(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物および療法、例えば、マイコバクテリア感染症の治療または結核などのマイコバクテリウムにより生じる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。2020531576.tif 000108
2020531576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020531576.tif 000106
［式中、
ｎは、１もしくは２であり；
ｍは、０もしくは１であり；
Ｒ１は、ＨもしくはＦであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいピリジルであるか、または
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから選択される置換基によりメタ位で置換されていてもよいピラジニルであるか、または
Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ位で置換されていてもよいピラジニルであり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は置換されており、ｍが０である場合、Ｒ１はＨである。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環のメタ位に結合している前記ピリジルであるか；または、Ｒ２が、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２が、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２が置換されている場合、それはメタ位で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されたピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環のメタ位に結合している前記ピリジルであるか；または、Ｒ２が、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２が、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから選択される１個の置換基により置換されたピリジルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択されるメタ位の１個の置換基により置換されたピリジルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルにより置換された４−ピリジルである、請求項８または９に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、トリフルオロメチルにより置換された４−ピリジルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メトキシまたはトリフルオロメチルにより置換された３−ピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環の５位に結合しており、置換基がメトキシである場合、それはピリジン環の６位に結合している前記３−ピリジルである、請求項８または９に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項２または請求項４〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基により置換された３−ピリジルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ１がＦである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、１個の置換基により置換された３−ピリジルまたは４−ピリジルであって、置換基が、請求項１に定義された通りである前記３−ピリジルまたは４−ピリジルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、１個の置換基により置換された３−ピリジルまたは４−ピリジルであって、置換基が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである前記３−ピリジルまたは４−ピリジルである、請求項１５または１６に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１８】
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−（３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
１−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オン；
１−（４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
１−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；および
１−［４−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−フルオロ−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１９】
化合物が、以下の構造：
【化２】
2020531576.tif 000107
を有する４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２１】
マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２２】
マイコバクテリア感染症が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症である、請求項２１に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２３】
結核の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２４】
それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療のための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２５】
それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療のための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
マイコバクテリア感染症またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２７】
（ａ）請求項１〜１９のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜１９のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種の他の抗マイコバクテリア剤との組合せ。
【請求項２９】
少なくとも１種の他の抗マイコバクテリア剤が抗結核剤である、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３０】
抗結核剤が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、リファブチン、ジアリルキノリン系、例えば、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）もしくはＴＢＡＪ−５８７、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン系、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、ポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）もしくはＴＢＩ−２２３、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、ベンゾチアジノン系、例えば、ＢＴＺ０４３もしくはＰＢＴＺ１６９、アザインドール系、例えば、ＴＢＡ−７３７１、ジニトロベンズアミド、またはβラクタム系、例えば、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネムまたはβラクタム系の組合せ、例えば、オーグメンチン（アモキシシリン−クラブラン酸）から選択される、請求項２９に記載の組合せ。
【請求項３１】
抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤をさらに含んでなる、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項３２】
抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、またはダルナビルから選択される、請求項３１に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物、それらを含有する組成物、および療法、例えば、マイコバクテリア感染症の治療または結核（ＴＢとしても知られる）などのマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２０１４年に世界保健機関により発表された報告書によれば、毎年ほぼ１，０００万人が結核（ＴＢ）に感染し、毎年１，５００万例の死亡が生じている。結核に対する治療が利用可能であるにもかかわらず、この疾患の発生率は、ＴＢの原因となる細菌病原体である結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染症のために依然として上昇し始めており、この結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、イソニアジドおよびリファンピシンなどの多くの第一選択治療に対して耐性を示すようになってきている。
【０００３】
イソニアジドの構造類似体であるエチオナミドは、多剤耐性ＴＢ（ＭＤＲ  ＴＢ）の治療のために頻繁に処方されており、イソニアジドと同等の効果がある。しかしながら、エチオナミドの使用と関連する不利点として、許容可能な血中薬物濃度を得るためには最大１ｇ／日が必要であるが、これは神経毒性および致死的な肝毒性を含む重度の副作用と関連することが挙げられる。従って、臨床用量およびエチオナミドへの曝露を減らす必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的の一つは、ＴＢの治療に使用される薬物、特に、エチオナミドなどのＥｔｈＡ経路を介して活性化され得る薬物の活性を増強できる可能性が高い新規化合物を提供することである。
【０００５】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０９６３７８は、ピペリジンまたはピロリジン環が、種々のベンジル、フェニルまたは複素環基、例えば非置換ピリジン基により置換された、ピペリジンおよびピロリジン化合物を記載している。このような化合物は、ＴＢの治療において有用であると言われている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の側面では、式（Ｉ）：
【化１】
2020531576.tif 000003
［式中、
ｎは、１もしくは２であり；
ｍは、０もしくは１であり；
Ｒ１は、ＨもしくはＦであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいピリジルであるか、または
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから選択される置換基によりメタ位で置換されていてもよいピラジニルであるか、または
Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ位で置換されていてもよいピラジニルであり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は置換されており、ｍが０である場合、Ｒ１はＨである。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０００７】
本発明の第２の側面では、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０００８】
本発明の第３の側面では、マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０００９】
本発明の第４の側面では、結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１０】
本発明の第５の側面では、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療のための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１１】
本発明の第６の側面では、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療のための方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１２】
本発明の第７の側面では、マイコバクテリア感染症またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬（medicament）の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【００１３】
本発明の第８の側面では、（ａ）前述の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明の第９の側面では、（ａ）前述の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種の他の抗マイコバクテリア剤との組合せが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
上記のように、本発明の一側面は、式（Ｉ）：
【化２】
2020531576.tif 000004
［式中、
ｎは、１もしくは２であり；
ｍは、０もしくは１であり；
Ｒ１は、ＨもしくはＦであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいピリジルであるか、または
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから選択される置換基によりメタ位で置換されていてもよいピラジニルであるか、または
Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ位で置換されていてもよいピラジニルであり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は置換されており、ｍが０である場合、Ｒ１はＨである。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００１６】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
一実施形態において、ｎは１である。
【００１８】
一実施形態において、ｍは１である。
【００１９】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００２０】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨである。
【００２１】
一実施形態において、特にＲ１がＨである場合、Ｒ２は置換ピリジルであり、これは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってよく、ここで、置換基は請求項１に定義された通りである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ２がピリジルである場合、それは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルである。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ２がピリジルである場合、それは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルである。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ２がピリジルである場合、それは、フルオロ、クロロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルである。
【００２５】
一実施形態において、Ｒ２がピリジルである場合、それは、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルである。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ２が２−ピリジルまたは４−ピリジルである場合、それは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されている。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ２が２−ピリジルである場合、それは、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基により置換されている。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ２が４−ピリジルである場合、それは、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基により置換されている。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２が３−ピリジルである場合、それは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環の５位に結合しており、置換基がメトキシである場合、それはピリジン環の６位に結合している。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ２が３−ピリジルである場合、それは、クロロ、フルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環の５位に結合しており、置換基がメトキシである場合、それはピリジン環の６位に結合している。この実施形態において、メトキシ置換基は、ピリジン環の５位に結合していてもよい。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ２がピラジニルである場合、それは、メタ位もしくはパラ位でクロロにより置換されているか、または、それは、メタ位でトリフルオロメチルにより置換されている。
【００３２】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ２は、１または２個の置換基により置換されたピリジルであり、ここで、
Ｒ２が２−ピリジルまたは４−ピリジルである場合、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択され；
Ｒ２が３−ピリジルである場合、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択され、ここで、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環の５位に結合しており、置換基がメトキシである場合、それはピリジン環の６位に結合している。
【００３３】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ２は、１または２個の置換基により置換されたピリジルであり、ここで、
Ｒ２が２−ピリジルである場合、置換基は、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ２が３−ピリジルである場合、置換基は、クロロ、フルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、ここで、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環の５位に結合しており、置換基がメトキシである場合、それはピリジン環の６位に結合しており；
Ｒ２が４−ピリジルである場合、置換基は、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。
【００３４】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基により置換された３−ピリジルであり、ここで、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環の５位に結合しており、置換基がメトキシである場合、それはピリジン環の６位に結合している。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロもしくはトリフルオロメチルにより置換された３−ピリジルであるか、または、Ｒ２は、フルオロもしくはトリフルオロメチルにより置換された４−ピリジルである。
【００３６】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ２は、クロロもしくはフルオロにより置換された３−ピリジルであるか、または、Ｒ２は、フルオロもしくはトリフルオロメチルにより置換された４−ピリジルである。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである１個の置換基により置換された４−ピリジルである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環のメタ位に結合している前記ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである。
【００３９】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されたピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環のメタ位に結合している前記ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されたピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環のメタ位に結合している前記ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである。
【００４１】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される１個の置換基により置換されたピリジルであって、置換基がトリフルオロメチルである場合、それはピリジン環のメタ位に結合している前記ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである。
【００４２】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換された２−ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換された３−ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換された４−ピリジルであるか；または、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基によりメタ置換されたピラジニルであるか；または、Ｒ２は、フルオロもしくはクロロによりパラ置換されたピラジニルである。
【００４３】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、トリフルオロメチルである１個の置換基により置換された４−ピリジルである。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ２は、クロロである１個の置換基により置換された３−ピリジルである。
【００４５】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは０である。上記のように、ｍが０である場合、Ｒ１はＨである。この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基により置換されたピリジルである。ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってよい。この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、１または２個の置換基により置換された３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【００４６】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは０であり、Ｒ２は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってよい置換ピリジルであり、ここで、置換基は、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される。この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、置換３−ピリジルまたは４−ピリジル、特に３−ピリジルである。
【００４７】
一実施形態において、ｎは１であり、ｍは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってよい置換ピリジルであり、ここで、置換基は、請求項１に定義された通りである。この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、置換３−ピリジルまたは４−ピリジルである。特に、ｍが０である場合、Ｒ２は、クロロである１個の置換基により置換された３−ピリジルである。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ１はＦである。Ｒ１がＦであるこの特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基により置換されたピリジルである。あるいは、Ｒ２は、クロロにより置換されたピラジニルであってよい。さらなる実施形態において、Ｒ２は、１個の置換基により置換された３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、ここで、置換基は、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである。代替実施形態において、Ｒ２は、非置換ピリジル、特に２−ピリジルである。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ１がＦである場合、Ｒ２は、非置換ピリジルまたはフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基により置換されたピリジルから選択される。
【００５０】
ある実施形態において、Ｒ１がＦである場合、Ｒ２は、非置換２−ピリジルおよび３−ピリジル；または、トリフルオロメチルにより置換された２−ピリジル；または、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチルにより置換された３−ピリジル；または、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチルにより置換された４−ピリジルから選択される。
【００５１】
あるいは、Ｒ１がＦである場合、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換された３−ピリジルまたは４−ピリジルである。特定の一実施形態において、置換基は、フルオロまたはクロロである。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから選択される１個の置換基により置換されている。
【００５３】
上記の実施形態の総てにおいて、Ｒ２は、置換されている場合、メタ位で置換されていることが好ましい。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ２がピリジルである場合、それは、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択されるメタ位の１個の置換基により置換されている。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ２がピラジニルである場合、それは、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであるメタ位の１個の置換基により置換されている。
【００５６】
上記の実施形態の総てにおいて、Ｒ２は、置換されている場合、１個の置換基のみにより置換されていることが好ましい。
【００５７】
本発明において有用である特定の化合物は、
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−（３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
１−［４−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
１−［４−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オン；
１−（４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−（４−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジル］ブタン−１−オン；
１−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン；および
１−［４−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−フルオロ−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
を含む。
【００５８】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造：
【化３】
2020531576.tif 000005
を有する４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンである。
【００５９】
式（ＩＩ）：
【化４】
2020531576.tif 000006
［式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、その各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル、および１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシから独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がピリジルである場合、ピリジルは置換されており、ｍが０である場合、Ｒ１はＨである。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩も本明細書に開示されるが、
ただし、化合物は、
【化５】
2020531576.tif 000007
以外のものである。
【００６０】
疑義を避けるために、
【化６】
2020531576.tif 000008
は、名称４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンを有する。
【００６１】
上記の実施形態の各々は、式（ＩＩ）に関しても適用される。
【００６２】
用語および定義
本明細書で使用する場合、用語「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含むピリジン置換基を指す。疑義を避けるために、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルに関して以下のＩＵＰＡＣナンバリング体系を用いる：
【化７】
2020531576.tif 000009
上記に示されるように、＊は、結合点を表す。
【００６３】
用語「メタ」または「パラ」が、ピリジルまたはピラジニルに関連して使用される場合、それは、当技術分野でのその通常の意味、すなわち、結合点に対するメタ置換または結合点に対するパラ置換を表すものとする。
【００６４】
疑義を避けるために、用語「メタ」が、２−ピリジルに関する置換に関連して使用される場合、それは、上記で定義されるように、４または６位での置換を意味するものとする。
【００６５】
疑義を避けるために、用語「メタ」が、３−ピリジルに関する置換に関連して使用される場合、それは、上記で定義されるように、５位での置換を意味するものとする。
【００６６】
疑義を避けるために、用語「メタ」が、４−ピリジルに関する置換に関連して使用される場合、それは、上記で定義されるように、２または６位での置換を意味するものとする。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「ピラジニル」は、ピラジン置換基を指す。用語「メタ」または「パラ」が、ピラジニルに関する置換に関連して使用される場合、それらは、当技術分野でのそれらの通常の意味、すなわち、結合点に対するメタまたはパラ置換を表すものとする。
【００６８】
疑義を避けるために、用語「パラ」が、ピラジニルに関する置換に関連して使用される場合、それは、置換が、結合点とちょうど反対の位置、すなわち、以下に示される５位：
【化８】
2020531576.tif 000010
であることを意味するものとする。
【００６９】
疑義を避けるために、用語「メタ」が、ピラジニルに関する置換と関連して使用される場合、それは、置換が、上記に示される場合の６位であることを意味するものとする。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「ピリミジニル」および「ピリダジニル」は、ピリミジンまたはピリダジン置換基を指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル」は、１、２または３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチル基を指す。従って、用語「１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル」は、メチル、モノ−フルオロメチル（−ＣＨ２Ｆ）、ジ−フルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）を含む。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメトキシ」は、メチル基の炭素が１、２または３個のフッ素原子により置換されていてもよいメトキシ基を指す。従って、用語「１個以上のフルオロにより置換されていてもよいメチル」は、メトキシ、モノ−フルオロメトキシ（−ＯＣＨ２Ｆ）、ジ−フルオロメトキシ（−ＯＣＨＦ２）およびトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）を含む。
【００７４】
用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を意味する。用語「本発明の化合物」は、上記で定義される本発明の化合物のいずれか一つを意味する。
【００７５】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」または「本発明の化合物」などの句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはこれらの任意の薬学上許容可能な組合せを包含するものとすることが理解されるであろう。従って、例示的目的のために本明細書で使用される限定されない例により、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を包含し、この句はまた、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の混合物を包含する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に対する本明細書における言及は、遊離塩基としてのまたはその薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。従って、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００７７】
用語「薬学上許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するために好適なそれらの化合物（塩を含む）、材料、組成物、および剤形を指す。
【００７８】
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 （http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照）に収載のものが含まれる。
【００７９】
好適な薬学上許容可能な塩は、酸付加塩を含み得る。このような塩は、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒中で、適当な酸との反応により形成することができ、結晶化および濾過により単離され得る塩を生じる。
【００８０】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリル酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（硫酸ラウリル）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行の速度の減少をもたらす任意の量を意味する。
【００８２】
適当な「治療上有効な量」は、例えば、対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的に担当医の判断による。
【００８３】
ｍが０である式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有してよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは他の立体異性体として、またはそれらの混合物として存在してよい。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式（Ｉ）に、または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、その構造は、いずれかの立体異性体およびその総ての混合物を包含するものとする。従って、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物およびラセミ体(racemate)を含むラセミ体(racemic modification)、鏡像異性体的に豊富な混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してよい。
【００８４】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準化学を含む多様な方法により調製してよい。先に定義されたいずれの変数も、特に断りのない限り、先に定義された意味を継続して有する。例示的な一般的合成法を以下のスキームにおいて説明するが、これらは、本発明の他の化合物を調製するために容易に適合することができる。本発明の特定の化合物は、実施例の項に開示される実験手順に従って調製することができる。本発明の特定の化合物は、実施例の項に開示される実験手順に従って調製することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される一般的手順を、以下の反応スキーム１〜１７に記載し、実施例において説明する。
【００８６】
【化９】
2020531576.tif 000011
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の調製
ｍ＝１であり、ｎ＝１または２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が前述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、塩化水素を用いた式（ＩＩＩ）のアミノ化合物のＢＯＣ脱保護、次いで、市販の４，４，４−トリフルオロブタン酸もしくは５，５，５−トリフルオロペンタン酸(5,5,5-trifluoropentanoic)との、または式（ＩＶ）の中間体との式（ＩＩ）の対応するＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム１に従って調製してよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、４，４，４−トリフルオロブタノイルベンゾトリアゾールとの、式（ＩＩ）のＨＣｌ塩としての対応する市販のアミノ化合物の反応により調製することができる。
【００８８】
【化１０】
2020531576.tif 000012
【００８９】
あるいは、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が前述の定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の接触水素化により、スキーム２に従って調製してよい。
【００９０】
【化１１】
2020531576.tif 000013
【００９１】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が５−フルオロ−３−ピリジルである、式（Ｉ）のピリジン化合物である式（ＶＩ）の化合物は、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸との式（ＶＩＩ）の化合物のカップリングにより、スキーム３に従って調製することができる。
【００９２】
【化１２】
2020531576.tif 000014
【００９３】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２が前述の定義の通りである、式（Ｉ）の４−フルオロピペリジン化合物である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の対応する４−ヒドロキシピペリジンのフッ素化により、スキーム４に従って調製してよい。
【００９４】
【化１３】
2020531576.tif 000015
【００９５】
あるいは、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２が５−クロロピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の４−フルオロピペリジン化合物である式（Ｘ）の化合物は、４，４，４−トリフルオロブタン酸との式（ＸＩ）の対応するアミンＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム５に従って調製することができる。
【００９６】
【化１４】
2020531576.tif 000016
【００９７】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が６−クロロピラジン２−イルである、式（Ｉ）の６−クロロピラジン２−イル化合物である式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の対応する６−アミノピラジン２−イル化合物の塩素化により、スキーム６に従って調製することができる。
【００９８】
【化１５】
2020531576.tif 000017
【００９９】
ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が５−クロロピリジン２−イルである、式（Ｉ）のピロリジン化合物である式（ＸＩＶ）の化合物は、４，４，４−トリフルオロブタン酸との式（ＸＶ）の対応するＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム７に従って調製することができる。
【０１００】
【化１６】
2020531576.tif 000018
【０１０１】
中間体の調製
式（ＩＶ）の中間体は、塩化チオニルの存在下で、１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの市販の４，４，４−トリフルオロブタン酸のカップリングにより、スキーム８に従って調製することができる。
【０１０２】
【化１７】
2020531576.tif 000019
【０１０３】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が前述の定義の通りである式（Ｖ）のピペリジン中間体は、塩化水素を用いた式（ＸＶＩ）のアミノ化合物のＢＯＣ脱保護、次いで、４，４，４−トリフルオロブタノイルベンゾトリアゾールの式（ＩＶ）の中間体との対応するＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム９に従って調製してよい。式（ＸＶＩ）の中間体は、対応する臭素誘導体との市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのカップリングにより、調製することができる。
【０１０４】
【化１８】
2020531576.tif 000020
【０１０５】
あるいは、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が前述の定義の通りである式（Ｖ）のピペリジン中間体は、対応する市販の臭素誘導体との式（ＸＶＩＩ）の中間体のカップリングにより、スキーム１０に従って調製してよい。式（ＸＶＩＩ）の中間体は、塩化水素を用いた市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＢＯＣ脱保護、次いで、４，４，４−トリフルオロブタン酸との式（ＸＶＩＩＩ）の対応するＨＣｌ塩のカップリングにより、調製することができる。
【０１０６】
【化１９】
2020531576.tif 000021
【０１０７】
式（ＶＩＩ）の中間体は、メタノール中、式（ＸＩＸ）の保護アミノケトンとの市販の４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジドの反応により、スキーム１１に従って調製してよい。式（ＸＩＸ）の中間体は、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、市販のピペリジン−４−オン塩酸塩との式（ＩＶ）のベンゾトリアゾールのカップリング反応により、迅速に合成することができる。
【０１０８】
【化２０】
2020531576.tif 000022
【０１０９】
式（ＸＸ）の中間体は、標準酸性条件下で、式（ＸＸＩ）の中間体のＮ−Ｂｏｃ保護基の切断により、スキーム１２に従って調製してよい。式（ＸＸＩ）の中間体は、触媒条件下で水素化により、式（ＸＸＩＩ）のアルケンから得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の中間体は、標準条件下で、市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−ブロモピリミジンの鈴木カップリングにより、調製することができる。
【０１１０】
【化２１】
2020531576.tif 000023
【０１１１】
ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２が前述の定義の通りである式（ＩＸ）の中間体は、塩化水素を用いた式（ＸＸＩＶ）のアミノ化合物のＢＯＣ脱保護、次いで、市販の４，４，４−トリフルオロブタン酸との式（ＸＸＩＩＩ）の対応するＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム１３に従って調製してよい。式（ＸＸＩＶ）の中間体は、市販の(commercially avalilable)ケトン４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの対応する臭化物誘導体のブチルリチウム媒介カップリングにより、調製することができる。
【０１１２】
【化２２】
2020531576.tif 000024
【０１１３】
式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の４−ヒドロキシピペリジンのフッ素化、次いで、市販の４，４，４−トリフルオロブタン酸との式（ＸＸＶ）の対応するＨＣｌ塩のカップリングにより、スキーム１４に従って調製してよい。式（ＸＸＶＩ）の中間体は、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの３−ブロモ−５−クロロピリジンのブチルリチウム媒介カップリングにより、調製することができる。
【０１１４】
【化２３】
2020531576.tif 000025
【０１１５】
ｍ＝１である式（ＸＸＶＩＩ）およびｍ＝０である式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の対応するアミノピリジン化合物の塩素化、次いで、標準酸性条件下で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体のＮ−Ｂｏｃ保護基の切断により、スキーム１５に従って調製してよい。ｍ＝０、１である式（ＸＸＩＸ）のアミノピリジン化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物の二重結合の接触還元により、調製することができる。
【０１１６】
【化２４】
2020531576.tif 000026
【０１１７】
ｍ＝１である式（ＸＸＸ）の中間体は、市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−ブロモピラジン−３−アミンのカップリングにより、スキーム１６に従って調製してよい。
【０１１８】
【化２５】
2020531576.tif 000027
【０１１９】
ｍ＝０である式（ＸＸＸ）のピロリジン中間体は、標準条件下で、式（ＸＸＸＩＩ）のアミノピリジルボロン酸塩(aminopyridilboronate)化合物および式（ＸＸＸＩ）のトリフラート化合物の鈴木カップリングにより、スキーム１７に従って調製してよい。式（ＸＸＸＩ）のトリフラート化合物は、ＮａＨＭＤＳの存在下で、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドとの市販の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルキル化反応により、得ることができる。式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、標準塩基性条件で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）との市販の５−ブロモピリジン−３−アミンのＰｄ媒介カップリングにより、容易に調製することができる。
【０１２０】
【化２６】
2020531576.tif 000028
【０１２１】
使用方法
一側面において、本発明は、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【０１２２】
一側面において、本発明は、マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムの感染により生じるものである。
【０１２３】
マイコバクテリウムは、以下のマイコバクテリウムの群：結核菌群(mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群(Mycobacterium gordonae clade)、マイコバクテリウム・カンサシ分岐群(Mycobacterium kansasii clade)、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群(Mycobacterium chelonae clade)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群(Mycobacterium fortuitum clade)、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群(Mycobacterium parafortuitum clade)またはマイコバクテリウム・バッカエ分岐群(Mycobacterium vaccae clade)のうちの一つのメンバーであってよい。マイコバクテリウムはまた、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)またはらい菌(Mycobacterium leprae)であってもよい。
【０１２４】
一実施形態において、マイコバクテリウムは、結核菌群(Mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）のメンバーである。
【０１２５】
結核菌群(Mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）のメンバーには、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)ＢＣＧ、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)およびマイコバクテリウム・ピニペディイ(Mycobacterium pinnipedii)が含まれる。これらのマイコバクテリアは、ヒトおよび動物の結核の原因病原体である。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、ヒトの結核の主原因である。
【０１２６】
一実施形態において、感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症である。すなわち、マイコバクテリア感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の感染により生じる。
【０１２７】
一実施形態において、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、多剤耐性である。別の実施形態において、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、エチオナミドに対して耐性である。
【０１２８】
マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）のメンバーには、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シラチカム(Mycobacterium avium silaticum)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス(Mycobacterium avium hominissuis)、マイコバクテリウム・コロンビエンス(Mycobacterium columbiense)およびマイコバクテリウム・インディカス・パラニ(Mycobacterium indicus pranii)が含まれる。
【０１２９】
マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群(Mycobacterium gordonae clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・アジアティカム(Mycobacterium asiaticum)およびマイコバクテリウム・ゴルドナエ(Mycobacterium gordonae)が含まれる。
【０１３０】
マイコバクテリウム・カンサシ分岐群(Mycobacterium kansasii clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)およびマイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)が含まれる。
【０１３１】
マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群(Mycobacterium chelonae clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ボルレティイ(Mycobacterium bolletii)およびマイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)が含まれる。
【０１３２】
マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群(Mycobacterium fortuitum clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・ボエニッキイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ブリスベネンス(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメティカム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム亜種アセトアミドリティカム(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ヒューストネンス(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・マジェリテンス(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(Mycobacterium senegalense)およびマイコバクテリウム・セプティカム(Mycobacterium septicum)が含まれる。
【０１３３】
マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群(Mycobacterium parafortuitum clade)のメンバーには、マイコバクテリウム・オーストロアフリカーナム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(Mycobacterium frederiksbergense)、マイコバクテリウム・ホドレリ(Mycobacterium hodleri)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)およびマイコバクテリウム・パラフォーチュイタム(Mycobacterium parafortuitum)が含まれる。
【０１３４】
従って、マイコバクテリア感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)BCG、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ピニペディイ(Mycobacterium pinnipedii)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シラチカム(Mycobacterium avium silaticum)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス(Mycobacterium avium hominissuis)、マイコバクテリウム・コロンビエンス(Mycobacterium columbiense)、マイコバクテリウム・インディカス・パラニ(Mycobacterium indicus pranii)、マイコバクテリウム・アジアティカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ボルレティイ(Mycobacterium bolletii)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・ボエニッキイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ブリスベネンス(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメティカム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム亜種アセトアミドリティカム(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ヒューストネンス(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・マジェリテンス(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(Mycobacterium senegalense)、マイコバクテリウム・セプティカム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・オーストロアフリカーナム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(Mycobacterium frederiksbergense)、マイコバクテリウム・ホドレリ(Mycobacterium hodleri)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)およびらい菌(Mycobacterium leprae)から選択されるマイコバクテリウムの感染により生じ得る。
【０１３５】
別の側面では、本発明は、マイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関し、ここで、マイコバクテリウムは、前述のものから選択される。マイコバクテリウムの感染により生じる疾患としては、限定されるものではないが、結核（例えば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による）、ハンセン病（例えば、らい菌(Mycobacterium leprae)による）、ヨーネ病（例えば、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)による）、ブルーリもしくはベアンズデイル潰瘍（例えば、マイコバクテリウム・ウルセラン(Mycobacterium ulceran)による）、クローン病（例えば、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)による）、肺疾患もしくは肺感染症、肺炎、嚢、滑膜、腱鞘、限局性膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織感染症、Ｌａｄｙ  Ｗｉｎｄｅｒｍｅｒｅ症候群（例えば、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）による）、ＭＡＣ肺疾患、播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(disseminated Mycobacterium avium complex)（ＤＭＡＣ）、播種性マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(disseminated Mycobacterium avium intracellulare complex)（ＤＭＡＩＣ）、ホットタブ肺(hot-tub lung)（例えば、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)による）、ＭＡＣ乳腺炎、ＭＡＣ化膿性筋炎、または肉芽腫疾患が含まれる。
【０１３６】
一実施形態において、疾患は結核である。従って、本発明の一側面は、結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療の方法であって、前記治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関する。本明細書に記載の通り、マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムの感染により生じるものである。マイコバクテリウムは、前述の通りである。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症の治療の方法に関する。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療の方法であって、前記治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１４０】
一実施形態において、疾患は結核である。従って、それを必要とする哺乳動物における結核の治療の方法であって、前記治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法も、本明細書に記載される。
【０１４１】
一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１４２】
治療に対する本明細書における言及は、確立された病態の治療を指すことが、当業者により認識されるであろう。しかしながら、本発明の化合物は、病態に応じて、特定の疾患の予防においても有用であり得る。従って、一実施形態では、ＴＢなどの疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、ＴＢなどの疾患の治療が提供される。さらなる実施形態では、ＴＢなどの疾患の予防が提供される。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、マイコバクテリア感染症の治療またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬（medicament）の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【０１４４】
結核の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も、本明細書に記載される。
【０１４５】
一実施形態において、ＴＢの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、チオアミドと併用投与される。さらなる実施形態において、チオアミドはエチオナミドである。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。
【０１４６】
従って、一実施形態では、ＴＢの治療に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、前記組成物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）チオアミド、例えばエチオナミドまたはプロチオナミドと、場合により、（ｃ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療の方法であって、前記治療は、チオアミドと組み合わせて、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関し、ここで、前記チオアミドはエチオナミドであってよい。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。本明細書に記載の通り、マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムの感染により生じるものである。マイコバクテリウムは、前述の通りである。
【０１４８】
一実施形態において、マイコバクテリア感染症は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症である。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療の方法であって、前記治療は、チオアミドと組み合わせて、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法に関し、ここで、前記チオアミドはエチオナミドであってよい。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。
【０１５０】
一実施形態において、疾患は結核である。従って、それを必要とする哺乳動物における結核の治療の方法であって、前記治療は、チオアミドと組み合わせて、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法も、本明細書に記載され、ここで、前記チオアミドはエチオナミドであってよい。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、マイコバクテリア感染症の治療またはマイコバクテリウムの感染により生じる疾患の治療に使用するための医薬の製造における、チオアミド（例えば、エチオナミド）と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。
【０１５２】
結核の治療に使用するための医薬の製造における、チオアミド（例えば、エチオナミド(ethioamide)）と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も、本明細書に記載される。代替実施形態において、チオアミドはプロチオナミドである。
【０１５３】
ある実施形態において、上記の方法および治療に使用するための式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２７】
2020531576.tif 000029
を有する４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンである。
【０１５４】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、通常、必ずしもそうではないが、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。従って、別の側面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５５】
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口（頬もしくは舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（頬、舌下もしくは経皮を含む）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内）経路により、投与してよい。特に、本発明の医薬組成物は、経口または静脈内経路により投与してよい。
【０１５６】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：担体、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物を処方するための好適な方法は、当業者にはよく知られているであろうが、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版 2006に記載されている。
【０１５８】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の有効成分を含有する単位剤形で提示されてよい。好ましい単位用量の組成物は、有効成分の一日量もしくは部分用量(sub-dose)、またはその適当な分割量を含有するものである。従って、このような単位用量は、１日２回以上投与してよい。好ましい単位用量の組成物は、有効成分の、本明細書において上記で列挙したような一日量もしくは部分用量(sub-dose)（１日２回以上の投与用）、またはその適当な分割量を含有するものである。
【０１５９】
本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩が結核の治療において使用される場合、それらは単独で用いてもよいし、または、さらなる抗マイコバクテリア剤、例えば、抗結核剤および／または抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤などのさらなる治療薬と組み合わせて用いてもよい。
【０１６０】
例えば、本発明は、さらなる抗結核剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。ある実施形態において、組合せは、２、３、４、５、６または７種のさらなる抗結核剤を含んでなる。例えば、多剤耐性結核の治療においては、４種以上の薬物の組合せが患者に投与されることが一般的である。例えば、薬剤感受性結核の治療においては、３または４種の薬物の組合せが患者に投与されることが一般的である。
【０１６１】
さらなる抗結核剤は、結核の治療のために開発中の、承認されたまたは推奨された剤であり、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、リファブチン、ジアリルキノリン系、例えば、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）もしくはＴＢＡＪ−５８７、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン系、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、ポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）もしくはＴＢＩ−２２３、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、ベンゾチアジノン系、例えば、ＢＴＺ０４３もしくはＰＢＴＺ１６９、アザインドール系、例えば、ＴＢＡ−７３７１、ジニトロベンズアミド、またはβラクタム系、例えば、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネムまたはβラクタム系の組合せ、例えば、オーグメンチン（アモキシシリン−クラブラン酸）から選択され得る。
【０１６２】
ある実施形態において、抗結核剤は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン(thiazetazone)、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン系、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、もしくはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６Ａ（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０およびベンゾチアジノン系またはジニトロベンズアミドから選択され得る。
【０１６３】
本発明による組合せは、抗レトロウイルス剤(antitretroviral agent)を含む抗ウイルス剤をさらに含んでなってもよい。
【０１６４】
このような抗レトロウイルス剤は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルならびにダルナビルから選択され得る。
【０１６５】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、ＥｔｈＡ経路を介して活性化され得る抗結核剤と組み合わせて使用してよい。当業者ならば、例えば、以下の刊行物：“Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria” A. R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, 28326-28331頁に記載の方法を適用することにより、特定の化合物がＥｔｈＡ経路を介して活性化され得るかどうかを決定することができる。
【０１６６】
より詳しくは、抗結核剤は、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシルおよびチアセタゾン(thiazetazone)などのチオアミドファミリーから選択され得る。
【０１６７】
一実施形態において、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、エチオナミドと組み合わせて使用される。この実施形態において、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、エチオナミドの活性を増強することが示されている。
【０１６８】
組合せは、好都合には、医薬組成物または製剤の形態での使用のために提示されてよい。従って、（ａ）本明細書に記載の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）とともに、（ｂ）本明細書に記載の１種以上の薬学上許容可能な担体と、（ｃ）少なくとも１種の他の抗結核剤と、場合により、（ｄ）抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤とを含んでなる医薬組成物も、本明細書で企図される。
【０１６９】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）およびさらなる治療薬は、一緒に投与してもよいし、または別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、任意の順序で別々にまたは逐次的に行ってよい（同じまたは異なる投与経路により）。本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩）およびさらなる治療上有効な薬剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【実施例】
【０１７０】
ここで本発明を以下の限定されない実施例により説明する。本発明の特定の実施形態を以下に記載するが、当業者ならば、種々の変更および改変を行うことができると認識するであろう。他の調製と同様に、または他の調製の一般的な方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、ワークアップ条件などの慣例的パラメーターの変動、試薬量の軽微な変更などを包含し得る。
【０１７１】
略語
以下の一覧は、本明細書で使用される特定の略語および記号の定義を示す。この一覧は網羅的ではないが、本明細書で以下に定義されない略語および記号の意味は、当業者には容易に明らかであろうと認識されるであろう。本発明の記載において、化学元素は、元素周期表に従って同定される。
【０１７２】
ＡＣＮ／ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ａｎｈ  無水
ａｑ．  水
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム(Deuterated chlorofom)
ＣＤ２Ｃｌ２  重水素化ジクロロメタン
ＣｙＨｅｘ  シクロヘキサン
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ．ＨＣｌ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｌｎｔ．  中間体
Ｍ  モル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ｍｉｎ  分
Ｎ  規定
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｐｅｔ  石油
Ｒｅｆ．  Ｅｘ．  参考例
ｒｔ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１７３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側の百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略語は、以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。総ての温度は、摂氏度で報告する。
【０１７４】
以下の特定の中間体および実施例において、出発材料は、他の中間体または実施例の数字を参照することにより、同定される。これは、いずれかの特定の中間体または実施例に由来する実際の材料が、本明細書に例示される後の工程で必ず使用されたことを意味するわけではないが、関連する化合物名を示す簡略表現手段として使用される。
【０１７５】
中間体
中間体１：１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
【０１７６】
【化２８】
2020531576.tif 000030
【０１７７】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、塩化チオニル（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、６．７４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、３１．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空で乾燥させ、標題化合物（１９．６ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 3.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91-2.73 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 244 (MH+)。
【０１７８】
中間体２：１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−４−オン
【０１７９】
【化２９】
2020531576.tif 000031
【０１８０】
クロロホルム（１６ｍＬ）中、ピペリジン−４−オン水和物塩酸塩（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、７．０５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、５．６ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１（１０．０ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、マイクロ波照射に１００℃で１５分間曝露させた。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（３回）およびＨＣｌの１Ｍ水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−４−オン（４．６３ｇ、４９．２％）を橙黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 224 (MH+)。
【０１８１】
中間体３：４−メトキシ−Ｎ−［［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−４−ピペリジリデン］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【０１８２】
【化３０】
2020531576.tif 000032
【０１８３】
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（J.Org.Chem. 2014, p328-338に記載の方法に従って調製した）（４．２ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（４．６３ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、標題化合物（８．３９ｇ、９６．１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7.87-7.81 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.60-2.31 (m, 8H). [ES+ MS] m/z 408 (MH+)。
【０１８４】
中間体４：４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８５】
【化３１】
2020531576.tif 000033
【０１８６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＮＡＭＩＮＥ、１．０１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、０．３３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、９０３．５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ＤＭＥ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１／２、５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＡＣＲＯＳ、２６４．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、密閉チューブを９０℃で１５分間マイクロ波照射に供した。水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、１．４５ｇの粗物を紫色油状物として得た。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いたシリカゲルで精製し、不純な褐色油状物を得た。次に、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント３０分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（５８７．１ｍｇ、５３．７％）を橙黄色油状物として得た。[ES+ MS] m/z 279 (MH+)。
【０１８７】
中間体５〜１５は、中間体４に関して記載したものと類似した方法によってであるが、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンを表１に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。
【０１８８】
【表１】
2020531576.tif 000034
2020531576.tif 000035
2020531576.tif 000036
【０１８９】
中間体１６：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］ブタン−１−オン
【０１９０】
【化３２】
2020531576.tif 000037
【０１９１】
ＤＣＭ（９ｍＬ）中、中間体４（５８７．１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、５．２７ｍＬ、１２当量）中ＨＣｌの４Ｍ溶液を室温で滴下した。次に、反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、５１９．４ｍｇの２−フルオロ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩を橙黄色固体として得、これを真空下で乾燥させた。クロロホルム（４．６ｍＬ）、ＤＭＡＰ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、３０５．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および中間体１（５４７．６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を橙黄色残渣に加え、この溶液を、マイクロ波照射に１００℃で１５分間曝露させた。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（３回）およびＨＣｌの１Ｍ水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント３０分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］ブタン−１−オン（１２１．０ｍｇ、１７．８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.22-8.20 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.68-2.49 (m, 6H), 1.53 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+)。
【０１９２】
中間体１６は、表３に記載の方法によっても調製した。
【０１９３】
中間体１７〜２７は、中間体１６に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体４を表２に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。
【０１９４】
【表２】
2020531576.tif 000038
2020531576.tif 000039
2020531576.tif 000040
【０１９５】
中間体２８：４−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９６】
【化３３】
2020531576.tif 000041
【０１９７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ２：１：２（５ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、３８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、３５１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に変換されたことを示した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(extrated)。合わせた有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗反応混合物を得た。残渣を、溶離液としてＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (br s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). ES+ MS] m/z 262 (MH+)。
【０１９８】
中間体２９：４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９９】
【化３４】
2020531576.tif 000042
【０２００】
中間体２８（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、８０ｍｇ）を加え、混合物を周囲圧力でのＨ２下で１時間撹拌した。ＵＰＬＣによるモニタリングは、出発材料が完全に消費されたことを示した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ粗物を得、これを、溶離液としてＣｙＨｅｘ／ＡｃＯＥｔの直線グラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３３６．８ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.02 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1 H), 2.88 (br s, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２０１】
中間体３０：２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン塩酸塩
【０２０２】
【化３５】
2020531576.tif 000043
【０２０３】
１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）中、中間体２９（３３７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、３．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＵＰＬＣおよびＴＬＣによるモニタリングは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、標題化合物（２９５ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.12 (br s, 5H), 8.88 (br s, 4H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 7H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H).  [ES+ MS] m/z 164 (MH+)。
【０２０４】
中間体３１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（市販）
【０２０５】
【化３６】
2020531576.tif 000044
【０２０６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＲＫ  ＰＨＡＲＭＡ、２５ｇ、８０．８５１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、ＥｔＯＡｃ（ＳＹＭＡＸ  ＦＩＮＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、２５０ｍＬ）中ＨＣｌ  ４Ｎを０℃で加えた。混合物を２６℃にし、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、標題化合物（２０ｇ、定量）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.30 (br s, 2H), 6.40-6.30 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.21 (s, 12H)。
【０２０７】
中間体３２：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【０２０８】
【化３７】
2020531576.tif 000045
【０２０９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体３１（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＣＯＭＢＩＢＬＯＣＫＳ、４７７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（ＡＶＲＡ、１１１７ｍｇ、９．１６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（ＳＩＬＶＥＲＹ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、１４５８ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２７℃にし、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（４１０ｍｇ、４１％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.55-6.40 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.69-3.43 (m, 2H), 2.63-2.42 (m, 4H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 12H)。[ES+ MS] m/z 332 (MH-)。
【０２１０】
中間体３３：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブタン−１−オン
【０２１１】
【化３８】
2020531576.tif 000046
【０２１２】
中間体３２（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ＤＭＥ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／０．５／１、２．５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＡＣＲＯＳ、８８ｍｇ、０，１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、密閉チューブを９０で℃１５分間マイクロ波照射に供した。水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント３０分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（１６０  ｍｇ、４６，７％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 9.05 (s, 1H),8.74 (s, 2H),6.25-6.19 (m, 1H),4.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H),4.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H),3.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H),3.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H),2.69-2.55 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 286 (MH+)。
【０２１３】
中間体３４〜３５は、中間体３３に関して記載したものと類似した方法によってであるが、５−ブロモピリミジンを表３に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。
【０２１４】
【表３】
2020531576.tif 000047
【０２１５】
中間体３６（４，４，４−トリフルオロ−１−（２’−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン）
【０２１６】
【化３９】
2020531576.tif 000048
【０２１７】
１，４−ジオキサン（１１００ｍＬ）中、中間体３２（１１０ｇ、３３０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＦＲＡＰＰ’Ｓ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、８０．９５ｇ、４４５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間窒素パージした。次いで、炭酸ナトリウム（ＣＨＥＭＬＡＢＳ、７０ｇ、６６０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（ＪＯＨＮＳＯＮ  ＭＡＴＴＨＥＹ  ＣＡＴＡＬＹＳＴＳ、２６．９ｇ、３３．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を２７℃で加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了時、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。純画分を回収し、減圧下で濃縮し、標題(tittle)化合物（６５ｇ、５３％）を褐色濃厚液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.74-8.67 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 6.47-6.30 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.76-2.46 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 353 (MH+)。
【０２１８】
中間体３７〜４４は、中間体３６に関して記載したものと類似した方法によってであるが、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを表４に示したものと置き換えることにより、調製した。
【０２１９】
【表４】
2020531576.tif 000049
2020531576.tif 000050
2020531576.tif 000051
【０２２０】
中間体４５：１−（４−（６−アミノピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０２２１】
【化４０】
2020531576.tif 000052
【０２２２】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、中間体３２（６００ｍｇ、１．８０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−ブロモピラジン−２−アミン（ＣＯＭＢＩ  ＢＬＯＣＫＳ、３１４ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（ＣＨＥＭＬＡＢＳ、４７７ｍｇ、４．５０４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を２６℃で１０分間、アルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１４７ｍｇ、０．１８０２ｍｍｏｌ）を２６℃で加え、反応混合物をマイクロ波で１３０℃に１時間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いた中性アルミナクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（６００ｍｇ、５３％）を黒色ガム状液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.07-7.95 (m, 1H), 7.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.90-2.10 (m, 4H).[ES+ MS] m/z 301 (MH+)。
【０２２３】
中間体４６：５−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２４】
【化４１】
2020531576.tif 000053
【０２２５】
中間体４６は、中間体４５に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体３２を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと置き換えることにより、また、６−ブロモピラジン−２−アミンを５−ブロモピリジン−３−アミン（ＣＯＭＢＩ  ＢＬＯＣＫＳ、５６０ｍｇ、３．２３６２ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.07 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55-2.41 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).[ES+ MS] m/z 276 (MH+)。
【０２２６】
中間体４７：４−（５−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２７】
【化４２】
2020531576.tif 000054
【０２２８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体４６（８００ｍｇ、２．９０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、４００ｍｇ）を２７℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で、水素雰囲気下（バルーン圧）で３時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にてセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６００ｍｇ、６７％）を黒色ガム状液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04-7.83 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.98-3.35 (m, 2H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 1.80 (br d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).[ES+ MS] m/z 278 (MH+)。
【０２２９】
中間体４８：４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３０】
【化４３】
2020531576.tif 000055
【０２３１】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、中間体４７（６００ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（ＲＮＲ、３８１ｍｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）を２７℃で滴下し、１０分間撹拌し、次いで、同じ温度で塩化銅（ＩＩ）（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、４３７ｍｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、同じ温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、セライトパッドで濾過した。水（６０ｍＬ）を濾液に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.57-8.26 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).[ES+ MS] m/z 297 (MH+)。
【０２３２】
中間体４９：３−クロロ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
【０２３３】
【化４４】
2020531576.tif 000056
【０２３４】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、中間体４８（３５０ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（ＨＹＣＨＥＭ、３ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（３００ｍｇ）を灰白色ガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05-8.67 (m, 2H), 8.59-8.38 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.98 (q, J = 11.5 Hz, 3H), 2.06-1.80 (m, 4H).[ES+ MS] m/z 197 (MH+)。
【０２３５】
中間体５０：１−（４−（６−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０２３６】
【化４５】
2020531576.tif 000057
【０２３７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体４５（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、３００ｍｇ）を２７℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で、水素雰囲気下（バルーン圧）で２時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にてセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、４２％）を黒色ガム状液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 4H), 1.91 (br d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H).[ES+ MS] m/z 303 (MH+)。
【０２３８】
中間体５１：４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３９】
【化４６】
2020531576.tif 000058
【０２４０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＳＨＶＡＲＳＨＡ、１ｇ、５．０１８ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（ＭＥＲＣＫ、１．０３ｇ、６．５２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、２ｍＬ、５．０１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（７５０ｍｇ、５０．７％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.29 (br t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.60 (br d,  J = 12.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).[ES+ MS] m/z 279 (MH+)。
【０２４１】
中間体５２〜５５は、中間体５１に関して記載したものと類似した方法によってであるが、ブロモ化合物を表５に示したものと置き換えることにより、調製した。
【０２４２】
【表５】
2020531576.tif 000059
【０２４３】
中間体５６：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４４】
【化４７】
2020531576.tif 000060
【０２４５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＡＳＵＤＨＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、３．０ｇ、１５．０５６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−クロロピリジン（ＣＯＭＢＩ  ＢＬＯＣＫＳ、２．８９ｇ、１５．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、９．４ｍＬ、１５．０５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（２．０ｇ、４０％）を褐色濃厚液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.22 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).[ES+ MS] m/z 313 (MH+)。
【０２４６】
中間体５７：４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
【０２４７】
【化４８】
2020531576.tif 000061
【０２４８】
ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中、中間体５１（７５０ｍｇ、３．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（ＨＹＣＨＥＭ、７ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を２６℃にし、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（５５０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm:  9.29-8.93 (m, 2H), 8.64 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.82 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 3.33-3.09 (m, 4H), 2.46-2.34 (m, 2H), 1.82 (br d, J = 14.3 Hz, 2H).[ES+ MS] m/z 179 (MH+)。
【０２４９】
中間体５８〜６１は、中間体５７に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体５１を表６に示した中間体と置き換えることにより、調製した。
【０２５０】
【表６】
2020531576.tif 000062
【０２５１】
中間体６２：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
【０２５２】
【化４９】
2020531576.tif 000063
【０２５３】
ＤＭＦ中、中間体５７（５５０ｍｇ、２．５７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（ＳＩＬＶＥＲＹ、１．２２ｇ、６．４２５ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＭＡＴＲＩＸ、４３７ｍｇ、３．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（ＡＶＲＡ、９４０ｍｇ、７．７１０ｍｍｏｌ）を２７℃で加えた。得られた反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、（無水）ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、５３．６９％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H).[ES+ MS] m/z 303 (MH+)。
【０２５４】
中間体６３〜６６は、中間体６２に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体５７を表７に示した中間体と置き換えることにより、調製した。
【０２５５】
【表７】
2020531576.tif 000064
【０２５６】
中間体６６ａ：４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５７】
【化５０】
2020531576.tif 000065
【０２５８】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１３９μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で−７８℃にて冷却した。次に、ヘキサン（０．４５０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）中ｎ−Ｂｕｌｉ  ２．５Ｍを滴下し、得られた橙黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬすすぎ）中、中間体２（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に加え、反応混合物を２時間撹拌した。（ＬＣＭＳモニタリング）。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出し、有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ、１０／９０〜１００／０、３２分）で精製し、標題化合物（１１１ｍｇ、２７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz; 1.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, J = 12.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, J = 12.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.72 (brt, J = 12.1 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 371 (MH+)。
【０２５９】
中間体６６ｂ：４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化５１】
2020531576.tif 000066
【０２６１】
中間体６６ｂは、中間体６６ａに関して記載したものと類似した方法によってであるが、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ）と置き換えることにより、調製した。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.28-8.27 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 4.51-4.45 (m, 1 H), 3.77-3.71(m, 1 H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.32 (s, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.64-2.39(m, 4 H), 1.97-1.5 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+)。
【０２６２】
中間体６７：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６３】
【化５２】
2020531576.tif 000067
【０２６４】
ＤＣＭ（２７ｍＬ）中、中間体５６（１．５ｇ、４．７９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中ＤＡＳＴ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、０．６２８ｍＬ、４．７９６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を０℃にし、同じ温度で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（８００ｍｇ、６３％）を無色の濃厚液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.08-1.85 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 315 (MH+)。
【０２６５】
中間体６７ａ：４−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６６】
【化５３】
2020531576.tif 000068
【０２６７】
中間体６７ａは、中間体６７に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体５６を中間体５５ａと置き換えることにより、調製した。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m,1H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 315 (MH+)。
【０２６８】
中間体６７ｂ：２−クロロ−４−（４−フルオロ−４−ピペリジル）ピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０２６９】
【化５４】
2020531576.tif 000069
【０２７０】
中間体６７ａ（２２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした。５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ（０．２ｍＬ）の溶液を、室温で徐々に加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（２３ｍｇ、１００％）を灰白色固体として得た。粗物は、次の工程で使用するのに十分純粋であると判定された。[ES+ MS] m/z 215 (MH+)。
【０２７１】
中間体６８：３−クロロ−５−（４−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
【０２７２】
【化５５】
2020531576.tif 000070
【０２７３】
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中、中間体６７（８００ｍｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（ＳＹＭＡＸ  ＦＩＮＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、８ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を２６℃に加温させ、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（６５０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74-8.60 (m, 2H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 215 (MH+-HCl)。
【０２７４】
中間体６９：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０２７５】
【化５６】
2020531576.tif 000071
【０２７６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−アミン（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ  ＯＲＧＡＮＩＣＳ、１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、１．４６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＡＶＲＡ、１．１ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、２００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を２７℃に冷却し、さらに精製することなく次の工程に進めた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.10-7.95 (m, 1H), 7.36 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
【０２７７】
中間体７０：３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７８】
【化５７】
2020531576.tif 000072
【０２７９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＯＭ  ＡＣＣＥＲＡ  ＣＨＥＭＢＩＯ、５００ｍｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（ＣＯＭＢＩ  ＢＬＯＣＫＳ、１．９ｇ、５．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（ＨＹＣＨＥＭ、５．３９ｍＬ、５．３９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（８００ｍｇ）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.01-6.94 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
【０２８０】
中間体７１：３−（５−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８１】
【化５８】
2020531576.tif 000073
【０２８２】
１，４−ジオキサン中、中間体６９（反応混合物）の撹拌溶液に、中間体７０（８００ｍｇ、２．５２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、７．４ｇ、２２．６９２ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、２００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を２７℃で加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.13-8.04 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 1H), 6.24-6.12 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.37-4.23 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).  [ES+ MS] m/z 262 (MH+)。
【０２８３】
中間体７２：３−（５−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８４】
【化５９】
2020531576.tif 000074
【０２８５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体７１（３００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、１５０ｍｇ）を２７℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で、水素雰囲気下（バルーン圧）で４時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にてセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ）を淡黄色濃厚液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.90-3.50 (m, 2H), 3.48-3.24 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 264 (MH+)。
【０２８６】
中間体７３：３−（５−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８７】
【化６０】
2020531576.tif 000075
【０２８８】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中、中間体７２（３００ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化銅（ＩＩ）（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、２３０ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を２７℃で少量ずつ加え、同じ温度で２０分間撹拌した。次いで、亜硝酸イソアミル（ＲＮＲ、０．２５ｍＬ、１．７０８ｍｍｏｌ）を２７℃で滴下した。反応混合物を６５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、４９％）を淡黄色濃厚液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.93-3.52 (m, 2H), 3.51-3.24 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.73-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).  [ES+ MS] m/z 283 (MH+)。
【０２８９】
中間体７４：３−クロロ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン塩酸塩
【０２９０】
【化６１】
2020531576.tif 000076
【０２９１】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、中間体７３（１６０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（ＳＹＭＡＸ  ＦＩＮＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加えた。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ）を褐色濃厚液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (br s, 2H), 8.64-8.55 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H).[ES+ MS] m/z 183 (MH+)。
【０２９２】
実施例
参考例１：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ピラジン−２−イル−１−ピペリジル）ブタン−１−オン
【０２９３】
【化６２】
2020531576.tif 000077
【０２９４】
クロロホルム（３．４ｍＬ）中、２−（４−ピペリジル）ピラジン二塩酸塩（ＥＮＡＭＩＮＥ、３９７．５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、４２２．７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１（３９９．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、マイクロ波照射に１００℃で１５分間曝露させた。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、（無水）ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μｍ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント１５分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（３５３．３ｍｇ、７４．９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.48-8.47 (m, 2H), 8.41-8.39 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 288 (MH+)。
【０２９５】
実施例２：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−４−（３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン
【０２９６】
【化６３】
2020531576.tif 000078
【０２９７】
実施例２は、実施例１に関して記載したものと類似した方法によってであるが、２−（４−ピペリジル）ピラジン二塩酸塩を３−（４−フルオロ−４−ピペリジル）ピリジン二塩酸塩（ＥＮＡＭＩＮＥ、０．３８ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.63-8.62 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.67-2.45 (m, 4H), 2.14-1.86 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+)。
【０２９８】
実施例３：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン
【０２９９】
【化６４】
2020531576.tif 000079
【０３００】
密閉チューブをアルゴンでバックフィルし、脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。次に、中間体３（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（ＥＮＡＭＩＮＥ、５７５．０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、１．３５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、マイクロ波照射に１５０℃で４５分間曝露させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の飽和溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を（無水）ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線グラジエントを用いたシリカゲルで精製し、１２１．９ｍｇの白色固体を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント３０分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（９５．０ｍｇ、１１．５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.32-8.30 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.71-2.43 (m, 5H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+)。
【０３０１】
実施例４：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン
【０３０２】
【化６５】
2020531576.tif 000080
【０３０３】
中間体１６（１２１．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。次に、ギ酸アンモニウム（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、８６．９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、４４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を６５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント３０分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（４９．４ｍｇ、４０．１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.06-8.04 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.70-2.43 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+)。
【０３０４】
実施例５〜１６は、実施例４に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体１６を表８に示したものと置き換えることにより、調製した。プロトコールおよび精製工程の改変も示す。
【０３０５】
【表８】
2020531576.tif 000081
2020531576.tif 000082
2020531576.tif 000083
【０３０６】
実施例１７：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−ピペリジル］ブタン−１−オン
【０３０７】
【化６６】
2020531576.tif 000084
【０３０８】
中間体３４（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、次に、ギ酸アンモニウム（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を６時間還流加熱し、次に、室温に冷却した。出発材料が残存していたため、ギ酸アンモニウム（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度６時間還流加熱し、次に、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、褐色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＯｍｎｉＳｐｈｅｒ  Ｃ１８カラム、１０μ、４１×２５０ｍｍ）グラジエント１９分１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（９５ｍｇ、６２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.69-7.62 (m, 1H),6.93-6.89 (m, 1H),4.79-4.73 (m, 1H),4.01-3.95 (m, 1H),3.22-3.18 (m, 1H),2.89-2.78 (m, 1H),2.72-2.59 (m, 5H),2.58-2.45 (m, 2H),1.96-1.87 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+)。
【０３０９】
実施例１８：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
【０３１０】
【化６７】
2020531576.tif 000085
【０３１１】
ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中、中間体３６（７５ｇ、２１２．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、２２．５ｇ）を２７℃で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で同じ温度にてパーシェーカー(parr shaker)中で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了時、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製し、溶離液として石油(petroelum)エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントで溶出させた。純画分を回収し、減圧下で濃縮し、標題(tittle)化合物（５５ｇ、７３％）を淡黄色濃厚液体として得た。注：反応は、２０ｇ×３および１５ｇ×１として複数のバッチで行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.69-8.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.75-2.47 (m, 5H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 355 (MH+)。
【０３１２】
参考例１９：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン
【０３１３】
【化６８】
2020531576.tif 000086
【０３１４】
中間体３５（４４．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、次に、Ｐｄ／Ｃ１０％（１０ｍｇ）を加え、混合物を周囲圧力でのＨ２下で５時間撹拌した。ＵＰＬＣによるモニタリングは、所望の生成物が形成されたことを示した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、得られた粗物を分取ＬＣＭＳにより精製し、標題(tittle)化合物（８．５ｍｇ、１９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.04-9.14 (m, 1H), 7.57-7.69 (m, 2H), 4.45-4.63 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.43-2.79 (m, 5H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 288 (MH+)。
【０３１５】
実施例２０：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
【０３１６】
【化６９】
2020531576.tif 000087
【０３１７】
中間体４１（３５０ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし(To a solution of Intermediate 41 (350 mg, 1.158 mmol) was dissolved in MeOH (5 mL))、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、３５０ｍｇ）を２６℃で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で２６℃にて３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム、５μ、３０×１５０ｍｍ）グラジエント１３分１０％〜１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム(Amonium bicarbonate)（１０ｍＭ水溶液）により精製し、標題化合物（１７３ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.75-2.41 (m, 5H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+)。
【０３１８】
実施例２１〜２４は、実施例２０に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体４１を表９に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。
【０３１９】
【表９】
2020531576.tif 000088
2020531576.tif 000089
【０３２０】
実施例２５：１−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０３２１】
【化７０】
2020531576.tif 000090
【０３２２】
中間体３７（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし(To a solution of Intermediate 37 (370 mg, 1.16 mmol) was dissolved in MeOH (10 mL)）、白金酸化物（ＨＩＮＤＵＳＴＡＮ、３５ｍｇ）を２６℃で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で２６℃にて４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラム、および次に、分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム、５μ、３０×１５０ｍｍ）グラジエント１３分１０％〜１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム(Amonium bicarbonate)（１０ｍＭ水溶液）により精製し、標題化合物（１１５ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.71-2.46 (m, 5H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+)。
【０３２３】
実施例２６〜２７は、実施例２５に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体３７を表１０に示したものと置き換えることにより、調製した。精製工程の改変も示す。
【０３２４】
【表１０】
2020531576.tif 000091
【０３２５】
参考例２８：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン
【０３２６】
【化７１】
2020531576.tif 000092
【０３２７】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ＥＤＣ．ＨＣｌ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、０．２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ＡＬＤＲＩＣＨ、２４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、中間体３０（２９５．３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ酪酸（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、２５２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃを加え、２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。回収した有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ  ＳＮＡＰ  ５０、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／１〜０／１０、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８／２）により精製し、標題化合物（１４１ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H),1.65-1.51 (m, 1H).  [ES+ MS] m/z 288 (MH+)。
【０３２８】
実施例２９：１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０３２９】
【化７２】
2020531576.tif 000093
【０３３０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体６８（６５０ｍｇ、２．５８８ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＭＡＴＲＩＸ、５５０ｍｇ、３．８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（ＡＶＲＡ、９４０ｍｇ、７．７６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（ＡＳＨＶＡＲＳＨＡ、１．２３ｇ、６．４７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２６℃で１６時間撹拌させた。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）および冷ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（４００ｍｇ、４５％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51-8.45 (m, 1H), 7.71 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.82-4.66 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 4H), 2.18-1.86 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 339 (MH+)。
【０３３１】
実施例３０：１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０３３２】
【化７３】
2020531576.tif 000094
【０３３３】
実施例３０は、実施例２９に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体６８を中間体４９（３４３．３４ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５９．４７ｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42-8.31 (m, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.89-4.73 (m, 1H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 5H), 1.95 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H). [ES+MS] m/z 321 (MH+)。
【０３３４】
実施例３１：１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オン
【０３３５】
【化７４】
2020531576.tif 000095
【０３３６】
実施例３１は、実施例３０に関して記載したものと類似した方法によってであるが、４，４，４−トリフルオロブタン酸を５，５，５−トリフルオロペンタン酸（ＯＡＫＷＯＯＤ、１０．７０８２ｍｍｏｌ）と置き換えることにより、調製した。粗物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、５μ、２１．２×２５０ｍｍ）グラジエント１２．７分１０％〜１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム(Amonium bicarbonate)（１０ｍＭ水溶液）により精製し、標題化合物（８５ｍｇ、３７％）を褐色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.82 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.98 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.25-3.06 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.68-1.57 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 335 (MH+)。
【０３３７】
実施例３２：１−（４−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０３３８】
【化７５】
2020531576.tif 000096
【０３３９】
ＡＣＮ（８ｍＬ）中、中間体５０（４００ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（ＲＮＲ、２３３ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）を２７℃で滴下し、次いで、塩化銅（ＩＩ）（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、２６７ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、同じ温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、セライトパッドで濾過した。水（５０ｍＬ）を濾液に加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍｓｉｌ  Ｃ１８カラム、１０μ、２５×１５０ｍｍ）グラジエント１８分４０％〜１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム(Amonium bicarbonate)（１０ｍＭ水溶液）により精製し、標題化合物（１７ｍｇ、４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 1.88 (br s, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 1H).[ES+ MS] m/z 322 (MH+)。
【０３４０】
実施例３３：４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
【０３４１】
【化７６】
2020531576.tif 000097
【０３４２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、中間体６２（４００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ＤＡＳＴ（ＡＬＦＡ−ＡＥＳＡＲ、２１３ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した(Intermediate 62 (400 mg, 1.323 mmol) in DCM (5 mL) was addeda solution of DAST (ALFA-AESAR, 213 mg, 1.587 mmol) in DCM (5 mL) drop wise at -78 °C)。反応混合物を２７℃に加温させ、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、31.68%）を無色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.60-8.51 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.79-4.58 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.70-2.10 (m, 6H), 2.05-1.84 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+)。
【０３４３】
実施例３４〜３７、３９および４０は、実施例３３に関して記載したものと類似した方法によってであるが、中間体６２を表１１に示したものと置き換えることにより、調製した。
【０３４４】
【表１１】
2020531576.tif 000098
2020531576.tif 000099
【０３４５】
実施例３８：１−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン
【０３４６】
【化７７】
2020531576.tif 000100
【０３４７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中４，４，４−トリフルオロブタン酸（ＯＡＫＷＯＯＤ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ、１１６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（ＡＶＲＡ、０．０５６ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を２７℃で滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。上記の反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物中、中間体７４（１２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で加えた。反応混合物を２７℃にし、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を（無水）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発した。粗物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃの直線グラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（７５ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μ、４．６×２５０ｍｍ）グラジエント１８分１０％〜９８％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ水溶液）により再度精製し、標題化合物（３５ｍｇ、２１％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.52-8.47 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 4.14-3.65 (m, 2H), 3.64-3.32 (m, 3H), 2.65-2.31 (m, 5H), 2.21-1.95 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 307 (MH-)。
【０３４８】
実施例４１：１−［４−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−フルオロ−１−ピペリジル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
【０３４９】
【化７８】
2020531576.tif 000101
【０３５０】
実施例４１は、実施例２に関して記載したものと類似した方法によってであるが、２−（４−ピペリジル）ピラジン二塩酸塩を中間体６７ｂと置き換えることにより、調製した。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.07-2.95 (m , 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.46 (2H), 2.08-1.99 (2H), 1.99-1.81 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 339 (MH+)。
【０３５１】
生物活性
アッセイ１
げっ歯動物比較データ
以下のプロトコールを用いて、ラットにおける経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を決定した。その値は、以下の表１２に報告する。
【０３５２】
単回静脈内および経口投与ＰＫ試験に、雄ＳＤラット（ｎ＝３／化合物／経路）を用いた。化合物を、溶液（処方：５％ＤＭＳＯ：生理食塩水中２０％Ｅｎｃａｐｓｉｎｅ；標的用量１ｍｇ／ｋｇ）として静脈内投与（３０分かけて注入）し、懸濁液（処方：１％メチルセルロース；標的用量５ｍｇ／ｋｇ）として経口投与した。投与後、血液サンプル（２５ｍＬ）を回収した。サンプリング時間は、以下の通りであった：
０．２５、０．５（注入終了直前）、０．５８、０．７５、１、１．５、２、３、５、７、および２４時間；ｎ＝３匹（静脈内注入投与）
０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間；ｎ＝３匹（強制経口投与）
【０３５３】
総ての血液サンプルを２５μＬの水で希釈し、分析まで−８０℃で保存した。ラット血液サンプルを、タンパク質沈殿時の方法を用いて、次いでＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により、各化合物に対して分析した。総ての薬物動態パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３を用いた、異なる血中濃度−時間プロファイルのノンコンパートメント解析により得た。
【０３５４】
以下のプロトコールを用いて、マウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ安全性を決定した。その値は、以下の表１２に報告する。
【０３５５】
この試験では、単一用量レベルの各化合物を、少なくとも６週齢のスイス（Ｃｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ））雄マウス６匹に投与した。それらは、１０ｍｌ／Ｋｇの投与容量で、１％メチルセルロース中懸濁液として、１日１回７日間、経口投与した。各分子に対する単位ｍｇ／ｋｇの用量レベルは、同等の血液曝露を達成するために、ＡＤＭＥ特性、先行する忍容性および有効性試験ならびにＰＢＰＫ予測に基づき選択した。
化合物                                                  ｍｇ／Ｋｇ
ＷＯ２０１４／０９６３７８のＢＤＭ＿４４７５１          １００
実施例３０                                                ５０
実施例１８                                              １００
【０３５６】
１および７日目の投与後０．５、１、３、７および２４時間において、化合物投与動物から採取した血液サンプルに対して、トキシコキネティクス（複合）評価を行った。以下のＴＫパラメーター：最高化合物血中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、および化合物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の推定値を得るために、ノンコンパートメント法を用いたＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、全血中の化合物の濃度を決定した。臨床観察および体重を、投与期間中１日１回、および剖検日、最終投与の２４時間後に記録した。次に、動物を、ＣＯ２過剰曝露および心臓内穿刺による放血(exanguination)により屠殺した。剖検時に肝臓を秤量し、光学および電子顕微鏡分析のために、固定液中で保存する前に、一部を遺伝子発現解析用に凍結した。遺伝子発現解析の試験を完了するために、６匹中３匹を用いた。ＨｅｐａｔｏＴａｑ（登録商標）は、種々の肝毒性の兆候またはモードに焦点を当てた１６個のサブパネルからなり、各サブパネルは、Ｔａｑｍａｎマイクロ流体技術を用いた４〜１８個の異なる遺伝子ｍＲＮＡレベルの測定に基づいていた。
【０３５７】
【表１２】
2020531576.tif 000102
【０３５８】
アッセイ２
エチオナミド（ＥＴＨ）と実施例１〜４１の組合せによる結核菌(M. tuberculosis)ＧＦＰ株の成長阻害の測定
１.  マイコバクテリア組換え株の構築。
結核菌(M. tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ株。緑色蛍光タンパク質を発現する結核菌(M. tuberculosis)Ｈ３７Ｒｖの組換え株（Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ）を、組込みプラスミドｐＮＩＰ４８のトランスフォーメーションにより得た(Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002)。Ｍｓ６マイコバクテリオファージに由来するこのプラスミドにおいて、ＧＦＰ遺伝子を強力マイコバクテリアプロモーターｐＢｌａＦの下でクローン化し、ＧＦＰを構成的に発現させた。このプラスミドは、ハイグロマイシン耐性遺伝子も含有していた。
【０３５９】
結核菌(M. tuberculosis)Ｗ４−Ｅ１−ＧＦＰ株（変異体）。結核菌(M. tuberculosis)株Ｅ１は、エチオナミド含有寒天プレート（２０μｇ／ｍｌ）上で選択されたＢｅｉｊｉｎｇ株Ｗ４の誘導体であった。この株は、ＥｔｈＡにおけるＧｌｙ３４３Ａｌａ変異を有する。Ｗ４−Ｅ１株を、上記のようにｐＮＩＰ４８を用いてトランスフォームさせ、蛍光株Ｗ４−Ｅ１−ＧＦＰを得た。
【０３６０】
２．  蛍光マイコバクテリアの成長および調製
−８０℃で保存した細菌ストックを用いて、２５ｃｍ２組織培養フラスコ中で、オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（ＯＡＤＣ、Ｄｉｆｃｏ、スパークス、メリーランド州、米国）および５０μｇ  ｍｌ−１ハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバッド、カリフォルニア州、米国）を添加したミドルブルック７Ｈ９培地５ｍｌを接種した。フラスコを振り混ぜずに３７℃で７日間インキュベートした。次に、培養液を新鮮培養培地で希釈し、ＯＤ６００を０．１とした。培養フラスコ（７５ｃｍ２）をこの希釈培養液５０ｍｌで満たし、振り混ぜずに３７℃で７日間培養した。
【０３６１】
３．  マイクロプレートの調製
エチオナミド（Ｓｉｇｍａ、Ｅ６００５）を、０．１ｍｇ／ｍＬおよび０．８ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯに希釈し、アリコートを−２０℃で凍結保存した。試験化合物を終濃度１０μＭでＤＭＳＯに再懸濁した。エチオナミドおよび試験化合物を３８４ウェル低容量ポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｎｏ．３６７２）に移し、これを用いて、アッセイプレートを調製した。化合物の１０回の３倍段階希釈（一般に、３０〜４．５ｅ−３μＭの範囲）を、Ｅｃｈｏ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、黒色のＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル透明ボトムポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、ｎｏ．７８１０９１）の中に行った。全ウェルにわたる濃度が等しくなる（０．３％）ように、ＤＭＳＯ量を補償した。
【０３６２】
次に、Ｅｃｈｏを用いて、エチオナミドを３８４ウェルプレートに移した。ＥＴＨの終濃度は、Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰが関与するアッセイでは０．１μｇ／ｍｌ、Ｗ４−Ｅ１−ＧＦＰが関与するアッセイでは０．８μｇ／ｍｌであった。アッセイプレート中のＤＭＳＯの最終量は、各ウェルに対して１％ｖ／ｖ未満のままであった。
【０３６３】
アッセイプレート中の対照は、０．３％のＤＭＳＯ（陰性対照）および１μｇ／ｍｌのＩＮＨ（陽性対照）を含む。参照プレートは、３０〜１．８ｅ−３μｇ／ｍｌ（１５点、２倍希釈）の範囲のリファンピシン、ＩＮＨおよびＥＴＨを含んだ。
【０３６４】
アッセイプレートに添加するＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰまたはＷ４−Ｅ１−ＧＦＰの培養液を、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１４１９０）中で２回洗浄し、新鮮培養培地（ハイグロマイシン不添加）に再懸濁し、３７℃で５日間成長させた。
【０３６５】
最後に、培養液を０．０２のＯＤ６００ｎｍまで希釈し、（ハイグロマイシン不添加新鮮培養培地を用いて）、５０μＬを各アッセイプレートに移した。アッセイプレートを３７℃で５日間インキュベートした。ｅｘｃ＝４８５ｎｍ／ｅｍ＝５３５ｎｍを用いたＶｉｃｔｏｒ  ３マルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、蛍光シグナルを得る。
【０３６６】
総ての実施例の化合物は、基本的に上記のアッセイ２に記載の手順に従って試験し、以下に報告する活性値を有することが認められた。
【０３６７】
ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖは、Ｈ３７Ｒｖ株に対するエチオナミド活性を増強する本発明の化合物の能力を測定し、一方、ＥＣ５０＿変異体は、エチオナミドに耐性を示すＴＢの株に対するエチオナミド活性を増強する本発明の化合物の能力を測定する。
【０３６８】
【表１３】
2020531576.tif 000103
2020531576.tif 000104
【０３６９】
特に、実施例２、３、４、６〜１０、１３、１４、１７、１８、２０、２２、２３、２４、２５〜２７、２９〜３５、３７、３８、３９、４０および４１の各々は、１５０ｎＭ未満の平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび１．３μＭ未満の平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７０】
特定の例示的化合物を以下に詳述する。
【０３７１】
実施例１８は、１１ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび３７ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７２】
実施例２０は、１８ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび１１９ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７３】
実施例２９は、８ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび１７ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７４】
実施例３０は、３０ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび９３ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７５】
実施例３２は、３３ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび２１１ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７６】
実施例３５は、６ｎＭの平均  ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび２４ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７７】
実施例３７は、７ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび２９ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７８】
実施例３８は、１５ｎＭの平均ＥＣ５０＿Ｈ３７Ｒｖおよび２０ｎＭの平均ＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３７９】
比較のために、ＷＯ２０１４／０９６３７８の実施例ＢＤＭ＿７０５４２を上記と同じアッセイで試験し、１．６μＭ、すなわち１６００ｎＭのＥＣ５０＿変異体を有することが認められた。
【０３８０】
アッセイ３
ヒトマクロファージＴＨＰ−１阻害アッセイ（細胞内アッセイ）における結核菌(Mycobacterium tuberculosis)ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｈ３７Ｒｖ
細胞内スクリーニングは、ヒトマクロファージにおいて活性を示す新規抗結核化合物を同定するために有用なツールである。この生体外アッセイは、疾患を模倣し、宿主細胞の好ましい寄与を考慮した生理学的条件を表し得る(Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645.)。
【０３８１】
手順は、ＴＨＰ−１感染細胞を３８４ウェルプレートに播種する前に、感染マクロファージを、４０μｍセルストレーナーを用いた洗浄工程の最終工程において濾過し、細胞集塊を除去し、単一細胞懸濁液を得たことを除き、Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645（補足資料）に記載の通りに行った。
【０３８２】
実施例の化合物は、基本的に上記のアッセイ（エチオナミドの存在なし）に従って試験した。データを以下の表に示す。
【０３８３】
【表１４】
2020531576.tif 000105
【０３８４】
特定の例示的化合物を以下に詳述する。
【０３８５】
実施例１８は、２０ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３８６】
実施例２０は、３０ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３８７】
実施例２９は、２ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３８８】
実施例３０は、１３ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３８９】
実施例３２は、４０ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３９０】
実施例３５は、４ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３９１】
実施例３７は、５ｎＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【０３９２】
実施例３８は、１．２６μＭのＩＣ５０を有することが認められた。
【国際調査報告】
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