(57)【要約】  本発明は、３−（４−クロロ−２−（モルフォリン−４−イル）チアゾール−５−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，５−ジメチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを含む新規医薬組成物、および、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の治療にそれを使用する方法、を提供する。【選択図】  図２
2020530832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１、
【化１】
2020530832.tif 000026
またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、を含むカプセル剤の形態の医薬組成物。
【請求項２】
約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が約１５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が約３０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、が微小粒子の形態をとる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記微小粒子の平均サイズが約１μｍ〜約２０μｍである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記微小粒子の平均サイズが約５μｍ〜約１５μｍである、請求項２２または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記微小粒子の平均サイズが約１０μｍ未満である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記カプセル剤が硬ゼラチンカプセル剤である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記カプセル剤が、天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびこれらの組み合わせ、からなる群から選択される材料を用いて形成される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が追加の賦形剤を含有しない、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物１、
【化２】
2020530832.tif 000027
またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、を含む錠剤の形態の医薬組成物。
【請求項３１】
約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１または請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記医薬組成物が約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物が約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記医薬組成物が約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物が約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記医薬組成物が約１５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記医薬組成物が約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物が約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物が約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記医薬組成物が約３０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、が微小粒子の形態をとる、請求項３１〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記微小粒子の平均サイズが約１μｍ〜約２０μｍである、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記微小粒子の平均サイズが約５μｍ〜約１５μｍである、請求項５１または請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記微小粒子の平均サイズが約１０μｍ未満である、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記錠剤が圧縮、成形、または押出によって作製される、請求項３１〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記錠剤がホットメルトエクストルージョンによって作製される、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記医薬組成物が１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項３１〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記医薬組成物が２５℃で少なくとも１か月間安定である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記医薬組成物が２５℃で少なくとも３か月間安定である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記医薬組成物が２５℃で少なくとも６か月間安定である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記医薬組成物が２５℃で少なくとも９か月間安定である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記医薬組成物が２５℃で少なくとも１２か月間安定である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／５４５，３９３号に基づく利益を主張するものであり、当該米国仮特許出願は参照によりその全内容が本明細書に援用されるものとする。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、４１個のアミノ酸からなり、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの分泌を調節する、第一の生理的ペプチドである。脳下垂体における内分泌的役割に加えて、免疫組織化学によるＣＲＦの局在性により、このホルモンは、視床下部外の中枢神経系に広く分布しており、脳内での神経伝達物質または神経修飾物質としての役割と一貫して、広く自律神経、電気生理、および行動に対し作用することが明らかとなっている。また、ＣＲＦは、生理学的、心理学的、および免疫学的なストレッサーに対する免疫系の応答を調和するという重要な役割も果たしていることも分かっている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、３−（４−クロロ−２−（モルフォリン−４−イル）チアゾール−５−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，５−ジメチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを含む新規医薬組成物、および、係る医薬組成物を先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の治療に使用する方法、を提供する。
【０００４】
１つの態様では、本開示は、化合物１、
【化１】
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またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、を含むカプセル剤の形態の医薬組成物を提供する。
【０００５】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【０００６】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【０００７】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約３０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【０００８】
１つの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、微小粒子の形態をとる。１つの実施形態では、前記微小粒子の平均サイズは約１μｍ〜約２０μｍである。１つの実施形態では、前記微小粒子の平均サイズは約５μｍ〜約１５μｍである。１つの実施形態では、前記微小粒子の平均サイズは約１０μｍ未満である。
【０００９】
１つの実施形態では、前記カプセル剤は硬ゼラチンカプセル剤である。１つの実施形態では、前記カプセル剤は軟ゼラチンカプセル剤である。１つの実施形態では、前記カプセル剤は天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびこれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される材料を用いて形成される。
【００１０】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は追加の賦形剤を含有しない。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む。
【００１１】
１つの態様では、本開示は、化合物１、
【化２】
2020530832.tif 000004
またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、を含む錠剤の形態の医薬組成物を提供する。
【００１２】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１３】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１４】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、約３０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１５】
１つの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、微小粒子の形態をとる。１つの実施形態では、前記微小粒子の平均サイズは約１μｍ〜約２０μｍである。１つの実施形態では、前記微小粒子の平均サイズは約５μｍ〜約１５μｍである。１つの実施形態では、前記微小粒子の平均サイズは約１０μｍ未満である。
【００１６】
１つの実施形態では、前記錠剤は圧縮、成形、または押出によって作製される。１つの実施形態では、前記錠剤はホットメルトエクストルージョンによって作製される。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤をさらに含む。
【００１７】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は２５℃で少なくとも１か月間安定である。１つの実施形態では、前記医薬組成物は２５℃で少なくとも３か月間安定である。１つの実施形態では、前記医薬組成物は２５℃で少なくとも６か月間安定である。１つの実施形態では、前記医薬組成物は２５℃で少なくとも９か月間安定である。１つの実施形態では、前記医薬組成物は２５℃で少なくとも１２か月間安定である。
【００１８】
参照による組み込み
本明細書に記載された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により援用されると明確且つ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の原理が活用されている例示的な実施形態を記載している以下の発明を実施するための形態、及び添付の図面を参照することにより、本発明の特徴及び利点のより深い理解が得られる。
【００２０】
【図１】図１は、各用量レベルで１日１回投与を１４日間実施した後のＣＡＨ患者内の化合物１を示している。
【００２１】
【図２】図２は、化合物１の投与による、異なる対象におけるＡＣＴＨの減衰を示している。
【００２２】
【図３】図３は、化合物１の投与による１７−ＯＨＰの減少を示している。
【００２３】
【図４】図４は、化合物の投与によるアンドロステンジオンの減少を示している。
【００２４】
【図５】図５は、０．１Ｎ  ＨＣＬ＋１．０％ＳＤＳを含む培地、５０ｒｐｍ、９００ｍＬ、ＵＳＰ−ＩＩ（パドル）使用の条件下での、製造処方Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３の放出率（percentage release）を示している。
【００２５】
【図６】図６は、０．１Ｎ  ＨＣＬ＋１．０％ＳＤＳを含む培地、５０ｒｐｍ、９００ｍＬ、ＵＳＰ−ＩＩ（パドル）使用の条件下での、製造処方Ｂ−１、Ｂ−２、およびＢ−３の放出率を示している。
【００２６】
【図７】図７は、０．１Ｎ  ＨＣＬ＋１．０％ＳＤＳを含む培地、５０ｒｐｍ、９００ｍＬ、ＵＳＰ−ＩＩ（パドル）使用の条件下での、製造処方Ｃ−１、Ｃ−２、およびＣ−３の放出率を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
ＣＲＦは精神障害や神経疾患と関連付けられており、例えば、鬱や不安、並びに、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癲癇、片頭痛、アルコール乱用、物質乱用、乱用に関連する離脱症状、肥満症、メタボリックシンドローム、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、クッシング病、高血圧症、脳卒中、過敏性腸症候、ストレス誘発性胃潰瘍、月経前症候群、精神性機能障害、早産、炎症性疾患、アレルギー、多発性硬化症、内臓痛、睡眠障害、下垂体腫瘍または異所性下垂体由来腫瘍、慢性疲労症候群、および線維筋痛症、が挙げられる。
【００２８】
ＣＲＦ受容体サブタイプとしてＣＲＦ１およびＣＲＦ２が確認されているが、これらは脳内で不均一に分布していることから、多様な機能を持つ可能性が示唆されている。例えば、脳に広く分布するＣＲＦ１受容体は、環境性ストレッサーへの暴露に付随する、情動性と強く関連付けられている。重要なこととして、ＣＲＦ１受容体は不安を惹起するような挙動を媒介し選択していると思われるが、ＣＲＦ２受容体はそれを行っていないと思われる。中隔・視床下部（septallhypothalmic）において分布がより離散的であること、さらに、別の内因性リガンドを利用できることは、ＣＲＦ２受容体の機能的役割が異なることを示唆している。例えば、ＣＲＦ１受容体と比較して、ＣＲＦ２受容体に対して優先的な親和性を持つ新規のＣＲＦファミリー神経ペプチドは、ＣＲＦ１による選択的な受容体活性化作用で観察される行動活性化プロファイルを呈することなく、食欲を抑制することが報告されている。他の事例では、ＣＲＦ２の受容体活性化作用は、ＣＲＦ１拮抗薬やＣＲＦ１遺伝子欠失について報告されたものと同様の作用をもたらす。例えば、今までＣＲＦ２作動薬が抗肥満薬として提唱されてきたが、ＣＲＦ１拮抗薬も同様に肥満症に対する重要な治療となるかもしれない。
【００２９】
ＣＡＨの治療は、乳児期の診断から成人期を通じ、種々の薬物治療を用いて、ホルモン値およびステロイド値を正常化すること、をベースとする。糖質コルチコイドは、ＣＡＨの現行の標準治療であるが、内因性コルチゾルの欠乏の補正と、アンドロゲン産生を増加させる下垂体からのＡＣＴＨ値上昇の低減と、の両方に用いられている。コルチゾル補充で十分なアジソン病（副腎不全）の治療とは異なり、ＣＡＨの治療は、ＡＣＴＨ産生を減少させて、後のアンドロゲン過剰を調節することも必要となる。すなわち、糖質コルチコイド治療の目的には、コルチゾル補充とＡＣＴＨ抑制とによる、女性における男性化および月経障害の防止が含まれる。塩喪失型ＣＡＨ患者において、血圧、電解質バランス、および体積状態を定常に維持するには、正常な血漿レニン活性を達成するための鉱質コルチコイド補充が必要となる。
【００３０】
糖質コルチコイド治療プログラムは、正常な生理機能を補助し、さらに、強いストレス応答を誘発する場合があるイベント（例えば、併発疾患、運動、低血圧）の際に十分なコルチゾルが利用可能であるようにすること、を必要とする。処置不十分によるアジソン症候群の発症を避けるために、注意深いモニタリングも必要となる。鉱質コルチコイドの過剰処置が高血圧症を引き起こし得る一方で、処置不十分は低血圧、塩分喪失、疲労、および糖質コルチコイドの必要増大をもたらし得る。治療効果のモニタリングを目的とする典型的な臨床検査には、１７−ＯＨＰの血漿中濃度、アンドロステンジオンの血漿中濃度、テストステロンの血漿中濃度、レニン活性、および電解質、の測定が含まれる。
【００３１】
成人ＣＡＨ患者は、肥満症、高血圧症、およびインスリン抵抗性をはじめとする心血管疾患の危険因子保有率が増加している。小児および成人のＣＡＨ患者（ｎ＝２４４）の大規模コホート研究では、種々の糖質コルチコイド治療計画を指示された患者が、ホルモン調節不良と上述の有害事象とを起こす場合が多いことが分かった。ＣＡＨの治療は、糖質コルチコイド（通常は小児に対してのヒドロコルチゾンであるが、成人に対してのデキサメタゾンなどの狭い治療指数を有するより強力な薬剤である場合も多い）によりコルチゾル欠乏を正常化するための試みを含み、塩喪失型ＣＡＨの場合に必要であれば、鉱質コルチコイド（通常はフルドロコルチゾン）によるそれを含む。しかしながら、過剰アンドロゲンの十分な抑制を達成するために必要な糖質コルチコイドの用量は、通常、アジソン病患者における、コルチゾル補充単独の場合に使用される通常の生理学的用量よりもはるかに高くなる。この糖質コルチコイドへの暴露の増大は、ＣＡＨ患者において、心血管危険因子の増加、耐糖性異常、および骨塩量減少に繋がる可能性がある。
【００３２】
ＣＲＦは、下垂体前葉からの、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィン、および他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）に由来するペプチドの、基底レベルの放出およびストレス誘発性放出の、主要な生理学的制御因子であると考えられている。ＣＲＦの分泌は、Ｇタンパク質共役受容体のクラスＢファミリーのメンバーであるＣＲＦ１容体への結合を介して、下垂体前葉の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞からのＡＣＴＨの放出を引き起こす。
【００３３】
ＣＲＦ１の生理的重要性から、顕著なＣＲＦ受容体結合活性を有し、且つ、ＣＲＦ１受容体を拮抗可能である、生物活性小分子の開発が今も望まれており、不安、鬱、過敏性腸症候、外傷後ストレス障害、および物質乱用の治療を目的とした進行中の研究開発の対象となっている。
【００３４】
下垂体ホルモンであるＡＣＴＨは、視床下部から分泌される副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の制御下で、コレステロール摂取を刺激し、プレグネノロン合成を駆動し、副腎におけるステロイド産生を惹起する。副腎皮質は３つの領域からなり、それぞれがクラスの異なるホルモンを産生するが、そのホルモン産生の多くは、この経路を通じてコレステロールを動員するＡＣＴＨによって駆動される。変異または欠失の結果としてこれらの酵素が欠乏すると、その基質の濃度が増加する。２１ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１  Ａ２）における変異または欠失を原因とする最もよく見られるＣＡＨでは、強力なアンドロゲンが、当該ステロイドの前駆物質であるプロゲステロンおよび１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）の蓄積によって、副腎から産生される。このような場合、１７−ＯＨＰの血漿中濃度が正常濃度の１０〜１０００倍に達することがある。このような増加の結果、アンドロゲン、特にアンドロステンジオン、テストステロン、およびジヒドロキシテストステロンの過剰産生が起こり、女性における男性化が引き起こされる。さらに、ＣＡＨにおいて２１ヒドロキシラーゼが欠乏すると、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド、特にコルチゾルおよびアルドステロン、の生合成が不十分となる。コルチゾルは、視床下部におけるＣＲＦ分泌および下垂体におけるＡＣＴＨ放出の、不可欠な負のフィードバック制御因子である。糖質コルチコイドの合成および放出が不足すると、視床下部および下垂体に対する抑制が取り除かれ、ＡＣＴＨ値の増加が生じる。この過剰なＡＣＴＨによる刺激が、束状帯および網状帯を肥大させ、副腎の過形成を引き起こす。
【００３５】
一実施形態では、ＣＡＨの治療で有用なＣＲＦ受容体拮抗薬は、３−（４−クロロ−２−（モルフォリン−４−イル）チアゾール−５−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，５−ジメチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンである。
【００３６】
特定の定義
特に記載がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または等価のあらゆる方法および材料が、本明細書に記載の実施形態の実施または試験に使用できる。以下、特定の好ましい方法、デバイス、および材料を記載する。
【００３７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」といった単数を表す語形は、文脈によって特に明示されない限り、複数形を包含する。すなわち、例えば、「賦形剤」と言う場合、１または複数の賦形剤、および当業者に公知のその等価物、等を指す。
【００３８】
用語「約」を用いた場合、値を求めるために使用しているデバイスまたは方法について、その値に標準的なレベルの誤差が含まれることが示唆される。
【００３９】
特許請求の範囲における用語「または」の使用は、択一のみを指すと明確に示されていない限り、または、各択一物が相互に排他的でない限り、「および／または」の意味として用いられるが、尤も、本開示は択一のみおよび「および／または」を指すという定義を支持する。
【００４０】
用語「含む（comprise）」、「有する（have）」、および「備える（include）」はオープンエンドの連結動詞である。「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「備える（includes）」、および「備える（including）」などの、これらの動詞の１または複数のいかなる形態または時制も、オープンエンドである。例えば、１または複数の工程を「含む（comprises）」、「有する（has）」または「備える（includes）」いかなる方法も、これら１または複数の工程のみを有することに限定されず、他の記載されていない工程も包含する。
【００４１】
「投与（administering）」とは、治療薬と共に使用される場合、治療薬をそのまま標的組織中もしくは標的組織上に全身的もしくは局所的に投与すること、または、治療薬を患者に投与して、該治療薬にその標的組織に対して正の作用を及ぼさせること、を意味する。医薬組成物の「投与（administering）」は、単独または他の公知の手法との組み合わせた、注射、局所投与、および経口投与によって、または他の方法によって、達成されてよい。
【００４２】
「薬剤的に許容できる」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、組成物の他の成分と相溶性があり、且つ、その受容者に有害でなければならないことを意味する。
【００４３】
用語「医薬組成物」は、化合物１などの、少なくとも１種の活性成分を含有することで、哺乳動物（例えば、非限定的に、ヒト）における特定の効能成績を調べることに適している、組成物を意味する。当業者であれば、活性成分が技術者の需要に基づく所望の効能成績を有するかどうかの確認に適した手法を、理解および認識している。
【００４４】
用語「超生理学的」量」とは、健常人において確認される平均値と比較して上昇したホルモン値を表す。
【００４５】
用語「生理学的量」とは、健常人において確認される平均的なホルモン値を表す。
【００４６】
「治療有効量」または「有効量」とは、本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって探求されている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医薬的な応答を誘発する活性化合物または医薬品の含量を指し、前記応答には以下のうちの１または複数が含まれる：（１）疾患の予防、例えば、疾患、異常、または障害に罹患し易くてもよいが、前記疾患の症状または総体的症状を未だ経験も呈しもしていない個体における、疾患、異常、または障害の予防、（２）疾患の抑制、例えば、疾患、異常、または障害の症状または総体的症状を経験または呈している個体における、疾患、異常、または障害の抑制（すなわち、症状および／または総体的症状のさらなる発生の抑止）、並びに、（３）疾患の改善、例えば、疾患、異常、または障害の症状または総体的症状を経験または呈している個体における、疾患、異常、または障害の改善（すなわち、症状および／または総体的症状の逆行）。
【００４７】
用語「治療する（treat）」、「治療した（treated）」、「治療（treatment）」、または「治療すること（treating）」とは、本明細書で使用される場合、好ましくない生理的状態、障害もしくは疾患を予防もしくは遅延（低減）すること、または、有益もしくは所望の臨床結果を得ること、を目的とした、いくつかの実施形態における治療的処置と、他の実施形態における予防的または防止的な措置とを、両方指す。本明細書に記載の目的において、有益または所望の臨床結果としては、限定はされないが、症状の軽減；異常、障害、または疾患の程度の縮小；異常、障害、または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）；異常、障害、または疾患の発症遅延または進行遅延；異常、障害、または疾患状態の改善；および、寛解（部分寛解でも完全寛解でもよい）が含まれ、検出可能であっても検出不可であってもよく、あるいは、異常、障害、または疾患の増強であっても改善であってもよい。治療には、過剰なレベルの副作用なく、臨床的に意義のある応答を誘発すること、を含む。治療には、治療を受けていない場合の予想生存と比較した場合の、生存の延長も含まれる。治療の予防的な恩恵には、異常の予防、異常の進行遅延、異常の安定化、または異常が発生する可能性の減少が含まれる。本明細書で使用される場合、「治療する（treat）」、「治療した（treated）」、「治療（treatment）」、または「治療すること（treating）」には、いくつかの実施形態では予防も含まれる。
【００４８】
本明細書では本発明の好ましい実施形態を示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を直ちに思い付くであろう。本発明の実施に際し、本明細書に記載された本発明の実施形態に対し、様々な代替物が使用され得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、及び、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの均等物も特許請求の範囲に包含されること、が意図される。
【００４９】
化合物
本明細書において、３−（４−クロロ−２−（モルフォリン−４−イル）チアゾール−５−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，５−ジメチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（または、４−（４−クロロ−５−（２，５−ジメチル−７−（ペンタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン）、その薬剤的に許容できる塩、および／またはその溶媒和物が開示される。
【化３】
2020530832.tif 000005
いくつかの実施形態では、４−（４−クロロ−５−（２，５−ジメチル−７−（ペンタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンを化合物１と称する。いくつかの実施形態では、３−（４−クロロ−２−（モルフォリン−４−イル）チアゾール−５−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，５−ジメチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを化合物１と称する。
【００５０】
医薬組成物
難溶性薬剤は、高剪断湿式造粒法などの技術を用いての製剤化が難しい場合がある。難溶性薬剤の最適な送達には、固溶体無定形分散液（例えば、ホットメルトエクストルージョンまたは噴霧乾燥）、ナノ製剤、または脂質系製剤などの、複雑な技術が必要となる場合がある。疎水性の原薬は、ＵＳＰ基準によれば難溶性と見なされる場合があり、水および他の賦形剤との造粒が難しい場合があると知られているが、これは、即時放出型製剤用のほとんどの賦形剤が水溶性または水膨潤性であり得るためである。
【００５１】
難溶性の高用量原薬の小型錠剤の作製は、高濃度の原薬を必要とする場合がある。しかし、薬剤濃度がある値を超えて増加するほど、顆粒の形成はより一層難しくなり、ある特定の薬剤量で顆粒の形成は不可能となり得る。
【００５２】
１つの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は小児集団用の医薬組成物であってもよい。それ故、丸剤の嚥下を容易にし、患者の服薬遵守を増進するために、医薬組成物を可能な限り小さく維持することが必要となり得る。いくつかの実施形態では、錠剤重量は４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤重量は３００ｍｇ未満である。用量強度が２００ｍｇであるいくつかの実施形態では、錠剤内の薬剤量は５０％よりも多い。用量強度が２００ｍｇであるいくつかの実施形態では、錠剤内の薬剤量は６６％よりも多い。用量強度が２００ｍｇであるいくつかの実施形態では、薬剤量は可能な限り多くされる。
【００５３】
本明細書において、化合物１、その薬剤的に許容できる塩、および／またはその溶媒和物を含む医薬組成物が開示される。
【００５４】
剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、適正な医療行為に基づいた、単回投与における、動物対象、好ましくは哺乳動物対象、への投与に好適な量の化合物１を含有する組成物である。単回または単位剤形の調製は、しかしながら、その剤形が１日１回または１治療コースに１回投与されることを意味してはいない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、またはそれ以上の回数投与されることが企図されており、また、一定期間に渡り（例えば、約３０分〜約２〜６時間かけて）点滴として投与されてもよく、あるいは、持続点滴として投与されてもよく、また、単回投与が特に除外されるわけではないが、治療過程で２回以上与えられてもよい。
【００５５】
医薬組成物は治療（または予防）対象の疾患に適した方法で投与される。適切な用量、並びに適切な投与期間および投与頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、並びに投与法、などの要素によって決定されることとなる。通常、適切な用量および治療計画とは、治療効果および／または予防効果、例えば、完全寛解もしくは部分寛解の頻度増大、または無病期間および／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度の低減、などの臨床成績の改善、を達成するのに十分な量の組成物を与えるものである。最適用量は通常、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。最適用量は患者の体格、体重、または血液量に基づいて決定される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は経口剤形として製剤化される。好適な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サッシェ剤、カプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤を追加で含む。薬剤的に許容できる賦形剤の列挙に際しては、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)を参照されたい。
【００５７】
カプセル剤
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は硬ゲルカプセル剤（hard gel capsule）として製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は軟ゲルカプセル剤（soft gel capsule）として製剤化される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、前記カプセル剤は以下の材料を用いて形成され、例えば、天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはこれらのあらゆる組み合わせ、が挙げられるがこれらに限定はされない。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤は、保存剤、着色剤、不透明化剤、香味剤、甘味料、糖類、胃液抵抗性（gastroresistant）物質、またはこれらのあらゆる組み合わせ、を用いて形成される。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤はコーティングされている。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤を被覆する前記コーティングとしては、即放性コーティング、保護コーティング、腸溶または遅延放出コーティング、徐放コーティング、バリアコーティング、シールコーティング、またはこれらの組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態では、本明細書におけるカプセル剤は硬カプセル剤または軟カプセル剤である。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤はシームレスカプセル剤である。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤を割ることで、微粒子物が軟らかい食べ物にふりかけられ、噛まずに飲み込まれる。また、実施形態によっては、前記カプセル剤の形状およびサイズが異なる。カプセル剤の形状の例としては、丸形、楕円形、円筒形、長楕円形、ツイストオフ形、非規格形状が挙げられるが、これらに限定はされない。前記カプセル剤のサイズは微粒子物の体積に基づいて変動してよい。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤のサイズは微粒子物および粉末の体積に基づいて調整される。硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤は、上記の標準的なカプセル剤形状を含むシングルボディのユニットとして、従来法に従って製造してよい。シングルボディの軟ゼラチンカプセル剤は、通常、例えば、３〜２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍＬと等しい）のサイズの、楕円形、長楕円形などの形状で、提供してよい。前記ゼラチンカプセルは、例えば、シールされていてもシールされていなくてもよい、通常は標準的な形状の、従来的には（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）と称される各種標準サイズの、ツーピースの硬ゼラチンカプセル剤として、従来法に従って製造してもよい。最も大きな数字が最も小さなサイズに対応している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記医薬組成物（例えば、カプセル剤）は丸飲みにされる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記カプセル剤は、１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤は追加の賦形剤を含まない。
【００６０】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は不溶性の原薬用に開発、製造、市販される。いくつかの実施形態では、水への溶解性が０．００２ｍｇ／ｍＬ未満である場合、原薬は不溶性である。いくつかの実施形態では、前記カプセル剤は最大２００ｍｇの用量強度を有する。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ装置Ｉを用いて、前記カプセル剤中の原薬が溶出溶媒中に即時放出される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、前記カプセル剤中の原薬が溶出溶媒中に即時放出される。
【００６１】
錠剤
不溶性薬剤は、高剪断湿式造粒法などの標準的な技術を用いての製剤化が難しい場合がある。不溶性薬剤の最適な送達には、固溶体無定形分散液（ホットメルトエクストルージョンまたは噴霧乾燥）、ナノ製剤、または脂質系製剤などの、複雑な技術が必要となる場合がある。疎水性の原薬は、ＵＳＰ基準によれば不溶性と見なされる場合があり、水および他の賦形剤との造粒が難しい場合があると知られている。これは、おそらくは、最も知られている即放性製剤用の賦形剤が水溶性または水膨潤性であるためである。不溶性の高用量原薬の錠剤の作製は、高濃度の原薬を必要とする場合がある。しかし、薬剤濃度がある値を超えて増加するほど、顆粒の形成はより一層難しくなり得る。さらに、ある特定の薬剤量で、顆粒の形成は不可能となり得る。
【００６２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤として製剤化される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、所望により１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含んで、圧縮、成形、または押出によって作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、化合物１を、所望により薬剤的に許容できる賦形剤と混合して、フリーフロー状に圧縮することで作製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物１粉末の混合物を成形により作成される。いくつかの実施形態では、この錠剤はホットメルトエクストルージョンによって作製される。いくつかの実施形態では、押出錠剤は、化合物１を含む混合物を、管理された条件下でオリフィスまたはダイから押し出すことによって作製される。いくつかの実施形態では、前記錠剤はコーティング錠剤または割線入り錠剤である。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、化合物１を遅延放出または制御放出するように製剤化される。いくつかの実施形態では、錠剤は不溶性の原薬用に開発、製造、市販される。いくつかの実施形態では、水への溶解性が０．００２ｍｇ／ｍＬ未満である場合、原薬は不溶性である。いくつかの実施形態では、前記錠剤は最大２００ｍｇの用量強度を有する。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ装置Ｉを用いて、前記錠剤中の原薬が溶出溶媒中に即時放出される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、前記錠剤中の原薬が溶出溶媒中に即時放出される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、前記錠剤サイズは、約１０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約５０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、約２００ｍｇ超、または約２５０ｍｇ超の用量強度を有する。いくつかの実施形態では、前記錠剤サイズは約１０００ｍｇ未満であり、用量強度は約５０ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、前記錠剤サイズは８００ｍｇ未満であり、用量強度は約１００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、前記錠剤サイズは６００ｍｇ未満であり、用量強度は約１５０ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、前記錠剤サイズは４００ｍｇ未満であり、用量強度は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、前記錠剤サイズは４００ｍｇ未満であり、用量強度は２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約４０％超が従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約５０％超が従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約６０％超が従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約７０％超が従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約８０％超が従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が２４時間未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が１２時間未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が６時間未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が３時間未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が２時間未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約２０％超が６０分未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約４０％超が６０分未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約５０％超が６０分未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約６０％超が６０分未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約７０％超が６０分未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の約８０％超が６０分未満で従来の溶媒に溶解する。いくつかの実施形態では、前記錠剤の７０％超が６０分で従来の溶媒に溶解する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は商業規模で製造される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は１または複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、前記錠剤はコーティング材料、例えばシーラント、でコーティングされている。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は水溶性である。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはこれらのあらゆる組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は、フィルムコーティングの形態をとり、例えば、光沢フィルム、ｐＨ非依存性フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、ドライパウダーフィルムコーティング（例えば、完全ドライパウダーフィルムコーティング）、またはこれらのあらゆる組み合わせ、である。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は高粘着性である。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は低レベルの水浸透性を与える。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は酸素バリア保護を与える。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は化合物１の高速放出のための即時崩壊を可能にする。いくつかの実施形態では、前記コーティング材料は、着色されているか、透明であるか、または白色である。いくつかの実施形態では、前記コーティングは腸溶コーティングである。例示的なコーティング材料としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、およびこれらのあらゆる組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００６８】
薬剤的に許容できる賦形剤
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は薬剤的に許容できる賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は薬剤的に許容できる賦形剤を含まない。用語「薬剤的に許容できる賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物への投与に好適な、１または複数の、相溶性の、固体または被包物質を意味する。用語「相溶性」とは、本明細書で使用される場合、通常の使用状況で、組成物の医薬品としての有効性を大幅に低減するであろう相互作用を起こさないように、組成物の各成分が、主題の化合物と、且つ、互いと、混合可能であること、を意味する。いくつかの実施形態では、前記薬剤的に許容できる賦形剤は、投与、好ましくは治療対象の動物への投与、好ましくは治療対象の哺乳動物への投与、に好適となるように、十分に高い純度と、十分に低い毒性とを有する。
【００６９】
薬剤的に許容できる賦形剤として使用できる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる：
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸。いくつかの実施形態では、前記アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、前記アミノ酸はＬ−アルギニンである。
・グルコース（ブドウ糖）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、およびガラクトースなどの単糖類。
・カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体。
・タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの固体滑沢剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリマー。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、アルキル硫酸塩、およびアルキルエトキシレートスルフェートなどの湿潤剤。
・セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの陽イオン界面活性剤。
・炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化でんぷん、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤。
・デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤。
・デンプン、およびアルギン酸などの崩壊剤。
・Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの超崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの流動促進剤。
・ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味剤および香味剤。
・塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀（phenylmercuric, acetate）、硝酸フェニル水銀、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの保存剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの等張化剤。
・亜硫酸水素ナトリウム、アセトン−重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド‐スルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの抗酸化剤。
・ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸などのｐＨ調整剤。
・リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに、炭水化物（例えば、ブドウ糖、マンニトール、およびデキストラン）などの凍結保護物質。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。例えば、などの陽イオン界面活性剤セトリミド（ドデシルおよびヘキサデシル化合物を含むテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含む）、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウム。陰イオン界面活性剤のいくつかの例としては、アルキル硫酸塩、アルキルエトキシレートスルフェート、石けん、カルボン酸イオン（carxylate ion）、硫酸イオン、およびスルホン酸イオンがある。非イオン性界面活性剤のいくつかの例としては、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グリコール（glocol）、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４０、ＰＥＧ−５０、およびＰＥＧ−５５など）、および脂肪族アルコールエステルがある。
・炭水化物、加工炭水化物、ラクトース（α−ラクトース・一水和物（a-lactose, monohydrate）  噴霧乾燥ラクトース、無水のラクトースを含む）、デンプン、アルファ化でんぷん、スクロース、マンニトール、ソルビトール（sorbital）、セルロース（粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含む）などの有機物質。
・リン酸カルシウム（無水リン酸水素カルシウム（anhydrous dibasic calcium hosphate）、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウムを含む）などの無機物質。
・コプロセス希釈剤（co-processed diluent）。
・圧縮助剤（compression aid）。
・二酸化ケイ素およびタルクなどの貼り付き防止剤（anti-tacking agent）。
【００７０】
含量
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約３０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約５ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約５００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約３００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約２５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約９０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約８０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約７０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約６０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約５０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約４０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約３０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約２０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１０ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７８】
粒径
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態をとり、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、微小粒子の形態で含む。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１μｍ〜約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１μｍ〜約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１μｍ〜約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１μｍ〜約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約５μｍ〜約１５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１μｍ〜約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約３μｍ〜約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約４μｍ〜約９μｍの平均サイズを有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１００μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約８０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約６０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約５０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約４０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約３０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約２０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微小粒子は約１０μｍ未満の平均サイズを有する。
【００８０】
薬物動態学
いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約１〜約８時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約２〜約７時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約２〜約６時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約３〜約５時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約８時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約７時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約６時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約５時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約４時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約３時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約２時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＴｍａｘが約１時間となるように、カプセル剤または錠剤として製剤化される。
【００８２】
安定性
本明細書に記載の医薬組成物は、冷蔵条件、周囲条件、および促進条件をはじめとする、様々な保存条件で安定である。安定とは、本明細書で使用される場合、医薬組成物が、所与の保存期間の終了時に、化合物１の初期含量の約９５％以上を含み、不純物または関連物質が全体として約５％（ｗ／ｗ）以下であること、を指す。不純物の割合は、化合物１の含量に対する不純物の含量から計算する。安定性はＨＰＬＣによって、または他のいかなる公知の検査法によっても評価される。いくつかの実施形態では、安定な医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、または約０．５％（ｗ／ｗ）の不純物または関連物質を全体として含む。他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約４％（ｗ／ｗ）の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約３％（ｗ／ｗ）の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約２％（ｗ／ｗ）の不純物または関連物質を全体として含む。さらに他の実施形態では、安定な医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）の不純物または関連物質を全体として含む。
【００８３】
冷蔵条件では、本明細書に記載の前記医薬組成物は、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも６か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１５か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２４か月間、少なくとも３０か月間、少なくとも３６か月間、安定である。いくつかの実施形態では、冷蔵条件は５±５℃である。いくつかの実施形態では、冷蔵条件は、約０℃、約０．１℃、約０．２℃、約０．３℃、約０．４℃、約０．５℃、約０．６℃、約０．７℃、約０．８℃、約０．９℃、約１℃、約１．１℃、約１．２℃、約１．３℃、約１．４℃、約１．５℃、約１．６℃、約１．７℃、約１．８℃、約１．９℃、約２℃、約２．１℃、約２．２℃、約２．３℃、約２．４℃、約２．５℃、約２．６℃、約２．７℃、約２．８℃、約２．９℃、約３℃、約３．１℃、約３．２℃、約３．３℃、約３．４℃、約３．５℃、約３．６℃、約３．７℃、約３．８℃、約３．９℃、約４℃、約４．１℃、約４．２℃、約４．３℃、約４．４℃、約４．５℃、約４．６℃、約４．７℃、約４．８℃、約４．９℃、約５℃、約５．１℃、約５．２℃、約５．３℃、約５．４℃、約５．５℃、約５．６℃、約５．７℃、約５．８℃、約５．９℃、約６℃、約６．１℃、約６．２℃、約６．３℃、約６．４℃、約６．５℃、約６．６℃、約６．７℃、約６．８℃、約６．９℃、約７℃、約７．１℃、約７．２℃、約７．３℃、約７．４℃、約７．５℃、約７．６℃、約７．７℃、約７．８℃、約７．９℃、約８℃、約８．１℃、約８．２℃、約８．３℃、約８．４℃、約８．５℃、約８．６℃、約８．７℃、約８．８℃、約８．９℃、約９℃、約９．１℃、約９．２℃、約９．３℃、約９．４℃、約９．５℃、約９．６℃、約９．７℃、約９．８℃、約９．９℃、または約１０℃である。促進条件では、本明細書に記載の前記医薬組成物は、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１８か月間、または少なくとも２４か月間、安定である。本明細書に記載の医薬組成物に対する促進条件としては、周囲温度レベル（例えば、２５±５℃）以上の温度が含まれる。ある場合では、促進条件は約４０±２℃である。ある場合では、促進条件は約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃である。本明細書に記載の医薬組成物に対する促進条件としては、周囲湿度レベル（５５±１０％相対湿度（ＲＨ））以上のＲＨも含まれる。他の場合では、促進条件は約６５％ＲＨ、約７０％ＲＨ、約７５％ＲＨ、または約８０％ＲＨである。別の場合では、促進条件は周囲湿度で約４０℃または６０℃である。さらに別の場合では、促進条件は７５±５％ＲＨの湿度で約４０±２℃である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は約５±５℃〜約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定である。一実施形態では、前記医薬組成物は約５±５℃で少なくとも１２か月間安定である。一実施形態では、前記医薬組成物は約２５±５℃で少なくとも１２か月間安定である。一実施形態では、前記医薬組成物は約５±５℃で少なくとも２４か月間安定である。一実施形態では、前記医薬組成物は約２５±５℃で少なくとも２４か月間安定である。
【００８５】
使用法
本明細書において、治療を必要とする対象の先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を治療する方法であって、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは古典的ＣＡＨである。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは非古典的ＣＡＨである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ホルモン値の減少をもたらす。このようなホルモンとしては、デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾル、コルチゾル、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α−ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、エストリオール、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１７α−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（別名コルチコトロピン）の減少をもたらす。
【００８６】
また、本明細書では、治療を必要とする対象の先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を治療する方法であって、
（ｉ）前記治療を必要とする対象のホルモン値を測定すること、
（ｉｉ）化合物１、
【化４】
2020530832.tif 000006
またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、を投与すること、および、
（ｉｉｉ）前記ホルモン値が所定範囲に達するまで工程（ｉ）および工程（ｉｉ）を繰り返した後、化合物１の毎日投与により維持療法を行うこと、
を含む方法が開示される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、前記ホルモンは、１７α−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、テストステロン、またはアンドロステンジオンである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記ホルモンは１７−ＯＨＰであり、前記所定範囲は約２００ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、前記ホルモンは１７−ＯＨＰであり、前記所定範囲は約４００ｎｇ／ｄＬ未満、約３５０ｎｇ／ｄＬ未満、約３００ｎｇ／ｄＬ未満、約２５０ｎｇ／ｄＬ未満、または約２００ｎｇ／ｄＬ未満である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、前記ホルモンはＡＣＴＨであり、前記所定範囲は約１００ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、前記ホルモンはＡＣＴＨであり、前記所定範囲は約１００ｐｇ／ｍＬ未満、約９０ｐｇ／ｍＬ未満、または約８０ｐｇ／ｍＬ未満である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前記ホルモンはテストステロンであり、前記所定範囲は約１４ｎｇ／ｄＬ〜約７６ｎｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、前記ホルモンはテストステロンであり、前記所定範囲は約７６ｎｇ／ｄＬ未満、約７０ｎｇ／ｄＬ未満、約６５ｎｇ／ｄＬ未満、約６０ｎｇ／ｄＬ未満、約５５ｎｇ／ｄＬ未満、約５０ｎｇ／ｄＬ未満、約４５ｎｇ／ｄＬ未満、約４０ｎｇ／ｄＬ未満、約３５ｎｇ／ｄＬ未満、約３０ｎｇ／ｄＬ未満、約２５ｎｇ／ｄＬ未満、約２０ｎｇ／ｄＬ未満、または約１５ｎｇ／ｄＬ未満である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、前記ホルモンはアンドロステンジオンであり、男性において前記所定範囲は約３０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、前記ホルモンはアンドロステンジオンであり、男性において前記所定範囲は約２００ｎｇ／ｄＬ未満、約１５０ｎｇ／ｄＬ未満、約１００ｎｇ／ｄＬ未満、約５０ｎｇ／ｄＬ未満、または約３０ｎｇ／ｄＬ未満である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、前記ホルモンはアンドロステンジオンであり、女性において前記所定範囲は約４０ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、前記ホルモンはアンドロステンジオンであり、女性において前記所定範囲は約１５０ｎｇ／ｄＬ未満、約１００ｎｇ／ｄＬ未満、約５０ｎｇ／ｄＬ未満、または約４０ｎｇ／ｄＬ未満である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む前記医薬組成物の、月１回、月２回、月３回、週１回、週２回、週３回、２日に１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、１日２回投与する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１日に約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与を含む。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、毎日投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、約２０００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１８００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１６００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１４００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１２００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約８００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約４００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ未満の化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物が、１日につき投与される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含み、対象は食事摂取状態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含み、対象は絶食状態である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、就寝時の、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、就寝の約４時間前までの、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、就寝の約３時間前までの、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、就寝の約２時間前までの、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、就寝の約１時間前までの、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、就寝の約３０分前までの、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、夜間の、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、午後１１時頃の、本明細書に記載の医薬組成物の夜間投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、午後１０時頃の、本明細書に記載の医薬組成物の夜間投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、午後９時頃の、本明細書に記載の医薬組成物の夜間投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、午後８時頃の、本明細書に記載の医薬組成物の夜間投与を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の日周的放出の予想時刻における、またはそれ以前の、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の日周的放出の予想時刻の約３〜４時間前の、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。
【０１０２】
併用療法
本明細書において、治療を必要とする対象の先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を治療する方法であって、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および糖質コルチコイド、を組み合わせて投与することを含む、前記方法が開示される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与を含まない方法と比較した場合に糖質コルチコイドの投与量が減少している。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、糖質コルチコイドの投与量を超生理学的量から生理学的量まで減少させる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、高用量糖質コルチコイド療法に付随する症状を低減させる。いくつかの実施形態では、前記高用量糖質コルチコイド療法に付随する症状は、肥満症、インスリン抵抗性、代謝異常症、高血圧症、心血管疾患、または骨粗しょう症である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与を含まない方法と比較した場合に、糖質コルチコイドの投与量は約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０、または約９０％減少する。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与を含まない方法と比較した場合に、糖質コルチコイドの投与量は約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％減少する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物の投与を含まない方法と比較した場合に、糖質コルチコイドの投与量は約１％〜約９０％、約１％〜約６０％、約１％〜約３０％、約１％〜約１０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、約１５％〜約２５％、約２０％〜約３０％、約５％〜約２５％、約２０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、または約４０％〜約７０％減少する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約１２ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約１１ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約９ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約８ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約６ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約４ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約１ｍｇ／日〜約２ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約３ｍｇ／日〜約１３ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約５ｍｇ／日〜約１１ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約８ｍｇ／日〜約１１ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約９ｍｇ／日〜約１２ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約９ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日の用量で投与される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは、１つの医薬組成物に含まれて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは、別々の医薬組成物に含まれて同時に投与される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは逐次投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイド１２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイド８時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイド６時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイド４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイド２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは１時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは３０分以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および前記糖質コルチコイドは１０分以内に投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはトリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンであり、その投与量は推奨用量である１５〜２５ｍｇ／日未満である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドはプレドニゾンであり、その投与量は推奨用量である５〜７．５ｍｇ／日未満である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドはプレドニゾロンであり、その投与量は推奨用量である４〜６ｍｇ／日未満である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、前記糖質コルチコイドはデキサメタゾンであり、その投与量は推奨用量である０．２５〜０．５ｍｇ／日未満である。
【０１１５】
本明細書において、治療を必要とする対象の先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を治療する方法であって、化合物１、またはその薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、糖質コルチコイドと、所望により鉱質コルチコイドと、を組み合わせて投与することを含む、前記方法が開示される。いくつかの実施形態では、前記鉱質コルチコイドはフルドロコルチゾンであり、その用量は推奨用量である０．０５〜０．２ｍｇ／日未満である。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例により本発明のさらなる説明がなされるが、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されたい。特に、処理条件は単なる例示であり、当業者であれば容易に変更可能である。
【０１１７】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特に明記しない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行できる。本明細書で提供される任意および全ての例、または例示的な表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をより理解され易くすることのみを目的としており、特許請求の範囲に特に記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。特に記載がない限り、本明細書で使用される専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１１８】
実施例１：医薬組成物
本医薬組成物は、１０μｍ以下の平均サイズに微粒子化された化合物１を２００ｍｇ含有する、サイズ１の白色の硬ゼラチンカプセル剤として製造する。前記医薬組成物には追加の賦形剤は含有させない。
【０１１９】
実施例２：医薬組成物の安定性
安定性データの概要
前記医薬組成物の安定性試験の概要を表１に記載する。前記医薬組成物は、純粋な化合物１を、賦形剤は何も加えずに、３つの強度構成（１ｍｇ、５ｍｇ、および５０ｍｇ）で、サイズ０のカプセル剤に充填したものである。このカプセル剤はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）系フィルムにブリスター包装した。
【０１２０】
長期の促進条件の下、安定性試験を通じて評価を行った特性のいずれについても、３つのロットにおいて、顕著な傾向は確認されなかった。
【表１】
2020530832.tif 000007
【０１２１】
安定性試験プロトコル
種々の医薬組成物に対しての安定性試験プロトコルを表２、表３、および表４に記載する。
【表２】
2020530832.tif 000008
【表３】
2020530832.tif 000009
【表４】
2020530832.tif 000010
【０１２２】
これらの裏付けデータは、前記医薬組成物が最低６か月間（試験終了まで）安定であることを示している。長期条件下と促進条件下とで有害な傾向は確認されなかった。定量結果は試験全体を通じて一貫しており、安定性試験の間に新たな関連物質種は観察されなかった。ブリスター包装構成で保存されたロットに関する安定性結果の報告は、３０ｍＬ  ＨＤＰＥ製ボトル、インダクションシール、およびチャイルドレジスタンスキャップ、という更新された包装構成を支持するものであると考えられる。いずれの構成も賦形剤を含まず、且つ、遮光される。
【０１２３】
実施例３：第１相臨床試験
２つの第１相試験で、健常成人志願者において、化合物１について調べた。
【０１２４】
第１試験は最初のヒト試験であり、単回の漸増用量の化合物１を健常成人対象に経口投与して、その安全性、忍容性、およびＰＫを調べた。安全性および忍容性は、広範囲の単回経口用量に亘って評価を行い、用量漸増については、直前の用量から得られた安全性データの精査後に進めた。本試験から得られたデータを用いて、第２試験に向けた用量選択を行った。
【０１２５】
２部から成る反復投与試験である第２試験では、一日量の化合物１を反復した場合の安全性および忍容性を決定し、アルコール依存の治療に関連があるバイオマーカーに対する作用を調べた。パートＢでは、化合物１とミダゾラム（シトクロムＰ４５０  ３Ａ４［ＣＹＰ３Ａ４］の基質）との相互作用を調べ、化合物１が、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬剤の代謝を有意に阻害するかどうかを確かめた。
【０１２６】
第１試験では、化合物１を、食事摂取状態の健常成人対象に対しては２、１０、５０、１５０、４００、または８００ｍｇの単回経口用量として、および、絶食状態の健常成人対象に対しては１５０ｍｇの単回経口用量として、投与した。食事摂取状態では、吸収はやや遅めに起こり、投与の４〜６時間後にＣｍａｘピークに到達した。
【０１２７】
表５は、各用量レベルにおいてのＰＫパラメーターをまとめたものである。食事摂取状態に化合物１を投与した場合、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）中央値は、４〜６時間の間に生じた。絶食状態に１５０ｍｇの化合物１を投与した場合、Ｔｍａｘの中央値は１０．０５時間であり、６〜１２時間の範囲を取り、絶食状態では吸収の遅延が起こり得ることが示唆された。単回経口用量後の平均半減期（ｔ１／２）（食事摂取状態および絶食状態）は、３１〜４４時間であり、１１〜１０１時間の範囲を取った。見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は大きく、かなりのばらつきがあり、最も大きなばらつきは上から２つの用量レベル、４００ｍｇおよび８００ｍｇ、で見られた。
【表５】
2020530832.tif 000011
【０１２８】
この単回投与漸増試験の一環として、ＰＫに対する食餌の影響を調査し、食事摂取状態と絶食状態との両方における、１５０ｍｇの用量レベルの化合物１への暴露について調べた。これら２つの投与群のそれぞれにおいて、合計６人の対象に１５０ｍｇの化合物１を投与した。これら６人の対象のうち、４人の対象が、食事摂取状態および絶食状態の両方において、同一用量の化合物１の投与を受けた。絶食状態における化合物１の投与では、標準化された朝食後の５分以内に得られた同一用量における平均的なプロファイルと比較した場合に、かなりフラットな平均濃度−時間（すなわち、吸収が著しく少ない）プロファイルが得られた。食事摂取状態、用量１５０ｍｇの場合のＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘの平均値は、絶食状態の場合のそれらよりも、それぞれ約３倍および約１１倍大きかった。表６は、食事摂取条件および絶食状態条件の両方において、用量レベルが１５０ｍｇである場合の、ＰＫパラメーターをまとめたものである。
【表６】
2020530832.tif 000012
【０１２９】
食事摂取状態で投与した場合の５０〜８００ｍｇの化合物１の用量比例性について、ＰＫパラメーターのＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘを個々に解析した。この解析の結果、用量が倍増する毎に、ＡＵＣ０−∞は、用量比例性に基づく予測よりも、１．７４倍より多く増加すると予測できることが示唆された。Ｃｍａｘは用量比例性を超えているように見えたが、９０％信頼区間が部分的にしか０．８〜１．２５の区間内にないため、正式な検定では判定不能となった。食事摂取状態において各種用量を投与した場合の用量比例性について、ＡＵＣ０−∞またはＣｍａｘからは、結論を得られなかった。
【０１３０】
また、反復投与用量漸増試験である第２試験において、ＰＫを評価した。試験のパートＡでは、対象を３つのコホートに分け、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの化合物１またはプラセボを１４日連続投与した（各コホートで、少なくとも６人の対象に化合物１を投与し、２人の対象にプラセボを投与した）。化合物１の血中濃度は、投与の２週間後には定常状態の値近くとなり、蓄積率は２．５１〜３．６５であった。パートＢで化合物１とミダゾラム（ＣＹＰ３  Ａ４の基質）との相互作用を調べることで、この化合物がＣＹＰ３  Ａ４により代謝される薬剤の代謝を有意に阻害するかどうかを確かめた  連続的に血液試料を採取し、化合物１の単回投与を実施した後および定常状態時の試験薬の血漿中濃度を求めた。全ての投与は食事摂取状態に対して行った。投与期間の前と、投与期間中の両方において、日中（diurrnal）コルチゾルレベルの評価と、グルコースクランプの条件下での前記評価を、行った。
【０１３１】
全体として、化合物１の濃度時間プロファイルからは、吸収がやや遅く、経口投与の中央値５時間後にＣｍａｘに達することが示された。上述の単回投与試験（第１試験）と一致して、濃度は双指数関数的に減少しているように思われ、特徴としては最初の２４時間に急速に減少した。多回毎日投与を２週間行った後、化合物１のｔ１／２は１００時間を超え；すなわち、化合物１の蓄積率は２．５１〜３．６５となった（表７参照）。Ｔｍａｘは各用量を通じて一貫しているように思われた。全体的に、半減期、重量で正規化したＣＬ／ＦおよびＶ／Ｆは１５０ｍｇと２００ｍｇとで一貫していた。しかし、後者２つのパラメーター値は５０ｍｇの用量レベルではほぼ倍であった。見かけのクリアランスおよび分布容積のばらつき（ＣＶ％）は大きかったが、重量で正規化しても減少しなかった。
【表７】
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【０１３２】
表８は、試験された用量範囲に亘る、ＡＵＣ０−２４およびＣｍａｘについての、用量比例性の評価結果を示している。ＡＵＣ０−２４およびＣｍａｘについて、１日目および１４日目における傾きの調整平均は全て１を超える値であったが、このことは、用量の増加によるＡＵＣ０−２４およびＣｍａｘの値の増加が比例値よりも若干多いことを示している。
【表８】
2020530832.tif 000014
【０１３３】
安全性
２つの第１相試験で（第１試験および第２試験）、健常成人志願者において、化合物１の安全性を評価した。両方の試験で、有害事象（ＡＥ）、臨床検査、生命徴候（臥位血圧および脈拍数）、および心電図（ＥＣＧ）を評価した。全体として、第１試験において、化合物１は良好な忍容性を示した。化合物１は、多回用量の場合、２００ｍｇまでは、試験された健常対象集団において概して良好な忍容性を示した。
【０１３４】
第１試験では、アルコール依存の治療に関連があるバイオマーカーに対する影響を調べた。以下のＡＲＣＩ−４９（Addiction Research Center Inventory Questionnaire）の５つのクラスターを用いて、プラセボに対して化合物１の作用を比較した：多幸感の尺度となる、モルヒネ−ベンゼドリングループ（Morphine-Benzedrine Group）評価尺度；不快性および身体的変化を評価する、リゼルグ酸ジエチルアミドグループ（Acid-Diethylamide Group）評価尺度；鎮静の尺度となる、ペントバルビタール−クロルプロマジン−アルコールグループ（Pentobarbital-Chlorpromazine-Alcohol Group）評価尺度；知的効率および活力の尺度となる、ベンゼドリングループ（Benzedrine Group）（ＢＧ）；ｄ−アンフェタミンの作用の尺度となる、アンフェタミングループ（Amphetamine Group）評価尺度。それぞれのクラスターで、ベースラインからの変化においても、プラセボを超えた差異においても、系統的パターンや用量反応性は確認されなかった。
【０１３５】
要約すると、８００ｍｇまでの単回経口用量および２００ｍｇまでの多回用量の化合物１が、健常な男性対象と女性対象において良好な忍容性を示した。
【０１３６】
実施例４：第２相反復投与用量漸増臨床試験
第２相試験のコホートＡは、古典的ＣＡＨ成人患者の治療を目的とした、化合物１の、６週間に亘る反復投与用量漸増試験を含む。スクリーニング後、適格患者は、６週間の治療期間と、その後の４週間の休薬／安全性追跡調査期間と、に組入れられることとする。
【０１３７】
このコホートは、９人程度の患者において実施されるものとし、患者は化合物１を最長６週間、毎日投与されるものとする。化合物１は経口一日量として投与されるものとする。患者は、３つの漸増投与強度を通じて、２週間間隔で化合物１の用量設定を行われるものとする。患者はベースライン時にオーバーナイトのＰＫ／ＰＤ評価を実施されるものとし、この評価は、投与前のオーバーナイトのＰＫ／ＰＤ評価と、初回用量の投与後に、投与後のオーバーナイトのＰＫ／ＰＤ評価と、を含む。２週間の投与期間が終わる毎に、患者は、定常状態のＰＫ／ＰＤ評価のために、１度、一晩、再度来院するものとする。追跡期間中の外来通院は最後の投与の３０日後に行うものとする。最初のコホート（コホートＡ）の完了後、試験を、最大３つの連続コホート（コホートＢ、コホートＣ、およびコホートＤ）による多回漸増用量（ＭＡＤ）設計に進行させ、各種ＳＰＲ００１投与計画の安全性、ＰＫ、およびＰＤをさらに評価し、最適な用法を特定するものとする。各コホートは、２週間の導入期間と、２週間の治療期間と、３０日間の休薬および安全性追跡調査期間と、を実施するものとする。導入期間はスクリーニング時に実施するものとし、この間、バックグラウンドの糖質コルチコイド投与計画のコンプライアンスと、対象の日常の手順の安定性とを確認するために、対象は、糖質コルチコイド薬物の各摂取用量、各食事時間、および毎日の就寝時間と起床時間、を紙の日誌に記入するものとする。
【０１３８】
コホートＢの患者には、朝に１回、夜に１回の１日２回、試験薬を２００ｍｇ投与し、患者は食事または統一された軽食の消費を行うものとする。コホートＣとコホートＤについて、用量レベル、投与頻度、および投与時期は前のコホートから得られた中間データに基づいて決定されるものとする。しかし、各連続コホートの用量レベルは、前のコホートの１日用量レベルの２倍までとする。
試験デザイン
・試験の種類：介入試験
・主要目的：治療
・試験の相：第２相
・介入試験モデル：逐次割当て
・コホート数：最大４
・遮蔽化：遮蔽化なし
・割付：非無作為化
・組入れ：最大で２７人程度（見込）
【表９】
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評価項目
主要評価項目：
１．ＣＡＨを有する対象における化合物１の安全性の評価。
２．ベースラインと比較した場合の１７−ＯＨＰのパーセント変化および絶対変化で測定される、古典的ＣＡＨを有する対象における化合物１の安全性の評価
副次評価項目：
３．投与によるベースラインからの絶対変化およびパーセント変化によって測定される、ＡＣＴＨ、アンドロステンジオン、およびテストステロンの血漿中濃度に薬力学的変化を引き起こす化合物１の用量の探索
４．ＣＡＨを有する対象における化合物１の薬物動態の確認
５．薬理と薬物動態との間にあると考えられる関係性の探索
診査
７．投与によるベースラインからの絶対変化およびパーセント変化によって測定される、尿中の薬力学的バイオマーカーに変化を引き起こす化合物１の用量の探索。
適格性
・最低年齢：１８歳
・最高年齢：
・性別：男女両方
・性差の考慮：なし
・健常人の組入れ：なし
・基準：境界上は含める（Inclusion）
基準：
選択基準：
・１８歳以上の男性患者および女性患者。
・２１ヒドロキシラーゼ欠乏を原因とする古典的ＣＡＨの診断が文書化されていること
・スクリーニング時に１７−ＯＨＰが上昇していること
・安定な糖質コルチコイド補充療法を最低３０日間継続
除外基準：
・臨床的に有意な不安定な医学的状態、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な精神障害
・検査所見または検査評価における臨床的に有意な異常
・両側副腎摘出または下垂体機能低下の病歴
・妊娠中または保育中の女性
・３０日以内のあらゆる他の治験薬の使用
・試験手順を理解し遵守することができないこと、リスクを納得することができないこと、且つ／または、書面によるインフォームドコンセントの提出を嫌うこと
結果：
この第２相試験では、化合物１が概して忍容性良好であったことが示された。
本試験では、広範囲の用量（５倍の範囲）を探索した後に一連の安全用量を確立した（図１参照）。
【０１３９】
化合物１に対する患者レベルの応答に関しては、８０％がＡＣＴＨの減少を示した（図２参照）。通常、ＡＣＴＨの減弱は、標的への結合（target engagement）および機能的ＣＲＦ１受容体の拮抗作用を示すものである。８０％の患者対象がＡＣＴＨの減少を示した。７０％の対象が２５％超のＡＣＴＨ減少を示した。４０％の対象が治療後に正常範囲となった。
【０１４０】
標準的な指標基準に基づけば、１７−ＯＨＰの減少は疾患の「制御」を示すものである。これによりステロイドが漸減される。８０％の対象が１７−ＯＨＰの減少を示した（図３参照）。５０％の対象が２５％超の１７−ＯＨＰ減少を示した。５０％の対象が治療後に基準範囲（１２００ｎｇ／ｄＬ）内となった。化合物１により朝のＡ４の増加が減弱され、このことは、化合物１が過剰なアンドロゲン産生とそれに付随する症状を制御できることを示している（図４参照）。１００％の対象が（様々な用量で）アンドロステンジオンの減少を示した。６０％の対象が２５％超のアンドロステンジオン減少を示した。５０％の対象が治療後に正常基準範囲内となった。
【０１４１】
実施例５：処方開発
本実験の目的は、（１）化合物１の２００ｍｇ即放性コア錠剤を得るために、様々な処方を評価すること；（２）湿式造粒法における、並びにＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４８／１６および／またはビタミンＥ  ＴＰＧＳとの造粒における、化合物１錠剤の溶解特性を評価すること；並びに、（３）カプセル内のＡＰＩの溶解を比較するために、様々な生体関連媒体中およびシンク条件において、錠剤／カプセル剤の溶解を評価すること、であった。
【０１４２】
実験結果
化合物１錠剤の処方は２段階で行った。
【０１４３】
第１製造段階では、２種類の即放性試験製剤を製造した。１つ目の試行では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（１０％）を用いた化合物１の造粒を実施し、充填剤および崩壊剤を含ませた。この処方（his formulation）では界面活性剤を用いなかった。顆粒は最後に混合し、圧縮して錠剤重量を５００ｍｇとした。造粒および圧縮において問題は認められなかった。２つ目の試行では、結合剤としてＨＰＣを用いる湿式造粒法を実施し、充填剤および崩壊剤を含ませた。ラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として１％の濃度で用いた。顆粒を１つ目の試行よりも柔らかくしたところ、最終混合のフローが悪かった。顆粒部外（extra granular portion）の充填剤を増やしたところ、フローと、圧縮時の重量のばらつきが改善した。この錠剤を６００ｍｇの錠剤重量に圧縮した。ＳＧＦ（人工胃液）、ＳＩＦ（人工腸液）、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態人工腸液）、およびＦｅＳＳＩＦ（食事摂取状態人工腸液）という種々の生体関連媒体における、１つ目および２つ目の試行のバッチの溶解を調べた。
【０１４４】
第２製造段階では、ＧｅｌｕｃｉｒｅおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳを８％の割合で含ませ、高濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含ませる、２種の追加の製剤を製造した。界面活性剤の割合を７％に増加させた。この錠剤を５７０ｍｇの錠剤重量に圧縮した。製造過程で問題は認められなかった。さらなる開発として、高濃度のＧｅｌｕｃｉｒｅ（２５％）を含ませての製造を実施した。製剤中のＧｅｌｕｃｉｒｅの濃度が高く、顆粒を圧縮することができなかったため、手動でやすりにかけてサイズ０のカプセル剤とした。
【０１４５】
フローが悪く、顆粒の粒径が最適ではないため、湿式造粒法のさらなる開発が推奨された。湿式造粒製剤の顆粒は、圧縮時の重量のばらつきも示した。
【０１４６】
ＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ中の放出は非常に遅く、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ製剤およびＨＰＣ製剤において、６０分の時点で０．５％〜３％の範囲であった。ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中の放出はそれより多く、６０分間で１１〜１６％の範囲であった。ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中で放出がより多いのは、おそらく、媒体中に界面活性剤が存在するためである。しかし、脂質賦形剤や高濃度の界面活性剤では、生体関連媒体中の溶解は改善を示さなかった。６０分の時点で、ＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中の放出は２％未満であり、ＳＧＦ中で約１５％、ＦｅＳＳＩＲ中で１０％であった。カプセル製剤で高濃度のＧｅｌｕｃｉｒｅを含ませた場合、溶解は改善を示さなかった。カプセルおよび種々の製剤中のＡＰＩ溶解を比較したところ、溶解にはいかなる改善も見られなかった。また、湿式造粒製剤およびＧｅｌｕｃｉｒｅ製剤を用いて、動物ｐＫ試験も実施した。これらの溶解試験およびｐＫ試験は、現在の製剤アプローチが、化合物１の生物学的利用能を向上させること、または、食事の影響を最小化することに適していない可能性があることを示している。第２／３試験では、化合物１の様々な製剤アプローチが推奨された。
【０１４７】
実施例６：予備的な錠剤処方
この通常実験の目的は、不溶性（水に対し、および１．２〜７．５の範囲の全ての生理的ｐＨにおいて、０．００２ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性）の原薬用、且つ、最大２００ｍｇの用量強度用の、小型の錠剤またはカプセル剤を開発し、製造し、商品化することであった。錠剤は、ＵＳＰ装置ＩまたはＩＩを用いて、溶出溶媒中に直ちに放出されるべきとする。
成功基準
１：２００ｍｇの用量強度において、錠剤サイズが４００ｍｇ未満である
２：７０％超が６０分で従来の溶媒に溶解する。
【０１４８】
通常の製造手順
関連の賦形剤を手動の篩にかけ、乾式混合した。結合剤溶液を加え、その混合物を湿式造粒法にかけた。顆粒を粉砕し乾燥させた。得られた顆粒を乾式粉砕し、他の関連する共通の顆粒および賦形剤に加えた。次に、その混合物を錠剤に圧縮して目的の錠剤重量とした。
【０１４９】
賦形剤の量および数が最少となる造粒を開発した。この造粒は、少なくとも９０％の化合物１と、界面活性剤および結合剤と、場合により超崩壊剤と、から構成されるものであった。造粒が成功した後、圧縮が可能となるよう他の賦形剤を加えた。これらの賦形剤としは、圧縮助剤、滑沢剤、貼り付き防止剤、および超崩壊剤が含まれた。
【０１５０】
２種のブレンドを顆粒化した。一方のブレンドは、９５％の化合物１と、１％のラウリル硫酸ナトリウムと、４％のＨＰＣ−ＥＸＦと、を含むものとした。２つ目のブレンドは、９１％の化合物１と、１％のラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤であり、且つ湿潤剤である）と、６％のＰＶＰ（水溶性の結合剤）と、２％のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（水膨潤性の超崩壊剤）と、を含むものとした。
【０１５１】
ＨＰＣ−ＥＸＦ（結合剤）から構成される造粒に、ＳｉＯ２（流動助剤であり、且つ貼り付き防止剤である）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（水膨潤性崩壊剤）、およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）をさらにブレンドした。種々のレベルのＭＣＣをこの錠剤に添加した（０、１０および２０％のレベル）。３種全ての製剤（９０％、８１％、および７１％のＤＬ）を素早く溶解させたところ、オープンディッシュ条件（open dish condition）での安定性促進期に重大な変化はなかった。結合剤としてＰＶＰを含ませた造粒を３回繰り返した。最初の造粒は、９３％の化合物１と、６％のＰＶＰと、１％のＳＬＳと、から構成させた。この製剤は製造特徴（顆粒の流動）が劣っていたが、錠剤の溶解は許容できるものであった。さらなる安定性(stability)は実施しなかった。
【０１５２】
２つ目の造粒（１つ目と同じ）は許容できる製造特徴（良好な流動および圧縮）を有したが、溶解がいくらか遅くなり、且つ、ストレス性が非常に高い条件下で安定性継続期に重大な変化があった。
【０１５３】
３つ目の造粒は、９１％の化合物１と、６％のＰＶＰと、１％のＳＬＳと、粒子内超崩壊剤としての２％のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌと、から構成された。この造粒に、ＳｉＯ２（流動助剤であり、且つ貼り付き防止剤である）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（水膨潤性崩壊剤）、およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）をさらにブレンドした。種々のレベルのＭＣＣをこの錠剤に添加した（０、１０および２０％のレベル）。３種全ての製剤（８６％、７７％、および６８％のＤＬ）が、全て素早く溶解した。
【０１５４】
これにより、水溶性は０．００２ｍｇ／ｍＬ未満であり、薬剤量は５０％超を維持し、従来の溶媒（１％ＳＬＳおよびＵＳＰ装置ＩＩ）中の溶解が許容できるような、化合物１の錠剤化の成功が示された。この錠剤は、従来の高剪断湿式造粒法を用いて製造した。
【表１０】
2020530832.tif 000016
【０１５５】
実施例７：錠剤処方Ａ
共通の顆粒と、結合剤としてのＰＶＰ  Ｋ３０とを用い、湿式造粒法により、３種の製剤を調製した（表１１参照）。これらの顆粒は、ＭＣＣ  ＰＨ１０２を希釈剤とし、薬剤量はそれぞれ９５％、８５％、および７５％とするものであった。
【表１１】
2020530832.tif 000017
【０１５６】
化合物１、ポビドン、およびラウリル硫酸ナトリウムを混合して、乾燥混合物を得た。この乾燥混合物に水を加え、５５０〜５６０ｒｐｍ程度のインペラ速度で湿式造粒を行った。次に、湿った状態の顆粒をふるいにかけ、乾燥させた。この乾燥した顆粒を乾式篩分けにかけ、その後、その顆粒を錠剤に圧縮した。
【０１５７】
工程管理試験では、各錠剤は良好であった。Ａ−１およびＡ−３の溶解の結果は同様の曲線を示したが、一方で、Ａ−２は最初の数点でその他２つよりも若干遅かった（表１２および図５を参照）。
【表１２】
2020530832.tif 000018
【０１５８】
実施例８：錠剤処方Ｂ
共通の顆粒と、結合剤としてのＰＶＰ  Ｋ３０とを用い、湿式造粒法により、３種の製剤を調製した（表１３参照）。これらの顆粒は、ＭＣＣ  ＰＨ１０２を希釈剤とし、薬剤量はそれぞれ９５％、８５％、および７５％とするものであった。
【表１３】
2020530832.tif 000019
【０１５９】
化合物１、ポビドン、およびラウリル硫酸ナトリウムを混合して、乾燥混合物を得た。この乾燥混合物に水を加え、６００〜６１０ｒｐｍ程度のインペラ速度で湿式造粒を行った。次に、湿った状態の顆粒をふるいにかけ、乾燥させた。この乾燥した顆粒を乾式篩分けにかけ、その後、その顆粒を錠剤に圧縮した。
【０１６０】
溶解結果は、前述の錠剤よりも遅い溶解が、顆粒がより多いことと硬度がより高いことにより引き起こされた可能性を示している（表１４および図６を参照）。
【表１４】
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【０１６１】
実施例９：錠剤処方Ｃ
共通の顆粒と、結合剤としてのＰＶＰ  Ｋ３０と、２％の粒内クロスカルメロースナトリウムとを用い、湿式造粒法により、３種の製剤を調製した（表１５参照）。
【表１５】
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【０１６２】
化合物１、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを混合して、乾燥混合物を得た。この乾燥混合物に水を加え、６００〜６１０ｒｐｍ程度のインペラ速度で湿式造粒を行った。次に、湿った状態の顆粒をふるいにかけ、乾燥させた。この乾燥した顆粒を乾式篩分けにかけ、その後、その顆粒を錠剤に圧縮した。
【０１６３】
溶解結果は、他の錠剤よりも速い溶解が、追加量のクロスカルメロースナトリウムが原因である可能性を示した（表１６および図７を参照）。
【表１６】
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【０１６４】
実施例１０：錠剤処方Ｄ
湿式造粒法を用いて２種類の製剤を調製した（表１７参照）。
【表１７】
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【０１６５】
化合物１、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを混合して、乾燥混合物を得た。この乾燥混合物に水を加え、６００〜６１０ｒｐｍ程度のインペラ速度で湿式造粒を行った。次に、湿った状態の顆粒をふるいにかけ、乾燥させた。この乾燥した顆粒を乾式篩分けにかけ、その後、その顆粒を錠剤に圧縮した。
【０１６６】
処方Ｄ−１および処方Ｄ２の放出特性は上述の処方と同様であり、重大な変化はなかった（表１８参照）。
【表１８】
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【０１６７】
両方の処方がＳＧＦ媒体中でより高速の放出特性を有した（表１９参照）。
【表１９】
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【０１６８】
本明細書では本発明の好ましい実施形態を示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を直ちに思い付くであろう。本発明の実施に際し、本明細書に記載された本発明の実施形態に対し、様々な代替物が使用され得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、及び、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの均等物も特許請求の範囲に包含されること、が意図される。
【図１】
2020530832.tif 000028
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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