(57)【要約】  （Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを第１成分で含み、セルロース系ポリマーを第２成分で含む医薬組成物であり、本発明の組成物は結晶形成が長期間遅延される剤形特性を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを第１成分として含み、セルロース系ポリマーを第２成分として含む医薬組成物。
<化学式1>
2020530444.tif 000014
【請求項２】
前記セルロース系ポリマーは、化学式１の化合物の結晶形成を抑制するものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、光学顕微鏡を利用して１００倍率以上で観察する時に化学式１の化合物の結晶が観察されないものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記セルロース系ポリマーは、下記（ｉ）ないし（ｉｉｉ）のいずれか一つ以上である請求項１に記載の医薬組成物：
（ｉ）その粘度が２ないし２０ｍＰａ・ｓ（粘度は２０℃で２％（ｗ／ｖ）水溶液に対する粘度である）
（ｉｉ）その含有量が全体医薬組成物重量の１ないし５重量％及び
（ｉｉｉ）前記セルロース系ポリマーと化学式１の化合物の重量比は１ないし３：１。
【請求項５】
前記セルロース系ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される１種以上である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記セルロース系ポリマーはヒプロメロースである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化学式１の化合物に対する溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶媒をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、ピロリドン‐２及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される１種以上である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはポリエチレングリコールである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記溶媒は、ポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記溶媒は、全体組成物重量の５ないし２０重量％で含まれる請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化学式１の化合物は、全体組成物重量の０．１ないし１．５重量％で含まれる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物は皮膚に適用される外用剤で製剤化される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物は、クリーム、ゲル、パッチ、噴霧剤、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤またはパップ剤の剤形で製剤化される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
セルロース系ポリマーを第２成分で追加する工程を含む、下記化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを第１成分として含む医薬組成物の結晶形成を抑制する方法。
<化学式1>
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年８月１１日付韓国特許出願第１０‐２０１７‐０１０２３１６号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されている全ての内容は本明細書の一部として含む。
本発明は、使用感に優れる（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドは、下記化学式１で表され、国際公開ＷＯ２００８／０１３４１４号の明細書の実施例２３０に開示されている化合物である。
<化学式 1>
【化１】
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前記化学式１の化合物は、バニロイド受容体拮抗活性を有し、痛み、神経障害、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患、炎症性疾患などに効果的な治療剤としての用途が期待されている有用な化合物である。特に、筋肉痛又は皮膚疾患の場合、局所的に皮膚に直接適用される。よって、化学式１の化合物に適する製剤形態の一つとして外用製剤が求められている。
そこで、本発明者らの化学式１の化合物に対する溶解度実験で、水に対する溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満であり、難溶性を示すことが確認された。水に難溶性の薬物を外用製剤に製剤化するためには、通常、水を含有しないか、その含量を最小限に留めて、難溶性物質を可溶化できる溶媒を利用する。しかし、これは皮膚に良くない影響を与えたり、使用感が悪くなることがある。特に、アトピー皮膚炎のように感受性が上昇している患者に適用する場合、アトピー皮膚炎がより悪化したり、適用頻度が低下し、結局、治療効果に悪影響を及ぼすことがある。また、化学式１の化合物は、水に難溶であるのみならず、油に対する溶解度も顕著に低い。
水難溶性を改善するためにポリマーを利用して難溶性物質を無定形状態にした後で外用製剤化する試みがあった。しかし、無定形状態は基本的に不安定で、特に温度及び湿気に脆弱である（International Journal of Pharmaceutics 475(2014)385‐392）。また、外用製剤は、通常、それ自体に水が既に含まれているため、通常の方法では無定形が結晶化されることを抑制することが難しい。
難溶性物質を含む外用製剤に関する別の従来技術としては、別途製造した固体分散体を外用製剤の溶媒処方に混合することである。しかし、これは外用製剤完製品が医薬品の保管期間を確保可能な程度で結晶化を抑制する具体的なデータを提示することができなかった（J. DRUG DEL. SCI. TECH., 21(6)509‐5162011, Int J App Pharm.）。
このように、医薬的に効能があっても製剤化が容易ではない、水難溶性及び脂難溶性化合物である化学式１の化合物を含有し、使用感に優れ、２年以上の保存期間で結晶の形成が抑制される医薬組成物の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは上記問題点を解決するために多角的に研究した結果、セルロース系ポリマーを用いることによって、長期間結晶形成が遅延され、使用感に優れる医薬組成物を製造できることを見出し、本発明の完成に至った。
本発明の目的は、（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを含み、結晶の形成が抑制され、使用感に優れる医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記目的を達成するために、本発明は下記化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを第１成分として含み、セルロース系ポリマーを第２成分として含む医薬組成物を提供する。
また、セルロース系ポリマーを第２成分として追加する工程を含む、化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを第１成分として含む医薬組成物の結晶形成を抑制する方法を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の医薬組成物は、活性成分である化学式１の化合物が結晶化されることを抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１ａ】本発明の参照組成物１ないし８をそれぞれ４０℃チャンバーで２４時間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図１ｂ】本発明の参照組成物１ないし８をそれぞれ４０℃チャンバーで２４時間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図１ｃ】本発明の参照組成物１ないし８をそれぞれ４０℃チャンバーで２４時間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図２ａ】本発明の比較組成物１ないし３及び実施組成物１ないし１０を加速条件である４０℃恒温チャンバーで２週間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図２ｂ】本発明の比較組成物１ないし３及び実施組成物１ないし１０を加速条件である４０℃恒温チャンバーで２週間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図２ｃ】本発明の比較組成物１ないし３及び実施組成物１ないし１０を加速条件である４０℃恒温チャンバーで２週間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図２ｄ】本発明の比較組成物１ないし３及び実施組成物１ないし１０を加速条件である４０℃恒温チャンバーで２週間保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【図３】本発明の実施組成物８を長期保管条件で２４ヶ月及び３１ヶ月保管した後の、結晶析出可否を観察した光学及び偏光顕微鏡イメージである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、特定ポリマーを使用することにより、長期間結晶形成が抑制された医薬組成物を提供することができる。
本発明による医薬組成物は、下記化学式１で表される化合物を第１成分で含み、セルロース系ポリマーを第２成分で含む。
<化学式 1>
【化２】
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化学式１で表される化合物は、バニロイド受容体‐１（ＶＲ１又はＴＲＰＶ１（transient receptor potential vanilloid‐1)拮抗剤として、痛み、神経障害、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患、炎症性疾患などに有用である。本発明の化学式１の化合物、その製造方法及びバニロイド受容体拮抗活性は、国際公開ＷＯ２００８／０１３４１４号に詳細に開示されておりこの文献に開示されている全ての内容を本発明に参照として含む。
本発明において、化学式１の化合物は、薬学的に許容される塩及び親化合物の双方を含む。その例として、（１）無機酸で形成されたり、有機酸で形成される酸付加塩または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換される時に形成される塩を含む。
【０００８】
本発明による医薬組成物の第１成分である化学式１の化合物は、総組成物に対して０．１ないし１．５重量％、好ましくは０．５ないし１．２重量％、より好ましくは０．８ないし１．２重量％で含むことができる。化学式１で表される化合物の含量が０．１重量％未満であれば意図する治療効果が表れないこともあるし、１．５重量％超であれば、溶媒と第２成分と含量が相対的に減少され、使用感の低下と結晶形成の抑制効果が低減することがある。
本発明において、セルロース系ポリマーは、本発明の医薬組成物の活性成分である化学式１の化合物が結晶で形成されることを長期間抑制し、使用感を増進させる。前記セルロース系ポリマーは入手しやすく、化学反応を通じて構造変更が容易である特性を有し、一般に医薬組成物の賦形剤として幅広く用いられており、本発明では化学式１の化合物の結晶形成を抑制するために用いることができる。
本発明におけるセルロース系ポリマーとしては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される１種以上が挙げられ、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される１種以上であり、より好ましくはヒプロメロースである。
前記セルロース系ポリマーの含量は、本発明の医薬組成物総重量の１ないし５重量％、好ましくは１ないし３重量％、より好ましくは２．５重量％とすることができる。前記セルロース系ポリマーの含量が１重量％未満であれば、結晶形成抑制効果を十分に発揮することができず、医薬組成物で結晶が析出されることがあり、５重量％超であれば、結晶は析出されないが使用感が低下されることがある。
セルロース系ポリマーは、化学式１で表される化合物に対する重量比が１ないし３：１、好ましくは１．５ないし３：１、より好ましくは２ないし３：１とすることができる。前記重量比未満であれば、結晶形成抑制効果が十分に発揮することができず、医薬組成物で結晶が析出されることがあり、前記重量比超であれば、結晶が析出されないが使用感が低下されることがある。
また、前記セルロース系ポリマーの粘度は２ないし２０ｍＰ・ｓとすることができ、好ましくは２ないし１６ｍＰ・ｓ、より好ましくは２ないし１０ｍＰ・ｓ、さらに好ましくは２ないし６ｍＰ・ｓである。粘度は２０℃で２％（ｗ／ｖ）水溶液に対する粘度である。粘度が２ｍＰ・ｓ未満であれば、結晶形成抑制効果を十分に発揮することができず、医薬組成物で結晶が析出されることがあり、２０ｍＰ・ｓ超であれば使用感がよくないこともある。特に、アトピー皮膚炎のように感受性が強い患者に適用する場合、アトピー皮膚炎がさらに悪化したり、服薬順応度が低下して、結局治療効果に悪影響を及ぼすことがある。
【０００９】
具体的に、セルロース系ポリマーの中でヒドロキシプロピルセルロースは、２０℃で２％（ｗ／ｖ）水溶液に対する粘度が６．０‐１０．０ｍＰ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースＬＦまたは粘度が１５０‐４００ｍＰ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースＥＦで、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースＬＦである。
本発明において、セルロース系ポリマーは、顕微鏡（例えば、オリンポス社のＢＸ５０）の１００倍率以上で、具体的には、１００倍率で、好ましくは５００倍率で、より好ましくは１０００倍率で化学式１の化合物の結晶が観察されない程度で結晶形成を抑制する。結晶析出可否は、光学イメージで暗褐色の不規則な粒子が観察され、同時に同じ位置の偏光イメージで異方性粒子が観察された時に結晶と判断される。
【００１０】
本発明において、溶媒を、難溶性である化学式１の化合物を溶解させるために使用してもよい。化学式１の化合物の溶媒に対する溶解度が高いため、少量でも溶解可能であり、安全性の高い溶媒が好ましい。
溶媒は、化学式１の化合物に対する溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶媒が挙げられ、好ましくは１２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以上の溶媒を用いることができる。
本発明による溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、２‐ピロリドン及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される１種以上が挙げられ、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル及びポリエチレングリコールの中で選択される１種以上であり、より好ましくはポリエチレングリコールである。本発明による溶媒として前記ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００であってもよく、好ましくはポリエチレングリコール４００である。
前記溶媒は、全体組成物重量において、５ないし２０重量％、好ましくは５ないし１５重量％、より好ましくは８ないし１２重量％で含むことができるよい。溶媒の含量が５重量％未満であれば、前記化学式１で表される化合物を完全に溶解させることができず、２０重量％超であれば、溶媒の含量が多すぎて使用感が低下することがある。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、皮膚外用剤として製剤化されることができ、クリーム、ゲル、パッチ、噴霧剤、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤、パップ剤、エッセンス、パック、パウダー、オイル、ワックス、スプレー、ペースト、溶液、懸濁液、乳濁液又はせっけんとして製剤化されてもよい。
一方、望む剤形に応じて、化学式１の化合物の効果を損傷させない範囲で、本技術分野で通常使用する公知の成分をさらに含むことができる。例えば、担体、乳化剤、保湿剤、皮膚コンディショニング剤、界面活性剤、キレート剤、酸化防止剤、殺菌剤、安定化剤及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択された添加剤が挙げられる。
前記担体としては、動物繊維、植物繊維、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛、ラクトース、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート、ポリアミドパウダー、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエイト、プロピレングリコール、１，３‐ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコール、液状希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステル等の懸濁剤、微小結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガまたはトラガカント、脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセライド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性オイル、リノリン誘導体、またはエトキシル化グリセロール脂肪酸エステルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００１２】
前記保湿剤としては、グリセリン、グリセリルステアレートなどがあるが、これに限定されない。
前記皮膚コンディショニング剤としては、サリクロメチコン、ジメチコンなどがあるが、これに限定されない。
前記界面活性剤としては、ポリオキシエチレン‐ソルビタン‐脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン共重合体、セテアリルグルコシド及びモノ／ジグリセライドなどを挙げることができるが、これに限定されない。
前記キレート剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、α‐ヒドロキシ脂肪酸、ラクトフェリン、α‐ヒドロキシ酸、クエン酸、乳酸、マロン酸、ビリルビン、ビリベルジン（ｂｉｌｉｖｅｒｄｉｎ）などがあるが、これに限定されない。
前記酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソル、ジブチルヒドロキシトルエンまたはプロピルガラートなどを挙げることができるが、これに限定されない。
その他、前記医薬組成物に配合可能な成分として、ｐＨ調節剤、可塑剤、可溶化剤、ゲル化剤、結合剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、分散剤、不透明化剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、消泡剤、湿潤剤、増粘剤、粘着剤、遮蔽剤、着色剤、着香剤、被膜形成剤、懸濁化剤、揮発抑制剤、吸着剤、乳脂成分、エモリエント剤、有機及び無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、アルコール、血行促進剤、冷感剤、制汗剤などが挙げられる。
【００１３】
本発明の医薬組成物の好ましい１回投与量は、患者の状態、体重、疾病の程度、組成物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、皮膚外用剤で適用する時の塗布量は、患者の人差し指の節ぐらいクリームを一列に絞る時の容量（１ ｆｉｎｇｅｒ‐ｔｉｐ  ｕｎｉｔ（ＦＴＵ）、０．５ｇ）が患者の手のひらの大きさの２倍面積（〜ＢＳＡ２％）に塗布する１回の適正量に該当する。
ＢＳＡ（Ｂｏｄｙ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ）とは、病変部位を意味し、９の法則（Ｒｕｌｅ  ｏｆ  ９）によって全皮膚面積１００％の中で、病変部位の面積を評価した数値である。
例えば、本発明の医薬組成物の投与対象がアトピー皮膚炎患者、例えば、５％〜３０％ＢＳＡ病変の患者の場合、１回投与量は好ましくは２５ｍｇ〜１５０ｍｇとすることができ、１日投与量の範囲内で病変の大きさ、形態、症状の度合い、年齢を考慮して適切に調節して投与することができる。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、ＴＲＰＶ１拮抗剤である前記化学式１の化合物を有効成分で含むため、ＴＲＰＶ１拮抗効果で治療できる疾病、例えば、痛み、アトピー皮膚炎などの皮膚疾患などに対する治療目的で用いることができる。また、使用感も増進されるので、特に皮膚外用剤として適宜製剤化してもよい。
本発明の医薬組成物は、好ましくは
（１）薬物として第１成分である前記化学式１の化合物、
（２）第２成分としてセルロース系ポリマー、
（３）溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、２‐ピロリドン及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される１種以上の成分、
（４）水相の成分として水、
（５）油相の成分として、ＰＥＧ‐３０水添キャスターオイル、中鎖トリグリセライド、セトステアリルアルコール、スクアラン及びシクロメチコンからなる群から選択される１種以上の成分、
（６）界面活性剤として、ポリオキシエチレン‐ソルビタン‐脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン共重合体、セテアリルグルコシド及びモノ／ジグリセライドからなる群から選択される１種以上の成分、
（７）増粘剤として、キサンタンガム、ゼラチン、ゲランガム、カラギーナン及びカルボマーからなる群から選択される１種以上の成分を含む、水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョン形態とすることができる。
本発明の組成物の中で薬物として第１成分である化学式１の化合物の含量は、全体組成物重量の０．１ないし１．５重量％とすることができる。第２成分であるセルロース系ポリマーの含量は、全体組成物重量の１ないし５重量％とすることができる。前記溶媒の含量は、全体組成物重量の５ないし２０重量％とすることができる。前記水相の含量は全体組成物重量の４５ないし９０重量％とすることができる。前記油相の含量は、５ないし３０重量％とすることができる。前記界面活性剤の含量は１ないし１０重量％とすることができる。前記増粘剤は、０．０１ないし５重量％とすることができる。
【００１５】
また、本発明は化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを第１成分として含む医薬組成物の結晶形成を抑制する方法を提供し、これはセルロース系ポリマーを第２成分として追加する工程を含む。
【実施例】
【００１６】
項目１．下記化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミド及びセルロース系ポリマーを含む医薬組成物。
<化学式１>
【化３】
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項目２．第１項目において、前記セルロース系ポリマーは化学式１の化合物の結晶形成を抑制するものである医薬組成物。
項目３．第１項目または第２項目において、前記医薬組成物は光学顕微鏡を利用して１００倍率以上、好ましくは５００倍率以上、より好ましくは１０００倍率以上で観察する時、化学式１の化合物の結晶が観察されない医薬組成物。
項目４．第３項目において、前記光学顕微鏡は偏光フィルターが装着されたものである医薬組成物。
項目５．第１項目ないし第４項目のいずれか一項目において、前記セルロース系ポリマーは下記（ｉ）ないし（ｉｉｉ）のいずれか一つ以上を特徴とする医薬組成物。
（ｉ）その粘度が２ないし２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは２ないし１６ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２ないし１０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２ないし６ｍＰａ・ｓ、
（ｉｉ）その含有量が全体組成物重量の１ないし５重量％、好ましくは１ないし３重量％、より好ましくは２．５重量％、または、
（ｉｉｉ）化学式１で表される化合物に対する重量比が１ないし３：１、好ましくは１．５ないし３：１、より好ましくは２ないし３：１。
項目６．第１項目ないし第５項目のいずれか一項目において、前記セルロース系ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される１種以上のものであったり、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される１種以上のものであったり、より好ましくはヒプロメロースである医薬組成物。
項目７．第１項目ないし第６項目のいずれか一項目において、化学式１の化合物の溶媒に対する溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは１２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以上の溶媒をさらに含む医薬組成物。
項目８．第７項目において、前記溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、２‐ピロリドン及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される１種以上、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル及びポリエチレングリコールからなる群から選択される１種以上、より好ましくはポリエチレングリコールである医薬組成物。
項目９．第７項目において、前記ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００、好ましくはポリエチレングリコール４００である医薬組成物。
項目１０．第７項目ないし第９項目のいずれか一項目において、前記溶媒は全体組成物重量の５ないし２０重量％、好ましくは５ないし１５重量％、より好ましくは８ないし１２重量％、最も好ましくは１０重量％で含まれる医薬組成物。
項目１１．第１項ないし第１０項のいずれか一項目において、前記化学式１で表される化合物が０．１ないし１．５重量％、好ましくは０．５ないし１．２重量％、より好ましくは０．８ないし１．２重量％含まれる医薬組成物。
項目１２．第１項目ないし第１１項目のいずれか一項目において、前記医薬組成物は皮膚に適用される外用剤で製剤化される医薬組成物。
項目１３．第１項目ないし第１２項目のいずれか一項目において、前記医薬組成物は、クリーム、ゲル、パッチ、噴霧剤、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤またはパップ剤の剤形で製剤化される医薬組成物。
項目１４．ヒプロメロースを追加する段階を含む、下記化学式１で表される化合物（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを含む医薬組成物で化学式１の化合物の結晶形成を抑制する方法。
<化学式１>
【化４】
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下記実験例においては、化学式１の化合物は、（Ｒ）‐Ｎ‐［１‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐エチル］‐３‐（２‐プロピル‐６‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イル）‐アクリルアミドを意味する。
【００１７】
予備実験例１：化学式１の化合物に適する溶媒選定
水及び油に難溶性の化学式１の化合物を可溶化することができる溶媒を選定するために、下記表１に記載された様々な溶媒を対象として化学式１の化合物の溶解度実験を実施した。溶解度が高い溶媒は、溶解度が低い溶媒に比べて少量で化学式１の化合物を溶解することができるので、特に皮膚外用剤で製剤化する場合、相対的により多くの含量の水を含むことができて使用感がさらに増進される。
表１に記載された各溶媒１ｍＬに過量の化学式１の化合物を入れ、２５℃で２００ｒｐｍで振りながら（Ｓｈａｋｉｎｇｉｎｃｕｂａｔｏｒ、ＳＩ６００Ｒ、ＪＥＩＯ ＴＥＣＨ、Ｋｏｒｅａ）２４時間撹拌した。その後、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄液を、メンブレインフィルター（０．２μｍ）を使って濾過し、その後、メタノールで適当に希釈してＨＰＬＣで分析した。分析結果から化学式１の化合物の各溶媒に対する溶解度を算出した。その結果を表１に示す。
【表１】
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表１で分かるように、化学式１の化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ―Ａｌｄｒｉｃｈ社）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ社）、２‐ピロリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ 社）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｓａｎｙｏ社）に対して１００ｍｇ／ｍｌ以上の高い溶解度を示し、化学式１の化合物に適する溶媒としてもちいることができる。しかし、水相含量が高い組成物で化学式１の化合物の溶解度が顕著に低減するため、単純にこの溶媒のみを活用しては製剤化することは困難である。例えば、ＰＥＧ４００ １０％（ｗ／ｗ）水溶液での溶解度は約０．０８ｍｇ／ｍＬで、ほとんど溶けない。
【００１８】
製造例１：本発明の参照例組成物の製造
１）セルロース系ポリマーの準備
表２に記載したような特性を有する８種の様々なセルロース系ポリマー、つまりメチルセルロース（ＭＣ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ社）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、Ｎａｔｒｏｓｏｌ、Ａｓｈｌａｎｄ社）、ヒドロキシプロピルセルロース （ＨＰＣ、Ｋｌｕｃｅｌ、Ａｓｈｌａｎｄ社）ＬＦ及びＥＦ等級、ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ社）２９１０の３、４．５、６、１５ｍＰａ・ｓタイプを準備した。
【表２】
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【００１９】
２）本発明の参照組成物１ないし８の製造
予備実験例１で適すると確認された溶媒の一つであるＰＥＧ４００  １０ｇに化学式１の化合物１ｇを溶解させて第１溶液を製造した。前記表２に示したメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース （ＨＰＣ）ＬＦ及びＥＦ等級、ヒプロメロース２９１０の３、４．５、６及び１５ｍＰａ・ｓタイプのポリマー２ｇをそれぞれ精製水８７ｇに溶かして第２溶液を製造した。第２溶液に第１溶液を滴下して混合液状態の本発明の参照組成物１ないし８を製造した。
【００２０】
製造例２：皮膚外用剤クリーム製造
表３に記載したような通常のクリーム剤形組成と第１成分で化学式１の化合物、第２成分（セルロース系ポリマー）及び溶媒（ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド）を利用して皮膚外用剤用クリームを製造した。
表３の油相と水相をそれぞれ加温して準備し、化学式１の化合物を溶媒に溶解させて準備し、増粘剤を線分散させて準備し、各セルロース系ポリマーを水に溶解させて準備した。
その後、前記油相と水相を先ず６５℃で乳化した後、水に溶解されたセルロース系ポリマーを入れて均質化させた後、溶媒に溶解された化学式１の化合物を投入して、増粘剤と添加剤を投入した後で均質化し、３５℃に冷却してクリーム剤形の皮膚外用剤用医薬組成物を製造した。
【表３】
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【００２１】
前記クリーム剤形の他に、下記剤形にも化学式１の化合物を含んで結晶形成が抑制された剤形を製造することができる。
剤形例１：ゲル
表４の組成にしたがって、通常の方法で本発明の化学式１の化合物、溶媒（ＰＥＧ４００）及びセルロース系ポリマー（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ６）を含むゲルを製造した。
【表４】
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【００２２】
剤形例２：軟膏剤
表５の組成にしたがって、通常の方法で本発明の化学式１の化合物、溶媒（ＰＥＧ４００）及びセルロース系ポリマー（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ３）を含む軟膏剤を製造した。
【表５】
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【００２３】
剤形例３：ローション剤
表６の組成にしたがって、通常の方法で本発明の化学式１の化合物、溶媒（ＰＥＧ４００）及びセルロース系ポリマー（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ６）を含むローション剤を製造した。
【表６】
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【００２４】
実験例１：製造例１の組成物の粒度及び分散安定性
前記製造例で製造された本発明の参照例組成物１ないし８の粒度及び分散安定性を測定した。
粒子の大きさ（Ｓｉｚｅ）はレーザー粒度分析機（ｌａｓｅｒ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ）を利用して動的光散乱法（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）で測定した。また、分散安定性は測定機器（Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ  ＡＧＳ、Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ、Ｔｏｕｌｏｕｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を利用して５０℃の温度で毎２時間ずつ２４時間測定してＴＳＩ（Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）を算出した。このように測定された粒子の大きさ（単位：ｎｍ）及びＴＳＩを表７に記載した。
本発明に使われた分散安定性分析技術であるＴｕｒｂｉｓｃａｎは、複合光散乱（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）を利用して剤形の分散を光学的に測定する技術であって、分散安定性が低下される現象、すなわち沈降（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、クリーミング（ｃｒｅａｍｉｎｇ）のような粒子移動（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）現象と凝集（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ）、合体（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）のような粒子の大きさの変化（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）現象をいずれも分析することができ、様々な安定性研究に活用される（Ｔａｌａｎｔａ、Ｖｏｌｕｍｅ５０、Ｉｓｓｕｅ２、１３ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００４、２０、９００７‐９０１３、Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ。２０１５Ｊｕｎ；１１（４）：３９１‐３９９．）。また、粒子の大きさが大きいほど結晶が成長されることを意味するので、本発明で測定されたＴＳＩと大きさを測定して医薬組成物の分散安定性を予測することができ、これによって活性化合物の結晶化過程を推論することができる。
【表７】
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表７から分かるように、本発明の参照例５ないし７は比較的に小さい粒子の大きさの結晶を有し、ＴＳＩも平均６ないし１０程度で比較的に低いものと確認された。これによって、ヒプロメロースを使用した本発明の組成物は、活性成分である化学式１の化合物の結晶形成が顕著に抑制されることを予想することができた。
一方、ヒプロメロースの代わりにＭＣ及びＨＥＣを使用した参照例組成物１ないし２は、粒子の大きさが比較的に大きかったし、ＨＰＣを使用した参照例組成物３ないし４はＴＳＩがかなり高くて活性成分である化学式１の化合物の結晶形成が抑制されないことを予想することができた。
表７を参照すれば、セルロース系ポリマー全体でＴＳＩの傾向性は表れなかったし、これによって化学式１の化合物と各セルロース系ポリマー間の相互作用（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）の側面で差があることが分かる。
また、同一なヒプロメロースを使用した場合でも、ヒプロメロースの粘度が増加するほど、組成物内の活性物質の結晶の大きさ及びＴＳＩが大きくなる傾向があることを確認した。
このように、参照例１ないし８のセルロース系ポリマーは、いずれも本発明の医薬組成物の活性成分である化学式１の化合物の結晶形成抑制効能を示し、特に、セルロース系ポリマーの中でもヒプロメロースの場合、化学式１の化合物に対する結晶形成を顕著に抑制することを予想することができる。
【００２５】
実験例２：製造例１の組成物の２４時間保管後の結晶析出可否確認
前記製造例１で製造された本発明の参照例組成物１ないし８をそれぞれ４０℃のチャンバーで２４時間保管した後、結晶析出可否を光学顕微鏡と偏光フィルター（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５０ Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を利用して観察し、その結果を図１ａないし１ｃに示す。
結晶析出可否は、光学顕微鏡イメージで暗色の不規則な粒子が観察され、同時に同じ位置の偏光イメージで異方性粒子が観察された時に結晶と判断した。
図１から分かるように、セルロース系ポリマーを使用した参照例組成物１ないし ７は、いずれも結晶析出が抑制されることを確認することができる。特に、セルロース系ポリマーとしてヒプロメロースを使用した本発明の参照例組成物５ないし７では、結晶析出が顕著に抑制されることを確認することができる。
【００２６】
実験例３：製造例２組成物の安定性確認
前記製造例２で製造されたセルロース系ポリマーを含むクリーム剤形の組成物を加速条件である４０℃の恒温チャンバーで２週間保管した後、光学及び偏光顕微鏡で観察（１００倍率）し、その結果を図２ａないし２ｄに示す。
図２ａないし２ｄから確認できるように、化学式１の化合物を含んでセルロース系ポリマーを含まない比較例３は、化学式１の化合物を含まないでセルロース系ポリマーを含まない比較例１と比べる時、結晶析出を確認することができた。
一方、ＭＣ、ＨＥＣまたはＨＰＣのようなセルロース系ポリマーを使用した実施例組成物１ないし３は、化学式１の化合物を含まないでセルロース系ポリマーを含む比較例２と比べる時、結晶析出が抑制されることを確認することができる。
また、セルロース系ポリマーとしてヒプロメロースを使用した本発明の組成物（実施例組成物４ないし７）は結晶析出が顕著に抑制されることが分かる。
セルロース系ポリマー（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、３）を同量使用するものの、溶媒をそれぞれＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びＤＭＳＯを使った本発明の組成物（実施例７ないし１０）も結晶析出が顕著に抑制されるものとして表れ、特に、ＰＥＧ４００を使った実施例７の結晶析出抑制効果が最も優れることが分かる。
その後の観察でヒプロメロースを使用した本発明の実施例８組成物は、４０℃の恒温チャンバーで６ヶ月以上結晶形成が抑制されることを確認し、長期保存条件で３１ヶ月間結晶形成が抑制されたことを確認することができた（図３）。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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