(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2020503374.tif 000197（式中、Ｒ1基〜Ｒ5基、Ｘ、ＹおよびＷは、特許請求の範囲および本明細書に記載の意味を有する）の化合物、ＢＣＬ６の阻害剤としてのそれらの使用、この種の化合物を含む医薬組成物、および医薬品としての、特に腫瘍性疾患の治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用を包含する。
2020503374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020503374.tif 000182
（式中、
Ｒ1は、４〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、前記ヘテロシクリル基は、Ｒ7から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、Ｒ8から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ7は、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＣＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11は、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ12は、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13は、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13は、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ8は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19は、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21は、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択され、
Ｒ2は、塩素およびフッ素からなる群から選択され、
Ｒ3は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各基は、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、または
Ｒ4は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−Ｃ3-6シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリルから選択される１つの基で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、各シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ5は、−Ｌ1−Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−Ｒ16または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ16であり、式中、
Ｌ1は、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ14は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ15は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
またはＲ14およびＲ15は一緒になって−Ｃ3-5シクロアルキルを形成し、
Ｒ16は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｒ17は、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-4アルキニルから選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ18は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｗは、窒素またはＣＲ6であり、
Ｘは、窒素またはＣＨであり、
Ｙは、窒素またはＣＨであり、
ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは窒素であり、
Ｒ6は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ3が、水素、ハロゲンおよび−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ4が、−ＯＨ、−Ｃ3-6シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から選択される１つの基で置換されていてもよい−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ4が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＨ、−（ＣＨ2）2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−シクロプロピルおよび−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ＷがＣＲ6であり、
Ｒ6が、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ6が、水素、−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ1が、５〜７員ヘテロシクリル、
【化２】
2020503374.tif 000183
からなる群から選択されるヘテロシクリルであるか、
またはＲ1が、５〜７員ヘテロアリール、
【化３】
2020503374.tif 000184
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールが、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、前記ヘテロシクリル基が、Ｒ7から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基が、Ｒ8から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＣＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21が、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ1が、
【化４】
2020503374.tif 000185
から選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、前記Ｒ7基から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ1が、３つまたは４つの独立して選択されるＲ7で置換されている場合、それらのうちの少なくとも２つは前記−Ｃ1-3アルキル基から独立して選択されるか、または
Ｒ1が、
【化５】
2020503374.tif 000186
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、前記Ｒ8基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21が、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ1が、Ｒ8から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい
【化６】
2020503374.tif 000187
であるか、または
Ｒ1が、
【化７】
2020503374.tif 000188
からなる群から選択され、
前記ピペリジニル基およびピペラジニル基が、３位、４位および／または５位で独立して置換されてもよく、前記モルホリニル基が、前記Ｒ7基から独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で３位および／または５位で独立して置換されてもよく、Ｒ1が、３つまたは４つの独立して選択されるＲ7で置換されている場合、それらの置換基のうちの少なくとも２つは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21が、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、
【化８】
2020503374.tif 000189
【化９】
2020503374.tif 000190
【化１０】
2020503374.tif 000191
【化１１】
2020503374.tif 000192
【化１２】
2020503374.tif 000193
から選択される、請求項１から８までに記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、
【化１３】
2020503374.tif 000194
から選択される、請求項１から８までに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ5が、
【化１４】
2020503374.tif 000195
からなる群から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ5が、
【化１５】
2020503374.tif 000196
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩をヒトに投与する工程を含む、ＢＣＬ６の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の治療および／または予防のための方法。
【請求項１６】
ＢＣＬ６の前記阻害が治療上有益である疾患および／または状態の前記治療および／または予防における使用のための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
がんの治療および／または予防における使用のための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
がんの前記治療および／または予防における使用のための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩であって、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質の前、その後またはそれと共に投与される、化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020503374.tif 000003
（式中、Ｒ1基〜Ｒ5基、Ｘ、ＹおよびＷは、特許請求の範囲および本明細書に記載の意味を有する）の新規の６−アミノキノリノン化合物および誘導体、ＢＣＬ６の阻害剤としてのそれらの使用、この種の化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬品としての、特に腫瘍性疾患の治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胚中心（ＧＣ）は、高親和性抗体を発現するＢ細胞の選択を司るリンパ節の部分構造である（Basso and Dalla-Favera Nat Rev Immunol 15, 172-184 (2015)）。ＧＣ反応において、Ｂ細胞は、速い細胞分裂、それらの免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異、および濾胞ヘルパーＴ細胞との相互作用による高親和性抗体の発現の選択の周期を経る。高親和性抗体を産生するＢ細胞は、ＧＣを離れて、抗体を産生するプラズマ細胞または記憶Ｂ細胞に成熟することができる。ＧＣ反応における偶発突然変異は、高増殖を保ち、分化できない変異Ｂ細胞を生じて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の発生に寄与する可能性がある。
転写因子ＢＣＬ６がＧＣ反応には必要である（Dent et al. Science 276, 589-592 (1997),Ye et al. Nat. Genet 16, 161-170 (1997)）。ＢＣＬ６は、ＤＮＡ損傷応答またはアポトーシスを活性化することなく変異原活性を維持するのに必要な広範な遺伝子セットの発現を抑制する（Basso and Dalla-Favera Nat Rev Immunol 15, 172-184 (2015)）。ＢＣＬ６はまた、プラズマ細胞または記憶細胞への成熟を防ぎ、脱分化状態の維持を助ける。Ｂ細胞がＧＣ周期を出て分化できるように、その発現のスイッチをオフにしなければならない。
【０００３】
ＢＣＬ６は、ＤＬＢＣＬの発がんドライバーである（Basso and Dalla-Favera Immunol. Rev 247, 172-183 (2012)、Hatzi and Melnick Trends Mol. Med 20, 343-352 (2014)、Pasqualucci Curr. Opin. Hematol 20, 336-344 (2013)）。その発現はしばしば、ＤＬＢＣＬにおける突然変異により増加する。ＢＣＬ６の発現増加につながる反復突然変異には、転座（Ye et al., Science 262, 747-750 (1993)）、プロモーター変異（Migliazza et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 92, 12520-12524 (1995)、L. Pasqualucci et al. Blood 101, 2914-2923 (2003)）ならびにＢＣＬ６の発現または安定性の制御因子における突然変異（Ying et al. Nat Immunol 14, 1084-1092 (2013)、Duan et al. Nature 481, 90-93 (2012)、Pasqualucci et al. Nature 471, 189-195 (2011)）が含まれる。マウスにおけるＢＣＬ６の調節不全の発現はリンパ腫形成につながる（Cattoretti et al. Cancer Cell 7, 445-455 (2005)）。
【０００４】
ＢＣＬ６は、そのＺｎフィンガーを介して特定のＤＮＡ配列を結合し、かつそのＢＴＢ／ＰＯＺ（Ｂｒｏａｄ−Ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｔｒａｍｔｒａｃｋ  ａｎｄ  Ｂｒｉｃ  ａ  ｂｒａｃ（Zollman et al. Proc Natl Acad Sci U S A 91, 10717-10721 (1994)）による、またはポックスウイルスおよびジンクフィンガー（Bardwell and Treisman Genes Dev 8, 1664-1677 (1994)）ドメインによる転写コリプレッサー複合体を補充する転写抑制因子として機能する。ＢＣＬ６のコリプレッサー結合面の変異は、胚中心の形成を防ぐことが示されている（Huang et al. Nat. Immunol 14, 380-388 (2013)）。ＢＣＬ６の生殖系列欠失は炎症性異常を生じる（Dent et al. Science 276, 589-592 (1997)、Ye et al. Nat. Genet 16, 161-170 (1997)）が、コリプレッサー結合面の変異は、明白な病理学的表現型を示さない。したがって、コリプレッサータンパク質によるＢＣＬ６の相互作用の薬理学的阻害は、Ｂ細胞の親和性成熟の欠如以外には、少ない副作用で、または副作用なくタンパク質の発がん機能を阻止するものと見込まれる。
【０００５】
ＢＴＢドメインは、いくつかのジンクフィンガー（ＺＦ）転写因子、カリウムチャンネルおよびＥ３リガーゼサブユニットのＮ−末端に見られるタンパク質相互作用モチーフである。これは、密接に絡み合った頭尾型ホモ二量体を形成する（Ahmad et al. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 12123-12128 (1998)）。各二量体は、２つのサブユニットの接合部に２つの同一の界面を有し、これらのサブユニットは、ＢＣＬ６の場合、転写コリプレッサー上に見られる配列、例えば、ＮＣＯＲ１、ＳＭＲＴおよびＢＣＯＲに結合することができる。コリプレッサーのペプチドは、伸びた構造で、二量体界面に形成された溝に結合する（Ahmad et al. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 12123-12128 (1998)）。ＢＣＬ６のＢＴＢドメインの非ペプチドの低親和性阻害剤（Cerchietti et al. Cancer Cell 17, 400-411 (2010)）が、およそ３５μＭの最大半量細胞活性を示す化合物（Cardenas et al. J Clin Invest, (2016)）と共に報告されている。
【０００６】
ＢＣＬ６のタンパク質レベルは、調節された分解により制御される。Ｂ細胞受容体シグナル伝達の活性化は、ＭＡＰキナーゼ依存性リン酸化およびＢＣＬ６の分解を引き起こす（Niu et al. Genes Dev 12, 1953-1961 (1998)）。遺伝毒性ストレスは、ＡＴＭキナーゼおよびＡＴＲキナーゼによるＢＣＬ６のリン酸化ならびにＢＣＬ６のユビキチン依存性分解を引き起こすことが示されている（Phan et al. Nat. Immunol 8, 1132-1139 (2007)）。ＧＣ細胞では、ＢＣＬ６の分解にＥ３リガーゼＦＢＸＯ１１を必要とする。ＦＢＸＯ１１の変異による不活性化は、ＢＣＬ６を安定化し、ＤＬＢＣＬにおいて繰り返し観察される（Duan et al. Nature 481, 90-93 (2012)）。Ｂ細胞系譜にＦＢＸＯ１１のないマウスは、ＧＣに拡がった暗帯、より高いレベルのＢＣＬ６タンパク質を示し、リンパ増殖性障害を発症する（Schneider et al. Blood (2016)）。
国際公開第２００８／０６６８８７号（Melnick et al.）；Cerchietti et al., Cancer Cell (2010)；Cardenas et al., J. Clin. Invest. (2016)には、様々なタイプのＢＣＬ６阻害剤が開示されている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、ＢＣＬ６結合親和性および阻害効果を有する別の化合物を提供することである。
本発明によれば、「ＢＣＬ６阻害剤」は、上述の通り転写抑制因子としてのＢＣＬ６の機能を阻害する化合物、または転写抑制因子としてのＢＣＬ６の機能を阻害し、かつＢＣＬ６タンパク質の分解を誘発する化合物を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
今回、驚くべきことに、Ｒ1基〜Ｒ5基、Ｘ、ＹおよびＷが以下に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物が、細胞増殖の制御に関与するＢＣＬ６の阻害剤として作用することが明らかになった。したがって、本発明による化合物は、例えば、過剰または異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の治療のために使用することができる。
【０００９】
したがって本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020503374.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、４〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）基は、Ｒ7から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、Ｒ8から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ7は、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＣＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11は、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ12は、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13は、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13は、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ8は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19は、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21は、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択され、
Ｒ2は、塩素およびフッ素からなる群から選択され、
Ｒ3は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各基は、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、または
Ｒ4は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−Ｃ3-6シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリルから選択される１つの基で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、各シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ5は、−Ｌ1−Ｃ（Ｒ14Ｒ15）−Ｒ16または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ16であり、式中、
Ｌ1は、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ14は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ15は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
またはＲ14およびＲ15は一緒になって−Ｃ3-5シクロアルキルを形成し、
Ｒ16は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｒ17は、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｃ2-4アルキニルから選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルまたは−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ18は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｗは、窒素またはＣＲ6であり、
Ｘは、窒素またはＣＨであり、
Ｙは、窒素またはＣＨであり、
ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは窒素であり、
Ｒ6は、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される）
の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、ＸおよびＹがいずれも窒素である式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ3が、水素、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ3が、水素、ハロゲンおよび−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＯＨ、−Ｃ3-6シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から選択される１つの基で置換されていてもよい−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、Ｒ4が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＨ、−（ＣＨ2）2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−シクロプロピルおよび−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、ＷがＣＲ6であり、Ｒ6が、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ6が、水素、−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、ＷがＮである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、Ｒ5が、
【化３】
2020503374.tif 000005
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、Ｒ5が、
【化４】
2020503374.tif 000006
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、Ｒ5が、
【化５】
2020503374.tif 000007
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、５員、６〜８員、１１員および１２員ヘテロシクリルならびに５員、９員および１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールが、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、ヘテロシクリル基が、Ｒ7から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、ヘテロアリール基が、Ｒ8から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、Ｒ7およびＲ8が、本明細書に前述および後述の通り定義される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、５〜７員ヘテロシクリル、
【化６】
2020503374.tif 000008
からなる群から選択されるヘテロシクリルであるか、
またはＲ1が、５〜７員ヘテロアリール、
【００１６】
【化７】
2020503374.tif 000009
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールが、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、ヘテロシクリル基が、Ｒ7から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、ヘテロアリール基が、Ｒ8から独立して選択される１つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＣＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-6アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21が、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、
【化８】
2020503374.tif 000010
から選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、Ｒ7基から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ1が、３つまたは４つの独立して選択されるＲ7で置換されている場合、それらのうちの少なくとも２つは−Ｃ1-3アルキル基から独立して選択されるか、または
Ｒ1が、
【００１８】
【化９】
2020503374.tif 000011
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、Ｒ8基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
かつ
Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21が、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、Ｒ8から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい
【化１０】
2020503374.tif 000012
であるか、または
Ｒ1が、
【００２０】
【化１１】
2020503374.tif 000013
からなる群から選択され、
ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｌｙ）基およびピペラジニル基が、３位、４位および／または５位で独立して置換されてもよく、モルホリニル基が、Ｒ7基から独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で３位および／または５位で独立して置換されてもよく、Ｒ1が、３つまたは４つの独立して選択されるＲ7で置換されている場合、それらの置換基のうちの少なくとも２つは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）および５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５員または６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
かつ
Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ21）から選択され、
Ｒ19が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ20およびＲ21が、水素および−Ｃ1-3アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２１】
本発明の化合物の好ましいヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）基は、１個または２個の窒素原子、１個の窒素原子および１個の酸素原子、１個の窒素原子および１個の硫黄（ｓｕｌｆｏｒ）原子、１個の窒素原子および２個の酸素原子を含む。本発明の化合物の最も好ましいヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む。
本発明の化合物の好ましいヘテロアリールは、２〜４個の窒素原子、最も好ましくは２個の窒素原子を含む。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｒ1のヘテロシクリル基は、Ｒ7基から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく、Ｒ1が、３つまたは４つの独立して選択されるＲ7で置換されている場合、それらの置換基のうちの少なくとも２つは−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ1およびＲ7は、本明細書に前述および後述の通り定義される。
好ましい実施形態において、Ｒ1のヘテロアリール基は、Ｒ8から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、Ｒ8は、本明細書に前述および後述の通り定義される。
【００２３】
当業者なら認識するように、Ｒ1が、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｌｙ）もしくはモルホリニル−または任意のヘテロシクリルであり、かつＲ7が、−ＯＨもしくは−ＮＲ9Ｒ10−またはヘテロ原子を介して分子に結合された任意の置換基に選択されるとき、この置換基は、ピペラジニルもしくはモルホリニル環の３位または４位に位置することができず、すなわち、この置換基Ｒ7は、環のヘテロ原子の隣の位置にある環に結合することができない。
【００２４】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、
【化１２】
2020503374.tif 000014
【００２５】
【化１３】
2020503374.tif 000015
【００２６】
【化１４】
2020503374.tif 000016
【００２７】
【化１５】
2020503374.tif 000017
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、
【化１６】
2020503374.tif 000018
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、Ｒ1が、
【化１７】
2020503374.tif 000019
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、６員ヘテロアリール、フェニル、−Ｎ（Ｒ9Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12Ｒ13）、５〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
またはＲ7が、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニルおよび５員または６員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよく、
Ｒ9が、水素および−Ｃ1-4アルキルから選択され、
Ｒ10が、水素、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、６員ヘテロシクリルおよび６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ11が、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ12が、水素および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ13が、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2および−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2で置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルから選択され、
またはＲ13が、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい６員ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ7が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、
【化１８】
2020503374.tif 000020
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ7が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（−ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、Ｒ8が、−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19（式中、Ｒ19は、−Ｃ1-3アルキルから選択される１つの基で置換されていてもよい６員ヘテロシクリルである）から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、Ｒ8が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ3および
【化１９】
2020503374.tif 000021
からなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、Ｒ7が、＝Ｏ、−ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＣＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ピリジル、−モルホリン、メチル−ピペリジン−、−ピペリジン、−ピロリジン、−フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ピペリジニル、
【００３５】
【化２０】
2020503374.tif 000022
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３６】
本明細書に開示のいくつかの例の化合物はキラル中心を有する。表に個別に示していないが、そのような例の化合物の立体異性体は、本発明の実施形態であることを意味しており、かつ具体的に開示されているとみなされるものとし、すなわち、表に示している化合物、表に具体的に示していない対応するジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーならびに両方のエナンチオマーのラセミ体は、本発明の別個の実施形態である。
本明細書に具体的に開示されているすべての合成中間体およびそれらの塩だけでなく、一般的に定義されたものも本発明の一部である。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグに関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の水和物に関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の多形に関する。
例えば、エステル基を持つ式（Ｉ）の化合物は潜在的なプロドラッグであり、エステルは生理的条件下で切断される。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の共結晶、好ましくは医薬的に許容される共結晶に関する。
さらに、本発明は、無機もしくは有機の酸または塩基との式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
【００３７】
本発明は、がんの治療および／または予防を含むがこれらに限定されないＢＣＬ６の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の予防および／または治療において有用な式（Ｉ）の化合物を対象とする。
別の態様において、本発明は、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体の治療の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ＢＣＬ６の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体におけるがん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体におけるがんの治療および／または予防の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、血液がんの治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）がんの治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトに投与する工程を含む、ＢＣＬ６の阻害が治療上有益である疾患および／または状態の治療および／または予防のための方法に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトに投与する工程を含む、がんの治療および／または予防のための方法に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制および／または細胞傷害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質の前、その後またはそれと共に投与される、化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防のための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質の前、その後またはそれと共に投与される、使用に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、その後またはそれと共に投与されるために調製された細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質の前、その後またはそれと共に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。
定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されるとき、反対の記載がない限り、以下の用語は示す意味を有し、以下の慣例に従う。
接頭辞Ｃx-y（式中、ｘおよびｙはそれぞれ自然数（ｘ＜ｙ）を表す）の使用は、直接関連して指定され、述べられた鎖もしくは環構造または鎖および環構造の組合せが全体として最大ｙ個、最小ｘ個の炭素原子からなっていてもよいことを示す。
１個または複数のヘテロ原子を含む基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ））内の員数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の原子の総数またはすべての環員および鎖員の総数に関する。
炭素鎖構造および炭素環構造の組合せからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）内の炭素原子数の表示は、すべての炭素環員および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３つの員を有する。
【００４１】
一般に、２つ以上の部分基を含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）については、最後の名称の部分基が基の結合点であり、例えば、置換基アリール−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル基と結合したアリール基を意味し、Ｃ1-6アルキル基は、置換基が結合している核または基と結合している。
ＯＨ、ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ、ＣＦ3などのような基では、基自体の自由原子価から分子との基の結合点が当業者なら分かる。
当業者には明らかになるように、基自体の自由原子価からの分子との基の結合点は、以下の記号「−」または「*」で示される。
【００４２】
アルキルは、１価の飽和炭化水素鎖を表し、これは、直鎖（非分岐鎖）および分岐鎖の両方の形態で存在してもよい。アルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換により、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。
【００４３】
「Ｃ1-5アルキル」という用語は、例えば、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００４４】
アルキルの別の例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）などである。
何らかの別の定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語により、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体型が含まれる。
アルキルが、別の（複合）基、例えば、Ｃx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシなどの一部である場合、アルキルの上述の定義も適用される。
アルキレンという用語もアルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、アルキル内の水素原子を除去することにより、第２の原子価が生じる。対応する基は、例えば、−ＣＨ3および−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3などである。
【００４５】
「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
【００４６】
何らかの別の定義がないプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピレンには、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アルキレンの上述の定義も適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキル内で、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するアルケニルが生成する。
【００４７】
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
【００４８】
何らかの別の定義がないプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロペニルには、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルには、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、１−メチルプロパ−２−エニルなどが含まれる。
アルケニルは、二重結合に関してｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置またはＥ配置またはＺ配置で存在してもよい。
アルケニルが、例えば、Ｃx-yアルケニルアミノ内またはＣx-yアルケニルオキシ内のように別の（複合）基の一部であるとき、アルケニルの上述の定義も適用される。
【００４９】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキレン内で、隣接する炭素原子の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するアルケニレンが生成する。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００５０】
何らかの別の定義がないプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロペニレンには、１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、二重結合に関してｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置またはＥ配置またはＺ配置で存在してもよい。
アルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシ内のように別の（複合）基の一部であるとき、アルケニレンの上述の定義も適用される。
【００５１】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により互いに結合している。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキル内で、隣接する炭素原子のそれぞれの場合の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して別の２つの結合を形成すると、対応するアルキニルが生成する。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニルなどである。
【００５２】
何らかの別の定義がないプロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルには、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチルプロパ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニルなどが含まれる。
炭化水素鎖が、少なくとも１つの二重結合ならびに少なくとも１つの三重結合の両方を持つ場合、定義上、この炭化水素鎖はアルキニルの下位群に属する。
アルキニルが、例えば、Ｃx-yアルキニルアミノ内またはＣx-yアルキニルオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アルキニルの上述の定義も適用される。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により互いに結合している。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキレン内で、隣接する炭素原子のそれぞれの場合の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して別の２つの結合を形成すると、対応するアルキニレンが生成する。
【００５３】
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
何らかの別の定義がないプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピニレンには、１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アルキニレンの上述の定義も適用される。
ヘテロ原子により、酸素原子、窒素原子および硫黄原子を意味する。
【００５４】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１個または複数の水素原子を、同一でもよくまたは異なっていてもよいハロゲン原子で互いに独立して置換することにより誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
【００５５】
先に定義したハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）に、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も由来する。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することにより、第２の原子価が生じる。
対応する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆなどである。
対応するハロゲン含有基が別の（複合）基の一部である場合、上述の定義も適用される。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および／またはヨウ素原子に関する。
【００５６】
シクロアルキルは、下位群である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環で構成される。系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が互いに結合しており、したがって、それらは少なくとも２個の共通の炭素原子を有する。スピロ炭化水素環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環に共に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルキル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００５７】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルが、例えば、Ｃx-yシクロアルキルアミノ内、Ｃx-yシクロアルキルオキシ内またはＣx-yシクロアルキルアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルキルの上述の定義も適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和すると、脂環式基が得られる。
【００５８】
したがって、シクロアルキレンという用語は、先に定義したシクロアルキルに由来し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、シクロアルキルから水素原子を除去することにより、第２の原子価が得られる。対応する基は、例えば、
シクロヘキシルおよび
【化２１】
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（シクロヘキシレン）である。
シクロアルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルキレンの上述の定義も適用される。
【００５９】
シクロアルケニルも、下位群である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環で構成される。しかし、系は飽和しておらず、すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系は存在しない。本明細書において先に定義したシクロアルキル内で、隣接する環状炭素原子の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルケニル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００６０】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニルなどである。
シクロアルケニルが、例えば、Ｃx-yシクロアルケニルアミノ内、Ｃx-yシクロアルケニルオキシ内またはＣx-yシクロアルケニルアルキル内のように別の（複合）基の一部であるとき、シクロアルケニルの上述の定義も適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和すると、不飽和脂環式基が得られる。
【００６１】
したがって、シクロアルケニレンという用語は、先に定義したシクロアルケニルに由来し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、シクロアルケニルから水素原子を除去することにより、第２の原子価が得られる。対応する基は、例えば、
シクロペンテニルおよび
【化２２】
2020503374.tif 000024
（シクロペンテニレン）などである。
シクロアルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルケニレンの上述の定義も適用される。
【００６２】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式の炭素環を表す。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を表し、第２の環も芳香族であってもよいが、あるいは部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。アリール自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００６３】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。最も好ましいのはフェニルである。
アリールが、例えば、アリールアミノ内、アリールオキシ内またはアリールアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、アリールの上述の定義も適用される。
アリールの自由原子価が飽和すると、芳香族基が得られる。
【００６４】
アリーレンという用語も、先に定義したアリールに由来し得る。アリーレンは、アリールとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、アリールから水素原子を除去することにより、第２の原子価が生じる。対応する基は、例えば、
フェニルおよび
【化２３】
2020503374.tif 000025
などである。
アリーレンが、例えば、ＨＯ−アリーレンアミノ内またはＨ2Ｎ−アリーレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アリーレンの上述の定義も適用される。
【００６５】
ヘテロシクリルは環系を表し、これは、炭化水素環内の−ＣＨ2−基のうちの１つもしくは複数を−Ｏ−基、−Ｓ−基または−ＮＨ−基で互いに独立して置換することにより、あるいは＝ＣＨ−基のうちの１つもしくは複数を＝Ｎ−基で置換することにより、先に定義したシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから誘導され、合計で５個を超えないヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子間および２個の硫黄原子間または酸素原子と硫黄原子との間に存在しなければならず、かつ環が全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、可能性のあるすべての酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在してもよい。
当業者には明らかになるように、上述の通りヘテロシクロアルキルはシクロアルキルから誘導され、ヘテロシクロアルケニルはシクロアルケニルから誘導される。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが、下位群である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環で構成されることであり、これらは飽和型または不飽和型で存在してもよい。
【００６６】
不飽和により、当該環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素環式芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環が互いに結合しており、したがって、それらは少なくとも２個の共通の（ヘテロ）原子を有する。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環に共に属する。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上および／または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロシクリル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００６７】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザスピロ［４，５］デシルなどである。
別の例は、以下に示した構造であり、これらは、（水素と交換された）水素を持つ原子それぞれを介して結合されてもよい。
【００６８】
【化２４】
2020503374.tif 000026
2020503374.tif 000027
2020503374.tif 000028
【００６９】
【化２５】
2020503374.tif 000029
【００７０】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員単環式であり、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ内、ヘテロシクリルオキシ内またはヘテロシクリルアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロシクリルの上述の定義も適用される。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和すると、複素環式基が得られる。
【００７１】
ヘテロシクリレンという用語も、先に定義したヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、ヘテロシクリルから水素原子を除去することにより、第２の原子価が得られる。対応する基は、例えば、
ピペリジニルおよび
【化２６】
2020503374.tif 000030
などである。
ヘテロシクリレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノ内またはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上述の定義も適用される。
【００７２】
ヘテロアリールは、単環式複素環式芳香族環または少なくとも１つの複素環式芳香族環を有する多環式の環を表し、これらは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比べて、１個または複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素のなかから互いに独立して選択される１個または複数の同一であるか、または異なるヘテロ原子を含み、得られる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の前提条件は、ヘテロ原子および複素環式芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上および／または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロアリール自体が、環系のあらゆる適した位置、炭素および窒素の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００７３】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【００７４】
別の例は、以下に示した構造であり、これらは、（水素と交換された）水素を持つ原子それぞれを介して結合されてもよい。
【化２７】
2020503374.tif 000031
2020503374.tif 000032
好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員単環式または９〜１０員二環式であり、それぞれが、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ内、ヘテロアリールオキシ内またはヘテロアリールアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロアリールの上述の定義も適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和すると、複素環式芳香族基が得られる。
【００７５】
ヘテロアリーレンという用語も、先に定義したヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、ヘテロアリールから水素原子を除去することにより、第２の原子価が得られる。対応する基は、例えば、
ピロリルおよび
【化２８】
2020503374.tif 000033
などである。
ヘテロアリーレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノ内またはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上述の定義も適用される。
【００７６】
置換により、考慮中の原子に直接結合されている水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）で置き換えられることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１個の原子上で一置換または多置換が行われてもよい。特定の置換基による置換は、置換基の許容される原子価と、置換される原子の許容される原子価とが互いに対応し、かつ置換が安定な化合物（すなわち、例えば、転位、環化または脱離により自発的に変換されない化合物）をもたらす場合のみ可能である。
【００７７】
２価の置換基、例えば、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などが炭素原子上でのみ置換基になり得る一方、２価の置換基＝Ｏは、硫黄上でも置換基になり得る。一般に、置換は、環系の２価の置換基によってのみ実施することができて、２個のジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子と結合した水素原子の置換を必要とする。したがって、２価の置換基による置換は、環系の−ＣＨ2−基または硫黄原子（＝Ｏのみ）でのみ可能である。
【００７８】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または化学名は、互変異性体と、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）とそれらのラセミ体ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合は前述の形態のいずれかの混合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含む塩、ならびにそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物および水和物またはその化合物の塩の溶媒和物および水和物を含む水和物などを包含するものとする。
【００７９】
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に既知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発材料の使用および／または立体選択的合成により得ることができる。ラセミ体の分割または合成によるなど、例えば、光学活性な出発材料から出発して、かつ／またはキラル試薬を使用することにより光学活性体を調製する方法は当技術分野において既知である。
本発明または中間体の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフ分離または結晶化）により分離することができる適切なジアステレオマー化合物もしくは中間体の調製とその後の分離により、かつ／またはキラル試薬、例えば、キラル出発材料、キラル触媒もしくはキラル助剤の使用により調製することができる。
【００８０】
さらに、例えば、キラル固定相による対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離により、または適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性な酸もしくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩の生成とその後の塩の分割および塩からの所望の化合物の遊離により、または光学活性キラル助剤による対応するラセミ化合物の誘導体化とその後のジアステレオマー分離およびキラル補助基の除去により、またはラセミ体の速度論的分割（例えば、酵素的分割）により；適した条件下の左右晶の塊からのエナンチオ選択的結晶化により、または光学活性キラル助剤の存在下の適した溶媒からの（分別）結晶化により、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は当業者に既知である。
【００８１】
塩：「医薬的に許容される」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために使用される。
本明細書において使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、その酸性塩または塩基性塩を調製することにより親化合物が修飾される開示されている化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩が含まれる。
別の医薬的に許容される塩をアンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからのカチオンと共に生成することができる。
【００８２】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）の精製または単離に有用な前述のもの以外の酸の塩も本発明の一部を含む。
【００８３】
例えば、
【化２９】
2020503374.tif 000034
などの表現において、文字Ａは、例えば、当該環と他の環との結合をより容易に示すために環を指定する機能を有する。
それらが隣接する基および有する原子価を特定することが極めて重要な２価の基については、以下の表現にあるように、必要に応じて明確にするために対応する結合パートナーが括弧内に示される。
【００８４】
【化３０】
2020503374.tif 000035
【００８５】
基または置換基は、対応する基の名称（例えば、Ｒa、Ｒbなど）を有するいくつかの代替の基／置換基のなかから選択されることが多い。分子の異なる部分内で本発明による化合物を定義するためにそのような基を繰り返し使用する場合、様々な使用は、互いに完全に独立しているとみなされるべきであることが指摘される。
本発明において、治療有効量により、病気の症状を除去したり、またはこれらの症状を予防もしくは軽減したりすることができる、あるいは治療患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
【００８６】
【表１】
2020503374.tif 000036
2020503374.tif 000037
2020503374.tif 000038
本発明の特徴および利点は、その範囲を限定することなく本発明の原理を例として示す以下の詳細な例から明らかになるであろう。
【００８７】
本発明による化合物の調製
一般
特に記載しない限り、すべての反応が、商業的に入手できる装置内で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して実施される。空気および／または水分に対して敏感な出発材料は保護ガス下で保管され、それに対応する反応および操作が保護ガス（窒素またはアルゴン）下で実施される。
本発明による化合物は、ソフトウェアＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ（Ｃｈｅｍａｘｏｎ）を使用してＣＡＳの規則に従って命名されている。
【００８８】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の発生器／反応器内、またはＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒ内、またはＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ  ３０００内で密封容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）内で、好ましくは撹拌しながら実施される。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の既製のガラス上のシリカゲル６０  ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）上で実施される。
【００８９】
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、ＡｇｉｌｅｎｔまたはＧｉｌｓｏｎのシステム上でＷａｔｅｒｓ製（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ  １０μｍ、３０×１００ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）およびＹＭＣ製（名称：Ａｃｔｕｓ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）のカラムを使用して実施される。
様々な勾配のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを使用して化合物を溶離するが、Ａｇｉｌｅｎｔのシステムについては、５％酸性調整剤（２０ｍＬ  ＨＣＯＯＨ対１Ｌ  Ｈ2Ｏ／アセトニトリル（１／１））を水に加える（酸性条件）。Ｇｉｌｓｏｎのシステムについては、０．１％  ＨＣＯＯＨを水に加える。
【００９０】
Ａｇｉｌｅｎｔのシステムの塩基性条件下のクロマトグラフィーについては、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配が同様に使用されるが、水は、５％塩基性調整剤を添加してアルカリ性に調製される（５０ｇ  ＮＨ4ＨＣＯ3＋５０ｍＬ  ＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２５％）にＨ2Ｏを１Ｌまで）。Ｇｉｌｓｏｎのシステムについては、水は以下の通りアルカリ性に調製される：５ｍＬ  ＮＨ4ＨＣＯ3溶液（Ｈ2Ｏ  １Ｌ中１５８ｇ）および２ｍＬ  ＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２８％）にＨ2Ｏを１Ｌまで注ぎ足す。
【００９１】
特に記載のない限り、本発明による中間体および例の化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、ＣＯ2ポンプ（ＰＵ  ２０８８）、共溶媒ポンプ（ＰＵ  ２０８６）、オートサンプラー（ＡＳ  ２０５９）、カラムオーブン（Ｓｐａｒｋ  Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｍｉｓｔｒａｌ）、ＵＶ検出器（ＵＶ  ２０７５）、背圧制御装置（ＢＰ  ２０８０）およびフラクションコレクター（ＦＣ  ２０８８）を備えたＪＡＳＣＯのシステム上で実施される。クロマトグラフ分離は、ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミンを含む）／ＣＯ2による４０℃での定組成溶離により得られる。以下のカラムが使用される：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）。
【００９２】
中間体および最終化合物の分析ＨＰＬＣ（反応制御）は、Ｗａｔｅｒｓ製（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍまたはＡｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）およびＹＭＣ製（名称：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製（名称：Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）のカラムを使用して実施される。この分析機器は、それぞれの場合において質量検出器も備えている。
【００９３】
中間体のＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ分光法
様々なＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して、中間体を特徴づける保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を発生させる。注入ピークで溶離する化合物の保持時間ｔRet.は０．００分である。厳密な方法は以下の通り。
【表２】
2020503374.tif 000039
2020503374.tif 000040
2020503374.tif 000041
2020503374.tif 000042
2020503374.tif 000043
【００９４】
例の化合物Ｉ−１〜Ｉ−１７８のＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ分光法
本発明によるすべての化合物をＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣシステムまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａシステムで分析する。純度はＵＶ検出により決定する。方法１は、一部の中間体を特徴づけるためにも使用する。
【００９５】
方法１
ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システム
ＭＳ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ−ＥＳ  ＋／−  ３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０）
ＭＳＤシグナル設定  スキャンポジ／ネガ１２０〜９００ｍ／ｚ
カラム  Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ
溶離液  Ａ：２０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3  ｐＨ９
Ｂ：アセトニトリル  ＨＰＬＣグレード
検出シグナル  ３１５ｎｍ（バンド幅１７０ｎｍ、リファレンスオフ）
スペクトル範囲：２３０〜４００ｎｍ
ピーク幅  ＜０．０１分
注入量  標準注入量５μＬ
カラム温度  ６０℃
流量  １．００ｍＬ／分
勾配  ０．００〜１．５０分  １０％〜９５％  Ｂ
１．５０〜２．００分  ９５％  Ｂ
２．００〜２．１０分  ９５％〜１０％  Ｂ
【００９６】
方法２
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、ＱＤａ検出器システム
カラム  Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ
溶離液  Ａ：０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む水
Ｂ：０．０８％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むアセトニトリル  ＨＰＬＣグレード
カラム温度  ６０℃
流量  １．５０ｍＬ／分
勾配  ０．００〜１．３０分  ５％〜１００％  Ｂ
１．３０〜１．５０分  １００％  Ｂ
１．５０〜１．６０分  １００％〜５％  Ｂ
【００９７】
本発明による化合物は、一般式の置換基が本明細書において先述の意味を有する以下に記載の合成方法により調製される。これらの方法は、特許請求される化合物のその主題および範囲をこれらの例に限定しない本発明の例示を意図している。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは、商業的に入手できるか、または本明細書に記載の既知の化合物もしくは方法と同様に調製することができる。文献に記載の物質は、公開された合成方法に従って調製される。
【００９８】
Ａ．化合物（Ｉ）の一般的な調製方法
図１：化合物（Ｉ）の一般式
【化３１】
2020503374.tif 000044
Ａ．１．Ｘ＝Ｙ＝Ｎの化合物（Ｉ）の調製方法
【００９９】
スキーム１：Ｘ＝Ｙ＝Ｎの化合物（Ｉ）への一般的な合成経路
【化３２】
2020503374.tif 000045
本発明による化合物（Ｉ）は、スキーム１に記載の通り市販されているか、または以下で説明する通り合成することができる出発材料ＳＭ−１〜ＳＭ−４から出発して調製することができる。
【０１００】
他の方法のなかでも、化合物（Ｉ）は、２−クロロピリミジンＩＭ−４と一級または二級アミンＳＭ−４とから塩基性、中性または酸性の条件下、芳香族求核置換（ＳNＡｒ）により合成することができる。ＳNＡｒ反応を使用して、２，４−ジクロロピリミジンＳＭ−３と、６−ニトロキノリノンＩＭ−１からニトロ基の還元により調製することができる６−アミノキノリノンＩＭ−２とから２−クロロピリミジンＩＭ−４を合成することもできる。この還元のために、古典的条件、例えば、接触水素化、塩化アンモニウムの存在下の鉄もしくは塩酸中のＳｎＣｌ2またはその他が使用され得る。６−ニトロキノリノンＩＭ−１は、イサチン誘導体ＳＭ−１から５位の選択的ニトロ化および−ＮＨのアルキル化、その後の環拡大反応により３〜４ステップで調製することができる（順序１；スキーム４）。この方法は主に、例えば、一般式（Ｉ）のＲ５が−ＯＨまたは−ＯＲである場合に使用される。あるいは、６−ニトロキノリノンＩＭ−１はキノリノン誘導体ＳＭ−２から調製される。この順序では、６位の選択的ニトロ化、３位のハロゲン化および−ＮＨのアルキル化、その後の遷移金属触媒クロスカップリング反応を使用して中間体ＩＭ−１を生成する（順序２；スキーム６）。この方法は主に、例えば、一般式（Ｉ）のＲ５が「−ＣＲ」または−ＳＲである場合に使用される。６−アミノキノリノンＩＭ−２から出発して、ＳNＡｒ条件下、４−クロロピリミジンＩＭ−３を使用して１ステップで化合物（Ｉ）を直接合成することもできる。
【０１０１】
一般式（Ｉ）の化合物中のすべてのＲ１〜Ｒ５残基を一般的な反応スキームのほとんどの段階で化学修飾することができる。特にＲ１およびＲ５残基はそれぞれ、一般的なスキームの最後の反応ステップの後に修飾されることが多い。一般に使用される遅い段階での修飾は、例えば、十分確立された方法を使用する−ＮＨ基または−ＯＨ基のアルキル化反応、エステルからカルボン酸へのけん化反応およびその後のアミドカップリング反応である。そのような遅い段階での修飾は、それぞれの例により説明する。
【０１０２】
Ａ．２．Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎの化合物（Ｉ）の一般的な調製方法
スキーム２：Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎの化合物（Ｉ）への一般的な合成経路
【化３３】
2020503374.tif 000046
Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎの化合物（Ｉ）は、２−ブロモピリジンＩＭ−３’から、６−アミノキノリノン中間体ＩＭ−２とのバックワルド−ハートウィッグ型反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応により調製することができる。２−ブロモピリジンＩＭ−３’は、２−ブロモ−６−フルオロピリジンＳＭ−７から、求核剤として一級または二級アミンＳＭ−４を使用するＳNＡｒ反応により合成することができる。
【０１０３】
Ａ．３．Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨの化合物（Ｉ）の一般的な調製方法
スキーム３：Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨの化合物（Ｉ）への一般的な合成経路
【化３４】
2020503374.tif 000047
Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨの化合物（Ｉ）は、４−ヨードピリジンＩＭ−３’’から、６−アミノキノリノン中間体ＩＭ−２とのバックワルド−ハートウィッグ型反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応により調製することができる。４−ヨードピリジンＩＭ−３’’は、２−クロロ−６−ヨードピリジンＳＭ−８から、求核剤として一級または二級アミンＳＭ−４を使用するＳNＡｒ反応により合成することができる。
【０１０４】
Ａ．４．中間体ＩＭ−１の一般的な調製方法
スキーム４：ＳＭ−１からの６−ニトロキノリノンＩＭ−１の一般的な調製（順序１）
【化３５】
2020503374.tif 000048
【０１０５】
ＩＭ−１は、スキーム４で概説の通り、対応するイサチン誘導体ＳＭ−１から出発して合成することができる。イサチンＡ−１は、既知のニトロ化の手順、例えば、ＨＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4、ＮａＮＯ3、ＫＮＯ3およびその他を使用するイサチンＳＭ−１のニトロ化により生成することができる。イサチンＡ−３は、標準条件下、ハロゲン化アルキル、活性化アルコールまたは他のアルキル化試薬によるＡ−１のアルキル化により調製することができる。イサチンＡ−３はまた、ＳＭ−１から出発して、２つの反応ステップを逆にすることによりＡ−２を経由して得ることができる。一部のイサチンＡ−１、Ａ−２およびＡ−３はそれぞれ市販されている。ジアゾ酢酸エチルおよびＤＢＵなどの強塩基とのＡ−３のＲｕ触媒環拡大反応はキノリノンＢ−１を導く。次いで、エステル部分が切断され、得られたカルボン酸が脱カルボキシル化されて、３−ヒドロキシ−６−ニトロキノリノンＩＭ−１を与える。イサチンＡ−１およびＡ−３から３−メトキシキノリノンＢ−２およびＢ−３それぞれへの環拡大も、塩基性条件下でＴＭＳ−ジアゾメタンを使用して実現することができる。標準条件下のアルキル化は、キノリノンＢ−２をキノリノンＢ−３に変換する。例えば、ＢＢｒ3を使用するＢ−３のエーテル開裂は、３−ヒドロキシ−６−ニトロキノリノンＩＭ−１を生じる。
【０１０６】
スキーム５：３−ヒドロキシ官能基の修飾による別のＩＭ−１誘導体
【化３６】
2020503374.tif 000049
別のＩＭ−１誘導体は、３−ヒドロキシ基の化学修飾により得られる（スキーム５）。アルキル部分は、ハロゲン化アルキルＳＭ−６を使用するアルキル化条件または対応するアルキルアルコールＳＭ−６を使用する光延条件により導入される。
【０１０７】
スキーム６：ＳＭ−２からの６−ニトロキノリノンＩＭ−１の一般的な調製（順序２）
【化３７】
2020503374.tif 000050
【０１０８】
Ｒ５＝「−ＣＲ」または−ＳＲのＩＭ−１誘導体は、キノリノンＳＭ−２から出発して調製される。例えば、硫酸および硝酸の混合物を使用する６位のニトロ化は、６−ニトロキノリノンＣ−１を生じる。例えば、臭素酸ナトリウムおよび臭化水素酸を使用するその後の３位の選択的臭素化はブロモキノリノンＣ−２を与え、これは、標準的なアルキル化条件下、ハロゲン化アルキルＳＭ−５を使用して、−ＮＨにおいてＣ−３にアルキル化することができる。チオールまたはボロン酸またはそのエステルＳＭ−６を使用する遷移金属触媒クロスカップリング反応により３位でさらに修飾すると、対応するＩＭ−１誘導体が得られる。
【０１０９】
Ａ．５．中間体ＩＭ−３の一般的な調製方法
スキーム７：ＳＭ−３からのＩＭ−３の一般的な調製
【化３８】
2020503374.tif 000051
【０１１０】
２−置換クロロピリミジンＩＭ−３は、スキーム７で概説の通り、２，４−ジクロロピリミジンＳＭ−３から出発して合成することができる。ＮａＯＨを使用する４位の塩素の選択的加水分解は、２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジンＤ−１を与える。標準条件下の一級または二級アミンによるその後のＳNＡｒ反応は、対応する２−置換４−ヒドロキシピリミジンＤ−２を与え、これは、ＰＯＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5を使用して４位で再塩素化されて、中間体ＩＭ−３を与える。２位におけるＤ−１の誘導体化は、一級または二級アミンに限定されない。他の求核剤、例えば、アルコール、チオールまたは炭素求核剤もまた、様々なＲ１残基を導入するために使用することができる。Ｒ１を修飾するために可能な反応はＳNＡｒ反応に限定されない。遷移金属触媒反応もまた、例えば、Ｄ−１の２位に芳香族または複素環式芳香族置換基を導入するために使用することができる。
ＳＭ−１〜ＳＭ−８は、具体的な例について記載の通り市販されているか、または個別に合成される。
【０１１１】
Ｂ．中間体の合成
Ｂ．１．イサチンＳＭ−１からのＩＭ−１の合成
Ｂ．１．１．ＩＭ−１ａの合成の実験手順
【化３９】
2020503374.tif 000052
【０１１２】
水素化ナトリウム（１３．７ｇ；５７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンＡ−１ａ（１００ｇ；５２０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。混合物を５０℃に１時間加熱する。硫酸ジメチル（ＳＭ−５ａ）（９８．５ｇ；７８１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で２時間続ける。室温まで冷却した後、水を加えるとすぐに沈殿物が生じる。３０分後、固体を濾過により回収し、真空中で乾燥して、１−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−３ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０７；方法Ｃ）を得る。
【０１１３】
Ａ−３ａ（５６．０ｇ；２７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させる。ＤＢＵ（８．２７ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（３７．２ｇ；３２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。酢酸ロジウム（ＩＩ）（１．２０ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間続ける。得られる固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗って真空中で乾燥し、エチル３−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート（Ｂ−１ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．１１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３；方法Ｃ）を得る。
【０１１４】
Ｂ−１ａ（２７ｇ；９２．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７．３９ｇ；１８５ｍｍｏｌ）および水（５００ｍＬ）を混合し、還流下で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌaq.でｐＨ＝１〜２まで酸性にするとすぐに沈殿物が生じる。固体を濾過により回収し、水で洗って乾燥する。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０：３０）を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、純粋な３−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＩＭ−１ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．３７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２２１；方法１）を得る。
【０１１５】
Ｂ．１．２．ＩＭ−１ｂの合成の実験手順
【化４０】
2020503374.tif 000053
ＩＭ−１ａ（１２．０ｇ；５４．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−６ａ）（９．９４ｇ；６５．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３５．４ｇ；１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌する。水を反応混合物に加え、生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、Ｎ−メチル−２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］アセトアミド（ＩＭ−１ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２；方法１）を得る。
【０１１６】
Ｂ．１．３．ＩＭ−１ｃの合成の実験手順
【化４１】
2020503374.tif 000054
【０１１７】
ＩＭ−１ａ（１８．０ｇ；８１．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル（ＳＭ−６ｂ）（１８．８ｇ；１２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５３．１ｇ；１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌する。水を反応混合物に加え、生じる沈殿物を濾過により回収し、ペンタンで洗って真空中で乾燥し、メチル２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］アセテート（ＩＭ−１ｃ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３；方法Ｅ）を得る。
【０１１８】
Ｂ．１．４．ＩＭ−１ｄおよびＩＭ−１ｅの合成の実験手順
【化４２】
2020503374.tif 000055
【０１１９】
硫酸（５０．０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（４．６８ｇ；５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（５０．０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ＳＭ−１ａ）（１０．０ｇ；５５．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間にわたり滴加する。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗って乾燥し、６−クロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−１ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８５分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝２２５；方法Ｃ）を得る。
【０１２０】
Ａ−１ｂ以降、ＩＭ−１ａおよびＩＭ−１ｂの合成のためのＢ．１．１．およびＢ．１．２．に記載の同じ反応順序および条件を使用して、７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＩＭ−１ｄ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．２０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２５５；方法Ｃ）および２−［（７−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−１ｅ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２６；方法Ｋ）を得る。
【０１２１】
Ｂ．１．５．ＩＭ−１ｆおよびＩＭ−１ｇの合成の実験手順
【化４３】
2020503374.tif 000056
【０１２２】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ＳＭ−１ｂ）（５００ｍｇ；２．８２ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（５８５ｍｇ；４．２３ｍｍｏｌ）を１回で加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（ＳＭ−５ｂ）（０．２３０ｍＬ；３．６７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間続ける。反応混合物を水に注ぎ、４Ｎ  ＨＣｌaq.で酸性にし、３０分間撹拌する。生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥し、７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−２ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９２；方法１）を得る。
【０１２３】
Ａ−２ａ（４４０ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）をｃｏｎｃ．硫酸（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却する。硝酸カリウム（２３３ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間撹拌する。氷浴を取り外し、撹拌を１８時間続ける。別の硝酸カリウム（１００ｍｇ；０．９８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続け、完全に変換させる。反応混合物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、７−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−３ｃ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７；方法１）を得る。
【０１２４】
Ａ−３ｃ以降、ＩＭ−１ａおよびＩＭ−１ｂの合成のためのＢ．１．１．およびＢ．１．２．に記載の同じ反応順序および条件を使用して、３−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＩＭ−１ｆ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２５１；方法１）および２−［（８−メトキシ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−１ｇ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．４５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２２；方法１）を得る。
【０１２５】
Ｂ．１．６．ＩＭ−１ｈおよびＩＭ−１ｉの合成の実験手順
【化４４】
2020503374.tif 000057
【０１２６】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ＳＭ−１ｃ）（２０．０ｇ；０．１３４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却する。Ｋ2ＣＯ3（２７．８ｇ；０．２０１ｍｏｌ）を１回で加え、続いてヨードエタン（ＳＭ−５ｃ）（１１．８ｍＬ；０．１４８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥し、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−２ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０９分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝１７６；方法Ｅ）を得る。
【０１２７】
Ａ−２ｂを硫酸（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却する。硝酸ナトリウム（６．９６ｇ；０．０８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、得られる沈殿物を濾過により回収し、水で２回洗い、真空中で乾燥して、１−エチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−３ｄ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２２３；方法Ｅ）を得る。
【０１２８】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＡ−３ｄ（７．００ｇ；０．０３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（９．１７ｍＬ；６３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（１０６ｍＬ；６３．６ｍｍｏｌ；ヘキサン中の０．６Ｍ）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応物を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、１−エチル−３−メトキシ−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｂ−３ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４９；方法Ｅ）を得る。
【０１２９】
Ｂ−３ａ（４．００ｇ；１６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却する。三臭化ホウ素（４．６５ｍＬ；４８．３ｍｍｏｌ；ＤＣＭ中の１Ｍ）をゆっくり加え、氷浴を取り外して反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌をさらに２時間続ける。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をＥｔ2Ｏと研和し、純粋な１−エチル−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＩＭ−１ｈ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１９分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝２３３；方法Ｄ）を得る。
ＩＭ−１ｈ以降、ＩＭ−１ｂの合成のためのＢ．１．２．に記載の同じ反応順序および条件を使用して、２−［（１−エチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−１ｉ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０６；方法Ｅ）を得る。
【０１３０】
Ｂ．１．７．ＩＭ−１ｊおよびＩＭ−１ｋの合成の実験手順
【化４５】
2020503374.tif 000058
【０１３１】
Ａ−１ａ（５００ｍｇ；２．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．２６ｇ；９．１１ｍｍｏｌ）を１回で加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。（２−ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（ＳＭ−５ｄ）（７８８ｍｇ；３．３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続ける。水を加え、撹拌を１８時間続ける。揮発物を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥する。粗塊をＥｔＯＨおよびＭｅＯＨ（１：１）の混合物と研和し、濾過し、ＥｔＯＨで洗う。濾液を蒸発させ、塩基性条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ａ−３ｅ）を得る。
【０１３２】
ＥｔＯＨ（６．５０ｍＬ）中のＡ−３ｅ（３２５ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でトリメチルアミン（６８４μＬ；４．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２．４５ｍＬ；４．９４ｍｍｏｌ；ヘキサン中の２．０Ｍ）を加え、撹拌を３時間続ける。反応混合物を水で停止し、材料をシリカゲルに吸着させ、ＮＰ  ＭＰＬＣ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ；４０ｇ  ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０、２５分）により精製し、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｂ−３ｂ）を得る。
【０１３３】
室温で撹拌しながらＢ−３ｂ（２２８ｍｇ；７８３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解させる。三臭化ホウ素（１．５７ｍＬ；１．５７ｍｍｏｌ；ＤＣＭ中の１Ｍ）をゆっくり加え、撹拌を１．５時間続ける。反応物を水で停止し、揮発物を蒸発させる。水を加え、沈殿物が生じるまで混合物を撹拌する。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥して、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＩＭ−１ｊ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．６８分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝２７８；方法１）を得る。さらに多くの材料を、５：９５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を１０分使用するＲＰ−ＨＰＬＣによる濾液から得ることができる。
ＩＭ−１ｊ以降、ＩＭ−１ｂの合成のためのＢ．１．２．に記載の同じ反応順序および条件を使用して、２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−１ｋ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３４９；方法１）を得る。
【０１３４】
Ｂ．１．８．ＩＭ−１ｌ、ＩＭ−１ｍおよびＩＭ−１ｎの合成の実験手順
【化４６】
2020503374.tif 000059
【０１３５】
０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（ＳＭ−６ｃ）（１４１ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１ａ（２００ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３７６ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）（２９３ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ  ＴＨＦに溶解）を撹拌しながら滴加する。氷浴を取り外し、撹拌を２時間続ける。完了させるために、さらに当量のＳＭ−２ｃ、ＰＰｈ3およびＤＴＡＤを加え、撹拌を１８時間続ける。反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＤＭＦに溶解させ、２５：７５〜７０：３０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）し、メチル（２Ｒ）−２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］プロパノエート（ＩＭ−１ｌ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０７、方法Ａ）を得る。
【０１３６】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＩＭ−１ｌ（２７５ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（４．５０ｍＬ；４．５０ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ中の１Ｍ溶液）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。水性相を１Ｎ  ＨＣｌaq.で酸性にし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、（２Ｒ）−２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］プロパン酸（ＩＭ−１ｍ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．２７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３、方法１）を得る。
【０１３７】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＩＭ−１ｍ（１６０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３７２μＬ；２．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１２ｍｇ；８２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌する。メチルアミン塩酸塩（５５．４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続ける。反応混合物をＨ2Ｏ／ＭｅＣＮで希釈し、１０：９０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）し、（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］プロパンアミド（ＩＭ−１ｎ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．４１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０６、方法Ａ）を得る。
【０１３８】
Ｂ．１．９．ＩＭ−１ｏおよびＩＭ−１ｐの合成の実験手順
【化４７】
2020503374.tif 000060
【０１３９】
５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９６０ｍｇ；５．８９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．２２ｇ；８．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌する。ヨードメタン（ＳＭ−５ｂ）（５５４μＬ；８．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を室温で１８時間続ける。反応混合物を氷水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥して、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１７８；方法１）を得る。
アセトン（３．０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１５．０ｍＬ）および水（４．６ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７０ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）に、ＣｒＯ3（３．４５ｇ；３４．５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加える。反応混合物を３０分間撹拌する。水およびＤＣＭを加え、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、粗製１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン（Ａ−３ｆ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．２０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ）+＝２２６；方法Ａ）を水和物として得る。
【０１４０】
Ａ−３ｆ以降、ＩＭ−１ｉの合成のためのＢ．１．６．およびＩＭ−１ｂの合成のためのＢ．１．２．に記載の同じ反応順序および条件を使用して、３−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン（ＩＭ−１ｏ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．３４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２２２；方法１）およびＮ−メチル−２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド（ＩＭ−１ｐ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３；方法１）を得る。
【０１４１】
Ｂ．２．キノリノンＳＭ−２からのＩＭ−１の合成
Ｂ．２．１．ＩＭ−１ｑの合成の実験手順
【化４８】
2020503374.tif 000061
Ｈ2ＳＯ4（２．５０ｍＬ；４５．０ｍｍｏｌ；９６％）中の１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＳＭ−２ａ）（５００ｍｇ；３．４５ｍｍｏｌ）の冷却（ＥｔＯＨ／氷）溶液に、ＨＮＯ3（０．２５ｍＬ；３．５９ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を３０分間続ける。反応混合物を氷水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過し、水で洗って真空中で乾燥し、６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｃ−１ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９１；方法１）を得る。
【０１４２】
Ｃ−１ａ（４００ｍｇ；２．１０ｍｍｏｌ）および臭素酸ナトリウム（３８０ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ）に、水（２００μＬ）および臭化水素酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌する。さらに当量のＮａＢｒＯ3を加え、撹拌を１００℃で３時間続ける。冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過し、水で洗って真空中で乾燥し、３−ブロモ−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｃ−２ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２６９／２７１（Ｂｒ）；方法１）を得る。
【０１４３】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＣ−１ａ（５５０ｍｇ；２．０４ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（４２４ｍｇ；３．０７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（ＳＭ−５ｂ）（０．２０ｍＬ；３．１５ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥し、３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｃ−３ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８３／２８５（Ｂｒ）；方法１）を得る。
【０１４４】
Ｃ−３ａ（４００ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４１ｇ；４．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に懸濁させる。アルゴンを混合物中にパージし、エチル（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エノエート（ＳＭ−６ｄ）（３８３ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１１８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１００℃に３０分間加熱する。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。残留物をＭｅＯＨと研和し、固体を濾過により回収し、真空中で乾燥して、エチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパ−２−エノエート（ＩＭ−１ｑ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０３；方法１）を得る。
【０１４５】
Ｂ．２．２．ＩＭ−１ｒの合成の実験手順
【化４９】
2020503374.tif 000062
【０１４６】
Ｃｓ2ＣＯ3（２．０７ｇ；６．３６ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（ＳＭ−６ｅ）（５９８μＬ；６．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１０分間撹拌する。ＺｎＣｌ2（１．１１ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０分間続ける（溶液１）。別のフラスコ内で、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３５．７ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１８７ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、溶液を撹拌しながらアルゴンで２０分間フラッシングする（溶液２）。ＬｉＩ（１０６ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）およびＣ−３ａ（４５０ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）を溶液１に加え、続いて溶液２を加える。反応混合物を不活性雰囲気（アルゴン）下、６０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥し、この段階では分離することができない約７０％の未反応のＣ−３ａと共にメチル２−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）スルファニル］アセテート（ＩＭ−１ｒ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０９；方法１）を得る。
【０１４７】
Ｂ．１．１．〜Ｂ．１．９．およびＢ２．１．〜Ｂ．２．２．に記載の手順と同様に、異なるイサチンまたはキノリノン出発材料ＳＭ−１、ＳＭ−２、Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３ならびに異なる試薬ＳＭ−５およびＳＭ−６を使用して別の６−ニトロキノリノンＩＭ−１を調製することができる。
【０１４８】
【表３】
2020503374.tif 000063
2020503374.tif 000064
2020503374.tif 000065
2020503374.tif 000066
2020503374.tif 000067
【０１４９】
Ｂ．３．ＩＭ−１からのＩＭ−２の合成
Ｂ．３．１．ＩＭ−２ａの合成の実験手順
【化５０】
2020503374.tif 000068
ＩＭ−１ａ（３００ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；１０％）を加え、混合物を室温で１８時間水素化（Ｈ2圧力６ｂａｒ）する。触媒を濾去（セライト）し、濾液を蒸発させ、６−アミノ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（ＩＭ−２ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．１１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９１；方法Ｌ）を得る。
【０１５０】
Ｂ．３．２．ＩＭ−２ｂの合成の実験手順
【化５１】
2020503374.tif 000069
【０１５１】
ＩＭ−１ａ（６．５０ｇ；２２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ、１０％）を加え、混合物を４０℃で３時間水素化（Ｈ2圧力６．９ｂａｒ）する。触媒を濾去（セライト）し、濾液を蒸発させ、２−［（６−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−２ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．２６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２６２；方法１）を得る。
【０１５２】
Ｂ．３．３．ＩＭ−２ｃの合成の実験手順
【化５２】
2020503374.tif 000070
メチル２−［（６−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］アセテート（ＩＭ−２ｃ）は、Ｂ．３．２．にＩＭ−２ｂについて記載の同じ手順を使用して、ＩＭ−１ｃ（５．００ｇ；１７．１ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１５３】
Ｂ．３．４．ＩＭ−２ｄの合成の実験手順
【化５３】
2020503374.tif 000071
ＩＭ−１ｅ（５０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｒａ−Ｎｉカートリッジ（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏ製ＣａｔＣａｒｔ  Ｈｏｌｄｅｒ）を使用する流通反応装置（モード：フルＨ2；流量：１ｍＬ／分；Ｈ−Ｃｕｂｅ、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏ）内で４０℃で水素化する。反応完了まで手順を繰り返す。溶媒を減圧下で除去し、２−［（６−アミノ−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−２ｄ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．３４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９６；方法Ａ）の粗材料をさらに精製することなく使用する。
【０１５４】
Ｂ．３．５．ＩＭ−２ｅの合成の実験手順
【化５４】
2020503374.tif 000072
ＩＭ−１ｇ（４００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ、１０％）を加え、混合物を室温で１８時間水素化（Ｈ2圧力６ｂａｒ）する。触媒を濾去（セライト）し、濾液を蒸発させ、２−［（６−アミノ−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−２ｅ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．１７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２；方法Ａ）を得る。
【０１５５】
Ｂ．３．６．ＩＭ−２ｆおよびＩＭ−２ｇの合成の実験手順
【化５５】
2020503374.tif 000073
【０１５６】
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中のＩＭ−１ｑ（２５０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）に、水（５．０ｍＬ）中のＮＨ4Ｃｌ（２１．９ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら６０℃に加熱する。鉄削り屑（２１９ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で１時間続ける。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗い、真空中で濃縮する。残留物をＤＣＭおよび水に溶解させ、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、エチル（２Ｅ）−３−（６−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパ−２−エノエート（ＩＭ−２ｆ）を得る。
ＩＭ−２ｆ（１０５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（７７１μＬ、１Ｍ）を加え、生じる混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌaq.でｐＨ６に調整し、蒸発させる。残留物は、約１０質量％（ＱＮＭＲにより定量）の（２Ｅ）−３−（６−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパ−２−エン酸（ＩＭ−２ｇ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４５；方法１）を含み、次のステップに直接使用される。
【０１５７】
Ｂ．３．７．ＩＭ−２ｈの合成の実験手順
【化５６】
2020503374.tif 000074
【０１５８】
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中のＩＭ−１ｒ（３４０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ、Ｂ．２．２．からの粗材料）に、水（５．０ｍＬ）中のＮＨ4Ｃｌ（２９．３ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら６０℃に加熱する。鉄削り屑（２９２ｍｇ；５．２４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で２時間続ける。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗い、真空中で濃縮する。残留物をＤＣＭおよび水に溶解させ、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。粗材料をＤＭＦに溶解させ、５：９５〜４５：５５のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分使用する酸性条件下でＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ）し、メチル２−［（６−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）スルファニル］アセテート（ＩＭ−２ｈ）を得る。
Ｂ．３．１．およびＢ．３．７．に記載の手順と同様に、別の６−アミノキノリノンＩＭ−２が、６−ニトロキノリノンＩＭ−１を使用して調製される。
【０１５９】
【表４】
2020503374.tif 000075
2020503374.tif 000076
2020503374.tif 000077
2020503374.tif 000078
【０１６０】
Ｂ．４．ＳＭ−３からのＩＭ−３の合成
Ｂ．４．１．ＩＭ−３ａの合成の実験手順
【化５７】
2020503374.tif 000079
【０１６１】
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（ＳＭ−３ａ）（５０．０ｇ；２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ  Ｈ2Ｏ中２０．０ｇ）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで２回洗う。水性層を１Ｎ  ＨＣｌaq.で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空中で濃縮して、粗製２，５−ジクロロピリミジン−４−オール（Ｄ−１ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１６５；方法Ｃ）を得る。
【０１６２】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＤ−１ａ（２８．０ｇ；１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル４−ピペリジンカルボキシレート（ＳＭ−４ａ）（３２．０ｇ；２０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ；２５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱し、還流させながら５時間撹拌する。冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７０：３０を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、純粋なエチル１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｄ−２ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８６；方法Ｂ）を得る。
【０１６３】
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（４０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中のＤ−２ａ（１８．０ｇ；６３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（１０．６ｇ；２５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌaq.で酸性にする。生じる沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して、１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ−２ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２５８；方法Ｂ）を得る。
【０１６４】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のＤ−２ｂ（８．００ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１２．６ｇ；１５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．７ｇ；４６．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ；７７．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間続ける。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、純粋な１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｄ−２ｃ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８５；方法Ｂ）を得る。
【０１６５】
ＰＯＣｌ3（５０．０ｍＬ）中のＤ−２ｃ（５．００ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４時間還流させる。冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を反応混合物にゆっくり加える。中性のｐＨで、水性相をＣＨＣｌ3で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：９０を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、純粋な１−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（ＩＭ−３ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．１９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０３；方法Ｂ）を得る。
【０１６６】
Ｂ．４．２．ＩＭ−３ｂの合成の実験手順
【化５８】
2020503374.tif 000080
ＰＯＣｌ3（８０．０００ｍＬ）中のＤ−２ａ（８．００ｇ；２８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４時間還流させる。冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を反応混合物にゆっくり加える。中性のｐＨで、水性相をＣＨＣｌ3で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：９０を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、純粋なエチル１−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（ＩＭ−３ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０４；方法Ｇ）を得る。
【０１６７】
Ｂ．４．３．ＩＭ−３ｃの合成の実験手順
【化５９】
2020503374.tif 000081
Ｄ−１ａ（１０．０ｇ；６０．６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ．４．１．のＩＭ−３ａの合成について記載の同じ実験条件を使用して、エチル（３Ｒ）−１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｄ−２ｄ）を経由してエチル（３Ｒ）−１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（ＩＭ−３ｃ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０４；方法１）を合成する。
【０１６８】
Ｂ．４．４．ＩＭ−３ｄの合成の実験手順
【化６０】
2020503374.tif 000082
ＥｔＯＨ（１．００Ｌ）中のＤ−１ａ（５５．０ｇ；３３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（ＳＭ−４ｃ）（３３，３ｇ；６６７ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を還流下で１５時間加熱する。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、粗生成物をヘキサンと研和し、純粋な５−クロロ−２−ヒドラジニルピリミジン−４−オール（Ｄ−２ｅ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１６１；方法Ｈ）を得る。
【０１６９】
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のＤ−２ｅ（５０．０ｇ；３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセチルアセトン（３７．４ｇ；３７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃に４時間加熱する。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して蒸発させ、５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−オール（Ｄ−２ｆ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２２５；方法Ｆ）を得る。
【０１７０】
ＰＯＣｌ3（４００ｍＬ）中のＤ−２ｆ（４０．０ｇ；１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を４時間還流させる。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を反応混合物にゆっくり加える。中性のｐＨで、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０：７０を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、純粋な４，５−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（ＩＭ−３ｄ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３；方法１）を得る。
【０１７１】
Ｂ．４．５．ＩＭ−３ｅの合成の実験手順
【化６１】
2020503374.tif 000083
【０１７２】
ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＤ−２ｅ（０．９０ｇ；５．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２，４−ジオキソペンタノエート（１．０６ｇ；６．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃に３時間加熱する。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させる。Ｄ−２ｇおよびＤ−２ｇ’の位置異性体混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、異性体的に純粋なエチル１−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｄ−２ｇ）を得る。
【０１７３】
ＰＯＣｌ3（２．０ｍＬ）中のＤ−２ｇ（０．１５ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１時間還流させる。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を反応混合物にゆっくり加える。中性のｐＨで、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、揮発物を蒸発させる。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：９０を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、エチル１−（４，５−ジクロロピリミジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ＩＭ−３ｅ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０１；方法１）を得る。
【０１７４】
Ｂ．４．６．ＩＭ−３ｆの合成の実験手順
アミンＳＭ−４ｄおよびｒａｃ−ＳＭ−４ｅの合成
【化６２】
2020503374.tif 000084
【０１７５】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ジメチルピペリジン（２０．０ｇ；１７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（４８．８ｇ；３５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて（クロロメチル）ベンゼン（２４．６ｇ；１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に１６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空中で濃縮する。０：１００〜１０：９０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配を溶離液として使用するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジンおよびｃｉｓ−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジンの立体異性体混合物の分離を含め、残留物を精製する。
【０１７６】
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のｃｉｓ−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン（１８．０ｇ；８８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５．００ｇ、１０％）の懸濁液をＨ2（１００ＰＳＩ）下、４０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、冷ＭｅＯＨで洗う。濾液を減圧下で蒸発させ、ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン（ＳＭ−４ｄ）を得る。
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン（３．００ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、２０％）の懸濁液をＨ2（１００ＰＳＩ）下、４０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、冷ＭｅＯＨで洗う。塩酸（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ；１０ｍＬ）を加え、濾液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３，５−ジメチルピペリジン（ｒａｃ−ＳＭ−４ｅ）をＨＣｌ塩として得る。
【０１７７】
ＩＭ−３ｆの合成
【化６３】
2020503374.tif 000085
ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中のＳＭ−４ｄ（４．８０ｇ；４２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ；８４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤ−１ａ（７．００ｇ；４２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌaq.で中和する。生じる沈殿物を濾過し、水で洗って真空中で乾燥し、５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−オール（Ｄ−２ｇ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４２；方法Ｅ）を得る。
【０１７８】
ＰＯＣｌ3（６５．０ｍＬ）中のＤ−２ｈ（６．５０ｇ；２６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で３時間加熱する。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を反応混合物にゆっくり加える。中性のｐＨで、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０：１００〜５：９５を使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、エチル４，５−ジクロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン（ＩＭ−３ｅ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２６０；方法Ｅ）を得る。
【０１７９】
Ｂ．５．ＳＭ−７からのＩＭ−３’の合成
Ｂ．５．１．ＩＭ−３’ａの合成の実験手順
【化６４】
2020503374.tif 000086
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−アミン（１．００ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳ（８４９ｍｇ；６．３６ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を８０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をＮＰフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ2；シクロヘキセン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０；２５分、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製し、６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミンを得る。
【０１８０】
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（６５０ｍｇ；３．１３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷浴）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４５μＬ；６．２７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムヒドロフルオリド（１６２μＬ；６．２７ｍｍｏｌ；ピリジン中７０％）を加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、撹拌を１０分間続ける。ＤＣＭを加え、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、粗製２−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロピリジン（ＳＭ−７ａ）を得る。
【０１８１】
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＳＭ−７ａ（５３０ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ）およびＳＭ−４ｄ（４２８ｍｇ；３．７８ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ；７．５６ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を８０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解させ、２０：８０〜２：９８のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として１０分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−ブロモ−３−クロロ−６−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリジン（ＩＭ−３’ａ）を得る。
【０１８２】
Ｂ．６．ＳＭ−８からのＩＭ−３’の合成
Ｂ．６．１．ＩＭ−３’’ａの合成の実験手順
【化６５】
2020503374.tif 000087
【０１８３】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（ＳＭ−８ａ）（１．００ｇ；３．６５ｍｍｏｌ）およびＳＭ−４ｄ（４１３ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（９４３ｍｇ；７．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させ、４０：６０〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより残留物を精製する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−４−ヨードピリジン（ＩＭ−３’’ａ）を得る。
【０１８４】
Ｂ．７．中間体ＩＭ−４の合成
Ｂ．７．１．ＩＭ−４ａの合成の実験手順
【化６６】
2020503374.tif 000088
【０１８５】
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）に溶解させたＩＭ−２ｂ（４．５０ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（ＳＭ−３ａ）（３．７８ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３．５０ｇ；３４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させる。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ａ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８；方法１）を得る。
【０１８６】
Ｂ．７．２．ＩＭ−４ｂおよびＩＭ−４ｃの合成の実験手順
【化６７】
2020503374.tif 000089
【０１８７】
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）に溶解させたＩＭ−２ｃ（８．１０ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（ＳＭ−３ａ）（６．７８ｇ；３７．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（６．２４ｇ；６１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させる。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、メチル２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）アセテート（ＩＭ−４ｂ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０９；方法１）を得る。
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のＩＭ−４ｂ（７．００ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１．３７ｇ；３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌaq.で酸性にし、生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）酢酸（ＩＭ−４ｃ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．６７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９６；方法１）を得る。
【０１８８】
Ｂ．７．３．ＩＭ−４ｄの合成の実験手順
【化６８】
2020503374.tif 000090
【０１８９】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のＩＭ−２ｅ（３４０ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）およびＳＭ−３ａ（１３４μｌ；１．１７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６０２μＬ；３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、水を加え、撹拌を１０分間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗って真空中５０℃で乾燥し、２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ｄ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８；方法Ａ）を得る。
【０１９０】
Ｂ．７．３．ＩＭ−４ｅの合成の実験手順
【化６９】
2020503374.tif 000091
【０１９１】
ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５．０ｍＬ）に溶解させたＩＭ−２ｂ（３．３０ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（ＳＭ−３ｂ）（２．７７ｇ；１６．６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．２６ｇ；２５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させる。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−（｛６−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ｅ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９２；方法１）を得る。
【０１９２】
Ｂ．７．４．ＩＭ−４ｆの合成の実験手順
【化７０】
2020503374.tif 000092
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＩＭ−２ｉ（３４５ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）およびＳＭ−３ａ（１４７μＬ；１．２５ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（３５ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ｆ）を得る。
【０１９３】
Ｂ．７．５．ＩＭ−４ｇの合成の実験手順
【化７１】
2020503374.tif 000093
【０１９４】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＩＭ−２ｑ（３００ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）およびＳＭ−３ａ（１２１μＬ；１．０４ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ｇ）を得る。
【０１９５】
Ｂ．７．６．ＩＭ−４ｈの合成の実験手順
【化７２】
2020503374.tif 000094
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＩＭ−２ｐ（１９０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）およびＳＭ−３ａ（７６．８μＬ；０．６６ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−（｛６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ｈ）を得る。
【０１９６】
Ｂ．７．７．ＩＭ−４ｉの合成の実験手順
【化７３】
2020503374.tif 000095
【０１９７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＩＭ−２ｒ（２１５ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）およびＳＭ−３ａ（１１８ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）を７０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗い、真空中で乾燥して、２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−６−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（ＩＭ−４ｉ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４４８；方法Ａ）を得る。
【０１９８】
Ｃ．化合物（Ｉ）の合成
Ｃ．１．ＩＭ−４からの化合物（Ｉ）の合成の実験手順
Ｃ．１．１．Ｉ−１の合成の実験手順
【化７４】
2020503374.tif 000096
【０１９９】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のＩＭ−４ｂ（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ＳＭ−４ｄ（３３．２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１３６μＬ；０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗い、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）と１０分間研和する。固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）で洗い、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解させ、凍結乾燥し、メチル２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝アセテート（Ｉ−１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８６；方法１）を得る。
【０２００】
Ｃ．１．２．Ｉ−２の合成の実験手順
【化７５】
2020503374.tif 000097
【０２０１】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のＩＭ−４ｂ（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ＳＭ−４ｆ（４０．９ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１３６μＬ；０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、５：９５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、メチル２−［（６−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］アセテート（Ｉ−２）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６；方法１）を得る。
【０２０２】
Ｃ．１．３．Ｉ−３の合成の実験手順
【化７６】
2020503374.tif 000098
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（４０．０ｍｇ；９８．０μｍｏｌ）およびＳＭ−４ｇ（１７．８μＬ；１１８μｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製（カラム：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−３）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１６；方法１）を得る。
【０２０３】
Ｃ．１．４．Ｉ−４の合成の実験手順
【化７７】
2020503374.tif 000099
【０２０４】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（５０ｍｇ；１２２μｍｏｌ）、ＳＭ−４ｄ（１６．６ｍｇ；１４７μｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４９．６μＬ；４９０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、２０：８０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として７分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−［（６−｛［５−クロロ−２−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−４）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８５；方法１）を得る。
【０２０５】
Ｃ．１．５．Ｉ−５およびＩ−６の合成の実験手順
【化７８】
2020503374.tif 000100
【０２０６】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（５０ｍｇ；１２２μｍｏｌ）およびｒａｃ−ＳＭ−４ｅ（３６．７ｍｇ；２４５μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６３．２μＬ；３６７μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、４０：６０〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製し、（Ｉ−５）および（Ｉ−６）のラセミ混合物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８５；方法１）を得、これを分取ＳＦＣ（方法ＳＦＣ１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；ＭｅＯＨ／ＣＯ2＝５０／５０；全流量＝４０ｍＬ／分；注入量：５００μＬ；背圧：２００ｂａｒ）により分離する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５ＳＲ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−５）（ＳＦＣ：ｔRet.＝４．１分）および２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−６）（ＳＦＣ：ｔRet.＝４．７分）を得る。２つのエナンチオマー生成物の絶対配置はランダムに帰属される。
【０２０７】
Ｃ．１．６．Ｉ−７の合成の実験手順
【化７９】
2020503374.tif 000101
【０２０８】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（５０．０ｍｇ；１２２μｍｏｌ）およびＳＭ−４ｈ（２７．５ｍｇ；１８４μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８４．３μＬ；４９０μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、１０：９０〜７０：３０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−（｛６−［（５−クロロ−２−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−７）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８５；方法１）を得る。
【０２０９】
Ｃ．１．７．Ｉ−８の合成の実験手順
【化８０】
2020503374.tif 000102
【０２１０】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（１００．０ｍｇ；２４５μｍｏｌ）およびＳＭ−４ｉ（６１．５ｍｇ；２６９μｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ3（８５．４μＬ；６１２μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌する。混合物を５０℃まで冷却し、ＨＣｌ（３０６μＬ；１．２３ｍｍｏｌ；ジオキサン中の４Ｎ）を加え、撹拌を５０℃で１４時間続ける。室温まで冷却した後、混合物をＮＥｔ3で中和し、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏで希釈して濾過し、１５：８５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；５０×１５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−８）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５００；方法１）を得る。
Ｃ．１．８．Ｉ−９、Ｉ−１０およびＩ−１１の合成の実験手順
Ｃ．１．８．１．ピペラジン前駆体Ｅ−３、Ｅ−４、Ｅ−５およびＥ−６の合成
【化８１】
2020503374.tif 000103
【０２１１】
トルエン（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビベンジルプロパン−１，２−ジアミン（５．００ｇ；１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＥｔ3（５．３６ｇ；５３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱する。トルエン（３．０ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（５．６２ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、２つの環化生成物Ｅ−１およびＥ−２の粗混合物を得る。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＰＥを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりＥ−１およびＥ−２を分離する。生成物を含む分画を蒸発させ、Ｅ−１（極性のスポット；４つの立体異性体の混合物；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３５３；方法Ｄ）およびＥ−２（より極性の低いスポット；４つの立体異性体の混合物；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３５３；方法Ｄ）を得る。
【０２１２】
【化８２】
2020503374.tif 000104
【０２１３】
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のＥ−１（２．５０ｇ；７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＡｌＨ4（１１．３ｍＬ；１１．３ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で加える。反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌し、飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させ、立体異性体Ｅ−３、Ｅ−４、Ｅ−５およびＥ−６の粗混合物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．５６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１；方法Ｄ）を得る。１５％  ＥｔＯＨ（０．５％  ＤＥＡを含む）を共溶媒として使用する分取ＳＦＣ（Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００−００２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ；２５０×３０ｍｍ；５μｍ；全流量：９０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；スタック時間（ｓｔａｃｋ  ｔｉｍｅ）：７．２６分；負荷／注入：１５ｍｇ）により立体異性体を分離する。生成物を含む分画を蒸発させ、Ｅ−３（キラルＨＰＬＣ：ｔRet.＝９．７９分）、Ｅ−４（キラルＨＰＬＣ：ｔRet.＝１０．６７分）、Ｅ−５（キラルＨＰＬＣ：ｔRet.＝１０．９２分）およびＥ−６（キラルＨＰＬＣ：ｔRet.＝１３．６２分）を得る。エナンチオマー対の絶対配置はランダムに帰属される。
【０２１４】
Ｃ．１．８．２．Ｉ−９の合成
【化８３】
2020503374.tif 000105
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＥ−３（５００ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）2（５０．０ｍｇ；Ｃ上２０％）を加え、Ｈ2（５００Ｐｓｉ）下、１００℃の鋼製反応器内で混合物を１６時間水素化する。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、脱ベンジル化ピペラジンを得、これを次のステップに直接使用する。
【０２１５】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（７０．０ｍｇ；１７１μｍｏｌ）および前のステップからの脱ベンジル化ピペラジンのアリコート（４４．５ｍｇ；３４２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；３２５μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、１０：９０〜５０：５０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ；５μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−９）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２；方法１）を得る。生成物の絶対配置はランダムに帰属される。
【０２１６】
Ｃ．１．８．３．Ｉ−１０およびＩ−１１の合成
【化８４】
2020503374.tif 000106
【０２１７】
２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１０）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２；方法１）および２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２；方法１）は、Ｉ−９について記載の手順と同様にＥ−６およびＥ−５それぞれから調製される。生成物の絶対配置はランダムに帰属される。
【０２１８】
Ｃ．１．９．Ｉ−１２の合成の実験手順
Ｃ．１．９．１．ピペラジン前駆体Ｅ−７の合成
【化８５】
2020503374.tif 000107
【０２１９】
ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の（１，４−ジベンジル−６−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（２．００ｇ；６．４４ｍｍｏｌ、立体異性体Ｅ−３〜Ｅ−６の混合物）の撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（２．０８ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）を滴加する。添加完了後、混合物を室温まで昇温させ、撹拌を１６時間続ける。反応混合物をＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１０．０ｍＬ）および塩水（２０．０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して蒸発させる。溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用するＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製する。生成物を含む分画を蒸発させ、１，４−ジベンジル−２−（フルオロメチル）−６−メチルピペラジン（Ｅ−７）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３１３；立体異性体の混合物；方法Ｄ）を得る。
【０２２０】
Ｃ．１．９．２．Ｉ−１２の合成
【化８６】
2020503374.tif 000108
【０２２１】
ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中のＥ−７（３５０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）2（２０．０ｍｇ；Ｃ上２０％）を加え、Ｈ2（５００Ｐｓｉ）下、１００℃の鋼製反応器内で混合物を１６時間水素化する。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、脱ベンジル化ピペラジンを得、これを次のステップに直接使用する。
【０２２２】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（７０．０ｍｇ；１７１μｍｏｌ）および前のステップからの脱ベンジル化ピペラジンのアリコート（４５．２ｍｇ；３４２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；３２５μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、１０：９０〜５０：５０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ；１０μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［３−（フルオロメチル）−５−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１２）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．００分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０４；方法１）を得る。
【０２２３】
Ｃ．１．１０．Ｉ−１３の合成の実験手順
Ｃ．１．１０．１．ピペリジン前駆体Ｅ−８、Ｅ−９およびＥ−１０の合成
【化８７】
2020503374.tif 000109
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３，５−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド（１．００ｇ；６．６６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１．２５ｇ；７．３３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を蒸発させ、粗固体をｎ−ペンタンで洗い、１−ベンジル−４−カルバモイル−３，５−ジメチルピリジン−１−イウム（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４１；方法Ｄ）を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０２２４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−カルバモイル−３，５−ジメチルピリジン−１−イウム（１．００ｇ；４．１４ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ2（１．００ｇ；４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ2雰囲気（１ｂａｒ）下、室温で２時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させる。粗固体をｎ−ペンタンで洗い、３，５−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｅ−８）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．４６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１５７；方法Ｍ）を得、これを直接使用する。
【０２２５】
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．４８ｇ；１９．２ｍｍｏｌ）中のＥ−８（６００ｍｇ；３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にベンジルクロロホルメート（１．９７ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分にわたり滴加する。混合物を４５℃に加熱し、１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＣＮおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、層を分離する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。５０：５０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、ベンジル４−カルバモイル−３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
【０２２６】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のベンジル４−カルバモイル−３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（２４８ｍｇ；１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。３０分後、ＭｅＩ（１．４７ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を０℃で２時間続ける。反応混合物を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより粗材料を精製し、ベンジル４−（ジメチルカルバモイル）−３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｅ−９）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．５６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３１９；方法Ｍ）を得る。キラルＨＰＬＣ分析およびＮＭＲは、上述の通り生成されたＥ−９が、１つのジアステレオ異性体的に純粋な化合物であることを示す。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＥ−９（２００ｍｇ；６２８μｍｏｌ）に、Ｐｄ（２００ｍｇ；炭素上１０％）を加え、混合物をＨ2雰囲気（１ｂａｒ）下、室温で２時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミドを単一の立体異性体（Ｅ−１０）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１８５；方法Ｍ）として得る。
【０２２７】
Ｃ．１．１０．２．Ｉ−１３の合成
【化８８】
2020503374.tif 000110
【０２２８】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（７０．０ｍｇ；１７１μｍｏｌ）およびＥ−１０（６３．０ｍｇ；３４２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ；３２５μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、１０：９０〜５０：５０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ；１０μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）−メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミドを単一のジアステレオ異性体（Ｉ−１３）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５６；方法１）として得る。
【０２２９】
Ｃ．１．１１．Ｉ−１４の合成の実験手順
Ｃ．１．１１．１．ピペリジン前駆体Ｅ−１１の合成
【化８９】
2020503374.tif 000111
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４６５μＬ；１．８６ｍｍｏｌ；１，４−ジオキサン中の４Ｍ）およびＰｔＯ2（２５．０ｍｇ）を加え、混合物をＨ2雰囲気（７ｂａｒ）下、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピペリジン（Ｅ−１１）を立体異性体の混合物として得る。
【０２３０】
Ｃ．１．１１．２．Ｉ−１４の合成
【化９０】
2020503374.tif 000112
【０２３１】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（５０．０ｍｇ；１２２μｍｏｌ）およびＥ−１１（５４．２ｍｇ；２４５μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６３．２μＬ；３６７μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、４０：６０〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ；１０μＭ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛２−［ｃｉｓ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１４）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５９３；方法１）および２−｛［６−（｛２−［ｔｒａｎｓ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５９３；方法１）を得る。
【０２３２】
Ｉ−１〜Ｉ−１４の合成のためのＣ．１．１．〜Ｃ．１．１１．に記載の手順と同様に、別の例Ｉ−１５〜Ｉ−１００が、対応する中間体ＩＭ−４および市販または記載のアミンＳＭ−４から出発して合成される。
【０２３３】
【表５】
2020503374.tif 000113
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【０２３４】
Ｃ．１．１２．Ｉ−１０１〜Ｉ−１２１の合成の一般的な実験手順
【化９１】
2020503374.tif 000133
【０２３５】
ＭＴＰ中のＤＩＰＥＡ（１９．４ｍｇ；１５０μｍｏｌ、３ｅｑ．）を含むアミンＳＭ−４（３００μＬ；５０．０μｍｏｌのＤＭＳＯ原液）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍｇ；１０μｍｏｌ、１ｅｑ．）を含むＩＭ−４ｃ（２００μＬ；１０μｍｏｌのＤＭＳＯ原液）の溶液を加える。混合物を１００℃で４時間、次いで、室温で１８時間振盪する。揮発物を真空遠心分離機内で蒸発させる。別のＢｏｃ保護部分またはｔＢｕエステル部分を持つアミンＳＭ−４については、４００μＬのＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１：１）を加え、プレートを室温でさらに２時間振盪する。揮発物を再び蒸発させ、すべてのプローブを分析用のＤＭＦ  ４００μＬに溶解させる（２０μＬのアリコート）。揮発物を６０℃の真空遠心分離機内で蒸発させ、純度が少なくとも６０％（大部分は＞８０％）の化合物Ｉ−１０１〜Ｉ−１２１を得る。
【０２３６】
【表６】
2020503374.tif 000134
2020503374.tif 000135
2020503374.tif 000136
2020503374.tif 000137
【０２３７】
Ｃ．１．１３．Ｉ−１２２〜Ｉ−１２８の合成の一般的な実験手順
【化９２】
2020503374.tif 000138
【０２３８】
ＭＴＰ中のＤＩＰＥＡ（４１．５μＬ；２４０μｍｏｌ）を含むアミンＳＭ−４（１５０μＬ；６０．０μｍｏｌのＤＭＳＯ原液）の溶液に、ＩＭ−４ａ（２００μＬ；１０μｍｏｌのＤＭＳＯ原液）の溶液を加える。混合物を１００℃で１２時間振盪する。室温まで冷却した後、１５μＬのアリコートを分析用に取り、揮発物を真空遠心分離機内で蒸発させ、純度が少なくとも６０％（大部分は＞８０％）の化合物Ｉ−１２２〜Ｉ−１２８を得る。
【０２３９】
Ｃ．１．１４．Ｉ−１２９およびＩ−１３０の合成の実験手順
【化９３】
2020503374.tif 000139
【０２４０】
ＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）中のＩＭ−４ａ（３００ｍｇ；７３５μｍｏｌ）およびＳＭ−４ｊ（４３７ｍｇ；２．２１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３８１μＬ；２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｉ−１２９およびＩ−１３０のラセミ混合物を得る。共溶離液として３５％  ＥｔＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ3を含む）を使用する分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；２５０×４２０ｍｍ；５μｍ；全流量：６０ｍＬ／分；背圧：１５０ｂａｒ；負荷／注入：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝２：１中の１０ｍｇ／ｍＬ化合物溶液３００μＬ）によりエナンチオマーを分離する。生成物を含む分画を蒸発させ、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１２９）（ＳＦＣ：ｔRet.＝４．００分；９０％ｅｅ）および２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１３０）（ＳＦＣ：ｔRet.＝４．９５分；８５％ｅｅ）を得る。エナンチオマーの絶対配置はランダムに帰属される。保持時間を決定するための分析用ＳＦＣ法：ＤＡＤおよびＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＳＦＣ；溶離液：ＥｔＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ3を含む）／ＣＯ2＝３５：６５；カラム：ＣｈｉｒａｌＡｒｔ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ；２５０×４．６ｍｍ；５μｍ；全流量：４ｍＬ／分；背圧：１５０ｂａｒ。
【０２４１】
【表７】
2020503374.tif 000140
2020503374.tif 000141
【０２４２】
Ｃ．２．最終ステップの誘導体化を伴うＩＭ−４からの化合物（Ｉ）の合成の実験手順
Ｃ．２．１．Ｉ−１３１の合成の実験手順
【化９４】
2020503374.tif 000142
【０２４３】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のＩ−１（２７３ｍｇ；５６２μｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（５６２μＬ；１．１２ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中の２Ｍ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、混合物を４Ｎ塩酸で酸性にし、撹拌を続ける。生じる沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝酢酸（Ｉ−１３１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７２；方法１）を得る。
【０２４４】
Ｃ．２．２．Ｉ−１３２の合成の実験手順
【化９５】
2020503374.tif 000143
【０２４５】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＩ−２（３０．０ｍｇ；６３．０μｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（６３．０μＬ；１２６μｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中の２Ｍ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、１０：９０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−［（６−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］酢酸（Ｉ−１３２）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２２；方法１）を得る。
【０２４６】
Ｃ．２．３．Ｉ−１３３の合成の実験手順
【化９６】
2020503374.tif 000144
【０２４７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩ−１３１（５０．０ｍｇ；１０６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０．４ｍｇ；１５９μｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ；４２４μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。ジメチルアミン（１０６μＬ；２１２μｍｏｌ；ＴＨＦ中の２Ｍ）を加え、撹拌を室温で２時間および４５℃で１時間続ける。室温まで冷却した後、１５：８５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として１０分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより混合物を精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｉ−１３３）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９；方法１）を得る。
Ｉ−１３３の合成のためのＣ．２．３．に記載の手順と同様に、別のアミドＩ−１３４〜Ｉ−１３８が調製される。
【０２４８】
【表８】
2020503374.tif 000145
2020503374.tif 000146
【０２４９】
Ｃ．２．４．Ｉ−１３９の合成の実験手順
【化９７】
2020503374.tif 000147
【０２５０】
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中のＩ−１３１（３０．０ｍｇ；６３．６μｍｏｌ）に、塩化チオニル（１１５μＬ；１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、酸塩化物を生成する。２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（３２７μＬ；３．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴加する。生じる混合物をさらに３０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで停止し、１５：８５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として９分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；５０×１５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−（ジメチルアミノ）エチル２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝アセテート（Ｉ−１３９）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５４３；方法１）を得る。
Ｉ−１３９の合成のためのＣ．２．４．に記載の手順と同様に、別のエステルＩ−１４０〜Ｉ−１４２が調製される。
【０２５１】
【表９】
2020503374.tif 000148
【０２５２】
Ｃ．２．５．Ｉ−１４３の合成の実験手順
【化９８】
2020503374.tif 000149
【０２５３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩ−６２（５０．０ｍｇ；１００μｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５１．９ｍｇ；３９９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６．９ｍｇ；１５０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバメート（４０．１ｍｇ；１５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間続ける。混合物を数滴のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、２５：７５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［２−（｛１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ホルムアミド）エトキシ］エチル｝カルバメート（Ｂｏｃ−Ｉ−１４３）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝７０１；方法１）を得る。
【０２５４】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｉ−１５３（４５．０ｍｇ；６４μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２５０μＬ；３．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（１．０ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、１０：９０〜７０：３０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１４３）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝６０１；方法１）を得る。
Ｉ−１４３の合成のためのＣ．２．５．に記載の手順と同様に、別のアミドＩ−１４４〜Ｉ−１４７が、Ｉ−６２および対応するＢｏｃ保護アミンから調製される。
【０２５５】
【表１０】
2020503374.tif 000150
2020503374.tif 000151
【０２５６】
Ｃ．３．ＩＭ−２およびＩＭ−３からの化合物（Ｉ）の合成の実験手順
Ｃ．３．１．Ｉ−１４８の合成の実験手順
【化９９】
2020503374.tif 000152
【０２５７】
ＮＭＰ（５．０ｍＬ）中のＩＭ−３ａ（２０８ｍｇ；６８７μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｅ（２００ｍｇ；６８７μｍｏｌ）に、ＨＣｌ（６００μＬ；２．４０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、１０：９０〜６０：４０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；５０×１５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１８０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、１−［５−クロロ−４−（｛８−メトキシ−１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１４８）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５８；方法１）を得る。
【０２５８】
Ｃ．３．２．Ｉ−１４９の合成の実験手順
【化１００】
2020503374.tif 000153
【０２５９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−３ｄ（３８．２ｍｇ；１５７μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｂ（４１．０ｍｇ；１５７μｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、生じる沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−［（６−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１４９）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８；方法１）を得る。
【０２６０】
Ｃ．３．３．Ｉ−１５０の合成の実験手順
【化１０１】
2020503374.tif 000154
【０２６１】
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中のＩＭ−３ｆ（７２．０ｍｇ；２７７μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｈ（７７．０ｍｇ；２７７μｍｏｌ）に、ＨＣｌ（６００μＬ；２．４０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応条件下でメチルエステルの直接開裂が起こる。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、２０：８０〜６０：４０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製（カラム：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８；５０×１５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１８０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］スルファニル｝酢酸（Ｉ−１５０）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８；方法１）を得る。
【０２６２】
Ｃ．３．４．Ｉ−１５１の合成の実験手順
【化１０２】
2020503374.tif 000155
【０２６３】
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−３ａ（４０．０ｍｇ；１３２μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｓ（７７．１ｍｇ；１９８μｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１１５μＬ；４６２μｍｏｌ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ）を加え、混合物を７５℃で３時間撹拌する。反応条件下でＴＨＰ保護基の直接開裂が起こる。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、２：９８〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、１−（５−クロロ−４−｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１５１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５７２；方法１）を得る。
【０２６４】
Ｃ．３．５．Ｉ−１５２の合成の実験手順
【化１０３】
2020503374.tif 000156
【０２６５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−３ａ（１３９ｍｇ；４５４μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｃ（１１９ｍｇ；４５４μｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、２：９８〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、Ｅ−１２（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２９；方法１）を得る。
【０２６６】
Ｅ−１２（５３．０ｍｇ；１００μｍｏｌ）をＮａＯＨ（１．０ｍＬ；Ｈ2Ｏ中の２Ｍ）に懸濁させ、４０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を２Ｎ塩酸で酸性にする。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝酢酸（Ｉ−１５２）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１５；方法１）を得る。
【０２６７】
Ｃ．３．６．Ｉ−１５３の合成の実験手順
【化１０４】
2020503374.tif 000157
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−３ｄ（９４．９ｍｇ；３９１μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｃ（９３．０ｍｇ；３５５μｍｏｌ）に、ＮＥｔ3（７３．８μＬ；５３３μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、２：９８〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製（カラム：Ｔｒｉａｒｔ；３０×５０ｍｍ；５μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、Ｅ−１３（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６９；方法１）を得る。
【０２６８】
Ｅ−１３（４３．０ｍｇ；１０７μｍｏｌ）をＮａＯＨ（１．０ｍＬ；Ｈ2Ｏ中の４Ｍ）およびＮＭＰ（２００μＬ）に懸濁させ、室温で２時間撹拌する。混合物を２Ｎ  ＨＣｌaqでｐＨ１まで酸性にし、Ｈ2Ｏ（４．０ｍＬ）を加える。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−［（６−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ］酢酸（Ｉ−１５３）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５５；方法１）を得る。
【０２６９】
Ｃ．３．７．Ｉ−１５４の合成の実験手順
【化１０５】
2020503374.tif 000158
【０２７０】
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩＭ−３ｆ（５６．５ｍｇ；２１７μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｃ（６０．０ｍｇ；２１７μｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１９０μＬ；１，４−ジオキサン中の４Ｎ）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌する。エステル加水分解を完了させるために、別のＨＣｌ（１９０μＬ、１，４−ジオキサン中の４Ｎ）を加え、撹拌を１００℃で１６時間続ける。室温まで冷却した後、混合物をＨ2Ｏに注ぎ、１０分間撹拌する。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝酢酸（Ｉ−１５４）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８６；方法１）を得る。
Ｉ−１４８〜Ｉ−１５４の合成のためのＣ．３．１．〜Ｃ．３．７．に記載の手順と同様に、別の化合物Ｉ−１５５〜Ｉ−１６５が、対応する中間体ＩＭ−２およびＩＭ−３から調製される。
【０２７１】
【表１１】
2020503374.tif 000159
2020503374.tif 000160
2020503374.tif 000161
2020503374.tif 000162
【０２７２】
Ｃ．３．８．Ｉ−１６６の合成の実験手順
【化１０６】
2020503374.tif 000163
【０２７３】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＩＭ−３ｅ（５００ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）およびＩＭ−２ｂ（６５１ｍｇ；２．４９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１．４５ｍＬ；１，４−ジオキサン中の４Ｎ）を加え、混合物を７５℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＨ2Ｏに注ぎ、１０分間撹拌する。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、エチル１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−１４）を得る。
【０２７４】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＥ−１４（６５０ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ溶液（１．２４ｍＬ；２．４７ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中の２Ｍ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏに溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌaqでｐＨ１まで酸性にする。生じる沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗って真空中で乾燥し、１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）−ピリミジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−１５）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９８；方法１）を得る。
【０２７５】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＥ−１５（４０．０ｍｇ；８０．３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．８ｍｇ；１２１μｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５４．９μＬ；３２１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。１−メチルピペラジン（１７．８μＬ；１６１μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続ける。数滴のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、５：９５〜７０：３０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより粗材料を精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１６６）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９２分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５８０）を得る。
【０２７６】
Ｃ．３．９．Ｉ−１６７およびＩ−１６８の合成の実験手順
【化１０７】
2020503374.tif 000164
【０２７７】
ＮＭＰ（５．０ｍＬ）中のＩＭ−３ｃ（４５０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）およびＩＭ−２ｂ（３８７ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１．３０ｍＬ；１，４−ジオキサン中の４Ｎ）を加え、混合物を７５℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＨ2Ｏに注ぎ、１０分間撹拌する。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、エチル（３Ｒ）−１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｅ−１６）を得る。
【０２７８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＥ−１６（６７２ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ溶液（６９９μＬ；１．４０ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中の２Ｍ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏに溶解させ、ＤＣＭで２回洗う。水性層を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解させ、１５：８５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；５０×１５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１８０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、（３Ｒ）−１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（Ｉ−１６７）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０１；方法１）を得る。
【０２７９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩ−１６７（４５．０ｍｇ；８９．８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．２ｍｇ；１３５μｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６１．４μＬ；３５９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。ジメチルアミン（８９．８μＬ；１８０μｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を加え、撹拌を室温で１時間続ける。数滴のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、５：９５〜７０：３０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより粗材料を精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：１８０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、（３Ｒ）−１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１６８）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２８；方法１）を得る。
Ｉ−１６６、Ｉ−１６７およびＩ−１６８の合成のためのＣ．３．８．およびＣ．３．９に記載の手順と同様に、別の例Ｉ−１６９およびＩ−１７０が調製される。
【０２８０】
【表１２】
2020503374.tif 000165
【０２８１】
Ｃ．３．１０．Ｉ−１７１の合成の実験手順
【化１０８】
2020503374.tif 000166
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＩＭ−２ａ（３４５ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ）およびＩＭ−３ａ（５５４ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、１−｛５−クロロ−４−［（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｅ−１７）を得る。
【０２８２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＥ−１７（５０ｍｇ；１０９μｍｏｌ）に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．９ｍｇ；１２０μｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（７１．０ｍｇ；２１８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。数滴のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、１０：９０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより粗材料を精製（カラム：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、１−［５−クロロ−４−（｛１−メチル−３−［（メチルカルバモイル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（Ｉ−１７１）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．００分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５４２；方法１）を得る。
【０２８３】
Ｃ．３．１１．Ｉ−１７２の合成の実験手順
【化１０９】
2020503374.tif 000167
【０２８４】
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中のＩＭ−２ａ（２３０ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）およびＩＭ−３ｆ（２５２ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、撹拌を１６時間続ける。生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｅ−１８）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．６１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１４；方法Ａ）を得る。
【０２８５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＥ−１８（５０．０ｍｇ；１２１μｍｏｌ）に、クロロ（ジメチルホスホリル）メタン（２２．９ｍｇ；１８１μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５．０ｍｇ；１８１μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。残留物をＭｅＣＮ／ＤＭＳＯに溶解させ、２５：７５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として８分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−［（ジメチルホスホリル）−メトキシ］−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｉ−１７２）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０４；方法１）を得る。
【０２８６】
Ｃ．３．１２．Ｉ−１７３およびＩ−１７４の合成の実験手順
【化１１０】
2020503374.tif 000168
【０２８７】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＥ−１８（４２０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２８０ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。クロロ（メチルスルファニル）メタン（９６．６ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で１６時間続ける。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを加え、生じる沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗って真空中で乾燥し、後の段階で分離する位置異性体副生成物と共に、６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−３−［（メチルスルファニル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｅ−１９）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．６１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７４；方法１）を得る。
【０２８８】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＥ−１９（３７６ｍｇ；７９３μｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（２４９ｍｇ；７９３μｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。室温まで加温した後、２５：７５〜７０：３０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより反応混合物を直接精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ、１０μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥する。より高純度の材料を得るために、材料をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させる。ＤＭＦを加え、４０：６０〜８０：２０のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する塩基性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより材料をもう一度精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ；１０μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、Ｉ−１７３およびＩ−１７４のラセミ混合物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０；方法１）を得る。分取ＳＦＣ（方法ＳＦＣ１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ；溶離液ＭｅＯＨ／ＣＯ2＝３０／７０；全流量＝５０ｍＬ／分；注入量：５００μＬ；背圧：２００ｂａｒ）によりエナンチオマーを分離する。生成物を含む分画をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解させ、凍結乾燥し、６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−｛［（Ｒ）−メタンスルフィニル］メトキシ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｉ−１７３）（ＳＦＣ：ｔRet.＝１．８８分；９９％ｅｅ）および６−（｛５−クロロ−２［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−｛［（Ｓ）−メタンスルフィニル］メトキシ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（Ｉ−１７４）（ＳＦＣ：ｔRet.＝２．４３分；９９％ｅｅ）を得る。エナンチオマーの絶対配置はランダムに帰属される。
Ｉ−１７１〜Ｉ−１７４の合成のためのＣ．３．１０．〜Ｃ．３．１２．に記載の手順と同様に、別の例を調製することができる。
【０２８９】
【表１３】
2020503374.tif 000169
【０２９０】
Ｃ．４．ＩＭ−３’およびＩＭ−３’’からの化合物（Ｉ）の合成の実験手順
Ｃ．４．１．Ｉ−１７６の合成の実験手順
【化１１１】
2020503374.tif 000170
【０２９１】
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３００μＬ）中のＩＭ−３’ａ（６０．０ｍｇ；１９８μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｃ（６２．３ｍｇ；２３７μｍｏｌ）に、不活性雰囲気（アルゴン）下、Ｃｓ2ＣＯ3（１６１ｍｇ；４９４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．２２ｍｇ；１０．０μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ブレットホス）（１０．７ｍｇ；２０．０μｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１００℃に４５分間加熱する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、１０：９０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として９分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、メチル２−｛［６−（｛３−クロロ−６−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝アセテート（Ｅ−２０）を得る。
【０２９２】
ＴＨＦ（２５０μＬ）およびＭｅＯＨ（２５０μＬ）中のＥ−２０（２１．０ｍｇ；４３．３μｍｏｌ）に、ＮａＯＨ溶液（４３．３μＬ；Ｈ2Ｏ中の２Ｍ）を加え、生じる混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を４Ｎ  ＨＣｌaqで酸性にし、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、１５：８５〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として９分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより粗生成物を精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）し、１０：９０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として９分にわたって使用する塩基性条件下でもう一度精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ；５０×１５０ｍｍ；１０μｍ；流量：１５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛３−クロロ−６−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝酢酸（Ｉ−１７６）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７１；方法１）を得る。
【０２９３】
Ｃ．４．２．Ｉ−１７７の合成の実験手順
【化１１２】
2020503374.tif 000171
【０２９４】
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）中のＩＭ−３’ａ（２０．０ｍｇ；６５．８μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｂ（２０．７ｍｇ；７９．２μｍｏｌ）に、不活性雰囲気（アルゴン）下、Ｃｓ2ＣＯ3（５３．７ｍｇ；１６５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．７４ｍｇ；３．３μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ブレットホス）（３．５４ｍｇ；６．６μｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１００℃に４５分間加熱する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、１０：９０〜９８：２のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として９分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×５０ｍｍ；５μｍ；流量：５０ｍＬ／分）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛３−クロロ−６−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１７７）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．５１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８４；方法１）を得る。
【０２９５】
Ｃ．４．３．Ｉ−１７８の合成の実験手順
【化１１３】
2020503374.tif 000172
【０２９６】
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＩＭ−３’’ａ（２１６ｍｇ；６１６μｍｏｌ）およびＩＭ−２ｂ（１８３ｍｇ；６１４μｍｏｌ）に、不活性雰囲気（アルゴン）下、Ｃｓ2ＣＯ3（４０２ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．５３ｍｇ；２４．６μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２８．５ｍｇ；４９．３μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを加え、混合物を濾過し、１０：９０〜５５：４５のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を溶離液として６分にわたって使用する酸性条件下で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ；１０μｍ）する。生成物を含む分画を凍結乾燥し、２−｛［６−（｛５−クロロ−２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−１７８）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８４；方法１）を得る。
【０２９７】
【表１４】
2020503374.tif 000173
【０２９８】
生物学的方法
ＢＣＬ６：：ＢＣＯＲ  ＵＬｉｇｈｔ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
ＢＣＬ６（天然タンパク質に以下の変化を加えたアミノ酸５〜１２９：Ｃ８Ｑ、Ｃ６７Ｒ、Ｃ８４Ｎ）に対応するビオチン化ＢＣＬ６タンパク質を、カルボキシ末端Ａｖｉタグ（アミノ酸配列ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ）を有するＥ．ｃｏｌｉ内で発現させる。ＢＣＯＲ  ＵＬｉｇｈｔペプチドは、直接的なカルボキシ末端ＵＬｉｇｈｔタグ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用する。ペプチド配列はＣＲＳＥＩＩＳＴＡＰＳＳＷＶＶＰＧＰであり、アミノ末端がアセチル化され、ＵＬｉｇｈｔタグがシステインに結合している。Ａｃｃｅｓｓ  Ｌａｂｃｙｔｅ  ＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎおよびＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５  ｘを使用してＤＭＳＯ溶液から化合物をアッセイプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４  ＰＬＵＳ、白色、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に分配する。選択した最も高いアッセイ濃度１００μＭについては、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ化合物原液から１５０ｎｌの化合物溶液を移す。各化合物について一連の１１種類の濃度を移し、各濃度はその前の濃度の５分の１である。各ウェルが合計１５０ｎｌの化合物溶液を含むようにＤＭＳＯを加える。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３；１２５ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍＭ  ＧＳＨ；０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００；０．０３％  ＢＳＡ）中の１ｎＭ  ＢＣＬ６タンパク質５μＬを１５０ｎｌの化合物に加える。室温で３０分のインキュベーション時間の後、ＢＣＯＲ  ＵＬｉｇｈｔペプチド（最終アッセイ濃度１００ｎＭ）およびストレプトアビジン−ユウロピウム（最終アッセイ濃度０．７５ｎＭ）を含む１０μＬの混合物を加える。プレートを室温に保つ。２４０分のインキュベーション時間の後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＴＲ−ＦＲＥＴ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｓｐｅｃｓを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ内でＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定する。各プレートは、陰性対照（試験化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯ；ＢＣＬ６タンパク質を含むＢＣＯＲペプチドおよびストレプトアビジン−ユウロピウム混合物）および陽性対照（試験化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯ；ＢＣＬ６タンパク質を含まないＢＣＯＲペプチドおよびストレプトアビジン−ユウロピウム混合物）を含む。陰性対照および陽性対照の値を規格化に使用する。
【０２９９】
ＬＵＭＩＥＲアッセイ
ＬＵＭＩＥＲアッセイを、（Blasche, S. & Koegl, M. Analysis of protein-protein interactions using LUMIER assays, Methods Mol. Biol 1064, 17-27 (2013)；Barrios-Rodiles, M. et al., High-throughput mapping of a dynamic signaling network in mammalian cells, Science 307, 1621-1625 (2005)35,36）に記載の通り行う。簡潔には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓプロテインＡタグまたはＲｅｎｉｌｌａ  ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼと融合させたハイブリッドタンパク質としてタンパク質をＨＥＫ２９３細胞内で一時的に発現させる。ＢＣＬ６（アミノ酸１〜３７３）をそのアミノ末端でプロテインＡ（ＢＣＬ６  １〜３７３  ｎｔ  ＰｒＡ）に融合させ、ＮＣＯＲ１のＢＣＬ６結合配列の３つのリピートを包含するペプチド（アミノ酸１３４０〜１３５５：ＧＩＴＴＩＫＥＭＧＲＳＩＨＥＩＰ）をそのアミノ末端でＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ（ＮＣＯＲ３ｘＢＩＤ−ｎｔＲｅｎ）に融合させる。１５ｍｌの培地中で、２ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭ中の１２．５μＬのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、４μｇの各発現構築物を５００．０００個のＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトする。翌日、細胞をトリプシン処理し、新鮮な培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートのウェルに１０．０００細胞／ウェルで播種し、一晩インキュベートする。次の日、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ  ２８０、ヒツジ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  番号１１２０４Ｄ、最終濃度２ｍｇ／ｍｌ）をウサギ抗マウス抗体（Ｄａｋｏ、被覆ビーズ１ｍｌあたり２．１ｍｇ／ｍｌ抗体溶液３８μＬ）で被覆し、ＰＢＳで洗い、２ｍｇ／ｍｌに懸濁させる。被覆したＤｙｎａｂｅａｄｓを溶解緩衝液（２２ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１．１％  Ｔｒｉｔｏｎ、２７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ホスファターゼ／プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  番号１８６１２８１）（１：１００）、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．５μＬ／ｍｌ  Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ（Ｎｏｖａｇｅｎ  番号７０７４６−１０ＫＵ、２５Ｕ／μＬ））に２０倍に希釈する。ＨＰ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  Ｄ３００（Ｔｅｃａｎ）を使用し、加えたＤＭＳＯに対して規格化し、化合物を一連の対数用量で細胞に加える。次いで、細胞を３７℃で１時間インキュベートした後、培地を除去し、Ｄｙｎａｂｅａｄｓを含む氷冷溶解緩衝液１０μＬに氷上で細胞を溶解する。プレートを短時間振盪し、溶解物を氷上で１０分間インキュベートする。ウェルあたり１００μＬの冷ＰＢＳを加え、洗浄前に希釈溶解物の１０％を取り出し、各サンプル中に存在するルシフェラーゼ活性を測定する。Ｔｅｃａｎ製ＨｙｄｒｏＳｐｅｅｄプレート洗浄器内で冷ＰＢＳ中で残りのサンプルを５回洗浄し、ＰＢＳ  ２０μＬに再懸濁させる。５０μＬのｒｅｎｉｌｌａ検出緩衝液（Ｒｅｎｉｌｌａ  Ｊｕｉｃｅ、ＰＪＫ  １０２５３１）を注入することにより、溶解物中ならびに洗浄したビーズ中のルシフェラーゼ活性を測定する。陰性対照は、ルシフェラーゼ融合タンパク質を発現させるプラスミドおよびプロテインＡの二量体を発現させるプラスミドを同時トランスフェクトした細胞である。洗浄したビーズのシグナルを洗浄していない溶解物の１０％のシグナルで割ったものを相互作用（ＢＣＬ６−プロテインＡ＋ＮＣｏＲ１−ルシフェラーゼ）および陰性対照（プロテインＡ二量体＋ＮＣｏＲ１−ルシフェラーゼ）の両方について計算し、「発現レベルの規格化されたシグナル」を発生させる。相互作用試験の「発現レベルの規格化されたシグナル」を陰性対照の「発現レベルの規格化されたシグナル」で割り、バックグラウンドに対する規格化されたシグナルの比を導く。
【０３００】
ＢＣＬ６分解アッセイ
ＢＣＬ６分解に対する化合物の影響を定量化するため、ＳＵ−ＤＨＬ−４細胞を遠心分離により回収し、ＲＰＭＩ（ＡＴＣＣ番号３０−２００１）、１０％ウシ胎児血清中、３百万細胞／ｍｌに再懸濁する。１００μＬの培地中で９６ウェルプレートのウェルあたり３００．０００細胞を使用する。ＨＰ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  Ｄ３００（Ｔｅｃａｎ）を使用し、加えたＤＭＳＯに対して規格化し、化合物を一連の対数用量で細胞に加える。化合物を加えた後、細胞を３７℃で９０分間インキュベートする。細胞を遠心分離により回収し、ＰＢＳで１回洗い、２５μＬの溶解緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ、３５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、ホスファターゼ−プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  番号１８６１２８１）、１０ｍＭ  ＤＴＴ、Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ  ０．５μＬ／ｍｌ（Ｎｏｖａｇｅｎ  番号７０７４６  １０ＫＵ、２５Ｕ／μＬ）に溶解させる。Ｗｅｓキャピラリー電気泳動装置（Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ）を使用し、規格化にＢＣＬ６抗体、（４μｇ／ｍｌ、１０μＬ／レーン、ウサギ、ＳＩＧＭＡ  番号ＨＰＡ００４８９９９）およびＧＡＰＤＨ抗体、（１μｇ／ｍｌ  １０μＬ／レーン、ウサギ、Ａｂｃａｍ  番号ａｂ８２４５）を使用してＢＣＬ６レベルを分析する。
【０３０１】
増殖アッセイ
長期増殖アッセイのために、２４ウェルプレートに１．５ｍｌ中、密度２００，０００細胞／ｍｌで細胞を播種する。化合物またはＤＭＳＯを加え、３〜４日毎に細胞を２００，０００細胞／ｍｌに分割する。分割したら、新しい化合物を加えて、濃度を一定に保つ。分割率を掛け合わせて増殖係数を導く。化合物の最適化時のＩＣ５０値の日常測定のために、増殖アッセイを半固体培地中で１２日間行う。氷冷マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  番号３５４２６２、フェノールレッドフリー、ＬＤＥＶフリー、約２０ｍｇ／ｍｌ）を、氷冷培地中の６６６７細胞／ｍｌに濃度４００μｇ／ｍｌまで加え、反転して混合し、すぐにピペットで９６ウェルプレートのウェルに１５０μＬ／ウェルで入れる。細胞を一晩増殖させる。次いで、５０μＬの培地を各ウェルに分配し、化合物を一連の対数用量で加えた後、細胞を３７℃に１２日間戻す。ウェルあたり２０μＬのＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ１３２６１）を加え、蛍光を１４時間後に励起５３１ｎｍおよび発光５９５ｎｍで測定した。
以下の表は、示したアッセイを使用して決定された例の化合物のＩＣ５０値を示す。
【０３０２】
【表１５】
2020503374.tif 000174
2020503374.tif 000175
2020503374.tif 000176
2020503374.tif 000177
2020503374.tif 000178
2020503374.tif 000179
2020503374.tif 000180
2020503374.tif 000181
【０３０３】
治療的使用
それらの生物学的特性のために、本発明の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物および前述の形態すべての塩は、過剰または異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患、例えば、がんの治療に適している可能性がある。
例えば、それらに限定されないが、以下のがん、腫瘍および他の増殖性疾患が、本発明の化合物で治療されてもよい。
【０３０４】
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔（口唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃、扁桃柱（ｔｏｎｓｉｌｌａｒ  ｐｉｌａｒ）、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上部、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞上皮癌）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞がん、中間細胞がん、混合型燕麦細胞がん）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
消化（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃がん）、膵臓、肝臓および胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、混合型ＨＣＣ、紡錘細胞型ＨＣＣ、明細胞型ＨＣＣ、巨細胞型ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管細胞癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（例えば、腎盂を含む腎臓、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん；尿道、例えば、遠位部、球膜様部、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン抵抗性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、膠様、浸潤性小葉、管状腺、腺様嚢胞、乳頭、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳がん（エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん）、Ｈｅｒ２陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭、濾胞性、未分化、髄様）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果腺、頸動脈小体、島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰｏｍａ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰｏｍａ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦｏｍａ、ＡＣＴＨｏｍａ）、カルチノイド腫瘍の腫瘍／癌腫／がん；
軟部組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜および腹膜の単発性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラノサイト系シュワン細胞腫（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、胃腸自律神経腫瘍（ｐｌｅｘｏｓａｒｃｏｍａ）、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫（骨内、末梢性、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在性拡大型、悪性黒子型、末端黒子型、結節型、眼球内黒色腫を含む）、光線性角化症、眼瞼がん；
中枢神経系および脳の新生物：例えば、星細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性（ｇｅｍｉｓｔｏｃｙｔａｒｙ））、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、脳室上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経鞘腫）、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒｓ）；
リンパ腫および白血病：例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｂ−ＬＢＬ）、免疫細胞腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞性小リンパ球性リンパ腫（Ｂ−ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）；
体内のそれらの特定の部位／起源により特徴づけられる前述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発性腫瘍およびそれらに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意図する。
前述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの病理組織学的分類により以下の通りさらに区別することができる。
【０３０５】
上皮がん、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性浸潤性、疣状癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨細胞型、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、膠様、腺扁平上皮、粘膜表皮、腺様嚢胞）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞癌；
非上皮がん、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合癌および未分化癌；
本発明の化合物は、一次治療、二次治療または任意のさらなる治療の文脈における治療計画において使用することができる。
本発明の化合物は、前述の疾患の予防、短期治療または長期治療のために使用することができて、放射線治療および／または外科手術と組み合わせて使用されてもよい。
【０３０６】
もちろん、上述には、治療上有効な用量をそれを必要とする患者に投与することにより上述の疾患を治療する様々な方法における本発明の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製および／または製造なども含まれる。
【０３０７】
他の活性物質との組合せ
本発明の化合物は、単独で、または最先端の化合物もしくは標準治療の化合物など、例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは免疫調節剤／チェックポイント阻害剤など、１つもしくはいくつかの他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
【０３０８】
本発明による化合物と組み合わせて投与されてもよい治療剤（＝細胞増殖抑制および／または細胞傷害活性物質）には、それらに限定されないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、増殖因子（増殖因子、例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）ならびに／またはそれらの対応する受容体など）の阻害剤ならびに／またはそれらの対応する受容体の阻害剤が含まれ、阻害剤は、例えば、（抗）増殖因子抗体、（抗）増殖因子受容体抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブおよびトラスツズマブなど）であり；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、リボヌクレオシド類似体およびデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリン類似体およびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（アラＣ）、フルダラビン）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチンおよびロムスチンなど、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルなど）；血管新生阻害剤（例えば、ラキニモド（ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ））、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎｅ）阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなど）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰ活性化因子、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、およびＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン、例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブなど）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ（登録商標））、例えば、ＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３など）、腫瘍ワクチンならびに様々な化学療法剤、例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーが含まれる。
【０３０９】
最も好ましいのは、ＩＡＰ活性化因子、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、およびＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン、例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブなど）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ（登録商標））、例えば、ＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３など）および腫瘍ワクチンとの組合せである。
【０３１０】
２つ以上の物質または方針が併用治療計画の一部として使用されるとき、それらは、同じ投与経路または異なる投与経路で、実質的に同じ時間に（すなわち、同時に、並行して）または異なる時間に（例えば、順次、逐次、交互に、連続して、またはその他の任意の種類の交互の方式に従って）投与することができる。
【０３１１】
物質または素が同じ投与経路で同時に投与されるとき、それらは、異なる医薬配合物もしくは組成物として、または併用医薬配合物もしくは組成物の一部として投与されてもよい。また、２つ以上の活性物質または活性素が併用治療計画の一部として使用されるとき、化合物または素が単独で使用されるときに使用される同じ量で同じ治療計画に従って物質または素のそれぞれが投与されてもよく、そのような併用が相乗効果をもたらしても、もたらさなくてもよい。しかし、２つ以上の活性物質または活性素の併用が相乗効果をもたらすとき、依然として所望の治療作用を実現しながら、投与される物質もしくは素のうちの１つ、複数またはすべての量を減らすことができる可能性もある。これは、例えば、物質または素がそれらの通常の量で使用されるとき、依然として所望の薬理学的効果または治療効果を得ながら、物質または素のうちの１つまたは複数の使用に関連する何らかの望ましくない副作用を回避、制限または軽減するのに有用であり得る。
もちろん、上述には、調製物、および上述の組合せパートナーとの併用のための本発明の化合物を調製する方法が含まれる。さらに含まれるのは、調製物、および本発明の化合物との併用のための前述の組合せパートナーを調製する方法である。
さらに、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物と、上述の疾患および障害の治療に使用される他の薬物からなる群から選択される１つまたは複数の他の成分、ならびに以下で説明するデバイスを含むキットも包含する。
【０３１２】
配合物
本発明の化合物の投与に適した調製物は当業者には明らかになるであろうが、それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液−特に、注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液（注射剤）−エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤または分散性散剤が含まれる。医薬的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲内であるべきであり、すなわち、以下で指定する用量範囲を実現するのに十分な量であるべきである。指定される用量が、必要に応じて、１日数回投与されてもよい。
適した錠剤は、例えば、本発明の活性物質を、既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
【０３１３】
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様に生成されたコアを、錠剤の被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することにより調製することができる。遅延放出を実現し、または配合禁忌を防ぐために、コアがいくつかの層からなっていてもよい。同様に、錠剤の被覆は、場合によって、錠剤に関して前述した賦形剤を使用して遅延放出を実現するいくつかの層からなっていてもよい。
本発明による活性物質もしくはその組合せを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば、香味料、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含んでもよい。それらは、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物など、または保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートも含んでもよい。
【０３１４】
注射用および注入用の溶液は、通常の方法で、例えば、等張剤、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えて調製され、乳化剤および／または分散剤を使用して調製されてもよく、一方、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が溶媒和剤または溶解助剤として使用されてもよく、注射用バイアルもしくはアンプルまたは注入用ボトルに移されてもよい。
１つまたは複数の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製されてもよい。
適した坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体を混合することにより調製することができる。
【０３１５】
使用することができる賦形剤には、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）など、糖類（例えば、甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済みの亜硫酸液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０３１６】
調製物は、通常の方法により、好ましくは経口経路または経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与の場合、錠剤はもちろん、前述の担体とは別に、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムを、様々な添加剤、例えば、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどと共に含んでもよい。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが打錠プロセスのために同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質を、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせてもよい。
非経口使用の場合、活性物質と適した液体担体との溶液が使用されてもよい。
１日あたり適用できる式（Ｉ）の化合物の用量範囲は通常、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇである。
静脈内使用の投与量は、異なる注入速度で１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは異なる注入速度で５ｍｇ〜５００ｍｇの間である。
【０３１７】
しかし、場合によって、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個々の応答、その配合物の性質および薬物が投与される時間または間隔に応じて、指定の量から逸脱することが必要になる場合がある（１日あたり１回または複数回の投与を伴う継続的または断続的な治療）。したがって、場合によっては、上述の最小投与量未満の使用が十分であることもある一方、他の場合においては、上限を超えなければならないこともある。大量に投与するときは、それを１日数回の少量投与に分けるとよいこともある。
【０３１８】
以下の配合物の例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明するものである。
医薬配合物の例
Ａ）  錠剤                                                    錠剤あたり
式（Ｉ）による活性物質                                  １００ｍｇ
ラクトース                                              １４０ｍｇ
コーンスターチ                                          ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                      １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉砕活性物質、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、次いで、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混ぜ合わせる。混合物を圧縮し、適した形状およびサイズの錠剤を生成する。
Ｂ）  錠剤                                                    錠剤あたり
式（Ｉ）による活性物質                                    ８０ｍｇ
ラクトース                                                ５５ｍｇ
コーンスターチ                                          １９０ｍｇ
微結晶セルロース                                          ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                      １５ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム                        ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ２ｍｇ
４００ｍｇ
【０３１９】
微粉砕活性物質、一部のコーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混ぜ合わせ、混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチおよび水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥し、ふるいにかける。カルボキシメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を圧縮し、適したサイズの錠剤を生成する。
Ｃ）  錠剤                                                    錠剤あたり
式（Ｉ）による活性物質                                    ２５ｍｇ
ラクトース                                                ５０ｍｇ
微結晶セルロース                                          ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    １ｍｇ
１００ｍｇ
【０３２０】
活性物質、ラクトースおよびセルロースを混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、次いで、水で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させ、または乾式造粒し、またはステアリン酸マグネシウムと直接最終ブレンドし、適した形状およびサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒するとき、別のラクトースまたはセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮し、適した形状およびサイズの錠剤を生成する。
Ｄ）  アンプル溶液
式（Ｉ）による活性物質                                  ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                          ５０ｍｇ
注射用水                                                ５ｍＬ
それ自体のｐＨまたはｐＨ５．５〜６．５でもよい水に活性物質を溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過してパイロジェンフリーにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いで、これを滅菌し、溶融密封する。アンプルには、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質が入っている。
【国際調査報告】
2020503374.tif 000198
2020503374.tif 000199