(57)【要約】  相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤およびポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、ならびにその製造方法およびその使用が開示される。中間体薬剤は、（Ｉ）の一般構造式を有し、ポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬は、（ＩＩ）の一般構造式を有する。この薬剤は、種々の抗癌薬の複合薬を達成し、種々の抗癌薬のみを服用した際の薬剤間の相互作用および薬物動態により生じる毒性反応を避け、癌の多剤耐性の克服を促進し、相乗作用を有することができ、抗癌薬を製造するため、および癌を処置するために使用することができる。
2020531591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉにより示される、相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2020531591.tif 000145
［式中、ｉ＝２、３、４または５であり、Ｚは、アミノ基を有するジカルボン酸もしくはポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され、Ｎは、アミノ酸、ジペプチドまたはポリペプチドから選択され、ＡＣは、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルを有する抗癌薬から選択される］。
【請求項２】
Ｎが、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドから選択される、請求項１に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｎが、グリシン−グリシンＧＧ、グリシン−ロイシン−グリシンＧＬＧ、グリシン−フェニルアラニン−アラニンＧＦＡ、グリシン−ロイシン−アラニンＧＬＡまたはグリシン−フェニルアラニン−ロイシン−グリシンＧＦＬＧから選択される、請求項１または２に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｚが、グルタミン酸、グルタミン酸誘導体、アスパラギン酸、アスパラギン酸誘導体、アミノ基を有するグルタル酸またはアミノ基を有するグルタル酸誘導体のいずれか一つから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
抗癌薬が、レナリドミド、イミキモド、レシキモド、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット、パクリタキセル、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ＳＢ−７４３９２１、ベロテカン、エトポシド、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７、アロステリックＰＫＩ−５８７、ＡＺＤ−５３６３、ＭＫ−２２０６、ラパチニブ、ドビチニブ、クイシノスタット、ＢＩＩＢ０２１、リニファニブ、ＭＫ−２２０６、ＴＡＫ−５８０、ＳＭＫ−１７、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＳＮＳ−０３２、リボシクリブ、ニラパリブ、ＨＳＰ−９９０、ＸＬ−０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ゴロチモド、インドキシモド、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤２、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤１、ＳＢ−７４３９２１、ボサロキシン、イマチニブ、ポナチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ニンテダニブ、クリゾチニブ、およびセリチニブから選択される少なくとも２つの組合せである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式Ｉにおいて、ｉ≧２であり、ＡＣの少なくとも１つが、免疫療法癌処置薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが、化学療法薬または標的薬から選択され、かつ免疫療法癌処置薬が、化学療法薬または標的薬との相乗作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式Ｉにおいて、ｉ≧２であり、ＡＣの少なくとも１つが化学療法薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが標的薬から選択され、かつ化学療法薬が標的薬との相乗作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ＡＣの少なくとも１つが免疫療法癌処置薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが化学療法薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが標的薬から選択され、かつ免疫療法癌処置薬、化学療法薬および標的薬の少なくとも２つが相乗作用を有し、好ましくは、免疫療法癌処置薬、化学療法薬および標的薬の３つが相乗作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式Ｉにおいて、ｉ＝２であり、ＡＣが、ベリパリブおよびアロステリックＰＫＩ−５８７からなる群、パルボシクリブおよびアロステリックＰＫＩ−５８７からなる群、ラパチニブおよび脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７からなる群、ラパチニブおよびＡＺＤ５３６３からなる群、イミキモドおよびパクリタキセルからなる群、またはレナリドミドおよび脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７からなる群から選択される群であり、
ここで、アロステリックＰＫＩ−５８７は、
【化２】
2020531591.tif 000146
の構造を有し、脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７は、
【化３】
2020531591.tif 000147
の構造を有し、ＡＺＤ５３６３は、
【化４】
2020531591.tif 000148
の構造式を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
以下のいずれか１つの構造式の化合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2020531591.tif 000149
（式中、ＡＢＴはベリパリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化６】
2020531591.tif 000150
（式中、ＰＣＢはパルボシクリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化７】
2020531591.tif 000151
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＡＺＤはＡＺＤ５３６３である）、
【化８】
2020531591.tif 000152
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化９】
2020531591.tif 000153
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩａは脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７である）。
【請求項１１】
式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１０】
2020531591.tif 000154
［式中、ＰＥＧは、単一アームまたはマルチアームポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体から選択され、Ｘは、
【化１１】
2020531591.tif 000155
から選択され、Ｙは、アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され、
【化１２】
2020531591.tif 000156
は、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、
ｍ＝０、１または２であり、ｎ＝１〜５であり、ｊ＝ＰＥＧのアーム数である］。
【請求項１２】
ＰＥＧが、単一アーム、２アーム、４アームもしくは８アームポリエチレングリコールであり、またはＰＥＧが、単一アーム、２アーム、４アームもしくは８アームポリエチレングリコールの誘導体である、請求項１１に記載のポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｙが、
【化１３】
2020531591.tif 000157
から選択され、ここで、ａ＝０〜８であり、ｂ＝０〜８であり、ａおよびｂは、同時に０ではない、請求項１１または１２に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｙが、
【化１４】
2020531591.tif 000158
から選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
以下の化合物から選択される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１５】
2020531591.tif 000159
（式中、ＡＢＴはベリパリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化１６】
2020531591.tif 000160
（式中、ＰＣＢはパルボシクリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化１７】
2020531591.tif 000161
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＡＺＤはＡＺＤ５３６３である）、
【化１８】
2020531591.tif 000162
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化１９】
2020531591.tif 000163
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩａは脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７である）。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、以下の工程を含む、方法：
それぞれアミノ酸、ペプチドまたはその誘導体との、相乗作用を有する少なくとも２つの抗癌薬のアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化２０】
2020531591.tif 000164
の構造単位を有する第１の中間体を得る工程、
アミノ基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、第１の中間体のいずれか１つのアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化２１】
2020531591.tif 000165
の構造単位を有する第２の中間体を得る工程、および
残りの第１の中間体との、第２の中間体のアミド化反応を行い、式Ｉにより示される下記中間体薬剤
【化２２】
2020531591.tif 000166
を得る工程。
【請求項１７】
第１の中間体が、以下の工程：アミノ保護基を有するアミノ酸、ポリペプチドまたはその誘導体を、ポリペプチド縮合剤の存在下でのアミド化反応により抗癌薬と結合させ、次に、アミノ保護基を除去する工程、を含む方法により製造される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第２の中間体が、以下の工程：第１の中間体を、ＰｙＡＯＰの存在下でのアミド化反応により、アミノ基、アミノ保護基およびカルボキシル保護基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基と結合させ、次に、カルボキシル保護基を除去する工程、を含む方法により製造される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉにより示される中間体薬剤を製造する方法が、以下の工程：−１０℃〜１０℃にてＰｙＡＯＰおよび２，４，６−トリメチルピリジンの存在下で、第１の中間体の少なくとも１つとの第２の中間体のアミド化反応を行い、次に、アミノ保護基を除去する工程、も含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
以下の工程：最初に、少なくとも２つの抗癌薬をともに結合させて有機物を得て、次に、アミノ酸もしくはペプチドまたはその誘導体との、少なくとも２つの抗癌薬と結合した有機物のアミド化反応を行う工程（ここで、式Ｉにより示される中間体薬剤は、少なくとも２つの抗癌薬と連結した少なくとも１つの結合部位を有する）を含む、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、以下の工程を含む、方法：
アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、式Ｉにより示される中間体薬剤のアミド化反応を行い、式ＩＩにおける
【化２３】
2020531591.tif 000167
の構造単位を有する第４の中間体を得る工程、および
アミド結合により、ポリエチレングリコールまたはその誘導体との第４の中間体のカップリングを行い、式ＩＩにより示される構造を有する生成物を得る工程。
【請求項２２】
第４の中間体が、以下の工程：アミノ基およびアミノ保護基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基を、ポリペプチド縮合剤の存在下でのアミド化により第３の中間体と結合させ、次に、アミノ保護基を除去する工程、を含む方法により製造される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗癌薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
抗癌薬を製造するための、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、抗癌薬。
【請求項２６】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、抗癌薬。
【請求項２７】
癌を処置するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２８】
癌を処置するための、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２９】
請求項２５または２６に記載の抗癌薬を投与することを含む、癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本出願は、「相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤およびポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、ならびにその製造方法および使用」と題する、２０１７年８月３０日に中国専利局に出願された中国特許出願第ＣＮ２０１７１０７６１５７２．５号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌処置の分野、特に、相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤およびポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、その製造方法、その使用、ならびにそれを用いた癌を処置する方法に関する。
【０００３】
発明背景
癌は、非常に複雑かつ致死的な疾患であり、先進国および開発途上国が現在経験している大きな健康危機である。２０１２年において、世界中で１４００万例を超える新たな癌症例が認められた。２０２０年までに、世界中で１５００万例を超える新たな癌患者が認められる見込みであり、これは、社会的、経済的および医学的な側面においていずれの国にも深刻な影響をもたらすであろう。
【０００４】
癌処置の臨床結果は、一般に期待外れのものであり、その原因は主に、この壊滅的な疾患の異質性および複雑性にある。伝統的な手術および放射線療法は、限局性疾患の処置に対してのみ用いられるが、一方、ホルモン療法、化学療法、免疫療法および標的療法は、単独でまたは他の処置と組み合わせて用いられる。化学療法を含む単独療法および併用療法は、長年、有効な処置法へと進化してきている。併用療法の臨床効果は、期待される程良好ではなく、通常、高い毒性を有し、また、薬剤成分が遊離分子の形態で所望の空間分布および時間分布に達することができない、すなわち、薬剤成分が適当な時間に正しい位置に送達されないという事実によって、限定されている。有効な薬物担体を用いない限り、薬剤成分間の物理化学的および薬物動態学的特性における固有の差によって、薬剤成分が所望の空間分布および時間分布に達することが妨げられるであろう。現在、腫瘍化学療法耐性または多剤耐性の出現が、癌化学療法の研究者にとって主要課題となっている。
【０００５】
発明の概要
本発明の第１の側面は、式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、その製造方法、その使用およびそれを用いた癌を処置する方法を提供する。
【０００６】
本発明の第２の側面は、式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、その製造方法、その使用およびそれを用いた癌を処置する方法を提供する。
【０００７】
本発明の上記の目的を達成するために、以下の技術的解決法が採用される：
【０００８】
下記式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2020531591.tif 000003
［式中、ｉ＝２、３、４または５であり；Ｚは、アミノ基を有するジカルボン酸もしくはポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され；Ｎは、アミノ酸、ジペプチドまたはポリペプチドから選択され；ＡＣは、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルを有する抗癌薬から選択される］。
【０００９】
式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩；
【化２】
2020531591.tif 000004
［式中、ＰＥＧは、単一アームまたはマルチアームポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体から選択され；Ｘは、
【化３】
2020531591.tif 000005
【化４】
2020531591.tif 000006
、または
【化５】
2020531591.tif 000007
から選択され；Ｙは、アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され；
【化６】
2020531591.tif 000008
は、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩であり；
ｍ＝０、１または２であり；ｎ＝１〜５であり；ｊ＝ＰＥＧのアーム数である］。
【００１０】
式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、以下の工程：
それぞれアミノ酸、ペプチドまたはその誘導体との、相乗作用を有する少なくとも２つの抗癌薬のアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化７】
2020531591.tif 000009
の構造単位を有する第１の中間体を得る工程；
アミノ基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、第１の中間体のいずれか１つのアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化８】
2020531591.tif 000010
の構造単位を有する第２の中間体を得る工程；および残りの第１の中間体との、第２の中間体のアミド化反応を行い、式Ｉにより示される中間体薬剤
【化９】
2020531591.tif 000011
を得る工程
を含む、方法。
【００１１】
式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、以下の工程：
アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、式Ｉにより示される中間体薬剤のアミド化反応を行い、式ＩＩにおける
【化１０】
2020531591.tif 000012
の構造単位を有する第４の中間体を得る工程；およびアミド結合により、ポリエチレングリコールまたはその誘導体との第４の中間体のカップリングを行い、式ＩＩにより示される構造を有する生成物を得る工程
を含む、方法。
【００１２】
抗癌薬を製造するための、式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【００１３】
癌を処置するための、式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【００１４】
式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、抗癌薬。
【００１５】
抗癌薬を製造するための、式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【００１６】
癌を処置するための、式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩の使用。
【００１７】
式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、抗癌薬。
【００１８】
本発明により提供される抗癌薬を用いる、癌処置方法。
【００１９】
従来技術と比較して、本発明は、例えば、以下のものを含む有益な効果を有する。
【００２０】
本発明は、リンカーとして、アミノ基を有するジカルボン酸もしくはポリカルボン酸およびアミノ酸またはポリペプチドを使用し、相乗作用を有する少なくとも２つの抗癌薬を結合させて、二重抗癌薬または多重抗癌薬を得、それにより、複数の抗癌薬間の組合せ投与が得られ、複数の抗癌薬を服用した際の薬物相互作用および薬物動態に起因する毒性反応が避けられる。このような中間体薬剤は、単一ナノ薬剤における多標的ペイロードの達成など、抗癌薬の製造において有用である。
【００２１】
上記に基づき、本発明は、ポリエチレングリコールを担体として使用する。ポリエチレングリコールポリマー鎖の末端は、１つのみの移植部位を有するため、複数の抗癌薬を同時に移植することは困難である。２つまたは複数の薬剤の組合せは、腫瘍の多剤耐性を解決するために必要である。数年にわたる研究の後、本発明者らは、多段階有機合成手段により、「いかに複数の抗癌薬をポリエチレングリコールポリマー鎖の末端に移植するか」という課題を解決した。この手段は、ポリエチレングリコール共役二重抗癌薬またはさらにはポリエチレングリコール共役多重抗癌薬の合成を容易にし、それにより、多標的および多重療法同時投与を達成し、毒性を大幅に低減し、癌の多剤耐性を克服するために有益である。中間体薬剤およびポリエチレングリコール共役薬は、相乗的相互作用を有し、抗癌薬を製造するために使用することができ、大きな臨床的価値および広い市場展望を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の実施例または従来技術における技術的解決法をより明確に説明するために、実施形態または従来技術の説明に用いた図面を、以下に簡単に説明する。
【００２３】
【図１】図１は、例５において提供される化合物Ｉ−ｃの合成経路のスキームである。
【図２】図２は、例６において提供される化合物ＩＩ−ｃの合成経路のスキームである。
【図３】図３は、例７において提供される化合物Ｉ−ｄの合成経路のスキームである。
【図４】図４は、例８において提供される化合物ＩＩ−ｄの合成経路のスキームである。
【００２４】
実施形態の詳細な説明
本発明の実施形態を、実施例を参照して以下に詳細に説明するが、当業者ならば、以下の実施形態は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでないことを理解するであろう。この実施形態において特定の条件は指定されず、一般的な条件または製造業者により推奨される条件に従う。製造業者が示されていない試薬または機器は、市販の従来製品である。
【００２５】
本実施形態は、式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１１】
2020531591.tif 000013
［式中、ｉ＝２、３、４または５であり；Ｚは、アミノ基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され；Ｎは、アミノ酸、ジペプチドまたはポリペプチドから選択され；ＡＣは、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルを有する抗癌薬から選択される］。
【００２６】
式Ｉに示されるように、この中間体薬剤は、アミノ酸またはポリペプチドをリンカーとして有し、アミノ基を有するジカルボン酸またはポリカルボン酸を結合橋として有し、それにより、相乗作用を有する少なくとも２つの抗癌薬をカップリングし、二重抗癌薬または多重抗癌薬を形成する。単一抗癌薬の同時使用と比較して、毒性が低減され、薬剤効果が増強される。
【００２７】
Ｎは、アミノ酸（例えば、グリシン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、アスパラギン酸など）、ジペプチド（例えば、ＧＧ、すなわち、グリシン−グリシン；ＧＳ、すなわち、グリシン−セリン；ＲＥ、すなわち、アルギニン−グルタミン酸）、またはポリペプチド、例えば、トリペプチドもしくはテトラペプチドから選択され；ここで、トリペプチド（例えば、ＧＬＧ、すなわち、グリシン−ロイシン−グリシン；ＧＦＡ、すなわち、グリシン−フェニルアラニン−アラニン；ＧＬＡ、すなわち、グリシン−ロイシン−アラニン）、テトラペプチド（例えば、ＧＦＬＧ、すなわち、グリシン−フェニルアラニン−ロイシン−グリシン）。アミノ酸またはポリペプチドは、リンカーとして使用され、アミノ基およびその中のカルボキシルは、結合基の役割を果たす。アミノ基およびカルボキシルのアミド化反応は、それぞれ、強力な反応活性および優れた生体適合性を有する、抗癌薬およびアミノ基を有するジカルボン酸またはポリカルボン酸に対して行われる。
【００２８】
Ｚは、アミノ基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択される。Ｚは、アミノ基を有するジカルボン酸であってよく、Ｚはまた、アミノ基を有するポリカルボン酸であってもよく、Ｚはまた、アミノ基を有するジカルボン酸のアシル置換基であってもよく、Ｚはまた、アミノ基を有するポリカルボン酸のアシル置換基であってもよい。Ｚが、アミノ基を有するトリカルボン酸である場合、３つの相乗的抗癌薬は、アシルによりＺ上で共役され、三重抗癌薬を形成し得る。同様に、Ｚが、アミノ基を有するテトラカルボン酸である場合、四重抗癌薬が形成され得る。
【００２９】
さらに、Ｚ上の結合部位の数は、抗癌薬の量より小さい。通常、１つの結合部位（例えば、カルボキシル）には、１つの抗癌薬が結合することができる。しかしながら、最初に２つの抗癌薬をともに結合させて有機物を形成し、次に、その有機物を結合部位に結合させることにより、１つの結合部位に２つの抗癌薬が結合することができる。同様に、１つの結合部位に、３つまたは４つ以上の抗癌薬も結合することができる。
【００３０】
さらに、Ｚが、アミノ基を有するジカルボン酸である場合、Ｚは、グルタミン酸、グルタミン酸誘導体、アスパラギン酸、アスパラギン酸誘導体、アミノ基を有するグルタル酸またはアミノ基を有するグルタル酸の誘導体から選択されるいずれか１つである。グルタミン酸およびアスパラギン酸の両方とも、強力な反応活性を有する、２つのカルボキシルを有する天然アミノ酸であり、高い活性を有するアシルにより、２つのアミド化された抗癌薬と共役することができる。
【００３１】
ＡＣは、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルを有する抗癌薬から選択され、抗癌薬は、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルにより、アミノ酸とアミド結合を形成して、アミノ酸修飾抗癌薬をもたらすことができ；抗癌薬はまた、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルにより、アミノ酸またはポリペプチドとアミド結合を形成して、ポリペプチド修飾抗癌薬をもたらすことができ、これは、カップリングのためにＺを用いることが容易である。
【００３２】
さらに、抗癌薬は、免疫療法癌処置薬、化学療法薬または標的薬を含み、より好ましくは、ＡＣの少なくとも１つは、免疫療法癌処置薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つは、化学療法薬または標的薬から選択され、かつ免疫療法癌処置薬は、化学療法薬または標的薬との相乗作用を有する。場合により、ＡＣの少なくとも１つは、化学療法薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つは、標的薬から選択され、かつ選択された化学療法薬は、標的薬との相乗作用を有する。場合により、ＡＣの少なくとも１つは、免疫療法癌処置薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つは、化学療法薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つは、標的薬から選択され、かつ免疫療法癌処置薬、化学療法薬および標的薬の少なくとも２つは、相乗作用を有し；さらに場合により、免疫療法癌処置薬、化学療法薬および標的薬の３つは、相乗作用を有する。
【００３３】
従って、免疫療法癌処置薬と化学療法薬とが結合した二重抗癌薬、または免疫療法癌処置薬と標的薬とが結合した二重抗癌薬、または化学療法薬と標的薬とが結合した二重抗癌薬、または免疫療法癌処置薬と化学療法薬と標的薬とが結合した三重抗癌薬を得ることができ、それにより、抗癌薬の多重処置的組合せが達成され；
ここで、免疫療法癌処置薬は、レナリドミド、イミキモド、レシキモド、ＮＬＧ９１９、エパカドスタットから選択してよく；
化学療法薬は、パクリタキセル、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＳＢ−７４３９２１、ベロテカン、エトポシドから選択してよく；かつ
標的薬は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ＡＢＴ−８８８、ニラパリブ、脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７、アロステリックＰＫＩ−５８７、ＡＺＤ−５３６３、ＭＫ−２２０６、ラパチニブ（ラパチニブジトシル酸塩）、ドビチニブ、クイシノスタット(Quisinostat)、ＢＩＩＢ０２１から選択してよい。
【００３４】
抗癌薬はまた、リニファニブ、ＭＫ−２２０６、ＴＡＫ−５８０、ＳＭＫ−１７、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＳＮＳ−０３２、リボシクリブ、ニラパリブ、ＨＳＰ−９９０、ＸＬ−０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ゴロチモド、インドキシモド、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤２、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤１、ボサロキシン、イマチニブ、ポナチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ニンテダニブ、クリゾチニブ、およびセリチニブから選択してもよい。
ＳＢ−７４３９２１は、
【化１２】
2020531591.tif 000014
の構造式を有し；
ＭＫ−２２０６は、
【化１３】
2020531591.tif 000015
の構造式を有し；
ＢＩＩＢ０２１は、
【化１４】
2020531591.tif 000016
の構造式を有し；
ＡＢＴ−８８８は、
【化１５】
2020531591.tif 000017
の構造式を有し；
リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）は、
【化１６】
2020531591.tif 000018
の構造式を有し；
ラパチニブジトシル酸塩は、
【化１７】
2020531591.tif 000019
の構造式を有し；
ＭＫ−２２０６  ２ＨＣｌは、
【化１８】
2020531591.tif 000020
の構造式を有し；
ＴＡＫ−５８０（ＭＬＮ２４８０）は、
【化１９】
2020531591.tif 000021
の構造式を有し；
ＳＭＫ−１７は、
【化２０】
2020531591.tif 000022
の構造式を有し；
ＪＮＪ−７７０６６２１は、
【化２１】
2020531591.tif 000023
の構造式を有し；
ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）は、
【化２２】
2020531591.tif 000024
の構造式を有し；
ＨＳＰ−９９０は、
【化２３】
2020531591.tif 000025
の構造式を有し；
ＸＬ−０１９は、
【化２４】
2020531591.tif 000026
の構造式を有し；
ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５は、
【化２５】
2020531591.tif 000027
の構造式を有し；
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤２は、
【化２６】
2020531591.tif 000028
の構造式を有し；
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤１は、
【化２７】
2020531591.tif 000029
の構造式を有し；
ＮＬＧ９１９は、
【化２８】
2020531591.tif 000030
の構造式を有し；
イマチニブまたは脱末端メチル(de-terminal-methyl)イマチニブは、
【化２９】
2020531591.tif 000031
の構造式を有し；
ポナチニブまたは脱末端メチル(de-terminal-methyl)ポナチニブは、
【化３０】
2020531591.tif 000032
の構造式を有し；
ボスチニブまたは末端三級アミンで脱メチル化されたボスチニブは、
【化３１】
2020531591.tif 000033
の構造式を有し；
ゲフィチニブまたは末端モルホリン環が一級アミンとなったゲフィチニブは、
【化３２】
2020531591.tif 000034
の構造式を有し；
バンデタニブまたは脱末端メチル(de-terminal-methyl)バンデタニブは、
【化３３】
2020531591.tif 000035
の構造式を有し；
スニチニブまたは末端三級アミンが一級アミンとなったスニチニブは、
【化３４】
2020531591.tif 000036
の構造式を有し；
ニンテダニブまたは末端三級アミンで脱メチル化されたニンテダニブは、
【化３５】
2020531591.tif 000037
の構造式を有する。
【００３５】
さらに、抗癌薬はまた、クロラムブシル、メルファラン、Ｎ−ホルミルメルファラン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、テガフール、カルモフール、フルツロン、シタラビン、エノシタビン、パルミトイルシタラビン、アンシタビン、アザシチジン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、ビサントレン、マイトマイシンＣ、ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、ニロチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、レンバチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エベロリムス、シロリムス、トファシチニブ、オラパリブ、アフリベルセプト、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、パリフェルミン、テムシロリムス、ボリノスタット、イデラリシブ、ＡＺＤ９２９１、コビメチニブ、ビスモデギブ、イキサゾミブ、ソニデジブ、オマセタキシンメペスクシナート、ベネトクラックス、エンザルタミド、カリチアマイシン、アウリスタチン(Autistatins)、メイタンシノイド、エストラジオール、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール、トレミフェン、イドキシフェン、ミプロキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、テストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、フィナステリド、デュタステリド、デキサメタゾン、レチノイン酸、ナイアシン、ニコチンアミド、テモゾロミド、ダカルバジン、エトポシド、パルテノリド、レスベラトロール、ゲムシタビン、メトホルミン、トリフルオペラジン、チオリダジン、サリノマイシン、クルクミン、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ピクチリシブ、ＸＬ７６５、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＧＳ−９８２０、ダクトリシブ、コパンリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＧＳＫ２１４１７９５、ＲＧ７４２２、ＢＧＴ２２６、ＸＬ１４７、ＳＡＲ２６０３０１、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ１０５９６１５、ＲＧ７６０４、ＲＧ７６６６、ＡＭＧ３１９、ＭＬＮ１１１７、ＡＺＤ５３６３、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ６４８２、ＭＫ−８６６９、ＢＧＴ２２６、ＧＳＫ１０５９６１５、ＡＺＤ８０５５、イパタセルチブ、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＧ７４４０、ベムラフェニブ、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、ＭＬＮ２４８０、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２、ピマセルチブ、ＲＧ７１６７、ＴＡＫ−７３３、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、ＡＺＤ４５４７、ＴＫＩ２５８、モテサニブ、フォスタマチニブ、ＧＳ−９９７３、ＴＡＫ−６５９、ＭＬＮ８２３７、ＡＺＤ１１５２、トザセルチブ、ＡＭＧ９００、ＭＫ−５１０８、ＴＡＫ−９０１、ＧＳＫ１０７０９１６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＬＤＫ３７８、ＲＧ７８５３、ＲＧ７６０１、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＳＡＲ４０５８３８、ＲＧ７３８８、ＪＮＪ−２６８５４１６５、トファシチニブ、ルキソリチニブ、モメロチニブ、バリシチニブ、ＬＹ２７８４５４４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＧＬＰＧ０６３４、ＡＺＤ１４８０、フォレチニブ、ＬＹ２８０１６５３、ＳＡＲ１２５８４４、ＡＭＧ２０８、ＡＭＧ３３７、ボリノスタット、ロミデプシン、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、エリスモデジブ、ＢＭＳ−８３３９２３、ＬＹ２９４０６８０、ＰＦ−０４４４９９１３、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、ＲＧ７７４１、ＡＺＤ７７６２、オラパリブ、ルカパリブ、ＡＺＤ２４６１、ジナシクリブ、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ＢＡＹ１０００３９４、ＡＺＤ５４３８、ロスマピモド、ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ、ＬＹ２２２８８２０、ＭＫ−０７５２、ＰＦ−０３０８４０１４、ＬＹ３０３９４７８、
【化３６】
2020531591.tif 000038
2020531591.tif 000039
から選択される少なくとも２つの組合せであってもよい。
【００３６】
さらに、式Ｉにおいて、ｉ＝２であり、ＡＣは、ベリパリブおよびアロステリックＰＫＩ−５８７からなる群、パルボシクリブ(簡単に述べれば、PCB)およびアロステリックＰＫＩ−５８７からなる群、ラパチニブおよび脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７からなる群、ラパチニブおよびＡＺＤ５３６３からなる群、イミキモドおよびパクリタキセルからなる群、またはレナリドミドおよび脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７からなる群から選択される群である。抗癌薬のこれらの群は総て、ある程度の相乗作用を示し、二重抗癌薬を製造するために使用することができ；
ここで、アロステリックＰＫＩ−５８７の構造は
【化３７】
2020531591.tif 000040
であり；脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７の構造は
【化３８】
2020531591.tif 000041
であり；ＡＺＤ５３６３の構造式は
【化３９】
2020531591.tif 000042
である。
【００３７】
好ましくは、中間体薬剤は、以下の化合物：
【化４０】
2020531591.tif 000043
（式中、ＡＢＴはＡＢＴ−８８８であり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）；
【化４１】
2020531591.tif 000044
（式中、ＰＣＢはパルボシクリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）；
【化４２】
2020531591.tif 000045
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＡＺＤはＡＺＤ５３６３である）；
【化４３】
2020531591.tif 000046
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）；
【化４４】
2020531591.tif 000047
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩａは脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７である）
のいずれか１つであってよい。
【００３８】
上記式Ｉにより示される中間体薬剤を製造する方法であって、前記方法は、以下の工程を含む：
【００３９】
工程Ｓ１：それぞれアミノ酸、アミノ酸の誘導体、ジペプチド、ジペプチドの誘導体、ペプチドまたはペプチドの誘導体との、相乗作用を有する少なくとも２つの抗癌薬のアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化４５】
2020531591.tif 000048
の構造単位を有する第１の中間体を得る工程；
【００４０】
好ましくは、第１の中間体は、以下の工程：アミノ保護基を有するアミノ酸、アミノ酸の誘導体、ジペプチド、ジペプチドの誘導体、ポリペプチドまたはペプチドの誘導体を、ポリペプチド縮合剤の存在下でのアミド化により抗癌薬と結合させ、次に、アミノを脱保護する工程、を含む方法により合成される；
【００４１】
ここで、ポリペプチド縮合剤は、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵを含む。アルカロイドＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を反応に加えてもよく、反応は、−１０〜１０℃、好ましくは、−４〜４℃の温度下で行われる。
【００４２】
反応の特異性を高めるために、アミノ酸もしくはポリペプチドおよびまたはその誘導体上のアミノ基は、反応の前にアミノ保護基で保護され、アミノ保護基は、アルコキシカルボニルアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）などである。
【００４３】
工程Ｓ２：アミノ基を有するジカルボン酸、アミノ基を有するポリカルボン酸、アミノ基を有するジカルボン酸の対応するアシル置換基、またはアミノ基を有するポリカルボン酸の対応するアシル置換基との、第１の中間体のいずれか１つのアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化４６】
2020531591.tif 000049
の構造単位を有する第２の中間体を得る工程；
【００４４】
好ましくは、第２の中間体は、以下の工程：第１の中間体を、ＰｙＡＯＰの存在下でのアミド化により、アミノ保護基およびカルボキシル保護基を同時に有する、アミノ基を有するジカルボン酸もしくはポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基と結合させ、次に、カルボキシルを脱保護する工程、を含む方法により合成される。
【００４５】
さらに、アミノ保護グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルを選択する、またはＦｍｏｃ保護グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆｍｏｃ保護アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する。反応速度を増加させること、副生成物を減少させること、ならびにアミノ基およびカルボキシルを同時に保護することにより、カップリングの困難さを低減させることが有益である。
【００４６】
工程Ｓ３：残りの第１の中間体との、第２の中間体のアミド化反応を行い、式Ｉにより示される中間体薬剤
【化４７】
2020531591.tif 000050
を得る工程；好ましくは、式Ｉにより示される中間体薬剤は、以下の工程：−１０℃〜１０℃にてＰｙＡＯＰおよび２，４，６−トリメチルピリジンの存在下で、第１の中間体の少なくとも１つとの第２の中間体のアミド化反応を行い、次に、アミノ基を脱保護する工程、をさらに含む方法により合成される。
【００４７】
さらに、最初に少なくとも２つの抗癌薬をともに結合させて有機物を形成し、次に、少なくとも２つの抗癌薬と結合した有機物およびアミノ酸もしくはペプチドまたはその誘導体に対してアミド化反応を行い、それにより、少なくとも２つの抗癌薬と結合した少なくとも１つの結合部位を有する式Ｉにより示される中間体薬剤が得られる。
【００４８】
この方法では、アミノ酸またはポリペプチドをリンカーとして用いて、アミド化された抗癌薬、すなわち、第１の中間体を製造し、それにより、アミノ基を有するポリカルボン酸との少なくとも２つの抗癌薬の同時のカップリングの立体障害が低減され、反応の困難さが低減される。さらに、中間体薬剤の製造に関与する反応の種類は、総てアミド化反応であり、これは、高い選択性、速い反応速度、および少ない異性体副生成物を有するため、この方法は、生成物の高収率および速い反応速度を有する。この方法により製造された相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩は、単一ナノ薬剤における多標的ペイロードを達成するためなど、抗癌薬を製造するために使用してよい。抗癌薬を製造する際、賦形剤を加えてよく、または投与が容易な剤形を製造してよい。
【００４９】
上記の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、または対応する抗癌薬は、癌を処置するために使用することができる。
【００５０】
本実施形態はまた、式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩；
【化４８】
2020531591.tif 000051
［式中、ＰＥＧは、単一アームまたはマルチアームポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体から選択され；Ｘは、
【化４９】
2020531591.tif 000052
から選択され；Ｙは、アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され；
【化５０】
2020531591.tif 000053
は、式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩であり；
ｍ＝０、１または２であり；ｎ＝１〜５であり；ｊ＝ＰＥＧのアーム数である］を提供する。
【００５１】
本実施形態により提供される式ＩＩの化合物において、ポリエチレングリコールは、担体として使用され、伸長鎖（Ｙ）により上記の中間体薬剤
【化５１】
2020531591.tif 000054
と共役し、ポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体が得られるが、これは、抗癌薬の各々の特性を保持するだけでなく、相乗作用も有する。単一抗癌薬または
【化５２】
2020531591.tif 000055
との比較で、ポリエチレングリコールと共役した複合抗癌薬は、大幅に低減された毒性ならびに向上した水溶性および生体安定性を有し、かつそれは、著しく受動的なターゲティングおよび非常に低い多剤耐性を有する。
【００５２】
ＰＥＧは、単一アームまたはマルチアームポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体から選択され、ＰＥＧは、単一アームポリエチレングリコールまたは単一アームポリエチレングリコールの誘導体であってよく、また、マルチアームポリエチレングリコールまたはマルチアームポリエチレングリコールの誘導体であってもよい。好ましくは、ＰＥＧは、単一アーム、２アーム、４アームまたは８アームポリエチレングリコールであり、またはＰＥＧは、単一アーム、２アーム、４アームまたは８アームポリエチレングリコール誘導体であり；より好ましくは、ＰＥＧの分子量は、１２０００、２００００、または４００００ダルトンである。
【００５３】
さらに、Ｙは、
【化５３】
2020531591.tif 000056
から選択され、ここで、ａ＝０〜８であり；ｂ＝０〜８であり；ａおよびｂは、同時に０ではない。場合により、ａおよびｂは、両方とも整数である。Ｙは伸長鎖であり、これは、分岐の数を増加させるため、ポリエチレングリコールとのカップリングの困難さを低減させるため、およびポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体における抗癌薬の放出効率を改善するために有益である。
【００５４】
より好ましくは、Ｙは、
【化５４】
2020531591.tif 000057
から選択される。
【００５５】
より詳しくは、ポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物：
【化５５】
2020531591.tif 000058
（式中、ＡＢＴはＡＢＴ−８８８であり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）；
【化５６】
2020531591.tif 000059
（式中、ＰＣＢはパルボシクリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）；
【化５７】
2020531591.tif 000060
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＡＺＤはＡＺＤ５３６３である）；
【化５８】
2020531591.tif 000061
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）；
【化５９】
2020531591.tif 000062
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩａは脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７である）
のいずれか１つである。
【００５６】
式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、前記方法は、以下の工程を含む：
【００５７】
工程Ｓ１：アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、式Ｉにより示される中間体薬剤のアミド化反応を行い、式ＩＩにおける
【化６０】
2020531591.tif 000063
の構造単位を有する第４の中間体を得る工程；
【００５８】
好ましくは、第４の中間体は、以下の工程：アミノ基およびアミノ保護基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基を、ポリペプチド縮合剤の存在下でのアミド化により第３の中間体と結合させ、次に、アミノ基を脱保護する工程、を含む方法により合成される。
【００５９】
工程Ｓ２：アミド結合により、ポリエチレングリコールまたはその誘導体との第４の中間体のカップリングを行い、式ＩＩにより示される構造を有する生成物を得る工程。
【００６０】
反応経路の分析から、ポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体の合成のための別の方法が存在する。すなわち、ポリエチレングリコールとの抗癌薬のカップリングを行い、抗癌薬−ポリエチレングリコール複合体を得；次に、得られた抗癌薬−ポリエチレングリコール複合体との他の抗癌薬のカップリングを行い、二重抗癌薬または多重抗癌薬を形成し、ここで、ポリエチレングリコールは、担体として使用される。数年にわたる研究の後、本発明者らは、第２の抗癌薬を抗癌薬−ポリエチレングリコール複合体に導入することは、反応の高い立体障害およびエネルギー障壁のために困難であることを見出した。この方法は、収率が低く、副生成物が多く、当業界に拡大することは困難である。しかしながら、最初に二重抗癌薬または多重抗癌薬を合成し、次に、伸長鎖によりポリエチレングリコールとの二重抗癌薬または多重抗癌薬のカップリングを行うことを含む、この実施形態により提供される方法は、簡単で、厳しくない反応条件、速い反応速度および高収率を有し、工業生産に好適である。
【００６１】
ポリエチレングリコール共役二重抗癌薬またはポリエチレングリコール共役多重抗癌薬は、多標的および多重療法同時投与を達成することができ、毒性を大幅に低減することができ、癌の多剤耐性を克服するために有益であり、かつ相乗作用を有し、抗癌薬を製造するために使用することができ、大きな臨床的価値および広い市場展望を有する。
【００６２】
ポリエチレングリコール共役二重抗癌薬もしくはポリエチレングリコール共役多重抗癌薬またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩は、他の形態の抗癌薬にさらに加工することができ、これは、賦形剤とともに加えることができ、または投与が容易な種々の剤形に製造することができる。
【００６３】
上記のポリエチレングリコール共役二重抗癌薬もしくはポリエチレングリコール共役多重抗癌薬またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、または対応する抗癌薬は、癌を処置するために使用することができる。
【実施例】
【００６４】
本発明の特徴および性能を、実施例とともに以下に詳細に説明する：
【００６５】
例１：式Ｉ−１により示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤の合成：
【化６１】
2020531591.tif 000064
【００６６】
例１−１
【化６２】
2020531591.tif 000065
の製造
グリシン（１１．１１９４ｇ、１４８．１２ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコに加え、１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）に溶かした。磁気棒を加えた。２Ｎ  ＮａＯＨ（８８．８８ｍｌ、１７７．７８ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（４８．５ｇ、２２２．２２ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応が完了した後、反応溶液をロータリーエバポレーターに移して濃縮し、濃縮物を１Ｌ分液漏斗に移し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、２回繰り返した。水相および有機相を分離し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えることにより、水相をｐＨ＝４に調整した。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ×５）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。濾液中の水をトルエンで除去し、濾液中の溶媒を蒸発により除去し、化合物Ａ−１を１００％の収率で得た。
【００６７】
例１−２
【化６３】
2020531591.tif 000066
の製造
ＡＢＴ−８８８（４．８４４８ｇ、１９．８３０１ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＬｏｕＬａｎ）、化合物Ａ−１（４．１６９１ｇ、２３．７９６２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１．２８０６ｇ、２９．７４５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４．０１９２ｇ、２９．７４５２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶かした。反応溶液を、０℃の低温および恒温反応槽中で２０分間冷却し、次に、ＤＩＥＡ（１５．５３ｍｌ、８９．２３５６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２時間後、反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過した。シリカゲル粉末を濾過生成物に加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタン〜７％メタノール／３％アンモニア水／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、溶媒を蒸発により除去し、９．７ｇの化合物Ｂ−１を１００％の収率で得た。
【００６８】
例１−３
【化６４】
2020531591.tif 000067
の製造
化合物Ｂ−１（７．８ｇ、１９．４２７１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、８０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（２９．７７ｍｌ、３８８．５４３０ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行い、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン、〜１％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、溶媒を蒸発により除去し、４．８７４０ｇの化合物Ｃ−１を８７％の収率で得た。
【００６９】
例１−４
【化６５】
2020531591.tif 000068
の製造
化合物Ｃ−１（４．７ｇ、１５．５８８７ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ保護グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２８６２ｇ、２１．８２４２ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（１１．３７８７ｇ、２１．８２４２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次に、１００ｍｌのＤＭＦを加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（２．０６ｍｌ、１５．５８８７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を０℃の冷凍庫に移し、１日間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移し、次に、約８００ｍｌのエチルエーテルを加えて沈殿させた。沈殿後、シリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタン〜７％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、９．６９５７ｇの化合物Ｄ−１を８５．６％の収率で得た。
【００７０】
例１−５
【化６６】
2020531591.tif 000069
の製造
化合物Ｄ−１（９．６９５７ｇ、１３．３３６６ｍｍｏｌ）を３００ｍｌ丸底フラスコに加え、５０ｍｌのジクロロメタンに溶かした。ＴＦＡ（２０．５ｍｌ、２６６．７３１８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行い、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、３％メタノール／ジクロロメタン〜８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を蒸発により濃縮して溶媒を除去し、８．４ｇの化合物Ｅ−１を９３．９％の収率で得た。
ITMS+c ESI Full ms [120.00-1000.00] [M+H+]: 653.40, [M+Na+]: 675.40, [M+K+]: 691.32。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 12.70-12.00 (m, 1H), 9.52-8.25 (m, 1H), 8.25-7.75 (m, 4H), 7.80-7.52 (m, 4H), 7.49-7.10 (m, 4H), 4.35-4.15 (m, 3H), 4.15-3.90 (m, 3H), 3.90-3.70 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H),2.15-1.95 (m, 2H),1.95-1.88 (m, 3H),1.86-1.81 (m, 1H),1.76-1.65 (m, 1H)。
【００７１】
例１−６
【化６７】
2020531591.tif 000070
の製造
アロステリックＰＫＩ−５８７（１０ｇ、１７．４３０７１ｍｍｏｌ、Ｃｈａｎｇｓｈａ  Ｋａｎｇｐｅｎｇ）、化合物Ａ−１（３．６６５ｇ、２０．９１６９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９．９１５６ｇ、２６．１４６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．５３３ｇ、２６．１４６１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶かした。溶液を、０℃の低温および恒温反応槽中で２０分間冷却し、次に、ＤＩＥＡ（１３．６５ｍｌ、７８．４３８２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２時間後、反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、シリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン、〜３％アンモニア水／６％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を蒸発により濃縮して溶媒を除去し、化合物Ｆ−１を１００％の収率で得た。
【００７２】
例１−７
【化６８】
2020531591.tif 000071
の製造
化合物Ｆ−１（１２．７３１４ｇ、１７．４３０７ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、１００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（２６．７ｍｌ、３４８．６１４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行い、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタン、〜２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜６％アンモニア水／７％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、溶媒を蒸発により除去し、６．６ｇの化合物Ｇ−１を６０．１％の収率で得た。
【００７３】
例１−８
【化６９】
2020531591.tif 000072
の製造
化合物Ｅ−１（３．８７８４ｇ、５．９４５８ｍｍｏｌ）、化合物Ｇ−１（２．５ｇ、３．９６３８ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（３．１０ｇ、５．９４５８ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、２０ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（０．５２ｍｌ、３．９６３８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を０℃の冷凍庫に移し、１日間撹拌した。翌日、化合物１１−５８（１．０ｇ、１．５８５５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルピリジン（０．２０８ｍｌ、１．５８５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃の冷凍庫に移した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移し、次に、無水エチルエーテルを加えて沈殿させた。シリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタン〜６％メタノール／ジクロロメタン、〜２％アンモニア水／６％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／７％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、３．３ｇの化合物Ｈ−１を７８％の収率で得た。
【００７４】
例１−９
【化７０】
2020531591.tif 000073
の製造
化合物Ｈ−１（３．２５ｇ、２．５７００ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かし、モルホリン（３．７ｍｌ、７７．０９９５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、次いで、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移した。無水エチルエーテルを加えて沈殿させた。エチルエーテル相を除去した。沈殿物を適当な量のメタノール／ジクロロメタンに溶かし、真空で乾燥させ、溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／９％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を蒸発により濃縮して溶媒を除去し、２．７ｇの化合物Ｉ−１を１００％の収率で得た。
ITMS+c ESI Full ms [300.00-1600.00] [M+H+]: 1043.61, [M+Na+]: 1065.64
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 12.70-12.30 (m, 1H), 9.35-9.20 (m, 1H), 9.10-8.95 (m, 2H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.85-7.75 (m,1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 6H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 11H), 3.54-3.43 (m, 7H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H)。
【００７５】
例２
式Ｄ−２により示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体の合成：
【化７１】
2020531591.tif 000074
【００７６】
例２−１
【化７２】
2020531591.tif 000075
の製造
１Ｌ丸底フラスコに磁気棒を加え、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（９．５４２ｍｌ、９５．１１１３ｍｍｏｌ）を加え、１５０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン（２６．５１３３ｍｌ、１９０．２２２６ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（２４．９０９６ｇ、１１４．１３３５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応が完了した後、反応溶液をロータリーエバポレーターに移して濃縮し、メタノールに溶かし、重炭酸ナトリウム粉末（１３ｇ）を撹拌下で加えてトリエチルアミンを中和した。吸引濾過を行い、シリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１０％酢酸エチル／石油エーテル〜５０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント溶離液で溶出し、次いで、３％メタノール／酢酸エチル〜６％メタノール／酢酸エチルのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、溶媒を蒸発により除去し、１６．３３４１ｇの化合物
【化７３】
2020531591.tif 000076
を８３．７７％の収率で得た。
【００７７】
化合物
【化７４】
2020531591.tif 000077
（１６．３３４ｇ、７５．５８１ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコに入れ、２００ｍｌのテトラヒドロフランを加えた。反応溶液を−５℃で撹拌し、窒素ガスの保護下で液体分離器により、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．５８ｍｌ、７５．５８１ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、ブロモ酢酸エチル（１０．５６ｍｌ、９５．４９７２ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃に調整した。３時間撹拌した後、反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１００ｍｌの水を加え、ロータリーエバポレーターに入れて濃縮した。濃縮した反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、１００ｍｌの水を加え、次に、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。シリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１０％酢酸エチル／石油エーテル〜３５％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、溶媒を蒸発により除去し、１５．０ｇの化合物
【化７５】
2020531591.tif 000078
を６８．１３％の収率で得た。
【００７８】
化合物
【化７６】
2020531591.tif 000079
（１５ｇ、５１．４８６２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム（５．２８ｇ、１１３．２６９７ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、溶液が澄明および黄色になるまで、水を滴下した。反応が完了した後、反応溶液をロータリーエバポレーターに入れて濃縮した。濃縮した反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、５０ｍｌの水を加え、ｎ−ヘキサン：エチルエーテル１：１（２００ｍｌ×２）で抽出した。水相を単離し、ｐＨ＝１まで塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、トルエンで水分を除去し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて溶媒を除去し、化合物Ａ−２を得た。
【００７９】
例２−２
【化７７】
2020531591.tif 000080
の製造
化合物Ｉ−１（２．５ｇ、２．３９６５ｍｍｏｌ）、化合物Ａ−２（０．９４５８ｇ、３．５９７４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３６３３ｇ、３．５９７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４８５７ｇ、３．５９７４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かした。溶液を、０℃の低温および恒温反応槽中で２０分間冷却し、次に、ＤＩＥＡ（１．９ｍｌ、１０．７４８１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２時間後に反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移した。無水エチルエーテルを加えて沈殿させ、次に、エチルエーテル相を除去した。沈殿物を適当な量のメタノール／ジクロロメタンに溶かし、吸引濾過により乾燥させ、溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、４％メタノール／ジクロロメタン〜２％アンモニア水／４％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を蒸発させて溶媒を除去し、３．０ｇの化合物Ｂ−２を９７％の収率で得た。
【００８０】
例２−３
【化７８】
2020531591.tif 000081
の製造
化合物Ｂ−２（２．９５ｇ、２．２８９０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、２０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（３．５ｍｌ、４５．７９３２ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行った。粗生成物を溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール／ジクロロメタン〜２％アンモニア水／６％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発させて溶媒を除去し、２．６２２９ｇの化合物Ｃ−２を９６．５％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full ms [400.00-1800.00] [M+H+]: 1188.78, [M+Na+]: 1210.69。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ12.60-12.40 (m, 1H), 9.45-9.20 (m, 3H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H),7.80-7.75 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 4.00-3.85 (m, 6H), 3.88-3.75 (m, 8H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 9H), 3.60-3.55 (m, 7H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H)。
【００８１】
例２−４
【化７９】
2020531591.tif 000082
の製造
化合物Ｃ−２（２．３７６６ｇ、２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに加え、１５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、可溶化に役立つようにＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた。高分子ポリエチレングリコール４ＡＲＭ−ＳＣＭ−４０Ｋ（１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉａｎｋａｉ）および磁気棒を加え、１２ｒｐｍで撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移した。無水エチルエーテルを加えて沈殿させ、吸引濾過を行った。濾液生成物をジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発させて溶媒を除去し、１０．２ｇの化合物Ｄ−２を得た。
MALDI-TOF-MS [25000-60000] 42124-45870; 最高ピーク: 44322
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 12.60-12.40 (m, 4H), 9.30-9.20 (m, 4H), 9.10-9.05 (m, 4H), 9.05-8.95 (m, 4H), 8.30-8.25 (m, 10H), 8.17-8.05 (m, 4H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 5H), 7.75-7.65 (m, 5H), 7.65-7.58 (m, 5H), 7.58-7.52 (m, 17H), 7.40-7.35 (m, 9H), 7.23-7.18 (m, 4H),7.15-7.06 (m, 3H), 4.40-4.30 (m, 5H), 4.10-4.00 (m, 5H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.90-3.85 (m, 24H), 3.80-3.70 (m, 20H), 3.60-3.45 (m, 9130H), 3.45-3.40 (m, 44H), 3.40-3.35 (m, 64H), 3.20-3.15 (m, 4H), 3.06-2.85 (m, 9H), 2.40-2.30 (m, 15H), 2.05-1.95 (m, 12H), 1.80-1.70 (m, 9H)。
【００８２】
例３
式Ｉ−３により示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤の合成：
【化８０】
2020531591.tif 000083
【００８３】
例３−１
【化８１】
2020531591.tif 000084
の製造
パルボシクリブ（６．０ｇ、１３．４０７８ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｉｓｏｍｅｒｓｙｎ）、化合物Ａ−１（２．８１８９ｇ、１６．０８９４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．６２７２ｇ、２０．１１１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．７１９１ｇ、２０．１１１７ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶かした。溶液を、０℃の低温および恒温反応槽中で２０分間冷却し、次に、ＤＩＥＡ（１０．５ｍｌ、６０．３３５１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２時間後に反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、蒸発させて溶媒を除去し、８．４ｇの化合物
【化８２】
2020531591.tif 000085
を１００％の収率で得た。
【００８４】
化合物Ｂ−３（８．１０７７ｇ、１３．４０７８ｍｍｏｌ）を３００ｍｌ丸底フラスコに加え、８０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（２０．５ｍｌ、２６８．１５６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行った。適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタン〜２％メタノール／ジクロロメタン、〜１％アンモニア水／４％メタノール／ジクロロメタン〜５％アンモニア水／７％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発させて溶媒を除去し、５．０４２８ｇの化合物Ｃ−３を７５％の収率で得た。
【００８５】
例３−２
【化８３】
2020531591.tif 000086
の製造
化合物Ｃ−３（５．０４２８ｇ、９．９９１７ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ保護グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９５２０ｇ、１３．９８８４ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（７．２９３３ｇ、１３．９８８４ｍｍｏｌ）を３００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、１００ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（１．３２ｍｌ、９．９９１７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を０℃の冷凍庫に移し、１日間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移し、次に、約５００ｍｌのエチルエーテルを加えて沈殿させた。沈殿後、シリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタン〜７％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、７．９ｇの化合物
【化８４】
2020531591.tif 000087
を８６．７％の収率で得た。
【００８６】
化合物Ｄ−３（７．９ｇ、８．６６３７ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、８０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（１３．３ｍｌ、１７０．３２７４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液をロータリーエバポレーターに移して濃縮した。濃縮物を少量のジクロロメタンに溶かし、大部分の不純物を除去するために、ｎ−ヘキサンを沈殿物に３回加えた。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行った。濾液を蒸発させて溶媒を除去し、７ｇの化合物Ｅ−３を９４．４％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full ms [200.00-1600.00] [M+H+]: 856.61, [M+Na+]: 878.53, [M+K+]: 894.52
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 12.30-11.85 (m, 1H), 10.30-10.20 (m, 1H), 9.00-8.95 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.85-7.80 (m,1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 5.90-5.75 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 5H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 3H),1.82-1.70 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H)。
【００８７】
例３−３
【化８５】
2020531591.tif 000088
の製造
化合物Ｅ−３（６．１０７５ｇ、７．１３４９ｍｍｏｌ）、化合物Ｇ−１（２．５ｇ、３．９６３９ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（３．１０ｇ、５．９４５９ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、４０ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（０．５２ｍｌ、３．９６３９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を０℃の冷凍庫に移し、１日間撹拌した。翌日、１１−５８（０．５ｇ、０．７９２８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルピリジン（０．１０ｍｌ、０．７９２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃の冷凍庫に移した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移し、無水エチルエーテルを加えて沈殿させた。沈殿物を吸引濾過により乾燥させ、溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、３％メタノール／ジクロロメタン〜６％メタノール／ジクロロメタン、〜２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／６％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、１．５ｇの化合物
【化８６】
2020531591.tif 000089
を１００％の収率で得た。
【００８８】
Ｈ−３（６．４ｇ、４．３６０６ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、１５ｍｌのＤＭＦに溶かし、モルホリン（１１．５ｍｌ、０．１３０８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移した。無水エチルエーテルを加えて沈殿させ、次に、エチルエーテル相を除去した。沈殿物を適当な量のメタノール／ジクロロメタンに溶かし、真空で乾燥させ、溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、４％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン、〜２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を蒸発させて溶媒を除去し、５．９ｇの化合物Ｉ−３を１００％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full ms [200.00-1600.00] [M+H+]: 1246.82, [M+Na+]: 1268.76
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 10.20-10.00 (m, 1H), 9.10-9.00 (m, 1H), 9.05-8.90 (m, 2H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.10-8.00 (m, 2H),7.90-7.80 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 5H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.85-5.80 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 8H), 3.70-3.55 (m, 13H), 3.55-3.40 (m, 8H), 3.30-3.27 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 3H)。
【００８９】
例４  式Ｃ−４により示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体の合成：
【化８７】
2020531591.tif 000090
【００９０】
例４−１
【化８８】
2020531591.tif 000091
の製造
化合物Ｉ−３（５．８ｇ、４．６５６４ｍｍｏｌ）、化合物Ａ−２（１．８３７６ｇ、６．９８４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．４６８８ｇ、６．９８４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．３０８６ｇ、６．９８４６ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かした。溶液を、０℃の低温および恒温反応槽中で２０分間冷却し、次に、ＤＩＥＡ（３．６５ｍｌ、２０．９５３８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２時間後、反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移した。無水エチルエーテルを加えて沈殿させ、次に、エチルエーテル相を除去した。沈殿物を適当な量のメタノール／ジクロロメタンに溶かし、真空で乾燥させ、溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、４％メタノール／ジクロロメタン、〜２％アンモニア水／４％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を蒸発させて溶媒を除去し、６．２ｇの化合物
【化８９】
2020531591.tif 000092
を８９．８％の収率で得た。
【００９１】
化合物Ａ−４（６．１ｇ、４．０８９３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、２０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（６．３ｍｌ、８１．７８５９ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行った。濾過生成物を溶媒に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール／ジクロロメタン、〜２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発させて溶媒を除去し、２．４．９ｇの化合物Ｂ−４を８６％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full ms [300.00-1600.00] [M+H+]: 1391.84, [M+Na+]: 1413.77
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 10.15-10.05 (m, 1H), 9.15-9.05 (m, 1H), 9.05-8.90 (m, 2H), 8.35-8.20 (m, 3H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 2H), 5.85-5.80 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 7H), 3.70-3.55 (m, 29H), 3.40-3.35 (m, 6H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【００９２】
例４−２
【化９０】
2020531591.tif 000093
の製造
化合物Ａ−４（２．７８３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに加え、１５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、可溶化に役立つようにＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた。高分子４ＡＲＭ−ＳＣＭ−４０Ｋ（１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉａｎｋａｉ）および磁気棒を加え、ゆっくり撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ丸底フラスコに移し、無水エチルエーテルを加えて沈殿させ、吸引濾過した。濾液生成物をジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。濾液生成物をジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン、〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発させて溶媒を除去し、１０．８ｇの化合物Ｃ−４を得た。
MALDI-TOF-MS [25000-60000] 45172-48292, 最高ピーク: 46670
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ10.15-10.05 (m, 4H), 9.15-9.05 (m, 4H), 9.05-8.90 (m, 8H), 8.35-8.25 (m, 12H), 8.10-8.05 (m, 8H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.75-7.62 (m, 8H), 7.60-7.50 (m, 16H), 7.40-7.30 (m, 8H), 5.90-5.80 (m, 4H), 4.45-4.35 (m, 5H), 4.20-4.10 (m, 6H), 4.10-3.95 (m, 16H), 3.95-3.85 (m, 26H), 3.85-3.70 (m, 38H), 3.70-3.60 (m, 78H), 3.60-3.58 (m, 39H), 3.58-3.40 (m, 3559H), 3.40-3.35 (m, 25H), 3.25-3.10 (m, 14H), 2.30-2.20 (m, 13H), 2.00-1.70 (m, 22H), 1.65-1.53 (m, 8H)。
【００９３】
例５
式Ｉ−５により示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤の合成：
【化９１】
2020531591.tif 000094
合成経路を図１に示した。
【００９４】
例５−１
【化９２】
2020531591.tif 000095
の製造
化合物Ａ−１（３．０１４８ｇ、１７．２０９９ｍｍｏｌ）、ラパチニブ（１０ｇ、１７．２０９９ｍｍｏｌ、Ｗｕｈａｎ  Ｙｕａｎｃｈｅｎｇ  Ｇｏｎｇｃｈｕａｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  ＬＴＤ）、ＨＢＴＵ（９．６８８１ｇ、２５．８１４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．４８８１ｇ、２５．８１４９ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、−５℃の低温および恒温反応器中で２０分間冷却し、次に、ＤＩＥＡ（１３．４９０２ｍＬ、７７．４４４７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２時間反応させた後、溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ分液漏斗に移し、３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、次に、酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和生理食塩水によりそれぞれ１回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、次に、減圧下で濃縮し、１２．７０ｇの化合物
【化９３】
2020531591.tif 000096
を１００％の収率で得た。
【００９５】
化合物Ｂ−５（１２．７ｇ、１７．２０９９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＴＦＡ（２６．４ｍＬ、３４４．１９８５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を適当な量の無水メタノールに溶かした。ＮａＨＣＯ３固体粉末を加えて、ＴＦＡの残りを中和した。中和後、溶液を濾過し、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、次いで、２．５％アンモニア水／７％メタノール／ジクロロメタン〜５％アンモニア水／１０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、減圧下で濃縮して、１０．９８ｇの化合物
【化９４】
2020531591.tif 000097
を９９．６％の収率で得た。
【００９６】
化合物Ｃ−５（９ｇ、１４．１０１３ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ保護グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４０ｇ、１９．７４１８ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（１０．２９３０ｇ、１９．７４１８ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコに入れ、次に、２６０ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（１．８６ｍｌ、１４．１０１３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を０℃の冷凍庫に移し、２日間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、約３００ｍｌの飽和生理食塩水を加え、酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水により２回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮した。残渣を適当な量のジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタンで溶出し、次いで、１％メタノール／ジクロロメタン〜６％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、１４．７ｇの化合物
【化９５】
2020531591.tif 000098
を９９％の収率で得た。
【００９７】
化合物Ｄ−５（１４．７ｇ、２８．６８８４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、１００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、室温で撹拌し、次に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４４ｍＬ、５７３．７６７４ｍｍｏｌ）を撹拌下で徐々に滴下し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物中の溶媒を、ロータリーエバポレーターでの蒸発により除去した。乾燥粗生成物をジクロロメタンに溶かし、ｎ−ヘキサンにより沈殿させ、次に、ｎ−ヘキサン相を除去し；大部分の不純物を除去するために、この操作を３回繰り返した。生成物を回収し、減圧下で濃縮して、１３．９ｇの化合物Ｅ−５を９９．６％の収率で得た。
ITMS -c ESI Q 1MS [200.00-1100.00] [M-H+]: 987.41
ITMS +c ESIQ 1MS [200.00-1100.00] [M+H+]: 989.32
【００９８】
例５−２
脱末端ジメチル(de-terminal-dimethyl)ＰＫＩ−５８７（すなわち、ＰＫＩａ）を製造する方法：
Ｐ−５（４．２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を反応瓶に加え、次に、ＮＭＰ（４０ｍｌ）を加え、ＤＩＥＡ（６．４４ｇ、４９．８６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１５．７６ｇ、４１．３５ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。混合物を室温で１時間撹拌して溶解した。ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６６ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３晩反応させた。反応が完了した後、水およびＤＣＭを加え、混合物を層にし、水層をＤＣＭにより２回抽出した。有機相を合わせ、水で４回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和生理食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物を得た。４２ｍｌのメタノールを室温で加え、次いで、３０分間の結晶化および濾過を行った。濾液を乾燥させて、４．２ｇの淡赤色固体を７３．５％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full ms [150.00-1200.00] [M+H+] 688.35。
【００９９】
上記の淡赤色固体（３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を反応瓶に加え、次に、４５ｍｌのジオキサンを加え、５Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）を氷浴中で滴下した。ＨＣｌの添加が完了した後、反応を室温で４８時間続けた。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキを重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、メタノールで洗浄して白色固体を得、次に、これを真空で乾燥させて、２．２ｇのＰＫＩａを８５％の収率で得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 9.60-9.40 (m,2H), 8.45-8.25 (m, 2H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.40-7.25 (m, 2H), 4.00-3.55 (m, 18H), 3.40-2.98 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 3H) 
ITMS +c ESI Full ms [150.00-1200.00] [M+H+] 588.37。
【０１００】
例５−３
【化９６】
2020531591.tif 000099
の製造
ＰＫＩａ（１ｇ、１．７０２７ｍｍｏｌ）、化合物Ａ−１（３２８．１１ｍｇ、１．８７３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９５８．５１ｍｇ、２．５５４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３４５．１０ｍｇ、２．５５４１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、１５ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で撹拌した。同じ条件で、ＤＩＥＡ（１．３３ｍｌ、７．６６２２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡを加えた後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ分液漏斗に移し、２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水により２回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣を適当な量のジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、３％メタノール／ジクロロメタン〜８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、１．６２９３ｇの化合物
【化９７】
2020531591.tif 000100
を１００％の収率で得た。
【０１０１】
化合物Ｆ−５（５００ｍｇ、０．６７１６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに入れ、約１０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．７１６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行い、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を適当な量のジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、４％メタノール／ジクロロメタン〜７％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出し、次いで、３％アンモニア水／６％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、３６０ｍｇの化合物Ｇ−５を８４％の収率で得た。
【０１０２】
例５−４
【化９８】
2020531591.tif 000101
の製造
化合物Ｇ−５（２ｇ、３．１０１１ｍｍｏｌ）、化合物Ｅ−５（３．３７６１ｇ、３．４１１２ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（２．２６４３ｇ、４．３４２９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、５０ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（０．４１ｍｌ、３．１０１１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を−２℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を無水エチルエーテルにより沈殿させ、次に、エチルエーテル相を除去し、沈殿を２回繰り返した。沈殿物を適当な量のジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、２％メタノール／ジクロロメタン〜８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出し、次いで、３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、４ｇの化合物Ｈ−５を１００％の収率で得た。
【０１０３】
化合物Ｈ−５（４ｇ、２．４７４５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、約２０ｍｌのＤＭＦに溶かし、モルホリン（６．５ｍｌ、７４．２３６４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルエーテルにより沈殿させて、紫外線波長で検出された大量の不純物を除去し、エチルエーテル相を除去した。沈殿物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、３％メタノール／ジクロロメタン〜８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出し、次いで、３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、２．２３ｇの化合物Ｉ−５を７０％の収率で得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 9.95-9.85 (m, 1H), 9.10-9.00 (m, 1H), 8.97-8.88 (m, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H),8.60-8.50 (m, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.59-7.43 (m, 5H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 5.35-5.20 (m, 2H),4.80-4.64 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.90-3.65 (m, 13H), 3.64-3.58 (m, 9H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 6H), 1.65 -1.56 (m, 1H), 1.40 -1.28 (m, 2H)
ITMS +c ESI Full ms [200.00-2000.00] [M+H+]: 1394.38
【０１０４】
例６  式Ｆ−６により示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体の合成：
【化９９】
2020531591.tif 000102
合成経路を図２に示した。
【０１０５】
例６−１
【化１００】
2020531591.tif 000103
の製造
グルタミン酸ジベンジル（４２．０ｇ、１２８．２７９５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護グルタミン酸（１４．４１２２ｇ、５８．３０８９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６５．６４８２ｇ、１７４．９２６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２３．６３６１ｇ、１７４．９２６６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、−５℃の低温および恒温反応槽中で３０分間冷却した。ＤＩＥＡ（９１．４１ｍＬ、５２４．７７９９ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＩＥＡを加えた後、反応を−５℃の反応槽中で１時間続け、次に、反応瓶を室温に移した。反応を２日間続け、次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し（２００ｍＬ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、１０％〜５０％酢酸エチル−石油エーテルの溶離液を用いたクロマトグラフィーシリカゲルカラムで精製し、１６．１ｇの
【化１０１】
2020531591.tif 000104
を得た。
【０１０６】
化合物Ａ−６（１６ｇ、１８．４７６０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、約５０ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、ＴＦＡ（１４．２ｍＬ、１８４．７５９６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次に、大量のＴＦＡを除去するために、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をメタノールに溶かし、ＮａＨＣＯ３固体粉末を加え、中和し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させ、１０％〜９０％酢酸エチル−石油エーテルおよび５％メタノール−酢酸エチルの溶離液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、２４ｇの化合物
【化１０２】
2020531591.tif 000105
を得た。
【０１０７】
化合物Ｂ−６（１４ｇ、１８．２７９６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ（７．２１１３ｇ、２７．４１９４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１３．７２０３ｇ、７６．５５９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４．９３９９ｇ、３６．５５９３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、−５℃で２０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（１９．１０ｍＬ、１０９．６７７８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加後、反応を−５℃で２時間続け、室温に維持し、一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１５％〜６０％酢酸エチル−石油エーテルおよび４％〜５％メタノール−酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで精製し、７．５ｇの
【化１０３】
2020531591.tif 000106
を得た。
【０１０８】
例６−２
化合物Ｅ−６の製造。その構造を図２に示す。
化合物Ｉ−５（２．２３ｇ、１．６０１４ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ−６（０．２５８８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．３２４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、３０ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、ＤＩＥＡ（１．２５ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を−２℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を無水エチルエーテルにより沈殿させ、次に、エチルエーテル相を除去し、沈殿を２回繰り返した。沈殿物を適当な量のメタノールおよびジクロロメタンに溶かし、適当な量のシリカゲル粉末を加えて固溶体とし、次に、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、２％ジクロロメタンで溶出し、３％アンモニア水／７％メタノール／ジクロロメタン〜５％アンモニア水／９％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、１．６ｇのＢｏｃ保護アミノ基を有するＥ−６、すなわち、化合物Ｄ−６を７２％の収率で得た。
【０１０９】
化合物Ｄ−６（１．４ｇ、０．２２７７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに入れ、約１５ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、ＴＦＡ（０．５２ｍｌ、６．８３１４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、大量のＴＦＡを除去するために、反応溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。濃縮物をメタノールおよびジクロロメタノールに溶かし、ＴＦＡの残りを固体重炭酸ナトリウムで中和した。中和および濾過後、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、最初に２００ｍｌのジクロロメタンで溶出し、次に、５％メタノール／ジクロロメタンでアイソクラティック溶出した。適当な量のメタノールを加えて、粗生成物を溶解し、適当な量の重炭酸ナトリウム粉末を加えて、過剰なＴＦＡを中和した。中和後、吸引濾過を行い、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、１．０９ｇの化合物Ｅ−６を８０％の収率で得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 9.95-9.75 (m, 4H), 9.20-9.06 (m, 5H), 89.06-8.95 (m, 4H), 8.80-8.69 (m, 4H), 8.64-8.50 (m, 4H), 8.35-8.15 (m, 14H), 8.15-8.06 (m, 3H), 8.05-7.98 (m, 7H), 7.94-7.85 (m, 4H), 7.85-7.75 (m, 5H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.64-7.42 (m, 20H), 7.40-7.22 (m, 19H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.60-6.50 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 3H), 5.35-5.15 (m, 8H), 4.85-4.65 (m, 8H), 4.40-4.00 (m, 26H),4.00-3.72 (m, 46H), 3.71-3.53 (m, 45H), 3.52-3.48 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.200-3.15 (m, 16H), 3.10-2.95 (m,14H), 2.30-2.10 (m, 8H), 2.05-1.85 (m, 6H), 1.85 -1.65 (m, 14H)
MALDI-TOF MS [5500-6500] [M+H+]: 6052, [M+Na+]: 6079
【０１１０】
例６−３
化合物Ｆ−６の製造
化合物Ｅ−６（１．０９ｇ、０．１８０２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ丸底フラスコに加え、次に、約３０ｍｌのジクロロメタンおよび１０ｍｌのＤＭＦを加えて、化合物Ｍ−３を溶解し、Ｙ−ＮＨＳ−４０Ｋ（５．０４６６ｇ、０．１２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を暗所にて室温で撹拌した。反応が完了した後、溶液を無水エチルエーテルにより沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、以下の溶離液：ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、および３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンで逐次的に溶出し、５．７ｇのＦ−６を得た。
MALDI-TOF MS: 41503-43007
【０１１１】
例７
式Ｄ−７により示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤の合成：
【化１０４】
2020531591.tif 000107
合成経路を図３に示した。
【０１１２】
例７−１
【化１０５】
2020531591.tif 000108
の製造
ＡＺＤ５３６３（１００ｍｇ、０．２３３５ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＬｏｕＬａｎ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（４０．９０４１ｍｇ、０．２３３５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１３１．４４３９ｍｇ、０．３５０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４７．３２５３ｍｇ、０．３５０２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（０．１８３ｍｌ、１．０５０７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加後、溶液を低温で２時間反応させ、次に、反応温度を０℃に上げ、反応溶液を一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を０．２５Ｌ分液漏斗に移し、３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、次に、酢酸エチルにより２回抽出した（２０ｍｌ×２）。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液により２回洗浄した（２０ｍｌ×２ｌ）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーカラムに充填し、３％メタノール／酢酸エチル〜４％メタノール／酢酸エチルのグラジエント溶離液で溶出し、次いで、４％トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチルで溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、７５．８ｍｇの化合物Ａ−７を５６％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full MS [200.00-1100.00] [M+H+]: 586.31, [M+Na+]: 608.27
【０１１３】
化合物Ａ−７（１ｇ、１．７０８０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３４．１６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、次に、残渣を適当な量のメタノールに溶かした。重炭酸ナトリウム固体粉末を撹拌下で加え、ＴＦＡの残りを中和した。中和後、溶液を濾過し、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜４％アンモニア水／９％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、７６３．８ｍｇの化合物Ｂ−７を１００％の収率で得た。
ITMS +c ESI Full MS [120.00-1000.00] [M+H+]: 486.20, [M+Na+]: 508.17
【０１１４】
例７−２
【化１０６】
2020531591.tif 000109
の製造
化合物Ｂ−７（８３．５８ｍｇ、０．１７２２ｍｍｏｌ）、化合物Ｅ−３（１７０．４ｍｇ、０．１７２２ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（１２５．７ｍｇ、０．２４１０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて溶解した。溶液を−５℃で３０分間撹拌した。同じ条件で、２，４，６−トリメチルピリジン（０．０６ｍｌ、０．１７２２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応溶液を０℃の冷凍庫に移し、２日間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を０．２５Ｌ分液漏斗に移し、約２０ｍｌの飽和生理食塩水を加え、酢酸エチルにより４回抽出した。有機相を合わせ、蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣を適当な量のジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、精製した。溶出液を回収し、濃縮して、２５０．９２ｍｇの化合物
【化１０７】
2020531591.tif 000110
を９９％の収率で得た。
【０１１５】
化合物Ｃ−７（１２８ｍｇ、０．０８２３５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ丸底フラスコに入れ、約１．２ｍｌのＤＭＦに溶かし、モルホリン（０．１４４ｍｌ、１．６４７０ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルエーテルにより沈殿させて、紫外線波長で検出された大量の不純物を除去した。エチルエーテル相を除去した。沈殿物をジクロロメタン混合溶液に溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、次に、３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、１０８ｍｇの化合物Ｄ−７を９９％の収率で得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 11.85-11.60 (m, 1H),10.00-9.80 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 2H), 8.25-8.15 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.51 -7.44 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.73-6.65 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), .30-5.25 (m, 2H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H),4.49-4.36 (m, 3H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.90 -3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 3H), 2.20-1.85 (m, 2H),1.70-1.55 (m, 6H)
MALDI-TOF MS [1200-1300] [M+Na+]: 1256.6
ITMS +c ESIQ 1MS [300.00-1300.00] [M+H+]: 1234.76, [M+Na+]: 1256.63
【０１１６】
例８
式Ｃ−８により示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬またはその誘導体の合成：
【化１０８】
2020531591.tif 000111
（Ｃ−８）
合成経路を図４に示した。
【０１１７】
化合物Ｄ−７（０．９５ｇ、０．７７０２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ−２（０．２０２６ｇ、０．７７０２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４３３６ｇ、１．１５５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１５６１ｇ、１．１５５４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で撹拌した。同じ条件で、ＤＩＥＡ（０．６ｍｌ、３．４６６１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加後、反応を低温で１時間続け、次に、反応溶液を室温に移し、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌ丸底フラスコに移し、ｎ−ヘキサンにより沈殿させた。Ｎ−ヘキサン相を除去し、沈殿物をメタノールおよびジクロロメタンに溶かした。適当な量のシリカゲル粉末を加えて固溶体とし、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、２％アンモニア水／４％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／６％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、６６０ｍｇの化合物Ａ−８を５８％の収率で得た。
【０１１８】
化合物Ａ−８（６５０ｍｇ、０．４３９７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコに入れ、約１５ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解し、ＴＦＡ（０．６７ｍｌ、８．７９３４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、次に、残渣を適当な量のメタノールに溶かした。固体重炭酸ナトリウム粉末を撹拌下で加え、ＴＦＡの残りを中和した。中和が完了した後、混合物を濾過し、適当な量のシリカゲル粉末を濾液に加えて固溶体とし、これをクロマトグラフィーカラムに充填し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、次に、２％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタン〜３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、５５０ｍｇの化合物Ｂ−８を９１％の収率で得た。
【０１１９】
化合物Ｂ−８（５５０ｍｇ、０．３９８６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、次に、４ＡＲＭ−ＳＣＭ−４０Ｋ（２．８９７２ｇ、０．０６６４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２週間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を無水エチルエーテルにより沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、以下の溶離液：ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、および３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンで逐次的に溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、２．０ｇの化合物Ｃ−８  ９−１４０を７１％の収率で得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 11.70-11.60 (m, 4H), 10.00-9.75 (m, 4H), 8.80-8.60 (m, 4H), 8.60-8.50 (m, 4H), 8.37-8.25 (m, 8H), 8.25-8.15 (m, 4H), 8.15-8.05 (m, 8H), 8.04-7.98 (m, 4H), 7.98-7.83 (m, 8H), 7.82-7.78 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 32H), 7.25-7.12 (m, 8H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.80-6.12 (m, 4H), 6.70-6.55 (m, 4H), 5.38-5.22 (m, 8H), 4.91-4.82 (m, 4H), 4.80-4.69 (m, 4H), 4.58-4.50 (m, 4H), 4.49-4.33 (m, 12H), 4.30-4.15 (m, 8H), 3.98-3.90 (m, 8H), 3.85-3.74 (m, 16H), 3.65-3.58 (m, 8H), 3.59-3.48 (m, 4192.68H), 3.40-3.35 (m, 24H), 3.10-3.00 (m, 20H), 2.30-2.18 (m, 8H), 2.15-2.04 (m, 8H), 2.04-1.92 (m, 12H), 1.90-1.75 (m, 24H)
MALDI-TOF MS [40000-50000] 最高ピーク46130.8。
【０１２０】
例９
式Ｊ−９により示される中間体薬剤の合成：
【化１０９】
2020531591.tif 000112
【０１２１】
例９−１
化合物
【化１１０】
2020531591.tif 000113
の製造：
原料Ｂｏｃ−ＮＨ−ＧＦＬＧ−ＯＢｎ（３．００５４ｇ、５．１４８ｍｍｏｌ、Ｎａｎｊｉｎｇ  ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．）、および１０％パラジウム／炭素触媒（７５ｍｇ）を水素化反応装置に加え、次に、ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加えて上記の原料を溶解し、溶媒のレベルを撹拌子の上とした。水素化反応装置を閉じた。水ポンプを用いて、反応系中の空気を約３分間吸い出し、次に、水素を再充填した。ポンピング−再充填の操作を３回繰り返し、水素化反応装置上の圧力読み取り値を１８ｐｓｉとした。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応の最後を、ＴＬＣプレートにより検出した。反応が完了した後、後処理を行った。反応溶液を、圧縮珪藻土で満たされた吸引濾過器に均一に滴下し、次に、生成物が反応装置に残らなくなるまで、反応装置をＤＭＦ（２０ｍｌ）で洗浄し、反応生成物
【化１１１】
2020531591.tif 000114
（Ｂｏｃ−ＮＨ−ＧＦＬＧ−ＯＨ）のＤＭＦ溶液を得、これを次の工程に直接用いた。
【０１２２】
上記の生成物Ｂｏｃ−ＮＨ−ＧＦＬＧ−ＯＨ（５．１４９ｍｍｏｌ）、ラパチニブ（２．６０１ｇ、４．４７７ｍｍｏｌ、Ｗｕｈａｎ  Ｙｕａｎｃｈｅｎｇ  Ｇｏｎｇｃｈｕａｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  ＬＴＤ）、ＨＢＴＵ（２．５４７ｇ、６．７１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．９０７ｇ、６．７１５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（９０ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡを徐々に滴下した（３．３３ｍｌ、２０．１４７ｍｍｏｌ）。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応装置を室温に置き、反応溶液を一晩撹拌した。反応が完了した後、後処理を行い、３．７３４７ｇの化合物
【化１１２】
2020531591.tif 000115
を７９．０２５％の収率で得た。
【０１２３】
Ａ−９（７．３７８２ｇ、６．９８９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（５．１９２ｍｌ、６９．８９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を適当な量の酢酸エチルに溶かし、５００ｍＬ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を加えて、ＴＦＡの残りを中和した。中和後、有機相を単離し、水相中の生成物を酢酸エチルにより３回抽出した（１５０ｍｌ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、次に、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、４％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、４．７３０８ｇの化合物Ｂ−９を７０．８５％の収率で得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.75-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22-8.01 (m, 5H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.33-7.11 (m, 11H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.76-4.60 (m, 3H), 4.38-4.26 (m, 3H), 3.77-3.62 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 6H), 2.86-2.82 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.61-1.49 (m, 3H), 0.88-0.80 (m, 6H)。
【０１２４】
例９−２
化合物
【化１１３】
2020531591.tif 000116
の製造：
化合物Ｂ−９、すなわち、ＧＦＬＧ−ＬＰＴ（４．６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ（１．５２ｇ、５．７７２ｍｍｏｌ、Ｃｈａｎｇｓｈａ  Ｋａｎｇｐｅｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入）、ＨＢＴＵ（２．７４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．９７６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（１３８ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（３．５８ｍｌ、２１．６５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応装置を室温に置き、溶液を一晩撹拌した。反応が完了した後、後処理を行い、３．１９ｇの化合物
【化１１４】
2020531591.tif 000117
を５５．３８％の収率で得た。
【０１２５】
上記の化合物（３．１３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（１．９４ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で４日間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を適当な量の酢酸エチルに溶かし、５００ｍＬ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を加えて、ＴＦＡの残りを中和した。中和後、有機相を単離し、水相中の生成物を酢酸エチルにより３回抽出した（１５０ｍｌ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、次に、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、４％メタノール／2%アンモニア水／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、２．０７２ｇの化合物Ｃ−９を７２．１％の収率で得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 3H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.35-7.11 (m, 11H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.38-4.13 (m, 3H), 3.89-3.75 (m, 5H), 3.58-3.52 (m, 7H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 5H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 1.98-1.47 (m, 5H), 0.88-0.80 (m, 6H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 1100.30, [M-H+] 1098.25, [M+Na+] 1122.25。
【０１２６】
例９−３
化合物
【化１１５】
2020531591.tif 000118
の製造：
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＨ（ＯｔＢｕ）（０．５４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（２１ｍＬ）に溶かし、次に、化合物Ｃ−９、すなわち、ＬＣ−ＧＦＬＧ−ＬＰＴ（１．０ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、およびＰｙＡＯＰ（０．６６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に、２，４，６−トリメチルピリジン（０．１２ｍｌ、０．９０８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応をこの低温で３日間続けた。反応が完了した後、後処理を行い、０．３８８ｇの純生成物
【化１１６】
2020531591.tif 000119
を得て、１．４１９ｇの複合生成物を９４．２％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H+] 1507.45, [M-H+] 1505.40, [M+Na+] 1529.45。
【０１２７】
化合物Ｄ−９（１．３５ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（４．５ｍｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて振り混ぜ、生成物を沈殿させ、次に、冷凍庫に入れて３０分間放置し、その後、上清を注ぎ、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし；ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて振り混ぜ、生成物を沈殿させ、次に、冷凍庫に入れて３０分間放置し；この操作を２回繰り返した。沈殿した生成物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。生成物を回収し、１．５８５ｇのＥ−９を得た。
MALDI-TOF MS: [M-H+] 1449.40。
【０１２８】
例９−４
化合物
【化１１７】
2020531591.tif 000120
の製造：
Ｂｏｃ−ＮＨ−ＧＦＬＧ−ＯＨ（１０．２９７ｍｍｏｌ）、アロステリックＰＫＩ−５８７（５．１３６ｇ、８．９５４ｍｍｏｌ、Ｃｈａｎｇｓｈａ  Ｋａｎｇｐｅｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＨＢＴＵ（５．０９４ｇ、１３．４３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．８１４９ｇ、１３．４３１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（９５ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡを徐々に滴下した（６．６５９ｍｌ、４０．２９３ｍｍｏｌ）。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応装置を室温に置き、反応を撹拌下で一晩続けた。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにより３回抽出した（２００ｍｌ×３）。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）により１回洗浄し、次に、その中の水を飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）により除去した。有機相を回収し、２Ｌ丸底フラスコに入れ、結晶化のために冷凍庫に一晩入れ、吸引濾過して、９．１０１９ｇの化合物
【化１１８】
2020531591.tif 000121
を９６．９８％の収率で得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J=16.0Hz, 2H), 8.29-8.27 (m, 3H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 5H), 6.93 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.98-3.51 (m, 28H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.36 (s,9H), 0.90-0.83 (m, 6H). MALDI-TOF MS: [M+H+] 1048.50, [M-H+] 1046.40, [M+Na+] 1070.45。
【０１２９】
化合物Ｆ−９（３．００７ｇ、２．８６２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（２．１２５ｍｌ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を適当な量の酢酸エチルに溶かし、５００ｍＬ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を加えて、ＴＦＡの残りを中和した。中和後、有機相を分離し、水相中の生成物を酢酸エチルにより３回抽出した（１５０ｍｌ×３）。有機相を合わせ、固体を沈殿させ、次いで、吸引濾過した。沈殿した固体は、ＴＬＣにより所望の生成物であることが判明している。生成物を回収し、２．２５２２ｇの化合物Ｇ−９を８３．００１％の収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.20 (d, J=12.0Hz, 2H), 8.30-8.27 (m, 4H), 7.96-7.94 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.38-4.37 (m, 1H), 3.99-3.50 (m, 28H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 3H), 0.91-0.84 (m, 6H). MALDI-TOF MS: [M+H+] 948.40。
【０１３０】
例９−５
化合物
【化１１９】
2020531591.tif 000122
の製造：
化合物Ｇ−９、すなわち、ＧＦＬＧ−ＰＫＩ（２．１８ｇ、２．２９９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ（０．７３ｇ、２．７５９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３１ｇ、３．４４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４７ｇ、３．４４９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（６６ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（１．７１ｍｌ、１０．３４６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応装置を室温に置き、反応を撹拌下で一晩続けた。反応が完了した後、後処理を行い、１．２２８６ｇの生成物を３４．４％の収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.30-8.11 (m, 4H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 5H), 6.79-6.77 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.56-4.55 (t, J=4.0Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.89-3.51 (m, 34H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.06-3.05 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.90-0.83 (m, 6H)。
【０１３１】
上記の生成物（２．０２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（２１ｍｌ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（１．２５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を撹拌下で室温にて４日間続けた。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を適当な量の酢酸エチルに溶かし、５００ｍＬ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を加えて、ＴＦＡの残りを中和した。中和後、有機相を単離し、水相中の生成物を酢酸エチルにより３回抽出した（１５０ｍｌ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、次に、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、6%メタノール／2%アンモニア水／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して、１．０５７ｇの化合物Ｈ−９を５６．４％の収率で得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.30-8.12 (m, 4H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 5H), 4.56-4.55 (t, J=4.0Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.89-3.51 (m, 34H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 3H), 1.63-1.48 (m, 5H), 0.90-0.83 (m, 6H). MALDI-TOF MS: [M+H+] 1093.45, [M-H+] 1091.40, [M+Na+] 1115.40。
【０１３２】
例９−６
化合物Ｊ−９の製造：
化合物Ｅ−９（１．３０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、次に、化合物Ｈ−９、すなわち、ＬＣ−ＧＦＬＧ−ＰＫＩ（０．９７９ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に、２，４，６−トリメチルピリジン（０．４５ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。２，４，６−トリメチルピリジンの添加が完了した後、反応をこの低温で２日間続けた。反応が完了した後、反応溶液を１０００ｍＬ分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍｌ）により洗浄した。反応瓶を酢酸エチルにより洗浄した。分液漏斗中の混合相を強く振り混ぜた。有機相を単離し、酢酸エチルにより３回抽出した（２００ｍｌ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）により３回洗浄した。瓶の壁に付着した反応生成物を、メタノールおよびジクロロメタンに溶かした。生成物を合わせ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、１．１２３ｇの化合物
【化１２０】
2020531591.tif 000123
を７２．９％の収率で得た。
【０１３３】
化合物Ｉ−９（１．０７ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶かし、次に、モルホリン（１．１１ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を１０００ｍＬ分液漏斗に移し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）を加えた。反応瓶を酢酸エチルにより洗浄した。分液漏斗中の混合相を強く振り混ぜた。有機相を単離し、酢酸エチルにより３回抽出した（２００ｍｌ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）により３回洗浄した。瓶の壁に付着した反応生成物を、メタノールおよびジクロロメタンに溶かした。有機相中の生成物を合わせ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、８％メタノール／２％アンモニア水／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、０．５６６４ｇのＪ−９を７４．９％の収率で得た。
【０１３４】
例１０  式Ｃ−９により示されるポリエチレングリコール共役抗癌薬またはその誘導体の合成：
【化１２１】
2020531591.tif 000124
化合物Ｊ−９（０．５５ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（０．０５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１４ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０４８ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次に、ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かした。溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を低温で２時間続け、次に、反応装置を室温に置き、反応溶液を一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、反応瓶を酢酸エチルで洗浄した。脱イオン水（２００ｍｌ）を加え、振り混ぜた。有機相を単離し、酢酸エチルにより３回抽出し（２００ｍｌ×３）、合わせ、次に、その中の水を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）により除去し、次いで、吸引濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、６％メタノール／２％アンモニア水／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、濃縮して、０．５７２３ｇの化合物
【化１２２】
2020531591.tif 000125
を９７．３％の収率で得た。
【０１３５】
化合物Ａ−９（０．５５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（１．８５ｍｌ、２４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で1日間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を適当な量の酢酸エチルに溶かし、５００ｍＬ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて、ＴＦＡの残りを中和した。中和が完了した後、有機相を単離し、水相中の生成物を酢酸エチルにより５回抽出した（１００ｍＬ×５）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、６％メタノール／２％アンモニア水／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、０．４７４ｇの化合物
【化１２３】
2020531591.tif 000126
を９０．０％の収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.89-9.87 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.29 (d, J=12.0Hz, 2H), 8.22-8.12 (m, 5H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.55 (t, J=20.0Hz, 4H), 7.48 (dd, J=16.0, 12.0Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.23-7.06 (m, 12H), 6.20 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.36-4.11 (m, 7H), 3.98-3.74 (m, 21H), 3.66-3.41 (m, 29H), 3.22-3.16 (m, 5H), 3.07-3.02 (m, 5H), 2.76-2.67 (m, 3H), 2.08 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.62-1.61 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 3H), 1.25-1.03 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 12H)。
【０１３６】
化合物Ｂ−９（０．４００ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、次に、ジクロロメタン（約２０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、最後に、Ｍ−ＳＣＭ−１０Ｋ（１．４９５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を暗所にて室温で３日間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、無水エチルエーテルで沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶かし、クロマトグラフィーカラムに充填し、ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、および３％アンモニア水／８％メタノール／ジクロロメタンで逐次的に溶出し、１．７０ｇの化合物Ｃ−９を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.88-9.86 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.24-7.95 (m, 10H), 7.87-7.71 (m, 6H), 7.55 (t, J=16.0Hz, 4H), 7.48 (dd, J=16.0, 8.0Hz, 2H), 7.40-7.06 (m, 16H), 5.26 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 4.35-4.34 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 4H), 3.98-3.41 (m, 992H), 3.24-3.16 (m, 6H), 3.06-3.02 (m, 5H), 2.89-2.67 (m, 5H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 5H), 1.24-1.07 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 12H)。 MALDI-TOF MS範囲: 12100-13500。
【０１３７】
例１１：式Ｍ−１０により示される化合物の抗癌薬の合成：
【化１２４】
2020531591.tif 000127
工程Ｓ１、使用のために式Ａ−１０の化合物を処理する工程
【化１２５】
2020531591.tif 000128
Ｂｏｃ−ＮＨ−ＧＬＧ−ＯＢｎ（６．００４５ｇ、１３．７８７３ｍｍｏｌ、Ｎａｎｊｉｎｇ  ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を水素化反応槽に加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００５ｇ）を加え、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えて溶解した。水素ガスを１４ｐｓｉの水素圧で導入し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を圧縮された珪藻土層で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を２５０ｍＬ丸底フラスコに移した。
【０１３８】
工程Ｓ２、式Ｂ−１０の化合物を製造する工程
【化１２６】
2020531591.tif 000129
パルボシクリブ（７．１５４７ｇ、１５．９８７０ｍｍｏｌ、簡単に「ＰＣＢ」という、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｉｓｏｍｅｒｓｙｎ）、ＨＢＴＵ（９．０９４４ｇ、２３．９８０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．２４０５ｇ、２３．９８０５ｍｍｏｌ）を、式Ａ−１０の化合物（６．３５００ｇ、１８．３８５１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液を入れた２５０ｍＬフラスコに加えた。混合物を−５℃で約２０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（１１．８９０６ｍＬ、７１．９４１５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌビーカーに移し、８００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、固体を沈殿させ、吸引濾過した。濾過ケーキをトルエン（１００ｍＬ×５）で処理して水を除去し、乾燥させ、１２．１ｇの式Ｂ−１０の化合物を９３．９１％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.94-5.61 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 15.4, 6.5 Hz, 6H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 775.25, [M+] 774.45
【０１３９】
工程Ｓ３、式Ｃ−１０の化合物を製造する工程
【化１２７】
2020531591.tif 000130
式Ｂ−１０の化合物（７．０２７１ｇ、９．０６８１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（５．３８７３ｍＬ、７２．５４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣を適当な量のメタノールに溶かし、少量の重炭酸ナトリウム固体粉末を加えてＴＦＡを中和し、吸引濾過した。濾液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール：１％アンモニア水：９４％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮し、５．２５３１ｇの式Ｃ−１０の化合物を８５．６０％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.83 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.23-3.07 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 3H), 1.47 (ddd, J = 19.4, 13.3, 6.1 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.88 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 6H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 675.30
【０１４０】
工程Ｓ４、式Ｄ−１０の化合物を製造する工程
【化１２８】
2020531591.tif 000131
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（２．６４０２ｇ、６．２０５５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加え、約７０ｍＬのＤＭＦに溶かし、０℃の恒温反応槽に入れた。式Ｃ−１０の化合物（３．０１７６ｇ、４．４３２５ｍｍｏｌ）およびＰｙＡｏＰ（３．２３５４ｇ、６．２０５５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、約３０分後、ＴＭＰ（０．５８９ｍＬ、４．４３２５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応溶液を０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ分液漏斗に移し、抽出のために脱イオン水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機相を単離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×４）により洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、５％メタノール：９５％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、４．８３４２ｇの式Ｄ−１０の化合物を１００％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14-7.99 (m, 4H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.84 (dd, J = 17.8, 8.9 Hz, 1H), 4.49-4.19 (m, 4H), 4.05-3.83 (m, 3H), 3.79-3.54 (m, 6H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 3H), 1.93 (dd, J = 20.8, 7.7 Hz, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.66-1.47 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 6H); MALDI-TOF MS: [M-H+] 1080.60
【０１４１】
工程Ｓ５、式Ｅ−１０の化合物を製造する工程
【化１２９】
2020531591.tif 000132
式Ｄ−１０の化合物（４．８３４２ｇ、４．４５８４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに加え、約３５ｍｌのジクロロメタンに溶かした。ＴＦＡ（４．１７７９ｍＬ、５６．２５９ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ×３）を加えて沈殿させた。沈殿を乾燥させ、５．７８ｇの式Ｅ−１０の化合物を１００％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.15-8.00 (m, 4H), 7.87 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.55 (dt, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.93-5.80 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 4H), 3.99 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.75 (dd, J = 16.8, 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.19 (d, J = 21.3 Hz, 4H), 3.02 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.83 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 1.61 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 6H); MALDI-TOF MS: [M-H+] 1024.35
【０１４２】
工程Ｓ６、式Ｆ−１０の化合物を処理する工程
【化１３０】
2020531591.tif 000133
Ｂｏｃ−ＮＨ−ＧＬＧ−ＯＢｎ（３ｇ、６．６１４９ｍｍｏｌ、Ｎａｎｊｉｎｇ  ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を水素化反応槽に加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５００ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。水素ガスを１４ｐｓｉの水素圧で導入し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で３回洗浄し、濾液を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、Ｆ−１０を得た。
【０１４３】
工程Ｓ７、式Ｇ−１０の化合物を製造する工程
【化１３１】
2020531591.tif 000134
ＳＢ−７４３９２１（２．８５０３ｇ、５．５１２４ｍｍｏｌ、簡単に「ＳＢ７」という、Ｎａｎｊｉｎｇ  ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、ＨＢＴＵ（２．７２２３ｇ、８．２６８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．１１７２ｇ、８．２６８６ｍｍｏｌ）を、Ｆ−１０（２．２８３４ｇ、６．６１４９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液を入れた２５０ｍＬフラスコに加えた。溶液を−５℃で約２０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（４．０９９９ｍＬ、２４．８０５８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を−５℃で１時間続け、次に、撹拌下で室温にて一晩続けた。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、抽出のために飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機相を単離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を得た。濾液を蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、１％アンモニア水：３．５％メタノール：９５．５％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、式Ｇ−１０の化合物３．６９８３ｇを７９．４５％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.42-7.06 (m, 8H), 6.98 (s, 1H), 5.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39-4.11 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 25.3, 6.0 Hz, 4H), 3.15 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (dd, J = 21.9, 9.2 Hz, 5H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 6H), 0.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 844.25, [M-H+] 842.30, [M+Na+] 866.25
【０１４４】
工程Ｓ８、式Ｈ−１０の化合物を製造する工程
【化１３２】
2020531591.tif 000135
式Ｇ−１０の化合物（３．６４８３ｇ、３．６７９１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに加え、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、次に、ＴＦＡ（２．１８５７ｍＬ、２９．４３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶かし、重炭酸ナトリウム固体粉末（２０ｇ）を加えて、ＴＦＡの残りを中和し、濾過した。濾液を蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、０．５％アンモニア水：５％メタノール：９４．５％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、２．４８８１ｇの式Ｈ−１０の化合物を９０．８６％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 4H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.43-6.96 (m, 9H), 6.24 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.85-2.53 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 38.0, 6.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 1H), 1.15 (dd, J = 38.5, 6.6 Hz, 5H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 6H), 0.53 (d, J = 5.2 Hz, 3H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 744.25, [M-H+] 742.25, [M+Na+] 766.25
【０１４５】
工程Ｓ９、式Ｉ−１０の化合物を製造する工程
【化１３３】
2020531591.tif 000136
式Ｅ−１０の化合物（２．８９００ｇ、２．８１０８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬシリンダー反応瓶に加え、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。反応瓶を０℃で置いた。式Ｈ−１０の化合物（２．０９２１ｇ、２．８１０８ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（１．７５８５ｇ、３．３７２９ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、２，４，６−トリメチルピリジン（０．３７００ｍｌ、２．８１０８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応を撹拌下で０℃にて一晩続けた。反応が完了した後、反応溶液を２Ｌ分液漏斗に移し、抽出のために脱イオン水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機相を単離し、水相をＥＡ（１５０ｍＬ×４）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を得た。濾液を蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、７％メタノール＋９３％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、濃縮し、２．８７８０ｇの式Ｉ−１０の化合物を５８．３６％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17-7.98 (m, 7H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 7.79-7.64 (m, 3H), 7.61-7.10 (m, 16H), 5.94-5.68 (m, 2H), 4.46-4.12 (m, 6H), 3.98 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 3H), 3.77-3.56 (m, 9H), 3.24-3.13 (m, 4H), 3.01 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 10H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.83-1.72 (m, 7H), 1.67-1.43 (m, 8H), 1.19 (dd, J = 18.9, 11.8 Hz, 1H), 0.88 (ddt, J = 13.5, 9.7, 7.8 Hz, 13H), 0.52 (s, 2H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 1751.90, [M+] 1750.75
【０１４６】
工程Ｓ１１、式Ｊ−１０の化合物を製造する工程
【化１３４】
2020531591.tif 000137
式Ｉ−１０の化合物（２．８７２５ｇ、１．６３７３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、モルホリン（４．２７９２ｍＬ、４９．１１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で撹拌した。約１時間後、反応が完了し、エチルエーテル（１５０ｍＬ）を撹拌下で加えて沈殿させた。約３０分後、上清を注ぎ、下層中の固体をｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ×３）で沈殿させて、固体を得た。固体を乾燥させ、シリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、１％アンモニア水：６％メタノール＋９３％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、１．５４２７ｇの式Ｊ−１０の化合物を６１．４９％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36-8.02 (m, 10H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 12.1, 8.8, 2.4 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 28.1, 13.3 Hz, 10H), 5.82 (dt, J = 24.3, 12.1 Hz, 2H), 4.48-4.22 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 22.6, 10.2 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.81-3.50 (m, 11H), 3.23-3.09 (m, 6H), 2.81-2.67 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.18 (m, 10H), 1.91-1.75 (m, 5H), 1.67-1.43 (m, 10H), 1.19 (dd, J = 18.9, 11.8 Hz, 1H), 0.88 (ddd, J = 19.8, 16.3, 4.3 Hz, 16H), 0.52 (s, 2H); MALDI-TOF MS: [M+] 1528.85
【０１４７】
工程Ｓ１２、式Ｋ−１０の化合物を製造する工程
【化１３５】
2020531591.tif 000138
式Ｊ−１０の化合物（１．５４２７ｇ、１．００６８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−０Ｈ（０．２１１７ｇ、１．２０８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５７２７ｇ、５１０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２０４１ｇ、１．５１０２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加え、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。反応溶液を−５℃で約３０分間撹拌し、次に、ＤＩＥＡ（０．７４８８ｍＬ、４．５３０６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。ＤＩＥＡの添加が完了した後、反応を−５℃で１時間続け、次に、撹拌下で室温にて一晩続けた。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌ分液漏斗に移し、抽出のために飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を単離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）により洗浄した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１５０ｍＬ×３）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を得た。濾液を蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、１％アンモニア水＋６％メタノール＋９５．５％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、１．４３２２ｇの式Ｋ−１０の化合物を８４．２０％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15-7.86 (m, 10H), 7.53 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.4 Hz, 3H), 7.36-7.09 (m, 9H), 6.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.90-5.74 (m, 2H), 4.46-4.16 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 23.4, 9.8 Hz, 3H), 3.81-3.50 (m, 12H), 3.24-3.06 (m, 6H), 2.86-2.61 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 10H), 1.83 (d, J = 44.8 Hz, 5H), 1.69-1.40 (m, 10H), 1.36 (s, 9H), 1.18 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 1.01-0.79 (m, 16H), 0.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H); MALDI-TOF MS: [M+H+] 1686.95, [M+] 1685.95, [M+Na+] 1708.95
【０１４８】
工程Ｓ１３、式Ｌ−１０の化合物を製造する工程
【化１３６】
2020531591.tif 000139
式Ｋ−１０の化合物（１．４１０８ｇ、０．８３５１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．６１７５ｍＬ、８．３５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発により蒸発させて溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｌ分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を単離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×４）により洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。濾液を蒸発により濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、１％アンモニア水＋６％メタノール＋９３％ジクロロメタンの溶離液および１％アンモニア水＋７％メタノール＋９３％ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、１．２２３５ｇの式Ｌの化合物を９２．３３％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21-7.78 (m, 10H), 7.65-7.41 (m, 3H), 7.41-7.06 (m, 9H), 5.92-5.71 (m, 2H), 4.48-4.12 (m, 4H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.80-3.56 (m, 11H), 3.15 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 7H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.16 (m, 10H), 1.95-1.45 (m, 15H), 1.36-1.09 (m, 3H), 0.87 (ddd, J = 21.2, 16.1, 6.4 Hz, 16H), 0.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H); MALDI-TOF MS: [M+] 1585.70, [M+Na+] 1608.70
【０１４９】
工程Ｓ１４、式Ｍ−１０の化合物を製造する工程
【化１３７】
2020531591.tif 000140
式Ｌ−１０の化合物（０．８３９８ｇ、０．５２９３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加え、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、次に、Ｍ−ＳＣＭ−１０Ｋ（４．６７１５ｇ、０．４４１０ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉａｎｋａｉ）を加えた。反応溶液を暗所にて室温で撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を約２０ｍＬに濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて溶解した。エチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて沈殿させ、次いで、濾過した。濾過ケーキをエチルエーテル（１５０ｍＬ×４）で洗浄し、粗生成物を得た。固体生成物をジクロロメタンに溶かし、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲル粉末と混合し、クロマトグラフィーカラムに充填し、１％アンモニア水＋６％メタノール＋93%ジクロロメタンの溶離液で溶出した。溶出液を回収し、蒸発により濃縮して溶媒を除去し、固体を得た。固体を少量の無水エタノールに溶かし、エチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で沈殿させ、吸引濾過した。濾過ケーキをエチルエーテル（１５０ｍＬ×４）で洗浄した。得られた固体を蒸発により乾燥させ、４．９２７０ｇの式Ｍ−１０の化合物を９２．５９％の収率で得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (d, J = 24.7 Hz, 2H), 8.17-7.81 (m, 10H), 7.53 (ddd, J = 12.0, 8.8, 2.3 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 41.3 Hz, 9H), 5.90-5.70 (m, 2H), 4.47-4.16 (m, 7H), 4.08-3.44 (m, 920H), 3.14 (dd, J = 22.7, 9.9 Hz, 7H), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 10H), 1.80 (dd, J = 47.2, 23.2 Hz, 5H), 1.52 (d, J = 50.5 Hz, 10H), 1.22 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 0.98-0.74 (m, 16H), 0.51 (s, 2H)
【０１５０】
実験例
Ｉ．実験スキーム
１．実験対象および材料
実験動物：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス、ＳＰＦグレード；Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；ライセンス番号：ＳＣＸＫ（上海）２０１３−００１８、証明書番号：２０１３００１８２８９８８；１６〜１８週齢、雌
実験群に対する被験薬：式Ｍ−１０の化合物、例１１において製造、分子量：１２０６６、黄色粉末、保存条件：４℃；式Ｍ−１０の化合物を秤量し、超音波の条件下で生理食塩水にて溶解した後、投与した；２用量の薬剤を毎回製造し、残りの薬剤を４℃で保存した
ブランク対照群に対する薬剤：正常生理食塩水、Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｋａｎｇｎｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから購入した、バッチＮｏ．：Ａ１６０７１１０５
１４６０培養培地：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｙｕａｎｐｅｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、品目番号：Ｌ２１０ＫＪ
ＦＣＳ：Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ、品目番号：０５００
１００倍ペニシリンストレプトマイシン二重抗体：Ｇｉｂｃｏ、品目番号：１０３７８−０１６
【０１５１】
２．実験プロトコール
２．１  モデルの確立
ａ）Ｃｏｌｏ−２０５細胞の蘇生および増殖；
ｂ）細胞を増殖および回収し、２×１０７個／ｍｌの濃度を有する細胞懸濁液を、無血清１６４０培地で製造した；
ｃ）ヌードマウスに対し右側に皮下接種し、０．１ｍｌ／各、すなわち、ヌードマウスあたりの細胞数は２×１０６であった；２０匹に対し接種した。
【０１５２】
２．２  グループ分けおよび投与
Ｃｏｌｏ−２０５皮下腫瘍のサイズを測定し、１６匹の担癌マウスを選択し、腫瘍容積に従って２群に無作為に割り付け、各群８匹とした。グループ分けの日を１日目として記録し、同日に投与を開始した。グループ分けおよび投与プロトコールを表１に示す：
【０１５３】
【表１】
2020531591.tif 000141
【０１５４】
２．３  観察およびモニタリング
腫瘍のサイズおよび重量を３日毎に測定し、動物の状態を観察し、記録した。
【０１５５】
２．４  実験エンドポイント
最終測定後の翌日に、動物を二酸化炭素で安楽死させた。担癌マウスを撮影し、腫瘍を取り除き、撮影し、秤量した後、実験を終結した。
【０１５６】
３．検出指標および算出の方法および統計解析
３．１  腫瘍容積（ＴＶ）
ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２［式中、ａおよびｂは、それぞれ長さおよび幅を表す］。
【０１５７】
３．２  相対腫瘍容積（ＲＴＶ）
ＲＴＶ＝ＴＶ１／ＴＶｔ×１００［式中、ＴＶ１は、投与日（すなわち、１日目）の腫瘍容積であり、ＴＶｔは、各測定での腫瘍容積である］。
【０１５８】
３．３  相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＣ／ＣＲＴＶ）×１００
ＴＲＴＣ：投与群ＲＴＣ；ＣＲＴＶ：ブランク対照群ＲＴＶ
【０１５９】
３．４  腫瘍重量阻害率ＩＲ（％）
ＩＲ（％）＝（ＣＴＷ−ＴＴＷ）／ＣＴＷ×１００
ＴＴＷ：投与群の腫瘍重量；ＣＴＷ：ブランク対照群の腫瘍重量；ＴＷ：腫瘍重量。
【０１６０】
３．５  統計解析
試験データは、平均±標準偏差（平均±ＳＤ）で表し、体重および腫瘍容積を、スチューデントのｔ検定を用いて検討した。Ｐ＜０．０５は有意差を示し、Ｐ＜０．０１は非常に有意な差を示す。
【０１６１】
ＩＩ．実験結果
１．体重
マウスのグループ分けの日を１日目として記録し、グループ分け時の各群の動物の体重は約２０ｇであり、動物の体重を、グループ分けの日（１日目）から実験のエンドポイント（１１日目）まで３日毎に測定した。結果を表２に示す。グループ分け後の対照群の体重は、正常に増加し、Ｍ−１０群の体重は、段階的な減少を示した。実験終了時に、薬剤投与群と対照群の体重の間に有意差が認められた。１０日目に、薬剤投与群における４番の動物の体重が重度に減少し、わずか１２．４５ｇであったことが認められ、１１日目に、この動物は死亡した。
【０１６２】
【表２】
2020531591.tif 000142
【０１６３】
２．腫瘍容積
接種後、皮下腫瘍容積が１００〜２００ｍｍ３に増加した場合、腫瘍容積に従って、マウスを無作為にグループ分けした。グループ分け時の各群の腫瘍容積は約２１０ｍｍ３であり、腫瘍容積を、グループ分けの日（１日目）から実験の最後（１１日目）まで３日毎に測定した。結果（表３）は、実験終了時、対照群の腫瘍容積は１４１１．４７ｍｍ３であり、ＲＴＶは６８０．３２％であったことを示した。腫瘍モデルは正常に機能した。
【０１６４】
腫瘍成長曲線から、対照群の腫瘍容積は、実験終了時に１４１１．４７ｍｍ３であったことが確認できる。Ｍ−１０投与群に関しては、腫瘍容積は、初回投与後に徐々に増加した後、段階的に減少し；実験終了時、腫瘍容積は４１．９５ｍｍ３であり、腫瘍容積（ＴＶ）および相対腫瘍容積（ＲＴＶ）は、対照群と比較して有意差を示した。
【０１６５】
【表３】
2020531591.tif 000143
【０１６６】
３．実験エンドポイント時の腫瘍重量
薬剤有効性実験が完了した後、担癌マウスを二酸化炭素で安楽死させ、腫瘍を取り除き、撮影し、秤量した。結果（表４）は、対照群の腫瘍重量は０．９０ｇであり、Ｍ−１０投与群の腫瘍重量は０．０１３ｇであったことを示し；腫瘍阻害率は９８．５％であった。投与群の腫瘍重量および腫瘍阻害率は、対照群のものと有意に異なっていた。Ｃｏｌｏ２０５担癌マウスにおける腫瘍に対する化合物の効果は、図４から視覚的に確認された。
【０１６７】
【表４】
2020531591.tif 000144
【０１６８】
４．結果解析
１）この実験では、化合物の有効性を調べるために、Ｃｏｌｏ２０５担癌マウスに対して投与を行った。皮下腫瘍の容積が２００ｍｍ３まで増加した際、腫瘍容積に従って、マウスを無作為にグループ分けし、同日に投与を開始した。グループ分け時の各群の腫瘍容積は、約２１０ｍｍ３であった。実験終了時、対照群の腫瘍容積は１４１１．４７ｍｍ３であり、ＲＴＶは６８０．３２％であった。腫瘍モデルは正常に機能した。
【０１６９】
２）腫瘍成長曲線から、対照群の腫瘍容積は、実験終了時に１４１１．４７ｍｍ３であったことが確認できる。Ｍ−１０投与群に関しては、腫瘍容積は最初に増加した後、減少し、実験終了時の腫瘍容積は４１．９５ｍｍ３であり、腫瘍容積（ＴＶ）および相対腫瘍容積（ＲＴＶ）は、対照群のものと有意に異なっていた。
【０１７０】
３）実験終了時、対照群の腫瘍重量は０．９０ｇであり；Ｍ−１０投与群に関しては、腫瘍重量は０．０１３ｇであり、腫瘍阻害率は９８．５％であった。投与群の腫瘍重量および腫瘍阻害率は、対照群のものと有意に異なっていた。
【０１７１】
４）体重曲線から、対照群の体重は、最初に減少した後、グループ分けの後に増加し、Ｍ−１０群の体重は段階的に減少したことが確認できる。実験終了時に、投与群と対照群の体重の間に有意差が認められた。１０日目に、投与群における４番の動物の体重減少が重度であり、わずか１２．４５ｇであったことが認められ、１１日目に、この動物は死亡した。
【０１７２】
５）実験中、Ｍ−１０の投与後、マウスが、体重減少、乾燥してひび割れた皮膚、低体表面温度およびわずかに軟らかい便などを示したことが認められた。
【０１７３】
この実験では、ヌードマウスＣｏｌｏ２０５皮下異種移植片モデルの確立に成功し、腫瘍の成長に対する試験化合物の効果を調べた。実験系において、また一連の用量では、化合物Ｍ−１０は、動物モデルの腫瘍成長に対する強力な阻害効果を有する。
【０１７４】
本発明は、特定の例を参照して説明および記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変を行えることが理解されるであろう。従って、このことは、本発明の範囲内のこれらの変更および改変は総て、添付の特許請求の範囲に含まれることを意味する。
【０１７５】
産業上の利用可能性
本発明により提供される中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩は、抗癌薬を製造するため、例えば、単一ナノ薬剤における多標的ペイロードを達成するために使用することができ、癌を処置するために使用することができる。本発明により提供される製造方法により、ポリエチレングリコール共役二重抗癌薬またはさらにはポリエチレングリコール共役多重抗癌薬を容易に合成することができ、それにより、多標的および多重療法同時投与を実現し、毒性を大幅に低減することができる。本発明は、癌の多剤耐性を克服するという利点があり、相乗作用を有し、抗癌薬を製造するためおよび癌を処置するために使用することができ、大きな臨床的価値および広い市場展望を有する。
【図１】
2020531591.tif 000168
【図２】
2020531591.tif 000169
【図３】
2020531591.tif 000170
【図４】
2020531591.tif 000171
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月28日(2020.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉにより示される、相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2020531591.tif 000172
［式中、ｉ＝２、３、４または５であり、Ｚは、アミノ基を有するジカルボン酸もしくはポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され、Ｎは、アミノ酸、ジペプチドまたはポリペプチドから選択され、ＡＣは、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアシルを有する抗癌薬から選択される］。
【請求項２】
Ｎが、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドから選択される、請求項１に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｎが、グリシン、グリシン−グリシンＧＧ、グリシン−ロイシン−グリシンＧＬＧ、グリシン−フェニルアラニン−アラニンＧＦＡ、グリシン−ロイシン−アラニンＧＬＡまたはグリシン−フェニルアラニン−ロイシン−グリシンＧＦＬＧから選択される、請求項１または２に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｚが、グルタミン酸、グルタミン酸誘導体、アスパラギン酸、アスパラギン酸誘導体、アミノ基を有するグルタル酸またはアミノ基を有するグルタル酸誘導体のいずれか一つから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
抗癌薬が、レナリドミド、イミキモド、レシキモド、ＮＬＧ９１９、エパカドスタット、パクリタキセル、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ＳＢ−７４３９２１、ベロテカン、エトポシド、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７、アロステリックＰＫＩ−５８７、ＡＺＤ−５３６３、ＭＫ−２２０６、ラパチニブ、ドビチニブ、クイシノスタット、ＢＩＩＢ０２１、リニファニブ、ＭＫ−２２０６、ＴＡＫ−５８０、ＳＭＫ−１７、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＳＮＳ−０３２、リボシクリブ、ニラパリブ、ＨＳＰ−９９０、ＸＬ−０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ゴロチモド、インドキシモド、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤２、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤１、ＳＢ−７４３９２１、ボサロキシン、イマチニブ、ポナチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ニンテダニブ、クリゾチニブ、およびセリチニブから選択される少なくとも２つの組合せである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式Ｉにおいて、ｉ≧２であり、ＡＣの少なくとも１つが、免疫療法癌処置薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが、化学療法薬または標的薬から選択され、かつ免疫療法癌処置薬が、化学療法薬または標的薬との相乗作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式Ｉにおいて、ｉ≧２であり、ＡＣの少なくとも１つが化学療法薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが標的薬から選択され、かつ化学療法薬が標的薬との相乗作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ＡＣの少なくとも１つが免疫療法癌処置薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが化学療法薬から選択され、ＡＣの少なくとも１つが標的薬から選択され、かつ免疫療法癌処置薬、化学療法薬および標的薬の少なくとも２つが相乗作用を有し、好ましくは、免疫療法癌処置薬、化学療法薬および標的薬の３つが相乗作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式Ｉにおいて、ｉ＝２であり、ＡＣが、ベリパリブおよびアロステリックＰＫＩ−５８７からなる群、パルボシクリブおよびアロステリックＰＫＩ−５８７からなる群、ラパチニブおよび脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７からなる群、ラパチニブおよびＡＺＤ５３６３からなる群、イミキモドおよびパクリタキセルからなる群、またはレナリドミドおよび脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７からなる群から選択される群であり、
ここで、アロステリックＰＫＩ−５８７は、
【化２】
2020531591.tif 000173
の構造を有し、脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７は、
【化３】
2020531591.tif 000174
の構造を有し、ＡＺＤ５３６３は、
【化４】
2020531591.tif 000175
の構造式を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
以下のいずれか１つの構造式の化合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2020531591.tif 000176
（式中、ＡＢＴはベリパリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化６】
2020531591.tif 000177
（式中、ＰＣＢはパルボシクリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化７】
2020531591.tif 000178
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＡＺＤはＡＺＤ５３６３である）、
【化８】
2020531591.tif 000179
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化９】
2020531591.tif 000180
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩａは脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７である）。
【請求項１１】
式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１０】
2020531591.tif 000181
［式中、ＰＥＧは、単一アームまたはマルチアームポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体から選択され、Ｘは、
【化１１】
2020531591.tif 000182
から選択され、Ｙは、アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基から選択され、
【化１２】
2020531591.tif 000183
は、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩であり、
ｍ＝０、１または２であり、ｎ＝１〜５であり、ｊ＝ＰＥＧのアーム数である］。
【請求項１２】
ＰＥＧが、単一アーム、２アーム、４アームもしくは８アームポリエチレングリコールであり、またはＰＥＧが、単一アーム、２アーム、４アームもしくは８アームポリエチレングリコールの誘導体である、請求項１１に記載のポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｙが、
【化１３】
2020531591.tif 000184
から選択され、ここで、ａ＝０〜８であり、ｂ＝０〜８であり、ａおよびｂは、同時に０ではない、請求項１１または１２に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｙが、
【化１４】
2020531591.tif 000185
から選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
以下の化合物から選択される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩：
【化１５】
2020531591.tif 000186
（式中、ＡＢＴはベリパリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化１６】
2020531591.tif 000187
（式中、ＰＣＢはパルボシクリブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化１７】
2020531591.tif 000188
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＡＺＤはＡＺＤ５３６３である）、
【化１８】
2020531591.tif 000189
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩはアロステリックＰＫＩ−５８７である）、
【化１９】
2020531591.tif 000190
（式中、ＬＰＴはラパチニブであり、ＰＫＩａは脱末端ジメチルＰＫＩ−５８７である）。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、以下の工程を含む、方法：
それぞれアミノ酸、ペプチドまたはその誘導体との、相乗作用を有する少なくとも２つの抗癌薬のアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化２０】
2020531591.tif 000191
の構造単位を有する第１の中間体を得る工程、
アミノ基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、第１の中間体のいずれか１つのアミド化反応を行い、式Ｉにおける
【化２１】
2020531591.tif 000192
の構造単位を有する第２の中間体を得る工程、および
残りの第１の中間体との、第２の中間体のアミド化反応を行い、式Ｉにより示される下記中間体薬剤
【化２２】
2020531591.tif 000193
を得る工程。
【請求項１７】
第１の中間体が、以下の工程：アミノ保護基を有するアミノ酸、ポリペプチドまたはその誘導体を、ポリペプチド縮合剤の存在下でのアミド化反応により抗癌薬と結合させ、次に、アミノ保護基を除去する工程、を含む方法により製造される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第２の中間体が、以下の工程：第１の中間体を、ＰｙＡＯＰの存在下でのアミド化反応により、アミノ基、アミノ保護基およびカルボキシル保護基を有するジカルボン酸、ポリカルボン酸またはその対応するアシル置換基と結合させ、次に、カルボキシル保護基を除去する工程、を含む方法により製造される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉにより示される中間体薬剤を製造する方法が、以下の工程：−１０℃〜１０℃にてＰｙＡＯＰおよび２，４，６−トリメチルピリジンの存在下で、第１の中間体の少なくとも１つとの第２の中間体のアミド化反応を行い、次に、アミノ保護基を除去する工程、も含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
以下の工程：最初に、少なくとも２つの抗癌薬をともに結合させて有機物を得て、次に、アミノ酸もしくはペプチドまたはその誘導体との、少なくとも２つの抗癌薬と結合した有機物のアミド化反応を行う工程（ここで、式Ｉにより示される中間体薬剤は、少なくとも２つの抗癌薬と連結した少なくとも１つの結合部位を有する）を含む、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、以下の工程を含む、方法：
アミノ基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基との、式Ｉにより示される中間体薬剤のアミド化反応を行い、式ＩＩにおける
【化２３】
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の構造単位を有する第４の中間体を得る工程、および
アミド結合により、ポリエチレングリコールまたはその誘導体との第４の中間体のカップリングを行い、式ＩＩにより示される構造を有する生成物を得る工程。
【請求項２２】
第４の中間体が、以下の工程：アミノ基およびアミノ保護基を有するカルボン酸またはその対応するアシル置換基を、ポリペプチド縮合剤の存在下でのアミド化により第３の中間体と結合させ、次に、アミノ保護基を除去する工程、を含む方法により製造される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
癌の処置に使用するための、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示されるポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、抗癌薬。
【請求項２６】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の式ＩＩにより示される相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤、またはその誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、抗癌薬。
【国際調査報告】
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