(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：2020526547.tif 000102(式中、全ての可変基は本明細書において規定される)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的ＲＯＣＫ阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を用いる心血管疾患、平滑筋疾患、腫瘍疾患、神経障害性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患および／または炎症性疾患の治療方法にも関する。
2020526547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2020526547.tif 000090
[式中、
Ｑは、各々独立して、ＣＲ３およびＮから選択されるが；但し、Ｑが全てＣＲ３ではなく、２以下のＱ可変基がＮである；
Ｒ１は、４〜１５員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、１〜６個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)および−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２で所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、０〜４個のＲｄで置換された−ＯＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｄで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃ；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)およびヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式(ＩＩ)：
【化２】
2020526547.tif 000091
[式中、
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
2020526547.tif 000092
【化４】
2020526547.tif 000093
【化５】
2020526547.tif 000094
から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒａが、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；および
Ｒｂが、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化６】
2020526547.tif 000095
から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、炭素環およびヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)およびＣＯＮＲａＲａから選択され；および
Ｒａが、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化７】
2020526547.tif 000096
から選択され；
Ｒ７が、
【化８】
2020526547.tif 000097
であり；および
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＦおよびＣＨ２ＯＨから選択される、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化９】
2020526547.tif 000098
であり；
Ｒ７が、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ８、
【化１０】
2020526547.tif 000099
から選択され；
Ｒ８が、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に、
【化１１】
2020526547.tif 000100
を形成しており；および
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択される、
請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化１２】
2020526547.tif 000101
から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシおよびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；および
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、
請求項４記載の化合物。
【請求項８】
１以上の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物
【請求項１０】
化合物が、例示した実施例、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連した疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
(ａ)標的細胞および請求項１記載の化合物を含む組成物を準備すること；および
(ｂ)前記組成物が前記標的細胞に結合して、前記標的細胞内でＲｈｏキナーゼ活性を阻害するような条件下において、前記標的細胞を、前記組成物に暴露すること、
を特徴とする、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、３５ Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の定めにより、２０１７年７月１２日に提出された米国仮出願番号第６２/５３１,５９０号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、一般的には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての新規の単環または二環式アミノヘテロ環化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫは、２つの異性体形態、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の形態で存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ＲＯＣＫは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子ＧＴＰ−結合タンパク質(Ｇタンパク質)であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接的に関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、ＲｈｏＡは活性化されて、その後にＲＯＣＫを活性化する。活性化したＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
【０００４】
文献には、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、幾つかの血管作動ファクター、例えばアンジオテンシンII(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313−318 (2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102−1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74−80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1−12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228−H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(ＰＤＧＦ)(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719−722(2000))により開始されるシグナル伝達経路において重要な役割を担うという相当数の証拠が存在している。これらの多くのファクターは、心血管疾患(cardiovascular disease)の発症機序に関与する。
【０００５】
文献における追加試験は、既知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033−1040(1987))またはY−27632(Uehata, M. et al., Nature, 389:990−994(1997))を用いる幾つかの試験は、ＲＯＣＫと心血管疾患との関係をさらに説明する。例えば、ＲＯＣＫ発現および活性は、自然発生的高血圧ラットにおいて上昇しており、これらの動物における高血圧症の発症との関係を示唆している(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062−1064(2001))。ＲＯＣＫ阻害剤 Y−27632(Uehata, M. et al., Nature, ibid.)は、３匹のラットの高血圧症モデル(自発性高血圧ラット、腎臓高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン塩の高血圧ラットモデルを含む)における血圧を有意に低下することを示したが、一方コントロールラットにおいては血圧に対して殆ど効果を示さなかった。この事実は、ＲＯＣＫと高血圧症との関連性を強めるものである。
【０００６】
その他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆している。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ形態の遺伝子転移により、ブタ大腿部動脈でのバルーン傷害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744−H1750(2000))。類似モデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、ラットにおける新生内膜形成も阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030−2033(2000))。ＩＬ−１β誘導性冠動脈狭窄症のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期治療は、冠動脈狭窄症を徐々に減少させて、冠動脈狭窄症リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169−177 (2001))。
【０００７】
別の研究は、ＲＯＣＫ阻害剤が、他の心血管疾患を治療する際に有用であるということを示唆している。例えば、ラットの卒中モデルにおいて、ファスジルは、梗塞面積および神経障害の双方を減少させることを示した(Toshima, Y., Stroke, 31:2245−2250(2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、Ｄａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全のモデルにおいて心室肥大、線維化および機能を改善することを示した(Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757−767(2002))。
【０００８】
その他の動物試験または臨床試験は、別の疾患、例えば冠動脈血管痙攣(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029−1039(1999))、脳血管痙攣(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195−200 (2000))、虚血/再灌流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599−607(2005))、肺高血圧症(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391−392(2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319−327(2002))、腎臓疾患(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169−174 (2002))および勃起不全(Gonzalez−Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167−176 (2004))とＲＯＣＫとの関与を含意している。
【０００９】
別の試験において、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することにより、単球の有益な遊走を妨害する複数の競合葉状仮足を形成させることが実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578−13584(2003))。また、Ｒｈｏキナーゼの低分子阻害剤が、インビトロでのＭＣＰ−１媒介性の走化作用を阻害できることも報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022−1033 (2007))。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路により免疫細胞の遊走が変化することから、Ｒｈｏキナーゼの阻害により、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの疾患についての恩恵を得るはずであると予測される。
【００１０】
上記試験により、ＲＯＣＫと、心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症および狭心症、ならびに腎臓疾患および勃起不全などとの関係についての証拠が提供されている。平滑筋に対するＲＯＣＫの実証効果が示されているため、ＲＯＣＫ阻害剤は平滑筋反応亢進に関与する他の疾患、例えば喘息および緑内障(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767−1775(2005))においても有用であり得る。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、種々の他の疾患、例えば気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67−74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243−255(2006)；Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788−3795(2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293−8307(2012)；Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468−475 (2011))、ならびに神経障害、例えば脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中および神経障害性疼痛(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387−398 (2005)；Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126−134(2006))を治療するための薬物標的として示される。
【００１１】
心血管疾患を治療するための新規薬物に対する医学的要求は依然として充たされていない。米国心臓学会(Circulation, 125:e2−e220(2012))における２０１２年の心疾患最新情報および卒中統計学において、心血管疾患は、米国の全死亡者のうちの３２.８％の割合を占め、また冠動脈心疾患は米国において死者６名のうちの〜１名として割合を占めることが報告された。これらの数字に基づくと、米国成人人口の〜３３.５％は高血圧であることが判り、２０１０年には〜６.６百万人の米国成人が心不全に罹患していたことが推定された。それ故に、心血管疾患(ＣＶＤ)を治療するために利用できる多くの薬物、例えば、利尿剤、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャンネルブロッカーがあるにも拘わらず、ＣＶＤは、多くの患者に対して現行の薬物療法に対して、依然として制御されていないか、または抵抗性である。
【００１２】
研究中のＲＯＣＫ阻害剤に関する多くのレポート(例えば、US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1およびHu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9：715-736(2005)を参照されたい)が存在する。このレポートには、ＷＯ２０１４／１１３６２０、ＷＯ２０１４／１３４３８８、ＷＯ２０１４／１３４３９１、ＷＯ２０１５／００２９１５、ＷＯ２０１５／００２９２６、ＷＯ２０１６／０１０９５０、ＷＯ２０１６／０２８９７１、ＷＯ２０１６／１１２２３６およびＷＯ２０１６／１４４９３６も挙げられ、この全ては本出願人に譲渡されている。しかし、現在、ファスジルが唯一市販されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈製剤は、脳血管痙攣の治療用として日本で認可された。心血管疾患、癌、神経学的疾患、腎臓疾患、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全および緑内障の治療のための新規治療法(例えば、ＲＯＣＫ阻害剤)についての必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【００１３】
(発明の概要)
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規の単環または二環式アミノヘテロ環式化合物およびその誘導体、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらは、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明は、医薬的に許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防において使用され得る。
【００１７】
本発明の化合物は、治療において使用され得る。
【００１８】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防のための医薬品の製造のために使用され得る。
【００１９】
別の態様において、本発明は、心血管または関連疾患の治療方法に関するもので、この方法は、かかる治療が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。処置され得るかかる疾患の例には、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、腎臓不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎臓疾患が挙げられる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含めた平滑筋過敏症に関する疾患の治療方法に関し、この方法はかかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００２１】
別の態様において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼにより少なくとも部分的に媒介された疾患、例えば、線維性疾患、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の治療方法に関し、この方法は、かかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００２２】
また別の態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法およびこの方法に使用される中間体に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、単独にて、本発明の別の化合物を組合せて、または１以上、好ましくは１〜２つの別の薬剤を組合せて使用できる。
【００２４】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示の継続として拡張された形態にて下記に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
(発明の詳細な説明)
Ｉ．本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、式(Ｉ)：
【化１】
2020526547.tif 000003
[式中、
Ｑは、各々独立して、ＣＲ３およびＮから選択されるが；但し、Ｑが全てＣＲ３ではなく、２つ以下のＱ可変基がＮである；
Ｒ１は、４〜１５員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)であって、前記ヘテロ環は、１〜６個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、ならびにハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)および−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２で所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され；各環は０〜２個のＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
【化２】
2020526547.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、４〜１０員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものであって、
Ｒ１が、
【化３】
2020526547.tif 000005
【化４】
2020526547.tif 000006
【化５】
2020526547.tif 000007
から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒａが、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｂが、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定された通りである。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供し、
Ｒ１が、
【化６】
2020526547.tif 000008
から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、炭素環およびヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；あるいは、
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)およびＣＯＮＲａＲａから選択され；
Ｒａが、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)において規定された通りである。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものであって、
Ｒ１が、
【化７】
2020526547.tif 000009
から選択され；
Ｒ７が、
【化８】
2020526547.tif 000010
であり；
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定された通りである。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものであって、
Ｒ１が、
【化９】
2020526547.tif 000011
であり；
Ｒ７が、Ｈ、ＣＮ、
【化１０】
2020526547.tif 000012
から選択され；
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定された通りである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものであって、
Ｒ１が、
【化１１】
2020526547.tif 000013
であり；
Ｒ８が、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜４個のＲ９で置換されているか；または
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に、
【化１２】
2020526547.tif 000014
を形成しており；
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＦおよびＣＨ２ＯＨから選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定された通りである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものであって、
Ｒ１が、
【化１３】
2020526547.tif 000015
から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロ環(炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシおよびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され；ならびに
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定された通りである。
【００３３】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な態様で例示されてもよい。本発明は、本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれかの別の実施態様(１つまたは複数の)と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素も、任意の実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載されることも意味される。
【００３４】
例えば、式(ＩＩ)の非限定的実施態様において、Ｒ１は、
【化１４】
2020526547.tif 000016
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、および
【化１５】
2020526547.tif 000017
から選択され；およびＲ８は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。
【００３５】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化１６】
2020526547.tif 000018
であり；およびＲ７は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【００３６】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化１７】
2020526547.tif 000019
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；およびＲ８は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。
【００３７】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化１８】
2020526547.tif 000020
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【００３８】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化１９】
2020526547.tif 000021
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【００３９】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化２０】
2020526547.tif 000022
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【００４０】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化２１】
2020526547.tif 000023
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、−ＮＲ８Ｒ８、
【化２２】
2020526547.tif 000024
から選択され；Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、
【化２３】
2020526547.tif 000025
を形成しており；ならびに、Ｒ９は、各々独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
【００４１】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化２４】
2020526547.tif 000026
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび
【化２５】
2020526547.tif 000027
から選択され；ならびに、Ｒ９は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
【００４２】
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ１は、
【化２６】
2020526547.tif 000028
であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈおよび
【化２７】
2020526547.tif 000029
から選択され；ならびに、Ｒ９は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択される。
【００４３】
別の態様において、本発明は、本出願において例示された化合物のあらゆるサブセットトリストから選択される化合物を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜１０μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜０.１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜０.０５μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜０.０１μＭを有する。
【００４５】
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状を治療および／または予防するための方法を提供するものであり、かかる治療および／または予防が必要な患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする。本明細書中で用いられるとおり、用語「患者」とは、全ての哺乳類を包含する。
【００５２】
本明細書中で用いられるように、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ちその進行を止めること；および／または(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
【００５３】
本明細書において使用されるとおり、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療が挙げられる。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹るリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は、(a)一次的予防および(b)二次的予防に分けられ得る。一次的予防は、臨床的疾患状態を未だ提示していない患者における処置として規定され、一方で二次的予防は、同一または類似の臨床疾患状態の二度目の発症を防止させる事として規定される。別の実施態様において、本発明は、治療方法において、同時に、別々に、または順に使用するために、本発明の化合物と別の治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００５４】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれかの別の実施態様(1つまたは複数の)と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素も、任意の実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
【００５５】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。処理条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離の形態および塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００５６】
用語「立体異性体」とは、空間的にその原子の配置において異なる同一構成成分の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例示である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像体であり、かつ重ね合わせることが出来ない一組の分子種の内の１つをいう。用語「ジアステレオマー」とは、鏡画像ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等量からなる組成物をいい、ここで該組成物には光学活性はない。
【００５７】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子を中心とした置換基の立体配置を示す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中心分子に相対して原子の立体配置を示すために、本明細書に記載したとおりに使用され、また文献に規定されたとおりに使用されることが意図される(IUPAC Recommendations 1996, Purea and Appied Chemistry, 68:2193−2222 (1996))。
【００５８】
用語「キラル」とは、ある分子を、その鏡像画像と重ね合わせることが出来ない分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」とは、エナンチオマー純度の状態をいう。用語「光学活性」とは、キラル分子のホモキラル分子または非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をいう。
【００５９】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ10アルキル」または「Ｃ１−10アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば「Ｃ１−Ｃ6アルキル」または「Ｃ１−6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、直接的な結合を表すことを意図する。
【００６０】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素−炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００６１】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な結合点でおこり得る１以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図する。
【００６２】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含すると意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記に規定したとおりのアルキル基を意味する；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)およびヨード(Ｉ)が挙げられる。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定数の炭素原子を有する分枝および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例示には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例示には、１またはそれ１以上のフッ素原子で置換された所定数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も挙げられる。
【００６４】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素による架橋を介して結合した炭素原子の数を示す上記に規定したようなハロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含すると意図される。ハロアルコキシの例示は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した提示の炭素原子数を有する上記に規定したとおりのハロアルキル基を指す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００６５】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００６６】
本明細書において使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、７−または８員の単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味すると意図され、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)の規定に含まれる。好ましい炭素環には、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「カルボサイクリル」が使用される場合には、「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２つの炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上にも存在し得る。
【００６７】
本明細書において使用されるとおり、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環式環系を意味する。２つの縮合環のうち、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環である；ならびに、第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和である５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し得る。本明細書中の二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であればいずれの炭素上で置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例示には、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６８】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニル(phenanthranyl)である。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。別段の記載が無ければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族性残基」は、１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【００６９】
本明細書中で使用されるとおり、用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいい、前記フェニル基は、所望により１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基の、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３により置換されていてもよい。
【００７０】
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式または二環式ヘテロ環式環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の多環式ヘテロ環式環を意味しており；そして、上記規定したヘテロ環式環はベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ；ここでＲはＨであるか、または指定された場合は他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造が得られるあらゆるヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合には、ヘテロアリールを包含することが意図される。
【００７１】
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００７２】
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７３】
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００７４】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とを含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合には、第１の環はベンゾではない)を含む５または６員単環式環である。
【００７５】
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
【００７６】
二環式ヘテロ環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７７】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えば、硫黄、酸素または窒素)の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、または置換されていなくてもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで定義される場合、ＲがＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは、０、１または２である)。
【００７８】
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１以上の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が、２個の隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋環の例は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。それは、架橋により、単環式環が三環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上にも存在し得る。
【００７９】
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの負に荷電した種類の意味に用いられる。
【００８０】
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００８１】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケトである場合(即ち、＝Ｏ)、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環系またはヘテロ環系)はカルボニル基または二重結合により置換され、カルボニル基または二重結合が環の一部である(即ち、環内)ことが意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
【００８２】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)を用いる処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載された窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００８３】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各変数における規定は、本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００８４】
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子を介しても結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００８５】
用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した化合物、物質、組成物および/または剤形を示すように用いられる。
【００８６】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これに限定するものではない。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
【００８７】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見出され、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換され、これらは生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については下記を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
【００８９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびにペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【００９０】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。
【００９１】
本発明は、本願化合物において生じる原子全ての同位体を包含することが意図される。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般例に従うが、制限はせずに、水素の同位体には、デューテリウムおよびトリチウムが挙げられる。デューテリウムは、核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の質量の２倍を有する。デューテリウムは、例えば「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により示されうる。それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用される本明細書における用語「デューテリウム化」とは、炭素原子に結合された１以上の水素原子をデューテリウム原子で置換することをいう。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００９２】
本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識化合物に代えて、適当な同位体標識化合物を使用して製造できる。かかる化合物は、例えば、医薬化合物候補が標的タンパク質または受容体に結合する能力を決定する際の、あるいはインビボまたはインビトロの生物学的受容体と結合する本発明の化合物をイメージングするための標準物および化合物として、様々な使用可能性を有する。
【００９３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離するために、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【００９４】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は単離できる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在し得る。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含んでよい。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。溶媒和の方法は当該技術分野では周知である。
【００９５】
本明細書中で用いられる略語を以下のとおり規定する：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ｅｅ」：エナンチオマー過剰、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」：当業者には周知の立体化学の記号。
【００９６】
2020526547.tif 000030
2020526547.tif 000031
2020526547.tif 000032
2020526547.tif 000033
【００９７】
本発明の化合物を、有機合成の分野における技術者には既知の多くの方法で製造できる。
【００９８】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.０１５％ Brij−35、４ｍＭ ＤＴＴ, ５μｍ ＡＴＰおよび１.５μｍ ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)(配列番号１)を含むアッセイ(３０μＬ)で決定できる。ＤＭＳＯ中の終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解して、Ｒｈｏキナーゼ変種を用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、ＥＤＴＡを加えてクエンチし、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からＥＤＴＡを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてＩＣ５０；即ち、５０％のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
【００９９】
代表的な実施例化合物を、上記したＲＯＣＫアッセイで試験して、ＲＯＣＫ阻害剤活性を有することを見出した。そのＲＯＣＫ阻害剤活性(ＩＣ５０値)が、＜５０μＭ(５００００ｎＭ)であることが判った。以下の表Ａに、下記実施例について実測したＲＯＣＫのＩＣ５０値を挙げる。
【０１００】
【表１】
2020526547.tif 000034
【表２】
2020526547.tif 000035
【表３】
2020526547.tif 000036
【０１０１】
Ｖ．医薬組成物、製剤および組合せ
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の様々な投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【０１０２】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；ならびに、標的とする治療指標が挙げられるが、これらに限定するものではない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
【０１０３】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依って異なる。医師または獣医は、疾患の進行を、防止、相殺または停止させるために必要な有効量を決定および処方することができる。
【０１０４】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、目的とする効果のために使用した場合、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲、好ましくは約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日、および最も好ましくは約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、あるいは１日あたりの総用量を１日に２、３または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、静脈注射、動脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射)により投与することもできる。静脈注射または動脈内注射を投与する場合、その投薬量を、連続的または間欠的に投与できる。さらに、この製剤は、有効医薬成分の徐放性放出を確実にする筋肉内および皮下送達用製剤として開発されてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用、または経皮経路を介して、経皮皮膚パッチを用いて、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態にて投与される場合、投薬は、当然のことながら、投与計画全体をとおして間欠的というよりもむしろ連続的である。
【０１０７】
化合物は、一般的には、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体(医薬担体として本明細書中において総称される)と共に前混合物にて投与される。目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップならびに従来の医薬実施との調和に関して適切に選択される。
【０１０８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態において経口投与のために、有効な薬剤成分を、経口にて非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと共に組合され得る；液体形態での経口投与のために、該経口薬成分を、任意の経口の無毒性医薬的に許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと共に組合され得る。さらに、所望のまたは必要な場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ乳糖、コーン糖、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態、例えば小分子単層小胞、大分子単層小胞および多重膜小胞で投与され得る。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成できる。
【０１１０】
本発明の化合物を、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを達成するのに有用な生分解可能なポリマー類と結合され得る。
【０１１１】
投与のための適切な投薬形態(医薬組成物)は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ活性成分/投薬単位を含有してもよい。これらの医薬粗成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて、約０.１〜９５重量％の量で通常存在する。
【０１１２】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造した。錠剤およびカプセル剤双方を、徐放性放出生成物として製造して、数時間にわたり医薬成分の連続放出を提供する。圧縮錠剤を、あらゆる望ましくない味を遮蔽して、大気から錠剤を保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性被覆するために糖衣するか、またはフィルムコートできる。
【０１１３】
経口投与のために液体投薬形態は、患者の許容を増強させるために、着色剤および香味剤を含有できる。
【０１１４】
一般には、水、適切な油、生理ブライン、デキストロース(グルコース)水溶液および関係する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水可溶性塩、適切な安定化剤および必要であれば緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独または併用のいずれかにて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用される。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有できる。
【０１１５】
本発明の化合物は、単独または１以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組合せて投与される」または「組合せ治療」により、本発明の化合物および1以上の別の治療薬が、処理される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組合せて投与される場合、各成分は、同時または異なる時点で任意の順番にて連続的に投与される。従って、各成分は、別々に、しかし所望の治療効果を提供できるように十分に近接した時間内にて投与され得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、標準または参照化合物として、例えばＲＯＣＫの阻害に関与する試験またはアッセイにおける品質標準または対照として有用である。かかる化合物は、市販のキットにおいて、例えばＲＯＣＫに関与する医薬探索にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物を、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として使用することができる。これにより、アッセイが適切に行なわれていることの保証となり、比較のための基準が提供される(特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合)。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物を使用して、その効果を試験できる。
【０１１７】
本発明は、製品も包含する。本明細書において使用したとおり、製品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製品とは、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に置かれる医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および(ｃ)心血管および／または炎症疾患(先に規定したとおり)の治療に該医薬組成物を用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書には、医薬組成物が、心血管および／または炎症疾患を治療するために第二の治療薬と組合せて(先に規定したとおり)使用することが記述されている。製品は、さらに(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に置かれ、および構成要素(ｃ)は第２の容器内または外に置かれる)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に置くとは、各容器が該アイテムをその区分内に保持することを意味する。
【０１１８】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器をも包含すると意図される。
【０１１９】
第２の容器は、第１の容器、および適宜、添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。添付文書は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、添付文書は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。別法として、添付文書は、物理的に接触せずに第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０１２０】
添付文書は、第１の容器内に置かれる医薬組成物に関する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。添付文書は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、添付文書は、目的の情報が、素材上に形成される(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
【０１２１】
本発明のその他の態様は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例は、本明細書に記載方法を用いて、製造、単離および特徴付与される。
【０１２２】
ＶＩ．スキームを含めた一般的な合成
一般的スキームに記述した方法により製造した本発明の化合物の例を、後記の中間体および実施例のセクションに示した。ホモキラルの例示の製造を、当業者には既知の技術により実施した。例えば、ホモキラル化合物を、ラセミ生成物の、キラル相分取ＨＰＬＣによる分離により製造できる。別法として、実施例の化合物を、既知の方法により製造して、エナンチオマーを多く含む生成物を得ることができる。これらのものは、変換に関するジアステレオ選択性を制御するように機能するラセミ中間体に、キラル助剤官能基を導入することで、キラル助剤の解裂によりエナンチオを多く含む生成物を提供する。
【０１２３】
この分野のいずれの合成経路の計画においても別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley−Interscience(2006))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０１２４】
本発明の化合物は、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドを市販の二環式または単環式ハロ−ヘテロ環中間体(市販品)と共に加熱して製造され得る。
【化２８】
2020526547.tif 000037
【０１２５】
本発明の化合物は、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドを市販の二環式ハロ−ヘテロ環中間体(市販品)と共に加熱しても製造され得る。
【化２９】
2020526547.tif 000038
【０１２６】
また本発明のサリチルアミド化合物を、上記概説したスキームに従い製造することもできる。
【０１２７】
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかのグラジエントを用いて溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣを、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＣＨ３ＣＮ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＣＨ３ＣＮ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(９８％Ｈ２Ｏ，２％ＣＨ３ＣＮ，０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％ＣＨ３ＣＮ，２％Ｈ２Ｏ，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントを用いて溶出するＣ１８カラム(または)ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０×１００ｍｍを、２５分間の０〜１００％Ｂのグラジエントにより行った。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ９０：１０：０.１。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１。
【０１２８】
最終生成物の分析を、方法Ａ、ＢまたはＣを用いて逆相分析ＨＰＬＣにより行った。別段の記載が無い限り、分析を、方法Ａを用いて行った。
【０１２９】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ  粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍｍ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍｍ酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ．
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＸＰ(５０ｘ２.１ｍｍ)  ２.５μｍ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍｍＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相  Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍｍＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／ｍｉｎ．  
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＸＰ(５０ｘ２.１ｍｍ)  ２.５μｍ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相  Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／ｍｉｎ．
【０１３０】
中間体１．ベンジル((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化３０】
2020526547.tif 000039
中間体１Ａ．ベンジル((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化３１】
2020526547.tif 000040
市販のｔｅｒｔ−ブチル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５０ｇ，０.６６６ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ(ジオキサン中で４Ｍ)(５.０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ)に溶解した。２時間攪拌後に、反応混合物を、濃縮して、Ｅｔ２Ｏ(４ｘ１０ｍＬ)と共に共蒸発させて、高真空下において、更に蒸発させた。脱保護したアミノスピロケトン,ＨＣｌ塩を、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)中に懸濁して、０℃に冷却した。その後、Ｃｂｚ−Ｃｌ(０.１０５ｍＬ，０.７３２ｍｍｏｌ)を滴加して、ＤＩＥＡ(０.２９１ｍＬ，１.６６ｍｍｏｌ)を直ぐに添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌して、次いで氷浴を外して、反応混合物を、室温で攪拌した。１時間後に、反応混合物を、ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)を用いてクエンチして、濃縮し、残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５３ｇ，８９％収率)を無色シロップとして得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：260.1(M+H)+. 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.36(s, 5H), 5.10(s, 2H), 4.95(br s, 1H), 4.31 - 4.15(m, 1H), 3.14(br d, J=2.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.04(m, 2H), 2.71 - 2.50(m, 2H), 2.27 - 2.13(m, 2H).
【０１３１】
中間体１Ｂ．
【化３２】
2020526547.tif 000041
ベンジル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５３ｇ，０.５９０ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(３ｍＬ)／ＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(０.０３３ｇ，０.８８５ｍｏｌ)を、一度に加えて、０℃で３０分間攪拌した後に、反応混合物を室温に昇温させた。更に３０分後に、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１ｍＬ)を用いてクエンチした。有機相を、減圧濃縮により除去した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ(２５ｍＬ)で処理した。５分後に、該有機相を分離して、ブライン(２５ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、ベンジル(６−ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５４ｇ，０.５８９ｍｍｏｌ，１００％収率)を白色固体として得た。この物質を、そのまま次工程に使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：262.1(M+H)+. 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.27(s, 5H), 5.10 - 4.95(m, 2H), 4.08 - 3.95(m, 1H), 3.74(br s, 3H), 2.47 - 2.13(m, 4H), 1.94 - 1.70(m, 4H).
【０１３２】
中間体１．ベンジル((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)-６-ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン-２-イル)カルバメートの製造
【化３３】
2020526547.tif 000042
中間体１Ｂ(１００ｍｇ，０.３８３ｍｍｏｌ)を、キラルｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ(機器：ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ(カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ，３０ｘ２５０ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｎ；移動相：１５％ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ／８５％ＣＯ２；フロー条件：８５ｍＬ／ｍｉｎ，１５０Ｂａｒ，４０℃；検出波長：２２０ｎｍ；インジェクションの内容：各画分物の０.５ｍＬ)にかけて、最初のピークを、回収して、中間体１(４８ｍｇ，４８％収率)をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：262.0(M+H)+. 1H NMR：(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35(s, 5H), 5.08(br s, 2H), 4.82(br s, 1H), 4.20(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.10(br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.47(br d, J=4.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.33(m, 2H), 2.31 - 2.24(m, 1H), 1.99 - 1.80(m, 4H).
【０１３３】
中間体２：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド
【化３４】
2020526547.tif 000043
中間体２Ａ．ベンジル((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化３５】
2020526547.tif 000044
中間体１(０.４８ｇ，１.８ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１４ｍＬ)の溶液に、０℃で、６０％ＮａＨ(０.１６２ｇ，４.０４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、大部分が均質になるまで(〜３０分)室温で攪拌して、次いで２−クロロニコチノニトリル(０.５ｇ，４ｍｍｏｌ)を一度に加えて、反応混合物を、１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチして、エバポレートした。残留物を、水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(５０ｍＬ)に分配した。水層を、酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(６−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.５２ｇ，７８％収率)を透明な油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：364.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29(m, 5H), 6.95(dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.83(br s, 1H), 2.74 - 2.61(m, 1H), 2.59 - 2.38(m, 3H), 2.27(dt, J=11.8, 7.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.91(m, 2H).
【０１３４】
実施例２Ｂ．ベンジル((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化３６】
2020526547.tif 000045
中間体２Ａ(０.５２ｇ，１.４ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(１２ｍＬ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.５９３ｇ，４.２９ｍｍｏｌ)および酸化マグネシウム(０.２８８ｇ，７．１５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応溶液に、３０％過酸化水素水溶液(１.６１ｍＬ，１５.７ｍｍｏｌ)を、５分かけて滴加して(若干の発熱)、反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ)および希ＨＣｌ(２５ｍＬ)で希釈した。有機相を、分離して、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ２５ｍＬ)およびブライン(１ｘ２５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過した。溶媒を、減圧下において除去した。ラセミ体生成物を、ｐｒｅｐＨＰＬＣに供して、実施例２Ｂ(２２９ｍｇ，４２％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：382.1(M+H)+.
【０１３５】
中間体２Ｃ．２−(((ａＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化３７】
2020526547.tif 000046
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中の中間体２Ｂ(２２９ｍｇ，０.６０１ｍｍｏｌ)および９０ｍｇ(５０％水)Ｐｄ／Ｃを、５０ｐｓｉにて水素化した。混合物を濾過して、濃縮して、実施例４２Ｃ(１４６ｍｇ，９８％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：248.1(M+H)+.
【０１３６】
中間体３．２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ベンズアミドの製造
【化３８】
2020526547.tif 000047
中間体３を、２−Ｆ−３−シアノピリジンを、２−Ｆ−ベンゾニトリルで置き換えることにより、中間体２について採用した方法と同様の方法にて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４８.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１３７】
中間体２および３のカップリングに使用した本発明のヘテロ環中間体は、全て商業的供給源から購入した。
【０１３８】
中間体４：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−クロロピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド＆２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((２−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化３９】
2020526547.tif 000048
２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(中間体２)(７００ｍｇ，２.８３ｍｍｏｌ)を、エタノール(１０ｍＬ)に溶解して、２,４−ジクロロピリミジン(４２２ｍｇ，２.８３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.１８４ｍＬ，８.４９ｍｍｏｌ)を、この溶液に加えた。反応混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、２つのレジオアイアソマーである２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−クロロピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(中間体４Ａ)(２８０ｍｇ，０.７７７ｍｍｏｌ，２７％収率)および２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((２−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド，中間体４Ｂ(３６０ｍｇ，０.９９７ｍｍｏｌ，３５％収率)をオフホワイトの固体として得た。
中間体４Ａ：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 2H), 8.24 - 8.14(m, 1H), 7.96(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.55(m, 2H), 7.10(dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.66(d, J=5.1 Hz, 1H), 5.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.14(m, 1H), 2.71 - 2.60(m, 2H), 2.46(br s, 1H), 2.33(br s, 1H), 2.20(dd, J=12.0, 7.3 Hz, 2H), 2.07(d, J=7.8 Hz, 2H). LCMS m/z = 360.2(M+H)；HPLC純度99%, 保持時間2.027分(方法-A).
中間体４Ｂ：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.16(dd, J=7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.89(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.56(m, 2H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.38(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.29(d, J=8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.62(m, 1H), 2.42(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.25(m, 2H), 2.21(dd, J=11.6, 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.97(m, 2H). LCMS m/z = 360.2(M+H)；HPLC純度99%, 保持時間1.533分(方法-A).
【０１３９】
中間体５：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４０】
2020526547.tif 000049
５−ブロモ−２−クロロピリミジン(３５２ｍｇ，１.８２ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解した２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(５００ｍｇ，２.０２ｍｍｏｌ)、中間体２およびＫ２ＣＯ３(８３８ｍｇ，６.０７ｍｍｏｌ)の混合物に加えて、反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、水(２００ｍＬ)および酢酸エチル(１５０ｍＬ)に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、エーテルでトリチュレートして、目的の生成物である２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(５００ｍｇ，１.１０ｍｍｏｌ，５４％収率)をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：406.3(M+2H)+.
【０１４０】
中間体６：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４１】
2020526547.tif 000050
ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(１０１ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解した２−((６−((５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(５００ｍｇ，１.２４ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラート)ジボロン(６２８ｍｇ，２.４７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３６４ｍｇ，３.７１ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。反応混合物を、アルゴンでパージして、９０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈して、セライトパッド上で濾過した。濾液を、水(１００ｍＬ)で洗い、有機層を減圧下でエバポレートして、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドを褐色固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：452.3(M+H)+.
【０１４１】
実施例１：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４２】
2020526547.tif 000051
マイクロウェーブバイアル内において、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド中間体２(１２ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)を加えて、ＮＭＰ(１ｍＬ)に溶解した。この溶液に、６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(１３ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)、次いでヒューニッヒ塩基(０.１ｍＬ)を加えた。バイアルを密封して、終夜１３０℃で加熱した。暗褐色溶液を、冷却して、減圧濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ精製に供して、実施例１を固体(８.４ｍｇ，３４％)として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.27(br d, J=3.4 Hz, 1H), 8.17(br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.36(d, J=10.1 Hz, 1H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.22(br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.66(br dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.53(m, 1H), 2.49 - 2.37(m, 2H), 2.36 - 2.19(m, 2H), 2.14 - 2.02(m, 2H). LCMS m/z = 477.9(M+H)+；HPLC純度＞98%, 保持時間1.96分(方法-A).
【０１４２】
実施例２〜１４を、実施例１についての一般方法に従って製造した。
【表４】
2020526547.tif 000052
【表５】
2020526547.tif 000053
【表６】
2020526547.tif 000054
【表７】
2020526547.tif 000055
【表８】
2020526547.tif 000056
【表９】
2020526547.tif 000057
【０１４３】
実施例１５：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４３】
2020526547.tif 000058
マイクロウェーブ用密封バイアル内において、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(実施例４：１５ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)および１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(７.５２ｍｇ，０.０４００ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物に、ジオキサンおよびＫ３ＰＯ４溶液(３Ｍ，０.１５ｍＬ)を加えた。０.５時間脱気した後に、Ｘｐｈｏｓｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ３  触媒(１ｍｇ，１.０９ｍＭ)を加えて、この反応容器を密封した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、濾過して、減圧濃縮して、逆相ＨＰＬＣ精製を行い、実施例１５(４.１ｍｇ，２４％)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41(s, 1H), 8.36(br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.29(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.13(m, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.52(dd, J=7.3, 4.3 Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 7.19 - 7.08(m, 1H), 7.08 - 7.00(m, 1H), 5.26(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.26(br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 2.83 - 2.67(m, 1H), 2.63(br dd, J=10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.57 - 2.54(m, 3H), 2.35 - 2.16(m, 3H), 1.01(d, J=6.4 Hz, 1H). LCMS m/z = 461.1(M+H)+；HPLC純度90%, 保持時間:1.792分(方法-A). 
【０１４４】
実施例１６：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４４】
2020526547.tif 000059
４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジド(１５ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)に溶解した。この溶液に、ＣＤＩ試薬(１１ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)、次いでヒューニッヒ塩基(０.１ｍＬ)を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで、溶液に、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(中間体２)(１７ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、減圧濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより、直接精製して、実施例１４(２ｍｇ，６％)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.09(m, 2H), 7.94(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71(br s, 1H), 7.60(br s To this 溶液 was added, 1H), 7.55(br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12(dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.24(br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.00(m, 1H), 3.58(br s, 1H), 3.18(br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.67(br dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.54(m, 1H), 2.48 - 2.37(m, 1H), 2.26(ddd, J=18.7, 11.4, 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.11(m, 1H), 1.01(d, J=6.1 Hz, 1H). LCMS m/z = 476.1(M+H)+；HPLC純度＞97%, 保持時間1.751分(方法-A). 
【０１４５】
実施例１７〜２０を、実施例１についての一般方法に従って製造した。
【表１０】
2020526547.tif 000060
【表１１】
2020526547.tif 000061
【０１４６】
実施例２１：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((６−フルオロキノキサリン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４５】
2020526547.tif 000062
マイクロウェーブ用バイアルにおいて、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド中間体２(１４ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)を加えて、ＮＭＰ(１ｍＬ)に溶解した。この溶液に、２−クロロ−６−フルオロキノキサリン(１０ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)、次いでヒューニッヒ塩基(０.１ｍＬ)を加えた。バイアルを密封して、終夜１３０℃で加熱した。暗褐色溶液を冷却して、減圧濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ精製に供して、実施例２２を固体(５ｍｇ，２２％)として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 1H), 8.29(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.89(br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.60(br dd, J=9.2, 5.8 Hz, 2H), 7.53(dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.46(td, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.35(m, 1H), 2.81 - 2.65(m, 1H), 2.63 - 2.55(m, 2H), 2.50 - 2.43(m, 1H), 2.39 - 2.19(m, 2H), 2.17 - 2.00(m, 2H). LCMS m/z = 394.2(M+H)；HPLC純度96％, 保持時間1.615分(方法-A).
【０１４７】
実施例２２〜３３を、実施例２１について使用した一般方法に従って製造した。
実施例３４：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−(４−シアノフェニル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４６】
2020526547.tif 000063
第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓプレ触媒(４.３６ｍｇ，５.５４μｍｏｌ)を、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(２５ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)、４−ブロモベンゾニトリル(１０.０８ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)およびリン酸三カリウム(３５.３ｍｇ，０.１６６ｍｍｏｌ)の溶液に加えて、１,４−ジオキサン(５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)に移した。反応混合物を、アルゴンでパージして、９０℃で１６時間に加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((５−(４−シアノフェニル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(８.６ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ，３６.４％収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 2H), 8.27(dd, J=4.9, 2.2 Hz, 1H), 8.17(dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80(m, 4H), 7.78(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.30(m, 1H), 2.67 - 2.63(m, 1H), 2.50 - 2.43(m, 2H), 2.38(dd, J=11.5, 7.1 Hz, 1H), 2.29 -2.15(m, 2H), 2.15 - 2.03(m, 2H). LCMS m/z = 427.2(M+H)；HPLC保持時間：1.623分(方法-B). 
【０１４８】
実施例３６：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４７】
2020526547.tif 000064
ＤＩＰＥＡ(０.０４９ｍＬ，０.２７８ｍｍｏｌ)を、２−プロパノール(１ｍＬ)中の２−((６−((４−クロロピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(２０ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)および３,３−ジフルオロピペリジン(６.７３ｍｇ，０.０５６０ｍｍｏｌ)溶液に加えて、１００℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−((６−((４−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド３６(３.４ｍｇ，０.００７６ｍｍｏｌ，１４％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38(bs, 1H), 8.26(dd, J=4.77, 2.08 Hz, 1 H), 8.17(dd, J=7.34, 1.96 Hz, 1 H), 7.86(d, J=7.34 Hz, 1H), 7.74-7.55(m, 1H), 7.11(dd, J=7.34, 4.89 Hz, 1H), 6.63(d, J=7.34 Hz, 1H), 5.22(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.30-4.13(m, 3H), 3.81(br s, 2H), 2.69 - 2.63(m, 1H), 2.46 - 2.40(m, 3H), 2.29 - 2.09(m, 6H), 1.74(br s, 2H). LCMS m/z = 445.2(M+H)；HPLC保持時間:1.515分(方法-B).
【０１４９】
実施例３７〜４５を、実施例３６について示した一般方法に記載した通りに製造した。
【０１５０】
実施例４６：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化４８】
2020526547.tif 000065
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４.８５ｍｇ，０.００４２ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(１ｍＬ)＆水(０.１ｍＬ)の混合物中の２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−クロロピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(１５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)、４−ピリジニルボロン酸(６.７６ｍｇ，０.０５５０ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(４１ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)溶液に加えて、室温で攪拌し続けた。反応混合物を、アルゴンでパージして、１００℃に１２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド，４６(１.００ｍｇ，２.４８μｍｏｌ，６％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.09(m, 3H), 7.65(d, J=18.6 Hz, 2H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.08(m, 2H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29(m, 1H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 2.49 - 2.44(m, 1H), 2.40(br s, 1H), 2.30 - 2.17(m, 3H), 2.17 - 2.08(m, 2H). LCMS m/z = 403.2(M+H)；HPLC保持時間:0.986分(方法-C).
【０１５１】
実施例４７〜５４を、実施例４６について示した一般方法に記載した通りに製造した。
実施例６０：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((２−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド
【化４９】
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化合物６０を、実施例３６に記述した方法と同じ方法に従って、中間体４Ｂから合成した。
実施例６１〜６５を、実施例６０について使用した一般方法に従って記載した通りに製造した。
【０１５２】
実施例６６：２−(((２Ｓ,４ｓ,６Ｓ)−６−((２−(３−シアノフェニル)ピリミジン−４−イル)アミノ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化５０】
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化合物６６を、実施例４６に記述した方法と同じ方法に従って、中間体４Ｂから製造した。
【０１５３】
実施例６７および６８を、実施例６６のために使用した一般方法に従って、記述した通りに製造した。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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