(57)【要約】被験体への活性剤または塩の経膣投与のための組成物であって、前記活性剤またはその塩、生体接着物質およびエマルジョンを含む組成物が本明細書に開示される。被験体への医薬組成物の経膣投与により疾患の症状を処置する方法、および医薬組成物を含むキットも本明細書に開示される。本発明は、例えば、活性剤またはその塩および生体接着物質を含むエマルジョンの形態で医薬組成物を被験体に経膣投与することを含む方法であって、前記医薬組成物を、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの前記活性剤またはその塩の用量で投与し；前記医薬組成物の前記経膣投与が、前記医薬組成物の前記投与後少なくとも約８時間にわたって、前記被験体の腹膜腔への前記活性剤の実質的にゼロ次の放出速度プロファイルをもたらす、方法を提供する。
2020524690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤またはその塩および生体接着物質を含むエマルジョンの形態で医薬組成物を被験体に経膣投与することを含む方法であって、前記医薬組成物を、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの前記活性剤またはその塩の用量で投与し；前記医薬組成物の前記経膣投与が、前記医薬組成物の前記投与後少なくとも約８時間にわたって、前記被験体の腹膜腔への前記活性剤の実質的にゼロ次の放出速度プロファイルをもたらす、方法。
【請求項２】
前記用量が約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの前記活性剤またはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤またはその塩が、前記医薬組成物の前記投与後約１２時間にわたって前記腹膜腔中に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
活性剤またはその塩および生体接着物質を含むエマルジョンの形態で医薬組成物を被験体に経膣投与することを含む方法であって、前記医薬組成物の前記経膣投与が、前記活性剤またはその塩の用量を投与することを含み；前記経膣投与が、実質的に同等の用量の前記活性剤またはその塩を含む経口医薬組成物の経口投与と比べて副作用を少なくとも部分的に最小化する、方法。
【請求項５】
前記経膣投与を、２４時間以内に少なくとも１、２、４または６回実施する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物の前記経膣投与後の前記副作用に関与するバイオマーカーの量が、前記経口医薬組成物の前記経口投与後の前記副作用に関与する前記バイオマーカーの量と比べて少ないことにより決定した場合に、前記副作用が、心毒性；腎毒性；肝毒性；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬組成物の前記経膣投与が、実質的に同等の投与量の前記活性剤またはその塩を含む経口医薬組成物の経口投与により達成される前記活性剤、その代謝産物またはその塩の腹膜濃度よりも少なくとも約４倍大きい前記活性剤、その代謝産物またはその塩の腹膜濃度をもたらす、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
疾患または症状を処置する方法である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または症状が、子宮内膜障害、癌、炎症性障害、感染症およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患または症状が子宮内膜障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記子宮内膜障害が、子宮内膜症、腺筋症またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物の前記経膣投与後において、子宮内膜沈着物の量が、前記医薬組成物の前記経膣投与前の量よりも少ない、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患または症状が癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、子宮頸癌；卵巣癌；中皮癌；腹膜癌；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記処置が、腫瘍サイズの減少または腫瘍成長の減少を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍サイズの前記減少または前記腫瘍成長の前記減少が、超音波により測定した場合の腫瘍体積の減少により決定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または症状が炎症性障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症性障害が、骨盤内炎症性疾患；慢性骨盤痛；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記処置が、少なくとも１つの炎症促進性サイトカインの量を、前記医薬組成物の前記経膣投与前よりも少ない量に減少させることを含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または症状が感染症である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
前記感染症が細菌感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記感染症がウイルス感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記感染症が真菌感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記活性剤またはその塩が、ホルモン；抗新生物薬；ＧｎＲＨアゴニスト；ＧｎＲＨアンタゴニスト；ステロイド；抗生物質；抗ウイルス化合物；抗真菌化合物；抗炎症薬；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記活性剤が前記ホルモンまたはその塩であり、前記ホルモンまたはその塩が、テストステロン；エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；オキシトシン；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記活性剤が前記抗新生物薬またはその塩であり、前記抗新生物薬またはその塩が、シクロホスファミド；メトトレキサート；５−フルオロウラシル；ドキソルビシン；プロカルバジン；プレドニゾロン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；ダカルバジン；シスプラチン；エピルビシン；ジクロロアセテート、これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性剤が前記ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩であり、前記ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩が、リュープロリド；ブセレリン；ヒストレリン；ゴセレリン；デスロレリン；ナファレリン；トリプトレリン；セトロレリックス；アバレリックス；ガニレリックス；オザレリックス；デガレリックス；テベレリックス；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性剤が前記ステロイドまたはその塩であり、前記ステロイドまたはその塩がダナゾールまたはその塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記活性剤が前記抗生物質またはその塩であり、前記抗生物質またはその塩が、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記活性剤が前記抗ウイルス化合物またはその塩であり、前記抗ウイルス化合物またはその塩が、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性剤が前記抗真菌化合物またはその塩であり、前記抗真菌化合物またはその塩が、シクロピロックスオラミン；ハロプロジン；トルナフテート；ウンデシレナート；局所ナイスタチン；アモロルフィン；ブテナフィン；ナフチフィン；テルビナフィン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性剤が前記抗炎症薬またはその塩であり、前記抗炎症薬またはその塩が、ジクロフェナク；ケトプロフェン；イブプロフェン；アスピリン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物を、少なくとも少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇまたは少なくとも約４００ｍｇの前記活性剤またはその塩の用量で投与する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記医薬組成物を、前記被験体の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの前記活性剤またはその塩の用量で投与する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、有機相と水相との実質的に均一な混合物を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記有機相が、少なくとも１つの油性剤および少なくとも１つの水不溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲルを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記水不溶性セルロースポリマーがアルキルセルロースである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルキルセルロースが、メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記水不溶性セルロースポリマーがアルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アルキルカルボン酸含有セルロースが実質的ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記実質的ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースが、前記医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アルキルセルロースが、前記医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記エチルセルロースが、前記医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、前記エチルセルロースを含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩が、前記医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、前記アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩を含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記水相が少なくとも１つの水性ゲルを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
前記水性ゲルが少なくとも１つのゲル化剤をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１つのゲル化剤が、カルボマー；ポロキサマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１つのゲル化剤が、前記水性ゲルの総重量の約０．１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのゲル化剤が、前記医薬組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記油性剤が、モノグリセリド；ジグリセリド；トリグリセリド；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
前記油性剤が単離および精製されている、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
前記油性剤が、合成ジグリセリド；合成トリグリセリド；イソステアリン酸プロピレングリコール；ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物；植物起源の油；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
前記イソステアリン酸プロピレングリコールが、前記医薬組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成する、前記イソステアリン酸プロピレングリコールを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物が、前記医薬組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成する、前記ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記有機相が、前記水相に対する重量比で約１０：９０〜約９０：１０の比である、請求項３５〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記生体接着物質が、カルボマー；モノオレイン酸グリセリル；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）；それらの塩；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記生体接着物質がポリカルボフィル、その塩またはそれらの組み合わせである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて約０重量％〜約４重量％の濃度のアルコールを含み、前記アルコールがエタノールまたはイソプロパノールである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
アルコールの前記濃度が、前記医薬組成物の総重量に基づいて約３．５重量％である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記活性剤が、前記医薬組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量の約０重量％〜約４重量％の浸透促進剤を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量の約０重量％〜約２重量％の界面活性剤を含み、前記界面活性剤が、非イオン性；カチオン性；両性；両性イオン性；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記医薬組成物を単位剤形で前記被験体に投与する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記医薬組成物の前記経膣投与を、約１時間ごと、約４時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごとまたは約２４時間ごとに実施する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記医薬組成物の前記経膣投与を、２４時間以内に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回または約８回実施する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記医薬組成物の前記経膣投与を、１週間に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回または約２０回実施する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記医薬組成物の前記経膣投与を、１カ月に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、約２０回、約２１回、約２２回、約２３回、約２４回、約２５回、約２６回、約２７回、約２８回、約２９回、約３０回または約３１回実施する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
指を用いて前記医薬組成物を適用する、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
グローブを用いて前記医薬組成物を適用する、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
アプリケーターを用いて前記医薬組成物を適用する、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記経膣投与が、膣内投与、局所投与、座薬による投与またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬組成物が、密閉容器中に約２５℃、約１気圧および相対湿度約５０％で保存される場合に、約１年間にわたって実質的に安定な均一外観を維持する、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
（ａ）少なくとも１つの油性剤および少なくとも１つの水不溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲル；
（ｂ）少なくとも１つの水性ゲル；
（ｃ）活性剤またはその塩；ならびに
（ｄ）生体接着物質
を含む医薬組成物であって、
前記活性剤またはその塩が、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
【請求項７４】
前記少なくとも１つのオレオゲルおよび前記少なくとも１つの水性ゲルがエマルジョンの形態である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記活性剤またはその塩が、ホルモン；抗新生物薬；ＧｎＲＨアゴニスト；ステロイド；抗生物質；抗ウイルス化合物；抗真菌化合物；抗炎症薬；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７３または７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記活性剤が前記ホルモンまたはその塩であり、前記ホルモンまたはその塩が、エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記活性剤が前記抗新生物薬またはその塩であり、前記抗新生物薬またはその塩が、シクロホスファミド；メトトレキサート；５−フルオロウラシル；ドキソルビシン；プロカルバジン；プレドニゾロン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；ダカルバジン；シスプラチン；エピルビシン；ジクロロアセテート、これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記活性剤が前記ＧｎＲＨアゴニスト、前記ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩であり、前記ＧｎＲＨアゴニスト、前記ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩が、リュープロリド；ブセレリン；ヒストレリン；ゴセレリン；デスロレリン；ナファレリン；トリプトレリン；セトロレリックス、アバレリックス；ガニレリックス；オザレリックス；デガレリックス；テベレリックス；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記活性剤が前記ステロイドまたはその塩であり、前記ステロイドまたはその塩がダナゾールまたはその塩である、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記活性剤が前記抗生物質またはその塩であり、前記抗生物質またはその塩が、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記活性剤が前記抗ウイルス化合物またはその塩であり、前記抗ウイルス化合物またはその塩が、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記活性剤が前記抗真菌化合物またはその塩であり、前記抗真菌化合物またはその塩が、シクロピロックスオラミン；ハロプロジン；トルナフテート；ウンデシレナート；局所ナイスタチン（ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｙｓａｔｉｎ）；アモロルフィン；ブテナフィン；ナフチフィン；テルビナフィン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記活性剤が前記抗炎症薬またはその塩であり、前記抗炎症薬またはその塩が、ジクロフェナク；ケトプロフェン；イブプロフェン；アスピリン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
請求項７３〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む容器と、使用説明書とを含む、キット。
【請求項８５】
キットを作製する方法であって、請求項７３〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を容器に入れることを含む、方法。
【請求項８６】
サンプル中のダナゾールまたはその塩を検出する方法であって、
（ａ）被験体由来の前記サンプルの一部をアルブミンと接触させること；および
（ｂ）質量分析法法により、ダナゾールまたはその塩を検出すること
を含む、方法。
【請求項８７】
前記検出が、３３８のｍ／ｚを含む［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの量を決定することを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記検出が、３３８の前記ｍ／ｚを含む前記［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの前記量を、内部標準の［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの量と比較することを含み；前記内部標準が１９−ノルエチンドロンまたはその塩である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
（ａ）と（ｂ）との間に、前記サンプルを乾燥させ、緩衝液で再構成する、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
サンプル中のダナゾールの量を決定するためのキットであって、
（ａ）サンプル収集容器；
（ｂ）アルブミン；および
（ｃ）使用説明書
を含む、キット。
【請求項９２】
内部標準をさらに含み；前記内部標準が１９−ノルエチンドロンまたはその塩である、請求項９１に記載のキット。
【請求項９３】
緩衝液をさらに含む、請求項９１に記載のキット。
【請求項９４】
前記使用説明書がユーザーに
（ａ）サンプルを前記サンプル収集容器に収集すること；
（ｂ）前記サンプルの一部を所定量の前記アルブミンと接触させること；および
（ｃ）質量分析法により、ダナゾールまたはその塩を検出することを指示する、請求項９１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概要
活性剤またはその塩および生体接着物質を含み得るエマルジョンの形態で医薬組成物を被験体に経膣投与することを含む方法であって、医薬組成物を、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの活性剤またはその塩の用量で投与し得；医薬組成物の経膣投与が、医薬組成物の投与後少なくとも約８時間にわたって、被験体の腹膜腔への活性剤の実質的にゼロ次の放出速度プロファイルをもたらす方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、用量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性剤またはその塩を含み得る。いくつかの実施形態では、活性剤またはその塩は、医薬組成物の投与後約１２時間にわたって腹膜腔中に存在し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与は、実質的に同等の投与量の活性剤またはその塩を含み得る経口医薬組成物の経口投与により達成される活性剤、その代謝産物またはその塩の腹膜濃度よりも少なくとも約４倍大きいものであり得る活性剤、その代謝産物またはその塩の腹膜濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、前記方法は、疾患または症状を処置する方法であり得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は、子宮内膜障害、癌、炎症性障害、感染症およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は子宮内膜障害であり得る。いくつかの実施形態では、子宮内膜障害は、子宮内膜症、腺筋症またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与後において、子宮内膜沈着物の量が、医薬組成物の経膣投与前の量よりも少ないものであり得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌；卵巣癌；中皮癌；腹膜癌；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、処置は、腫瘍サイズの減少または腫瘍成長の減少を含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズの減少または腫瘍成長の減少は、超音波により測定した場合の腫瘍体積の減少により決定され得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は炎症性障害であり得る。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、骨盤内炎症性／感染性疾患；慢性骨盤痛；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１つの炎症促進性サイトカインの量を、医薬組成物の経膣投与前よりも少ないものであり得る量に減少させることを含み得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は感染症であり得る。いくつかの実施形態では、感染症は細菌感染症であり得る。いくつかの実施形態では、感染症はウイルス感染症であり得る。いくつかの実施形態では、感染症は真菌感染症であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤またはその塩は、ホルモン；抗新生物薬；ＧｎＲＨアゴニスト；ＧｎＲＨアンタゴニスト；ステロイド；鎮痛薬；抗生物質；抗ウイルス化合物；抗真菌化合物；抗炎症薬；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ホルモンまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモンまたはその塩は、エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗新生物薬またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗新生物薬またはその塩は、シクロホスファミド；メトトレキサート；５−フルオロウラシル；ドキソルビシン；プロカルバジン；プレドニゾロン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；ダカルバジン；シスプラチン；エピルビシン；ジクロロアセテート、これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩であり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩は、リュープロリド；ブセレリン；ヒストレリン；ゴセレリン；デスロレリン；ナファレリン；トリプトレリン；セトロレリックス、アバレリックス；ガニレリックス、オザレリックス、デガレリックスまたはテベレリックスまたはこれらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ステロイドまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその塩は、ダナゾールまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗生物質またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗生物質またはその塩は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗ウイルス化合物またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗ウイルス化合物またはその塩は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗真菌化合物またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗真菌化合物またはその塩は、シクロピロックスオラミン；ハロプロジン；トルナフテート；ウンデシレナート；局所ナイスタチン（ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｙｓａｔｉｎ）；アモロルフィン；ブテナフィン；ナフチフィン；テルビナフィン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活���剤は、抗炎症薬またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗炎症薬またはその塩は、ジクロフェナク；ケトプロフェン；イブプロフェン；アスピリン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、少なくとも少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇまたは少なくとも約４００ｍｇの活性剤またはその塩の用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、被験体の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの活性剤またはその塩の用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有機相と水相との実質的に均一な混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、有機相は、少なくとも１つの油性剤および少なくとも１つの水不溶性セルロースポリマーを含み得る少なくとも１つのオレオゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、水不溶性セルロースポリマーは、アルキルセルロースであり得る。いくつかの実施形態では、アルキルセルロースは、メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、水不溶性セルロースポリマーは、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、アルキルカルボン酸含有セルロースは、実質的ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースであり得る。いくつかの実施形態では、実質的ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースは、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、アルキルセルロースは、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、エチルセルロースは、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩は、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、水相は、少なくとも１つの水性ゲルを���み得る。いくつかの実施形態では、水性ゲルは、少なくとも１つのゲル化剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、カルボマー；ポロキサマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、水性ゲルの総重量の約０．１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、医薬組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、油性剤は、モノグリセリド；ジグリセリド；トリグリセリド；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、油性剤は、単離および精製されたものであり得る。いくつかの実施形態では、油性剤は、合成ジグリセリド；合成トリグリセリド；イソステアリン酸プロピレングリコール；ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物；植物起源の油；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、イソステアリン酸プロピレングリコールは、医薬組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物は、医薬組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、有機相は、水相に対する重量比で約１０：９０〜約９０：１０の比であり得る。いくつかの実施形態では、生体接着物質は、カルボマー；モノオレイン酸グリセリル；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）；それらの塩；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、生体接着物質は、ポリカルボフィル、その塩またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて約０重量％〜約４重量％の濃度のアルコールを含み得、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールであり得る。いくつかの実施形態では、アルコールの濃度は、医薬組成物の総重量に基づいて約３．５重量％あり得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、医薬組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量の約０重量％〜約
４重量％の浸透促進剤を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量の約０重量％〜約２重量％の界面活性剤を含み得、界面活性剤は、非イオン性；カチオン性；両性；両性イオン性；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を単位剤形で被験体に投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、約１時間ごと、約４時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごとまたは約２４時間ごとに実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、２４時間以内に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回または約８回実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、１週間に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回または約２０回実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、１カ月に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、約２０回、約２１回、約２２回、約２３回、約２４回、約２５回、約２６回、約２７回、約２８回、約２９回、約３０回または約３１回実施し得る。いくつかの実施形態では、指を用いて医薬組成物を適用し得る。いくつかの実施形態では、グローブを用いて医薬組成物を適用し得る。いくつかの実施形態では、アプリケーターを用いて医薬組成物を適用し得る。いくつかの実施形態では、経膣投与は、膣内投与、局所投与、座薬による投与またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、密閉容器中に約２５℃、約１気圧および相対湿度約５０％で保存される場合に、約１年間にわたって実質的に安定な均一外観を維持する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与は、実質的に同等の量の活性剤またはその塩を含み得る経口医薬組成物の経口投与と比べて、医薬組成物の最終経膣投与から約６カ月後における高い妊娠達成能力をもたらす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
活性剤またはその塩および生体接着物質を含み得るエマルジョンの形態で医薬組成物を被験体に経膣投与することを含む方法であって、医薬組成物の経膣投与が、活性剤またはその塩の用量を投与することを含み得；前記経膣投与が、実質的に同等の用量の活性剤またはその塩を含み得る経口医薬組成物の経口投与と比べて副作用を少なくとも部分的に最小化する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、経膣投与を、２４時間以内に少なくとも２回実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与後の副作用に関与するバイオマーカーの量が、経口医薬組成物の経口投与後の副作用に関与するバイオマーカーの量と比べて少ないことにより決定した場合に、副作用は、心毒性；腎毒性；肝毒性；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与は、実質的に同等の投与量の活性剤またはその塩を含み得る経口医薬組成物の経口投与により達成される活性剤、その代謝産物またはその塩の腹膜濃度よりも少なくとも約４倍大きいものであり得る活性剤、その代謝産物またはその塩の腹膜濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、前記方法は、疾患または症状を処置する方法であり得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は、子宮内膜障害、癌、炎症性障害、感染症およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は子宮内膜障害であり得る。いくつかの実施形態では、子宮内膜障害は、子宮内膜症、腺筋症またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与後において、子宮内膜沈着物の量が、医薬組成物の経膣投与前の量よりも少ないものであり得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌；卵巣癌；中皮癌；腹膜癌；；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、処置は、腫瘍サイズの減少または腫瘍成長の減少を含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズの減少または腫瘍成長の減少は、超音波により測定した場合の腫瘍体積の減少により決定され得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は炎症性障害であり得る。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、骨盤内炎症性疾患；慢性骨盤痛；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも１つの炎症促進性サイトカインの量を、医薬組成物の経膣投与前よりも少ないものであり得る量に減少させることを含み得る。いくつかの実施形態では、疾患または症状は感染症であり得る。いくつかの実施形態では、感染症は細菌感染症であり得る。いくつかの実施形態では、感染症はウイルス感染症であり得る。いくつかの実施形態では、感染症は真菌感染症であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤またはその塩は、ホルモン；抗新生物薬；ＧｎＲＨアゴニスト；ＧｎＲＨアンタゴニスト；ステロイド；鎮痛薬；抗生物質；抗ウイルス化合物；抗真菌化合物；抗炎症薬；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ホルモンまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモンまたはその塩は、エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗新生物薬またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗新生物薬またはその塩は、シクロホスファミド；メトトレキサート；５−フルオロウラシル；ドキソルビシン；プロカルバジン；プレドニゾロン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；ダカルバジン；シスプラチン；エピルビシン；ジクロロアセテート、これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩であり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストまたはその塩は、リュープロリド；ブセレリン；ヒストレリン；ゴセレリン；デスロレリン；ナファレリン；トリプトレリン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ステロイドまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその塩は、ダナゾールまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、投与終了後少なくとも１２カ月間にわたってモニタリングされ得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗生物質またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗生物質またはその塩は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗ウイルス化合物またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗ウイルス化合物またはその塩は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗真菌化合物またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗真菌化合物またはその塩は、シクロピロックスオラミン；ハロプロジン；トルナフテート；ウンデシレナート；局所ナイスタチン（ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｙｓａｔｉｎ）；アモロルフィン；ブテナフィン；ナフチフィン；テルビナフィン；これらのいず���かの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗炎症薬またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗炎症薬またはその塩は、ジクロフェナク；ケトプロフェン；イブプロフェン；アスピリン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、少なくとも少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇまたは少なくとも約４００ｍｇの活性剤またはその塩の用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、被験体の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの活性剤またはその塩の用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有機相と水相との実質的に均一な混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、有機相は、少なくとも１つの油性剤および少なくとも１つの水不溶性セルロースポリマーを含み得る少なくとも１つのオレオゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、水不溶性セルロースポリマーは、アルキルセルロースであり得る。いくつかの実施形態では、アルキルセルロースは、メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、水不溶性セルロースポリマーは、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、アルキルカルボン酸含有セルロースは、実質的ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースであり得る。いくつかの実施形態では、実質的ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースは、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、アルキルセルロースは、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、エチルセルロースは、医薬組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩は、医薬組成物の総重量の約���重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、水相は、少なくとも１つの水性ゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、水性ゲルは、少なくとも１つのゲル化剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、カルボマー；ポロキサマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、水性ゲルの総重量の約０．１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、医薬組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、油性剤は、モノグリセリド；ジグリセリド；トリグリセリド；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、油性剤は、単離および精製されたものであり得る。いくつかの実施形態では、油性剤は、合成ジグリセリド；合成トリグリセリド；イソステアリン酸プロピレングリコール；ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物；植物起源の油；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、イソステアリン酸プロピレングリコールは、医薬組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物は、医薬組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、有機相は、水相に対する重量比で約１０：９０〜約９０：１０の比であり得る。いくつかの実施形態では、生体接着物質は、カルボマー；モノオレイン酸グリセリル；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）；それらの塩；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、生体接着物質は、ポリカルボフィル、その塩またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて約０重量％〜約４重量％の濃度のアルコールを含み得、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールであり得る。いくつかの実施形態では、アルコールの濃度は、医薬組成物の総重量に基づいて約３．５重量％あり得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、医薬組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約１
０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量の約０重量％〜約４重量％の浸透促進剤を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量の約０重量％〜約２重量％の界面活性剤を含み得、界面活性剤は、非イオン性；カチオン性；両性；両性イオン性；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物を単位剤形で被験体に投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、約１時間ごと、約４時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごとまたは約２４時間ごとに実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、２４時間以内に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回または約８回実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、１週間に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回または約２０回実施し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与を、１カ月に約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、約２０回、約２１回、約２２回、約２３回、約２４回、約２５回、約２６回、約２７回、約２８回、約２９回、約３０回または約３１回実施し得る。いくつかの実施形態では、指を用いて医薬組成物を適用し得る。いくつかの実施形態では、グローブを用いて医薬組成物を適用し得る。いくつかの実施形態では、アプリケーターを用いて医薬組成物を適用し得る。いくつかの実施形態では、経膣投与は、膣内投与、局所投与、座薬による投与またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、密閉容器中に約２５℃、約１気圧および相対湿度約５０％で保存される場合に、約１年間にわたって実質的に安定な均一外観を維持する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の経膣投与は、実質的に同等の量の活性剤またはその塩を含み得る経口医薬組成物の経口投与と比べて、医薬組成物の最終経膣投与から約６カ月後における高い妊娠達成能力をもたらす。
【０００３】
（ａ）少なくとも１つの油性剤および少なくとも１つの水不溶性セルロースポリマーを含み得る少なくとも１つのオレオゲル；（ｂ）少なくとも１つの水性ゲル；（ｃ）活性剤またはその塩；ならびに（ｄ）生体接着物質を含む医薬組成物であって、活性剤またはその塩が、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で医薬組成物中に存在し得る医薬組成物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのオレオゲルおよび少なくとも１つの水性ゲルは、エマルジョンの形態であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤またはその塩は、ホルモン；抗新生物薬；ＧｎＲＨアゴニスト；ＧｎＲＨアンタゴニスト；ステロイド；鎮痛薬；抗生物質；抗ウイルス化合物；抗真菌化合物；抗炎症薬；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ホルモンまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモンまたはその塩は、テストステロン；エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗新生物薬またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗新生物薬またはその塩は、シクロホスファミド；メトトレキサート；５−フルオロウラシル；ドキソルビシン；プロカルバジン；プレドニゾロン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；ダカルバジン；シスプラチン；エピルビシン；ジクロロアセテート、これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩であり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはそれらの塩は、リュープロリド；ブセレリン；ヒストレリン；ゴセレリン；デスロレリン；ナファレリン；トリプトレリン；セトロレリックス、アバレリックス；ガニレリックス、オザレリックス、デガレリックスまたはテベレリックス；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、ステロイドまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその塩は、ダナゾールまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗生物質またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗生物質またはその塩は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗ウイルス化合物またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗ウイルス化合物またはその塩は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗真菌化合物またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗真菌化合物またはその塩は、シクロピロックスオラミン；ハロプロジン；トルナフテート；ウンデシレナート；局所ナイスタチン（ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｙｓａｔｉｎ）；アモロルフィン；ブテナフィン；ナフチフィン；テルビナフィン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、抗炎症薬またはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、抗炎症薬またはその塩は、ジクロフェナク；ケトプロフェン；イブプロフェン；アスピリン；これらのいずれかの塩；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。
【０００４】
本明細書に記載される医薬品を含み得る容器と使用説明書とを含むキットも本明細書に開示される。
【０００５】
キットを作製する方法であって、本明細書に記載される医薬組成物を容器に入れることを含む方法も本明細書に開示される。
【０００６】
サンプル中のダナゾールまたはその塩を検出する方法であって、（ａ）被験体由来のサンプルの一部をアルブミンと接触させること；および（ｂ）質量分析法により、ダナゾールまたはその塩を検出することを含む方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、検出は、３３８のｍ／ｚを含み得る［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの量を決定することを含み得る。いくつかの実施形態では、検出は、３３８のｍ／ｚを含み得る［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの量を、内部標準の［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの量と比較することを含み得；内部標準は、１９−ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンであり得る。いくつかの実施形態では、ａ）と（ｂ）との間に、サンプルを乾燥させ、緩衝液で再構成し得る。
【０００７】
サンプル中のダナゾールの量を決定するためのキットであって、（ａ）サンプル収集容器；（ｂ）アルブミン；および（ｃ）使用説明書を含むキットも本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、キットは内部標準をさらに含み得；内部標準は、１９−ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。いくつかの実施形態では、キットは、緩衝液をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、使用説明書は、ユーザーに（ａ）サンプルをサンプル収集容器に収集すること；（ｂ）サンプルの一部を所定量のアルブミンと接触させること；および（ｃ）質量分析法により、ダナゾールまたはその塩を検出することを指示する。
【０００８】
新規特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に示されている。特徴および利点のより良い理解は、例示的な原理を利用した例証的な実施形態を示す以下の詳細な説明および添付の図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、腹膜腔およびその中に含まれる器官の図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
概要
【００１１】
検出可能な低い全身循環中レベルで高い腹水および組織濃度を達成し得るような方法で骨盤領域に到達するために、薬物を経膣送達するための組成物および方法が本明細書に開示される。いくつかの場合では、少なくとも２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５ｎｇ／ｍＬ；少なくとも＞１０ｎｇ／ｍＬまたはさらにそれを超える濃度が達成され得る。他の送達方法（例えば、経口投与）と比較して、本明細書に開示される薬物送達方法は、治療有効性を改善し得る。いくつかの場合では、このような送達は、被験体に経膣適用される場合に、所定の時間間隔にわたって、腹水への治療有効量の活性剤またはその塩の実質的にゼロ次の放出プロファイルを維持し得る。
【００１２】
被験体への医薬組成物の経膣送達により所望の薬物動態プロファイルを達成する方法も本明細書に開示される。いくつかの場合では、医薬組成物は、活性剤および生体接着物質と混合され得るエマルジョンを含み得る。
【００１３】
本明細書に記載される医薬組成物の経膣投与は、活性剤またはその塩を腹膜腔に局所送達するために使用され得る。全身送達に代えてこのような送達を使用し、それにより、実質的に同等の用量の活性剤またはその塩を含み得る医薬組成物の全身投与（例えば、経口投与）と比べて、医薬組成物の経膣投与後の循環中に存在する活性剤またはその塩の量を減少させ得る。いくつかの場合では、本明細書に記載される方法は、活性剤またはその塩の全身投与で発生し得る全身有害事象および望ましくない副作用の可能性を減少させ得る。被験体サンプル中の活性剤またはその塩の量の検出もまた、質量分析法を使用したアルブミンコンジュゲートの検出を用いたアッセイを使用して企図される。
【００１４】
医薬組成物の経膣投与は、被験体における疾患または症状を処置するために使用され得る。いくつかの場合では、被験体は、このような処置を必要とする被験体、例えば、被験体への本明細書に記載される医薬組成物の経膣投与により処置可能な疾患または症状を有すると疑われ得るかまたはそれと以前に診断された被験体であり得る。本明細書に記載される医薬組成物は、処置すべき疾患または症状に基づいて選択され得る少なくとも１つの活性剤を含み得る。
【００１５】
本明細書に記載される医薬組成物を含み得るキットも本明細書に開示される。このようなキットは、医薬組成物の適用説明書と、医薬組成物を適用するための手段とを含み得る。
【００１６】
定義
【００１７】
本明細書で使用される専門用語は、単に特定の事例を説明するためのものであり、限定することを意図しない。本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上特に明確ではない限り、複数形も同様に含むと意図され得る。さらに、詳細な説明および／または特許請求の範囲において、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語またはそれらの変形が使用される限りにおいて、このような用語は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様に包括的であると意図され得る。
【００１８】
「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容され得る誤差範囲内を意味し得、これは、その値が測定または決定される方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野における慣行にしたがって、約プラスまたはマイナス１０％を意味し得る。あるいは、「約」は、所定の値の２０％まで、１０％まで、５％までまたは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生体系または生物学的プロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、５倍以内または２倍以内を意味し得る。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載され得る場合、特に指定がない限り、特定の値の許容され得る誤差範囲内を意味する「約」という用語が想定されるべきである。また、値の範囲および／または部分範囲が提供される場合、範囲および／または部分範囲は、範囲および／または部分範囲の終点を含み得る。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、所定の値の１００％に近い値を指し得る。例えば、器官に「実質的に局在する」活性剤は、活性剤、塩または代謝産物の総量に対して約９０重量％の活性剤、塩または代謝産物が器官中に存在し得ることを示し得る。いくつかの場合では、この用語は、総量の少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％または９９．９９％であり得る量を指し得る。いくつかの場合では、この用語は、総量の約１００％であり得る量を指し得る。
【００２０】
「被験体」、「患者」または「個体」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物および非哺乳動物を包含し得る。哺乳動物は、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、類人猿または他のサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌ（またはイヌ動物）およびネコ（またはネコ科動物）；齧歯類、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物などを含む哺乳動物のクラスの任意のメンバーであり得る。非哺乳動物としては、鳥類、魚類などが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、被験体はヒトであり得る。いくつかの場合では、ヒトは成人であり得る。いくつかの場合では、ヒトは子供であり得る。いくつかの場合では、ヒトは０〜１８歳の年齢であり得る。いくつかの場合では、ヒトは１８〜１３０歳の年齢であり得る。いくつかの場合では、被験体は雌であり得る。いくつかの場合では、被験体は、症状もしくは疾患と診断され得るかまたはそれを有すると疑われ得る。被験体は患者であり得る。被験体は個体であり得る。いくつかの場合では、被験体、患者または個体は互換的に使用され得る。
【００２１】
「予防すること」という用語は、さらなる症候の予防、症候の根本的な代謝原因の改善または予防を意味し得、予防法を含み得る。
【００２２】
いくつかの場合では、「処置する」、「処置すること」、「処置」、「改善する」または「改善すること」および他の文法的等価物は、予防法を含み得る。「処置する」、「処置すること」、「処置」、「改善する」または「改善すること」および他の文法的等価物は、治療利益および／または予防利益を達成することをさらに含み得る。治療利益は、処置されている基礎疾患の根絶を意味し得る。また、いくつかの実施形態では、被験体が基礎疾患に依然として罹患し得るにもかかわらず、改善が被験体において観察され得るような、基礎疾患に関連する生理学的症候の１つまたはそれよりも多くの根絶により、治療利益が達成され得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「有効量」、「治療有効量」または「医薬有効量」という用語は、処置されている疾患または症状の症候を少なくとも部分的に改善するであろう投与化合物の十分な量を指し得る。
【００２４】
「化合物」、「薬剤」、「活性剤」または活性成分という用語は、本明細書に記載される薬物または治療薬を指すために使用され得る。いくつかの場合では、「さらなる化合物」、「さらなる薬剤」または「さらなる治療剤」という用語は、本明細書に記載される組成物において使用され得る他の活性化合物、薬剤または治療薬を指すために互換的に使用され得る。
【００２５】
「投与する」、「投与すること」および「投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的作用部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指し得る。これらの方法は、経口投与、十二指腸内投与、非経口的投与（静脈内、皮下、髄腔内、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所的および直腸投与を含み得る。いくつかの場合では、被験体は、監督の非存在下でゲル組成物を投与し得る。いくつかの場合では、被験体は、医療専門家（例えば、医師、看護師、医師の補助者、オーダリー、ホスピス職員など）の監督下でゲル組成物を投与し得る。
【００２６】
いくつかの例示的な実施形態では、投与は経膣投与であり得る。経膣投与は、膣の任意の表面への投与を含み得る。いくつかの場合では、経膣投与は膣内投与であり得る。経膣投与は、指またはアプリケーターを使用して、本明細書に記載される組成物を膣に適用することを含み得る。経膣投与は、膣内投与、膣への局所投与、および投与の組み合わせを含み得る。経膣投与はまた、パッチ、坐剤、埋め込み型デポー、錠剤などの担体を介した投与を含み得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」または単に「塩」という用語は、指定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性の少なくともいくらかを保持する塩を指し得る。いくつかの場合では、塩は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものであり得ない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、酸性基または塩基性基を有し得るので、いくつかの無機塩基または有機塩基ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容され得る塩を形成し得る。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製され得るか、または遊離塩基の形態の精製された化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。
【００２８】
薬学的に許容され得る塩の例としては、本明細書に開示される化合物を無機物、有機酸または無機塩基と反応させることにより調製される塩が挙げられ得、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩およびキシレンスルホン酸塩が挙げられ得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」または単に「組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る化学的構成成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤、生体接着物質などと必要に応じて混合された活性剤を指し得る。分散剤は、有機相と水相との実質的に均一な混合物を含み得るエマルジョンであり得る。有機相および水相は、その中に溶解または懸濁された構成成分を含み得る。例示的な実施形態は、単相を有する構成成分の局在化を記載し得るが、任意の構成成分がいずれかの相に存在し得ることが理解される。
【００３０】
「同時投与」、「と組み合わて投与される」という用語およびそれらの文法的等価物などは、本明細書で使用される場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含し得、それらの薬剤が、同じもしくは異なる投与経路でまたは同じもしくは異なる時点で投与され得る処置レジメンを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、他の薬剤と同時投与され得る。これらの用語は、両薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物中に存在し得るような、動物への２つまたはそれを超える薬剤の投与を含み得る。それらは、個別の組成物による同時投与、個別の組成物による異なる時点における投与、および／または両薬剤が存在し得る組成物による投与を含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、化合物および別の薬剤は、単一の組成物で投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物および別の薬剤は、組成物で混合され得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」という用語は、活性剤、塩、代謝産物または他の物質などの薬物が、投与後において標的組織に利用可能になる程度を示し得る。
【００３２】
薬物動態（ＰＫ）研究において頻繁に使用されるパラメータは、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＴ１／２およびＣＬ／Ｆを含み得る。「Ｔｍａｘ」は、治療薬の投与後に最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）に達するまでの時間を指し得る；「ＡＵＣ（０−∞）」は、時間０から無限までの血漿濃度対時間曲線下面積を指し得る；「ＡＵＣ（０−ｔ）」は、時間０から時間ｔまでの血漿濃度対時間曲線下面積を指し得る；「Ｔ１／２」は、血漿中の治療薬の半減期を指し得る；「Ｔ１／２，ｅｌｉｍ」は、循環からの治療薬の排除の半減期を指し得る；および「ＣＬ／Ｆ」は、治療剤の見掛けのクリアランス速度を指し得る；
【００３３】
「ゼロ次の放出速度プロファイル」または「ゼロ次の放出プロファイル」という用語は、所定濃度の活性剤が、所定の時間間隔にわたって一定速度で被験体の血管系に放出され得るプロファイルを指し得る。いくつかの場合では、活性剤は、医薬組成物の投与により、被験体の血清、リンパまたは腹膜血管系への実質的にゼロ次の放出プロファイルを有し得る。
【００３４】
「実質的に含まない」という用語は、組成物または混合物に含まれる必要がないある特定の成分を示すために使用され得る。成分の量は、刺激作用を引き起こさないかまたは被験体にとって不快であり得る匂いを発生させないほど少ないものであり得る。いくつかの場合では、これらの成分の重量による量は、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満または約０．５％未満であり得る。いくつかの場合では、これらの成分の重量による量は、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満または約０．１％未満であり得る。いくつかの場合では、これらの成分の重量による量は、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満または約０．０１％未満であり得る。いくつかの場合では、これらの成分の重量による量は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４．５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％または約０．１％〜約０．５％であり得る。いくつかの場合では、これらの成分の重量による量は、０％であり得る。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「生体接着物質」という用語は、活性成分と生物学的基材との間に密接な接触をもたらし得るポリマー材料を指し得る。「粘膜接着」という用語は、粘膜への生体接着を説明するために互換的に使用され得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ｗ／ｗ」という用語は、組成物の総重量に対する組成物の構成成分の重量を指し得る。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「エマルジョン」という用語は、２つまたはそれを超える液体の分散液を指し得る。いくつかの場合では、エマルジョンは、水相中の有機相の分散液を含み得る。いくつかの場合では、エマルジョンは、有機相中の水相の分散液を含み得る。いくつかの場合では、エマルジョンは、別の有機相中の有機相の分散液を含み得る。いくつかの場合では、エマルジョンは、別の水相中の水相の分散液を含み得る。いくつかの場合では、エマルジョンは、２つまたはそれを超える液体の均一な分散液であり得る。いくつかの場合では、エマルジョンは、２つまたはそれを超える液体の不均一な分散液であり得る。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「浸透促進剤」という用語は、被験体の皮膚を介した活性剤またはその塩の浸透速度を促進するために組成物に添加される化合物を指し得る。浸透促進剤の例としては、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、２Ｐ）、Ｃ１−Ｃ８アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなど）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、界面活性剤またはテルペンが挙げられ得る。
【００３９】
「用量」および「投与量」という用語は、被験体に投与される活性剤または医薬組成物の量を指すために互換的に使用され得る。
【００４０】
製剤化
【００４１】
活性剤またはその塩の局所送達のための医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの場合では、医薬組成物は、有機相と水相との実質的に均一な混合物であり得るエマルジョン、活性剤またはその塩、および生体接着物質を含み得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経膣送達のために製剤化され得る。医薬組成物の製剤化は、有機相および水相を生体接着物質および活性剤またはその塩と混合することを含み得る。活性剤またはその塩の送達を改善するために、生体接着物質を使用して、医薬組成物の経膣投与により医薬組成物を上皮表面に付着させ得る。
【００４３】
本発明者らは、エマルジョンを含む本明細書に記載される医薬組成物が、不溶性物質を乳化することにより生体接着物質と共に製剤化されると、膣凝集物または膣分泌物を防止または最小化し、それにより、見苦しい凝集物または分泌物を最小化または排除し得るという驚くべき予想外の結果を発見した。このようなエマルジョンは、活性剤またはその塩および生体接着物質を含有する有機相と水相との実質的に均一な混合物を含み得る。水相および有機相は均一な混合物として提供され得るか、または各構成成分は、投与前に混合のために別々に提供され得ることが想定される。当業者は、適用に応じて、均一な混合物または別個の相のいずれかを製剤化することができるであろう。
【００４４】
有機相および水相を含有するエマルジョンは、様々な構成成分または成分を含み得る。いくつかの場合では、有機相は、少なくとも１つのオレオゲルを含有し得る。オレオゲルは、少なくとも１つの油性剤および少なくとも１つのポリマーを含み得る。
【００４５】
油性剤は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの場合では、油性剤は、分離および精製され得る。いくつかの場合では、油性剤は、合成ジグリセリド、合成トリグリセリド、イソステアリン酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物、植物もしくは天然起源の油またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００４６】
いくつかの場合では、油性剤は、有機相の重量に対して重量の約０．１〜約１％、０．１〜約２％、０．１〜約３％、０．１〜約４％、０．１〜約５％、０．１〜約６％、０．１〜約７％、０．１〜約８％、０．１〜約９％、０．１〜約１０％、０．１〜約１１％、０．１〜約１２％、０．１〜約１３％、０．１〜約１４％、０．１〜約１５％、０．１〜約１６％、０．１〜約１７％、０．１〜約１８％、０．１〜約１９％、０．１〜約２０％、０．１〜約２１％、０．１〜約２２％、０．１〜約２３％、０．１〜約２４％、０．１〜約２５％、０．１〜約２６％、０．１〜約２７％、０．１〜約２８％、０．１〜約２９％または０．１〜約３０％の割合で存在し得る。
【００４７】
いくつかの場合では、油性剤は、組成物の重量に対して重量の約０．０１〜約０．１％、０．０１〜約０．２％、０．０１〜約０．３％、０．０１〜約０．４％、０．０１〜約０．５％、０．０１〜約０．６％、０．０１〜約０．７％、０．０１〜約０．８％、０．０１〜約０．９％、０．０１〜約１％、０．０１〜約２％、０．０１〜約３％、０．０１〜約４％、０．０１〜約５％、０．０１〜約６％、０．０１〜約７％、０．０１〜約８％、０．０１〜約９％、０．０１〜約１０％、０．０１〜約１１％、０．０１〜約１２％、０．０１〜約１３％、０．０１〜約１４％、０．０１〜約１５％、０．０１〜約１６％、０．０１〜約１７％、０．０１〜約１８％、０．０１〜約１９％、０．０１〜約２０％、０．０１〜約２１％、０．０１〜約２２％、０．０１〜約２３％、０．０１〜約２４％、０．０１〜約２５％、０．０１〜約２６％、０．０１〜約２７％、０．０１〜約２８％、０．０１〜約２９％または０．０１〜約３０％の割合で存在し得る。
【００４８】
いくつかの例示的な実施形態では、油性剤は、イソステアリン酸プロピレングリコールであり得る。例示的な医薬組成物は、オレオゲルの総重量に対して約５〜９０重量％の割合でイソステアリン酸プロピレングリコールを含み得る。
【００４９】
モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドは、式Ｉの分子：
【化１】
2020524690.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ；または０、１、２、３、４もしくは５の不飽和度を含むＣ１−Ｃ２０アルキルであり得る）であり得る。
【００５０】
いくつかの態様では、合成モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドは、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ社により販売されている「ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９」、イソステアリン酸プロピレングリコール、例えばＧａｔｅｆｏｓｓｅ社により「ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｏｌ  ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ」の名称で販売されている製品、およびＧａｔｅｆｏｓｓｅ社により販売されているポリグリコール化グリセリド「ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ」であり得る。
【００５１】
ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳは、天然植物油のアルコール分解により得られるポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリドの混合物である。それは、その特性が以下の表１に示されている油性液体であり得る。
【００５２】
【表１】
2020524690.tif 000004
【００５３】
いくつかの場合では、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドは、天然または植物起源のものであり得る。天然または植物起源のオイルとしては、スイートアーモンドオイル、アルガンオイルまたはパームオイルなどのオイルが挙げられ得る。
【００５４】
有機相中のポリマーは、セルロースポリマーであり得る。いくつかの場合では、セルロースポリマーは、エチルセルロース、ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースまたはそれらの混合物であり得る。いくつかの場合では、ポリマーは、水不溶性ポリマーであり得る。いくつかの例示的な実施形態では、水不溶性ポリマーは、水不溶性セルロースポリマーであり得る。
【００５５】
セルロースポリマーは、脂溶性セルロースポリマーであり得る。いくつかの場合では、セルロースポリマーは、アルキルセルロースであり得る。いくつかの場合では、アルキルセルロースは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの場合では、セルロースポリマーは、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩であり得る。いくつかの場合では、アルキルカルボン酸含有セルロースは、ナトリウム不含カルボキシメチルセルロースであり得る。
【００５６】
いくつかの場合では、水不溶性ポリマーは、有機相の重量に対して重量の約０．１〜約１％、０．１〜約２％、０．１〜約３％、０．１〜約４％、０．１〜約５％、０．１〜約６％、０．１〜約７％、０．１〜約８％、０．１〜約９％、０．１〜約１０％、０．１〜約１１％、０．１〜約１２％、０．１〜約１３％、０．１〜約１４％、０．１〜約１５％、０．１〜約１６％、０．１〜約１７％、０．１〜約１８％、０．１〜約１９％、０．１〜約２０％、０．１〜約２１％、０．１〜約２２％、０．１〜約２３％、０．１〜約２４％、０．１〜約２５％、０．１〜約２６％、０．１〜約２７％、０．１〜約２８％、０．１〜約２９％または０．１〜約３０％の割合で存在し得る。
【００５７】
いくつかの場合では、水不溶性ポリマーは、組成物の重量に対して重量の約０．０１〜約０．１％、０．０１〜約０．２％、０．０１〜約０．３％、０．０１〜約０．４％、０．０１〜約０．５％、０．０１〜約０．６％、０．０１〜約０．７％、０．０１〜約０．８％、０．０１〜約０．９％、０．０１〜約１％、０．０１〜約２％、０．０１〜約３％、０．０１〜約４％、０．０１〜約５％、０．０１〜約６％、０．０１〜約７％、０．０１〜約８％、０．０１〜約９％、０．０１〜約１０％、０．０１〜約１１％、０．０１〜約１２％、０．０１〜約１３％、０．０１〜約１４％、０．０１〜約１５％、０．０１〜約１６％、０．０１〜約１７％、０．０１〜約１８％、０．０１〜約１９％、０．０１〜約２０％、０．０１〜約２１％、０．０１〜約２２％、０．０１〜約２３％、０．０１〜約２４％、０．０１〜約２５％、０．０１〜約２６％、０．０１〜約２７％、０．０１〜約２８％、０．０１〜約２９％または０．０１〜約３０％の割合で存在し得る。
【００５８】
いくつかの例示的な実施形態では、セルロースポリマーは、１〜約１０重量％の割合で存在し得る。いくつかの例示的な実施形態では、セルロースポリマーは、組成物の総重量に基づいて１〜約１０重量％の割合で存在するエチルセルロースであり得る。いくつかの場合では、油性剤は、ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳを含み得る。いくつかの場合では、油性剤は、オレオゲルの総重量に対して約５〜９０重量％の割合で存在し得る。いくつかの場合では、水性ゲルの重量に対するオレオゲルの比は、約１０：９０〜約９０：１０であり得る。いくつかの場合では、セルロースポリマーは、ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐであり得る。いくつかの場合では、セルロースポリマーはＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐであり得、油性剤はＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳを含み得る。
【００５９】
本明細書に記載される水相は、１つまたはそれを超える水性ゲルを含み得る。水相は、少なくとも１つの水性ゲルを含み得る。いくつかの場合では、水性ゲルは、少なくとも１つのゲル化剤を含み得る。ゲル化剤は、カルボマー、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはそれらの任意の混合物であり得る。
【００６０】
いくつかの場合では、ゲル化剤は、水相の重量に対して重量の約０．１〜約１％、０．１〜約２％、０．１〜約３％、０．１〜約４％、０．１〜約５％、０．１〜約６％、０．１〜約７％、０．１〜約８％、０．１〜約９％、０．１〜約１０％、０．１〜約１１％、０．１〜約１２％、０．１〜約１３％、０．１〜約１４％、０．１〜約１５％、０．１〜約１６％、０．１〜約１７％、０．１〜約１８％、０．１〜約１９％、０．１〜約２０％、０．１〜約２１％、０．１〜約２２％、０．１〜約２３％、０．１〜約２４％、０．１〜約２５％、０．１〜約２６％、０．１〜約２７％、０．１〜約２８％、０．１〜約２９％または０．１〜約３０％の割合で存在し得る。
【００６１】
いくつかの場合では、ゲル化剤は、組成物の重量に対して重量の約０．０１〜約０．１％、０．０１〜約０．２％、０．０１〜約０．３％、０．０１〜約０．４％、０．０１〜約０．５％、０．０１〜約０．６％、０．０１〜約０．７％、０．０１〜約０．８％、０．０１〜約０．９％、０．０１〜約１％、０．０１〜約２％、０．０１〜約３％、０．０１〜約４％、０．０１〜約５％、０．０１〜約６％、０．０１〜約７％、０．０１〜約８％、０．０１〜約９％、０．０１〜約１０％、０．０１〜約１１％、０．０１〜約１２％、０．０１〜約１３％、０．０１〜約１４％、０．０１〜約１５％、０．０１〜約１６％、０．０１〜約１７％、０．０１〜約１８％、０．０１〜約１９％、０．０１〜約２０％、０．０１〜約２１％、０．０１〜約２２％、０．０１〜約２３％、０．０１〜約２４％、０．０１〜約２５％、０．０１〜約２６％、０．０１〜約２７％、０．０１〜約２８％、０．０１〜約２９％または０．０１〜約３０％の割合で存在し得る。
【００６２】
いくつかの態様では、水相のためのゲル化剤は、水相の総重量に対して約０．１〜約５重量％の割合で存在するカルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４またはＣａｒｂｏｐｏｌ９８０であり得る。
【００６３】
いくつかの場合では、水相の重量に対する有機相の重量の比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１または約１：１．５〜約１．５：１であり得る。いくつかの場合では、水相の重量に対する有機相の重量の比は約１：１であり得る。いくつかの態様では、本明細書の組成物中のエマルジョンは、有機相と水相との実質的に均一な混合物を含み得る。いくつかの場合では、このような実質的に均一な混合物中の水相の重量に対する有機相の重量の比は約１：１であり得る。
【００６４】
いくつかの場合では、有機相と水相との均一な混合物は、密閉容器に保存される場合、一定期間にわたって安定な均一外観を維持し得る。いくつかの場合では、混合物は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週間にわたって安定であり得る。いくつかの場合では、混合物は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６カ月間にわたって安定であり得る。いくつかの場合では、混合物は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年間にわたって安定であり得る。いくつかの場合では、密閉容器は、約２５℃の温度、約１気圧で保存され得る。いくつかの場合では、密閉容器は、相対湿度約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％で保存され得る。
【００６５】
いくつかの場合では、水相の体積に対する有機相の体積の比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１または約１：１．５〜約１．５：１であり得る。いくつかの場合では、水相の体積に対する有機相の体積の比は約１：１であり得る。
【００６６】
水非混和性油相が水相と混合され得る場合、エマルジョンは、極性残基（例えば、長い炭化水素鎖）を水から離して、極性ヘッド基を水に向かわせる疎水性力の結果として形成し得る他の脂質構造だけではなく、分散液または液滴を含み得る。これらの他の脂質構造は、単層、複層、多層脂質小胞、ミセルおよびラメラ相を含み得る。
【００６７】
いくつかの場合では、浸透促進剤は、浸透速度の促進を達成するために十分な量で存在し得る。いくつかの場合では、浸透促進剤は、閾値濃度未満では、活性剤またはその塩の浸透速度を促進しない。閾値濃度は、所定の浸透促進剤に特異的であり得る。いくつかの場合では、浸透促進剤は、組成物の総重量に対して少なくとも約０．１重量％、０．１１重量％、０．１２重量％、０．１３重量％、０．１４重量％、０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２重量％、０．２１重量％、０．２２重量％、０．２３重量％、０．２４重量％、０．２５重量％、０．２６重量％、０．２７重量％、０．２８重量％、０．２９重量％、０．３重量％、０．３１重量％、０．３２重量％、０．３３重量％、０．３４重量％、０．３５重量％、０．３６重量％、０．３７重量％、０．３８重量％、０．３９重量％、０．４重量％、０．４１重量％、０．４２重量％、０．４３重量％、０．４４重量％、０．４５重量％、０．４６重量％、０．４７重量％、０．４８重量％、０．４９重量％、０．５重量％、０．５１重量％、０．５２重量％、０．５３重量％、０．５４重量％、０．５５重量％、０．５６重量％、０．５７重量％、０．５８重量％、０．５９重量％、０．６重量％、０．６１重量％、０．６２重量％、０．６３重量％、０．６４重量％、０．６５重量％、０．６６重量％、０．６７重量％、０．６８重量％、０．６９重量％、０．７重量％、０．７１重量％、０．７２重量％、０．７３重量％、０．７４重量％、０．７５重量％、０．７６重量％、０．７７重量％、０．７８重量％、０．７９重量％、０．８重量％、０．８１重量％、０．８２重量％、０．８３重量％、０．８４重量％、０．８５重量％、０．８６重量％、０．８７重量％、０．８８重量％、０．８９重量％、０．９重量％、０．９１重量％、０．９２重量％、０．９３重量％、０．９４重量％、０．９５重量％、０．９６重量％、０．９７重量％、０．９８重量％、０．９９重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％または７０重量％の重量濃度で存在する場合に、活性剤またはその塩の吸収速度を促進する。
【００６８】
いくつかの場合では、本明細書に記載される組成物は、浸透促進剤を含有しない。いくつかの場合では、本明細書に記載される組成物は、組成物の総重量に対して約０．１重量％、０．１１重量％、０．１２重量％、０．１３重量％、０．１４重量％、０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２重量％、０．２１重量％、０．２２重量％、０．２３重量％、０．２４重量％、０．２５重量％、０．２６重量％、０．２７重量％、０．２８重量％、０．２９重量％、０．３重量％、０．３１重量％、０．３２重量％、０．３３重量％、０．３４重量％、０．３５重量％、０．３６重量％、０．３７重量％、０．３８重量％、０．３９重量％、０．４重量％、０．４１重量％、０．４２重量％、０．４３重量％、０．４４重量％、０．４５重量％、０．４６重量％、０．４７重量％、０．４８重量％、０．４９重量％、０．５重量％、０．５１重量％、０．５２重量％、０．５３重量％、０．５４重量％、０．５５重量％、０．５６重量％、０．５７重量％、０．５８重量％、０．５９重量％、０．６重量％、０．６１重量％、０．６２重量％、０．６３重量％、０．６４重量％、０．６５重量％、０．６６重量％、０．６７重量％、０．６８重量％、０．６９重量％、０．７重量％、０．７１重量％、０．７２重量％、０．７３重量％、０．７４重量％、０．７５重量％、０．７６重量％、０．７７重量％、０．７８重量％、０．７９重量％、０．８重量％、０．８１重量％、０．８２重量％、０．８３重量％、０．８４重量％、０．８５重量％、０．８６重量％、０．８７重量％、０．８８重量％、０．８９重量％、０．９重量％、０．９１重量％、０．９２重量％、０．９３重量％、０．９４重量％、０．９５重量％、０．９６重量％、０．９７重量％、０．９８重量％、０．９９重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％または７０重量％を超えない浸透促進剤を含有する。
【００６９】
オレオゲルおよび水相はそれぞれ、皮膚刺激を引き起こさないことが公知の従来量で、様々なタイプのゲル用標準成分、例えばテクスチャー剤、抗酸化剤、保存剤、色素または香料をさらに含み得る。
【００７０】
組成物は、医薬組成物の形態であり得る。いくつかの場合では、医薬組成物は、皮膚に適用され得るクリームまたはゲルの形態の化粧品と同様に投与され得る。いくつかの場合では、組成物は、指定量で皮膚の少なくとも一部に適用される場合、単位剤形の形態であり得る。医薬組成物は、オレオゲルと水性ゲルとの安定な混合物を含み得るので、それは乱雑さおよび水気がなく、従来の水性アルコールゲルと比較して、それは、より小さな適用面積を必要とし、速乾性であり得る。
【００７１】
いくつかの場合では、ゲル組成物は、生体接着物質を含み得る。生体接着物質の例としては、カルボマー、モノオレイン酸グリセリル、ヒプロメロース、ポリカルボフィル、ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）およびそれらの塩が挙げられ得る。いくつかの場合では、医薬組成物は、１つまたはそれを超える生体接着物質を含有し得る。いくつかの場合では、医薬組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の生体接着物質を含有し得る。
【００７２】
いくつかの例示的な実施形態では、生体接着物質は、ポリカルボフィルまたはその塩であり得る。ポリカルボフィルは、基礎となる上皮表面への付着に関与する粘液の糖タンパク質構成成分である負荷電ムチンを模倣するように設計された。ポリカルボフィルは、軽架橋ポリマーである。ポリカルボフィルはまた、その負電荷源である複数のカルボキシルラジカル（ＣＯＯ−）を含有する弱ポリ酸である。これらの酸ラジカルは、細胞表面との水素結合を可能にする。水素結合は弱いものであり得るが、ポリカルボフィルの場合、それらは多数であり得る。ポリカルボフィルなどの生体接着物質は、ターンオーバー（これは、閉経期女性では最大７日間であり得る）まで膣上皮細胞への付着状態を維持し得る。しかしながら、膣上皮細胞に依然として付着している非水溶性ポリカルボフィルにより、膣凝集物および膣分泌物が発生し得る。したがって、膣凝集物または膣分泌物を最小化しながら、被験体の上皮への医薬組成物の接着を提供し得る製剤を提供することが必要である。
【００７３】
いくつかの場合では、生体接着物質は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．３５％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．４５％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．５５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．６５％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．８５％、少なくとも約０．９％、少なくとも約０．９５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約５．５％、少なくとも約６％、少なくとも約６．５％、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約９％、少なくとも約９．５％または少なくとも約１０％の重量濃度で存在し得る。いくつかの場合では、水性ゲルは、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約９％、約０．１％〜約８％、約０．１％〜約７％、約０．１％〜約６％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．９％、約０．１％〜約０．８％、約０．１％〜約０．７％、約０．１％〜約０．６％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約０．４％、約０．１％〜約０．３％または約０．１％〜約０．２％の重量濃度でポリカルボフィルを含み得る。
【００７４】
組成物は、アルコールを含み得る。例えば、アルコールは、Ｃ１−Ｃ８アルコールであり得る。Ｃ１−Ｃ８アルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどが挙げられ得る。
【００７５】
活性剤
【００７６】
本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも１つの活性剤またはその塩を含み得る。例示的な活性剤は本明細書に記載されるが、被験体への医薬組成物の投与により処置可能な他の適応症を処置するために、組成物中のさらなる活性剤を置換することが可能である。
【００７７】
いくつかの態様では、活性成分は、ホルモン、抗炎症薬、鎮痛薬、フェネチルアミン、抗新生物薬、ステロイド、５−αレダクターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、グリシン受容体アンタゴニスト、テトラヒドロカンナビノール、鎮痛薬；抗生物質、抗ウイルス化合物、抗真菌化合物、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００７８】
いくつかの場合では、ホルモンは、テストステロン；ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）；エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；ペプチドホルモン、例えばオキシトシン；合成プロゲステロン；これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００７９】
いくつかの場合では、活性成分は、鎮痛薬であり得る。鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトーン、ナプロキセン、ネパフェナク、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、タペンタドール、トラマドール、アスピリン、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。
【００８０】
いくつかの場合では、フェネチルアミンは、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチルフェニデート、アンフェタミン、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８１】
いくつかの場合では、抗新生物薬は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチン、エピルビシン、ジクロロアセテート、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８２】
いくつかの場合では、ステロイドは、ダナゾールまたはその塩であり得る。
【００８３】
いくつかの場合では、５−αレダクターゼ阻害剤は、デュタステリド、タムスロシン、フィナステリド、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８４】
いくつかの場合では、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストは、リュープロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、セトロレリックス、アバレリックス；ガニレリックス、オザレリックス、デガレリックスまたはテベレリックス、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８５】
いくつかの場合では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、セトロレリックス、アバレリックス；ガニレリックス、オザレリックス、デガレリックス、テベレリックス、これらのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８６】
いくつかの場合では、グリシン受容体アンタゴニストは、トラネキサム酸またはその塩であり得る。
【００８７】
いくつかの場合では、抗生物質は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８８】
いくつかの場合では、抗ウイルス化合物は、セフトビプロール；セフタロリン；クリンダマイシン；ダルババンシン；ダプトマイシン；リネゾリド；ムピロシン；オリタバンシン；テディゾリド；テラバンシン；チゲサイクリン；バンコマイシン；アミノグリコシド；カルバペネム；セフタジジム；セフェピム；セフトビプロール；フルオロキノロン；ピペラシリン；チカルシリン；リネゾリド；ストレプトグラミン；チゲサイクリン；ダプトマイシン；これらのいずれかの塩；またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００８９】
いくつかの場合では、抗真菌化合物は、シクロピロックスオラミン；ハロプロジン；トルナフテート；ウンデシレナート；局所ナイスタチン（ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｙｓａｔｉｎ）；アモロルフィン；ブテナフィン；ナフチフィン；テルビナフィン；またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９０】
いくつかの態様では、組成物は、約１０ｍｇを超えない、約２０ｍｇを超えない、約４０ｍｇを超えない、約６０ｍｇを超えない、約８０ｍｇを超えない、約１００ｍｇを超えない、約１２０ｍｇを超えない、約１４０ｍｇを超えない、約１６０ｍｇを超えない、約１８０ｍｇを超えない、約２００ｍｇを超えない、約３００ｍｇを超えない、約４００ｍｇを超えないまたは約５００ｍｇを超えない活性剤またはその塩を含み得る。いくつかの場合では、組成物は、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇまたは少なくとも約５００ｍｇの活性剤またはその塩を含み得る。
【００９１】
活性剤は、組成物の総重量の一部を構成し得る。いくつかの場合では、活性剤は、組成物の総重量の約０．０００００１重量％〜約９９重量％、約０．０００００１重量％〜約５０重量％、約０．０００００１重量％〜約３０重量％、約０．０００００１重量％〜約２０重量％、約０．００００５重量％〜約１５重量％、約０．００００５重量％〜約１０重量％、約０．００００１重量％〜約１０重量％、約０．０００１重量％〜約１０重量％または約０．０００１重量％〜約５重量％を構成し得る。
【００９２】
いくつかの場合では、組成物は、活性剤の可溶化を可能にする濃度でアルコールを含み得る。いくつかの場合では、組成物は、多くとも約１０重量％、多くとも約８重量％、多くとも約６重量％、多くとも約５重量％、多くとも約４重量％、多くとも約３重量％、多くとも約２重量％または多くとも約１重量％のアルコール濃度を有し得る。いくつかの場合では、アルコール濃度は約３．５重量％である。
【００９３】
いくつかの場合では、組成物は、界面活性剤を実質的に含み得ない。いくつかの場合では、組成物は、少量の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤または両性イオン性界面活性剤であり得る。
【００９４】
いくつかの場合では、組成物は、組成物の総重量の多くとも約１０％、多くとも約８％、多くとも約６％、多くとも約５％、多くとも約４％、多くとも約３％、多くとも約２％、多くとも約１％または多くとも約０．１％の界面活性剤の界面活性剤濃度を有し得る。
【００９５】
組成物が活性剤またはその塩を含む場合、活性剤またはその塩は、エマルジョンで乳化され得る。エマルジョンで乳化される場合、活性剤は、約マイクロメートルスケールに最小化された平均粒径を有する形態であり得る。いくつかの場合では、平均粒径は、約ナノメートルスケールに最小化され得る。いくつかの場合では、平均粒径は、約０．００１ｎｍ〜約５００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約４００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約３００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約２００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約１００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約９０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約８０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約７０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約６０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約５０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約４０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約３０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約２０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約１０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約５μｍ、約０．００１ｎｍ〜約１μｍ、約０．００１ｎｍ〜約９００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約８００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約７００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約６００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約５００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約４００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約３００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約２００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約１００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約９０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約８０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約７０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約６０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約５０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約４０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約３０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約２０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約１０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約５ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約１ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．９ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．８ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．７ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．６ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．５ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．４ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．３ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．２ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．１ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０９ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０８ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０７ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０６ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０５ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０４ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０３ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０２ｎｍまたは約０．００１ｎｍ〜約０．０１ｎｍであり得る。いくつかの場合では、平均粒径は、約０．０１ｎｍ、約０．０５ｎｍ、約０．１ｎｍ、約０．１５ｎｍ、約０．２ｎｍ、約０．２５ｎｍ、約０．３ｎｍ、約０．３５ｎｍ、約０．４ｎｍ、約０．４５ｎｍ、約０．５ｎｍ、約０．５５ｎｍ、約０．６ｎｍ、約０．６５ｎｍ、約０．７ｎｍ、約０．７５ｎｍ、約０．８ｎｍ、約０．８５ｎｍ、約０．９ｎｍ、約０．９５ｎｍ、約１ｎｍ、約２ｎｍ、約３ｎｍ、約４ｎｍ、約５ｎｍ、約６ｎｍ、約７ｎｍ、約８ｎｍ、約９ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約４５ｎｍ、約５０ｎｍ、約５５ｎｍ、約６０ｎｍ、約６５ｎｍ、約７０ｎｍ、約７５ｎｍ、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ、約１００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４���０ｎｍ、約４５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約６００ｎｍ、約６５０ｎｍ、約７００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約８００ｎｍ、約８５０ｎｍ、約９００ｎｍ、約９５０ｎｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍまたは約５００μｍであり得る。
【００９６】
適応症
【００９７】
前記方法および組成物は、症状または疾患を処置するために使用され得る。いくつかの場合では、疾患の処置は、疾患または症状の少なくとも１つの症候を少なくとも部分的に改善することを含み得る。本明細書に記載される医薬組成物を使用して処置され得る疾患または症状の例としては、子宮内膜障害、腺筋症、癌、炎症性障害、感染症およびそれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。例示的な疾患または症状は本明細書に列挙されているが、当業者は、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、さらなる活性剤を置換することによりさらなる疾患または症状を処置し得る。
【００９８】
いくつかの場合では、疾患または症状は、子宮内膜障害であり得る。例えば、子宮内膜障害は、子宮内膜症であり得る。子宮内膜症は、頻繁な痛みを伴う障害であり得、子宮の内側に通常位置する組織（例えば、子宮内膜）が子宮の外側で成長する（子宮内膜インプラント）。前記方法および組成物は、卵巣、腸もしくは骨盤内膜組織に関与する子宮内膜症、または子宮内膜組織が骨盤領域以外に広がる子宮内膜症の処置に使用され得る。子宮内膜症では、変位した沈着物が分解し、月経周期ごとに出血する。この変位組織は体から出る方法がないので、それは閉じ込められ得る。周囲組織は炎症を起こして、最終的には、瘢痕組織および癒着（器官を互いに結合させる異常組織）を発生させ得る。いくつかの場合では、症状の処置は、子宮内膜沈着物を、処置前よりも少ないものであり得る量に減少させることを含み得る。
【００９９】
いくつかの場合では、子宮内膜障害は腺筋症であり得る。腺筋症は、子宮内膜の内壁が子宮の筋肉壁（子宮筋層）を突き破る障害である。腺筋症は、月経期前に月経痛、腹腔内圧の低下および膨満感を引き起こし得、大変な期間をもたらし得る。症状は、子宮部分全体に至り得るか、または１つの場所に限局し得る。腺筋症の原因は不明であるが、研究では、エストロゲン、プロゲステロン、プロラクチンおよび卵胞刺激ホルモンを含む様々なホルモンが症状をトリガーし得ることが示唆されている。現在の処置は、抗炎症薬を投与して炎症を軽減すること；アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストなどの治療介入を投与して、症状をトリガーし得るホルモンの発現を抑制することを含む。いくつかの場合では、腺筋症および子宮内膜症の発生は同時に起こり得る。
【０１００】
本明細書に記載される膣組成物を使用した子宮内膜障害の処置は、当技術分野で公知の多くの測定基準を使用して決定され得る。子宮内膜障害の処置エンドポイントは、妊娠能力を含み得る。いくつかの場合では、妊娠能力は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）アッセイなどのインビトロアッセイを使用して決定され得る。ｈＣＧアッセイは、血液サンプルなどの被験体由来のサンプルに対して実施され得る。このようなアッセイは、妊娠の発生率を決定するために使用され得るｈＣＧ特異的抗体を使用して、血中のｈＣＧレベルを経時的に決定し得る。妊娠能力はまた、超音波などのインビボイメージング手段を使用して、被験体内の成熟卵母細胞の存在を決定するか、または受精時による接合子の着床の成功を決定して決定され得る。
【０１０１】
いくつかの場合では、疾患または症状は癌であり得る。例えば、癌は、生殖管の癌、子宮頸癌、卵巣癌、中皮癌、腹膜癌またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１０２】
例示的な実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の経膣投与は、腹膜腔の癌を局所的に処置するために使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の経膣投与は、全身投与により起こり得る有害副作用を最小化するために使用され得る。例えば、上記抗新生物薬を含む医薬組成物は、抗新生物薬を腹膜腔に直接送達するために使用され得、循環系へのネオアジュバントの送達は最小限である。例示的な例証として、医薬組成物のこのような経膣投与は、全身抗新生物薬投与の公知の副作用、例えば脱毛、生殖副作用、皮膚または爪の炎症、腫脹、心毒性、肝毒性などを緩和するために使用され得る。副作用の軽減は、副作用の症候の発生率の低下をモニタリングするなどの方法で決定され得る。例としては、局所刺激または炎症の軽減、嘔吐の発生率の低下、痛みの発生率の低下、不規則な心拍数または不整脈の減少、頻尿または痛みを伴う排尿の減少などが挙げられ得る。バイオマーカーもまた、副作用の低減を測定するために使用され得る。いくつかの場合では、副作用の軽減は、毒性に関連するバイオマーカーの減少を含み得る。いくつかの場合では、副作用の軽減は、毒性に関連するバイオマーカーの増加を含み得る。バイオマーカーの例としては、心臓トロポニンＩ、心臓トロポニンＴ、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼα、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、血清クレアチニン、血中尿素窒素、腎傷害分子−１、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、シスタチンＣ、クラステリン、脂肪酸結合タンパク質−肝臓型（Ｌ−ＦＡＢＰ）、オステオポンチンなどが挙げられ得る。
【０１０３】
いくつかの場合では、癌の処置は、腫瘍サイズを減少させること、または腫瘍成長を遅延させもしくは防止することを含み得る。イメージング技術、例えば超音波または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を使用して、被験体の腫瘍量を決定し得、これを経時的に比較して、経時的な医薬組成物の投与の治療効果を決定し得る。
【０１０４】
いくつかの場合では、症状は炎症性障害であり得る。例えば、炎症性疾患は、骨盤内炎症性疾患、慢性骨盤痛であり得、炎症性疾患の他の例としては、敗血症、および慢性ウイルスまたは細菌感染症に起因する慢性炎症が挙げられる。いくつかの場合では、症状の処置は、少なくとも１つの炎症促進性サイトカインの量を、処置前よりも少ないものであり得る量に減少させることを含み得る。
【０１０５】
いくつかの場合では、症状は感染症であり得る。例えば、感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１０６】
いくつかの場合では、感染症は、細菌性病原体による感染症を含み得る。細菌性病原体は、以下の群に限られないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ  １０４４２およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ２５９２３）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ種、例えばＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ；Ｌｉｓｔｅｒｉａ種；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、例えばＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓグループＡまたはＢ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、例えばＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｌｉｓ，；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、例えばＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ；Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、例えばＳｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ；大腸菌（大腸菌０１５７：Ｈ７  ＮＣＴＣ  １２９００）；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、例えばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ；Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ；Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、例えばＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｅｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ種、例えばＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ；Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、例えばＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ；Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ種；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種、例えばＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ複合体、Ｂ．ｍａｌｌｅｉ、Ｂ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ；Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、例えばＰ．ａｃｎｅｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｃａｎｄｉｄａ種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｔｒａｔｉｕｍ、ＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍグループＧ１、ＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍグループＧ２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ種、ｎｏｎ−ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ種、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌ��ｃｔｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ種またはＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種からなる群より選択される細菌種に由来し得る。
【０１０７】
いくつかの場合では、感染症は、ウイルスによる感染症を含み得る。ウイルスは、以下の群に限られないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、オルソミクソウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、天然痘ウイルス、ウシ痘ウイルス、ヒツジ痘ウイルス、オルフウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、ラブドウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、アルファウイルス、アレナウイルス、レンチウイルスおよびそれらの任意の組み合わせの群に由来し得る。いくつかの場合では、ウイルスはエンベロープウイルスであり得る。エンベロープウイルスの例としては、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、オルソミクソウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、天然痘ウイルス、ウシ痘ウイルス、ヒツジ痘ウイルス、オルフウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラブドウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、アルファウイルス、アレナウイルス、レンチウイルスなどが挙げられ得る。
【０１０８】
いくつかの場合では、感染症としては、限定されないが、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ種、Ｇｉａｒｄｉａ種、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ種、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ種、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ種、Ａｃａｎｔｈａｎｉｏｅｂａ種、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ種、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種、Ｃｒｙｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、Ｉｓｏｓｐｏｒａ種、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ種、Ｌｏａ  Ｌｏａ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ種、例えばＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉからなる群より選択される寄生虫による感染症が挙げられ得る。
【０１０９】
真菌病原体は、限定されないが、ｇｅｎｅｒａ  Ｃａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ種、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ種、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ種、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種、（例えば、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍおよびＴ．ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、Ｔｉｎｅａ種、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ種、Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ種、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ種、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ種、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｍｙｃｅｓ種、Ｓｐｏｒｏｔｒｉｘ種、Ａｂｓｉｄｉａ種、Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ種、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ種、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ種、Ｌａｃａｚｉａ種、Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ種、Ａｃｒｅｍｏｎｉｗｎ種、Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ種、Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ種、Ｅｍｍｏｎｓｉａ種、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ種、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ種、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ種、Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ種、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ種、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ種、Ｇｒａｐｈｉｗｎ種、Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ種、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ種（例えば、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  Ｆｕｒｆｕｒ）、Ｍｕｃｏｒ種、Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ種、Ｎｏｃａｒｄｉａ種、Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ種、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ種、Ｐｈｏｍａ種、Ｐｉｅｄｒａｉａ種、Ｐｎｅｕｎｗｃｙｓｔｉｓ種、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ種、Ｐｙｒｅｎｏｃｈａｅｔａ種、Ｒｈｉｚｏｉｎｕｃｏｒ種、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ種、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ種、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ種、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ種、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ種、Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ種、Ｓ：ｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ種、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ種、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ種、Ｕｌｏｃｌａｄｉｕｍ種、Ｕｓｔｉｌａｇｏ種、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ種およびＷａｎｇｉｅｌｌａ種から選択される真菌（酵母を含む）に由来し得る。
【０１１０】
本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される疾患または症状の発生を予防するために予防的に投与され得ることも想定される。例えば、抗生物質を含む医薬組成物は、腹膜感染症を予防するために、手術前に被験体に経膣投与され得る。
投薬／薬物動態
【０１１１】
いくつかの場合では、医薬製剤は、被験体への医薬組成物の経膣投与により、そこに含まれる活性剤またはその塩の薬物動態／薬物動力を最適化するように製剤化され得る。
【０１１２】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与され得る。
【０１１３】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９  １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０または１０００ｍｇの用量で投与され得る。
【０１１４】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、約１分間〜約１、２、３、４、５、６、７または１０時間またはそれを超える時間後に約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬまたは約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの血漿濃度の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１１５】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、約１分間〜約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０時間後に少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、１９５ｎｇ／ｍＬ、１９０ｎｇ／ｍＬ、１８５ｎｇ／ｍＬ、１８０ｎｇ／ｍＬ、１７５ｎｇ／ｍＬ、１７０ｎｇ／ｍＬ、１６５ｎｇ／ｍＬ、１６０ｎｇ／ｍＬ、１５５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１４０ｎｇ／ｍＬ、１３５ｎｇ／ｍＬ、１３０ｎｇ／ｍＬ、１２５ｎｇ／ｍＬ、１２０ｎｇ／ｍＬ、１１５ｎｇ／ｍＬ、１１０ｎｇ／ｍＬ、１０５ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬまたは５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１１６】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後の腹水において、約１分間〜約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０時間後に少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、１９５ｎｇ／ｍＬ、１９０ｎｇ／ｍＬ、１８５ｎｇ／ｍＬ、１８０ｎｇ／ｍＬ、１７５ｎｇ／ｍＬ、１７０ｎｇ／ｍＬ、１６５ｎｇ／ｍＬ、１６０ｎｇ／ｍＬ、１５５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１４０ｎｇ／ｍＬ、１３５ｎｇ／ｍＬ、１３０ｎｇ／ｍＬ、１２５ｎｇ／ｍＬ、１２０ｎｇ／ｍＬ、１１５ｎｇ／ｍＬ、１１０ｎｇ／ｍＬ、１０５ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、０．９ｎｇ／ｍＬ、０．８ｎｇ／ｍＬ、０．７ｎｇ／ｍＬ、０．６ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、０．４ｎｇ／ｍＬ、０．３ｎｇ／ｍＬ、０．２ｎｇ／ｍＬまたは０．１ｎｇ／ｍＬの濃度の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１１７】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後の腹水において、約１分間〜約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０時間後に約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬまたは約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬの濃度の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１１８】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後の腹膜組織において、約１分間〜約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０時間後に少なくとも約２００ｎｇ／ｍｇ、１９５ｎｇ／ｍｇ、１９０ｎｇ／ｍｇ、１８５ｎｇ／ｍｇ、１８０ｎｇ／ｍｇ、１７５ｎｇ／ｍｇ、１７０ｎｇ／ｍｇ、１６５ｎｇ／ｍｇ、１６０ｎｇ／ｍｇ、１５５ｎｇ／ｍｇ、１５０ｎｇ／ｍｇ、１４５ｎｇ／ｍｇ、１４０ｎｇ／ｍｇ、１３５ｎｇ／ｍｇ、１３０ｎｇ／ｍｇ、１２５ｎｇ／ｍｇ、１２０ｎｇ／ｍｇ、１１５ｎｇ／ｍｇ、１１０ｎｇ／ｍｇ、１０５ｎｇ／ｍｇ、１００ｎｇ／ｍｇ、９５ｎｇ／ｍｇ、９０ｎｇ／ｍｇ、８５ｎｇ／ｍｇ、８０ｎｇ／ｍｇ、７５ｎｇ／ｍｇ、７０ｎｇ／ｍｇ、６５ｎｇ／ｍｇ、６０ｎｇ／ｍｇ、５５ｎｇ／ｍｇ、５０ｎｇ／ｍｇ、４５ｎｇ／ｍｇ、４０ｎｇ／ｍｇ、３５ｎｇ／ｍｇ、３０ｎｇ／ｍｇ、２５ｎｇ／ｍｇ、２０ｎｇ／ｍｇ、１５ｎｇ／ｍｇ、１０ｎｇ／ｍｇ、９ｎｇ／ｍｇ、８ｎｇ／ｍｇ、７ｎｇ／ｍｇ、６ｎｇ／ｍｇ、５ｎｇ／ｍｇ、４ｎｇ／ｍｇ、３ｎｇ／ｍｇ、２ｎｇ／ｍｇ、１ｎｇ／ｍｇ、０．９ｎｇ／ｍｇ、０．８ｎｇ／ｍｇ、０．７ｎｇ／ｍｇ、０．６ｎｇ／ｍｇ、０．５ｎｇ／ｍｇ、０．４ｎｇ／ｍｇ、０．３ｎｇ／ｍｇ、０．２ｎｇ／ｍｇまたは０．１ｎｇ／ｍｇの濃度の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１１９】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後の腹膜組織において、約１分間〜約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０時間後に約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約１００ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約９０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約８０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約７０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約６０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約５０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約４０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約３０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約２０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約１０ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約９ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約８ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約７ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約６ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約５ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約４ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約３ｎｇ／ｍｇ、約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約２ｎｇ／ｍｇまたは約０．５ｎｇ／ｍｇ〜約１ｎｇ／ｍｇの濃度の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１２０】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、約１分間〜約６００分間、約１分間〜約５９０分間、約１分間〜約５８０分間、約１分間〜約５７０分間、約１分間〜約５６０分間、約１分間〜約５５０分間、約１分間〜約５４０分間、約１分間〜約５３０分間、約１分間〜約５２０分間、約１分間〜約５１０分間、約１分間〜約５００分間、約１分間〜約４９０分間、約１分間〜約４８０分間、約１分間〜約４７０分間、約１分間〜約４６０分間、約１分間〜約４５０分間、約１分間〜約４４０分間、約１分間〜約４３０分間、約１分間〜約４２０分間、約１分間〜約４１０分間、約１分間〜約４００分間、約１分間〜約３９０分間、約１分間〜約３８０分間、約１分間〜約３７０分間、約１分間〜約３６０分間、約１分間〜約３５０分間、約１分間〜約３４０分間、約１分間〜約３３０分間、約１分間〜約３２０分間、約１分間〜約３１０分間、約１分間〜約３００分間、約１分間〜約２９０分間、約１分間〜約２８０分間、約１分間〜約２７０分間、約１分間〜約２６０分間、約１分間〜約２５０分間、約１分間〜約２４０分間、約１分間〜約２３０分間、約１分間〜約２２０分間、約１分間〜約２１０分間、約１分間〜約２００分間、約１分間〜約１９０分間、約１分間〜約１８０分間、約１分間〜約１７０分間、約１分間〜約１６０分間、約１分間〜約１５０分間、約１分間〜約１４０分間、約１分間〜約１３０分間、約１分間〜約１２０分間、約１分間〜約１１０分間、約１分間〜約１００分間、約１分間〜約９０分間、約１分間〜約８０分間、約１分間〜約７０分間、約１分間〜約６０分間、約１分間〜約５０分間、約１分間〜約４０分間、約１分間〜約３０分間、約１分間〜約２０分間、約１分間〜約１０分間、約１分間〜約９分間、約１分間〜約８分間、約１分間〜約７分間、約１分間〜約６分間、約１分間〜約５分間、約１分間〜約４分間、約１分間〜約３分間または約１分間〜約２分間のＴｍａｘの活性剤またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１２１】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９  １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９または２００分間のＴｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７  ３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０時間のＴｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１２２】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１，０００μｇ／ｍＬ、９５０μｇ／ｍＬ、９００μｇ／ｍＬ、８５０μｇ／ｍＬ、８００μｇ／ｍＬ、７５０μｇ／ｍＬ、７００μｇ／ｍＬ、６５０μｇ／ｍＬ、６００μｇ／ｍＬ、５５０μｇ／ｍＬ、５００μｇ／ｍＬ、４５０μｇ／ｍＬ、４００μｇ／ｍＬ、３５０μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、１５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬまたは５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、９５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４５μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３５μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬまたは１μｇ／ｍＬのＣｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤、その塩または活性剤もしくはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、９５０ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、８５０ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、７００ｎｇ／ｍＬ、６５０ｎｇ／ｍＬ、６００ｎｇ／ｍＬ、５５０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、４５０ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、３５０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、２５０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬまたは５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬまたは５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、４９ｎｇ／ｍＬ、４８ｎｇ／ｍＬ、４７ｎｇ／ｍＬ、４６ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、４３ｎｇ／ｍＬ、４２ｎｇ／ｍＬ、４１ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３９ｎｇ／ｍＬ、３８ｎｇ／ｍＬ、３７ｎｇ／ｍＬ、３６ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３４ｎｇ／ｍＬ、３３ｎｇ／ｍＬ、３２ｎｇ／ｍＬ、３１ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２９ｎｇ／ｍＬ、２８ｎｇ／ｍＬ、２７ｎｇ／ｍＬ、２６ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／��Ｌ、２１ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬまたは０．５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得る。
【０１２３】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは１，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得、ｔは、活性剤またはその塩を含む医薬組成物の投与後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０時間であり得る。
【０１２４】
いくつかの場合では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、少なくとも約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは１，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得、ｔは、活性剤またはその塩を含む医薬組成物の投与後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０日間であり得る。
【０１２５】
いくつかの例示的な実施形態では、本明細書に記載される活性剤またはその塩を含む医薬組成物は、被験体への投与後において、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約６，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）の活性剤、その代謝産物またはその塩を提供するように投与され得、ｔは、活性剤またはその塩を含む医薬組成物の投与後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０日間であり得る。
【０１２６】
いくつかの例示的な実施形態では、医薬製剤は、医薬製剤が霊長類に投与される場合、活性剤またはその塩が約１分間〜約１時間のＴｍａｘ、約１分間〜約８時間のＣｍａｘ、約０．１μｇ．ｈｒ／Ｌ〜約１，０００μｇ．ｈｒ／ＬのＡＵＣ０＞２４  ｈｏｕｒ、約２時間〜約２４時間の半減期またはそれらの組み合わせを有し得るように生産され得る。
【０１２７】
いくつかの場合では、医薬製剤は、医薬製剤が被験体に投与される場合、活性剤またはその塩が被験体の腹膜器官または組織に実質的に局在化され得るように生産され得る。腹膜腔の器官または組織の例としては、図１に描写されているものが挙げられ得る。腹膜腔は、腹水を含み得る。腹膜器官または組織としては、限定されないが、膀胱、胆嚢、腸、子宮、子宮内膜、子宮筋層、子宮外膜、胃、卵巣、卵巣皮質、卵巣上皮、肝臓、脾臓または腎臓が挙げられ得る。
【０１２８】
いくつかの場合では、医薬製剤が被験体に投与される場合、活性剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９  １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９または２００分間の半減期を有し得る。いくつかの場合では、医薬製剤が被験体に投与される場合、活性剤またはその塩は、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７  ３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０時間の半減期を有し得る。いくつかの場合では、医薬製剤が被験体に投与される場合、活性剤またはその塩は、約１分間〜約６００分間、約１分間〜約５９０分間、約１分間〜約５８０分間、約１分間〜約５７０分間、約１分間〜約５６０分間、約１分間〜約５５０分間、約１分間〜約５４０分間、約１分間〜約５３０分間、約１分間〜約５２０分間、約１分間〜約５１０分間、約１分間〜約５００分間、約１分間〜約４９０分間、約１分間〜約４８０分間、約１分間〜約４７０分間、約１分間〜約４６０分間、約１分間〜約４５０分間、約１分間〜約４４０分間、約１分間〜約４３０分間、約１分間〜約４２０分間、約１分間〜約４１０分間、約１分間〜約４００分間、約１分間〜約３９０分間、約１分間〜約３８０分間、約１分間〜約３７０分間、約１分間〜��３６０分間、約１分間〜約３５０分間、約１分間〜約３４０分間、約１分間〜約３３０分間、約１分間〜約３２０分間、約１分間〜約３１０分間、約１分間〜約３００分間、約１分間〜約２９０分間、約１分間〜約２８０分間、約１分間〜約２７０分間、約１分間〜約２６０分間、約１分間〜約２５０分間、約１分間〜約２４０分間、約１分間〜約２３０分間、約１分間〜約２２０分間、約１分間〜約２１０分間、約１分間〜約２００分間、約１分間〜約１９０分間、約１分間〜約１８０分間、約１分間〜約１７０分間、約１分間〜約１６０分間、約１分間〜約１５０分間、約１分間〜約１４０分間、約１分間〜約１３０分間、約１分間〜約１２０分間、約１分間〜約１１０分間、約１分間〜約１００分間、約１分間〜約９０分間、約１分間〜約８０分間、約１分間〜約７０分間、約１分間〜約６０分間、約１分間〜約５０分間、約１分間〜約４０分間、約１分間〜約３０分間、約１分間〜約２０分間、約１分間〜約１０分間、約１分間〜約９分間、約１分間〜約８分間、約１分間〜約７分間、約１分間〜約６分間、約１分間〜約５分間、約１分間〜約４分間、約１分間〜約３分間または約１分間〜約２分間の半減期を有し得る。
【０１２９】
検出方法
【０１３０】
被験体への医薬組成物の投与後の被験体由来のサンプル中の活性剤、その代謝産物、またはその塩を検出する方法も本明細書に開示される。被験体由来のサンプルは、血液または任意の排泄液であり得る。非限定的な例としては、唾液、血液、血清、脳脊髄液、精液、糞便、血漿または尿が挙げられ得る。
【０１３１】
いくつかの例示的な実施形態では、前記方法は、被験体由来のサンプル中のダナゾールまたはその塩を検出する方法であり得る。方法は、被験体由来のサンプルの一部をアルブミンと接触させること；および質量分析法により、ダナゾールまたはその塩を検出することを含み得る。アルブミンは、ヒトまたはウシのアルブミンを含み得る。いくつかの場合では、アルブミンは血清アルブミンであり得る。
【０１３２】
ダナゾールなどの活性剤の検出は、活性剤をアルブミンと接触させてアルブミン付加物を形成し、質量分析法を使用して付加物の存在を決定することにより行われ得る。方法は、内部標準との比較をさらに含み得る。例示的な内部標準としては、１９−ノルエチンドロンが挙げられ得る。
【０１３３】
質量分析計は、単一またはタンデム質量分析計を含み得る。質量分析計は、エレクトロスプレーイオン化装置、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化イオン化装置、電子イオン化装置、高速原子衝撃イオン化装置または化学イオン化装置を含み得る。
【０１３４】
例示的な方法は、［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの量を決定することにより、ダナゾールを検出することを含み得る。いくつかの場合では、［Ｍ＋Ｈ］＋イオンは、約３３８のｍ／ｚを含み得る。
【０１３５】
いくつかの場合では、サンプルは、アルブミンとの接触後に乾燥され得る。いくつかの場合では、サンプルは、アルブミンとの接触後に再懸濁緩衝液で再構成、再懸濁または希釈され得る。再懸濁緩衝液は、緩衝剤、例えば生理食塩水、クエン酸塩、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、酢酸塩、グリシン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）塩酸塩、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳ）、ビシン、トリシン、３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、カコジル酸塩、グリシン、炭酸塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１３６】
キット
【０１３７】
キットが本明細書に開示される。いくつかの態様では、組成物は、容器にパッケージングされ得る。いくつかの態様では、キットは、被験体への単位用量の組成物の投与を指示する説明書をさらに含み得る。
【０１３８】
キットを作製する方法は、医薬組成物を容器に入れることを含み得る。方法は、使用説明書を含めることをさらに含み得る。いくつかの場合では、使用説明書は、被験体への単位用量の組成物の投与を指示し得る。
【０１３９】
サンプル中のダナゾールの量を決定するためのキットも本明細書に開示される。キットは、サンプル収集容器；アルブミン；および使用説明書を含み得る。いくつかの場合では、内部標準は、１９−ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。使用説明書は、ユーザーにサンプルをサンプル収集容器に収集すること；サンプルの一部を所定量のアルブミンと接触させること；および質量分析法により、ダナゾールまたはその塩を検出することを指示し得る。いくつかの場合では、キットは、内部標準をさらに含み得る。内部標準は、１９−ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。
【実施例】
【０１４０】
実施例１：ホルモンを含む経膣送達用組成物の製剤化：
【０１４１】
ホルモンを送達するための生体接着物質を含む例示的な医薬組成物を、以下の製剤を使用して被験体への経膣投与のために調製し得る：
【０１４２】
プロゲステロン製剤（％ｗ／ｗ）：
微粉化プロゲステロン（ＵＳＰ／ＥＰ）                                    ８．０％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）                          １．０％
ポリカルボフィルＮｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ）                          １．５％
ソルビン酸（ＵＳＰ／ＥＰ）                                              ０．１％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）１７．０７％
ＥｍｕｌＦｒｅｅ  Ｐ医薬品グレード                                      ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                                ６８．４％
水酸化ナトリウム（ＵＳＰ／ＥＰ）ＱＳ  ＡＤ  ｐＨ２．８−３．２
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）ＱＳ                                              １００％
【０１４３】
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｌｅ  ＷＬ  １３４９およびＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐからなる油相に微粉化プロゲステロンを溶解することにより、プロゲステロン製剤を製造し得る。この懸濁液に、アルコールが浸透促進剤として機能しない濃度でアルコールを添加し得る。カルボマーを水相で水和する。水和後、ソルビン酸、ポリカルボフィルおよび水酸化ナトリウムを水相に添加する。適切な容器中で、２つの相を混合する。得られた組成物を、経膣投与前に密封容器に保存する。
プロゲステロンＰ（４）に加えて、記載されている製剤を利用して、任意の合成プロゲスチンを製剤化し得る。
【０１４４】
エストラジオール製剤：（％ｗ／ｗ）
微粉化エストラジオール（ＵＳＰ／ＥＰ）                                  ０．１％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）                          １．０％
ポリカルボフィルＮｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ）                          １．５％
ソルビン酸（ＵＳＰ／ＥＰ）                                              ０．１％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）１７．０７％
ＥｍｕｌＦｒｅｅ  Ｐ医薬品グレード                                      ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                                ７６．４％
水酸化ナトリウム（ＵＳＰ／ＥＰ）ＱＳ  ＡＤ  ｐＨ２．８−３．２
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）ＱＳ                                              １００％
【０１４５】
例えば、ジエネストロール、エストリオール、エストロンなど、任意のエストロゲンでエストラジオールを代替し得る。
【０１４６】
上記製剤と同様の方法で、生体接着物質および他の活性成分を含有する組成物を調製し得る。他の活性成分としては、他のホルモン；抗新生物薬；受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ステロイド；抗生物質；抗ウイルス化合物；抗真菌化合物；および抗炎症薬が挙げられ得る。
実施例２：ダナゾールを含む経膣投与用組成物の製剤化：
【０１４７】
ダナゾールを送達するための生体接着物質を含む例示的な医薬組成物を、以下の製剤を使用して被験体への経膣投与のために調製し得る：
【０１４８】
ダナゾール製剤：（％ｗ／ｗ）
ダナゾール                                                      ６．６７％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）                    １．０％
ポリカルボフィルＮｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ）                    １．５％
メチルパラベン                                                  ０．２５％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）１５％
ＥｍｕｌＦｒｅｅ  Ｐ医薬品グレード                                ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                        ７３．５８％
【０１４９】
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｌｅ  ＷＬ  １３４９およびＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐからなる油相にダナゾールを溶解することにより、ダナゾール製剤を製造し得る。カルボマーを水相で水和する。水和後、メチルパラベンおよびポリカルボフィルを水相に添加する。適切な容器中で、２つの相を混合する。得られた組成物を、経膣投与前に密封容器に保存する。
実施例３：マウスの薬物動態試験
【０１５０】
以下の実施例は、上記実施例２に記載されているダナゾール製剤の経膣投与を示す。
研究デザイン
【表Ａ】
2020524690.tif 000005
サンプル収集
【表Ｂ】
2020524690.tif 000006
研究の詳細
【０１５１】
雌性ＣＤ−１マウスを最低２日間順化させる。
【０１５２】
単位用量のダナゾール組成物をグループ１のマウスに膣内適用し、経口強制飼養により経口製剤をグループ２および３のマウスに送達する。投与時および予定の各収集時に、すべての動物を観察する。すべての異常を記録する。
【０１５３】
吸入麻酔後に心穿刺により、最終血液サンプルを収集する。穿刺により、最終腹膜サンプルを収集する。
【０１５４】
サンプル処理および保存：血液サンプルを、エチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）を含有するチューブに収集し、ウェットアイス上に保存する。収集後３０分以内に遠心分離（５℃で３５００ｒｐｍ）により、全血を血漿に処理する。血漿サンプルを２つの等しいアリコートに分割し、それぞれを９６ウェルプレート（マトリックスチューブ）に移し、分析まで−８０℃で保存する。投与用量を重量測定により決定する。様々な時点で、穿刺を使用して、腹水を収集する。
【０１５５】
ＭＳ／ＭＳ分析前に、サンプルを、Ｃ１８カラムを使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にさらに供する。ＨＰＬＣ精製サンプルをヒト血清アルブミンと接触させてアルブミン付加物を形成し、これを、ＭＳを使用して、付加物の［Ｍ＋Ｈ］＋イオンに対応する約３３８のｍ／ｚをモニタリングすることにより検出し得る。
結果
【０１５６】
ＴＫ／ＰＫ分析ソフトウェアプログラムを使用した非コンパートメント法を使用して、薬物動態パラメータを計算する。ＰＫ分析を実施する。すべての動物からのすべての血漿および腹水濃度データを分析に含める。
実施例４：ヒトにおける薬物動態研究
【０１５７】
以下の実施例は、ヒト被験者への、上記実施例２に記載されているダナゾール製剤の経膣投与を示す。
【表Ｃ−１】
2020524690.tif 000007
【表Ｃ−２】
2020524690.tif 000008
【表Ｃ−３】
2020524690.tif 000009
【０１５８】
実施例２に関して上記に記載されている例示的なダナゾール製剤を３カ月間投与する。次いで、３０日後、妊娠の発生を可能にする。（ダナゾールは９．７時間の半減期であり得るので、ゼロの体内薬物濃度を有するためには、３日間を必要とし得ると予想され得る）。
【０１５９】
実施例３と同様に、血液サンプルを時間依存的に収集して、循環中のダナゾールのＰＫパラメータを決定する。様々な時点で、穿刺により、腹水サンプルを収集する。
【０１６０】
実施例３に関して上記に記載されている方法で、被験者サンプルを処理する。上記質量分析法を使用して、血液および腹水サンプル中のダナゾールの量を決定し得る。
実施例５：子宮内膜症の処置
【０１６１】
子宮内膜症と以前に診断された被験者に、実施例２に関して上記に記載されているダナゾールを含む医薬組成物を経膣投与する。血行動態安定性、急性免疫反応、心毒性、呼吸機能、肝毒性、腎毒性などを含む安全性パラメータの臨床観察を厳重にモニタリングする。毒性分析のために、血液サンプルを収集する。
【０１６２】
医薬組成物を被験者に毎日投与して、処置を３０日間行う。症状の改善時における処置の有効性を決定するために、子宮内膜沈着物の量をモニタリングする。
実施例６：処置後の妊娠能力
実施例５においてダナゾールを含む医薬組成物を以前に経膣投与した被験者を、３０日間の処置の完了後にさらにモニタリングし得る。ダナゾールの経膣投与による処置後の成熟卵母細胞の数、着床率および妊娠率の改善を評価して、受胎能を確認する。
実施例７：卵巣癌の処置
【０１６３】
実施例１および２に記載されているホルモンまたはダナゾール製剤と同様に、ドキソルビシンを含む組成物を調製する。単位用量の組成物の適用が膣への約１００ｍｇのドキソルビシンの適用をもたらすように、組成物を製剤化する。
【０１６４】
被験者は、単位用量のドキソルビシン組成物の膣内適用を受ける。各処置を各被験者に３０日間投与する。各投与後、経膣投与および経口投与の有効性を決定するために、超音波を使用して卵巣腫瘍サイズの減少について、各被験者をモニタリングする。
実施例８：心毒性のモニタリング
【０１６５】
実施例７において経膣投与または経口投与のいずれかによりドキソルビシンを投与した被験者を、処置過程中およびその後に心毒性の兆候についてモニタリングする。３０日間の処置過程中、各被験者から血液を毎日収集する。各バイオマーカーに特異的な血液イムノアッセイにおいて、心臓トロポニンＩおよび心臓トロポニンＴ（これらは、心臓損傷を示すバイオマーカーである）のレベルを各被験者において評価する。ドキソルビシンを以前に投与しなかった被験者由来のサンプルを対照として含める。処置過程中に心臓トロポニンＩおよび心臓トロポニンＴの両方のいずれか一方の増加をモニタリングすることにより、ドキソルビシンを経膣投与または経口投与した被験者の心毒性のレベルを評価し、これを、ドキソルビシンを投与しなかった被験者由来のサンプルと比較する。
実施例９：骨盤内炎症性疾患の処置
【０１６６】
実施例１および２に記載されているホルモンまたはダナゾール製剤と同様に、疾患を引き起こす微生物に対して適切な抗生物質を含む組成物を製剤化し得る。
【０１６７】
アプリケーターを使用して、レボフロキサシンを含む単位用量の組成物を、腹腔内感染症と以前に診断された被験者に膣内適用し得る。単位用量の組成物の適用が膣への約４００ｍｇの抗生物質の適用をもたらすように、組成物を製剤化し得る。適用後、感染症の改善について、被験者をモニタリングする。
実施例１０：腹膜腔への活性成分の送達
【０１６８】
以下の実施例は、女性ヒト被験者へのダナゾール経膣製剤または経口製剤のいずれかの投与を示す。上記実施例２に記載されているように、経膣製剤を調製した。経口製剤は、二酸化チタンおよびゼラチンのカプセル本体中に存在し、デンプン、ラクトース、タルカムおよびステアリン酸マグネシウムと共に製剤した総用量２００ｍｇのダナゾールを含有していた。
【０１６９】
ダナゾールを被験者に５日間にわたって毎日投与した。総用量６００ｍｇの経口ダナゾール製剤（３×２００ｍｇ）を６人の被験者に５日間にわたって１日１回与えた。合計１００ｍｇのダナゾールを含有する経膣製剤を７人の被験者に与えた。次いで、全身、腹水および腹膜組織に存在するダナゾールの濃度を決定するために、各被験者からサンプルを採取した。全身に存在するダナゾールの量を定量するために、各被験者から血清サンプルを収集し、上記実施例３に記載されているように分析した。腹水および腹膜組織に存在するダナゾールの量を決定するために、子宮内膜病変または疑わしい病変を採取し、実施例３に記載されているように、サンプルに存在するダナゾールの量を定量した。結果は、表２に示されている。
【０１７０】
表２
【表２】
2020524690.tif 000010
【０１７１】
実施形態を本明細書に示して説明したが、このような実施形態がほんの一例として提供されていることは当業者に明らかであろう。当業者であれば、多数の変形、変更および置換を想到し得る。
【図１】
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【国際調査報告】
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