(57)【要約】  三次元オブジェクトを生成するための方法であって、前記三次元オブジェクトの異なる配向角から、形成されるべき三次元オブジェクトを記述する逆投影のシーケンスを計算することと、前記逆投影を用いて、光パターンのシーケンスを画定することと、光照射によってその材料相を変性させることができる光応答性材料を、前記光パターンの各々により、対応する個々の配向角で、かつ画定されたシーケンスに従って照射することと、を含み、これにより、前記三次元オブジェクトを物理的に再生する光応答性媒体内に三次元的な変性分布が作成され、これにより、三次元オブジェクトが作成される、方法。
2020531328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
三次元オブジェクトを生成するための方法であって、
ａ．前記三次元オブジェクトの異なる配向角から、形成されるべき前記三次元オブジェクトを記述する逆投影のシーケンスを計算することと、
ｂ．前記逆投影を用いて、光パターンのシーケンスを画定することと、
ｃ．光照射によってその材料相を変性させることができる光応答性材料を、前記光パターンの各々により、対応する個々の配向角で、かつ画定されたシーケンスに従って照射することと、を含み、これにより、前記三次元オブジェクトを物理的に再生する前記光応答性媒体内に三次元的な変性分布が作成され、これにより、前記三次元オブジェクトが作成される、方法。
【請求項２】
前記逆投影は、下記のリスト、
ラドン変換、およびこれに続く断層撮影再構成フィルタ、
ファンビームアルゴリズム、およびこれに続く断層撮影再構成フィルタ、
コーンビームアルゴリズム、およびこれに続く断層撮影再構成フィルタ、
逐次再構成技法、
代数的再構成技法、または、
回折断層撮影アルゴリズム、
のうちのいずれか１つを用いて計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光応答性材料を下記のリスト、
モノマー、
プレポリマー、
前記光または別の光源と相互作用して前記光応答性材料の位相を選択的に変える、１つまたは複数の光開始剤、
鎖延長剤、
反応性希釈剤、
充填剤、
顔料または染料、
これらの組合せ、
のうちのいずれか１つとして用意することをさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記光応答性材料の、前記光パターンによる前記照射より前の位相は、下記のリスト、すなわち、
液相、
固相、
ゲル相、
のうちのいずれか１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記光応答性材料の動的粘度は、温度２５℃で１０００〜５００００センチポイズである、請求項３から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記光応答性材料は、前記光パターンが通って伝播される前記光応答性材料の前記ボリュームの最大厚さによって、前記光パターンの強度の最大９０％が吸収されるような濃度の前記光開始剤を含む、請求項３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
マルチマテリアル三次元オブジェクトを生成するためのさらなるステップ、
ｃ．前記光応答性材料の未硬化部を除去して、前記三次元オブジェクトを別の光応答性材料に浸漬するステップと、
ｄ．前記計算するステップ、照射するステップおよび除去するステップを、前記マルチマテリアル三次元オブジェクトが生成されるまで反復するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
光応答性材料から三次元オブジェクトを生成するためのシステムであって、
制御された空間的光パターンを発することができる第１の投影ユニットと、
前記三次元オブジェクトの異なる配向角から、形成されるべき前記三次元オブジェクトを記述する逆投影のシーケンスを計算するための手段であって、前記逆投影は、前記制御された光パターンを画定するために使用される、手段と、
前記光パターンに対して光透過性である容器であって、前記容器は、一定容量の光応答性材料を入れるように意図され、かつ前記容器および前記意図された光応答性材料は、ビルドボリュームを画定し、
これにより、前記第１の投影ユニットは、前記ビルドボリュームを前記制御された光パターンで照射するようにシステム内に配置される、容器と、
前記第１の投影ユニットの照明範囲内で前記ビルドボリュームを回転すること、もしくは、前記第１の投影ユニットを前記ビルドボリュームに対して回転すること、またはこれらの双方の回転の組合せ、のいずれかによって、前記光パターンの、前記ビルドボリュームに対する入射方向を制御可能式に変更するためと、前記光応答性媒体を前記制御された光パターンで前記異なる配向角に対応する方向から照射することにより、前記計算された逆投影のシーケンスを実行するための、前記第１の投影ユニットと機能的に関連づけられる方向変更手段と、を備え、これにより、前記光応答性媒体の三次元的変性分布が作成され、かつ前記三次元オブジェクトが作成される、システム。
【請求項９】
前記第１の投影ユニットは、光源と、空間光変調器、デジタル・マイクロミラー・デバイス、ガルバノスキャナまたは音響光学偏向器のうちの少なくとも１つと、を備える、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記光源は、レーザ、複数のレーザの組合せまたはＬＥＤを含むリストのうちのいずれか１つを備える、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第１の投影ユニットは、ＬＥＤアレイを備える、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記ビルドボリュームおよび前記第１の投影ユニットと機能的に関連づけられるコントローラをさらに備え、前記コントローラは、前記ビルドボリュームを回転軸の回りで回転させ、かつ同時に、前記三次元オブジェクトが形成されるまで、前記ビルドボリュームを光パターンのシーケンスで照明する、請求項８から１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
下記のリスト、
モノマー、
プレポリマー、
前記光または別の光源と相互作用して前記光応答性材料の位相を選択的に変える、１つまたは複数の光開始剤、
鎖延長剤、
反応性希釈剤、
充填剤、
顔料または染料、
これらの組合せ、
のうちのいずれか１つを備える光応答性材料をさらに含む、請求項８から１２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記光応答性材料の、前記光パターンによる前記照射より前の位相は、
液相、
固相、
ゲル相、
を含むリストのうちのいずれか１つである、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記光応答性材料の動的粘度は、温度２５℃で１０００〜５００００センチポイズである、請求項１３または１４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記光応答性材料は、前記光パターンが通って伝播される前記光応答性材料の前記ボリュームの最大厚さによって、前記光パターンの強度の最大９０％が吸収されるような濃度の前記光開始剤を含む、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記第１の投影ユニットは、照明方向が前記ビルドボリュームの回転面に対して平行であるように向けられる、請求項８から１６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第１の投影ユニットに加えて、前記装置は、第２の光波長で光パターンを生成できる第２の投影ユニットを備える、請求項８から１７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第１および第２の投影ユニットの照明方向は、前記ビルドボリュームの前記回転面に対して平行である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記第１および第２の投影ユニットのいずれか一方の照明方向は、前記ビルドボリュームの前記回転面に対して平行であり、かつもう一方の投影ユニットの照明方向は、前記ビルドボリュームの前記回転面に対して垂直である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記三次元オブジェクトが形成されるまで、前記ビルドボリュームが第１のシーケンスの空間光パターンにより第１の波長で照明され、かつ同時に、前記ビルドボリュームが第２のシーケンスの空間光パターンにより第２の波長で照明されるようにさらに構成される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記光応答性材料は、前記第２の光波長と相互作用して前記光応答性材料の位相を変える前記第１の光波長の能力を選択的に妨げる光抑制剤を含む、請求項１８から２１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記光応答性材料は、二段階の光開始剤を含み、よって、前記光応答性材料は、前記第１および第２の光波長により同時に、または連続して局所的に照明されると局所的に変性されるが、前記光波長の一方のみで局所的に照明されても変性されない、請求項１８または２１のいずれかに記載のシステム。
【請求項２４】
前記光応答性材料は、細胞を播種される、請求項８から２３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記光応答性材料は、固体粒子で充填される、請求項８から２４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記固体粒子は、下記のリスト、
セラミック粒子、
金属粒子、
ポリマー粒子、
これらの任意の組合せ、
のうちのいずれか１つを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記空間光パターンは、
点状、または、
一次元的（線形）、または、
二次元的（平面）、または、
三次元的（容量的または「ホログラフィ的」）、
である、請求項８から２６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記システムは、下記のリスト、
前記光応答性材料の温度を制御するための温度制御手段、
前記光応答性材料の湿度を制御するための湿度制御手段、
前記光応答性材料内の酸素濃度を制御するための酸素濃度制御手段、
前記光応答性材料内の二酸化炭素濃度を制御するための二酸化炭素濃度制御手段、
前記光応答性材料内の窒素濃度を制御するための窒素濃度制御手段、
これらの任意の組合せ、
のうちのいずれか１つをさらに含む、請求項８から２７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記ビルドボリュームを前記１つまたは複数の投影ユニットの照明範囲に対して垂直に変位させるために、コントローラが前記ビルドボリュームと機能的に関連づけられる、請求項８から２８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記光パターンは、前記光応答性材料の沈降の効果に合わせて補正される、請求項８から２９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記光パターンは、前記ビルドボリュームの、前記光パターンの入射方向に対するミスアラインメントの効果に合わせて補正される、請求項８から３０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３２】
前記光パターンは、前記光応答性材料内部における光吸収の効果に合わせて補正される、請求項８から３１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３３】
前記三次元オブジェクトの形成後、
残りの光応答性媒体が前記ビルドボリュームから除去される間に、前記三次元オブジェクトが前記ビルドボリューム内へ保持され、
前記第１の光応答性媒体とは異なる第２の光応答性媒体が、前記光透過性容器に充填され、
先行するいずれかの請求項に記載の方法により、前記第２の光応答性媒体から第２の三次元オブジェクトが形成される、
ようにさらに構成される、請求項８から３２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３４】
前記三次元オブジェクトを向上された精度で生成するために、前記光応答性媒体の変性が、前記光パターンによる照射中に一定間隔で記録され、これらの記録が、後続の光パターンを補正するフィードバックとして使用されるようにさらに構成される、請求項８から３３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３５】
前記光応答性媒体の変性の記録は、位相差イメージング、微分干渉コントラストまたはホログラフィによって行われる、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記光応答性材料を入れる前記容器は、前記光応答性材料の注入および除去を自動化するようにさらに構成される、請求項８から３５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３７】
前記形成される三次元オブジェクトを、それが生成された後に前記ビルドボリュームから抜き出すための手段が設けられる、請求項８から３６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３８】
前記容器は、前記光応答性材料および前記形成される三次元オブジェクトを汚染しないように滅菌される、請求項８から３７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３９】
前記光応答性材料は、生体細胞の周りに前記三次元オブジェクトを形成する前に、前記生体細胞で充填される、請求項８から３８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４０】
前記生体細胞は、未分化幹細胞である、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
前記三次元オブジェクトは、細胞成長のための生物学的支持体を有するヒドロゲルである、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４２】
生体細胞は、前記三次元オブジェクトが形成された後に注入される、請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記生体細胞は、未分化幹細胞である、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
請求項３９または４２のいずれかに従って生成される前記形成された三次元オブジェクト内の前記生体細胞から細胞成長の生物学的プロセスの結果として作成される、形成された生体器官。
【請求項４５】
前記形成された三次元オブジェクトは、シリアル番号で識別される、請求項８から４４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４６】
前記形成された三次元オブジェクトは、異方性の機械的特性を有する、請求項８から４５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４７】
三次元オブジェクトを再生するための方法であって、
オブジェクトの三次元スキャンを取得するステップと、
請求項１に記載の方法に従って前記三次元オブジェクトのコピーを形成するステップと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光応答性材料から三次元オブジェクトを造形（付加製造）するための方法および装置に関する。具体的には、本発明は、この限りではないが、オブジェクトが断層逆投影によって生成される製造システムに関連する。
【背景技術】
【０００２】
従来の付加製造では、三次元オブジェクトは、オブジェクトボリュームの点ごとの走査、または層ごとの方式のいずれかで造形される。一例として、光造形法（ＳＬＡ）があり（たとえば、米国特許第５，３４４，２９８号明細書参照）、オブジェクトは、光照射下での光硬化レジストの固化によって一度に１層ずつ形成される。オブジェクトの連続する層は、たとえば、米国特許第５，３４４，２９号明細書において提案されているような点ごとのレーザビーム走査により、または、米国特許第６，５００，３７８号明細書に記述されているようなデジタル光処理（ＤＬＰ）技術により画定されることが可能である。
【０００３】
これらの方法では、オブジェクトは、通常、選好的な成長方向で構築され、これにより、オブジェクトの機械的特性が異方性となることがある。ＤＬＰでは、ミラーのマトリックスを用いてオブジェクトの断面層が投影され、投影されるピクセル間の小さい部位が硬化されずに残り、硬化した層の平面とビルド方向との間に異方性が生じる（Ｍ．Ｍｏｎｚｏｎ，Ｚ．Ｏｒｔｅｇａ，Ａ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．Ｐａｚ，ａｎｄ  Ｆ．Ｏｒｔｅｇａ，”Ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｐａｒｔｓ  ｍａｄｅ  ｂｙ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｌｉｇｈｔ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，”  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．１，ｐｐ．６４−，Ｊａｎ．２０１７）。さらに、レーザスポットが層を選択的に走査して硬化するＳＬＡ法では、一部のビルドの向きが印刷されるオブジェクトの機械的特性に大きな影響を与える（Ｒ．Ｑｕｉｎｔａｎａ，Ｊ．−Ｗ．Ｃｈｏｉ，Ｋ．Ｐｕｅｂｌａ，ａｎｄ  Ｒ．Ｗｉｃｋｅｒ，”Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｕｉｌｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｅｎｓｉｌｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ  ＡＳＴＭ  Ｄ−６３８  ｔｙｐｅ  ｉ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４６，ｎｏ．１，ｐｐ．２０１−２１５，Ｊａｎ．２０１０）。その結果、異なる層間および層内の等方性の共有結合を確実にするために、造形されたオブジェクトの事後硬化が必要となることがある。
【０００４】
さらに、ＳＬＡには、連続する層ごとの処理によって印刷速度が遅いという問題がある。１つの層が照射されて硬化されると、新たな未硬化の材料層が、ビルド方向に依存してソリッド層の上方または下方に供給されなければならない。従来技術において、これは、造形中の部分を機械的に再コーティングすることによって達成され（米国特許第７，８９２，４７４号明細書および米国特許第７，４３８，８４６号明細書）、これにより、印刷速度の低下に加えて、端部分が歪むことがある。
【０００５】
より最近では、この再コーティング動作を回避するために、継続的液体相間印刷（ＣＬＩＰ）（米国特許第９，３６０，７５７号明細書）と呼ばれる新規アプローチが開発されている。ＣＬＩＰは、ポリマープールの光透過性窓と構築された部分との間の、ポリマーの永続的な酸素抑制液体層の形成に依存する。構築される部分の上向きの動きは、永続的な液体ポリマー層を補充する吸引力をもたらす。ＣＬＩＰの場合、パーツの生成が速まり、かつその継続性も高まるが、それでもなお、一度に硬化されるビルド領域が１つの薄層でしかないことにより、オブジェクトの機械的な作動およびスライシングを必要とする。さらに、ＣＬＩＰでは、液体ポリマーの動的粘度が、構築された部分の下方へ永続的な液体層を補充する時間を駆動するという理由で、印刷速度を制限する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
その結果、オブジェクトを歪ませ得る、または汚染し得るビルド領域の段階的な機械的作動を伴わず、かつ造形プロセスを遅らせ得る光応答性材料の動きを伴わない、三次元オブジェクトの造形方法が必要とされている。さらに、オブジェクトを迅速かつ等方的に生成し、かつ端部の機械的特性を低下させ得る層ごとでの動作を行わない造形プロセスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、三次元オブジェクトを生成するための方法を提供し、本方法は、
ａ．前記三次元オブジェクトの異なる配向角から、形成されるべき前記三次元オブジェクトを記述する逆投影のシーケンスを計算することと、
ｂ．前記逆投影を用いて、光パターンのシーケンスを画定することと、
ｃ．光照射によってその材料相を変性させることができる光応答性材料を、前記光パターンの各々により、対応する個々の配向角で、かつ画定されたシーケンスに従って照射することと、を含み、これにより、前記三次元オブジェクトを物理的に再生する光応答性媒体内に三次元的な変性分布が作成され、これにより、三次元オブジェクトが作成される。
【０００８】
ある好ましい実施形態において、前記逆投影は、下記のリスト、
ラドン変換、およびこれに続く断層撮影再構成フィルタ、
ファンビームアルゴリズム、およびこれに続く断層撮影再構成フィルタ、
コーンビームアルゴリズム、およびこれに続く断層撮影再構成フィルタ、
逐次再構成技法、
代数的再構成技法、または、
回折断層撮影アルゴリズム、
のうちのいずれか１つを用いて計算される。さらなる好ましい実施形態において、本方法は、前記光応答性媒体を下記のリスト、
モノマー、
プレポリマー、
前記光または別の光源と相互作用して前記光応答性材料の位相を選択的に変える、１つまたは複数の光開始剤、
鎖延長剤、
反応性希釈剤、
充填剤、
顔料または染料、または、
これらの組合せ、
から用意することを含む。
【０００９】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料の、前記光パターンによる前記照射より前の位相は、
液相、
固相、
ゲル相、
である。さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料の動的粘度は、温度２５℃で１０００〜５００００センチポイズである。さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、前記光パターンが通って伝播される前記光応答性材料の前記ボリュームの最大厚さによって、前記光パターンの強度の最大９０％が吸収されるような濃度の前記光開始剤を含む。
【００１０】
さらなる好ましい実施形態において、本方法は、マルチマテリアル三次元オブジェクトを生成するためのさらなるステップ、
ａ．前記光応答性材料の未硬化部を除去して、前記三次元オブジェクトを別の光応答性材料に浸漬するステップと、
ｂ．前記計算するステップ、照射するステップおよび除去するステップを、前記マルチマテリアル三次元オブジェクトが生成されるまで反復するステップと、
を含む。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、光応答性材料から三次元オブジェクトを生成するためのシステムを提供し、本システムは、
制御された空間的光パターンを発することができる第１の投影ユニットと、
前記三次元オブジェクトの異なる配向角から、形成されるべき前記三次元オブジェクトを記述する逆投影のシーケンスを計算するための手段であって、前記逆投影は、前記制御された光パターンを画定するために使用される、手段と、
前記光パターンに対して光透過性である容器であって、前記容器は、一定容量の光応答性材料を入れるように意図され、かつ前記容器および前記意図された光応答性材料は、ビルドボリュームを画定し、
これにより、第１の投影ユニットは、前記ビルドボリュームを前記制御された光パターンで照射するようにシステム内に配置される、容器と、
異なる配向角に対応する方向からの制御された光パターンの照射による逆投影シーケンスの計算を実行するために、前記第１の投影ユニットの照明範囲内で前記ビルドボリュームを回転すること、もしくは、前記第１の投影ユニットを前記ビルドボリュームに対して回転すること、またはこれらの双方の回転の組合せ、のいずれかによって、前記光パターンの、前記ビルドボリュームに対する入射方向を制御可能式に変更するための、前記第１の投影ユニットと機能的に関連づけられる方向変更手段と、を備え、これにより、光応答性媒体の三次元的変性分布が作成され、かつ三次元オブジェクトが作成される。
【００１２】
さらなる好ましい実施形態において、前記第１の投影ユニットは、光源と、空間光変調器、デジタル・マイクロミラー・デバイス、ガルバノスキャナまたは音響光学偏向器のうちの少なくとも１つと、を備える。
【００１３】
さらなる好ましい実施形態において、前記光源は、レーザ、複数のレーザの組合せまたはＬＥＤを含むリストのうちのいずれか１つを備える。
【００１４】
さらなる好ましい実施形態において、前記第１の投影ユニットは、ＬＥＤアレイを備える。
【００１５】
さらなる好ましい実施形態において、本システムは、前記ビルドボリュームおよび前記第１の投影ユニットと機能的に関連づけられるコントローラをさらに備え、前記コントローラは、前記ビルドボリュームを回転軸の回りで回転させ、かつ同時に、前記三次元オブジェクトが形成されるまで、前記ビルドボリュームを光パターンのシーケンスで照明する。
【００１６】
さらなる好ましい実施形態において、本システムは、下記のリスト、
モノマー、
プレポリマー、
前記光または別の光源と相互作用して前記光応答性材料の位相を選択的に変える、１つまたは複数の光開始剤、
鎖延長剤、
反応性希釈剤、
充填剤、
顔料または染料、
これらの組合せ、
のうちのいずれか１つを備える光応答性材料をさらに含む。さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料の、前記光パターンによる前記照射より前の位相は、
液相、
固相、
ゲル相、
を含むリストのうちのいずれか１つである。
【００１７】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料の動的粘度は、温度２５℃で１０００〜５００００センチポイズである。
【００１８】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、前記光パターンが通って伝播される前記光応答性材料の前記ボリュームの最大厚さによって、前記光パターンの強度の最大９０％が吸収されるような濃度の前記光開始剤を含む。
【００１９】
さらなる好ましい実施形態において、前記第１の投影ユニットは、照明方向が前記ビルドボリュームの回転面に対して平行であるように向けられる。
【００２０】
さらなる好ましい実施形態では、前記第１の投影ユニットに加えて、本装置は、第２の光波長で光パターンを生成できる第２の投影ユニットを備える。
【００２１】
さらなる好ましい実施形態において、前記第１および第２の投影ユニットの照明方向は、前記ビルドボリュームの回転面に対して平行である。
【００２２】
さらなる好ましい実施形態において、前記第１および第２の投影ユニットのいずれか一方の照明方向は、前記ビルドボリュームの回転面に対して平行であり、かつもう一方の投影ユニットの照明方向は、前記ビルドボリュームの回転面に対して垂直である。
【００２３】
さらなる好ましい実施形態において、本システムは、前記三次元オブジェクトが形成されるまで、前記ビルドボリュームが第１のシーケンスの空間光パターンにより第１の波長で照明され、かつ同時に、前記ビルドボリュームが第２のシーケンスの空間光パターンにより第２の波長で照明されるようにさらに構成される。
【００２４】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、前記第２の光波長と相互作用して前記光応答性材料の位相を変更する前記第１の光波長の能力を選択的に妨げる光抑制剤を含む。
【００２５】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、二段階の光開始剤を含み、よって、前記光応答性材料は、前記第１および第２の光波長により同時に、または連続して局所的に照明されると局所的に変性されるが、前記一方の光波長のみで局所的に照明されても変性されない。
【００２６】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、細胞を播種される。
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、固体粒子で充填される。
【００２７】
さらなる好ましい実施形態において、前記固体粒子は、下記のリスト、
セラミック粒子、
金属粒子、
ポリマー粒子、
これらの任意の組合せ、
のうちのいずれか１つを含む。さらなる好ましい実施形態において、前記空間光パターンは、
点状、または、
一次元的（線形）、または、
二次元的（平面）、または、
三次元的（容量的または「ホログラフィ的」）、
である。
【００２８】
さらなる好ましい実施形態において、前記システムは、下記のリスト、
前記光応答性材料の温度を制御するための温度制御手段、
前記光応答性材料の湿度を制御するための湿度制御手段、
前記光応答性材料内の酸素濃度を制御するための酸素濃度制御手段、
前記光応答性材料内の二酸化炭素濃度を制御するための二酸化炭素濃度制御手段、
前記光応答性材料内の窒素濃度を制御するための窒素濃度制御手段、
これらの任意の組合せ、
のうちのいずれか１つをさらに含む。さらなる好ましい実施形態では、前記ビルドボリュームを前記１つまたは複数の投影ユニットの照明範囲に対して垂直に変位させるために、コントローラが前記ビルドボリュームと機能的に関連づけられる。
【００２９】
さらなる好ましい実施形態において、前記光パターンは、前記光応答性材料の沈降の効果に合わせて補正される。
【００３０】
さらなる好ましい実施形態において、前記光パターンは、前記ビルドボリュームの、前記光パターンの入射方向に対するミスアラインメントの効果に合わせて補正される。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態において、前記光パターンは、前記光応答性材料内部における光吸収の効果に合わせて補正される。
【００３２】
さらなる好ましい実施形態において、本システムは、前記三次元オブジェクトの形成後、
残りの光応答性媒体が前記ビルドボリュームから除去される間に、前記三次元オブジェクトが前記ビルドボリューム内へ保持され、
前記第１の光応答性媒体とは異なる第２の光応答性媒体が、前記光透過性容器に充填され、
先行するいずれかの請求項に記載の方法により、前記第２の光応答性媒体から第２の三次元オブジェクトが形成される、
ようにさらに構成される。
【００３３】
さらなる好ましい実施形態において、本システムは、前記三次元オブジェクトを向上された精度で生成するために、前記光応答性媒体の変性が、前記光パターンによる照射中に一定間隔で記録され、これらの記録が、後続の光パターンを補正するフィードバックとして使用されるようにさらに構成される。
【００３４】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性媒体の変性の記録は、位相差イメージング、微分干渉コントラストまたはホログラフィによって行われる。
【００３５】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料を入れる前記容器は、前記光応答性材料の注入および除去を自動化するようにさらに構成される。
【００３６】
さらなる好ましい実施形態では、前記形成される三次元オブジェクトを、それが生成された後に前記ビルドボリュームから抜き出すための手段が設けられる。
【００３７】
さらなる好ましい実施形態において、前記容器は、前記光応答性材料および前記形成される三次元オブジェクトを汚染しないように滅菌される。
【００３８】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料は、生体細胞の周りに前記三次元オブジェクトを形成する前に、前記生体細胞で充填される。
【００３９】
さらなる好ましい実施形態において、前記生体細胞は、未分化幹細胞である。
さらなる好ましい実施形態において、前記三次元オブジェクトは、細胞成長のための生物学的支持体を有するヒドロゲルである。
【００４０】
さらなる好ましい実施形態において、生体細胞は、前記三次元オブジェクトが形成された後に注入される。
【００４１】
さらなる好ましい実施形態において、前記生体細胞は、未分化幹細胞である。
第３の態様において、本発明は、前記光応答性材料が、生体細胞の周りに前記三次元オブジェクトを形成する前に前記生体細胞で充填されるシステム、または、生体細胞が前記三次元オブジェクトの形成後に注入されるシステムのいずれかに従って生成される前記形成された三次元オブジェクトにおける前記生体細胞から細胞成長の生物学的プロセスの結果として作成される、形成された生体器官を提供する。
【００４２】
さらなる好ましい実施形態において、前記形成された三次元オブジェクトは、シリアル番号で識別される。
【００４３】
さらなる好ましい実施形態において、前記形成された三次元オブジェクトは、異方性の機械的特性を有する。
【００４４】
第４の態様において、本発明は、三次元オブジェクトを再生するための方法であって
オブジェクトの三次元スキャンを取得するステップと、
三次元オブジェクトを生成するための方法のための方法に従って前記三次元オブジェクトのコピーを形成するステップと、
を含む、方法を提供する。
【００４５】
本発明は、好ましい実施形態の詳細な説明から、および図面を参照することによって、よりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ】本発明の装置の例示的な一実施形態を示す斜視図である。
【図１Ｂ】図１の装置の平面図である。
【図２Ａ】静的構成における造形を示す略図である。
【図２Ｂ】静的構成における造形を示す略図である。
【図３Ａ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｂ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｃ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｄ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｅ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｆ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｇ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｈ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｉ】回転構成における造形を示す略図である。
【図３Ｊ】回転構成における造形を示す略図である。
【図４】２つの異なる投影ユニットを用いる装置の代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【図５】２つの異なる投影ユニットを用いる装置の代替的な一実施形態の、前記投影ユニットの一方が回転プラットフォームの回転軸に沿って取り付けられた状態を示す斜視図である。
【図６】ビルドボリュームを投影ユニットの照明範囲を介して動かすことができる、追加的な垂直並進プラットフォームを特徴とする装置の、代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【図７】ビルドボリュームが固定されたままであるのに対して、投影ユニットが回転プラットフォーム上へ取り付けられている装置の代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【図８】ビルドボリュームの大気および温度を制御することができる装置の代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【図９】本発明の断層逆投影による三次元造形法を実行するために採用される基本概念を示すフローチャートである。
【図１０】本発明の方法およびシステムを用いて造形されたオブジェクトの写真である。
【図１１】本発明の方法およびシステムを用いて造形されたオブジェクトの写真である。
【図１２】本発明の方法およびシステムを用いて造形されたオブジェクトの写真である。
【図１３】本発明の方法およびシステムを用いて造形されたオブジェクトの写真である。
【図１４】本発明の方法およびシステムを用いて造形されたオブジェクトの写真である。
【図１５】本発明の方法およびシステムを用いて造形されたオブジェクトの写真である。
【図１６】光パターン生成のためのフィードバックを提供するために、画像化システムが光応答性媒体の変性を記録する、代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【図１７】カメラが光応答性媒体の変性を記録し、かつ二次光源を用いて光応答性媒体が照明される、代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【図１８】造形後に、造形された三次元オブジェクトを光応答性媒体から抜き出すシステムを示す斜視図である。
【図１９】本発明の方法および装置を用いて造形された三次元オブジェクトの、第１の三次元オブジェクトの造形からの残留する光応答性材料を伴った状態の写真である。
【図２０】オブジェクトが本発明の方法および装置を用いて造形されている、マウス肺動脈のコンピュータ断層撮影スキャンを基礎とする三次元オブジェクトの写真である。
【図２１】図２０の三次元オブジェクトの造形に使用された光応答性材料に対して実行した引張測定の結果を示すグラフである。
【図２２】投影ユニットが固定されていて、ビルドボリュームが固定されたままである間に反射エレメントのシステムを照明する装置の、代替的な一実施形態を示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本項では、添付の図面を参照して、本発明をより詳細に開示する。本項の意図は、本発明の特定の実施形態を例示することにあり、よって、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。事例によっては、「たとえば」という用語は、その可能な実施形態が限定ではなく例として与えられていることを注意喚起するものとして使用される。
【００４８】
本発明は、三次元オブジェクトを断層逆投影によって造形するための方法および装置を提供する。簡単に、かつ一般的に言えば、本発明は、光応答性材料内にオブジェクトを物理的に造形するために、コンピュータ断層撮影の逆投影と同様の、異なる角度に沿った一連の投影によって、形成すべき三次元オブジェクトを表現することと、光応答性材料をこれらの投影から計算される光パターンを用いてこれらの角度で照射すること、を含む。光応答性材料は、光照射に応答してその材料相を変えることができる材料である。光に照射されると光応答性材料に生じる可能性のある変性としては、この限りではないが、固化、ゲル化、液化または可溶化が含まれる。本明細書に記述する方法は、比較的短い時間（たとえば、１秒、１０秒または３０秒）で光応答性材料のボリューム全体を変性させ、その結果、造形されるオブジェクトの生成を高速化しかつ機械的特性をより等方的にするための手段を提供する。このプロセスに使用される特定の光応答性材料に依存して、造形されるオブジェクトは、軟らかさまたは弾性を含むがこれらに限定されない、特性を有し得る。
【００４９】
本発明の好ましい一実施形態において、ビルド領域は、オブジェクトを形成するために、（先に述べたように生成される）空間的に変調された光パターンのシーケンスによって同時的に照射されながら継続的な回転運動に設定される。空間的に変調された光パターンは、ビルド領域の回転軸に直交する光軸に沿って照射される。さらに、本発明の好ましい一実施形態において、空間的に変調された光パターンは、二次元であって、ビルド領域の回転軸を中心とする。本発明の少なくとも１つの実施形態において、空間的に変調された光パターンのシーケンスによるビルド領域の照射は、ビルド領域の回転運動と同期される。
【００５０】
ビルド領域全体を照射するために、光応答性材料における光硬化性放射線の光吸収長さは、ビルド領域の幅より長くなるように調整されることが可能である。ビルド領域の継続的な回転運動およびフォトレジストにおける最適化された光吸収長さにより、ビルド領域の局所ボリュームは、一連の異なる光強度によって照射される。したがって、局所ボリュームが形成すべきオブジェクトの一部であれば、局所ボリュームを照射する空間的に変調された光パターンは、局所ボリュームに吸収される総実効線量が材料の位相変化しきい値を超えるように計算される。逆に、局所ボリュームが形成すべきオブジェクトの一部でなければ、局所ボリュームを照射する空間的に変調された光パターンは、局所線量が材料の位相変化しきい値を下回るように計算される。本発明の好ましい一実施形態において、オブジェクトは、ビルド領域の１回転後に形成される。したがって、材料の局所ボリュームの位相は、複数の照射角度から変更され、これにより、オブジェクトに等方性の機械的特性が与えられる。
【００５１】
本発明の方法は、ビルド領域の回転運動中に異なる角度で表示される空間的に変調された光パターンの計算を含む。
【００５２】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、ビルド領域は、固定され、かつ空間光変調器は、その周りを回転する。
【００５３】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料は、２つの異なる放射波長に感応する。
【００５４】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料の相変化は、第１の放射波長による照射によって開始され、かつ第２の放射波長による照射によって抑止される。さらなる実施形態において、第１の波長による１つの材料の相変化は、第２の放射波長によって生じる相変化とは無関係であり、よって、物理的、機械的または化学的特性が異なる２つの物質が作成される。
【００５５】
異なる実施形態における回転部の回転速度は、この限りではないが、毎秒１回転であってもよい。
【００５６】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、ビルド領域は、温度を制御される。
本発明の少なくとも１つの実施形態では、ビルド領域の湿度が制御される。
【００５７】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、ビルド領域の大気の含量が制御される。大気の制御には、この限りではないが、二酸化炭素含有量、もしくは酸素含有量、もしくは窒素含有量、またはこれらの任意の組合せの制御が含まれ得る。
【００５８】
したがって、本発明の特定の一態様は、三次元オブジェクトを形成する方法である。概して、かつこれまでに述べたエレメントを所与として、本方法は、
（ａ）ビルド領域を画定する光透過性容器を用意するステップと、
（ｂ）ビルド領域を光応答性材料で満たすステップであって、この材料は、光透過性容器の壁に接触する、ステップと、
（ｃ）１つまたは複数の放射波長の空間的に変調された光パターンの１つまたは複数のシーケンスを計算するステップと、
（ｄ）ビルド領域または投影デバイス、空間光変調器のいずれかを回転運動に設定するステップと、
（ｅ）ビルド領域を１つまたは複数の同期的な空間的に変調された光パターンで同時に照射して、光応答性材料の位相を選択的に変え、オブジェクトを形成するステップと、
（ｆ）マルチマテリアル三次元オブジェクトを造形する場合、ビルド領域から未硬化の光反応性材料が除去され、ビルド領域が他の光反応性材料で満たされてステップ（ｃ）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）が反復されるステップと、
を含む。
【００５９】
したがって、本発明の方法は、ビルド領域に入る機械的エレメントがないという利点を有し、これにより、有害物質でビルド領域を汚染するリスクが低減される。さらに、オブジェクトの形成が光吸収に基づくものであることから、本発明は、完全に非侵襲的である。したがって、本発明の少なくとも１つの実施形態において、ビルド領域を画定する光透過性容器は、生体器官などだがこれに限定されない、造形オブジェクトを用いて生体操作を行うために滅菌され、かつ使い捨てである。
【００６０】
さらに、オブジェクトのボリュームを即座に形成すること、およびビルド領域へ機械的作動が入らないことには、造形プロセスを高速化し、端部が歪むリスクを減らし、かつ端部へ等方的な機械的特性を与えるという利点がある。
【００６１】
１．好ましい実施形態
本発明の好ましい一実施形態を、図１に示す。図１Ａは、斜視図であり、図１Ｂは、平面図である。
【００６２】
投影ユニット１０は、制御可能な光１１のパターンを生成し、光１１のパターンは、光応答性材料１２へ方向づけられる。光応答性材料１２は、光の波長に対して光透過性であるコンテナ１３の内部に保持される。このコンテナ１３は、回転プラットフォーム１４上に固定され、よって、光応答性材料１２の光１１のビームに対する向きは、連続的または増分段階的に、一方または双方の回転方向で制御可能に変えられ得る。光応答性材料１２の回転に伴って、投影ユニット１０により生成されるパターン（図１Ａには図示されていない）は、光応答性材料１２の所望されるボリュームが照明されるように変えられる。図１Ｂでは、光応答性材料１２の変性された部分が黒点１５で表されている。支持構造体１６上には、この実施形態の様々なコンポーネントが搭載されているが、この特定の設計は、決定的なものではなく、様々な構成を想定することができる。
【００６３】
コンテナ１３および光応答性媒体１２は、合わせてビルドボリュームを形成する。コンテナ１３は、たとえば、ガラスもしくはプラスチックまたは任意の光透過性材料で作られる円筒バイアルであってもよい。ビルド領域は、たとえば、幅１ｃｍ〜幅１５ｃｍ、および高さ１ｃｍ〜高さ１５ｃｍであってもよい。
【００６４】
光応答性材料１２における光変化性放射線の波長における光吸収長さは、たとえば、ビルドボリュームの幅より長くなるように調整されてもよい。
【００６５】
投影ユニット１０は、空間的な光パターンを生成し得るデバイスである。投影ユニット１０は、たとえば、ＬＥＤアレイなどの直接変調可能な光源を含んでもよく、または、空間光変調器と組み合わされる、固定的な空間プロファイルを有する光源（レーザまたはＬＥＤなど）を含んでもよい。空間光変調器は、ガルバノスキャナ、液晶空間光変調器またはデジタル・マイクロミラー・デバイス（ＤＭＤ）から成ってもよい。生成される光のパターンは、ゼロ次元的（点）、一次元的（線）、二次元的（画像）または三次元的（ホログラム）であってもよい。当業者には、投影ユニット１０が追加の光学エレメント、たとえば、円筒コンテナに起因して生じる歪みを補正するための円筒レンズ、またはビルドボリューム内部に光パターンを精確に投影するためのリレーレンズ、を組み込み得ることが理解されるであろう。
【００６６】
２．本方法における原理の例証
光応答性材料の投影ユニットに対する向きを変える理由を、図２、すなわち図２Ａおよび図２Ｂに略示する。光ビーム２０が光応答性材料２２の静的コンテナ２１内へ方向づけられる場合、光応答性媒体２２上の影響される長さを正確に制御することはできない。図２Ａに示すように、光ビーム２０は、コンテナ２１の全長に渡って光応答性材料２２に影響する。これにより、光ビーム２０の方向へ横断する平面における二次元プロファイルは制御できるが、光ビーム２０の伝播方向に沿ったその深さプロファイルは制御不能であってコンテナの深さ全体に広がる、３Ｄ印刷されたオブジェクトが産生される。本例における、結果的に生じるオブジェクトを図２Ｂに示す。
【００６７】
本発明の基本原理を、図３、すなわち図３Ａ〜図３Ｊに示す。図３Ａには、光応答性材料３０およびそのコンテナ３１の断面が示されている。コンテナ３１は、（矢印で示すように）回転可能である。光ビーム３２は、コンテナ３１の内部へ方向づけられる。したがって、光応答性材料３０の内部に所定量の光が滞積される。図３Ｂでは、この線量を灰色の陰影部分で表している。光の投影は、短時間の後に中断され、よって、光応答性材料３０は、まだその代替形態まで転化されていない。たとえば、光応答性材料３０が、放射線による照明下で重合するフォトポリマー材料であれば、投影は、重合しきい値を遙かに下回る照明線量で停止される。試料は、次に、図３Ｃに示すように回転される。これで、図３Ｄに示すように、先に照明されたボリュームが照明方向に対するその向きを変えている。次に、光応答性材料３０は、図３Ｅに示すように、異なる方向から照明される。こうすることで、所定のボリュームの光応答性材料を再び曝露することが可能であり（図３Ｅでは、濃い陰影で表されている）、一方で、試料の他のボリュームは、単一の低い照射線量（図３Ｅにおける、より薄い陰影）のみを受ける。２度目の曝露後、プロセスは、図３Ｆおよび図３Ｇに示すように試料をさらに回転させ、かつ図３Ｈに示すように光応答性材料を新たな向きから照明することによって反復されることが可能である。異なる全ての向きからの全ての投影の累積により、図３Ｉにおける暗い陰影部分で例示されるような、光応答性材料のどの部分が代替形態へと転化されるに足る照明を受けて、図３Ｉにおけるより明るい陰影部分で例示されるような、どの部分が転化には不十分に曝露されているかが決定される。ここで説明しているプロセスが、より小さい回転段で、または連続的な回転運動でさえも実行され得ることは、理解される。光応答性材料の現像後、図３Ｊに示すように、光応答性材料３１から構造体を抜き出すことができる。光応答性材料３０が回転する間に光ビーム３２を適切に変調することにより、光応答性材料３０へ、制御された光線量分布の光が当てられる。
【００６８】
図３Ａ〜図３Ｊは、明確を期して光応答性材料３０の１つの断面のみを示しているが、このプロセスが、光応答性材料３０の幾つかの層で同時に実行され得ることは、理解される。照明線量の分布は、層ごとの独立制御が可能であって、これにより、三次元構造体を作成することができる。
【００６９】
３．光パターンの計算
三次元オブジェクトの形成に使用される光パターンは、デジタル式に、たとえば、第１のステップにおいて、オブジェクトのコンピュータ設計による三次元モデルの密度の線積分が異なる投影角に沿って計算されるようにして、計算されることが可能である。これらの投影は、ビルド領域の回転軸に直交する軸に沿って、かつオブジェクトの一連の回転角が形成されるように行われる。次に、第２のステップでは、取得した一連のデジタルパターンがフィルタ処理されて、オブジェクトのエッジを硬化させかつ鋭利にするためのボリュームの線量が等化される。計算の後、これらのデジタルパターンが、第１項で記述した投影ユニットのうちの１つによって生成され、かつビルドボリュームの回転運動中に逆投影されてオブジェクトが形成される。当業者にとって、この計算方法は、形成すべきオブジェクトの三次元デジタルモデルのラドン変換を採用し、この変換をＲａｍ−Ｌａｋフィルタでフィルタ処理して投影の半径方向のぼけを補償し、かつ最後にフィルタ処理されたパターンをビルド領域上へ逆投影してオブジェクトを生成するものとして別段で記述され得る。光パターンを生成するためには、他の断層撮影計算法、たとえば、ファンビームアルゴリズムおよびこれに続く断層撮影再構成フィルタリング、コーンビームアルゴリズムおよびこれに続く断層撮影再構成フィルタリング、畳み込み逆投影、逐次再構成技法、代数的再構成技法、またはＢｏｒｎまたはＲｙｔｏｖ近似を用いる回折断層撮影アルゴリズムを使用可能であることは、理解されるべきである（たとえば、Ａ．Ｃ．Ｋａｋ，Ｍ．Ｓｌａｎｅｙ，”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ”，ＩＥＥＥ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照されたい）。
【００７０】
さらに、光パターンの生成に対しては、本開示の範囲を逸脱することなく、追加的な制約、たとえば正値性、を課すことができる。
【００７１】
三次元オブジェクトを画定することに加えて、空間的に変調された光パターンのシーケンスは、硬化プロセス中の光応答性材料の沈降、ビルドボリュームと照射軸との偏心およびミスアラインメント、または光応答性材料内部での光の吸収などの様々なスプリアス効果を明らかにするように補正されることが可能である。
【００７２】
４．光応答性材料の組成および使用法
本発明で記述している方法および装置は、光応答性材料を用いて三次元オブジェクトを形成する。本発明の好ましい一実施形態において、光応答性材料は、この限りではないが、プレポリマー、光と相互作用して光応答性材料の材料相を変えるための光開始剤、場合により、材料に弾性特性を与えるための鎖延長剤、場合により、光応答性材料の粘性を下げるための反応性希釈剤、場合により、投影ユニットからの光を吸収する顔料または染料、場合により、形成された三次元オブジェクトの弾性率および強度を修正する充填剤、またはこれらのコンポーネントの組合せを含む。光パターンのシーケンスによって照射される前の光応答性材料の位相は、この限りではないが、液相、ゲル相または固相であり得る。
【００７３】
さらなる好ましい実施形態において、前記光応答性材料の動的粘度は、温度２５℃で１０００〜５００００センチポイズである。
【００７４】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料は、細胞または生体関連成分が播種される生体適合性材料である。実際に、培養組織は、医学および薬学研究においてますます重要となっているツールである。適切な幹細胞、材料および生化学的成分を組み合わせれば、対応する自然組織に酷似するオルガノイドを試験管内で成長させることが可能である。これらのオルガノイドは、疾患を研究しかつ薬物をスクリーニングするためのモデルとして使用可能である。ティッシュエンジニアリングにおける中心的課題は、幹細胞が成長するための適正な三次元微小環境を如何にして用意するかにある。幹細胞が再生しかつ分化する方法は、幹細胞を進化させる外部条件によって強く影響される。とりわけ、細胞外マトリックスの材料特性および幾何学的形状は、主たるファクタである。本開示の方法および装置を、生体関連成分を含む光応答性媒体と共に用いれば、細胞をオルガノイドまたは培養組織へと成長させるための望ましい環境を提供するオブジェクトを作成し得る。
【００７５】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料は、セラミック粒子、金属粒子、ポリマー粒子またはこれらの任意の組合せなどの固体粒子が充填される。
【００７６】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料は、場合により、投影ユニットの１つまたは複数の波長とは異なる波長の光放射を吸収する１つまたは複数の染料または顔料を包含する。
【００７７】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料の組成は、形成される三次元オブジェクトが部分的または完全に導電性であり得る類のものである。
【００７８】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料の組成は、形成される三次元オブジェクトの一部または全体が生体内で生体吸収性であり得る類のものである。このような生体吸収性光応答性材料の一例が、メタクリル化ポリ（１，１２ドデカメチレンクエン酸塩）およびフマル酸ジエチルと、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドとの混合体である（ｖａｎ  Ｌｉｔｈ，Ｒ．，Ｂａｋｅｒ，Ｅ．，Ｗａｒｅ，Ｈ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，Ｆａｒｓｈｅｅｄ，Ａ．Ｃ．，Ｓｕｎ，Ｃ．＆Ａｍｅｅｒ，Ｇ．３Ｄ−Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｓｔｒｏｎｇ  Ｈｉｇｈ−Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔｓ．，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１，１６００１３８（２０１６））。
【００７９】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料は、たとえば温度変化、三次元オブジェクトの酸性度の変化、化学処理またはこれらの組合せを適用することで溶解され得る三次元オブジェクトを形成するために使用されることが可能な類のものである。このような光応答性材料は、有利には、本発明により、鋳造用途用の犠牲モールドを形成するために使用可能である。その位相をまず固体の三次元オブジェクトを形成するように変更可能であり、次にその固相を熱処理によって液体を形成するようにさらに変更可能である液体光応答性材料の一例は、８０％（ｖ／ｖ）のトリメチロールプロパントリアクリレート、２０％（ｖ／ｖ）のポリ（メチルメタクリレート）−１５ｋＤａおよびビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドから成る。この例による樹脂で形成された固体の三次元オブジェクトは、１６０℃を超える温度で加熱されたオーブンに限定的でないが１５分〜１時間オブジェクトを置くことによって溶融されることが可能である。
【００８０】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、光応答性材料は、光スペクトルの異なる部分に感応する複数の光開始剤を含有することができる。このような組成の光応答性材料は、有利には、本発明の方法および装置により、三次元オブジェクトを幾つかのステップで形成するために使用される可能性がある。たとえば、光応答性材料は、まず、光パターンのシーケンスにより、光応答性材料に含有される少なくとも１つの光開始剤が感応する第１の放射波長で照射されることが可能であって、三次元オブジェクトが形成される。第２に、形成された三次元オブジェクトは、光応答性材料に含有される別の光開始剤が感応する別の波長で発する光源によって照射されることが可能である。照射プロセスは、光応答性材料に含有される異なる光開始剤に適応された波長で発する光源によって反復することが可能である。幾つかの光波長に反応できる光応答性材料の一例は、青色光に感応する第１の光開始剤としての８０％（ｖ／ｖ）トリメチロールプロパントリアクリレート、２０％（ｖ／ｖ）ポリ（メチルメタクリレート）−１５ｋＤａ、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドと、紫外光に感応する第２の光開始剤としての１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトンとの混合体である。
【００８１】
５．複数の投影ユニット
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図４に示す。フレーム４０は、制御可能に回転され得る回転プラットフォーム４１を支持する。光応答性材料４２は、回転プラットフォーム４１上に位置決めされるコンテナ４３内に保持される。フレームは、別個の２つの投影ユニット４４および４５も支持している。双方の投影ユニットは、照明ビームに対して光透過性であるコンテナ４３を介して感光性材料４２へ、独立制御可能な光パターン４６および４７を当てる。この実施形態において、双方の投影ユニットは、プラットフォーム４１の回転面内へ向けられている。
【００８２】
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図５に示す。フレーム５０は、コンテナ５２およびその中の光応答性材料５３が制御可能に回転され得るように、回転可能なプラットフォーム５１を支持する。２つの別個の投影ユニット５４および５５は、一方の投影ユニット５４が回転プラットフォーム５１の回転面内へ向けられ、もう一方の投影ユニット５５がこの回転面に対して垂直に向けられるようにして搭載される。各投影ユニットは、独立制御可能な光パターン５６および５７を生成することができ、これらは、光応答性材料５３へと方向づけられる。
【００８３】
６．複数の波長
ある代替実施形態では、光パターンの一部を第１の波長で表示することができ、かつ光パターンの一部を光の第２の波長で表示することができる。したがって、光応答性材料を、各放射波長に対して異なる応答を有するように設計することができる。
【００８４】
各波長における光パターンは、図４および図５に例示する実施形態のように、別々の投影ユニットによって作成可能である。あるいは、単一の投影ユニットを、異なる波長で投影できて、図１に例示したような構成を生み出すように考案することもできる。たとえば、異なる波長の複数光源を統合して単一の投影ユニットにする可能性もある。
【００８５】
波長ごとに異なる応答をする光応答性材料を用いる場合、ビルドボリュームは、各波長における光パターンによって様々に影響され得る。たとえば、光応答性材料の相変化は、第１の放射波長による照射によって開始され、かつ第２の放射波長による照射によって抑止されることが可能である。このような光応答性媒体の一例は、フォトクロミック・スピロチオピランと、Ｎ−エチルマレイミドコポリマーとの混合体である（Ｈ．Ｖｉｊａｙａｍｏｈａｎａｎ，Ｅ．Ｆ．Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｃ．Ｋ．Ｕｌｌａｌ，”Ａ  Ｓｐｉｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎ  Ｂａｓｅｄ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙ  Ｓａｔｕｒａｂｌｅ  Ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｓｔ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｐ．４７５４−４７６０，２０１７）。簡単に言えば、３６５ｎｍの紫外線を照射すると、混合体は、マイケル付加反応によって重合を開始する。混合体が、同時に５３２ｎｍの緑色の放射線で照射されると、重合反応が抑止される。別の例として、光応答性材料は、２段階の開始プロセスを通じてのみ変性されるように設計可能であり、すなわち、光反応性混合体が局所的に２つの特定の放射波長で同時に照射されれば、材料の局所ボリュームの位相が変わり始め、そうでなく、局所ボリュームが１つの特定の放射波長だけで照射されれば、材料の局所ボリュームの位相は、変わらない。
【００８６】
したがって、本発明は、オブジェクトを形成するための、２つ以上の異なる放射波長に感応する光応答性材料の照射プロセスを含む。よって、オブジェクトの造形は、ビルドボリュームを継続的な回転運動に設定し、同時に、これを各々が異なる放射波長を有する空間的に変調された光パターンの複数のシーケンスで照射することによって実行される。空間的に変調された光パターンのシーケンスは、同じ空間光変調器によって生成され、かつビルドボリュームを介して同じ光軸沿いに投影されることが可能であり、または、空間的に変調された光パターンのシーケンスは、異なる空間光変調器によって生成され、かつビルド領域を介して異なる光軸沿いに投影されることが可能である。
【００８７】
７．ビルドボリュームの拡張
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図６に示す。この場合、制御可能に回転可能なプラットフォーム６０は、運動プラットフォーム６１上に搭載され、運動プラットフォーム６１は、垂直支持体６２に沿って制御可能に並進可能であり、垂直支持体６２自体は、フレーム６３に固定されている。これにより、コンテナ６４の異なる部分およびコンテナ内部の光応答性材料６５を、同じくフレーム６３に固定される投影ユニット６７から到来する照明パターン６６へ曝露することが可能である。この実施形態は、アドレッサブルな光応答性材料のボリュームを投影ユニットの照明範囲の限界を超えて如何に拡張できるかを例示している。
【００８８】
８．静止ビルドボリューム
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図７に示す。この場合、光応答性材料７０およびそのコンテナ７１は、フレーム７３へ固定的に取り付けられた静止支持体７２上に置かれている。この実施形態において、投影ユニット７４は、制御可能に回転可能なプラットフォーム７５上へ取り付けられている。この実施形態は、本発明の方法をビルドボリュームの運動なしにどのように適用できるかを示している。
【００８９】
９．大気および温度制御
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図８に示す。投影ユニット８０および制御可能に回転可能なプラットフォーム８１は、フレーム８２によって支持される。投影ユニットは、制御可能な光ビーム８３を光応答性材料８４およびそのコンテナ８５の方向へ発する。この実施形態において、装置は、光応答性材料８４の大気および温度を調整するための手段８６を備える。大気および温度を調整するための手段は、同時にかつ独立して、光応答性材料を加熱する、もしくは冷却するため、光応答性材料の水分を増やす、もしくは減らすため、または、光応答性材料における大気ガスの相対圧力を変えるために使用することが可能である。ビルドボリュームの大気含量および温度のこうした制御は、光応答性媒体の粘度などのその物理的特性、および転化速度などの化学的特性、および生物学的基質としてのその存続能力に影響し得る。
【００９０】
１０．造形プロセス
図９は、断層逆投影によるオブジェクトの三次元造形のプロセスを示すフローチャートである。本プロセスは、造形すべきオブジェクトの三次元（３Ｄ）モデルを用意すること（９０１）を含む。たとえば、ＳＴＬまたはＳＴＥＰなどの任意の適切なコンピュータ支援設計（ＣＡＤ）フォーマットの３Ｄモデルを含むコンピュータファイルがロードされてもよい。次に、３Ｄグリッド上でオブジェクトの空間分布が計算される（９０２）。これは、「ボクセル化」と称されることもあるステップである。次のステップでは、様々な方向に沿って空間分布の断層投影集合が計算される（９０３）。このステップは、専門用語で、オブジェクトの分布を表す３Ｄグリッドの各スライスのラドン変換を採用すること、と記述することも可能である。次に、これらの断層投影は、これらが空の３Ｄグリッド上へ逆投影されるものであれば、フィルタ処理された全ての投影の累積和がオブジェクトの所望される空間分布を再生するようにフィルタ処理される（９０４）。このプロセスは、ラドン反転として知られる。このフィルタは、「フィルタ処理された逆投影式」、「Ｒａｍ−Ｌａｋフィルタ」または「ランプフィルタ」としても知られる。ステップ９０３およびステップ９０４の代替として、フィルタ処理された断層投影の等価物を取得するために他のいずれの計算方法が使用されてもよい（９０５）。代替アルゴリズムの例については、本開示の「光パターンの計算」という項で説明している。次に、フィルタ処理された投影に基づいて、光パターンの集合が計算される（９０６）。このステップは、たとえば、フィルタ処理された投影の負の値を捨て、フィルタ処理された投影を、投影ユニットで表示できるように８ビットのデジタル形式に変換すること、または、光応答性材料がたとえばポジ型フォトレジストであれば、投影を負のパターンに変換することを含んでもよい。次のステップでは、光応答性材料のボリュームが、オブジェクトが造形される場所へ提供されるものとする（９０７）。続いて、光応答性材料は、各光パターンにより、その対応する入射角で照射される（９０８）。これにより、光応答性媒体内部に、ステップ９０２で計算されたオブジェクトの分布を再生する変性分布が生じる。この後、造形されたオブジェクトを取り出すことができる（９０９）。
【００９１】
場合により、付加的なステップを行って、マルチマテリアル・オブジェクトを造形することができる。このために、プロセスは、形成された三次元オブジェクトから光応答性媒体の未変性部分を除去すること（９１０）をさらに含む。次に、形成された三次元オブジェクトは、別の光応答性材料に浸漬される（９１１）。この新しい光応答性材料が変性されるべき場所を記述するために、新たな３Ｄモデルがロードされる（９１２）。最後に、プロセスは、新たな材料について、ステップ９０２からステップ９０８までで上述のように継続される。よって、マルチマテリアル・オブジェクトを取り出すことができ（９０９）、または、ステップ９１０でプロセスを継続して新たな材料を再度付加することができる。
【００９２】
１１．実施例
先に述べたプロセスを、様々なオブジェクトを作成することにより実証した。たとえば、図１０にはばねを、図１１には歯のモデルを示している。先のオブジェクトは、トリメチロールプロパントリアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、カンファーキノンおよびエチル−４−ジメチルアミノベンゾエートから成る樹脂から開始して印刷した。印刷時間は、４０秒であって、オブジェクトのサイズは、最大寸法で約１ｃｍである。印刷したオブジェクトのさらなる例は、図１２における自動車のモデル、図１３における補聴器またはイヤホンデバイス用の耳型、図１４における体心晶系の表現および図１５における大聖堂のモデルである。図１２〜図１５におけるオブジェクトは、トリメチロールプロパントリアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）およびビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドから成る樹脂から開始して印刷した。印刷時間は、３０秒であって、オブジェクトのサイズは、最大寸法で約２ｃｍである。
【００９３】
１２．フィードバック
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図１６に示す。フレーム１６００は、投影ユニット１６０１、回転プラットフォーム１６０２、および光応答性媒体１６０４を入れている容器１６０３を支持する。先と同様に、光応答性媒体は、光ビームのパターン１６０５で照射され、この間、このビームと光応答性媒体との相対的な向きは、制御可能に回転される。照射の間、画像化システム１６０６は、光応答性媒体の変性を記録する。これらの記録は、光応答性媒体内部の所望される変性分布をより高い精度で達成するために、照射中に後続の光パターンを調整するフィードバックとして使用される。
【００９４】
光応答性媒体の変性を記録するために使用される画像化方法は、たとえば、位相差イメージング、微分干渉コントラストイメージング、ホログラフィまたは広視野イメージングであってもよい。記録に使用される光は、たとえば、光応答性媒体の変性に使用されるものと同じ光であっても、異なる光源、または周囲光であってもよい。
【００９５】
本発明の装置の代替的な一実施形態を、図１７に示す。この場合、フレーム１７００は、投影ユニット１７０１を支持し、投影ユニット１７０１は、制御された光ビームのパターン１７０２を光応答性媒体１７０４を入れている容器１７０３内へ送り、光応答性媒体１７０４の向きは、回転ステージ１７０５によって制御可能に変えられる。この実施形態では、追加の光源１７０６が別個の光ビーム１７０７を供給し、光ビーム１７０７は、光応答性媒体１７０４を透過する。結果的に生じる信号１７０８は、画像化システム１７０９によって記録される。先の実施形態の場合と同様に、これらの記録は、造形手順の間に光パターンを動的に調整するために使用される。
【００９６】
１３．自動化
本開示で記述するシステムは、光応答性媒体を光透過性容器内へ自動的に供給するため、もしくは、三次元オブジェクトの造形後に光応答性媒体を容器から自動的に取り出すため、または双方のための手段によって拡張することが可能である。別の可能性としては、（たとえば、Ｋ．Ｓ．Ｐａｕｌｓｅｎ，Ｄ．Ｄｉ  Ｃａｒｌｏ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｕｎｇ，”Ｏｐｔｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ３Ｄ−ｓｈａｐｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ６，ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ６９７６，２０１５に記述されている通りに）光透過性容器を介して光応答性媒体の継続的な流れを提供することがある。
【００９７】
たとえば、図１８に示すように、造形後にビルドボリュームから三次元オブジェクトを取り出すための手段が提供されてもよい。図１８において、１８０１は、透明容器を表し、１８０２は、生成された三次元オブジェクトであり、１８０３は、残りの光応答性媒体であり、１８０４は、格子状バスケットであり、１８０５は、透明容器からバスケットを三次元オブジェクトと共に簡単に取り出すためのハンドルである。
【００９８】
１４．形成された三次元オブジェクトの後処理
本発明の方法および装置を用いて形成された三次元オブジェクトは、たとえば三次元オブジェクトを洗浄してその粘着性を減らすためにさらに処理することが可能である。これは、たとえば、三次元オブジェクトをイソプロピルアルコールで満たされたコンテナに浸漬し、かつコンテナを３０秒〜１０分間に渡って超音波処理することによって行われてもよい。
【００９９】
さらに、光パターンのシーケンスによって変性されなかった初期の光応答性材料の部分は、本発明の方法および装置で形成される三次元オブジェクトの細孔および管にくっつく、または入っていく場合もある。この未変性の光応答性材料の三次元オブジェクトからの除去は、三次元オブジェクトを、たとえば２５ｇ〜２５０ｇの相対遠心力で、かつたとえば３０秒〜５分間の持続時間で遠心分離することによって達成されてもよい。
【０１００】
さらに、本発明の方法および装置で形成される三次元オブジェクトは、オブジェクトに熱処理を施すことによって強化することが可能である。三次元オブジェクトがポリマーベースの光応答性材料から作られる場合、強化用熱処理は、たとえば、次の２つのステップで構成されてもよい。第１に、形成された三次元オブジェクトをオーブンに入れ、そのガラス転移温度まで、限定的でないが１５分〜２時間の持続時間に渡って加熱する。第２に、オーブンを室温（約２０℃）まで戻して三次元オブジェクトを冷却させる。
【０１０１】
１５．光応答性材料の再使用可能性
本発明の少なくとも１つの実施形態では、前記ビルドボリューム内に三次元オブジェクトを形成することにより、前記光応答性材料に未変性の部分が残る。光応答性材料の未変性部分は、三次元オブジェクトの形成後、１つまたは複数の他の三次元オブジェクトの形成に使用するべく収集することが可能である。図１９は、本発明の方法および装置を用いて造形された三次元オブジェクト、および本発明の方法および装置による第１の三次元オブジェクトの造形から残留する光応答性材料を示す。図１９におけるオブジェクトは、トリメチロールプロパントリアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）およびビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドから成る光応答性材料で造形されている。印刷時間は、３０秒であって、オブジェクトのサイズは、最大寸法で約２ｃｍである。
【０１０２】
１６．エラストマ系器官モデル
本発明の少なくとも１つの実施形態において、軟器官モデルは、生きているヒトまたは動物の解剖学的構造の測定に基づいて造形することが可能である。図２０は、本発明の方法および装置を用いて造形された三次元オブジェクトの写真を示す。このオブジェクトは、マイクロコンピュータ断層撮影によるマウスの肺動脈の測定に基づくものである。三次元オブジェクトの造形を、接触なしに、かつ支持構造体を必要とすることなく可能にする本発明は、有利には、図２０に例示する小肺動脈モデルなどの中空構造体または管の造形に使用することが可能である。図２０に例示されている三次元オブジェクトは、最大寸法が約２．５センチメートルであって、内径が６００マイクロメートルより小さい管を含む。このオブジェクトは、オブジェクトにゴムのような引張特性を与える光応答性材料でさらに５０秒造形された。オブジェクトの造形に使用される光応答性材料は、ウレタンアクリレート、イソボルニルアクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレートおよびビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシドから成る。この光応答性材料のゴムのような引張特性を伸び計で測定した結果を、図２１に示す。
【０１０３】
１７．異方性の機械的特性を有する三次元オブジェクトの造形
本発明の代替的な一実施形態において、形成すべきオブジェクトの三次元モデルを、結果として生じる三次元オブジェクトが異方性の機械的特性を有するように修正することが可能である。形成すべきオブジェクトの三次元モデルを修正する一例は、モデルの密度を局所的に減じることである。
【０１０４】
１８．静止ビルドボリュームおよび静止投影ユニット
図２２は、投影ユニットおよび応答性媒体を入れている容器が固定されている、本発明の装置の代替的な一実施形態を示している。この場合、投影ユニット２２００は、制御された光パターン２２１０のビームを第１の反射エレメント２２０５上に送り、このビームが次に、光応答性媒体を入れた容器２２２０を照明するように配置された第２の反射エレメント２２１５によって反射される。前記制御された光パターン２２１０の、容器２２２０に対する向きは、前記第１の反射エレメント２２０５を回転することによって制御される。
【図１Ａ】
2020531328.tif 000003
【図１Ｂ】
2020531328.tif 000004
【図２Ａ】
2020531328.tif 000005
【図２Ｂ】
2020531328.tif 000006
【図３Ａ】
2020531328.tif 000007
【図３Ｂ】
2020531328.tif 000008
【図３Ｃ】
2020531328.tif 000009
【図３Ｄ】
2020531328.tif 000010
【図３Ｅ】
2020531328.tif 000011
【図３Ｆ】
2020531328.tif 000012
【図３Ｇ】
2020531328.tif 000013
【図３Ｈ】
2020531328.tif 000014
【図３Ｉ】
2020531328.tif 000015
【図３Ｊ】
2020531328.tif 000016
【図４】
2020531328.tif 000017
【図５】
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【図６】
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【図７】
2020531328.tif 000020
【図８】
2020531328.tif 000021
【図９】
2020531328.tif 000022
【図１０】
2020531328.tif 000023
【図１１】
2020531328.tif 000024
【図１２】
2020531328.tif 000025
【図１３】
2020531328.tif 000026
【図１４】
2020531328.tif 000027
【図１５】
2020531328.tif 000028
【図１６】
2020531328.tif 000029
【図１７】
2020531328.tif 000030
【図１８】
2020531328.tif 000031
【図１９】
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【図２０】
2020531328.tif 000033
【図２１】
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【図２２】
2020531328.tif 000035
【国際調査報告】
2020531328.tif 000036
2020531328.tif 000037
2020531328.tif 000038