(57)【要約】本発明は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを含む組成物の調製に関する。合成及び製剤調製が詳述されている。不純物プロファイルについても論じられている。本明細書にある組成物は、抗がん用途に有用である。一態様において、本発明は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、セシウムとを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含み得る。【選択図】図１
2020518676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、セシウムとを含む組成物。
【請求項２】
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、前記組成物の約９５．５重量パーセンテージ以上であり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、前記組成物の約１．０重量パーセンテージ以下であり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、前記組成物の約２．５重量パーセンテージ以下であり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、前記組成物の約２．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、前記組成物の約０．５重量パーセンテージ以下である、
請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、前記組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
セシウムが、前記組成物の約０．０００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
前記組成物が、任意選択で、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）、及びＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）のうちの１つ以上を含み、このとき、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、前記組成物の約０〜約１．０重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、前記組成物の約０〜約２．５重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、前記組成物の約０〜約２．０重量パーセンテージである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、前記組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、前記組成物の約０．００１〜約１．０重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、前記組成物の約０．００１〜約２．５重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、前記組成物の約０．００１〜約２．０重量パーセンテージであり、
セシウムが、前記組成物の約０．０００１〜約０．５重量パーセンテージである、
請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、前記組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、前記組成物の約０．００１〜約０．７５重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、前記組成物の約０．００１〜約１．５重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、前記組成物の約０．００１〜約１．２５重量パーセンテージであり、
セシウムが、前記組成物の約０．０００１〜約０．２５重量パーセンテージである、
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、前記組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、前記組成物の約０．００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、前記組成物の約０．００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、前記組成物の約０．００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
セシウムが、前記組成物の約０．０００１〜約０．０１重量パーセンテージである、
請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
式Ｉ−ａ：
【化１７】
2020518676.tif 000028
の化合物。
【請求項９】
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールとを含む組成物。
【請求項１０】
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
セシウム塩をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが非晶質である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、前記組成物の約０．０１〜約０．４重量パーセントであり、
セシウムが、前記組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、前記組成物の約０．０１〜約０．３重量パーセントであり、
セシウムが、前記組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、前記組成物の約０．０１〜約０．２重量パーセントであり、
セシウムが、前記組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が凍結乾燥粉末である、請求項９〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、前記組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
マンニトールが、前記組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
クエン酸が、前記組成物の約０．０１〜約０．５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、前記組成物の約０．００１〜約０．２５重量パーセンテージである、
請求項９〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含む、請求項９〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、前記組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、前記組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
前記ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、前記組成物の約１．０重量パーセンテージ以下である、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
式Ｉ−ａの化合物：
【化１８】
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を調製するための方法であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムと塩化セシウムとを好適な溶媒中で反応させるステップを含む、前記方法。
【請求項２１】
式Ｉ−ｂの化合物：
【化１９】
2020518676.tif 000030
を調製するための方法であって、
式Ｉ−ａの化合物：
【化２０】
2020518676.tif 000031
を、塩交換をもたらすのに好適な条件下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項２２】
がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９、またはその薬学的に許容される請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月５日に出願された米国仮特許出願第６２／５０１，９８４号による利益を主張する。当該仮出願の全体は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して化学合成に関し、詳細には、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のアルカリ金属塩を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム（別称ＫＰ１３３９、ＮＫＰ−１３３９、ＩＴ−１３９、及びＮａ［ＲｕＩＩＩＣｌ４（Ｈｉｎｄ）２］）の調製のためのいくつかの方法が文献に存在する。例えば、Ｗ．Ｐｅｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１５５１−１５５５には、以下の合成スキームが開示されている。
【化１】
2020518676.tif 000003
【０００４】
この方法では、テトラメチルアンモニウムクロリド塩の限られた溶解性により、結果として大量の溶媒が要件となる。さらに、テトラメチルアンモニウム塩の使用に関しては毒性の懸念が存在する。米国特許第８，３６２，２６６号には追加的なプロセスが記載されている。このプロセスは、化合物Ｍ−トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］（Ｍは、アルカリ金属カチオンである）を作製する方法であって、（１）水性溶液中で、または水と水溶性の第１の有機溶媒との混合液中で、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムを当該アルカリ金属カチオンＭの無機塩と反応させて、化合物Ｍ−トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］及びインダゾールの無機塩を形成するステップと、（２）実質的に水溶性ではない第２の有機溶媒を用いて、当該Ｍ−トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］から当該インダゾールを抽出するステップとを含む、方法を提供する。この方法は、下記のスキームに集約される。
【化２】
2020518676.tif 000004
【０００５】
上記の方法は有効であるものの、抽出ステップ及び関連する保持時間が必要であることにより、有効なバッチサイズが限定され得る。また、化合物の純度は、化合物が塩基性水性環境中にある時間の長さに直接的に関連する。この方法における全体的収率は、２０〜３５％である。そのため、抽出プロセスを利用せず、水性塩基性環境を回避し、収率が高く、そして高い純度レベルで化合物を生成する方法が非常に望ましい。さらに、抽出及び大量の有機溶媒を回避する方法論も望ましい。主に沈殿に着目し、次いで濾過に着目した方法論が、この要求を満たすと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，３６２，２６６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗ．Ｐｅｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１５５１−１５５５
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】調製し、冷蔵（２〜８℃）及び室温（１８〜２２℃）で保存したバルク溶液中のＩＴ−１３９原薬の純度。
【図２】冷蔵（２〜８℃）で１８時間保存したＩＴ−１３９におけるＨＰＬＣクロマトグラム。
【図３】室温（１８〜２２℃）で１８時間保存したＩＴ−１３９におけるＨＰＬＣクロマトグラム。
【図４】米国特許第８，３６２，２６６に開示されている以前の合成方法論を用いて調製した式Ｉ−ｂにおける、ＨＰＬＣ法＃３を用いたＨＰＬＣクロマトグラム。
【図５】以前の合成方法論を用いて調製した式Ｉ−ｂにおける、ＨＰＬＣ法＃２を用いたＨＰＬＣクロマトグラム。
【図６】本発明の合成方法論を用いて調製した式Ｉ−ｂにおける、ＨＰＬＣ法＃３を用いたＨＰＬＣクロマトグラム。
【図７】本発明の合成方法論を用いて調製した式Ｉ−ｂにおける、ＨＰＬＣ法＃２を用いたＨＰＬＣクロマトグラム。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のある特定の実施形態における詳細な説明
１．概略的説明
本明細書で説明されるように、本発明は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のアルカリ金属塩を調製するための方法を提供する。このような化合物は、式Ｉの化合物を含む。
【化３】
2020518676.tif 000005
［式中、Ｍは、アルカリ金属カチオンである］
【００１０】
本発明は、このような化合物の調製に有用な合成中間体を提供する。
【００１１】
また、本発明は、下記の式Ｉ−ａに示すトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］セシウムの調製のための方法も提供する。
【化４】
2020518676.tif 000006
【００１２】
また、本発明は、下記の式Ｉ−ｂに示すトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの調製のための方法も提供する。
【化５】
2020518676.tif 000007
【００１３】
２．定義
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム、ＫＰ１３３９、ＮＫＰ−１３３９、ＩＴ−１３９、及びＮａ［ＲｕＩＩＩＣｌ４（Ｈｉｎｄ）２］は、全て同じ化合物（式Ｉ−ｂ）に相当し、これらの語が互換的に使用され得ることを理解されたい。
【００１４】
本明細書で使用する場合、非晶質という用語は、長距離規則度が欠如した非結晶性の固体を指す。
【００１５】
本発明の化合物には上記で一般的に記載されたものが含まれ、本発明の化合物はさらに、本明細書で開示されている実施形態、サブ実施形態、及び種によって説明される。本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的において、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、非分枝状）、分枝状、または環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環式を含む）であり得る炭化水素部分を示し、完全に飽和している場合もあれば、１つ以上の不飽和の（ただし、芳香族ではない）単位を含有する場合もある。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては、以下に限定されないが、直鎖状または分枝状のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基、ならびにこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００１７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つ以上を意味する。このヘテロ原子には、窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような＝Ｎ−、ピロリジニルにおけるような−ＮＨ−、またはＮ−置換ピロリジニルにおけるような＝Ｎ（Ｒ†）−を含む）が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「不飽和」という用語は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「二価の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝状のＣ１−１２炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される通りに直鎖または分枝状である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
【００２０】
単体で使用される「アリール」、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部としての「アリール」という用語は、合計で５〜１４環員を有する単環式、二環式、及び三環式の環系であって、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３〜７環員を含有する環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。
【００２１】
本明細書で説明する場合、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有してもよい。概して、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかしないかにかかわらず、指示された部分における１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定性のまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。本明細書で使用する場合、「安定性の」という用語は、化合物であって、その生成、検出、及びある特定の実施形態においてはその回収、精製、ならびに本明細書で開示されている目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【００２２】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上にある一価の置換基は、独立的に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（Ｒ○で置換されてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（Ｒ○で置換されてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○で置換されてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝状のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、このとき、各Ｒ○は、下記に定義されるように置換されてもよく、かつ独立的に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２つの独立的な存在は、介在原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、これは下記に定義されるように置換されてもよい。
【００２３】
Ｒ○（または２つの独立的なＲ○の存在を介在原子と共に一緒にすることにより形成される環）上にある一価の置換基は、独立的に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、このとき、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１個以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立的に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環から選択される。このようなＲ○の飽和炭素原子上にある二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００２４】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上にある二価の置換基としては、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−が挙げられ、このとき、Ｒ＊の各々の独立的な存在は、水素、Ｃ１−６脂肪族（下記に定義されるように置換されてもよい）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣位の置換可能な炭素に結合した二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が挙げられ、このとき、Ｒ＊の各々の独立的な存在は、水素、Ｃ１−６脂肪族（下記に定義されるように置換されてもよい）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣位の置換可能なメチレン炭素に結合している四価の置換基は、ジコバルトヘキサカルボニルクラスターであり、それを有するメチレンと共に図示した場合、
【化６】
2020518676.tif 000008
によって表される。
【００２５】
Ｒ＊の脂肪族基上にある好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、このとき、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１個以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立的に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環である。
【００２６】
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上にある好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、このとき、各Ｒ†は、独立的に、水素、Ｃ１−６脂肪族（下記に定義されるように置換されてもよい）、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立的な存在は、介在原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成する。
【００２７】
Ｒ†の脂肪族基上にある好適な置換基は、独立的に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、このとき、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１個以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立的に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環である。
【００２８】
保護ヒドロキシル基は当技術分野で周知されており、詳細はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されている（この全体が参照により本明細書に援用される）。好適な保護ヒドロキシル基の例としては、さらに、以下に限定されないが、エステル、カーボネート、スルホネートアリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルが挙げられる。好適なエステルの例としては、フォルメート、アセテート、プロピオネート、ペンタノエート、クロトネート、及びベンゾエートが挙げられる。好適なエステルの具体的な例としては、フォルメート、ベンゾイルフォルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチルアセテート）、クロトネート、４−メトキシ−クロトネート、ベンゾエート、ｐ−ベニルベンゾエート（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチルベンゾエートが挙げられる。カーボネートの例としては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ−ニトロベンジルカーボネートが挙げられる。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルエーテル、及びその他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルの例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、及びアリルエーテル、またはこれらの誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンゾイルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラン−２−イルエーテルが挙げられる。アリールアルキルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−及び４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【００２９】
保護アミンは当技術分野で周知されており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）で詳細に記載されているものが挙げられる。モノ保護アミンとしては、さらに、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。モノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。ジ−保護アミンとしては、モノ保護アミンとして上述されているものから独立的に選択される２つの置換基で置換されているアミンが挙げられ、さらに、環式イミド、例えば、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどが挙げられる。また、ジ−保護アミンとしては、ピロールなど、２，２，５，５−テトラメチル−［１．２．５］アザジシロリジンなど、及びアジドも挙げられる。
【００３０】
保護アルデヒドは当技術分野で周知されており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）で詳細に記載されているものが挙げられる。保護アルデヒドとしては、さらに、以下に限定されないが、非環式アセタール、環式アセタール、ヒドラゾン、イミンなどが挙げられる。このような基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、セミカルバゾン、及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００３１】
保護カルボン酸は当技術分野で周知されており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）で詳細に記載されているものが挙げられる。保護カルボン酸としては、さらに、以下に限定されないが、任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族エステル、任意選択で置換されたアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。このようなエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、及びフェニルエステルが挙げられ、このとき、各基は任意選択で置換されている。追加的な保護カルボン酸としては、オキサゾリン及びオルトエステルが挙げられる。
【００３２】
保護チオールは当技術分野で周知されており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）で詳細に記載されているものが挙げられる。保護チオールとしては、さらに、以下に限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、及びチオカルバメートなどが挙げられる。このような基の例としては、以下に限定されないが、いくつか例を挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジル及び置換されたベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、及びトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられる。
【００３３】
別段の明記がない限り、本明細書で示される構造は、構造における全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何的（または立体構造的））形態、例えば、各不斉中心におけるＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ立体構造異性体も含むように意図されている。そのため、本発明化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何的（または立体構造的）混合物は、本発明の範囲内である。別段の明記がない限り、本発明化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段の明記がない限り、本明細書で示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ相違する化合物も含むように意図されている。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられていること以外において本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、中性子散乱実験におけるように、生物学的アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「単位剤形」と言う表現は、治療する対象にとって適切な本発明製剤の物理的に分離した単位を指す。ただし、本発明組成物の１日合計使用量は、主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定することを理解されたい。任意の特定の対象または生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療する障害及び障害の重症度、用いる具体的な活性薬剤の活性、用いる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事、投与の時間、用いる具体的な活性薬剤の排泄率、治療の持続期間、用いる具体的な化合物（複数可）と組み合わせてまたは同時に使用する薬物及び／または追加的療法、ならびに医学分野で周知された類似因子を含めた、様々な因子に依存することになる。
【００３５】
「約」という用語は、量、時間的期間などの測定可能な値を指す場合、本開示の方法を実施するのに以下のような変動が適切であることから、指定された値の±２０％、または一部の場合では±１０％、または一部の場合では±５％、または一部の場合では±１％、または一部の場合では±０．１％の変動を指す。
【００３６】
３．例示的実施形態の説明
３．１  原薬
ある特定の実施形態において、本発明化合物は、概して、下記に示すスキームＩに従って調製される。
スキームＩ
【化７】
2020518676.tif 000009
【００３７】
一態様において、本発明は、上記のスキームＩに示されるステップに従って式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。ステップＳ−１において、塩化ルテニウム酸（ＩＩＩ）はインダゾールと反応して、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のインダゾリウム塩を形成する。このステップ（Ｓ−１）は当技術分野で周知されている。Ｋｅｐｐｌｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，１９８７を参照。ステップＳ−２で、インダゾリウム塩は、塩化セシウムを用いた処理により、式Ｉ−ａのトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のセシウム塩に転換される。当業者は、これをインダゾリウム塩からセシウム塩への塩交換として認識する。ステップＳ−３で、式Ｉ−ａのセシウム塩は、硫酸アルミニウムナトリウムを用いた処理により、式Ｉ−ｂのトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のナトリウム塩に転換される。当業者は、これをセシウム塩からナトリウム塩への塩交換として認識する。
【００３８】
ある特定の実施形態において、上述の各合成ステップは順次実施されてもよく、各ステップ後に各中間体の単離が実施される。代替的に、上記のスキームＩに示されるＳ−１、Ｓ−２、及びＳ−３の各ステップは、中間体の単離が実施されない方式で実施されてもよい。
【００３９】
当業者は、ステップＳ−１、Ｓ−２、及びＳ−３が、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］における第１のインダゾリウム塩の調製、次いでセシウム塩の調製、次いでナトリウム塩の調製を伴うことを認識する。さらに、米国特許第８，３６２，２６６号は、インダゾリウム塩からの直接的な式Ｉ−ｂの調製について説明している。本発明の一態様は、式Ｉ−ｂの合成における中間体としての式Ｉ−ａの調製を含む。セシウム塩中間体は、生成物の純度及び全体の収率が既存の方法より顕著に増大し得ることから、既存の方法より好ましいことが見いだされた。発明者らは、いかなる特定の理論にも拘泥することは望まないが、この収率及び純度の増大の理由が、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のインダゾリウム塩を単離することの困難性によるものと考えている。発明者らは、この材料について、濾過された材料が残留する水及び塩酸を所持するため、溶媒を含まない純粋な物質としての単離が非常に困難であることを見いだした。提唱されるこの材料の分解経路の１つを、下記のスキームＩＩに示す。
スキームＩＩ
【化８】
2020518676.tif 000010
【００４０】
スキームＩＩは、水分子による塩素分子の置換えから得られる化合物Ａ（ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］）の調製を示す。不純物である化合物Ａは、文献において水錯体としても知られている。化合物Ａの生成は、水の排除によって、または明らかに高濃度の塩素イオンの維持によって制限され得る。例えば、式Ｉ−ｂは、純水中よりも塩化ナトリウムまたは塩酸の溶液中にある方が非常に安定性が高い。当業者は、塩素イオン濃度の維持により、ルテニウム錯体上の塩素が水で置き換えられる可能性が低減されることを認識する。さらに、アクア化（または化合物Ａの調製）の速度は塩基性溶液中で大きく増大することが見いだされた。
【００４１】
一次分解生成物が、アクア化反応物、詳細には塩基性水性溶液中で促進される反応物であることから、式Ｉの化合物の水への溶解を伴う反応ステップは回避するのが好ましいと考えられる。
【００４２】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムを調製し、濾過によって材料を単離し、Ｓ−２で使用するために、材料が理論的収率の２００質量％〜５００質量％になるまで乾燥することにより、式Ｉ−ｂを調製する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムを調製し、濾過によって材料を単離し、Ｓ−２で使用するために、材料が理論的収率の２４５質量％〜４２５質量％になるまで乾燥することにより、式Ｉ−ｂを調製する方法を提供する。
【００４３】
本発明の別の態様は、ステップＳ−２を式Ｉ−ｂの調製に導入することである。ステップＳ−２は、セシウム中間体である式Ｉ−ａの調製を伴う。驚くべきことに、セシウム中間体は、沈殿及び濾過によって単離することができ、（インダゾリウム塩で観察されるような）分解の誘発なしで乾燥することができ、乾燥粉末が周囲条件にて安定性であるため、セシウム中間体は本発明の重要なステップであることが見いだされた。上述のように、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムは、濾過により、泥状の物質という表現が最良であり得る物質として単離される。この化合物の安定性は、塩酸（塩素イオン）の存在によって改善される。濾液を極性溶媒（例えば、メタノール）で洗浄することも分解につながる。そのため、最良の事例は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムを調製し、濾過によって単離し、遅延なしでＳ−２に直接使用することである。Ｓ−２は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムと塩化セシウムとを好適な溶媒中で混合することからなる。好適な溶媒は、１〜５個の炭素原子を有するアルコール、２〜４個の炭素原子を有するジオール、水、１〜６個の炭素原子を有するケトン、４〜７個の炭素原子を有する環式エーテル、１〜４個の炭素原子を有するアミド、ＤＭＳＯ、スルホラン、４〜６個の炭素原子を有するエステル、１個もしくは２個の炭素原子を有する塩素化炭化水素、液体芳香族炭化水素、２〜６個の炭素原子を有するニトリル、またはこれらの混合物であり得る。
【００４４】
本発明の一態様において、Ｓ−２は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムと塩化セシウムとをエタノール及びメチルエチルケトン中で混合して式Ｉ−ａを得ることからなる。反応混合物を濾過しエタノールで洗浄することにより、セシウム塩中間体を収集した。一部の実施形態において、Ｓ−２は、反応混合物中にある１〜１０等量の塩化セシウムを利用する。他の実施形態において、Ｓ−２は、反応混合物中にある２〜４等量の塩化セシウムを利用する。好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、２．８等量の塩化セシウムがステップＳ−２で使用される、方法を提供する。Ｓ−２における好ましい溶媒はエタノール含有混合物であり、最も好ましくはメタノール−メチルエチルケトン（ＭＥＫ）混合物である。これは、ＭＥＫ混合物が、精製を助けるセシウム塩の結晶質ＭＥＫ溶媒和物を形成できるためである。この場合の得られたＭＥＫ溶媒和物は、その後、水性エタノールを用いた処理により、安定性がより高い水和物形態のセシウム塩に容易に変換される。
【００４５】
本発明の別の態様は、セシウム塩中間体（式Ｉ−ａ）を所望のナトリウム塩である式Ｉ−ｂに転換するステップＳ−３である。本明細書に記載の式Ｉ−ｂをもたらすための以前の方法論は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］の水性溶液を塩基性条件下でナトリウム塩を用いて処理することを含む。上述のように、水性の塩基性条件は、化合物Ａへの分解につながる。この問題に対処するため、発明者らは、硫酸アルミニウムナトリウム（ＮａＡｌ（ＳＯ４）２）を混合することにより式Ｉ−ａを式Ｉ−ｂに転換する、ステップＳ−３を開発した。この塩交換は、硫酸アルミニウムナトリウム及び式Ｉ−ａを水中で混合することにより実施した。反応は、反応混合物が不均質になるような高濃度で実施する。反応における駆動力は、硫酸アルミニウムナトリウム及び硫酸アルミニウムセシウムの差次的溶解性である。硫酸アルミニウムナトリウムは、水に可溶であり、ナトリウムイオン源を提供する。硫酸アルミニウムセシウムは、水に不溶であり、反応混合物から沈殿する。そのため、セシウム対イオンは反応溶液から絶えず除去され、その結果式Ｉ−ｂが形成される。不溶性の硫酸アルミニウムセシウム及び式Ｉ−ｂは、濾過によって単離される。式Ｉ−ｂを好適な溶媒に溶解し、硫酸アルミニウムセシウムを濾過によって除去する。好適な溶媒としては、低分子量アルコール（１〜５個の炭素原子を有する）、３〜６個の炭素原子を有するケトン、２〜５個の炭素原子を有するニトリル、３〜６個の炭素原子を有するエステル、１〜４個の炭素原子を有するアミド、１〜４個の炭素原子を有するジオール、ＤＭＳＯ、スルホラン、水、またはこれらの組合せが挙げられる。固体抽出に最も好ましい溶媒は、アセトニトリルである。次に、式Ｉ−ｂを好適な抗溶媒を用いて沈殿させ、濾過によって回収する。好適な抗溶媒としては、３〜８個の炭素原子を有するエーテル、５〜８個の炭素原子を有する環式、非環式、または芳香族の炭化水素、１〜４個の炭素原子を有する塩素化炭化水素、ベンゾトリフルオリド、クロロベンゼン、炭酸メチルが挙げられる。最も好ましい抗溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。
【００４６】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、ステップＳ−３における硫酸アルミニウムナトリウムの濃度が０．５Ｍ〜１．６５Ｍである、方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、ステップＳ−３における硫酸アルミニウムナトリウムの濃度が１．１Ｍである、方法を提供する。
【００４７】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、ステップＳ−３の反応温度が−５℃〜５０℃である、方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、ステップＳ−３の反応温度が２０℃〜２５℃である、方法を提供する。
【００４８】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、ステップＳ−３の反応時間が１２時間〜１６８時間である、方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂを調製する方法であって、ステップＳ−３の反応時間が３０時間である、方法を提供する。
【００４９】
本発明のまた別の態様は、残留セシウムが式Ｉ−ｂから除去される精製ステップである。このプロセスは、式Ｉ−ｂを４Åモレキュラーシーブの存在下でメタノールと共に撹拌し、次いでＭＴＢＥを用いて沈殿させることを伴う。いかなる特定の理論にも拘泥することは望まないが、セシウム原子がモレキュラーシーブ内に存在する４Åの細孔への親和性を有すると考えられている。さらに、撹拌し、水で飽和したＭＴＢＥ溶液で洗浄することにより、所望の生成物から微量の溶媒不純物を除去することができることが見いだされた。この最終精製ステップを使用することで、最も高純度の式Ｉ−ｂが得られる。
【００５０】
目標化合物を含有するルテニウムのキャラクタリゼーションには複数の技法が必要となった。ルテニウム化合物の核磁気共鳴分光法は、５／２核スピン状態により困難であるため、ＨＰＬＣ及びｘ線回折（結晶分析）を含めた代替的なキャラクタリゼーション法が用いられた。ＩＴ−１３９の純度を十分に特徴づけるため、発明者らは意図的に、ＩＴ−１３９の最終組成物における不純物と考えられている複数の化合物、すなわち化合物Ａ、Ｃ、及びＤを調製した。不純物Ａ、Ｃ、及びＤの同一性をｘ線回折によって確認した。化合物Ｂは、化合物Ｃの形成での中間体と考えられる不安定な錯体である。不純物の構造は、以下の通りである。
【化９】
2020518676.tif 000011
【００５１】
ひとたび不純物化合物を調製及び同定したら、ＨＰＬＣ分析によって不純物の同一性及びパーセンテージが迅速に定量化できるように、ＨＰＬＣによってこれら不純物の保持時間を分析した。このプロセス中に、発明者らは、水錯体である化合物Ａが、ＨＰＬＣ上で複数のピークをもたらし、クロマトグラフィープロファイルが時間の関数として変化することを観察した。水錯体が、移動相内のアセトニトリルと反応して、アセトニトリル付加物である化合物Ｂを形成していることと、続いてこの付加物が反応して、アセトニトリルとの共有結合誘導体である化合物Ｃを形成していることとが見いだされた（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，ｖ４７，ｐ６５１３−６５２３を参照）。この反応を下記のスキームＩＩＩに示す。
【化１０】
2020518676.tif 000012
【００５２】
各化合物における相対保持時間を、下記の表（表１）に列挙する。
【表１】
2020518676.tif 000013
【００５３】
一部の実施形態において、表１に記載の相対保持時間（ＲＲＴ）は、範囲によって定義され得る。例えば、化合物ＡのＲＲＴは１．０９＋／−０．０２であり得、化合物ＢのＲＲＴは１．２８＋／−０．０２であり得、化合物ＣのＲＲＴは１．０６＋／−０．０３であり得、化合物ＤのＲＲＴは１．５９＋／−０．０３であり得る。
【００５４】
水錯体（化合物Ａ）は、ＨＰＬＣ分析における移動相内で迅速に化合物Ｂ及びＣを形成するため、ＨＰＬＣ分析に渡す試料中の化合物Ａの量は、化合物Ａ、Ｂ、及びＣに対応するピーク面積の和であると決定される。本発明の合成方法論が他の合成方法論に優る１つの利点は、本発明によって達成され得る高い純度レベルである。上述された以前の方法論では、４〜８％の化合物Ａを不純物として含有する最終生成物（原薬）がもたらされる。これに対し、本発明では２％未満の化合物Ａが容易に達成可能である。本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと化合物Ａとを含む組成物であって、組成物中に２．０重量％以下の化合物Ａが存在する、組成物を提供する。本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと化合物Ａとを含む組成物であって、組成物中に１．０重量％以下の化合物Ａが存在する、組成物を提供する。本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと化合物Ａとを含む組成物であって、組成物中に１．５重量％以下の化合物Ａが存在する、組成物を提供する。本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと化合物Ａとを含む組成物であって、組成物中に０．５重量％以下の化合物Ａが存在する、組成物を提供する。本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと化合物Ａとを含む組成物であって、組成物中に３．０重量％以下の化合物Ａが存在する、組成物を提供する。
【００５５】
本発明において以前の合成方法論に優るもう１つの利点は、精製される不純物の量の低減である。上述された以前の合成方法論（例えば、米国特許第８，３６２，２６６号を参照）は、多くの場合、原薬（式Ｉ−ｂ）から不純物（化合物Ａ、化合物Ｂ、及び化合物Ｃ）を分解しないＨＰＬＣ法（例えば、後述のＨＰＬＣ法＃３）により分析された。図４は、ＨＰＬＣ法＃３により分析された、他の合成方法論を用いて調製した原薬を示し、他方図５は、不純物化合物Ａ、化合物Ｂ、及び化合物Ｃから式Ｉ−ｂを分解する分析法（後述のＨＰＬＣ法＃２）により分析された同じ原薬を示している。その結果、他の方法論を用いて合成した原薬からは、約９９．５％の純度が報告された（ＨＰＬＣ法＃３による分析）。しかし、ＨＰＬＣ法＃２により分析された同じ材料からは、純度が実際にはおよそ約７６．４％の式Ｉ−ｂで、約７．３％の化合物Ａ、約１１．０％の化合物Ｂ、及び約０．３６％の化合物Ｃが混入していることが示された。本発明は、ＨＰＬＣ法＃３を用いた分析で約９９．９％の純度の式Ｉ−ｂを含む組成物を提供する。本発明は、約９６．３％の式Ｉ−ｂ、約１．１％の化合物Ａ、約１．７％の化合物Ｂ、及び約０．２％の化合物Ｃを含む組成物を提供する。ＨＰＬＣデータを下記の表（表２）に再現する。
【表２】
2020518676.tif 000014
【００５６】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とを含む組成物を提供する。
【００５７】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物を提供する。
【００５８】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約９５．５重量パーセンテージ以上であり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下であり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約２．５重量パーセンテージ以下であり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約２．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、セシウムと、任意選択でＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とを含む組成物であって、
当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０〜約１．０重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約０〜約２．５重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約０〜約２．０重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０〜約０．５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。
【００６０】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０．００１〜約１．０重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約０．００１〜約２．５重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約０．００１〜約２．０重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０．０００１〜約０．５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。
【００６１】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０．００１〜約０．７５重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約０．００１〜約１．５重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約０．００１〜約１．２５重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０．０００１〜約０．２５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。
【００６２】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約９５．５〜約９９．９重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０．００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約０．００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
当該ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約０．００１〜約０．５重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０．０００１〜約０．０１重量パーセンテージである、
組成物を提供する。
【００６３】
３．２  薬品
本発明の追加的な実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］のナトリウム塩（すなわち、ＩＴ−１３９）を含有する薬品を調製するための方法を提供する。
【００６４】
本発明の一態様は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを含有する滅菌凍結乾燥薬品を調製するための方法を提供する。この製剤は、患者への投与に好適と考えられる。製剤は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ｐＨバッファーと、凍結保護剤とから構成される。前述の製剤を提供するための一般的方法は、水性バッファー溶液を調製するステップ、水性の凍結保護物質溶液を調製するステップ、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムをバッファー溶液に溶解するステップ、凍結保護物質溶液を添加するステップ、滅菌濾過（例えば、無菌濾過）のステップ、滅菌条件下でバイアルを充填するステップ、及び滅菌条件下で凍結乾燥するステップを含む。好適なバッファーとしては、以下に限定されないが、クエン酸、ＴＲＩＳ、酢酸、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳ、トリシン、及びイミダゾールが挙げられる。リン酸バッファーの使用は可能であるが、好ましくはない。本発明の好ましい態様は、クエン酸／クエン酸ナトリウムバッファーの使用である。好適な凍結保護剤としては、以下に限定されないが、糖、単糖、二糖、多糖、ポリアルコール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、デキストラン、及びデキストロースが挙げられる。本発明の好ましい態様は、凍結保護剤としてのマンニトールの使用である。
【００６５】
本明細書で上述されているように、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、水中で分解して化合物Ａになり得る（スキームＩＩ）。当業者は、この分解反応の制限が、最高純度の生成物を得る上で有利になるであろうことを認識する。製剤プロセス中にトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを冷却することが、凍結乾燥生成物中に存在する化合物Ａの量を大きく低減することが見いだされた。本発明の一態様において、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム溶液は、製剤プロセス中４℃に冷却される。本発明の別の態様において、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム溶液は、製剤プロセス中２〜８℃に冷却される。本発明の別の態様において、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム溶液は、製剤プロセス中２〜１５℃に冷却される。
【００６６】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、好適なバッファーと、マンニトールとを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、好適なバッファーはクエン酸バッファーを含む。例えば、一部の実施形態において、クエン酸バッファーは、クエン酸ナトリウム及びクエン酸を含む。
【００６７】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールとを含む組成物を提供する。
【００６８】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］とを含む組成物を提供する。
【００６９】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物を提供する。
【００７０】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールとを含む組成物であって、当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが非晶質である、組成物を提供する。
【００７１】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］とを含む組成物であって、当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが非晶質である、組成物を提供する。
【００７２】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、当該トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが非晶質である、組成物を提供する。
【００７３】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．４重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００７４】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．４重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００７５】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．２重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００７６】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．４０重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００７７】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
当該組成物が、凍結乾燥粉末であり、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．４０重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．０１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００７８】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
当該組成物が、凍結乾燥粉末であり、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．３重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００７９】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１〜約０．３重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００８０】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
当該組成物が、凍結乾燥粉末であり、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約１１．５〜約１４．０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約４３．９〜約５３．７重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約２５．７〜約２３．１重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約１１．５〜約１４．０重量パーセントであり、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１及び約０．３重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００８１】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
当該組成物が、凍結乾燥粉末であり、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約１０．２〜約１５．３重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約３９．０〜約５８．５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約２０．５〜約３０．８重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約１０．２〜約１５．３重量パーセントであり、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、当該組成物の約０．０１及び約０．３重量パーセントであり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００８２】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、クエン酸ナトリウムと、クエン酸と、マンニトールと、ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］と、セシウム塩とを含む組成物であって、
当該組成物が、凍結乾燥粉末であり、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約１０．２〜約１５．３重量パーセントであり、
ｍｅｒ，トランス−［ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）］が、約０．０１及び約０．３重量パーセント組成物であり、
セシウムが、当該組成物の約０．００００１〜約０．１重量パーセントである、
組成物を提供する。
【００８３】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．１８７重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０９３重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００８４】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．０１〜約０．５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．００１〜約０．２５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００８５】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．００１〜約１重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０００１〜約１重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００８６】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）とを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．１８７重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０９３重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の０．５重量パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００８７】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）とを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．０１〜約０．５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．００１〜約０．２５重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０〜約０．５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００８８】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、セシウムを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．００１〜約１重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０００１〜約１重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の０．５重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００８９】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４９．６１重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．１８７重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０９３重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０．２５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９０】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．０１〜約０．５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．００１〜約０．２５重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０．１〜約０．５重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９１】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．００１〜約１重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０００１〜約１重量パーセンテージであり、
セシウムが、当該組成物の約０．０１〜約１重量パーセンテージである、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９２】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４６．６１重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．１８７重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０９３重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の１．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９３】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４６．６１重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４９．８６重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．１８７重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０９３重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の１．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９４】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約４０〜約６０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．０１〜約０．５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．００１〜約０．２５重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の０．２５パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９５】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約３０〜約７０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．００１〜約１重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．０００１〜約１重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の０．２５パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９６】
本発明の一実施形態は、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む組成物であって、
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが、当該組成物の約２０〜約８０重量パーセントであり、
マンニトールが、当該組成物の約２０〜約８０重量パーセントであり、
クエン酸が、当該組成物の約０．０００１〜約５重量パーセントであり、
クエン酸ナトリウムが、当該組成物の約０．００００１〜約５重量パーセンテージであり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）が、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）が、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）が、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下であり、
セシウムが、当該組成物の０．２５パーセンテージ以下である、
組成物を提供する。一部のこのような実施形態において、組成物は、凍結乾燥粉末である。
【００９７】
３．３  単位剤形
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の製剤または組成物を含む単位剤形を提供する。本明細書で使用する場合、「単位剤形」と言う表現は、治療する対象にとって適切な提供される製剤の物理的に分離した単位を指す。ただし、提供される製剤の１日合計使用量は、主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定することになることを理解されたい。任意の特定の対象または生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療する障害及び障害の重症度、用いる具体的な活性薬剤の活性、用いる具体的な製剤、対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事、投与の時間、用いる具体的な活性薬剤の排泄率、治療の持続期間、用いる具体的な化合物（複数可）と組み合わせてまたは同時に使用する薬物及び／または追加的療法、ならびに医学分野で周知された類似因子を含めた、様々な因子に依存することになる。
【００９８】
本発明の組成物は、単位剤形として提供され得る。一部の実施形態において、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムとを含むバイアルは、単位剤形である。
【００９９】
一部の実施形態において、本発明のトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、セシウムとを含むバイアルは、単位剤形である。
【０１００】
一部の実施形態において、本発明のトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含むバイアルは、単位剤形である。
【０１０１】
なおさらに本発明に包含されるのは、本明細書に記載の組成物を含む薬学的パック及び／またはキット、あるいは提供される組成物及び容器（例えば、ホイルもしくはプラスチックのパッケージ、またはその他の好適な容器）を含む単位剤形である。任意選択で、このようなキットには使用説明書が追加的に提供される。
【０１０２】
一部の実施形態において、本発明は、単位剤形として提供され得る。実際に、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムとを含むバイアルは、表３に示す単位剤形である。
【表３】
2020518676.tif 000015
【０１０３】
一部の実施形態において、表３に記載の薬学的構成成分は、セシウムをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である。
【０１０４】
一部の実施形態において、表３に記載の薬学的構成成分は、セシウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の約０．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）は、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）は、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）は、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下である。
【０１０５】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、表４にあるものから選択される。
【表４】
2020518676.tif 000016
【０１０６】
一部の実施形態において、表４に記載の薬学的構成成分は、セシウムをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である。
【０１０７】
一部の実施形態において、表４に記載の薬学的構成成分は、セシウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の約０．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）は、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）は、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）は、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下である。
【０１０８】
一部の実施形態において、本発明は、単位剤形として提供され得る。実際に、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、マンニトールと、クエン酸と、クエン酸ナトリウムとを含むバイアルは、表５に示す単位剤形である。
【表５】
2020518676.tif 000017
【０１０９】
一部の実施形態において、表５に記載の薬学的構成成分は、セシウムをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である。
【０１１０】
一部の実施形態において、表５に記載の薬学的構成成分は、セシウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の約０．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）は、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）は、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）は、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下である。
【０１１１】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、表６にあるものから選択される。
【表６】
2020518676.tif 000018
【０１１２】
一部の実施形態において、表６に記載の薬学的構成成分は、セシウムをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の０．２５重量パーセンテージ以下である。
【０１１３】
一部の実施形態において、表６に記載の薬学的構成成分は、セシウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）とをさらに含み、
このとき、
セシウムは、当該組成物の約０．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）は、当該組成物の約０．５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）は、当該組成物の約１．２５重量パーセンテージ以下であり、
ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）は、当該組成物の約１．０重量パーセンテージ以下である。
【０１１４】
一部の実施形態において、薬学的構成成分は、表３〜６のいずれかに記載の通りであり、セシウムをさらに含む。一部の実施形態において、セシウムは、組成物の約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０８５、０．０９０、０．０９５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０重量パーセンテージの量で存在する。
【０１１５】
３．４  治療方法
一部の実施形態において、本発明は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、上記及び本明細書に記載の提供されるＩＴ−１３９の組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部のこのような実施形態において、対象は、ヒト患者である。
【０１１６】
一部の実施形態において、本発明は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、上記及び本明細書に記載の提供されるＩＴ−１３９の組成物を化学療法剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１１７】
一部の実施形態において、本発明は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、上記及び本明細書に記載の提供されるＩＴ−１３９の組成物をがん免疫薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
別の実施形態によれば、本発明は、乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道、腎臓癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ならびに白血病から選択されるがんを治療する方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０１１９】
別の実施形態によれば、本発明は、乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道、腎臓癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ならびに白血病から選択されるがんを治療する方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物を、化学療法剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【０１２０】
別の実施形態によれば、本発明は、乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道、腎臓癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ならびに白血病から選択されるがんを治療する方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物を、がん免疫薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【０１２１】
別の実施形態は、ＩＴ−１３９の投与後に、がん細胞内のＧＲＰ７８の量を低減することにより、がんを治療するための方法を提供する。
【０１２２】
別の実施形態によれば、本発明は、化学療法剤と組み合わせてのＩＴ−１３９の投与後に、がん細胞内のＧＲＰ７８の量を低減することにより、がんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９、またはその薬学的に許容される組成物の投与が、化学療法剤の投与に比べてＧＲＰ７８の量の低減をもたらす、方法を提供する。
【０１２３】
別の実施形態によれば、本発明は、がん免疫薬剤と組み合わせてのＩＴ−１３９の投与後に、がん細胞内のＧＲＰ７８の量を低減することにより、がんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９、またはその薬学的に許容される組成物の投与が、がん免疫薬剤単体の投与に比べてＧＲＰ７８の量の低減をもたらす、方法を提供する。
【０１２４】
治療薬を投与する順序は、慎重に考慮されるべきである。いかなる特定の理論にも拘泥することは望まないが、ＧＲＰ７８の作用機序及び下方制御により、最大の治療効果のためには、任意の化学療法剤を最初に投与し、次いでＩＴ−１３９を投与することが求められる。上述のように、一連の化学療法剤を用いた治療はＥＲストレスをもたらし、これがＧＲＰ７８の生成を誘発する。このプロセスは、細胞生存機構である。ＩＴ−１３９の投与は、細胞生存経路を除去するストレス誘発性のＧＲＰ７８のレベルを低下させる。最終的な結果は、がん細胞死の増大及び抗腫瘍効果の増大である。
【０１２５】
本発明の一実施形態によれば、がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、
１）化学療法剤を患者に投与するステップと、
２）続いて、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物を患者に投与するステップと、
３）任意選択でステップ１及び２を繰り返すステップと
を含む、方法を提供する。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の１日後、投与される。他の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の１日後、患者に投与される。また他の実施形態において、ＩＴ−１３９は、化学療法剤の後１〜７日に患者に投与される。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤と同時に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物、及び化学療法剤は、互いの約２０〜２８時間以内、または互いの約２２〜２６時間以内、または互いの約２４時間以内に投与される。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の前に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約８〜１６時間前、または化学療法剤の少なくとも約１０〜１４時間前、または化学療法剤の少なくとも約１２時間前に投与される。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約２０〜２８時間前、または化学療法剤の少なくとも約２２〜２６時間前、または化学療法剤の少なくとも約２４時間前に投与される。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約４４〜５２時間前、または化学療法剤の少なくとも約４６〜５０時間前、または化学療法剤の少なくとも約４８時間前に投与される。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約６４〜８０時間前、または化学療法剤の少なくとも約７０〜７４時間前、または化学療法剤の少なくとも約７２時間前に投与される。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の前に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約８〜１６時間後、または化学療法剤の少なくとも約１０〜１４時間後、または化学療法剤の少なくとも約１２時間後に投与される。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約２０〜２８時間後、または化学療法剤の少なくとも約２２〜２６時間後、または化学療法剤の少なくとも約２４時間後に投与される。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約４４〜５２時間後、または化学療法剤の少なくとも約４６〜５０時間後、または化学療法剤の少なくとも約４８時間後に投与される。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、化学療法剤の少なくとも約６４〜８０時間後、または化学療法剤の少なくとも約７０〜７４時間後、または化学療法剤の少なくとも約７２時間後に投与される。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、化学療法剤は、ゲムシタビン、ナノ粒子アルブミンパクリタキセル、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ソラフェニブ、エベロリムス、及びベムラフェニブからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、化学療法剤は、ゲムシタビンである。
【０１３７】
本発明の一実施形態によれば、膵臓癌の治療を必要とする患者における膵臓癌を治療するための方法であって、
１）ゲムシタビン及びアルブミンナノ粒子パクリタキセルを投与するステップと、
２）続いて、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップと、
３）任意選択でステップ１及び２を繰り返すステップと
を含む、方法を提供する。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、ゲムシタビンと同時に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物、及びゲムシタビンは、互いの約２０〜２８時間以内、または互いの約２２〜２６時間以内、または互いの約２４時間以内に投与される。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、ゲムシタビンの前に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、ゲムシタビンの少なくとも約８〜１６時間前、またはゲムシタビンの少なくとも約１０〜１４時間前、またはゲムシタビンの少なくとも約１２時間前に投与される。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、ゲムシタビンの少なくとも約２０〜２８時間前、またはゲムシタビンの少なくとも約２２〜２６時間前、またはゲムシタビンの少なくとも約２４時間前に投与される。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、ゲムシタビンの少なくとも約４４〜５２時間前、またはゲムシタビンの少なくとも約４６〜５０時間前、またはゲムシタビンの少なくとも約４８時間前に投与される。
【０１４２】
本発明の一実施形態によれば、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物をがん免疫薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、がん免疫薬剤は、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物の投与の前に、患者に投与される。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤と同時に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物、及びがん免疫薬剤は、互いの約２０〜２８時間以内、または互いの約２２〜２６時間以内、または互いの約２４時間以内に投与される。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の前に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約８〜１６時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約１０〜１４時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約１２時間前に投与される。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約２０〜２８時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約２２〜２６時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約２４時間前に投与される。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約４４〜５２時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約４６〜５０時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約４８時間前に投与される。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約６４〜８０時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約７０〜７４時間前、またはがん免疫薬剤の少なくとも約７２時間前に投与される。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の後に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約８〜１６時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約１０〜１４時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約１２時間後に投与される。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約２０〜２８時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約２２〜２６時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約２４時間後に投与される。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約４４〜５２時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約４６〜５０時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約４８時間後に投与される。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物は、がん免疫薬剤の少なくとも約６４〜８０時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約７０〜７４時間後、またはがん免疫薬剤の少なくとも約７２時間後に投与される。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、がん免疫薬剤は、サイトカイン、チェックポイント阻害薬、及びＰＤ−１抗体以外の抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、がん免疫薬剤は、インターフェロン、インターロイキン、ＰＤ−Ｌ１抗体、アレムツズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、アテゾリズマブ、及びリツキシマブからなる群より選択される。
【０１５３】
本発明の一実施形態によれば、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物をＰＤ−１抗体と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＰＤ−１抗体は、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される製剤の投与の前に投与される。
【０１５４】
本発明の一実施形態によれば、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物をＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される製剤の投与の前に投与される。
【０１５５】
本発明の一実施形態によれば、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される組成物を、ＰＤ−１抗体以外のがん免疫薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＰＤ−１抗体以外のがん免疫薬剤は、ＩＴ−１３９またはその薬学的に許容される製剤の投与の前に投与される。
【実施例】
【０１５６】
本明細書に記載の発明がより十分に理解され得るようにするため、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的に過ぎないものであり、いかなる形であっても本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１５７】
分析方法
以下の分析方法を利用して、本発明の化合物を特徴づけた。
【０１５８】
ＨＰＬＣ法１：トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの定量及び同一性を、２９２ｎｍにおけるＵＶ検出を伴った高圧液体クロマトグラフィーによって決定した。ＩＴ−１３９薬品を１ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、１０μＬをＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した。移動相Ａは、水中０．１％のトリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸からなった。移動相Ａがゼロ時間から１２分まで９０％から１０％となり、移動相Ｂが１２分かけて１０％から９０％となるようにして、１．０ｍＬ／分の勾配流により、分離を達成した。次いで、１２分から１３分まで、勾配を１０％の移動相Ａ及び９０％の移動相Ｂから９０％のＡ及び１０％のＢへと反転させた。これを１５分の実行終了まで継続した。アナライト保持時間は７．７分であった。試料温度を５℃に維持し、カラム温度を２５℃に維持した。
【０１５９】
ＨＰＬＣ法２：ＨＰＬＣ法１を用いると２つの異なる不純物が共溶出するため、２つのＨＰＬＣ法を使用する。２９２ｎｍにおけるＵＶ検出を伴った高圧液体クロマトグラフィーにより、ＩＴ−１３９薬品における関連物質を決定した。ＩＴ−１３９薬品を１ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、１０μＬをＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した。移動相Ａは、水中０．１％のトリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸からなった。移動相Ａがゼロ時間から１５分まで９０％から１０％となり、移動相Ｂが１５分かけて１０％から９０％となるようにして、１．０ｍＬ／分の勾配流により、分離を達成した。１５分から１９．９分まで勾配を１０％のＡ及び９０％のＢで保持した。次いで、１９．９分から２０分まで勾配を９０％のＡ及び１０％のＢへと反転させ、２６分の実行終了まで保持した。試料温度を５℃に維持し、カラム温度を２５℃に維持した。
【０１６０】
ＨＰＬＣ法３：化合物Ａ、化合物Ｂ、及び化合物Ｃから式Ｉ−ｂを分解しない分析は、２９７ｎｍにおけるＵＶ検出を伴った高圧液体クロマトグラフィーを使用する。ＩＴ−１３９原薬を０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解し、１０μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ（１５０×３ｍｍ×３μｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した。移動相は、２０ｍＭの酢酸アンモニウムバッファー及び４ｍＭの酢酸中の２５％（体積／体積）メタノールからなった。カラム温度を２５℃に維持して、１．０ｍＬ／分のイソクラティック流を合計実行時間２７分行うことにより、分離を達成した。
【０１６１】
元素分析：Ｇａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＴＮ）は全ての元素分析測定を実施した。標準的な操作手順ＭＥ−１４（１〜５ｍｇを秤量してスズのカプセルに入れ、次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ２４００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＣＨＮＳ／Ｏ分析装置内で９２０〜９８０℃で燃焼することが求められる）を用いて、炭素、水素、及び窒素の分析を実施した。誘導結合プラズマ原子発光分光法により、標準的操作手順ＭＥ−７０及びＩＣＰ−ＯＥＳ  Ｏｐｔｉｍａ  ５３００装置を用いてナトリウム及びルテニウムの分析を実施した。誘導結合プラズマ原子発光分光法により、標準的操作手順ＭＥ−３０を用いてセシウムの分析を実施した。
【０１６２】
Ｘ線回折：ＰＨＯＴＯＮ  １００  ＣＭＯＳ検出器、ＩμＳ銅ＭＸ源、及びＯｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ  Ｐｌｕｓ低温デバイスを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｖｅｎｔｕｒｅ単結晶回折計、または室温のデータ収集による銅放射線を用いたＢｒｕｋｅｒ  Ｓｍａｒｔ  Ａｐｅｘ２単結晶回折計上で、Ｘ線データを収集した。
【０１６３】
実施例１  塩化ルテニウムの精製
ＲｕＣｌ３．ｘＨ２Ｏ（１００．０ｇ）を濃ＨＣｌ  ６００ｍＬ及びエタノール９９％  ６００ｍＬと合わせた。混合物を正常圧の空気下で蒸留させて、混合物の体積を４００ｍＬ未満に低減した。次いで、蒸留フラスコ内に残存する得られた濃縮塩化ルテニウム溶液を周囲温度に冷却し、中程度の孔のガラス製ブフナー漏斗で濾過し、ブフナー漏斗及びフラスコを濃ＨＣｌですすぎ、合わせた濾液を追加の濃ＨＣｌで約５００ｍＬ総体積まで希釈した。
【０１６４】
実施例２  インダゾリウム塩の調製
【化１１】
2020518676.tif 000019
１Ｈ−インダゾール３００．０ｇ（２．５４ｍｏｌ；６．６４当量）を水（８００ｍＬ）と合わせた。濃ＨＣｌ（４Ｌ）を添加し、溶解するまで混合物を撹拌した（２０分）。このインダゾール溶液を、大型の効率的なパドル型スターラーと、内部サーモプローブと、（ＨＣｌガス放出用に）上部にガス排出管を備えた空冷還流凝縮器と、ポリエチレン管で延長したステムを有する０．５Ｌサイズの添加漏斗とを備えた１５Ｌジャケット付撹拌ガラス及びテフロン（登録商標）製反応器に満たした。追加の濃ＨＣｌ  ４．０Ｌを反応器内のインダゾール溶液と合わせ、内部温度が９０℃に達するまで混合物を撹拌及び加熱し、次いで撹拌速度を上げて２５０ｒｐｍにし、温度を少なくとも３０分間９０℃に維持した。次いで、２５０ｒｐｍの高速撹拌を維持しながら、実施例１からのＲｕＣｌ３溶液を、ポリエチレン管で延長したステムを有する漏斗から約５時間の期間にわたって慎重に滴下添加した。完全な添加後、添加漏斗を少量の濃ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応器に添加した。反応混合物の合わせた体積は９．５Ｌであり、生成物は黄褐色の微晶質フレークの形態で沈殿した。完全な添加後、反応物を２５０ｒｐｍ、９０℃でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら２５℃に冷却し、底部のドレーンバルブを通じてポリエチレンプラスチックのバケットに移した。中程度の孔の３Ｌガラスフィルター漏斗での濾過により、沈殿した生成物を収集した。反応器及び撹拌パドルを２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、洗浄液をフィルター漏斗上の材料に添加した。得られた固体を追加の２Ｍ  ＨＣｌ、約２Ｌで徹底的にすすぎ、次いで吸引により一晩部分乾燥した。これにより、残留する２Ｍ  ＨＣｌで湿っている５９８ｇの粗製インダゾリウム塩を褐色の粘着性固体として得た。ＨＰＬＣ分析：方法１：９７．７％、方法２：９８．０％。
【０１６５】
実施例３  セシウム塩の調製
【化１２】
2020518676.tif 000020
１０Ｌの広口フラスコに、実施例２からの湿ったインダゾリウム塩を満たし、固体粉末化ＣｓＣｌ  １８０．０ｇ（１．０７ｍｏｌ；２．８当量）を添加した。純粋な非変性エタノール９９％（１．８Ｌ）をＭＥＫ（２．０Ｌ）と合わせ、１０Ｌフラスコ中のインダゾリウム塩及びＣｓＣｌの混合物と合わせた。テフロン（登録商標）製パドルを用いて、２２℃で混合物を機械的に撹拌した。最初は２００ｒｐｍで５分間、次いで７００ｒｐｍで２時間高速撹拌した。得られた橙色のスラリーを、中程度の孔のガラス製ブフナー漏斗（３Ｌ）を用いて濾過により収集し、固体を９９％のエタノールで徹底的に洗浄し、濾過ケーキ材料を吸引により約１時間部分乾燥した。残りのＣｓＣｌと混ざった橙色のＭＥＫ溶媒和物の形態でセシウム塩を含有する得られた材料を、大型の４Ｌビーカーに移した。エタノールと水との２：１（ｖ／ｖ）混合物１リットルを、ビーカー内の粗製Ｃｓ塩固体に添加した。スラリーを開放ビーカー中で３５０ｒｐｍで１５分間機械的に撹拌した。この間に、ＭＥＫ溶媒和物スラリーの明るい橙色が水和物の肉桂赤褐色に変化した。以前Ｃｓ塩の濾過に使用したのと同じブフナー漏斗を用いて、固体を濾過により収集した。得られた固体を９９％のエタノール、約１リットルで徹底的に洗浄した。材料を吸引により乾燥し、次いで真空中で１４時間（一晩）乾燥した。得られたのは２２６．９０ｇ（０．３５０ｍｏｌ）の肉桂赤褐色の固体であった。ＨＰＬＣ分析：遊離インダゾール検出なし、方法１：９８．６％、方法２：純度９９．０％。元素分析結果実測値：Ｃｓ：２１．６％、Ｒｕ：１６．６％、Ｃｌ：２１．９６％。二水和物の理論値：Ｃｓ：２０．５％、Ｒｕ：１５．６％、Ｃｌ：２１．８８％。一水和物の理論値：Ｃｓ：２１．１％、Ｒｕ：１６．０％、Ｃｌ：２２．５１％。真空乾燥した試料からの単結晶のＸ線回折分析からは、結晶構造における２つの水和水分子の約５０％の占有率密度が示された。
【０１６６】
実施例４  ナトリウム塩の調製
【化１３】
2020518676.tif 000021
固体Ａｌ２（ＳＯ４）３．１８Ｈ２Ｏ  １０００ｇ（３．０ｍｏｌのＡｌ）を撹拌ＤＩ水（２．０Ｌ）にゆっくり添加し、次いで固体Ｎａ２ＳＯ４  ２１３．０ｇ（３．０ｍｏｌのＮａ）を添加した。混合物を撹拌して溶解を完了させ（約３０分）、ＤＩ水を添加することにより、溶液の総体積を２．７Ｌの体積に調整した。使用前に、得られた１．１Ｍの溶液を微細な０．４５ミクロンＳｔｅｒｉＣｕｐ  Ｄｕｒａｐｏｒｅメンブレンで濾過して、ＮａＡｌ（ＳＯ４）２の１．１Ｍ溶液２．７Ｌを得た。この１．１ＭのＮａＡｌ（ＳＯ４）２溶液を、４Ｌビーカー内で実施例５からの２２６．９ｇのＣｓ塩（０．３５０ｍｏｌ）と合わせた。固体粉末化ＣｓＣｌ  ６．０ｇを混合物に添加して、Ｃｓアラムの形成を生じさせた。大型のテフロン（登録商標）コーティングロッド撹拌棒を用いて、周囲温度で３０時間、混合物を磁気的に撹拌した。この間に、セシウム塩の赤褐色スラリーが、セシウムアルミニウム塩の微細な白色塩様の結晶と混ざったＩＴ−１３９のコーヒー黒褐色スラリーに変化した。中程度の孔のブフナー（３Ｌ）を用いて、固体を濾過により収集し、反応フラスコ及び固体を、合計約１．５Ｌの飽和（＝１．５Ｍ）水性Ｎａ２ＳＯ４で徹底的に洗浄し（３回に分け（３×０．５Ｌ）、濾液が無色になるまで）、固体をブフナー漏斗上の吸引により乾燥し、次いで真空中で少なくとも１日の間乾燥した。徹底的に乾燥した固体を、７００ｍＬのアセトニトリルと共に２Ｌの広口エルレンマイヤーフラスコに移した。混合物を１５分間機械的に撹拌した。中程度の孔のブフナー漏斗上で、得られた橙色のスラリーを濾過し、不溶性の硫酸塩を混合物から除去した。塩ケーキを追加のアセトニトリル３００ｍＬですすぎ（３×１００ｍＬ、無色になるまで）、次いで廃棄した。５Ｌ丸底フラスコ内の合わせた橙色の濾液を４ＬのＭＴＢＥで希釈し（１Ｌ部分を４回添加、穏やかな撹拌で）、沈殿を完了するためにフラスコを３０分間放置した。沈殿した粗製Ｎａ塩を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（２×０．５Ｌ）で徹底的にすすぎ、次いで吸引及び真空中で乾燥した。得られたのは、ふわふわした褐色の固体としての１９０．４ｇ（理論の１００％、二水和物として計算）の粗製生成物であり、溶媒和物の形態でＭＴＢＥを保持し、ＨＰＬＣ純度は方法１によると９８．４％であった。元素分析は、この生成物が０．１〜０．８ｗｔ％のセシウムを含有することを示している。生成物の構造をｘ線回折によって確認した。
【０１６７】
実施例５  残留セシウムの除去
実施例４からの１９０．４ｇの材料を、乾いた１０Ｌフラスコに移した。等しい重量の活性化４Ａモレキュラーシーブ粉末（１９１ｇ）を添加した。［Ａｌｄｒｉｃｈ  ６８８３６３−１ＫＧ、アルミノケイ酸ナトリウム、「ＳＹＬＯＳＩＶ  Ａ４」（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｄｓｏｎによる製造）］。メチルエチルケトン（４．２Ｌ）をフラスコに添加し、混合物を機械的に撹拌した。撹拌したスラリーにメタノール（６００ｍＬ）を５分の期間にわたってゆっくり添加した。撹拌（８００ｒｐｍ）を３０分間継続し、このときに、ほぼ全ての暗褐色の材料の塊が溶解した。得られた橙色のスラリーを、微細孔ガラスブフナー孔漏斗の上部に置いたＷｈａｔｍａｎガラス繊維ＧＦ−Ｂフィルターディスクで濾過した。消費したモレキュラーシーブを追加のＭＥＫ  ０．４Ｌ（２×２００ｍＬ）ですすぎ、廃棄した。機械的撹拌を伴ってＭＴＢＥ  １０Ｌをゆっくり添加することにより、合わせた濾液を沈殿させた。撹拌を止め、混合物を３０分間沈殿のために放置した。沈殿した生成物を濾過（３Ｌのブフナー漏斗）により収集し、ＭＴＢＥ  １Ｌ（２×０．５Ｌ）で徹底的にすすぎ、約２時間、ブフナー漏斗が冷たくなくなるまで、吸引により乾燥した。これにより、１８４ｇの精製ナトリウム塩が得られた。溶媒の痕跡を除去するため、精製材料を湿ったＭＴＢＥで処理した。１８４ｇの精製ナトリウム塩を、５Ｌの広口エルレンマイヤー内で３．３Ｌの湿ったＭＴＢＥ（水飽和したＭＴＢＥ）と合わせ、４０分間機械的に撹拌した（２００ｒｐｍ）。得られた褐色の固体を濾過により収集した。固体を湿ったＭＴＢＥですすぎ、吸引により乾燥し、次いで真空中で一晩（１５時間）徹底的に乾燥した。得られたのは、１７６．１１ｇのコーヒー褐色の顆粒状の重い固体であり、ＨＰＬＣ（方法１）によると純度９８．７％であった。これは、（実施例１から開始した）ＲｕＣｌ３．ｘＨ２Ｏからの全体収量の８５％に対応する。元素分析から、３５〜７５０ｐｐｍのセシウムが残留していることが決定された。
【０１６８】
実施例６  溶液安定性試験
実施例５からの化合物を、室温の溶液を用いて室温（２０℃）で調製し、冷たい（２〜８℃）溶液を用いて冷蔵した（２〜８℃）。各々について５００ｍＬの総体積とした。１９．２グラムのクエン酸を１Ｌの水に溶解することにより、クエン酸溶液を調製した。２９．４グラムのクエン酸ナトリウムを１Ｌの水に溶解することにより、クエン酸ナトリウム溶液を調製した。ｐＨが２．０から３．４に増大するまで、クエン酸ナトリウム溶液をクエン酸溶液に添加した。１３．３ｇのマンニトールを２００ｍＬの水に溶解することにより、マンニトール溶液を調製した。１６．６ｍＬのクエン酸バッファーを４００ｍＬの水に添加することにより、式Ｉ−ｂの溶液を調製した。３．３３ｇのトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを溶液に添加し、１０分間撹拌した。５０ｍＬのマンニトール溶液を添加し、次いで３３．４ｍＬの水を添加して、最終体積５００ｍＬのＩＴ−１３９バルク溶液とした。ラボ用作業台上の磁気撹拌プレートを用いて室温（１８〜２２℃）試料を撹拌し、冷蔵庫（２〜８℃）内の磁気撹拌プレートを用いて冷蔵試料を撹拌した。溶解直後（Ｔ＝０）ならびに０．５、１、２、３、４、５、６、１８、２４、３２、及び４８時間の時点における各試料から１００μＬのアリコートを採取した。各試料をＨＰＬＣバイアル内の１．９ｍＬのメタノールに添加し、ボルテックスにより混合した。室温（１８〜２２℃）で保存したバルク溶液中のトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの純度は、９６．８％から、１８時間後に１２．１％に低下した。冷蔵（２〜８℃）で保存したバルク溶液中のトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの純度は、９７．０５％から、１８時間後に９５．４％に、４８時間後に８９．８％に低下した。図１は、１８時間にわたり室温（１８〜２２℃）の場合及び４８時間にわたり冷蔵した（２〜８℃）場合におけるトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムのパーセンテージを示す。表７は、ＨＰＬＣピーク面積に基づいた各試料におけるトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム（ＲＴ  ７．７分）及び不純物（ＲＲＴ  ０．７、１．９、及び不特定ＲＲＴの合計）のパーセンテージを示す。１８時間時点の冷蔵または室温で保存したＩＴ−１３９試料におけるＨＰＬＣクロマトグラムを、それぞれ図２及び図３に示す。
【表７】
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【０１６９】
実施例７  化合物Ａの調製
【化１４】
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インダゾール（４００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１当量）を、大型のビーカー内の２ｍＭのＨＣｌ（１．６Ｌ）に８０℃で溶解した。溶液を室温に冷却してから、水性溶液（４００ｍＬ  Ｈ２Ｏ）としてのＮａ［ＲｕＩＩＩＣｌ４（Ｈｉｎｄ）２］（１．８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた褐色を帯びた赤色の溶液を５分間撹拌し、次に撹拌なしで静置した。１日後、ビーカーの底に結晶が形成され始めた。合計で３日後、著しい量の結晶が形成され、これを真空濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）（９３０ｍｇ、５９．２％）を暗赤色の結晶として得た。生成物はｘ線結晶解析に好適であり、構造を確認するためにｘ線結晶解析を使用した。
【０１７０】
実施例８  化合物Ｃの調製
【化１５】
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還流冷却器を取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）を満たした。得られた暗赤色の懸濁液を５０℃に加熱した。数時間後、材料を可溶化し、５０℃で撹拌した。４日後、反応フラスコ内に際立った沈殿物が形成された。粗製の反応混合物を遠心処理して暗褐色の固体を得、これを冷たいＥｔ２Ｏで洗浄した（３回、遠心処理を介して各回ごとに単離）。得られた淡褐色の粉末は純度＞９５％（ＨＰＬＣ分析）であった。少量（約４０ｍｇ）の生成物を最小量のＣＨ３ＣＮ（約２０ｍＬ）に溶解し、超音波処理して溶解し、次いでバイアル内に密封した。１〜２日後、回折品質の赤色の結晶が形成され、ｘ線結晶解析により構造を確認した。
【０１７１】
実施例９  化合物Ｄの調製
【化１６】
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還流冷却器を取り付けた５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｈｉｎｄ［ＲｕＩＩＩＣｌ４（Ｈｉｎｄ）２］（１９８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を満たした。得られた褐色を帯びた赤色の懸濁液を短時間超音波処理して、大きなチャンクの材料を砕いた。反応混合物を加熱還流し、２０分後、材料が完全に可溶化されて暗赤色の溶液が得られた。追加の還流の２０分後、反応混合物を室温に冷却し、様々な体積のアリコート（０．１〜１．０ｍＬ）を様々な量のＥｔ２ＯまたはＭＴＢＥ（１〜１５ｍＬ）で希釈した。１〜２日後、いくつかの結晶化トライアルにより、暗赤色の結晶が生成された。最も成功した試みは、１：２〜３の希釈換算係数（すなわち、１体積の反応混合物を２〜３体積のＥｔ２ＯまたはＭＴＢＥのいずれかで希釈）を伴った。結晶を、使用する抗溶媒に応じて冷たいＥｔ２Ｏまたは冷たいＭＴＢＥのいずれかで洗浄した。これにより赤色の結晶が得られ、これを使用して、ｘ線結晶解析を介して構造を確認した。
【０１７２】
実施例１０  ＩＴ−１３９製剤プロセス
冷たい（２〜８℃）溶液を用いて冷却状態でＩＴ−１３９を調製し、総体積１Ｌの薬品とした。ｐＨが２．０から３．４に増大するまでクエン酸ナトリウム溶液（水中２９．４ｇ／Ｌ）をクエン酸溶液（水中１９．２ｇ／Ｌ）に添加することにより、クエン酸バッファーを調製した。次いで、３３ｍＬのクエン酸バッファーを７６７ｍＬの水に添加することにより、作業クエン酸バッファー溶液を調製した。６．６６グラムのトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを８００ｍＬの冷たい（２〜８℃）作業クエン酸バッファー溶液に添加し、磁気撹拌プレート及び撹拌棒を用いて２０分間、溶液を２〜８℃に冷却しながら撹拌した。１３．３ｇのマンニトールを２００ｍＬの水に溶解することにより、マンニトールの作業溶液を調製した。１００ｍＬの冷たい（２〜８℃）マンニトール溶液を、作業クエン酸バッファー中に溶解した８００ｍＬのトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムに添加し、溶液を２〜８℃に冷却しながら５分間撹拌した。１００ｍＬの冷たい（２〜８℃）水を薬品溶液に添加し、１Ｌの最終体積とした。ＩＴ−１３９薬品バルク溶液を０．２２μｍのパススルーフィルターで濾過し、凍結乾燥バイアルに無菌充填し、５０ｍＬの透明なガラスバイアル中３０ｍＬの最終充填量とした。バイアルに部分的にストッパーをかけ、シェルフを−５℃に予冷した凍結乾燥器に装填した。凍結乾燥サイクルは、−４０℃で３時間の凍結と、０．１ｍｂａｒ及び−１０℃で１５時間、次いで０．１ｍｂａｒ及び−５℃で１０時間の一次乾燥と、０．０５ｍｂａｒ及び５℃で２時間、次いで０．０５ｍｂａｒ及び１０℃で２時間、次いで０．０５ｍｂａｒ及び１５℃で２時間、次いで０．０５ｍｂａｒ及び２０℃で２時間の二次乾燥とからなり、３６時間の合計乾燥時間とした。バイアルに十分にストッパーをかけ、密封し、−２０℃で保存した。
【０１７３】
実施例１１  ＩＴ−１３９製剤プロセス２
冷たい（２〜８℃）溶液を用いて冷却状態でＩＴ−１３９を調製し、総体積２．８Ｌの薬品とした。ｐＨが２．０から３．４に増大するまでクエン酸ナトリウム溶液（水中２９．４ｇ／Ｌ）をクエン酸溶液（水中１９．２ｇ／Ｌ）に添加することにより、クエン酸バッファーを調製した。次いで、９．３ｇのクエン酸バッファーを１９６０ｇの水に添加することにより、作業クエン酸バッファー溶液を調製した。３６．３ｇのトランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを１９６９．３グラムの冷たい（２〜８℃）作業クエン酸バッファー溶液に添加し、磁気撹拌プレート及び撹拌棒を用いて２０分間、溶液を２〜８℃に冷却しながら撹拌した。３５ｇのマンニトールを５２５ｍＬの水に溶解することにより、マンニトールの作業溶液を調製した。５２５ｍＬの冷たい（２〜８℃）マンニトール溶液を、トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの作業クエン酸バッファー中溶液に添加し、溶液を２〜８℃に冷却しながら５分間撹拌した。３００ｍＬの冷たい（２〜８℃）水を薬品溶液に添加し、２．８Ｌの最終体積とした。ＩＴ−１３９薬品バルク溶液を０．２２μｍのパススルーフィルターで濾過し、凍結乾燥バイアルに無菌充填し、５０ｍＬの透明なガラスバイアル中２５．１グラムの最終充填量とした。バイアルに部分的にストッパーをかけ、シェルフを−５℃に予冷した凍結乾燥器に装填した。凍結乾燥サイクルは、−４０℃で６時間の凍結と、０．２ｍｂａｒ及び−１０℃で５０時間の一次乾燥と、０．２ｍｂａｒ及び３０℃で３３時間の二次乾燥とからなった。バイアルを窒素でバックフィルし、十分にストッパーをかけ、密封し、４℃で保存した。
【０１７４】
実施例１２  ＩＴ−１３９原薬のバッチ分析
トランス−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムと、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（Ｈ２Ｏ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）２（ＣＨ３ＣＮ）と、ＲｕＩＩＩＣｌ３（Ｈｉｎｄ）（ＨＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ｉｎｄ）と、セシウムとを含む原薬におけるバッチ分析データを表８に再現する。
【表８−１】
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【表８−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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