(57)【要約】  リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａ（ＬＳＤ１）が介在する疾患又は障害の治療に有用であることが示された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本明細書に定義の通りである。【化１】2020524148.tif 000344
2020524148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020524148.tif 000336
（式中、
Ｒ１は、
１〜２個のＲａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、１〜２個のＲｄで更に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロシクリル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のへテロ原子を含む７〜１１員スピロヘテロシクリルであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロヘテロシクリル；
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルであって、更に任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換されたフェニル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のへテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された二環式ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された２−ピリドン；
１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、最大３個のＲｂで更に置換された６員ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化２】
2020524148.tif 000337
；並びに
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化３】
2020524148.tif 000338
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され、
Ｒ３は、
【化４】
2020524148.tif 000339
から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ６は、各存在において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、各存在において独立して、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｕは、ＣＲ２、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｘは、各存在において独立して、ＣＲｅＲｆ、ＮＲｆ、及びＯから選択され、
Ｙは、各存在において独立して、ＣＲｅ及びＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ、ＣＲｈ及びＮから選択され、
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ’は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及び−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣＮから選択される少なくとも１つの基で置換されており、
Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、及び０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、
Ｒｃは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒから独立して選択され、
Ｒｄは、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
Ｒｅは、各存在において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒｆは、各存在において独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒｈは、各存在において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、及び２から独立して選択され、
ｎは、各存在において、０、１、及び２から独立して選択され、
ｐは、各存在において、０、１、及び２から独立して選択されるが、但し、
Ｒ１がＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、１つ又は２つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つ
Ｒ１がＯＨで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである場合、Ｒ３は、
【化５】
2020524148.tif 000340
から選択されることを条件とする）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がシクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、ここで、前記シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ２から選択される１つの基で置換された、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がシクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、ここで、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、及び−ＣＯＮＨ２から選択される１つの基で置換された、請求項１若しくは２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１〜２個の窒素原子を環員として含み、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換された６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、１つ又は２つのＲ６で更に置換された
【化６】
2020524148.tif 000341
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６がハロゲンである、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がＨであり、且つＲ５が−ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が実施例１〜１１３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化７】
2020524148.tif 000342
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化８】
2020524148.tif 000343
から選択される、化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
１種以上の薬学的に許容される担体と、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の追加的な治療薬を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の追加的な治療薬が、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａが介在する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記疾患又は障害が、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、子宮内膜癌、及び軟部肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、及び鎌状赤血球症から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａが介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
前記疾患又は障害が、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、子宮内膜癌、及び軟部肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、及び鎌状赤血球症から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａが介在する疾患又は障害の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記疾患又は障害が、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、子宮内膜癌、及び軟部肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、及び鎌状赤血球症から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月１９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８９０２０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、シアノ置換インドール化合物、このような化合物を含む組成物、及びリシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａ（ＬＳＤ１）介在疾患又は障害の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンのリシン鎖の翻訳後修飾は、クロマチン構造を修飾して遺伝子発現を制御する主要な方法である。メチル化及びアセチル化は、このような化学修飾の例である。ヒストン修飾をもたらすいくつかの酵素が発見されており、これらは、遺伝子発現及び細胞機能に対するその効果のために、治療的介入の標的とされている。ＬＳＤ１は、補因子としてフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を使用するヒストン脱メチル化酵素である。メチル化ヒストンＨ３Ｋ４及びＨ３Ｋ９は、ＬＳＤ１の標的であることが示されている。他の非ヒストン基質には、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、ＤＮＭＴ１及びＳＴＡＴ３が含まれる。
【０００４】
ＬＳＤ１は、３つの主要なドメイン：ヌクレオソームの標的化において機能するＮ末端Ｓｗｉ３−Ｒｓｃ８−Ｍｏｉｒａ（ＳＷＩＲＭ）ドメイン、タンパク質−タンパク質相互作用に関与するタワードメイン、及びモノアミンオキシダーゼと類似性のあるＣ末端触媒ドメインからなる。またＬＳＤ１は別のリシン脱メチル化酵素ＬＳＤ２と相同性を共有するが、十文字（Ｊｕｍｏｍｊｉ）型ヒストン脱メチル化酵素とは非常に異なる。ＬＳＤ１の酵素活性はＦＡＤの酸化還元プロセスに依存し、メチル化リシンのプロトン化窒素は、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９）の４位又は９位におけるモノメチル化及びジメチル化リシンに対してその活性を限定すると考えられる。
【０００５】
ＬＳＤ１は、細胞増殖、上皮間葉転換、幹細胞生物学、及び細胞の悪性形質転換を含むいくつかの生物学的プロセスに関与することが報告されている。また細胞分化に関与することも示されている。ＬＳＤ１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのいくつかの骨髄増殖性及びリンパ球増殖性疾患に関与している。また前立腺癌及び他の癌、例えば小細胞肺癌におけるアンドロゲン受容体の異常機能に関連があることも示されている。様々な可逆的及び不可逆的なＬＳＤ１阻害剤を記載している概説が、Ｍｏｕｌｄ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏ  Ｄａｔｅ，”Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，３５，Ｎｏ．３，５８６−６１８，（２０１５）；及びＸｈｅｎｇ，Ｙｉ−Ｃｈｏａ，ｅｔ．ａｌ．，“Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｌｙｓｉｎｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，３５，Ｎｏ．５，１０３２−１０７１，（２０１５）によって発表された。したがって、ＬＳＤ１は、抗癌剤の創薬の標的と認識されている。
【０００６】
創薬の標的として、ＬＳＤ１は、フラビン依存性モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）とかなりの構造的類似性を有する。例えば、Ｇ．Ｗ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｓｔａｂｌｅ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ＳＡＮＴ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ＣｏＲＥＳＴ／ｋｉａａ００７１  ａｎｄ  Ｍｔａ−Ｌ１”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７６，６８１７−６８２４（２００１）、及びＳｈｉ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ＣｔＢＰ  ｃｏ−ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ”Ｎａｔｕｒｅ，４２２，７３５−７３８（２００３）によって報告されるように、ＬＳＤ１及びモノアミンオキシダーゼはいずれも、補因子としてＦＡＤを利用する。したがって、いくつかのＭＡＯ阻害剤は、ＦＡＤの不可逆的な相互作用によってＬＳＤ１を阻害することが示されている。ＬＳＤ１の可逆的な阻害剤を発見するための試みも行われている。
【０００７】
要約すると、ＬＳＤ１は、ＬＳＤ１の活性と関連する癌及び他の障害の薬理学的標的を提供する。特に、本明細書に記載されるような過剰なＬＳＤ１活性と関連する障害を治療するために、不可逆的及び可逆的阻害剤の両方を含む、ＬＳＤ１の活性を阻害する新規の小分子に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、又は溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020524148.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本明細書で定義の通りである）
を提供する。これは、ＬＳＤ１介在疾患又は障害の治療に有用である。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法及び中間体も提供する。
【００１０】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、少なくとも１種の追加的な治療薬を更に含み得る。特に興味深いものは、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせから選択される追加的な治療薬である。
【００１１】
本発明の化合物は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療において使用することができる。
【００１２】
本発明の化合物は治療に使用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造のために使用することができる。
【００１４】
本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の第１の治療薬を、これを必要とする患者に、任意選択的には第２の治療薬と共に投与することを含み、第１の治療薬が本発明の化合物であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬である、方法を提供する。
【００１５】
ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の例としては、限定するものではないが、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、子宮内膜癌、及び軟部肉腫、例えば、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、及び鎌状赤血球症が挙げられる。
【００１６】
本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の第１の治療薬を、これを必要とする患者に、任意選択的には第２の治療薬と共に投与することを含み、第１の治療薬がＬＳＤ１阻害剤であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬であり、疾患又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、前立腺癌、及び肝細胞癌から選択される方法を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、又は１種以上、好ましくは１種〜２種の他の薬剤と組み合わせて、同時に又は逐次的に使用することができる。
【００１８】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．化合物
第１の態様においては、本発明は特に、式（Ｉ）：
【化２】
2020524148.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、
１〜２個のＲａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、１〜２個のＲｄで更に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロシクリル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のへテロ原子を含む７〜１１員スピロヘテロシクリルであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロヘテロシクリル；
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルであって、更に任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換されたフェニル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のへテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された二環式ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された２−ピリドン；
１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、最大３個のＲｂで更に置換された６員ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化３】
2020524148.tif 000005
；並びに
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化４】
2020524148.tif 000006
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され、
Ｒ３は、
【化５】
2020524148.tif 000007
から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ６は、各存在において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、各存在において独立して、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｕは、ＣＲ２、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｘは、各存在において独立して、ＣＲｅＲｆ、ＮＲｆ、及びＯから選択され、
Ｙは、各存在において独立して、ＣＲｅ及びＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ、ＣＲｈ及びＮから選択され、
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ’は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及び−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、ここで、前記−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣＮから選択される少なくとも１つの基で置換されており、
Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、及び０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、
Ｒｃは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒから独立して選択され、
Ｒｄは、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
Ｒｅは、各存在において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒｆは、各存在において独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒｈは、各存在において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、
ｍは、０、１、及び２から独立して選択され、
ｎは、各存在において、０、１、及び２から独立して選択され、
ｐは、各存在において、０、１、及び２から独立して選択されるが、但し、
Ｒ１がＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は、１つ又は２つのハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つ
Ｒ１がＯＨで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである場合、Ｒ３は、
【化６】
2020524148.tif 000008
から選択されることを条件とする）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
第２の態様においては、本発明は、第１の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、及び−ＣＯＮＲ２から選択される１つの基で置換されている。
【００２１】
第３の態様においては、本発明は、第１の態様又は第２の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、及び−ＣＯＮＨ２から選択される１つの基で置換されている。
【００２２】
第４の態様においては、本発明は、第１の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を環員として含み、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換された６員ヘテロアリールである。
【００２３】
第５の態様においては、本発明は、第１の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルである。
【００２４】
第６の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ６で更に置換された
【化７】
2020524148.tif 000009
である。
【００２５】
第７の態様においては、本発明は、第６の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ６はハロゲンである。
【００２６】
第８の態様においては、本発明は、第７の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ６はクロロである。
【００２７】
第９の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ４はＨである。
【００２８】
第１０の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ５は−ＣＨ３である。
【００２９】
第１１の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、
【化８】
2020524148.tif 000010
から選択される。
【００３０】
第１２の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、
【化９】
2020524148.tif 000011
から選択される。
【００３１】
第１３の態様においては、本発明は化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、
【化１０】
2020524148.tif 000012
から選択される。
【００３２】
第１４の態様においては、本発明は、式（Ｉ−１）：
【化１１】
2020524148.tif 000013
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、
１〜２個のＲａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、１〜２個のＲｄで更に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロシクリル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のへテロ原子を含む７〜１１員スピロヘテロシクリルであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロヘテロシクリル；
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルであって、更に任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換されたフェニル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のへテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された二環式ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された２−ピリドン；
１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、最大３個のＲｂで更に置換された６員ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化１２】
2020524148.tif 000014
；並びに
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化１３】
2020524148.tif 000015
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｕは、ＣＲ２、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｚは、ＣＨ、ＣＲｈ及びＮから選択され、
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ’は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及び−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣＮから選択される少なくとも１つの基で置換されており、
Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、及び０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、
Ｒｃは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒから独立して選択され、
Ｒｄは、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
Ｒｈは、各存在において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、且つ
ｍは、０、１、及び２から独立して選択される。
【００３３】
第１５の態様においては、本発明は、第１４の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、及び−ＣＯＮＲ２から選択される１つの基で置換されている。
【００３４】
第１６の態様においては、本発明は、第１４又は第１５の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、及び−ＣＯＮＨ２から選択される１つの基で置換されている。
【００３５】
第１７の態様においては、本発明は、第１４の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を環員として含み、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換された６員ヘテロアリールである。
【００３６】
第１８の態様においては、本発明は、第１４又は第１７の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を環員として含み、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨ２から選択される少なくとも１つの基で置換された６員ヘテロアリールである。
【００３７】
第１９の態様においては、本発明は、第１４の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルである。
【００３８】
第２０の態様においては、本発明は、第１４の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルである。
【００３９】
第２１の態様においては、本発明は、第１４〜第２０の態様の範囲内の式（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚは窒素である。
【００４０】
第２２の態様においては、本発明は、第１４〜第２０の態様の範囲内の式（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ８はハロゲンである。
【００４１】
第２３の態様においては、本発明は、第１４〜第２２の態様の範囲内の式（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ９はＨである。
【００４２】
第２４の態様においては、本発明は、第１４〜第２３の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ４はＨである。
【００４３】
第２５の態様においては、本発明は、第１４〜第２４の態様の範囲内の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ５は−ＣＨ３である。
【００４４】
第２６の態様においては、本発明は、式（Ｉ−２）：
【化１４】
2020524148.tif 000016
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、
１〜２個のＲａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、１〜２個のＲｄで更に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロシクリル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のへテロ原子を含む７〜１１員スピロヘテロシクリルであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された７〜１１員スピロヘテロシクリル；
−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル；
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のへテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであって、任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された二環式ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｂで置換された２−ピリドン；
１〜２個の窒素を含む６員ヘテロアリールであって、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ２から選択される少なくとも１つの基で置換され、任意選択的に、最大３個のＲｂで更に置換された６員ヘテロアリール；
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化１５】
2020524148.tif 000017
；並びに
任意選択的に１つ又は２つのＲｄで置換された
【化１６】
2020524148.tif 000018
から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｕは、ＣＲ２、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ−ＳＯ２−ＮＲ２、及びＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から選択され、
Ｚは、ＣＨ、ＣＲｈ及びＮから選択され、
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ’は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及び−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、少なくとも、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣＮから選択される１つの基で置換されており、
Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＯＲ’、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ２、０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、及び０〜１個のＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され、
Ｒｃは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒから独立して選択され、
Ｒｄは、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
Ｒｈは、各存在において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され、且つ
ｍは、０、１、及び２から独立して選択される。
【００４５】
第２７の態様においては、本発明は、第２６の態様の範囲内の（Ｉ−２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ４はＨである。
【００４６】
第２８の態様においては、本発明は、第２６又は第２７の態様の範囲内の式（Ｉ−２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ５は−ＣＨ３である。
【００４７】
第２９の態様においては、本発明は、第２６〜第２８の態様の範囲内の式（Ｉ−２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ独立して、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ２、及び−ＣＯＮＲ２から選択される１つの基で置換されている。
【００４８】
第３０の態様においては、本発明は、第２６〜第２９の態様の範囲内の式（Ｉ−２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルはそれぞれ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、及び−ＣＯＮＨ２から選択される１つの基で置換されている。
【００４９】
第３１の態様においては、本発明は化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、実施例１〜１１３から選択される。
【００５０】
第３２の態様においては、本発明の化合物は、本明細書に開示されるＬＳＤ１  ＬＣ−ＭＳアッセイを用いて１μＭ以下のＩＣ５０値を有し、好ましくは、ＩＣ５０値≦０．５μＭであり、より好ましくは、ＩＣ５０値≦０．１μＭである。
【００５１】
ＩＩ．他の実施形態
別の実施形態においては、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００５２】
別の実施形態においては、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の実施形態においては、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
医薬組成物は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療に有用である。
【００５５】
別の実施形態においては、本発明は、追加的な治療薬を更に含む、上で定義した医薬組成物を提供する。
【００５６】
別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００５８】
別の実施形態においては、本発明は、単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態においては、本発明は、単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６０】
別の実施形態においては、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態においては、本発明は、治療有効量の第１と第２の治療薬を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療方法であって、第１の治療薬が本発明の化合物であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬である方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態においては、本発明は、単独での、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせての、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療用薬剤の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００６３】
別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と治療に使用するための追加的な治療薬との組み合わせ製剤を提供する。
【００６４】
別の実施形態においては、本発明は、治療における同時の使用又は別々の使用のための、本発明の化合物と追加的な治療薬との組み合わせを提供する。
【００６５】
別の実施形態においては、本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療における同時の使用、別々の使用、又は逐次的な使用のための、本発明の化合物と追加的な治療薬との組み合わせ製剤を提供する。化合物は、本明細書に記載の医薬組成物として投与することができる。
【００６６】
ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の例としては、限定するものではないが、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、子宮内膜癌、及び軟部肉腫、例えば、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、及び鎌状赤血球症が挙げられる。
【００６７】
本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の第１の治療薬を、これを必要とする患者に、任意選択的には第２の治療薬と共に投与することを含み、第１の治療薬がＬＳＤ１阻害剤であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬であり、疾患又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、前立腺癌、及び肝細胞癌から選択される方法を提供する。
【００６８】
別の実施形態においては、組み合わせ医薬組成物又は組み合わせ方法又は組み合わせ使用において使用される追加的な治療薬は、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせのうちの１種以上、好ましくは１〜３種から選択される。
【００６９】
別の態様においては、本発明は、被験体における癌の治療方法であって、免疫調節剤及び第２の治療薬を被験体に投与することを含み、（ｉ）免疫調節剤が、共刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤の１種以上から選択され、（ｉｉ）第２の治療薬が本発明の化合物から選択され、それにより、癌を治療する方法を提供する。
【００７０】
別の態様においては、癌細胞の増殖、生存、若しくは生存能、又は全ての低減方法であって、細胞を免疫調節剤及び第２の治療薬と接触させることを含み、（ｉ）免疫調節剤が共刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤の１種以上から選択され、ｉｉ）第２の治療薬が本発明の化合物から選択され、それにより、癌細胞の増殖、生存、又は生存能を低減する方法である。
【００７１】
本発明の様々な（列挙される）実施形態が本明細書に記載される。各実施形態で規定される特徴は、本発明の更なる実施形態を提供するために、他の規定された特徴と組み合わせられ得ることが認識されるであろう。実施形態の各個別の要素はそれ自体の独立した実施形態であることも理解される。
【００７２】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために与えられた例示的な実施形態の上記説明の過程で明らかになるはずであるが、これらは本発明を限定するものではない。
【００７３】
ＩＩＩ．定義
本明細書の上及び以降で使用される一般的な用語は、特段の指示がない限り、本発明の文脈において、好ましくは以下の意味を有するが、より一般的な用語がいずれの場所で使用されていても、互いに独立して、より具体的な定義によって置き換えられてもそのままであってもよく、結果として本発明のより詳細な実施形態が定義される。
【００７４】
本明細書中で記載されている全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示の言葉（例えば「など」）の使用は、単に本発明の理解を容易にするためのものであり、別途請求項に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【００７５】
本発明の文脈の中（特に請求項の文脈の中）で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語は、本明細書に別段の指示がない限り、或いは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【００７６】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）原子、特には窒素又は酸素を指す。
【００７７】
別段の指示がない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとする。
【００７８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖であっても分岐であってもよい。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」又は「Ｃ１からＣ１０のアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む一価の直鎖又は分岐の脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチル等）を指す。
【００７９】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」又は「Ｃ１からＣ６のアルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分岐の脂肪族基（例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉｓｏ−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン等）を指す。
【００８０】
用語「アルコキシ」は酸素に結合したアルキルを指し、これは−Ｏ−Ｒ又は−ＯＲとして表すこともでき、この中のＲはアルキル基を表す。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６のアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図されている。アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、及びｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、例えばメチル−Ｓ−及びエチル−Ｓ−などの、硫黄による橋かけを介して結合した示された数の炭素原子を有する上で定義したアルキル基を表す。
【００８１】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であってもよい（置換基として好ましいハロゲンはフッ素及び塩素である）。
【００８２】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、規定された数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例には、１つ以上のフッ素原子で置換された、規定された数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている「フルオロアルキル」も含まれる。
【００８３】
「ハロアルコキシ」は、酸素による橋かけを介して結合した、指示された数の炭素原子を有する上で定義したハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６のハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図されている。ハロアルコキシの例としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」又は「チオハロアルコキシ」は、例えばトリフルオロメチル−Ｓ−及びペンタフルオロエチル−Ｓ−などの、硫黄による橋かけを介して結合した、指示された数の炭素原子を有する上で定義したハロアルキル基を表す。
【００８４】
用語「オキソ」又は−Ｃ（Ｏ）−はカルボニル基を指す。例えば、ケトン、アルデヒド、又は、酸、エステル、アミド、ラクトン、若しくはラクタム基の一部である。
【００８５】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、又は多環式の環系を含む完全に水素化された環である非芳香族炭素環式環を指す。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」又は「Ｃ３からＣ８のシクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基を含むことが意図されている。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルが挙げられる。
【００８６】
用語「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）又は縮環系（例えばナフタレン）を有する６員〜１０員の芳香族炭素環部位を指す。典型的なアリール基はフェニル基である。
【００８７】
本明細書で使用される用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基を指す。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキル」は、示される環炭素の１つ以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及びＳ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素、Ｃ１〜４アルキル、又は窒素保護基（例えばカルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）である）から選択される部位により置換されていることを条件として、本出願において定義されるシクロアルキルを意味する。例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキルとしては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどが挙げられる。
【００８９】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０員の芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル等）の中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば酸素、硫黄、窒素、又はこれらの組み合わせ）を含む芳香族部位を指す。ヘテロ芳香族部位は、単環系から構成されていても縮環系から構成されていてもよい。典型的な単一のヘテロアリール環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合した２つのヘテロアリール環、又はアリール（例えばフェニル）に縮合したヘテロアリールから構成されていてもよい。
【００９０】
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜５個のへテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素原子である８〜１０員二環を指す。このようなヘテロアリール環の窒素原子は任意選択的に四級化させることができ、このようなヘテロアリール環の硫黄原子は、任意選択的に酸化させることができる。二環式ヘテロアリールとしては、限定するものではないが、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、キナゾリニル、プテリジニル、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、キノリニル、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、ナフチリジニル、キノリジン、インドリル、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、プリニル、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられる。
【００９１】
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、及び硫酸塩などの負に帯電した種、又はナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ｎ＝０〜４、ｍ＝０〜４、且つｍ＋ｎ＝４）などの正に帯電した種を表すために使用される。
【００９２】
本明細書において言及される「置換された」という用語は、通常の原子価が維持され、且つ置換により安定な化合物が得られることを条件として、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部位には存在しない。環系（例えば炭素環式又はヘテロ環式）がカルボニル基又は二重結合で置換されているとされる場合、カルボニル基又は二重結合は環の一部（すなわち、環内）であることが意図されている。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。
【００９３】
本発明の化合物に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドへと変換されて、本発明の別の化合物を与えることができる。そのため、示されており請求項に記載されている窒素原子は、示された窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するとみなされる。
【００９４】
任意の変数が化合物のいずれかの構成要素又は式において２回以上現れる場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立している。したがって、例えば基が０〜３個のＲで置換されていることが示されている場合、前記基は無置換であるか、最大３個のＲで置換されていてもよく、各存在におけるＲはＲの定義から独立して選択される。例えば、第１の態様に関し、これはＲ８の定義における０〜４個のＲ８Ａに適用され、その結果、Ｒ８がフェニル又は５〜６員のヘテロアリールである場合には、これらの基は無置換（Ｒ８Ａで置換されていない）であるか、各存在においてＲ８Ａについて与えられた定義から独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのＲ８Ａ基で置換されている。これは、Ｒ８Ｂ及びＲ８ｃの定義における０〜２個のＲｃ並びにＲ８Ｆの定義における０〜１個のＲｄについての定義にも同様に適用される。
【００９５】
置換基への結合が、環の中の２つの原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合していてもよい。与えられている式の化合物の残りに置換基が結合している原子を示すことなしに置換基が列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合されていてもよい。
【００９６】
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９７】
当業者が理解できる通り、例えば分子中のケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基は、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得る。したがって、本発明は、構造がそれらのうちの１つのみを示す場合であっても、全ての可能な互変異性体を包含することが意図されている。
【００９８】
「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分と、及び／又はそれにより治療される哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性を有していなければならないことを示す。
【００９９】
別段の規定がない限り、用語「本発明の化合物」又は「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、又は（Ｉ−１）の化合物だけでなく、立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びラセミ体を含む）、幾何異性体、位置異性体（回転異性体及びアストロプ異性体（ａｓｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及び本質的に形成された部位（例えば多形体、溶媒和物、及び／又は水和物）などの異性体も指す。塩を形成することが可能な部位が存在する場合、塩、特には薬学的に許容される塩も含まれる。
【０１００】
本発明の化合物は、キラル中心を含む場合があり、そのため異なる異性体形態で存在し得ることは当業者に認識されるであろう。本明細書で使用される用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置及び立体配置が違う異なる化合物を指す。
【０１０１】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を指すために使用される。本発明の化合物の立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対配置及び絶対配置を有する単一の立体異性体は従来のＲＳ系を使用して示され（例えば（１Ｓ，２Ｓ））、既知の相対配置を有するが未知の絶対配置を有する単一の立体異性体は星を用いて示され（例えば（１Ｒ＊，２Ｒ＊））、ラセミ化合物は２つの文字を用いて示される（例えば（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーの場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定することができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長でこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）で示すことができる。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣによる対応するエナンチオマー／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することができる。
【０１０２】
本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含み、したがって絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。
【０１０３】
幾何異性体は、化合物が二重結合、又は一定量の構造的剛性を分子に与える他のいくつかの特徴を含む場合に生じ得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置又はＺ配置の場合がある。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス配置又はトランス配置を有し得る。
【０１０４】
配座異性体（又はコンホマー）は、１つ以上の結合周りの回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、１つの結合のみの周りの回転により異なる配座異性体である。
【０１０５】
用語「アトロプ異性体」は、分子内の束縛された回転により生じる軸性又は面性のキラリティーに基づく構造異性体を指す。
【０１０６】
別段の規定がない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能な異性体を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて合成することができ、或いは従来の技術（例えば、良好な分離を達成するための適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用する、株式会社ダイセルから入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム上での分離）を使用して分割することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、光学活性な形態又はラセミ体で単離することができる。光学活性形態は、ラセミ体の分割により又は光学活性な出発物質からの合成により調製することができる。本発明の化合物を調製するために使用される全ての方法及びそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。エナンチオマー又はジアステレオマーである生成物を調製する場合、これらは、例えばクロマトグラフィー又は分別晶析法などの従来の方法により分離することができる。
【０１０８】
プロセス条件に依存して、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態又は塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態及び塩の両方が本発明の範囲内である。望む場合には、ある形態の化合物を別の形態へと変換することができる。遊離塩基又は酸は塩に変換することができ、塩は遊離化合物又は別の塩に変換することができ、本発明の異性体化合物の混合物は個々の異性体へと分離することができる。
【０１０９】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかしながら、例えば調製の際に採用され得る単離工程又は精製工程において、他の塩が有用な場合があり、そのため、これらは本発明の範囲内であることが想定されている。
【０１１０】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることにより修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の形態が挙げられる。
【０１１１】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１１２】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期律表の第Ｉ〜第ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態においては、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン酸塩、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
【０１１３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部位又は酸性部位を含む親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、通常はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）の中で見ることができ、その発明は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとして機能することができる基を含む本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成できる場合がある。これらの共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で本発明の化合物を共結晶形成剤と粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。したがって、本発明は更に、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１１５】
本明細書に示されているいずれの式も、化合物の非標識形態だけでなく同位体標識形態も表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて本明細書で示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物の中に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。本発明は、例えば中に３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものなどの、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物を含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論的研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のような検出又は画像化技術（薬物又は基質組織分布分析を含む）、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることによって、以下に記載されているスキーム又は実施例及び調製の中で開示されている手順を行うことによって調製することができる。
【０１１６】
更に、より重い同位体、特には重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、生体内半減期の増加、又は投与量要件の減少、又は治療指数の改善に起因する一定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素で示されている場合、そのような化合物は、各指定されている重水素原子について、少なくとも３５００（各指定されている重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１１７】
同位体標識された本発明の化合物は、通常、当業者に公知の従来技術によって、又は本明細書に記載のものと類似の方法によって、本来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。そのような化合物は、例えば潜在的な医薬化合物が標的タンパク質又は受容体に結合する能力を決定する際の、又は生体内若しくは生体外で生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための、標準及び試薬としてなどの様々な潜在的用途を有する。
【０１１８】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療薬への製剤に耐えて残るのに十分な頑丈さを有する化合物を示すことが意図されている。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１１９】
用語「溶媒和物」は、有機と無機のいずれかに関わらず１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合が含まれる。特定の事例では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合には単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置及び／又は不規則的な配置で存在していてもよい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒分子のいずれかを含んでいてもよい。「溶媒和物」には、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。例示的な溶媒和物としては、限定するものではないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、及びイソプロパノール和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該技術分野で広く知られている。
【０１２０】
本明細書において使用される「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子及び／又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を指す。本発明の化合物は、非晶質固体又は結晶性固体として得ることができる。本発明の化合物を固体として得るために、凍結乾燥を使用してもよい。
【０１２１】
「ＬＳＤ１」は、リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａを指す。
【０１２２】
用語「ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害」は、ＬＳＤ１によって直接的に又は間接的に調節される任意の疾患又は障害を意味する。
【０１２３】
用語「ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害」は、ＬＳＤ１によって直接的に又は間接的に調節される疾患又は障害を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される用語「患者」は、全ての哺乳動物種を包含する。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「被験体」は動物を指す。典型的には動物は哺乳動物である。「被験体」は、ＬＳＤ１阻害剤での治療により利益を得られる可能性がある任意のヒト又は非ヒト生命体も指す。被験体は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態においては、被験体は霊長類である。また別の実施形態においては、被験体はヒトである。典型的な被験体としては、癌疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。
【０１２６】
本明細書において、被験体が治療による生物学的な、医学的な、又は生活の質の恩恵を受ける場合（好ましくはヒト）、そのような被験体はそのような治療を「必要とする」。
【０１２７】
本明細書中で使用される用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所定の状態、症状、又は障害、又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される、任意の疾患／障害「を治療する」、「の治療」又は「を治療すること」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患／障害の治療を指し、（ａ）疾患／障害の改善（すなわち、疾患／障害又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を遅くする、又は阻止する、又は減少させる）；（ｂ）疾患／障害を緩和又は調節する（すなわち、肉体的に（例えば目に見える症状の安定化）、生理学的に（例えば物理的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで疾患／障害を軽減させる）；（ｃ）被験体が認識できない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータの緩和又は改善；並びに／又は（ｄ）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患又は障害にかかりやすいが、それを有するとまだ診断されていない場合に、その疾患又は障害の開始、発症、又は進行を予防又は遅延させること；が含まれる。
【０１２９】
本明細書において、「予防する」又は「予防」は、臨床的疾患状態の発生の確率を低減することを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症状疾患状態の予防処置（すなわち予防及び／又はリスク低減）を含む。患者は、一般的な集団と比較して臨床的疾患状態になるリスクを高めることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は、（ａ）一次予防と（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態をまだ示していない被験体における治療として定義される一方で、二次予防は、同じ又は類似の臨床的疾患状態の２回目の発生を予防するものとして定義される。
【０１３０】
本明細書において、「リスク低減」又は「リスクを低減する」は、臨床的疾患状態の発症の発生率を低下させる治療を含む。したがって、一次予防治療及び二次予防治療はリスク低減の例である。
【０１３１】
「治療有効量」は、被験体の生物学的又は医学的応答、例えば、ＬＳＤ１の低下又は阻害を引き起こす、又は症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くするか遅延させる、又はＬＳＤ１が介在する疾患若しくは障害を予防する、本発明の化合物の量を含むことが意図されている。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、又は同時に投与されるかどうかに関わらず、予防効果又は治療効果をもたらす活性成分の総量を指す。
【０１３２】
本明細書で使用される略語は次の通りに定義される：「１×」は１回であり、「２×」は２回であり、「３×」は３回であり、「℃」はセルシウス度であり、「ａｑ」は水性であり、「Ｃｏｌ」はカラムであり、「ｅｑ」は当量であり、「ｇ」はグラムであり、「ｍｇ」はミリグラムであり、「Ｌ」はリットルであり、「ｍＬ」はミリリットルであり、「μＬ」はマイクロリットルであり、「Ｎ」は標準であり、「Ｍ」はモル濃度であり、「ｎＭ」はナノモル濃度であり、「ｍｏｌ」はモルであり、「ｍｍｏｌ」はミリモルであり、「ｍｉｎ」は分であり、「ｈ」は時間であり、「ｒｔ」は室温であり、「ＲＴ」は保持時間であり、「ＯＮ」は一晩であり、「ａｔｍ」は大気圧であり、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチであり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮液であり、「ａｑ」は水性であり、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和であり、「ＭＷ」は分子量であり、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波であり、「ｍｐ」は融点であり、「Ｗｔ」は重量であり、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析であり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析であり、「ＨＲ」は高分解能であり、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析であり、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析であり、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーであり、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣであり、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法であり、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法であり、「１Ｈ」はプロトンであり、「δ」はデルタであり、「ｓ」はシングレットであり、「ｄ」はダブレットであり、「ｔ」はトリプレットであり、「ｑ」はクインテットであり、「ｍ」はマルチプレットであり、「ｂｒ」はブロードであり、「Ｈｚ」はヘルツであり、「ｅｅ」鏡像体過剰率であり、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学的表示である。
【０１３３】
本明細書において以下で使用される次の略語は対応する意味を有する：
ＡＣＮ  ：  アセトニトリル
Ａｃ  ：  アセチル
ＡＩＢＮ  ：  アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ  ：  ベンジル
Ｂｏｃ  ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  ：  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＯＰ  ：  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ）
Ｂｕ  ：  ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３  ：  無水炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  ：  クロロホルム
ＤＡＳＴ  ：  ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ  ：  ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ  ：  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ：  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ  ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ：  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ：  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＡ  ：  酢酸エチル
Ｅｔ  ：  エチル
ＥｔＯＨ  ：  エタノール
ＥｔＯＡｃ  ：  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ：  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  ：  塩酸
ＨＯＡｃ  ：  酢酸
ｉ−Ｂｕ  ：  イソブチル
ｉ−Ｐｒ  ：  イソプロピル
ＫＯＡｃ  ：  酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４  ：  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ  ：  塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  ：  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ  ：  ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  ：  メチル
Ｍｅ４−ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  ：  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン
ＭｅＣＮ  ：  アセトニトリル
ＭｎＯ２  ：  二酸化マンガン
Ｎ２  ：  窒素
ＮａＢＨ４  ：  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  ：  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  ：  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  ：  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ  ：  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＥ  ：  石油エーテル
Ｐｈ  ：  フェニル
ＰＰｈ３  ：  トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ：  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ：  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ  ：  トリフェニルホスフィンオキシド
ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔ  ：  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＡＢ  ：  臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ  ：  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳ  ：  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ  ：  トリエチルアミン
ＴＦＡ  ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ：  テトラヒドロフラン
Ｔｓ−Ｃｌ  ：  塩化ｐ−トルエンスルホニル
Ｚｎ（ＣＮ）２  ：  シアン化亜鉛
【０１３４】
ＩＶ．合成
本発明の化合物は、本明細書で示される方法、反応スキーム、及び実施例を踏まえて、有機合成の当業者に公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に、又は当業者に理解されるようなそれらの変形形態により、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法としては下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応は、用いられる試薬及び材料に適しており且つ行われる変換に適している溶媒又は溶媒混合物の中で行われる。有機合成の当業者であれば、分子上に存在する官能基は、提案された変換と一致するべきであることを理解するであろう。これは、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序を変更したり、他よりも１つの特定の工程スキームを選択したりする判断が必要な場合がある。
【０１３５】
出発物質は、一般的には、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給元から入手可能であり、或いは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又は補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能）に広く記載の方法により調製される）。
【０１３６】
以下に示す反応スキームは、例示の目的で、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための可能性のある経路を与える。個々の反応工程のより詳細な説明については下の実施例の項を参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用できることを認識するであろう。特定の出発物質及び試薬が下でスキームに示され、説明されているが、様々な誘導体及び／反応条件を得るために他の出発物質及び試薬で容易に置き換えることができる。更に、下に記載の方法により調製される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学を使用して本発明に鑑みて更に修飾することができる。
【０１３７】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変動する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びその使用の一般的な記述については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照のこと。トリチル保護基などの本発明の化合物の製造において組み込まれる保護基は、１つの位置異性体として示すことができるが、位置異性体の混合物として存在することもできる。
【０１３８】
スキーム１（下記）は、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の化合物を製造するための可能性のある経路を表す。式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発物質を用いるか、分離クロマトグラフィー、再結晶、又は当該技術分野で周知の他の分離手法によって、実質的に光学的に純粋に製造することができる。より詳細な説明については下の実施例の項を参照のこと。
【化１７】
2020524148.tif 000019
【０１３９】
スキーム１に基づいて、置換１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル１を臭素化試薬（例えば、ＮＢＳ又はＢｒ２など）で処理して置換３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル２を形成し、これを対応するハロゲン化物によりアルキル化して、生成物３を得た。化合物３を鈴木反応でボロン酸又はボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物４を得た。或いは、置換１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル１をまずハロゲン化物で処理してアルキル化生成物５を生じさせ、これをボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、化合物４を得た。いくつかの他の場合には、３をビス（ピナコラト）ジボロンで処理して、対応するボロン酸化合物６を生成し、これをハロゲン化物によりアルキル化して、化合物４を生成した。
【０１４０】
一般的方法
別途記載のない限り、例示した実施例で次の方法を使用した。
【０１４１】
中間体及び最終生成物の精製は、順相と逆相のいずれかのクロマトグラフィーにより行った。順相クロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、ヘキサンと酢酸エチル又はＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかのグラジエントで溶出する、充填済ＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。高極性アミンについては、ＤＣＭと１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ中とのグラジエントを使用した。逆相分取ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（０．１％のＴＦＡを含む水）と溶媒Ｂ（０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル）のグラジエントで、又は溶媒Ａ（０．０５％のＴＦＡを含む水）と溶媒Ｂ（０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル）のグラジエントで、又は溶媒Ａ（０．０５％のアンモニアを含む水）と溶媒Ｂ（０．０５％のアンモニアを含むアセトニトリル）のグラジエントで溶離する、ＵＶ２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ又は分取ＬＣ−ＭＳ検出を有するＣ１８カラムを使用して行った。
【０１４２】
実施例のキャラクタリゼーションで使用したＬＣ／ＭＳ法
逆相分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、６１１０（方法Ａ〜Ｄ）、又は６１２０（方法Ｅ及びＦ）、又は６１３０（方法Ｇ）質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００システムで行った。
【０１４３】
方法Ａ：
１．２分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％の水
溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％のアセトニトリル。
【０１４４】
方法Ｂ：
１．５分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１４５】
方法Ｃ：
１．２分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１．３分間保持、０．０１分かけて９５％〜５％のＢ；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％の水
溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％のアセトニトリル。
【０１４６】
方法Ｄ：
１．４分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１．６分間保持、０．０１分かけて９５％〜５％のＢ；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１４７】
方法Ｅ：
１．５分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１４８】
方法Ｆ：
１．５分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ及び３００ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％のアンモニアを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１４９】
方法Ｇ：
２分かけて１０％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ、２５４ｎｍ、及び３００ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：０．１％のギ酸を含むＭｅＯＨ。
【０１５０】
実施例のキャラクタリゼーションで用いたＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、次の通りの周波数で作動するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換スペクトロメーターを用いて得た：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータは化学シフト（多重度、水素の数）の形式で報告される。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準のｐｐｍダウンフィールド（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）において、及び／又は溶媒ピークを参照して規定され、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルではＣＤ２ＨＳＯＣＤ３については２．４９ｐｐｍに、ＣＤ２ＨＯＤについては３．３０ｐｐｍに、ＣＤ３ＣＮについては１．９４に、ＣＤＣｌ３については７．２４ｐｐｍに現れ、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルではＣＤ３ＳＯＣＤ３については３９．７ｐｐｍに、ＣＤ３ＯＤについては４９．０ｐｐｍに、ＣＤＣｌ３については７７．０ｐｐｍに現れる。全ての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはプロトンデカップリングされた。
【実施例】
【０１５１】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本明細書に開示の方法を用いて調製され、単離され、キャラクタリゼーションされた。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を示すものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【０１５２】
別段の規定がない限り、出発物質は通常、東京化成工業株式会社（日本）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）、及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非限定的な商業的供給元から入手可能である。ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ  Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｌｐｕｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）。
【０１５３】
中間体
中間体２：３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１８】
2020524148.tif 000020
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１）（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．３９９ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿物を集め、高真空中で乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、７１％）を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．０；２２３．０．
【０１５４】
中間体４：３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１９】
2020524148.tif 000021
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物３（２．８ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．５ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物にＥＡ及び水を添加した。有機層を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝８％〜２０％）により精製して、表題化合物（３．１ｇ  ７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２，２３７．２．
【０１５５】
実施例１  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例２  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１．２：３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２０】
2020524148.tif 000022
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（５．０１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で滴下した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、混合物を冷水中に注ぎ、沈殿物を集め、トルエンにより真空中で乾燥させて、表題化合物（５ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．９，２３６．９．
【０１５６】
中間体１．３：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２１】
2020524148.tif 000023
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．９６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２３２ｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（４．３４ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５〜２０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（４．５ｇ、７６％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔｑ，Ｊ＝８．５，５．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝９．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５７】
中間体１．４：３−ブロモ−６−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２２】
2020524148.tif 000024
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１．２（６．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）及び１．３（９．６５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２日間攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜３０％、４０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（７．８ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１，３７７．２．
【０１５８】
中間体１．５：３−ブロモ−６−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２３】
2020524148.tif 000025
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１．４（９００ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（６Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で３時間攪拌した。真空中で大部分の有機層を除去し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中のＤＣＭ（２０〜５０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（５００ｍｇ、６２．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０１５９】
中間体１．６：３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２４】
2020524148.tif 000026
メタノール（３０ｍＬ）中の１．５（７４０ｍｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（１２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌してから、メタノールの大部分を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ中に再溶解させ、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７２０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．９，３３５．９．
【０１６０】
中間体１．７：１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５】
2020524148.tif 000027
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１．６（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下において１００℃で５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、黒色シロップを得た。これを次で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．０。
【０１６１】
【化２６】
2020524148.tif 000028
２−プロパノール（５ｍＬ）中の１．７（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（１０９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素保護下において１００℃で３時間攪拌した。大部分の有機溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、茶色固体を得た。これを酸性分取ＨＰＬＣにより更に精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物の実施例１（３６．７ｍｇ、１３．４％）及び表題化合物の実施例２（５．３ｍｇ、１．９％）をピンク色粉末として得た。
実施例１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，９．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝１２．４，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９，３８２．０．
実施例２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９，３８２．０．
【０１６２】
実施例３：３−（５−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例４：３−（５−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３．１：１−エチル３−メチル２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）マロネート
【化２７】
2020524148.tif 000029
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．０２ｇ、６０％、５０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジエチル（７．７１ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌してから、室温で更に２時間攪拌させた。反応を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色オイルを得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１，３６４．０。
【０１６３】
中間体３．２：３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン
【化２８】
2020524148.tif 000030
塩酸（４Ｍ、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の３．１（８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を氷浴下でＮａＯＨ水（１０Ｍ）によりｐＨ＝１０まで塩基性化した。次に、これをＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５〜１５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（２．１ｇ、７３．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
中間体３．３：３−ブロモ−５−ニトロイソニコチンアルデヒド
【化２９】
2020524148.tif 000031
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３．２（２．１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．５９ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈した。次に、水（２５ｍＬ）中のＮａＩＯ４（６．１３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を、ヘキサン中の酢酸エチル（５〜２０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（１．６ｇ、７２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０１６５】
中間体３．４：３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−ニトロピリジン
【化３０】
2020524148.tif 000032
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３．３（２００ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＤＡＳＴ（０．３４３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、これを室温で更に２日間攪拌させた。混合物を水でクエンチし、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、７３％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６６】
中間体３．５：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化３１】
2020524148.tif 000033
メタノール（６ｍＬ）中の３．４（１８０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３３８ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌した。真空中でメタノールを除去し、残渣をＤＣＭ及び水中に再溶解させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０，２２６．０．
【０１６７】
【化３２】
2020524148.tif 000034
実施例１と同様の手順を用いて、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを中間体３．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。
実施例３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０，３９８．０
実施例４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０，３９８．０．
【０１６８】
実施例５  ３−（５−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例６  ３−（５−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体５．１：３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロピリジン
【化３３】
2020524148.tif 000035
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（３ｇ、１２．３６３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２．９４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で２時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％、４０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、（２５０ｍｇ、８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２１９．８，２２０．８。
【０１６９】
中間体５．２：５−ブロモ−４−フルオロピリジン−３−アミン
【化３４】
2020524148.tif 000036
中間体３．５と同様の手順を用いて、中間体３．４を中間体５．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６−７．８０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．８，１９３．８．
【０１７０】
【化３５】
2020524148.tif 000037
実施例１と同様の手順を用いて、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを中間体５．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。
実施例５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０８−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．９，３６５．９．
実施例６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝１３．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．９，３６５．９．
【０１７１】
実施例７  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例８  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−クロロ−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７．２：３−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化３６】
2020524148.tif 000038
中間体１．２と同様の手順を用いて、中間体１．１を中間体７．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．８，２５６．８．
【０１７２】
中間体７．３：３−ブロモ−６−クロロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化３７】
2020524148.tif 000039
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．２を中間体７．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．７，３９６．７．
【０１７３】
中間体７．４：３−ブロモ−６−クロロ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化３８】
2020524148.tif 000040
中間体１．５と同様の手順を用いて、中間体１．４を中間体７．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５０．８，３５２．８。
【０１７４】
中間体７．５：３−ブロモ−６−クロロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化３９】
2020524148.tif 000041
中間体１．６と同様の手順を用いて、中間体１．５を中間体７．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．８，３５４．８。
【０１７５】
中間体７．６：６−クロロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化４０】
2020524148.tif 000042
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体７．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２，４０２．２。
【０１７６】
【化４１】
2020524148.tif 000043
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体７．６で置き換えることにより、表題化合物を調製した。
実施例７  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝１３．３，１１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．８，４０２．８．
実施例８  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．８，４０２．８．
【０１７７】
実施例９  トランス−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９．１：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール
【化４２】
2020524148.tif 000044
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジオール（５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．４０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（７．７９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（７．５ｇ、７６％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ４．１９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．２２−１．０７（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，９Ｈ），０．０８−０．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１．
【０１７８】
中間体９．２：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化４３】
2020524148.tif 000045
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の９．１（８．５ｇ、８５％、３１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．６６ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（７．１７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％、４０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、１０．８ｇの無色シロップを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．０９（ｍ，８Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９Ｈ），０．０５−−０．０５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．８．
【０１７９】
中間体９．３＆９．４：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）＆３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化４４】
2020524148.tif 000046
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１．２（２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３３ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）及び９．２（２．１６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してから、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５〜１５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物９．３（７６０ｍｇ）及び化合物９．４（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。構造は、次の工程でＴＢＳ保護基を除去した後に確認した。
【０１８０】
中間体９．５：３−ブロモ−１−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化４５】
2020524148.tif 000047
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９．３（７６０ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液溶液（１Ｍ、６．７９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。次に、残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（４４０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｐ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．９，３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，２．８Ｈｚ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．８，３３５．８．
【０１８１】
中間体９．６：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化４６】
2020524148.tif 000048
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体９．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３。
【０１８２】
【化４７】
2020524148.tif 000049
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体９．６で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｐ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２，３８２．２．
【０１８３】
実施例１０  シス−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１０．１：３−ブロモ−１−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化４８】
2020524148.tif 000050
中間体９．５と同様の手順を用いて、中間体９．３を中間体９．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝９．８，４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔｔ，Ｊ＝１３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．８，３３５．８．
【０１８４】
中間体１０．２：１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化４９】
2020524148.tif 000051
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体１０．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３。
【０１８５】
【化５０】
2020524148.tif 000052
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体１０．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄｑ，Ｊ＝１１．６，４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２，３８２．２．
【０１８６】
実施例１１  トランス−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１１．１：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール
【化５１】
2020524148.tif 000053
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジオール（３．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．２７ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（５．１９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、４０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、４０％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ４．４０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝２９．１，１６．０，１４．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，９．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０８−−０．０４（ｍ，６Ｈ）．
【０１８７】
中間体１１．２：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化５２】
2020524148.tif 000054
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１１．１（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ（１．３６ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２．１２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を室温で更に２０時間攪拌させた。混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、濃縮して、表題化合物（２．９５ｇ、８６％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．７３（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），−０．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８８】
中間体１１．３：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
中間体１１．４：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化５３】
2020524148.tif 000055
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１．２（１．８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）及び１１．２（２．８４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、水を添加し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物１１．３（１５０ｍｇ、収率４．５２％）及び表題化合物１１．４（２．１ｇ、６３．３％）を得た。
中間体１１．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
中間体１１．４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．９，７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），−０．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８９】
中間体１１．５：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化５４】
2020524148.tif 000056
中間体９．５と同様の手順を用いて、中間体９．３を中間体１１．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６，８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．９，３２０．９．
【０１９０】
中間体１１．６：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化５５】
2020524148.tif 000057
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体１１．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．９。
【０１９１】
【化５６】
2020524148.tif 000058
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体１１．６で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．１，８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．９，３６８．９．
【０１９２】
実施例１２  シス−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１２．１：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化５７】
2020524148.tif 000059
中間体９．５と同様の手順を用いて、中間体９．３を中間体１１．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．２０−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｑ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．９，３２０．９．
【０１９３】
中間体１２．２：１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化５８】
2020524148.tif 000060
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体１２．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．９。
【０１９４】
【化５９】
2020524148.tif 000061
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体１２．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．００（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｑ，Ｊ＝８．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０，４．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．９，３６８．９．
【０１９５】
実施例１３  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１３．１：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化６０】
2020524148.tif 000062
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール（４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４．１１ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（４．７１ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に滴下した。混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７．３ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｐ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｐ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．４．
【０１９６】
中間体１３．２：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化６１】
2020524148.tif 000063
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を中間体１３．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．７，３９７．７。
【０１９７】
中間体１３．３：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化６２】
2020524148.tif 000064
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１３．２（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の溶液（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（６２０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．８，３０６．８。
【０１９８】
中間体１３．４：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化６３】
2020524148.tif 000065
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体１３．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．９。
【０１９９】
【化６４】
2020524148.tif 000066
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体１３．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．９，３５４．９．
【０２００】
実施例１４  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１４．１：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート
【化６５】
2020524148.tif 000067
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール、（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（９３５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で滴下した。添加が完了したら、混合物を０℃で１５分間攪拌してから、室温に一晩置いた。混合物を濃縮してから、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３１−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．４４（ｄｑ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｔｔ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２０１】
中間体１４．２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール
【化６６】
2020524148.tif 000068
ジオキサン（１８ｍＬ）中の化合物１４．１（８５０ｍｇ、２．５９６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４ＮのＮａＯＨ（１３ｍＬ、５．１９３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＨＯＡｃ（２３４ｍｇ、３．８９５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。ＥＡ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を残渣に添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離した。水層をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４３５ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｔｔ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２０１．２．
【０２０２】
中間体１４．３：（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化６７】
2020524148.tif 000069
中間体１３．１と同様の手順を用いて、（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オールを中間体１４．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。
【０２０３】
【化６８】
2020524148.tif 000070
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を中間体１４．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．９，３９７．９．
【０２０４】
中間体１４．５：１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化６９】
2020524148.tif 000071
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体１４．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３。
【０２０５】
中間体１４．６：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７０】
2020524148.tif 000072
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体１４．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．９，４４３．９。
【０２０６】
【化７１】
2020524148.tif 000073
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４．６（８５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の溶液（１Ｍ、０．２１６ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、混合物を水でクエンチし、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（６．５ｍｇ、８．２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．９，３５３．９．
【０２０７】
実施例１５  ３−（５−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１５．１：３−（５−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７２】
2020524148.tif 000074
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを中間体１４．５及び中間体３．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０。
【０２０８】
【化７３】
2020524148.tif 000075
実施例１４と同様の手順を用いて、中間体１４．６を中間体１５．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０．
【０２０９】
実施例１６  ３−（５−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１６．１：３−ブロモ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７４】
2020524148.tif 000076
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１．２（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２３５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、３−ブロモプロパン−１−オール（１．４７８ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。室温で１２時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳにより、出発材料がまだ残存することが示され、１当量のＣｓ２ＣＯ３を添加してから、２時間５０℃に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してから、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、表題化合物（１０００ｍｇ、４０％）を茶色オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１，２９５．１。
【０２１０】
中間体１６．２：１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７５】
2020524148.tif 000077
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体１６．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．３。
【０２１１】
【化７６】
2020524148.tif 000078
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを中間体１６．２及び中間体３．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．３．
【０２１２】
実施例１７：３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７７】
2020524148.tif 000079
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１６．２及び３−ブロモ−２−フルオロアニリンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｔ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．２．
【０２１３】
実施例１８：３−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７８】
2020524148.tif 000080
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１６．２及び３−ブロモ−２−クロロアニリンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２．
【０２１４】
実施例１９  ３−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化７９】
2020524148.tif 000081
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１６．２及び５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．９８（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．３
【０２１５】
実施例２０：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２０．１：３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−メチルアニリン
【化８０】
2020524148.tif 000082
５０ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のアセトン（９３７ｍｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−メチルアニリン（２０００ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を得た。１時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（８７８ｍｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１２時間攪拌し続けた。反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。反応をＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（８５８ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１，２３０．４。
【０２１６】
中間体２０．２：Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化８１】
2020524148.tif 000083
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を２０．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．３。
【０２１７】
中間体２０．３：３−（３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８２】
2020524148.tif 000084
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを２０．２及び１．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３。
【０２１８】
中間体２０．４：３−（３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルフェニル）−６−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８３】
2020524148.tif 000085
中間体１．５と同様の手順を用いて、中間体１．４を２０．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３。
【０２１９】
【化８４】
2020524148.tif 000086
１０ｍＬのフラスコ中で、２０．３（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させて、黄色溶液を得た。ＮａＢＨ４（３．７９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。反応をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．４．
【０２２０】
実施例２１  ４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
中間体２１．１：４−（５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
【化８５】
2020524148.tif 000087
４−ブロモベンズアミド（４６１ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）、１．２（３００ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６９．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２７．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を濃縮して、有機溶媒を除去した後、窒素保護下において１５０℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭ中に再溶解させ、ろ過し、ろ液を、ヘキサン中の酢酸エチル（４０〜８０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、７９％）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２。
【０２２１】
中間体２１．２：４−（３−ブロモ−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
【化８６】
2020524148.tif 000088
ＤＭＦ（体積：１０ｍＬ）中の２１．１（４２０ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２９９ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、水（３０ｍＬ）を添加し、ろ過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３７０ｍｇ、６９％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１，３５５．１．
【０２２２】
中間体２１．３：４−（５−シアノ−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
【化８７】
2020524148.tif 000089
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２１．２（１５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３２３ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下において１００℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、黒色シロップを得た。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（１４０ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．０
【０２２３】
【化８８】
2020524148.tif 000090
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２１．３（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（３６．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７．０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、８．７２μｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）を添加した。混合物を窒素保護下において１００℃で２時間攪拌した。大部分の有機溶媒を真空中で除去してから、残渣をＤＣＭ中に再溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、４０ｍｇの茶色シロップを得た。これを塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、１０ｍｇの表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２２−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．８，４０２．８．
【０２２４】
実施例２２：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２２．１：４−アミノ−２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル
【化８９】
2020524148.tif 000091
アニリン４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＮＩＳ（８２７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。次に反応混合物を体積が約４分の１になるまで濃縮し、形成された固体をろ過により集めた。固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物２２．１（１．２ｇ）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ）７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．３．
【０２２５】
中間体２２．２：４−アミノ−２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
【化９０】
2020524148.tif 000092
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の化合物２２．１（７３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３２９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、７０ｍＬのＥＡを添加し、混合物を塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ  ７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，３Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．４．
【０２２６】
中間体２２．３：４−アミノ−５−エチニル−２−フルオロベンゾニトリル
【化９１】
2020524148.tif 000093
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物２２．２（５１０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５００ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次に、混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水（４０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、（３４０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．２．
【０２２７】
中間体２２．４：６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９２】
2020524148.tif 000094
ピリジン（１２ｍＬ）中の中間体２２．３（３４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＣｐＲｕ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において９８℃で３時間攪拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルを介するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物（２４０ｍｇ、７０％）が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．２９．
【０２２８】
中間体２２．５：３−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９３】
2020524148.tif 000095
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２２．４（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加の後、これをその温度で１時間攪拌した。次に、これをＥＡで希釈し、塩水で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（３００ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．３．
【０２２９】
中間体２２．６  ３−ブロモ−６−フルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９４】
2020524148.tif 000096
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．２を２２．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１．
【０２３０】
中間体２２．７：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９５】
2020524148.tif 000097
中間体１．５と同様の手順を用いて、中間体１．４を２２．６で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．１５−４．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１．
【０２３１】
中間体２２．８：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９６】
2020524148.tif 000098
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物２２．７（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加した。添加の後、これをその温度で１時間攪拌した。次に、これをＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１６−７．９０（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２．
【０２３２】
【化９７】
2020524148.tif 000099
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１０：１）の共溶媒中の２２．８（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び化合物２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＮのＮａ２ＣＯ３水（１．２ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で３０分間攪拌した。次に、混合物を塩水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３３．２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．６２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７６（ｍ，９Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１．
【０２３３】
実施例２４  ３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２４．１：６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９８】
2020524148.tif 000100
１００ｍＬの丸底フラスコにＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体１．１（１．５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加して、無色溶液を得た。ＮａＨ（０．２９１ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応が白色懸濁液になり、次に１０分間攪拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化フェニルスルホニル（２．０３６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。反応をＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：２）によって精製して、薄茶色固体（２．４ｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９。
【０２３４】
中間体２４．２：２，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９９】
2020524148.tif 000101
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２４．１（２２００ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（４．４５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この温度で３０分間攪拌した後、反応を室温まで温め、更に１０分間攪拌してから、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＭｅＩ（０．６５０ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応を徐々に室温まで温め、室温で１２時間攪拌し続けた。反応を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（０．７５ｇ、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２。
【０２３５】
中間体２４．３：２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１００】
2020524148.tif 000102
５０ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２４．２（１．６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加して、無色溶液を得た。ＮａＯＨ水溶液（８．２５ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃に２時間加熱した。反応を０℃まで冷却してから、ＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．０。
【０２３６】
中間体２４．４  ３−ブロモ−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０１】
2020524148.tif 000103
２５ｍＬの丸底フラスコにＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体２４．３（３００ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を得た。反応を０℃まで冷却し、ＮＢＳ（３７６ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をこの温度で３時間攪拌し続けた。反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．５５−２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９．
【０２３７】
中間体２４．５：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０２】
2020524148.tif 000104
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び２４．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０。
【０２３８】
実施例２４：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０３】
2020524148.tif 000105
１０ｍＬの丸底フラスコにＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の中間体２４．５（１７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４０．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を得た。３−ブロモプロパン−１−オール（８．５８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間攪拌し続けた。反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．０．
【０２３９】
実施例２５：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２５．１：３−ブロモ−２，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０４】
2020524148.tif 000106
１０ｍＬの丸底フラスコにＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２４．２（１５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加して、無色溶液を得た。反応を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮＢＳ（１１２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．８。
【０２４０】
中間体２５．２：２，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０５】
2020524148.tif 000107
中間体２１．３と同様の手順を用いて、中間体２１．２を２５．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．０。
【０２４１】
中間体２５．３：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０６】
2020524148.tif 000108
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｋ３ＰＯ４（６３．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、２５．２（６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＲ１（３０．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を真空にし、Ｎ２を３回充填した。ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。反応をＮ２保護下において８０℃に５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．９。
【０２４２】
中間体２５．４：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０７】
2020524148.tif 000109
１０ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２５．３（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（０．３４３ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、黄色溶液を得た。反応を７０℃に２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０．
【０２４３】
実施例２５：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０８】
2020524148.tif 000110
実施例２４と同様の手順を用いて、中間体２４．５を２５．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．０．
【０２４４】
実施例２６：３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例２７：３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０９】
2020524148.tif 000111
２−プロパノール（５ｍＬ）中の１．７（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（２０４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素保護下において１００℃で３時間攪拌した。真空中で大部分の有機溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、茶色固体を得た。これを酸性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物の実施例２６（３２ｍｇ、１５．３％）及び実施例２７（５．６ｍｇ、２．７％）をピンク色粉末として得た。
実施例２６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，７Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．０．
実施例２７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．０．
【０２４５】
実施例２８  ３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例２９  ３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１１０】
2020524148.tif 000112
実施例１と同様の手順を用いて、３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリンを３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。
実施例２８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，１２．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２．
実施例２９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝１２．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝３９．８，１４．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２．
【０２４６】
実施例３０  ３−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例３１  ３−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３０．１：３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロアニリン
【化１１１】
2020524148.tif 000113
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロアニリン（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３．６９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜５％、４０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率２０．３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．９，２２６．０，２２８．３．
【０２４７】
中間体３０．２：２−クロロ−６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１１２】
2020524148.tif 000114
ジオキサン（５ｍＬ）中の３０．１（３００ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４４１ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下において１００℃で１０時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（１５０ｍｇ、４１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．２
【０２４８】
中間体３０．３：３−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１１３】
2020524148.tif 000115
２−プロパノール（９ｍＬ）中の３０．２（１８１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、１．４（２５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）を添加した。混合物を窒素保護下において１００℃で５時間攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出してから、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜２％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（１００ｍｇ、収率３４．１％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２，４４１．２。
【０２４９】
中間体３０．４：３−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１１４】
2020524148.tif 000116
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３０．３（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に再溶解させ、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、９０ｍｇの無色シロップを得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．０，３８３．０。
【０２５０】
【化１１５】
2020524148.tif 000117
メタノール（２ｍＬ）中の３０．４（９０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１７．２０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製し、所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物の実施例３０（２９．８ｍｇ、３１．３％）及び表題化合物の実施例３１（１．６ｍｇ、１．５９％）を白色粉末として得た。
実施例３０  ＺＧＷ４２８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１，３９９．１
実施例３１  ＪＲＹ４３２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４２−１．７３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１，３９９．１
【０２５１】
実施例３２  ３−（３−アミノ−５−シアノフェニル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３２．１：３−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１１６】
2020524148.tif 000118
中間体３０．２と同様の手順を用いて、中間体３０．１を３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１．
【０２５２】
中間体３２．２：３−（３−アミノ−５−シアノフェニル）−６−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１１７】
2020524148.tif 000119
中間体３０．３と同様の手順を用いて、中間体３０．２を中間体３２．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．９．
【０２５３】
中間体３２．３：３−（３−アミノ−５−シアノフェニル）−６−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１１８】
2020524148.tif 000120
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３２．２（１２０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム水（１Ｍ）でｐＨ＝９まで塩基性化してから、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．９。
【０２５４】
【化１１９】
2020524148.tif 000121
メタノール（１０ｍＬ）中の３２．３（１３０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮してから、残渣をＤＣＭ中に再溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカにロードし、ＤＣＭ中のメタノール（０〜３％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（１５ｍｇ、１１．４％）を乾燥粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，１２．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０，３７２．０．
【０２５５】
実施例３３  ３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１２０】
2020524148.tif 000122
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１６．２及び３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２．
【０２５６】
実施例３４：３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３４．１：２−メチルブタ−３−イン−２−イルアセテート
【化１２１】
2020524148.tif 000123
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３４．６ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．１７９ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５９．７ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３３．７ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、次にＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍＬ）、その後ＮａＯＨ（０．１Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（４５ｇ、８０％）を無色オイルとして得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５７】
中間体３４．３：５−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン
【化１２２】
2020524148.tif 000124
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３４．１（２２ｇ、７０％、１２２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモアニリン（１３．２９ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ（１．２０９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２０時間攪拌した。ろ過及び濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１％、６０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物３４．３（１１．８ｇ、４０．６％）を茶色シロップとして、そして５．２ｇの化合物３４．２を副生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
【０２５８】
中間体３４．４：２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン
【化１２３】
2020524148.tif 000125
中間体３０．２と同様の手順を用いて、中間体３０．１を中間体３４．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９８−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２．
【０２５９】
中間体３４．５：２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１２４】
2020524148.tif 000126
メタノール（５ｍＬ）中の３４．４（２２０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（５％、湿性）（８２ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素バルーン下において室温で２時間攪拌した。ろ過及び濃縮して、２０５ｍｇの茶色固体を得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３。
【０２６０】
【化１２５】
2020524148.tif 000127
実施例３０と同様の手順を用いて、中間体１．４及び中間体３０．２を中間体１６．１及び中間体３４．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，５Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３，３７５．３．
【０２６１】
実施例３５  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３５．１：１−アリル−３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１２６】
2020524148.tif 000128
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を中間体３−ブロモプロパ−１−エンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．１１−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１，２７７．１．
【０２６２】
中間体３５．２：３−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１２７】
2020524148.tif 000129
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）中の３５．１（１７０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム（６８３ｍｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（９．６３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オスミウム酸カリウム二水和物（２．２７０ｍｇ、６．１８μｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、これを室温で更に２０時間攪拌させた。次に、混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチした。次に、大部分の有機溶媒を真空中で除去してから、ＤＣＭを混合物に添加し、ろ過し、ろ液を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜３％、３０分）で溶出させるシリカゲルによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（１５０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１，３１０．１。
【０２６３】
【化１２８】
2020524148.tif 000130
中間体３０．３と同様の手順を用いて、中間体１．４及び中間体３０．２を中間体３５．２及び中間体３４．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｑ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，５Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．３．
【０２６４】
実施例３６  １−（３，４−ジヒドロキシブチル）−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３６．１：３−ブロモ−１−（ブタ−３−エン−１−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１２９】
2020524148.tif 000131
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を４−ブロモブタ−１−エンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝１７．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝１２．７，９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６５】
中間体３６．２：３−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロキシブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１３０】
2020524148.tif 000132
中間体３５．２と同様の手順を用いて、中間体３５．１を中間体３６．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１，３２４．１。
【０２６６】
【化１３１】
2020524148.tif 000133
実施例３０と同様の手順を用いて、中間体１．４及び中間体３０．２を中間体３６．２及び中間体３４．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，５Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．３．
【０２６７】
実施例３７  トランス−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３７．１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ブロモ−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチルメタンスルホネート（シス相対配置）
【化１３２】
2020524148.tif 000134
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２．１（３００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｓ−Ｃｌ（０．０８８ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に、混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、４００ｍｇの白色固体を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０２６８】
中間体３７．２：３−ブロモ−６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルチオ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化１３３】
2020524148.tif 000135
エタノール（５ｍＬ）中の３７．１（３２０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１４１ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜２０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の構造を集めて、表題化合物（２６０ｍｇ、９２％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｑ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．８，３５０．８．
【０２６９】
中間体３７．３：３−ブロモ−６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化１３４】
2020524148.tif 000136
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３７．２（２７０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７５％、３５６ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して、過剰のｍ−ＣＰＢＡを取り除いた。次に、混合物をＮａＯＨ水（０．１Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。次に、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（２０〜４０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（２７０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔｔ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．０６（ｍ，５Ｈ）．
【０２７０】
中間体３７．４：６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロペンチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（トランス相対配置）
【化１３５】
2020524148.tif 000137
ジオキサン（５ｍＬ）中の３７．３（２４０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（２５６ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２分間通気してから、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３５．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気した。次に、密封管内で混合物を１００℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、５０．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【０２７１】
【化１３６】
2020524148.tif 000138
２−プロパノール（３ｍＬ）中の３７．４（１７０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏ）、Ｎａ２ＣＯ３（５８．９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）  ５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（５７．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９．５０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気した。次に、混合物を窒素保護下において１００℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（８．２ｍｇ、６．８％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．１２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．９，４３０．９．
【０２７２】
実施例３８  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
中間体３８．１：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ブロモ−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチルメタンスルホネート（トランス相対配置）
【化１３７】
2020524148.tif 000139
中間体３７．１と同様の手順を用いて、中間体１２．１を中間体１１．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｔｔ，Ｊ＝５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７３】
中間体３８．２：３−ブロモ−６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メチルチオ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化１３８】
2020524148.tif 000140
中間体３７．２と同様の手順を用いて、中間体３７．１を中間体３８．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．８，３５０．８．
【０２７４】
中間体３８．３：６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロペンチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化１３９】
2020524148.tif 000141
中間体３７．３と同様の手順を用いて、中間体３７．２を中間体３８．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．１１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．８，３８２．８．
【０２７５】
中間体３８．４：６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロペンチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（シス相対配置）
【化１４０】
2020524148.tif 000142
中間体３７．４と同様の手順を用いて、中間体３７．３を中間体３８．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｐ，Ｊ＝８．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０２７６】
【化１４１】
2020524148.tif 000143
実施例３７と同様の手順を用いて、中間体３７．４を中間体３８．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．１２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．９，４３０．９．
【０２７７】
実施例３９  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３８．２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート＆（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１４２】
2020524148.tif 000144
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９４３ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｓ−Ｃｌ（１１７８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。次に、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜３０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、表題化合物３９．１（１２０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、９．２７％）及び表題化合物３９．２（９２０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、７１．１％）を得た。
トランス  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｐｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
シス  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔｔ，Ｊ＝９．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．２，７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，５Ｈ）．
【０２７８】
中間体３８．３：３−ブロモ−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１４３】
2020524148.tif 000145
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を中間体３９．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．２１−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．３，３１５．３．
【０２７９】
中間体３８．４：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロブチル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１４４】
2020524148.tif 000146
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体３９．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３６１．２。
【０２８０】
【化１４５】
2020524148.tif 000147
実施例２６と同様の手順を用いて、中間体１．７を中間体３９．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２，３６３．１．
【０２８１】
実施例４０  １−（アゼチジン−３−イル）−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４０．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４６】
2020524148.tif 000148
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００８ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７．６３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（８２６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。次に、混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜４０、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（７００ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−１００］＋＝２２８．０。
【０２８２】
中間体４０．２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４７】
2020524148.tif 000149
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を中間体４０．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１，３９１．１。
【０２８３】
中間体４０．３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノ−３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４８】
2020524148.tif 000150
中間体３０．３と同様の手順を用いて、中間体１．４及び中間体３０．２を中間体４０．２及び中間体３４．５で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３。
【０２８４】
【化１４９】
2020524148.tif 000151
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４０．３（９５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により更に精製し、所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（３８ｍｇ、５０．７％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２．
【０２８５】
実施例４１：３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４１．１：３−ブロモ−１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５０】
2020524148.tif 000152
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１．２（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２３５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、３−ブロモプロパン−１−オール（３．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。室温で１２時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳにより、ｓ．ｍ．がまだ残存することが示され、１当量のＣｓ２ＣＯ３を添加してから、５０℃に２時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してから、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、表題化合物（９７５ｍｇ、３０％）を茶色オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１。
【０２８６】
中間体４１．２：１−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロピル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５１】
2020524148.tif 000153
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体４１．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。
【０２８７】
【化１５２】
2020524148.tif 000154
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを４１．２及び３−ブロモ−２−フルオロアニリンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２．
【０２８８】
実施例４２  ３−（３−アミノ−２−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５３】
2020524148.tif 000155
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１６．２及び２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２．
【０２８９】
実施例４３：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４３．１：６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５４】
2020524148.tif 000156
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１．２（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（８６４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２分間通気してから、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１１９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気した。次に、混合物を１１０℃に３時間加熱した。次に、大部分のジオキサンを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％、３５分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、７２．５％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．０．
【０２９０】
中間体４３．２：３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５５】
2020524148.tif 000157
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを４３．１及び５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，４Ｈ），６．８８（ｄ，４Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．９，５２３．９．
【０２９１】
中間体４３．３：３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５６】
2020524148.tif 000158
ＤＭＦ（８．０ｍＬ、無水）中の化合物４３．２（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物３−ブロモチエタン１，１−ジオキシド（１７２．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量、ｗ＝６０％）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８２．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物（０．３７５ｍｍｏｌ）を黄色オイルとして得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．０。
【０２９２】
実施例４３：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５７】
2020524148.tif 000159
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ、無水）中の化合物４３．１（粗製、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を７〜１５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３．５ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２５％〜２８％）によりｐＨ＝９．０まで塩基性化した。次に、混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（５１．２ｍｇ、３５．３％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．０．
【０２９３】
実施例４４  メチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
中間体４４．１：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５８】
2020524148.tif 000160
２−プロパノール（２５ｍＬ）中の４３．１（１．３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（１．００４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９７７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３２３ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）を添加した。混合物を窒素保護下において１００℃で２時間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１，２８５．１．
【０２９４】
中間体４４．２：メチル４−（トシルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2020524148.tif 000161
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをメチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｐ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．３２（ｍ，６Ｈ）．
【０２９５】
【化１６０】
2020524148.tif 000162
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４．２（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、４４．３（１３３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（４０ｍｇ、２６．７％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲはトランス生成物のみが得られることを示した．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２，４２４．２．
【０２９６】
実施例４５  （１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化１６１】
2020524148.tif 000163
アンモニアメタノール溶液（７Ｍ、４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中のメチル実施例４４（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（１４ｍｇ、３６．１％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１，４０９．１．
【０２９７】
実施例４６  （１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１６２】
2020524148.tif 000164
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中のメチル実施例４４（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をｐＨ＝７〜９まで酸性化してから、混合物を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、５１．９％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．９，４１０．９．
【０２９８】
実施例４７  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４７．１：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール
【化１６３】
2020524148.tif 000165
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジオール（３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．６４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（４．２８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空（大部分のＤＭＦを除去するために７０℃の高真空）中で濃縮して、軽油を得た。残渣をロードし、ＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（６ｇ、８０％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７２−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０２９９】
中間体４７．２：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシルメタンスルホネート
【化１６４】
2020524148.tif 000166
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４７．１（６ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．７０４ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。次に、混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５〜２０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、７６％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ４．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０３００】
中間体４７．３：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）オキシ）シラン
【化１６５】
2020524148.tif 000167
エタノール（３０ｍＬ）中の４７．２（４．８ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（２．１８１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２０時間攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、８１％）を茶色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．８５（ｑ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｑｄ，Ｊ＝７．８，６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），−０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０３０１】
中間体４７．４：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）オキシ）シラン
【化１６６】
2020524148.tif 000168
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４７．３（３．３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、８０％）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．６６ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、７５％）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して、過剰のｍ−ＣＰＢＡを取り除いた。次に、混合物を０．１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（３０〜８０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、表題化合物（３ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０３０２】
中間体４７．５：（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール
【化１６７】
2020524148.tif 000169
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４７．４（３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１８．４６ｍＬ、１８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、シロップ残渣を得た。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜６％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、所望の画分を集めて、表題化合物（１．２５ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．９８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６１（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．６，９．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０３】
中間体４７．６：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシルメタンスルホネート
【化１６８】
2020524148.tif 000170
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４７．５（３５０ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４１１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．１８４ｍＬ、２．３５６ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。次に、混合物を室温で更に２時間攪拌させた。次に、混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜２％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、６５．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ４．９７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０３０４】
【化１６９】
2020524148.tif 000171
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４４．１（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及び４７．６（３２７ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８６４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で３日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により更に精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（４０ｍｇ、１７％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．８，４４４．８．
【０３０５】
実施例４８  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４８．１：８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【化１７０】
2020524148.tif 000172
エタノール（１５ｍＬ）中の１．３（１．５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（５００ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色シロップを得た。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜３０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（６００ｍｇ、６６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．９１（ｓ，４Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０３０６】
中間体４８．２：８−（メチルスルホニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【化１７１】
2020524148.tif 000173
中間体４７．４と同様の手順を用いて、中間体４７．３を中間体４８．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１．
【０３０７】
中間体４８．３：４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン
【化１７２】
2020524148.tif 000174
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４８．２（５７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。次に、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、４００ｍｇの無色シロップを得た。これを次で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．００（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０３０８】
中間体４８．４：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール
【化１７３】
2020524148.tif 000175
メタノール（１０ｍＬ）中の４８．３（４００ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１０分間攪拌した。次に、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、７９％）を無色シロップとして得た。これを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−１７］＋＝１６１．０。
【０３０９】
中間体４８．５：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１７４】
2020524148.tif 000176
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４８．４（２７０ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２９６ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｓ−Ｃｌ（４３３ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（２０〜６０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０３１０】
【化１７５】
2020524148.tif 000177
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４４．１（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４８．５（４２．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６９．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により更に精製し、所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（１２ｍｇ、２５．６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．８，４４４．８．
【０３１１】
実施例４９  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４９．１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１７６】
2020524148.tif 000178
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０３１２】
中間体４９．２：１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１７７】
2020524148.tif 000179
中間体４７．４と同様の手順を用いて、中間体４７．３を中間体４９．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｔｑ，Ｊ＝２２．３，８．５，４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０．
【０３１３】
【化１７８】
2020524148.tif 000180
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体４９．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ  ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．９，４１６．９．
【０３１４】
実施例０５０  メチル４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体５０．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７９】
2020524148.tif 000181
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０３１５】
中間体５０．２：ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８０】
2020524148.tif 000182
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中の５０．１（６００ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、９７％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ，２Ｈ），８．００−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０．
【０３１６】
中間体５０．３：メチル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８１】
2020524148.tif 000183
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５０．２（３００ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９５ｍＬ、２．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリジン酸メチル（０．０９６ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（３０〜６０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．９。
【０３１７】
【化１８２】
2020524148.tif 000184
実施例４８と同様の手順を用いて中間体４８．２を中間体５０．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．９，４２５．９．
【０３１８】
実施例５１  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体５１．１：４−オキソシクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８３】
2020524148.tif 000185
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを４−ヒドロキシシクロヘキサノンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０３１９】
中間体５１．２：４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８４】
2020524148.tif 000186
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５０．１（１．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウムのＤＣＭ溶液（３．１Ｍ、１．５８７ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で大部分のＴＨＦを除去し、残渣をＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜４０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、５５％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１．
【０３２０】
【化１８５】
2020524148.tif 000187
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体５１．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２，３９６．２．
【０３２１】
実施例５２  Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
実施例５３  Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
中間体５２．１：４−アセトアミドシクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８６】
2020524148.tif 000188
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．０８（ｍ，１１Ｈ）．
【０３２２】
【化１８７】
2020524148.tif 000189
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４４．１（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、５２．１（６６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により更に精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物の実施例５２（６ｍｇ、８％）及び表題化合物の実施例５３（１．８ｍｇ、２．４％）をオフホワイトの粉末として得た。
実施例５２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１，４２３．１．
実施例５３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１，４２３．１．
【０３２３】
実施例５４  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−アミノシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体５４．１：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８８】
2020524148.tif 000190
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｔ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，１１．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３２４】
【化１８９】
2020524148.tif 000191
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４４．１（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、５４．１（７８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２日間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにおいて２７％の標的が見られた：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１，４８１．１。次に、混合物をろ過し、ＨＣｌ水（３Ｍ、２ｍＬ）をろ液に添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、混合物を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（４ｍｇ、６％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔｄ，Ｊ＝９．８，８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１，３８１．１．
【０３２５】
実施例５５：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体５５．１：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルメタンスルホネート
【化１９０】
2020524148.tif 000192
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ、無水）中の化合物ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１９８．３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．７７当量）を０℃で添加し、混合物を１０〜１３℃で３時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発材料の大部分が消費されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製の５５．１（０．９８ｍｍｏｌ）を得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３２６】
【化１９１】
2020524148.tif 000193
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体５５．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１．
【０３２７】
実施例５６：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１９２】
2020524148.tif 000194
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．３０−２．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１．
【０３２８】
実施例５７  １−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体５７．１：１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン
【化１９３】
2020524148.tif 000195
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の化合物ピペリジン−３−オール（２．５ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物Ａｃ２Ｏ（２．９２ｇ、２８．４２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で２．５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製し、化合物２（１．９ｇ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４０  ９ｍ，２Ｈ）．
【０３２９】
中間体５７．２：１−アセチルピペリジン−３−イルメタンスルホネート
【化１９４】
2020524148.tif 000196
中間体４７．６と同様の手順を用いて、中間体４７．５を中間体５７．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ    ４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ），，３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０３３０】
【化１９５】
2020524148.tif 000197
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体５７．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．８０  ９ｍ，５Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１．
【０３３１】
実施例５８  メチル３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
中間体５８．１：メチル３−（トシルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１９６】
2020524148.tif 000198
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをメチル３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．１０（ｍ，８Ｈ）．
【０３３２】
【化１９７】
2020524148.tif 000199
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体５８．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２，４２５．２．
【０３３３】
実施例５９  ３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
【化１９８】
2020524148.tif 000200
ＮＨ３／メタノール（７Ｍ、４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中の実施例５８（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を酸性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（６ｍｇ、１７．７％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２，４０９．３．
【０３３４】
実施例６０  メチル３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体６０．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９９】
2020524148.tif 000201
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３３５】
【化２００】
2020524148.tif 000202
中間体６０．２：ピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
中間体５０．２と同様の手順を用いて、中間体５０．１を中間体６０．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，２Ｈ），７．９７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔｑ，Ｊ＝１６．２，６．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．２．
【０３３６】
中間体６０．３：メチル３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２０１】
2020524148.tif 000203
中間体５０．３と同様の手順を用いて、中間体５０．２を中間体６０．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２。
【０３３７】
【化２０２】
2020524148.tif 000204
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体６０．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｐ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２，４１１．２．
【０３３８】
実施例６１  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体６１．１：１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２０３】
2020524148.tif 000205
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６０．２（３００ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（３７６ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。次に、混合物をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜４０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、表題化合物（３２０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄｑ，Ｊ＝４．３，２．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
【０３３９】
【化２０４】
2020524148.tif 000206
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体６１．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）．）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．８，４３１．８．
【０３４０】
実施例６２  Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチル）アセトアミド（トランス相対配置）
中間体６２．１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２０５】
2020524148.tif 000207
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．２Ｈｚ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３４１】
中間体６２．２：３−アミノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２０６】
2020524148.tif 000208
中間体５０．２と同様の手順を用いて、中間体５０．１を中間体６２．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０。
【０３４２】
中間体６２．３：３−アセトアミドシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２０７】
2020524148.tif 000209
中間体５０．３と同様の手順を用いて、中間体５０．２を中間体６２．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。
【０３４３】
【化２０８】
2020524148.tif 000210
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体６２．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．９，４０８．９．
【０３４４】
実施例６３  Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド
実施例６４  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド
実施例６５  Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド
実施例６６  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンチル）メタンスルホンアミド
中間体６３．１：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホネート（トランス相対配置）
【化２０９】
2020524148.tif 000211
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（トランス相対配置）（２００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０８ｍＬ、１．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．０９３ｍＬ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を水で攪拌洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜３０％、３０分）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（２６０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｑ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４５】
中間体６３．２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルメタンスルホネート（トランス相対配置）
【化２１０】
2020524148.tif 000212
中間体５０．２と同様の手順を用いて、中間体５０．１を中間体６３．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３，８．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３４６】
中間体６３．４：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチルメタンスルホネート（トランス相対配置）
【化２１１】
2020524148.tif 000213
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６３．３（２１０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．０８３ｍＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、これを水でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜３０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，９．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３４７】
【化２１２】
2020524148.tif 000214
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４４．２（９８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、６３．４（９０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２０時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜５％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、７０ｍｇの無色シロップを得た。これをＳＦＣにより更に精製して、４つの異性体、表題化合物の実施例６３（１６．７ｍｇ、１０％）、表題化合物の実施例６４（５．４ｍｇ、３．２％）、表題化合物の実施例６４（８．７ｍｇ、５．２％）及び表題化合物の実施例６６（２３．５ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。
実施例６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．８，４４５．８．
実施例６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３５−１．９６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．８，４４５．８．
実施例６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４２−１．８９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．８，４４５．８．
実施例６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．８，４４５．８．
【０３４８】
実施例６７：メチル３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタン−１−カルボキシレート
中間体６７．１：メチル３−（トシルオキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート
【化２１３】
2020524148.tif 000215
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをメチル３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．３
【０３４９】
【化２１４】
2020524148.tif 000216
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体６７．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝２１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６３−１．９２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１，４１０．０．
【０３５０】
実施例６８  ３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタン−１−カルボキサミド
【化２１５】
2020524148.tif 000217
密封管内でアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）中の実施例６７（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２０時間加熱した。混合物を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（３２ｍｇ、８２．８％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｐ，Ｊ＝３６．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１−１．８９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１，３９５．０．
【０３５１】
実施例６９  １−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体６９．１：１−アセチルピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２１６】
2020524148.tif 000218
中間体５０．３と同様の手順を用いて、中間体５０．２を中間体６０．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．２３−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．８１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０．
【０３５２】
【化２１７】
2020524148.tif 000219
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体６９．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝５６．０，１１．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．９，３９５．９．
【０３５３】
実施例７０  ３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
中間体７０．１：１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２１８】
2020524148.tif 000220
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６０．２（５００ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５５２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２７０ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。次に、混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（２０〜６０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（４８０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２。
【０３５４】
【化２１９】
2020524148.tif 000221
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体７０．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．３，４１０．２．
【０３５５】
実施例７１  ３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
中間体７１．１：メチル３−（トシルオキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート
【化２２０】
2020524148.tif 000222
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをメチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３１（ｍ，７Ｈ）．
【０３５６】
中間体７１．２：メチル３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロブタン−１−カルボキシレート
【化２２１】
2020524148.tif 000223
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体７１．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１，３９６．１。
【０３５７】
【化２２２】
2020524148.tif 000224
密封管内のＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）中の７１．２（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１００℃で２０時間を加熱した。混合物を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物（１５．４ｍｇ、４０．１％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｔ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１，３８１．１．
【０３５８】
実施例７２  Ｎ−（３−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体７２．１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２２３】
2020524148.tif 000225
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｍ，，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３５９】
中間体７２．２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２２４】
2020524148.tif 000226
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、６０％、３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７２．１（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴下で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、ＭｅＩ（０．４９４ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で更に２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（２０〜４０、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（８２０ｍｇ、８８％）を無色シロップとして得た。これを次で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−１００］＋＝２５６．２。
【０３６０】
中間体７２．３：３−（メチルアミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２２５】
2020524148.tif 000227
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ、２．１１０ｍｍｏｌ）中の７２．２（７５０ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．２。
【０３６１】
中間体７２．４：３−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２２６】
2020524148.tif 000228
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７２．３（３００ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３９ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．０８８ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（１０〜４０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（２４０ｍｇ、７８％）を無色シロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔｔ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２．
【０３６２】
【化２２７】
2020524148.tif 000229
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体７２．４で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝２８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２，４０９．３．
【０３６３】
実施例７３  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例７４  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７３．１：（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）（メチル）スルファン
【化２２８】
2020524148.tif 000230
中間体３７．２と同様の手順を用いて、中間体３７．１を中間体１４．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
【０３６４】
中間体７３．２：（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン
【化２２９】
2020524148.tif 000231
実施例３７．３と同様の手順を用いて、中間体３７．２を中間体７３．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４４−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，７．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．０．
【０３６５】
中間体７３．３：（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロブタン−１−オール
【化２３０】
2020524148.tif 000232
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７３．２（２５０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１Ｍ、１．１４４ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ＬＣＭＳにより、生成物が全て水相中にあることが示された。水相を凍結乾燥して、表題化合物２２０ｍｇを茶色粉末として得た。これを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１．１．
【０３６６】
中間体７３．４：（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルスルホニル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２３１】
2020524148.tif 000233
中間体４０．１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを中間体７３．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．９．
【０３６７】
【化２３２】
2020524148.tif 000234
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４４．１（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、７３．４（４８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。２つの所望の画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物の実施例７３（７．５ｍｇ、１２．８％）及び表題化合物の実施例７４（３ｍｇ、３．１％）を白色粉末として得た。
実施例７３  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．８，４１６．８．
実施例７４  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．８，４１６．８．
【０３６８】
実施例７５：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７５．１：１−アセチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート
【化２３３】
2020524148.tif 000235
中間体４７．６と同様の手順を用いて、中間体４７．５を１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０３６９】
【化２３４】
2020524148.tif 000236
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体７５．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１．
【０３７０】
実施例７６：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７６．１  ２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメタンスルホネート
【化２３５】
2020524148.tif 000237
中間体４７．６と同様の手順を用いて、中間体４７．５を２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オールで置き換えることにより、表題化合物を調製した。
【０３７１】
【化２３６】
2020524148.tif 000238
実施例４８と同様の手順を用いて、中間体４８．２を中間体７６．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１．
【０３７２】
実施例７７  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７７．１：６−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２３７】
2020524148.tif 000239
ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５４２ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）、６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）１，１０−フェナントロリン（６９．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＣｕ２Ｏ（２７．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の懸濁液から高真空中で有機溶媒を取り除き、残渣を窒素保護下において１５０℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭ中に再溶解させ、ろ過し、ろ液を、ヘキサン中の酢酸エチル（３０〜７０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（２６０ｍｇ、４３．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２３−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９８−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２．
【０３７３】
中間体７７．２：３−ブロモ−６−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２３８】
2020524148.tif 000240
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７７．１（５００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１５ｍｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、水を添加し、ろ過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（４８０ｍｇ、７７％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０３７４】
中間体７７．３：６−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２３９】
2020524148.tif 000241
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体７７．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。
【０３７５】
【化２４０】
2020524148.tif 000242
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを７７．３及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２４−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２，４３９．２．
【０３７６】
実施例７８  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７８．２：３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２４１】
2020524148.tif 000243
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７８．１（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下において１１０℃で２０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の残渣を得た。残渣をＤＣＭ中のメタノール（０〜１０％、３０分）で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望の画分を集めて、表題化合物（６０ｍｇ、３７％）を無色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．６，６７８．７。
【０３７７】
【化２４２】
2020524148.tif 000244
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を中間体７８．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．８，４３９．７．
【０３７８】
実施例７９：４−（３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
中間体７９．１：４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６）
【化２４３】
2020524148.tif 000245
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ヨードベンゼン−１−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７６ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（３７４ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示され、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）により精製して、６８８ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，４Ｈ），６．７９（ｄ，４Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）．
【０３７９】
中間体７９．２：４−（３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（７）
【化２４４】
2020524148.tif 000246
中間体７８．２と同様の手順を用いて、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンを中間体７９．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，４Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），６．９０（ｄ，４Ｈ），６．８２（ｄ，４Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１７．８．
【０３８０】
【化２４５】
2020524148.tif 000247
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を中間体７９．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．９．
【０３８１】
実施例８０：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８０．１：３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２４６】
2020524148.tif 000248
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４３．２（２００ｍｇ、３８２．３９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１３５．４２ｍｇ、５７３．５９ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２４９．１８ｍｇ、７６４．７８ｕｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．２。
【０３８２】
実施例８０：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２４７】
2020524148.tif 000249
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を中間体８０．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）８．４２−８．６０（ｍ，２Ｈ）８．１２−８．２７（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，２Ｈ）５．７５−５．９３（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，６Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１．
【０３８３】
実施例８１：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８１．１：メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２４８】
2020524148.tif 000250
中間体７８．２と同様の手順を用いて、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンを中間体６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．９．
【０３８４】
【化２４９】
2020524148.tif 000251
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を中間体８１．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．９．
【０３８５】
実施例８２  １−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８２．１：１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５０】
2020524148.tif 000252
中間体７７．１と同様の手順を用いて、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０．
【０３８６】
中間体８２．２：１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５１】
2020524148.tif 000253
中間体７７．２と同様の手順を用いて、中間体７７．１を中間体８２．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．０，３５３．０．
【０３８７】
中間体８２．３：１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５２】
2020524148.tif 000254
中間体７７．３と同様の手順を用いて、中間体７７．２を中間体８２．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．９。
【０３８８】
【化２５３】
2020524148.tif 000255
実施例７７と同様の手順を用いて、中間体７７．３を中間体８２．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．８，４０１．８．
【０３８９】
実施例８３  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８３．１：３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５４】
2020524148.tif 000256
中間体７８．２と同様の手順を用いて、中間体６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．８。
【０３９０】
【化２５５】
2020524148.tif 000257
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を中間体８３．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．９．
【０３９１】
実施例８４  ３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８４．１：６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５６】
2020524148.tif 000258
中間体７７．１と同様の手順を用いて、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．３．
【０３９２】
中間体８４．２：３−ブロモ−６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５７】
2020524148.tif 000259
中間体７７．２と同様の手順を用いて、中間体７７．１を中間体８４．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１，３４４．１．
【０３９３】
中間体８４．３：６−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５８】
2020524148.tif 000260
中間体７７．３と同様の手順を用いて、中間体７７．２を中間体８４．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．４。
【０３９４】
【化２５９】
2020524148.tif 000261
実施例７７と同様の手順を用いて、中間体７７．３を中間体８４．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２，３９１．１．
【０３９５】
実施例８５：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８５．１：３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２６０】
2020524148.tif 000262
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の化合物４３．２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１４０℃に１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物２（６０ｍｇ、４０．２８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．２。
【０３９６】
【化２６１】
2020524148.tif 000263
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を中間体８５．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．９．
【０３９７】
実施例８６  １−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８６．１：１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２６２】
2020524148.tif 000264
中間体８１．１と同様の手順を用いて、中間体６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．９。
【０３９８】
【化２６３】
2020524148.tif 000265
実施例４３と同様の手順を用いて、中間体４３．３を８６．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．９．
【０３９９】
実施例８７：３−（３−アミノ−４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８７．１：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２６４】
2020524148.tif 000266
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び１．６で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｔ，６Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．３．
【０４００】
【化２６５】
2020524148.tif 000267
１０ｍＬの丸底フラスコにＤＭＦ（２ｍＬ）中の反応物２（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加して、無色溶液を得た。反応を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮＢＳ（２９．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をＮＨ４Ｃｌ（水）でクエンチした。反応をＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、４０％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．９．
【０４０１】
実施例８８：３−（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８８．１：３−ブロモ−４−ヨード−５−ニトロピリジン
【化２６６】
2020524148.tif 000268
２−ブタノン（３０ｍＬ）中の化合物３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．８４２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、及びＨＩ（３７１ｕＬ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ＝０〜３０％）によって精製して、所望の化合物Ｂ（１．３ｇ、６３％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．８４．
【０４０２】
中間体８８．２：５−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−アミン
【化２６７】
2020524148.tif 000269
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、４ｍＬ／４００ｕＬ）中の化合物８８．１（３２５ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２２１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ＝０〜３０％）によって精製して、標的化合物Ｃ（１９０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８５（ｄ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．９．
【０４０３】
中間体８８．３：（Ｅ）−４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）−２−メチルブタ−３−エン−２−オール
【化２６８】
2020524148.tif 000270
ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中の化合物８８．２（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−エン−２−オール（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（３９０．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＣｌ（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、ＥＡを添加し、混合物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、所望の化合物Ｅ（７０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２．
【０４０４】
中間体８８．４：５−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン
【化２６９】
2020524148.tif 000271
濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の化合物８８．３（１０ｍｇ、０．０３８８９ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１．５時間攪拌した。上記の方法により同じ反応スケールで別の３バッチの反応を実行した。４バッチの反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、残渣を得た。これをＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１６ｍｇ  ４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．０６，２４１．０４．
【０４０５】
【化２７０】
2020524148.tif 000272
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１．７（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物８８．４（１６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａ２ＣＯ３（２００ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で０．５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で０．５分間脱気した。混合物をＮ２雰囲気下において一晩１００℃で攪拌した。室温まで冷却した後、ＥＡを添加し、混合物をろ過した。ろ液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、暗色残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（７ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，６Ｈ），１．４９（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．３０．
【０４０６】
実施例８９：３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２７１】
2020524148.tif 000273
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物８８（２６ｍｇ、０．０６３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２バルーン下において室温で２．５時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｔ，６Ｈ），１．５９−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．４．
【０４０７】
実施例９０：３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９０．１：３−アミノ−５−ブロモピリジン−４−オール
【化２７２】
2020524148.tif 000274
エタノール（４０ｍＬ）中の化合物３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−オール（１．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．８ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１．５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、混合物を５時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、固体をセライトによりろ過し除去した。ろ液を蒸発させて、２．５ｇの粗生成物を得た。これを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．０。
【０４０８】
中間体９０．２：８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【化２７３】
2020524148.tif 000275
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物９０．１（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、２３０ｍｇの粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣにより精製して、１３０ｍｇの純粋な化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ）．
【０４０９】
【化２７４】
2020524148.tif 000276
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１．７及び９０．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３．
【０４１０】
実施例９５：３−（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例９６：３−（２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２７５】
2020524148.tif 000277
実施例１と同様の手順を用いて、中間体５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを中間体３４．３で置き換えることにより、表題化合物を調製した。
実施例９５  １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．０．
実施例９６  １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．９．
【０４１１】
実施例９７：３−（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２７６】
2020524148.tif 000278
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の９５（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ−Ｃ（８．７９ｍｇ、８．２６μｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を２５℃で１９時間攪拌した。分取ＨＰＬＣにより、表題化合物（１１ｍｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．９．
【０４１２】
実施例９８：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９８．１：５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化２７７】
2020524148.tif 000279
室温において、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物５−ブロモキノリン（６００ｍｇ、２．８８４ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２．３Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２バルーン下で５時間攪拌した。そして追加的なＰｔＯ２．３Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、これをＨ２バルーン下で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、４０％の化合物Ｂが見られたことが示された。従って、追加的なＰｔＯ２．３Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、これをＨ２バルーン下で１０時間攪拌した。次に、これをＭＴＢＥで希釈し、ろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、５８．８％）を茶色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．１７，２１４．１２．
【０４１３】
中間体９８．２  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化２７８】
2020524148.tif 000280
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を９８．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．３．
【０４１４】
【化２７９】
2020524148.tif 000281
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１０：１）の共溶媒中の化合物１．６（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及び化合物９８．２（１７５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＮのＮａ２ＣＯ３水（１．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で３時間攪拌した。次に、これを塩水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、表題化合物（３１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３．
【０４１５】
実施例９９：１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９９．１：３−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２８０】
2020524148.tif 000282
中間体１．４と同様の手順を用いて、中間体１．３を１１．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．４．
【０４１６】
中間体９９．２：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−６−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２８１】
2020524148.tif 000283
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを９９．１及び９８．２で置き換えることにより表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．１７−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．３２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．４．
【０４１７】
【化２８２】
2020524148.tif 000284
中間体９．５と同様の手順を用いて、中間体９．４を９９．２で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｐ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｄｔ，，１Ｈ），２．１３（ｔｔ，３Ｈ），１．８４（ｄｔ，１Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２．
【０４１８】
実施例１００：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（インドリン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１００．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキシレート
【化２８３】
2020524148.tif 000285
中間体１．７と同様の手順を用いて、中間体１．６を中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモインドリン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−９９］＋＝２４６．２．
【０４１９】
中間体１００．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）インドリン−１−カルボキシレート
【化２８４】
2020524148.tif 000286
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを１００．１及び９９．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．８。
【０４２０】
【化２８５】
2020524148.tif 000287
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１００．２（９０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮してから、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、表題化合物（１６．６ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｐ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｔ，１Ｈ），２．２４−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄｔ，１Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．３．
【０４２１】
実施例１０１：３−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例１０２：３−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２８６】
2020524148.tif 000288
実施例１と同様の手順を用いて、中間体５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。
実施例１０１  １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．０．
実施例１０２  １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．９．
【０４２２】
実施例１０３：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２８７】
2020524148.tif 000289
実施例１と同様の手順を用いて、中間体５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンで置き換えることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．５６−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２．
【０４２３】
実施例１０４：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（インドリン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１０４．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）インドリン−１−カルボキシレート
【化２８８】
2020524148.tif 000290
実施例１と同様の手順を用いて、中間体１．７及び５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミンを中間体１．６及び中間体１００．１で置き換えることにより、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，４Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０．
【０４２４】
【化２８９】
2020524148.tif 000291
４ＮのＨＣｌ／ＥＡ（３ｍＬ）中の化合物１０４．１（８５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。多量の固体が沈殿した。次に、これをろ過し、ＥＡで洗浄した。固体を４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥＡで３回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２７ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２．
【０４２５】
実施例１０５：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−３−（７−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．４５−  １．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．３．
【０４２６】
実施例１０６：３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジメチル−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２９０】
2020524148.tif 000292
表題化合物は、実施例２５と同様の手順を用いて、３−ブロモプロパン−１−オールを中間体１０６．１で置き換えることにより調製することができる。
【０４２７】
【化２９１】
2020524148.tif 000293
表題化合物は、実施例４４と同様の手順を用いて、中間体４４．３を中間体１０８．１で置き換えることにより調製することができる。
【０４２８】
実施例１０９：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノスルホニルシクロヘキシル）−６−メチル−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２９２】
2020524148.tif 000294
表題化合物は、実施例４４と同様の手順を用いて、中間体４４．３を中間体１０９．１で置き換えることにより調製することができる。
【０４２９】
実施例１１０：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例１１１：１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２９３】
2020524148.tif 000295
表題化合物は、実施例４４と同様の手順を用いて、中間体４４．３を中間体１１１．１で置き換えることにより調製することができる。
【０４３０】
実施例１１２：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）−６−メチル−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２９４】
2020524148.tif 000296
表題化合物は、実施例４４と同様の手順を用いて、中間体４４．３を中間体１１２．１で置き換えることにより調製することができる。
【０４３１】
実施例１１３：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）−６−メチル−３−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２９５】
2020524148.tif 000297
表題化合物は、実施例４４と同様の手順を用いて、中間体４４．３を中間体１１２．１で置き換えることにより調製することができる。
【０４３２】
【表１】
2020524148.tif 000298
【０４３３】
【表２】
2020524148.tif 000299
【０４３４】
【表３】
2020524148.tif 000300
【０４３５】
【表４】
2020524148.tif 000301
【０４３６】
【表５】
2020524148.tif 000302
【０４３７】
【表６】
2020524148.tif 000303
【０４３８】
【表７】
2020524148.tif 000304
【０４３９】
【表８】
2020524148.tif 000305
【０４４０】
【表９】
2020524148.tif 000306
【０４４１】
【表１０】
2020524148.tif 000307
【０４４２】
【表１１】
2020524148.tif 000308
【０４４３】
【表１２】
2020524148.tif 000309
【０４４４】
【表１３】
2020524148.tif 000310
【０４４５】
【表１４】
2020524148.tif 000311
【０４４６】
【表１５】
2020524148.tif 000312
【０４４７】
【表１６】
2020524148.tif 000313
【０４４８】
【表１７】
2020524148.tif 000314
【０４４９】
【表１８】
2020524148.tif 000315
【０４５０】
【表１９】
2020524148.tif 000316
【０４５１】
【表２０】
2020524148.tif 000317
【０４５２】
【表２１】
2020524148.tif 000318
【０４５３】
【表２２】
2020524148.tif 000319
【０４５４】
【表２３】
2020524148.tif 000320
【０４５５】
【表２４】
2020524148.tif 000321
【０４５６】
【表２５】
2020524148.tif 000322
【０４５７】
【表２６】
2020524148.tif 000323
【０４５８】
【表２７】
2020524148.tif 000324
【０４５９】
【表２８】
2020524148.tif 000325
【０４６０】
【表２９】
2020524148.tif 000326
【０４６１】
【表３０】
2020524148.tif 000327
【０４６２】
ＶＩ．薬理学及び効用
ヒストン脱メチル化酵素として、ＬＳＤ１はその基質（例えば、メチル化ヒストンＨ３Ｋ４）に直接結合し、対応する遺伝子転写を抑制／促進することができる。したがって、ＬＳＤ１の標的化は、多くの形態の癌の治療のための新規な治療法を開発するために非常に魅力的な戦略を表す。特に、ＬＳＤ１の活性を阻害する小分子が必要とされている。本明細書に開示のＬＳＤ１阻害剤は、ＬＳＤ１が介在する疾患又は障害、特に癌の治療のためのＬＳＤ１の標的化に有用であることが今回見出された。
【０４６３】
本発明の化合物の効用は、以下の試験手順のいずれか１つを用いて実証することができる。生化学的アッセイにおいて、ＦＡＤの存在下でモノメチル化ヒストンＨ３リシン４を脱メチル化するＬＳＤ１活性を阻害するその能力について、本発明の化合物を評価した。ＬＳＤ１の細胞活性を阻害する本発明の化合物の能力は、ＬＳＤ１の脱メチル化酵素活性によって制御される遺伝子（例えば、ＣＤ１１ｂ）の発現レベル、又はヒト細胞株における領域特異的ヒストンＨ３リシン４メチル化を分析することによって評価した。本発明の化合物の癌を阻害する能力は、癌の増殖を維持する又は幹細胞様の表現型（例えば、低分化型）を維持するためにＬＳＤ１活性への特異的な依存性を有するヒト癌細胞株における活性を調節するその能力から導き出した。
【０４６４】
ＦＬ−ＬＳＤ１  ＬＣ−ＭＳアッセイ
本発明の代表的な化合物をＤＭＳＯ中で順次別個に３倍に希釈して、合計１２種の濃度を得た。次に、各濃度の試験化合物（それぞれ１００ｎＬ）をＭｏｓｑｕｉｔｏＴＭにより３８４ウェルのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓプレートに移した。反応緩衝液（４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ）中の０．８ｎＭの完全長ＬＳＤ１及び０．５μＭのＦＡＤの溶液（５μＬ）をウェルに添加してから、試験化合物と共に３０分間インキュベートした。反応緩衝液中の１μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ１（ヒストンＨ３［１−２１］−ビオチン）の溶液５μＬを添加して、それぞれ反応を開始させた。反応溶液中の最終成分は、様々な濃度の化合物と共に、０．４ｎＭのＦＬ−ＬＳＤ１、０．２５μＭのＦＡＤ、及び０．５μＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１ペプチドを含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下での酵素と、０．２５μＭのＦＡＤと、０．５μＭの基質とから構成されており、陰性対照は０．５μＭの基質のみから構成されていた。各反応を室温で６０分間インキュベートし、その後３μＬのクエンチ溶液（３２０ｎＭのｄ４−ＳＡＨを含む２．５％のＴＦＡ）を添加することにより停止させた。反応混合物を２０００ｒｐｍで１分間遠心分離し（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０、Ｒｏｔｏｒ  Ａ−４−６２）、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）と連結されたＴｕｒｂｕｌｏｎ  Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を有するＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計で読み取った。これらのペプチドのイオン化効率が同じであると仮定して、Ｈ３Ｋ４ｍｅ０ペプチドのピーク面積を、これらの２つのペプチド全ての総ピーク面積で割ることにより、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１基質のＨ３Ｋ４ｍｅ０生成物への変換率を計算した。次に、プログラムＨｅｌｉｏｓを用いてデータを用量反応式に適合させて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０４６５】
ＩＣ５０値の範囲≦１μＭ（１０００ｎＭ）が観察された。表２は、ＦＬ−ＬＳＤ１  ＬＣ−ＭＳ認定アッセイにおけるＩＣ５０値を列挙する。
【０４６６】
【表３１】
2020524148.tif 000328
【０４６７】
【表３２】
2020524148.tif 000329
【０４６８】
【表３３】
2020524148.tif 000330
【０４６９】
【表３４】
2020524148.tif 000331
【０４７０】
【表３５】
2020524148.tif 000332
【０４７１】
ＣＤ８６  ｍＲＮＡ発現アッセイ（ｑＰＣＲアッセイ）
ＭＶ４−１１細胞を本発明の代表的な化合物で処理し、ＲＮＡを抽出した後、逆転写及びリアルタイムＰＣＲを行った。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、１、１０、１００及び１０００ｎＭで２４時間、１ｍＬのＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＦＢＳ中で培養した０．２×１０＾６のＭＶ４−１１細胞に添加し、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１％とした。ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ｃａｔ＃７４１０６）を用いてＲＮＡを抽出し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で品質を確認した。キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃１８０８００５１）を用いて逆転写及びｃＤＮＡ合成を行った。リアルタイムＰＣＲ分析は、ＶｉｉＡ  ７  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃４３６７６５９）を用いて実施した。配列特異的プライマー対（順方向プライマーＴＣＣＡＡＣＡＧＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＴＧＴＧＡＴＧＧＴ、逆方向プライマーＣＣＣＴＣＴＣＣＡＴＴＧＴＧＴＴＧＧＴＴ）を用いてＣＤ８６の相対的ｍＲＮＡ発現を検出し、ＡＣＴＢ（順方向プライマーＣＡＴＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＡＧＡＴＧＣＧＴＴＧＴ、逆方向プライマーＴＧＴＧＧＡＣＴＴＧＧＧＡＧＡＧＧＡＣＴ）に対して正規化し、次に、ＤＭＳＯ処理群の結果を１に設定して正規化し、化合物処理群におけるＣＤ８６の活性化倍数（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｏｌｄ）を得た。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおける用量反応曲線の適合のためにデータを使用して、各化合物のＡＣ５０を計算した。本発明の代表的な化合物の処理後のＣＤ８６  ｍＲＮＡ発現活性化のＡＣ５０は、ＬＳＤ１活性の阻害を反映することになる。
【０４７２】
【表３６】
2020524148.tif 000333
【０４７３】
ＭＶ４−１１の６日目の細胞増殖ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）アッセイ
急性骨髄性白血病細胞ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−９５９１ＴＭ）を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターの中で、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃１００９９１４１）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃１１８７５）と共に培養した。細胞増殖に対するＬＳＤ１阻害の影響を評価するために、本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、１０ｍＭから始まる１２の濃度点のために１：３で順次希釈した後、各用量を反復するためにウェル当たり２００ｎＬを、Ｖｉｅｗｐｌａｔｅ−３８４  Ｂｌａｃｋ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に分配した。指数関数的に増殖するＭＶ４−１１細胞を、４０μＬ中でウェル当たり３００細胞の密度でプレートに播種し、従って、最終の化合物作用濃度は、５０μＭから始まる。６日後に、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃Ｇ７５７３）を細胞培養ウェルに添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取って、生存細胞を決定した。ＤＭＳＯのみで処理したサンプルに対して阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおける用量反応曲線の適合のためにデータを使用して、ＬＳＤ１活性の阻害を反映する、本発明の代表的な化合物のＩＣ５０を得た。
【０４７４】
【表３７】
2020524148.tif 000334
【０４７５】
薬物動態特性の分析
本明細書に開示の化合物の薬物動態特性は、下に記載のプロトコルを使用することにより決定することができる。
【０４７６】
本発明の代表的な化合物を、１０％のＰＥＧ３００、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、及び８０％のｐＨ４．６５酢酸塩緩衝液の中に溶解させることで静脈内投与（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）のための０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。
【０４７７】
ラットのＰＫ試験では、各合計３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをラットＩＶ及びＰＯ  ＰＫ試験のためにそれぞれ使用した。製剤溶液は、１ｍｇ／ｋｇでの単回ボーラスＩＶ及び２ｍｇ／ｋｇでの単回強制経口投与（ＰＯ）によりそれぞれ投与した。血液サンプル（約１５０μＬ）は、適切な時点で頸静脈カニューレにより採取した。
【０４７８】
マウスＰＫ試験に関しては、合計１２匹の雄ＩＣＲマウスをＩＶ及びＰＯ試験のためにそれぞれ使用した。製剤溶液は、１ｍｇ／ｋｇでの単回ボーラスＩＶ及び２ｍｇ／ｋｇでの単回強制経口投与（ＰＯ）によりそれぞれ投与した。血液サンプル（約１５０μＬ）は、イソフルランにより麻酔した後に眼窩穿刺（約１５０μＬ／マウス）により、又は心臓穿刺（終末採取）により、適切な時点（ｎ＝３）で採取した。
【０４７９】
サンプルをＫ３−ＥＤＴＡが入っているチューブの中に採取し、遠心分離するまで氷の上で保存した。血液サンプルを約８０００ｒｐｍで６分間、２〜８℃で遠心分離し、得られた血漿を分離して約−８０℃で凍結保存した。内部標準を添加した後、検量線を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより血漿サンプルを定量した。濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、血漿クリアランス（Ｃｌ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、排泄半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度の時間（Ｔｍａｘ）、及び経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）などのＰＫパラメータは、次の式を使用して計算した：
【数１】
2020524148.tif 000335
ｔは時間であり、Ｃは時間（ｔ）における血漿濃度であり：
Ｄｏｓｅｉｖは静脈内投与のための用量であり；Ｄｏｓｅｏｒａｌは経口投与のための用量である。
Ｃｌ＝Ｄｏｓｅｉｖ／ＡＵＣ
ｔ１／２＝０．６９３×ＭＲＴ
Ｖｄｓｓ＝Ｃｌ＊ＭＲＴ
Ｆ％＝（Ｄｏｓｅｉｖ×ＡＵＣｏｒａｌ）／Ｄｏｓｅｏｒａｌ×ＡＵＣｉｖ）×１００％
【０４８０】
ハイスループット平衡溶解度分析のプロトコル
本発明の化合物を、純粋なＤＭＳＯ中で１０ｍＭで最初に可溶化した。その後、ＤＭＳＯストック溶液それぞれ２０μＬを、９６ウェルプレート上の６つのウェルの中に移した。ＧｅｎｅＶａｃ溶媒エバポレーターを用いて、３０℃、１ｍｂａｒの真空で１時間、ＤＭＳＯ溶媒を乾燥させた。２００μＬの緩衝溶液（ｐＨ６．８又はＦａＳＳＩＦ）を添加した後、プレートを密封し、室温で２４時間１６０ｒｐｍで振とうした。プレートを３７５０ｒｐｍで２０分間遠心分離し、５μＬの上清みを４９５μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）と混合した。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭのストック溶液を、検量線のために段階希釈により調製した。上清みを、検量線を用いてＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳにより定量した。ハイスループット平衡溶解度を、上清みの濃度に基づいて決定した。
【０４８１】
マウス異種移植モデルにおける有効性試験
実施した全ての実験は、ＡＡＡＬＡＣ認定施設において雌の無胸腺Ｎｕｄｅ−ｎｕマウスで実施した。動物は、各ケージに５匹以下の動物が入れられた一定の温度及び湿度（すなわち２０〜２６℃；４０〜７０％）の個々の換気ケージ内で、ＳＰＦ条件で飼育した。動物は照射滅菌乾燥顆粒飼料及び滅菌飲料水を自由に入手できた。全ての手順及びプロトコルは、動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）及び社内委員会によって承認された。
【０４８２】
ＭＶ４：１１、又はＨＬ６０白血病細胞を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；１００９９−１４１）及び１％のＰｅｎ  Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ；１５１４０−１２２）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ；１１８７５−０９３）の中で、５％のＣＯ２を含む空気の雰囲気中で３７℃で培養した。細胞は、０．５〜２×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁培養で維持した。細胞は２〜４日ごとに１：５で分割した。異種移植腫瘍モデルを確立するために、細胞を採取し、ＰＢＳ中に懸濁し、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）と１：１の体積比で１×１０８細胞／ｍＬの濃度で混合し、その後動物あたり５×１０６細胞の濃度でｂａｌｂ／ｃヌードマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹に皮下注射した。
【０４８３】
化合物を、０．５％のメチルセルロース（ＭＣ）と０．５％のＴｗｅｅｎ８０が入っている５０ｍＭのｐＨ６．８緩衝液（ＵＳＰに従って社内で調製）中の懸濁液として製剤し、特定の用量で強制経口投与した。
【０４８４】
治療は、平均腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３に達した時に開始した。腫瘍の成長及び体重を定期的に観察した。最も大きい２つの直径、幅（Ｗ）、及び長さ（Ｌ）の異種移植腫瘍を、ノギスを用いて手作業で測定し、腫瘍体積を式：０．５×Ｌ×Ｗ２を用いて見積もった。
【０４８５】
適用できる場合には、結果は平均±ＳＥＭとして表される。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、グラフ化及び統計分析を行った。腫瘍及び体重変化のデータを統計的に分析した。データの分散が正常に分布している場合には（バートレットの等分散性の検定）、治療対対照群の比較のためのポストホックダネット検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡを用いてデータを分析した。集団内比較のためにポストホックテューキー検定を使用した。そうでない場合には、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ順位検定ポストホックダネットを使用した。
【０４８６】
有効性の尺度として、％Ｔ／Ｃの値は実験の最後に次式に従って計算される：
（Δ腫瘍体積治療／Δ腫瘍体積対照）＊１００
腫瘍退縮は次式に従って計算される：
−（Δ腫瘍体積治療／腫瘍体積治療開始時）＊１００
【０４８７】
ここで、Δ腫瘍容積は、評価日の平均腫瘍容積から、実験開始時の平均腫瘍容積を引いたものを表す。
【０４８８】
開示され例示された実施例は、上記のＬＣ−ＭＳ分析において試験され、ＬＳＤ１阻害活性を有することが見出された。１μＭ（１０００ｎＭ）以下のＩＣ５０値の範囲が観察された。
【０４８９】
したがって、本発明の化合物はＬＳＤ１を阻害することが見出された。そのため、ＬＳＤ１に関連する疾患又は障害の治療に有用であり、これらとしては、限定するものではないが、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、子宮内膜癌、及び軟部肉腫、例えば、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、及び鎌状赤血球症が挙げられる。
【０４９０】
ＶＩＩ．医薬組成物及び組み合わせ
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。「薬学的に許容される担体（希釈剤又は賦形剤）」とは、当業者に公知のような、安全な（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、緩衝剤（例えばマレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤等、及びこれらの組み合わせとして一般的に認識されているものを含む、動物、特には哺乳動物に生物学的に活性な薬剤を送達するために当該技術分野で一般的に認められている媒体を指す（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照のこと）。本発明の目的のためには、溶媒和物及び水和物は、本発明の化合物と、溶媒（すなわち溶媒和物）又は水（すなわち水和物）とを含む医薬組成物であると見なされる。
【０４９１】
製剤は、従来の溶解及び混合の手順を用いて調製することができる。例えば、原薬物質（すなわち本発明の化合物又は安定化形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体））は、上述した１種以上の賦形剤の存在下で適切な溶媒中に溶解される。
【０４９２】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性製剤又は遅延放出性製剤を含む）、丸薬、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、マイクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤を含む）、シロップ剤、及び乳剤などの経口；舌下；頬；皮下、静脈内、筋肉内、若しくは胸骨内注射、又は点滴技術（例えば滅菌された注射用の水性若しくは非水性溶液又は懸濁剤として）などによる非経口；吸入スプレーなどによる鼻腔内膜への投与を含む経鼻；例えばクリーム又は軟膏の形態でなどの局所；又は坐剤の形態でなどの直腸；などの任意の適切な手段により、本明細書に記載の任意の使用のために投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路及び標準的な製薬上の慣行に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【０４９３】
本発明の化合物は、典型的には、薬物の投与量を制御し易くし、患者に洗練された扱いやすい製品を提供するために、医薬投与形態へと製剤される。本発明の化合物の投与計画は、当然、具体的な薬剤の薬力学的特性並びにその投与形式及び経路；服用者の種、年齢、性別、健康状態、病状、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに望まれる効果；などの公知の因子に応じて変動することになる。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、或いは１日の合計投与量を１日に２回、３回、又は４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０４９４】
特定の事例においては、本発明の化合物を、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなどの少なくとも１種の追加的な医薬品（又は治療薬）と組み合わせて投与することが有利な場合がある。
【０４９５】
用語「併用療法」は、本発明に記載の対象疾患、障害、又は状態を治療するための２種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与には、固定比率の活性成分を有する単一のカプセルの中などの実質的に同時の形でこれらの治療薬を同時投与することが含まれる。或いは、そのような投与には、各活性成分について複数回での、又は別個の容器（例えばカプセル、粉末、及び液体）での同時投与が含まれる。本発明の化合物及び追加的な治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路を介して投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に望みの用量に再構成又は希釈することができる。更に、そのような投与には、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの逐次的な方式でのそれぞれのタイプの治療薬の使用も含まれる。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載の状態又は障害の治療における薬物の併用の有益な効果をもたらす。
【０４９６】
併用療法における使用が考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドビリン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、トポテカン塩酸塩注射用（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０４９７】
本発明の化合物との併用に特に興味深い抗癌剤としては、次のものが挙げられる：
【０４９８】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：（Ｃｈｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２（１１）：１１０８−１４（２０１０）；Ｚｅｎｇ，Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１０（４）：５７９−８３（２０１１））アロイシンＡ；アルボシジブ（別名フラボピリドール又はＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノン、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載）；クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９−５２−５）；２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ９２０１１３−０３−７）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０−９０−８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ  ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４−５７−５）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２−３８−２）；４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６−２９−６）；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホンイミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。
【０４９９】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：（Ｗｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１８（１１）：１７７１−９（２０１１））７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸  Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２−４５−２）；スルフォラファン（ＣＡＳ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７−０６−２）；並びにＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；並びに（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）。
【０５００】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤：（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，１０１（２）：３５５−６２（２０１０））ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（スベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）；環状［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−トキシン）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−環状（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；及びデプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール）。
【０５０１】
抗腫瘍抗生物質：（Ｂａｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．，４７（３）：２１１−８（２０１４））ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム製剤（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、イダマイシンＰＦＳ（登録商標））；ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデスアセチルラビドマイシン。
【０５０２】
脱メチル化剤（Ｍｕｓｃｈ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（５）：ｅ１０７２６（２０１０））５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；及びデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
【０５０３】
一部の患者は、投与中又は投与後に、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤に対してアレルギー反応を呈する場合がある。そのため、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために、抗アレルギー剤がしばしば投与される。好適な抗アレルギー剤としては、デキサメタゾン（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えばＢｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（別名コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムであり、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）という商品名で販売）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という商品名で販売）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）という商品名で販売）、メチルプレドニゾロン（別名６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムであり、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、及びＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という商品名で販売）などのコルチコレステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ、Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））；ジフェンヒドラミン（例えばＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤；並びにβ−アドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えばＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））及びテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））などの気管支拡張剤が挙げられる。
【０５０４】
本発明の化合物との併用に特に興味深い免疫調節薬としては、共刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、又はＣＴＬＡ４のうちの１つ以上の阻害剤）又はこれらの任意の組み合わせのうちの１種以上が挙げられる。
【０５０５】
特定の実施形態においては、免疫調節薬は、共刺激分子の活性化剤である。ある実施形態においては、共刺激分子の作動薬は、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドの作動薬（例えば作動薬抗体又はその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合体）から選択される。
【０５０６】
特定の実施形態においては、免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。ある実施形態においては、免疫調節薬は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。ある実施形態においては、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、又はＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組み合わせを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」には、例えば免疫チェックポイント阻害剤などの所定の分子の特定のパラメータ（例えば活性）の低下が含まれる。例えば、この用語には、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又はそれ以上の活性（例えばＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の活性）の阻害が含まれる。したがって、阻害は１００％である必要はない。
【０５０７】
一部の患者は、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与中又は投与後に、吐き気を催す場合がある。そのため、吐き気（胃の上部）及び嘔吐を予防するために、抗嘔吐剤が使用される。好適な抗嘔吐剤としては、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５０８】
患者をより快適にするために、治療期間中に経験する痛みを緩和するための薬剤がしばしば処方される。多くの場合にはＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）などの一般的な市販の鎮痛薬が使用される。しかし、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えばＶｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えばＡｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）又はＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えばＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）又はＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（Ｏｐａｎａ（登録商標））、及びフェンタニル（例えばＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も、中等度又は重度の痛みに有用である。
【０５０９】
正常な細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を抑制するために、補助療法として細胞保護剤（神経保護薬、フリーラジカル捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン溢出中和剤、栄養剤等）を使用することができる。適切な細胞保護剤としては、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ディメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）又はＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、及びロイコボリン（別名カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子、及びフォリン酸）が挙げられる。
【０５１０】
コード番号、一般名、又は商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準便覧「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版、又はデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ））から取得することができる。
【０５１１】
ある実施形態においては、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物（例えば本発明の化合物）又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は他の抗癌剤と共に、ヒト又は動物の被験体への投与に適した薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０５１２】
ある実施形態においては、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患に罹患しているヒト又は動物の被験体を治療する方法を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物（例えば本発明の化合物）又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は他の抗癌剤と組み合わせて被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト又は動物の被験体を治療する方法を提供する。
【０５１３】
具体的には、組成物は、併用療法として一緒に製剤されるか、別々に投与される。
【０５１４】
悪性腫瘍の治療のための併用療法において、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、具体的な時間制限なしで同時に、並行して、又は連続して投与することができ、このような投与は、被験体の体内で２つの化合物の治療に有効なレベルを与える。
【０５１５】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、通常、任意の順序で連続して点滴又は経口で投与される。投薬計画は、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイル、及び個々の薬物の耐性、並びに組み合わせを投与する主治医及び医師に周知の他の基準に応じて変動し得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤は、治療に使用される具体的なサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、又は数週間、間隔を開けて投与することができる。更に、このサイクルには、治療サイクル中に１つの薬剤を他の薬物よりも頻繁に投与すること、及び薬物の投与ごとに異なる用量で投与することが含まれ得る。
【０５１６】
本発明の別の態様においては、本発明の１種以上の化合物及び本明細書に開示される組み合わせ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）例えば上に示したような少なくとも１種の組み合わせ相手とを含み、そのようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルを含み得る。
【０５１７】
本発明の化合物は、例えばホルモンの投与又は特には放射線などの公知の治療法と組み合わせて有利に使用することもできる。本発明の化合物は、特には放射線療法に対する感受性が乏しい腫瘍の治療のための放射線増感剤として特に使用することができる。
【０５１８】
本発明の別の態様においては、本発明の１種以上の化合物及び本明細書に開示の組み合わせ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）例えば上に示したような少なくとも１種の組み合わせ相手とを含み、そのようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルを含み得る。
【０５１９】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療薬は、同一の又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。更に、本発明の化合物及び他の治療薬（又は医薬品）は、（ｉ）組み合わせ製品を医師に渡す前に（例えば本発明の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物及び他の治療薬の逐次投与の間に患者自身で；１つにまとめて併用療法にすることができる。
【０５２０】
本発明の化合物は、ＬＳＤ１を含む試験又は分析における標準又は参照化合物として（例えば品質標準又は対照として）も有用である。そのような化合物は、例えばミエロペルオキシダーゼ活性を含む医薬品研究に使用するための市販のキットで提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較する分析における参照として使用することができる。これは、分析が適切に行われていることを実験者に保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合には比較の基準を提供する。新規な分析又はプロトコルを開発する場合には、本発明による化合物を使用してその有効性を試験することができる。本発明の化合物は、ＬＳＤ１を含む診断分析においても使用することができる。
【０５２１】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般に、販売用の物品は、その中に適切な形態の医薬製剤を入れた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような材料が含まれる。容器は、包装の内容物への不注意な接触を防止する開封防止機構も含んでいてもよい。更に、容器には、容器の内容物を説明するラベルがその上に貼られている。ラベルには適切な警告も含まれ得る。
【国際調査報告】
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