(57)【要約】  本開示の実施形態は、全体として、アトピー性皮膚炎等の炎症性障害又はがんを治療するための製剤、治療方法、キット、及び剤形に関し、製剤は、原薬を含む。提供される製剤は顆粒を含み、顆粒は：微粉化された有効成分；１種又は複数種の造粒用バインダー；１種又は複数種のフィラー；１種又は複数種の崩壊剤；及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む。一実施形態において、治療方法は、アトピー性皮膚炎に罹患している対象に有効成分を経口投与することを含み、有効成分の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇである。
2020518565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患を治療するための、顆粒を含む医薬製剤であって、前記顆粒は、微粉化された有効成分；１種又は複数種の造粒用バインダー；１種又は複数種のフィラー；１種又は複数種の崩壊剤；及び１種又は複数種の酸化防止剤を含み、前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化１】
2020518565.tif 000038
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２】
2020518565.tif 000039
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020518565.tif 000040
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化４】
2020518565.tif 000041
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メタノールメチル基、又はエタノールエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはプロドラッグであり、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、製剤。
【請求項２】
前記１種又は複数種の酸化防止剤は、ビタミンＥ又はブチル化ヒドロキシトルエンの少なくとも１種を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記１種又は複数種の酸化防止剤は、ビタミンＥである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
微粉化された前記顆粒は、粒径が約２０ミクロン未満である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記１種又は複数種のフィラーは、ラクトース一水和物を含み、前記１種又は複数種の崩壊剤は、クロスポビドンを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
１種又は複数種の造粒用バインダーは、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記１種又は複数種の造粒用バインダーは、数平均分子量が約３０，０００であるポリビニルピロリドンを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記１種又は複数種の造粒用バインダーは、５％ｗ／ｗ水溶液中の２５℃における粘度が７５〜１５０センチポアズであるヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
前記微粉化された顆粒は、イソプロピルアルコール含有量が約５０００ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記顆粒は、錠剤に圧縮されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
１種又は複数種の顆粒外成分を更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記顆粒外成分は、１種又は複数種の打錠用フィラー、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤を含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記１種又は複数種の打錠用フィラーは、微結晶セルロースを含み、前記１種又は複数種の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み、前記１種又は複数種の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記１種又は複数種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記微粉化された顆粒及び顆粒外成分は錠剤に圧縮されている、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記微粉化された顆粒は、イソプロピルアルコール含有量が約５０００ｐｐｍ未満である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
１錠あたりの有効成分の量は、約５〜５０ｍｇの間にある、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
１錠あたりの有効成分の量は、約２０〜８０ｍｇの間にある、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
１錠あたりの有効成分の量は、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約５０ｍｇである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
１錠あたりの有効成分の量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇである、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記錠剤は、硬度が約７〜９ｋＰであり、０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ６．８、及び５０ｍＭリン酸緩衝液中の３７℃における崩壊時間が約５分未満である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２１】
前記錠剤は審美性の高いコーティングを含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２２】
前記コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、及びポリエチレングリコールを含む、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２４】
前記有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２５】
前記疾患は、１種又は複数種のがんを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患を治療するための１種又は複数種の剤形と、前記剤形を対象に投与するための説明書と、を含むキットであって、前記剤形は、錠剤に圧縮された顆粒及び顆粒外成分を含み：
微粉化された前記顆粒は：微粉化された有効成分、１種又は複数種の造粒用バインダー、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤、を含み、
前記顆粒外成分は、１種又は複数種の打錠用フィラー、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤、を含み、
前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化５】
2020518565.tif 000042
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化６】
2020518565.tif 000043
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2020518565.tif 000044
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化８】
2020518565.tif 000045
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー若しくはプロドラッグであり、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、キット。
【請求項２９】
前記疾患は、１種又は複数種のがんを含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項３０】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求２７に記載のキット。
【請求項３１】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記剤形は、前記有効成分を約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患を治療するための剤形であって、前記剤形は、錠剤に圧縮された、微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含み：
前記微粉化された顆粒は：有効成分、１種又は複数種の造粒用バインダー、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤を含み；
前記顆粒外成分は、１種又は複数種の打錠用フィラー、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤を含み；
前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化９】
2020518565.tif 000046
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2020518565.tif 000047
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2020518565.tif 000048
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化１２】
2020518565.tif 000049
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メタノール基、又はエタノール基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはプロドラッグであり、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、剤形。
【請求項３４】
前記疾患は、含むか又は１種又は複数種のがんである、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３５】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３６】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
前記有効成分の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇである、請求項３６に記載の剤形。
【請求項３８】
医薬製剤を安定化させる方法であって、前記製剤は、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患の治療に有用であり：
（ａ）有効成分を含む顆粒内成分を、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤と混合することと；
（ｂ）混合された前記顆粒内成分を、１０％ｗ／ｗの１種又は複数種の造粒用バインダーを９９％ｖ／ｖイソプロピルアルコールに溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと；
（ｃ）前記顆粒を、微粉化された顆粒が生成するまで乾燥及び粉砕することと；
を含み、
前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化１３】
2020518565.tif 000050
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化１４】
2020518565.tif 000051
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2020518565.tif 000052
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2020518565.tif 000053
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはプロドラッグを含み、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、方法。
【請求項３９】
前記疾患は、１種又は複数種のがんを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記有効成分の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患を治療するために使用される、圧縮錠剤である医薬製剤の調製方法であって：
（ａ）有効成分；１種又は複数種のフィラー；１種又は複数種の崩壊剤；及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む顆粒内成分を混合することと；
（ｂ）混合された前記顆粒内成分を、１０％ｗ／ｗの１種又は複数種の造粒用バインダーを９９％ｖ／ｖイソプロピルアルコールに溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと；
（ｃ）微粉化された顆粒を生成するために前記顆粒を乾燥及び粉砕することと；
（ｄ）前記微粉化された顆粒を、１種又は複数種の打錠用フィラー、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤を含む顆粒外成分と混合することと；
前記微粉化された顆粒を顆粒外成分と一緒に圧縮して錠剤にすることと；
を含み、
前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化１７】
2020518565.tif 000054
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化１８】
2020518565.tif 000055
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2020518565.tif 000056
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化２０】
2020518565.tif 000057
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはプロドラッグを含み、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、方法。
【請求項４４】
前記疾患は、１種又は複数種のがんを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象のＳｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患の治療方法であって、前記対象に、治療有効量の有効成分を１種又は複数種の剤形中で投与することを含み、前記剤形は、錠剤に圧縮された、微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含み：
前記微粉化された顆粒は：有効成分、１種又は複数種の造粒用バインダー、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤を含み、
前記顆粒外成分は、１種又は複数種の打錠用フィラー、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤を含み；
前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化２１】
2020518565.tif 000058
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２２】
2020518565.tif 000059
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
2020518565.tif 000060
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化２４】
2020518565.tif 000061
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはプロドラッグであり、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、方法。
【請求項４８】
前記疾患は、１種又は複数種のがんを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記有効成分の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全を特徴とする１種又は複数種の疾患の治療に有用な医薬製剤の製造方法であって：
（ａ）有効成分、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む顆粒内成分を混合することと；
（ｂ）混合された前記顆粒内成分を、１０％ｗ／ｗの１種又は複数種の造粒用バインダーを９９％ｖ／ｖイソプロピルアルコールに溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと；
（ｃ）微粉化された顆粒を生成するために前記顆粒を乾燥及び粉砕することと；
を含み、
前記有効成分は、式（Ｉ）：
【化２５】
2020518565.tif 000062
（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２６】
2020518565.tif 000063
（式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ２は、式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2020518565.tif 000064
（式中、Ｒ４は、式（ＩＶ）：
【化２８】
2020518565.tif 000065
（式中、Ｒ５は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはプロドラッグを含み、前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である、方法。
【請求項５３】
前記疾患は、１種又は複数種のがんを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患は、１種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含む圧縮錠剤であって：前記錠剤の総重量は約１５０ｍｇであり；前記微粉化された顆粒は、有効成分を約５〜５０ｍｇと、ラクトース一水和物を約１１８．６〜７３６ｍｇと、クロスカルメロースナトリウムを約４．５ｍｇと、ビタミンＥを約０．１５ｍｇと、造粒用バインダーを約４．５ｍｇと、を含み；前記顆粒外成分は、微結晶セルロースを約１１．２５ｍｇと、クロスカルメロースナトリウムを約４．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムを約１．５ｍｇと、溶腸性コーティングを約６ｍｇと、を含み；前記有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルである、圧縮錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の実施形態は、全体として、アトピー性皮膚炎を治療するため及び原薬の安定性を向上するための、製剤、方法、キット、及び剤形に関する。一実施形態において、この製剤、方法、キット、及び剤形は、安定性が向上した原薬を投与することを含み、炎症性障害若しくはがんの治療又はアトピー性皮膚炎の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、構造的に関連する大きな酵素ファミリーを構成し、細胞内の様々なシグナル伝達過程の制御に関与している。殆ど全てのキナーゼが２５０〜３００アミノ酸の類似した触媒領域を含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質に応じて幾つかのファミリーに分類することができる。
【０００３】
ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓヤーヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を含む）は、細胞内に存在する非受容体型チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫは造血細胞に発現し、急性リンパ性白血病の小児の原発性白血病細胞中に多く存在する。ＪＡＫ下流の基質には、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。ＳＴＡＴタンパク質は、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能し、最終的に、サイトカイン応答性遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列に結合する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、例えば、アレルギー、喘息、移植（同種移植）拒絶反応等の自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症に加えて、固形悪性腫瘍及び白血病やリンパ腫等の血液悪性腫瘍といった、多くの異常な免疫応答の媒介に関与している。
【０００４】
脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）は、プロテインチロシンキナーゼであるｓｙｋファミリーのメンバーであり、炎症反応及びアレルギー反応において重要な役割を果たす。Ｓｙｋは、マスト細胞、好塩基球、及びマクロファージにおいてＩｇＥ及びＩｇＧ受容体が媒介するシグナル伝達を始動し、脱顆粒及びサイトカイン放出を促す。
【０００５】
免疫受容体チロシン依存性活性化モチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｔｉｆ）（ＩＴＡＭ）が媒介するシグナル伝達は、ヒトの病態に関与するシグナル伝達経路における主要な事象であることが明らかになってきている。ＩＴＡＭが媒介するシグナル伝達は、免疫細胞にあるＴ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、及びＦｃ受容体等の古典的な免疫受容体や、血小板中のＧＰＶＩ及びＦｃγＲＩＩａから開始され、Ｓｙｋ等の下流の細胞内分子へと伝達される活性化シグナルの中継に関与している。
【０００６】
リガンドがＩＴＡＭを有する受容体に結合するとシグナル伝達事象が始動され、Ｓｒｃファミリーと称される非受容体型チロシンキナーゼファミリーからタンパク質が動員される。これらのキナーゼはＩＴＡＭ配列のチロシン残基をリン酸化し、この領域がＳｙｋ又はＺＡＰ−７０のいずれかのタンデムＳＨ２ドメインと相互作用する。Ｓｙｋが二リン酸化されたＩＴＡＭ配列と相互作用することにより、キナーゼの構造変化が誘導され、キナーゼ自体のチロシンリン酸化が可能となる。
【０００７】
これらのキナーゼは正常な宿主防衛に確実に寄与し、疾患の発症にも関与している。多くの疾患は、プロテインキナーゼが媒介する事象によって始動する異常な細胞応答が関連している。こうした疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経及び神経変性疾患、がん、循環器疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、及びホルモン関連疾患が含まれる。その結果として、医薬品化学において、治療薬として使用するためのプロテインキナーゼの阻害剤を見出すことに多大な努力が注がれてきた。当該技術分野においては、Ｓｙｋ／ＪＡＫの二重阻害剤となる化合物に加えて、このような阻害により利益を得ることができる状態を治療するための方法が求められている。当該技術分野においては、このような阻害により利益を得ることができる状態を治療するための方法に利用することができるＳｙｋ／ＪＡＫの二重阻害剤となる化合物の製剤も求められている。このような製剤は、Ｓｙｋ／ＪＡＫ二重阻害剤化合物の有効性を最適化すべきであり、且つ高い安定性を示すべきである。
【０００８】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は慢性の炎症性皮膚疾患である。これは乾燥した鱗状の皮膚、紅斑、湿潤、及び痂皮のある病変、痒みに起因する掻破痕、並びに苔癬化を特徴とする。この皮膚状態は猛烈な痒みを伴い、患者及びその生活の質に与える負担が甚だしい。成人の３％以下及び小児の１５〜２５％がアトピー性皮膚炎に罹患している。症例の約８５％が小児期の早期に発症するが、成人期を含め、それよりも遅く発症する可能性もある。
【０００９】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）及びＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、アトピー性皮膚炎を含む様々なタイプの自己免疫疾患及び炎症性疾患の発病機序において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。ＳＹＫの調節解除は、Ｂ細胞悪性腫瘍、アレルギー、喘息、他の炎症性障害等の様々なヒトの疾患に関与している。ＳＹＫは、Ｆｃγを活性化する受容体及びインテグリンに存在する免疫受容体チロシン依存性活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）に結合する。ＳＹＫがＩＴＡＭに結合すると、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）等の下流のシグナル伝達事象が活性化され、最終的に、サイトカイン、脂質メディエーター、及び様々なプロテアーゼの放出が亢進する。これらのメディエーターは、Ｂ細胞の過剰増殖、炎症、及び組織又は軟骨の損傷の原因となる。ＳＹＫはケラチノサイトにおけるＩＬ−１７Ｒのシグナル伝達にも重要な役割を果たす。したがって、ＳＹＫ活性を阻害することは、様々なタイプのリンパ腫及び炎症性障害を治療するための有望なアプローチとなる。
【００１０】
ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）は、本来キナーゼ活性を持たないサイトカイン及び成長因子受容体を介して生理学的シグナル伝達を行うために必要である（１２、１３）。ＪＡＫキナーゼが、エリトロポエチン、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−３、ＩＬ−５、トロンボポエチン、成長ホルモン等の因子によって刺激されると、シグナル伝達兼転写活性因子（ＳＴＡＴ１〜５）ファミリータンパク質をリン酸化し、これが核内に移行して、サイトカイン及び成長因子の応答に関与する様々な下流の標的遺伝子を活性化する。ＪＡＫキナーゼは、特に、アトピー性皮膚炎を含むサイトカインにより引き起こされる炎症状態に関与している。
【発明の概要】
【００１１】
当該技術分野において、アトピー性皮膚炎等の炎症性障害を治療するためのＳｙｋ／ＪＡＫの二重阻害剤となる化合物を用いる治療方法が求められている。
【００１２】
一実施形態において、本開示は、炎症性障害又は固形腫瘍、特に、黒色腫、大腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、及び乳癌、並びに／若しくは次に示すがん：前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、直腸、胃、子宮、子宮頸部、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚、若しくは白血病及び／若しくはリンパ腫が存在することを特徴とするがん等のＳｙｋ／ＪＡＫの阻害に関連する状態を治療するための製剤、方法、キット、及び剤形に関する。
【００１３】
一実施形態において、本開示は、アトピー性皮膚炎を含む炎症性障害等の、Ｓｙｋ／ＪＡＫの阻害が関係する状態を治療するための製剤、方法、キット、及び剤形に関する。
【００１４】
一実施形態において、本明細書に記載する医薬製剤は、顆粒を含み、この顆粒は、微粉化された有効成分、１種又は複数種の造粒用バインダー、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む。製剤は、顆粒外成分を更に含むことができる。有効成分の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇとすることができる。本明細書に記載する製剤は、短期間又は長期間に亘り１日１回対象に投与することができる。
【００１５】
有効成分は、次に示す式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020518565.tif 000003
（式中、Ｒ1は、式（ＩＩ）：
【化２】
2020518565.tif 000004
（式中、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＣＮである）の６員環であり；Ｒ2は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020518565.tif 000005
（式中、Ｒ4は、式（ＩＶ）：
【化４】
2020518565.tif 000006
（式中、Ｒ5は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ6は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを含むことができ、この製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物（ＡＰＩ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｍｐｕｒｉｔｙ）量が、有効成分の総量の約０．６％以下である。
【００１６】
他の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の有効成分を圧縮錠剤中に含む医薬製剤を含む剤形を提供し、医薬製剤の有効成分は、予め定められた時間、開放容器内等の予め定められた条件下に保管した後も安定性を保持している。幾つかの実施形態における「開放容器内での保管」とは、容器が所与の期間、例えば４週間まで、１日１回又は２回開放されるが、それ以外は閉じたままであったことを意味する。一実施形態において、製剤は、アトピー性皮膚炎の治療に使用することができる。一実施形態において、有効成分の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇとすることができる。
【００１７】
他の実施形態において、本開示は、医薬製剤を製造又は安定化させる方法を提供する。本製剤はアトピー性皮膚炎の治療に有用となり得る。本方法は、有効成分、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む顆粒内成分を混合するステップと；混合した顆粒内成分を、１０％ｗ／ｗの１種又は複数種の造粒用バインダーを９９％ｖ／ｖイソプロピルアルコール中に溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒するステップと；微粉化された顆粒を生成するために顆粒を乾燥及び粉砕するステップと；を含み、有効成分は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、医薬製剤は、顆粒外成分を更に含むことができる。前記実施形態において、製剤中の有効成分は、予め定められた時間、容器が１回又は１回を超えて開放され得る条件を含む予め定められた条件下に、安定性及び有効性を保持する。一実施形態において、製剤は、有効成分を約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で含むことができる。
【００１８】
他の実施形態において、本開示は、１種又は複数種の剤形と、その剤形を対象に投与するための説明書とを含むキットを提供し、この剤形は、有効成分を実質的に圧縮された錠剤形態で、任意選択的に顆粒外成分と一緒に含む、医薬製剤を含み、有効成分は式（Ｉ）の化合物を含み、医薬製剤中の有効成分は、予め定められた時間及び予め定められた条件下において安定性を保持する。
【００１９】
他の実施形態において、本開示は、対象のＳｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全（例えば、異常又は機能障害）を特徴とする状態を治療する方法を提供する。一実施形態において、本開示は、対象のＳｙｋ／ＪＡＫ２経路の調節不全（例えば、異常又は機能障害）を特徴とする状態を治療する方法を提供する。他の実施形態において、本開示は、アトピー性皮膚炎を治療するための方法を提供する。本方法は、治療有効量の有効成分を１種又は複数種の剤形中で対象に投与することを含むことができ、この剤形は、有効成分を顆粒形態で、任意選択的に１種又は複数種の顆粒外成分を含む圧縮錠剤中に含む、医薬製剤を含み、有効成分は、式（Ｉ）の化合物を含み、有効成分は、医薬製剤を予め定められた時間、予め定められた条件下に保管した後も安定性を保持する。剤形は、有効成分を約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの量で含むことができ、短期間又は長期間に亘り１日１回対象に投与することができる。
【００２０】
他の実施形態において、本開示は医薬製剤を提供する。この製剤はアトピー性皮膚炎の治療に有用となり得る。この製剤は、有効成分を顆粒形態で、任意選択的に１種又は複数種の顆粒外成分を含む圧縮錠剤中に含むことができ、有効成分は、本明細書に記載する製剤の有効成分を含み、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（本明細書においては「化合物１」と称することもある）を含むか、又は有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含む。有効成分の量は約２０ｍｇ〜約８０ｍｇとすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】微粉化前の有効成分の粒径分布データの分析報告書である。
【００２２】
【図２】微粉化後の有効成分の粒径分布データの分析報告書である。
【００２３】
【図３】５−Ｄ掻痒度スケールを示すものである。
【００２４】
【図４】Eczema Area and Severity Index（ＥＡＳＩ）評価手法である。
【００２５】
【図５】実施例３の試験デザインを図式化したものである。
【００２６】
【図６】実施例３の患者背景を図表化したものである。
【００２７】
【図７】図７Ａは実施例３に示すようにプラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した被験者が、時間の経過と共に（Ｄａｙ１〜Ｄａｙ２９）ＥＡＳＩ５０を達成した割合を示すグラフである。図７Ｂは実施例３に示すようにプラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した被験者が、時間の経過と共に（Ｄａｙ１〜Ｄａｙ２９）ＥＡＳＩ７５を達成した割合を示すグラフである。
【００２８】
【図８】図８Ａは実施例３に示すようにプラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、ＥＡＳＩ（低下）の％ＣＦＢ（ベースラインからの変化量）を示すグラフである。図８Ｂは実施例３に示すようにプラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、ＩＧＡ（主治医による包括的評価）が０〜１となった％ＣＦＢを示すグラフである。図８Ｃは実施例３に示すようにプラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、ＢＳＡ（体表面積）（低下）の％ＣＦＢを示すグラフである。
【００２９】
【図９】実施例３に示すように化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のｄａｙ１５の血漿中濃度を示すグラフである。
【００３０】
【図１０】実施例３に示す、化合物１、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ（Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、及びバリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）によるＪＡＫ及びＳｙｋキナーゼ活性阻害を示す表である。
【００３１】
【図１１】実施例３に示すように様々なサイトカインで刺激したＴ細胞におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の化合物１による阻害を示す表である。
【００３２】
【図１２】実施例３に示す、ケラチノサイトにおけるＩＬ  １７により媒介されるＣＣＬ２０放出の、化合物１による阻害を示す表である。
【００３３】
【図１３】実施例３に示すようにプラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、痒み（ＮＲＳ）の週毎の変化量の平均値を示すグラフである。
【００３４】
【図１４Ａ−Ｂ】図１４Ａは化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、皮膚の厚みの改善を示すグラフである。図１４Ｂは化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、ＣＤ３＋細胞の改善を示すグラフである。
【００３５】
【図１４Ｃ】化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、ＣＤ１１ｃ＋細胞の改善を示すグラフである。
【００３６】
【図１５】実施例３に示すように、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を示す表である。
【００３７】
【図１６Ａ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【図１６Ｂ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【図１６Ｃ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【図１６Ｄ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【図１６Ｅ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【図１６Ｆ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【図１６Ｇ】本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性のデータを示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
次に示す詳細な説明は例示的及び説明的なものであり、本明細書に記載する本開示を更に説明することを目的としている。他の利点及び新規な特徴は、以下に示す本開示の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。
【００３９】
本開示は、錠剤等の固体剤形に圧縮された顆粒形態で有効成分を含む１種又は複数種の医薬製剤、そのような製剤の製造方法、キット、治療方法、及び剤形を提供し、有効成分は、そのような製剤が、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全に関連する状態（これらに限定されないが、がんや炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎等）を治療することができるように、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路を調節するように構成されている。
【００４０】
本開示は、ピリミド−ピリダジノン化合物を含む新規な製剤を含む。本明細書に記載する製剤は、患者のがん及び炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎の治療において、１種又は複数種の製剤を、それを必要とする患者に投与することにより有用となる。本明細書に記載する製剤は、予め定められた時間に亘る予想外に優れた安定性プロファイル及びその有効性により、特に望ましい。
【００４１】
一実施形態において、本明細書に記載する医薬製剤は微粉化された顆粒を含み、顆粒は、有効成分、１種又は複数種の造粒用バインダー、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む。製剤は、顆粒外成分をさらに含むことができる。
【００４２】
有効成分は、次に示す式（Ｉ）：
【化５】
2020518565.tif 000007
（式中、Ｒ1は、式（ＩＩ）：
【化６】
2020518565.tif 000008
（式中、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＣＮである）の６員環であり；
Ｒ2は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2020518565.tif 000009
（式中、Ｒ4は式（ＩＶ）：
【化８】
2020518565.tif 000010
（式中、Ｒ5は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ6は、ヒドロキシル基、メチル基、又はエチル基である）の６員環である）のベンゼン環である）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを含むことができ、製剤は、４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間保管した後の総ＡＰＩ分解不純物量が、有効成分の総量の約０．６％以下である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は１又は複数の不斉中心を有し、本開示の有効成分を含む化合物の別々のエナンチオマーのそれぞれに加えて、エナンチオマーの混合物も、本製剤及び方法に使用することができることが具体的に想定されている。本明細書に開示するように、特定の立体化学が示唆されていない限り、ある化学構造を有するあらゆるキラル体、鏡像体、及びラセミ体が意図されている。当該技術分野においては、本製剤及び方法の有効成分を含む化合物の光学活性体を調製する方法、例えば、ラセミ体の分割又は光学活性を有する出発物質からの合成がよく知られている。
【００４４】
本開示の有効成分は、例えば、その開示内容全体が本明細書に参照として組み込まれる米国特許第８，７２９，０７９号明細書及び米国特許第９，３８２，２７７号明細書に開示されている方法に従い調製することができる。本開示の幾つかの実施形態において、本開示の医薬製剤を含む有効成分は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、又は１００％ｗ／ｗ存在することができる。
【００４５】
本開示の製剤及び方法に使用するための有効成分は、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路を調節する化合物を含む。本開示の有効成分が調節活性を有することにより、これらの化合物が、アトピー性皮膚炎等の炎症性障害、又は固形腫瘍が存在することを特徴とするがん、特に、黒色腫、大腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌等の状態の治療に使用することができる医薬製剤の製造に有用となる。
【００４６】
特定の実施形態において、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルである。他の実施形態において、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルである。
【００４７】
したがって本開示は、本明細書に記載する本開示の有効成分を含む、安定な又は安定化された医薬製剤、例えば、１種又は複数種の式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、若しくは遊離塩基を含む、安定な又は安定化された製剤を提供する。本開示による製剤の安定性は、例えば、有効成分の物理的状態を測定することにより決定することができる。一実施形態において、有効成分は、予め定められた時間、予め定められた条件下に保管した後も安定性及び有効性を保持している。
【００４８】
本明細書において使用する「実質的に顆粒状の」という語は、本明細書に記載する医薬組成物中の有効成分の大部分が顆粒形態、好ましくは、微粉化された顆粒形態にあることを意味し、このような顆粒が圧縮されて錠剤となる。特定の実施形態において、実質的に顆粒状であるとは、顆粒の粒径が約２０ミクロン未満であることを意味する。
【００４９】
上に述べたように、本開示の有効成分は、有効成分を１種又は複数種の安定化成分と組み合わせることにより実質的に顆粒形態に維持される。本開示による使用に適した安定化成分は、本明細書に更に記載するように、１種又は複数種の造粒用バインダー；１種又は複数種のフィラー；１種又は複数種の崩壊剤；及び１種又は複数種の酸化防止剤を含む。
【００５０】
有効成分及び安定化成分を製剤化する方法も安定性に影響を与え得る。例えば、有効成分を含む顆粒内成分を、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、及び１種又は複数種の酸化防止剤と混合することと；混合された顆粒内成分を、１０％ｗ／ｗの１種又は複数種の造粒用バインダーを９９％ｖ／ｖイソプロピルアルコール中に溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと；次いで、微粉化された顆粒を生成するために顆粒を乾燥及び粉砕することと；により、圧縮錠剤に組み込むこと及び長期間安定性を維持することに適した顆粒が形成される。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本開示の製剤は、予め定められた時間、予め定められた状態に曝された後も安定である。例えば、本開示の医薬製剤は、様々な予め定められた温度及び相対湿度で、規定の又は予め定められた期間、例えば、開放又は閉鎖された容器に保管することができる。幾つかの実施形態において、本開示の製剤は、約５、２５、３０、３７、４０、又は４５摂氏度及び相対湿度約０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％で、少なくとも約０．５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、４８、５０、５１、５２、５３、５５、又は６０時間、１週間、２週間、３週間、又は４週間；１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、又は６ヵ月間保管した後も安定である。
【００５２】
特定の実施形態において、本開示の製剤は：約３０摂氏度及び相対湿度約９０パーセントで少なくとも約２０時間；約４０摂氏度及び相対湿度約６０パーセントで少なくとも約１週間、２週間、若しくは３週間；約４０摂氏度及び相対湿度約７５パーセントで少なくとも約１週間、２週間、若しくは３週間；約２５摂氏度及び相対湿度約６０パーセントで少なくとも約１ヵ月間；約４０摂氏度及び相対湿度約７５パーセントで少なくとも１ヵ月間；約２５摂氏度及び相対湿度約７５パーセントで少なくとも約３ヵ月間；又は５摂氏度及び任意選択の相対湿度で少なくとも約３ヵ月間；開放又は閉鎖容器内で保管した後も安定である。幾つかの実施形態において、「開放容器での保管」とは、所与の期間に亘り、例えば、４週間まで、容器を１日２回開放するが、それ以外は閉鎖したままであったことを意味する。
【００５３】
他の実施形態において、製剤は、有効成分である２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル又は有効成分である２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含み、開放又は閉鎖容器内で：約３０摂氏度及び相対湿度約９０パーセントで少なくとも約２０時間；約４０摂氏度及び相対湿度約６０パーセントで少なくとも約１週間、２週間、若しくは３週間；約４０摂氏度及び相対湿度約７５パーセントで少なくとも約１週間、２週間、若しくは３週間；約２５摂氏度及び相対湿度約６０パーセントで少なくとも約１ヵ月間；約４０摂氏度及び相対湿度約７５パーセントで少なくとも１ヵ月間；約２５摂氏度及び相対湿度約７５パーセントで少なくとも約３ヵ月間；又は５摂氏度及び任意選択の相対湿度で少なくとも約３ヵ月間保管した後も安定である。
【００５４】
本開示の医薬製剤の他の物理特性は、例えば、開放及び閉鎖容器内で予め定められた条件、例えば温度及び相対湿度に曝露し、予め定められた時間が終了した時点で製剤の有効成分量及び／又は不純物量を評価することにより、試験することもできる。本製剤の不純物プロファイルの測定に適した方法は当該技術分野において知られている。本製剤の不純物プロファイルを測定するための例示的な方法は、当業者に知られているように、分離カラム及びグラジエント溶出の使用を含む液体高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の任意の好適なクロマトグラフィー分離法を含むことができる。本開示の医薬製剤の有効成分量及び／又は不純物量を評価するための例示的なＨＰＬＣ法を実施例１において後述する。更に、ＨＰＬＣ分離法に替えて、又は追加して、キャピラリー電気泳動、電子スピン共鳴、気液クロマトグラフィー、重量分析、固相抽出法、液液抽出法、紫外分光法、赤外分光分析、超臨界流体抽出カラムクロマトグラフィー（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、及びラマン分光分析を含む他の方法も利用することができる。
【００５５】
幾つかの実施形態において、不純物試験は、開放及び閉鎖容器内で４０摂氏度及び相対湿度７５％の保管条件に製剤を曝露することを含む。他の実施形態において、不純物試験は、閉鎖容器内で６０摂氏度の加速ストレス条件の保管条件に製剤を曝露することを含む。他の実施形態において、製剤は、開放容器内に４０摂氏度及び相対湿度７５％で１週間保管した後の不純物量を評価することができる。
【００５６】
本開示の医薬製剤は、ビタミンＥ含有量等の物理特性についても、任意の適切な分析方法、例えば、後に実施例１に記載するように、水及びアセトニトリルを移動相として用いるアイソクラティック溶出及びＵＶ検出を含むＨＰＬＣ法により試験することもできる。
【００５７】
有効成分及び他の成分の例示的な量又は範囲を示すが、本開示の医薬製剤は、本明細書に記載する所望の薬理学的性質及び安定性を得る目的に適した任意の量でこれらの成分を含むことができる。本開示の医薬組成物は、有効成分に加えて、他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、アジュバント、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング、着色剤、圧縮助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、エモリエント剤、カプセル化剤、フィラー、着香剤、流動化剤、造粒剤、滑沢剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、保存料、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁剤、増粘剤、又は粘度調整剤も含むことができる。本開示の医薬組成物に使用することができる好適な賦形剤は、例えば、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｄｓ．：Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｏｗｅｎ，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １４，２００５に記載されており、その開示内容を参照により本明細書に組み込む。
【００５８】
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤又はカプレット剤に圧縮するか、又は単位剤形、例えば圧縮錠剤に追加することができる。更なる実施形態において、本開示の医薬組成物は、微粉化された顆粒として、又は微粉化された顆粒の懸濁液として投与するために製剤化することができる。微粉化された顆粒又はその懸濁液を含む本開示の医薬製剤は、対象に投与するために、例えば、アップルソースや他の食品等の半固体状担体に振り掛けるか又は混ぜ込むことができる。微粉化された顆粒又はその懸濁液を含む製剤は、例えば、対象に投与するのに適した液体担体、例えば、約２％ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロース及び約０．１％ｗ／Ｖのポリソルベート８０の水溶液又は約０．２％のヒドロキシプロピルセルロース及び０．１％のＴｗｅｅｎ８０の水溶液に添加することにより懸濁液を生成することもできる。
【００５９】
一実施形態において、本開示の剤形は、圧縮錠剤を、例えば約２５、５０、７５、８０、又は１００ｍｇの含量で含むことができる。他の実施形態において、本開示の剤形は、カプセル剤を、例えば、約２５、５０、７５、８０、又は１００ｍｇの含量で含む。更なる実施形態において、本開示の剤形は、有効成分の微粉化された顆粒を、例えば、約２５、５０、７５、８０、又は１００ｍｇの含量で含む錠剤である。他の実施形態において、本開示の剤形は、微粉化された顆粒を、例えば、約２５、５０、７５、８０、又は１００ｍｇの含量で含むカプセル剤である。一実施形態において、本開示の剤形は、微粉化された顆粒を、例えば、含量約７５ｍｇで含むカプセル剤である。
【００６０】
本開示の医薬組成物を錠剤に製剤化するのに適した技法は当該技術分野において知られており、有効成分及び安定化成分を１種又は複数種の医薬的に許容される打錠用賦形剤と一緒に混合することと、この混合物を錠剤に、例えば、打錠プレス機で圧縮することと、を含むことができる。使用される打錠賦形剤の量及び性質は、錠剤の所望の特性、例えば、サイズ、硬度、摩損性等に基づき容易に選択することができる。本開示の医薬組成物を含む錠剤は、例えば、オパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ）（登録商標）等のフィルムコーティングで、又は胃を通過するまで及び／若しくは腸上部まで錠剤を溶解させないように設計された溶腸性コーティングでコーティングすることもできる。好適な錠剤コーティング及びそれらを適用する方法は当該技術分野において知られている。
【００６１】
本開示の医薬組成物をカプセル剤に製剤化するのに適した技法も当該技術分野において知られており、有効成分及び安定化成分を１種又は複数種の医薬的に許容されるカプセル剤用賦形剤と混合することと、この混合物を充填してカプセル剤とすることと、を含むことができる。一実施形態において、本開示の医薬製剤（追加の賦形剤を含むか又は含まない）を充填してカプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセル剤とすることができる。硬ゼラチンカプセル剤は、任意選択の適切なサイズ、例えば、サイズ「０」、「０ＥＬ」、「３」、「４」等とすることができる。例えば、一実施形態において、本開示のカプセル剤は、有効成分を、有効成分含量２５ｍｇとしてサイズ４の硬ゼラチンカプセル剤に充填することができ、目標のカプセル剤充填量は１００ｍｇとすることができる。他の実施形態においては、本開示のカプセル剤の有効成分の有効成分含量を１００ｍｇとして、サイズ０ｅｌの硬ゼラチンカプセル剤に充填することができ、目標のカプセル剤充填量を４００ｍｇとすることができる。
【００６２】
本明細書においては、少なくとも１種の本開示の剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤と、この少なくとも１種の剤形を対象に投与するための説明書とを含むキットも提供する。このキットは、少なくとも１種の本開示の剤形を収容する包装又は容器も含むことができ、保管、用法、用量等の説明書及び／又は有効成分に関する添付文書も含むことができる。キットは、投与後の有効成分（又はその代謝物）の血中濃度を監視するための説明書、及び任意選択的に、この種の試験を行うための、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカー、標識体等の材料も含むことができる。本開示のキットに含まれる他の好適な構成要素は、所望の適応症、投与計画、保管条件、及び投与経路を考慮することにより、当業者が容易に理解するであろう。
【００６３】
本開示の医薬組成物は、単回用量で、又は連続投与若しくは間欠的な不連続投与のための反復用量で投与するために製剤化することができる。連続投与用として、キットは、本開示の医薬組成物を、個々の単位剤形（例えば、錠剤又はカプセル剤）に、任意選択的に、個々の単位剤形を、例えば、１日１回超、１日２回（ＢＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日１回、週１回、又は月１回、予め定められた期間、又は処方された通りに投与するための説明書を含むことができる。本開示の医薬組成物が不連続的に定期的に送達される場合、キットは、個々の単位剤形を送達しない期間のプラセボを含むことができる。幾つかの実施形態において、本開示の製剤は、約１０ｍｇ  ＢＩＤ、約２０ｍｇ  ＢＩＤ、約３０ｍｇ  ＢＩＤ、約４０ｍｇ  ＢＩＤ、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約７５ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約８０ｍｇ  ＱＩＤ、又は約１２０ｍｇ  ＱＩＤの用量で投与することができる。一実施形態において、本開示の製剤は、約７５ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与することができる。
【００６４】
好適な包装又は容器は、定期的に経口使用するための医薬品を収容及び分注（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）する技術分野において知られている。一実施形態において、包装は、各投与期間を示す指標を含むことができる。他の実施形態において、包装は、表示付きのブリスター包装、目盛付き分注器（ｄｉａｌ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ）、又はボトルを含む。本開示のキットは、単位剤形を収容した任意の種類の包装を収容する、例えば、ボトル又はバイアルを含む手段も含むことができ、これらのボトル又はバイアルは、例えば市販品用の封入具（ｃｌｏｓｅ  ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ）、例えば、射出成形又はブロー成形されたプラスチック容器等に保持することができる。
【００６５】
本開示の医薬組成物、治療方法、剤形、及びキットは、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全（例えば、異常又は機能障害）に関連する状態の治療に有用である。一実施形態において、この状態は、Ｓｙｋ／ＪＡＫ２経路の調節不全が関連している。一実施形態において、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全が関連する状態は、アトピー性皮膚炎等の急性又は慢性の炎症性障害を含む。一実施形態において、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全が関連する状態は、異常な細胞増殖が関連する疾患を含む。「異常な細胞増殖」という語は、哺乳動物の体内に本来存在する細胞の増殖が制御されないことを指す。一実施形態において、異常な細胞増殖を特徴とする疾患は、がん、例えば、前立腺、頭部、頸部、眼、口、咽頭、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、大腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚のがん又は白血病若しくはリンパ腫である。一実施形態において、異常な細胞増殖を特徴とする疾患は、前立腺癌である。他の実施形態において、異常な細胞増殖は、少なくとも１種の固形腫瘍に関連する。
【００６６】
一実施形態において、本開示の医薬組成物、治療方法、剤形、及びキットは、これらに限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄線維症（ＭＦ）、例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、成熟Ｂ細胞腫瘍、例えば、活性型Ｂ細胞型（ＡＢＣ）サブタイプと胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）サブタイプの両方のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、未分化大細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、原発性マクログロブリン血症、意義不明の単クローン性がんマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞骨髄腫、バーキットリンパ腫、成熟Ｔ及びＮＫ細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、組織球性及び樹状細胞性腫瘍、骨髄系腫瘍、例えば、ＰＶ、ＥＴ、原発性骨髄線維症、慢性好中球性白血病、慢性骨髄性白血病、非定型性慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、及び急性骨髄性白血病、前駆リンパ系腫瘍、例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、ダウン症候群に合併した急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、成熟リンパ球の腫瘍、例えば、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（ＮＫ／ＴＣＬ）、ＮＫ／Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病（ＮＫ／Ｔ−ＬＧＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫／ホジキンリンパ腫（ＰＢＭＣＬ／ＨＬ）、及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、原発性皮膚リンパ腫（ＰＣＬ）、例えば、菌状息肉症／セザリー症候群及び／又は末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む状態の治療に有用である。他の状態としては、これらに限定されるものではないが、急性及び慢性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ及びｃＧＶＨＤ）及びチェックポイント阻害剤又は他のがん免疫療法による免疫が媒介する合併症の治療が挙げられる。ＪＡＫ又はＳＹＫに誘発される血液悪性疾患の一覧が、２０１６  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  （ＷＨＯ）  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；  Ｂｌｏｏｄ  ２０１６  １２７：２３７５−２３９０に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。ＪＡＫ変異を有する公知の血液悪性腫瘍（ｈｅｍｏｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）は、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．  ２０１５  Ｏｃｔ；  １００（１０）：１２４０−１２５３に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。
【００６７】
他の実施形態において、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全が関連する状態には、急性又は慢性炎症性障害、例えば、好中球が関与する炎症、炎症性関節炎、腹膜炎の炎症、心筋梗塞後の炎症、又はブレオマイシン誘発肺線維症が含まれる。化合物が炎症性関節炎の炎症を緩和する能力を試験するためのモデルは、例えば、Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２００５，１１，９３６−９４３に記載されているように知られており、当該文献には、化合物が腹膜炎の炎症を緩和する能力の評価に有用なモデルも記載されており；化合物が心筋梗塞後の炎症の緩和及び／又は治癒力を高める能力を試験するためのモデルがＳｉｒａｇｕｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０１０），１０６，７５７−７６８に記載されており；化合物がブレオマイシン誘発肺線維症を予防する能力を試験するためのモデルが、Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．２０１０，３９７：３１１−３１７及びＢｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０００，１４７：１−１３に記載されており、これらの開示内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６８】
一実施形態において、本開示は、例えば、これらに限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、手足の湿疹、汗腺膿瘍、尋常性天疱瘡、乾癬、皮膚ループス、白斑、炎症性腸疾患（ＵＣ、ＣＤ）、関節リウマチ、喘息、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬性関節炎、及び多発性硬化症（他の自己免疫疾患を含む）を含むあらゆる自己免疫疾患を幅広く治療するための製剤、方法、キット、及び剤形を提供する。
【００６９】
したがって本開示は、対象に治療有効量の有効成分を１種又は複数種の剤形で投与することを含む、対象のＳｙｋ／ＪＡＫ経路の調節不全（例えば、異常又は機能障害）を特徴とする疾患を治療する方法を提供し、この剤形は、有効成分を含む医薬製剤を含み、微粉化された顆粒形態にある有効成分は圧縮錠剤に形成されており、有効成分は式（Ｉ）の化合物を含み、有効成分は、医薬製剤を予め定められた時間、予め定められた条件下に保管した後も安定性を保持している。
【００７０】
本明細書に記載するように、本開示の有効成分の治療有効量は、がんの治療に使用した場合、例えば、流体（例えば、血液、末梢細胞、又はリンパ液）中のがん細胞数の低減、腫瘍サイズの縮小、転移の阻害、腫瘍成長の阻害、及び／又は１種若しくは複数種のがんの徴候の改善が可能な量である。がん療法の場合、有効性を、例えば、病状が悪化するまでの時間の評価及び／若しくは奏効率の決定により、又は腫瘍の成長若しくは転移の阻害を測定することにより、測定することができる。一実施形態において、本明細書に記載する製剤を投与することにより、腫瘍の成長を０％〜１００％の量で、好ましくは約５０％を超える量で阻害することができる。
【００７１】
本明細書に記載するように、本開示の有効成分の治療有効量は、アトピー性皮膚炎等の炎症性障害の治療に使用した場合、炎症反応の発症を遅延、若しくは重症度を低下、若しくは期間を短縮することができる量、又は炎症反応の１種若しくは複数種の症状を軽減する量である。炎症性障害を治療する場合、有効性の測定は、例えば、炎症の生理学的徴候（例えば、発赤、腫脹、発熱、機能喪失）の軽減により、又は炎症に関連する細胞（例えば、単球、マクロファージ、及び他の単核球）若しくは分子（例えば、炎症誘発性サイトカイン）の量の変化を測定することにより行うことができる。一実施形態において、アトピー性皮膚炎の治療は、例えば、図３及び４並びに後の実施例３に記載するように、主治医による包括的評価（ＩＧＡ）スコア、５−Ｄ掻痒度スケール、掻痒度数値評価スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ  Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、又はＥｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）評価手法に従い、対象を評価することにより測定することができる。
【００７２】
Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路は、様々ながんにおいて、各経路の異なるメンバーの特異的変異に起因して制御が解除されていることが知られている。例えば、最近確認されたＪＡＫ２V617F変異やＪＡＫ２遺伝子の転座に起因するものなどのＳｙｋ／ＪＡＫ経路の異常は、白血病や他の骨髄増殖性疾患の根底にある原因である。このような変異は、当該技術分野において知られているＳａｒｋａｒらの方法（Ｄｉａｇｎ  Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．（１９９５）４（４）：２６６−７３）を用いて腫瘍サンプルから容易に検出される。この開示内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７３】
本開示の医薬製剤を用いた治療に好反応を示すであろう哺乳動物の対象、例えばヒトの患者、又はそのような対象の集団の、治療開始前の識別（本明細書において「予備判定」又は「選定」とも称する）は、患者から採取したサンプル（例えば、状態ががんである場合は腫瘍生検又は白血球細胞を含む血液サンプル）を検査して上に述べた１種又は複数種のＳｙｋ／ＪＡＫ変異を検出することにより行うことができる。Ｓｙｋ／ＪＡＫ変異を検出した後、対象を、本開示の医薬製剤を用いて、例えば、本明細書に記載する有効成分を治療有効量で含む本開示の１種又は複数種の医薬製剤を投与することにより、治療することができる。
【００７４】
好適なサンプルは対象の身体から採取することができ、例えば、組織サンプル、細胞、細胞外物質、又は血液若しくはリンパ液中を循環しているがん細胞を含むことができる。組織サンプルは、皮膚等の任意の器官（このような器官の病態を含む）、血液循環系、任意の循環腫瘍細胞由来のものとすることができる。腫瘍生検等の組織サンプルは公知の手順を用いて採取することができる。組織検体は、例えば、薬物用量研究又は毒性研究に用いた動物からの異種移植片腫瘍サンプルも含むことができる。
【００７５】
例えば、対象を、ＪＡＫ２V617F変異の存在に関し試験することができる。上に述べたように、これらの変異は当該技術分野において知られている、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、所与の遺伝子の該当部分のＰＣＲ法に基づく配列決定、制限断片長多型解析等の任意の好適な技法を用いて、又は所与の遺伝子産物（例えば、タンパク質又はＲＮＡ）の発現量を監視することにより、検出することができる。一実施形態においては、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路を阻害することによって治療することができる状態を治療するための方法であって、ＪＡＫ２V617F変異を有する対象を選択することと；治療有効量の本開示の医薬製剤を投与することと；を含む方法が提供される。一実施形態においては、ＪＡＫ２v617F変異及びＪＡＫ２遺伝子の転座が存在することを特徴とするがんの患者を治療するための方法であって、この種の変異を有する患者を識別するステップと、治療有効量の本明細書に開示する製剤を投与するステップと、を含む方法が提供される。
【００７６】
一実施形態において、本開示は、顆粒を含む医薬製剤を提供し、顆粒は：微粉化された有効成分；１種又は複数種の造粒用バインダー；１種又は複数種のフィラー；１種又は複数種の崩壊剤；及び１種又は複数種の酸化防止剤；を含み、有効成分は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、製剤は、顆粒外成分を更に含むことができる。一実施形態において、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含む。他の実施形態において、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含む。
【００７７】
一実施形態において、本明細書に記載する製剤の酸化防止剤は、ビタミンＥ又はブチル化ヒドロキシトルエンを含むことができ；フィラーは、ラクトース一水和物を含むことができ；崩壊剤は、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムを含むことができ；造粒用バインダーは、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態において、造粒用バインダーは、５％ｗ／ｗ水溶液中の２５℃における粘度が７５〜１５０センチポアズであるヒドロキシプロピルセルロースを含む。特定の実施形態において、造粒用バインダーは、数平均分子量が約３０，０００であるポリビニルピロリドンを含む。一実施形態において、ここに記載する製剤の微粉化された顆粒は、粒径が約２０ミクロン未満である。一実施形態において、微粉化された顆粒のイソプロピルアルコール含有量は、約５０００ｐｐｍ未満である。
【００７８】
特定の実施形態において、製剤は、１種又は複数種の顆粒外成分を含むことができる。顆粒外成分は、１種又は複数種の打錠用フィラーと、１種又は複数種の崩壊剤と、１種又は複数種の滑沢剤と、任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤と、を含むことができる。特定の実施形態において、打錠用フィラーは、微結晶セルロースを含むことができ、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含むことができ、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことができ、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。一実施形態において、微粉化された顆粒及び顆粒外成分は錠剤に圧縮することができる。
【００７９】
本開示の製剤は、当業者に知られている任意の実施形態で存在することができる。一実施形態において、製剤は、錠剤、割線入り錠剤、圧縮錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、分包散剤の形態及びこれらの変形形態で存在することができる。一実施形態において、本明細書に記載する製剤は、圧縮錠剤を含む。
【００８０】
一実施形態において、本製剤の微粉化された顆粒のイソプロピルアルコール含有量は、約５０００ｐｐｍ未満である。本明細書に記載する実施形態の有効成分は、約５〜５０ｍｇの間、５ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約５０ｍｇとすることができる。本明細書に記載する実施形態の他の態様は、約５〜１２ｋＰ、又は７〜９ｋＰの錠剤硬度、及び０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ６．８、及び５０ｍＭリン酸緩衝液中、３７℃で約５分未満の崩壊時間を含むことができる。特定の実施形態において、製剤は、審美性の高いコーティングを有する錠剤を含むことができ；コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、及びポリエチレングリコールから構成することができる。
【００８１】
一実施形態において、本明細書に記載する製剤は、微粉化された顆粒及び顆粒外成分を有する圧縮錠剤を含み：錠剤の総重量は約１５０ｍｇであり；微粉化された顆粒は有効成分を約５〜５０ｍｇと、ラクトース一水和物を約７５〜９００ｍｇ又は１１８．６〜７３６ｍｇと、クロスカルメロースナトリウムを約１〜２０ｍｇ又は４．５ｍｇと、ビタミンＥを約０．１〜５ｍｇ又は０．１５ｍｇと、造粒用バインダーを約１〜１０ｍｇ又は４．５ｍｇとを含み；更に顆粒外成分は、約５〜２０ｍｇ又は１１．２５ｍｇの微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムを約１〜１０ｍｇ又は４．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウムを約１〜１０ｍｇ又は１．５ｍｇと、溶腸性コーティングを約１〜１０ｍｇ又は６ｍｇと、を含むことができる。このような実施形態における有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含むことができる。
【００８２】
この種の圧縮錠剤の特定の実施形態において、造粒用バインダーは、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択することができ、ヒドロキシプロピルセルロースの５％ｗ／ｗ水溶液中の２５℃における粘度は７５〜１５０センチポアズである。特定の実施形態において、微粉化された顆粒は、ラクトース一水和物を約７５〜１５０ｍｇ又は１１７．１ｍｇ〜約７２．１ｍｇ含み、顆粒外成分は、更にラウリル硫酸ナトリウムを約１〜１０ｍｇ又は１．５ｍｇを含む。
【００８３】
特定の実施形態において、本明細書に記載する圧縮錠剤の微粉化された顆粒は、有効成分を約５ｍｇ及びラクトース一水和物を約１１８．６ｍｇ、有効成分を約２０ｍｇ及びラクトース一水和物を約１０３．６ｍｇ、又は有効成分を約５０ｍｇ及びラクトース一水和物を約７３．６ｍｇ含むことができる。
【００８４】
本明細書においては、上に記載した医薬製剤の実施形態を製造する方法を含む実施形態を更に含む。圧縮錠剤の調製方法並びに医薬製剤の安定化方法並びに微粉化された顆粒及び顆粒外成分を圧縮して錠剤にすることを含む剤形の調製方法も含まれる。一実施形態において、上述の内容に関する方法、プロトコル、及び手順は、有効成分を、ビタミンＥ又はブチル化ヒドロキシトルエンを含む酸化防止剤；ラクトース一水和物を含むフィラー；クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムを含む崩壊剤；及びポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースを含む造粒用バインダーと一緒に混合することを含む。特定の実施形態において、造粒用バインダーは、５％ｗ／ｗ水溶液中の２５℃における粘度が７５〜１５０センチポアズであるヒドロキシプロピルセルロースを含む。特定の実施形態において、造粒用バインダーは、数平均分子量が約３０，０００であるポリビニルピロリドンを含む。一実施形態において、ここに記載する実施形態の微粉化された顆粒は、粒径が約２０ミクロン未満である。一実施形態において、微粉化された顆粒のイソプロピルアルコール含有量は、約５０００ｐｐｍ未満である。
【００８５】
一実施形態において、製剤は、１種又は複数種の顆粒外成分を更に含むことができる。顆粒外成分は、１種又は複数種の打錠用フィラーと、１種又は複数種の崩壊剤と、１種又は複数種の滑沢剤と、任意選択的に１種又は複数種の界面活性剤とを含むことができる。特定の実施形態において、打錠用フィラーは、微結晶セルロースを含むことができ、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含むことができ、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことができ、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。一実施形態において、微粉化された顆粒及び顆粒外成分を錠剤に圧縮することができる。
【００８６】
一実施形態において、上記のための有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含むことができる。他の実施形態において、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含むことができる。
【００８７】
上の実施形態において、製造及び生成（ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ）方法は、有効成分を含む顆粒内成分と、１種又は複数種のフィラー、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の酸化防止剤とを混合することと；混合した顆粒内成分を、１０％ｗ／ｗの１種又は複数種の造粒用バインダーを９９％ｖ／ｖイソプロピルアルコール中に溶解した溶液を加えながら、顆粒が形成されるまで造粒することと；微粉化された顆粒が生成するように乾燥及び粉砕することと；を含むことができ、有効成分は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００８８】
更なる実施形態においては、１種又は複数種の剤形と、剤形を対象に投与するための説明書と、を含むキットも提供され、剤形は、錠剤に圧縮された顆粒及び顆粒外成分を含む。このような実施形態において、製剤は、２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含む有効成分を含むことができる。他の実施形態において、有効成分は、２−（１−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含むことができる。
【００８９】
上の実施形態は、対象のがん又はアトピー性皮膚炎又は炎症を治療するための方法に利用することができ、対象に、１種又は複数種の剤形中で治療有効量の有効成分を投与することを含み、剤形は、錠剤に圧縮された微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含む。
【００９０】
本開示の有効成分は、例えば、米国特許第８，７２９，０７９号明細書及び米国特許第９，３８２，２７７号明細書に開示されている方法に従い調製することができ、その開示内容全体を参照により本明細書に組み込む。本開示の幾つかの実施形態において、本開示の医薬製剤を構成する有効成分は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、又は１００％ｗ／ｗ存在することができる。
【００９１】
本製剤及び方法に使用するための有効成分は、Ｓｙｋ／ＪＡＫ経路を調節する化合物を含む。本開示の有効成分の調節活性により、これらの化合物が、アトピー性皮膚炎を含む炎症性障害、又は固形腫瘍の存在を特徴とするがん、特に、黒色腫、大腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌等の状態を治療するために使用することができる医薬製剤の製造に有用となる。
【００９２】
対象に提供される本開示の医薬製剤の治療有効量は、投与目的、患者の状態、疾患の侵襲の程度（ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）等に応じて変化することになる。本明細書において使用する「対象」は、本開示の医薬製剤を用いた治療を必要とする任意のヒト又は非ヒト動物を含む。一実施形態において、対象は、本開示の製剤を用いた治療を必要とする任意のヒト（本明細書において「患者」と称する場合もある）である。本開示の医薬製剤中の有効成分の治療有効量は、通常の知識を有する内科医又は医学の専門家が、患者の具体的な状態並びにサイズ、年齢、体重、性別、疾患の侵襲、前治療、及び反応パターンを含む特定の変量を考慮することにより決定することができる。
【００９３】
一実施形態において、医薬製剤は、例えば、カプセル剤又は錠剤形態で経口投与される。例えば、本製剤は、例えば、治療有効量を含む圧縮錠剤として、単位用量で提供することができる。一実施形態において、本開示の医薬製剤を含む単位用量は、１日１回又は１日複数回、例えば、１２又は２４時間間隔で１〜６回投与することができる。複数の単位用量を所与の時間内に投与する場合、これらは実質的に均等な時間間隔で投与することができる。例えば、２単位用量を１２時間の間に投与する場合、６時間の間隔を空けて患者に与えることができる。複数の単位用量を所与の期間内に実質的に不均等な時間間隔で投与することもできる。一実施形態において、単位用量は、本開示の剤形を経口投与用錠剤又はカプセル剤の形態で含む。
【００９４】
幾つかの実施形態において、本開示の医薬製剤中の有効成分は、約０．５〜１００重量パーセント、例えば、約０．５、１、１．５、２、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００重量パーセントの量を占めることができる。他の実施形態において、有効成分は、医薬製剤の重量の約３．５パーセント又は約１４パーセントを占める。
【００９５】
幾つかの実施形態において、本開示の製剤は、本開示の有効成分を、経口用剤形に形成された錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液等で含む。本開示のこの種の剤形において、剤形を構成する有効成分は、任意の好適な量、例えば単位剤形当たり約０．５、１、１．５、２、２、５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ｍｇとすることができる。特定の実施形態において、本開示の剤形は、剤形当たり有効成分を約２０〜約８０ｍｇ含む。
【００９６】
特定の実施形態において、本開示の製剤は、錠剤、カプセル剤、分包、散剤、懸濁液、坐剤等の剤形に形成された本開示の有効成分を含む。このような本開示の剤形において、剤形を構成する有効成分の量は、任意の好適な量、例えば、単位剤形当たり約０．５、１、１．５、２、２、５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ｍｇとすることができる。特定の実施形態において、本開示の剤形は、剤形当たり有効成分を約２５、５０、７５、８０、又は１００ｍｇ含む。一実施形態において、本開示の剤形は、剤形当たり有効成分を約７５ｍｇ含む。
【００９７】
本開示の方法による好適な１日（即ち、２４時間）用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、具体的な治療方法及び治療する状態に依存し得る。一実施形態において、好適な１日用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、経口投与の場合は約１０〜１２０ｍｇの間、例えば、約２０ｍｇ〜８０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、３０ｍｇ〜７０ｍｇ、３５ｍｇ〜６５ｍｇ、又は４０ｍｇ〜６０ｍｇの間にある。一実施形態において、好適な１日用量は、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇである。他の実施形態において、好適な１日用量は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、又は１２０ｍｇである。一実施形態において、好適な１日用量は約２０ｍｇである。他の実施形態において、好適な１日用量は約４０ｍｇである。他の実施形態において、好適な１日用量は約８０ｍｇである。
【００９８】
他の実施形態において、本開示の方法による好適な１日（即ち２４時間）用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、具体的な治療方法及び治療される状態に依存し得る。一実施形態において、好適な１日用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、経口投与の場合、約１０〜１０００ｍｇの間、例えば約２０〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、又は７５ｍｇ〜１００ｍｇの間にある。他の実施形態において、好適な１日用量は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇである。
【００９９】
他の実施形態において、好適な１日用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、又は１００μｇ／ｋｇである。
【０１００】
治療有効量は、規則的なスケジュールで、即ち、１日１回、週１回、月１回、若しくは年１回で、又は投与日数、投与週数、投与月数を変化させる不規則なスケジュールで提供することができる。或いは、投与すべき治療有効量を変化させることができる。一実施形態において、初回用量の治療有効量は、それに続く１又は複数の用量の治療有効量よりも高い。他の実施形態において、初回用量の治療有効量は、それに続く１又は複数の用量の治療有効量よりも低い。等しい投与量を、様々な期間、これらに限定されるものではないが、約２時間置き、約６時間置き、約８時間置き、約１２時間置き、約２４時間置き、約３６時間置き、約４８時間置き、約７２時間置き、約１週間置き、約２週間置き、約３週間置き、約１ヵ月置き、及び約２ヵ月置きに投与することができる。或いは、等しい用量を、医療従事者が推奨する治療に応じて不均等な時間間隔で投与することができる。治療過程全体に対応する投与回数及び頻度は、医療従事者の判断に従い決定することになる。本明細書に記載する治療有効量は、所与の期間に投与される総量を指す。即ち、１種を超える有効成分が投与される場合、治療有効量は、投与される総量に相当する。
【０１０１】
一実施形態において、医薬製剤は、１日１回（ＱＤ）経口投与される。投与は短期間行うことも長期間行うこともできる。例えば、短期投与は、医薬製剤を１日１回、約１週間、２週間、３週間、若しくは４週間、又はそれよりも長い若しくは短い他の期間投与することを含むことができる。例えば、長期投与は、医薬製剤を１日１回、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、３０日間、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間、１年間、２年間、若しくは５年間、又はそれよりも長い若しくは短い任意の期間投与することを含むことができる。
【０１０２】
以下に示す実施例は、例示的な本開示の実施形態を説明するために示すものである。しかしながら、本開示がこれらの実施例に記載する具体的な条件又は詳細に限定されるものと理解すべきではない。
【実施例】
【０１０３】
実施例１
プレフォーミュレーション、製剤化、及び分析データ
２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルの分析試験を以下の表１〜３に示す。表１は、ＨＣｌのｐＨ依存性溶解度プロファイル試験の結果を示すものであり、表２は、ＨＣｌの有機溶媒中における溶解度プロファイルの結果を示すものであり、表３は、ＨＣｌ塩のストレス試験の結果を示すものである。
【表１】
2020518565.tif 000011
【表２】
2020518565.tif 000012
【表３】
2020518565.tif 000013
【０１０４】
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及びポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ−１０；ＰＶＰ  Ｋ−３０及びクルセル  ＬＦ及びＳＬＳの使用を含む賦形剤の適合性、安定性、及び崩壊を評価するための試験を実施した。顆粒が溶解するため水の使用を避け、ＩＰＡを使用した。オパドライ（ＩＰＡ／水、５０／５０）を含むコーティングを使用し、５／２０／５０ｍｇ含有、重量１５０ｍｇの錠剤を製剤化した（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ６．８、５０ｍＭ  ＰＯ４緩衝液中のＤＴ：＜５分間）。プロトタイプ製剤Ａ及び製剤Ｂの成分及び相対重量に関する詳細を以下の表４に示す。
【表４】
2020518565.tif 000014
【０１０５】
追加試験において、造粒溶媒としてＩＰＡを使用した錠剤において残留溶媒を評価し。結果を次の表５に示す。
【表５】
2020518565.tif 000015
【０１０６】
製剤スクリーニング方法は、第１バッチを４０℃／７５％ＲＨの開放及び閉鎖容器内で加速保管条件下にスクリーニングすることを含むものとした。他のバッチは、６０℃の閉鎖容器内で加速ストレス条件下にスクリーニングに付した。安定性のデータを表６に示す。
【表６】
2020518565.tif 000016
【０１０７】
有効成分含有錠剤（５ｍｇ、２０ｍｇ、及び５０ｍｇ含有）を含む本開示の医薬製剤の含量均一性、混合均一性、有効成分の量、及び関連不純物（分解物を含む）の分析手順にはＨＰＬＣ法の利用を含むものとした。分離には、ＵＳＰ準拠Ｌ１充填剤を充填した、寸法４．６×１５０ｍｍ、粒径３．５ミクロンのカラムを使用した。ＨＰＬＣ法にはグラジエント溶出を利用し、移動相は、１ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．２、及びアセトニトリル中０．１％ギ酸の緩衝液とし、溶出画分を２７５ｎｍのＵＶで検出した。４０℃／７５％ＲＨの開放容器内で１週間後のプロトタイプ製剤の詳細な分析結果を表７に示す。
【表７】
2020518565.tif 000017
【表８】
2020518565.tif 000018
【０１０８】
有効成分を微粉化し、錠剤を形成するために有効成分を顆粒内及び顆粒外成分と混合し、最後に錠剤をコーティングすることにより、上に記載した製剤バッチを調合した。
【０１０９】
微粉化：有効成分を微粉化するための一般手順は、マイクロナイザー（Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）４”ＳＤＭを使用することを含むものとし、約５００〜５５０ｇのバッチを微粉化した。微粉化パラメータを次に示す：
入口空気圧（Ｉｎｌｅｔ  Ａｉｒ）：１００ＰＳＩ
粉砕室空気圧：４０ＰＳＩ
フィーダーノズル：２０ＰＳＩ
パス回数：１回
【０１１０】
一実施形態において、原料５１２ｇを供給室に加え、微粉化後に得られた材料の重量は４５２ｇであった。
【０１１１】
以下の表に、本明細書に記載する有効成分のヘキサン中で測定した粒径を示す。
【表９】
2020518565.tif 000019
【０１１２】
図１に、微粉化前の有効成分の粒径分布に関する結果の分析報告書を示す。図２に、微粉化後の有効成分の粒径分布に関する結果の分析報告書を示す。
【０１１３】
製剤構成：製剤を、２０ｍｇ及び５０ｍｇを含有する２種類の錠剤の構成にした。表８ｂに２０ｍｇ錠剤の残留溶媒量（イソプロピルアルコール又は「ＩＰＡ」）の評価を示し、表８ｃに、５０ｍｇ錠剤のＩＰＡ残留溶媒量としてのＰＶＰ  Ｋ３０−ＩＰＡの評価を示す。製剤を製造する一般手順は、必要な顆粒内材料を量り、それを混合し、粉末ミキサーにて乳鉢及び乳棒で研和し、ＩＰＡ−ＰＶＰ  Ｋ３０の１０％ｗ／ｗ溶液を連続的に混合しながらゆっくりと紛体に加え（必要に応じて、顆粒が形成されるまで追加の９９％ＩＰＡを添加）、湿潤物を４０℃の乾燥器で３０分間乾燥させ、乾燥物をＦｉｔｚｍｉｌｌを通過させ（ハンマー時計方向回転（Ｈａｍｍｅｒ  Ｆｏｒｗａｒｄ）、００４０番スクリーン、速度２５００ＲＰＭ）、必要な顆粒外材料を計量及び測定し、それらを次に示す順序：ビバピュール  １０１、プリメロース／ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｏｎｅ）ＸＬ−１０、及びＳＬＳで添加し、円筒型ミキサーで３〜５分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加え、円筒型ミキサーで１分間混合し、配合物をＦ−Ｐｒｅｓｓで打錠し、目標値を１５０ｍｇ、硬度９ＫＰａに維持することを含むものとした。
【表１０】
2020518565.tif 000020
【表１１】
2020518565.tif 000021
【０１１４】
コーティングの配合を次の表８ｄに示す：
【表１２】
2020518565.tif 000022
【０１１５】
８種のプロトタイプ製剤について安定性データを作成し、まとめた。この試験結果の詳細を次の表９ａ（４０摂氏度／７５ＲＨ）及び表９ｂ（６０摂氏度）に示す。製剤１Ａ、１Ｃ、２Ａ、及び２Ｃは非常に高い安定性を示した。
【表１３】
2020518565.tif 000023
【表１４】
2020518565.tif 000024
【０１１６】
製剤１Ａ、１Ｃ、２Ａ、及び２Ｃについて更に酸化防止剤の効果を試験するために評価を行った。
【０１１７】
表１０ａ及び１０ｂに示すように、特定のプロトタイプ製剤について，ＤＬ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）含有量を求めるためにＨＰＬＣ法を含む評価を行った。分離には、ＵＳＰ準拠Ｌ１充填剤を充填した、寸法４．６×１５０ｍｍ、粒径３．５ミクロンのカラムを使用した。ＨＰＬＣ法にはグラジエント溶出を利用し、アイソクラティック溶出を用いる方法で、水及びアセトニトリル（９７：３ｖ／ｖ）を移動相とし、２９４ｎｍでＵＶ検出した。
【表１５】
2020518565.tif 000025
【表１６】
2020518565.tif 000026
【０１１８】
賦形剤の適合性、安定性、及び崩壊を評価するために、５ｍｇ含有錠剤：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及びポリプラスドンＸＬ−１０；ＰＶＰＫ−３０及びクルセルＬＦ；並びにＳＬＳを用いて更なる解析を実施した。加えて、より含量の高い錠剤についても安定性及び錠剤性状、酸化防止剤の効果（含量５ｍｇ）、及び多形に関し評価した。次の表１１に示す製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤを更なる評価用に選択した。
【表１７】
2020518565.tif 000027
【表１８】
2020518565.tif 000028
【０１１９】
更なる分析を行った後、次に示す製剤（表１２）を有力候補として選択した。
【表１９】
2020518565.tif 000029
【表２０】
2020518565.tif 000030
【表２１】
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【表２２】
2020518565.tif 000032
【０１２０】
実施例２
即時放出製剤
本明細書に記載する微粉化された有効成分の塩酸塩を含む本開示の即時放出製剤を、臨床試験に使用される２種類の有効成分含有量（５ｍｇ及び２０ｍｇ）で調合した。表１３に５ｍｇ及び２０ｍｇ含有錠剤の構成成分の組成及び量を示す。
【表２３】
2020518565.tif 000033
【０１２１】
表１３に示す製剤は、次の表１４に示す有効成分を更に含む。各賦形剤は、最新のＦＤＡ不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）（ＩＩＧ）に経口投与経路に適用可能として列挙されている力価上限値（ｐｏｔｅｎｃｙ  ｌｉｍｉｔｓ）の範囲内にある。表１５にオパドライホワイト０３Ｆ１８０００４の定量的組成を示す。
【表２４】
2020518565.tif 000034
【表２５】
2020518565.tif 000035
上述の錠剤を１ｇのシリカゲル乾燥剤キャニスターと一緒に包装し、インダクションシーリングを施した高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装し、小児用安全ポリプロピレンネジ蓋で封止した。
【０１２２】
実施例３
中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者におけるＳＹＫ／ＪＡＫ二重阻害剤である化合物１の臨床効果及び忍容性の評価
実施例３において、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の被験者における化合物１の安全性、忍容性、及び有効性、並びに化合物１の薬物動態（ＰＫ）プロフィル及び薬剤有効性のエビデンスに関する薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎｃａｍｉｃ）／バイオマーカーを評価した。
【０１２３】
方法及び試験デザイン：
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の被験者に対する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、逐次群用量漸増試験として実施した。この試験は、スクリーニング期間（３０日間以内）及び４週間の治療期間を含むものとし、１４日間の後観察期間を設け、試験終了来院時に評価を行った。２０、４０、及び８０ｍｇ  ＱＤの３つの用量漸増コホートを検討した。用量毎に合計１２例の被験者を組み入れ、９例の被験者に化合物１を投与し、３例の被験者にプラセボを投与した。
【０１２４】
合計約３６例の被験者を米国及びカナダ国の約１０の研究施設で無作為に割り付けた。安全性審査委員会（Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＳＲＣ）による盲検安全性データ審査後、用量を漸増した。用量漸増は最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで継続する。同じ器官別大分類において≧２例の被験者（又は任意の器官別大分類において≧３例の被験者）に治療中止に至る治験薬に関連する有害事象が発現した投与量を、最大耐量（ＭＴＤ）を超えたと見なす。
【０１２５】
それよりも一段階低い用量をＭＴＤとする。該当コホートの２８日間の治療期間終了時点まで（Ｄａｙ２９）の評価を含む全てのデータを審査に含めた。ＳＲＣは盲検安全性データを審査し、次の用量コホートの開始又は用量漸増の中止を勧告する。ＭＴＤの決定をより確実にする目的で、一段階低いコホートの臨床データによって支持されるように、これらの提案された用量及び投与スケジュール以外の、低用量又は中用量及び別の投与スケジュールも探索してもよい。新たな臨床データにより支持されるように、より高い用量も評価してもよい。
【０１２６】
インフォームドコンセント取得後、各被験者に治験薬投与開始前Ｄａｙ−３０〜Ｄａｙ−１にスクリーニング検査を行った。Ｄａｙ１（ベースライン）に、適格性が確認された被験者を無作為化し、Ｄａｙ１／ベースライン値の検査を行い、コホート及び無作為化スケジュールに応じて化合物１を２０、４０、若しくは８０ｍｇ又はプラセボを投与した。この来院時に、投与前８時間以内（選択された施設では１２時間以内）のＰＫ／ＰＤサンプルを採取した。１回目の治験薬投与後、医療機関にて被験者を２時間監視した。Ｄａｙ２にＰＫ及びＰＤサンプルを採取するために被験者を医療機関に再来院させた（投与２４時間後）。
【０１２７】
投与前のＰＫ及びＰＤサンプルをＤａｙ８及びＤａｙ２９（治療最終日）に採取した。Ｄａｙ１５にも、投与前及び投与後８時間以内にＰＫ／ＰＤサンプルを採取し、Ｄａｙ１６に被験者を再来院させてＰＫ及びＰＤサンプルを採取した（投与２４時間後）。Ｄａｙ８、２２、及び２９に加えて後観察期間終了時（Ｄａｙ４３）に追加の安全性検査を行うために被験者を来院させた。Ｄａｙ１、Ｄａｙ１５、及びＤａｙ２９に疾患評価を行った。
【０１２８】
図５は、治療期間、安全性の後観察期間、初回投与量、及び被験者数を含む試験デザインを説明する図である。図５に示す試験デザインにおいて、９例の実薬及び３例のプラセボ被験者を各コホートに無作為に割り付けた。図６は、患者背景を説明する図である。図６に示す患者背景において、外用又は全身用ステロイドは使用しておらず、エモリエント剤を継続して塗布することが必要であった（１日１回又は１日２回）。
【０１２９】
診断及び被験者の選択／除外基準：
選択基準：
１．試験に関連するの手続きを行う前に同意書に署名できること。
２．１８歳以上７５歳以下の男性又は女性であること。
３．スクリーニング来院前に少なくとも６ヵ月間、Ｈａｎｉｆｉｎ  ＆  Ｒａｊｋａ基準で診断された慢性ＡＤが存在すること（カルテ又は患者病歴から情報を取得）。
４．ベースライン来院時のＥｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）スコアが≧１６であること。
５．ベースライン来院時の主治医による包括的評価（ＩＧＡ）スコアが≧３であること。
６．ベースライン来院時のＡＤによる病変が体表面積（ＢＳＡ）の少なくとも１０％であること。
７．被験者のボディマス指数（ＢＭＩ）が≦３５ｋｇ／ｍ2であること。
８．スクリーニング来院の１年以内にＡＤ治療としてのコルチコステロイド外用剤又は局所的カルシニューリン阻害剤に効果不十分であった治療歴があること（カルテ又は患者病歴から情報を取得）。
９．被験者は、ベースライン来院前の少なくとも７日間に亘り、研究実施者が推奨する基礎的な作用が穏やかな（ｂａｓｉｃ  ｂｌａｎｄ）エモリエント剤を一定用量で１日１回又は２回塗布しなければならない。
１０．被験者が生殖能力を有し*、性的に活発である（同性のパートナーに対してのみ性的に活発である場合を除く）場合は、医学的に有効な避妊法を用いることに同意しなければならない。適切な避妊とは、ベースライン（Ｄａｙ１）の少なくとも４週間前から試験期間全体を通して、及び治験薬の最終投与から４週間後まで、有効且つ認められている避妊方法を継続して実施することに同意を得ていることと定義する。
ａ．女性の適切な避妊方法とは：ホルモン剤による避妊法、子宮内避妊具（ＩＵＤ）、パートナーの精管切除、又は二重バリア法による避妊（即ち、コンドーム＋ペッサリー、コンドーム又はペッサリー＋殺精子ジェル又はフォーム）と定義する。
ｂ．男性の適切な避妊方法とは：精管切除、二重バリア法による避妊（即ち、コンドーム＋ペッサリー、コンドーム又はペッサリー＋殺精子ジェル又はフォーム）、又は唯一のパートナーがホルモン剤による避妊法若しくはＩＵＤを使用していることと定義する。
*女性の閉経とは、２４ヵ月間無月経であることと定義し；疑わしい場合は、ベースライン来院前に卵胞刺激ホルモン値により妊娠の可能性がないことを確認したことを記録する必要がある（確証的な数値（ｃｏｎｆｉｒｍａｔｏｒｙ  ｌｅｖｅｌ）は臨床検査値の基準範囲を参照)。該当する場合は、子宮摘出、両側卵巣摘出、両側卵管切除、又は両側卵管結紮を記録しておく必要がある。
１１．妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性でなければならず、ベースライン時（Ｄａｙ０）に尿妊娠検査が陰性でなければならない。
１２．被験者は医療機関への来院及び試験に関連する手続きに従う意思及び能力を備えていなければならない。
【０１３０】
除外基準：
１．臨床的に感染を来しているアトピー性皮膚炎を有する者。
２．スクリーニング来院時に、次に示すいずれかの臨床検査値の異常が見られた者：
ａ．ヘモグロビン＜１１ｇ／ｄＬ
ｂ．白血球細胞（ＷＢＣ）＜３．０×１０3／μＬ
ｃ．血小板数＜１２５×１０3／μＬ
ｄ．好中球＜２．５０×１０3／μＬ
ｅ．リンパ球≦１．２×１０3／μＬ
ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞１．５×基準値上限（ＵＬＮ）
ｇ．総ビリルビン＞ＵＬＮ（ジルベール症候群に関連する間接ビリルビン高値を除く）
ｈ．クレアチニン＞ＵＬＮ。
３．スクリーニング直前の１ヵ月間にコントロール不良の高血圧が見られた又はスクリーニング時の血圧が、収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇ若しくは拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇであり、再検査により確認された者。
４．クォンティフェロン（ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ）（登録商標）ＴＢ試験陽性により結核感染の可能性が示唆されており、潜在性ＴＢの適切な一連の治療が完了していることを示す文書化された証拠がない者。
５．潜在性若しくは活動性結核の既往歴があるか又は８週間以内に流行地域に滞在した者。
６．スクリーニング時又はスクリーニング来院前３ヵ月以内の胸部Ｘ線の結果が入手可能であり（読影レポートが参照できること）、過去にＴＢ感染していたことと整合する結果（これらに限定されるものではないが、肺尖部瘢痕像、肺尖部線維症、複数の石灰化肉芽腫等）を認める者。これには非乾酪性肉芽腫は含まれない。活動性ＴＢ感染を示す臨床徴候又は症状がない場合、潜在性又は活動性結核の既往歴がなく、１２ヵ月以内に流行地域に滞在していなければ、胸部Ｘ線のスクリーニングは必須ではない。
７．スクリーニング来院時にＢ型肝炎コア抗原陽性、Ｂ型肝炎表面抗原陽性、Ｃ型肝炎抗体陽性、及び／又はヒト免疫不全ウイルス陽性であった者。
８．ベースライン（Ｄａｙ１）前１週間以内にヒドロキシジン又はジフェンヒドラミンを使用した者。
９．ベースライン（Ｄａｙ１）前１週間以内に尿素を含有する外用製品を使用した者。
１０．ベースライン（Ｄａｙ１）前２週間以内に全身抗菌薬投与又は１週間以内に局所抗菌薬投与を受けた者。
１１．ベースライン（Ｄａｙ１）前２週間以内にアトピー性皮膚炎の何らかの局所薬治療：これらに限定されるものではないが、コルチコステロイド外用剤、カルシニューリン阻害剤、タール、ブリーチ、抗菌薬、医療機器、ブリーチバス等を受けた者。
１２．ベースライン（Ｄａｙ１）前４週間未満でアトピー性皮膚炎に影響を与える可能性のある全身治療（生物学的治療を除く）を受けた者（例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド［ヒドロキシ尿素］、アザチオプリン、経口／注射用コルチコステロイド）。注記：被験者がベースライン（Ｄａｙ１）前少なくとも４週間に亘り一定用量で使用しており、試験期間中も同じ用量の使用を継続する予定であれば、病状を安定させるための経鼻コルチコステロイド、コルチコステロイド含有点眼薬、及び吸入コルチコステロイドは使用可能。
１３．ベースライン（Ｄａｙ１）前１２週間又は５半減期（どちらか長い方）以内に市販薬又は被験薬である何らかの生物剤を投与された者。
１４．現在、非生物学的被験薬若しくは被験医療機器を使用しているか又はベースライン（Ｄａｙ１）前４週間以内に使用した者。
１５．過度に日光曝露されている、陽気な気候の地域に旅行予定がある、若しくはベースライン（Ｄａｙ１）前４週間以内に日焼け室を利用した、又は試験期間中、自然及び人口の日光曝露を最小限に抑える意志のない者。曝露が回避できない場合は日焼け止め製品及び防護衣の使用が推奨される。
１６．ベースライン（Ｄａｙ１）前の４週間以内に弱毒生ワクチンを接種した、又は試験期間中及び治験薬の最終投与から４週間若しくは治験薬の５半減期のどちらか長い方が経過するまでに弱毒生ワクチンを接種する予定のある者。
１７．免疫不全を有することが分かっている又は免疫無防備状態の者。
１８．ベースライン来院前５年以内に、次の既往を除く悪性腫瘍の既往歴がある者：
ａ．治療により治癒した子宮頸部上皮内癌及び皮膚の非転移性扁平上皮癌又は基底細胞癌。
１９．本試験に参加する期間中に大きな外科手術が予定されている患者。
２０．ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）Ｇｒａｄｅ  ＩＩＩ又はＩＶに分類されるうっ血性心不全の既往歴がある者。
２１．スクリーニング時の１２誘導心電図（ＥＣＧ）に試験責任医師が臨床的に重大であると考える異常が見られる、又は臨床的意義に関わらずＱＴｃ  Ｆ≧４５０ミリ秒である者。異常なＥＣＧは再検査で確認してもよい。初回のＥＣＧでＱＴｃＦ≧４５０ｍｓｅｃであった者は、２回のＱＴｃ  Ｆの平均値を評価することにより適格性を判定することになる。
２２．過去６ヵ月以内に心筋梗塞を発症、血管形成術、又は冠動脈ステント挿入術を受けた者。
２３．抗凝固薬、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）の治療的使用が必要であり、低用量アスピリンが抗血小板効果を示すと考えられない病状を有する者。
２４．傷痕又は縫合部位に肥厚性瘢痕又はケロイドが形成した既往がある者。
２５．嚥下障害を有する者又は吸収不良症候群の既往を有する者。
２６．過去１ヵ月以内にプロトンポンプ阻害剤の使用が必要な再発性ＧＥＲＤ（胃食道逆流性疾患）の既往がある者。
２７．憩室炎の既往が分かっている者。
２８．コントロール不良の糖尿病を有する者。
２９．試験責任医師又は試験依頼者のメディカルモニターが、患者に危険がある、試験の参加が困難である、又は試験結果の解釈に支障を来す可能性のある医学的又は精神的状態を有すると意見した者。
３０．妊娠中又は授乳中の女性。
３１．化合物１又はその賦形剤に過敏性を示すことが分かっている者。
３２．過去にＳＹＫ又はＪＡＫ阻害剤による治療を受け、臨床的有用性が見られなかった又は治療中に再発した者。
【０１３１】
治験薬、用量、及び投与方法：
化合物１を用量２０、４０、及び８０ｍｇ  ｑｄで経口投与した。化合物１は５ｍｇ、２０ｍｇ、及び５０ｍｇ含有錠剤で利用できるものとした。
【０１３２】
試験期間：
各患者の治療期間を合計４週間（ｄａｙ２９まで）とし、各患者の後観察期間を合計１４日間（ｄａｙ４３まで）とした。
【０１３３】
評価基準：
安全性評価：ＡＥ、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、理学的検査、及び臨床検査により安全性を評価した。
【０１３４】
ＰＫ変数評価：化合物１に関し、初日及びＤａｙ１５の空腹時に用量投与した後の化合物１の濃度−時間データに基づき、次に示すＰＫパラメータ（データが取得可能なもの）を導出した：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、λｚ、ｔ１／２，ＣＬ／Ｆ、及びＶｄ／Ｆ
【０１３５】
有効性変数評価：Ｄａｙ１（ベースライン）とＤａｙ１５及びＤａｙ２９との間の次の変数の変化により、予備的な有効性を評価した：ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、５−Ｄ掻痒度スケール、掻痒度数値評価スケール、ＡＤ病変の％ＢＳＡ、及び皮膚マイクロバイオーム分析。
【０１３６】
薬力学／バイオマーカーパラメータの評価：
１．血清炎症マーカー（免疫マーカー及びＣＲＰを含む）のベースラインからの変化
２．分子皮膚バイオマーカー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｋｉｎ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）（炎症及びバリア）のベースラインからの変化
３．細胞マーカーのベースラインからの変化（炎症細胞の減少を含む）
４．表皮の厚み及びバリアマーカーのベースラインからの変化
【０１３７】
有効性の評価
試験責任医師による包括的評価
ＩＧＡは、ＡＤの重症度及び臨床反応を決定するために臨床試験において用いられる０（消失）から４（重症）までの５段階評価に基づく評価スケールである（１８）。スクリーニング時、Ｄａｙ１／ベースライン（投与前）、及びＤａｙ１５、２９、４３又は早期終了時にＩＧＡスコアを評価した。
【表２６】
2020518565.tif 000036
【０１３８】
５−Ｄ掻痒度スケール：
５−Ｄ掻痒度スケールは、痒みを背景とする５つの構成要素：痒みの強さ、持続時間、経過、ＱＯＬ障害、及び分布を評価するために臨床試験に使用される有効な質問票であり、１頁、５項目の質問からなる（１９）。各質問が痒みの５つの構成要素の１つに対応しており、被験者は過去２週間を「現在」として自身の症状を１〜５のスケールで、５を影響が最大として採点する。被験者は次に示す来院時にこの評価を受ける：ｄａｙ１／ベースライン（投与前）、及びｄａｙ１５、２９、４３、又は早期終了時。図３に５−Ｄ掻痒度スケールを示す。
【０１３９】
掻痒度数値評価スケール:
掻痒度ＮＲＳは、患者の過去１２時間のＡＤに起因する最も強い痒みを評価するために使用される１項目の質問からなる評価手法である。被験者は患者報告アウトカムを１日１回記録する。掻痒度ＮＲＳに関する患者コンプライアンスは医療機関来院毎に追跡する。被験者にはベースライン来院時に毎日記録するように指導し、医療機関来院の度にコンプライアンスに関し尋ねる。被験者は最終試験来院時まで毎日、次に示すスケールを用いて採点し記入する。
【表２７】
2020518565.tif 000037
【０１４０】
Ｅｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ：
Ｅｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）は、ＡＤの重症度及び範囲を評価するために臨床診療及び臨床試験に使用される有効な手段である。ＡＤ疾患の４種の特徴の重症度を試験責任医師又は受託機関が「０」（なし）から「３」（重度）までのスケールで評価する。更に、ＡＤ病変の面積を頭頸部、体幹、上肢、及び下肢の体表面積の割合で評価し、０〜６のスコアに変換する。被験者は次に示す来院時にこの評価を受けた：スクリーニング時、ｄａｙ１／ベースライン（投与前）、及びｄａｙ１５、２９、４３、又は早期終了時。ＥＡＳＩ評価手法を図４に示す。
【０１４１】
アトピー性皮膚炎病変の体表面積
身体の主要部位（頭部、体幹、腕、脚）毎にＡＤの影響を受けている体表面積を評価し、全ての主要身体部位の百分率の総和として報告する。被験者は次に示す来院時に評価を受けた：スクリーニング時、ｄａｙ１／ベースライン（投与前）、及びｄａｙ１５、２９、４３、又は早期終了時。
【０１４２】
皮膚マイクロバイオーム分析
皮膚マイクロバイオームサンプルの採取は、最も憎悪した湿疹を含む範囲の病変表面上を綿棒でなぞり、他の綿棒は病変部位から５ｃｍ以内の皮膚の非病変範囲をなぞる、非侵襲的な手続きである。サンプルは、ｄａｙ１／ベースライン（投与前）及びｄａｙ２９、４３、又は早期終了時に同一の病変及び非病変範囲から採取した。
【０１４３】
薬力学的及び探索的バイオマーカーの評価
探索的マーカーの評価
皮膚生検：
被験者毎に、本試験期間中に最大４個の皮膚生検を採取した。Ｄａｙ１に２個のパンチ生検サンプル（１個は病変皮膚由来、１個は非病変皮膚由来）を採取し、Ｄａｙ１５（被験者により任意選択で）及びＤａｙ２９に１個のパンチ生検を同じ病変皮膚（先の生検の瘢痕の外側）から採取した。
【０１４４】
他のバイオマーカー：
化合物１が疾患の過程に与える影響を確認するために生物学的マーカーのパネルを評価した。これらに限定されるものではないが、次に示すものが含まれる：
・血清中サイトカイン及び炎症マーカー
・分子皮膚バイオマーカー（炎症及びバリア）
・循環型及び組織常在性細胞表現型
・表皮の厚み及び皮膚生検由来の表皮バリアマーカー
・自己免疫性又は炎症性疾患に関連する他のバイオマーカー
【０１４５】
結果：
図７Ａは、プラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のＥＡＳＩ  ５０を達成した被験者の割合（％）を時間の経過と共に（Ｄａｙ１〜Ｄａｙ２９）示すグラフである。図７Ｂは、プラセボ及び化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のＥＡＳＩ７５を達成した被験者の割合（％）を、時間の経過と共に（Ｄａｙ１〜Ｄａｙ２９）示すグラフである。３例の被験者がＥＡＳＩ９０を達成し、２例の被験者が１００％消失した。図８Ａ〜８Ｃは、プラセボ並びに化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の４週間後のＥＡＳＩ、ＩＧＡ、及びＢＳＡの改善を示すものである。図８Ａはプラセボ並びに化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇで投与した場合のＥＡＳＩ（低下）の％ＣＦＢ（ベースラインからの変化量）のグラフである。図８Ｂは、プラセボ並びに化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のＢＳＡ（体表面積）（低下）の％ＣＦＢのグラフである。図８Ｃは、プラセボ並びに化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のＩＧＡ０〜１（試験責任医師による包括的評価）の％ＣＦＢのグラフである。図９は、化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のｄａｙ１５の血漿中濃度を示すグラフである。図９は、Ｃmax及びＡＵＣが用量依存性を示し、経口吸収が速やかであり（Ｔmax２〜４時間）、排出速度Ｔ1/2が１０〜１４時間と穏やかであり、個体間及び個体内変動が小さいことを示している。図１０は、化合物１、トファシチニブ、ウパダシチニブ、及びバリシチニブによるＪＡＫ及びＳｙｋキナーゼ活性阻害を示す表である。図１０において、精製した部分長又は完全長酵素を用いた生化学的キナーゼアッセイによりＩＣ50値を求めた。図１１は、Ｔ細胞において様々なサイトカインにより刺激されるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の、化合物１による阻害を示すものである。図１１に示すように、化合物１は、様々なサイトカインで刺激されたＴ細胞（初代）におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を強力に阻害した。
【０１４６】
図１２は、化合物１が、ＩＬ  １７が媒介するケラチノサイトにおけるＣＣＬ２０放出を阻害することを示す図である。図１２に示すように、タマチニブ（Ｔａｍａｔｉｎｉｂ）やトファシチニブとは異なり、化合物１はＩＬ−１７−ＳＹＫが媒介するヒトケラチノサイトからのＣＣＬ２０放出をＩＬ  １７中和抗体に匹敵するレベルで阻害する、（*ｐ＜０．０５；***ｐ＜０．００１、ＩＬ  １７＋ＤＭＳＯ対照と比較（ダネット多重比較検定を行う一元配置分散分析）、％はＩＬ  １７＋ＤＭＳＯ対照から低下した百分率）。図１２の各バーは、単一ドナーの３連測定（ｎ＝３）の平均値及びＳＥＭを表す。図１３は、プラセボ並びに化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合の、痒み（ＮＲＳ）の週毎の変化の平均値を示すグラフである。図１３に示すように、化合物１は痒みを早期に低下させる。
【０１４７】
図１４Ａ〜Ｃのグラフは、化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合に、Ｄａｙ１５という早期に皮膚の肥厚化及び細胞浸潤の改善が認められたことを示している。図１４Ａは、化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合に皮膚の厚みが改善したことを示すグラフである。Ｄａｙ１５という早期に皮膚全体の厚みの低下を観測することができた。図１４Ｂは、化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇで投与した場合のＣＤ３＋細胞の改善を示すグラフである。ＡＳＮ００２を４０及び８０ｍｇ投与することにより皮膚のあらゆる層へのＴ細胞の浸潤がＤａｙ２９に低下した。図１４Ｃは化合物１を用量２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇで投与した場合のＣＤ１１ｃ＋細胞の改善を示すグラフである。皮膚のあらゆる層への骨髄系ＤＣの浸潤は、ＡＳＮ００２を４０及び８０ｍｇを投与することによりＤａｙ１５という早期に低下した。図１５は実施例３に示す治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を示す表である。
【０１４８】
結論：
化合物１は中等度から重度のＡＤ患者に明確な有効性を示した。化合物１は速やかに症状を改善し、患者報告による痒みの有意な低下が、化合物１による治療の２日目という早期に認められた。化合物１は中等度から重度のアトピー性皮膚炎の患者に十分に忍容性を示した。化合物１は１日１回の投与で、曝露量が用量依存的であり、個体間変動及び蓄積が最小限であることから明らかなように、予測可能な薬物動態を示した。化合物１で治療することにより、炎症経路が下方制御され、表皮の肥厚化及び細胞浸潤がＤａｙ１５という早期に改善を示す。
【０１４９】
最も一般的な有害事象は主としてＤａｙ１に報告された空腹に伴う頭痛及び悪心であり、これはプラセボ患者からも報告されている。重篤な感染症又は血栓塞栓性事象は起こらなかった。化学的検査値には、無症候性の軽度から中等度のＣＰＫの一過性の上昇が観測されたことを除いて、臨床的に重大な変化は見られなかった。脂質プロファイルの変化は観測されなかった。血小板、好中球、リンパ球等の血液学的な検査値に臨床的に重大な変化は見られなかった。化合物１治療群の被験者は、速やかに用量依存的な低下を開始し、４週間後には２０、４０、及び８０ｍｇのコホートでそれぞれ、ＥＡＳＩ５０が２９％、１００％及び８８％、ＥＡＳＩ７５が０％、６３％、及び５０％となった。ベースラインのＥＡＳＩスコアはそれぞれ２９．０、２１．３、及び２９．０であった。Ｗｅｅｋ４におけるＥＡＳＩ及び掻痒度数値評価スケール（ＮＲＳ）の低下の平均値は、２０、４０、及び８０ｍｇコホートでそれぞれ２１％、７９％、及び７０％並びに１５％、４７％、及び７１％であった。８０ｍｇコホートではＤａｙ２という早期に痒みの軽減が認められ（約４５％）、４０及び８０ｍｇコホートではＩＧＡ評価による改善も認められた（３８％以下が０〜１を達成）。これらの臨床的な改善には、特に中及び高用量における皮膚バイオマーカー（細胞浸潤、免疫及び過形成マーカー）の逆転も付随した。
【０１５０】
実施例３の概要：
背景：アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の発症機序にはＴｈ２及びＴｈ２２サイトカイン経路の調節不全が関係している。化合物１はＴｈ２及びＴｈ２２サイトカインの産生を減少させるＪＡＫ及びＳＹＫシグナル伝達（Ｔｙｋ２を含む）の新規な経口阻害剤である。Ｓｙｋは、ケラチノサイトにおけるＩＬ  １７Ｒシグナル伝達及びケラチノサイトの分化も調節する。目的：化合物１の有効性、安全性、及び薬理を中等度から重度のＡＤ患者で評価し、第１ｂ相無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した（ＮＣＴ０３１３９９８１）。
【０１５１】
方法：患者を割り付け比１：３で無作為に割り付けし、プラセボ又は化合物１を２０、４０、又は８０ｍｇを１日１回４週間投与した（ｎ＝３６）。選択基準は、ベースライン来院時におけるＥｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）≧１６、病変の体表面積（ＢＳＡ）≧１０％、及び試験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）≧３とした。試験目的には、安全性／忍容性、有効性、及び薬物動態測定を含むものとした。試験中又は試験前の外用コルチコステロイド又は他の免疫抑制剤の併用投与は行わなかった。
【０１５２】
結果：化合物１は全ての用量レベルで非常に高い忍容性を示した。大部分の一般的な有害事象は一過性の軽度の頭痛及び悪心であり、大部分は投与のＤａｙ１に限られていた。化合物１治療群の被験者は即効性及び用量依存性を示し、４週間後には２０、４０、及び８０ｍｇコホートでそれぞれ、ＥＡＳＩ５０が２９％、１００％、及び８８％、ＥＡＳＩ７５が０％、６３％、及び５０％となった。ベースラインのＥＡＳＩスコアはそれぞれ２９．０、２１．３、及び２９．０であった。Ｗｅｅｋ４におけるＥＡＳＩ及び掻痒度数値評価スケール（ＮＲＳ）の低下の平均値は、２０、４０、及び８０ｍｇコホートでそれぞれ２１％、７９％、及び７０％並びに１５％、４７％、及び７１％であった。８０ｍｇコホートにおいては、Ｄａｙ２という早期に痒みの軽減が見られ（約４５％）、４０及び８０ｍｇコホートでＩＧＡ評価による改善も見られた（３８％以下が０〜１を達成）。これらの臨床的改善には、特に中及び高用量における皮膚バイオマーカー（細胞浸潤、免疫及び過形成マーカー）の逆転も付随した。
【０１５３】
結論：これは経口ＪＡＫ／ＳＹＫ阻害剤である化合物１の、中等度から重度のＡＤの病変皮膚の表現型に対する安全性、有効性、及び効果の臨床報告である。化合物１は非常に高い忍容性を示し、痒みを早期に改善し、４週間後のＥＡＳＩに高い効果を示し、炎症の皮膚バイオマーカーの逆転を伴う。
【０１５４】
実施例４
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者における二重ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤である化合物１の臨床活性、安全性、及び忍容性
２−（１−（４−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ーオキソ−５、６−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルを含む本開示の製剤は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）及びＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）の強力な阻害剤を含む。前臨床試験から、本製剤のＳＹＫ及びＪＡＫに対するＩＣ50のｎＭ値が低く、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）耐性細胞株の増殖を抑制し、げっ歯類異種移植モデルのＮＨＬ腫瘍の成長及び他の血液悪性疾患を抑制することが示唆された。
【０１５５】
方法：固形腫瘍及び血液悪性疾患患者を対象にする第１／２相臨床試験において、本明細書に開示する製剤の経口用量を１０、２０、３０、４０、５０、７５、及び１００ｍｇ  ＢＩＤ並びに８０及び１２０ｍｇ  ＱＤｍｇに漸増した（ＮＣＴ０２４４０６８５）。第１相は固形腫瘍又は血液悪性疾患患者を対象とし；第２相はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の患者のみを対象とする。評価項目には、安全性、忍容性、薬物動態、血中炎症マーカー、及びＲＥＣＩＳＴ又はＬｕｇａｎｏ分類体系を用いた治療効果を含む。
【０１５６】
結果：３８人の患者を用量１０ｍｇ〜１００ｍｇ  ＢＩＤ及び８０〜１２０ｍｇ  ＱＤのＤＬＴ相試験に登録した。全ての患者は複数の前治療歴がある（範囲：２〜８）。本製剤は十分な忍容性を示した。これらの用量レベルでは用量制限有害事象は報告されなかった。薬剤に関連する有害事象の大部分はＧｒ  １／２であった（例えば、頭痛、疲労）。定常状態時に高い全身曝露量を示した（４０ｍｇ  ＢＩＤのＣmax、ＡＵＣ（０〜１２ｈ）、及びＴ1/2は、それぞれ、０．７μＭ、６．３μＭ・ｈ、及び１８ｈであった）。８０ｍｇＱＤでも高い全身曝露量が観測された。ＣＲＰ、ＩＬ−１８、ＭＩＰ１β、ＶＣＡＭ−１、ＴＮＦＲ２は全ての用量で大幅に低下した。ＦＬ患者は３ヵ月後に標的病変が約５０％縮小し（Ｌｕｇａｎｏ、治療歴６レジメン）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者は治療から２ヵ月後に安定し、痒みが軽減した（Ｌｕｇａｎｏ、治療歴２レジメン）。本製剤を使用する治療を両リンパ腫患者に継続した。再区画形成（ｒｅｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）を示唆する製剤誘発性リンパ球増加症が２例の最近登録した患者に見られた。患者の募集を継続している。図１６Ａ〜１６Ｇに本開示の製剤の臨床活性、安全性、及び忍容性を示す。
【０１５７】
結論：本製剤は、安全且つ忍容性が非常に高かった。ＮＨＬ患者における有効性を示す有望な予備的証拠が認められた。ＭＴＤには到達せず、用量漸増を継続している。
【０１５８】
特定の実施形態に関し本開示を検討してきたが、本開示がそのように限定されるものと理解すべきでない。本明細書においては実施形態を例示により説明しているが、多くの変形及び依然として本開示の範囲内で用いることができる他の実施形態が存在する。
【図１】
2020518565.tif 000066
【図２】
2020518565.tif 000067
【図３】
2020518565.tif 000068
【図４】
2020518565.tif 000069
【図５】
2020518565.tif 000070
【図６】
2020518565.tif 000071
【図７】
2020518565.tif 000072
【図８】
2020518565.tif 000073
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ−Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１６Ｇ】
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【国際調査報告】
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