(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬、特にアゼパン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病などの疾患を治療するのに有用な、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。【化１】2020512290.tif 000151
2020512290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020512290.tif 000134
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、フェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素；ＯＨ；ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ；Ｃ１〜６アルキル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ３Ｙ、および−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるが；ただし、Ｙ２およびＹ３が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつＹ２またはＹ３の１つがＯＨまたはＮＨ２である場合、他方のＹ３またはＹ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、または−ＯＲ３Ｙおよび−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルであり；式中、
Ｒ３Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＹおよびＲ４ＹＹは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｙ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｙおよびＲ６ｙは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキル（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒ１Ａが水素である場合、Ｙ１は水素ではない）；
（ｂ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３ＢＢ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；−ＯＲ６Ｂ；−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８ＢＢ；フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＢＢ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７ＢＢ、Ｒ８ＢおよびＲ８ＢＢは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０Ｂおよび−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＢおよびＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）；
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ１Ｃ−ＣＯ２Ｒ２Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｃおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ＣおよびＲ３Ｃはそれぞれ、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｃｃ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４ｃおよび−ＮＲ５ｃＲ５ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素、ならびにＮＲ６ｃＲ６ｃｃ、Ａｒ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｃは、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、水素；−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｃｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６ｃおよびＲ６ｃｃは、それぞれ独立して、水素、ならびに−ＮＨＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−および−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択され（式中、
ＲＤは、水素；フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｄおよび−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２ＤおよびＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；かつ
Ｒ３は、
【化２】
2020512290.tif 000135
からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ、およびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）；
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化３】
2020512290.tif 000136
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルまたは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素；フルオロまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｅおよび−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５ＥおよびＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ７Ｅおよび−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８ＥおよびＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化４】
2020512290.tif 000137
からなる群から選択される基である（式中、Ｒ１Ｆは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＮＲｆＲｆｆからなる群から選択され；かつＲ２ＦおよびＲ３Ｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；式中、ＲｆおよびＲｆｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、水素；フルオロおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０および−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、フェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙ、Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、
少なくとも１つの窒素原子または酸素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５ＢおよびＲ５ＢＢは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ１Ｃ−ＣＯ２Ｒ２Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｃおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ＣおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４ｃおよび−ＮＲ５ｃＲ５ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素、ならびにＮＲ６ｃＲ６ｃｃ、Ａｒ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｃは、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、水素；−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６ｃおよびＲ６ｃｃは、それぞれ独立して、水素、ならびに−ＮＨＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化５】
2020512290.tif 000138
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルまたは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素；フルオロまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｅおよび−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５ＥおよびＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ７Ｅおよび−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８ＥおよびＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化６】
2020512290.tif 000139
からなる群から選択される基である（式中、Ｒ１Ｆは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＮＲｆＲｆｆからなる群から選択され；かつＲ２ＦおよびＲ３Ｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキル、特に水素から選択され；式中、ＲｆおよびＲｆｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、および４−または５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロ、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルまたはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙ、Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、水素であり；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；フェニルまたはＨｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成し；かつ
Ｒ２Ｂは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化７】
2020512290.tif 000140
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化８】
2020512290.tif 000141
からなる群から選択される基である（式中、Ｒ１Ｆは、水素またはＣ１〜４アルキルである）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフェニル、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、水素であり；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−および−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；フェニルまたはＨｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化９】
2020512290.tif 000142
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１０】
2020512290.tif 000143
である；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、水素であり；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；Ｈｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１１】
2020512290.tif 000144
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１２】
2020512290.tif 000145
である；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、フェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素；ＯＨ；ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ；Ｃ１〜６アルキル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ３Ｙ、および−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるが；ただし、Ｙ２およびＹ３が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつＹ２またはＹ３の１つがＯＨまたはＮＨ２である場合、他方のＹ３またはＹ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、または−ＯＲ３Ｙおよび−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルであり；式中、
Ｒ３Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＹおよびＲ４ＹＹは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｙ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｙおよびＲ６ｙは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキル（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒ１Ａが水素である場合、Ｙ１は水素ではない）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３ＢＢ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；−ＯＲ６Ｂ；−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８ＢＢ；フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＢＢ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７ＢＢ、Ｒ８ＢおよびＲ８ＢＢは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０Ｂおよび−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＢおよびＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ１Ｃ−ＣＯ２Ｒ２Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｃおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ＣおよびＲ３Ｃはそれぞれ、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｃｃ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４ｃおよび−ＮＲ５ｃＲ５ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素、ならびにＮＲ６ｃＲ６ｃｃ、Ａｒ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｃは、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、水素；−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｃｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６ｃおよびＲ６ｃｃは、それぞれ独立して、水素、ならびに−ＮＨＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−および−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択され（式中、
ＲＤは、水素；フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｄおよび−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２ＤおよびＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；かつ
Ｒ３は、
【化１３】
2020512290.tif 000146
からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ、およびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１４】
2020512290.tif 000147
である（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルまたは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素；フルオロまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｅおよび−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５ＥおよびＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ７Ｅおよび−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８ＥおよびＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素；およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、水素；フルオロおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０および−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素であり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、−Ｎ（ＲＢ）−、および
−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ＢＢは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；および
−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素であり；
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４Ｃは、水素であり；
Ｒ５Ｃは、Ｈｅｔ２であり；かつ
Ｒ４ＣＣは、Ｃ１〜４アルキルである）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１５】
2020512290.tif 000148
であるか（式中、
ＲＥは、水素であり；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１６】
2020512290.tif 000149
からなる群から選択される基である；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびに−ＯＲ６、および−ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、−ＯＲ６置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、１つ、２つ、または３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素であり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、および−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され；
かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ＢＢは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；および
−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素であり；
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４Ｃは、水素であり；
Ｒ５Ｃは、Ｈｅｔ２であり；かつ
Ｒ４ＣＣは、Ｃ１〜４アルキルである）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１７】
2020512290.tif 000150
である（式中、
ＲＥは、水素であり；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびに−ＯＲ６、および−ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、−ＯＲ６置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、１つ、２つ、または３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物とを混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２における使用のための化合物または医薬組成物であって、癌が、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）から選択される、化合物または医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３における使用のための化合物または医薬組成物であって、前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、およびＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病から選択される障害を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記障害が癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌が、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、およびＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬、特にアゼパン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病などの疾患を治療するのに有用な、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
混合型白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）に影響を及ぼす染色体再配列は全ての年齢群にわたって侵攻性の急性白血病をもたらし、未だ治癒がほぼ不可能な疾患であり、新規な治療方法が緊急に求められている。これらのＭＬＬの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ系、骨髄系または混合型の疾患であり、成人の急性白血病の５〜１０％、乳児の急性白血病の約７０％を構成している（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２０１１．１５２（２），１４１−５４；Ｔｏｍｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７．４９（２）：１２７−３２）。
【０００３】
ＭＬＬはヒストンＨ３のリシン４（Ｈ３Ｋ４）をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体で機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型対立遺伝子の使用により、Ｍｌｌ１のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は造血には不要であるが、造血幹細胞（ＨＳＣ）の維持およびＢ細胞の発達にはＭｌｌ１が必須の役割を果たすことが実証された（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２０１１．７（４），１２３９−４７）。
【０００４】
６０を超える異なるパートナーとのＭＬＬの融合がこれまでに報告されており、それらは白血病の形成／進行と関連している（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１３．２７，２１６５−２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー、およびトリソラックス）ドメインはキメラタンパク質において保持されないが、融合パートナーによって置換される（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２．３４，７７１−８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌおよび／またはｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の動員は、ＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）および最も顕著なものとしてのＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の転写および転写伸長の増強をもたらす。これらの遺伝子の異常な発現は、造血分化をブロックし、増殖を増強する。
【０００５】
多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、遍在的に発現し、主に核に局在する。これは、多数のタンパク質と相互作用することが示されており、したがって、種々の細胞プロセスに関与する。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性補因子としての役割である。メニンは、全ての融合タンパク質に保持されるＭＬＬのＮ末端フラグメント内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）およびＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２３４，７７１−８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮細胞由来成長因子（ＬＥＤＧＦ）のための新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬはＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンはＭＬＬとＬＥＤＧＦとの間の安定な相互作用、およびＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的なクロマチンへの動員のために必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４．１５，５１３９−５１；Ｙｏｋｏｙａｍａ  ＆  Ｃｌｅａｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００８．８，３６−４６）。さらに、多くの遺伝子研究が、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発癌性形質転換に厳密に必要であることを示しており、これはメニン／ＭＬＬ相互作用が魅力的な治療標的であることを示唆する。例えば、Ｍｅｎ１の条件付き欠失は、ＭＬＬ融合体を異所的に発現する骨髄前駆細胞における白血病誘発を妨げる（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６．１０３，１０１８−２３）。同様に、機能喪失型変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝子破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性を無効にし、インビボでの白血病の発生をブロックし、ＭＬＬ形質転換白血病性芽球の分化ブロックを解除する。これらの研究はまた、メニンがＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることを示した（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００５．１２３，２０７−１８）。さらに、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発され、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティを示唆しており、ＡＭＬの前臨床モデルにおいても有効性が実証されている（Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１５．２７，５８９−６０２；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４．６，４４７−４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須補因子ではないという観察と共に（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３．１２２，２０３９−２０４６）、これらのデータは、メニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を、ＭＬＬ再構成白血病および活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子特性を有する他の癌の治療の有望な新しい治療方法として確証する。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の内部部分縦列重複（ＰＴＤ）は、骨髄異形成症候群だけでなく、初発および二次性ＡＭＬにおいても主に見出される別の主要な異常を示す。ＭＬＬ−ＰＴＤの分子機構および生物学的機能は十分に理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を及ぼす新しい治療標的戦略もまた、ＭＬＬ−ＰＴＤ関連��血病の治療に有効であることが証明され得る。さらに、去勢抵抗性前立腺癌がメニン／ＭＬＬ相互作用に依存することが示されている（Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１５．２１，３４４−５２）。
【０００６】
いくつかの参考文献は、メニン−ＭＬＬ相互作用を標的とする阻害剤を記載している：国際公開第２０１１／０２９０５４号パンフレット、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１６，５９，８９２−９１３は、チエノピリミジン誘導体およびベンゾジアゼピン誘導体の調製を記載し；国際公開第２０１４／１６４５４３号パンフレットは、チエノピリミジン誘導体およびチエノピリジン誘導体を記載し；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｃｈ  ２０１２，８，２７７−２８４およびＲｅｎ，Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２０１６），２６（１８），４４７２−４４７６は、チエノピリミジン誘導体を記載し；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，５７，１５４３−１５５６は、ヒドロキシおよびアミノメチルピペリジン誘導体を記載し；Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，６，４４７−４６２は、小分子およびペプチド模倣体化合物を概説し；国際公開第２０１６／１９５７７６号パンフレットは、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、９Ｈ−プリン、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジンおよびチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を記載し；ならびに国際公開第２０１６／１９７０２７号パンフレットは、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよびキノリン誘導体を記載する。国際公開第２０１７１１２７６８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載する。国際公開第２０１７１６１００２号パンフレットは、メニン−ＭＬＬの阻害剤を記載する。国際公開第２０１７１６１０２８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬの阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物
【化１】
2020512290.tif 000003
ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、フェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素；ＯＨ；ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ；Ｃ１〜６アルキル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ３Ｙ、および−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるが；ただし、Ｙ２およびＹ３が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつＹ２またはＹ３の１つがＯＨまたはＮＨ２である場合、他方のＹ３またはＹ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、または−ＯＲ３Ｙおよび−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルであり；式中、
Ｒ３Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＹおよびＲ４ＹＹは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｙ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｙおよびＲ６ｙは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキル（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒ１Ａが水素である場合、Ｙ１は水素ではない）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、−Ｎ（ＲＢ）−、
−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３ＢＢ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；−ＯＲ６Ｂ；−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８ＢＢ；フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＢＢ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７ＢＢ、Ｒ８ＢおよびＲ８ＢＢは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０Ｂおよび−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＢおよびＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ１Ｃ−ＣＯ２Ｒ２Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｃおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ＣおよびＲ３Ｃはそれぞれ、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｃｃ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４ｃおよび−ＮＲ５ｃＲ５ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素、ならびにＮＲ６ｃＲ６ｃｃ、Ａｒ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｃは、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、水素；−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｃｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６ｃおよびＲ６ｃｃは、それぞれ独立して、水素、ならびに−ＮＨＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−および−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択され（式中、
ＲＤは、水素；フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｄおよび−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２ＤおよびＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；かつ
Ｒ３は、
【化２】
2020512290.tif 000004
からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ、およびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化３】
2020512290.tif 000005
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルまたは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素；フルオロまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｅおよび−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５ＥおよびＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ７Ｅおよび−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８ＥおよびＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化４】
2020512290.tif 000006
からなる群から選択される基である（式中、Ｒ１Ｆは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＮＲｆＲｆｆからなる群から選択され；かつＲ２ＦおよびＲ３Ｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；式中、ＲｆおよびＲｆｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、水素；フルオロおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０および−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、ならびに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物に関する。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、癌の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物に関する。
【００１１】
特定の実施形態では、前記癌は、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）から選択される。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。
【００１２】
本発明はまた、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の、さらなる医薬と組み合わせた使用に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物と密に混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の治療または予防に、同時に、個別に、または逐次的に使用する混合製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、およびさらなる医薬を含む製品に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、本明細書で定義された通りの有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、または本明細書で定義された通りの医薬組成物もしくは組み合わせを、前記動物に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００１７】
接頭語の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用されるとき、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個などの炭素原子を含有する。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００１９】
「Ｃ２〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。
【００２１】
「Ｃ２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ２〜４アルキルで定義される基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。
【００２２】
Ｓ（＝Ｏ）２、（ＳＯ２）またはＳＯ２が、スルホニル部分を示すことは、当業者には明らかであろう。
【００２３】
ＣＯまたはＣ（＝Ｏ）が、カルボニル部分を示すことは、当業者には明らかであろう。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「スピロ二環」系は、２つの環が単一の原子で連結されている環系である。７〜１０員飽和スピロ炭素二環系の例としては、以下に限定されないが、
【化５】
2020512290.tif 000007
などが挙げられる。
【００２５】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、より特定すると１〜３個の水素、好ましくは１または２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、ただし、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２６】
置換基および／または可変要素の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容可能である。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐える十分に堅牢な化合物を示すものとする。
【００２７】
当業者は、原子または基が「置換基」で置換される場合、言及される原子または基が、示された群から選択される１つの置換基で置換されることを意味することを理解するであろう。
【００２８】
当業者は、用語「任意選択的に置換された」が、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示される原子または基が、置換されていても、置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換または非置換を意味する）ことを理解するであろう。
【００２９】
例えば、Ｌが、−−Ｌ−Ｒ３の選択肢（ｂ）において−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−である場合、これは、ＲＢで置換された窒素原子がアゼパン環に結合していることを意味することは、当業者には明らかであろう。これは、例えば、
−Ｏ−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−（アゼパン環に結合した酸素）、−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−（アゼパン環に結合したＲＢで置換された窒素原子）、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−（アゼパン環に結合したＲＤで置換された窒素原子）、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−（アゼパン環に結合したＲＤで置換された窒素原子）、または本明細書の範囲内のＬの他の同様の定義などのＬの他の定義についても同様である。
【００３０】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。
【００３１】
特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上または環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者には明らかであろう。
【００３２】
本発明の文脈において、「飽和した」は特に明記しない限り、「完全に飽和した」を意味する。
【００３３】
「非芳香族基」は、芳香族性のない不飽和環系、部分的に飽和した、および完全に飽和した炭素環系および複素環系を包含する。「部分的に飽和した」という用語は、環構造が少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合を含む環を指す。「完全に飽和した」という用語は、環原子間に多重結合がない環を指す。したがって、「非芳香族ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、非芳香族の単環系または二環系であり、例えば、３〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有する。モノシクリル基の例は、４〜７個の環員、より一般的には５または６個の環員を含有する基である。ビシクリル基の例は、８〜１２個の環員、より一般的には９または１０個の環員を含有する基である。
【００３４】
窒素、酸素または硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシドなどの４〜７員ヘテロシクリル系、特に、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。窒素、酸素または硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、
【化６】
2020512290.tif 000008
が挙げられる。特に明記しない限り、各々は任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）または窒素原子（Ｎ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合することができ、可能であれば、実施形態による炭素原子および／または窒素原子上で任意選択的に置換され得る。
【００３５】
「少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義される通りの４〜７個の環員を有する少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する飽和環状炭化水素基を定義する。「酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリル」という同様の用語は、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義される通りの４〜６個の環員を有する１つの酸素原子を含有する飽和環状炭化水素基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルなど）を定義することは明らかであろう。
【００３６】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部に結合している結合手を示している。環系に向かって引かれている線（「−−−」など）は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合され得ることを示している。
【００３７】
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は、特に明記しない限り、式（Ｉ）の分子の残部に、任意の利用可能な環炭素原子または環窒素原子を介して適宜結合し得る。
【００３８】
特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、飽和環状部分は、可能であれば、炭素原子および窒素原子の両方に置換基を有し得ることは明らかであろう。
【００３９】
任意の可変要素が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００４０】
任意の可変要素が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００４１】
用語「対象」は、本明細書で使用されるとき、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００４２】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるとき、研究者、獣医、医学博士またはその他の臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答（治療対象の疾患もしくは障害の症状の緩和または回復を含む）を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００４３】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００４４】
「治療」という用語は、本明細書で使用されるとき、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制または停止を含み得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００４５】
「（本）発明の化合物」または「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは別の方法で１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される化学式は全て、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００４７】
以上または以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体およびその立体異性形態を含むものとする。
【００４８】
以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４９】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。
【００５０】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００５１】
アトロプ異性体（またはアトロポ異性体）は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５２】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。
【００５３】
二価の環状飽和基または部分的飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００５４】
したがって、本発明は、化学的に可能であれば常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００５５】
それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００５６】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または
（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００５７】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性体形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物が、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。
【００５９】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態と１当量以上の適切な酸または塩基との、任意選択により溶媒中で、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
【００６０】
上記または下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物が形成することができる、治療上有効な非毒性の酸性塩および塩基性塩の形態を含むものとする。
【００６１】
適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩またはアミン塩の形態に変換され得る。
【００６３】
適切な塩基性塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、例えば、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００６４】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００６５】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成してもよく、それらは当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導され得る。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００６６】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。
【００６７】
本明細書において特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体および同位体混合物は、天然に存在するものも、合成的に生成されたものも、天然に豊富であるものも、同位体的に豊富な形態のものも、本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。特に、重水素化化合物は本発明の範囲に含まれるものとする。
【００６８】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性および検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。したがって、本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素または重水素、特に重水素から選択される。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴ画像法は腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定するのを助けることに有用である。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体またはタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこのような受容体またはタンパク質に高い親和性および特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断法および標的放射性核種療法に大きな可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９−４１２７）。さらに、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現および治療効果を測定することによって、病理を検査および評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
【００６９】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、フェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙ、Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、
少なくとも１つの窒素原子または酸素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５ＢおよびＲ５ＢＢは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ１Ｃ−ＣＯ２Ｒ２Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｃおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ＣおよびＲ３Ｃは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４ｃおよび−ＮＲ５ｃＲ５ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素、ならびにＮＲ６ｃＲ６ｃｃ、Ａｒ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｃは、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、水素；−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６ｃおよびＲ６ｃｃは、それぞれ独立して、水素、ならびに−ＮＨＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化７】
2020512290.tif 000009
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルまたは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素；フルオロまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｅおよび−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５ＥおよびＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ７Ｅおよび−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８ＥおよびＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化８】
2020512290.tif 000010
からなる群から選択される基である（式中、Ｒ１Ｆは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキル−ＮＲｆＲｆｆからなる群から選択され；かつＲ２ＦおよびＲ３Ｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキル、特に水素から選択され；式中、ＲｆおよびＲｆｆは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、および４−または５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロ、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７０】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、フェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ３ｙおよび−ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素；ＯＨ；ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙ；Ｃ１〜６アルキル；ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ３Ｙ、および−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるが；ただし、Ｙ２およびＹ３が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつＹ２またはＹ３の１つがＯＨまたはＮＨ２である場合、他方のＹ３またはＹ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、または−ＯＲ３Ｙおよび−ＮＲ４ＹＲ４ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルであり；式中、
Ｒ３Ｙは、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＹおよびＲ４ＹＹは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｙＲ２ｙからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ６ｙおよび−ＮＲ４ｙＲ５ｙからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｙ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｙおよびＲ６ｙは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキル（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）からなる群から選択されるが；ただし、Ｒ１Ａが水素である場合、Ｙ１は水素ではない）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３ＢＢ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；−ＯＲ６Ｂ；−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８ＢＢ；フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＢＢ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７ＢＢ、Ｒ８ＢおよびＲ８ＢＢは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０Ｂおよび−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＢおよびＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ１Ｃ−ＣＯ２Ｒ２Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｃおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ＣおよびＲ３Ｃはそれぞれ、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｃｃ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４ｃおよび−ＮＲ５ｃＲ５ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素、ならびにＮＲ６ｃＲ６ｃｃ、Ａｒ、およびＨｅｔ１からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｃは、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、水素；−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃ、ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｃｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６ｃおよびＲ６ｃｃは、それぞれ独立して、水素、ならびに−ＮＨＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素；ＡｒまたはＨｅｔ１で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−および−Ｎ（ＲＤ）−ＣＲ１ＤＲ１ＤＤ−ＣＲ２ＤＲ２ＤＤ−から選択され（式中、
ＲＤは、水素；フルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｄおよび−ＮＲ２ｄＲ２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＤＤ、Ｒ２ＤおよびＲ２ＤＤは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；かつ
Ｒ３は、
【化９】
2020512290.tif 000011
からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ、およびＲ５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、または−ＮＨ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１０】
2020512290.tif 000012
である（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルまたは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素；フルオロまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ４Ｅおよび−ＮＲ５ＥＲ５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ４Ｅ、Ｒ５ＥおよびＲ５ＥＥは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＥＲ６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ７Ｅおよび−ＮＲ８ＥＲ８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ６Ｅ、Ｒ６ＥＥ、Ｒ７Ｅ、Ｒ８ＥおよびＲ８ＥＥは、それぞれ独立して、水素；およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、ならびにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、それぞれ独立して、水素；フルオロおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０および−ＮＲ１１Ｒ１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素であり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、−Ｎ（ＲＢ）−、および
−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ＢＢは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；および
−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素であり；
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４Ｃは、水素であり；
Ｒ５Ｃは、Ｈｅｔ２であり；かつ
Ｒ４ＣＣは、Ｃ１〜４アルキルである）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１１】
2020512290.tif 000013
であるか（式中、
ＲＥは、水素であり；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１２】
2020512290.tif 000014
からなる群から選択される基である；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびに−ＯＲ６、および−ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、−ＯＲ６置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、１つ、２つ、または３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７２】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素であり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、および−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され；
かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ＢＢは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；および
−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素であり；
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４Ｃは、水素であり；
Ｒ５Ｃは、Ｈｅｔ２であり；かつ
Ｒ４ＣＣは、Ｃ１〜４アルキルである）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１３】
2020512290.tif 000015
である（式中、
ＲＥは、水素であり；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、ならびに−ＯＲ６、および−ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、−ＯＲ６置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、１つ、２つ、または３つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり；
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７３】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素であり；
Ｙ２およびＹ３は、水素であり；
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）または（ｂ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−であり；
かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択される（式中、
ＲＢは、水素であり；
Ｒ１Ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ＢＢは、水素である）；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピラゾリルであり；かつ
Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリル、特に、３−アゼチジニルである）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７４】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルまたはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフェニル、−ＯＲ１Ｙ、および−ＮＲ２ＹＲ２ＹＹからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１Ｙ、Ｒ２ＹおよびＲ２ＹＹは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、水素であり；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；フェニルまたはＨｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成し；かつ
Ｒ２Ｂは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ４ＣおよびＲ４ＣＣ、もしくはＲ６ＣおよびＲ６ＣＣはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｎ結合Ｈｅｔ２を形成する）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１４】
2020512290.tif 000016
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｅは、水素、フルオロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは、同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１５】
2020512290.tif 000017
からなる群から選択される基である
（式中、Ｒ１Ｆは、水素またはＣ１〜４アルキルである）；
から選択され、
かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されてもよい）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７５】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換された少なくとも１つの窒素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル；ならびにフェニル、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、水素であり；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、水素；１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−および−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；フェニルまたはＨｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１６】
2020512290.tif 000018
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１７】
2020512290.tif 000019
である；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されてもよい）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７６】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、水素であり；かつ
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、または（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；Ｈｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１８】
2020512290.tif 000020
であるか（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；または
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化１９】
2020512290.tif 000021
である；
から選択され、かつ、ここで、
Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよい）、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙ１は、水素であり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）から選択される。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は（ａ）である。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は（ｂ）である。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は（ｃ）である。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は（ｄ）である。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は（ｅ）である。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ３は（ｆ）である。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）から選択され；ここで、（ａ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）は、他の実施形態のいずれか１つに従って定義され；（ｂ）は、
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３ＢＢ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；−ＯＲ６Ｂ；−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８ＢＢ；フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＢＢ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７ＢＢ、Ｒ８ＢおよびＲ８ＢＢは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０Ｂおよび−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＢおよびＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）ものとして定義される。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）から選択されるが；ただし、選択肢（ｂ）のＬが、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−ではないこととする。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選択され；ここで、（ａ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）は、他の実施形態のいずれか１つに従って定義され；
（ｂ）は、
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−、および−（ＮＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−からなる群から選択され；かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される（式中、
ＲＢは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ＢＲ３ＢＢ；フルオロ、フェニル、Ｈｅｔ１、および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；−ＯＲ４Ｂおよび−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ｂは、水素；−ＯＲ６Ｂ；−ＮＲ７ＢＲ７ＢＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８ＢＢ；フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ４Ｂ、および−ＮＲ５ＢＲ５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；式中、
Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＢＢ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５ＢＢ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７ＢＢ、Ｒ８ＢおよびＲ８ＢＢは、それぞれ独立して、水素；フルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１０Ｂおよび−ＮＲ１１ＢＲ１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＢＢ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１ＢおよびＲ１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）
ものとして定義され；
（ｆ）は、
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２０】
2020512290.tif 000022
からなる群から選択される基であるものとして定義される。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、
−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選択され；ここで、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）は、他の実施形態のいずれか１つに従って定義され；
（ｆ）は、
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２１】
2020512290.tif 000023
からなる群から選択される基であるものとして定義される。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、ＣＦ３である；
（ｉｉ）Ｒ２は、水素である；
（ｉｉｉ）Ｙ１は、水素である；
（ｉｖ）Ｙ２およびＹ３は、水素である；
（ｖ）−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）または（ｂ）から選択される：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルである）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−であり；
かつＲ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；およびＨｅｔ２からなる群から選択される；
（ｖｉ）ＲＢは、水素である；
（ｖｉｉ）Ｒ１Ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１ＢＢは、水素である；
（ｉｘ）Ａｒは、１つのＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルである；
（ｘ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリルである；
（ｘｉ）Ｈｅｔ２は、非芳香族ヘテロシクリル、特に、３−アゼチジニルである。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、式中、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、ＣＦ３である；
（ｉｉ）Ｒ２は、水素である；
（ｉｉｉ）Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、水素である；
（ｉｖ）−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）から選択される：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか（式中、
ＲＢは、水素；フェニルまたは−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｂｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、水素；Ｈｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２２】
2020512290.tif 000024
である（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
（ｖ）−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）から選択される：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−ＮＨ−ＣＲＢＲ１ＢＢ−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ１Ｂは、水素；Ｈｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素であるか；またはＲ１ＢおよびＲ１ＢＢはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２３】
2020512290.tif 000025
である（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
（ｖｉ）−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）から選択される：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−ＮＨ−ＣＲＢＲ１ＢＢ−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ１Ｂは、水素；Ｈｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素である）；または
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ３は、−Ｎ（ＲＣ）−ＣＨＲ３Ｃ−ＣＯＮＲ４ＣＲ４ＣＣ；−Ｎ（ＲＣ）−ＣＯＲ５Ｃ；および−Ｎ（ＲＣ）−ＳＯ２−ＮＲ６ＣＲ６ＣＣからなる群から選択されるか（式中、
ＲＣは、水素；およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＣおよびＲ６Ｃはそれぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ｃは、−ＮＲ２ｃＲ２ｃｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃｃは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ＣＣおよびＲ６ＣＣは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２４】
2020512290.tif 000026
である（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
（ｖｉｉ）−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、または（ｅ）から選択される：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−ＮＨ−ＣＲＢＲ１ＢＢ−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか（式中、
Ｒ１Ｂは、水素；Ｈｅｔ１置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；ならびに−ＯＨ置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；かつＲ１ＢＢは、水素である）；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２５】
2020512290.tif 000027
である（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
（ｖｉｉ）−−Ｌ−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、または（ｅ）から選択される：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＨＲ１Ａであるか（式中、Ｒ１Ａは、１つ、２つまたは３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル；ならびに−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ２ａＲ２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）；または
（ｂ）Ｌは、−ＮＨ−ＣＨ２−であり、かつＲ３は、ＡｒおよびＨｅｔ１からなる群から選択されるか；または
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ３は、
【化２６】
2020512290.tif 000028
である（式中、
ＲＥは、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ＥおよびＲ２Ｅはそれぞれ、独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基であるか；またはＲ１ＥおよびＲ２Ｅは同じ炭素原子に結合し、共にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；かつ
Ｒ３Ｅは、水素である）；
（ｖｉｉｉ）Ａｒは、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｉｘ）Ａｒは、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである；
（ｘ）Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されてもよい；
（ｘｉ）Ｈｅｔ１は、Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルである；
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｃ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００９１】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００９２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【化２７】
2020512290.tif 000029
であり、立体異性形態、その薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、およびその溶媒和物を含む。
【００９３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【化２８】
2020512290.tif 000030
であり、立体異性形態、その薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、およびその溶媒和物を含む。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている他の全ての部分群およびその例も含む。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を、以下および具体例において記載するが、それらは、市販されているか、または当業者に一般に用いられている標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
【００９６】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学分野における当業者によって一般に用いられる標準的な合成方法と組み合わされた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによって調製され得る。
【００９７】
必ずしも明示的に示されないが、スキームに記載した反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基）が最終生成物に望まれる場合、それらの望まれない反応への関与を回避するために、これらを保護することが必要であり得ることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、スキーム５において、アゼパニル環上のＮＨ部分は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護することができる。一般に、従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。保護基は、当該技術分野で知られる方法を使用して、都合のよい後段で除去され得る。これは、具体例において説明する。
【００９８】
スキームに記載の反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか、または必要であり得ることは、当業者であれば理解するであろう。
【００９９】
反応後処理（例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷却することが必要であり得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１００】
反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。
【０１０１】
以下のスキームに示される化学反応の別の順序によっても、所望の式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを、当業者は理解するであろう。
【０１０２】
以下のスキームに示される中間体および最終化合物を当業者によく知られた方法に従ってさらに官能化し得ることを、当業者は理解するであろう。本明細書に記載の中間体および化合物は、遊離形態で、または塩として単離することができる。
【０１０３】
スキーム１
一般に、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製することができる。スキーム１において、ＬＧは、例えばハロなどの脱離基である。スキーム１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１０４】
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される：
【化２９】
2020512290.tif 000031
１：例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば室温などの好適な温度。
【０１０５】
スキーム２
あるいは、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製することができる。スキーム２において、Ｙ１は、式（ＩＶ’）、（ＩＶ’’）および（Ｉｂ）の化合物において水素であり、Ｙ１ａは、式（ＶＩ）、（ＶＩ’）および（Ｉａ）において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるＹ１と同じ意味を有し、他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１０６】
スキーム２においては、以下の反応条件が適用される：
【化３０】
2020512290.tif 000032
１：例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、例えば−７８℃などの好適な温度で、ケトンにグリニャール試薬を添加することによる；
２：当業者に知られる方法によって、ヒドロキシル部分を例えばメシラートなどの脱離基に変換することによるか、または光延反応を用いることによる；
３：例えば求核置換条件などの適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Ｙ１ａが、水素を除くＹ１と同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得る；
４：好適な温度で、アルコールなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ４を用いるなどの適切な還元条件下。
【０１０７】
スキーム３
あるいは、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム３に従って調製することができる。スキーム３において、Ｙ１は、式（Ｉｄ）の化合物において水素であり、Ｙ１ａは、式（Ｉｃ）の化合物において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるＹ１と同じ意味を有し、−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）において定義されるように−Ｎ（ＲＢ）−Ｒ３、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−Ｒ３または−Ｎ（ＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−Ｒ３であるか、または−Ｌ−Ｒ３は、（ｃ）または（ｄ）において定義される通りであり、本明細書で−ＮＱ−Ｌａ−Ｒ３と呼ばれ、かつ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。Ｑは、それぞれＲＢ、ＲＣまたはＲＤを表し、Ｌａは、−ＮＱ−を含まないＬの定義の残部であることは明らかであろう。
【０１０８】
スキーム３においては、以下の反応条件が適用される：
【化３１】
2020512290.tif 000033
１：例えば８０℃の好適な温度で、エタノールなどの好適な溶媒中；
２：適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる好適な有機リチウム（Ｙ１ａ−Ｌｉ）またはグリニャール（Ｙ１ａ−Ｍｇ−ハロ）試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Ｙ１ａが、水素を除くＹ１と同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得る；
３：好適な温度、例えば室温で、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中において；Ｙ１が水素である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０９】
スキーム３Ｂ
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌｂは、Ｒ２Ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜２アルキルであり；
Ｌｂ１は、Ｒ２Ｂで任意選択的に置換されたＣ０〜１アルキルであり；
Ｒ３ａは、Ｈｅｔ２または７〜１０員飽和スピロ環系から選択され；
ＲＢａは、水素；フルオロ、フェニルおよび−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ０〜３アルキル；ならびに−ＯＲ１ｂおよび−ＮＲ２ｂＲ２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）
は、スキーム３Ｂに従って調製することができる。
【０１１０】
他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。ＲＢが水素である場合、スキーム３Ｂの一部の反応が省略され得ることを当業者は理解するであろう。
【化３２】
2020512290.tif 000034
１：好適な温度、例えば室温で、エタノール、ＴＨＦ、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶媒中、酢酸（ＡｃＯＨ）を伴う場合または伴わない場合。
２および３：好適な温度、例えば室温で、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、エタノール；ＴＨＦ、ＤＣＥなどの好適な溶媒中において、酢酸（ＡｃＯＨ）を伴う場合または伴わない場合、Ｙ１が水素である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１１】
化合物の調製において、工程１および２の順序を工程３と逆にしてもよく、また、例えば、化合物（Ｉｆ）の調製のために、試薬（（ＸＸＩＶ）を試薬（ＸＸＩＩ）の前に使用してもよいことを当業者は理解するであろう。
【０１１２】
スキーム４
式（ＩＶ）の中間体は、以下の反応スキーム４に従って調製することができ、ここで、
【化３３】
2020512290.tif 000035
は、例えばアセタール保護基などの好適な保護基を表し、他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１１３】
スキーム４においては、以下の反応条件が適用される：
【化３４】
2020512290.tif 000036
１：例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば８０℃などの好適な温度。
２：例えば、還流状態にて塩酸などの酸の存在下などの、保護基を切断するための好適な反応条件下。
【０１１４】
あるいは、保護されているか、または保護されていない式（ＩＸ）の中間体は、市販品として入手してもよい。
【０１１５】
スキーム４Ｂ
あるいは、さらなる式（ＩＶ）の中間体を、以下の反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。
【０１１６】
スキーム４Ｂにおいては、以下の反応条件が適用される：
【化３５】
2020512290.tif 000037
１：例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば８０℃などの好適な温度。
【０１１７】
スキーム４Ｃ
式（ＸＸＩ）の中間体は、以下の反応スキーム４ｂに従って調製することができる。
【化３６】
2020512290.tif 000038
１：例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば８０℃などの好適な温度。例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの、化合物（ＸＸＶ）のための好適なＰＧ（保護基）。
２：例えば、室温で塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下などの、保護基を切断するための好適な反応条件下。
【０１１８】
スキーム５
式（ＩＩＩ）の中間体を以下の反応スキーム５に従って調製することができ、ここで、Ｙ１は、式（ＩＩＩｂ）の化合物において水素であり、Ｙ１ａは、式（ＩＩＩａ）の化合物において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるＹ１と同じ意味を有し、−Ｌ−Ｒ３は、（ｂ）において定義されるように−Ｎ（ＲＢ）−Ｒ３、−Ｎ（ＲＢ）−ＣＲ１ＢＲ１ＢＢ−Ｒ３または−Ｎ（ＲＢ）−ＣＨＲ１Ｂ−ＣＨＲ２Ｂ−Ｒ３であるか、または−Ｌ−Ｒ３は、（ｃ）または（ｄ）において定義される通りであり、本明細書で−ＮＱ−Ｌａ−Ｒ３または−ＮＨ−Ｌａ−Ｒ３と呼ばれ、かつ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１１９】
スキーム５においては、以下の反応条件が適用される：
【化３７】
2020512290.tif 000039
１：例えば８０℃の好適な温度で、エタノールなどの好適な溶媒中；
２：適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる好適な有機リチウム（Ｙ１ａ−Ｌｉ）またはグリニャール（Ｙ１ａ−Ｍｇ−ハロ）試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Ｙ１ａが、水素を除くＹ１と同じ意味を有する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る；
３：好適な温度、例えば室温で、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中において；Ｙ１が水素である式（ＸＩＶ）の化合物を得る；
４：ＰＧがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば、塩酸などの酸などの好適な切断条件の存在下、例えば０℃〜室温などの好適な温度。
【０１２０】
あるいは、式（ＩＩＩ）の中間体は、市販品として入手してもよい。
【０１２１】
スキーム５Ｂ
あるいは、本明細書で（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）と呼ばれるさらなる式（ＩＩＩ）の中間体を、以下の反応スキーム５ｂに従って調製することができる。スキーム５ｂにおいて、Ｙ１は、式（ＩＩＩｄ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物において水素であり、Ｙ１ａは、式（ＩＩＩｃ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるＹ１と同じ意味を有し、他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１２２】
スキーム５ｂにおいては、以下の反応条件が適用される：
【化３８】
2020512290.tif 000040
１：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば−７８℃などの好適な温度で、ケトンにグリニャール試薬を添加することによる；
２：当業者に知られる方法によって、ヒドロキシル部分を例えばメシラートなどの脱離基に変換することによるか、または光延反応を用いることによる；
３：例えば求核置換条件などの適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Ｙ１ａが、水素を除くＹ１と同じ意味を有する式（ＸＶＩＩ）の化合物、または式（ＸＸ）の化合物を得る；
４：好適な温度で、アルコールなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ４を用いるなどの適切な還元条件下。
５：ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば、塩酸などの酸などの好適な切断条件の存在下、例えば０℃〜室温などの好適な温度。
【０１２３】
あるいは、式（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）の中間体は、市販品として入手してもよい。
【０１２４】
スキーム６
Ｒ２がメチルである式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム６に従って調製することができ、ここで、ＬＧは、例えば、ハロまたはメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。スキーム６中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１２５】
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される：
【化３９】
2020512290.tif 000041
１：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、無水酢酸、および、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば還流温度などの好適な温度で；
２：例えばエタノールなどの好適な溶媒中、水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えば還流温度などの好適な温度で；
３：例えば１１０℃などの好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、例えばクロロなどの脱離基を形成する好適な反応条件下。
【０１２６】
あるいは、式（ＩＩ）の中間体は、市販品として入手してもよい。
【０１２７】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、またはそれらの調製に使用する任意の中間体は、縮合、置換、酸化、還元、または切断反応を用いる、１つ以上の標準的な合成法によってさらに誘導体化され得ることは理解されよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導され得る。
【０１２９】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級または第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する必要性は、離れた官能基の性質と、調製法の条件によって変わるであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−ＰＧ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０１３０】
薬効薬理
本発明の化合物が、メニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することがわかった。したがって、本発明の化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【０１３１】
特に、本発明の化合物およびその医薬組成物は、癌の治療または予防に有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤による治療から利益を得ることができる癌は、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）を含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。
【０１３２】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０１３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明による医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。
【０１３４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明による医薬組成物に関し、その治療または予防は、メニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるかまたは促進される。
【０１３５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御またはリスク低減のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明による医薬組成物の使用に関し、その治療または予防は、メニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるかまたは促進される。
【０１３６】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１３７】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防することに使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１３８】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つを治療または予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１３９】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
【０１４１】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１４２】
したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４３】
当業者であれば、本発明の化合物の治療有効量が、十分な治療活性を有するだけの量であること、そして、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて、この量が変わることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した障害を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０１４４】
そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。特定の有効治療１日量は、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重、または８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療効果を得るのに必要な、本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療する特定の障害または疾患に応じて変化し得る。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化することが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して既知の手順で調製される。
【０１４５】
本発明はまた、本明細書で言及した障害を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
【０１４６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載されている方法などの方法を使用して調製してもよい。治療有効量の特定の化合物は、有効成分として、塩基形態または塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤を調製してもよく、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、任意選択により、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与され得る。
【０１４８】
投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で上述の医薬組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量および大さじ量など、ならびにそれらを分割して複合したものがある。
【０１４９】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介したものなどの局所投与に使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、前記有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。
【０１５０】
本発明の化合物は単独で、または１種以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬を、錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１５１】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患している患者の治療において、同時に、個別に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第１の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０１５２】
１種以上の他の薬剤および本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、連続的にどちらの順序で投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、ならびに量および方法で投与されることとなる。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与されている個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の病態、特に腫瘍、ならびに治療されている個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、ならびに投与量および投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０１５３】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比ならびに正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られている通り、使用される本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の病態、治療されている病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具体的には１／５〜５／１、より一層具体的には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０１５４】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【０１５５】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１５６】
以下、用語：「ＡＣＮ」または「ＣＡＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＡＤ」はジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「ＥｔＯＡｃ」または「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−ビス（ジメチルアミノ）メチレン−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスファート（１−）３−オキシドを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを意味し、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムを意味し、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを意味し、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味し、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィ／質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味し、「Ｍ．Ｐ．」または「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味する。
【０１５７】
当業者に理解されているように、示されたプロトコルを用いて合成される化合物は溶媒和物、例えば水和物として存在し得、かつ／または残留溶媒もしくは少量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、化学量論的な整数、すなわち、単塩もしくは複塩であってもよく、または中間の化学量論であってもよい。
【０１５８】
立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、別段の断りがない限り、これは、その示された中心でラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０１５９】
一部の化合物において混合物が分離されたときに中心の立体化学的配置を「Ｒ」または「Ｓ」と呼ぶことがあり、化合物によっては、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、絶対立体化学が決定されていない場合（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）、示された中心の立体化学的配置を「＊Ｒ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在する場合に、カラムから最初に溶出する）または「＊Ｓ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在する場合にカラムから２番目に溶出する）と呼んでいる。
【０１６０】
例えば、化合物１１Ａ
【化４０】
2020512290.tif 000042
であることは明らかであろう。
【０１６１】
２つの立体中心を有し、そのうちの１つの立体中心の立体化学的配置のみが＊（例えば、＊Ｒまたは＊Ｓ）（例えば、化合物１４Ａまたは１４Ｂを参照のこと）によって示される化合物は、上記と同様の規則に従う。これは、化合物が示される中心でエナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、＊によって示される立体中心の絶対立体配置が未決定である（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）ことを意味する。
【０１６２】
例えば、２つの立体中心の立体化学的配置が＊（例えば、＊Ｒまたは＊Ｓ）によって示される３１、３２、３５、３６、５４Ａ、５４Ｂ、５４Ｃ、５４Ｄ、６６Ａ、６６Ｂ、６６Ｃ、６６Ｄ、６８Ａおよび６８Ｂなどの化合物に関して、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、立体中心の絶対立体化学は未決定である（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）。この場合、同じ化合物において、第１の立体中心の配置は、第２の立体中心の配置に依存しない。
【０１６３】
例えば、化合物３１
【化４１】
2020512290.tif 000043
では、これは、化合物が
【化４２】
2020512290.tif 000044
であることを意味する。
【０１６４】
立体化学的配置に関する上記の段落は、中間体にも当てはまる。
【０１６５】
「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、本明細書で使用されるとき、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下含有することを意味する。
【０１６６】
以下の実験の部において、中間体または化合物がＨＣｌまたはＴＦＡの当量数を示さずに「ＨＣｌ塩」または「ＴＦＡ塩」として示されている場合、これは、ＨＣｌまたはＴＦＡの当量数が決定されなかったことを意味する。
【０１６７】
当業者であれば、以下の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合でも、通常、カラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分が回収され、溶媒が蒸発されることを理解するであろう。
【０１６８】
Ａ．中間体の調製
中間体１の調製：
【化４３】
2020512290.tif 000045
ｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ［１６８０３−０７−９］）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製された４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（１．４６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）；およびＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２．２８ｇ（収率１０６％）の８−（６−（２，２，２トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，６］ウンデカン（Ｉ−１）を得て、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０１６９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０１７０】
【表１】
2020512290.tif 000046
【０１７１】
中間体３の調製：
【化４４】
2020512290.tif 000047
ＨＣｌ（１ｍＬ、６Ｎ）中の中間体１（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を還流状態にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＮａＯＨ（３Ｎ）の溶液で塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、５８ｍｇ（収率７３％）の１−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−オンを得た。
【０１７２】
中間体４の調製：
【化４５】
2020512290.tif 000048
４−（ベンジルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ［１３９１７３０−０７−６］）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のジオキサン中のＨＣｌの溶液（１．５ｍＬ／４Ｎ、６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、１２９ｍｇの中間体４を得て、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０１７３】
同様に、４−（ベンジルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ［１３９１７３０−０８−７］）から中間体５：
【化４６】
2020512290.tif 000049
を調製した。
【０１７４】
中間体６の調製：
【化４７】
2020512290.tif 000050
Ｎ２流下で、２，２−ジフルオロエチルアミン（０．３９ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（ＣＡＳ［１８８９７５−８８−４］）、および酢酸（０．１７ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、デカントし、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、３８０ｍｇの中間体６  ４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１７５】
中間体７の調製：
【化４８】
2020512290.tif 000051
（ＨＣｌ塩として）
５℃で、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（３．４ｍＬ／４Ｎ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、白色沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として３５０ｍｇの中間体７を得た。
【０１７６】
中間体８の調製：
【化４９】
2020512290.tif 000052
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（３ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼパン−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ＣＡＳ［４５４４５１−２８−６］）（３．０５ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（７５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（８．２ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に、水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ  ＧＲＡＣＥ、移動相：１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４．８ｇ（収率９４％）の中間体８を得た。
【０１７７】
中間体８Ａおよび中間体８Ｂの調製：
【化５０】
2020512290.tif 000053
中間体８のラセミ混合物のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８２％ＣＯ２、１８％ＥｔＯＨ）を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１．３５ｇ（収率２６％）の最初に溶出したエナンチオマー８Ａ（中間体８Ａ；Ｉ−８Ａ）（［α］＝＋４．７８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２９３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））および１．４７ｇ（収率２９％）の２番目に溶出したエナンチオマー８Ｂ（中間体８Ｂ；Ｉ−８Ｂ）（［α］＝−４．９５°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３６４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。
【０１７８】
中間体９の調製：
【化５１】
2020512290.tif 000054
（ＨＣｌ塩として）
５℃で、ＨＣｌ（１１．６ｍＬ、４６．４６ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍの溶液）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体８（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、２回蒸発乾固させて、ＨＣｌ塩として１．８ｇの中間体９を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１７９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記中間体９の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０１８０】
【表２】
2020512290.tif 000055
【０１８１】
中間体１２Ａの調製：
【化５２】
2020512290.tif 000056
Ｎ２流下、１０℃で、ＨＢＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−Ｂｏｃアザスピロ［２．４］ヘプタン−６カルボン酸（ＣＡＳ［１１２９６３４−４４−１］）（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１０℃で３０分間撹拌した。次に、中間体９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却した水、および１０％のＫ２ＣＯ３に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１００ｍｇ（収率３６％）の中間体１２Ａを得た。
【０１８２】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記中間体１２Ａの調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０１８３】
【表３】
2020512290.tif 000057
【０１８４】
中間体１３の調製：
【化５３】
2020512290.tif 000058
Ｎ２流下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体３（２２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ：［１７６０９−４７−１］）、（３０８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（７８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０８ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、分離し、水層をＥｔＯＡＣで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＭＥＲＣＫ、移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１７６ｍｇの中間体１３を得た（収率２６％）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：６０％ヘプタン、３５％ＡｃＯＥｔ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））によりさらに精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、８２ｍｇの中間体１３を得た。
【０１８５】
中間体１４の調製：
【化５４】
2020512290.tif 000059
（ＴＦＡ塩として）
ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体８（０．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、ＴＦＡ塩として１．５ｇの中間体１４を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１８６】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記中間体１４の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０１８７】
【表４】
2020512290.tif 000060
【０１８８】
中間体１７の調製：
【化５５】
2020512290.tif 000061
４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ［８２１７６７−６１−７］）、（１２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１０℃で、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体１５（１８３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．３５ｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１５０ｍｇ（収率３９％）の中間体１７を得た。
【０１８９】
中間体１８の調製：
【化５６】
2020512290.tif 000062
ＡＣＮ（１８ｍＬ）中の２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＣＡＳ［８６８６４−６０−０］）、（２．４４ｍＬ；１１．３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［３５３４４−９５−７］）、（０．９１ｇ；９．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５７ｇ；１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。混合物を冷却し、氷水およびＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗化合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  １２０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１．５６ｇ（収率６５％）の中間体１８を得た。
【０１９０】
中間体１９の調製：
【化５７】
2020512290.tif 000063
化合物を、各出発物質中間体１５および中間体１８から始める、中間体１７の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０１９１】
中間体２０Ａおよび２０Ｂの調製：
【化５８】
2020512290.tif 000064
ｔｅｒ−ブチル−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ［１７８２５９０−６７−３］）、（９００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、３９０ｍｇ（収率４３％）の最初に溶出したエナンチオマー２０Ａおよび３３１ｍｇ（収率３７％）の２番目に溶出したエナンチオマー２０Ｂを得た。
【０１９２】
中間体２１の調製
【化５９】
2020512290.tif 000065
Ｎ２流下で、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の中間体３（４７３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、中間体２０Ｂ（３３１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（８５μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９１８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を慎重に氷水に注ぎ入れ、ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．１ｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：６５％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、５６５ｍｇの中間体２１を得た（収率７２％）。
【０１９３】
中間体２１Ａおよび２１Ｂの調製：
【化６０】
2020512290.tif 000066
ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）中間体２１（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、８４ｍｇ（収率１１％）の最初に溶出した異性体２１Ａおよび９７ｍｇ（収率１３％）の２番目に溶出した異性体２１Ｂを得た。
【０１９４】
中間体２２の調製
【化６１】
2020512290.tif 000067
化合物を、各出発物質中間体３および中間体２０Ａから始める、中間体２１の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０１９５】
中間体２２Ａおよび２２Ｂの調製
【化６２】
2020512290.tif 000068
中間体２２におけるジアステレオマーの混合物（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、９６ｍｇ（収率１１％）の最初に溶出した異性体２２Ａおよび１１０ｍｇ（収率１２％）の２番目に溶出した異性体２２Ｂを得た。
【０１９６】
中間体２７の調製
【化６３】
2020512290.tif 000069
窒素雰囲気下にて、酢酸（１３９μＬ；２．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（ＣＡＳ［１２１４９２−０６−６］）（４２３ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を、氷水とＫ２ＣＯ３の１０％溶液の混合物に注ぎ入れ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．６ｇの残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ  ＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４６０ｍｇ（７２％）の中間体２７を得た。
【０１９７】
中間体２８の調製
【化６４】
2020512290.tif 000070
酢酸（１０１μＬ；１．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２７（４３０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［２５０１６−１１−９］）（１９４ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６１ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水とＫ２ＣＯ３の１０％溶液の混合物に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＧＲＡＣＥ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４２０ｍｇ（８２％）の中間体２８を得た。
【０１９８】
中間体３３の調製
【化６５】
2020512290.tif 000071
Ｎ２下で、ＴＨＦ（７ｍＬ）と酢酸（６７μＬ；１．１６ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体３（２５５ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）、エチル−４（アミノメチル）ベンゾアート（２７７ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６１ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物（３５０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＭＥＲＣＫ、移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。生成物を含有する画分を混合して、８１ｍｇ（２１％）の中間体３３を得た。
【０１９９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、中間体３３の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２００】
【表５】
2020512290.tif 000072
【０２０１】
中間体３５の調製
【化６６】
2020512290.tif 000073
（ＨＣｌ塩として）
ＬｉＯＨ水和物（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４．６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中の中間体３３（６５ｍｇ；ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、蒸発乾固させて、ＨＣｌ塩として１０７ｍｇの中間体３５を得た。
【０２０２】
中間体４２の調製
【化６７】
2020512290.tif 000074
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製される）（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（４６６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼパノン（ＣＡＳ［７４８７１２−３４−７］）（２５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に、水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）からの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、６５ｍｇ（収率１０％）の純粋な化合物を得た。この画分をＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色粉末として４４ｍｇの中間体４２を得た。
【０２０３】
下の表の中間体を、各出発物質から始める、上記中間体の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２０４】
【表６】
2020512290.tif 000075
【０２０５】
中間体４４の調製：
４−（ベンジルオキシ）アゼパン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチル
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）（８９ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中の１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸，ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ［４７８８３２−２１−２］）（０．４ｇ；１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、ベンジルブロミド（０．２２１ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。混合物を氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１５〜４０μｍ、４０ｇ、溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜０／１００）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、０．３９４ｇ（６９％）の中間体４４を得た。
【０２０６】
中間体４５の調製
ＨＣｌ塩としての４−（ベンジルオキシ）アゼパン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１．８８ｍＬ；７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体４４（０．３８２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、白色沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として０．２８５ｇ（９４％）の中間体４５を得た。
【０２０７】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
エナンチオマーＢ１ＡおよびＢ１Ｂの調製
【化６８】
2020512290.tif 000076
Ｎ２流下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体３（１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（ＣＡＳ：７８−８１−９］）（１９１μＬ、１．９ｍｍｏｌ）および酢酸（６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＭＥＲＣＫ、移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１２３ｍｇ（収率６６％）のラセミのＮ−イソブチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミンを得た。
【０２０８】
２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ２、１０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４７ｍｇ（収率１０％）の最初に溶出したエナンチオマーＡおよび４８ｍｇ（収率１０％）の２番目に溶出したエナンチオマーＢを得た。
【０２０９】
両エナンチオマーをＡＣＮ／水  ２０／８０で別々に凍結乾燥させて、化合物Ｂ１Ａ（エナンチオマーＡ）（０．０４１ｇ）および化合物Ｂ１Ｂ（エナンチオマーＢ）（０．０５１ｇ）を得た。
【０２１０】
ＮＭＲ  化合物Ｂ１Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８５（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５１−１．７８（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ）０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１１】
実施例Ｂ２
化合物３の調製：
【化６９】
2020512290.tif 000077
（ＨＣｌ塩として）
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−ベンジルアゼパン−４−アミン、中間体４（１２９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製される４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）、（１１８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を冷却し、残渣を冷却した水に注ぎ入れた。Ｋ２ＣＯ３（固体）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１１７ｍｇ（収率６０％）の（Ｒ）Ｎ−ベンジル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミンを得た。この残渣をアセトンに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）で処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥させて、１１５ｍｇ（収率４８．５％）の化合物３  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ．１．７ＨＣｌ．１．４Ｈ２Ｏを得た。融点：１３４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）、旋光度：＋５９．１°（３６５ｎｍ、ＤＭＦ、２０℃、ｃ＝３．０３ｍｇ／ｍＬ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ）４．０７−４．１９（ｍ，５Ｈ）３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ）
【０２１２】
実施例Ｂ３
化合物４の調製：
【化７０】
2020512290.tif 000078
（ＨＣｌ塩として）
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルアゼパン−４−アミン、および中間体５から出発して化合物３と同様に調製されたのは、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミン（９７ｍｇ、収率５０％）であった。この化合物をアセトンに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）で処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥させて、８０ｍｇ（収率３４％）の化合物４  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ．１．６ＨＣｌ．１Ｈ２Ｏを得た。融点：２３０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）、旋光度：−６０．６°（３６５ｎｍ、ＤＭＦ、２０℃、ｃ＝２．８４ｍｇ／ｍＬ）。
【０２１３】
実施例Ｂ４
化合物３Ａ
【化７１】
2020512290.tif 000079
ならびに化合物３および４の代替の調製
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−ベンジルアゼパン−４−アミン（１６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（ＣＡＳ［１５６５４５０−９５−４］）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製される４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）、（１８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、次に、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＭＥＲＣＫ、移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）の勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２２３ｍｇ（収率７２％）のラセミのＮ−ベンジル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミンの化合物３Ａを得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、それぞれ絶対配置（Ｒ）の化合物３に対応する１０３ｍｇ（収率３３％）の最初に溶出したエナンチオマーＡおよび絶対配置（Ｓ）の化合物４に対応する１０２ｍｇ（収率３３％）の２番目に溶出したエナンチオマーＢを得た。
【０２１４】
各エナンチオマーを別々にアセトンに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）で処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥させて、１００ｍｇの化合物３  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ．３．４ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ  融点：１３０℃（Ｋｏｆｌｅｒ；ゴム）および９８ｍｇの化合物４  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ．２．４ＨＣｌ．１Ｈ２Ｏ  融点：２２４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）を得た。
【０２１５】
化合物３Ａの代替の調製
Ｎ２流下、室温で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）中の中間体３（１．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．４９ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５２ｍＬ；９．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１２ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、３ＮのＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１．９ｇの化合物３Ａを得た（収率９９％）。
【０２１６】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２１７】
【表７】
2020512290.tif 000080
【０２１８】
実施例Ｂ５
化合物６の調製：
【化７２】
2020512290.tif 000081
Ｎ２流下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、イソインドリン（ＣＡＳ［４９６−１２−８］）（３６１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および酢酸（９６μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に慎重に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１３０ｍｇの化合物６を得た（収率４０％）。この画分をＥｔ２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、４０ｍｇの化合物６（融点＝１１１℃（ＤＳＣ））を得た。
【０２１９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２２０】
【表８】
2020512290.tif 000082
【０２２１】
【表９】
2020512290.tif 000083
【０２２２】
【表１０】
2020512290.tif 000084
【０２２３】
【表１１】
2020512290.tif 000085
【０２２４】
【表１２】
2020512290.tif 000086
【０２２５】
実施例Ｂ６
化合物１０Ａの調製：
【化７３】
2020512290.tif 000087
（ＨＣｌ塩として）
ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１２Ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、溶媒を再び蒸発乾固（×２）させて、ＨＣｌ塩として化合物１０Ａの固体残渣（６０ｍｇ）を得た（融点＝２２０℃  Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０２２６】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２２７】
【表１３】
2020512290.tif 000088
【０２２８】
実施例Ｂ７
化合物１１の調製：
【化７４】
2020512290.tif 000089
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ：［２５０１６−１１−９］）（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で滴下して加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌを１０％含有する氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ  ＧＲＡＣＥ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１４０ｍｇ（収率４０％）の化合物１１を得た。
【０２２９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物１１の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２３０】
【表１４】
2020512290.tif 000090
【０２３１】
実施例Ｂ８
化合物１１Ａおよび１１Ｂの調製：
【化７５】
2020512290.tif 000091
化合物１１（１３５ｍｇ）のラセミ混合物のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、６２ｍｇ（収率４６％）の最初に溶出したエナンチオマー化合物１１Ａおよび６５ｍｇ（収率４８％）の２番目に溶出したエナンチオマー（化合物１１Ｂの遊離塩基）を得た。化合物１１Ａをアセトニトリル／水（２０／８０）で凍結乾燥させて、４６ｍｇの化合物１１Ａを得た。化合物１１Ｂの遊離塩基を２ｍＬのＡＣＮ中に溶解させ、ｉＰｒＯＨ（２当量）中の６ＮのＨＣｌ、続いてＥｔ２Ｏを１０℃で滴下して加えた。混合物をトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、２５ｍｇの化合物１１Ｂ（ＨＣｌ塩として）を得た。
【０２３２】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２３３】
【表１５】
2020512290.tif 000092
【０２３４】
【表１６】
2020512290.tif 000093
【０２３５】
【表１７】
2020512290.tif 000094
【０２３６】
ＮＭＲ  化合物９Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．１５（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．２５（ｍ，６Ｈ）３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４６（ｂｒ  ｓ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，４Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）１．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３７】
ＮＭＲ  化合物７Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．９９−４．２９（ｍ，６Ｈ）３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．９３−２．１７（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例Ｂ９
化合物１４Ａおよび化合物１４Ｂの調製：
【化７６】
2020512290.tif 000095
Ｎ２流下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１３（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して加えた。混合物を５℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを溶液に滴下して加えた後、水をゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ベアシリカ  ２４ｇ、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２９ｍｇ（収率３９％）のラセミ混合物を得た。混合物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１０ｍｇ（収率４６％）の最初に溶出した異性体Ａおよび１０ｍｇ（収率４８％）の２番目に溶出した異性体Ｂを得た。
【０２３９】
異性体ＡをＡＣＮ／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、０．００９ｇ（１２％）の化合物１４Ａを得た。
【０２４０】
異性体ＢをＡＣＮ／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、０．００８ｇ（１１％）の化合物１４Ｂを得た。
【０２４１】
実施例Ｂ１０
化合物１５の調製：
【化７７】
2020512290.tif 000096
Ｎ２流下、０℃で、ＤＩＡＤ（０．２１９ｍＬ；１．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体２（０．３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、フェノール（ＣＡＳ：［１０８−９５−２］）、（１０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３７１ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜３／１）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、０．２１１ｇの粗化合物を得て、これを逆相クロマトグラフィ（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：４０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、６０％ＡＣＮから０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．２％、１００％ＡＣＮの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、０．１４５ｇ（収率３９％）の生成物を得て、これを超音波処理化でＤＩＰＥから結晶化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、０．０９５ｇ（収率２６％）の化合物１５を得た。
【０２４２】
実施例Ｂ１１
化合物１６の調製：
【化７８】
2020512290.tif 000097
（ＨＣｌ塩として）
Ｎ２流下で、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルアミン（ＣＡＳ［１０４−８４−７］）（６６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、３００ｍｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：４７％水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）、５３％ＡＣＮから３７％水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）、６３％ＡＣＮの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させ、残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、０．１５ｍＬ）を順番にゆっくりと加えた。透明な溶媒を凍結乾燥させて、ＨＣｌ塩として２５０ｍｇ（収率９７％）の化合物１６を得た。（融点：２６２〜２６４℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，４Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０２４３】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２４４】
【表１８】
2020512290.tif 000098
【０２４５】
【表１９】
2020512290.tif 000099
【０２４６】
実施例Ｂ１２
化合物２６の調製：
【化７９】
2020512290.tif 000100
（ＨＣｌ塩として）
ＨＣｌ（０．７４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、濾別し、真空下で一晩乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物２６の沈殿物（６９ｍｇ）を得た（融点＝１５６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）、旋光度：＋４０．２４°（３６５ｎｍ、ＤＭＦ、２０℃、ｃ＝２．７９ｍｇ／ｍＬ））。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）３．９５−４．２５（ｍ，６Ｈ）３．６２−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．９９（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．７２（ｍ，１Ｈ）
【０２４７】
実施例Ｂ１３
化合物２７の調製：
【化８０】
2020512290.tif 000101
室温で、ＴＢＡＦ（０．３５ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１９（２００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％水性Ｋ２ＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１５０ｍｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ２４ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、３４ｍｇ（収率２１％）の生成物を得て、これを逆相（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）、６５％ＡＣＮの勾配）を介して精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２５ｍｇ（収率１６％）の化合物を得て、これをＡＣＮ／水で凍結乾燥させて、１７ｍｇ（収率１１％）の化合物２７を得た。
【０２４８】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２４９】
【表２０】
2020512290.tif 000102
【０２５０】
実施例Ｂ１４
化合物２８の調製：
【化８１】
2020512290.tif 000103
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ［３９０２１−６２−０］）、（１００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１５（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２流下１０℃で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３５０ｍｇの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１１３ｍｇ（収率５９％）の化合物を得て、これをＡＣＮおよび水で凍結乾燥させて、６６ｍｇの化合物２８を得た。
【０２５１】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２５２】
【表２１】
2020512290.tif 000104
【０２５３】
実施例Ｂ１５
化合物３１の調製：
【化８２】
2020512290.tif 000105
ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２１Ａ（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、氷水浴により冷却し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、沈殿物を濾別し、真空下で一晩乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物３１の固体化合物（６７ｍｇ）を得た（融点＝１８４℃（Ｋｏｆｌｅｒ）、（旋光度：＋１３．９７°（５８９ｎｍ、ＤＭＦ、２０℃、ｃ＝３．１５ｍｇ／ｍＬ））。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）８．２３−８．３６（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）４．１２−４．２７（ｍ，５Ｈ）３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）１．８３−２．１３（ｍ，４Ｈ）１．６０（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５４】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２５５】
【表２２】
2020512290.tif 000106
【０２５６】
【表２３】
2020512290.tif 000107
【０２５７】
実施例Ｂ１８
化合物３９の調製
【化８３】
2020512290.tif 000108
（ＨＣｌ塩として）
ＴＦＡ（１．０５ｍＬ；１３．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体２８（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、混合物を蒸発乾固させ、続いて、残渣を、３ＮのＮａＯＨで塩基性化されたＤＣＭおよびＨ２Ｏに溶解させた。有機層を抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ベアシリカ  ４０ｇ、移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１１０ｍｇ（６６％）を得た。この画分をＡＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）でＨＣｌ塩（７５ｍｇ）に変換した。
【０２５８】
実施例Ｂ２０
化合物４４の調製
【化８４】
2020512290.tif 000109
ｉＰｒＯＨ（８ｍＬ）中のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製される４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（０．２４８ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、中間体４５（４−ベンジルオキシアゼパンＨＣｌ塩）（０．２８５ｇ）、ＴＥＡ（０．５１ｍｌ；２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間３０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ、１５〜４０μｍ、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９０／１０）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣を、アセトニトリル／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、０．３０８ｇの化合物４４を得た（７４％）。
【０２５９】
実施例Ｂ２３
化合物４９の調製
下の表の化合物４９を、各出発物質から始める、中間体１２Ａおよび１２Ｂの調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２６０】
【表２４】
2020512290.tif 000110
【０２６１】
実施例Ｂ２４
化合物６５の調製
【化８５】
2020512290.tif 000111
Ｎ２流下、室温で、チタン（ＩＶ）エトキシド（ＣＡＳ［３０８７−３６−３］）、（０．５２ｍＬ；２．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体−３（４１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および１−メチル４，５，６，７テトラヒドロインダゾール−４アミン（ＣＡＳ［９２７８０３−６４−３］）、（２０５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。冷却した水に溶液を注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ＤＣＭを加え、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４１７ｍｇ（収率７２％）の化合物６５を得た。
【０２６２】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記と類似の方法を用いて調製した。
【０２６３】
【表２５】
2020512290.tif 000112
【０２６４】
実施例Ｂ２５
化合物６５Ａ、６５Ｂ、６５Ｃおよび６５Ｄの調製
【化８６】
2020512290.tif 000113
化合物６５（４１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、８１ｍｇ（収率１４％）の最初に溶出したジアステレオマーＡを得た。この画分をＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色粉末として７９ｍｇの化合物６５Ａ（旋光度＝−２０°（５８９ｎｍ、ｃ＝２．６０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃））および６７ｍｇ（収率１２％）の２番目に溶出したジアステレオマーＢを得た。この画分をＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色粉末として６０ｍｇの化合物６５Ｂ（旋光度＝−２１．７２°（５８９ｎｍ、ｃ＝２．４４ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃））および８４ｍｇ（収率１５％）の３番目に溶出したジアステレオマーＣを得た。この画分をＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色粉末として８３ｍｇの化合物６５Ｃ（旋光度＝＋１０．７４°（５８９ｎｍ、ｃ＝２．４２ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃））および５０ｍｇ（収率９％）の４番目に溶出したジアステレオマーＤを得た。この画分をＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、白色粉末として４４ｍｇの化合物６５Ｄ（旋光度＝＋１１．３４°（５８９ｎｍ、ｃ＝２．３８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＦ、２０℃））を得た。
【０２６５】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、上記化合物の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２６６】
【表２６】
2020512290.tif 000114
【０２６７】
実施例Ｂ２６
化合物６８Ａ、６８Ｂおよび６８Ｃの調製
【化８７】
2020512290.tif 000115
化合物６８（２１４ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。最初に溶出した化合物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、９２ｍｇ（収率４７％）ジアステレオマーＡおよびＢの第１の混合物を得、２番目に溶出した化合物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、３５ｍｇのジアステレオマーＣの第２の混合物を得た。ジアステレオマーＡおよびＢの第１の混合物（９２ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して分離した。最初に溶出したジアステレオマーＡを含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４１ｍｇの化合物を得て（収率１４％）、これを２ｍＬのＡＣＮ中に溶解させ、ジオキサン中の３当量の４ＮのＨＣｌ（７１μＬ；０．２８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加え、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、２０ｍｇの化合物６８Ａ（融点＝１３６℃／ｋｏｆｌｅｒ）を得た。２番目に溶出したジアステレオマーＢを含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、４２ｍｇ（収率２２％）を得て、これを２ｍＬのＡＣＮ中に溶解させ、ジオキサン中の３当量の４ＮのＨＣｌ（２１０μＬ；０．８４ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加え、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１８ｍｇの化合物６８Ｂ（融点＝１５０℃／ｋｏｆｌｅｒ）を得た。シリカゲルによる最初の精製中に得られたジアステレオマーＣの第２の混合物を、ＳＦＣ（固定相：ＮＨ２  ５μｍ  １５０×３０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して精製した。ジアステレオマーＣを含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１４ｍｇ（収率７％）の化合物６８Ｃ（シスの混合物またはトランスの混合物）を得た。
【０２６８】
実施例Ｂ２７
化合物５４Ａ、５４Ｂ、５４Ｃおよび５４Ｄの調製。
【化８８】
2020512290.tif 000116
化合物５４（５７０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して精製して、ジアステレオマーＡおよびＢの最初に溶出した２３７ｍｇの混合物、２番目に溶出した１１２ｍｇのジアステレオマーＣならびに３番目に溶出した９３ｍｇのジアステレオマーＤを得た。ジアステレオマーＡおよびＢの混合物において、２回目の分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を使用して行って、１１６ｍｇの最初に溶出したジアステレオマーＡおよび１００ｍｇの２番目に溶出したジアステレオマーＢを得た。ジアステレオマーＡを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、ジオキサン中の２当量の４ＮのＨＣｌ（１３３μＬ；０．５３ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加え、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として１１６ｍｇの化合物５４Ａを得た（融点＝１６０℃／ｋｏｆｌｅｒ）。
【０２６９】
ジアステレオマーＢを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、ジオキサン中の２当量の４ＮのＨＣｌ（１１４μＬ；０．４６ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加え、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として１０４ｍｇの化合物５４Ｂを得た（融点＝１６０℃／ｋｏｆｌｅｒ）。
【０２７０】
ジアステレオマーＣを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、ジオキサン中の２当量の４ＮのＨＣｌ（１２８μＬ；０．５１ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加え、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として１２３ｍｇ（収率１７％）の化合物５４Ｃを得た（融点＝１６０℃／ｋｏｆｌｅｒ）。
【０２７１】
ジアステレオマーＤを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、ジオキサン中の２当量の４ＮのＨＣｌ（１０６μＬ；０．４２ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加え、Ｅｔ２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として９５ｍｇ（収率１３％）の化合物５４Ｄを得た（融点＝１６０℃／ｋｏｆｌｅｒ）。
【０２７２】
分析の部
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンについては５００ＭＨｚ、炭素については１２５ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計、または内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素については１００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表される。
【０２７３】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分析）
一般的手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０２７４】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データについての表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０２７５】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０２７６】
【表２７】
2020512290.tif 000117
【０２７７】
融点
いくつかの化合物については、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ＭＰ）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。値はピーク値である。
【０２７８】
いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるＫｏｆｌｅｒホットベンチ（（Ｋ）で示す）を用いて融点を得た。
【０２７９】
【表２８】
2020512290.tif 000118
【０２８０】
【表２９】
2020512290.tif 000119
【０２８１】
【表３０】
2020512290.tif 000120
【０２８２】
【表３１】
2020512290.tif 000121
【０２８３】
【表３２】
2020512290.tif 000122
【０２８４】
ＳＦＣＭＳ−方法
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般的な手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２８５】
【表３３】
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【０２８６】
【表３４】
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【０２８７】
【表３５】
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【０２８８】
【表３６】
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【０２８９】
【表３７】
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【０２９０】
旋光度（ＯＲ）
旋光度は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒにより測定する。偏光は、１デシメートルの経路長および０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の２〜４ｍｇの生成物を秤量し、次いで１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させる。セルに溶液を満たし、２０℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を０．００４°の精度で読み取る。
【０２９１】
濃度の計算：重量（グラム）×１００／体積（ｍｌ）
［α］ｄ２０：（読み取られた回転×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
別の波長が明示されない限り、ｄはナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）である。
【０２９２】
【表３８】
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【０２９３】
【表３９】
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【０２９４】
薬理の部
１）メニン／ＭＬＬ蛍光偏光アッセイ
非表面結合性の黒色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの１６０×試験化合物、およびアッセイ緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の４μＬの２×メニンを添加した。試験化合物およびメニンを周囲温度で１０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬの２×ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ２）を添加し、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、ＦＩＴＣ標識の蛍光偏光（ＦＰ）を周囲温度でＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（例えば、４８５ｎｍ／ｅｍ．５２０ｎｍ）で測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、１００ｎＭメニン、５ｎＭ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチドおよび０．６２５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定を、３１μＭで開始する、１１ポイントの３倍段階希釈スキームを用いて行う。
【０２９５】
化合物ポテンシーは、式１に従い、各化合物濃度における阻害％を最初に計算することによって決定した。
阻害％＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＦＰｃｏｍｐｏｕｎｄ−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣおよびＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下または非存在下でのアッセイのＦＰ値であり、ＦＰｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物の存在下で測定されたＦＰ値である。ＨＣおよびＬＣ  ＦＰ値は、１プレートあたり少なくとも１６回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、阻害％値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
阻害％＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値および最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側および上側の漸近線である場合、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。
【０２９６】
２）メニン／ＭＬＬホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
処理されていない白色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の４０ｎＬの２００×試験化合物、およびアッセイ緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）中の４μＬの２×テルビウムキレート標識メニン（調製については下記を参照）を添加した。試験化合物およびテルビウムキレート標識メニンを周囲温度で５分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬの２×ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ２）を添加し、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、テルビウム／ＦＩＴＣドナー／アクセプターフルオロフォアペアのホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を周囲温度でＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（例えば、３３７ｎｍ／テルビウム  ｅｍ．４９０ｎｍ／ＦＩＴＣ  ｅｍ．５２０ｎｍ）で測定することにより決定する。蛍光共鳴エネルギー移動の程度（ＨＴＲＦ値）は、ＦＩＴＣおよびテルビウムフルオロフォア（Ｆｅｍ５２０ｎｍ／Ｆｅｍ４９０ｎｍ）の蛍光発光強度の比として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、１００ｐＭテルビウムキレート標識メニン、７５ｎＭ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチドおよび０．５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定を、通常２５μＭで開始する、１１ポイントの３倍段階希釈スキームを用いて行う。
【０２９７】
化合物ポテンシーは、式１に従い、各化合物濃度における阻害％を最初に計算することによって決定した。
阻害％＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＨＴＲＦｃｏｍｐｏｕｎｄ−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣおよびＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下または非存在下でのアッセイのＨＴＲＦ値であり、ＨＴＲＦｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物の存在下で測定されたＨＴＲＦ値である。ＨＣおよびＬＣ  ＨＴＲＦ値は、１プレートあたり少なくとも１６回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、阻害％値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
阻害％＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値および最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側および上側の漸近線である場合、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。
【０２９８】
メニンのテルビウムクリプテート標識の調製：メニン（アミノ酸１−６１０−６×ｈｉｓタグ）を以下のようにテルビウムクリプテートで標識した。２ｍｇのメニンを１×リン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。１６ｕＭのメニンを、４倍モル過剰のＮＨＳ−テルビウムクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）と共に室温で２時間インキュベートした。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  １０／３００  ＧＬカラムにおいて０．７５ｍｌ／分で反応を進めることによって、標識タンパク質を遊離標識から精製した。ピーク画分を集め、等分し、−８０℃で凍結した。
メニンタンパクの配列（配列番号１）：
【化８９】
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【０２９９】
３）増殖アッセイ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ１４はＭＬＬ転座を有し、それぞれＭＬＬ融合タンパク質のＭＬＬ−ＡＦ４およびＭＬＬ−ＡＦ９を発現し、また第２の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、ＭＬＬ再構成細胞株ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ１４は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、Ｋ５６２を、２つのＭＬＬ野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。
【０３００】
ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ１４を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。Ｋ５６２は、２０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。培養の間、細胞は３０〜２５０万細胞／ｍｌに保たれ、継代数は２５を超えなかった。
【０３０１】
抗増殖効果を評価するために、９６ウェル丸底超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）の１ウェルあたり２００μｌの培地に、１，５００個のＭＶ−４−１１細胞、３００個のＭＯＬＭ１４細胞または７５０個のＫ５６２細胞を播種した。細胞播種数は実験を通して直線的な成長を確実にするために、成長曲線に基づいて選択した。試験化合物を異なる濃度で添加し、ＤＭＳＯ含量を０．３％に標準化した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、８日間インキュベートした。スフェロイド様増殖を、８日間、４時間毎に１つの画像を取得する生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４×対物レンズ）によってリアルタイムでモニターした。スフェロイドサイズの尺度としてのコンフルエンス（％）を、統合分析ツールを用いて決定した。
【０３０２】
経時的な試験化合物の累積効果を決定するために、時間に対するコンフルエンスのプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。実験開始時（ｔ＝０）のコンフルエンスをＡＵＣ計算のベースラインとして使用した。
【０３０３】
絶対ＩＣ５０値を以下の手順に従って計算した。
対照％＝（ＡＵＣ試料／ＡＵＣ対照）×１００
ＡＵＣ対照＝対照値の平均ＡＵＣ（溶媒対照として、化合物を含まない細胞／ＤＭＳＯ）
【０３０４】
非線形曲線当てはめを、最小二乗（通常の）当てはめ法を使用して、化合物濃度に対する対照％のプロットに適用した。これに基づいて、絶対ＩＣ５０値（溶媒対照に対して５０％の抗増殖効果を引き起こす試験化合物の最大阻害濃度の半分）を計算した。
【０３０５】
【表４０】
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【０３０６】
【表４１】
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【０３０７】
【表４２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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