(57)【要約】  本発明は、ある種の血管および/または動脈の合併症の原因となるプロセスの1つまたは複数をモジュレートし、阻止し、および/または防止するために用いられる熱および熱に基づく処置を提供する。
2020512151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動脈および/または血管の合併症を処置しまたは防止する方法であって、それを必要とする対象の動脈および/または血管の組織に熱処理を適用することを含む、方法。
【請求項２】
動脈および/または血管の合併症を処置しまたは防止する方法における使用のための熱処理であって、前記方法は、それを必要とする対象の動脈および/または血管の組織に熱処理を適用することを含む、使用のための熱処理。
【請求項３】
動脈および/または血管の合併症が心血管系疾患、末梢動脈疾患、および/または末梢血管疾患である、請求項1の方法または請求項2の使用のための熱処理。
【請求項４】
動脈および/または血管の組織が、疾患を有するおよび/または損傷を受けた動脈および/または血管の組織である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項５】
動脈および/または血管の合併症が、アテローム性硬化症、狭窄、および再狭窄を含むこれらのための既存の処置に付随する合併症または影響からなる群から選択される疾患および/または状態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項６】
それを必要とする対象が、血管または動脈の合併症に罹患した、または罹患しやすい、および/または罹患素因を有するヒトまたは動物の対象である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項７】
それを必要とする対象が、
(i)心血管系疾患、
(ii)アテローム性硬化症、
(iii)狭窄、
(iv)動脈/血管の閉塞、および
(v)(i)〜(iv)のいずれか1つを受けやすくもしくは罹患しやすい
からなる群から選択される1つまたは複数になっている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項８】
それを必要とする対象がステントを装着している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項９】
熱が約30℃〜約60℃の温度で印加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１０】
温度が約43℃〜約50℃の温度で印加される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１１】
熱処理または選択された温度が約1秒〜5分の間のいずれかの時間に渡って印加される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１２】
熱処理または選択された温度が約15秒〜約180秒の間のいずれかの時間に渡って印加される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１３】
熱処理を適用するためにマイクロ波エネルギーを用いる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１４】
マイクロ波エネルギーが約500MHz〜約200GHzの周波数を有する、請求項13に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１５】
マイクロ波エネルギーが約5GHz〜約15GHzの周波数を有する、請求項13または14に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１６】
マイクロ波エネルギーが約1W〜約20Wの間のいずれかの出力で送達される、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項１７】
マイクロ波エネルギーが約2W、約3W、約4W、約5W、約6W、約7W、約8W、約9W、約10W、約11W、約12W、約13W、約14W、約15W、約16W、約17W、約18W、または約19Wの出力で送達される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
新生内膜および/または付随する平滑筋細胞増殖を処置しまたは防止する方法であって、新生内膜を呈示しまたは受けやすくおよび/もしくは罹患しやすい血管を、新生内膜および/または付随する平滑筋細胞増殖を処置しまたは防止するために十分な温度および時間で熱に供することを含む、方法。
【請求項１９】
新生内膜および/または付随する平滑筋細胞増殖を処置しまたは防止する方法における使用のための熱処理であって、前記方法が、新生内膜を呈示しまたは受けやすくおよび/もしくは罹患しやすい血管を、新生内膜および/または付随する平滑筋細胞増殖を処置しまたは防止するために十分な選択された温度および時間で熱処理に供することを含む、使用のための熱処理。
【請求項２０】
熱が約30℃〜約60℃の温度で印加される、請求項18または19に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２１】
温度が約43℃〜約50℃の温度で印加される、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２２】
選択された温度が約1秒〜5分の間のいずれかの時間に渡って印加される、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２３】
選択された温度が約15秒〜約180秒の間のいずれかの時間に渡って印加される、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２４】
熱処理を適用するためにマイクロ波エネルギーを用いる、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２５】
マイクロ波エネルギーが約500MHz〜約200GHzの周波数を有する、請求項24に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２６】
マイクロ波エネルギーが約5GHz〜約15GHzの周波数を有する、請求項24または25に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２７】
マイクロ波エネルギーが約1W〜約20Wの間のいずれかの出力で送達される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２８】
マイクロ波エネルギーが約2W、約3W、約4W、約5W、約6W、約7W、約8W、約9W、約10W、約11W、約12W、約13W、約14W、約15W、約16W、約17W、約18W、または約19Wの出力で送達される、請求項24〜27のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項２９】
新生内膜過形成を処置し、防止し、阻止し、および/またはモジュレートする方法であって、新生内膜過形成を呈示しまたは受けやすくおよび/もしくは罹患しやすい血管を、新生内膜過形成を処置し、防止し、阻止し、および/またはモジュレートするために十分な温度および時間で熱に供することを含む、方法。
【請求項３０】
新生内膜過形成を処置し、防止し、阻止し、および/またはモジュレートする熱処理方法であって、新生内膜過形成を呈示しまたは受けやすくおよび/もしくは罹患しやすい血管を、新生内膜過形成を処置し、防止し、阻止し、および/またはモジュレートするために十分な温度および時間で熱に供することを含む、熱処理方法。
【請求項３１】
アテローム性硬化症および/またはそれに付随する1つまたは複数の症状、影響、および/または合併症を処置しおよび/または防止する方法であって、血管のアテローム性硬化組織に熱処理を適用することを含む、方法。
【請求項３２】
アテローム性硬化症および/またはそれに付随する1つまたは複数の症状、影響、および/または合併症を処置しおよび/または防止する方法における使用のための熱処理であって、前記方法が血管のアテローム性硬化組織に熱処理を適用することを含む、使用のための熱処理。
【請求項３３】
熱が約30℃〜約60℃の温度で印加される、請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項３４】
温度が約43℃〜約50℃の温度で印加される、請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項３５】
選択された温度が約1秒〜5分の間のいずれかの時間に渡って印加される、請求項29〜34のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項３６】
選択された温度が約15秒〜約180秒の間のいずれかの時間に渡って印加される、請求項29〜35のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項３７】
熱処理を適用するためにマイクロ波エネルギーを用いる、請求項29〜36のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項３８】
マイクロ波エネルギーが約500MHz〜約200GHzの周波数を有する、請求項37に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項３９】
マイクロ波エネルギーが約5GHz〜約15GHzの周波数を有する、請求項37または38に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項４０】
マイクロ波エネルギーが約1W〜約20Wの間のいずれかの出力で送達される、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項４１】
マイクロ波エネルギーが約2W、約3W、約4W、約5W、約6W、約7W、約8W、約9W、約10W、約11W、約12W、約13W、約14W、約15W、約16W、約17W、約18W、または約19Wの出力で送達される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法または使用のための熱処理。
【請求項４２】
マイクロ波源を含む、改変されたバルーンカテーテル。
【請求項４３】
マイクロ波アンテナを含む、改変されたバルーンカテーテル。
【請求項４４】
アテローマおよび/またはアテローム性硬化プラークの内部もしくはその近傍における免疫応答を活性化しおよび/またはプライミング/準備する方法であって、アテローマおよび/またはアテローム性硬化プラークに熱処理を適用することを含む、方法。
【請求項４５】
アテローマおよび/またはアテローム性硬化プラークの内部もしくはその近傍における免疫応答を活性化しおよび/またはプライミング/準備する方法における使用のための熱処理であって、前記方法がアテローマおよび/またはアテローム性硬化プラークに熱処理を適用することを含む、熱処理。
【請求項４６】
免疫応答が、アテローマ、アテローム性硬化プラーク、または細胞を、前記熱処理に曝露されていないアテローマ、アテローム性硬化プラーク、または細胞と比較して薬学的活性薬剤の作用をより受けやすくする、請求項44または45に記載の方法または熱処理。
【請求項４７】
薬学的活性薬剤が全身性の薬学的活性薬剤である、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法または熱処理。
【請求項４８】
薬学的活性薬剤が局所的作用を有する薬剤である、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法または熱処理。
【請求項４９】
マイクロ波源が約500MHz〜約200GHzの周波数を有するマイクロ波エネルギーを放射しまたは生成する、請求項42または43に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５０】
マイクロ波源が約5GHz〜約15GHzの周波数を有するマイクロ波エネルギーを放射しまたは生成する、請求項42、43または49に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５１】
マイクロ波エネルギーが約1W〜約20Wの間のいずれかの出力で放射されまたは生成される、請求項42、43、49または50に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５２】
マイクロ波エネルギーが約2W、約3W、約4W、約5W、約6W、約7W、約8W、約9W、約10W、約11W、約12W、約13W、約14W、約15W、約16W、約17W、約18W、または約19Wの出力で放射されまたは生成される、請求項42、43、49〜51のいずれか一項に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５３】
マイクロ波源が約30℃〜約60℃の温度で熱を組織に送達することができる、請求項42、43、49〜52のいずれか一項に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５４】
マイクロ波源が約43℃〜約50℃の温度で熱を組織に送達することができる、請求項42、43、49〜53のいずれか一項に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５５】
マイクロ波源が連続的またはパルス状のマイクロ波エネルギーを放射しまたは生成する、請求項42、43、49〜54のいずれか一項に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５６】
マイクロ波源が約1秒〜5分の間のいずれかの時間に渡ってマイクロ波エネルギーを放射する、請求項42、43、49〜55のいずれか一項に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５７】
マイクロ波源が約15秒〜約180秒の間のいずれかの時間に渡ってマイクロ波エネルギーを放射する、請求項42、43、49〜56のいずれか一項に記載の改変されたバルーンカテーテル。
【請求項５８】
(i)動脈および/または血管の合併症を処置しまたは防止するため、
(ii)アテローマおよび/またはアテローム性硬化プラークの内部もしくはその近傍における免疫応答をプライミング/準備するため、
(iii)アテローム性硬化症および/またはそれに付随する1つまたは複数の症状、影響、および/または合併症を処置しおよび/または防止するため、
(iv)新生内膜および/または付随する平滑筋細胞増殖を処置しまたは防止するため、
(v)動脈および/または血管の合併症を処置しまたは防止するため、
(vi)心血管系疾患を処置しまたは防止するため、
(vii)アテローム性硬化症を処置しまたは防止するため、
(viii)狭窄を処置しまたは防止するため、ならびに
(ix)動脈/血管の閉塞を処置しまたは防止するための、
請求項42、43、49〜57のいずれか一項に記載のマイクロ波エネルギーまたは改変されたバルーンカテーテルの使用。
【請求項５９】
マイクロ波エネルギーが約500MHz〜約200GHzの周波数を有するマイクロ波エネルギーである、またはバルーンカテーテルのマイクロ波源が、約500MHz〜約200GHzの周波数を有するマイクロ波エネルギーを放射しまたは生成する、請求項58に記載の使用。
【請求項６０】
マイクロ波エネルギーが約5GHz〜約15GHzの周波数を有するマイクロ波エネルギーである、またはバルーンカテーテルのマイクロ波源が、約5GHz〜約15GHzの周波数を有するマイクロ波エネルギーを放射しまたは生成する、請求項58または59に記載の使用。
【請求項６１】
マイクロ波エネルギーが、約1W〜約20Wの間のいずれかの出力で放射または生成されるマイクロ波エネルギーであるか、またはバルーンカテーテルのマイクロ波源が、約1W〜約20Wの間のいずれかの出力でマイクロ波エネルギーを放射しまたは生成する、請求項58〜60のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
マイクロ波エネルギーが約2W、約3W、約4W、約5W、約6W、約7W、約8W、約9W、約10W、約11W、約12W、約13W、約14W、約15W、約16W、約17W、約18W、または約19Wの出力で用いられ、放射され、または生成される、請求項58〜61のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
マイクロ波エネルギーまたはマイクロ波源が約30℃〜約60℃の温度で熱を組織に送達する、請求項58〜62のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６４】
マイクロ波エネルギーまたはマイクロ波源が約43℃〜約50℃の温度で熱を組織に送達する、請求項58〜63のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、たとえばアテローム性硬化症、ステント内再狭窄、末梢動脈疾患および末梢血管疾患を含む血管および/または動脈の合併症の処置、防止および/またはモジュレーションに適用することができる方法、装置(デバイス)、および使用を記載する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性硬化症は、脂質、コレステロール結晶および石灰化したプラークの集積に対する血管(特に動脈)内の炎症性応答によって主に引き起こされる症候群である。処置しなければ、これらの血管は堆積した脂質、コレステロール結晶およびプラークの集積によって、または血栓の形成および引き続く破裂によって閉塞されることがある。血栓の破裂は、アテローム性硬化プラークの部位においてまたはさらなる下流において凝血塊をもたらし、それにより、頸動脈の場合には脳梗塞(卒中)、罹患したところが心動脈である場合には心臓発作として一般に知られている急性心筋梗塞(MI：myocardial infarction)を引き起こすことがある。
【０００３】
アテローム性硬化を回復させる既知の治療は存在しない。介入によって進展の速度を遅くし、たとえば血圧、ダイエット、および生活様式の管理等の非介入的方法を通して後続事象のリスクを低減することができる。たとえば、コレステロールのレベル、血圧、および血液凝固のリスクを低減するための薬理学的な介入を行うことはでき、グラフト血管を用いて罹患したエリアをバイパスする物理的な介入を行うことはできる。しかし、心臓の場合にはこれは複雑な手術である。
【０００４】
STセグメントの上昇が観察される心電図と共に心筋梗塞が診断されれば、これは冠動脈血管形成術(経皮経管冠動脈血管形成術(PTCA：percutaneous transluminal coronary angioplasty)としても知られている)によって処置される緊急の状態を表している。これもアテローム性硬化症によって引き起こされる安定した狭心症の患者の場合には、この手技は待機的手術によっても行われる。PTCAでは、鼠蹊部、手首、または腕の切開を通して動脈に挿入されるカテーテルを用いる。局所麻酔の下にリアルタイムX線造影を用いて、罹患した冠動脈にカテーテルを導く。カテーテルが配置されたら、罹患した冠動脈の長さに沿って細いワイヤを導き、小さなバルーンを動脈の罹患した部分に送達する。次いでこのバルーンを流体で膨張させて動脈の内径を拡大し、炎症およびプラークを平坦化することによって病変部位をリモデリングする。膨張圧を1分程度維持した後、バルーンをつぶし、管腔の内径の損失を少なくして病変部位に血液を流すことができる。薬剤溶出表面または切断要素等の特徴を有さないバルーンを用いるPTCAは、「通常の旧式バルーン血管形成術（Plain Old Balloon Angioplasty）」あるいはPOBAとして知られている。
【０００５】
自然の弾力的はね返りのため、PTCAは長期に継続する解決策ではなく、多くの場合に閉塞の再形成または流れへの抵抗が経験されている。金属メッシュチューブ、即ちステントによる物理的な支持の恒久的な付加でPTCAを補強することが多く、通常、経皮冠動脈介入(PCI：percutaneous coronary intervention)と称されている。ステントの材料は未コート(いわゆる裸の金属ステント(BMS：bare metal stent))でもよく、または表面上に薬理学的に活性なポリマーを有してもよい(薬剤溶出ステント(DES：drug eluting stent)と称される)。
【０００６】
しかし、血管壁に異物を埋め込むことは刺激を生じ、その炎症応答は、管腔内への増殖が血流を制限するという意味で初期のアテローム性硬化症と同様となる可能性があり、他の介在環境要素に応じて装着後数か月または数年でステントの有益性は損なわれる。この管腔の損失はステント内再狭窄(ISR：in-stent restenosis)と称される。ある種の細胞の増殖型を阻止し局所の免疫応答を抑制することによってISRのリスクを低減するように、DESの活性コーティングが設計される。
【０００７】
心臓から離れた身体の他の動脈のアテローム性硬化症も、同じ病因論に従い得る。バルーンおよびステントの同じ方法論で処置されるエリアには、頸動脈、大動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、および脛骨動脈が含まれる。動脈のみが罹患している場合には、状態は末梢動脈疾患(PAD：peripheral arterial disease)と称されるが、静脈も罹患している場合には、その状態は末梢血管疾患(PVD：peripheral vascular disease)と称される。心臓の病例で閉塞の下流の筋肉が影響を受け狭心症およびMIをもたらすのと同様に、酸素化された血液が不足して脳または脚が損傷を受け、それぞれ脳卒中または壊疽を引き起こすことがある。先進国では75歳以上の人々の20%が罹患している。
【０００８】
アテローム性硬化症のプラークの始動および引き続く数年にわたる増殖を媒介するプロセスには、平滑筋細胞、内皮細胞、単球由来のマクロファージ、およびアテローマの中に存在するサイトカインと炎症メディエーターの群の複雑な相互作用が関与している。マクロファージはアテローム性硬化症の全ての段階における重要な成分として知られている。しかし、活性化されたマクロファージの集団は機能的に区別されるサブセットを有する2つの表現型からなっている。M1(TLRリガンドおよびIFN-γによって刺激される)は炎症促進性として知られており、一方M2(IL-4またはIL-13によって刺激される)はIL-10因子を産生することにより抗炎症性である。2つの型の比は病変の進行の間に変動し、変換も起こることが知られている(Solanki、2017)。
【０００９】
トラップされた高コレステロールのリポタンパク質のために、マクロファージが動脈壁に動員される。初期段階の病変はマクロファージのファゴサイトーシスおよび少量の保持されたリポタンパク質の除去を呈示する。しかし、この「エフェロサイトーシス」プロセスは効果的でなくなり、適応しないマクロファージのアポトーシスサイクルは、アテローマを持続させ引き続いて進展させることの核心となる。アポトーシス小体の蓄積は、主として二次壊死による壊死性コアの成長、泡沫細胞の形成、およびリポタンパク質も停滞したマクロファージも除去できないという複合した能力喪失に対処できないさらなる炎症性応答の誘起をもたらす。
【００１０】
アテローム性硬化病変の進展を停止し、および/またはその退縮を誘起さえすることは、極めて望ましい目標である。臨床的設定においてアテローマを除去する試みは、PTCAの装置を用いて穿孔または切削を行う機械的な方法に焦点が当てられてきた。プラークの集積を回復させるために多くの薬理学的経路が検討されている。遊離の循環コレステロール脂質の量を低下させることにより、身体が平衡に戻り、アテローマ内の脂質を除去することにおいて免疫系がより効果的になるので、血管内のプラーク負荷の成長速度を低減させ、その大きさを縮小することができる。このプロセスの有効性はアテローム性硬化症の進行の段階によって影響され、より早い処置ほどより効果的である。
【００１１】
感染源、環境ストレス、ある種の医薬、悪性疾患等と闘うための宿主の防御機構の一部として身体の免疫系によって誘発される急性炎症性応答によって、発熱が引き起こされる。発熱は自発的な腫瘍退縮に密接に相関していることも見出されてきた。種々の状態を処置するために患者の体温を意図的に上昇させることは、18世紀以来実施されてきた(Zhang Hua-Gang, 2008)。近年、がんを処置するために、前後の他の確立された手法(放射線および化学)と併用したハイパーサーミア（温熱療法）(HT：hyperthermia)が多くの大学病院で大規模に用いられてきた。基本的に、HTは能動的または受動的であり得る。能動的HTでは、細菌毒素を用いて、またはサイトカインに影響を与えることによって、体温を上昇させ、即ち発熱を誘起させる。あるいは、受動的HT(より一般的)はエネルギーの消散によって外部から熱を導入することを含む。さらに、HTは全身HT、表面HT、局所領域HT、潅流HT、および間質HTに分類することができる(Celcius, 2017)。人体に対するHTの主な効果は、先天的免疫系および適応免疫系を中心にするものである。
【００１２】
身体的または環境的影響による種々の組織のストレスまたは損傷に応答してヒートショックタンパク質(HSP：heat shock proteins)が産生されることが確立されている。ヒートショックタンパク質は、細胞が高温または他のストレスに曝されたときに発現が増加する、機能的に関連するタンパク質のクラスである。ヒートショックタンパク質は、損傷を受けたタンパク質の再折り畳みを助けることによって、他のストレス源から、またはさらなる損傷に対して、細胞を保護し得ることが示唆されてきた(Fink, 1999; Jaattela, 1999)。ヒートショックタンパク質は抗原の提示、ステロイド受容体の機能、細胞内交通、核受容体結合、およびアポトーシスにも関与している。典型的には、41℃を超えるヒートショック温度に細胞を曝すことによって、ヒートショック因子(HSF：heat shock factor)が過渡的に活性化される。そのDNA結合活性は増大し、一定となり、消散して、その間にHSPの細胞内レベルが増加する。HSPは細胞内タンパク質として分類されるが、細胞外環境にも見出され、したがってこれは二重の機能を有する。
【００１３】
細胞内HSPは細胞保護機能を有し、それにより細胞は致死的条件において生存することができる。細胞内HSPはIL-10の分泌を増加させ、炎症促進性サイトカインの産生を阻止することができ、即ち抗炎症効果を示す。細胞内HSPは樹状細胞(DC)等の他の細胞の活性化、成熟、および生存を低減する。ミトコンドリアからのアポトーシス誘起因子等のアポトーシス促進因子の放出を防止することを含む、HSPの他の抗アポトーシス機能が報告されてきた。
【００１４】
細胞外HSPは、複雑な方法で免疫系と相互作用する。遊離形の細胞外HSPがたとえば血漿中に存在し、または膜結合であることもあり、いずれも免疫応答を媒介し、HSPのファミリー(分子量)および細胞の環境に応じて免疫機能に正または負の影響を与える。さらに、HSP70は抗原との結合および免疫系への抗原の提示に関与している(Multhoff, 2007; Vega et al., 2008)。
【００１５】
電磁場の生理学的加熱効果の研究により、高周波マイクロ波エネルギー(500MHz〜200GHzに存在する)によって組織内の特定のヒートショックタンパク質のレベルが熱的に上昇することが示されてきた。たとえば加熱されていない対照と比較して加熱された外側広筋でHSP90、HSP72、HSP27のレベルが有意に高いことを教示するOgura, British Journal of Sports Medicine 41, 453-455 (2007)およびウサギ軟骨におけるインビボのHSP70の発現が中程度のレベルのマイクロ波出力(20〜40W)の印加とともに上昇することを教示するTonomura, et al., J Orthop Res. 26(1), 34-41 (2008)を参照されたい。
【００１６】
ハイパーサーミアは二次リンパ組織において重要な接着分子の発現をも増加させる。さらに、ハイパーサーミアはリンパ球に直接作用して、その接着特性を改善することもできる。ハイパーサーミアは、恒常性ケモカイン類、および、HSP転写因子による調節に基づいて古典的HSPであることが提案されてきたある種の炎症性ケモカイン類の血管内呈示を増大させる(Skitzki 2009)。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、熱および熱に基づく処置がある種の血管および/または動脈の合併症の原因となるプロセスの1つまたは複数をモジュレートし、阻止し、および/または防止するために用いられ得るという発見に基づいている。
【００１８】
用語「血管および/または動脈の合併症」には、たとえば動脈および一般的な血管系に影響する疾患および状態が含まれ得る。この型の疾患および/または状態は一般に「心血管系の疾患および/または状態」として分類される。たとえば、用語「血管および/または動脈の合併症」は、アテローム性硬化症、狭窄、再狭窄、ステント内再狭窄、血管閉塞(プラーク、凝血、または血栓の存在による)等の疾患、状態、および/または合併症を包含し得る。
【００１９】
したがって、本明細書に記載した装置、方法、および使用は、たとえばアテローム性硬化症またはそれに付随する疾患もしくは状態に罹患した、罹患しやすい、および/または罹患素因を有する対象を含む、心臓血管系の疾患および/または状態に罹患した、罹患素因を有する、および/または罹患しやすい対象において特に用途が見出されよう。
【００２０】
ある場合には、既存の処置(たとえば血管形成術およびステントに基づく処置)は、代わりの、追加の、および/もしくはさらなる合併症ならびに/または有害事象(再狭窄等)をもたらす。本明細書に記載した技術は、これらの処置のいずれかに付随する全ての合併症および/または状態の処置、防止、およびモジュレーションに等しく適用することができる。
【００２１】
例として、動脈/血管合併症(たとえば閉塞した動脈または血管)の影響および/または症状は、たとえばバルーン血管形成術および/またはステント型手技(裸の金属ステント(BMS)および薬剤溶出ステント(DES)を用いる手技を含む)によって処置することができる。しかし、得られる利点および救済は長続きしないことが多く、処置が再狭窄等の他の合併症につながることがある。再狭窄はよくある現象であり、本質的には狭窄の再発であって、血管が狭小化し、血流が制限される。したがって、狭小化したまたは閉塞した血管の管腔をリモデリングしまたは広くするためにステントを用いることはできるが、再狭窄は頻度が高く挫折感を与える副作用である。
【００２２】
ステントの装着後の再狭窄は、ステント内再狭窄(ISR)と称されることが多い。バルーン血管形成手技の後の再狭窄は、血管形成術後再狭窄(PARS：post-angioplasty restenosis)と称することができる。
【００２３】
上述のように、この型の手技は、閉塞した血管の管腔を強制的に拡大するか、あるいはアテローム性硬化プラークを処置するために用いられるバルーン血管形成術の場合には、拡幅化を達成してブロックを低減させるためにプラークを押しつぶし、もしくはリモデリングする。しかし、これらの手技の全ては、血管壁に刺激、損傷、または傷害をもたらし得る。これが次には刺激、出血、血栓、凝血形成、および不適切な(または炎症性の)免疫応答等のいくつかの即時的な影響をもたらし得る。これらの影響のいずれかまたは全ては、さらなる血管の狭小化または閉塞をもたらし得る。後に、多くの場合かなりの時間の後に、平滑筋細胞の増殖(新生内膜過形成(NIHA：neointimal hyperplasia))が起こることがあり、これも再狭窄をもたらすことがある。
【００２４】
したがって、多くの動脈および/または血管の合併症(狭窄、再狭窄、および/またはステント内再狭窄を含む)の原因となる生物学的機構は多様であり、複雑である。しかし、理論に縛られることを望むものではないが、これらの合併症は免疫応答(炎症性および他のサイトカイン/細胞に基づく応答を含む)、細胞増殖事象(平滑筋細胞の増殖または新生内膜(媒体層における平滑筋細胞の増殖)を含む)、傷害(たとえばある種の手術手技によって引き起こされる)および/または疾患の結果として起こり得ることが示唆される。
【００２５】
本開示は、いずれの形態の再狭窄等の、動脈および/または血管の合併症に付随する、またはこれらをもたらしもしくは引き起こす、これらの事象、プロセス、および経路の1つまたは複数の防止、処置、および/またはモジュレーションに適用することができる装置(またはデバイス)、方法、および使用を提供する。しかし、本明細書に記載した装置、方法、および/または使用は、いずれの形態の末梢動脈/血管疾患(PA/VD)および/または身体の他の部分における関連しまたは付随する状態(たとえば脳、腎、肝、および眼等の臓器の中またはその近位の動脈および/または血管で起こるこれらの合併症を含む)にも適用することができる。たとえば、本明細書に記載した技術は、これらに付随する疾患および/もしくは状態、症状、および/もしくは影響、または頸動脈、大動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、および脛骨動脈の1つまたは複数における手術介入および/または処置から生じる合併症の処置および/または防止に利用することができる。
【００２６】
本明細書に記載した装置、方法、および使用は、たとえばアテローム性硬化症等の心血管系の疾患および/または状態の処置のための既存の手技を改善し、増強し、または補助するために用いることもできる。したがって、装置、方法、および使用は、既存の処置および手技とともに、同時に、またはこれと並行して、利用することができる。
【００２７】
本開示は動脈および/または血管の合併症を処置しまたは防止する方法を提供し、前記方法はそれを必要とする対象の動脈および/または血管の組織に熱処理を適用することを含む。
【００２８】
本明細書を通して、用語「含む」は、本発明の実施形態が言及した特徴を「含む」ことを意味するために用いられ、したがって他の特徴をも含み得ることに留意されたい。しかし、本発明の文脈においては、用語「含む」は、本発明が関連する特徴「から本質的になる」か、関連する特徴「からなる」実施形態をも包含し得る。
【００２９】
動脈および/または血管の合併症は、いずれの形態の心血管系疾患、末梢動脈疾患、および/または末梢血管疾患であってもよい。
【００３０】
動脈および/または血管の組織は、疾患を有するおよび/または損傷を受けた動脈および/または血管の組織であってよい。
【００３１】
「動脈および/または血管の合併症」は、たとえばアテローム性硬化症、狭窄、および/または、たとえば全ての形態の再狭窄を含むこれらのための既存の処置に付随する何らかの合併症または影響等の、疾患および/または状態の形態をとり得る。
【００３２】
それを必要とする対象は、血管または動脈の合併症に罹患した、または罹患しやすい、および/または罹患素因を有するいずれのヒトまたは動物の対象であってもよい。したがって、対象は心血管系疾患、アテローム性硬化症、ある形態の狭窄または動脈/血管の閉塞に罹患しているか、および/またはこれらに罹患しやすくもしくは罹患素因を有する(または罹患が疑われる)者であり得る。対象は、ある形態の血管および/または動脈の合併症を補正しまたは処置するためのある形態の手術手技を受けた者であり得る。対象はある形態のステントを装着していてよい。手術手技は本開示の方法の前のいつかに行われていてよく、および/または本明細書に概略を示した方法の1つまたは複数と同時に(または組み合わせてもしくはともに)実施されてもよい。あるいは、手術手技は本開示の方法の後、たとえば直後に実施されてもよい。
【００３３】
本開示は、新生内膜および/または付随する平滑筋細胞の増殖を処置しまたは防止する方法を提供し、前記方法は新生内膜を呈示しまたはそれに罹患しやすいもしくは罹患素因を有する血管を、新生内膜および/または付随する平滑筋細胞の増殖を処置しまたは防止するために十分な温度および時間で熱に供することを含む。当業者であれば、血管内の平滑筋細胞の増殖および移動が、血管(動脈その他を含む)の壁の肥厚化および管腔スペースの減少または低減をもたらし得ることが認識されよう。新生内膜を阻止しまたは低減することによって、それに付随するいかなる引き続く血管の狭小化または閉塞をも低減することが可能となり得る。血管周囲の組織の層の中の平滑筋細胞の増殖(その血管の狭小化をもたらし得る)は、新生内膜過形成と称し得る。
【００３４】
したがって、新生内膜過形成を処置し、防止し、阻止し、および/またはモジュレートする方法が提供され、前記方法は、新生内膜過形成を呈示しまたはそれに罹患しやすくおよび/もしくは罹患素因を有する血管を、新生内膜過形成を処置し、防止し、阻止し、および/またはモジュレートするために十分な温度および時間で熱に供することを含む。
【００３５】
本出願を通して、用語「モジュレートする」は、本明細書に記載した方法、装置、および/または使用がある種の血管および/または動脈の合併症に何らかの効果を有することを意味するために用いられることに留意されるべきである。用語「モジュレートする」は、記載した方法、使用、および/または装置が前記合併症および/またはそれに付随するいずれかのプロセスもしくは経路を増強し、刺激し、および/または阻止することができることを意味すると解釈されるべきである。したがって、新生内膜過形成をモジュレートするために用いられる熱処理に基づく方法の場合には、本方法は新生内膜過形成および/またはそれに付随するいずれかのプロセスまたは経路を阻止し、低減し、または抑制し得る。
【００３６】
アテローム性硬化症および/またはそれに付随する1つまたは複数の症状、影響、および/または合併症を処置しおよび/または防止する方法がさらに提供され、前記方法は血管のアテローム性硬化組織に熱処理を適用することを含む。用語「アテローム性硬化組織」は、たとえばアテローマまたはアテローム性硬化病変/プラークを含むアテローム性硬化症の症状を呈示する血管のいずれかの領域または部分を包含し得る。用語「アテローム性硬化組織」は、アテローム性硬化症の部位の上流または下流に位置する無症状の組織を含んでよい。熱処理は、それを必要とする対象のアテローム性硬化症を処置しおよび/または防止するために適切な温度および時間で適用され得る。
【００３７】
本発明の方法は、狭窄または再狭窄の形態を処置し、防止し、またはモジュレートするためにさらに用いられ、前記方法は、狭窄または再狭窄を有していると診断された、および/またはこれらを受けやすくおよび/または罹患しやすい動脈または血管に熱処理を適用することを含む。当業者であれば、狭窄および/または再狭窄は、たとえばX線に基づく手技(たとえばCTスキャンその他)、超音波(心エコー図型の手技で適用される)、磁気共鳴造影(MRI、造影剤を用いてもよい(磁気共鳴血管造影))を含む種々の異なった方法で検出しおよび/または診断することができることを認識するであろう。本明細書で用いる用語「再狭窄」は、ステント内狭窄(ISR)を包含することに留意されたい。
【００３８】
利用すべき熱処理は、血管および/または動脈の合併症を処置しまたは防止するために適切な温度および期間の、熱の印加を含み得る。
【００３９】
熱は約30℃〜約60℃の温度で印加してよい。たとえば、熱は約43℃〜約50℃の間のいずれかの温度で印加してよい。熱は約31℃、約32℃、約33℃、約34℃、約35℃、約36℃、約37℃、約38℃、約39℃、約40℃、約41℃、約42℃、約43℃、約45℃、約46℃、約47℃、約48℃、約49℃、約50℃、約51℃、約52℃、約53℃、約54℃、約55℃、約56℃、約57℃、約58℃、約59℃の温度(±0.5℃)を含む、これらの範囲のいずれかの温度において印加され得る。
【００４０】
本明細書に記載した方法は単一の特定の温度を用いてもよいが、本方法はその代りに2つ以上の異なった温度を用いまたは利用してよい。実際、熱を印加している間に、温度は第1の温度から1つまたは複数の他の温度に変動してよい。たとえば、本方法は2つ以上の所定の温度の送達を含んでもよく、または第1の温度と第2の温度との間の一定のまたは調節された温度上昇を含んでもよい。
【００４１】
温度は、約1秒〜5分の間のいずれかの時間を含む適切な時間に渡り印加され得る。たとえば、選択された温度が約5秒、10秒、15秒、20秒、および30秒から約1分、2分、3分、または4分の間のいずれかの時間に渡り印加され得る。温度は10秒、15秒、20秒、もしくは25秒、またはより長く約1分、1.5分(90秒)、2分、2.5分、3分(180秒)、3.5分、4分、または4.5分、印加してよい。1つの実施形態では、選択された熱は約15秒〜約180秒の間のいずれかの時間に渡り印加され得る。
【００４２】
本明細書に記載した熱処理を適用するためにマイクロ波エネルギーを用いてよい。
【００４３】
本開示による使用のためのマイクロ波は、約500MHz〜約200GHzの周波数を有してよい。他の実施形態では、マイクロ波エネルギーの周波数は約900MHz〜約100GHzの範囲でよい。特に、マイクロ波エネルギーの周波数は約5GHz〜約15GHzの範囲でよく、特定の実施形態では約6GHz、約7GHz、約7.5GHz、約8GHz、約8.5GHz(たとえば約7.5GHz〜約8.5GHz)、約9GHz、約10GHz、約11GHz、約12GHz、約13GHz、または約14GHzの周波数を有する。
【００４４】
マイクロ波エネルギーは約1W〜約20Wの間のいずれかの出力で送達してよい。たとえば、マイクロ波エネルギーは約2W、約3W、約4W、約5W、約6W、約7W、約8W、約9W、約10W、約11W、約12W、約13W、約14W、約15W、約16W、約17W、約18W、または約19Wの出力で送達してよい。マイクロ波エネルギーは単一の固定された出力、またはある範囲の異なった出力で送達してよい。
【００４５】
マイクロ波エネルギーに基づく熱処理の利用に付随する利点は、これが迅速かつ正確であり、ネガティブなシールディングの影響を有しない金属ステントを含むステントと組み合わせた場合でも用いることができることである。最適SARのためにアンテナパラメーターの異なった寸法が異なったバルーンサイズに適合し得、あるいは最適な共通デザインも用いられ得ることが認識されるべきである。さらに、マイクロ波エネルギーによって誘起された熱の分布は、その他の(たとえば抵抗コイルに基づく)方法を用いて生じるものより良好である。事実、熱は迅速にかつ少ない熱勾配で組織に浸透し、それにより、望ましくないアポトーシスおよび細胞生存率損失が避けられる。しかし、迅速かつ正確に昇温させるマイクロ波エネルギーの能力は、たとえばPTCAによって動脈を閉塞させる時間を最小に保つことが好ましい臨床的状況において有益である(迅速かつ正確な加熱によって、術者が手技を行うために費やす時間をより短くすることができる)。
【００４６】
本開示の重要な側面は、正しい生物学的応答および引き続く臨床的結果を達成することを助けるように、組織の温度を維持することである。本発明者らはインビトロの実験によって、低出力のマイクロ波エネルギー、たとえば約5W以下で送達されるエネルギーがその周囲の温度をある時間に渡り維持するために十分であることを示した。
【００４７】
バルーンの中の流体を加熱するために抵抗コイルを用いる加熱のような、マイクロ波アンテナを用いない加熱との比較を、生体加熱式を実行するComsolシミュレーションモデルを用いて行った。図11aは血管壁への熱の分布が図11bと比較して良くないことを示し、図11bは、マイクロ波アンテナがより迅速に浸透し、かつ熱勾配(これは望ましくないアポトーシスをもたらし得る) がより少ないことを示している。
【００４８】
熱処理は血管もしくは動脈の組織に直接もしくは間接的に、または流体、たとえばバルーンカテーテルのバルーン要素を膨張させるために用いる流体を介して間接的に、適用され得る。
【００４９】
たとえば、本方法は、マイクロ波エネルギーを提供するためのマイクロ波源(アンテナ)と、処置すべき対象または組織(動脈または他の血管)にマイクロ波エネルギーを送達するための手段とを含む装置を利用し得る。そのような装置は、本明細書に記載した治療方法のいずれにも用いることができる。
【００５０】
本明細書に記載した方法における使用に適した装置は、マイクロ波源によって産生されたマイクロ波エネルギーの少なくとも1つの特性を制御するための手段をさらに含んでよい。たとえば、その手段はマイクロ波エネルギーの出力、周波数、波長、および/または振幅を制御しまたはモジュレートし得る。マイクロ波エネルギーを制御するための手段は装置と一体化されていてもよく、または別に形成されてそれに接続可能となっていてもよい。
【００５１】
マイクロ波エネルギー源またはアンテナは、単一の周波数のマイクロ波エネルギー、および/または周波数の範囲にわたるマイクロ波エネルギーの正確な量を産生するように構成されてよい。マイクロ波エネルギーの少なくとも1つの特性を制御するための手段は、装置によって産生されるべき特定のマイクロ波(単数または複数)および/または産生されるマイクロ波(単数または複数)の特性を使用者が選択しまたは設定することを可能にすることができる。
【００５２】
装置は、マイクロ波源によって産生されまたは生成されるマイクロ波エネルギーをモニターするための手段をさらに含んでよい。たとえば、装置はマイクロ波エネルギーの1つまたは複数の特性を表示するディスプレイを含んでよい。
【００５３】
装置は、送達カテーテル、その中に含まれるバルーンカテーテル、およびその中にマイクロ波源(またはアンテナ)が収容されるバルーンをさらに含んでよい。
【００５４】
したがって、本明細書に記載した方法のいずれかにおける使用のための装置は、改変されたバルーンカテーテルを含んでよく、前記改変されたバルーンカテーテルは、マイクロ波放出部、たとえばアンテナを含む。
【００５５】
装置(たとえば改変されたバルーンカテーテル)は、圧力検知システムをさらに含んでよい。圧力検知システムを組み込むことに付随する利点は、アンテナおよび/または装置を取り囲む細胞および組織の中への正しい熱/用量の送達を確実にするための正しいエネルギーの選択をそれが助けるということである。
【００５６】
したがって、本開示は、記載した種々の方法における使用のための本明細書に記載した装置のいずれをも提供する。
【００５７】
熱処理(たとえばマイクロ波エネルギーに基づく熱処理)は、PTCA型の手技の間の1つまたは複数の点で適用してよい。たとえば、熱処理は、血管または動脈の閉塞を低減しまたは除去することを目的としたいずれかの手術手技の前、間、および/または後に、血管または動脈の合併症の部位に適用され得る。たとえば、標準的なPTCA手技は、血管または動脈の中の特定の部位にステントを送達し配置するステップの前に行われる前拡張ステップを含み得る。したがって、熱処理、たとえばマイクロ波エネルギーに基づく熱処理は、そのようなプロセスの中のいずれかの点で用いられ得る。熱処理は、PTCAプロセスを通じて連続的に、または規則的に所定の点で適用され得る。それぞれの熱処理適用は同じまたは異なった処理パラメーター(温度、時間、その他)を含んでよい。たとえば、PTCAプロセスの間のある点で適用される第1の熱処理は、PTCAプロセスの間の他の点で適用される第2および引き続く熱処理と同じまたは異なっていてよい(適用する温度および温度に曝露する時間に関して)。
【００５８】
したがって、本開示による熱処理(たとえばマイクロ波に基づく熱処理)は、ステント、裸の金属ステント、薬剤溶出ステント、生体吸収性ステント、通常の旧式バルーン血管形成術、および薬剤溶出(または含浸)バルーンと共に、またはこれらを用いて、介入の前または後に適用してよい。
【００５９】
ステント部位エリアの初期の前拡張は、拡張するバルーンによって血管壁が引き伸ばされるために血管壁の傷害を引き起こすことが知られている。前拡張ステップの間に血管組織が(拡張点において)本開示に概略を示す熱処理に供されるならば、この傷害の影響を低減することができる。それに加えて、またはそれに代えて、本開示の熱処理は、いずれの拡張ステップの後および/またはいずれの伸展に付随する傷害の発生の後(たとえば直後または事後)に適用してもよい。理論に縛られることを望むものではないが、熱に基づく処置、たとえば本明細書に記載したマイクロ波エネルギーに基づく処置は、バルーンによって拡張した部位の修復を促進し、細胞保護性ヒートショックタンパク質の産生を開始させ得ることが示唆される。
【００６０】
したがって、標準的なPTCAプロトコルは、本明細書に記載した改変されたバルーンカテーテル(換言すればマイクロ波源/アンテナを含むバルーンカテーテル)および/または複数の異なったバルーンカテーテル(あるものはマイクロ波アンテナを有し、あるものは有しない)を用いるように変更され得る。
【００６１】
さらに、いずれのPTCAプロトコルにおいても、熱処理ステップは1つまたは複数の点で導入してよい。たとえば(また上述のように)、前拡張ステップが熱処理を含んでよい。他の実施形態では、熱処理は前拡張ステップから除外され、ステントが放出されおよび/または埋め込まれた後およびその前に用いられる。
【００６２】
これらの方法の全てにおいて、熱処理は本発明の改変されたバルーンカテーテル、即ちマイクロ波源/アンテナを含むバルーンカテーテルの使用とともに適用され得ることが理解されるべきである。本発明による改変されたバルーンカテーテルは、「マイクロ波バルーン」(MWB：microwave balloon)と称し得る。同様に、標準的なバルーンカテーテルは「通常バルーン」(PB：plain balloon)と称し得る。ステントを放出しおよび/または埋め込むプロセスは、「ステント放出」(SR：stent release)と称し得る。したがって、この表記法を用いて、本開示の方法またはデバイスがPTCAの順序のどこにおいて用いられ得るかについてのいくつかの非包括的な例を以下に示す(「-」は手技の順序の中のステップを特定する)。
1.バルーン前拡張(通常バルーン、PBによる)-マイクロ波バルーン(MWB、本発明)-ステント埋め込み/放出
2.MWB-PB-SR
3.MWB-PB-MWB-SR
4.MWB-PB-MWB-SR-MWB
【００６３】
例2、3、および4では、同じMWBを用いてもいいし、新たなデバイスを用いてもよいことに留意されたい。
【００６４】
実際上、前拡張バルーンステップを実施するために本開示のMWB型デバイスを用いることが医師にとって好都合となり得る。これにより、カテーテルを「交換する」数は最小化されるが、熱処理をいつ適用すべきかによって、マイクロ波源を(必要な場合には)活性化し、必要でない場合には不活性化することができる。
【００６５】
さらに、血管のプレコンディショニングは、血管への傷害を最小化する様式で行われるべきことも考慮する必要があり得る。たとえば、本明細書に記載したいずれのカテーテルデバイス(マイクロ波カテーテルを含む)のバルーン要素も、血管壁には接するがその表面を損傷するほどの圧力は加えないように拡張され得る。たとえば、バルーン圧を用いて血管腔を拡大する拡張プロセスの間、これは血管内の組織の損傷をもたらす可能性がある。これに対処するため、バルーン圧は一定の値に維持されてマイクロ波アンテナが必要な熱処理を適用するために出力供給または活性化され得る。
【００６６】
ステントが放出されまたは埋め込まれた後でも、バルーンカテーテル型デバイス(本明細書に記載した改変されたデバイスを含む)の膨張圧は、血管壁に接するためには十分であるが血管が拡張するという結果は生じないように、再び調節され制御され得る。そのような場合には、修正されたPTCAの順序は以下のようになる(MWBおよびSRの表記法は上と同じである)。
1.MWBを用いる前拡張(出力なし)。膨張は維持され、次いでMWBに出力が供給され、ある時間に渡りコンディショニングが送達される-MWB収縮-SR
2.MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)-SR
3.MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)-MWB(オン、高圧)-SR
4.MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)-MWB(オン、高圧)-SR-MWB(オン、低圧)
【００６７】
上述のように、ISRは、主としてステント(たとえば裸の金属ステント(BMS))の埋め込み(本明細書に記載した種々の方法およびデバイスはいずれの他の型のステント材料とともにも用いることができるが)の後に見られる。内皮細胞および平滑筋壁細胞の環境を再バランス化するために、ハイパーサーミア(HT、即ち本明細書に記載した熱処理)を実行し得る。
【００６８】
再狭窄した物質を強制的に拡張させて血管壁に戻すことは、PTCAと同じ様式、たとえば通常のバルーンを用いることによって実施できる。その傷害は前に、後に、または前後に処置することができる。薬剤溶出バルーン(DEB)を介する引き続く薬剤送達を、ISRの標準的な手当ての一部として行ってよい。いくつかの状況では、デノボ（de novo）のステント手技と同じPTCAの順序を用いて、もとのステントの上に重ねて、ISRの領域に追加のステントを配置することになる。
【００６９】
以下の非限定的な例により、ISRのためのPTCAの順序において本開示による熱処理(またはデバイス)が用いられ得る順列を説明する。
1.通常のバルーン拡張(PB)-マイクロ波バルーン(MWB、本発明)
2.MWB-PB
3.MWB-PB-MWB＊
4.PB-MWB-DEB
5.MWB-PB-DEB
6.MWB-PB-MWB＊-DEB
＊新規、または同じ患者で再使用も可能
【００７０】
標準的なステント実施選択肢と同様に、本開示による改変されたバルーンカテーテルデバイス(即ちマイクロ波源を含むバルーンカテーテル)は、出力がオンまたはオフになるマイクロ波源/アンテナを伴って拡張操作(膨張して高圧下にあるバルーン部品を用いる)が実施できる限り、標準の(即ち通常の)バルーンカテーテルのように用いられ得る。そのような構成においては、代替のPTCAの順序はこのようになる(用語「オフ」および「オン」は、マイクロ波源/アンテナの状態を意味することに留意されたい)。
1.MWB(オフ、高圧)-MWB(オン、高圧)
2.MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)
3.MWB(オン、低圧)-MWB(オン、高圧)
4.MWB(オフ、高圧)-MWB(オン、高圧)-DEB
5.MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)-DEB
6.MWB(オン、低圧)-MWB(オン、高圧)-DEB
【００７１】
従来技術の処置のデバイスおよび方法に対する、本明細書に記載した技術の特定の利点は、誘起されるハイパーサーミア(HT、即ち熱処理)の効果が、管腔の損失がステントを正当化しないような、物理的インプラントから隔離された場所においてもアテローマの処置を提供し得るということである。本開示による処置は、プラーク(アテローマ)の回復または安定化が必要とされる病変において用いられ得る。理論に縛られることを望むものではないが、本開示のデバイスおよび/または(マイクロ波に基づく)熱処理によって誘起される免疫応答のカスケードが、泡沫細胞を除去することができる「新鮮な」マクロファージの動員をもたらし、エフェロサイトーシスのプロセスを再開させ、免疫サイクルへの平衡的な回帰を可能にし得る。
【００７２】
アテローマ環境のこのリセット化の促進は、全身的または局所的に送達される薬剤との併用によって強化することができる。これらの薬学的成分は、熱処理によって引き起こされる温度上昇によって活性化され得る。あるいは、薬学的成分が作用する経路が熱処理によって活性化される。
【００７３】
このアテローマ処置の実施により、薬学的成分を担持した薬剤放出バルーン(DEB)を用いてまたは用いずにISRを処置しまたは防止するために使用されるものと同じPTCAルートが、伝統的に薬剤溶出バルーン(DEB)によって送達されてきた管腔の細胞壁よりむしろアテローマの方に組合せ治療を送達する目的のために可能となる。明確にするため、アテローマに作用することを意図した薬剤を表面に担持したバルーンは、薬剤含浸バルーン(DIB：drug impregnating balloon)とも称する。それは、薬剤が細胞壁に含浸してアテローマに移動することを意図しているからである。管腔の断面または体積を増大させるためにバルーンの拡張が必要な場合には、本開示(および本明細書に記載した装置および方法)による熱処理(これは保護および治癒の特性を誘起する利点を有する)の使用が可能である。そのような場合には、本発明の装置またはデバイスを用いて、以下のPTCAの順序が可能である。
1.MWB(オフ、高圧)-MWB(オン、高圧)
2.MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)
3.MWB(オン、低圧)-MWB(オン、高圧)
4.MWB(オフ、高圧)-DIB-MWB(オン、高圧)
5.DIB-MWB(オン、低圧)-MWB(オフ、高圧)
6.DIB-MWB(オン、低圧)-MWB(オン、高圧)
【００７４】
理論に縛られることを望むものではないが、マイクロ波エネルギーによって、動脈または血管の内部表面に(換言すればマイクロ波エネルギーが印加される点の近傍の表面に)温度上昇が誘起される。温度上昇は局在化され得、および/または、それが印加された直接のエリアから、および/または動脈もしくは血管の構造層を通って、および/または周囲の組織、マトリックス、もしくは/または構造の中に、拡散され得る。たとえば、血管が動脈である場合には、(マイクロ波に基づく)熱処理に付随する温度上昇は、内皮層(即ち動脈構造の内部(内側)層)および/または疾患もしくは合併症に付随するいずれかの構造(プラーク、堆積物、病変、その他)に局在化され得る。温度上昇は内皮層に限定され得るが、熱処理が適用されたその正確な部位から拡散することもある。さらに、印加されたエネルギーが他の構造層に浸透し、熱処理に付随する温度上昇がこれらの他の層の1つまたは複数に浸透することが確実になることもあり得る。たとえば、温度上昇を誘起するために用いられるエネルギー(たとえばマイクロ波エネルギー)は、直近の内皮層(「内膜」層)だけでなく、内弾性板、基底膜、平滑筋(中膜)、外弾性板、および外膜層(外膜)の線維性結合組織の全てまたは部分の温度を上昇させることを確実にするために十分な出力および時間で印加してよい。血管が静脈である場合には、温度上昇を誘起するために用いられるエネルギー(たとえばマイクロ波エネルギー)は、直近の内皮層(「内膜」層)だけでなく、静脈を形成する他の層および構造の全てまたは部分の温度をも上昇させることを確実にするために十分な出力および時間で印加してよい。
【００７５】
当業者であれば、温度上昇の正確なパラメーター(たとえば上昇の大きさ)ならびにその拡散および浸透の程度はマイクロ波エネルギーが印加される時間およびエネルギーに依存することを認識するであろう。
【００７６】
装置は、マイクロ波源によって産生されるマイクロ波エネルギーの少なくとも1つの特性を制御するための手段をさらに含んでよい。たとえば、その手段はマイクロ波エネルギーの出力、周波数、波長、および/または振幅を制御しまたはモジュレートし得る。マイクロ波エネルギーを制御するための手段は、装置と一体化されていてもよく、別に形成されてそれに結合されてもよい。
【００７７】
1つの実施形態では、マイクロ波エネルギー源は、単一周波数のマイクロ波エネルギー、および/またはある範囲の周波数にわたるマイクロ波エネルギーを産生してよい。マイクロ波エネルギーの少なくとも1つの特性を制御するための手段によって、使用者は装置によって産生される特定のマイクロ波(単数または複数)を、および/または産生されるマイクロ波(単数または複数)の特性を、選択しまたは設定することができる。
【００７８】
装置は、マイクロ波源によって産生されまたは生成されるマイクロ波エネルギーをモニターするための手段をさらに含んでよい。たとえば、装置はマイクロ波エネルギーの1つまたは複数の特性を表示するディスプレイを含んでよい。
【００７９】
適用され得るマイクロ波エネルギー(本明細書に記載した装置を用いる)は、局在化された温度上昇のみを誘起してもよい。その局在化は、特定の組織部位、たとえばある血管または動脈の合併症の部位に限定される。温度上昇は皮膚の表面に、および/またはその表皮、真皮、および/または皮下の層(その中に存在する全ての副次的な層を含む)に局在化されてもよい。
【００８０】
したがって、本開示は動脈および/または血管の合併症を処置または防止する方法を提供し、前記方法はそれを必要とする対象の動脈および/または血管の組織に熱処理を適用することを含み、熱処理は約30℃〜約60℃の温度で約1秒〜5分間のいずれかの時間に渡り熱を印加することを含む。
【００８１】
熱処理は、エネルギーの消散を通じて熱を組織(たとえば動脈および/または血管の組織)に適用することを含むプロセスおよび手法を用いて、受動的に送達され得る。さらに、HTは全身HT、表面HT、局所領域HT、潅流HT、および間質HTに分類することができる(Celsius, 2017)。人体に対するHTの主要な効果は、先天的免疫系および適応免疫系を中心にするものである。
【００８２】
理論に縛られることを望むものではないが、熱処理（マイクロ波エネルギーで誘起された熱処理を含む）は、多数の生物学的プロセスおよび経路を誘起することが示唆される。これらのプロセスおよび経路は、保護的および/または治癒的であり得る。たとえば、動脈および/または血管の組織への熱の印加は、ヒートショックタンパク質(HSP)の産生を誘起し、免疫刺激効果を有し、および/または細胞(たとえば(異常なまたは不適切な)平滑筋細胞)の増殖を抑制し得る。
【００８３】
ヒートショックタンパク質の産生を誘起する熱処理は、ある種の動脈および/または血管の疾患および/または状態の処置および/または防止(またはモジュレーション)に有益であり得る。ヒートショックタンパク質(HSP)は、身体的または環境的な影響の結果である種々の細胞/組織のストレスおよび/または損傷に応答して産生される。ヒートショックタンパク質は、細胞が高温またはその他のストレスに曝された際にその発現が増大する、機能的に関連したタンパク質のクラスである。したがって、熱に基づく処置を利用する本開示の方法は、動脈および/または血管の組織においてヒートショックタンパク質の産生を誘起し得る。(やはり理論に縛られることを望むものではないが)損傷したまたは疾患を有する動脈および/または血管を取り囲む組織、細胞、および媒体におけるHSPの誘起が、本明細書に記載した動脈および/または血管の合併症によって誘起される損傷のいくつかが処置され、防止され、および/またはモジュレートされ得る(阻止されおよび/または抑制され得る)ための手段であることが示唆される。
【００８４】
本明細書に記載した熱処理のいずれかを介するHSP応答の活性化は、宿主の免疫応答の側面をも誘起し得る。たとえば、HSPは免疫学的刺激に関与していることがあり得、従われる経路、たとえば適応免疫応答または先天的免疫応答に応じて、炎症促進性および抗炎症性の両方であり得る。したがって、HSPの発現を誘起することによって、本明細書に記載した熱処理は、炎症促進性または抗炎症性である局所的免疫応答(換言すれば、熱処理の部位を取り囲む直近の血管および/または動脈の組織の中の免疫応答)をさらにモジュレートすることができる。これは治癒を促進し、PTCAによって誘起された傷害の影響および狭窄または再狭窄の発生を低減させる。
【００８５】
本明細書に概略を示した(マイクロ波に基づく)熱処理の適用に付随する他の効果には、たとえば手術による介入および/またはPTCA型の手技の後のマクロファージの浸潤および/または動員の低減が含まれる。マクロファージの浸潤は炎症および/またはその他の免疫病理をもたらし得、したがって本明細書に記載した熱処理に基づく方法を利用することによってこの現象を低減させまたは抑制し、再狭窄の発生を減らすことを助け得ることが当業者には理解されよう。
【００８６】
組織および/または細胞が40℃付近の温度に曝されると、樹状細胞の移動が強化され、それによりリンパ節の排液が助けられ、リンパおよび腫瘍組織へのリンパ球の交通が促進され、c-FLIPの調節解除によって末梢組織におけるリンパ球の生存および持続が調節されることも注目される。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載した型の熱処理(これはヒートショックタンパク質の産生を誘起し、他の生物学的システムおよび経路を活性化する)は、アテローマ領域へのリンパ節の移動および/またはアテローマ領域内でのミニノードの形成のモジュレーションを助け得ることが示唆される。換言すれば、本明細書に記載した熱に基づく処置は、アテローマまたはプラークを支持する局所的リンパ性応答をリセットし、強化し、および/または改善するために用いることができる。
【００８７】
血管および動脈の組織への熱の印加に付随する追加的な影響は、薬剤（おそらく薬剤溶出ステントまたはバルーンを介する）の全身的および/または局所的な投与のための細胞のプライミングである。この「プライミング」効果は、2つの観察に基づいている。第1に、腫瘍についてのCTはハイパーサーミアを伴うとより効果的となる(アテローマは腫瘍とCTのシナリオの代理として用いることができる)。すなわち、特定の昇温は細胞に損傷を与えはじめ、次いで細胞はある種の医薬(薬剤溶出ステントおよびバルーンに用いられるものを含む)によってより容易に克服され/処置される。したがって、本発明の熱処理に基づく方法は、血管および/または動脈の合併症を処置しまたは防止するためだけでなく、動脈または血管の細胞および組織(疾患を有する細胞または組織を含む)を、溶出ステントおよびバルーンに用いられる薬剤に対してより感受性にするためにも用いられ得る。
【００８８】
したがって、本発明の方法および装置(デバイス)は、動脈および/または血管の組織における、またはその周囲でのヒートショックタンパク質の産生を誘起する手段として利用できる。上述のように、ヒートショックタンパク質は保護および/または治癒効果を有し得、したがってその産生は、上で詳細に述べたように血管および/または動脈の合併症に対する標準的な処置によって生じる損傷およびストレスのいくつかを処置し、防止し、および/またはモジュレートすることを助け得る。
【００８９】
上記に加えて、本開示は、本明細書に記載した血管および/または動脈の合併症のいずれかを処置または防止するための熱処理の使用を提供する。さらに、本開示は、本明細書に記載した血管および/または動脈の合併症のいずれかを処置しまたは防止するためのマイクロ波エネルギーの使用を提供する。また、本開示は、種々記載した疾患、状態、および障害の処置および/または防止における、本明細書に記載した改変されたバルーンカテーテルの使用を提供する。本開示は主として処置の方法および装置またはデバイスに関して記載しているが、これらの使用の全てに対して、種々の定義および記載が同様に適用されることに留意されたい。
【００９０】
本開示は血管および/または動脈の合併症を処置しおよび/または防止するためのキットをさらに提供し、前記キットは本明細書に記載した改変されたバルーンデバイスおよび使用説明書を含む。キットは図1に示すシステムを含んでよく、血管形成手技を助けるための造影剤を含む試薬を、任意でさらに含んでもよい。
【００９１】
ここで本発明を以下の図面を参照して詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】マイクロ波出力発生器およびバルーンアンテナのシステムを示す略図である。
【図２】経皮経管冠動脈血管形成術デバイスの断面である。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、典型的な共軸の輸送（transmission）ラインの断面を示す。
【図４】本開示によるマイクロ波バルーンカテーテルデバイスの長手方向の断面である。
【図５】マイクロ波処置後のHUVEC-ATP生存性解析である。
【図６】マイクロ波処置後のVMSCｓ-ATP生存性解析である。
【図７】マイクロ波処置後のVSMC-BrdU増殖解析である。
【図８】マイクロ波後のマクロファージ-BrdU増殖解析である。
【図９】(A)長さのセットについての、周波数に対するリターンロスを示すプロットである。(B)モノポール寸法パラメーターSおよびTである。
【図１０】(A)7.5GHz〜8.5GHzの範囲にわたる、GHzで表した周波数に対する、デシベルで表したリターンロスS11のプロットである。(B)筋肉中に埋め込まれた血管における、アンテナ、生理食塩液とイオヘキソール300(1:1)とで膨張させたバルーンの側方視表示の比吸収率(SAR：Specific absorption rate)プロットである。(C)金属ステントの影響を示す比吸収率(SAR)プロットである。
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、バルーン中の流体を加熱するために抵抗コイルを用いる加熱のような、非マイクロ波アンテナベースの加熱と比較するための、生体加熱式を実行するComsolシミュレーションモデルを示す。(A)抵抗コイルで誘起された熱の血管壁中への分布と(B)マイクロ波アンテナで誘起された熱との比較である。
【図１２】切除したウシ心臓において試験中のプロトタイプである。
【図１３】異なった場所におけるランプパラメーターである。
【図１４】血管の異なった場所における保持温度である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
図1に示すように、システムはマイクロ波エネルギーを提供するためのマイクロ波源１を含む。源1は、使用者が源1によって提供されるマイクロ波照射の少なくとも1つの特性を制御することを可能にするシステムコントローラー2に接続されている。たとえば、システムコントローラー2は、使用者がマイクロ波エネルギーの出力、周波数、波長、および/または振幅をモジュレートすることを可能にし得る。システムは、エネルギーの送達をモニターするための反射モニタリングシステム3、ならびにこの図では送達カテーテル6、その中に含まれるバルーンカテーテル7、およびアンテナ9が収容されているバルーン8を含むバルーンカテーテルデバイスに供給する、一連の相互接続(または輸送ライン4、5)をさらに含む。バルーンカテーテル7には、バルーン部品8の膨張(および圧)をモニターし、制御し、調節するために用いられ得る圧力検知システム20が接続されている。アンテナ9は、単一周波数またはある範囲の周波数にわたって源1から提供される正確な量のマイクロ波エネルギーを送達するように構成されている。
【００９４】
図2は、本開示による経皮経管冠動脈血管形成術デバイスの断面を示す。上述のように、有用なデバイスは、マイクロ波源およびその送達のためのアンテナを含むように改変してよい。この図では、デバイスは3つの基本的要素、可撓性ガイディングカテーテル10、可撓性バルーンカテーテル11、および可撓性ガイドワイヤ12を含むように示されている。ガイドワイヤがまず挿入され、X線造影を用いた操作者によって目標の血管内に導かれる。モノレールまたは迅速交換構成として知られているものの場合には、二重管腔カテーテルをガイドワイヤに沿って送達する。ガイディングカテーテル部分は、輸送ライン(同軸)14と膨張液体がチャネル内に共存するようにこれらを収容する大きな第2の管腔をさらに含むバルーンカテーテルアセンブリー13を含む。さらに、ガイドワイヤ管腔の先に、輸送ライン(同軸)と膨張液体を独立に収容するためのさらなる2つの管腔が存在してもよい。
【００９５】
カテーテル10および11を形成するために用いられる材料は、これらが患者の血管の内部で用いられるために、典型的には生体適合性材料である。好適な生体適合性材料には、これだけに限らないが、可撓性ポリエーテルから作られた医用グレードの熱可塑性エラストマー、および硬性のポリアミドフルオロポリマー、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリエチレン、もしくはポリフッ化ビニリデン、またはこれらの材料の複合体が含まれる。
【００９６】
図3に示す典型的な輸送ライン(同軸)の構成には、可撓性の円筒状外側導電体17と同軸の可撓性中央導電体16を含む可撓性の同軸輸送ライン(同軸)14が含まれる。絶縁体または誘電材料18は、中央導電体16と外側導電体17との間の空間を満たして、中央導電体16と外側導電体17との位置を定め、それぞれの導電体を電気的に絶縁する。外側導電体17は第2の可撓性導電性シース（sheath）またはブレード（braid）19で強化されてもよく、このシースまたはブレードは、この図ではその長さにわたってFEP(フッ素化エチレンプロピレン)等の不活性で非透過性の低摩擦材料から作られた可撓性ジャケット20でさらに被覆されている。同軸輸送ラインの好適な型は、公称外径1.09mmの、SUCOFORM_43_FEP_MED型と称され、HUBER+SUHNER(Switzerland)によって製造されている。
【００９７】
図4では、アンテナ部品は可撓性同軸輸送ライン(同軸)21に一体化されている。単極アンテナの製造は、可撓性ジャケット22、外側シース23(存在する場合)、および外側導電体24を所定の長さにわたって除去し、輸送ラインの遠位側からオフセットすることによって行われる(特徴24a:アンテナ/放射セクションを参照)。中央導電体30は外側導電体24および外側シース23に輸送ライン31の遠位端において電気的に接続されている。次いで絶縁または誘電材料25が周方向に露出され、マイクロ波エネルギーの放射を可能にする。この配置により、単極アンテナの周囲に均一な電場が産生され、バルーン27を膨張させる周囲流体26に、血管壁28およびアテローマ29に連結される。バルーンはバルーンカテーテルの周りに接着されてシールされており、それにより照射要素の位置はバルーンの主軸と同一直線上のカテーテル軸にそって最適に位置決めされている。
【００９８】
結果
バルーン血管形成術およびステント設置等の経皮経管冠動脈血管形成術(PTCA)手技の後のステント内再狭窄は、動脈壁内の通常は休眠している細胞がバルーンによる傷またはステントの埋め込みに応答して過剰に増殖する場合に生じる。
【００９９】
細胞の生存性および増殖に対するマイクロ波エネルギーの効果
実験は、培養した内皮細胞、具体的にはヒト臍帯静脈細胞(HUVEC：Human Umbilical Vein Cell)および血管平滑筋細胞(VMSC：vascular smooth muscle cell)を用いて行った。
【０１００】
細胞の生存性に対する効果を評価するため、種々の出力および時間を用いたマイクロ波加熱に細胞を曝した。マイクロ波曝露の前と後に、細胞を37℃で培養して維持し、平底ウェルを有する48マイクロウェルプレートに保持した。
【０１０１】
マイクロ波エネルギーはプレートの下側から2段階で送達した。第1段階では検査しながら温度を37℃からA、B、およびCと称する3つの治療温度ゾーン（42℃、26℃、および48℃の細胞温度に相当する）に傾斜（ramp）させた。それぞれの傾斜条件ではA、B、およびCに対応して20秒、30秒、および40秒の時間で、15Wの出力を用いた。
【０１０２】
第2段階では、高温で保持する時間の影響を観察するため、30秒、60秒、および120秒で、共通の固定した3Wの出力を用いた。種々のマイクロ波条件の後の細胞の生存性を、標準のプロトコル(たとえば培養中の哺乳類細胞および細胞株の細胞毒性をそのATPレベルの決定により検出することを意図したViaLight+ (Lonza, Switzerland)アッセイキットを用いるプロトコルを含む)を用いて評価した。当業者であれば、ATPの測定が培養中の生細胞の数を決定するための最も正確で効果的、かつ直接的な方法であることを認識するであろう。
【０１０３】
図5および図6に提示したデータは、HUVECおよびVMSCに対する有害な影響がないこと、およびアポトーシスが検出されなかったことを示している。このことは、マイクロ波の周波数および出力も、その時間も、HUVECおよびVMSCの生存性に有害な影響を及ぼさないことを示唆している。
【０１０４】
細胞増殖に対する影響を評価するため、VSMCおよびJ744型のマクロファージ細胞に対して、同じマイクロ波傾斜条件A、B、およびCを、引き続く30秒、60秒、および120秒に渡る3Wの出力を伴わせて繰り返した。細胞の増殖能力は、細胞がその環境にいかに適合しているかを反映する。
【０１０５】
細胞増殖はBrdU(ブロモデオキシウリジン)アッセイキット(Calbiochem)を用いて測定した。
【０１０６】
細胞を48平底ウェルプレートに播種し、処置の前に24時間、0.1%(v/v)FCS含有培地中で休眠させた。処置の後、VSMCおよびマクロファージを10%FCS含有培地およびBrdUの添加によって刺激した。アッセイは製造者の指示書の通りに実施し、二波長での吸光度の分光学的測定を用いて増殖を検出した。
【０１０７】
結果を図7に示す。変化させた保持時間におけるパラメーターA、B、およびCでの、VSMC増殖への影響は無視できる程度であった。
【０１０８】
ケースDにおいては20Wのマイクロ波出力を120秒施し、より高いマイクロ波出力がVSMCの増殖を損なう可能性があることを明らかにした。マクロファージに対する、時間および出力の増大による有害な影響を図8に示す。
【０１０９】
アンテナの設計
アンテナの設計の最適化には、有限要素法(FEM：Finite Element Method)に基づく全波電磁ソルバーであるHFSS(Ansoft Corp, PA USA)モデリングソフトウェアを用いた。
【０１１０】
図9Bに示す単極寸法パラメーターSおよびTを、バルーン中の配置に関連して変動させた。一組の長さについて、周波数に対するリターンロスを示すプロットの例を、図9Aに示す。デシベルで表したモデル化されたリターンロスS11を、6GHz〜10GHzの範囲にわたって、GHzで表した周波数に対してプロットしている。マテリアルパラメーターは、説明のセクションに詳述した材料に、食塩水と、PTCAにおいて一般的な造影剤(イオヘキソール300mgl/mL；Omnipaque 300, GE Healthcare AS, Norwayとしても知られている)との1:1の比で作成した液体を添加したものの固有の特性を表している。
【０１１１】
HFSS解析由来の最適パラメーターで製造したプロトタイプを、ベクターネットワークアナライザー(VNA：vector network analyser)に接続して、リターンロスS11を測定した。
【０１１２】
図10は、デシベルで表したリターンロスS11を、7.5GHz〜8.5GHzの範囲にわたって、GHzで表した周波数に対してプロットしている。システムの1つの実施形態の操作は8GHzを使用し、それについて試験したアンテナは、効率的なアンテナであると呼ばれるために十分である低いリターンロスを示す。
【０１１３】
血管中におけるアンテナ設計の加熱効果を推定するために、当業者には理解されるように、付随する比吸収率(SAR)を、有限要素法(FEM)ソルバーであるComsol(COMSOL AB, Sweden)モデリングソフトウェアを用いて計算することができる。
【０１１４】
そのようなSARプロットの例を図10aに示す。これは、筋肉中に埋め込まれた血管中の、アンテナ、食塩水およびイオヘキソール300(1:1)で膨張させたバルーンの概略側面図である。
【０１１５】
電場の大きさがアンテナからの距離によって変動すると、比吸収率も変動する。SARは電場の大きさの関数であるので、単極アンテナからの距離が増加するとSARは減少する。あるアプリケーションは金属ステントも血管壁内に埋め込まれるISR内での使用のためであることから、その影響の例示も行われ(図10b参照)、ネガティブなシールディングの影響がないことが示された。最適SARのためにアンテナパラメーターの異なった寸法が異なったバルーンサイズに適合し得、または、最適な共通の設計が用いられ得る。
【０１１６】
バルーン中の流体を加熱するために抵抗コイルを用いる加熱のような、マイクロ波アンテナに基づかない加熱との比較を、生体加熱式を実行するComsolシミュレーションモデルを用いて行った。図11aは、血管壁への熱の分布が図11bと比較して良くないことを示し、図11bは、マイクロ波アンテナがより迅速に、かつ望ましくないアポトーシスをもたらし得る熱勾配がより少なく、浸透することを示している。
【０１１７】
エクスビボ試験
インビトロ環境におけるある細胞種による、マイクロ波の強度および時間の範囲に対する応答を確立したので、既に詳細を述べた実施形態(図9b参照)の原理に従って、プロトタイプを構築した。
【０１１８】
用いたプロトタイプはVNAで試験したもの(図10参照)と同じであるが、ここでは切除したウシ心臓内で用いた(図12参照)。
【０１１９】
ヒト心臓におけるPTCA手技とほぼ同じ方法で、カテーテルを心動脈に挿入し、シリンジを用いて食塩水とイオヘキソール300(1:1)の混合物を圧入することによってバルーンを膨張させた。
【０１２０】
アンテナには、8GHzで稼働するマイクロ波発生器によって出力供給した。温度測定は、金属プローブのようにマイクロ波照射によって影響されることのない、光学ファイバー温度プローブであるNOMAD-Touch(Qualitrol Company LLC, NY, USA)を用いて行った。
【０１２１】
温度は、心筋上の部分的に埋め込まれた動脈の外部表面上において、バルーンの外側で測定した。最初の37℃から47℃および52℃を超えて温度を上昇させる傾斜パラメーターの検証を行い、温度変化の速度(図13参照)は出力10Wでおよそ15℃/秒、出力15Wで17℃/秒であった。この迅速な温度上昇は、たとえばPTCAのように動脈が閉塞する時間を最小限に保つことが好ましい臨床環境において有益である。迅速な温度上昇はまた、ヒートショック応答を促進するために有益となり得る熱のサイクリングも可能にする。
【０１２２】
組織の温度を維持することにより、正しい生物学的応答および引き続く臨床的結果を保証することが助けられる。様々な細胞種に対するインビトロ実験により、5W以下の低出力マイクロ波エネルギーが、ある時間に渡ってその周囲の温度を維持するために十分であることが実証された。
【０１２３】
傾斜パラメーターを試験するために同じエクスビボウシ心臓(図12参照)を用い、図13に図示したようにシステムで組織温度を既に上昇させた後、ここでのシミュレーションPTCA手技は4Wまたは5Wのマイクロ波出力を用いて、温度を2℃のウインドウ内で60秒維持した(図14)。50℃および43℃の実際の温度は所望の治療温度を表さないかも知れないが、容認できる耐性で温度を保持する能力は推定することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2020512151.tif 000022
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