(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）を有する化合物の塩および結晶形態に関する。同様に、本明細書に記載されている塩および結晶形態の生成方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
＞９５％の純度を有する、以下の式：
【化１】
2020530835.tif 000034
を有する一臭化水素塩。
【請求項２】
＞９５％の純度を有する、以下の式：
【化２】
2020530835.tif 000035
を有するビス臭化水素塩。
【請求項３】
ビス臭化水素塩が結晶性であり、結晶形態が、結晶形態Ａ、Ｃ、ＤまたはＥである、請求項２に記載のビス臭化水素塩。
【請求項４】
結晶形態が、１４．９０°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態Ａ。
【請求項５】
結晶形態が、１４．９０°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも４本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形態Ａ。
【請求項６】
結晶形態が、１４．９０°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３から５のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ。
【請求項７】
結晶形態が、１４．９０°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６°での２θの角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ。
【請求項８】
結晶形態が、２０．２８°、２０．７０°、２３．１８°、２３．３４°、２５．２４°および２６．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項９】
結晶形態が、２０．２８°、２０．７０°、２３．１８°、２３．３４°、２５．２４°および２６．４６から選択される２θの角度における、少なくとも４本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または８に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項１０】
結晶形態が、２０．２８°、２０．７０°、２３．１８°、２３．３４°、２５．２４°および２６．４６から選択される２θの角度における、少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３、８および９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項１１】
結晶形態が、２０．２８°、２０．７０°、２３．１８°、２３．３４°、２５．２４°および２６．４６°での２θの角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３および８から１０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項１２】
結晶形態が、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項１３】
結晶形態が、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも４本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または１２に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項１４】
結晶形態が、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３、１２および１３のいずれか一項に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項１５】
結晶形態が、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°での２θの角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３および１２から１４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項１６】
結晶形態が、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項１７】
結晶形態が、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°から選択される２θの角度における、少なくとも４本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または１６に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項１８】
結晶形態が、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°から選択される２θの角度における、少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３、１６および１７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項１９】
結晶形態が、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°での２θの角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３および１６から１８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項２０】
結晶形態が溶媒和物である、請求項３から１９のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ、Ｃ、ＤまたはＥ。
【請求項２１】
結晶形態が水和物である、請求項３から２０のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ、Ｃ、ＤまたはＥ。
【請求項２２】
一臭化水素塩が結晶性であり、結晶形態が結晶形態Ｂである、請求項１に記載の一臭化水素塩。
【請求項２３】
結晶形態が、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２２に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２４】
結晶形態が、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°から選択される２θの角度における、少なくとも４本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２２または２３に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２５】
結晶形態が、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°から選択される２θの角度における、少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２６】
結晶形態が、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°の２θの角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２７】
結晶形態がイソプロパノール溶媒和物である、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２８】
請求項１から２７に記載の臭化水素塩のいずれか１つ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
対象におけるＲＯＲγの発現に関連する疾患または障害を処置する方法であって、対象に請求項１から２７に記載の臭化水素塩のいずれか１つ、または請求項２８に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
疾患または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ざ瘡、嚢胞性線維症、同種移植拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、すい臓炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、脂肪肝、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、大うつ、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、睡眠および／または概日リズムの変化に伴うＣＮＳ障害、子宮内膜症、閉塞型無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、Ｉ型多腺性自己免疫症候群、ＩＩ型多腺性自己免疫症候群、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、骨関節炎、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリープおよびがんから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患または障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息および関節リウマチから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物１の一臭化水素塩を形成させる方法であって、
ｉ）以下の構造式：
【化３】
2020530835.tif 000036
によって表されるアルデヒド化合物を、以下の構造式：
【化４】
2020530835.tif 000037
によって表されるアミン化合物を用いて還元アミノ化する工程であって、
還元アミノ化がイミン還元剤の存在下で行われ、化合物１：
【化５】
2020530835.tif 000038
が形成される、工程、
ｉｉ）化合物１の形成後、十分な臭化水素酸を添加して、以下の式：
【化６】
2020530835.tif 000039
を有する化合物１の一臭化水素塩を形成させる工程、および
ｉｉｉ）化合物１の一臭化水素塩を単離する工程
を含む方法。
【請求項３３】
工程ｉｉ）において、臭化水素酸を添加する前に、化合物１をイソプロパノールと酢酸との混合物に溶解する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程ｉｉ）において、化合物１の一臭化水素塩を、臭化水素酸の添加により沈殿させる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
アミン化合物が、アミンの酸塩形態を第三級アミン塩基で処理することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
アミンが、アミンの二塩酸塩形態をジイソプロピルエチルアミンで処理することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ｉｖ）溶媒中に単離した化合物１の一臭化水素塩を溶解して、ＭＴＢＥ溶液および十分な量の臭化水素酸に添加して、以下の式：
【化７】
2020530835.tif 000040
を有する化合物の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を形成させる工程をさらに含む、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
溶媒がＭｅＯＨである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
臭化水素酸の前記十分な量が、１〜２重量当量の３５％〜５５％臭化水素酸、または酢酸中の３５％〜５５％臭化水素を含む、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
イミン還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３２から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ビス臭化水素塩が、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態Ｄのものである、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年７月２４日出願の国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９４０４３への優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーにおける、転写因子のサブファミリーである（Ｊｅｔｔｅｎ＆Ｊｏｏ（２００６）Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００６、１６、３１３〜３５５ページ）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、これらはそれぞれ、個別の遺伝子によりコードされる（ヒトでは、それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣであり、マウスでは、それぞれ、ｒｏｒａ、ｒｏｒｂおよびｒｏｒｃである）。ＲＯＲは、核内受容体の大部分によって共有されている４つの主要ドメイン：Ｎ末端ドメイン、２種のジンクフィンガーモチーフからなる高度に保存されているＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む。ＲＯＲγは、２つのアイソフォーム：ＲＯＲγｌおよびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られている）を有する。ＲＯＲγｌは、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織中で発現する一方、ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞においてもっぱら発現する。ＲＯＲγｔは、胸腺細胞増殖、およびいくつかの二次リンパ球組織の発達において重要な役割を有しており、Ｔｈｌ７細胞分化の重要な制御因子である（Ｊｅｔｔｅｎ、２００９、Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．、７：ｅ００３、ｄｏｉ：１０．１６２１／ｎｒｓ．０７００３、Ｅｐｕｂ  ２００９年４月３日）。
【０００３】
[0003]Ｔｈｌ７細胞は、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を優先的に産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞、ならびにＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＣＬ２０などのＴｈ１７細胞のエフェクター分子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギーおよび喘息などの、いくつかの自己免疫疾患および炎症性疾患の病因に関連している（Ｍａｄｄｕｒら、２０１２、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１８１：８〜１８ページ）。Ｔｈ１７細胞およびそのエフェクター分子は、ざ瘡（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔら、２０１４、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３４（２）：３０７〜１０ページ、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．４００；Ａｇａｋら、２０１４年、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３４（２）：３６６〜７３ページ、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．３３４、Ｅｐｕｂ  ２０１３年８月７日）、子宮内膜症を伴う炎症（Ｈｉｒａｔａら、２０１０、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１５１：５４６８〜５４７６ページ；Ｈｉｒａｔａら、２０１１、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．、Ｊｕｌ；９６（１）：１１３〜７ページ、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１１．０４．０６０、Ｅｐｕｂ  ２０１１年５月２０日）、ならびに多発性硬化症、関節リウマチ、がん、メタボリックシンドローム、肥満、脂肪肝、インスリン抵抗性および糖尿病などの多数の他の状態（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒら、２０１１、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、３：６３７〜６５１ページ；Ｔｏｓｏｌｉｎｉら、２０１１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７１：１２６３〜１２７１ページ、ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２９０７、Ｅｐｕｂ  ２０１１年２月８日；Ｓｕら、２０１４、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、５８：１１８〜１２４ページ、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０２６−０１３−８４８３−ｙ、Ｅｐｕｂ  ２０１４年１月９日；Ｃａｒｍｉら、２０１１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８６：３４６２〜３４７１ページ、ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００２９０１、Ｅｐｕｂ  ２０１１年２月７日；Ｃｈｅｎら、２０１３、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６３：２２５〜２３３ページ、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｉｓ．１２１５６、Ｅｐｕｂ  ２０１３年６月６日）の病因において、やはり重要である。
【０００４】
[0004]化合物１は、ＲＯＲγの阻害剤であり、いくつかのＲＯＲγ媒介性疾患に対して治療特性を有する。化合物１は、米国特許第９，２６６，８８６号に例示されており、以下の式：
【０００５】
【化１】
2020530835.tif 000002
【０００６】
を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0005]化合物１は、上市される可能性があるにもかかわらず、特に溶液中で酸化され易い。このことにより、大規模での製造および製剤化に改良可能な薬学的に許容される塩および多形を製剤化するのが困難となっている。したがって、この強力な阻害剤のための代替的な形態を生成することが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
[0006]一態様では、本明細書において、化合物１の安定な臭化水素塩形態が提供される。他の塩形態と異なり、開示されたＨＢｒ塩は、分解の懸念が最小限で、または酸素不含雰囲気中での作業などの特別な予防措置の必要性が最低限で調製され得る。例えば、以下の実施例項目を参照されたい。
【０００９】
[0007]別の態様では、化合物１の具体的な一臭化水素結晶塩およびビス臭化水素結晶塩、ならびにそれらの調製方法が開示されている。５種の特徴付けられた結晶性塩形態のうち、形態Ｄが、他の固体形態よりも著しく少ない水分取り込み量（ｕｐｄａｔｅ）を有すること、および大規模合成においてより再現性があることが判明し、こうして、この形態が、商業的加工にとって魅力ある選択肢となる。
【００１０】
[0008]ビス臭化水素塩の生成中に、最初の試みは、化合物１から開始する２工程法を用いた。この方法は、臭化水素酸を用いる処理による一臭化水素塩の形成および単離、次いで、臭化水素酸を用いる２番目の独立処理工程を含み、化合物１のビス臭化水素塩を形成させる。ビス臭化水素塩の精製体を直接生成させる最初の試みが、大バッチ処理に必要な所望の純度レベルをもたらさなかったので、この２工程法を利用した。開示した２工程法は、合成の最終工程の間に、ＨＢｒおよびＭｅＯＨの使用を必要とした。この転換は、ＭｅＢｒの生成に由来する生成物の混入をもたらした。この問題は、続いて、酢酸イソプロピルと水との混合物中でこの生成物をスラリー形成させることにより解決された。したがって、一臭化水素塩およびビス臭化水素塩の２工程法および形成に加えて、臭化メチル、および化合物１の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を含む組成物から臭化メチルを除去する方法が、本明細書において開示されている。
【００１１】
[0009]化合物１から開示されたビス臭化水素塩を直接形成させる１工程法もやはり見いだされた。この態様では、還元アミノ化反応混合物を中和することによって、沈殿をもたらし、特に大規模で、化合物１を遊離塩基として、高純度および良好な収率でもたらした。例えば、反応は、９８％収率および＞９９面積％の純度を伴う、＞３ｋｇ規模で有効であった。例えば、実施例項目を参照されたい。このことから、十分な量の臭化水素酸を用いる処理によって、ＭｅＯＨの使用を必要とすることなく、所望のビス臭化水素塩がもたらされた。ＭｅＢｒに由来する検出可能な混入物は観察されない一方、この方法は、結晶形態：形態Ｅ、形態Ｆおよび形態Ｇの混合物の形成をもたらした。しかし、この問題は、酢酸イソプロピルと水との混合物中で生成物をスラリー形成させることにより解決され、化合物１の単一ビス臭化水素結晶形態、すなわち形態Ｄをもたらした。したがって、１工程法に加え、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｅ、ＦおよびＧを化合物１の形態Ｄである結晶性ビス臭化水素塩に変換する方法が、本明細書において提供される。
【００１２】
[0010]同様に、ＲＯＲγによって媒介される疾患または障害をこのように処置する開示された形態を使用する方法が、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】[0011]化合物１の形態ＡのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図２】[0012]化合物１の形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図３】[0013]化合物１の形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図４】[0014]化合物１の形態Ａの動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）等温線プロットを描写する図である。
【図５】[0015]化合物１の形態ＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図６】[0016]化合物１の形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図７】[0017]化合物１の形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図８】[0018]化合物１の形態Ｂの動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）等温線プロットを描写する図である。
【図９】[0019]化合物１の形態ＣのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図１０】[0020]化合物１の形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図１１】[0021]化合物１の形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図１２】[0022]化合物１の形態Ｃの動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）等温線プロットを描写する図である。
【図１３】[0023]化合物１の形態ＤのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図１４】[0024]化合物１の形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図１５】[0025]化合物１の形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図１６】[0026]化合物１の形態Ｄの動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）等温線プロットを描写する図である。
【図１７】[0027]化合物１の形態ＥのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を描写する図である。
【図１８】[0028]化合物１の形態Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを描写する図である。
【図１９】[0029]化合物１の形態Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを描写する図である。
【図２０】[0030]化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態ＥのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を重ね合わせた図である。
【図２１】[0031]化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを重ね合わせた図である。
【図２２】[0032]化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを重ね合わせた図である。
【図２３】[0033]図２３は、本明細書に記載されている条件により作製された化合物１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを描写する図である。
【図２４】[0034]本明細書に記載されている条件により作製された化合物１の一臭化水素塩形態Ｂの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを描写する図である。
【図２５】[0035]本明細書に記載されている条件により作製された化合物１の一臭化水素塩形態ＢのＸＲＰＤスペクトルを描写する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0036]一態様では、以下の式：
【００１５】
【化２】
2020530835.tif 000003
【００１６】
を有する一臭化水素塩であって、例えば、＞９６％、＞９７％、＞９８％、または＞９９％、または９９．５％またはそれ超などの＞９５％の純度を有する一臭化水素塩が、本明細書において提供される。
【００１７】
[0037]別の態様では、以下の式：
【００１８】
【化３】
2020530835.tif 000004
【００１９】
を有するビス臭化水素塩であって、例えば、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、または９９．５％、またはそれ超などの＞９５％の純度を有するビス臭化水素塩が、本明細書において提供される。
【００２０】
[0038]他の態様では、化合物１の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが、本明細書において提供される。
[0039]さらに他の態様では、本明細書に記載した塩および結晶形態のうちの１つまたは複数を製造する方法が明細書に記載される。
【００２１】
１．定義
[0040]用語「形態Ａ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ａを指す。用語「形態Ａ」、「化合物１の形態Ａ」および「化合物１の結晶形態Ａ」は、互換的に使用される。同様に、用語「形態Ｂ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ｂを指す。用語「形態Ｂ」、「化合物１の形態Ｂ」および「化合物１の結晶形態Ｂ」は、互換的に使用される。同様に、用語「形態Ｃ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ｃを指す。用語「形態Ｃ」、「化合物１の形態Ｃ」および「化合物１の結晶形態Ｃ」は、互換的に使用される。同様に、用語「形態Ｄ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ｄを指す。用語「形態Ｄ」、「化合物１の形態Ｄ」および「化合物１の結晶形態Ｄ」は、互換的に使用される。同様に、用語「形態Ｅ」は、単独で使用されている場合、化合物１の結晶多形体Ｅを指す。用語「形態Ｅ」、「化合物１の形態Ｅ」および「化合物１の結晶形態Ｅ」は、互換的に使用される。
【００２２】
[0041]用語「アモルファス」は、非結晶状態または非結晶形態で存在する固体を意味する。アモルファス固体は、分子が不規則に配置されたものであり、したがって、区別可能な結晶格子または単位胞を有しておらず、したがって、定義可能な長い範囲にわたる規則性を有さない。固体の固体状態の規則性は、当分野で公知の標準的技法により、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定され得る。アモルファス固体もやはり、例えば、偏光顕微鏡法を使用する複屈折によって、結晶性固体とは区別され得る。
【００２３】
[0042]化合部１の一臭化水素塩形態およびビス臭化水素塩形態、ならびに本明細書に記載した多形（しかし、これらの化合物の溶媒和形態を含まない）に関して使用される場合、「純度」は、百分率に関して表されており、化合物１の一臭化水素塩形態およびビス臭化水素塩形態の質量を試料の全質量により除算して、次にこの数に１００を乗算することにより算出され得る。したがって、９０％純粋である、または９０％の純度を有するとは、化合物１の指定される一臭化水素塩形態もしくはビス臭化水素塩形態、または指定される多形が、試料の９０重量％を構成することを意味する。一態様では、本明細書に記載された塩および結晶形態の純度は、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％および＞９９重量％純粋（例えば、＞９９．１重量％、９９．２重量％、９９．３重量％、９９．４重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％および９９．９重量％）である。一態様では、本明細書に記載された塩および結晶形態の純度は、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％および＞９９重量％純粋（例えば、＞９９．１重量％、９９．２重量％、９９．３重量％、９９．４重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％および９９．９重量％）であり、他の塩または多形を含まない。
【００２４】
[0043]純度が、＞９９面積％などの面積に関して定義されている場合、このことは、ＨＰＬＣのピーク面積百分率によって決定された、特定化合物の純度を指すことが理解されよう。
【００２５】
[0044]用語「薬学的に許容される担体」とは、製剤化された化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼすことがなく、かつヒト使用にやはり安全な、非毒性担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本開示の組成物に使用され得る、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質（例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００２６】
[0045]用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されている通り、疾患もしくは障害、またはそれらの１つもしくは複数の症状の発症を反転させる、軽減する、遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行われてもよい（すなわち治療的処置）。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発生前（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）に、感受性の高い個体に行われてもよい（すなわち、予防的処置）。処置はまた、症状が解決した後に、例えば、再発する可能性を低減するため、または再発を遅延させるために継続されてもよい。
【００２７】
[0046]本明細書に記載した結晶形態に関するＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器ごとに、および試料調製におけるばらつきおよびバッチごとのばらつきに応じてわずかに変わることがある。したがって、本明細書に列挙されているＸＲＰＤパターン／帰属は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度で変わり得る。
【００２８】
[0047]「実質的に同じＸＲＰＤパターン」とは、比較目的の場合、示されたピークの少なくとも９０％が存在することを意味する。比較目的の場合、示されているピーク強度とはピーク強度がいくらか変動している（±０．２度など）ことが許容されることをさらに理解すべきである。
【００２９】
２．化合物
[0048]一態様では、本開示は、化合物１の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、結晶形態Ｄおよび結晶形態Ｅを提供する。
【００３０】
[0049]一態様では、化合物１の結晶形態Ａは、１４．９０°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ａは、１４．９０°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ａは、表４から選択される２θ角度における、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本、少なくとも３６本、少なくとも３７本または少なくとも３８本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ａは、７．５４°、８．０４°、１４．２４°、１４．９０°、１６．３２°、２０．２８°、２０．７０°、２２．００°、２３．３４°および２６．４６°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ａは、表４中のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ａは、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ａは、図２に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ａは、図３に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ａは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有するビス臭化水素塩である。
【００３１】
[0050]一態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°から選択される２θの角度における、少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ｂは、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｂは、表５から選択される２θ角度における、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本、少なくとも３６本、少なくとも３７本、少なくとも３８本、少なくとも３９本、少なくとも４０本または少なくとも４１本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｂは、３．９４°、５．２４°、７．９８°、１２．１２°、１６．６４°、１９．４２°、２１．１８°および２１．５２°、２６．１８°および２７．８０°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｂは、表５中のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、図５に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、図６に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、図７に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有する一臭化水素塩である。一態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有する溶媒和物である。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有するイソプロパノール溶媒和物である。さらに別の態様では、化合物１の結晶形態Ｂは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有する一臭化水素塩のイソプロパノール溶媒和物である。
【００３２】
[0051]一態様では、化合物１の結晶形態Ｃは、２０．２８°、２０．７０°、２３．１８°、２３．３４°、２５．２４°および２６．４６から選択される２θの角度における、少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ｃは、２０．２８°、２０．７０°、２３．１８°、２３．３４°、２５．２４°および２６．４６の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｃは、図９に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｃは、図１０に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｃは、図１１に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ｃは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有するビス臭化水素塩である。
【００３３】
[0052]一態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θの角度における、少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ｄは、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、表１２から選択される２θ角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本または少なくとも３６本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、７．５８°、９．０２°、１４．５６°、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１７．１６°、１８．５４°、１８．８２°、２０．１４°および２２．４６°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、７．５８°、９．０２°、１４．５６°、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１７．１６°、１８．５４°、１８．８２°、２０．１４°、２２．４６°、２０．７０°、２１．０２°、２１．７０°、２４．３６°および２４．５８°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、７．５８°、９．０２°、１４．５６°、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１７．１６°、１８．５４°、１８．８２°、２０．１４°、２２．４６°、２０．７０°、２１．０２°、２１．７０°、２４．３６°、２４．５８°、２５．６６°、２５．８２°、２６．５１°、２６．８２°、２９．６８°および３３．７０°におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｄは、表１２中のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、図１３に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、図１４に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、図１５に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ｄは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有するビス臭化水素塩である。一態様では、化合物１の形態Ｄは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有する水和物（例えば、二水和物）である。別の態様では、化合物１の形態Ｄは、二水和物であるビス臭化水素塩であり、���に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有する。
【００３４】
[0053]一態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°から選択される２θの角度における、少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。代替的に、化合物１の結晶形態Ｅは、４．１°、８．３°、１２．７０°、１６．６４°、１６．９８°および２１．３２°の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｅは、表１０から選択される２θ角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本または少なくとも３６本のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の選択肢では、化合物１の結晶形態Ｅは、表１０中のＸ線粉末回折ピークを特徴とする。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、図１７に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、図１８に示されているＤＳＣパターンと実質的に同じＤＳＣパターンを有する。別の態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、図１９に示されているＴＧＡパターンと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。一態様では、化合物１の結晶形態Ｅは、上に定義されたＸＲＰＤピークのうちの１つまたは複数を有するビス臭化水素塩である。
【００３５】
[0054]比較を容易にするため、多形のＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを重ね合わせたものを図２０〜２２に示す。
[0055]一態様では、結晶形態Ａ、Ｃ、ＤまたはＥは、それぞれ独立して、例えば水と溶媒和されている（すなわち、水和物）などの、溶媒和物であってもよい。
【００３６】
３．使用、製剤および投与
[0056]一態様では、化合物１の開示した形態の複数のうちの１種または化合物１の開示した形態の複数のうちの１種、および薬学的に許容される担体を含む組成物を使用する、ＲＯＲγによって媒介される疾患または障害を有する対象（例えば、ヒト）を処置する方法が提供される。一態様では、開示された形態の量は、生物学的試料または対象において、ＲＯＲγに対してインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして有効となるような量である。ある種の態様では、提供された組成物は、このような組成物を必要とする対象に投与するために製剤化される。一部の態様では、提供された組成物は、対象に経口投与するために製剤化される。
【００３７】
[0057]本明細書に記載されている組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬内により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与されてもよい。用語「非経口」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。
【００３８】
[0058]任意の特定の対象のための具体的な投与量および処置レジメンは、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、処置を行う医師の判断、および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。組成物中で提供される化合物の量はまた、該組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【００３９】
[0059]化合物１の開示された形態の複数のうちの１つを使用して処置可能な疾患および障害には、以下に限定されないが、ＲＯＲγによって媒介される炎症、代謝状態および自己免疫状態が含まれる。これらの状態には、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ざ瘡、嚢胞性線維症、同種移植拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、すい臓炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、脂肪肝、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢性黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、子宮内膜症、閉塞型無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、Ｉ型多腺性自己免疫症候群、ＩＩ型多腺性自己免疫症候群、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、骨関節炎、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリープ、ならびに以下に限定されないが、肺がん、胃がん、乳がんおよび結腸がんを含むがんが挙げられる。
【００４０】
[0060]同様に、個体の概日リズムの調整によって関与される状態が含まれ、その状態は、例えば、大うつ、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、ならびに睡眠および／または概日リズムの変化に関連する他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害が含まれる。
【００４１】
[0061]一態様では、化合物１の開示された形態によって処置される疾患および障害には、患者における、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息および関節リウマチが含まれる。
【００４２】
[0062]一態様では、ヒト対象は、化合物１の開示された形態により処置され、前記形態は、上で列挙した疾患および障害のうちの１つまたは複数を処置するための量で存在する。
【００４３】
[0063]一態様では、ヒト対象は、化合物１の開示された形態を含む組成物により処置され、前記形態は、上で列挙した疾患および障害のうちの１つまたは複数を処置するための量で存在する。
【００４４】
[0064]一態様では、上で列挙した疾患および障害のうちの１つまたは複数を処置する医薬を製造するために、化合物１の開示した形態の使用が提供される。
[0065]一態様では、上で列挙した疾患および障害のうちの１つまたは複数を処置する際に使用するための、化合物１の開示した形態が提供される。
【００４５】
[0066]剤形を生成するための担体物質と合わせられ得る化合物１の形態の提供された形態の量は、処置される患者、および特定の投与形式に応じて様々になろう。提供された組成物は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化され得る。
【００４６】
[0067]任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、処置を行う医師の判断、および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。
【００４７】
４．一般的調製方法
[0068]化合物１の一臭化水素塩およびビス臭化水素塩を調製する方法が、本明細書において提供される。化合物１および前駆体物質を調製するための出発材料および合成方法は、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，２６６，８８６号の一般手順Ｂに見いだすことができる。
【００４８】
Ａ．２工程法
[0069]化合物１のビス臭化水素塩を形成させるため、２段階法を最初に開発した。例えば、実施例項目中のスキーム５を参照されたい。この一部は、スキーム１としてここに図示されている。この方法は、まず、化合物１の一臭化水素塩を最初に形成して単離し、次いで、化合物１の一臭化水素塩をビス臭化水素塩に変換することで構成される。
【００４９】
【化４】
2020530835.tif 000005
【００５０】
[0070]したがって、化合物１の一臭化水素塩を形成させる方法であって、ｉ）以下の構造式：
【００５１】
【化５】
2020530835.tif 000006
【００５２】
によって表されるアルデヒド化合物を、以下の構造式：
【００５３】
【化６】
2020530835.tif 000007
【００５４】
によって表されるアミン化合物を用いて還元アミノ化する工程であって、還元アミノ化がイミン還元剤の存在下で行われて、化合物１が形成される、工程；ｉｉ）化合物１の形成後、十分な臭化水素酸を添加して、以下の式：
【００５５】
【化７】
2020530835.tif 000008
【００５６】
を有する化合物１の一臭化水素塩を形成させる工程、およびｉｉｉ）化合物１の一臭化水素塩を単離する工程を含む方法が、本明細書において提供される。一部の例では、化合物１の一臭化水素塩は、アモルファスである。一態様では、工程ｉｉ）において、臭化水素酸を添加する前に、化合物１をイソプロパノールと酢酸との混合物に溶解する。別の態様では、工程ｉｉ）において、化合物１の一臭化水素塩は、臭化水素酸の添加により沈殿させる。一態様では、アミン化合物は、アミンの酸塩形態（例えば、二塩酸塩などの塩酸塩）を第三級アミン塩基（例えば、トリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）で処理することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される。一態様では、上記の方法は、ｉｖ）溶媒中（例えば、ＭｅＯＨ中）に化合物１の単離した一臭化水素塩を溶解して、ＭＴＢＥ溶液および十分な量の臭化水素酸に添加して、以下の式：
【００５７】
【化８】
2020530835.tif 000009
【００５８】
を有する化合物１の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を形成させる工程をさらに含む。
[0071]一態様では、工程ｉｖ）における溶液に、種晶が添加される。一態様では、化合物１の結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩は、冷却すると（例えば、３０分／５〜６時間で５℃まで）、工程ｉｖ）における溶液から沈殿し、ろ過される。
【００５９】
[0072]還元アミノ化を行うための還元剤は、公知であり、以下に限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｈ２を用いる炭素担持パラジウム、およびＨ２を用いる炭素担持白金が含まれる。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２００１を参照されたい。一例では、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００６０】
[0073]一臭化水素塩またはビス臭化水素塩を形成させるのに十分な臭化水素酸の量および濃度は、様々とすることができる。例えば、３５％〜５５％の臭化水素酸を使用することができる、３７％〜５３％の臭化水素酸を使用することができる、または４０％〜４８％の臭化水素酸を使用することができる。一態様では、４０％または４８％の臭化水素酸が使用される。臭化水素酸の量は、０．８当量〜１．４当量の範囲とすることができる。例えば、０．９〜１．３当量、１．０〜１．３当量または１．０〜１．２当量が使用され得る。一態様では、１．０当量または１．２当量の臭化水素酸が使用される。一態様では、４０％の臭化水素酸が１．２当量、使用される。別の態様では、４８％の臭化水素酸が１．０当量、使用される。これらの量および濃度は、一臭化水素塩形成工程およびビス臭化水素塩形成工程のどちらに対しても独立して適用される。一態様では、化合物１の一臭化水素塩およびビス臭化水素塩の両方を形成させるのに十分な臭化水素酸の濃度および量は、同じであり、例えば、１．２当量の４０％臭化水素酸を含むか、または１．０当量の４８％臭化水素酸が、どちらの工程にも使用される。一態様では、臭化水素酸は、酢酸中の臭化水素の混合物、または水性臭化水素酸である。
【００６１】
[0074]この方法は、最初に、所望の生成物を形成させる際に有用となることが判明したが、ＨＢｒとＭｅＯＨとを組み合わせると、生成物の混入をもたらす。すなわち、過剰の臭化メチルが、最初に単離される生成物中に存在した。酢酸イソプロピルと水との混合物中で生成物をスラリー形成させると、過剰の臭化メチルを効果的に除去することが判明したのは、多大な努力の後であった。ヘプタンと水との混合物が、有効であることがやはり分かったが、ビス臭化水素結晶形態Ｄの塩の溶解度は、酢酸イソプロピル／水混合物中で一層高く、したがって、この混合物をスケールアップ目的に選択した。この方法の概略図が、スキーム２として以下に示されている。
【００６２】
【化９】
2020530835.tif 000010
【００６３】
[0075]したがって、臭化メチルおよび化合物１のビス臭化水素塩（例えば、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｄ）を含む組成物から臭化メチルを除去する方法であって、ｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物中、またはヘプタン／水の混合物中で組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から、またはヘプタン／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩を分離する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
【００６４】
[0076]一態様では、臭化メチル、および化合物１のビス臭化水素塩を含む組成物から臭化メチルを除去することは、０．２５％〜２．５％ｖ／ｖの水を含む酢酸イソプロピルの混合物中で組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩を分離する工程を含む。一態様では、この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００６５】
[0077]一部の態様では、組成物をスラリー形成させる前に、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍ超、５０ｐｐｍ超、５５ｐｐｍ超、または６０ｐｐｍ超である。例えば、組成物中に存在する臭化メチルの量は、５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍであってもよい。スラリー形成前の組成物中に存在する臭化メチルの量は、乾燥組成物中に存在する量を指し、例えば、スラリー形成前に、組成物は、約−０．０９６ＭＰａの真空下、２０時間以上、（例えば、２０〜２５℃などの約１５〜５０℃で）乾燥する。さらなる態様では、組成物をスラリー形成させる前の、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍ超、５０ｐｐｍ超、５５ｐｐｍ超、６０ｐｐｍ超、または５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍである。この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００６６】
[0078]一部の態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４５ｐｐｍ未満を有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされる。例えば、ある種の場合、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満または１ｐｐｍ未満を有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされる。一態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、検出レベル未満の量の存在する臭化メチルを有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされる。
【００６７】
[0079]一部の態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４５ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、もしくは１ｐｐｍ未満しか有していない、または検出レベル未満の量の臭化メチルを有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされ、組成物をスラリー形成させる前、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍ超、５０ｐｐｍ超、５５ｐｐｍ超、６０ｐｐｍ超または５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍである。一部の態様では、混合物から結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩を分離する工程により、存在する臭化メチルを４５ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、もしくは１ｐｐｍ未満を有する、または検出レベル未満の量の臭化メチルを有する結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩がもたらされ、組成物をスラリー形成させる前、組成物中に存在する臭化メチルは、４５ｐｐｍ超、５０ｐｐｍ超、５５ｐｐｍ超、６０ｐｐｍ超または５０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍであり、この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００６８】
[0080]この２工程法に関するさらなる詳細な手順を、以下の実施例項目で提示する。
Ｂ．１工程法
[0081]化合物１のビス臭化水素塩を調製するための１工程法も特定した。この例では、還元アミノ化反応において、溶媒をＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＨに交換し、次いで還元アミノ化混合物を中和し、得られた遊離塩基を沈殿させると、高度に純粋な遊離塩基生成物を、または少なくとも、一臭化水素塩を単離する個別の工程なしにそれをビス臭化水素塩に直接変換することが可能なほど十分に純粋な形態の遊離塩基生成物が得られることを見いだした。この方法は、以下のスキーム６に図示されており、この一部は、ここではスキーム３として示されている。
【００６９】
【化１０】
2020530835.tif 000011
【００７０】
[0082]したがって、一態様では、本明細書は、化合物１の遊離塩基形態を調製する代替法であって、ｉ）以下の構造式：
【００７１】
【化１１】
2020530835.tif 000012
【００７２】
によって表されるアルデヒド化合物を、以下の構造式：
【００７３】
【化１２】
2020530835.tif 000013
【００７４】
によって表されるアミン化合物を用いて還元アミノ化する工程であって、還元アミノ化がエタノールの存在下およびイミン還元剤の存在下で行われる、工程、ｉｉ）還元アミノ化混合物を酸によりクエンチする工程、ｉｉｉ）得られた溶液を塩基で中和し、これにより、本化合物の遊離塩基形態を沈殿させる工程、およびｉｖ）溶液から本化合物の、沈殿した遊離塩基形態を単離する工程を含む代替法が、提供される。一態様では、酢酸イソプロピル中のアルデヒド化合物の溶液が、トリアルキルアミン溶液中のイミン還元剤とエタノール中のアミン化合物のスラリーに添加される。一態様では、クエンチに使用される酸は塩酸である。一態様では、使用される塩基は、水酸化ナトリウム水溶液などの水性塩基である。一態様では、この溶液は、工程ｉｉｉ）において、ｐＨ５〜７に中和される。一態様では、アミン化合物は、アミンの酸塩形態（例えば、二塩酸塩などの塩酸塩）を第三級アミン塩基で処理することによって、ｉｎ ｓｉｔｕで形成される。
【００７５】
[0083]還元アミノ化を行うための第三級アミンはやはり公知であり、以下に限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ）およびトリメチルアミン（ＴＥＡ）などのトリアルキルアミンを含む。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２００１を参照されたい。一例では、使用されるアミンは、ＤＩＰＥＡである。
【００７６】
[0084]還元アミノ化を行うための還元剤は、やはり公知であり、以下に限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｈ２を用いる炭素担持パラジウム、およびＨ２を用いる炭素担持白金が含まれる。例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ２００１を参照されたい。一例では、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００７７】
[0085]次に、ビス臭化水素塩は、十分な臭化水素酸を遊離塩基に添加してビス臭化水素塩を形成させることにより、遊離塩基から直接（すなわち、一臭化水素塩を最初に単離しない）調製され得る。一態様では、遊離塩基からのビス臭化水素塩の形成は、イソプロパノール、ＭＴＢＥおよび酢酸の混合物の添加をさらに含む。別の態様では、遊離塩基からのビス臭化水素塩の形成は、酢酸とＭＥＫとの混合物の添加をさらに含む。
【００７８】
[0086]ここで、ビス臭化水素塩を形成させるのに十分な臭化水素酸の量および濃度は、様々とすることができるが、通常、例えば、３５％〜５５％臭化水素酸、３７％〜５３％臭化水素酸または４０％〜４８％臭化水素酸が２〜５当量である。一態様では、４０％または４８％の臭化水素酸が使用される。一態様では、２〜４当量、２〜３当量、２〜２．５当量または２．１当量の４０％または４８％臭化水素酸が使用される。
【００７９】
[0087]この１工程法の場合、ビス臭化水素塩をまず形成させる前に、一臭化水素塩を単離する必要性がなくなり、臭化メチルに由来する生成物の混入は、ＭｅＯＨの回避のため存在しないが、形成された最初のビス臭化水素塩は、結晶形態Ｅ、ＦおよびＧの混合物として存在すると判定された。形態ＦおよびＧを、さらなる特徴付けは行わなかった。この問題を克服するため、酢酸イソプロピル／水中での結晶形態の混合物のスラリー形成により、単一結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩の形成をもたらすことが分かった。例えば、以下のスキーム４を参照されたい。
【００８０】
【化１３】
2020530835.tif 000014
【００８１】
[0088]したがって、一態様では、化合物１のビス臭化水素塩の結晶形態Ｅ、ＦおよびＧを結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩に変換する方法であって、ｉ）の酢酸イソプロピル／水（０．２５％〜２．５％ｖ／ｖの間で含む）の混合物中で結晶形態Ｅ、ＦおよびＧのうちの１つまたは複数を含む組成物をスラリー形成させる工程、およびｉｉ）酢酸イソプロピル／水の混合物から本化合物のビス臭化水素塩の結晶形態Ｄを分離（例えば、ろ過による）する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
【００８２】
[0089]一態様では、この混合物は、水を０．５％〜２．０％ｖ／ｖ、水を０．７％〜１．７％ｖ／ｖ、水を０．８％〜１．５％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．３％ｖ／ｖ、水を０．９％〜１．１％ｖ／ｖ、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％または１．５％含む酢酸イソプロピルを含む。
【００８３】
[0090]一態様では、組成物中に存在する形態Ｅ、ＦおよびＧの量は、９１％重量超、９２％重量超、９３％重量超、９４％重量超、９５％重量超、９６％重量超、９７％重量超または９８％重量超、９９％重量超などの９０重量％超である。
【００８４】
[0091]一態様では、本明細書に記載されている方法では、形成された生成物が、結晶形態Ｄであるビス臭化水素塩である場合、該生成物は、例えば、１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°から選択される２θ角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、または少なくとも５本のＸ線粉末回折ピークによって、本明細書に記載されているＸＲＰＤピークおよびデータを、または２θ角度１４．２４°、１５．２４°、１５．９０°、１８．５４°、１８．８２°および２２．４６°におけるＸ線粉末回折ピークによって、または表１２から選択される２θ角度において、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本、少なくとも１０本、少なくとも１１本、少なくとも１２本、少なくとも１３本、少なくとも１４本、少なくとも１５本、少なくとも１６本、少なくとも１７本、少なくとも１８本、少なくとも１９本、少なくとも２０本、少なくとも２１本、少なくとも２２本、少なくとも２３本、少なくとも２４本、少なくとも２５本、少なくとも２６本、少なくとも２７本、少なくとも２８本、少なくとも２９本、少なくとも３０本、少なくとも３１本、少なくとも３２本、少なくとも３３本、少なくとも３４本、少なくとも３５本もしくは少なくとも３６本のＸ線粉末回折ピーク、または表１２中のＸ線粉末回折ピークによってさらに特徴付けられ得る。
【００８５】
[0092]同様に、本明細書に記載されている方法において言及されている結晶形態Ｅ、ＦおよびＧは、これらの形態の各々に対して、本明細書に記載されているＸＲＰＤピークおよびデータをさらに特徴とすることができる。
【００８６】
[0093]他の方法、化合物および組成物は、実施例項目において、以下に記載されており、本明細書に含まれている。
【実施例】
【００８７】
[0094]本開示をさらに例示するため、以下の非限定例を提示する。
材料／方法
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
[0095]ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９２０示差走査熱量測定を使用して行った。温度較正は、ＮＩＳＴにより追跡可能なインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウム製のＴｚｅｒｏ圧着パン（Ｔ０Ｃ）内に置き、その重量を正確に記録した。試料用パンとして構成される秤量済みのアルミニウム製パンを、セルの参照側に置いた。各サーモグラムに関するデータアクイジションパラメーターおよびパン構成は、図中の画像に表示される。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略称である。例えば、（−３０）−２５０−１０は、「−３０℃から１０℃／分で２５０℃まで」を意味する。
【００８８】
熱重量分析（ＴＧ）
[0096]ＴＧ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＩＲ熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して行った。各試料を白金製パンに置いた。この試料を気密密閉し、蓋に穴を開けて、次に、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サーモグラムに関するデータアクイジションパラメーターは、図中に表示される。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略称である。例えば、００−３５０−１０は、「周囲℃から１０℃／分で３５０℃まで」を意味する。
【００８９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
[0097]ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘ長高精度焦点源（Ｏｐｔｉｘ  ｌｏｎｇ，ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕｓ  ｓｏｕｒｃｅ）を使用して発生させたＣｕ照射線の入射ビームを使用する、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ‘Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて収集した。楕円状傾斜多層ミラーを使用して、試験体を通して検出器表面にＣｕ  Ｋα  Ｘ線の焦点を合わせた。分析前に、ケイ素試験体（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｅ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピークの観察位置が、ＮＩＳＴによる認証位置と一致していることを検証した。試料の試験体を、３μｍの厚みのフィルムの間に挟んで、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション（ｓｈｏｒｔ  ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により発生するバックグラウンドを最小限にした。入射ビームおよび回折ビームに対するソラースリットを使用して、軸発散に起因する広がりを最小限にした。回折パターンは、試験体から２４０ｎｍに位置する走査型位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびデータ収集ソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータアクイジションパラメーターは、ミラーの前の発散スリット（ＤＳ）を含む、この報告書のデータ項目における画像の上に表示する。
【００９０】
塩形態の形成および分析
[0098]化合物１は、特に溶液中で、非常に酸化され易いので、この化合物の安定な塩形態を生成するのは著しく困難であった。
【００９１】
[0099]塩／共結晶のスクリーニングは、１２７種の条件下、２０種の塩／共結晶共形成剤および７種の溶媒系を用いて行った。各条件に関しては、約２０ｍｇの化合物１を、ガラス製バイアル中で、選択した溶媒に分散させて、次に塩／共結晶共形成剤を加えた。スラリーの観察後に得られた固体の単離および分析を行った。ある結晶性固体が単離され、ＸＲＰＤによって分析した場合でさえも、恐らく分解に伴う変色も観察された（表１）。塩のスクリーニング実験がもたらした特有のＸＲＰＤパターンをＨＰＬＣ−ＵＶによって分析し、分解物から主になるとすべて決定した。厳密な窒素雰囲気下で調製したアジピン酸の再調製およびスケールアップは、依然として、主に分解物を生じさせ、さらに探求することはしなかった。
【００９２】
【表１】
2020530835.tif 000015
【００９３】
[00100]ＨＢｒ塩を除くと、塩のスクリーニングは、分解のため、化合物１の新規形態に関するさらなる選択肢を特定することに成功しなかった。他のものより分解が少ないＨＣｌ塩および硫酸塩は、最初は、有望と判明したが、それらの生成の間の酸化を低減するため、さらなる技法が必要であった。例えば、結晶性塩への変換を促進するほど十分な溶解度をもたらすと同時に、化合物１の溶解度に制限がある溶媒系を、ＨＣｌ塩および硫酸塩の形成に選択して酸化を制限した。しかし、この手法は、時間が掛かり、大規模での製造法には不都合である。また、相当物であるＨＢｒ塩は、酸素雰囲気下で安定であり、調製中または空気乾燥後に分解しなかったことから、そのような手法を必要としないことが判明した。
【００９４】
[00101]プロセスの間、および以下にさらに詳細に記載されている通り、化合物１の一臭化水素塩とビス臭化水素塩のどちらも調製した。これらの形態のどちらも、調製中に分解しなかったが、一臭化水素塩は、対応するビス臭化水素形態よりも約２倍の量の水を吸収する。例えば、図８および１６を参照されたい。実際に、ビス臭化水素塩は、５重量％以下の変化しか示さない。水分取り込みが一層高いことにより、保存可能期間の短縮、ならびに他の形態および／または分解への望ましくない変換がもたらされる恐れがあるので、上記のことは著しく有利である。
【００９５】
結晶形態の形成および分析
[00102]異なる水分活性を有する様々な溶媒中、化合物１のアモルファス臭化水素塩を用いて開始したスラリー実験を行った。合計で５種の結晶性臭化水素塩形態（一ＨＢｒ塩およびビスＨＢｒ塩両方）が見いだされ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅとして分類した。これらの５種の形態の各々の要約を以下に議論する。化合物１のアモルファス臭化水素塩は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，２６６，８８６号において、化合物２に関して記載されている一般手順Ｂに準拠して調製した。
【００９６】
[00103]これらの形態のなかで、化合物１のビス水素塩である結晶形態Ｄが、特に、他の４種の形態よりも有利であることを鑑みると、最も有用であることが分かった。まず、形態Ｄの水分取り込みは、他の形態よりも著しく少ない。例えば、形態Ｄ（図１６）と形態Ａ（図４）、形態Ｂ（図８）、および形態Ｃ（図１２）とのＤＶＳ等温線プロットを比較されたい。
【００９７】
[00104]次に、製造観点から、形態Ｄは、大規模で再現性があることが分かった。例えば、形態Ａの調製中、生成した最初の物質は油状物であった。これは最終的に固体へと変換されたが、プラント操作の間に油状物段階を通過させるために、大規模での生成物形成に問題が生じる恐れがある。さらに、形態ＣおよびＥに関すると、これらの形態は、プラントでのＡＰＩ生産にとって許容可能ではない残留アセトンを含んだ。
【００９８】
[00105]最後に、形態Ｄは、高い融点を有する。これにより、製造、輸送および保管の間の安定性の付与が可能となる。５種の臭化水素塩形態の各々に関するより具体的な詳細は、以下の通りである。
【００９９】
形態Ａおよび形態Ｂ
[00106]化合物１のアモルファスＨＢｒ塩を、様々な溶媒中でスラリー形成させた。アモルファスＨＢｒ塩５０ｍｇを、酢酸エチル（ＥＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（ＭｔＢＥまたはＭＴＢＥ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）溶媒（約１０体積分）中、１０℃で２０時間、懸濁させた。窒素保護下で、懸濁液から試料を採取し、５０℃で１０分間、乾燥した。残留固体はすべて、依然としてアモルファスであった。
【０１００】
[00107]様々な水量の混合溶媒を試験した。５０ｍｇのアモルファスＨＢｒ塩を溶媒／水系に入れて、この懸濁液を１０℃で２日間、再スラリー化（re-slurried）した。物質をろ過して、ＸＲＰＤを湿潤状態のまま実施した。次に、この物質を５０℃のオーブン中で１０分間、乾燥し、乾燥固体をＸＲＰＤにより分析した。以下の表１ａは、これらの研究結果を示す。イソプロパノールはＩＰＡである。
【０１０１】
【表２】
2020530835.tif 000016
【０１０２】
[00108]形態Ａおよび形態Ｂはやはり、ＨＢｒ塩形態の代わりに、アモルファス化合物１、すなわち遊離塩基形態から始めて調製することができる。この例では、形態Ａは、ビス臭化水素塩であると決定し、形態Ｂは、一臭化水素塩であると決定した。それらの形成手順は以下の通りである。
【０１０３】
[00109]ビス臭化水素塩として同定された形態Ａの場合、１ｇのアモルファス遊離塩基（すなわち、化合物１）を室温で、１０体積分の酢酸エチルに溶解／懸濁した。次に、室温で、４０％ＨＢｒ／水溶液（０．６６Ｘ；２．００当量）を滴下添加した。形態Ａの種晶を加え、この混合物を１０℃まで冷却して、一晩、スラリー形成させた。次に、この混合物をろ過して、室温で一晩、乾燥した。
【０１０４】
[00110]より大きな規模で形態Ａの形成を確認するため、５ｇのスケールアップ実験を実施した。５ｇの形態Ｂを室温で反応器に投入した。１０体積分のＥＡ／水＝９７／３を室温で加え、次いで４０％ＨＢｒ／水溶液（０．２Ｘ；０．７当量）を室温で滴下添加した。形態Ａの種晶を加え、１０℃まで冷却した。Ｎ２を用いてこの系を保護し、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、オーブン中、水と共に４０℃で乾燥した。表２は、形態Ａの典型的な試料の分析データを示す。臭素（Ｂｒ）含有量は２１．１％であり、したがって、ビス臭化水素塩であることを示す。ＩＰＡおよびＥＡ含有量により、形態Ａは、ＩＰＡの溶媒和物でもＥＡの溶媒和物でもないことを確認する。
【０１０５】
【表３】
2020530835.tif 000017
【０１０６】
[00111]形態Ａ（ビス塩）が、アモルファス遊離塩基、化合物１から直接得られた場合、精製は不満足であった。したがって、形態Ａは、一臭化水素塩である形態Ｂから主に生成した。ＤＶＳ走査により、形態Ａが、９０％ＲＨにおいて、約２０％の水を吸収することが示された。形態Ａは、真空下、室温および５０℃で化学的に安定である。しかし、ある程度の結晶化度が、５０℃で失われた（ＸＲＰＤパターンがわずかに変化した）。同様に、塩形成手順の間に、この物質は、油状物に転換され、次いで固体（形態Ａ）に変換される。
【０１０７】
[00112]一臭化水素塩として同定された形態Ｂの場合、１ｇのアモルファス遊離塩基（すなわち、化合物１）を室温で、１０体積分のイソプロパノールに溶解／懸濁した。３５％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（０．４８Ｘ、１．１５当量）を室温で反応器に滴下添加した。形態Ｂの種晶を加え、この混合物を１０℃まで冷却して、一晩、スラリー形成させた。次に、この混合物をろ過して、室温で一晩、乾燥した。
【０１０８】
[00113]遊離塩基の化合物１から一臭化水素塩形態Ｂを生成することができることを確認するため、スケールアップ実験を行った。５ｇの遊離塩基を、室温で１０体積分のＩＰＡ／３％の水中に溶解／懸濁させた。３５％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（０．４８Ｘ、１．１５当量）を室温で反応器に滴下添加した。形態Ｂの種晶を加え、この混合物を１０℃まで冷却した。この混合物をＮ２で保護し、一晩、スラリー形成させた。この混合物をろ過して、５０℃で５時間、乾燥した。表３は、形態Ｂの典型的な試料の分析データを示している。表３において示されている通り、ＩＰＡ含有量は約４％である。５０℃でこの固体を乾燥した後、この固体は、アモルファスに変換され、ＩＰＡ含有量は、３８００ｐｍまで低減された。したがって、形態Ｂは、ＩＰＡ溶媒和物である可能性がある。形態Ｂ固体の臭素含有量（または変換に由来するアモルファス形態）は１２％である。このことから、形態Ｂ（またはアモルファス）固体が一塩であり、安定な構造ではない（変換による）ことが確認される。ＤＶＳ走査により、形態Ｂは、９０％ＲＨにおいて、約１０％の水を吸収することが示された。
【０１０９】
【表４】
2020530835.tif 000018
【０１１０】
[00114]形態Ａおよび形態Ｂに関する代表的なＸＲＰＤピークが、以下の表４および表５に提示される。
【０１１１】
【表５】
2020530835.tif 000019
【０１１２】
【表６】
2020530835.tif 000020
【０１１３】
形態Ｃおよび形態Ｅ
[00115]上で説明した通り、形態Ａに関する結晶化実験中に、この物質は、最初に、油状物へと変換された。数時間、油状物をスラリー形成させた後に、この油状物は、固体へと徐々に変換された。ここで課題を決定しなかったが、プラント中での操作のために、油状物段階に経由すると、大規模での生成物形成に問題が生じる恐れがあった。この潜在的な問題を克服するため、新しいな形態である形態Ｃの知見に最終的に至る他の溶媒系を探索した。
【０１１４】
[00116]これらの実験では、１００ｍｇの一臭化水素塩形態Ｂを室温で反応器に投入した。この反応器に、１０体積分のアセトン／水＝９７／３；ＤＣＭ／水＝９７／３；ＥｔＯＨ／水＝９７／３；またはＡＣＮ／水＝９７／３を室温で加えた。４０％ＨＢｒ／水溶液を室温で滴下添加した（全ＨＢｒ量を２．０モル当量にするため）。ビス臭化水素塩である形態Ａの種晶を加え、この混合物を５℃まで冷却して、一晩、スラリー形成させた。これらの結果が、以下の表６に示される。
【０１１５】
【表７】
2020530835.tif 000021
【０１１６】
[00117]上で示した通り、ＥｔＯＨ／水系またはアセトニトリル／水系から固体は生成しなかった。ＤＣＭ／水系は、ビス塩（形態Ａ）を生成したが、この実験はやはり、油状物を経由した。アセトン／水系は、新しい形態（形態Ｃと呼ぶ）を生成すると同時に、オイルアウトの問題なしに結晶化させた。一旦、特定すると、形態Ｃの形成を以下の通り最適化した。
【０１１７】
[00118]形態Ｃの場合、１ｇのアモルファス一臭化水素塩形態Ｂを室温で反応器に投入する。室温で、１０体積分のアセトン／水＝９７／３を添加し、次いで４０％ＨＢｒ／水溶液を滴下添加する（全ＨＢｒ量を２．０モル当量にするため）。形態Ｃの種晶を加え、この混合物を５℃まで冷却し、２〜３時間、スラリー形成させた。この混合物を、５０℃で一晩、乾燥する。
【０１１８】
[00119]形態Ｅの場合、１ｇのアモルファス一臭化水素塩形態Ｂを反応器に投入する。この反応器に室温で、１０体積分のアセトンを添加し、次いで室温で４０％ＨＢｒ／水溶液を滴下添加する（全ＨＢｒ量を２．０モル当量にするため）。形態Ｅの種晶を加え、この混合物を５℃まで冷却し、一晩、撹拌して、次に、５０℃で一晩、乾燥する。
【０１１９】
[00120]形態ＣのＤＶＳ走査により、この固体は９０％ＲＨにおいて、９％の水を吸収することが示された。形態ＣおよびＥの湿潤ケーキを５０℃で乾燥した後、一部の褐色／黒色粒子が、乾燥済みケーキの表面に見られた。褐色／黒色粒子は、乾燥手順を最適化（より低い乾燥温度、およびＮ２の保護）することにより回避され得るが、この乾燥手順により、残留アセトンは完全に除去されなかった（固体中の残留アセトン＞２．４％）。例えば、以下の表７を参照されたい。褐色／黒色粒子、および残留アセトンの問題のために、形態ＣまたはＥ（アセトン／水系）をＡＰＩ生成用の最終形態として選択しなかった。
【０１２０】
【表８】
2020530835.tif 000022
【０１２１】
[00121]典型的な形態Ｃ試料の分析データを表８に示す。固体の臭素含有量は、全体として、１７．８％〜２２．４％である。形態Ｃは、ＤＳＣ走査時に、５０〜１００℃の間に幅広い吸熱を有しており、ＴＧＡ走査により、この温度範囲では２．３％の重量減少となることを示す。ＤＶＳ走査により、この固体は、９０％ＲＨにおいて、９％の水を吸収することがやはり示された。
【０１２２】
【表９】
2020530835.tif 000023
【０１２３】
[00122]典型的な形態Ｅ試料の分析データを表９に示す。
【０１２４】
【表１０】
2020530835.tif 000024
【０１２５】
[00123]形態Ｅに関する代表的なＸＲＰＤピークが、以下の表１０に提示される。
【０１２６】
【表１１】
2020530835.tif 000025
【０１２７】
形態Ｄ
[00124]形態Ｄを調製するため、１ｇのアモルファス一臭化水素塩形態Ｂを反応器に投入する。固体が完全に溶解するまで、室温で５体積分のＭｅＯＨを加える。室温で４０％ＨＢｒ／水溶液（１．２当量）、次いで８〜９体積分のＭｔＢＥ、および種晶を加える。この混合物を３０分間〜１時間、保持し、３０分／５〜６時間（２つの個別の実験；速い／遅い冷却速度）で５℃まで冷却し、一晩、スラリー形成させた。２〜３時間で、１４〜１５体積分のＭｔＢＥを加え、この混合物を２〜３時間スラリー形成させて、ろ過し、次に、４５℃で乾燥する。
【０１２８】
[00125]形態Ｄのスケールアップは、以下の通り行った。２ｇのアモルファス一塩形態Ｂを室温で反応器に投入する。５体積分のＭｅＯＨを加え、この固体が完全に溶解するのを確実にした。室温で、４０％ＨＢｒ／水溶液（１．２当量）、次いで、種晶を加えながら、１３体積分のＭｔＢＥ（最初に４体積分、および種晶、次いで、２体積分および種晶、次いで２体積分および種晶など）を滴下添加した。この混合物を３０分間、スラリー形成させて、２時間で５℃まで冷却し、一晩、スラリー形成させて、２〜３時間で１０体積分のＭｔＢＥを加え、この混合物を週末にかけてスラリー形成させた。次に、この混合物をろ過して６０℃および室温で５時間、乾燥した。結果が表１１に示される。
【０１２９】
【表１２】
2020530835.tif 000026
【０１３０】
[00126]形態Ｄはまた、アセトン／水（１：１ｖ／ｖ）を含むスラリー実験において、化合物１のアモルファスビス臭化水素塩形態からも単離することができる。例えば、アセトン／水（１：１ｖ／ｖ）中のアモルファスビス臭化水素塩形態の飽和溶液を周囲で（at ambient）１週間、スラリー形成させて、固体を収穫して形態Ｄを得た。アセトンおよび水の等量混合物の水分活性（ａｗ）は、０．９１である。０７／２３／２０１５付けのＳＳＣＩ内部報告書であるＵＮＩＦＡＣ計算機、ＳＲ−２０１５０５１５．０１を使用する水分活性計算を参照されたい。溶媒不含の多形を考慮した場合、２種の多形の相対的な熱力学的安定性は、所与の温度および圧力におけるＧｉｂｂｓ自由エネルギーの差異によって決定される。しかし、水和物形態が考慮される場合、溶媒中の水分活性が、相対的な物理的安定性、したがって生じた形態に寄与する。Ｑｕ  Ｈ、Ｌｏｕｈｉ−Ｋｕｌｔａｎｅｎ  Ｍ、Ｋａｌｌａｓ  Ｊ。Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｈｙｄｒａｔｅ／ｈｙｄｒａｔｅ  ｉｎ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ。Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２００６；３２１：１０１〜１０７ページ、およびＺｈｕ  Ｈ、Ｇｒａｎｔ  ＤＪＷ。Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ＋ｗａｔｅｒ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｐｈａｓｅ。２．Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１９９６；１３９：３３〜４３ページを参照されたい。この結果は、水和物としての形態Ｄと一致しており、水和物が、ａｗ＝０．９１において安定であることを示している。
【０１３１】
[00127]形態Ｄに関する代表的なＸＲＰＤピークが、以下の表１２に提示される。
【０１３２】
【表１３】
2020530835.tif 000027
【０１３３】
２工程形成
[00128]形態Ｄに到達する２工程形成が、以下のスキーム５に示される。中間体２は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，２６６，８８６号における一般手順Ｂに準拠して調製した。
【０１３４】
【化１４】
2020530835.tif 000028
【０１３５】
[00129]ジクロロメタンに中間体２を懸濁し、アミンが、ジイソプロピルエチルアミンによる処理によって遊離する。この溶液を−５０℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびアルデヒドで処理する。還元アミノ化反応が完了した後、ビス臭化水素を以下の一連の操作によって単離する。３のジクロロメタン溶液を酢酸で酸性にし、活性炭で処理してろ過する。溶媒をイソプロパノールに変更する。４０％水性ＨＢｒ（１．４当量）の添加、１０〜１５℃への冷却、種晶添加、および熟成の継続により、一ＨＢｒ塩が得られる。この物質を遠心分離により単離し、真空中で３０〜４５℃で乾燥した。次に、一ＨＢｒ塩をメタノールに溶解し、１．１当量の４０％水性ＨＢｒを添加し、次に、種晶を加え、次いでＭＴＢＥおよび水を添加することにより、一ＨＢｒ塩をビスＨＢｒ塩に変換する。このビスＨＢｒ塩をろ過により単離し、真空中で３０〜４５℃で乾燥する。最終生成物は、ＭｅＢｒに由来する混入物（実験室規模では、約４０ｐｐｍ以上であり、１００グラム以上のプラント生産では約２２７ｐｐｍ以上である）を有するビス臭化水素塩形態Ｄとして単離される。
【０１３６】
[00130]多数の試みおよび様々な条件の後に、１％の水を含有する酢酸イソプロピルからビス臭化水素塩形態Ｄを室温でスラリー形成させると、検出可能な量の臭化メチルを含まない、ビス臭化水素塩形態Ｄを効果的に生成することが見いだされた。ヘプタンと水とを組み合わせると、臭化メチルがやはり除去されたが、この組合せをさらに探求することはしなかった。これらの結論に至った実験のまとめを以下に提示する。
【０１３７】
[00131]これまでの研究に基づくと、残留ＭｅＢｒは、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ／Ｈ２Ｏ＝１．７５Ｖ／１２Ｖ／０．１５Ｖからの再結晶化により効果的に除去することができた。しかし、ＭｅＯＨが化合物１に含まれるＨＢｒと反応する可能性があるという潜在的なリスクを考慮して、ＭＴＢＥを唯一の再スラリー化用溶媒として試した。２つの反応を異なるＮ２雰囲気下で実行した：約３０〜３５℃で９６時間、撹拌し、残留ＭｅＢｒは、それぞれ、６５ｐｐｍおよび４０ｐｐｍであった。表１３を参照されたい。２０ＶのＭＴＢＥを用いて約３０〜３５℃で１１６時間、再スラリー化した後に、どちらの反応物中の残留ＭｅＢｒも５０ｐｐｍ未満に減少した。
【０１３８】
【表１４】
2020530835.tif 000029
【０１３９】
[00132]次に、開発した精製法をパイロットプラントでの研究で行ったが、残留ＭｅＢｒが２２７ｐｐｍであったので、失敗した（限界：残留ＭｅＢｒ≦４０ｐｐｍ）。このために、他の溶媒（ＤＣＭ、ＩＰＡｃおよびｎ−ヘプタン）を試した。検討の後、ＤＣＭは、結晶形態が変化したので良好な選択ではない一方、結晶形態は、約２０〜３０℃で３日間、ＩＰＡｃまたはｎ−ヘプタン中で撹拌した後に、形態Ｄと依然として一致したままであることが分かった。したがって、残留ＭｅＢｒをどのように除去するかに関する研究を、ＩＰＡｃおよびｎ−ヘプタン中で行った。表１４を参照されたい。ＭｅＢｒを除去（ｅｍｏｖｉｎｇ）する効果は、２３時間、撹拌した後に差異はなかった（ｎ−ヘプタン：１４８ｐｐｍ；ＩＰＡｃ：１５３ｐｐｍ）。しかし、ビス臭化水素塩形態Ｄの溶解度は、ｎ−ヘプタン中での溶解度よりもわずかに高いので、ＩＰＡｃを再スラリー化用溶媒として選択した。化合物１のビス臭化水素結晶形態Ｄに関するＮＭＲデータは、以下の通りある：1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０１４０】
【表１５】
2020530835.tif 000030
【０１４１】
[00133]ＩＰＡｃ／水の混合物に関する水の量に及ぼす影響を研究するため、ＩＰＡｃ中の様々な含有量の水を用いる反応を行った（０．２５％、０．５％、１．０％、２．０％）。水は、ＭｅＢｒの除去効率を改善することができること、および最良結果は、１．０％の水を使用した場合に得られることが分かった（表１５、項目３、残留ＭｅＢｒは、６時間の撹拌後、４０ｐｐｍ未満となった）。ＸＲＰＤは一致した。
【０１４２】
【表１６】
2020530835.tif 000031
【０１４３】
[00134]過剰の臭化メチルの問題の解決により、２工程法の別の欠点を解決した。すなわち、２工程法は塩化メチレンを還元アミノ化手順の溶媒としてやはり用いた。大規模製造時には、これは、空気および水の品質規制のため、厳密な制御を必要とすると思われる。これらの障害を克服するため、化合物１の遊離塩基から直接、ビス臭化水素塩形態Ｄを得る１工程手法を実現した。
【０１４４】
１工程形成
[00135]用いた１工程手法が、以下のスキーム６に示される。中間体２は、米国特許第９，２６６，８８６号の一般手順Ｂに準拠してやはり調製した。
【０１４５】
【化１５】
2020530835.tif 000032
【０１４６】
[00136]典型的な、反応は以下の通りに進行させることができる。１１３．６リットル（３０ガロン）の反応器に、２（５．１２ｋｇ、９．２ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。カルボイに、エタノール（２７．３Ｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）に対して７体積分）およびＤＩＰＥＡ（３．５７ｋｇ、２７．６ｍｏｌ、２に対して３当量）を投入した。撹拌しないで、２を含む反応器に、ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨの溶液を加えた。反応器中に形成したアミン塩酸塩の濃厚物（ｃｌｏｕｄ）のためにスラリーと見極めるのが困難となり、そこで、この濃厚物がなくなるまで、このバッチを撹拌することなく静置した。３５分後に、この濃厚物は消失し、この混合物を穏やかに撹拌した。１時間で、固体は溶解した。このバッチを１０℃で一晩、穏やかに撹拌し、次に、２を反応器からカルボイに排出した。
【０１４７】
[00137]ジャケットを備えるこの反応器に、ＳＴＡＢ（３．９１ｋｇ、１８．４ｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡの事前作製溶液（２．３８３ｋｇ、１８．４ｍｏｌ、２当量）およびエタノール（２７．２Ｌ、ＳＴＡＢに対して７体積分）を−５℃で投入した。この混合物を２０分間かけて、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＨ中の２の溶液を２７分間かけて、次いで、ＩＰＡｃ中の遊離アルデヒド溶液を４５分間かけて加えた。アルデヒド添加中の最大温度は、３．７℃であった。この混合物を１時間、撹拌し、反応の完了を見るためにサンプリングした。
【０１４８】
[00138]この反応を１Ｎ  ＨＣｌ（３１．２Ｌ、ＳＴＡＢに対して８体積分）を３３分間かけて添加することによりクエンチした。この添加の間に、温度は１１℃まで上昇した。このクエンチの間に固体が溶解し、この溶液を１時間、撹拌した。クエンチした反応物を、３７８．５リットル（１００ガロン）の１０℃に設定したジャケットを備えるガラスライナー付き反応器Ｐｆａｕｄｌｅｒに移した。この３７８．５リットル（１００ガロン）の反応器に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３１．２Ｌ、ＳＴＡＢに対して８体積分）を投入した。この添加の後、ｐＨは、約５から約６に上昇し、固体が沈殿した。遊離塩基スラリーを都合上、約１０℃で一晩、撹拌した。次に、気密織布を装備した圧力フィルターにこのバッチを移した。最初のろ過は、断続的に撹拌しながら行い、このバッチを約４時間で脱液した。反応器およびフィルターケーキをＤＩ水（２×１６Ｌ）および１：１エタノール／ＤＩ水（１６Ｌ）を用いて洗浄した。この洗浄は、それぞれ約３０分間、かかった。この湿潤ケーキを５５．２ＫＰａ（８ｐｓｉ）ゲージ圧の窒素下で２時間、条件を整え、次に、ジャケット温度３５℃で乾燥した。乾燥をＫＦ分析によりモニタリングした。この湿潤ケーキは、２１％の水を含有し、払い出す前の乾燥ケーキは、５．４％の水分であった。収量は、４．９７ｋｇ（９８％）であった。この生成物のＨＰＬＣ分析は、９９．７面積％であった。ＮＭＲ重量アッセイは、９０．８重量％（図２３）であり、最終のＫＦ分析は、４．７％の水分であった。遊離塩基の強熱残分（ＲＯＩ）分析により、この生成物は、０．２％の残留無機物を有することが示された。
【０１４９】
[00139]次に、例えば、遊離塩基（０．８０２６ｇ）を酢酸（２体積分、１．６０５２ｍｌ）に接触させて、この混合物を２５０ＲＰＭで撹拌して３０℃に加熱することにより、この物質をビス臭化水素塩に変換することができる。次に、４８％ＨＢｒ溶液（０．３４３８ｍｌ、２．１当量）を９分間かけて、滴下添加する。次に、ＭＥＫ（４．８１６ｍｌ、６体積分）を５０分間かけて加え、この反応物にビス臭化水素塩形態Ｄの種晶を加える。ＭＥＫ（８．０００ｍｌ、１０体積分）を２ｍＬで、５分ごとにゆっくりと加える。次に、この混合物を１時間かけて５℃まで冷却し、ろ過してＭＥＫ（２ｘ３．２１ｍｌ）ですすぎ、４０℃の真空オーブン中で２１時間、乾燥すると、ビス臭化水素の結晶塩形態Ｅ、ＤおよびＦの混合物が得られる。この手順もまた、２．５ｋｇ規模で完了した。これらの形態を、さらに特徴付けることはしなかった。酢酸／ＭＥＫ（または酢酸／アセトン）の混合物により、生成物がオイルアウトすること、およびＭｅＢｒが生成することが防止されることに留意すべきである。単一結晶形態を得るため、１％の水を含む酢酸イソプロピル中で形態の混合物をスラリー形成させて、これにより、ビス臭化水素塩形態Ｄが、９８％収率および＞９９％面積％純度で得られた。
【０１５０】
代替形成
[00140]代替として、１工程法および２工程法の一部をやはり組み合わせることができる。例えば、残留臭化メチルを除去するＩＰＡｃ／水の再スラリー化手順を、２段階法に由来する一臭化水素塩およびビス臭化水素塩形態の両方の生成物形成に使用することができる。還元アミノ化のための溶媒は、塩化メチレンの代わりにやはりＥｔＯＨとすることができ、塩基はｉＰｒ２Ｎｅｔとすることができる。代表的な手法が、以下のスキーム３に示される。
【０１５１】
【化１６】
2020530835.tif 000033
【０１５２】
[00141]例えば、ＥｔＯＨ／ＤＩＰＥＡ条件を使用して、一臭化水素生成物を形成させる大規模法は、以下の通りとした。化合物３は、上記の手順に準拠して作製することができる。そこから、１１３．６リットル（３０ガロン）のガラスライナー付き反応器Ｐｆａｕｄｌｅｒに、遊離塩基３（４．９５９ｋｇ、８．９７ｍｏｌ、１．０当量）およびイソプロパノール（４９．５Ｌ、１０体積分）を投入した。酢酸（１．４９Ｌ、０．３体積分）を撹拌混合物に投入した。水性臭化水素酸（４８％、１．６６４ｋｇ、９．８７ｍｏｌ、１．１当量）を１６分間かけて混合物に加え、この混合物を室温で３２分間、撹拌した。次に、４８分間かけて、このバッチを４０℃に加温した。この時点で、固体は観察されなかった。５時間かけて、このバッチを６．７℃まで冷却した。結晶化は、１．５時間の冷却後（１０．６℃）に気づいた。このバッチを、都合上、５℃で一晩、撹拌した。標準織布を装備した圧力フィルターに、この濃厚なスラリーを移した。このバッチを１時間で、脱液した。反応器およびフィルターケーキを、ＩＰＡ（２×１７．５Ｌを用いて洗浄した。湿潤ケーキを撹拌すると、球状になり、そこで、３０℃のジャケットで、窒素圧力下で一晩、条件を整えた。このバッチの一部を一晩、溶融し、布に通した。フィルターを開放し、残留物をフィルターからかき出し、これはある程度の困難さを伴った。残留物を３５℃の真空オーブン中で、トレイ乾燥した。このバッチは、２２時間で完全に乾燥したが、この物質は、乳棒を用いて砕く必要があった。収量は、４．５５６ｋｇ（８０％）であった。ＫＦ分析により、この物質は、２．９７％の水を有することが示された。この物質の滴定により、ＨＢｒ含有率は１１．４％であった。ＨＰＬＣ分析は、９９．８面積％であり、ＮＭＲ重量アッセイは、９１．７重量％であった（図２４）。ＸＲＰＤ分析は、以前のバッチにおいて観察された形態Ｂと一致した。図２５を参照されたい。次に、上記の手順に従い、ビス臭化水素塩への変換を起こすことができる。
【０１５３】
[00142]本発明者らは、このいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本開示の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変されてもよいことは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。
【０１５４】
[00143]本出願全体を通じて引用されているすべての参照物（参照文献、交付特許、公開特許出願、および同時係属特許出願を含む）の内容は、本出願により、参照によってそれらの全体が、本明細書に明示的に組み込まれる。特に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に公知の意味と一致する。
【図１】
2020530835.tif 000041
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2020530835.tif 000053
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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