(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性障害の治療に用いられる、一般式（Ｉ）で表れる１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン系化合物を提供する。本発明の新規化合物は、広いスペクトルおよび強力な阻害活性を有するサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤である。  【化１】2020530491.tif 000090
2020530491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物であって、
【化１】
2020530491.tif 000056
但し、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール基または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１−Ｒ２およびＲ５−Ｒ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である、
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項２】
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ２およびＲ５−Ｒ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｌ’は、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
或いは、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
好ましくは、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、または−ＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
好ましくは、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立してＨまたは−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
或いは、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ここで、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ３は、Ｈまたは３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４はイソプロピル基であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ここで、
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物であって、
【化２】
2020530491.tif 000057
但し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化３】
2020530491.tif 000058
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化４】
2020530491.tif 000059
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化５】
2020530491.tif 000060
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化６】
2020530491.tif 000061
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、またはＭｅから選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、またはＭｅから選択され；
Ｒ４は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
或いは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化７】
2020530491.tif 000062
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化８】
2020530491.tif 000063
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化９】
2020530491.tif 000064
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１０】
2020530491.tif 000065
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、またはＭｅから選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、またはＭｅから選択され；
Ｒ４は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
或いは、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１１】
2020530491.tif 000066
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１２】
2020530491.tif 000067
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１３】
2020530491.tif 000068
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１４】
2020530491.tif 000069
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、またはＭｅから選択され；
Ｒ４は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
或いは、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１５】
2020530491.tif 000070
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１６】
2020530491.tif 000071
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１７】
2020530491.tif 000072
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４はイソプロピル基であり；
Ｒａは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１８】
2020530491.tif 000073
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ４はイソプロピル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）で表される化合物であって、
【化１９】
2020530491.tif 000074
但し、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２０】
2020530491.tif 000075
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２１】
2020530491.tif 000076
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２２】
2020530491.tif 000077
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２３】
2020530491.tif 000078
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ４は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
或いは、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、
【化２４】
2020530491.tif 000079
であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、
【化２５】
2020530491.tif 000080
であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択され；
Ｒ３は、
【化２６】
2020530491.tif 000081
であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｍｅ、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２７】
2020530491.tif 000082
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
或いは、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２８】
2020530491.tif 000083
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４はイソプロピル基であり；
好ましくは、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２９】
2020530491.tif 000084
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４はイソプロピル基であり；
好ましくは、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化３０】
2020530491.tif 000085
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３ｃはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４はイソプロピル基であり；
好ましくは、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化３１】
2020530491.tif 000086
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＭｅであり；
Ｒ４はイソプロピル基である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項５】
【化３２】
2020530491.tif 000087
【化３３】
2020530491.tif 000088
【化３４】
2020530491.tif 000089
から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物であって、
好ましくは、さらに他の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体の使用。
【請求項８】
被験者に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、或いは請求項６に記載の医薬組成物を投与すること含む、被験者におけるＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防する方法。
【請求項９】
ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、或いは請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＣＤＫによる疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害などの細胞増殖性疾患を含むが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記癌として、例えば、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記心血管疾患は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および他の異常な細胞増殖による血管障害であり、
より具体的には、前記感染症として、真菌、原虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫）、ならびに単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染などのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの感染を含み、
より具体的には、前記慢性炎症性疾患は、例えば関節リウマチであり、
より具体的には、前記他の細胞増殖性障害として、（ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする）乾癬、糸球体腎炎、およびループスなどを含む、
請求項７に記載の使用、請求項８に記載の方法、または請求項９に記載の化合物または組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）阻害剤として、ＣＤＫに対して広いスペクトルおよび強力な阻害活性を有する１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン系化合物を提供する。本発明の化合物は、癌および炎症などの疾患の治療に有効である。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界中で二番目に多い死因である。世界保健機関が発表した「Ｗｏｒｌｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２０１４」は、世界中のがん患者と死亡症例が増加していることを明らかにした。新しい癌の症例のほぼ半数はアジアで発生し、そのほとんどは中国で発生した。また、このレポートは、世界中の癌の症例が２０１２年の１４００万人から２０２５年の１９００万人まで増加して２０３５年には２４００万人に達する急速な成長傾向を予測した。その中、中国は世界の２１．９％を占める。データによると、過去３０年間に、中国では、癌による死亡率が８０％増加し、癌の年間発症者数は約２６０万人、死亡者数は約１８０万人であった。
【０００３】
細胞周期は細胞の生命活動の重要な部分である。研究によると、多種の悪性腫瘍の発生や成長は、細胞周期調節機構の障害と密接に関連しているため、腫瘍も細胞周期の疾患と見なされている。１９７０年代から、米国と英国の３人の科学者は、相次いでサイクリン依存性キナーゼとサイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）の細胞調節における重要な役割を発見したため、２００１年のノーベル生理学／医学賞を受賞した。細胞周期調節機構に関する研究の継続的な進歩に伴い、特に細胞周期調節におけるＣＤＫの中心的な重要性を明らかにすることにより、サイクリン依存性キナーゼは、現在の抗癌剤の研究のホットスポットとなった。現在、ＣＤＫ１、２、４、６および７が主に細胞周期への調節作用を発揮すると考えられる。
【０００４】
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の選択的阻害剤に加えて、すべてのＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２に対する阻害活性を有するＤｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ−７２７９６５、ＭＫ−７９６５）などの汎用ＣＤＫ阻害剤も臨床試験段階に入り、固形腫瘍の標的療法における有望な抗癌活性を示す。
【０００５】
さまざまな疾患を治療する臨床ニーズを満たすには、より多くのＣＤＫ阻害剤が必要である。より高い有効性と選択的活性を備えたＣＤＫ阻害剤は、いくつかの特定の疾患（癌、心血管障害、感染症、自己免疫疾患など）に対してより優れた治療効果を示すため、この分野で追い求めている目標になる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として広いスペクトルおよび強力な阻害活性を有する１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン系化合物を提供する。本発明の化合物は、例えば、再狭窄、癌および炎症などの細胞増殖性障害の治療に有効である。既知の薬物と比較して、本発明の化合物は、既知の化合物に比べて、代謝安定性およびクリアランスを含む薬物動態特性をさらに改善する。さらに、本発明の化合物は、合成しやすく、様々な方法によって患者に投与される。
【０００７】
本発明の一局面では、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、プロドラッグ或いは同位体変異体、およびそれらの混合物を提供する。
【化１】
2020530491.tif 000003
但し、
Ａ１はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ２はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ３はＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１−Ｒ２およびＲ５−Ｒ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、ＲｂおよびＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である。
【０００８】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される任意の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、さらに他の治療薬を含む。
【００１０】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、他の治療薬、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
【００１１】
また、別の局面では、本発明は、ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１２】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物または本発明の組成物を被験者に投与することを含む、前記被験者におけるＣＤＫによる疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【００１３】
また、別の局面では、本発明は、ＣＤＫによる疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物または本発明の組成物を提供する。
【００１４】
具体的な実施形態において、前記疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。より具体的には、前記癌として、例えば、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。前記心血管疾患は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および異常な細胞増殖による血管障害である。前記感染症として、真菌、原虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫など）、ならびに単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染などのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの感染を含む。前記慢性炎症性疾患は、例えば関節リウマチである。前記他の細胞増殖性障害として、（ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする）乾癬、糸球体腎炎、ループスなどが挙げれれる。
【００１５】
本発明の他の目的および利点は、以下の具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から、当業者に明らかである。
【００１６】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【００１７】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−６アルキル基を含む。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ１−４アルキル基が好ましい。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンチル（Ｃ５）、ペンチル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブチル（Ｃ５）、ｔｅｒｔ−ペンチル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）などが挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」という用語には、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキル基も含まれる。アルキル基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。通常、アルキルの略語として、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルケニル基が好ましい。Ｃ２−６アルケニル基の例として、ビニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。「Ｃ１−６アルケニル基」という用語には、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルケニル基も含まれる。アルケニル基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されされてもよい。
【００２０】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、および必要に応じて１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルキニル基が好ましい。Ｃ２−６アルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２−６アルキニル基」という用語には、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキニル基も含まれる。アルキニル基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
「−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−」とは、以上定義された「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基」の二価の基を指す。
【００２２】
「Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１−６アルキル基から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１−４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「Ｃ２−６アルケニレン」は、Ｃ２−６アルケニレンから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルケニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルケニレンが特に好ましい。例示的な非置換アルケニレン基として、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基として、例えば、置換エテニレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロペニレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「Ｃ２−６アルキニレン」は、Ｃ２−６アルキニレンから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルキニレンが特に好ましい。例示的なアルキニレン基として、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、置換または非置換プロピニレン（−Ｃ≡ＣＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ハロゲン化」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００２６】
「Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲン基で置換された前記「Ｃ１−６アルキル基」を意味する。例として、モノハロゲン化、ジハロゲン化、およびパーハロゲン化が挙げられる。モノハロゲン置換基は、１つのヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有しても良い。ジハロゲン置換基およびポリハロゲン置換基は、２つ以上の同一のハロゲン原子または異なるハロゲンの組み合わせを有しても良い。好ましいハロゲン化アルキル基の例として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ハロゲン化アルキル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換される。
【００２７】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、３〜７個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３−６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５−６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記シクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキル基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
「３〜１１員ヘテロシクリル基」は、環炭素原子と１〜５個の環ヘテロ原子を有する３〜１１員非芳香環系の基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合価が許容される限り、連結部位は炭素または窒素原子であってもよい。一部の実施形態では、環炭素原子および１〜５個の環ヘテロ原子を有する３〜９員の非芳香族環系である３〜９員ヘテロシクリル基が好ましい。一部の実施形態では、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の非芳香族環系である３〜７員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環系である３〜６員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環系である４〜６員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系である５〜６員ヘテロシクリル基がより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環上に位置する；或は、前記ヘテロシクリル環が一つ或は複数のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６−二環式ヘテロシクリル基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。
【００２９】
さらに、３〜１１員のヘテロシクリル基には、スピロヘテロシクリル基、即ち、２つの環（例えば、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル）が１つの炭素原子を共有する基を含み、ここで、少なくとも１つの環は上記で定義したヘテロシクリル基である。より具体的には、前記スピロヘテロシクリル基は、２つの４員環、２つの５員環、２つの６員環、１つの４員環と１つの５員環、１つの４員環と１つの６員環、または１つの５員環と１つの６員環によって形成されたスピロ環であり、ここで、少なくとも１つの環が上記で定義した４〜６員ヘテロシクリル基、１個、２個または３個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳを含む４〜６員ヘテロシクリル基が好ましく、１個のヘテロ原子Ｎを含む４〜６員ヘテロシクリル基がより好ましい。具体的に、スピロヘテロシクリル基として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【化２】
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【００３０】
好ましいヘテロシクリル基として、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、チアゾリジニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキソール、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，２−ジヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザフルオレン、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｌｋ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、２，３−ジベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラン、２−オキソアジリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソアゼパン−１−イル、２−オキソアゾカン−１−イル、２−オキソアゾナン−１−イル、２−オキソアゼカン−１−イル、アジリジン、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、アゼカン、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザスピロ［３．４］オクタン、ジアザスピロ［３．５］ノナン、ジアザスピロ［４．４］ノナン、ジアザスピロ［４．５］デカン、およびジアザスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられる。
【００３１】
「Ｃ６−１０アリール基」は、６〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有する６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル基）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル、２−ナフチルなどのナフチル）。アリール基は、更に前記アリール環が１個以上のシクロアルキル基或はヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、且つ、連結部位は前記アリール環に位置し、この場合、炭素原子数は依然として前記アリール環系内の炭素原子数を示す。アリール基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。
【００３２】
「５〜１０員ヘテロアリール基」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有された６または１０個のπ電子を有する）を有する基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、連結点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、さらに前記ヘテロアリール環が一つ或は複数のシクロアルキル基或はヘテロシクリル基と縮合した環システムを含み、且つ連結部位は前記ヘテロアリール環に位置し、その場合、炭素原子数は依然として前記ヘテロアリール環系中の炭素原子数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子を有する５−６員単環式或は双環の４ｎ＋２芳香環系である５〜６員ヘテロアリール基は特に好ましい。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基または１個の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
好ましいヘテロアリール基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、２−フリル、３−フラン、２−チエニル、３−チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（１，２，４−オキサゾリル、１，３，４−オキサゾリル、１，２，５−オキサゾリル）、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられる。
【００３４】
「カルボニル」は、単独で使用される場合にも、または他の用語と組み合わせて使用される（例えば、アミノカルボニル）場合にも、−Ｃ（Ｏ）−で表される。
【００３５】
「オキソ」は＝Ｏを表す。
【００３６】
「チオキソ」は＝Ｓを表す。
【００３７】
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよいものである。
【００３８】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換される；
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る；
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７炭素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ３−Ｃ７複素環基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００３９】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【００４０】
他の定義
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される「治療」という用語は、この用語が適用される障害または病状、或いはこのような障害または病状の１つ以上の症状の進行または予防の逆転、緩和、抑制に関する。本明細書で使用される名詞「治療」は、動詞である治療の行為に関連し、後者は前記定義の通りである。
【００４２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物のカルボン酸塩やアミノ酸付加塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合って、それらの所望の応用に有効であり、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を含む。
【００４３】
「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製段階にｉｎ  ｓｉｔｕで調製され、或いは、遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させて生成される塩を単離することにより調製される。本発明の化合物が塩基性化合物である限り、それらは様々な無機酸および有機酸と複数の異なる塩を形成することができる。このような塩は動物への投与に対して薬学的に許容される必要があるが、実際には、最初に反応混合物から塩基性化合物の薬学的に許容されない塩を単離した後、塩基性の試薬で処理して単純に遊離塩基化合物に変換し、続いて遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換する。塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を形成することにより調製される。遊離塩基は、通常の方法で塩の形態を塩基と接触させ、さらに遊離塩基を単離することで、再生される。遊離塩基の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態によって多少異なるが、本発明の目的では、塩はそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００４４】
薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好ましいアミンの例として、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。
【００４５】
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸の形態と十分な量の必要な塩基とを接触させて塩を形成することにより調製することができる。遊離酸は、通常の方法で塩の形態を酸と接触させ、さらに遊離酸を単離することで、再生される。遊離酸の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態とは多少異なる。しかし、本発明の目的で、塩はそれぞれの遊離酸と同等である。
【００４６】
塩は、無機酸から調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物およびヨウ化物であっても良い。酸の例として、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレート、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩は、有機酸から調製される、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などであっても良い。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエート、ベシル酸塩、トシレート、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩として、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属によるカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。さらに、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もが挙げられる（例えは、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照）。
【００４７】
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性アミドの例として、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるＣ１−Ｃ６アルキルエステルが挙げられる。許容可能なエステルは、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、及びベンジルエステルなどのアリールアルキルエステルも含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１に従って調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性アミドの例として、アンモニア、第一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび第二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられ、ここで、アルキル基が直鎖または分岐鎖である。第二級アミンでは、アミンは、１個の窒素原子を含む５員または６員の複素環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル第一級アミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１に従って調製することができる。
【００４９】
「プロドラッグ」という用語とは、例えば血中での加水分解により、生体内で急速に変換されて上記式の親化合物を与える化合物を指す。その詳細については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅ１１ａ，，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照し、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００５１】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００５２】
他に規定がない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００５３】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
【００５４】
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【００５５】
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【００５６】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、以下の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、及びそれらの混合物を指す。
【００５８】
本明細書では、化合物は、一般に標準的な命名法で記載される。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびその混合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明に含まれるすべての異性体化合物および炭素−炭素二重結合は、特に明記しない限り、ＺおよびＥの形で現れる可能性がある。異なる互変異性型で存在する化合物について、前記化合物は、特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性型を含むことを意図する。説明や変数を含む通常の式は、一部の化合物に使用される。特に指定のない限り、このような式の各変数は、他の変数、および各出現で式中の各変数を独立して定義した複数の変数とは独立して定義される。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体変異体、およびそれらの混合物に関する。
【化３】
2020530491.tif 000005
但し、
Ａ１はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ２はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ３はＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１−Ｒ２およびＲ５−Ｒ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、ＲｂおよびＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である。
【００６０】
Ａ１、Ａ２およびＡ３
一実施形態において、Ａ１はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ１はＣＨであり；別の実施形態において、Ａ１はＣ（ＯＭｅ）であり；別の実施形態において、Ａ１はＮである。
【００６１】
一実施形態において、Ａ２はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ２はＣＨであり；別の実施形態において、Ａ２はＣＲ３ｂであり、且つＲ３ｂの定義がＲ３と同じであり；別の実施形態において、Ａ２はＮである。
【００６２】
一実施形態において、Ａ３はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ３はＣＨであり；別の実施形態において、Ａ２はＣＲ３ａであり、且つＲ３ａの定義がＲ３と同じであり；別の実施形態において、Ａ３はＣＭｅであり；別の実施形態において、Ａ３はＮである。
【００６３】
Ｒ１
一実施形態において、Ｒ１はＨであり；別の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ１はＭｅであり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ１は３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ１は５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００６４】
Ｒ１の上記の実施形態では、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基で置換されていてもよい。Ｒ１の上記の実施形態では、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、チオキソ基で置換されていてもよい。
【００６５】
Ｒ２
一実施形態において、Ｒ２はＨであり；別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ２は−ＳＲａであり；別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２は３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ２は５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００６６】
Ｒ２の上記の実施形態では、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基で置換されていてもよい。Ｒ２の上記の実施形態において、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、チオキソ基で置換されていてもよい。
【００６７】
Ｒ２のより具体的な実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、５〜６員ヘテロアリール基、およびオキソやチオキソで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル基から選択される。別のより具体的な実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、５〜６員ヘテロアリール基、およびオキソやチオキソで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、５〜６員ヘテロアリール基および３〜７員のヘテロシクリル基は、以下の基からなる群から選択される。
【化４】
2020530491.tif 000006
【００６８】
Ｒ２のより具体的な実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、５〜６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、５〜６員ヘテロアリール基は、以下の基からなる群から選択される。
【化５】
2020530491.tif 000007
【００６９】
Ｒ３
一実施形態において、Ｒ３はＨであり；別の実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＯ２であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−ＳＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６であり；別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−３−９員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００７０】
Ｒ３の上記の実施形態において、前記基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよい。一実施形態において、前記基は１個のＲ６基で置換された。別の実施形態において、前記基は２つのＲ６基で置換された。別の実施形態において、前記基は３つのＲ６基で置換された。別の実施形態において、前記基は４つのＲ６基で置換されている。別の実施形態において、前記基は５個のＲ６基で置換された。
【００７１】
より具体的な実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記３〜１１員ヘテロシクリル基は以下の基からなる群から選択される。
【化６】
2020530491.tif 000008
【００７２】
より具体的な実施形態において、Ｒ３はＨ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記３〜１１員ヘテロシクリル基は以下の基からなる群から選択される。
【化７】
2020530491.tif 000009
【００７３】
Ｒ４
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈであり；別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリール基り；別の実施形態において、Ｒ４は、５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００７４】
Ｒ４の上記の実施形態では、前記の基は、１、２または３個のＲ’基で置換されていても良い。一実施形態では、前記の基は、１個のＲ’基で置換された。別の実施形態では、前記の基は、２個のＲ’基で置換された。別の実施形態では、前記の基は、３個のＲ’基で置換された。
【００７５】
上記の実施形態では、Ｒ’は、Ｈであり；別の実施形態では、Ｒ’は、ハロゲンであり；別の実施形態では、Ｒ’は、−ＣＮであり；別の実施形態では、Ｒ’は、−ＮＯ２であり；別の実施形態では、Ｒ’は、−ＯＲａであり；別の実施形態では、Ｒ’は、−ＳＲａであり；別の実施形態では、Ｒ’は、−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態では、Ｒ’は、３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態では、Ｒ’は、５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００７６】
Ｒ５
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈであり；一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンであり；一実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮであり；一実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲａであり；一実施形態において、Ｒ５は、−ＳＲａであり；一実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃであり；一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００７７】
Ｒ５の上記の実施形態では、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基で置換されていてもよい。Ｒ５の上記の実施形態では、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、チオキソ基で置換されていてもよい。
【００７８】
Ｒ６
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり；別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ２であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２であり；別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基であり；別の実施形態において、同一の炭素原子上の２個のＲ６は一緒にオキソを形成する。別の実施形態において、同一の炭素原子上の２個のＲ６は一緒にチオキソを形成する。
【００７９】
Ｌ
一実施形態において、Ｌは、化学結合であり；別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−であり；別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ２−６アルケニレン−であり；別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ２−６アルキニレン−である。
【００８０】
Ｌ’
一実施形態において、Ｌ’は、化学結合であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｏ−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−ＮＨ−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｏ）−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ１−６アルキレン−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ２−６アルケニレン−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ２−６アルキニレン−である。
【００８１】
ｍ
一実施形態において、ｍは０であり；別の実施形態において、ｍは１であり；別の実施形態において、ｍは２である。
【００８２】
上記のいずれの実施形態におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の実施形態におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。たとえば、Ａ１におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、Ａ２、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ’、Ｒ”、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ、Ｌ’およびｍなどにおけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。本発明は、これらの技術構成のすべての組み合わせを含むが、その詳細は一つ一つ列挙しない。
【００８３】
より具体的な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物である技術構成１を提供する。
【化８】
2020530491.tif 000010
但し、
Ａ１は、Ｎであり；
Ａ２は、ＣＲ３であり；
Ａ３は、ＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ２およびＲ５−Ｒ６は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｌ’は、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択される。
【００８４】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１に記載の化合物に関する技術構成２を提供する。
ただし、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【００８５】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１または２に記載の化合物に関する技術構成３を提供する。
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよい。
【００８６】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１〜３のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成４を提供する。
ただし、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、イソプロピル基、またはまたはシクロペンチル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、イソプロピル基である。
【００８７】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１〜４のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成５を提供する。
ただし、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。
【００８８】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１〜５のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成６を提供する。
ただし、
Ｒ２およびＲ６は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、または−ＮＲｂＲｃから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、または−ＯＲａから選択される。
【００８９】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１〜６のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成７を提供する。
ただし、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される。
【００９０】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１〜７のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成８を提供する。
ただし、
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
好ましくは、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物である技術構成９を提供する。
【化９】
2020530491.tif 000011
但し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１０】
2020530491.tif 000012
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される。
【００９２】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９に記載の化合物に関する技術構成１０を提供する。
ただし、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００９３】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１０のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１１を提供する。
ただし、
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１１】
2020530491.tif 000013
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１２】
2020530491.tif 000014
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１３】
2020530491.tif 000015
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１４】
2020530491.tif 000016
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１５】
2020530491.tif 000017
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１６】
2020530491.tif 000018
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１７】
2020530491.tif 000019
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１８】
2020530491.tif 000020
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１９】
2020530491.tif 000021
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択される。
【化２０】
2020530491.tif 000022
【００９４】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１１のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１２を提供する。
ただし、
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ａは、Ｈ、ＦまたはＭｅから選択され；
好ましくは、Ｒ３ａは、Ｈである。
【００９５】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１２のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１３を提供する。
ただし、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＦまたはＭｅから選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｈである。
【００９６】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１３のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１４を提供する。
ただし、
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択される。
【００９７】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１４のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１５を提供する。
ただし、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、イソプロピル基またはシクロペンチル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、イソプロピル基である。
【００９８】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１５のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１６を提供する。
ただし、
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＯＲａから選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”は、独立して−ＯＲａから選択される。
【００９９】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１６のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１７を提供する。
ただし、
Ｒａは、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒａは、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択される。
【０１００】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成９〜１７のいずれか一項に記載の化合物に関する技術構成１８を提供する。
ただし、
ＲｂおよびＲｃは、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、ＲｂおよびＲｃは、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物である技術構成１９を提供する。
【化２１】
2020530491.tif 000023
但し、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２２】
2020530491.tif 000024
Ｒ３ａは、Ｈであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される。
【０１０２】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９に記載の化合物に関する技術構成２０を提供する。
ただし、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ（ＯＭｅ）２から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｍｅ、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
【０１０３】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２０の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２１を提供する。
ただし、
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２３】
2020530491.tif 000025
好ましくは、Ｒ３は、
【化２４】
2020530491.tif 000026
であり；
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２５】
2020530491.tif 000027
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化２６】
2020530491.tif 000028
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択される。
【化２７】
2020530491.tif 000029
【０１０４】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２１の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２２を提供する。
ただし、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基であり；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｈ、またはＭｅから選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｍｅから選択され；
好ましくは、Ｒ３ｂは、Ｈである。
【０１０５】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２２の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２３を提供する。
ただし、
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３ｃは、Ｃ１−６アルキル基である。
【０１０６】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２３の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２４を提供する。
ただし、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
好ましくは、Ｒ４は、イソプロピル基である。
【０１０７】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２４の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２５を提供する。
ただし、
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＯＲａから選択され；
好ましくは、Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ”基は、独立して、−ＯＲａから選択される。
【０１０８】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２５の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２６を提供する。
ただし、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される。
【０１０９】
別のより具体的な実施形態では、本発明は、技術構成１９〜２６の何れか一項に記載の化合物に関する技術構成２７を提供する。
ただし、
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される。
【０１１０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ体混合物、および１つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【０１１１】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【０１１２】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【０１１３】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【０１１５】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【０１１６】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１７】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【０１１８】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその治療上許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤も提供する。これらの形態はすべて本開示に含まれる。
【０１１９】
好ましい本発明の化合物として、以下に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【化２８】
2020530491.tif 000030
【化２９】
2020530491.tif 000031
【化３０】
2020530491.tif 000032
【０１２０】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
【０１２１】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明は、更に、キット（例えば、医薬パック）を含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【０１２３】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が含まれる。
【０１２４】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【０１２５】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的に、前記病状の家族の歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【０１２６】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記化合物を提供することを意図している。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分をゆっくり放出することを可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）をより速く送達することを可能にし、これにより、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入で、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供する。さらに、他の実施形態において、医薬組成物は、最初にボーラス用量で投与され、続いて連続して注入される。
【０１２８】
経口投与用の組成物は、バルク液体の溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態を採用できる。しかしながら、一般的に、上記組成物は、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物への単位投与量に好適な物理的な不連続単位を指し、各単位は、好適な薬学賦形剤と、所望の治療効果をもたらすのに適合な活性物質とを所定量で含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物が予め測定されて予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物において、上記化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０１２９】
経口投与の用量について、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１３０】
一般に、経皮用量は、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、通常、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１３１】
注射剤の用量レベルは、約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたって、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えない。
【０１３２】
経口投与に適した液体の形態は、好適な水性または非水性の担体、および緩衝剤、懸濁剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１３３】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。以上のとおり、そのような組成物における活性化合物は、典型的には、約０．０５〜１０重量％である少量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１３４】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともに、クリームとして製剤化される。このような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプ、または多種の固体マトリックスのパッチを用いて実現される。
【０１３６】
経口投与、注射、または局所的な投与のための組成物の上述構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に組み入れられる）に示されている。
【０１３７】
また、本発明の化合物は、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１３８】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。一実施形態において、上記製剤は、水を含む。別の実施形態において、上記製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。一部の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１３９】
治療
本発明は、本発明の化合物またはその組成物を治療有効量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物（ヒトを含む）における以下の疾患や病症の治療方法を提供する。前記疾患や病症は、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋増殖、術後血管狭窄、再狭窄、子宮内膜症などの細胞増殖性障害；ヘルペスのようなＤＮＡウイルスやＨＩＶのようなＲＮＡウイルスなどのウイルス感染、および真菌感染を含む感染；乾癬、関節リウマチにような炎症、ループス、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎などの自己免疫疾患；移植片対宿主病を含む臓器移植拒絶反応が挙げられる。
【０１４０】
また、本発明は、例えば癌などの異常な細胞増殖の治療に有用な本発明の化合物を提供する。さらに、本発明は、このような治療を必要とする被験者に、本発明の化合物またはその組成物を治療有効量で投与することを含む、例えば以下の癌から選択される癌などの異常な細胞増殖の治療方法を提供する。前記癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
さらに、本発明は、血管平滑筋細胞の増殖による疾患に罹患する患者を治療する方法に関する。本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖および移動を効果的に阻害する。この方法は、治療を必要とする被験者に、血管平滑筋の増殖および／または移動を阻害することに対して十分な量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む。
【０１４２】
さらに、本発明は、治療を必要とする被験者に、本発明の化合物またはその組成物を、病症を治療することに十分な量で投与することを含む、痛風に罹患する被験者を治療する方法を提供する。
【０１４３】
さらに、本発明は、治療を必要とする対象に、本発明の化合物またはその組成物を、病症を治療することに十分な量で投与することを含む、例えば多嚢胞性腎疾患などの腎疾患に罹患する被験者を治療する方法を提供する。
【０１４４】
ＣＤＫおよび他のキナーゼに対するそれらの阻害活性によって、本発明の化合物は、これらのキナーゼの作用機序をインビトロおよびインビボで研究するための有用な研究ツールでもある。
【０１４５】
本発明の化合物は、癌（例えば、白血病、肺、乳房、前立腺およびメラノーマなどの皮膚の癌）および他の増殖性疾患（乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化を含むが、これらに限定されない）の治療に有用である。本発明の化合物で癌を治療するために、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を、治療有効量でこのような治療を必要とする患者、例えば癌または別の増殖性疾患に罹患する患者に投与する。
【０１４６】
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者の体重、好ましいは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者の体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の1日投与量で、好ましいは１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期に、または数週間、例えば、４〜１０週間連続的に前記化合物を投与することができる。或いは、数日間（例えば、２〜１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１〜３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４〜１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを不定期に、または計４〜１０回繰り返すことができる。
【０１４７】
併用療法
本発明の化合物または組成物は、併用療法として、１つまたは複数の他の薬剤と同時に、或いは他の薬剤の投与前または投与後に投与してもよい。薬剤には、治療薬が含まれる。また、薬剤には、予防薬も含まれる。薬剤として、例えば、医薬品化合物（米国食品医薬品局によって承認された、連邦規則集（ＣＦＲ）におけるヒト用・動物用化合物）のようの小さな有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。一部の実施形態では、上記の他の薬剤は、本明細書に記載の疾患を治療および／または予防するための薬剤である。他の薬剤は、それぞれの薬剤によって決定される用量および／またはタイムスケジュールで投与しても良い。上記の他の薬剤は、互いにおよび／または本明細書に記載の化合物あるいは組成物とともに、単回投与量で投与されてもよく、異なる投与量で別々に投与されてもよい。このレジメンで使用される特定の組み合わせは、本発明の化合物と他の薬剤との適合性および／または達成する所望の治療効果および／または予防効果を考慮する。一般に、他の薬剤は、組み合わせて使用される際に、それらが別々で使用されるレベルを超えないレベルで使用される。一部の実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなる。
【０１４８】
他の医薬品として、抗増殖剤、抗癌剤、血管新生阻害剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管薬、脂質低下薬、糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、および鎮痛薬が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、他の医薬品は抗増殖剤である。一実施形態では、他の薬剤は抗癌剤である。一実施形態では、他の薬剤は抗白血病薬である。一実施形態では、上記の他の薬剤は、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＥ、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ＢＵＳＵＬＦＥＸ（ブスルファン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＥＲＷＩＮＡＺＥ（アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー）、ＦＬＵＤＡＲＡ（リン酸フルダラビン）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＡＺＹＶＡ（オビヌツズマブ、ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシル酸塩）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＭＡＲＱＩＢＯ（硫酸ビンクリスチンリボソーム）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＭＹＬＥＲＡＮ（ブスルファン）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペガスパルガーゼ）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（メルカプトプリン）、ＰＵＲＩＸＡＮ（メルカプトプリン）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペスクシナート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化二ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ、ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、上記の他の医薬品は、抗リンパ腫薬である。一実施形態では、上記の他の薬剤は、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（ブレンツキシマブベドチン、ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＬＥＯＤＡＱ（ｂｅｌｉｎｏｓ��ａｔ）、ＢＥＸＸＡＲ（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブ）、ＢＩＣＮＵ（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＨＯＰ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＥＰＯＣＹＴ（シタラビンリポソーム）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＰＯＣＨ、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＯＴＹＮ（プララトレキサート）、ＨＹＰＥＲ−ＣＶＡＤ、ＩＣＥ、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組換えインタージェロンアルファ−２ｂ）、ＩＳＴＯＤＡＸ（ロミデプシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ロムスチン、ＭＡＴＵＬＡＮＥ（プロカルバジン塩酸塩）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ＭＯＰＰ、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサホル、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＥＰＡ、ＯＮＴＡＫ（デニロイキンジフチトクス２）、ＯＰＰＡ、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミン）、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＶＡＭＰ、ＶＥＬＢＡＮ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＺＥＶＡＬＩＮ（イブリツモマブチウキセタン）、ＺＯＬＩＮＺＡ（ボリノスタット）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ、ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、上記の他の医薬品は、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミン）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ（イダルビシン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（フルダラビン）、ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（クラドリビン）、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、上記の他の医薬品は、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＣ、ＡＣ−Ｔ、ＡＤＥ、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＵＣＩＬ（フルオロウラシル）、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（エベロリムス）、ＡＦＩＮＩＴＯＲ  ＤＩＳＰＥＲＺ（エベロリムス）、ＡＬＤＡＲＡ（イミキモド）、ＡＬＩＭＴＡ（ペメトレキセド二ナトリウム）、ＡＲＥＤＩＡ（パミドロン酸二ナトリウム）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＰ、ＢＩＣＮＵ（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＦ、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン塩酸塩）、ＣＡＰＯＸ、ＣＡＰ���ＥＬＳＡ（バンデタニブ）、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ−ＴＡＸＯＬ、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＡＳＯＤＥＸ（ビカルタミド）、ＣＥＥＮＵ（ロムスチン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＭＦ、ＣＯＭＥＴＲＩＱ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ塩）、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（ダクチノマイシンＤ）、ＣＹＦＯＳ（イホスファミド）、ＣＹＲＡＭＺＡ（ラムシルマブ）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＤＥＧＡＲＥＬＩＸ、ＤＯＸＩＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＯＸ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＦＵＤＥＸ（フルオロウラシル）、ＥＬＬＥＮＣＥ（エピルビシン塩酸塩）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（オキサリプラチン）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、ＥＲＩＶＥＤＧＥ（ビスモデギブ、ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ＥＲＩＶＥＤＧＥ（リン酸エトポシド）、ＥＶＡＣＥＴ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（フルベストラント）、ＦＥＣ、ＦＥＭＡＲＡ（レトロゾール）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（フルオロウラシル）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＵ−ＬＶ、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＺＡＲ（ゲムシタビン塩酸塩）、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（アファチニブジマレイン酸塩）、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシル酸塩）、ＧＬＩＡＤＥＬ（カルムスチンインプラント）、ＧＬＩＡＤＥＬ  ＷＡＦＥＲ（カルムスチンインプラント）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（トラスツズマブ）、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（トポテカン塩酸塩）、ＩＦＥＸ（イホスファミド）、ＩＦＯＳＦＡＭＩＤＵＭ（イホスファミド）、ＩＮＬＹＴＡ（アキシチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組換えインタージェロンアルファ−２ｂ）、ＩＲＥＳＳＡ（ゲフィチニブ）、ＩＸＥＭＰＲＡ（イキサピロン）、ＪＡＫＡＦＩ（ルキソリチニブリン酸塩）、ＪＥＶＴＡＮＡ（カバジタキセル）、ＫＡＤＣＹＬＡ（ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カーフィルゾミブ）、ＬＩＰＯＤＯＸ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＬＵＰＲＯＮ（リュープロレリン酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（リュープロレリン酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−３  ＭＯＮＴＨ（リュープロレリン酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−４  ＭＯＮＴＨ（リュープロレリン酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−ＰＥＤ（リュープロレリン酢酸塩）、ＭＥＧＡＣＥ（メゲストロール）、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（トラメチニブ）、ＭＥＴＨＡＺＯＬＡＳＴＯＮＥ（テモゾロミド）、ＭＥ��ＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸ（マイトマイシンｃ）、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサホル、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（マイトマイシンｃ）、ＭＹＬＯＳＡＲ（アザシチジン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（酒石酸ビノレルビン）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＮＥＸＡＶＡＲ（トシル酸ソラフェニブ）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（酒石酸ビノレルビン）、ＮＯＶＡＬＤＥＸ（酒石酸ビノレルビン）、ＯＦＦ、ＰＡＤ、ＰＡＲＡＰＬＡＴ（カルボプラチ）、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（カルボプラチ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、ＰＥＲＪＥＴＡ（ペルツズマブ）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（シスプラチン）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ（シスプラチン）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（ポマリドミド）、プレドニゾン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン）、ＰＲＯＬＩＡ（デノスマブ）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−ｔ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミン）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（レゴラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（リンゴ酸スニチニブ）、ＳＹＬＡＴＲＯＮ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＳＹＬＶＡＮＴ（セツキシマブ）、ＳＹＮＯＶＩＲ（サリドマイド）、ＴＡＣ、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（ダブラフェニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＲＣＥＶＡ（エルロチニブ塩酸塩）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（ドセタキセル）、ＴＥＭＯＤＡＲ（テモゾロミド）、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（サリドマイド）、ＴＯＰＯＳＡＲ（エトポシド）、ＴＯＲＩＳＥＬ（シロリムス）、ＴＰＦ、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化二ヒ素）、ＴＹＫＥＲＢ（ラパチニブトシル酸塩）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（パニツムマブ）、ＶＥＩＰ、ＶＥＬＢＡＮ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＰＥＳＩＤ（エトポシド）、ＶＩＡＤＵＲ（リュープロレリン酢酸塩）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、Ｖ
ＯＴＲＩＥＮＴ（パゾパニブ塩酸塩）、ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ（ロイコボリンカルシウム）、ＸＡＬＫＯＲＩ（クリゾチニブ）、ＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）、ＸＥＬＯＸ、ＸＧＥＶＡ（デノスマブ）、ＸＯＦＩＧＯ（塩化ラジウム２２３）、ＸＴＡＮＤＩ（エンザルタミド）、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）、ＺＡＬＴＲＡＰ（アフリベルセプト）、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（ベムラフェニブ）、ＺＯＬＡＤＥＸ（酢酸ゴセレリン）、ＺＯＭＥＴＡ（ゾレドロン酸）、ＺＹＫＡＤＩＡ（セリチニブ）、ＺＹＴＩＧＡ（酢酸アビラテロン）、またはそれらの組み合わせである。
【０１４９】
一実施形態では、上記の他の医薬品は抗ウイルス剤である。一実施形態では、上記の他の医薬品は、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体調節剤（例えば、エストロゲン受容体調節剤およびアンドロゲン受容体調節剤）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の調節剤（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の薬物から選択される。一実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、抗癌療法と組み合わせて投与されてもよく、ここで、上記の抗癌療法は、手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法および化学療法を含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することを目的として本発明の請求項で保護される方法と化合物を実施、製造、評価する完全な開示および説明を当業者に提供するために、提供される。
【０１５１】
本発明の化合物の調製プロトコルは、スキーム１に示される。
反応式１
【化３１】
2020530491.tif 000033
【０１５２】
一般式Ｉで表される化合物は、上記の一般的な反応スキームに従って調製することができる。まず、４−メチルベンゼンスルホン酸の触媒作用下で化合物（１）をエタノールと反応させ、エノールエーテル中間体（２）を得、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させてエナミン中間体（３）を得た。（３）をアルキルヒドラジン塩酸塩と反応させ、イミダゾール環を形成し、中間体（４）を生成した。その後、再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、エナミン中間体（５）を得た。次に、（５）をＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩と反応させてピリミジン環を形成し、三環式中間体（６）を得た。（６）を二酸化マンガンと反応して芳香族中間体（７）を形成した。（７）をＡＩＢＮの触媒作用下でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて（８）を調製した。（８）は、パラジウムの触媒作用下で、それぞれ対応するクロスカップリング反応を実行し、（９）、（１０）、（１１）および（１２）をそれぞれ得た。中間体（７−１２）のメチルチオ基はＤａｖｉｓ試薬で酸化され、メチルスルフィニル中間体（１３）を得た。化合物（１３）をアミン（１４）とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１５３】
実施例１：
１−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−８−アミン塩酸塩（Ｉ−１）の調製
【化３２】
2020530491.tif 000034
【０１５４】
１−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−インダゾール−７−オン（４ａ）
中間体３の粗生成物（２５ｇ，１２８．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、室温で氷酢酸（５０ｍＬ）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（４２．５ｇ，３８４．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにこの温度で１０時間攪拌して反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離、精製し、白色固体として表題化合物４ａ（１８．５ｇ，１０３．８ｍｍｏｌ，８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５５】
（Ｚ）−６−（（ジメチルアミノ）メチレン）−１−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−インダゾール−７−オン（５ａ）
４ａ（１８ｇ，１０１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６７．１ｍＬ，５０５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を、１２０℃で１３時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、褐色油状物として表題化合物５ａ（２０．５ｇ，８７．９ｍｍｏｌ，８７％）の粗生成物を得、さらに精製しなく、そのまま次の反応に用いられる。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３４．２。
【０１５６】
１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（６ａ）
５ａ（２０ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）およびＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（７３．６ｇ，２５７．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃に昇温し、１６時間攪拌して反応させ。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去した。得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加えて希釈し、水層を分離し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、褐色固体として表題化合物６ａ（９．６ｇ，３６．９ｍｍｏｌ，４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６１．２。
【０１５７】
１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（７ａ）
６ａ（９．５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、２−ヨードキシ安息香酸（２０．４ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濃縮した。得られた残渣フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として表題化合物７ａ（７．６４ｇ，２９．６ｍｍｏｌ，８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５９．１。
【０１５８】
１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ａ）
７ａ（７．３ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（８．９ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌して反応させた。濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝２：１〜０：１）により精製して、灰白色固体として表題化合物１３ａ（７．１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ，９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７５．１。
【０１５９】
４−（６−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ａ）
１３ａ（８２．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４ａ（８３．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をキシレン（０．６ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガスで３回置換し、１３０℃に加熱して２１時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、少量の酢酸エチルを添加し、さらに約２時間攪拌し、黄色固体が反応液から析出した。吸引ろ過し、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２：１，２×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥で淡黄色粉末として表題化合物Ｉ−１ａ（３０．７ｍｇ，２１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
１−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−８−アミン塩酸塩（Ｉ−１）
Ｉ−１ａ（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１：１，２ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ，１，４−ジオキサン溶液，０．８２ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル中で１時間攪拌した後、濾過を行い、黄色粉末として表題化合物Ｉ−１（１７．２ｍｇ，９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【表１−１】
2020530491.tif 000035
【表１−２】
2020530491.tif 000036
【０１６１】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ａ（３９．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−２（１２．９ｍｇ，２９．４μｍｏｌ，２１％）、Ｉ−３（１１．７ｍｇ，２６．６μｍｏｌ，１９％）、Ｉ−１０（１１．１ｍｇ，２５．２μｍｏｌ，１８％）、Ｉ−１１（１３．６ｍｇ，３０．８μｍｏｌ，２２％）、Ｉ−１２（１０．４ｍｇ，２３．８μｍｏｌ，１７％）、Ｉ−１３（１４．６ｍｇ，３２．２μｍｏｌ，２３％）、Ｉ−１４（１２．７ｍｇ，２８．８μｍｏｌ，２０％）、Ｉ−２２（９．８ｍｇ，２２．４μｍｏｌ，１６％）、Ｉ−２５（８．４ｍｇ，１８．２μｍｏｌ，１３％）、Ｉ−２６（５．８ｍｇ，１２．６μｍｏｌ，９％）、Ｉ−２７（４．７ｍｇ，９．８μｍｏｌ，７％）を調製した。
【０１６２】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ａ（３９．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−４（１４．６ｍｇ，３６．４μｍｏｌ，２６％）、Ｉ−５（１８．１ｍｇ，４３．４μｍｏｌ，３１％）、Ｉ−６（１５．７ｍｇ，３７．８μｍｏｌ，２７％）、Ｉ−７（１９．２ｍｇ，４６．２μｍｏｌ，３３％）、Ｉ−８（１８．１ｍｇ，４２．０μｍｏｌ，３０％）、Ｉ−９（１５．７ｍｇ，３６．４μｍｏｌ，２６％）、Ｉ−１５（１５．８ｍｇ，４０．６μｍｏｌ，２９％）、Ｉ−１６（１６．４ｍｇ，４０．６μｍｏｌ，２９％）、Ｉ−１７（１８．７ｍｇ，４４．８μｍｏｌ，３２％）、Ｉ−１８（１２．４ｍｇ，３０．８μｍｏｌ，２２％）、Ｉ−１９（１４．１ｍｇ，３５．０μｍｏｌ，２５％）、Ｉ−２０（１４．６ｍｇ，３５．０μｍｏｌ，２５％）、Ｉ−２１（１１．７ｍｇ，２８．０μｍｏｌ，２０％）、Ｉ−２３（１８．４ｍｇ，４７．６μｍｏｌ，３４％）、Ｉ−２４（５．４ｍｇ，１２．６μｍｏｌ，９％）、Ｉ−２８（６．７ｍｇ，１５．４μｍｏｌ，１１％）、Ｉ−２９（５．１ｍｇ，１１．２μｍｏｌ，８％）、Ｉ−３０（３．２ｍｇ，７．０μｍｏｌ，５％）、Ｉ−３１（６．５ｍｇ，１２．６μｍｏｌ，９％）、Ｉ−３２（１１．８ｍｇ，３０．８μｍｏｌ，２２％）、Ｉ−３３（７．９ｍｇ，２１．０μｍｏｌ，１５％）、Ｉ−３４（９．４ｍｇ，２３．８μｍｏｌ，１７％）を調製した。
【０１６３】
Ｉ−２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）  δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６４】
Ｉ−３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６５】
Ｉ−４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６６】
Ｉ−５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６７】
Ｉ−６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６８】
Ｉ−７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
Ｉ−８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
Ｉ−９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
Ｉ−１０ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１７２】
Ｉ−１０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０７．２，４０８．１。
【０１７３】
Ｉ−１１ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１４−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
Ｉ−１１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０７．２，４０８．２。
【０１７５】
Ｉ−１２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，１０Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７６】
Ｉ−１２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．３。
【０１７７】
Ｉ−１３ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．５１（ｓ，８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７８】
Ｉ−１３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．２。
【０１７９】
Ｉ−１４ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０１８０】
Ｉ−１４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．２。
【０１８１】
Ｉ−１５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８２】
Ｉ−１６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
Ｉ−１７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８４】
Ｉ−１８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８５】
Ｉ−１９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８６】
Ｉ−２０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝１１．０，１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
Ｉ−２１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
Ｉ−２２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１８９】
Ｉ−２２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．３。
【０１９０】
Ｉ−２３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９１】
Ｉ−２４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，７Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９２】
Ｉ−２５ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９３】
Ｉ−２５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．３。
【０１９４】
Ｉ−２６ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
Ｉ−２６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．３。
【０１９６】
Ｉ−２７ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
Ｉ−２７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２５Ｈ３１Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４３．３。
【０１９８】
Ｉ−２８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９９】
Ｉ−２９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２００】
Ｉ−３０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５２．２。
【０２０１】
Ｉ−３１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
Ｉ−３２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３８５．２。
【０２０３】
Ｉ−３３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０２０４】
Ｉ−３４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝９．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０２０５】
中間体１−シクロペンチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｂ）の調製
【化３３】
2020530491.tif 000037
【０２０６】
実施例１における１３ａの合成法を参照し、３（２．６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）から、５つの反応工程により化合物１３ｂ（０．７６ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１９％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３０１．１。
【表２】
2020530491.tif 000038
【０２０７】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｂ（４５．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−３５（１５．５ｍｇ，３４．５μｍｏｌ，２３％）、Ｉ−３６（１３．３ｍｇ，２８．５μｍｏｌ，１９％）、Ｉ−３７（１０．４ｍｇ，２２．５μｍｏｌ，１５％）を調製した。
【０２０８】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｂ（４５．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−３８（１２．８ｍｇ，３０．０μｍｏｌ，２０％）、Ｉ−３９（１７．２ｍｇ，３９．０μｍｏｌ，２６％）、Ｉ−４０（２１．２ｍｇ，４６．５μｍｏｌ，３１％）、Ｉ−４１（１３．０ｍｇ，２８．５μｍｏｌ，１９％）、Ｉ−４２（１１．８ｍｇ，２８．５μｍｏｌ，１９％）、Ｉ−４３（１３．５ｍｇ，３１．５μｍｏｌ，２１％）、Ｉ−４４（１０．３ｍｇ，２４．０μｍｏｌ，１６％）を調製した。
【０２０９】
Ｉ−３５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，８．７，７．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０，７．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１０】
Ｉ−３６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，８．７，７．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０，７．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１１】
Ｉ−３７ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１１Ｈ）。
【０２１２】
Ｉ−３７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．３。
【０２１３】
Ｉ−３８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０２１４】
Ｉ−３９  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１５】
Ｉ−４０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８３−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，５Ｈ），２．２６（ｔｔ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
Ｉ−４１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８７−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
Ｉ−４２  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１８】
Ｉ−４３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．７，７．５，３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｑｔ，Ｊ＝１１．９，８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１９】
Ｉ−４４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
中間体１−エチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｃ）の調製
【化３４】
2020530491.tif 000039
【０２２１】
実施例１における１３ａの合成法を参照し、３（１．９ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）から、５つの反応工程により化合物１３ｃ（０．５３ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２１％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６１．１。
【表３】
2020530491.tif 000040
【０２２２】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｃ（３９．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−４５（６．８ｍｇ，１６．５μｍｏｌ，１１％）、Ｉ−４６（１２．２ｍｇ，２８．５μｍｏｌ，１９％）、Ｉ−４７（８．４ｍｇ，１９．５μｍｏｌ，１３％）を調製した。
【０２２３】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｃ（３９．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−４８（１２．１ｍｇ，３０．０μｍｏｌ，２０％）、Ｉ−４９（１４．４ｍｇ，３４．５μｍｏｌ，２３％）、Ｉ−５０（１２．４ｍｇ，３３．０μｍｏｌ，２２％）、Ｉ−５１（１５．７ｍｇ，３９．０μｍｏｌ，２６％）、Ｉ−５２（１１．１ｍｇ，２８．５μｍｏｌ，１９％）を調製した。
【０２２４】
Ｉ−４５ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
Ｉ−４５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２０Ｈ２３Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７５．２。
【０２２６】
Ｉ−４６ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．１４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
Ｉ−４６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３９３．２，３９４．１。
【０２２８】
Ｉ−４７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３９３．１，３９４．２。
【０２２９】
Ｉ−４８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３０】
Ｉ−４９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
Ｉ−５０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３２】
Ｉ−５１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
Ｉ−５２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３４】
中間体１−シクロプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｄ）の調製
【化３５】
2020530491.tif 000041
【０２３５】
実施例１における１３ａの合成法を参照し、３（１．６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）から、５つの反応工程により化合物１３ｄ（３１２．８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１４％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７３．１。
【表４】
2020530491.tif 000042
【０２３６】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｄ（３５．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−５３（８．２ｍｇ，１９．５μｍｏｌ，１５％）、Ｉ−５４（７．４ｍｇ，１６．９μｍｏｌ，１３％）を調製した。
【０２３７】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｄ（３５．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−５５（１０．２ｍｇ，２４．７μｍｏｌ，１９％）、Ｉ−５６（９．７ｍｇ，２３．４μｍｏｌ，１８％）、Ｉ−５７（１２．８ｍｇ，２９．９μｍｏｌ，２３％）、Ｉ−５８（１０．６ｍｇ，２７．３μｍｏｌ，２１％）、Ｉ−５９（１０．４ｍｇ，２６．０μｍｏｌ，２０％）、Ｉ−６０（１２．０ｍｇ，２９．９μｍｏｌ，２３％）を調製した。
【０２３８】
Ｉ−５３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）  δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０２３９】
Ｉ−５４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），１．５１（ｓ，１０Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４０】
Ｉ−５５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），１．５１（ｓ，１０Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４１】
Ｉ−５６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｑ，Ｊ＝７．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，５Ｈ）。
【０２４２】
Ｉ−５７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，５Ｈ）。
【０２４３】
Ｉ−５８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
Ｉ−５９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
Ｉ−６０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４６】
中間体４−ブロモ−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｅ）の調製
【化３６】
2020530491.tif 000043
【０２４７】
４−ブロモ−１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（８）
７ａ（２．５ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、およびアゾビスイソブチロニトリル（４７８．０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガスで雰囲気を３回置換した。反応を１００℃に昇温し、１０時間攪拌して反応させた。減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色粉末として表題化合物８（６８２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４８】
４−ブロモ−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｅ）
【０２４９】
１３ａの合成法を参照し、８（６５０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（６０５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｅ（５３２ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３５３．１，３５５．１。
【表５】
2020530491.tif 000044
【０２５０】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｅ（４２．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−６１（７．８ｍｇ，１５．６μｍｏｌ，１３％）、Ｉ−６２（６．９ｍｇ，１３．２μｍｏｌ，１１％）を調製した。
【０２５１】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｅ（４２．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−６３（９．８ｍｇ，２０．４μｍｏｌ，１７％）、Ｉ−６４（９．５ｍｇ，１９．２μｍｏｌ，１６％）、Ｉ−６５（１１．８ｍｇ，２５．２μｍｏｌ，２１％）を調製した。
【０２５２】
Ｉ−６１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６７．１，４６９．１。
【０２５３】
Ｉ−６２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８５．１，４８７．１。
【０２５４】
Ｉ−６３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８１．１，４８３．１。
【０２５５】
Ｉ−６４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
Ｉ−６５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６８．１，４７０．１。
【０２５７】
中間体１−イソプロピル−４−甲基−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｆ）の調製
【化３７】
2020530491.tif 000045
【０２５８】
１−イソプロピル−４−メチル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（９）
８（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、トリメチルボロキシン（３．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，２ｍＬ）、炭酸カリウム（４．３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（２２０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および脱イオン水（３．６ｍＬ）を順次に加え、アルゴンガスで雰囲気を３回置換した。反応液を１００℃に昇温し、１０時間攪拌して反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加して反応液を希釈し、有機層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮させ、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）で分離、精製し、茶色粉末として表題化合物９（３６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５９】
１−イソプロピル−４−メチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｆ）
【０２６０】
１３ａの合成法を参照し、９（３５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（４１０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｆ（淡黄色固体，３４０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，９０％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８９．１。
【表６】
2020530491.tif 000046
【０２６１】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｆ（４０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−６６（１２．６ｍｇ，２８．８μｍｏｌ，２０％）、Ｉ−６７（１３．４ｍｇ，２９．４μｍｏｌ，２１％）を調製した。
【０２６２】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｆ（４０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−６８（９．３ｍｇ，２２．４μｍｏｌ，１６％）、Ｉ−６９（１５．７ｍｇ，３６．４μｍｏｌ，２６％）、Ｉ−７０（８．５ｍｇ，２１．０μｍｏｌ，１５％）を調製した。
【０２６３】
Ｉ−６６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）  δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，８Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，６Ｈ）．
【０２６４】
Ｉ−６７ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６５】
Ｉ−６７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２１．２，４２２．２。
【０２６６】
Ｉ−６８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．２。
【０２６７】
Ｉ−６９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
Ｉ−７０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６９】
中間体１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−４−カルボニトリル（１３ｇ）の調製
【化３８】
2020530491.tif 000047
【０２７０】
１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−４−カルボニトリル（１０）
８（３６０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、シアン化第一銅（１９２ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで雰囲気を３回置換した。反応を１００℃に昇温し、１０時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却し、セライトケーキで吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で分離、精製し、黄色粉末として表題化合物１０（２３３ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ，７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７１】
１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−４−カルボニトリル（１３ｇ）
１３ａの合成法を参照し、１０（２３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（２５４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｇ（淡黄色固体，２２４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，９３％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１４Ｈ１４Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３００．１。
【表７】
2020530491.tif 000048
【０２７２】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｇ（４０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−７１（４．２ｍｇ，９．４μｍｏｌ，７％）、Ｉ−７２（３．７ｍｇ，８．０μｍｏｌ，６％）を調製した。
【０２７３】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｇ（４０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−７３（６．５ｍｇ，１４．７μｍｏｌ，１１％）、Ｉ−７４（５．０ｍｇ，１２．１μｍｏｌ，９％）を調製した。
【０２７４】
Ｉ−７１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７５】
Ｉ−７２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
Ｉ−７３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
Ｉ−７４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７８】
４−（１−ｎ−ブトキシビニル）−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｈ）の調製
【化３９】
2020530491.tif 000049
【０２７９】
４−（１−ｎ−ブトキシビニル）−１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１１）
８（２４０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ビニル−ｎ−ブチルエーテル（０．５４ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８２．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで雰囲気を３回、十分に置換した。反応を１００℃に昇温し、１０時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトケーキで吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で分離、精製し、茶色粉末として表題化合物１１（１２１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８０】
４−（１−ｎ−ブトキシビニル）−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｈ）
１３ａの合成法を参照し、１１（１２０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（１０６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｈ（淡黄色固体，１４２．９ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，９５％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７３．１。
【表８】
2020530491.tif 000050
【０２８１】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｈ（２７ｍｇ，７２．５μｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−７５（３．７ｍｇ，８．０μｍｏｌ，１１％）、Ｉ−７６（２．５ｍｇ，５．１μｍｏｌ，７％）を調製した。
【０２８２】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、１３ｈ（２７ｍｇ，７２．５μｍｏｌ）和１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−７７（４．２ｍｇ，９．４μｍｏｌ，１３％）、Ｉ−７８（３．７ｍｇ，８．０μｍｏｌ，１１％）、Ｉ−７９（４．４ｍｇ，１０．２μｍｏｌ，１４％）を調製した。
【０２８３】
Ｉ−７５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２８４】
Ｉ−７６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４９．２，４５０．２。
【０２８５】
Ｉ−７７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４５．３。
【０２８６】
Ｉ−７８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８７】
Ｉ−７９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３２．２。
【０２８８】
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｉ）
【化４０】
2020530491.tif 000051
【０２８９】
８（２００ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２１７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および炭酸カリウム（１３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンで雰囲気を３回、十分に置換した。反応を１００℃に昇温し、１０時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトケーキで吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で分離、精製し、茶色粉末として表題化合物１２（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）  δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９０】
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｉ）
１３ａの合成法を参照し、１２（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（１４４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｉ（淡黄色固体，１６７．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，８５％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１１．１。
【表９】
2020530491.tif 000052
【０２９１】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照し、１３ｉ（５０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−８０（６．４ｍｇ，１１．４μｍｏｌ，９％）を調製した。
【０２９２】
実施例１におけるＩ−１ａの合成法を参照し、由１３ｉ（５０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）および１４（２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−８１（４．９ｍｇ，８．９μｍｏｌ，７％）、Ｉ−８２（４．７ｍｇ，８．９μｍｏｌ，７％）を調製した。
【０２９３】
Ｉ−８０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５２５．３。
【０２９４】
Ｉ−８１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５５３．３。
【０２９５】
Ｉ−８２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ３９Ｈ３２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５２６．２。
【０２９６】
実施例８３
生化学的キナーゼ阻害アッセイによる力価測定。キナーゼ活性アッセイおよびＩＣ５０測定。まず、１０ｎｇの組換えＣＤＫ４／サイクリンＤ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４２０４）をキナーゼ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０１％  ＮＰ−４０，２ｍＭ  ＤＴＴ）に希釈し、阻害剤の表示濃度に応じて室温で３０分間インキュベートした。１μｇ（１．５μｍ）の組換え網膜芽細胞腫タンパク質、５μＭ  ＡＴＰおよび１０μ  Ｃｉ  γ−３２Ｐ−ＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始した。３０℃で該反応を２０分間インキュベートし、２×Ｌａｅｍｍｌｉサンプル緩衝液を加えて反応を停止し、９５℃で３分間加熱し、１２％アクリルアミドＳＤＳ−ＰＡＧＥで溶解して、オートラジオグラフィーを行った。濃度計（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、対応するリン酸化基質タンパク質バンドを定量した。得られた濃度値をＰｒｉｓｍ  ４  Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアで対数薬物濃度の関数としてプロットし、可変勾配の非線形回帰曲線をプロットすることにより、ＩＣ５０値を決定した。
【０２９７】
同様の方法で、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１に対する本発明の化合物の阻害活性を試験した。
【０２９８】
最も代表的な本発明の化合物の酵素阻害活性の結果を以下の表に示す。化合物に対して、ＩＣ５０の１０倍量である１０μＭの開始濃度から３倍連続希釈で試験した。対照化合物であるスタウロスポリンに対して、ＩＣ５０の１０倍量である２０μＭの開始濃度から４倍連続希釈で試験した。反応は、１０μＭのＡＴＰの条件下で行った。
【表１０−１】
2020530491.tif 000053
【表１０−２】
2020530491.tif 000054
【表１０−３】
2020530491.tif 000055
【０２９９】
本発明の化合物の大部分は、酵素阻害活性の観点からＣＤＫ６／サイクリンＤ１とＣＤＫ４／サイクリンＤ１との間の選択性も有することは注目に値する。例えば、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１に対する化合物Ｉ−６、Ｉ−９、Ｉ−１８、Ｉ−３７、Ｉ−７５、Ｉ−７７、Ｉ−７８およびＩ−７９の選択性は、１０倍を超え；ＣＤＫ６／サイクリンＤ１に対する化合物Ｉ−６８およびＩ−６９の選択性は、５倍を超え；ＣＤＫ６／サイクリンＤ１に対する化合物Ｉ−４５、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−６６、Ｉ−７１、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−８０、Ｉ−８１およびＩ−８２の選択性は、約３倍であり、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１に対する化合物Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４９、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−６２、Ｉ−６７、Ｉ−７２およびＩ−７６の選択性は、約２倍である。
【０３００】
上記の内容は、好ましい実施形態を参照して本発明に対する詳細な説明であるが、本発明は、以上の説明に限定されない。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月17日(2020.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物であって、
【化１】
2020530491.tif 000091
但し、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール基または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１−Ｒ２およびＲ５−Ｒ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、Ｒｂ、ＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である、
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物であって、
【化２】
2020530491.tif 000092
但し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化３】
2020530491.tif 000093
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化４】
2020530491.tif 000094
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化５】
2020530491.tif 000095
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化６】
2020530491.tif 000096
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化７】
2020530491.tif 000097
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化８】
2020530491.tif 000098
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化９】
2020530491.tif 000099
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１０】
2020530491.tif 000100
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４はイソプロピル基であり；
Ｒａは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）で表される化合物であって、
【化１１】
2020530491.tif 000101
但し、
Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１２】
2020530491.tif 000102
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ６−１０アリール基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１３】
2020530491.tif 000103
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、
【化１４】
2020530491.tif 000104
であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択される、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、またはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、
【化１５】
2020530491.tif 000105
であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒａから選択され；
Ｒ３は、
【化１６】
2020530491.tif 000106
であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂはＨであり；
Ｒ３ｃはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され；
Ｒａは、Ｈ、またはＣ１−６アルキル基から選択される、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１５】
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１７】
2020530491.tif 000107
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４はイソプロピル基である、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１６】
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１８】
2020530491.tif 000108
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３ｃは、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４はイソプロピル基である、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
【請求項１７】
【化１９】
2020530491.tif 000109
【化２０】
2020530491.tif 000110
【化２１】
2020530491.tif 000111
から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物であって、
好ましくは、さらに他の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体の使用。
【請求項２０】
前記ＣＤＫによる疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害などの細胞増殖性疾患を含むが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記癌として、例えば、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記心血管疾患は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および他の異常な細胞増殖による血管障害であり、
より具体的には、前記感染症として、真菌、原虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫）、ならびに単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染などのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの感染を含み、
より具体的には、前記慢性炎症性疾患は、例えば関節リウマチであり、
より具体的には、前記他の細胞増殖性障害として、（ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする）乾癬、糸球体腎炎、およびループスなどを含む、
請求項１９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
４−（１−ｎ−ブトキシビニル）−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｈ）
１３ａの合成法を参照し、１１（１２０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（１０６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｈ（淡黄色固体，１４２．９ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，９５％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７３．１。
【表８】
2020530491.tif 000112
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン（１３ｉ）
１３ａの合成法を参照し、１２（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（１４４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）から、表題化合物１３ｉ（淡黄色固体，１６７．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，８５％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１１．１。
【表９】
2020530491.tif 000113
【国際調査報告】
2020530491.tif 000114
2020530491.tif 000115
2020530491.tif 000116
2020530491.tif 000117
2020530491.tif 000118
2020530491.tif 000119
2020530491.tif 000120
2020530491.tif 000121
2020530491.tif 000122
2020530491.tif 000123