビニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(500mg、2.44mmol)、6-メチル-2-ビニル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(492mg、2.69mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(176mg、0.244mmol)、リン酸カリウム三塩基性(3.89g、18.3mmol)をN2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(20ml)及び水(4.0ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物4-ビニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(254mg、1.30mmol、収率53.0%)を得た。LCMS (M+H) = 196.80.
【０２１６】
中間体45
【０２１７】
【化５２】
2020503348.tif 000054
【０２１８】
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド:
THF(5ml)中の4-ビニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(254mg、1.30mmol)の透明な溶液に、NMO(H2O中50%wt)(607mg、2.59mmol)及び四酸化オスミウム(水中4%)(198μl、0.032mmol)を室温で窒素下で順次添加した。溶液を65℃で2時間激しく攪拌した。反応物を室温まで冷却し、H2O(4mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(1.1g、5.2mmol)を添加した[沈殿物が形成した]。混合物を窒素下室温で1時間激しく攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、予想された生成物ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド(84mg、0.424mmol、収率32.7%)を得た。LCMS (M+H) = 198.93.
【０２１９】
中間体46
【０２２０】
【化５３】
2020503348.tif 000055
【０２２１】
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルメタノール:
上記粗製のベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド(84mg、0.424mmol)を、MeOHに取り、室温で16mgのNaBH4で処理し、1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、及び飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、MeOH/DCM勾配、0〜100%、10CVにわたる、続いて10%MeOH/DCMの10CV)上で精製して、予想された生成物ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルメタノール(64mg、0.320mmol、収率24.69%)を得た。LCMS (M+H) = 200.95.
【０２２２】
中間体47
【０２２３】
【化５４】
2020503348.tif 000056
【０２２４】
4-(クロロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:
Ms-Cl(20μL、0.25mmol)を、DCM(2.5ml)中のヒューニッヒ塩基(44μL、0.25mmol)及びベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルメタノール(50mg、0.25mmol)の攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で2時間攪拌した。LCMSは2つのピークを示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製した。単離された生成物の1つは、4-(クロロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(15mg、0.069mmol、収率27.5%)と一致した。LCMS (M+H) = 218.90.
【０２２５】
中間体48
【０２２６】
【化５５】
2020503348.tif 000057
【０２２７】
N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(102mg、0.500mmol)を、ACN(2.5ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンアミン(100mg、0.500mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(174mg、0.473mmol、収率95%)を得た。LCMS (M+H) = 367.90及び369.90.
【０２２８】
中間体49
【０２２９】
【化５６】
2020503348.tif 000058
【０２３０】
N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(174mg、0.473mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(180mg、0.709mmol)、PdCl2dppf(35mg、0.047mmol)及び酢酸カリウム(139mg、1.42mmol)を、密封瓶中でジオキサン(9.5ml)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)によって精製して、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 416.05.
【０２３１】
中間体50
【０２３２】
【化５７】
2020503348.tif 000059
【０２３３】
N-(4-ブロモベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(110mg、0.537mmol)を、ACN(2.7ml)中の(4-ブロモフェニル)メタンアミン(100mg、0.537mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、N-(4-ブロモベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(130mg、0.367mmol、収率68.3%)を得た。LCMS (M+H) = 353.85及び355.85.
【０２３４】
中間体51
【０２３５】
【化５８】
2020503348.tif 000060
【０２３６】
N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
N-(4-ブロモベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(65mg、0.18mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(70mg、0.28mmol)、PdCl2(dppf)(13mg、0.018mmol)及び酢酸カリウム(54mg、0.55mmol)を、密封MWバイアル中でジオキサン(3.7ml)中で合わせた。混合物を脱気し、95℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)によって精製して、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 402.05.
【０２３７】
中間体52
【０２３８】
【化５９】
2020503348.tif 000061
【０２３９】
N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
圧力瓶中のアセトニトリル(50mL)中の4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.01g、4.94mmol)及び(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(1.04g、5.10mmol)の混合物を、ヒューニッヒ塩基(1.6mL、9.16mmol)で処理し、得られた懸濁液を室温で10分間攪拌し、次いで、油浴中で120℃まで加熱した。5時間後、混合物は溶解し、次いで、16時間一晩攪拌した。120℃にある間に淡黄色の固体が形成し、次いで、反応混合物を室温まで冷却した。混合物をろ過し、CH3CNで洗浄し、真空下で乾燥させて、1.43g(78%)のN-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンを淡黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 371.6/373.6.
【０２４０】
中間体53
【０２４１】
【化６０】
2020503348.tif 000062
【０２４２】
N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(1g、2.69mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.219g、0.269mmol)、酢酸カリウム(0.791g、8.06mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.023g、4.03mmol)を添加した。固体をジオキサン(15mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。バイアルに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。80℃で16時間後、LC/MSは所望の生成物を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.35g(定量的)のN-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイトの粘着性固体として得た。LCMS (M+1、ボロン酸フラグメント) = 337.7.
【０２４３】
中間体54
【０２４４】
【化６１】
2020503348.tif 000063
【０２４５】
N-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、アセトニトリル(20mL)中の(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタンアミン・HCl(1g、3.87mmol)、及び4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.792g、3.87mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(2.70mL、15.47mmol)を添加し、混合物を、予熱した油浴中で80℃まで加熱し、48時間一晩攪拌した。室温まで冷却し、形成された固体をろ過し、過剰のアセトニトリルで洗浄し、ろ過し、真空下で乾燥させて、863mg(57%)のN-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンをふわふわした白色固体として得る。LCMS (M+1) = 389.6及び391.6.
【０２４６】
中間体55
【０２４７】
【化６２】
2020503348.tif 000064
【０２４８】
N-(2,6-ビフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、再結晶化したN-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(860mg、2.204mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(180mg、0.220mmol)、酢酸カリウム(649mg、6.61mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(840mg、3.31mmol)を添加した。固体をジオキサン(15mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。フラスコに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。LC/MSは、所望の生成物(ボロン酸として)を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.28g(定量的)のN-(2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1、ボロン酸フラグメント) = 355.8.
【０２４９】
中間体56
【０２５０】
【化６３】
2020503348.tif 000065
【０２５１】
1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
氷水浴中で冷却したTHF(100mL)中の4-ブロモフェノール(81.7g、472mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(79g、567mmol)及びPh3P(149g、567mmol)の攪拌溶液に、20分かけてDEAD(93ml、590mmol)を滴下して添加した。注記:反応は発熱性であり、大規模反応物を開始する前に効率的な冷却を行うことを強く推奨する。1時間後、冷浴を除去し、室温で一晩(17時間)攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をヘキサンを用いて粉砕し、ろ過し、ろ過ケーキを10%エーテル/ヘキサン(2-lit)で洗浄した。ろ液を濃縮し、4-litのヘキサン及び2-litの2%EtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム3"×11")により精製して、1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol、収率99%)を無色の液体として得た(1HNMRによると、約2.5%Ph3Pが混入)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０２５２】
中間体57
【０２５３】
【化６４】
2020503348.tif 000066
【０２５４】
(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
THF(1000mL)中の1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol)の攪拌溶液に、2M n-BuLi/シクロヘキサン(293ml、586mmol)を-78℃で15分かけて添加した。1.5時間後、ホウ酸トリイソプロピル(131ml、563mmol)を薄いピンク色の反応混合物に5分かけて添加し、-78℃で2時間攪拌した。次いで、3M HCl(375mL)の慎重な添加により反応をクエンチし、冷浴を水浴に置き換え、1時間攪拌し、エーテル(500mL)で希釈し、水層を分離し、有機層を水(2×200mL)で洗浄した。合わせた水層をエーテル(200mL)で抽出し、合わせたエーテル層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、200mLに濃縮した。これに、250mLのヘキサンを添加し、約300mLに濃縮し、室温で静置させた。沈殿した固体をヘキサンを用いて粉砕し、ろ過して、白色固体を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０２５５】
中間体58
【０２５６】
【化６５】
2020503348.tif 000067
【０２５７】
2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
無水トルエン(500mL)及びDMSO(200mL)中の(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(122g、469mmol)及び2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(76g、516mmol)のスラリーを4時間還流した。次いで、冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、水(5×200mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡いオレンジ色の泡状物を得て、これを5〜40%アセトン/CH2Cl2(2-lit当たり5%の増加)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(131.38g、354mmol、収率75%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3.
【０２５８】
中間体59
【０２５９】
【化６６】
2020503348.tif 000068
【０２６０】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(954mg、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(2.62g、10mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(「DIAD」、1.9mL、10mmol)を添加し、その際に生じた発熱により、溶液を穏やかに還流するまで加熱した。溶液は5分以内に室温まで冷却し、次いで、室温で18時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を少量のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン1.31g(84%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０２６１】
中間体60
【０２６２】
【化６７】
2020503348.tif 000069
【０２６３】
(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(760mg、2.43mmol)の脱気した(5分N2バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。淡黄色が認められた。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.845mL、3.64mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液を1時間かけて室温まで温めた。濁った白色溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt2O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を金色の油状物として得た。
【０２６４】
中間体61
【０２６５】
【化６８】
2020503348.tif 000070
【０２６６】
2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
上で調製した(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の全体で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップ(Dean-Stark trap)を装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持し、次いで、混合物を室温まで冷却した。揮発物を真空中で除去し、次いで、反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 50:50→0:100、次いで、100%EtOAc)にかけて、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン、777mg(2つのステップにわたり82%)を無色の固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 7.40 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.33 (d, J=17.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J=17.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).
【０２６７】
中間体62
【０２６８】
【化６９】
2020503348.tif 000071
【０２６９】
2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
窒素下の乾燥した500mLの圧力瓶に、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(6.3g、20.12mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.8g、30.7mmol)、酢酸カリウム(8g、82mmol)及びジオキサン(175mL)を添加した。反応物をアルゴンでよくフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(800mg、1.093mmol)で処理し、蓋をして、100℃の油浴で18時間加熱した。粗反応物を酢酸エチル(450mL)で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、水(1×150mL)、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:ジクロロメタン 100:0->0:100)により精製して、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、3.95g(55%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０２７０】
中間体63
【０２７１】
【化７０】
2020503348.tif 000072
【０２７２】
1-ブロモ-2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(954mg、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加し、その際に生じた発熱により、溶液を穏やかに還流するまで加熱した。溶液は5分以内に室温まで冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を少量のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、1-ブロモ-2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン、1.28g(82%)を黄色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J=8.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.68 (dd, J=10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J=8.8, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 2H).
【０２７３】
中間体64
【０２７４】
【化７１】
2020503348.tif 000073
【０２７５】
(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(0.709g、2.27mmol)の脱気した(5分N2バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。色の変化は観察されなかった。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.789mL、3.40mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液を30分かけてゆっくりと室温まで温め、次いで、溶液を室温で18時間攪拌した。濁った白色溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt2O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を白色固体として得た。
【０２７６】
中間体65
【０２７７】
【化７２】
2020503348.tif 000074
【０２７８】
2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
上で調製した(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の全体で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップを装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン、665mg(2つのステップにわたり75%)を無色の固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=17.0, 1.1 Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J=17.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H).
【０２７９】
中間体66
【０２８０】
【化７３】
2020503348.tif 000075
【０２８１】
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(1.04g、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加し、その際に生じた発熱により、溶液を穏やかに還流するまで加熱した。溶液は5分以内に室温まで冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン、1.611g(97%)を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (ddd, J=9.2, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.62 (ddd, J=9.3, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０２８２】
中間体67
【０２８３】
【化７４】
2020503348.tif 000076
【０２８４】
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(750mg、2.27mmol)の脱気した(5分N2バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。色の変化は観察されなかった。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.789mL、3.40mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液を30分かけてゆっくりと室温まで温め、次いで、混合物を室温で18時間攪拌した。濁った白色溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt2O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を白色固体として得た。
【０２８５】
中間体68
【０２８６】
【化７５】
2020503348.tif 000077
【０２８７】
上で調製した(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の全体で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップを装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 50:50→0:100、次いで、100%EtOAc)にかけて、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン、732mg(2つのステップにわたり79%)を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 2.88 (s, 3 H) 3.13 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 4.16 (d, J=17.02 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 4.37 - 4.43 (m, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.47, 7.05, 1.50 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.24 (ddd, J=8.63, 6.82, 2.21 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H).
【０２８８】
中間体69
【０２８９】
【化７６】
2020503348.tif 000078
【０２９０】
1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール(1.04g、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.562g、94%)を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.73 (dd, J=9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０２９１】
中間体70
【０２９２】
【化７７】
2020503348.tif 000079
【０２９３】
(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(0.750g、2.27mmol)の脱気した(5分N2バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.789mL、3.40mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液をゆっくりと室温まで温めた。18時間後、濁った淡黄色の反応溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt2O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮して、粗製の(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を淡黄色の油状残渣として得た。
【０２９４】
中間体71
【０２９５】
【化７８】
2020503348.tif 000080
【０２９６】
2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
上で調製した(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップを装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 50:50→0:100、次いで、100%EtOAc)にかけて、2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(681mg、2つのステップにわたり収率74%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.92 (m, 1H), 6.93 (dd, J=11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=17.0, 1.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J=17.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (d, J=17.0 Hz, 2H).
【０２９７】
中間体72
【０２９８】
【化７９】
2020503348.tif 000081
【０２９９】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-(2-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた100mLのr.b.フラスコに、2-(2-フルオロフェニル)エタノール(2.00g、14.3mmol)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(3.27g、17.1mmol)、トリフェニルホスフィン(5.24g、20.0mmol)、及びTHF(28mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(3.88mL、20.0mmol)を滴下して添加した。1時間攪拌した後、反応溶液をEt2Oで希釈し、次いで、水中の10%K2CO3で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をSiO2精製(ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(2-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(4.16g、93%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dt, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【０３００】
中間体73
【０３０１】
【化８０】
2020503348.tif 000082
【０３０２】
(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した50mLのシュレンクフラスコに、THF(20mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-(2-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.57g、5.00mmol)の脱気した(5分N2バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.20mL、5.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。溶液にホウ酸トリイソプロピル(1.74mL、7.50mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、7日間攪拌しながら(反応時間は最適化されていない)、溶液をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を、HCl水溶液(1M、20mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt2O(60mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮して、(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(1.3463g、97%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 7.27 (tdd, J=7.8, 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.28 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H)
【０３０３】
中間体74
【０３０４】
【化８１】
2020503348.tif 000083
【０３０５】
5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール(1.04g、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.552g、94%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.30 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.9 Hz, 2H).
【０３０６】
中間体75
【０３０７】
【化８２】
2020503348.tif 000084
【０３０８】
2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、酢酸カリウム(445mg、4.53mmol)、Pd(dppf)Cl:DCM錯体(123mg、0.151mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(575mg、2.27mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(500mg、1.51mmol)の脱気した(5分間N2バブリング)溶液を添加した。フラスコを、1日間攪拌しながら80℃の油浴中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移した。混合物をNaOH水溶液(1M、25mL)で希釈し、次いで、Et2O(50mL)で抽出した。有機相をブライン(25mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2クロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の混合物(115mg、20%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 報告されたピナコールエステルについてのスペクトル) δ 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０３０９】
中間体76
【０３１０】
【化８３】
2020503348.tif 000085
【０３１１】
2-ブロモ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(2.334g、11.49mmol)及び6-ブロモピリジン-3-オール(1.00g、5.75mmol)、次いでDMSO(30ml)及び炭酸カリウム(1.589g、11.49mmol)を添加した。バイアルをN2流に通気し(バブラー)、次いで、18時間攪拌しながら50℃の油浴中に置いた(t=0)。反応溶液に、1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(2.334g、11.49mmol)を添加した。混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に、炭酸カリウム(1.589g、11.49mmol)を添加した。反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、500mLの分液漏斗に移し、水(150mL)で希釈した。混合物をEt2O(100mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gのSiO2、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、無色の油状物を得て、これは静置させると結晶化して、2-ブロモ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(1.5337g、90%)が無色の結晶性固体として得られた。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H).
【０３１２】
中間体77
【０３１３】
【化８４】
2020503348.tif 000086
【０３１４】
2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
大きな攪拌子を備えた乾燥した50mLのシュレンクフラスコに、2-ブロモ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(6.103g、20.61mmol)を添加した。フラスコを窒素雰囲気下に置いた。フラスコに、THF(36ml)及びホウ酸トリイソプロピル(4.83ml、20.8mmol)を添加した。フラスコをセプタムで密封し、次いで、溶液をN2で5分間スパージした。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(8.33ml、20.8mmol)を、局部的な暗色の変色の蓄積を避けるのに必要な速度で滴下して添加した。速度は約0.25〜0.50mL/分であった。添加が完了すると、溶液はゆっくりと濃い琥珀色に変わり始めた。混合物を1時間攪拌し、その際、溶液は濃い琥珀色であることが観察された。浴を除去し、溶液を3時間攪拌しながら室温まで温めた。別に、蒸留装置を以下のように組み立てた:大きな攪拌子を備えた三つ口の250mLフラスコに、メチルイミノ二酢酸(6.06g、41.2mmol)及びDMSO(36.2ml)を充填し;中心口に、N2陽圧に通気された均圧添加漏斗を装着し;別の口に、ゴム製セプタムを装着し、これを通して熱電対を挿入して内部温度をモニターし;及び最後の口に、250mLのr.b.フラスコに収集し、バブラーに通気される短経路蒸留装置を装着した。ボロネートを含有する反応溶液を添加漏斗に移した。三つ口フラスコを油浴(160℃)で加熱した。内部温度が115〜120℃に達したら、内部温度を115〜120℃に維持するのに必要な速度で、ボロネート溶液を滴下して添加した。添加には約20分かかった。THFを含有する受けフラスコを、空の200mLのr.b.フラスコと交換した。蒸留装置の真空アームに接続されているバブラーラインを、真空を走るチューブと交換した。N2源を閉じた。系を真空下に置き、30Torrまでゆっくりと増加させ、その際にDMSOは蒸留された。微量のDMSOのみが残るまで、蒸留を30Torrに維持した。得られた固体である残渣を、MeCNに溶解し、その際、白色粉末のみが溶解しなかった。混合物を真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をBiotage上のSiO2精製(120gのSiO2カラム、EtOAc:MeCN 100:0→0:100)にかけて、2-(
5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(2.067g、27.0%)を無色の固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.31 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
【０３１５】
中間体78
【０３１６】
【化８５】
2020503348.tif 000087
【０３１７】
5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン.
THF(25mL)中の4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール(1.0g、4.99mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.70g、4.99mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.6g、9.99mmol)の溶液に、DIAD(1.94mL、9.99mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に室温まで冷却した。18時間攪拌した後、反応溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を無色油状物として得た(1.50g、93%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 3.91 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H).
【０３１８】
中間体79
【０３１９】
【化８６】
2020503348.tif 000088
【０３２０】
2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン.
ジオキサン(10mL)中の酢酸カリウム(455mg、4.64mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM錯体(126mg、0.155mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(589mg、2.321mmol)、5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(500mg、1.547mmol)の溶液を、80℃で18時間加熱した。反応混合物を1M NaOHで希釈し、エーテルで抽出した。有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固体(0.44g、77%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.35 (s, 12H).
【０３２１】
中間体80
【０３２２】
【化８７】
2020503348.tif 000089
【０３２３】
1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-2-フルオロベンゼン:
THF(41mL)中の2-(2-フルオロフェニル)エタノール(2.85g、20.3mmol、1当量)、4-ブロモフェノール(4.22g、24.4mmol、1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(7.5g、28.5mmol、1.4当量)の溶液に、DIAD(5.5mL、28.5mmol、1.4当量)をシリンジでゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(4.80g、80%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (br td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (br ddd, J = 9.9, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
【０３２４】
中間体81
【０３２５】
【化８８】
2020503348.tif 000090
【０３２６】
2-(4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(14mL)中の1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-フルオロベンゼン(0.82g、2.78mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.06g、4.17mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.20g、0.278mmol、0.1当量)、及びKOAc(0.82g、8.33mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(0.63g、66%)をワックス状の黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). LCMS (M+1): 343.30.
【０３２７】
中間体82
【０３２８】
【化８９】
2020503348.tif 000091
【０３２９】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-(3-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
THF(36mL)中の2-(3-フルオロフェニル)エタノール(2.5g、17.8mmol、1当量)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(4.09g、21.4mmol、1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(6.55g、25.0mmol、1.4当量)の溶液に、DIAD(4.9mL、25.0mmol、1.4当量)をシリンジでゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(5.1g、92%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
【０３３０】
中間体83
【０３３１】
【化９０】
2020503348.tif 000092
【０３３２】
2-(3-フルオロ-4-(3-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン.
ジオキサン(14mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-(3-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.28g、4.09mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.56g、6.13mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.30g、0.409mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.20g、12.3mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(0.59g、40%)をワックス状の黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 361.10.
【０３３３】
中間体84
【０３３４】
【化９１】
2020503348.tif 000093
【０３３５】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-フェネトキシベンゼン.
THF(49mL)中の2-フェニルエタノール(3.0g、24.6mmol、1当量)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(5.6g、29.5mmol、1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(9.0g、34.4mmol、1.4当量)の溶液に、DIAD(6.7mL、34.4mmol、1.4当量)をシリンジでゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(6.2g、86%)を薄いオレンジ色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.24 (m, 6H), 7.18 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【０３３６】
中間体85
【０３３７】
【化９２】
2020503348.tif 000094
【０３３８】
2-(3-フルオロ-4-フェネトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(25mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-フェネトキシベンゼン(1.46g、4.95mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.88g、7.42mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.36g、0.495mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.46g、14.8mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(1.20g、71%)をねばねばした黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 343.05.
【０３３９】
中間体86
【０３４０】
【化９３】
2020503348.tif 000095
【０３４１】
4-ブロモ-2-クロロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
DMF(24mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(1.0g、7.13mmol、1当量)の溶液に、KOtBu(1.12g、9.99mmol、1.4当量)及び4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン(1.04mL、8.56mmol、1.2当量)を添加した。3時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物(0.93g、40%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
【０３４２】
中間体87
【０３４３】
【化９４】
2020503348.tif 000096
【０３４４】
2-(3-クロロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(14mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(0.93g、2.82mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.08g、4.23mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.21g、0.282mmol、0.1当量)、及びKOAc(0.83g、8.46mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(0.70g、66%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 377.0.
【０３４５】
中間体88
【０３４６】
【化９５】
2020503348.tif 000097
【０３４７】
5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゾニトリル.
DMF(24mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(2.57g、12.8mmol、1当量)の溶液に、KOtBu(2.02g、18.0mmol、1.4当量)及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.80g、12.8mmol、1当量)を添加した。3時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物(2.24g、55%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 5H).
【０３４８】
中間体89
【０３４９】
【化９６】
2020503348.tif 000098
【０３５０】
2-(4-フルオロフェネトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル.
ジオキサン(31mL)中の5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゾニトリル(2.0g、6.25mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.4g、9.37mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.48g、0.625mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.84g、18.7mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(2.1g、92%)をねばねばした黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 368.05.
【０３５１】
中間体90
【０３５２】
【化９７】
2020503348.tif 000099
【０３５３】
4-ブロモ-1-(4-フルオロフェネトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン:
DMF(20mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(1.02g、7.31mmol、1.2当量)の溶液に、KOtBu(0.96g、5.99mmol、1.4当量)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.48g、6.09mmol、1.2当量)を添加した。2時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物(1.36g、62%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
【０３５４】
中間体91
【０３５５】
【化９８】
2020503348.tif 000100
【０３５６】
2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(19mL)中の4-ブロモ-1-(4-フルオロフェネトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.36g、3.75mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.43g、5.62mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.274g、0.375mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.10g、11.2mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(1.20g、78%)をねばねばした黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -62.17 (s, 3F), -116.70 (br s, 1F). LCMS (M+1): 411.0.
【０３５７】
中間体92
【０３５８】
【化９９】
2020503348.tif 000101
【０３５９】
1-ブロモ-4-フェネトキシベンゼン:
攪拌子を備えた100mLの丸底フラスコに、4-ブロモフェノール(1.00g、5.78mmol)、2-フェニルエタン-1-オール(706mg、5.78mmol)、トリフェニルホスフィン(1.82g、6.94mmol)及びTHF(30ml)を添加した。攪拌溶液に、ジエチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.09ml、6.94mmol)を滴下して添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0〜50%EtOAc:Hex、10CVにわたる)にかけて、生成物1-ブロモ-4-フェネトキシベンゼン(1.05g、3.79mmol、収率65.5%)を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 7H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.1 Hz, 2H)
【０３６０】
中間体93
【０３６１】
【化１００】
2020503348.tif 000102
【０３６２】
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェネトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン:
1-ブロモ-4-フェネトキシベンゼン(1.0g、3.6mmol)、BISPIN(1.0g、3.9mmol)、PdCl2(dppf)(0.132g、0.180mmol)、酢酸カリウム(1.06g、10.8mmol)を1,4ジオキサン(18ml)中で室温で合わせ、脱気し、N2でバックフィル(backfill)し、90℃まで温めた。反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェネトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.0g、3.08mmol、収率85%)を得た。LCMS方法4:保持時間=1.78分;実測イオン=325.05。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０３６３】
中間体94
【０３６４】
【化１０１】
2020503348.tif 000103
【０３６５】
5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン:
大きな攪拌子を備えた1Lの丸底フラスコに、6-ブロモピリジン-3-オール(24.69g、142mmol)、ベンジルアルコール(15.42mL、149mmol)、トリフェニルホスフィン(39.1g、149mmol)及びTHF(600mL)を添加した。フラスコを室温の水浴中に置いた。攪拌溶液に、DIAD(29.0mL、149mmol)を6回に分けて添加した。内部温度は20℃から35℃に上昇し、添加完了時には35℃であった。18時間攪拌した後、反応溶液を真空中で濃縮して、液体残渣を得た。材料をヘキサン:Et2O(1:1、850mL)で希釈した。沈殿物が直ちに形成された。混合物を5分間攪拌し、次いで、液体をデカントして取っておいた。固体をEt2O(200mL)で処理し、混合物を5分間攪拌した。溶液をヘキサン(200mL)で希釈し、次いで、混合物を5分間攪拌した。混合物と取っておいた溶液を合わせて、ファインフリット付き真空漏斗を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を少量のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2クロマトグラフィー(330gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(24.84g、66%)を無色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.18 (dd, J=8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
【０３６６】
代替手順:アセトン(1L)中の6-ブロモピリジン-3-オール(100g、575mmol)、K2CO3(119g、862mmol)の攪拌溶液に、臭化ベンジル(0.075L、632mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を20℃まで冷却し、水(250mL)に注いだ。沈殿物をろ過し、DCMに取り、飽和NaHCO3(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(120g、454mmol、収率79%)をオフホワイトの固体として得た。
【０３６７】
中間体95
【０３６８】
【化１０２】
2020503348.tif 000104
【０３６９】
(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ボロン酸MIDAエステル:
大きな攪拌子を備え、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(21.8527g、83mmol)で充填された乾燥した250mLの丸底フラスコに、THF(150ml)及びホウ酸トリイソプロピル(19.40ml、84mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、溶液をN2で5分間スパージした。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(33.4ml、84mmol)を30分かけて滴下して添加した。冷浴を除去し、溶液を攪拌しながらゆっくりと室温まで温めた。2時間後、溶液を均圧添加漏斗に移した。添加漏斗を、大きな攪拌子を備え、N-メチルイミノ二酢酸(24.35g、165mmol)及びDMSO(150mL)で充填された三つ口250mLフラスコの中心口に装着した。サイドの口に熱電対を装着した。他方のサイドの口に、250mLの丸底フラスコに収集し、バブラーに通気される水冷短経路蒸留装置を装着した。添加漏斗に、N2気体の少量の流れに接続された気体アダプターで蓋をした。三つ口フラスコを油浴(150℃)で加熱した。DMSO溶液が115〜120℃に達したら、内部温度を115〜120℃に維持するのに必要な速度で、ボロネート溶液を滴下して添加した。青いボロネート溶液は、DMSO溶液と接触すると直ちに赤/琥珀色になる。反応混合物は濃い琥珀色の溶液である。添加が完了したら、THFを含有する受けフラスコを、空の200mL丸底フラスコと交換した。蒸留装置の真空アームに接続されているバブラーラインを、制御された真空源と交換した。添加漏斗へ供給するN2源を閉じた。系を真空下に置き、30Torrまでゆっくりと増加させた。受けフラスコを空にし、次いで、真空度を2Torrまでゆっくりと増加させた。浴温を125℃に設定し、圧力を2Torrに維持した。大部分のDMSOが除去されたら、フラスコを周囲雰囲気に開放した。フラスコにMeCN(100mL)を添加した。溶媒が還流に達するまで加熱を維持し、次いで、加熱を止めた。熱い混合物にセライトを添加した。混合物を真空中で濃縮して、塊状の固体を得て、これをSiO2クロマトグラフィー(EtOAc:MeCN 100:0→0:100)にかけて、所望の生成物を無色の固体として得た。材料をMeCN(100mL)に溶解/懸濁し、次いで、
Et2O(400mL)で希釈した。結晶性固体を真空ろ過により収集した。固体を高真空下で乾燥させて、(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ボロン酸MIDAエステル(5.81g、21%)を無色の微結晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
【０３７０】
単純化した手順:THF(800mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(98g、371mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(77g、408mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(193mL、482mmol)を-78℃で添加し、-78℃で20分間攪拌した。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を115〜120℃(内部温度)のDMSO(800mL)中の2,2'-(2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(109g、742mmol)の溶液に添加した。次いで、THF及びDMSOを2時間かけて蒸留し、できるだけ多くの溶媒を除去した。反応フラスコを冷却し、3000mLの酢酸エチルで希釈し、水(2000mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(41g、120mmol、収率32.2%)を青白い固体として得た。
【０３７１】
中間体96
【０３７２】
【化１０３】
2020503348.tif 000105
【０３７３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(623μl)及び水(125μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(18mg、0.037mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(14.58mg、0.056mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.60mg、0.011mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(59.5mg、0.280mmol)の混合物を、N2で10分間バブリングした。次いで、Pd(OAc)2(1.259mg、5.61μmol)を添加し、反応容器をN2の陽圧下で密封した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(4gカラム、5〜25%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(11mg、0.018mmol、収率47.7%)を軽く色付いた油状物として得た。LCMS (M+1) = 617.7.
【０３７４】
中間体97
【０３７５】
【化１０４】
2020503348.tif 000106
【０３７６】
(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
次いで、1,4-ジオキサン(7086μl)及び水(1417μl)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.425mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(166mg、0.638mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(34.9mg、0.085mmol)及びリン酸カリウム三塩基性(677mg、3.19mmol)の混合物を、窒素で10分間バブリングした。Pd(OAc)2(9.54mg、0.043mmol)を反応物に添加し、80℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.248mmol、収率58.2%)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.07 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J=6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.85 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.15 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+1) = 606.7.
【０３７７】
中間体98
【０３７８】
【化１０５】
2020503348.tif 000107
【０３７９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
N2下の1,4-ジオキサン(36.6ml)及び水(7.32ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.196mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.857g、3.29mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.180g、0.439mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(3.50g、16.47mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(0.049g、0.220mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.947mmol、収率89%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.72 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 591.4.
【０３８０】
中間体99
【０３８１】
【化１０６】
2020503348.tif 000108
【０３８２】
(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド:
DCM(10ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.947mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(0.654g、2.92mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を飽和Na2CO3(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(1.1g、1.813mmol、収率93%)を得て、これはさらに精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 607.4.
【０３８３】
中間体100
【０３８４】
【化１０７】
2020503348.tif 000109
【０３８５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
1ドラムバイアル中のアセトニトリル(.5mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(25mg、0.041mmol)及びトリメチルシランカルボニトリル(5.67μl、0.045mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(4.17μl、0.045mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応物をLCMSによってモニターした。反応物を40℃まで1時間加熱し、次いで55℃でさらに1時間加熱し、完全な変換を押し進めるようにした。反応材料を分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.032mmol、収率79%)を得た。LCMS (M+1) = 616.4.
【０３８６】
中間体101
【０３８７】
【化１０８】
2020503348.tif 000110
【０３８８】
(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(2653μl)及び水(531μl)中の(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(83mg、0.159mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(62.1mg、0.239mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(13.07mg、0.032mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(253mg、1.194mmol)の混合物を、N2で10分間バブリングした。Pd(OAc)2(3.57mg、0.016mmol)を添加し、反応の間、反応物をN2の陽圧下に保った。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(43mg、0.065mmol、収率41.1%)を軽く色付いた濃厚な油状物として得た。LCMS (M+1) = 657.3.
【０３８９】
中間体102
【０３９０】
【化１０９】
2020503348.tif 000111
【０３９１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(34.3ml)及び水(6.87ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.060mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.804g、3.09mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.169g、0.412mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(3.28g、15.45mmol)の混合物を、N2で10分間バブリングした。Pd(OAc)2(0.046g、0.206mmol)を添加し、反応容器にN2の陽圧下で蓋をした。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.852mmol、収率90%)を褐色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.04 (br s, 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (br s, 4H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.95 - 0.85 (m, 3H), 0.68 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 621.7.
【０３９２】
中間体103
【０３９３】
【化１１０】
2020503348.tif 000112
【０３９４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
DCM(14.06ml)及びアセトニトリル(1.406ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(.960g、1.546mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.984g、2.320mmol)を一度に室温で添加した。4時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×25ml)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(829mg、1.340mmol、収率87%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (ddd, J=11.0, 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.00 (ddd, J=16.3, 8.3, 2.5 Hz, 2H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.13 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.98 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 2.14 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.27 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (br s, 3H), 0.71 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 619.3.
【０３９５】
中間体104
【０３９６】
【化１１１】
2020503348.tif 000113
【０３９７】
(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸:
DMSO(15ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(529mg、0.855mmol)の溶液に、水(0.75mL)中のリン酸カリウム一塩基性(349mg、2.56mmol)、続いて水(1.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(232mg、2.56mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(536mg、0.844mmol、収率99%)を黄色のカリカリした泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.24 (td, J=7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.29 - 2.69 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.61 - 2.11 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 19H), 1.00 - 0.68 (m, 6H). LCMS (M+1) = 635.3.
【０３９８】
中間体105
【０３９９】
【化１１２】
2020503348.tif 000114
【０４００】
(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸:
攪拌子を備え、N2下に置いた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.114g、0.250mmol)を添加し、次いで、真空下に置き、N2でバックフィルし(3回)、最後にN2の陽圧下に置いた。次いで、THF(3mL)、続いてピリジン(0.040mL、0.501mmol)を添加した。溶液を-78℃まで冷却した。溶液にブチルリチウム(0.100mL、0.250mmol)を滴下して添加し、その際、溶液は淡褐色に変わった。溶液を5分間攪拌した。溶液にホウ酸トリメチル(0.112mL、1.001mmol)を添加した。攪拌を-78℃で5分間維持し、次いで、浴を除去し、室温までゆっくりと温め、18時間攪拌した。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水(25mL)で希釈し、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を得て、これは精製をせずに後続のステップで使用した。LCMS (M+1) = 421.1.
【０４０１】
中間体106
【０４０２】
【化１１３】
2020503348.tif 000115
【０４０３】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備え、粗製の(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)で充填された14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン(67.9mg、0.269mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1mL)+水(0.4mL)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物をこの温度で3時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、次いで、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗材料を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、25〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.034mmol、2つのステップにわたり収率12.55%)を褐色油状物として得た。LCMS (M+1) = 593.4.
【０４０４】
中間体107
【０４０５】
【化１１４】
2020503348.tif 000116
【０４０６】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン(3mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.329mmol、1当量)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.070g、0.494mmol、1.5当量)、SPhos(0.027g、0.066mmol、0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(7.4mg、0.033mmol、0.1当量)及び2M K3PO4(0.494ml、0.988mmol、3当量)の混合物を、90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応混合物をセライト/Na2SO4を通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物(84mg、54%)を無色のねばねばした油状物として得た。LCMS (M+1): 472.20.
【０４０７】
中間体108
【０４０８】
【化１１５】
2020503348.tif 000117
【０４０９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び3-クロロ-6-メトキシピリダジン(0.269mmol)を添加した(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)を使用することによって、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの調製の手順に従って生成物を調製し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(22mg、0.045mmol、2つのステップにわたり収率16.89%)を得た。LCMS (M+1) = 485.3.
【０４１０】
中間体109
【０４１１】
【化１１６】
2020503348.tif 000118
【０４１２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた10mLのシュレンクフラスコチューブに、三塩基性リン酸カリウム(590mg、2.78mmol)、(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(174mg、0.927mmol)、及びSPhos-Pd-G3(24mg、0.031mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.618mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、18時間攪拌しながら60℃の油浴中に置いた。反応混合物を飽和NaCl水溶液(「ブライン」、6mL)及びEt2O(15mL)で希釈し、24mL試験管に移した。有機相を単離し、次いで、MgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(223mg、66%)を白色固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.44 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.35 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 1H), 1.26 - 1.24 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 4H), 1.18 (s, 11H), 0.98 - 0.84 (m, 4H), 0.81 - 0.65 (m, 3H).
【０４１３】
中間体110
【０４１４】
【化１１７】
2020503348.tif 000119
【０４１５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート: 
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(197mg、0.927mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(48.8mg、0.309mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.206mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8mg、10μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(0.75mL)及び水(0.25mL)の脱気した(5分N2スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ブライン(2mL)及びEt2O(5mL)で希釈した。単離した有機相をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→ヘキサン:EtOAc 60:40)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(61.5mg、58%)を無色の固体泡状物として得た。
【０４１６】
中間体111
【０４１７】
【化１１８】
2020503348.tif 000120
【０４１８】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び3-クロロ-6-メトキシピリダジン(0.269mmol)を添加した(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)を使用することによって、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの調製の手順に従って生成物を調製し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.051mmol、収率18.83%)を得た。LCMS (M+1) = 593.3.
【０４１９】
中間体112
【０４２０】
【化１１９】
2020503348.tif 000121
【０４２１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び3-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン(0.269mmol)を添加した(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)を使用することによって、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの調製の手順に従って生成物を調製し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(47mg、0.079mmol、収率29.5%)を得た。LCMS (M+1) = 593.3.
【０４２２】
中間体113
【０４２３】
【化１２０】
2020503348.tif 000122
【０４２４】
(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
CH2Cl2(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(930mg、1.498mmol)の溶液に、CBr4(546mg、1.648mmol)、続いてPh3P(432mg、1.648mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(850mg、1.243mmol、収率83%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=14.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s
., 3H). LCMS (M+2H) = 685.4.
【０４２５】
中間体114
【０４２６】
【化１２１】
2020503348.tif 000123
【０４２７】
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート.
ジオキサン(36mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.7g、3.61mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(1.880g、7.23mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.297g、0.723mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.081g、0.361mmol)及び2M K3PO4(5.42ml、10.84mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の5〜80%酢酸エチルを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製して、淡いオレンジ色の固体(1.55g、71%)を得た。LCMS (M+1) = 606.35.
【０４２８】
中間体115
【０４２９】
【化１２２】
2020503348.tif 000124
【０４３０】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.6g、0.842mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.145g、2.105mmol)を一緒に混合し、ヘキサン(2.1mL)、DMSO(0.21mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.229ml、2.53mmol)の混合物に小分けして5℃で添加した。混合物を5℃で10分間攪拌し、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、それをDCMで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル、次いでヘキサン中の40〜100%酢酸エチルを使用してシリカゲル(80gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、所望の化合物(0.25g、40%)を淡黄色ガラス状物として得た。LCMS (M+1) = 739.3.
【０４３１】
中間体116
【０４３２】
【化１２３】
2020503348.tif 000125
【０４３３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
AcOH(3.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.21g、0.350mmol、1当量)の溶液に、NaNO2(0.15g、2.10mmol、6当量)を少しずつ添加した。1時間後、オレンジ色の溶液を窒素流下で濃縮した。粗中間体をMeOH(3.5mL)及びTHF(1mL)に取った。炭酸カリウム(0.39g、2.80mmol、8当量)を添加した。1時間後、反応物を10%クエン酸溶液に添加し、DCM(×3)で抽出した。合わせたDCM層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/hex)により精製して、生成物(0.20g、93%)を黄色の泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.24 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 5.09 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.91 (br d, J = 3.8 Hz, 3H), 0.73 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 607.3.
【０４３４】
中間体117
【０４３５】
【化１２４】
2020503348.tif 000126
【０４３６】
イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート.
ジオキサン(5mL)中の2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.27g、0.701mmol)、(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.22g、0.468mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.058g、0.140mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.016g、0.070mmol)及び2M K3PO4(2.81ml、5.61mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルを用いてシリカゲル(80gカラム)上で精製して、オレンジ色の固体(0.29g、99%)を得た。LCMS (M+1) = 624.45.
【０４３７】
中間体118
【０４３８】
【化１２５】
2020503348.tif 000127
【０４３９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
亜硝酸ナトリウム(0.119g、1.731mmol)を、酢酸(2.9mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.18g、0.289mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノール(5mL)及びTHF(1mL)に取った。K2CO3(0.399g、2.89mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。10%クエン酸を添加し、混合物をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の40〜100%酢酸エチルを用いてシリカ(40gカラム)上で精製して、褐色固体(0.15g、83%)を得た。LCMS (M+1) = 625.35.
【０４４０】
中間体119
【０４４１】
【化１２６】
2020503348.tif 000128
【０４４２】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート.
0℃のDCM(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.07g、0.112mmol)及びピリジン(0.091ml、1.120mmol)の溶液に、トリフル酸無水物(0.026ml、0.153mmol)を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチルを用いてシリカ(40gカラム)上で精製して、白色の泡状固体(55mg、65%)を得た。LCMS (M+1) = 757.25.
【０４４３】
中間体120
【０４４４】
【化１２７】
2020503348.tif 000129
【０４４５】
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
ジオキサン(4.25mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.2g、0.425mmol)、(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸(0.075g、0.425mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.013g、0.033mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.54mg、0.043mmol)、及び2M K3PO4(0.850mL、1.701mmol)の混合物を、脱気し、マイクロ波中で100℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜100%酢酸エチル)により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物(0.19g、86%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.09 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS (M+1) = 522.40.
【０４４６】
中間体121
【０４４７】
【化１２８】
2020503348.tif 000130
【０４４８】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
トルエン(5.1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.075g、0.102mmol)及びヒドラジン(0.325g、10.15mmol)の混合物を、マイクロ波中で150℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、淡黄色の泡状物を得て、これはさらなる反応にそのままで使用した。LCMS (M+1) = 621.25.
【０４４９】
中間体122
【０４５０】
【化１２９】
2020503348.tif 000131
【０４５１】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(419mg、1.98mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(103mg、0.263mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.6mg、11μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の脱気した(5分の窒素スパージング)混合物を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et2O(25mL)で希釈した。混合物を水(25mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(25gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、固体残渣イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。ESI-MS(+) m/z = 609.3 (M+1).
【０４５２】
中間体123
【０４５３】
【化１３０】
2020503348.tif 000132
【０４５４】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(419mg、1.98mmol)、2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(103mg、0.263mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.6mg、11μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の脱気した(5分N2スパージング)混合物を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et2O(25mL)で希釈した。混合物を水(25mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを固体として得た。ESI-MS(+) m/z = 609.3 (M+1).
【０４５５】
中間体124
【０４５６】
【化１３１】
2020503348.tif 000133
【０４５７】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(419mg、1.97mmol)、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(107mg、0.263mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.6mg、11μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et2O(25mL)で希釈した。混合物を水(25mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを固体として得た。ESI-MS(+) m/z = 627.3 (M+1).
【０４５８】
中間体125
【０４５９】
【化１３２】
2020503348.tif 000134
【０４６０】
(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備え、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(644.7mg、1.33mmol)で充填された25mLのr.b.フラスコに、7-アザスピロ[3.5]ノナン(334mg、2.67mmol)及びDCM(10mL)を添加した。溶液に酢酸(0.191mL、3.33mmol)を添加した。溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(565mg、2.67mmol)及びMeOH(5mL)を添加して、均一なオレンジ色の溶液を得た。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(25mL)に溶解し、次いで、125mLの分液漏斗に移した。溶液をNaOH水溶液(1M、25mL)、次いでブライン(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(40gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→70:30)にかけて、(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(577mg、73%)を固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.25 (br s, 1H), 5.03 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (br s, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
【０４６１】
中間体126
【０４６２】
【化１３３】
2020503348.tif 000135
【０４６３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備え、DCM(3.5mL)及びMeCN(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(213mg、0.388mmol)で充填された25mLのr.b.フラスコに、デスマーチンペルヨージナン(247mg、0.582mmol)を添加した。溶液を室温で7時間攪拌した。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et2O(25mL)で希釈した。溶液をNaOH水溶液(1M、15mL)で洗浄した。水相をEt2O(25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(172.3mg、81%)を白色固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 6.89 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.94 (br s, 3H), 0.74 (br s, 3H).
【０４６４】
中間体127
【０４６５】
【化１３４】
2020503348.tif 000136
【０４６６】
エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(230mg、0.498mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(190mg、0.731mmol)及びTHF(25mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(3mL、1.500mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(30mg、0.038mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物をEtOAcに溶解し、抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、260mg(87%)を得た。LCMS (M+1) = 597.3, 599.3.
【０４６７】
中間体128
【０４６８】
【化１３５】
2020503348.tif 000137
【０４６９】
エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した圧力バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(180mg、0.367mmol)、3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニルボロン酸(105mg、0.559mmol)及びTHF(17mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(2.60mL、1.300mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(32mg、0.041mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗材料をEtOAc(200mL)に溶解し、水(1×6mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->70:30)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、60.2mg(30%)を得た。LCMS (M+1) = 553.3及び555.3.
【０４７０】
中間体129
【０４７１】
【化１３６】
2020503348.tif 000138
【０４７２】
エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の乾燥した圧力バイアルに、(32.2mg、0.068mmol、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)エチル-(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートボロン酸(27mg、0.104mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(500μL、0.250mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(6.6mg、8.39μmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、34.9mg(84%)を得た。LCMS (M+1) = 612.5.
【０４７３】
中間体130
【０４７４】
【化１３７】
2020503348.tif 000139
【０４７５】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(97mg、0.198mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(60mg、0.380mmol)及びTHF(8mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.30mL、0.650mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(15mg、0.019mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗材料をEtOAcに溶解し、ブラインで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、60.8mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 523.2, 525.2.
【０４７６】
中間体131
【０４７７】
【化１３８】
2020503348.tif 000140
【０４７８】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート: 
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(110.5mg、0.226mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(104.7mg、0.291mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.6mL、0.800mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(13.6mg、0.017mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物をEtOAc(110mL)に溶解し、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->10:90)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、67.8mg(47%)を得た。LCMS (M+1) = 643.3.
【０４７９】
中間体132
【０４８０】
【化１３９】
2020503348.tif 000141
【０４８１】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(117.5mg、0.240mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(95mg、0.365mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.65mL、0.825mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(15mg、0.019mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗材料をEtOAcに溶解し、抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、80.0mg(53%)を得た。LCMS (M+1) = 625.4.
【０４８２】
中間体133
【０４８３】
【化１４０】
2020503348.tif 000142
【０４８４】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(105mg、0.227mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(150mg、0.416mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.70mL、0.850mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(9.7mg、0.012mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、143mg(82%)を得た。LCMS (M+1) = 615.3, 617.3.
【０４８５】
中間体134
【０４８６】
【化１４１】
2020503348.tif 000143
【０４８７】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-2-ホルミル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(104mg、0.212mmol)、(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(66mg、0.468mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.80mL、0.900mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(18mg、0.023mmol)で処理し、蓋をして、室温で48時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->30:70)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-2-ホルミル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート、14mg(13%)を得た。LCMS (M+1) = 506.3.
【０４８８】
また、上記の中間体内に以下が存在した
【０４８９】
中間体135
【０４９０】
【化１４２】
2020503348.tif 000144
【０４９１】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート: LCMS (M+1) = 478.2及び480.2.
【０４９２】
中間体136
【０４９３】
【化１４３】
2020503348.tif 000145
【０４９４】
エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(113.7mg、0.185mmol)、亜鉛(3mg、0.046mmol)、シアン化亜鉛(45mg、0.383mmol)及びDMF(1.0mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13mg、0.018mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で145℃で19時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×15mL)、ブライン(1×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->60:40)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、63.1mg(56%)を得た。LCMS (M+1) = 606.4.
【０４９５】
中間体137
【０４９６】
【化１４４】
2020503348.tif 000146
【０４９７】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
THF(25mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(230mg、0.498mmol)及び(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の混合物を、アルゴンでよくフラッシュし、次いで、脱気した0.5Mリン酸カリウム三塩基性(3mL、1.500mmol)、次いで第2世代のXphosプレ触媒(30mg、0.038mmol)を添加し、バイアルを密封し、室温で16時間、一晩攪拌した。LC/MSはエステルの形成を示した。有機層を水層からデカントし、窒素下でTHFを除去し、EtOAcに取り、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、260mg(93%)の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテートを無色の固体として得た。LCMS (M+1) = 596.7.
【０４９８】
中間体138
【０４９９】
【化１４５】
2020503348.tif 000147
【０５００】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
攪拌子を備えた100mLのシュレンクフラスコに、ジオキサン(40ml)及び水(10.00ml)を添加した。フラスコをセプタムで密封し、次いで、溶液をN2スパージングにより10分間脱気した。溶液に、(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(2.00g、12.6mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(3.82g、8.39mmol)、三塩基性リン酸カリウム(8.02g、37.8mmol)、及びSPhos-Pd-G3(0.327g、0.420mmol)を添加した。フラスコを、4時間攪拌しながら60℃の加熱浴中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、500mLの分液漏斗に移し、水(200mL)で希釈し、次いで、Et2O(200mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2クロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(3.5305g、86%)を固体の黄色い泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.95 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.12 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.96 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.50 - 1.12 (m, 4H), 0.94 (br s, 3H), 0.85 (br s, 3H).
【０５０１】
中間体139
【０５０２】
【化１４６】
2020503348.tif 000148
【０５０３】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.100g、0.220mmol、1当量)、3-クロロ-2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.057g、0.220mmol、1当量)、Cs2CO3(0.300g、0.922mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl2 CH2Cl2付加物(0.018g、0.022mmol、0.1当量)の混合物を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出するセライト/Na2SO4を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物(0.069g、62%)を白色の泡状固体として得た。LCMS (M+1): 506.35.
【０５０４】
中間体140
【０５０５】
【化１４７】
2020503348.tif 000149
【０５０６】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.030g、0.066mmol、1当量)、(6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(10.21mg、0.066mmol、1当量)、Cs2CO3(0.090g、0.277mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl2 CH2Cl2付加物(5.38mg、6.59μmol、0.1当量)の溶液を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をセライトのプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物はさらに精製をせずに続けた。LCMS (M+1): 486.4.
【０５０７】
中間体141
【０５０８】
【化１４８】
2020503348.tif 000150
【０５０９】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン(5mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.329mmol、1当量)、(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(0.102g、0.659mmol、2当量)、Cs2CO3(0.451g、1.383mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl2 CH2Cl2付加物(0.027g、0.033mmol、0.1当量)の混合物を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物(42mg、26%)を淡黄色のねばねばした油状物として得た。LCMS (M+1): 486.40.
【０５１０】
中間体142
【０５１１】
【化１４９】
2020503348.tif 000151
【０５１２】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン(5mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.329mmol、1当量)、(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.105g、0.659mmol、2当量)、Cs2CO3(0.451g、1.383mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl2 CH2Cl2付加物(0.027g、0.033mmol、0.1当量)の混合物を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物(22mg、14%)を淡黄色のねばねばした油状物として得た。LCMS (M+1): 490.4.
【０５１３】
中間体143
【０５１４】
【化１５０】
2020503348.tif 000152
【０５１５】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した150mLの圧力瓶に、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(630mg、1.298mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(700mg、1.943mmol)及びTHF(60mL)を添加した。反応物をアルゴンでよくフラッシュし、水中の0.5Mリン酸カリウム三塩基性(9.75mL、4.88mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(71.1mg、0.090mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート、560mg(54%)を得た。LCMS = 639.4 (M+H).
【０５１６】
中間体144
【０５１７】
【化１５１】
2020503348.tif 000153
【０５１８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
CH2Cl2(20mL)及びアセトニトリル(2.0mL)の混合物中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(477.3mg、0.747mmol)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(514mg、1.212mmol)を添加した。反応物をN2で短時間フラッシュし、蓋をして、室温で4.5時間攪拌した。粗反応物をEt2O(400mL)で希釈し、1.0M NaOH(2×40mL)、ブライン(1×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、CH2Cl2:EtOAc 100:0->20:80)により精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート、458mg(96%)を得た。LCMS = 668.7 (M+32).
【０５１９】
中間体145
【０５２０】
【化１５２】
2020503348.tif 000154
【０５２１】
イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(アトロプ異性体1):
N2下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.063mmol)及びTHF(1.5mL)を添加した。反応物をアルゴンで非常によくフラッシュし、0℃まで冷却し、30秒かけてTHF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリド(25μL、0.075mmol)で処理した。反応物を0℃で2分間攪拌し、次いで、浴を除去し、反応物を10分かけてゆっくりと室温まで温めた。反応物を0℃まで再冷却し、THF中の3.0Mの追加のメチルマグネシウムクロリド(25μL、0.075mmol)で処理した。冷却浴を除去し、反応物を15分かけて室温まで温めた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2カラム、CH2Cl2:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(ジアステレオマー1)、15.3mg(37%)を得た。LCMS = 652.7 (M+H).
【０５２２】
また、この反応から以下が単離された
【０５２３】
中間体146
【０５２４】
【化１５３】
2020503348.tif 000155
【０５２５】
イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(ジアステレオマー2)、9.7mg(24%)。LCMS = 652.7 (M+H).
【０５２６】
中間体147
【０５２７】
【化１５４】
2020503348.tif 000156
【０５２８】
イソプロピル(S)-2-(6-アセチル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
N2下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(111.5mg、0.171mmol)、CH2Cl2(4mL)、アセトニトリル(0.4mL)及び数個の4A°モレキュラーシーブを添加した。次いで、反応物をデスマーチンペルヨージナン(129.3mg、0.305mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、1M NaOH水溶液(1×5mL)、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO2カラム、CH2Cl2:EtOAc 100:0->85:15)により精製して、イソプロピル(S)-2-(6-アセチル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、100mg(90%)を得た。LC/MS = 651.4 (M+H).
【０５２９】
中間体148
【０５３０】
【化１５５】
2020503348.tif 000157
【０５３１】
イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備えた100mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(3.50g、10.29mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(3.12g、6.86mmol)、テトラキスパラジウム(1.585g、1.372mmol)、ジアセトキシ銅(0.623g、3.43mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(7.28g、34.3mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。フラスコに、DMF(60mL)中のジエタノールアミン(0.721g、6.86mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を1Lの分液漏斗に移した。混合物を水:ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。しかし、エマルジョンはこのプロセスを極めて問題のあるものにした。各溶媒の体積を徐々に増加させて、最終的に水(175mL):ブライン(175mL):EtOAc(250mL)を達成した。しかし、エマルジョンは持続した。混合物全体をセライトを通してろ過した。ろ液を分液漏斗に戻し、混合物を振とうし、その際、エマルジョンが再形成し、持続した。混合物をセライトを通してろ過し、混合物を、さらに混合することなく直ちに分液漏斗中で分配した。水相をEtOAc(250mL)と混合した。エマルジョンを以前と同じセライトパッドを通してろ過し、混合物を、さらに混合することなく分液漏斗中で分配した。合わせた有機物を水:ブライン(175mL:175mL)(問題のあるエマルジョン無し)、次いでブライン(150mL)(問題のあるエマルジョン無し)で洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた琥珀色の溶液/固体残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2クロマトグラフィー(220gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→40:60)にかけて、イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.88g、49%)を無色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 7H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 2H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 3.31 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 - 2.07 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.98 - 0.89 (m, 3H), 0.82 (br s, 3H).
【０５３２】
中間体149
【０５３３】
【化１５６】
2020503348.tif 000158
【０５３４】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.8796g、3.36mmol)で充填された250mLの丸底フラスコに、炭素上のパラジウム(DegussaタイプE101 NE/W、10%乾燥基準Pd、50%wt水、0.179g、0.168mmol)及びMeOH(20mL)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2で5分間スパージした。次いで、混合物をH2で3分間スパージし、次いで、1時間攪拌しながら、静的バルーン圧(static balloon-pressure)のH2雰囲気下に置いた。混合物をN2で10分間スパージし、次いで、反応混合物を真空中でセライト上で直接濃縮した。得られた粉末を、無色の固体になるまでSiO2クロマトグラフィー(DCM:EtOH 100:0→97.5:2.5→90:10)にかけた。材料をPhMeと2回同時蒸発させて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(1.41g、収率80%)を無色の固体泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.14 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.09 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.77 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (br s, 6H).
【０５３５】
中間体150
【０５３６】
【化１５７】
2020503348.tif 000159
【０５３７】
イソプロピル(S)-2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、三塩基性リン酸カリウム(無水、4.19g、19.76mmol)、(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(0.751g、3.29mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.196mmol)、及びSPhos-Pd-G3(0.086g、0.110mmol)を添加した。バイアルをねじ蓋のゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。バイアルに、ジオキサン:水(15mL:5mL)水(5mL)の脱気した(5分間N2バブリング)溶液を添加した。バイアルを、2時間攪拌しながら65℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を500mLの分液漏斗に移し、Et2O(250mL)で希釈した。混合物を水(250mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(ヘキサン:EtOAc 90:10→40:60)にかけて、無色の固体泡状物、イソプロピル(S)-2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0882g、収率89%)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.25 (dd, J=11.6, 6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (br s, 3H), 0.77 (br s, 3H);4個のピペリジンプロトンは、0.7と1.7ppmとの間の非常に幅広い共鳴として現れる。
【０５３８】
中間体151
【０５３９】
【化１５８】
2020503348.tif 000160
【０５４０】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0882g、1.948mmol)で充填された100mLの丸底フラスコに、10%Pd-C(0.104g、0.097mmol)及びMeOH(20mL)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、混合物を、溶媒を通したN2バブリングにより5分間スパージした。次いで、混合物を、H2で3分間スパージした。混合物を、30分間攪拌しながら静的バルーン圧のH2雰囲気下に置いた。雰囲気をN2(5分バブリング)に交換した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(ヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)にかけて、無色の固体、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(784mg、収率85%)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.11 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.23 (br s, 1H), 1.62 (br s, 4H), 1.24 (dd, J=11.1, 6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H), 0.96 - 0.74 (m, 6H).
【０５４１】
中間体152
【０５４２】
【化１５９】
2020503348.tif 000161
【０５４３】
6-ブロモ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メチルピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(250mg、1.330mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(186mg、1.330mmol)、トリフェニルホスフィン(418mg、1.596mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.310mL、1.596mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-ブロモ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メチルピリジン(386mg、1.244mmol、収率94%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ESI-MS(+) m/z = 309.9 (M+1).
【０５４４】
中間体153
【０５４５】
【化１６０】
2020503348.tif 000162
【０５４６】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び6-ブロモ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メチルピリジン(73.8mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(20mg、0.033mmol、収率13.88%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 606.8 (M+1).
【０５４７】
中間体154
【０５４８】
【化１６１】
2020503348.tif 000163
【０５４９】
2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリジン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-オール(1.0g、6.97mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.976g、6.97mmol)、トリフェニルホスフィン(2.192g、8.36mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.625mL、8.36mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で攪拌した(t=0)。t=18時間でのLCMS分析は、所望の生成物に対応する主要ピークを見出した。反応溶液(青色)を100mLのr.b.フラスコに移し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gカラム、0〜20%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリジン(1.404g、5.28mmol、収率76%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).
【０５５０】
中間体155
【０５５１】
【化１６２】
2020503348.tif 000164
【０５５２】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)を備えた14mLの試験管に、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリジン(63.2mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(12mg、0.020mmol、収率8.33%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 606.4 (M+1).
【０５５３】
中間体156
【０５５４】
【化１６３】
2020503348.tif 000165
【０５５５】
2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-オール(250mg、1.729mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(242mg、1.729mmol)、トリフェニルホスフィン(544mg、2.075mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.404mL、2.075mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン(448mg、1.680mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 4.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 267 (M+1).
【０５５６】
中間体157
【０５５７】
【化１６４】
2020503348.tif 000166
【０５５８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン(66.6mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。t=3時間でのLCMS分析は、予想された生成物質量に対応する大きなピークを見出した。LCMSは、もはやボロン酸を示さなかった。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、所望の画分を収集し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.043mmol、収率17.15%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 607.7 (M+1).
【０５５９】
中間体158
【０５６０】
【化１６５】
2020503348.tif 000167
【０５６１】
2-クロロ-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(250mg、1.695mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(238mg、1.695mmol)、トリフェニルホスフィン(533mg、2.033mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.395mL、2.033mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(443mg、1.643mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 270 (M+1).
【０５６２】
中間体159
【０５６３】
【化１６６】
2020503348.tif 000168
【０５６４】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)を備えた14mLの試験管に、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び2-クロロ-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(64.2mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(24mg、0.039mmol、収率16.55%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 610.3 (M+1).
【０５６５】
中間体160
【０５６６】
【化１６７】
2020503348.tif 000169
【０５６７】
イソプロピル(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-イソプロポキシ-2-オキソ-1-(tert-ペンチルオキシ)エチル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.242mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.42mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(462mg、2.175mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン(61.1mg、0.242mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(906μl)及び水(302μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(21mg、0.035mmol、収率14.32%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 607.7 (M+1).
【０５６８】
中間体161
【０５６９】
【化１６８】
2020503348.tif 000170
【０５７０】
6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メトキシピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-オール(250mg、1.567mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(220mg、1.567mmol)、トリフェニルホスフィン(493mg、1.880mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.366mL、1.880mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メトキシピリジン(378mg、1.342mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.2 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 282 (M+1).
【０５７１】
中間体162
【０５７２】
【化１６９】
2020503348.tif 000171
【０５７３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)、SPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メトキシピリジン(70.4mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(77mg、0.124mmol、収率49.6%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 622.3 (M+1).
【０５７４】
中間体163
【０５７５】
【化１７０】
2020503348.tif 000172
【０５７６】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)、三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び2-クロロ-5-メトキシピリミジン(38.9mg、0.269mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1008μl)及び水(336μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.054mmol、収率19.96%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 485.3 (M+1).
【０５７７】
中間体164
【０５７８】
【化１７１】
2020503348.tif 000173
【０５７９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)、SPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロ-5-メトキシピリジン(35.9mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(22mg、0.045mmol、収率18.21%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 484.3 (M+1).
【０５８０】
中間体165
【０５８１】
【化１７２】
2020503348.tif 000174
【０５８２】
2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(1.00g、5.06mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.710g、5.06mmol)、トリフェニルホスフィン(1.593g、6.07mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.181mL、6.07mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で攪拌した(t=0)。t=24時間でのLCMS分析は、所望の生成物質量に対応する主要ピークを見出した。反応溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末を、ESI検出を使用したInterchimシステムでSiO2精製にかけた。カラム条件は、80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->80:20(16CVにわたる)であり、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.3675g、4.28mmol、収率85%)を無色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 4.31 (t, J=6.4 Hz, 2H).
【０５８３】
中間体166
【０５８４】
【化１７３】
2020503348.tif 000175
【０５８５】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)を備えた14mLの試験管に、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(76mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、t=3時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(36mg、0.055mmol、収率22.94%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 660.3 (M+1).
【０５８６】
中間体167
【０５８７】
【化１７４】
2020503348.tif 000176
【０５８８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロキノリン(40.9mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)で精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(74mg、0.147mmol、収率58.8%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 504.3 (M+1).
【０５８９】
中間体168
【０５９０】
【化１７５】
2020503348.tif 000177
【０５９１】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロキナゾリン(41.1mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)で精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(13mg、0.026mmol、収率10.31%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 505.3 (M+1).
【０５９２】
中間体169
【０５９３】
【化１７６】
2020503348.tif 000178
【０５９４】
6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリダジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-オール(250mg、1.729mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.216mL、1.729mmol)、トリフェニルホスフィン(544mg、2.075mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.404mL、2.075mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリダジン(429mg、1.609mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.23 (d, J=1.3 Hz, 3H). ESI-MS(+) m/z = 267 (M+1).
【０５９５】
中間体170
【０５９６】
【化１７７】
2020503348.tif 000179
【０５９７】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリダジン(66.6mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、所望の画分を収集し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(56mg、0.092mmol、収率36.9%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 607.4 (M+1).
【０５９８】
中間体171
【０５９９】
【化１７８】
2020503348.tif 000180
【０６００】
(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6-オン:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(53.7mg、0.144mmol)、ベンジル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.096mmol)、テトラキスパラジウム(22.25mg、0.019mmol)、ジアセトキシ銅(8.74mg、0.048mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(102mg、0.481mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(10.12mg、0.096mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gカラム、5〜100%EtOAc:Hex)にかけて、唯一の生成物(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6-オン(10.1mg、0.018mmol、収率19.16%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.94 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 1.20 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.72 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 548.3 (M+1).
【０６０１】
中間体172
【０６０２】
【化１７９】
2020503348.tif 000181
【０６０３】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(8.54ml)及びアセトニトリル(0.854ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(.443g、0.940mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.598g、1.410mmol)を一度に室温で添加した。6時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×25ml)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(425mg、0.905mmol、収率96%)を黄色の油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M+1).
【０６０４】
中間体173
【０６０５】
【化１８０】
2020503348.tif 000182
【０６０６】
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
0℃のTHF(8ml)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(753mg、2.109mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(84mg、2.109mmol)を添加し、得られた混合物を室温で45分間攪拌した。THF(0.5mL)THF(8ml)中に溶解された(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(330mg、0.703mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、室温まで温め、18時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム;5〜20%EtOAc:ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(184mg、0.394mmol、収率56.0%)を得た。ESI-MS(+) m/z = 467.3 (M+1).
【０６０７】
中間体174
【０６０８】
【化１８１】
2020503348.tif 000183
【０６０９】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した50mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(119mg、0.321mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.214mmol)、テトラキスパラジウム(49.4mg、0.043mmol)、ジアセトキシ銅(19.43mg、0.107mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(227mg、1.070mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(22.49mg、0.214mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、攪拌しながら100℃の油浴中に置き(t=0)、18時間攪拌した。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、所望の生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol、収率48.8%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.20 (dd, J=17.0, 2.2 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.42 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.80 (m, 6H) ピペリジン上の2個のプロトン(Nに最も近い)は、HNMRでは観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 604.4 (M+1).
【０６１０】
中間体175
【０６１１】
【化１８２】
2020503348.tif 000184
【０６１２】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-(4-フルオロフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
MeOH(2.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol)のN2スパージした溶液に、Pd/C(11.10mg、10.43μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H2を溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH2の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-(4-フルオロフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol、収率100%)を透明な油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 606.7 (M+1).
【０６１３】
中間体176
【０６１４】
【化１８３】
2020503348.tif 000185
【０６１５】
イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート:
DMF(1.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(50mg、0.125mmol)及び2-ヨードプロパン(0.025mL、0.250mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(10.02mg、0.250mmol)を添加し、室温で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、2-ヨードプロパン(0.025mL、0.250mmol)、続いて水素化ナトリウム(10.02mg、0.250mmol)を添加し、60℃まで加熱した。このプロセスを2日にわたってさらに6回繰り返した。この時点で、この材料はエステル加水分解を示すように見えた。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を水(2×)、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(12gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート(28mg、0.063mmol、収率50.7%)を透明な油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 441.3及び443.3.
【０６１６】
中間体177
【０６１７】
【化１８４】
2020503348.tif 000186
【０６１８】
イソプロピル(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシアセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(35.4mg、0.095mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート(28mg、0.063mmol)、テトラキスパラジウム(14.66mg、0.013mmol)、ジアセトキシ銅(5.76mg、0.032mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(67.3mg、0.317mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(6.67mg、0.063mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけた。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、生成物イソプロピル(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシアセテート(15mg、0.026mmol、収率40.9%)を得た。ESI-MS(+) m/z = 578.5 (M+1).
【０６１９】
中間体178
【０６２０】
【化１８５】
2020503348.tif 000187
【０６２１】
2-クロロ-5-(フェノキシメチル)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、(6-クロロピリジン-3-イル)メタノール(250mg、1.741mmol)、フェノール(164mg、1.741mmol)、トリフェニルホスフィン(548mg、2.090mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.406mL、2.090mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-5-(フェノキシメチル)ピリジン(305mg、1.388mmol、収率80%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.09 (s, 2H).
【０６２２】
中間体179
【０６２３】
【化１８６】
2020503348.tif 000188
【０６２４】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-5-(フェノキシメチル)ピリジン(27.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(39mg、0.070mmol、収率55.8%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 560.5 (M+1).
【０６２５】
中間体180
【０６２６】
【化１８７】
2020503348.tif 000189
【０６２７】
(Z)-2-クロロ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン:
THF(10mL)中のイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(705mg、1.766mmol)の0℃溶液に、BuLi(0.706mL、1.766mmol)を滴下して添加し、0℃で30分間攪拌した。次いで、反応物に6-クロロニコチンアルデヒド(250mg、1.766mmol)(2mLのTHF中)を0℃で滴下して添加した。次いで、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(Z)-2-クロロ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(240mg、1.321mmol、収率74.8%)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=11.5, 10.4 Hz, 1H), 2.78 (ddtd, J=13.1, 10.4, 6.6, 0.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【０６２８】
中間体181
【０６２９】
【化１８８】
2020503348.tif 000190
【０６３０】
イソプロピル(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、(Z)-2-クロロ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(22.69mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、不純な生成物イソプロピル(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(164mg、0.314mmol、収率62.9%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 522.3 (M+1).
【０６３１】
中間体182
【０６３２】
【化１８９】
2020503348.tif 000191
【０６３３】
6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド:
DCM(50mL)中の6-クロロニコチン酸(2g、12.69mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン、HCl(1.362g、13.96mmol)の溶液に、HATU(5.31g、13.96mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(7.09mL、40.6mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応物をLCMSによってモニターした。18時間後、LCMSは、反応が完了したことを示した。有機相を水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(80gカラム、10〜60%EtOAc:Hex)により精製して、生成物6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(2.2g、10.97mmol、収率86%)を透明な希薄な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). ESI-MS(+) m/z = 201.1 (M+1).
【０６３４】
中間体183
【０６３５】
【化１９０】
2020503348.tif 000192
【０６３６】
1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン:
THF(10mL)中の6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(500mg、2.492mmol)の0℃溶液に、イソブチルマグネシウムブロミド(2.492mL、4.98mmol)を滴下して添加し、0℃で15分間攪拌し、その後、室温まで温めた。次いで、反応物を1時間攪拌した。1時間攪拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、黄色の固体を得た。粗材料をシリカゲル(24gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン(386mg、1.953mmol、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【０６３７】
中間体184
【０６３８】
【化１９１】
2020503348.tif 000193
【０６３９】
2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン:
デオキソフルオル(3mL、8.14mmol)(トルエン中50%)を、トルエン(0.5mL)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン(386mg、1.953mmol)の溶液に滴下して添加した。次いで、反応物を60℃まで加熱し、18時間攪拌した。18時間後のLCMSは、いくらかの生成物変換を示した。反応物を室温まで冷却し、1.5M K3PO4水溶液に逆添加(reverse add)し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.06 (td, J=17.6, 6.5 Hz, 2H), 1.88 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【０６４０】
中間体185
【０６４１】
【化１９２】
2020503348.tif 000194
【０６４２】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(27.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(152mg、0.272mmol、収率54.4%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 560.6 (M+1).
【０６４３】
中間体186
【０６４４】
【化１９３】
2020503348.tif 000195
【０６４５】
6-クロロ-3-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(250mg、1.266mmol)、2-メチルプロパン-1-オール(0.234mL、1.266mmol)、トリフェニルホスフィン(398mg、1.519mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.295mL、1.519mmol)を滴下して添加した。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜20%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-クロロ-3-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(225mg、0.887mmol、収率70.1%)を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI-MS(+) m/z = 254.1 (M+1).
【０６４６】
中間体188
【０６４７】
【化１９４】
2020503348.tif 000196
【０６４８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、6-クロロ-3-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(31.7mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(99mg、0.167mmol、収率33.4%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 594.6 (M+1).
【０６４９】
中間体189
【０６５０】
【化１９５】
2020503348.tif 000197
【０６５１】
1-(6-クロロピリジン-3-イル)ペンタン-1-オン:
THF(10mL)中の6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(500mg、2.492mmol)の0℃溶液に、ブチルマグネシウムブロミド(2.492mL、4.98mmol)を滴下して添加し、0℃で15分間攪拌し、その後、室温まで温めた。次いで、反応物を1時間攪拌した。1時間攪拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、黄色の固体を得た。粗材料をシリカゲル(24gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物1-(6-クロロピリジン-3-イル)ペンタン-1-オン(425mg、2.150mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０６５２】
中間体190
【０６５３】
【化１９６】
2020503348.tif 000198
【０６５４】
2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロペンチル)ピリジン:
デオキソフルオル(3mL、8.14mmol)(トルエン中50%)を、トルエン(0.5mL)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)ペンタン-1-オン(425mg、2.150mmol)の溶液に添加した。反応物を60℃まで18時間温めた。反応物を室温まで冷却し、1.5M K3PO4で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、0〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロペンチル)ピリジン(243mg、1.106mmol、収率51.5%)を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 0.95 - 0.90 (m, 3H).
【０６５５】
中間体191
【０６５６】
【化１９７】
2020503348.tif 000199
【０６５７】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロペンチル)ピリジン(27.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(130mg、0.232mmol、収率46.5%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 560.6 (M+1).
【０６５８】
中間体192
【０６５９】
【化１９８】
2020503348.tif 000200
【０６６０】
2-ブロモ-5-イソブトキシピリジン:
大きな攪拌子を備えた500mLのr.b.フラスコに、6-ブロモピリジン-3-オール(10.0g、57.5mmol)、2-メチルプロパン-1-オール(4.26g、57.5mmol)、トリフェニルホスフィン(15.8g、60.3mmol)及びTHF(192ml)を添加した。フラスコを室温に置いた。攪拌溶液に、DIAD(11.73ml、60.3mmol)を添加した。t=15分に、反応溶液を真空中で濃縮した。粗反応生成物に、ヘキサン:Et2O(1:1、250mL)を添加した。混合物を攪拌した。かなりの量の結晶性材料(OPPh3)を沈殿させ、ろ過により除去した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、セライト上で濃縮した。得られた粉末を、Biotage(120gカラム)0〜100%10CVでSiO2精製にかけて、2-ブロモ-5-イソブトキシピリジン(12.7g、96%)を透明な油状物として得た。LCMS方法4:保持時間=1.36分;実測イオン=230.0, 232.0。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０６６１】
中間体193
【０６６２】
【化１９９】
2020503348.tif 000201
【０６６３】
2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
大きな攪拌子を備えた乾燥した250mLのr.b.フラスコに、2-ブロモ-5-イソブトキシピリジン(12.7g、55.2mmol)を添加した。フラスコをN2雰囲気下に置き(vac/フィル×3)、次いで、フラスコにTHF(97ml)及びホウ酸トリイソプロピル(12.9ml、55.7mmol)を添加した。溶液をN2で2回脱気した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(22.3ml、55.7mmol)を、(通常、速い攪拌で中心渦中に見える)局部的な暗色の変色の蓄積を避けるのに必要な速度で滴下して添加した。速度は約0.25〜0.50mL/分であった。添加が完了すると、溶液はゆっくりと暗黄色に変わり始めた。20分間攪拌を維持し、その際、溶液は薄い琥珀色であることが観察された。浴を除去し、溶液を攪拌しながら室温まで温めた(t=0)。溶液が温まるにつれて、色はさらにより顕著に濃くなった。t=3時間で、反応溶液を蒸留ステップに進めた。
【０６６４】
蒸留を設定する:
大きな攪拌子を備えた三つ口250mLフラスコを、メチルイミノ二酢酸(16.24g、110mmol)及びDMSO(97mL)で充填した。中心口に、N2陽圧に通気された均圧添加漏斗を装着した。別の口に、ゴム製セプタムを装着し、これを通して熱電対を挿入して内部温度をモニターした。最後の口に、100mLのr.b.フラスコに収集し、バブラーに通気される短経路蒸留装置を装着した。これは、THF蒸気が蓄積しないように、セットアップを通した、及びバブラーを通して出るN2キャリアガスの遅い流れを提供する。
【０６６５】
蒸留:
ボロネートを含有する反応溶液を添加漏斗に移した。三つ口フラスコを油浴(160℃)で加熱した。内部温度が115〜120℃に達したら、内部温度を115〜120℃に維持するのに必要な速度で、ボロネート溶液を滴下して添加した。添加には約20分かかった。THFを含有する受けフラスコを、空の100mLのr.b.フラスコと交換した。蒸留装置の真空アームに接続されているバブラーラインを、ロータリーエバポレーターへ走るチューブと交換した。N2源を閉じた。系を真空下に置き、ゆっくりと増加させ、その際にDMSOを蒸留した。微量のDMSOのみが残るまで、蒸留を維持した。残渣を、MeCNに溶解し、その際、MIDA(白色粉末)のみが溶解しなかった。混合物を真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末を、BiotageでのSiO2精製(0〜100%EtOAc/ACN勾配、10CVにわたる)にかけた。TLCを、1:1のEA/ACNを用いて実施し、(副生成物を観察するため)UV及び次いでKMnO4染色の両方でそれを観察した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、所望の生成物:2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(7.3g、23.85mmol、収率43.2%)を白色固体として得た。LCMS方法5:保持時間=1.35分;実測イオン=307.2。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０６６６】
中間体194
【０６６７】
【化２００】
2020503348.tif 000202
【０６６８】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLシュレンクフラスコに、2-ブチル-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(41.6mg、0.080mmol)を有する2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン化合物、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.053mmol)、テトラキスパラジウム(12.36mg、10.70μmol)、ジアセトキシ銅(4.86mg、0.027mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(56.8mg、0.267mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(5.62mg、0.053mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(18mg、0.033mmol、収率62.6%)を暗い琥珀色の油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 538.5 (M+1).
【０６６９】
中間体195
【０６７０】
【化２０１】
2020503348.tif 000203
【０６７１】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
MeOH(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(18mg、0.033mmol)のN2スパージした溶液に、Pd-C(3.56mg、3.35μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H2を、溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH2の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させて、粗油状物を得た。反応により、予想された生成物のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(18mg、0.033mmol、収率100%)を得た。ESI-MS(+) m/z = 540.6 (M+1).
【０６７２】
中間体196
【０６７３】
【化２０２】
2020503348.tif 000204
【０６７４】
ベンジル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-ブチル-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(87mg、0.168mmol)を有する2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン化合物、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(53mg、0.112mmol)、テトラキスパラジウム(25.9mg、0.022mmol)、ジアセトキシ銅(10.17mg、0.056mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(119mg、0.560mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(11.77mg、0.112mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、生成物ベンジル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(23mg、0.039mmol、収率34.7%)を琥珀色の油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 592.4 (M+1).
【０６７５】
中間体197
【０６７６】
【化２０３】
2020503348.tif 000205
【０６７７】
イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(1.091g、3.21mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.139mmol)、テトラキスパラジウム(0.494g、0.428mmol)、ジアセトキシ銅(0.194g、1.070mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(2.270g、10.70mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(0.225g、2.139mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、生成物イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(670mg、1.172mmol、収率54.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 6.33 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.43 (dd, J=10.6, 2.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.80 (m, 6H). ピペリジン上のメチレンの6個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 572.6 (M+1).
【０６７８】
中間体198
【０６７９】
【化２０４】
2020503348.tif 000206
【０６８０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-ヒドロキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
MeOH(15mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(670mg、1.172mmol)のN2スパージした溶液に、Pd-C(125mg、0.117mmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H2を、溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH2の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-ヒドロキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(447mg、0.924mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.31 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 3.05 (dq, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 12H), 0.89 (br s, 6H). ピペリジン環上のメチレン上の8個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 484.5 (M+1).
【０６８１】
中間体200
【０６８２】
【化２０５】
2020503348.tif 000207
【０６８３】
2-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロピリジン-2-オール(250mg、1.930mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.242mL、1.930mmol)、トリフェニルホスフィン(607mg、2.316mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.450mL、2.316mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(443mg、1.760mmol、収率91%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.9 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 252.1 (M+1).
【０６８４】
中間体201
【０６８５】
【化２０６】
2020503348.tif 000208
【０６８６】
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(31.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(132mg、0.223mmol、収率44.6%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 592.4 (M+1).
【０６８７】
中間体202
【０６８８】
【化２０７】
2020503348.tif 000209
【０６８９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,6-ジクロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
ジクロロメタン(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)及び炭酸ナトリウム(508mg、4.79mmol)の混合物に、2,6-ジクロロフェネチルメタンスルホネート(860mg、3.19mmol)を添加し、25℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をHCl水溶液(1N、0.5ml)で処理し、分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,6-ジクロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.387mmol、収率60.7%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 642.2.
【０６９０】
中間体203
【０６９１】
【化２０８】
2020503348.tif 000210
【０６９２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(250mg、0.532mmol)、1-ブロモプロパン(524mg、4.26mmol)及びK2CO3(441mg、3.19mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.457mmol、収率86%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 526.3.
【０６９３】
中間体204
【０６９４】
【化２０９】
2020503348.tif 000211
【０６９５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(500mg、1.065mmol)、K2CO3(736mg、5.32mmol)及び1-ブロモ-2-メチルプロパン(438mg、3.19mmol)の混合物を、70℃で20時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、EtOAc/Pet.エーテル(10:1から1:1まで)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(500mg、0.951mmol、収率89%)を白がかった黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 526.3.
【０６９６】
中間体205
【０６９７】
【化２１０】
2020503348.tif 000212
【０６９８】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(15mL)中の3-クロロフェネチルメタンスルホネート(750mg、3.19mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)の攪拌混合物に、K2CO3(662mg、4.79mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物をDCM20ml及び水(5ml)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc=10:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.486mmol、収率76%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 608.3.
【０６９９】
中間体206
【０７００】
【化２１１】
2020503348.tif 000213
【０７０１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)の溶液に、炭酸セシウム(624mg、1.916mmol)を添加し、混合物を75℃で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc、8:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(210mg、0.341mmol、収率53.3%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 592.3.
【０７０２】
中間体207
【０７０３】
【化２１２】
2020503348.tif 000214
【０７０４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)の溶液に、炭酸カリウム(294mg、2.129mmol)を添加し、75℃で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 1:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(210mg、0.313mmol、収率73.6%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 610.2.
【０７０５】
中間体208
【０７０６】
【化２１３】
2020503348.tif 000215
【０７０７】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソペンチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.511mmol)、1-ブロモ-3-メチルブタン(116mg、0.767mmol)及びK2CO3(212mg、1.533mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。次いで、EtOAc(20ml)及び水(15ml)で希釈し、水相を分離し、有機相を水(10ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソペンチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.445mmol、収率87%)を得た。LCMS [M + H] = 540.
【０７０８】
中間体209
【０７０９】
【化２１４】
2020503348.tif 000216
【０７１０】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)、1-ブロモペンタン(96mg、0.639mmol)及びK2CO3(294mg、2.129mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をEtOAc(20ml)及び水(15ml)で希釈した。水相を分離し、有機相を水(10ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(220mg、0.408mmol、収率96%)を得た。LCMS [M + H] = 540.
【０７１１】
中間体210
【０７１２】
【化２１５】
2020503348.tif 000217
【０７１３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)、(2-ブロモエチル)ベンゼン(394mg、2.129mmol)の混合物に、K2CO3(589mg、4.26mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。次いで、水(20ml)及びEtOAc(10ml)で希釈し、有機相を分離し、水(20ml×2)、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc;2:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.349mmol、収率82%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 574.0.
【０７１４】
中間体211
【０７１５】
【化２１６】
2020503348.tif 000218
【０７１６】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)の溶液に、1-(2-ブロモエチル)-4-メトキシベンゼン(733mg、3.41mmol)、K2CO3(353mg、2.56mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で約8時間攪拌し、Et2O(100ml)で希釈した。有機層を水(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(250mg、0.414mmol、収率97%)を黄色の油状物として得た。LCMS (M + H) = 604.3.
【０７１７】
中間体212
【０７１８】
【化２１７】
2020503348.tif 000219
【０７１９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)、1-(2-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(191mg、0.958mmol)及びK2CO3(441mg、3.19mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。次いで、1-(2-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(191mg、0.958mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(20ml)及び水(15ml)で希釈し、有機相を分離し、水(10ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(280mg、0.476mmol、収率74.6%)を得た。LCMS [M + H] = 589.
【０７２０】
中間体213
【０７２１】
【化２１８】
2020503348.tif 000220
【０７２２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
THF(10mL)中のペンタン-1-オール(65mg、0.737mmol)及び水素化ナトリウム(30mg、1.250mmol)の混合物を、30分攪拌した。反応混合物に、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、25℃で攪拌した。4時間後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 4:1)上で精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(60mg、収率65.2%)を得た。LCMS [M + H] = 540.3.
【０７２３】
中間体214
【０７２４】
【化２１９】
2020503348.tif 000221
【０７２５】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
THF(15mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(11.00mg、0.148mmol)及び水素化ナトリウム(3.56mg、0.148mmol)の混合物を、30分攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、25℃で攪拌した。4時間後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 4:1)上で精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(75mg、収率79%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 526.2.
【０７２６】
中間体215
【０７２７】
【化２２０】
2020503348.tif 000222
【０７２８】
(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸:
1,4-ジオキサン(15mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.465g、9.71mmol)、酢酸カリウム(1.429g、14.56mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシピリジン(1g、4.85mmol)の混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.355g、0.485mmol)を添加した。混合物を窒素下で83℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(300ml)及びH2O(150mL)に取った。有機層を分離し、H2O(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 3:1)により精製して、所望の生成物(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.67g、収率76%)を得た。LCMS [M + H] = 172.1.
【０７２９】
中間体216
【０７３０】
【化２２１】
2020503348.tif 000223
【０７３１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(30mL)及び水(5.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.098mmol)、炭酸ナトリウム(233mg、2.196mmol)、(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(281mg、1.647mmol)の混合物に、(Ph3P)4Pd(254mg、0.220mmol)を添加した。フラスコをN2雰囲気下に置き(vac/フィル×3)、84℃で一晩攪拌した。次いで、EtOAc(400mL)及びH2O(150mL)に取り、有機層を分離し、H2O(200mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 3:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、収率16.52%)を得た。LCMS [M + H] = 502.2.
【０７３２】
中間体217
【０７３３】
【化２２２】
2020503348.tif 000224
【０７３４】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール:
無水THF(100ml)中の5-ブロモピコリンアルデヒド(8g、43.0mmol)の予め冷却した溶液に、イソブチルマグネシウムブロミド(86mL、86mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、氷水で注意深くクエンチした。溶媒を除去し、水(100ml)を残渣に添加し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNaSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(4.3g、36%)を得た。LCMS [M + H] = 244.1.
【０７３５】
中間体218
【０７３６】
【化２２３】
2020503348.tif 000225
【０７３７】
5-ブロモ-2-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン:
ジクロロメタン(15mL)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(800mg、3.28mmol)の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(2113mg、13.11mmol)を0℃未満で添加した。混合物を窒素下で35℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、EtOAc(200mL)、及びNaHCO3の飽和溶液(100mL)を添加した。有機相を分離し、NaHCO3の飽和溶液(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物5-ブロモ-2-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(320mg、収率39.7%)を得た。LCMS [M + H] = 242.0.
【０７３８】
中間体219
【０７３９】
【化２２４】
2020503348.tif 000226
【０７４０】
(6-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸:
1,4-ジオキサン(15mL)中の5-ブロモ-2-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(220mg、0.894mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(65.4mg、0.089mmol)の溶液に、酢酸カリウム(263mg、2.68mmol)を添加し、窒素下で83℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc(300mL)及びH2O(150mL)で希釈し、有機層を分離し、H2O(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 20:1)上で精製して、所望の生成物(6-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(300mg、収率135%)を得た。LCMS [M + H] = 212.2.
【０７４１】
中間体220
【０７４２】
【化２２５】
2020503348.tif 000227
【０７４３】
(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(30mL)及び水(5.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(600mg、1.317mmol)、炭酸ナトリウム(279mg、2.63mmol)、(6-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(278mg、1.317mmol)の混合物に、(Ph3P)4Pd(304mg、0.263mmol)を添加した。フラスコをN2雰囲気下に置き(vac/フィル×3)、84℃で一晩攪拌した。次いで、EtOAc(400mL)及びH2O(150mL)を添加し、有機層を分離し、H2O(200mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 4:1)上で精製して、所望の生成物(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(400mg、収率35.9%)を得た。LCMS [M + H] = 542.3.
【０７４４】
中間体221
【０７４５】
【化２２６】
2020503348.tif 000228
【０７４６】
2-クロロ-6-イソブトキシピリジン:
DMF(20mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(3.38g、45.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.976g、49.4mmol)を添加し、20分間攪拌した。次いで、2-クロロ-6-フルオロピリジン(5.0g、38.0mmol)を添加し、60℃で一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却し、50mLのEtOAcで希釈し、混合物を水(50mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Pet.エーテル:EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-6-イソブトキシピリジン(3.96g、12.12mmol、収率31.9%)を得た。LCMS [M + H] = 186.
【０７４７】
中間体222
【０７４８】
【化２２７】
2020503348.tif 000229
【０７４９】
3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン:
アセトニトリル(20mL)中の2-クロロ-6-イソブトキシピリジン(2g、10.77mmol)及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(2.88g、16.16mmol)の混合物を、85℃で一晩加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc(20m:)に溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(Pet.エーテル:EtOAc;100:1)により3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン及び5-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン混合物(2.6g、8.78mmol、収率81%)に精製した。LCMS [M + H] = 264.
【０７５０】
中間体223
【０７５１】
【化２２８】
2020503348.tif 000230
【０７５２】
3-ブロモ-6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン:
メタノール(8mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン及び5-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン混合物(2.0g、7.56mmol)の溶液に、N2雰囲気下でナトリウムメトキシド(2.042g、37.8mmol)を添加した。混合物をマイクロ波中で100℃で4時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Pet.エーテル:EtOAc;100:1)により精製して、3-ブロモ-6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン(1.1g、3.85mmol、収率51%)を得た。LCMS [M + H] = 260及び261.
【０７５３】
中間体224
【０７５４】
【化２２９】
2020503348.tif 000231
【０７５５】
(6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸:
THF(20mL)中の3-ブロモ-6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン(500mg、1.922mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(1.153mL、2.88mmol)を-78℃で添加し、20分間攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル(398mg、2.114mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を20mLの水で希釈し、HCl水溶液でpH=6〜7に中和した。次いで、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:4)によって精製して、(6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(70mg、0.229mmol、収率11.91%)を得た。LCMS [M + H] = 226.
【０７５６】
中間体225
【０７５７】
【化２３０】
2020503348.tif 000232
【０７５８】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.500mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、(6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(59.3mg、0.263mmol)及び炭酸ナトリウム(69.8mg、0.659mmol)の混合物を、N2により脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(50.7mg、0.044mmol)を添加し、混合物をマイクロ波を用いて110℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を20mLの水で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:3)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(60mg、0.108mmol、収率49.2%)を得た。LCMS [M + H] = 556.4.
【０７５９】
中間体226
【０７６０】
【化２３１】
2020503348.tif 000233
【０７６１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ブタン-1-アミン(1mL、10.12mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.143mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、100℃で1時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.129mmol、収率90%)を得た。LCMS = 543 [M+H].
【０７６２】
中間体227
【０７６３】
【化２３２】
2020503348.tif 000234
【０７６４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチル-アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
2-メチルプロパン-1-アミン(1mL、10.12mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.163mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、100℃で1時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.129mmol、収率79%)を得た。LCMS m/z = 543 [M+H].
【０７６５】
中間体228
【０７６６】
【化２３３】
2020503348.tif 000235
【０７６７】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(1mL、7.62mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.163mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、100℃で1時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.131mmol、収率80%)を得た。LCMS = 609 [M+H].
【０７６８】
中間体229
【０７６９】
【化２３４】
2020503348.tif 000236
【０７７０】
5-ブロモ-3-クロロ-2-イソブトキシピリジン:
DMSO(20mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(1.240g、16.73mmol)、Cs2CO3(5.95g、18.25mmol)及び5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(3.2g、15.21mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を50mLのEtOAcに取り、水(50mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-3-クロロ-2-イソブトキシピリジン(3.0g、11.34mmol、収率74.6%)を得た。LCMS = 264 [M+H].
【０７７１】
中間体230
【０７７２】
【化２３５】
2020503348.tif 000237
【０７７３】
3-クロロ-2-イソブトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(277mg、0.378mmol)、5-ブロモ-3-クロロ-2-イソブトキシピリジン(1000mg、3.78mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1152mg、4.54mmol)及び酢酸カリウム(1113mg、11.34mmol)の混合物を、N2雰囲気(wac/フィル×3)下で90℃で加熱した。次いで、反応混合物を50mLの水で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用TLCにより精製して、3-クロロ-2-イソブトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(630mg、1.820mmol、収率48.1%)を得た。LCMS = 312 [M+H].
【０７７４】
中間体231
【０７７５】
【化２３６】
2020503348.tif 000238
【０７７６】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(250mg、0.549mmol)、3-クロロ-2-イソブトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(257mg、0.823mmol)、Pd(Ph3P)4(127mg、0.110mmol)及びNa2CO3(175mg、1.647mmol)、水(3mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、N2で脱気し(wac/フィル×3)、N2下で90℃で一晩加熱した。次いで、冷却し、EtOAc(20ml)及びH2O(20ml)で希釈し、有機相を分離し、水層をEtOAc(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:Pet.エーテル;1:5)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(65mg、0.079mmol、収率14.37%)を得た。LCMS = 560 [M+H].
【０７７７】
中間体232
【０７７８】
【化２３７】
2020503348.tif 000239
【０７７９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.659mmol)、(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(153mg、0.988mmol)、Pd(Ph3P)4(114mg、0.099mmol)及びNa2CO3(209mg、1.976mmol)、水(3mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、N2で脱気し、マイクロ波チューブ中で密封し、110℃で40分間加熱した。次いで、冷却し、EtOAc(20ml)及びH2O(50ml)で希釈し、有機相を分離し、水層をEtOAc(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:Pet.エーテル;1:5)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(240mg、0.257mmol、収率39.0%)を得た。LCMS = 486 [M+H].
【０７８０】
中間体233
【０７８１】
【化２３８】
2020503348.tif 000240
【０７８２】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
DMF(5mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(145mg、1.956mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(190mg、0.391mmol)及びCs2CO3(637mg、1.956mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、150℃で4時間加熱した。次いで、冷却し、20mLのEtOAcで希釈し、混合物を水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取用TLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(37mg、0.065mmol、収率16.65%)を得た。LCMS = 540 [M+H].
【０７８３】
中間体234
【０７８４】
【化２３９】
2020503348.tif 000241
【０７８５】
3-ブロモ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン:
トルエン(40mL)中のブロモ(イソブチル)トリフェニルホスホラン(8.37g、20.97mmol)の混合物に、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(20.97mL、20.97mmol)を-78℃で添加し、室温で4時間攪拌した。次いで、10mLのトルエン中の5-ブロモニコチンアルデヒド(3.0g、16.13mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を50mlの水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(2.85g、10.34mmol、収率64.1%)を得た。LCMS = 226 [M+H].
【０７８６】
中間体235
【０７８７】
【化２４０】
2020503348.tif 000242
【０７８８】
3-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(324mg、0.442mmol)、3-ブロモ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(1000mg、4.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1685mg、6.63mmol)及びKOAc(1302mg、13.27mmol)の混合物を、N2下で90℃で一晩加熱した。次いで、冷却し、30mLの水で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=3:1)により精製して、3-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(950mg、2.71mmol、収率61.3%)を得た。LCMS = 192 [M-81].
【０７８９】
中間体236
【０７９０】
【化２４１】
2020503348.tif 000243
【０７９１】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-5'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.439mmol)、3-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(180mg、0.659mmol)、Pd(Ph3P)4(507mg、0.439mmol)及びNa2CO3(140mg、1.317mmol)、水(3mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)の攪拌した混合物を、N2雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。混合物をN2下で90℃で一晩加熱し、冷却し、EtOAc(50ml)及びH2O(50ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:5)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-5'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(160mg、0.264mmol、収率60.1%)を得た。LCMS = 522 [M+H].
【０７９２】
中間体237
【０７９３】
【化２４２】
2020503348.tif 000244
【０７９４】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
メタノール(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-5'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.153mmol)及びPd/C(15mg)の混合物を、H2下で室温で1時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.116mmol、収率76%)を得た。LCMS = 524 [M+H].
【０７９５】
中間体238
【０７９６】
【化２４３】
2020503348.tif 000245
【０７９７】
5-ブロモ-2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン:
トルエン(40mL)中のブロモ(イソブチル)トリフェニル-ホスホラン(8.37g、20.97mmol)の混合物に、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(20.97mL、20.97mmol)を-78℃で添加し、室温で4時間攪拌した。次いで、10mLのトルエン中の5-ブロモピコリンアルデヒド(3.0g、16.13mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を50mlの水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(3.0g、8.89mmol、収率55.1%)を得た。LCMS = 226 [M+H].
【０７９８】
中間体239
【０７９９】
【化２４４】
2020503348.tif 000246
【０８００】
2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(324mg、0.442mmol)、(E)-5-ブロモ-2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(1000mg、4.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1685mg、6.63mmol)及びKOAc(1302mg、13.27mmol)の混合物を、N2下で90℃で一晩加熱した。次いで、30mlの水で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;3:1)により精製して、2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(950mg、1.426mmol、収率32.2%)を得た。LCMS = 192 [M-81].
【０８０１】
中間体240
【０８０２】
【化２４５】
2020503348.tif 000247
【０８０３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.098mmol)、2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(450mg、1.647mmol)、Pd(Ph3P)4(127mg、0.110mmol)、Na2CO3(349mg、3.29mmol)水(3mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)の攪拌した混合物を、N2雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。次いで、混合物をN2下で90℃で一晩加熱し、冷却し、EtOAc(50ml)及びH2O(50ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(250mg、0.457mmol、収率41.6%)を得た。LCMS = 522.2 [M+H].
【０８０４】
中間体241
【０８０５】
【化２４６】
2020503348.tif 000248
【０８０６】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
メタノール(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.153mmol)及びPd/C(30mg)の混合物を、H2下で室温で1時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(75mg、0.121mmol、収率79%)を得た。LCMS = 524 [M+H].
【０８０７】
中間体242
【０８０８】
【化２４７】
2020503348.tif 000249
【０８０９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
DMF(1mL)中の(2-クロロ-6-メチルフェニル)メタノール(166mg、1.060mmol)の予め冷却した溶液に、NaH(42.4mg、1.060mmol)を小分けにして添加した。次いで、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、0.212mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物を氷水(3ml)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(30ml×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.092mmol、収率43.4%)を黄色の油状物として得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS [M + H] = 609.0.
【０８１０】
中間体243
【０８１１】
【化２４８】
2020503348.tif 000250
【０８１２】
2,3-ジクロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン:
キノリン(1.370g、10.61mmol)の溶液に、POCl3(1.977ml、21.21mmol)を0℃でN2下で滴下して添加し、0℃で30分間攪拌した。次いで、3-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(4g、21.21mmol)を0℃で添加し、混合物をN2下で120℃で2時間加熱した。氷水(30ml)及びEtOAc(30ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。飽和NaHCO3によってpHを8に調整した。有機層をブラインで洗浄し、N2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Pet.エーテル:EtOAc;20:1)により精製して、2,3-ジクロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン(1.7g、8.21mmol、収率38.7%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 207.0.
【０８１３】
中間体244
【０８１４】
【化２４９】
2020503348.tif 000251
【０８１５】
エタノール(10mL)中の2,3-ジクロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン(1.7g、8.21mmol)及び塩化アンモニウム(4.39g、82mmol)の溶液に、鉄(2.293g、41.1mmol)を添加した。混合物を90℃で6時間攪拌した。氷水及びEtOAc(各20ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、N2SO4により乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;6:1)により精製して、目的生成物5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(800mg、4.52mmol、収率55.0%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 177.
【０８１６】
中間体245
【０８１７】
【化２５０】
2020503348.tif 000252
【０８１８】
HBr(48%、25ml)中の5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(850mg、4.80mmol)の溶液に、水(8mL)中の亜硝酸ナトリウム(358mg、5.19mmol)の溶液を0〜5℃で滴下して添加した。混合物を0〜5℃で10分間攪拌し、臭化銅(I)(758mg、5.28mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷水及びEtOAc(各30ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;20:1)により精製して、所望の生成物3-ブロモ-5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン(0.6g、2.491mmol、収率51.9%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 240.0.
【０８１９】
中間体246
【０８２０】
【化２５１】
2020503348.tif 000253
【０８２１】
DMF(10mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(0.923g、12.45mmol)の溶液に、NaH(0.548g、13.70mmol)を0〜5℃で添加し、室温で10分間攪拌した。次いで、DMF(2mL)中の3-ブロモ-5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン(0.6g、2.491mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。氷水(20ml)及びEtOAc(20ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。有機層を水(20ml×3)で洗浄し、N2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;20:1)により精製して、所望の生成物3-ブロモ-5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン(0.4g、1.350mmol、収率54.2%)を油状物として得た。LCMS [M +H] = 278.
【０８２２】
中間体247
【０８２３】
【化２５２】
2020503348.tif 000254
【０８２４】
THF(3mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン(200mg、0.718mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(0.373mL、0.933mmol)を-78℃で添加し、-78℃で20分間攪拌した。次いで、THF(2ml)中のホウ酸トリイソプロピル(270mg、1.436mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。10mLの水を添加し、混合物をHCl水溶液でpH=6〜7に中和した。次いで、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:4)により精製して、(5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.245mmol、収率34.1%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 244.
【０８２５】
中間体248
【０８２６】
【化２５３】
2020503348.tif 000255
【０８２７】
1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.500mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(122mg、0.267mmol)、(5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(65mg、0.267mmol)及びNa2CO3(85mg、0.801mmol)の混合物を、N2により脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(61.7mg、0.053mmol)を添加し、マイクロ波を用いて110℃で1時間加熱した。20mLの水を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:3)により精製して、目的生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(20mg、0.033mmol、収率12.40%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 575.
【０８２８】
中間体248
【０８２９】
【化２５４】
2020503348.tif 000256
【０８３０】
(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
無水THF(3mL)中のブタン-1-オール(55.0mg、0.742mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(29.7mg、0.742mmol)を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOcAc(25ml×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;4:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、58%)を得た。LCMS [M + H] = 526.4.
【０８３１】
中間体250
【０８３２】
【化２５５】
2020503348.tif 000257
【０８３３】
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(70mL)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(3.35g、13.72mmol)の氷冷溶液に、デスマーチンペルヨージナン(11.64g、27.4mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3(100ml)を添加し、EA(200ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EA 20:1)上で精製して、所望の生成物1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン(3.3g、13.49mmol、収率98%)を黄色い油状物として得た。LCMS [M + H] = 242.1.
【０８３４】
中間体251
【０８３５】
【化２５６】
2020503348.tif 000258
【０８３６】
5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン:
氷冷1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン(3.3g、13.63mmol)に、バスト(Bast)(10.05ml、54.5mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌した。次いで、冷却し、5M K3PO4(100ml)で希釈し、EA(150ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(600mg、2.272mmol、収率16.67%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 264.2.
【０８３７】
中間体252
【０８３８】
【化２５７】
2020503348.tif 000259
【０８３９】
6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸:
1,4-ジオキサン(10ml)中の5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(300mg、1.136mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(433mg、1.704mmol)、酢酸カリウム(334mg、3.41mmol)及びPdCl2(dppf)(166mg、0.227mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃で16時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を水に取り、EtOAc(70ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;5:1)により精製して、6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸(160mg、29%)を得た。LCMS [M + H] = 230.1.
【０８４０】
中間体253
【０８４１】
【化２５８】
2020503348.tif 000260
【０８４２】
(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(3ml)及び水(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、(6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(101mg、0.439mmol)、Na2CO3(69.8mg、0.659mmol)の混合物を、N2で脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(50.7mg、0.044mmol)を添加し、N2雰囲気下で110℃で16時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を水に取り、EA(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;6:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(70mg、57%)を得た。LCMS [M + H] = 560.3.
【０８４３】
中間体254
【０８４４】
【化２５９】
2020503348.tif 000261
【０８４５】
(2-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)ボロン酸:
THF(20mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン(1.4g、5.29mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(3.18mL、7.94mmol)を-78℃で添加し、-78℃で20分間攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル(1.095g、5.82mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、HCl水溶液でpH=6〜7に中和し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO-で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル=1:3)により精製して、(2-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(450mg、1.902mmol、収率35.9%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 230.
【０８４６】
中間体255
【０８４７】
【化２６０】
2020503348.tif 000262
【０８４８】
(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(3ml)及び水(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-tert-ブトキシアセテート(200mg、0.439mmol)、2-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルボロン酸(202mg、0.878mmol)及び炭酸ナトリウム(140mg、1.317mmol)の溶液を、N2により脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(101mg、0.088mmol)を添加し、マイクロ波中で110℃で1時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、水に取り、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;3:1)により精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(100mg、27%)を得た。LCMS [M + H] = 560.3.
【０８４９】
中間体256
【０８５０】
【化２６１】
2020503348.tif 000263
【０８５１】
6-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸:
1,4-ジオキサン(10ml)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(800mg、3.28mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1248mg、4.92mmol)、酢酸カリウム(965mg、9.83mmol)及びPdCl2(dppf)(480mg、0.655mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃で16時間加熱した。混合物は精製をせずに次のステップに使用した。LCMS [M + H] = 210.0.
【０８５２】
中間体257
【０８５３】
【化２６２】
2020503348.tif 000264
【０８５４】
(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.5ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(600mg、1.32mmol)、6-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸(先の反応からの粗生成物、3.83mmol)、Na2CO3(1217mg、11.48mmol)の混合物を、N2で脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(884mg、0.765mmol)を添加し、N2雰囲気下で110℃で16時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、残渣を水に取り、EtOAc(80ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(250mg、35%)を得た。LCMS [M + H] = 540.3.
【０８５５】
中間体258
【０８５６】
【化２６３】
2020503348.tif 000265
【０８５７】
1,4-ジオキサン(6ml)及び水(2ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-tert-ブトキシアセテート(400mg、0.878mmol)、2,6-ジフルオロピリジン-3-イルボロン酸(279mg、1.757mmol)及び炭酸ナトリウム(279mg、2.63mmol)の混合物を、反応混合物を通してN2をバブリングすることによって脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(203mg、0.176mmol)を添加し、混合物をマイクロ波中で110℃で1時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水中に懸濁し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(210mg、24%)を得た。LCMS [M + H] = 490.2.
【０８５８】
中間体259
【０８５９】
【化２６４】
2020503348.tif 000266
【０８６０】
(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
無水DMF(3mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(32mg、0.43mmol)の予め冷却した溶液に、NaH(17mg、0.43mmol)を添加し、混合物をこの温度で30分間攪拌した。次いで、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(210mg、0.43mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷水に注ぎ入れ、EtOAc(50ml×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(51mg、17%)を得た。LCMS [M + H] = 544.4.
【０８６１】
また以下が単離された
【０８６２】
中間体260
【０８６３】
【化２６５】
2020503348.tif 000267
【０８６４】
(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:(30mg、38%)。LCMS [M + H] = 544.4.
【０８６５】
中間体261
【０８６６】
【化２６６】
2020503348.tif 000268
【０８６７】
(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
THF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、0.212mmol)及び2-メチルプロパン-1-アミン(736mg、10.06mmol)の混合物を、100℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラム(Pet.エーテル:EtOAc=4:1)上で精製して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、41.48%)を得た。LCMS [M + H] = 525.4.
【０８６８】
中間体262
【０８６９】
【化２６７】
2020503348.tif 000269
【０８７０】
(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
THF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)及びブタン-1-アミン(217mg、2.97mmol)の混合物を、100℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、29.3%)を得た。LCMS [M + H] = 525.0.
【０８７１】
中間体263
【０８７２】
【化２６８】
2020503348.tif 000270
【０８７３】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
ジクロロメタン(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(500mg、1.065mmol)及びトリエチルアミン(215mg、2.129mmol)の混合物に、1,1,1-トリフルオロ-N-(ピリジン-2-イル)-N-((トリフルオロメチル)-スルホニル)メタンスルホンアミド(496mg、1.384mmol)を0℃で添加し、室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)-オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(580mg、0.954mmol、収率90%)をシロップとして得た。LCMS [M + H] = 602.
【０８７４】
中間体264
【０８７５】
【化２６９】
2020503348.tif 000271
【０８７６】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)(22.83mg、0.025mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(150mg、0.249mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニル-ホスフィン)(28.9mg、0.050mmol)、ブタン-1-アミン(36.5mg、0.499mmol)及びCs2CO3(244mg、0.748mmol)の攪拌した混合物を、N2雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。混合物をN2下で100℃で一晩加熱した。次いで、EtOAc(50ml)及びH2O(20ml)で希釈し、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(65mg、0.105mmol、収率42.2%)を得た。LCMS [M + H] = 525.
【０８７７】
中間体265
【０８７８】
【化２７０】
2020503348.tif 000272
【０８７９】
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(22.83mg、0.025mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(150mg、0.249mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(28.9mg、0.050mmol)、N-メチルブタン-1-アミン(43.5mg、0.499mmol)及びCs2CO3(244mg、0.748mmol)の攪拌した混合物を、N2雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。混合物をN2下で100℃で一晩加熱した。次いで、EtOAc(50ml)及びH2O(20ml)で希釈し、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(50mg、0.094mmol、収率37.6%)を得た。LCMS [M + H] = 539.
【実施例】
【０８８０】
実施例1
【０８８１】
【化２７１】
2020503348.tif 000273
【０８８２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(11mg、0.018mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(7.48mg、0.178mmol)を添加し、75℃で48時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)酢酸(7.3mg、0.013mmol、収率71.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.26 (dd, J=16.9, 2.9 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.30 (dd, J=10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H) ピペリジン環上の3個のプロトン及び4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの2個のプロトンは、実験における水のために1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 575.2.
【０８８３】
実施例2
【０８８４】
【化２７２】
2020503348.tif 000274
【０８８５】
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.033mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(13.85mg、0.330mmol)を添加し、75℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.8mg、2.94μmol、収率8.90%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.04 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.90 - 0.54 (m, 6H). ピペリジン環上の5個のプロトンは、実験における水抑制のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 564.2.
【０８８６】
【化２７３】
2020503348.tif 000275
【０８８７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸:
(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.083mmol)及び塩化銅(II)(33.3mg、0.248mmol)を、7mlバイアル中で37%HCl(413μl)及びMeOH(413μl)中で合わせた。次いで、混合物を0℃まで冷却し、0.1mLのH2O中の亜硝酸ナトリウム(17.08mg、0.248mmol)の溶液を添加した。バイアルを密封し、混合物を室温まで温め、5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(34.6mg、0.825mmol)を添加した。反応物を75℃まで18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.6mg、4.49μmol、収率5.44%)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸(6.8mg、0.012mmol、収率14.59%)を得た。
【０８８８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.82 - 0.75 (m, 3H), 0.54 (br s, 3H). ピペリジン環上の4個のプロトンは、実験における水抑制のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 579.1.
【０８８９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.78 - 0.45 (m, 6H). ピペリジン環上の4個のプロトンは、実験における水抑制のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 565.2.
【０８９０】
実施例5
【０８９１】
【化２７４】
2020503348.tif 000276
【０８９２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1ml)及び水(0.111ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.032mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.73mg、0.065mmol)を添加し、75℃で30分間加熱した。30分後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.4mg、4.10μmol、収率12.62%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.80 - 0.50 (m, 6H). ピペリジン環上の6個のプロトンは、実験における水抑制のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 574.2.
【０８９３】
実施例6
【０８９４】
【化２７５】
2020503348.tif 000277
【０８９５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.081mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(34.1mg、0.812mmol)を添加し、75℃で30分間加熱した。30分後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(1.5mg、2.459μmol、収率3.03%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.27 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 0.72 (br s, 6H). 4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの4個のプロトンは、実験における水抑制のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 592.1.
【０８９６】
実施例7
【０８９７】
【化２７６】
2020503348.tif 000278
【０８９８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
MeOH(2mL)中の(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(43mg、0.065mmol)のN2スパージした溶液に、Pd/C(6.97mg、6.55μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、水素を溶液を通して10分間バブリングした。次いで、反応物を水素の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させた。粗材料をMeOHに取り、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(30mg、0.052mmol、収率80%)をオフホワイトのふわふわした固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.27 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H). ピペリジン環上の5個のプロトンは、実験における水のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 567.3.
【０８９９】
実施例8
【０９００】
【化２７７】
2020503348.tif 000279
【０９０１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
1,4-ジオキサン(1768μl)及び水(354μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.106mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(41.4mg、0.159mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(8.71mg、0.021mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(169mg、0.795mmol)の混合物を、N2で10分間バブリングした。Pd(OAc)2(2.381mg、10.61μmol)を添加し、反応の間、反応物をN2の陽圧下に保った。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(11.3mg、0.018mmol、収率17.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 - 8.00 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 5.62 (br s, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.93 - 0.89 (m, 6H). LCMS (M+1) = 565.2.
【０９０２】
実施例9
【０９０３】
【化２７８】
2020503348.tif 000280
【０９０４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)の溶液に、DMAP(0.962mg、7.88μmol)、続いてシクロプロパンスルホンアミド(5.25mg、0.043mmol)及びN1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン・HCl塩(9.06mg、0.047mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応揮発物を窒素流下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加した。反応物を75℃で加熱し、18時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(13.6mg、0.020mmol、収率49.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 5.89 - 5.83 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.03 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.59 (m, 6H), 0.55 - 0.32 (m, 2H). 4個のプロトン(ピペリジンプロトン)は、実験における水抑制のため、1H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 696.2.
【０９０５】
実施例10
【０９０６】
【化２７９】
2020503348.tif 000281
【０９０７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及びチオモルホリン1,1-ジオキシド(5.32mg、0.039mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応揮発物を窒素流により除去して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(17.5mg、0.025mmol、収率62.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.35 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.69 (m, 6H). LCMS (M+1) = 710.1.
【０９０８】
実施例11
【０９０９】
【化２８０】
2020503348.tif 000282
【０９１０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及び4,4-ジメチルピペリジン(4.46mg、0.039mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(2mL)及び水(0.2mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで加熱した。18時間後、反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.5mg、0.017mmol、収率42.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.03 (br t, J=6.6 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 6H), 0.66 (br d, J=15.6 Hz, 6H). ピペリジンメチレンプロトンの4個のプロトンは、実験における水のため、1H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 688.3.
【０９１１】
実施例12
【０９１２】
【化２８１】
2020503348.tif 000283
【０９１３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1r,4S)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及び(1r,4r)-4-メチルシクロヘキサンアミン(4.46mg、0.039mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(2mL)及び水(0.2mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで18時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1r,4S)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸(8.4mg、0.012mmol、収率31.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 8H), 0.63 (s, 3H). ピペリジンメチレンプロトンの4個のプロトンは、実験における水のため、1H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 688.3.
【０９１４】
実施例13
【０９１５】
【化２８２】
2020503348.tif 000284
【０９１６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及び塩化アンモニウム(10.53mg、0.197mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで18時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(9.7mg、0.016mmol、収率41.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ピペリジンメチレンプロトンの3個のプロトンは、実験における水のため、1H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 592.2.
【０９１７】
実施例14
【０９１８】
【化２８３】
2020503348.tif 000285
【０９１９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.034mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(14.16mg、0.337mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(8.4mg、0.015mmol、収率45.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H) LCMS (M+1) = 551.3.
【０９２０】
実施例15
【０９２１】
【化２８４】
2020503348.tif 000286
【０９２２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(22mg、0.045mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(19.05mg、0.454mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(16.1mg、0.036mmol、収率80%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.03 - 2.68 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 9H), 0.90 (s, 6H). LCMS (M+1) = 443.2.
【０９２３】
実施例16
【０９２４】
【化２８５】
2020503348.tif 000287
【０９２５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.051mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(21.24mg、0.506mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(7.5mg、0.014mmol、収率26.9%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (s, 6H). LCMS (M+1) = 551.3.
【０９２６】
実施例17
【０９２７】
【化２８６】
2020503348.tif 000288
【０９２８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(47mg、0.079mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(33.3mg、0.793mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(25.6mg、0.046mmol、収率58.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.66 (dt, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dt, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.97 (s, 6H). LCMS (M+1) = 551.2.
【０９２９】
実施例18
【０９３０】
【化２８７】
2020503348.tif 000289
【０９３１】
(2S)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-2-メチルピリジン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(45mg、0.096mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(37mg、0.14mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(7mg、10μmol)、リン酸カリウム三塩基性(61mg、0.29mmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1.6ml)及び水(0.32ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製した。主要生成物を単離し、EtOHに取り、0.1mLの5N NaOHを添加し、反応物を100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-2-メチルピリジン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸(15.3mg)を得た。LCMS (M+H) = 563.24. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 1.30 (br s, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.80 (br s, 7H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 4H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０９３２】
実施例19
【０９３３】
【化２８８】
2020503348.tif 000290
【０９３４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-[4-({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}メトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]酢酸:
4-(クロロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(12mg、0.056mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(20mg、0.047mmol)及びK2CO3(32mg、0.23mmol)及びKI(8mg、0.05mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で12時間攪拌し、次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-[4-({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}メトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]酢酸(10.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 609.28. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.13 (br s, 1H), 5.76 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 1.17 (s, 15H), 0.67 (br s, 8H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０９３５】
実施例20
【０９３６】
【化２８９】
2020503348.tif 000291
【０９３７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[メチル({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル})アミノ]メチル}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(27mg、0.066mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.95mg、5.49μmol)、リン酸カリウム三塩基性(35mg、0.17mmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、100℃で5時間攪拌しながら加水分解条件(1.5mLのEtOH中の0.1mLの5N NaOH)に供した。次いで、サンプルを、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[メチル({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル})アミノ]メチル}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(12.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 622.13. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.21 (br s, 3H), 1.09 (s, 11H), 0.80 (br s, 4H), 0.48 (br s, 3H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０９３８】
実施例21
【０９３９】
【化２９０】
2020503348.tif 000292
【０９４０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{4-[({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}アミノ)メチル]フェニル}ピリジン-3-イル]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(26mg、0.066mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(4mg、5μmol)、リン酸カリウム三塩基性(35mg、0.17mmol)を、N2(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{4-[({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}アミノ)メチル]フェニル}ピリジン-3-イル]酢酸(11.3mg)を得た。LCMS (M+H) = 608.25. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.84 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 1.26 (br s, 2H), 1.11 (s, 10H), 0.84 (br s, 4H), 0.60 (br s, 3H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。
【０９４１】
実施例22
【０９４２】
【化２９１】
2020503348.tif 000293
【０９４３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[メチル({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル})アミノ]メチル}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.062mmol)、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(29mg、0.069mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(4mg、5μmol)及びリン酸カリウム三塩基性(40mg、0.19mmol)を、N2下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN2下で添加した。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、LCMSにより一致する(S)-イソプロピル2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを単離した。この材料を3mLのEtOHに取り、0.3mLのH2Oに溶解した水酸化リチウム水和物(5mg、0.1mmol)を添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。0.3mLのH2Oに溶解した追加の水酸化リチウム水和物(5mg、0.1mmol)を添加し、反応物を80℃で6時間攪拌した。LCMSは生成物の混合物を示したが、1つは予想された生成物であった。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、所望の化合物(6.2mg)を得た。LCMS (M+H) = 647.28. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.17 (br s, 3H), 1.11 (s, 12H), 0.58 (br s, 6H).
【０９４４】
実施例23
【０９４５】
【化２９２】
2020503348.tif 000294
【０９４６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NaH(油上の60%分散)(2.6mg、0.064mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(22mg、0.032mmol)及びtert-ブチルカルバメート(5.7mg、0.048mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。混合物をこの温度で4時間攪拌した。LCMSは所望の生成物への定量的変換を示す。混合物を褐色油状物に濃縮した。次いで、この油状物をEtOH(1mL)に取り、5M NaOH(0.097mL、0.483mmol)を添加した。混合物を80℃まで加熱し、この温度で2時間攪拌した。混合物をろ過し、次いで、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(4.8mg、収率22%)を得た。LCMS (M+H) = 678.31.
【０９４７】
実施例24
【０９４８】
【化２９３】
2020503348.tif 000295
【０９４９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.011mL、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で7時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.6mg、55%)を得た。LCMS (M+1) = 648.35.
【０９５０】
実施例25
【０９５１】
【化２９４】
2020503348.tif 000296
【０９５２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.081mmol)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(0.041mL、0.325mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を水に取り、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、吸引乾燥した。固体を酢酸エチルに取り、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.162mL、0.812mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(15.9mg、30%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 6H), 5.71 (br. s., 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.70 (m, 3H), 1.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.09 (m, 16H), 1.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+1) = 661.4.
【０９５３】
実施例26
【０９５４】
【化２９５】
2020503348.tif 000297
【０９５５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-モルホリノエタンアミン(0.014g、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で7時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(12.3mg、67%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.00 (m, 6H), 5.72 (br. s., 1H), 4.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 10H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 10H), 1.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 677.3.
【０９５６】
実施例27
【０９５７】
【化２９６】
2020503348.tif 000298
【０９５８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-メトキシエタンアミン(8.13mg、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(8.4mg、50%)を得た。LCMS (M+1) = 622.3.
【０９５９】
実施例28
【０９６０】
【化２９７】
2020503348.tif 000299
【０９６１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(9.54mg、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.3mg、43%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.20 - 6.97 (m, 6H), 5.71 (br. s., 1H), 4.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.26 (br. s., 1H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.35 - 2.24 (m, 5H), 2.16 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.47 (br. s., 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 635.3.
【０９６２】
実施例29
【０９６３】
【化２９８】
2020503348.tif 000300
【０９６４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(0.014g、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.27mmol)。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.6mg、40%)を得た。LCMS (M+1) = 675.4.
【０９６５】
実施例30
【０９６６】
【化２９９】
2020503348.tif 000301
【０９６７】
(S)-2-(6-(((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び(1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン(10.52mg、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.3mg、13%)を得た。LCMS (M+1) = 675.4.
【０９６８】
実施例31
【０９６９】
【化３００】
2020503348.tif 000302
【０９７０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エタンアミン(0.015g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.1mg、16%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 5.62 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.76 (br. s., 2H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.28 (br. s., 3H), 1.20 - 0.92 (m, 14H), 0.82 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+1) = 689.3.
【０９７１】
実施例32
【０９７２】
【化３０１】
2020503348.tif 000303
【０９７３】
(S)-2-(6-((2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.8mg、26%)を得た。LCMS (M+1) = 658.3.
【０９７４】
実施例33
【０９７５】
【化３０２】
2020503348.tif 000304
【０９７６】
(S)-2-(6-((2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.7mg、38%)を得た。LCMS (M+1) = 658.3.
【０９７７】
実施例34
【０９７８】
【化３０３】
2020503348.tif 000305
【０９７９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-モルホリノプロパン-1-アミン(0.016g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.1mg、22%)を得た。LCMS (M+1) = 691.4.
【０９８０】
実施例35
【０９８１】
【化３０４】
2020503348.tif 000306
【０９８２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.015g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.2mg、21%)を得た。LCMS (M+1) = 689.4.
【０９８３】
実施例36
【０９８４】
【化３０５】
2020503348.tif 000307
【０９８５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.041mmol)1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.017g、0.081mmol)、Pd(Ph3P)4(9.38mg、8.12μmol)、及び2M Na2CO3(0.051ml、0.102mmol)の混合物を、脱気した。次いで、反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)及び5M NaOH(0.081mL、0.406mmol)に取った。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(15.7mg、62%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3.
【０９８６】
実施例37
【０９８７】
【化３０６】
2020503348.tif 000308
【０９８８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸.
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.015g、0.068mmol)、Pd(Ph3P)4(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na2CO3(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.7mg、68%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 5H), 2.23 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.16 (s, 10H), 1.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 643.4.
【０９８９】
実施例38
【０９９０】
【化３０７】
2020503348.tif 000309
【０９９１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.014g、0.068mmol)、Pd(Ph3P)4(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na2CO3(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。次いで、粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.1mg、15%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.15 (q, J = 8.9 Hz, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 - 1.11 (m, 10H), 1.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3.
【０９９２】
実施例39
【０９９３】
【化３０８】
2020503348.tif 000310
【０９９４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸(8.39mg、0.068mmol)、Pd(Ph3P)4(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na2CO3(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068ml、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.2mg、5%)を得た。LCMS (M+1) = 627.3.
【０９９５】
実施例40
【０９９６】
【化３０９】
2020503348.tif 000311
【０９９７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.011g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.4mg、8%)を得た。LCMS (M+1) = 649.4.
【０９９８】
実施例41
【０９９９】
【化３１０】
2020503348.tif 000312
【１０００】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.041mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(9.98mg、0.081mmol)、Pd(Ph3P)4(9.38mg、8.12μmol)、及び2M Na2CO3(0.051ml、0.102mmol)の混合物を、脱気した。反応チューブを90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.081ml、0.406mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.4mg、25%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.32 (m, 2H), 7.77 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 6.66 (m, 10H), 5.80 (br s, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.00 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.19 (s, 12H), 0.78 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 626.3.
【１００１】
実施例42
【１００２】
【化３１１】
2020503348.tif 000313
【１００３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン(0.014g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(13.6mg、73%)を得た。LCMS (M+1) = 649.4.
【１００４】
実施例43
【１００５】
【化３１２】
2020503348.tif 000314
【１００６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミン(0.016g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.8mg、62%)を得た。LCMS (M+1) = 690.2.
【１００７】
実施例44
【１００８】
【化３１３】
2020503348.tif 000315
【１００９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.6mg、65%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.23 - 6.98 (m, 6H), 5.73 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 4H), 2.75 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.56 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 0.95 (m, 12H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 662.4.
【１０１０】
実施例45
【１０１１】
【化３１４】
2020503348.tif 000316
【１０１２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び1H-イミダゾール(0.018g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.7mg、34%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.55 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 1.92 (s, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 615.3.
【１０１３】
実施例46
【１０１４】
【化３１５】
2020503348.tif 000317
【１０１５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.014g、0.068mmol)、Pd(Ph3P)4(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na2CO3(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.6mg、68%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (br. s., 1H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 11H), 1.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3.
【１０１６】
実施例47
【１０１７】
【化３１６】
2020503348.tif 000318
【１０１８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン及びエタノール中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.013g、0.054mmol)、Pd(Ph3P)4(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na2CO3(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.054ml、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.6mg、53%)を得た。LCMS (M+1) = 655.3.
【１０１９】
実施例48
【１０２０】
【化３１７】
2020503348.tif 000319
【１０２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン及びエタノール中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(0.011g、0.054mmol)、Pd(Ph3P)4(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na2CO3(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.5mg、43%)を得た。LCMS (M+1) = 628.2.
【１０２２】
実施例49
【１０２３】
【化３１８】
2020503348.tif 000320
【１０２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.012g、0.054mmol)、Pd(Ph3P)4(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na2CO3(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.054ml、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.1mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 643.3.
【１０２５】
実施例50
【１０２６】
【化３１９】
2020503348.tif 000321
【１０２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.011g、0.054mmol)、Pd(Ph3P)4(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na2CO3(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(8.8mg、52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 8H), 2.19 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 629.3.
【１０２８】
実施例51
【１０２９】
【化３２０】
2020503348.tif 000322
【１０３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾール(0.030g、0.068mmol)、Pd(Ph3P)4(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na2CO3(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.068ml、0.338mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及びDCM(1mL)に取り、2滴の濃HClを添加し、混合物を40℃で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エタノールに取り、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.1mg、44%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 10H), 1.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 615.3.
【１０３１】
実施例52
【１０３２】
【化３２１】
2020503348.tif 000323
【１０３３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.017g、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(1mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.5mg、55%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.34 - 3.11 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 1.82 (m, 23H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 0.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 704.4.
【１０３４】
実施例53
【１０３５】
【化３２２】
2020503348.tif 000324
【１０３６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2,4-ジメチル-1H-イミダゾール(0.026g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.0mg、40%)を得た。LCMS (M+1) = 643.3.
【１０３７】
実施例54
【１０３８】
【化３２３】
2020503348.tif 000325
【１０３９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-メチル-1H-イミダゾール(0.022g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.2mg、42%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.15 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.55 (s, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.01 (s, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.06 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 629.2.
【１０４０】
【化３２４】
2020503348.tif 000326
【１０４１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び4-メチル-1H-イミダゾール(0.022g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.7mg、16%)及び(6.4mg、38%)を得た。異性体位置化学は割り当てられなかった。第1溶出異性体、LCMS(M + 1)= 629.2。第2溶出異性体、LCMS(M + 1)= 629.2。
【１０４２】
実施例57
【１０４３】
【化３２５】
2020503348.tif 000327
【１０４４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
DME(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.041mmol)、1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾール(0.022mL、0.063mmol)、Pd(Ph3P)4(9.38mg、8.12μmol)、及び触媒量の塩化リチウムの混合物を、脱気した。反応物を110℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.081mL、0.406mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.6mg、45%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 6.96 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.56 - 2.56 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 11H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.4.
【１０４５】
実施例58
【１０４６】
【化３２６】
2020503348.tif 000328
【１０４７】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)を、エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.038mmol)の溶液に添加した。混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.3mg、52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.29 (s, 2H), 3.27 (br. s., 1H), 2.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS (M+1) = 480.1.
【１０４８】
実施例59
【１０４９】
【化３２７】
2020503348.tif 000329
【１０５０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
アセチルアセトン(0.015g、0.150mmol)を、AcOH(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.031g、0.050mmol)の溶液に添加し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%K2CO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)及び10N NaOHに取り、70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(18.2mg、57%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.67 (s, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (br. s., 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). LCMS(M+1) = 643.3
【１０５１】
実施例60
【１０５２】
【化３２８】
2020503348.tif 000330
【１０５３】
(S)-2-(6-アミノ-5-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.027g、0.057mmol)、2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.028g、0.075mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.71mg、0.011mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.289mg、5.74μmol)及び2M K3PO4(0.086mL、0.172mmol)の混合物を、窒素でパージした。反応物を80℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡いオレンジ色の固体を得た。固体をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.115mL、0.574mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.2mg、29%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.68 - 5.63 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.28 (s, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.02 (m, 12H), 0.86 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+1) = 600.22.
【１０５４】
実施例61
【１０５５】
【化３２９】
2020503348.tif 000331
【１０５６】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.035g、0.074mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.036g、0.097mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(6.11mg、0.015mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.670mg、7.44μmol)、及び2M K3PO4(0.112ml、0.223mmol)の混合物を、窒素でパージし、次いで、80℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡いオレンジ色の固体を得た。固体をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.115mL、0.574mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.5mg、33%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81 - 6.80 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.06 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 6H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 10H), 0.99 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 592.29.
【１０５７】
実施例62
【１０５８】
【化３３０】
2020503348.tif 000332
【１０５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
1,1,3,3-テトラエトキシプロパン(0.024g、0.100mmol)を、AcOH(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.031g、0.050mmol)の溶液に添加した。反応物を80℃まで1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%K2CO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)及び10N NaOH(0.15mL)に取った。反応物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.4mg、4%)を得た。LCMS (M+1) = 615.1.
【１０６０】
実施例63
【１０６１】
【化３３１】
2020503348.tif 000333
【１０６２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.825mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.083mmol)、2-クロロピリジン(0.011g、0.099mmol)、キサントホス(2.87mg、34.95μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.512mg、1.651μmol)、及び炭酸セシウム(0.038g、0.116mmol)の混合物を、脱気し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(27.1mg、50%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 5H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 4.29 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.18 (br. s., 1H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 641.1.
【１０６３】
実施例64
【１０６４】
【化３３２】
2020503348.tif 000334
【１０６５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.528mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.032g、0.053mmol)、3-ブロモピリジン(0.012g、0.074mmol)、キサントホス(1.834mg、3.17μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.967mg、1.056μmol)、及び炭酸セシウム(0.024g、0.074mmol)の混合物を、脱気し、100℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.2mg、12%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (br. s., 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H) [注記:ピペリジンの1Hは、おそらく水抑制のために見られない]。LCMS (M+1) = 641.1.
【１０６６】
実施例65
【１０６７】
【化３３３】
2020503348.tif 000335
【１０６８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1.1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.04g、0.066mmol)、2-ブロモ-3-メチルピリジン(0.014g、0.079mmol)、キサントホス(2.292mg、3.96μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.209mg、1.321μmol)、及び炭酸セシウム(0.030g、0.092mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(17.0mg、39%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (br dd, J=6.1, 5.3 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 3H), 2.21 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 10H), 1.03 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.11.
【１０６９】
実施例66
【１０７０】
【化３３４】
2020503348.tif 000336
【１０７１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.495mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.050mmol)、5-ブロモピリミジン(0.011g、0.069mmol)、キサントホス(1.719mg、2.97μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.907mg、0.990μmol)及び炭酸セシウム(0.023g、0.069mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(19.5mg、59%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 6H), 5.72 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 642.1.
【１０７２】
実施例67
【１０７３】
【化３３５】
2020503348.tif 000337
【１０７４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.380mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.023g、0.038mmol)、ブロモベンゼン(8.35mg、0.053mmol)、キサントホス(1.318mg、2.278μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.695mg、0.759μmol)、及び炭酸セシウム(0.017g、0.053mmol)の混合物を、脱気し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.0mg、41%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.02 (m, 13H), 6.92 (br. s., 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 0.92 - 0.60 (m, 6H)[注記:ピペリジンプロトンは、非常に幅広く、あまり分解されない]。LCMS (M+1) = 640.1.
【１０７５】
実施例68
【１０７６】
【化３３６】
2020503348.tif 000338
【１０７７】
(2S)-2-(6-アミノ-5-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1.53mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.077mmol)、2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.047g、0.115mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(9.42mg、0.023mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.58mg、0.011mmol)、及び2M K3PO4(0.459mL、0.918mmol)の混合物を、窒素でパージし、80℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)に取った。次いで、反応物を70℃まで6時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.4mg、9%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 (br. s., 1H), 0.87 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンはあまり分解されず、全て見えるわけではなく、回転異性体が存在し得る]。LCMS (M+1) = 600.1.
【１０７８】
実施例69
【１０７９】
【化３３７】
2020503348.tif 000339
【１０８０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.031g、0.051mmol)、2-ブロモピリミジン(11mg、0.072mmol)、キサントホス(1.8mg、3μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1mg、1.0μmol)、及び炭酸セシウム(0.023g、0.072mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、10N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(21.4mg、81%)を得た。LCMS (M+1) = 660.3.
【１０８１】
【化３３８】
2020503348.tif 000340
【１０８２】
(2S)-2-(6-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸及びアトロプ異性体:
脱気したジオキサン(1.5mL)及び2M K3PO4(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.077mmol、1当量)、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.047g、0.115mmol、1.5当量)、Pd(OAc)2(0.003g、0.12mmol、0.15当量)、及びSPhos(0.009g、0.23mmol、0.3当量)の溶液を、80℃で2時間加熱した 周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)に取った。次いで、反応物を70℃まで18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、生成物(3.6mg、8%)及びそのアトロプ異性体(5.5mg、12%)を得た。第1溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (br. s., 4H), 1.16 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、あまり分解されず、全てが見えるわけではなく;2つの回転異性体であるようである];LCMS (M+1) = 600.1. 第2溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H), 0.77 (br. s., 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、あまり分解されず、全てが見えるわけではなく;2つの回転異性体であるようである];LCMS (M+1) = 600.3.
【１０８３】
実施例72
【１０８４】
【化３３９】
2020503348.tif 000341
【１０８５】
(2S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
脱気したジオキサン(1.8mL)及び2M K3PO4(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.042g、0.089mmol、1当量)、2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.052g、0.134mmol、1.5当量)、Pd(OAc)2(0.003g、0.13mmol、0.15当量)、及びSPhos(0.011g、0.027mmol、0.3当量)の溶液を、80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL)に取った。次いで、反応物を70℃まで18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、生成物(20.2mg、37%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (br s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.31 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、あまり分解されず、全てが見えるわけではなく;2つの回転異性体の混合物であるようである];LCMS (M+1) = 582.3.
【１０８６】
実施例73
【１０８７】
【化３４０】
2020503348.tif 000342
【１０８８】
(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1.40mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.033g、0.07mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.041g、0.105mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(8.64mg、0.021mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.362mg、10.52μmol)、及び2M K3PO4(0.421mL、0.842mmol)の混合物を、窒素でパージした。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)に取り、70℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(13.2mg、32%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.25 (m, 7H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 6.84 (m, 7H), 5.70 (br s, 1H), 5.03 (br d, J = 18.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.19 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.85 (br s, 3H), 0.62 (br d, J = 4.8 Hz, 3H) [注記:2つの回転異性体であるようである]。LCMS (M+1) = 582.3.
【１０８９】
実施例74
【１０９０】
【化３４１】
2020503348.tif 000343
【１０９１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリダジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.858mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.043mmol)、4-ブロモピリダジン、臭化水素酸塩(0.014mg、0.060mmol)、キサントホス(3.73mg、6.44μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.965mg、2.146μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(12mg、0.129mmol)の混合物を、脱気し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、10N NaOH(0.1mL、01.0mmol)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.0mg、51%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 - 9.07 (m, 1H), 8.75 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.3, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (br dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.02 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 642.3.
【１０９２】
実施例75
【１０９３】
【化３４２】
2020503348.tif 000344
【１０９４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
3-メチルペンタン-2,4-ジオン(8.09mg、0.071mmol)及び1M HCl(0.039ml、0.039mmol)を、エタノール(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.022g、0.035mmol)の溶液に添加し、80℃まで2時間加熱した。次いで、10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)を添加し、80℃で2時間加熱を続けた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(12.3mg、52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.12 (br d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.06 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (br t, J = 10.1 Hz, 2H), 6.74 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.65 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 657.
【１０９５】
実施例76
【１０９６】
【化３４３】
2020503348.tif 000345
【１０９７】
(S)-2-(6-(3-アミノ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-2(4H)-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
2-オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.011g、0.103mmol)及び1M HCl(0.057ml、0.057mmol)を、エタノール(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.032g、0.052mmol)の溶液に添加し、80℃まで2時間加熱した。10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)を添加し、80℃で2時間加熱を続けた。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.8mg、31%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (br t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 670.4.
【１０９８】
実施例77
【１０９９】
【化３４４】
2020503348.tif 000346
【１１００】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(8.03mg、0.041mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(9.52mg、0.099mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.9mg、26%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 641.3.
【１１０１】
実施例78
【１１０２】
【化３４５】
2020503348.tif 000347
【１１０３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-5-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.4mg、42%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 10H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.3.
【１１０４】
実施例79
【１１０５】
【化３４６】
2020503348.tif 000348
【１１０６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-4-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.8mg、36%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.09 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 10H), 1.04 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.
【１１０７】
実施例80
【１１０８】
【化３４７】
2020503348.tif 000349
【１１０９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-6-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(13.9mg、51%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 5H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 11H), 1.05 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.28.
【１１１０】
実施例81
【１１１１】
【化３４８】
2020503348.tif 000350
【１１１２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-4-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.7mg、20%)を得て、LCMS分析によるその推定純度は。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.93 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.3.
【１１１３】
実施例82
【１１１４】
【化３４９】
2020503348.tif 000351
【１１１５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-3-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(20.1mg、74%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.26.
【１１１６】
実施例83
【１１１７】
【化３５０】
2020503348.tif 000352
【１１１８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.2mg、38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.30 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.07 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 10H), 1.03 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.31.
【１１１９】
実施例84
【１１２０】
【化３５１】
2020503348.tif 000353
【１１２１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、5-ブロモ-2-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.5mg、24%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.61 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.06 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.36 (d, J = 9.9 Hz, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.30 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.
【１１２２】
実施例85
【１１２３】
【化３５２】
2020503348.tif 000354
【１１２４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(9.21mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.5mg、38%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.07 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 18.0 Hz, 7H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 669.3.
【１１２５】
実施例86
【１１２６】
【化３５３】
2020503348.tif 000355
【１１２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-4-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.4mg、26%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.07 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 11H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.65 - 0.59 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.
【１１２８】
実施例87
【１１２９】
【化３５４】
2020503348.tif 000356
【１１３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.06mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(0.012g、0.072mmol)、ブレットホス(BrettPhos)(0.966mg、1.800μmol)、ブレットホス(BrettPhos)プレ触媒(1.438mg、1.800μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(5.77mg、0.060mmol)の混合物を110℃で加熱し、23時間加熱し、周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.120ml、0.600mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.4mg、9%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.06 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 644.42.
【１１３１】
実施例88
【１１３２】
【化３５５】
2020503348.tif 000357
【１１３３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-クロロピリミジン(5.67mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.1mg、12%)を得た。LCMS (M+1) = 642.28
【１１３４】
実施例89
【１１３５】
【化３５６】
2020503348.tif 000358
【１１３６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-6-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.3mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 659.31.
【１１３７】
実施例90
【１１３８】
【化３５７】
2020503348.tif 000359
【１１３９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-2-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.7mg、36%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 8.77 (m, 1H), 7.65 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 - 6.99 (m, 9H), 6.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+1) = 659.31.
【１１４０】
実施例91
【１１４１】
【化３５８】
2020503348.tif 000360
【１１４２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-シクロヘキシルプロパン-1-アミン(0.015g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.3mg、28%)を得た。LCMS (M+1) = 688.41.
【１１４３】
実施例92
【１１４４】
【化３５９】
2020503348.tif 000361
【１１４５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びピリジン-3-イルメタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.2mg、12%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.36 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 11H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.
【１１４６】
実施例93
【１１４７】
【化３６０】
2020503348.tif 000362
【１１４８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-3-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(8.2mg、30%)を得た。LCMS (M+1) = 659.29.
【１１４９】
実施例94
【１１５０】
【化３６１】
2020503348.tif 000363
【１１５１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-2-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(18.2mg、67%)を得た。LCMS (M+1) = 655.4.
【１１５２】
実施例95
【１１５３】
【化３６２】
2020503348.tif 000364
【１１５４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-2-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.5mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 659.29.
【１１５５】
実施例96
【１１５６】
【化３６３】
2020503348.tif 000365
【１１５７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-2-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.5mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 659.4.
【１１５８】
実施例97
【１１５９】
【化３６４】
2020503348.tif 000366
【１１６０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びピリジン-2-イルメタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱した。エタノール及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.8mg、55%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 6.88 (m, 11H), 5.75 (s, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.4.
【１１６１】
実施例98
【１１６２】
【化３６５】
2020503348.tif 000367
【１１６３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びN1,N1,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン(3.15mg、0.027mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱した。エタノール(mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.5mg、25%)を得た。LCMS (M+1) = 663.4.
【１１６４】
実施例99
【１１６５】
【化３６６】
2020503348.tif 000368
【１１６６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン(0.019g、0.108mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(5.20mg、0.054mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱し、周囲温度まで冷却した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を反応混合物に添加し、80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.9mg、15%)を得た。LCMS (M+1) = 725.29.
【１１６７】
実施例100
【１１６８】
【化３６７】
2020503348.tif 000369
【１１６９】
(S)-2-(6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタノン(0.015g、0.108mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(5.20mg、0.054mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度まで冷却した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を反応混合物に添加し、80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.7mg、14%)を得た。LCMS (M+1) = 689.3.
【１１７０】
実施例101
【１１７１】
【化３６８】
2020503348.tif 000370
【１１７２】
(S)-6-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチン酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-5-シアノピリジン(9.06mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083ml、0.413mmol)を添加した。混合物を80℃で2.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.2mg、32%)を得た。LCMS (M+1) = 685.2.
【１１７３】
実施例102
【１１７４】
【化３６９】
2020503348.tif 000371
【１１７５】
(S)-4-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-2-シアノピリジン(9.06mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083ml、0.413mmol)を添加した。混合物を80℃で2.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(20.1mg、70%)を得た。LCMS (M+1) = 685.2.
【１１７６】
実施例103
【１１７７】
【化３７０】
2020503348.tif 000372
【１１７８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NaH(0.012g、0.297mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.049mmol)の溶液に添加した。混合物を15分間攪拌し、2-ブロモエタノール(0.019g、0.148mmol)を添加した。周囲温度で18時間攪拌を続けた。反応混合物を80℃で1.5時間加熱し、周囲温度まで冷却した。エタノール(1mL)及び5M NaOH(0.099mL、0.494mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.8mg、19%)を得た。LCMS (M+1) = 609.4.
【１１７９】
実施例104
【１１８０】
【化３７１】
2020503348.tif 000373
【１１８１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.040mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(9.35mg、0.048mmol)、キサントホス(1.391mg、2.405μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.734mg、0.802μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(9.24mg、0.096mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.080ml、0.401mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.4mg、36%)を得た。LCMS (M+1) = 659.4.
【１１８２】
実施例105
【１１８３】
【化３７２】
2020503348.tif 000374
【１１８４】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.040mmol)、2-ブロモピリミジン(7.65mg、0.048mmol)、キサントホス(1.391mg、2.405μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.734mg、0.802μmol)、及び炭酸セシウム(0.018g、0.056mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.080mL、0.401mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(21.4mg、81%)を得た。LCMS (M+1) = 660.3.
【１１８５】
実施例106
【１１８６】
【化３７３】
2020503348.tif 000375
【１１８７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロプロピルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)及びシクロプロパンアミン(7.73mg、0.135mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール及び5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.6mg、12%)を得た。LCMS (M+1) = 604.4.
【１１８８】
実施例107
【１１８９】
【化３７４】
2020503348.tif 000376
【１１９０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロプロピルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.033mmol)及びシクロプロパンアミン(0.038g、0.661mmol)の混合物を、180℃で10時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール及び5M NaOH(0.066mL、0.330mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.1mg、5%)を得た。LCMS (M+1) = 622.4.
【１１９１】
実施例108
【１１９２】
【化３７５】
2020503348.tif 000377
【１１９３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.033mmol)及びメタンアミン(0.311g、3.30mmol)の混合物を、180℃で22時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール及び5M NaOH(0.066mL、0.330mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.6mg、18%)を得た。LCMS (M+1) = 622.4.
【１１９４】
実施例109
【１１９５】
【化３７６】
2020503348.tif 000378
【１１９６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.03g、0.053mmol)、2-ブロモ-5-シアノピリジン(0.012g、0.064mmol)、キサントホス(1.848mg、3.19μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.975mg、1.064μmol)、及び炭酸セシウム(0.024g、0.075mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに取り、粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(20.2mg、57%)を得た。LCMS (M+1) = 666.3.
【１１９７】
実施例110
【１１９８】
【化３７７】
2020503348.tif 000379
【１１９９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
アセトニトリル(2.3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(33mg、0.070mmol、1当量)及び2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(29mg、0.21mmol、3当量)の溶液を、120℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応物を濃縮した。残渣を9:1のEtOH:10N NaOHに取り、80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(13.7mg、34%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.61 - 6.48 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.60 - 1.16 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 549.3.
【１２００】
実施例111
【１２０１】
【化３７８】
2020503348.tif 000380
【１２０２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
DMF(2mL)、EtOH(2mL)、及び10N NaOH(0.2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(31mg、0.066mmol、1当量)の溶液を、90℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(7.6mg、25%)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(8.7mg、28%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.90 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.50 (br s, 3H), 1.33 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 455.2.
【１２０３】
実施例112
【１２０４】
【化３７９】
2020503348.tif 000381
【１２０５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸と同じ反応において収率28%で単離された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 456.2.
【１２０６】
実施例113
【１２０７】
【化３８０】
2020503348.tif 000382
【１２０８】
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
DMF(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.031g、0.061mmol、1当量)及び2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(0.043g、0.307mmol、5当量)の溶液を、100℃で3時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応物をEtOAcとブラインとの間で分配した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗中間体をEtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)に取り、80℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(5.5mg、15%)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(12.1mg、39%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.26 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (br s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 2H), 2.90 (br t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.66 (br s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 582.3.
【１２０９】
実施例114
【１２１０】
【化３８１】
2020503348.tif 000383
【１２１１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸と同じ反応からの副生成物として収率39%で単離された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (br s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.07 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 - 1.11 (m, 1H), 0.87 (br d, J = 0.7 Hz, 3H), 0.65 (br d, J = 1.5 Hz, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない;いくつかの積分は水溶媒抑制から外れ得る]。LCMS (M+1) = 488.3.
【１２１２】
実施例115
【１２１３】
【化３８２】
2020503348.tif 000384
【１２１４】
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
THF(2.7mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.055g、0.109mmol、1当量)及び2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.076g、0.545mmol、5当量)の溶液に、60%NaH(0.022g、0.545mmol、5当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。EtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)を添加し、温度を80℃まで4時間上昇させた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(15mg、24%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (br s, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (br t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.62 (br s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 583.3.
【１２１５】
実施例116
【１２１６】
【化３８３】
2020503348.tif 000385
【１２１７】
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
THF(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.042g、0.059mmol、1当量)及び2-(3-フルオロフェニル)エタノール(0.042g、0.297mmol、5当量)の溶液に、60%NaH(0.012g、0.297mmol、5当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。EtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)を添加し、温度を80℃まで4時間上昇させた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(9mg、26%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.62 (br s, 3H) [注記:ピリジンピリジンビアリール結合周囲の回転異性体の60:40混合物であるようであり、ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 583.3.
【１２１８】
実施例117
【１２１９】
【化３８４】
2020503348.tif 000386
【１２２０】
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(2-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
THF(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.057g、0.081mmol、1当量)及び2-(2-フルオロフェニル)エタノール(0.057g、0.406mmol、5当量)の溶液に、60%NaH(0.016g、0.406mmol、5当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。EtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)を添加し、温度を80℃まで4時間上昇させた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(25mg、52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (br s, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H) [注記:ピリジンピリジンビアリール結合周囲の回転異性体の60:40混合物であるようであり、ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 583.2.
【１２２１】
実施例118
【１２２２】
【化３８５】
2020503348.tif 000387
【１２２３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.052mL、0.419mmol)、NaH(0.017g、0.419mmol)、及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。完了すると、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(23.5mg、49%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.90 - 0.76 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 568.3.
【１２２４】
実施例119
【１２２５】
【化３８６】
2020503348.tif 000388
【１２２６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF中の2-(3-フルオロフェニル)エタノール(0.052mL、0.419mmol)、NaH(0.017g、0.419mmol)、及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。次いで、、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(23.4mg、49%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 6.97 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 1.32 (br s, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.89 - 0.76 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 568.3.
【１２２７】
実施例120
【１２２８】
【化３８７】
2020503348.tif 000389
【１２２９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(2-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF中の2-(2-フルオロフェニル)エタノール(0.056mL、0.419mmol)、NaH(0.017g、0.419mmol)、及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。次いで、、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(25mg、52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]. LCMS (M+1) = 568.3.
【１２３０】
実施例121
【１２３１】
【化３８８】
2020503348.tif 000390
【１２３２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
NMP中の2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(0.055mL、0.419mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。次いで、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(25.0mg、50%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.67 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (br s, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 10H), 0.95 - 0.73 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+H) = 567.32
【１２３３】
実施例122
【１２３４】
【化３８９】
2020503348.tif 000391
【１２３５】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
上で調製したイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの全体で充填された7mLのバイアルに、エタノール(4mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.511mL、2.56mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、6時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、82mg(2つのステップにわたり66%)を白色固体として得た。LCMS = 567.30 (M + H). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
【１２３６】
実施例123
【１２３７】
【化３９０】
2020503348.tif 000392
【１２３８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
上で調製したイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの全体で充填された7mLのバイアルに、エタノール(4mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.511mL、2.56mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、4.5時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、65mg(2つのステップにわたり52%)を白色固体として得た。LCMS = 567.30 (M + H). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 2つのアトロプ異性体が60:40の比で存在し、主要な異性体が報告される) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H)
【１２３９】
実施例124
【１２４０】
【化３９１】
2020503348.tif 000393
【１２４１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
上で調製した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの全体で充填された7mLのバイアルに、エタノール(4mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.511mL、2.56mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、4.5時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、53mg(2つのステップにわたり41%)を白色固体として得た。LCMS = 585.25 (M + H). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, 2つのアトロプ異性体が69:31の比で存在し、主要な異性体が報告される) δ 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.93 (m, 4H), 5.74 (br s, 1H), 4.33 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H)
【１２４２】
実施例125
【１２４３】
【化３９２】
2020503348.tif 000394
【１２４４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{2,5-ジフルオロ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(105mg、0.494mmol)、2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(26.8mg、0.066mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、及びSPhos-Pd-G3(2.1mg、2.7μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(0.563mL)及び水(0.188mL)の脱気した溶液(5分間N2スパージング)を添加した。試験管を、24時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いでEt2O(5mL)で希釈し、次いで水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで7mLバイアルに移し、N2流下で蒸発させた。バイアルにエタノール(1.0mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.15mL、0.750mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、3時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過した。粗材料(ろ液)を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{2,5-ジフルオロ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.9mg、37%)を得た。LCMS (M+H) : 585.26. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.76 (br s, 1H), 5.70 (br s, 0.6H)により決定して63:37である。
【１２４５】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 5.76 (br s, 0.63H), 5.70 (br s, 0.36H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (br s, 6H).
【１２４６】
実施例126
【１２４７】
【化３９３】
2020503348.tif 000395
【１２４８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(31mg、0.082mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、SPhos-Pd-G3(2mg、3μmol)、ジアセトキシ銅(5mg、0.03mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの、58.3mg、0.274mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。試験管に、DMF及びジエタノールアミン(5.8mg、0.055mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。試験管を、4日間(時間は最適化されていない)攪拌しながら100℃の加熱ブロック中に置いた。反応溶液を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。相を混合し、次いで、水相を捨てた。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで7mLバイアルにろ過し、次いで揮発物をN2流下で蒸発させた。バイアルに攪拌子及びエタノール(1mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.11mL、0.55mmol)を添加した。バイアルを、3時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(3mg、10%)を得た。LCMS (M+H) = 550.24. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.35 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).
【１２４９】
実施例127〜199は、以下に記載される一般的方法A〜Dの1つに従って合成された。
【１２５０】
一般的方法:
方法A:攪拌子を備えた7mLのバイアルに、アミン(0.091mmol)、次いで、ジクロロメタン(0.5mL)中のアルデヒド(0.046mmol)及び酢酸(6.55μl、0.114mmol)の溶液を添加した。溶液に、メタノール(0.25mL)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(19.4mg、0.091mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、溶液を室温で5〜18時間攪拌した。反応溶液を窒素気体流下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(4mL)に溶解し、14mLの試験管に移した。混合物をNaOH水溶液(1M、2mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブライン(2mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、次いで7mLのバイアルにろ過した。揮発物を窒素流下で除去した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(1mL)、次いでNaOH水溶液(5M、0.091mL、0.457mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、24時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。反応の進行をLCMSによりモニターした。変換が50%未満の場合、反応溶液にNaOH水溶液(5M、0.091mL、0.457mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で24時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。
【１２５１】
方法B:攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(28.9mg、0.049mmol)、ボロン酸(0.098mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(3.45mg、4.88μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(62.1mg、0.293mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。試験管に、脱気した(5分間の窒素スパージング)ジオキサン(0.75mL)+水(0.25mL)を添加した。試験管を、3〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をEt2O(5mL)で希釈し、次いで、水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで窒素流下で7mLバイアル中で濃縮した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(1.0mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.098mL、0.488mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、5〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。
【１２５２】
方法C:攪拌子を備え、ブロミド(0.055mmol)及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「SPhos-Pd-G3」、2.1mg、2.7μmol)で充填された14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(105mg、0.494mmol)及びボロン酸(0.082mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(0.563mL)及び水(0.188mL)の脱気した(5分間の窒素スパージング)溶液を添加した。試験管を、2〜18時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をジエチルエーテル(5mL)で希釈し、次いで、水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いで7mLのバイアルに移し、ここで揮発物を窒素気体流下で蒸発させた。バイアルにエタノール(1.0mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.15mL、0.75mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、2〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をろ過し、粗生成物の溶液を得た。
【１２５３】
方法D:攪拌子を備えた14mLの試験管に、ボロネート(0.082mmol)、ブロミド(0.055mmol)、Pd(PPh3)4(13mg、11μmol)、Cu(OAc)2(5mg、0.03mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの、58.3mg、0.274mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。試験管に、DMF(0.5mL)及びジエタノールアミン(6mg、0.06mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。単離した有機相をMgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いでN2流下で7mLバイアル中で濃縮した。バイアルに攪拌子及びエタノール(1.0mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5M、1.1mL、0.55mmol)を添加した。バイアルを蓋で密封し、次いで、3〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。混合物反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。
【１２５４】
実施例127
【１２５５】
【化３９４】
2020503348.tif 000396
【１２５６】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(9.6mg、30%)を得た。LCMS (M+H) = 585.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
【１２５７】
実施例128
【１２５８】
【化３９５】
2020503348.tif 000397
【１２５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(12.9mg、42%)を得た。LCMS (M+H) = 567.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.75 (br dd, J=11.0, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
【１２６０】
実施例129
【１２６１】
【化３９６】
2020503348.tif 000398
【１２６２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
カップリングを60℃で3時間行う、一般的方法Cに従った。反応規模は55μmolであり、カップリングパートナーは(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートであった。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(11.5mg、45%)を得た。LCMS (M+H) + 465.21. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).
【１２６３】
実施例130
【１２６４】
【化３９７】
2020503348.tif 000399
【１２６５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
カップリングを60℃で3時間行う、一般的方法Cに従った。反応規模は55μmolであり、カップリングパートナーは(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートであった。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.7mg、48%)を得た。LCMS (M+H) = 447.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.85 (br s, 1.00H), 5.76 (br s, 0.84H)により決定して54:46である。
【１２６６】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (br s, 0.6H), 8.07 (br s, 0.4H), 7.37 - 7.22 (m, 2.8H), 7.16 - 7.09 (m, 0.6H), 5.85 (br s, 0.5H), 5.76 (br s, 0.4H), 3.10 (br s, 1.6H), 2.91 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1.2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (br d, J=12.8 Hz, 6H).
【１２６７】
実施例131
【１２６８】
【化３９８】
2020503348.tif 000400
【１２６９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、カップリングを60℃で3時間行う一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、57%)を得た。LCMS (M+H) = 429.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 0.72H)により決定して58:42である。
【１２７０】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.54 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 0.4H), 7.38 - 7.24 (m, 2.8H), 5.82 (s, 0.6H), 5.73 (s, 0.4H), 3.27 - 2.97 (m, 1.6H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1.2H), 2.67 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.22 (br d, J=5.8 Hz, 9H), 0.91 (s, 2.4H), 0.88 - 0.84 (m, 3.5H).
【１２７１】
実施例132
【１２７２】
【化３９９】
2020503348.tif 000401
【１２７３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、カップリングを60℃で3時間行う一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.7mg、15%)を得た。LCMS (M+H) = 447.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.84 (s, 1H), 5.77 (s, 0.62H)により決定して61:39である。
【１２７４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 0.61H), 8.05 (s, 0.39H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (br t, J=6.6 Hz, 0.39H), 7.13 (br t, J=6.6 Hz, 0.61H), 5.84 (s, 0.61H), 5.77 (s, 0.39H), 3.09 (br s, 1.56H), 2.87 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1.24H), 2.65 (s, 3H), 2.01 (s, 0.21H), 1.43 (br s, 4H), 1.22 - 1.20 (m, 9H), 0.94 - 0.89 (m, 2.3H), 0.89 - 0.85 (m, 3.6H).
【１２７５】
実施例133
【１２７６】
【化４００】
2020503348.tif 000402
【１２７７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、カップリングを60℃で3時間行う一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11mg、47%)を得た。LCMS (M+H) = 429.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).
【１２７８】
実施例134
【１２７９】
【化４０１】
2020503348.tif 000403
【１２８０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてフェニルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]酢酸(11.3mg、50%)を得た。LCMS (M+H) = 411.13. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (br d, J=2.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.87 - 0.70 (m, 6H).
【１２８１】
実施例135
【１２８２】
【化４０２】
2020503348.tif 000404
【１２８３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.1mg、43%)を得た。LCMS (M+H) = 429.12. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.74 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
【１２８４】
実施例136
【１２８５】
【化４０３】
2020503348.tif 000405
【１２８６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.3mg、47%)を得た。LCMS (M+H) = 441.14. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).
【１２８７】
実施例137
【１２８８】
【化４０４】
2020503348.tif 000406
【１２８９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(o-トリル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(3.3mg、14%)を得た。LCMS (M+H) = 425.15. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 0.24H)により80:20であり;アトロプ異性体の比は、HPLCにより77:23である。
【１２９０】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (s, 0.8H), 8.68 (s, 0.2H), 8.19 - 8.12 (m, 2.35H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 0.8H), 6.71 (s, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 2.92 (s, 2.4H), 2.81 (s, 0.6H), 2.14 - 2.02 (m, 2.6H), 1.98 - 1.96 (m, 1.8H), 1.95 (s, 8.5H), 1.54 (br s, 6H)
【１２９１】
実施例138
【１２９２】
【化４０５】
2020503348.tif 000407
【１２９３】
(2S)-2-(5-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として[1,1'-ビフェニル]-2-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(5-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(14.3mg、53%)を得た。LCMS (M+H ) = 487.19, 487.19. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 0.34H)により決定して75:25であり;アトロプ異性体の比は、HPLCにより決定して60:40である。
【１２９４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (s, 0.25H), 8.46 (s, 0.75H), 8.37 - 8.28 (m, 3H), 8.13 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.99 - 7.91 (m, 2.25H), 6.66 (s, 0.75H), 6.27 (s, 0.25H), 3.29 (br s, 0.75H), 3.19 (s, 2.25H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 6.75H), 1.87 (s, 2.3H), 1.73 - 1.52 (m, 6H).
【１２９５】
実施例139
【１２９６】
【化４０６】
2020503348.tif 000408
【１２９７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
攪拌子を備え、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.018mmol)で充填された7mLのバイアルに、エタノール(0.50mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.050mL、0.250mmol)を添加した。バイアルを、7時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(7.0mg、0.014mmol、収率76%)を得た。LCMS (M+H) = 507.21. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.12 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.39 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).
【１２９８】
実施例140
【１２９９】
【化４０７】
2020503348.tif 000409
【１３００】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
攪拌子を備え、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.019mmol)で充填された7mLのバイアルに、エタノール(0.50mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.050mL、0.250mmol)を添加した。バイアルを、7時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(6mg、66%)を得た。LCMS (M+H) = 477.15. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H)により決定して1.0:1.0である。
【１３０１】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.50 - 7.36 (m, 1.5H), 7.24 (br dd, J=8.1, 2.6 Hz, 0.5H), 7.22 - 7.17 (m, 0.5H), 7.05 (dt, J=3.9, 2.1 Hz, 0.5H), 5.83 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 0.5H), 4.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1.5H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 0.5H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.85 (d, J=4.0 Hz, 6H).
【１３０２】
実施例141
【１３０３】
【化４０８】
2020503348.tif 000410
【１３０４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料としてピリジン-4-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(0.7mg、3%)を得た。LCMS (M+H) = 412.22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br s, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.65 (br s, 2H), 5.04 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.84 (br s, 3H), 0.62 (br s, 4H), 0.40 (br s, 9H), 0.08 (br s, 6H).
【１３０５】
実施例142
【１３０６】
【化４０９】
2020503348.tif 000411
【１３０７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6-ジメチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料として(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6-ジメチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(4.4mg、19%)を得た。LCMS (M+H) = 426.15. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).
【１３０８】
【化４１０】
2020503348.tif 000412
【１３０９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として(3-クロロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。鈴木クロスカップリング反応に続いて、粗中間体エステルを以下のようにさらに精製した:粗材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。画分を、所望のエステル中間体の質量純度に基づいて選択した。プールしたサンプルを濃縮して、無色の固体である、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの混合物を得た。この材料を7mLバイアルに移した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.9mg、20%)及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.1mg、7%)を得た。
【１３１０】
実施例143の分析:
LCMS (M+H) = 445.11. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.34 - 1.28 (br s, 2H), 1.15 - 1.12 (br s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H).
【１３１１】
実施例144の分析:
LCMS (M+H) = 521.16. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (s, 0.65H), 1.29 (br dd, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H).
【１３１２】
実施例145
【１３１３】
【化４１１】
2020503348.tif 000413
【１３１４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。鈴木クロスカップリング反応に続いて、粗中間体エステルを以下のようにさらに精製した:粗材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。画分を、所望のエステル中間体の質量純度に基づいて選択した。プールしたサンプルを濃縮して、無色の固体である、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。この材料を7mLバイアルに移した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(5.7mg、22%)を得た。LCMS (M+H) = 463.11. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, 1H), 5.74 (s, 1H)により決定して1:1である。
【１３１５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 2H), 5.80 (s, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 2.52 (br s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.81 (br s, 6H).
【１３１６】
【化４１２】
2020503348.tif 000414
【１３１７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸及び3-{5-[(S)-(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル}安息香酸:
出発材料として3-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンゾニトリル及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.9mg、20%)及び3-{5-[(S)-(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル}安息香酸(10.2mg、41%)を得た。
【１３１８】
実施例146の分析:
LCMS (M+H) = 454.15. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (br s, 1H), 7.93 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (br s, 2H), 1.15 (br s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H).
【１３１９】
実施例147の分析:
LCMS (M+H) = 455.13. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H).
【１３２０】
実施例148
【１３２１】
【化４１３】
2020503348.tif 000415
【１３２２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料として(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(7.4mg、31%)を得た。LCMS (M+H) = 430.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).
【１３２３】
実施例149
【１３２４】
【化４１４】
2020503348.tif 000416
【１３２５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13mg、50%)を得た。LCMS (M+H) = 477.13. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.92 (s, 0.6H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).
【１３２６】
実施例150
【１３２７】
【化４１５】
2020503348.tif 000417
【１３２８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10mg、40%)を得た。LCMS (M+H) = 459.15. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 5.83 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.81 (br d, J=1.5 Hz, 6H).
【１３２９】
実施例151
【１３３０】
【化４１６】
2020503348.tif 000418
【１３３１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(7.9mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 459.15. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.84 (br s, 1H), 5.78 (br d, J=0.7 Hz, 0.8H)により決定して55:45である。
【１３３２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (br s, 0.55H), 7.89 (br s, 0.45H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 0.55H), 7.07 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 0.45H), 5.84 (br s, 0.55H), 5.78 (br d, J=0.7 Hz, 0.45H), 3.71 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.29 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 1.15 (br d, J=8.4 Hz, 9H), 0.81 (br s, 6H).
【１３３３】
実施例152
【１３３４】
【化４１７】
2020503348.tif 000419
【１３３５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。粗エステル生成物を以下のように精製した:粗材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。画分を、所望のエステル中間体の質量純度に基づいて選択した。プールしたサンプルを濃縮して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを無色の固体として得た。材料を7mLバイアルに移し、一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.7mg、18%)を得た。LCMS (M+H) = 475.1. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (s, 0.7H)により決定して60:40である。
【１３３６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 0.6H), 7.99 (s, 0.4H), 7.54 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1.5H), 7.18 - 7.13 (m, 0.8H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.26 (br s, 1.8H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 1.91 (s, 0.7H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.80 (br s, 6H).
【１３３７】
【化４１８】
2020503348.tif 000420
【１３３８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として2-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンゾニトリル及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(1.7mg、7%)及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(1mg、4%)を得た。
【１３３９】
実施例153の分析:
LCMS (M+H) = 436.13. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, 1H), 5.73 (s, 0.33H)により決定して75:25である。
【１３４０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 0.75H), 8.01 - 7.91 (m, 1.25H), 7.85 - 7.76 (m, 1.25H), 7.64 (br t, J=7.5 Hz, 1.25H), 7.59 (br d, J=8.1 Hz, 0.25H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 0.75H), 5.80 (s, 0.75H), 5.73 (s, 0.25H), 2.54 (s, 3H), 1.91 (s, 0.6H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.15 - 1.12 (m, 9H), 0.76 (br s, 6H).
【１３４１】
実施例154の分析:
LCMS (M+H) = 454.15. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (s, 1H), 5.37 (s, 0.5H)により決定して66:34である。
【１３４２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 0.25H), 8.05 (s, 0.75H), 7.65 (br d, J=7.3 Hz, 0.8H), 7.59 - 7.50 (m, 2.2H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1.2H), 7.23 - 7.15 (m, 0.8H), 5.73 (s, 0.66H), 5.37 (s, 0.34H), 3.51 - 3.36 (m, 0.5H), 3.05 (br dd, J=6.4, 5.3 Hz, 0.5H), 2.98 - 2.90 (m, 0.8H), 2.67 - 2.62 (m, 0.6H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.99 (s, 1H), 0.85 (s, 1H), 0.81 (s, 4H).
【１３４３】
実施例155
【１３４４】
【化４１９】
2020503348.tif 000421
【１３４５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料としてピリジン-3-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/により精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(14.4mg、64%)を得た。LCMS (M+H) = 412.12. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H).
【１３４６】
実施例156
【１３４７】
【化４２０】
2020503348.tif 000422
【１３４８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.3mg、41%)を得た。
【１３４９】
LCMS (M+H) = 459.22. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.90 (br s, 1H), 5.83 (br s, 0.75H)により決定して57:43である。
【１３５０】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 5.90 (br s, 0.6H), 5.83 (br s, 0.4H), 5.83 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H).
【１３５１】
実施例157
【１３５２】
【化４２１】
2020503348.tif 000423
【１３５３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.2mg、43%)を得た。LCMS (M+H) = 477.24. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (br s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.87 (br s, 6H)
【１３５４】
実施例158
【１３５５】
【化４２２】
2020503348.tif 000424
【１３５６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジメトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(14.5mg、56%)を得た。LCMS (M+H) = 471.15及び471.15. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 0.56H)により決定して65:35である。
【１３５７】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (s, 0.65H), 7.97 (s, 0.35H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 0.35H), 6.80 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 0.65H), 5.82 (s, 0.65H), 5.73 (s, 0.35H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.94 (br s, 0.70H), 2.84 - 2.76 (m, 1.4H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (s, 1.5H), 1.40 (br s, 4H), 1.22 - 1.19 (m, 9H), 0.88 (s, 2H), 0.85 (s, 4H).
【１３５８】
実施例159
【１３５９】
【化４２３】
2020503348.tif 000425
【１３６０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(17.6mg、70%)を得た。LCMS (M+H) = 461.22. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.15 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).
【１３６１】
実施例160
【１３６２】
【化４２４】
2020503348.tif 000426
【１３６３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(8.6mg、35%)を得た。LCMS (M+H) = 443.25及び443.25. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.92 (s, 1H), 5.81 (s, 0.33H)により決定して75:25である。
【１３６４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 0.75H), 7.91 (s, 0.25H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 0.25H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 0.75H), 5.92 (s, 0.75H), 5.81 (s, 0.25H), 3.10 - 2.84 (m, 2.5H), 2.76 - 2.68 (m, 1.5H), 2.68 - 2.64 (m, 3H), 2.11 (d, J=2.1 Hz, 2.25H), 2.01 (d, J=2.4 Hz, 0.75H), 1.43 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.86 - 0.83 (m, 6H).
【１３６５】
実施例161
【１３６６】
【化４２５】
2020503348.tif 000427
【１３６７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-クロロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。粗製のエステル中間体を以下のように精製した:粗製のサンプルを最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。生成物画分を質量純度に基づいて選択し、次いで、プールし、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトンを使用して7mLバイアルに移し、次いで、N2流下で濃縮した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13.1mg、50%)を得た。LCMS (M+H) = 475.23及び475.23. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.88 (s, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 0.32H)により決定して75:25である。
【１３６８】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 0.75H), 7.87 (s, 0.25H), 7.43 - 7.33 (m, 1.25H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.3 Hz, 0.25H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 0.75H), 5.74 (s, 0.25H), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 0.5H), 3.02 - 2.87 (m, 1.75H), 2.83 - 2.72 (m, 1.75H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 4H), 1.23 - 1.16 (m, 9H), 0.85 - 0.79 (m, 6H).
【１３６９】
実施例162
【１３７０】
【化４２６】
2020503348.tif 000428
【１３７１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3,4-トリフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(11.1mg、43%)を得た。LCMS (M+H) = 465.21. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (br s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).
【１３７２】
実施例163
【１３７３】
【化４２７】
2020503348.tif 000429
【１３７４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(9.2mg、38%)を得た。LCMS (M+H) = 443.27. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.83 (br s, 0.7H)により決定して60:40である。
【１３７５】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.91 (br s, 0.6H), 5.83 (br s, 0.4H), 3.03 (br s, 1.8H), 2.86 (br s, 0.8H), 2.75 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.22 (br s, 9H), 0.90 - 0.82 (m, 6H)
【１３７６】
実施例164
【１３７７】
【化４２８】
2020503348.tif 000430
【１３７８】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-メトキシ-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料として(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-メトキシ-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(10.4mg、49%)を得た。LCMS (M+H) = 442.16. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.95 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).
【１３７９】
実施例165
【１３８０】
【化４２９】
2020503348.tif 000431
【１３８１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。粗製のエステル中間体を以下のように精製した:粗製のサンプルを最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。生成物画分を質量純度に基づいて選択し、次いで、プールし、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトンを使用して7mLバイアルに移し、次いで、N2流下で濃縮した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(3.9mg、15%)を得た。LCMS (M+H) = 463.17及び463.17. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.94 (s, 1.0H), 5.82 (s, 0.35H)により決定して74:26である。
【１３８２】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 0.3H), 7.51 - 7.42 (m, 1.3H), 7.41 - 7.34 (m, 1.3H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 0.3H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.82 (s, 0.3H), 3.08 - 2.87 (m, 2.6H), 2.83 - 2.74 (m, 2.6H), 2.65 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 5.2H), 1.23 (s, 12H), 0.87 (s, 2H), 0.85 (s, 6H).
【１３８３】
実施例166
【１３８４】
【化４３０】
2020503348.tif 000432
【１３８５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.4mg、41%)を得た。LCMS (M+H) = 459.23. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.88 (s, 1H), 5.78 (s, 1H)により決定して61:39である。
【１３８６】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 0.6H), 7.30 - 7.23 (m, 1.6H), 7.17 (td, J=8.0, 5.0 Hz, 1.6H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 0.6H), 7.01 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.78 (s, 0.6H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 1.8H), 3.13 - 2.97 (m, 2.8H), 2.97 - 2.87 (m, 1.3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 4.8H), 1.40 (br s, 6.4H), 1.22 (s, 9H), 1.21 (s, 5H), 0.89 (s, 3.6H), 0.85 (s, 6H).
【１３８７】
実施例167
【１３８８】
【化４３１】
2020503348.tif 000433
【１３８９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.4mg、47%)を得た。LCMS (M+H) = 441.25. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 (s, 1H), 5.82 (s, 0.7H)により決定して59:41の比である。
【１３９０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 0.6H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 3.3H), 5.90 (s, 1H), 5.82 (s, 0.7H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 2.1H), 2.49 (s, 5H), 1.28 (br s, 4H), 1.17 - 1.14 (m, 9H), 1.13 (s, 6.5H), 0.82 - 0.68 (m, 10H).
【１３９１】
実施例168
【１３９２】
【化４３２】
2020503348.tif 000434
【１３９３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(12.9mg、53%)を得た。LCMS (M+H) = 441.24. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.36 (br s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 4H), 1.95 (br s, 9H), 1.67 - 1.58 (m, 6H).
【１３９４】
実施例169
【１３９５】
【化４３３】
2020503348.tif 000435
【１３９６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸(14.5mg、52%)を得た。LCMS (M+H) = 505.26. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (br s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.72 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H).
【１３９７】
実施例170
【１３９８】
【化４３４】
2020503348.tif 000436
【１３９９】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.4mg、41%)を得た。LCMS (M+H) = 461.22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).
【１４００】
実施例171
【１４０１】
【化４３５】
2020503348.tif 000437
【１４０２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(12.6mg、48%)を得た。LCMS (M+H) = 477.21. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H)により決定して1:1である。
【１４０３】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 - 7.91 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 5.98 - 5.79 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (br dd, J=6.0, 4.1 Hz, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).
【１４０４】
【化４３６】
2020503348.tif 000438
【１４０５】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[3-エトキシ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/により精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸(4.3mg、15%)及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[3-エトキシ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(6mg、20%)を得た。
【１４０６】
実施例172の分析:
LCMS (M+H) = 515.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.62 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).
【１４０７】
実施例173の分析:
LCMS (M+H) = 541.26. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.97 - 5.90 (m, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H)により決定して1:1である。
【１４０８】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 1H), 5.98 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br d, J=15.6 Hz, 6H).
【１４０９】
実施例174
【１４１０】
【化４３７】
2020503348.tif 000439
【１４１１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(8.5mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 465.18. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.01 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).
【１４１２】
実施例175
【１４１３】
【化４３８】
2020503348.tif 000440
【１４１４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-エトキシ-2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.4mg、42%)を得た。LCMS (M+H) = 491.24. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.90 - 0.73 (m, 6H).
【１４１５】
実施例176
【１４１６】
【化４３９】
2020503348.tif 000441
【１４１７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてイソキノリン-7-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(5.9mg、23%)を得た。LCMS (M+H) = 462.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.00 (br s, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 0.85H)により決定して55:45であり;アトロプ異性体の比は、HPLCにより69:31である。
【１４１８】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 - 8.91 (m, 1H), 8.81 (br s, 0.8H), 8.51 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (br t, J=7.0 Hz, 1.8H), 7.96 - 7.87 (m, 3.7H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 0.8H), 7.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.82 (s, 0.8H), 2.70 (s, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 3.2H), 1.22 (s, 7.2H), 1.18 - 1.12 (m, 3.2H), 0.72 (s, 6H), 0.56 - 0.49 (m, 4.8H).
【１４１９】
実施例177
【１４２０】
【化４４０】
2020503348.tif 000442
【１４２１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてm-トリルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(9.4mg、40%)を得た。LCMS (M+H) = 425.24. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.84 - 0.74 (m, 6H).
【１４２２】
実施例178
【１４２３】
【化４４１】
2020503348.tif 000443
【１４２４】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(19.8mg、79%)を得た。LCMS (M+H) = 455.24. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.91 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 - 5.52 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.59 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.13 (m, 9H), 0.89 (s, 6H).
【１４２５】
実施例179
【１４２６】
【化４４２】
2020503348.tif 000444
【１４２７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、54%)を得た。LCMS (M+H) = 459.23. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (br d, J=4.3 Hz, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).
【１４２８】
実施例180
【１４２９】
【化４４３】
2020503348.tif 000445
【１４３０】
(2S)-2-[5-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[5-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(12.9mg、52%)を得た。LCMS (M+H) = 455.34. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).
【１４３１】
実施例181
【１４３２】
【化４４４】
2020503348.tif 000446
【１４３３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(8.3mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 459.21. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H).
【１４３４】
実施例182
【１４３５】
【化４４５】
2020503348.tif 000447
【１４３６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-1-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてナフタレン-1-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-1-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、48%)を得た。LCMS (M+H) = 461.23, 461.23. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 0.9H), 8.16 (s, 1H)により決定して53:47である。
【１４３７】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 8.02 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.78 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 8H), 1.21 - 1.10 (m, 4H), 0.78 (s, 6H), 0.58 (s, 5H).
【１４３８】
実施例183
【１４３９】
【化４４６】
2020503348.tif 000448
【１４４０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてナフタレン-2-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(14.6mg、58%)を得た。LCMS (M+H) = 461.24. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.85 - 0.63 (m, 5H).
【１４４１】
実施例184
【１４４２】
【化４４７】
2020503348.tif 000449
【１４４３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてキノリン-8-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、53%)を得た。LCMS (M+H) = 462.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.84 - 5.80 (m, 1H), 5.72 (s, 0.45H)により決定して70:30である。
【１４４４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1.3H), 8.10 - 7.99 (m, 2.4H), 7.74 - 7.65 (m, 2.5H), 7.58 - 7.51 (m, 1.2H), 5.82 (s, 0.7H), 5.72 (s, 0.3H), 3.04 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 7.7H), 1.21 (s, 4.5H), 0.75 (s, 4.2H), 0.59 - 0.52 (m, 1.8H).
【１４４５】
実施例185
【１４４６】
【化４４８】
2020503348.tif 000450
【１４４７】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(3.1mg、13%)を得た。LCMS (M+H) = 426.22. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).
【１４４８】
実施例186
【１４４９】
【化４４９】
2020503348.tif 000451
【１４５０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(8.7mg、38%)を得た。LCMS (M+H) = 412.23. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).
【１４５１】
実施例187
【１４５２】
【化４５０】
2020503348.tif 000452
【１４５３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75mg、0.165mmol)、フッ化セシウム(25mg、0.165mmol)、及びPd(PPh3)4(19mg、16.5μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(1.5mL)中の2-(トリブチルスタンニル)ピリミジンの脱気した(N2による5分スパージング)溶液を添加した。試験管を、24時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、Et2O(5mL)及び水(5mL)で希釈した。有機相を単離し、MgSO4で乾燥させ、次いでろ過し、次いでN2流下で7mLバイアル中で濃縮した。バイアルに、攪拌子及びEtOH(1.5mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(0.330mL、1.650mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、2時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(6mg、7%)を得た。LCMS (M+H) = 413.07. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.03 (br d, J=18.9 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).
【１４５４】
実施例188
【１４５５】
【化４５１】
2020503348.tif 000453
【１４５６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.7mg、3%)を得た。LCMS (M+H) = 477.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (q, J=9.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).
【１４５７】
実施例189
【１４５８】
【化４５２】
2020503348.tif 000454
【１４５９】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
出発材料として2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(4.9mg、17%)を得た。LCMS (M+H) = 442.3. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).
【１４６０】
実施例190
【１４６１】
【化４５３】
2020503348.tif 000455
【１４６２】
(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてフェニルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.9mg、3%)を得た。LCMS (M+H) = 548.38. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.16 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.83 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.17 (br s, 4H) 2.68 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 10H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.78 (br s, 6H).
【１４６３】
実施例191
【１４６４】
【化４５４】
2020503348.tif 000456
【１４６５】
(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(4-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.4mg、5%)を得た。LCMS (M+H) = 566.38.
【１４６６】
実施例192
【１４６７】
【化４５５】
2020503348.tif 000457
【１４６８】
(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(4.3mg、15%)を得た。LCMS (M+H) = 578.39. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 4H), 2.65 (d, J=2.1 Hz, 7H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 8H), 1.33 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.79 (s, 6H).
【１４６９】
実施例193
【１４７０】
【化４５６】
2020503348.tif 000458
【１４７１】
(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸(19mg、0.111mmol)、(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(43.5mg、0.072mmol)、三塩基性リン酸カリウム(46.7mg、0.219mmol)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.2mg、7.2μmol)を添加した。試験管にゴム製セプタムで蓋をして、次いで、N2雰囲気下に置いた。バイアルに、ジオキサン(1.125mL)及び水(0.375mL)の脱気した(5分間N2バブリング)溶液を添加した。バイアルを、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。3時間後、温度を90℃まで上昇させた。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、Et2O(5mL)で希釈した。溶液を水(5mL)で洗浄した。単離した有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで7mLバイアルにろ過した。揮発物をN2流下で除去した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(1.5mL)、次いで水中の水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.200mL、1.00mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(8.2mg、19%)を得た。LCMS (M+H) = 602.16. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.20 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 11H), 1.76 - 1.22 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.01 - 0.68 (m, 6H).
【１４７２】
実施例194
【１４７３】
【化４５７】
2020503348.tif 000459
【１４７４】
(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(3mg、10%)を得た。LCMS (M+H) = 614.15. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.12 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.23 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 10H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.98 - 0.72 (m, 6H).
【１４７５】
実施例195
【１４７６】
【化４５８】
2020503348.tif 000460
【１４７７】
(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(2.5mg、9%)を得た。LCMS (M+H) = 584.17. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H)により決定して1.0:1.0である。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 - 7.38 (m, 1.5H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 0.5H), 5.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.3, 11.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 12H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 1.19 (d, J=1.2 Hz, 9H), 0.96 - 0.68 (m, 6H).
【１４７８】
実施例196
【１４７９】
【化４５９】
2020503348.tif 000461
【１４８０】
(2S)-2-{6-[(アゼチジン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてアゼチジン及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-{6-[(アゼチジン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(6mg、24%)を得た。LCMS (M+H) = 546.31. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.85 (br s, 6H).
【１４８１】
実施例197
【１４８２】
【化４６０】
2020503348.tif 000462
【１４８３】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてMeOH中のジメチルアミン(2M)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.7mg、44%)を得た。LCMS (M+H) = 534.29. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.95 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 1.38 (br d, J=2.7 Hz, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).
【１４８４】
実施例198
【１４８５】
【化４６１】
2020503348.tif 000463
【１４８６】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-[(ピロリジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてピロリジン及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-[(ピロリジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル]酢酸(8.6mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 560.29. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.09 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.37 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.07 (dt, J=6.9, 3.4 Hz, 4H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.85 (br s, 6H).
【１４８７】
実施例199
【１４８８】
【化４６２】
2020503348.tif 000464
【１４８９】
(2S)-2-{6-[(アゾカン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてアゾカン及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-{6-[(アゾカン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(9.6mg、35%)を得た。LCMS (M+H) = 602.33. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.24 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.91 (br s, 4H), 1.77 (br s, 6H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.86 (s, 6H).
【１４９０】
実施例200
【１４９１】
【化４６３】
2020503348.tif 000465
【１４９２】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
反応バイアル中のMeOH(5mL)中のエチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(14.7mg、0.025mmol)の溶液に、炭素上の水酸化パラジウム(8.0mg、0.011mmol)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、蓋をして、H2でパージし、H2の雰囲気(バルーン)下で室温で3時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸(33.4μL、0.583mmol)で処理し、H2でパージし、50℃で18時間加熱した。触媒を45mフリットを通してろ過して除き、得られた溶液を圧力瓶に移した。反応物を水酸化パラジウム(9mg)及びPd/C(6mg)の混合物で充填し、H2気体でパージし、蓋をして、65℃で18時間加熱した。触媒を45mフリットを通してろ過して除き、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(100μL、1.000mmol)で処理し、105℃で4.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、5.0mg)、(38%)を得た。LCMS (M+1) = 535.3.
【１４９３】
実施例201
【１４９４】
【化４６４】
2020503348.tif 000466
【１４９５】
(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)フェニル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(32.6mg、0.071mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(34mg、0.085mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(490μL、0.245mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(4mg、5.08μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(36mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(4mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(110μL、1.100mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)フェニル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、8.4mg(19%)を得た。LCMS (M+1) = 628.2.
【１４９６】
実施例202
【１４９７】
【化４６５】
2020503348.tif 000467
【１４９８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(9.1mg、0.015mmol)、NMP(1.0mL)、ピロリジン(20μL、0.242mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中で140〜200℃で14時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をEtOH(3mL)に再溶解した。得られた溶液を、水中の10M水酸化ナトリウム(85μl、0.850mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、7.0mg(72%)を得た。LCMS (M+1) = 604.3.
【１４９９】
実施例203
【１５００】
【化４６６】
2020503348.tif 000468
【１５０１】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥したバイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.054mmol)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン(20.25mg、0.176mmol)、ClCH2CH2Cl(1.25mL)、酢酸(11.5μl、0.201mmol)及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、エタノール(0.625mL)で処理し、室温で3時間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(217μL、0.217mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(2.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(115μL、1.15mmol)で処理し、105℃で2.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸、20mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 624.2.
【１５０２】
実施例204
【１５０３】
【化４６７】
2020503348.tif 000469
【１５０４】
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥したバイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.054mmol)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(22mg、0.176mmol)、ClCH2CH2Cl(1.25mL)、酢酸(11.5μl、0.201mmol)及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、エタノール(0.625mL)で処理し、室温で70分間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(217μL、0.217mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(2.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(70μL、0.70mmol)で処理し、105℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、8.2mg(23%)を得た。LCMS (M+1) = 634.2.
【１５０５】
また、この反応から以下が単離された
【１５０６】
実施例205
【１５０７】
【化４６８】
2020503348.tif 000470
【１５０８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸、2.5mg(8%)。LCMS (M+1) = 527.1.
【１５０９】
実施例206
【１５１０】
【化４６９】
2020503348.tif 000471
【１５１１】
(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の反応バイアルに、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34.9mg、0.057mmol)及びエタノール(4mL)を添加した。反応物を10M水酸化ナトリウム(70μL、0.700mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、15.3mg(46%)を得た。LCMS (M+1) = 584.2.
【１５１２】
実施例207
【１５１３】
【化４７０】
2020503348.tif 000472
【１５１４】
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ClCH2CH2Cl(3.0mL)及びEtOH(2.0mL)の混合物中のエチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(60.8mg、0.116mmol)の溶液に、7-アザスピロ[3.5]ノナン(55mg、0.439mmol)、酢酸(28μL、0.489mmol)、及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(410μL、0.410mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(4.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(180μL、1.80mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、9.7mg(12%)を得た。LCMS (M+1) = 604.3.
【１５１５】
また、この反応から以下が単離される
【１５１６】
実施例208
【１５１７】
【化４７１】
2020503348.tif 000473
【１５１８】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(1.7mg、3%)。LCMS (M+1) = 467.2.
【１５１９】
実施例209
【１５２０】
【化４７２】
2020503348.tif 000474
【１５２１】
(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34mg、0.071mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(50mg、0.139mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(0.6mL、0.300mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(5.2mg、6.61μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO2カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->65:35)により精製して、所望のエステル35.2mg(78%)を得た。この中間体をエタノール(4.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、29.8mg(88%)を得た。LCMS (M+1) = 602.2.
【１５２２】
実施例210
【１５２３】
【化４７３】
2020503348.tif 000475
【１５２４】
(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(67.8mg、0.105mmol)、ClCH2CH2Cl(2.0mL)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(51mg、0.407mmol)、酢酸(24μL、0.419mmol)及び4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で15分間攪拌し、次いで、EtOH(1.0mL)で処理した。反応物を室温で90分間攪拌し、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(420μL、0.420mmol)で(ゆっくりと、2.5時間かけて)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で20分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で一晩除去した。残渣をEtOH(4mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(160μL、1.600mmol)で処理し、105℃で4.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、17.3mg(23%)を得た。LCMS (M+1) = 724.3.
【１５２５】
実施例211
【１５２６】
【化４７４】
2020503348.tif 000476
【１５２７】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(36.2mg、0.078mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(25.3mg、0.097mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(450μl、0.225mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(5mg、6.35μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、室温で1時間攪拌し、10M水酸化ナトリウム(115μL、1.150mmol)で処理し、105℃で35分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、34.1mg(76%)を得た。LCMS (M+1) = 569.1.
【１５２８】
実施例212
【１５２９】
【化４７５】
2020503348.tif 000477
【１５３０】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.064mmol)及びEtOH(2mL)を添加した。反応物を水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.291mmol)で処理し、室温で5分間攪拌し、次いで、10M水酸化ナトリウム(55μl、0.550mmol)で処理し、105℃で20分間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(40μl、0.400mmol)で処理し、105℃で2時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸、20.5mg(52%)を得た。LCMS (M+1) = 599.2.
【１５３１】
実施例213
【１５３２】
【化４７６】
2020503348.tif 000478
【１５３３】
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(30mg、0.232mmol)、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.064mmol)、ClCH2CH2Cl(1.5䱭膀藩뢅ㄨ츴沼胣め㈮㔴浭汯誏臣㒳胥꺁듦Ꞁ賥㒖랂菣隃苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂苣ꮃ苣뎃臣閃菣莃苣ꖃ臣膀껥ꦸ臣ㆧ裥鎖铦貋臣膀苣뾂菣벃菣⢫⸰洵⥌臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿觧銂胣咁䙈룤꺁䴱苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ㈨〵볎膀⸰㔲洰潭⥬臣⢧苣ꎁ臣誂臣⦨蟥蚐臣龁胣뮷諥貁껥蚺臣龁뻥膀뫦銪苣辩苣讁臣銪듧膵룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣뾂菣벃菣⢫洳⥌臣뚺꟨鞁胣ㆁ䴰냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ㠨츰沼胣め㠮〰浭汯ꞁ蟥蚐臣膀〶蓢ꞁ㠱駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣붿諥꺁〱뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣⢠㜱층沼胣ㆁ㜮洵潭⥬臣ꚇ郧鞁胣ㆁ㔰蓢ꞁ㐴駦鎖諥놆臣龁胣鞲鷦首苣蚈迥ꢔ䍌䴯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣⢁⥓㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭⠭ⴴ㐨閃菣ꪂ菣閃苣趃菣궂苣⦷菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ⠨菣膃菣⢫蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫苣龃菣⦎菣膃菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫藩뢅胣ㆁ⸶洱⡧㐳⤥苣鞾臣芀䍌卍⠠⭍⤱㴠㜠〱㌮ਮ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㐱㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌰㐳⸸楴≦㈾㈰㔰㌰㐳⸸楴쉦゠〰㜴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ⠠⥓㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃㐭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫藩뢅㰺牢ਾ†ꫧꂴ룤꺁매ꖇ臣龁迥鲿菣ꒂ苣ꮃ臣膀匨⴩苣膃菣㊫⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃㐭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣뮂菣벃菣⢈㘵杭胣め〮ㄹ浭汯膀苣뾂菣벃菣⢫洴⥌迥뎁〱뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣⢠〹볎膀⸰〹洰潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧ꮁ鏨銂臣ꚁ胣ㆁ㔰蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀닧邝雦銂裥随铧䲨⽃卍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀匨⴩ⴲ琨牥⵴菣袃苣랂⴩ⴲ㈨꾂菣궃㐭⠭ⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ㌨閃菣ꪂ菣ⶭⴴ㐨閃菣ꪂ菣閃苣趃菣궂苣⦷菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩膀㘲㠮杭㔨┰銂뻥龁胣䲂䵃⁓䴨ㄫ ‽㠵⸷⸲㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲਵ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌳㠴琮晩㸢〲〲〵㌳㠴琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†⠠⥓㈭⠭ⴲ⠨ⴷ苣뚂苣钃菣宭⸳崵菣誃菣ⶳⴷ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴶ苣궃菣ⶭⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭ⴧ菣ꮃ苣궃嬭ⰳ✳鎃菣ꪃ苣뎃ⵝ���苣ꮃ⴩ⴲ琨牥⵴菣袃苣랂ꊅ藩㪸戼㹲 銪듧许臣뺹蟧鞁臣趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ胣⢁⥓ꢂ菣ꮃⴲ琨牥⵴菣袃苣랂⴩ⴲ㘨꾂菣궃㐭⠭ⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩✵閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣ꮃ菣ꮃ嬭ⰳ✳鎃菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ苣蚃菣袃迥뎁苣膃菣⢫⥓㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴶ苣궃菣ⶭⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭ⴧ菣ꮃ苣궃嬭ⰳ✳鎃菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ苣蚃菣袃ㄨ洴膀⸰㈰洸潭⥬胣䎁䍬㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾⡬⸱洵⥌胣㞁ꊂ苣릂菣궃㍛㔮躃菣뎃㔨洰膀⸰㤳洹潭⥬胣ꊅ藩⢸㐱볎膀⸰㐲洵潭⥬迥뎁讀臣㒮ꊃ菣랂菣隃苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣㊧裥鎖铦貋臣膀苣뾂菣벃菣⢫⸰洵⥌臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ〲裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣咒䙈룤꺁䴱苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ㌨〳볎膀⸰㌳洰潭⥬臣⢧苣ꎁ臣誂臣⦨蟥蚐臣龁胣뮷諥貁껥蚺臣龁뻥膀뫦銪苣辩苣讁臣銪듧膵룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣뾂菣벃菣⢫㈹䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀〱뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣⢠ㄱ츰沼胣ㆁㄮ〰浭汯ꞁ蟥蚐臣膀〱莄臣㚧駦鎖諥놆臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣붿諥꺁〱뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣⢠〶볎膀⸰〶洰潭⥬臣ꚇ郧鞁胣ㆁ㔰蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀닧邝雦銂裥随铧䲨⽃卍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀匨⴩ⴲ㈨⠭㜨ꊂ苣릂菣궃㍛㔮躃菣뎃㜭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㘭꾂菣궃㐭⠭ⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩✵閃菣ꪂ菣ⶭ㍛㌬ⴧ菣钃菣뢂菣嶳㔭ꒂ菣⦫㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷藩뢅胣め㘮杭ㄨㄮ⤥苣鞾臣芀䍌卍⠠⭍⤱㴠㔠㜸㌮ਮ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁胣鎁臣趏뿥讁苣ꖻ룤貁跥ꊛ臣貂苣ઋ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㘱㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌰㐳⸸楴≦㈾㈰㔰㌰㐳⸸楴쉦゠〰㠴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ⠠⥓㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴶ苣궃菣ⶭⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭ⴧ菣ꮃ苣궃嬭ⰳ✳鎃菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊅ藩膀⸰洳⡧⸰┷芀䍌卍⠠⭍⤱㴠㐠〵ㄮਮ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㜱㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌰㐳⸸楴≦㈾㈰㔰㌰㐳⸸楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ⠠⥓㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴲ苣ꊂ菣ⶎⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃㐭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫藩뢅㰺牢ਾ†ꫧꂴ룤꺁매ꖇ臣龁迥鲿菣ꒂ苣ꮃ臣膀匨⴩苣膃菣㊫⠭整瑲隃菣궂苣⦷㈭⠭ⴲ苣ꊂ菣ⶎⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃㐭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫苣뮂菣벃菣⢈㤲ㄮ杭胣め〮㠴浭汯膀苣뾂菣벃菣⢫洲⥌迥뎁䴲냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣⢠〵㔮볎膀⸰〱洱潭���苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂ꫧꂴ臣閃菣莃苣ꖃ臣膀〱莄臣㎧蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀닧邝雦銂裥随铧䲨⽃卍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀匨⴩ⴲ琨牥⵴菣袃苣랂⴩ⴲ㈨랂苣躃㐭⠭ⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ㌨閃菣ꪂ菣ⶭⴴ㐨閃菣ꪂ菣閃苣趃菣궂苣⦷菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩膀㘱㈮杭㔨┶銂뻥龁胣䲂䵃⁓䴨ㄫ ‽㜵⸸⸲㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲਸ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌳㠴琮晩㸢〲〲〵㌳㠴琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†匨⴩ⴲ㔨⠭ⴴ⠨菣뎃苣閃菣宭ⰳⴲ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ苣龃菣⦎菣膃菣⦫㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㐭⠭ⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ琨牥⵴菣袃苣랂ꊅ藩㪸戼㹲 膣냦ꪔ详邭苣馂臣龁鳥鮊菣ꒂ苣ꮃ룤ꮁ胣⢁⥓ꒂ苣鞃菣钃菣㊫⠭ⴵ菣궃菣ⶢⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷苣뮂菣벃菣⢈㘶杭胣めㄮ㔴浭汯誏臣亳⠭ⴲ菣ꮃ苣궃㐭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣뢂菣⦫菣뎃苣閃菣宭ⰳⴲ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳ㄹ杭胣め㈮㜱浭汯銂럦ꂊ臣龁胣몛뷤銂胣뢒闧鞁臣咟䙈㔨䱭ꮁ蟦膿臣龁胣랷郥ꦉ苣を㔮⁍㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵倾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸱㄰洴膀⸰〵洷潭⥬迥뎁ⵘ桐獯菣것꟨銪㉇㤨㘮洹膀⸰㄰洲潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀苣ꮃ苣뎃苣膀럦袐觧誸臣膵臣膀뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣貁苣㖉裥鎖臣꺁룤ꮁ菣隃菣뎃苣鞁臣芀菣ꒂ苣ꮃ臣讓苣鞁臣膀껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀䍌䴯꾁胣肉鳦꺁苣릂菣ꮃ룤鎖뷤銂ꓧ鞁臣芀냦꒱苣꒙軥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣龜ꧧ许臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣몛뷤銂胣Ꞝ諥薆臣ꢂ苣躃菣ꮃ㈨䱭ꮁ蟦膿臣龁胣ㆂ䴰냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ〨ㄮ〳䱭胣ㆁ㈮㤹浭汯銂럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀菣ꒂ苣ꮃ臣讓苣鞁臣膀〸蓢뺁臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀䍌䴯꾁胣ꂊ냦蚈꟨龔裦ꦉ臣蒁臣ꒁ臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀곦蒁臣膀苣躁臣膀裥随铧䲨⽃卍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀⸹洱⡧〱⤥臣肉鳦꺁賥袐觧銂뻥龁胣䲂䵃⁓䴨ㄫ ‽㈶⸶⸳㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸸㜵⠠牢琠‬㵊⸶‱穈‬䠱Ⱙ㠠㐮‹猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‰搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㠠〮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‰搨‬㵊⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‱琨‬㵊⸷‵穈‬䠱Ⱙ㜠㔮′琨Ɽ䨠㜽㘮‬⸲‸穈‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‸戨⁲Ɽ䨠ㄽ⸰‶穈‬䠱Ⱙ㜠〮‹搨‬㵊⸸‱穈‬䠱Ⱙ㔠㠮′猨‬䠱Ⱙ㐠㤮‴‭⸴㠷⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠵ⴠ㈠㔮′洨‬䠲Ⱙㄠ㤮′猨‬䠲Ⱙㄠ㌮‷‭⸱〲⠠Ɑ㔠⥈‬⸱〲ⴠ〠㤮‸洨‬㈱⥈‬⸰㜸ⴠ〠㘮″洨‬䠶⸩㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲਹ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ���噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌳㠴琮晩㸢〲〲〵㌳㠴琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†匨⴩ⴲ㔨⠭ⴴ⠨菣뎃苣閃菣宭ⰳⴲ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ苣龃菣⦎菣膃菣⦫㌭㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴴ㐨㐬뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㈭⠭整瑲隃菣궂苣⦷藩뢅㰺牢ਾ†ꏧ鞰铦貋귥銂若袁臣Ꞝ諥邃苣ꊂ菣궸臣膀匨⴩苣붂菣궃菣ꮃⴲ㔨隃菣ꊃ㐭⠭ⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴲ琨牥⵴菣袃苣랂ꊂ苣蚃菣袃㔨洰膀⸰ㄱ洰潭⥬迥뎁ⵎ㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃㐭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣뢂菣⦫菣뎃苣閃菣宭ⰳⴲ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣龃菣⢳㈷〮杭胣めㄮ㔶浭汯銂럦ꂊ臣龁胣몛뷤銂胣뢒闧鞁臣咟䙈㔨䱭ꮁ蟦膿臣龁胣랷郥ꦉ苣を㔮⁍㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵倾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸰㘷洹膀⸰㠳洴潭⥬迥뎁ⵘ桐獯菣것꟨銪㉇㜨㌮洴膀⸹㌳볎潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀苣ꮃ苣뎃苣膀럦袐觧誸臣膵臣膀뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣貁苣㖉裥鎖臣꺁룤ꮁ菣隃菣뎃苣鞁臣芀菣ꒂ苣ꮃ臣讓苣鞁臣膀껥ꦸ臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀䍌䴯꾁胣肉鳦꺁苣릂菣ꮃ룤鎖뷤銂ꓧ鞁臣芀냦꒱苣꒙軥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣龜ꧧ许臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣议臣ꚁ臣讂껦ꎸ苣ꢂ苣躃菣ꮃ㈨䱭ꮁ迥ꎁ臣芀〱뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣⢠⸰ㄱ洰膀⸱㤰洸潭⥬苣랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣邃苣ꊂ菣ꮁ鏨銂臣ꚁ胣㢁莄臣ꞁ㘱駦鎖諥놆臣龁胣䲂⽃卍臣膀諥뒰裥ꎧ铧邈觧銂ꓧ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裥随铧䲨⽃卍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀㘳㘮杭㔨┱꺁触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀䍌卍⠠⭍⤱㴠㘠㐴㈮‮猼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