(57)【要約】  本開示は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを含む医薬組成物、並びにこのような組成物を調製及び使用する方法に関する。本開示はまた、医薬組成物からのＧｎＲＨアンタゴニストの放出を促進する方法に関する。
2020531475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される溶融性結合剤を含む固形医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容される溶融性結合剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びポロキサマーからなる群から選択される、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される溶融性結合剤が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩と混和性である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容される溶融性結合剤が、固形医薬組成物の約０．５重量％〜約２０重量％、好ましくは固形医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
崩壊剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
崩壊剤が、架橋加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項５に記載の固形医薬組成物。
【請求項７】
崩壊剤が、固形医薬組成物の約２重量％〜約３０重量％、好ましくは固形医薬組成物の約３重量％〜約１０重量％、より好ましくは固形医薬組成物の約４重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項５又は請求項６に記載の固形医薬組成物。
【請求項８】
流動促進剤をさらに含む、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項９】
流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項８に記載の固形医薬組成物。
【請求項１０】
流動促進剤が、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは固形医薬組成物の約０．２重量％〜約３重量％の量で存在する、請求項８又は請求項９に記載の固形医薬組成物。
【請求項１１】
ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤が、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又はｐＫａ６を有する弱塩基、又は塩基性ポリマー、陽イオン樹脂、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、好ましくは炭酸ナトリウムである、請求項１１に記載の固形医薬組成物。
【請求項１３】
化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１、例えば約２：１〜約１０：１、又は約２：１〜約８：１、又は約２：１〜約６：１、又は約２：１〜約４：１、又は約２：１〜約１：１である、請求項１１又は請求項１２に記載の固形医薬組成物。
【請求項１４】
化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩が、固形医薬組成物の約４０重量％〜約８０重量％の量、好ましくは固形医薬組成物の約５０重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１５】
９００ｍＬのリン酸ナトリウム中、ｐＨ６．８、３７℃及びパドル速度５０ｒｐｍにおいて、米国薬局方装置ＩＩを使用して測定すると、少なくとも約８０％の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を約６０分間で放出する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１６】
化合物Ａの塩を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１７】
化合物Ａの塩が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項１６に記載の固形医薬組成物。
【請求項１８】
化合物Ａの塩が、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項１６に記載の固形医薬組成物。
【請求項１９】
約２００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩、及びポリエチレングリコールを含む固形医薬組成物であって、ポリエチレングリコールが、約２％〜約２０％の量で固形医薬組成物中に存在する、固形医薬組成物。
【請求項２０】
約３００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩、及びポリエチレングリコールを含む固形医薬組成物であって、ポリエチレングリコールが、約２％〜約２０％の量で固形医薬組成物中に存在する、固形医薬組成物。
【請求項２１】
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３３５０である、請求項１９又は請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ｐＨ調整剤が、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、好ましくは炭酸ナトリウムである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物Ａの塩を含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物Ａの塩が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物Ａの塩が、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
アモルファスの固体分散体などの固体マトリックス中に、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される溶融性結合剤
ｐＨ調整剤
崩壊剤、及び
流動促進剤
を含む固形医薬組成物であって、
ｐＨ調整剤、崩壊剤及び流動促進剤が、固体分散体の外側に存在する、固形医薬組成物。
【請求項２８】
薬学的に許容される溶融性結合剤が、ポリエチレングリコール３３５０、ヒドロキシプロピルセルロース及びポロキサマー１８８からなる群から選択される、請求項２７に記載の固形医薬組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容される溶融性結合剤が、固形医薬組成物の約１重量％〜約２０重量％、好ましくは固形医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項２７又は請求項２８に記載の固形医薬組成物。
【請求項３０】
崩壊剤が、架橋加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項２７に記載の固形医薬組成物。
【請求項３１】
崩壊剤が、固形医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％、好ましくは固形医薬組成物の約３重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項３２】
流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項２７に記載の固形医薬組成物。
【請求項３３】
流動促進剤が、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは固形医薬組成物の約１重量％〜約３重量％の量で存在する、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項３４】
ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項２７に記載の固形医薬組成物。
【請求項３５】
ｐＨ調整剤が、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、好ましくは炭酸ナトリウムである、請求項３４に記載の固形医薬組成物。
【請求項３６】
化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１、例えば約２：１〜約１０：１、又は約２：１〜約８：１、又は約２：１〜約６：１、又は約２：１〜約４：１、又は約２：１〜約１：１である、請求項３４又は請求項３５に記載の固形医薬組成物。
【請求項３７】
化合物Ａの塩を含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物Ａの塩が、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
化合物Ａの塩が、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
（ａ）約５５重量％〜約６０重量％のアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、
（ｂ）約４重量％〜約６重量％の薬学的に許容される親水性溶融性ポリマー、
（ｃ）約２５重量％〜約３５重量％のｐＨ調整剤、
（ｄ）約４重量％〜約６重量％の崩壊剤、
（ｅ）約０．１重量％〜約２重量％の流動促進剤、及び
（ｆ）約０．５重量％〜約１．５重量％の滑沢剤
を含む固形医薬組成物。
【請求項４１】
薬学的に許容される親水性溶融性ポリマーが、ポリエチレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール３３５０である、請求項４０に記載の固形医薬組成物。
【請求項４２】
ｐＨ調整剤が、炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸ナトリウム一水和物である、請求項４０又は請求項４１に記載の固形医薬組成物。
【請求項４３】
崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項４４】
流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項４５】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項４６】
子宮内膜症の治療を必要とする患者に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物を投与するステップを含む、子宮内膜症を治療する方法。
【請求項４７】
子宮筋腫の治療を必要とする患者に、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物を投与するステップを含む、子宮筋腫を治療する方法。
【請求項４８】
子宮内膜症又は子宮筋腫を有する女性患者において、エストラジオールの、部分的から、実質的に完全な、抑制を実現する方法であって、患者に請求項１〜４５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
女性患者におけるエストラジオールレベルが、約５０ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
女性患者におけるエストラジオールレベルが、約２０ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
非優勢腺筋症又は症候性腺筋症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜４５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
化合物Ａが、３００ｍｇを１日２回、又は６００ｍｇを１日１回、投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
非優勢腺筋症又は症候性腺筋症の治療が、以下：
（ａ）６か月時において、月経による血液喪失（ＭＢＬ）がベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｂ）３か月時における、骨盤痛の臨床的に有意な低下（ベースラインからの＞３０％の低下として定義）、
（ｃ）３か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｄ）１２か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｅ）６か月時における、骨盤痛のベースラインからの臨床的に有意な低下（＞３０％の低下として定義）、
（ｆ）プラセボに比べた、ベースラインからのＭＢＬ体積平均の低下、
（ｇ）無月経＋／−点状出血により定義される出血の抑制、
（ｈ）月経期の全体にわたって続く月経痙攣の抑制、
（ｉ）性交の間の疼痛の低減、又は
（ｊ）月経期中に出る血栓の低下
を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
約３００ｍｇの当量の化合物Ａを含む医薬組成物を投与するステップを含む、症候性腺筋症を有する女性における、重度の月経出血及び骨盤痛を治療する方法であって、
組成物が、
（ｇ）約３３．２重量％の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、
（ｈ）約１６．７重量％のアルカリ金属塩、及び
（ｉ）約５１．１重量％の１種以上の賦形剤であって、結合剤、水溶性充填剤、滑沢剤及びフィルムコーティング剤を含む賦形剤
を含む、方法。
【請求項５５】
（ａ）約３３．２重量％の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、
（ｂ）約２．９重量％の結合剤、
（ｃ）約１６．７重量％のアルカリ金属塩、
（ｄ）約４１．６重量％の水溶性充填剤、
（ｅ）約１．８重量％の滑沢剤、及び
（ｆ）約３．８重量％のフィルムコーティング剤
を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
治療が、エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン又はこれらの組合せからなる群から選択されるアドバック療法をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
アドバック療法が、１ｍｇのエストラジオール、０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン、又はこれらの組合せを含み、アドバック療法が、それを必要とする患者に、１日１回、投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
症候性腺筋症の治療が、以下：
（ａ）６か月時において、月経による血液喪失（ＭＢＬ）がベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｂ）３か月時における、骨盤痛の臨床的に有意な低下（ベースラインからの＞３０％の低下として定義）、
（ｃ）３か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｄ）１２か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｅ）６か月時における、骨盤痛のベースラインからの臨床的に有意な低下（＞３０％の低下として定義）、
（ｆ）プラセボに比べた、ベースラインからのＭＢＬ体積平均の低下、
（ｇ）無月経＋／−点状出血により定義される出血の抑制、
（ｈ）月経期の全体にわたって続く月経痙攣の抑制、
（ｉ）性交の間の疼痛の低減、又は
（ｊ）月経期中に出る血栓の低下
を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
約３００ｍｇの当量の化合物Ａを含む医薬組成物を投与するステップを含む、非優勢腺筋症を有する女性における、重度の月経出血及び骨盤痛を処置する方法であって、
組成物が、
ａ）約３３．２重量％の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、
ｂ）約１６．７重量％のアルカリ金属塩、及び
ｃ）約５１．１重量％の１種以上の賦形剤であって、結合剤、水溶性充填剤、滑沢剤及びフィルムコーティング剤を含む賦形剤
ｄ）以下を含む、請求項８５に記載の方法：
ｅ）約３３．２重量％の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、
ｆ）約２．９重量％の結合剤、
ｇ）約１６．７重量％のアルカリ金属塩、
ｈ）約４１．６重量％の水溶性充填剤、
ｉ）約１．８重量％の滑沢剤、及び
ｊ）約３．８重量％のフィルムコーティング剤
を含む、方法。
【請求項６０】
治療が、エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン又はこれらの組合せからなる群から選択されるアドバック療法をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
アドバック療法が、１ｍｇのエストラジオール、０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン、又はこれらの組合せを含み、アドバック療法が、それを必要とする患者に、１日１回、投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
非優勢腺筋症の治療が、以下：
（ａ）６か月時において、月経による血液喪失（ＭＢＬ）がベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｂ）３か月時における、骨盤痛の臨床的に有意な低下（ベースラインからの＞３０％の低下として定義）、
（ｃ）３か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｄ）１２か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｅ）６か月時における、骨盤痛のベースラインからの臨床的に有意な低下（＞３０％の低下として定義）、
（ｆ）プラセボに比べた、ベースラインからのＭＢＬ体積平均の低下、
（ｇ）無月経＋／−点状出血により定義される出血の抑制、
（ｈ）月経期の全体にわたって続く月経痙攣の抑制、
（ｉ）性交の間の疼痛の低減、又は
（ｊ）月経期中に出る血栓の低下
を含む、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それらの全体のすべてがすべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年８月１８日出願の仮特許出願第６２／５４７，４１０号、２０１８年４月１９日出願の仮特許出願第６２／６６０，１０４号、及び２０１８年７月２３日出願の非仮特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３３２１からの優先権を求める。
【０００２】
本発明は、エラゴリクス若しくはエラゴリクスナトリウム若しくは化合物Ａ、又は薬学的に許容されるその（ｔｈｒｅｅｏｆ）塩からなる医薬組成物、並びにこのような組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
子宮内膜症は、子宮腔（すなわち、子宮内膜）に通常、見られる組織が、子宮の外側に見られる、すなわち、通常、骨盤の腹膜内壁の表面に埋まっている疾患である。子宮内膜症は、出産可能年齢の女性１０名あたり推定で１名が罹患しており、疼痛、不妊症及び性機能障害を引き起こす恐れがある。子宮腔の外側における子宮内膜組織の増殖は、エストロゲン依存性と考えられている。
【０００４】
子宮筋腫（平滑筋腫）は、良性腫瘍であり、出産可能年齢の女性において、多く蔓延している。子宮筋腫に関連する症状は、最も一般には、重度の又は長く続く月経出血、骨盤圧迫及び骨盤器官の圧縮、背痛、並びに不運な出産結果が含まれる。重度の月経出血（ＨＭＢ；月経周期１回あたり８０ｍＬを超えるものとして定義される月経過多）（Ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｔｈｅ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ．２００４年；６巻：８８〜９２頁）は、不都合であり、鉄欠乏性貧血に至る恐れがあり、これは、子宮摘出術を含むことがある外科的インターベンションの主要原因である。他の症状、特に圧迫症状は、腫瘍のサイズ、数及び位置に大きく依存する。
【０００５】
病因は、依然として十分に解明されていないが、子宮筋腫の増殖は、エストロゲン及びプロゲストーゲンの両方に大きく依存することが知られている。筋腫は、ホルモン生成の減少により、更年期後に収縮する傾向がある。
【０００６】
腺筋症は、子宮の内壁（子宮内膜）が子宮（子宮筋層）の筋肉壁を突き破る状態である。腺筋症は、月経期前の月経痙攣、下腹部の圧迫及び腫脹を引き起こすことがあり、重度の月経を引き起こす恐れがある。この状態は、子宮全体にわたり位置され得る、又は一点に局在し得る。腺筋症は、一般的にみられる状態である。腺筋症は、中年女性、及び子供を出産した女性において、最も多く診断されている。ある検討により、以前に子宮の手術を受けた女性は、腺筋症のリスクがあり得ることがやはり示唆されている。月経過多及び月経中間期出血が、最も一般的な訴えであり、疼痛、とりわけ、月経疼痛、並びに膀胱及び直腸の圧迫が続く。手術（筋腫摘出又は子宮摘出術）のみが、治癒をもたらすと考えられている。
【０００７】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、出産可能年齢の女性の間において、一般的なホルモンの障害である。ＰＣＯＳを有する女性は、不定期な又は長く続く月経期を有することがある、又は過度の男性ホルモン（アンドロゲン）レベルを有することがある。卵巣は、流体（毛包）からなる多数の小さな集合体に発達することがあり、定期的に卵子を放出することができないことがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｔｈｅ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ．２００４年；６巻：８８〜９２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、子宮内膜症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ及び腺筋症のため、特に、子宮内膜症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ又は腺筋症に関連する疼痛、及び子宮内膜症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ又は腺筋症に関連する重度の月経出血の管理のための、経口投与による新規な処置が当分野において必要とされている。さらに、このような処置剤、特に非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストを含む経口により生体利用可能な剤形を開発することが当分野において依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本開示は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物、このような組成物を使用する方法、及びこのような組成物中において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の高い薬物担持量を実現する方法を対象とする。
【００１１】
本出願は高い薬物担持量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む、固形医薬組成物を提供する。ある種の実施形態において、このような組成物は、溶融加工により製造される。従来の溶融加工は、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む組成物を利用する。したがって、従来の溶融加工は、組成物に含めることができるＡＰＩ及び／又はさらなる賦形剤の量を制限する。化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、特に、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの薬学的に許容される溶融性結合剤と混和性であることが、本出願において判明した。ＰＥＧ及び４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムの混和性は、製剤が、従来の溶融加工された製剤よりも、ＰＥＧなどのポリマーをより少なく用いて加工することが可能となる１つの要因である。したがって、ある種の態様において、本出願は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、好ましくは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、及び約１０％（ｗ／ｗ）未満の薬学的に許容される溶融性結合剤を含む、薬物担持量の高い組成物を提供する。他の態様において、本出願は、固体マトリックス中に、結合剤と混和性の、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含む単相系を提供する。さらに他の態様において、本出願は、固体マトリックス中に、分子レベルで分散しているアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、及び該固体マトリックスと混合したアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム粒子又はクラスターを含む多相系を提供する。さらに他の態様において、本出願は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含有する固体マトリックスに分子レベルで分散している結合剤、及び該固体マトリックスと混合しているアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム粒子又はクラスターを含む多相系を提供する。さらに他の態様において、本出願は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含有する固体マトリックスに分散している結合剤、及び該固体マトリックスと混合したアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム粒子又はクラスターを含む多相系を提供する。さらに他の態様において、本出願は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含有する固体マトリックスに分散している結合剤、及び該固体マトリックスと混合している１種以上の賦形剤を含む多相系を提供する。さらに他の態様において、本出願は、固体マトリックス中に分散しているアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムと混合している結合剤を含む多相系を提供する。さらに他の態様において、本出願は、１種以上の賦形剤を含有する固体マトリックス中に分散しているアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムと混合している結合剤を含む多相系を提供する。
【００１２】
本出願は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、好ましくは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、より好ましくは、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含む薬物担持量の高い組成物を提供する。通常、高い薬物担持量は、とりわけ、化合物が低い圧縮性を有する場合、大きな剤形を必要とすることがある。このような大きな剤形は、患者の乏しい服薬遵守（例えば、嚥下困難のため）に関連する。アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムのバルク密度及び粒子サイズなどの物理特性は、バッチごとに様々となり得る。低いバルク密度を有するＡＰＩは、流動特性に乏しいことがあり、この流動特性の乏しさは、ブレンド及び圧縮に難題を呈する。流動特性に乏しいＡＰＩを用いて作業する公知技法（例えば、乾式造粒又はローラー圧縮）は、多くの場合、製剤の圧縮性を犠牲にする。したがって、ある種の態様において、本出願は、高い薬物担持量を有し、依然として、好適な剤形を実現するのに十分な圧縮性（例えば、総重量が約２ｇ未満、好ましくは約１．６ｇ未満を有する錠剤）を維持する、固形医薬組成物及びこのような組成物を作製する方法を提供する。
【００１３】
一態様において、開示された固形医薬組成物は、固体分散体などの固体マトリックスに分子レベルで分散している、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１４】
一態様において、開示された固形医薬組成物は、固体マトリックスに分散している、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１５】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである。
【００１６】
ある種の実施形態において、固体分散体などの固体マトリックスは、薬学的に許容される溶融性結合剤などの、少なくとも１種の追加の賦形剤をさらに含む。
【００１７】
ある種の実施形態において、固体分散体などの固体マトリックスは、薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコールである。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０である。
【００１８】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、溶融造粒によって調製される。ある種の実施形態において、溶融押出によって調製される押出物などの生成物は、裁断される、又は顆粒にミル粉砕される。
【００１９】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、崩壊剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、架橋ポリマーである。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００２０】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、流動促進剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００２１】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、ｐＨ調整剤、又はｐＨ調整剤などのこの特性を有するもの（ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩（例えば、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、酢酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウムなど）、又はアミノ酸塩基を含むｐＫａ≧６を有する弱塩基、又は弱塩基ポリマー（例えば、アラニン、リシン、アルギニン、アミノメタクリレートコポリマーなど）である。
【００２２】
いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム一水和物又は無水炭酸ナトリウムなどの炭酸ナトリウムである。
【００２３】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される溶融性結合剤を含む固体分散体などの固体マトリックスを含み、本固形医薬組成物は、固体分散体などの固体マトリックスと混合されている化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、二相系であって、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩が、固体マトリックス中、例えば固体分散体中に結合剤と混和性であり、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩が、固体分散体と混合されている、二相系を含む。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、二相系であって、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムが、固体分散体などの固体マトリックス中に分子レベルで分散しており、追加の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムが、該固体マトリックスと混合されている、二相系を含む。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、二相系であって、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムが、固体分散体などの固体マトリックス中に分子レベルで分散しており、追加のアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムが、該固体マトリックスと混合されている、二相系を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、及び薬学的に許容される溶融性結合剤の約１重量％〜約２０重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、より好ましくは約４％〜約６％である量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００２４】
本開示はまた、ある量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤、並びに任意選択的に崩壊剤及び／又は流動促進剤を含む固形医薬組成物を対象としている。
【００２５】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、固形医薬組成物の約２０重量％〜約９０重量％、好ましくは約３５重量％〜約８０％、好ましくは約５０重量％〜約７０％、より好ましくは約５５％〜約６０％の量で固形医薬組成物中に存在する。
【００２６】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、代替として、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、及び好ましくは約２００ｍｇである。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、代替として、約２９０ｍｇ〜約３１０ｍｇ、及び好ましくは約３００ｍｇである。
【００２７】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである。
【００２８】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩と混和性である。
【００２９】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量の少なくとも第１の部分は、固体マトリックス中に結合剤と混和性があり、この固体マトリックスは、薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量の第２の部分は、固体マトリックスと混合されている。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、固体マトリックス中に分子レベルで分散している化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量の第１の部分、及び該固体マトリックスと混合されている化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量の第２の部分を含む。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、固体マトリックス中に分子レベルで分散している４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、及び該固体マトリックスと混合されている４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含む。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、固体マトリックス中に分子レベルで分散しているアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、及び該固体マトリックスと混合されているアモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含む。
【００３０】
ある種の実施形態において、固体マトリックスは、薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約０．５％〜約１５％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％の量で、固体マトリックス中に存在している。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００３１】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、崩壊剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、固形医薬組成物の約２重量％〜約３０重量％の量で固形医薬組成物中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００３２】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、流動促進剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量、代替として、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約２重量％の量で固形医薬組成物中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００３３】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、固体マトリックスと混合されている。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１である量で存在する。代替として、この比は、約２：１〜約１０：１である。代替として、この比は、約２：１〜約８：１である。代替として、この比は、約２：１〜約６：１である。代替として、この比は、約２：１〜約４：１である。代替として、この比は、約２：１〜約１：１である。
【００３４】
いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム一水和物などの炭酸ナトリウムである。
【００３５】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、流動促進剤及び／又は滑沢剤をさらに含む。
【００３６】
本開示はまた、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックス中に存在する薬学的に許容される溶融性結合剤、並びに任意選択的に、崩壊剤及び／又は流動促進剤を含む固形医薬組成物を対象としている。
【００３７】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、固形医薬組成物の約４０重量％〜約８０重量％の量で、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックス中に存在している。
【００３８】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。
【００３９】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％の量で、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックス中に存在している。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％の量で、固形医薬組成物中に存在している。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００４０】
ある種の実施形態において、崩壊剤は、固形医薬組成物の約２重量％〜約３０重量％の量で固形医薬組成物中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００４１】
ある種の実施形態において、流動促進剤は、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％、代替として、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約２重量％の量で固形医薬組成物中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００４２】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、溶融加工によって、例えば溶融押出によって又は溶融造粒によって調製される。ある種の実施形態において、溶融押出によって調製される押出物は、裁断される、又は顆粒にミル粉砕される。
【００４３】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスと混合されている。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１である量で存在する。代替として、比は、約２：１〜約１０：１である。代替として、比は、約２：１〜約８：１である。代替として、比は、約２：１〜約６：１である。代替として、比は、約２：１〜約４：１である。代替として、比は、約２：１〜約１：１である。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム一水和物などの炭酸ナトリウムである。
【００４４】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、滑沢剤をさらに含む。
【００４５】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、粒内部分及び粒外部分を構成する。いくつかのこのような実施形態において、粒内部分は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスを含む。いくつかのこのような実施形態において、粒外部分は滑沢剤を含む。
【００４６】
本開示はまた、（ａ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤、並びに任意選択的に（ｃ）ｐＨ調整剤、（ｄ）崩壊剤及び／又は（ｅ）流動促進剤からなる溶融加工済み混合物を含む固形医薬組成物を対象としている。
【００４７】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、溶融加工済み混合物の総重量の約２０重量％〜約９０重量％の量で存在する。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、溶融加工済み混合物の総重量の約３５重量％〜約８０重量％の量で存在する。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、溶融加工済み混合物の総重量の約５０重量％〜約７０重量％の量で存在する。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、溶融加工済み混合物の総重量の約５５重量％〜約６０重量％の量で存在する。
【００４８】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。
【００４９】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、溶融加工済み混合物の総重量の約２重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００５０】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、（ａ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤、任意選択的に（ｃ）ｐＨ調整剤、（ｄ）崩壊剤及び／又は（ｅ）流動促進剤からなる溶融加工済み混合物を含む。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１である量で存在する。代替として、この比は、約２：１〜約１０：１である。代替として、この比は、約２：１〜約８：１である。代替として、この比は、約２：１〜約６：１である。代替として、この比は、約２：１〜約４：１である。代替として、この比は、約２：１〜約１：１である。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム一水和物などの炭酸ナトリウムである。
【００５１】
ある種の実施形態において、崩壊剤は、溶融加工済み混合物の総重量の約２重量％〜約１０重量％の量で存在する。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００５２】
ある種の実施形態において、流動促進剤は、溶融加工済み混合物の総重量の約０．１重量％〜約５重量％、代替として、溶融加工済み混合物の総重量の約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００５３】
ある種の実施形態において、溶融加工済み混合物は、溶融押出又は溶融造粒によって調製される。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み混合物は、溶融押出によって調製される。いくつかのこのような実施形態において、溶融押出によって調製される押出物は、裁断される、又は顆粒にミル粉砕される。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み混合物は、溶融造粒によって調製される。
【００５４】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、流動促進剤及び／又は滑沢剤をさらに含む。
【００５５】
本開示はまた、固体マトリックス中に分散されている、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固体分散体であって、固体マトリックスが、少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤を含む、固体分散体を対象とする。ある種の実施形態において、固体分散体は、実質的に非結晶性形態、例えばアモルファス形態にある。
【００５６】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。
【００５７】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポロキサマー１８８などのポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、又はＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、モノステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｔｒａｔｅ）又はステアリン酸である。
【００５８】
ある種の実施形態において、固体分散体中の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約１：１〜約１５：１、代替として、約３：１〜約１２：１である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１又は約１２：１である。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の、薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約１２：１である。
【００５９】
ある種の実施形態において、固体分散体は、溶融加工によって、例えば溶融押出によって又は溶融造粒によって調製される。ある種の実施形態において、溶融押出によって調製される押出物は、裁断される、又は顆粒にミル粉砕される。ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤及び／又は崩壊剤などの１種以上の追加の賦形剤が、溶融造粒に含まれる。
【００６０】
本開示はまた、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される溶融性結合剤を含む、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスを対象とする。
【００６１】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。
【００６２】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポロキサマー１８８などのポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、又はＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００６３】
ある種の実施形態において、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックス中の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の、薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約１：１〜約１５：１、代替として、約３：１〜約１２：１である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１又は約１２：１である。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は約１２：１である。
【００６４】
ある種の実施形態において、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスなどの固体マトリックスは、溶融加工によって、例えば溶融押出によって又は溶融造粒によって調製される。ある種の実施形態において、溶融押出によって調製される押出物は、裁断される、又は顆粒にミル粉砕される。ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤及び／又は崩壊剤などの１種以上の追加の賦形剤が、溶融造粒に含まれる。
【００６５】
本開示はまた、（ｉ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤を含む固体分散体、及び（ｉｉ）該固体分散体の外側に１種以上の追加の構成成分を含む粒剤を含む医薬組成物を対象としている。
【００６６】
ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。
【００６７】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、本医薬組成物の約４０重量％〜約８０重量％の量で粒剤中に存在する。
【００６８】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、医薬組成物の約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％の量で、粒剤中に存在している。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポロキサマー１８８などのポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、又はＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００６９】
ある種の実施形態において、固体分散体の外側の１種以上の追加の構成成分は、ｐＨ調整剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、粒剤中に存在し、化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１である。代替として、この比は、約２：１〜約１０：１である。代替として、この比は、約２：１〜約８：１である。代替として、この比は、約２：１〜約６：１である。代替として、この比は、約２：１〜約４：１である。代替として、この比は、約２：１〜約１：１である。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム一水和物などの炭酸ナトリウムである。
【００７０】
ある種の実施形態において、固体分散体の外側の１種以上の追加の構成成分は、崩壊剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、医薬組成物の約２重量％〜約３０重量％の量で粒剤中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７１】
ある種の実施形態において、固体分散体の外側の１種以上の追加の構成成分は、流動促進剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％、代替として、医薬組成物の約０．１重量％〜約２重量％の量で粒剤中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００７２】
ある種の実施形態において、粒剤は、溶融加工によって、例えば溶融造粒によって調製される。
【００７３】
本開示は、またさらに、経口剤形中に、高い薬物担持量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を実現する方法を対象としている。
【００７４】
ある種の実施形態において、本方法は、固体マトリックス、例えば、アモルファスの固体分散体中に化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するステップを含む。
【００７５】
ある種の実施形態において、本方法は、溶融造粒又は溶融押出などによって、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤を溶融加工するステップを含む。
【００７６】
本開示はまた、このような処置を必要とする対象における、子宮内膜症を処置する方法であって、本開示の固形医薬組成物の対象への投与を含む方法を対象としている。ある種の実施形態において、本方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の潜在的な副作用を低減又は軽減するよう、ホルモンの対象への投与をさらに含む。例えば、本方法は、エストロゲン、プロゲスチンなどのプロゲストーゲン、又はこれらの組合せ物の投与を含むことができる。このような処置は、「アドバック」療法と一般に呼ばれる。いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンなどのノルエチステロンプロドラッグを含む。
【００７７】
本開示はまた、子宮内膜症を処置する際に使用するための固形医薬組成物を対象としている。
【００７８】
本開示はまた、このような処置を必要とする対象における、子宮筋腫を処置する方法であって、本開示の固形医薬組成物の対象への投与を含む方法を対象としている。ある種の実施形態において、本方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の潜在的な副作用を低減又は軽減するよう、ホルモンの対象への投与をさらに含む。例えば、本方法は、エストロゲン、プロゲスチン又はこれらの組合せ物の投与を含むことができる。このような処置は、「アドバック」療法と一般に呼ばれる。いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンなどのノルエチステロンプロドラッグを含む。
【００７９】
本開示はまた、子宮筋腫を処置する際に使用するための固形医薬組成物を対象としている。
【００８０】
本発明のこれらの目的及び他の目的は、以下の段落に記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】溶融加工フロー略図を示す図である。
【図２】製剤Ｆ２に関するインビトロでの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図３】１２か月間にわたる、検討ＥＭ−Ｉにおける平均月経困難症疼痛スコアのベースラインからの平均変化、及びこの拡張検討ＥＭ−ＩＩＩにおける応答の維持を示すグラフである。
【図４】１２か月間にわたる、検討ＥＭ−Ｉにおける平均ＮＭＰＰスコアのベースラインからの平均変化、及びこの拡張検討ＥＭ−ＩＩＩにおける応答の維持を示すグラフである。
【図５】１２か月間にわたる、検討ＥＭ−Ｉにおける平均性交疼痛スコアのベースラインからの平均変化、及びこの拡張検討ＥＭ−ＩＩＩにおける応答の維持を示すグラフである。
【図６】エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤ及び２００ｍｇ  ＢＩＤに関する、ベースライン時、６か月時及び１２か月時の腰椎ＢＭＤ  Ｚスコアのボックスプロットを示すグラフである。
【図７】ベースラインからの平均変化率としての、オピオイドのレスキュー薬数の結果を示すグラフである。有意性対プラセボは、ＡＮＣＯＶＡモデルから、Ｐ＜．０５（＊）及びＰ＜．００１（＊＊＊）に関して表示されている。１か月＝３５日間の間隔である。
【図８】平均のＰｒｏｍｉｓ倦怠感ＳＦ−６ａ  Ｔスコアのベースラインは、正常集団よりも高い１ＳＤ超となることを示すグラフである［平均値＝５０、ＳＤ＝１０］。＊＊は、Ｐ＜０．０１である。＊＊は、倦怠感に関するＡＮＯＶＡモデルから、エラゴリクス治療群対プラセボに関して統計学的有意性があることを示し、処置が主要因子となることを示す。最大ＳＦ−６ａ  Ｔスコア＝７６．８である。
【図９】エラゴリクスは、子宮内膜症患者間のベースラインからの倦怠感スコアを低下させたことを示すグラフである。倦怠感に関するＡＮＣＯＶＡモデルからの、統計学的有意性対プラセボのＰ＜０．０５、＜０．０１、＜０．００１（＊，＊＊，＊＊＊）が示されており、このことは、処置が主要因子となること、及びベースライン倦怠感が共変量となることを示し、これにより、各処置群とプラセボとが比較される。
【図１０−１】製剤＃１〜５に関する安定性結果を示す図である。分解生成物であるラクタムは、製剤中のｐＨ変化に最も敏感であるので、安定性成績の指標として使用された。製剤＃１〜５の安定性検討の結果。
【図１０−２】図１０−１と同様に、製剤＃１〜５に関する安定性結果を示す図である。
【図１０−３】図１０−１と同様に、製剤＃１〜５に関する安定性結果を示す図である。
【図１１−１】製剤Ａ及びＢに関する安定性結果が示されている。分解生成物であるラクタムは、製剤中のｐＨ変化に最も敏感であるので、安定性成績の指標として使用された。
【図１１−２】図１１−１と同様に、製剤Ａ及びＢに関する安定性結果が示されている。
【図１１−３】図１１−１と同様に、製剤Ａ及びＢに関する安定性結果が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
この詳細説明は、本発明、この原理及びこの実践的用途を当業者に知らしめるためのものに過ぎないことが意図されており、したがって、当業者は、本発明が特定の使用の要件に最良に適合され得るように、本発明をこの様々な形態で、適合及び適用することができる。本記載及びこの具体例は、例示目的に過ぎないことが意図されている。したがって、本発明は、本特許出願に記載されている実施形態に限定されず、様々に修正され得る。
【００８３】
＜Ａ．定義＞
【００８４】
本明細書及び添付されている特許請求の範囲において使用される場合、特に逆のことを指定しない限り、以下の用語は、示されている意味を有する。
【００８５】
用語「ＡＰＩ」は、本明細書において使用する場合、「活性医薬成分」を表す。本明細書において開示されている好ましいＡＰＩは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩、好ましくは、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである。
【００８６】
用語「固体マトリックス」とは、本明細書において使用する場合、ＡＰＩ及び１種以上の溶融性結合剤の分子混合物を指す。一実施形態において、固体マトリックスは、アモルファス及び結晶性固体分散体とすることができる。ＡＰＩは、マトリックス中のアモルファスクラスター又は結晶性粒子として分散し得、かつ／又はＡＰＩは、分子レベルで分散し得る、及び／又はマトリックス全体に分散し得る。様々なタイプの固体分散体は、その分子配列に基づいて区別され得る。これらの様々なタイプの固体分散体には、以下に限定されないが、（１）共晶混合物、（２）マトリックスが結晶状態にある固溶体であって、連続固溶体、不連続固溶体、置換型固溶体及び侵入型固溶体を含めたもの、及び（３）ガラス溶液であって、マトリックスがアモルファス状態にあり、ＡＰＩが、マトリックス全体に分子レベルで分散しているもの、が含まれる。用語「分子レベルで分散している」とは、本明細書において使用する場合、ポリマーを含む化合物（例えば、化合物Ａ又はその塩）のランダム分布を指す。ある種の実施形態において、化合物は、この固体状態にあるポリマーによって形成されたマトリックス内に分散されていてもよく、こうして、化合物は、このアモルファス形態において固定化されている。
【００８７】
本明細書において使用する場合、用語「医薬組成物」は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、及び任意選択的に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を意味する。
【００８８】
用語「薬学的に許容される」とは、修飾された名詞が、ヒト使用のための医薬製品として、又はヒト使用のための医薬製品の一部としての使用に適切なものであることを意味するために、形容して使用される。
【００８９】
用語「対象」は、ヒト及び他の霊長類、並びに他の哺乳類を含む。対象という用語は、例えば、閉経前の健常な女性、及び、例えば、子宮内膜症又は子宮筋腫を有する女性患者を含む。ある種の実施形態において、対象はヒトである。ある種の実施形態において、対象は成人ヒト女性である。ある種の実施形態において、対象は、女性であり、通常、子宮内膜症を有する閉経前女性である。ある種の実施形態において、対象は、女性であり、通常、子宮筋腫を有する閉経前女性である。
【００９０】
用語「治療有効量」は、いかなる医療的処置にも適用可能な、妥当な利益／リスク比で、状態、障害又は疾患を処置するＡＰＩ又は医薬組成物の十分な量を意味する。
【００９１】
用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」とは、状態、障害若しくは疾患、及び／又は兆候、及び／又は付随するこれらの症状を改善又は無効にする方法を指す。
【００９２】
＜Ｂ．薬物＞
【００９３】
本明細書に開示されている医薬組成物は、少なくとも１つの活性医薬成分：４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸（化合物Ａ）又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００９４】
化合物Ａは、以下の式：
【００９５】
【化１】
2020531475.tif 000003
を有する。
【００９６】
化合物Ａは、経口により活性な、非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストであり、他のＧｎＲＨアゴニスト及び注射可能な（ペプチド）ＧｎＲＨアンタゴニストとは異なる。化合物Ａは、女性における、下垂体及び卵巣ホルモンの用量依存的抑制を生じる。化合物Ａ及び薬学的に許容されるその塩、並びに類似化合物を作製する方法は、ＷＯ２００１／０５５１１９、ＷＯ２００５／００７１６５及びＰＣＴ出願ＷＯ２０１７／２２１１４４に記載されており、その内容が参照により本明細書に組み込まれている。薬物の重水素型も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。薬物の重水素型は、特許出願ＣＮ１０８１２９４００（Ａ）に記載されており、この内容が参照により本明細書に組み込まれている。エラゴリクス及びエラゴリクスナトリウムは、互換的に使用されて、薬物を指す。具体的に指示されていない場合、エラゴリクスは、その範囲内にエラゴリクスナトリウムを企図する。
【００９７】
ある種の実施形態において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸は、双性イオン形態で存在する。例えば、カルボン酸と三級アミンの両方が、イオン化されており、したがって、この分子は、全体として電荷を有していないが、電荷分離を有する。このような双性イオン形態は、用語「化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩」の範囲内に包含される。
【００９８】
酸解離定数は、電位差滴定方法によって決定された。エラゴリクスのｐＫａ値は、４．０（Ａ）及び７．９（Ｂ）である。ｐＫａ値及び分子構造に基づいて、エラゴリクスの場合、異なるｐＨにおいて存在し得る３つの化学種が存在する。第１は、ＸＨ２＋であり、この場合、カルボン酸はイオン化していないが、二級アミンはイオン化しており、分子は、全体で＋１の電荷を有しており、４．０未満のｐＨにおける主要な化学種である。第２は、ＸＨであり、この場合、カルボン酸と三級アミンのどちらもイオン化している。分子の性質は、双性イオンであり、すなわち、分子は、全体として電荷を有していないが、電荷分離を有しており、これは、ｐＨ４．０〜７．９の間におけるエラゴリクスの主要な化学種である。第３はＸ−であり、この場合、カルボン酸はイオン化しているが、三級アミンはイオン化していない。この分子は全体として、−１の電荷を有する。これは、ｐＨ約７．９におけるエラゴリクスの主要な化学種である。
【００９９】
化合物Ａは、酸付加塩又は塩基付加塩の形態の医薬組成物中に存在してもよい。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当分野において周知の方法によって調製され得、有機酸及び無機酸から形成され得る。好適な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸を含む。好適な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸を含む。好適な塩基付加塩には、カルボン酸陰イオンと形成する塩を含み、アルカリ及びアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム）、並びにアンモニウムイオン及びこれらの置換されている誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択されるものなどの有機及び無機の陽イオンと形成される塩を含む。したがって、化合物Ａの「薬学的に許容される塩」という用語は、ありとあらゆる許容可能な塩形態を包含することが意図されている。
【０１００】
ある種の実施形態において、化合物Ａは、医薬組成物中に薬学的に許容される塩の形態で存在する。ある種の実施形態において、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、化合物Ａのナトリウム塩である。化合物Ａの一ナトリウム塩は、Ｃ３２Ｈ２９Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｎａという分子式を有しており、これは、約６５３．６（塩）及び約６３１．６（遊離形態）の分子量に相当する。化合物Ａの一ナトリウム塩は、以下の式：
【０１０１】
【化２】
2020531475.tif 000004
を有する。
【０１０２】
ある種の実施形態において、一ナトリウム塩は、アモルファス固体の形態にある。ある種の実施形態において、一ナトリウム塩は、結晶又は部分結晶形態にある。
【０１０３】
本明細書において使用する場合、及び化合物Ａの特定の薬学的に許容される塩を具体的に参照しない場合、いずれの投与量も、ミリグラム若しくは重量百分率として、又は別の成分との比として表されているかどうかに関わらず、化合物Ａの遊離形態の量を指すと見なされるべきである。
【０１０４】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、約４５ｍｇ〜約４５０ｍｇの化合物Ａの量で、医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇである。他のこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇである。さらに他の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約２９０ｍｇ〜約３１０ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇである。
【０１０５】
ある種の実施形態において、本医薬組成物は、高い薬物担持量を提供する。例えば、組成物が錠剤である実施形態において、錠剤は、少なくとも２０％の薬物、少なくとも２５％の薬物、少なくとも３０％の薬物、少なくとも３５％の薬物、少なくとも４０％の薬物、少なくとも４５％の薬物、少なくとも５０％の薬物、少なくとも５５％の薬物又は少なくとも６０％の薬物を含有することができる。代替的に、錠剤は、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％又は約６５％の薬物を含有することができる。別の例として、組成物が錠剤である実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％又は少なくとも６０％の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムなどの、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含む。代替的に、錠剤は、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％又は約６５％の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含有することができる。
【０１０６】
＜Ｃ．医薬組成物＞
【０１０７】
化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物は、子宮内膜症又は子宮筋腫を処置するために使用され得る。本明細書に記載されている固形医薬組成物又は剤形は、好ましくは、ヒトに投与され得る、経口剤形とすることができる。固形経口剤形は、例えば、カプセル剤、粒剤、顆粒剤、ペレット剤、丸剤、散剤及び／又は錠剤の形態にあってもよい。
【０１０８】
本開示は、とりわけ、経口剤形中に高い薬物担持量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を与える機能的賦形剤を提供する。
【０１０９】
ある種の実施形態において、開示されている固形医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、溶融性ポリマー、溶融性グリセリド誘導体、溶融性ポリオール、溶融性多糖、溶融性セルロース誘導体、溶融性ポビドン、溶融性両親媒性物質又はこれらの組合せを含む。いくつかのこのような実施形態において、本固形医薬組成物は、任意選択の可塑剤をさらに含む。
【０１１０】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、溶融性ポリマーを含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、親水性溶融性ポリマーを含む。例えば、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、又はポロキサマーとすることができる。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０を含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポロキサマー１８８を含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性ポリマーは、両親媒性ポリマーを含む。例えば、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとすることができる。いくつかのこのような実施形態において、溶融性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタム、ポリアルキレングリコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー又はこれらの組合せから選択されてもよい。
【０１１１】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ポリオキシルグリセリド、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド又はモノステアリン酸グリセリルなどの溶融性グリセリド誘導体を含む。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、マルチトール又はイソマルトなどの溶融性ポリオールを含む。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、マルトデキストリンなどの溶融性多糖を含む。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、溶融性セルロース誘導体を含む。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、コポビドンなどの溶融性ポビドンを含む。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの溶融性両親媒性物質を含む。
【０１１２】
ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約２０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約３重量％〜約８重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、固形医薬組成物の約４重量％〜約６重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約５重量％の薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。
【０１１３】
ある種の実施形態において、溶融性結合剤は、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００又はＰＥＧ８０００などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ある種の実施形態において、溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０である。ある種の実施形態において、ポリエチレングリコールは、固形医薬組成物の約０．１重量％〜約２０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、ポリエチレングリコールは、固形医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、ポリエチレングリコールは、固形医薬組成物の約３重量％〜約８重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、ポリエチレングリコールは、固形医薬組成物の約４重量％〜約６重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約４．８重量％のＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコールを含む。
【０１１４】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約１：１〜約１５：１、代替として、約３：１〜約１２：１である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１又は約１２：１である。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の、薬学的に許容される溶融性結合剤に対する重量比は、約１２：１である。
【０１１５】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される溶融性結合剤、及び任意選択的に１種以上の追加の賦形剤が、好ましくは溶融加工によって混合される。化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される溶融性結合剤及び任意選択の追加の賦形剤との間に、可能な少なくとも２つのタイプの相互作用が存在する。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される溶融性結合剤は、単相系を形成し、この場合、ＡＰＩは、結合剤（ｂｉｎｂｅｒ）と混和性である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＡＰＩ−結合剤がマトリックス中において、他の賦形剤と物理的に混合している、多相系を形成する。
【０１１６】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、以下の構成成分：化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される溶融性結合剤及び任意選択的に１種以上の追加の賦形剤を含む。ある種の実施形態において、組成物のうちの２種以上の構成成分が、互いに混和性である。いくつかのこのような実施形態において、混和性は、構成成分の特性、及び／又は加工条件（例えば、溶融時間及び／又は溶融温度）に依存する。いくつかのこのような実施形態において、組成物のうちの２種以上の構成成分が、互いに完全に混和性である。例えば、ある種の実施形態において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム及び薬学的に許容される溶融性結合剤は、互いに完全に混和性である。いくつかのこのような実施形態において、混和性構成成分は、一緒にされて、単相系を形成することができる。他のこのような実施形態において、組成物のうちの２種以上の構成成分が、互いに部分的にしか混和性でない、又は互いに非混和性である。いくつかのこのような実施形態において、部分混和性又は非混和性構成成分は、一緒にされて、多相系を形成することができる。多相系は、例えば、２つの個別の相によって特徴付けられ得る。例えば、ある種の実施形態において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム及び薬学的に許容される溶融性結合剤は、部分的にしか混和性でない。いくつかのこのような実施形態において、多相系は、マトリックス中に分子レベルで分散されているＡＰＩ、及び該マトリックスと混合されている個別の相中にＡＰＩを含む。別の例として、ある種の実施形態において、炭酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤及び薬学的に許容される溶融性結合剤は、非混和性である。いくつかのこのような実施形態において、多相系は、マトリックス中に分子レベルで分散しているＡＰＩ、及び該マトリックスと混合されている個別の相中にｐＨ調整剤を含む。
【０１１７】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、固体分散体を含む。ある種の実施形態において、固体分散体は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。ある種の実施形態において、固体分散体は、アモルファス化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む。ある種の実施形態において、固体分散体は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノル（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｒ））ブタン酸ナトリウムを含む。ある種の実施形態において、固体分散体は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含む。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコールである。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、固体分散体と混合されている薬物粒子をさらに含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、溶融性結合剤中に分子レベルで分散している化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を有する固体分散体、及び固体分散体と混合している化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１８】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、二相系などの多相系を構成する。ある種の実施形態において、多相系は、溶融性結合剤マトリックス中の分子分散系としてのＡＰＩと、該溶融性結合剤マトリックスと混合している個別の相中のＡＰＩとの両方を含む。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、溶融性結合剤マトリックスに分子レベルで分散している。ある種の実施形態において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムは、溶融結合性マトリックス中に分子レベルで分散している。ある種の実施形態において、溶融性結合剤は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｇｉｎｇ）固体マトリックス中に分子レベルで分散している。ある種の実施形態において、１種以上の追加の賦形剤はまた、（溶融性結合剤マトリックスと混合している）固形医薬組成物中に存在している。ある種の実施形態において、溶融性結合剤は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｇｉｎｇ）固体マトリックス中に分子レベルで分散している。
【０１１９】
経口固形剤形を介して投与される薬物は、全身性吸収が起こり得る前に、インビボにおいて溶解すべきである。薬物の物理化学特性を含めた、薬物溶解に影響を及ぼす、いくつかの因子が存在する。
【０１２０】
ある種の実施形態において、溶解は、９００ｍＬのリン酸ナトリウム中、ｐＨ６．８、３７℃及びパドル速度５０ｒｐｍにおいて、米国薬局方装置ＩＩを利用して評価される。ある種の実施形態において、溶解は、９００ｍＬの塩酸中、ｐＨ１．２、３７℃及びパドル速度５０ｒｐｍにおいて、米国薬局方装置ＩＩを利用して評価される。分析面での終了は、紫外線（ＵＶ）検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムによるものであってもよい。
【０１２１】
本明細書に記載されている固形医薬組成物は、通常、固形経口剤形であり、好ましくは、錠剤、より好ましくは即時放出錠剤の形態にある。ある種の実施形態において、即時放出錠剤は、９００ｍＬのリン酸ナトリウム中、ｐＨ６．８、３７℃及びパドル速度５０ｒｐｍにおいて、米国薬局方装置ＩＩを使用して測定すると、少なくとも５０％の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を４５分間で放出する。ある種の実施形態において、即時放出錠剤は、９００ｍＬのリン酸ナトリウム中、ｐＨ６．８、３７℃及びパドル速度５０ｒｐｍにおいて、米国薬局方装置ＩＩを使用して測定すると、少なくとも８０％の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を６０分間で放出する。ある種の実施形態において、ｐＨは、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃において、米国薬局方装置ＩＩを使用して測定すると、１．２である。
【０１２２】
本明細書に記載されている固形経口剤形は、通常、錠剤の形態にある。特定の薬物動態パラメーターを有する錠剤の提供は、本発明によってもたらされる特有の利点である。薬物動態パラメーターとは、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣなどの任意の好適な薬物動態パラメーターを指す。パラメーターは、ＦＤＡ、ＥＭＡ、ＭＨＬＷ又はＷＨＯなどの医薬品規制局に許容可能であると思われる、基準及び慣例に準拠して測定されるべきである。これらの値は、服用後、１時間毎又は２、４、６、８、１０、１２、１６及び２４時間などの、徐々に間隔を設けたサンプリング間隔といった、錠剤の服用時間の後の適切な間隔において行われる測定値に基づくことができる。薬物動態パラメーターは、薬物の単回用量後、又は定常状態のどちらかにおいて、好ましくは単回用量後に評価され得る。ある種の実施形態において、薬物動態パラメーターは、医薬組成物の単回用量後に決定される。ある種の実施形態において、薬物動態パラメーターは、複数の投与レジメンにおいて決定される。例えば、薬物動態パラメーターは、いくつかの投与間隔後、例えば、定常状態において決定され得る。薬物動態パラメーターは、絶食又は食事摂取条件下において、好ましくは絶食条件下において評価され得る。
【０１２３】
Ｃｍａｘとは、ピーク濃度、特に、薬物の観察された血漿／血清中濃度の最大値を指す。Ｔｍａｘは、ピーク濃度に到達するまでの時間を指す。ＡＵＣｔは、血漿中濃度−時間曲線下面積を指し、この場合、ｔは、その検討における、最後の測定可能な血漿中濃度の時間である。ＡＵＣ∞は、単回投与後の時間０から無限までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている固形経口剤形（特に、錠剤）であって、ヒト対象の集団における、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩に関する対数変換Ｃｍａｘ、対数変換ＡＵＣｔ及び／又は対数変換ＡＵＣ∞の９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘ、対数変換ＡＵＣｔ及び／又は対数変換ＡＵＣ∞の８０〜１２５％の範囲内に完全に収まり、参照錠剤が、約２００ｍｇの化合物Ａに等価な量の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール３３５０、炭酸ナトリウム一水和物、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び任意選択のフィルムコーティング剤を含む、固形経口剤形が提供される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている固形経口剤形（特に、錠剤）であって、ヒト対象の集団における、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩に関する対数変換Ｃｍａｘ、対数変換ＡＵＣｔ及び／又は対数変換ＡＵＣ∞の９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘ、対数変換ＡＵＣｔ及び／又は対数変換ＡＵＣ∞の８０〜１２５％の範囲内に完全に収まり、参照錠剤が、約３００ｍｇの化合物Ａに等価な量の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール３３５０、炭酸ナトリウム一水和物、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及び任意選択のフィルムコーティング剤を含む、固形経口剤形が提供される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、固形経口剤形（特に、錠剤）は、本明細書に記載されている通りに提供され、この場合、投与量は、約３００ｍｇの化合物Ａに等価な量の４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムを含み、この剤形は、ヒト対象の集団に単回用量として投与されると、ヒト対象の集団の場合、約１４９０ｎｇ／ｍＬ〜約２３４０ｎｇ／ｍＬである平均Ｃｍａｘ、約３７７０ｎｇ・時／ｍＬ〜約５９００ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣｔ、及び／又は約３７８０ｎｇ・時／ｍＬ〜約５９１０ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣ∞を与える。いくつかのこのような実施形態において、本固形経口剤形は、絶食条件下において投与される。
【０１２７】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物の投与は、子宮内膜症又は子宮筋腫を有する女性患者における、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のレベルの迅速な抑制をもたらす。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物の投与は、子宮内膜症又は子宮筋腫を有する女性患者における、部分的から、実質的に完全な、エストラジオールレベルの抑制をもたらす。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールのレベルは、約５０ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールのレベルは、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの間である。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールのレベルは、約２０ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールのレベルは、約１２ｐｇ／ｍＬ未満（例えば、定量の最低限度未満）である。
【０１２８】
本固形医薬組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤及び滑沢剤として機能する賦形剤（ｅｘｃｉｐｅｎｔ）などの他の賦形剤を含んでもよい。したがって、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物は、１種以上の慣用的な薬学的に許容される賦形剤を任意選択的にさらに含む。
【０１２９】
ある種の実施形態において、開示されている固形医薬組成物は、充填剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。充填剤は、デキストロース、イソマルト、マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びスクロースなどのポリオール；天然若しくはアルファ化ポテトデンプン又はトウモロコシデンプン；微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；又はこれらの組合せを含むことができる。好適な充填剤の例は、噴霧乾燥マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００ＳＤ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）などのマンニトール、Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）などのアルファ化デンプン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）３１６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）などのラクトース一水和物、ｇａｌｅｎＩＱ（商標）７２０などのイソマルツロース誘導体の混合物、及び他の好適な充填剤、並びにこれらの組合せを含むことができる。
【０１３０】
ある種の実施形態において、充填剤は、本固形医薬組成物の約５重量％〜約７０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、充填剤は、本固形医薬組成物の約１０重量％〜約６０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、充填剤は、本固形医薬組成物の約２０重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、充填剤は、本固形医薬組成物の約３０重量％〜約４５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。
【０１３１】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物は、ｐＨ調整剤を含む。
【０１３２】
ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤は、固形医薬組成物の約３重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、化合物Ａ又はその塩のｐＨ調整剤に対する重量比が、約１：１〜約１０：１である量で存在する。代替として、この比は、約２：１〜約１０：１である。代替として、この比は、約２：１〜約８：１である。代替として、この比は、約２：１〜約６：１である。代替として、この比は、約２：１〜約４：１である。代替として、この比は、約２：１〜約１：１である。
【０１３３】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩のｐＨ調整剤に対する重量比は、約１：１〜約１０：１である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩のｐＨ調整剤に対する重量比は、約２：１〜約３：１である。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩のｐＨ調整剤に対する重量比は約２：１である。
【０１３４】
ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤は、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、酢酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム又はこれらの組合せを含む。
【０１３５】
ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム一水和物又は無水炭酸ナトリウムなどの炭酸ナトリウムである。
【０１３６】
ある種の実施形態において、炭酸ナトリウムは、固形医薬組成物の約３重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、炭酸ナトリウムは、化合物Ａ又はその塩の炭酸ナトリウムに対する重量比が、約１：１〜約１０：１である量で固形医薬組成物中に存在する。代替として、この比は、約２：１〜約１０：１である。代替として、この比は、約２：１〜約８：１である。代替として、この比は、約２：１〜約６：１である。代替として、この比は、約２：１〜約４：１である。代替として、この比は、約２：１〜約１：１である。
【０１３７】
本明細書において使用する場合、及び炭酸ナトリウムの特定の水和物（又は無水）形態を具体的に参照しない場合、いずれの量も、ミリグラム若しくは重量百分率で、又は別の成分との比として表されているかどうかに関わらず、炭酸ナトリウム一水和物の量を指すと見なされるべきである。
【０１３８】
ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤は、アルギニン、リシン、ヒスチジン又はこれらの組合せなどのｐＫａ≧６を有する弱塩基を含む。ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤は、ポリ（メタ）アクリレートポリマー（オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥ１２、オイドラギットＥ５、オイドラギットＥ  ＰＯ）又はこの組合せなどの、塩基性ポリマーを含む。ある種の実施形態において、ｐＨ調整剤は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ９６ＲＦ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ６７又はこれらの組合せなどのイオン交換樹脂を含む。
【０１３９】
ある種の実施形態において、開示されている固形医薬組成物は、流動促進剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。流動促進剤は、例えば、高度に分散したシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））などのコロイド状二酸化ケイ素、又は動物性若しくは植物性脂肪若しくはワックスなどの任意の他の好適な流動促進剤を含んでよい。
【０１４０】
ある種の実施形態において、流動促進剤は、本固形医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、流動促進剤は、本固形医薬組成物の約０．１重量％〜約２重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、流動促進剤は、本固形医薬組成物の約０．３重量％〜約３重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、流動促進剤は、固形医薬組成物の約１重量％〜約３重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、流動促進剤は、固形医薬組成物の約１重量％〜約２重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約１．６重量％の流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０１４１】
ある種の実施形態において、流動促進剤は、固形医薬組成物の粒内部分に含まれている。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒内部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量で流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒内部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．５重量％〜約３重量％（ｗ／ｗ）の量で流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒内部分は、全医薬組成物の重量に対して約１重量％（ｗ／ｗ）の流動促進剤を含む。
【０１４２】
ある種の実施形態において、流動促進剤は、固形医薬組成物の粒外部分に含まれている。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．５重量％〜約２重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．６重量％（ｗ／ｗ）の流動促進剤を含む。
【０１４３】
ある種の実施形態において、流動促進剤は、本固形医薬組成物の粒内部分及び粒外部分の両方に含まれている。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒内部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含み、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒内部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．５重量％〜約３重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含み、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．５重量％〜約２重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒内部分は、全医薬組成物の重量に対して、約１重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含み、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．６重量％（ｗ／ｗ）の量の流動促進剤を含む。ある種の実施形態において、コロイド状二酸化ケイ素は、粒内に添加された約１％、及び粒外に添加された約０．６％を含む、製剤の約１．６％重量／重量のレベルで流動促進剤として使用される。
【０１４４】
ある種の実施形態において、開示されている固形医薬組成物は、滑沢剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、又は他の好適な滑沢剤を含むことができる。
【０１４５】
ある種の実施形態において、滑沢剤は、本固形医薬組成物の約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、滑沢剤は、本固形医薬組成物の約０．３重量％〜約３重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、滑沢剤は、本固形医薬組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約１重量％の滑沢剤を含む。ある種の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１４６】
ある種の実施形態において、滑沢剤は、固形医薬組成物の粒外部分に含まれている。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物の粒外部分は、全医薬組成物の重量に対して、約０．３重量％〜約３重量％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。ある種の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として使用され、ステアリン酸マグネシウムは、粒外部分に存在する。
【０１４７】
ある種の実施形態において、開示されている固形医薬組成物は、崩壊剤として機能する少なくとも１種の賦形剤を含む。崩壊剤は、例えば、架橋修飾デンプン、クロスポビドンとしても知られている架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、並びにクロスカルメロースとしても知られている架橋カルボキシメチルセルロースを含むことができる。
【０１４８】
ある種の実施形態において、崩壊剤は、本固形医薬組成物の約０．１重量％〜約３０重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、崩壊剤は、固形医薬組成物の約２重量％〜約８重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、崩壊剤は、固形医薬組成物の約４重量％〜約６重量％（ｗ／ｗ）の量で固形医薬組成物中に存在する。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約４．７重量％の崩壊剤を含む。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、約４．８重量％の崩壊剤を含む。ある種の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１４９】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は錠剤であり、これは、フィルムコーティングなどの任意の好適なコーティング剤によりコーティングされ得る。フィルムコーティング剤は、例えば、錠剤がのみ込まれ得るのに容易になるよう寄与するために使用され得る。フィルムコーティングはまた、味覚を改善し、洗練された外観をもたらすために使用されてもよい。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲなどの、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含むことができる。フィルムコーティング剤はまた、抗付着剤としてタルクを含んでもよい。フィルムコーティング剤は、錠剤の重量の約５重量％未満を占め得る。
【０１５０】
少なくとも１つの態様において、本開示は、薬理学的に有効かつ身体上許容可能な、単一の安定な固形経口剤形の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を提供することを対象とする。本明細書において開示されている固形経口剤形は、ヒト対象における医薬品使用が意図されている。したがって、上記の固形経口剤形は、治療的に有効であることに加えて、経口によるヒト投与に適切なサイズ及び重量となるべきである（例えば、これらは、約１．６ｇ未満の総重量を有するべきである。）。哺乳動物によってこのような剤形の摂取を促進するため、剤形は、丸い形状又は細長い形状などの適切な形状に成形されてもよい。
【０１５１】
本開示は、固体分散体において製剤化された化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む固形医薬組成物を提供する。ある種の実施形態において、固体分散体は、薬学的に許容される溶融性結合剤を含む。ある種の実施形態において、化合物Ａの塩は、一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａの塩は、アモルファスの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウムである。
【０１５２】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスを含む錠剤であって、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスが、（ｉ）化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び（ｉｉ）薬学的に許容される溶融性結合剤を含む、錠剤である。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、化合物Ａの一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコールである。ある種の実施形態において、固体マトリックス又はアモルファスの固体分散体は、流動促進剤をさらに含む。流動促進剤及び崩壊剤は、複数の相のマトリックス中に物理的に混合されていてもよい。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。ある種の実施形態において、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスは、崩壊剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１５３】
ある種の実施形態において、本発明の固形医薬組成物は、（ｉ）ある量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩及び、（ｉｉ）薬学的に許容される溶融性結合剤を含む錠剤である。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約２００ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量は、約３００ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、化合物Ａの一ナトリウム塩である（例えば、約２０７ｍｇの量又は約３１０ｍｇの量で錠剤中に存在する）。高い薬物担持量は、この薬物によって特定の課題であり、これは、配合中に特有の難題となる。ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスを含む。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量の少なくとも一部は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックス中に分子レベルで分散している。いくつかのこのような実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量の少なくとも一部は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスと混合している。いくつかのこのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスと混合している。ある種の実施形態において、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスは、流動促進剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。ある種の実施形態において、アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスは、崩壊剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、化合物Ａの一ナトリウム塩（４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）ブタン酸ナトリウム）である。ある種の実施形態において、薬学的に許容される溶融性結合剤は、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコールである。
【０１５４】
例えば、表１及び表２に説明されている通り、開示されている固形医薬組成物は、１種以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤を、活性剤及び薬学的に許容される溶融性結合剤と組み合わせて含むことができる。
【０１５５】
下記表１及び表２中に参照されている化合物Ａは、化合物Ａのナトリウム塩であり、対応する重量パーセントは、その塩形態に基づいて提示されている。
【０１５６】
【表１】
2020531475.tif 000005
【０１５７】
ａ粒内の構成成分の重量に基づいて与えられる割合。百分率の合計は、四捨五入のために１００％にならないことがある。
【０１５８】
ｂ非コーティング錠剤の重量に基づいて与えられる割合。百分率の合計は、四捨五入のために１００％にならないことがある。
【０１５９】
【表２】
2020531475.tif 000006
【０１６０】
ａ粒内の構成成分の重量に基づいて与えられる割合。百分率の合計は、四捨五入のために１００％にならないことがある。
【０１６１】
ｂ非コーティング錠剤の重量に基づいて与えられる割合。百分率の合計は、四捨五入のために１００％にならないことがある。
【０１６２】
以下の表中に参照されている化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）は、化合物Ａの遊離形態の量（ｍｇ）を指す（すなわち、薬学的に許容される塩の場合、遊離形態に等価な重量である。）。
【０１６３】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、以下を含む：
【０１６４】
【表３】
2020531475.tif 000007
【０１６５】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、以下を含む：
【０１６６】
【表４】
2020531475.tif 000008
【０１６７】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、以下を含む：
【０１６８】
【表５】
2020531475.tif 000009
【０１６９】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、以下を含む：
【０１７０】
【表６】
2020531475.tif 000010
【０１７１】
ある種の実施形態において、本固形医薬組成物は、以下を含む：
【０１７２】
【表７】
2020531475.tif 000011
【０１７３】
＜Ｄ．製造方法＞
【０１７４】
開示された固形医薬組成物は、任意の好適な方法によって調製されてもよい。ある種の実施形態において、固形医薬製剤は、溶融加工によって、例えば溶融造粒によって製造される。溶融加工は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される溶融性結合剤などの１種以上の賦形剤を混合して加熱し、均質な成形可能な塊を得て、次に、この溶融物が固化するまでこれを冷却することにより行われ得る。溶融物は、ミル粉砕され得る、又は固化の前（例えば、ホットカット）若しくは固化後（例えば、コールドカット）のどちらかで、小片に裁断され得る。
【０１７５】
「溶融する」又は「溶融性」は、１つの構成成分が、他の構成成分（単数又は複数）中に、埋もれた状態になる、好ましくは、均質に埋もれた状態になることが可能な、液体状態又はゴム状態への遷移を意味する。溶融は、通常、結合剤の軟化点超に加熱することを含む。ある種の実施形態において、活性成分は、薬学的に許容される溶融性結合剤と混和性である。いくつかのこのような実施形態において、活性成分は、溶融性結合剤内に分子レベルで分散している状態になる。ある種の実施形態において、活性成分は、薬学的に許容される溶融性結合剤と部分的にしか混和性でない。いくつかのこのような実施形態において、活性成分は、溶融性結合剤内に分子レベルで分散している状態になる、又は溶融性結合剤中に一部が分子レベルで分散している状態になる、及び／又は溶融性結合剤とやはり混合している。
【０１７６】
ある種の実施形態において、１種以上の追加の賦形剤は、薬学的に許容される溶融性結合剤と混和性である。いくつかのこのような実施形態において、少なくとも１種の追加の賦形剤は、溶融性結合剤と混合されている。一実施形態において、追加の賦形剤は、溶融性結合剤と分子レベルで分散し得る。ある種の実施形態において、少なくとも１種の追加の賦形剤は、薬学的に許容される溶融性結合剤と部分的にしか混和性でない、又は非混和性である。いくつかのこのような実施形態において、少なくとも１種の追加の賦形剤は、溶融性結合剤と混合している。
【０１７７】
溶融及び／又は混合は、高せん断ミキサー、押出成形器、射出成形器、スプレー凝固器（ｃｏｎｇｅａｌｅｒ）及び３Ｄプリンターなどの、この目的に慣用的な装置において行われ得る。特に、好適な装置は、押出成形器又は混錬器である。好適な押出成形器は、単軸押出成形器、噛み合い軸押出成形器又は多軸押出成形器を含み、好ましくは二軸押出成形器を含み、これらの成形器は、同方向の回転式又は反対方向の回転式とすることができ、任意選択的に、混錬用ディスクが装備され得る。作業温度は、押出成形器の種類、又は使用される押出成形器内部の構成の種類によって決定されることが理解される。押出成形器内における構成成分の溶融、混合及び溶解に必要なエネルギーの一部は、素子を加熱することにより供給され得る。しかし、押出成形器内の物質の摩擦及びせん断もやはり、上記の混合物にかなりの量のエネルギーを供給することができ、これらの構成成分の均質な溶融物の形成の一助となり得る。
【０１７８】
溶融物の調製は、様々な方法において行われ得る。構成成分の混合は、溶融物の形成前、この最中又はこの後に行うことができる。例えば、構成成分は、最初に混合されて、次に、溶融され得る、又は混合と溶融が同時に行われ得る。活性成分を効率的に分散させるために、溶融物はまた、均質化され得る。さらに、ポリマーを最初に溶融し、次に、活性成分に入れて混合し、これらを均質化するのが好都合となることがある。溶融物に様々な添加剤、例えば、ｐＨ調整剤、流動促進剤、崩壊剤及び／又は充填剤もまた含まれ得る。
【０１７９】
ある種の実施形態において、固化した溶融加工済み生成物は、さらにミル粉砕される、細砕される、又はそうでない場合、顆粒へとサイズが小さくされる。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み生成物及び生成した各顆粒は、活性成分及び薬学的に許容される溶融性結合剤を含む固体分散体を構成する。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み生成物及び生成した各顆粒は、活性成分及び薬学的に許容される溶融性結合剤を含む固体分散体を構成する。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み生成物及び生成した各顆粒は、活性成分、及びＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む固体分散体を構成する。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み生成物及び生成した各顆粒は、活性成分、薬学的に許容される溶融性結合剤及び崩壊剤を含む固体分散体を構成する。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工済み生成物及び生成した各顆粒は、活性成分、ＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び崩壊剤を含む固体分散体を構成する。
【０１８０】
ある種の実施形態において、溶融加工済み生成物は、顆粒にミル粉砕される又は細砕される前に、他の賦形剤又は添加剤とブレンドされる。ある種の実施形態において、溶融加工済み生成物は、顆粒にミル粉砕される又は細砕された後に、他の賦形剤又は添加剤とブレンドされる。例えば、溶融加工済み生成物は、ミル粉砕されて、次に、流動促進剤及び／又は滑沢剤とブレンドされ得る。
【０１８１】
一例において、ＡＰＩ、ポリエチレングリコール、ｐＨ調整剤、崩壊剤及び滑沢剤は、ブレンドされて、次に、溶融加工が施される。こうして生成した生成物は、ミル粉砕されて、任意選択的に、さらなる賦形剤とブレンドされ得る。
【０１８２】
アモルファスの固体分散体などの固体マトリックスは、非限定的に、溶融加工、噴霧乾燥、流動層造粒、共沈殿、凍結乾燥又は他の溶媒蒸発技法などの、様々な技法によって調製され得、溶融加工が、好ましい。
【０１８３】
本明細書において開示されている通り、高い薬物担持量の製剤を開発するための障害の１つは、適切な圧縮性を有する製剤を得ることであった。ある種の実施形態において、本医薬組成物は、溶融加工により製造された錠剤である。いくつかのこのような実施形態において、溶融加工は、最終製剤の圧縮性を犠牲にすることなく、ＡＰＩの流動特性をもたらす。
【０１８４】
＜Ｅ．使用法＞
【０１８５】
少なくとも１つの態様において、本発明は、患者に化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、子宮内膜症を処置する方法を含む。ある種の実施形態において、子宮内膜症を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約１５０ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、１日１回（「ＱＤ」）、投与される。ある種の実施形態において、子宮内膜症を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約２００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、１日２回（「ＢＩＤ」）、投与される。ある種の実施形態において、子宮内膜症を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約３００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、１日２回（「ＢＩＤ」）、投与される。ある種の実施形態において、子宮内膜症を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約６００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、１日１回（ＱＤ）、投与される。
【０１８６】
少なくとも１つの態様において、本発明は、患者に化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、子宮筋腫を処置する方法を含む。ある種の実施形態において、子宮筋腫を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約１５０ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、ＱＤで投与される。ある種の実施形態において、子宮筋腫を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約２００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、ＢＩＤで投与される。ある種の実施形態において、子宮筋腫を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約３００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、ＢＩＤで投与される。ある種の実施形態において、子宮筋腫を処置する方法は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を約６００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本組成物は、ＱＤで投与される。
【０１８７】
ある種の実施形態において、上記の方法のいずれも、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の潜在的な副作用を低減又は軽減するよう、対象にホルモンを投与するステップをさらに含む。例えば、本方法は、エストロゲン、プロゲスチン又はこれらの組合せ物の投与を含むことができる。このような処置は、「アドバック」療法と一般に呼ばれる。
【０１８８】
いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、プロゲスチンなどのプロゲストーゲンを含む。いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、プロゲスチン及びエストロゲンを含む。
【０１８９】
エストロゲン及び／又はプロゲストーゲンは、経口的に、経皮的に又は膣内に投与され得る。アドバック療法に使用するための好適なプロゲストーゲンは、例えば、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチマート、ドロスピレノン及びメドロキシプロゲストーゲンを含む。アドバック療法に使用するための好適なエストロゲンは、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール及びコンジュゲートされているエストロゲンを含む。エストロゲン及びプロゲストーゲンを含有する一緒にされた経口用製剤は、当分野で公知であり、例えば、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、Ａｎｇｅｌｉｑ（登録商標）、ＦｅｍＨＲＴ（登録商標）、Ｊｅｎｔｅｌｉ（商標）、Ｍｉｍｖｅｙ（商標）、Ｐｒｅｆｅｓｔ（商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）及びＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）を含む。
【０１９０】
ある種の実施形態において、エストロゲンは、エストラジオール、エチニルエストラジオール又はコンジュゲートされているエストロゲンである。いくつかのこのような実施形態において、エストロゲンは、エストラジオールである。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールの用量は０．５ｍｇである。他のこのような実施形態において、エストラジオールの用量は１．０ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。いくつかのこのような実施形態において、エチニルエストラジオールは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、エチニルエストラジオールの用量は２．５ｍｅｇである。他のこのような実施形態において、エチニルエストラジオールの用量は５．０ｍｅｇである。いくつかのこのような実施形態において、エストロゲンは、コンジュゲートされているエストロゲンである。いくつかのこのような実施形態において、コンジュゲートされているエストロゲンは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、コンジュゲートされているエストロゲンの用量は０．３ｍｇである。他のこのような実施形態において、コンジュゲートされているエストロゲンの用量は、０．４５ｍｇ又は０．６２５ｍｇである。
【０１９１】
ある種の実施形態において、プロゲストーゲンは、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチマート、メドロキシプロゲステロン又はドロスピレノンである。いくつかのこのような実施形態において、プロゲストーゲンは、経口プロゲステロンである。いくつかのこのような実施形態において、経口プロゲステロンは、周期的（２８〜３０日間のサイクルの最後の１２日間）に使用される。いくつかのこのような実施形態において、経口プロゲステロンの用量は、１００ｍｇ又は２００ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、プロゲストーゲンは、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンである。いくつかのこのような実施形態において、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンの用量は０．１ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンの用量は０．５ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、ノルエチンドロン又は酢酸ノルエチンドロンの用量は１．０ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、プロゲストーゲンは、ノルゲスチマートである。いくつかのこのような実施形態において、ノルゲスチマートは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、ノルゲスチマートの用量は０．０９ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、プロゲストーゲンは、メドロキシプロゲステロンである。いくつかのこのような実施形態において、メドロキシプロゲステロンは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、メドロキシプロゲステロンの用量は１．５ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、メドロキシプロゲステロンの用量は、２．５ｍｇ又は５ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、プロゲストーゲンは、ドロスピレノンである。いくつかのこのような実施形態において、ドロスピレノンは、１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、ドロスピレノンの用量は、０．２５ｍｇである。いくつかのこのような実施形態において、ドロスピレノンの用量は、０．５ｍｇである。
【０１９２】
ある種の実施形態において、アドバック療法は、酢酸ノルエチンドロンなどのノルエチステロンプロドラッグを含む。いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、エストラジオールを含む。したがって、いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンは、経口により１日１回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、エストラジオールは、１日あたり約０．５ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは、１日あたり約０．１ｍｇの量で投与される。他のこのような実施形態において、エストラジオールは、１日あたり約１．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは、１日あたり約０．５ｍｇの量で投与される。代替的に、ある種の実施形態において、エストラジオールは、連続的に投与され、酢酸ノルエチンドロンは、月経周期の最後の１２〜１４日の間に、１日１回、投与される。
【０１９３】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の用量は、１日２回、投与される。いくつかのこのような実施形態において、アドバック療法は、１日１回、投与される。化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の投与は、アドバック療法の実施前、その直前、その最中、その直後、又はその後であってもよい。
【０１９４】
ある種の実施形態において、ある用量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、３００ｍｇ）は、エストロゲンとプロゲストーゲン（例えば、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）との組合せ物などの、アドバック療法と一緒に午前中に投与され、ある用量の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、３００ｍｇ）は、アドバック療法なしに、夕刻に投与される。
【０１９５】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、アドバック療法と共パッケージされる。例えば、ブリスターパックは、ある用量分の化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、及びある用量分のアドバック療法を含有することができる。
【０１９６】
ある種の実施形態において、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、アドバック療法との固定用量組合せ物中に存在する。例えば、カプセル剤は、化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩を含むカプレット剤若しくは錠剤を含有することができ、エストロゲン及びプロゲストーゲン（例えば、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）の組合せ物などのアドバック療法を含むカプレット剤若しくは錠剤を含有することができる。いくつかのこのような実施形態において、カプセル剤は、３００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。
【０１９７】
本明細書に記載されている医薬組成物、方法及び使用は、以下の例示的な実施形態及び実施例を参照することにより、一層良好に理解され、上記の例示的な実施形態及び実施例は、本発明の範囲の例示として含まれており、これを限定するものではない。
【実施例】
【０１９８】
Ｆ．実施例
以下の実施例は、製剤開発の間に直面したある種の難題を実証し、これらの難題を克服する製剤を記載する。
【０１９９】
［実施例１］  製剤Ｆ１及びＦ２
【０２００】
表３は、開示した製剤の構成成分の追加的な非限定例、及び製剤の重量百分率（ｗ／ｗ）を示している。以下の表中に参照されている化合物Ａは、化合物Ａのナトリウム塩であり、対応する重量百分率は、その塩形態に基づいて示されている。
【０２０１】
【表８】
2020531475.tif 000012
【０２０２】
ａ非コーティング錠剤の重量に基づいて与えられる割合。百分率の合計は、四捨五入のために１００％にならないことがある。
【０２０３】
製剤Ｆ２は、９００ｍＬのリン酸ナトリウム中、ｐＨ６．８、３７℃及びパドル速度５０ｒｐｍにおいて、米国薬局方装置ＩＩを使用して、溶解に関する試験を行った。製剤Ｆ２錠剤の溶解プロファイルが、図２に示されている。
【０２０４】
［実施例２］  化学安定性に及ぼす抗ゲル化剤の影響の検討
【０２０５】
製剤中の化合物Ａの化学安定性に及ぼす抗ゲル化（ｐＨ調整）剤の影響を調査するため、様々な比の化合物Ａと抗ゲル化剤、炭酸ナトリウムを含有する製剤を、以下の通り調製した：
【０２０６】
【表９】
2020531475.tif 000013
【０２０７】
９５ｇの化合物Ａ、９．５ｇの無水炭酸ナトリウム、７．６６ｇのポリエチレングリコール３３５０及び７．６６ｇのクロスポビドンを秤量して、事前にブレンドした。続いて、３０メッシュのふるいにふるいがけした後、この粉末混合物に１．６ｇの二酸化ケイ素を加え、さらに５分間、ブレンドした。この粉末ブレンドは、２００〜６００ｍｇ／時及び１２３〜１２４℃において、４００ｒｐｍの軸速度を用い、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｐｈａｒｍａ１１二軸押出成形器を使用して溶融造粒した。この顆粒は、５０００ｒｐｍにおいて、インパクトフォワード（Ｉｍｐａｃｔ  ｆｏｒｗａｒｄ）及び０．０３３”の丸形ふるい付きフィッツミルを用いて、オフホワイトの不透明な押出物をミル粉砕することにより得た。ミル粉砕した造粒物は、残りのふるいがけした二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び表ｘに示されている様々な量の炭酸ナトリウムと混合して、それぞれ、製剤＃１〜４に関する粉末ブレンドを生成した。個々の最終ブレンドはそれぞれ、１０００〜１４００ｌｂｓの圧縮力によるカーバープレス（Ｃａｒｖｅｒ  ｐｒｅｓｓ）を使用して錠剤に圧縮した。調製した最終錠剤製剤は、それぞれ、４：１、６：１、８：１及び１０：１  ｗ／ｗの比の化合物Ａ対炭酸ナトリウムを含有する。２：１  ｗ／ｗの比の化合物Ａ対炭酸ナトリウムを有する対照製剤（＃５）の錠剤を、パイロットスケールにおいて、Ｍｉｃｒｏ２７ＰＨ二軸押出成形器において、同じ工程ステップを使用して調製した。
【０２０８】
製剤＃１〜５の錠剤を、ねじ式栓を備えるガラス製シンチレーションバイアルに入れて、応力下、及び高温多湿（すなわち、それぞれ、５０℃／７５％  ＲＨ又は４０℃／７５％  ＲＨ）による加速試験条件下において保管した。２：１  ｗ／ｗの比の化合物Ａ対無水炭酸ナトリウムを含有する製剤＃５は、適度な抗ゲル化特性及び許容可能な長期安定性をもたらすことが示されているので、対照として使用した。所定の時間間隔において錠剤試料を採取し、含有量、分解生成物及び水分含量について分析した。これらの安定性結果が、図１０に示されている。分解生成物であるラクタムは、製剤中のｐＨ変化に最も敏感であるので、安定性成績の指標として使用した。この検討により、すべての試験錠剤製剤は、一層高い水分含有率であるのも関わらず、対照製剤と同等の許容可能な安定性があることが実証された。化合物Ａの１０％という低い抗ゲル化剤（炭酸ナトリウム）レベルにおいて、アッセイ結果及びラクタム分解物のレベルは、それぞれ、９０〜１１０％及び０．５％という製品の規格制限値内に十分ある。化合物Ａの分解生成物の１つは、ラクタム部分を有する化合物Ｂである。このラクタム部分は、多数の技法を使用して決定することができる。一実施形態において、ラクタム部分は、２７５ｎｍにおいて、紫外線（ＵＶ）検出を伴う逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定する。ＨＰＬＣシステムは、１．１ｍＬ／分の流速を用いるＣ８カラムからなる。カラム温度は、分析全体にわたり、５０℃に維持する。移動相Ａと移動相Ｂのどちらも、適用し、移動相Ａは、水：トリエチルアミン：酢酸の比が１００：０．１：０．０６（ｖ／ｖ）を有するトリエチルアミン／酢酸緩衝溶液（ｐＨ５．３）であり、移動相Ｂは、アセトニトリルである。希釈液は、５０：５０（ｖ／ｖ）の比のトリエチルアミン／酢酸緩衝溶液及びアセトニトリルである。検出限界の標準品は、約０．０６μｇエラゴリクス遊離形態／ｍＬの正確に既知の濃度を有する希釈液において調製する。ラクタム部分に関する典型的な相対保持時間（ＲＲＴ）は、約１．４８であり、正規化ファクター（ＮＦ）は、１．０８である。
【０２０９】
［実施例３］  様々な抗ゲル化（ｐＨ調整）剤を含む製剤の安定性検討
【０２１０】
製剤中の化合物Ａの化学安定性に及ぼす様々な抗ゲル化（ｐＨ調整）剤の影響を調査するため、様々な比の化合物Ａと代わりのｐＨ調整剤、アルギニン及びオイドラギットＥ  ＰＯを含有する製剤を、以下の通り調製した：
【０２１１】
【表１０】
2020531475.tif 000014
【０２１２】
９．３ｇの化合物Ａ、０．７５ｇのポリエチレングリコール３３５０、０．７５ｇのクロスポビドン及び２．３２５ｇのアルギニン（製剤Ａ）又は４．６５ｇのオイドラギットＥ  ＰＯ（製剤Ｂ）を秤量して、事前ブレンドした。続いて、３０メッシュのふるいにふるいがけをした後に、この粉末混合物に０．０９ｇの二酸化ケイ素を加え、１０分間、ブレンドした。０．１５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、さらに１分間、ブレンドした。各粉末ブレンドはそれぞれ、２０００ｌｂｓの圧縮力によるカーバープレスを使用して錠剤に圧縮した。製剤Ａ及びＢの最終錠剤は、それぞれ、４：１及び２：１  ｗ／ｗの比の化合物Ａ対アルギニン及びオイドラギットＥを含有する。製剤Ｃは、抗ゲル化剤を含有しない。
【０２１３】
製剤Ａ及びＢの錠剤を、ねじ式栓を備えるガラス製シンチレーションバイアルに入れて、応力下、及び高温多湿（すなわち、それぞれ、５０℃／７５％  ＲＨ又は４０℃／７５％  ＲＨ）による加速試験条件下において保管した。ｐＨ調整剤を含有しない製剤Ｃを対照として使用した。所定の時間間隔において錠剤試料を採取し、含有量、分解生成物及び水分含量について分析した。これらの安定性結果が、図１１に示されている。分解生成物であるラクタムは、製剤中のｐＨ変化に最も敏感であるので、安定性成績の指標として使用した。
【０２１４】
この検討により、製剤ＡとＢのどちらも、対照製剤と同等な許容可能な安定性があることが実証された。ｐＨ調整剤として、アルギニン又はオイドラギットＥを使用すると、アッセイ結果、錠剤水分及びラクタム分解物のレベルの変化は、対照製剤のレベルと類似している。ラクタムレベルは、生成物の規格制限値である０．５％の範囲内に十分にあった。
【０２１５】
［実施例４］  Ｆ２の薬物動態パラメーター
【０２１６】
絶食条件において、Ｆ２、エストラジオール（Ｅ２）及び酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）の固定用量組合せ物の単回用量分の生体利用率を評価するための検討を行った。３００ｍｇのＦ２錠剤及び１ｍｇ／０．５ｍｇのＥ２／ＮＥＴＡ錠剤を含有する単一カプセル剤を、健常な３６名の成人閉経前女性に投与した。薬物動態パラメーターが、表４に示されている。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞に関するデータが、平均値（％ＣＶ）として表されている。Ｔｍａｘに関するデータは、中央値（分−ｍａｘ）として表されている。Ｔ１／２に関するデータは、協調平均値（偽ｓｄ）として表されている。
【０２１７】
【表１１】
2020531475.tif 000015
【０２１８】
［実施例Ａ−１］  子宮筋腫及び非優勢腺筋症を有する女性の部分群における、エラゴリクスの有効性及び安全性
【０２１９】
腺筋症は、子宮筋組織内部における、子宮膜の良性組織の成長というエストロゲン依存性疾患であり、重度の月経出血（ＨＭＢ）及び月経困難を伴う。腺筋症は、子宮を正常に覆っている子宮内膜の組織が、内部から飛び出し、子宮の筋壁にまで増殖している場合に起こる。場所を逸脱した子宮内膜組織が、各月経周期の間、通常（肥厚化、破壊及び出血）通り、働き続ける。大きくなった子宮、及び疼痛のある重度の生理をもたらす恐れがある。症状は、子供を出産後、出産年齢の後半に始まることが最も多い。腺筋症の原因は、依然として不明であるが、この疾患は、通常、更年期を過ぎるとなくなる。腺筋症に起因する重度の不快感を経験する女性の場合、ある処置が一助となり得るが、子宮摘出が唯一の治療法である。時として、腺筋症は、無症候性である、兆候又は症状を引き起こさない、又は、唯一軽度の不快感がある。他の例において、腺筋症は、以下：重度の又は長く続く月経出血、月経中の重度の痙攣、又は鋭い刃物で刺すような骨盤痛（月経困難）、生理期間にわたり続く月経痙攣及び年齢を重ねるにつれて起こる悪化、性交中の疼痛、並びに月経期間に出る（ｐａｓｓ）血栓を引き起こす恐れがある。
【０２２０】
ＵＦ及び腺筋症を有する女性の部分群における、エラゴリクスの有効性及び安全性の解析を行った。
【０２２１】
患者及び方法：ＨＭＢ（≧８０ｍｌ／月）及びＵＦを有する閉経前女性において、エラゴリクス（コホート１、３００ｍｇを１日２回［ＢＩＤ］及びコホート２、６００ｍｇを１日１回［ＱＤ］）、エラゴリクスと０．５ｍｇのエストラジオール（Ｅ２）／０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）、及びエラゴリクスと１．０ｍｇのＥ２／０．５ｍｇのＮＥＴＡの安全性及び有効性を評価する、６か月間の無作為化した、二重盲検のプラセボを対照とする２つのコホートの第２ｂ相臨床試験を行った。この臨床試験において検討したエラゴリクスは、化合物Ａのナトリウム塩を含んだ。
【０２２２】
対象はすべて、超音波を用いて評価し、サブセットは、ＭＲＩによってやはり自発的に評価を受けた。女性が、優勢状態（超音波／ＭＲＩにより、子宮筋層の＞５０％）として、びまん性又は部分性腺筋症の形跡を有した場合、この検討から除外した。ベースラインにおいて、非優勢腺筋症（超音波／ＭＲＩ）であると確認された女性の部分群において、有効性及び安全性を事後評価した。月経による血液喪失（ＭＢＬ）は、生理用品から定量した（アルカリヘマチン）。複合一次エンドポイントは、最後の２８日間の処置におけるベースラインからの、ＨＭＢ及び＜８０ｍＬであるＭＢＬの≧５０％低下を有した女性の割合とした。有害事象（ＡＥ）を記録した。
【０２２３】
結果：この検討において処置した５６７名の女性のうち、８６名の女性（１５％；コホート１、ｎ＝３２；コホート２、ｎ＝５４）は、腺筋症であることが確認された（超音波及び／又はＭＲＩ）。確認された腺筋症を有する女性の大多数（７２％）は黒人であり、８７％が、ベースラインにおいて、≧２５ＢＭＩを有した。処置の最後の２８日間に、ＨＭＢ及び＜８０ｍＬの月経による血液喪失（ＭＢＬ）がベースラインから≧５０％の低下を有した、コホート１における女性の割合は、プラセボ（ｎ＝１０）の場合、４０％であり、エラゴリクス  ３００ｍｇ  ＢＩＤ（ｎ＝５）の場合、８０％であり、エラゴリクス  ３００ｍｇ  ＢＩＤと０．５ｍｇ  Ｅ２／０．１ｍｇ  ＮＥＴＡ（ｎ＝１２）との場合、８３％であり、エラゴリクス  ３００ｍｇ  ＢＩＤと１．０ｍｇ  Ｅ２／０．５ｍｇ  ＮＥＴＡ（ｎ＝５）との場合、１００％であり、コホート２における女性の割合は、プラセボ（ｎ＝１６）の場合、１３％であり、エラゴリクス  ６００ｍｇ  ＱＤ（ｎ＝１３）の場合、９２％であり、エラゴリクス  ６００ｍｇ  ＱＤと０．５ｍｇ  Ｅ２／０．１ｍｇ  ＮＥＴＡ（ｎ＝１４）との場合、９３％であり、エラゴリクス  ６００ｍｇ  ＱＤと１．０ｍｇ  Ｅ２／０．５ｍｇ  ＮＥＴＡ（ｎ＝９）との場合、８９％であった。薬物検討に関連する又はこれに関連しない、少なくとも１つのＡＥは、コホート１において、プラセボ群（ｎ＝１０）の９０％、及びエラゴリクス処置群（ｎ＝２２）の７７％に報告があり、コホート２において、プラセボ群（ｎ＝１６）の８８％、及びエラゴリクス処置群（ｎ＝３８）の６７％に報告があった。
【０２２４】
［実施例Ａ−２］  症候性腺筋症を有する女性におけるエラゴリクスの安全性及び有効性
【０２２５】
症候性腺筋症を有する年齢が１８〜５１歳の閉経前女性において、プラセボに比べ、Ｅ２／ＮＥＴＡ（エストラジオール１ｍｇ／酢酸ノルエチンドロン  ０．５ｍｇ  ＱＤ）と組み合わせたエラゴリクス３００ｍｇ  ＢＩＤの安全性、有効性及び耐容性を臨床試験において評価する。
【０２２６】
アドバック処置と等価なエラゴリクス３００ｍｇ  ＢＩＤは、症候性腺筋症を有する女性において、重度の月経出血（ＨＭＢ）及び骨盤痛を低減することが予期される。既に記載した通り、アドバック及びエラゴリクスの別の用量は、症候性腺筋症の処置にも使用することができる。
【０２２７】
エラゴリクスが効果的かつ安全であることを見出すことができた評価の様々な態様は、以下を含むことができる：
（ａ）６か月時において、月経による血液喪失（ＭＢＬ）がベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下。
（ｂ）３か月時における、骨盤痛の臨床的に有意な低下（ベースラインからの＞３０％の低下として定義）。このアセスメントは、同様に、鎮痛剤などの他の共投薬を考慮に入れる。
（ｃ）３か月時において、ＭＢＬがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｄ）１２か月時において、ＭＬＢがベースラインから＞５０％の低下を伴う、重度の月経出血の＜８０ｍｌ／月への低下、
（ｅ）６か月時における、骨盤痛のベースラインからの臨床的に有意な低下（＞３０％の低下として定義）。このアセスメントは、同様に、鎮痛剤などの他の共投薬を考慮に入れる。
（ｆ）プラセボに比べた、ベースラインからのＭＢＬ体積平均変化、
（ｇ）無月経＋／−点状出血により定義される出血の抑制、
（ｈ）月経期の全体にわたって続く月経痙攣の抑制、
（ｉ）性交の間の疼痛の低減、又は
（ｊ）月経期中に出る血栓の低下。
【０２２８】
安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、子宮内膜のアセスメント（子宮内膜の厚み及び生検）、骨盤の超音波［ＴＡＵ（経腹超音波）／ＴＶＵ（経膣超音波）］、臨床検査室検査及び有害事象のモニタリングを含むことができる。
【０２２９】
［実施例Ａ−３］  子宮内膜症に関連する状態における、エラゴリクスの安全性及び有効性
【０２３０】
（Ｉ）エラゴリクスは、脳下垂体におけるＧｎＲＨ受容体に競合的に結合することによって内因性ＧｎＲＨシグナル伝達を遮断する、経口的に投与される短期作用型の選択的非ペプチド低分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストである。エラゴリクスの投与は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルの用量依存的抑制をもたらし、卵巣の性ホルモンである、エストラジオール及びプロゲステロンの血中レベルの低下をもたらす。ＬＨ及びＦＳＨ抑制は、投与時間内に始まり、エラゴリクスの中止時に容易に反転可能である。
【０２３１】
（ａ）薬力学：排卵及びエストラジオールに及ぼす影響
健常な女性における３回の月経周期の検討経過の間に、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤ及び２００ｍｇ  ＢＩＤにより、排卵率はそれぞれ、約５０％及び３２％になった。子宮内膜症を有する女性における第３相検討において、エストラジオールの約５０ｐｇ／ｍＬへの部分抑制が、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤの場合に観察された一方、エラゴリクス２００ｍｇ  ＢＩＤによる処置後に、エストラジオールの約１２ｐｇ／ｍＬまでのほぼ完全な抑制が観察された。
【０２３２】
（ｂ）ＱＴ間隔に及ぼすエラゴリクスの影響
エラゴリクスは、ＱＴｃ間隔を延長しない。ＱＴｃ間隔に及ぼすエラゴリクス（最大１２００ｍｇ）の影響を、活性を制御（モキシフロキサシン４００ｍｇ）した徹底的なＱＴ検討において評価した。エラゴリクスの治療濃度の１７〜２３倍（それぞれ、２００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＱＤレジメンに対する）時において、エラゴリクスは、ＱＴｃ間隔を延長しなかった。
【０２３３】
（ＩＩ）健常な対象におけるエラゴリクスの薬物動態特性が、表Ａ−１に示されている。定常状態の薬物動態パラメーターが、表Ａ−２に示されている。
【０２３４】
【表１２】
2020531475.tif 000016
【０２３５】
【表１３】
2020531475.tif 000017
【０２３６】
（ＩＩＩ）特定の集団における薬物動態
（ａ）腎臓障害
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、腎臓障害によって調整されない。平均曝露は、正常な腎機能を有する女性と比べて、中度から重度の、又は末期の腎不全（透析を受けている女性を含む）を有する女性と類似している。
【０２３７】
（ｂ）肝障害
エラゴリクス曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、正常な肝機能を有する女性と軽度の肝障害を有する女性との間において類似している。中度及び重度の肝障害を有する女性におけるエラゴリクス曝露は、正常な肝機能を有する女性からの曝露の、それぞれ、約３倍及び７倍である。
【０２３８】
（ＩＶ）薬物の相互作用検討
薬物相互作用検討は、エラゴリクス、及び共投与される可能性が高い他の薬物、及び薬物動態相互作用に対するプローブとして一般に使用される薬物と共に行った。表Ａ−３及びＡ−４は、エラゴリクスが、潜在的に臨床的に適切な変化を示した他の薬物と共投与された場合の、薬物動態影響を要約している。
【０２３９】
【表１４】
2020531475.tif 000018
【０２４０】
【表１５】
2020531475.tif 000019
【０２４１】
（Ｖ）薬物相互作用
（ａ）エラゴリクスが他の薬物に影響を及ぼす可能性
エラゴリクスは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ酵素の低度から中度の誘発物質である。エラゴリクスとの共投与により、ＣＹＰ３Ａの基質である薬物の血漿中濃度が低下し得る。
【０２４２】
エラゴリクスは、３００ｍｇ  ＢＩＤ又は４００ｍｇ  ＱＤ又は６００ｍｇ  ＱＤなどの、２００ｍｇ  ＢＩＤ以上において、排出トランスポーターＰ−グリコタンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤となる。エラゴリクス２００ｍｇ  ＢＩＤとの共投与により、Ｐ−ｇｐの基質である薬物の血漿中濃度が低下し得る。
【０２４３】
（ｂ）他の薬物がエラゴリクスに影響を及ぼす可能性
エラゴリクスは、ＣＹＰ３Ａ、Ｐ−ｇｐ及び有機陰イオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１の基質である。エラゴリクスが、ＣＹＰ３Ａ又はＰ−ｇｐを阻害する薬物と共投与される場合、臨床的に有意な相互作用は予期されない。
【０２４４】
エラゴリクスを、ＣＹＰ３Ａを誘発する薬物と共投与すると、エラゴリクスの血漿中濃度が低下し得る。
【０２４５】
エラゴリクスを、ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬物と共投与すると、エラゴリクスの血漿中濃度が向上し得る。強力なＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤とエラゴリクス２００ｍｇ  ＢＩＤレジメンとの使用は推奨されない。
【０２４６】
（ｃ）確定された、及び他の潜在的薬物相互作用
表Ａ−５は、同時投与薬物の濃度に及ぼすエラゴリクスの共投与の影響、及びエラゴリクスに及ぼす同時投与薬物の影響を示している。
【０２４７】
【表１６】
2020531475.tif 000020
【０２４８】
（ｄ）エラゴリクスとの臨床的に有意な相互作用が観察されない薬物
エラゴリクスが、以下の医薬：ケトコナゾール、フルコナゾール、セルトラリン及びノルエチンドロン、又は他のプロゲスチン単独避妊薬と共投与された場合、用量調整は必要としない。
【０２４９】
（ＶＩ）非臨床的毒性学
（ａ）発癌性
２年間の発癌性検討（マウス及びラットにおいて実施）により、いかなる用量においても、マウスに腫瘍の増大がないことが明らかになったが、高用量（女性において、２００ｍｇ  ＢＩＤに関すると、安全性の１３倍の差）のラットにおいて、甲状腺（雄及び雌）及び肝臓（雄のみ）の腫瘍の増大が発生した。ラットの腫瘍は、種特異的なものとして特定され、ヒトにとって無視できる程度の関連性であった。この結論は、甲状腺及び肝臓の腫瘍がラットに特異的であり得、高用量における肝臓の薬物代謝酵素の誘発により発生した可能性を証明するために行った、甲状腺及び肝臓への影響に関連する継続探索検討に基づいたものである。
【０２５０】
（ｂ）突然変異誘発
変異原性検討は、インビトロ及びインビボにおける試験系を使用して、エラゴリクスを用いて行った。これらの検討により、突然変異性又は染色体異常誘発性の可能性の証拠はもたらされなかった。
【０２５１】
（ｃ）出産能の機能障害
出産能及び生殖器に及ぼす影響を、ラット及びサルを用いる検討において評価し、この検討は、ＧｎＲＨ受容体結合親和性における種の差異を調整すると、ラットの場合、ＭＲＨＤにおいてＡＵＣ未満の血漿中濃度となること、及びサルの場合、約０．２８倍〜９．９倍となることが確立された。ラットにおいて、出産能検討（用量５０、１５０、３００ｍｇ／ｋｇ／日）において影響はないが、反復用量検討（６００、８００ｍｇ／ｋｇ／日の用量）において、卵巣における黄体の退行及び低下が観察された。サルの反復用量検討（７５、１５０、３００及び６００ｍｇ／ｋｇ／日）において、すべての用量において、生殖器（子宮頚部、子宮及び膣）の可逆的な萎縮が観察された。ヒトにおけるエラゴリクスの薬理学的作用に基づくと、出産能に対する可逆的な影響が、女性において予期され得る。
【０２５２】
（ＶＩＩ）臨床検討
関連疼痛を伴う子宮内膜症の管理における、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤ及び２００ｍｇ  ＢＩＤの有効性を、１６８６名の閉経前女性において、２つの国際的な二重盲検のプラセボ対照試験（検討ＥＭ−Ｉ及びＥＭ−ＩＩ）において、及び２つの非対照盲検拡張検討（検討ＥＭ−ＩＩＩ及びＥＭ−ＩＶ）において実証した。各プラセボ対照試験は、６か月間の処置にわたる、子宮内膜症関連疼痛の低下を評価した。ＥＭ−Ｉ及びＥＭ−ＩＩの検討を完了した女性の７５％超が、追加の６か月間の処置期間の拡張検討に登録した。処置後の最大１２か月間、対象を追跡した。図３〜７を参照されたい。
【０２５３】
（ａ）疼痛の低下
共主要有効性エンドポイントは、プラセボと比較した、３か月時における、月経困難、及び月経に関連しない骨盤痛（非月経骨盤痛［ＮＭＰＰ］としても知られている）に対する応答者の割合とした。一次解析は、前の２４時間にわたり、疼痛、及び日常の活動に及ぼす影響を評価するよう患者に依頼した毎日の記録日誌を使用して、上記のエンドポイントを独立して評価した。毎日の子宮内膜症疼痛インパクトスケールは、患者が報告する疼痛レベルはない、軽度、中度又は重度（それぞれ、０〜３のスコアに関連付ける）からなり、各スコアに対して、機能的な構成要素を含ませた。
【０２５４】
女性が、子宮内膜症関連疼痛のために鎮痛剤の使用を増やすことなく、月経困難及び／又はＮＭＰＰの臨床的に有意な低下を経験した場合、その女性を応答者として定義した。
【０２５５】
一層高い割合の、プラセボに比べ、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤ又は２００ｍｇ  ＢＩＤにより処置された女性が、３か月時に、用量依存的に、月経困難及びＮＭＰＰに対する応答者となった。有効性の持続は、６か月にわたり観察された［表Ａ−６を参照されたい。］。
【０２５６】
性交疼痛は、毎日の子宮内膜症疼痛インパクトスケールを使用して、二次エンドポイントとして評価した。
【０２５７】
一層高い割合の、プラセボに比べ、エラゴリクス２００ｍｇ  ＢＩＤにより処置した女性が、３か月〜６か月時に、性交疼痛の臨床的に有意な低下を報告した。
【０２５８】
【表１７】
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【０２５９】
エラゴリクス処置群はどちらも、月経困難スコアの平均値はベースラインから低下し、これは、１か月時点に開始したプラセボよりも統計学的に有意性が高く、６か月間にわたり持続した。
【０２６０】
これらの検討における女性はまた、０（疼痛なし）〜１０（これまでで最悪の疼痛）までの範囲のスケールに関して、数値評点スケール（ＮＲＳ）を使用して、子宮内膜症の疼痛の毎日の自己アセスメントを提出した。エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤ及び２００ｍｇ  ＢＩＤを服用した女性は、３か月時及び６か月時に、プラセボと比べて、ＮＲＳスコアの統計学的に（ｐ＜０．００１）非常に有意な低下を報告した。
【０２６１】
対照検討ＥＭ−Ｉ及びＥＭ−ＩＩにおいて、元々、エラゴリクスを服用していた患者が、その用量を維持した、２つの盲検拡張検討ＥＭ−ＩＩＩ及びＥＭ−ＩＶにおいて、月経困難、ＮＭＰＰ及び性交疼痛が改善した持続期間が、合計で１２か月となることが実証された。検討ＥＭ−ＩＶにおいて、エラゴリクスが食物と共に服用される、及び食物と一緒に服用されない場合、有効性は維持された。
【０２６２】
検討ＥＭ−ＩＩからの有効性エンドポイントに関する結果は、検討ＥＭ−Ｉにおいて観察されたものと一致した。
【０２６３】
（ｂ）疼痛用医薬使用の低減
これらの検討において、エラゴリクス２００ｍｇ  ＢＩＤを服用した女性は、子宮内膜症関連疼痛を処置するために使用されるオピオイド（アセトアミノフェンを含むヒドロコドン）又はナプロキセンレスキュー薬の量を、ベースラインにおいて必要な量と比べて減量した。さらに、プラセボを服用した女性と比べると、エラゴリクス  ２００ｍｇ  ＢＩＤを服用した女性の場合、オピオイド又はナプロキセンレスキュー薬を使用した、１か月あたりの日数の割合が有意に低下した。これらの効果は、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤを服用した女性の場合、それほど一貫して観察されなかった。図７を参照されたい。プラセボと比べると、２００ｍｇ  ＢＩＤエラゴリクス群は、３か月〜６か月時に、１日あたりのオピオイド丸剤の平均数の変化率のベースラインからの有意な低下を有した。疼痛の低下は、例えば、処方され得る、又は一般市販薬に見出され得る、処方オピオイド又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ナプロキセン又はアセトアミノフェン）などの、疼痛用医薬の低下によって反映され得る。１５０ｍｇを１日１回又は１日２回にすると、疼痛用医薬の服用が低減することがやはり予期され、疼痛が低下したことを示し、同様に、１日１回又は１日２回の服用に関わらず、３００ｍｇの用量により、疼痛用医薬の摂取量が低下すること、及び疼痛の低下を示すことが予期される。プラセボと比較した、２つの第３相試験における、レスキュー鎮痛剤の使用のこのプールした解析において、（１）エラゴリクス  １５０  ＱＤ及び２００  ＢＩＤの用量はどちらも、レスキューオピオイド医薬が服用された日数の割合の有意な低下を示した、（２）２００ｍｇ  ＢＩＤのエラゴリクス用量は、毎日のピル数の平均割合の有意な低下を示した、（３）各エラゴリクス群における女性は、オピオイド用量を増加したものはほとんどおらず、一層多くの女性が、オピオイド用量の減量、又は安定したオピオイド用量を有した。
【０２６４】
ＥＭ−１及びＥＭ−２において、患者の５９％及び６０％が、ベースライン時において、オピオイドレスキュー鎮痛剤を疼痛に使用した。ベースライン時に使用されたオピオイドレスキュー鎮痛剤は、主に、５／３００〜３２５ｍｇ及び３０／３００〜５００ｍｇの強度のヒドロコドン／アセトアミノフェン（ＨＣ／ＡＰＡＰ）及びコデイン／ＡＰＡＰであった。ＥＭ−１において、ベースライン時にオピオイドを服用している患者のすべてのうち、それぞれ、９８％及び２％が、ＨＣ／ＡＰＡＰ及びコデイン／ＡＰＡＰを服用した。ＥＭ−２において、ベースライン時にオピオイドを服用した患者のすべてのうち、５０％が、ＨＣ／ＡＰＡＰを服用し、１６％が、コデイン／ＡＰＡＰを服用し、３％が、コデインを服用し、３２％が、トラマドール／ＡＰＡＰを服用した。
【０２６５】
（ｃ）出血パターンに及ぼす影響
月経出血パターンに及ぼす影響
月経出血に及ぼすエラゴリクスの影響を、毎日、電子記録日誌を使用して、最大１２か月間、評価し、この場合、対象は、その月経出血流（最後の２４時間にある場合）を、点状出血、軽度、中度又は重度として分類した。エラゴリクスは、月経出血を報告した対象において、出血及び点状出血した平均日数、並びに出血強度の用量依存的低下をもたらした。
【０２６６】
【表１８】
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【０２６７】
エラゴリクスはまた、処置期間にわたり、無月経の女性（５６日間の間隔において、出血又は点状出血がないものとして定義）の割合が、用量依存的に向上することも実証した。処置の最初の６か月の間の無月経の発生率は、エラゴリクス１５０ｍｇを１日１回の場合、６〜１７％の範囲となり、エラゴリクス２００ｍｇを１日２回の場合、１３〜５２％の範囲となり、プラセボの場合、１％未満の範囲となった。処置の第２の６か月の間、無月経の発生率は、エラゴリクス１５０ｍｇを１日１回の場合、１１〜１５％の範囲となり、エラゴリクス２００ｍｇを１日２回の場合、４６〜５７％の範囲となった。
【０２６８】
１日１回の１５０ｍｇのエラゴリクスによる治療の６か月後、停止後の月経の回復は、それぞれ、１か月、２か月及び６か月以内に、５９％、８７％及び９５％の女性によって報告された。１日２回の２００ｍｇのエラゴリクスによる治療の６か月後、処置の停止後の月経の回復は、それぞれ、１か月、２か月及び６か月以内に、６０％、８８％及び９７％の女性によって報告された。
【０２６９】
１日１回の１５０ｍｇのエラゴリクスによる治療の１２か月後、処置の停止後の月経の回復は、それぞれ、１か月、２か月及び６か月以内に、７７％、９５％及び９８％の女性により報告された。１日２回の２００ｍｇのエラゴリクスによる治療の１２か月後、処置の停止後の月経の回復は、それぞれ、１か月、２か月及び６か月以内に、５５％、９１％及び９６％の女性により報告された。
【０２７０】
（ＶＩＩ）授乳
リスク要約：ミルク生成に及ぼすエラゴリクスの影響、母乳におけるその存在又は授乳された子供に及ぼすエラゴリクスの影響を評価するためのヒト検討は行われていない。エラゴリクス及びその代謝産物がヒトの母乳に存在するかどうかが、ヒトのミルク生成に影響を及ぼす、又は授乳を受けた幼児に影響を及ぼすことは知られていない。
【０２７１】
（ａ）ラットにおいて、エラゴリクスは、ミルクを介して、最小限しか分泌されない。
【０２７２】
授乳の発達上及び健康上の利益は、エラゴリクスに対する母体の臨床的必要性、及びエラゴリクスからの授乳を受けた児童に及ぼす任意の潜在的な有害作用と合わせて考慮されるべきである。
【０２７３】
（ｂ）データ：動物データ
妊娠ラットに、妊娠期間及び授乳期間全体にわたり、エラゴリクスを含有する食事を与えて、１日あたり、４００ｍｇ／ｋｇのエラゴリクス用量にした。看護中、母マウス及び同腹マウスを給餌制限群及び非制限群に分けて、母体のミルク中にエラゴリクスが分泌されたかどうかを決定した。出産して１０日目及び２０日目において、給餌の制限された餌を受けた同複マウスの子供におけるエラゴリクスの血漿中濃度は、測定不能であった。給餌の制限されない群の子供マウスにおいて、エラゴリクス血漿中濃度は測定可能であり、母体の血漿中濃度の約１％であった。授乳を介した曝露の代わりとして、同腹マウスにおける血漿中濃度を使用すると、エラゴリクスは、ミルク中に最小限しか分泌されないと考えられる。
【０２７４】
（ＩＸ）有害反応
（ａ）臨床試験の経験
臨床試験は、幅広い様々な条件において行われるので、薬物の臨床試験に観察された有害反応の割合は、別の薬物の臨床試験における割合と直接、比較することができず、臨床実践において観察される割合を反映していない可能性がある。
【０２７５】
エラゴリクスの安全性は、合計が９５２名の女性を１５０ｍｇ  ＱＤ又は２００ｍｇ  ＢＩＤにより処置した、２つの６か月間のプラセボを対照とする臨床検討（検討ＥＭ−Ｉ及び検討ＥＭ−ＩＩ）において評価した。集団の年齢範囲は、１８〜４９歳であった。６か月間の処置を完了し、診断基準を満たした女性は、最大１２か月間の全処置期間の間、２つの６か月間の拡張盲検検討において処置を継続した。
【０２７６】
（ｂ）検討中止に至る有害反応（＞１％）
この２つの対照検討（ＥＭ−Ｉ及びＥＭ−ＩＩ）において、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤにより処置された患者の５．５％、及びエラゴリクス２００ｍｇ  ＢＩＤにより処置された患者の９．６％が、有害反応により治療を中止した。どちらの剤形の場合の中止も、一過性熱感（０．８％及び２．５％）及び吐き気（０．８％及び１．５％）によるものが最も共通するものであった。一過性熱感及び吐き気のために中止した大部分は、治療の最初の２か月以内に発生した。対照検討において６か月間、エラゴリクス１５０ｍｇをＱＤで服用した後の拡張検討の間に、一過性熱感のためのこれを中止した女性は皆無であった。
【０２７７】
（ｃ）共通の有害反応：
エラゴリクス用量群のどちらか一方における、２つのプラセボ対照試験における女性の≧５％に報告され、プラセボよりも高い頻度の有害反応を以下の表Ａ−７に明記する。
【０２７８】
【表１９】
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【０２７９】
拡張検討において、有害反応プロファイルは、表Ａ−７に明記されている通り、プラセボ対照試験において明記されたものと類似した。
【０２８０】
（ｄ）それほど共通していない有害反応：
ＥＭ−Ｉ及びＥＭ−ＩＩにおいて、エラゴリクス用量群のどちらか一方において≧３％及び＜５％に報告された、プラセボより多い有害反応は、以下を含む：
ａ）検討：重量の増加
ｂ）神経医学的障害：うつ病、過敏性、性欲の低下、情緒不安定；
ｃ）胃腸障害：下痢、腹痛、便秘；
ｄ）神経系障害：めまい、又は
ｅ）皮膚及び皮下組織障害：寝汗。
【０２８１】
一過性熱感の事象は、用量依存的であり、大部分は、軽度から中度として評価した。他のすべての有害事象は、エラゴリクスの両方の用量間において、同等であった。低用量ホルモンアドバック療法を追加すると、一過性熱感などのエストロゲン低下に関連する症状の発生が低減され得る。
【０２８２】
（ｅ）骨無機分の密度変化
プラセボ対照臨床検討及び拡張臨床検討において、ＢＭＤをＤＸＡによって測定した。これらの検討からの腰椎のＢＭＤデータを表Ａ−８に示す。他の解剖学的部位（大腿部頚部、股関節）のＢＭＤにおいて観察された変更は、腰椎よりも概して小さいものであった。
【０２８３】
【表２０】
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【０２８４】
エラゴリクス処置の１２か月後、毎日１５０ｍｇの用量を服用した患者は、−２．０の正常下限値未満のＺスコアを有するものはなく、２００ｍｇ  ＢＩＤの用量を服用した患者の１％未満しか、−２．０の正常下限値未満のＺスコアを有するものはなかった。エラゴリクス処置群のどちらにおいても、６か月及び１２か月の処置後に、３つのＤＸＡ部位：腰椎、股関節及び大腿部におけるＢＭＤの進行性回復があった。
【０２８５】
曝露−応答のモデル化からの追加解析により、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤの場合、１２か月及び２４か月時において、Ｚスコアの予測平均値（９５％ＣＩ）は、それぞれ、０．２３（０．０１〜０．４５）及び０．１８（−０．０４〜０．４０）である。このモデルにより、３か月間、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤの処置を開始し、次に、２００ｍｇ  ＢＩＤまで用量を増加した対象において、６か月及び１２か月時に、Ｚスコアの予測平均値（９５％ＣＩ）は、それぞれ、０．２３（−０．０１〜０．４７）及び０．１１（−０．１３〜０．３６）であると予測される。
【０２８６】
（ｆ）処置の間の検査値の変化
（ｉ）脂質
総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドの用量依存的増加が、エラゴリクス処置の間に認められたが、これらの値は、概して、正常範囲内に留まった。
【０２８７】
脂質増加は、エラゴリクス治療を開始した後の１〜２か月以内に通常、発生し、これ以降、１２か月にわたり、安定したままであった。脂質レベルの上昇は、処置を停止して１か月後にベースラインに戻った。
【０２８８】
ＬＤＬ−Ｃの処置前のベースラインからの平均上昇値は、１５０ｍｇ  ＱＤの場合、５．２５ｍｇ／ｄＬであり、２００ｍｇ  ＢＩＤの場合、１３．１０ｍｇ／ｄＬであった。ＨＤＬ−Ｃの処置前のベースラインからの平均上昇値は、１５０ｍｇ  ＱＤの場合、２．２４ｍｇ／ｄＬであり、２００ｍｇ  ＢＩＤの場合、４．１６ｍｇ／ｄＬであった。トリグリセリドの処置前のベースラインからの平均上昇値は、エラゴリクスの６か月間の処置後、１５０ｍｇ  ＱＤの場合、０．４２ｍｇ／ｄＬであり、２００ｍｇ  ＢＩＤの場合、１１．０８ｍｇ／ｄＬであった。
【０２８９】
脂質比の変化は、ＬＤＬ−Ｃ及びＨＤＬ−Ｃのどちらも上昇するため最小限であった。
【０２９０】
脂質プロファイルは、現在の臨床実践のガイドラインに準拠して、評価及び管理を行うべきである。
【０２９１】
（ｉｉ）子宮内膜の安全性
子宮内膜の生検は、６か月及び１２か月時に、ＥＭ−Ｉ検討及びその拡張検討において、対象に行った。これらの結果は、増殖性及び分泌生検パターンの用量依存的低下、及び休止／最小限の刺激生検パターンの増大を示している。子宮内膜過形成又はがんなどの、ベースライン後の異常な生検所見はなかった。
【０２９２】
健常な女性における、３回の月経周期の検討の経過中の、経膣超音波に基づいて、エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤ及び２００ｍｇ  ＢＩＤにより、処置前の値と比べて、子宮内膜の平均厚さの用量依存的低下がもたらされた。
【０２９３】
（Ｘ）骨無機分の密度低下
エラゴリクスは、骨無機分の密度（ＢＭＤ）の用量依存的低下にやはり関連し得る、血清エストラジオールのレベルを用量依存的に低下させる。処置停止後の６か月及び１２か月時に、ＢＭＤの進行性回復がある［有害反応（６．１）を参照されたい。］。
【０２９４】
１２か月間の連続使用の後、二重エネルギーＸ線吸光光度定量法（ＤＸＡ）によるＢＭＤの評価。ＢＭＤ  Ｚスコアが、−２．０より低い場合、ＢＭＤが年齢に適切な範囲になるまで、エラゴリクスを中止する。
【０２９５】
エラゴリクスの使用を、１２か月より長く継続する場合、ＢＭＤは、臨床的に支持されている通り評価することが推奨される。継続的な長期間使用のためにエラゴリクスの投与を受けた女性にとって、利益／リスクのアセスメントにおいて、閉経前女性におけるＢＭＤの喪失が考慮されるべきである。
【０２９６】
低いＢＭＤというより大きなリスクにある患者において、年に１回よりも早くＢＭＤのアセスメントを考慮されたい。リスク因子には、以下：エラゴリクス  ２００ｍｇを１日２回、服用すること、エラゴリクスによる処置の以前の経過後に、−２．０未満のＺスコアとなること、ＧｎＲＨアゴニストを以前に使用したこと、代謝性骨疾患、慢性的な飲酒及び／又は喫煙、神経性食欲不振症、骨粗鬆症の強固な家族歴、又は抗痙攣剤若しくはコルチコステロイドなどの骨質量を低下させる恐れのある薬物の慢性使用が含まれる。
【０２９７】
エラゴリクスを使用している女性において、カルシウム及びビタミンＤが、ＢＭＤ喪失を低下させることがあるかどうかを取り扱った検討はないが、患者のすべてが、適切なカルシウム及びビタミンＤの摂取をすべきである。
【０２９８】
ＧｎＲＨアナログ又はエラゴリクスを用いる臨床検討（他の集団中の場合）により、低用ホルモンのアドバック療法（エストロゲン／プロゲスチン又は酢酸ノルエチンドロン）の使用は、これらの薬剤単独の場合に起こる骨の無機分の喪失を低減するのに有効となり得ることを示唆する。
【０２９９】
（ＸＩ）投与量及び投与
（ａ）投与情報
食物と共に又は食物なしに経口服用されるエラゴリクスは、１５０ｍｇの錠剤（１日１回、ＱＤ）又は２００ｍｇの錠剤（１日２回、ＢＩＤ）、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ＢＩＤ又は４００ｍｇ  ＱＤ又は６００ｍｇ  ＱＤのいずれかとして入手可能である。
【０３００】
（ｂ）投与の推奨
症状の重症度及び処置目的に基づいて、最低量有効用量を使用する［臨床検討（ＶＩＩ）を参照されたい。］。エラゴリクスによる処置は、患者の月経周期の間のいずれの時に開始してもよい。
【０３０１】
【表２１】
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【０３０２】
エラゴリクスの投与量調整は、軽度の肝障害（チャイルド−ピューＡ）を有する女性に必要ではない。
【０３０３】
正常な肝機能を有する女性と比べると、中度の肝障害を有する女性は、約３倍高いエラゴリクス曝露を有し、重度な肝障害を有する女性は、約７倍高い、エラゴリクス曝露を有した。曝露及び骨量減少のリスクのこのような増大のため、中度の肝障害（チャイルド−ピューＢ）を有する女性の場合、１日１回のエラゴリクス１５０ｍｇが推奨され、処置期間を６か月に限定する。エラゴリクス  ２００ｍｇを１日２回使用することは、中度の肝障害を有する女性には推奨されない。重度の肝障害（チャイルド−ピューＣ）を有する女性において、エラゴリクスは禁忌される。
【０３０４】
錠剤はそれぞれ、１５０ｍｇのエラゴリクスに等価な１５５．２ｍｇのエラゴリクスナトリウムを含む。錠剤はそれぞれ、２００ｍｇのエラゴリクスに等価な２０７．０ｍｇのエラゴリクスナトリウムを含む。
【０３０５】
（ｃ）腎臓障害
いずれの程度の腎臓障害又は末期腎疾患（透析を受けている女性を含む）を有する女性において、エラゴリクスの用量調整は必要ではない［特定集団及び臨床的薬理学における使用を参照されたい。］。
【０３０６】
（ｄ）肝障害
エラゴリクスの投与量調整は、軽度の肝障害（チャイルド−ピューＡ）を有する女性において必要ではない。エラゴリクス１５０ｍｇ  ＱＤのレジメンは、中度の肝障害（チャイルド−ピューＢ）を有する女性に推奨される。２００ｍｇのＢＩＤレジメンは推奨されない。
【０３０７】
重度の肝障害（チャイルド−ピューＣ）を有する女性において、エラゴリクスは禁忌される。
【０３０８】
肝臓トランスアミナーゼの増加
臨床試験において、基準範囲の上限値の少なくとも３倍の血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の用量依存的増加が、エラゴリクスを用いると起こった。エラゴリクスの最低有効用量の使用が推奨される。さらに、患者は、黄疸などの肝臓損傷を反映し得る症状又は兆候がある場合、速やかに、医療的注意を求めるよう指示される。患者は、継続治療の利益がリスクを上回るかどうかを判定するため、肝検査値の上昇に関して速やかに評価を受ける。
【０３０９】
プラセボ対象による臨床試験（検討ＥＭ−１及びＥＭ−２）において、基準範囲の上限値の少なくとも３倍まで血清ＡＬＴの用量依存的な無症候性上昇が、ＯＲＩＬＩＳＳＡによる処置（１５０ｍｇ、１日１回−１／４５０、０．２％；２００ｍｇ、１日２回−５／４４３、１．１％；プラセボ−１／６９６、０．１％）の間に起こった。拡張試験（検討ＥＭ−３及びＥＭ−４）において類似の上昇が見られた。
【０３１０】
（ｅ）自殺念慮、自殺挙動、及び気分障害の増悪
エラゴリクスを使用する対象は、プラセボと比べて、うつ病及び情緒変化の発生率が高く、自殺傾向又はうつ病の病歴を有するエラゴリクスの使用者対象は、このような病歴のない使用者対象と比べて、うつ病の発現率は高い。うつ症状を有する患者は、継続治療のリスクが、利益を勝るかどうかを判定するよう評価されるべきである。うつ病、不安症又は他の情緒変化を新しく有する患者、又はこれらが悪化している患者は、適宜、精神保健専門家に診てもらうべきである。自殺念慮及び自殺挙動を有する患者は、即時の医療的注意を求めるべきである。エラゴリクスを継続する利益及びリスクは、このような事象が発生するかどうかを評価すべきであり、任意選択的に、エラゴリクスは、悪化、又は深刻なうつ病、不安症、情緒変化若しくは自殺念慮が防止されるべきである。
【０３１１】
プラセボ対照試験（検討ＥＭ−１及びＥＭ−２）において、エラゴリクスは、特に、うつ病の病歴を有する女性において、有害な情緒変化を伴う。
【０３１２】
【表２２】
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【０３１３】
［実施例Ａ−４］  中度から重度の子宮内膜症による疼痛を有する患者において、エラゴリクスは倦怠感を低減する。
【０３１４】
疼痛及び他の症状の臨床的に有意な低下に関するエラゴリクスの影響を評価するための第ＩＩＩ相検討を行った。提示されたデータは、中度から重度の子宮内膜症関連疼痛を有する女性における、倦怠感に及ぼすエラゴリクスの影響を試験したものである。３つのコホートの検討において、第１のコホートは、プラセボを服用する女性を含み、第２のコホートは、１５０ｍｇのエラゴリクスを１日１回、服用する女性を含み、第３のコホートは、２００ｍｇのエラゴリクスを１日２回、服用する女性を含んだ。３００ｍｇを１日１回若しくは１日２回、及び６００ｍｇを１日１回、又は類似用量が、同様に、倦怠感の低下を示すことが予期される。倦怠感は、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ（登録商標））、倦怠感ショートフォーム（ＳＦ）６ａを使用して評価した。６つの項目により、疲労の軽度から重症までの主観的感覚、日常の活動を行う能力を低下させる可能性が高い極度の疲労の持続的感覚、及び正常な機能に及ぶ自己報告症状の範囲が評価された。主要なものを、倦怠感の経験（頻度、期間及び強度）並びに身体的、精神的及び社会的活動に及ぼす倦怠感の影響に分類した。項目はすべて、前の７日間にわたり、倦怠感を評価した。５項目のリッカート尺度に関して、各質問への応答を取りまとめた。１は、「まったくない」、２は、「すこしある」、３は、「いくぶんある」、４は、「かなりある」、５は、「非常にある」である。質問は、ベースライン時、並びに１か月、３か月及び６か月時に行った。スコアが低いほど、倦怠感が少ないことを示した。事後の倦怠感ＳＦ−６ａ生スコアをＴスコアに変換した。Ｔスコアは、５段階の生スコアを標準化したスコアに尺度変更し、こうして、一般集団は、５０の平均値及び１０の標準偏差（ＳＤ）を有することになる。
【０３１５】
解析：ＰＲＯＭＩＳ倦怠感ＳＦ−６ａ  Ｔスコアのベースラインからの変化を、各活性剤処置（エラゴリクス  １５０ｍｇ  ＱＤ及び２００ｍｇ  ＢＩＤ）及びプラセボの間で比較した。共分散（ＡＮＣＯＶＡ）の一元解析を利用した。ＡＮＣＯＶＡは、処置を主要な影響として制御した。ベースライン倦怠感ＳＦ−６ａ  Ｔスコアは、共変量として含んだ。
【０３１６】
子宮内膜症関連疼痛を有する女性の間の倦怠感は、未だ満たされていない医療的必要性が残されたままである。ベースライン時において、この検討における女性は、一般集団における女性よりも平均で１ＳＤ悪化する倦怠感のレベルを有した。プラセボと比較すると、エラゴリクスは、子宮内膜症に関連する中度から重度の（ｓｅｖｅｒ）疼痛を有する女性において、用量依存的に倦怠感を改善した。図８を参照されたい。３か月及び６か月時にエラゴリクスの用量のどちらの場合にも、ＰＲＯＭＩＳ倦怠感ＳＦ−６ａ  Ｔスコアにおけるプラセボに比べた統計学的に有意な低下が観察された。エラゴリクス２００ｍｇにより、倦怠感の統計学的に有意な低下が、早くも１か月時にやはり観察された。図９を参照されたい。上記の治療用量のエラゴリクスはすべて、中度から重度の子宮内膜症に罹患している女性において、倦怠感を低減させることが予期される。
【０３１７】
［実施例５］  エラゴリクスナトリウム溶液のゲル形成及びｐＨ
試験管中、１．２３グラムのエラゴリクスナトリウムを２ｍＬの精製水に加えた。溶解過程の間に、エラゴリクスナトリウムはゲルを形成し始めることが観察された。継続的な溶解を促進するため、この溶液を撹拌し、スパチュラを使用してゲルを連続的に分散させた。溶解しないで存在している固体を有する溶液のｐＨを、較正済みｐＨ計を使用して測定した。溶液のｐＨ値は、２０℃において９．８０であった。
【０３１８】
上記の詳細説明及び添付の実施例は、単に例示に過ぎず、本発明の範囲に関する限定として見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びこの均等物によってしか規定されないことが理解される。開示された実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法、又は本発明の使用のこのような変更及び修正のいかなる組合せに関するものを非限定的に含めて、このような変更及び修正が、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてもよい。
【０３１９】
上に引用された参照文献（特許及び非特許）はすべて、参照によりこの特許出願に組み込まれる。このような参照文献の考察は、これらの参照文献の著者によって行われた主張を単に要約することを意図しているに過ぎない。いずれの参照文献（又は、いかなる参照文献の一部）が、関連する従来技術（又は、完全な従来技術）であるということは認められない。本出願人は、引用された参照文献の正確さ及び適切性に異議を申し立てる権利を保有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【国際調査報告】
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