(57)【要約】式（０）の化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容し得る塩に加えて、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ４）阻害剤として使用する方法を本明細書に記載する。
2020524692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式０：
【化９２】
2020524692.tif 000127
の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、−ＮＲａＲｂ、又は場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、メチル、ヒドロキシメチル、若しくは２−ヒドロキシプロパン−２−イルであり、そして、Ｒ３は、メチルであるか；又は、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合によりＣ１−３アルキルで置換されている６員複素環式基を形成し；
環Ａは、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｄで置換されているが；ただし、環Ａは、以下の式
【化９３】
2020524692.tif 000128
の場合により置換されている９員二環式ヘテロアリールではなく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、一緒になって、場合によりＲｃで置換されている６員複素環式基を形成し；
各ＲＣは、それぞれ独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ若しくはＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されているＣ１−４アルキルであり；
各Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−ＯＲｎ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎであるか、又はＲｇ及びＲｈは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｎ、−ＮＲｋＲｍ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｋ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｐ、又は−ＮＲｇＲｈで置換されており；そして、
Ｒｐは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されている）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＲａＲｂである、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒａ及びＲｂが、一緒になって、場合によりＲｃで置換されている６員複素環式基を形成する、請求項３記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒａ及びＲｂが、一緒になって、場合によりＲｃで置換されているモルホリノ基を形成する、請求項３記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、場合によりＲｃで置換されているピリジルである、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化９４】
2020524692.tif 000129
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化９５】
2020524692.tif 000130
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
環Ａが、場合によりＲｄで置換されている５員ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、場合によりＲｄで置換されている６員ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａが、場合によりＲｄで置換されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒｄが、それぞれ独立して、ハロゲン；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合によりハロゲン又はＯＨで置換されているＣ１−４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒｄが、それぞれ独立して、ハロゲン；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合によりハロゲン又はＯＨで置換されているＣ１−４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒｄが、それぞれ独立して、オキソ、ＯＨ、アミノ、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、tert−ブチル、２−ヒドロキシエチル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、
【化９６】
2020524692.tif 000131
である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、
【化９７】
2020524692.tif 000132
2020524692.tif 000133
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが、
【化９８】
2020524692.tif 000134
2020524692.tif 000135
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
【化９９】
2020524692.tif 000136
2020524692.tif 000137
2020524692.tif 000138
2020524692.tif 000139
2020524692.tif 000140
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法であって、処置的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
患者における癌を処置する方法であって、処置的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、処置的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
患者における子宮内膜症を処置する方法であって、処置的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
処置における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２７】
炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２８】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
ループス又はアトピー性皮膚炎の処置における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３０】
患者における疾患又は病態を処置する方法であって、処置的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患又は病態が、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているカルシウムピロリン酸沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管障害（例えば、脳卒中）、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎）、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される方法。
【請求項３１】
エクスビボで細胞内のＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは塩を前記細胞と接触させることを含む方法。
【請求項３２】
処置を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
ＩＲＡＫ４を阻害するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３４】
ＩＲＡＫ４を阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
ＩＲＡＫ４の阻害において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年６月２１日出願の米国特許出願第６２／５２２，９６９号に対する優先権の利益を主張し、これは、その全文が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）の阻害に有用な化合物に関する。
【０００３】
背景技術
ＴＯｌｌ様受容体（ＴＬＲ）等のＴＩＲ−ドメイン（Ｔｏｌｌ−インターロイキン１受容体ドメイン）含有細胞表面受容体、並びにＩＬ−１及びＩＬ−１８の受容体は、自然免疫において重要な役割を果たしており、そして、自己免疫の発生機序に関与している。ＴＬＲは、例えば、病原性又は内因性のリガンドを認識し、そして、樹状細胞の成熟及びＴ細胞への抗原提示についての必須シグナルを提供する。同様に、これら受容体からのシグナル伝達を媒介するタンパク質が、自己免疫障害の発病機序において重要な役割を果たしていることも示されている。例えば、ＴＩＲドメインと直接相互作用するアダプタータンパク質であるＭｙＤ８８が欠損しているマウスは、細菌、真菌、及び寄生虫の感染症により罹患しやすい。更に、ＭｙＤ８８欠損マウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎に対して抵抗性である。
【０００４】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーは、４つのファミリーメンバー、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫ−Ｍとも呼ばれる）、及びＩＲＡＫ４で構成される。これらタンパク質は、ＭｙＤ８８−ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なＮ末端デスドメイン及び中央に位置するキナーゼドメインを特徴とする。ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４はキナーゼ活性を有するが、ＩＲＡＫ２及びＩＲＡＫ３は触媒的に不活性である。これらの上流の同種受容体を活性化すると、ＩＲＡＫ４がＩＲＡＫ１をリン酸化すると考えられ、その結果、ＩＲＡＫ１が活性化及び自己リン酸化し、次いで、下流の基質をリン酸化する。ＩＲＡＫ１の過剰リン酸化は、その受容体複合体からの解離並びにその結果生じるユビキチン化及びプロテアソーム分解を導く。Pellino-2等の下流の基質のリン酸化により、最終的に、ｐ３８及びｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）等のＭＡＰＫ、並びにＮＦ−ｋＢが活性化され、続いて、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素が生成される。
【０００５】
自然免疫及び自己免疫疾患の発病機序におけるＩＲＡＫ４の役割は、明らかになりつつある。例えば、Li et al., "IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase,” PNAS 2002, 99(8), 5567-5572；及びFlannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling," Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991を参照。ＩＲＡＫ４において不安定化又はヌルの突然変異を有する患者は、ＴＬＲシグナル伝達と、ＩＬ−１及びTNF等の炎症促進性サイトカイン並びにＩＦＮα及びＩＦＮβ等の抗ウイルス性サイトカインの生成とにおいて欠陥を示す。これら患者は、グラム陽性細菌感染症に対する易感染性の増大を示すが、一般的に、グラム陰性細菌、ウイルス、及び真菌の感染症に対しては抵抗性である。同様に、ＩＲＡＫ４欠損マウスは、ＴＬＲ及びＩＬ−１によって媒介されるサイトカイン生成に欠陥を有し、そして、感染症に対する易感染性の増大を示す。ＩＲＡＫ１欠損マウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＩＬ−１、及びＩＬ−１８に対する応答性の喪失、並びにＴｈ１発生の障害を示す。これらマウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎に対して抵抗性であり、ＣＮＳ炎症をほとんど又は全く示さなかった。
【０００６】
したがって、ＩＲＡＫ４の機能を調節する化合物は、炎症性、細胞増殖性、及び免疫関連の病態、並びにＩＲＡＫによって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ループス、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶反応、癌、及び敗血症等の疾患を処置するための処置剤の開発に対する魅力的なアプローチとなる。
【０００７】
発明の概要
本発明の一態様は、式０：
【化１】
2020524692.tif 000003
の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、−ＮＲａＲｂ、又は場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、メチル、ヒドロキシメチル、若しくは２−ヒドロキシプロパ−２−イルであり、そして、Ｒ３は、メチルであるか；又は、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合によりＣ１−３アルキルで置換されている６員複素環式基を形成し；
環Ａは、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｄで置換されているが；ただし、環Ａは、以下の式
【化２】
2020524692.tif 000004
の場合により置換されている９員二環式ヘテロアリールではなく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、一緒になって、場合によりＲｃで置換されている６員複素環式基を形成し；
各ＲＣは、それぞれ独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されているＣ１−４アルキルであり；
各Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−ＯＲｎ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎであるか、又はＲｇ及びＲｈは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｎ、−ＮＲｋＲｍ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｋ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｐ、又は−ＮＲｇＲｈで置換されており；そして、
Ｒｐは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されている）。
【０００８】
また、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【０００９】
別の態様は、患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法を含む。
【００１０】
別の態様は、患者における癌を処置する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法を含む。
【００１１】
別の態様は、患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法を含む。一態様では、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（IBD）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。
【００１２】
別の態様は、患者における子宮内膜症を処置する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法を含む。
【００１３】
別の態様は、炎症性疾患、自己免疫疾患、子宮内膜症、又は癌の処置等、処置における本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１４】
別の態様は、炎症性疾患の処置における本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１５】
別の態様は、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１６】
別の態様は、炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００１７】
別の態様は、癌の処置における本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１８】
別の態様は、癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１９】
別の態様は、癌の処置において使用するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２０】
別の態様は、子宮内膜症の処置における本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２１】
別の態様は、子宮内膜症を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２２】
別の態様は、子宮内膜症の処置において使用するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２３】
別の態様は、エクスビボにおいて細胞内のＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を該細胞と接触させることを含む方法を含む。
【００２４】
別の態様は、処置を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法を含む。
【００２５】
別の態様は、ＩＲＡＫ４を阻害するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２６】
別の態様は、ＩＲＡＫ４を阻害するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２７】
別の態様は、ＩＲＡＫ４の阻害において使用するための、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２８】
別の態様は、ＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、本発明の化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩を含む第１の医薬組成物と使用説明書とを含み得る。
【００２９】
発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００３０】
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、及び１−オクチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３１】
「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニル等の、例えば、本明細書において指定される基（「場合により置換されている」の定義を参照）から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチ���）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；あるいは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。
【００３２】
用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、本明細書における式０の化合物及び表１の化合物を含み、これらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
【００３３】
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が、場合により、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子である（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３４】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和、部分飽和、又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員のヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、並びにオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンズイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、及びピリダ−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミダ−２−イル及びピリミダ−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、具体的には、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−２−イル、ピリミダ−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３５】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環、複素環式基、又はシクロアルキルに縮合しており、該二環式基の任意の位置で分子の残部に結合している二環式基も定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３６】
具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２位若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。
【００３７】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎが結合している。一例として、窒素が結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。
【００３８】
用語「アルコキシ」とは、本明細書に定義される通り、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。「ハロアルコキシ」は、本明細書ではＲとして定義されるハロアルキル基を指す。
【００３９】
用語「アルカノイル」は、基（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アルキルは、本明細書に定義される通りである）を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルは、式（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を指す。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイル、及びヘキサノイルを含む。
【００４０】
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、ある基が、置換されていなくてもよく、その基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）で置換されていてもよいことを意味する。実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００４１】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
【化３】
2020524692.tif 000005
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクと一緒の矢印が波線と同様に用いられる。
【００４２】
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置を指定せずに一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合し得ると理解される。
【００４３】
語句「薬学的に許容し得る」とは、適宜、動物、例えばヒト等に投与したときに副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
【００４４】
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも望ましくなくない塩を指す。
【００４５】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００４６】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモン酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００４７】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。
【００４８】
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
【００４９】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００５０】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度分析手順及びHPLC等のクロマトグラフィー下で分離することができる。
【００５１】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５２】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像混合体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００５３】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５５】
「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００５６】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法では見出されない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５７】
「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバミン酸塩、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミンに加えて、所望のアミン基を再生するために除去することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００５８】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００５９】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、TBS、TBDPS）の基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００６０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用してもよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離することができるか又は１つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮することができる。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳ配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【００６１】
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
【００６２】
別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば、加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００６３】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化することができるか又はより活性の高い親型に変換することができる薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンのプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
【００６４】
プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物を活性化基、例えばアシル基と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で不活性溶媒中において実施される。また、該反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム又は有機塩基、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン等の存在下で実施してもよい。
【００６５】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバミン酸塩プロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記の通りアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
【００６６】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から変位する、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
【００６８】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲だけ活性（例えば、ＩＲＡＫ４活性）が減少し得る。
【００６９】
幾つかの実施態様では、式０の化合物、例えば、表１の化合物は、ＩＲＡＫ１よりもＩＲＡＫ４の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、該化合物が、ＩＲＡＫ１活性と比較して、ＩＲＡＫ４の活性少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた阻害剤であるか、又はＩＲＡＫ１活性と比較して、ＩＲＡＫ４活性の少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れた阻害剤であることを意味する。
【００７０】
「処置的に有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で（iii）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式０の化合物（例えば、表１の化合物）等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置的に有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、ループス）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置的に有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置的に有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は死滅させることができる範囲において、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を求めることによって効果を測定することができる。
【００７１】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の過程で実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。
【００７２】
「炎症性障害」とは、過剰又は無秩序な炎症応答が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失を引き起こす任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００７３】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００７４】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（GVHD）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００７５】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
【００７６】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が、身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
【００７７】
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、並びに血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置方法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
【００７８】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
【００７９】
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、ループス、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。
【００８０】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。
【００８１】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００８２】
特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等を含む。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減）を与えることができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物において、１つ以上の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（PET）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。
【００８３】
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用することができる。
【００８４】
構造とその名称との間に何らかの矛盾がある場合、構造を優先する。
【００８５】
用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００８６】
本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を求めるために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。
【００８７】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。
【００８８】
本明細書で使用する標題は、構造化する目的のみを意図する。
【００８９】
ＩＲＡＫ４阻害剤
上述の通り、本発明の一態様は、式０：
【化４】
2020524692.tif 000006
の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、−ＮＲａＲｂ、又は場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、メチル、ヒドロキシメチル、若しくは２−ヒドロキシプロパン−２−イルであり、そして、Ｒ３は、メチルであるか；又は、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合によりＣ１−３アルキルで置換されている６員複素環式基を形成し；
環Ａは、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｄで置換されているが；ただし、環Ａは、以下の式
【化５】
2020524692.tif 000007
の場合により置換されている９員二環式ヘテロアリールではなく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、一緒になって、場合によりＲｃで置換されている６員複素環式基を形成し；
各ＲＣは、それぞれ独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されているＣ１−４アルキルであり；
各Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−ＯＲｎ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合によりハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン、若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎであるか、又はＲｇ及びＲｈは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｎ、−ＮＲｋＲｍ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｋ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｐ、又は−ＮＲｇＲｈで置換されており；そして、
Ｒｐは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されている）。
【００９０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールである。
【００９１】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂである。
【００９２】
幾つかの実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、場合によりＲｃで置換されている６員複素環式基を形成する。
【００９３】
幾つかの実施態様では、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、場合によりＲｃで置換されているモルホリノ基を形成する。
【００９４】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、場合によりＲｃで置換されている６員ヘテロアリールである。
【００９５】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、場合によりＲｃで置換されているピリジルである。
【００９６】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、
【化６】
2020524692.tif 000008
からなる群から選択される。
【００９７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、
【化７】
2020524692.tif 000009
からなる群から選択される。
【００９８】
幾つかの実施態様では、環Ａは、場合によりＲｄで置換されている５員ヘテロアリールである。
【００９９】
幾つかの実施態様では、環Ａは、場合によりＲｄで置換されている６員ヘテロアリールである。
【０１００】
幾つかの実施態様では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｄで置換されている。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、各Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合によりハロゲン又はＯＨで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、各Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｎ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｅＲｆ；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは場合によりハロゲン又はＯＨで置換されているＣ１−４アルキルである。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、各Ｒｄは、それぞれ独立して、オキソ、ＯＨ、アミノ、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、tert−ブチル、２−ヒドロキシエチル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、
【化８】
2020524692.tif 000010
である。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、環Ａは、
【化９】
2020524692.tif 000011
2020524692.tif 000012
2020524692.tif 000013
からなる群から選択される。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、環Ａは、
【化１０】
2020524692.tif 000014
2020524692.tif 000015
からなる群から選択される。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、
【化１１】
2020524692.tif 000016
2020524692.tif 000017
2020524692.tif 000018
2020524692.tif 000019
2020524692.tif 000020
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０７】
幾つかの実施態様では、該化合物、立体異性体、又は薬学的に許容し得る塩は、以下の表１に示す化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容し得る塩から選択される。
【表１】
2020524692.tif 000021
2020524692.tif 000022
2020524692.tif 000023
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2020524692.tif 000031
【０１０８】
ＩＲＡＫ４阻害剤の合成
本発明の化合物は、以下に図示及び記載する例示的な合成反応スキームに示す様々な方法によって作製することができる。これら化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40等の参照文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、これら合成反応スキームの様々な変形例が作成され得、そして、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０１０９】
例示目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下の反応スキームに示し、そして、論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することができる。
【０１１０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて単離及び精製され得る。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価することができる。
【０１１１】
逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、そして、最も好ましくはかつ簡便には、およそ室温（又は周囲温度）、すなわち約２０℃の反応温度範囲で、周囲圧力にて、不活性雰囲気下で実施される。
【０１１２】
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されているが、当業者であれば、本発明において企図される様々な化合物を与えるためにＲ基の性質を変更し得ることを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、そして、別の条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１１３】
ＩＲＡＫ４阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４阻害剤として有用である。したがって、一実施態様では、エクスビボ細胞等の細胞を本発明の化合物と接触させて、該細胞内のＩＲＡＫ４活性を阻害する方法が提供される。
【０１１４】
また、式０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。本発明の化合物（このような化合物を含む医薬組成物を含む）を、本明細書に記載される方法において使用することができる。
【０１１５】
更に、患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１１６】
また、患者における癌を処置する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。
【０１１７】
更に、患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、処置的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。幾つかの実施態様では、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物を使用して処置され得るＩＲＡＫ４の阻害に応答する他の疾患及び病態は、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、及び神経変性を含む。
【０１１９】
更に、処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患、例えば喘息を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、処置され得る疾患又は病態は、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているカルシウムピロリン酸沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管障害（例えば、脳卒中））、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎）、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【０１２１】
また、処置を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法も提供される。
【０１２２】
投薬量及び投与
本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１つの処置的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式０の化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩は、周囲温度及び適切なpHで、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって剤形に製剤化され得る。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式０の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式０の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【０１２３】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、障害の重篤度、処置される具体的な患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、ＩＲＡＫ４活性を阻害するのに必要な最低量である。典型的には、このような量は、正常細胞、又は患者の全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【０１２４】
適用するための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用物品は、適切な形態の医薬製剤の入った容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、そして、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダ等の材料を含む。また、容器は、パッケージの内容物に不用心にアクセスされるのを防ぐために改竄防止アセンブラージュを含んでもよい。更に、容器には、容器の内容物について説明するラベルが設けられている。また、ラベルは、適切な警告を含んでいてもよい。
【０１２５】
徐放性調製品が調製され得る。徐放性調製品の好適な例は、式０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、例えばLUPRON DEPOT（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１２６】
ヒト患者を処置するための用量は、式０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩 約０．１mg〜約１０００mgの範囲であってよい。典型的な用量は、該化合物 約１mg〜約３００mgであり得る。用量は、具体的な化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態学的及び薬力学的な特性に依存して、１日１回（QD）、１日２回（BID）、又はより高頻度に投与されてよい。更に、毒性係数が、投薬量及び投与レジメンに影響を与えることがある。経口投与されるとき、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、特定の期間にわたって毎日又はより低頻度で服用されてよい。レジメンは、多数の処置サイクル繰り返されてもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内の投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してよい。
【０１２９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, H. C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及びRowe, R. C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１３０】
経口投与の場合、様々な賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤を、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸塩、並びに結合剤、例えばスクロース、ゼラチン、及びアカシアと共に使用してよい。更に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、多くの場合、打錠目的に有用である。類似の種類の固体組成物を、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用してもよい。したがって、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、含まれている活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ等の希釈剤と共に、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は染料、及び必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤と合わせてもよい。
【０１３１】
好適な経口剤形の例は、無水ラクトース 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、又は５００mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、PVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物 ５〜４００mgを好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２マイクロメートルのフィルタを用いて濾過して、不純物及び夾雑物を除去してよい。
【０１３２】
一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１つの更なる抗増殖剤も含む。
【０１３３】
したがって、実施態様は、式０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１３４】
したがって、本発明は、更に、動物用担体と共に、上に定義された少なくとも１つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして、他の点では獣医学の分野において不活性又は許容可能でありかつ該活性成分と相溶性である固体状、液体状、又は気体状の物質であってよい。これら動物用組成物は、非経口的に、経口的に、又は任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【０１３５】
併用療法
式０の化合物は、単独で、又は本明細書に記載される疾患若しくは障害を処置するための他の処置剤と組み合わせて使用してよい。医薬組み合わせ製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに有害な影響を与えないように式０の化合物に対して補完的な活性を有する。併用療法は、「相乗効果」を提供し得、そして、「相乗的である」、すなわち、活性成分を共に使用したときに得られる効果が、別々に化合物を使用することによって得られる効果の合計よりも大きくなることを証明し得る。
【０１３６】
併用療法は、同時レジメン又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次投与されるとき、組み合わせ物は２回以上の投与で投与され得る。併用投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する同時投与、及びいずれかの順序の連続投与を含み、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤がその生物活性を同時に発揮する期間が存在する。
【０１３７】
したがって、本発明に係る併用療法は、式０の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の投与と、少なくとも１つの他の処置方法の使用とを含む。式０の化合物及び他の薬学的活性剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
【０１３８】
幾つかの実施態様では、併用療法において本明細書に記載される化合物と共に使用され得る第２の剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤、例えば、低分子ＢＴＫ阻害剤であってよい。幾つかの実施態様では、第２の剤は、プレドニゾンであってよい。
【０１３９】
製品
本発明の別の実施態様では、上記疾患及び障害の処置に有用な物質を含有する製品、すなわち「キット」が提供される。一実施態様では、該キットは、式０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む容器を含む。該キットは、更に、容器上に又は該容器に付随するラベル又は添付文書を含んでいてもよい。用語「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成してよい。該容器は、病態を処置するのに有効な式０の化合物又はその製剤を保持し得、そして、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、該容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射溶液用の袋又はバイアルであってよい）。該組成物中の少なくとも１つの活性剤は、式０の化合物である。あるいは又は更に、製品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の医薬希釈剤を含む第２の容器を更に含んでいてよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０１４０】
別の実施態様では、該キットは、式０の化合物の固体経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤を送達するのに好適である。このようなキットは、多数の単位剤形を含み得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、そして、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。
【０１４１】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価について説明する。これら実施例及び下記調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして、実施できるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単に、その例示及び代表例である。
【０１４２】
中間体の調製：  ２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン
【化１２】
2020524692.tif 000032
【０１４３】
ａ．  ２−クロロ−４−（（２−メチルアリル）オキシ）−１−ニトロベンゼン
【化１３】
2020524692.tif 000033
アセトニトリル（１８４mL）中の３−クロロ−４−ニトロフェノール（２５．２ｇ、１４５mmol）の溶液に、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１６．１mL、１５９mmol）及び炭酸カリウム（２８．０ｇ、２０３mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で１８時間撹拌し、酢酸イソプロピルで希釈し、濾過し、そして沈殿物を酢酸イソプロピル及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ０〜４０％ ３：１ メタノール中の酢酸イソプロピル：ヘプタン）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（３２．７ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 3H)。
【０１４４】
ｂ．  ４−（５−（（２−メチルアリル）オキシ）−２−ニトロフェニル）モルホリン
【化１４】
2020524692.tif 000034
ジメチルスルホキシド（２０．１mL、２８０mmol）中の２−クロロ−４−（（２−メチルアリル）オキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０１ｇ、１３．２mmol）と炭酸カリウム（６．０３ｇ、４３．７mmol）との混合物に、モルホリン（１．１５ｇ、１３．２mmol）を加え、混合物を密閉管中で１００℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮する前に硫酸ナトリウムで乾燥した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ０〜５０％  酢酸イソプロピル：ヘプタン）により精製して、標記化合物を鮮黄色の固体として与えた（３．２２ｇ、１１．６mmol、８８％）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 3H)。
【０１４５】
ｃ．  ２−（２−メチルアリル）−５−モルホリノ−４−ニトロフェノール
【化１５】
2020524692.tif 000035
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL、１９０mmol）中の４−（５−（（２−メチルアリル）オキシ）−２−ニトロフェニル）モルホリン（５．０ｇ、１８mmol）を含有している５つの別々の反応物を、マイクロ波中にて２２０℃で６０分間加熱した。反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮し、酢酸イソプロピルに入れ、そして水及びブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮する前に硫酸ナトリウムで乾燥した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ヘプタン中０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、標記化合物を暗橙色の油状物として与えた（３．５３ｇ、１２．７mmol、１２％）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.71 (q, J = 4.0, 3.6 Hz, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 4H), 1.66 (s, 3H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 4H), 1.75 (s, 3H)。
【０１４６】
ｄ．  ４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）モルホリン
【化１６】
2020524692.tif 000036
２−（２−メチルアリル）−５−モルホリノ−４−ニトロフェノール（１．０ｇ、３．６mmol）を、メタノール（１２mL）に溶解し、０℃まで冷却した。３５％ ＨＣｌ水溶液の溶液（１２mL）を加え、反応混合物を周囲温度まで放温し、次に６０時間加熱還流した。反応物を室温まで冷やし、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸イソプロピルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でセライトに吸着させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ヘプタン中０〜３０％酢酸イソプロピル）により精製して、標記化合物を黄色の泡状物として与えた（５２０mg、１．８７mmol、５２％）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 7.85 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.01 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 4H), 1.44 (s, 6H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 4H), 3.00 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H)。
【０１４７】
ｅ．  ２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン
【化１７】
2020524692.tif 000037
メタノール（８mL）中の４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）モルホリン（６０mg、０．２２mmol）と１０％パラジウム担持炭素（３０mg）との混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した後、２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（５０mg）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
中間体の調製  （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化１８】
2020524692.tif 000038
【０１４９】
ａ．  メチル ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート
【化１９】
2020524692.tif 000039
還流で加熱したジエチルエーテル（５０mL）中のマグネシウム（１．３５ｇ、５６．３mmol）及びヨウ素（１００mg、０．３９mmol）の溶液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（５．０ｇ、２２．４mmol）を滴下した。反応物を３０分間撹拌した。次に、この溶液を、−７８℃で、ジエチルエーテル（５０mL）中のピルビン酸メチル（２．３ｇ、２２．５mmol）の溶液に加え、３０分間撹拌し、続いて室温まで２時間温めた。飽和塩化アンモニウム及び酢酸エチル（２００mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：２０〜１：１０ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、メチル ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（２．８ｇ、５１％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 1.39 (s, 3H)。
【０１５０】
ｂ．  ６−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化２０】
2020524692.tif 000040
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（４９３．０mg、２mmol）とカリウム tert−ブタノラート（５６１mg、５mmol）との混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、ｐＨ＝３になるまで水及び１Ｎ塩酸溶液を加えた。酢酸エチル（２０mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：１〜２：１  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２７１mg、６４％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.95-10.24 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 16Hz, 1H), 1.73, (s, 3H)。
【０１５１】
ｃ．  クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化２１】
2020524692.tif 000041
２５℃で、ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２３０mg、１．０８mmol）の溶液に、発煙硝酸（０．５mL）をゆっくりと加えた。得られた溶液を５分間撹拌した。水及び酢酸エチル（２０mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：４〜１：３  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１５０mg、５４％）を橙色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H)。
【０１５２】
ｄ．  （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化２２】
2020524692.tif 000042
テトラヒドロフラン（７５mL）中の６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．９３ｇ、７．５mmol）とボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１４．０mL、１４mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。メタノール（１０mL）をゆっくりと加え、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出  １：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（５８０mg、３２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 7.84 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.60-5.80 (m, 1H), 3.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
中間体の調製  （５−アミノ−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化２３】
2020524692.tif 000043
【０１５４】
ａ．  （２−メチル−６−モルホリノ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化２４】
2020524692.tif 000044
（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（９００mg、３．７０mmol）の混合物を、モルホリン（５mL）中で１２０℃にて１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出  １：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、（２−メチル−６−モルホリノ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７８０mg、７２％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ｂ．  （５−アミノ−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化２５】
2020524692.tif 000045
メタノール（３０mL）中の（２−メチル−６−モルホリノ−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（７８０mg、２．６５mmol）と１０％パラジウム担持炭素（２００mg）との混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（５−アミノ−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（５５０mg）を淡緑色の油状物として与え、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
実施例１．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボキサミド
【化２６】
2020524692.tif 000046
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボン酸（１３０mg、０．７６mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（３６０mg、０．６６mmol）、２，４，６−トリメチルピリジン（０．０８８mL、０．６６mmol）、及び２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（１５０mg、０．６０mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を、分取ＨＰＬＣ（（Gemini NX、５＊３cm ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−カルボキサミド（２３０mg、０．５７mmol、収率９５％）を固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
以下の化合物を、実施例１について記載したものと同様の手法で作成した：
【表２】
2020524692.tif 000047
2020524692.tif 000048
2020524692.tif 000049
2020524692.tif 000050
2020524692.tif 000051
【０１５８】
中間体の調製  ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸（実施例１８及び１９のための）
【化２７】
2020524692.tif 000052
【０１５９】
ａ．  ２−ピリダジン−１−イウム−１−イルプロパンジニトリル
【化２８】
2020524692.tif 000053
テトラヒドロフラン（３０mL）中のオキシラン−２，２，３，３−テトラカルボニトリル（２．０ｇ、１３．９mmol）の溶液に、ピリダジン（１．１ｇ、１３．７mmol）を窒素下、０℃で加え、０℃で８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、テトラヒドロフラン（１０mL）で洗浄し、乾燥して、２−ピリダジン−１−イウム−１−イルプロパンジニトリル（１．１ｇ、５５％）を緑色の固体として与え、これを精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【０１６０】
ｂ．  ６−トリメチルシリルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化２９】
2020524692.tif 000054
トルエン（５mL）中の２−ピリダジン−１−イウム−１−イルプロパンジニトリル（１．１ｇ、７．６mmol）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アセチレン（１．３ｇ、７．６mmol）を加え、混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−トリメチルシリルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（６００mg、３９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ｃ．  ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化３０】
2020524692.tif 000055
テトラヒドロフラン（５mL）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（４５０mg、１．７mmol）の溶液に、６−トリメチルシリルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（３７０mg、１．７２mmol）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２３０mg、９４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.4 Hz)。
【０１６２】
ｄ．  ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸
【化３１】
2020524692.tif 000056
エタノール（５mL）及び水（５mL）中のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（３２０mg、２．２mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（８９０mg、２２．３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で７２時間撹拌し、その後、それを水（１０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（１０mL）で抽出した。２Ｍ塩酸で水層をｐＨ＝５に酸性化し、ジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸（３００mg、８３％）を灰色の固体として与え、これを精製することなく用いた。
【０１６３】
実施例２０．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３２】
2020524692.tif 000057
【０１６４】
ａ．  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニルクロリド
【化３３】
2020524692.tif 000058
テトラヒドロフラン（５mL）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２００．０mg、１．２mmol）の撹拌した溶液に、塩化チオニル（０．６mL、８．３mmol）及び２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。混合物を窒素下、５０℃で２時間撹拌し、濃縮して、粗 １Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニルクロリド（２２０mg、９９％）を白色の固体として与え、これを精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【０１６５】
ｂ．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３４】
2020524692.tif 000059
ジクロロメタン（６mL）中の２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（１００mg、０．４mmol）の撹拌した溶液に、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニルクロリド（８０mg、０．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６mg、１．２mmol）を加えた。混合物を窒素下、３５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（１１８mg、７４％）を淡褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.90 (br s, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.91 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.46 (s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
下記の化合物を、実施例２０について記載したものと同様の手法で作成した。
【表３】
2020524692.tif 000060
【０１６７】
中間体  ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（実施例２３及び２４のための）
【化３５】
2020524692.tif 000061
【０１６８】
ａ．  エチル １−アミノ−５−ホルミル−ピロール−２−カルボキシラート
【化３６】
2020524692.tif 000062
−２０℃で、ジエチルエーテル（２１０mL）中の塩化アンモニウム（６．３４ｇ、１１８mmol）の混合物に、濃アンモニア溶液（９．６６mL、７１．８mmol）を加え、続いて定圧滴下漏斗を介して次亜塩素酸ナトリウム（質量により１０％；７６．２mL、１０２mmol）を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。分離後、有機層を０℃に予冷したブラインで洗浄し、無水塩化カルシウムで−４０℃にて１時間乾燥した後、使用した。
【０１６９】
別のフラスコ中で、エチル ５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（３．０ｇ、１８．０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解し、氷浴中で０℃にした。水素化ナトリウム（８６０mg、２１．５mmol）を少量ずつ加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。上記のジエチルエーテル中のクロラミン溶液を一度に加え、混合物を窒素下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）で０℃でクエンチし、水（２０mL）で希釈した。ジエチルエーテル層を分離し、水層を酢酸エチル（１００mL）で１回抽出した。有機層を合わせ、水（１０mL×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、エチル １−アミノ−５−ホルミル−ピロール−２−カルボキシラート（３．３ｇ、粗）を淡黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｂ．  エチル ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシラート
【化３７】
2020524692.tif 000063
エタノール（１００mL）中のエチル １−アミノ−５−ホルミル−ピロール−２−カルボキシラート（３．３ｇ、１８mmol）の溶液に、ホルムアミジニウムアセタート（９．４ｇ、９１mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、８５℃で２時間撹拌し、その後、それを濃縮し、水（２０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１６％酢酸エチル）により精製して、エチル ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシラート（１．１ｇ、３２％）を赤色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｃ．  ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸
【化３８】
2020524692.tif 000064
テトラヒドロフラン（２０mL）、メタノール（５mL）及び水（１０mL）中のエチル  ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキシラート（５００mg、２．６mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６５mg、３．９２mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、それを濃縮し、そして１Ｍ塩酸でｐＨ＝４〜５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水（１０mL）及び石油エーテル（２０mL）で洗浄し、乾燥して、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（３６０mg、８４％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例２５．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化３９】
2020524692.tif 000065
【０１７３】
ａ．  エチル ４−アミノ−５−ニトロニコチナート
【化４０】
2020524692.tif 000066
硫酸（５０mL）中の４−アミノニコチン酸（５．０ｇ、３６mmol）の溶液に、硝酸カリウム（３．７ｇ、３７mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で２０分間、及び７５℃で３時間撹拌した。室温まで冷やしたら、エタノール（２０mL）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温にし、氷冷酢酸カリウム水溶液にゆっくりと加えた。重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調整し、混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４−アミノ−５−ニトロニコチナート（２．９ｇ、３８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１７４】
ｂ．  エチル ４，５−ジアミノニコチナート
【化４１】
2020524692.tif 000067
エタノール（５０mL）中のエチル ４−アミノ−５−ニトロニコチナート（２．０ｇ、９．５mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量％、１．５ｇ、１．４２mmol）を加えた。混合物をＨ２（１５psi）下、３０℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、エチル ４，５−ジアミノニコチナート（１．６ｇ、収率９６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１７５】
ｃ．  エチル ２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化４２】
2020524692.tif 000068
酢酸（１mL）中のエチル ４，５−ジアミノピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．５５mmol）、オルト酢酸トリエチル（４５０mg、２．８mmol）の溶液を、１２０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、エチル ２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（８０mg、７１％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１７６】
ｄ．  ２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【化４３】
2020524692.tif 000069
テトラヒドロフラン（２mL）、水（２mL）及びメタノール（１mL）中のエチル ２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（８０mg、０．３９mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１８mg、０．７８mmol）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、濃縮して、粗標記生成物を与え、これをさらに精製することなくそのまま用いた。
【０１７７】
ｅ．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化４４】
2020524692.tif 000070
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（４８３mg、１．９５mmol）、（１−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート）（１．５ｇ、３．８９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６１mL、９．７４mmol）の溶液に、２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（３４５mg、１．９５mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、その後、それを水（１００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（１００mL）で抽出した。有機相を水（２０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（２００mg、２５％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.66 (s, 1H ), 3.83 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.83 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
下記の化合物を、実施例２５について記載したものと同様の手法で作成した。
【表４】
2020524692.tif 000071
2020524692.tif 000072
2020524692.tif 000073
2020524692.tif 000074
2020524692.tif 000075
2020524692.tif 000076
2020524692.tif 000077
【０１７９】
実施例５６及び５７．  （Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2020524692.tif 000078
標記化合物の混合物（６０mg、２６％）を、実施例２５と類似の手法でオフホワイトの固体として作成した。キラル分割により、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドと（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを、任意に割り当てられた絶対立体化学で固体として単離した。
【０１８０】
実施例５６、ピーク１：1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 11.49 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 - 8.91 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 5H), 1.35 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
実施例５７、ピーク２：1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 11.49 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 - 8.91 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 5H), 1.35 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．１ ［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
中間体の調製  ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例４７のための）
【化４６】
2020524692.tif 000079
【０１８３】
ａ．  エチル ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
【化４７】
2020524692.tif 000080
水（４５mL）中のエチル １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、７．１mmol）、２，２−ジメチルプロパン酸（２．５mL、２１mmol）、硝酸銀（７３０mg、４．３mmol）、硫酸（５mL）の混合物に、水（１５mL）中の過硫酸アンモニウム（４．９ｇ、２１mmol）の溶液を加えた。次に、混合物を７５℃に３０分間加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、水中のアンモニア（３０％、２００mL）をゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出する）により精製した。エチル ２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（３００mg、収率６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１８４】
ｂ．  ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化４８】
2020524692.tif 000081
テトラヒドロフラン（２．０mL）中のエチル ２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（２００mg、１．０mmol）の溶液に、水（２．０mL）中の水酸化ナトリウム（８２mg、２．０mmol）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させてテトラヒドロフラン（２．０mL）を除去し、２Ｍ塩酸で混合物をｐＨ＝６に調整した。得られた沈殿物を濾過により収集した。２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６０mg、収率３５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 1.37 (s, 9H)。
【０１８５】
中間体の調製  ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（実施例４３のための）
【化４９】
2020524692.tif 000082
【０１８６】
ａ．  エチル ４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
【化５０】
2020524692.tif 000083
１，４−ジオキサン（２．０mL）及び水（２．０mL）中のエチル ４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（５００mg、２．３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７００mg、４．６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７０mg）及び炭酸セシウム（８２０mg、２．５mmol）の混合物を、８５℃に８時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：１５：１〜１：１  石油エーテル：酢酸エチル）により精製した。エチル ４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１６０mg、収率３８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｂ．  エチル ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
【化５１】
2020524692.tif 000084
エタノール（５．０mL）中のエチル ４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１６０mg、０．９６mmol）とパラジウム担持炭素（５８mg）との混合物を、水素（１５psi）下、１２℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。エチル ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（８０mg、０．４８mmol、収率４９％）を無色の油状物として得て、精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 21 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 1.41 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)。
【０１８８】
ｃ．  ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
【化５２】
2020524692.tif 000085
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程ｂと類似の手法で調製して、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（５０mg 粗）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体の調製  ４−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
【化５３】
2020524692.tif 000086
【０１９０】
ａ．  エチル ４−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
【化５４】
2020524692.tif 000087
水（１８０mL）中の硫酸（５．４３mL、１０２mmol）の混合物中の２，２−ジメチルプロパン酸（４．９１mL、４２．８mmol）及び硝酸銀（１．４５ｇ、８．５６mmol）の溶液を脱気し、窒素で３回パージした。エチル １Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２．００ｇ、１４．３mmol）を、混合物に加えた。水（５０mL）中の過硫酸アンモニウム（９．７７ｇ、４２．８mmol）の溶液を、混合物に加えた。反応混合物を、窒素下、７５℃で３０分間撹拌した。反応を、氷上に注ぐことにより終了した。得られた混合物を、３０％水酸化アンモニウム溶液（２００mL）でアルカリ性にし、ＤＣＭ（２００mL×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００mL）で洗浄し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００mL）で３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を与えた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜０：１）により精製した。エチル ４−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２００mg、収率５．７１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｂ．  ４−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
【化５５】
2020524692.tif 000088
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程ｂと類似の手法で調製して、４−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１００mg、粗）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 1.38 (s, 9H)。
【０１９２】
中間体の調製  ７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化５６】
2020524692.tif 000089
【０１９３】
ａ．  エチル ７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
【化５７】
2020524692.tif 000090
酢酸（２０mL）中のエチル ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３．５０ｇ、２２．６mmol）、エチル ３，３−ジエトキシプロパノアート（５．２６mL、２７．１mmol）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次に混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を与えた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜０：１）により精製した。エチル ７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（５００mg、２．１７mmol、収率９．６３％）を黄色の固体として得た。
【０１９４】
ｂ．  ７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化５８】
2020524692.tif 000091
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程ｂと類似の手法で調製して、７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２５０mg）を白色の固体として得た。生成物を、精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体の調製  ２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
【化５９】
2020524692.tif 000092
【０１９６】
ａ．  メチル ３−（２−アセトキシアセトアミド）−２−アミノベンゾアート
【化６０】
2020524692.tif 000093
−３０℃で、ジクロロメタン（２０mL）中のメチル ２，３−ジアミノベンゾアート（２．００ｇ、１２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５２mL、１４．５mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２０mL）中の（２−クロロ−２−オキソ−エチル）アセタート（１．４３mL、１３．２mmol）の溶液を滴下した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（４０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル ３−［（２−アセトキシアセチル）アミノ］−２−アミノ−ベンゾアート（２．００ｇ、７．５１mmol、収率６２％）を暗緑色の固体として与えた。生成物を、精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｂ．  メチル ２−（アセトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシラート
【化６１】
2020524692.tif 000094
酢酸（１５mL）中のメチル ３−［（２−アセトキシアセチル）アミノ］−２−アミノ−ベンゾアート（２．００ｇ、７．５１mmol）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して酢酸を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜０：１）により精製して、メチル ２−（アセトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシラート（４００mg、１．６１mmol、収率２１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｃ．  ２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
【化６２】
2020524692.tif 000095
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２０mg、収率３９％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H)。
【０１９９】
中間体の調製  ２−ブロモオキサゾール−４−カルボン酸
【化６３】
2020524692.tif 000096
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−ブロモオキサゾール−４−カルボン酸（２００mg、１．０４mmol、収率４６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
中間体の調製  ２−モルホリノオキサゾール−４−カルボン酸
【化６４】
2020524692.tif 000097
【０２０１】
ａ．  エチル ２−モルホリノオキサゾール−４−カルボキシラート
【化６５】
2020524692.tif 000098
テトラヒドロフラン（５mL）中のモルホリン（７４８mg、８．５９mmol）の溶液に、エチル ２−ブロモオキサゾール−４−カルボキシラート（５００mg、２．２７mmol）を加えた。混合物を加熱し、９０℃で１８時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、エチル ２−モルホリノオキサゾール−４−カルボキシラート（４００mg、１．７７mmol、収率７８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ｂ．  ２−モルホリノオキサゾール−４−カルボン酸
【化６６】
2020524692.tif 000099
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−モルホリノオキサゾール−４−カルボン酸（１００mg、収率２８％）を白色の固体として与えた。
【０２０３】
中間体の調製  ２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化６７】
2020524692.tif 000100
【０２０４】
ａ．  エチル ２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート
【化６８】
2020524692.tif 000101
アセトニトリル（５mL）中のエチル ２−ブロモオキサゾール−４−カルボキシラート（５００mg、２．２７mmol）と（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（６２２mg、４．５５mmol）との混合物に、炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１８５mg）を加えた。混合物を加熱し、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、エチル ２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート（２００mg、３８％）を淡褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ｂ．  ２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化６９】
2020524692.tif 000102
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（５０mg、収率５２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体の調製  ２−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化７０】
2020524692.tif 000103
【０２０７】
ａ．  エチル ２−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート
【化７１】
2020524692.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のエチル ２−ブロモオキサゾール−４−カルボキシラート（５００mg、２．２７mmol）、トリブチル（ピリミジン−４−イル）スタンナン（１．０１ｇ、２．７２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３mg、０．２３mmol）、フッ化セシウム（６９０mg、４．５４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６２mg、０．２３mmol）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。混合物を窒素下、８℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を半飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を与えた。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１：１）により精製して、エチル ２−ピリミジン−４−イルオキサゾール−４−カルボキシラート（１００mg、収率１８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｂ．  ２−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化７２】
2020524692.tif 000105
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−ピリミジン−４−イルオキサゾール−４−カルボン酸（４０mg）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体の調製  ２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化７３】
2020524692.tif 000106
【０２１０】
ａ．  エチル ２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート
【化７４】
2020524692.tif 000107
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中のエチル ２−ブロモオキサゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、４．５mmol）と４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４４８mg、５．４５mmol）との混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５９mL、９．０９mmol）を加え、混合物を加熱し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、シリカゲルカラム（溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜０：１）により精製して、エチル ２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート（０．３ｇ、粗）を淡褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｂ．  ２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
【化７５】
2020524692.tif 000108
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１５０mg、収率５７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)。
【０２１２】
中間体の調製  ２−モルホリノチアゾール−４−カルボン酸
【化７６】
2020524692.tif 000109
【０２１３】
ａ．  メチル ２−モルホリノチアゾール−４−カルボキシラート
【化７７】
2020524692.tif 000110
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル ２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（１．００ｇ、４．５０mmol）とモルホリン（１．１９mL、１３．５mmol）との混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次に混合物を窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜８：１）により精製して、メチル ２−モルホリノチアゾール−４−カルボキシラート（５００mg、収率４１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ｂ．  ２−モルホリノチアゾール−４−カルボン酸
【化７８】
2020524692.tif 000111
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−モルホリノチアゾール−４−カルボン酸（２００mg、収率５３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 4H)。
【０２１５】
中間体の調製  ２−（３−メチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボン酸
【化７９】
2020524692.tif 000112
【０２１６】
ａ．  メチル ２−（３−メチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボキシラート
【化８０】
2020524692.tif 000113
ジメチルスルホキシド（５．０mL）中のメチル ２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（５００mg、２．２５mmol）、３−メチルモルホリン（３４２mg、３．３７mmol）、フッ化セシウム（４７９mg、３．１５mmol）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１５mmol）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。混合物をマイクロ波条件下で照射し、１１０℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１〜１：１）により精製して、メチル ２−（３−メチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボキシラート（１２０mg、収率２２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｂ．  ２−（３−メチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボン酸
【化８１】
2020524692.tif 000114
標記化合物を、中間体 ２−（tert−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、工程Ｂと類似の手法で調製して、２−（３−メチルモルホリン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（５０mg、収率５３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例５８．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８２】
2020524692.tif 000115
トルエン（１５mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−トリメチルアルミニウム（６８６mg、２．６８mmol）、２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（３１９mg、１．２９mmol）及びメチル １−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１．０７mmol）の混合物を、密閉管中で１２０℃にて１６時間撹拌した。メタノールを加え、反応物を室温まで冷やし、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３  酢酸エチル：石油エーテルで溶離する）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（９４％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 1.41 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
下記の化合物を、実施例５８について記載したものと同様の手法で作成した。
【表５】
2020524692.tif 000116
【０２２０】
実施例６３．  １−（２−シアノ−４−ピリジル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８３】
2020524692.tif 000117
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１３３mg、０．２５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２８mg、０．２３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．１mg、０．２３mmol）、２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（中間体１、５８mg、０．２３mmol）及び１−（２−シアノ−４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、０．２３mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出  ７：３ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、１−（２−シアノ−４−ピリジル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（３５mg、３４％）を固体として与えた。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.95-8.94 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.42 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
実施例６４．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化８４】
2020524692.tif 000118
【０２２２】
ａ．  ３−［２−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化８５】
2020524692.tif 000119
標記化合物を、実施例６９と類似の手法で作成して、３−［２−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（７０mg、収率３１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７７．３ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２３】
ｂ．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化８６】
2020524692.tif 000120
メタノール（５mL）中の３−［２−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（６０mg、０．０９mmol）と１２Ｎ塩酸（０．１５mL）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson 281、Xbridge ２１．２＊２５０mm ｃ１８、１０um； Ａ：アセトニトリル２５〜５５％； Ｂ：水中１０Ｍ重炭酸アンモニウム）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（１５．９mg、４１％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.43(s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
実施例６５．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
【化８７】
2020524692.tif 000121
標記化合物を、実施例６９と類似の手法で作成して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（５９mg、３６％）を微黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 1.42 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
実施例６６．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８８】
2020524692.tif 000122
酢酸（２０mL）中のＮ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例５８）（３００mg、０．６７mmol）とＮ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピラゾール−３−カルボキサミド（２０．０mg、０．０４mmol）との混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を逆相combi-flashクロマトグラフィー（溶出  水中０．５％ギ酸における４０％アセトニトリル）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（２５５mg、８８％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 1.41 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２６】
実施例６７及び６８．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化８９】
2020524692.tif 000123
実施例５２を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ−８０（Thar, Waters）、OD ２０＊２５０mm、５um（Dacel）、ＣＯ２／メタノール｛０．２％アンモニア（７Ｍメタノール）｝＝６５／３５）を用いてキラルに分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で（Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを与えた。
【０２２７】
実施例６７、ピーク１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.16 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 5H), 1.36 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２８】
実施例６８、ピーク２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.7, 1.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 5H), 1.36 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
実施例６９．  ６−シアノ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド ホルマート
【化９０】
2020524692.tif 000124
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２mL）中の６−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５６及び５７、６０mg、０．１３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２．３mg、０．１３mmol）、亜鉛（１．７１mg、０．０３mmol）、シアン化亜鉛（３０．６mg、０．２６mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．０mg、０．０１mmol）を入れた。次に、反応混合物を窒素ガスでパージし、密閉し、そして１２０℃に２４時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やし、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−シアノ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（９．３mg、収率１６％）を黄色の固体としてギ酸塩として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.474 (s, 1H), 9.331-9.305 (m, 2H), 9.255 (s, 1H), 8.226 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 4H), 3.44 - 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 5H), 1.35 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
実施例７０．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９１】
2020524692.tif 000125
標記化合物を、実施例６６と類似の手法で作成して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラゾール−３−カルボキサミド（６６mg、６８％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.79 - 8.79 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 1.41 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０２３１】
生物学的実施例
昆虫細胞から生成された組み換え酵素を使用して、ヒトのＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１の触媒活性の阻害について化合物をアッセイした。Ｎ末端にＨｉｓ６−Ｔａｇを有する完全長ＩＲＡＫ４タンパク質は、Life Technologies（Carlsbad, CA, USA）から入手した。ＩＲＡＫ１コンストラクトは、社内で生成し、そして、NH2-末端のHis6 tag及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのコード配列の後にＩＲＡＫ１残基Arg194〜Ser712を含んでいた。
【０２３２】
反応生成物であるADPの量を測定するTranscreener-Fluorecescence polarization platform（BelBrook Labs, Madison, WI, USA）を使用して、キナーゼ活性をアッセイした。９０分間のインキュベート時間を通じて線形反応速度を与えるために、ＩＲＡＫ１由来ペプチド（配列H-KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR）を使用してＩＲＡＫ４反応条件を最適化し、その結果、出発ATPのうちの１０％〜１２％がＡＤＰに変換された。最終的なＩＲＡＫ４アッセイ条件は、反応バッファ（２５mM ＨＥＰＥＳ（pH７．４)；２mM ジチオスレイトール；０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５；及び０．５％ ジメチルスルホキシド中１．２５nM ＩＲＡＫ４；１２５μM ＡＴＰ；１０μM ＭｇＣｌ２；１２５μM ペプチドであった。ＩＲＡＫ１活性を同様に最適化して、６０分間反応バッファ中１．５nM ＩＲＡＫ１；６２．５μM ＡＴＰ；５μM ＭｇＣｌ２、及び６２．５μM ＩＲＡＫ１ペプチドの最終アッセイ条件を得た。
【０２３３】
LabCyte Echo 555液体分注器を用いて行われた、ジメチルスルホキシドで逐次希釈された阻害剤を使用して、キナーゼ阻害についての化合物のアッセイを実施した。化合物の入った３８４ウェルアッセイプレートに、反応バッファ中２×基質（ＡＴＰ＋ペプチド）ミックス ４μL、続いて、反応バッファで希釈された２×酵素 ４μLを添加した。ＥＤＴＡ（最終濃度４０nM）、ＡＤＰ結合抗体ＡＤＰ２ ０．９５μg、ＡＤＰトレーサ（最終濃度３nM）、及び２５μM ＨＥＰＥＳを含有する検出バッファ ６μLを添加することによって、６０分（ＩＲＡＫ１）又は９０分（ＩＲＡＫ４）で反応を停止させた。１時間インキュベートした後、６７０／２０発光フィルタと組み合わせた６３５／２０励起フィルタを使用してTecan M1000プレートリーダーでＡＤＰ２−抗体：ＴＲＡＣＥＲ複合体の蛍光偏光を読み取った。Genedataソフトウェアを使用してデルタミリＰ値を分析して、用量応答曲線を当てはめ、そして、６４２μmのＡＴＰ Ｋｍ値を使用して化合物のＫｉ値を計算したところ、ＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１についてそれぞれ８３．２μMであった。表２は、本発明の代表的な化合物についてのＩＲＡＫ４ Ki値を与える。
【表６】
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【０２３４】
前述の明細書又は以下の特許請求の範囲に開示されており、その具体的な形態で、あるいは開示されている機能を実行するための手段又は開示されている結果を得るための方法若しくはプロセスの観点で表されている特徴は、適宜、別々に又はこのような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で本発明を実現するために利用され得る。
【０２３５】
前述の発明は、明確性及び理解のために、説明及び実施例を通していくらか詳細に記載された。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記記載は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０２３６】
本明細書において参照される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、そして、それぞれが具体的かつ個々にであるのと同程度、全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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