(57)【要約】  本開示は、関心領域に超音波を送信し、関心領域から後方散乱される後方散乱超音波を受信するように構成され、関心領域が皮質骨を備える超音波振動子と、後方散乱超音波を評価することによって、皮質骨内の細孔径、骨の厚さ、および音の速度のうちの少なくとも１つを測定するように構成される評価ユニットとを備える、皮質骨を決定するためのシステムに関する。さらに、皮質骨を決定するための方法が提供される。プロセッサによって実行される時に、この方法を実行するコンピュータプログラム製品。
2020524561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮質骨を決定するためのシステムであって、以下を含む：
関心領域に超音波を照射し、前記関心領域から後方散乱した後方散乱超音波を受信するように構成され、前記関心領域が皮質骨を含む、超音波振動子；および、
前記後方散乱超音波を評価することによって、前記皮質骨の内部の、孔径、骨の厚さおよび音の速度のうちの少なくとも１つを決定するように構成された評価ユニット。
【請求項２】
前記超音波振動子は、超音波振動子ユニットのアレイを含み、各超音波振動子ユニットは、超音波を照射し、後方散乱超音波を受信するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記アレイが、一次元アレイである、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記アレイが、二次元アレイである、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記超音波の位置、方向、照射周波数、および焦点深度の少なくともいずれかを制御するように構成された、制御ユニットをさらに備える、請求項２〜４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
前記超音波振動子は、いくつかの後方散乱超音波を受信するように、さらに構成され、前記後方散乱超音波は、各超音波振動子ユニットに個別に受信される、請求項２〜５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
前記評価ユニットは、前記皮質骨の外側の骨の表面を検出するように、さらに構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記評価ユニットは、垂直入射により後方散乱した超音波から基準スペクトルを決定するように、さらに構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記評価ユニットは、深度依存の正規化した後方散乱スペクトル（ｄｅｐｔｈ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  ｂａｃｋｓｃａｔｔｅｒ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を計算するように、さらに構成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記評価ユニットは、見かけの統合した後方散乱の振幅（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｂａｃｋｓｃａｔｔｅｒ：ＡＩＢ）を決定するように、さらに構成される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記評価ユニットは、
複数の走査位置のそれぞれについて、前記超音波の前面反射および後面反射の共焦点位置および移動時間遅延を決定し、
超音波屈折に基づく関係を使用して、前記音の速度および前記骨の厚さのうちの少なくとも１つを決定するように、構成される、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記超音波は、１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの周波数を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記評価装置は、３０μｍ〜８０μｍの範囲内の、前記皮質骨中の前記細孔径を決定するように構成される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
皮質骨を決定するための方法であって、以下を含む：
超音波振動子によって、超音波を関心領域に照射する工程；
関心領域は皮質骨を含み、前記関心領域から後方散乱される、後方散乱超音波を前記超音波振動子によって受信する工程；
および、
前記後方散乱超音波を評価することによって、皮質骨内の孔径、骨の厚さ、および音の速度のうちの少なくとも１つを評価ユニットにより決定する工程。
【請求項１５】
プロセッサによって実行される時に、請求項１４に記載の方法を実行するコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本開示は、皮質骨を決定するためのシステム、方法、およびコンピュータプログラム製品に関する。
〔背景〕
骨粗しょう症（ＯＰ）は、老化する人口の最も重要な世界的健康問題の１つであり、これは、骨折のリスクを増加させ、モビリティおよび生活の質を減少させ、そして死亡率を増加させる。事故および過去の脆性な骨折の年間経済的負担は、３７０億ユーロと推定され、その費用は、２０２５年に２５％、増加すると予想された。ＯＰおよび他の退化した骨の病状に関係する加齢は、骨の再吸収および骨の形成の間の不均衡によって引き起こされ、骨梁骨の希薄化および皮質骨の薄化および多孔度の増加をもたらす。骨の臨床評価は主に、単一のスカラーパラメータ、すなわち、低解像度Ｘ線投影画像モダリティ（ＤＸＡ：二重エネルギーＸ線吸収測定法）による面積の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）、およびリスク因子、例えば年齢、性別、家族歴、民族性、生活様式、投薬を使用して、なされる。
【０００２】
ＢＭＤは、今まで、過去に骨折のない閉経後の女性における骨粗しょう症性骨折の、単一の最も重要な予測因子であるが、骨折の大部分は、ＢＭＤの有意な減少なく生じる。特に劇的なのは、脆弱性骨折を続ける、低または中程度のＢＭＤ（Ｔスコア＞−２．０）を有する個人の状況である。現在の診断および治療ガイドラインは、これらの個人の少なくとも８０％が将来の骨折のリスクを減少させるための治療を受けることを妨げる。この「治療ギャップ」は、スペインの２５％からブルガリアの９５％の間となり、ヨーロッパ諸国において異なっている。したがって、ＯＰは、ヨーロッパにおいて最も診断が低い疾患の１つである。
【０００３】
上述のように骨粗しょう症および骨折リスクは、現在、ＤＸＡによるＢＭＤの測定によって間接的に評価されている。最近導入された臨床的高分解能末梢ＱＣＴスキャナ（ＨＲｐＱＣＴ：高分解能末梢コンピュータ断層撮影）を除いて、皮質細孔の体積の増加によって引き起こされる皮質骨損失は、Ｘ線に基づく技術によって、あまり捕捉されていない。骨粗しょう症性骨折リスクの評価および患者の治療的管理のための現在の国際的、ヨーロッパ的および国内的なガイドラインは、主にＢＭＤの測定および臨床的危険因子の評価に依存している。ガイドラインは、確立された骨粗しょう症（すなわち、大腿骨頸部、股関節または腰椎、および／または高さの損失が２５％を超える椎骨骨折における、Ｔスコア≦−２．５）を有する患者における治療を、提唱している。皮質厚さおよび大きな皮質孔（すなわち１２０μｍ）は、ＨＲｐＱＣＴの方法によって生体内で測定することができる。しかしながら、この技術は、小さい研究体積および照射線量、高いコスト、システムの低い入手性のため、依然として臨床研究ツールである、と予想される。
【０００４】
ＨＲｐＱＣＴによって測定された皮質骨の多孔度の変化は、骨減少症（すなわち、診断不十分な集団）において診断感度を既に実証しているが、骨粗しょう症の女性においては実証されていない。ＨＲｐＱＣＴを用いた臨床研究は、皮質骨の多孔度がＢＭＤおよびＦＲＡＸ（骨折リスク評価ツール）とは独立した骨折の主要な危険因子であり、骨折リスクを有する女性の同定を改善することを明らかにした。加齢に関連する、皮質骨の損失および皮質多孔度の増加は、以前に認識されていたよりもはるかに大きな役割を有することが示され、そして増加した皮質の多孔度は、脆弱性骨折の増加したリスクを有する患者を特徴づけるかもしれない。加えて、平均多孔度だけでなく、大きな基本多細胞単位（ＢＭＵｓ）の細孔径および局所集積も、股関節強度の低下に関連している。ＨＲｐＣＴは、世界中のいくつかの臨床研究センター、末梢骨格部位に限定され、電離放射線を使用する。
【０００５】
様々な定量的超音波技術（ＱＵＳ）もまた、上述の特性を近似することを目的とする。しかしながら、これらのアプローチの成功は、ｉ）画像ガイダンスの欠如、ｉｉ）オペレータ依存性、ｉｉｉ）複雑で不規則な皮質骨構造がデータの自明でない解釈を引き起こすこと、およびｉｖ）専用の装置の必要性によって妨げられる。
【０００６】
皮質骨を標的とする１つの方法は、いわゆる軸方向照射法である。この方法の原理は、超音波照射機と受信機の対を使用することである。前者は、皮膚を通して骨表面に波を放出する。様々な波のモードが、皮質骨表面に結合され、皮質骨表面は長手方向の骨方向に沿って移動する。軟組織に戻って結合された波は、受信機によって記録される。この方法の初期バージョンは、皮質の厚さ、マトリクス剛性および多孔度に依存する、最初に到着する信号の速度を決定した。後に開発されたバージョンは、文献ＵＳ２００５／０００４４５７  Ａ１およびＵＳ２０１６／０１６１４５０  Ａ１に記載されているように、皮質の厚さおよび剛性などのバルク特性を推定する分散波の測定を目的とする。しかしながら、このアプローチの欠点は、ｉ）専用ハードウェア、ｉｉ）理論モデルを検出された波のモードに適合させること、およびｉｉｉ）皮質骨の形状および多孔性を推定するための軟組織モデルについての様々なモデル仮定を必要とすることである。
【０００７】
文献ＵＳ２００８／０１２５６５３  Ａ１は、超音波を使用して骨特性を決定するための方法およびシステムを開示している。特に、海綿骨の平均多孔度は、骨から後方散乱された超音波のパラメータを分析することによって決定される。
【０００８】
Ｋａｒｊａｌａｉｎｅｎ  ＪＰらによる文献「過去に股関節骨折を伴う、および伴わない、初老の女性の多点の骨の超音波測定」（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ  Ｉｎｔ．、２０１２年）は皮質骨を標的とし、単一素子の集束振動子を採用する方法を開示している。この方法は、骨の中の一定の所定の音速（３５６５ｍ／ｓ）を一つの定数として仮定し、皮質の周囲および内膜からの超音波エコー間の時間遅れを乗じることによって、皮質厚さ指数を計算する。厚さ指数は、皮質厚さに加えて、多孔度およびマトリクス横方向剛性によって影響される。
【０００９】
Ｅｎｅｈ、ＣＴＭらによる、文献「多変量解析を用いた超音波後方散乱から予測された多孔度は、皮質骨の厚さ評価の精度を改善できる」（ＪＡＳＡ、２０１７年）において、皮質骨から抽出した立方体の中において、生体外から、２．２５および５ＭＨｚの単一素子集束超音波により生成された超音波後方散乱プローブを用いて、多孔度を予測する経験的手法を開示している。
【００１０】
Ｒｏｈｄｅ、Ｋらによる、文献「大腿骨頸部皮質を通る超音波の伝播による多孔度、孔のサイズおよび皮質骨の厚さの影響」：シミュレーション研究；（ＩＥＥＥ  ＵＦＦＣ，２０１４年）は、１７５ｋＨｚから８２５ｋＨｚの低周波の移動時間の伝搬上の皮質骨の微細構造の変化の効果を開発する、透過シミュレーション研究を通した、誘導波を開示する。この文献中では、この手法を用いて皮質骨の孔の直径を生体内から推測することは、困難もしくは非現実的とみられる、と結論付けられた。
【００１１】
もともと音響顕微鏡のために開発された別の方法では、多重焦点測定により、骨の音の速度および厚さを推定するために、軟組織−骨の界面における集束音場の屈折が、採用される。Ｗｙｄｒａ、Ａらによる、文献「人体頭蓋骨の厚さおよび音の速度の同時測定のための実践的な超音波の研究方法の開発」：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐｈａｎｔｏｍ  ｓｔｕｄｙ（ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ、２０１３年）は、人間の頭蓋骨に対する、この研究の実現可能性を実証するためのファントム研究を開示している。末梢骨格の皮質骨とは対照的に、頭蓋骨は比較的厚く（約７〜１０ｍｍ）、規則的な境界および異なる微細構造を有する。さらに、この方法は、頭蓋骨表面への振動子アレイの直接的な接触を必要とする。
〔概要〕
本発明の目的は、骨の特性または特徴を決定するための改良された技術を提供することである。
【００１２】
請求項１に記載のシステム、請求項１４に記載の方法、および請求項１５に記載のコンピュータプログラム製品が提供される。さらなる実施形態は、従属請求項の内容である。
【００１３】
一態様では、皮質骨を決定するためのシステムが開示される。このシステムは、超音波振動子および評価ユニットを備える。超音波振動子は、関心領域に超音波を照射し、関心領域から後方散乱された後方散乱超音波を受信するように構成される。関心領域は、皮質骨を含む、または皮質骨の上に提供される。評価ユニットは、後方散乱超音波を評価することによって、皮質骨について、孔径、骨の厚さ（皮質骨の厚さ）、および皮質骨における音の速度のうちの少なくとも１つを決定するように構成される。超音波振動子は、関心領域内の３次元体積内に超音波を送信し、関心領域内の３次元体積から後方散乱超音波を受信するように構成することができる。
【００１４】
別の一態様では、皮質骨を決定するための方法が提供される。この方法は、超音波振動子によって超音波を関心領域に照射するステップと、関心領域から後方散乱された超音波を超音波振動子によって受信するステップであって、関心領域が皮質骨を含む超音波を受信するステップと、後方散乱された超音波を評価することによって、評価ユニットによって、皮質骨内の孔径、骨の厚さ、および音の速度のうちの少なくとも１つを決定するステップとを含む。
【００１５】
また、コンピュータプログラム製品が開示される。コンピュータプログラム製品は、プロセッサによって実行されると、皮質骨の孔のサイズ、骨の厚さ、および音の速度を決定するための方法を実行する。コンピュータプログラム製品は、一時的でない記憶媒体上に提供されてもよい。
【００１６】
音の速度および骨の厚さに関して、評価ユニットは、代替的にまたは追加的に、皮質骨における音の速度および骨の厚さのうちの少なくとも１つを決定するための超音波屈折に基づく関係を評価するように構成されてもよい。評価ユニットは、複数のスキャン位置の各々について、超音波の前面反射および後面反射の共焦点位置および移動時間遅延を決定し、超音波屈折に基づく関係を使用して、音の速度および骨の厚さのうちの少なくとも１つを決定するように構成されてもよい。後方散乱超音波を評価することによって皮質骨における骨の厚さおよび音の速度のうちの少なくとも１つを決定することに関して、共焦点位置および前側および後面反射の移動時間遅延を決定することを含むような手順は、代替的にまたは追加的に適用されてもよい。
【００１７】
一実施形態では、システムおよび方法が、高周波の後方散乱波のスペクトル解析から電離放射線なしに非侵襲的に平均細孔寸法などの皮質骨特性を導出するために、専用のデータ取得／分析スキームと組み合わせて、従来の３Ｄ医療用超音波スキャナ技術（最も広く分散された３Ｄ診断画像技術である）を使用して実施することができる。それは、皮質骨の孔径、骨の厚さ、および／音の速度のうちの少なくとも１つの空間的に分解された評価を可能にする。皮質骨のこのような特徴の各々は、骨リモデリングにおける変化に関するＯＰの早期指標を提供するだろう。
【００１８】
超音波振動子は、超音波振動子ユニットのアレイを含むことができ、各超音波振動子ユニットは、超音波を照射し、後方散乱超音波を受信するように構成される。超音波振動子ユニットのアレイは、３つ以上の超音波振動子ユニットを含むことができる。一実施形態では、超音波振動子ユニットのアレイが、１２８個の超音波振動子ユニットを含むことができる。
【００１９】
アレイは、１次元（１Ｄ）アレイであってもよい。超音波振動子ユニットは、一列に、または曲線状に配置されてもよい。この場合、アレイは、ｉ）並進ステージ、またはｉｉ）アレイに垂直な方向の位置決めを可能にする位置追跡システムに接続されてもよい。あるいは、アレイが、２次元（２Ｄ）アレイであってもよい。別の実施形態では、単一の振動子または振動子の対を使用することができ、これをスキャンシステムに接続して、照射された超音波ビームおよび受信された超音波ビームの位置決め、およびステアリングを可能にすることができる。
【００２０】
システムは、超音波の位置、方向、照射周波数、および／または焦点深度を制御するように構成された制御ユニットをさらに含むことができる。
【００２１】
超音波振動子ユニットは、いくつかの後方散乱超音波を受信するようにさらに構成されてもよく、後方散乱超音波はそれぞれの超音波振動子ユニットに個別に受信される。
【００２２】
超音波振動子ユニットは、照射された超音波を可変距離に集束させるようにさらに構成されてもよい。
【００２３】
評価ユニットは、皮質骨の外骨表面を検出するようにさらに構成されてもよい。
【００２４】
評価ユニットはさらに、垂直入射で後方散乱された超音波から基準スペクトルを決定するように構成されてもよい。
【００２５】
評価ユニットはさらに、深度依存の正規化した後方散乱スペクトルを計算するように構成されてもよい。
【００２６】
評価ユニットはさらに、深度依存の正規化した後方散乱スペクトル、例えば、正規化した後方散乱スペクトルの見かけの統合した後方散乱（ＡＩＢ）の振幅または周波数および深度依存の特徴から特性パラメータを決定するように構成されてもよい。後者は、音響減衰、減衰補正後方散乱スペクトル、または細孔径および細孔密度の解剖学的変動によって引き起こされる後方散乱の深度依存の変動を推定するために使用されてもよい。
【００２７】
評価ユニットはさらに、外側および内側骨境界で反射された信号間のパルス進行時間遅延を計算するように構成されてもよい。
【００２８】
評価ユニットはさらに、骨の前面および後面反射の振幅の焦点依存変動、ならびに骨の前面および後面反射の振幅間のパルス進行時間遅延から、皮質骨の音の速さおよび厚さを計算するように構成されてもよい。
【００２９】
超音波は、１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲の周波数を有することができる。
【００３０】
評価ユニットは、プロセッサおよびメモリを含むことができる。
【００３１】
システムに関して開示された特徴は、方法にも適用することができ、その逆も同様である。
【００３２】
［発明を実施するための形態］
以下に、例示的な実施形態を開示する。図は、以下を示す。
【００３３】
図１は、１Ｄ振動子アレイを使用し、送信集束、マルチアングルビームステアリング、振動子アレイに沿った（ｘ方向の）スキャン、およびアレイに垂直な方向の掃引スキャンを行う方法の一実施形態の概略図である。
【００３４】
図２は、照射フォーカシング、ビームステアリング、および（ｘ方向の）振動子アレイに沿ったスキャンを有する１Ｄ線形振動子アレイを使用する方法の一実施形態の概略図である。
【００３５】
図３は、（ｙ方向の）アレイ掃引を有する１Ｄ振動子アレイを使用する方法の別の実施形態の概略図である。
【００３６】
図４は、単一照射受信（ＳＴＲ）シーケンスから記録された、時間分解した後方散乱信号である。
【００３７】
図５は、波数ｋおよび散乱体の半径ａの積ｋ・ａに関する音響後方散乱の強度を表す後方散乱断面である。
【００３８】
図６は、皮質後方散乱の数値モデルである。骨モデルは、８０μｍの直径および５％の多孔度を有する細孔を含む。
【００３９】
図７は、固定多孔度（Ｃｔ．Ｐｏ＝３％）および可変孔直径についての数値モデルから得られた正規化した後方散乱スペクトルである。
【００４０】
図８は、検出された表面反射を有する個々のＢ−モード画像である。
【００４１】
図９は、図４に示すＳＴＲシーケンスの受信ビーム形成；印加された位相シフトは、等しい深度から到着するエコーを整列させ；垂直線が、骨表面反射の飛行時間に対応する。
【００４２】
図１０は、単一の受信チャネルについての深度依存の信号解析であって、受信信号の小さい部分がハニングウィンドウ（太い部分）を使用してゲートされ、ゲートは骨表面反射の飛行時間の前に１．５ゲート長で開始し、分析の深度に対応する時間（例えば、４ｍｍ）で終了する信号を通ってスライドし、ゲート長はパルス持続時間の２．５倍であるべきであり、ゲートオーバーラップは、少なくとも５０％であるべきである。
【００４３】
図１１は、単一の受信チャネルに対する時間ゲート信号の深度依存のスペクトル解析である。
【００４４】
図１２は、小さなビーム傾斜および鏡面反射のゲーティングを有するＳＴＲから得られる代表的な基準スペクトルである。
【００４５】
図１３は、小さなビーム傾斜および別個のゲート位置に対するスペクトルの平均化を有するＳＴＲから得られた標準化された深度依存の正規化した後方散乱スペクトルを表す。
【００４６】
図１４は、音の速度の低下（固定組織基質特性について：横弾性係数ｃ１１＝２３．７ＧＰａ、質量密度ρ＝１．９３ｇ／ｃｍ３）は、数値シミュレーションから得られた多孔度の増加に伴って低下した。塗りつぶされたドットは、４ｍｍの既知の皮質骨の厚さで計算される。中空ドットは、多重焦点アプローチを使用して計算される。
【００４７】
図１５は、パラメトリック数値シミュレーション研究から得られた正規化した後方散乱スペクトルのパラメータａ０、ａｚ、ａｆの範囲である。
【００４８】
図１６は、孔径、多孔度、および細孔密度のモデルと、後方散乱パラメータから予測される、それらの対応する値との間の相関である。
【００４９】
図１７は、多重焦点アプローチを用いた前面（実線）および後面の反射（−−：０％の多孔度；−．−：１３％の多孔度）の追跡の代表的な結果；星は推定共焦点位置を示し；描写の目的のために、個々の線はそれぞれの共焦点強度に正規化されている。
【００５０】
図１８は、多重焦点アプローチを用いた種々の多孔度についての（４ｍｍの固定された厚さについての）厚さ推定の精度である。
【００５１】
図１９は、代表的な深度依存ＡＩＢ：ｚ＝０ｍｍにおけるＲ１は、外骨表面からの鏡面反射に対応する。正規化後の数値は０ｄｂであり、ｚ〜２．９ｍｍの距離で、第２の小さなピークＲ２が見られ、これは内骨界面からの反射に対応する；これらの２つのピークの間で、ＡＩＢのスムーズな低下は、内孔から後方散乱された信号から生じ；深度依存の勾配（ＡＩＢｓｌｏｐｅ）がこれらのピークの間の範囲、例えば０．５〜２ｍｍでの線形回帰によって得られる。
【００５２】
図２０は、左：セグメント化された音響顕微鏡の画像は、中央孔の直径に極端な差を伴う２つのサンプル（外骨表面の下の２ｍｍストライプのみを評価した）を示し、右：実際の孔径および予測される孔径の間の優れた相関は、本方法の部位適合評価と、ＳＡＭデータと、非線形多変量回帰分析とによって得られた。
【００５３】
図２１は、左：セグメント化された音響顕微鏡の画像は、ヒト近接大腿骨幹の断面を示し（皮質細孔は灰色で示される）、右：本発明の方法によって測定された、同じ領域の外表面輪郭の３Ｄ再構成であり、ここで、灰色値は表面傾斜を表す。
【００５４】
図２２は、測定準備のフローチャートである。
【００５５】
図２３は、多重角度スキャンのフローチャートである。
【００５６】
図２４は、データ処理のフローチャートである。
【００５７】
図２５は、多重焦点スキャンのフローチャートである。
【００５８】
図２６は、多重焦点データ処理のフローチャートである。
【００５９】
図２７は、測定されたＳＯＳに依存した多重焦点の音の速度（ＳＯＳ）のグラフ表示である。
【００６０】
図２８は、測定された厚さに依存した多重焦点の骨の厚さのグラフ表示である。
【００６１】
図１は、骨１における超音波測定の概略図を示す。センサ２は、超音波振動子ユニット３のアレイを含む。矢印４は、アレイ法線方向に対する多重焦点および多重角度のビーム傾斜を示す。矢印５は、アレイ方向に垂直なアレイの多重角度掃引を示す。矢印６は、アレイ方向に沿ったビームスキャンに関する。照射パルス毎に、全てのチャネル（ここでは１２８チャネル）の受信信号が個別に記録される。取得時間は、約２秒である。
【００６２】
超音波を用いた骨評価は、海綿骨および皮質骨を標的とする方法に分けられる。ほとんどの確立されたＵＳ技術は、海綿骨を標的とする。本開示は、皮質骨における音の速さ、厚さ、および微細構造の特徴を測定する。
【００６３】
一実施形態では、本開示は、皮質細孔ネットワークにおいて散乱した高周波を評価する。音響波長に対する皮質表面の小さな容積は、皮質組織からの後方散乱信号の分析を困難にする。本方法は、プログラマブル医療用超音波スキャナおよび単一チャネルのスペクトル後方散乱分析を使用した高周波の多方向（３Ｄ）照射および受信を採用し、皮質細孔径、細孔数密度、および多孔度を直接評価することができる。
【００６４】
一実施形態では、本開示は、皮質骨の前面および後面で反射された高周波の波を評価する。これらの波の間のパルス進行時間の遅延は、開口数および骨材料の厚さと音の速度に依存する。後者は、伝播方向における軟組織マトリックスの剛性、および材料の多孔性に依存する。本方法は、プログラマブル医療用超音波スキャナおよびケプストラム信号分析を使用して、多方向（３Ｄ）および多重焦点の照射および高周波数の受信を使用して、皮質骨の厚さおよび皮質骨の音の速度を直接評価することができる。
【００６５】
一実施形態では、この方法が３Ｄ線形振動子アレイ（すなわち４ＤＬ１４−５／３８）を装備した市販の医療用超音波スキャナ（すなわちＵｌｔｒａｓｏｎｉｘ  Ｔｏｕｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して、生体外用に開発され、検証されている。スキャナは、リサーチインターフェースおよびＤＡＱデータ取得ボックスを有し、これは、全てのハードウェアパラメータの完全な制御を提供し、全ての１２８チャネルの未加工データを利用する。測定のために、振動子はゲルパッドを用いて皮膚上に配置される。皮質骨表面に複数の傾斜角度で集束ビームを送るために、特別なビームステアリングシーケンスが開発されてきた。プローブの掃引モータは、３Ｄ体積をスキャンすることを可能にする。各照射ビームに対して、全ての開口は、後方散乱信号の広角位相感知検出を得るために使用される。
【００６６】
この方法は、外側の骨表面に対する照射ビームの傾斜を完全に制御しながら、反射および後方散乱した波の取得およびスペクトル解析を提供する。これは、後方散乱信号の位相感知、広角および時間分解の受信と組み合わせた、多重方向かつ多重焦点の照射シーケンスの手段によって達成される。特に、シールされたハウジング（図３）内の特定の掃引角度範囲（例えば、φ＝±１５°）内でアレイ長軸に垂直な方向にアレイの振動掃引運動を可能にする機械的ステージに取り付けられた多重素子（例えば、Ｎ＝１２８の素子）線形アレイ（図２）が使用される。アレイは、複数の超音波振動子ユニット１０（副開口とも呼ばれる）を含む。代替的に、２Ｄ振動子アレイを使用することができる（図示せず）。振動子の表面アレイの、目標物への適切な結合は、可変性音響ゲルパッド１１および音響結合ゲルによって保証される。目標物は、軟組織１２と、皮質骨１３と、骨髄１４とを含む。アレイは、皮質骨１３において後方散乱する集束超音波を放出し、後方散乱波１５および鏡面反射１６をもたらす。
【００６７】
超音波を照射するためのいくつかのシーケンスが提供され、それらは以下でさらに説明される。
【００６８】
単一の照射受信（ＳＴＲ）シーケンス２３６：集束超音波ビームは、複合ビームステアリング技術を使用して生成され、すなわち、照射ビームの照射周波数、副開口サイズ、位置、方向、および焦点距離は、アレイの副開口１０を作動させることによって制御される。
【００６９】
広角位相感知（ＷＡＰＳ）検出：照射ビームの場合と同じ副開口の周りに中心を置く副開口が受信ビーム形成に使用される、従来の化合物Ｂモード（輝度モード）画像８１とは対照的に、後方散乱波は、フルアレイの各アレイ素子から個別に収集される（図４）。これは、すべての素子からの受信信号を同時に収集することにより、または１つの副開口を繰り返し発射し、続いて活性受信素子を１からＮに切り替えることにより、達成される。後者の方法は、追加の収集ハードウェアを必要とせずに、通常の超音波スキャナシステムで実施することができる。
【００７０】
音響結合パッド１１の厚さ、副開口サイズｎ、および焦点深度Ｆｚ１７は、照射された音響ビームの焦点領域が関心対象と一致するように選択される。測定シーケンスの準備のための個々のステップを図２２に示す。プローブは、音響ゲルパッドを用いて身体に結合される２２０。関心領域の適切なプローブ位置決めおよび選択２２２、結合パッドの厚さ２２３、ならびにスキャンパラメータ、すなわち、副開口サイズおよび焦点深度の設定は、通常の超音波Ｂモード画像２２１の手段によって導かれる２２４、２２５。調整および画像ガイドハードウェアパラメータ調整の後、測定スキャンシーケンスが初期化される２２６。
【００７１】
単一照射の事象の場合、Ｎ個の時間分解高周波受信信号が、ナイキスト定理を満たすのに十分なサンプリングレート、例えば、＞２０ＭＨｚにより記録される（図４）。その結果、次式の電圧値の２Ｄマトリックスが得られる。
【００７２】
【数１】
2020524561.tif 000003
【００７３】
ＮＲｘおよびｔは、それぞれ受信チャネル数、サンプリングタイムポイントである。
【００７４】
多重角度スキャン：ＳＴＲシーケンスは、対象物が十分に広い範囲の方向から所望の関心体積内で探査されるまで繰り返される。以下のパラメータを変更することができる（図２３参照）：
・ｘ方向のスキャンのための複数の副開口位置２３２、例えば、ＮＴｘ∈［１、．．．、１２８］２３３である。
・複数の照射ビーム方向２３１、例えば、θ∈［−１０°、−５°、０°、５°、１０°］２３４、および／または
・複数の掃引角度２３０、例えば、φ∈［−２０°、−１８°、．．．、２０°］２３５である。
【００７５】
結果は、
【００７６】
【数２】
2020524561.tif 000004
【００７７】
の形式の５ＤマトリックスＶＦｕｌｌ２３６である。
【００７８】
フル多重角度スキャンシーケンスの取得のフローチャートとして図２３に示す。
【００７９】
多重焦点スキャン：ＳＴＲシーケンスは、対象物が十分に広い範囲の照射焦点距離から所望の関心体積内で探査されるまで繰り返される。以下のパラメータを変更することができる（図２５参照）：
・ｘ方向のスキャンのための複数の副開口の位置２５２、例えば、ＮＴｘ∈［１、．．．、１２８］２５４、
・複数の送信ビーム焦点距離２５１、例えば、Ｆｚ∈［３ｍｍ、３．５ｍｍ、．．．、２５ｍｍ］２５５、および／または
・複数の掃引角度２５０、例えば、φ∈［−２０°、−１８°、．．．、２０°］２５６である。
【００８０】
結果は、
【００８１】
【数３】
2020524561.tif 000005
【００８２】
の形式の５ＤマトリックスＶＦｕｌｌ２５３である。
【００８３】
多重焦点スキャンシーケンスの取得のフローチャートとして図２５に示す。
【００８４】
超音波振動子素子は、例えば１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲の周波数ｆを有する広帯域、高周波の超音波パルスを発信し、受信する。この周波数範囲内において、固体マトリックス中に埋め込まれた波長（λ＝ｃ／ｆ、ここでｃは、固体マトリックス中の音の速度、例えば、骨についてはｃ＝３５００〜４５００ｍ／ｓ）よりもはるかに小さい断面寸法を有する流体の充填細孔は、周波数依存後方散乱を引き起こす。波数ｋ＝２π／λおよび細孔半径ａの積が１より小さい場合（レイリー散乱）、例えば、１０μｍ〜７０μｍの断面寸法を有する細孔については、後方散乱係数はほぼ直線的に増加する（図５）。
【００８５】
１ＭＨｚより低い周波数では、後方散乱係数は、減少し（ｋａから０へ）、軸方向分解能（波長によって決定される）は、減少する。前者は、正反射および孔から後方散乱された信号の間の比率を増加させるが、後者は、反射波および後方散乱波の間の時間的重複を増加させる。両方の要因は、反射波および散乱波の分離および明確な分析を悪化させる。１０ＭＨｚより大きい周波数（ｋａ＞１）では、後方散乱断面は、それ以上増加しない。さらに、減衰はほぼｆτに比例し、これは、侵入深度を減少させる。ｋａ＞１では、ａの増加に伴う後方散乱断面の振動挙動のために、細孔寸法の変化に対する感度がより複雑になる。さらに、周波数（および波数ｋ）の増加による、より強い減衰は、より大きい組織の深度から生じる信号を分析する能力を悪化させる。従って、１ＭＨｚと１０ＭＨｚとの間の周波数範囲は、内部細孔から後方散乱された信号を外部の皮質骨の境界および内部の皮質骨の境界から生じる鏡面反射と分離し（図６）、皮質骨に典型的に見られる細孔寸法の変化に関連する後方散乱スペクトルの変化を分析するのに理想的に適している。
【００８６】
固体マトリックス中に埋め込まれた複数の流体充填細孔からの超音波の散乱は、複雑であり、例えば散乱体の数、形状、サイズ、および分布、固体マトリックスの異方性弾性および粘弾性材料特性、多重散乱、モード変換などの過多な要因によって決定される。骨梁骨からの音響後方散乱は広く研究されてきたが、骨梁ネットワークの複雑で不規則な構造のために、構造および機械的特性の誘導は依然として困難である。これまでのところ、全ての影響因子を組み込んだ包括的な理論は存在しない。有限差分の時間領域の解析は、複雑な媒体における音響伝搬を研究するための強力な数値ツールを表す。本発明者らは、皮質後方散乱の周波数依存性が皮質細孔のサイズ分布に強く関連することを以前に示した。サイズが増大する細孔は、正規化した後方散乱スペクトルの特徴的な変化をもたらす（図７）。応答はローパスフィルタに類似しているが、細孔面積はカットオフ周波数に関連している。
【００８７】
データ分析は、ｉ）受信ビーム形成された３Ｄ体積（図８）から外側の骨表面を検出すること、ｉｉ）垂直入射により測定された表面反射（例えば、軟組織における減衰損失を補償するための自動較正）から基準スペクトルを決定すること（図１２）、ｉｉｉ）深度依存の正規化した後方散乱スペクトル（図１３）を計算すること、および代表的なパラメータ、例えば、正規化した後方散乱スペクトル（図１５）の深度および周波数依存勾配および切片値、ならびに正規化した後方散乱スペクトルの他の特性、例えば、見かけの積分後方散乱強度、ｉｖ）各スキャン位置（図１７）についての共焦点位置および前面および後面反射の移動時間遅延を決定すること、ならびに超音波屈折に基づく関係を使用して骨の音の速度および厚さを決定すること、を含んでもよい。それらの工程を以下でさらに説明することができる。
【００８８】
後方散乱分析のフローチャートを図２４に示す。
【００８９】
ｉ）骨表面検出
従来の受信ビームステアリング技術２４１は、収集されたデータセット２４０に適用され、各掃引角度φについてＢ−モード画像８０を再構成し、すなわち、受信集束、アポダイゼーション、加算、包絡線検出、および空間合成が、収集されたデータ８１に適用される。通常の閾値およびエッジ検出アルゴリズム２４２は、外側の骨の表面ＴｏＦθ（ｘ、φ、θ）８０の飛行時間を検出するために適用され、適切なスケーリングの後、各照射ビームステアリング角θに対する局所表面傾斜マップαθ（ｘ、φ、θ）２１１が得られる２４３（図２１）。
【００９０】
ｉｉ）スライディングウィンドウスペクトルの解析を用いた基準スペクトルの決定
最初に、受信ビームフォーミング２４５が各ＳＴＲシーケンス（図９）に適用されて、外側の骨の表面から反射された信号を共通のパルス進行時間９０に整列させる。次いで、スペクトロ写真２４６は、例えば、摺動ハニングゲート（図１０）を使用して、骨の表面に対する様々な深度ｚ（すなわち、ｚ＝０）からゲート信号１００を抽出することによって、各受信チャネルから計算される。各ゲートウィンドウから、例えば高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を使用して、パワースペクトル（図１１）が計算される。結果は、以下の形式の６Ｄ行列である
【００９１】
【数４】
2020524561.tif 000006
【００９２】
各ＳＴＲについて、顕著なスペクトル強度（例えば、最大に対して＞−５ｄＢ）を有するチャネルがグループ化され、平均化される２４７。
【００９３】
その結果、
【００９４】
【数５】
2020524561.tif 000007
【００９５】
という形式の５Ｄマトリックスとなる。
【００９６】
これらのスペクトルから、ほぼ垂直入射（例えば、α＜６°の傾斜）２４３およびｚ＝０（表面反射）２４２で測定したものを平均する（図１２）。あるいは、適切な傾き補正アルゴリズムを適用して、α＞６°の傾きを有する測定値を基準スペクトルの推定に組み込むことができる２４４。結果は、次の形式の１Ｄベクトルである。
【００９７】
【数６】
2020524561.tif 000008
【００９８】
基準スペクトルは、界面（すなわち、振動子−カップリングゲル、カップリングゲル−皮膚、内部の軟組織の境界）における反射からの照射損失および照射経路上の減衰を補償した全反射スペクトル強度を表す。骨表面下で測定されたすべてのスペクトル（ｚ＜０）は、内側の皮質骨の構造および内側の皮質骨の境界からの情報を含む。
【００９９】
ｉｉｉ）深度依存の正規化した後方散乱スペクトルの計算
平均スペクトルを計算する手順は、全てのゲート位置ｚについて繰り返される。基準スペクトルは、各平均化対数スペクトルから、深度依存の正規化した後方散乱スペクトルを差し引いて得られる２４８（図１３）。結果は、次の形式の２Ｄ行列である。
【０１００】
【数７】
2020524561.tif 000009
【０１０１】
ｚ＜０の場合、差分スペクトルの深度依存性（すなわち、深度を伴う強度勾配）は、周波数依存性減衰および後方散乱信号の周波数依存性の両方によって影響される。これらの効果を反映する共通のパラメータは、ＡＩＢである２４９。結果は、次の形式の１Ｄ式である。
【０１０２】
【数８】
2020524561.tif 000010
【０１０３】
結果は、ｆ１およびｆ２が積分境界であり、ＡＩＢが振動子の帯域幅内の信号を含み、Δｆ＝ｆ２−ｆ１となるように設定される形式の１Ｄベクトルである。
【０１０４】
ｚ〜０の場合、ＡＩＢは鏡面反射強度を表す。ゲート位置が後面の骨の表面への双方向移動時間に等しい場合、この境界面において反射された信号は、測定されたＡＩＢに寄与する。これらのゲート位置の間で、ＡＩＢは、内部細孔から後方散乱された信号と関連している（図１９）。深度に対するＡＩＢの傾き（ＡＩＢｓｌｏｐｅ＝δＡＩＢ／δｚ）は、例えば０．５ｍｍから２ｍｍの深度の範囲で抽出することができる。この手順の結果は、単一のパラメータである。全ての周波数にわたって積分することによって、周波数依存性に関する詳細な情報が失われる。この情報はＹｎｏｒｍ（ｆ、ｚ）に、例えば３ＭＨｚから７ＭＨｚのような特定の周波数範囲内に平面を当てはめることによって保持することができる。この平面フィットアプローチでは、正規化した後方散乱スペクトルが４つのパラメータのセットによってモデル化される２４９。
【０１０５】
【数９】
2020524561.tif 000011
【０１０６】
ｉｖ）音の速度および厚さの計算
皮質の厚さおよび音の速度の両方を独立して取り戻すために、多重焦点技術を適用することができる。多重焦点解析のフローチャートを図２６に示す。
【０１０７】
照射および受信焦点は連続的に変化され、各焦点位置に対して、パルス移動時間および前面１７０および後面１７３のエコーの反射の振幅が追跡される（図１７）。
【０１０８】
通常の受信ビームステアリング技術は、収集されたデータセットに適用され、それぞれの送信焦点ＦｚおよびφについてＢ−モード画像８０を再構成し、すなわち、受信集束、アポダイゼーション、および加算が収集されたデータに適用される２６０。外側の骨の表面の検出は、ｉ）に記載された手順と同様である。さらに、各スキャン位置ｘに対して、焦点Ｆｚを送信し、パルス移動時間ＴｏＦｆおよび反射信号の強さＩｆは記憶される２６１。同様の手順は、後面の反射およびそれに対応するパルス移動時間ＴｏＦｂおよび強度Ｉｂを検出するために適用される２６２。
【０１０９】
この結果から、前面焦点および後面焦点の位置、それぞれＦｚｆ、Ｆｚｂ、および焦点移動ΔＦｚは、決定される２６３。前面１７１または後面１７２の反射のいずれかのシグナルを最大化するために必要な焦点移動ΔＦｚは、Ｃｔ．Ｔｈ、軟組織ｃ０と骨ｃｐの音速、およびビームの照射と受け取りの開き角αによって決定される。
【０１１０】
【数１０】
2020524561.tif 000012
【０１１１】
パルスエコー移動時間の遅延ΔＴｏＦの計算には、従来のエコー追跡方法またはケプストラム解析のいずれかを適用することができる２６４。前者の場合、前面側および後面側の間の移動時間遅延は、ＴｏＦｂから移動時間ＴｏＦｆを減算することによって得ることができる。後者の場合、単一のゲートが適用される。シングルゲートの開始位置および終了位置は、スライディングゲート解析の最初および最後のゲートの開始位置および終了位置にそれぞれ等しく設定される（図１０）。個々の基準スペクトルＹｒｅｆ（ｆ）によって正規化され、ケプストラムＣ（τ）は、振動子の帯域幅内の第二のフーリエ変換とΔｆ＝ｆ２−ｆ１の手段によって計算される。ほぼ垂直入射（例えば、α＜６°の傾斜）で測定された全てのケプストラムは、平均化される２６５。ケプストラムＣ（τ）におけるピーク位置τｍａｘは、皮質厚さＣｔ．Ｔｈと関係している。
【０１１２】
【数１１】
2020524561.tif 000013
【０１１３】
原則として、τｍａｘは、ΔＴｏＦと等しくなければならない。
【０１１４】
式（１０）および式（１１）を組み合わせることにより、Ｃｔ．Ｔｈおよびｃｐは決定される２６６。係数ｋａｐ（式１０）は、実効開き角αを減少させるアポダイゼーションを説明する要因である２６５。アポダイゼーションは、ビームの傾斜が増加することにつれて、骨界面における圧縮波のせん断波への変換が徐々に増加することによって引き起こされる。アポダイゼーション係数は照射および受信の焦点合わせに使用される屈折率および開き角に依存し、実験的に決定されるべきである。ローカル傾斜角度は、ｉ）で説明した手順と同様に得られ、厚さおよび音の速度の推定について関心領域を制限するために使用することができる。
【０１１５】
後方散乱パラメータと骨の特性２４１０との関連は、以下のセクションで論じられる。
【０１１６】
この方法は、有限差分時間領域の音響伝播のシミュレーションの手段によって数値的に検証された（図６）。皮質細孔径Ｃｔ．Ｐｏ．Ｄｍ∈［２８μｍ、．．．、１４０μｍ］、細孔密度Ｃｔ．Ｐｏ．Ｄｎ∈［１．３ｍｍ−２、．．．、１００ｍｍ−２］、多孔度Ｃｔ．Ｐｏ∈［２％、．．．、１８％］は系統的に変化した。正規化した後方散乱モデル（式９）はすべてのデータ（０．９３≦Ｒ２≦０．９９）に当てはめることができた。パラメータの範囲は、図１５に示されている。皮質細孔径Ｃｔ．Ｐｏ．Ｄｍが正規化した後方散乱スペクトルの周波数と深さに依存する変動と関連していたが、細孔密度Ｃｔ．Ｐｏ．Ｄｎおよび多孔度は、切片値ａ０およびＡＩＢ振幅と関連していた：
【０１１７】
【数１２】
2020524561.tif 000014
【０１１８】
【数１３】
2020524561.tif 000015
【０１１９】
【数１４】
2020524561.tif 000016
【０１２０】
予想モデル２４１０は、後方散乱パラメータおよびＡＩＢから導出される主成分の手段によってさらに改善することができる。
【０１２１】
モデルの入力パラメータおよび式（１２）〜（１４）を用いた予測値の間の相関を図１６に示す。
【０１２２】
多重焦点スキャンからの音の速度および厚さの検索を図（１４）および（１８）に示す。この方法は、高分解能音響顕微鏡２１０の手段によって測定された低孔径２０１から高孔径２００までの孔形態を表す部位適合パラメータが利用可能であった、１８個のヒト近位大腿骨幹サンプルの設定について実験的に検証された（図２０）。
【０１２３】
骨膜（外側）骨表面の下の２−ｍｍ以内のストライプ内で、皮質多孔度と、中央値の細孔直径と、中央値の断面積と、細孔密度とが得られた。（ＡＩＢｓｌｏｐｅ）との間には、良好な相関（調整Ｒ２＝０．９３）が得られた。しかしながら、この相関は選択された周波数範囲に敏感であり、評価深度さの手動調整を必要とした。０．５〜２ｍｍの固定深度範囲を使用する別の強い相関が、平面フィットアプローチおよび多変量段階的回帰分析を使用して得られた。実際の孔径と予測孔径との間の一致（Ｒ２＝０．８３、ＲＭＳＥ＝２．１４μｍ）を図２０に示す。
【０１２４】
多重焦点スキャンによる圧縮音速および厚さの取戻しについては、以下のセクションで説明する。
【０１２５】
この方法は、有限差分の時間領域の音響伝播のシミュレーションの手段によって数値的に検証された（図６）。４−ｍｍプレートの骨マトリックスの圧縮音速を３５００ｍ／ｓに設定した。固定皮質孔径Ｃｔ．Ｐｏ．Ｄｍ＝４０μｍを用いて、細孔数密度Ｃｔ．Ｐｏ．Ｄｎ∈［１．３ｍｍ−２、．．．、１００ｍｍ−２］を変化させた。得られた多孔度はＣｔＣｔ．Ｐｏ∈［０％、．．．、１９％］であった。８０％の帯域幅を有する２．５ＭＨｚパルスを使用して、送信パルスをモデル化した。３２アレイ要素を用いて、送信焦点ＦＴｘ∈［４ｍｍ−２、．．．、２５ｍｍ］をスキャンした。同じ開きおよび焦点距離を受信集束に使用した。前面および後面のエコー振幅および移動時間は、すべてのデータから取り出すことができる。気孔率の増加に伴う圧縮バルブ波速度の低下は、式（１０）を用いて、パルス移動時間の差分および既知の厚さから決定された。多重焦点アプローチを用いた音の速度の推定は、サンプル厚さの先験的知識を用いて得られた値と有意に異ならなかった。平均相対差は±１．３％であった（図１４）。多孔度［０％〜１９％］の範囲において、皮質骨の厚さは、０．０５ｍｍに相当する１．２％の平均相対誤差で予測された（図１８）。すべての評価について、アポダイゼーション因子はｋａｐ＝０．９とした。
【０１２６】
次に、網状の鈍重な骨における皮質の厚さおよび音の速度の推定の結果について明確にした。
【０１２７】
サンプルは、可変厚さの平行切片に切断され、ヒト脛骨の厚さ値のおおよその範囲をカバーした。厚さおよび音の速度（ＳＯＳ）の基準値は、キャリパおよび平面振動子照射測定を用いて得られた。下記表１と、図２７と、図２８とは、上記のような多重焦点法を用いて得られた基準値（計測値）と一致を示している。
【０１２８】
【表１】
2020524561.tif 000017
【０１２９】
Ｘ線法と比較して、本発明の方法は、以下の利点を有することができる：
・電離放射線への暴露なし、
・イメージングシステムの広範な利用可能性、
・測定されたパラメータと微細構造細孔寸法、すなわち、３０〜８０μｍの範囲の孔径との直接的な関連（これらは、最良の生体内のＨＲｐＱＣＴシステム（最良のシステムの生体内のボクセルのサイズは６１μｍである）であっても解像されない）、
・複数の骨格の場所の測定が可能であること、
・マトリックス剛性および多孔度に関連するバルクの測定、である。
【０１３０】
他のＱＵＳ方法と比較して、本方法は、以下の利点を有し得る：
・専用の骨のＱＵＳハードウェアは必要とせず、
・測定前のプローブ位置決め／再位置決めおよびビーム集束の単純な画像誘導制御を可能にする３Ｄイメージング装置の使用、
・専用の骨のＱＵＳシステムと比較してより精巧で汎用性があるハードウェア、
・骨後方散乱信号の分析に影響を与えない軟組織層変動、
・代表的な皮質骨組織体積（〜１００×５０×４ｍｍ３）の３Ｄマルチアングル体積を獲得し、バルクパラメータの代わりにサブ体積（１×１×１ｍｍ３と推定される）の評価を可能にする単一の測定、
・測定のオペレータ依存性を最小化する３Ｄデータ取得、
・測定されたスペクトルパラメータおよび微細構造の組織の特性の直接的な関連性、
・皮質骨の音速および厚さの直接的、独立的、かつ同時の評価、
・骨リモデリングの複数の生理学的に関連する部位における皮質骨特性の測定、である。
【０１３１】
皮質骨を標的とする任意の他の生体内の方法と比較して、提案された方法は、３０μｍ〜８０μｍの範囲、すなわち、正常な骨リモデリングから病的な骨リモデリングへの移行に関連する範囲の細孔寸法を決定することができる。
【０１３２】
本方法は、新規な薬物（ＢＭＤは、むしろ非感受性である）に対する早期治療応答の生体内のモニタリングのために、または骨に影響を及ぼす他の病状（例えば、透析、糖尿病、サルコペニア、小児骨障害、まれな骨疾患）または投薬副作用（例えば、コルチコステロイド療法、成長ホルモンで治療される小児）の治療の必要性の開始／持続時間を決定するために適用され得る。この方法は、皮質の微細構造特性に敏感な、費用対効果の高い、非イオン化の長手方向診断ツールを提供する。本開示は、次の用途に適用され得る：骨粗しょう症および骨折リスクの非イオン化の費用対効果のある診断、小児患者における骨の健康の非イオン化のモニタリング、および／または骨折リスクのある人々についての皮質骨の健康のモニタリング（高リスク因子、ＢＭＤ測定の適応前）。使いやすく、費用対効果が高く、有害でない方法は、骨の病状の開始の早期診断、およびより短い間隔でのモニタリングを可能にし、したがって、新たな脆弱性骨折の数を減少させる。
【０１３３】
本明細書、特許請求の範囲、および図面に開示された特徴は、単独で、または互いに任意に組み合わせて、実施形態の実現に関連することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】１Ｄ振動子アレイを使用し、送信集束、マルチアングルビームステアリング、振動子アレイに沿った（ｘ方向の）スキャン、およびアレイに垂直な方向の掃引スキャンを行う方法の一実施形態の概略図である。
【図２】照射フォーカシング、ビームステアリング、および（ｘ方向の）振動子アレイに沿ったスキャンを有する１Ｄ線形振動子アレイを使用する方法の一実施形態の概略図である。
【図３】（ｙ方向の）アレイ掃引を有する１Ｄ振動子アレイを使用する方法の別の実施形態の概略図である。
【図４】単一照射受信（ＳＴＲ）シーケンスから記録された、時間分解した後方散乱信号である。
【図５】波数ｋと散乱体の半径ａとの積ｋ・ａに関する音響後方散乱の強度を表す後方散乱断面である。
【図６】皮質後方散乱の数値モデルである。骨モデルは、８０μｍの直径および５％の多孔度を有する細孔を含む。
【図７】固定多孔度（Ｃｔ．Ｐｏ＝３％）および可変孔直径についての数値モデルから得られた正規化した後方散乱スペクトルである。
【図８】検出された表面反射を有する個々のＢ−モード画像である；
【図９】図４に示すＳＴＲシーケンスの受信ビーム形成；印加された位相シフトは、等しい深度から到着するエコーを整列させ；垂直線が、骨表面反射の飛行時間に対応する。
【図１０】単一の受信チャネルについての深度依存の信号解析であって、受信信号の小さい部分がハニングウィンドウ（太い部分）を使用してゲートされ、ゲートは骨表面反射の飛行時間の前に１．５ゲート長で開始し、分析の深度に対応する時間（例えば、４ｍｍ）で終了する信号を通ってスライドし、ゲート長はパルス持続時間の２．５倍であるべきであり、ゲートオーバーラップは、少なくとも５０％であるべきである。
【図１１】単一の受信チャネルに対する時間ゲート信号の深度依存のスペクトル解析である。
【図１２】小さなビーム傾斜および鏡面反射のゲーティングを有するＳＴＲから得られる代表的な基準スペクトルである。
【図１３】小さなビーム傾斜および別個のゲート位置に対するスペクトルを平均化を有するＳＴＲから得られた標準化された深度依存の正規化した後方散乱スペクトルを表す。
【図１４】音の速度の低下（固定組織基質特性について：横弾性係数ｃ１１＝２３．７ＧＰａ、質量密度ρ＝１．９３ｇ／ｃｍ３）は、数値シミュレーションから得られた多孔度の増加に伴って低下した。塗りつぶされたドットは、４ｍｍの既知の皮質骨の厚さで計算される。中空ドットは、多重焦点アプローチを使用して計算される。
【図１５】パラメトリック数値シミュレーション研究から得られた正規化した後方散乱スペクトルのパラメータａ０、ａｚ、ａｆの範囲である。
【図１６】孔径、多孔度、および細孔密度のモデルと、後方散乱パラメータから予測されるそれらの対応する値との間の相関である。
【図１７】多重焦点アプローチを用いた前面（実線）および後面の反射（−−：０％の多孔度；−．−：１３％の多孔度）の追跡の代表的な結果；星は推定共焦点位置を示し；描写の目的のために、個々の線はそれぞれの共焦点強度に正規化されている。
【図１８】多重焦点アプローチを用いた種々の多孔度についての（４ｍｍの固定された厚さについての）厚さ推定の精度である。
【図１９】代表的な深度依存ＡＩＢ：ｚ＝０ｍｍにおけるＲ１は、外骨表面からの鏡面反射に対応する。正規化後の数値は０ｄｂであり、ｚ〜２．９ｍｍの距離で、第２の小さなピークＲ２が見られ、これは内骨界面からの反射に対応する；これらの２つのピークの間で、ＡＩＢのスムーズな低下は、内孔から後方散乱された信号から生じ；深度依存の勾配（ＡＩＢｓｌｏｐｅ）がこれらのピークの間の範囲、例えば０．５〜２ｍｍでの線形回帰によって得られる。
【図２０】左：セグメント化された音響顕微鏡の画像は、中央孔の直径に極端な差を伴う２つのサンプル（外骨表面の下の２ｍｍストライプのみを評価した）を示し、右：実際の孔径および予測される孔径の間の優れた相関は、本方法の部位適合評価と、ＳＡＭデータと、非線形多変量回帰分析とによって得られた。
【図２１】左：セグメント化された音響顕微鏡の画像は、ヒト近接大腿骨幹の断面を示し（皮質細孔は灰色で示される）、右：本発明の方法によって測定された、同じ領域の外表面輪郭の３Ｄ再構成であり、ここで、灰色値は表面傾斜を表す。
【図２２】測定準備のフローチャートである。
【図２３】多重角度スキャンのフローチャートである。
【図２４】データ処理のフローチャートである。
【図２５】多重焦点スキャンのフローチャートである。
【図２６】多重焦点データ処理のフローチャートである。
【図２７】測定されたＳＯＳに依存した多重焦点の音の速度（ＳＯＳ）のグラフ表示である。
【図２８】測定された厚さに依存した多重焦点の骨の厚さのグラフ表示である。
【図１】
2020524561.tif 000018
【図２】
2020524561.tif 000019
【図３】
2020524561.tif 000020
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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