(57)【要約】  本明細書では、心不全を有する対象を治療する方法であって、最初の期間にわたって初回用量の心筋節活性化剤（ＣＳＡ）を対象に投与すること、及び引き続いて、最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全（ＨＦ）を有する対象を治療する方法であって、
ａ．最初の期間にわたって初回用量の心筋節活性化剤（ＣＳＡ）を前記対象に投与すること、
ｂ．引き続いて、前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度に基づく用量の前記ＣＳＡを前記対象に投与すること
を含む方法。
【請求項２】
引き続いて前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量と同じであるか又は前記初回用量を上回る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、引き続いて前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量と同じであり、任意選択により、前記閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値以上であるとき、引き続いて投与される前記用量は、前記初回用量と同じである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、引き続いて投与される前記用量は、前記初回用量と同じである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度未満であるとき、引き続いて前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量を上回り、任意選択により、前記閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される前記用量は、前記初回用量を上回る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて投与される前記用量は、前記初回用量を上回るが、最大用量未満である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される前記用量は、前記最大用量である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記最大用量は、前記初回用量の約２．０倍である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記最大用量は、約４５ｍｇ〜約７５ｍｇである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記最大用量は、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記最大用量は、約５０ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量の約１．５倍である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて前記対象に投与される前記用量は、約３０ｍｇを上回り、且つ約４５ｍｇ未満である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて前記対象に投与される前記用量は、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて前記対象に投与される前記用量は、約３７．５ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記初回用量は、前記ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＥＤは、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＭＥＤは、約２５ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＳＡは、前記最初の期間の終わりまでに前記対象中において定常状態に達している、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記最初の期間は、約１〜３週間である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記最初の期間は、少なくとも又は約２週間である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１２００ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬであり、前記ＭＥＤは、約２５ｍｇであり、且つ前記最大用量は、約５０ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
心不全（ＨＦ）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）最初の期間にわたって初回用量の心筋節活性化剤（ＣＳＡ）を前記対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、（ｉ）前記対象の血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるときに約２５ｍｇの前記ＣＳＡ、（ｉｉ）前記対象の血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇの前記ＣＳＡ、又は（ｉｉｉ）前記対象の血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記対象は、慢性心不全を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象は、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのクラスＩＩ又はＩＩＩの心不全を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象は、約４０％以下の左室駆出率を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象は、少なくとも約２００ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＳＡは、心筋ミオシンの活性化剤である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記心筋ミオシンの活性化剤は、オメカムチブメカルビル（ＯＭ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＯＭは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも約２週間にわたり、前記対象に約２５ｍｇのＯＭの初回用量を投与することを含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記初回用量のＯＭは、前記対象に経口投与される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記初回用量のＯＭは、１日２回前記対象に投与される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
引き続いて投与される前記用量は、１日２回前記対象に与えられる、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
引き続いて前記対象に投与される前記用量は、前記対象に経口投与される、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＯＭを前記対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、（ｉ）前記対象のＯＭの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるときに約２５ｍｇのＯＭ、（ｉｉ）前記対象のＯＭの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇのＣＯＭＳＡ、及び（ｉｉｉ）前記対象のＯＭの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇのＯＭを前記対象に投与することを含む、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記最初の期間後に前記ＣＳＡの前記血漿濃度を決定することを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記最初の期間後に前記ＣＳＡの第１の血漿濃度を決定すること、及び前記対象が少なくとも１回のその後の用量の前記ＣＳＡを服用した後に前記ＣＳＡの第２の血漿濃度を決定することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又は定量的マイクロスフェアアッセイを実施することによって決定される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
対象のための治療レジメンを決定する方法であって、（ａ）最初の期間にわたって最小有効用量（ＭＥＤ）用量の心筋節活性化剤（ＣＳＡ）を前記対象に投与することであって、前記ＣＳＡは、前記最初の期間の終わりまでに前記対象中において定常状態に達している、投与すること、（ｂ）前記最初の期間の終わりに前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度を決定すること、及び（ｃ）前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度に基づいて治療レジメンを決定することを含む方法。
【請求項４５】
前記対象の定常状態の前記ＣＳＡの血漿濃度に基づいて治療レジメンを決定することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療レジメンは、前記初回用量と同じであるか又は前記初回用量を上回る、前記最初の期間後に前記対象に投与される用量を含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量と同じであり、任意選択により、前記閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値以上であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量と同じである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量と同じである、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度未満であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量を上回り、任意選択により、前記閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値未満であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量を上回る、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量を上回るが、最大用量未満である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値未満であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記最大用量である、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記最大用量は、前記初回用量の約２．０倍である、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記最大用量は、約４５ｍｇ〜約７５ｍｇである、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記最大用量は、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記最大用量は、約５０ｍｇである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、前記初回用量の約１．５倍である、請求項５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、約３０ｍｇを上回り、且つ約４５ｍｇ未満である、請求項５２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象の血漿濃度が前記標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、前記標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ前記標的濃度範囲の最小値であるとき、前記最初の期間後に前記対象に投与される前記用量は、約３７．５ｍｇである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記初回用量は、前記ＣＳＡの前記最小有効用量（ＭＥＤ）である、請求項４４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＭＥＤは、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＭＥＤは、約２５ｍｇである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＣＳＡは、前記最初の期間の終わりまでに前記対象中において定常状態に達している、請求項４４〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記最初の期間は、約１〜３週間である、請求項４４〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記期間は、少なくとも又は約２週間である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１２００ｎｇ／ｍＬである、請求項４４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬである、請求項４４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬであり、前記ＭＥＤは、約２５ｍｇであり、且つ前記最大用量は、約５０ｍｇである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療レジメンは、（ｉ）前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるときに約２５ｍｇの前記ＣＳＡ、（ｉｉ）前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇの前記ＣＳＡ、又は（ｉｉｉ）前記対象の前記ＣＳＡの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象は、慢性心不全を有する、請求項４４〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象は、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのクラスＩＩ又はＩＩＩの心不全を有する、請求項４４〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象は、約４０％以下の左室駆出率を有する、請求項４４〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象は、少なくとも約２００ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を有する、請求項４４〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＣＳＡは、心筋ミオシンの活性化剤である、請求項４４〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記心筋ミオシンの活性化剤は、オメカムチブメカルビル（ＯＭ）である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＯＭは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記初回用量は、約２５ｍｇであり、且つ前記最初の期間は、少なくとも約２週間である、請求項７７又は７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記初回用量のＯＭは、前記対象に経口投与される、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記初回用量のＯＭは、１日２回前記対象に投与される、請求項７７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
引き続いて投与される前記用量は、１日２回前記対象に与えられる、請求項７７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
引き続いて前記対象に投与される前記用量は、前記対象に経口投与される、請求項７７〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記治療レジメンは、（ｉ）前記対象のＯＭの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるときに約２５ｍｇのＯＭ、（ｉｉ）前記対象のＯＭの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇのＯＭ、又は（ｉｉｉ）前記対象のＯＭの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇのＯＭを含む、請求項７７〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記最初の期間後に前記ＣＳＡの第１の血漿濃度を決定すること、及び前記対象が少なくとも１回のその後の用量の前記ＣＳＡを服用した後に前記ＣＳＡの第２の血漿濃度を決定することを含む、請求項４４〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＣＳＡの前記血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又は定量的マイクロスフェアアッセイを実施することによって決定される、請求項４４〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
心不全（ＨＦ）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）一連の初回用量のオメカムチブメカルビル（ＯＭ）を、約４週の最初の期間にわたって経口投与を介して１日２回前記対象に投与することであって、各初回用量は、約２５ｍｇである、投与すること、及び（ｂ）その後の一連の用量のＯＭを、前記最初の期間に続く第２の期間にわたって経口投与を介して１日２回前記対象に投与することを含み、それぞれのその後の用量は、（ｉ）前記最初の期間の初めから約２週間で測定される前記対象の血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるときに約２５ｍｇ、（ｉｉ）前記最初の期間の初めから約２週間で測定される前記対象の血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇ、又は（ｉｉｉ）前記最初の期間の初めから約２週間で測定される前記対象の血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇである、方法。
【請求項８８】
前記最初の期間の初めから約２週間で前記対象の血漿濃度を測定することをさらに含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記第２の期間は、前記最初の期間後の約４週間である、請求項８７又は８８に記載の方法。
【請求項９０】
その後の一連の用量のＯＭを、前記第２の期間に続く第３の期間にわたって経口投与を介して１日２回前記対象に投与することをさらに含み、前記第３の期間中に投与されるそれぞれのその後の用量は、前記最初の期間の初めから約６週間で測定される前記対象の血漿濃度に基づく、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
ａ．前記最初の期間の初めから約６週間で測定される前記対象の血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、前記第３の期間の各用量は、前記第２の期間の前記その後の用量とほぼ同じであり；
ｂ．前記最初の期間の初めから約６週間で測定される前記対象の血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約７５０ｎｇ／ｍＬであり、且つ１０００ｎｇ／ｍＬ未満であり、及び前記第２の期間中に投与される前記その後の用量が２５ｍｇ又は３７．５ｍｇであるとき、前記第３の期間の各用量は、約２５ｍｇであり；
ｃ．前記最初の期間の初めから約６週間で測定される前記対象の血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約７５０ｎｇ／ｍＬであり、且つ１０００ｎｇ／ｍＬ未満であり、及び前記第２の期間中に投与される前記その後の用量が約５０ｍｇであるとき、前記第３の期間の各用量は、約３７．５ｍｇであり；
ｄ．前記最初の期間の初めから約６週間で測定される前記対象の血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約１０００ｎｇ／ｍＬであり、及び前記第２の期間中に投与される前記その後の用量が約２５ｍｇであるとき、前記第３の期間の各用量は、約０ｍｇであり；及び
ｅ．前記最初の期間の初めから約６週間で測定される前記対象の血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約１０００ｎｇ／ｍＬであり、及び前記第２の期間中に投与される前記その後の用量が約３７．５ｍｇ又は約５０ｍｇであるとき、前記第３の期間の各用量は、約２５ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記最初の期間の初めから約６週間で前記対象の血漿濃度を測定することをさらに含む、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記第３の期間は、前記第２の期間後の少なくとも又は約４週間である、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５２７，９８３号明細書の米国特許法第１１９条（ｅ）の下の利益が本明細書によって主張され、その開示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は、心機能と身体の代謝的要求との間の不均衡によって定義される臨床症候群である。それは、心臓を冒す多くの疾患に関する最終の経路である（Ｈｉｌｆｉｋｅｒ−Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。ＨＦは、世界中で２６００万人を超える人々を冒しており、毎年３５０万人を超える人々が新たに診断されている。罹患率は、年齢とともに上昇することが示されており（Ｌｏｐｅｚ−Ｓｅｎｄｏｎ，２０１１）、これは、人々が高齢化するにつれてＨＦの発生率が上昇し得ることを示唆している。米国（ＵＳ）では、５００万人を超える人々、すなわち人口のほぼ２．０％がＨＦを有する（Ｇｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１３）。欧州では、少なくとも１５００万人の人々がＨＦを有すると推定されている（Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。ＨＦは、通常、駆出率が「低下した」又は「保たれた」もののいずれかとしてさらに分類される。西側先進国における駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）患者の１年の死亡率は、通常、１年当たり１０％〜２５％であるが、ＨＦの重症度に依存して、この率は、安定したＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラスＩ〜ＩＩの患者では１年当たり５％という低さから、ＮＹＨＡクラスＩＩＩ〜ＩＶの疾患を有する患者では１年当たり７５％という高さであり得る（Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｓｏｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４）。ＨＦの負担は、再発入院からのデータでも見ることができる。メディケアのデータ及び民間保険加入患者のデータは、ＨＦで入院している患者の１２％〜２７％が入院期間後３０日以内に再入院し、総死亡率が同期間において１２％に達することを示す（Ｊｅｎｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ，２００９；ＭｃＩｌｖｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。
【０００３】
ＨＦは、冠動脈疾患（ＣＡＤ）によって引き起こされることが最も多く、他の原因としては、高血圧性心疾患、心臓弁膜症及び特発性の原因が挙げられる（Ａｍｂｒｏｓｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。心拍出量及び臓器灌流を保とうとして、ＨＦは、交感神経の緊張の増大、末梢血管収縮及び様々な神経ホルモン経路の活性化によって特徴付けられる代償機構を伴う段階を通して進行する。これらの適応特性は、短期間の緩和をもたらすが、長期間又は遷延性の活性化により害されている可能性がある。患者は、呼吸困難、疲労及び体液貯留を経て、最終的に肺うっ血及び末梢性浮腫を発症する。治療の目的は、症状を改善し、延命し、且つ再入院を減らすことである（Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）。アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉｓ）、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、冠血行再建及び両室ペーシング（Ｊｅｓｓｕｐ  ａｎｄ  Ｂｒｏｚｅｎａ，２００３；Ｋｒｕｍ  ａｎｄ  Ｔｅｅｒｌｉｎｋ，２０１１）を含むいくつかの薬理学的及び非薬理学的介入がＨＦの入院率を低減し、死亡率を改善することが示されているが、死亡率及び罹患率は、上記のとおり依然として高いままである。加えて、代償機構（例えば、ナトリウム貯留、動脈及び静脈の収縮、神経内分泌活性化及び心拍数の上昇）において作用するこれらの利用可能な治療は、症状を制御できないか、又は生活の質を回復できない場合が多い。
【０００４】
左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下は、ＨＦにおける中心的な要因であるが、ＨＦ患者における心筋節のレベルで心機能を直接的に改善する安全な医学療法は存在しない。上記の代償機構は、心筋収縮力の障害のシナリオにおける心拍出量及び臓器灌流を保つために展開される。慢性ＨＦ患者におけるアドレナリン受容体経路の慢性的な刺激（例えば、ドブタミン又はイボパミン）又はホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわちミルリノン）を介して心収縮力を改善する試みが成功してきた（Ｔａｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。両方の薬剤は、それらの作用機序のために重大な安全性責任を有する。細胞内カルシウムの増加により、組織酸素消費量及び不整脈の増加の犠牲を払うが、収縮力を改善できる。重篤な慢性ＨＦｒＥＦ患者における長期間の経口によるミルリノンのＳｏＣへの追加は、死亡率及び罹患率の増大を示した（Ｐａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９１）。経口によるイボパミン（ドーパミン受容体アゴニスト（ＤＡ−１及びＤＡ−２））も、ＨＦｒＥＦ外来患者においてＳｏＣに追加した場合、臨床的有用性を実証しなかった（Ｈａｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｉｌｆｉｋｅｒ−Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６
【非特許文献２】Ｌｏｐｅｚ−Ｓｅｎｄｏｎ，２０１１
【非特許文献３】Ｇｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１３
【非特許文献４】Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，２００８
【非特許文献５】Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００７
【非特許文献６】Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ，２００６
【非特許文献７】Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ，２００６
【非特許文献８】Ｓｏｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４
【非特許文献９】Ｊｅｎｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ，２００９
【非特許文献１０】ＭｃＩｌｖｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１４
【非特許文献１１】Ａｍｂｒｏｓｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１４
【非特許文献１２】Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ，２０１３
【非特許文献１３】Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１６
【非特許文献１４】Ｊｅｓｓｕｐ  ａｎｄ  Ｂｒｏｚｅｎａ，２００３
【非特許文献１５】Ｋｒｕｍ  ａｎｄ  Ｔｅｅｒｌｉｎｋ，２０１１
【非特許文献１６】Ｔａｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２
【非特許文献１７】Ｐａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９１
【非特許文献１８】Ｈａｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、ＨＦｒＥＦを含む、ＨＦの病因を治療する安全で効果的な方法の必要性が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、最初の期間にわたって初回用量、例えば開始用量で心筋節活性化剤（ＣＳＡ）を投与すること、及び引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりに対象の血漿濃度に基づいて決定される用量でＣＳＡを投与することを含む治療方法が提供される。例示的な実施形態では、本開示の治療方法は、ＣＳＡで対象を治療する手法を提供する。例示的な実施形態では、本開示の治療方法は、ＣＳＡによる対象の治療を個別化する手法を提供する。例示的な実施形態では、本開示の治療方法は、ＣＳＡに対する過剰暴露を回避しながら、それぞれの個別の対象において効果的な暴露を最大化する、心不全、例えばＨＦｒＥＦを有する対象を治療するための安全であり且つ改善された方法を提供する。
【０００８】
したがって、本開示は、心不全を有する対象を治療する方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量の心筋節活性化剤（ＣＳＡ）を対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、初回用量は、ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である。例示的な態様では、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又はＣＳＡの血漿濃度が決定されるまでに対象中において定常状態に達している。例示的な態様では、方法は、引き続いて、対象の定常状態のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、２つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかである。代替又は追加の例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、３つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量と同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である。
【０００９】
例示的な実施形態では、ＨＦを有する対象を治療する方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値以上であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの、血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な態様では、対象の血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回るが、最大用量未満である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、最大用量である。
【００１０】
対象のための治療レジメンを決定する方法がさらに提供される。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって最小有効用量（ＭＥＤ）用量のＣＳＡを対象に投与することであって、ＣＳＡは、最初の期間中又は最初の期間の終わりまでに対象中において定常状態に達している、投与すること、及び（ｂ）最初の期間の終わりに対象のＣＳＡの血漿濃度を決定することを含む。例示的な態様では、最初の期間後の治療レジメンは、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかのＣＳＡの用量を含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回り、例示的な場合において標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍であるとき、最初の期間後の治療レジメンは、初回用量と同じであるＣＳＡの用量を含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値未満であり、例示的な場合において標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍であるとき、最初の期間後の治療レジメンは、初回用量を上回るＣＳＡの用量を含む。代替又は追加の例示的な態様では、最初の期間後の治療レジメンは、３つの選択肢の１つである用量を含む：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量と同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、最初の期間後の治療レジメンは、（ｉ）ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度の最小値を上回るか若しくは約１．５倍であるとき、初回用量と本質的に同じであるか、（ｉｉ）対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか若しくはほぼ標的濃度範囲の最小値であるが、標的濃度範囲の最小値の約１．５倍未満であるとき、初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、最大用量であるＣＳＡの用量を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１において記載される試験の試験デザイン及び治療計画の説明である。
【図２】実施例３において記載される臨床試験プロファイルの説明である。
【図３】有効性評価項目におけるベースラインから２０週までの最小二乗平均値（ＳＥ）変化を示すグラフのセットである。図３Ａは、収縮期駆出時間の変化のグラフである。図３Ｂは、一回拍出量の変化のグラフである。図３Ｃは、ＬＶＥＳＤの変化のグラフである。図３Ｄは、ＬＶＥＤＤの変化のグラフである。図３Ｅは、心拍数の変化のグラフである。図３Ｆは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの変化のグラフである。Ｐ値は、プラセボ群との比較のためのものである。ＬＶＥＳＤ＝左室収縮末期径；ＬＶＥＤＤ＝左室拡張末期径；ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＝Ｎ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド；ＰＫ＝薬物動態。
【図４】血漿中の最大オメカムチブメカルビル濃度に対する最大心筋トロポニンＩ濃度におけるベースラインからの変化を示すグラフである。各点は、１名の患者を表す（ｎ＝４２９）。（０．００００６６×最大オメカムチブメカルビル濃度）＋０．０２３として算出された最大トロポニンＩ濃度における変化についての線形回帰線は、最大オメカムチブメカルビル血漿濃度と極めて低い相関を示す（ｒ２＝０．０１７）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
治療方法
本明細書では、最初の期間にわたって初回用量、例えば投与前、開始用量でＣＳＡを投与すること、及び引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりに対象のＣＳＡの血漿濃度に基づいて決定される用量でＣＳＡを投与することを含む治療方法を支持するデータが提示される。例示的な実施形態では、本開示の治療方法は、ＣＳＡで対象を治療する手法を提供する。例示的な実施形態では、本開示の治療方法は、心不全、例えばＨＦｒＥＦを有する対象を治療し、且つＣＳＡに対する過剰暴露を回避するための安全な方法を提供する。
【００１３】
したがって、本開示は、心不全を有する対象を治療する方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、初回用量は、ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である。例示的な態様では、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又はＣＳＡの血漿濃度が決定されるまでに対象中において定常状態に達している。例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、２つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかである。代替又は追加の例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、３つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量と同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回り、例示的な場合において標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値未満であり、例示的な場合において標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。
【００１４】
例示的な態様では、ＨＦを有する対象を治療する方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づくＣＳＡの用量を対象に投与することを含み、初回用量は、ＭＥＤのＣＳＡであり、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又はＣＳＡの濃度が決定されるまでに対象中において定常状態に達している。例示的な態様では、対象の血漿濃度が閾値濃度を上回るか又はほぼ閾値濃度であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象の血漿濃度が閾値濃度未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な態様では、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である。例示的な態様では、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍である。例示的な態様では、引き続いて投与される用量は、（ｉ）対象の血漿濃度が第１の閾値濃度を上回るか若しくはほぼ第１の閾値濃度であるとき、初回用量と同じであるか、（ｉｉ）対象の血漿濃度が第１の閾値濃度未満であるが、第２の閾値濃度を上回るか若しくはほぼ第２の閾値濃度であるとき、初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）対象の血漿濃度が第２の閾値濃度未満であるとき、最大用量である。例示的な態様では、第１の閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．５倍である。例示的な態様では、第２の閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値である。
【００１５】
例示的な態様では、対象の血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象の血漿濃度が標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回るが、最大用量未満である。例示的な態様では、対象の血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、最大用量である。
【００１６】
心不全
本開示の治療方法は、心不全（ＨＦ）を治療する方法である。ＨＦは、心臓が身体の要求を満たす十分な血流量を供給することができないこととして定義される。心不全は、下記の表において要約される、心不全のＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラス体系に従って分類され得る。
【００１７】
【表１】
2020526483.tif 000002
【００１８】
心不全は、収縮機能障害によって引き起こされるか又は特徴付けられる心不全である収縮期心不全（収縮不全としても知られる）であり得る。簡単に言えば、収縮機能障害は、心臓のポンプ機能又は収縮（すなわち収縮期）が弱められる状態である。左心室は、正常に収縮する能力を失い、したがって、心臓は、十分な力で汲み出して、循環に十分な血液を押し出すことができない。収縮機能障害は、駆出率の減少又は低下、例えば約４５％未満の駆出率並びに心室拡張末期圧及び容積の増大によって特徴付けられ得る。したがって、いくつかの場合において、収縮期心不全は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）と呼ばれる。例示的な場合において、収縮機能障害は、左室駆出率が約４０％以下であることによって特徴付けられる。いくつかの態様では、毎分汲み出される血液の量によって測定されるとおり、心室収縮の強度が弱められ、各心拍動中に十分な血液を駆出するのに不十分であり、それにより心拍出量が少なくなる。収縮期心不全は、虚血性心疾患から引き起こされ得るか、又は代わりに非虚血性の心臓の原因から引き起こされ得る。
【００１９】
ＨＦｒＥＦは、慢性の状態である場合があり、慢性心不全（ＣＨＦ）と呼ばれることもある。例示的な態様では、対象は、ＨＦの標準治療（ＳＯＣ）を受けながら４週間以上にわたって心不全を有している。代わりに、心不全は、急性の状態である場合があり、すなわち急性心不全である場合がある。例示的な態様では、対象は、ＨＦの標準治療（ＳＯＣ）を受けながら４週間未満にわたって心不全を有している。
【００２０】
心不全の徴候及び症状としては、呼吸困難（例えば、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難）、咳嗽、心臓喘息、喘鳴、眩暈、錯乱、安静時の四肢の冷え、肺うっ血、慢性静脈性うっ血、くるぶし腫脹、末梢性浮腫若しくは全身浮腫、夜間多尿、腹水、肝腫大、黄疸、凝固障害、疲労、低運動能、頚静脈拡張、肺ラ音、末梢性浮腫、肺血管の再分布、間質浮腫、胸水、体液貯留又はこれらの組合せが挙げられる。ＨＦの他の徴候及び症状としては、交感神経の緊張の増大、末梢血管収縮、様々な神経ホルモン経路の活性化、ナトリウム貯留、動脈及び静脈の収縮、神経内分泌活性化及び心拍数の上昇によって特徴付けられる代償機構が挙げられる。
【００２１】
本明細書における目的のために、ここで開示される、心不全を有する対象を治療する方法は、本明細書に記載されるＨＦタイプのいずれか、例えばＨＦｒＥＦ、ＣＨＦを有する対象を治療する方法を包含する。用語「治療する」及びそれに関連する単語は、必ずしも１００％又は完全な治療を意味しない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する治療の様々な程度がある。この点に関して、本開示のＨＦを有する対象を治療する方法は、任意の量又はレベルの治療を提供することができる。さらに、本開示の方法によって提供される治療は、治療されるＨＦの１つ以上の状態又は症状若しくは徴候の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、ＨＦの進行を遅らせることを包含し得る。例えば、方法は、駆出率の増大、心室収縮の強度の増大、循環への心拍出量又は血流量の増大などによってＨＦを治療できる。
【００２２】
対象
本開示のいくつかの実施形態では、対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物及びウサギなどのウサギ目の哺乳動物、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ亜科（雌牛）及びブタ科（ブタ）を含む偶蹄目又はウマ科（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、霊長目、セボイド目（Ｃｅｂｏｉｄ）若しくはシモイド目（Ｓｉｍｏｉｄ）（サル）又は真猿亜目（ヒト及びエイプ）である。いくつかの態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【００２３】
例示的な態様では、ヒトは、男性又は女性、例えば１８歳以上の男性又は女性である。例示的な態様では、対象は、ＨＦ、例えば収縮期心不全、ＨＦｒＥＦ、ＣＨＦの確定診断を有する。例示的な態様では、対象は、慢性心不全又は慢性ＨＦの病歴を有する。例示的な態様では、対象は、ＣＳＡによる治療を受ける前の少なくとも３０日間、ＨＦ治療を必要とするものである。例示的な態様では、対象は、ＣＳＡ治療を受ける前の１年以内に入院のための主要な原因としてＨＦに関して入院していたものである。例示的な態様では、対象は、ＮＹＨＡクラスＩＩ、又はクラスＩＩＩ、又はクラスＩＶ心不全を有する。例示的な場合において、対象は、約３５％以下の左室駆出率を有する。例示的な態様では、対象は、１２５ｐｇ／ｍＬを超えるか若しくは約１２５ｐｇ／ｍＬのＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベル又は４００ｐｇ／ｍＬを超えるか若しくは約４００ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。例示的な態様では、対象は、アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤［ＡＲＮｉ］を受容しており、且つ４００ｐｇ／ｍＬを超えるか若しくは約４００ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。例示的な場合において、対象は、心房細動を有し、且つ３７５ｐｇ／ｍＬを超えるか若しくは約３７５ｐｇ／ｍＬであるＢＮＰレベル又は１２００ｐｇ／ｍＬを超えるか若しくは約１２００ｐｇ／ｍＬであるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。例示的な態様では、対象は、実施例２において概要が述べられる組み入れ基準の１つ以上又は全てを満たす。例示的な態様では、対象は、実施例２において概要が述べられる除外基準の１つ以上又は全てを満たす。例示的な態様では、対象は、ＣＳＡを必要とする。例示的な態様では、対象は、最近急性の治療（例えば、最近の入院又は救急治療室（ＥＲ）滞在）を必要とした症候性である慢性の重篤な疾患を有し、且つ進行疾患のバイオマーカーエビデンス（例えば、ＢＮＰ）を有する。
【００２４】
例示的な態様では、ヒトは、１８歳未満の男性又は女性である。例示的な態様では、ヒトは、６歳以上であり、且つ１８歳未満である。
【００２５】
心筋節活性化剤
ここで開示される方法は、心筋節活性化剤の投与を含む。本明細書で使用する場合、用語「心筋節活性化剤」又は「ＣＳＡ」は、例えば、心筋フィラメントをＣａ２＋に対して感作させることによって心筋節の活性化を誘導し、トロポニン若しくはトロポミオシンを活性化するか、又は心筋ミオシンを直接的に活性化する薬剤を指す。例示的な場合において、ＣＳＡは、カルシウム（Ｃａ２＋）に対する筋節応答性を促進する。例えば、カルシウムに対する筋節応答性を促進するＣＳＡとしては、レボシメンダン又はピモベンダンが挙げられる。例示的な態様では、ＣＳＡは、筋フィラメントに対して付加的な作用を有する、例えばＳＲ−３３８０５、ＨＮＯドナー、ＣＸＬ−１０２０などの薬剤である。
【００２６】
例示的な態様では、ＣＳＡは、ミオシンと直接的に反応し、且つ／又はアクチン結合状態への移行を促進するミオシンのプレパワーストローク構造を安定化する。例示的な態様では、ＣＳＡは、心筋ミオシンの活性化剤である。例示的な場合において、心筋ミオシンの活性化剤は、オメカムチブメカルビルである。例示的な態様では、ＣＳＡは、ミオシン、アクチン、トロポニン及びトロポミオシンの１つ以上を標的化する。例示的な態様では、ＣＳＡは、ミオシン、アクチン、トロポニン及びトロポミオシンの１つ以上を活性化する。
【００２７】
オメカムチブメカルビル（ＯＭ）
例示的な態様では、方法は、オメカムチブメカルビル（ＯＭ）若しくはその薬学的に許容される塩又は前述のいずれかの溶媒和物の投与を含む。ＯＭの遊離塩基の分子式は、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３であり、化学構造は、以下に示される。
【化１】
2020526483.tif 000003
【００２８】
「オメカムチブメカルビル」又は「ＯＭ」に対する参照は、遊離塩基、その任意の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの任意の溶媒和物及び任意の比率におけるこれらの混合物を含むＯＭの任意の形態を指し、且つ記載することが理解され且つ記載される。一実施形態では、ＯＭは、遊離塩基として対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＯＭは、二塩酸塩などの塩酸塩として対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＯＭは、水和物として対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＯＭは、含水塩として対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＯＭは、二塩酸塩水和物として対象に投与される。
【００２９】
ＯＭ（ＡＭＧ  ４２３、ＣＫ−１８２７４５２としても知られる）は、心筋細胞の細胞内カルシウムを増加させることなく、心筋ミオシン重鎖の酵素ドメインである心筋節の力を生成するモータータンパク質を選択的且つ直接的に活性化することにより、心収縮力を増大させる心筋ミオシン活性化剤として分類される新規の小分子である（Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。ＯＭは、収縮の速度（ｄＰ／ｄｔ）を変化させるか又は心拍数を増加させることなく、左室収縮期駆出時間（ＳＥＴ）を増加させる。さらに、左室充満圧、左房圧及び全体の末梢血管抵抗が低下して、ＳＥＴの延長及び収縮機能の向上が、ＨＦ症状に至らせる血行動態に有利に影響を及ぼすことができるというエビデンスを提供する。ＯＭの有益な効果は、心筋の酸素取り込み、血圧又は冠血流量に顕著な影響を及ぼすことなく達成された（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。
【００３０】
完了したオメカムチブメカルビル臨床プログラムは、１０回のフェーズ１試験、慢性心不全を有する対象における４回のフェーズ２ａ試験、急性心不全（ＡＨＦ）を有する対象における１回のフェーズ２ｂ試験及び慢性安定心不全を有する対象における１回のフェーズ２試験を含む。これらの試験において、オメカムチブメカルビルの有効性、安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤは、最大７２時間の静脈内（ＩＶ）注入及び最大２０週間の経口投与で評価された。
【００３１】
現在まで、１０９７名の対象が１６回の試験にわたって少なくとも１用量のオメカムチブメカルビル治療を受けた。これには、フェーズ１試験における２７８名の健常ボランティア、フェーズ２ａ試験におけるＨＦを有する１４７名の対象、フェーズ２ｂ試験（ＩＶ製剤）におけるＡＨＦを有する３０３名の対象及びフェーズ２ｂ試験（改変された放出［ＭＲ］製剤）における慢性ＨＦを有する３６９名の対象が含まれる。
【００３２】
２つの進行中の臨床試験がある：慢性の駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を有する日本人対象においてオメカムチブメカルビルの安全性、ＰＫ及び有効性を評価するためのフェーズ２ｂ、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験及びＨＦｒＥＦを有する対象における死亡率及び罹患率に対するオメカムチブメカルビルの有効性及び安全性を評価するためのフェーズ３、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験。
【００３３】
慢性ＨＦを有する対象における最近完了したフェーズ２ｂ試験（ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦ）は、フェーズ３のアウトカム試験を支持する最も包括的且つ適切な臨床データセットである。ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦは、慢性ＨＦｒＥＦを有する対象におけるオメカムチブメカルビルのＭＲ製剤を評価するために設計され、２フェーズにおいて実施された：１）用量漸増フェーズは、後の拡大フェーズにおけるさらなる評価のためのオメカムチブメカルビルの経口ＭＲ製剤及び用量を選択するために設計され；２）拡大フェーズでは、その間、慢性ＨＦ及び左室収縮機能障害を有する対象における選択されたＭＲ製剤及び用量のＰＫ、ＰＤ、安全性及び忍容性が２０週の治療期間にわたって評価された。
【００３４】
ＯＭに対する臨床試験は、例えば、それぞれ全体が参照により援用されるＴｅｅｒｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；及びＣｌｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，２０１１において記載される。
【００３５】
投与量
本明細書で使用する場合、用語「用量」は、１回で服用される治療剤の測られた量を指す。本開示のために、対象に投与されるＣＳＡの量又は用量は、適切な期間にわたって対象又は動物において例えば治療応答をもたらすのに十分であるべきである。例えば、ＣＳＡの用量は、投与時から約１〜４分、１〜４時間又は１〜４週以上、例えば５〜２０週以上の期間において、本明細書に記載されるとおりにＨＦを治療するのに十分であるべきである。特定の実施形態では、その期間は、さらに長くなるであろう。用量は、特定のＣＳＡの有効性及び動物（例えば、ヒト）の状態並びに治療される動物（例えば、ヒト）の体重によって決定され得る。
【００３６】
投与される用量を決定するための多くのアッセイが当該技術分野において知られている。本明細書のために、各セットが異なる用量のＣＳＡを与えられる哺乳動物のセット間で哺乳動物への所与の用量のＣＳＡの投与時にどの程度ＨＦが治療されるかを比較することを含むアッセイを使用して、哺乳動物に投与される開始用量を決定することができた。一定の用量の投与時にどの程度ＨＦが治療されるかは、例えば、ＨＦｒＥＦのマウスモデルにおけるＣＳＡの作用を介してどの程度駆出率が増大するかによって説明され得る。駆出率を測定する方法は、当該技術分野において知られている。本明細書で述べられる実施例を参照されたい。
【００３７】
用量は、特定のＣＳＡの投与に付随する場合がある任意の有害な副作用の存在、性質及び程度に基づいても決定され得る。通常、主治医は、年齢、体重、全身の健康状態、食事、性別、投与される治療剤、投与経路、既存の臨床データ、添付文書及び治療されている状態の重症度などの様々な要因を考慮して、個々の各患者を治療する投与量を決定する。
【００３８】
初回用量及び最初の期間
本開示の方法において、ＣＳＡの初回用量が対象に投与される。例示的な態様では、初回用量は、ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である。本明細書で使用する場合、「最小有効用量」又は「ＭＥＤ」は、例えば、対象の集団全体にわたって決定され、またプラセボによってもたらされる応答よりも統計的に有意に高い、心機能における測定可能な変化をもたらすＣＳＡの最小用量である。例示的な態様では、ＭＥＤは、ＣＳＡの治療域の最小値である。薬物治療域としても知られる薬物の治療域は、毒性効果を伴わずに疾患を効果的に治療できる薬物投与量の範囲である。例示的な態様では、初回用量は、有効性のエビデンスが検出可能な最小の用量である。例示的な態様では、初回用量は、ヒト対象による臨床試験において決定されるＭＥＤであり、ＭＥＤは、有効性のエビデンスが臨床試験に参加している対象の約５０％超において検出可能である最小の用量である。例示的な態様では、初回用量は、ヒト対象による臨床試験において決定されるＭＥＤであり、ＭＥＤは、有効性のエビデンスが臨床試験に参加している対象の約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超又は約９５％超において検出可能である最小の用量である。
【００３９】
例示的な態様では、ＣＳＡの初回用量は、最初の期間にわたって対象に投与される。例示的な態様では、ＣＳＡの初回用量は、最初の期間中に対象に繰り返し投与される。例示的な態様では、ＣＳＡの初回用量は、最初の期間中に対象に繰り返し投与され、各初回用量は、同じ量のＣＳＡである。例示的な態様では、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又は最初の期間中のより早い時期までに対象中において定常状態に達している。「定常状態」は、薬物の全体的な摂取量がその消失と動的平衡にある場合を意味する。例示的な態様では、最初の期間は、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日又は少なくとも約１週間である。例示的な態様では、最初の期間は、約１週間超、例えば約１．５週間、約２週間、約３週間、約４週間又は約１ヶ月である。例示的な態様では、最初の期間は、１ヶ月超、例えば約１．５ヶ月、約２ヶ月又は約３ヶ月以上である。例示的な態様では、最初の期間は、少なくとも約１週間又は少なくとも約２週間である。例示的な態様では、最初の期間は、約１週間〜約３週間又は約２週間である。
【００４０】
例示的な態様では、ＣＳＡの初回用量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ又は約２２．５ｍｇ〜約２７．５ｍｇである。例えば、初回用量は、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ又は約３０ｍｇである。例示的な態様では、初回用量は、約２５ｍｇである。例示的な態様では、初回用量、例えば２５ｍｇが１日２回服用される。例示的な態様では、初回用量は、対象に経口的に投与される。例示的な態様では、ＣＳＡは、ＯＭである。
【００４１】
例示的な態様では、ＣＳＡは、ＯＭであり、初回用量は、２５ｍｇのＯＭである。例示的な態様では、方法は、経口投与を介して２５ｍｇのＯＭの初回用量を対象に投与することを含む。例示的な態様では、方法は、１日２回２５ｍｇのＯＭの初回用量を対象に投与することを含む。例示的な場合において、最初の期間は、少なくとも約２週間である。例示的な態様では、方法は、経口投与を介して少なくとも約２週間、１日２回約２５ｍｇのＯＭを対象に投与することを含む。
【００４２】
後の用量
本開示の方法の例示的な実施形態では、ある用量のＣＳＡは、最初の期間後に対象に投与され、その用量は、最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく。例示的な態様では、最初の期間後に投与される用量は、ＣＳＡの血漿濃度に依存し、それは、ＣＳＡについての標的濃度範囲に対して減少する。本明細書で使用する場合、用語「標的濃度範囲」は、Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２４（１）：１−１０（２００９）において言及される「治療域」と同義であり、且つ治療応答が期待され得る薬物の血漿濃度の範囲内を指す。
【００４３】
例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、２つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかである。代替又は追加の例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、３つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量とほぼ同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。さらなる他の実施形態では、引き続いて対象に投与される用量は、４つ以上の選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量とほぼ同じであるか、（ｉｉ）それぞれ初回用量を上回るが、最大用量を下回る２つ以上の等しくない用量の１つであるか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５（例えば、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５）倍である。例示的な態様では、対象の血漿濃度が閾値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。
【００４４】
例示的な態様では、最大用量は、ＣＳＡの治療域の最大値である。薬物治療域としても知られる薬物の治療域は、毒性効果を伴わずに疾患を効果的に治療できる薬物投与量の範囲である。例示的な態様では、最大用量は、最大耐用量（ＭＴＤ）である。例示的な態様では、最大用量は、ヒトによる臨床試験において決定されるＭＴＤであり、ＭＴＤは、臨床試験に参加している対象の約５０％超によって耐容性が示される最大用量である。例示的な態様では、最大用量は、ヒトによる臨床試験において決定されるＭＴＤであり、ＭＴＤは、臨床試験に参加している対象の約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超又は約９５％超によって耐容性が示される最大用量である。
【００４５】
例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るか又はほぼ閾値濃度であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な態様では、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５（例えば、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５）倍である。例示的な態様では、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量とほぼ同じであり、且つ対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。
【００４６】
例示的な態様では、引き続いて投与されるＣＳＡの用量は、第１の閾値及び第２の閾値に対する対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく。例示的な態様では、第１の閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．５倍であり、且つ第２の閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値である。例示的な態様では、引き続いて投与される用量は、（ｉ）対象のＣＳＡの血漿濃度が第１の閾値濃度を上回るか若しくはほぼ第１の閾値濃度であるとき、初回用量と同じであるか、（ｉｉ）対象のＣＳＡの血漿濃度が第１の閾値濃度未満であるが、第２の閾値濃度を上回るか若しくはほぼ第２の閾値濃度であるとき、初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）対象のＣＳＡの血漿濃度が第２の閾値濃度未満であるとき、最大用量である。
【００４７】
例示的な態様では、標的濃度範囲の最小値は、２００ｎｇ／ｍＬであり、そのため、対象のＣＳＡの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬ未満であるが、２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回るが、最大用量未満である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、引き続いて投与される用量は、最大用量である。例示的な態様では、最大用量は、初回用量の約２倍であり、初回用量を上回るが、最大用量未満である用量は、初回用量の１．５倍である。例示的な態様では、初回用量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、任意選択により約２５ｍｇである。例示的な態様では、最大用量は、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、任意選択により約５０ｍｇである。例示的な態様では、初回用量を上回るが、最大用量未満である用量は、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、任意選択により約３７．５ｍｇである。
【００４８】
例示的な態様では、初回用量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇであり、且つ最初の期間後に投与される用量は、（ａ）その期間中若しくはその期間の終わりのＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるときに約４５ｍｇ〜約７５ｍｇ、（ｂ）その期間中若しくはその期間の終わりのＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか若しくはほぼ標的濃度範囲の最小値であるが、標的濃度範囲の最小値の約１．５倍未満であるときに約３０ｍｇ及び約４５ｍｇ未満、又は（ｃ）その期間中若しくはその期間の終わりのＣＳＡの血漿濃度が例えば標的濃度の最小値を上回るか若しくはほぼ標的濃度の最小値の約１．５倍であるときにほぼ初回用量と同じである。例示的な態様では、その期間中又はその期間の終わりのＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、その後の用量は、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、任意選択により約５０ｍｇである。例示的な態様では、その期間中又はその期間の終わりのＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値以上であるが、標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるとき、その後の用量は、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、任意選択により約３７．５ｍｇである。
【００４９】
例示的な態様では、ＣＳＡの標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１２００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬである。例示的な態様では、標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬであり、初回用量は、約２５ｍｇであり、最大用量は、約５０ｍｇであり、且つ最大用量未満であるが、初回用量を上回る用量は、約３７．５ｍｇである。例示的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるとき、その後の用量は、約２５ｍｇであり、ＣＳＡの血漿濃度が約２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、その後の用量は、約５０ｍｇであり、且つＣＳＡの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、その後の用量は、３７．５ｍｇである。例示的な態様では、ＣＳＡは、ＯＭであり、任意選択により、ＯＭは、経口投与を介して１日２回対象に投与される。
【００５０】
例示的な実施形態では、治療方法は、１種のみの初回用量及び／又は１種のみのその後の用量を投与することを含む。代替的な実施形態では、方法は、２種以上の初回用量及び／又は２種以上のその後の用量を投与することを含む。例示的な態様では、方法は、最初の期間中に初回用量を繰り返し投与することを含み、各初回用量は、同じ量、例えば約２５ｍｇである。例示的な態様では、方法は、最初の期間が続く間、任意選択により少なくとも又は約２週間、初回用量を毎日、１日２回、１日３回、１日４回又はそれを超えて対象に投与することを含む。例示的な態様では、方法は、最初の期間が続く間、任意選択により少なくとも又は約２ヶ月間、初回用量を、毎週、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回又はそれを超えて対象に投与することを含む。例示的な態様では、方法は、最初の期間後にその後の用量を繰り返し投与することを含み、それぞれのその後の用量は、その後の用量が最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づくという条件で同じ量、例えば約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇである。例示的な態様では、その用量のＣＳＡは、最初の期間後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間又はそれを超えて対象に繰り返し投与される。例示的な態様では、方法は、その後の用量を、毎日、１日２回、１日３回、１日４回又はそれを超えて対象に投与することを含む。例示的な態様では、方法は、その後の用量を、毎週、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回又はそれを超えて対象に投与することを含む。例示的な態様では、初回用量が最初の期間中に投与される頻度は、その後の用量が最初の期間後に投与される頻度と同じである。例示的な態様では、その後の用量は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間又はそれを超えて１日２回投与される。例示的な態様では、その後の用量は、経口投与を介して投与される。
【００５１】
例示的な態様では、ＣＳＡは、ＯＭであり、その後の用量のＯＭは、経口投与を介して１日２回対象に投与され、ＯＭの血漿濃度が約２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、それぞれのその後の用量は、約５０ｍｇであり、ＯＭの血漿濃度が約２００ｎｇ／ｍＬ以上であるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、それぞれのその後の用量は、約３７．５ｍｇであり、且つＯＭの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであり、且つ１０００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、それぞれのその後の用量は、約２５ｍｇである。
【００５２】
製剤、投与経路及びレジメン
例示的な態様では、ＣＳＡは、患者への投与に好適な純度レベルで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＣＳＡは、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の純度レベル及び薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を有する。いくつかの態様における医薬組成物は、少なくともＡの濃度でＣＳＡを含み、Ａは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ又はそれを超える。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大でＢの濃度でＣＳＡを含み、Ｂは、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ又は２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａ〜Ｂｍｇ／ｍｌ、例えば約０．００１ｍｇ〜約１００．０ｍｇの濃度範囲でＣＳＡを含有し得る。例示的な態様では、医薬組成物は、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇの濃度でＣＳＡを含む。
【００５３】
投与経路、使用のための特定のＣＳＡ及び他の要因に依存して、医薬組成物は、追加の薬学的に許容される成分を含み得、それには、例えば、酸性化剤、添加剤、吸着剤、エアロゾル噴霧剤、気体排除剤、アルカリ化剤、抗ケーキング剤、抗凝固剤、抗菌保存剤、抗酸化剤、防腐剤、塩基、結合剤、緩衝化剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、界面活性剤、希釈剤、消毒剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、色素、軟化薬、乳化剤、エマルション安定化剤、充填剤、薄膜形成剤、風味増強剤、香味料、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、湿潤剤、潤滑剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏剤、油性ビヒクル、有機塩基、錠剤基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、保存剤、封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定剤、坐剤基剤、表面ＣＳＡ、界面活性物質、懸濁剤、甘味剤、治療剤、増粘剤、等張化剤、毒性薬剤、粘度増強剤、吸水剤、水混和性共溶媒、硬水軟化剤又は湿潤剤が含まれる。
【００５４】
したがって、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下の成分のいずれか１つ又は組合せを含む：アラビアゴム、アセスルファームカリウム、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、寒天、アルブミン、アルコール、脱水アルコール、変性アルコール、希アルコール、アロイリット酸、アルギン酸、脂肪族ポリエステル、アルミナ、水酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、アミロペクチン、α−アミロース、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスパルテーム、注射用静菌水、ベントナイト、ベントナイトマグマ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブロノポール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム、アルギン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、炭酸カルシウム、サイクラミン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、脱水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム半水和物、キャノーラ油、カルボマー、二酸化炭素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、β−カロテン、カラゲナン、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、カチオン性乳化ワックス、酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、セトリミド、セチルアルコール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、コレステロール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、クロロジフルオロエタン（ＨＣＦＣ）、クロロジフルオロメタン、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）クロロフェノキシエタノール、クロロキシレノール、コーンシロップ固体、無水クエン酸、クエン酸一水和物、カカオバター、着色剤、トウモロコシ油、綿実油、クレゾール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクラミン酸、シクロデキストリン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、デキストロース無水物、ジアゾリジニルウレア、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ジエタノールアミン、フタル酸ジエチル、ジフルオロエタン（ＨＦＣ）、ジメチル−β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのシクロデキストリン型化合物、ジメチルエーテル、フタル酸ジメチル、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、ドクサートナトリウム、没食子酸ドデシル、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸、エグルミン、エチルアルコール、エチルセルロース、没食子酸エチル、ラウリン酸エチル、エチルマルトール、オレイン酸エチル、エチルパラベン、エチルパラベンカリウム、エチルパラベンナトリウム、エチルバニリン、フルクトース、フルクトース液、粉砕フルクトース、フルクトースパイロジェンフリー、粉末フルクトース、フマル酸、ゼラチン、グルコース、液体グルコース、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、グリコール、グリコフロール、グアーガム、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、異性化液糖、ヒト血清アルブミン、炭化水素（ＨＣ）、希塩酸、水添植物油、ＩＩ型、ヒドロキシエチルセルロース、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イミド尿素、インジゴカルミン、イオン交換体、酸化鉄、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、等張生理食塩水、カオリン、乳酸、ラクチトール、ラクトース、ラノリン、ラノリンアルコール、無水ラノリン、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、炭酸マグネシウム、規定濃度の炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム無水物、炭酸マグネシウム水酸化物、水酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム無水物、リンゴ酸、麦芽、マルチトール、マルチトール溶液、マルトデキストリン、マルトール、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、メグルミン、メントール、メチルセルロース、メタクリル酸メチル、オレイン酸メチル、メチルパラベン、メチルパラベンカリウム、メチルパラベンナトリウム、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、鉱物油、軽質性鉱物油、鉱物油及びラノリンアルコール、油、オリーブ油、モノエタノールアミン、モンモリロナイト、没食子酸オクチル、オレイン酸、パルチミン酸、パラフィン、ピーナッツ油、ワセリン、ワセリン及びラノリンアルコール、医薬グレーズ、フェノール、液化フェノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ポラクリリン、ポラクリリンカリウム、ポロクサマー、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、エチレンオキシド、ポリアクリレート、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリメタクリル酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム、炭酸水素カリウム、亜硫酸水素カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カリウム無水物、リン酸水素カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、リン酸二水素カリウム、プロピオン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ポビドン、プロパノール、プロピオン酸、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコ��ル、没食子酸プロピル、プロピルパラベン、プロピルパラベンカリウム、プロピルパラベンナトリウム、硫酸プロタミン、ナタネ油、リンゲル液、サッカリン、サッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ベニバナ油、サポーナイト、血清タンパク質、ゴマ油、コロイドケイ酸、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウム、無水プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ソルビトール、７０％ソルビトール溶液、ダイズ油、鯨蝋、デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、滅菌トウモロコシデンプン、ステアリン酸、精製ステアリン酸、ステアリルアルコール、スクロース、糖、圧縮糖、粉砂糖、粒状糖、転化糖、Ｓｕｇａｒｔａｂ、サンセットイエローＦＣＦ、合成パラフィン、タルク、酒石酸、タートラジン、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ）、カカオ脂、チメロサール、二酸化チタン、αトコフェロール、酢酸トコフェロール、αトコフェロール酸コハク酸塩、β−トコフェロール、δ−トコフェロール、γ−トコフェロール、トラガント、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、クエン酸トリエチル、トリメチル−β−シクロデキストリン、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド、トリス緩衝剤、エデト酸三ナトリウム、バニリン、Ｉ型水添植物油、水、軟水、硬水、無炭酸水、パイロジェンフリー水、注射用水、吸入用滅菌水、注射用滅菌水、灌注用滅菌水、蝋、アニオン性乳化蝋、カルナウバ蝋、カチオン性乳化蝋、セチルエステル蝋、微晶蝋、非イオン性乳化蝋、座剤蝋、白蝋、黄蝋、白色ワセリン、羊毛脂、キサンタンガム、キシリトール、ゼイン、プロピオン酸亜鉛、亜鉛塩、ステアリン酸亜鉛又は全体が参照により援用されるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０００）における任意の賦形剤。全体が参照により援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な成分及びその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の薬剤が本医薬組成物と適合しない場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が想定される。追加の活性成分も本組成物に組み込まれ得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、前述の成分は、例えば、少なくともＡなどの任意の濃度で医薬組成物中に存在し得、Ａは、０．０００１％ｗ／ｖ、０．００１％ｗ／ｖ、０．０１％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、２０％ｗ／ｖ、３０％ｗ／ｖ、４０％ｗ／ｖ、５０％ｗ／ｖ、６０％ｗ／ｖ、７０％ｗ／ｖ、８０％ｗ／ｖ又は９０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、前述の成分は、例えば、最大でＢなどの任意の濃度で医薬組成物中に存在し得、Ｂは、９０％ｗ／ｖ、８０％ｗ／ｖ、７０％ｗ／ｖ、６０％ｗ／ｖ、５０％ｗ／ｖ、４０％ｗ／ｖ、３０％ｗ／ｖ、２０％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、０．００１％ｗ／ｖ又は０．０００１％ｗ／ｖである。他の実施形態では、前述の成分は、例えば、約Ａ〜約Ｂなどの任意の濃度範囲で医薬組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ａは、０．０００１％であり、且つＢは、９０％である。
【００５６】
医薬組成物は、生理的に適合したｐＨを達成するように製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、製剤化及び投与経路に応じて、少なくとも５、少なくとも５．５、少なくとも６、少なくとも６．５、少なくとも７、少なくとも７．５、少なくとも８、少なくとも８．５、少なくとも９、少なくとも９．５、少なくとも１０又は少なくとも１０．５からｐＨ１１までであり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、生理的に適合したｐＨを達成するための緩衝化剤を含み得る。緩衝化剤は、例えば、リン酸緩衝剤（例えば、ＰＢＳ）、トリエタノールアミン、トリス、ビシン、ＴＡＰＳ、トリシン、ＨＥＰＥＳ、ＴＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、カコジル酸、ＭＥＳなどの所望のｐＨで緩衝化できる任意の化合物を含み得る。特定の実施形態では、緩衝剤の強度は、少なくとも０．５ｍＭ、少なくとも１ｍＭ、少なくとも５ｍＭ、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも４０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、少なくとも９０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１２０ｍＭ、少なくとも１５０ｍＭ又は少なくとも２００ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝剤の強度は、３００ｍＭ以下（例えば、最大２００ｍＭ、最大１００ｍＭ、最大９０ｍＭ、最大８０ｍＭ、最大７０ｍＭ、最大６０ｍＭ、最大５０ｍＭ、最大４０ｍＭ、最大３０ｍＭ、最大２０ｍＭ、最大１０ｍＭ、最大５ｍＭ、最大１ｍＭ）である。
【００５７】
ＣＳＡ又はそれを含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路を介して対象に投与され得る。投与経路に対する以下の記載は、単に例示的な実施形態を説明するために提供され、決して範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００５８】
経口投与に好適な製剤は、（ａ）水、生理食塩水又はオレンジジュースなどの希釈液中に溶解される有効量の本開示のＣＳＡなどの液体溶液；（ｂ）それぞれ固体又は顆粒として所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤、バッカル剤及びトローチ剤；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；及び（ｅ）好適な乳剤からなり得る。液体製剤としては、薬学的に許容される界面活性剤の添加を伴うか又は伴わない水並びにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールなどの希釈剤が挙げられ得る。カプセル剤の形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤並びにラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びトウモロコシデンプンなどの不活性充填剤を含有する一般的な硬質シェル又は軟質シェルのゼラチン型のものである。錠剤の形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味料並びに他の薬学的に適合する賦形剤の１つ以上を挙げることができる。バッカル剤の形態は、香料、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガント中の本開示の活性成分並びに当該技術分野で知られる賦形剤をさらに含有する、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム、乳剤、ゲルなどの不活性基剤中の本開示のＣＳＡを含むパステル剤を含み得る。
【００５９】
本開示のＣＳＡは、単独で又は他の好適な成分と組み合わせて、経肺投与を介して送達することができ、且つ吸入を介して投与されるエアロゾル製剤中に加工され得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの一定圧力の許容される噴霧剤中に置くことができる。それらは、ネブライザー又はアトマイザー中などの加圧されていない製剤のための医薬品としても製剤化され得る。このような噴霧製剤は、粘膜に噴霧するためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、ＣＳＡは、粉末混合物又は微小粒子若しくはナノ粒子中に製剤化される。好適な経肺製剤は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ３６６：２１８−２２０（２００９）；Ａｄｊｅｉ  ａｎｄ  Ｇａｒｒｅｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７（６）：５６５−５６９  （１９９０）；Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６２（１−２）：２７９−２８７（１９９９）；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １０（２）：２２８−２３２（１９９３）；国際公開第２００７／１３３７４７号パンフレット及び国際公開第２００７／１４１４１１号パンフレットを参照されたい。
【００６０】
非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び対象のレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性等張滅菌注射用溶液並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。用語「非経口」は、消化管を介しないが、皮下、筋肉内、脊髄内又は静脈内などのいくつかの他の経路を介することを意味する。本開示のＣＳＡは、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、エタノール又はヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、２，２−ジメチル−１５３−ジオキソラン−４−メタノールなどのケタール、エーテル、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド又は石鹸若しくは洗剤などの薬学的に許容される界面活性剤の添加を伴うか若しくは伴わないアセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤などの懸濁剤及び他の医薬補助剤を含む滅菌液体又は液体の混合物などの医薬担体中において生理的に許容される希釈剤とともに投与され得る。
【００６１】
非経口製剤中において使用され得る油としては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。好適な油の例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱物油が挙げられる。非経口製剤における使用のための好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
【００６２】
非経口製剤における使用のための好適な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物及びアルキルピリジニウムハロゲン化物などのカチオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩並びにスルホサクシネートなどのアニオン性洗剤、（ｃ）例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなどの非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩などの両性洗剤、並びに（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【００６３】
いくつかの実施形態における非経口製剤は、溶液中において約０．５重量％〜約２５重量％の本開示のＣＳＡを含有する。保存剤及び緩衝剤を使用し得る。注射部位での刺激を最小化するか又はなくすために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水親油バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有し得る。このような製剤中における界面活性剤の量は、通常、約５重量％〜約１５重量％の範囲になる。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレアートなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル及びプロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合によって形成される疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。いくつかの態様における非経口製剤は、アンプル及びバイアルなどの単位用量又は複数用量の密閉容器中において提供され、使用の直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件において保存され得る。いくつかの態様における即時の注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び以前に記載された種類の錠剤から作製される。
【００６４】
注射用製剤は、本開示に基づく。注射用組成物のための有効な医薬担体についての要件は、当業者によく知られている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，２３８−２５０頁（１９８２），及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，６２２−６３０頁（１９８６）を参照されてい）。
【００６５】
上記の医薬組成物に加えて、本開示のＣＳＡは、シクロデキストリン封入複合体又はリポソームなどの封入複合体として製剤化され得ることが当業者によって認識される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本開示のＣＳＡが投与される身体に放出される様式が体内での時間及び位置に関して制御されるように、本明細書に記載されるＣＳＡは、デポー形態に改変され得る（例えば、米国特許第４，４５０，１５０号明細書を参照されたい）。本開示のＣＳＡのデポー形態は、例えば、ＣＳＡ及びポリマーなどの多孔性又は非多孔性材料を含む埋め込み式の組成物であり得、ＣＳＡは、その材料及び／又は非多孔性材料の分解によって被包又は拡散される。次に、デポーは対象の体内の所望の位置に埋め込まれ、ＣＳＡが所定の速度で留置剤から放出される。
【００６７】
特定の態様におけるＣＳＡを含む医薬組成物は、任意のタイプのインビボ放出プロファイルを有するように改変される。いくつかの態様では、医薬組成物は、即時放出、制御放出、持続放出、長期放出、遅延放出又は二段階放出製剤である。制御放出のためのペプチドを製剤化する方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ３７４：４６−５２（２００９）並びに国際公開第２００８／１３０１５８号パンフレット、国際公開第２００４／０３３０３６号パンフレット；国際公開第２０００／０３２２１８号パンフレット；及び国際公開第１９９９／０４０９４２号パンフレットを参照されたい。例示的な態様では、医薬組成物は、放出調節製剤であり、即時放出製剤ではない。例示的な態様では、放出調節製剤は、２５ｍｇの用量に関してＣｍａｘ若しくは観測される最高血漿濃度、又は約１７５〜約２１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｍｇの用量に関して約４７５ｎｇ／ｍＬ〜約５１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、２５ｍｇの用量に関してＴｍａｘ、又は約２時間〜約５時間のＣｍａｘまでの時間及び５０ｍｇの用量に関して約２時間〜約３時間のＴｍａｘを有する。
【００６８】
例示的な態様では、ＣＳＡは、治療レジメンに従って対象に投与される。例示的な態様では、ＣＳＡは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、１週間に１回、２週毎に１回、３週毎に１回又は１ヶ月に１回対象に投与される。例示的な態様では、ＣＳＡは、経口投与を介して１日２回対象に投与される。
【００６９】
血漿濃度
本開示の方法の例示的な実施形態では、対象のＣＳＡの血漿濃度に基づくＣＳＡの用量が最初の期間中又は後に引き続いて対象に投与される。例示的な態様では、最初の期間後に引き続いて投与される用量は、最初の期間中に測定又は決定される対象の血漿濃度に基づく。例示的な態様では、最初の期間は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間又はそれを超える。例えば、最初の期間が約４週間である場合、対象の血漿濃度は、その４週間の期間内のある時点で測定される。例示的な場合において、対象の血漿濃度は、初回用量の最初の投与後の約１週間、約２週間又は約３週間で測定される。本開示の方法の例示的な実施形態では、方法は、例えば、最初の期間の終わり、例えば最初の期間が４週間である場合には４週間でＣＳＡの血漿濃度を決定することを含む。
【００７０】
本開示の方法の例示的な実施形態では、方法は、対象のＣＳＡの血漿濃度を決定又は測定する工程を含む。例示的な態様では、決定又は測定する工程は、初回用量の最初の投与の約１週間、約２週間若しくは約３週間又は最初の期間の終わり、例えば約４週間で行われる。
【００７１】
例示的な実施形態では、対象のＣＳＡの血漿濃度は、２回以上、例えば２回、３回、４回又はそれを超えて２週毎、３週毎、４週毎、５週毎、６週毎、７週毎、８週毎に測定される。例示的な場合において、方法は、最初の期間後にＣＳＡの第１の血漿濃度を決定する工程及び最初の期間後、ＣＳＡの少なくとも１回のその後の用量を対象に投与した後に第２の血漿濃度を決定する工程を含む。
【００７２】
例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度は、最初の期間中、続いてその約４週間後に測定される。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度は、初回用量の最初の投与後約２週間で測定され、続いて初回用量の最初の投与後約６週間で再度測定される。
【００７３】
本明細書のために、ＣＳＡの血漿濃度は、当該技術分野において知られる任意の方法を用いて決定され得る。当該技術分野において知られる薬物の血漿濃度を決定する好適な方法としては、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、イムノアッセイ（例えば、競合イムノアッセイ、イムノメトリックイムノアッセイ、蛍光偏光免疫測定法（ＦＰＩＡ）、酵素免疫測定（ＥＭＩＴ）及び酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）又はこれらの組合せが挙げられる。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎ  Ｆａｎ  Ｙｉ  Ｋｅ  Ｄａ  Ｘｕｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ  ２８（１１）：１９９３−１９９５（２００８）；Ｄａｓｇｕｐｔａ  ａｎｄ  Ｄａｔｔａ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ，Ｐａｇｅｓ  ６７−８６（２００８）；Ｋａｎｇ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２４（１）：１−１０（２００９）；Ｇｌａｚｋｏ，Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，３ｒｄ，ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９，Ｐｇｓ  １５９−１７６；及びＳｔｅｉｊｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ  ２４：４３２−４３５（２００２）を参照されたい。例示的な態様では、方法は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又は定量的マイクロスフェアアッセイを実施することによって血漿濃度を決定することを含む。例示的な態様では、方法は、血漿試料中の遊離薬物が、均一な微粒子上にコーティングされた薬物分子と抗体結合部位について競合する競合阻害イムノアッセイによって血漿濃度を決定することを含む。例示的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度は、ＱＭＳ（商標）治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）アッセイ、ＣＥＤＩＡ（商標）治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）アッセイ又はＤＲＩ（商標）ＴＤＭアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて決定される。
【００７４】
例示的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度は、対象の血漿中におけるＣＳＡの測定によって決定される。代替的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度は、対象の血漿中におけるＣＳＡの代謝産物の測定によって決定される。例示的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度は、血漿中のトラフ値のＣＳＡ濃度である。例示的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度は、１日の始まり及び／又は初回用量が対象に投与される前に決定される。
【００７５】
例示的な実施形態
例示的な態様では、心筋ミオシンの活性化剤は、ＯＭであり、方法は、少なくとも又は約２週間、初回用量のＯＭを１日２回対象に繰り返し投与することを含み、各初回用量は、経口投与を介して投与される約２５ｍｇである。例示的な態様では、治療濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬであり、方法は、経口投与を介して１日２回対象に後の用量を繰り返し投与することを含み、その後の用量は、（ｉ）ＣＳＡの血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるが、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約２５ｍｇ、（ｉｉ）ＣＳＡの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、約３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇ、又は（ｉｉｉ）ＣＳＡの血漿濃度が約２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇである。代替的な態様では、その後の用量は、１日２回対象に投与され、且つ／又は対象に経口投与され、且つその後の用量は、（ｉ）ＣＳＡの血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約２５ｍｇ、又は（ｉｉ）ＣＳＡの血漿濃度が約２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇである。
【００７６】
例示的な態様では、方法は、約４週の最初の期間中に初回用量のＯＭを１日２回対象に投与することを含み、各初回用量は、経口投与を介して投与される約２５ｍｇである。例示的な態様では、方法は、最初の期間に続く第２の期間を含み、第２の期間中、第２の一連の用量は、最初の期間中、例えば１回目の初回用量が投与されるときから約２週間で測定される対象のＣＳＡの血漿濃度に基づいて対象に投与される。例示的な場合において、方法は、第２の期間に続く第３の期間を含み、第２の期間中、第３の一連の用量は、第２の期間中、例えば１回目の初回用量が投与されるときから約６週間で測定される対象のＣＳＡの血漿濃度に基づいて対象に投与される。例示的な態様では、第２及び第３の一連の各用量は、経口投与を介して１日２回投与される。例示的な態様では、治療濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬであり、第２及び第３の一連の用量は、次の概要のとおりである。
【００７７】
【表２】
2020526483.tif 000004
【００７８】
例示的な態様では、第２の期間は、約４週間であり、第３の期間は、少なくとも約４週間である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約１０００ｎｇ／ｍＬであるとき、ＣＳＡの投与が終わる。例示的な態様では、ＣＳＡの血漿濃度は、４、６、１２、２４又は４８週毎に測定又は決定される。
【００７９】
例示的な実施形態では、心不全（ＨＦ）を有する対象を治療する方法は、（ａ）一連の初回用量のオメカムチブメカルビル（ＯＭ）を、約４週の最初の期間にわたって経口投与を介して１日２回対象に投与することであって、各初回用量は、約２５ｍｇである、投与すること、及び（ｂ）その後の一連の用量のＯＭを、最初の期間に続く第２の期間にわたって経口投与を介して１日２回対象に投与することを含み、それぞれのその後の用量は、（ｉ）最初の期間の初めから約２週間で測定される対象の血漿濃度が３００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約３００ｎｇ／ｍＬであるときに約２５ｍｇ、（ｉｉ）最初の期間の初めから約２週間で測定される対象の血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約２００ｎｇ／ｍＬであるが、３００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約３７．５ｍｇ、又は（ｉｉｉ）最初の期間の初めから約２週間で測定される対象の血漿濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに約５０ｍｇである。例示的な態様では、方法は、最初の期間の初めから約２週間で対象の血漿濃度を測定することをさらに含む。例示的な場合において、第２の期間は、最初の期間後の約４週間である。いくつかの態様では、方法は、その後の一連の用量のＯＭを、第２の期間に続く第３の期間にわたって経口投与を介して１日２回対象に投与することをさらに含み、第３の期間中に投与されるそれぞれのその後の用量は、最初の期間の初めから約６週間で測定される対象の血漿濃度に基づく。例示的な態様では、（Ａ）最初の期間の初めから約６週間で測定される対象の血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、第３の期間の各用量は、第２の期間のその後の用量とほぼ同じであり；（Ｂ）最初の期間の初めから約６週間で測定される対象の血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約７５０ｎｇ／ｍＬであり、且つ１０００ｎｇ／ｍＬ未満であり、及び第２の期間に投与される後の用量が２５ｍｇ又は３７．５ｍｇであるとき、第３の期間の各用量は、約２５ｍｇであり；（Ｃ）最初の期間の初めから約６週間で測定される対象の血漿濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約７５０ｎｇ／ｍＬであり、且つ１０００ｎｇ／ｍＬ未満であり、及び第２の期間に投与される後の用量が約５０ｍｇであるとき、第３の期間の各用量は、約３７．５ｍｇであり；（Ｄ）最初の期間の初めから約６週間で測定される対象の血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約１０００ｎｇ／ｍＬであり、及び第２の期間に投与される後の用量が約２５ｍｇであるとき、第３の期間の各用量は、約０ｍｇであり；及び（Ｅ）最初の期間の初めから約６週間で測定される対象の血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを上回るか又は約１０００ｎｇ／ｍＬであり、及び第２の期間に投与される後の用量が約３７．５ｍｇ又は約５０ｍｇであるとき、第３の期間の各用量は、約２５ｍｇである。例示的な場合において、第３の期間は、第２の期間後の少なくとも又は約４週間である。例示的な態様では、方法は、最初の期間の初めから約６週間で対象の血漿濃度を測定することをさらに含む。
【００８０】
関連する方法
本開示は、対象における心筋節活性化剤（ＣＳＡ）による治療中の重篤な有害事象を防止する方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、初回用量は、ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である。例示的な態様では、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又はＣＳＡの血漿濃度が決定されるまでに対象中において定常状態に達している。例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、２つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかである。代替又は追加の例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、３つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量と同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である。
【００８１】
例示的な実施形態では、対象における心筋節活性化剤（ＣＳＡ）による治療中の重篤な有害事象を防止する方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値以上であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な態様では、対象の血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回るが、最大用量未満である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、最大用量である。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「防止する」及びそれに由来する単語は、防止されている医学的状態（例えば、重篤な有害事象）の発生を低減すること又はその発症を遅らせることを包含する。例示的な態様では、方法は、重篤な有害事象の発症を、１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、４年又はそれを超えて遅らせる。本明細書で使用する場合、用語「防止する」及びそれに由来する単語は、重篤な有害事象のリスクを低減することを包含する。例示的な態様では、方法は、重篤な有害事象のリスクを、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍又はそれを超えて低減する。
【００８３】
本開示は、対象における心筋節活性化剤（ＣＳＡ）による治療中の重篤な有害事象のリスクを低減する方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、初回用量は、ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である。例示的な態様では、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又はＣＳＡの血漿濃度が決定されるまでに対象中において定常状態に達している。例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、２つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかである。代替又は追加の例示的な態様では、引き続いて対象に投与される用量は、３つの選択肢の１つである：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量と同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍である。
【００８４】
例示的な実施形態では、対象における心筋節活性化剤（ＣＳＡ）による治療中の重篤な有害事象のリスクを低減する方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）引き続いて、最初の期間中又は最初の期間の終わりの対象のＣＳＡの血漿濃度に基づく用量のＣＳＡを対象に投与することを含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値以上であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回る。例示的な態様では、対象の血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量と同じである。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値の１．５倍未満であるが、標的濃度範囲の最小値を上回るか又はほぼ標的濃度範囲の最小値であるとき、引き続いて投与される用量は、初回用量を上回るが、最大用量未満である。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、引き続いて投与される用量は、最大用量である。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「低減する」、それに由来する単語は、１００％又は完全な低減でない場合がある。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する低減の様々な程度がある。この点に関して、重篤な有害事象のリスクは、任意の量又はレベルに低減され得る。例示的な実施形態では、本開示の方法によって提供されるリスクの低減は、少なくとも又は約１０％の低減（例えば、少なくとも又は約２０％の低減、少なくとも又は約３０％の低減、少なくとも又は約４０％の低減、少なくとも又は約５０％の低減、少なくとも又は約６０％の低減、少なくとも又は約７０％の低減、少なくとも又は約８０％の低減、少なくとも又は約９０％の低減、少なくとも又は約９５％の低減、少なくとも又は約９８％の低減）である。
【００８６】
本開示は、心筋節活性化剤（ＣＳＡ）による治療中に重篤な有害事象に関するリスクのある対象を同定する方法をさらに提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって初回用量のＣＳＡを対象に投与すること、及び（ｂ）最初の期間中又は最初の期間の終わりに対象のＣＳＡの血漿濃度を決定することを含む。例示的な態様では、初回用量は、ＣＳＡの最小有効用量（ＭＥＤ）である。例示的な態様では、最初の期間は、少なくとも約２週間である。例示的な態様では、ＣＳＡは、最初の期間の終わり又はＣＳＡの血漿濃度が決定されるまでに対象中において定常状態に達している。例示的な態様では、方法は、対象の定常状態のＣＳＡの血漿濃度を決定することを含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回るとき、対象は、ＣＳＡによる治療中に重篤な有害事象に関するリスクがある対象として同定される。例示的な態様では、そのような対象は、その後の用量のＣＳＡを与えられるが、それぞれのその後の用量は、初回用量と同じである。例示的な場合において、閾値濃度は、標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍である。例示的な態様では、標的濃度範囲は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１２００ｎｇ／ｍＬ又は約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬである。
【００８７】
本開示の方法に関して、重篤な有害事象は、心筋梗塞又は心筋虚血である。例示的な態様では、重篤な事象は、非ＳＴ上昇型心筋梗塞である。例示的な態様では、重篤な有害事象は、熱感、動悸、胸部又は咽頭の緊張、眩暈、頻拍、ＥＣＧ  ＳＴセグメントの低下及び陽性の心臓マーカーの１つ以上である。
【００８８】
対象のための治療レジメンを決定する方法がさらに提供される。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）最初の期間にわたって最小有効用量（ＭＥＤ）用量のＣＳＡを対象に投与することであって、ＣＳＡは、最初の期間中又は最初の期間の終わりまでに対象中において定常状態に達している、投与すること、及び（ｂ）最初の期間の終わりに対象のＣＳＡの血漿濃度を決定することを含む。例示的な態様では、最初の期間後の治療レジメンは、初回用量と同じであるか又は初回用量を上回るかのいずれかのＣＳＡの用量を含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値濃度を上回り、例示的な場合において標的濃度範囲の最小値の約１．０倍〜約１．５倍であるとき、最初の期間後の治療レジメンは、初回用量と同じであるＣＳＡの用量を含む。例示的な態様では、対象のＣＳＡの血漿濃度が閾値未満であり、例示的な場合において標的濃度範囲の最小値の約１．０〜約１．５倍であるとき、最初の期間後の治療レジメンは、初回用量を上回るＣＳＡの用量を含む。代替又は追加の例示的な態様では、最初の期間後の治療レジメンは、３つの選択肢の１つである用量を含む：引き続いて投与される用量は、（ｉ）初回用量と同じであるか、（ｉｉ）初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）最大用量である。例示的な態様では、最初の期間後の治療レジメンは、（ｉ）ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度の最小値を上回るか又はその約１．５倍であるとき、初回用量と本質的に同じであるか、（ｉｉ）対象のＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値を上回るか若しくはほぼ標的濃度範囲の最小値であるが、標的濃度範囲の最小値の約１．５倍未満であるとき、初回用量を上回るが、最大用量を下回るか、又は（ｉｉｉ）ＣＳＡの血漿濃度が標的濃度範囲の最小値未満であるとき、最大用量であるＣＳＡの用量を含む。
【００８９】
治療レジメンを決定するこのような方法により、ＣＳＡによる治療の有効性を最適化することが可能になる。
【００９０】
以下の実施例は、単に本開示を説明するために与えられ、決してその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９１】
実施例１：
本実施例は、ＨＦで入院中又は入院歴を有する対象を含むＨＦｒＥＦを有する対象における経口ＯＭについての無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群、多施設、ＣＶアウトカム試験について記載する。
【００９２】
およそ８０００名の適格な対象は、ＯＭ又はプラセボのいずれかを受容する１：１の比に無作為化される。無作為化は、無作為化設定（ＨＦに関して現在入院しているか又はＨＦに関して最近及び現在ではなく入院していた）及び地域（５層：米国及びカナダ；ラテンアメリカ、西ヨーロッパ、南アフリカ及びオーストラリア；ロシアを含む東ヨーロッパ；アジア）によって重層化される。予定の全登録者数のおよそ２５％以上は、無作為化で入院する対象を含む。心房細動を有する対象の登録者数は、各登録設定の２０％に制限される。
【００９３】
ＯＭは、錠剤として提供される。錠剤は、１４個のブリスター中に包装される。
【００９４】
ＯＭは、対象によって朝及び夕方に１日２回経口的に投与され、絶食時又は食後に服用される。ＯＭは、全体が嚥下され（非咀嚼、粉砕又は分割）、水とともに服用される。朝及び夕方のそれぞれの投与は、１日のほぼ同じ時間になされる。ＯＭが最も直近の投与からおよそ１２±３時間以内に服用されないか又は服用されていない場合、その投与は、抜かされているはずであり、次の投与が通常の時間に行われるべきである。
【００９５】
ＯＭに無作為化された対象は、１日２回で２５ｍｇの投与を開始する。治験来院の２週目に投与前血液試料を全ての対象について回収した。結果は、治験責任医師に伏せられる。ＯＭに無作為化された対象に関して、２週目に回収された投与前ＰＫが用量の調整の指針となる。新たなＯＭの供給は、盲検法を維持するために無作為化された治療群及びＰＫ評価のアウトカムとは無関係に用量調節の目的でＰＫが評価されるときに対象にもたらされる。
【００９６】
プラセボに無作為化された対象は、試験を通してプラセボを受容し、治療群の割り当て及びＯＭ投与の盲検性を維持するために、治験実施計画書の全ての手順にかけられる。対象は、試験終了時（ＥＯＳ）の来院の朝までＯＭの服用を続ける。
【００９７】
ＯＭの血漿濃度と収縮期駆出時間の増大、一回拍出量及び左室機能間の直接的な関連性が観察されている（Ｃｌｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，２０１１；Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。ＯＭへの過剰な暴露は、心筋虚血又は梗塞の徴候及び症状（例えば、心拍数の増加、眩暈、呼吸困難、低血圧、胸部の違和感又は痛み、ＥＣＧにおけるＳＴセグメントの低下／上昇及び／又はトロポニンＩ又はＴの上昇）を引き起こす場合がある。ＯＭに対する解毒剤は、現在存在していない。過剰投与の場合、医療提供者は、心筋虚血の徴候及び症状に関して特に慎重になるべきである。標準的な医学療法が、ＯＭの中断を迅速に決定しない有害な徴候又は症状を治療するために使用されるべきである。
【００９８】
全ての対象は、ＯＭに無作為化された対象に関して用量調節の指針を示すために、２週目に投与前ＰＫを評価される。６週目において、以前の調整のＰＫ結果を反映するために別の投与前ＰＫが評価される。薬物動態は、試験を通して２４週目及び４８週目及び４８週毎に評価される。表１は、用量調節の規則の概要を提供する。
【００９９】
【表３】
2020526483.tif 000005
【０１００】
新たな治験製品の供給は、盲検法を維持するために無作為化された治療群及びＰＫ評価のアウトカムとは無関係に４週目及び８週目の治験来院時に全ての対象にもたらされる。２週目のＰＫ値が用量調節のための時間において利用可能でない場合、ＯＭに無作為化された対象は、６週目のＰＫ評価の結果が出るまで１日２回で２５ｍｇの用量指定を続ける。６週目のＰＫ値が用量調節のための時間において利用可能でない場合、ＯＭに無作為化された対象は、より少ない投与量レジメンに指定される（１日２回で２５ｍｇ）。
【０１０１】
１２週目、４８週目及び４８週毎にＰＫが評価され、それらは、ＰＫに基づく用量調節手法の対象ではない。８週の来院後の評価で≧１０００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度を有する対象は、徴候又は症状に関わらず、ＯＭ投与を中止することが要求される。追加の来院が予定され、対象の治療指定は、非盲検になる。
【０１０２】
プラセボに無作為化された対象は、試験を通してプラセボを受容するが、同一のＰＫ及び再供給の手順にかけられる。
【０１０３】
ＯＭが最も直近の投与からおよそ１２±３時間以内に服用できないか又は服用されていない場合、その投与は、抜かされているはずであり、次の投与が通常の時間に行われるべきである。
【０１０４】
対象が急性心筋虚血又は梗塞と一致した臨床徴候又は症状を示す場合、対象は、施設の通常のＳｏＣに従って速やかな医療を受けるべきであり、ＯＭ投与は、保留されるべきである。連続的な心虚血性マーカー及びＥＣＧが局所的に分析されるべきである。トロポニン（Ｉ又はＴ）、ＣＫ−ＭＢ及びＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの局地的な検査機関評価からの結果は、ＣＲＦにおいて記録されるべきである。中央検査機関のＰＫ試料、トロポニンＩ、ＣＫ−ＭＢ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、その事象とできるだけ近い事象を経験している全ての対象において回収されるべきであり、最後のＯＭ投与時間が記録される。存在する場合、ＰＫ評価の結果は、慣例的に後援組織及び治験責任医師に伏せられたままである。
【０１０５】
心虚血性事象後のＯＭの再開は、その症例の適切なマネジメント及びその事象の原因と考えられるもの及びＯＭに対するその事象の潜在的な関連性の評価後に検討され得る。心虚血性事象後に対象を再開する決定が議論され、且つ同意されるべきである。ＯＭに関連すると疑われる急性心虚血性事象を経験している対象は、再投与されるべきではない。再開する場合、対象は、最初の群の割り当てに従って、ＯＭ  ２５ｍｇ  １日２回又はプラセボ１日２回を開始する。新たな投与前ＰＫ評価がＯＭ再開から２週後に検討され、且つ用量調節が次のＯＭ調剤の来院時に行われる。調節は、４週目の治験来院と同じ手順に従い、最大用量を事象前に指定されたものに制限する。
【０１０６】
本試験の主要評価項目は、いずれが最初に起こる場合でも、ＣＶ死又は最初のＨＦ事象までの時間を合わせたものである。ＨＦ事象は、ＨＦの一次診断を伴う緊急で予定外の診療所／医院／ＥＤ来院又は入院として定義され、患者は、受診時に新たな又は悪化したＨＦの症状を呈し、新たな又は悪化したＨＦの客観的なエビデンスを有し、且つＨＦに特異的な治療の開始又は強化を受ける（Ｈｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１５）。経口利尿療法への変更は、治療の開始又は強化として認定されない。
【０１０７】
試験の副次的評価項目としては、（ｉ）ＣＶ死までの時間、（ｉｉ）２４週までのベースラインからのカンザスシティ心筋症質問票総合症状スコア（ＫＣＣＱ  ＴＳＳ）の変化、（ｉｉｉ）最初の心不全入院までの時間、及び（ｉｖ）あらゆる原因による死までの時間が挙げられる。
【０１０８】
追加の評価項目としては、安全性評価項目及び探索的評価項目が挙げられる。
【０１０９】
実施例２：
本実施例は、実施例１において記載される試験の組み入れ基準及び除外基準を示す。
【０１１０】
組み入れ基準は、以下のとおりである：
１．対象は、インフォームドコンセントを提供した
２．男性又は女性、インフォームドコンセントへの署名時の年齢≧１８歳〜≦８５歳
３．慢性ＨＦの病歴（無作為化前に最小限の３０日間ＨＦのための治療を必要とするものとして定義される）
４．ＬＶＥＦ≦３５％、対象の最も直近の診療記録毎、急性代償不全の状況ではない
５．最も直近のスクリーニング評価でＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ
６．治験責任医師による対象の臨床状態の判断に従って地域の治療ガイドラインと一致したＨＦ  ＳｏＣ療法により処置され、禁忌ではない場合、慢性ＨＦのための経口ＳｏＣ療法（例えば、β遮断薬、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤）が提示されるはずである。ＨＦ入院中又はＨＦ入院からの退院後の早いうちに登録された対象は、試験において最適化された療法を達成する目的で無作為化と同時に経口ＳｏＣによる慢性ＨＦ療法を再開又は用量設定することができる。
７．主要な原因がＨＦである現在の入院若しくはＨＦ入院前又は救急部門（ＥＤ）への緊急のＨＦ入院がスクリーニング前の１年以内
８．最も直近のスクリーニング評価でＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベル≧１２５ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベル≧４００ｐｇ／ｍＬ（アンジオテンシン受容体−ネプリライシン阻害剤［ＡＲＮｉ］を受容する対象は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ評価を使用しなければならない；心房細動を有する対象に関して、カットオフレベルは：ＢＮＰ≧３７５ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧１２００ｐｇ／ｍＬである）。
【０１１１】
除外基準は、以下のとおりである：
９．別の治験用医療機器又は薬物試験において現在治療を受けているか、又は別の治験用医療機器又は薬物試験に対する治療を終えてから３０日未満である。本試験に参加しながらの他の治験工程は、除外される。
１０．次の例外を伴う無作為化前の５年以内の悪性腫瘍：インサイチューでの局所的な皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌、子宮頸部上皮内腫瘍、ステージ１前立腺癌、生体内原位置の乳管癌。
１１．対象が投薬中に投与される製品又は成分のいずれかに対する既知の感受性を有する。
１２．治験実施計画書に定められた全ての来院又は手順を完了し、且つ／又は対象及び治験責任医師の知識の最良のものに対して定められた全ての試験手順に従うために利用できる可能性の低い対象
１３．試験薬物錠剤を嚥下できない（例えば、嚥下障害、栄養管）
１４．無作為化前の７日以内に機械的な血行力学的補助（例えば、大動脈内バルーンポンプ対抗脈動）又は機械的人工呼吸（非侵襲性の機械的人工呼吸、すなわち二相性気道陽圧［ＢｉＰＡＰ］又は持続的気道陽圧［ＣＰＡＰ］デバイスを含む）を受けること。
１５．無作為化前の３日以内にＩＶ変力物質（例えば、ドブタミン、ミルリノン、レボシメンダン）又はＩＶ昇圧剤（例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン又はバゾプレシン）を受けること。
１６．無作為化前の１２時間以内にＩＶ利尿剤若しくはＩＶ血管拡張剤又は補助的な酸素療法を受けること
１７．無作為化前の３ヶ月以内の急性冠動脈症候群（ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、不安定狭心症）、脳卒中若しくは一過性脳虚血発作、開心術、経皮的冠動脈形成術又は弁形成術。
１８．無作為化前の３０日以内の植込み型除細動器又は心臓再同期療法（ＣＲＴ）（植込み型除細動器を伴う／伴わない）の開始
１９．重篤な未矯正の心臓弁膜症若しくは肥大性閉塞性心筋症、活動性心筋炎、収縮性心膜炎又は臨床的に問題となる先天性心疾患
２０．未治療の重篤な心室性不整脈（例えば、心室頻拍又は心室細動）
２１．アミオダロンを除く長期的な抗不整脈療法。注記：この除外基準のために、ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬及びβ遮断薬療法は、長期的な抗不整脈療法であるとみなされない
２２．ペースメーカーを伴わない症候性徐脈又は第二度若しくは第三度心ブロック
２３．定期的に予定されたＨＦのための外来患者の静脈内注入（例えば、変力物質、血管拡張剤［例えば、ネシリチド］、利尿剤）又は定期的に予定された限外濾過
２４．収縮期血圧が＞１４０ｍｍＨｇ若しくは＜８５ｍｍＨｇ、又は拡張期血圧が＞９０ｍｍＨｇ、又は心拍数が毎分＞１１０拍動若しくはスクリーニング時に毎分＜５０拍動
２５．推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が＜２０ｍＬ／分／１．７３ｍ２又はスクリーニング時に透析を受ける
２６．正常範囲上限（ＵＬＮ）の≧２倍の総ビリルビン（ＴＢＬ）によって定義される肝障害又はスクリーニング時にＵＬＮの≧３倍のアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）
２７．以前にＯＭを受容した
２８．平均余命を２年未満に短縮すると予想される重篤な付随する非ＣＶ疾患
２９．いずれかの主要臓器移植（例えば、肺、肝臓、心臓、骨髄、腎臓）のレシピエント
３０．本臨床試験への参加をパートナーに知らせたくなく、且つ効果的な受胎調節の２つの許容される方法を使用したくないか、又はＩＰ（ＯＭ又はプラセボ）による治療中及びＩＰの最後の投与後の追加の５日間、正確な禁欲（禁欲の信頼度は、治験責任医師によって評価されなければならず、且つ好ましい通常の対象の生活様式でなければならない）を実行する出産可能性のある女性対象。女性対象又はその１人のみの男性パートナーが外科的避妊法（外科的成功の医学的評価を有する卵管結紮／閉塞術又は精管切除術）を受けた場合、追加の避妊法は必要とされない。出産可能性のある女性パートナーを有し、且つ本臨床試験への参加をパートナーに知らせたくない男性対象。
ａ）女性は、子宮摘出、両側卵巣摘出若しくは両側卵管摘除を行わない限り又は閉経後でない限り、出産可能性があるものとみなされる。閉経は、５５歳以上の女性において１２ヶ月以上の自発的且つ連続的な無月経；又は５５歳未満の女性において少なくとも２年間の自発的な月経がないこと；又は５５歳未満であり、且つ過去１年以内自発的な月経があるが、現在は無月経であり（例えば、自発的又は子宮摘出に対して続発性）且つ濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが４０ＩＵ／Ｌを超えるか、又は閉経後のエストラジオールレベル（５ｎｇ／ｄＬ未満）として、又は関与する検査機関の「閉経後範囲」の定義に従って定義される。
ｂ）効果的な受胎調節の２つの許容される方法としては、次の２つの選択肢が挙げられる：
●ホルモン及びバリアを組み合わせた受胎調節法（子宮内避妊器具及び殺精子薬を伴うバリア法、子宮内避妊器具及びホルモン性受胎調節法、ホルモン性受胎調節法及び殺精子薬を伴うバリア法）の使用
●殺精子薬を含むバリア法（男性用及び女性用コンドームは、破れるリスクのため一緒に使用してはならない）の少なくとも１つを伴う２つのバリア法（各パートナーは、女性用コンドームを除く１つのバリア法を使用しなければならない）
ｃ）受胎調節のホルモン法としては、経口、膣内、経皮、注射又は植え込み型のものが挙げられる。受胎調節のバリア法としては、殺精子薬を伴うダイアフラム、殺精子薬を伴う子宮頸部キャップ、殺精子薬を伴う男性用又は女性用コンドーム及び殺精子薬を伴う避妊スポンジが挙げられる。殺精子薬が地域／地方において市販されていない場合、殺精子薬を伴わないバリア法が許容される。
●注記：治療中に避妊要件を改変し得る追加の薬物が与えられる場合（これらの追加の薬物は、避妊方法の数及び／又は避妊が治験実施計画書に定められた療法の最後の投与後に利用される時間の長さの増加を必要とする場合がある）、治験責任医師は、試験対象とこれらの変更について議論すべきである。
３１．女性対象が妊娠若しくは授乳中又はＩＰ（ＯＭ又はプラセボ）による治療中又はＩＰによる治療の終了後５日以内に妊娠又は授乳を予定している。
３２．病院から長期療養施設（例えば、高度看護施設）又はホスピスへの退院が予定されている。
３３．受診した場合に治験責任医師又は医師が、対象の安全性に対するリスクを提起するか、又は試験の評価、手順又は完了に支障をきたすであろうと判断する任意の他の臨床的に問題となる障害（心不整脈を含む）、病態又は疾患（上記に概説されたものを除く）の病歴又はエビデンス。
【０１１２】
実施例３：
本実施例は、心不全における収縮力を増大させるミオシン活性化の長期的経口投与試験（ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦ）と呼ばれるフェーズ２の薬物動態、無作為化、プラセボ対照試験を示し、これは、全体が参照により組み込まれるＴｅｅｒｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３８８：２８９５−２９０３（２０１６）において公開された。
【０１１３】
収縮力の障害は、駆出率が低下した心不全の特徴である。この臨床試験では、心筋ミオシン活性化剤であるオメカムチブメカルビルの薬物動態並びに心機能及び心構造への効果が評価された。
【０１１４】
このフェーズ２の薬物動態、無作為化、プラセボ対照試験は、経口で２０週間与えられるオメカムチブメカルビルの薬物動態に導かれる用量調節が、心室収縮機能の改善及び好ましい心室の再構築と関連する十分に耐容性を示す血漿薬物濃度をもたらすかを調査するために設計された。
【０１１５】
方法：
１３の国々の８７カ所で行われたこの無作為化二重盲検試験では、安定な症候性慢性心不全及び４０％以下の左室駆出率を有する患者が採用された。患者は、双方向ウェブ応答システムを介して、２０週間、１日２回の２５ｍｇの経口オメカムチブメカルビル（固定用量群）、薬物動態によって導かれる１日２回の５０ｍｇまで用量設定された１日２回の２５ｍｇ（薬物動態−用量設定群）又はプラセボを受容するように、無作為に均等に割り当てられた。血漿中のオメカムチブメカルビルの最大濃度（主要評価項目）並びに心機能及び心室径の変化を評価した。この試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、番号ＮＣＴ０１７８６５１２により登録される。
【０１１６】
試験デザイン
ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦは、１３の国々の８７カ所で行われた国際的な多施設の無作為化、並行群間、プラセボ対照、二重盲検試験であった。全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【０１１７】
患者
適格の患者は、１８〜８５歳であり、少なくとも４週間の安定した最適な薬理学的療法で治療された慢性心不全（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのクラスＩＩ又はＩＩＩ）、少なくとも２００ｐｇ／ｍＬの血漿中におけるＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度（患者が心房細動を呈した場合１２００ｐｇ／ｍＬ以上であるが、心房細動を有する患者の比率は、試験集団の２０％付近に制限された）、４０％以下の左室駆出率及び許容される画像品質を有する心エコー像（心エコー中央検査機関によって中心的に決定される、Ｂｒｉｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を有した。患者は、無作為化前の３０日以内に急性心筋梗塞、不安定狭心症又は安静時の持続性狭心症の診断を受けたか、又は長期的な抗不整脈療法（アミオダロンを除く）を受けていたか若しくは重篤な慢性腎疾患（スクリーニング時の推定糸球体濾過率が１．７３ｍ２当たり３０ｍＬ／分未満）を有した場合、除外された。
【０１１８】
無作為化及びマスキング
無作為化は、試験の開始前に作成されるコンピューターによって生成されるスケジュールに基づき、心房細動又は心房粗動の有無によって重層化された。患者は、双方向ウェブ応答システムを介して得られている次の割り当てにより、１日２回の２５ｍｇの経口オメカムチブメカルビル（固定用量群）、１日２回の５０ｍｇまで用量設定された１日２回の２５ｍｇの経口オメカムチブメカルビル（薬物動態−用量設定群）又は経口プラセボを受容するように１：１：１の比率で割り当てられた。全ての丸剤及び包装は、同一であった。包装は、確実に正確な用量が患者によって受容されるように、配布システムによって照合されたボックス番号を含んだ。
【０１１９】
手順
無作為化前に、患者は、１２リード心電計及び心エコー装置による評価並びに化学、血液学、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度及びシステインＣ濃度の検査機関試験のために最大３０日のスクリーニング期間に入った。スクリーニングの終わりに適格であった患者が無作為化された。
【０１２０】
全ての患者は、２０週間の試験治療又はプラセボを受容し、無作為化後２４週目に経過観察された。薬物動態−用量設定群の患者は、１日２回の２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを２週間受容して、定常状態に達した。２週目の朝の投与前の血漿中におけるトラフ値オメカムチブメカルビル濃度（投与前濃度）が２００ｎｇ／ｍＬ未満であった場合、用量は、８週目に１日２回の５０ｍｇまで用量設定された。投与前濃度が２００ｎｇ／ｍＬ以上であった場合、患者は、試験の終わりまで１日２回の２５ｍｇの服用を続けた。この集団における薬物動態を、単なるトラフ値サンプリングによって許容されるよりも厳密に評価するために、集約的な薬物動態サンプリングを２週目及び１２週目の終わりに、それぞれの日の８時間にわたって行った。
【０１２１】
患者は、試験診療所に２週目及び８週目に通院し、その後、２４週目まで４週毎に来院した。経胸壁心エコー像は、ベースライン、１２週目及び２０週目に行われ、集中的に分析された。血液試料は、中央検査機関における分析のために指定された来院から得られた。血漿中の心筋トロポニンＩ濃度は、ベースライン並びに２、８、１２、１６、２０及び２４週目に、Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＡＤＶＩＡ  Ｃｅｎｔａｕｒ  ＵｌｔｒａトロポニンＩアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ、ＵＳＡ）を用いて測定された。９，１０起こり得る心臓虚血又は梗塞は、治験責任医師が心筋虚血を示唆する事象を報告した場合、又は患者のトロポニンＩ濃度が、以前の濃度が検出不能であったときに０．０４ｎｇ／ｍＬの９９パーセンタイル基準上限を超えた場合若しくはその値が以前に検出された値と比較して０．０３ｎｇ／ｍＬを超えて増加した場合、試験の臨床事象委員会によって審査された。
【０１２２】
アウトカム
主要評価項目は、２週目及び１２週目の来院時のオメカムチブメカルビルの最大濃度並びに２、８、１２、１６及び２０週目の来院時の投与前濃度であった。副次的評価項目は、収縮期駆出時間におけるベースライン、一回拍出量、左室収縮末期及び拡張末期の径、心拍数並びに２０週目の血漿中のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの濃度から変化した。追加の事前に指定された探索的心エコー評価項目としては、左室短縮率、収縮末期及び拡張末期容積並びに駆出率が挙げられる。臨床事象委員会は、病院への入院及び死並びに心筋虚血又は心筋梗塞の全ての発症が、治験責任医師によって報告されたか、又は試験評価項目に関する基準を満たした血漿中の心筋トロポニンＩ濃度の増大に基づいたかを審査した。
【０１２３】
統計解析
血漿中のオメカムチブメカルビルの最大濃度及び最小濃度に関する標準偏差（ＳＤ）は、４０〜１４０ｎｇ／ｍＬの範囲であると想定された。６〜８，１１〜１３この基準に基づいて、薬物動態−用量設定群における１４２名の患者は、６．６〜２３．０ｎｇ／ｍＬの半値幅を有する両側９５％ＣＩをもたらすと算出され、これは、５％の患者がオメカムチブメカルビルの評価できる濃度を有しないことを想定し、これらの濃度の正確な母集団推定値に十分であるとみなされた。類似の患者集団における以前の研究は、１００〜２００ｎｇ／ｍＬという低いオメカムチブメカルビルの血漿濃度が心機能に多少の効果を及ぼしたが、一回拍出量に対する効果が４００ｎｇ／ｍＬを超える濃度で定常に達したように見え、且つ１２００ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度が臨床的に許容されないことを示した。７したがって、２００ｎｇ／ｍＬを超える最大濃度に達し、且つ１０００ｎｇ／ｍＬを超える濃度への暴露を回避することが試みられた。さらに、各群における１５０名の患者及びα＝０．０５（両側）に設定される有意性により、収縮期駆出時間、一回拍出量及び左室収縮末期径の心エコー評価項目に効果を及ぼす治療を検出するための検出力は、９０％を超えるであろうと推定された。ベースラインからの心エコーの変数、心拍数及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の変化に関する群間の相違は、各変数に関して別々にフィットさせられ、且つ無作為化時の心房細動又は心房粗動の有無、ベースライン値、治療群、来院及び来院による治療群の相互作用の階層化因子を含んだ反復測定モデルにより推定された。不定形共分散マトリクスは、来院患者間の相関を説明するために使用された。別段の指示がない限り、プラセボに対して９５％ＣＩの平均値を有する最小二乗平均差が提示される。試験は、仮説生成型であったため、全てのｐ値は、多重性調整を伴わない名目上の値である。この試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、番号ＮＣＴ０１７８６５１２により登録される。
【０１２４】
結果
２０１４年３月１７日から２０１５年３月５日まで、固定用量のオメカムチブメカルビル群における１５０名の患者及び薬物動態−用量設定及びプラセボ群における１４９名が登録された。１２週目のオメカムチブメカルビルの平均最大濃度は、固定用量群において２００（ＳＤ７１）ｎｇ／ｍＬであり、薬物動態−用量設定群において３１８（１２９）ｎｇ／ｍＬであった。２０週目のプラセボ群に対する薬物動態−用量設定群に関して、最小二乗平均差は次のとおりであった：収縮期駆出時間２５ｍｓ（９５％  ＣＩ  １８〜３２、ｐ＜０．０００１）、一回拍出量３．６ｍＬ（０．５〜６．７、ｐ＝０．０２１７）、左室収縮末期径−１．８ｍｍ（−２．９〜−０．６、ｐ＝０．００２７）、左室拡張末期径−１．３ｍｍ、（−２．３〜０．３、ｐ＝０．０１２８）、心拍数  毎分−３．０回の拍動（−５．１〜−０．８、ｐ＝０．００７０）及び血漿中のＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド濃度−９７０ｐｇ／ｍＬ（−１６７２〜−２６８、ｐ＝０．００６９）。有害な臨床的事象の頻度は、群間で異ならなかった。
【０１２５】
２０１４年３月１７日から２０１５年３月５日までにスクリーニングされた７５８名のうち、４４８名が登録され、そのうちの１４９名がプラセボ群に、１５０名が固定用量群に、及び１４９名が薬物動態−用量設定群に無作為に割り当てられた（図２）。これらの群は、大部分のベースライン特徴が均等になるようにし、大多数の患者は、慢性心不全のために推奨される薬理学的療法を受容していた（表２）。２８５名（６４％）は、植込み型除細動器、心臓再同期ペースメーカー又はこの両方を有した。
【０１２６】
【表４】
2020526483.tif 000006
【０１２７】
【表５】
2020526483.tif 000007
【０１２８】
８週目において、オメカムチブメカルビルの用量を、薬物動態−用量設定群における１４６名の患者のうちの７８名（５３％）において１日２回の５０ｍｇまで用量設定した。１２週目において、平均オメカムチブメカルビル濃度は、固定用量群において１６５（ＳＤ６８）ｎｇ／ｍＬ、薬物動態−用量設定群において２６３（１１６）ｎｇ／ｍＬであり、平均最大濃度は、それぞれ２００（７１）ｎｇ／ｍＬ及び３１８（１２９）ｎｇ／ｍＬであった（表３）。１２週目において、固定用量群における利用可能な測定値を有する１３７名の患者のうちの６３名（４６％）及び薬物動態−用量設定群における１２７名のうちの１１０名（８７％）が血漿中において２００ｎｇ／ｍＬ以上の最大薬物濃度を有した。最大濃度は、全ての患者において１０００ｎｇ／ｍＬ未満であり、薬物動態−用量設定群における１名のみが、７５０ｎｇ／ｍＬを超える最大濃度を有した。本試験中の任意の時間で血漿中において観測されたオメカムチブメカルビルの最大濃度は、固定用量群において４５３ｎｇ／ｍＬであり、薬物動態−用量設定群において８３１ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２９】
【表６】
2020526483.tif 000008
【０１３０】
薬物動態−用量設定群において事前に指定された全ての副次的有効性評価項目は、２０週目のプラセボ群におけるものと有意に異なった（図３）。２０週目のプラセボ補正した上昇は、収縮期駆出（固定用量群において１１ｍｓ、９５％  ＣＩ  ５〜１８、ｐ＝０．０００７及び薬物動態−用量設定群において２５ｍｓ、１８〜３２、ｐ＜０．０００１）と一回拍出量（それぞれ５ｍＬ、２〜８、ｐ＝０．００３６及び４ｍＬ、１〜７、ｐ＝０．０２１７）に関して両方のオメカムチブメカルビル群において見られた。左室収縮末期径及び拡張末期径並びに心拍数は、２０週目のプラセボ群と比較して、薬物動態−用量設定オメカムチブメカルビル群において低減したが、固定用量群では低減しなかった。しかしながら、２０週目の血漿中のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの濃度は、両方のオメカムチブメカルビル群において低減し（固定用量群において−８２２ｐｇ／ｍＬ、９５％  ＣＩ  −１５１６〜−１２７、ｐ＝０．０２０５及び薬物動態−用量設定群において−９７０ｐｇ／ｍＬ、−１６７２〜２６８、ｐ＝０．００６９）、これはオメカムチブメカルビルが止められた後、４週間持続した（それぞれ−１３２７ｐｇ／ｍＬ、−２０５６〜−５９７、ｐ＝０．０００４及び−１３０６ｐｇ／ｍＬ、−２０４６〜−５６６、ｐ＝０．０００６）。さらに、薬物動態−用量設定群において、左室拡張末期容積及び収縮末期容積の減少並びに短縮率の増加は、プラセボと比較して２０週目に見られた。
【０１３１】
３つの群において同様の割合の患者が試験薬物及びプラセボの過程を完了した（表３）。有害事象、重篤な有害事象及び死亡の頻度は、無作為化された群全体にわたって同様であった。登録された患者のおよそ４分の１が、ベースラインで９９パーセンタイル基準上限（０．０４ｎｇ／ｍＬ）を超える血漿中の心筋トロポニンＩ濃度を有し、割合は、群全体にわたって同様であった。２０週目において、プラセボと比較して、心筋トロポニンＩの濃度は、固定用量及び用量設定されたオメカムチブメカルビルを受容する対象において増大した。ベースラインからの中央値の変化は、固定用量のオメカムチブメカルビル群において０．００１ｎｇ／ｍＬであり、薬物動態−用量設定群において０．００６ｎｇ／ｍＬであったが、プラセボ群において変化は見られなかった（表４）。２０週の治療中のいずれかの時点でのベースラインからの最大の変化は、プラセボ群と比較してオメカムチブメカルビル群において有意性を得た（固定用量群においてｐ＝０．００２９及び薬物動態−用量設定群においてｐ＜０．０００１）。これらの増大の中で、プラセボに割り当てられた患者におけるそれぞれ９５％及び９７％と比較して、オメカムチブメカルビルに割り当てられた患者において、９２％が０．１ｎｇ／ｍＬ未満であり、９７％が０．２ｎｇ／ｍＬ未満であった。心筋トロポニンＩの血漿濃度は、オメカムチブメカルビルの中断から４週以内にベースラインレベルに戻った。オメカムチブメカルビルの最大濃度は、心筋トロポニンＩ濃度におけるベースラインからの最大の変化から十分に予測されなかった（図４）。心筋トロポニンＩ濃度の増大を引き起こした２７８件の潜在的な有害事象は、審査のための臨床事象委員会に提出された。これらの中で、心筋虚血又は心筋梗塞の発症とみなされたものはなかった。
【０１３２】
【表７】
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【０１３３】
【表８】
2020526483.tif 000010
【０１３４】
ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦにおいて、標的血漿薬物濃度は、慢性心不全及び駆出率の低下を有する患者におけるオメカムチブメカルビルの経口投与により達成できたが、固定用量群よりも薬物動態−用量設定群においてほぼ２倍の患者が標的濃度に達した。薬物動態−用量設定群の患者は、プラセボと比較して、心室収縮期駆出時間の持続及び一回拍出量が増大し、且つ左室径及び容積、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ血漿濃度及び心拍数が減少した。心機能に対するこれらの効果は、短期間静脈内オメカムチブメカルビルの以前の前臨床試験４，５及び臨床試験６〜８において見られたものと同様であった。頻拍、低血圧、心房性若しくは心室性不整脈、心臓虚血又は心筋梗塞の臨床的発症の増加は、経口薬物で見られなかった。本試験における臨床的有害事象の発生は、プラセボ及びオメカムチブメカルビルで同様であったが、安全性評価は、小さい試料サイズによって制限され、オメカムチブメカルビルを受容する患者は、心筋トロポニンＩの血漿濃度がわずかに上昇したが、これらは治療が中断された後にベースライン値に戻った。本発明者らの結果は、収縮機能の直接的且つ選択的増強が、心筋壁への負荷（血漿中のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の低下によって示唆される）及び場合によっては交感神経性の活性化（心拍数の減少によって示唆される）を低減することができ、且つ慢性心不全及び駆出率の低下を有する患者において好ましい心室再構築を促進し得るという仮説を支持する。
【０１３５】
オメカムチブメカルビルは、ミオシンのモータードメインに結合する選択的心筋ミオシン活性化剤であり、アクチンフィラメントが生産的に結合する可能性を高めて、収縮期中に力をもたらす。４この作用機序は、筋節の機能を特異的に調節することにより、直接的に心収縮力を向上させる。前臨床試験において、オメカムチブメカルビルは、心筋細胞におけるカルシウムトランジェントを増大させず、且つ心血管機能に対する効果を説明し得る心筋ミオシンに対する作用以外の既知の活性を有しない。動物４，５及びヒトにおいて、６〜８オメカムチブメカルビルの薬力学的特性は、収縮期駆出時間の増加である。この結果は、薬物の作用機序の反映であり、すなわちアクチンフィラメントと相互作用するミオシンヘッドの数の増加が、筋細胞において細胞質カルシウム濃度が低下するときでさえ、収縮期の持続時間の延長を促進する。
【０１３６】
収縮期心不全を有する患者における収縮期駆出時間は、健常対照におけるものと比較して１０〜７０ｍｓ短くなる。１４収縮期駆出時間のこの減少の根底にある厳密な機構は、知られていないが、その作用は、一回拍出量の減少に比例する。ＡＲＩＣ試験からの２０７７名の患者の分析において、１５収縮期駆出時間の減少は、短縮率の低下に直接的に関連し、心不全の将来のリスクを予測した。健常ボランティア並びに急性及び慢性心不全を有する患者における静脈内投与の試験と一致して、６〜８本試験におけるオメカムチブメカルビルの長期的な経口投与は、平均して１１〜２５ｍｓの増加を有し、正常に近い収縮期駆出時間をもたらす収縮期駆出時間の延長と関連した。
【０１３７】
心不全の病理発生の現代のモデルにおいて、収縮機能の低下は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）及び交感神経系並びに心機能及び症状の悪化をもたらす有害な心室再構築の活性化を含む多重の病態生理的適応を引き起こす。この仮説は、ＲＡＡＳ及び交感神経系の遮断（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬及びβ遮断薬による）又は血管拡張性ペプチドの増強（例えば、ネプリライシン阻害剤による）は、心不全の進行を遅らせるか又は防止した試験によって支持されてきた。しかしながら、これまで、薬理学的療法は、心機能の直接的且つ選択的増強も心不全の進行を遅らせることができるという仮説を試験するために利用可能であった。本発明者らの試験は、この仮説を特異的に試験するために設計されなかったが、２０週のオメカムチブメカルビルの投与は、左室拡張末期径及び容積の減少と関連した。心室径は、オメカムチブメカルビルが止められた後に再評価されなかったが、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度の低下は、持続し、これは、心臓の寸法に対する作用が単に収縮機能に対する短期間の直接的な作用を反映しないことを示唆する。本試験並びに以前の前臨床試験４，５及び臨床試験６〜８におけるオメカムチブメカルビルと関連する心拍数の減少も交感神経の活性化の低減と一致する。したがって、まとめると、ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦからのこれらの結果は、収縮機能を直接的に向上させることは、心不全の進行と関連する非適応性の構造変化を逆進させることができるという仮説を支持するように見える。
【０１３８】
いくつかの以前の試験において、心室再構築を向上させた療法も臨床アウトカムに対して有益な効果を有した。心室容積における薬物に関連した又はデバイスに関連した変化と死亡率との間の関係のメタアナリシスにおいて、１６１１ｍＬという平均値の拡張末期容積又は収縮末期容積の減少は、６５〜７５％の死亡率に対する有益な効果の可能性と関連した。ＭＡＤＩＴ−ＣＲＴ試験において、１７心室容積の５％の減少は、心不全に関する死亡又は病院への入院の組み合わされた評価項目における１４〜２０％の低減と関連した。ナトリウム利尿ペプチドの血漿濃度も、心血管死を含む有害な臨床アウトカムの強力な予測因子であり、１８，１９いくつかの試験において、左室駆出率又は容積よりも強力な臨床アウトカムの予測因子であった。２０オメカムチブメカルビルによる治療後に同様の変化が認められ、これらの結果は、心血管アウトカムに対するこの薬物の効果のさらなる調査を正当化すると考えられる。
【０１３９】
ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦは、十分に許容される血漿濃度をもたらすための２つの投与戦略の能力を比較した。固定用量のオメカムチブメカルビルを受容した１３７名の患者のうちの６３名（４６％）と比較して、薬物動態による用量設定により、２００ｎｇ／ｍＬを超える標的血漿濃度が１２７名の患者のうちの１１０名（８７％）で達成された。重要なことに、いずれの群においても、１０００ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度を有する患者はいなかった。しかしながら、わずかに潜在的に懸念される血漿中の心筋トロポニンＩ濃度の増加が、治療が止められた後に分解したオメカムチブメカルビルのレシピエントにおいて見られた。急性心不全を有する患者の以前の試験において示されたとおり、これらの増加は、最大オメカムチブメカルビル血漿濃度と相関しなかった。８トロポニン放出の規模は、健康な持久力のある運動選手のものと同様であり、２１且つ心不全を有しない患者に関する日内変動の許容限度内である。２２心筋トロポニンＩ濃度の上昇が、心筋虚血を示すものとみなされたものはおらず、全ては、収縮機能の向上、心室容積の減少及び血漿中のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の低下との関係で生じた。トロポニンＩ濃度の上昇が心筋損傷又は他の機構（例えば、エキソソーム輸送２３）と関連するかは、未知であり、臨床的事象に対するオメカムチブメカルビルの作用は、大規模なアウトカム試験において取り組まれる必要があるであろう。
【０１４０】
ＣＯＳＭＩＣ−ＨＦは、正式な仮説検証を伴わないフェーズ２、薬物動態試験であり、したがって、心エコーの結果は、仮説生成型としてみなされるべきである。本試験は、将来に関して検出力があり、収縮期駆出時間、一回拍出量及び左室収縮末期径の副次的有効性評価項目を評価した。全ての事前に指定された副次的有効性評価項目に関する薬物動態−用量設定オメカムチブメカルビル群における全ての結果は、プラセボ群におけるものと有意に差があるが、多重比較のための調整はなされなかった。これらの補足説明により、本発明者らの結果は、心筋ミオシン活性化剤により心臓収縮機能を直接的且つ特異的に向上させることにより、好ましい心室再構築がもたらされるという仮説を支持する。長期間の罹患率及び死亡率に対する効果は試験されておらず、オメカムチブメカルビルのリスクとベネフィットは、大規模なアウトカム試験においてのみ評価することが可能になるであろう。
【０１４１】
本実施例は、薬物動態により導かれたオメカムチブメカルビル投与により、心機能の向上及び心室径の減少と関連する血漿濃度に達したことを実証した。
【０１４２】
参考文献
以下の参考文献は、本開示を通して引用される。
Ａｍｂｒｏｓｙ  ＡＰ，Ｆｏｎａｒｏｗ  ＧＣ，Ｂｕｔｌｅｒ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１４；６３（１２）：１１２３−１１３３．
Ｂｈａｔｉａ  ＲＳ，Ｔｕ  ＪＶ，Ｌｅｅ  ＤＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００６；３５５（３）：２６０−２６９．
Ｂｒｅｔｚ  Ｆ，Ｍａｕｒｅｒ  Ｗ，Ｂｒａｎｎａｔｈ  Ｗ，Ｐｏｓｃｈ  Ｍ．Ａ  ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｊｅｃｔｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００９；２８：５８６−６０４．
Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：６７６−６８３．
Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  Ｋ，Ｃｏｈｅｎ−Ｓｏｌａｌ  Ａ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ  Ｇ，ＭｃＭｕｒｒａｙ  ＪＪ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ  Ｐ，Ｐｏｏｌｅ−Ｗｉｌｓｏｎ  ＰＡ，Ｓｔｒｏｅｍｂｅｒｇ  Ａ，ｖａｎ  Ｖｅｌｄｈｕｉｓｅｎ  ＤＪ，Ａｔａｒ  Ｄ，Ｈｏｅｓ  ＡＷ，Ｋｅｒｅｎ  Ａ，Ｍｅｂａｚａａ  Ａ，Ｎｉｅｍｉｎｅｎ  Ｍ，Ｐｒｉｏｒｉ  ＳＧ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ  Ｋ；ＥＳＣ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＣＰＧ）．ＥＳＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ２００８：ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ２００８  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＳＣ（ＨＦＡ）ａｎｄ  ｅｎｄｏｒｓｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＥＳＩＣＭ）．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００８  Ｏｃｔ；２９（１９）：２３８８−４４２．
Ｈａｍｐｔｏｎ  ＪＲ，ｖａｎ  Ｖｅｌｄｈｕｉｓｅｎ  ＤＪ，Ｋｌｅｂｅｒ  ＦＸ，Ｃｏｗｌｅｙ  ＡＪ，Ａｒｄｉａ  Ａ，Ｂｌｏｃｋ  Ｐ，Ｃｏｒｔｉｎａ  Ａ，Ｃｓｅｒｈａｌｍｉ  Ｌ，Ｆｏｌｌａｔｈ  Ｆ，Ｊｅｎｓｅｎ  Ｇ，Ｋａｙａｎａｋｉｓ  Ｊ，Ｌｉｅ  ＫＩ，Ｍａｎｃｉａ  Ｇ，Ｓｋｅｎｅ  ＡＭ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｂｏｐａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｅｃｏｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｂｏｐａｍｉｎｅ  ｏｎ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＲＩＭＥ  ＩＩ）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９７  Ａｐｒ；５（３４９）：９７１−７．
Ｇｏ  ＡＳ，Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ  Ｄ，Ｒｏｇｅｒ  ＶＬ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  ＥＪ，Ｂｅｒｒｙ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ−２０１３  ｕｐｄａｔｅ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：ｅ６−ｅ２４５．
Ｇｒｅｅｎｅ  ＳＪ，Ｆｏｎａｒｏｗ  ＧＣ，Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ  Ｍ，Ｋｈａｎ  ＳＳ，Ｂｕｔｌｅｒ  Ｊ，Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  Ｍ．Ｔｈｅ  ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ  ｐｈａｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１５  Ａｐｒ；１２（４）：２２０−９．
Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ  ＪＬ．Ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｒ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ．１９７１；４４（５２６）：７９３−７９７．
Ｈｉｃｋｓ  ＫＡ，ｅｔ  ａｌ．２０１４  ＡＣＣ／ＡＨＡ  Ｋｅｙ  Ｄａｔａ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１５；２８；６６：４０３−６９．
Ｈｉｌｆｉｋｅｒ−Ｋｌｅｉｎｅｒ  Ｄ，Ｌａｎｄｍｅｓｓｅｒ  Ｕ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  Ｈ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ａｐｏｔｏｓｉｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；４８（９）（Ｓｕｐｐｌ  Ａ：Ａ５６−６６）．
Ｊｅｎｃｋｓ  ＳＦ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＭＶ，Ｃｏｌｅｍａｎ  ＥＡＮ．Ｒｅｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ａｍｏｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｒｅ  ｆｅｅ−ｆｏｒ−ｓｅｒｖｉｃｅ  ｐｒｏｇｒａｍ．Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９  Ａｐｒ  ２；３６０（１４）：１４１８−２８．
Ｊｅｓｓｕｐ  Ｍ，Ｂｒｏｚｅｎａ  Ｓ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００３；３４８：２００７−１８．
Ｋａｎｎａｎｋｅｒｉｌ  ＰＪ，Ｐａｈｌ  Ｅ，Ｗａｘ  ＤＦ．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ｉ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｃａｒｄｉａｃ  ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００２  Ｎｏｖ  １５；９０（１０）：１１２８−３２．
Ｋｒｕｍ  Ｈ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ．Ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８（９７９２）：７１３−２１．
Ｌｅｖｙ  ＷＣ，Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ  Ｄ，Ｌｉｎｋｅｒ  ＤＴ，Ｓｕｔｒａｄｈａｒ  ＳＣ，Ａｎｋｅｒ  ＳＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｍｏｄｅｌ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００６；１１３（１１）：１４２４−３３．
Ｌｏｐｅｚ−Ｓｅｎｄｏｎ  Ｊ．Ｔｈｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ｍｅｄｉｃｏｇｒａｐｈｉａ．２０１１；３３（４）：３６３−３６９．
Ｍａｌｉｋ  ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ  ＪＪ，Ｅｌｉａｓ  ＫＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１；３３１：１４３９−１４４３．
ＭｃＩｌｖｅｎｎａｎ  ＣＫ，Ａｌｌｅｎ  ＬＡ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：３０−ｄａｙ  ｒｅａｄｍｉｓｓｉｏｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｅａｔｈ．Ｃｕｒｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  Ｒｅｐ．２０１４  Ｄｅｃ；１１（４）：４４５−５２．
Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ  Ｄ，Ａｎｋｅｒ  Ｓ，Ａｎａｎｄ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ  Ｓｅａｔｔｌｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００７；１１６：３９２−３９８．
Ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ．Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ．Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．
Ｐａｃｋｅｒ  Ｍ，Ｃａｒｖｅｒ  ＪＲ，Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ  ＲＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅ  ＰＲＯＭＩＳＥ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９１  Ｎｏｖ  ２１；３２５（２１）：１４６８−７５．
Ｐｅｔｏ  Ｒ，Ｐｉｋｅ  ＭＣ，Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｐ，Ｂｒｅｓｌｏｗ  ＮＥ，Ｃｏｘ  ＤＲ，Ｈｏｗａｒｄ  ＳＶ，Ｍａｎｔｅｌ  Ｎ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  Ｋ，Ｐｅｔｏ  Ｊ，Ｓｍｉｔｈ  ＰＧ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅａｃｈ  ｐａｔｉｅｎｔ．Ｉ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．１９７６；３４（６）：５８５−６１２．
Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ  Ｐ，Ｖｏｏｒｓ  ＡＡ，Ａｎｋｅｒ  ＳＤ，ｅｔ  ａｌ．２０１６  ＥＳＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２０１６  Ａｕｇ；１８（８）：８９１−９７５．
Ｓｈｅｎ  ＹＴ，Ｍａｌｉｋ  ＦＩ，Ｚｈａｏ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｃａｒｄｉａｃ  Ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｄｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．２０１０；３：５２２−５２７．
Ｓｈｉｈ  ＪＨ．Ｓａｍｐｌｅ  ｓｉｚｅ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｔｒｉａｌｓ．１９９５  Ｄｅｃ；１６（６）：３９５−４０７．
Ｓｏｌｏｍｏｎ  ＳＤ，Ｗａｎｇ  Ｄ，Ｆｉｎｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｏｎ  ｃａｕｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ（ＣＨＡＲＭ）ｐｒｏｇｒａｍ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１１０：２１８０−２１８３．
Ｔａｃｏｎ  ＣＬ，ＭｃＣａｆｆｒｅｙ  Ｊ，Ｄｅｌａｎｅｙ  Ａ．Ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１２  Ｍａｒ；３８（３）：３５９−６７．
Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ  ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ  ＫＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ  ｆｉｒｓｔ  ｉｎ−ｍａｎ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：６６７−６７５．
Ｙａｎｃｙ  Ｃ，Ｊｅｓｓｕｐ  Ｍ，Ｂｏｚｋｕｒｔ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．２０１６  ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＨＦＳＡ  Ｆｏｃｕｓｅｄ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｎｅｗ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０１３  ＡＣＣＦ／ＡＨＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０  Ｍａｙ  ２０１６．Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ．ＰＭＩＤ  ２７２０８０５０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲ．０００００００００００００４３５．
Ｙａｎｃｙ  Ｃ，Ｊｅｓｓｕｐ  Ｍ，Ｂｏｚｋｕｒｔ  Ｂ，Ｂｕｔｌｅｒ  Ｊ，Ｃａｓｅｙ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．２０１３  ＡＣＣＦ／ＡＨＡ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２８：ｅ２４０−ｅ３２７
【０１４３】
以下の参考文献は、実施例３を通して引用される。
１  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，Ｒｏｓｓ  Ｊ  Ｊｒ，Ｓｏｎｎｅｎｂｌｉｃｋ  ＥＨ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｆａｉｌｉｎｇ  ｈｅａｒｔ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９６７；２７７：１０１２−２２．
２  Ｐａｃｋｅｒ  Ｍ．Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｄｅａｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９３；３２９：２０１−０２．
３  Ｈａｓｅｎｆｕｓｓ  Ｇ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ．Ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｅｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１１；３２：１８３８−４５．
４  Ｍａｌｉｋ  ＦＩ，Ｈａｒｔｍａｎ  ＪＪ，Ｅｌｉａｓ  ＫＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１；３３１：１４３９−４３．
５  Ｓｈｅｎ  ＹＴ，Ｍａｌｉｋ  ＦＩ，Ｚｈａｏ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｄｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ２０１０；３：５２２−２７．
６  Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ，Ｃｌａｒｋｅ  ＣＰ，Ｓａｉｋａｌｉ  ＫＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ：ａ  ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｍａｎ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１；３７８：６６７−７５．
７  Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＧ，Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ，Ｓｅｎｉｏｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ，ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｐｈａｓｅ  ２  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１；３７８：６７６−８３．
８  Ｔｅｅｒｌｉｎｋ  ＪＲ，Ｆｅｌｋｅｒ  ＧＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ  ＪＪＶ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｕｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ  ＡＴＯＭＩＣ  ＡＨＦ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１６；６７：１４４４−５５．
９  Ａｐｐｌｅ  ＦＳ．Ａ  ｎｅｗ  ｓｅａｓｏｎ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉａｃ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  ａｓｓａｙｓ：ｉｔ’ｓ  ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｋｅｅｐ  ａ  ｓｃｏｒｅｃａｒｄ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２００９；５５：１３０３−０６．
１０  Ｔｈｙｇｅｓｅｎ  Ｋ，Ａｌｐｅｒｔ  ＪＳ，Ｊａｆｆｅ  ＡＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｉｒｄ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１２；６０：１５８１−９８．
１１  Ｐａｌａｐａｒｔｈｙ  Ｒ，Ｂａｎｆｉｅｌｄ  Ｃ，Ａｌｖａｒｅｚ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ，ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１６；５４：２１７−２７．
１２  Ｖｕ  Ｔ，Ｍａ  Ｐ，Ｘｉａｏ  ＪＪ，Ｗａｎｇ  ＹＭ，Ｍａｌｉｋ  ＦＩ，Ｃｈｏｗ  ＡＴ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ，ａ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１５；５５：１２３６−４７．
１３  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＢＨ，Ｃｈｏｕ  Ｗ，Ｓａｉｋａｌｉ  ＫＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ａｎｇｉｎａ．ＪＡＣＣ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ２０１５；３：２２−２９．
１４  Ｗｅｉｓｓｌｅｒ  ＡＭ，Ｈａｒｒｉｓ  ＷＳ，Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ  ＣＤ．Ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｔｉｍｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９６８；３７：１４９−５９．
１５  Ｂｉｅｒｉｎｇ−Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  Ｔ，Ｒｏｃａ  ＧＱ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｉｓ  ａｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｂａｓｅｄ  ｃｏｈｏｒｔ  ｆｒｅｅ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ  Ｃａｒｄ  Ｆａｉｌ  ２０１５；２１：Ｓ８４．
１６  Ｋｒａｍｅｒ  ＤＧ，Ｔｒｉｋａｌｉｎｏｓ  ＴＡ，Ｋｅｎｔ  ＤＭ，Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ  ＧＶ，Ｋｏｎｓｔａｍ  ＭＡ，Ｕｄｅｌｓｏｎ  ＪＥ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｏｒ  ｄｅｖｉｃｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１０；５６：３９２−４０６．
１７  Ｓｏｌｏｍｏｎ  ＳＤ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｅ，Ｂｏｕｒｇｏｕｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｕｔｃｏｍｅ：ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌ：ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１０；１２２：９８５−９２．
１８  Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＧ，ＭｃＭｕｒｒａｙ  ＪＪ，Ｋｊｅｋｓｈｕｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｒｏ−ｂｒａｉｎ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ＣＯＲＯＮＡ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ）．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００９；５４：１８５０−５９．
１９  Ｒａｈｉｍｉ  Ｋ，Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｄ，Ｃｏｎｒａｄ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｉｓｋ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＣＣ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ２０１４；２：４４０−４６．
２０  Ｃｌｅｌａｎｄ  Ｊ，Ｆｒｅｅｍａｎｔｌｅ  Ｎ，Ｇｈｉｏ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｆｒｏｍ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＣＡＲＥ−ＨＦ（Ｃａｒｄｉａｃ  Ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ）Ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００８；５２：４３８−４５．
２１  Ｓｈａｖｅ  Ｒ，Ｂａｇｇｉｓｈ  Ａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１０；５６：１６９−７６．
２２  Ｋｌｉｎｋｅｎｂｅｒｇ  ＬＪ，ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ＪＷ，Ｔａｎ  ＦＥ，ｖａｎ  Ｌｏｏｎ  ＬＪ，ｖａｎ  Ｄｉｅｉｊｅｎ−Ｖｉｓｓｅｒ  ＭＰ，Ｍｅｅｘ  ＳＪ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ｔ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ａ  ｄｉｕｒｎａｌ  ｒｈｙｔｈｍ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１４；６３：１７８８−９５．
２３  Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ  Ａ，Ｒｏｎｑｕｉｓｔ  Ｇ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｘｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０１４；１１４：３１５−２４．
【０１４４】
本明細書中に引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により援用されると個々に且つ具体的に示され、且つその全体が説明された場合と同じ程度まで参照により本明細書に援用される。
【０１４５】
本開示の説明に関する（とりわけ以下の特許請求項に関する）「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」並びに「その（ｔｈｅ）」という用語の使用は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、特記しない限り、オープンエンドの用語である（すなわち「含むが、それに限定されるものではない」を意味する）ものと解釈されるべきである。
【０１４６】
本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の指示がない限り、単に、その範囲及び各終点に入る別個の値の各々を個々に指す簡単な方法に過ぎないものとし、別個の値及び終点の各々は、それが個々に本明細書に記載されるかのように本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をさらに明らかにすることが意図され、別段の主張がない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる語も、任意の特許請求されていない要素を、本開示の実施にとって必須のものとして示しているものと解釈すべきではない。
【０１４８】
本開示を実行するために本発明者らに知られる最良の態様を含む、本開示の好ましい実施形態が本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上述の記載を読むことで当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、必要に応じてこのような変形形態を当業者が採用することを期待し、また、本発明者らは、本開示が、本明細書で具体的に記載されるもの以外で実施されることを意図している。したがって、本開示は、適用される法により認められるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題の全ての変更形態及び均等物を含む。さらに、全ての可能性のある変形形態における上記の要素の任意の組合せが、別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本開示に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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