(57)【要約】  本発明は、経口投与に好適な有効医薬成分として化合物ニラパリブを含んでなる医薬カプセル組成物ならびにそれらの調製方法に関する。また、本明細書には、開示される方法によって形成されたニラパリブを含有するカプセル製剤、および種々の障害および病態を治療するためのそのようなカプセル製剤の治療的使用も記載される。ニラパリブはカプセル製剤の薬学上許容可能な担体に実質的に均一に分布され、良好な長期安定性および溶解性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得ること；
（ｂ）篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；
（ｃ）ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
（ｅ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
（ｆ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
ニラパリブを得ることが、篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることが、篩にかけられていないニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得ること、ここで、ニラパリブは、場合により、篩にかけられたニラパリブである；
（ｂ）篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；
（ｃ）篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
（ｅ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
（ｆ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項５】
ニラパリブを得ることが、篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
篩にかけられたラクトース一水和物を得ることが、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜約５００ミクロンの粒子として存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の方法。 
【請求項１２】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得ること、ここで、ニラパリブは、場合により、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブである；
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
（ｄ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
（ｅ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項１５】
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
篩にかけられたラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなるブレンドされた組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得ること、ここで、場合により、ニラパリブは、篩にかけられたニラパリブである；
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること、
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること、
（ｄ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、ならびに
（ｅ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項２４】
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得ること、ここで、場合により、ニラパリブは篩にかけられたニラパリブである；
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
（ｄ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけること；
（ｅ）篩にかけられたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
（ｆ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項３３】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
ラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
篩にかけられたニラパリブが１回以上アニーリングされている、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得ること、ここで、場合により、ニラパリブは、篩にかけられたニラパリブであり、ニラパリブは、２回以上アニーリングされている；
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
（ｄ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
（ｅ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項４３】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
ラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、請求項４７に記載の方法。 
【請求項４９】
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、請求項４２〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
（ａ）約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ること；
（ｂ）篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；
（ｃ）篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
（ｅ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけること；
（ｆ）篩にかけたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである；ならびに
（ｇ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【請求項５４】
ニラパリブが１回以上アニーリングされている、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ニラパリブが製粉されている、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ニラパリブが製粉されている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ニラパリブが篩にかけられ、該篩がけが塊の除去または他のこのような手動もしくは機械的粉体操作であり得る、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなるブレンドされた組成物を１以上のカプセルに封入することをさらに含んでなる、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項５９】
１以上のカプセルがゼラチンカプセルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
カプセル封入がカプセル封入装置の使用を含んでなる、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
カプセル封入が少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、３００，０００、４００，０００、または５００，０００という１以上のカプセルに封入することを含んでなる、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
カプセル封入が少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、１００，０００、１５０，０００または２００，０００という１以上のカプセル／時の速度で封入することを含んでなる、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
カプセル封入がカプセル封入装置内にあるニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を含んでなるバッチから１以上のカプセルに封入することを含んでなる、請求項５８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
カプセル封入装置内のバッチの容量の一部が１以上のカプセルを封入するために使用される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
１以上のカプセルに封入するために使用されるカプセル封入装置内のバッチの容量の一部が、バッチの総初期容量の約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、または７５％未満である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
カプセル封入装置の１以上の部分が被覆材で被覆される、請求項５８〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
１以上の被覆部分がタンピングピン、投与ディスク、または両方を含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
被覆材がニッケル、クロム、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
カプセル封入が自動カプセル封入を含んでなる、請求項５８〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
組成物の１以上のカプセル封入部品への粘着が軽減または防止される、請求項５８〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
カプセル封入装置の目詰りが軽減または防止される、請求項５８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすることが、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転ブレンドすることを含んでなる、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることが、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転ブレンドすることを含んでなる、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ブレンドすることがブレンダーの使用を含んでなり、ニラパリブがブレンダーに実質的に均一に分布される、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約５０％未満である、請求項５８〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約４０％未満である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約３０％未満である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約２０％未満である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約１０％未満である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約５％未満である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
用量毎のニラパリブ濃度の変動が１０連続用量以下に基づく、請求項７５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
用量毎のニラパリブ濃度の変動が８連続用量に基づく、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
用量毎のニラパリブ濃度の変動が５連続用量に基づく、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
用量毎のニラパリブ濃度の変動が３連続用量に基づく、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
用量毎のニラパリブ濃度の変動が２連続用量に基づく、請求項８１に記載の方法。 
【請求項８６】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の方法に従って生産される、製剤。
【請求項８７】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる、製剤。
【請求項８８】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ニラパリブが２回以上アニーリングされている、製剤。
【請求項８９】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
カプセル中のニラパリブが約１．７未満のハウスナー比を有する、製剤。
【請求項９０】
ニラパリブが約１．４８以下のハウスナー比を有する、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９１】
ニラパリブが約１．３８以下のハウスナー比を有する、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９２】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
約１．７以下のハウスナー比を有する、製剤。
【請求項９３】
約１．６４以下のハウスナー比を有する、請求項９２に記載の製剤。
【請求項９４】
約１．５２以下のハウスナー比を有する、請求項９２に記載の製剤。
【請求項９５】
約１．４７以下のハウスナー比を有する、請求項９２に記載の製剤。
【請求項９６】
約１．４３以下のハウスナー比を有する、請求項９２に記載の製剤。
【請求項９７】
約１．４１以下のハウスナー比を有する、請求項９２に記載の製剤。
【請求項９８】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ラクトース一水和物が（ｉ）約０．２〜０．８ｍｇ／ｃｍ３の嵩密度かつ／または（ｉｉ）約０．３〜０．９ｍｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、製剤。
【請求項９９】
（ａ）ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ラクトース一水和物粒子の５０％以上が少なくとも約５３ミクロン〜約５００ミクロンの直径を有し、かつ／またはラクトース一水和物粒子の５０％以上が最大で約２５０ミクロンの直径を有する、製剤。
【請求項１００】
ニラパリブが約３３．１°以上の内部摩擦角を有する、請求項８６〜９９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０１】
約３４°未満の内部摩擦角を有する、請求項８６〜１００のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０２】
ニラパリブが約６．４より大きい流れ関数比値を有する、請求項８６〜１０１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０３】
約１４．４より大きい流れ関数比値を有する、請求項８６〜１０２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０４】
ニラパリブが約０．０５のＲａで約２９未満の壁面摩擦角を有する、請求項８６〜１０３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０５】
約０．０５のＲａで約１５°未満の壁面摩擦角を有する、請求項８６〜１０４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０６】
約１．２のＲａで約２６°未満の壁面摩擦角を有する、請求項８６〜１０５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０７】
約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後のニラパリブ分解に関して安定である、請求項８６〜１０６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０８】
５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後のニラパリブ分解に関して安定である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１０９】
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１０】
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１１】
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１２】
約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１３】
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％  １．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１４】
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１５】
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１６】
約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１７】
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１８】
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１９】
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１２０】
約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１２１】
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約３．０重量％２．５重量％２．０重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１２２】
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１２３】
約４０℃および約７０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％または０．００１重量％未満である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１２４】
ニラパリブの絶対的バイオアベイラビリティが約６０〜約９０％である、請求項８６〜１２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２５】
溶解評価下において約５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分でニラパリブの約３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、または１００％が溶解する、請求項８６〜１２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２６】
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の組成物の貯蔵後に溶解評価において約５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分でニラパリブの約３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、または１００％が溶解する、請求項１２５または１２６に記載の製剤。
【請求項１２７】
トシル酸ニラパリブ一水和物を組成物の約１９．１６重量％、３８．３２重量％、５７．４８重量％、または７６．６４重量％の量で含んでなる、請求項８６〜１２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２８】
トシル酸ニラパリブ一水和物をニラパリブの約１９．２〜約３８．３％ｗ／ｗの量で含んでなる、請求項８６〜１２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２９】
約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、または約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる、請求項８６〜１２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３０】
約７９．７ｍｇ、約１５９．４ｍｇ、約３１８．８ｍｇ、または約４７８．２ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる、請求項１２９に記載の製剤。
【請求項１３１】
遊離塩基に基づいて約１００ｍｇのニラパリブを含んでなる、請求項８６〜１２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３２】
約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる、請求項１３１に記載の製剤。
【請求項１３３】
約６１．２〜約８０．３％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含んでなる、請求項８６〜１３２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３４】
少なくとも約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項８６〜１３３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３５】
請求項８６〜１３４のいずれか一項に記載の製剤を含んでなるカプセル。
【請求項１３６】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項８６〜１３４のいずれか一項に記載の製剤または請求項１３５に記載のカプセル材を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３７】
カプセルが用量毎のニラパリブ濃度の変動が５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満である用量で投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
癌が卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３６または１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
癌が卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３６〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
癌が再発性癌である、請求項１３６〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
対象がヒト対象である、請求項１３６〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
ヒト対象が従前に化学療法で処置されている、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
化学療法が白金に基づく化学療法である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
ヒト対象が化学療法に完全奏効または部分奏効している、請求項１４２または１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
対象のニラパリブの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬである、請求項１３６〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
対象が投与後０．５〜６時間以内に平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
投与後にニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％が対象のヒト血漿タンパク質に結合する、請求項１３６〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）が約５００Ｌ〜約２０００Ｌである、請求項１３６〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
ニラパリブの投与後平均終末半減期（ｔ１／２）が約３０〜約６０時間である、請求項１３６〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
ニラパリブの投与後の見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）が約１０Ｌ／時〜約２０Ｌ／時である、請求項１３６〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
ニラパリブの少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が投与後１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内または９０分以内に組成物から放出される、請求項１３６〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
対象の投与後の定常状態でのＣｍｉｎニラパリブ血漿レベルが約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌである、請求項１３６〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
ニラパリブの少なくとも約７０％、８０％、９０％、または９５％が投与後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８、または２４時間以内に対象の血流に吸収される、請求項１３６〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年３月２７日出願の米国仮出願第６２／４７７，４２５号の利益を主張するものであり、これは引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
発明の概要
ニラパリブは、経口的に有効で強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩を製造する方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。癌をニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩で治療する方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号、同第６２／４０２，４２７号、同第６２／４７０，１４１号、およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ１７／４００３９に開示されている。以上の各参照文献の内容は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送およびエネルギー代謝を含む細胞の多くの機能に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を介した一本鎖切断修復に重要な役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を有する腫瘍に対する単剤療法としての、また、ＤＮＡ損傷を誘発する抗癌薬とともに投与する場合の併用療法としての活性が示されている。
【０００４】
卵巣癌の治療におけるいくつかの進展にもかかわらず、ほとんどの患者はやがて再発し、その後の付加的治療に対する奏効は期間が限られる場合が多い。生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を有する女性は、高悪性度血清卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を発症する高いリスクを有し、このような患者の腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による治療に特に感受性があると思われる。加えて、公開されている科学文献では、生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を持たない白金感受性ＨＧＳＯＣ患者もまた、ＰＡＲＰ阻害剤による治療から臨床利益を受ける可能性がある。
【０００５】
乳癌と診断された女性の５％〜１０％、または毎年１５，０００人を超える女性がＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかに生殖細胞系突然変異を有すると推測される。これらの女性の癌の発症は、相同組換えとして知られる重要なＤＮＡ修復経路の機能不全を含む。癌細胞は相同組換え経路が破綻しているにもかかわらず生存力を維持し得るが、それらは別のＤＮＡ修復経路が破綻していれば化学療法に特に脆弱となる。これは合成致死として知られ、いずれかの修復経路の個々の欠損が細胞生存に適合する状態であるが、療法の経路の同時の欠損は癌細胞死をもたらす。ＰＡＲＰ阻害剤はＢＲＣＡ突然変異を有する癌細胞に関してＤＮＡ修復を遮断するので、ＰＡＲＰ阻害は合成致死をもたらす。このため、ＢＲＣＡ遺伝子に生殖細胞系突然変異を有する患者は、ＰＡＲＰ阻害剤による治療の後に著しい臨床利益を示す。
【発明の概要】
【０００６】
驚くことに、本発明による固体投与形は、カプセル封入中の目詰りおよび／または装置の焼き付き、カプセル封入部品への材料の粘着を防ぎ、好適な投与単位の含量均一性、貯蔵安定性、効力、ならびに溶解特性を示す望ましい特性を有することが判明した。
【０００７】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、ニラパリブを得ること；篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる方法が提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブを得ることは、篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることが、篩にかけられていないニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることは、篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和と合わせることを含んでなる。
【０００９】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、ニラパリブを得ること、または篩にかけられたニラパリブを得ること；篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；（ｅ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることは、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることは、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物の約５０％を超えるものが直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、この方法は、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる。
【００１０】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ること；ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；（ｄ）ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に篩にかけられている。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物は、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物の約５０％を超えるものが直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する。いくつかの実施形態では、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることは、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、この方法は、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる。
【００１１】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、篩にかけられたニラパリブを得ること；ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、ならびに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に篩にかけられている。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物の約５０％を超えるものが直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることは、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、この方法は、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる。
【００１２】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、篩にかけられたニラパリブを得ること；ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけること；篩にかけられたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態では、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、の約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に篩にかけられている。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることは、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブは１回以上アニーリングされている。
【００１３】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、篩にかけられたニラパリブを得ること、ここで、ニラパリブは、２回以上アニーリングされている；ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態では、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に篩にかけられている。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることは、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、この方法は、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる。
【００１４】
本明細書では、ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ること；篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけること；篩にかけたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである；ならびに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなる方法が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、１回または２回以上アニーリングされている。いくつかの実施形態では、ニラパリブは製粉されている。いくつかの実施形態では、ニラパリブは湿式製粉されている。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、コニカルミル、振動篩、または揺動篩で篩にかけられる。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、手動または機械的に篩にかけられる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、この方法は、ブレンドされたニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を１以上のカプセルに封入することをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、この方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を１以上のカプセルに封入することをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルは、硬カプセルである。別の実施形態では、カプセルは、軟カプセルである。硬カプセルはゼラチンカプセルであり得る。硬カプセルは二等分に作られ、直径の小さい「ボディー」に封入され、その後直径の大きい「キャップ」で密封される。硬カプセルは、ゼラチンカプセルでありうる。いくつかの実施形態では、カプセル封入は、カプセル封入装置の使用を含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセル封入は、少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、３００，０００、４００，０００、５００，０００、または１００万という１以上のカプセルを生産することを含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセル封入は、少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、１００，０００、１５０，０００または２００，０００という１以上のカプセル／時の速度で生産することを含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセル封入は、カプセル封入装置内にあるニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を含んでなるバッチから１以上のカプセルを生産することを含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセル封入装置内のバッチの容量の一部が１以上のカプセルを生産するために使用される。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの生産に使用されるカプセル封入装置内のバッチの容量の一部は、バッチの総初期容量の約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、または７５％未満である。いくつかの実施形態では、カプセル封入装置の１以上の部分が被覆材で被覆される。いくつかの実施形態では、１以上の被覆部分は、タンピングピン、投与ディスク、または両方を含んでなる。いくつかの実施形態では、被覆材は、ニッケル、クロム、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセル封入は、自動カプセル封入を含んでなる。いくつかの実施形態では、１以上の被覆されたカプセル封入部品への組成物の粘着は、被覆されていないカプセル封入部品に比べて軽減または防止される。いくつかの実施形態では、被覆されたカプセル封入部品を用いたカプセル封入装置の目詰りは、被覆されていないカプセル封入部品を用いたカプセル封入装置に比べて軽減または防止される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすることは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００回転ブレンドすることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることは、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００回転ブレンドすることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の粒径は、ニラパリブの粒径と同じである。いくつかの実施形態では、ブレンドすることは、ブレンダーの使用を含んでなり、ここで、ニラパリブはブレンダーに実質的に均一に分布される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの用量毎のニラパリブ濃度の変動は約５０％未満である。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約４０％未満である。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約３０％未満である。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約２０％未満である。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約１０％未満である。いくつかの実施形態では、１以上のカプセルの用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約５％未満である。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、１０以下の連続用量またはカプセルに基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、８連続用量またはカプセルに基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、５連続用量またはカプセルに基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、３連続用量またはカプセルに基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、２連続用量またはカプセルに基づく。
【００２０】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、このカプセルは、本明細書に記載される方法に従って生産されるニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を含んでなる。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物が提供され、ここで、このカプセルは、本明細書に記載される方法に従って生産されるニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を含んでなる。
【００２１】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、ニラパリブは２回以上アニーリングされている。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、ニラパリブは約１．３未満もしくは約１．７未満のハウスナー比を有するか、またはニラパリブは約１．３未満以または約１．８未満のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．４以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．４８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３〜１．７のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、平均は約１．５である。
【００２２】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ニラパリブは、２回以上アニーリングされている。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ニラパリブは、約１．３未満〜約１．７未満のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．４８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３〜１．７または約１．４〜１．８の範囲のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、平均は約１．５であり得る。
【００２３】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、カプセル中の製剤は、約１．８以下のハウスナー比を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、カプセル中の製剤は、約１．６３以下のハウスナー比を有するか、またはカプセル上の製剤は、約１．１８〜１．６３の範囲のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ハウスナー比は、およその平均値が１．４１である。
【００２４】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、カプセル中の製剤は、約１．７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．６７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．６４以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．５２以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．４７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．４３以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．４１以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．３以下のハウスナー比を有する。
【００２５】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、約１．７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．６７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．６４以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．５２以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は約１．４７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は約１．４３以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は約１．４１以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は約１．３以下のハウスナー比を有する。
【００２６】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、カプセル中のニラパリブは、約２９°以上または約３３．１°以上の内部摩擦角を有する。
【００２７】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ニラパリブは、約２９°以上または約３３．１°以上の内部摩擦角を有する。
【００２８】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、カプセル中の製剤は、約３４°未満または約３７°未満の内部摩擦角を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、製剤は、約３４°未満または約３７°未満の内部摩擦角を有する。
【００２９】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、ニラパリブは、約３．５より大きいまたは約６．４より大きい流れ関数比値を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ニラパリブは、約３．５より大きいまたは約６．４より大きい流れ関数比値を有する。
【００３０】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、製剤は、約６．５より大きいまたは約１４．４より大きい流れ関数比値を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、製剤は、約６．５より大きいまたは約１４．４より大きい流れ関数比値を有する。
【００３１】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、ニラパリブは、約０．０５のＲａで約２９未満または約０．０５のＲａで約３５未満の壁面摩擦角を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ニラパリブは、約０．０５のＲａで約２９未満または約０．０５のＲａで約３５未満の壁面摩擦角を有する。
【００３２】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、この製剤は、約０．０５のＲａで約１５°未満または約０．０５のＲａで約２５°未満の壁面摩擦角を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、この製剤は、約０．０５のＲａで約１５°未満または約０．０５のＲａで約２５°未満の壁面摩擦角を有する。
【００３３】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、この製剤は、約１．２のＲａで約２６°未満または約１．２のＲａで約３０°未満の壁面摩擦角を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、この製剤は、約１．２のＲａで約２６°未満または約１．２のＲａで約３０°未満の壁面摩擦角を有する。
【００３４】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ラクトース一水和物は、（ｉ）約０．２〜０．８ｍｇ／ｃｍ３の嵩密度および／または（ｉｉ）約０．３〜０．９ｍｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、ラクトース一水和物は、（ｉ）約０．２〜０．８ｍｇ／ｃｍ３の嵩密度および／または（ｉｉ）約０．３〜０．９ｍｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
【００３５】
本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物粒子、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤が提供され、ここで、ラクトース一水和物粒子の５０％以上が少なくとも約１０６ミクロンを有し、かつ／またはラクトース一水和物粒子の５０％以上が最大で約２５０ミクロンの直径を有する。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物粒子、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、ラクトース一水和物粒子の５０％以上が少なくとも約１０６ミクロンの直径を有し、かつ／またはラクトース一水和物粒子の５０％以上が最大で約２５０ミクロンの直径を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、製剤は、５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵の後のニラパリブ分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、組成物は、５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％  １．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０���９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの製剤では、製剤は、約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か���、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、単一の不特定分解産物は、約１．８４の相対保持時間を有する。いくつかの実施形態では、単一の不特定分解産物は、約１．９３の相対保持時間を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、製剤は、約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約３％、２．５重量％、２重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、組成物は、約４０℃および約７０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約３重量％、２．５重量％、２．０重量％，１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、製剤は、ニラパリブの絶対的バイオアベイラビリティが約６０〜約９０％である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の製剤の貯蔵後に溶解評価において約５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分でニラパリブの約３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、または１００％が溶解する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、組成物は、それぞれ製剤を含んでなる２以上のカプセルを含んでなる。いくつかの実施形態では、製剤は、組成物の約１９．１６重量％、３８．３２重量％、５７．４８重量％、または７６．６４重量％の量でトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１９．２〜約３８．３％ｗ／ｗのニラパリブの量でトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、製剤は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、または約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、製剤は、約７９．７ｍｇ、約１５９．４ｍｇ、約３１８．８ｍｇ、または約４７８．２ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、製剤は、遊離塩基に基づいて約１００ｍｇのニラパリブ（例えば、約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物）を含んでなる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、製剤は、約６１．２〜約８０．３％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含んでなる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００４８】
実施形態では、カプセルは、本明細書に記載のいずれかの製剤を含んでなる。
【００４９】
本明細書では、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載される製剤または製剤を含んでなるカプセルを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、製剤またはカプセルは、用量毎のニラパリブ濃度の変動が５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満の用量で投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、再発性癌である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、化学療法で従前に処置されている。いくつかの実施形態では、化学療法は、白金に基づく化学療法である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、化学療法に完全奏効または部分奏効している。
【００５３】
いくつかの実施形態では、対象のニラパリブの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は約６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、対象は、投与後約０．５〜６時間以内に平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する。いくつかの実施形態では、投与後にニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％が対象のヒト血漿タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ〜約２０００Ｌである。いくつかの実施形態では、ニラパリブの投与後平均終末半減期（ｔ１／２）は約３０〜約６０時間である。いくつかの実施形態では、ニラパリブの投与後平均終末半減期（ｔ１／２）は約３２〜３８時間である。いくつかの実施形態では、ニラパリブの投与後平均終末半減期（ｔ１／２）は約３６時間である。いくつかの実施形態では、ニラパリブの投与後の見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）が約１０Ｌ／時〜約２０Ｌ／時である。いくつかの実施形態では、ニラパリブの少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が投与後約１分以内、または約５分以内、または約１０分以内、または約１５分以内、または約３０分以内、または約６０分以内または約９０分以内に組成物から放出される。いくつかの実施形態では、対象の投与後の定常状態でのＣｍｉｎニラパリブ血漿レベルが約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ニラパリブの少なくとも約７０％、８０％、９０％、または９５％が、投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８、または２４時間以内に対象の血流に吸収される。
【００５４】
参考文献
本明細書に記載されている総ての刊行物、特許、および特許出願は、各個の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に引用することにより本明細書の一部とされることが示されている場合と同程度に引用することにより本明細書の一部とされる。
【００５５】
本発明の特徴は、特に添付の特許請求の範囲で示される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的実施形態を示した以下の詳述な説明および添付図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１Ａ】図１Ａは、ニラパリブカプセルの例示的製造方法の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ニラパリブカプセルの例示的製造方法の概略図である。
【図２】図２は、バッチＤのカプセル封入中の層別均一性試験の結果の例示的グラフである。このグラフはカプセル封入工程の平均、最小、および最大パーセントラベル表示値を示す。
【図３】図３は、バッチＥ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＬの粉体ブレンドの粒径の例示的グラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、ブレンダー内のブレンドの、例示的ポイント示すレベルである。なお、いくつかの実施形態では、カプセル一杯はカットオフであり得る。
【図４Ｂ】図４Ｂは、例示的ブレンダーが移送シュートに取り付けられている図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、例示的移送シュートの図である。移送シュートはブレンダーに取り付けることができ、粉体ブレンドはブレンダーから移送シュートを経てカプセル封入装置に移送することができる。
【図４Ｄ】図４Ｄは、例示的移送シュートの図である。
【図５】図５は、種々の試験バッチからの個々の層別含量均一性データの例示的グラフである。１７０分に試験した１つのカプセル（バッチＫから）では８８．３％のアッセイ値が得られたが、それは工程内範囲の外側であったので、このカプセルは重量選別中に拒絶されたであろう。層別含量均一（ＳＣＵ）サンプルは重量選別されない。
【図６】図６は、バッチＥ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＬのカプセル封入装置投与ボウルのサンプリング位置の例示的グラフである。
【図７】図７は、ＵＳＰ溶解評価で使用した装置の例示的実例である。
【図８】図８は、ＵＳＰ溶解評価で使用した装置の例示的実例である。
【図９】図９は、ＵＳＰ溶解評価で使用した装置の例示的実例である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｈ】図１０Ｈは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１０Ｉ】図１０Ｉは、あるバッチで使用したニラパリブ粒子の例示的走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図１１】図１１は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
発明の詳細な説明
種々の医薬製剤は個体の身体内への薬学上活性な組成物の放出のためにカプセルの形態で包装される。経口投与医薬カプセルには一般に、数ミクロン程度の微粒子物質または顆粒を充填する。カプセル封入された粒子は一般に、１以上の不活性賦形剤とともに選択量の１以上の薬学上活性な組成物を含有する。典型的なカプセル封入法では、充填される粒状物質または粒子の供給源がブレンダーからカプセル封入装置に移されるが、ここで、このカプセル封入装置は各カプセルに添加される粒子の量を決定する。カプセル封入装置は必要量の粒子をオープンカプセル（例えば、カプセルのオープンシェル部分）に移し、次に、オープンカプセルが密封される（例えば、粒子が充填されたオープンシェルにシェルキャップをかぶせることによる）。
【００５８】
経口投与製剤向けにカプセル封入される粒子の物理的属性（例えば、粒径の変動、粒状物質の粘着性、粒子表面幾何学の不規則性など）によって、カプセル封入工程で、例えば粉体の望ましくない流動特性によるカプセル封入装置の目詰りなどの問題が起こることがある。例えば、封入される粒子が非球形でかつ／または不規則な幾何学的表面を有する場合には、粒子はカプセル封入装置から供給されるので、それらの粒子は互いにすべり合うことなく、互いにまたはカプセル封入装置の壁面に摩擦によって粘着し得る。カプセル封入装置から、そして生産される医薬カプセルへと移送される粒子の粘稠度および量の有意かつ望ましくない変動がもたらされ得る。カプセル封入に望ましくない流動特性を有する粒状物質による製剤カプセルを調製する上で、これらのカプセルは、例えば、製造工程中に充填重量の低下をきたし、または分離が起こり得る。例えば、バッチ製造工程でカプセル封入中に、製造時間が増すにつれ元のブレンドの分離が起こり得る。本明細書では、経口投与医薬製剤、特に、ニラパリブカプセル製剤中の粒状物質の一貫した正確な用量を保証するための改良されたシステムおよび方法が記載される。本発明においては、各カプセルのカプセル重量および粒径分布を所望の範囲内に実質的に維持しつつ、特定の幾何学および粒径分布の粒子を含有する経口投与医薬カプセルが形成される。好ましくは、製造バッチ内の大部分のカプセルは、目的充填量から約１５％を超える逸脱がなく、かつ、バッチ内の単一のカプセルの平均充填重量は目的充填量から約１０％を超える逸脱がない。
【００５９】
ゆえに、粉体の流動性は粉体の粒子の形状および平滑さならびに粉体の粒子の粒径分布に影響を受け得ると認識される。
【００６０】
従って、本発明の目的には、医薬として使用するための乾燥粉末製剤を提供することがあり、このような製剤は、例えば、最新の高速製造装置においてカプセル封入を容易にする改善された流動特定および／または圧縮特性を有する。
【００６１】
定義
用語「ＡＵＣ」は、医薬組成物の投与後の時間／血漿濃度曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、時間０から無限大までの時間に対する血漿濃度曲線下面積を表し、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの時間に対する血漿濃度曲線下面積を表す。
【００６２】
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分中の、本明細書で提供される化合物の濃度を意味する。
【００６３】
用語「生物学的同等」とは、薬学的等価物または薬学的代替物中の有効成分または有効部分が適宜計画された試験で同等の条件下、同モル用量で投与された際に薬物作用部位において利用可能となる割合および程度に有意差がないことを意味する。実際には、２つの製品は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、または場合によりＴｍａｘの９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％の範囲内にあれば、生物学的同等と見なされる。
【００６４】
「嵩密度」は、本明細書で使用する場合、未利用の粉体サンプルの質量と粒子間空隙体積の関与を含むその体積の比を意味する。嵩密度は、単位体積当たりに充填され得る粉体材料の質量を示す。例えば、医薬組成物中に存在する顆粒は、０．２〜０．８ｇ／ｃｍ３以上の嵩密度を有し得る。
【００６５】
用語「Ｃｍａｘ」は、医薬組成物の投与後の血中イソトレチノイン最大濃度を意味する。
【００６６】
用語「癌」は、固形腫瘍および血液性悪性腫瘍の両方を含む。癌としては、限定されるものではないが、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄系疾患（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、ならびにリンパ系疾患（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を含む。
【００６７】
用語「カプセル」は、薬剤が粉末形態で十連されたいずれのカプセル封入シェルも包含するものとする。一般に、カプセルは、ゼラチン（動物タンパク質）および植物多糖類などのゲル化剤の溶液から製造される。これらにはデンプンおよびセルロースならびにカラギーナンなどの他の誘導体修飾形態を含む。カプセル成分は、下記のように大別される：  （１）ゼラチンカプセル：ゼラチンカプセルは、動物の皮膚または骨のコラーゲンから製造されたゼラチンから作製される。また、ゲルキャップとしても知られる。ゼラチンカプセルでは、可塑剤、カプセルの硬度を増減するためのソルビトール、保存剤、着色剤、滑沢剤および崩壊剤などの他の成分もそれらの形状、色および硬度のために加えることができる。（２）植物カプセル：それらはセルロース配合ポリマーであるヒプロメロースから製造される。
【００６８】
用語「組成物」は、医薬組成物については、ニラパリブもしくはその薬学上許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物と他の不活性成分（薬学上許容可能な賦形剤）とを含んでなる医薬品を包含するものとする。このような医薬組成物は、「製剤」および「投与形」と同義である。本発明の医薬組成物には、限定されるものではないが、顆粒、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着錠剤、カプレット剤、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出調整錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時限放出錠剤、遅延放出、放出制御、持続放出および徐放性錠剤）、カプセル（硬および軟または液体充填軟ゼラチンカプセル）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル、ミニ錠剤、カプセルおよびミクロスフェア内錠剤、マトリックス組成物などが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤を意味する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセルまたはＨＰＭＣ系カプセルを意味する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセルを意味する。
【００６９】
「Ｄ５０」は、粒子の５０％が規定の測定値より小さく、粒子の５０％が大きいことを意味する。Ｄ５０は、種々のパラメーター（体積、長さ、数、面積など）を表すために使用することができる。Ｄ５０は、本明細書で使用する場合、例えば、レーザー／光散乱法または等価のものによって測定されるような体積加重中央径を示し、粒子の５０体積％はより小さい直径を有し、５０体積％はより大きい直径を有する。体積加重Ｄ５０はまた、あるサイズより小さい粒子の重量のパーセンテージにも関する。例えば、５００ｎｍのＤ５０は、粒子質量の５０％が直径５００ｎｍ未満であり、粒子質量の５０％が直径５００ｎｍより大きいことを意味する。粒径は、当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定することができる。このような技術としては、例えば、沈降フィールドフロー分画、光子相関分光法、光散乱（例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＵＰＡ  １５０を使用）、レーザー回折およびディスク遠心分離が含まれる。本明細書に記載の組成物、製剤および方法の目的では、有効粒径は、レーザー／光散乱装置および方法、例えば、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０、またはＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９５０を用いて決定されるような体積中央径である。同様に、「Ｄ９０」は体積加重径であり、粒子の９０体積％はより小さい直径を有し、１０体積％はより大きい直径を有し、「Ｄ１０」は体積加重径であり、粒子の１０体積％はより小さい直径を有し、９０体積％はより大きい直径を有する。それは音波処理後のＤ５０値を表すのに有用な場合がある。このような低出力および短期間で崩壊させることができるのは極めてルーズな凝集塊であり、対象における組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ性能に一般に悪影響はない。
【００７０】
「希釈剤」は、圧縮を助けるためまたはカプセル充填用の均一なブレンドに十分な嵩を作り出すために組成物の嵩を増す。このような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アビセル（登録商標）などの微晶質セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファー化デンプン、ジ−パック（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースに基づく希釈剤、粉砂糖；第二硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀類固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。１以上の希釈剤の組合せも使用可能である。
【００７１】
用語「有効量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用する場合、治療する疾患または病態の症状の１以上をある程度軽減すると思われる、投与されるニラパリブの十分な量を意味する。例えば、本明細書で開示されるニラパリブの投与の結果は、癌の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害副作用なく疾患の症状の軽減または改善をもたらすのに必要な、本明細書に開示される製剤を含むニラパリブの量である。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防上有効な量を含む。「有効量」または「治療上有効な量」は、いくつかの実施形態では、投与される化合物の代謝の変動、対象の齢、体重、健康状態、治療される病態、治療される病態の重篤度、および処方する医師の判断によって対象ごとに異なると理解される。
【００７２】
用語「増強する」は、ニラパリブの効力もしくは所望の効果の持続期間、または治療薬の投与時の結果としてのいずれかの有害な徴候の軽減の増強または延長を意味する。よって、本明細書で開示されるニラパリブの効果の増強に関して、用語「増強する」は、効力または持続期間、本明細書に開示されるニラパリブと併用される他の治療薬の効果を増強または延長する能力を意味する。「増強に有効な量」は、本明細書で使用する場合、所望の系で別の治療薬またはニラパリブの効果を増強するのに十分なニラパリブまたは他の治療薬を意味する。患者で使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または病態の重篤度および経過、過去の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断によって異なる。
【００７３】
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、または担体などの薬理学的に不活性な成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は一般に安全、非毒性であり、かつ、ヒト医薬使用に許容可能である。賦形剤という場合には、１種類または２種類以上のこのような賦形剤を含む。同時加工された賦形剤も本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
「増量剤」としては、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、およびポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【００７５】
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、材料の粘着または摩擦を防止、軽減または阻害する化合物である。例示的滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイドシリカ、コーンスターチなどのデンプン、シリコーン油、および界面活性剤などが含まれる。
【００７６】
「ニラパリブ」は、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物を包含するものとする。
【００７７】
「粒径」は、特に断りのない限り、測定された粒子分布を意味し、通常、「体積加重中央」径として表される。
【００７８】
「薬力学」は、薬物の濃度に対して見られる生物応答を決定する因子を意味する。
【００７９】
「薬物動態」は、適当な薬物濃度の獲得および維持を決定する因子を意味する。を意味する。
【００８０】
「調製済み(Ready-to-use)」は、その投与前に組成物または製剤を、例えば、希釈、再構成、滅菌などによって変更、改変、または最適化する必要なく使用可能な医薬組成物または医薬製剤を意味する。
【００８１】
用語「対象」は、ヒトまたは非ヒトを含む動物、好ましくは、哺乳動物を意味するために使用される。患者および対象という用語は互換的に使用することができる。
【００８２】
「治療上有効な量」または「有効量」は、薬理学的効果を達成するための医薬剤の量である。用語「治療上有効な量」としては、例えば、予防上有効な量を含む。ニラパリブの「有効量」は、過度な有害副作用なく、所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するために必要な量である。ニラパリブの有効量は、特定の患者および疾患に応じて当業者により選択される。「有効量」または「治療上有効な量」は、ニラパリブの代謝の変動、対象の齢、体重、健康状態、治療される病態、治療される病態の重篤度、および処方する医師の判断によって対象ごとに異なり得ると理解される。本明細書で使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または病態の症状の改善または軽減は、恒久的なものであれ一時的なものであれ、持続的なものであれ一時的なものであれ、化合物または組成物の投与によるまたは関連する重篤度の軽減、発症の遅延、進行の緩徐化、または期間の短縮を意味する。
【００８３】
用語「ｔｍａｘ」は、医薬組成物の投与後にＣｍａｘが達成される時間を意味する。
【００８４】
用語「治療」は、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療的いずれかの、疾患もしく病態、例えば、癌の症状の緩和、軽減もしくは改善、付加的症状の予防、症状の基礎にある代謝的原因の改善もしくは予防、疾患もしくは病態の阻害、例えば、疾患もしくは病態の休止、疾患もしくは病態の軽減、疾患もしくは病態の退縮の誘導、その疾患もしくは病態により引き起こされる状態の軽減、または疾患もしくは病態の症状の停止を含む。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「重量パーセント」、「ｗｔ％」、「重量パーセント」、「重量％」およびそれらの変形は、その物質の重量を組成物の総重量で割ったものに１００を掛けた値としての物質の濃度を意味する。
【００８６】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明および具体例は特定の実施形態を示すが、単に例示として示されることに留意されたい。
【００８７】
ニラパリブ製剤
本発明は、望ましい溶解特性、薬物動態的特徴、流動特性、および／または良好な貯蔵安定性を有するニラパリブの改善された投与形を提供する必要を認識する。最終製剤または組成物としてのニラパリブの製剤化、製法、および安定性に関連する複数の試みが存在する。考慮事項は、相互に関連付けられ、製剤化、製法および装置の考慮事項を含む様々な製造考慮事項を含んでなる多焦点の努力によって解決される。ニラパリブは、その凝集性に関連した製造の課題（粉体を流動させる）および分離の課題を示す。本発明はこれらの課題を解決し、望ましい特性を有するニラパリブの改善された投与形を提供する。
【００８８】
本発明は、ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害剤を含んでなる固体の経口投与可能な医薬組成物の調製方法、ならびに疾患の予防および／または治療のためのその使用に関する。本発明は、好都合の貯蔵安定性および溶解特性を示す望ましい薬物動態的特徴を有するニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の固体投与形に関する。ニラパリブは以下の構造を有する。
【化１】
2020512347.tif 000002
【００８９】
ニラパリブは、経口利用可能な選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ニラパリブは、それぞれＩＣ５０＝３．８および２．１ｎＭでＰＡＲＰ１および２阻害を示し、全細胞アッセイでは、それはＥＣ５０＝４ｎＭでＰＡＲＰ活性を阻害し、１０〜１００ｎＭの範囲のＣＣ５０で突然変異ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２を有する癌細胞の増殖を阻害した（Jones et al., Journal Medicinal Chemistry, 2009, 52, 7170-7185参照）。癌患者にニラパリブを投与する方法はまた、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１８／００５８１８にも記載されている。
【００９０】
トシル酸ニラパリブ一水和物の化学名は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール  ７−カルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルナート水和物（１：１：１）であり、以下の化学構造を有する。
【化２】
2020512347.tif 000003
【００９１】
ニラパリブの実験分子式はＣ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、その分子量は５１０．６１ｇ／ｍｏｌである。トシル酸ニラパリブ一水和物原薬は、白色〜灰白色の非吸湿性結晶性固体である。ニラパリブの溶解度は、ｐＫａ９．９５未満ではｐＨ非依存性であり、生理学的ｐＨ範囲では水性遊離塩基溶解度が０．７ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬである。
【００９２】
ニラパリブの調製方法としては、ＷＯ２０１４／０８８９８３；ＷＯ２０１４／０８８９８４；米国特許第８，０７１，６２３号；同第８，４３６，１８５号；２０１７年４月２４日出願の米国特許出願第６２／４８９，４１５号；およびJones et al., J. Med. Chem., 52:7170-7185, 2009に記載されているものが含まれ、それらはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００９３】
ニラパリブの特定の固体形の調製方法は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる２０１７年３月２７日出願の米国特許出願第６２／４７７，４１１号に記載されている。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉとして提供される。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉは、４−トルエンスルホン酸塩であり、一水和物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形は、結晶形ＩＩおよび結晶形ＩＩＩを実質的に含まない２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなる。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが実質的に図１１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが９．５±０．２、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする組成物を提供する。
【００９４】
ニラパリブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびマウス異種移植モデルで腫瘍細胞を選択的に死滅させる選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害は、回復不能の二本鎖切断（ＤＳＢ）、エラープローンＤＮＡ修復経路の使用、結果としてのゲノムの不安定、やがて細胞死をもたらす。加えて、オートパーリエーション(autoparlyation)の抑制の結果として遺伝子傷害部に捕捉されたＰＡＲＰは細胞傷害性に寄与し得る。
【００９５】
ＺＥＪＵＬＡ（商標）は、白金に基づく化学療法への完全奏効または部分奏効の後の再発性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の成人患者の維持または処置に意図される。各ＺＥＪＵＬＡ（商標）カプセルは、１００ｍｇのニラパリブ（トシル酸一水和物として）を含有する。硬カプセルは、黒いインクで「１００ｍｇ」と印字された白色のボディーと白いインクで「Niraparib」と印字された紫のキャップを有する。単剤療法としてのＺＥＪＵＬＡ（商標）の推奨用量は、１日１回、３個の１００ｍｇカプセルの摂取であり、総一日用量３００ｍｇに相当する。
【００９６】
本明細書では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含有する経口組成物が提供される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、癌などの障害または病態の治療のための約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のニラパリブと薬学上許容可能な担体を含み、ニラパリブは薬学上許容可能な担体中に実質的に均一に分布されている。
【００９７】
いくつかの実施形態では、障害または病態は癌、例えば、卵巣癌である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、その薬学上許容可能な塩であり得る。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブ一水和物である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。例えば、医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなることができる。例えば、医薬組成物は、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなることができる。
【０１００】
この製剤は、ニラパリブを含む１以上の成分を含んでなることができる。これらの成分は合わせて粉体ブレンドとすることができ、これをカプセル充填に使用する。例えば、粉体ブレンドは、サイズ０ゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１０１】
ニラパリブは、製剤中に薬学上許容可能な塩として提供してよい。例えば、ニラパリブは、トシル酸ニラパリブ一水和物であり得る。
【０１０２】
製剤は、１以上の希釈剤を含んでなることができる。例えば、製剤は、ラクトース一水和物を含んでなることができる。
【０１０３】
この製剤は、１以上の滑沢剤を含んでなることができる。例えば、製剤は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなることができる。
【０１０４】
本発明の例示的ニラパリブ製剤は、１００ｍｇのニラパリブ（遊離塩基に基づくと、１．０００ｍｇのニラパリブ無水遊離塩基は、１．５９４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物に相当する）、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。本発明の例示的ニラパリブ製剤は、１００ｍｇのニラパリブ（遊離塩基に基づくと、１．０００ｍｇのニラパリブ無水遊離塩基は、１．５９４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物に相当する）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウムおよびタートラジンを含んでなる。
【０１０５】
薬力学
ニラパリブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２酵素をそれぞれ３．８ｎＭ（０．８２ｎｇ／ｍＬ）および２．１ｎＭ（０．６７ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０で阻害する。ニラパリブは、細胞内ＰＡＲＰ活性を４ｎＭ（１．２８ｍｇ／ｍＬ）のＩＣ５０および５０ｎＭ（１６ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ９０で阻害する。腫瘍モデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブ一回投与は＞９０％のＰＡＲＰ阻害をもたらし、毎日投与すると腫瘍退縮をもたらした。５０ｍｇ／ｋｇの用量で、６時間でＰＡＲＰ  ＩＣ９０を超える約４５６７ｎｇ／ｍＬの腫瘍濃度が達成され、腫瘍退縮をもたらした。この同じモデルで、７５ｍｇ／ｋｇ用量のオラパリブは腫瘍退縮をもたらさず、投与を５０ｍｇ／ｋｇ用量のニラパリブに切り替えた場合に腫瘍退縮が達成された。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、空腹時ヒト薬物動態試験は、一回投与空腹時ヒト薬物動態試験と多回投与空腹時ヒト薬物動態試験の両方を含む。多回投与空腹時ヒト薬物動態試験は、ＦＤＡガイダンスドキュメントおよび／または同様のＥＭＥＡガイダンスに従って行う。定常状態値の薬物動態パラメーターは、多回投与空腹時ヒト薬物動態試験から直接決定してもよいし、または好都合には標準法もしくはＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３以上などの工業規格ソフトウエアを用いて一回投与データの外挿によって決定してもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の一日一回経口投与は、６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。例えば、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の一日一回経口投与は、約６００ｎｇ／ｍＬ、６２５ｎｇ／ｍＬ、６５０ｎｇ／ｍＬ、６７５ｎｇ／ｍＬ、７００ｎｇ／ｍＬ、７２５ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、７７５ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、８２５ｎｇ／ｍＬ、８５０ｎｇ／ｍＬ、８７５ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、９２５ｎｇ／ｍＬ、９５０ｎｇ／ｍＬ、９７５ｎｇ／ｍＬまたは１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし得る。例えば、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の一日一回経口投与は、約８０４ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の一日一回経口投与は、０．５〜６時間の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。例えば、ヒト対象への本明細書に記載のニラパリブ組成物の一日一回経口投与は、約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、または６時間以内に平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を０もたらし得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物で提供されるニラパリブの絶対的バイオアベイラビリティは、約６０〜９０％である。例えば、本明細書に記載の組成物で提供されるニラパリブの絶対的バイオアベイラビリティは、約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物で提供されるニラパリブの絶対的バイオアベイラビリティは、約７３％であり得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、高脂肪食の並行投与は、本明細書に記載の用量の投与後に、本明細書に記載のニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼさない。例えば、高脂肪食の並行投与は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇ用量のニラパリブの投与後に、本明細書に記載のニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼさない。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ニラパリブは、ヒト対象への投与後にヒト血漿に中等度に結合する。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約６０％〜９０％がヒト血漿に結合したタンパク質となる。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％がヒト血漿に結合したタンパク質となる。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約８３％がヒト血漿に結合したタンパク質となる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ〜約２０００Ｌである。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ、５５０Ｌ、６００Ｌ、６５０Ｌ、７００Ｌ、７５０Ｌ、８００Ｌ、８５０Ｌ、９００Ｌ、９５０Ｌ、１０００Ｌ、１１００Ｌ、１２００Ｌ、１３００Ｌ、１３５０Ｌ、１４００Ｌ、１４５０Ｌ、１５００Ｌ、１６００Ｌ、１７００Ｌ、１８００Ｌ、１９００Ｌまたは２０００Ｌであり得る。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約１２２０Ｌであり得る。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約１０７４Ｌであり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４０〜６０時間である。例えば、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間または６０時間であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４８〜５１時間であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末半減期（ｔ１／２）は、約４８時間、４９時間、５０時間または５１時間であり得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１０Ｌ／時〜約２０Ｌ／時である。例えば、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１０Ｌ／時、１１Ｌ／時、１２Ｌ／時、１３Ｌ／時、１４Ｌ／時、１５Ｌ／時、１６Ｌ／時、１７Ｌ／時、１８Ｌ／時、１９Ｌ／時または２０Ｌ／時であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物中に提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１６．２Ｌ／時であり得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、約１分以内、または約５分以内、または約１０分以内、または約１５分以内、または約３０分以内、または約６０分以内または約９０分以内に組成物からのニラパリブの放出をもたらす。他の実施形態では、約１分以内、または約５分以内、または約１０分以内、または約１５分以内、または約３０分以内、または約６０分以内または約９０分以内に組成物から治療上有効な量のニラパリブが放出される。いくつかの実施形態では、組成物は、ニラパリブの即放をもたらすニラパリブカプセル製剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１分以内、または約５分以内、または約１０分以内、または約１５分以内、または約３０分以内、または約６０分以内または約９０分以内にニラパリブの即放をもたらすニラパリブカプセル製剤を含んでなる。
【０１１６】
本明細書に記載のニラパリブ製剤および投与形は、定常状態で約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎニラパリブ血漿レベルをもたらし得る薬物動態特性を示す。一つの実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ製剤は、定常状態で約２５ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの次投与直前血漿レベル（Ｃｍｉｎ）をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ製剤は、定常状態で約４０ｎｇ／ｍｌ〜約７５ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ血漿レベルをもたらす。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ製剤は、約５０ｎｇ／ｍｌの定常Ｃｍｉｎ血漿レベルをもたらす。
【０１１７】
本明細書に記載のニラパリブ製剤は、適正診療規範に従い、個々の患者の臨床状態、投与部位および方法、投与計画、および医師に既知の他の因子を考慮して投与および服用される。ヒトの療法では、本明細書に記載の投与形は、ニラパリブのＣｍａｘ血漿レベルの上昇に関連した副作用を軽減しつつ、定常状態で血漿中少なくとも１０ｎｇ／ｍｌまたは一般に少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌというニラパリブの治療上有効な量を維持するニラパリブ製剤を送達する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、投与されたニラパリブの約９５重量％を超える；または約９０重量％を超える；または約８０重量％を超える；または約７０重量％を超えるものが投与後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８、または２４時間以内に血流中に吸収される。
【０１１９】
ニラパリブ濃度／量
本明細書に記載の方法および組成物によって、本明細書に記載される所望の溶解特性および標的薬物動態特性を達成する製剤を作製することができる。例えば、ニラパリブの治療上有効な用量は、これらの結果を達成することが本明細書に記載されている製造方法および組成物を用いたカプセルで、１日１回、２回または３回投与することができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩は、約２０〜８０ｗｔ％、４５〜７０ｗｔ％、４０〜５０ｗｔ％、４５〜５５ｗｔ％、５０〜６０ｗｔ％、５５〜６５ｗｔ％、６０〜７０ｗｔ％、６５〜７５ｗｔ％、７０〜８０ｗｔ％、または４０〜６０ｗｔ％の量で存在する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩濃度は、組成物の約１重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約４５重量％〜約５０重量％である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたは薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩濃度は、組成物の約１重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約４５重量％、または約４０重量％〜約４５重量％である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたは薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩濃度は、組成物の約１重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４０重量％である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩濃度は、組成物の約１重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグまたは塩濃度は、組成物の約１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、または５０重量％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度は、組成物の約１９．１６重量％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度は、組成物の約３８．３２重量％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度は、組成物の約５７．４８重量％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度は、組成物の約７６．６４重量％である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。例えば、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。例えば、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇであり得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、ニラパリブまたはその薬学上許容可能なプロドラッグもしくは塩の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇである。例えば、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約７９．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約１５９．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約３１８．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の、トシル酸ニラパリブ一水和物の量は、約４７８．２ｍｇである。
【０１２８】
薬学上許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物で使用されるニラパリブは、遊離塩基、薬学上許容可能な塩、プロドラッグ、類似体または複合体の形態である。いくつかの場合では、ニラパリブは、薬学上許容可能な塩の形態を含んでなる。いくつかの実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、およびそれらの立体異性体または互変異性体が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学上許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸一水和物塩が含まれる。いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブの結晶形は水和物である。いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブの結晶形はトシル酸ニラパリブ一水和物である。
【０１２９】
カプセル
カプセルという用語は、粉末形態の薬剤が充填されたいずれのカプセル封入シェルも包含するものとする。一般に、カプセルは、ゼラチン（動物タンパク質）および植物多糖類などのゲル化剤の溶液から作製される。これらにはデンプンおよびセルロースの修飾形ならびにカラギーナンなどの他の誘導体が含まれる。カプセル成分は、下記のように大別される：（１）ゼラチンカプセル：ゼラチンカプセルは、動物の皮膚または骨のコラーゲンから製造されたゼラチンから作製される。ゼラチンカプセルは、また、ゲルキャップとしても知られる。ゼラチンカプセルでは、可塑剤、カプセルの硬度を増減するためのソルビトール、保存剤、着色剤、滑沢剤および崩壊剤などの他の成分もそれらの形状、色および硬度のために加えることができる。（２）植物カプセル：それらはセルロース配合ポリマーであるヒプロメロースから作製される。
【０１３０】
薬学上許容可能な賦形剤
いくつかの側面では、本明細書に開示される医薬組成物は、１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる。本明細書に開示される医薬組成物の目的で例示的な薬学上許容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香味剤、流動促進剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、沈殿防止剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、バッファー、着色剤および甘味剤またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例としては、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例としては、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、コーンスターチ、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微晶質セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカントガム、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの���施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
【０１３１】
種々の有用な増量剤または希釈剤としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｒｅｓ  Ｃａ（商標））、無水第二リン酸カルシウム（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ−Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、粉末セルロース（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、ケイ化微晶質セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖（Ｄｉ−Ｐａｃ（商標））、粉砂糖、デキストレート（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ  Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ  ｆｉｎｅ  Ｄ−ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ  ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ  ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ  ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ  Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ  ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ  ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ  ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ  ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ  ＭＤ  １０  ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ  １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｑ７−２２４３  ＬＶＡ（商標）、Ｃｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇ  Ｑ７−２５８７（商標）、Ｓｅｎ���ｒｙ  Ｓｉｍｒｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ  ７０−ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７６−ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、デンプン（Ｆｌｕｆｉｅｘ  Ｗ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ  Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−  Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファー化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約８０重量％の量で存在する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する。例えば、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在し得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で存在する。例えば、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で存在し得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で存在する。例えば、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約３３４．２ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５４．５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１７４．８ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約９５．１ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１５．４ｍｇの量で存在する。
【０１３６】
種々の有用な崩壊剤としては、限定されるものではないが、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ  Ｈ８（商標））、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ  ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ  ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ−Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ８８（商標））、ケイ化微晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ  Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ  Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｓｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））またはアルファー化デンプン（Ｌｙｃａｔａｂ  ＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ  ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ  １５００  Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ  ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、場合により約０〜１０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【０１３７】
種々の有用な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００、Ｋｅｓｓｃｏ  ＧＭＳ５（商標）、４５０および６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ（商標）、Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）、Ｒｉｔａ  ＧＭＳ（商標）、Ｓｔｅｐａｎ  ＧＭＳ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５、Ｔｅｇｉｎ  ４１００（商標）、Ｔｅｇｉｎ  Ｍ（商標）、Ｕｎｉｍａｔｅ  ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５（商標））、水素化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ  ＭＰ  ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ  １２９３（商標））、水素化植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ  Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ  ＨＳ−Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ  ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ  ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン５グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ  Ｅ（商標））、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ  ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋｌ  ２Ｐ（商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ  １８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０  Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄ−１８０３  Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、および当技術分野で公知のその他のものが含まれる。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜５重量％  の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．２ｍｇ〜０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜０．９５ｍｇ、０．９ｍｇ〜１．１５ｍｇ、１．１ｍｇ〜１．３５ｍｇ、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１．７５ｍｇ、１．７５〜１．９５ｍｇ、１．９ｍｇ〜２．１５ｍｇ、２．１ｍｇ〜２．３５ｍｇ、２．３ｍｇ〜２．５５ｍｇ、２．５ｍｇ〜２．７５ｍｇ、２．７ｍｇ〜３．０ｍｇ、２．９ｍｇ〜３．１５ｍｇ、３．１ｍｇ〜３．３５ｍｇ、３．３ｍｇ〜３．５ｍｇ、３．５ｍｇ〜３．７５ｍｇ、３．７ｍｇ〜４．０ｍｇ、４．０ｍｇ〜４．５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、５．０ｍｇ〜５．５ｍｇ、５．５ｍｇ〜６．０ｍｇ、６．０ｍｇ〜６．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜７．０ｍｇ、７．０ｍｇ〜７．５ｍｇ、７．５ｍｇ〜８．０ｍｇ、８．０ｍｇ〜８．５ｍｇ、８．５ｍｇ〜９．０ｍｇ、９．０ｍｇ〜９．５ｍｇ、または９．５ｍｇ〜１０．０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１．１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．９ｍｇ、２．ｍｇ、２．３ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、または���０．０ｍｇの量で存在する。
【０１３９】
種々の有用な流動促進剤としては、限定されるものではないが、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、ケイ酸塩カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−ゲル（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、場合により約０〜１５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【０１４０】
薬学上許容可能な界面活性剤としては、限定されるものではないが、医薬投与形での使用に好適な、非イオン性およびイオン性両方の界面活性剤が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン性界面活性剤の１以上を含み得る。種々の有用な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸、モノオレイン酸、モノラウリン酸、モノパルミチン酸、モノステアリン酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンソルビタン(olyoxyethylene sorbitane)、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、アステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマーの他のエステル、またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０もしくはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００などの他のいずれかの同時加工界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、場合により約０〜５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、製剤は、ステアリン酸とラクトース；ステアリン酸とラクトース一水和物；ステアリン酸と炭酸カルシウム；ステアリン酸とリン酸カルシウム；ステアリン酸と第二リン酸カルシウム；ステアリン酸と硫酸カルシウム；ステアリン酸と微晶質セルロース；ステアリン酸とセルロース粉末；ステアリン酸とデキストロース；ステアリン酸とデキストレート；ステアリン酸とデキストラン；ステアリン酸とデンプン；ステアリン酸とアルファー化デンプン；ステアリン酸とスクロース；ステアリン酸とキシリトール；ステアリン酸とラクチトール；ステアリン酸とマンニトール；ステアリン酸とソルビトール；ステアリン酸と塩化ナトリウム；ステアリン酸とポリエチレングリコール；フマル酸ステアリルナトリウムとラクトース；フマル酸ステアリルナトリウムとラクトース一水和物；フマル酸ステアリルナトリウムと炭酸カルシウム；フマル酸ステアリルナトリウムとリン酸カルシウム；フマル酸ステアリルナトリウムと第二リン酸カルシウム；フマル酸ステアリルナトリウムと硫酸カルシウム；フマル酸ステアリルナトリウムと微晶質セルロース；フマル酸ステアリルナトリウムとセルロース粉末；フマル酸ステアリルナトリウムとデキストロース；フマル酸ステアリルナトリウムとデキストレート；フマル酸ステアリルナトリウムとデキストラン；フマル酸ステアリルナトリウムとデンプン；フマル酸ステアリルナトリウムとアルファー化デンプン；フマル酸ステアリルナトリウムとスクロース；フマル酸ステアリルナトリウムとキシリトール；フマル酸ステアリルナトリウムとラクチトール；フマル酸ステアリルナトリウムとマンニトール；フマル酸ステアリルナトリウムとソルビトール；フマル酸ステアリルナトリウムと塩化ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウムとポリエチレングリコール；ベヘン酸グリセリルとラクトース；ベヘン酸グリセリルとラクトース一水和物；ベヘン酸グリセリルと炭酸カルシウム；ベヘン酸グリセリルとリン酸カルシウム；ベヘン酸グリセリルと第二リン酸カルシウム；ベヘン酸グリセリルと硫酸カルシウム；ベヘン酸グリセリルと微晶質セルロース；ベヘン酸グリセリルとセルロース粉末；ベヘン酸グリセリルとデキストロース；ベヘン酸グリセリルとデキストレート；ベヘン酸グリセリルとデキストラン；ベヘン酸グリセリルとデンプン；ベヘン酸グリセリルとアルファー化デンプン；ベヘン酸グリセリルとスクロース；ベヘン酸グリセリルとキシリトール；ベヘン酸グリセリルとラクチトール；ベヘン酸グリセリルとマンニトール；ベヘン酸グリセリルとソルビトール；ベヘン酸グリセリルと塩化ナトリウム；ベヘン酸グリセリルとポリエチレングリコール；ステアリン酸カルシウムとラクトース；ステアリン酸カルシウムとラクトース一水和物；ステアリン酸カルシウムと炭酸カルシウム；ステアリン酸カルシウムとリン酸カルシウム；ステアリン酸カルシウムと第二リン酸カルシウム；ステアリン酸カルシウムと硫酸カルシウム；ステアリン酸カルシウムと微晶質セルロース；ステアリン酸カルシウムとセルロース粉末；ステアリン酸カルシウムとデキストロース；ステアリン酸カルシウムとデキストレート；ステアリン酸カルシウムとデキストラン；ステアリン酸カルシウムとデンプン；ステアリン酸カルシウムとアルファー化デンプン；ステアリン酸カルシウムとスクロース；ステアリン酸カルシウムとキシリトール；ステアリン酸カルシウムとラクチトール；ステアリン酸カルシウムとマンニトール；ステアリン酸カルシウムとソルビトール；ステアリン酸カルシウムと塩化ナトリウム；ステアリン酸カルシウムとポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリンとラクトース；モノステアリン酸グリセリンとラクトース一水和物；モノステアリン酸グリセリンと炭酸カルシウム；モノステアリン酸グリセリンとリン酸カルシウム；モノステアリン酸グリセリンと第二リン酸カルシウム；モノステアリン酸グリセリンと硫酸カルシウム；モノステアリン酸グリセリンと微晶質セルロース；モノステアリン酸グリセリンとセルロース粉末；モノステアリン酸グリセリンとデキストロース；モノステアリン酸グリセリンとデキストレート；モノステアリン酸グリセリンとデキストラン；モノステアリン酸グリセリンとデンプン；モノステアリン酸グリセリンとアルファー化デンプン；モノステアリン酸グリセリンとスクロース；モノステアリン酸グリセリンとキシリトール；モノステアリン酸グリセリンとラクチトール；モノステアリン酸グリセリンとマンニトール；モノステアリン酸グリセリンとソルビトール；モノステアリン酸グリセリンと塩化ナトリウム；モノステアリン酸グリセリンとポリエチレングリコール；パルミトステアリン酸グリセリルとラクトース；パルミトステアリン酸グリセリルとラクトース一水和物；パルミトステアリン酸グリセリルと炭酸カルシウム；パルミトステアリン酸グリセリルとリン酸カルシウム；パルミトステアリン酸グリセリルと第二リン酸カルシウム；パルミトステアリン酸グリセリルと硫酸カルシウム；パルミトステアリン酸グリセリルと微晶質セルロース；パルミトステアリン酸グリセリルとセルロース粉末；パルミトステアリン酸グリセリルとデキストロース；パルミトステアリン酸グリセリルとデキストラート；パルミトステアリン酸グリセリルとデキストラン；パルミトステアリン酸グリセリルとデンプン；パルミトステアリン酸グリセリルとアルファー化デンプン；パルミトステアリン酸グリセリルとスクロース；パルミトステアリン酸グリセリルとキシリトール；パルミトステアリン酸グリセリルとラクチトール；パルミトステアリン酸グリセリルとマンニトール；パルミトステアリン酸グリセリルとソルビトール；パルミトステアリン酸グリセリルと塩化ナトリウム；パルミトステアリン酸グリセリルとポリエチレングリコール；ラウリル硫酸マグネシウムとラクトース；ラウリル硫酸マグネシウムとラクトース一水和物；ラウリル硫酸マグネシウムと炭酸カルシウム；ラウリル硫酸マグネシウムとリン酸カルシウム；ラウリル硫酸マグネシウムと第二リン酸カルシウム；ラウリル硫酸マグネシウムと硫酸カルシウム；ラウリル硫酸マグネシウムと微晶質セルロース；ラウリル硫酸マグネシウムとセルロース粉末；ラウリル硫酸マグネシウムとデキストロース；ラウリル硫酸マグネシウムとデキストラート；ラウリル硫酸マグネシウムとデキストラン；ラウリル硫酸マグネシウムとデンプン；ラウリル硫酸マグネシウムとアルファー化デンプン；ラウリル硫酸マグネシウムとスクロース；ラウリル硫酸マグネシウムとキシリトール；ラウリル硫酸マグネシウムとラクチトール；ラウリル硫酸マグネシウムとマンニトール；ラウリル硫酸マグネシウムとソルビトール；ラウリル硫酸マグネシウムと塩化ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウムとポリエチレングリコール；鉱油とラクトース；鉱油とラクトース一水和物；鉱油と炭酸カルシウム；鉱油とリン酸カルシウム；鉱油と第二リン酸カルシウム；鉱油と硫酸カルシウム；鉱油と微晶質セルロース；鉱油とセルロース粉末；鉱油とデキストロース；鉱油とデキストラート；鉱油とデキストラン；鉱油とデンプン；鉱油とアルファー化デンプン；鉱油とスクロース；鉱油とキシリトール；鉱油とラクチトール；鉱油とマンニトール；鉱油とソルビトール；鉱油と塩化ナトリウム；鉱油とポリエチレングリコール；パルミチン酸とラクトース；パルミチン酸とラクトース一水和物；パルミチン酸と炭酸カルシウム；パルミチン酸とリン酸カルシウム；パルミチン酸と第二リン酸カルシウム；パルミチン酸と硫酸カルシウム；パルミチン酸と微晶質セルロース；パルミチン酸とセルロース粉末；パルミチン酸とデキストロース；パルミチン酸とデキストラート；パルミチン酸とデキストラン；パルミチン酸とデンプン；パルミチン酸とアルファー化デンプン；パルミチン酸とスクロース；パルミチン酸とキシリトール；パルミチン酸とラクチトール；パルミチン酸とマンニトール；パルミチン酸とソルビトール；パルミチン酸と塩化ナトリウム；パルミチン酸とポリエチレングリコール；ミリスチン酸とラクトース；ミリスチン酸とラクトース一水和物；ミリスチン酸と炭酸カルシウム；ミリスチン酸とリン酸カルシウム；ミリスチン酸と第二リン酸カルシウム；ミリスチン酸と硫酸カルシウム；ミリスチン酸と微晶質セルロース；ミリスチン酸とセルロース粉末；ミリスチン酸とデキストロース；ミリスチン酸とデキストラート；ミリスチン酸とデキストラン；ミリスチン酸とデンプン；ミリスチン酸とアルファー化デンプン；ミリスチン酸とスクロース；ミリスチン酸とキシリトール；ミリスチン酸とラクチトール；ミリスチン酸とマンニトール；ミリスチン酸とソルビトール；ミリスチン酸と塩化ナトリウム；ミリスチン酸とポリエチレングリコール；ポロキサマーとラクトース；ポロキサマーとラクトース一水和物；ポロキサマーと炭酸カルシウム；ポロキサマーとリン酸カルシウム；ポロキサマーと第二リン酸カルシウム；ポロキサマーと硫酸カルシウム；ポロキサマーと微晶質セルロース；ポロキサマーとセルロース粉末；ポロキサマーとデキストロース；ポロキサマーとデキストラート；ポロキサマーとデキストラン；ポロキサマーとデンプン；ポロキサマーとアルファー化デンプン；ポロキサマーとスクロース；ポロキサマーとキシリトール；ポロキサマーとラクチトール；ポロキサマーとマンニトール；ポロキサマーとソルビトール；ポロキサマーと塩化ナトリウム；ポロキサマーとポリエチレングリコール；ポリエチレングリコールとラクトース；ポリエチレングリコールとラクトース一水和物；ポリエチレングリコールと炭酸カルシウム；ポリエチレングリコールとリン酸カルシウム；ポリエチレングリコールと第二リン酸カルシウム；ポリエチレングリコールと硫酸カルシウム；ポリエチレングリコールと微晶質セルロース；ポリエチレングリコールとセルロース粉末；ポリエチレングリコールとデキストロース；ポリエチレングリコールとデキストラート；ポリエチレングリコールとデキストラン；ポリエチレングリコールとデンプン；ポリエチレングリコールとアルファー化デンプン；ポリエチレングリコールとスクロース；ポリエチレングリコールとキシリトール；ポリエチレングリコールとラクチトール；ポリエチレングリコールとマンニトール；ポリエチレングリコールとソルビトール；ポリエチレングリコールと塩化ナトリウム；ポリエチレングリコールとポリエチレングリコール；安息香酸ナトリウムとラクトース；安息香酸ナトリウムとラクトース一水和物；安息香酸ナトリウムと炭酸カルシウム；安息香酸ナトリウムとリン酸カルシウム；安息香酸ナトリウムと第二リン酸カルシウム；安息香酸ナトリウムと硫酸カルシウム；安息香酸ナトリウムと微晶質セルロース；安息香酸ナトリウムとセルロース粉末；安息香酸ナトリウムとデキストロース；安息香酸ナトリウムとデキストラート；安息香酸ナトリウムとデキストラン；安息香酸ナトリウムとデンプン；安息香酸ナトリウムとアルファー化デンプン；安息香酸ナトリウムとスクロース；安息香酸ナトリウムとキシリトール；安息香酸ナトリウムとラクチトール；安息香酸ナトリウムとマンニトール；安息香酸ナトリウムとソルビトール；安息香酸ナトリウムと塩化ナトリウム；安息香酸ナトリウムとポリエチレングリコール；塩化ナトリウムとラクトース；塩化ナトリウムとラクトース一水和物；塩化ナトリウムと炭酸カルシウム；塩化ナトリウムとリン酸カルシウム；塩化ナトリウムと第二リン酸カルシウム；塩化ナトリウムと硫酸カルシウム；塩化ナトリウムと微晶質セルロース；塩化ナトリウムとセルロース粉末；塩化ナトリウムとデキストロース；塩化ナトリウムとデキストラート；塩化ナトリウムとデキストラン；塩化ナトリウムとデンプン；塩化ナトリウムとアルファー化デンプン；塩化ナトリウムとスクロース；塩化ナトリウムとキシリトール；塩化ナトリウムとラクチトール；塩化ナトリウムとマンニトール；塩化ナトリウムとソルビトール；塩化ナトリウムと塩化ナトリウム；塩化ナトリウムとポリエチレングリコール；ラウリル硫酸ナトリウムとラクトー
ス；ラウリル硫酸ナトリウムとラクトース一水和物；ラウリル硫酸ナトリウムと炭酸カルシウム；ラウリル硫酸ナトリウムとリン酸カルシウム；ラウリル硫酸ナトリウムと第二リン酸カルシウム；ラウリル硫酸ナトリウムと硫酸カルシウム；ラウリル硫酸ナトリウムと微晶質セルロース；ラウリル硫酸ナトリウムとセルロース粉末；ラウリル硫酸ナトリウムとデキストロース；ラウリル硫酸ナトリウムとデキストラート；ラウリル硫酸ナトリウムとデキストラン；ラウリル硫酸ナトリウムとデンプン；ラウリル硫酸ナトリウムとアルファー化デンプン；ラウリル硫酸ナトリウムとスクロース；ラウリル硫酸ナトリウムとキシリトール；ラウリル硫酸ナトリウムとラクチトール；ラウリル硫酸ナトリウムとマンニトール；ラウリル硫酸ナトリウムとソルビトール；ラウリル硫酸ナトリウムと塩化ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムとポリエチレングリコール；タルクとラクトース；タルクとラクトース一水和物；タルクと炭酸カルシウム；タルクとリン酸カルシウム；タルクと第二リン酸カルシウム；タルクと硫酸カルシウム；タルクと微晶質セルロース；タルクとセルロース粉末；タルクとデキストロース；タルクとデキストラート；タルクとデキストラン；タルクとデンプン；タルクとアルファー化デンプン；タルクとスクロース；タルクとキシリトール；タルクとラクチトール；タルクとマンニトール；タルクとソルビトール；タルクと塩化ナトリウム；タルクとポリエチレングリコール；ステアリン酸亜鉛とラクトース；ステアリン酸亜鉛とラクトース一水和物；ステアリン酸亜鉛と炭酸カルシウム；ステアリン酸亜鉛とリン酸カルシウム；ステアリン酸亜鉛と第二リン酸カルシウム；ステアリン酸亜鉛と硫酸カルシウム；ステアリン酸亜鉛と微晶質セルロース；ステアリン酸亜鉛とセルロース粉末；ステアリン酸亜鉛とデキストロース；ステアリン酸亜鉛とデキストラート；ステアリン酸亜鉛とデキストラン；ステアリン酸亜鉛とデンプン；ステアリン酸亜鉛とアルファー化デンプン；ステアリン酸亜鉛とスクロース；ステアリン酸亜鉛とキシリトール；ステアリン酸亜鉛とラクチトール；ステアリン酸亜鉛とマンニトール；ステアリン酸亜鉛とソルビトール；ステアリン酸亜鉛と塩化ナトリウム；ステアリン酸亜鉛とポリエチレングリコール；安息香酸カリウムとラクトース；安息香酸カリウムとラクトース一水和物；安息香酸カリウムと炭酸カルシウム；安息香酸カリウムとリン酸カルシウム；安息香酸カリウムと第二リン酸カルシウム；安息香酸カリウムと硫酸カルシウム；安息香酸カリウムと微晶質セルロース；安息香酸カリウムとセルロース粉末；安息香酸カリウムとデキストロース；安息香酸カリウムとデキストラート；安息香酸カリウムとデキストラン；安息香酸カリウムとデンプン；安息香酸カリウムとアルファー化デンプン；安息香酸カリウムとスクロース；安息香酸カリウムとキシリトール；安息香酸カリウムとラクチトール；安息香酸カリウムとマンニトール；安息香酸カリウムとソルビトール；安息香酸カリウムと塩化ナトリウム；安息香酸カリウムとポリエチレングリコール；ステアリン酸マグネシウムとラクトース；ステアリン酸マグネシウムとラクトース一水和物；ステアリン酸マグネシウムと炭酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウムとリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウムと第二リン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウムと硫酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウムと微晶質セルロース；ステアリン酸マグネシウムとセルロース粉末；ステアリン酸マグネシウムとデキストロース；ステアリン酸マグネシウムとデキストラート；ステアリン酸マグネシウムとデキストラン；ステアリン酸マグネシウムとデンプン；ステアリン酸マグネシウムとアルファー化デンプン；ステアリン酸マグネシウムとスクロース；ステアリン酸マグネシウムとキシリトール；ステアリン酸マグネシウムとラクチトール；ステアリン酸マグネシウムとマンニトール；ステアリン酸マグネシウムとソルビトール；ステアリン酸マグネシウムと塩化ナトリウム；およびステアリン酸マグネシウムとポリエチレングリコールから選択される賦形剤の組合せを含んでなる。さらなる賦形剤も上記製剤に存在してよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、製剤は、上記のリストから選択される賦形剤の組合せを含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセルは、上記のリストから選択される賦形剤の組合せを含んでなる製剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、ゼラチンカプセルは、上記のリストから選択される賦形剤の組合せを含んでなる製剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、加工デンプンカプセルは、上記のリストから選択される賦形剤の組合せを含んでなる製剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、カラギーナンカプセルは、上記のリストから選択される賦形剤の組合せを含んでなる製剤を含んでなる。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣカプセルは、上記のリストから選択される賦形剤の組合せを含んでなる製剤を含んでなる。
【０１４３】
溶解
薬物溶解は、全身吸収の速度に影響する重要な因子といえる。様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏ法が医薬製剤の溶解特性を評価するために開発されており、薬物バイオアベイラビリティの直接的評価の代替として溶解試験が使用されることがある。例えば、Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2:351-363およびそこに引用されている参考文献参照。溶解試験は、制御された試験条件下で規定の時間に医薬品（すなわち、錠剤またはカプセル）から放出され、溶解媒体中に溶解したＡＰＩのパーセンテージを測定する。シンク条件を維持するために、溶解媒体中の薬物の飽和溶解度は薬物濃度の少なくとも３倍とするべきである。低溶解度化合物では、溶解は非シンク条件下で決定する場合もある。溶解は、ＡＰＩの特性（例えば、粒径、結晶形、嵩密度）、医薬品の組成（例えば、薬物負荷、賦形剤）、製造方法（例えば、圧縮率）および貯蔵条件（例えば、温度、湿度）での安定性によって影響を受ける。本明細書に記載の方法によって調製されるカプセル投与形に、米国薬局方３７、United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2014の試験７１１「溶解」（「ＵＳＰ  ７１１」）に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解評価を行い、有効物質が投与形から放出される速度を決定することができ、有効物質の含量は高速液体クロマトグラフィーによって溶液中で測定することができる。この試験は、経口投与される投与形に関する個々のモノグラフに述べられている溶解要件との適合性を決定するために提供される。この一般章では、投与単位は１錠剤または１カプセルまたは特定の量として定義される。本明細書に記載の装置のタイプから、個々のモノグラフに明示されているものを使用する。製品が腸溶被覆されているという表示がされている場合、およびそれが遅延放出製品に適用されることが具体的に述べられていない溶解または崩壊試験が個々のモノグラフに含まれている場合、個々のモノグラフにおいて特に断りのない限り、遅延放出投与形に関して示される手順および説明が当てはまる。溶解仕様に適合しないゼラチン硬式カプセルまたは軟カプセルおよびゼラチン被覆錠については、次のように試験を繰り返す。個々のモノグラフで媒体として水またはｐＨ６
．８未満の媒体が明示されている場合、１０００ｍＬ当たり７５０，０００単位以下の活性を生じる精製ペプシンを添加した、明示されたものと同じ媒体を使用することができる。ｐＨ６．８以上の媒体について、１０００ｍＬ当たり１７５０  ＵＳＰ単位以下のプロテアーゼ活性を生じるようにパンクレアチンを加えることができる。
【０１４４】
ＵＳＰ  ７１１装置１（バスケット装置）
アセンブリは、以下を含んでなる：ガラスまたは他の不活性な透明材料から製造された容器（蓋があってもよい）；モーター；金属ドライブシャフト；および円筒状バスケット。容器は、任意の好都合のサイズの好適な水浴中に部分的に浸漬されるか、または加熱ジャケットなどの好適なデバイスによって加熱される。水浴または加熱デバイスは、試験中、容器内の温度を３７±０．５に加熱し、浴液を一定の滑らかな動きで維持することを可能とする。アセンブリが置かれた環境を含め、アセンブリのどんな部分も、滑らかに回転する撹拌エレメントによるものを超える有意な運動、振盪、または振動に寄与しない。試験中、検体および撹拌エレメントの観察を可能とする装置が好ましい。容器は、半球形の底部、ならびに以下の寸法および容積を有する円筒であり得る：公称体積１Ｌに対して、高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり得、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍであり得；２Ｌの公称体積に対して、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり得、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍであり得；また、公称体積４Ｌに対して、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり得、その内径は１４５ｍｍ〜１５５ｍｍであり得る。その側面は上部にフリンジがある。取り付けられている蓋は、蒸発を遅らせるために使用し得る。シャフトはその軸がいずれのポイントでも容器の垂直軸から２ｍｍを超えず、滑らかに、かつ、結果に影響を及ぼし得る有意な揺動なく回転するような位置をとることができる。シャフト回転速度を選択し、個々のモノグラフに示されている特定の速度を±４％以内に維持することを可能とする速度調節デバイスを使用することができる。
【０１４５】
撹拌エレメントのシャフトおよびバスケット部品は、ステンレス鋼タイプ３１６、または他の不活性材料で製造することができる。約０．０００１インチ（２．５μｍ）厚の金コーティングを有数バスケットが使用できる。投与単位は、各試験の開始時に乾燥バスケットに入れることができる。試験中、容器の内底とバスケットの底部の間の距離は２５±２に維持することができる。
【０１４６】
ＵＳＰ  ７１１装置２（パドル装置）
ブレードとシャフトから形成されるパドルが撹拌エレメントとして使用されること以外は、装置１のアセンブリを使用する。シャフトはその軸がいずれのポイントでも容器の垂直軸から２ｍｍを超えず、滑らかに、結果に影響を及ぼし得る有意な揺動なく回転するような位置をとる。ブレードの垂直中心線は、ブレードの底部がシャフトの底部と同じ高さとなるようにシャフトの軸を通る。パドルは図８に示される仕様に適合するものである。試験中、ブレードと内底の距離は２５±２ｍｍに維持される。金属または好適には不活性の硬質ブレードおよびシャフトは単一の実体を含んでなる。試験中にアセンブリが強固な係合を維持する限り、好適な２つの部分に分割可能な設計を使用することができる。パドルブレードおよびシャフトは、それらを不活性とするために好適な被覆材で被覆してもよい。投与単位は、ブレードの回転が始まる前に容器の底部に浸漬されてよい。数ターン以内のワイヤヘリックスなどの非反応性材料のルーズな小片を、そうでなければ浮いてしまう投与単位に付着させてもよい。別のシンカーデバイスを図９に示す。他のバリデートされたシンカーデバイスも使用可能である。
【０１４７】
試験品と参照品を比較する場合、溶解特性は類似性因子（ｆ２）を用いて比較することができる。類似性因子は、二乗誤差の和の対数逆数平方根変換であり、２曲線間の溶解パーセント（％）の類似性の測定値である。ｆ２値が５０以上の場合に２つの溶解特性は同等と見なすことができる。
ｆ２＝５０・ｌｏｇ｛［１＋（ｌ／ｎ）Σｔ＝１ｎ（Ｒｔ−Ｔｔ）２］−０．５・１００｝
【０１４８】
いくつかの側面では、溶解速度は、ＵＳＰ  ７１１装置２に開示されているような．標準的なＵＳＰ  ２回転パドル装置によって測定される。いくつかの実施形態では、投与形をバッファー、例えば、リン酸バッファー、ＨＣｌバッファー、酢酸バッファー、ホウ酸バッファー、炭酸バッファー、またはクエン酸バッファーを含有する溶液に加える。いくつかの実施形態では、投与形を、バッファー、例えば、リン酸バッファー、ＨＣｌバッファー、酢酸バッファー、ホウ酸バッファー、炭酸バッファー、またはクエン酸バッファーを含有する溶液に、溶解媒体の所望のプロテアーゼ活性をもたらす量の酵素とともに加える。いくつかの実施形態では、試験の開始（例えば、装置への投与形の挿入）後の適当な時点で、試験媒体から濾過したアリコートを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってニラパリブに関して分析する。溶解結果は、時間に対する溶解した試験ニラパリブの総用量のパーセントとして報告される。
【０１４９】
いくつかの側面では、溶解速度は、ＵＳＰ  ７１１装置２に開示されているような標準的なＵＳＰ  ２回転パドル装置によって即される。いくつかの実施形態では、投与形を、バッファー、例えば、リン酸バッファー、ＨＣｌバッファー、酢酸バッファー、ホウ酸バッファー、炭酸バッファー、またはクエン酸バッファーを含有する溶液に加える。いくつかの実施形態では、投与形を、ｐＨ２〜１３、３〜１２、４〜１０、５〜９、６〜８、４．１〜５．５、または５．８〜．８の溶液、例えば、ｐＨ２、３、３．５  ４、４．１、５、５．８、６、７、７．２、７．５、８、８．３、８．８、９、１０、１１、１２、または１３の溶液に加える。いくつかの実施形態では、投与形を、バッファー、例えば、リン酸バッファー、ＨＣｌバッファー、酢酸バッファー、ホウ酸バッファー、炭酸バッファー、またはクエン酸バッファーを含有する溶液に、所望のプロテアーゼ活性をもたらす量の酵素とともに加える。いくつかの実施形態では、試験の開始（例えば、装置への投与形の挿入）後の適当な時点で、試験媒体から濾過したアリコートを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってニラパリブに関して分析する。溶解結果は、時間に対する溶解した試験ニラパリブの総用量のパーセントとして報告される。本明細書に記載の組成物の溶解速度は一定であり得、例えば、組成物の溶解は、５、１０、１５、３０、４５、６０、または９０分以内に少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％となり得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価下、約５分でニラパリブの約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約３０分でニラパリブの約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、４５分でニラパリブの２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約６０分でニラパリブの約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで約３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価下、約５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約３０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約６０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約３０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約６０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約３０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約６０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで約９か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、３０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、以上または１００％を溶解させる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約１２か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約３０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約６０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約２４か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１５分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約３０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約１０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約６０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、約２５℃／６０％ＲＨで約３６か月間貯蔵した後、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体投与形は、溶解評価の条件下、約９０分でニラパリブの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、または１００％を溶解させる。
【０１７５】
安定性
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも約３０日、６０日、９０日、６か月、１年、１８か月、２年、３年、４年、または５年間安定であり、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した場合に、例えば、医薬組成物中の有効医薬薬剤の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、９０％、９５％、または１００％が安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物中のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の約８０％〜１００％（例えば、約９０％〜１００％または９５〜１００％）が、少なくとも約３０、６０、９０、１８０、３６０、５４０、または７２０日間、例えば、９０日より長く安定であり、これはＨＰＬＣにより測定可能である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の約８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％（例えば、約９５％）が３０日間以上安定であり。これはＨＰＬＣにより測定可能である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、貯蔵条件（例えば、室温）下、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約２４か月、または少なくとも約３６か月のいずれかの期間、化合物分解に関して安定である（例えば、約３０％未満の分解、約２５％未満の分解、約２０％未満の分解、約１５％未満の分解、約１０％未満の分解、約８％未満の分解、約５％未満の分解、約３％未満の分解、約２％未満の分解、または約１％未満の分解）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約１週間の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約１か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約３か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約６か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約９か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約１２か月の期間、化合物分解に関して安定である。
【０１７７】
加速劣化条件下で固体投与形の化学的貯蔵安定性を評価するための方法は文献に記載されている。例えば、S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, "The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies" J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90; and S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)参照。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の１以上の分解産物、例えば、１以上のニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１量重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の１以上の分解産物、例えば、１以上のニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の１以上の分解産物、例えば、１以上のニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の１以上の分解産物、例えば、１以上のニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約５℃での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の不純物（例えば、本明細書に記載の例示的不純物）の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の既知の不純物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の既知の不純物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の既知の不純物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を形成し、ここで、投与形が示す約５℃での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の任意の単一の不特定分解産物、例えば、任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の任意の単一の不特定分解産物、例えば、任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の任意の単一の不特定分解産物、例えば、任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の任意の単一の不特定分解産物、例えば、任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の総分解産物、例えば、総ニラパリブ分解産物の形成は、約３．０重量％、２．５重量％、２．０重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の総分解産物、例えば、総ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の総分解産物、例えば、総ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、ニラパリブと薬学上許容可能な担体を含んでなる経口投与形を提供し、ここで、投与形が示す約４０℃および約７０％相対湿度（ＲＨ）での約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後の総分解産物、例えば、総ニラパリブ分解産物の形成は、約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満である。
【０１８２】
カプセル
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体経口医薬投与形に調剤される。固体経口医薬投与形としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびサシェ剤が含まれる。例えば、固体経口医薬投与形は、カプセル剤であり得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ニラパリブ製剤は、固体投与形として約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ製剤は、固体投与形として約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与される。例えば、固体投与形により対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。いくつかの側面では、固体経口投与形は、１日１回、２回、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与することができる。
【０１８４】
例えば、投与形により対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩固体の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。いくつかの側面では、固体経口投与形は、１日１回、２回、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与することができる。
【０１８５】
例えば、投与形により対象に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩固体の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約７９．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１５９．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約３１８．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約４７８．２ｍｇである。いくつかの側面では、固体経口投与形は、１日１回、２回、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与することができる。
【０１８６】
企図される本発明の組成物は、投与後、約３０分〜約８時間の間隔で、所望により、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能とするニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量を提供する。
【０１８７】
本明細書に記載の製剤は、カプセル封入装置、例えば、ペレット投与チャンバーを備えたカプセル封入装置を使用することにより好適なカプセルに導入することができる。カプセルサイズは、００，００ＥＬ、０，０ＥＬ、１，１ＥＬ、２，２ＥＬ、３、４または５であり得る。いくつかの実施形態では、カプセル中の粒子はサイズ０またはそれより小さい、例えば、サイズ１またはそれより小さいカプセルである。
【０１８８】
いくつかの側面では、本明細書に開示される医薬組成物は、個別単位としてカプセル封入される。いくつかの実施形態では、個別単位はカプセルまたはパケットである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、カプセルに封入される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、カプセルは、限定されるものではないが、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはそれらの組合せを含む材料を用いて形成される。いくつかの実施形態では、カプセルは、保存剤、着色剤および乳白剤、香味剤および甘味剤、糖類、胃耐性物質、またはそれらの組合せを用いて形成される。いくつかの実施形態では、カプセルは被覆される。いくつかの実施形態では、カプセルを覆う被覆材としては、限定されるものではないが、即放被覆材、保護被覆材、腸または遅延放出被覆材、徐放性被覆材、障壁被覆材、封止被覆材、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書のカプセルは、硬カプセルまたは軟カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、シームレスである。いくつかの実施形態では、カプセルは、粒子が柔らかい食品に散在され、咀嚼しながら嚥下されるように崩壊される。いくつかの実施形態では、カプセルの形状およびサイズも様々である。カプセル形状の例としては、限定されるものではないが、球形、卵形、管状、長楕円、ねじ切り形、または非標準形が含まれる。カプセルのサイズは粒子の体積に応じて可変である。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは、粒子および粉体の体積に基づいて調節される。ゼラチン硬カプセルまたは軟カプセルは、標準的なカプセル形状を含んでなる単一のボディーユニットとして従来法に従って製造され得る。単一ボディーゼラチン軟カプセルは一般に、例えば、３〜２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに相当する）のサイズで、卵形、長楕円およびその他の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルはまた、従来法に従い、例えば、封止されたまたは封止されていない、一般に標準形状および様々な標準サイズの、（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）としての従来設計のツーピースゼラチン硬カプセルとして製造され得る。最大数は最大サイズに相当する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、カプセル）はそのまま嚥下される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、カプセル）は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０分以内に口腔内で完全に崩壊しない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フィルムではない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、口内投与用ではない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、カプセル）は、胃または腸で溶解する。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるカプセルは、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の正味重量を有する。例えば、本明細書に開示されるカプセルは、約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９３ｍｇ〜約１０７ｍｇ、約９４ｍｇ〜約１０６ｍｇ、または約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇの範囲の正味重量を有し得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるカプセルは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの正味重量を有する。例えば、本明細書に開示されるカプセルは、約１００ｍｇ、約９８ｍｇ、約９６ｍｇ、約９４ｍｇ、約９２ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約５０ｍｇの正味重量を有し得る。
【０１９２】
いくつかの場合では、カプセルは、約０．１〜０．９ｍｌ、例えば、約０．６ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．４ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．３ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．４ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌの範囲の体積を有する。いくつかの場合では、カプセルは、約０．９ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．３５ｍｌ、約０．３ｍｌ、約０．２５ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．１５ｍｌ、または約０．１ｍｌの体積を有する。いくつかの場合では、カプセルのボディーは、約９ｍｍ〜約２０ｍｍ長、例えば、約１７ｍｍ〜約２０ｍｍ長、約１７ｍｍ〜約１９ｍｍ長、約１６ｍｍ〜約２０ｍｍ長、約１５ｍｍ〜約１９ｍｍ長、約１４ｍｍ〜約１８ｍｍ長、約１３ｍｍ〜約１７ｍｍ長、約１２ｍｍ〜約１６ｍｍ長、約１１ｍｍ〜約１５ｍｍ長、約１０ｍｍ〜約１４ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１３ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１２ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１１ｍｍ長、または約９ｍｍ〜約１０ｍｍ長の範囲である。いくつかの場合では、カプセルのボディーは、約１８ｍｍ長、約１７ｍｍ長、約１６ｍｍ長、約１５ｍｍ長、約１４ｍｍ長、約１３ｍｍ長、約１２ｍｍ長、約１１ｍｍ長、約１０ｍｍ長、または約９ｍｍ長の範囲である。いくつかの場合では、カプセルのキャップは、約６ｍｍ〜約１２ｍｍ長、例えば、約１０ｍｍ〜１２ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１１ｍｍ長、約８ｍｍ〜約１０ｍｍ長、約７ｍｍ〜約９ｍｍ長、または約６ｍｍ〜約８ｍｍ長の範囲である。いくつかの場合では、カプセルのキャップは、約１１ｍｍ長、約１０ｍｍ長、約９ｍｍ長、約８ｍｍ長、約７ｍｍ長、または約６ｍｍ長である。いくつかの場合では、カプセルのボディーは、約４ｍｍ〜約９ｍｍ、例えば、約６ｍｍ〜約８ｍｍ、約７ｍｍ〜約９ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約５ｍｍ〜約７ｍｍ、または約４ｍｍ〜約６ｍｍの外径を有する。いくつかの場合では、カプセルのボディーは、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、または約４ｍｍの外径を有する。いくつかの場合では、カプセルのキャップは、約４ｍｍ〜約９ｍｍ、例えば、約７ｍｍ〜約９ｍｍ、約６ｍｍ〜約９ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約５ｍｍ〜約７ｍｍ、または約４ｍｍ〜約６ｍｍの外径を有する。いくつかの場合では、カプセルのキャップは、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、または約４ｍｍの外径を有する。いくつかの場合では、カプセルの全閉長は、約１０ｍｍ〜約２４ｍｍ、例えば、約２０ｍｍ〜約２４ｍｍ、または約２１ｍｍ〜約２３ｍｍ、約２０ｍｍ〜約２２ｍｍ、約１９ｍｍ〜約２１ｍｍ、約１８ｍｍ〜約２０ｍｍ、約１７ｍｍ〜約１９ｍｍ、約１６ｍｍ〜約１８ｍｍ、約１５ｍｍ〜約１７ｍｍ、約１４ｍｍ〜約１６ｍｍ、約１３ｍｍ〜約１５ｍｍ、約１２ｍｍ〜約１４ｍｍ、約１１ｍｍ〜約１３ｍｍ、または約１０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲である。いくつかの場合では、カプセルの全閉長は、約２２ｍｍ、約２４ｍｍ、約２３ｍｍ、約２１ｍｍ、約２０ｍｍ、約１９ｍｍ、約１８ｍｍ、約１７ｍｍ、約１６ｍｍ、約１５ｍｍ、約１４ｍｍ、約１３ｍｍ、約１２ｍｍ、約１１ｍｍ、または約１０ｍｍである。
【０１９３】
いくつかの場合では、カプセルの容量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの場合では、カプセルの容量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０１９４】
例えば、カプセルの容量は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６００ｇ、約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約７５ｍｇであり得る。いくつかの場合では、カプセルは、約０．４ｇ／ｍｌ〜約１．６ｇ／ｍｌ、例えば、約０．４ｇ／ｍｌ、ｇ／ｍｌ、１．２ｇ／ｍｌ、ｇ／ｍｌ、１ｇ／ｍｌ、またはｇ／ｍｌ、０．８ｇ／ｍｌの粉体密度の粉体を含んでなる。いくつかの場合では、カプセルは、長楕円である。
【０１９５】
この方法は、１日１回、２回、または３回の１、２、３、または４カプセル、例えば、１または２または３カプセルでのニラパリブ組成物の投与を含んでなることができる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物）の重量比はｌ、それぞれ約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）と非有効医薬成分（例えば、ステアリン酸マグネシウム）の重量比は、それぞれ約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、または約９０：１である。いくつかの実施形態では、非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）と有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の重量比は、約３：２〜約１１：１、約３：１〜約７：１、約１：１〜約５：１、約９：２〜約１１：２、約４：２〜約６：２、約５：１、または約２．５：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）の重量比は、約１：１．６である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）の重量比は、約１：２である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物とラクトース一水和物の重量比は、約３８：６１、例えば、３８．３２：６１．１８である。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩、例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は約７７：１、例えば、７６．６４：１である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、第１の非有効医薬成分と第２の非有効医薬成分の重量比は、それぞれ約５：１〜約２００：１、例えば、約５：１、約１０：１、約２０：１、約４０：１、約５０：１、約７５：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１、または約２００：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１２０：１〜約１２５：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１２２．３６：１である。
【０１９８】
治療に好適な適応症
癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞  リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を有する対象はいずれも本明細書に記載の化合物および方法で治療可能である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性卵巣癌、再発性上皮性卵巣癌、再発性卵管癌および／または再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療し、ここで、対象は、最近の白金を含む投与計画の後、８週間以内に治療を始める。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約７週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約６週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約６週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約５週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約４週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約３週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約２週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約１週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、前立腺癌を有する対象を治療する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、小児癌を有する対象を治療する。例示的小児癌としては、限定されるものではないが、副腎皮質癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、脳腫瘍、軟骨芽細胞腫、脈絡膜叢腫瘍、頭蓋咽頭腫、類腱腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、脳室上衣細胞腫、線維肉腫、脳の生殖細胞腫瘍、多形性膠芽腫、びまん性橋神経膠腫、低悪性度神経膠腫、脳神経膠腫症、肝芽細胞腫、組織球増殖症、腎臓腫瘍、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、脂肪肉腫、肝臓癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性線維性組織球腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維肉腫、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、網膜芽細胞腫、腎臓横紋筋様腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、滑膜肉腫、脊髄腫瘍およびウィルムス腫瘍が含まれる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量で癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、約１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０ｍｇ〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、または３７０ｍｇ〜４００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量で癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量で癌を有する対象を治療する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量で癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、約５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３／５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量で癌を有する対象を治療する。
【０２０７】
組成物の投与
単剤療法としての本明細書に記載のニラパリブカプセル製剤（例えば、ＺＥＪＵＬＡ（商標））の推奨用量は、１日１回経口摂取される１００ｍｇ  ３カプセルであり、総一日用量３００ｍｇに相当する。患者は、毎日およそ同じ時刻にその用量のＺＥＪＵＬＡ（商標）を摂取することが奨励され得る。悪心を管理するためには、就寝時の投与が可能性のある方法であり得る。
【０２０８】
本明細書に記載されるように、１〜１０００ｍｇ用量のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を対象の治療のために投与することができ、本明細書に記載の方法および組成物は、最大１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの用量の１日１回、１日２回、または１日３回投与を含んでなることができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量は、１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の用量で癌を有する対象を治療する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または５０〜３００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量が投与される。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり１００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり２００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり３００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり４００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり５００ｍｇを超える。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり５００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり３００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり１００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、１日当たり５０ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の総一日用量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０２１１】
ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な用量は、１日当たり約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、１日に投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、１日当たり約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、１日１回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日１回投与されるニラパリブ(naraparib)またはその薬学上許容可能な塩の量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、１日２回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日２回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、１日３回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日３回投与されるニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩の量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩は、限定されるものではないが、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３４ｍｇ、３４．５ｍｇ、３５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１２５．５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２６．５ｍｇ、１２７ｍｇ、１２７．５ｍｇ、１２８ｍｇ、１２８．５ｍｇ、１２９ｍｇ、１２９．５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇを含む、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で存在する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１４０ｍｇ、７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、８０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜１０５ｍｇ、１０５ｍｇ〜１４０ｍｇ、１４０ｍｇ〜１７５ｍｇ、または１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で存在する。
【０２１７】
投与頻度
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする個体に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする個体に２回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目および３回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目、３回目、および４回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目、３回目、４回目、および５回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に休薬が設けられる。
【０２１８】
組成物がそれを必要とする個体に投与される回数は、医療専門家の判断、障害、障害の重篤度、および製剤に対する個々の応答によって異なる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度の急性病態を有する個体に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする中等度または重度の急性病態を有する個体に１回投与される。医師の判断時に患者の病態が改善していない場合には、患者の疾患または病態の症状を改善またはそうでなければ制御もしくは制限するために、ニラパリブの投与は慢性的に、すなわち、患者の生涯を含む長期にわたって行われてよい。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、長期間、所定の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、約１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２〜１５年にわたって投与される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、用量毎のニラパリブ濃度の変動が約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である用量で投与される。
【０２２１】
医師の判断時に患者の病態が改善していない場合には、ニラパリブの投与は継続的に行われてもよいし、あるいは、投与される薬物の用量を一時的に減らすか、またはある期間一時的に停止（すなわち、「休薬」）してもよい。休薬の長さは、単に例であるが、約２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む約２日〜１年の間で様々であり得る。休薬中の１回目または２回目の用量減は、単に例であるが、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む１０％〜１００％であり得る。例えば、休薬中の１回目または２回目の用量減は、約５ｍｇ〜１ｍｇ、１０ｍｇ〜５ｍｇ、２０ｍｇ〜１０ｍｇ、２５ｍｇ〜１０ｍｇ、５０ｍｇ〜２５ｍｇ、７５ｍｇ〜５０ｍｇ、７５ｍｇ〜２５ｍｇ、１００ｍｇ〜５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜７５ｍｇ、１００ｍｇ〜２５ｍｇ、２００ｍｇ〜１００ｍｇ、２００〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜１００ｍｇ、３００ｍｇ〜５０ｍｇ、３００ｍｇ〜１００ｍｇ、３００ｍｇ〜２００ｍｇ、４００ｍｇ〜５０ｍｇ、４００ｍｇ〜１００ｍｇ、４００ｍｇ〜２００ｍｇ、５００ｍｇ〜５０ｍｇ、５００ｍｇ〜１００ｍｇ、５００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜１００ｍｇ、または１０００ｍｇ〜５００ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量減であり得る。例えば、休薬中の１回目または２回目の用量減は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの用量減であり得る。
【０２２２】
患者の病態の改善がひとたび起これば、必要であれば、維持ニラパリブ用量が投与される。次に、場合により、用量または投与頻度投与、または両方が、症状の関数として、疾患、障害または病態の症状の改善が保持されるレベルに引き下げられる。特定の実施形態では、患者は、症状の再発時に長期的な間欠的処置を必要とする。
【０２２３】
粒径
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、複数の粒子を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の第１の粒子と複数の第２の粒子を含んでなる。いくつかの実施形態では、複数の第１の粒子は、ニラパリブを含んでなる。いくつかの実施形態では、複数の第２の粒子は、ラクトース一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、複数の第３の粒子を含んでなる。いくつかの実施形態では、複数の第３の粒子は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【０２２４】
ニラパリブ粒子の粒径は、バイオアベイラビリティ、ブレンドの均一性、分離特性、および流動特性に影響を及ぼし得る重要な因子であり得る。一般に、薬物の粒径が小さいほど、表面積および動的溶解速度を増すことによって実質的に水溶解度の低い浸透性薬物の薬物吸収速度を増す。ニラパリブの粒径は、医薬製剤の懸濁特性またはブレンド特性にも影響を及ぼし得る。例えば、小さい粒子ほど沈降しにくく、従って、より良好な懸濁液を形成する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、場合により篩にかけられたニラパリブであり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、篩にかけられない。
【０２２５】
本明細書に開示される医薬組成物は、ニラパリブ粒子を含んでなる。様々な実施形態では、ニラパリブ製剤は、水性分散液においてまたは乾燥粉体（懸濁用の粉体としてそのまま投与することもできるし、または固体投与形で使用することができる）として、ニラパリブを適合する賦形剤とともに含んでなることができる。
【０２２６】
粒径縮小技術には、例として、摩砕、粉砕（例えば、エアアトリクションミリング（ジェットミリング）、ボールミリング）、コアセルベーション、複合コアセルベーション、高圧ホモジナイゼーション、噴霧乾燥および／または超臨界流体結晶化が含まれる。いくつかの場合では、粒子は、機械的衝撃（例えば、ハンマーミル、ビールミルおよび／またはピンミルによる）によってサイジングされる。いくつかの場合では、粒子は、流体エネルギー（例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミル、および／または流動床ジェットミルによる）によってサイジングされる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、粒径分布を含む目的および最大粒径は、ＵＳＰ＜７８６＞または他の適宜バリデートされた方法に従った分析的篩がけによって決定される。粒径の生成に使用される例示的フィルターとしては、限定されるものではないが、＃１６、＃１８、＃２０、＃２５、＃３０  ＃４０、＃６０、＃８０、＃１００、＃１２０、＃１４０、＃１６０、＃１８０、＃２００、＃２２０、および＃２４０サイズのメッシュスクリーンが含まれる。顆粒の直径は、Ｒｅｔｓｃｈ  ＡＳ  ２００マグネティックシーブシェーカーを用い、３０〜９０Ｈｚの周波数で、５〜３０分の時間間隔で用いて決定することができる｛分析的篩がけによるＵＳＰ  ２９＜７８６＞粒径分布評価）。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満の嵩密度を有する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、賦形剤の粒子の約１０重量％、５０重量％、または９０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、賦形剤の粒子の約１０重量％、５０重量％、または９０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍより大きい粒径を有する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約１０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約５０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約９０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約１０重量％は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きい粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約５０重量％は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きい粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約９０重量％は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きい粒径を有する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満の嵩密度を有する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム粒子の約１０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム粒子の約５０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム粒子の約９０重量％は、約１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒径を有する。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム粒子の約１０％は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きい粒径を有する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム粒子の約５０重量％は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きい粒径を有する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム粒子の約９０重量％は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きい粒径を有する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約１０重量％は、５μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ、７５μｍ〜１０００μｍ、１００μｍ〜１０００μｍ、２５０μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、または７５０μｍ〜１０００μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約５０重量％は、５μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ、７５μｍ〜１０００μｍ、１００μｍ〜１０００μｍ、２５０μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、または７５０μｍ〜１０００μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約９０重量％は、５μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ、７５μｍ〜１０００μｍ、１００μｍ〜１０００μｍ、２５０μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、または７５０μｍ〜１０００μｍの粒径を有する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約１０重量％は、５μｍ〜５００μｍ、２０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、７５μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、または２５０μｍ〜５００μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約５０重量％は、５μｍ〜５００μｍ、２０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、７５μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、または２５０μｍ〜５００μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約９０重量％は、５μｍ〜５００μｍ、２０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、７５μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、または２５０μｍ〜５００μｍの粒径を有する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約１０重量％は、５μｍ〜２５０μｍ、２０μｍ〜２５０μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２５０μｍ、または１００μｍ〜２５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約５０重量％は、５μｍ〜２５０μｍ、２０μｍ〜２５０μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２５０μｍ、または１００μｍ〜２５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約９０重量％は、５μｍ〜２５０μｍ、２０μｍ〜２５０μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２５０μｍ、または１００μｍ〜２５０μｍの粒径を有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物粒子の約３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、または８０重量％は、約５３μｍ〜５００μｍの粒径を有する。
【０２４２】
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法は、ニラパリブを得ること；篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることを含んでなることができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブを得ることは、篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることは、篩にかけられていないニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることを含んでなる。
【０２４３】
粉体特性
本明細書で使用する場合、「透過性」は、粉体の気流抵抗の指標である。透過性試験は、空気を粉体カラムに通過させつつ、一定範囲の垂直応力適用下で粉体カラム圧迫するためにベント式ピストンを用いる。粉体カラムの底部と上部の気圧の相対差は、粉体の透過性の関数である。試験は一定範囲の垂直応力および気流速度下で行うことができる。通常、圧力低下が小さいほど、より高い透過性および多くの場合より良好な流動特性を示す。
【０２４４】
本明細書で使用する場合、「流速指数」（またはＦＲＩ）は、変動性の流速に対する粉体の感受性の指標であり、１０ｍｍ／秒および１００ｍｍ／秒のブレードチップ速度で粉体の流動を誘発するのに必要な総エネルギーの比率として得られる。１からの逸脱が大きいほど、大きい変動性の流速に対する粉体の感受性を示す。
ＦＲＩ＝流動エネルギー＠１０ｍｍ／秒／流動エネルギー＠１００ｍｍ／＊
【０２４５】
本明細書で使用する場合、「比エネルギー」またはＳＥは、低応力環境での粉体流動の指標であり、それらが粉体を通って上へと回転する際にブレードに働く剪断力から生じる。ＳＥは、上記のＦＴ４パウダーレオメーターにてブレードの上昇スパイラル運動の際にその重量によって正規化した粉体の流動エネルギーとしてｍＪ／ｇで記録される。ＳＥが低いほど、低凝集性の粉体およびより良好な流動特性を示す。
【０２４６】
本明細書で使用する場合、「流れ関数」またはＦＦは、粉体の流動性を格付けするために慣用されるパラメーターであり、剪断試験を用いて決定される。剪断試験で得られるデータは剪断応力と垂直応力の関係を表し、これをプロットして粉体の降伏曲線を定義することができる。モールの応力円を降伏曲線に当てはめると、最大主応力（ＭＰＳ）および非制限降伏強度（ＵＹＳ）が特定される。流れ関数は、最大主応力（ＭＰＳ）と一軸降伏強度(Unconfined Yield Strength)（ＵＹＳ）の比：
ＦＦ＝ＭＰＳ／ＵＹＳ
である。
【０２４７】
流動特性は、安息角、カー指数、ハウスナー比またはオリフィス通過流速などの種々の試験によって評価することができる。本発明による組成物が良好な流動および分散特性を有することを保証するために採り得る手段には、粉体粒子の製造または加工が含まれる。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約１．３未満もしくは約１．７未満のハウスナー比を有するか、またはニラパリブは、約１．３未満もしくは約１．８未満のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．４以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．４８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３〜１．７のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、平均は約１．５である。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約１．３未満または約１．７未満のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．４８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約１．３〜１．７または約１．４〜１．８の範囲のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、平均は約１．５であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、カプセル中の製剤は、約１．８以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、カプセル中の製剤は、約１．６３以下のハウスナー比を有するか、またはカプセル上の製剤は、約１．１８〜１．６３の範囲のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、ハウスナー比は、約平均１．４１である。本明細書では、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなるカプセルが提供され、ここで、カプセル中の製剤は、約１．７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．６７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．６４以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．５２以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．４７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．４３以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．４１以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の製剤は、約１．３以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、約１．７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．６７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．６４以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．５２以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．４７以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．４３以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．４１以下のハウスナー比を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１．３以下のハウスナー比を有する。
【０２４８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の粉体特性は、ＦＴ４パウダーレオメーター（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、例えば、２３．５ｍｍ径ブレード、ベント式ピストン、セグメント化された回転剪断セルアクセサリおよび１０または２５ｍｌのボロシリケート容器を備えた２５ｍｍ容器アセンブリのＦＴ４パウダーレオメーターを用いて決定することができる。ＦＴ４パウダーレオメーターは、粒子組成物の流動特性を定量的に測定することができ、これらの測定は、例えば希釈相で空気圧により搬送される粒子組成物の特性を推定するために使用できる。ＦＴ４パウダーレオメーターは、粉体サンプルを保持するための容器およびブレードを容器に対して回転させながら粉体サンプルを通って軸方向に（例えば、垂直に）移動するように構成された複数のブレードを備えたローターを含む。例えば、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＦｒｅｅｍａｎらによる米国特許第６，０６５，３３０号参照。粉体試験は一般に、動的試験、透過性試験および剪断試験の３つのカテゴリーに分けることができる。
【０２４９】
例えば、動的試験は、ボロシリケート試験容器で２３．５ｍｍ径のブレードと２５ｍＬの粉体サンプルを用いる。粉体を容器に充填し、ブレードを回転させると同時に軸に沿ってサンプル粉体中へ移動させ、この時、軸力および回転力が測定され、これを用いて流速指数（ＦＲＩ）および比エネルギー（ＳＥ）などの動的流動性パラメーターを計算する。
【０２５０】
例えば、ＦＴ４粉体サンプルを用い、製造した様々なブレンドにＦＴ４ユーザーマニュアルおよび／または関連のＦｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ文献に記載されているような以下の試験を行うことができる：ＦＴ４通気試験は、基本流動性エネルギー、比エネルギー、条件付き嵩密度、通気エネルギー、通気比および正規化通気感受性を決定する。標準的な２５ｍｍ通気プログラムを、Ｆｒｅｅｍａｎ法の再現性の向上を達成するために最適化することができる。ＦＴ４透過性試験は、０．６ｋＰａから１５ｋＰａへの圧縮圧の低下を決定する。標準的な２５ｍｍ透過性プログラムを、Ｆｒｅｅｍａｎ法の再現性の向上を達成するために最適化することができる。ＦＴ４剪断試験は、圧縮圧３ｋＰａまでの初期剪断応力を決定する標準的な２５ｍｍ剪断３ｋＰａプログラムを用いて行うことができる。ＦＴ４圧縮率試験は、圧縮圧１５ｋＰａまでの圧縮率パーセンテージを決定する標準的な２５ｍｍ圧縮率１〜１５ｋＰａを用いて行うことができる。例えば、粉体を容器に充填することができる。ベント式ピストン(vested piston)付き粉体ベッドを例えば、１ｋＰａから１５ｋＰａの段階的に増す様々な垂直応力に曝すことができる。空気が一定速度、例えば、２ｍｍ／秒で粉体にフラッシュされる際の粉体ベッドの圧力低下を測定することがきる。
【０２５１】
剪断試験は、粉体の流動を開始するのに必要な応力限界を含む粉体剪断特性を測定するために使用することができる。剪断試験は、セグメント化された回転剪断セルヘッドとボロシリケート試験容器中の１０ｍｌの粉体サンプルを使用する。この容器に粉体を充填する。剪断セルベッドを回転させると同時に軸に沿って、所定の垂直応力で粉体サンプル下に移動させ、この時、回転力を測定し、流れ関数（ＦＦ）を含むいくつかのパラメーターを計算するために剪断応力が測定される。通常、低凝集性の粉体ほど高いＦＦを有し、より良好な流動特性を示す。透過性試験は、粉体の流動性に関連付けることができる原薬粉体の空気伝達のしやすさを測定することができる。例えば、透過性試験は、通気ベースを備えたベント式ピストンとボロシリケート試験容器中の１０ｍＬの粉体サンプルを使用することができる。
【０２５２】
ＢＦＥおよびＳＥは、ＦＴ４パウダーレオメーターにより安定性および変動流速法(Stability and Variable Flow Rate method)（「ＳＶＦＲ法」）を用いて決定される。ＳＶＦＲ法は、安定性法を用いた７回の試験サイクルと変動流速法を用いた４回の試験サイクルを含み、各試験サイクルは、測定が行われる前にコンディショニング工程を含む。コンディショニング工程では、サンプル中に粒子の均一な低応力充填を作り出すことによって組成物をホモジナイズし、これのより測定前に応力履歴または過剰な混入空気を除去する。安定性法は、試験サイクル中にブレードチップ速度を約１００ミリメートル毎秒（ｍｍ／秒）に維持することを含み、変動流速法は、異なるブレードチップ速度、すなわち、約１００ｍｍ／秒、約７０ｍｍ／秒、約４０ｍｍ／秒および約１０ｍｍ／秒を用いた４種類の測定を含む。試験は、容器の上部から底部へ粉体を通ってブレードを回転させ、さらに容器の底部から上部へ粉体を通ってブレードを回転させるのに必要なエネルギーを測定する。
【０２５３】
ＢＦＥは、上記のＳＶＦＲ法の安定性法で（すなわち、１００ｍｍ／秒に設定されたチップ速度で）測定中の７回目に、ブレードが容器の上部から底部に回転している際に測定される総エネルギーである。ＢＦＥは、（条件付き）粉体で特定の流動パターンを確立するのに必要なエネルギーの測定値であり、これはダウンワードカウンタ−圧縮応力下で粉体を押すブレードの時計回りの動きによって達成される。ＢＦＥは、他の粉体特性と合わせて考えた場合、本明細書に記載の組成物の空気圧搬送特性を予測するために使用することができる。一部の粒子組成物では、ＢＦＥが低いほど、本明細書に記載の組成物をより容易に規定および不変の方法で、例えば、流路圧力で有意な変形なく流動させることができる。しかしながら、体積の小さい超微粒子を有する組成物では、その組成物は、そうでなければ微粒子を取り囲む混入空気が存在しないために比較的非圧縮性となり得る。すなわち、本明細書に開示される組成物は、最初は比較的有効な充填状態であり得、従って、レオメーターのブレードの動きは、より凝集性の大きい粉体、すなわち、より高レベルの超微粒子を含有する粉体中に存在するエアポケットによって調整を受けることはない。これは、多くの超微粒子を含む粉体よりも大きな接触応力、従って、高いＢＦＥを生じ得る。
【０２５４】
ＳＥは、流動パターンがパウダーレオメーター内のブレードの上へ向かう時計回りの動きによって作り出され、組成物の緩やかな持ち上げおよび低応力流動を生じるという意味でＢＦＥの逆である。具体的には、ＳＥは、上記のＳＶＦＲ法の安定性法測定（すなわち、−１００ｍｍ／秒に設定されたチップ速度で）中の７回目に、ブレードが容器の底部から上部に回転している際に測定される総エネルギーである。ＢＦＥの場合、本明細書に記載の組成物中の数の少ない超微粒子は有効粒子充填状態を作り出すといえ、ＳＥは、より大きい体積の超微粒子を含む同じまたは同等の粉体に比べて大きくなる。
【０２５５】
条件付き嵩密度(Conditioned Bulk Density)（「ＣＢＤ」）もまた、ＳＶＦＲ法を用いてＦＴ４パウダーレオメーターで測定することができる。嵩密度は様々な充填条件で測定することができ、厳密な体積の条件付き粉体の質量の測定によりＣＢＤが得られる。超微粒子のパーセンテージの低い、例えば超微粒子を除去するために分級された組成物のＣＢＤは、より高いパーセンテージの超微粒子を含む（例えば、超微粒子を除去するために分級されていない）同じ粉体のＣＢＤよりも高いといえる。よって、より高いＣＢＤは、組成物中のより少ない超微粒子（例えば、＜５μｍ）の存在を示し得る。
【０２５６】
ＡＥは、粉体が空気を含むようになるのにどれくらいのエネルギーが必要かという測定値であり、粉体の凝集強度（すなわち、粒子が「固着」し合う傾向）に直接関連する。ＡＥは、ＦＴ４パウダーレオメーターで通気試験を用いて決定することができ、これにより、粉体を含有する容器の底部に対する気流速度が得られ、粉体サンプルを通ってブレードを回転させるのに必要なエネルギーの変化を気流速度の変化として測定する。通気試験中、気流速度（例えば、ｍｍ／秒）は、約０．２ミリメートル毎秒（ｍｍ／秒）〜約２．０ｍｍ／秒の範囲で、例えば、０．２ｍｍ／秒刻みで変更される。原則として、低凝集性、従ってより容易に流動化する組成物ほど、ＡＥが低く、粉体組成物はより容易に空気圧により搬送され得る。
【０２５７】
凝集性のもう一つの測定値はＡＲであり、ゼロ気流速度でのＡＥと所与の気流速度でのＡＥの比を表す無単位量である。ＡＲが１であれば、気流速度が増す場合のＡＥ変化は極めて小さく、組成物は凝集性であるとされる。ＡＲが２〜２０である粉体は、平均的な通気感受性を有するとされ、ほとんどの粉体がこの範囲内に入る。ＡＲが２０を超えると、粉体は、通気感受性と見なされる。原則として、ＡＲが大きく、ＡＥが小さいほど、凝集性は小さく、従って、粉体はより容易に流動化され、空気圧により搬送される。
【０２５８】
透過性試験により測定される圧力低下は、粒子間および粉体ベッドの気流抵抗の測定値である。圧力低下は、ＦＴ４パウダーレオメーターで、適用される垂直応力（運動学的）の関数として粉体ベッドの圧力低下をｋＰａで測定する透過性試験を用いて測定することができる。測定される圧力低下は低いほど、粉体は空気圧により搬送される場合、より流動されやすくなる。一般に、低透過性の粉体は、約１５ｋＰａおよび０．５ｍｍ／秒の気流速度で５０ｍｂａｒを超える圧力低下を生じる。対照的に、透過性粉体は、この気流速度では圧力低下をほとんど記録しないであろう。粉体透過性は、医薬品の製造の際に極めて望ましくない出現である架橋または分離に対するその傾向に関連し得る。透過性係数は、空気が条件付き粉体ベッドを移動する相対的容易性を測定し、低い数値は高い透過性従って、架橋／分離の機会の低さを示す。
【０２５９】
圧縮率は、流動性に影響を及ぼし得るもう一つの特徴であり、ＦＴ４パウダーレオメーターにより、圧縮率試験を用いて測定することができる。圧縮率は、圧縮時にどれだけ嵩密度が増すかという指標である。圧縮率の低い粉体ほど空気圧により搬送される場合に流動しやすいが、これは空気の通路が多いためである。言い換えれば、流動性物質は圧縮率に不感受性の傾向がある。例えば、流動性が低く圧縮率の高い組成物は、１５ｋＰａで約４０％の圧縮率を特徴とし、より流動性の高いサンプルは、１５ｋＰａで２０％未満の圧縮率を有する。
【０２６０】
形態
三次元形態は、本発明の粉砕されたまたはアニーリングされたまたは篩にかけられたニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物は、例えば、被覆、混合、圧縮、押出など、医薬品製造に、粉砕されてないまたはアニーリングされていないまたは篩にかけられていないニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物好適とすることができる。
【０２６１】
本発明のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物は、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって製造してもよい。特定の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物は、本明細書に記載の方法によって製造される。ニラパリブ粒子はいくつかの実施形態ではニードル形状であり得る。ニラパリブ粒子(partices)は、いくつかの実施形態ではロッド形状であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子は微細ロッドおよびプレートなどの形状であり、交差偏光下で複屈折性である。
【０２６２】
「アスペクト比」は、粒子の幅を長さで割った比である。
【０２６３】
「細長い」はアスペクト比１と定義される。円または正方形などの総ての軸において対称の形状は０に近い伸張を有する傾向にあり、ニード形状の粒子は１に近い値を有する。細長いは表面粗さよりも全体的な形態を示す。
【０２６４】
「凸性」は、粒子の表面粗さの測定値であり、粒子周囲の仮想のゴムバンドの周囲長を粒子の真の周囲長で割って計算される。形に関係なく平滑な形状は凸性１を有し、極めて「尖った」または不規則な物体は０に近い凸性を有する。
【０２６５】
「真円度」または「高感度真円度」は、粒子の実際の周囲長と同じ面積の円の周囲長の比の測定値である。真円は真円度１を有し、極めて細いロッドは、０に近い高感度（ＨＳ）真円度を有する。ＨＳ真円度の値が高いほど、それは円に近づく。直観的に、真円度は不規則性または真円からの差の指標である。
【０２６６】
粉砕
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、粉砕されていない、粉砕された、または粉砕されたと粉砕されていないニラパリブ粒子の混合物を含んでなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子は、粉砕されてないニラパリブ粒子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子は、粉砕されたニラパリブ粒子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子は、湿式粉砕された粒子である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子は、粉砕装置で粉砕することができる。種々の粉砕装置が当技術分野で公知であり、例えば、ウェットミル、ボールミル、ロータリーミル、およびフルイドエアミリングシステムが含まれる。
【０２６８】
本発明の方法の実施形態は、ニラパリブを湿式粉砕して湿式粉砕ニラパリブ組成物を提供することを含んでなる。「湿式粉砕」は、「媒体粉砕」または「湿式ビーズ粉砕」と呼ぶこともできる。本発明の実施形態では、この方法は、ニラパリブを任意の好適な様式で湿式粉砕することを含んでなる。湿式粉砕に好適であり得る例示的粉砕としては、限定されるものではないが、ボール（またはビーズ）ミル、ロッドミル、ハンマーミル、コロイドミル、流体エネルギーミル、高速機械的スクリーンミル、および遠心分離ミルが含まれる。粉砕媒体（例えば、ビーズ）のサイズおよび量は、適当であれば、例えば、ニラパリブ粒子の所望のサイズおよび粉砕の期間に応じて変更可能である。いくつかの実施形態では、粉砕媒体（例えば、ビーズ）は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍであり得る。この方法は、任意の好適な量の粉砕媒体を用いて湿式粉砕することを含んでなることができる。いくつかの実施形態では、粉砕媒体は、粉砕チャンバーの容積の約３０％〜約７０％を占め得る。
【０２６９】
本発明の方法は、任意の好適な時間、混合物を湿式粉砕することを含んでなることができる。湿式粉砕の時間は、適当であれば、例えば、ニラパリブ粒子の所望のサイズ、ビーズのサイズおよび／もしくは量、ならびに／またはバッチサイズに応じて変更可能である。本発明のいくつかの実施形態では、湿式粉砕の時間は、約１分以下〜約２０分以上であり得る。いくつかの実施形態では、湿式粉砕の時間は、約２分〜約１５分であり得る。本発明の実施形態では、粉砕速度（回転翼／チップ速度）、粉砕媒体のサイズまたは量、混合物がミルに供給される速度、混合物の粘度または温度、混合物中のニラパリブの量、およびニラパリブ粒子のサイズまたは硬度のうちいずれか１以上の変化が所望の粒径を達成するのに必要な粉砕の時間を変化させ得る。
【０２７０】
ニラパリブと水性液体担体の混合物湿式粉砕を含むいくつかの実施形態では、その方法は、湿式粉砕された、所望のニラパリブ粒径を有するニラパリブ組成物を乾燥させることを含んでなる。乾燥は、限定されるものではないが噴霧乾燥を含むいずれの好適な方法で行ってもよい。本方法の実施形態は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を任意の好適な医薬組成物に加工することをさらに含んでなる。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、方法は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を再通気することを含んでなることができる。脱気は任意選択であり、いくつかの実施形態では、この方法は再通気工程がなくてもよい。脱気は、例えば、混合物を真空吸引するなどのいずれの好適な方法で行ってもよい。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、湿式粉砕されたニラパリブ組成物の再通気から、初回通過湿式粉砕ニラパリブ組成物が得られる。「通過」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるように湿式粉砕１回および再通気１回を含んでなる。本発明の方法は、いずれの好適な回数の通過を含んでなってもよい。通過回数は限定されず、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれを超える通過を含んでなることができ、本発明の方法は、本明細書に記載の湿式粉砕および／または再通気を１回以上繰り返すことを含んでなることができる。通過回数は、適当であれば、ニラパリブ粒子の所望のサイズ、ニラパリブ粒子の初期サイズ、混合物中のニラパリブの量、液体担体の量、混合物が粉体に添加される割合、および／または粉砕チャンバーの温度に応じて変更可能である。いくつかの実施形態では、この方法は、ニラパリブ粒子が所望のサイズ範囲を有するかどうか判定するために各通過の後に湿式粉砕されたニラパリブ組成物のサンプルをサイジングすることを含んでなる。ニラパリブ粒子が大きすぎれば、この方法は、１回以上の追加通過で湿式粉砕を繰り返すことを含んでなることができる。ニラパリブ粒子が許容サイズを持てば、この方法は、医薬組成物を提供するために、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工することを含んでなることができる。
【０２７３】
本発明の方法の湿式粉砕は、通過回数にかかわらず、任意の好適な積算サイズ分布を有するニラパリブ粒子を提供し得る。
【０２７４】
本発明の方法の実施形態は、医薬組成物を提供するために、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工することを含んでなる。本発明の方法の加工は、いずれの好適な投与形を提供するためのいずれの好適な方法であってもよい。いくつかの実施形態では、湿式粉砕されたニラパリブ組成物の加工は、カプセルを提供するために、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を充填することを含んでなる。本発明の方法により製造された医薬組成物は、大規模生産方法を用いてカプセル封入することができる。カプセル封入の好適な方法には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに開示されているように、プレートプロセス、ロータリーダイプロセス、マイクロカプセル封入プロセス、および機械カプセル封入プロセスが含まれる。
【０２７５】
本発明の別の実施形態は、液体担体中でニラパリブ粒子を湿式粉砕して湿式粉砕されたニラパリブ組成物を得ること、および湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して医薬組成物を得ることを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。この方法は、本発明の他の側面に関して本明細書に記載されているような湿式粉砕および加工を含んでなる。
【０２７６】
ボールミルは、材料の摩砕または混合に使用される円筒状の装置である。ボールミルは一般に水平軸の周りを回転し、使用される場合には摩砕媒体に加えて摩砕される材料が部分的に充填される。高密度アルミナ媒体などのセラミックボール、フリントボールおよびステンレスボールを含む種々の材料が媒体として使用される。内部カスケード効果が粒状物質をより微細な粉体に縮小する。工業用ボールミルは、連続運転可能で、一端から供給し、他端から排出する。大型〜中型のボールミルは軸上で機械的に回転させるが、小型のものは通常、回転運動を伝達するために使用されるベルトを備えた２本のドライブシャフト上に位置する円筒状の蓋付き容器からなる。
【０２７７】
ロータリーミルは、バーミル、ディスクミル、およびアトリクションミルとも呼称され、一般に、小さな突起（すなわち、バー）を備えた２枚の金属プレートを含む。あるいは、  砥石が摩砕プレートとして使用される場合もある。１枚のプレートは静置されて他が回転してもよいし、または両方が反対方向に回転してもよい。
【０２７８】
フルイドエアミリングシステムは、共通のハウジング内の、乱流自由噴流と高効率遠心分級機の組合せを使用する。典型的なフルイドエアミリングシステムは、入口、ローターを備えたチャンバー、篩、および出口を含む。供給流はダブルフラッパーバルブまたはインジェクターのいずれかを介して共通ハウジングに導入することができる。粉砕ゾーンを摩砕ノズルより上のレベルまで注ぐと、粉砕ロードが形成される。乱流自由噴流は、粒子を加速化して衝撃を与え崩壊させるために使用することができる。衝撃の後、流体および縮小された粒子はベッドに残り、遠心分級機へと上方移動し、ここで、ローター速度は、どのサイズがローター中を流動し続けるか、およびどのサイズが拒絶されてさらなる縮小のために粒子ベッドに戻されるかを規定する。高い等級の粒子分散物が粉砕ゾーンから出て行けば、分級機による微粒子の効率的除去の助けとなる。ローター速度、ノズル圧、およびベッドレベルの操作パラメーターは、生産性、製品サイズ、および分布形状（傾き）の最適化を可能とする。ローターとローターを迂回する粒子を排除し、厳密な最大寸法制御を可能とする出口プレナムとの間のギャップを封止するために低圧エアパージを使用することができる。
【０２７９】
粉体の粒径が小さくなると、表面積は一般に大きくなる。しかしながら、粉体の粒径が小さくなると、集塊形成傾向も大きくなり得る。この集塊形成傾向は、表面積を増すことによって得られる利益を相殺することがある。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、粉砕粒子はより高い充填密度（すなわち、粉砕されていない同じ粒子に比べて）を有する。例えば、充填密度は、０．２、０．４、０．６、０．８、１．０または１．２ｇ／ｃｃまで高めることができる。一様に５または１０％の充填密度増は、輸送用に粉体材料の体積を低減するために特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、粉砕粒子または粒子ブレンドの充填密度は、粉砕されていない同じ粒子または粒子ブレンドに比べて少なくとも２０％増大される。
【０２８１】
アニーリング
いくつかの実施形態では、ニラパリブカプセル製剤などの本明細書に記載の組成物を製造する方法は、ニラパリブ粒子を１回以上アニーリングすることを含んでなる。例えば、ニラパリブカプセル製剤を製造する方法は、ニラパリブ粒子を１回、２回、３回、４回、５回、またはそれを超えて加熱および冷却することを含んでなることができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子は、湿式粉砕などの粉砕の後にアニーリングされる。
【０２８２】
アニーリングは、ニラパリブ粒子を加熱および冷却することを含んでなることができる。例えば、アニーリングは、ニラパリブ粒子を約５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃、６５℃、６６℃、６７℃、６８℃、６９℃、７０℃、７１℃、７２℃、７３℃、７４℃、７５℃、７６℃、７７℃、７８℃、７９℃、８０℃、８１℃、８２℃、８３℃、８４℃、８５℃、８６℃、８７℃、８８℃、８９℃、または９０℃の温度に約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、または１４時間加熱した後にニラパリブ粒子を冷却することを含んでなることができる。
【０２８３】
例えば、ニラパリブ粒子を加熱した後に、ニラパリブ粒子を約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、または２５℃の温度に一定の時間、冷却することができる。例えば、ニラパリブ粒子を加熱した後に、ニラパリブ粒子を約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、または２５℃の温度に約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１５時間、１５時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間またはそれにより長い時間、冷却することができる。
【０２８４】
例えば、アニーリングは、ニラパリブ粒子を約５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃、６５℃、６６℃、６７℃、６８℃、６９℃、７０℃、７１℃、７２℃、７３℃、７４℃、７５℃、７６℃、７７℃、７８℃、７９℃、８０℃、８１℃、８２℃、８３℃、８４℃、８５℃、８６℃、８７℃、８８℃、８９℃、または９０℃の温度に加熱した後に、ニラパリブ粒子を約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、または２５℃の温度に約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１５時間、１５時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間またはそれにより長い時間、冷却することを含んでなることができる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子などの本明細書に記載の組成物の粒子は、１回以上アニーリング（例えば、加熱および冷却）される。例えば、本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子は、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれを超える回数、加熱および冷却することができる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、アニーリングした粒子は、粉体流動のより低い総エネルギーを示す（すなわち、アニーリングされていない同じ粒子と比較）。いくつかの実施形態では、２回以上、例えば、２回または３回または４回または５回またはそれを超える回数アニーリングされた粒子は、粉体流のより低い総エネルギーを示す（すなわち、アニーリングされていないまたは１回アニーリングされた同じ粒子と比較）。これは粉体材料を取り扱う（例えば、搬送および混合する）ための低いエネルギー消費に相当する。アニーリング２回以上は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、またはそれを超えて粉体流動の総エネルギーを低下させることができる。
【０２８７】
自由流動性粉体は、まさに記載されたよう改良された特性のいずれか１つまたは組合せを示し得る。いくつかの実施形態では、本発明のニラパリブ粒子は、三次元形態を有する。
【０２８８】
本明細書に記載のニラパリブ製剤に関する粒径の測定は、例えば、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶサンプル分散ユニットを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いる粒径決定のための湿式分散レーザー回折法を使用することができる。粒径分析装置は、低角レーザー光散乱を用いて粒径を決定することができ、結果を等価な球体に基づく％体積で計算する。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、Ｄ４，３、およびＤ３，２の体積分布を求めることができる。吸光度１０％を目標に吸光度が範囲内に入るまでタンクに懸濁液を加える。吸光度が一貫性を維持したところで測定を行う。
【０２８９】
より粘稠な粒子のパーセンテージは、静止画像解析技術、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３によるなど、粒子のサイズおよび形状を測定する機器を用いて決定することができる。光の強度は、検出器に到達する光の量に依存するグレースケールファクターによって定量することができる。粒子のグレースケール画像は０（黒）〜２５５（白）の範囲であり、それは粒子の粘稠度に関連する。強度の値が低いほど、画像は濃くなり、従って、粒子は粘稠となる。特定の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物は、強度約８０未満の粒子が約３０％より多い、約４０％より多い、約４５％より多いまたは約５０％より多い。一つの実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物の約３０〜１００％、３０〜９０％、３０〜８０％、３０％〜７０％、３０〜６０％、４０〜６０％または４０〜５０％が約８０未満の強度を有する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本発明のブレンドされた組成物中の粉砕されたまたはアニーリングされたまたは篩にかけられたニラパリブ粒子は、ブレンドされた組成物中の粉砕されていないまたはアニーリングされていないまたは篩にかけられていないニラパリブ粒子よりも、それぞれより低いアスペクト比により示されるようなややより細長く、真円度が低く、かつ、より鋭角であるかまたは粗く、ＨＳ真円度が低く、また、凸値が低い。いくつかの実施形態では、本発明のブレンドされた組成物中のニラパリブ粒子は、約０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１未満の範囲の真円度値を有する。別の実施形態では、ブレンドされた組成物中のニラパリブ粒子の、積算体積で約４０％は、約０．１〜０．６の範囲の真円度値を有する。いくつかの実施形態では、本発明のブレンドされた組成物中のニラパリブ粒子は、０．５５〜１．０の範囲のアスペクト比を有する。いくつかの実施形態では、本発明のブレンドされた組成物中のニラパリブ粒子は、０．９５〜１．０の範囲の凸値を有する。
【０２９１】
内部摩擦角
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ粒子間またはブレンドされた組成物の粒子間の内部摩擦の角度は、最大で約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０°であり得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子間の内部摩擦の角度は、最大で約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０°であり得る。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大で約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０°
であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大で約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０であり得る。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大で約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大で約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、カプセル中のニラパリブは、約２９°以上または約３３．１°以上の内部摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約２９°以上または約３３．１°以上の内部摩��角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、カプセル中の製剤は、約３４°未満または約３７°未満の内部摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約３４°未満または約３７°未満の内部摩擦角を有する。
【０２９５】
流れ関数（ＦＦ）比
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物の粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、または９．０であり得る。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、粉砕されたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約３．５より大きいまたは約６．４より大きい流れ関数比値を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約３．５より大きいまたは約６．４より大きい流れ関数比値を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約６．５より大きいまたは約１４．４より大きい流れ関数比値を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約６．５より大きいまたは約１４．４より大きい流れ関数比値を有する。
【０２９９】
壁面摩擦
粉体とカプセル封入装置またはブレンダーまたはホッパーなどの加工装置の表面との間の滑り抵抗の測定値を得るために、壁面摩擦試験を使用することができる。これはホッパーからの排出挙動、移送シュート内の流れの連続性および錠剤排出力を理解するために重要であり得る。それはまた、粉体が加工装置の壁面およびサシェ剤、カプセル剤およびその他の包装材料の内面などの様々な他の表面に付着するかどうかを検討する場合にも有用である。測定原理は、剪断セル試験によく似ているが、粉体に対して粉体を剪断するのではなく、この試験では、加工装置の壁面に相当する材料片が対象とする粉体に対して剪断される。ＦＴ４壁面摩擦付属品が一定範囲の材料片の検討を可能とし、必要であれば特注の表面も製造可能である。データは一般に垂直応力に対する剪断応力のプロットとして表され、壁面摩擦角（ｐｈｉ）の決定を可能とする。壁面摩擦角が大きいほど、粉体と壁面片の間の抵抗が大きい。
【０３００】
ホッパーは、加工環境で広範囲に使用され、単純な系と考えられる場合が多いが、多大な加工の中断および製品品質の問題を生じる原因となる。粉体がホッパーの外形および装置表面に対して最適化されていない特性を有する場合には、ホッパーから流れは変動することがあり、または存在しない場合さえある。剪断セルおよび壁面摩擦試験からのデータは、良好な流れを保証するよう限界ホッパー寸法を計算するために使用することができる。
【０３０１】
粉体と加工装置の表面の間の滑り抵抗を測定するためには、壁面摩擦試験を使用することができる。これはホッパーからの排出挙動、移送シュート内の流れの連続性および錠剤排出力を理解するために特に重要である。それはまた、粉体が加工装置の壁面およびサシェ剤、カプセル剤およびその他の包装材料の内面などの様々な他の表面に付着するかどうかを検討する場合にも有用である。
【０３０２】
測定原理は、剪断セル試験によく似ているが、粉体に対して粉体を剪断するのではなく、この試験では、加工装置の壁面に相当する材料片が対象とする粉体に対して剪断される。ＦＴ４壁面摩擦付属品が一定範囲の材料片の検討を可能する。壁面摩擦は一般に、垂直応力に対する剪断応力のプロットとして表され、壁面摩擦角（ｐｈｉ）の決定を可能とする。壁面摩擦角が大きいほど、粉体と壁面片の間の抵抗が大きい。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物の粒子の壁面摩擦角は、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°で���り得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のニラパリブ粒子またはブレンドされた組成物の粒子の壁面摩擦角は、約０．０５のＲａでまたは約１．２のＲａで、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５���６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子の壁面摩擦角は、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子���壁面摩擦角は、約０．０５のＲａでまたは約１．２のＲａで、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり���る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、約０．０５のＲａでまたは約１．２のＲａで、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３���．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、粉砕されたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、��５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、粉砕されたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、約０．０５のＲａでまたは約１．２のＲａで、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、
２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、約０．０５のＲａでまたは約１．２のＲａで、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３���．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．��、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、約０．０５のＲａでまたは約１．２のＲａで、最大で約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２
７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９または３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９または３６．０°であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約０．０５のＲａで約２９未満または約０．０５のＲａで約３５未満の壁面摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、ニラパリブは、約０．０５のＲａで約２９未満または約０．０５のＲａで約３５未満の壁面摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約０．０５のＲａで約１５°未満または約０．０５のＲａで約２５°未満の壁面摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約０．０５のＲａで約１５°未満または約０．０５のＲａで約２５°未満の壁面摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約１．２のＲａで約２６°未満または約１．２のＲａで約３０°未満の壁面摩擦角を有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、ラクトース一水和物、およびステアリン酸マグ���シウムを含んでなる製剤を含んでなり、ここで、製剤は、約１．２のＲａで約２６°未満または約１．２のＲａで約３０°未満の壁面摩擦角を有する。
【０３０７】
圧縮性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粉砕されていないまたは粉砕された組成物などの組成物の粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大でまたは少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％、２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、粉砕されたまたは粉砕されていない本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大でまたは少なくとも約２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、一度アニーリングされた、粉砕されていないまたは粉砕された本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、少なくとも約２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。いくつかの実施形態では、一度アニーリングされた、粉砕されていないまたは粉砕された本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大で約３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％、５０．０％、または６０％であり得る。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、２回以上アニーリングされた、粉砕されていないまたは粉砕された本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％、２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％または３０．０％であり得る。いくつかの実施形態では、２回以上アニーリングされた、粉砕されていないまたは粉砕された本明細書に記載の組成物のニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大で約１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％、２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％または３０．０％であり得る。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大でまたは少なくとも約２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大でまたは少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％または２０．０％であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、粉砕されたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大で約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％または１３．０％であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、粉砕されたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、少なくとも約５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、または１７．０％であり得る。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大でまたは少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％または２０．０％であり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、最大で約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％または１３．０％であり得る。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の１５ｋＰａで測定された圧縮率パーセンテージは、少なくとも約５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、または１７．０％であり得る。
【０３１５】
ニラパリブ製剤の製造方法
本明細書では、癌を治療するためのニラパリブカプセル組成物を製造する方法が提供される。また、本明細書には、開示されている方法により形成されたトシル酸ニラパリブ一水和物、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含有するニラパリブカプセル製剤ならびにそのような製剤の経口による治療的使用が記載される。開示されている製剤は、カプセル内に、有効医薬成分（ＡＰＩ）としてのニラパリブ、ラクトース一水和物などの賦形剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有するドライパウダーブレンドであり得る。ニラパリブカプセル組成物は、１９．２〜３８．３％ｗ／ｗのニラパリブ、６１．２〜８０．３％ｗ／ｗのラクトース、および少なくとも０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有し得る。
【０３１６】
製造方法は、篩にかけられたラクトースをニラパリブとブレンドすること、次いで、篩にかけられたステアリン酸マグネシウムと混合およびブレンドすること、さらにカプセル封入することを含んでなることができ、ここで、ラクトースは、例えば最大で６００ミクロンのメッシュサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられ、かつ、ステアリン酸マグネシウムは、例えば２５０ミクロンより大きいサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられる。この製造方法は、篩にかけられたラクトースを篩にかけられたニラパリブとブレンドすること、次いで、篩にかけられたステアリン酸マグネシウムと混合およびブレンドすること、さらにカプセル封入することを含んでなることができ、ここで、ラクトースは、例えば最大で６００ミクロンのメッシュサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられ、かつ、ニラパリブは、例えば４２５ミクロンより大きいサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられ、かつ、ステアリン酸マグネシウムは、例えば２５０ミクロンより大きいサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられる。いくつかの実施形態では、この製造方法は、例えば約６００ミクロンのサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられた、篩にかけられたラクトースを得ること、および例えば約１１８０ミクロンのサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられた、篩にかけられたニラパリブを得ること、および例えば約６００ミクロンのサイズのメッシュスクリーンの篩にかけられた、篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを得ることを含んでなる。製造方法を示す例示的概略図を図１に示す。
【０３１７】
製造方法が篩にかけられたニラパリブを使用する場合、例えば、コニカルミル、振動篩、または揺動篩など、種々の篩がけ方法がニラパリブを篩にかけるために使用できる。
【０３１８】
混合された組成物をブレンドするためには、例えば、Ｖブレンダーおよびダブルコーンブレンダーなど、種々のブレンダーを使用することができる。ブレンドのサイズ、速度、および時間の変動を含む、サイズの異なるブレンダーには、異なる条件が使用され得る。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、ブレンドとカプセル封入の間の保持時間は、約１、２、３または４日である。いくつかの実施形態では、ブレンドとカプセル封入の間の保持時間は、１、２、３または４日未満である。
【０３２０】
手動、半自動および全自動カプセル封入装置を含む様々なカプセル封入装置が使用される。いくつかの実施形態では、手動カプセル封入装置が使用される。また、いくつかの他の実施形態では、自動カプセル封入装置が使用される。いくつかの実施形態では、Ｐｒｏｆｉｌｌ（Ｔｏｒｐａｃ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）手動カプセル封入装置が使用される。また、いくつかの他の実施形態では、自動Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  ３３０粉体充填カプセル封入装置が使用される。カプセル封入装置の速度は、非理想的粉体流を補助するために調節することができる。カプセル封入装置は、遠心力に頼ってホッパーから投与ボウルを通って粉体を移動させ、そこで次に粉体は投与ディスクの穴を満たす。カプセル封入装置の速度を増すとボウルの回転速度および関連する遠心力が増す。力が増せば、粉体流を改善し、分離を軽減する可能性がある。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、カプセル封入装置の速度は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、１００，０００、１５０，０００または２００，０００カプセル／時よりも大きい。いくつかの実施形態では、カプセル封入装置の速度は、約１２，０００〜１８，０００カプセル／時の範囲である。
【０３２２】
投与ディスクの高さは、あふれ出すのを防ぐために１７．５ｍｍより低い高さに設定することができる。製造の際には、特定のバッチでタンピングピンおよび投与ディスクへの粘着が注目された。粘着の可能性を軽減するために、タンピングピンおよび投与ディスクに被覆材を付加することができ、原薬の篩がけを行うことができる。タンピングピンおよび投与ディスクは、カプセル封入中の堆積および粘着の可能性をなくす助けとなるニッケルおよびクロム被覆材で被覆することができる。静電荷の結果であった可能性のあるカプセル封入中の非理想的粉体流および粘着を排除または軽減するため、原薬の塊を除去するために篩がけを導入することができる。機械的振盪の低減により、篩がけは原薬の摩擦帯電の可能性を減らすことができる。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニラパリブを賦形剤とブレンドすることによって調製される。上記成分のブレンドは、好ましくは、ミキサー、例えば、タンブルブレンダーで行うことができる。嵩密度およびタップ密度は、ＵＳＰ  ２４、Ｔｅｓｔ  ６１６“Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ”に従って決定することができる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本発明の固体投与形は、粉体（無菌包装粉体、分散性粉体、または発泡性粉体を含む）、またはカプセル（軟カプセルまたは硬カプセルの両方、例えば、動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣ製のカプセル、または「スピンクルカプセル」を含む）の形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、粉体の形態である。加えて、本発明の医薬製剤は、単一カプセルまたは複数カプセル投与形として投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、１、または２、または３、または４カプセルで投与される。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、固体投与形、例えば、カプセルは、ニラパリブ粒子を１以上の製薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。これらのバルクブレンド組成物を均一という場合には、組成物がカプセル剤などの等しく有効な単位投与形に容易に分割され得るようにニラパリブ粒子が組成物中に一様に分散されていることを意味する。個々の単位用量はまた、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルム被覆材を含んでなってもよい。
【０３２６】
固体投与形の調製のための限定されない製薬技術として、例えば、（１）乾式混合、（２）直接打錠、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合の方法の１つまたは組合せが含まれる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)参照。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、打錠、および押出などが含まれる。
【０３２７】
本発明は、成分を合わせるためのこれら特定の条件に限定されるとみなされるべきでなく、本開示に基づき、成分がそれらの基本的特性を保持し、製剤のブレンドされた製剤成分の実質的均一性がそれ以外の点で有意な分離なく達成される限り、他の条件によっても達成可能であることが理解されるであろう。
【０３２８】
ブレンドを調製するための一つの実施形態では、成分が秤量され、ブレンド容器に入れられる。ブレンドは好適な混合装置を用いて均一なブレンドを生成するために一定時間行われる。場合により、ブレンドは、ブレンドの塊を除去するためにメッシュスクリーンに通す。篩にかけられたブレンドはブレンド容器に戻され、さらなる時間ブレンドされてよい。次に、滑沢剤が添加され、ブレンドがさらなる時間混合されてよい。
【０３２９】
製薬業において、固体材料の粒径を小さくするためによく粉砕が用いられる。コーンミル、ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含む多くのタイプのミルが利用可能である。最も慣用されるミルの一つがハンマーミルである。ハンマーミルは、いくつかの固定またはスイングハンマーが取り付けられた高速ローターを使用する。ハンマーは、ナイフ面またはハンマー面のいずれかが材料に接触するように取り付けることができる。材料がミルに供給されると、それは回転しているハンマーに衝突し、壊れてより小さい粒子となる。篩はハンマーの下に配置され、これは篩の開口部により小さな粒子を通過させる。より大きな粒子はミル内に保持され、粒子が篩を通り抜けるに十分に細かくなるｍでハンマーによって破壊され続ける。材料は場合により篩にかけられてよい。篩がけでは、材料は所望の粒径を得るために１つのメッシュスクリーンまたは一連のメッシュスクリーンを通して置かれる。
【０３３０】
カプセルは、例えば、カプセルの内部に上記のバルクブレンドニラパリブ製剤を入れることによって作製することができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブ製剤（非水性懸濁液および溶液）をゼラチン軟カプセルに入れる。他の実施形態では、ニラパリブ製剤を標準的なゼラチン硬カプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、ニラパリブ製剤をスプリンクルカプセルに入れ、この場合、カプセルをそのまま飲み込んでもよいし、または食べるにカプセルを開封して内容物を食品に振りかけてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、治療用量は、複数の（例えば、２つ、３つ、または４つの）カプセルに分割される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ製剤の全用量が１つのカプセル形態で送達される。例えば、カプセルは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなることができる。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、または２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１〜約３００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセルは、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。
【０３３１】
本発明の別の実施形態はまた、篩にかけられたニラパリブを得る工程；篩にかけられたラクトース一水和物を得る工程；篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する工程；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドする工程；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成する工程；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドする工程を含んでなる、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の医薬組成物の調製方法を提供する。この方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をカプセル封入することをさらに含んでなることができる。
【０３３２】
本発明の別の実施形態はまた、篩にかけられた約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズのニラパリブを得る工程；篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する工程；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドする工程；ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成する工程；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドする工程を含んでなる、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の医薬組成物の調製方法を提供する。この方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をカプセル封入することをさらに含んでなることができる。
【０３３３】
本発明の別の実施形態はまた、篩にかけられたニラパリブを得る工程；篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する工程、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドする工程、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成する工程、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドする工程を含んでなる、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の医薬組成物の調製方法を提供する。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、４２５μｍより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブを得ることは、約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、１つの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることは、最大で約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、１つの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることは、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられた篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、１つの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、１つの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる。いくつかの実施形態では、篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、この方法は、篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の粒径は、ニラパリブの粒径とほぼ同じである。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、最大で約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズの篩にかけられる。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズの篩にかけられる。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、篩にかけられたニラパリブは、コニカルミル、振動篩、または揺動篩を用いて篩にかけられる。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、この方法は、ブレンドされたニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をカプセル封入することをさらに含んでなる。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、カプセル封入は、ブレンドされたニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を、ゼラチンを含んでなるカプセルに封入することを含んでなる。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ニラパリブおよび賦形剤をブレンドするためのをブレンド回転数は、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転である。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物をブレンドするためのブレンド回転数は、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転である。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムとブレンドするためのブレンド回転数は、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転である。
【０３４９】
用量毎の均一性
典型的なカプセルが包装され、経口投与される。例えば、ニラパリブカプセルの単回（すなわち、単一用量）は、対象によって経口摂取される１カプセル、２カプセル、３カプセルまたはそれを超えるものを含み得る。
【０３５０】
本開示はさらに、それぞれ実質的に同濃度のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含有するカプセルの製剤に存在する課題を認識している。特に、ニラパリブ含量および／または分布の点で各カプセルの用量毎の均一性を達成することが望ましい。
【０３５１】
用量毎の変動性が課題となり得る。具体的には、カプセルのロットまたはバッチの１以上のカプセルが、カプセル毎に薬物含量の有意な変動を有することは望ましくない。例えば、カプセル封入工程の後期に封入されたカプセルのロットまたはバッチの１以上のカプセルが、カプセル封入工程の初期に封入されたカプセルの１以上または総てよりも高濃度のニラパリブを含むことは望ましくない。カプセル封入工程のある時点で封入されたカプセルのロットまたはバッチの１以上のカプセルが、カプセル封入工程の他の時点に封入されたカプセルの１以上または総てよりも高濃度のニラパリブを含むことは望ましくない。
【０３５２】
理論に縛られるものではないが、カプセル毎の薬物含量の変動を生じ得る少なくとも２つの可能性がある。変動はバルク容器内のニラパリブ分離から生じるか、またはカプセル封入工程自体のニラパリブ分離から生じる可能性がある。物理的ブレンドの分離は多くの理由で生じ得るが、一般に、製剤成分の物理的特性と製造方法という２つの主要な、同時に寄与することもある特性を含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、組成物の用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約５０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約４０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約３０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約２０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量毎のニラパリブ濃度の変動は、約１０％未満である。いくつかの実施形態では、組成物の用量毎のニラパリブ濃度の変動は、５％未満である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、１０連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、８連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、５連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、３連続用量に基づく。いくつかの実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、２連続用量に基づく。
【０３５５】
キット／製品
所望により、ニラパリブは、キットで提供され得る。これらのキットは、癌などの疾患および病態を治療するための治療上有効な用量のニラパリブを含む。投与形は、毎日の投与に便利で粘着を改善するためにブリスターカードに包装されてよい。
【０３５６】
本開示はまた、哺乳動物において疾患または障害の症状を予防、治療または改善するためのキットを提供する。このようなキットは一般に、本明細書に開示されるニラパリブ組成物またはデバイスの１以上とそのキットの使用に関する説明書を含んでなる。本開示はまた、癌を有するか、その疑いがあるか、またが癌を発症するリスクのあるヒトなどの哺乳動物において疾患、機能不全、または障害の症状を治療、軽減、低減、または改善するための薬剤の製造におけるニラパリブ組成物の１以上の使用を企図する。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の製剤に関する市販およびユーザーの観点から望ましい種々の材料（例えば、場合により濃縮形態の試薬および／またはデバイス）の１以上をそれぞれ含む１以上の付加的容器を含む。このような材料の限定されない例としては、限定されるものではないが、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、包装、容器、含量一覧のバイアルおよび／もしくはチューブラベルならびにおよび／または使用説明書および使用説明を記した添付文書が含まれる。説明書のセットが場合により含まれてよい。さらなる実施形態では、ラベルは容器上にあるか、または容器に付随している。なおさらなる実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字またはその他の記号が容器自体に貼付、成形または食刻されている場合に容器上にあり、ラベルは、これもまた容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に、例えば添付文書として存在する場合に容器に付随している。他の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療適用に使用されるべきであることを示すために使用される。さらに別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書に記載の方法におけるものなど、内容物の使用に関する指示を示す。
【０３５８】
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１以上の単位投与形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提供される。別の実施形態では、パックは例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有する。さらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与に関する説明書を伴う。なおさらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーにはまた、医薬の製造、使用、または販売に関する政府機関によって指定された形態で、容器に付随している注意書きも添付されており、この注意書きはヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の当局による承認を示すものである。別の実施形態では、このような注意書きは、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認された表示、または承認された添付文書である。さらに別の実施形態では、適合する医薬担体中に調剤された本明細書に提供される化合物を含有する組成物もまた調製され、適当な容器に入れられ、指示される病態の治療に関して表示される。
【０３５９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載される場合、そのような実施形態は単に例として示されることが当業者には自明であろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更、および置換が当業者に想到するであろう。本発明の実施には本明細書に記載の本発明の実施形態の代替が使用可能であると理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内の方法および構造がそれにより包含されることが意図される。
【実施例】
【０３６０】
以下の実施例は本発明のいくつかの実施形態および側面を説明する。種々の改変、付加、および置換などが本発明の趣旨または範囲を変更することなく実施可能であること、ならびにこのような改変および変形は以下の特許請求の範囲に定義される発明とともに包含されることは、関連分野の熟練者に自明であろう。本明細書に開示される発明は、何ら限定するものと解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに説明する。
【０３６１】
実施例１：
ニラパリブ１００ｍｇカプセルの種々のバッチを種々のバッチサイズで本明細書に記載の方法によって作製した。Ｖブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを用い、バッチサイズは約１０，０００カプセル〜約３００，０００カプセルの範囲とした。総てのバッチで、総ての成分（ＡＰＩ、ラクトース、およびステアリン酸マグネシウム）を篩にかけた。手動および自動カプセル封入装置を使用した。本明細書で生産した種々のバッチを表１にまとめる。
【０３６２】
【表１】
2020512347.tif 000004
【０３６３】
実施例２：
ブレンド均一性試験をバルクホールドドラムにて２つの時点で行った。サンプルはドラムの上部、中央、および下部から採取した。均一性試験の結果を表２にまとめる。カラム回収率％の結果は採取された３サンプルで５．９％を上回る範囲であることが見て取れる。
【０３６４】
【表２】
2020512347.tif 000005
【０３６５】
実施例３：
アッセイおよび均一性試験を表３に記載する。
【０３６６】
【表３】
2020512347.tif 000006
【０３６７】
実施例４：
２つのより大規模のバッチを生産した。規模を増しながら、使用したプロセスパラメーターが均一なブレンドを生じたことを確認するためにブレンドされた材料のサンプル採取を行った。さらなるサンプル採取は、Ｖブレンダー内およびバルク受容容器内のブレンド均一性を含んだ。嵩密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびカー指数の計算に使用した。得られたデータは、嵩密度０．５２５〜０．５９０ｇ／ｃｃ、タップ密度０．８２０〜０．９００ｇ／ｃｃ、ハウスナー比１．５２〜１．６７およびカー指数３４〜４０を示す。ステアリン酸マグネシウムの添加後の予備滑沢ブレンド均一性は均一であった。
【０３６８】
実施例５：
ブレンドおよびサンプル採取工程の後、バッチＢおよびＣのバルクブレンドをそれぞれいくつかの容器に分離し、カプセル封入前のブレンド均一性のためにサンプル採取した。総ての容器が低い標準偏差でほぼ１００％の同等の均一性を示す。両バッチとも同等の溶解特性を示した。
【０３６９】
実施例６：
ブレンド均一性は、最初のブレンドの後と滑沢剤を添加した後に採取した。次に、排出したブレンドをバルク容器内で均一性に関して試験した。カプセル封入をカプセル封入の実施中にカプセルにおける均一なアッセイを保証するために予め指定したポイントでカットオフを行った。図１Ａおよび１Ｂは、基本的製造工程を示す。ブレンドは、滑沢剤を添加する前と添加した後の両方に均一にブレンドした。カプセル封入用に調製するために両バッチについて単一の容器に内容物を排出した。単一の容器から均一性のためにサンプル採取し、結果は、バルクブレンドは最終バルク容器に移した後に均一であったことを示した。嵩密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびカー指数の計算に使用した。嵩密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびカー指数の計算に使用した。得られたデータは、嵩密度０．５１６〜０．５８２ｇ／ｃｃ、タップ密度０．８３１〜０．０．８４６ｇ／ｃｃ、ハウスナー比１．４３〜１．６４、カー指数２０〜２２、およびＦｌｏｗｄｅｘ  ２０〜２２ｍｍを示す。
【０３７０】
実施例７：
特定の医薬品バッチの調製において、カプセル充填中、特に、粉体ブレンドの充填の終了時にブレンドの分離が行った。従って、実施の終了時にカプセルの層別含量均一性（ＳＣＵ）の測定および投与ボウルからのサンプル採取を行った。サンプル採取結果は、セットアップおよびカプセル封入を通してニラパリブ含量は均一であったことを示した。層別含量均一性（ＳＣＵ）測定からのニラパリブ含量は、セットアップおよびカプセル封入を通して９８．７％〜１０５．６％であった。実施の終了時の投与ボウルからの結果は、バルク容器ブレンド均一性試験結果に比べてやや高いニラパリブ含量を示した（１０４．９％と１０５．１％）。これらのバッチの溶解は均一であった。
【０３７１】
実施例８：
Ｖブレンダーおよび自動カプセル封入装置を用い、１８５，０００カプセル規模で１以上のバッチを生産した。カプセル封入工程中のカプセルの均一性を評価するために工程内サンプル採取を行った。１２以上の層別含量均一性（ＳＣＵ）工程内サンプルをバッチＤのカプセル封入工程中に採取した。ブレンド均一性試験を行い、結果は、総てのサンプル採取時間で、比較的低い標準偏差で、予備滑沢ブレンドおよび最終ブレンドにおいてブレンド均一性を示した。粉体ブレンドの粉体特徴を測定し、計算した。得られたデータは、嵩密度０．５２５〜０．５９０ｇ／ｃｃ、タップ密度０．８０８６〜０．９００ｇ／ｃｃ、ハウスナー比１．４１〜１．６７およびカー指数２９〜４０、およびＦｌｏｗｄｅｘ  ２０〜２２ｍｍを示した。１以上のバッチの製造中、層別含量均一性（ＳＣＵ）は、後の時点、特に、最後の２時点まで実施中、一貫していた（８５５および８８５分）。図３は、あるバッチのカプセル封入工程中の平均、最小、および最大パーセントラベル表示値を示す。
【０３７２】
実施例９：
ブレンド分離を最小化するためにさらなるバッチを生産した。これらのバッチを種々の時間間隔でサブロットに分割し、各サブロットを含量均一性に関して試験した。使用したバッチを表４に記載する。トシル酸ニラパリブ一水和物は、体積平均径約３４．４ミクロン〜約５８．４ミクロン、Ｄ（３，２）約１４．９ミクロン〜約２３．４ミクロン、嵩密度０．３４〜０．４５ｇ／ｃｃ、および／またはのタップ密度０．５３〜０．６６ｇ／ｃｃを有した。
【０３７３】
【表４】
2020512347.tif 000007
【０３７４】
実施例１０：
予備滑沢ブレンドとＡＰＩおよびラクトースの初期混合後（ステアリン酸マグネシウム前）、サンプルをブレンド均一性分析のために取り出した。総ての結果は、滑沢剤、ステアリン酸マグネシウムが添加される前に均一なブレンドを示す。塊を呈するいずれのバッチにおいても、Ｖブレンダーから全ブレンドを取り出し、メッシュスクリーンの篩にかけ、さらなるブレンドのためにＶブレンダーに戻す。水分含量の変化がブレンド貯蔵中に観察されれば、カプセル封入または最終医薬品に影響を及ぼさなかった。予備滑沢ブレンド受容後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖブレンダーでブレンドした。Ｖブレンダーは、最終ブレンド均一性のためにブレンダー内の種々の場所からサンプルを採取し、結果は、最終ブレンドは均一に混合されたことを示した。最終ブレンドの後、分析用にサンプルを採取し、それらのバッチの道度は極めて類似していたことを示す。粒径を図４にグラフで示す。最終ブレンドサンプルを採取した後に最終ブレンドをバルク容器に排出し、カプセル封入前にバルク容器の排出した後にブレンドは均一なままであることを示す。これらのバッチから採取された総てのサンプルの平均回収率％は９６．８％〜１０１．７％であり、合理的に均一なブレンドを示した。
【０３７５】
実施例１１：
上記サンプルバッチの層別均一性を試験した。カプセル封入中に見られた潜在的分離に取り組むために、カプセルをサブロットに分割した。ブレンドホッパーが定義されたレベルに達したところで、カプセルの収集を停止した。所定のカットオフポイントは、粉体ブレンドがブレンドホッパーのシリンダー部分の終点に到達するところとした。カットオフ前に試験下総てのカプセルがプロセス内の許容判定基準に適格であった。分離はいずれのバッチにも見られなかった。
【０３７６】
実施例１２：
バルクホールド安定性は、市販のパッケージングに代表的な包装構成で特定のバッチに対して行った。バルク安定性評価のために、規定の間隔でカプセルをアッセイ、分解産物、および溶解に関して試験した。５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで保存したバッチからバルクホールド試験測定値を採った。これらの結果は、供試した総てのサンプルで、最初に０．０５％ｗｔ／ｗｔ未満の不純物が存在し、１および３か月間の貯蔵後に０．０５％ｗｔ／ｗｔ未満、および５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで６、９、および１２か月間の貯蔵後に０．１％が存在したことを示した。供試した総てのサンプルで、約０．０６％ｗｔ／ｗｔ以下の任意の単一の分解産物が最初に存在し、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１、３、６、９、および１２か月間の貯蔵後に０．１％ｗｔ／ｗｔ未満の任意の単一の分解産物が存在した。供試した総てのサンプルで、総分解産物の約０．０６％ｗｔ／ｗｔ以下が最初に存在し、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１、３、６、９、および１２か月間の貯蔵後に総分解産物の０．１％ｗｔ／ｗｔ未満が存在した。総ての溶解が許容判定基準に適格であった。
【０３７７】
実施例１３：溶解データ
１００ｍｇニラパリブカプセルを製造した。製造の時点で、カプセルを試験し、緩衝溶液を用いてＵＳＰ  ７１１装置２により放出させた。ニラパリブカプセルの溶解特性は、バルク放出時、設計された市販包装での包装後のパッケージング、および設計された試験間隔での安定貯蔵後に得た。総ての溶解が許容判定基準に適格であった。
【０３７８】
実施例１４：粉体組成物特性の決定
本明細書に開示される粉体組成物を評価するために粉体組成物のサンプルを調製した。Ｆｒｅｅｍａｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのＦＴ−４パウダーレオメーターを用い、以下の試験／測定を行った。
【０３７９】
【表５】
2020512347.tif 000008
【０３８０】
ＦＴ−４パウダーレオメーターを用いて剪断セル試験を行うことによって、凝集力（ｋＰａ）、一軸降伏強度（ＵＹＳ）（ｋＰａ）、主応力（ＭＰＳ）（ｋＰａ）、流れ関数（ＦＦ）（ＭＰＳ／ＵＹＳ）、内部摩擦角（ＡＩＦ）、および嵩密度（ＢＤ）（ｇ／ｃｍ３）を決定し、結果は以下の表に見て取ることができる。
【０３８１】
【表６】
2020512347.tif 000009
【０３８２】
【表７】
2020512347.tif 000010
【０３８３】
実施例１５：壁面摩擦試験
壁面摩擦試験法は、原薬とステンレス鋼の間の相互作用を評価するために開発された。使用する装置は、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのＦＴ−４パウダーレオメーターである。本発明の方法によって得られた種々のニラパリブ粒子およびニラパリブブレンドを、サンプルおよび垂直応力と回転応力の両方を誘導するための壁面摩擦ヘッドを含んだ容器に入れた。粉体サンプルは、コンディショニングの後に標準的なＦＴ４ブレードおよびベント式ピストンを用いて予備的圧密を行うことによって調製した。
【０３８４】
１．２ミクロンの平均粗さの３１６のステンレス鋼ディスクを備えた壁面摩擦ヘッドをサンプル表面に下ろし、ディスクがサンプルの上部に接触したところで垂直応力をかける。ヘッドは、必要な垂直応力が確立されるまで下ろし続ける。その後、壁摩擦ヘッドの緩慢な回転を開始し、剪断応力を誘導する。剪断面はディスクとサンプル表面の間に確立する。粉体ベッドが壁面摩擦ヘッドの回転に抵抗を示した際には、その抵抗が克服されるまでトルクを増す。この時点で、最大トルクが観察される。壁面摩擦ヘッドは１８°／分で５分間回転し続ける。この回転を維持するために必要とされるトルクが測定され、これが「定常状態」の剪断応力の計算を可能とする。垂直応力は、その工程中、各ステップの目標適用応力で一定に維持される。一定範囲の目標適用応力で一連の剪断応力値が測定される。サンプルの性質および正確な一定回転トルクが達成されにくいとう事実のために、ソフトウエアは、剪断時間の１０％での平均値を決定する。次に、壁面摩擦角は、グラフ上のデータ点に最良適合線を引き、この最良適合線と水平線の間に画定された角を測定することによって計算される。結果をプロットした。これらの結果は、本発明の粒子は金属表面に対して低粘稠度の挙動を示し、従って、例えば、本明細書に記載のニラパリブ製剤の自動カプセル封入に関して加工性の改善を示すことを示唆する。
【０３８５】
【表８】
2020512347.tif 000011
【０３８６】
【表９】
2020512347.tif 000012
【０３８７】
【表１０】
2020512347.tif 000013
【０３８８】
実施例１６：圧縮率の決定
圧縮率は、適用される垂直応力の関数としての密度変化の指標である。自明のこととして、圧縮率は、圧縮後の体積変化のパーセント（％）である。特定はＦｒｅｅｍａｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのＦＴ−４パウダーレオメーターを用いて行った。
【０３８９】
ニラパリブ粒子およびそのブレンドを容器に入れ、ベント式ピストンを用いてそれらの粒子を圧縮する。ベント式ピストンは、圧縮面が編まれたステンレス鋼メッシュから構成され、粉体中に捕捉された空気が粉体ベッドの表面に均一に出て行くことを可能とするように設計されている。垂直応力は、０．５ｋＰａで始まり１５ｋＰａで大和エウ８段階の連続した圧縮工程で適用した。各段階で、垂直応力を６０秒間一定に保持し、圧縮率を体積変化パーセンテージとして自動的に計算した。結果をプロットし、種々のニラパリブ粉体組成物に関して１５ｋＰａで圧縮率パーセンテージを評価した。
【０３９０】
実施例１４〜１６の上記データによって示されるように、粉体組成物を生産するために本明細書に記載の方法を用いれば、上記の特にニラパリブ粉体で特定された特徴における好都合の変化によって証明されるように、流動性を有意に増すことが判明した。
【０３９１】
実施例１７：ニラパリブの固体形
ニラパリブの結晶固体形は、本明細書に記載の製剤およびカプセルを調製するために使用することができる。
【０３９２】
トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉは、以下の代表的な手順に従って調製することができる。トシル酸２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドのバッチを、濃度が約０．１５Ｍとなるように水：ＤＭＳＯ／２００：１に溶解させる。得られた混合物を溶解が生じるまで加熱した後、一晩約２５℃に冷却してトシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉを得る。結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定法、Ｒａｍａｎ分光法、赤外線分光法、動的水蒸気吸着、またはそれらの任意の組合せによって同定することができる。例えば、図１１は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【０３９３】
実施形態の節
［００４０４］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．ニラパリブを得ること；
ｂ．篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；
ｃ．ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
ｄ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
ｅ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
ｆ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０３９４】
［００４０５］
ニラパリブを得ることが、篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４０４］に記載の方法。
【０３９５】
［００４０６］
ニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることが、篩にかけられていないニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせることを含んでなる、段落［００４０４］に記載の方法。
【０３９６】
［００４０７］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．ニラパリブを得ること、ここで、ニラパリブは、場合により、篩にかけられたニラパリブである；
ｂ．篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；
ｃ．篩にかけられたニラパリブを篩にかけられたラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
ｄ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
ｅ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
ｆ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０３９７】
［００４０８］
ニラパリブを得ることが、篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４０７］に記載の方法。
【０３９８】
［００４０９］
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４０８］に記載の方法。
【０３９９】
［００４１０］
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４０９］に記載の方法。
【０４００】
［００４１１］
篩にかけられたラクトース一水和物を得ることが、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられた、篩にかけられたラクトース一水和物を得ることを含んでなる、段落［００４０４］〜［００４１０］のいずれか一項に記載の方法。
【０４０１】
［００４１２］
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜約５００ミクロンの粒子として存在する、段落［００４１１］に記載の方法。
【０４０２】
［００４１３］
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４０４］〜［００４１２］のいずれか一項に記載の方法。
【０４０３】
［００４１４］
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４１３］に記載の方法。
【０４０４】
［００４１５］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、段落［００４０４］〜［００４１４］のいずれか一項に記載の方法。
【０４０５】
［００４１６］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、段落［００４１５］に記載の方法。
【０４０６】
［００４１７］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．ニラパリブを得ること、ここで、ニラパリブは、場合により、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブである；
ｂ．ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
ｃ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
ｄ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
ｅ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０４０７】
［００４１８］
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、段落［００４１７］に記載の方法。
【０４０８】
［００４１９］
篩にかけられたラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、段落［００４１８］に記載の方法。
【０４０９】
［００４２０］
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、段落［００４１８］または［００４１９］に記載の方法。
【０４１０】
［００４２１］
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４１７］〜［００４２０］のいずれか一項に記載の方法。
【０４１１】
［００４２２］
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４１７］〜［００４２１］のいずれか一項に記載の方法。
【０４１２】
［００４２３］
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４２２］に記載の方法。
【０４１３】
［００４２４］
ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなるブレンドされた組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、段落［００４１７］〜［００４２３］のいずれか一項に記載の方法。
【０４１４】
［００４２５］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、段落［００４２４］に記載の方法。
【０４１５】
［００４２６］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．ニラパリブを得ること、ここで、場合により、ニラパリブは、篩にかけられたニラパリブである；
ｂ．ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること、
ｃ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること、
ｄ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、ならびに
ｅ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０４１６】
［００４２７］
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４２６］に記載の方法。
【０４１７】
［００４２８］
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、段落［００４２６］または［００４２７］に記載の方法。
【０４１８】
［００４２９］
ラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、段落［００４２８］に記載の方法。
【０４１９】
［００４３０］
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、段落［００４２８］または［００４２９］に記載の方法。
【０４２０】
［００４３１］
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４２６］〜［００４３０］のいずれか一項に記載の方法。
【０４２１】
［００４３２］
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４３１］に記載の方法。
【０４２２】
［００４３３］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、段落［００４２６］〜［００４３２］のいずれか一項に記載の方法。
【０４２３】
［００４３４］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、段落［００４３３］に記載の方法。
【０４２４】
［００４３５］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．ニラパリブを得ること、ここで、場合により、ニラパリブは篩にかけられたニラパリブである；
ｂ．ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
ｃ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
ｄ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけること；
ｅ．篩にかけられたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
ｆ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０４２５】
［００４３６］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、段落［００４３５］に記載の方法。
【０４２６】
［００４３７］
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、段落［００４３５］または［００４３６］に記載の方法。
【０４２７】
［００４３８］
ラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、段落［００４３７］に記載の方法。
【０４２８】
［００４３９］
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、段落［００４３７］または［００４３８］に記載の方法。
【０４２９】
［００４４０］
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４３５］〜［００４３９］のいずれか一項に記載の方法。
【０４３０】
［００４４１］
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４４０］に記載の方法。
【０４３１】
［００４４２］
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４３５］〜［００４４１］のいずれか一項に記載の方法。
【０４３２】
［００４４３］
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４４２］に記載の方法。
【０４３３】
［００４４４］
篩にかけられたニラパリブが１回以上アニーリングされている、段落［００４０４］〜［００４４３］のいずれか一項に記載の方法。
【０４３４】
［００４４５］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．ニラパリブを得ること、ここで、場合により、ニラパリブは、篩にかけられたニラパリブであり、ニラパリブは、２回以上アニーリングされている；
ｂ．ニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
ｃ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
ｄ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること；ならびに
ｅ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０４３５】
［００４４６］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、段落［００４４５］に記載の方法。
【０４３６】
［００４４７］
篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成する前に、ラクトース一水和物が篩にかけられている、段落［００４４５］または［００４４６］に記載の方法。
【０４３７】
［００４４８］
ラクトース一水和物が、最大で約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられている、段落［００４４７］に記載の方法。
【０４３８】
［００４４９］
篩にかけられたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、直径約５３ミクロン〜５００ミクロンの粒子として存在する、段落［００４４７］または［００４４８］に記載の方法。
【０４３９】
［００４５０］
篩にかけられたニラパリブを得ることが、約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４４５］〜［００４４９］のいずれか一項に記載の方法。
【０４４０】
［００４５１］
約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ることを含んでなる、段落［００４５０］に記載の方法。
【０４４１】
［００４５２］
ステアリン酸マグネシウムが、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４４５］〜［００４５１］のいずれか一項に記載の方法。
【０４４２】
［００４５３］
ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである、段落［００４５２］に記載の方法。
【０４４３】
［００４５４］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせる前に、ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけることをさらに含んでなる、段落［００４４５］〜［００４５３］のいずれか一項に記載の方法。
【０４４４】
［００４５５］
ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズの篩にかけられる、段落［００４５４］に記載の方法。
【０４４５】
［００４５６］
ニラパリブを含んでなる製剤を製造する方法であって、
ａ．約４２５ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたニラパリブを得ること；
ｂ．篩にかけられたラクトース一水和物を得ること；
ｃ．篩にかけられたニラパリブをラクトース一水和物と合わせて、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を形成すること；
ｄ．ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすること；
ｅ．ブレンドされたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物を篩にかけること；
ｆ．篩にかけたニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をステアリン酸マグネシウムと合わせて、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を形成すること、ここで、ステアリン酸マグネシウムは、約２５０ミクロンより大きいメッシュサイズの篩にかけられたステアリン酸マグネシウムである；ならびに
ｇ．ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすること
を含んでなる、方法。
【０４４６】
［００４５７］
ニラパリブが１回以上アニーリングされている、段落［００４５６］に記載の方法。
【０４４７】
［００４５８］
ニラパリブが製粉されている、段落［００４０４］〜［００４５７］のいずれか一項に記載の方法。
【０４４８】
［００４５９］
ニラパリブが製粉されている、段落［００４５８］に記載の方法。
【０４４９】
［００４６０］
ニラパリブが篩にかけられ、該篩がけが塊の除去または他のこのような手動もしくは機械的粉体操作であり得る、段落［００４０４］〜［００４５９］のいずれか一項に記載の方法。
【０４５０】
［００４６１］
ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなるブレンドされた組成物を１以上のカプセルに封入することをさらに含んでなる、段落［００４０４］〜［００４６０］のいずれか一項に記載の方法。
【０４５１】
［００４６２］
１以上のカプセルがゼラチンカプセルである、段落［００４６１］に記載の方法。
【０４５２】
［００４６３］
カプセル封入がカプセル封入装置の使用を含んでなる、段落［００４６１］または［００４６２］に記載の方法。
【０４５３】
［００４６４］
カプセル封入が少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、３００，０００、４００，０００、または５００，０００という１以上のカプセルに封入することを含んでなる、段落［００４６１］〜［００４６３］のいずれか一項に記載の方法。
【０４５４】
［００４６５］
カプセル封入が少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、１００，０００、１５０，０００または２００，０００という１以上のカプセル／時の速度で封入することを含んでなる、段落［００４６１］〜［００４６４］のいずれか一項に記載の方法。
【０４５５】
［００４６６］
カプセル封入がカプセル封入装置内にあるニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物を含んでなるバッチから１以上のカプセルに封入することを含んでなる、段落［００４６１］〜［００４６５］のいずれか一項に記載の方法。
【０４５６】
［００４６７］
カプセル封入装置内のバッチの容量の一部が１以上のカプセルに封入するために使用される、段落［００４６６］に記載の方法。
【０４５７】
［００４６８］
１以上のカプセルに封入するために使用されるカプセル封入装置内のバッチの容量の一部が、バッチの総初期容量約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、または７５％未満である、段落［００４６７］に記載の方法。
【０４５８】
［００４６９］
カプセル封入装置の１以上の部分が被覆材で被覆される、段落［００４６１］〜［００４６８］のいずれか一項に記載の方法。
【０４５９】
［００４７０］
１以上の被覆部分がタンピングピン、投与ディスク、または両方を含んでなる、段落［００４６９］に記載の方法。
【０４６０】
［００４７１］
被覆材がニッケル、クロム、またはそれらの組合せを含んでなる、段落［００４６９］または［００４７０］に記載の方法。
【０４６１】
［００４７２］
カプセル封入が自動カプセル封入を含んでなる、段落［００４６１］〜［００４７１］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６２】
［００４７３］
組成物の１以上のカプセル封入部品への粘着が軽減または防止される、段落［００４６１］〜［００４７２］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６３】
［００４７４］
カプセル封入装置の目詰りが軽減または防止される、段落［００４６１］〜［００４７３］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６４】
［００４７５］
ニラパリブおよびラクトース一水和物を含んでなる組成物をブレンドすることが、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転ブレンドすることを含んでなる、段落［００４０４］〜［００４７４］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６５】
［００４７６］
ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる組成物をブレンドすることが、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転ブレンドすることを含んでなる、段落［００４０４］〜［００４７５］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６６】
［００４７７］
ブレンドすることがブレンダーの使用を含んでなり、ニラパリブがブレンダーに実質的に均一に分布される、段落［００４０４］〜［００４７６］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６７】
［００４７８］
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約５０％未満である、段落［００４６１］〜［００４７７］のいずれか一項に記載の方法。
【０４６８】
［００４７９］
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約４０％未満である、段落［００４７８］に記載の方法。
【０４６９】
［００４８０］
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約３０％未満である、段落［００４７８］に記載の方法。
【０４７０】
［００４８１］
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約２０％未満である、段落［００４７８］に記載の方法。
【０４７１】
［００４８２］
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約１０％未満である、段落［００４７８］に記載の方法。
【０４７２】
［００４８３］
１以上のカプセル中の用量毎のニラパリブ濃度の変動が約５％未満である、段落［００４７８］に記載の方法。
【０４７３】
［００４８４］
用量毎のニラパリブ濃度の変動が１０連続用量以下に基づく、段落［００４７８］〜［００４８３］のいずれか一項に記載の方法。
【０４７４】
［００４８５］
用量毎のニラパリブ濃度の変動が８連続用量に基づく、段落［００４８４］に記載の方法。
【０４７５】
［００４８６］
用量毎のニラパリブ濃度の変動が５連続用量に基づく、段落［００４８４］に記載の方法。
【０４７６】
［００４７４］
用量毎のニラパリブ濃度の変動が３連続用量に基づく、段落［００４８４］に記載の方法。
【０４７７】
［００４８８］
用量毎のニラパリブ濃度の変動が２連続用量に基づく、段落［００４８４］に記載の方法。
【０４７８】
［００４８９］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる製剤は段落［００４０４］〜［００４８８］のいずれか一項に記載の方法に従って生産される、製剤。
【０４７９】
［００４９０］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる、製剤。
【０４８０】
［００４９１］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ニラパリブが２回以上アニーリングされている、製剤。
【０４８１】
［００４９２］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
カプセル中のニラパリブが約１．７未満のハウスナー比を有する、製剤。
【０４８２】
［００４９３］
ニラパリブが約１．４８以下のハウスナー比を有する、段落［００４９２］に記載の製剤。
【０４８３】
［００４９４］
ニラパリブが約１．３８以下のハウスナー比を有する、段落［００４９２］に記載の製剤。
【０４８４】
［００４９５］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
約１．７以下のハウスナー比を有する、製剤。
【０４８５】
［００４９６］
約１．６４以下のハウスナー比を有する、段落［００４９５］に記載の製剤。
【０４８６】
［００４９７］
約１．５２以下のハウスナー比を有する、段落［００４９５］に記載の製剤。
【０４８７】
［００４９８］
約１．４７以下のハウスナー比を有する、段落［００４９５］に記載の製剤。
【０４８８】
［００４９９］
約１．４３以下のハウスナー比を有する、段落［００４９５］に記載の製剤。
【０４８９】
［００５００］
約１．４１以下のハウスナー比を有する、段落［００４９５］に記載の製剤。
【０４９０】
［００５０１］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ラクトース一水和物が（ｉ）約０．２〜０．８ｍｇ／ｃｍ３の嵩密度かつ／または（ｉｉ）約０．３〜０．９ｍｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、製剤。
【０４９１】
［００５０２］
ａ．ヒトに投与した際にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、
ｂ．ラクトース一水和物、および
ｃ．ステアリン酸マグネシウム
を含んでなる製剤であって、
ラクトース一水和物粒子の５０％以上が少なくとも約５３ミクロン〜約５００ミクロンの直径を有し、かつ／またはラクトース一水和物粒子の５０％以上が最大で約２５０ミクロンの直径を有する、製剤。
【０４９２】
［００５０３］
ニラパリブが約３３．１°以上の内部摩擦角を有する、段落［００４８９］〜［００５０２］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９３】
［００５０４］
約３４°未満の内部摩擦角を有する、段落［００４８９］〜［００５０３］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９４】
［００５０５］
ニラパリブが約６．４より大きい流れ関数比値を有する、段落［００４８９］〜［００５０４］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９５】
［００５０６］
約１４．４より大きい流れ関数比値を有する、段落［００４８９］〜［００５０５］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９６】
［００５０７］
ニラパリブが約０．０５のＲａで約２９未満の壁面摩擦角を有する、段落［００４８９］〜［００５０６］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９７】
［００５０８］
約０．０５のＲａで約１５°未満の壁面摩擦角を有する、段落［００４８９］〜［００５０７］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９８】
［００５０９］
約１．２のＲａで約２６°未満の壁面摩擦角を有する、段落［００４８９］〜［００５０８］のいずれか一項に記載の製剤。
【０４９９】
［００５１０］
約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後のニラパリブ分解に関して安定である、段落［００４８９］〜［００５０９］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５００】
［００５１１］
５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後のニラパリブ分解に関して安定である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０１】
［００５１２］
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０２】
［００５１３］
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０３】
［００５１４］
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０４】
［００５１５］
約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる１以上のニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０５】
［００５１６］
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％  １．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０６】
［００５１７］
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０７】
［００５１８］
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０８】
［００５１９］
約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる不純物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５０９】
［００５２０］
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１０】
［００５２１］
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１１】
［００５２２］
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１２】
［００５２３］
約４０℃および約７５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる任意の単一の不特定ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１３】
［００５２４］
約５℃で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約３．０重量％２．５重量％２．０重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１４】
［００５２５］
約３０℃および約６５％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１５】
［００５２６］
約４０℃および約７０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に含まれる総ニラパリブ分解産物が約１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％または０．００１重量％未満である、段落［００５１０］に記載の製剤。
【０５１６】
［００５２７］
ニラパリブの絶対的バイオアベイラビリティが約６０〜約９０％である、段落［００４８９］〜［００５２６］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５１７】
［００５２８］
溶解評価下において約５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分でニラパリブの約３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、または１００％が溶解する、段落［００４８９］〜［００５２７］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５１８】
［００５２９］
約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ）で約１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の組成物の貯蔵後に溶解評価において約５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分でニラパリブの約３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上、または１００％が溶解する、段落［００５２８］または［００５２９］に記載の製剤。
【０５１９】
［００５３０］
トシル酸ニラパリブ一水和物を組成物の約１９．１６重量％、３８．３２重量％、５７．４８重量％、または７６．６４重量％の量で含んでなる、段落［００４８９］〜［００５２９］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５２０】
［００５３１］
トシル酸ニラパリブ一水和物をニラパリブの約１９．２〜約３８．３％ｗ／ｗの量で含んでなる、段落［００４８９］〜［００５２９］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５２１】
［００５３２］
約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物、または約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる、段落［００４８９］〜［００５２９］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５２２】
［００５３３］
約７９．７ｍｇ、約１５９．４ｍｇ、約３１８．８ｍｇ、または約４７８．２ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる、段落［００５３２］に記載の製剤。
【０５２３】
［００５３４］
遊離塩基に基づいて約１００ｍｇのニラパリブを含んでなる、段落［００４８９］〜［００５２９］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５２４】
［００５３５］
約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる、段落［００５３４］に記載の製剤。
【０５２５】
［００５３６］
約６１．２〜約８０．３％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含んでなる、段落［００４８９］〜［００５３５］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５２６】
［００５３７］
少なくとも約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含んでなる、段落［００４８９］〜［００５３６］のいずれか一項に記載の製剤。
【０５２７】
［００５３８］
段落［００４８９］〜［００５３７］のいずれか一項に記載の製剤を含んでなるカプセル。
【０５２８】
［００５３９］
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に段落［００４８９］〜［００５３７］のいずれか一項に記載の製剤または段落［００５３８］に記載のカプセル材を投与することを含んでなる、方法。
【０５２９】
［００５４０］
カプセルが用量毎のニラパリブ濃度の変動が５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満である用量で投与される、段落［００５３９］に記載の方法。
【０５３０】
［００５４１］
癌が卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される、段落［００５３９］または［００５４０］に記載の方法。
【０５３１】
［００５４２］
癌が卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、段落［００５３９］〜［００５４１］のいずれか一項に記載の方法。
【０５３２】
［００５４３］
癌が再発性癌である、段落［００５３９］〜［００５４２］のいずれか一項に記載の方法。
【０５３３】
［００５４４］
対象がヒト対象である、段落［００５３９］〜［００５４３］のいずれか一項に記載の方法。
【０５３４】
［００５４５］
ヒト対象が従前に化学療法で処置されている、段落［００５４４］に記載の方法。
【０５３５】
［００５４６］
化学療法が白金に基づく化学療法である、段落［００５４５］に記載の方法。
【０５３６】
［００５４７］
ヒト対象が化学療法に完全奏効または部分奏効している、段落［００５４５］または［００５４６］に記載の方法。
【０５３７】
［００５４８］
対象のニラパリブの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬである、段落［００５３９］〜［００５４７］のいずれか一項に記載の方法。
【０５３８】
［００５４９］
対象が投与後０．５〜６時間以内に平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する、段落［００５４８］に記載の方法。
【０５３９】
［００５５０］
投与後にニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％が対象のヒト血漿タンパク質に結合する、段落［００５３９］〜［００５４９］のいずれか一項に記載の方法。
【０５４０】
［００５５１］
ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）が約５００Ｌ〜約２０００Ｌである、段落［００５３９］〜［００５５０］のいずれか一項に記載の方法。
【０５４１】
［００５５２］
ニラパリブの投与後平均終末半減期（ｔ１／２）が約３０〜約６０時間である、段落［００５３９］〜［００５５１］のいずれか一項に記載の方法。
【０５４２】
［００５５３］
ニラパリブの投与後の見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）が約１０Ｌ／時〜約２０Ｌ／時である、段落［００５３９］〜［００５５２］のいずれか一項に記載の方法。
【０５４３】
［００５５４］
ニラパリブの少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が投与後１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内または９０分以内に組成物から放出される、段落［００５３９］〜［００５５３］のいずれか一項に記載の方法。
【０５４４】
［００５５５］
対象の投与後の定常状態でのＣｍｉｎニラパリブ血漿レベルが約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌである、段落［００５３９］〜［００５５４］のいずれか一項に記載の方法。
【０５４５】
［００５５６］
ニラパリブの少なくとも約７０％、８０％、９０％、または９５％が投与後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８、または２４時間以内に対象の血流に吸収される、段落［００５３９］〜［００５５５］のいずれか一項に記載の方法。
【図１Ａ】
2020512347.tif 000014
【図１Ｂ】
2020512347.tif 000015
【図２】
2020512347.tif 000016
【図３】
2020512347.tif 000017
【図４Ａ】
2020512347.tif 000018
【図４Ｂ】
2020512347.tif 000019
【図４Ｃ】
2020512347.tif 000020
【図４Ｄ】
2020512347.tif 000021
【図５】
2020512347.tif 000022
【図６】
2020512347.tif 000023
【図７】
2020512347.tif 000024
【図８】
2020512347.tif 000025
【図９】
2020512347.tif 000026
【図１０Ａ】
2020512347.tif 000027
【図１０Ｂ】
2020512347.tif 000028
【図１０Ｃ】
2020512347.tif 000029
【図１０Ｄ】
2020512347.tif 000030
【図１０Ｅ】
2020512347.tif 000031
【図１０Ｆ】
2020512347.tif 000032
【図１０Ｇ】
2020512347.tif 000033
【図１０Ｈ】
2020512347.tif 000034
【図１０Ｉ】
2020512347.tif 000035
【図１１】
2020512347.tif 000036
【国際調査報告】
2020512347.tif 000037
2020512347.tif 000038
2020512347.tif 000039