(57)【要約】  部位冷却を適用して自律神経系（とりわけ副交感神経系）を変調して医学的障害を治療するための方法及び装置。本明細書では、局所冷却を使用して潜水反射を刺激することによって患者の副交感神経系を変調する方法及び装置について説明する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の前記副交感神経系の活動を非侵襲的に高める方法であって、
前記三叉神経が分布する前記患者の顔面の領域に、熱アプリケータから冷却を適用するステップと、
前記冷却を適用しながら、前記患者の心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップと、
冷却中に前記ＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、前記ＨＲＶに基づいて前記冷却を調整するステップと、
前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
適用するステップは、額の領域に、前記額の前記正中線に沿って適用するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
適用するステップは、６ｃｍ未満の直径を有する前記額の前記正中線の領域に適用するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
適用するステップは、前記三叉神経の前記上顎神経（Ｖ2）が分布する領域に適用するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
適用するステップは、前記三叉神経の前記視神経（Ｖ1）が分布する領域に適用するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
適用するステップは、前記三叉神経の前記下顎神経（Ｖ3）が分布する領域に適用するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
適用するステップは、前記患者の顔に接着剤によって取り付けられたアプリケータから適用するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＨＲＶをモニタするステップは、高周波ＨＲＶをモニタするステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＨＲＶをモニタするステップは、前記熱アプリケータ上のセンサからＨＲＶをモニタするステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
冷却を適用する前に前記患者からベースラインＨＲＶを収集するステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＲＶに基づいて前記冷却を調整するステップは、冷却中に前記ＨＲＶが前記患者ベースラインに比べて所定の閾値よりも上昇していない場合、前記熱アプリケータの前記温度を下げるステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＲＶに基づいて前記冷却を調整するステップは、前記冷却を約１０〜１５℃に調整するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップは、前記冷却を少なくとも３０分にわたって維持するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記適用するステップ、前記モニタするステップ、前記調整するステップ及び前記維持するステップを少なくとも１日２回、１０日間にわたって繰り返すステップをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップは、前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持することによって前記患者の神経障害を治療するステップを含み、前記神経障害は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び片頭痛のうちの１つ又は２つ以上である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
患者の前記副交感神経系の活動を非侵襲的に高める方法であって、
前記患者のベースライン心拍変動（ＨＲＶ）を収集するステップと、
前記三叉神経の前記上顎神経、前記三叉神経の前記視神経、及び三叉神経の下顎神経のうちの１つ又は２つ以上が分布する前記患者の顔面の領域に、熱アプリケータから冷却を適用するステップと、
前記冷却を適用しながら、前記熱アプリケータ上の１又は２以上のセンサを通じて前記患者のＨＲＶをモニタするステップと、
冷却中に前記ＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、前記ＨＲＶに基づいて前記冷却を調整するステップと、
前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
三叉神経を局所的に冷却することによって患者の三叉神経を選択的に変調する方法であって、
前記三叉神経の前記視神経が分布する前記患者の額の前記正中部の周囲の６ｃｍ幅の領域に冷却を適用するステップと、
１５分超にわたって冷却を１０〜１５℃に維持して前記患者の前記副交感神経系の活動を非侵襲的に高めるステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
適用するステップは、前記患者の顔に接着剤によって取り付けられたアプリケータから適用するステップを含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップをさらに含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
高周波心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップをさらに含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップは、前記患者の額に取り付けられた熱アプリケータ上のセンサからＨＲＶをモニタするステップを含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
冷却を適用する前に前記患者からベースライン心拍変動（ＨＲＶ）を収集するステップをさらに含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
冷却中に前記ＨＲＶが前記患者ベースラインに比べて所定の閾値よりも上昇していない場合、前記患者の額上の熱アプリケータの前記温度を下げることによって、前記心拍変動（ＨＲＶ）に基づいて前記冷却を調整するステップをさらに含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＨＲＶに基づいて前記冷却を調整するステップは、前記冷却を約１０〜１５℃に調整するステップを含む、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップは、前記冷却を少なくとも３０分にわたって維持するステップを含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記適用するステップ及び前記維持するステップを少なくとも１日２回、１０日間にわたって繰り返すステップをさらに含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップは、前記冷却を少なくとも１５分にわたって維持することによって前記患者の神経障害を治療するステップを含み、前記神経障害は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び片頭痛のうちの１つ又は２つ以上である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
冷却によって前記三叉神経を選択的に変調するための装置であって、
直径６ｃｍ以下の皮膚接触熱表面を有するアプリケータと、
前記皮膚接触熱表面に隣接する、又は前記皮膚接触熱表面内に存在する、心拍数を検知するように構成された１又は２以上のセンサと、
前記熱アプリケータの前記皮膚接触熱表面に隣接する、前記皮膚接触熱表面を患者の皮膚に固定するための接着剤と、
前記皮膚接触熱表面の前記温度を約１０〜１５℃に制御するように構成された熱制御部と、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項２９】
冷却ユニットへのコネクタアセンブリをさらに備え、前記熱制御部は、少なくとも部分的に前記冷却ユニット内に収容される、
請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記冷却ユニット上のユーザインターフェイスをさらに備え、該ユーザインターフェイスは、前記ユーザが前記冷却の適用を制御できるように構成される、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記アプリケータの前記冷却面に冷却された温度制御流体を供給するように構成された流体カートリッジをさらに備える、
請求項２８に記載の装置。
【請求項３２】
患者の前記副交感神経系の活動を非侵襲的に高めるための装置であって、
前記患者の三叉神経が分布する前記患者の顔面の領域に付着して冷却を適用するように構成された皮膚接触熱表面を有するアプリケータと、
前記患者の心拍数を測定するように構成された、前記アプリケータ上の１又は２以上の心拍数（ＨＲ）センサと、
前記皮膚接触熱表面の温度を１０〜１５℃に制御するように構成されるとともに、前記アプリケータから前記冷却を適用しながら前記患者の心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするようにさらに構成された制御回路と、
を備え、前記制御回路は、前記患者のＨＲＶに基づいて前記皮膚接触熱表面の前記温度を調整するようにさらに構成される、
ことを特徴とする装置。
【請求項３３】
前記制御回路は、前記皮膚接触熱表面の冷却中に前記ＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、前記患者のＨＲＶに基づいて前記皮膚接触熱表面の前記温度を調整するように構成される、
請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
さらに、前記皮膚接触熱表面の直径は６ｃｍ以下である、
請求項３２に記載の装置。
【請求項３５】
前記１又は２以上の心拍数センサは、前記皮膚接触熱表面に隣接し、又は前記皮膚接触熱表面内に存在する、
請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
前記熱アプリケータの前記皮膚接触熱表面に隣接する、前記皮膚接触熱表面を前記患者の皮膚に固定するための接着剤をさらに含む、
請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
前記皮膚接触熱表面は、底部がテーパ付けされて頂部が広い、
請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
前記制御回路を収容する冷却ユニットに前記アプリケータを接続するコネクタアセンブリをさらに備える、
請求項３２に記載の装置。
【請求項３９】
前記冷却ユニット上のユーザインターフェイスをさらに備え、該ユーザインターフェイスは、前記ユーザが冷却の適用を制御できるように構成される、
請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記皮膚接触熱表面と熱連通するチャネルを通じて循環するように構成された流体をさらに備え、前記流体の前記温度は、前記制御回路によって制御される、
請求項３２に記載の装置。
【請求項４１】
前記皮膚接触熱表面と熱連通する熱電冷却器（ＴＥＣ）をさらに備える、
請求項３２に記載の装置。
【請求項４２】
前記ＴＥＣは、前記アプリケータ上の前記皮膚接触熱表面に隣接して配置される、
請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記アプリケータの前記皮膚接触熱表面は、実質的に三日月形を有し、前記アプリケータは、前記患者の顔の前記側面の前記患者の目と前記患者の耳との間に接着剤によって付着して前記患者の上顎神経を冷却するように構成される、
請求項３２に記載の装置。
【請求項４４】
前記アプリケータの前記皮膚接触熱表面は、１００〜１３５度の角度の山形を有し、前記アプリケータは、前記患者の顎の前記側面に接着剤によって付着して前記患者の下顎神経を冷却するように構成される、
請求項３２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願との相互参照〕
本特許出願は、２０１７年６月６日に出願された「神経、精神又は心臓障害治療のための、副交感神経系を刺激する前額部冷却装置（ＦＯＲＥＨＥＡＤ  ＣＯＯＬＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ  ＴＯ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＥ  ＴＨＥ  ＰＡＲＡＳＹＭＰＡＴＨＥＴＩＣ  ＮＥＲＶＯＵＳ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＬＯＧＩＣ，  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ  ＯＲ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ）」という名称の米国仮特許出願第６２／５１５，９９２号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本出願は、２０１５年１１月１１日に出願された米国特許出願第１４／９３８，７０５号（及びその優先権書類）、２０１８年３月１４日に出願された米国特許出願第１５／９２１，５２８号（及びその優先権書類）、２０１４年１月２日に出願された米国特許出願第１４／７５８，４３８号（及びその優先権書類）、２０１６年１月２７日に出願された米国特許出願第１５／５２１，３７５号（及びその優先権書類）、２０１７年５月１６日に出願された米国特許出願第１５／５９７，０５７号（及びその優先権書類）、及び２０１７年５月１６日に出願された米国特許出願第１５／５９７，０７８号（及びその優先権書類）のうちの１つ又は２つ以上に関連することができる。これらの各特許出願は、その全体が引用により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
〔引用による組み入れ〕
本明細書に掲載する全ての出版物及び特許出願は、各個々の出版物又は特許出願が引用により組み入れられている旨が明確かつ個別に示されているのと同程度に全体が引用により本明細書に組み入れられる。
【０００４】
本明細書では、神経及び／又は精神障害治療のための、副交感神経系を刺激する装置及び方法について説明する。これらの装置は、副交感神経性緊張を高めることが治療である医学的障害において副交感神経系を刺激するために適用できる、患者の顔（例えば、額）に適用される冷却アプリケータ（衣服、帽子など）を含むことができる。人間において最適に使用されるように設計された冷却システムの実施形態についても説明する。
【背景技術】
【０００５】
てんかん、治療抵抗性うつ病、不安障害、慢性疼痛、片頭痛、心不全及び心不整脈を含む様々な医学的障害の治療における（迷走神経刺激（ＶＮＳ）を含む）脳神経刺激の使用は、広範な臨床研究によって裏付けられている。ＶＮＳを利用する治療は、埋め込み型心臓ペースメーカーと同様の形で迷走神経を直接刺激するように設計された外科的埋め込み型医療装置に大きく依拠することができる。これらの治療は高価であり、有害事象を伴うこともある。これらの障害の幅広い治療のために副交感神経系に影響を与える安全な非侵襲的代替治療法が必要とされている。
【０００６】
自律神経系には複数の構成要素が存在するが、これらは主に交感神経系（ＳＮＳ）及び副交感神経系（ＰＮＳ）に分類することができる。交感神経系は、緊急及びストレスのための闘争・逃走身体反応を可能にする。副交感神経系は、休息及び消化を可能にし、交感神経系は素早い反応であり、副交感神経系はそれよりもゆっくりと活性化する制動系と考えることができる。
【０００７】
自律神経系を変調できる１つの方法は、潜水反射として知られている原始的自律神経系反射を通じたものである。潜水反射は、身体を冷水に浸すことによって引き起こされ、心臓迷走神経活動、副交感神経系の一次求心性の増加による心拍数（ＨＲ）の減少を特徴とし、このことは、多くの場合、末梢への交感神経出力の増加に起因する選択的血管床の血管収縮に関連する。潜水反応は、既知の最も強力な自律反射であると考えられる。生理学者らは、潜水徐脈の幅広い研究及び検討を行ってきた。副交感神経系の活動を通じた医学的障害の治療のためにこの反射を引き起こす医療装置は知られていない。この自然反射を利用して副交感神経系を刺激する医療装置は、副交感神経系を高めることが治療に役立つことが分かっている医学的障害に治療的有用性を有することができる。
【０００８】
潜水徐脈は、両生類から哺乳動物までの全ての空気呼吸する脊椎動物に見られる。潜水反射は、三叉神経−心臓反応及び眼球−心臓反応と共に、三叉神経−迷走神経反射の下位群を表す。
【０００９】
潜水反射は、呼吸器系と心臓血管系とを統合する複雑な神経網によって制御される。この反射は、主に三叉神経の求心性線維、とりわけ前頭部、眼窩周囲領域及び鼻腔に位置する求心性線維の受容器の刺激によって生じる。潜水反射の開始には、主に冷受容器が関与していると思われる。この点、顔面以外の身体部分の皮膚の冷受容器を刺激してもＨＲの減速は生じない。潜水反射の中心回路が脳幹に内在することは、除脳標本においても徐脈反応が維持されるという事実によって実証されている。この回路の生理学的背景が研究テーマになることはほとんどなかった。一部のデータでは、局所麻酔薬又はキヌレン酸の注入によって心臓反応を遮断できるため、この回路の最初の中継は腹部表面延髄背角に位置することが示唆されている。従って、迷走神経を介した徐脈及び交感神経を介した血管収縮は、下部脳幹内の三叉神経系によって仲介される可能性がある。しかしながら、三叉神経系と脳幹の自律神経系との間の関係は未知である。
【００１０】
人間の潜水反射は徐脈を伴い、多くの場合、心拍出量（ＣＯ）の低下及び選択的な血管床の血管収縮、血圧（ＢＰ）上昇及び周辺毛細血管床への血流低下を招く。人間の潜水反射は、冷水に顔を浸すことによってシミュレートすることができ、この検査法は「模擬潜水反射」又は「寒冷昇圧試験」として知られており、潜水反射の知識のほとんどはこの手順によって取得されたものである。徐脈反応を引き起こすには、額、眼及び鼻を直接冷水に接触させれば十分である。無呼吸顔面浸水（ａｐｎｅｉｃ  ｆａｃｅ  ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ）に対する徐脈反応は個人間で大きく異なり、一般にＨＲの低下は１５〜４０％であるが、２０拍／分未満の徐脈を発現する健康な人々の割合は少ない。ＨＲの低下は、迷走神経系が担う役割を実証するアトロピンを用いた前治療によって防がれる。健康な人々の間では、ＢＰの増加も大きく異なる。全身浸水後にも同様の可変的なＨＲ低下が観察され、ＨＲは、浸水直後に下降してその後に安定する傾向にあるが、長期潜水中には２０〜３０拍／分に下降することもある。「息こらえ段階（ｓｔｒｕｇｇｌｅ  ｐｈａｓｅ）」に達すると、ＨＲはさらに低下し、心臓収縮ＢＰは２２０〜３００ｍｍＨｇに上昇することができる。再出現後には、ＨＲ及びＢＰはかなり急速に正常化する。
【００１１】
ほとんどの証拠では、潜水徐脈の大きさには水と空気の両方の温度が逆方向に大きく影響し、すなわち水温が低く気温が高いほど徐脈反応も顕著であることが示されている。顔の冷受容器は、冷水への浸水によって最も強く励起される。しかしながら、全身を超冷水（〜０℃）に浸水させると、逆説的反応、すなわち徐脈ではなく頻脈、いわゆる「低温衝撃反応」が誘発されることがある。これには、交感神経系を刺激する皮膚の冷受容器からの大きな求心性の動因が関与している可能性が高い。
【００１２】
迷走神経系は、動物の心調整のための主要遠心性神経経路であることが示されている。アトロピンによる前治療後には、潜水中のＨＲが高く、変化しなかった。さらに、密封状態では、浸水後に高迷走神経緊張の発現である際立ったＨＲの振動（１０〜２０％）が観察された。
【００１３】
いくつかの調査ラインでは、様々な医学的障害においてＶＮＳが治療活性を有することが示されている。抗てんかん薬療法（ＡＥＤ）の補助としての慢性的、断続的ＶＮＳは、発作頻度及び重症度を大幅に軽減してＱＯＬを改善する、難治性発作患者のための治療オプションとして十分に文書で裏付けられている。
【００１４】
ＶＮＳは、治療抵抗性うつ病の治療に有用であることが示されている。１つの研究では、２年間の治療後に４２％の奏功率が観察された。同様の研究では、１年間の治療後に５３％の奏功率が示された。考えられる作用機構としては、５−ＨＴ及びＮＥニューロンの脳幹細胞体核（ｂｒａｉｎｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｂｏｄｙ  ｎｕｃｌｅｉ）の燃焼が全体的に増加したことが挙げられる。
【００１５】
潜水反射様反応の喚起を含む副交感神経系の変調のために特定の部位に非侵襲的に部位冷却を適用できる患者治療装置及び方法を提供することが有用であると思われる。本明細書では、これらのニーズに対応できる方法及び装置について説明する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本明細書では、治療効果を達成する特定の温度範囲まで頭部（具体的には額の領域）を特異的に冷却するように設計された新規の医療装置について説明する。これとは別に、又はこれに加えて、本明細書で説明する方法及び装置は、単独の適用部位としての額、鼻、鼻腔及び眼域、並びにこれらの部位の様々な組み合わせへの熱適用を含むこともできる。これに加えて、又はこれとは別に、この装置及び方法は、顔面及び／又は頭部全体を覆って同じ又は異なる温度に温度調節するように構成することもできる。これとは別に、又はこれに加えて、副交感神経反応を刺激できる低温感受性神経受容器を有する、例えば（神経が皮膚の表面に近くて良好にアクセスできる）首の後側などの他の身体位置を使用することもできる。
【００１７】
額冷却は、副交感神経系の活性化に向けた間接経路をもたらすことができる。本明細書で説明するような顔面上に局所冷却をもたらす医療装置は、ＶＮＳによって改善を示した医学的障害に影響を与えることができる。
【００１８】
例えば、本明細書では、患者の副交感神経系の活動を非侵襲的に高める方法について説明する。これらの方法は、いずれも、三叉神経が分布する患者の顔面の領域に、熱アプリケータから冷却を適用するステップと、冷却を適用しながら、患者の心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップと、冷却中にＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、ＨＲＶに基づいて冷却を調整するステップと、冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップと、を含むことができる。
【００１９】
冷却は、例えば額の領域に額の正中線に沿って適用することができる。例えば、冷却は、６ｃｍ未満の直径を有する額の正中線の領域に適用することができる。冷却を適用するステップは、三叉神経の上顎神経（Ｖ２）が分布する領域（例えば、顔の片側の目と耳の間の顔の側面）に適用するステップを含むことができる。例えば、冷却を適用するステップは、三叉神経の視神経（Ｖ１）が分布する領域（例えば、前頭部の生え際に向かって及び／又は頭頂部にわたって上向きに広がる眉上の額の領域）に適用するステップを含むことができる。これとは別に、又はこれに加えて、冷却を適用するステップは、三叉神経の下顎神経（Ｖ３）が分布する領域（例えば、顎の側面）に適用するステップを含むことができる。冷却を適用するステップは、患者の顔に接着剤によって取り付けられたアプリケータから適用するステップを含むことができる。
【００２０】
心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップは、高周波ＨＲＶをモニタするステップを含むことができる。これとは別に、又はこれに加えて、ＨＲＶをモニタするステップは、熱アプリケータ上のセンサからモニタするステップを含むことができる。本明細書で説明する方法及び装置は、いずれも冷却を適用する前に患者からベースラインＨＲＶを収集するステップを含むことができる。ベースラインは、冷却を適用する前に（例えば、３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分などの所定の時間にわたって）患者から測定することができる。ベースラインは、平均値とすることができる。いくつかの変形形態では、ベースラインを収集して、後で使用／比較できるように装置のメモリに記憶することができる。
【００２１】
上述したように、冷却は、ＨＲＶに基づいて調整することができる。例えば、冷却は、閉フィードバックループとして調整することができる。例えば、温度は、所定の範囲内（例えば、５℃〜２２℃、５℃〜２０℃、５℃〜１８℃、１０℃〜２０℃、１０℃〜１８℃、１０℃〜１５℃、５℃〜１５℃など）に維持することができ、ＨＲＶに基づいてこの範囲内で上昇又は下降させることができる（例えば、ＨＲＶが所定の量（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％など）だけベースラインＨＲＶよりも上昇していない場合には、熱アプリケータの温度をこの範囲内で低下させることができる）。例えば、冷却中にＨＲＶが患者ベースラインに比べて所定の閾値よりも上昇していない場合には、熱アプリケータの温度を下げることができる。いくつかの変形形態では、ＨＲＶに基づいて冷却を調整するステップが、冷却を約１０〜１５℃に調整するステップを含む。
【００２２】
一般に、熱アプリケータの温度は、所定の時間（例えば、５分以上、７分以上、８分以上、９分以上、１０分以上、１２分以上、１５分以上、２０分以上、２５分以上、３０分以上など）にわたって所定の温度（又は約５℃〜約１５℃、１０℃〜約１５℃などの温度範囲）に保持（維持）することができる。例えば、冷却は、少なくとも１５分、少なくとも３０分などにわたって維持することができる。
【００２３】
これらの方法は、いずれも、適用するステップ、モニタするステップ、調整するステップ及び維持するステップを少なくとも１日２回、１０日間にわたって（例えば、少なくとも１０日間、１２日間、１４日間、１５日間、２０日間、２１日間、２５日間、２８日間などにわたって１日２回以上）繰り返すステップを含むことができる。
【００２４】
本明細書で説明するこれらの方法及び装置は、いずれも神経障害を治療するように構成することができる。例えば、（例えば少なくとも１５分にわたって）冷却を維持するステップは、冷却を少なくとも１５分にわたって維持することによって患者の神経障害を治療するステップを含むことができ、これらの神経障害は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び片頭痛のうちの１つ又は２つ以上である。
【００２５】
例えば、本明細書では、患者の副交感神経系の活動を非侵襲的に高める方法であって、患者のベースライン心拍変動（ＨＲＶ）を収集するステップと、三叉神経の上顎神経、三叉神経の視神経、及び三叉神経の下顎神経のうちの１つ又は２つ以上が分布する患者の顔面の領域に、熱アプリケータから冷却を適用するステップと、冷却を適用しながら、熱アプリケータ上の１又は２以上のセンサを通じて患者のＨＲＶをモニタするステップと、冷却中にＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、ＨＲＶに基づいて冷却を調整するステップと、冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップと、を含む方法について説明する。
【００２６】
本明細書で説明する方法及び装置では、いずれも、冷却を適用する方法を、（例えば、５ｃｍ2未満、６ｃｍ2未満、７ｃｍ2未満、８ｃｍ2未満、９ｃｍ2未満、１０ｃｍ2未満、１２ｃｍ2未満、１５ｃｍ2未満、２０ｃｍ2未満、２５ｃｍ2未満、３０ｃｍ2未満などの約ｘｃｍ2未満の）狭い頭部／顔面の領域に制限することができる。例えば、三叉神経を局所的に冷却することによって患者の三叉神経を選択的に変調する方法は、三叉神経の視神経が分布する患者の額の正中部の周囲の６ｃｍ（又はそれ未満の）幅の領域に冷却を適用するステップと、１５分超にわたって冷却を１０〜１５℃に維持して患者の副交感神経系の活動を非侵襲的に高めるステップと、を含むことができる。
【００２７】
適用するステップは、患者の顔に接着剤によって取り付けられたアプリケータから適用するステップを含むことができる。モニタするステップは、心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップを含むことができ、例えばモニタするステップは、高周波心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップを含むことができる。心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするステップは、患者の額に取り付けられた熱アプリケータ上のセンサからＨＲＶをモニタするステップを含むことができる。上述したように、これらの方法及び装置は、いずれも冷却を適用する前に患者からベースライン心拍変動（ＨＲＶ）を収集するステップを含むことができる。
【００２８】
上述したように、冷却するステップは、冷却中にＨＲＶが患者ベースラインに比べて所定の閾値よりも上昇していない場合、患者の額上の熱アプリケータの温度を下げることによって、心拍変動（ＨＲＶ）に基づいて開ループフィードバックを使用して冷却を調整するステップを含むことができる。ＨＲＶに基づいて冷却を調整するステップは、冷却を約１０〜１５℃に調整するステップを含むことができる。やはり上述したように、冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップは、冷却を少なくとも３０分にわたって維持するステップを含むことができる。
【００２９】
これらの方法は、いずれも適用するステップ及び維持するステップを少なくとも１日２回、１０日間にわたって繰り返すステップを含むことができる。従って、冷却を適用する期間を増減し、適用される冷却の温度を調整し、１日当たりの温度適用回数を調整することによって、投与を調整することができる。
【００３０】
上述したように、これらの方法のいずれかを使用して神経障害（例えば、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び片頭痛）を治療することができ、例えばこれらの方法は、いずれも、冷却を少なくとも１５分にわたって維持することによって患者の神経障害を治療するステップを含む、冷却を少なくとも１５分にわたって維持するステップを含むことができ、これらの神経障害は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び片頭痛のうちの１つ又は２つ以上である。
【００３１】
本明細書では、本明細書で説明するいずれかの方法を実行するように適合された装置についても説明する。例えば、本明細書では、冷却によって三叉神経を選択的に変調するための装置について説明する。この装置は、直径（例えば、皮膚接触面及び／又は皮膚に接触する熱表面の最大直径）６ｃｍ以下の皮膚接触熱表面を有するアプリケータと、皮膚接触熱表面に隣接する、又は皮膚接触熱表面内に存在する、心拍数を検知するように構成された１又は２以上のセンサと、熱アプリケータの皮膚接触熱表面に隣接する、皮膚接触熱表面を患者の皮膚に固定するための接着剤と、皮膚接触熱表面の温度を約１０〜１５℃に制御するように構成された熱制御部と、を含む。
【００３２】
いくつかの変形形態では、装置が、熱アプリケータ（表面）を冷却ユニットに接続するように構成されたコネクタアセンブリを含むことができ、熱制御部が少なくとも部分的に冷却ユニット内に収容される。装置は、ユーザが冷却の適用を制御できるように構成された、冷却ユニット上のユーザインターフェイスを含むこともできる。装置は、アプリケータの冷却面に冷却された温度制御流体を供給するように構成された流体カートリッジを含むことができる。
【００３３】
本明細書では、うつ病、ＡＤＨＤ、てんかん、不安症、慢性疼痛、片頭痛、心不全及び／又は心不整脈のうちの１つ又は２つ以上などの障害を治療するために使用できる、患者の副交感神経系の活動を非侵襲的に高めるための装置について説明する。この装置は、患者の三叉神経が分布する患者の顔面の領域に付着して冷却を適用するように構成された皮膚接触熱表面を有するアプリケータと、患者の心拍数を測定するように構成された、アプリケータ上の１又は２以上の心拍数（ＨＲ）センサと、皮膚接触熱表面の温度を１０〜１５℃に制御するように構成されるとともに、アプリケータから冷却を適用しながら患者の心拍変動（ＨＲＶ）をモニタするようにさらに構成された制御回路とを含むことができ、制御回路は、患者のＨＲＶに基づいて皮膚接触熱表面の温度を調整するようにさらに構成される。
【００３４】
制御回路は、プロセッサ、メモリ、（例えばバッテリ、誘導電源などの再充電可能なものとすることができる）電源を含むことができ、皮膚接触熱表面の冷却中にＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、患者のＨＲＶに基づいて皮膚接触熱表面の温度を調整するように構成することができる。
【００３５】
皮膚接触熱表面の直径は、（例えば、最大直径で）６ｃｍ以下とすることができる。
【００３６】
１又は２以上の心拍数センサは、皮膚接触熱表面に隣接し、又は皮膚接触熱表面内に存在する。電気センサ（例えば、電極、フォトダイオード／エミッタ、圧電センサなど）を含むあらゆる適切なセンサを使用することができる。センサは、制御回路に接続されてそこからＨＲ情報及び／又は（高周波ＨＲＶを含む）ＨＲＶ情報を抽出することができ、或いは内蔵されてＨＲ及び／又はＨＲＶを検出して制御回路に送信することもできる。内蔵型センサは、検出回路、フィルタリング回路、又はデジタル化回路（例えば、アナログ−デジタル変換器）などを含むことができ、或いは内蔵型センサを制御回路に含めることもできる。
【００３７】
装置は、熱アプリケータの皮膚接触熱表面に隣接する、皮膚接触熱表面を患者の皮膚に固定するための接着剤を含むことができる。皮膚接触熱表面は、任意に額の視神経などの三叉神経の一部を覆う領域に接触するように成形することができる。例えば、皮膚接触熱表面は、底部をテーパ付けして頂部を広くすることができる。
【００３８】
装置は、制御回路を収容する冷却ユニットにアプリケータを接続するコネクタアセンブリを含むことができる。コネクタアセンブリは、（例えば、センサデータを送信する）有線接続部、及び／又は（例えば、冷却ユニットとアプリケータとの間に冷えた流体を流して皮膚接触熱表面を冷やす）流体輸送のための管を含むことができる。例えば、いくつかの変形形態では、装置が、皮膚接触熱表面と熱連通するチャネルを通じて循環するように構成された流体を含み、流体の温度は制御回路によって制御される。
【００３９】
冷却ユニットは、ユーザが冷却の適用を制御できるように（例えば、治療を開始し、治療を中止し、センサ出力、適用温度、患者コンプライアンスなどの治療パラメータを表示できるように）構成されたユーザインターフェイスを含むことができる。
【００４０】
これとは別に、又はこれに加えて、いくつかの変形形態では、アプリケータに統合することも、或いは独立した冷却ユニットの一部とすることもできる制御回路が遠隔プロセッサ（例えば、電話機、パッド、タブレット、コンピュータ、サーバなど）と無線で通信するように、装置が無線であるように構成される。
【００４１】
一般に、これらの装置は、いずれも、皮膚接触熱表面と直接的又は間接的に熱連通する熱電冷却器（ＴＥＣ）を含むことができる。いくつかの変形形態では、ＴＥＣが、コネクタアセンブリによってアプリケータに接続された独立冷却ユニットの一部であり、熱伝達流体を冷却して使用して皮膚接触熱表面を冷却することができる。いくつかの変形形態では、ＴＥＣがアプリケータの一部であり、例えばＴＥＣは、アプリケータ上の皮膚接触熱表面に隣接して配置することができる。
【００４２】
アプリケータの皮膚接触熱表面は、三叉神経の１又は２以上の領域を冷却するように適合することができる。例えば、アプリケータの皮膚接触熱表面は、実質的に三日月形を有することができ、アプリケータは、患者の顔の側面の患者の目と患者の耳との間に接着剤によって付着して患者の上顎神経を冷却するように構成することができる。いくつかの変形形態では、アプリケータの皮膚接触熱表面が、１００〜１３５度の角度の山形を有し、アプリケータが、患者の顎の側面に接着剤によって付着して患者の下顎神経を冷却するように構成される。
【００４３】
本発明の新規特徴については、以下の特許請求の範囲に具体的に示す。本発明の原理を利用した例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明及び添付図面を参照することにより、本発明の特徴及び利点をさらに良く理解できるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】アプリケータ及び冷却ユニットを含む冷却システムの１つの変形形態の例を示す図である。この例では、患者の額を覆ってアプリケータを装着することができる。
【図２】休息中の患者の額に装着された図１のアプリケータを示す図である。
【図３Ａ】冷却ユニットの正面図である。
【図３Ｂ】冷却ユニットの背面図である。
【図３Ｃ】冷却ユニットの上面斜視図である。
【図４】本明細書で説明するシステムの概観図である。
【図５】ヘッドギア及び額パッドの描画及び写真である。
【図６】額パッドの例の拡大図である。
【図７】ベースライン（着座及びリクライニング）状態中、冷却の発現及び冷却（リクライニング）状態中、並びに回復（リクライニング）状態中の平均心拍数の変化を示す、（三叉神経視神経枝が分布する患者の額の領域に適用した）患者の三叉神経の限局的な非侵襲的冷却の効果を示す図である。データは、３０秒エポック（３０ｓ  ｅｐｏｃｈｓ）で平均化したものである。
【図８】ベースライン（着座及びリクライニング）状態中、冷却の発現及び冷却（リクライニング）状態中、並びに回復（リクライニング）状態中の収縮期血圧（ＳＢＰ）の変化を示す、（三叉神経視神経枝が分布する患者の額の領域に適用した）患者の三叉神経の限局的な非侵襲的冷却の効果を示す図である。データは、３０秒エポック（３０ｓ  ｅｐｏｃｈｓ）で平均化したものである。
【図９】ベースライン（着座及びリクライニング）状態中、冷却の発現及び冷却（リクライニング）状態中、並びに回復（リクライニング）状態中の拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化を示す、（三叉神経視神経枝が分布する患者の額の領域に適用した）患者の三叉神経の限局的な非侵襲的冷却の効果を示す図である。データは、３０秒エポック（３０ｓ  ｅｐｏｃｈｓ）で平均化したものである。
【図１０】三叉神経視神経枝が分布する患者の額の領域に対する（リクライニングベースラインからの変化として５分毎に計算した）冷却の適用開始中及び維持中における連続する５分間にわたる複数の自律神経指標の平均変化率を示すグラフである。
【図１１Ａ】回復（リクライニング）状態中にリクライニングしながら冷却を適用している最中（「ＥＢＢ」）にベースライン（着座及びリクライニング）にわたる後続の５分間に計算した心拍変動を示す図である。
【図１１Ｂ】回復（リクライニング）状態中にリクライニングしながら冷却を適用している最中（「ＥＢＢ」）にベースライン（着座及びリクライニング）にわたる後続の５分間に計算した高周波心拍変動指標を示す図である。
【図１２】図１０〜図１１Ｂで分析した試料からの、冷却の適用中に目覚めたままである２人の被験者の心拍数プロファイルを示すグラフである。
【図１３】治療適用中の時間の経過に伴うアプリケータの皮膚接触熱表面の温度を調べた、（図１４Ａ〜図１４Ｂに示すような）冷却アプリケータからの冷却治療の時間的経過を示すグラフである。温度は、時間と共に徐々に低下する。
【図１４Ａ】直径６ｃｍ以下の皮膚接触熱表面を有するとともに、皮膚接触熱表面に隣接して又は皮膚接触熱表面内に１又は２以上のセンサ（例えば、心拍数、ＨＲＶなどを検知するように構成されたセンサ）を含むアプリケータの例を装着した患者の正面図である。アプリケータは冷却装置の一部であり、三叉神経（三叉神経の視神経の感覚神経）が分布する皮膚の領域を覆う額の正中部における患者の皮膚に接着剤によって取り付けられる。
【図１４Ｂ】直径６ｃｍ以下の皮膚接触熱表面を有するとともに、皮膚接触熱表面に隣接して又は皮膚接触熱表面内に１又は２以上のセンサ（例えば、心拍数、ＨＲＶなどを検知するように構成されたセンサ）を含むアプリケータの例を装着した患者の側面図である。アプリケータは冷却装置の一部であり、三叉神経（三叉神経の視神経の感覚神経）が分布する皮膚の領域を覆う額の正中部における患者の皮膚に接着剤によって取り付けられる。
【図１５】図１４Ａ〜図１４Ｂの被験者に取り付けられた状態で示すようなアプリケータを含む装置の概略図である。
【図１６Ａ】直径６ｃｍ以下の皮膚接触熱表面を有するとともに、皮膚接触熱表面に隣接して又は皮膚接触熱表面内に１又は２以上のセンサを含むアプリケータの例を装着した患者の正面図である。この例では、アプリケータが内蔵型であって、独立した冷却ユニットへの接続部を含まない。例えば、アプリケータはＴＥＣを含むことができる。
【図１６Ｂ】直径６ｃｍ以下の皮膚接触熱表面を有するとともに、皮膚接触熱表面に隣接して又は皮膚接触熱表面内に１又は２以上のセンサを含むアプリケータの例を装着した患者の側面図である。この例では、アプリケータが内蔵型であって、独立した冷却ユニットへの接続部を含まない。例えば、アプリケータはＴＥＣを含むことができる。
【図１６Ｃ】図１６Ａ〜図１６Ｂに示すようなアプリケータの概略的底面図である。この例では、アプリケータが、統合冷却ユニット（例えば、より洗練された冷却器などの熱電冷却器、ＴＥＣ）、再充電可能電源、制御回路、熱伝達口及び接着剤を含む。
【図１６Ｄ】図１６Ａ〜図１６Ｂに示すようなアプリケータの概略的側面図である。この例では、アプリケータが、統合冷却ユニット（例えば、より洗練された冷却器などの熱電冷却器、ＴＥＣ）、再充電可能電源、制御回路、熱伝達口及び接着剤を含む。
【図１７Ａ】患者が装着した際の（図１５のように冷却ユニットに接続することも、或いは図１６Ａ〜図１６Ｄのように内蔵型とすることもできる）アプリケータの別の例を正面図で示す図である。この例では、アプリケータが、顔の側面の耳と目の間などに装着されて、この領域に顔の知覚神経支配をもたらす三叉神経の上顎神経に冷却を適用するように構成される。
【図１７Ｂ】患者が装着した際の（図１５のように冷却ユニットに接続することも、或いは図１６Ａ〜図１６Ｄのように内蔵型とすることもできる）アプリケータの別の例を側面図で示す図である。この例では、アプリケータが、顔の側面の耳と目の間などに装着されて、この領域に顔の知覚神経支配をもたらす三叉神経の上顎神経に冷却を適用するように構成される。
【図１８Ａ】患者が装着した際の（図１５のように冷却ユニットに接続することも、或いは図１６Ａ〜図１６Ｄのように内蔵型とすることもできる）アプリケータの別の例を正面図で示す図である。この例では、アプリケータが、顔の側面の顎の側面などに沿って装着されて、この領域に顔の知覚神経支配をもたらす三叉神経の上顎神経に冷却を適用するように構成される。
【図１８Ｂ】患者が装着した際の（図１５のように冷却ユニットに接続することも、或いは図１６Ａ〜図１６Ｄのように内蔵型とすることもできる）アプリケータの別の例を側面図で示す図である。この例では、アプリケータが、顔の側面の顎の側面などに沿って装着されて、この領域に顔の知覚神経支配をもたらす三叉神経の上顎神経に冷却を適用するように構成される。
【図１９Ａ】（内蔵型とすることも、又は独立した冷却ユニットに接続することもできる）使用できるアプリケータの例を示す図である。この例では、アプリケータが額の領域で使用されるように適合されている。図１９Ａは、頂部領域が底部領域よりも広いことによって、例えば額の正中線上に装着された時に顔面神経を実質的に冷却することなく皮膚の下にある三叉神経に冷却を適用できるアプリケータの例である。
【図１９Ｂ】（内蔵型とすることも、又は独立した冷却ユニットに接続することもできる）使用できるアプリケータの例を示す図である。この例では、アプリケータが額の領域で使用されるように適合されている。図１９Ｂには、底端部領域がテーパ付けされて上端部よりも狭い別の例を示す。
【図１９Ｃ】（内蔵型とすることも、又は独立した冷却ユニットに接続することもできる）使用できるアプリケータの例を示す図である。この例では、アプリケータが額の領域で使用されるように適合されている。図１９Ｃは、長円形アプリケータの例である。
【図１９Ｄ】（内蔵型とすることも、又は独立した冷却ユニットに接続することもできる）使用できるアプリケータの例を示す図である。この例では、アプリケータが額の領域で使用されるように適合されている。図１９Ｃは、図１９Ａと同様の底部がテーパ付けされたアプリケータの別の例である。
【図２０】患者の副交感神経系の活動を非侵襲的に高める方法の例である。
【図２１】冷却によって三叉神経を選択的に変調する方法の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
一般に、本明細書では、患者の顔の三叉神経（例えば、視神経、上顎神経及び／又は下顎神経）を覆う領域を冷却することによって副交感神経系を変調させるために非侵襲的に冷却を適用する装置について説明する。神経に冷却を適用すると、副交感神経系の活動を高める潜水反射様反応を引き起こすことができる。いくつかの変形形態では、心拍数（ＨＲ）及び／又は心拍変動（ＨＲＶ）、とりわけ高周波ＨＲＶを含む副交感神経活動の１又は２以上の指標をモニタすることを含むことができるフィードバック機構によって冷却を調節することができる。冷却は、例えば顔面神経が分布する冷却領域を避けるように、限られた形で適用することができる。
【００４６】
いくつかの変形形態では、副交感神経系の変調（例えば、副交感神経活動の増加）、及び／又は（限定するわけではないが）うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び片頭痛などの症状の治療を行うように特異的に適合された装置（例えば、システム、装置など）の一部である小型アプリケータによって冷却を適用することができる。
【００４７】
三叉神経が分布する領域の局所冷却を適用できるあらゆる装置を使用することができるが、いくつかの変形形態では、例えば６０ｃｍ2未満（例えば、５０ｃｍ2未満、４５ｃｍ2未満、４０ｃｍ2未満、３５ｃｍ2未満、３０ｃｍ2未満、２５ｃｍ２未満、２０ｃｍ2未満、１５ｃｍ2未満、１０ｃｍ2未満、９ｃｍ2未満、８ｃｍ2未満、７ｃｍ2未満、６ｃｍ2未満、５ｃｍ2未満など）に限定された皮膚接触表面積を有する領域に冷却を適用することが特に有利となり得る。意外にも、高度に局所的な冷却は、相変わらず潜水様反射を喚起し、それほど電力を必要とせず、被験者（例えば、患者）が容易に耐えることができる。
【００４８】
図１及び図２に、患者の額に冷却を適用できるシステムの例を示す。図１では、システムが、（例えば、この例ではベッドサイドユニットとして構成された）冷却ユニット１０１、額パッド（図示せず）、及びヘッドギア１０５という３つのコンポーネントを含む。図１〜図４の冷却ユニットは、流体を冷却してユニットからアプリケータパッド（例えば、アプリケータの皮膚接触熱表面）に輸送できる独立装置（例えば、「ベッドサイド」ユニット）として示している。この例の冷却ユニットは、固体熱電装置４０５（又は複数の装置４０５’）を利用して、精製水及びアルコールから成る熱伝達流体４１５を冷却する。このことを図４の概略図に示す。ユニットは、ユーザによるユニットのオン及びオフ切り替えと温度調整（例えば、±２℃）とを可能にするユーザインターフェイス４１１を含むことができる。ユニットは、管体４２１及び額パッドを通じて熱伝達流体を循環させるためのポンプ４１３を含む。ベッドサイドユニットは、ＤＣ電源４２５によって給電され、統合制御ユニット（ＣＵ）（制御回路４３１、コントローラとも呼ばれる）、及びそのファームウェアによって制御される。ＣＵは、サーミスタによって検知されたフィードバック入力に従ってＤＣ電力のパルス幅変調（ＰＷＭ）を各コンポーネントに提供することによって冷却器、ポンプ及びファン４３５を制御する。
【００４９】
図３Ａ〜図３Ｃには、図１〜図２に示すものと同様のプロトタイプ冷却ユニットの１つの実施形態を示す。この例では、冷却ユニットからの流体を通してアプリケータ内を循環させて皮膚接触熱表面を冷却させるコネクタ（例えば、管体）によってアプリケータを冷却ユニットに接続することができる。
【００５０】
システムは、設定の数分（例えば、５分、７分、１０分、１２分、１５分、２０分など）以内に流体の温度を温度設定点に調節することができる。流体温度は、例えば８〜１８℃に設定することができ（これによってアプリケータ温度を概ねこの温度に制御することができる）、システムは、アプリケータに流体を伝える際に熱損失を考慮することができる。装置は、流体を含むカートリッジと、冷却ユニット又はそのコンポーネントのあらゆるタイプの故障状態のリスクを軽減する組み込み式安全機構とを含むことができる。
【００５１】
アプリケータは、装置の装着部分を含むことができ、患者の顔に縛り付け及び／又は接着剤で取り付けることができる。（図１〜図２及び図５に示すような）いくつかの変形形態では、アプリケータが、患者の頭部に接触する額パッド５０１と、額パッドを適所に保持するヘッドギア５０３と、コネクタ５０７を介して冷却ユニットに接続される一定長（例えば、６フィート）の絶縁管体５０５とを含むことができる。一般に、アプリケータは、顔の標的部位を覆うように成形することを含め、そのように構成できる熱伝達パッド（例えば、皮膚接触熱伝達パッド）を含む。（皮膚接触熱伝達パッドの外面とすることができる）皮膚接触熱伝達面が循環流体によって冷却されるように構成された変形形態では、パッドが、内部を流体が移動する曲がりくねった（ｔｏｒｔｉｏｕｓ）チャネル（又は複数のチャネル）を含むことができる。図６は、額に装着されるように構成された、内部に流路を含むパッドの１つの変形形態の例である。この例では、パッドが、Ｂａｙｅｒ  ＰＴ９２００であるウレタン膜シートから製造される。いくつかの変形形態では、パッドをヘッドギアなどのホルダ内に保持することができる。ホルダ又はヘッドギアは、ユーザの顔面上の冷却位置にパッドを保持するための機構を提供することができる。例えば、ヘッドギアは、ライクラ系材料などの織物材料から製造することができる。
【００５２】
装置のいくつかの変形形態では、皮膚接触熱伝達面が、表面積接触の増加及び熱伝達特性の向上を可能にするヒドロゲルを含むこともできる。
【００５３】
装置の１つの構成では、熱伝達パッドが、三叉神経脳神経の感覚神経が分布する領域に無毛（無毛性）皮膚が重なり合う額の領域を覆うように成形される。この領域は、最も高い体表面熱感度を有し、この機能に特化した神経供給及び血管供給を有していることを考えれば、（その後に迷走神経反応を引き起こし得る）潜水反射様反応を引き起こす温度情報を提供するために重要となり得る。額は、固有の物理的特性及び神経解剖学的特性を有し、潜水反射に影響を与える上で主要な役割を果たすことができる。全ての身体部分の中でも、温点及び冷点の分布は顔面及び額上で最も高いことが示されている。熱感度は、額で最も高いことが示されている。顔の熱感度は、大腿部からの発汗率変化に対する影響によって測定した場合、胸部、腹部及び大腿部の約３倍である。本明細書で説明するように、額上の頭皮における冷却刺激の適用は、副交感神経系の反射活性化を通じて様々な医学的障害に治療効果を有することができる副交感神経系の変化に関連することができる。従って、額の１又は２以上の領域の皮膚温を変化させることは、迷走神経刺激によって影響を受けることが知られている医学的障害を治療するための非常に高感度で非侵襲的な方法となり得る。
【００５４】
本明細書で説明する方法及び装置は、一般に副交感神経成分が存在する障害を治療するために使用することができる。局所冷却を適用して潜水様反射を喚起することによって副交感神経系を変調することができ、これを有益に使用して様々な症状を治療することができる。具体的に言えば、本明細書で説明する方法及び装置によって治療できる神経心理学的症状としては、うつ病及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安障害及び疼痛が挙げられる。例えば、これらの方法を使用して、うつ病、特に治療抵抗性うつ病を治療して、うつ病患者の気分を高めることができる。これらの方法及び装置を使用して、不安障害患者の不安を改善することもできる。これらの方法及び装置、又はその修正版を使用して、限定するわけではないが、薬物乱用、心的外傷後ストレス障害、精神障害、躁うつ病及びパーソナリティ障害などの他の精神神経障害における気分及び不安症状、並びに気分又は不安の問題を抱えるあらゆる精神神経患者を改善することもできる。慢性疼痛、及び片頭痛を含む頭痛を含む、疼痛を治療することもできる。心臓障害、内分泌学的障害及び肺疾患などの他の医学的障害に続発する気分又は不安の問題を有する患者の気分及び不安を治療することもできる。
【００５５】
顔面に適用される（とりわけ視神経、上顎神経及び／又は下顎神経などの三叉神経の１又は２以上の分枝の知覚ニューロンに非侵襲的に適用される）局所的冷却療法を使用して制御された形で潜水反射様反応を喚起することによって、被験者の精神神経障害などの障害を治療することもできる。三叉神経（例えば、視神経、上顎神経及び／又は下顎神経）の一部が分布する顔の領域を精神神経症状の発現後に１５℃以下（例えば、１０〜１５℃）まで冷却すると、症状の持続期間及び／又は強度を実質的に低減することができる。また、例えばセッション当たり１０分超（例えば、１０〜９０分、１０〜６０分、１０〜４５分、１０〜４０分、１０〜３５分、１０〜３０分、１０〜２５分、１０〜２０分など）にわたって定期的に（例えば、毎日、週５回、週４回、週３回、週２回、週１回）治療することで、症状の発生及び／又は重症化を低減又は予防することもできる。治療は、１日１回超（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）とすることができる。
【００５６】
これに加えて、又はこれとは別に、本明細書で説明する方法及び装置は、てんかん、治療抵抗性うつ病、不安障害、慢性疼痛、片頭痛、心（例えば、心臓）不全及び心不整脈のうちの１つ又は２つ以上を治療するために使用することもできる。
【００５７】
例えば、低温顔面刺激から副交感神経の潜水反射活性化を通じて副交感神経系を誘導することは、頭痛の発症及び治療に関与する神経系の下流変調を通じた頭痛患者の管理において有用となり得る。理論に束縛されることを望むわけではないが、本発明者らは、顔に適用される（具体的には、視神経枝などの三叉神経の１又は２以上の分枝の知覚ニューロンに非侵襲的に適用される）局所的冷却療法を使用して覚醒中の被験者の片頭痛を治療できることを発見した。例えば、片頭痛の発現後に１５℃以下（例えば、１０〜１５℃）まで冷却すると、片頭痛の持続期間及び／又は強度を実質的に低減することができる。また、例えばセッション当たり１０分超（例えば、１０〜９０分、１０〜６０分、１０〜４５分、１０〜４０分、１０〜３５分、１０〜３０分、１０〜２５分、１０〜２０分など）にわたって定期的に（例えば、毎日、週５回、週４回、週３回、週２回、週１回）治療することで、慢性片頭痛を患っている患者の片頭痛の発生及び／又は重症化を低減又は予防することもできる。治療は、１日１回超（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）とすることができる。
【００５８】
本明細書で説明する方法及び装置は、いずれも不眠症などの睡眠関連障害を含む睡眠の治療にも有用となり得る。
【００５９】
額を覆う領域の頭皮に対して装置を使用すると、迷走神経刺激の効果と同様の潜水反射を介して副交感神経信号が供給されると予想される。ＶＮＳは、上述した障害の治療に有用であることが示されている。
【００６０】
例えば、本明細書で説明する方法及び装置は、心不全（ＨＦ）及び不整脈などの心臓障害の治療に有用となり得る。いくつかの変形形態では、本明細書で説明する方法及び装置を使用して、被験者（例えば、患者）の自律神経系（例えば、副交感神経／交感神経系）を非侵襲的かつ熱的に変調することができる。
【００６１】
自律神経系は、正常な心調律及び心拍数を維持する上で極めて重要な役割を果たす。自律神経系の２つの分枝の一方である迷走神経は、交感神経興奮の規制力として作用し、心臓自律神経制御の均衡を保つ上で重要である。迷走神経の興奮は、自然発生的なものであるか、それとも電気刺激を介したものであるかにかかわらず、深い全身的効果をもたらす。具体的に言えば、心臓の場合、迷走神経興奮は陰性変時作用、変伝導作用及び変力作用をもたらす。ＶＮＳは、心臓電気生理学的基質及び不整脈原生に対して計り知れない影響を与えるので、特定の心不整脈に治療効果をもたらす可能性がある。（例えば、冷却療法を選択的／局所的に顔面に適用し、具体的には視神経枝などの三叉神経の１又は２以上の分枝の知覚ニューロンに非侵襲的に適用することによって）潜水反射様反応を引き起こす冷却の適用を使用して心不全及び／又は不整脈の患者を治療することができる。
【００６２】
ＶＮＳは、洞房結節内のペースメーカー細胞に対して古典的な陰性変時作用をもたらす。これにより、迷走神経の緊張を高める装置が、洞頻脈を伴う医学的障害に治療効果を発揮する可能性が高くなる。
【００６３】
ＶＮＳ及びＡｃｈは、房室結節（ＡＶＮ）伝導に対して陰性変時作用をもたらす。迷走神経活性化は、ＡＶＮ伝導に対して陰性変時作用をもたらすので、ＡＶＮを伴う上室性頻脈の解除に利用されてきた。この目的のための迷走神経興奮は、迷走神経刺激法として知られている物理的処置によって行われてきた。バルサルバ法及び頸動脈洞マッサージは、迷走神経を活性化させて、ＡＶＮ伝導に対する迷走神経陰性変時作用を喚起するためのこのような手段である。これらの処置は、房室結節リエントリ性頻脈（ＡＶＮＲＴ）及び房室リエントリ性頻脈（ＡＶＲＴ）を含む発作性上室頻脈を停止させるために臨床的に利用されてきた。これまで、潜水反射を誘発する装置を通じた迷走神経の刺激は、発作性上室頻脈を停止させるために臨床的に使用されたことがない。
【００６４】
心房細動（ＡＦ）患者の大部分では洞調律を回復させることができず、これらの患者では依然として心室レート制御が唯一の選択肢である。ＡＦ中にＶＮＳを使用して心室レートを制御することは、潜在的に有用な治療である。迷走神経が豊富に供給されているＡＶＮ領域は、心臓十字における下大静脈と左心房との間の接合部に位置する離散的心外膜脂肪体（「ＡＶ結節性」脂肪体）から突出する迷走神経繊維によって非常に選択的に神経支配される。この心臓迷走神経網の固有の配置に起因して電気選択的ＡＶＮ迷走神経刺激（ＡＶＮ−ＶＳ）が可能であり、ＡＦ中に心室レートを減速させるのに有効であった。ＶＮＳは、ＡＶ結節伝達を変調させるための新規治療法であり、特定のＡＦ患者集団において心室レートを一時的に又は長期にわたって制御することができる。
【００６５】
迷走神経活動の低下は、生命に関わる不整脈、突然死及び心臓死亡率のリスク増加に関連することができる。ＡＴＲＡＭＩ（心筋梗塞後の自律神経系の緊張及び反射）研究及びＣＩＢＩＳ  ＩＩ（心不全ビソプロロール研究ＩＩ）では、心臓迷走神経活動の低下及び心拍数の増加が心不全（ＨＦ）における死亡率増加の強力な予測因子であることが立証された。迷走神経緊張の増加は、心室性不整脈に対する保護効果をもたらすことができる。ＨＦは、心室性不整脈の多発に関連し、これらの患者の約８０％以上が頻繁な心室期外収縮を有し、約５０％が連続する非持続性心室頻脈を有する。さらに、ＨＦの全死亡の約半分を突然死が占め、これらの突然死の多くは心室性不整脈によるものである。ＨＦ患者の心室性不整脈は、クロニジンを用いた交感神経抑制による自律神経平衡の改善によって減少することが示されている。ＨＦでは、慢性ＶＮＳ療法も有益となり得る。心室性不整脈は、自律神経平衡を改善することによって低減することができる。
【００６６】
医学及び装置療法の発達にもかかわらず、心不全（ＨＦ）は死亡率及び死亡数の主な原因である。過度の副交感神経活動及び迷走神経緊張の減少を伴う自律神経失調は、ＨＦの病態生理学の不可欠な構成要素である。
【００６７】
いずれかの特定の理論に縛られることなく、顔に適用される（具体的には、視神経枝などの三叉神経の１又は２以上の分枝の知覚ニューロンに非侵襲的に適用される）局所的冷却療法を使用して、制御された形で潜水反射を喚起することによって被験者の心不全及び／又は不整脈を治療することができる。例えば、心不全及び／又は不整脈の発現後に三叉神経（例えば、視神経、上顎神経及び／又は下顎神経）の一部が分布する顔面の領域を１５℃以下（例えば、１０〜１５℃）まで冷却すると、心臓事象の持続期間及び／又は強度を実質的に低減することができる。また、例えばセッション当たり１０分超（例えば、１０〜９０分、１０〜６０分、１０〜４５分、１０〜４０分、１０〜３５分、１０〜３０分、１０〜２５分、１０〜２０分など）にわたって定期的に（例えば、毎日、週５回、週４回、週３回、週２回、週１回）治療することで、このような心臓事象の発生及び／又は重症化を低減又は予防することもできる。治療は、１日１回超（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）とすることができる。
【００６８】
潜水反射様反応は、ほとんどの患者で少なくとも顔の一部を１０℃〜１５℃などに冷却した時に発生し得るが、患者によっては、０℃〜３０℃の温度において潜水反射と同種の副交感神経反応が生じることもある。個人によってばらつきがあるため、（例えば、患者の副交感神経系を変化させる）強い潜水反射様反応が得られるように患者をモニタして温度を調整することが有益となり得る。従って、本明細書で説明する方法及び装置は、いずれもこのような形で患者をモニタするように構成することができる。例えば、自律神経系生理の変化を測定することによって、迷走神経反射に関連する副交感神経の変化をもたらす低温顔面刺激を検出し、これをフィードバックループに組み込んで温度変化をもたらすことができる。このように、所望の生理的効果が得られるように、適用温度をリアルタイムで調整することができる。
【００６９】
１つの構成では、一定の使用期間にわたる身体生理機能の変化からのフィードバックに関連する変化を使用して、規定の変化を有する可変温度を使用期間にわたって供給することができる。心拍数（ＨＲ）、血圧（ＢＰ）、心拍変動（ＨＲＶ）、電気皮膚反応（ＧＳＲ）、皮膚温（例えば、内部的に又は何らかの外部手段によって測定した、装置の下になっている頭部の皮膚温、又は装置の下になっていない他の何らかの頭部の皮膚温、及び／又は末梢皮膚温、及び／又は中核体温）などの自律神経系機能の変化、（てんかんの管理及びモニタリングにとってさらに有用となり得る）ＥＥＧ信号の変化、痛覚感受性の変化、不整脈及び心不全に関連する心機能の変化、セロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンなどの気分及び不安に関連する神経化学的機能の変化などの生理学的尺度を、これらの生理学的尺度レベルに従ってリアルタイムでモニタして温度調整することができる。
【００７０】
いくつかの変形形態では、装置及び方法を、装置を装着した患者が主観的フィードバックに関連する変化を使用して使用期間にわたって温度を修正できるように構成することができる。例えば、装置を装着した人物は、装置を制御することによって、自身の即時的快適性及び治療ニーズに従ってわずかな上下への増分で温度を調整することができる。
【００７１】
患者の臨床管理では、ヘルスケア提供者が、ケアを最適化できるように数日間の夜間使用にわたる患者及び／又は装置の特定のパラメータを知りたいと望むことがある。例えば、本明細書で説明する装置及び方法は、いずれも患者コンプライアンスモニタリングを含むことができる。コンプライアンスモニタリングは、（例えば、１又は２以上のセンサの出力に基づいて）装置がいつ被験者の身体に装着されているかを検出することができる。コンプライアンスデータは、局所的に記憶し、分析し、及び／又は送信することができる。
【００７２】
装置がメモリカード又はメモリチップを含む１つの構成では、装置を、特定のパラメータを自動的に記録して、ヘルスケア提供者が後で表示できるようにこれらを記憶するように構成することができる。
【００７３】
患者は、自身のケアをモニタする上で、ケアを最適化できるように数日間の夜間使用にわたる患者及び／又は装置の特定のパラメータを知りたいと望むことがある。装置の１つの構成では、メモリが特定のパラメータを自動的に記録して、後で表示及び／又は送信できるようにこれらを記憶することができる。従って、いくつかの変形形態では、電話、インターネット、又は何らかの無線技術を介してこの情報をヘルスケア提供者のオフィス又は他の何らかの中央データベースに転送することができ、この場合、誰かが情報を再検討し、これに応じて推奨される治療の調整を行うことができる。
【００７４】
記憶できる情報の例としては、以下に限定されるわけではないが、装置（例えば、熱アプリケータ）の温度、皮膚温、中核体温、自律神経変動の尺度、当業者がいずれかの自律神経系評価法によって評価した自律神経系（例えば、心拍数、血圧、心拍変動など）の機能、電気皮膚反応、皮膚温の変化、ＥＥＧ信号の変化、痛覚感受性の変化、心機能の変化、セロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンなどの気分及び不安に関連する神経化学的機能の変化などを挙げることができる。
【００７５】
実施例
上述した方法及び装置を使用して研究を行って、患者の顔の外部領域（例えば、額の領域）に対する非侵襲的冷却の影響を評価した。この予備研究の結果を図７〜図１２に示す。（以下でさらに詳細に説明するように）使用した装置は、自律神経系機能に確実に影響を与えることが分かった。研究に焦点を置いた自律神経系機能の尺度は、１４〜１６℃の温度設定における装置の使用によって重大な影響を受けた。
【００７６】
装置を装着した事前介入ベースラインと事後介入回復とを含む連続する２．５時間の期間にわたり、患者の自律神経系に対する影響をモニタした。自律神経活動を連続的に記録した。また、ウェアラブル装置を使用して、参加者が冷却装置を使用した時に自律神経尺度の評価感度が変化したかどうかを判定した。標準的な実験プロトコルを使用してデータを分析した。患者試料は、様々な性、人種及び民族を含み、健康（例えば、癌、心臓病又は糖尿病などの重度の病状がない、不眠症以外の睡眠障害がない、ＤＳＭ５の精神障害がない、など）であった。温度調節した（６８〜７２°Ｆ）個人の快適な薄暗い防音室において実験室内研究を約３時間持続した。記録中は、周囲温度をモニタした。記録全体を通じて、参加者をリクライニングチェアに座らせた。初期ベースライン記録を行い、その後に装置を取り付けた。簡単に言えば、被験者の頭部に３０℃のパッドを配置した（設定Ａ）。被験者にヘッドギア及び額パッドを適用した５分後に、パッドの温度を１５℃に設定した（レベル「３」の設定Ｂ）。装置をアクティブモードに設定してから所望の１５℃に達するまでには時間遅延が存在する（例えば、この実験装置では約２０〜２５分、例えば図１３を参照）。参加者は３０分にわたって装置を装着し、その後に取り外した。事後介入（回復）期間にわたって記録を継続した。
【００７７】
心電図（ＥＣＧ）、心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）及び心拍変動（ＨＲＶ）といった尺度を、周波数領域（例えば、従来の帯域及び任意の単位での総電力（ＴＰ、ｍｓ２）、低周波[ＬＦ、ｍｓ２]及び高周波[ＨＦｍｓ２]電力）法、及び時間領域（例えば、通常の心拍間隔の標準偏差（ＳＤＮＮ、ｍｓ）、通常の心拍間隔の逐次差分の二乗平均平方根[ＲＭＳＳＤ、ｍｓ]）法の両方で連続的に記録した。インピーダンスカルジオグラフィー（ＩＣＧ）から、収縮性指標（例えば、前駆出期［ＰＥＰ、ｍｓ］、総駆出期［ＴＥＰ、ｍｓ］、左心室駆出時間[ＬＶＥＴ、ｍｓ]）。Ｐｏｒｔａｐｒｅｓから、心拍間収縮期血圧（ＳＢＰ、ｍｍＨｇ）及び心拍間拡張期血圧（ＤＢＰ、ｍｍＨｇ）、脈圧（ＰＰ、ｍｍＨｇ）。圧電呼吸帯域（Ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｂａｎｄｓ）から、胸部及び腹部呼吸数（ＲＲ、呼吸／分）。上述した信号の組み合わせから、さらなる指標を計算することができる（例えば、圧反射感受性）。個人の覚醒状態をモニタするために使用される標準睡眠尺度（脳波図、ＥＥＧ、眼電図、ＥＯＧ、筋電図、ＥＭＧ）を採取した。Ｇｒａｅｌ−ＰＳＧユニット（オーストラリア国、ビクトリア州、アボッツフォード、Ｃｏｍｐｕｍｅｄｉｃｓ社）を通じて、ＥＥＧ、ＥＣＧ、ＥＯＧ、ＥＭＧ及び圧電帯域からの信号を記録した。Ｐｏｒｔａｐｒｅｓ  Ｍｏｄｅｌ−２ユニット（オランダ国、アムステルダム、ＴＮＯ  ＴＰＤ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ社）を使用して、ＥｘＬｉｎｋデータＬｏｇｇｅｒユニット（オーストラリア国、ビクトリア州、アボッツフォード、Ｃｏｍｐｕｍｅｄｉｃｓ社）に適合するアナログ出力で心拍毎の血圧データを非侵襲的に収集した。ＨＩＣ−４０００生体電気インピーダンスカルジオグラフ（米国、ノースカロライナ州、チャペルヒル、Ｂｉｏ−Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を使用して、Ｇｒａｅｌ−ＰＳＧユニットに適合するアナログ出力（Ｚ０，ｄＺ／ｄｔ）でＩＣＧ収縮性指標の非侵襲的評価を行った。ＰｒｏＦｕｓｉｏｎネクサスプラットホームを通じて全ての信号を記録し、ＰｒｏＦｕｓｉｏｎ３（オーストラリア国、ビクトリア州、アボッツフォード、Ｃｏｍｐｕｍｅｄｉｃｓ社）を使用して睡眠採点法を実行する。参加者には、活動及び心拍数（例えば、Ｆｉｔｂｉｔ  Ｃｈａｒｇｅ）を測定する手首装着型ウェアラブル、並びに記録期間全体を通じて活動及び光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）（例えば、Ｏｕｒａ  ｒｉｎｇ）を測定する指配置型ウェアラブルも装着した。また、記録期間にわたり、３０分の時間間隔で、くつろぎ、緊張、疲労及び眠気の主観的尺度も評価した。
【００７８】
結果
ベースライン条件では、参加者が着座姿勢からリクライニング姿勢に移行すると、姿勢の変化（例えば、図７〜図９）を反映したものと考えられる有意な心拍数（ＨＲ）の減少（ｐ＜．０５）と、有意でない血圧（ＢＰ）の低下とが見られた。前駆出期（ＰＥＰ、心臓交感神経系活動を反映する指標）もベースライン条件にわたって減少した（ｐ＜．０５）。
【００７９】
冷却（例えば、「ＥＢＢ」）条件では、収縮期血圧及び拡張期血圧の漸進的増加（全てｐ＜．０５）（例えば、図８、図９及び図１０を参照）に一致する漸進的かつ有意なＨＲの低下が時間の経過と共に見られた。連続ＲＲ間隔誤差（ＳＤＮＮ：外乱に合わせて動的に調整するシステムの能力を反映する）によって測定した総心拍変動、及び連続ＲＲ間隔平均二乗誤差（ＲＭＳＳＤ：迷走神経変調を示す）の平方根として計算した高周波変動も、時間の経過と共に増加した（全てｐ’＜．０５、図１１Ａ〜図１１Ｂ）。他の指標については、冷却に関連する有意な変化は検出されなかった（例えば、図１０を参照）。
【００８０】
参加者の中には、実験セッション内の異なる時点で眠り込む者もいた。終始目覚めたままの参加者も、冷却に関連するＨＲ低下のある程度の証拠を示した（図１２）。
【００８１】
回復時には、覚醒反応を反映したものと思われるＨＲ、ＳＢＰ及びＤＢＰの急上昇が見られた（例えば、図９を参照）。これをさらに調査するために、ＥＢＢ条件の最後の５分間に眠っていた参加者と眠っていなかった参加者とを比較した。眠っていた参加者では、回復時の生理的活性化の大きさが大きかった（図１０を参照）。ＰＥＰは、交感神経活動を反映する指標である（ＰＥＰが短いほど高い交感神経活動を反映する）。これらは、ＰＥＰの漸減を表す示唆的証拠であった。
【００８２】
図１４Ａ〜図１４Ｂに、冷却によって三叉神経を選択的に変調する装置の一例を示す。図１４Ａでは、装置が、患者の額の正中部付近に配置された皮膚接触冷却面を含むアプリケータ１５０１を含む。この例では、装置が、冷却ユニットに接続する管体を有するコネクタアセンブリを含む。図１５には、冷却ユニット１５０９を含むシステムを示す。図１４Ｂは、図１４Ａに示すアプリケータ１５０１を装着した患者の側面図である。
【００８３】
この例では、アプリケータが小型であり、冷されて冷却ユニットからアプリケータ内に圧送された熱制御流体によって冷却される皮膚接触熱表面（冷却面１５０５）を含む。アプリケータは、接着剤１５０３によって皮膚に接して保持することができる。接着剤は、任意の境界に含めることも、これに加えて冷却面上に存在することもできる。いくつかの変形形態では、接着剤が、熱伝達に役立つ物質（例えば、ヒドロゲル）である。アプリケータは、冷却転写面に隣接することができる、又は冷却転写面上に存在することができる１又は２以上のセンサ１５１７も含む。
【００８４】
上述したように、センサは、心拍数（ＨＲ及び／又はＨＲＶ）、皮膚温、血圧、皮膚伝導率、インピーダンスなどを検出するセンサを含むあらゆる適切なものを使用することができる。いくつかの変形形態では、熱伝達流体のための流体ラインも含むことができるコネクタアセンブリ１５０７を介して、センサを制御ユニットに接続することができる。
【００８５】
アプリケータ、特に皮膚接触熱表面１５０５は、小型にすることができる。例えば、皮膚接触熱表面の最大直径は、１０ｃｍ以下（例えば、９ｃｍ以下、８ｃｍ以下、６ｃｍ以下、７ｃｍ以下、５ｃｍ以下、４ｃｍ以下など、例えば、２〜１０ｃｍ、２〜８ｃｍ、４〜８ｃｍなど）とすることができる。
【００８６】
図１５の冷却ユニット１５０９は、アプリケータから分離されており、（以下の図１６Ａ〜図１６Ｂに示すような）他の変形形態では、冷却ユニットをアプリケータに統合して患者の顔に装着することができる。一般に、冷却ユニットは、熱電冷却器（ＴＥＣ）、ファン、熱皮膚、熱分配器などを含むことができる１又は２以上の熱制御モジュール１５１５を含むことができる。熱伝達流体を使用する変形形態では、熱制御モジュールが、流体リザーバ（例えば、詰め替え可能とすることができるタンク及び／又はカートリッジ）、熱伝達流体を冷却してポンプ及びコネクタアセンブリを介してアプリケータとの間で移動させるための流体通路を含むことができる。図１５に示す例には、熱伝達流体を熱制御に提供できるカートリッジ１５１１が含まれる。カートリッジは、取り外し可能及び／又は詰め替え可能及び／又は交換可能とすることができる。
【００８７】
冷却ユニットは、制御ロジックを含むコントローラ１５１７を含むこともできる。コントローラは、アプリケータ（例えば、アプリケータの皮膚接触熱表面）の温度を維持するための制御ロジックを記憶して実行する制御回路、メモリ、及び１又は２以上のプロセッサなどを含むことができる。コントローラは、１又は２以上のセンサからのデータを処理するためのセンサ回路及び／又はロジックを含み、又はこれらに機能的に接続することもできる。１又は２以上のセンサからのフィードバックを使用する変形形態では、コントローラがセンサデータ又はセンサデータの処理済みバージョンを使用して温度を制御することができる。例えば、センサが心拍数を検知する変形形態では、コントローラがＨＲデータを受け取ることができ、或いはＨＲ情報を含む未加工データを受け取って（ＨＲＶ又は高周波ＨＲＶなどの）ＨＲデータを抽出することができる。その後、このＨＲデータを使用してアプリケータの温度を設定することができる。例えば、ＨＲＶをフィードバックとして使用する変形形態では、ＨＲＶがベースラインＨＲＶの所定の距離内（例えば、２％、５％、７％、９％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％など）にある時には冷却（例えば、一定範囲内（例えば、５〜１５度、１０〜１５度など）の最大量までの冷却）を適用することができ、ＨＲＶがベースラインに対してこの範囲外（例えば、所定の距離以上）にある時には、規定の範囲内で（例えば、１５℃が上限である変形形態では１５度近くまで）温度を上昇させることができる。
【００８８】
これらの冷却ユニットは、いずれも１又は２以上のパラメータの表示と、装置の状態の指標及び／又はオン／オフ制御とを可能にすることができる任意のユーザインターフェイスを含むこともできる。いくつかの変形形態では、ユーザが装置の温度を設定できるようにするコントロールを提供することができる。例えば、ユーザが温度を上下に一定量（例えば、現在の値に対して±１度、２度、３度など）だけ調整できるようにするコントロールをユーザに提供することができる。
【００８９】
いくつかの変形形態では、制御ユニットが、遠隔プロセッサ又はコントローラ１５２５と無線で通信するように構成される。例えば、装置は、無線（例えば、Ｗｉ−Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＺｉｇＢｅｅなど）通信を可能にする無線通信回路１５２１を含むことができる。無線通信回路は、コントローラに機能的に接続し、及び／又はコントローラの一部とすることができる。
【００９０】
図１６Ａ〜図１６Ｂに、患者の額の皮膚の正中線に取り付けられた冷却によって三叉神経を選択的に変調する装置の別の変形形態を示す。この例では、装置が内蔵型であって独立冷却ユニットを含んでおらず、図１５に示す冷却ユニットの多くのコンポーネントがアプリケータ１６０１に統合されている。図１６Ｃ及び図１６Ｄには、図１４Ａ及び図１５で説明したものと同様の皮膚接触熱表面（皮膚インターフェイス１６０５）及び接着剤１６０３を含む装置を示す。冷却ユニットは、アプリケータの裏面に取り付けることができ、ＴＥＣ１６０９、冷却通気口１６３０及びコントローラ１６１５を含むことができ、この変形形態には、コネクタアセンブリが必要でない限り、このコネクタアセンブリを除いて図１５に含まれる上述したあらゆる特徴を含めることもできる。
【００９１】
（上述した同じ寸法を有することができる）冷却面１６０５、（単複の）センサ１６１７及び接着剤１６０３を含むアプリケーションの患者側表面を含めることもできる。装置は、無線通信回路を含み、スマートホン、タブレット、コンピュータなどの遠隔プロセッサ１６２５と無線で通信することもできる。いくつかの変形形態では、遠隔装置上に、装置を遠隔的に制御できるユーザインターフェイスを表示することができる。例えば、スマートホンは、装置の動作を制御する情報を装置との間で送受信するアプリ（例えば、アプリケーションソフトウェア）を表示し、データ（例えば、コンプライアンスデータ、センサデータ、動作データ、動作エラーなど）を受け取って記憶し、制御情報（オン／オフ、温度設定、投与時間／期間など）を送信することができる。
【００９２】
また、これらの装置は、いずれも電源（例えば、バッテリ）、及び装置への電力を制御する制御回路を含むことができる。
【００９３】
図１７Ａ〜図１７Ｂ及び図１８Ａ〜図１８Ｂには、患者の他の顔面の領域に配置されるように構成された代替の装置を示す。例えば、図１７Ａ及び図１７Ｂには、例えば患者の顔の片側の耳と目の間の上顎神経を覆って装着されるように構成された装置を示す。この例では、装置１７０１が、（図１６Ａ〜図１６Ｂのような）統合型冷却ユニットを介して、又はコネクタアセンブリ１７０７を通じて（図１５のような）遠隔冷却ユニットを介して冷却を行うことができる。図１７Ａ〜図１７Ｂでは、アプリケータが、冷却される三日月形の皮膚接触熱表面を含むことができ、三日月形又はゆるいＣ字形（例えば、凸形）の表面が、上顎神経上の皮膚と良好に接触することができる。
【００９４】
図１８Ａ〜図１８Ｂでは、装置１８０１が、患者の顎の側面に取り付けられるように構成される。例えば、図１８Ａ及び図１８Ｂでは、装置が、下顎神経を覆って配置できるように、患者の顎の外周に一致するように屈曲又は湾曲することができる。遠隔冷却ユニット及び流体を使用して装置を冷却する変形形態（例えば、図１５）では、接続アセンブリ１８０７を使用することができる。
【００９５】
図１９Ａ〜図１９Ｄには、装置１９０１、１９０１’、１９０１’’、１９０１’’’の一部として使用できる皮膚接触熱表面１９０５、１９０５’、１９０５’’、１９０５’’’の他の変形形態を示す。これらの例では、接着剤境界１９０３、１９０３’、１９０３’’、１９０３’’’が含まれているが、これらは任意とすることができ、上述したように、いくつかの変形形態では、接着剤を使用せずに（例えば、ストラップ、バンド、ベルトなどを介して）装置を患者に保持することができ、及び／又は接着剤が皮膚接触熱表面上に存在することもできる。図１９Ａ、図１９Ｂ及び図１９Ｄに示すように、額に装着されるように構成されたアプリケータはテーパ付けすることができ、顔に装着した時に、（鼻の近くに装着される）下部領域に比べて大きな上部又は頂部領域を有することができる。いくつかの変形形態では、熱伝達（冷却）が行われる皮膚接触熱表面が、頭部に装着される全体的な領域よりも小さい。例えば、他の領域は、覆われて（いくつかの変形形態では熱的に絶縁されて）はいるが、冷却されないようにすることができる。
【００９６】
図２０及び図２１に、例示的な患者治療法を示す。例えば、図２０は、患者の副交感神経系の活動を非侵襲的に高める１つの治療法を概略的に示す。この例では、最初に副交感神経フィードバック変数（例えば、ＨＲ、ＨＲＶなど）のためのベースラインを決定する。このベースラインは、患者から実験的に測定して平均化することができる。いくつかの変形形態では、ベースラインを妥当な範囲内に抑制して、不当なベースラインを防ぐことができる。ベースラインは、冷却を適用する直前に所定の時間（例えば、１分、２分、５分など）にわたって測定することができる。例えば、図２０では、ＨＲＶのベースラインを収集する（２００１）。収集したら、冷却を適用することができる。ベースラインの収集前に、患者の顔の所望の位置に装置を適用することができる。
【００９７】
この例では、例えば三叉神経の上顎神経、三叉神経の視神経及び三叉神経の下顎神経のうちの１つ又は２つ以上が分布する患者の顔面の領域に、熱アプリケータから冷却を適用することができる（２００３）。冷却を適用するために、コントローラは、装置を標的温度に設定し、ＴＥＣ又はその他の冷却コンポーネントを標的温度に制御することができる。温度は、最初に標的温度まで上昇させることができる。
【００９８】
熱アプリケータ上の１又は２以上のセンサを通じて冷却を適用しながら、（例えば、ＨＲＶ又はその他のフィードバック変数について）患者をモニタすることができる（２００５）。コントローラは、フィードバックに基づいて冷却を制御することによって温度を調整することができる。例えば、装置は、冷却中にＨＲＶが患者ベースラインに対して上昇したままであるように、ＨＲＶに基づいて冷却を調整することができる（２００７）。このプロセスは反復することができ、装置が初期標的温度に達したらフィードバックを開始することができる（従って、これらの装置は、いずれも皮膚接触熱表面において見出すべき温度を検知するサーミスタなどの温度センサを含むことができる）。例えば、治療時間（例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分など）にわたって持続できる温度の維持（２００９）中に、患者をモニタして温度調整することができる。
【００９９】
図２１には、狭い皮膚接触熱表面を有するアプリケータを使用して三叉神経に冷却を適用して潜水反射を誘発するために使用される方法である同様の変形形態を示す。この例では、皮膚（例えば、額、顎、目と耳の間など）上にアプリケータを配置し、フィードバック変数のためのベースラインを取得する（２１０１）。ベースラインを収集及び／又は調整したら、初期標的温度（例えば、１０〜１５℃）への冷却を開始する（２１０３）。標的温度に達したら、例えば１５分を超える治療時間にわたってこの温度を維持することができる（２１０５）。いくつかの変形形態では、フィードバック変数（例えば、ＨＲＶ）に基づいて温度を調整することができる。例えば、上昇したＨＲＶの時間が（合計で）最低値よりも長く（例えば、１５分以上）持続するまで冷却を行うことによって患者を治療することができる。
【０１００】
本明細書では、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素「上（ｏｎ）」に存在すると示している場合、この特徴又は要素は、他の特徴又は要素上に直接存在することも、或いは介在する特徴及び／又は要素が存在することもできる。対照的に、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素「上に直接（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｏｎ）」存在すると示している場合、介在する特徴又は要素は存在しない。また、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素に「接続（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」され、「取り付け（ａｔｔａｃｈｅｄ）」られ、又は「結合（ｃｏｕｐｌｅｄ）」されていると示す場合、この特徴又は要素は、他の特徴又は要素に直接接続し、取り付け、又は結合することも、或いは介在する特徴又は要素が存在することもできると理解されるであろう。対照的に、ある特徴又は要素が別の特徴又は要素に「直接接続（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」され、「直接取り付（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ａｔｔａｃｈｅｄ）」られ、又は「直接結合（ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ）」されていると示す場合、介在する特徴又は要素は存在しない。１つの実施形態に関して説明又は図示した特徴及び要素は、他の実施形態に適用することもできる。また、当業者であれば、別の特徴に「隣接（ａｄｊａｃｅｎｔ）」して配置された構造又は特徴についての言及は、隣接する特徴の上側又は下側に重なり合う部分を有することもできると理解するであろう。
【０１０１】
本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、本発明の限定を意図するものではない。例えば、本明細書で使用する単数形の「１つの（英文不定冠詞）」及び「その（英文定冠詞）」は、その文脈で別途明確に示していない限り、複数形も含むように意図される。さらに、「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ及び／又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用する場合、上述した特徴、ステップ、動作、要素及び／又はコンポーネントの存在を示すが、１又は２以上の他の特徴、ステップ、動作、要素、コンポーネント、及び／又はこれらの群の存在又は追加を除外するものではないと理解されたい。本明細書で使用する「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、関連する列挙した項目のうちの１つ又は２つ以上のありとあらゆる組み合わせを含み、「／」として省略することもできる。
【０１０２】
本明細書では、説明を簡単にするために、「下方の（ｕｎｄｅｒ）」、「下位の（ｂｅｌｏｗ）」、「下側の（ｌｏｗｅｒ）」、「上方の（ｏｖｅｒ）」、「上側の（ｕｐｐｅｒ）」などの空間的相対語を用いて、図に示す１つの要素又は特徴と別の（単複の）要素又は特徴との関係を説明していることがある。これらの空間的相対語は、図に示す方向に加え、使用中又は動作中の装置の異なる方向も含むと理解されたい。例えば、図の装置を逆さにした場合、他の要素又は特徴の「下」又は「下方に」あるものとして説明した要素は、他の要素又は特徴の「上方に」配向されるようになる。従って、「下方の」という例示的な用語は、上方の配向と下方の配向の両方を含むことができる。装置を別様に配向する（９０度又はその他の配向に回転させる）こともでき、本明細書で使用する空間的相対語は、それに応じて解釈することができる。同様に、本明細書における「上向きに（ｕｐｗａｒｄｌｙ）」、「下向きに（ｄｏｗｎｗａｒｄｌｙ）」、「垂直な（ｖｅｒｔｉｃａｌ）」及び「水平な（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ）」などの用語は、別途具体的に示していない限り説明目的で使用するものにすぎない。
【０１０３】
本明細書では、様々な（ステップを含む）特徴／要素を説明するために「第１の（ｆｉｒｓｔ）」及び「第２の（ｓｅｃｏｎｄ）」という用語を使用していることがあるが、その文脈で別途指示していない限り、これらの特徴／要素をこれらの用語によって限定すべきではない。これらの用語は、１つの特徴／要素を別の特徴／要素と区別するために使用することができる。従って、本発明の教示から逸脱することなく、後述される第１の特徴／要素を第２の特徴／要素と呼ぶことも、同様に後述される第２の特徴／要素を第１の特徴／要素と呼ぶこともできる。
【０１０４】
本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通じ、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む・備える）」という単語、並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変化形は、方法及び物品（例えば、装置及び方法を含む構成及び装置）において様々な構成要素を合わせて使用できることを意味する。例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語は、記述するあらゆる要素又はステップが含まれることを意味するが、他のあらゆる要素又はステップが除外されることを意味するものではないと理解されるであろう。
【０１０５】
全ての数字は、実施例における使用を含め、明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、別途明確に指定していない限り、たとえ明確に記載されていなくても「約（ａｂｏｕｔ）」又は「近似的に（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という単語が前置きされているかのように読むことができる。「約」又は「近似的に」という表現は、大きさ及び／又は位置を説明する際に、説明する値及び／又は位置が予想される適正な値及び／又は位置の範囲内に存在することを示すために使用することができる。例えば、ある数値は、記載する値（又は値の範囲）の±０．１％、記載する値（又は値の範囲）の±１％、記載する値（又は値の範囲）の±２％、記載する値（又は値の範囲）の±５％、記載する値（又は値の範囲）の±１０％などの値を有することができる。また、本明細書に示すあらゆる数値は、その文脈で別途指示していない限り、ほぼ又は近似的にその値を含むものとして理解されたい。例えば、「１０」という値を開示する場合には、「約１０」も開示される。本明細書に記載するあらゆる数字範囲は、本明細書に含まれる全ての部分範囲を含むように意図される。また、当業者であれば適切に理解するように、ある値を開示する際には、その値「以下（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ）」、その値「以上（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ）」、及び値間の考えられる範囲も開示されると理解されたい。例えば、「Ｘ」という値を開示する場合には、「Ｘ以下」及び「Ｘ以上」（例えば、この場合のＸは数値である）も開示される。また、本出願全体を通じて、複数の異なるフォーマットでデータを示しており、これらのデータは、終点及び始点、並びにデータ点のあらゆる組み合わせ範囲を表すと理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」及び特定のデータ点「１５」を開示している場合には、１０及び１５超、１０及び１５以上、１０及び１５未満、１０及び１５以下、１０及び１５と同等、並びに１０と１５との間が開示されているものとして考えられると理解されたい。また、２つの特定のユニット間の各単位も開示されていると理解されたい。例えば、１０及び１５を開示している場合には、１１、１２、１３及び１４も開示される。
【０１０６】
以上、様々な例示的な実施形態について説明したが、様々な実施形態には、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲から逸脱することなくあらゆる多くの変更を行うことができる。例えば、説明した様々な方法ステップの実行順は、別の実施形態では変更できる場合が多く、他の実施形態では１又は２以上の方法ステップが完全に省略されることもある。様々な装置及びシステムの実施形態の任意の特徴を含むことができる実施形態もあれば、そうでない実施形態もある。従って、上記の説明は、主に例示目的で示したものであり、特許請求の範囲に示す本発明の範囲を限定するものではないと解釈されたい。
【０１０７】
本明細書に含まれる実施例及び説明例は、本主題を実施できる特定の実施形態を限定ではなく一例として示すものである。上述したように、他の実施形態の利用及び導出を行うことによって、本開示の範囲から逸脱することなく構造的及び論理的な置換及び変更を行うこともできる。本明細書では、このような発明主題の実施形態を実際に１つよりも多く開示している場合、これらの実施形態を、本出願の範囲をあらゆる単一の発明又は発明概念に自発的に限定することを意図せずに、単に便宜上「発明」という用語によって個別に又はまとめて参照することができる。従って、本明細書では特定の実施形態を図示し説明したが、図示の特定の実施形態の代わりに同じ目的を達成するように計算されたあらゆる構成を使用することができる。本開示は、様々な実施形態のありとあらゆる適応例又は変形例を対象とするように意図される。上記の説明を再考すれば、当業者には、上記の実施形態の組み合わせ、及び本明細書で具体的に説明していない他の実施形態が明らかになるであろう。
【符号の説明】
【０１０８】
１０１  冷却ユニット
１０５  ヘッドギア
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ−１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ−１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ−１７Ｂ】
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【図１８Ａ−１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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