(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2020531485.tif 000081式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、明細書中に定義されている通りである、の新規モルホリニルピリドン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびにがん、２型糖尿病、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染を含む疾病の治療においてかかる化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
2020531485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020531485.tif 000063
の化合物であって、前記式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ａは、
【化２】
2020531485.tif 000064
であり；
式中、
Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意で１つのＲ６および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニルは、任意で独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルメトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピルの１つ以上により置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、メチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ７は、フルオロ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、前記フェニルは、任意でフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルメトキシ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの１つによりメタ置換されていてもよく；
Ｒ５は、クロロ、シクロプロピル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ５は、クロロ、シクロプロピル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５は、トリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびメトキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、任意で１つのＲ６により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびテトラヒドロフリルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラヒドロフリルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ６は、
【化３】
2020531485.tif 000065
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ６は、
【化４】
2020531485.tif 000066
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ６は、
【化５】
2020531485.tif 000067
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項または請求項１２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ３は、
【化６】
2020531485.tif 000068
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ３は、
【化７】
2020531485.tif 000069
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３は、
【化８】
2020531485.tif 000070
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ａは、
【化９】
2020531485.tif 000071
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩
【請求項１９】
Ａは、
【化１０】
2020531485.tif 000072
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ａは、
【化１１】
2020531485.tif 000073
であり、
Ｒ３は、
【化１２】
2020531485.tif 000074
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、ＣＦ３であり；
Ａは
【化１３】
2020531485.tif 000075
であり、Ｒ３は、
【化１４】
2020531485.tif 000076
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、ＣＦ３であり；
Ａは
【化１５】
2020531485.tif 000077
であり、Ｒ３は、
【化１６】
2020531485.tif 000078
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、ＣＦ３であり；
Ａは
【化１７】
2020531485.tif 000079
であり、Ｒ３は、
【化１８】
2020531485.tif 000080
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記化合物は、
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−シクロプロピルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（１−ピペリジルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−モルホリノスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記化合物は、
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２６】
疾病の治療または予防において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２７】
がん治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２８】
前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される、がん治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２９】
がん治療は、放射線療法を更に含む、前記がん治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３０】
２型糖尿病治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３１】
炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される、疾病の治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３２】
酸素欠乏腫瘍の治療において使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３３】
がん治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項３４】
トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される、がん治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項３５】
２型糖尿病治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項３６】
炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項３７】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項３８】
前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
放射線療法と併用して、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項４０】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法。
【請求項４１】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
【請求項４２】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾病の治療方法であって、前記疾病は、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される、方法。
【請求項４３】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規モルホリニルピリドン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびにがんおよび２型糖尿病を含む疾患の治療においてかかる化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞イベントの制御因子である。ファミリーは、３つの分類、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから成り、分類Ｉグループは長年興味深い創薬ターゲットであったが、分類ＩＩおよびＩＩＩはあまり開発されていない。ＰＩ３Ｋ分類ＩＩＩ、液胞タンパク質選別３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩＫ３Ｃ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）とヘテロ二量体を形成し、この二量体は、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシスおよび微飲作用などの小胞輸送イベントを調節するいくつかの複合体に参加する（Ａｍａｒａｖａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４−６６６；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３，Ｔｒａｆｆｉｃ）。この酵素は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のホスファチジルイノシトール（３）−リン酸（ＰＩ３Ｐ）へのリン酸化に関与する。ＰＸおよびＦＹＶＥドメインと結合するリガンドは、小胞形成、伸長および運動を引き起こすこれらのエフェクタータンパク質の補充および非局在化をもたらす（Ｂａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，４１０：１−１７）。
【０００３】
オートファジーは、二重膜小胞内に細胞成分を囲い込むことによって細胞成分を分解の標的とする分解産物反応であり、オートファゴソームはプロテアーゼを含むリソソームと融合する。これは、細胞が、傷害を受けた小器官および誤って折り畳まれたタンパク質を処理し、それによって細胞機能を維持する手段である。この経路は、新しい構成要素中に細胞内容物を再循環する方法でもある（Ｂｏｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１３，１５；７１３−７２０）。オートファジーは、栄養枯渇、酸性血症および低酸素症としてのストレス状態だけでなく薬物治療に対する細胞応答である。したがって、オートファジー阻害は、抗がん薬の増強および薬剤耐性腫瘍の再感作する手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  ２０１４，３１；９９−１０５）。最も進行した腫瘍は、オートファジーフラックスの高い上方制御を示す（Ｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ  ２０１３，２４；２０９−２１７）。オートファジーフラックス研究のための実証されたマーカーは、オートファゴソーム上の脂質付加されたＬＣ３タンパク質の形態でオートファジー点の検出である。Ｖｐｓ３４の阻害は、点へのＬＣ３の再分布によって測定されるオートファジーの阻害をもたらす（Ｄｏｗｄｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１４，１６；１０６９−７９）。
【０００４】
近年記載されているように、調節サブユニットｐ１５０のアブレーションは、インスリン受容体内部移行低減によってインビボでのインスリン感受性増大をもたらす（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１５，６：８２８３）。キナーゼデッドヘテロ接合動物モデルは、糖耐性が増大し、インスリン感受性が増大するこの結果を確証させる（国際公開第２０１３／０７６５０１号パンフレット）。
【０００５】
いくつかの病態は、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害、２型糖尿病およびウイルス感染を含むＶｐｓ３４阻害から利益を得ることができる（Ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２０１２，１１；７０９−７３０）。Ｖｐｓ３４阻害から利益を得るがん型としては、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、Ｖｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤のニーズがある。
【０００６】
疾病に影響を及ぼすための使用におけるＶｐｓ３４阻害剤を記載している以前の開示としては、国際公開第２０１５／１５０５５５号パンフレット；国際公開第２０１５／１５０５５７号パンフレット；国際公開第２０１５／１０８８６１号パンフレット；国際公開第２０１５／１０８８８１号パンフレット；国際公開第２０１２／０８５８１５号パンフレット；国際公開第２０１２／０８５２４４号パンフレット；国際公開第２０１３／１９０５１０号パンフレット；Ｆａｒｋａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１  ２８６（４５）３８９０４−１２が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｖｐｓ３４の新規および強力な阻害薬を提供することである。本発明の別の目的は、がんおよび２型糖尿病などの他の疾病の治療のために使用することができるＶｐｓ３４の新規および強力な阻害薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの形態によれば、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2020531485.tif 000003
【００１０】
の化合物であって、前記式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ａは、
【００１１】
【化２】
2020531485.tif 000004
【００１２】
であり；
Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意で１つのＲ６および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニルは、任意で独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルメトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピルの１つ以上により置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えば水素である。
【００１４】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、メチルである。
【００１５】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ７は、フルオロ、シクロプロピルおよびメチルから選択される。
【００１６】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ７は、フルオロまたはメチルである。
【００１７】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、前記フェニルは、任意でフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルメトキシ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの１つによりメタ置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ５は、クロロ、シクロプロピル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００１９】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えばＣ１〜Ｃ３フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルから選択される。
【００２０】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ５は、クロロ、シクロプロピル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２１】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびメトキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、任意で１つのＲ６により置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルから選択される。
【００２３】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびテトラヒドロフリルから選択される。
【００２４】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ６は、任意で各々１つ以上のＲ７により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラヒドロフリルから選択される。
【００２５】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ６は、
【００２６】
【化３】
2020531485.tif 000005
から選択される。
【００２７】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ６は、
【００２８】
【化４】
2020531485.tif 000006
から選択される。
【００２９】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ６は、
【００３０】
【化５】
2020531485.tif 000007
から選択される。
【００３１】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
【００３２】
【化６】
2020531485.tif 000008
から選択される。
【００３３】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
【００３４】
【化７】
2020531485.tif 000009
から選択される。
【００３５】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
【００３６】
【化８】
2020531485.tif 000010
から選択される。
【００３７】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ａは
【００３８】
【化９】
2020531485.tif 000011
である。
【００３９】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ａは
【００４０】
【化１０】
2020531485.tif 000012
である。
【００４１】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ａは
【００４２】
【化１１】
2020531485.tif 000013
であり、
【００４３】
Ｒ３は、
【００４４】
【化１２】
2020531485.tif 000014
から選択される。
【００４５】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、ＣＦ３であり；
Ａは
【００４６】
【化１３】
2020531485.tif 000015
であり
【００４７】
Ｒ３は、
【００４８】
【化１４】
2020531485.tif 000016
から選択される。
【００４９】
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、ＣＦ３であり；
Ａは
【００５０】
【化１５】
2020531485.tif 000017
であり
【００５１】
Ｒ３は、
【００５２】
【化１６】
2020531485.tif 000018
から選択される。
【００５３】
本発明の本形態の１つの態様によれば、
Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、ＣＦ３であり；
Ａは
【００５４】
【化１７】
2020531485.tif 000019
【００５５】
であり
Ｒ３は、
【００５６】
【化１８】
2020531485.tif 000020
から選択される。
【００５７】
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は、
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−シクロプロピルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（１−ピペリジルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−モルホリノスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
またはその薬剤的に許容可能な塩である。
【００５８】
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
またはその薬剤的に許容可能な塩である。
【００５９】
本発明の１つの形態では、疾病の治療または予防における使用のための、本発明による化合物を提供する。
【００６０】
本発明の１つの形態では、がん治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
【００６１】
本発明の１つの形態では、２型糖尿病治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
【００６２】
本発明の１つの形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
【００６３】
本発明の１つの形態では、がん治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
【００６４】
本発明の１つの形態では、２型糖尿病治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６５】
本発明の１つの形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６６】
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
【００６７】
本発明の１つの形態では、がん治療は、放射線療法を更に含む、前記がん治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
【００６８】
本発明の１つの形態では、放射線療法と併用して、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
【００６９】
本発明の化合物を、放射線療法および／または外科的処置と併用してがん治療に使用してもよい。概して、本発明の化合物または組成物と併用する細胞傷害性薬物および／または細胞分裂阻害剤の使用は：
【００７０】
（１）薬物単独の投与と比較して、腫瘍増殖低下のより良好な有効性を得るかまたは腫瘍を排除さえすること、
（２）投与された化学療法薬のより少ない量の投与を提供すること、
（３）単剤化学療法薬および特定の他の組み合わされた療法で観察されるより、有害でない薬理的合併症を有する患者において耐容性良好である化学療法治療を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて種々のがん型のより広範囲の治療を提供すること、
（５）治療された患者の中でより高い奏効率を提供すること、
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療された患者の中でより長い生存期間を提供すること、
（７）腫瘍進行までの時間を延長すること、および／または
（８）他のがん薬物の組合せが拮抗作用する公知の実例と比較して、単独で使用される薬物と少なくとも同様に良好な有効性および耐容性結果を得ること
に役立つ。
【００７１】
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法を提供する。
【００７２】
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法を提供する。
【００７３】
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、およびウイルス感染から選択される疾病の治療方法を提供する。
【００７４】
本発明の１つの形態では、本発明による化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明の１つの形態では、請求項１に記載の化合物の治療有効量ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、４−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基が挙げられる。非分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の中では、典型的なものは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基およびｎ−ヘキシル基である。分岐鎖アルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、４−メチルブチル基および２−エチルブチル基を挙げることができる。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」を上記のように使用する場合のＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、３−メチルブトキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」を上記のように使用する場合のＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびｎ−プロポキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素を異なるかまたは同じ種類のハロゲンによって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基の例としては、１〜３個のハロゲン原子により置換されたメチル基、１〜５個のハロゲン原子により置換されたエチル基、１〜７個のハロゲン原子により置換されたｎ−プロピル基またはイソプロピル基、１〜９個のハロゲン原子により置換されたｎ−ブチル基またはイソブチル基、および１〜９個のハロゲン原子により置換されたｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素を異なるかまたは同じ種類のハロゲンによって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基の例としては、１〜３個のハロゲン原子により置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子により置換されたエチル、および１〜７個のハロゲン原子により置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子を異なるかまたは同じ種類のハロゲン原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基の例としては、１〜３個のハロゲン原子により置換されたメトキシ、１〜５個のハロゲン原子により置換されたエトキシ、および１〜７個のハロゲン原子により置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子をフッ素原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル基の例としては、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル、および１〜７個のフッ素原子により置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子をフッ素原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ基の例としては、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、および１〜７個のフッ素原子により置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル基の例を下記に示す。
【００８７】
【化１９】
2020531485.tif 000021
【００８８】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキル」は、シアノ基部である炭素原子を含む１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方のシアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキルの例を下記に示す。
【００８９】
【化２０】
2020531485.tif 000022
【００９０】
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノは、上記定義されているように、１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基を有するアミノ置換基を意味する。Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノの例を下記に示す。
【００９１】
【化２１】
2020531485.tif 000023
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノは、上記定義されているように、２つのＣ１〜Ｃ３アルキル基を有するアミノ置換基を意味する。Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノの例を下記に示す。
【００９３】
【化２２】
2020531485.tif 000024
【００９４】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。置換基は、ハロであるとき、常に炭素に結合していることが理解されるべきである。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、１〜３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の単環式芳香族基を意味する。二環式アリールでは、環の１つは部分的に飽和していてもよい。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、用語「単環式ヘテロアリール」は、１〜３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の単環式芳香族基を意味する。
【００９７】
単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１〜３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジオキニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。医薬用途に適する式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤的に許容可能であるものである。
【０１００】
本発明による適切な塩としては、有機または無機酸または塩基と形成されるものが挙げられる。特に、本発明による酸と形成される適切な塩としては、鉱酸、非置換もしくは例えばハロゲンにより置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの、飽和または不飽和ジカルボン酸などの、アミノ酸などのヒドロキシカルボン酸などの強有機カルボン酸と形成されるもの、または非置換もしくは例えばハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と形成されるものが挙げられる。薬剤的の許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、およびグルタミン酸、リジンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。
【０１０１】
薬剤的の許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムのもの、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムのもの、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジニル、ピロリジニル、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩が挙げられる。さらに対応する分子内塩を形成してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物を、それ自体、または医薬組成物の形態で、予防および／または治療において使用してよい。有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分を医薬組成物中に存在させることも可能である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、下記に記載されているように、医薬組成物の形態をしていてもよい。
【０１０３】
経口投与用の好ましい組成物としては、例えば、容積付与のための結晶セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当技術分野で公知のものなどの甘味料または香味料を含むことができる懸濁剤；ならびに、例えば、結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野で公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる即効型錠剤が挙げられる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物を、舌下および／または口腔投与により口腔を経由して送達することもできる。成形された錠剤、圧縮された錠剤または凍結乾燥された錠剤は、使用してよい好ましい形態である。好ましい組成物としては、マンニトール、ラクトース、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含む本化合物を製剤するものが挙げられる。かかる組成物中に、セルロース（アビセル（ａｖｉｃｅｌ））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含んでもよい。かかる組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレッズ（Ｇａｎｔｒｅｚ））などの粘膜接着を助ける賦形剤、およびポリアクリル共重合体（例えば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４）などの徐放剤も挙げることができる。潤滑剤、流動促進剤、香味料、着色料および安定剤を、製造および使用を容易にするために添加してもよい。これらの剤形において使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体での経口投与のため、経口薬成分を、エタノール、グリセロール、水および同様のものなどのいずれもの経口用無毒性薬剤的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。
【０１０４】
経口投与に適している本発明の組成物を、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤もしくは錠剤などの別々の単位として、または散剤もしくは顆粒剤として；液剤もしくは水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤もしくはシロップ剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供してもよい。有効成分を、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【０１０５】
任意で１つ以上の副成分と共に圧縮または成形によって錠剤を製剤してよい。圧縮錠剤を、適切な機械において、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑面活性剤または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤などの有効成分を易流動性形態で圧縮することによって製剤してよい。成形錠剤を、適切な機械において、加湿された粉末化された化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって製剤してよい。錠剤を任意で被覆してもよく刻みをつけてもよく、その中の有効成分の放出を遅らせる、または制御するように製剤してもよい。本化合物を、例えば、即効または徐放に適した剤形で投与することができる。即効または徐放は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用、または、特に徐放型の場合、皮下移植もしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成することができる。本化合物を、リポソームによって投与することもできる。
【０１０６】
典型的な単位投与量組成物は、前述のような効果的用量の、またはその適切な割合の有効成分を含有するものである。
【０１０７】
特に上記成分に加えて、本発明の化合物は、対象の組成物の種類を考慮して当技術分野において従来の他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適するものは香味料を含んでよいことは理解されるべきである。
【０１０８】
組成物を単位剤形で提供してよく、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって製剤してよい。方法は、有効成分を１つ以上の副成分の構成要素となる担体と混合する工程を含んでよい。有効成分を液体担体と均一にかつ充分に混合、もしくは固体担体を微粉化、または両方、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって所望の組成物に製剤してよい。
【０１０９】
本発明の化合物を、小さい単層膜リポソーム、大きい単層膜リポソームおよび多層リポソームなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームを、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【０１１０】
非経口投与用組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物に目的レシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。組成物を、単位用量または反復用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで提供してよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を使用直前に添加することを要するだけの凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件で貯蔵してもよい。即時注射液剤および懸濁剤を、前述された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製してよい。非経口投与用の好ましい組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、または合成モノ、もしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはクレモフォールを含む他の適切な分散もしくは湿潤および懸濁剤などの適切な無毒性非経口的に許容できる希釈剤または溶媒を含有することができる注射液剤または懸濁剤が挙げられる。
【０１１１】
鼻腔、エアロゾルまたは吸入投与用の好ましい組成物としては、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、および／または当技術分野で公知のものなどの他の可溶化もしくは分散剤を含有することができる生理食塩水の液剤が挙げられる。
【０１１２】
直腸投与用の組成物を、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐薬として提供してよい。かかる担体は、常温において通常固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【０１１３】
口内、例えば、口腔内または舌下へ局所投与するための組成物としては、ショ糖およびアカシアまたはトラガントなどの香味基剤中の有効成分を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に有効成分を含むパステル剤が挙げられる。局所投与用の好ましい組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を、単独の医薬品として、または組み合わせることで許容できない悪影響を引き起こさない１つ以上の追加の治療薬を併用して投与してもよい。この医薬組成物としては、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を含有する単回投与用医薬組成物の投与、ならびにそれ自体個別投与用医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物および各追加の治療薬の投与が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬を、カプセル剤もしくは錠剤などの単回経口投与用組成物で一緒に患者に投与してもよく、それぞれの薬剤を個別の投与量を含む組成物で投与してもよい。
【０１１５】
個別投与用組成物を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を、本質的に同時に（例えば、同時に）または別々の時差的に（例えば、逐次に）投与してもよい。
【０１１６】
もちろん、治療効果を達成するのに要する有効成分量は、特定の化合物、投与経路、タイプ、種、年齢、体重、性別を含む治療中の対象、ならびに対象の医学的状態ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療される特定の障害または疾病、ならびにその重症度と共に変わるだろう。当業の内科医、獣医または臨床医は、病状を予防する、無効にするまたは進行を止めるのに必要な薬物効果量を容易に決定し処方することができる。
【０１１７】
示された効果のために使用される場合、本発明の経口用投与量は、成人ヒト用として、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与のため、組成物を、治療しようとする患者への投与量の対症調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する別々の単位で錠剤の形態または提供される他の提供形態で提供してもよい。薬物は、通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内に、最も好ましい投与量は、一定速度の点滴の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物を、毎日の単回用量で投与してもよく、毎日の全用量を毎日２回、３回または４回に分けた用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物を、適切な鼻腔内媒体の局所使用による鼻腔内形態で投与することもでき、当業者に周知の経皮皮膚用パッチ剤の形態を使用して経皮経路により投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬投与は、投与レジメン全体を通して断続的よりむしろ継続的であろう。
【０１１８】
化合物の製造
本発明における化合物を、下記方法によって遊離塩基またはその薬剤的に許容可能な塩として製造することができる。かかる方法の以下の説明全体を通して、必要に応じて、有機合成の当業者により容易に理解されるように、適切な保護基を様々な反応物および中間体に付加し、その後除去するだろう。かかる保護基ならびに適切な保護基の例を使用するための従来方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６に記載されている。マイクロ波を、反応混合物の加熱の代わりに使用することができることは理解される。
【０１１９】
本発明の別の形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは特に指定されない限り本明細書において定義されている通りである式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の製造のための方法を提供する。前記プロセスは：
【０１２０】
（ｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の生成
【０１２１】
【化２３】
2020531485.tif 000025
から成る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物を、例えば、式中、ＲＸはＦ、ＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立してアリール（フェニルなど）またはアルキル（メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど）である）であり得る、式（ＩＩ）の化合物から出発することによって得ることができる。ＲＸがＦである場合、ＨＣｌ水溶液を使用して例えば酸性加水分解によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＣＨ３である場合、例えば、クロロホルムなどの適切な溶媒中ヨウ化トリメチルシリルとの反応によって、または酢酸などの適切な溶媒中ＨＢｒとの反応によって、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中ＢＢｒ３との反応によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＣ（ＣＨ３）３である場合、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中トリフルオロ酢酸との反応によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’である場合、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中ＨＣｌによって、またはテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの使用によって（Ｉ）へ転化することができる。この反応において鏡像異性的に純粋または豊富な化合物（ＩＩ）を使用する場合、鏡像異性的に純粋または豊富な化合物（Ｉ）を得る。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、または文献上公知であるか、または当技術分野で公知の標準的方法によって製造する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーによって当技術分野で公知の標準的方法によってその鏡像異性体に分離することができる。
【０１２４】
一般的方法
使用される全溶媒は分析用グレードであり、市販無水溶媒を反応用に常に使用した。出発物質は商業的供給源から入手するか、または文献の方法に従って製造した。室温は＋２０〜２５℃を表す。溶媒混合物組成は、体積パーセンテージまたは体積比で表す。
【０１２５】
マイクロ波加熱を、２．４５ＧＨｚの連続照射を発生するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波空洞内で行った。マイクロ波を、反応混合物を加熱するために使用することができることは理解される。
【０１２６】
順相クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で手動により行うか、または指定された溶媒系を使用したＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを使用したＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に行った。
【０１２７】
適切な構成のプローブを取り付けた４００ＭＨｚ（またはより高磁場）ＮＭＲ分光計でＮＭＲを記録した。特に断りがない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）に対して低磁場および高磁場をｐｐｍで表す。次の参照シグナルを使用した：ＤＭＳＯ−ｄ６  δ２．５、ＣＤＣｌ３  δ７．２６またはメタノール−ｄ４  δ３．３１。共鳴多重度を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、およびブロードそれぞれに対して、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒで示す。
【０１２８】
逆相カラムで高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液または０．１％酢酸水溶液または０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して、線形勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を使用して陽イオンモードで、質量分光計（ＭＳ）分析を行った。
【０１２９】
逆相カラムで、ソフトウェアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ  Ｉｃを用いてＧｉｌｓｏｎ−ＰＲＥＰ  ＧＸ２７１またはＧＸ２８１で分取クロマトグラフィーを行った。例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液または０．１％酢酸水溶液または０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して、線形勾配を適用した。
【０１３０】
キラル固定相で超臨界流体クロマトグラフィーを使用してＴｈａｒ  ＳＦＣで、鏡像異性体の分離のために分取キラルクロマトグラフィーを行った。移動相Ａ（二酸化炭素）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノールまたはエタノールまたは２−プロパノールまたはそのいずれかの混合物）を使用して、線形勾配を適用した。添加剤（ジエチルアミンまたはイソプロピルアミンまたはアンモニアまたはギ酸またはＴＦＡ）を使用してもよい。
【０１３１】
ＢＩＯＶＩＡ  Ｄｒａｗ１６．１を使用して、化合物を命名した。
【０１３２】
略記
Ａｍｐｈｏｓ  （４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ａｎｈ．  無水
ａｑ．  水性
ＢｕＬｉ  ブチルリチウム
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡｃ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高圧（または高速）液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
２−ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ．  分
ＮＭＲ  各磁気共鳴
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｑｕａｎｔ．  定量的
ｒｔ  室温
ｓａｔ．  飽和
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１３３】
実施例１
（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
【０１３４】
【化２４】
2020531485.tif 000026
【０１３５】
２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（１．１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および新しく粉砕したＫ３ＰＯ４（５．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に取り込んだ。得られた混合物を、窒素によって５分間脱気し、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（５２０ｍｇ、２９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例２
（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
【０１３７】
【化２５】
2020531485.tif 000027
【０１３８】
（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および４Å分子篩（約１０ビーズ、４−８メッシュ）をトルエン（８ｍｌ）中に取り込み、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例３
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４０】
【化２６】
2020531485.tif 000028
【０１４１】
３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（６７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（４４０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（１３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応器において１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を油状物として得た（４２０ｍｇ、４２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例４
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１４３】
【化２７】
2020531485.tif 000029
【０１４４】
ＬｉＡｌＨ４（６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷／水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中に４〜５％ＭｅＯＨよって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（２００ｍｇ、５９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例５
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１４６】
【化２８】
2020531485.tif 000030
【０１４７】
塩化メタンスルホニル（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に０℃で滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷／水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（１５０ｍｇ、６３％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例６
（Ｒ）および（Ｓ）４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１４９】
【化２９】
2020531485.tif 000031
【０１５０】
ＴＦＡ（０．４ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。ｐＨを、飽和水性ＮａＨＣＯ３を使用して７超に調整し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（２０ｍｇ、２３％）。
【０１５１】
ＳＦＣによるキラル分離により、２つの異性体を得た。
【０１５２】
実施例６−１：知られていない絶対配置を有する第１異性体を溶出。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５６（ｂｒ。Ｓ．，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ  ３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６−２：知られていない絶対配置を有する第２異性体を溶出。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ  ３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例７
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１５５】
【化３０】
2020531485.tif 000032
【０１５６】
（４−フルオロフェニル）塩化メタンスルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して標題化合物を実施例５に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、３７％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例８
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１５８】
【化３１】
2020531485.tif 000033
【０１５９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４（ｑ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），５．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．６（ｑ，３Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８（ｔ，１Ｈ），１．０６−１．０５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例９
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１６１】
【化３２】
2020531485.tif 000034
【０１６２】
塩化５−フルオロピリジン−３−スルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、３２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１０
６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１６４】
【化３３】
2020531485.tif 000035
【０１６５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２６ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），８．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），５．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．７−３．６（ｔ，２Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．２（ｔ，１Ｈ），１．０６−１．０５（ｑ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例１１
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１６７】
【化３４】
2020531485.tif 000036
【０１６８】
塩化テトラヒドロフラン−３−スルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（３５ｍｇ、３５％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例１２
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１７０】
【化３５】
2020531485.tif 000037
【０１７１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２６ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．７（ｍ，６Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．４−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．１（ｑ，１Ｈ），１．０（ｑ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１３
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１７３】
【化３６】
2020531485.tif 000038
【０１７４】
塩化ピロリジン−１−スルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（７６ｍｇ、７１％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１４
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１７６】
【化３７】
2020531485.tif 000039
【０１７７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４８ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．１６−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄｄ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１５
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
【０１７９】
【化３８】
2020531485.tif 000040
【０１８０】
塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（６０ｍｇ、５９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
【０１８２】
【化３９】
2020531485.tif 000041
【０１８３】
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−スルホンアミドを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１８ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５−１．１２（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄ，６Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５０−１０．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１７
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１８５】
【化４０】
2020531485.tif 000042
【０１８６】
２−メトキシ塩化エタンスルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（７４ｍｇ、７６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１８
６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１８８】
【化４１】
2020531485.tif 000043
【０１８９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４８ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５−１．１６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１９
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１９１】
【化４２】
2020531485.tif 000044
【０１９２】
塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、４１％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２０
６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１９４】
【化４３】
2020531485.tif 000045
【０１９５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２２ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄｄ，３Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２１
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０１９７】
【化４４】
2020531485.tif 000046
【０１９８】
塩化２−メチルピラゾール−３−スルホニルを塩化メタンスルホニルの代わりに使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（９０ｍｇ、８２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２２
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２００】
【化４５】
2020531485.tif 000047
【０２０１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンを（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリンの代わりに使用して、標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（３５ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０６（ｄｄ，３Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例２３
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−シクロプロピルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２０３】
【化４６】
2020531485.tif 000048
【０２０４】
塩化シクロプロパンスルホニルを使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（８０ｍｇ、７９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例２４
６−［４−シクロプロピルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２０６】
【化４７】
2020531485.tif 000049
【０２０７】
標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４２ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．０９（ｍ，７Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例２５
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（１−ピペリジルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２０９】
【化４８】
2020531485.tif 000050
【０２１０】
塩化ピペリジン−１−スルホニルを使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１００ｍｇ、９２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２６
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（１−ピペリジルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２１２】
【化４９】
2020531485.tif 000051
【０２１３】
標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４２ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄｄ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．８５−３，０３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｄ，５Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２７
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−モルホリノスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２１５】
【化５０】
2020531485.tif 000052
【０２１６】
塩化モルホリン−４−スルホニルを使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（７５ｍｇ、７７％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２８
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−モルホリノスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２１８】
【化５１】
2020531485.tif 000053
【０２１９】
標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１６ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄｄ，３Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例２９
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２２１】
【化５２】
2020531485.tif 000054
【０２２２】
塩化１，２−ジメチルイミダゾール−４−スルホニルを使用して、標題化合物を実施例５において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１２０ｍｇ、８６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例３０
６−［４−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２２４】
【化５３】
2020531485.tif 000055
【０２２５】
標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２４ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０４−１．０９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５６−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．６４−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例３１
６−［４−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２２７】
【化５４】
2020531485.tif 000056
【０２２８】
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）および塩化１−メチルシクロプロパンスルホニル（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる塩化１−メチルシクロプロパンスルホニル（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。さらなる塩化１−メチルシクロプロパンスルホニル（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２ヶ月維持した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（２１ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０７（ｍ，３Ｈ）１．１２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例３２
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２３０】
【化５５】
2020531485.tif 000057
【０２３１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中に取り込み、得られた混合物を、９５℃で１時間撹拌した。反応物を冷却させ、［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再び加熱し、９５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（２２ｍｇ、１６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例３３
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２３３】
【化５６】
2020531485.tif 000058
【０２３４】
標題化合物を実施例６において記載されているように調製して、生成物を固体として得た（８ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，３Ｈ），３．０３（ｔｄ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．２８−８．３３（ｍ，２Ｈ），１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例３４
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３６】
【化５７】
2020531485.tif 000059
【０２３７】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したら、（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加し、反応を８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、［４−（ジメチルスルファモイル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で５時間撹拌した。反応物を水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（２００ｍｇ、６７％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
【化５８】
2020531485.tif 000060
【０２４０】
標題化合物を実施例６において記載されているように調製した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、トルエンを用いて追跡し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（８５ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｔｄ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔｄ，１Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例３６
Ｖｐｓ３４生化学アッセイ
本発明の化合物の希釈系列を最終アッセイ濃度の１００倍でＤＭＳＯ中に調製した（ｎ１＝ｎ０／３、１０点）。化合物をアッセイ緩衝液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５、２ｍＭ  ＤＴＴおよび２ｍＭ  ＭｎＣｌ２を添加し５倍希釈）のアッセイ濃度の４倍までさらに希釈した。希釈された化合物２．５μｌを３８４ウェルアッセイプレートに添加し、次いで、１６．５ｎＭ  Ｖｐｓ３４酵素（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２６）２．５μｌを添加した。酵素および化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。それから、アッセイ緩衝液中２０μＭ  ＡＴＰ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３２２７）および２００μＭ  ＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２２）を含有する基質ミックス５μｌを、化合物および酵素を含むウェルに添加した。数回のピペット操作によって混合を行った。反応物を室温で１時間インキュベートした。それから、ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中、Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体（２．３ｎＭ）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ＡＤＰトレーサー（９ｎＭ）およびＥＤＴＡ（３０ｍＭ）を含有する、Ａｄａｐｔａキナーゼアッセイキット使用説明書（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５０９９）に記載されている通りに調製された停止検出ミックス５μｌを添加して反応をクエンチした。数回のピペット操作によって混合を行った。それから、アッセイを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーで読んだ。ＤＭＳＯ処理したコントロールサンプルと比較した化合物の阻害パーセントを算出した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアを使用することによって、阻害パーセントに対する化合物濃度をフィットしてＩＣ５０値を得た。
【０２４２】
実施例の化合物はＶｐｓ３４を効果的に阻害し、アッセイの結果を表１に示す（ＩＣ５０メジアン  ｎＭ  Ａｄａｐｔａ）。
【０２４３】
【表１】
2020531485.tif 000061
【０２４４】
実施例３７
高含有量スクリーニングオートファジーアッセイ
ＬＣ３（ＧＦＰ−ＬＣ３）タグされた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を使用して、独占所有権のある化合物のオートファジーに対する阻害効果を決定した。この目的のため、５ｎＭバフィロマイシンＡ１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下、５００ｎＭ  ｍＴＯＲ阻害剤ＫＵ−００６３７９４の使用によって、オートファジーを活性化した。直ちに、ＤＭＥＭ−高改変培地（Ｈｉ−Ｃｌｏｎｅ  カタログ＃ＳＨ３０２８５．０１）中透明底９６ウェルプレート中に細胞を一夜入れた。実験の開始時、培地を取り出し、ｍＴＯＲ阻害剤、バフィロマイシンＡ１および媒体または指定の試験化合物を含有する新しい培地と入れ換えた。６時間後、培地を取り出し、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、室温で２０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定した。それから、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、核染色を行うためにＰＢＳ中１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を添加した。４℃で一夜インキュベートした後、細胞をＰＢＳで１回洗浄して、過剰の染料を取り除き、ＰＢＳ１００μｌを各ウェルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、ウェル当たり６画像、２０倍の拡大倍率で画像を撮影して、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて解析してＬＣ３−ＧＦＰ病巣を特定した。細胞値当たりの病巣面積を使用して用量反応曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアの非線形フィッティング解析を使用して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２４５】
被験実施例化合物は、ＨＯＳ細胞内のオートファジーを効果的に阻害した。アッセイの結果を表２に示す（ＩＣ５０メジアン  ｎＭ  ＨＯＳ−ＬＣ３）。
【０２４６】
【表２】
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【国際調査報告】
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