(57)【要約】  本発明は、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物:  A-B-D-E(I)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形に関するものであり、式中: Aは、単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され、これらは、独立に、アルキル又はアミノによって置換されていてもよく; Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、アルキルによって置換されていてもよく; Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、尿素、チオアミド、チオウレア、スルホンアミド、スルホキシミン、及びスルファモイルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、置換されていてもよく;かつEは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、置換されていてもよい。式(I)の化合物は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤である。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形:
【化１】
2020512373.tif 000340
(式中:
Aは、
【化２】
2020512373.tif 000341
から選択される単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され;
Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、アルキルによって置換されていてもよく;
Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、スルホンアミド、スルホキシミン、及びスルファモイルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよく;
但し、
i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;かつ
ii)該式(I)の化合物は:
【化３】
2020512373.tif 000342
から選択される化合物ではない)。
【請求項２】
Aが、チアジアゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルから選択される単環式ヘテロアリールであり、かつ該単環式ヘテロアリールがアミノもしくはメチルによって置換されているか;又はAがベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジンから選択される二環式ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Aが、
【化４】
2020512373.tif 000343
から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
Bが、C3-5-ヘテロアルキル、フェニル、C5-C6-ヘテロシクリル、及びC1-5アルキレンから選択され、ここで、該C1-5アルキレン基が、独立に、アルキルによって置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Bが、
【化５】
2020512373.tif 000344
(ここで、X1は、アルキル、N、O、又はS、好ましくは、メチル又はSであり;かつnは1又は2である);
【化６】
2020512373.tif 000345
(ここで、oは0又は1であり;かつpは0又は1である);及び
【化７】
2020512373.tif 000346
(ここで、R1は、水素又はアルキルであり、かつqは、0、1、又は2である)
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Dが、
【化８】
2020512373.tif 000347
から選択される基であり、
ここで、
Rが存在しないもしくは水素であるか;又はRが、それが結合している窒素原子と一緒に、基Bのヘテロ環式環を形成し;
R2が、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
Y1、Y2、Y3、及びY4が、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y4が、アルキル又はハロゲンで任意に置換されている、
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Eが、
【化９】
2020512373.tif 000348
であり、
ここで、
Y5がCであり、かつY6〜Y10が、独立に、CH、N、又はOから選択され、かつ
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択される、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式(IIa)又は式(IIb)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１０】
2020512373.tif 000349
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項９】
式(IIIa)又は式(IIIb)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１１】
2020512373.tif 000350
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１０】
式(IVa)又は式(IVb)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１２】
2020512373.tif 000351
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、及びO-フェニルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１１】
式(Va)又は式(Vb)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１３】
2020512373.tif 000352
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、及びO-フェニルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１２】
式(VI)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１４】
2020512373.tif 000353
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１３】
式(VII)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１５】
2020512373.tif 000354
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１４】
式(VIII)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１６】
2020512373.tif 000355
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１５】
式(IX)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１７】
2020512373.tif 000356
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１６】
式(X)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１８】
2020512373.tif 000357
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１７】
式(XI)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化１９】
2020512373.tif 000358
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項１８】
NRが、
【化２０】
2020512373.tif 000359
によって表される、請求項6記載の化合物。
【請求項１９】
式(XIIa)又は式(XIIb)の化合物である、請求項1〜7及び18のいずれか一項記載の化合物:
【化２１】
2020512373.tif 000360
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２０】
式(XIII)の化合物である、請求項1〜7及び18のいずれか一項記載の化合物:
【化２２】
2020512373.tif 000361
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２１】
式(XIV)の化合物である、請求項1〜7及び18のいずれか一項記載の化合物:
【化２３】
2020512373.tif 000362
(式中、
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２２】
式(XVa)又は式(XVb)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化２４】
2020512373.tif 000363
(式中、
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから選択され;
Y5はCであり;
Y4は、アルキル又はハロゲンで任意に置換されており;
R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２３】
式(XVI)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化２５】
2020512373.tif 000364
(式中、
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２４】
式(XVII)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化２６】
2020512373.tif 000365
(式中、
R2は、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２５】
式(XVIII)の化合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化２７】
2020512373.tif 000366
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから選択される)。
【請求項２６】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、実施例1〜1323の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２７】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アニリン;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-4-アミン;
N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド;
4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベンゼン-1-スルホンアミド;
[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル})アミン;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;及び
[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミン;
から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２８】
医薬として使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項２９】
任意に、1以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３１】
PEP-阻害剤、LiCl、DP IVもしくはDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項29又は30記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３４】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ケネディ病、潰瘍性疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠障害-不眠、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、対象に、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又は請求項28〜31のいずれか一項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規のヘテロ環式誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながら、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより、熱帯植物パパイヤ(Carica papaya)の乳液から初めて単離された(Messer, M.の文献、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が動物の下垂体で発見された(Busby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnからpGluへの変換をTRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。さらに、初期のQC局在化実験により、ペプチドホルモン合成での示唆された機能をさらに向上させる、ウシ下垂体における推定上の触媒作用産物との共局在が明らかになった(Bockers, T. M.らの文献、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理的機能は、あまり明確ではない。パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植物に由来する推定上のQCが配列比較によって最近同定された(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしながら、これらの酵素の生理的機能は、依然として曖昧である。
【０００３】
植物及び動物由来の既知のQCは、基質のN-末端位置のL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、その反応速度論的挙動は、ミカエリス・メンテン式に従うことが分かった(Pohl, T.らの文献、1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P.らの文献、1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y.らの文献、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしながら、パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造の比較から、いかなる配列相同性も明らかにならなかった(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物のQCが新しい酵素ファミリーに属すると思われるのに対し(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)、哺乳動物のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することが分かり(Bateman, R. C.らの文献、2001 Biochemistry 40, 11246-11250)、植物由来のQCと動物由来のQCが異なる進化的起源を有するという結論が導かれた。
【０００４】
最近、脳抽出物由来のQC活性だけでなく、組換えヒトQCも、N-末端グルタミニル環化とグルタミン酸環化の両方を触媒することが示された。最も特筆すべきは、シクラーゼにより触媒されるGlu1-変換がpH 6.0付近で有利に働く一方、pGlu-誘導体へのGln1-変換が至適pH 8.0付近で起こるという知見である。pGlu-Aβ関連ペプチドの形成は、組換えヒトQC及びブタ下垂体抽出物由来のQC活性の阻害によって抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病の治療のための薬物開発の標的である。
【０００５】
QCの阻害剤は、例えば、WO 2004/098625号、WO 2004/098591号、WO 2005/039548号、WO 2005/075436号、WO 2008/055945号、WO 2008/055947号、WO 2008/055950号、WO2008/065141号、WO 2008/110523号、WO 2008/128981号、WO 2008/128982号、WO 2008/128983号、WO 2008/128984号、WO 2008/128985号、WO 2008/128986号、WO 2008/128987号、WO 2010/026212号、WO 2011/029920号、WO 2011/107530号、WO 2011/110613号、WO 2011/131748号、及びWO 2012/123563号に記載されている。
【０００６】
EP 02 011 349.4号は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチド、及びそれによりコードされるポリペプチド、並びにグルタミニルシクラーゼ活性を低下させる薬剤のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。そのような薬剤は、殺虫剤として有用である。
【０００７】
(定義)
「ki」又は「KI」及び「KD」という用語は、結合定数であり、これは、阻害剤の酵素への結合及びその後の酵素からの放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
【０００８】
「DP IV阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」という用語は、当業者に広く知られており、DP IV又はDP IV様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【０００９】
「DP IV活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV様酵素の触媒活性と定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び腸を含む、哺乳動物の体の様々な組織に見られるポストプロリン(比較的程度は低いが、ポストアラニン、ポストセリン、又はポストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において、該酵素は、プロリン又はアラニンが生体活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
【００１０】
「PEP阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」という用語は、当業者に広く知られており、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP、プロリルオリゴペプチダーゼ、POP)の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１１】
「PEP活性」は、プロリンがペプチド又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以上のアミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質中のポストプロリン結合を加水分解することができるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。
【００１２】
本明細書で使用される「QC」という用語は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC様酵素を含む。QC及びQC様酵素は、QC活性とさらに定義される、同一又は同様の酵素活性を有する。これに関して、QC様酵素は、その分子構造がQCとは基本的に異なり得る。QC様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos taurus)(GenBank BT026254)由来のグルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ様タンパク質(QPCTL)である。
【００１３】
本明細書で使用される「QC活性」という用語は、アンモニアの遊離下での、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への又はN-末端L-ホモグルタミンもしくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への分子内環化と定義される。したがって、スキーム1及び2を参照されたい。
(スキーム1: QCによるグルタミンの環化)
【化１】
2020512373.tif 000002
(スキーム2: QCによるL-ホモグルタミンの環化)
【化２】
2020512373.tif 000003
【００１４】
本明細書で使用される「EC」という用語は、EC活性とさらに定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC様酵素の活性を含む。
【００１５】
本明細書で使用される「EC活性」という用語は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがって、スキーム3を参照されたい。
(スキーム3: QC(EC)による非荷電グルタミルペプチドのN-末端環化)
【化３】
2020512373.tif 000004
【００１６】
「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」という用語は、当業者に広く知られており、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１７】
(QC阻害の有効性)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮して、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは、1μM以下、さらにより好ましくは、0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは、0.001μM以下である薬剤を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくは、nM、さらにより好ましくは、pMの範囲である阻害剤が想定される。したがって、活性剤は、本明細書において便宜上、「QC阻害剤」と記載されているが、そのような術語は、本発明の主題を特定の作用機構に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。
【００１８】
(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g/モル以下、400g/モル以下、好ましくは、350g/モル以下、さらにより好ましくは、300g/モル以下及びさらには250g/モル以下である小分子であろう。
【００１９】
本明細書で使用される「対象」という用語は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。
【００２０】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって探求されている組織系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る」という用語は、ヒトへの使用と動物への使用の両方を包含し:例えば、「医薬として許容し得る」という用語は、獣医学的に許容し得る化合物又はヒト用の医薬及び医療において許容し得る化合物を包含する。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、「アルキル」という表現は、特に限定しない限り、C1-12アルキル基、好適には、C1-8アルキル基、例えば、C1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基を示す。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、ヘプチル(例えば、n-ヘプチル)、及びオクチル(例えば、n-オクチル)が含まれる。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、及び「チオアルキル」という表現における、「アルキ(alk)」という表現は、「アルキル」の定義に従って解釈されるべきである。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ)、ペントキシ(例えば、n-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えば、n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えば、n-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えば、n-オクトキシ)が含まれる。例示的なチオアルキル基には、メチルチオ-が含まれる。例示的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えば、CF3が含まれる。
【００２３】
「アルキレン」という表現は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中、nは、特に限定しない限り、整数、例えば、1〜5である。
【００２４】
「シクロアルキル」という表現は、特に限定しない限り、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適には、C3-8シクロアルキル基、例えば、C3-6シクロアルキル基を示す。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。環炭素原子の最も好適な個数は、3〜6個である。
【００２５】
「ヘテロシクリル」という表現は、特に限定しない限り、1個以上(例えば、1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているカルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば、1、2、又は3個、特に、1又は2個、とりわけ、1個)の環原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子により置換されているシクロアルキル基(例えば、シクロペンチル、又はより特には、シクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含有する例示的なヘテロシクリル基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及びピペリジンが含まれ、2個のヘテロ原子を含有する例示的なヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンが含まれる。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1個以上(例えば、1、2、又は3個、特に、1又は2個、とりわけ、1個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているシクロアルケニル基(例えば、シクロヘキセニル基)である。そのような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
【００２６】
「アリール」という表現は、特に限定しない限り、C6-12アリール基、好適には、C6-10アリール基、より好適には、C6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(例えば、1、2、又は3個の環)を含有する。1個の芳香環を有する典型的なアリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を有する典型的なアリール基の例は、ナフチルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という表現は、特に限定しない限り、1個以上(例えば、1、2、3、又は4個、好適には、1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているアリール残基、或いはN、S、及びOから選択される1個以上(例えば、1、2、3、又は4個、好適には、1、2、又は3個)の環原子を含有する5員芳香環を示す。1個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘテロアリール基には: 5員環(例えば、ピロール、フラン、チオフェン);及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イルなどのピリジン)が含まれる。2個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘテロアリール基には: 5員環(例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル); 6員環(例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン)が含まれる。3個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘテロアリール基には: 1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾールが含まれる。4個のヘテロ原子を有する例示的な単環式ヘテロアリール基には、テトラゾールが含まれる。例示的な二環式ヘテロアリール基には:インドール(例えば、インドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン(benzthiophene)、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール(benzthiazole)、キナゾリン、及びプリンが含まれる。
【００２８】
「-アルキルアリール」という表現は、特に限定しない限り、アルキレン部分、例えば、C1-4アルキレン部分を介して接続されているアリール残基を示す。
【００２９】
「-アルキルヘテロアリール」という表現は、特に限定しない限り、アルキレン部分、例えば、C1-4アルキレン部分を介して接続されているヘテロアリール残基を示す。
【００３０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。
【００３１】
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
【００３２】
ベンゾイミダゾリルが:
【化４】
2020512373.tif 000005
として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示されている場合、当業者は:
【化５】
2020512373.tif 000006
として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう。本明細書で利用される場合、ベンゾイミダゾリルの2つの形態は、「ベンゾイミダゾール-5-イル」という用語によって包含される。
【００３３】
(立体異性体:)
特許請求されている化合物の全ての可能性のある立体異性体が本発明に含まれる。
【００３４】
本発明による化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、該化合物は、それに応じて、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００３５】
(立体異性体の調製及び単離:)
本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技法によって分離することができる。該化合物をラセミ形態で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的な合成によるかもしくは分割によるかのいずれかによって調製してもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの、光学活性のある酸との塩形成、その後の分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの、標準的な技法によって、その成分エナンチオマーに分割することができる。該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去によって分割することもできる。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割することができる。
【００３６】
(医薬として許容し得る塩:)
遊離化合物とその塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、化合物がこの文脈において言及されるときはいつでも、対応する塩、溶媒和物、又は多形がその状況下で可能又は適切であることを条件として、そのようなものも意図される。
【００３７】
医学における使用に好適である式(I)の化合物及びその生理的に機能する誘導体の塩及び溶媒和物は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得る塩及び溶媒和物である。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明による好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基とともに形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、並びにトリフルオロ酢酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩形態は全て、本発明の範囲によって包含されることが意図される。
【００４０】
(多形結晶形態:)
さらに、該化合物の結晶性形態の一部は、多形として存在することができ、かつそれ自体、本発明に含まれることが意図される。さらに、該化合物の一部は、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。該化合物は、その塩を含め、その水和物の形態で得られるか、又はその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。
【００４１】
(プロドラッグ:)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性化合物へとインビボで容易に変換可能である化合物の機能的誘導体である。したがって、これらの場合、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、特許請求されている化合物のうちの1つ又は複数の、しかし、対象への投与後に上で特定された化合物へとインビボで変換されるプロドラッグ型による、記載されている様々な障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、H. Bundgaard編、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に記載されている。
【００４２】
(保護基:)
本発明の化合物の調製プロセスのいずれかの間に、関係している分子のいずれかの上の感応基又は反応基を保護することが必要である及び/又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、引用により本明細書中に完全に組み込まれる、J.F.W. McOmie編、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press, 1973);並びにT.W. Greene及びP.G.M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているものによって達成することができる。保護基は、後の好都合な段階で、当技術分野からの公知の方法を用いて除去することができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特許請求されている化合物を治療有効量で含む製品、及び特許請求されている化合物の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含することが意図される。
【００４４】
(生薬製剤の担体及び添加剤:)
したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などが含まれてもよく;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。
【００４５】
混合物に添加することができる担体には、限定されないが、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色剤を含む、必要かつ不活性な医薬賦形剤が含まれる。
【００４６】
標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリルリジン(polyethyleneoxidepolyllysine)が含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン酸(polyactic acid)、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。
【００４７】
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【００４９】
(発明の説明)
本発明によれば、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化６】
2020512373.tif 000007
(式中:
Aは、単環式及び二環式ヘテロアリールから選択され、これらは、独立に、アルキル又はアミノによって置換されていてもよく;
Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルキル-アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルキレンから選択され、ここで、該基は、独立に、アルキルによって置換されていてもよく;
Dは、アリール-アミノ、ヘテロアリール-アミノ、シクロアルキル-アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、尿素、チオアミド、チオウレア、スルホンアミド、及びスルホキシミンから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよい)。
【００５０】
別の実施態様において、Dはスルファモイルであり;
Eは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、独立に、1以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
好ましい実施態様において、式(I)の化合物が提供され、但し、
i)Bがアルキル又はヘテロアルキルである場合、Dはスルホンアミドでなくてもよく;かつ
ii)式(I)の化合物は:
【化７】
2020512373.tif 000008
から選択される化合物ではない。
【００５２】
条件i)の化合物は、機能的定義がないCAS登録データベースから公知であり、かつ以下のものから選択される。
【表１】
2020512373.tif 000009
2020512373.tif 000010
【００５３】
条件i)による好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、化合物A〜Uから選択される化合物ではない。
【００５４】
条件ii)の化合物Vは、機能的定義がないCAS番号2117405-13-5のCAS登録から公知である。条件ii)の化合物Wは、機能的定義がないCAS番号1090606-68-0のCAS登録から公知である。条件ii)の化合物Wは、機能的定義がないCAS番号2093539-54-7のCAS登録から公知である。
【００５５】
Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、好ましくは、チアジアゾリル、例えば、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリル、例えば、1,2,4-トリアゾリルから選択される。本発明の一実施態様において、該単環式ヘテロアリールは、アミノ又はメチルによって置換されている。別の実施態様において、該単環式ヘテロアリールは置換されていない。
【００５６】
シクロアルキル及びヘテロシクリルが置換されている場合、それらは、典型的には、1又は2個の置換基(例えば、1個の置換基)によって置換されている。典型的には、該置換基は、C1-6アルキル(すなわち、メチル)又はハロゲン(すなわち、塩素もしくはフッ素)である。より典型的には、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は置換されていない。
【００５７】
アリール及びヘテロアリールが置換されている場合、それらは、典型的には、1、2、又は3個(例えば、1又は2個)の置換基によって置換されている。アリール及びヘテロアリールの置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C2-6アルケニル(例えば、ブテン-3-イル)、C2-6アルキニル(例えば、ブチン-3-イル)、C1-6ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、-S-メチル)、-SOC1-4アルキル(例えば、-SOメチル)、-SO2C1-4アルキル(例えば、-SO2メチル)、C1-6アルコキシ-(例えば、メトキシ、エトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば、-O-シクロペンチル又は-O-シクロヘキシル)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、-SO2C3-8シクロアルキル(例えば、-SO2シクロヘキシル)、-SOC3-6シクロアルキル(例えば、-SOシクロプロピル)、-O-アリール(例えば、-O-フェニル)C3-6アルケニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、C3-6アルキニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、-C(O)C1-6アルキル(例えば、-C(O)エチル)、-C(O)OC1-6アルキル(例えば、-C(O)O-メチル)、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-(例えば、メトキシ-エチル-)、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル(例えば、-NHメチル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)NHメチル)、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)(例えば、-C(O)NHシクロプロピル)から選択される。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6ハロアルキル(例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、OMe)、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される
【００５８】
Eがアリールを表す場合、該アリールは、好適には、任意に置換されたフェニルを表す。Eの例示的な置換フェニル基には、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、2-クロロフェニル-、2-フルオロフェニル-、3-クロロフェニル-、3-ブロモフェニル-、3-フルオロフェニル-、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-ブロモフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)、2,3-ジクロロフェニル-、2,3-ジフルオロフェニル-、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロロフェニル(difluororophenyl)-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,5-ジクロロフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジフルオロフェニル-、3,5-ジフルオロフェニル-、2,4,5-トリフルオロフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、3-メチルフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、4-メチルフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-tert-ブチルフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2-メトキシフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-メトキシフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-プロポキシフェニル-、4-ブトキシフェニル-、4-ペントキシフェニル-、4-イソプロピルオキシフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、4-テトラフルオロエチルオキシフェニル、4-シアノフェニル-、4-チオメチルフェニル-、及び4-ジメチルアミノフェニルが含まれる。或いは、Eは、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる例示的な置換フェニル基には、2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-3-(メチル)フェニル-、3-フルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-ブロモ-4-エチルフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(メチル)フェニル-、2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、及び2-フルオロ-4,5-(ジメトキシ)フェニル-が含まれる。
【００５９】
Eが任意に置換されたヘテロアリールを表す場合、例としては、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イル)並びにピリミジニルが挙げられる。言及し得る具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-)から選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の基である。例となる置換された環は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。
【００６０】
より好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化８】
2020512373.tif 000011
から選択される。
【００６１】
最も好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化９】
2020512373.tif 000012
である。
【００６２】
さらなる最も好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化１０】
2020512373.tif 000013
である。
【００６３】
さらに最も好ましい実施態様において、Aが単環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化１１】
2020512373.tif 000014
である。
【００６４】
Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、好適には、ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン、例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジンから選択される。
【００６５】
より好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化１２】
2020512373.tif 000015
から選択される。
【００６６】
最も好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化１３】
2020512373.tif 000016
である。
【００６７】
さらなる最も好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化１４】
2020512373.tif 000017
である。
【００６８】
さらに最も好ましい実施態様において、Aが二環式ヘテロアリールである場合、Aは、
【化１５】
2020512373.tif 000018
である。
【００６９】
好ましい実施態様において、Bは、C3-5-ヘテロアルキル、フェニル、C5-C6-ヘテロシクリル、及びC1-5アルキレンから選択され、ここで、該C1-5アルキレン基は、独立に、アルキルによって置換されていてもよい。
【００７０】
より好ましくは、Bは、
【化１６】
2020512373.tif 000019
(ここで、X1は、アルキル、N、O、又はS、好ましくは、メチル又はSであり;かつnは、1及び2から選択される整数である);
【化１７】
2020512373.tif 000020
(ここで、oは0又は1であり;かつpは0又は1である);及び
【化１８】
2020512373.tif 000021
(ここで、R1は、水素又はアルキルであり、かつqは、0、1、又は2である)
から選択される。
【００７１】
最も好ましい実施態様において、Bは、
【化１９】
2020512373.tif 000022
であり、ここで、X1及びnは、上で定義されている通りである。
【００７２】
さらなる最も好ましい実施態様において、Bは、
【化２０】
2020512373.tif 000023
であり、ここで、oは、上で定義されている通りである。
【００７３】
さらに最も好ましい実施態様において、Bは、
【化２１】
2020512373.tif 000024
であり、ここで、R1及びpは、上で定義されている通りである。
【００７４】
好ましい実施態様において、Dは、
【化２２】
2020512373.tif 000025
から選択される基であり、
ここで、
Rは存在しないもしくは水素であるか;又はRは、窒素原子と一緒に、基Bのヘテロ環式環を形成し;
R2は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、独立に、CH、N、S、及びOから選択される。
【００７５】
Dが、
【化２３】
2020512373.tif 000026
である場合、Rは、好ましくは、存在せず、R2は、好ましくは、水素又はアルキルである。
【００７６】
Dが、
【化２４】
2020512373.tif 000027
である場合、Rは、好ましくは、水素である。
【００７７】
さらなる実施態様において、Dは、
【化２５】
2020512373.tif 000028
であり、ここで、Rは、水素又はアルキルである。
【００７８】
さらなる好ましい実施態様において、Dが上記の基のうちの1つである場合、Rは、それが結合している窒素と一緒に、基Bのヘテロ環式環を形成する。より好ましくは、NR基によって形成される、該ヘテロ環式環は、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンから選択される。最も好ましくは、Dが上記の基のうちの1つである場合、Rは、それが結合している窒素と一緒に、構造
【化２６】
2020512373.tif 000029
を有するピペリジン環を形成する。
【００７９】
Dが、
【化２７】
2020512373.tif 000030
である場合、Y1〜Y4は、好ましくは、CH又はNである。
【００８０】
より好ましい実施態様において、Y1〜Y4は全て、CHである。
さらにより好ましくは、Y1〜Y4のうちの1つはNであり、他の3つはCHである。
さらなるより好ましい実施態様において、Y1〜Y4のうちの2つはNであり、他の2つはCHである。
さらにより好ましくは、Y1〜Y4のうちの3つはNであり、他の1つはCHである。
さらにより好ましくは、Y1〜Y4は全て、Nである。
Y4がCHである場合、Y4は、置換されていても置換されていなくてもよい。
好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されていない。
別の好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されている。
Y4がCHであり、かつ置換されている場合、Y4は、好ましくは、ハロゲン又はアルキルで、最も好ましくは、フッ素又はメチルで置換されている。
【００８１】
Eは、好ましくは、
【化２８】
2020512373.tif 000031
であり、
ここで、
Y5はCであり;
Y6〜Y10は、独立に、CH、N、又はOから選択され、かつ
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、O-アルキルから選択される。
【００８２】
好ましい実施態様において、Y6〜Y10は、独立に、CH及びNから選択される。
【００８３】
好ましい実施態様において、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、ハロゲン、及びO-アルキルから選択される。
【００８４】
さらなる好ましい実施態様において、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、O-フェニル及びO-シクロアルキルから選択される。
【００８５】
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、ハロゲンである場合、R3、R4、R5、R6、及びR7は、好ましくは、フッ素又は塩素、最も好ましくは、フッ素である。
【００８６】
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、O-アルキルである場合、R3、R4、R5、R6、及びR7は、O-C1-4アルキル、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ、より好ましくは、メトキシ又はプロポキシである。
【００８７】
R3、R4、R5、R6、及びR7が、独立に、O-アルキルである場合、R3、R4、R5、R6、及びR7は、より最も好ましくは、メトキシである。
【００８８】
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、R3〜R7のうちの最大3つが置換されており、他の1つが水素である。
【００８９】
最も好ましい実施態様において、Eはピリジン環を表し、ここで、Y6〜Y10のうちの1つはNであり、他の1つはCHである。
【００９０】
別の最も好ましい実施態様において、Eはピリジン環を表し、ここで、Y6〜Y10のうちの2つはNであり、他の1つはCHである。
【００９１】
該ピリミジン環は、ハロ又はアルキル、好ましくは、フッ素及びメトキシで任意に置換されていてもよい。
【００９２】
特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(IIa)もしくは式(IIb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化２９】
2020512373.tif 000032
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2及びSから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【００９３】
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
【００９４】
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
【００９５】
好ましくは、Y6〜Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6〜Y10のうちのその他のものがCHである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
【００９６】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【００９７】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(IIIa)もしくは式(IIIb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３０】
2020512373.tif 000033
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから選択され;
nは、1又は2であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【００９８】
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
【００９９】
好ましくは、Y6〜Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6〜Y10のうちのその他のものがCHである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
【０１００】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１０１】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３１】
2020512373.tif 000034
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１０２】
さらなる実施態様において、R5はO-フェニルであり;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらなる最も好ましい実施態様において、pは1である。
【０１０３】
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
【０１０４】
好ましくは、Y6〜Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6〜Y10のうちのその他のものがCHである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
【０１０５】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
さらに好ましくは、R5は、プロポキシ又はO-フェニルである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5はメトキシであり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシであるか;又は
・R5はプロポキシであり、R6は水素であるか;又は
・R5はO-フェニルであり、R6は水素である。
【０１０６】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(Va)もしくは式(Vb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３２】
2020512373.tif 000035
(式中、
oは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１０７】
さらなる実施態様において、R5はO-フェニルであり;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される。
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらなる最も好ましい実施態様において、pは1である。
【０１０８】
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり; Y3はNであり、Y4はCHであるか、又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
【０１０９】
好ましくは、Y6〜Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6〜Y10のうちのその他のものがCHである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
【０１１０】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１１１】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(VI)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３３】
2020512373.tif 000036
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１１２】
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
【０１１３】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１１４】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(VII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３４】
2020512373.tif 000037
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１１５】
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
【０１１６】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１１７】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(VIII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３５】
2020512373.tif 000038
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１１８】
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１１９】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(IX)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３６】
2020512373.tif 000039
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１２０】
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１２１】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(X)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３７】
2020512373.tif 000040
(式中、
oは、0又は1であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１２２】
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらに最も好ましくは、pは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１２３】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XI)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３８】
2020512373.tif 000041
(式中、
oは、0又は1であり;
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１２４】
最も好ましくは、oは0である。
最も好ましくは、pは0である。
さらに最も好ましくは、pは1である。
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１２５】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XIIa)もしくは式(XIIb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化３９】
2020512373.tif 000042
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１２６】
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはNである。
【０１２７】
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
【０１２８】
好ましくは、Y6〜Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6〜Y10のうちのその他のものがCHである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
【０１２９】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１３０】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XIII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化４０】
2020512373.tif 000043
(式中、
Zは、CH及びNから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１３１】
好ましい実施態様において、ZはCHである。
別の好ましい実施態様において、ZはHである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１３２】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XIV)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化４１】
2020512373.tif 000044
(式中、
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１３３】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１３４】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XVa)もしくは式(XVb)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化４２】
2020512373.tif 000045
(式中、
Y1〜Y4及びY6〜Y10は、独立に、CH、N、S、及びOから、好ましくは、CH及びNから選択され、
Y5はCであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから、好ましくは、ハロゲン、O-C1-4アルキル、O-フェニル、及びO-シクロアルキルから選択される)。
【０１３５】
より好ましい実施態様において、R5は、フッ素又は塩素、最も好ましくは、フッ素である。
別のより好ましい実施態様において、R5は、O-C1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ、最も好ましくは、メトキシ、プロポキシ、又はプロパン-2-イルオキシである。
別のより好ましい実施態様において、R5はO-フェニルである。
別のより好ましい実施態様において、R5は、O-シクロアルキル、最も好ましくは、O-シクロヘキシルである。
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される。
【０１３６】
好ましくは、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つ全てがNである。
より好ましい実施態様において、
・Y1、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1はNであり、Y2、Y3、及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1はCH、Y2はNであり、Y3及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はNであり、Y2及びY4はCHであるか;又は
・Y1及びY3はCHであり、Y2及びY4はNであるか;又は
・Y1及びY2はCHであり、Y3及びY4はNであるか;又は
・Y1はNであり、Y2 及びY3はCHであり、Y4はNであるか;又は
・Y1、Y2、及びY3はCHであり、Y4はNである。
【０１３７】
Y4がCHである場合、Y4は置換されていても置換されていなくてもよい。
好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されていない。
別の好ましい実施態様において、Y4はCHであり、かつ置換されている。
Y4がCHであり、かつ置換されている場合、Y4は、好ましくは、ハロゲン又はアルキルで、最も好ましくは、フッ素又はメチルで置換されている。
【０１３８】
好ましくは、Y6〜Y10のうちの1つ又は2つがNであり、Y6〜Y10のうちのその他のものがCHである。
より好ましい実施態様において、
・Y6、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7、Y8、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はNであり、Y8、Y9、及びY10はCHであるか;又は
・Y6はCHであり、Y7はNであり、Y8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9はCHであり、Y10はNであるか;又は
・Y6及びY7はCHであり、Y8はNであり、Y9及びY10はCHであるか;又は
・Y6はNであり、Y7及びY8はCHであり、Y9はNであり、Y10はCHである。
【０１３９】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5とR6は両方とも水素であるか;又は
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１４０】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XVI)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化４３】
2020512373.tif 000046
(式中、
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１４１】
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１４２】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XVII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化４４】
2020512373.tif 000047
(式中、
R2は、アルキル及びシクロアルキルから、好ましくは、メチル及びシクロプロピルから選択され;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１４３】
好ましい実施態様において、R2はメチルである。
さらなる好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１４４】
さらに特に好ましい実施態様において、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(XVIII)の化合物である式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形が提供される:
【化４５】
2020512373.tif 000048
(式中、
X1は、アルキル、N、O、Sから、好ましくは、CH2又はSから選択され;
nは、1又は2であり;
R5は、ハロゲン、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、フッ素及びメトキシから選択され;かつ
R6は、水素、アルキル、及びO-アルキルから、好ましくは、水素及びメトキシから選択される)。
【０１４５】
最も好ましくは、X1はCH2である。
さらに最も好ましくは、X1はSである。
最も好ましくは、nは1である。
R5は、好ましくは、水素、フッ素、又はメトキシである。
R6は、好ましくは、水素又はメトキシである。
より好ましくは、
・R5はフッ素であり、R6は水素であるか;又は
・R5とR6は両方ともメトキシである。
【０１４６】
一実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、例1〜1323のうちのいずれか1つによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１４７】
好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン;
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アニリン;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-4-アミン;
N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド;
4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベンゼン-1-スルホンアミド;
[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル})アミン;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;
N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホンアミド;
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド;及び
[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λω-スルファニリデン]アミン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１４８】
より好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１４９】
一様に好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１５０】
最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン;
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン;及び
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１５１】
さらなる最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【０１５２】
さらなる最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む:
N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン;
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形である。
【発明を実施するための形態】
【０１５３】
(合成方法)
本発明の式(I)の化合物は、下の実施例の節に記載されている合成方法A〜Rから選択される方法によって調製することができる。したがって、本発明はさらに、合成方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、O、P、Q、及びRに関する。
【０１５４】
好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Aに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Bに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Cに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Dに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Eに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Fに従って調製される。
【０１５５】
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Gに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Hに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Iに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Kに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Lに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Mに従って調製される。
【０１５６】
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Nに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Oに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Pに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Qに従って調製される。
さらなる好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物は、合成方法Rに従って調製される。
【０１５７】
(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)、及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、並びにペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表1を参照されたい。本発明による化合物及び/又は組合せ、並びに少なくとも1つのQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節によって治療することができる状態の治療に有用である。
(表1:環化されて最終的なpGluになりやすい、N-末端グルタミン残基を有する生理活性ペプチドのアミノ酸配列)
【表２】
2020512373.tif 000049
2020512373.tif 000050
2020512373.tif 000051
2020512373.tif 000052
2020512373.tif 000053
2020512373.tif 000054
2020512373.tif 000055
【０１５８】
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に見られる。その中でも、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への突然変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応する)は、いわゆる、オランダ型脳動脈アミロイドーシス突然変異として記載されている。
【０１５９】
3、11、及び/又は22位にピログルタミン酸残基を有するβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも細胞傷害性があり、かつ疎水性であると記載されている(Saido T.C.の文献、2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429)。
【０１６０】
複数のN-末端バリエーション、例えば、Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、β-セクレターゼ酵素β-部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によって様々な部位で(Huse J.T.らの文献、2002 J. Biol. Chem. 277(18): 16278-16284)、並びに/又はアミノペプチダーゼもしくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理によって完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)から作製することができる。どの場合も、そのときN-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCによって触媒される。
【０１６１】
経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特に、ガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を胃への食物の到達と連動させる。最近の研究により、複数の活性産物がガストリン前駆体から生成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することが示された。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、推定上の増殖因子であり;それらの産物であるアミド化ガストリンは、酸分泌を強く刺激するだけでなく、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現も調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生を刺激し、その後、これは、壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖を刺激する。血漿ガストリン濃度は、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)を有する対象で上昇しており、該対象は、十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことが分かっている(Dockray, G.J.の文献、1999 J Physiol 15 315-324)。
【０１６２】
幽門洞G細胞から放出されるペプチドホルモンのガストリンは、CCK-2受容体を介する酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することが知られている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に位置するH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究により、その完全にアミド化された形態とあまりプロセシングされていない形態(プロガストリン及びグリシン延長ガストリン)の両方のガストリンが、胃腸管の増殖因子でもあることが示唆されている。アミド化ガストリンの主な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関するものであり、胃の酸分泌粘膜において、該ガストリンは、胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、壁細胞及びECL細胞量の増大をもたらすことが示されている。他方、あまりプロセシングされていないガストリン(例えば、グリシン延長ガストリン)の主な栄養標的は、結腸粘膜であると思われる(Koh, T.J.及びChen, D.の文献、2000 Regul Pept 9337-44)。
【０１６３】
ニューロテンシン(NT)は、統合失調症の病態生理に関係があるとされる神経ペプチドであり、これは、この障害において誤調節されることが以前に証明された神経伝達物質系を特異的に調節する。脳脊髄液(CSF)のNT濃度を測定した臨床試験により、有効な抗精神病薬治療によって回復されるCSF NT濃度の減少を伴う統合失調症患者のサブセットが明らかにされた。抗精神病薬の作用機序へのNT系の関与と一致するかなりの証拠も存在する。中枢に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果と著しく類似しており、抗精神病薬は、NT神経伝達を増大させる。この一連の知見から、NTが内因性抗精神病薬として機能するという仮説が導かれた。さらに、定型及び非定型の抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変化させ、これらの効果は、それぞれ、副作用傾向及び有効性を予測する(Binder, E. B.らの文献、2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
【０１６４】
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連するトリペプチドである受精促進ペプチド(FPP)は、精漿中に見られる。インビトロ及びインビボで得られた最近の証拠により、FPPが精子受精能を調節する際に重要な役割を果たすことが示された。具体的には、FPPは、最初に、受精しない(受精能を獲得していない)精子の「スイッチを入れ」、より迅速に受精可能になるように刺激するが、その後、精子が自然発生的な先体喪失を経ず、それゆえ、受精能を喪失しないように受精能獲得を停止する。これらの応答は、アデニリルシクラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することが知られているアデノシンによって模倣され、実際に増強される。FPPとアデノシンはどちらも、受精能を獲得していない細胞でcAMP産生を刺激するが、受精能を獲得した細胞ではそれを阻害することが示されており、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を達成する。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、最初に「スイッチを入れる」のに重要であるものもあれば、先体反応自体に関与する可能性があるものもある。同じく精漿中に見られるカルシトニン及びアンジオテンシンIIも、受精能を獲得していない精子に対してインビトロで同様の効果を有し、FPPに対する応答を増強することができる。これらの分子は、インビボで同様の効果を有し、受精能を刺激し、その後、それを維持することにより、受精率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠陥のいずれかが雄性不妊の一因である(Fraser, L.R.及びAdeoya-Osiguwa, S.A.の文献、2001 Vitam Horm 63, 1-28)。
【０１６５】
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルカインは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、血管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植片の不全などの病態生理学的状態において重要な役割を果たす。
【０１６６】
いくつかの研究により、特に、アテローム性動脈硬化症(Gu, Lらの文献(1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, Jらの文献(1999) J Clin.Invest 103, 773-778);関節リウマチ(Gong, J. Hらの文献(1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, Hらの文献(1997) J Pathol. 182, 106-114);膵炎(Bhatia, Mらの文献(2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288, G1259-G1265);アルツハイマー病(Yamamoto, Mらの文献(2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485);肺線維症(Inoshima, Iらの文献(2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044);腎線維症(Wada, Tらの文献(2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948)、及び移植片拒絶反応(Saiura, Aらの文献(2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890)の発症に関するMCP-1の重要な役割が強調されている。さらに、MCP-1は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262)、腫瘍発達(Ohta, M.らの文献(2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S.らの文献(2005) J Exp.Med 202, 617-624)、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A)、及びAIDS(Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.の文献(2001) Blood 97, 352-358; Coll, B.らの文献(2006) Cytokine 34, 51-55)における傍分泌因子として役割を果たす可能性もある。
【０１６７】
MCP-1レベルは、AD患者及び軽度認知障害(MCI)を示す患者のCSFで増加している(Galimberti, Dらの文献(2006) Arch.Neurol. 63, 538-543)。さらに、MCP-1は、MCI及び初期ADの患者の血清でレベルの増加を示す(Clerici, Fらの文献(2006) Neurobiol.Aging 27, 1763-1768)。
【０１６８】
最近、B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及び黒色腫に対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチドを基にしたいくつかのワクチンが臨床試験で研究された。単独の又は他の腫瘍抗原と組み合わせた1つの興味深い黒色腫ワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチド類似体である。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基、並びにグルタミンのアミノ基及びγ-カルボキサミド基が容易に縮合して、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わりにピログルタミン酸を有し、薬理学的特性を喪失していない、医薬として興味深いいくつかのペプチドが開発されている。残念ながら、ELAと比較して、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及び同じくN-末端アセチルキャップ誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起しなかった。明白な小さい修飾がPyrELA及びAcELAに導入されているにもかかわらず、これら2つの誘導体は、おそらく、特異的クラスI主要組織適合性複合体に対する親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成を避けなければならない(Beck A.らの文献、2001, J Pept Res 57(6):528-38)。
【０１６９】
オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-不眠の調節において、場合により、これらの相補的な恒常性機能の複雑な行動的及び生理的応答を連動させることにより、重要な役割を果たす神経ペプチドである。これは、エネルギー代謝、自律機能、ホルモンバランス、及び体液の調節に関する恒常性調節においても役割を果たす。
【０１７０】
最近、健常個体と比較して高いレベルのペンタペプチドQYNADが多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で同定された(Brinkmeier H.らの文献、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序、特に、中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与するナトリウムチャネルと相互作用して、それを遮断し、結果として軸索機能障害の促進をもたらすその効果に関する大きな論争が文献中に見られる。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、結果として軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、有髄軸索において高密度で発現され、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿って活動電位を伝導する際に必須の役割を果たす。したがって、これらは、炎症性自己免疫疾患、特に、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの病態生理のいくつかの側面に関与していると推測される。
【０１７１】
さらにQYNADは、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)という酵素の基質であり、この酵素も、哺乳動物の脳、特に、ヒトの脳に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADのその前駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。
【０１７２】
したがって、本発明は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病病態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、黒色腫、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、再狭窄、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-不眠の障害、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、並びに慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の予防又は緩和又は治療のための医薬の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１７３】
さらに、哺乳動物への本発明による化合物の投与によって、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能となり得る。
【０１７４】
さらに、本発明によるQC阻害剤の投与は、雄の生殖能力の抑制をもたらすことができる。
【０１７５】
好ましい実施態様において、本発明は、特に、ニューロン疾患、アテローム性動脈硬化症、及び多発性硬化症の治療のための、他の薬剤と組み合わせたQC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
【０１７６】
本発明は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの、少なくとも1つの式(I)の化合物の治療活性量の投与を含む、前述の疾患の治療方法も提供する。
【０１７７】
最も好ましくは、該方法及び対応する使用は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの、少なくとも1つの式(I)の化合物の治療活性量の投与を含む、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためのものである。
【０１７８】
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療方法及び対応する使用を提供する。
【０１７９】
(医薬組合せ)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1つのQC阻害剤を、向知性剤、神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1つの他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは、医薬組成物を提供する。
【０１８０】
最も好ましくは、該QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
【０１８１】
より具体的には、前述の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、ワクチン、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくは、DP IV阻害剤;中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される。
【０１８２】
さらに、他の薬剤は、例えば、
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド: NPYアゴニスト又はアンタゴニスト
からなる群から選択される抗不安薬又は抗鬱薬であってもよい。
【０１８３】
さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリズマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レティキュロース、
f)インターフェロンα、例えば、αフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロン、αロイコフェロンと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックスのようなインターフェロンβ-1a、Betron(レビフ)、インターフェロンβ類似体、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001と同義)
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンの類似体及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)肥満細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)α-2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine)と同義)、
cc)L-チロシン、L-リジン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、グラチラマー酢酸塩(コパキソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトタンパク質ペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ii)TGF-β-2、例えば、ベータカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
mm)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン成長因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2と同義)、
vv)カテプシンS阻害剤、
ww)ブロピリミン類似体、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386
からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい。
【０１８４】
さらに、本発明は、例えば、少なくとも1つのQC阻害剤を、少なくとも1つの他の前述の薬剤と任意に組み合わせて含む、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０１８５】
これらの組合せは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、そのような組合せは、前述の疾患の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの状態の治療方法を提供する。
【０１８６】
本方法は、少なくとも1つのQC阻害剤と少なくとも1つの他の薬剤の同時投与又はそれらの連続投与のいずれかを含む。
【０１８７】
同時投与には、少なくとも1つのQC阻害剤と少なくとも1つの他の薬剤を含む製剤の投与又は各々の薬剤の個別製剤の本質的に同時の投与が含まれる。
【０１８８】
β-アミロイド抗体及びそれを含有する組成物は、例えば、WO/2009/065054号、WO/2009/056490号、WO/2009/053696号、WO/2009/033743号、WO/2007/113172号、WO/2007/022416号、WO 2006/137354号、WO 2006/118959号、WO 2006/103116号、WO 2006/095041号、WO 2006/081171号、WO 2006/066233号、WO 2006/066171号、WO 2006/066089号、WO 2006/066049号、WO 2006/055178号、WO 2006/046644号、WO 2006/039470号、WO 2006/036291号、WO 2006/026408号、WO 2006/016644号、WO 2006/014638号、WO 2006/014478号、WO 2006/008661号、WO 2005/123775号、WO 2005/120571号、WO 2005/105998号、WO 2005/081872号、WO 2005/080435号、WO 2005/028511号、WO 2005/025616号、WO 2005/025516号、WO 2005/023858号、WO 2005/018424号、WO 2005/011599号、WO 2005/000193号、WO 2004/108895号、WO 2004/098631号、WO 2004/080419号、WO 2004/071408号、WO 2004/069182号、WO 2004/067561号、WO 2004/044204号、WO 2004/032868号、WO 2004/031400号、WO 2004/029630号、WO 2004/029629号、WO 2004/024770号、WO 2004/024090号、WO 2003/104437号、WO 2003/089460号、WO 2003/086310号、WO 2003/077858号、WO 2003/074081号、WO 2003/070760号、WO 2003/063760号、WO 2003/055514号、WO 2003/051374号、WO 2003/048204号、WO 2003/045128号、WO 2003/040183号、WO 2003/039467号、WO 2003/016466号、WO 2003/015691号、WO 2003/014162号、WO 2003/012141号、WO 2002/088307号、WO 2002/088306号、WO 2002/074240号、WO 2002/046237号、WO 2002/046222号、WO 2002/041842号、WO 2001/062801号、WO 2001/012598号、WO 2000/077178号、WO 2000/072880号、WO 2000/063250号、WO 1999/060024号、WO 1999/027944号、WO 1998/044955号、WO 1996/025435号、WO 1994/017197号、WO 1990/014840号、WO 1990/012871号、WO 1990/012870号、WO 1989/006242号に記載されている。
【０１８９】
β-アミロイド抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体から選択することができる。さらに、該抗体は、能動的及び受動的免疫療法、すなわち、ワクチン及びモノクローナル抗体を開発するのに有用であり得る。
【０１９０】
β-アミロイド抗体の好適な例は、ACU-5A5、huC091(Acumen社/メルク社); PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社));アブリンクス社/ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬; Intellect Neurosciences社/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体; m266、m266.2(イーライリリー社); AAB-02(エラン社);バピネオズマブ(エラン社); BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社); ABP-102(Abiogen Pharma社); BA-27、BC-05(武田薬品工業); R-1450(ロシュ社); ESBA-212(ESBATech社); AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
【０１９１】
特に好ましいのは、AβペプチドのN-末端を認識する抗体である。Aβ-N-末端を認識する好適な抗体は、例えば、Acl-24(AC Immune社)である。
【０１９２】
β-アミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412号、WO/2008/156621号、及びWO/2010/012004号に開示されている。それぞれのキメラ及びヒト化抗体は、WO 2008/011348号及びWO/2008/060364号に開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物は、WO/2002/096937号、WO/2005/014041号、WO 2007/068411号、WO/2007/097251号、WO/2009/029272号、WO/2009/054537号、WO/2009/090650 WO/2009/095857号、WO/2010/016912号、WO/2010/011947号、WO/2010/011999号、WO/2010/044464号に開示されている。
【０１９３】
アミロイド関連疾患を治療するための好適なワクチンは、例えば、アフィトープAD-01及びAD-02(グラクソスミスクライン社)、ACC-01、並びにACC-02(エラン社/ワイス社)、CAD-106(ノバルティス社/Cytos Biotechnology社)である。
【０１９４】
好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2008/077109号、WO/2007/038772号、WO 2006/060473号、WO 2006/042103号、WO 2006/039807号、WO 2006/021413号、WO 2006/021409号、WO 2005/097103号、WO 2005/007199号、WO2004/084830号、WO 2004/078908号、WO 2004/026851号、WO 2002/094881号、WO 2002/027418号、WO 2002/021509号、WO 1998/046559号、WO 1996/021655号に記載されている。
【０１９５】
好適なPIMTエンハンサーの例は、それぞれ、WO 98/15647号及びWO 03/057204号に記載されている10-アミノアリファチル-ジベンゾ[b,f]オキセピンである。本発明に従ってさらに有用であるのは、WO 2004/039773号に記載されているPIMT活性のモジュレーターである。
【０１９６】
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2010/094242号、WO/2010/058333号、WO/2010/021680号、WO/2009/108550号、WO/2009/042694号、WO/2008/054698号、WO/2007/051333号、WO/2007/021793号、WO/2007/019080号、WO/2007/019078号、WO/2007/011810号、WO03/059346号、WO2006/099352号、WO2006/078576号、WO2006/060109号、WO2006/057983号、WO2006/057945号、WO2006/055434号、WO2006/044497号、WO2006/034296号、WO2006/034277号、WO2006/029850号、WO2006/026204号、WO2006/014944号、WO2006/014762号、WO2006/002004号、US 7,109,217号、WO2005/113484号、WO2005/103043号、WO2005/103020号、WO2005/065195号、WO2005/051914号、WO2005/044830号、WO2005/032471号、WO2005/018545号、WO2005/004803号、WO2005/004802号、WO2004/062625号、WO2004/043916号、WO2004/013098号、WO03/099202号、WO03/043987号、WO03/039454号、US 6,562,783号、WO02/098849号、及びWO02/096897号に記載されている。
【０１９７】
本発明の目的のためのβセクレターゼ阻害剤の好適な例は、WY-25105(ワイス社); Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines社/NIH); LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(イーライリリー社); PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(エラン社/ファイザー社); KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学); OM-99-2、OM-003(Athenagen社); AZ-12304146(アストラゼネカ社/Astex社); GW-840736X(グラクソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(CoMentis社)である。
【０１９８】
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2010/090954号、WO/2009/011851号、WO/2009/008980号、WO/2008/147800号、WO/2007/084595号、WO2005/008250号、WO2006/004880号、US 7,122,675号、US 7,030,239号、US 6,992,081号、US 6,982,264号、WO2005/097768号、WO2005/028440号、WO2004/101562号、US 6,756,511号、US 6,683,091号、WO03/066592号、WO03/014075号、WO03/013527号、WO02/36555号、WO01/53255号、US 7,109,217号、US 7,101,895号、US 7,049,296号、US 7,034,182号、US 6,984,626号、WO2005/040126号、WO2005/030731号、WO2005/014553号、US 6,890,956号、EP 1334085号、EP 1263774号、WO2004/101538号、WO2004/00958号、WO2004/089911号、WO2004/073630号、WO2004/069826号、WO2004/039370号、WO2004/031139号、WO2004/031137号、US 6,713,276号、US 6,686,449号、WO03/091278号、US 6,649,196号、US 6,448,229号、WO01/77144号、及びWO01/66564号に記載されている。
【０１９９】
本発明の目的のための好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(ワイス社); MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社); LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社); BMS-299897、BMS-433796(ブリストルマイヤーズスクイブ社); E-2012(エーザイ社); EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics社); NGX-555(TorreyPines Therapeutics社)、及びセマガセスタット(イーライリリー社)である。
【０２００】
DPIV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、US6,011,155号; US6,107,317号; US6,110,949号; US6,124,305号; US6,172,081号; WO99/61431号、WO99/67278号、WO99/67279号、DE19834591号、WO97/40832号、WO95/15309号、WO98/19998号、WO00/07617号、WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/38501号、WO01/68603号、WO01/40180号、WO01/81337号、WO01/81304号、WO01/55105号、WO02/02560号、WO01/34594号、WO02/38541号、WO02/083128号、WO03/072556号、WO03/002593号、WO03/000250号、WO03/000180号、WO03/000181, EP1258476号、WO03/002553号、WO03/002531号、WO03/002530号、WO03/004496号、WO03/004498号、WO03/024942号、WO03/024965号、WO03/033524号、WO03/035057号、WO03/035067号、WO03/037327号、WO03/040174号、WO03/045977号、WO03/055881号、WO03/057144号、WO03/057666号、WO03/068748号、WO03/068757号、WO03/082817号、WO03/101449号、WO03/101958号、WO03/104229号、WO03/74500号、WO2004/007446号、WO2004/007468号、WO2004/018467号、WO2004/018468号、WO2004/018469号、WO2004/026822号、WO2004/032836号、WO2004/033455号、WO2004/037169号、WO2004/041795号、WO2004/043940号、WO2004/048352号、WO2004/050022号、WO2004/052850号、WO2004/058266号、WO2004/064778号、WO2004/069162号、WO2004/071454号、WO2004/076433号、WO2004/076434号、WO2004/087053号、WO2004/089362号、WO2004/099185号、WO2004/103276号、WO2004/103993号、WO2004/108730号、WO2004/110436号、WO2004/111041号、WO2004/112701号、WO2005/000846号、WO2005/000848号、WO2005/011581号、WO2005/016911号、WO2005/023762号、WO2005/025554号、WO2005/026148号、WO2005/030751号、WO2005/033106号、WO2005/037828号、WO2005/040095号、WO2005/044195号、WO2005/047297号、WO2005/051950号、WO2005/056003号、WO2005/056013号、WO2005/058849号、WO2005/075426号、WO2005/082348号、WO2005/085246号、WO2005/087235号、WO2005/095339号、WO2005/095343号、WO2005/095381号、WO2005/108382号、WO2005/113510号、WO2005/116014号、WO2005/116029号、WO2005/118555号、WO2005/120494号、WO2005/121089号、WO2005/121131号、WO2005/123685号、WO2006/995613号; WO2006/009886号; WO2006/013104号; WO2006/017292号; WO2006/019965号; WO2006/020017号; WO2006/023750号; WO2006/039325号; WO2006/041976号; WO2006/047248号; WO2006/058064号; WO2006/058628号; WO2006/066747号; WO2006/066770号、及びWO2006/068978号に記載されている。
【０２０１】
本発明の目的のための好適なDP IV阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(メルク社);ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社); ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社);デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミスクライン社); SYR-322(Takeda San Diego社);タラボスタット(Point Therapeutics社); Ro-0730699、R-1499、R-1438(ロシュ・ホールディング社); FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社); TS-021(大正製薬); GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社); ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding社); ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社); SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社); MP-513(三菱ウェルファーマ); DP-893、CP-867534-01(ファイザー社); TSL-225、TMC-2A(田辺製薬); PHX-1149(Phenomenix社);サクサグリプチン(ブリストルマイヤーズスクイブ社); PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社); KRP-104(ActivX Biosciences社);スルフォスチン(Zaidan Hojin); KR-62436(韓国化学技術研究所); P32/98(Probiodrug社); BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社); SK-0403(三和化学研究所);及びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。
【０２０２】
他の好ましいDP IV阻害剤は、
(i)WO 99/61431号に開示されているジペプチド様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びその塩、特に、フマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びその塩;
(ii)WO 03/002593号に開示されているペプチド構造、例えば、トリペプチド;
(iii)WO 03/033524号に開示されているペプチジルケトン;
(vi)WO 03/040174号に開示されている置換アミノケトン;
(v)WO 01/14318号に開示されている局所活性DP IV阻害剤;
(vi)WO 99/67278号及びWO 99/67279号に開示されているDP IV阻害剤のプロドラッグ;並びに
(v)WO 03/072556号及びWO 2004/099134号に開示されているグルタミニルベースのDP IV阻害剤
である。
【０２０３】
本発明の目的のための好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社);(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869;フルリザン)(Myriad Genetics社);ニトロフルルビプロフェン(NicOx社); BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)、RQ-00000009(RaQualia Pharma社)である。
【０２０４】
本発明の目的のための好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社); AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社); AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社);コロストリニン(ReGen Therapeutics社);トラミプロセート(Neurochem社); AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社); MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団); SP-08(ジョージタウン大学); ACU-5A5(Acumen社/メルク社);トランスサイレチン(ニューヨーク州立大学); PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(ProteoTech社); m266(イーライリリー社); EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社); SPI-014(Satori Pharmaceuticals社); ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社); AGT-160(ArmaGen Technologies社); TAK-070(武田薬品工業); CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096、及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)、SEN-1176及びSEN-1329(Senexis社)、AGT-160(ArmaGen Technologies社)、ダブネチド(Allon Therapeutics社)、ELND-005(エラン社/Transition Therapeutics社)、並びにニルバジピン(Archer Pharmaceuticals社)である。
【０２０５】
本発明の目的のための好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社);イズジラスト点眼薬、チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬);テオフィリン(エラン社);シロミラスト(グラクソスミスクライン社); Atopik(Barrier Therapeutics社);トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害剤BHN(ファイザー社);アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社);ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬);チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社); HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社); MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社);オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社); AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社); EHT-0202(ExonHit Therapeutics社); ND-1251(Neuro3d社); 4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV社); AVE-8112(サノフィアベンティス社); CR-3465(Rottapharm社); GP-0203、NCS-613(フランス国立科学研究センター); KF-19514(協和醗酵工業); ONO-6126(小野薬品工業); OS-0217(大日本製薬); IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社); IC-485(ICOS社); RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
【０２０６】
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988号、WO2005/007614号、WO2004/089351号、WO01/26656号、WO01/12176号、WO99/57120号、WO99/57119号、WO99/13878号、WO98/40102号、WO98/01157号、WO96/20946号、WO94/07890号、及びWO92/21333に記載されている。
【０２０７】
本発明の目的のための好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社); RWJ-416457(RWジョンソン製薬研究所);ブジピン(Altana社); GPX-325(BioResearch Ireland社);イソカルボキサジド;フェネルジン;トラニルシプロミン;インダンタドール(Chiesi Farmaceutici社);モクロベミド(ロシュ・ホールディング社); SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社); CX-1370(Burroughs Wellcome社); CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社);デソキシペガニン(HF Arzneimittelforschung社);ビフェメラン(三菱東京製薬); RS-1636(三共製薬);エスプロン(BASF社);ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社);ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学);サフィナミド(ファイザー社)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals社)、EVT-302(Evotec社)である。
【０２０８】
本発明の目的のための好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834(アボット・ラボラトリーズ社); 3874-H1(アベンティスファーマ社); UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet、Societe Civile de Recherche); DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社); GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社);シプラリサント、GT-2203(Gliatech社);シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学); JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジョンソン&ジョンソン社); NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社);及びSch-79687(シェリング・プラウ社)である。
【０２０９】
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、JP 01042465号、JP 03031298号、JP 04208299号、WO 00/71144号、US 5,847,155号; JP 09040693号、JP 10077300号、JP 05331072号、JP 05015314号、WO 95/15310号、WO 93/00361号、EP 0556482号、JP 06234693号、JP 01068396号、EP 0709373号、US 5,965,556号、US 5,756,763号、US 6,121,311号、JP 63264454号、JP 64000069号、JP 63162672号、EP 0268190号、EP 0277588号、EP 0275482号、US 4,977,180号、US 5,091,406号、US 4,983,624号、US 5,112,847号、US 5,100,904号、US 5,254,550号、US 5,262,431号、US 5,340,832号、US 4,956,380号、EP 0303434号、JP 03056486号、JP 01143897号、JP 1226880号、EP 0280956号、US 4,857,537号、EP 0461677号、EP 0345428号、JP 02275858号、US 5,506,256号、JP 06192298号、EP 0618193号、JP 03255080号、EP 0468469号、US 5,118,811号、JP 05025125号、WO 9313065号、JP 05201970号、WO 9412474号、EP 0670309号、EP 0451547号、JP 06339390号、US 5,073,549号、US 4,999,349号、EP 0268281号、US 4,743,616号、EP 0232849号、EP 0224272号、JP 62114978号、JP 62114957号、US 4,757,083号、US 4,810,721号、US 5,198,458号、US 4,826,870号、EP 0201742号、EP 0201741号、US 4,873,342号、EP 0172458号、JP 61037764号、EP 0201743号、US 4,772,587号、EP 0372484号、US 5,028,604号、WO 91/18877号、JP 04009367号、JP 04235162号、US 5,407,950号、WO 95/01352号、JP 01250370号、JP 02207070号、US 5,221,752号、EP 0468339号、JP 04211648号、WO 99/46272号、WO 2006/058720号、及びPCT/EP2006/061428号に記載されている。
【０２１０】
本発明の目的のための好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業); ONO-1603(小野薬品工業); JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
【０２１１】
本発明に従ってQC阻害剤と組み合わせて使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物、又はNPYアゴニストもしくはアンタゴニスト、又はNPY受容体のリガンドである。
【０２１２】
本発明に従って好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
【０２１３】
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197号に開示されている、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
【０２１４】
言及し得るNPY受容体アンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 911号、EP 0 747 357号、EP 0 747 356号、及びEP 0 747 378号;国際特許出願WO 94/17035号、WO 97/19911号、WO 97/19913号、WO 96/12489号、WO 97/19914号、WO 96/22305号、WO 96/40660号、WO 96/12490号、WO 97/09308号、WO 97/20820号、WO 97/20821号、WO 97/20822号、WO 97/20823号、WO 97/19682号、WO 97/25041号、WO 97/34843号、WO 97/46250号、WO 98/03492号、WO 98/03493号、WO 98/03494号、及びWO 98/07420号; WO 00/30674号、米国特許第5,552,411号、第5,663,192号、及び第5,567,714号;第6,114,336号、日本特許出願JP 09157253号;国際特許出願WO 94/00486号、WO 93/12139号、WO 95/00161号、及びWO 99/15498号;米国特許第5,328,899号;ドイツ特許出願DE 393 97 97号;欧州特許出願EP 355 794号、及びEP 355 793号;並びに日本特許出願JP 06116284号及びJP 07267988号に開示されているものが含まれる。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されている化合物が含まれる。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストが含まれる。言及し得るアミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 911号、EP 0 747 357号、EP 0 747 356号、及びEP 0 747 378号;国際特許出願WO 94/17035号、WO 97/19911号、WO 97/19913号、WO 96/12489号、WO 97/19914号、WO 96/22305号、WO 96/40660号、WO 96/12490号、WO 97/09308号、WO 97/20820号、WO 97/20821号、WO 97/20822号、WO 97/20823号、WO 97/19682号、WO 97/25041号、WO 97/34843号、WO 97/46250号、WO 98/03492号、WO 98/03493号、WO 98/03494号、WO 98/07420号、及びWO 99/15498号;米国特許第5,552,411号、第5,663,192号、及び第5,567,714号;並びに日本特許出願JP 09157253号に開示されているものが含まれる。好ましいアミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されている化合物が含まれる。
【０２１５】
特に好ましい化合物には、アミノ酸ベースのNPYアンタゴニストが含まれる。言及し得るアミノ酸ベースの化合物は、国際特許出願WO 94/17035号、WO 97/19911号、WO 97/19913号、WO 97/19914号、又は好ましくは、WO 99/15498号に開示されているものが含まれる。好ましいアミノ酸ベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されているもの、例えば、BIBP3226、特に、(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 99/15498号の実施例4)が含まれる。
【０２１６】
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2004/087158号、WO91/10664号に記載されている。
【０２１７】
本発明の目的のための好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社);セビメリン(Evoxac)(雪印乳業); NGX-267(TorreyPines Therapeutics社);サブコメリン(グラクソスミスクライン社);アルバメリン(H Lundbeck社); LY-593093(イーライリリー社); VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社); WAY-132983(ワイス社)、CI-1017/(PD-151832)(ファイザー社)、及びMCD-386(Mitridion社)である。
【０２１８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/071274号、WO2006/070394号、WO2006/040688号、WO2005/092009号、WO2005/079789号、WO2005/039580号、WO2005/027975号、WO2004/084884号、WO2004/037234号、WO2004/032929号、WO03/101458号、WO03/091220号、WO03/082820号、WO03/020289号、WO02/32412号、WO01/85145号、WO01/78728号、WO01/66096号、WO00/02549号、WO01/00215号、WO00/15205号、WO00/23057号、WO00/33840号、WO00/30446号、WO00/23057号、WO00/15205号、WO00/09483号、WO00/07600号、WO00/02549号、WO99/47131号、WO99/07359号、WO98/30243号、WO97/38993号、WO97/13754号、WO94/29255号、WO94/20476号、WO94/19356号、WO93/03034号、及びWO92/19238号に記載されている。
【０２１９】
本発明の目的のための好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル(エーザイ社);リバスチグミン(ノバルティス社);(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社);ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学);ヒューペルジンA(メイヨー財団);ガランタミン(ジョンソン&ジョンソン社);メモキン(Memoquin)(ボローニャ大学); SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社); BGC-20-1259(三共製薬);フィゾスチグミン(Forest Laboratories社); NP-0361(Neuropharma社); ZT-1(Debiopharm社);タクリン(ワーナーランバート社);メトリホナート(バイエル社)、INM-176(WhanIn社)、ヒューペルジンA(Neuro-Hitech社/Xel Pharmaceutical社)、ミモペジル(Debiopharm社)、及びジメボン(メディベイション社/ファイザー社)である。
【０２２０】
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/094674号、WO2006/058236号、WO2006/058059号、WO2006/010965号、WO2005/000216号、WO2005/102390号、WO2005/079779号、WO2005/079756号、WO2005/072705号、WO2005/070429号、WO2005/055996号、WO2005/035522号、WO2005/009421号、WO2005/000216号、WO2004/092189号、WO2004/039371号、WO2004/028522号、WO2004/009062号、WO03/010159号、WO02/072542号、WO02/34718号、WO01/98262号、WO01/94321号、WO01/92204号、WO01/81295号、WO01/32640号、WO01/10833号、WO01/10831号、WO00/56711号、WO00/29023号、WO00/00197号、WO99/53922号、WO99/48891号、WO99/45963号、WO99/01416号、WO99/07413号、WO99/01416号、WO98/50075号、WO98/50044号、WO98/10757号、WO98/05337号、WO97/32873号、WO97/23216号、WO97/23215号、WO97/23214号、WO96/14318号、WO96/08485号、WO95/31986号、WO95/26352号、WO95/26350号、WO95/26349号、WO95/26342号、WO95/12594号、WO95/02602号、WO95/02601号、WO94/20109号、WO94/13641号、WO94/09016号、及びWO93/25534号に記載されている
【０２２１】
本発明の目的のための好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社);トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社); AVP-923(ニューロデックス)(神経学研究センター); EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社);ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社);CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社);デキサナビノール(HU-211;シンナビドール; PA-50211)(Pharmos社); EpiCept NP-1(ダルハウジー大学);インダンタドール(V-3381; CNP-3381)(Vernalis社);ペルジンフォテル(EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(ワイス社); RGH-896(Gedeon Richter社);トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860、CI-1041)(ファイザー社); CGX-1007(Cognetix社);デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社); EVT-101(ロシュ・ホールディング社);アカンプロサート(Synchroneuron社); CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社); AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社); NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社); YT-1006(Yaupon Therapeutics社); ED-1812(Sosei R&D社);ヒマンタン(塩酸N-2-(アダマントリ(adamantly))-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS);ランシセミン(AR-R-15896)(アストラゼネカ社); EVT-102、Ro-25-6981、及びRo-63-1908(ホフマン・ラ・ロシュ社/Evotec社)、ネラメキサン(Merz社)である。
【０２２２】
さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤;アンジオテンシンII受容体遮断薬;利尿薬;カルシウムチャネル遮断薬(CCB);β-遮断薬;血小板凝集阻害剤;コレステロール吸収モジュレーター; HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤;高密度リポタンパク質(HDL)増加化合物;レニン阻害剤; IL-6阻害剤;抗炎症性コルチコステロイド;抗増殖剤;酸化窒素供与体;細胞外マトリックス合成の阻害剤;増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤; MCP-1アンタゴニスト、並びにチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される別の治療剤と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は相乗的な治療効果をもたらす、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、又は関節炎の治療に有用な併用療法に関する。
【０２２３】
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性剤であると理解される。AT1受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として利用することができる。
【０２２４】
本発明の組合せにおいて利用し得る好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストが含まれ、非ペプチド性構造を有するものが好ましい。例えば、バルサルタン(EP 443983号)、ロサルタン(EP 253310号)、カンデサルタン(EP 459136号)、エプロサルタン(EP 403159号)、イルベサルタン(EP 454511号)、オルメサルタン(EP 503785号)、タソサルタン(EP 539086号)、テルミサルタン(EP 522314号)、E-4177という記号を有する次式の化合物
【化４６】
2020512373.tif 000056
SC-52458という記号を有する次式の化合物
【化４７】
2020512373.tif 000057
及びZD-8731という記号を有する次式の化合物
【化４８】
2020512373.tif 000058
からなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し得る塩に言及することができる。
【０２２５】
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可され、かつ市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
【０２２６】
ACE阻害剤によるアンジオテンシンからアンジオテンシンIIへの酵素的分解の妨害は、血圧調節についてうまくいった変形であり、したがって、高血圧の治療のための治療法も利用可能にする。
【０２２７】
本発明の組合せにおいて利用される好適なACE阻害剤は、例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット;カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し得る塩である。
【０２２８】
好ましいACE阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
【０２２９】
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロライドもしくはトリアムテリン(triameterine)、又はこれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
【０２３０】
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)、並びに非DHP、例えば、ジルチアゼム型及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
【０２３１】
該組合せにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンからなる群から選択される代表的なDHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、及びベラパミルからなる群から選択される代表的な非DHP、並びに各々の場合における、これらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCBは全て、例えば、抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗不整脈薬として、治療的に使用される。
【０２３２】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば、特定のCCBによっては、これらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいのは、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特に、ベシル酸塩である。非DHPの特に好ましい代表例は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特に、その塩酸塩である。
【０２３３】
本発明での使用に好適なβ-遮断薬には、β-アドレナリン遮断剤(β-遮断薬)が含まれ、これは、β-アドレナリン作動性受容体をめぐってエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨げる。好ましくは、β-遮断薬は、α-アドレナリン作動性受容体と比較して、β-アドレナリン作動性受容体に選択的であり、したがって、顕著なα-遮断効果を有さない。好適なβ-遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物が含まれる。β-遮断薬が酸もしくは塩基であるか、又は別の形で医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグを形成することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合物は、遊離形態で、又は生理的に加水分解可能でかつ許容し得るエステルなどの、医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグの形態で投与され得ることが理解される。例えば、メトプロロールは、その酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは、塩酸塩として好適に投与されるなどである。
【０２３４】
血小板凝集阻害剤には、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、及びアスピリンが含まれる。
【０２３５】
コレステロール吸収モジュレーターには、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971(寿製薬、日本)が含まれる。
【０２３６】
HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも呼ばれる)は、血液中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用し得る活性剤であると理解される。
【０２３７】
HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し得る塩に言及することができる。
【０２３８】
好ましいHMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、又はこれらの医薬として許容し得る塩である。
【０２３９】
HDL増加化合物には、コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤が含まれるが、これに限定されない。CETP阻害剤の例としては、2002年7月30日に発行された米国特許第6,426,365号の実施例26に開示されているJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０２４０】
インターロイキン6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプレノイド枯渇によって間接的に、或いはインターロイキン-6阻害剤/抗体、インターロイキン-6受容体阻害剤/抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)、gp130タンパク質阻害剤/抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤/抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤/抗体、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤/抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤/抗体、IκBキナーゼ(IKK)阻害剤/抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤/抗体、STAT転写因子阻害剤/抗体、改変されたIL-6、IL-6もしくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカインシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び/もしくはPPARβ/δ活性化因子/リガンド又はこれらの機能的断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によって達成することができる。
【０２４１】
好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインシグナル伝達阻害剤は、例えば、ras阻害剤R115777である。
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
好適なレニン阻害剤は、例えば、WO 2006/116435号に記載されている。好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミフマル酸塩の形態のものである。
【０２４２】
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくは、モノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択することができる。
【０２４３】
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO02/070509号、WO02/081463号、WO02/060900号、US2006/670364号、US2006/677365号、WO2006/097624号、US2006/316449号、WO2004/056727号、WO03/053368号、WO00/198289号、WO00/157226号、WO00/046195号、WO00/046196号、WO00/046199号、WO00/046198号、WO00/046197号、WO99/046991号、WO99/007351号、WO98/006703号、WO97/012615号、WO2005/105133号、WO03/037376号、WO2006/125202号、WO2006/085961号、WO2004/024921号、WO2006/074265号に記載されている。
【０２４４】
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社); NOX-E36(Noxxon Pharma社); AP-761(Actimis Pharmaceuticals社); ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社); CC-11006(セルジーン社); SSR-150106(サノフィアベンティス社); MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社); AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(Atherio Genics社); PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社);抗C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラズマブ(G2 Therapies社); AZD-6942(アストラゼネカ社); 2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社); TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社); RS-504393(ロシュ・ホールディング社); SB-282241、SB-380732、ADR-7(グラクソスミスクライン社);抗MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソン&ジョンソン社)である。
【０２４５】
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組合せは、神経変性疾患を含む、炎症性疾患一般の治療に有用であり得る。
【０２４６】
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組合せは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
【０２４７】
最も好ましくは、QC阻害剤は、以下の群から選択される1以上の化合物と組み合わされる:
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226;(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン;デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、並びにベタフェロン。
【０２４８】
特に、以下の組合せが考えられる:
−アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは、ラパマイシンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは、パクリタキセルとの組合せ、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくは、ドネペジルとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、アロネックス(Aronex)との組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、ベタフェロンとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、レビフとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、コパキソンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体はAcl-24である)
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、Acl-24である)
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、Acl-24である)
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜1323のいずれか1つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)。
【０２４９】
そのような併用療法は、AD、FAD、FDD、及びダウン症候群の神経変性、並びにアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に特に有用である。
【０２５０】
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらし得る。
【０２５１】
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組合せに関しては、引用により本明細書中に組み込まれる、これに関するWO 2004/098625号を特に参照されたい。
【０２５２】
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を調製するために、他の前述の薬剤のうちの少なくとも1つと任意に組み合わせた少なくとも1つの式(I)の化合物を活性成分として使用することができる。活性成分は、従来の医薬配合技法に従って、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば、経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。組成物を経口剤形で調製する際に、通常の医薬媒体のいずれを利用することができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などが含まれ;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤及びカプセル剤は、その投与の容易さのために、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、固形医薬担体が明らかに使用される。望ましい場合、錠剤を、標準的技法により、糖衣するか又は腸溶性コーティングすることができる。非経口物に関して、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解の補助などの目的のために、又は保存のために他の成分を含む場合もある。
【０２５３】
注射用懸濁剤を調製することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを利用することができる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ一杯分などの投薬単位当たり、上記のような有効量を送達するために必要な活性成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ一杯分などの投薬単位当たり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは、0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各々の活性成分又はその組合せの約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは、1〜50mg/kg/日)の投薬量で投与することができる。しかしながら、該投薬量は、患者の必要量、治療されている状態の重症度、及び利用されている化合物に応じて変動し得る。連日投与又は周期後(post-periodic)投与のいずれかの使用を利用することができる。
【０２５４】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、もしくは直腸投与のための、又は吸入もしくは吹送による投与のための:錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌された非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、該組成物を週1回又は月1回の投与に好適な形態で提供してもよく;例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩を適合させて、筋肉内注射用のデポ調製物を提供してもよい。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、従来の打錠成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、又はガム、及び他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含有する固形予備製剤組成物を形成させる。これらの予備製剤組成物を均質であるという場合、それは、該組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの同等に有効な剤形へと容易に細分することができるように、活性成分が該組成物全体に均一に分散していることを意味する。この固形予備製剤組成物は、次に、0.1〜約500mgの本発明の各々の活性成分又はその組合せを含有する上記のタイプの単位剤形へと細分される。
【０２５５】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤をコーティングするか、又は別の方法で調合して、持続性作用という利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投薬成分と外部投薬成分を含むことができ、外部投薬成分は、内部投薬成分を覆う外被の形態である。これら2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する働きをして、内部成分が無傷で十二指腸へと通過するか又は放出遅延されることを可能にする腸溶性の層によって隔てることができる。種々の材料を、そのような腸溶性の層又はコーティングに使用することができ、そのような材料には、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料を含む、いくつかのポリマー酸が含まれる。
【０２５６】
本発明の組成物が経口投与又は注射による投与のために組み込まれ得るこの液体形態には、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然のガム、例えば、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンが含まれる。
【０２５７】
医薬組成物は、約0.01mg〜100mg、好ましくは、約5〜50mgの各々の化合物を含有してもよく、かつ選択された投与様式に好適な任意の形態に構成されてもよい。担体には、限定されないが、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、色素、及びコーティングを含む、必要かつ不活性な医薬賦形剤が含まれる。経口投与に好適な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(各々、即時放出製剤、徐放製剤、及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、並びに散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形が含まれる。非経口的投与に有用な形態には、滅菌された液剤、乳剤、及び懸濁剤が含まれる。
【０２５８】
有利なことに、本発明の化合物は、1日に1回の用量で投与してもよく、又は合計の1日投薬量は、1日に2、3、もしくは4回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤によって投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるために、この投薬量の投与は、当然、その投薬レジメンの全体を通じて、間欠的ではなく、連続的となる。
【０２５９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与については、活性薬物成分を、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、望ましい場合もしくは必要な場合、好適な結合剤;滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６０】
天然及び合成のガム、例えば、トラガント、アラビアゴム、メチル-セルロースなどの好適な風味付けされた懸濁剤又は分散剤中の液体形態。非経口的投与については、滅菌された懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に好適な保存料を含有する等張調製物が利用される。
【０２６１】
本発明の化合物又は組合せは、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、種々のリン脂質から形成されることができる。
【０２６２】
本発明の化合物又は組合せは、化合物分子がカップリングされている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール(polyhydroxyethylaspartamid-ephenol)、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリルリジン(polyethyleneoxidepolyllysine)が含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。
【０２６３】
本発明の化合物又は組合せは、対処される障害の治療が必要な場合はいつでも、上述の組成物のいずれかに入れて、かつ当技術分野で確立されている投薬レジメンに従って投与することができる。
【０２６４】
本製品の1日投薬量は、哺乳動物当たり1日に0.01〜1.000mgの広範囲にわたって変動し得る。経口投与については、該組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投薬量を症状によって調節するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500mgの各々の活性成分又はその組合せを含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。該化合物又は組合せは、1日に1〜4回のレジメンで投与することができる。
【０２６５】
投与されるべき最適な投薬量は、当業者によって容易に決定されることができ、かつ使用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、投与様式、及び病態の進行度によって変動することになる。さらに、患者の年齢、体重、食事、及び投与の時間を含む、治療される特定の患者に関連した因子によって、投薬量を調節する必要が生じることになる。
【０２６６】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含む、医薬組成物を調製する方法も提供する。
【０２６７】
該組成物は、好ましくは、関連する1日投薬量に適した量の単位剤形である。
【０２６８】
本発明の化合物の、特に、単位投薬量を含む、好適な投薬量には、英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)、レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing社)、マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びその中で引用されている頁を参照)、又は上述の刊行物などの参考文献に記載又は言及されているこれらの化合物の単位用量を含む既知の投薬量が含まれる。
【実施例】
【０２６９】
(実施例)
さらなる実施態様において、本発明は、式(IIa)及び(IIb)の化合物を提供し、式中、X1、n、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1〜265に定義されている通りである:
【化４９】
2020512373.tif 000059
【表３】
2020512373.tif 000060
2020512373.tif 000061
2020512373.tif 000062
2020512373.tif 000063
2020512373.tif 000064
2020512373.tif 000065
2020512373.tif 000066
2020512373.tif 000067
【０２７０】
さらなる実施態様において、本発明は、式(IIIa)及び(IIIb)の化合物を提供し、式中、X1、n、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例266〜443に定義されている通りである:
【化５０】
2020512373.tif 000068
【表４】
2020512373.tif 000069
2020512373.tif 000070
2020512373.tif 000071
2020512373.tif 000072
2020512373.tif 000073
【０２７１】
さらなる実施態様において、本発明は、式(IVa)及び(IVb)の化合物を提供し、式中、X1、o、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例444〜795に定義されている通りである:
【化５１】
2020512373.tif 000074
【０２７２】
式(IVa)と(IVb)の両方において、oは0である。
【表５】
2020512373.tif 000075
2020512373.tif 000076
2020512373.tif 000077
2020512373.tif 000078
2020512373.tif 000079
2020512373.tif 000080
2020512373.tif 000081
2020512373.tif 000082
2020512373.tif 000083
2020512373.tif 000084
【０２７３】
さらなる実施態様において、本発明は、式(IVa)及び(IVb)の化合物を提供し、式中、X1、o、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1289〜1296に定義されている通りである:
【化５２】
2020512373.tif 000085
【０２７４】
式(IVa)と(IVb)の両方において、oは0である。
【表６】
2020512373.tif 000086
【０２７５】
さらなる実施態様において、本発明は、式(Va)及び(Vb)の化合物を提供し、式中、o、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例796〜971に定義されている通りである:
【化５３】
2020512373.tif 000087
【０２７６】
式(Va)と(Vb)の両方において、oは0である。
【表７】
2020512373.tif 000088
2020512373.tif 000089
2020512373.tif 000090
2020512373.tif 000091
2020512373.tif 000092
2020512373.tif 000093
【０２７７】
さらなる実施態様において、本発明は、式(Va)及び(Vb)の化合物を提供し、式中、o、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1297〜1300に定義されている通りである:
【化５４】
2020512373.tif 000094
【０２７８】
式(Va)と(Vb)の両方において、oは0である。
【表８】
2020512373.tif 000095
【０２７９】
さらなる実施態様において、本発明は、式(VI)の化合物を提供し、式中、X1、n、Z、R5、及びR6は、実施例972〜977に定義されている通りである:
【化５５】
2020512373.tif 000096
【表９】
2020512373.tif 000097
【０２８０】
さらなる実施態様において、本発明は、式(VII)の化合物を提供し、式中、X1、n、Z、R2、R5、及びR6は、実施例978〜54に定義されている通りである:
【化５６】
2020512373.tif 000098
【表１０】
2020512373.tif 000099
【０２８１】
さらなる実施態様において、本発明は、式(VIII)の化合物を提供し、式中、X1、n、R5、及びR6は、実施例990〜993に定義されている通りである:
【化５７】
2020512373.tif 000100
【表１１】
2020512373.tif 000101
【０２８２】
さらなる実施態様において、本発明は、式(IX)の化合物を提供し、式中、X1、n、R2、R5、及びR6は、実施例994〜1001に定義されている通りである:
【化５８】
2020512373.tif 000102
【表１２】
2020512373.tif 000103
【０２８３】
さらなる実施態様において、本発明は、式(X)の化合物を提供し、式中、o、R5、及びR6は、実施例1002〜1005に定義されている通りである:
【化５９】
2020512373.tif 000104
【０２８４】
oは0である。
【表１３】
2020512373.tif 000105
【０２８５】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XI)の化合物を提供し、式中、o、R2、R5、及びR6は、実施例1006〜1013に定義されている通りである:
【化６０】
2020512373.tif 000106
【０２８６】
oは0である。
【表１４】
2020512373.tif 000107
【０２８７】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XIIa)及び(XIIb)の化合物を提供し、式中、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1014〜1189に定義されている通りである:
【化６１】
2020512373.tif 000108
【表１５】
2020512373.tif 000109
2020512373.tif 000110
2020512373.tif 000111
2020512373.tif 000112
2020512373.tif 000113
【０２８８】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XIII)の化合物を提供し、式中、Z、R5、及びR6は、実施例1190〜1193に定義されている通りである:
【化６２】
2020512373.tif 000114
【表１６】
2020512373.tif 000115
【０２８９】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XIV)の化合物を提供し、式中、R5、及びR6は、実施例1194〜1195に定義されている通りである:
【化６３】
2020512373.tif 000116
【表１７】
2020512373.tif 000117
【０２９０】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVa)及び(XVb)の化合物を提供し、式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1196〜1282に定義されている通りである:
【化６４】
2020512373.tif 000118
【表１８】
2020512373.tif 000119
2020512373.tif 000120
2020512373.tif 000121
【０２９１】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVa)及び(XVb)の化合物を提供し、式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、R5、及びR6は、実施例1310〜1319に定義されている通りである:
【化６５】
2020512373.tif 000122
【表１９】
2020512373.tif 000123
【０２９２】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVI)の化合物を提供し、式中、R5、及びR6は、実施例1283〜1284に定義されている通りである:
【化６６】
2020512373.tif 000124
【表２０】
2020512373.tif 000125
【０２９３】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVII)の化合物を提供し、式中、R2、R5、及びR6は、実施例1285〜1288に定義されている通りである:
【化６７】
2020512373.tif 000126
【表２１】
2020512373.tif 000127
【０２９４】
さらなる実施態様において、本発明は、式(XVIII)の化合物を提供し、式中、X1、n、R5、及びR6は、実施例1320〜1323に定義されている通りである:
【化６８】
2020512373.tif 000128
【表２２】
2020512373.tif 000129
【０２９５】
好ましい実施態様において、本発明は、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形を提供し、ここで、該式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
【表２３】
2020512373.tif 000130
2020512373.tif 000131
2020512373.tif 000132
2020512373.tif 000133
2020512373.tif 000134
2020512373.tif 000135
2020512373.tif 000136
2020512373.tif 000137
2020512373.tif 000138
2020512373.tif 000139
2020512373.tif 000140
2020512373.tif 000141
2020512373.tif 000142
2020512373.tif 000143
2020512373.tif 000144
2020512373.tif 000145
【０２９６】
(実施例の合成)
(合成方法A)
【化６９】
2020512373.tif 000146
(4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンニトリル)
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(0.5g、2.7mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(.25g、4.0mmol)、及び4-オキソブタンニトリル(0.44g、5.3mmol)を無水MeOH(15mL)に溶解させ、酢酸を添加した(0.5mL)。アミンの完全消費がUPLC分析により観察されるまで、反応液を2時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物(0.17g、12％)が得られた。
【０２９７】
(5-[3-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(A2))
4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンニトリル(0.16g、0.6mmol)及びチオセミカルバジド(0.06g、0.7mmol)をトリフルオロ酢酸(1.3mL)に溶解させた。反応をUPLC分析によりモニタリングした。反応の終了後、溶媒を真空中で除去し、粗材料を、DCM中の0〜2％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物(70mg、33％)が得られた。LCMS−方法10(200nm): RT＝5.81分、95.2％純度、[M+1]＝329.2。
【化７０】
2020512373.tif 000147
【０２９８】
(合成方法B)
【化７１】
2020512373.tif 000148
(工程1)
【化７２】
2020512373.tif 000149
2-置換アニリン(1.0当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)、及びt-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド(2.0当量)を無水MeOH(30.0容量)に溶解させ、酢酸を添加した(1.0容量)。アミンの完全消費がUPLC分析により観察されるまで、反応液を1〜2時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
【０２９９】
(工程2)
【化７３】
2020512373.tif 000150
工程1からの生成物(1.0当量)及びフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(1.05当量)をTHF(40.0容量)に溶解させた。反応をUPLC分析によりモニタリングした。反応の終了後、溶媒を真空中で除去し、粗材料を工程3に持ち越した。
【０３００】
(5-{[2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(A3))
2-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エタン-1-オール(0.58g、2.5mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-チアジアゾール(0.50g、3.8mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.18g、4.5mmol)の無水THF(16.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチレン(0.66g、3.8mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をDCM中の0〜3％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中のMeOHを溶離剤として用いる分取TLC法によりさらに再精製した。最後の再精製を分取HPLC法により実施すると、純粋な生成物(40mg、7％)が得られた。LCMS−方法7(200nm): RT＝5.81分、98.7％純度、[M]＝346.0。
【化７４】
2020512373.tif 000151
【０３０１】
(5-{[2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エチル]スルファニル}-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(A4))
2-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)エタン-1-オール(0.9g、8.3mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-チアジアゾール(1.0g、7.5mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.17g、8.3mmol)の無水THF(10.0mL)溶液に、アザジカルボン酸ジエチレン(2.25g、9.8mmol)を5mLの無水テトラヒドロフランに入れて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をDCM中の0〜3％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、分取HPLC法により再精製すると、純粋な生成物(80mg、7％)が得られた。LCMS−方法7(205nm): RT＝5.27分、98.1％純度、[M]＝386.9。
【化７５】
2020512373.tif 000152
【０３０２】
(合成方法C)
【化７６】
2020512373.tif 000153
(工程1)
【化７７】
2020512373.tif 000154
アミン(4.27mmol)のMeOH(25.0mL)溶液に、メチル 4-オキソブタノエート(0.99g、8.54mmol)及び酢酸(0.8mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。その後、NaBH3CN(0.40mg、6.41mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応液をNaHCO3の飽和溶液でクエンチした。水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、生成物が得られた。
【０３０３】
(メチル 4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(0.875g、71％))
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを使用した。粗製物(1.47g)を、100％DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。UPLC(254nm): RT＝4.14分、76％純度、[M+H]＝288.20。
【０３０４】
(メチル 4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(1.00g、71％))
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを使用した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜20％EAを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０５】
(工程2)
【化７８】
2020512373.tif 000155
対応する出発材料(3.04mmol)のEtOH(30mL)溶液に、H2O中の50％ヒドラジン(5.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、純粋な化合物が得られた。
【０３０６】
(4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.85g、96％))
出発材料としてのメチル 4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(0.875g、3.04mmol)を使用した。UPLC(254nm): RT＝3.06分、[M+H]＝288.35。
【０３０７】
(4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.97g、97％))
出発材料としてのメチル 4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタノエート(1,0g、3.04mmol)を使用した。UPLC(254nm): RT＝2.82分、[M+H]＝330.30。
【０３０８】
(工程3)
【化７９】
2020512373.tif 000156
対応する出発材料(2.6mmol)のMeOH(8mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセタール(311mg、2.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られた。
【０３０９】
(N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタン-ヒドラジド(0.894g、100％))
4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタンヒドラジド(0.75g、2.61mmol)を出発材料として使用した。UPLC(254nm): RT＝3.40分、[M+H]＝343.15。
【０３１０】
(4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)-N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-ブタンヒドラジド(1.014g、100％))
4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタン-ヒドラジド(0.869g、2.64mmol)を出発材料として使用した。UPLC(254nm): RT＝3.40分、[M+H]＝385.30。
【０３１１】
(工程4)
【化８０】
2020512373.tif 000157
THF中の2M MeNH2(20当量)を、対応する出発材料の無水THF(10.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水(5mL)を添加した。層を分離し、水層をEA(3×20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中の0〜4％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、分取HPLCにより再精製した。純粋な形態の表題化合物を含有する画分を濃縮すると、生成物が得られた。
【０３１２】
(4'-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(B1)(101mg、11％))
N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)ブタン-ヒドラジド(1.00g、2.92mmol)を出発材料として使用した。LCMS−方法2(220nm): RT＝4.78分、98.89％純度。
【化８１】
2020512373.tif 000158
【０３１３】
(3',4'-ジメトキシ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(B3)(5mg、0.4％))
4-({3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)-N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)-メチリデン]-ブタンヒドラジド(1.10g、2.86mmol)を出発材料として使用した。LCMS−方法8(210nm): RT＝12.12分、99.45％純度。
【化８２】
2020512373.tif 000159
【０３１４】
(合成方法D)
【化８３】
2020512373.tif 000160
(工程1)
【化８４】
2020512373.tif 000161
(N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(0.5g、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.54mL、4.0mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、塩化アセチル(0.17g、2.15mmol)を5℃で滴加し、反応液を室温で1時間にわたって撹拌し、この後、トリエチルアミン及び塩化アセチルのもう1つの部分を5℃で添加し、反応混合物をさらに30分間にわたって撹拌した。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄した。表題化合物が、アセチル化アミン(UPLC(254nm): RT＝3.13分[M+H]＝297.9)と二アセチル化アミン(UPLC(254nm): RT＝3.58分[M+H]＝338.9)の1:1混合物として得られた(0.40g、60％)。精製することなく、次の工程で使用した。
【０３１５】
(工程2)
【化８５】
2020512373.tif 000162
(N-{5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.2g、0.67mmol)、4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(0.12g、0.56mmol)、ナトリウム tert-ブタノレート(0.15mg、1.56mmol)、及びキサントホス(40mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(6ml)に懸濁させ、反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(35mg、0.035mmol)を添加した。反応液を100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜3％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(0.24g、88％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.78分、85％純度、[M+H]＝404.8。
【０３１６】
【化８６】
2020512373.tif 000163
(5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(C2))
N-{5-[4-({4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(0.17g、0.42mmol)のメタノール(2.5mL)溶液に、濃塩酸(2.5mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、DCM(6×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC法により精製すると、純粋な生成物(40mg、25％)が得られた。LCMS−方法6(200nm): RT＝20.57分、91.6％純度、[M+H]＝363.14, LCMS(340nm): RT＝20.57分、99.2％純度、[M+H]＝363.14。
【化８７】
2020512373.tif 000164
【０３１７】
【化８８】
2020512373.tif 000165
(N-{5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、2-(3,4-ジメトキシフェニル)アニリン(60mg、0.28mmol)、ナトリウム tert-ブタノレート(75mg、1.56mmol)、及びキサントホス(40mg、0.035mmol)を1,4-ジオキサン(3ml)に懸濁させ、反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(17mg、0.017mmol)を添加した。反応液を100℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜3％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(0.2g、80％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.64分、85％純度、[M+H]＝447.15。
【０３１８】
【化８９】
2020512373.tif 000166
(5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(C3))
N-{5-(4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(0.20g、0.42mmol)のメタノール(3.0mL)溶液に、濃塩酸(3.0mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、DCM(6×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC法により精製すると、純粋な生成物(44mg、25％)が得られた。LCMS(LCMS−方法10、200nm)、RT＝5.22分、96.1％純度、[M+H]＝405.11。
【化９０】
2020512373.tif 000167
【０３１９】
【化９１】
2020512373.tif 000168
(N-[5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(128mg、0.43mmol)、2-(4-メトキシフェニル)アニリン(102mg、0.51mmol)、炭酸セシウム(279mg、0.86mmol)、及びキサントホス(50mg、0.09mmol)を1,4-ジオキサン(3.8mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg、0.04mmol)を添加した。反応液を100℃で96時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→98:2のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が黄色の固体(62.5mg、35.01％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝7.14分、80.9％純度、[M+H]＝417.10。
【０３２０】
【化９２】
2020512373.tif 000169
(5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンC4)
N-[5-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(63mg、0.15mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に、濃塩酸(1.0mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体(19.6mg、35％)として得られた。LCMS(LCMS−方法11、200nm): RT＝2.75分、98.9％純度、[M+H]＝375.21。
【化９３】
2020512373.tif 000170
【０３２１】
【化９４】
2020512373.tif 000171
(N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(87mg、0.29mmol)、3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(190mg、0.58mmol)、及びキサントホス(34mg、0.06mmol)を1,4-ジオキサン(2.6mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が淡黄色の固体(114mg、93.6％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝5.35分、65％純度、[M+H]＝418.70。
【０３２２】
【化９５】
2020512373.tif 000172
(N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(C5))
N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(114mg、0.27mmol)のメタノール(1.7mL)溶液に、濃塩酸(1.7mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が帯黄色の固体(16.4mg、16％)として得られた。LCMS−方法5(200nm): RT＝1.75分、99.3％純度、[M+H]＝376.19。
【化９６】
2020512373.tif 000173
【０３２３】
【化９７】
2020512373.tif 000174
(N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(81mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー精製により精製すると、生成物が黄色の固体(75mg、53.6％)として得られた。UPLC(310nm): RT＝3.96分、93％純度、[M+H]＝418.95。
【０３２４】
【化９８】
2020512373.tif 000175
(N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(C6))
N-[5-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(75mg、0.18mmol)のメタノール(1.12mL)溶液に、濃塩酸(1.12mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯白色の固体(32.0mg、47％)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT＝3.01分、99.8％純度、[M+H]＝376.18。
【化９９】
2020512373.tif 000176
【０３２５】
【化１００】
2020512373.tif 000177
(N-[5-(4-{[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(93mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→95:5のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が淡黄色の固体(49mg、32.7％)として得られた。UPLC(310nm): RT＝4.72分、100％純度、[M+H]＝448.15。
【０３２６】
【化１０１】
2020512373.tif 000178
(N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(C7))
N-[5-(4-{[3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(49mg、0.11mmol)のメタノール(0.75mL)溶液に、濃塩酸(0.75mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、所望の生成物が薄黄色の固体(11mg、24.8％)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT＝2.90分、99.6％純度、[M+H]＝406.17。
【化１０２】
2020512373.tif 000179
【０３２７】
【化１０３】
2020512373.tif 000180
(N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(52mg、0.28mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→99:1のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(75mg、55.6％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝5.92分、96.8％純度、[M+H]＝406.95。
【０３２８】
【化１０４】
2020512373.tif 000181
(N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(C8))
N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(75mg、0.18mmol)のメタノール(1.2mL)溶液に、濃塩酸(1.2mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯黄色の固体(4.3mg、6.4％)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT＝4.69分、98.9％純度、[M+H]＝364.18。
【化１０５】
2020512373.tif 000182
【０３２９】
【化１０６】
2020512373.tif 000183
(N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(76mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(68mg、49.8％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝5.88分、95.5％純度、[M+H]＝407.05。
【０３３０】
【化１０７】
2020512373.tif 000184
(N-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(C9))
N-[5-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(68mg、0.17mmol)のメタノール(1mL)溶液に、濃塩酸(1mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が黄色の固体(20.2mg、33.2％)として得られた。LCMS−方法 4(328nm): RT＝2.44分、97.0％純度、[M+H]＝365.15。
【化１０８】
2020512373.tif 000185
【０３３１】
【化１０９】
2020512373.tif 000186
(N-[5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(105mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→98:2のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が黄色の固体(115mg、71.7％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝7.96分、88.6％純度、[M+H]＝479.15。
【０３３２】
【化１１０】
2020512373.tif 000187
(5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(C10))
N-[5-(4-{[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(95mg、0.20mmol)のメタノール(1.4mL)溶液に、濃塩酸(1.4mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を8:2のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が帯黄色の固体(17.2mg、19.9％)として得られた。LCMS−方法11(200nm): RT＝3.57分、97.5％純度、[M+H]＝437.16。
【化１１１】
2020512373.tif 000188
【０３３３】
【化１１２】
2020512373.tif 000189
(N-[5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(120mg、0.40mmol)、2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(110mg、0.48mmol)、炭酸セシウム(262mg、0.80mmol)、及びキサントホス(47mg、0.08mmol)を1,4-ジオキサン(3.6mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg、0.04mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(55.7mg、31.1％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝8.07分、86.8％純度、[M+H]＝445.30。
【０３３４】
【化１１３】
2020512373.tif 000190
(5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(C11))
N-[5-(4-{[2-(4-プロポキシフェニル)フェニル]アミノ}フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(56mg、0.13mmol)のメタノール(0.84mL)溶液に、濃塩酸(0.84mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×10mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製をジエチルエーテルによる冷浸により行うと、所望の生成物が薄茶色の固体(11mg、22％)として得られた。LCMS−方法4(200nm): RT＝3.67分、98.9％純度、[M+H]＝403.19。
【化１１４】
2020512373.tif 000191
【０３３５】
【化１１５】
2020512373.tif 000192
(N-{5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド)
N-[5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.34mmol)、2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(91mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)、及びキサントホス(39mg、0.07mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を添加した。反応液を100℃で72時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、1:0→97:3のDCM/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が帯黄色の固体(87.4mg、58.6％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝7.59分、87.6％純度、[M+H]＝445.15。
【０３３６】
【化１１６】
2020512373.tif 000193
(5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(C12))
N-{5-[4-({2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]フェニル}アミノ)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(87mg、0.20mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に、濃塩酸(1.3mL)を滴加した。反応混合物を一晩還流させた。この後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×15mL)による抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を70:25:5のHex/EtOAc/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製をメタノールによる冷浸により行うと、所望の生成物が黄色の固体(7mg、8.8％)として得られた。LCMS−方法4(200nm): RT＝3.54分、97.4％純度、[M+H]＝403.20。
【化１１７】
2020512373.tif 000194
【０３３７】
(合成方法E)
【化１１８】
2020512373.tif 000195
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(100mg、0.52mmol)及び対応する塩基(1.20mmol、2.3当量)の1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液に、アミン(1.0当量)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(30mg、0.05mmol)及び対応する触媒を添加し、混合物を100℃で5日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、DCM中の0〜10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製した。
【０３３８】
(4'-フルオロ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(D1)(34mg、19％))
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(97mg、0.52mmol)、t-BuONa(115mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(26mg、0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.05mmol)を使用した。LCMS−方法2(200nm): RT＝5.54分、97.6％純度、[M+H]＝345.15。
【化１１９】
2020512373.tif 000196
【０３３９】
(3',4'-ジメトキシ-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(D2)(45mg、28％))
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(120mg、0.52mmol)、Cs2CO3(396mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(26mg、0.05mmol)を使用した。LCMS−方法2(200nm)RT＝4.8分、98.7％純度、[M+H]＝387.14。
【化１２０】
2020512373.tif 000197
【０３４０】
【化１２１】
2020512373.tif 000198
(N-[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(D3))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(73mg、0.38mmol)及びCs2CO3(285mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(2.25mL)溶液に、2-(4-メトキシフェニル)アニリン(75mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(22mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(19mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物がオレンジ色の固体(13mg、10％)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT＝5.38分、94.03％純度、[M+H]＝357.21。
【化１２２】
2020512373.tif 000199
【０３４１】
【化１２３】
2020512373.tif 000200
(2-(4-メトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン(D4))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(68mg、0.35mmol)及びCs2CO3(264mg、0.81mmol)の1,4-ジオキサン(2.10mL)溶液に、2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(70mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(20mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(18mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が白色の固体(35mg、28％)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT＝5.58分、96.3％純度、[M+H]＝358.22。
【化１２４】
2020512373.tif 000201
【０３４２】
【化１２５】
2020512373.tif 000202
(2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン(D5))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(77mg、0.40mmol)及びCs2CO3(301mg、0.92mmol)の1,4-ジオキサン(2.25mL)溶液に、2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(75mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(23mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(20mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が薄オレンジ色の固体(5mg、4％)として得られた。LCMS−方法1(205nm): RT＝5.82分、99.46％純度、[M+H]＝346.22。
【化１２６】
2020512373.tif 000203
【０３４３】
【化１２７】
2020512373.tif 000204
(4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[2-(4-フェノキシフェニル)フェニル]アニリン(D6))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(74mg、0.38mmol)及びCs2CO3(289mg、0.89mmol)の1,4-ジオキサン(3.00mL)溶液に、2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(100mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(22mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(20mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜5％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が白色の固体(25mg、16％)として得られた。LCMS−方法 5(200nm): RT＝2.25分、99.51％純度、[M+H]＝419.20。
【化１２８】
2020512373.tif 000205
【０３４４】
【化１２９】
2020512373.tif 000206
(3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-4-アミン(D7))
4-(クロロフェニル)-4-メチル-4-H-1,2,4-トリアゾール(59mg、0.30mmol)及びCs2CO3(230mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(2.10mL)溶液に、3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(70mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を30分間脱気した。その後、キサントホス(18mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)のクロロホルム付加物(16mg、0.02mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、DCM中の0〜10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製すると、所望の生成物が白色の固体(20mg、16％)として得られた。LCMS−方法 3(305nm): RT＝2.69分、98.21％純度、[M+H]＝388.24。
【化１３０】
2020512373.tif 000207
【０３４５】
(合成方法F)
【化１３１】
2020512373.tif 000208
【化１３２】
2020512373.tif 000209
(5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン)
塩化ホスホリル(7.37mL、79.0mmol)をアミノチオウレア(2.185g、24.0mmol)及び4-ブロモブタン酸に添加した。混合物を85℃で一晩撹拌し、冷却し、氷に注ぎ入れた。飽和ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を該溶液に添加し、水層をEA(3×80mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、MeOH中の0〜10％DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した(3.301g、62％)。UPLC(254nm): RT＝1.91分、68％純度、[M-H]＝223.7。
【０３４６】
【化１３３】
2020512373.tif 000210
(N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(3.3g、14.8mmol)の無水DCM(35mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(4.14mL、29.7mmol)及び塩化アセチル(1.16mL、16.3mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。その後、1M HCl(50mL)を添加し、水層をDCM(3×80mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(3.144g、80％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.43分、89％純度、[M+H]＝265.65。
【０３４７】
【化１３４】
2020512373.tif 000211
(N-[5-(3-アジドプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(1.0g、3.8mmol)の無水DMF(20.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムアジド(0.37g、5.7mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。その後、水(10mL)を添加し、水層をDCM(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(0.6g、71％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.29分、98％純度、[M+H]＝227.0。
【０３４８】
【化１３５】
2020512373.tif 000212
(N-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
メチル N-[5-(3-アジドプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.6g、2.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(7mL)溶液を、LAHペレット(0.1g、2.8mmol)の無水THF(5mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その後、LAH(0.1g、2.8mmol)を添加した。撹拌を2時間継続した。その後、0.2mLの水を添加し、その後、0.4mLの20％NaOH及び0.6mLの水を添加した。懸濁液をセライトに通して濾過し、9:1のDCM/MeOHで洗浄した。溶媒の蒸発により、表題化合物(0.22g、41％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝1.17分、57％純度、[M-H]＝201.2。
【０３４９】
【化１３６】
2020512373.tif 000213
(N-{5-[3-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド)
溶媒のDCM(1.0mL)とピリジン(1.0mL)の混合物中の3,4-ジクロロベンゼノスルホニルクロリド(165mg、0.85mmol)の溶液に、N-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(170mg、0.85mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣に、1M HClを添加し、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発すると、生成物(0.02g、7％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.56分、98％純度、[M+H]＝358.85。
【０３５０】
【化１３７】
2020512373.tif 000214
(N-[3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロピル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(E2))
N-{5-[3-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)プロピル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}アセトアミド(20mg、0.06mmol)をHCl(2mL)及びMeOH(2mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の4％メタノールを溶離剤として用いるP-TLCによる粗生成物の精製により、所望の生成物(3mg、17％)が得られた。LCMS−方法 1(200nm): RT＝2.56分、96.0％純度。[M+H]＝317.15。
【化１３８】
2020512373.tif 000215
【０３５１】
(合成方法G)
【化１３９】
2020512373.tif 000216
【化１４０】
2020512373.tif 000217
(N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド)
2-クロロエチルアミン塩酸塩(0.25g、2.2mmol)、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.42g、2.2mmol)をDCM(2.5mL)及びピリジン(2.5mL)に溶解させた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、1M塩酸溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。表題化合物が黄色の油状物(0.5g、86％収率)として得られた。
【化１４１】
2020512373.tif 000218
【０３５２】
【化１４２】
2020512373.tif 000219
(N-{2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]エチル}-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(E3))
N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(0.18g、0.75mmol)、2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール(0.10g、0.75mmol)、炭酸カリウム(0.31g、2.25mmol)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜5％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(120mg、48％)が得られた。LCMS−方法 2(200nm): RT＝4.24分、99.71％純度、[M+H]＝334.97。
【化１４３】
2020512373.tif 000220
【０３５３】
【化１４４】
2020512373.tif 000221
(4-フルオロ-N-{2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル}ベンゼン-1-スルホンアミド(G2))
N-(2-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(0.21g、0.87mmol)、3-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.10g、0.87mmol)、炭酸カリウム(0.36g、2.61mmol)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜5％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(200mg、73％)が得られた。LCMS−方法 2(200nm): RT＝3.79分、97.39％純度、[M+H]＝317.05。
【化１４５】
2020512373.tif 000222
【０３５４】
(合成方法H)
【化１４６】
2020512373.tif 000223
【化１４７】
2020512373.tif 000224
N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドをE2について記載された手順に従って合成した。
【０３５５】
【化１４８】
2020512373.tif 000225
(N-[5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド)
(4-フルオロフェニル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(0.1g、0.58mmol)の無水DMSO(4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、KOH(0.065g、1.15mmol)を添加した。懸濁液を周囲温度で1.5時間撹拌した。その後、N-[5-(3-ブロモプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(0.229g、0.87mmol)の無水DMSO(4mL)溶液をゆっくりと(1.5時間)滴下した。滴下が終了した直後に、反応液を水(5mL)でクエンチした。水層をDCM(10mL)で抽出し、その後、クロロホルム/イソプロピルアルコールの3:1混合物で5回抽出した(5×20mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(0.06g、29％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.2分、61％純度、[M+H]＝357.2
【０３５６】
【化１４９】
2020512373.tif 000226
(5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(F2))
N-[5-(3-{[(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ}プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド(20mg、0.06mmol)をHCl(2mL)及びMeOH(2mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の4％メタノールを溶離剤として用いるP-TLCによる粗生成物の精製により、所望の生成物(5mg、9％)が得られた。LCMS(245nm): RT＝5.91分、98.88％純度。[M+H]＝315.17
【化１５０】
2020512373.tif 000227
【０３５７】
(合成方法I)
【化１５１】
2020512373.tif 000228
【化１５２】
2020512373.tif 000229
(メチル-4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)ブタノエート)
3,4- ジクロロベンゼノスルホニルクロリド(633mg、3.25mmol)のDCM(3.0mL)溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.76mmol)及びメチル-4-アミノブタノエート塩酸塩(500mg、3.25mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、1M HCl(5mL)を添加し、水層をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、生成物(0.605g、68％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.89分、[M+H]＝275.85。
【０３５８】
【化１５３】
2020512373.tif 000230
(4-フルオロ-N-[3-(ヒドラジンカルボニル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド)
メチル-4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)ブタノエート(605mg、2.09mmol)のEtOH(10mL)溶液に、H2O中の50％ヒドラジン(0.65mL、10.4mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、水(20mL)を添加し、水層をEA(3×10mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(180mg、31％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝1.88分、65％純度、[M+H]＝276.2。
【０３５９】
【化１５４】
2020512373.tif 000231
(N-(3-{N'-[(1-ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}プロピル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド)
4-フルオロ-N-[3-(ヒドラジンカルボニル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド(180mg、0.65mmol)のMeOH(2mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセタール(78mg、0.65mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(216mg、100％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝1.78分、60％純度、[M+H]＝331.3。
【０３６０】
【化１５５】
2020512373.tif 000232
(4-フルオロ-N-[3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピル]ベンゼン-1-スルホンアミド(G1))
THF中の2M MeNH2(32mL、3.3mmol)を、N-(3-{N'-[(1-ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}プロピル)-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(216mg、0.63mmol)の無水THF(5.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水(5mL)を添加し、水層をEA(3×20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中の0〜4％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた40mgの生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製し、その後、分取HPLCにより再精製した。純粋な形態の表題化合物を含有する画分を濃縮した(3mg、2％)。LCMS−方法 1(200nm): RT＝6.17分、99.5％純度、[M+H]＝299.2。
【化１５６】
2020512373.tif 000233
【０３６１】
(合成方法K)
【化１５７】
2020512373.tif 000234
【化１５８】
2020512373.tif 000235
(N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロリド)
2-クロロエチルアミン塩酸塩(0.50g、4.3mmol)、塩化スルフリル(3.49g、2.10mL、25.8mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させ、反応液を80℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。表題化合物が黄色の油状物(0.5g、86％収率)として得られた。
【化１５９】
2020512373.tif 000236
【０３６２】
【化１６０】
2020512373.tif 000237
((2-クロロエチル)[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]アミン)
N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロリド(0.14g、0.78mmol)及び3,4-ジメトキシアニリン(0.12g、0.78mmol)をDCM(1.2mL)及びピリジン(1.2mL)に溶解させた。反応液を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。該混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、1M塩酸溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。表題化合物が黄色の油状物(0.23g、100％収率)として得られた。化合物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。UPLC(280nm): RT＝3.14分、11％純度、[M+H]＝294.95
【０３６３】
【化１６１】
2020512373.tif 000238
([(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]({2-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル]エチル})アミン(G5))
(2-クロロエチル)[(3,4-ジメトキシフェニル)スルファモイル]アミン(0.085g、0.74mmol)、3-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.22g、0.74mmol)、炭酸カリウム(0.31g、2.21mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解させ、80℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜5％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(8mg、3％)が得られた。LCMS−方法2(200nm): RT＝3.08分、99.1％純度、[M+H]＝374.03。
【化１６２】
2020512373.tif 000239
【０３６４】
(合成方法L)
【化１６３】
2020512373.tif 000240
【化１６４】
2020512373.tif 000241
([4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸)
4-アミノフェニルボロン酸(1.5g、8.7mmol)及び4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(1.53g、7.9mmol)をピリジン(43mL)に溶解させた。混合物を50℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した(5.4g、200％)。UPLC(254nm): RT＝2.88分、50％純度、[M-2H]＝293.5。
【０３６５】
【化１６５】
2020512373.tif 000242
([4-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸)
4-アミノフェニルボロン酸(2.35g、11.6mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロリド(1.53g、7.9mmol)をピリジン(80mL)に溶解させた。混合物を50℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した(8.1g、200％)。UPLC(254nm): RT＝2.77分、50％純度、[M-2H]＝335.6。
【０３６６】
【化１６６】
2020512373.tif 000243
(N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(I1))
1,4-ジオキサン(40.0mL)及び水(4.0mL)中の[4-(4-フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸(2.75g、9.2mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩(2.00g、7.7mmol)、及び炭酸カリウム(3.21g、23.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタン(0.84g、1.2mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一度に添加した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、これをDCMで洗浄し、水(40mL)を添加し、層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中のメタノール(0〜3％)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を分取HPLC法によりさらに再精製すると、純粋な生成物が赤色の固体(48mg、2％)として得られた。LCMS−方法1(254nm): RT＝6.73分、99.6％純度、[M+H]＝349.7。
【化１６７】
2020512373.tif 000244
【０３６７】
【化１６８】
2020512373.tif 000245
(N-[4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホンアミド(I2))
1,4-ジオキサン(40.0mL)及び水(4.0mL)中の[4-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸(1.64g、5.5mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩(1.20g、4.6mmol)、及び炭酸カリウム(3.21g、23.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタン(0.51g、0.7mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一度に添加した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、これをDCMで洗浄し、水(40mL)を添加し、層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、DCM中のメタノール(0〜3％)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を分取HPLC法によりさらに再精製すると、純粋な生成物がオレンジ色の固体(45mg、3％)として得られた。LCMS−方法 2(200nm): RT＝2.99分、99.9％純度、[M+H]＝392.0。
【化１６９】
2020512373.tif 000246
【０３６８】
(合成方法M)
【化１７０】
2020512373.tif 000247
【化１７１】
2020512373.tif 000248
(2-ブロモ-4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル)
エタノール(35.0mL)、トルエン(35.0mL)、及び水(35.0mL)中の1,2-ジブロモベンゼン(8.26g、35.0mmol)、4-フルロフェニル(flurophenyl)ボロン酸(2.5g、17.9mmol)、及び炭酸ナトリウム(3.79g、35.0mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.00g、0.9mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物(5.50g、122％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝4.33分、91％純度、[M+H]＝観察されず。
【０３６９】
【化１７２】
2020512373.tif 000249
(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-カルボニトリル)
2-ブロモ-4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル(0.3g、1.2mmol)、ピペリジン-4-カルボニトリル(0.2g、1.8mmol)、キサントホス(0.14g、0.24mmol)、及び炭酸セシウム(0.78g、2.4mmol)の無水1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g、0.12mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜4％)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物(0.18g、54％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝4.25分、90％純度、[M+H]＝281.4。
【０３７０】
【化１７３】
2020512373.tif 000250
(5-(1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(L2))
1-{4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}ピペリジン-4-カルボニトリル(0.18g、0.7mmol)及びチオセミカルバジド(0.09g、1.05mmol)のトリフルオロ酢酸(1.5mL)溶液を65℃で2時間にわたって撹拌した。この後、反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(1mL)で粉砕し、濾過除去し、真空下で乾燥させると、純粋な生成物(100mg、45％)が得られた。LCMS(LCMS法: LCMS-002-20-80-95-12-05-25(Gemini-BCM)-UV、200nm): RT＝4.97分、96.7％純度、[M+H]＝355.2。
【化１７４】
2020512373.tif 000251
【０３７１】
(合成方法N)
【化１７５】
2020512373.tif 000252
【化１７６】
2020512373.tif 000253
tert-ブチル-4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを文献に従って2工程で合成した(全収率: 60％)。
【０３７２】
【化１７７】
2020512373.tif 000254
(tert-ブチル-4-(2-アセトアミド-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート)
tert-ブチル-4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.75g、13.23mmol)の無水DCM(35mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(3.69mL、26.4mmol)及び塩化アセチル(1.00mL、14.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。その後、水(50mL)を添加し、水層をDCM(5×80mL)で5回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な生成物(4.175g、97％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝4.27分、[M+H]＝326.25。
【０３７３】
【化１７８】
2020512373.tif 000255
(N-[5-(ピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド)
tert-ブチル 4-(2-アセトアミド-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.175g、12.83mmol)のTHF(90.0mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(10mL)を添加した。反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、沈殿をEA(2×40mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させると、純粋な生成物(2.752g、82％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝2.1分、[M+H]＝226.25。
【０３７４】
【化１７９】
2020512373.tif 000256
(N-{5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド)
溶媒のDCM(3.0mL)とピリジン(3.0mL)の混合物中の3,4-ジクロロベンゼノ(dichlorobenzeno)スルホニルクロリド(182mg、0.94mmol)の溶液に、N-[5-(ピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(211mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、粗製物を次の工程に持ち越した。
【０３７５】
【化１８０】
2020512373.tif 000257
(5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン(M1))
N-{5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド(300mg、0.78mmol)をHCl(12mL)及びMeOH(12mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、飽和ビスカルボン酸ナトリウムの溶液を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、DCM中の0〜10％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。生成物を、DCM中の4％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより再精製した(16mg、6％)。LCMS−方法1(220nm): RT＝6.37分、95.99％純度、[M+H]＝342.07。
【化１８１】
2020512373.tif 000258
【０３７６】
【化１８２】
2020512373.tif 000259
(1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル)
溶媒のDCM(5.0mL)とピリジンの混合物中のピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、4.54mmol)の溶液に、4-4ルオロベンゼン(4-4luorobenzene)スルホニルクロリド(880mg、4.54mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(50ml)及びDCM(50ml)で希釈し、層を分離した。有機層を1M HCl(2×50ml)で2回洗浄し、濃縮すると、所望の生成物がベージュ色の固体として得られた。
【化１８３】
2020512373.tif 000260
【０３７７】
【化１８４】
2020512373.tif 000261
(5-[1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(M2))
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、1.86mmol)及びチセミカルバジド(thisemicarbazide)(190mg、2.05mmol)をTFA(4.0mL)に溶解させ、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。その後、溶媒を濃縮し、残渣をDCM:MeOH(4.0ml、95:5; vol:vol)溶液に懸濁させ、沈殿物を濾過すると、所望の化合物が白色の固体(610mg、96.0％)として得られた。LCMS−方法2(方法: LCMS方法2(Gemini BCM)-UV、200nm): RT＝4.29分、97.59％純度、[M+H]＝343.13。
【化１８５】
2020512373.tif 000262
【０３７８】
(合成方法O)
【化１８６】
2020512373.tif 000263
【化１８７】
2020512373.tif 000264
(tert-ブチル 4-{N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート)
tert-ブチル 4-(ヒドラジンカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.05mmol)のDMF(5mL)溶液に、N,N-ジメチルホラミド(dimethylforamide)ジメチルアセタール(245mg、2.05mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(601mg、98％)が得られた。
【０３７９】
【化１８８】
2020512373.tif 000265
(tert-ブチル 4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート)
THF中の2M MeNH2(15mL、40.2mmol)を、tert-ブチル 4-{N'-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]ヒドラジンカルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.01mmol)の無水THF(6.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2mL)を慎重に添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、水層をEA(3×50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗化合物(511mg、95％)が得られた。
【０３８０】
【化１８９】
2020512373.tif 000266
(4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン)
tert-ブチル 4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(511mg、1.71mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、ジオキサン(6.0mL)中の4M HClを添加した。反応混合物を18時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、沈殿物をEA(2×40mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させると、生成物(347mg、100％)が得られた。
【０３８１】
【化１９０】
2020512373.tif 000267
(1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン(N1))
4-フルオロベンゼノ(fluorobenzeno)スルホニルクロリド(117mg、0.60mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン(100mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、1M HCl(5mL)を添加し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、DCM中の5％MeOHを溶離剤として用いるP-TLCにより精製した(6mg、3％)。LCMS−方法2(220nm): RT＝3.63分、96.34％純度、[M+H]＝325.11
【化１９１】
2020512373.tif 000268
【０３８２】
(合成方法P)
【化１９２】
2020512373.tif 000269
【化１９３】
2020512373.tif 000270
(tert-ブチル 5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート)
5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール(0.5g、7.6mmol)、Boc無水物(2.44g、11.4mmol)、DMAP(92mg、0.76mmol)、及びトリエチルアミン(2.11mL、15mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。混合物を80℃で一晩撹拌し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した(0.80g、46％)。UPLC(254nm): RT＝3.75分、93.2％純度、[M+H]＝233.2。
【０３８３】
【化１９４】
2020512373.tif 000271
(tert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート)
tert-ブチル 5-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(0.8g、3.44mmol)、N-ブロモスクシミド(N-bromosuccimide)(0.64g、3.62mmol)、過酸化ジベンゾイル(22mg、0.1mmol)をテトラクロロメタン(16ml)に懸濁させ、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が淡黄色の油状物(0.95g、89％)として得られた。UPLC(254nm): RT＝3.75分、80％純度、[M+H]＝312.75。
【０３８４】
【化１９５】
2020512373.tif 000272
(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン)
1,4-ジオキサン(15.0mL)及び水(15.0mL)中の2-ブロモアニリン(1.5g、8.7mmol)、4-フルロフェニルボロン酸(flurophenylboronic acid)(1.46g、10.5mmol)、及び炭酸カリウム(4.16g、30.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.43g、0.5mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の10％酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(1.65g、100％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.31分、99％純度、[M+H]＝187.9。
【０３８５】
【化１９６】
2020512373.tif 000273
(N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(O1))
4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(100mg、0.53mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(244mg、0.59mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(170mg、1.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(15.0mL)で希釈し、半飽和ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の0〜2％MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体(48mg、22％)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT＝4.13分、97.2％純度、[M+H]＝318.25。
【化１９７】
2020512373.tif 000274
【０３８６】
【化１９８】
2020512373.tif 000275
(3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン)
1,4-ジオキサン(30.0mL)及び水(30.0mL)中の2-ブロモアニリン(3.0g、17.4mmol)、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(3.81g、20.9mmol)、及び炭酸カリウム(8.32g、30.1mmol)の溶液をアルゴン流で20分間にわたって脱気し、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.85g、1.1mmol)を一度に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この後、反応液をセライトに通して濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の2〜10％酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物(3.2g、80％)が得られた。UPLC(254nm): RT＝3.25分、90％純度、[M+H]＝229.9。
【０３８７】
【化１９９】
2020512373.tif 000276
(N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(O2))
3',4'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(200mg、0.87mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(0.398g、0.96mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(277mg、2.62mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(15.0mL)で希釈し、半飽和ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、DCM中の0〜2％MeOH を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体(70mg、17％)として得られた。LCMS−方法2(205nm): RT＝3.66分、96.5％純度、[M+H]＝360.1。
【化２００】
2020512373.tif 000277
【０３８８】
【化２０１】
2020512373.tif 000278
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)アニリン(O3))
2-(4-メトキシフェニル)アニリン(90mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(156mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(144mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、100:0→98:2のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(35mg、23％)として得られた。LCMS−方法2(230nm): RT＝3.90分、96.6％純度、[M+H]＝330.24。
【化２０２】
2020512373.tif 000279
【０３８９】
【化２０３】
2020512373.tif 000280
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(O4))
2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(90mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(155mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(143mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、100:0:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(10mg、7％)として得られた。LCMS−方法 1(205nm): RT＝4.66分、97.8％純度、[M+H]＝331.27。
【化２０４】
2020512373.tif 000281
【０３９０】
【化２０５】
2020512373.tif 000282
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(O5))
3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(4mg、2.5％)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT＝2.66分、96.3％純度、[M+H]＝331.11。
【化２０６】
2020512373.tif 000283
【０３９１】
【化２０７】
2020512373.tif 000284
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(O6))
3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(172mg、0.55mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(12mg、7％)として得られた。LCMS−方法3(245nm): RT＝2.36分、97.4％純度、[M+H]＝331.25。
【化２０８】
2020512373.tif 000285
【０３９２】
【化２０９】
2020512373.tif 000286
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミンO7)
4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(100mg、0.50mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(172mg、0.55mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(159mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を分取HPLCにより実施すると、所望の生成物が白色の固体(5mg、4％)として得られた。LCMS(LCMS−方法3、245nm): RT＝2.43分、73.7％純度、[M+H]＝331.25。
【化２１０】
2020512373.tif 000287
【０３９３】
【化２１１】
2020512373.tif 000288
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル )ピリミジン-4-アミン(O8))
5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン(50mg、0.25mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(86mg、0.28mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、炭酸ナトリウム(79mg、0.75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると、所望の生成物が帯黄色の固体(1.96mg、1.8％)として得られた。LCMS−方法12(200nm): RT＝4.5分、100.0％純度、[M+H]＝332.20。
【化２１２】
2020512373.tif 000289
【０３９４】
【化２１３】
2020512373.tif 000290
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(O9))
3-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(140mg、0.70mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(240mg、0.77mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(221mg、2.09mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(5mg、2％)として得られた。LCMS−方法3(270nm): RT＝3.04分、87.4％純度、[M+H]＝332.24。
【化２１４】
2020512373.tif 000291
【０３９５】
【化２１５】
2020512373.tif 000292
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(O10))
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(214mg、0.69mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5→9:1のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発させた。残渣をMeOHに懸濁させ、濾過すると、所望の生成物が白色の固体(11mg、7％)として得られた。LCMS−方法9(200nm): RT＝2.8分、95.2％純度、[M+H]＝361.16。
【化２１６】
2020512373.tif 000293
【０３９６】
【化２１７】
2020512373.tif 000294
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(O11))
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(150mg、0.48mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(138mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(11mg、7％)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT＝4.98分、93.2％純度、[M+H]＝361.25。
【化２１８】
2020512373.tif 000295
【０３９７】
【化２１９】
2020512373.tif 000296
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(O12))
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.43mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(175mg、0.56mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(8mg、5％)として得られた。LCMS−方法3(200nm): RT＝2.97分、87.7％純度、[M+H]＝362.21。
【化２２０】
2020512373.tif 000297
【０３９８】
【化２２１】
2020512373.tif 000298
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(O13))
2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(110mg、0.58mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(186mg、1.75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(8mg、4％)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT＝3.04分、96.1％純度、[M+H]＝319.23。
【化２２２】
2020512373.tif 000299
【０３９９】
【化２２３】
2020512373.tif 000300
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(O14))
3-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.37mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(128mg、0.41mmol)のDMF(0.7mL)溶液に、炭酸ナトリウム(118mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(7.7mg、4.95％)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT＝5.04分、97.1％純度、[M+H]＝319.23。
【化２２４】
2020512373.tif 000301
【０４００】
【化２２５】
2020512373.tif 000302
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(O15))
3-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-アミン(100mg、0.53mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(214mg、0.69mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0→9:1:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物がオフホワイト色の固体(3mg、2％)として得られた。LCMS−方法1(202nm): RT＝3.08分、95.4％純度、[M+H]＝320.22。
【化２２６】
2020512373.tif 000303
【０４０１】
【化２２７】
2020512373.tif 000304
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(O16))
2-(4-フェノキシフェニル)アニリン(100mg、0.38mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(132mg、0.42mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(122mg、1.15mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→96:4のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5:0.1のDCM/MeOH/NH3で溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(25mg、16.7％)として得られた。LCMS−方法2(205nm): RT＝4.99分、99.6％純度、[M+H]＝392.26。
【化２２８】
2020512373.tif 000305
【０４０２】
【化２２９】
2020512373.tif 000306
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン(O17))
2-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アニリン(100mg、0.37mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(129mg、0.42mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(119mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(4.9mg、3.3％)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT＝5.17分、100％純度、[M+H]＝398.26.
【化２３０】
2020512373.tif 000307
【０４０３】
【化２３１】
2020512373.tif 000308
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(O18))
2-(4-プロポキシフェニル)アニリン(100mg、0.44mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(152mg、0.49mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→98:2のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(34.4mg、21.9％)として得られた。LCMS−方法2(200nm): RT＝4.58分、100％純度、[M+H]＝358.25。
【化２３２】
2020512373.tif 000309
【０４０４】
【化２３３】
2020512373.tif 000310
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(O19))
2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(100mg、0.44mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(152mg、0.49mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→99:1のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(24.3mg、15.5％)として得られた。LCMS−方法4(200nm): RT＝2.42分、97.3％純度、[M+H]＝358.26。
【化２３４】
2020512373.tif 000311
【０４０５】
【化２３５】
2020512373.tif 000312
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン(O20))
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルアニリン(100mg、0.47mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(162mg、0.52mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(149mg、1.41mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(40.7mg、25.3％)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、205nm): RT＝2.14分、98.9％純度、[M+H]＝344.27。
【化２３６】
2020512373.tif 000313
【０４０６】
【化２３７】
2020512373.tif 000314
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン(O21))
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルアニリン(100mg、0.41mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(142mg、0.46mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(47.5mg、31％)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、205nm): RT＝1.99分、97.3％純度、[M+H]＝374.27。
【化２３８】
2020512373.tif 000315
【０４０７】
【化２３９】
2020512373.tif 000316
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン(O22))
2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロアニリン(100mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(156mg、0.50mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(143mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を95:5のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(40.6mg、25.6％)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、200nm): RT＝2.29分、94.2％純度、[M+H]＝344.27。
【化２４０】
2020512373.tif 000317
【０４０８】
【化２４１】
2020512373.tif 000318
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン(O23))
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フルオロアニリン(100mg、0.40mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(140mg、0.45mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(129mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(29.3mg、19.2％)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、200nm): RT＝1.92分、90.1％純度、[M+H]＝378.23。
【化２４２】
2020512373.tif 000319
【０４０９】
【化２４３】
2020512373.tif 000320
(N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イルメチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン(O24))
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アニリン(100mg、0.49mmol)及びtert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(168mg、0.54mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、炭酸ナトリウム(155mg、1.46mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、1:0→97:3のDCM/MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。再精製を9:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより行うと、所望の生成物が白色の固体(29.3mg、19.2％)として得られた。LCMS(LCMS−方法4、205nm): RT＝2.12分、96.6％純度、[M+H]＝336.23。
【化２４４】
2020512373.tif 000321
【０４１０】
(合成方法Q)
【化２４５】
2020512373.tif 000322
(N-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-4-フルオロベンゼン-1-スルホンアミド(P1))
(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メタンアミン ジヒドロクロリド(0.25g、1.15mmol)をピリジン(7mL)に溶解させ、室温で30分間にわたって撹拌した。その後、4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.21g、1.08mmol)を添加し、反応混合物を70℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を10mLの水酸化ナトリウムの20％水溶液でクエンチし、70℃でもう一晩撹拌した。層を分離し、ピリジンを真空中で蒸発させた。粗生成物を、DCM中のMeOH(0〜3％)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した(55mg、19％)。LCMS−方法1(200nm): RT＝5.81分、93.2％純度、[M+ACN]＝347.27.
【化２４６】
2020512373.tif 000323
【０４１１】
(合成方法R)
【化２４７】
2020512373.tif 000324
【化２４８】
2020512373.tif 000325
([(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル][(4-フルオロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミン(Q1))
DMSO(13.0mL)中の(4-フルオロフェニル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(250mg、1.5mmol)及び水酸化カリウム(234mg、2.18mmol)を50℃で1時間撹拌した。この後、反応液を室温に冷却し、tert-ブチル 5-(ブロモメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-カルボキシレート(650mg、2.10mmol)を添加した。反応液を一晩撹拌し、この後、水(50mL)を添加し、DCM(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物のDMSO溶液が得られ、これを分取HPLC法により精製すると、表題化合物が無色の油状物(26mg、5％)として得られた。LCMS−方法1(200nm): RT＝5.72分、96.3％純度、[M+H]＝304.15。
【化２４９】
2020512373.tif 000326
【０４１２】
(分析方法)
(NMR)
1H NMR-スペクトル(300MHz)は、BRUKER FOURIER 300で記録した。溶媒は、別途指定しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率(ppm)として表す。分裂パターンは、次のように表記した: s(一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)、及びbr(幅広いシグナル)。
【０４１３】
(HPLC-MS)
(LCMS−方法1)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 14分
−溶出:勾配
【表２４】
2020512373.tif 000327
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４１４】
(LCMS−方法2)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 12分
−溶出:勾配
【表２５】
2020512373.tif 000328
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４１５】
(LCMS−方法3)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 7分
−溶出:勾配
【表２６】
2020512373.tif 000329
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４１６】
(LCMS−方法4)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号00B-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 6分
−溶出:勾配
【表２７】
2020512373.tif 000330
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４１７】
(LCMS−方法5)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−-LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 7分
−溶出:勾配
【表２８】
2020512373.tif 000331
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４１８】
(HPLC-方法6)
(装置:) HPLC−勾配ポンプ及びDAD検出器を備えたMERCK CHROMASTER
(カラム:) XBridge C18 3.5μ(4.6×150mm)、カラム番号186003034、内部カラム番号009
(試薬:)
−HPLC用のメタノール  Ultra Gradient HPLC等級、Baker
−ホウ酸≧99.5％、Sigma-Aldrich
−水酸化ナトリウム分析等級、Eurochem BGD
−HPLC用の精製水
(HPLC条件:)
−波長: 210.0nm±4.0nm
−流速: 0.5mL/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 5μL
−分析時間: 30分
−溶出:勾配
【表２９】
2020512373.tif 000332
(移動相A:)
ホウ酸バッファーc＝5mM、pH＝9.6
調製: 2Lの容量分析フラスコに入れた0.618gのホウ酸を1.5Lの精製水に溶解させた。1M NaOH溶液(6mL)を用いて、pH値を9.6に調整した。最後に、精製水を用いて、溶液を基準まで希釈した。
(移動相B:)
相A中と類似した量の1M NaOHを含む1L MeOH(3mL)。
(シリンジ洗浄用の溶液:)アセトニトリル
【０４１９】
(LCMS−方法7)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 12分
−溶出:勾配
【表３０】
2020512373.tif 000333
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４２０】
(LCMS−方法8)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich 
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 28分
−溶出:勾配
【表３１】
2020512373.tif 000334
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４２１】
(LCMS−方法9)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex XB-C18 2.6μm(4.6×50mm)、100A、カラム番号00B-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 7分
−溶出:勾配
【表３２】
2020512373.tif 000335
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４２２】
(LCMS−方法10)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 12分
−溶出:勾配
【表３３】
2020512373.tif 000336
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４２３】
(LCMS−方法11)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Kinetex(登録商標) 2.6μm XB-C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号00B-4496-E0、内部カラム番号019
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 1.0ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 6分
−溶出:勾配
【表３４】
2020512373.tif 000337
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４２４】
(LCMS−方法12)
(装置:) DAD検出器/Thermo Scientific MSQ Plusを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000
(カラム:) Gemini-NX 3μ C18(4.6×50mm)、110A、カラム番号OOB-4453-EO、内部カラム番号002
(試薬:)−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich 
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−LCMS用のμQ-水
(HPLC条件:)−波長範囲:(190〜340)nm±4nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 2.0μl
−分析時間: 14分
−溶出:勾配
【表３５】
2020512373.tif 000338
(移動相A:)ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:) 20％MeOH
(MS条件:)−質量範囲: 100〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 12000amu/秒
【０４２５】
(UPLC-MS)
(装置:) Shimadzu LCMS-2020シングル四重極液体クロマトグラフ質量分析計
(カラム:) Acquity UPLC 1.8μm C18(2.1×50mm)、100Å、カラム番号186003532、内部カラム番号Pur CC - MS001
(試薬:) 
−ギ酸≧98％、Sigma-Aldrich,
−HPLC UV用のアセトニトリル/勾配等級、Baker
−HPLC用の精製水
(UPLC条件:)
−波長: 254nm及び280nm
−流速: 0.5ml/分
−カラム温度: 25℃
−オートサンプラー温度: 20℃
−注入量: 3μl
−分析時間: 6,0分
−溶出:勾配
【表３６】
2020512373.tif 000339
(移動相A:)
ギ酸の0.1％v/v水溶液
(移動相B:)
ギ酸の0.1％v/vアセトニトリル溶液
(シリンジ洗浄用の溶液:)
100％アセトニトリル
(MS条件:)
−質量範囲: 50〜1000m/z
−イオン化:交互
−スキャン速度: 7500u/秒
【０４２６】
(活性のスクリーニング)
(グルタミニルシクラーゼ、アッセイによるIC50値の決定、及びKi値の計算)
10mM化合物ストック溶液をDMSO中に調製した。IC50決定のために、化合物ストックをDMSOに連続希釈した(1:3)。
【０４２７】
測定は全て、グルタミニル-7-アミノ-4-メチルクマリン(H-Gln-AMC)を基質として、及び組換えピログルタミルアミノペプチダーゼ(pGAP)を補助酵素として用いて、EnSpire Perkin Elmerマルチモードリーダーで実施した。反応は、周囲温度で、黒の96ウェルハーフエリアマイクロプレート中で実施した。各々の試料は、1μlの試験化合物溶液又は溶媒(DMSO)及びアッセイバッファー(50mM Tris/HCl、pH 8.0又は50mM MESバッファー、pH＝6.0)に適切に希釈された49μlのQCからなっていた。周囲温度で10分間のプレインキュベーションの後、50μlのGln-AMC-基質/pGAP混合物をアッセイバッファー中に添加することにより、酵素反応を開始させた。最終的な基質濃度は、pH 8.0又は6.0での測定について、それぞれ、50及び200μMとした。蛍光性AMCの放出を380/460nmの励起/放出波長で記録した。酵素反応の初速度を、Enspire Managerソフトウェアを用いて、最初の10個のデータ点の線形回帰により計算した。IC50の最終的な評価及び計算は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて実施した。IC50値は、4-パラメータロジスティック方程式による非線形回帰により、正規化したデータ(阻害剤なしのQC活性＝100％)から計算した。
【０４２８】
Ki値を、次式: Ki＝IC50/(1＋[S]/Km)(式中: [S]は、アッセイ中の基質の濃度(pH 6.0の場合、200μM、pH 8.0の場合、50μM)を示し、Kmは、それぞれのミカエリス・メンテン定数(pH 6.0で390μM、pH 8.0で62μM)である)に従って計算した。
【０４２９】
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて実施した。この装置は、337nmの窒素レーザー、電位加速源(5kV)、及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、ポジティブイオンモードで行われた。シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録され、フィルタリングされる。試料(5μl)を等量のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液については、30mgの2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)及び44mgのクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)を水中の1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1:1(v/v))に溶解することにより調製された、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス-分析物混合物をプローブチップに移し、真空チャンバー(Hewlett-Packard G2024A試料調製付属品)内で直ちに蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
【０４３０】
長期のGlu1-環化試験について、Aβ由来ペプチドを100μlの0.1M酢酸ナトリウムバッファー(pH 5.2)又は0.1Mビス-トリスバッファー(pH 6.5)中で30℃でインキュベートした。ペプチドを、0.5mM[Aβ(3-11)a]又は0.15mM[Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2UのQCを全24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、アッセイは、1％DMSOを含有していた。様々な時点で、試料をアッセイチューブから取り出し、製造元の推奨に従ってZipTips(Millipore社)を用いて、ペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、その後、質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含有しないか、又は熱で失活した酵素を含有するかのいずれかである。阻害剤試験について、試料組成は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の試験化合物)を添加したこと以外は、上記と同じであった。
【０４３１】
本発明の化合物及び組合せは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、強力であり、選択的であり、副作用が少なく、製剤特性及び安定性が良好であり、薬物動態特性が良好であり、バイオアベイラビリティーが大きく、血液脳関門を通過することができ、かつ哺乳動物の脳で有効であり、他の薬物との組合せで適合性があるかもしくは有効であり、又は容易に合成されるという利点を有し得る。
【０４３２】
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通じて、文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、「を含む(comprise)」という語句並びに「を含む(comprises)」及び「を含む(comprising)」などの変化形は、記述された整数、工程、整数群、又は工程群の包含を意味するが、任意の他の整数、工程、整数群、又は工程群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
【０４３３】
本発明の明細書の全体を通じて言及された特許及び特許出願は全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【０４３４】
本発明は、上で列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合せを包含する。
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020512373000001.app
【国際調査報告】
2020512373.tif 000367
2020512373.tif 000368
2020512373.tif 000369
2020512373.tif 000370
2020512373.tif 000371
2020512373.tif 000372