(57)【要約】  本発明は、有機ポリスルフィドの分野、より詳細には式（Ｉ）：Ｒ２−Ｘ−（ＮＲ１Ｒ７）Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＲ１Ｒ７）−Ｘ−Ｒ２（式中、各種の置換基は、明細書中で定義された通りである。）の官能化有機ポリスルフィドを合成する方法であって、少なくとも１つの式（ＩＩ：Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＲ１Ｒ７）−Ｘ−Ｒ２（式中、各種の置換基は、明細書中で定義された通りである。）の化合物を、スルフヒドリラーゼから選択される少なくとも１つの酵素の存在下で少なくとも１つの無機ポリスルフィドと反応させることによる、方法に関する。本発明は、本発明の方法により得られる式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドに、並びに潤滑、加硫、触媒硫化及び薬剤調製のためのその使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドを合成する方法であって、
Ｒ２−Ｘ−（ＮＲ１Ｒ７）Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＲ１Ｒ７）−Ｘ−Ｒ２  （Ｉ）
式中：
Ｒ１及びＲ７は、異なる又は異ならず、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−又は−ＣＮであり、
Ｒ２は、（ｉ）存在しない（Ｘが−ＣＮを表す場合）、（ｉｉ）又は水素、（ｉｉｉ）又は−ＯＲ３（Ｒ３は、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖である。）、（ｉｖ）又は−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、異なる又は異ならず、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖である。）のいずれかであり、
ｎは、１又は２に等しく、
ａは、２〜１０の、好ましくは２〜６の整数又は１０進数であり、
＊は不斉炭素を表し、
前記方法が、
ａ／少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物を提供するステップであって、
Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＲ１Ｒ７）−Ｘ−Ｒ２  （ＩＩ）
式中
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ及び＊は上で定義した通りであり、
Ｇは、（ｉ）Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は（ｉｉ）（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は（ｉｉｉ）Ｒ８Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−のいずれかを表し、
Ｒ６は、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖であり、
Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なり、プロトンＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム、好ましくはプロトンＨ又はアルカリ金属、及びより詳細にはプロトンＨ又はＮａである、ステップ、
ｂ／少なくとも１つの無機ポリスルフィドを提供するステップ、
ｃ／スルフヒドリラーゼから選択される少なくとも１つの酵素、及び好ましくは前記式（ＩＩ）の化合物に結合したスルフヒドリラーゼの存在下で、前記少なくとも式（ＩＩ）の化合物と前記少なくとも無機ポリスルフィドとの反応のステップ、
ｄ／少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドを得るステップ、
ｅ／前記少なくとも式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドの分離及び単離のステップ、
ｆ／任意に、段階ｄ／又はｅ／で得られた式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドの追加の官能化のステップ
を含み、
段階ａ／及びｂ／は同時に行われる、又は同時に行われない、方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドがエナンチオマー的に純粋である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドが、ジシステインポリスルフィド及びジホモシステインポリスルフィドから選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、Ｌ−セリン誘導体及びＬ−ホモセリン誘導体から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｌ−セリン誘導体が、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリン及びＯ−スルホ−Ｌ−セリン、好ましくはＯ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン及びＯ−スルホ−Ｌ−セリン、より詳細にはＯ−アセチル−Ｌ−セリンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｌ−ホモセリン誘導体が、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリン、プロピオ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリン及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリン、好ましくはＯ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ホスホ−ホモセリン及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリン、より詳細にはＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記スルフヒドリラーゼが、前記Ｌ−セリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼ及び前記Ｌ−ホモセリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｌ−セリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、アセトアセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−Ｌ−セリン、好ましくはＯ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−Ｌ−セリン、並びにより詳細にはＯ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｌ−ホモセリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、好ましくはＯ−ホスホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、並びにより詳細にはＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記無機ポリスルフィドが、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウムポリスルフィド、好ましくはナトリウムポリスルフィド、カリウムポリスルフィド、カルシウムポリスルフィド及びアンモニウムポリスルフィド、並びにより詳細にはナトリウムポリスルフィドから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｄ／又は段階ｅ／で得られた式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドをさらに官能価する任意の段階ｆ／を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載の方法に従って調製された、式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィド。
【請求項１３】
請求項１〜１１に記載の方法に従って製造された、ジシステイン又はジホモシステインポリスルフィド。
【請求項１４】
潤滑、加硫、触媒の硫化又は薬剤の調製における、請求項１〜１１に記載の方法に従って調製された、式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機ポリスルフィドの分野に関し、より詳細には官能化有機ポリスルフィドの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機ポリスルフィドは多くの用途で使用されている。この理由は、有機ポリスルフィドが有する官能基に応じて、有機ポリスルフィドが潤滑剤中の添加剤として、耐摩耗剤、極圧剤又は酸化防止剤として使用できるためである。有機ポリスルフィドは石油留分の水素化処理又は加硫のための触媒の予備硫化の間にも使用される。有機ポリスルフィドは、例えばギアボックス用又は材料の機械加工用の潤滑配合物の組成にも関与することがある。さらに、有機ポリスルフィドはセメント、コンクリート又はアスファルトの製造に使用することができる。最後に、有機ポリスルフィドは、放射線に対抗するための又は他の治療的使用のための、いくつかの薬剤の組成に関与することがある。
【０００３】
その結果、所望の有機ポリスルフィドに応じて、これらの化合物を合成するための多数の方法が存在する。
【０００４】
例えば、工業において、有機ポリスルフィドは通常、メルカプタン、硫黄及び塩基性触媒の間の反応方法によって合成される。有機ポリスルフィドは、石油又は再生可能な起源のオレフィンと硫黄及び硫化水素との反応方法によっても調製され得る。しかし、有機ポリスルフィドを得るためのこれらの方法は、有効とするためには高温及び／又は圧力条件を必要とする。
【０００５】
官能化有機ポリスルフィドの多数の可能な用途のために、後者の合成方法を提供する必要性がなお存在することが容易に理解されよう。
【０００６】
また、耐久性として記載することができる、即ち穏やかな温度及び圧力条件で、ｐＨ値が中性に近い水溶液中にて、再生可能な起源の出発材料を用いて、実施することができる方法による官能化有機ポリスルフィドの合成の必要性が存在すること、並びにその収率が既存の方法で、より一般的にはより環境に優しい方法で得られる収率より高いことも理解されよう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明による、以下に記載する方法を実施することによって、上で定義した目的を満足できることが、今や見出されている。他の目的は、以下に続く本発明の説明を続けることで、なお明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、第１の態様により、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドを合成する方法に関し、
Ｒ２−Ｘ−（ＮＲ１Ｒ７）Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＲ１Ｒ７）−Ｘ−Ｒ２  （Ｉ）
式中：
−Ｒ１及びＲ７は、異なる又は異ならず、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖であり、
−Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−又は−ＣＮであり、
−Ｒ２は、（ｉ）存在しない（Ｘが−ＣＮを表す場合）、（ｉｉ）又は水素、（ｉｉｉ）又は−ＯＲ３（Ｒ３は、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖である。）、（ｉｖ）又は−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、異なる又は異ならず、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖である。）のいずれかであり、
−ｎは、１又は２に等しく、
−ａは、２〜１０の、好ましくは２〜６の整数又は１０進数であり、
−＊は不斉炭素を表し、
前記方法は、
ａ／少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物を提供するステップであって、
Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＲ１Ｒ７）−Ｘ−Ｒ２  （ＩＩ）
式中
−ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ及び＊は上で定義した通りであり、
−Ｇは、（ｉ）Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は（ｉｉ）（Ｒ８Ｏ）（Ｒ９Ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は（ｉｉｉ）Ｒ８Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−のいずれかを表し、
−Ｒ６は、水素であるか、ヘテロ原子を含むことができる、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、分枝若しくは非分枝の、炭素原子１〜２０個の炭化水素鎖であり、
−Ｒ８及びＲ９は、同一であるか又は異なり、プロトンＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム、好ましくはプロトンＨ又はアルカリ金属、及びより詳細にはプロトンＨ又はＮａである、ステップ、
ｂ／少なくとも１つの無機ポリスルフィドを提供するステップ、
ｃ／スルフヒドリラーゼから選択される少なくとも１つの酵素、及び好ましくは前記式（ＩＩ）の化合物に結合したスルフヒドリラーゼの存在下で、前記少なくとも式（ＩＩ）の化合物と前記少なくとも無機ポリスルフィドとの反応のステップ、
ｄ／少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドを得るステップ、
ｅ／前記少なくとも式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドの分離及び単離のステップ、
ｆ／任意に、段階ｄ／又はｅ／で得られた式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドの追加の官能化のステップ
を含み、
段階ａ／及びｂ／は同時に行われる、又は同時に行われない。
【０００９】
不斉炭素原子の立体配置は、反応を通じて保持されることが認められている。別の利点として、本発明による方法に従って得られる式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドは、エナンチオマー的に純粋な有機ポリスルフィドであることに留意すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「官能化有機ポリスルフィド」は、任意の種類の式（Ｉ）の有機ポリスルフィドを意味し、その窒素原子は官能基を有し（Ｒ１が水素原子を表す場合を除く）、及び／又は窒素原子に対してα位の炭素原子は、官能基を有する（−Ｘ−が−ＣＨ２−を表す場合及びＲ２が水素原子を表す場合を除く）。
【００１１】
本発明は、以下の説明及び実施例の観点からより良好に理解されるが、本発明はいかなる状況下でも前記実施例に限定されるものではない。
【００１２】
好ましい実施形態により、Ｒ１及びＲ７は水素原子を表す。
【００１３】
別の好ましい実施形態により、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−官能基を表す。
【００１４】
別の実施形態により、Ｒ２は−ＯＲ３を表し、Ｒ３は水素である。
【００１５】
本発明の別の実施形態により、ｎは１に等しい。
【００１６】
本発明のまた別の実施形態により、ｎは２に等しい。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態により、式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子を表し、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ２は−ＯＲ３を表し、Ｒ３は水素であり、ｎは１に等しく、式（Ｉ）の化合物はジシステインポリスルフィドである。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態により、式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子を表し、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ２は−ＯＲ３を表し、Ｒ３は水素であり、ｎは２に等しく、式（Ｉ）の化合物はジホモシステインポリスルフィドである。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態により、式（ＩＩ）中、Ｒ１は水素原子を表し、ＸはＣ＝Ｏ官能基を表し、Ｒ２は−ＯＲ３を表し、Ｒ３は水素であり、ｎは１に等しく、式（ＩＩ）の化合物は、Ｌ−セリン誘導体である。
【００２０】
本発明による方法で使用されるＬ−セリン誘導体は、例えば、限定されないが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリン及びＯ−スルホ−Ｌ−セリンから選択することができる。
【００２１】
好ましくは、Ｌ−セリン誘導体は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン及びＯ−スルホ−Ｌ−セリンから選択される。
【００２２】
非常に特に好ましくは、Ｌ−セリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−セリンである。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態により、式（ＩＩ）中、Ｒ１は水素原子を表し、ＸはＣ＝Ｏ官能基を表し、Ｒ２は−ＯＲ３を表し、Ｒ３は水素であり、ｎは２に等しく、式（ＩＩ）の化合物は、Ｌ−ホモセリン誘導体である。
【００２４】
本発明による方法において使用されるＬ−ホモセリン誘導体は、例えば、限定されないが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−プロピオ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリン及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリンから選択することができる。
【００２５】
好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体は、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ホスホ−ホモセリン及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリンから選択される。
【００２６】
最も特に好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリン（ＯＡＨＳ）である。
【００２７】
Ｌ−セリン誘導体及びＬ−ホモセリン誘導体は市販されているか、又は当業者に既知である任意の技術によって得られる。
【００２８】
それらは、例えば、再生可能な出発材料の発酵によって得ることができる。再生可能な出発材料は、グルコース、スクロース、デンプン、糖蜜、グリセロール又はバイオエタノールから選択することができ、好ましくはグルコースである。
【００２９】
Ｌ−セリン誘導体はまた、Ｌ−セリンのアセチル化から製造することができ、Ｌ−セリン自体は再生可能な出発材料の発酵によって得ることができる。再生可能な出発材料は、グルコース、スクロース、デンプン、糖蜜、グリセロール又はバイオエタノールから選択することができ、好ましくはグルコースである。
【００３０】
Ｌ−ホモセリン誘導体は、Ｌ−ホモセリンのアセチル化からも製造することができ、Ｌ−ホモセリン自体は再生可能な出発材料の発酵によって得ることができる。再生可能な出発材料は、グルコース、スクロース、デンプン、糖蜜、グリセロール又はバイオエタノールから選択することができ、好ましくはグルコースである。
【００３１】
本発明による方法において使用される無機ポリスルフィドは、２〜１０の、好ましくは２〜６の整数又は小数の平均硫黄ランク（ｍｅａｎ  ｗｈｏｌｅ  ｏｒ  ｄｅｃｉｍａｌ  ｓｕｌｆｕｒ  ｒａｎｋ）を有する。
【００３２】
無機ポリスルフィドは、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウムポリスルフィドから選択される。
【００３３】
好ましくは、無機ポリスルフィドは、ナトリウムポリスルフィド、カリウムポリスルフィド、カルシウムポリスルフィド及びアンモニウムポリスルフィドから選択される。
【００３４】
特に好ましくは、無機ポリスルフィドはナトリウムポリスルフィドである。
【００３５】
無機ポリスルフィドは、当業者に既知である任意の技術に従ってヒドロスルフィド又はスルフィドから調製される。使用されるヒドロスルフィド又はスルフィドは、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムヒドロスルフィド若しくはアンモニウムスルフィドであることができる。
【００３６】
無機ポリスルフィドは、ヒドロキシド、オキシド、硫化水素又は硫黄からも調製することができる。
【００３７】
添加される硫黄の量は、無機ポリスルフィドに所望される平均硫黄ランクに従って調整される。
【００３８】
本発明による方法の間、前記少なくとも式（ＩＩ）の化合物と前記少なくとも無機ポリスルフィドとの反応は、少なくとも１つの酵素の存在下で行われ、前記酵素は、好ましくは前記式（ＩＩ）の化合物に結合したスルフヒドリラーゼである。
【００３９】
したがって、式（ＩＩ）の化合物がＬ−セリン誘導体である場合、使用することができる酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−セリンスルフヒドリラーゼから選択される。
【００４０】
好ましくは、Ｌ−セリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−セリンスルフヒドリラーゼから選択される。
【００４１】
非常に特に好ましくは、Ｌ−セリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼである。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物がＬ−ホモセリン誘導体であるとき、使用することができる酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼから選択される。
【００４３】
好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼから選択される。
【００４４】
非常に特に好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼである。
【００４５】
前記酵素は、当業者に十分に既知であるように、ピリドキサール５’−ホスフェートなどの補因子の存在下で機能する。
【００４６】
酵素及びその結合した補因子は、一般に、反応媒体への添加前に水に溶解される。式（ＩＩ）の化合物の重量に対する酵素の量は、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％であり、式（ＩＩ）の化合物の重量に対する補因子の量は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態により、Ｌ−セリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−セリンであり、無機ポリスルフィドはナトリウムポリスルフィドであり、使用される酵素はＯ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼである。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態により、本方法に従って得られる有機ポリスルフィドはジシステインポリスルフィドである。
【００４９】
本発明の別の好ましい実施形態により、Ｌ−ホモセリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリンであり、無機ポリスルフィドはナトリウムポリスルフィドであり、使用される酵素はＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼである。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態により、本方法に従って得られる有機ポリスルフィドはジホモシステインポリスルフィドである。
【００５１】
合成媒体、温度及びｐＨ条件に関しては、出願ＷＯ２００８０１３４３２及びＷＯ２０１３０２９６９０に記載されているものが参照され得る。
【００５２】
したがって、酵素の作用範囲により、反応ｐＨは、５〜８、好ましくは６〜７．５、より詳細には６．２〜７．２である。全ての場合において、ｐＨは酵素の作用上の最適性に従って調節する必要がある。ｐＨは塩基性無機ポリスルフィド、希硫酸又は希アンモニア水を添加することにより調節することができる。
【００５３】
したがって、酵素の作用範囲により、反応中の温度は１０〜４５℃、好ましくは２０〜４０℃、より詳細には２５〜３７℃である。
【００５４】
反応は、水性媒体中で、又は有機溶媒が酵素と相溶性である場合、有機溶媒の存在下で起こる。好ましくは、反応は水性媒体中で起こる。
【００５５】
反応は、バッチ式、半連続式又は連続式で行うことができる。当業者に既知の任意の種類の反応装置がこの種類の反応に好適であり得る。
【００５６】
本発明の一実施形態により、得られた有機ポリスルフィドの分離及び単離は、当業者に既知の任意の技術に従って、特に析出及び濾過によって実施することができる。
【００５７】
本発明による方法の任意の段階ｆ／によって、段階ｄ／又は段階ｅ／の後に得られるものとは異なる、追加の官能基を得ることができる。
【００５８】
これは、段階ｄ／の終了時に得られた式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドをこの段階ｆ／の間に、再び官能化することができるためである。例えば、Ｘ−Ｒ２がカルボキシル官能基を表す場合、カルボキシル官能基はエステル化され、アルデヒドに還元され、アルコールに還元され、次いでエーテル化、アミド化、ニトリル化などにされることができる。有機ポリスルフィドを対象とする最終用途に応じて、当業者によって全ての官能基を得ることができる。
【００５９】
したがって、段階ｄ／の終了時に得られた式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドは、異なる官能基を有する１つ以上の有機ポリスルフィドを得るために、１つ以上の追加の化学反応に供することができ、前記化学反応は、当業者に既知である全ての反応である。
【００６０】
本発明による方法に従って得られる式（Ｉ）の官能化有機ポリスルフィドは、潤滑、加硫、触媒の硫化、治療分野及びその他などの多くの用途に使用することができる。
【００６１】
特に、式（Ｉ）の官能化ポリスルフィドは、耐摩耗剤、極圧剤又は酸化防止剤として使用することができる。式（Ｉ）の官能化ポリスルフィドは、潤滑配合物又はいくつかの薬剤、例えば放射線に対抗するための医薬の組成に関与することもできる。最後に、式（Ｉ）の官能化ポリスルフィドはセメント、コンクリート又はアスファルトの製造に使用することができる。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例によって本発明を例証することができるが、いかなる状況下でも限定するものではない。
【００６３】
［実施例１］
ジホモシステインテトラスルフィドの合成
段階１：
Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンは、Ｓａｄａｍｕ  Ｎａｇａｉ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９７１），ｖｏｌ．１７，ｐｐ．４２３−４２４に従って、Ｌーホモセリン及び無水酢酸から合成した。
【００６４】
段階２：
同時に、ナトリウムヒドロスルフィド１１．２１ｇ（２００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌガラス製反応装置内の蒸留水１００ｍｌ中に導入し、サーモスタット制御された油浴を使用して周囲温度にて撹拌することにより溶解させる。硫黄華９．６２ｇ（３００ｍｍｏｌ）を２時間にわたって徐々に添加すると、溶液は赤くなり、反応媒体からＨ２Ｓの脱ガスが開始する。この反応装置を、１０重量％水酸化ナトリウム溶液２００ｇ（１００％ＮａＯＨ  ５００ｍｍｏｌ）を含有するトラップに接続する。この水酸化ナトリウム溶液によって、反応装置から発生するＨ２Ｓのトラップが可能となり、また、銀滴定電位差滴定によって分析した回収サンプルにより、反応の進行の監視が可能となる。Ｈ２Ｓの放出を促進するために、少量の窒素流を反応装置に導入する。２時間後、トラップの分析により、理論的に生成されたＨ２Ｓの１００％が水酸化ナトリウム溶液中に捕集されてナトリウムヒドロスルフィドを形成したことが示される。このトラップが飽和し（水酸化ナトリウムは完全に変換される）、ナトリウムポリスルフィドを数回合成した後に、ナトリウムヒドロスルフィド溶液をこれらのポリスルフィドの合成にそのまま使用することができる。主反応装置において、滴定で１４．９重量％のＮａ２Ｓ４溶液１１７．１ｇが得られる。
【００６５】
段階３：
Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン（段階１から発生するＯＡＨＳ）１０ｇ（６２ｍｍｏｌ）をサーモスタット制御された２５０ｍｌガラス反応装置内の蒸留水１４０ｍｌ中に導入する。溶液を機械的に撹拌しながら３５℃とする。反応媒体のｐＨは４．８である。酵素を投入する前に、ｐＨが６．５に等しいことが望ましい。このため、段階２で得られた数滴のナトリウムポリスルフィド溶液を添加する。反応媒体１ｍｌのサンプルを採取する（ｔ＝０にて）。
【００６６】
ピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ／ｌ）及び酵素（Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ）０．６ｇの溶液４００μｌを含有する蒸留水１０ｍｌの溶液を調製し、次いでこの溶液を反応装置に添加する。反応が開始する。ｐＨが低下し、反応媒体を６．５に等しいｐＨに維持するために、滴下漏斗を介してナトリウムテトラスルフィド溶液をゆっくりと添加する（合計で、段階２の間に得られた溶液３６．２ｇ（即ち、１００％として表されるＮａ２Ｓ４  ５．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加する）。反応中にサンプル（１ｍｌ）を採取する。電位差滴定、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣ／ＵＶ質量による分析は、反応物質（ＯＡＨＳ及びＮａ２Ｓ４）の段階的な消失及び次の化合物の次第に大量となる段階的な出現を示す（これらのポリスルフィドの一部が反応中に析出することに留意すべきである。）：
ジホモシステインジスルフィド（ホモシスチン）：
【００６７】
【化１】
2020503050.tif 000002
ジホモシステイントリスルフィド：
【００６８】
【化２】
2020503050.tif 000003
ジホモシステインテトラスルフィド：
【００６９】
【化３】
2020503050.tif 000004
ジホモシステインペンタスルフィド：
【００７０】
【化４】
2020503050.tif 000005
【００７１】
ＯＡＨＳの完全消失後に認められた唯一の他の生成物は、微量のジホモシステイン（ＯＡＨＳの加水分解）及びさらに微量のホモシステインである。したがって、これよりＯＡＨＳからのジホモセリンポリスルフィド（平均硫黄ランク４）の合成は、実質的に完全であると結論付けることができる。
【００７２】
段階４：ジホモシステインポリスルフィドの分離及び単離：
乾燥後、ジホモシステインポリスルフィド４．４ｇを回収するために、段階３の反応媒体を初めて濾過する。３０℃にて減圧下で（反応媒体中に存在するナトリウムアセテートの析出を防止するために）水を一部蒸発させることによって、残留溶液を濃縮する。新たな析出物が形成される。濾過及び乾燥の後、ジホモシステインポリスルフィド３．８ｇを再び得る。ホモセリンポリスルフィドの全体の単離収率は、理論値１０．３０ｇに対して８．２ｇ、即ち７９．６％である。この乾燥生成物についてのさらなる分析によって、この固体が４１％（元素分析）の硫黄を含有し（このため４．３の平均ランク）、この生成物が遊離状態で元素硫黄を含有しないことが示された（ＨＰＬＣ分析）。
【００７３】
［実施例２］
ジホモシステインテトラスルフィドの合成（酵素又は補酵素なし）
実施例１を反復したが、唯一の相違は、ピリドキサール５’−ホスフェート及び酵素の溶液（ピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ／ｌ）及び酵素（Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ）０．６ｇの溶液４００μｌを含有する蒸留水１０ｍｌ）を反応装置に添加しないことであった。反応が開始せず、ｐＨ６．５の保持を試みながらナトリウムポリスルフィドの溶液を連続添加するのは不可能であることが判明する。ナトリウムポリスルフィド溶液を添加することによる８に等しいｐＨへの上昇時に、認められた唯一の反応は、ホモセリンを得るためのＯＡＨＳの加水分解の開始である。本実施例は、この合成を有効するためには、酵素で触媒する必要があることを示している。
【００７４】
［実施例３］
システインジスルフィド（シスチン）の合成
段階１：
Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって販売されている。Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンは、当業者に既知の任意の手段によってＬ−セリンから合成することもできる。
【００７５】
段階２：
ナトリウムヒドロスルフィド１１．２１ｇ（２００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌガラス製反応装置内の蒸留水１００ｍｌ中に導入し、サーモスタット制御された油浴を使用して周囲温度にて撹拌することにより溶解させる。硫黄華３．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を２時間にわたって徐々に添加すると、溶液は明るい黄色となり、反応媒体からＨ２Ｓの脱ガスが開始する。この反応装置を、１０重量％水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ（１００％ＮａＯＨ  ５００ｍｍｏｌ）を含有するトラップに接続する。この水酸化ナトリウム溶液による、反応装置から発生するＨ２Ｓのトラップと、銀滴定電位差滴定によって分析した回収サンプルによる、反応の進行の監視が可能となる。Ｈ２Ｓの放出を促進するために、少量の窒素流を反応装置に導入する。２時間後、トラップの分析により、理論的に生成されたＨ２Ｓの１００％が水酸化ナトリウム溶液中に捕集されてナトリウムヒドロスルフィドを形成したことが示される。このトラップが飽和し（水酸化ナトリウムは完全に変換される）、ナトリウムジスルフィドを合成した後に、ナトリウムヒドロスルフィド溶液をこのジスルフィドの合成にそのまま使用することができる。反応装置において、滴定で９．９重量％のＮａ２Ｓ４溶液１１１ｇが得られる。
【００７６】
段階３：
Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン９．１２ｇ（６２ｍｍｏｌ）をサーモスタット制御された２５０ｍｌガラス反応装置内の蒸留水１４０ｍｌ中に導入する。溶液を機械的に撹拌しながら３５℃とする。反応媒体のｐＨは４．６である。酵素を投入する前に、ｐＨが６．５であることが望ましい。このため、段階２で得られた数滴のナトリウムジスルフィド（Ｎａ２Ｓ２）の溶液を添加する。反応媒体１ｍｌのサンプルを採取する（ｔ＝０にて）。ピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ、０．４ｍｌ）及び酵素Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ（０．６ｍｌ）の溶液を水１０ｍｌに溶解させ、次いで反応装置に添加する。反応が開始する。ｐＨが低下し、反応媒体を６．５に等しいｐＨに維持するために、滴下漏斗を介してナトリウムジスルフィド溶液をゆっくりと添加する（合計で、段階２の間に得られた溶液３２ｇ、即ち１００％として表されるＮａ２Ｓ２  ３．２ｇ、３１ｍｍｏｌを添加する）。反応中にサンプル（１ｍｌ）を採取する。電位差滴定、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣ／ＵＶ質量による分析は、反応物質（Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン及びＮａ２Ｓ２）の段階的な消失及びシスチンの段階的な出現を示す。シスチンの形成から生じる析出物の出現も認められる。
【００７７】
【化５】
2020503050.tif 000006
【００７８】
Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンの完全消失後に認められた唯一の他の生成物は、微量のセリン（Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンの加水分解）である。したがって、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンからのシスチンの合成はほぼ完全であると結論付けることができる。
【００７９】
段階４：シスチンの分離及び単離：
乾燥後、シスチン４．７ｇを回収するために、段階３の反応媒体を初めて濾過する。３０℃にて減圧下で（反応媒体中に存在するナトリウムアセテートの析出を防止するために）水を一部蒸発させることによって、残留溶液を濃縮すると、新たな析出物が形成される。濾過及び乾燥の後、シスチン１．２ｇが再び得られる。シスチンの全体の単離収率は、理論値７．４４ｇに対して５．７４ｇ、即ち７７．２％である。この乾燥生成物についてのさらなる分析によって、この固体が２６．８２％（元素分析）の硫黄を含有し（このため２．０１の平均ランク）、この生成物が遊離状態で元素硫黄を含有しないことが示された（ＨＰＬＣ分析）。
【国際調査報告】
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