(57)【要約】  本明細書では、リボシドトリアセテートからニコチンアミドリボシドを合成するための効率的で拡張可能な方法が提供される。ニコチンアミドリボシドを含む組成物、及びニコチンアミドリボシドを使用する治療方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物３
【化１】
2020526511.tif 000026
の調製方法であって、
（ａ）化合物１及び塩素化剤を組み合わせ、それにより化合物２を含む第１の反応混合物を生成するステップであって、
化合物１は、
【化２】
2020526511.tif 000027
で表され、
化合物２は、
【化３】
2020526511.tif 000028
で表され、
前記塩素化剤は、ＨＣｌガス又はジオキサン中のＨＣｌである、ステップと；
（ｂ）化合物２をニコチンアミドと組み合わせ、それにより化合物３を含む第２の反応混合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
塩素化剤が、ＨＣｌガスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩素化剤が、ジオキサン中のＨＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）が、第１の溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第１の溶媒が、アセトニトリルであり、塩素化剤が、ＨＣｌガスである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１の溶媒が、ジオキサンであり、塩素化剤が、ジオキサン中のＨＣｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
第１の溶媒が、ジクロロメタンであり、塩素化剤が、ジオキサン中のＨＣｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）が、塩化アセチルをさらに含む、請求項３、４、６、及び７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）の後及びステップ（ｂ）の前に行われる、ステップ（ａ’）をさらに含み、
ステップ（ａ’）が、第１の反応混合物を減圧下で濃縮するステップである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物２及び第２の溶媒を組み合わせるステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
第２の溶媒が、アセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）が、第２の溶媒中で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第２の溶媒が、アセトニトリルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）の後に行われるステップ（ｂ’）をさらに含み、
（ｂ’）が、第２の反応混合物をトリアルキルアミンと組み合わせるステップである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
トリアルキルアミンが、トリブチルアミンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｃ）化合物３をアンモニア試薬と組み合わせ、それにより化合物４を含む第３の反応混合物を生成するステップ
をさらに含み、化合物４は、
【化４】
2020526511.tif 000029
で表され；
前記アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニア又はジエチルアミンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
アンモニア試薬が、ジエチルアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アンモニア試薬が、メタノール溶解アンモニアである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
メタノール溶解アンモニアが、７Ｍメタノール溶解アンモニアである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｃ）が、第３の溶媒中で行われる、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
第３の溶媒が、メタノールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）が、室温より低い温度で行われる、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
アンモニア試薬が、ジエチルアミンであり、
ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）をさらに含み、
ステップ（ｃ’）が、冷ＨＣｌ水溶液を第３の反応混合物に添加し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップである、請求項１６、１７、及び２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
アンモニア試薬が、メタノール溶解アンモニアであり；
ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）をさらに含み、
ステップ（ｃ’）が、第３の反応混合物を減圧下で濃縮し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップである、請求項１６及び１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｃ’）の後に行われるステップ（ｃ”）をさらに含み、
ステップ（ｃ”）が、第４の混合物を濾過するステップである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
残留物を冷メタノール又はエタノールでリンスするステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
残留物を冷アセトンでリンスするステップをさらに含む、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
化合物４
【化５】
2020526511.tif 000030
の調製方法であって、
（ｃ）化合物３をアンモニア試薬と組み合わせ、それにより化合物４を含む第１の反応混合物を生成するステップ
を含み、化合物３は、
【化６】
2020526511.tif 000031
で表され；
前記アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニア又はジエチルアミンである方法。
【請求項２９】
アンモニア試薬が、ジエチルアミンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
アンモニア試薬が、メタノール溶解アンモニアである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
メタノール溶解アンモニアが、７Ｍメタノール溶解アンモニアである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｃ）が、第３の溶媒中で行われる、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
第３の溶媒が、メタノールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（ｃ）が、室温より低い温度で行われる、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
アンモニア試薬が、ジエチルアミンであり、
ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）をさらに含み、
ステップ（ｃ’）が、冷ＨＣｌ水溶液を第３の反応混合物に添加し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップである、請求項２８、２９、及び３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
アンモニア試薬が、メタノール溶解アンモニアであり；
ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）をさらに含み、
ステップ（ｃ’）が、第３の反応混合物を減圧下で濃縮し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップである、請求項２８及び３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｃ’）の後に行われるステップ（ｃ”）をさらに含み、
ステップ（ｃ”）が、第４の混合物を濾過するステップである、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
残留物を冷メタノール又はエタノールでリンスするステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
残留物を冷アセトンでリンスするステップをさらに含む、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）化合物１及び塩素化剤を組み合わせ、それにより化合物２を含む第１の反応混合物を生成するステップであって、
化合物１は、
【化７】
2020526511.tif 000032
で表され、
化合物２は、
【化８】
2020526511.tif 000033
で表され、
前記塩素化剤は、ＨＣｌガス又はジオキサン中のＨＣｌである、ステップと；
（ｂ）化合物２をニコチンアミドと組み合わせ、それにより化合物３を含む第２の反応混合物を生成するステップと
をさらに含む、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
塩素化剤が、ＨＣｌガスである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
塩素化剤が、ジオキサン中のＨＣｌである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ステップ（ａ）が、第１の溶媒中で行われる、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
第１の溶媒が、アセトニトリルであり、塩素化剤が、ＨＣｌガスである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
第１の溶媒が、ジオキサンであり、塩素化剤が、ジオキサン中のＨＣｌである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
第１の溶媒が、ジクロロメタンであり、塩素化剤が、ジオキサン中のＨＣｌである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ステップ（ａ）が、塩化アセチルをさらに含む、請求項４２、４３、４５、及び４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ａ）の後及びステップ（ｂ）の前に行われる、ステップ（ａ’）をさらに含み、
ステップ（ａ’）が、第１の反応混合物を減圧下で濃縮するステップである、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
化合物２及び第２の溶媒を組み合わせるステップをさらに含む、請求項４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
第２の溶媒が、アセトニトリルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｂ）が、第２の溶媒中で行われる、請求項４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
第２の溶媒が、アセトニトリルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ｂ）の後に行われるステップ（ｂ’）をさらに含み、
ステップ（ｂ’）が、第２の反応混合物をトリアルキルアミンと組み合わせるステップである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
トリアルキルアミンが、トリブチルアミンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１６〜５４のいずれか一項に記載の方法に従って製造される、化合物４。
【請求項５６】
化合物４が、化合物１から約３０％、約３２％、約３４％、約３６％、約３８％、約４０％、約４２％、約４４％、約４６％、約４８％、約５０％、又はそれ以上の収率で生成される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
化合物の純度が、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％又はそれ以上である、請求項５５又は５６に記載の化合物。
【請求項５８】
対象の細胞の健康を改善する方法であって、
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項５９】
対象の睡眠の質を改善する、レム睡眠を刺激若しくは増加する、又は不眠症、非同期、若しくは概日リズム睡眠障害を治療若しくは予防する方法であって、
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
対象の運動ニューロン疾患若しくはＡＬＳを治療若しくは予防する、又は運動ニューロン変性の進行を抑制又は逆転させる方法であって、
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
受精能を改善する、不妊症を治療若しくは予防する、排卵を誘発する、精子数を増加させる、又は乳汁分泌を増加させる方法であって、
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６２】
腎臓損傷、急性腎障害、若しくは腎疾患を治療若しくは予防する、又は腎臓への血流を増加させる方法であって、
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
対象の肝臓損傷若しくは脂肪肝を治療若しくは予防する、又は対象のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルを低下させる方法であって、
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５２７，３８２号の優先権の利益を主張し、その出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドリボシドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の前駆体として機能するナイアシン（すなわち、ビタミンＢ３）のピリジンヌクレオシド型である。ＮＡＤ＋は、細胞代謝、ミトコンドリア機能、及びエネルギー生産を促進する。現在、ニコチンアミドリボシドは、合成方法又は発酵工程で製造されている。栄養補助食品として使用された場合、健康上の利点をもたらす可能性が高いため、ニコチンアミドリボシドの製造のための極めて効率的で拡張可能な工程を開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
いくつかの態様において、本発明は、化合物３
【０００４】
【化１】
2020526511.tif 000002
の調製方法であって、
（ａ）化合物１及び塩素化剤を組み合わせ、それにより化合物２を含む第１の反応混合物を生成するステップであって、
化合物１は、
【０００５】
【化２】
2020526511.tif 000003
で表され、
化合物２は、
【０００６】
【化３】
2020526511.tif 000004
で表され、
塩素化剤は、ＨＣｌガス又はジオキサン中のＨＣｌである、ステップと；
（ｂ）化合物２をニコチンアミドと組み合わせ、それにより化合物３を含む第２の反応混合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、化合物４
【０００８】
【化４】
2020526511.tif 000005
の調製方法であって、
（ｃ）化合物３をアンモニア試薬と組み合わせ、それにより化合物４を含む第１の反応混合物を生成するステップ
を含み、化合物３は、
【０００９】
【化５】
2020526511.tif 000006
で表され；
アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニア又はジエチルアミンである方法を提供する。
【００１０】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を提供する。
【００１１】
ある特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を対象に投与するステップを含む、対象の細胞の健康を改善する方法を提供する。
【００１２】
ある特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を対象に投与するステップを含む、対象の睡眠の質を改善する、レム睡眠を刺激若しくは増加する、又は不眠症、非同期、若しくは概日リズム睡眠障害を治療若しくは予防する方法を提供する。
【００１３】
ある特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を対象に投与するステップを含む、対象の運動ニューロン疾患若しくはＡＬＳを治療若しくは予防する、又は運動ニューロン変性の進行を抑制若しくは逆転させる方法を提供する。
【００１４】
ある特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を対象に投与するステップを含む、受精能を改善する、不妊症を治療若しくは予防する、排卵を誘発する、精子数を増加させる、又は乳汁分泌を増加させる方法を提供する。
【００１５】
ある特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を対象に投与するステップを含む、腎臓損傷、急性腎障害、若しくは腎疾患を治療若しくは予防する、又は腎臓への血流を増加させる方法を提供する。
【００１６】
ある特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される、化合物４の構造を有する化合物を対象に投与するステップを含む、対象の肝臓損傷若しくは脂肪肝を治療若しくは予防する、又は対象のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルを低下させる方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
Ｉ．定義
「アシル」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−、好ましくはアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表される基を指す。
【００１８】
「アセチル」という用語は、式Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−を有する特定のアシル基を指す。アセチルは、「Ａｃ−」と略される場合がある。
【００１９】
「アルキル」基又は「アルカン」基は、完全に飽和した直鎖又は分岐状非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖又は分岐状アルキル基は、特に定義されない限り、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個、又は１〜６個の炭素原子を有する。直鎖及び分岐状アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが含まれる。Ｃ１−Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００２０】
「Ｃｘ−ｙ」という用語は、アルキル等の化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）等のハロアルキル基を含む、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換又は非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２−ｙアルケニル」及び「Ｃ２−ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む置換又は非置換不飽和脂肪族基を指す。
【００２１】
「トリアルキルアミン」は、構造Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）を有する化合物を意味し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれアルキル基であり、同一でも異なっていてもよい。例示的なトリアルキルアミン化合物には、トリメチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、及びイソプロピルジメチルアミンが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「塩素化剤」という用語は、塩素アニオン（すなわちＣｌ−）の源を提供する試薬を意味する。例示的な塩素化剤には、ＨＣｌガス、又はエタノール若しくはジオキサン等の溶媒中のＨＣｌ等のＨＣｌ源が含まれる。例えば、本発明の方法で使用される塩素化剤は、好ましくはジオキサン中のＨＣｌである。本発明の方法のいくつかの実施形態において好ましく使用される代替の塩素化剤は、ＨＣｌガス（すなわちＨＣｌ（気体））である。
【００２３】
ニコチンアミドは、次の構造を有する分子である：
【００２４】
【化６】
2020526511.tif 000007
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アンモニア試薬」という用語は、アンモニア（すなわちＮＨ３）、又はアルキルアミン（メチルアミン等）、又はジアルキルアミン（ジエチルアミン等）、又はアルキレンジアミン（エチレンジアミン等）の源を提供する試薬を意味する。アンモニアは、ガス（すなわちＮＨ３（ｇ））として、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒の溶液として供給され得る。いくつかの実施形態において、「アンモニア試薬」という用語には、水溶液として供給されるアンモニアも含まれる。
【００２６】
濾過工程の説明において、フィルタを通過する液体材料は、本明細書において「濾液」と呼ばれる。収集する（すなわち濾液から濾過される）固体材料は、本明細書において「残留物」と呼ばれる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、医薬品又は組成物を対象に提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むが、これらに限定されない。対象への物質、化合物又は薬剤の投与は、当業者に知られている様々な方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物又は薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、及び経皮（吸収による、例えば、皮膚導管（ｓｋｉｎ  ｄｕｃｔ）を通して）投与され得る。化合物又は薬剤はまた、化合物又は薬剤の持続放出、徐放又は制御放出を提供する、再充電可能若しくは生分解性のポリマーデバイス若しくは他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、又は製剤によって適切に導入され得る。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の長期間にわたって行われてもよい。
【００２８】
また、物質、化合物又は薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢及び／又は身体状態、並びに化合物又は薬剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性及び毒性）に依存する。いくつかの実施形態において、化合物又は薬剤は、例えば、摂取により対象に経口投与される。いくつかの実施形態において、経口投与される化合物又は薬剤は、持続放出若しくは徐放性製剤であるか、又はそのような徐放若しくは持続放出用のデバイスを使用して投与される。
【００２９】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用される場合、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒封入材料等の薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、治療又は治療のために選択されたヒト又は非ヒト動物を意味する。
【００３１】
「治療有効量」及び「有効量」という語句は、本明細書で使用される場合、任意の医療治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、少なくとも対象の細胞の部分集団において所望の治療効果をもたらすのに有効な薬剤の量を意味する。
【００３２】
対象の疾患を「治療する」又は疾患を有する対象を「治療する」とは、疾患の少なくとも１つの症状が減少するか又は悪化が防止されるように、対象を医薬治療、例えば、薬物の投与に供することを指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、障害又は状態を「予防する」治療薬とは、障害又は状態の発症前に統計的サンプルに投与した場合、未治療の対照サンプルに比べて治療サンプルにおける障害若しくは状態の発生を減少させる、又は未治療の対照サンプルに比べて障害若しくは状態の１つ若しくは複数の症状の発症を遅らせる、若しくは重症度を低下させる化合物を指す。
【００３４】
ＩＩ．本発明の方法。
【００３５】
本発明は、ニコチンアミドリボシドの効率的で拡張可能な合成の発見に基づいている。
【００３６】
ある特定の態様において、本発明は、化合物３
【００３７】
【化７】
2020526511.tif 000008
を調製するための方法であって、
（ａ）化合物１及び塩素化剤を組み合わせ、それにより化合物２を含む第１の反応混合物を生成するステップであって、
化合物１は、
【００３８】
【化８】
2020526511.tif 000009
で表され、
化合物２は、
【００３９】
【化９】
2020526511.tif 000010
で表され、
塩素化剤は、ＨＣｌガス又はジオキサン中のＨＣｌである、ステップと；
（ｂ）化合物２をニコチンアミドと組み合わせ、それにより化合物３を含む第２の反応混合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。
【００４０】
ある特定の実施形態において、塩素化剤は、ＨＣｌガス（すなわちＨＣｌ（ｇ））である。又は、いくつかの実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌである。
【００４１】
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）は、第１の溶媒中で行われる。化合物１を塩素化剤と組み合わせる前に、第１の溶媒は、化合物１と組み合わされてもよい（すなわち、第１の溶媒中の化合物１の溶液が生成されてもよい）。又は、第１の溶媒、化合物１、及び塩素化剤が同時に一緒に組み合わされてもよい。別の代替例において、第１の溶媒及び塩素化剤が最初に組み合わされ、続いて、その混合物が化合物１と組み合わされてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態において、第１の溶媒は、塩素化剤の成分である。例えば、ある特定の実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌである。ある特定のそのような実施形態において、ジオキサンが第１の溶媒である。
【００４３】
ある特定の実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌであり、第１の溶媒は、ジオキサンである。代替の実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌであり、第１の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【００４４】
又は、塩素化剤がＨＣｌガスである方法では、第１の溶媒は、アセトニトリルであってもよい。
【００４５】
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）をさらに含む。
【００４６】
ステップ（ａ）は、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、及び高速液体クロマトグラフィーを含む、当業者によって使用される任意の反応監視機構によって監視され得る。
【００４７】
ステップ（ａ）の完了時に、反応混合物を濃縮して、反応混合物中に存在するＨＣｌ及び過剰の溶媒を除去又はその量を低減することができる。いくつかの実施形態において、そのような濃縮ステップにより、化合物２を含む濃縮粗材料が得られる。
【００４８】
したがって、ある特定の実施形態において、方法は、ステップ（ａ’）：
（ａ’）第１の反応混合物を減圧下で濃縮するステップ
をさらに含み、ステップ（ａ’）は、ステップ（ａ）の後及びステップ（ｂ）の前に行われる。
【００４９】
ステップ（ａ）及び（ａ’）が完了すると、化合物２を含む濃縮粗材料が得られる。
【００５０】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、化合物２及び第２の溶媒を組み合わせるステップをさらに含む。例えば、ステップ（ａ）及び（ａ’）から得られた化合物２を含む濃縮粗材料は、第２の溶媒と組み合わされてもよい。
【００５１】
ある特定の実施形態において、第２の溶媒は、アセトニトリルである。
【００５２】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）は、第２の溶媒中で行われる。第２の溶媒は、極性非プロトン性溶媒であってもよい。例えば、第２の溶媒は、アセトニトリルであってもよい。
【００５３】
ある特定の実施形態において、方法は、ステップ（ｂ’）：
（ｂ’）第２の反応混合物をトリアルキルアミンと組み合わせるステップ
をさらに含み、ステップ（ｂ’）は、ステップ（ｂ）の後に行われる。
【００５４】
ある特定のそのような実施形態において、トリアルキルアミンは、トリブチルアミンである。
【００５５】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ’）の後に、化合物３を含む得られた反応混合物は濾過され、固体（すなわち残留物）が洗浄される。残留物は、化合物３を含む。残留物は、冷アセトニトリル又は冷メタノール等の冷溶媒で洗浄され得る。
【００５６】
ある特定の実施形態において、方法は、ステップ（ｃ）：
（ｃ）化合物３をアンモニア試薬と組み合わせ、それにより化合物４を含む第３の反応混合物を生成するステップ
をさらに含み、化合物４は、
【００５７】
【化１０】
2020526511.tif 000011
で表され；
アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニア又はジエチルアミンである。
【００５８】
ある特定の実施形態において、アンモニア試薬は、ジエチルアミンである。
【００５９】
ある特定の実施形態において、アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニアである。
【００６０】
ある特定の実施形態において、メタノール溶解アンモニアは、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、又は１０Ｍメタノール溶解アンモニアである。好ましくは、メタン（ｍｅｔｈａｎｏｉｃ）アンモニアは、７Ｍメタノール溶解アンモニアである。
【００６１】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）は、第３の溶媒中で行われる。第３の溶媒は、アルコール等の極性プロトン性溶媒であってもよい。第３の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノールであってもよい。ある特定の好ましい実施形態において、第３の溶媒は、メタノールである。
【００６２】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）は、室温より低い温度で行われる。
【００６３】
アンモニア試薬がジエチルアミンであるさらなる実施形態において、本発明の方法は、ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）：
（ｃ’）冷ＨＣｌ水溶液を第３の反応混合物に添加し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップ
をさらに含む。
【００６４】
アンモニア試薬がメタノール溶解アンモニアであるさらなる実施形態において、本発明の方法は、ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）：
（ｃ’）第３の反応混合物を減圧下で濃縮し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップ
をさらに含む。
【００６５】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、ステップ（ｃ”）の後に行われるステップ（ｃ”）：
（ｃ”）第４の混合物を濾過するステップ
をさらに含む。
【００６６】
ある特定のそのような実施形態において、方法は、得られた残留物（すなわち濾過後に残った固体）を冷メタノール又はエタノールでリンスするステップをさらに含む。
【００６７】
他のある特定のそのような実施形態において、方法は、得られた残留物（すなわち濾過後に残った固体）を冷アセトンでリンスするステップをさらに含む。
【００６８】
さらに他のある特定のそのような実施形態において、方法は、得られた残留物（すなわち濾過後に残った固体）を冷メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でリンスするステップを含む。
【００６９】
ある特定の実施形態において、アンモニア試薬と化合物３との間の反応は、当業者によって使用される任意の反応監視機構によって監視され得る。この反応の完了後又は有意な進行後（すなわち化合物４の形成後）に、反応混合物を蒸留して、例えば、アンモニア試薬及び第３の溶媒を除去することができる。ある特定のそのような実施形態において、化合物４は蒸留ポットに残っている。さらなるそのような実施形態において、蒸留の残りの内容物は、次いで濾過及び洗浄することができる。ある特定の実施形態において、洗浄液は、冷アセトン及び／又は冷メタノールである。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、化合物４
【００７１】
【化１１】
2020526511.tif 000012
の調製方法であって、
（ｃ）化合物３をアンモニア試薬と組み合わせ、それにより化合物４を含む第１の反応混合物を生成するステップ
を含み、化合物３は、
【００７２】
【化１２】
2020526511.tif 000013
で表され；
アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニア又はジエチルアミンである方法を提供する。
【００７３】
ある特定の実施形態において、アンモニア試薬は、ジエチルアミンである。
【００７４】
ある特定の実施形態において、アンモニア試薬は、メタノール溶解アンモニアである。
【００７５】
ある特定の実施形態において、メタノール溶解アンモニアは、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、又は１０Ｍメタノール溶解アンモニアである。好ましくは、メタン（ｍｅｔｈａｎｏｉｃ）アンモニアは、７Ｍメタノール溶解アンモニアである。
【００７６】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）は、第３の溶媒中で行われる。第３の溶媒は、アルコール等の極性プロトン性溶媒であってもよい。第３の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノールであってもよい。ある特定の好ましい実施形態において、第３の溶媒は、メタノールである。
【００７７】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）は、室温より低い温度で行われる。
【００７８】
アンモニア試薬がジエチルアミンであるさらなる実施形態において、本発明の方法は、ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）：
（ｃ’）冷ＨＣｌ水溶液を第３の反応混合物に添加し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップ
をさらに含む。
【００７９】
アンモニア試薬がメタノール溶解アンモニアであるさらなる実施形態において、本発明の方法は、ステップ（ｃ）の後に行われるステップ（ｃ’）：
（ｃ’）第３の反応混合物を減圧下で濃縮し、それにより化合物４を含む第４の混合物を生成するステップ
をさらに含む。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、ステップ（ｃ’）の後に行われるステップ（ｃ”）：
（ｃ”）第４の混合物を濾過するステップ
をさらに含む。
【００８１】
ある特定のそのような実施形態において、方法は、得られた残留物（すなわち濾過後に残った固体）を冷メタノール又はエタノールでリンスするステップをさらに含む。
【００８２】
他のある特定のそのような実施形態において、方法は、得られた残留物（すなわち濾過後に残った固体）を冷アセトンでリンスするステップをさらに含む。
【００８３】
さらに他のある特定のそのような実施形態において、方法は、得られた残留物（すなわち濾過後に残った固体）を冷メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でリンスするステップを含む。
【００８４】
ある特定の実施形態において、方法は、
（ａ）化合物１及び塩素化剤を組み合わせ、それにより化合物２を含む第１の反応混合物を生成するステップであって、
化合物１は、
【００８５】
【化１３】
2020526511.tif 000014
で表され、
化合物２は、
【００８６】
【化１４】
2020526511.tif 000015
で表され、
塩素化剤は、ＨＣｌガス又はジオキサン中のＨＣｌである、ステップと；
（ｂ）化合物２をニコチンアミドと組み合わせ、それにより化合物３を含む第２の反応混合物を生成するステップと
をさらに含む。
【００８７】
ある特定の実施形態において、塩素化剤は、ＨＣｌガス（すなわちＨＣｌ（ｇ））である。又は、いくつかの実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌである。
【００８８】
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）は、第１の溶媒中で行われる。化合物１を塩素化剤と組み合わせる前に、第１の溶媒は、化合物１と組み合わされてもよい（すなわち、第１の溶媒中の化合物１の溶液が生成されてもよい）。又は、第１の溶媒、化合物１、及び塩素化剤が同時に一緒に組み合わされてもよい。別の代替例において、第１の溶媒及び塩素化剤が最初に組み合わされ、続いて、その混合物が化合物１と組み合わされてもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態において、第１の溶媒は、塩素化剤の成分である。例えば、ある特定の実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌである。ある特定のそのような実施形態において、ジオキサンが第１の溶媒である。
【００９０】
ある特定の実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌであり、第１の溶媒は、ジオキサンである。代替の実施形態において、塩素化剤は、ジオキサン中のＨＣｌであり、第１の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。
【００９１】
又は、塩素化剤がＨＣｌガスである方法では、第１の溶媒は、アセトニトリルであってもよい。
【００９２】
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）をさらに含む。
【００９３】
ステップ（ａ）は、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、及び高圧液体クロマトグラフィーを含む、当業者によって使用される任意の反応監視機構によって監視され得る。
【００９４】
ステップ（ａ）の完了時に、反応混合物を濃縮して、反応混合物中に存在するＨＣｌ及び過剰の溶媒を除去又はその量を低減することができる。いくつかの実施形態において、そのような濃縮ステップにより、化合物２を含む濃縮粗材料が得られる。
【００９５】
したがって、ある特定の実施形態において、方法は、ステップ（ａ’）：
（ａ’）第１の反応混合物を減圧下で濃縮するステップ
をさらに含み、ステップ（ａ’）は、ステップ（ａ）の後及びステップ（ｂ）の前に行われる。
【００９６】
ステップ（ａ）及び（ａ’）が完了すると、化合物２を含む濃縮粗材料が得られる。
【００９７】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、化合物２及び第２の溶媒を組み合わせるステップをさらに含む。例えば、ステップ（ａ）及び（ａ’）から得られた化合物２を含む濃縮粗材料は、第２の溶媒と組み合わされてもよい。
【００９８】
ある特定の実施形態において、第２の溶媒は、アセトニトリルである。
【００９９】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）は、第２の溶媒中で行われる。第２の溶媒は、極性非プロトン性溶媒であってもよい。例えば、第２の溶媒は、アセトニトリルであってもよい。
【０１００】
ある特定の実施形態において、方法は、ステップ（ｂ’）：
（ｂ’）第２の反応混合物をトリアルキルアミンと組み合わせるステップ
をさらに含み、ステップ（ｂ’）は、ステップ（ｂ）の後に行われる。
【０１０１】
ある特定のそのような実施形態において、トリアルキルアミンは、トリブチルアミンである。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ’）の後に、化合物３を含む得られた反応混合物は濾過され、固体（すなわち残留物）が洗浄される。残留物は、化合物３を含む。残留物は、冷アセトニトリル又は冷メタノール等の冷溶媒で洗浄され得る。
【０１０３】
「極性プロトン性溶媒」は、本明細書で使用される場合、約１．４〜４．０Ｄの双極子モーメントを有し、Ｏ−Ｈ結合又はＮ−Ｈ結合等の水素結合に関与する化学部分を含む溶媒である。例示的な極性プロトン性溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、アンモニア、水、及び酢酸が含まれる。
【０１０４】
「極性非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用される場合、Ｏ−Ｈ又はＮ−Ｈ等の水素結合基を欠く約１．４〜４．０Ｄの双極子モーメントを有する溶媒を意味する。例示的な極性非プロトン性溶媒には、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びジメチルスルホキシドが含まれる。
【０１０５】
「非極性溶媒」は、本明細書で使用される場合、低い誘電定数（＜５）及び約０．０〜約１．２の低い双極子モーメントを有する溶媒を意味する。例示的な非極性溶媒には、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、及びジエチルエーテルが含まれる。
【０１０６】
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７、表紙裏）に従って特定される。
【０１０７】
アルコールの例には、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、２−ブトキシエタノール、プロパノール、アリルアルコール、メタリルアルコール、プレノール、イソプロパノール、２，２−ジメチルプロパン−１−オール、２−メチル−２−フェニルプロパン−１−オール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブテン−１−オール、ペンタノール、２−シクロペンテン−１−オール、４−シクロペンテン−１−オール、シクロペンタノール、３−シクロペンテン−１−オール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、３−シクロヘキセン−１−オール、フェノール、１−ナフトール、２−ナフトール、ベンジルアルコール、メントール、１，２−エタンジオール、９−フルオレニルメタノール、レゾルシノール、メタ−クレゾール、シンナミルアルコール、及びゲラニオールが含まれる。
【０１０８】
ＩＩＩ．本発明の組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の調製方法のいずれかに従って製造される、化合物４を提供する。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、化合物４は、化合物１から約３０％、約３２％、約３４％、約３６％、約３８％、約４０％、約４２％、約４４％、約４６％、約４８％、約５０％、又はそれ以上の収率で生成される。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、化合物の純度は、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％又はそれ以上である。
【０１１１】
以下に詳細に説明されるように、本明細書に記載の医薬組成物は、以下に適合したものを含む固体又は液体の形態で投与するために特別に製剤化され得る：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性若しくは非水性溶液若しくは懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、及び全身吸収を目的とした錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注射、例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液、若しくは徐放性製剤；又は（３）舌下。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、組成物は、追加の薬剤を含む。例えば、組成物は、抗酸化剤等の栄養剤を含んでもよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１１３】
本明細書に記載の化合物の製剤は、単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている宿主及び特定の投与方法に応じて変動する。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生成する薬剤の量である。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及びポリマー担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物を含むがこれらに限定されない賦形剤；並びに本発明の薬剤を含む。いくつかの実施形態において、前述の製剤により、本発明の薬剤は経口で生物学的に利用可能となる。これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、及び任意選択で１種又は複数種の補助成分と会合させるステップを含んでもよい。
【０１１５】
本明細書で提供される製剤の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１１６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味料、着色料、香料及び防腐剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０１１７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物等の懸濁剤を含んでもよい。
【０１１８】
経口投与に適した本明細書で提供される製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常スクロース及びアカシア若しくはトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態で、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン、若しくはショ糖及びアカシア等の不活性基剤を使用）として、並びに／又は洗口剤等として、それぞれが所定量の本発明の化合物を有効成分として含んでもよい。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。
【０１１９】
経口投与用の本発明の固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム等の１種若しくは複数種の薬学的に許容される担体、並びに／又は以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／若しくはケイ酸等の充填剤若しくは増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及び／若しくはアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）セチルアルコール、グリセロールモノステアレート及び非イオン性界面活性剤等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の滑剤；並びに（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖等の賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟及び硬殻ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することもできる。
【０１２０】
錠剤は、任意選択で１種又は複数種の補助成分とともに、圧縮又は成形することで作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製され得る。
【０１２１】
本明細書に記載の医薬組成物の錠剤、並びに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒等は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて、任意選択で刻み目を付けられる、又は調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化することができる。本明細書に記載の組成物は、急速放出用に製剤化されてもよく、例えば、凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過により、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、胃腸管のある特定の部分でのみ、又は優先的に、任意選択で遅延様式によって活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１つ又は複数を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１２２】
本明細書において提供される非経口投与に適した医薬組成物は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含んでもよい、１種又は複数種の薬学的に許容される滅菌等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン、又は使用直前に滅菌注射溶液若しくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わされた、本発明の１種又は複数種の化合物を含む。
【０１２３】
本発明の医薬組成物において使用され得る適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びそれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１２４】
ＩＩＩ．治療方法
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に開示される合成方法により作製された化合物を対象に投与するステップを含む、対象の細胞の健康を改善する方法を提供する。
【０１２５】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される合成方法により調製された化合物４を対象に投与するステップを含む、
対象の睡眠の質を改善する；
レム睡眠を刺激若しくは増加する；
不眠症を治療若しくは予防する；
非同期を治療若しくは予防する；又は
概日リズム睡眠障害を治療若しくは予防するための方法を提供する。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、そのような治療方法は、プテロスチルベンを投与するステップをさらに含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、方法は、概日リズム睡眠障害を治療又は予防する。概日リズム睡眠障害は、外因性（例えば、交代勤務睡眠障害、非同期）又は内因性（例えば、睡眠相前進障害（ＡＳＰＤ）、睡眠相後退障害（ＤＳＰＤ）、不規則な睡眠覚醒リズム、及び／又は非２４時間睡眠覚醒障害（すなわち、ハイパーニヒシーメラル（ｈｙｐｅｒｎｙｃｈｔｈｅｍｅｒａｌ）症候群）であってもよい。
【０１２８】
対象は、雄性でも雌性でもよい。いくつかの実施形態において、対象は、成人（すなわち１８歳以上）である。対象は、小児（すなわち１８歳未満）であってもよい。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０１２９】
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法及び組成物は、ニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物を対象に投与する（例えば、対象に経口投与する）ことにより、対象の対象の睡眠健康及び睡眠の質を改善することに関する。睡眠の質は、睡眠の「安らぎ」（つまり起きている時間に個人がどれほど休息感を有するか）を指す場合がある。睡眠の質は、睡眠の量を指す場合がある。良好な睡眠の質は、健康状態の向上、日中の眠気の減少、幸福感の向上、心理的機能の向上等の様々な肯定的な結果に関連する。いくつかの実施形態において、対象は、ピッツバーグ睡眠品質指数（ＰＳＱＩ）で１、２、又は３のスコアを有する。ＰＳＱＩのさらなる詳細については、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｙｓｓｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｃ．Ｆ．，Ｍｏｎｋ，Ｔ．Ｈ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｒ．，＆Ｋｕｐｆｅｒ，Ｄ．Ｊ．（１９８９）．Ｔｈｅ  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｓｌｅｅｐ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＰＳＱＩ）：Ａ  ｎｅｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８（２），１９３−２１３を参照されたい。いくつかの実施形態において、対象は、眠りにつくのに問題を有する。いくつかの実施形態において、対象は、眠り続けることに問題を有する。いくつかの実施形態において、対象は、通常の睡眠サイクルを混乱させるか、さもなければ睡眠の質に影響を与える時間に起床する。
【０１３０】
いくつかの態様において、ニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とするレム睡眠を刺激する方法が本明細書で提供される。急速眼球運動睡眠（レム睡眠）は、眼球の急速な運動、全身の低筋肉緊張、及び睡眠者が明確な夢を見る傾向を特徴とする独特の睡眠相である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、対象が睡眠セッションごとにレム睡眠にある合計時間（例えば、一晩のレムの合計時間）を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、対象が睡眠サイクルごとにレム睡眠にある時間を増加させる。睡眠は、一晩におけるノンレム睡眠及びレム睡眠のほぼ４〜５回の通常の睡眠サイクルで進行する。最初の睡眠サイクルの長さは通常約９０分であり、後続のサイクルは平均で約１００〜１２０分であるが、個人によっては平均サイクルがより長い、又はより短い場合がある。各サイクルは、ノンレム睡眠の段階（段階１−段階２−段階３）に従い、次いで深い睡眠段階３の後、徐波睡眠の期間となり、段階（段階３−段階２−段階１）に戻る。次いで、目覚める代わりに、睡眠者はレム睡眠の短い期間に入ってから、新たなサイクルのノンレム段階に戻り得る。夜が進むにつれて、深い睡眠段階３に費やされる時間が減少し、レム睡眠に費やされる時間が増加するため、夜の早い段階では段階３の睡眠の割合が大きくなり、夜遅くに、特に最後の２つの睡眠サイクル中、レム睡眠の割合が大きくなる。本明細書で使用される場合、レムを刺激する、又はレムを増加させるとは、対象が睡眠サイクルごとにレム睡眠にとどまる時間、又は対象が１日あたりに眠っている合計時間を増加させることを意味し得る。
【０１３１】
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法及び組成物は、ニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物を対象に投与（例えば、対象に経口投与）することによる、対象の睡眠障害の治療及び／又は予防に関する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、対象は、不眠症である。不眠症は、眠れないことを特徴とする睡眠障害である。例えば、不眠症の対象は、眠りにつくことに問題を有する、眠り続けることに問題を有する、又は早起きしすぎて眠りに戻ることができない場合がある。本明細書で使用される場合、不眠症は、短期（急性）不眠症（すなわち数日から数週間持続する睡眠不能）又は長期（慢性）不眠症（すなわち１か月以上の睡眠不能）を指す場合がある。いくつかの実施形態において、不眠症は、一過性不眠症である。不眠症は、ストレス、外傷性イベント、鼻／副鼻腔のアレルギー、胃腸の問題、脳の病変及び腫瘍、脳卒中、慢性痛、慢性疲労症候群、うっ血性心不全、狭心症、酸逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、慢性閉塞性肺疾患、喘息、甲状腺機能亢進症等の内分泌障害、関節炎、パーキンソン病若しくはアルツハイマー病等の神経疾患、腰痛、又は遺伝的要因の結果である可能性がある。いくつかの実施形態において、対象は、下肢静止不能症候群を有する。いくつかの実施形態において、対象は、睡眠時無呼吸を有する。いくつかの実施形態において、対象は、不安、鬱、双極性障害、統合失調症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び／又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の、睡眠を妨げる心理的状態を有する。いくつかの実施形態において、不眠症は、薬物の副作用である。不眠症を引き起こす可能性のある薬の例には、これらに限定されないが、コルチコステロイド、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、ＳＳＲＩ抗うつ薬、ＡＣＥ阻害薬、コリンエステラーゼ阻害薬、第二世代（鎮静作用なし）Ｈ１アゴニスト、又はグルコサミン／コンドロイチンが含まれる。
【０１３３】
本明細書では、対象の概日リズムの調節に有用な方法及び組成物が提供される。概日リズムは、１日を通して眠気及び覚醒の期間のタイミングを調節する。概日リズムは内生的に生成されるが、日光及び温度等の外部のきっかけによって調整され得る。概日リズムは、人間を含むすべての動物の睡眠及び摂食のパターンを決定するのに重要である。この毎日のサイクルに関連して、脳波活動、ホルモン産生、細胞再生、及び他の生物活動には明確なパターンがあり、不規則な概日リズムは前述のプロセスのいずれかを乱す可能性がある。いくつかの実施形態において、対象は、概日リズム睡眠障害を有する。概日リズム睡眠障害は、外因性（例えば、環境の影響若しくは状況）又は内因性（例えば、遺伝的要因の結果、若しくは状況の結果ではない）であり得る。外因性の概日睡眠障害の例には、夜間勤務又は交代制勤務の個人にしばしば影響する交代勤務睡眠障害が含まれる。内因性の睡眠障害には、睡眠相前進障害（ＡＳＰＤ）、睡眠相後退障害（ＤＳＰＤ）、不規則な睡眠覚醒リズム、及び／又は非２４時間睡眠覚醒障害（すなわちハイパーニヒシーメラル（ｈｙｐｅｒｎｙｃｈｔｈｅｍｅｒａｌ）症候群）が含まれる。ＡＳＰＤは、夜に起きているのが困難であること、及び朝眠っているのが困難であることを特徴とする。ＤＳＰＤは、睡眠の開始及びオフセットの通常のタイミングよりもはるかに遅いこと、並びに深夜のピーク覚醒期間を特徴とする。不規則な睡眠−覚醒リズムを有する個人は、睡眠の時間が非常に不規則であることに苦しみ、通常は１日２回を超える（夜間に頻繁に目覚め、昼間に昼寝をする）が、多くの場合、その人の年齢に典型的な１日の通常の全睡眠時間で睡眠する。非２４時間睡眠覚醒障害、又はハイパーニヒシーメラル（ｈｙｐｅｒｎｙｃｈｔｈｅｍｅｒａｌ）症候群は、罹患した個人の睡眠が日に日に遅く発生する睡眠障害であり、覚醒のピークの期間も２４時間毎日継続的に移動する。
【０１３４】
いくつかの態様において、本明細書で提供される組成物及び方法は、非同期（すなわち時差ぼけ）の治療に有用である。時差ぼけは、タイムゾーンの交差（例えば、飛行機の飛行中）によって引き起こされる一時的な睡眠障害であり、多くの場合、身体の概日リズムの混乱の結果である。時差ぼけは、体内の内部時計が新しいタイムゾーンのキューと同期していない場合に発生し得る。きっかけには、光への曝露及び食事の時間が含まれる。一般的な症状には、疲労及び見当識障害、睡眠の中断、混乱、気分変化、手足の痛みがある。
【０１３５】
本明細書に開示される組成物の実際の用量レベル及び投与レジメンは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効なニコチンアミドリボシド及び／又はプテロスチルベンの量を得るように変化し得る。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に開示される化合物を継続的に自己投与する。他の実施形態において、対象は、必要に応じて本明細書に開示される化合物を摂取してもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回又は複数回の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回以上、５回以上、１０回以上、２０回以上、３０回以上、４０回以上、５０回以上、１００回以上、又は１０００回以上の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２５ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３７５ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４２５ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４７５ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、又は少なくとも８５０ｍｇのニコチンアミドリボシド（化合物４）を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、又は少なくとも２５０ｍｇのプテロスチルベンを含む。
【０１３７】
本明細書に開示される組成物は、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な任意の期間にわたって投与され得る。期間は、少なくとも１日、少なくとも１０日、少なくとも２０日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、又は少なくとも１０年であってもよい。用量は、必要に応じて、散発的に、又は定期的に投与され得る。例えば、用量は、毎月、毎週、二週間に１回、三週間に１回、１日１回、又は１日２回投与されてもよい。
【０１３８】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される合成方法により調製された化合物４を対象に投与するステップを含む、
対象の運動ニューロン疾患を治療若しくは予防する；
ＡＬＳを治療若しくは予防する；又は
運動ニューロン変性の進行を抑制若しくは逆転させる方法を提供する。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、そのような治療方法は、プテロスチルベンを投与するステップをさらに含む。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、運動ニューロン疾患は、ＡＬＳ、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、偽球麻痺、又は脊髄性筋萎縮症である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、対象は、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、例えば、髄質ＡＬＳ又は脳幹ＡＬＳ）を有するか、又はその素因を有し得る。運動ニューロン疾患又は障害は、運動ニューロンの機能又は構造に影響を及ぼす任意の疾患又は障害であってもよい。本明細書で使用される場合、運動ニューロン疾患には、脳及び脊髄の運動ニューロン又は神経の機能の喪失をもたらす進行性疾患が含まれる。運動ニューロン疾患の例には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、偽球麻痺、又は脊髄性筋萎縮症が含まれる。運動ニューロン疾患は、上部運動ニューロン又は下部運動ニューロンに影響し得る。
【０１４２】
本明細書に開示される組成物の実際の用量レベル及び投与レジメンは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効なニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンの量を得るように変化し得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回又は複数回の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回以上、５回以上、１０回以上、２０回以上、３０回以上、４０回以上、５０回以上、１００回以上、又は１０００回以上の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１２００ｍｇ、少なくとも１３００ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇ、少なくとも１５００ｍｇ、少なくとも１６００ｍｇ、少なくとも１７００ｍｇ、少なくとも１８００ｍｇ、少なくとも１９００ｍｇ、少なくとも２０００ｍｇ、少なくとも２１００ｍｇ、少なくとも２２００ｍｇ、少なくとも２３００ｍｇ、少なくとも２４００ｍｇ、少なくとも２５００ｍｇ、少なくとも２６００ｍｇ、少なくとも２７００ｍｇ、少なくとも２８００ｍｇ、少なくとも２９００ｍｇ、又は少なくとも３０００ｍｇのニコチンアミドリボシド化合物４）を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２６０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３６０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、又は少なくとも１０００ｍｇのプテロスチルベンを含む。
【０１４４】
本明細書に開示される組成物は、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な任意の期間にわたって投与され得る。期間は、少なくとも１日、少なくとも１０日、少なくとも２０日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、又は少なくとも１０年であってもよい。用量は、必要に応じて、散発的に、又は定期的に投与され得る。例えば、用量は、毎月、毎週、二週間に１回、三週間に１回、１日１回、又は１日２回投与されてもよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、対象に、運動ニューロン疾患の一般的な進行又は症候の進行を測定するための検査が行われる。いくつかの実施形態において、対象に、運動機能検査並びに／又は認知及び行動機能検査が行われる。運動機能検査は、改訂された筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）であってもよい。認知及び行動検査は、コンプルテンセ言語学習検査（ＴＡＶＥＣ）、符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）、言語流暢性検査、数字範囲（ウェクスラー記憶スケールＩＩＩ）、Ｄ２注意力検査、文字及び数字に関するウェクスラー記憶スケールＩＩＩ、ロンドンタワー検査、ストループ検査、前頭システム動作スケール（ＦｒＳＢｅ）、及び／又は簡単な検査（主観的行為）であってもよい。いくつかの実施形態において、対象には運動機能検査及び認知機能検査の両方が行われる。運動機能検査又は認知機能検査は、対象に１回又は複数回行われる。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、方法は、対象の特徴（例えば、炎症に関連する特徴）を測定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、特徴は、血液検査で測定される。検査され得る機能の例は、サイトカインのレベル、アミロイドＡタンパク質のレベル、マクロファージ活性化マーカーネオプテリンのレベル、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）のレベル、赤血球沈降速度のレベル、Ｃ反応性タンパク質のレベル、血漿粘度、及び／又は白血球数である。いくつかの実施形態において、サイトカインは、炎症誘発性サイトカインである。いくつかの実施形態において、サイトカインは、抗炎症性サイトカインである。サイトカインの例には、これらに限定されないが、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、又はＴＧＦβが含まれる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、方法は、脂肪酸サプリメントを対象に投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸サプリメントは、油を含む。油は、加工（例えば、精製、漂白、又は脱臭）されてもよい。他の実施形態において、油は、未処理又はバージン油である。いくつかの実施形態において、脂肪酸サプリメントは、源から誘導又は分画されて、分離された脂肪酸を生じる。いくつかの実施形態において、油は、ココナッツ油である。本明細書で使用されるココナッツ油は、ココヤシの実により生成される任意の油を含み得る。本明細書に開示されるサプリメント中に見られる脂肪酸は、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、又は長鎖脂肪酸であってもよい。サプリメント中に見られ得る脂肪酸の例には、これらに限定されないが、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び／又はリノレン酸が含まれる。本明細書に開示される脂肪酸サプリメントは、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、及び／又は多価不飽和脂肪酸を含んでもよい。いくつかの実施形態において、脂肪酸サプリメントは、硬化油を含んでもよい。脂肪酸サプリメントは、１種以上の脂肪酸を含んでもよい。本明細書に開示される脂肪酸サプリメントの実際の用量レベル及び投与レジメンは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効な量の脂肪酸サプリメントを得るように変化し得る。
【０１４８】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される合成方法によって調製された化合物４を対象に投与するステップを含む、
受胎能を改善すること；
不妊症を治療若しくは予防すること；
排卵を誘発すること；
精子数を増加させること；又は
乳汁分泌を増加させることに関する方法を提供する。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、そのような治療方法は、プテロスチルベンを投与するステップをさらに含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、受精能を改善すること、又は不妊症を治療及び／若しくは予防することは、雌性対象において排卵並びに／若しくは卵母細胞及び卵胞の成熟を誘発することを含む。いくつかの実施形態において、受精能を改善すること、又は不妊症を治療及び／若しくは予防することは、雄性対象における精子数及び／又は精子運動性を増加させることを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物）である。対象は、雄性でも雌性でもよい。いくつかの実施形態において、対象は、受胎能障害（例えば、精子数の減少、精子運動性の低下、排卵の減少、卵胞及び／又は卵母細胞の成熟の低下）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、不妊症又は無精子症である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物（すなわちニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物）を対象（例えば、それを必要とする対象）に投与することにより、対象の全体的な精子の健康及び／又は精子数を増加させる方法が、本明細書で提供される。精子数の増加は、精液中の精子の濃度の増加、精液中の精子の絶対数の増加、及び／又は射精ごとの精液の量の増加により達成され得る。本明細書に開示される方法及び組成物は、精子形成を増加又は誘導することにより、全体的な精子数を増加させ得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物の投与は、対象における精子の運動性を増加又は改善する（例えば、精液中を移動する精子の割合を増加させる、又は精子が移動する時間を増加させる）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物の投与は、精子形成後の精巣及び／又は精巣上体における全体的な精子の健康、精子数、及び／又は精子の運動性を維持又は改善する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物（すなわちニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物）を対象（例えば、それを必要とする対象）に投与することにより、対象の排卵を誘導する、及び／又はその可能性を増加させる方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物（すなわちニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物）を対象（例えば、それを必要とする対象）に投与することにより、対象の卵胞及び卵母細胞の成熟を誘導する方法が、本明細書で提供される。
【０１５４】
本明細書では、体外受精の手順及び実施を支援する組成物及び方法が開示される。いくつかの態様において、本明細書では、体外受精手順での配偶子（すなわち精子及び／又は卵母細胞）の可能性を治療、保存、又は改善する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、人工授精又は子宮内授精（ＩＵＩ）の準備として精液（例えば、ドナー対象から得られた精液）に添加される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、卵母細胞への細胞質内精子注入の準備において精液に添加される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物を使用して、体外受精の方法を実施する前及び／又はその後に、卵母細胞、出生後雌性生殖幹細胞（本明細書ではＯＳＣとも呼ばれる）及び／又は着床前胚におけるミトコンドリア数、ミトコンドリア活性、細胞エネルギーレベル又は細胞エネルギー産生能を増強することができる。最近、成体雌哺乳類は、成体精巣での精子産生の生殖系列幹細胞サポートに類似した様式で新しい卵母細胞を日常的に産生するまれな生殖系列又は卵原性幹細胞（ＯＳＣ）を保持し、これらのＯＳＣは、体外受精療法の新たな標的となり得ることが発見された（Ｓｐｒａｄｌｉｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４  ４２８：１３３−１３４）。いくつかの実施形態において、対象から取り出された卵母細胞（例えば、体外受精の準備で取り出された卵母細胞）の全体的な生存率を増加させる方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、卵母細胞は、体外受精の前に、本明細書に開示される組成物で処理又は保存される。一例において、体外受精の方法が本明細書で提供され、この方法は、対象からの卵母細胞を本明細書で開示される組成物とインキュベートするステップと；卵母細胞を体外で受精させて接合体を形成するステップとを含む。別の例において、本明細書で提供される方法は、体外受精の方法を含み、この方法は、（ａ）対象からのＯＳＣを本明細書で開示される組成物とインキュベートするステップと；（ｂ）ＯＳＣからＯＳＣミトコンドリアを含む組成物を得るステップと；（ｃ）組成物を単離された卵母細胞（例えば、対象から抽出された卵母細胞）に導入するステップと；（ｄ）卵母細胞を体外で受精させて接合体を形成するステップとを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、細胞培養培地、卵母細胞回収溶液、卵母細胞洗浄溶液、卵母細胞体外成熟培地、卵胞体外成熟培地、卵母細胞体外受精培地、胚培養培地、切断培地、ガラス化溶液、凍結保存溶液及び／又は胚解凍培地等、卵母細胞の調製及び／又は保存のための体外受精手順に使用される溶液に添加されてもよい。
【０１５７】
配偶子は、体外受精が行われる前に、本明細書に開示される組成物とともに任意の期間保存され得る。
【０１５８】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物（すなわちニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンを含む組成物）を対象（例えば、それを必要とする対象）に投与することにより、対象の乳汁分泌を増加させる方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、乳汁分泌の増加は、対象の乳腺から乳汁が分泌及び／又は産生される速度を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、乳汁分泌の増加は、対象の分泌乳汁の量を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、酪農動物（例えば、牛、水牛、ヤギ、羊、ラクダ）等の非ヒト動物である。
【０１５９】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物を対象（例えば、非ヒト対象）に投与することにより、畜産における動物の繁殖力及び／又は繁殖結果を改善する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、対象（例えば、家畜等の非ヒト対象）の産子数が増加する。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。対象は、げっ歯類、ウサギ目、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、又は霊長類であってもよい。例えば、本明細書に開示される組成物は、同腹又は生殖周期あたりの子孫の数を増加させるために、雌性対象に投与されてもよい。又は、本明細書に開示される組成物を雄性対象に投与して、精子産生を増加させて、人工授精で使用するための生殖能力の増加した精液試料を得ることができる。
【０１６０】
本明細書に開示される組成物の実際の用量レベル及び投与レジメンは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効なニコチンアミドリボシド及び／又はプテロスチルベンの量を得るように変化し得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回又は複数回の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回以上、５回以上、１０回以上、２０回以上、３０回以上、４０回以上、５０回以上、１００回以上、又は１０００回以上の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２５ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３７５ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４２５ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４７５ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、又は少なくとも８５０ｍｇのニコチンアミドリボシド（化合物４）を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、又は少なくとも２５０ｍｇのプテロスチルベンを含む。
【０１６２】
本明細書に開示される組成物は、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な任意の期間にわたって投与され得る。期間は、少なくとも１日、少なくとも１０日、少なくとも２０日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、又は少なくとも１０年であってもよい。用量は、必要に応じて、散発的に、又は定期的に投与され得る。例えば、用量は、毎月、毎週、二週間に１回、三週間に１回、１日１回、又は１日２回投与されてもよい。
【０１６３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される合成方法により調製された化合物４を対象に投与するステップを含む、
腎臓損傷を治療若しくは予防すること；
急性腎障害を治療若しくは予防すること；
腎疾患を治療若しくは予防すること；又は
腎臓への血流を増加させることに関する方法を提供する。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、そのような治療方法は、プテロスチルベンを投与するステップをさらに含む。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、腎臓損傷は、がん、腎臓への血流の減少（すなわち虚血）、腎臓での尿の逆流、敗血症、外傷、自己免疫疾患、薬物誘発毒性（例えば、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）誘発腎毒性）、鉛中毒、及び／又は重度の脱水）の結果である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、急性腎障害は、腎臓への血流の減少の結果である（すなわち虚血性障害）。腎臓への血流の減少は、低血圧、失血、重度の下痢、熱発作、心不全、心機能低下、臓器不全、薬物誘発腎毒性（例えば、ＮＳＡＩＤ誘発腎毒性）、アレルギー反応、火傷、外傷（例えば、鈍的外傷）、及び／又は手術の結果である可能性がある。いくつかの実施形態において、急性腎障害は、がん（例えば、多発性骨髄腫）、敗血症、血管炎、間質性腎炎、強皮症、尿細管壊死、糸球体腎炎、又は血栓性微小血管障害の結果である。いくつかの実施形態において、急性腎障害は、尿路閉塞の結果である。尿路閉塞は、膀胱がん、前立腺がん、子宮頸がん、前立腺肥大、腎臓結石、又は尿中の血栓によって引き起こされる可能性がある。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、慢性腎疾患は、免疫系疾患（例えば、ループス）、長期ウイルス疾患（例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎若しくはＣ型肝炎）、尿路感染症、多発性嚢胞腎、及び／又は糸球体の炎症の結果である。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、腎臓損傷は、腎臓が血液からの代謝老廃物を適切に濾過できない腎機能障害の医学的状態を指し得る。いくつかの実施形態において、腎臓損傷は腎不全の指標でもある。腎臓損傷を引き起こす可能性のある状態の例には、これらに限定されないが、腎臓への血流の減少、腎臓での尿の逆流、敗血症、外傷（例えば、鈍的外傷等）、自己免疫疾患、薬物誘発腎毒性（例えば、ＮＳＩＡＤ誘発腎毒性）、重度の精神中毒（ｍｅｎｔａｌ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）（例えば、鉛中毒）、又は重度の脱水が含まれる。
【０１６９】
いくつかの態様において、急性腎障害（すなわちそれを必要とする対象において）を治療又は予防する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、急性腎障害は、数時間又は数日以内に生じる腎不全又は腎臓損傷のエピソードである。急性腎障害は、本明細書で使用される場合、腎機能の急激な悪化を特徴とし得る。いくつかの実施形態において、対象は、急性腎障害を有しており、急性腎障害は、尿排出量の減少を伴う、又は伴わない血清クレアチニンレベルの増加によって現れ得る。いくつかの実施形態において、対象は、血清クレアチニンレベルが増加している。いくつかの実施形態において、対象は、尿排出量が減少している可能性がある。いくつかの実施形態において、対象は、急性腎障害を有し、急性腎障害は、腎前性障害（例えば、腎血流の低下により引き起こされる）、内因性腎障害（例えば、腎臓内でのプロセスにより引き起こされる）、又は腎後性障害（例えば、腎臓より遠位の尿の不適切な排液により引き起こされる）であってもよい。  急性腎障害又は腎臓損傷は、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、シクロスポリン、利尿薬、タクロリムス、ペニシリン類似体、セファロスポリン、スルホンアミド、シプロフロキサシン、アシクロビル、リファンピン、フェニトイン、インターフェロン、又はプロトンポンプ阻害剤等の薬物の使用（例えば、乱用）の結果である可能性がある。急性腎障害及び腎臓損傷の他の原因には、心腎症候群、肝腎症候群、腹部コンパートメント症候群、高カルシウム血症、敗血症、神経性ショック、腎実質の感染症、糸球体腎炎、ウイルス感染症（例えば、エプスタインバーウイルス感染症若しくはサイトメガロウイルス感染症）、細菌感染症（例えば、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）若しくはレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）属の細菌によって引き起こされる細菌感染症）、又は真菌感染症（例えば、カンジダ症若しくはヒストプラスマ症によって引き起こされる真菌感染症）が含まれる。いくつかの実施形態において、急性腎障害及び／又は腎臓損傷は、サルコイドーシス又はループス等の全身性疾患によって引き起こされる。
【０１７０】
急性腎障害及び腎臓損傷を引き起こす状態のさらなる例には、がん（例えば、多発性骨髄腫）、長期の低血圧、腎静脈血栓症、悪性高血圧、強皮症腎クリーゼ、腎アテローム性塞栓症、腎梗塞血管炎、間質性腎炎、強皮症、及び／又は尿細管壊死、糸球体腎炎、血栓性微小血管障害等、腎尿細管の炎症又は損傷を引き起こす状態が含まれる。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、急性腎障害及び／又は腎臓損傷は、腎臓への血流の減少によって引き起こされる。腎臓への血流の減少を引き起こし得る状態には、例えば、失血、重度の下痢、熱発作、心不全、心機能低下、臓器不全、アレルギー反応、火傷、及び／又は外傷が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、手術を受けており、対象の血管はクランプされており、腎臓への血流の減少につながる。いくつかの実施形態において、急性腎障害又は腎臓損傷は、尿路閉塞の結果である。尿路閉塞は、例えば、神経因性膀胱、後腹膜線維症、膀胱がん、前立腺がん、子宮頸がん、前立腺肥大、腎臓結石、血栓、又は腫瘍の結果であり得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、対象は、腎疾患を有する。腎疾患とは、血液から化合物を濾過する、血液から余分な水分を濾過する、及び／又は血圧の制御を助ける腎臓の能力に影響する状態である。腎疾患は、糖尿病、高血圧、全身性疾患（例えば、ループス）、ウイルス性疾患（例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎若しくはＣ型肝炎）、尿路感染症、多発性嚢胞腎等の遺伝病、又は腎糸球体の炎症を引き起こす任意の状態によって引き起こされ得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、対象の腎機能は、本明細書に開示される組成物の投与の前、間又は後に測定され得る。腎機能は、糸球体濾過率、尿排出量、又はクレアチニン、尿素、窒素、リン若しくはカリウム等の腎臓の健康の他の生物医学的マーカーのレベルの関数として評価され得る。クレアチニン、尿素、窒素、リン又はカリウム等のマーカーは、尿中又は血液検査で測定され得る。
【０１７４】
本明細書に開示される組成物の実際の用量レベル及び投与レジメンは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効なニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンの量を得るように変化し得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回又は複数回の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回以上、５回以上、１０回以上、２０回以上、３０回以上、４０回以上、５０回以上、１００回以上、又は１０００回以上の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２５ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３７５ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４２５ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４７５ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、又は少なくとも８５０ｍｇのニコチンアミドリボシド（化合物４）を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、又は少なくとも２５０ｍｇのプテロスチルベンを含む。
【０１７６】
本明細書に開示される組成物は、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な任意の期間にわたって投与され得る。期間は、少なくとも１日、少なくとも１０日、少なくとも２０日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、又は少なくとも１０年であってもよい。用量は、必要に応じて、散発的に、又は定期的に投与され得る。例えば、用量は、毎月、毎週、二週間に１回、三週間に１回、１日１回、又は１日２回投与されてもよい。
【０１７７】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される合成方法によって調製される化合物４を対象に投与することにより、肝臓関連疾患及び障害を治療及び／又は予防する、並びに対象の肝臓の健康を改善することに関する方法を提供する。具体的には、本発明は、本明細書に開示される合成方法によって調製された化合物４を対象に投与するステップを含む、
対象の肝障害を治療若しくは予防する；
脂肪肝を治療若しくは予防する；
アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の血清レベルを低下させる；又は
アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルを低下させる方法を提供する。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、そのような治療方法は、プテロスチルベンを投与するステップをさらに含む。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、肝臓損傷は、がん（例えば、肝臓がん、胆管がん及び／若しくは肝臓腺腫）、肝硬変、ウイルス感染（例えば、Ａ型肝炎感染、Ｂ型肝炎感染及び／若しくはＥ型肝炎感染）、代謝の先天性障害、外傷、自己免疫疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、若しくは原発性硬化性胆管炎）、ヘモクロマトーシス、高シュウ酸尿症、シュウ酸症、ウィルソン病並びに／又は薬物誘発性肝毒性（例えば、アルコール誘発性肝毒性及び／若しくはアセトアミノフェン誘発肝毒性）の結果である。
【０１８０】
本明細書において、本明細書に開示される組成物（すなわちニコチンアミドリボシド及び／又はプテロスチルベンを含む組成物）を対象（例えば、それを必要とする対象）に投与することにより、対象の肝臓損傷及び／又は脂肪肝を予防又は治療する方法が提供される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、対象は、肝臓損傷及び／又は脂肪肝を有するか、又はその素因を有し得る。肝臓損傷は、肝臓の細胞（すなわち肝細胞）が死滅する、又は正常に機能しない状態から生じ得る。肝臓損傷を引き起こし得る状態の例には、がん（例えば、肝臓がん、胆管がん若しくは肝腺腫）、外傷、先天性代謝障害（例えば、酵素欠乏を引き起こす遺伝的代謝障害）、血管損傷、肝硬変、ウイルス感染（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｅ型肝炎）、自己免疫疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変若しくは原発性硬化性胆管炎）、ヘモクロマトーシス、高シュウ酸尿症、シュウ酸症、ウィルソン病又は薬物誘発性肝毒性（例えば、アルコール誘発性肝毒性若しくはアセトアミノフェン誘発性肝毒性）が含まれる。脂肪肝は、肝臓の脂肪蓄積を引き起こす任意の状態によって引き起こされ得る。これらの状態は、これらに限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患又はアルコール性肝疾患であり得る。
【０１８２】
本明細書において、本明細書に開示される組成物を投与するステップを含む、加齢に伴う症状又は疾患を治療又は予防する方法が開示される。本明細書において、本明細書で提供される組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及び／又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の量を減少させる方法が提供される。ＡＳＴ及びＡＬＴは、様々な種類の疾患又は状態による肝臓損傷又は障害の適度に感度の高い指標であり、それらは多くの場合、肝臓検査又は肝臓血液検査で測定される。ＡＳＴ及びＡＬＴのレベルの上昇は、肝臓損傷及び肝機能障害と関連している。いくつかの実施形態において、ＡＬＴは、対象において、組成物の投与後に少なくとも０．１Ｕ／Ｌ、少なくとも０．２Ｕ／Ｌ、少なくとも０．３Ｕ／Ｌ、少なくとも０．４Ｕ／Ｌ、少なくとも０．５Ｕ／Ｌ、少なくとも０．６Ｕ／Ｌ、少なくとも０．７Ｕ／Ｌ、少なくとも０．８Ｕ／Ｌ、少なくとも０．９Ｕ／Ｌ、少なくとも０１．０Ｕ／Ｌ、１．１Ｕ／Ｌ、少なくとも１．２Ｕ／Ｌ、少なくとも１．３Ｕ／Ｌ、少なくとも１．４Ｕ／Ｌ、少なくとも１．５Ｕ／Ｌ、少なくとも１．６Ｕ／Ｌ、少なくとも１．７Ｕ／Ｌ、少なくとも１．８Ｕ／Ｌ、少なくとも１．９Ｕ／Ｌ、少なくとも２．０Ｕ／Ｌ、２．１Ｕ／Ｌ、少なくとも２．２Ｕ／Ｌ、少なくとも２．３Ｕ／Ｌ、少なくとも２．４Ｕ／Ｌ、少なくとも２．５Ｕ／Ｌ、少なくとも２．６Ｕ／Ｌ、少なくとも２．７Ｕ／Ｌ、少なくとも２．８Ｕ／Ｌ、少なくとも２．９Ｕ／Ｌ、少なくとも３．０Ｕ／Ｌ、少なくとも３．５Ｕ／Ｌ、４．０Ｕ／Ｌ、少なくとも４．５Ｕ／Ｌ、又は少なくとも５．０Ｕ／Ｌだけ減少する。いくつかの実施形態において、ＡＬＴは、組成物の投与後に少なくとも０．１Ｕ／Ｌ、少なくとも０．２Ｕ／Ｌ、少なくとも０．３Ｕ／Ｌ、少なくとも０．４Ｕ／Ｌ、少なくとも０．５Ｕ／Ｌ、少なくとも０．６Ｕ／Ｌ、少なくとも０．７Ｕ／Ｌ、少なくとも０．８Ｕ／Ｌ、少なくとも０．９Ｕ／Ｌ、少なくとも０１．０Ｕ／Ｌ、１．１Ｕ／Ｌ、少なくとも１．２Ｕ／Ｌ、少なくとも１．３Ｕ／Ｌ、少なくとも１．４Ｕ／Ｌ、少なくとも１．５Ｕ／Ｌ、少なくとも１．６Ｕ／Ｌ、少なくとも１．７Ｕ／Ｌ、少なくとも１．８Ｕ／Ｌ、少なくとも１．９Ｕ／Ｌ、少なくとも２．０Ｕ／Ｌ、２．１Ｕ／Ｌ、少なくとも２．２Ｕ／Ｌ、少なくとも２．３Ｕ／Ｌ、少なくとも２．４Ｕ／Ｌ、少なくとも２．５Ｕ／Ｌ、少なくとも２．６Ｕ／Ｌ、少なくとも２．７Ｕ／Ｌ、少なくとも２．８Ｕ／Ｌ、少なくとも２．９Ｕ／Ｌ、少なくとも３．０Ｕ／Ｌ、少なくとも３．５Ｕ／Ｌ、４．０Ｕ／Ｌ、少なくとも４．５Ｕ／Ｌ、又は少なくとも５．０Ｕ／Ｌだけ減少する。
【０１８３】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、多くの代謝反応に関与する補酵素である。ＮＡＤ＋は、転写調節、寿命、及び年齢に関連した疾患において重要な役割を果たす。ＮＡＤ＋レベルは年齢とともに減少するが、ＮＡＤ＋レベルの増加は健全な健康と関連している。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物を投与することにより対象のＮＡＤ＋の量を増加させる方法が、本明細書で提供される。ＮＡＤ＋は、組成物の投与後に少なくとも１．０μｇ／ｍＬ、少なくとも２．０μｇ／ｍＬ、少なくとも３．０μｇ／ｍＬ、少なくとも４．０μｇ／ｍＬ、少なくとも５．０μｇ／ｍＬ、少なくとも６．０μｇ／ｍＬ、少なくとも７．０μｇ／ｍＬ、少なくとも８．０μｇ／ｍＬ、少なくとも９．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１０．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１１．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１２．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１３．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１４．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１５．０μｇ／ｍＬ、少なくとも１６μｇ／ｍＬ、少なくとも１７μｇ／ｍＬ、少なくとも１８μｇ／ｍＬ、少なくとも１９μｇ／ｍＬ、少なくとも２０μｇ／ｍＬ、少なくとも２１μｇ／ｍＬ、少なくとも２２μｇ／ｍＬ、少なくとも２３μｇ／ｍＬ、少なくとも２４μｇ／ｍＬ、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、少なくとも２６μｇ／ｍＬ、少なくとも２７μｇ／ｍＬ、少なくとも２８μｇ／ｍＬ、少なくとも２９μｇ／ｍＬ、又は少なくとも３０μｇ／ｍＬだけ増加し得る。
【０１８４】
本明細書において、本明細書の組成物を投与することにより対象の血圧（例えば、拡張期血圧）を低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象の拡張期血圧は、組成物の投与後に少なくとも１ｍｍＨｇ、少なくとも１．５ｍｍＨｇ、少なくとも２ｍｍＨｇ、少なくとも２．５ｍｍＨｇ、少なくとも３ｍｍＨｇ、少なくとも３．５ｍｍＨｇ、少なくとも４．０ｍｍＨｇ、少なくとも４．５ｍｍＨｇ、又は少なくとも５ｍｍＨｇだけ減少する。
【０１８５】
ある特定の実施形態において、本発明はまた、対象に化合物４及び／又はプテロスチルベンを投与するステップを含む、疾患を治療する方法を提供する。
【０１８６】
ある特定のそのような実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。例示的な神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病が含まれる。
【０１８７】
代替のそのような実施形態において、疾患は、皮膚障害である。皮膚障害は、太陽への曝露によって引き起こされる可能性があり、例示的なそのような障害は、光線角化症、黒子症又は加齢斑、脂漏性角化症、日焼け、光線過敏症、ほくろ、多形性光疹、日光弾性線維症又はしわ、皮膚がん（黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌等）、及びそばかすからなる群から選択される。皮膚障害はまた炎症によって引き起こされる可能性があり、例示的なそのような障害は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脂肪性湿疹、円板状湿疹、手湿疹、うっ滞性／静脈瘤性湿疹、湿疹型薬疹、単純苔癬、ざ瘡、扁平苔癬、苔癬状粃糠疹、慢性苔癬様角化症、光沢苔癬、線状苔癬、菌状息肉腫、紅皮症、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、血管炎、及び中毒性表皮壊死症である。さらなる実施形態において、皮膚疾患は、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、好酸球性筋膜炎、強皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、白斑、乾癬、皮膚筋炎、及び栄養障害性表皮水疱症からなる群から選択される自己免疫疾患によって引き起こされ得る。
【０１８８】
さらなる代替の実施形態において、疾患は、肥満又は糖尿病である。方法はまた、脂質低下及び血圧低下も可能にし得る。
【０１８９】
さらなる代替の実施形態において、疾患は、筋肉消耗又は筋肉減少症である。
【０１９０】
さらなる代替の実施形態において、疾患は、関節炎又は狼瘡等の自己免疫疾患である。
【０１９１】
さらなる代替の実施形態において、疾患は、ミトコンドリア機能障害又は疾患である。
【０１９２】
さらなる代替の代替実施形態において、疾患は、早老症等の加速老化疾患である。
【０１９３】
他の実施形態において、疾患は、化学療法誘発性神経障害、又は認知機能低下である。方法はまた、痛みの軽減も可能にし得る。
【０１９４】
さらなる実施形態において、疾患は、乳がん、結腸がん等のがんである。
【０１９５】
他の実施形態において、本発明は、サーチュイン活性化、ＮＡＤ＋ブースティング、ＰＡＲＰ活性化、オートファジー及びマイトファジー、又はミトコンドリア生合成を促進する方法を提供する。
【０１９６】
さらなる実施形態において、本発明は、対象化合物４及び／又はプテロスチルベンを投与するステップを含む、ウェルネスを促進する方法を提供する。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、方法は、幹細胞の健康及び機能を促進することによりウェルネスを促進し、そのような幹細胞は、腸、皮膚、筋肉、造血、又は神経幹細胞であってもよい。
【０１９８】
方法はまた、難聴又は脱毛を防ぐことでウェルネスを促進し得る。
【０１９９】
代替として、方法は、健康な髪及び爪の成長を促進し得る。
【０２００】
さらなる代替の実施形態において、方法は、持久力及び筋力、体重減少、及び／又は免疫応答（生得及び適応機能）の増加のために筋肉構築を促進し得る。
【０２０１】
本明細書に開示される組成物の実際の用量レベル及び投与レジメンは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効なニコチンアミドリボシド（化合物４）及び／又はプテロスチルベンの量を得るように変化し得る。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回又は複数回の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、１回以上、５回以上、１０回以上、２０回以上、３０回以上、４０回以上、５０回以上、１００回以上、又は１０００回以上の投薬での組成物の投与を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２５ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３７５ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４２５ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４７５ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、又は少なくとも８５０ｍｇのニコチンアミドリボシド（化合物４）を含む。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、又は少なくとも２５０ｍｇのプテロスチルベンを含む。
【０２０３】
本明細書に開示される組成物は、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な任意の期間にわたって投与され得る。期間は、少なくとも１日、少なくとも１０日、少なくとも２０日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも３年、少なくとも５年、又は少なくとも１０年であってもよい。用量は、必要に応じて、散発的に、又は定期的に投与され得る。例えば、用量は、毎月、毎週、二週間に１回、三週間に１回、１日１回、又は１日２回投与されてもよい。
【０２０４】
本明細書に記載の治療方法のいずれにおいても、化合物４は単独で、又はプテロスチルベンと組み合わせて、１種又は複数種の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤とともに製剤化され得る。別の態様において、本明細書に記載の薬剤は、そのまま投与されてもよく、又は薬学的に許容される担体と混合して投与されてもよく、また他の薬剤と併せて投与されてもよい。したがって、併用療法は、本発明の１種又は複数種の化合物の逐次的、同時及び別々の、又は同時投与を含み、最初の投与の治療効果は、後続の化合物が投与される際に完全には消失していない。
【０２０５】
本発明の方法に有用な組成物は上述されている。
【０２０６】
例示
本明細書に概説される発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるが、実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態の単なる例示を目的として含まれ、本発明を限定することを意図しない。
【０２０７】
［実施例１］
化合物３の例示的合成
リボフラノーステトラアセテート（化合物１）を塩素化剤で処理して化合物２を形成し、続いて、ニコチンアミドで処理して化合物３を形成する実験パネルを実施した。パネルの結果を以下の表にまとめる。
【０２０８】
【表１】
2020526511.tif 000016
2020526511.tif 000017
2020526511.tif 000018
2020526511.tif 000019
2020526511.tif 000020
【０２０９】
上記で概説した実験のパネルから、化合物１を化合物３に変換するより大規模な工程に次の点を組み込んだ。
【０２１０】
ニコチンアミドのモル当量は、ニコチンアミド塩酸塩（副産物）の除去が難しいため、１．０〜１．１の範囲内で最小化される。
【０２１１】
蒸留時間を短縮するために、ＨＣｌのモル当量は１．０に最小化される。実験により、クロロ中間化合物２は安定ではないことが示された。
【０２１２】
塩化アセチルを乾燥剤として加えることができる。
【０２１３】
一般に、塩化チオニルはＨＣｌと比較して反応性が低く、硫黄含有副生成物を生成するという欠点を有する。
【０２１４】
［実施例２］
化合物３のスケールアップ合成
２４６ｋｇのジオキサン中４ＭのＨＣｌを、４７１ｋｇのアセトニトリル中の２９４ｋｇのリボフラノーステトラアセテートに加え、１０〜２０℃で１６時間撹拌した。ＮＭＴ  ５％リボフラノーステトラアセテートの仕様で、反応完了の試料を採取した。２３７ｋｇのアセトニトリル及び１２７ｋｇのニコチンアミドを加え、２５〜３０℃で２０時間撹拌した。反応物を０〜１０℃に冷却し、５１ｋｇのトリブチルアミンを加え、６０分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、１７７ｋｇのアセトニトリル、次いで４７４ｋｇのアセトンでリンスした。生成物を、３０水銀柱インチ未満及びＮＭＴ  ４０℃で真空乾燥した。生成物は４９％の収率で形成された。
【０２１５】
［実施例３］
化合物４の例示的合成
【０２１６】
【表２】
2020526511.tif 000021
2020526511.tif 000022
2020526511.tif 000023
【０２１７】
［実施例４］
化合物４のスケールアップ合成
４０８ｋｇの７ＭメタノールＮＨ３を、８９１ｋｇのメタノール中で３００ｋｇのニコチンアミドリボシドトリアセテートに加え、−１０〜０℃で１５時間撹拌した。ＮＭＴ  ５％ニコチンアミドリボシドトリアセテートの仕様で、反応完了の試料を採取した。ＮＬＴ  １５時間、真空度３０水銀柱インチ、温度ＮＭＴ  ２０℃で蒸留を完了した。少なくとも３００ｋｇの留出物が回収されるまで、蒸留を継続した。生成物を濾過により単離し、４７５ｋｇのアセトン、次いで４４４ｋｇのＭＴＢＥでリンスした。生成物を、３０水銀柱インチ未満及びＮＭＴ  ４０℃で真空乾燥した。生成物は５５％の収率で形成された。
【０２１８】
［実施例５］
化合物３の代替合成
【０２１９】
【化１５】
2020526511.tif 000024
【０２２０】
ステップ１：塩素化
６００ｇのＤ−リボフラノーステトラアセテートを５Ｌの反応器に投入し、続いて、２２℃でアセトニトリルでリンスした（９４２ｇ）。混合物を撹拌し、Ｄ−リボフラノーステトラアセテートを溶解し、それにより透明な溶液を形成した。６．９℃までの吸熱が観察された。反応器の内容物を０〜５℃に冷却し、次いでＨＣｌガス（７５．６ｇ、１．１当量）を１時間ごとに約８ｇの用量で１２時間かけて表面下に投入した。反応完了のＩＰＣ試料は、８．９Ａ％のＤ−リボフラノーステトラアセテート（ＩＰＣ仕様：ＣＡＤ検出器による５Ａ％以下のテトラアセテート）を示した。このようにして、ＨＣｌガス（６５．８ｇ、０．９６当量）の追加投入分を２回分の用量で２時間かけて投入した。反応完了の２番目のＩＰＣ試料は、２．３Ａ％のＤ−リボフラノーステトラアセテートを示した。反応器のジャケット温度を１５℃に調整した。
【０２２１】
ステップ２：ニコチンアミドの添加
ニコチンアミド（２５３．８ｇ；１．１当量）を反応器に投入すると、２６℃に発熱する白色の懸濁液が生じた。アセトニトリル（４７４．０ｇ）を反応器に加えた。反応器の内容物を１５℃に調整し、トリブチルアミン（３８４．４ｇ、１．１当量）を２０分以上かけて投入し、続いて、アセトニトリルでリンスした（５７ｇ）。中程度の発熱が観察された（最高２４℃）。反応器の内容物を２５℃に調整し、１８時間撹拌した。反応完了のＩＰＣ試料は、３８Ａ％のニコチンアミドを示した（ＩＰＣ仕様：２６０ｎｍで５０％以下のニコチンアミド）。３１時間後に変化は見られなかった。
【０２２２】
ａ．ニコチンアミドリボシドクロリドトリアセテート（ＮＲ−Ａ）対アノマーの比：７０．３％：２９．７％
ｂ．ＮＲ−Ａのｉｎ  ｓｉｔｕ収率分析：５９．８％（４６９．９ｇ）
【０２２３】
ステップ３：追加のトリブチルアミンの投入（ＨＣｌガスの過剰投入による）
濾過の前に、スラリーの１００〜２００ｍｇのアリコートを濾過し、アセトンで洗浄し、分析すると、２１．９Ａ％の残留ニコチンアミドを示した（アセトン不溶性ニコチンアミドＨＣｌから）。したがって、生成物スラリーを１０℃に冷却し、トリブチルアミン（４５．８ｇ、０．１３１当量）の追加投入分を加えて、ＨＣｌガス（２．１当量）の投入を補った。スラリーを２５℃に温め、２時間保持し、０℃に冷却し、一晩（１３時間）撹拌した。濾過の前に、スラリーの１００〜２００ｍｇのアリコートを濾過し、アセトンで洗浄し、分析すると、１．８Ａ％の残留ニコチンアミドを示した。
【０２２４】
ステップ４：ニコチンアミドリボシドクロリドトリアセテート（ＮＲ−Ａ）の単離
淡黄色のスラリーを０℃（０〜５℃）に冷却し、遠心布（２０〜２５μｍ孔径）で真空濾過した。アセトン（１２００ｇ又は９４８ｇ）を空の反応器に投入し、撹拌しながら０〜１℃に冷却して、生成物の残留物を移動させた。フィルタで完全に脱液した後、生成物ケーキを冷却アセトンで洗浄した。生成物を真空下で４０〜４５°Ｃで２４時間乾燥させて、ＮＲ−Ａ（３７８．６５ｇ（収率４８．２％））を白色のチョーク様固体として得た（２．０Ａ％のニコチンアミド、９７．４Ａ％のＮＲ−Ａ（２６０ｎｍ）、０．１３Ａ％のアノマー）。生成物は、ＣＡＤ検出器で１００Ａ％であった。水分バランス：０．２６％の重量損失（７５℃、３０分）。
【０２２５】
［実施例６］
化合物４の代替合成
【０２２６】
【化１６】
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【０２２７】
ステップ１：酢酸基の加水分解
５Ｌのジャケット付き反応器に、メタノール（３５０ｇ）を投入した。ＮＲ−Ａ（３５０ｇ）を反応器に２２℃で投入して撹拌懸濁液を生成し、続いて、メタノール（３５０ｇ）でリンスした。反応器の内容物を−５〜−３℃未満に冷却し、ジエチルアミン（４９．３５ｇ、０．８当量）を１℃以下に維持しながら懸濁液に投入し、続いて、メタノール（１３３ｇ）でリンスした。反応混合物を−３℃で２時間以上撹拌すると、懸濁液は茶色の溶液になった（プラント規模で仕上げ濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を行うことができる）。反応物を、−３℃で１９時間撹拌した。反応完了のために１９時間で採取したＩＰＣ試料は、４．４％のモノアセテート（ＩＰＣ仕様：２７０ｎｍで５％以下のモノアセテート）を示した。２８時間後：１．５％のモノアセテート。３７％のＨＣｌ（６３．０ｇ、０．７６当量）を水（１８９ｇ）に加えることにより、３Ｎ  ＨＣｌ（０．７６当量）水溶液を調製した。３Ｎ  ＨＣｌ（０．７６当量）クエンチ溶液を反応器に加え、２℃以下に維持した（１時間の添加）。３Ｎ  ＨＣｌの添加中に、沈殿が開始した。混合物を−３℃〜０℃で１２時間以上熟成させた。
【０２２８】
ステップ２：ニコチンアミドリボシドクロリド（ＮＲ−Ｂ）の単離
得られた高粘度淡黄色懸濁液を、０〜５℃以下で遠心布（２０〜２５μｍ孔径）を通して真空濾過した。エタノールＳＤＡ−３Ｃを反応器（５５３ｇ、７００ｍＬ）に投入し、０〜５℃に冷却した。内容物を使用して生成物ケーキをリンスした。アセトン（５４９ｇ、７００ｍＬ）を反応器に投入し、内容物を０℃未満に冷却した。内容物を使用して生成物ケーキをリンスした。ＭＴＢＥ（５１８．０ｇ、７００ｍＬ）を反応器に投入し、内容物を０℃未満に冷却した。内容物を使用して生成物ケーキをリンスした。生成物を３０〜４０℃で２４時間真空乾燥し、ＮＲ−Ｂ（１２６．９ｇ（収率５２％））を淡黄色粉末として得た（０．３Ａ％のニコチンアミド、９９．７Ａ％のＮＲ−Ｂ（２７０ｎｍ）、及び作業実験室標準に対して９８．７ｗｔ％）。水分バランス：０．５６％の重量損失（７５℃、３０分）。濾液に対する生成物損失の割合：４３．７ｇのＮＲ−Ｂ、理論の１７．９％。
【０２２９】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての出版物及び特許は、個々の出版物又は特許がそれぞれ参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたのと同等に、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の定義を含む本出願が優先される。
【０２３０】
等価物
本発明の特定の実施形態が議論されたが、上記の明細書は例示であり、限定するものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すると、本発明の多くの変形例が当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、それらの等価物の全範囲、及び明細書、並びにそのような変形例を参照することにより決定されるべきである。
【国際調査報告】
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