(57)【要約】  本発明は、ＧＰＲ１１９受容体の活性を調節する、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。化合物１およびその医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、およびそれに関係する状態の治療に有用な方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、またはそれに関係する状態を治療する方法であって、治療有効量の４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記以下の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、化合物であって、
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、
治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、個体における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはそれに関係する状態を治療する方法で使用するための、化合物。
【請求項３】
前記以下の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の使用であって、
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、
治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、個体における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはそれに関係する状態の前記治療のための薬品の製造における、使用。
【請求項４】
１日の化合物１または前記その薬学的に許容可能な塩の治療有効量が、約２．５ｍｇ〜８００ｍｇである、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の化合物、または請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記１日の化合物１または前記その薬学的に許容可能な塩の治療有効量が、約１００ｍｇ〜８００ｍｇである、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の化合物、または請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物１または前記その薬学的に許容可能な塩が、１日当たり１、２、３、または４回の頻度で投与される、請求項１、４、および５のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４、および５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物１または前記その薬学的に許容可能な塩が、１日当たり２回投与される、請求項１、および４〜６のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が、経口投与される、請求項１、および４〜７のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記投与することが、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前のレベルと比較して、肝臓繊維症の改善を生じる、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
化合物１の投与が、肝臓の脂肪含有量を、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記肝臓の前記脂肪含有量と比較して低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
化合物１の投与が、肝臓肝硬変の発生または進行を低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
化合物１の投与が、肝細胞癌腫の発生を低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
化合物１の投与が、肝細胞癌腫の進行を低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
化合物１の投与が、肝アミノ基転移酵素レベルを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記肝アミノ基転移酵素レベルと比較して減少させる、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
化合物１の投与が、肝トランスアミナーゼレベルを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記肝トランスアミナーゼレベルと比較して低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
化合物１の投与が、肝トランスアミナーゼレベルを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記肝トランスアミナーゼレベルと比較して、約５％〜約７５％低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記肝トランスアミナーゼが、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、または両方である、請求項１５〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物１の投与が、個体におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
化合物１の投与が、個体におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、もしくは約１０％正常ＡＬＴレベルを上回るか、またはほぼ正常ＡＬＴレベルまで低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
化合物１の投与が、個体におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記ＡＬＴレベルと比較して、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、もしくは約１０％正常ＡＬＴレベルを上回って低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
化合物１の投与が、前記個体におけるアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
化合物１の投与が、個体におけるアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、もしくは約１０％正常ＡＳＴレベルを上回るか、またはほぼ正常ＡＬＴレベルまで低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
化合物１の投与が、個体におけるアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記ＡＳＴレベルと比較して、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、もしくは約１０％正常ＡＳＴレベルを上回って低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記ＮＡＦＬＤが、単純性脂肪症（ＮＡＦＬ）である、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記ＮＡＦＬＤが、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＮＡＦＬＤが、肝臓肝硬変である、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記ＮＡＦＬＤが、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、およびＦ４の繊維症から選択される、繊維症の度合いを含むＮＡＳＨである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＮＡＦＬＤが、Ｆ４の繊維症を含むＮＡＳＨである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記個体が、肝脂肪症、小葉内炎症、および肝細胞風船様変性から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＮＡＦＬＤが、４以上のＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を特徴とする、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記ＮＡＳを少なくとも１、２、または３ポイント減少させることである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体における繊維症の悪化または進行を、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記繊維症と比較して低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体における脂肪性肝炎を、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記脂肪性肝炎と比較して低減した、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体におけるＦ３またはＦ４の繊維症への進行を、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記繊維症と比較して停止させることである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体におけるＮＡＳＨを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前のＮＡＳＨと比較して回復させることである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体における肝臓繊維症を、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記肝臓繊維症と比較して悪化させないことである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
ＮＡＦＬＤを治療することが、肝臓に関係する死亡リスクを低減することである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体における肝臓繊維症を少なくとも１段階、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝臓繊維症の前記段階と比較して改善することである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
ＮＡＦＬＤを治療することが、前記個体における心血管代謝および／または肝臓マーカのレベルを、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記心血管代謝および／または肝臓マーカの前記レベルと比較して改善することである、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記個体が、ＮＡＦＬＤ繊維症スコアを使用してＮＡＬＦＤを有すると判断されている、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記個体が、肝臓生検によってＮＡＬＦＤを有すると判断されている、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を、錠剤またはカプセル内に製剤化することをさらに含む、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を、錠剤またはカプセル内に製剤化することをさらに含み、前記錠剤またはカプセルが、薬学的に許容可能な担体を含む、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の前記投与が、少なくともＡＬＴ、ＡＳＴ、肝臓脂肪、または脂肪肝指数を低減する、請求項１、および４〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項２、および４〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１１９受容体の活性を調節する、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。化合物１およびその医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、およびそれに関係する状態の治療に有用な方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ１１９（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子；例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３およびその対立遺伝子は、染色体位置Ｘｐ２６．１に位置するＧＰＣＲであり（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｓｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｖｅｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｃｌｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅｓ”，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，５５４：３８１−３８８（２００３））、膵ベータ細胞上に選択的に発現する。受容体は、Ｇｓに結合し、刺激を受けると、β−細胞−由来インスリノーマを含む多様な種類の細胞においてｃＡＭＰの上昇を引き起こす（Ｓｏｇａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３２６：７４４−７５１（２００５）、ＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０６５３８０号、同第ＷＯ０４／０７６４１３号、同第ＷＯ０５／００７６４７号、同第ＷＯ０５／００７６５８号、同第ＷＯ０５／１２１１２１号、および同第ＷＯ０６／０８３４９１号）。受容体は、多数の種の膵臓のβ−細胞、ならびに消化管の特定の種類の細胞に局在化して見られる。リゾホスファチジルコリンなどのアゴニストリガンドとのＧＰＲ１１９の活性化により、一次マウス膵島、ならびにＮＩＴ−１およびＨＩＴ−Ｔ１５などの様々なインスリノーマ細胞株からのインスリン分泌においてグルコースに依存する増加を引き起こす（Ｓｏｇａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３２６：７４４−７５１（２００５）、；Ｃｈｕ，Ｚ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  β−ｃｅｌｌ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １１９  ｉｎ  ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４８（６）：２６０１−２６０９（２００７））。文献では、ＧＰＲ１１９はまた、ＲＵＰ３（国際出願第ＷＯ００／３１２５８号参照）とも、グルコース依存性インスリン分泌刺激受容体ＧＤＩＲ（Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９），１９（１０）：１３３９−１３５９参照）とも、称されている。ＧＰＲ１１９アゴニストはまた、グルコース依存性インスリン刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、および少なくとも１つの他のＬ−細胞ペプチド、ペプチド��Ｙ（ＰＹＹ）の放出を刺激する（Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９），１９（１０）：１３３９−１３５９）；（ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＧＩＰ放出に関する特定の参照では、Ｓｈａｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，（２００９）１２：５１９−５３２、Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００９）４４：１４９−１７０、ＷＯ２００７／１２０６８９、およびＷＯ２００７／１２０７０２参照）；（ＧＬＰ−１、Ｓｈａｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，（２００９）１２：５１９−５３２、Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００９）４４：１４９−１７０、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１０，１１：４４５−４４７、およびＷＯ２００６／０７６２３１参照）；ならびに（ＰＹＹ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１０，１１：４４５−４４７、およびＷＯ２００９／１２６２４５参照）。
【０００３】
ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、米国では成人３〜５人に１人、および子供１０人に１人ほど多くが影響を受けている障害であり、アルコールをほとんど飲まない人々の肝臓に過剰な脂肪が蓄積する状態を指す。ＮＡＦＬＤの最も一般的な形態は、肝臓細胞に脂肪が蓄積する肝脂肪症（脂肪肝）と呼ばれる重篤ではない状態であり、これは正常ではないが、それ自体が肝臓を損傷するわけではないと思われる。脂肪性肝疾患は、一般に、肝細胞傷害の指数として機能するアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）などの、肝臓に特異的な酵素の血清中濃度の上昇が観察されることによって、ならびに最終診断では多くの場合生検を必要とするが、倦怠感および肝臓の領域に痛みを生じる症状の提示によって検出される。
【０００４】
ＮＡＦＬＤはそれ自体、食後グルコースに耐性があるかないかに関わらず高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、体重超過または肥満、コレステロールおよびトリグリセリド（ＴＧ）などの高い血中脂質レベルおよび低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ならびに高血圧を特徴とする、メタボリックシンドロームに関係するリスク要因の集合体を有する個体に最も多く存在するが、すべての患者が、メタボリックシンドロームに関係するすべての徴候を有するわけではない。肥満は、最も一般的なＮＡＦＬＤの原因であると考えられており、一部の専門家は、肥満の成人の約３分の２および肥満の子供の半分が脂肪肝を有し得ると推測している。ＮＡＦＬＤを有する多くの個体は、無症状であり、検診では正常（しかしながら肝臓はわずかに肥大している場合がある）であり、子供は、腹痛および倦怠感などの症状を呈し得、まだらに暗色の皮膚変色（黒色表皮腫）を示す場合がある。ＮＡＦＬＤの診断は、通常、一般的な検査中に肝臓血液検査で緩やかな上昇が見られる体重超過または肥満の人がまず疑われるが、ＮＡＦＬＤは、正常な肝臓血液検査で提示される場合があるか、または腹部超音波もしくはＣＴスキャンなどの画像調査で偶然検出される場合がある。画像研究、最も一般的には肝臓の超音波または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、および他の原因の除外によって確認される。
【０００５】
ＮＡＦＬＤを有する一部の人々は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれるより重篤な状態を発症する場合があり、成人米国人のうちの約２〜５％、および肥満の人々のうちの最高２０％が、ＮＡＳＨを患っている可能性がある。ＮＡＳＨでは、肝臓における脂肪の蓄積が、炎症および異なる度合いの瘢痕に関連している。ＮＡＳＨは、末期肝臓疾患、肝硬変、および肝細胞癌腫へ進行する実質的なリスクを担持する重篤な状態である可能性がある。肝硬変を発症する一部の患者は、肝不全のリスクがあり、最終的には肝臓移植が必要になり得る。
【０００６】
当業者は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ用の確立されたスコアリングシステムを認識しているであろう。例えば、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）、または脂肪症、活動性、および繊維症（Ｓｔｅａｔｏｓｉｓ，Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＳＡＦ）スコアによってＮＡＳＨとは区別することができる。いくつかの実施形態では、脂肪症の肝臓生検の組織病理学スコア（例えば、０〜３）、小葉内炎症（例えば、０〜２）、および肝細胞風船様変性（例えば、０〜２）の合計。いくつかの実施形態では、脂肪症が０、脂肪症が１、脂肪症が２、脂肪症が３、風船様変性が０、風船様変性が１、風船様変性が２、小葉内炎症が０、小葉内炎症が１、小葉内炎症が２、小葉内炎症が３、繊維症が０、繊維症が１、繊維症が２、繊維症が３、繊維症が４、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、スコアリングシステムとしては、脂肪症、風船様変性、小葉内炎症、および上述のような各々の数値スコアの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、スコアリングシステムとしては、脂肪症、風船様変性、小葉内炎症、繊維症、および上述のような各々の数値スコアの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、＜３のＮＡＳはＮＡＦＬＤに相当し、３〜４は、境界型ＮＡＳＨに相当し、≧５はＮＡＳＨに相当する。生検はまた、繊維症でスコアリングすることもできる（例えば、０〜４）。
【０００７】
ＮＡＳＨは、末期肝臓疾患の主な原因である一方で、ＮＡＦＬＤ、およびさらにより高い度合いのＮＡＳＨは、インスリン抵抗性（糖尿病予備軍）および２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、ならびに腹部肥満を含むメタボリックシンドロームに密接に関係している。Ｔ２ＤＭは、ＮＡＦＬＤにおける予後不良の最も明確な予測子である一方で、高い肝臓酵素は、信頼できないと考えられている。ＮＡＳＨは、長年のＴ２ＤＭの存在中で非常に頻繁に発症し、突発性肝硬変を有するほとんどの患者は、肥満および／または糖尿病である。Ｔ２ＤＭおよびＮＡＦＬＤを有する患者のうち６０％が、ＮＡＳＨであると生検により確定診断され、進行した肝繊維症は、いずれの状態も有さないわずか７％と比較して、糖尿病および高血圧を有する患者のうちの７５％に存在することが研究により実証されている。耐糖能障害（ＩＧＴ）およびＴ２ＤＭは、重篤なＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨのただの独立したリスク要因であり、倍率比はほぼ４倍に増加することが、Ｈａｕｋｅｌａｎｄによって報告された（“Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，４０、１４６９−１４７７（２００５））．ＮＡＦＬＤを有する患者においてＮＡＳＨと診断するために肝臓のトランスアミナーゼ上昇の予測値が欠如していること実証し、Ｔ２ＤＭは独立して、進行した繊維症のリスク増加と関連する要因に過ぎないことを見出した研究が、Ｍｏｆｒａｄによって報告された（“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｏｒｍａｌ  ＡＬＴ  ｌｅｖｅｌｓ”，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３７，１２８６−１２９２（２００３））．したがって、ＮＡＳＨは、看過された、繊維症に頻繁に関連するＴ２ＤＭの合併症であり、患者のうちのおよそ１０％が肝硬変を生じる一方で、肝細胞癌腫のリスクも、Ｔ２ＤＭおよびＮＡＳＨを有する患者で増加する。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを有する患者は、通常、異脂肪血症と、主に小さく密度の高い粒子からなるアテローム性低比重リポタンパク（ＬＤＬ）表現型を含む、上述の他の代謝異常との混合を示す。メタボリックシンドロームとＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨとの両方は、高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓＣＲＰ）および他の炎症性サイトカインの上昇によって測定される心血管炎症の増加を特徴とする。
【０００８】
世界中で肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病予備軍、および糖尿病が顕著に発生しており、世界中の糖尿病有病者は、２０３０年までに３億６６００万人にまで倍増すると予測されている。糖尿病を有する米国の人口は、２０３１年までに３７７０万人（１４．５％）になると推測されている。Ｔ２ＤＭを有する人のうちおよそ７０％が脂肪肝を有し、この疾患は、糖尿病における壊死性炎症および繊維症（すなわち、ＮＡＳＨ）を含む、より攻撃的な経過に続くので、糖尿病の流行病学では、ＮＡＳＨおよび慢性的な肝臓疾患が顕著に増加することを示唆している。肝脂肪症の非侵襲性評価のためにＭＲＩを使用し、肝臓脂肪＞５％と定義すると、ＮＡＦＬＤの有病率は、米国では３４％、すなわちおよそ８０００万人であると推測され、肥満対象のうちの３人に２人の多さである。しかしながら、この有病率は、Ｔ２ＤＭで非常に高いと考えられている。
【０００９】
近年、高脂肪食を与えたマウスにＭＢＸ−２９８２（ＧＰＲ１１９アゴニスト）を経口投与すると肝脂質の蓄積、ならびにステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ−１）、および脂質生成に関係する遺伝子の発現レベルを阻害する可能性がある一方で、ＭＢＸ−２９８２の肝脂質生成に対抗する効果は、ＧＰＲ１１９  ＫＯマウスにおいてはないことが報告され（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“ＧＰＲ１１９：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ”、ＦＡＳＥＢＪ．３０、３２４−３３５（２０１６））、これは、ＭＢＸ−２９８２が肝細胞においてＳＲＥＢＰ−１媒介性の脂質生成を阻害することによって、肝脂肪症を緩和するか、または肝臓における脂質の異常な保持を低下させることを示唆している。
【００１０】
化合物１：４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
上述のように、化合物４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、およびそれらに関係する状態の治療用の、強力な（４６ｎＭのＥＣ５０、ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイ、（ヒト））、かつ選択的な（１μＭで試験すると、標準的なＣＥＲＥＰ受容体選択的パネルにおいて顕著な活性がない）、ＧＰＲ１１９受容体の経口の生物学的に利用可能な試験研究中の薬物の候補である。
【化１】
2020524181.tif 000002
【００１１】
前臨床研究では、化合物１は、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏで経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）中、正常なやせ型マウスにおいてＡＵＣｇｌｕの顕著な低減を示した（図１）。加えて、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでは、化合物１（３〜３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）を用いた治療は、ｏＧＴＴ試験中、グルコース処理を顕著に改善し、際立ってＡＵＣｇｌｕを低減した（図２参照）。ｏＧＴＴで使用した代表的な手順については、実施例２を参照されたい。さらに広範囲のインビボ研究は、化合物１が、非常に好ましい吸収、分配、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）特徴を有することを示した。例えば、特にマウスにおいて、経口投与後の曝露で高いことが示され、その種のｏＧＴＴで、一貫した優れた効果が観察された。追加のＡＤＭＥデータを以下の表に示している。
【表４】
2020524181.tif 000003
【００１２】
さらなる研究では、数匹の糖尿病がより確立されたげっ歯類モデル、ならびに正常なサルにおいて、同じ用量範囲で化合物１の活性が確認された（以下の表参照）。
【表５】
2020524181.tif 000004
【００１３】
さらに、化合物１は、Ｃａｃｏ−２モノレイヤー（ＡからＢ：２６ｘ１０−６ｃｍ／秒およびＢからＡ：１５ｘ１０−６ｃｍ／秒）にわたる高い透過性を有することが観察され、ラットおよびヒト肝臓ミクロソームで安定であった（ｔ１／２＞６０分）。上述のように、化合物１はまた、１μＭで試験すると、標準的なＣＥＲＥＰ受容体選択的パネルにおいて、顕著な活性がないことを示した。加えて、化合物１は、ｈＥＲＧチャネル結合の顕著な阻害を示さず（ＩＣ５０＞１０μＭ）、パッチクランプ研究では、化合物１は、１３±０．２μＭのＩＣ５０を示した。麻酔をかけたモルモットでは、化合物１を用いた治療は、ビヒクル対照と比較すると、最高５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．の蓄積用量で、平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）への、または心電図（ＥＣＧ）上で、用量に関係する統計的に顕著な効果は生じなかった。ラット（１４日）およびイヌ（７日）における予備安全性研究では、明らかな傾向はないことが分かった。
【００１４】
臨床評価に化合物１を選択した。化合物１（２．５〜８００ｍｇ）の安全性、耐容性、薬効学、および薬物動態学を評価するために、健康な男性志願者において、第１相無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を行った。血漿中での化合物１の全身曝露は、用量に比例して増加し、食物の同時投与によって影響されなかった。経口懸濁液製剤として投与すると、消失半減期は、〜１３時間であった。化合物１は、良好な耐容性があると判断され、低血糖症とは関連性がなかった。プラセボと比較すると、化合物１の経口単回用量は、食事後の血漿グルコカン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）濃度は増加したが、血糖変動の顕著な減少もインスリン分泌の増加もなかった。しかしながら、徐々に変化させたグルコース注入研究では、化合物１は、上昇した血漿グルコースレベルで、プラセボと比較して、より高いインスリン分泌速度（ＩＳＲ）を生じることを示した。これらの研究は、ヒトにおける抗糖尿病薬剤としての、化合物１（ＪＮＪ−３８４３１０５５とも称される）の潜在的有効性の根拠を提供している（Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＪＮＪ−３８４３１０５５，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＧＰＲ１１９  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ”Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、９０（４），６８５−６９２（２０１１）参照）。
【００１５】
その後、Ｔ２ＤＭ患者において臨床研究を行った。これは、無作為化二重盲検プラセボ対照および陽性対照単回用量クロスオーバー研究、および無作為化二重盲検プラセボ対象複数回用量並行設計研究であった。スクリーニング前にＴ２ＤＭと診断されて６か月〜１０年の、年齢２５〜６０歳、平均ボディマス指数２２〜３９．９ｋｇ／ｍ２の、２５人および３２人の異なる男女対象を含む、２つの異なる研究を実施した。単回用量として１００もしくは５００ｍｇのいずれかの化合物１もしくはシタグリプチン（１００ｍｇ）、または連続１４日間１日１回の化合物１（５００ｍｇ）を試験した。化合物１は、良好な耐容性があり、低血糖症とは関連性がなかった。化合物１の血漿全身曝露は、用量を増加すると増加し、複数回用量投与後およそ２倍であり、およそ８日後には定常状態に到達した。プラセボと比較して、化合物１の単回用量経口投与により、経口耐糖能試験中に血糖変動が減少した。化合物１の複数回投与は、ベースラインと比較して、食事後の総グルカゴン様ペプチド１および消化管インスリン刺激ペプチド濃度は増加した（Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＪＮＪ−３８４３１０５５，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＧＰＲ１１９  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １４：７０９−７１６，（２０１２）参照）。
現在のところ、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを予防または治療すると承認された薬物はない。限定的な全体的利益を有する、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの治療のための数多くの薬理学的介入が研究されているが、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの進行を予防または遅らせることができる効果的かつ良好な耐容性を有する治療に対する、顕著に満たされていない臨床的受容が依然としてある。
本明細書全体を通じて、任意の参照文献の引用は、かかる参照文献が本明細書に先行する技術であることを承認するものと解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号
【特許文献３】国際公開第０５／００７６４７号
【特許文献４】国際公開第０５／００７６５８号
【特許文献５】国際公開第０５／１２１１２１号
【特許文献６】国際公開第０６／０８３４９１号
【特許文献７】国際公開第２００７／１２０６８９号
【特許文献８】国際公開第２００７／１２０７０２号
【特許文献９】国際公開第２００６／０７６２３１号
【特許文献１０】国際公開第２００９／１２６２４５号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｓｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｖｅｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｃｌｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅｓ”，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，５５４：３８１−３８８（２００３）
【非特許文献２】Ｓｏｇａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３２６：７４４−７５１（２００５）
【非特許文献３】Ｃｈｕ，Ｚ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  β−ｃｅｌｌ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １１９  ｉｎ  ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４８（６）：２６０１−２６０９（２００７））
【非特許文献４】Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９），１９（１０）：１３３９−１３５９
【非特許文献５】Ｓｈａｈ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，（２００９）１２：５１９−５３２
【非特許文献６】Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００９）４４：１４９−１７０
【非特許文献７】Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１０，１１：４４５−４４７
【非特許文献８】“Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，４０、１４６９−１４７７（２００５）
【非特許文献９】“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｏｒｍａｌ  ＡＬＴ  ｌｅｖｅｌｓ”，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３７，１２８６−１２９２（２００３）
【非特許文献１０】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“ＧＰＲ１１９：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ”、ＦＡＳＥＢＪ．３０、３２４−３３５（２０１６）
【非特許文献１１】Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＪＮＪ−３８４３１０５５，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＧＰＲ１１９  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ”Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、９０（４），６８５−６９２（２０１１）
【非特許文献１２】Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＪＮＪ−３８４３１０５５，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＧＰＲ１１９  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １４：７０９−７１６，（２０１２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の一態様は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、またはそれに関係する状態を治療する方法を対象とし、治療有効量の４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、単純性脂肪症（ＮＡＦＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、肝臓肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、およびＦ４の繊維症から選択される程度の繊維症の度合いを含む、ＮＡＳＨである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、Ｆ４の繊維症を含むＮＡＳＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、個体は、肝脂肪症、小葉内炎症、および肝細胞風船様変性から選択される少なくとも１つの状態を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、４以上のＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を特徴とする。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、ＮＡＳを少なくとも１、２、または３ポイント減少させることである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、繊維症の悪化を低減することである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、脂肪性肝炎を後退させることである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、Ｆ３またはＦ４の繊維症への進行を停止させることである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、ＮＡＳＨを回復させることである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、肝臓繊維症を悪化させないことである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、肝臓に関係する死亡リスクを低減することである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、肝臓繊維症を少なくとも１段階改善することである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、心血管代謝マーカおよび／または肝臓マーカを改善することである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、個体は、ＮＡＦＬＤ繊維症スコアを使用して、ＮＡＬＦＤを有すると判断されている。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ｏＧＴＴでの、オスＣ５７ｂｌ／６ｊマウスでの血糖変動における化合物１（１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。左パネル：様々な時間でのグルコース注入に対する血糖レベル中央パネル：左パネルから誘導したＡＵＣ右パネル：曲線下面積（ＡＵＣ）の変化パーセント統計分析では、ＡＵＣに一元ＡＮＯＶＡを実施し、ＡＮＯＶＡによって、化合物１の顕著に主な効果が明らかになった。
【図２】グルコース用量の経口（ｐ．ｏ．）投与後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの血糖変動における、化合物１（３〜３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の効果を示す。左パネル、様々な時間でのグルコース注入に対する血糖レベル右パネル、左パネルから誘導したＡＵＣ（ボーラス後の漸進的変化に基づくＡＵＣ）統計分析では、ＡＵＣに一元ＡＮＯＶＡを実施し、ＡＮＯＶＡによって、化合物１の顕著に主な効果が明らかになった。
【図３】化合物１の結晶形態Ａ−Ｉを本明細書に記載のように測定した、代表的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図４】化合物１の結晶形態Ａ−ＩＶを本明細書に記載のように測定した、代表的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図５】化合物１の結晶形態Ａ−ＶＩを本明細書に記載のように測定した、代表的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図６】高脂肪食（ＨＦＤ）マウスモデルにおける、化合物１およびＭＢＸ（ＭＢＸ−２９８２）を用いた治療後の血清アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
様々な実施形態では、本発明は、とりわけ、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、またはそれに関係する状態を治療する方法を対象とし、治療有効量の４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、肝臓生検によってまたはＮＡＦＬＤ繊維症スコアによって、ＮＡＦＬＤを有すると判断されている。いくつかの実施形態では、個体は、肝臓生検によってＮＡＦＬＤを有すると判断されている。いくつかの実施形態では、個体は、ＮＡＦＬＤ繊維症スコアによってＮＡＦＬＤを有すると判断されている。
【００２６】
本発明の一態様は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、またはそれに関係する状態を治療する方法に関し、治療有効量の４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与することを含む。
【００２７】
本明細書に開示の化合物１、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはそれに関係する状態の治療に有用である。障害または治療の方法が本明細書に開示されるとき、かかる開示は、第２の医療的使用（例えば、ＮＡＦＬＤまたはそれに関係する状態の治療に使用するための化合物１およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物、ＮＡＦＬＤまたはそれに関係する状態の治療のための化合物１およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物の使用、ならびに障害の治療のための薬品の製造における、化合物１およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物の使用）を包括することを、当業者は認識するであろう。
【００２８】
本発明の一態様は、次の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、
治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、個体における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはそれに関係する状態を治療する方法に使用するための化合物に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、次の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の使用であって、
４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）、
治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、個体における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）またはそれに関係する状態を治療するための薬品の製造における、使用に関する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日の総用量は、約２．５ｍｇ〜８００ｍｇである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日の治療有効量は、約２．５ｍｇ〜８００ｍｇである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日の総用量は、約１００ｍｇ〜８００ｍｇである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の１日の治療有効量は、約１００ｍｇ〜８００ｍｇである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり４回未満の頻度で投与される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり１、２、３、または４回の頻度で投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、１日当たり２回投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前のレベルと比較して、投与により肝臓繊維症の改善を生じる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝臓の脂肪含有量を低減する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝臓の脂肪含有量を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝臓の脂肪含有量と比較して低減する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝臓肝硬変の進行の発生を低減する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝臓肝硬変の発生または進行を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝臓肝硬変の発生または進行と比較して低減する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝細胞癌腫の発生を低減する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝細胞癌腫の発生を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝細胞癌腫の発生と比較して低減する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝細胞癌腫の進行を低減する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝アミノ基転移酵素レベルを、組成物の投与前のレベルと比較して減少させる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝アミノ基転移酵素レベルを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝アミノ基転移酵素レベルと比較して減少させる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝トランスアミナーゼを、治療前のレベルと比較して低減する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝トランスアミナーゼレベルを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝トランスアミナーゼレベルと比較して低減する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、肝トランスアミナーゼは、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、またはその両方である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝トランスアミナーゼを、治療前の肝トランスアミナーゼレベルと比較して約５％〜約７５％低減する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、肝トランスアミナーゼレベルを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝トランスアミナーゼレベルと比較して約５％〜約７５％低減する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、肝トランスアミナーゼは、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、またはその両方である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、個体におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを低減する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、もしくは約１０％正常ＡＬＴレベルを上回るか、またはほぼ正常ＡＬＴレベルまで、個体におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを低減する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、個体におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前のＡＬＴレベルと比較して、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％正常ＡＬＴレベルを上回って低減する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、個体におけるアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを低減する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、もしくは約１０％正常ＡＳＴレベルを上回るか、またはほぼ正常ＡＬＴレベルまで、個体におけるアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを低減する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、化合物１の投与は、個体におけるアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前のＡＳＴレベルと比較して約７５％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％正常ＡＳＴレベル上回って低減する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、単純性脂肪症（ＮＡＦＬ）である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、肝臓肝硬変である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、およびＦ４の繊維症から選択される程度の繊維症の度合いを含む、ＮＡＳＨである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、Ｆ４の繊維症を含むＮＡＳＨである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、個体は、肝脂肪症、小葉内炎症、および肝細胞風船様変性から選択される少なくとも１つの状態を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、４以上のＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を特徴とする。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、ＮＡＳを少なくとも１、２、または３ポイント減少させることである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、ＮＡＳを少なくとも１、２、または３ポイント減少させることである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、繊維症の悪化を低減することである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体における繊維症の悪化または進行を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の繊維症と比較して低減することである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、脂肪性肝炎を後退させることである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体における脂肪性肝炎を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の脂肪性肝炎と比較して低減することである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、Ｆ３またはＦ４の繊維症への進行を停止させることである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体におけるＦ３またはＦ４の繊維症への進行を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の繊維症と比較して停止させることである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、ＮＡＳＨを回復させることである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体におけるＮＡＳＨを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前のＮＡＳＨと比較して回復させることである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、肝臓繊維症を悪化させないことである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体における肝臓繊維症を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝臓繊維症と比較して悪化させないことである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、肝臓に関係する死亡リスクを低減することである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、肝臓繊維症を少なくとも１段階改善することである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体における肝臓繊維症の段階を、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の肝臓繊維症の段階と比較して少なくとも１つ改善することである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、心血管代謝マーカおよび／または肝臓マーカを改善することである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤを治療することは、個体における心血管代謝および／または肝臓マーカのレベルを、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の心血管代謝および／または肝臓マーカのレベルと比較して改善することである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、個体は、ＮＡＦＬＤ繊維症スコアを使用して、ＮＡＬＦＤを有すると判断されている。
【００８５】
いくつかの実施形態では、個体は、肝臓生検によってＮＡＬＦＤを有すると判断されている。
【００８６】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルとして、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を製剤化することをさらに含む、方法。
【００８７】
いくつかの実施形態では、方法は、錠剤またはカプセル内に、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を製剤化することをさらに含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは、薬学的に許容可能な担体を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセル内に、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を製剤化することをさらに含み、錠剤またはカプセルが、薬学的に許可能な担体を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくともＡＬＴ、ＡＳＴ、肝臓脂肪、または脂肪肝指数を低減する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、肝臓酵素（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴなど）、肝臓脂肪（例えば、超音波などによって判断される）、または脂肪肝指数のうちの少なくとも１つを低減する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、個体は、肝臓の繊維症および炎症を有さない。いくつかの実施形態では、個体は、繊維症を有さない。いくつかの実施形態では、個体は、限定的な繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、中程度の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、進行した繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、肝硬変を有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ０の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ１の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ２の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ３の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ４の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ０〜Ｆ１の維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ１〜Ｆ２の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ２〜Ｆ３の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ３〜Ｆ４の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ０〜Ｆ２の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ０〜Ｆ３の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ１〜Ｆ３の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ１〜Ｆ４の繊維症を有する。いくつかの実施形態では、個体は、段階Ｆ２〜Ｆ４の繊維症を有する。
【００９３】
ＮＡＦＬＤ繊維症スコアは、６つの常に測定されるパラメータ（すなわち、年齢、高血糖症、ＢＭＩ、血小板数、アルブミン、およびＡＳＴ／ＡＬＴ比）で構成される、有効なスコアリングシステムであり、Ｆ３〜Ｆ４の繊維症を有しそうなＮＡＦＬＤ患者を特定するために使用することができる。
【００９４】
化合物１の結晶形態
化合物１の結晶形態、および結晶形態の調製に有用なプロセスが、ＷＯ２０１０／１３５５０５に記載されている。３つの異なる形態は、形態Ａ−１、形態Ａ−ＩＶ、および形態Ａ−ＶＩとして分類される。
【００９５】
化合物１、形態Ａ−Ｉ（無水物）
本発明の一態様は、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）の無水形態Ａ−Ｉに関する。形態Ａ−Ｉの代表的な試料からの粉末Ｘ線回折パターンからの、２θでのピークを以下の表１に提供する。
【表１】
2020524181.tif 000005
【００９６】
いくつかの実施形態では、化合物１は、無水形態Ａ−Ｉである。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、２θで８．０°±０．２°および１７．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、２θで８．０°±０．２°、１６．４°±０．２°および１７．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、２θで８．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、および２１．２°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、２θで８．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、および２４．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、２θで８．０°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．７°±０．２°、１９．８°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．６°±０．２°、２２．９°±０．２°、および２４．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、図３に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、１６４．６°Ｃの外挿融解開始温度、１６６．８°Ｃのピーク融解温度、および１０°Ｃ／分の走査速度で８６．２Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−Ｉであり、周辺温度から１６５°Ｃまでで、試料の融解を含み、約０．３％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。これらの結果は、結晶形態Ａ−Ｉが、無水形態であることを示している。
【００９７】
化合物１、形態Ａ−ＩＶ（無水物）
本発明の一態様は、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）の無水形態Ａ−ＩＶに関する。形態Ａ−ＩＶの代表的な試料からの粉末Ｘ線回折パターンからの、２θでのピークを以下の表２に提供する。
【表２】
2020524181.tif 000006
【００９８】
いくつかの実施形態では、化合物１は、無水形態Ａ−ＩＶである。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、２θで１９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶあり、２θで１８．２°±０．２°および１９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶあり、２θで１６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°および１９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、２θで９．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、および１９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、２θで９．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２３．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、２θで９．０°±０．２°、９．５°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、２３．４°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．５°±０．２°、２７．０°±０．２°、２７．３°±０．２°、２７．７°±０．２°、２９．７°±０．２°、および３１．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、図４に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、１５４．１°Ｃの外挿融解開始温度、１５５．６°Ｃのピーク融解温度、および１０°Ｃ／分の走査速度で８６．８Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＩＶであり、周辺温度から１６５°Ｃまでで、試料の融解を含み、約０．１％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。これらの結果は、結晶形態Ａ−ＩＶが、無水形態であることを示している。
【００９９】
化合物１、形態Ａ−ＶＩ（無水物）
本発明の一態様は、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１）の無水形態Ａ−ＶＩに関する。形態Ａ−ＶＩの代表的な試料からの粉末Ｘ線回折パターンからの、２θでのピークを以下の表３に提供する。
【表３】
2020524181.tif 000007
【０１００】
いくつかの実施形態では、化合物１は、無水形態Ａ−ＶＩである。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、２θで５．８°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩあり、２θで５．８°±０．２°および２３．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩあり、２θで５．８°±０．２°、１８．９°±０．２°および２３．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、２θで５．８°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、および２３．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、２θで５．８°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、２２．２°±０．２°、および２３．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、２θで５．８°±０．２°、１３．２°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．６°±０．２°、１４．９°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．８°±０．２°、および２５．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、図５に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、１６２．１°Ｃの外挿融解開始温度、１６４．０°Ｃのピーク融解温度、および１０°Ｃ／分の走査速度で９２．２Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、形態Ａ−ＶＩであり、周辺温度から１６５°Ｃまでで、試料の融解を含み、約０．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。これらの結果は、結晶形態Ａ−ＶＩが、無水形態であることを示している。
【０１０１】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載される１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含む、医薬組成物を生産する方法を含む。
【０１０３】
製剤は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体もしくは微粉化固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次に必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【０１０４】
結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤のような従来の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性、または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。代替的に、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味剤および着色剤のような追加の添加剤を、液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野で周知の多くの適切な方法のほんの数例である。
【０１０５】
本発明の化合物は、当業者に知られている技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の好適な薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。
【０１０６】
予防または治療における使用のために、本発明の化合物は、代替用途において、未加工または純粋化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、化合物または活性成分を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提示することが好ましい。
【０１０７】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を、その１つ以上の薬学的に許容可能な担体および／または予防成分と共に含む医薬製剤を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に過度に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１０８】
本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物の有効成分として、特にＳ１Ｐ１受容体調節薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」の文脈で定義され、一般的に薬学的利益をもたらさないと認識されるであろう「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果をもたらす医薬組成物の成分を意味することが意図される。
【０１０９】
本発明の化合物を使用するときの用量は、変動することができ、慣例であり、医師に知られているように、各個別の事例における個別の状態に調整されるべきものである。それは、例えば、治療される疾患の性質および重篤度、個体の状態、あるいは急性もしくは慢性病態が治療されるか、あるいは予防が行われるか、あるいは本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的な用量としては、限定されないが、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、または１０００ｍｇであるか、およそこれらである。複数回用量は、特に比較的多量、例えば２、３、または４回用量が必要とみなされるとき、１日の間に投与されてもよい。個体に応じて、個体の医師または医療提供者によって適切とみなされるように、本明細書に記載される用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０１１０】
治療における使用に必要な活性成分、またはその活性塩、溶媒和物、もしくは水和物誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに個体の年齢および状態でも変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量によるであろう。代表的な要因には、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルのような薬理学的考察、薬物送達システムが利用されるか、急性もしくは慢性病態が治療されているか、または予防が行われているか、あるいは本発明の化合物に加えて、薬物組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための剤形レジメンは、上記に引用されるものを含む様々な要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の剤形レジメンは、広く変動し得、したがって、好ましい剤形レジメンから逸脱し得、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の剤形および剤形レジメンを試験することができ、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識するであろう。
【０１１１】
所望の用量は、便利なことに、単回の用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４回以上の部分用量として提示され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に適切であるとみなされる比較的多量が投与される場合、いくつかの、例えば、２、３、または４回の投与に分割することができる。適切な場合には、個体の挙動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【０１１２】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、組成物は経口投与のための錠剤またはカプセルである。
【０１１４】
本発明による化合物は、任意選択的に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な酸としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）によって列挙された薬学的に許容可能な塩など、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得られ得る。代替では、遊離塩基は、適切な酸を含有する好適な溶媒に溶解され、塩は、溶媒を蒸発させるか、または別様に塩および溶媒を分離することによって単離され得る。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野において知られている特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与されるとき、これらの基は、生体内変化を受けて親化合物をもたらす。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つ以上の特殊化された非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、それらの両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
認識されるように、本明細書で提供される方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行われる必要はない。本発明の追加の目的、利点、および新規特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない、それらの下記実施例の検討に基づいて当業者には明らかとなるであろう。
【実施例】
【０１１８】
実施例１：化合物１（４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル）およびその結晶形態の調製
化合物１（４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル）の調製については、国際公開第ＷＯ２００６／０８３４９１（化合物８４参照）として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０００５６７号、米国公開第ＵＳ２００７／０１６７４７３号として公開されている米国特許第１１／３２７，８９６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０５９３８４号として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２６０６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０５９３８５号として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２６ｌ０号、および国際公開第ＷＯ２０１０／１３５５０６号として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０ｌ０／０３５５３８号に記載されており、それらの全体が参照として、各々の全内容が本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
化合物１の結晶形態の調製については、その全体が参照として全内容が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１０／１３５５０５号として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０ｌ０／０３５５３６号に記載されている。
【０１２０】
実施例２：化合物１を用いる経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）
通常の照明条件下（６：３０ａｍ〜６：３０ｐｍに照明点灯）で床敷を敷いた普通のケージに、動物をグループ分けした。（ラット２匹／ケージ、マウス４匹／ケージ）。動物には、食料および水を自由に与えた。取り扱う前の数日間、動物を設備に順応させた。
【０１２１】
手順：
マウス：２つの取扱期間の前に、動物に３〜１６時間絶食させた。
【０１２２】
経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）を次のように実行した。第１の血液試料の０〜３０分前に化合物を投与した。時間０に、尾の刻み目で携帯式血糖値測定器を用いてグルコース試験を実施し、次いでグルコースをボーラス投与（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）した。グルコース投与２０、４０、６０、および１２０分後に、グルコースを再び試験した。ｏＧＴＴ全体の間、総体積およそ１０滴の血液を採取した。
【０１２３】
ラット：動物に３〜１６時間絶食させた。
【０１２４】
経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を次のように実行した。３０分前に、尾の刻み目を介して血液を採取し、携帯式血糖値測定器を用いてグルコース試験を実施し、次いで化合物を投与した。時間０に、グルコース読み取りのために血液を再び採取し、次いでグルコースをボーラス投与（３ｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、６ｍＬ／ｋｇ）した。グルコース投与３０、６０、および１２０分後に、血糖レベルをさらに試験した。ｏＧＴＴ全体の間、総体積およそ８滴の血液を採取した。実験の間、一週間に２回ラットを使用した。
【０１２５】
実施例３：化合物１の形態Ａ−Ｉ、形態Ａ−ＩＶ、および形態Ａ−ＶＩの粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）
化合物１の結晶形態は、例えば、次のような粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を特徴とする。Ｇｏｂｅｌ  ｍｉｒｒｏｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｂｅａｍおよびＰＳＤ検出器（ｌｙｎｘＥｙｅタイプ）を備えたＸ線回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳモデル０８  Ａｄｖａｎｃｅ）を使用して、試料を調べた。ゼロバックグラウンドホルダに置き、周辺温度および周辺湿度条件下で試料を走査した。０．０１９°２θのステップサイズ、および３８．４秒のステップ当たりの時間で、試料を３〜４０°２θで走査した。照射はＣｕＫα（４５ＫｋＶおよび４０ｍＡ）であった。発散スリットおよび散乱防止スリットは、それぞれ０．９８２°および０．４９９°であった。本明細書に従ったＰＸＲＤ測定値（°２θ、ＦＷＨＭ、ｄ−間隔、および相対強度％）は、限定されないが、試料調製中の粉砕の精度および方法、結晶のサイズおよび形態、回折構成、ならびにデータ収集パラメータ／実験条件を含む様々なパラメータによって変動するであろうことを、当業者は認識するであろう。本発明の結晶形態は、本明細書に従った表および図に記載のものと同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび／またピーク特徴を提供する結晶形態に限定されないことを、当業者はさらに認識するであろう。それにもかかわらず、本明細書に従った表および図に記載のものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび／またピーク特徴を提供する、任意の結晶形態の化合物１の結晶形態は、本発明の範囲内にあるものとすることを、当業者は認識するであろう。図３（化合物１、形態Ａ−Ｉ）、図４（化合物１、形態Ａ−ＩＶ）、および図５（化合物１、形態Ａ−ＶＩ）を参照されたい。
【０１２６】
実施例４：化合物１の形態Ａ−Ｉ、形態Ａ−ＩＶ、および形態Ａ−ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
本発明の結晶形態に、ＤＳＣ分析を施した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１００示差走査熱量測定器を使用して、代表的な試料を試験した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔアルミニウム試料パンにクリンプされて受領したままの試料を、窒素パージ下で、１０°Ｃ／分で周辺温度から２５０°Ｃに加熱されるようにプログラムして分析した。
【０１２７】
化合物１、形態Ａ−Ｉは、１６４．６°Ｃの外挿融解開始温度、１６６．８°Ｃのピーク融解温度、および８６．２Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定トレースを有することが観察された。
【０１２８】
化合物１、形態Ａ−ＩＶは、１５４．１°Ｃの外挿融解開始温度、１５５．６°Ｃのピーク融解温度、および８６．８Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定トレースを有することが観察された。
【０１２９】
化合物１、形態Ａ−ＶＩは、１６２．１°Ｃの外挿融解開始温度、１６４．０°Ｃのピーク融解温度、および９２．２Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定トレースを有することが観察された。
【０１３０】
実施例５：化合物１の形態Ａ−Ｉ、形態Ａ−ＩＶ、および形態Ａ−ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）
本発明の結晶形態に、ＤＳＣ分析を施した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５０熱重量分析器を使用して、代表的な試料の重量損失を試験した。受領したままの試料を、窒素パージ下で、１０°Ｃ／分で周辺温度から３００°Ｃに加熱されるようにプログラムして分析した。
【０１３１】
化合物１、形態Ａ−Ｉは、周辺温度から１６５°Ｃまでで、試料の融解を含み、約０．３％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有することが観察された。これらの結果は、結晶形態Ａ−Ｉが、無水形態であることを示している。
【０１３２】
化合物１、形態Ａ−ＩＶは、周辺温度から１６５°Ｃまでで、試料の融解を含み、約０．１％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有することが観察された。これらの結果は、結晶形態Ａ−ＩＶが、無水形態であることを示している。
【０１３３】
化合物１、形態Ａ−ＶＩは、周辺温度から１６５°Ｃまでで、試料の融解を含み、約０．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有することが観察された。これらの結果は、結晶形態Ａ−ＶＩが、無水形態であることを示している。
【０１３４】
実施例６：非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のモデルにおける、化合物１およびＭＢＸ−２９８２の治療
非アルコール性脂肪性肝疾患のネズミ科のモデルで、化合物１を用いる治療の効果を評価した。オスＣ５７ＢＬ／６匹のマウス（８週）に、正常食または高脂肪食（ＨＦＤ）（６０％のＴＤ０６４１４、Ｅｎｖｉｇｏ）のいずれかを与え、自由に水を与えた。食事開始６週間後、連続６週間の間、１週当たり５回、次のうちの１つを用いて動物を治療した：１）正常食（陰性対照）およびビヒクル（６０％のＰＥＧ４００）、２）高脂肪食およびビヒクル、３）高脂肪食および３ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１、４）高脂肪食および１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１、５）高脂肪食および３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１、ならびに６）高脂肪食および１０ｍｇ／ｋｇ／日のＭＢＸ−２９８２（ＧＰＲ１１９アゴニスト）。２０週目で、マウスを犠牲にし、血清トランスアミナーゼを含む、様々な生化学的パラメータの測定用に、血清血漿を採取した。血清ＡＬＴ（肝細胞傷害のマーカとして知られている）の増加が、高脂肪食に曝露したすべての動物で観察された。これらの増加は、化合物１を用いた治療によって防止されたが、ＭＢＸ−２９８２では防止されなかった（図６参照）。
【０１３５】
本発明について、その詳細な記載と併せて説明してきたが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を示すことを意図しており、限定することを意図していない。当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。他の態様、利点、および修正は、次の特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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