(57)【要約】本開示は、いくつかの側面では、高速および制御を伴う材料（例えば、医薬品）の連続凍結乾燥のためのシステムおよび関連方法に関する。本開示は、物質、例えば、単位用量における医薬品および生物医薬品の凍結乾燥のための方法と、関連製品および装置とに関する。本技術はまた、他の種類の製品、例えば、果肉およびジュースを処理するために好適である。本開示はまた、本プロセスを使用して生産される、凍結乾燥製剤も含む。他の側面では、本開示は、物質を凍結乾燥させるための方法を提供する。
2020518780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物を処理するための方法であって、前記方法は、
組成物の段階的凍結および／または乾燥を助長するように配列される複数のモジュールを通して、前記組成物を含有するように構成される容器を連続的に移動させるステップであって、前記容器は、前記容器の外部周辺と前記組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する筐体を備え、前記複数のモジュールを通した前記容器の移動中に、前記容器は、前記組成物が前記内部空間内に存在するときに、前記内部空間内の前記組成物と接触可能な前記筐体の一部を横断して、前記外部周辺と前記内部空間との間の熱伝達を助長するように配列される、ステップ
を含む、方法。
【請求項２】
１つ以上の制御システムを動作させ、前記複数のモジュールを通して移動するにつれて前記容器の温度を制御するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記容器が前記組成物を含有している間に、前記方法は、凍結および／または乾燥中に制御された値において前記組成物の温度を維持するために、熱伝達流体の温度を調節するように、無線熱電対からモデルベースの制御システムの中に１つ以上の測定を入力するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記容器は、前記複数のモジュールを通して前記容器を連続的に移動させるように構成されるコンベヤから懸架される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記処理方法に起因する前記組成物の１つ以上の成分を含む製品は、２０ミクロン〜１，０００ミクロンの平均細孔径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記処理方法に起因する前記組成物の１つ以上の成分を含む製品は、４０ミクロン〜７０ミクロンの平均細孔径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
充填モジュールを通して前記容器を移動させ、前記容器の１％〜９０％の容積容量まで、前記組成物で前記容器を充填するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記充填モジュールを通して前記容器を移動させ、前記容器の１０％〜５０％の容積容量まで、前記組成物で前記容器を充填するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
個別の組成物を含有するようにそれぞれ構成される複数の容器をモジュールあたり１時間あたり１０個の容器〜モジュールあたり１時間あたり１００個の容器の速度で前記複数のモジュールを通して移動させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
個別の組成物を含有するようにそれぞれ構成される複数の容器をモジュールあたり１時間あたり４０個の容器〜モジュールあたり１時間あたり６０個の容器の速度で前記複数のモジュールを通して移動させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
個別の組成物を含有するようにそれぞれ構成される複数の容器を１時間あたり１０個の容器〜１時間あたり１，０００個の容器の速度で前記複数のモジュールを通して移動させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
個別の組成物を含有するようにそれぞれ構成される複数の容器を１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり４００個の容器の速度で前記複数のモジュールを通して移動させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
物質を凍結乾燥させるための方法であって、前記方法は、
ａ）調整モジュールを通して、物質を含む組成物を含有する容器を連続的に移動させるステップであって、前記容器は、前記組成物を調整温度にするために十分な時間にわたって前記調整モジュールの中に存在する、ステップと、
ｂ）前記調整モジュールから凍結モジュールまで、次いで、それを通して、前記容器を連続的に移動させるステップであって、前記容器は、前記組成物を凍結させるために十分な時間にわたって前記凍結モジュールの中に存在する、ステップと、
ｃ）前記凍結モジュールから一次乾燥モジュールまで、次いで、それを通して、前記容器を連続的に移動させるステップであって、前記容器は、前記組成物から凍結した溶媒を昇華させるために十分な時間にわたって前記一次乾燥モジュールの中に存在する、ステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
ｄ）前記一次乾燥モジュールから二次乾燥モジュールまで、次いで、それを通して、前記容器を連続的に移動させるステップであって、前記容器は、前記物質から残留溶媒を脱着させるために十分な時間にわたって前記二次乾燥モジュールの中に存在する、ステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップａ）に先立って、前記組成物で前記容器を充填するステップをさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｄ）の後に、前記二次乾燥モジュールから事前貯蔵モジュールまで前記容器を連続的に移動させるステップであって、前記容器は、前記物質を貯蔵温度にするために十分な時間にわたって前記事前貯蔵モジュールの中に存在する、ステップをさらに含む、請求項１３−１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
不活性ガスで前記容器を充填し、前記容器の開口部を閉鎖して前記不活性ガスを密閉するステップをさらに含む、請求項１３−１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記容器は、外部周辺と前記組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する筐体を備え、ステップａ）からｄ）のうちの１つ以上のものの間に、前記容器は、前記内部空間内の前記組成物と接触可能な前記筐体の一部を横断して、前記外部周辺と前記内部空間との間の熱伝達を助長するように配列される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記容器は、前記モジュールを通して前記容器を連続的に移動させるように構成されるコンベヤから懸架される、請求項１３−１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記容器は、前記組成物を含有するように構成される内部空間と外部との間の境界を画定する筐体を備え、前記容器は、前記内部空間内の前記組成物と接触可能な前記筐体の一部が、前記外部で１つ以上のモジュール内の対流空気流に完全に暴露可能であるように、前記コンベヤから懸架される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、医薬物質を含む、請求項１−２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物は、賦形剤を含む、請求項１−２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物は、果肉、ジュース、または別の液体混合物を含む、請求項１−２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
物質を凍結乾燥させるために要求される時間は、参照バッチプロセスを使用することによって要求されるものよりも２〜１０倍少ない、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
凍結乾燥のための前記方法に起因する前記物質を含む製品は、２０ミクロン〜１，０００ミクロンの平均細孔径を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
凍結乾燥のための前記方法に起因する前記物質を含む製品は、４０ミクロン〜７０ミクロンの平均細孔径を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
組成物を処理するためのシステムであって、前記システムは、
組成物の段階的凍結および乾燥を助長するように配列される複数のモジュールと、
前記複数のモジュールを通して、前記組成物を含有するように構成される容器を連続的に移動させるように構成されるコンベヤシステムと
を備え、
前記容器は、前記容器の外部周辺と前記組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する筐体を備え、前記複数のモジュールのうちのモジュールの中に存在するとき、前記容器は、前記組成物が前記内部空間内に存在するときに、前記内部空間内の前記組成物と接触可能な前記筐体の全体部分を横断して、前記外部周辺と前記内部空間との間の熱伝達を助長するように配列される、システム。
【請求項２８】
１つ以上の処理条件を制御するように構成される１つ以上の制御システムをさらに備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記１つ以上の制御システムは、モデルベースの制御システムを備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記１つ以上の制御システムは、１つ以上の無線温度センサを備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記１つ以上の制御システムは、１つ以上の白金抵抗温度計を備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
前記１つ以上の制御システムは、１つ以上の空気圧弁を備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３３】
前記１つ以上の制御システムは、１つ以上の圧力センサを備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３４】
前記１つ以上の制御システムは、真空誘導表面凍結のインライン制御のために構成される１つ以上のカメラまたはレーザセンサを備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３５】
前記システムは、前記組成物を処理することの完全自動制御のために構成される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３６】
個別のモジュールが前記組成物を含有する容器を含有していない間に、１つ以上のモジュールを滅菌するように構成される１つ以上の清掃／滅菌モジュールをさらに備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３７】
前記複数のモジュールは、０．１ｍ３〜４ｍ３の全容積を占有する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３８】
前記複数のモジュールは、２ｍ３〜３ｍ３の全容積を占有する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３９】
凍結モジュールを備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４０】
前記凍結モジュールは、蛇行パターンを備え、前記容器は、前記蛇行パターンに沿って前記凍結モジュールを通して移動するように構成される、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
乾燥モジュールを備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４２】
前記乾燥モジュールは、蛇行パターンを備え、前記容器は、前記蛇行パターンに沿って前記乾燥モジュールを通して移動するように構成される、請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記複数のモジュールは、１つの凍結モジュールと、１つの乾燥モジュールとを備え、前記乾燥モジュールは、インターフェース装置によって前記凍結モジュールに接続される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４４】
前記複数のモジュールは、１つの凍結モジュールと、６つの乾燥モジュールとを備え、前記６つの乾燥モジュールは、並行して動作するように構成され、前記６つの乾燥モジュールはそれぞれ、個別のインターフェース装置によって前記凍結モジュールに接続される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４５】
前記複数のモジュールは、充填モジュールを備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４６】
前記複数のモジュールは、調整モジュールを備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４７】
前記複数のモジュールは、核形成チャンバを備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４８】
冷蔵システムをさらに備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項４９】
真空システムをさらに備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項５０】
前記真空システムは、１つ以上の真空ポンプと、１つ以上の凝縮器とを備える、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記真空システムは、３つの真空ポンプと、２つの凝縮器とを備える、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５２】
前記第１のモジュールと前記第２のモジュールとの間の圧力の変化に適応するように構成される、第１のモジュールの容器出口および第２のモジュールの容器入口に位置するロードロックシステムをさらに備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項５３】
組成物の連続凍結乾燥のためのシステムであって、前記システムは、
第１のモジュールおよび第２のモジュールであって、前記第１のモジュールは、凍結チャンバを備え、前記第２のモジュールは、乾燥チャンバを備え、組成物を備える容器は、コンベヤに沿ったライン内で懸架される、第１のモジュールおよび第２のモジュールと、
前記第１のモジュールを前記第２のモジュールに接続するインターフェース装置と
を備える、システム。
【請求項５４】
組成物を処理するための方法であって、請求項２７または５３のシステムを使用し、組成物を連続的に凍結乾燥させるステップを含む、方法。
【請求項５５】
前記組成物は、医薬品を含む、請求項２７または５３に記載のシステムまたは請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物は、賦形剤を含む、請求項２５または５３に記載のシステムまたは請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記賦形剤は、スクロースを含む、請求項５６に記載のシステムまたは方法。
【請求項５８】
前記賦形剤は、マンニトールを含む、請求項５６に記載のシステムまたは方法。
【請求項５９】
前記組成物は、果肉、ジュース、または別の液体混合物を含む、請求項２５または５３に記載のシステムまたは請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記第１のモジュールは、大気圧において動作するように構成される、請求項５３に記載のシステム。
【請求項６１】
各容器は、医薬品の単位用量を備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項６２】
第３のモジュールをさらに備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項６３】
前記第３のモジュールは、二次乾燥チャンバである、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６４】
前記第３のモジュールは、調整チャンバである、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６５】
前記第３のモジュールは、核形成チャンバである、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６６】
冷蔵システムをさらに備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項６７】
前記第１のモジュールは、前記冷蔵システムに接続される、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記第２のモジュールは、前記冷蔵システムに接続される、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６９】
前記冷蔵システムは、液体窒素を備える、請求項６６に記載のシステム。
【請求項７０】
真空システムをさらに備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項７１】
前記第２のモジュールは、前記真空システムに接続される、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７２】
前記インターフェース装置は、水門システムを備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項７３】
前記インターフェース装置は、ロードロックシステムを備える、請求項４３−４４または５３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７４】
前記インターフェース装置は、弁を備える、請求項４３−４４または５３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７５】
前記インターフェース装置は、前記第１のモジュールから前記第２のモジュールまでの前記容器の通過を可能にする、請求項５３に記載のシステム。
【請求項７６】
前記システムは、前記モジュールを通して前記容器を連続的に移動させるように構成される、請求項５３に記載のシステム。
【請求項７７】
前記第１のモジュール内の圧力は、前記第２のモジュール内の圧力の少なくとも２倍である、請求項５３に記載のシステム。
【請求項７８】
チャンバ壁は、ステンレス鋼を含む、請求項５３に記載のシステム。
【請求項７９】
前記乾燥チャンバは、外部熱交換器を備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項８０】
前記乾燥チャンバの壁は、シリコーン油を含む、請求項７９に記載のシステム。
【請求項８１】
前記第２のモジュールは、赤外線熱源を備える、請求項５３に記載のシステム。
【請求項８２】
前記医薬品の最大許容温度は、摂氏マイナス１９．５度である、請求項５５に記載のシステム。
【請求項８３】
前記容器の外面は、ポリマーフィルムでコーティングされる、請求項５３に記載のシステム。
【請求項８４】
前記第２のモジュール内の乾燥速度は、各モジュール内の前記容器の適切な滞留時間をもたらすために要求される前記容器の流率を決定する、請求項５３に記載のシステム。
【請求項８５】
システムは、０．０１ｍ／時間〜２ｍ／時間の速度で前記コンベヤに沿って前記容器を連続的に移動させるように構成される、請求項５３に記載のシステム。
【請求項８６】
所与のモジュールの容積は、参照バッチプロセスで使用される凍結および／または乾燥チャンバのものより１５倍小さい、請求項２７に記載のシステム。
【請求項８７】
組成物を処理するための方法であって、前記方法は、
前記組成物の段階的凍結および／または乾燥を助長するように配列される複数のモジュールを通して、共通経路に沿って共通速度で複数の容器を連続的に移動させるステップであって、各容器は、前記組成物を含有するように構成され、各容器は、前記容器の外部周辺と前記組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する筐体を備える、ステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１７年５月２日に出願され“ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ  ＦＲＥＥＺＥ−ＤＲＹＩＮＧ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＲＥＬＡＴＥＤ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ”と題された米国仮特許出願第６２／５００，４６６号に対する３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１９（ｅ）のもとでの優先権の利益を主張するものであり、該米国仮出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本開示は、物質、例えば、単位用量における医薬品および生物医薬品の凍結乾燥のための方法と、関連製品および装置とに関する。本技術はまた、他の種類の製品、例えば、果肉およびジュースを処理するために好適である。本開示はまた、本プロセスを使用して生産される、凍結乾燥製剤も含む。
【背景技術】
【０００３】
例えば、医薬品の場合に生物学的活性を留保するために、物質を凍結乾燥させることが望ましい。凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇまたはｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）は、多くの場合、それらの物理的構造を損傷することなく高価値の製品を乾燥させる、および／または長期貯蔵中に製品の安定性を留保するために使用される技法である。例えば、多くの医薬品および生物医薬品は、繊細かつ溶液中で不安定であり、また、熱に弱い。したがって、ある方法は、これらの材料を乾燥させるために使用されることができず、凍結乾燥が、潜在的解決策である。凍結乾燥のための改良された方法が、必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、物質、例えば、単位用量における医薬品および生物医薬品の凍結乾燥のための方法と、関連製品および装置とに関する。本技術はまた、他の種類の製品、例えば、果肉およびジュースを処理するために好適である。本開示はまた、本プロセスを使用して生産される、凍結乾燥製剤も含む。
【０００５】
いくつかの側面では、本開示は、組成物を処理するための方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、方法は、組成物の段階的凍結および／または乾燥を助長するように配列される複数のモジュールを通して、組成物を含有するように構成される容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、容器の外部周辺と組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する、筐体を備え、複数のモジュールを通した容器の移動中に、容器は、組成物が内部空間内に存在するときに、内部空間内の組成物と接触可能な筐体の一部を横断して、外部周辺と内部空間との間の熱伝達（例えば、実質的に一様な熱伝達）を助長するように配列される、ステップを含む。
【０００７】
他の側面では、本開示は、物質を凍結乾燥させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ａ）調整モジュールを通して、物質を含む組成物を含有する容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物を調整温度にするために十分な時間にわたって調整モジュールの中に存在する、ステップと、ｂ）調整モジュールから凍結モジュールまで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物を凍結させるために十分な時間にわたって凍結モジュールの中に存在する、ステップと、ｃ）凍結モジュールから一次乾燥モジュールまで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物から凍結した溶媒を昇華させるために十分な時間にわたって一次乾燥モジュールの中に存在する、ステップと、いくつかの実施形態では、ｄ）一次乾燥モジュールから二次乾燥モジュールまで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、物質から残留溶媒を脱着させるために十分な時間にわたって二次乾燥モジュールの中に存在する、ステップとを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、方法は、組成物の段階的凍結および／または乾燥を助長するように配列される複数のモジュールを通して、共通経路に沿って共通速度で複数の容器を連続的に移動させるステップであって、各容器は、組成物を含有するように構成され、各容器は、容器の外部周辺と組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する、筐体を備える、ステップを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態によると、本開示はまた、組成物を処理するためのシステムも提供する。いくつかの実施形態では、システムは、組成物の段階的凍結および乾燥を助長するように配列される、複数のモジュールと、複数のモジュールを通して、組成物を含有するように構成される容器を連続的に移動させるように構成される、コンベヤシステムとを備え、容器は、容器の外部周辺と組成物を含有するように構成される内部空間との間の境界を画定する、筐体を備え、複数のモジュールのうちのモジュールの中に存在するとき、容器は、組成物が内部空間内に存在するときに、内部空間内の組成物と接触可能な筐体の全体部分を横断して、外部周辺と内部空間との間の熱伝達（例えば、実質的に一様な熱伝達）を助長するように配列される。
【００１０】
他の側面では、本開示はまた、組成物の連続凍結乾燥のためのシステムも提供する。いくつかの実施形態では、システムは、第１のモジュールおよび第２のモジュールであって、第１のモジュールは、凍結チャンバを備え、第２のモジュールは、乾燥チャンバを備え、組成物を備える容器は、コンベヤに沿ったライン内で懸架される、第１のモジュールおよび第２のモジュールと、第１のモジュールを第２のモジュールに接続する、インターフェース装置とを備える。
【００１１】
本開示の他の利点および新規の特徴は、付随する図面と併せて考慮されると、本開示の種々の非限定的実施形態の以下の詳細な説明から明白となるであろう。本明細書および参照することによって組み込まれる文書が、矛盾する、および／または一貫性のない開示を含む場合において、本明細書が優先するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本開示の非限定的実施形態は、一例として、概略であり、一定の縮尺で描かれることを意図していない、付随する図面を参照して説明されるであろう。図では、図示される各同じまたはほぼ同じ構成要素は、典型的には、単一の数字によって表される。明確にする目的のために、全ての構成要素が全ての図で標識されるわけでも、当業者が本開示を理解することを可能にするために例証が必要ではない、本開示の各実施形態の全ての構成要素が示されるわけでもない。
【００１３】
【図１】図１は、（１）移動トラックと、（２）水門／ロードロックシステムと、（３）凝縮器および真空ポンプと、（４）温度制御表面とを備える、溶液のための連続凍結乾燥プロセスの非限定的概略図を提供する。
【図２】図２は、真空誘導表面凍結を通して制御された核形成を実施する、溶液のための連続凍結乾燥プロセスの非限定的概略図を提供する。
【図３】図３は、粒子ベースの材料およびスピン凍結製品のための連続凍結乾燥プロセスの非限定的概略図を提供する。
【図４】図４は、グリッパの使用に基づく、例証的輸送システムの非限定的側面斜視図を示す。
【図５】図５は、コンベヤの使用に基づく、例証的輸送システムの非限定的側面斜視図を示す。
【図６】図６は、バイアルが側面ピストンを通して機器に沿って移動される、例証的輸送システムの非限定的側面斜視図を示す。
【図７】図７は、相互と異なる圧力および温度において動作する２つのモジュールの間で容器を移動させる、エレベータの使用に基づく、ロードロックシステムの非限定的概略図である。
【図８】図８は、調整チャンバの内側の圧力が制御されない、相互と異なる圧力および温度において動作する２つのモジュールの間で容器を移動させる、エレベータの使用に基づく、ロードロックシステムの非限定的概略図である。
【図９】図９は、エレベータおよび回転デバイスの使用を伴う、ロードロックシステムの非限定的上面および側面斜視図を示す。
【図１０】図１０は、エレベータおよび回転デバイスおよび圧力制御の使用を伴う、ロードロックシステムの非限定的上面および側面斜視図を示す。
【図１１】図１１は、回転ロードロックシステムの非限定的上面斜視図を示す。
【図１２】図１２は、（Ａ）調整モジュールと、（Ｂ）ロードロックシステムと、（Ｃ）凍結チャンバと、（Ｄ）一次乾燥チャンバと、（Ｄ）二次乾燥チャンバとを備える、連続凍結乾燥機の非限定的プロセスフロー図を描写する。
【図１３】図１３は、容器が例証的非線形経路を辿って機器に沿って移動される、凍結／乾燥モジュールの非限定的概略図である。
【図１４】図１４は、容器が螺旋経路を辿って機器に沿って移動される、凍結／乾燥モジュールの非限定的概略図である。
【図１５】図１５Ａおよび１５Ｂは、（〇）棚／機器表面および（●）乾燥チャンバ内のガスの温度も示される、従来のバッチ凍結（図１５Ａ）および連続凍結（図１５Ｂ）の場合の凍結中の非限定的温度プロファイルを描写する。
【図１６】図１６は、従来の凍結乾燥（左）および連続凍結乾燥（右）を使用して生産されるような凍結乾燥製剤の非限定的比較を示す。
【図１７】図１７Ａ−図１７Ｆは、バッチ凍結乾燥と連続凍結乾燥との間の熱流束の非限定的比較を示す。図１７Ａは、バッチ凍結乾燥機の非限定的な場合のバイアル位置の概略図を示し、図１７Ｂは、バッチ凍結乾燥機の非限定的な場合の熱流束の空間分布を示し、図１７Ｃは、バッチ凍結乾燥機の非限定的な場合の棚の縁および中心に設置された容器の最大製品温度を示し、図１７Ｄは、連続凍結乾燥機（すなわち、凍結乾燥機）の非限定的な場合の容器配列の概略図を示し、図１７Ｅは、連続凍結乾燥機の非限定的な場合の熱流束の空間分布を示し、図１７Ｆは、連続凍結乾燥機の非限定的な場合の一掃の関数として製品の最大製品温度を示す。
【図１８】図１８は、バッチ凍結乾燥（左）および連続凍結乾燥（右）における熱流束を比較する、非限定的な例証的プロットを示す。
【図１９】図１９は、抑制的サイクル（左）およびより侵襲的なサイクル（右）の場合のバッチ凍結乾燥および連続凍結乾燥のための全サイクル時間を比較する、非限定的な例証的プロットを示す。
【図２０】図２０は、抑制的（保守的）バッチサイクルおよびより侵襲的なバッチサイクルの場合のバッチ凍結乾燥機および連続凍結乾燥機のための熱伝達流体の温度を比較する、非限定的な例証的プロットを示す。
【図２１】図２１は、エラーバーが軸方向位置に沿ったサイズ変動を指す、バッチ凍結乾燥機（非懸架バイアル）および連続凍結乾燥機（懸架バイアル）によって生産される３つのサンプルの平均細孔径を比較する、非限定的な例証的プロットを示す。
【図２２】図２２は、バッチ装置（左の画像）および連続凍結乾燥機（右の画像）によって生産されるような凍結サンプルの非限定的走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を示す。
【図２３】図２３は、バッチ凍結乾燥機（左、非懸架バイアル）および連続凍結乾燥機（右、懸架バイアル）によって生産されるような凍結サンプルの平均細孔径の非限定的統計分布を示す。
【図２４】図２４は、バッチ凍結乾燥および連続凍結乾燥の場合の二次乾燥の終了時に観察されるような残留水分の非限定的統計分布を示す。
【図２５】図２５は、連続凍結乾燥機のための潜在的構成の非限定的実施例を描写する。
【図２６】図２６は、２つの異なる収率（左プロットおよび右プロット）の場合のバッチ凍結乾燥機および連続凍結乾燥機の機器サイズを比較する、非限定的な例証的プロットを示す。
【図２７】図２７は、バッチ凍結乾燥機および連続凍結乾燥機のプロセス時間を比較する、非限定的な例証的プロットを示す。
【図２８】図２８は、モジュールタイプＡおよびモジュールタイプＢが、異なる機能性を有するモジュールである、モジュールを接続するための例証的ネットワークパイプシステムの非限定的概略図を示す。
【図２９】図２９は、モジュールタイプＡ、モジュールタイプＢ、およびモジュールタイプＣが、異なる機能性を有するモジュールである、例証的スタックモジュールシステムの非限定的概略図を示す。
【図３０】図３０は、異なる状態の製品が凍結乾燥されるために連続凍結乾燥機が実施し得る、動作の非限定的概略図を提供する。
【図３１】図３１は、バッチ凍結乾燥（ＦＤ）の製品および連続凍結乾燥の製品の非限定的写真および走査電子顕微鏡写真である。
【図３２】図３２は、組成物を凍結乾燥させるための装置の非限定的概略図である。
【図３３】図３３は、凍結モジュールまたは乾燥モジュールの非限定的概略図を示す。
【図３４】図３４は、組成物を凍結乾燥させるための装置の非限定的概略図である。
【図３５】図３５は、乾燥モジュールの非限定的概略図を示す。
【００１４】
【図３６】図３６は、容器の中に含有される組成物を凍結乾燥させるための非限定的装置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、いくつかの側面では、高速および制御を伴う材料（例えば、医薬品）の連続凍結乾燥のためのシステムおよび関連方法に関する。本開示の側面は、熱に弱い高価値の製品を穏やかに乾燥させるために使用される、製薬業界での下流プロセスである、従来のバッチ凍結乾燥の欠陥を認識することに関する。ある場合には、バッチ凍結乾燥は、深刻な限界を提示する、比較的に長くて高価なプロセスである。
【００１６】
バッチ凍結乾燥機は、棚を具備し、凝縮器および真空ポンプに接続される、チャンバを備えてもよい。棚は、内部チャネルを通して製品を凍結および加熱し、シリコーン油または同等の流体の循環を可能にするように設計されてもよい。シリコーン油は、冷却／加熱システムによって冷却または加熱されてもよい。
【００１７】
バッチ凍結乾燥は、３つの段階、すなわち、（ａ）コンテナ（例えば、容器、例えば、バイアル）の中の溶液を凍結させるステップと、（ｂ）真空下で昇華を介して水を除去することによって材料を乾燥させるステップと、（ｃ）真空下で脱着を介して残留水分を除去するステップを含んでもよい。第１のステップとして、容器は、棚にわたってチャンバの中に装填されてもよい。凍結ステップでは、棚温度は、容器内の製品が完全に凍結されるまで低減されてもよい。凍結後、チャンバ内の圧力は、低減されてもよく、氷の昇華を引き起こす。最終的に、棚温度は、上昇されてもよく、製品中の残留水分の脱着を引き起こす。
【００１８】
より具体的には、バッチ凍結乾燥プロセスは、種々の段階、すなわち、（１）材料の充填および装填と、（２）凍結と、（３）一次乾燥と、（４）二次乾燥と、（５）裏込および栓と、（６）材料の装填解除と、（７）凝縮器の除霜と、（８）定位置での清掃と、（９）定位置での滅菌と、（１０）Ｈ２Ｏ２を用いたさらなる滅菌と、（１１）漏出試験とを含んでもよい。
【００１９】
バッチ凍結乾燥プロセス全体は、４０〜３００時間かかり得、本時間の５０％を上回るものが、不感時間である（例えば、段階１、５、６、７、８、９、１０、および１１）。
【００２０】
バッチ凍結乾燥に関連する問題は、処理の融通性の欠如、製品を処理するために要求される大型装置体積、装填／装填解除および清掃／滅菌のための長い不感時間、手動取扱、製品汚染、およびオペレータ汚染に関連する安全性の問題、装置のポンプ故障または漏出に起因する、構成要素の故障および所望の減圧を取得できないことに関連する技術的問題、製品の非一様性、プロセス中の非一様な熱／質量伝達、プロセス中の制御の欠如、および／またはプロセスの拡張の困難を含み得る。
【００２１】
本開示のある実施形態は、サイクル時間を短縮することによって、補助動作に関連するバッチ凍結乾燥と関連付けられる問題を克服し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、バッチ凍結乾燥の不感時間を排除する、または最小限にする。不感時間は、例えば、充填および／または装填（約５時間）、裏込および／または栓（約１時間）、装填解除（約５時間）、定位置での清掃、定位置での滅菌およびＨ２Ｏ２を用いたさらなる滅菌（５〜１０時間）、および漏出試験（３〜６時間）から生じ得る。
【００２２】
凍結は、多くの場合、乾燥製品の最終構造に影響を及ぼし、多形の組成物および多くの薬物の安定性に影響を及ぼし、乾燥段階の持続時間および乾燥製品中の最終水分含量に影響を及ぼし得るため、医薬品の凍結乾燥で役割を果たす。また、凍結は、容器内および容器間の不均質性に影響を及ぼし得る。例えば、医薬品のバッチ凍結乾燥では、容器は、溶液で充填され、次いで、凍結乾燥機の棚の上に直接設置されてもよい。いったん容器がチャンバの中に装填されると、棚温度は、凍結プロトコルに従って凍結温度を下回るまで低減されてもよい。
【００２３】
バッチ凍結では、冷媒流体と容器内の製品との間の熱伝達に関与する、いくつかの機構は、容器と棚との間の間隙内の空気を通した伝導、棚および周辺からの放射、棚と容器との間の接触、および容器側面にわたる空気の自然対流であってもよい。バッチ凍結中、製品温度は、棚の温度とチャンバ内の空気との間の中間値であってもよい。バッチ凍結中、棚が、底部から製品温度を冷却してもよい一方で、チャンバ内の空気は、熱を容器の側面に供給してもよい。これは、摂氏４度（℃）〜５℃の製品内の温度勾配および乾燥製品の構造の結果として生じた不均質性につながり得る。
【００２４】
従来のバッチ凍結乾燥の一次乾燥段階中、制御される変数は、製品温度および乾燥時間を含んでもよい。製品温度が、製品品質要件を満たすように限界値を下回って維持されてもよい一方で、乾燥時間は、氷昇華がバッチの全ての容器の中で完了することを確実にするために十分に長くあり得る。一次乾燥中に直接制御され得る、プロセスパラメータは、棚温度およびチャンバ圧力であってもよい。
【００２５】
従来のバッチ凍結乾燥では、容器は、棚と直接接触し、棚にわたって異なる位置を占有してもよい。加熱棚と容器との間の熱流束は、乾燥機および容器の幾何学形状、および棚および周囲の圧力および温度に依存する、種々の機構の結果であってもよい。従来のバッチ凍結乾燥では、熱は、例えば、（ｉ）接触点における棚からガラスへの直接伝導、（ｉｉ）棚と容器の底部との間の小間隙内のガスを通した伝導、（ｉｉｉ）底部および上側の棚から、および周囲（すなわち、チャンバ壁およびドア）からの放射、および容器側面にわたる空気の自然対流によって供給されてもよい。直接接触によって供給される熱および放射によって供給される熱が、チャンバ圧力から独立し得る一方で、対流および伝導はまた、圧力に依存し得る。
【００２６】
本開示の側面は、熱伝達の不均質性が、棚と容器との間の接触表面の容器間変動性、および棚と容器底部との間の間隙距離の容器間変動性に起因して、生じ得るという認識に関する。さらに、放射寄与は、棚または他の支持構造に関連した容器の位置に依存し得る、例えば、棚の中心に位置する容器は、底部および上側の棚から放射熱を受容する、棚の周辺に位置する容器もまた、チャンバ壁またはドアから放射熱を受容する等である。これは、プロセスの拡張およびプロセス制御自体の課題を提起し得る。バッチプロセスとの関連で熱伝達不均質性を生じさせる他の問題は、例えば、棚温度の変動性（例えば、棚温度が棚に沿って１℃〜３℃だけ変動する）、および乾燥中のロット内の乾燥速度および温度の変動をもたらし得る、凍結乾燥機チャンバ内の圧力の非一様性を含み得る。凍結乾燥機チャンバ内の圧力の非一様性は、完全装填条件下で稼働する製造ユニットに関して起こり得る。完全装填条件下で、圧力は、棚の中心から棚の縁まで、１Ｐａから２Ｐａまたはそれより高くまで変動し得る（例えば、Ｂａｒｒｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０，  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２８：５７７−５９０参照）。
【００２７】
故に、いくつかの実施形態では、バッチ凍結乾燥の不利点を排除する、または低減させることが、本開示の目的である。いくつかの実施形態では、以下の特徴のうちの１つ以上のもの、すなわち、従来の凍結乾燥機よりも少ない空間を必要とする、より小さい装置、製品およびオペレータの汚染を回避するように、プロセス全体の間に手動介入がないこと、サイクル時間の短縮および不感時間がないこと、生産内の均質性の増加および製品の標準化、プロセスのエネルギー効率の増加、プロセスを拡張する必要がないこと、および所与の上流プロセスとの完全な統合および装置のモジュール性をもたらす、融通性の増加を有する、凍結乾燥装置を提供することが、本開示の目的である。いくつかの実施形態では、本開示は、従来のバッチプロセスにわたって（例えば、２〜１０倍に、例えば、２〜５倍に）乾燥時間を減少させる。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本開示は、単位用量における医薬品および生物医薬品の連続凍結乾燥のためのシステムおよび関連方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、単位用量連続凍結乾燥機を提供する。いくつかの実施形態では、本システムおよび関連方法は、スラリ、果肉、ジュース、または小さい容器の中で凍結乾燥される任意の好適な標的製品を含む任意の流体と併用されることができる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムおよび関連付けられる方法の利点は、一次および二次乾燥中に製品に供給される熱の制御および／または一様性の増加を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムおよび関連付けられる方法は、凍結乾燥される組成物を含有する全ての容器が、ほぼ同一の経路を辿り、ほぼ同じ条件を受けるため、縁・容器効果を最小限にする、または排除する。対照的に、サイクル時間を短縮するために開発された凍結乾燥の代替的方法、例えば、スピン凍結は、製品構造に対してより少ない制御を有し得る。
【００３０】
本明細書に説明される方法によって凍結乾燥される組成物を含有する容器は、限定ではないが、任意の好適な寸法または充填容積を有してもよい。対照的に、サイクル時間を短縮するために開発された凍結乾燥の代替的方法、例えば、スピン凍結は、充填容積および容器寸法が限定されてもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、最終使用製品を生産するように、かつ容器（例えば、バイアル）内のバッチ凍結乾燥の欠点を回避するように設計された。対照的に、代替的連続凍結乾燥システムおよび方法は、最終使用製品を生産しない場合があり、むしろ、微粒子の形態でバルク材料を生産してもよく、これは、続いて取り扱われなければならず、その取扱は、製品品質を低減させ得る。加えて、代替的連続凍結乾燥システムおよび方法は、製品温度および製品内の最終水分に対してより少ない制御を有し得る。
【００３２】
いくつかの実施形態では、組成物を処理するためのシステムが、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、組成物（例えば、図１の１１２）の段階的凍結および乾燥を助長するように配列される、複数のモジュール（例えば、図１の１０４、１０６、１０８、１１０）と、複数のモジュールを通して、組成物を含有するように構成される容器（例えば、図１の１０２）を連続的に移動させるように構成される、コンベヤシステム（例えば、図１の１１４）とを備える。いくつかの実施形態では、容器（例えば、図１の１０２）は、容器の外部周辺（例えば、図１の１０９）と組成物を含有するように構成される内部空間（例えば、図１の１０１）との間の境界を画定する、筐体（例えば、図１の１０３）を備え、複数のモジュールのうちのモジュール（例えば、図１の１０６、１０８、１１０）の中に存在するとき、容器は、組成物が内部空間内に存在するときに、内部空間内の組成物と接触可能な筐体の全体部分（例えば、図１の１０５）を横断して、外部周辺と内部空間との間の熱伝達（例えば、実質的に一様な熱伝達）を（例えば、図１のコンベヤシステム１１４を使用して）助長するように配列される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、組成物を処理するための方法が、提供される（例えば、図１のように）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、組成物の段階的凍結および／または乾燥を助長するように配列される複数のモジュール（例えば、図１の１０４、１０６、１０８、１１０）を通して、組成物（例えば、図１の１１２）を含有するように構成される容器（例えば、図１の１０２）を連続的に移動させるステップであって、容器は、容器の外部周辺（例えば、図１の１０９）と組成物を含有するように構成される内部空間（例えば、図１の１０１）との間の境界を画定する、筐体（例えば、図１の１０３）を備え、複数のモジュールを通した容器の移動（例えば、図１のバイアル移動方向）中に、容器は、組成物が内部空間内に存在するときに、内部空間内の組成物と接触可能な筐体の一部（例えば、図１の１０５）を横断して、外部周辺と内部空間との間の熱伝達（例えば、実質的に一様な熱伝達）を（例えば、コンベヤシステム１１４を使用して）助長するように配列される、ステップを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、組成物の連続凍結乾燥のためのシステムが、提供される（例えば、図１２）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、第１のモジュール（例えば、図１２の凍結モジュール１２０６）および第２のモジュール（例えば、図１２の一次乾燥モジュール１２０８）と、第１のモジュールを第２のモジュールに接続する、インターフェース装置（例えば、図１２のロードロックシステム１２３０）とを備える。いくつかの実施形態では、第１のモジュールは、凍結チャンバを備え、第２のモジュールは、乾燥チャンバを備える。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、図１２の１２１２）を備える容器（例えば、図１２の１２０２）は、コンベヤ（例えば、図１２の１２１４）に沿ったライン内で懸架される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、物質を凍結乾燥させるための方法が、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ａ）調整モジュール（例えば、図２の２１６）を通して、物質を含む組成物（例えば、図２の２１２）を含有する容器（例えば、図２の２０２）を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物を調整温度にするために十分な時間にわたって調整モジュールの中に存在する、ステップと、ｂ）調整モジュールから凍結モジュール（例えば、図２の二次凍結モジュール２０６）まで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物を凍結させるために十分な時間にわたって凍結モジュールの中に存在する、ステップと、ｃ）凍結モジュールから一次乾燥モジュール（例えば、図２の２０８）まで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物から凍結した溶媒を昇華させるために十分な時間にわたって一次乾燥モジュールの中に存在する、ステップとを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、システムは、単一のモジュールを備える。いくつかの実施形態では、システムは、複数のモジュール（例えば、１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュール）を備える。いくつかの実施形態では、２つ以上のモジュール（例えば、いくつかまたは全てのモジュール）は、並行して稼働するように構成される。いくつかの実施形態では、システムは、凍結乾燥方法の部分自動化または完全自動化を支援する。本明細書で提供されるシステムは、適正製造基準（ＧＭＰ）条件下で機能してもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態では、システムは、容器（例えば、バイアル）が凍結乾燥される組成物（例えば、標的製品を含む）で少なくとも部分的に充填される、充填モジュールを備える。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、容器の連続充填のために構成される。いくつかの実施形態では、充填は、凍結乾燥される組成物で１つ以上の容器を少なくとも部分的に充填するステップを伴う。いくつかの実施形態では、充填は、容器の１％〜９０％の容積容量（例えば、５％〜８０％の容積容量、１０％〜７０％の容積容量、１５％〜６０％の容積容量、２０％〜５０％の容積容量、２５％〜４０％の容積容量、３０％〜４０％の容積容量）まで、組成物で容器を充填するステップを含む。いくつかの実施形態では、容器は、容器の１０％〜５０％の容積容量まで組成物で充填される。いくつかの実施形態では、組成物は、容器と容器用の運搬器具（例えば、トラック）との間の接触に起因する、不均質な熱伝達を防止または軽減するように、容器の容積容量の半分未満だけ容器を充填する。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、１時間あたり１００個の列〜１時間あたり１，０００個の容器（例えば、１時間あたりのバイアル）（例えば、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり９００個の容器、１時間あたり３００個の容器〜１時間あたり８００個の容器、１時間あたり３００個の容器〜１時間あたり１００個の容器、１時間あたり３００個の容器〜１時間あたり６００個の容器、１時間あたり３００個の容器）を少なくとも部分的に充填するように構成および動作される。いくつかの実施形態では、システムは、並行して機能するように構成される複数の充填モジュールを備える。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、調整モジュールを備える。調整モジュールでは、極低温ガス流が、容器（例えば、バイアル）を冷却し、組成物を所望の温度にしてもよい。いくつかの実施形態では、調整モジュールは、充填モジュールに接続される。本明細書に説明される方法は、容器を充填モジュールから調整モジュールまで移動させるステップを伴ってもよい。いくつかの実施形態では、システムは、並行して機能するように構成される複数の調整モジュールを備える。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、真空誘導表面凍結（ＶＩＳＦ）チャンバとも称される、核形成チャンバを備える。核形成チャンバでは、圧力は、核形成チャンバ内で組成物の固体結晶の核形成を誘導するために十分に低くあり得る。いくつかの実施形態では、核形成チャンバは、調整モジュールと接続される。本明細書に説明される方法は、容器を調整モジュールから核形成チャンバまで移動させるステップを伴ってもよい。いくつかの実施形態では、システムは、並行して機能するように構成される複数の核形成チャンバを備える。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、凍結モジュールを備える。システムは、複数の凍結モジュールを備えてもよい。いくつかの実施形態では、少なくともいくつかの凍結モジュール（例えば、全ての凍結モジュール）は、冷蔵モジュール（本明細書では冷蔵システムとも称される）に接続される。いくつかの実施形態では、システムは、２つの凍結モジュール、３つの凍結モジュール、４つの凍結モジュール、５つの凍結モジュール、６つの凍結モジュール、７つの凍結モジュール、８つの凍結モジュール、９つの凍結モジュール、１０個の凍結モジュール、または別の好適な数の凍結モジュールを備える。いくつかの実施形態では、各凍結モジュールは、核形成チャンバ（例えば、個別の核形成チャンバ、共通核形成チャンバ）と接続される。いくつかの実施形態では、各凍結モジュールは、個別の核形成チャンバと接続される。いくつかの実施形態では、各凍結モジュールは、共通核形成チャンバと接続される。本明細書に説明される方法は、容器を核形成チャンバから凍結モジュールまで移動させるステップを伴ってもよい。いくつかの実施形態では、システムは、並行して機能するように構成される複数の凍結モジュールを備える。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、乾燥モジュールを備える。いくつかの実施形態では、システムは、複数の乾燥モジュールを備える。いくつかの実施形態では、システムは、２つの乾燥モジュール、３つの乾燥モジュール、４つの乾燥モジュール、５つの乾燥モジュール、６つの乾燥モジュール、７つの乾燥モジュール、８つの乾燥モジュール、９つの乾燥モジュール、１０個の乾燥モジュール、または別の好適な数の乾燥モジュールを備える。ある実施形態では、システムは、６つの乾燥モジュールを備える。いくつかの実施形態では、システムは、並行して機能するように構成される複数の乾燥モジュールを備える。いくつかの実施形態では、システムは、直列に構成される一次乾燥モジュールおよび二次乾燥モジュールを備える。いくつかの実施形態では、システムは、各セットが直列に構成される一次乾燥モジュールおよび二次乾燥モジュールを備える、複数の乾燥モジュールセットを備え、乾燥モジュールセットは、並行して機能するように構成される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、システム内の凍結モジュールは、複数の乾燥モジュールに接続される。いくつかのそのような実施形態では、凍結モジュールは、１つ以上の容器（凍結乾燥される組成物をそれぞれ含有する）を並列構成時の各乾燥モジュールに指向する。いくつかの実施形態では、各容器は、凍結乾燥プロセス中に単一の凍結モジュールおよび単一の乾燥モジュールを通過する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、乾燥モジュールまたは少なくともいくつかの乾燥モジュール（例えば、全ての乾燥モジュール）は、１つ以上の冷蔵モジュール（本明細書では冷蔵システムとも称される）に接続される。いくつかの実施形態では、少なくともいくつかの凍結モジュールおよび少なくともいくつかの乾燥モジュールは、共通冷蔵モジュールまたは個別の冷蔵モジュールに接続される。いくつかの実施形態では、全ての乾燥モジュールは、冷蔵システム（例えば、個別の冷蔵システム、共通冷蔵システム）に接続される。いくつかの実施形態では、全ての乾燥モジュールは、共通冷蔵システムに接続される。いくつかの実施形態では、全ての乾燥モジュールは、個別の冷蔵システムに接続される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、各乾燥モジュールは、真空システムに接続される。いくつかの実施形態では、各乾燥モジュールは、１つ以上の凝縮器に接続され、凝縮器はそれぞれ、１つ以上の真空ポンプに接続される。いくつかの実施形態では、真空システムは、２つの凝縮器に接続される２つの真空ポンプを備え、２つの凝縮器は、ひいては、乾燥モジュールに接続されてもよい。いくつかの実施形態では、真空システムは、２つの凝縮器に接続される３つの真空ポンプを備え、２つの凝縮器は、ひいては、各乾燥モジュールに接続されてもよい。いくつかの実施形態では、真空システムは、１つの真空ポンプが保守目的のためである、３つの真空ポンプを備える。ある例証的実施形態では、各凝縮器は、７２時間あたり１ｋｇの氷〜１０ｋｇの氷、例えば、７２時間あたり４ｋｇの氷、７２時間あたり３．６ｋｇの氷を消費する。ある例証的実施形態では、各凝縮器は、１２時間あたり１ｋｇの氷〜１０ｋｇの氷、例えば、１２時間あたり４ｋｇの氷を消費する。いくつかの実施形態では、システムは、集中真空システムと、各調整モジュール、各凍結モジュール、各一次乾燥モジュール、および／または各二次乾燥モジュールに分散する冷却システムとを備える。いくつかの実施形態では、所与の一連のモジュールのための最終乾燥モジュール（例えば、二次乾燥モジュール）は、製品が容器の中に密閉される、裏込または栓モジュールに接続される。裏込モジュールまたは栓モジュールは、窒素または他の不活性ガス（例えば、アルゴン）源に接続されてもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、システムのスループット（例えば、組成物から凍結乾燥製品までの１時間あたりの容器の数）は、システムを通した容器の前進（移動）速度に依存する。いくつかの実施形態では、各モジュールは、固定長を有する。いくつかの実施形態では、スループットは、システム内のいくつかのモジュールの長さに依存する。いくつかの実施形態では、スループットは、システム内のいくつかのモジュールを通して容器によって進行される経路の長さに依存する。いくつかの実施形態では、システムのスループットは、容器の前進速度およびいくつかのモジュールの長さに依存する。容器の前進速度が一定である、いくつかの実施形態では、システムのスループットは、並行して稼働するモジュールの数によって決定される。いくつかの実施形態では、システムは、凍結モジュールまたは乾燥モジュールあたり１時間あたり１０個の容器〜凍結モジュールまたは乾燥モジュールあたり１時間あたり１００個の容器の（例えば、モジュールあたり１時間あたり４０個の容器〜モジュールあたり１時間あたり６０個の容器、モジュールあたり１時間あたり５０個の容器）速度で、組成物を凍結乾燥させるように構成および動作される。ある例証的実施形態では、システムは、１時間あたり３００個の容器の速度で、組成物を凍結乾燥させるように構成および動作される。システムからの凍結乾燥された容器のスループットは、１週間あたり２００，０００個の容器であってもよい。システムからの凍結乾燥された容器のスループットは、１秒あたり２つの容器であってもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、システムは、組成物を含有する１つ以上の容器がシステムを通して移動するように、配列および動作される。いくつかの実施形態では、システムは、組成物の段階的凍結および乾燥を助長するように構成される複数のモジュールを通して、組成物を含有する容器を連続的に移動させるように、配列および動作されてもよい。いくつかの実施形態では、システムは、第１のモジュール内の第１のモジュールを横断して（モジュール内移動）、第１のモジュールから第２のモジュールまで（モジュール間移動）、および連続移動において残りのモジュールに沿って継続して、組成物を含有する容器を連続的に移動させるように構成されてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、システムは、ロードロックシステムを備える。いくつかの実施形態では、システムは、例えば、第１のモジュールの圧力条件が第２のモジュールの圧力条件と有意に異なる場合において、各容器が第１のモジュールから第２のモジュールまで移動し得るように、１つ以上のロードロックシステムを備える。いくつかの実施形態では、システムは、１つはモジュールへの入口、１つはモジュールへの出口に、それを通して容器が進行するモジュール毎に２つのロードロックシステムを備える。ロードロックシステムは、例えば、モジュールの間の圧力変化に適応するように、容器（例えば、バイアル）がモジュールに進入するための入口、および／または容器（例えば、バイアル）がモジュールから退出するための出口に位置してもよい。
【００４８】
真空ダクトは、凍結モジュールまたは乾燥モジュールを凝縮器および／または真空ポンプに接続するように構成されてもよい。凍結モジュールまたは乾燥モジュールは、例えば、それを通して熱伝達流体が、それぞれ、凍結モジュールまたは乾燥モジュールに流入および流出される、流体入口および流体出口を備えてもよい。いくつかの実施形態では、凍結モジュールまたは乾燥モジュールは、凍結モジュールまたは乾燥モジュールを通した容器（例えば、バイアル、例えば、１０Ｒバイアル）の移動のために構成され、例えば、凍結モジュールまたは乾燥モジュールによって占有される面積を小型化するため、かつ凍結モジュールまたは乾燥モジュールを通して移動する容器によって進行される経路の長さ（例えば、図３３）を増加させるための蛇行パターンを備える。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、１つ以上の処理条件、例えば、熱伝達流体温度、源温度、および／または圧力を制御するための１つ以上の制御システムを含む。制御システムの非限定的実施例は、１つ以上の白金抵抗温度計（ＰＲＴ）、１つ以上の空気圧弁、または１つ以上の圧力センサ、１つ以上の無線温度センサ（１つ以上の熱電対）、真空誘導表面凍結（ＶＩＳＦ）のインライン制御のための１つ以上のカメラまたはレーザセンサ、および／または１つ以上の先進制御システムを含む。いくつかの実施形態では、システムは、容器内の組成物を凍結乾燥させることの完全自動制御のために構成される。システムは、プロセス分析技術（ＰＡＴ）、先進制御、スケジューリング、および／または他の自動制御システムおよび方法を採用し、複数のモジュールを通して移動するにつれて容器の温度（例えば、容器内の組成物の温度）を制御するように構成されてもよい。システムは、プロセス分析技術（ＰＡＴ）、先進制御、スケジューリング、および／または他の自動制御システムおよび方法を採用し、容器が複数のモジュールを通して移動するにつれて容器内の組成物の温度を制御するように構成されてもよい。
【００５０】
いくつかの実施形態では、製品品質の制御は、凍結乾燥されている組成物の温度の精密な制御によって遂行される。いくつかの実施形態では、精密な制御は、臨界温度を下回って凍結乾燥されている組成物の温度を維持することを伴い、それを上回ると、組成物は、活性医薬成分の構造変化または変性を受ける。いくつかの実施形態では、臨界温度を下回って組成物の温度を維持することは、無線熱電対によって組成物の温度を監視し、無線熱電対からの測定を、それに応じて熱伝達流体の温度を調節するフィードバック制御システムに入力することによって、遂行される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、システムは、凍結乾燥されている組成物の温度調整のためのモデルベースの制御システム（本明細書ではフィードバック制御システムとも称される）を備える。いくつかの実施形態では、システムは、凍結乾燥されている組成物の温度を監視するための無線熱電対を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥されている組成物の温度の無線熱電対からの測定は、熱伝達流体の温度（または同等に、組成物が位置する凍結モジュールまたは乾燥モジュールの放射表面の温度）を調節するように、したがって、凍結および／または乾燥中にその所望の値で組成物の温度を維持するように、モデル予測コントローラ（本明細書ではモデルベースの制御システムとも称される）に入力され、これは、向上された製品品質をもたらし得る。
【００５２】
凍結乾燥されている組成物の温度のためのフィードバック制御システムは、組成物を含有する容器が乾燥モジュールの中にある間の乾燥ステップ中に有益であり得る。対照的に、フィードバック制御システムが採用されない場合、温度、圧力、および時間を含む、乾燥パラメータは、おそらく、いくつかのバッチ凍結乾燥方法における現在の場合のように、高価なプロセスにおいて凍結乾燥専門家によって経験的に開発されるであろう。
【００５３】
いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上の清掃モジュール、１つ以上の滅菌モジュール、および／または１つ以上の清掃／滅菌モジュールを含む。いくつかの実施形態では、共通清掃／滅菌モジュールは、各凍結モジュールおよび各乾燥モジュールに接続される。いくつかの実施形態では、個別の清掃／滅菌モジュールは、各凍結モジュールおよび各乾燥モジュールに接続される。いくつかの実施形態では、清掃／滅菌モジュールは、凍結モジュールまたは乾燥モジュールを滅菌するように、またはモジュールが空である間に、本明細書で提供されるシステム内の別のモジュールを滅菌するように、動作される。本明細書で提供されるシステムが、複数の凍結モジュールと、複数の乾燥モジュールとを備える、実施形態では、凍結乾燥プロセスは、空の凍結モジュールまたは乾燥モジュールの滅菌中に継続してもよい。いくつかの実施形態では、凍結モジュールまたは乾燥モジュールの滅菌は、持続時間が１０分〜２時間（例えば、持続時間が３０分〜１時間）。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステム内の１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュールによって占有される容積は、凍結乾燥される組成物を含有する、類似する数および容積の容器のためのバッチ凍結乾燥で使用される機器によって占有される容積よりも有意に少なくあり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステム内の１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュールによって占有される容積は、０．１ｍ３〜４ｍ３（例えば、０．１ｍ３〜０．３ｍ３、０．１５ｍ３〜０．２５ｍ３、０．２ｍ３、１ｍ３〜２ｍ３、１．２ｍ３〜１．８３、１．４ｍ３〜１．８ｍ３、１．５ｍ３〜１．７ｍ３、１．６ｍ３、３ｍ３、２ｍ３）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステム全体によって占有される容積は、０．１ｍ３〜４ｍ３（例えば、１ｍ３〜３ｍ３）である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステム全体によって占有される容積が、２ｍ３または３ｍ３である一方で、同等のバッチ凍結乾燥システムの容積は、１６ｍ３であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるシステム内の１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュールのそれぞれによって占有される表面積は、１ｍ２〜２ｍ２（例えば、１．２ｍ２〜１．７ｍ２、１．５ｍ２）。いくつかの実施形態では、１つ以上のモジュールは、ともに積層される。ある例証的実施形態では、１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュールは、ともに積層される。ある例証的実施形態では、本明細書で提供されるシステム内の１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュールはそれぞれ、長さが１．２ｍｍ、幅が１．２ｍ、高さが０．１ｍのサイズを有する。ある例証的実施形態では、１つ以上の凍結モジュールおよび１つ以上の乾燥モジュールのスタックは、長さが１．２ｍｍ、幅が１．２ｍ、高さが１．１ｍであってもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるシステム内のモジュール体積は、バッチシステム内のモジュール（例えば、図２６、抑制的サイクル）のものよりも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２倍小さい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるシステム内のモジュール体積は、バッチシステム内のモジュール（例えば、図２６、抑制的サイクル）のものよりも１３、１４、または１５倍小さい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、システムは、医薬製剤を凍結乾燥させるように動作される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、少なくとも部分的に真空誘導表面凍結（ＶＩＳＦ）によって起こる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、マンニトール）を含む。賦形剤は、塩（例えば、塩化ナトリウム）からを含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、医薬製剤の全重量と対比して１重量パーセント（重量％）〜１０重量パーセント（例えば、医薬製剤の全重量と対比して２重量％〜８重量％、３重量％〜７重量％、４重量％〜６重量％、５重量％）の賦形剤を含む。凍結乾燥される組成物は、医薬製剤の全重量と対比して５重量パーセントマンニトールを含む、医薬製剤であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、活性医薬成分（本明細書では、医薬品、例えば、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）とも称される）を含む。医薬製剤中の活性医薬成分は、医薬製剤を凍結乾燥させることの製品が、製品の全重量と対比して１グラムあたり１ｍｇ〜１グラムあたり１０ｍｇ活性医薬成分を含むような量で、存在し得る。非限定的なある例証的実施形態では、医薬製剤は、医薬製剤の全重量と対比して５重量パーセントスクロースと、医薬製剤の全重量と対比して０．０５重量パーセントＡＤＨを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、システムは、１時間あたり１０個の容器〜１時間あたり１，０００個の容器の速度で組成物を凍結乾燥させるように、構成および動作される。いくつかの実施形態では、システムは、凍結乾燥製品の１時間あたり３０〜６０個の容器を生じさせるように構成および動作される。いくつかの実施形態では、システムは、１時間あたり１０個の容器〜１時間あたり１，０００個の容器（例えば、１時間あたり４０個の容器〜１時間あたり６０個の容器、１時間あたり５０個の容器、１時間あたり１００個の容器〜１時間あたり１，０００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり１，０００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり９００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり８００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり７００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり６００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり５００個の容器、１時間あたり２００個の容器〜１時間あたり４００個の容器、１時間あたり３００個の容器）を生産するような条件下で、構成および動作される。
【００５８】
凍結乾燥の製品の形態（例えば、多孔性、微孔性）は、例えば、活性医薬成分が１ｍｇの製品あたり１ｍｇの活性医薬成分〜１ｍｇの製品あたり１０ｍｇの活性医薬成分の量で賦形剤とともに存在する、実施形態では、活性医薬成分によってではなく、賦形剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース）によって画定されてもよい。
【００５９】
ある例証的実施形態では、システムは、ひいては乾燥モジュールに接続される、凍結モジュールに接続される充填モジュールを備える。いくつかのそのような例証的実施形態では、凍結モジュールおよび乾燥モジュールは両方とも、冷蔵モジュールに接続され、乾燥モジュールは、ひいては真空ポンプに接続される、２つの凝縮器に接続される（例えば、図３２）。
【００６０】
ある例証的実施形態では、システムは、ひいては複数の乾燥モジュールに接続される、凍結モジュールに接続される連続充填モジュールを備える。いくつかのそのような例証的実施形態では、冷蔵モジュールは、凍結モジュールおよび複数の乾燥モジュールのそれぞれの両方に接続される。いくつかのそのような実施形態では、清掃／滅菌モジュールは、凍結モジュールおよび複数の乾燥モジュールのそれぞれの両方に接続される。いくつかのそのような実施形態では、３つの真空ポンプが、ひいては乾燥モジュールのそれぞれに接続される、２つの凝縮器に接続される（例えば、図３４）。
【００６１】
ある例証的実施形態では、システムは、１つの凍結モジュールと、６つの乾燥モジュールと、２つの凝縮器と、３つの真空ポンプと、モジュール毎に２つのロードロックシステムと、自動充填システムと、清掃／滅菌モジュールと、熱伝達流体温度制御および圧力制御のための器具（例えば、空気圧弁、１つ以上の圧力センサ、１つ以上の白金抵抗温度計）と、自動制御器具（例えば、無線温度センサ、着目組成物の処理条件の選択のためのモデルベースのコントローラ）とを含む。いくつかのそのような例証的実施形態では、自動充填システムは、６つの乾燥モジュールが、相互と並列に構成され、ロードロックシステムが、自動充填システムを凍結モジュールに接続し、および／または凍結モジュールを乾燥モジュールのそれぞれに接続し、３つの真空ポンプが、６つの乾燥モジュールのそれぞれに接続される、２つの凝縮器に接続され、清掃／滅菌モジュールが、凍結モジュールおよび６つの乾燥モジュールに接続されるように、６つの乾燥モジュールのそれぞれに接続される、凍結モジュールに接続される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、単位用量の形態における医薬品の連続凍結乾燥のための非限定的システムおよび関連付けられる方法が、提供される。いくつかの実施形態では、バイアルの一定流が、異なる特殊チャンバを通過して、本明細書で提供されるシステムに進入および退出してもよい（例えば、図３６）。
【００６３】
いくつかの実施形態では、装置（本明細書ではシステムとも称される）は、標的製品を備える容器が、異なる温度および圧力条件を受けて流動する、複数のモジュール（例えば、第１のモジュールおよび第２のモジュール、例えば、第１のチャンバおよび第２のチャンバ）を備える。いくつかの実施形態では、連続流は、２つの移動トラックの間で（例えば、コンベヤ上で）容器（例えば、バイアル）を懸架することによって達成される。いくつかの実施形態では、容器は、最初に、標的製品を含む溶液で連続的に充填され、次いで、異なる条件を有するモジュールに沿って移動する。システムは、いくつかの実施形態では、容器流の連続性および下流プロセスとの統合をもたらすように相互に接続される、それぞれが単一のプロセスステップ専用である、モジュールを備える。いくつかの実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの圧力条件が第２のモジュールの圧力条件と有意に異なる場合において、各容器が、第１のモジュールから第２のモジュールまで移動し得るように、インターフェース装置（例えば、水門システム、ロードロックシステム、弁）によって第２のモジュールに接続される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、モジュール（例えば、チャンバを備える）は、円柱、長方形の角柱、または任意の他の好適な形状である、形状を有してもよい。いくつかの実施形態では、モジュールの壁は、ステンレス鋼を含む。いくつかの実施形態では、所与のモジュールの壁は、比較的に高い放射率係数（例えば、０．８５）を有する。いくつかの実施形態では、所与のモジュールの壁の温度は、モジュール壁の放射率係数等の公知の数量を使用して、モジュールの機器（例えば、壁）から凍結乾燥されている製品への熱伝達を調整するように、調節されるであろう。
【００６５】
いくつかの実施形態では、システムは、直列に相互に接続される３つのモジュール、すなわち、１つの凍結モジュールおよび２つの乾燥モジュールを備える。そのような実施形態では、３つの全てのモジュールでは、バイアルが懸架され、トラックにわたって連続的に移動される場合がある。凍結モジュールはまた、例えば、液体窒素流の導入および液体窒素の流率の調整を可能にし、可能な限り速くバイアルを冷却する、冷蔵システムに接続されてもよい。ある場合には、凍結モジュールは、大気圧において動作するように構成されるため、真空システムに接続されるように要求されない。各乾燥モジュールは、真空システムに接続されてもよい。
【００６６】
バイアルが懸架される構成を利用することによって、これは、機器・バイアル間熱伝達が非常に一様であることを可能にし得る。対照的に、従来のバッチ凍結乾燥で使用される構成は、バイアルが温度制御表面と直接接触することを要求し得、バイアルの底部における幾何学形状の変動に起因する、熱伝達のバイアル間変動を助長する。バイアルの底部における間隙は、バイアルを横断して同じではない場合があり、わずかな変動でさえも、バッチプロセス内の凍結中および／または乾燥中に熱伝達の劇的な変化を生じ得る。バッチ凍結乾燥で一般的に使用されるバイアルはまた、連続凍結乾燥機器に使用されることもできる。ある場合には、最大許容製品温度が非常に低い（例えば、摂氏マイナス３０度を下回る）場合、バイアルの外壁は、バイアル材料の放射率を低減させるようにポリマーフィルムでコーティングされてもよい。ポリマーフィルムコーティングは、乾燥中に機器壁のより高い温度の使用を可能にし得、これは、冷蔵システムのためのエネルギーを節約するであろう。
【００６７】
いくつかの実施形態では、開始組成物中の溶媒の凝縮温度は、凝縮器の表面によって到達される最低温度（例えば、摂氏マイナス８０度）を上回る。凝縮器は、いくつかの実施形態では、真空システムの一部であり、乾燥チャンバから排出される凝縮性ガスの分離を助長するように、真空ポンプの直前に設置される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、一次乾燥チャンバの長さは、所与の生産性率（例えば、１週間あたりのバイアルの数）を提供し、適切な滞留時間を促進するように設計される。滞留時間が製品特有であり得るため、一次乾燥チャンバが異なるタイプの製品に使用される場合、これは、長い滞留時間、例えば、一次乾燥のために４８時間を要求する、製品のために設計されることができる。いくつかの実施形態では、一次乾燥は、本明細書で提供されるシステムの障害であるため、一次乾燥は、バイアルの進行速度を決定する。いくつかの実施形態では、種々の生産性率およびサイクル時間に関して、バイアルの進行速度は、０．０１ｍ／時間〜２ｍ／時間の範囲内である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、モジュールは、単一の列で、例えば、直線的に、構成されてもよい、および／または生産性率および融通性を増加させるために（例えば、生産変動に応答するために）平行ラインで構成されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示される方法およびシステムは、以下の利点のうちの１つ以上のものを呈する。
ａ）  製品およびオペレータの汚染の危険性の低減
ｂ）  方法全体の間に手動取扱がない
ｃ）  方法の安全性の増加
ｄ）  モジュール式機器および設備が、方法の融通性および生産性率を増加させる
ｅ）  在庫の削減
ｆ）  資本費の削減および部分的に処理される材料の量の削減
ｇ）  より小さい生態学的占有面積
ｈ）  研究室から生産ユニットへの即時の拡張
ｉ）  可能性として考えられる異なる形態の製品、すなわち、バルク材料、スピン凍結材料、粒子ベースの材料の連続凍結乾燥
ｊ）  可能性として考えられる異なる容器、すなわち、所望の寸法および材料のバイアル、シリンジ、二重チャンバカートリッジ、アンプル、薬瓶（バイアル）を使用する連続凍結乾燥
ｋ）  向上された製品品質および標準化
【００７０】
ｌ）  製品品質のインライン制御
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムおよび方法によって処理されている組成物における平均細孔径は、乾燥挙動および凍結乾燥の製品中の活性医薬成分の生物学的活性の保存効率の両方に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、細孔が大きいほど、蒸気流に対する多孔質構造の抵抗が低くなり、故に、乾燥が速くなる。いくつかの実施形態では、本明細書の連続凍結乾燥システムおよび方法から取得される製品の平均細孔径は、バッチ凍結乾燥システムおよび方法から取得される製品の平均細孔径を上回った（例えば、図２２、図３１）。いくつかの実施形態では、連続凍結がバッチ凍結に対して乾燥を加速するということになる。さらに、いくつかの実施形態では、多くの活性成分（例えば、活性医薬成分）は、溶媒結晶表面（例えば、氷結晶表面）にわたる吸着により、分解する。いくつかの実施形態では、細孔が大きいほど、製品の具体的表面積が小さくなり、活性成分の分解が小さくなるということになる。再度、いくつかの実施形態では、連続凍結のための本明細書に説明されるシステムおよび方法は、活性成分の保存の効率にとって有益である。いくつかの実施形態では、本明細書の連続凍結乾燥システムおよび方法から取得される製品の平均細孔径は、２０ミクロン〜１，０００ミクロン、５０ミクロン〜１，０００ミクロン、１００ミクロン〜６００ミクロン、１００ミクロン〜４００ミクロン、５０ミクロン〜３００ミクロン、５０ミクロン〜２００ミクロン、２０ミクロン〜８０ミクロン、４０ミクロン〜７０ミクロン、または１００ミクロン〜２００ミクロンである。ある実施形態では、本明細書の連続凍結乾燥システムおよび方法から取得される製品の平均細孔径は、１００ミクロン〜２００ミクロンまたはそれに等しかった（例えば、図２２、図３１）。平均細孔径は、例えば、走査電子顕微鏡法によって測定されてもよい。図を参照すると、図１は、バイアル内の溶液、スラリ、果肉、ジュース、煮汁、発泡体、および任意の他の好適な開始組成物のための連続凍結乾燥プロセスおよび関連付けられるシステムの非限定的な例証的概略図を示す。
【００７２】
図１で提供されるシステムは、組成物１１２の段階的凍結および乾燥を助長するように配列される、充填モジュール１０４、凍結モジュール１０６、一次乾燥モジュール１０８、および二次乾燥モジュール１１０を備える、複数のモジュールと、複数のモジュールを通して、組成物を含有するように構成される容器１０２を連続的に移動させるように構成される、コンベヤシステム１１４とを備える。図１の容器１０２は、容器の外部周辺１０９と組成物を含有するように構成される内部空間１０１との間の境界を画定する、筐体１０３を備え、複数のモジュールのうちのモジュール（例えば、１０６、１０８、１１０）の中に存在するとき、容器は、組成物が内部空間内に存在するときに、内部空間内の組成物と接触可能な筐体の全体部分１０５を横断して、外部周辺と内部空間との間の熱伝達（例えば、実質的に一様な熱伝達）を（例えば、コンベヤシステム１１４を使用して）助長するように配列される。
【００７３】
図１はまた、組成物を処理するための非限定的方法の概略図も提供する。図１に図示されるような非限定的方法は、組成物の段階的凍結および／または乾燥を助長するように配列される複数のモジュール（例えば、１０４、１０６、１０８、１１０）を通して、組成物１１２を含有するように構成される容器１０２を連続的に移動させるステップであって、容器は、容器の外部周辺１０９と組成物を含有するように構成される内部空間１０１との間の境界を画定する、筐体１０３を備え、複数のモジュールを通した容器の移動（バイアル移動方向）中に、容器は、組成物が内部空間内に存在するときに、内部空間内の組成物と接触可能な筐体の一部１０５を横断して、外部周辺と内部空間との間の熱伝達（例えば、実質的に一様な熱伝達）を（例えば、コンベヤシステム１１４を使用して）助長するように配列される、ステップを含む。
同一の概念が、異なる容器に適用されることができる。いくつかの実施形態では、プロセスは、以下のステップを含む。
ａ）  容器１０２は、充填モジュール１０４において無菌環境内で、組成物１１２で連続的に充填される（「連続充填」）。
ｂ）  容器１０２は、調整モジュールの中に装填され（「装填」）、所望の温度に到達する（図示せず）。
ｃ）  容器１０２は、凍結モジュール１０６の中に移動され、そこで、完全凝固が起こるまで空気対流によって冷却される。
ｄ）  容器１０２は、インターフェース装置１２０を通して一次乾燥モジュール１０８の中に移動され、そこで、外圧（真空システム１２２を使用する）および温度（冷蔵システム１２４を使用する）が、凍結製品からの氷の昇華を助長するために要求される値に設定される。
ｅ）  容器１０２は、二次乾燥モジュール１１０の中に移動され、そこで、外圧および温度が、乾燥製品からの残留水分の脱着を助長するための値に設定される。
ｆ）  容器は、事前貯蔵モジュール１１８の中に移動され、そこで、容器は、貯蔵温度に調整され、適切な不活性ガスで裏込され、次いで、閉鎖される。
【００７４】
物質を凍結乾燥させるための非限定的システムおよび関連付けられる方法が、図２で提供される。図２に図示されるような非限定的方法は、ａ）調整モジュール２１６を通して、物質を含む組成物２１２を含有する容器２０２を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物を調整温度にするために十分な時間にわたって調整モジュールの中に存在する、ステップと、ｂ）調整モジュールから凍結モジュール（例えば、二次凍結モジュール２０６）まで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物を凍結させるために十分な時間にわたって凍結モジュールの中に存在する、ステップと、ｃ）凍結モジュールから一次乾燥モジュール２０８まで、次いで、それを通して、容器を連続的に移動させるステップであって、容器は、組成物から凍結した溶媒を昇華させるために十分な時間にわたって一次乾燥モジュールの中に存在する、ステップとを含む。
【００７５】
図２は、核形成が真空誘導表面凍結を通して誘導される、バイアル内の溶液、スラリ、果肉、ジュース、煮汁、発泡体、および任意の他の好適な開始組成物のための連続凍結乾燥プロセスの非限定的な例証的概略図を示す。同一の概念が、異なる容器に適用されることができる。本プロセスは、以下のステップを含む。
ａ）  容器２０２は、充填モジュール２０４において無菌環境内で連続的に充填される（「連続バイアル充填および装填」）。
ｂ）  容器は、調整モジュール２１６の中に装填され（Ｔｍが組成物の融解温度である、「調整およびＴｍを下回る冷却」）、核形成が所望される温度に到達する。
ｃ）  容器は、核形成モジュール２２６の中に移動され、そこで、圧力が、所望の温度において所望の圧力に設定され、核形成が、製品中で誘導される。
ｄ）  容器は、二次凍結モジュール２０６の中に移動され、そこで、完全凝固が起こるまで空気対流によって冷却される。
ｅ）  容器は、一次乾燥モジュール２０８の中に移動され、そこで、圧力および温度が、凍結製品からの氷の昇華を助長するために要求される値に設定される。
ｆ）  容器は、二次乾燥モジュール２１０の中に移動され、そこで、圧力および温度が、乾燥製品からの残留水分の脱着を助長するために要求される値に設定される。
ｇ）  容器は、事前貯蔵モジュール２１８の中に移動され、そこで、容器は、貯蔵温度に調整され、適切な不活性ガスで裏込され、次いで、閉鎖される。
【００７６】
図３は、粒子ベースの材料およびスピン凍結製品の場合の連続凍結乾燥プロセスの非限定的な例証的概略図を示す。同一の概念が、異なる容器に適用されることができる。「凍結微粒子の生産」（例えば、顆粒、スピン凍結材料）は、本開示の範囲外である。本プロセスは、以下のステップを含む。
ａ）  標的製品を含む凍結組成物３１２ですでに充填されている容器（バイアル３０２）は、所望の温度に到達されるまで調整モジュール３１６の中に装填される。
ｂ）  容器は、一次乾燥モジュール３０８の中に移動され、そこで、圧力および温度が、凍結製品からの氷の昇華を助長するために要求される値に設定される。
ｃ）  容器は、二次乾燥モジュール３１０の中に移動され、そこで、圧力および温度が、乾燥製品からの残留水分の脱着を助長するために要求される値に設定される。
ｄ）  容器は、事前貯蔵モジュール３１８の中に移動され、そこで、バイアル３０２は、貯蔵温度に調整され、適切な不活性ガスで裏込され、次いで、閉鎖される。
（連続充填および装填）
【００７７】
本明細書で提供されるシステムは、いくつかの実施形態では、異なるタイプの製品を処理することができ、異なるタイプの容器と併用されることができる。ある実施形態は、（ａ）溶液、（ｂ）粒子ベースの材料、（ｃ）スラリ、（ｄ）果肉、（ｅ）ジュース、（ｆ）煮汁、（ｇ）発泡体、および任意の他の好適な開始組成物の凍結乾燥を実施するためのプロセスを提供する。ある場合には、液体材料は、製薬業界に特有の水溶液または懸濁液である。本開示はまた、水以外の溶媒を有する溶液に適用されることもできる。開始組成物は、抗生物質、ワクチン、酵素、薬物、血清、および／または他の化学または生化学成分から成ってもよい。開始組成物は、食品業界に特有のスラリ、果肉、スープ、および／またはジュースから成ってもよい。
【００７８】
開始組成物は、異なる容器（例えば、所望の寸法および材料のバイアル、シリンジ、二重チャンバカートリッジ、アンプル、薬瓶等）を使用して、処理されることができる。
【００７９】
溶液、スラリ、果肉、およびジュースの場合、いくつかの実施形態では、開始組成物は、容器の中に連続的に充填される。粒子ベースの材料の場合、いくつかの実施形態では、凍結粒子は、容器の中に連続的に充填される。いったん容器が充填されると、容器は、部分的に栓をされ、次いで、装置の中に連続的に装填されてもよい。いくつかの実施形態では、完全自動システムは、凍結モジュールに送給するために１分あたり十分な数の容器を提供する。充填は、滅菌および温度制御された環境内で実施されてもよい。
（連続凍結乾燥機を通して容器を移動させる）
【００８０】
いくつかの非限定的実施例が、種々のモジュールを通してバイアルを移動させ、異なる温度および圧力において稼働する環境へ／からのバイアルの移送を促進するために提供される。
【００８１】
図４は、連続凍結乾燥機を通してバイアルを移動させるための非限定的な第１の構成を示す。バイアル４０２が新しいモジュールに進入すると、ピストン４４０は、バイアル４０２がグリッパ４４２に十分に近いように、方向４４７にバイアル４０２を持ち上げてもよい。次いで、グリッパ４４２は、（グリッパ運動方向４４３で）バイアル４０２を握持し、バイアル３０２が（グリッパ運動方向４４１で）解放され、方向４４９に進行する、モジュールの終了まで、バイアル４０２上に保持してもよい（その時点で、ピストン４４０が方向４５３に後退する）。グリッパ４４２は、トラックにわたって（車輪４４３が方向４４５に旋回する）方向４５１に移動するトロリー４４４を通して、モジュールに沿ってバイアル３０２を効果的に輸送することができる。
【００８２】
図５は、連続凍結乾燥機に沿ったバイアルの輸送のための非限定的な第２の構成を示す。バイアル５０２が新しいモジュールに進入すると、ピストン（図示せず）は、バイアル５０２が２つの金属半円形部品５５０に十分に近いように、バイアル５０２を持ち上げてもよい。バイアル５０２が正しい位置に到達するとき、２つの金属部品は、平行方向５４９に沿って相互に継合し、スケート５５２を形成し、バイアルが、例えば、金属部品が相互から分離されるにつれて逆の様式で解放される、モジュールの終了まで、その位置を維持してもよい。スケート５５２は、トラック５５４にわたって摺動するモジュールに沿ってバイアルを効果的に輸送することができる。
【００８３】
図６は、連続凍結乾燥機に沿ってバイアルを移動させるための別の非限定的システムを示す。最初に、垂直ピストン６４０が、方向６４７にバイアル６０２を持ち上げ、次いで、第２のピストン６４２が、トラック６５４に沿って方向６６１にバイアルを押動させ、このようにして、バイアルの列全体が、方向６６１に前方に移動される。ピストン６４２は、ピストン６４０から送給されるバイアルの間で方向６６３に引き寄せられる。
（モジュールの間で容器を移動させる）
【００８４】
ロードロックシステムが異なる圧力および温度において動作するモジュールの間で容器を移送するために使用されるための少なくとも４つの異なる非限定的構成が、本明細書に説明される。
【００８５】
図７は、１つのモジュール（例えば、モジュールＡ）から後続のモジュール（例えば、モジュールＢ）に容器を移送するために使用される、ロードロックシステム７００の非限定的実施例を示す。各モジュールの終了時に、容器７０２は、ピストン７４０を通して取り上げられ、調整チャンバ７１６と名付けられた中間チャンバ７１６の中に移送される。容器７０２が調整チャンバ７１６の中に移送されると、ピストン７４０の基部における金属板７７０が、モジュールＡから本チャンバ７１６を単離する（図７、左から２番目）。その後、チャンバ７１６内の圧力は、真空ポンプを通して低減される、またはインラインポンプ７７２によって大気圧における無菌ガスの制御された流率を導入することによって上昇される。いったんチャンバ７１６内の所望の圧力に到達されると、調整チャンバ７１６が、開放され（図７、右から２番目）、第２のピストン７４２が、モジュールＢのトラック７５４を通して方向７６１に沿って容器７０２を押動させる（図７、右）。いったん容器７０２が移送されると、調整チャンバ７１６が、閉鎖され、圧力が、（インラインポンプ７７２を使用して）モジュールＡの圧力に従って調節され、最終的に、調整チャンバ７１６が、ピストン７４０を使用して再開放される。本装置はまた、真空誘導表面凍結によって核形成を誘導するために使用されることもできる（図２参照）。
【００８６】
図８は、図７に示されるロードロックシステム７００への非限定的な代替的装置８００（および関連付けられる方法）である。本バージョンでは、いったん容器８０２が調整チャンバ８１６の中に移送され、モジュールＡから単離されると、調整チャンバ８１６が、いかなる予防的圧力調整も伴わずに再開放される。調整チャンバの容積がモジュールＢのものよりもはるかに小さいため、本動作によって導入される圧力障害は、ごくわずかである。
【００８７】
図９は、２つのモジュール（例えば、モジュールＡおよびモジュールＢ）の間で容器９０２を移送するための代替的ロードロックシステム９００（本明細書ではロードロック装置とも称される）の斜視図９１００および鳥瞰図９２００で非限定的概略図を示す。本装置は、２つの同軸シリンダ、すなわち、回転し得る内部シリンダ９９０および固定されたままである外部シリンダ９９２を備える。図９で分かり得るように、容器９０２は、上側開口部９９１を通して、第１のモジュールからロードロックシステムに進入し（９２００、上から２番目から上から３番目に）、次いで、装置の内部シリンダ９９０は、回転方向９９３によって図示されるように９０度回転し、ピストン９４０は、方向９４７にバイアル９０２を移動させる。回転中、上側開口部９９１が、閉鎖され、次いで、新しい開口部９９５が、下側部分に出現する。本時点で、ピストン９４２は、第２のモジュールのトラック（図示せず）にわたってロードロックシステムから方向９６１に容器９０２を押し出す。
【００８８】
図１０は、斜視図１１００および鳥瞰図１２００で、図９に説明されるロードロックシステム９００への非限定的な代替的ロードロックシステム１０００（および関連付けられる方法）を示す。本装置は、２つの同軸シリンダ、すなわち、回転し得る内部シリンダ１０９０および固定されたままである外部シリンダ１０９２を備える。容器１００２は、上側開口部１０９１を通して、第１のモジュールからロードロックシステムに進入し（１２００、上から２番目から上から３番目に）、次いで、ロードロックシステム１０００の内部シリンダ１０９０は、方向１０９３に９０度回転し、上側開口部１０９１を閉鎖し、ロードロックチャンバ１０９４を単離する。容器１００２は、ピストン１０４０を通して方向１０４７に下げられ、容器１００２を囲繞する圧力は、真空システム１０７２を通して調整される。その後、内側シリンダ１０９０は、方向１０９９に９０度回転し、装置の下側部分に開口部１０９５を作成し、それを通して、容器が、側面ピストン１０４２を介して方向１０６１にロードロック装置から退出し、第２のモジュール（図示せず）のトラックにわたって移動する。
【００８９】
図１１は、回転ロードロックシステムの非限定的概略図を示す。容器１１０２がロードロック装置に進入すると、回転弁１１４０が容器を前方に移動させる。本遷移中、弁１１４０は、異なる値の圧力を受け、要求に応じて、圧力を減少または上昇させることができる。本回転ロードロックシステムはまた、真空誘導表面凍結によって溶媒核形成を誘導するために使用されることもできる。核形成が、ここでは、真空によって助長されてもよい。バイアル１１０２が取り上げられると、バイアル１１０２は、３つの後続のチャンバ１１０８、１１１０、および１１１２を通して進行し、次第に減少する圧力に暴露される。真空は、バイアル１１０２内の液体組成物の頂面上の溶媒蒸発、故に、その冷却を助長する。本現象は、溶媒クラスタを安定させ、安定した核の形成を可能にし、したがって、所望の温度、例えば、調整チャンバの終了時の製品の温度において、核形成を誘発してもよい。チャンバ１１１４では、大気圧が、再確立される。原則として、真空誘導核形成は、２つだけのチャンバ、すなわち、真空のためのチャンバ１１０８および大気圧を再確立するためのチャンバ１１１４を使用することによって、達成されることができる。より具体的には、例えば、大気圧にある調整チャンバ１１１６から来る、容器１１０２は、回転弁１１４０の中に移動し、そこで、圧力が、所望の圧力まで減少される。弁１１４０の中へのその通過中、容器１１０２は、核形成が瞬間的に起こることを確実にし得る、（１１０８、１１１０、１１１２において）減少する圧力を受け得る。弁１１４０は、（接続１１４１、１１４３、１１４５、１１４７において）最終圧力を調整するように真空システムおよび制御漏出ラインに接続される。チャンバ１１１２の後、容器１１０２は、回転弁１１４０から退出し、トラック（図示せず）にわたって次のモジュール１１０６（例えば、凍結モジュール）に押し込まれる。
（凍結モジュール）
【００９０】
図１、図２、および図３で分かり得るように、容器は、所与の体積の液体または凍結粒子で充填され、次いで、ロードロックシステムを通して凍結モジュールの中に移送されてもよい。ここで、容器は、図４、図５、および図６で描写される種々の方略のうちの１つを使用して、懸架され、移動トラックにわたって移動されてもよい。
【００９１】
図１２で分かり得るように、組成物の連続凍結乾燥のための非限定的システムが、提供される。図１２で提供されるシステムは、第１のモジュール（例えば、凍結モジュール１２０６）および第２のモジュール（例えば、一次乾燥モジュール１２０８）と、第１のモジュールを第２のモジュールに接続するインターフェース装置（例えば、ロードロックシステム１２３０）とを備える。図１２の第１のモジュール１２０６は、凍結チャンバを備え、図１２の第２のモジュール１２０８は、乾燥チャンバを備える。図１２では、組成物１２１２を備える容器１２０２は、コンベヤ１２１４に沿ったライン内で懸架される。
【００９２】
図１２の凍結モジュールは、いくつかの実施形態では、３つのサブモジュール、すなわち、（Ａ）調整モジュール１２１６、（Ｂ）制御された核形成が最終的に起こり得る、ロードロックシステム１２３１、および（Ｃ）平衡／凍結モジュール１２０６を備える。図１２の調整モジュール１２１６において、いくつかの実施形態では、組成物１２１２を含有する容器１２０２（充填モジュール１２０４において充填されている容器１２０２）は、冷却され、冷却システム１２２４を使用して、極低温ガスの温度および流率を調節することによって、所望の温度に平衡化される。調整モジュール１２１６の終了時に、容器１２０２は、ロードロックシステム１２３１に進入してもよい。進入した後、容器１２０２は、単純に後続のモジュール（凍結モジュール１２０６）に移送されることができる、または容器１２０２は、核形成を発生させる真空に暴露され、容器１２０２は、次いで、後続のモジュールに移送される。この最後の動作は、例えば、開始材料が液体である場合に、効果的に行われることができる。いったん容器１２０２が凍結モジュール１２０６に移送されると、その温度は、溶液凝固の完了まで低下される。
【００９３】
表１は、凍結乾燥される材料の初期状態に応じて凍結モジュールに関与し得る、動作の概要を示す。
【表１】
2020518780.tif 000003
【００９４】
図３０は、連続凍結乾燥機が凍結乾燥される製品の物理的状態に応じて実施し得る動作、すなわち、３００１、核形成なし（例えば、粒子ベースの材料）、３００２、自発的核形成（例えば、溶液、スラリ、煮汁、果肉、ジュース、発泡体等）、および３００３、制御された核形成（例えば、溶液、スラリ、煮汁、果肉、ジュース、発泡体等）の概要を描写する。
（調整モジュール）
【００９５】
調整モジュールにおいて、いくつかの実施形態では、容器は、制御された温度および流率において極低温流体（例えば、窒素ガス、液体窒素）を流動させることによって、所望の温度に調整される。いくつかの実施形態では、容器は、移動トラックにわたって懸架され、本明細書に説明されるトラックを備える装置を使用して、モジュールに沿って移動される。いくつかの実施形態では、容器は、乾燥モジュールによって決定される速度で調整モジュールに沿って移動する。そのような実施形態では、極低温流体の温度および流率は、容器が調整モジュールから出て行く前にそれらの所望の温度に到達するように、調節されてもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥される開始組成物の調整は、調整モジュールから退出するにつれて全ての容器に相互と同一の温度を有させることによって、凍結中の組成物の均質性を向上させる。
（核形成温度の制御）
【００９７】
いくつかの実施形態によると、本明細書に説明されるシステムおよび方法によって処理される組成物のための核形成温度は、乾燥挙動および製品形態の両方をより一様にするために制御される。核形成温度を制御するための方法の非限定的実施例は、超音波、氷霧、および圧力障害を含む。これらの方法の全ては、核形成モジュールに統合されることができるが、少なくとも、いくつかの実施形態では、真空システムが、凍結モジュールの中に容器を装填するために使用されるロードロックシステムに容易に追加されることができるため、真空システムを使用し、その中の組成物で核形成事象を瞬間的に誘導する、真空誘導表面凍結が、主に本明細書で議論される。組成物中の核形成は、ロードロックチャンバの直接内側の圧力を低減させることによって誘導されてもよく、減圧は、組成物中の溶媒の部分的蒸発を助長し、故に、溶液を冷却し、安定した核の形成を促進してもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、複数の容器にわたって一貫した核形成温度をもたらし、したがって、容器の間で一貫した氷形態をもたらす。
（凍結モジュール）
【００９８】
いくつかの実施形態では、凍結モジュールにおいて、容器は、製品の完全凝固が起こるまで、自然対流または強制空気循環によって冷却される。容器は、ある場合には、移動トラックにわたって懸架され、凍結モジュールの中に導入される。
【００９９】
凍結モジュールでは、熱が、周辺からガス対流および放射によって広く行き渡って伝達されてもよい。凍結プロセスを加速し、凍結モジュール機器と容器との間の熱伝達をより一様にするために、極低温流体が、調整モジュールと同様に、凍結モジュールに沿って強制的に移動されることができる。そのような場合において、容器の外面は、極低温流体（例えば、極低温ガス）によって等しく洗浄され、従来のバッチ凍結におけるものに対して熱流束の有意に低減した不均質性をもたらし得る。
【０１００】
凍結製品形態をさらに一様にする、焼鈍を含む、異なる凍結プロトコルが、極低温流体の速度およびその温度を変調させることによって実施されることができる。加えて、これら２つのプロセスパラメータは、凍結の持続時間を制御し、したがって、凍結モジュール上の乾燥モジュールのために選択される容器の前進速度を複製するように調節されることができる。
（一次および二次乾燥モジュール）
【０１０１】
いくつかの実施形態では、各乾燥モジュール（例えば、図１２の一次乾燥モジュール１２０８および二次乾燥モジュール１２１０）は、真空システム（例えば、図１２の集中真空システム１２２２）、凝縮器、および真空ポンプに接続され、これは、機器表面の温度が、図１２に示されるような冷蔵（冷却）システム（例えば、図１２の１２２４）によって、シリコーン油である熱伝達流体の温度を調節することによって制御されている間に、所望の圧力への制御を可能にする。外部熱交換器が、機器壁内で流動しているシリコーン油である、熱伝達流体の温度を制御するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、冷却装置が、使用されてもよく、次いで、電気抵抗が、最終温度を調節するために使用されてもよい。代替案として、製品を加熱する赤外線源が、乾燥中に使用されてもよい。
【０１０２】
本構成において、いくつかの実施形態では、容器は、棚と接触しておらず、熱は、主に放射によって伝達される。実際に、１ミリバールを下回る低い圧力は、放射寄与に関してごくわずかである対流および伝導によって熱伝達を行ってもよい。本構成は、熱が容器に一様に伝達されることを可能にし、バッチ凍結乾燥に特有であるこれらの問題を回避し得る。それに加えて、機器内の温度および圧力勾配は、容器が同一の経路を辿って同一で同じ条件を受けるため、もはや熱伝達の不均質性の原因を表さなくなり得る。
【０１０３】
本モジュールでは、熱は、温度制御表面を通した放射によって供給されてもよいが、潜在的に、赤外線放射またはマイクロ波等の他の技法を使用することによって伝達されることができる。いくつかの実施形態では、熱が主に放射によって伝達されると、乾燥されている製品の温度の制御は、はるかに容易であり得、熱伝達、したがって、乾燥挙動の一様性を可能にする。
【０１０４】
同一の機器構成が、一次乾燥モジュールおよび二次乾燥モジュールの両方に好適であり得、２つのモジュールは、いくつかの実施形態では、同じであるが、相互と異なる圧力および温度において動作してもよい。
【０１０５】
連続機器は、大気凍結乾燥を実施するように適合されることができる。そのような場合において、一次および二次乾燥モジュールは、大気圧において動作してもよく、昇華および脱着は、製品を制御された温度において乾燥窒素または別のガスの制御された流動に暴露することによって助長される。この最後の場合において、いくつかの実施形態では、乾燥チャンバの出口におけるガスは、その水分を除去するシステム内で処理され、その温度は、適切な冷却システムを通して調節され、最終的に、乾燥チャンバ内で再循環される。
（裏込および栓／閉鎖）
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本システムは、容器の裏込および栓／閉鎖のためのモジュールを備えてもよい。いくつかの実施形態では、二次乾燥モジュールの終了時に、ピストンが、下方に押動し、ストッパが、容器にわたって設置され、真空条件下で容器を密閉する。いくつかの実施形態では、本手順は、製品の任意の汚染を回避する。
（モジュールの設計）
【０１０７】
機器によって占有される空間の量を最小限にするために、いくつかの実施形態では、容器は、例えば、図１２のモジュール１２１６、１２０６、１２０８、１２１０に沿った直線状経路、または、例えば、図１３および１４で方向矢印によって描写されるようなより小型の経路のいずれかとして、凍結モジュールおよび乾燥モジュールの両方である、種々のモジュール内を流動することができる。
【０１０８】
以下の実施例は、本開示のある実施形態を図示することを意図しているが、本開示の全範囲を例示するわけではない。
（実施例）
【０１０９】
本節では、本開示されるシステム（例えば、連続凍結乾燥機）および方法によって取得され得る、結果の非限定的実施例が、示される。
【実施例１】
【０１１０】
凍結
凍結条件は、いくつかの実施形態では、組成物中の凍結結晶（例えば、氷の結晶）のサイズおよび形状に影響を及ぼし、（例えば、凍結乾燥の）製品の微細構造を決定し、最終的に、生産内の容器内および間不均質性に影響を及ぼし得る。凍結は、製品品質だけではなくて、一次および二次乾燥中の昇華および脱着速度にも影響を及ぼし得る。
【０１１１】
容器が温度制御された棚上に装填された（および他の従来のバッチ技法が採用された）、参照バッチプロセスの相対的側面は、賦形剤、すなわち、マンニトール５重量％、スクロース５重量％、およびラクトース５重量％の水溶液をモデル組成物として使用する、連続対流プロセスのものと比較された。これらの試験では、ガラスバイアルが、３ｍｌの溶液で充填された容器として使用された。連続凍結に関して、バイアルが、トラックにわたって並べられた。
【０１１２】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、取得される結果の実施例を示す。特に、温度傾向が、乾燥されている組成物、すなわち、マンニトール５重量％に関して、バッチ凍結（例えば、図１５Ａ）の場合は棚に関して、かつ連続凍結（例えば、図１５Ｂ）の場合は機器表面および極低温ガスに関して示される。
【０１１３】
バッチ凍結が使用される（例えば、図１５Ａ）場合において、組成物の平均温度は、期待通りに、棚温度とチャンバ内の空気の温度との間であることが観察された。また、凍結組成物内の温度勾配は、充填容積に応じて、摂氏約１度〜摂氏約５度の間で有意であり、最低温度がバイアル底部に対応し、最高温度が組成物の頂面に対応することも観察された。いったん核形成が起こると、結晶成長が、凍結されている液体の頂面に対してバイアルの底部の近くではるかに速いことも観察された。そのため、氷の形態は、組成物の軸方向位置に沿って変化した。
【０１１４】
連続凍結の場合、液体サンプルは、凍結チャンバ内に閉じ込められた窒素から成る極低温ガスの対流によって広く行き渡って冷却された。図１５Ｂは、バイアル内のサンプルの温度発展を示す。この場合、バイアルの表面の全ては、容器が、バイアルの近傍で一様な温度を有する、極低温ガス内で浸漬され、棚との接触が起こらなかったため、同じ条件を受けた。除熱の優先方向が起こらず、溶液（組成物）は、容積の全体を通して類似熱履歴を有した。したがって、核形成後、結晶成長は、充填容積内で（すなわち、組成物の体積内で）一様に起こり、本明細書で議論されるようにはるかに一様な製品構造につながったことが仮定され得る。
【０１１５】
連続凍結の場合、極低温流体の温度および流率は、組成物に異なる凍結条件を実施し、故に、本明細書に説明されるシステムおよび方法を使用して組成物を処理することに起因する、凍結乾燥製剤の多孔質構造を操作するように、調節されることができる。いくつかの実施形態では、空気が冷却媒体として使用され、その前進速度が０ｍ／ｓ−１〜１０ｍ／ｓ−１の範囲内で変調されることができる場合、熱伝達係数は、５Ｗｍ２Ｋ−１〜８０Ｗｍ２Ｋ−１の範囲内で修正されることができる。全体的に、これらの条件は、例えば、摂氏約マイナス８度である一定の核形成温度において、２０ミクロン〜１００ミクロンの範囲内の細孔径の修正を可能にすることが観察された。
【０１１６】
結論として、非限定的連続凍結乾燥機によって取得されるような凍結乾燥製剤は、製薬業界の審美的要件を満たした。図１６は、バッチ凍結乾燥機（左、バイアル１６０１内の凍結サンプル１６０４）および連続凍結乾燥機（右、バイアル１６０２内の凍結サンプル１６０６）によって取得されるような、マンニトールを含有する２つの凍結サンプルを示す。対応する走査電子顕微鏡写真が、図３１に示される。図３１は、いくつかの例証的実施形態による、各製品がマンニトールを含有する、各走査電子顕微鏡写真が、それぞれ、バッチ凍結乾燥（ＦＤ）（左、写真３１０１および走査電子顕微鏡写真３１０３）および連続凍結乾燥（右、写真３１０２および走査電子顕微鏡写真３１０４）の製品の４００ミクロンのスケールバーを伴う、写真および走査電子顕微鏡写真を示す。平均細孔径の増加は、類似サンプルのバッチ凍結乾燥に対して本明細書に説明される方法による連続凍結乾燥に起因し得る（例えば、バッチ凍結乾燥からの細孔３１１０および連続凍結乾燥からの細孔３１１２を参照）。いくつかの実施形態では、連続凍結乾燥は、バッチ凍結乾燥と比較して最大５倍短いサイクル時間をもたらした。非限定的連続凍結乾燥構成および方法は、凍結中に一定の棚温度を伴って、大きい細孔に寄与している場合がある。より大きい細孔は、蒸気流に対するより小さい抵抗、したがって、より短い乾燥時間に対応している場合がある。典型的バッチ生産中の中断は、全サイクル時間の２０％〜５０％またはそれと等しくあり得る。本明細書に説明されるような連続凍結乾燥方法を使用して、全サイクル時間を短縮することによって、エネルギー消費も削減され得る。
【実施例２】
【０１１７】
乾燥
（乾燥挙動の一様性）
バッチ凍結乾燥では、熱伝達は、バッチ内の容器の位置に伴って有意に変動した。容器のバッチは、図１７Ａに示されるように、従来的にゾーンに分割された。バッチの縁における容器は、チャンバ壁からの放射の寄与により、中心に位置するものと比較してより多くの熱を受容した。本不均質性は、標準重量手順によって計算されるように、一次乾燥中の熱流束の空間分布を示す、図１７Ｂで十分に説明される。図１７Ｃはまた、一次乾燥中に到達された最大製品温度がバイアルの位置に関連したことも示す。例えば、バッチの縁における容器は、バッチの中心に装填される容器のものよりも摂氏５度高い製品温度を有した。これは、同一のバッチの容器の間の乾燥時間の観点から著しい差だけではなく、研究室から生産規模までのプロセスの拡張中の問題、またはより一般的には、乾燥プロセスの制御の欠如にもつながる、バッチ凍結乾燥における典型的挙動である。また、本プロセスは、通常、一次乾燥中に製品によって製品によって到達されることが可能にされる最大温度に基づいて設計され、本温度が乾燥チャンバ内の容器の位置に伴って変化したため、縁の容器にとって効率的であるが、中心に設置された容器にとってあまりに抑制的であるようにサイクルを設計することは、危険であって、熱が容器のバッチにわたって一様に分散された場合、プロセスを効率的ではなくし、必要であろうよりも長くするあろう。
【０１１８】
対照的に、本明細書に開示される連続凍結乾燥機が使用されたとき、全ての容器は、事実上同じ熱伝達条件を受けた（例えば、図１７Ｄ参照）。図１７Ｅおよび図１７Ｆでは、熱流束および最大製品温度が、異なる遊隙、すなわち、容器表面と機器（例えば、チャンバ壁、床、または天井）のものとの間の距離の場合に連続凍結乾燥機に関して示される。熱流束および製品温度は両方とも、トラック上の容器の位置に伴って変化しなかった。
【０１１９】
図１８は、バッチ凍結乾燥機および連続凍結乾燥機に関して観察されるような乾燥挙動、製品温度、および乾燥時間を比較する。本比較は、熱伝達流体の一定の温度および圧力において行われた。連続凍結乾燥機は、最短乾燥時間、すなわち、１４時間（バッチに関する２２時間と対比して）、および最低製品温度、すなわち、摂氏マイナス２０度（バッチに関する摂氏マイナス１６度と対比して）を示した。乾燥時間は、文献中の確立された方法である、熱伝導ゲージおよび（例えば、図１８の圧力比による）容量ゲージによって与えられる圧力信号を比較することによって推定された。本圧力信号の開始時間およびオフセット時間はまた、容器の乾燥時間相違を推定するためにも使用された。連続凍結乾燥機は、容器の乾燥挙動が連続凍結乾燥機においてより一様であったことを示す、バッチシステムに対する開始時間とオフセット時間との間の最短の差を有した。乾燥時間の変動は、バッチ凍結乾燥に対して連続凍結乾燥の場合により少なかった。
（全サイクル時間）
【０１２０】
連続凍結乾燥機は、前述で開示されたように、乾燥時間の著しい短縮を可能にし得る。生産中に（すなわち、本明細書に説明される方法中に）容器の間で温度の差が存在し得ないため、サイクル（本明細書では方法とも称される）は、全ての容器のための効率を最大限にするように設計されることができる。対照的に、バッチ凍結乾燥では、サイクルは、多くの場合、参照として、容易に損傷され得る機器の縁における容器を使用して、設計され、設計されたサイクルを残りのバッチにとって非常に抑制的にした。
【０１２１】
図１９は、バッチおよび連続凍結乾燥機に関して全サイクル時間を比較する。連続凍結乾燥機を使用することによるサイクル時間の短縮は、最大５倍であり得、これは、乾燥時間の短縮およびバッチシステムおよび方法に特有である全ての中断の排除から節約される時間の両方を含む。一定の棚温度および圧力を用いると、連続凍結乾燥は、バッチ凍結乾燥と比較して、３〜５倍短いサイクル時間を有し得る。加えて、連続凍結乾燥が、いかなる不感時間も有し得ない一方で、バッチ凍結乾燥は、例えば、２０％〜４０％の不感時間を有し得る。
（エネルギー節約）
【０１２２】
本開示されるプロセスでは、放射エネルギーが、熱を供給し、処理されている凍結組成物中の固体溶媒の昇華（例えば、氷昇華）を可能にするために、使用されてもよい。これは、より高い温度の熱伝達流体の使用を可能にし、冷蔵システムに供給されるエネルギーを削減し、したがって、連続機器のエネルギー効率を増進する。実施例として、図２０は、連続凍結乾燥機およびバッチ凍結乾燥機で使用される熱伝達流体の温度を比較し、製品温度を所望の値で保つ。比較は、非常に熱に弱い製品（抑制的サイクル、左）およびより堅調な製剤（侵襲的サイクル、右）に関して与えられる。
【実施例３】
【０１２３】
容器内および容器間不均質性
（容器内不均質性）
連続装置によって凍結されたサンプルは、バッチ凍結乾燥機によって取得されたものよりも大きい細孔を系統的に示した（例えば、図２１参照）。製品の一様性への連続凍結乾燥機の影響を評価するために、個々のサンプルの内部構造が、それらを３つの部分、すなわち、上部、中心、および底部に分割することによって、分析された。全体的に、バッチ凍結は、連続凍結乾燥機によって取得されたものよりも小さい細孔、すなわち、約３０ミクロン（連続凍結乾燥に関して好ましい７０ミクロンと対比して）につながった。さらに、連続装置によって取得されるようなサンプルは、はるかに一様であった（例えば、図２１のエラーバー参照）。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、製品の平均細孔径のバイアル内不均質性は、バッチ凍結乾燥に対して本明細書に説明される連続凍結乾燥装置および方法によって低減された（例えば、図２２）。凍結サンプルのＳＥＭ画像の実施例が、図２２で挙げられる。図２２は、画像毎に４００ミクロンのスケールバーを伴う走査電子顕微鏡法画像を示す。図２２は、細孔径のバイアル内不均質性がバッチ凍結乾燥に対して連続凍結乾燥によって低減されたことを実証した。これは、少なくとも部分的に、懸架バイアルを用いた連続凍結乾燥プロセス中に、熱が、チャンバの基部に直接接触するバイアルを用いたバッチ凍結乾燥に対して、凍結されている液体組成物からより一様に除去されたためであった可能性がある。
【０１２５】
ある実施形態では、真空誘導表面凍結を含む連続凍結乾燥プロセスに起因する製品の平均細孔径が、７０ミクロンであった一方で、バッチプロセスは、４４ミクロンの平均細孔径を伴う製品を生産した。ある実施形態では、真空誘導表面凍結を含む連続凍結乾燥プロセスに起因する製品の平均細孔径が、４０ミクロンであった一方で、バッチプロセスは、２０ミクロンの平均細孔径を伴う製品を生産した。
（容器間不均質性）
【０１２６】
図２３で見られ得るように、懸架バイアルを用いた連続装置によって生産された凍結サンプルのロットは、平均細孔径の観点から、非懸架バイアルを用いた従来のバッチ凍結乾燥機によって取得されたものよりもはるかに一様であった。非限定的連続凍結乾燥システムおよび方法は、容器間不均質性を低減させ、したがって、ロットの一様性を増進したということになる。類似結果はまた、貯蔵中の活性成分の安定性を増進するように制御され得るパラメータである、凍結サンプル内の最終水分含量Ｃｗ（％ｋｇＨ２Ｏｋｇｄｒｉｅｄ−１、１キログラムの凍結サンプル（ｄｒｉｅｄ）あたりの水（Ｈ２Ｏ）のキログラムパーセント）の観点からも観察された（例えば、図２４参照）。図２４は、バッチ凍結乾燥（左）および連続凍結乾燥（右）に関する二次乾燥の終了時の残留水分分布を実証する。残留水分の不均質性は、バッチ凍結乾燥に対して連続凍結乾燥に関して低減された。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される連続凍結乾燥システムおよび方法は、バッチ凍結乾燥に対して貯蔵中の活性成分の安定性を増加させた。
【実施例４】
【０１２７】
融通性／モジュール性
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、いくつかの実施形態では、それぞれが単一の動作に特殊化される、異なるモジュールを使用する。これらのモジュールは、異なる上流送給から、最終的に、例えば、図２５に描写されるように、異なる形態で、または異なる特性を伴って、製品を生産するために組み合わせられることができ、本技術を非常に柔軟にする。図２５に示されるように、いくつかの実施形態では、融通性が提供され、モジュールは、例えば、システムの所望の生産性（例えば、１週間あたりのバイアルの数）に応じて、並行して稼働することができる。システムのモジュール性はまた、処理時間、したがって、種々のモジュールを通した容器の進行速度の同期化も可能にし得る。
【実施例５】
【０１２８】
機器サイズ
図２６は、異なる収率によって特徴付けられた、２つの非限定的事例研究の場合のバッチ凍結乾燥機および連続凍結乾燥機の機器サイズを比較する。１週間あたり２００，０００個のバイアルを用いたいくつかの事例研究では、連続凍結乾燥の場合、チャンバ容積は、バッチ単位のものよりも最大１２倍小さかった。１週間あたり１００，０００個のバイアルを用いたいくつかの事例研究では、連続凍結乾燥の場合、チャンバ容積は、バッチ単位のものよりも最大１５倍小さかった。連続凍結乾燥機は、所与の収率に関して最大１５倍の機器サイズの縮小を可能にした。
【０１２９】
所与のモジュール（例えば、チャンバ）のサイズは、所望の生産性に応じてカスタマイズ可能であり得る。モジュールサイズは、例えば、ａ）滞留時間、ｂ）進行速度、およびｃ）チャンバ内のチャネルの寸法に基づいて、設計されることができる。ａ）滞留時間は、製品特有であり得、例えば、乾燥時間に依存する。ｂ）いったんモジュールの寸法が固定されると、進行速度が、モジュール内のバイアルのある滞留時間を取得するために決定されてもよい。ｃ）（例えば、モジュール内の）チャネルの寸法は、例えば、プロセスで使用される容器のタイプおよび容器サイズに依存し得る。乾燥チャンバの計算の実施例が、表２の中に含まれる。
【０１３０】
【表２】
2020518780.tif 000004
【実施例６】
【０１３１】
モジュールの間の接続
連続凍結乾燥のためのシステム内の各モジュールは、１つのプロセスステップ専用であり得、小型パイプを通して他のモジュールと接続されてもよい。これらのパイプの長さは、凍結乾燥機全体の寸法およびモジュールの数に依存し得る。使用の融通性を達成するために、バイアルがモジュールの終了に到達するとき、それは、図２８に示されるように、一連の他のモジュールのうちの１つに送られることができる。図２８は、モジュールタイプＡ（２８０６）およびモジュールタイプＢ（２８０８、２８０９、または２８１０）が、異なる機能性を有するモジュールである、モジュールを接続するための非限定的ネットワークパイプシステムを示す。各モジュールの終了および開始時に、モジュール２８０６を他のモジュール２８０８、２８０９、および／または２８１０と接続する、インターフェース装置（２８００、例えば、弁、ゲートシステム、ロードロックシステム）が存在し得る。いくつかの実施形態では、自動セレクタシステムは、個別の次のモジュールに到達するために、その生産方法に専念した正しい経路に沿って各バイアルを送る。例えば、いったんバイアルがモジュールタイプＡ（２８０６、例えば、凍結モジュール）から退出すると、具体的経路を辿り、モジュールタイプＢ（２８０８、２８０９、または２８１０、例えば、一次乾燥モジュール）のうちの１つに到達する。例えば、バイアルは、モジュールタイプＡ（２８０６）からモジュールタイプＢ２（２８０９）まで移動してもよい。パイプネットワークシステム２８１２は、所望の温度への制御を可能にする、ボックス内に本質的に限定されてもよい。例えば、バイアルがモジュールタイプＡ（２８０６、例えば、一次乾燥モジュール）からモジュールタイプＢ２（２８０９、例えば、二次乾燥モジュール）まで移動する場合、接続パイプ２８１３内の圧力は、モジュールタイプＢ２（２８０９）の条件に従って調整される。本システムは、高いモジュール性および融通性という利点を付与する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本構成の代替物は、異なる機能性を伴う積層モジュールを伴う。そのような事例では、あるプロセスまたは製品専用である所定の生産ラインと協働することが可能である。図２９は、モジュールタイプＡ（２９０６）、モジュールタイプＢ（２９０８）、およびモジュールタイプＣ（２９１０）が、異なる機能性を有するモジュールである、スタックモジュールシステムの非限定的概略図を提供する。各モジュールの入口および出口に、モジュールを他のモジュールと接続するインターフェース装置（２９００、例えば、弁、ゲートシステム、ロードロックシステム）が存在する。例えば、バイアルは、概略図のように、生産ライン２９１０内で処理されてもよい。本システムは、設計の容易性および生産中の管理の容易性という利点を付与する。
【実施例７】
【０１３３】
図３２は、いくつかの例証的実施形態による、組成物を凍結乾燥させるための装置の概略図である。本装置は、ひいては乾燥モジュールに接続される、凍結モジュールに接続される充填モジュールを備えてもよい。凍結モジュールおよび乾燥モジュールは両方とも、冷蔵モジュールに接続されてもよく、乾燥モジュールは、ひいては真空ポンプに接続される２つの凝縮器に接続されてもよい。乾燥モジュールは、１時間あたり５０個のバイアルを生産するような条件下で動作されてもよい。各凝縮器は、７２時間あたり４ｋｇの氷を消費し得る。
【実施例８】
【０１３４】
図３３は、いくつかの例証的実施形態による、乾燥モジュールの上面図（左）および凍結モジュールまたは乾燥モジュールの斜視図（右）の概略図である。凍結モジュールまたは乾燥モジュールは、バイアルが通って進行する蛇行経路を有してもよい。バイアル入口およびバイアル出口には、凍結モジュールまたは乾燥モジュールと、そこから、またはそこに向かってバイアルが進行している、装置内の別のモジュールとの間の圧力の差に適応するように個別のロードロックシステム（本明細書ではロードロック弁とも称される）が位置してもよい。
【実施例９】
【０１３５】
図３４は、いくつかの例証的実施形態による、組成物を凍結乾燥させるための装置の概略図である。本装置は、ひいては複数の乾燥モジュールに接続される、凍結モジュールに接続される連続充填モジュールを備えてもよい。冷蔵モジュールが、凍結モジュールおよび複数の乾燥モジュールのそれぞれの両方に接続されてもよい。清掃／滅菌モジュールが、凍結モジュールおよび複数の乾燥モジュールのそれぞれの両方に接続されてもよい。３つの真空ポンプが、ひいては乾燥モジュールのそれぞれに接続され得る、２つの凝縮器に接続されてもよい。
【実施例１０】
【０１３６】
図３５は、いくつかの例証的実施形態による、乾燥モジュールの上面図（左）、および乾燥モジュールの並列スタックの正面図（中央）および後面図（右）の概略図である。乾燥モジュールは、各バイアルが共通凍結モジュールから乾燥モジュールに進入する、並行して移動するバイアルに適応していてもよい。乾燥モジュールはそれぞれ、取り外し可能なドアを含んでもよい。
【実施例１１】
【０１３７】
図３６は、いくつかの例証的実施形態による、バイアルの中に含有される組成物を凍結乾燥させるためのシステムを示す。
【０１３８】
バイアルの中に含有される組成物を凍結乾燥させるためのシステムを動作させる方法は、凍結乾燥される流体組成物でバイアルを連続的に充填することから開始してもよく、そのバイアルは、充填の前または後に移動トラックにわたって懸架される。バイアルは、次いで、調整モジュールの中に移動されてもよい。調整モジュールでは、極低温ガス流は、バイアルを冷却し、組成物を所望の温度にしてもよい。調整モジュールの終了時に、バイアルは、圧力が組成物の固体結晶の核形成を誘導するために十分に低い、真空誘導表面凍結（ＶＩＳＦ）チャンバとも称される核形成チャンバの中に移動してもよい。
【０１３９】
核形成チャンバに続いて、バイアルは、再度、極低温ガスがバイアルを冷却し、組成物の完全凝固を達成する、凍結モジュールの中に移動してもよい。ガス速度を変化させ、したがって、凍結速度を変調させることによって、カスタマイズ可能な凍結プロトコルを作成することが可能であり得る。バイアルは、次いで、真空を破壊することなく、より高い圧力におけるモジュールからより低い圧力における別のモジュールまでのバイアルの通過を促進する、ロードロックシステムを用いて、乾燥モジュールに移送されてもよい。乾燥モジュールでは、バイアルは、トラックにわたって懸架され、蛇行経路を辿ってモジュール内で移動してもよい。凍結モジュールおよび／または乾燥モジュールは、放射を介して熱を製品に供給する、温度制御された壁を備えてもよい。組成物が存在するモジュールの壁の温度を変化させることによって、組成物に伝達される熱を変調させ、故に、穏やかなサイクルおよび侵襲的サイクルの両方を実施することが可能であり得る。本明細書で提供される方法の最後のステップは、裏込およびバイアル栓を含んでもよい。本明細書の方法全体は、ステップまたはモジュールの間に中断または手動介入を伴わずに、連続的に実施されてもよい。
【０１４０】
本非限定的システムおよび関連付けられる方法は、ＶＩＳＦ、および乾燥中に組成物に供給される熱の制御および一様性の増加によって促進され得る、製品構造の制御の増加をもたらし得る。ＶＩＳＦを使用することによって、核形成温度は、組成物の全サンプルに関してほぼ同一であり得、製品の凍結履歴の差を最小限にし、または排除し、したがって、異なるバイアルに関して最終製品構造の差を最小限にする、または排除する。本技法は、核形成が起こった後に冷却速度を変化させることによって、所望の形態属性を伴う凍結乾燥製品の生産を促進し得る。
【０１４１】
加えて、バッチ凍結乾燥と対照的に、懸架バイアルを用いた本明細書の連続凍結乾燥方法で使用されるバイアルの幾何学形状のわずかな変動は、放射によって供給される熱に有意な影響を及ぼし得ない。放射による熱は、チャンバ圧力から独立し、圧力のさらなる低減、したがって、組成物からの昇華速度の増加を促進し得る。
【０１４２】
本明細書の非限定的方法は、各バイアルがほぼ同一のプロセス条件を受けたため、異なるバイアル内で相互とほぼ同一の特性を伴って、非常に一様な製品を生産した。本明細書で提供される非限定的方法はまた、容器内の粒子ベースの材料を処理するために使用されてもよく、凍結乾燥される組成物を含有するための容器の任意の形状を採用してもよい。いくつかの実験では、少なくとも不感時間が排除されたため、乾燥持続時間は、２〜４倍だけ短縮され、全凍結乾燥サイクル持続時間は、最大で１０倍短縮された。
【０１４３】
本開示のいくつかの実施形態では、処理時間および機器占有面積が、劇的に低減され、いかなる手動動作または中断も必要ではなく、インライン制御が、実装され、拡張は、単純であり、並列モジュールを追加することを伴う。
本明細書の非限定的システムおよび方法は、ＶＩＳＦプロトコルを伴うが、容器内の粒子ベースの製品に拡張されることもできる。
【０１４４】
ＶＩＳＦを使用して、製品構造は、十分に制御されてもよく、本明細書の方法は、組成物の凍結速度を変調させるように設計されることができる。
【０１４５】
本開示のいくつかの実施形態が、本明細書に説明および図示されているが、当業者は、本明細書に説明される機能を果たす、および／または結果および／または利点のうちの１つ以上のものを取得するための種々の他の手段および／または構造を容易に想定し、そのような変形例および／または修正はそれぞれ、本開示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に説明される全てのパラメータ、寸法、材料、および構成が、例示的であるように意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成が、発明の教示が使用される１つまたは複数の用途に依存するであろうことを理解するであろう。当業者は、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書に説明される本開示の具体的実施形態の多くの均等物を認識するであろう、または解明することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、一例のみとして提示され、添付の請求項およびその均等物の範囲内で、本開示は、具体的に説明および請求されるものとは別様に実践され得ることを理解されたい。本開示は、本明細書に説明される各個々の特徴、システム、物品、材料、および／または方法を対象とする。加えて、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、および／または方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、材料、および／または方法が相互に矛盾しない場合、本開示の範囲内に含まれる。
明細書および請求項において本明細書で使用されるような不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確に反対に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるはずである。
【０１４６】
明細書および請求項において本明細書で使用されるような語句「および／または」は、そのように結合される要素の「いずれか一方または両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解されるはずである。具体的に識別されるこれらの要素に関連するか、または関連しないかどうかにかかわらず、明確に反対に示されない限り、「および／または」の節によって具体的に識別される要素以外の他の要素も、随意に、存在し得る。したがって、非限定的実施例として、「Ａおよび／またはＢ」の言及は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を備える）」等の非制約的用語と併せて使用されるときに、一実施形態では、ＢがないＡ（随意に、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、ＡがないＢ（随意に、Ａ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（随意に、他の要素を含む）等を指すことができる。
【０１４７】
明細書および請求項において本明細書で使用されるように、「または」は、上記で定義されるような「および／または」と同一の意味を有すると理解されるはずである。例えば、リストの中の項目を分離するとき、「または」または「および／または」は、包括的である、すなわち、少なくとも１つの包含であるが、いくつかの要素または要素のリストのうちの１つを上回るもの、随意に、付加的な列挙されていない項目も含むものとして、解釈されるものとする。「〜のうちの１つのみ」または「〜のうちの正確に１つ」、または請求項で使用されるときに、「〜から成る」等の明確に反対に示される用語のみが、いくつかの要素または要素のリストのうちの正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用されるような用語「または」は、「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、または「〜のうちの正確に１つ」等の排他性の用語が先行するときに、排他的代替物（すなわち、「両方ではないが一方または他方」）を示すものとして解釈されるのみとする。「本質的に〜から成る」は、請求項で使用されるときに、特許法の分野で使用されるようなその通常の意味を有するものとする。
【０１４８】
明細書および請求項において本明細書で使用されるように、１つ以上の要素のリストの参照における語句「少なくとも１つ」は、要素のリストの中の要素のうちのいずれか１つ以上のものから選択されるが、要素のリスト内に具体的に列挙されるありとあらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含むわけではなく、要素のリストの中の要素のいかなる組み合わせも除外しない、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるはずである。本定義はまた、具体的に識別されるこれらの要素に関連するか、または関連しないかどうかにかかわらず、語句「少なくとも１つ」が指す要素のリスト内で具体的に識別される要素以外の要素が、随意に、存在し得ることも可能にする。したがって、非限定的実施例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（随意に、Ｂ以外の要素を含む）、随意に、１つを上回るＡを含む、少なくとも１つのＡ、別の実施形態では、Ａが存在しない（随意に、Ａ以外の要素を含む）、随意に、１つを上回るＢを含む、少なくとも１つのＢ、さらに別の実施形態では、随意に、１つを上回るＡを含む、少なくとも１つのＡ、および随意に、１つを上回るＢを含む、少なくとも１つのＢ（随意に、他の要素を含む）等を指すことができる。
【０１４９】
請求項では、および上記の明細書では、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を備える）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」、「ｃａｒｒｙｉｎｇ（〜を担持する）」、「ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（〜を含有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（〜を伴う）」、「ｈｏｌｄｉｎｇ（〜を保持する）」、および同等物等の全ての移行句は、非制約的である、すなわち、「限定ではないが、〜を含む」を意味すると理解されるものである。移行句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  （〜から成る）」および「本質的に〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のみが、それぞれ、米国特許庁特許審査手順マニュアル第２１１１．０３節に記載されるように、閉鎖的または半閉鎖的移行句であるものとする。
【０１５０】
請求項要素を修正するための請求項内の「第１」、「第２」、「第３」等の序数用語の使用は、別の要素に対する１つの請求項要素のいかなる優先順位、優位、または順序、または方法の行為が実施される時間的順序も単独では含意しないが、ある名称を有する１つの請求項要素を同一の名称を有する（しかし序数用語を使用するために）別の要素と区別し、請求項要素を区別するために、単に標識として使用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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2020518780.tif 000042
2020518780.tif 000043
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