(57)【要約】本発明は、線維性疾患、より特定的には、特発性肺線維症の予防及び/又は治療における、式Iによる化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維性疾患を治療する方法であって、
a)対象の呼吸器系の三次元画像データを得る工程であって、該画像データが、評価期間の間に取得されたものであり、該評価期間が、呼吸サイクルを含み、かつ該画像データが、機能的残気量(FRC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)高分解能画像及び全肺気量(TLC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像を含む、前記工程;
b)工程a)の該三次元画像データを用いて該対象の呼吸器系の特定の三次元構造モデルを算出し、WO2014125059に記載されている1つ以上のアウトカムパラメーターを決定する工程;
c)該対象に、式Iによる化合物(Cpd 1):
【化１】
2020530026.tif 000014
又はその医薬として許容し得る塩の100mg〜1000mgの一日量を投与する工程;
d)該化合物の投与後に上記工程a及び工程bを繰り返す工程;
e)工程b)及び工程d)の該三次元構造モデル及び/又はアウトカムパラメーターを互いに比較する工程;
f)工程e)から該対象の該治療への反応を算出する工程;
g)工程f)において得られた結果に基づいて、該式Iによる化合物の用量を増加すべきか、低減するべきか、又は同じレベルに維持すべきかを決定する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記対象の呼吸器系の前記特定の三次元構造モデルが、該対象の肺葉構造の三次元構造モデル及び該対象の気道構造の三次元構造モデルを含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、肺容量、好ましくは、FRC及びTLCでの肺容量を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、気道容量、好ましくは、FRC及びTLCでの気道容量を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、肺葉性肺気腫を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、肺葉血管体積を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、気道壁の厚みを含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、気道抵抗、好ましくは、FRC及びTLCでの気道抵抗を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、気道容量及び/又は気道抵抗を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記1つ以上のアウトカムパラメーターが、気道容量及び/又は気道抵抗を含む、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記工程c)の化合物が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも8週間、又は少なくとも12週間の期間にわたって投与される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
工程c)の前記化合物が、少なくとも12週間の期間にわたって投与される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
工程dが、前記式Iによる化合物の4週間、8週間、又は12週間の投与後に行われる、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記工程c)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が、600mg qdの用量で投与される、請求項1又は5記載の方法。
【請求項９】
前記対象において努力性肺活量FVCを測定することを含み、該FVCが、治療後と比較して低下しない、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
【請求項１０】
前記対象において努力性肺活量FVCを測定することを含み、該FVCが、12週間の期間にわたって、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、又は少なくとも8mL増加する、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
【請求項１１】
気道容量を測定することを含み、該気道容量の低下が、12週間後に5mL/L以下、4mL/l以下、又は3mL/L以下である、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
【請求項１２】
気道抵抗を測定することを含み、該気道抵抗の増加が、12週間後に少なくとも0.05kPa/s、少なくとも0.06kPa/s、少なくとも0.07kPa/s、少なくとも0.08kPa/s、少なくとも0.09kPa/s、又は少なくとも1.0kPa/sである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
【請求項１３】
前記工程c)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が、医薬組成物として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、医薬として許容し得る担体、及び有効量の前記式Iによる化合物を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記線維性疾患が、IPFである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
対象に、100mg以上、例えば、100〜1000mg、100〜600mg、200〜1000mg、又は200〜600mgなどの式Iによる化合物の一日量を投与する工程を含む、特発性肺線維症を治療する方法。
【請求項１７】
前記一日量が、式Iによる化合物の600mgの単一用量である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
対象に、式Iによる化合物の200mgの一日量を投与する工程を含む、特発性肺線維症を治療する方法。
【請求項１９】
前記対象において努力性肺活量(FVC)を測定することをさらに含み、該FVCが、治療後に低下しない、請求項16〜18のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
前記対象において努力性肺活量(FVC)を測定することをさらに含み、該FVCが、12週間の治療後に低下しない、請求項16〜18のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
前記FVCが、12週間の期間にわたって、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、又は少なくとも8mL増加する、請求項19又は20記載の方法。
【請求項２２】
気道容量を測定することをさらに含み、該気道容量の低下が、12週間後に5mL/L以下、4mL/l以下、又は3mL/L以下である、請求項16〜21のいずれか1項記載の方法。
【請求項２３】
気道抵抗を測定することをさらに含み、該気道抵抗の増加が、12週間後に、少なくとも0.05kPa/s、少なくとも0.06kPa/s、少なくとも0.07kPa/s、少なくとも0.08kPa/s、少なくとも0.09kPa/s、又は少なくとも1.0kPa/sである、請求項16〜22のいずれか1項記載の方法。
【請求項２４】
請求項1〜23記載の方法のいずれかにおける使用のための、式Iによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、線維性疾患、より特定的には、特発性肺線維症の治療における式Iによる化合物の使用に関する。特に、式Iによる化合物は、線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経変性疾患、皮膚障害、及び/又は異常血管形成関連疾患に関与する、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2(NPP2又はENPP2)としても知られるオートタキシン(ATX)を阻害する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
オートタキシンは、血液におけるリゾホスファチジン酸(LPA)の主要な供給源であり、血中LPAレベル及び血中ATXレベルが、ヒトにおいて、強い相関を有することが示されている。また、LPAは、線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経変性疾患、皮膚障害、及び/又は異常血管形成関連疾患、より特定的には、IPFを含むさまざまな疾患と関連している。
【０００３】
従って、ATXを阻害することは、これらの疾患、特に、IPFの治療に有用である可能性があり、ATX阻害剤が、WO2014/139882及びWO2014/202458に記載されている。
【０００４】
特発性肺線維症(IPF)は、中央値年齢が65〜70歳である高齢の男性喫煙者又は元喫煙者が主に罹患する慢性、進行性、重度に衰弱性であり、かつ最終的には致死的となる肺疾患である(Cordier及びCottinの文献、2013)。この疾患は、呼吸困難及び肺機能の進行性の悪化を特徴としており、かつ不良な予後と関連している(すなわち、診断後2〜5年の中央値生存期間)(Meltzer及びNobleの文献、2008;Raghuらの文献、2011;Leyらの文献、2011)。
【０００５】
推定されるIPF有病率は、米国(US)では人口100,000人あたり14.0〜27.9例の範囲であり、欧州では人口100,000人あたり1.3〜23.4例の範囲である(1990年〜2011年のデータ)。これらの研究における推定IPF発生率は、米国では人口100,000人あたり6.8〜8.8例の範囲であり、欧州では人口100,000人あたり0.2〜7.4例の範囲である(Perezらの文献、2010;Raghuらの文献、2006;Thomeerらの文献、2001)。
【０００６】
過去10年の間に、有効なIPF治療に対する満たされていない医療上の要求に取り組むために広範囲にわたる研究が行われてきた。線維症を駆動する生物学的なプロセスを標的とする2種の治療、ピルフェニドン及びニンテダニブが、欧州連合(EU)及び米国で現在承認されている。
【０００７】
Esbriet(登録商標)として販売されているピルフェニドンは、EUでは2011年に米国では2014年に承認された。それは、IPFに特別に認可された最初の薬物であり、無増悪生存期間を向上すること及び努力性肺活量(FVC)の低下を遅らせることが示された(Kingらの文献、2014;Nobleらの文献、2011)。
【０００８】
Ofev(登録商標)として販売されているニンテダニブは、米国では2014年にEUでは2015年に承認された。それは、初め抗癌剤として開発され、試験は、死亡率の差を検出できるほど十分な検出力はなかったものの、死亡率が低下する傾向とともに、プラセボと比較してFVCの低下を顕著に減少させることが示された(Richeldiらの文献、2014)。
【０００９】
双方の治療は、疾患の進行を遅らせるようではあるが、これらは、該進行を停止させることはなく、臨床実践での使用を制限する可能性のある副作用と関連することがよくある(Raghuらの文献、2015)。その結果、望ましくない副作用をもたらし得る過剰投与や治療のエフィカシーを損ない得る過少量投与を回避するために、患者の反応を測定することができ、それによって最適な用量を特定できることが必須である。
【００１０】
WO2014/125059は、機能的呼吸器イメージングに基づいて呼吸器の状態を決定するための一般方法を開示しているが、しかしながら、線維性疾患に特異的な治療剤、より特定的には、IPFに特異的な治療剤は何ら開示されていない。
【００１１】
このように、新規のIPF治療、より特定的には、特定の患者プロファイル及び要求に対処する治療の調査及び開発に対する重要な満たされていない医療上の要求が残されたままである。
【発明の概要】
【００１２】
(発明の概要)
本発明は、線維性疾患、より特定的には、特発性肺線維症の治療における、式Iによる化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の第1の態様において提供されるのは、線維性疾患の治療の方法であって、
a)対象の呼吸器系の三次元画像データを得る工程であって、該画像データが、評価期間の間に取得されたものであり、該評価期間が、呼吸サイクルを含み、かつ該画像データが、機能的残気量(FRC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像及び全肺気量(TLC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像を含む、前記工程;
b)工程a)の該三次元画像データを用いて該対象の呼吸器系の特定の三次元構造モデルを算出し、その内容が引用により本明細書に組み込まれているWO2014/125059に記載されている1つ以上のアウトカムパラメーターを決定する工程;
c)該対象に、WO2014/139882及びWO2014/202458に開示されている1つ以上の化合物の100mg〜1000mgの一日量を投与する工程;
d)該化合物の投与後に、上記工程a及び工程bを繰り返す工程;
e)工程b)及び工程d)の該三次元構造モデル及び/又はアウトカムパラメーターを互いに比較する工程;
f)工程e)から該対象の該治療への反応を算出する工程;
g)工程f)において得られた結果に基づいて、該式Iによる化合物の用量を増加すべきか、低減するべきか、又は同じレベルに維持すべきかを決定する工程
を含む、前記方法である。
【００１４】
本発明の第2の態様において提供されるのは、線維性疾患の治療の方法であって、
a)対象の呼吸器系の三次元画像データを得る工程であって、該画像データが、評価期間の間に取得されたものであり、該評価期間が、呼吸サイクルを含み、かつ該画像データが、機能的残気量(FRC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像及び全肺気量(TLC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像を含む、前記工程;
b)工程a)の該三次元画像データを用いて該対象の呼吸器系の特定の三次元構造モデルを算出し、その内容が引用により本明細書に組み込まれているWO2014/125059に記載されている1つ以上のアウトカムパラメーターを決定する工程;
c)該対象に、式Iによる化合物(Cpd 1):
【化１】
2020530026.tif 000002
又はその医薬として許容し得る塩の100mg〜1000mgの一日量を投与する工程;
d)該化合物の投与後に上記工程a及び工程bを繰り返す工程;
e)工程b)及び工程d)の該三次元構造モデル及び/又はアウトカムパラメーターを互いに比較する工程;
f)工程e)から該対象の該治療への反応を算出する工程;
g)工程f)において得られた結果に基づいて、該式Iによる化合物の用量を増加すべきか、低減するべきか、又は同じレベルに維持すべきかを決定する工程
を含む、前記方法である。
【００１５】
より特定の態様において、前記線維性疾患は、IPFである。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、線維性疾患の治療における使用のための、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる治療活性成分をさらに含んでもよい。より特定的な態様において、該さらなる治療活性成分は、線維性疾患の治療のための薬剤である。最も特定的な実施態様において、該線維性疾患は、IPFである。
【００１７】
さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用されるときに、医薬として許容し得るものである。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載される疾病の中から選択される疾病、特に、線維性疾患、より特定的には、IPFに罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載される本発明の医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、線維性疾患、より特定的には、IPFの治療における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から当業者に明白になるであろう。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じることがあることが認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図1は、12週間の試験及び追跡受診の間の、600mg qdで投与された式Iによる化合物(Cpd 1)(塗りつぶされた正方形)についての血清LPA 18:2レベルの変化を、プラセボ(塗りつぶされたひし形)に対して示す。
【図２】図2は、12週間の試験及び追跡受診の間の、600mg qdで投与された式Iによる化合物(Cpd 1)(塗りつぶされた丸)についての努力性肺活量(FVC)の変化を、プラセボ(塗りつぶされた三角)に対して示す。
【図３】図3は、ベースラインで及び第12週での、プラセボと600mg qdで投与された式Iによる化合物(Cpd 1)との間の特異的気道容量(specific airway volume)の比較を示す。
【図４】図4は、ベースラインで及び第12週での、プラセボと600mg qdで投与された式Iによる化合物(Cpd 1)との間の特異的気道抵抗(specific airway resistance)の比較を示す。
【図５】図5は、実施例2で計算されたような1日50〜1000mgの間の式Iによる化合物の用量での、個々のシミュレーションされた定常状態曲線下面積(5A)、最大血漿濃度(5B)、効果曲線下面積(5C)、及び最大血漿リゾホスファチジン酸18:2低下(5D)のパーセンタイル(実線:50パーセンタイル;規則的な破線:25パーセンタイル;不規則な破線:10パーセンタイル;点線:2.5パーセンタイル)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２３】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義がそのような置換された部分を以下に提示されるその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示される通りに定義されることになる。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００２４】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、該冠詞の1つ又は複数の(すなわち、少なくとも1つの)文法上の対象を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００２５】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特定的には、ヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されているか又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００２６】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ［2.2.2］-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに含まれる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。
【００２７】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００２８】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００３０】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００３１】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されることになる対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００３２】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクの軽減(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患の発症前に疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００３３】
任意の疾患もしくは障害を「治療する」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発現、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されない可能性がある、少なくとも1つの物理的パラメーターを改善することを指す。さらに別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメーターの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過度の産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維化を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)を指す。
【００３５】
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載される式の化合物を包含することを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、医薬として許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容され得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００３６】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００３７】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C6-10で任意に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、ニトロ(15N)、又は同類のものなどの1つ以上の非放射性同位体を含有し得る。そのような同位体置換が行われる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、様々に異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の技量の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布試験に使用できる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含み得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)試験において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００３９】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００４０】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-順位則によるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４１】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００４２】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００４３】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成されることができる。
【００４４】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００４５】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じ得ることが認識されるであろう。
【００４６】
(本発明)
本発明は、線維性疾患、より特定的には、特発性肺線維症の治療における、式Iによる化合物の使用に関する。
【００４７】
本発明の第1の態様において提供されるのは、線維性疾患の治療の方法であって、
a)対象の呼吸器系の三次元画像データを得る工程であって、該画像データが、評価期間の間に取得されたものであり、該評価期間が、呼吸サイクルを含み、かつ該画像データが、機能的残気量(FRC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像及び全肺気量(TLC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像を含む、前記工程;
b)工程a)の該三次元画像データを用いて該対象の呼吸器系の特定の三次元構造モデルを算出し、その内容が引用により本明細書に組み込まれているWO2014/125059に記載されている1つ以上のアウトカムパラメーターを決定する工程;
c)該対象に、WO2014/139882及びWO2014/202458に開示されている1つ以上の化合物の100mg〜1000mgの一日量を投与する工程;
d)該化合物の投与後に、上記工程a及び工程bを繰り返す工程;
e)工程b)及び工程d)の該三次元構造モデル及び/又はアウトカムパラメーターを互いに比較する工程;
f)工程e)から該対象の該治療への反応を算出する工程;
g)工程f)において得られた結果に基づいて、該式Iによる化合物の用量を増加すべきか、低減するべきか、又は同じレベルに維持すべきかを決定する工程
を含む、前記方法である。
【００４８】
本発明の第2の態様において提供されるのは、線維性疾患の治療の方法であって、
a)対象の呼吸器系の三次元画像データを得る工程であって、該画像データが、評価期間の間に取得されたものであり、該評価期間が、呼吸サイクルを含み、かつ該画像データが、機能的残気量(FRC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像及び全肺気量(TLC)での高分解能コンピューター断層撮影(CT)画像を含む、前記工程;
b)工程a)の該三次元画像データを用いて該対象の呼吸器系の特定の三次元構造モデルを算出し、その内容が引用により本明細書に組み込まれているWO2014/125059に記載されている1つ以上のアウトカムパラメーターを決定する工程;
c)該対象に、式Iによる化合物(Cpd 1):
【化２】
2020530026.tif 000003
又はその医薬として許容し得る塩の100mg〜1000mgの一日量を投与する工程;
d)該化合物の投与後に上記工程a及び工程bを繰り返す工程;
e)工程b)及び工程d)の該三次元構造モデル及び/又はアウトカムパラメーターを互いに比較する工程;
f)工程e)から該対象の該治療への反応を算出する工程;
g)工程f)において得られた結果に基づいて、該式Iによる化合物の用量を増加すべきか、低減するべきか、又は同じレベルに維持すべきかを決定する工程
を含む、前記方法である。
【００４９】
一実施態様において、上記工程dは、前記式Iによる化合物の4週間、8週間、又は12週間の投与後に行われる。より特定の実施態様において、工程dは、前記式Iによる化合物の12週間の投与後に行われる。
【００５０】
一実施態様において、前記対象の呼吸器系の前記特定の三次元構造モデルは、該対象の肺葉構造の三次元構造モデル及び該対象の気道構造の三次元構造モデルを含む。
【００５１】
一実施態様において、前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、肺容量、好ましくは、FRC及びTLCでの肺容量を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、気道容量、好ましくは、FRC及びTLCでの気道容量を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、肺葉性肺気腫を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、肺葉血管体積を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、気道壁の厚みを含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、気道抵抗、好ましくは、FRC及びTLCでの気道抵抗を含むか;又は前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、気道容量及び/又は気道抵抗を含む。特定の実施態様において、前記1つ以上のアウトカムパラメーターは、気道容量及び/又は気道抵抗を含む。
【００５２】
一実施態様において、前記化合物は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも8週間、又は少なくとも12週間の期間にわたって投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、少なくとも12週間の期間にわたって投与される。
【００５３】
一実施態様において、前記化合物の一日量は、1日あたり150、300、600、又は750mgである。特定の実施態様において、前記化合物は、1日1回(q.d.)投与される。別の特定の実施態様において、前記化合物は1日2回(b.i.d.)投与される。より特定の実施態様において、本発明の化合物は、600mgの用量で1日1回投与される。最も特定的な実施態様において、本発明の化合物は、午前中に600mgの用量で1日1回投与される。あるいは、より特定の実施態様において、本発明の化合物は、200mgの用量で1日1回、より特定的には、午前中に投与される。
【００５４】
一実施態様において、前記方法は、前記対象において努力性肺活量FVCを測定することを含み、該FVCは、治療後に低下しない。特定の実施態様において、FVCは、12週間の治療の期間にわたって低下しない。
【００５５】
別の実施態様において、前記方法は、前記対象において努力性肺活量FVCを測定することを含み、該FVCは、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、又は少なくとも8mL増加する。特定の実施態様において、前記FVCは、12週間の期間にわたって、少なくとも1mL、少なくとも2mL、少なくとも3mL、少なくとも4mL、少なくとも5mL、少なくとも6mL、少なくとも7mL、又は少なくとも8mL増加する。
【００５６】
一実施態様において、前記方法は、気道容量を測定することを含み、該気道容量の低下は、5mL/L以下、4mL/l以下、又は3mL/L以下である。特定の実施態様において、前記気道容量の低下は、12週間後に、5mL/L以下、4mL/l以下、又は3mL/L以下である。
【００５７】
一実施態様において、前記方法は、気道容量を測定することを含み、該気道抵抗の増加は、少なくとも0.05kPa/s、少なくとも0.06kPa/s、少なくとも0.07kPa/s、少なくとも0.08kPa/s、少なくとも0.09kPa/s、又は少なくとも1.0kPa/sである。特定の実施態様において、前記気道容量の増加は、12週間後に、少なくとも0.05kPa/s、少なくとも0.06kPa/s、少なくとも0.07kPa/s、少なくとも0.08kPa/s、少なくとも0.09kPa/s、又は少なくとも1.0kPa/sである。
【００５８】
より特定の態様において該線維性疾患は、IPFである。
【００５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【００６０】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【００６１】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【００６２】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、該化合物の溶媒和物である。
【００６３】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【００６４】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された1つ以上の特定の成員又は基から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【００６５】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、1つ以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択される化合物であってもよい。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【００６６】
或いは、ある基もしくは実施態様、又はそれらの組合せに由来する1つ以上の明示された変数の排除も、本発明によって企図される。
【００６７】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に付いている酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
【００６９】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【００７１】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【００７２】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【００７３】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【００７４】
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の安定性の皮膚透過性を増進する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【００７６】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【００７７】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【００７８】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【００７９】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【００８０】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【００８１】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【００８２】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【００８３】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【００８４】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【００８５】
(治療方法)
一実施態様において、本発明は、線維性疾患の治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該線維性疾患は、IPFである。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の治療における使用のための医薬の生産における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該線維性疾患は、IPFである。
【００８７】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該疾病の治療のための本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該線維性疾患は、IPFである。
【００８８】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記他の治療剤は、線維性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、該線維性疾患は、IPFである。
【００８９】
注射用量レベルは、全て約1〜約120時間、特に、24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれより多くの予充填ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【００９０】
退行性状態などの長期疾病の治療について、治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。より特定的には、前記化合物は、1日1回、午前中に投与される。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、1週間おき、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日おき、より特定的には、1〜10日おき、さらにより特定的には、1〜7日おき、最もより特定的には、1〜3日おきであり得る。
【００９１】
これらの投薬様式を用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、特定の用量は、各々、約10〜約500mg、特に、約30〜約250mgを提供する。一実施態様において、本発明の化合物、特に、式Iによる化合物の1日経口用量は、100mg〜700mg又は200mg〜600mg、例えば、200mg、300mg、400mg、500mg、又は600mgである。特定の実施態様において、式Iによる化合物の1日経口用量は、200、400、又は600mgである。
【００９２】
具体的な実施態様において、式Iによる化合物は、200mgの1日1回用量で投与される。代わりの特定の実施態様において、式Iによる化合物は、600mgの1日1回用量で投与される。より具体的な実施態様において、該1日1回用量は、経口投与される。
【００９３】
別の実施態様において、投薬量は、異常な肝機能検査(LFT)から明らかとされる有害作用に適応するように低減される。具体的な実施態様において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が、正常値上限(ULN)の≧3倍から5倍に増加する場合、特に、重篤な肝臓損傷の兆候を伴わない場合、化合物1の投薬量は、低減されるか又は少なくとも2週間中断され、例えば、600mgの一日量が、400mgに低減されるか、600mgの一日量が、200mgに低減されるか、又は200mgの一日量が、100mgに低減されるか、又は600mgもしくは200mgの一日量が、少なくとも2週間中断される。さらなる特定の実施態様において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が、正常値上限(ULN)の≧5倍〜8倍に増加する場合、特に、重篤な肝臓損傷の兆候を伴わない場合、化合物1の投薬量は、少なくとも2週間中断され、例えば、600mg又は200mgの一日量が、少なくとも2週間中断される。さらなる実施態様において、投薬量が低減されているか又は投与が中断されている場合には、AST及びALTがULNの＜3倍まで低下したのであれば、化合物1の投薬量を再び増量してもよい。具体的な実施態様において、再増量は、段階的な様式で行われ、それによって、投薬量を、より高い用量レベルに少なくとも2週間、例えば、中断から100mg/日に、中断から200mg/日に、100mg/日から200mg/日に、200mg/日から400mg/日に、又は400mg/日から600mg/日にといったように再び増加させる。第1又は第2の再増量工程からのさらなる用量増加の前に、LFTが決定される。
【００９４】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【００９５】
疾病の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾病を発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の疾病を発症するリスクのある患者には、通常、該疾病の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾病を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような組合せ投与に安全かつ有効であることが明らかにされている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、各々の顕著により少ない用量を使用し、それにより、認められる副作用を軽減することが可能になる。
【００９７】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさらに含む。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン(ピルフェニドン;Esbriet(登録商標));ニンテダニブ(Ofev(登録商標)又はVargatef(登録商標));STX-100(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01371305)、FG-3019 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)、レブリキズマブ(CAS n# 953400-68-5);トラロキヌマブ(CAS n# 1044515-88-9)が挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防のためのさらなる治療剤は、オートタキシン(又はエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2、すなわち、NPP2もしくはENPP2)阻害剤であり、その例は、WO2014/139882に記載されている。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定されないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、Herceptin(商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、Iressa(登録商標)、Tarceva(商標)、Erbitux(商標))、VEGF阻害剤(例えば、Avastin(商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、Velcade(商標))、Glivec(登録商標)、及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、式Iによる本発明の化合物は、限定されないが、放射線療法又は外科手術を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は、抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド、並びにミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、移植片拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療と組み合わせて投与することができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(IV又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調節剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調節剤(インフリキシマブ、アダリブマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(Benlysta))、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、例えば、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)、並びにフェンタニルデュラゲシック経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:コールタール、ジトラノール(アントラリン)、デスオキシメタゾン(Topicort(商標))のようなコルチコステロイド、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴溶液、保湿剤、薬用クリーム、及び軟膏剤などの局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はAmevive(商標)、Enbrel(商標)、Humira(商標)、Remicade(商標)、Raptiva(商標)、及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)などの生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A光線療法(PUVA))を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン、又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカストもしくはザフィルルカスト)、抗コリン剤、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
当業者には明らかであるように、共投与によって、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与されてもよい。
【０１１１】
特定の態様において、本発明の化合物、例えば、特に式Iの化合物などは、唯一の活性成分として、より特定的には、IPFの治療のための唯一の活性成分として投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、本明細書に記載される方法のいずれかにより唯一の活性成分として投与され、単剤治療方法を可能とする。
略語
【表１】
2020530026.tif 000004
【実施例】
【０１１２】
(化学的合成法)
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から、WO2014/139882及びWO2014/202458に記載されているように調製することができる。
【０１１３】
(生物学的実施例)
(実施例1. 臨床試験)
(1.1. 試験設計)
本試験は、試験化合物をIPFの対象において評価する、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照、多施設試験である。
【０１１４】
スクリーニング期間の間、同意説明文書への署名の後に、対象のヒストリカル胸部HRCT及び外科的肺生検(SLB)を、IPF診断の確認のための中央審査に送る。
【０１１５】
ベースラインにおいて、対象の試験への適格性を確認した後に、12週間投与される試験化合物(600mg q.d.):マッチさせたプラセボへ、3:1の比率で対象を無作為化する。
【０１１６】
対象は、スクリーニング(第-28日〜第-4日)、第-1日(ベースライン)、第1週(第7日)、第2週(第14日)、第4週(第28日)、第8週(第56日)、及び第12週(第84日)、又は早期中止受診(EDV)時に、臨床試験センターを受診する。加えて、追跡受診が、治験薬の最終投与の2週間後(第98週［第98日］)に計画される。
【０１１７】
各対象は、最長で約18週間(スクリーニングから追跡まで)試験に参加する。
【０１１８】
試験の終了(EOS)は、該試験における最後の対象との最後の接触と定義される。
【０１１９】
各受診時に行われる評価の詳細を、試験フローチャート(セクション1)に示す。安全性及び試験データの完全性を強化するために、独立した医学的な安全性審査が実施される。(追加の情報についてはセクション7を参照されたい)。
【０１２０】
(1.2. 試験対象集団)
IPF診断が中央で確認された約24名の対象が、無作為化される。
表I. ベースラインでの患者の人口学的パラメーター
【表２】
2020530026.tif 000005
【０１２１】
(1.2.1. 組み入れ基準)
以下の基準の全てを満たす対象が、本試験に適格とされる:
1.独立した倫理委員会(IEC)によって承認されるICFに署名する能力がありかつそれを進んで行う対象。
2.ICFへの署名の当日に≧40歳の年齢の男性対象又は妊娠の可能性がない女性対象。注:女性対象は、不妊治療を受けているか、卵巣切除を受けているか、子宮摘出を受けているか、又は閉経後である(すなわち、他の生物学的要因又は生理学的な要因の非存在下で少なくとも24ヶ月の無月経［疑念がある場合は、対象の卵胞刺激ホルモン［FSH］レベルが決定され、FSHレベルが、≧35mIU/mLであれば、該対象は閉経後であるとみなされる)かのいずれかの場合に、妊娠の可能性がないとみなされる。
3.胸部HRCTがスクリーニング受診の前12ヶ月以内に実施された対象。
4.集学的チームによって診断され、対象のHRCTパターン及びSLB(入手可能な場合)の中央審査によって確認されたIPFの対象(さらなる詳細については添付書類2を参照されたい)。
5.以下の基準の全てを満たす対象:
a.FVCが正常予測値の≧50％
b.一酸化炭素肺拡散能(DLCO)が、正常予測値の≧30％(ヘモグロビンに対して補正)(さらなる詳細については添付書類3を参照されたい)。
6.1秒量(FEV1)/FVC(Tiffeneau-Pinelliインデックス)比が、≧0.70(気管支拡張薬吸入前スパイロメトリーに基づく)である対象。
7.スクリーニング前少なくとも3週間及びスクリーニング期間中に安定な支持ケア(例えば、追加の酸素、肺リハビリテーション)を受けている対象。
8.対象は、病歴、身体検査、バイタルサイン、12誘導ECG、及び検査評価の結果に基づき、安定な状態でなければならずかつ試験への参加が許容され得るものでなければならない。
9.対象は、治験責任医師の意見によって、12ヶ月の推定最低期待生存時間を有していなければならない。
10.男性対象及びその女性パートナーは、高度に有効な受胎調節方法を用いなければならない。この方法についてのさらなる詳細は、セクション4.2.4において提供される。
11.併用薬制限を含む試験治療、試験手順、及び要件の遵守の重要性を理解することができる対象。
【０１２２】
(1.2.2. 除外基準)
以下の基準のうちの1つ以上に当てはまる対象を、本試験に選択することはできない:
1.治験薬成分のいずれかに対して既知の過敏症があるか又は治験責任医師によって決定される任意の薬物に対する著しいアレルギー反応(例えば、入院を必要とするアナフィラキシー)の履歴を有する対象。
2.免疫抑制状態(例えば、ヒト免疫不全ウイルス［HIV］感染)の履歴を有するか又は現在免疫抑制状態である対象。
3.過去5年以内に悪性腫瘍の履歴を有する対象(子宮頸部の上皮内癌、再発の証拠がない治療されている皮膚の基底細胞癌、及び積極的監視又は慎重な経過観察によって医学的に管理されている前立腺がんを除く)。
4.調律又は伝導のいずれかに関してECGに検出された臨床的に著しい異常のある対象(例えば、Fridericiaの式を用いて心拍数に関して補正したQT間隔［QTcF］が、≧450ms、又は既知のQT延長症候群)。
注:第1度心ブロックは、著しい異常とみなされない。
5.スクリーニング前6週間以内及びスクリーニング期間中の急性IPF増悪の対象。
6.スクリーニング前4週間以内及びスクリーニング期間中の抗生物質を必要とする下気道感染症の対象。
7.スクリーニング前3ヶ月以内に喫煙していた対象。
8.既知の原疾患(例えば、サルコイドーシス、アミロイドーシスなど)、曝露(例えば、放射線、シリカ、アスベスト、炭塵など)、及び薬物(例えば、アミオダロンなど)に関連する間質性肺疾患(intersitial lung disease)(ILD)。
9.肺容量減少術又は肺移植の履歴がある対象
10.スクリーニング前6ヶ月以内又はスクリーニング期間中の、以下:
a.不安定狭心症、心筋梗塞
b.入院を必要とするうっ血性心不全
含むが、これらに限定されない、不安定な心疾患又は肺疾患(IPF以外)の対象。
11.治験責任医師の意見において、対象を、組み入れに不適当とするか、又は試験を終了することもしくは試験手順及び要件を遵守することをできなくする何らかの臨床的状態又は状況を有する対象。
12.治験責任医師の意見において、気管支鏡検査及び気管支肺胞洗浄が禁忌である対象。
13.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、又はビリルビンが、正常範囲の上限(ULN)の＞3倍であるとして定義される異常な肝機能を有する対象。
14.Cockroft-Gault方程式を用いるクレアチニンクリアランスが、＜50mL/分として定義される異常な腎機能を有する対象。
15.薬物/デバイス又は生物学的な調査研究試験(本試験と並行してか又はスクリーニング前8週間以内に行われるもの)に参加している対象。
16.スクリーニングの前4週間以内に以下の療法:
a.ピルフェニドン
b.ニンテダニブ
c.ワルファリン
d.イマチニブ
e.アンブリセンタン
f.アザチオプリン
g.シクロホスファミド
h.シクロスポリンA
i.定常用量＞15mg/日のプレドニゾン(詳細については、セクション4.2.4を参照されたい)
j.任意の実験的IPF療法
のうちのいずれかを用いた対象。
17.治験責任医師の意見で、活発なアルコール乱用又は物質乱用がある対象。
【０１２３】
(1.2.3. 禁止及び制限)
喫煙は、常に禁じられる(スクリーニングの3ヶ月前から試験の終了まで)。
【０１２４】
試験の間(及びスクリーニング前4週間以内に)、以下の療法:ピルフェニドン、ニンテダニブ、ワルファリン、イマチニブ、アンブリセンタン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、定常用量＞15mg/日のプレドニゾン(すなわち、対象が、一日当たり≦15mgの安定用量を受けており、かつ試験の間該安定用量を継続することが予想される場合を除き、プレドニゾンの使用は排除される)、及び任意の実験的なIPF療法は許可されない
【０１２５】
男性対象及びその女性パートナーは、スクリーニングから試験後3ヶ月まで、そのうちの一方がバリアー法である2種の一般に受け入れられている適切な避妊法を使用しなければならない(例えば、少なくとも1ヶ月間安定化させたホルモン避妊薬と組み合わせでのコンドーム)。加えて、精子の提供は、最終の試験受診後3ヶ月までは許可されない。男性対象の女性パートナーが、スクリーニングの1年超前に行われた文書化された外科的な不妊化を受けている場合には、該対象は、追加の避妊形態を用いることは求められない。
【０１２６】
(1.2.4. 療法又は評価からの対象の排除)
治験責任医師又は治験依頼者が、対象にとって参加を継続することが最善ではないと決定する場合には、該対象の同意を得ることなく任意の時点で、該対象を試験から離脱させ得る。
【０１２７】
対象は、その臨床ケアを危うくすることなく、任意の時点で、任意の理由で試験を辞退し得る。
【０１２８】
対象は、以下の理由:
−治験薬の服薬非遵守
−試験手順の非遵守
−追跡不能
−SAE又は重篤なAEは、好ましくは、メディカルモニターと相談の後に、治療の中止の理由とみなすことができる
−治験責任医師の求め
−治験依頼者の求め
のいずれかにより試験から撤退させられることがある。
【０１２９】
対象は、以下の理由:
−許可されていなかった併用療法の使用
−治験薬の長期の中断(すなわち、中断＞7日)
−生命の危険があるAE又は対象を差し迫ったリスクにさらすSAE
−肝機能検査(LFT)のULNの3倍への増加(ベースラインLFTが正常である場合)又はULNの5倍の絶対値を超える増加(ベースラインLFTが正常であるか否かによらない)
のうちのいずれかで、治験責任医師とメディカルモニターとの間での話し合いの後に、試験から撤退させられることがある。
【０１３０】
対象は、以下の理由:
−重篤な感染症(非経口の抗微生物療法及び/又は入院を必要とするもの)、不整脈、又は伝導の異常(これに限定されないが、重症度が、有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)［CTCAE］のグレード3以上に分類されるQTcF延長を含む)
−メディカルモニターと相談の上治験責任医師によって、臨床的に重要でありかつ治験薬の中止を必要とすると決定された臨床検査結果;LFTの変化は、以下のように定義される(反復試験に基づき確認される):
−ULNの＞8倍の上昇したALT又はAST
−＞2週間にわたるULNの＞5倍の上昇したALT又はAST
−ULNの＞3倍のALT又はASTの上昇を伴う、ULNの＞2倍の総ビリルビン及び/又は臨床的黄疸
−ALTレベル又はASTレベルが改善していたかどうかにかかわらず、上昇したトランスアミナーゼについての確かな別の病因(例えば、ウイルス性肝炎、アルコール摂取、外傷)が、特定されない
−治験薬の投薬の間に、対象、現場スタッフ、又は盲検とした治験スタッフに対象の試験治療割り当てが分かってしまうこと
−治験依頼者又は規制当局による試験の打ち切り
−対象が辞退したいという要請(任意の時点でかつ任意の理由で、対象の試験への参加は、該対象の依頼により、該対象の将来の医療ケアに対する不利益を伴わずに終結させ得る)
−治験責任医師の意見によって、別の治療アプローチが必要とされる対象の疾患状態の悪化
のうちのいずれかによる場合には、試験から離脱させなければならない。
【０１３１】
臨床的に重要な臨床検査結果が、治験薬の中断及び試験からの離脱の理由となる可能性がある場合には、治験責任医師がメディカルモニターと相談した後に(3〜5日以内に)、再試験が促されるべきである。対象の離脱に関する決定は、該再試験の結果が利用可能となった後にのみなされるべきである。
【０１３２】
何らかの理由で治験薬を中止した対象が、交代されることはない。試験から撤退する対象は、データを試験を完了した対象のものと同じ様式で記録することができるように、該対象の利益のために、プロトコール、特に、安全性評価に従い試験を完了した対象と同じ最終評価を完了するよう勧められる。離脱の理由は、電子症例報告書(eCRF)に文書化される。初めての治験薬の投与の前に離脱した無作為化された対象は、交代されることに留意されたい。
【０１３３】
追跡不能となった対象の離脱の理由の確認を得るために、妥当な努力(3回の試行)がなされる。これらの試行は、対象のファイルに文書化されなければならない。
【０１３４】
治験依頼者は、安全性への懸念がある場合又は治験薬もしくは会社自体に関する特別な状況が生じて、対象のさらなる治療が不可能となった場合には、任意の時点で試験を終結させる権利を有する。この場合には、治験責任医師及び関連当局に、試験終了の理由が通知されるものとする。
【０１３５】
(1.3. 試験プロトコール)
(1.3.1. 投薬量及び投与)
対象は、午前中に600mgの試験化合物(200mgのカプセル3個)又はプラセボq.d.を12週間投与される。
【０１３６】
投薬が、臨床試験センターで行われる場合には、240mLの体積の水が、各対象に提供され、投薬の時点で直ちにかつ完全に消費されるものとする。対象は、治験薬全体を嚥下し、嚥下する前に該薬物をかみ砕かないよう指示される。
【０１３７】
対象が、用量を服用しなかった場合には(例えば、対象が薬物を服用するのを忘れたという理由で)、該対象は、該服用されなかった用量を、計画された摂取時刻の後12時間以内に服用すべきである。治験薬が、計画された時刻の後12時間以内に服用されなかった場合には、該服用されなかった用量は、抜かすべきである。
【０１３８】
試験の間の用量の変更は許可されない。その代わりとして、対象は、全ての摂取を一時的に停止するか又は治験薬を停止するかのいずれかを行うべきである。
【０１３９】
(1.3.2. 過去の療法及び併用療法)
治験薬以外の何らかの治療が、試験の過程で用いられる場合には、投与の薬物の名称、投薬量、経路、並びに日付(及び時間)を、eCRFシステムに記録しなければならない。過去の薬及び併用薬(最長で第1日の8週間前に服用されたもの)は、試験への組み入れ日(ICFへの署名)から最後の受診まで記録されるものとする。
【０１４０】
既存の状態の長期的治療のために行われる併用療法は、それが、組み入れ基準及び除外基準(上記を参照されたい)に従っているという条件で、試験の間継続することができる。こういった薬物療法は、試験登録の前に安定化されていること及び試験の間用量又は投与計画を変化させることなく継続されることが必要とされる。
【０１４１】
試験の間に、追加の併用薬が投与されるである必要があるか又は既存の状態のための用量調整を行う必要がある場合には、対象へのリスク/ベネフィットが慎重に評価されるべきであり何らかの必要とされる新たな薬物療法の導入のタイミングを検討すべきである。
【０１４２】
対象が、そのIPF疾患状態の悪化(急性IPF増悪)を示す場合には、全ての治療選択肢が、治験責任医師の裁量により許可される。治験薬での治療を継続する決定は、ケースバイケースで、好ましくは、試験のメディカルモニターとの話し合いの後になされるべきである。
【０１４３】
(1.4. 試験評価)
以下に示される試験評価を、以下の時点で行う:
−受診1:第-28日〜第-4日、スクリーニング
−受診2:第-1日、ベースライン
−受診3:第7日±2日
−受診4:第14日±2日
−受診5:第28日±3日
−受診6:第56日±3日
−受診7:第84日±3日
−受診8/EOS:第98日±3日。
【０１４４】
受診は、ベースラインから最終投薬までの全試験期間が、13週を超えないように計画される。
【０１４５】
試験評価の順序は、以下のようである(適用可能な場合):
1.身体検査、口腔体温、ECG、収縮期及び拡張期血圧(SBP及びDBP)、仰臥位心拍数、呼吸数
2.SGRQ
3.(S)AE及び併用薬の評価
4.PK用採血
5.安全性検査室分析用採血
6.PD用採血
7.バイオマーカー用採血
8.スパイロメトリー
9.DLCO
10.HRCT-スキャン
11.気管支鏡検査(BALF中のバイオマーカー及びPD)。
【０１４６】
(1.5. 対象による自己評価)
対象には、第-1日(ベースライン)に以下を記録する日誌カードが提供される:
−第1日〜第84日(又はEDV)、対象は、治験薬摂取の日付(及び時刻)及び各投与で服用したカプセルの数を記録するよう求められる。
−第1日〜第84日(又はEDV)、対象は、家庭でのスパイロメトリー試験を行ったか否かを示すよう求められ、かつそのような試験を行わなかった場合には、その理由を提供すべきである。
−第1日〜第84日(又はEDV)、対象は、薬物療法歴で捕捉されていない新たな薬、気管支拡張剤の使用、使用した何らかの他の併用薬を含む併用薬の投与計画の変化、及び何らかの新たなAEを記録するよう求められる。
【０１４７】
対象は、各受診に日誌カード及び使用済み/未使用治験薬を持参するよう指示される。全ての日誌カードデータは、指定された現場職員によってeCRFに入力される。
【０１４８】
(1.6. エフィカシー評価)
(1.6.1. スパイロメトリーによる肺機能)
肺機能は、双方が試験センター(スクリーニング、ベースライン時、及びその後は投与後に試験スケジュールに示された時点で、かつ試験評価の順序に従い)及び家庭で(ベースライン時及びその後は投与後に;毎日午前中に)行われるスパイロメトリーによって評価される。スパイロメトリーを家庭でどのように行うかについての具体的な説明は、別のスパイロメトリー使用者マニュアルに提供される。
【０１４９】
施設でのスパイロメトリーは、ATS/ERSガイドライン(Millerらの文献、2005)に定義される許容性及び再現性の基準を満たさなければならない。
【０１５０】
肺機能は、標準化された様式で測定され、結果は、電子的に送信され、中央判読者(central reader)によって確認される。
【０１５１】
(1.6.1.1. 家庭及び施設でのスパイロメトリーのタイミング)
スパイロメトリー試験は、午前中に、好ましくは、受診の各日でおおよそ同じ時刻(±1時間)に行なわれるものとする。
【０１５２】
(1.6.1.2. 気管支拡張剤の使用に対する家庭及び施設でのスパイロメトリーのタイミング)
全てのスパイロメトリー評価は、気管支拡張薬吸入前に行なわれるべきである。気管支拡張剤吸入前スパイロメトリーは:
−短時間作用型β-作動薬(例えば、アルブテロール)又は抗コリン薬(例えば、臭化イプラトロピウム)をスパイロメトリー評価の前＞6時間控えており、かつ
−スパイロメトリー評価の前に、長時間作用型気管支拡張剤(例えば、サルメテロール、ホルモテロール)を≧12時間及び他の長時間作用型薬剤(例えば、インダカテロール、チオトロピウム)を≧24時間控えている、対象に行われるスパイロメトリー試験と定義される。
【０１５３】
対象が、気管支拡張剤を服用している場合、該対象は、スパイロメトリー後であるがFRIパラメーターのためのHRCTの前に、該気管支拡張剤を使用することができる。
【０１５４】
(1.6.1.3. スパイロメトリーパラメーター及び予測値の計算)
以下のパラメーター:
−FEV1(L)及びパーセント予測FEV1
−FVC(L)及びパーセント予測FVC
−FEV1/FVC比
−呼気体積の25〜75％の間の強制呼気流量(FEF)(FEF25-75)
が、スパイロメトリー評価の一部として測定される。
【０１５５】
「2012 Global Lung Function Initiative Equations」を用いて、予測値が推定される(Quanjerらの文献、2012)。
表II. 試験FVC値
【表３】
2020530026.tif 000006
【０１５６】
12週間の期間の間、式Iによる化合物を投与された対象は、8mLのFVC増加(ベースラインからの平均)示したが、プラセボを投与された対象は、88mLのFVC低下(ベースラインからの平均)を示した。
【０１５７】
(1.7. バイオマーカー分析)
(1.7.1. 血液試料)
14mLの血液試料が、投与前に、試験フローチャートに示された時点でかつ試験評価の順序に従い、腕部の静脈穿刺(又は薬物動態学的試料採取日の間カテーテルを留置すること)によって採取される。
【０１５８】
該血液試料から、検査技術を用いてLPA 18:2レベルを決定する。LPA18:2レベルの百分率での低下を、以下の表に示す。
表III. 試験の間のLPA18:2百分率低下
【表４】
2020530026.tif 000007
注意:正の値は、LPAレベルの低下を意味する
負の値は、LPAレベルの増加を意味する
*p＜0.05−**p＜0.01−***p＜0.005
【０１５９】
結果は、化合物Iを投与することが、LPA 18:2レベルの安定的な低下をもたらすが、投与を止めると、ベースラインレベルに戻ったレベル又はそれよりも高いレベルをもたらすことを示している。
【０１６０】
試験化合物の血漿レベルは、LC-MS/MSによって決定し、PKパラメーターは、Phoenix WinNonlinを用いるノンコンパートメント解析によって決定した。
【０１６１】
第4週で、化合物Iの中央値最高観察血漿濃度(Cmax)は、4時間の中央値tmaxにおいて到達した6.06μg/mLであった。24時間の投薬間隔についての平均血漿濃度時間曲線下面積(AUC0-τ)は、LPA 18:2の低下についてのヒト血漿アッセイにおけるIC50(143ng/mL)よりも4倍前後高い604ng/mLのトラフ血漿濃度(Cτ)に伴う55.6μg.時/mLであった。
【０１６２】
健康な志願者と比較して類似のPK/PDプロファイルが、本試験のIPF患者において観察された(表IVに示されるように)。
表IV. 血漿中のPK/PD相関
【表５】
2020530026.tif 000008
【０１６３】
(1.7.2. バイオマーカー)
以下の探索的バイオマーカー:
−KL-6/Muc1
−界面活性剤タンパク質A及びD
−CCL18
−ATX
−MMP1、MMP7
−細胞外マトリックス(ECM)ターンオーバーのマーカー(ネオエピトープアッセイ) 
が、血液試料において評価される。
【０１６４】
化合物1での12週間の治療後に血液中のサーファクタントタンパク質Aに、統計学的に有意な増加がみられる。
表V. バイオマーカー分析 12週間の治療後の血液中のサーファクタントタンパク質A
【表６】
2020530026.tif 000009
1n＝平均絶対値を算出するのに用いた試料の数。
2群内対応t検定対ベースライン。3治療効果についてのIII型p値。全てANCOVAモデルからのもの。
【０１６５】
上記の探索的マーカーの結果が利用可能となった後に、適切であるとみなされる場合には以下の追加のバイオマーカー:
−酸化ストレス:ICAM-1及びVCAM-1
−好中球動員、活性化:IL8、S100A12
−適切であるとみなされる場合、他のバイオマーカーが、分析されることもある(例えば、血清タンパク質、血清miRNA)
を血液試料中で分析してもよい。
【０１６６】
ATXは、BALFの上清中で決定される。気管支肺胞洗浄液(BAL)細胞数計数が行われる。BAL細胞ペレットを、将来に実施する可能性のある分析(トランスクリプトミクス、プロテオミクス)用に保管する。
【０１６７】
(1.8. 機能的呼吸器イメージング(FRI))
HRCTが、試験チャートに示された時点(上記1.4を参照されたい)でかつ試験評価の順序に従い行われる(適用可能な場合投与後に)。HRCTスキャンを用いて、局所的IPF疾患症状及び疾患の進行の評価を可能にするFRI測定値を生じさせる。対象が気管支拡張剤を服用している場合には、該対象は、スパイロメトリーの後であるがFRIパラメーターのためのHRCTの前に気管支拡張剤を使用することができる。
【０１６８】
各コンピューター断層撮影(CT)評価では、吸気スキャン及び呼気スキャンが取得される。ベースライン受診の間に、上気道の追加のスキャンが取得される。吸気スキャン及び呼気スキャンは、対象を、初めのCTローカライザーラジオグラフ(トポグラムスカウト)を含めて1回の受診あたり約4〜5mSvの総放射線量に曝露させる。上気道スキャンは、対象を約1mSvに曝露させる。約2〜2.5mSvの放射線量は、約1年間のバックグラウンド放射と等価である(米国において1年あたり3.1mSv及び欧州において1年あたり2.4mSvという天然のバックグラウンド放射からの平均「実効線量」の仮定に基づく)。(USNRC、2014;WNA、2015)
【０１６９】
全てのCT画像は、分析のために、商用の医療用画像処理ソフトウェアパッケージであるMimics(Materialise、Leuven、Belgium、食品医薬品局、K073468;CE認証、BE 05/1191 CE01)に取り込まれる。このソフトウェアパッケージは、HRCT画像を、肺葉、気道内腔及び気道壁、並びに血管樹(vascular tree)の患者個体別3次元コンピューターモデルに変換する。気道及び血管樹は、機能的残気量(FRC)及び全肺気量(TLC)レベルで評価され、直径が1〜2mm前後の気管支/血管に至るまで分割することができる。この点を超えると、HRCT分解能が、肺胞気及び内腔気(alveolar and intraluminal air)又は血管組織及び周辺肺組織を区別するのに不十分である。典型的な気道モデルは、主に個々の患者の疾患状態に応じて5〜10世代を含む。その後、気道内腔モデルを更に処理して、フロー計算に適したモデルを得る。
【０１７０】
低線量吸気-呼気マルチスライスCT画像及び計算的流体力学フローシミュレーションに基づく以下のFRIパラメーター
−FRC及びTLCでの肺容量
−FRC及びTLCでの気道容量
−気道抵抗
−内部肺葉気流分布
−TLCでの低吸収又は肺気腫スコア
−TLCでの血管密度又は線維症スコア
−TLCでの気道壁の厚み
−FRCでの空気のとらえこみ(air trapping)
−規定された気道断片あたりの沈着粒子の質量
が、評価される。
【０１７１】
上述のプロトコールに従い、以下の結果が得られている:
表VI. 特異的気道容量(mL/L)
【表７】
2020530026.tif 000010
表VII. 特異的気道抵抗(kPa/秒)
【表８】
2020530026.tif 000011
【０１７２】
上記表VI及び表VIIの結果は、化合物1を投与されている対象における気道容量及び気道抵抗の安定化を示す。
【０１７３】
（実施例2. 集団薬物動態学的(PK)及び薬力学的(PD)解析)
本実施例の目的は、化合物1の曝露反応関係を記述することである。その目的のために、3つの臨床試験において健康志願者及びIPF患者における化合物Iの投与の際のPKデータ及びLPA 18:2反応を、組み合わせ集団PK及びPK/PDモデルに供する。2つの治験は、健康志願者で行われる。第3の治験は、IPF患者で行われ、上記実施例1に記載されている。
【０１７４】
第1の治験は、健康な男性志願者において化合物1の単回投与漸増用量(single ascending doses)(SAD)及び反復投与漸増用量(multiple ascending doses)(MAD)を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照単一施設試験である(Van der Aar EM、2016を参照されたい)。
【０１７５】
第2の治験においては、リファンピシンの600mgの化合物1との相互作用が評価される。これは、18名の健康な男性志願者において、化合物1(600mgカプセル)の単一用量PKに対する、10日間にわたるリファンピン(600mgカプセル剤)の反復用量の作用を評価する、非盲検単一施設薬物-薬物相互作用(DDI)試験である。リファンピンの反復投薬の前後に、血液試料をPK評価のために採取する。
【０１７６】
用いられる集団PK解析及び統計学的な方法は、食品医薬品局及び欧州医薬品庁のガイダンス文書に基づくものである。化合物1の曝露反応(オートタキシン阻害)関係は、先ず、非線形混合効果モデリングを用いて記述され、それに続き、該モデルが展開され、50〜1000mgの化合物1を1日1回又は2回の用量範囲で、オートタキシン活性のバイオマーカーとしてのLPA 18:2低下がシミュレーションされる。用量、製剤、リファンピシン共投与、健康状態(健康志願者対IPF患者)、及びベースラインLPA 18:2が、該モデルにおける共変数として特定される。全身クリアランスに対する用量の効果は、化合物1が、1日1回50〜1000mgの用量範囲にわたって用量比例を超えるPK(more than dose-proportional PK)に従うことを示す。モデルベースのシミュレーションは、1日1回200mg以上の用量で、少なくとも80％LPA 18:2の低下を示す。
【０１７７】
表VIIは、典型的なIPF患者の、50mg QD〜1000mg BIDの間の投薬レジメンの範囲全体にわたる化合物1について定常状態での、シミュレーションされたAUC、AUE、Cmax、及び最大血漿LPA 18:2低下(95％CI)を示す。該シミュレーションは、200mg QDの用量が、81％(79〜83％)のLPA 18:2低下に繋がったこと及び600mg QDの用量で、期待される低下が、88％(86〜89％)であったことを示した。
表VIII. 表VII シミュレーションされた典型的な患者の化合物1薬物動態の用量-反応関係及び定常状態での血漿リゾホスファチジン酸18:2薬力学［95％CI］
【表９】
2020530026.tif 000012
略語:AUC＝曲線下面積、AUE＝効果曲線下面積、BID＝1日2回、Cmax＝最大血漿濃度、QD＝1日1回、LPA＝リゾホスファチジン酸
【０１７８】
図5は、50〜1000mg QDの用量範囲内での個々のシミュレーションされた化合物1のCmax及びAUC、並びに最大血漿LPA 18:2低下及びAUECの50、25、10、及び2.5パーセンタイルの視覚化を示す。患者間可変性の影響が、各パネルにおけるシミュレーションされた集団の異なるパーセンタイルを表す曲線間の差によって例示される。全てのサマリー変数について、200から300及び600mg QDに用量を増加させる場合に、反応の増加がみられる。大部分のシミュレーションされた患者は、200mg QDで50％阻害に到達し、用量を600mg QDまで増加させた場合のこの指標(metric)における向上は限定的であった。
【０１７９】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
【０１８０】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０１８１】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０１８２】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(引用文献)
【化３】
2020530026.tif 000013
【図１】
2020530026.tif 000015
【図２】
2020530026.tif 000016
【図３】
2020530026.tif 000017
【図４】
2020530026.tif 000018
【図５Ａ−Ｂ】
2020530026.tif 000019
【図５Ｃ−Ｄ】
2020530026.tif 000020
【国際調査報告】
2020530026.tif 000021
2020530026.tif 000022
2020530026.tif 000023
2020530026.tif 000024