(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質と、好ましくは目的の細胞コンパートメントに前記抗原性ペプチド又はタンパク質を標的化させる少なくとも１つの更なる配列とをコードする新規人工核酸分子を提供する。更に、本発明は、前記核酸分子を含む（医薬）組成物又はワクチン、及びキットを提供する。前記核酸分子、（医薬）組成物又はワクチン、及びキットは、癌、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、又は移植片対宿主病などの様々な疾患の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのコード領域を含む人工核酸分子であって、前記少なくとも１つのコード領域が、
ａ．少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質と、
外部原形質膜に位置する少なくとも１つの免疫応答活性化シグナル伝達タンパク質に由来する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列とをコードし、
前記少なくとも１つの更なるアミノ酸配列が、少なくとも１つの膜貫通ドメインを含む又はからなることを特徴とする人工核酸分子。
【請求項２】
前記外部原形質膜に位置する前記免疫応答活性化シグナル伝達タンパク質（ＩＲＳＴｅｐｍ）が、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）、ＣＤ３６（血小板糖タンパク質４）、ＴＲＢＣ２（Ｔ細胞受容体ベータ２鎖Ｃ領域）、ＴＲＤＣ（Ｔ細胞受容体デルタ鎖Ｃ領域）、ＴＬＲ４（Ｔｏｌｌ様受容体４）、ＣＤ４（Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ４）、ＴＲＢＣ１（Ｔ細胞受容体ベータ１鎖Ｃ領域）、ＣＤ３Ｅ（Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３イプシロン鎖）、ＰＴＰＲＣ（受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼＣ）、ＦＣＧ３Ａ（低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＬＮＰ−ＩＩＩ−Ａ）、ＣＤ２８（Ｔ細胞特異的表面糖タンパク質ＣＤ２８）、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖）、ＣＤ１９（Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９）、ＮＫＧ２Ｄ（ＮＫＧ２−Ｄ  ＩＩ型内在性膜タンパク質）、ＦＣＥＲＧ（高親和性免疫グロブリンイプシロン受容体サブユニットガンマ）、ＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ベータ鎖）、ＣＤ８６（Ｔリンパ球活性化抗原ＣＤ８６）、ＣＤ２２６（ＣＤ２２６抗原）、ＭＵＣ１７（ムチン−１７）、ＣＤ２０９（ＣＤ２０９抗原）、ＴＬＲ８（Ｔｏｌｌ様受容体８）、又は前記タンパク質のいずれかの変異体、断片、又は誘導体から選択される請求項１に記載の人工核酸分子。
【請求項３】
前記少なくとも１つの更なるアミノ酸配列が、
ｂ．少なくとも１つの細胞質ドメイン
を更に含む請求項１から２のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項４】
前記少なくとも１つのコード領域が、
ｃ．少なくとも１つのシグナルペプチド
を更にコードする請求項１から３のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項５】
前記少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質が、腫瘍抗原、ウイルス、細菌、原生動物、真菌、又は同種抗原から選択される又は由来する請求項１から４のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項６】
前記少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質が、配列番号３７１９〜２７９４５、７６４２０〜７６４３９、７６４４０〜７６４７４のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号２７９４６〜５２１７２、７６４９５〜７６５１４、５２１７３〜７６３９９、７６５７０〜７６５８９、７６５１５〜７６５４９、７６５９０〜７６６２４のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる請求項５に記載の人工核酸分子。
【請求項７】
前記腫瘍抗原が、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＴＰ５３、ＮＲＡＳ、ＡＫＴＩ、ＳＦ３Ｂ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＲＰＳＡＰ５８、ＥＧＦＲ、ＮＹ−ＥＳＯ１、ＭＵＣ−１、５Ｔ４、Ｈｅｒ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＬＹ６Ｋ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡ、ＭＣＡＫ、ＫＫ−ＬＣ１、ガストリン、ＶＥＧＦＲ２、ＭＭＰ−７、ＭＰＨＯＳＰＨ１、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＦＧＦＲ２、ＷＴ１、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、前立腺特異抗原前駆体、北九州肺癌抗原１、栄養膜糖タンパク質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、アイソフォーム１／２／３、マルチプル腫瘍サプレッサ１／サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤ｐ１６、ＧＴＰアーゼＮＲａｓ、又は前記腫瘍抗原のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せから選択される請求項５から６のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項８】
前記ＩＲＳＴｅｐｍが、配列番号１５７〜１７９のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号３６５〜３８７、５７３〜５９５、７８１〜８０３、９８９〜１０１１、１１９７〜１２１９、１４０５〜１４２７、１６１３〜１６３５、１８２１〜１８４３、２０２９〜２０５１、２２３７〜２２５９、２４４５〜２４６７、２６５３〜２６７５、２８６１〜２８８３のいずれかに対応する核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる請求項１から７のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項９】
前記少なくとも１つの更なるアミノ酸配列が、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、配列番号７６６２５〜７６６４７のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなる少なくとも１つの細胞質ドメインとを含む又はからなり、任意に、配列番号７６６４８〜７６９４７、７７００４〜７７０１７、７７０６６のいずれかに対応する核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、又は誘導体によってコードされる請求項１から８のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１０】
前記膜貫通ドメインが、配列番号１８０〜２０８のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号３８８〜４１６、５９６〜６２４、８０４〜８３２、１０１２〜１０４０、１２２０〜１２４８、１４２８〜１４５６、１６３６〜１６６４、１８４４〜１８７２、２０５２〜２０８０、２２６０〜２２８８、２４６８〜２４９６、２６７６〜２７０４、２８８４〜２９１２のいずれかに対応する核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる請求項１から８のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１１】
前記シグナルペプチドが、配列番号１〜１５６、７６９４８〜７６９５１のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号２０９〜３６４、７６９５２〜７６９５５、６２５〜７８０、７６９６０〜７６９６３、８３３〜９８８、７６９６４〜７６９６７、４１７〜５７２、７６９５６〜７６９５９、１２４９〜１４０４、７６９７２〜７６９７５、１４５７〜１６１２、７６９７６〜７６９７９、１６６５〜１８２０、７６９８０〜７６９８３、１８７３〜２０２８、７６９８４〜７６９８７、２０８１〜２２３６、７６９８８〜７６９９１、２２８９〜２４４４、７６９９２〜７６９９５、２４９７〜２６５２、７６９９６〜７６９９９、２７０５〜２８６０、７７０００〜７７００３、１０４１〜１１９６、又は７６９６８〜７６９７１のいずれかに係る核酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる請求項４から１０のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのコード領域に、
ｄ．少なくとも１つのリンカー
を更にコードする請求項１から１１のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１３】
前記リンカーが、非免疫原性リンカーであり、前記非免疫原性リンカーが、配列番号２９３６、７６４９４、７６５６９、７６４７５〜７６４９３、７６５５０〜７６５６８、７７０５９〜７７０６１のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によって任意にコードされる配列番号２９３７、７６４００〜７６４１８、７７０１８〜７７０５８のいずれかに係るアミノ酸配列を任意に含む又はからなる請求項１２に記載の人工核酸分子。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのコード領域が、
ｅ．少なくとも１つのＴヘルパーエピトープ
を更にコードする請求項１から１３のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１５】
前記ヘルパーエピトープ配列が、配列番号３０８３〜３２９４のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号３２９５〜３５０６、３５０７〜３７１８のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる請求項１４に記載の人工核酸分子。
【請求項１６】
以下の式（Ｉ）の少なくとも１つのコード領域を好ましくは５’→３’方向に含む請求項１から１５のいずれかに記載の人工核酸分子。
【化１】
2020530980.tif 000074
（式中、
「ＳＩＧ」は、好ましくは請求項１１で定義される、シグナルペプチドをコードし、
「Ｌ」は、好ましくは請求項１３で定義される、リンカー配列をコードし、
各「ＡＮ」は、好ましくは請求項５、６、及び７のいずれかで定義される、同一又は異なる抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし、
「ＩＭ」は、好ましくは請求項１４から１５のいずれかで定義される、ヘルパーエピトープをコードし、
「ＴＭＤ／ＴＭＣＤ」は、外部原形質膜に位置する免疫応答シグナル伝達タンパク質に由来するアミノ酸配列、好ましくは請求項１０で定義される好ましくは膜貫通ドメイン、及び任意に、好ましくは請求項９で定義される細胞質ドメインをコードし、
ｂ、ｄ、ｍ、ｎ、ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数であり、
ａ、ｃ、ｅ、ｐはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数である。）
【請求項１７】
前記少なくとも１つのコード領域において、少なくとも１つ、又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の複数の抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし、前記抗原性ペプチド又はタンパク質が、任意に、請求項５から６のいずれかに係る少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片、変異体、若しくは誘導体、又は前記抗原性ペプチド又はタンパク質の組合せ、又はそれらの断片、変異体、若しくは誘導体から選択される請求項１から１６のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１８】
前記人工核酸分子が、ＲＮＡである請求項１から１７のいずれかに記載の人工核酸分子。
【請求項１９】
前記ＲＮＡが、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、レプリコンＲＮＡ、又は環状ＲＮＡである請求項１８に記載の人工核酸分子。
【請求項２０】
前記人工核酸分子が、モノ、ビ、又はマルチシストロン性である請求項１から１９のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２１】
前記人工核酸分子が修飾され、好ましくは安定化される請求項１から２０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのコード領域のＧ／Ｃ含量が、対応する野生型人工核酸の対応するコード配列のＧ／Ｃ含量と比較して増加している、及び／又は、
前記少なくとも１つのコード領域のＣ含量が、対応する野生型人工核酸の対応するコード配列のＣ含量と比較して増加している、及び／又は
前記少なくとも１つのコード領域のコドンが、ヒトのコドン使用に適合されており、コドン適合度指数（ＣＡＩ）が、好ましくは、前記人工核酸の前記少なくとも１つのコード配列において増加又は最大化されており、
前記人工核酸によってコードされるアミノ酸配列が、好ましくは、前記対応する野生型人工核酸によってコードされるアミノ酸配列と比較して変化しない請求項１から２１のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのコード領域が、配列番号４１７〜２９１２、７６６７１〜７６９４７、７７００４〜７７０１７、７７０６６のいずれかに対応する核酸配列を含む又はからなる請求項２２に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２４】
５’−キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ又はＣａｐ１を含む請求項１から２３のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２５】
少なくとも１つのヒストンステムループを含む請求項１から２４のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのヒストンステムループが、以下の式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に係る核酸配列を含む請求項２５に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
式（ＩＩ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化２】
2020530980.tif 000075
式（ＩＩＩ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化３】
2020530980.tif 000076
（式中、
ステム１又はステム２の境界エレメントＮ１−６は、１〜６個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜５個、更により好ましくは３〜５個、最も好ましくは４〜５個、又は５個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］は、エレメントステム２に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ５〜７個のヌクレオチドの連続配列であり、
Ｎ０−２は、０〜２個、好ましくは０〜１個、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｎ３−５は、３〜５個、好ましくは４〜５個、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｇは、グアノシン又はその類似体であり、任意にシチジン又はその類似体によって置換されてもよく、但し、ステム２におけるその相補的ヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換され、
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］は、エレメントステム１とステム２との間に位置し、且つ３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドの連続配列であり、
各Ｎ０−４は、互いに独立して、０〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｕ／Ｔは、ウリジン又は任意にチミジンを表し、
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］は、エレメントステム１に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ５〜７個のヌクレオチドの連続配列であり、
Ｎ３−５は、３〜５個、好ましくは４〜５個、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｎ０−２は、０〜２個、好ましくは０〜１個、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｃは、シチジン又はその類似体であり、任意にグアノシン又はその類似体によって置換されてもよく、但し、ステム１におけるその相補的ヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置換され、
ステム１及びステム２は、互いに塩基対合することができ、
前記塩基対合がステム１とステム２との間で生じ得る、逆相補的配列を形成する、又は、
不完全な塩基対合がステム１とステム２との間で生じ得る、部分的に逆相補的な配列を形成する。）
【請求項２７】
前記少なくとも１つのヒストンステムループが、以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）に係る核酸配列を含む請求項２５から２６のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
式（ＩＩａ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化４】
2020530980.tif 000077
式（ＩＩＩａ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化５】
2020530980.tif 000078
【請求項２８】
好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、４０〜８０個、又は５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドを含むポリ（Ａ）配列を任意に含む請求項１から２７のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２９】
好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、２０〜７０個、２０〜６０個、又は１０〜４０個のシトシンヌクレオチドを含むポリ（Ｃ）配列を任意に含む請求項１から２８のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項３０】
以下のエレメントを好ましくは５’→３’方向に含む請求項１から２９のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
ａ）５’−キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、ＡＲＣＡ  Ｃａｐ、又はＣａｐ１、
ｂ）任意に、好ましくは配列番号３０６１又は３０６３に係る核酸配列に対応する核酸配列、又はその断片、変異体、若しくは対応するＲＮＡ配列を含む又はからなる５’−ＵＴＲエレメント、
ｃ）請求項１から２９のいずれかで定義される少なくとも１つのコード配列、
ｄ）任意に、好ましくは配列番号３０６５、３０６７、３０６９、３０７１、３０７３、３０７５、又は３０７７に係る核酸配列、又はその断片、変異体、若しくは対応するＲＮＡ配列に対応する核酸配列を含む又はからなる３’−ＵＴＲエレメント、
ｅ）任意に、好ましくは１０〜１０００個、１０〜５００個、１０〜３００個、１０〜２００個、１０〜１００個、４０〜８０個、又は５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意に、好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、２０〜７０個、２０〜６０個、又は１０〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、及び
ｇ）任意に、配列番号３０７９又は３０８０に対応する核酸配列を任意に含む又はからなるヒストンステムループ。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項１から３０のいずれかに記載の少なくとも２つの複数の人工核酸分子を含み、好ましくは前記複数の人工核酸分子の少なくとも２つは、異なる抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし、前記抗原性ペプチド又はタンパク質は、任意に、請求項５、６、及び７のいずれかで定義される抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片、変異体、若しくは誘導体から選択される請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、医薬組成物、任意にワクチンである請求項３１から３２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡが、１つ以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物、好ましくはカチオン性又はポリカチオン性ポリマー、カチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、プロタミン、カチオン性又はポリカチオン性多糖、及び／又はカチオン性又はポリカチオン性脂質と複合体化される請求項３３に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項３５】
前記カチオン性又はポリカチオン性化合物が、ポリマー担体である請求項３４に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項３６】
前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡの、前記１つ以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物に対するＮ／Ｐ比が、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、及び約０．７〜１．５の範囲を含む約０．１〜１０の範囲である請求項３４に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項３７】
前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡが、１つ以上の脂質と複合体を形成して、脂質ナノ粒子、リポプレックス、及び／又は好ましくはリポソームを形成する請求項３１から３６のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項３８】
前記組成物が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及びＰｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）からなる群から選択される非コードＲＮＡを更に含む請求項３１から３７のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項３９】
前記免疫賦活ＲＮＡが、式（ＩＳ−Ｉ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＳ−ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＳ−ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、及び／又は式（ＩＳ−ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに係る少なくとも１つのＲＮＡ配列を含む請求項３８に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項４０】
前記免疫賦活ＲＮＡが、配列番号２９３８〜３０３２のいずれかに対応する少なくとも１つのＲＮＡ配列を含む請求項３９に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項４１】
前記組成物が、ポリマー担体カーゴ複合体を含み、前記ポリマー担体カーゴ複合体が、ポリマー担体、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチド、好ましくはＣｙｓ−Ａｒｇ１２及び／又はＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと、好ましくは配列番号２９３８〜３０３２に対応するＲＮＡ配列を含む又はからなるｉｓＲＮＡとによって形成される請求項３１から４０のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン。
【請求項４２】
請求項１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、又は請求項３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチンと、任意に液体ビヒクル及び／又は任意に前記人工核酸分子又は前記組成物の用法及び用量に関する情報を含む技術的指示とを含むことを特徴とするキット、好ましくはキットオブパーツ。
【請求項４３】
医薬としての使用のための、請求項１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
癌；ウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症；自己免疫疾患；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；又はアレルギーの治療又は予防の方法における使用のための、請求項１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は請求項４２に記載のキット。
【請求項４５】
請求項４４に係る使用のための人工核酸分子、好ましくはＲＮＡであって、前記使用が、（ａ）それを必要とする被験体に、前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、前記（医薬）組成物若しくはワクチン、又は前記キットを投与することを含む人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項４６】
投与が、非経口、好ましくは皮内、皮下、静脈内、筋肉内、結節内、経皮、又は腫瘍内で行われる請求項４５に係る使用のための人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
【請求項４７】
癌、自己免疫疾患、又はウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は請求項４２に記載のキットの有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項４８】
前記患者を以下の追加療法の少なくとも１つ以上に供することを更に含む請求項４４から４６のいずれかに記載の使用又は請求項４７に記載の方法：化学療法（例えば、第１選択又は第２選択化学療法）、放射線療法、化学放射線療法（化学療法と放射線療法の組合せ）、キナーゼ阻害剤、抗体療法及び／又はチェックポイントモジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤）又はペプチドプロセシング障害に関連するＴ細胞エピトープ（ＴＥＩＰＰ）の発現を誘導する阻害剤。
【請求項４９】
前記追加療法が、前記人工核酸分子、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの投与の前、同時、又は後に行われる請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
インビトロ細胞培養又は細胞処理方法であって、（ａ）細胞をインビトロで提供すること、（ｂ）前記細胞を、請求項１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は請求項４２に記載のキットと接触させることを含むインビトロ細胞培養又は細胞処理方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
従来のタンパク質ベースのワクチンとは異なり、核酸ワクチンは、ワクチン抗原をコードする核酸分子（ＤＮＡ又はＲＮＡ）に基づいている。ＤＮＡワクチンは通常、真核生物プロモータの制御下で細菌プラスミドに挿入された抗原コード遺伝子からなるが、ＲＮＡワクチンは通常、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）又は他の抗原コードるＲＮＡ分子を使用し得る。タンパク質ワクチンと同様に、核酸ワクチンは、筋肉内、皮下、粘膜、又は経皮送達を含む様々な異なる経路で送達できる。しかし、タンパク質抗原とは異なり、有効な核酸ワクチンは、インビボでの抗原発現を誘発するために、注射部位で細胞の細胞質に侵入する必要があり、それによって主要組織適合性分子（ＭＨＣ）上での抗原提示及びＴ細胞認識を可能となる（非特許文献１及び非特許文献２）。
【０００２】
ＤＮＡワクチンは宿主に投与され、宿主細胞によって内在化され、抗原コードＤＮＡプラスミドが核で転写され、宿主の細胞機構により細胞質で翻訳される。ＤＮＡワクチンとは異なり、抗原コードｍＲＮＡは、細胞質に侵入しさえすればよく、細胞をトランスフェクトするために翻訳が起こる。いずれにせよ、得られたタンパク質はペプチドに加工され、最終的に主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子のコンテキストで宿主細胞の表面上に提示される。ペプチド−ＭＨＣ複合体は、抗原特異的Ｔ細胞によって認識され、細胞宿主免疫応答をもたらす（非特許文献２）。
【０００３】
ＭＨＣ受容体の提示には２つの種類がある。ＭＨＣクラスＩ分子（全ての有核細胞及び血小板でも豊富に発現）は、小胞体（ＥＲ）内のウイルスペプチドや腫瘍抗原などの内因的に産生されたペプチドに結合する。具体的には、ＭＨＣクラスＩ分子は、内因性タンパク質のタンパク質分解による切断から生じるペプチドを提示する。切断されたペプチド断片は、小胞体（ＥＲ）の抗原性ペプチド輸送体（ＴＡＰ）に結合し、そこでＮ末端残基の更なるトリミングを受け、ＭＨＣクラスＩ複合体に結合する（非特許文献３）。
【０００４】
対照的に、ＭＨＣクラスＩＩ分子は、マクロファージ、Ｂ細胞、特に樹状細胞（ＤＣ）などのプロフェッショナルな抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって主に発現される。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、エンドサイト小胞のエンドサイトーシスされた抗原からペプチドを得る。具体的には、クラスＩＩ分子は主に、エンドサイトーシスの過程でＡＰＣに取り込まれる外因性又は原形質膜タンパク質のペプチドを提示する。抗原は、変性環境と一連のタンパク質分解酵素及び変性酵素を備えた一連のエンドソームコンパートメントを通して処理される（非特許文献４）。ＭＨＣクラスＩＩエピトープの大部分がエンドソーム及びリソソームのプロテアーゼによるペプチドの切断とプロセシングによって生成されるので、ＭＨＣクラスＩＩエピトープは主に、エンドサイトーシス経路に存在する又はエンドサイトーシス経路を通過するエンドサイトーシスされたタンパク質及び抗原に由来する。エンドサイトーシス経路に直接アクセスしないタンパク質（例えば、細胞質、非エンドサイトーシス細胞小器官、又は核に天然に存在する抗原）は、一般に、ＭＨＣクラスＩＩコンテキストでは提示が不十分である。
【０００５】
抗原／ＭＨＣ複合体は、抗原特異的ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）を有するＴリンパ球によって認識される。ＭＨＣクラスＩコンテキストで提示される抗原性ペプチドは、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）によって認識されるが、抗原性ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体は、ＣＤ４＋−Ｔヘルパー細胞によって認識される。ＣＤ８＋ＣＴＬは、癌性又はウイルス感染細胞に対する細胞傷害活性を含む重要な細胞媒介性エフェクタ機能を媒介するが、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、ＣＴＬエフェクタ機能と抗体産生の調整に重要な役割を果たす。核酸ワクチンには、従来のペプチド／タンパク質ワクチンに比べて多くの利点があり、ワクチンの設計が簡単であるため、コストと生産時間を削減できる。更に、核酸ワクチンは、１回の免疫で複数の抗原を簡単に送達でき、体液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方を誘導できるため、腫瘍／病原体の逃避が起こりにくくする。更に、ペプチドベースのワクチンとは異なり、核酸ベースのワクチンは患者のＨＬＡタイプによって制限されない。更に、インビボでの抗原の発現と内因性の翻訳後修飾により、適切なプロセシングと免疫提示を保証する天然のタンパク質構造が得られる。安全性の観点から、病原体からタンパク質を精製する必要はなく、核酸のクローニング又は合成により、ワクチン製造における病原性微生物の使用の必要性が回避されるので、核酸ワクチンを一般的に安全かつ耐容性のものとする（非特許文献１及び非特許文献２）。
【０００６】
有望な特性にもかかわらず、ＤＮＡワクチンは、ペプチドワクチン、細胞ワクチン、ウイルスベクターワクチン、ＲＮＡワクチンなど、他のタイプのワクチンよりも誘発する免疫応答が低いことが分かった。ＤＮＡワクチンの免疫原性が比較的低いことと、宿主ゲノムへの統合を介した腫瘍形成の可能性についての懸念とが相まって、ＲＮＡベースのワクチンを特に魅力的なものとしている。しかし、ＲＮＡワクチンによってコードされた抗原は、通常、細胞質で翻訳され、プロテアソームによって分解され、主にＣＤ８＋Ｔ細胞へのＭＨＣクラスＩ媒介提示をもたらす。ＣＴＬ媒介免疫応答を強化するため、又は抗体産生を誘導するために、ＭＨＣクラスＩＩ経路を介した生産的なＴヘルパー細胞応答の追加の刺激が非常に望ましい（非特許文献２）。
【０００７】
前臨床モデルで各種戦略を試験して、抗原発現を促進する新規プラスミドベクターやコドン最適化、送達効率を高める新たな遺伝子トランスフェクションシステム又はエレクトロポレーション、免疫賦活を最大化するタンパク質又は生ウイルスベクターの追加投与計画、及び従来のアジュバント又は分子アジュバントを用いた核酸ワクチンの組成物などの核酸ワクチンの治療可能性が探索された（非特許文献１）。いくつかの研究により、リソソーム標的化シグナルを抗原コード配列に付加すると、生産的なＴヘルパー細胞応答がもたらされ得ることが示された。更に、シグナルペプチドとＨＬＡクラスＩＩソーティングに融合した腫瘍抗原ｍＲＮＡは、ＨＬＡクラスＩ及びＩＩ提示をもたらし得る（特許文献１、非特許文献５、及び非特許文献６）。Ｄｉｅｂｏｌｄら（非特許文献７）は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）又は不変鎖融合としてｃＤＮＡを発現する樹状細胞が、ＭＨＣクラスＩ応答に加えてＭＨＣクラスＩＩ特異的免疫応答を生成できることを示した。Ｋｒｅｉｔｅｒら（非特許文献６）は、Ｎ末端リーダーペプチドとＲＮＡエンコード抗原のＣ末端に結合したＭＨＣクラスＩ輸送シグナル（ＭＩＴＤ）を組み合わせると、ヒト及びマウス樹状細胞（ＤＣ）におけるＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩエピトープの提示が大きく改善されることを報告した。
【０００８】
最初の発見から２０年間で、核酸ワクチン技術は大きな進歩を遂げている。しかし、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞応答の両方を高め、それによって核酸ベースのワクチンの治療又は予防効果を高めるための効果的な戦略は依然としてない。Ｂｏｙｌｅら（非特許文献８）、Ｄｅｌｉｙａｎｎｉｓら（非特許文献９）、及びＸｕら（非特許文献１０）はいずれも、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインとの融合タンパク質をコードするＤＮＡワクチンを記載している。これらの細胞外ドメインは、融合抗原Ｋａｌｌを特異的に標的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００２１２２８１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｉ  ａｎｄ  Ｐｅｔｒｏｖｓｋｙ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ．  ２０１６；  １５（３）：  ３１３−３２９
【非特許文献２】ＭｃＮａｍａｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．  ２０１５；  ２０１５：  ７９４５２８
【非特許文献３】Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ  （２０１１）  Ｊａｎｅｗａｙｓ  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
【非特許文献４】Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００２；８０：７１−１１４
【非特許文献５】Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９５；１３１：３５１−３６９
【非特許文献６】Ｋｒｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００８  Ｊａｎ  １；１８０（１）：３０９−１８
【非特許文献７】Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  ２００１  Ｍａｒ；８（６）：４８７−９３
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ．  １９９８  Ｍａｒ  ２６；３９２（６６７４）：４０８−１１
【非特許文献９】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０００  Ｊｕｎ  ６；９７（１２）：６６７６−８０
【非特許文献１０】Ｊ  Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ．  ２００９  Ａｐｒ；１１（４）：３５４−６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、当技術分野における必要性を満たし、本明細書で特定される疾患の治療のための改善された治療アプローチを提供することである。本発明の根底にある目的は、特に、それぞれの細胞コンパートメントにおけるＭＨＣ−Ｉ及びＭＨＣ−ＩＩの改善された抗原「負荷」のための機能的膜貫通ドメインを有する融合タンパク質をコードする核酸を提供することにより、特許請求される主題によって解決される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明について以下に詳細に説明するが、この発明は本明細書に記載する特定の方法、プロトコル、及び試薬に限定されるものではない（これらは変更し得る）ことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解すべきである。特に規定しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。
【００１３】
以下に、本発明の構成要素について説明する。これら構成要素は、特定の実施形態と共に列挙されるが、これらを任意の方式で任意の数組み合わせて更なる実施形態を生み出すことができると理解すべきである。様々に記載される実施例及び好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載される実施形態のみに限定すると解釈すべきではない。この説明は、明示的に記載される実施形態を、任意の数の開示する及び／又は好ましい構成要素と組み合わせた実施形態をサポート及び包含すると理解すべきである。更に、特に文脈上示されていない限り、本願に記載する全ての構成要素の任意の順序及び組合せが、本願の記載によって開示されているとみなすべきである。
【００１４】
特に文脈上必要としない限り、以下の本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、用語「含む」並びに「含み」及び「含んでいる」などの変形は、指定の部材、整数、又は工程を含むことを意味するが、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程を除外するものではないと理解される。用語「からなる」は、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程が除外される、用語「含む」の特定の実施形態である。本発明の状況では、用語「含む」は、用語「からなる」を包含する。したがって、用語「を含む」は、「を含める」及び「からなる」を包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、Ｘのみからなっていてもよく、追加の要素を含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【００１５】
用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに（特に、特許請求の範囲において）本発明を説明する際に用いる類似の参照物は、本明細書において特に指定しない限り又は文脈上明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内の各個別の値に個々に参照する簡略な方法として機能することを意図する。本明細書において特に指定しない限り、各個別の値は、それが個々に本明細書に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。明細書中の如何なる言語も、本発明の実施に必須である任意の請求されていない構成要素を示すと解釈すべきではない。
【００１６】
用語「実質的に」は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。必要な場合、用語「実質的に」を本発明の定義から省略する場合がある。
【００１７】
数値ｘに関する用語「約」は、ｘ±１０％を意味する。
【００１８】
本発明においては、特に断りのない限り、代替及び実施形態の異なる特徴を互いに組み合わせてもよい。
【００１９】
明確に且つ読みやすくするために、以下の定義を提供する。これら定義について言及される任意の技術的特徴は、本発明の各実施形態及び全実施形態において読み取ることができる。これら実施形態に関連して更なる定義及び説明を具体的に提供する場合がある。
【００２０】
定義
人工核酸分子：人工核酸分子は、典型的に、自然界には存在しない核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）であると理解してよい。言い換えれば、人工核酸分子は、非天然核酸分子として理解してよい。かかる核酸分子は、その個々の配列（自然界には存在しない）及び／又は他の修飾（例えば、自然界には存在しないヌクレオチドの構造的修飾）から非天然であり得る。人工核酸分子は、ＤＮＡ分子であってもよく、ＲＮＡ分子であってもよく、ＤＮＡ部分とＲＮＡ部分とを含むハイブリッド分子であってもよい。典型的に、人工核酸分子は、所望の人工ヌクレオチド配列（異種配列）に相当するように遺伝子修飾方法によって設計及び／又は作製することができる。これに関連して、人工配列は、通常、自然界には存在し得ない配列である、即ち、少なくとも１つのヌクレオチドが野生型配列とは異なる。用語「野生型」とは、自然界に存在する配列であると理解してよい。更に、用語「人工核酸分子」の意味は、「１つの単一分子」には限定されず、典型的に、同一分子の集合体を含むと理解される。したがって、人工核酸分子とは、アリコートに含有されている複数の同一分子に関する場合もある。
【００２１】
ＤＮＡ：ＤＮＡは、デオキシリボ核酸の一般的な略称である。ＤＮＡは、核酸分子、即ち、ヌクレオチドからなるポリマーである。これらヌクレオチドは、通常、デオキシアデノシン一リン酸、デオキシチミジン一リン酸、デオキシグアノシン一リン酸、及びデオキシシチジン一リン酸のモノマーであり、これらは、単独で、糖部分（デオキシリボース）、塩基部分、及びリン酸部分で構成され、特徴的な骨格構造によって重合する。前記骨格構造は、典型的に、第１のヌクレオチドの糖部分（即ち、デオキシリボース）と、隣接する第２のモノマーのリン酸部分との間のホスホジエステル結合によって形成される。モノマーの特定の順序、即ち、糖／リン酸骨格に結合している塩基の順序が、ＤＮＡ配列と呼ばれる。ＤＮＡは、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。二本鎖形態では、第１の鎖のヌクレオチドは、典型的に、例えばＡ／Ｔ塩基対合及びＧ／Ｃ塩基対合によって第２の鎖のヌクレオチドとハイブリダイズする。
【００２２】
異種配列：２つの配列は、典型的に、同一の遺伝子に由来していない場合、「異種」であると理解される。即ち、異種配列は、同一の生物に由来し得たとしても、天然で（自然界で）同一の核酸分子（例えば、同一のｍＲＮＡ）中に存在することはない。
【００２３】
クローニングサイト：クローニングサイトは、典型的に、核酸配列、例えば、オープンリーディングフレームを含む核酸配列の挿入に好適である核酸分子のセグメントであると理解される。挿入は、例えば、制限酵素処理及びライゲーションによって当業者に公知の任意の分子生物学的方法によって実施してよい。クローニングサイトは、典型的に、１以上の制限酵素認識部位（制限酵素部位）を含む。これら１以上の制限酵素部位は、これら部位においてＤＮＡを切断する制限酵素によって認識され得る。１超の制限酵素部位を含むクローニングサイトは、マルチクローニングサイト（ＭＣＳ）又はポリリンカーと呼ばれる場合もある。
【００２４】
核酸分子：核酸分子は、核酸成分を含む、好ましくは核酸成分からなる分子である。核酸分子という用語は、好ましくは、ＤＮＡ又はＲＮＡの分子を指す。好ましくは、用語「ポリヌクレオチド」と同義的に用いられる。好ましくは、核酸分子は、糖／リン酸骨格のホスホジエステル結合によって互いに共有結合しているヌクレオチドモノマーを含むか又はからなるポリマーである。また、用語「核酸分子」は、例えば、塩基が修飾されている、糖が修飾されている、又は骨格が修飾されているＤＮＡ又はＲＮＡの分子などの修飾核酸分子も含む。
【００２５】
オープンリーディングフレーム：本発明におけるオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）は、典型的に、ペプチド又はタンパク質に翻訳され得る幾つかのヌクレオチドトリプレットの配列であってよい。オープンリーディングフレームは、好ましくは、その５’末端における開始コドン、即ち、通常アミノ酸メチオニンをコードしている３つの連続するヌクレオチドの組合せ（ＡＴＧ）と、その後に、通常３の倍数である長さのヌクレオチドを有する領域とを含む。ＯＲＦは、好ましくは、終止コドン（例えば、ＴＡＡ、ＴＡＧ、ＴＧＡ）によって終結する。典型的に、これは、オープンリーディングフレームの唯一の終止コドンである。したがって、本発明におけるオープンリーディングフレームは、好ましくは、開始コドン（例えば、ＡＴＧ）で始まり、好ましくは、終止コドン（例えば、ＴＡＡ、ＴＧＡ、又はＴＡＧ）で終結する、３で割り切れる多数のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。オープンリーディングフレームは、単離することができたり、例えば、ベクター又はｍＲＮＡにおけるより長い核酸配列に組み込むことができたりする。また、オープンリーディングフレームは、「（タンパク質）コード配列」、又は好ましくは「コード配列」と呼ばれる場合もある。
【００２６】
ペプチド：ペプチド又はポリペプチドは、典型的に、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸モノマーのポリマーである。典型的に、５０個未満のモノマーユニットを含む。しかし、ペプチドという用語は、５０個超のモノマーユニットを有する分子を除外するものではない。また、典型的に５０〜６００個のモノマーユニットを有する長いペプチドは、ポリペプチドとも呼ばれる。
【００２７】
多価／多価組成物：用語「多価（ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ）組成物」又は「多価（ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ）組成物」は、当業者によって認識及び理解され、例えば、異なる抗原又は異なる抗原のエピトープを含む、又は同一抗原の異なるエピトープ、又はそれらの任意の組合せ含む組成物又はワクチンを意味することをが意図される。これらの用語は、前記ワクチン又は組成物が、１超の価（ｖａｌｅｎｃｅ）を有することを記載する。本発明の文脈において、多価癌ワクチンは、少なくとも１つの人工核酸分子、例えば、いくつかの異なる抗原に由来する抗原性ペプチド又はタンパク質をコードするＲＮＡ、又は同一抗原に由来する異なるエピトープをコードするＲＮＡ、又はそれらの組合せを含む。
【００２８】
タンパク質：タンパク質は、典型的に、１以上のペプチド又はタンパク質を含む。タンパク質は、典型的に、３次元形態に折り畳まれており、このことは、タンパク質がその生物学的機能を発揮するのに必要である場合がある。
【００２９】
制限酵素部位：「制限酵素認識部位」とも呼ばれる制限酵素部位は、制限酵素によって認識されるヌクレオチド配列である。制限酵素部位は、典型的に短く、好ましくは、回文構造のヌクレオチド配列、例えば、４〜８個のヌクレオチドを含む配列である。制限酵素部位は、好ましくは、制限酵素によって特異的に認識される。制限酵素は、典型的に、この部位において制限酵素部位を含むヌクレオチド配列を切断する。二本鎖ＤＮＡ配列などの二本鎖ヌクレオチド配列では、制限酵素は、典型的に、ヌクレオチド配列の両方の鎖を切断する。
【００３０】
ＲＮＡ、ｍＲＮＡ：ＲＮＡは、リボ核酸の一般的な略称である。ＲＮＡは、核酸分子、即ち、ヌクレオチドからなるポリマーである。これらヌクレオチドは、通常、所謂骨格に沿って互いに結合しているアデノシン一リン酸、ウリジン一リン酸、グアノシン一リン酸、及びシチジン一リン酸のモノマーである。骨格は、第１のモノマーの糖（即ち、リボース）と第２の隣接するモノマーのリン酸部分との間のホスホジエステル結合によって形成される。特定の連続するモノマーをＲＮＡ配列と呼ぶ。通常、ＲＮＡは、例えば、細胞内部のＤＮＡ配列の転写によって得ることができる。真核細胞では、転写は、通常、核又はミトコンドリア内部で実施される。インビボでは、ＤＮＡの転写により、通常、所謂未成熟ＲＮＡが得られ、これは、所謂メッセンジャーＲＮＡ（通常、ｍＲＮＡと略される）にプロセシングされなければならない。例えば、真核生物における未成熟ＲＮＡのプロセシングは、スプライシング、５’−キャッピング、ポリアデニル化、核又はミトコンドリアからのエクスポートなどの様々な異なる転写後修飾を含む。これらプロセス全体をＲＮＡの成熟とも呼ぶ。成熟メッセンジャーＲＮＡは、通常、特定のペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列に翻訳され得るヌクレオチド配列を提供する。典型的に、成熟ｍＲＮＡは、５’−キャップ、５’−ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム、３’−ＵＴＲ、及びポリ（Ａ）配列を含む。
本発明のＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して調製することができ、例えば、固相ＲＮＡ合成、並びにインビトロ法（例えば、ＲＮＡインビトロ転写反応など）を用いることができる。
【００３１】
ＲＮＡインビトロ転写／インビボ転写：用語「ＲＮＡインビトロ転写」又は「インビボ転写」は、ＲＮＡが無細胞系（インビトロ）で合成されるプロセスに関連する。ＤＮＡ、特にプラスミドＤＮＡ（又はＰＣＲ産物）は、通常、ＲＮＡ転写産物を生成するためのテンプレートとして使用される。ＲＮＡは、本発明によれば好ましくは線状化されたプラスミドＤＮＡテンプレートである適切なＤＮＡテンプレートのＤＮＡ依存性インビトロ転写により得ることができる。インビトロ転写を制御するためのプロモータは、任意のＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの任意のプロモータであり得る。ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの具体的な例は、Ｔ７、Ｔ３、及びＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼである。インビトロＲＮＡ転写のためのＤＮＡテンプレートは、核酸、特にインビトロ転写されるそれぞれのＲＮＡに対応するｃＤＮＡのクローニング、及びそれをインビトロ転写に適切なベクター、例えばプラスミドＤＮＡに導入することにより得ることができる。本発明の好ましい実施形態では、ＤＮＡテンプレートは、インビトロで転写される前に、適切な制限酵素で線状化される。ｃＤＮＡは、ｍＲＮＡの逆転写又は化学合成によって得ることができる。更に、インビトロＲＮＡ合成用のＤＮＡテンプレートは、遺伝子合成によって得ることもできる。
【００３２】
ＲＮＡインビトロ転写に使用される試薬は、典型的には以下を含む：バクテリオファージコードＲＮＡポリメラーゼ（Ｔ７、Ｔ３、ＳＰ６、又はＳｙｎ５）などのそれぞれのＲＮＡポリメラーゼに対して高い結合親和性を有するプロモータ配列を有するＤＮＡテンプレート（線状プラスミドＤＮＡ又はＰＣＲ産物）；４塩基（アデニン、シトシン、グアニン、及びウラシル）のためのリボヌクレオチドトリホスファート（ＮＴＰ）；任意に、本明細書に定義されるキャップ類似体（例えば、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（ｍ７Ｇ））；任意に、本明細書に定義される更なる修飾ヌクレオチド；ＤＮＡ鋳型内のプロモータ配列に結合することができるＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｔ７、Ｔ３、ＳＰ６、又はＳｙｎ５ＲＮＡポリメラーゼ）；任意に、混入する可能性のあるＲＮａｓｅを不活性化するリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）阻害剤；任意に、ＲＮＡインビトロ転写を阻害し得るピロホスファートを分解するピロホスファターゼ；ポリメラーゼの補因子としてＭｇ２＋イオンを供給するＭｇＣｌ２；抗酸化剤（例えば、ＤＴＴ）をも含み得る、好適なｐＨ値を維持する緩衝剤（ＴＲＩＳ又はＨＥＰＥＳ）、及び／又は最適濃度のスペルミジンなどのポリアミン、又は国際公開第２０１７／１０９１６１号に開示される緩衝系。
核酸ワクチンの製造の文脈では、ＧＭＰグレードのＲＮＡを提供する必要がある場合がある。ＧＭＰグレードのＲＮＡは、規制当局によって承認された製造プロセスを使用して適切に製造できる。したがって、特に好ましい実施形態では、ＲＮＡ製造は、国際公開第２０１６／１８０４３０号にしたがって、現在の適正製造基準（ＧＭＰ）の下で実施され、ＤＮＡ及びＲＮＡレベルで様々な品質管理ステップを実施する。したがって、本発明のＲＮＡは、ＧＭＰグレードのＲＮＡ、特にＧＭＰグレードのＲＮＡ  ｍＲＮＡである。
【００３３】
得られたＲＮＡ産物は、ＰｕｒｅＭｅｓｓｅｎｇｅｒ（登録商標）（ＣｕｒｅＶａｃ、Ｔｕｂｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ；国際公開第２００８／０７７５９２号にしたがうＲＰ−ＨＰＬＣ）及び／又はタンジェンシャルフローフィルトレーション（国際公開第２０１６／１９３２０６号に記載）を使用して精製することが好ましい。本発明の文脈において核酸配列が記載される場合、これらの配列は、通常、特定のＲＮＡ又はＤＮＡ配列、及びそのそれぞれの対応するＤＮＡ又はＲＮＡ対応物の両方を含む。例えば、ＤＮＡ配列が提供される場合、当業者は、対応するＲＮＡ配列がウラシル残基でチミンを交換することにより得られ、逆も同様であると理解する。
【００３４】
核酸分子の配列：核酸分子の配列は、典型的に、そのヌクレオチドの特定の及び個々の順序、即ち、連続物であると理解される。タンパク質又はペプチドの配列は、典型的に、そのアミノ酸の順序、即ち、連続物であると理解される。
【００３５】
配列同一性：同じ長さ及び順序のヌクレオチド又はアミノ酸を有する場合、２以上の配列は同一である。同一性の割合は、典型的に、２つの配列が同一である程度について説明する。即ち、典型的に、その配列位置においてレファレンス配列の同一ヌクレオチドと一致するヌクレオチドの割合について説明するものである。同一性の程度（％同一性）を決定する場合、比較する配列は、通常、同じ長さ、即ち、比較する配列のうちの最長の配列の長さを有するとみなされる。これは、８ヌクレオチドからなる第１の配列が、前記第１の配列を含む１０ヌクレオチドからなる第２の配列と８０％同一であることを意味する。言い換えれば、本発明において、配列同一性は、好ましくは、同じ長さを有する２以上の配列において配列のうちの同一位置を有するヌクレオチド又はアミノ酸の割合に関する。具体的には、２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の「％同一性」は、最適な比較目的で配列を整列させ（例えば、他方配列との最適なアラインメントのために一方の配列にギャップを導入することができる）、対応する位置のアミノ酸又はヌクレオチドを比較することにより決定できる。ギャップは、アラインメントにおけるその実際の位置にかかわらず、通常、非同一位置であるとみなされる。「最適なアライメント」は、通常、最高のパーセントの同一性が得られる２つの配列のアライメントである。パーセント同一性は、比較される配列内の同一ヌクレオチドの数によって決定される（即ち、％同一性＝同一位置の＃／位置の合計＃×１００）。２つの配列間のパーセント同一性の決定は、当業者に知られた数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。
【００３６】
安定化核酸分子：安定化核酸分子は、例えば、環境因子又はエキソヌクレアーゼ若しくはエンドヌクレアーゼによる分解などの酵素分解によって、修飾されていない核酸分子よりも崩壊又は分解に対して安定であるように修飾されている核酸分子、好ましくはＤＮＡ又はＲＮＡの分子である。好ましくは、本発明における安定化核酸分子は、細胞（例えば、原核細胞又は真核細胞）、好ましくは哺乳類細胞（例えば、ヒト細胞）において安定化される。また、安定化効果は、例えば、安定化核酸分子を含む医薬組成物の製造過程において、細胞外、例えば、バッファ溶液中などでも発揮され得る。
【００３７】
トランスフェクション：用語「トランスフェクション」は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）の分子などの核酸分子を細胞、好ましくは真核細胞に導入することを指す。本発明において、用語「トランスフェクション」は、核酸分子を細胞、好ましくは真核細胞、例えば哺乳類細胞に導入するための当業者に公知の任意の方法を含む。かかる方法は、例えば、エレクトロポレーション、（例えば、カチオン性脂質及び／又はリポソームに基づく）リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ナノ粒子に基づくトランスフェクション、ウイルスに基づくトランスフェクション、又はカチオン性ポリマー（例えば、ＤＥＡＥ−デキストラン又はポリエチレンイミンなど）に基づくトランスフェクションを含む。好ましくは、非ウイルス的に導入される。
【００３８】
ベクター：用語「ベクター」は、核酸分子、好ましくは人工核酸分子を指す。本発明におけるベクターは、オープンリーディングフレームを含む核酸配列などの所望の核酸配列を組み込むか又は有するのに好適である。かかるベクターは、ストレージベクター、発現ベクター、クローニングベクター、トランスファーベクターなどであってよい。ストレージベクターは、核酸分子、例えば、ｍＲＮＡ分子を便利に保管することができるベクターである。したがって、このベクターは、例えば、所望のｍＲＮＡ配列又はその一部に相当する配列（例えば、ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲ及びコード配列に相当する配列）を含んでいてよい。発現ベクターは、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）、又はペプチド、ポリペプチド、若しくはタンパク質などの発現産物を産生するために用いることができる。例えば、発現ベクターは、プロモータ配列（例えば、ＲＮＡポリメラーゼプロモータ配列）などのベクターの一続きの配列の転写に必要な配列を含んでいてよい。クローニングベクターは、典型的に、核酸配列をベクターに組み込むために用いることができるクローニングサイトを含むベクターである。クローニングベクターは、例えば、プラスミドベクター又はバクテリオファージベクターであってよい。トランスファーベクターは、細胞又は生物に核酸分子を移入するのに好適なベクター、例えば、ウイルスベクターであってよい。本発明におけるベクターは、例えば、ＲＮＡベクターであってもＤＮＡベクターであってもよい。好ましくは、ベクターは、ＤＮＡ分子である。好ましくは、本願の意味におけるベクターは、クローニングサイト、選択マーカー（例えば、抗生物質耐性因子）、及びベクターの増殖に好適な配列（例えば、複製起点）を含む。
【００３９】
ビヒクル：ビヒクルは、典型的に、化合物（例えば、薬学的に活性のある化合物）を保管、輸送、及び／又は投与するのに好適な材料であると理解される。例えば、薬学的に活性のある化合物を保管、輸送、及び／又は投与するのに好適な生理学的に許容できる液体であってよい。
【００４０】
本願は、本願の説明の一部である電子形式の配列表（ＷＩＰＯ規格ＳＴ．２５）と共に提出される。本願と共に提出される配列表の電子形式に含まれる情報は、その全体を参照により本明細書に援用される。本明細書で「配列番号」に言及する場合、それぞれの識別子を有する配列表中の対応する核酸配列又はアミノ酸（ａａ）配列が言及される。多くの配列について、配列表は追加の詳細情報も提供する。例えば、特定の構造的特徴、配列の最適化、ＧｅｎＢａｎｋ識別子、又はそのコード能力に関する情報である。特に、そのような情報は、ＷＩＰＯ規格ＳＴ．２５配列表の数値識別子＜２２３＞の下で提供される。したがって、前記数値識別子＜２２３＞の下で提供される情報は、その全体が本明細書に明示的に含まれており、基礎となる発明の説明の不可欠な部分として理解されるべきである。
【００４１】
本発明は、免疫応答に関与する一群のシグナル伝達タンパク質に由来する適切な「ターゲティング」配列への抗原融合が、これらの抗原をＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩプロセシングコンパートメントに有利にルーティングするという驚くべき知見に一部基づいている。これらの「ターゲティング」配列は、膜貫通ドメインを含む又はからなることが好ましい。用いた「ターゲティング」配列を含むタンパク質（例えば、ＣＴＬＡ４）は、原形質膜の外側に発現し、通常、ＭＨＣクラスＩ経路、特にまたＭＨＣクラスＩＩ経路と交差することが好ましいエンドソーム経路に入るために容易かつ繰り返し内部移行する「高速リサイクル」タンパク質である。したがって、本発明の「ターゲティング」アプローチは、特定の細胞型ではなく、所望の細胞内経路を抗原に標的にさせることが好ましいという点で、他の先行技術のアプローチとは異なる。
ＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩプロセシングコンパートメントへの抗原配列の効果的な送達のために、原形質膜に存在する高速リサイクルタンパク質に由来する適切なアミノ酸配列に融合した抗原／エピトープをコードするように核酸分子を操作できる。ターゲティングは、タンパク質の完全長アミノ酸配列、又は好ましくはその膜貫通（及び任意に細胞質）ドメインを、好ましくは適切なシグナルペプチドと共に使用することにより達成できる。これらの配列を目的の抗原性ペプチド又はタンパク質に融合すると、好ましくは、抗原／エピトープの原形質膜への局在化、及びＭＨＣクラスＩ及びＩＩプロセシング及びローディングが行われる小胞体、エンドソーム、又はリソソームなどの細胞コンパートメントへのリサイクルが促進される。本明細書に提示される前例のないターゲティング戦略は、免疫細胞の原形質膜に存在する免疫応答活性化シグナル伝達（ＩＲＳＴｅｐｍ）タンパク質の群に由来するアミノ酸配列（特に膜貫通ドメイン）によって付与される高速リサイクル特性を利用する。抗原性ペプチド又はタンパク質を原形質膜に効果的にルーティングし、その中に固定し、続いて融合ＩＲＳＴｅｐｍ由来タンパク質ドメインを介してＭＨＣプロセシング及びローディング経路と交差する細胞コンパートメントへとリサイクルすることにより、レシピエント細胞におけるＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩによるコード抗原／エピトープの提示、したがって、核酸ベースのワクチンによる免疫原性エピトープ又は全抗原に対する抗原特異的免疫応答の誘導が、好ましくは増加する。したがって、本明細書で提示されるターゲティングアプローチは、翻訳された抗原性タンパク質又はペプチドを、異なる輸送配列の融合を介してエンドソーム／リソソームコンパートメントに直接指向させる現在の技術水準におけるアプローチを使用するのではなく、膜結合ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質の高速リサイクルの一般的な経路を利用する。
【００４２】
そのために、本発明者らは、そのような抗原性融合タンパク質をコードする核酸分子を生成し、腫瘍モデルにおけるそれらの治療可能性を調査した。したがって、目的の抗原性タンパク質、ペプチド、又はエピトープを、いくつかの高速リサイクル免疫応答活性化シグナル伝達タンパク質に由来する選択したドメイン又は完全長タンパク質に結合された。通常、核酸構築物は、タンパク質の細胞外ドメインを除去し、それを抗原／エピトープで置き換えることにより設計した。シグナルペプチドと膜貫通ドメインを含有させることで、原形質膜の外部サイトへの輸送と固定を最適化できる。更に、ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ分子による免疫原性ペプチドの正しい提示を可能にするために、適切なリンカーを導入した。コードされたエピトープに対する抗原特異的免疫応答の誘導を上昇させるために、ヘルパーＴ細胞エピトープを含有させてもよい。この設計戦略により、特定のエピトープ又は抗原全体の、ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩに富む細胞コンパートメントへのターゲティングを可能にすることができた。
【００４３】
驚くべきことに、抗原性融合タンパク質は、抗原特異的Ｔ細胞応答を効果的に誘導することができ、マウスモデルで腫瘍成長を効率的に低減させることが示された。本明細書で提示される新規ターゲティングアプローチは、ＭＨＣプロセシング経路への抗原の侵入を好ましくは確実にする便利で効果的な手段を提供する。それにより、前記ターゲティング戦略は、好ましくは、抗原性ペプチド又はタンパク質又はエピトープに対する抗原特異的免疫応答の誘導を向上させ、核酸ワクチンの治療効果向上の新たな可能性を開く。
【００４４】
第１の態様において、本発明は、少なくとも１つのコード領域を含む人工核酸分子であって、前記少なくとも１つのコード領域が、ａ．少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質、及びｂ．以下に定義される、外部原形質膜に位置する少なくとも１つの免疫応答シグナル伝達タンパク質に由来する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列をコードする人工核酸分子に関する。好ましくは、前記少なくとも１つの更なるアミノ酸配列は、前記タンパク質の少なくとも１つの膜貫通ドメインを含む又はからなる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、外部原形質膜に位置する少なくとも１つの免疫応答シグナル伝達タンパク質（本明細書では「ＩＲＳＴｅｐｍ」とも呼ばれる）に由来する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列が、改善されたＭＨＣクラスＩ及びＩＩの提示効率を提供し、好ましくは、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットの同時刺激及び拡大をもたらすと想定される。
【００４５】
したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくは以下に記載するＲＮＡであることができる）は、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来のアミノ酸配列（これは、融合アミノ酸配列をＭＨＣプロセシング及びローディングの所望のコンパートメントにルーティングする能力に基づいて選択されることが好ましい）と、少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質（これは、治療又は予防される特定の疾患又は状態に基づいて選択されることが好ましい）とをコードする。いずれも、典型的には融合タンパク質として発現され、これを「本明細書においける抗原融合タンパク質」とも呼ぶ。以下に記載するように、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、いくつかの（同一又は異なる）ＩＲＳＴｅｐｍ由来のアミノ酸配列、いくつかの（同一又は異なる）抗原性ペプチド又はタンパク質、及び任意に更なる（ポリ−）ペプチド、タンパク質、又はタンパク質ドメイン（例えば、シグナルペプチド、ペプチドリンカー、及びＴヘルパーエピトープ）を、本明細書に開示される任意の組合せで含む抗原性ポリペプチド構築物をコードすることができる。しかし、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質と、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列を含む「抗原性ポリペプチド構築物」をコードすると考えられる。
【００４６】
コード領域
ＩＲＳＴｅｐｍ由来のアミノ酸配列
驚くべきことに、本発明者らは、抗原性ペプチド又はタンパク質を、外部原形質膜に位置する免疫応答活性化シグナル伝達タンパク質（「ＩＲＳＴｅｐｍ」）に由来する適切な標的配列に融合させると、ＭＨＣ提示を効果的に媒介し、好ましくはＴ細胞応答の増加をもたらすことを発見した。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＩＲＳＴｅｐｍ由来のアミノ酸配列は、好ましくは、ＭＨＣプロセシング及びローディングの画定された細胞内コンパートメントへの転座を媒介する標的配列を含むことができ、それに融合した抗原性ペプチド及びタンパク質のＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ提示の向上をもたらす。用語「免疫応答活性化シグナル伝達」は、シグナルが受容体と相互作用し、セカンドメッセンジャ又は他の下流標的のレベル又は活性の変化を引き起こし、最終的に免疫応答の活性化又は永続化に至るプロセスのカスケードを意味する。したがって、用語「ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質」は、外部原形質膜、即ち細胞質とは反対側を向く原形質膜のリーフレットに位置するタンパク質を意味し、これらはそのようなシグナル伝達カスケードに関与している。したがって、ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質は、免疫細胞、より好ましくは抗原提示細胞（ＡＰＣ）の原形質膜上に発現することが好ましい。細胞内シグナル伝達経路の複雑さのために、用語ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質は、免疫応答の調節に二重の役割を有するタンパク質を含むことができ、異なる設定で阻害及び活性化効果を有し得ることが認められる。好ましいＩＲＳＴｅｐｍタンパク質を、以下の表１に示す。好ましくは、「ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質」は、細胞表面で迅速にリサイクルされる。
【００４７】
上で説明されるように、本発明人工核酸分子は、本明細書で定義される少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍタンパク質に「由来する」少なくとも１つのアミノ酸配列を含む。本明細書で使用される用語「由来する」は、一般に、配列が参照配列から単離され、それに関連する、それに基づく、又はそれと相同であることを示す。したがって、参照配列に「由来する」配列には、前記参照配列と同一の配列（即ち、前記参照配列と１００％の配列同一性を示す完全長配列）、並びに前記参照配列の変異体、断片、及び誘導体が含まれる。この定義は、必要な変更を加えて、アミノ酸配列と核酸配列の両方に適用され得る。
【００４８】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、好ましくは、少なくとも１つのコード領域において、本明細書に記載のＩＲＳＴｅｐｍタンパク質、又は前記タンパク質のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体に由来する少なくとも１つのアミノ酸配列をコードする。
【００４９】
本明細書で使用される用語「（タンパク質／アミノ酸配列）変異体」は、一般に「配列変異体」、即ち、参照（又は「親」）タンパク質又は（ポリ）ペプチドの参照（又は「親」）アミノ酸配列と少なくとも１つのアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むタンパク質又は（ポリ）ペプチドを意味する。
【００５０】
したがって、「変異体」タンパク質／（ポリ）ペプチドは、好ましくは、それぞれの参照配列と比較して、そのアミノ酸配列に少なくとも１つのアミノ酸の突然変異、置換、挿入、又は欠失を含み得る。置換は、保存的又は非保存的置換から選択できる。タンパク質／（ポリ）ペプチド「変異体」は、同じクラスに由来するアミノ酸が相互に交換される少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を含み得る。特に、これらは、脂肪族側鎖、正又は負に帯電した側鎖、側鎖の芳香族基又はアミノ酸を有するアミノ酸であり、それらの側鎖は、例えば、水素架橋を形成することができる（例えば、ヒドロキシル機能を有する側鎖）。保守的な構成により、例えば極性側鎖を有するアミノ酸は、対応する極性側鎖を有する別のアミノ酸で置換してもよく、又は、例えば、疎水性側鎖を特徴とするアミノ酸は、対応する疎水性側鎖を有する別のアミノ酸で置換してもよい（例えば、スレオニン（セリン）でセリン（スレオニン）を置換する、又はイソロイシン（ロイシン）でロイシン（イソロイシン）を置換する）。しかし、非保存的アミノ酸置換も本明細書で想定される。
【００５１】
好ましくは、本明細書で使用される用語「変異体」は、天然に存在する変異体、例えば、翻訳後タンパク質分解プロセシングを受けたプレプロタンパク質、プロタンパク質、及びタンパク質／（ポリ）ペプチド（これには、Ｎ末端メチオニン、シグナルペプチドの除去、及び／又は不活性又は非機能性タンパク質の活性又は機能的なものへの変換を含むことがある）、及び天然に存在する変異タンパク質／（ポリ）ペプチドを含む。用語「変異体」は、特定の生物学的特性及び／又は機能性を導入又は排除するために（配列）修飾され得るタンパク質／（ポリ）ペプチドの操作された変異体を更に包含する。タンパク質／（ポリ）ペプチドの文脈における用語「転写物変異体」又は「スプライス変異体」は、最初は同じ遺伝子から転写され、その後オルタナティブ（又はディファレンシャル）スプライシングを受けるメッセンジャーＲＮＡから生成された変異体を意味し、遺伝子の特定のエキソンが、最終的なプロセシング済みメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に含まれる又はそれから除外されることがある。用語「変異体」は、参照タンパク質／（ポリ）ペプチドと比較して、配列同一性の最低の程度（及び好ましくは望ましい生物学的機能／特性）によって本質的に定義され得ることに留意されたい。したがって、断片又は特定の誘導体（参照タンパク質／（ポリ）ペプチドとアミノ酸配列の点でも異なる）も「変異体」として分類できる。したがって、本明細書で定義される「変異体」は、参照タンパク質／（ポリ）ペプチド又はその断片若しくは誘導体に由来する、それから単離される、それに関連する、又はそれに基づくことができる。
【００５２】
本明細書で使用される用語「（タンパク質／アミノ酸配列）変異体」は、好ましくは、それぞれの天然に存在する（野生型）タンパク質／（ポリ）ペプチド、又はその断片又は誘導体のアミノ酸配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する（ポリ）ペプチドを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される用語「（タンパク質／アミノ酸配列）断片」は、一般に、参照（又は「親」）タンパク質／（ポリ）ペプチドの完全長アミノ酸配列の連続部分配列からなるタンパク質／（ポリ）ペプチドを意味し、それは、そのアミノ酸配列に関して、前記参照タンパク質／（ポリ）ペプチドのアミノ酸配列と比較して、Ｎ末端、Ｃ末端、及び／又は配列内でトランケートされている。そのようなトランケーションは、それぞれアミノ酸レベル又は核酸レベルのいずれかで起こり得る。言い換えれば、「断片」は、通常、アミノ酸配列の完全長配列の短い部分であり得る。したがって、断片は、通常、完全長のアミノ酸配列内の対応する一続きと同一の配列からなる。この用語は、天然に存在する断片（例えば、天然に存在するインビボプロテアーゼ活性から生じる断片）及び操作された断片を含む。
【００５４】
本明細書で使用される用語「（タンパク質／アミノ酸配列）断片」は、参照タンパク質／（ポリ）ペプチド、又はその変異体若しくは誘導体のアミノ酸配列の少なくとも５連続アミノ酸残基、少なくとも１０連続アミノ酸残基、少なくとも１５連続アミノ酸残基、少なくとも２０連続アミノ酸残基、少なくとも２５連続アミノ酸残基、少なくとも４０連続アミノ酸残基、少なくとも５０連続アミノ酸残基、少なくとも６０連続アミノ酸残基、少なくとも７０連続アミノ酸残基、少なくとも連続８０アミノ酸残基、少なくとも連続９０アミノ酸残基、少なくとも連続１００アミノ酸残基、少なくとも連続１２５アミノ酸残基、少なくとも１５０連続アミノ酸残基、少なくとも連続１７５アミノ酸残基、少なくとも連続２００アミノ酸残基、又は少なくとも連続２５０アミノ酸残基を意味し得る。
【００５５】
本発明の文脈における配列の好ましい断片は、参照タンパク質／（ポリ）ペプチド中の実体の連続する一続きに対応するアミノ酸の連続する一続きからなり、これは、断片が由来する全（即ち完全長）参照タンパク質／（ポリ）ペプチド、又はその変異体若しくは誘導体の少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、更により好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％を表す。
【００５６】
そのような断片に関して示される配列同一性は、好ましくは、参照タンパク質／（ポリ）ペプチドの全アミノ酸配列に言及する。好ましくは、「断片」は、典型的には、参照タンパク質／（ポリ）ペプチド又はその変異体若しくは誘導体のアミノ酸配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなり得る。
【００５７】
本明細書に使用するとき、用語「（タンパク質／アミノ酸配列）誘導体」は、一般に、参照（又は「親」）タンパク質／（ポリ）ペプチドに関して新たな又は追加の性質又は機能を含むように修飾されたタンパク質／（ポリ）ペプチドとして理解される。誘導体は、所望の生物学的機能性（例えば、標的結合親和性又は特異性又は酵素活性を付与、増強、低減、又は喪失させる部分又はドメインを導入又は除去することによって）、製造特性（例えば、可溶性の向上、排泄の向上、又は精製を可能にする部分を導入することによって）、又は薬物使用のための薬物動態／薬力学特性（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、吸収の向上、分布及び／又はクリアランスの減少を付与する部分を導入することによって）を有するように修飾することができる。誘導体は、目的の生物学的特性又は機能性を付与する部分又はドメインを導入又は除去することにより調製することができる。そのような部分又はドメインは、標準的な遺伝子工学技術（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２  （４ｔｈ  ｅｄ．），  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ．  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）を使用して、翻訳後又は核酸配列レベルでアミノ酸配列（例えば、アミノ及び／又はカルボキシル末端残基で）導入することができる。「誘導体」は、天然に存在する（野生型）タンパク質／（ポリ）ペプチドアミノ酸配列、又はその変異体若しくは断片に由来する（したがって、任意に含む）場合がある。
「（タンパク質／アミノ酸配列）誘導体」は、それらが由来する参照タンパク質／（ポリ）ペプチドと、そのアミノ酸配列が、（例えば、（ポリ）ペプチド部分及び／又はタンパク質ドメインの導入又は除去によって）異なることができ、したがって、「変異体」にもなり得ることが理解される。しかし、「（タンパク質／アミノ酸配列）変異体」は、主に参照アミノ酸配列との配列同一性の観点で定義されるが、誘導体は、参照タンパク質と比較して特定の生物学的特性又は機能性の有無によって特徴付けることが好ましい。それにもかかわらず、「（タンパク質／アミノ酸配列）誘導体」は、参照タンパク質／（ポリ）ペプチド又はその変異体若しくは断片のアミノ酸配列に対して、好ましくは、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなり得る。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、以下の表１に示されるタンパク質のいずれか、又は前記タンパク質のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体に由来する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列をコードする。
【００５９】
好ましくは、本発明の文脈において、「機能的」断片、変異体、又は誘導体は、それぞれの「親」又は「参照」配列と同一又は同等の生物学的機能性を実質的に示す。この定義は、「機能的な」タンパク質／ペプチド／アミノ酸配列の断片、変異体、又は誘導体、及び「機能的な」核酸配列／ポリヌクレオチド断片、変異体、又は誘導体に適用できる。所望の生物学的機能は、好ましくは、それぞれの配列の文脈で示される。一般に、「機能的」タンパク質／ペプチド／アミノ酸配列の断片、変異体、又は誘導体は、「親」又は「参照」配列と同一又は同等の結合特性、ターゲティング特性、免疫応答誘導特性などを示すことができる。「機能的」核酸配列／ポリヌクレオチド断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、所望タンパク質／ペプチド／アミノ酸配列を生成するためにコード及び発現される（即ち、任意に転写及び翻訳される）点について、それらの「親」又は「参照」配列と同一又は同等の能力を示し得る。「機能的」ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質断片、変異体、及び誘導体は、好ましくは、抗原性タンパク質又はペプチド（好ましくはそれに融合）をＭＨＣクラスＩ及び好ましくはＭＨＣクラスＩＩプロセシングコンパートメントに向けることができる。したがって、「機能的」ＩＲＳＴｅｐｍタンパク質断片、変異体、及び誘導体の使用は、好ましくは、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞応答を増強し、したがって、ＣＤ８＋ＣＴＬ及び／又は抗体媒介性免疫を高める。
【表１−１】
2020530980.tif 000002
【表１−２】
2020530980.tif 000003
【表１−３】
2020530980.tif 000004
【００６０】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列をコードすることができ、この配列は、配列番号１５７〜１７９のいずれかに係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなり、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００６１】
したがって、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード領域は、好ましくは、配列番号３６５〜３８７のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含むことができ、前記断片、変異体又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００６２】
用語「（核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子）変異体」は、核酸配列変異体、即ち、少なくとも１つの核酸が、参照（又は「親」）核酸又は遺伝子の参照（又は「親」）核酸配列と異なる核酸配列を含む核酸配列又は遺伝子を意味する。したがって、変異体の核酸又は遺伝子は、好ましくは、それぞれの参照配列と比較して、少なくとも１つの突然変異、置換、挿入、又は欠失をその核酸配列に含むことができる。好ましくは、本明細書で使用される用語「変異体」は、天然に存在する変異体、及び核酸配列又は遺伝子の操作された変異体を含む。したがって、本明細書で定義される「変異体」は、参照核酸配列に由来する、それから単離される、それに関連する、それに基づく、又はそれと相同であり得る。「変異体」は、好ましくは、それぞれの天然に存在する（野生型）核酸配列又は遺伝子、又はその相同体、断片、又は誘導体の核酸配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有し得る。
【００６３】
用語「（核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子）断片」は、完全長の参照（又は「親」）核酸配列又は遺伝子の連続部分配列を意味する。言い換えれば、「断片」は、通常、完全長の核酸配列又は遺伝子の短い部分であり得る。したがって、断片は、典型的には、完全長の核酸配列又は遺伝子内の対応する一続きと同一の配列からなる。この用語は、天然に存在する断片と操作された断片を含む。本発明の文脈における配列の好ましい断片は、断片が由来する核酸又は遺伝子中の実体の連続する一続きに対応する核酸の連続する一続きからなり、これは、断片が由来する全（即ち、完全長）核酸配列又は遺伝子の少なくとも２０％、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、更により好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％を表す。そのような断片に関して示される配列同一性は、好ましくは、核酸配列又は遺伝子全体に言及する。好ましくは、「断片」は、それが由来する参照核酸配列又は遺伝子に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含み得る。
【００６４】
用語「（核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子）誘導体」は、一般に、参照（又は「親」）核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子に関して新たな又は追加の性質又は機能を含むように修飾された核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子として理解される。誘導体は、所望の生物学的機能性（例えば、酵素分解耐性、翻訳効率）、製造特性、又は薬物使用のための薬物動態／薬力学特性（例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、吸収の向上、分布及び／又はクリアランスの減少を付与する部分を導入することによって）を有するように修飾することができる。誘導体は、目的の生物学的特性又は機能性を付与する核酸配列又は更なる部分を導入又は除去することにより調製することができる。そのような核酸配列又は更なる部分は、標準的な遺伝子工学技術（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２  （４ｔｈ  ｅｄ．），  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ．  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）を使用して導入することができる。「誘導体」は、天然に存在する（野生型）核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子、又はその変異体若しくは断片に由来する（したがって、任意に含む）場合がある。
「（核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子）誘導体」は、それらが由来する参照核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子と、その核酸配列が、（例えば、（ポリ）ヌクレオチドの導入又は除去によって）異なることができ、したがって、「変異体」にもなり得ることが理解される。しかし、「（核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子）誘導体」は、主に参照ヌクレオチド配列との％配列同一性の観点で定義されるが、「誘導体」は、参照核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子と比較して特定の生物学的特性又は機能性の有無によって特徴付けることが好ましい。それにもかかわらず、「（核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子）誘導体」は、参照核酸配列／ポリヌクレオチド／遺伝子又はその変異体若しくは断片の核酸配列に対して、好ましくは、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなり得る。
【００６５】
本発明の文脈において、「（核酸配列／ポリヌクレオチド）誘導体」は、特に、それらが由来する「親」又は「参照」核酸配列と比較して修飾又は安定化された核酸配列／ポリヌクレオチド配列を含み得る。しかし、そのような修飾／安定化された核酸配列／ポリヌクレオチドは、「変異体」としても定義され得ることが理解される。
【００６６】
前記核酸配列の「機能的」断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、本明細書で定義されるＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列をコードする（したがって、その発現を可能にする）。
【００６７】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード領域は、好ましくは、配列番号３６５〜３８７、５７３〜５９５、７８１〜８０３、９８９〜１０１１、１１９７〜１２１９、１６１３〜１６３５、１８２１〜１８４３、２０２９〜２０５１、２２３７〜２２５９、２４４５〜２４６７、２６５３〜２６７５、２８６１〜２８８３、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【００６８】
本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、少なくとも１つ又は少なくとも２つの複数の（同一又は異なる）ＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列（「モノシストロン性、ビ−、及びマルチシストロン性ＲＮＡ」を参照）をコードし得ることが理解される。
【００６９】
一般に、「同一の」配列（又は（ポリ）ペプチド又は核酸分子などの前記配列によって特徴付けられる分子）は、１００％の配列同一性を共有するが、「異なる」配列（又は（ポリ）ペプチド又は核酸分子などの前記配列によって特徴付けられる分子）は、１００％未満、例えば、９９％以下、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、又は２％以下の配列同一性を共有する。
【００７０】
特に好ましいＩＲＳＴｅｐｍタンパク質は、ＣＴＬＡ４であり得る。本発明の本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる更なるアミノ酸配列は、ＣＴＬＡ４に由来することができる。
【００７１】
したがって、好ましい実施形態では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号１６９に係るアミノ酸配列、又はその（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなるＣＴＬＡ４由来の更なるアミノ酸配列をコードすることができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、配列番号１６９に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００７２】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号３７７、５８５、７９３、１００１、１２０９、１４１７、１６２５、１８３３、２０４１、２２４９、２４５７、２６６５、又は２８７３に係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなる核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【００７３】
膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域にコードされる少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列は、ＩＲＳＴｅｐｍ由来の膜貫通ドメインを含む又はからなることができる。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）において、前記少なくとも１つの更なるＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列は、好ましくは、ｂ．少なくとも１つの膜貫通ドメインを含む又はからなることができる。
【００７４】
「膜貫通ドメイン」は、膜貫通型であり、通常は、短い（５０アミノ酸未満）らせん又はベータ鎖ドメインのタンパク質ドメインである。膜貫通ドメインは、実験的に、例えば、Ｘ線回折によって決定できる、又は配列類似性に基づいて、又はＭＨＭＭ、Ｍｅｍｓａｔ、Ｐｈｏｂｉｕｓ、疎水性モーメントプロット法などの知られた予測ツールを使用して予測できる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、「高速リサイクル」ＩＲＳＴｅｐｍ由来膜貫通ドメインは、有利なことに、融合抗原性ペプチド又はタンパク質を原形質膜に固定でき、そこでそれらはリサイクルされ、ＭＨＣＩ及び特にＭＨＣＩＩプロセシングの細胞コンパートメントに誘導される。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、以下の表２に示される少なくとも１つの膜貫通ドメイン、又は前記膜貫通ドメインの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体をコードする。
【表２−１】
2020530980.tif 000005
【表２−２】
2020530980.tif 000006
【表２−３】
2020530980.tif 000007
【００７６】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来膜貫通ドメインをコードすることができ、このドメインは、配列番号１８０〜２０８のいずれかに係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなり、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００７７】
したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号３８８〜４１６、５９６〜６２４、８０４〜８３２、１０１２〜１０４０、１２２０〜１２４８、１４２８〜１４５６、１６３６〜１６６４、１８４４〜１８７２、２０５２〜２０８０、２２６０〜２２８８、２４６８〜２４９６、２６７６〜２７０４、２８８４〜２９１２に係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなる核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【００７８】
より好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号２００に係るアミノ酸配列、又はその（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなるＣＴＬＡ４由来膜貫通ドメインをコードすることができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、配列番号２００に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００７９】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号４０８、６１６、８２４、１０３２、１２４０、１４４８、１６５６、１８６４、２０７２、２２８０、２４８８、２６９６、又は２９０４のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなる核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【００８０】
細胞質ドメイン（ＣＤ）
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域にコードされる少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列は、任意に（更に）ＩＲＳＴｅｐｍ由来細胞質ドメインを含む又はからなることができる。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）において、前記少なくとも１つの更なるＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列は、好ましくは（更に）、ｃ．少なくとも１つの細胞質ドメインを含む又はからなることができる。
【００８１】
「細胞質ドメイン」は、通常、細胞の内部と相互作用する細胞内ドメインである。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＩＲＳＴｅｐｍ由来細胞質ドメインは、ＭＨＣＩ及び特にＭＨＣＩＩプロセシングコンパートメントにコードされた抗原性ペプチド又はタンパク質に、更に有利なターゲティング特性を付与することが想定される。
【００８２】
好ましくは、ＩＲＳＴｅｐｍ由来の細胞質ドメインは、ＩＲＳＴｅｐｍ由来の膜貫通ドメインに加えて存在し得る。細胞質ドメイン及び膜貫通ドメインは、同一又は異なるＩＲＳＴｅｐｍタンパク質に由来してもよい。いくつかの好ましい実施形態によれば、細胞質ドメイン及び膜貫通ドメインは、１つの連続した更なるＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列に存在する。
【００８３】
膜貫通ドメイン＋細胞質ドメイン（ＣＤ）
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域にコードされる少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列は、ＩＲＳＴｅｐｍ由来の膜貫通ドメイン及びＩＲＳＴｅｐｍ由来の細胞質ドメインを含む又はからなることができる。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）において、前記少なくとも１つの更なるＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列は、好ましくは、ｂ．少なくとも１つの膜貫通ドメイン及びｃ．少なくとも１つの細胞質ドメインを含む又はからなることができる。
【表３−１】
2020530980.tif 000008
【表３−２】
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【表３−３】
2020530980.tif 000010
【００８４】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来膜貫通ドメイン及び少なくとも１つの細胞質ドメインをコードすることができ、前記ドメインは、配列番号７６６２５〜７６６４７のいずれかに係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなり、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００８５】
したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号７６６４８〜７６６７０、７６６９４〜７６７１６、７６７１７〜７６７３９、７６６７１〜７６６９３、７７００４〜７７００１７、７６７６３〜７６７８５、７６７８６〜７６８０８、７６８０９〜７６８３１、７６８３２〜７６８５４、７６８５５〜７６８７７、７６８７８〜７６９００、７６９０１〜７６９２３、７６９２４〜７６９４６、７６９４７、７６７４０〜７６７６２、７７０６６に係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなる核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【００８６】
より好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号７６６３６に係るアミノ酸配列、又はその（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなるＣＴＬＡ４由来膜貫通ドメインをコードすることができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、配列番号７６６３６に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【００８７】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域に、配列番号７６６５９、７６７０５、７６７２８、７６６８２、７７００４〜７７０１７、７６７７４、７６７９７、７６８２０、７６８４３、７６８６６、７６９１２、７６８８９、７６９３５、７６９４７、７６７５１、７７０６６のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなる核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、前記配列のいずれかに対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【００８８】
本発明のＲＮＡの核酸配列は、１超のＲＮＡ種を含む組成物中の異なるＲＮＡ種の区別を可能にするように適合され得る。好ましくは、ＲＮＡの核酸配列は、それぞれのＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列に変化をもたらすことなく適合される。好ましくは、ＲＮＡの核酸配列は、ＰＣＲに基づく分析方法を介して異なるＲＮＡ種の区別を可能にするために、１０〜２００の一続きのヌクレオチドにおいて適合される。前記適合された一続きの配列は、非翻訳領域（ＵＴＲ）、シグナルペプチドのコード配列、エピトープのコード配列、リンカー領域、ヘルパーエピトープのコード配列、ＣＴＬＡ４膜貫通領域、ＣＴＬＡ４細胞質領域、及びＣＴＬＡ４膜貫通細胞質領域に位置することができる。好ましくは、組成物中の異なるＲＮＡ種の区別を可能にする適合された一続きの配列は、ＣＴＬＡ４膜貫通細胞質領域に導入される。非限定的な例として、区別を可能にする適応された一続きの配列が、ＣＴＬＡ４膜貫通細胞質領域にある２種の異なるＲＮＡ種を含む組成物が挙げられる（例えば、配列番号７７００４及び配列番号７７００５）。更なる非限定的な例として、区別を可能にする適応された一続きの配列が、ＣＴＬＡ４膜貫通細胞質領域にある３種の異なるＲＮＡ種を含む組成物が挙げられる（例えば、配列番号７７００４、配列番号７７００５、及び配列番号７７００６）。更なる非限定的な例として、区別を可能にする適応された一続きの配列が、ＣＴＬＡ４膜貫通細胞質領域にある１３種の異なるＲＮＡ種を含む組成物が挙げられる（例えば、配列番号７７００４〜配列番号７７０１７）。
【００８９】
抗原性ペプチド又はタンパク質（ＡＮ）
本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、ａ．少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする。好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする核酸配列は、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来のアミノ酸配列をコードする核酸配列に（フレーム内で）融合され得る。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の発現は、好ましくは、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列に（任意に適切なリンカーを介して）結合した少なくとも１つの抗原性タンパク質又はペプチドを含む融合タンパク質をもたらし得る。前記更なるアミノ酸配列は、好ましくは、抗原性ペプチド又はタンパク質をＭＨＣクラスＩ及びより好ましくはＭＨＣクラスＩＩプロセシングコンパートメントに指向させ、ＭＨＣクラスＩ及び／又は好ましくはＭＨＣクラスＩＩ提示の増強をもたらす。
一般に、本発明は、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされる抗原性融合タンパク質において、本明細書に記載の任意の抗原性ペプチド又はタンパク質と、適切な任意の順序の、本明細書に記載の任意のＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列、任意のリンカー、及び任意のシグナルペプチドとを組み合わせることを想定する。
【００９０】
用語「抗原性ペプチド又はタンパク質」は、一般に、適切な条件下で、免疫系の成分（抗体又は免疫細胞など）と相互作用する／認識されることができるペプチド又はタンパク質を意味する。「抗原性ペプチド又はタンパク質」は、好ましくは、その「エピトープ」又は「抗原決定基」を介して免疫系の成分と相互作用する／認識される。したがって、用語「抗原性ペプチド又はタンパク質」は、少なくとも１つの（機能的）エピトープを含む、からなる、又は提供することができる（ポリ）ペプチドを意味する。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、完全長の抗原性ペプチド又はタンパク質、又は好ましくはその断片をコードすることが特に想定される。前記断片は、前記抗原性ペプチド又はタンパク質の（機能的）エピトープを含む又はからなることができる。好ましくは、前記断片又はエピトープは、宿主細胞で発現され、ＭＨＣクラスＩ及び好ましくはＭＨＣクラスＩＩプロセシングコンパートメントに向けられ、免疫系の成分によって認識される。
【００９１】
用語「免疫系の成分」は、好ましくは、免疫細胞、免疫細胞受容体、及び適応免疫系の抗体を意味する。「抗原性ペプチド又はタンパク質」は、好ましくは細胞内機構により加工されてＭＨＣ分子上の免疫細胞に提示され、好ましくは抗原特異的免疫応答（例えば、細胞性免疫又は抗体の形成）をもたらすことができる。「抗原性ペプチド又はタンパク質」は、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の翻訳産物であり得る。
【００９２】
用語「エピトープ」又は「抗原決定基」は、免疫系によって認識される抗原性ペプチド又はタンパク質の一部又は断片を意味する。前記断片は、典型的には、約５〜約２０又はそれ以上のアミノ酸を含むことができる。エピトープは、「立体的」（又は、「不連続」）、即ち、それらが由来する抗原性ペプチド又はタンパク質のアミノ酸の不連続配列で構成されるが、例えばＭＨＣ複合体などの三次元構造、又は「線状」（即ち、それらが由来する抗原性ペプチド又はタンパク質のアミノ酸の連続配列からなる）にまとめられたものである。用語「エピトープ」は、一般に、「Ｔ細胞エピトープ」（Ｔ細胞受容体を介してＴ細胞によって認識される）及び「Ｂ細胞エピトープ」（Ｂ細胞受容体を介してＢ細胞によって認識される）を包含する。「Ｂ細胞エピトープ」は、典型的には、本明細書で定義される（ネイティブの）タンパク質又はペプチド抗原の外面に位置し、好ましくは５〜１５個のアミノ酸、より好ましくは５〜１２個のアミノ酸、更により好ましくは６〜９個のアミノ酸を含む又はからなることができる。「Ｔ細胞エピトープ」は、典型的には、ＭＨＣ−Ｉ又はＭＨＣ−ＩＩ結合型のＴ細胞によって認識され、即ち、エピトープを含む抗原性タンパク質又はペプチド断片とＭＨＣ−Ｉ又はＭＨＣ−ＩＩ表面分子によって形成される複合体として認識される。「Ｔ細胞エピトープ」は、典型的には、約６〜約２０又はそれ以上のアミノ酸の長さを有することができ、ＭＨＣクラスＩ分子によって提示されるＴ細胞エピトープは、好ましくは、約８〜約１０アミノ酸の長さ、例えば、８、９、又は１０（又は１１又は１２個のアミノ酸）の長さを有することができる。ＭＨＣクラスＩＩ分子により提示されるＴ細胞エピトープは、好ましくは、約１３個以上のアミノ酸の長さを有することができ、例えば、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又はそれ以上のアミノ酸を有することができる。本発明の文脈において、用語「エピトープ」は、特に、Ｔ細胞エピトープを意味する場合がある。
【００９３】
本明細書において「少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質」をコードする人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）に言及するとき、前記人工核酸分子は、１つ以上の完全長（野生型／変異体／誘導体）抗原性ペプチド又はタンパク質、又は１つ以上の断片、特に、前記（野生型／変異体／誘導体）抗原性ペプチド又はタンパク質の（機能的）エピトープをコードし得ることが想定される。前記（野生型／変異体／誘導体）抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片は、好ましくは、少なくとも１つの（機能的）エピトープを含む、からなる、又は提供する。即ち、前記（野生型／変異体／誘導体）抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片は、好ましくは、ネイティブなエピトープを含む又はからなる（好ましくはＢ細胞によって認識される）、又はＭＨＣ−Ｉ又はＭＨＣ−ＩＩ分子によって処理、提示され、ＭＨＣ結合エピトープを提供することができる（好ましくはＴ細胞によって認識される）。「機能的」エピトープは、被験体において所望の適応免疫応答を誘導することができるエピトープを意味する。
【００９４】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされる少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質は、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列に、任意に、（本明細書で定義される「抗原性融合タンパク質」を提供する）適切なペプチドリンカーを介して、Ｎ末端、Ｃ末端、又は配列内で融合又は含有されることができる。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、本明細書で定義されるＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列（抗原性ペプチド又はタンパク質を含む）をコードし、本明細書で定義される機能的エピトープを生成することが、特に本明細書で想定される。
【００９５】
適切な抗原性ペプチド又はタンパク質の選択は、一般に、治療又は予防される状態又は疾患に依存する。一般に、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域で任意の抗原性ペプチド又はタンパク質（又は抗原性ペプチド又はタンパク質の任意の望ましい組合せ）をコードすることができる。本明細書では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個、又はそれ以上の（同一又は異なる）抗原性ペプチド又はタンパク質（好ましくは本明細書で定義されるもの、例えば、多価ワクチンを参照）の複数の任意の組合せをコードする人工核酸分子、好ましくはＲＮＡを提供することも想定される。好ましい抗原性ペプチド及びタンパク質を、以下に具体的に示す。
【００９６】
腫瘍抗原に由来する抗原性ペプチド又はタンパク質
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、腫瘍抗原に由来する少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする。
用語「腫瘍抗原」は、（好ましくは悪性の）腫瘍又は癌疾患に由来する又は関連する抗原を意味する。本明細書で使用するとき、用語「癌」及び「腫瘍」は、周囲組織に侵入し、遠隔体部位に転移する傾向がある細胞の制御されない通常急速な増殖によって特徴付けられる新生物を意味するために相互変換可能に使用される。この用語は、良性及び悪性の新生物を含む。癌の悪性度は、通常、退形成、浸潤、及び転移によって特徴付けられ、一方、良性の悪性度は、通常、これらの特性がない。用語「癌」及び「腫瘍」は、特に、腫瘍の成長によって特徴付けられる新生物を意味するが、血液及びリンパ系の癌も意味する。「腫瘍抗原」は、典型的には、腫瘍／癌細胞、好ましくは哺乳動物の腫瘍／癌細胞に由来し、哺乳動物、好ましくはヒトの腫瘍、例えば、全身性又は固形腫瘍に由来する腫瘍細胞の表面内又は表面上に位置することができる。「腫瘍抗原」は、一般に、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）及び腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む。ＴＳＡは、腫瘍細胞によってのみ提示され、正常な「健常な」細胞によっては提示されない。それらは通常、腫瘍特異的変異に起因する。ＴＡＡは、より一般的であるが、通常、腫瘍細胞と健常細胞の両方によって提示される。これらの抗原が認識され、抗原提示細胞は細胞傷害性Ｔ細胞によって破壊され得る。更に、腫瘍抗原は、例えば、変異受容体の形態で腫瘍の表面に存在することもある。この場合、それらは抗体によって認識される。
【００９７】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質は、以下に由来することができる。即ち、Ｔ細胞１によって認識されるメラノーマ抗原、真核生物翻訳開始因子４ガンマ１、ヒストンＨ１．２、サイクリン依存性キナーゼ４、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２１、ＤＮＡ複製ライセンス因子ＭＣＭ４、アクチン、ガンマ腸平滑筋、メラニン細胞タンパク質ＰＭＥＬ、リン脂質輸送タンパク質、ビメンチン、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＤ、メラノーマ関連抗原１、フルクトース二リン酸アルドラーゼＡ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ２、ＥＲ膜タンパク質複合体サブユニット７、アクチン、細胞質１、高移動度群タンパク質Ｂ１、コイルドコイルヘリックスコイルドコイルヘリックスドメイン含有タンパク質２（Ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ−ｈｅｌｉｘ−ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ−ｈｅｌｉｘ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰベータ１鎖、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１３、チモシンベータ１０、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｓ）サブユニットアルファアイソフォームショート（Ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ（ｓ）  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｌｐｈａ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｓｈｏｒｔ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ２様１、Ｂａｘ阻害剤１、ウィルムス腫瘍タンパク質、ガンマセクレターゼＣ末端断片５９、チミジル酸シンターゼ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１０、Ｌｙｓ−６３特異的脱ユビキチン化酵素ＢＲＣＣ３６、ミエリン塩基性タンパク質、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２アルファ鎖、レギュレータ複合タンパク質ＬＡＭＴＯＲ５（Ｒａｇｕｌａｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＬＡＭＴＯＲ５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２５、ＰＯＴＥアンキリンドメインファミリメンバＦ、モタリティファクター４様タンパク質１（Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ４−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、メラノーマ関連抗原３、ヘムオキシゲナーゼ１、Ｇ２／有糸分裂特異的サイクリン−Ｂ１、プロテアソームサブユニットアルファタイプ５、タンパク質ＴＨＥＭＩＳ２、脂肪酸シンターゼ、マンマグロビンＡ、アクチン関連タンパク質２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２８、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ０、細胞性腫瘍抗原ｐ５３、プロテアソームサブユニットベータタイプ３、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ１、カテニンベータ−１、ミオシン−９、レチクロカルビン−２、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ８、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素サブユニットＭ２、メラノーマ関連抗原Ｂ２、タンパク質ＳＳＸ２、増殖細胞核抗原、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−ベータ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｅ３、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１９、小核リボヌクレオタンパク質関連タンパク質Ｂ及びＢ’、伸長因子２、推定小核リボヌクレオタンパク質Ｇ様タンパク質１５、セリン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、ベータ−２−ミクログロブリン、ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ２、アシルＣｏＡデサチュラーゼ、ユビキチン−６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ４０、プレラミン−Ａ／Ｃ、熱ショックコグネイト７１ｋＤａタンパク質、メラノーマ関連抗原２、ベータアドレナリン受容体キナーゼ１、ファルネシルピロリン酸シンターゼ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ８、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼＰＰ１−ベータ触媒サブユニット、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＦメンバ２、ガンマインターフェロン誘導性リソソームチオールレダクターゼ、ストレス−７０タンパク質、ミトコンドリア、ムチン−１、Ｒａｃ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３９アルファ鎖、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１６、チロシナーゼ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、アルファ鎖Ｅ、二機能プリン生合成タンパク質ＰＵＲＨ、トランスフェリン受容体タンパク質１、ＥＬＡＶ様タンパク質１、Ｕ１小核リボヌクレオタンパク質Ａ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１様、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲアルファ鎖、Ｔ−複合タンパク質１サブユニットアルファ、癌胎児性抗原関連細胞接着分子５、ヒストンＨ２ＡＸ、ラミン−Ｂ１、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ２、アクチン、細胞質２、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、アクチン、大動脈平滑筋、推定グローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２、ミオチュブラリン関連タンパク質５、プロテアソームサブユニットベータタイプ−１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ７ａ、ヒストンＨ３．３、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２４、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ３、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−７アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−１５アルファ鎖、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳｇｋ１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼＰＰ１−アルファ触媒サブユニット、異種核リボ核タンパク質Ｋ、Ｌ−ドーパクロムトートメラーゼ、タンパク質フライトレス−１ホモログ、二重特異性タンパク質ホスファターゼ５、ＴＳＣ２２ドメインファミリタンパク質３、癌／精巣抗原１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ  ６５ｋＤａ調節サブユニットＡアルファアイソフォーム、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２３Ｂ、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２３Ａ、ＣＤ５９糖タンパク質、コラーゲンアルファ−５（ＩＶ）鎖、ＡＴ−リッチインタラクティブドメイン含有タンパク質３Ａ、ポリピリミジントラクト結合タンパク質１、スペルミンシンターゼ、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ［異性化］１、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＬ、タンパク質ＢＴＧ２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ１、ミエロブラスチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｃｗ−３アルファ鎖、インポーチンサブユニットアルファ−５、ｒＲＮＡ２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼフィブリラリン、サイクリン−Ａ２、プロバブルＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５、シトクロムｃオキシダーゼサ��ユニット２、ＩＳＴ１ホモログ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３５、トリオースリン酸イソメラーゼ、ソーティングネキシン−５、メラノーマ関連抗原４、ユビキリン−４、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−２アルファ鎖、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質１、アミロイドベータＡ４タンパク質、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ｂ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１アルファ鎖、Ｇ抗原１２Ｈ、トランスアルドラーゼ、推定プレｍＲＮＡスプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１６、１４−３−３タンパク質ガンマ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳＭＧ１、サイクリン−Ｌ１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、超長鎖脂肪酸タンパク質１の伸長（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｅｒｙ  ｌｏｎｇ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、微小管関連タンパク質ＲＰ／ＥＢファミリメンバ２、Ｔ−複合タンパク質１サブユニットイプシロン、スフィンゴ脂質デルタ（４）−デサチュラーゼＤＥＳ１、超長鎖脂肪酸タンパク質５の伸長（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｅｒｙ  ｌｏｎｇ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５）、ＯＲＭ１様タンパク質２、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質７、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ６８、推定ＨＴＬＶ−１関連内因性配列、ミエリンプロテオリピドタンパク質、ＳＡＭ及びＳＨ３ドメイン含有タンパク質１、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＳＩＡＨ１、マッスルブラインド様タンパク質２（Ｍｕｓｃｌｅｂｌｉｎｄ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、アネキシンＡ１、核ユビキタスカゼイン及びサイクリン依存性キナーゼ基質１、多面発現調節因子１（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  １）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット３、ＣＤ９９抗原、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｏ）サブユニットアルファ、カルシンテニン−１、ＧＰＩトランスアミダーゼコンポーネントＰＩＧ−Ｔ、ペリリピン−３、ＷＤ４０リピート含有タンパク質ＳＭＵ１、タンパク質Ｓ１００−Ｂ、アネキシンＡ１１、ヒストンＨ２Ｂタイプ２−Ｆ、カルモジュリン、ホスホイノシチド−３−キナーゼ相互作用タンパク質１、ＴＨＯ複合サブユニット４、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨＮＡＫ、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ７、ゲルソリン、タイトジャンクションタンパク質ＺＯ−１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄硫黄タンパク質７、ミトコンドリア、ＬＩＭドメイン転写因子ＬＭＯ４、スペクトリンベータ鎖、非赤血球１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１サブユニットＣ２、テスティカン−２、アルファ−アダシン、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＦ、４０Ｓリボソームタンパク質ＳＡ、Ｂｃｌ−２関連転写因子１、ＡＴＰシンターゼ結合因子６、ミトコンドリア、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９、セプチン−２、メチル−ＣｐＧ結合ドメインタンパク質３、形質転換／転写ドメイン関連タンパク質、転写因子ＨＥＳ−１、パラレンミン−２、ナトリウム／カ���ウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットアルファ−３、スタスミン、異種核リボヌクレオタンパク質Ｌ様、ノーダルモジュレータ３（Ｎｏｄａｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ３）、インターフェロン誘導ＧＴＰ結合タンパク質Ｍｘ２、神経細胞膜糖タンパク質Ｍ６−ｂ、コンタクチン−１、サイトゾル非特異的ジペプチダーゼ、ノエリン−２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＤＣＬＫ１、Ｕ２小核リボヌクレオタンパク質Ｂ、核自己抗原精子タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ５、小胞体−ゴルジ中間体コンパートメントタンパク質１、プログラム細胞死タンパク質４、エンドプラスミン、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＦ、コフィリン−１、ピルビン酸キナーゼＰＫＭ、ドリコリルジホスホオリゴ糖タンパク質グリコシルトランスフェラーゼサブユニットＳＴＴ３Ａ、５’（３’）−デオキシリボヌクレオチダーゼ、サイトゾル型、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有タンパク質６、切断及びポリアデニル化特異性因子サブユニット１（Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １）、中性アミノ酸輸送体Ｂ（０）、タンパク質ＰＲＲＣ１、プロバブルＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４９、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ１６０、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ、ミトコンドリア、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット２、タンパク質キナーゼＣイオタタイプ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｏｔａ  ｔｙｐｅ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ、小核リボヌクレオタンパク質Ｇ、ヌクレオソームアセンブリタンパク質１様１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１１、染色体タンパク質３の構造維持（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）、セントリン−２、ＧＴＰ結合核タンパク質Ｒａｎ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ３ａ、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＡ、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットｅｔａ、プロテアソーム関連タンパク質ＥＣＭ２９ホモログ、ＧＰＮループＧＴＰアーゼ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１０ａ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｃ１／Ｃ２、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡシンターゼ、細胞質、ステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１、ツベリン、真核
生物翻訳伸長因子１イプシロン−１、ホスホイノシチド３−キナーゼ調節サブユニット４、アネキシンＡ２、Ｕ２小核リボヌクレオタンパク質Ａ’、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳＩＫ１、ヌクレオリン、Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼＢ鎖、Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼＡ鎖、アラジン、微小管関連タンパク質４、ペルオキシレドキシン−５、ミトコンドリア、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−７アルファ鎖、カルバモイルリン酸シンターゼ［アンモニア］、ミトコンドリア、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１２、キネクチン、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１８、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５、ヌクレオソームアセンブリタンパク質１様４、Ｕ４／Ｕ６小核リボヌクレオタンパク質Ｐｒｐ３１、ＥＬＡＶ様タンパク質３、小組織適合性タンパク質ＨＡ−１、低親和性免疫グロブリンイプシロンＦｃ受容体、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット２、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ、推定ホメオドメイン転写因子２、転写因子ＢＴＦ３、リボソーム生合成タンパク質ＢＲＸ１ホモログ、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−８アルファ鎖、ダイナミン−２、ＥＬＡＶ様タンパク質４、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｙ、ヒストンデメチラーゼＵＴＹ、プミリオ（Ｐｕｍｉｌｉｏ）ホモログ３、ヒストンＨ４、ヒストンＨ３．２、タンパク質Ｓ１００−Ａ９、マクロファージ遊走阻害因子、ヘモグロビンサブユニットアルファ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１７、コラーゲンアルファ−１（Ｉ）鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｉ）鎖、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットシータ、カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）−１、ＤＮＡ複製ライセンス因子ＭＣＭ７、ＢｏｌＡ様タンパク質２、ＤＮＡトポイソメラーゼ２−ベータ、プロテアソームサブユニットアルファタイプ−４、二機能性グルタミン酸／プロリン−ｔＲＮＡリガーゼ、ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットアルファ−１、ＭＩＣＯＳ複合体サブユニットＭＩＣ６０、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡ、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット７、ジンクフィンガＭＹＭタイプタンパク質２、形質転換タンパク質ＲｈｏＡ、推定エンドプラスミン様タンパク質、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１ＲＮＡ結合タンパク質、特徴づけられていないタンパク質Ｃ２０ｏｒｆ２４、インポーチンサブユニットベータ−１、メラノーマ関連抗原Ｄ２、タンパク質スピンドリー（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｐｉｎｄｌｙ）、コアトマー（Ｃｏａｔｏｍｅｒ）サブユニットイプシロン、Ｘｋｌｐ２のターゲティングタンパク質、Ｈ／ＡＣＡリボヌクレオタンパク質複合体サブユニット４、Ｈ／ＡＣＡリボヌクレオタンパク質複合体サブユニット３、小脳変性関連タンパク質２、エキソシスト複合体コンポーネント２、１−ホスファチジルイノシトール３−リン酸５−キナーゼ、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット３、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ２０５、神経原性遺伝子座ノッチホモログタンパク質１、リソソーム保護タンパク質、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ３８様、アルファ−１Ｂ糖タンパク質、ニューロピリン−２、カルレティキュリン、フィラミ���Ａ、シンテニン−１、カテプシンＤ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５１アルファ鎖、プロフィリン−１、リンパ球特異的タンパク質１、シネミン、インスリン受容体基質２、ＥＴＳ転座変異体５、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭｄｍ２、Ｕ１小核リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａ、コアトマーサブユニットガンマ１、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットガンマ、ＤＣＮ１様タンパク質１、Ｕ３小核リボヌクレオタンパク質タンパク質ＩＭＰ３、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、ジフタミド生合成タンパク質１、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ジペプチジルペプチダーゼ９、塩化物細胞内チャネルタンパク質４、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ、アシルタンパク質チオエステラーゼ２、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰａｓｅ調節サブユニット１４、ゴルジ体特異的ブレフェルジンＡ耐性グアニンヌクレオチド交換因子１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＢＲＥ１Ａ、Ａｂｌ相互作用因子２、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ８８、チオレドキシン様タンパク質４Ａ、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質２、グリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉形態、ジャンクションプラコグロビン（ｐｌａｋｏｇｌｏｂｉｎ）、ドリコリルジホスホオリゴ糖タンパク質グリコシルトランスフェラーゼサブユニット２、推定真核生物翻訳開始因子２サブユニット３様タンパク質、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ／エンドリボヌクレアーゼＩＲＥ１、インターフェロン誘導ＧＴＰ結合タンパク質Ｍｘ１、有糸分裂紡錘体関連ＭＭＸＤ複合体サブユニットＭＩＰ１８、スルフィレドキシン−１、核小体ＧＴＰ結合タンパク質１、１０ｋＤａ熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、アノクタミン−６、核小体プレリボソーム関連タンパク質１、ＲＮＡ結合タンパク質３４、Ｓ−アデノシルメチオニンシンターゼアイソフォームタイプ２、膜貫通タンパク質２０９、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−１３アルファ鎖、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１１、アタキシン−１０、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質１３Ｂ、ＳＷＩ４  １ホモログのサプレッサ、ゴルギン（Ｇｏｌｇｉｎ）サブファミリＡメンバ７、ストマチン様タンパク質２、ミトコンドリア、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ１０７、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ１０、チトクロームｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１、一般転写因子ＩＩ−Ｉリピートドメイン含有タンパク質２Ｂ、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ０、コンデンシン複合体サブユニット３、核プレｍＲＮＡドメイン含有タンパク質１Ａの調節、ヘリカーゼＳＲＣＡＰ、スパルチン、未特性化タンパク質ＺＭＹＭ６ＮＢ、ＣＬＩＰ関連タンパク質１、アルファアクチニン−４、核小体タンパク質５８、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＫｉｓｔ、転写因子Ｓｐ２、アポリポタンパク質Ｌ１、タンキラーゼ２、未特性化タンパク質Ｃ１９ｏｒｆ４３、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−アルファ、Ｘ線修復クロス補完タンパク質５（Ｘ−ｒａｙ  ｒｅｐａｉｒ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５）、核小体タンパク質７、Ｕ５小核リボヌクレオタンパク質２００ｋＤａヘリカーゼ、１５ｋＤａセレノタンパク質、リボソームＲＮＡ処理タンパク質１ホモログＢ、１１６ｋＤａＵ５小核リボヌクレオタンパク質コンポーネント、腫瘍随伴抗原Ｍａ１、レチノイン酸誘導タンパク質１、ＡＤＰリボシル化因子ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２、核小体タンパク質５６、ＲＮＡ結合タンパク質１４、真核生物開始因子４Ａ−Ｉ、セプチン−７、タンパク質ポリブロモ−１、アネキシンＡ４、セントロメアタンパク質Ｆ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２２様１、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ａ、ＡＤＰ依存性グルコキナーゼ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｕ、高親和性ｃＡＭＰ特異的３’，５’−環状ホスホジエステラーゼ７Ａ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＢＲ２、ｍ７ＧｐｐｐＸジホスファターゼ、微小管アクチン架橋因子１、アイソフォーム１／２／３／５、ＹＴＨドメイン含有タンパク質１、真核生物翻訳開始因子５Ａ−１、活性化転写因子７相互作用タンパク質１、膜貫通タンパク質２５８、Ｕ３小核小体ＲＮＡ関連タンパク質６ホモログ、核小体ＲＮＡヘリカーゼ２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ７、ＲＲＰ１２様タンパク質、２６Ｓプロテアーゼ調節サブユニット６Ｂ、２６Ｓプロテアーゼ調節サブユニット７、２６Ｓプロテアーゼ調節サブユニット４、核小体タンパク質１１、プロサイモシンアルファ、ベザチン、タンパク質ＡＦ−１０、負の伸長因子Ｃ／Ｄ、転写因子Ｅ２Ｆ１、ＲＮＡ結合タンパク質６、真核生物翻訳開始因子４ガンマ３、ＢＲＣＡ１遺伝子１タンパク質に隣接（Ｎｅｘｔ  ｔｏ  ＢＲＣＡ１  ｇｅｎｅ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ミトコンドリア輸入受容体サブユニットＴＯＭ７ホモログ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｕ様タンパク質１、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＣ、コンデンシン２複合サブユニットＧ２、シグナル伝達兼転写活性化因子１−アルファ／ベータ、シグナル伝達兼転写活性化因子３、アタキシン２様タンパク質、Ｇパッチドメイン含有タンパク質４、ゴルジ常駐タンパク質ＧＣＰ６０、ＡＰ−１複合サブユニットシグマ−３、切断刺激因子サブユニット３、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ２４、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写メディエータサブユニット２３（Ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ２３）、ソーティング及びアセンブリマシンコンポーネント５０ホモログ（Ｓｏｒｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ５０  ｈｏｍｏｌｏｇ）、タンパク質ＬＡＰ２、スペクトリンベータ鎖、赤血球、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＢＢＰ６、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１８、ケラチノサイト関連タンパク質２、ドリコリルジホスホオリゴ糖タンパク質グリコシルトランスフェラーゼサブユニットＤＡＤ１、マイナー組織適合性抗原Ｈ１３、カテニンアルファ−２、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ３１、ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ４、塩基性ロイシンジッパー及びＷ２ドメイン含有タンパク質１、中性アルファグルコシダーゼＡＢ、ＲｕｖＢ様２、タンパク質ＭＣＭ１０ホモログ、プレキシン−Ｃ１、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ１、タンパク質ＡＡＴＦ、短期一過性受容体電位チャネル４関連タンパク質（Ｓｈｏｒｔ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｈａｎｎｅｌ  ４−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、細胞周期進行タンパク質１、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、ミトコンドリア、スプライシング因子３Ａサブユニット３、ＲＮＭＴ活性化ミニタンパク質、コアトマーサブユニットデルタ、コアトマーサブユニットアルファ、マザーアゲインストデカペンタプレジックホモログ９（Ｍｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ９）、ユビキチン様タンパク質ＦＵＢＩ、リジンｔＲＮＡリガーゼ、チトクロームｃオキシダーゼサブユニット６Ａ１、ミトコンドリア、ポリコームタンパク質ＳＵＺ１２、ＳＮＡＲＥ関連タンパク質スナピン（Ｓｎａｐｉｎ）、シグナル認識粒子５４ｋＤａタンパク質、推定ＪｍｊＣドメイン含有ヒストン脱メチル化タンパク質２Ｃ、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１１様タンパク質８、一般転写因子３Ｃポリペプチド１、トンソク様タンパク質（Ｔｏｎｓｏｋｕ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ２１４、ＡＴＰ依存性６−ホスホフルクトキナーゼ、血小板型、アルファ−エンドスルフィン、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２６、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｓｈ２、クロモドメイン−ヘリカーゼ−ＤＮＡ結合タンパク質８、細胞分裂サイクルタンパク質２７ホモログ、膜貫通タンパク質４３、クラスリン重鎖１、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１０、タンパク質ＣＡＳＰ、Ｇｅｍ関連タンパク質５、リボソーム生合成タンパク質ＬＡＳ１Ｌ、ＷＤリピート含有タンパク質３４、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ４、チロシンタンパク質キナーゼＦｙｎ、活性化シグナルコインテグレータ１、推定ミトコンドリア輸入内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ２３Ｂ、ペルオキシソームアシル補酵素Ａオキシダーゼ１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＯアルファ鎖、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１４、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニットのメディエータ１８（Ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １８）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ７、ジンクフィンガタンパク質５４８、
タンパク質ＦＡＭ３２Ａ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−アルファＡ２、Ｍｙｃ関連ジンクフィンガタンパク質、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ２／Ｂ１、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼ１１６ｋＤａサブユニットａアイソフォーム４、ジンクフィンガタンパク質７７０、タンパク質ＳＳＸＴ、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質４３、シグナル伝達アダプタ分子２、サーヒン（Ｃｉｒｈｉｎ）、ＤＴＷドメイン含有タンパク質１、骨形成タンパク質受容体２型、細胞質分裂タンパク質７のデディケータ（Ｄｅｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ７）、ＳＵＭＯ活性化酵素サブユニット１、スーパーキラー殺ウイルス活性２様２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１５、転写伸長因子ＳＰＴ６、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１８ａ、カタラーゼ、タフテリン相互作用タンパク質１１、肝細胞癌由来成長因子関連タンパク質２、推定アネキシンＡ２様タンパク質、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ１６Ａ、転写伸長因子ＳＰＴ５、スプライシング因子３Ｂサブユニット４、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ１７Ｂ、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＣＷＣ２２ホモログ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼｍＴＯＲ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ２１３、ＲＮＡポリメラーゼＩ特異的転写開始因子ＲＲＮ３、核内受容体コリプレッサ２、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＱアルファ１鎖、核膜孔膜糖タンパク質２１０（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｏｒｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ２１０）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット１０、リジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ａ、チオレドキシン相互作用タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７、推定伸長因子１アルファ様３、長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼ４、シグナル認識粒子受容体サブユニットアルファ、胚性幹細胞特異的５−ヒドロキシメチルシトシン結合タンパク質、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩ、ＩＩ、及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＢＣ５、ジストニン、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２３ａ、ＡＴＰクエン酸シンターゼ、タンパク質クエーキング（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｑｕａｋｉｎｇ）、ホモシステイン応答小胞体常駐ユビキチン様ドメインメンバ１タンパク質、トランスデューシン様エンハンサタンパク質２、ガンマインターフェロン誘導タンパク質１６、細胞質ダイニン１重鎖１、ブドウ球菌ヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１、チオレドキシン、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ大サブユニット、ラミンＢ受容体、アスパラギンシンターゼ［グルタミン加水分解］、異種核リボヌクレオタンパク質Ｌ、カプリン−１、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット、ＲＡＣ−ベータセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、複製因子Ｃサブユニット１、プレｍＲＮＡプロセシング因子４０ホモログＡ、ヘリカーゼ様転写因子、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＲＢＭ２２、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１８Ａ、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質１３Ａ、ラフトリン、コイルドコイルドメイン含有タンパク質９４、シグナル誘導増殖関連１様タンパク質２、プレｍＲＮＡプロセシングスプライシング因子８、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子３、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ−２、ペリフィリン−１、転移関連タンパク質ＭＴＡ２、スパタクシン、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ／Ｂ、タンパク質ＲＲＰ５ホモログ、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ６１サブユニットベータ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９、タンパク質ＤＥＫ、サイクリン依存性キナーゼ調節サブユニット２、タンパク質ジスルフィド−イソメラーゼＡ３、異種核リボヌクレオタンパク質Ｒ、ラミナ関連ポリペプチド２、アイソフォームアルファ、ＡＴＰシンターゼＦ（０）複合体サブユニットＣ１、ミトコンドリア、サイトスピン−Ａ、ジンクフィンガタンパク質５５７、ジンクフィンガタンパク質６６９、ＷＤリピート含有タンパク質６、シグナル伝達兼転写活性化因子６、抗原性ペプチド輸送体１、レチノイン酸受容体ＲＸＲ−ガンマ、真核生物翻訳開始因子２アルファキナーゼ１、ＣＤＫ５調節サブユニット関連タンパク質２、三機能プリン生合成タンパク質アデノシン３、Ｒ３Ｈドメイン含有タンパク質４、ＷＤリピート含有タンパク質２７、ＵＡＰ５６相互作用因子、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ８、推定ｔＲＮＡ  Ｎ６−アデノシンスレオニルカルバモイルトランスフェラーゼ、デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ末端相互作用タンパク質２、セルピンＢ８、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ、ミトコンドリア、１，４−アルファグルカン分岐酵素、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸３−キナーゼ触媒サブユニットアルファアイソフォーム、推定スレオニン−ｔＲＮＡリガーゼ２、細胞質、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１２７、グルコシルセラミダーゼ、ＡＴＰアーゼファミリＡＡＡドメイン含有タンパク質５、カゼインキナーゼＩＩサブユニットアルファ、ガンマチューブリン複合体コンポーネント２、インテグレータ複合体サブユニット１１、ＫＲＡＢドメインを有するポゴトランスポーザブル因子（Ｐｏｇｏ  ｔｒａｎｓｐｏｓａｂｌｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ＫＲＡＢ  ｄｏｍａｉｎ）、核因子赤血球２関連因子２、セルピンＢ９、フォリクリン相互作用タンパク質２、エクスポーチン５、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ６１サブユニットガンマ、ブレフェルジンＡ阻害グアニンヌクレオチド交換タンパク質１、荷電多胞体タンパク質５（Ｃｈａｒｇｅｄ  ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｂｏｄｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５）、カルパイン小サブユニット１、ＰＲドメインジンクフィンガタンパク質１５、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ１１、ユビキチン結合酵素Ｅ２変異体３、精細胞周辺核ＲＮＡ結合タンパク質、サイトゾルカルボキシペプチダーゼ１、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５１ホモログ１、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＣ様タンパク質、メチオニンアミノペプチダーゼ１、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ１１、タンパク質ＵＸＴ、ナリジリシン、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニットメディエータ１３（Ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １３）、メラノーマ１タンパク��に存在しない（Ａｂｓｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ２２、ＡＤＰ糖ピロホスファターゼ、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質結合タンパク質１、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ１５５、ジンクフィンガタンパク質５５０、ジンクフィンガタンパク質６７４、ヌクレオポリンＮＵＰ１８８ホモログ、シグナル認識粒子サブユニットＳＲＰ７２、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質８、推定カチオン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ３、バンド４．１様タンパク質２、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１３、チトクロームｂ−ｃ１複合体サブユニット９、有糸分裂チェックポイントタンパク質ＢＵＢ３、エキソシスト複合体コンポーネント４、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質２、チューブリンベータ−４Ａ鎖、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＦメンバ３、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット２、タンパク質ＦＡＭ６０Ａ、クロモボックスタンパク質ホモログ６、スプライシング因子３Ｂサブユニット１、ＦＡＳ関連因子２、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット３、ヒストンデアセチラーゼ９、Ｆボックスのみタンパク質５（Ｆ−ｂｏｘ  ｏｎｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＤメンバ１、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットｄ１、基本的ホモログのエンハンサ（Ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｒｕｄｉｍｅｎｔａｒｙ  ｈｏｍｏｌｏｇ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットイプシロン様タンパク質、ミトコンドリア、ポリアデニル酸結合タンパク質１、タンパク質ＯＳ−９、インターフェロン誘導、二本鎖ＲＮＡ活性化タンパク質キナーゼ、アルファタキシリン、テトラトリコペプチドリピートタンパク質９Ｃ、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質４、非受容体チロシンタンパク質キナーゼＴＹＫ２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＡＭＦＲ、プロテアソームサブユニットアルファタイプ２、ヌクレオリシンＴＩＡ−１アイソフォームｐ４０、ヌクレオリシンＴＩＡＲ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２０Ａ、非特異的脂質輸送タンパク質、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１、ＦＡＣＴ複合体サブユニットＳＳＲＰ１、二本鎖ＲＮＡ結合タンパク質スタウフェンホモログ１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ６調節サブユニット３、ＳＵＭＯ特異的イソペプチダーゼＵＳＰＬ１，５’−ヌクレオチダーゼドメイン含有タンパク質１、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子６、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ１７Ａ、Ａキナーゼアンカータンパク質２、ジンクフィンガタンパク質Ｒｌｆ、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２、ネスプリン−２、未特性化Ｃ１４ｏｒｆ１１９、サイクリンＧ関連キナーゼ、ペルオキシソーム膜タンパク質２、ヌクレオポリンＧＬＥ１、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ９３、６０Ｓリボソーム輸出タンパク質ＮＭＤ３、１４ｋＤａホスホヒスチジンホスファターゼ、ＭＫＩ６７  ＦＨＡドメイン相互作用核小体ホスホタンパク質、キネシン関連タンパク質３、Ｕ４／Ｕ６��核リボヌクレオタンパク質Ｐｒｐ４、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質３、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭＡＲＣＨ７、ミダシン（Ｍｉｄａｓｉｎ）、コイルドコイルＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質２を含むＡｒｆ−ＧＡＰ（Ａｒｆ−ＧＡＰ  ｗｉｔｈ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ，  ＡＮＫ  ｒｅｐｅａｔ  ａｎｄ  ＰＨ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、ジンクフィンガタンパク質３３０、タンパク質ＦＡＭ２０８Ｂ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１４、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット６、アキシン１、プロテアソームサブユニットベータタイプ８、細胞質分裂タンパク質１１のデディケータ、ミトコンドリアＲｈｏ  ＧＴＰアーゼ２、システインリッチＰＤＺ結合タンパク質、エキソソーム複合体エキソヌクレアーゼＲＲＰ４４、コラーゲンタイプＩＶアルファ３結合タンパク質、ビギリン、ＷＤリピート含有タンパク質１、細胞質ＦＭＲ１相互作用タンパク質１、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＩ、上皮成長因子受容体基質１５、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴｏｐｏｒｓ、チューブリンベータ鎖、コヒーシンサブユニットＳＡ−２、ホスファチジルイノシトール３，４，５−リン酸依存性Ｒａｃ交換体１タンパク質、リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＧ、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質２６Ａ、シンタキシン結合タンパク質３、中心体タンパク質ＣＥＰ５７Ｌ１、プレクストリンホモロジドメイン含有ファミリＢメンバ２、ジンクフィンガタンパク質７０６、クロマチンサブファミリＤメンバ２のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存レギュレータ、ＶタイププロトンＡＴＰアーゼサブユニットＥ２、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１３、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸受容体、ヌクレオポリンＮｕｐ３７、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長因子ＥＬＬ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｆ、テトラトリコペプチドリピートタンパク質１３、タパシン、コンデンシン−２複合体サブユニットＤ３、小胞体−ゴルジ中間体コンパートメントタンパク質３（Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ−Ｇｏｌｇｉ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）、スレオニン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、コリン／エタノールアミンホスホトランスフェラーゼ１、２８Ｓリボソームタンパ
ク質Ｓ１７、ミトコンドリア、タンパク質Ｎｉｂａｎ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ７、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１９Ａ、インターロイキンエンハンサ結合因子２、移行性小胞体ＡＴＰａｓｅ、核因子ＮＦ−カッパ−Ｂｐ１００サブユニット、ホスホリパーゼＤ２、酸性線維芽細胞成長因子細胞内結合タンパク質、アラニン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２Ｃ、アトラクチン、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ、Ｈ３リジン−７９特異的、ダイナミン−１様タンパク質、ピリジンヌクレオチド−ジスルフィドオキシドレダクターゼドメイン含有タンパク質１、クロモドメイン−ヘリカーゼ−ＤＮＡ結合タンパク質７、ポリピリミジントラクト結合タンパク質３、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−５２アルファ鎖、細胞分裂周期関連７様タンパク質、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット１０のメディエータ、低酸素誘導性因子１−アルファ、転移関連タンパク質ＭＴＡ３、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質３、ｔＲＮＡ（アデニン（５８）−Ｎ（１））−メチルトランスフェラーゼ非触媒サブユニットＴＲＭ６、核小体複合体タンパク質４ホモログ、ジェミニン、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質１様、骨格筋成長タンパク質中にアップレギュレート５（Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５）、インテグレータ複合体サブユニット３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ６、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質、Ｘ連鎖様１（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ−ｌｉｋｅ−１）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＰＬＫ１、糖タンパク質エンドアルファ−１，２−マンノシダーゼ様タンパク質、低温誘導性ＲＮＡ結合タンパク質、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｓｈ６、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、サイトゾル、ストア機能性カルシウム流入関連調節因子（Ｓｔｏｒｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｅｎｔｒｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＡＣＴ複合体サブユニットＳＰＴ１６、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＥＺＨ１、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット４、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ３、メッケリン（Ｍｅｃｋｅｌｉｎ）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼｐｉｍ−２、ＲＮＡ結合タンパク質７、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＭｕ２、タンパク質パッチホモログ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｔｃｈｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、ＡＲＦ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質ＧＩＴ２、チオレドキシン関連膜貫通タンパク質２、ジンクフィンガＣＣＣＨドメイン含有タンパク質１８、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４７、真核生物翻訳開始因子２サブユニット３、ＡＰ−１複合体サブユニットベータ１、セプチン６、ＤＮＡトポイソメラーゼ２アルファ、コイリン、ＡＴＰａｓｅファミリＡＡＡドメイン含有タンパク質２、コリンリン酸シチジルトランスフェラーゼＡ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼｐｉｍ−１、死関連タンパク質キナーゼ２、転写終結因子２、Ｃ−１−テトラヒドロ��酸シンターゼ、細胞質、主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ関連遺伝子タンパク質、Ｄｅｌｔａ（２４）−ステロールレダクターゼ、タンパク質ＳＥＴ、ＰＰＡＲガンマ様タンパク質１の構成的コアクチベータ、ＤＮＡ複製複合体ＧＩＮＳタンパク質ＰＳＦ１、ＡＰ−１複合体サブユニットｍｕ−２、ドリコールリン酸マンノシルトランスフェラーゼサブユニット１、異種核リボヌクレオタンパク質Ｍ、プラスチン−３、ＴＨＯ複合体サブユニット２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ４、ヘキソキナーゼ−２、リボソーム結合タンパク質１、プロテアソームサブユニットベータ５型、後期促進複合体サブユニット２、タンパク質チロシンキナーゼ２ベータ、ＮＥＤＤ８アルティメットバスター１、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質６、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＣＢＬ−Ｂ、バシジン、ホスファチジルイノシトール４キナーゼタイプ２−ベータ、ヒストン結合タンパク質ＲＢＢＰ７、高移動度群タンパク質Ｂ３、リンパ球抗原７５、推定ＲＲＮ３様タンパク質ＲＲＮ３Ｐ１、塩化物細胞内チャネルタンパク質１、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質７、ミオシン軽ポリペプチド６、プロテアソーム阻害剤ＰＩ３１サブユニット、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２０Ｂ、ｒＲＮＡプロセシングタンパク質ＦＣＦ１ホモログ、サイクリン依存性キナーゼ６、フィラミンＡ、複製タンパク質Ａ３２ｋＤａサブユニット、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ８、システイン及びグリシンリッチタンパク質１、ＥＲ膜タンパク質複合体サブユニット２、切断刺激因子サブユニット１、エクスポーチン−２、タンパク質ＫＩＡＡ０１００、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤３、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＭ、シグマ非オピオイド細胞内受容体１、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５０、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ１５３、タンパク質ＳＣＯ１ホモログ、ミトコンドリア、Ｆ−ｂｏｘ／ＬＲＲリピートタンパク質３、フォンウィルブランド因子、ＤＮＡヌクレオチジルエキソトランスフェラーゼ、内皮分化関連因子１、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼマコリン−２、抗原ＫＩ−６７、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット１７のメディエータ、非標準ポリ（Ａ）ＲＮＡポリメラーゼＰＡＰＤ５、インターロイキン−９受容体、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット５、マグネシウム輸送体タンパク質１、形質転換酸性コイルドコイル含有タンパク質３、膜関連チロシン及びスレオニン特異的ｃｄｃ２阻害キナーゼ、Ｉｇカッパ鎖Ｃ領域、多機能タンパク質ＡＤＥ２、ＴＰＴ１様タンパク質、ＡＰ−５複合サブユニットゼータ−１、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ３１Ａ、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ７、ＷＤリピート含有タンパク質８２、ディスコ相互作用タンパク質２ホモログＡ、ＤＮＡ複製ライセンシング因子ＭＣＭ５、ディスクス大ホモログ１（Ｄｉｓｋｓ  ｌａｒｇｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｊ１、核小体転写因子１、クエン酸シンターゼ、ミトコンドリア、ＧＭＰレダクターゼ２、単一Ｉｇ  ＩＬ−１関連受容体、スルフヒドリルオキシダーゼ１、サイクリンＤ１結合タンパク���１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲＢ１−１５ベータ鎖、プレ−ｍＲＮＡ−スプライシング因子ＩＳＹ１ホモログ、ＣＵＧＢＰ  Ｅｌａｖ様ファミリメンバ１、ガンマセクレターゼサブユニットＰＥＮ−２、チロシンプロテインキナーゼＢＡＺ１Ｂ、インフルエンザウイルスＮＳ１Ａ結合タンパク質、ラパマイシン複合体サブユニットＬＳＴ８のターゲット、スプライシング因子３Ｂサブユニット２、インポーチンサブユニットアルファ−１、カリン−４Ａ、炭酸脱水酵素９、ＣＵＬ３媒介ＲｈｏＡ分解タンパク質のＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有アダプタ３、メラノーマ関連抗原１０、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰａｓｅ制御サブユニット６、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２６、長鎖−脂肪酸−ＣｏＡリガーゼ３、Ｎ６−アデノシン−メチルトランスフェラーゼサブユニットＭＥＴＴＬ１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｈ、アデニロコハク酸シンテターゼアイソザイム２、セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ２Ａ  ５６ｋＤａ調節サブユニットイプシロンアイソフォーム、アクチン結合タンパク質ＩＰＰ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４、チロシンプロテインホスファターゼ非受容体タイプ２３、ミトコンドリアキャリアーホモログ１、微小球タンパク質１（Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｕｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、スプライシング因子３Ｂサブユニット３、カゼインキナーゼＩアイソフォームデルタ、プロテインｋｉｓｈ−Ａ、セイピン、ＣＭＰ−Ｎ−アセチルノイラミン酸−ベータ−ガラクトサミド−アルファ−２，３−シアリルトランスフェラーゼ２、口唇口蓋裂膜貫通タンパク質１（Ｃｌｅｆｔ  ｌｉｐ  ａｎｄ  ｐａｌａｔｅ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、プロテアソームサブユニットベータタイプ６、ＲＮＡ結合タンパク質４２、アルファエノラーゼ、非従来型ミオシンＩｃ、ＴＨＯ複合体サブユニット５ホモログ、溶質キャリアファミリ３５メンバＢ１、筋小胞体／小胞体カルシウムＡＴＰａｓｅ１、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５０、スプライシング因子、プロリン及びグルタミンリッチ、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１１、ＥＨドメイン含有タンパク質１、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット７ａ、カリン−２、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＡ４、ＷＤリピート含有タンパク質１９、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ２、ＣＡＲＤを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質、ＤＮＡ損傷誘導性転写物３タンパク質、Ｅｒｌｉｎ−２、ＤＮＡポリメラーゼアルファサブユニットＢ、甲状腺腺腫関連タンパク質、ＡＰ−３複合体サブユニットデルタ−１、拡張シナプトタグミン−２、トランスポーチン−１、ＮｕｄＣドメイン含有タンパク質３、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３５、プロリン及びセリンリッチタンパク質１、Ｈｓｐ９０コシャペロンＣｄｃ３７、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｓ、タリン−１、キネトコアタンパク質ＮＤＣ８０ホモログ、インテグレータ複合体サブユニット４、ＢＲＩＳＣ複合体サブユニットＡｂｒｏ１、フィラメント形成エンハンサー１、ＳＥＴ及びＭＹＮＤドメイン含有タンパク質４、ロイシンリッチＰＰＲモチーフ含有タンパク質、ミトコンドリア、ＨＡＵＳオーグミン様複合体���ブユニット１、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ、ＦＥＲＭ、ＲｈｏＧＥＦ及びプレクストリンドメイン含有タンパク質２、マンノース−１−リン酸グアニルトランスフェラーゼアルファ、染色体フレキシブルヒンジドメイン含有タンパク質１の構造維持、Ａキナーゼアンカータンパク質１１、ｔＲＮＡスプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ、姉妹染色分体凝集タンパク質ＰＤＳ５ホモログＡ（Ｓｉｓｔｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｉｄ  ｃｏｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＤＳ５  ｈｏｍｏｌｏｇ  Ａ）、オートファジー関連タンパク質１０１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＦメンバ１、アンキリンリピート及びＫＨドメイン含有タンパク質１、ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼ、二機能性メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ、ミトコンドリア、ロイシンリッチリピートフライトレス相互作用タンパク質２、ＡＤＰリボシル化因子ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質３、プレキシンＢ２、アンキリンリピート及びＬＥＭドメイン含有タンパク質２、シグナル伝達兼転写活性化因子５Ｂ、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＲＰＡ２、サンオブセブンレスホモログ１（Ｓｏｎ  ｏｆ  ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、フォルミン様タンパク質１、細胞骨格関連タンパク質５、ＤＮＡｄＣ−＞ｄＵ編集酵素ＡＰＯＢＥＣ−３Ｆ、一般転写因子３Ｃポリペプチド２、ＤＣＣ相互作用タンパク質１３アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ３、ジペプチジルペプチダーゼ８、ミオチュブラリン、ユビキチン融合分解タンパク質１ホモログ、上皮成長因子受容体基質１５様１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮ１、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ４、推定ドリコリルピロリン酸Ｇｌｃ１Ｍａｎ９ＧｌｃＮＡｃ２アルファ−１，３−グルコシルトランスフェラーゼ、ガンマチューブリン複合体コンポーネント５、ジンクフィンガドメインタンパク質２Ａに隣接するブロモドメイン、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ４調節サブユニット３Ａ、タンパク質イッピー（ｙｉｐｐｅｅ）様５、タンパク質ＴＡＳＯＲ、タンパク質ＦＡＭ１７７Ａ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３４、ＴＢＣＣドメイン含有タンパク質１、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットベータ、プレクチン、ＧＤＰ−マンノース４，６デヒドラターゼ、タンパク質アルギニンＮ
−メチルトランスフェラーゼ３、非従来型ミオシン−Ｉｆ、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ９Ｂ、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１０、輸送及びゴルジ組織タンパク質６ホモログ、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２４Ａ、ＧＭＰシンターゼ［グルタミン加水分解］、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ１３３、ＳＨＣ  ＳＨ２ドメイン結合タンパク質１，３−ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼタイプ２、翻訳開始因子ｅＩＦ−２Ｂサブユニットデルタ、ユビキチン関連タンパク質２様、ＤＮＡｄＣ−＞ｄＵ編集酵素ＡＰＯＢＥＣ−３Ｂ、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット４、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼタイプＩ−アルファ調節サブユニット、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ４、カルシウム及びインテグリン結合タンパク質１、亜鉛輸送体ＺＩＰ６、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１５、アルファケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼＦＴＯ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ６触媒サブユニット、Ｕ４／Ｕ６小核リボヌクレオタンパク質Ｐｒｐ３、推定ヘリカーゼＭＯＶ−１０、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１０、ＣＡＤタンパク質、インポーチン−４、フィラミンＢ、ジンクフィンガドメインを有する推定ヘリカーゼ、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１２、プロリンリッチタンパク質１２、ＷＤリピート含有タンパク質７０、ヘキソキナーゼ−１、ニスカリン、タンパク質ＳＰＴ２ホモログ、バルデー・ビードル症候群１タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有ＣＴＤホスファターゼ１、プログラム細胞死タンパク質５、Ｎａ（＋）／Ｈ（＋）交換調節補因子ＮＨＥ−ＲＦ１、Ｈｏｍｓ１、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ１０Ｂ、グルココルチコイド調節エレメント結合タンパク質１、ヒドロキシアシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、筋細胞特異的エンハンサー因子２Ａ、ジンクフィンガタンパク質１０６、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３５、推定ＲＮＡ結合タンパク質２３、アナモルシン、後期促進複合体サブユニット１、鞭毛内輸送タンパク質１７２ホモログ、タンパク質ＰＲＲＣ２Ｂ、ＴＲＰＭ８チャネル関連因子１、ＤＮＡ損傷結合タンパク質１、ＯＲＭ１様タンパク質３、ＷＤリピート含有タンパク質１８、キチナーゼドメイン含有タンパク質１、タンパク質ＶＰＲＢＰ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ２２、テトラトリコペプチドリピートタンパク質１７、ニネイン（Ｎｉｎｅｉｎ）、ゴルギンサブファミリＡメンバ４、複数のＣ２及び膜貫通ドメイン含有タンパク質１、ヌクレオシド二リン酸結合部分Ｘモチーフ１９、推定ヘリカーゼセナタキシン、ホリクリン相互作用タンパク質１、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性化様タンパク質ＩＱＧＡＰ１、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰａｓｅ制御サブユニット１、Ｆボックスのみタンパク質８（Ｆ−ｂｏｘ  ｏｎｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８）、メラノーマ阻害活性タンパク質３、ＩＱドメイン含有タンパク質Ｄ、リン酸ジヒドロキシアセトンアシルトランスフェラーゼ、タンパク質ＤＢＦ４ホモログＡ、Ｆボックスのみタンパク質２５、ヘルマンスキー・パドラック症候群５タンパク質、グアニンヌ���レオチド結合タンパク質サブユニットベータ−５、サイトゾルホスホリパーゼＡ２、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＢメンバ７、ミトコンドリア、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７、Ｌｏｎプロテアーゼホモログ２、ペルオキシソーム、プロテインビリライザーホモログ、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ１Ａ、エンドソーム／リソソームカリウムチャネルＴＭＥＭ１７５、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＴＡＯ２、細胞分裂制御タンパク質６ホモログ、ＡＴリッチインタラクティブドメイン含有タンパク質４Ｂ、転写活性化因子ＢＲＧ１、アンキリンリピート及びＳＯＣＳボックスタンパク質３、リボヌクレアーゼＰ／ＭＲＰタンパク質サブユニットＰＯＰ１、トランスリン関連タンパク質Ｘ、ホスホトリエステラーゼ関連タンパク質、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２サブユニットベータ、染色体伝達忠実度タンパク質８ホモログ（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８  ｈｏｍｏｌｏｇ）、カテニンアルファ−１、スプライシング因子３Ａサブユニット１、オーロラキナーゼＢ、Ｖａｍ６／Ｖｐｓ３９様タンパク質、ケルチ様タンパク質１３、インターロイキン−６受容体サブユニットベータ、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質１７、タンパク質ＩＷＳ１ホモログ、Ｇ２／Ｍ相特異的Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ、腺腫性ポリポーシスコリタンパク質（Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｉ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、フロチリン−２、カルパスタチン、サイクリン依存性キナーゼ９、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼリステリン、グアノシン−３’，５’−ビス（二リン酸）３’−ピロホスホヒドロラーゼＭＥＳＨ１、タンパク質ＰＲＲ１４Ｌ、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ５、Ｎｃｋ関連タンパク質１、核膜孔糖タンパク質ｐ６２、ＤＮＡ除去修復タンパク質ＥＲＣＣ−６様、ケルチリピート及びＢＴＢドメイン含有タンパク質４、Ｎ−アセチルノイラミン酸リアーゼ、ＤＥＮＮドメイン含有タンパク質４Ｃ、脂肪アシルＣｏＡレダクターゼ２、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ３３、ミトコンドリア、ＲＮＡ結合タンパク質４Ｂ、ジンクフィンガタンパク質１４３、ｃＡＭＰ応答エレメントモジュレーター、ＷＤリピート含有タンパク質４３、ＣＴＤスモールホスファターゼ様タンパク質２、Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質Ｃ、ＤＮＡ修復及び組換えタンパク質ＲＡＤ５４Ｂ、ＨＩＶ  Ｔａｔ特異的因子１、負の伸長因子Ａ、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ１、Ｅ３  ＩＳＧ１５−タンパク質リガーゼＨＥＲＣ５、腎癌分化遺伝子１タンパク質、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＵＢＲ４、プロリル４−ヒドロキシラーゼサブユニットアルファ−１、アーカメジンシン（Ａｒｃｈａｅｍｅｔｚｉｎｃｉｎ）−２、ＥＨドメイン結合タンパク質１、ヒアルロン酸媒介運動受容体、保存されたオリゴマーゴルジ複合体サブユニット５、リボソームＬ１ドメイン含有タンパク質１、Ｇタンパク質シグナル伝達レギュレータ子１０、タンパク質Ｊａｄｅ−２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰ��３、電子伝達フラボタンパク質サブユニットベータ、タンパク質Ｍｉｓ１８−アルファ、ホスファチジルイノシトール４−キナーゼベータ、チトクロームＰ４５０  ２０Ａ１、異所性（Ｅｃｔｏｐｉｃ）Ｐ顆粒タンパク質５ホモログ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質ゼータ、ＭＯＲＦ４ファミリ関連タンパク質１様１、プロテアソームサブユニットベータタイプ２、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼタイプＩベータ調節サブユニット、Ｒａｐ１  ＧＴＰａｓｅ−ＧＤＰ解離刺激剤１、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＲＣ４、タンパク質ＳＯＮ、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット２、ＣＣＲ４−ＮＯＴ転写複合体サブユニット１、ＤＮＡ断片化因子サブユニットベータ、ＣＲＥＢ結合タンパク質、ＳＣＡＮドメイン含有タンパク質１、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ｃ、ＥＲＩ１エキソリボヌクレアーゼ３、サイクリン−Ｉ、タイトジャンクションタンパク質ＺＯ−２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ１１−ｂ１、保存されたオリゴマーゴルジ複合体サブユニット４、Ｃｉｐ１相互作用ジンクフィンガタンパク質、ニューフェリシン、サイクリン依存性キナーゼ１、ＲＣＣ１及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＨ、ジンクフィンガＳＷＩＭドメイン含有タンパク質１、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ４、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ３７、ＤＥＰドメイン含有タンパク質１Ａ、小核リボヌクレオタンパク質Ｓｍ  Ｄ１、リポ多糖応答性及びベージュ様（ｂｅｉｇｅ−ｌｉｋｅ）アンカータンパク質、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ、ミトコンドリア、溶質キャリアファミリ４３メンバ３、インテグリンアルファ−４、ウリジンシチジンキナーゼ様１、ＫＨドメイン含有、ＲＮＡ結合、シグナル伝達関連タンパク質１、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１８、ステロイド受容体ＲＮＡ活性化因子１、チトクロームｃオキシダーゼサブユニット７Ｃ、ミトコンドリア、フロチリン−１、乳癌タイプ１感受性タンパク質、Ｒａｌ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質サブユニットベータ、Ｆボックスのみタンパク質２２（Ｆ−ｂｏｘ  ｏｎｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２２）、グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、プロピオニルＣｏＡカルボキシラーゼベータ鎖、ミトコンドリア、ウトロフィン、精巣発現配列１０タンパク質、ＳＥＣ１４様タンパク質１、エチルマロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ、ＨＥＡＴリピート含有タンパク質２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ６、ミトコンドリアダイナミクスタンパク質ＭＩＤ５１、ジンクフィンガタンパク質１３１、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質５３ホモログ、推定ナトリウム結合中性アミノ酸輸送体１０、ＫＮモチーフ及びアンキリンリピートドメイン含有タンパク質２、ピリドキサール依存性脱炭酸酵素ドメイン含有タンパク質１、ピニン（Ｐｉｎｉｎ）、タイプＶプロトンＡＴＰａｓｅサブユニットＨ、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｂ、核因子カッパＢキナーゼ相互作用タンパク質の阻害剤、二本鎖切断修復タンパク質ｒａｄ２１ホモログ、ＰＲＡ���ファミリタンパク質３、ＤＥＰドメイン含有タンパク質１Ｂ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＢメンバ１０、ミトコンドリア、ＳＨＣ変換タンパク質１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼＰＰ１−ガンマ触媒サブユニット、真核生物翻訳開始因子２サブユニット１、後期促進複合体サブユニット７、ＴＡＴＡ結合タンパク質関連因子１７２、２’−５’−オリゴアデニル酸シンターゼ３、ＬｉｓＨドメイン含有タンパク質ＡＲＭＣ９、アンキリンリピート及びＳＯＣＳボックスタンパク質６、ＤＮＡポリメラーゼイプシロン触媒サブユニットＡ、セストリン−１、タイプＶプロトンＡＴＰアーゼ触媒サブユニットＡ、トリヌクレオチドリピート含有遺伝子６Ａタンパク質、ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質２、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ調節サブユニットガンマ、ＴＥＬＯ２相互作用タンパク質１ホモログ、ロイシンリッチリピート及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質１、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質９、Ｆボックス／ＬＲＲリピートタンパク質５、プログラム細胞死６相互作用タンパク質、リボソーム産生因子１、エキソトシン−２、ブルーム症候群タンパク質、Ｕ１小核リボヌクレオタンパク質Ｃ、転写因子ＲＦＸ３、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３４、ポリメラーゼＩ及び転写物放出因子、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット１２のメディエータ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｃ様１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＡＴＲ、ニューロコンドリン、副腎皮質異形成タンパク質ホモログ、Ｒａｎ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１、アルファプチン−２、ペリセントリン、ヘルマンスキー・パドラック症候群４タンパク質、コリン／エタノールアミンキナーゼ、ＷＤリピート含有タンパク質３、ペルオキシソーム膜タンパク質４、ダイナクチンサブユニット１、ＡＰ−３複合体サブユニットｍｕ−１、アルシン、ＲＮＡ結合タンパク質２８、ジンクフィンガＭＹＭタイプタンパク質３、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ関連タンパク質１、一般転写因子３Ｃポリペプチド５、ＥＨドメイン含有タンパク質４、ハンチンチン、Ｓｅｔ１／Ａｓｈ２ヒストンメチルトランスフェラーゼ複合体サブユニットＡＳＨ２、非ＰＯＵドメイン含有オクタマー結合タンパク質、古代ユビキタスタンパク質１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質９３、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤ
Ｘ２７、核呼吸因子１、ファンコニ貧血グループＤ２タンパク質、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＨＲＦ１、サイクリックＡＭＰ依存転写因子ＡＴＦ−１、ＨＥＡＴリピート含有タンパク質５Ｂ、ＮｍｒＡ様ファミリドメイン含有タンパク質１、テトラトリコペプチドリピートタンパク質２１Ｂ、イノシトール１，４，５−三リン酸受容体タイプ１、ペリリピン−２、ＶタイププロトンＡＴＰアーゼサブユニットＣ１、タンパク質ＮＯＸＰ２０、短期一過性受容体電位チャネル１、ミトコンドリア輸入受容体サブユニットＴＯＭ２２ホモログ、ＡＰ−３複合体サブユニットｍｕ−２、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、キノンオキシドレダクターゼ、二重特異性タンパク質ホスファターゼ１４、細胞分裂サイクル及びアポトーシスレギュレータタンパク質１、タンパク質ＰＡＴ１ホモログ１、トロポミオシンアルファ４鎖、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１５ａ、プレフォルジンサブユニット４、ニューロビーチン様タンパク質２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１３０、カルモジュリン調節スペクトリン関連タンパク質１、ＨＥＡＴリピート含有タンパク質３、炭水化物スルホトランスフェラーゼ１４、イソコリスマターゼドメイン含有タンパク質１、Ｒａｂ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１様、７６ｋＤａの中心体タンパク質、エクスポーチン−１、フォンウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質８、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−５Ａ、ＭＡＵ２染色分体凝集因子ホモログ、Ｋｅｌｃｈ様タンパク質２４、タンパク質ＦＡＭ１７１Ｂ、タンパク質イッピー様１、核因子カッパＢキナーゼの阻害剤サブユニットアルファ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ−Ｂ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｌｐｈａ）、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５６、未特性化タンパク質Ｃ１８ｏｒｆ８、タンパク質ＬＬＰホモログ、ＡＰ−２複合体サブユニットシグマ、マエストロ熱様リピート含有タンパク質ファミリメンバ１、核小体タンパク質９、高移動度群タンパク質２０Ａ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ３鎖、インポーチン−９、タンパク質アスンダー（ａｓｕｎｄｅｒ）ホモログ、リボヌクレアーゼＵＫ１１４、ジンクフィンガＢＥＤドメイン含有タンパク質１、チロシンタンパク質キナーゼＪＡＫ１、推定ＲＮＡ結合タンパク質１５、ＡＫＴ相互作用タンパク質、ウェルナー症候群ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ、Ｓｏｎの下流に隣接するタンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｎｅｉｇｈｂｏｒ  ｏｆ  Ｓｏｎ）、タンパク質アルテミス、アデノシルホモシステイナーゼ２、リガンド依存性核内受容体相互作用因子１、ケルチ様タンパク質８、アデノシルホモシステイナーゼ、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩ、ＩＩ、及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＢＣ３、転写因子２５、核移行タンパク質ｎｕｄＣ、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット１、核タンパク質ＴＰＲ、中性アルファグルコシダーゼＣ、ＵＰＦ０５８５タンパク質Ｃ１６ｏｒｆ１３、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ３、ＤＢＦ４型ジンクフィンガ含有タンパク質２、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄硫黄タンパク質８、ミトコンドリア、タンパク質ｕｎｃ−５０ホモログ、液胞膜タンパク質１、ＳＵＭＯ活性化酵素サブユニット２、有糸分裂チェックポイントセリン／スレオニンプロテインキナーゼＢＵＢ１ベータ、ＥＫＣ／ＫＥＯＰＳ複合体サブユニットＴＰＲＫＢ、ＰＲＫＣアポトーシスＷＴ１調節タンパク質、推定メチルトランスフェラーゼＴＡＲＢＰ１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＵＷＥ１、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰａｓｅ調節サブユニット８、ロイシンｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、ストリアチン（Ｓｔｒｉａｔｉｎ）相互作用タンパク質２、ジンクフィンガタンパク質ペガサス、Ａ−キナーゼアンカータンパク質１０、ミトコンドリア、ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＡ  Ｃ末端ドメインホスファターゼ、ＸＰ−Ｇ細胞を補完するＤＮＡ修復タンパク質（ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ＸＰ−Ｇ  ｃｅｌｌｓ）、プロテインホスファターゼ１Ｇ、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ様２、二重特異性プロテインキナーゼＣＬＫ２、ステロール調節エレメント結合タンパク質２、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット４、複製因子Ｃサブユニット５、ヒストンデアセチラーゼ３、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１０、タンパク質ｕｎｃ−９３ホモログＢ１、ナトリウム及び塩化物依存タウリン輸送体、カリン−７、動原体関連タンパク質１、ヒストン脱アセチル化酵素１、シンタキシン結合タンパク質５、スペリオリン様タンパク質、赤血球分化関連因子１、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｊ２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨａｋａｉ、アネキシンＡ５、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ、シトクロムｃ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質２、アキリン（Ａｋｉｒｉｎ）−１、ＯＲＭ１様タンパク質１、ナトリウムチャネル及びクラスリンリンカー１、テトラトリコペプチドリピートタンパク質１４、染色体タンパク質４の構造維持、ＢＣＬ−６コリプレッサ、ＮＥＤＤ８活性化酵素Ｅ１調節サブユニット、ＲＡＮＢＰ２様及びＧＲＩＰドメイン含有タンパク質２、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット１９のメディエータ、アファディン（Ａｆａｄｉｎ）、チューブリンベータ２Ａ鎖、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ５０、起源認識複合体サブユニット１、シンタキシン結合タンパク質２、Ａｂｌインタラクター１、ＦＥＲＭドメイン含有タンパク質４Ａ、６０Ｓリボソームサブユニット生合成タンパク質ＮＩＰ７ホモログ、ドリコールリン酸マンノシルトランスフェラーゼサブユニット３、タンパク質イネーブルドホモログ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎａｂｌｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質サブユニットベータ、セントロメアタンパク質Ｗ、ヒストンＨ１．１、クルックドネック様タンパク質１（Ｃｒｏｏｋｅｄ  ｎｅｃｋ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、エクスポーチンＴ、コンドロイチン硫酸グルクロニルトランスフェラーゼ、７８ｋＤａグルコース調節タンパク質、Ｘ線修復交差補完タンパク質６（Ｘ−ｒａｙ  ｒｅｐａｉｒ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ６）、ＷＤ及びテトラトリコペプチドリピートタンパク質１、ＤＮＡ複製ライセンシン���因子ＭＣＭ３、網膜芽細胞腫様タンパク質１、アルファ−２−マクログロブリン受容体関連タンパク質、免疫グロブリン結合タンパク質１、骨髄性白血病因子２、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＮＳＤ３、セセルニン−１、ＤＮＡｄＣ−＞ｄＵ編集酵素ＡＰＯＢＥＣ−３Ｄ、シンタキシン−１８、ＷＤリピート含有タンパク質９１、チューブリン特異的シャペロンＡ、ＭＡＰ３Ｋ１２結合阻害タンパク質１、スペクトリンアルファ鎖、非赤血球１、転写制御因子ＡＴＲＸ、核内受容体コリプレッサ１、プロテインキナーゼＣデルタタイプ、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＴＣ３、ＲＡＢ６Ａ−ＧＥＦ複合体パートナータンパク質１、Ｂ細胞受容体関連タンパク質３１、ポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼＰＡＲＮ、翻訳開始因子ｅＩＦ−２Ｂサブユニットイプシロン、ＲＮＡ結合タンパク質８Ａ、プレ−ｍＲＮＡプロセシング因子６、切断及びポリアデニル化特異性因子サブユニット７、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ２０、ミトコンドリア、メラノーマ関連抗原Ｆ１、リジン特異的デメチラーゼ２Ｂ、翻訳因子ＧＵＦ１、ミトコンドリア、Ｖ型プロトンＡＴＰａｓｅサブユニットＥ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ９、アクチン関連タンパク質２／３複合サブユニット５、プレフォルジンサブユニット６、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア、インターフェロンアルファ誘導タンパク質６、貪食及び細胞運動性タンパク質２（Ｅｎｇｕｌｆｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、転写開始因子ＩＩＥサブユニットベータ、Ｆボックスのみタンパク質２１、チトクロームｃオキシダーゼサブユニット７Ａ関連タンパク質、ミトコンドリア、ＮＦＫＢのミトコンドリアユビキチンリガーゼ活性化因子１（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ＮＦＫＢ  １）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１、リジン特異的デメチラーゼ５Ｄ、主要ファシリテータースーパーファミリドメイン含有タンパク質１２（Ｍａｊｏｒ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １２）、カゼインキナーゼＩＩサブユニットベータ、Ｓｅｃ１ファミリドメイン含有タンパク質１、受容体発現増強タンパク質３、動原体タンパク質Ｎｕｆ２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼマコリン−１、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３７、エキソソーム複合体コンポーネントＲＲＰ４１、血管新生関連遊走細胞タンパク質（Ａｎｇｉｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンデヒドラターゼ、ジンクフィンガドメイン２を有するヘリカーゼ、ファンコニ貧血群Ｉタンパク質、ペスカジロホモログ、核小体及び紡錘体関連タンパク質１、網膜芽腫関連タンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ２、デルリン−１（Ｄｅｒｌｉｎ−１）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３Ａ、推定ロフィリン−２様タンパク質ＲＨＰＮ２Ｐ１、ＴＲＡＦ２及びＮＣＫ相互作用タンパク質キナーゼ、ヌクレオシド二リン��キナーゼ６、メチルステロールモノオキシゲナーゼ１、タンパク質ＨＩＲＡ、推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＦ、インテグレータ複合体サブユニット１２、シグナルペプチダーゼ複合体触媒サブユニットＳＥＣ１１Ｃ、ソロリン、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｋ、インテグレータ複合体サブユニット８、Ｔｏｌｌ相互作用タンパク質、アミロイドタンパク質結合タンパク質２、１８２ｋＤａタンキラーゼ１結合タンパク質、細胞質ＦＭＲ１相互作用タンパク質２、熱ショックタンパク質１０５ｋＤａ、クロモドメイン−ヘリカーゼ−ＤＮＡ結合タンパク質２、２６Ｓプロテアーゼ調節サブユニット１０Ｂ、ジンクフィンガＭＹＮＤドメイン含有タンパク質１１、一般転写因子ＩＩＨサブユニット５、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１９、セレートＲＮＡエフェクタ分子ホモログ、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質−結合タンパク質２、熱ショック７０ｋＤａタンパク質４、コアトマーサブユニットベータ、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット１３、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１０、負の伸長因子Ｅ、コイルドコイルドメイン含有タンパク質６６、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭＧＲＮ１、ＷＤリピート含有タンパク質３６、非従来型ミオシンＩｅ、ＰＨドメインロイシンリッチリピート含有タンパク質ホスファターゼ１、パキシリン、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２１Ａ、２’，３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼ、タンパク質ＦＡＭ１９２Ａ、プロテアソームサブユニットベータタイプ４、ソーティングネキシン−１４、クリュッペル様因子６、トロポモジュリン−３、核内受容体結合タンパク質、窒素パーミアーゼレギュレーター２様タンパク質、ＯＴＵドメイン含有タンパク質５、ヒストン結合タンパク質ＲＢＢＰ４、ソーティングネキシン−２４、ポリ（ｒＣ）結合タンパク質２、液胞融合タンパク質ＣＣＺ１ホモログ、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１９Ｂ、伸長因子１−ガンマ、アデニル酸シクラーゼタイプ３、ＭＩＣＯＳ複合体サブユニットＭＩＣ１９、フェリチン軽鎖、グルタレドキシン−３、プレＢ細胞白血病転写因子３、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２４、ｍＲＮＡデキャッピングタンパク質３のエンハンサ、神経芽細胞腫増幅配列、プロテインホスファターゼ１調節サブユニッ
ト７、エキソソームコンポーネント１０、サイクリン依存性キナーゼ１４、転座タンパク質ＳＥＣ６２、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマの構成的コアクチベータ、タンパク質ＳＣＡＦ１１、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質２１、アルファプチン−１、ＡＰ−２複合体サブユニットｍｕ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３６、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼカッパ１、ケルチリピート及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７、カルシウムホメオスタシス小胞体タンパク質、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ関連タンパク質３、ジンクフィンガＥボックス結合ホメオボックス１、ダイニン軽鎖１、細胞質、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ２、ミトコンドリア、フィゲチン様タンパク質１（Ｆｉｄｇｅｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＷＤリピート含有タンパク質４６、エキソソーム複合体コンポーネントＲＲＰ４０、ユビキノール−チトクロームｃレダクターゼ複合体アセンブリ因子１、アンチザイム阻害剤１、トランスケトラーゼ、炭水化物スルホトランスフェラーゼ１０、ＬａｎＣ様タンパク質１、ヒストンＨ２Ａ．Ｖ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＰ１２、非従来型ミオシンＶＩ、インテグリン結合タンパク質キナーゼ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＷＮＫ１、セントロメアプロテインＭ、アンキリンリピートファミリＡタンパク質２、小伸長複合体サブユニット１（Ｌｉｔｔｌｅ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １）、デオキシヌクレオシド三リン酸トリホスホヒドロラーゼＳＡＭＨＤ１、ラノステロール１４−アルファデメチラーゼ、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット４、ＴＦＩＩＨ基礎転写因子複合体ヘリカーゼＸＰＤサブユニット、チミジンキナーゼ、サイトゾル、ペルオキシレドキシン−６、ＬＹＲモチーフ含有タンパク質１、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体サブユニットＳＭＡＲＣＣ２、リジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ｂ、誘導骨髄性白血病細胞分化タンパク質Ｍｃｌ−１、ＶタイププロトンＡＴＰａｓｅ１６ｋＤａプロテオリピッドサブユニット、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＰアルファ１鎖、ＡＴＰシンターゼサブユニットｇ、ミトコンドリア、インターフェロン調節因子９、切断及びポリアデニル化特異性因子サブユニット２、セントリン特異的プロテアーゼ６、ジンクフィンガＣＣＣＨドメイン含有タンパク質４、スクアレンモノオキシゲナーゼ、ＲＮＡシチジンアセチルトランスフェラーゼ、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＵＤＰ−グルコース：糖タンパク質グルコシルトランスフェラーゼ２、二機能性アポトーシスレギュレータ、クロマチンサブファミリＥメンバ１のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性レギュレータ、ジンクフィンガタンパク質３０２、ホスファチジルイノシトール４−リン酸５−キナーゼタイプ１アルファ、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質１０、ホスファチジルイノシトール結合クラスリンアセンブリタンパク質、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ１４、エズリン、モエシン、転写伸長因子Ｂポリペプチド２、小キネトコア関連タンパク質（Ｓｍａｌｌ  ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＲＡＮＢＰ２様及びＧＲＩＰドメイン含有タンパク質１、ミトコンドリア分裂１タンパク質、スプライセオソームＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３９Ｂ、活性化シグナルコインテグレータ１複合サブユニット２、線維芽細胞成長因子受容体１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ７様１、チロシンタンパク質キナーゼＪＡＫ２、複製因子Ｃサブユニット２、ＳＡＧＡ関連因子２９、Ｂ細胞リンカータンパク質、クロマチンサブファミリＡメンバ５のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性レギュレータ、Ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質、翻訳制御腫瘍タンパク質、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＣｈｋ１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９、ガラクトシルガラクトシルキシロシルタンパク質３−ベータ−グルクロノシルトランスフェラーゼ３、ＢＲＩＳＣ及びＢＲＣＡ１−Ａ複合体メンバ１、クロマチンサブファミリＤメンバのＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性調節因子３、チロシンｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、ラパマイシン複合体２サブユニットＭＡＰＫＡＰ１のターゲット、９０ｋＤａ熱ショックタンパク質ＡＴＰａｓｅホモログ１の活性化因子、クラスＥ塩基性ヘリックスループヘリックスタンパク質４０、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７ａ、繊毛及び鞭毛関連タンパク質２０、ポリリボヌクレオチド５’−ヒドロキシルキナーゼＣｌｐ１、エロンゲーター複合体タンパク質３、ノーダルモジュレーター２、低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質１、タンパク質ＦＡＭ１３６Ａ、セレノプロテインＴ、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットベータ、小ＥＤＲＫリッチ因子２、Ａ−キナーゼアンカータンパク質１３、レニン受容体、染色体配列保持リンタンパク質１、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット２７のメディエータ、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質４０、プロテインＦＡＭ３Ｃ、シュードウリジル酸シンターゼ７ホモログ、サイクリン依存性キナーゼ１１Ａ、サイクリン依存性キナーゼ１１Ｂ、ジンクフィンガＦＹＶＥドメイン含有タンパク質１６、サイクリックＡＭＰ依存転写因子ＡＴＦ−６ベータ、ブリッジングインテグレーター３、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰａｓｅ調節サブユニット１１、ＲＮＡ結合タンパク質４３、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＣｈｋ２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１３ａ、Ｇ２／有糸分裂特異的サイクリンＢ２、トリプトファン−ｔＲＮＡリガーゼ、ミトコンドリア、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、アストロタクチン−２、Ｒａｂ  ＧＤＰ解離阻害剤ベータ、非従来型ミオシン−Ｉｄ、ニップトＢ様タンパク質（Ｎｉｐｐｅｄ−Ｂ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＡＤ１８、運動性精子ドメイン含有タンパク質２、微小管関連タンパク質ＲＰ／ＥＢファミリメンバ１、ＤＮＡ複製ライセンシング因子ＭＣＭ２、メチオニンシンターゼレダクターゼ、ロイシンリッチリピート含有タンパク質５８、プロテアソームアセンブリシャペロン２、ニューロギジン、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ７、ＰＲＥＬＩドメイン含有タンパク質３Ｂ、サイクリン−Ｔ１、ドリコリル−ジホスホオリゴ糖−タ��パク質グリコシルトランスフェラーゼ４８ｋＤａサブユニット、大プロリンリッチタンパク質ＢＡＧ６、ミオシン−７Ｂ、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ５、核因子インターロイキン３調節タンパク質、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−７ａ、フィジー関連タンパク質ホモログ、ＣＵＧＢＰ  Ｅｌａｖ様ファミリメンバ２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＰＡＫ２、セリン／スレオニン／チロシン相互作用様タンパク質１、モノカルボキシレート輸送体７、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質９、ＤｎａＪホモログサブファミリＡメンバ１、コピン８、フォークヘッドボックスプロテインＫ２、ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＡ  Ｃ末端ドメインホスファターゼＳＳＵ７２、アルファガラクトシダーゼＡ、Ｍｉｓ１８結合タンパク質１、デスミン、ＤＮＡ−（アプリン又はアピリミジン部位）リアーゼ、ｔＲＮＡ（シトシン（３４）−Ｃ（５））−メチルトランスフェラーゼ、コンデンシン−２複合体サブユニットＨ２、タンパク質Ｃ１０、ＴＲＡＦ３相互作用ＪＮＫ活性化モジュレーター、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＥ、ＴＣＦ３融合パートナー、無機ピロホスファターゼ、ＬＢＨドメイン含有タンパク質１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット１１、ミトコンドリア、ユビキリン−２、ガンマタキシリン、ジ−Ｎ−アセチルチトビアーゼ、ソーティングネキシン−１７、Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質Ａ、トロポミオシンアルファ−３鎖、テトラトリコペプチドリピートタンパク質３９Ｃ、オーロラキナーゼＡ、ヒストンＨ２Ｂタイプ２−Ｅ、ソルビトールデヒドロゲナーゼ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮｅｋ６、Ｕ３小核リボヌクレオタンパク質タンパク質ＭＰＰ１０、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１、インポーチン−８、複製因子Ｃサブユニット４、推定ポリコーム群タンパク質ＡＳＸＬ１、タンパク質ＰＭＬ、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩ、ＩＩ、及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＢＣ２、翻訳活性化因子ＧＣＮ１、ジンクフィンガタンパク質１９５、脆弱Ｘ精神遅滞症候群関連タンパク質１、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ、インテグレーター複合体サブユニット１、ＲＮＡシュードウリジル酸シンターゼドメイン含有タンパク質４、ホスデューシン様タンパク質３、ゴルジリンタンパク質３、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ）サブユニットガンマ−５、軟骨関連タンパク質、ユビキチン関連ドメイン含有タンパク質２、異種核リボヌクレオタンパク質Ｑ、セマフォリン−７Ａ、ペンタトリコペプチドリピートドメイン含有タンパク質３、ミトコンドリア、Ｅｇｌ９ホモログ２、パーキンソン病７ドメイン含有タンパク質１、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ９８−Ｎｕｐ９６、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ２０、チューブリンガンマ−１鎖、ＬＹＲモチーフ含有タンパク質２、ＮＦ−カッパ−Ｂ阻害剤ベータ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１８Ｂ、ヒストンデアセチラーゼ５、ＨＣＬＳ１関連タンパク質Ｘ−１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ４、Ｘアイソフォーム、Ｅ３ユビキチンタンパク質���ガーゼＭＡＲＣＨ６、ケルチ様タンパク質２０、末端ウリジルトランスフェラーゼ４、ＴＮＦ受容体関連因子１、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ１２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＢＲ５、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１関連タンパク質１、ジンクフィンガＭＩＺドメイン含有タンパク質１、アポトーシス阻害剤５、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ５５、ミトコンドリア、リン酸キャリアタンパク質、ミトコンドリア、ホルミン結合タンパク質１、Ｆボックスのみタンパク質３３、タンパク質−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＥＥＦ２ＫＭＴ、成長因子受容体結合タンパク質２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２３、神経上皮細胞形質転換遺伝子１タンパク質、イソロイシン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ１５５１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３０、タンパク質ＢＲＩＣＫ１、タンパク質ＰＲＲＣ２Ｃ、細胞骨格関連タンパク質２様、サイクリン依存性キナーゼ１２、コールドショックドメイン含有タンパク質Ｅ１、真核生物翻訳開始因子４Ｈ、細胞分裂サイクル５様タンパク質、リソソーム関連オルガネラ複合体１サブユニット１の生合成、ベータカテニン様タンパク質１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３７ａ、ペルオキシソーム多官能酵素タイプ２、ユビキチン４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７ａ、ＲＡＤ５０相互作用タンパク質１、ダイナミン結合タンパク質、ジホスホイノシトールポリホスフェートホスホヒドロラーゼ１、ジホスホイノシトールポリホスフェートホスホヒドロラーゼ２、コアトマーサブユニットベータ’、プラコフィリン−４、ｔＲＮＡシュードウリジンシンターゼ様１、タンパク質ＥＲＧＩＣ−５３、Ｆボックスのみタンパク質３、ＡＴＰシンターゼミトコンドリアＦ１複合体アセンブリ因子１、ｔＲＮＡ（グアニン（２６）−Ｎ（２））−ジメチルトランスフェラーゼ、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ３、ドレブリン様タンパク質、ＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質４、ソーティングネキシン−３、銅輸送タンパク質ＡＴＯＸ１、Ｕ３小核小体ＲＮＡ関連タンパク質１４ホモログＡ、アセト乳酸シンターゼ様タンパク質、イノシン−５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ２、膜貫通タンパク質１０７、ミトコンドリア輸入受容体サブユニットＴＯＭ５ホモログ、リボソーム生合成タンパク質ＷＤＲ１２、ＷＤリピート含有タンパク質７４、１０４ｋＤａの中心体
タンパク質、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ８、ＵＰＦ０７６９タンパク質Ｃ２１ｏｒｆ５９、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ痒み（Ｉｔｃｈｙ）ホモログ、ユビキリン−１、フェリチン重鎖、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質２、ＧＹＦドメイン含有タンパク質２を含むＰＥＲＱアミノ酸リッチ、転写アダプター１、ジンクフィンガタンパク質２９６、ＵＶ刺激足場タンパク質Ａ、ＷＤリピート含有タンパク質６３、プログラム細胞死タンパク質６、ＷＤリピート含有タンパク質６２、ベータパルビン、ＤｎａＪホモログサブファミリＡメンバ２、タンパク質ｓｅｌ−１ホモログ１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１１ベータ鎖、レチノイン酸受容体アルファ、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質５１ホモログ、ミスシェイパン（Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ）様キナーゼ１、アルギニン−グルタミン酸ジペプチドリピートタンパク質、マンガン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ１、ミオチュブラリン関連タンパク質１０、二本鎖ＲＮＡ特異的アデノシンデアミナーゼ、アデニル酸シクラーゼタイプ６、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｃ、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ３０、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット２、細胞分裂サイクル関連タンパク質２、ジンクフィンガタンパク質６９７、テロメア保護タンパク質１、ウリジン二リン酸グルコースピロホスファターゼ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ４８、ＲＮＡ結合タンパク質ＥＷＳ、即時型早期応答遺伝子５タンパク質、ＰＣＩドメイン含有タンパク質２、ＭＡＰ７ドメイン含有タンパク質１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１８、ＷＤリピート及びコイルドコイル含有タンパク質Ｃ２ｏｒｆ４４、カナダプチン、二本鎖ＲＮＡ結合タンパク質スタウフェンホモログ２、Ｆボックスのみタンパク質１１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＣＨＦＲ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｕ様タンパク質２、カテプシンＺ、ＭＯＢキナーゼ活性化因子１Ａ、リジン特異的デメチラーゼ５Ｃ、リジン特異的デメチラーゼ５Ａ、推定カチオン輸送ＡＴＰａｓｅ１３Ａ４、セントリン特異的プロテアーゼ５、ＳＲＲ１様タンパク質、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８、細胞質ダイニン１軽中間鎖１、ジンクフィンガタンパク質６１９、脂肪アシルＣｏＡレダクターゼ１、ＮＨＰ２様タンパク質１、ＲＮＡ結合タンパク質２７、ＲＮＡ結合タンパク質２６、ゲラニルゲラニルピロリン酸シンターゼ、ミオシンホスファターゼＲｈｏ相互作用タンパク質、プロテインキナーゼＣデルタ結合タンパク質、ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質１、インターフェロン関連発生レギュレータ１、ＧＰＩマンノシルトランスフェラーゼ３、ユビキチン様タンパク質７、エクスポーチン−６、男性特異的致死３ホモログ、フラップエンドヌクレアーゼ１、伸長因子１アルファ１、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット３、ＨＩＧ１ドメインファミリメンバ２Ａ、ミトコンドリア、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、ナトリウム結合中性アミノ酸輸送体２、鞭毛内輸送タンパク質８１ホモログ、切断及びポリアデニル化特異性因子サブユニット３、５７ｋＤａの中心体タンパク質、インターフェロン刺激遺伝子２０ｋＤａタンパク質、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ２、タンパク質キントウン（ｋｉｎｔｏｕｎ）、ロイシンリッチリピート含有タンパク質２０、推定１８ＳｒＲＮＡ（グアニン−Ｎ（７））−メチルトランスフェラーゼ、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ３、膜貫通タンパク質２６３、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、アデニロコハク酸リアーゼ、ＥＲ膜タンパク質複合体サブユニット１、ＪｍｊＣドメイン含有タンパク質８、ＡＮ１タイプジンクフィンガタンパク質５、カリン−３、ＭＩＣＯＳ複合体サブユニットＭＩＣ２７、セレノプロテインＨ、セントロメアタンパク質Ｈ、ベータヘキソサミニダーゼサブユニットアルファ、亜鉛ホスホジエステラーゼＥＬＡＣタンパク質２、ＢＲＣＡ１−Ａ複合体サブユニットＢＲＥ、ＳＲＳＦタンパク質キナーゼ１、インスリン様成長因子２ｍＲＮＡ結合タンパク質２、コイルドコイルドメイン含有タンパク質８５Ｂ、５５ｋＤａの中心体タンパク質、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質４、１４−３−３タンパク質シータ、アルマジロリピート含有Ｘ連鎖タンパク質３、非特性化タンパク質Ｃ６ｏｒｆ２２６、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＲＰＡ１、シンタキシン結合タンパク質１、小核リボヌクレオタンパク質ＳｍＤ２、Ｔ−複合体タンパク質１サブユニットデルタ、ヌクレオフォスミン、セリン／アルギニン反復マトリックスタンパク質２、ＰＣ４及びＳＦＲＳ１相互作用タンパク質、ナリジリシン（Ｎ−アルギニン二塩基性転換酵素）、アイソフォームＣＲＡ＿ｄ、ラギュレーター（Ｒａｇｕｌａｔｏｒ）複合体タンパク質ＬＡＭＴＯＲ４、ゴルギンサブファミリＢメンバ１、Ｅ３  ＳＵＭＯタンパク質リガーゼＰＩＡＳ３、プロヒビチン、マスパルジン、クロモドメイン−ヘリカーゼ−ＤＮＡ結合タンパク質６、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＤ、タペリン、コロニン−１Ｃ、インポーチンサブユニットアルファ−４、プレｍＲＮＡプロセシング因子１９、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質、ミトコンドリア、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３３Ａ、ＳＴＡＧＡ複合体６５サブユニットガンマ、Ｆボックスのみタンパク質３８、タンパク質Ｃ−ｅｔｓ−１、ＤＮＡ修復エンドヌクレアーゼＸＰＦ、クラスリン軽鎖Ａ、成長タンパク質４の阻害剤、タンパク質ｚｅｒ−１ホモログ、アポリポタンパク質Ｌ２、セリン／アルギニン関連タンパク質５３、転写開始因子ＩＩＢ、Ｒａｓサプレッサタンパク質１、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼ１１６ｋＤａサブユニットａアイソフォーム１、スカベンジャー受容体クラスＢメンバ１、インポーチン−１１、周期的トリプトファンタンパク質１ホモログ、セクエストソーム−１、ＤＮＡ複製ライセンシング因子ＭＣＭ６、ループスＬａタンパク質、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩ、ＩＩ、及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＢＣ４、二重特異性タンパク質キナーゼＣＬＫ３、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴＩＭ５０、サイクリン依存性キナーゼ７、インターロイキンエンハンサー結合因子３、ポリ（Ｕ）結合スプライシング因子ＰＵＦ６０、Ｆｃ受容体様Ａ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｈ���核小体複合体タンパク質２ホモログ、ＤＮＡトポイソメラーゼ１、真核生物開始因子４Ａ−ＩＩ、内部動原体タンパク質、ＺＷ１０インタラクター、イプシロンサルコグリカン、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ６、転写因子Ｅ２Ｆ７、ＧＤＰ−Ｌ−フコースシンターゼ、ラント関連転写因子３、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質４、ＳＲＡステムループ相互作用ＲＮＡ結合タンパク質、ミトコンドリア、ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ９、ジンクフィンガタンパク質４５１、コアトマーサブユニットゼータ−１、真核生物翻訳開始因子４Ｂ、死関連タンパク質キナーゼ３、ロイシンリッチリピート含有タンパク質４７、グアニル酸結合タンパク質１、アクチン関連タンパク質２／３複合サブユニット１Ｂ、プロテアソーム成熟タンパク質、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４１、一般小胞輸送因子ｐ１１５、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質３Ｃ、ポリアデニル酸結合タンパク質相互作用タンパク質１、ヒストンＨ３．１、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ６、ポリ（ｒＣ）結合タンパク質１、ステロイドホルモン受容体ＥＲＲ１、細胞骨格関連タンパク質４、インテグリンベータ−７、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＡ、Ｆボックスのみタンパク質７、ＧＰＮループＧＴＰａｓｅ２、メラノーマ関連抗原１２、基本的なロイシンジッパー及びＷ２ドメイン含有タンパク質２、ストマチン様タンパク質３、コンデンシン複合体サブユニット１、セプチン−１１、グルタミン依存ＮＡＤ（＋）シンテターゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ５、ユビキチン様修飾因子活性化酵素１、ディスコ相互作用タンパク質２ホモログＢ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２４アルファ鎖、インテグレータ複合体サブユニット２、ＵＰＦ０４２８タンパク質ＣＸｏｒｆ５６、ＭＭＳ１９ヌクレオチド除去修復タンパク質ホモログ、ＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリメンバ４、Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１、骨形成タンパク質受容体タイプ１Ｂ、、マルチプル表皮成長因子様ドメインタンパク質８、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格１、腫瘍抑制因子候補３、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質２４、核核酸結合タンパク質Ｃ１Ｄ、ペカネックス（Ｐｅｃａｎｅｘ）様タンパク質１、腫瘍で優先的に発現するメラノーマ抗原、ＲＮＡエキソヌクレアーゼ４、ＹＴＨドメイン含有ファミリタンパク質２、推定二機能性メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ２、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２９アルファ鎖、ユビキチン様タンパク質ＩＳＧ１５、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ８、タンパク質プルーンホモログ２、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸３−キナーゼ触媒サブユニットデルタアイソフォーム、グルタチオンペルオキシダーゼ１、デルモカイン、ＰＲＥＬＩドメイン含有タンパク質１、ミトコンドリア、推定ＷＡＳタンパク質ファミリホモログ３、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ２３、ＳＬＡＭファミリメンバ６、推定ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼＦＡＦ−Ｙ、アネキシンＡ３、微小管関連タンパク質１Ｂ、グリオキシル酸レダクターゼ／ヒドロキシピル��ン酸レダクターゼ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ４、Ｙアイソフォーム１、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４、ＥＨドメイン含有タンパク質２、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ４５、トリヌクレオチドリピート含有遺伝子１８タンパク質、アルドケトレダクターゼファミリ１メンバＣ１、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット３５、フリズルド（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ）−２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＣＴＤ１、Ｖ型プロトンＡＴＰａｓｅサブユニットＳ１、ペルオキシソーム膜タンパク質ＰＥＸ１６、プロインターロイキン−１６、アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ、Ｈｓｃ７０相互作用タンパク質、ＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質２、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ１、サイクリックＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質３様タンパク質２、溶質キャリアファミリ２５メンバ４６、一般転写因子ＩＩ−Ｉ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ３０、２’−５’−オリゴアデニル酸シンターゼ１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット１、レチクロカルビン１、Ｓ−アデノシルメチオニンシンターゼアイソフォームタイプ１、メンブラリン、ダイナミン様１２０ｋＤａタンパク質、ミトコンドリア、成長ホルモン誘導性膜貫通タンパク質、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＢ、Ｒａｓ特異的グアニンヌクレオチド放出因子１、電圧依存性アニオン選択的チャネルタンパク質２、タンパク質ｕｎｃ−１３ホモログＤ、ゴルジ体タンパク質１、真核生物翻訳開始因子６、推定リボヌクレアーゼＺＣ３Ｈ１２Ｄ、ラギュレーター複合体タンパク質ＬＡＭＴＯＲ１、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼサブユニットＭ２  Ｂ、ジンクフィンガタンパク質６３８、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエータ、ＣＤ４４抗原、コルドンブルータンパク質様１（Ｃｏｒｄｏｎ−ｂｌｅｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ  １）、ＣＣケモカイン受容体タイプ７、ラギュレーター複合体タンパク質ＬＡＭＴＯＲ３、ＩｇＧ受容体ＦｃＲｎ大サブユニットｐ５１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＬＡＴＳ１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＣＨＩＰ、Ｔ細胞活性化Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質、血小板内皮細胞接着分子、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ２２Ａ、小胞体常駐タンパク質４４、脂肪分解刺激リ
ポタンパク質受容体、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、シスタチンＣ、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−１１Ａ、カドヘリンＥＧＦ  ＬＡＧ  ７パスＧ型受容体１（Ｃａｄｈｅｒｉｎ  ＥＧＦ  ＬＡＧ  ｓｅｖｅｎ−ｐａｓｓ  Ｇ−ｔｙｐｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）、腫瘍タンパク質ｐ５３誘導性タンパク質１１、短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ３、推定リボソーム生合成タンパク質ＲＬＰ２４、セルロプラスミン、セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ジストロフィン、未特性化タンパク質ＣＸｏｒｆ２１、ＭｙｏＤファミリ阻害剤ドメイン含有タンパク質、オブスキュリン様タンパク質１（Ｏｂｓｃｕｒｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ベータ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ１、原形質膜カルシウム輸送ＡＴＰアーゼ１、小胞関連膜タンパク質３、タンパク質ＣＤＶ３ホモログ、ペルオキシレドキシン−１、メチルトランスフェラーゼ様タンパク質７Ａ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＯベータ鎖、受容体型チロシン−プロテインホスファターゼアルファ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ６、１４−３−３プロテインベータ／アルファ、グリコシルトランスフェラーゼ８ドメイン含有タンパク質１、セリンインコーポレーター３、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質２、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質５、アルファ−マンノシダーゼ２、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ５、Ｆａｓアポトーシス阻害分子３、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＭアルファ鎖、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ１様２、転写調節タンパク質ＢＡＣＨ２、ジンクフィンガタンパク質１０７、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４６、キヌレニナーゼ、インターロイキン−４受容体サブユニットアルファ、ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１、フィブロモジュリン、細胞周囲物質１タンパク質（Ｐｅｒｉｃｅｎｔｒｉｏｌａｒ  ｍａｔｅｒｉａｌ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー付着１タンパク質、ＡＴリッチインタラクティブドメイン含有タンパク質５Ｂ、炭水化物スルホトランスフェラーゼ２、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１、ＤｍＸ様タンパク質１、１４−３−３タンパク質ゼータ／デルタ、プレキシンＢ３、伸長因子Ｔｕ、ミトコンドリア、プロトカドヘリン−９、モノグリセリドリパーゼ、アファジン及びアルファアクチニン結合タンパク質、血小板糖タンパク質４、膜貫通タンパク質Ｃ１６ｏｒｆ５４、カリン関連ＮＥＤＤ８解離タンパク質１、プロリン及びセリンリッチタンパク質２、プロカテプシンＨ、ＲＵＮ及びＦＹＶＥドメイン含有タンパク質１、ニューロフィブロミン、ロイコシアリン、アレスチンドメイン含有タンパク質４、ＴＰ５３標的遺伝子５タンパク質、ビタミンＤ結合タンパク質、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ１３Ｃ、リン酸調節中性エンドペプチダーゼ、インターロイキン−１ベータ、インターロイキン−１７受容体Ａ、推定熱ショック７０ｋＤａタンパク質７、チトクロームｂアスコルビン酸依存性タンパク質３、小胞関連膜タンパク質１、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質ｎＧ��Ｐ、ＢＲＣＡ２及びＣＤＫＮ１Ａ相互作用タンパク質、Ｒａｂ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１、メラノーマ関連抗原Ｃ２、ＣＣモチーフケモカイン３、Ｉｇガンマ−１鎖Ｃ領域、血清アルブミン、基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、プロテインホスファターゼ１Ｍ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２３アルファ鎖、ジンクフィンガタンパク質ＺＰＲ１、チトクロームｃオキシダーゼアセンブリ因子３ホモログ、ミトコンドリア、Ｒｈｏ−ＧＡＰドメイン、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質１を有するＡｒｆ−ＧＡＰ、ケラチン、タイプＩ細胞骨格９、アニオン交換タンパク質２、腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質、Ａ−キナーゼアンカータンパク質１、ミトコンドリア、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ様タンパク質、ヌクレオソームリモデリング因子サブユニットＢＰＴＦ、セントリン−３、ウリジンシチジンキナーゼ２、イソバレリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、アルキルジヒドロキシアセトンリン酸シンターゼ、ペルオキシソーム、ポリアデニレート結合タンパク質４、ポリアデニレート結合タンパク質３、ジンクフィンガドメインタンパク質２Ｂに隣接するブロモドメイン、タンパク質ｕｎｃ−４５ホモログＡ、鉄硫黄クラスターアセンブリ２ホモログ、ミトコンドリア、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３６、多剤耐性タンパク質１、ＷＤリピート含有タンパク質１１、セリンリッチコイルドコイルドメイン含有タンパク質２、タンパク質ＫＲＩ１ホモログ、１９２ｋＤａの中心体タンパク質、ジンクフィンガタンパク質８２９、タンパク質キナーゼＣ−結合タンパク質１、ＡＴリッチインタラクティブドメイン含有タンパク質１Ａ、Ｍｓｘ２相互作用タンパク質、長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼ１、細胞間接着分子３、糖蜜タンパク質、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット７Ａ２、ミトコンドリア、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−５アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５５アルファ鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、デオキシウリジン５’−三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ、ミトコンドリア、トランスロコン関連タンパク質サブユニットアルファ、小胞体常駐タンパク質２９、リソソームアルファグルコシダーゼ、アルマジロリピート含有タンパク質８、プレｒＲＮＡプロセシングタンパク質ＴＳＲ１ホモログ、タンパク質ＦＡＭ９８Ｂ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２８、Ｒａｂ  ＧＤＰ解離阻害剤アルファ、リソソーム関連膜糖タンパク質２、メニン、未特性化タンパク質Ｃ１ｏｒｆ１３１、タンパク質ＭＯＮ２ホモログ、主要ファシリテータースーパーファミリドメイン含有タンパク質１０、タンパク質ＣＮＰＰＤ１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭＹＣＢＰ２、ＮＥＤＤ４ファミリ相互作用タンパク質１、イノシトールヘキサキスリン酸キナーゼ２、トランスロコン関連タンパク質サブユニットデルタ、切断及びポリアデニル化特異性因子サブユニット５、ジンクフィンガタンパク質２８１、カルパイン−１触媒サブユニット、コピン−１、オルニチンデカルボキシラー���アンチザイム１、ＥＲ分解促進アルファマンノシダーゼ様タンパク質１、核膜内在性膜タンパク質１、ＥＲ膜タンパク質複合体サブユニット４、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１７、荷電多胞体タンパク質２ａ、プレｍＲＮＡ切断複合体２タンパク質Ｐｃｆ１１、ミオシン−７、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット５、ミトコンドリア、タンパク質ダイアファナスホモログ３（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉａｐｈａｎｏｕｓ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ３）、シトクロムｂ−ｃ１複合体サブユニット８、イントロン結合タンパク質アクエリアス、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ３８、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ４３、ミトコンドリア、タンパク質ダイアファナスホモログ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３７、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４Ａ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質３、ＰＯＴＥアンキリンドメインファミリＥ、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３、ヘモグロビンサブユニットデルタ、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｄ２、ＣＤＫ５調節サブユニット関連タンパク質１、核外輸送メディエータ因子ＮＥＭＦ、後期分泌経路タンパク質ＡＶＬ９ホモログ、伸長因子１−ベータ、ポリ（Ａ）ＲＮＡポリメラーゼＧＬＤ２、小伸長複合体サブユニット２、アポトーシスの調節因子１、ジンクフィンガタンパク質２４、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＥ２、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット１、Ｌｏｎプロテアーゼホモログ、ミトコンドリア、デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ末端相互作用タンパク質１、網膜芽細胞腫様タンパク質２、カリン−４Ｂ、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子８、ザイキシン、タンパク質ＳＤＡ１ホモログ、マッスルブラインド様タンパク質３、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ関連Ｓｍ様タンパク質ＬＳｍ７、ＲｕｖＢ様１、カルシウム結合タンパク質３９様、小サブユニットプロセソームコンポーネント２０ホモログ、ミトコンドリアプロセシングペプチダーゼサブユニットアルファ、ＤＮＡリガーゼ１、ガンマアミノ酪酸受容体関連タンパク質様１、転座鎖関連膜タンパク質１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄硫黄タンパク質５、ヘムオキシゲナーゼ２、ＷＤリピート含有タンパク質３５、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット１２、核因子赤血球２関連因子３、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１、チューブリンアルファ−１Ｃ鎖、ソーティングネキシン−４、ＣＷＦ１９様タンパク質１、メチオニンｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、ヌクレアーゼ感受性エレメント結合タンパク質１、プレｍＲＮＡ３’末端プロセシングタンパク質ＷＤＲ３３、脂肪酸デサチュラーゼ２、サーフェイト遺伝子座タンパク質４（Ｓｕｒｆｅｉｔ  ｌｏｃｕｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４）、プロテインＢＩＶＭ−ＥＲＣＣ５、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン含有タンパク質１、融合ホモログのサプレッサ、アストロサイトリン酸化タンパク質ＰＥＡ−１５（Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＥＡ−１５）、タンパク質ＥＬＹＳ、溶質キャリアファミリ２３メンバ２、スプライシング因子３Ｂサブユニット５、リンホカイン活性化キラーＴ細胞由来のプロテインキナーゼ、シグナル伝���兼転写活性化因子２、ジンクフィンガプロテイン２８０Ｃ、ペルオキシソームアシル補酵素Ａオキシダーゼ３、酸化ストレス誘導成長阻害剤２、鉄応答性エレメント結合タンパク質２、ＳｔＡＲ関連脂質輸送タンパク質７、ミトコンドリア、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質サブユニットアルファ−２、ミトコンドリア葉酸輸送体／キャリア、プロテインリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＭＥＴＴＬ１０、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット４アイソフォーム１、ミトコンドリア、グアニンヌクレオチド結合タンパク質様３様タンパク質、Ｒｈｏ関連ＢＴＢドメイン含有タンパク質１、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＳＰＦ２７、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子１、リボソーム生合成タンパク質ＢＭＳ１ホモログ、ＢＲＣＡ１関連タンパク質、リポ多糖誘発腫瘍壊死因子アルファ因子、ＴｒａＢドメイン含有タンパク質、ホスファチジルイノシトール４−キナーゼアルファ、ミクロソームグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ３、プロリルエンドペプチダーゼ、液胞タンパク質選別関連タンパク質４１ホモログ、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質及びＶＰＳ９ドメイン含有タンパク質１、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰａｓｅ調節サブユニット４、タンパク質ＳＤＥ２ホモログ、ＡＤＰリボシル化因子５、核プレｍＲＮＡドメイン含有タンパク質２の調節、ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ３、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３６、ミオトロフィン、タンパク質ＰＲＲＣ２Ａ、ＮＳＦＬ１補因子ｐ４７、インターフェロン調節因子２結合タンパク質１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ４、Ｓ−ホルミルグルタチオンヒドロラーゼ、Ｅ３ユビキチン／ＩＳＧ１５リガーゼＴＲＩＭ２５、オメガアミダーゼＮＩＴ２、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット８、アスパラギン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、グルコース−６−リン酸１−デヒドロゲナーゼ、トランスゲリン−２、悪性Ｔ細胞増幅配列１、シナプス小胞膜タンパク質ＶＡＴ−１ホモログ、カルネキシン、パラフィブロミン、転写因子１２、拡張シナプトタグミン−１、スペクトリンベータ鎖、非赤血球４、ＣＯＸアセンブリミトコンドリアタンパク質２ホモログ、リンパ球サイトゾルタンパク質２、ＤＮＡポリメラーゼイプシロンサブユニット３、ソーティングネキシン１、ＢＡＧファミリ分子シャペロンレギュレータ３、ベータエノラーゼ、ＲＮＡ結合タ
ンパク質４、デストリン、真核生物翻訳開始因子１Ａ、Ｙ染色体、５’−３’エキソリボヌクレアーゼ２、ヌクレオポリンＳＥＨ１、レティキュロン−４、２６Ｓプロテアーゼ調節サブユニット６Ａ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質４Ｌ、細胞骨格関連タンパク質２、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１２４、セリン−スレオニンキナーゼ受容体関連タンパク質、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１２、アタキシン−３、ポリグルタミン結合タンパク質１、転写リプレッサｐ６６−アルファ、ペア両親媒性ヘリックスタンパク質Ｓｉｎ３ａ（Ｐａｉｒｅｄ  ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ  ｈｅｌｉｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｎ３ａ）、リボース−５−リン酸イソメラーゼ、膜貫通及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質１、ダイニン軽鎖ロードブロッキングタイプ１、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ［ＮＡＤＰ］細胞質、三機能酵素サブユニットアルファ、ミトコンドリア、切断刺激因子サブユニット２、テロメアリピート結合因子２相互作用タンパク質１、ＲＮＡ結合タンパク質ＦＵＳ、ファーアップストリームエレメント結合タンパク質３（Ｆａｒ  ｕｐｓｔｒｅａｍ  ｅｌｅｍｅｎｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）、ＴＡＴＡ結合タンパク質関連因子２Ｎ、プロサポシン、Ｍｙｂ結合タンパク質１Ａ、バリア−ツー−自己統合因子（Ｂａｒｒｉｅｒ−ｔｏ−ａｕｔｏｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）、シグナル認識粒子サブユニットＳＲＰ６８、タンパク質ＦＡＭ２１９Ａ、トリペプチジルペプチダーゼ１、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３８アルファ鎖、プロテアソームサブユニットベータタイプ７、ニューデシン、チューブリンベータ６鎖、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット３、溶質キャリアファミリ３５メンバＦ５、ミオフェリン、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−４４アルファ鎖、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＢ、中性コレステロールエステルヒドロラーゼ１、ＦＥＲＭドメイン含有タンパク質６、サイクリックＡＭＰ依存性転写因子ＡＴＦ−４、転写因子ＡＰ−１、成長停止及びＤＮＡ損傷誘導性タンパク質ＧＡＤＤ４５アルファ、推定Ｃ−マンノシルトランスフェラーゼＤＰＹ１９Ｌ４、インテグリンアルファ−３、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ６１サブユニットアルファアイソフォーム２、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質７、エキソソーム複合体コンポーネントＲＲＰ４２、ＷＤリピート含有タンパク質４８、タンパク質ＬＤＯＣ１、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ４、ＤＮＡ結合タンパク質ＳＡＴＢ２、トリブルホモログ３、小核リボヌクレオタンパク質Ｅ、ＳＨ３ドメイン結合グルタミン酸リッチ様タンパク質３、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲＢ１−４ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｃｗ−４アルファ鎖、脂肪酸結合タンパク質、肝臓、ポリメリック免疫グロブリン受容体、ＤＡＺ関連タンパク質２、Ｌｃｋ相互作用膜貫通アダプタ１、システインリッチタンパク質２結合タンパク質、二機能性３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸シンターゼ２、二機能性３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸シンターゼ１、ホスファチジ���イノシトール５−リン酸４−キナーゼタイプ２アルファ、カルシンテニン−３、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−２０、構造特異的エンドヌクレアーゼサブユニットＳＬＸ４、ミオシン制御軽ポリペプチド９、中心体関連タンパク質３５０、ＳｔＡＲ関連脂質輸送タンパク質５、ＷＡＳＨ複合サブユニット７、リソカルジオリピンアシルトランスフェラーゼ１、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ様タンパク質、筋細胞特異的エンハンサ因子２Ｄ、リボソームＲＮＡプロセシングタンパク質３６ホモログ、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリン−Ｄ３、ジペプチジルペプチダーゼ１、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ６Ａ、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ５７、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼＣＡＲＭ１、ミオシン制御軽鎖１２Ａ、シトクロームｃオキシダーゼサブユニットＮＤＵＦＡ４、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−５Ｂ、ダームシジン、ＲＩＮＧフィンガ及び膜貫通ドメイン含有タンパク質２、イノシトール１，４，５−三リン酸受容体タイプ３、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ５６、ＸＰ−Ｃ細胞を補完するＤＮＡ修復タンパク質（ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ＸＰ−Ｃ  ｃｅｌｌｓ）、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３５アルファ鎖、ユビキチン−結合酵素Ｅ２  Ｃ、バーデット・ビードル症候群２タンパク質、タンパク質Ｓ１００−Ａ８、ジンクフィンガタンパク質６０８、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ１、セリンリッチドメインを有するＲＮＡ結合タンパク質１、ラミニンサブユニットベータ−３、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−ドリコリル−リン酸Ｎ−アセチルグルコサミンホスホトランスフェラーゼ、ＤＡＺ関連タンパク質１、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−１、ＩＩ型イノシトール３，４−ビスリン酸４−ホスファターゼ、ジンクフィンガＣＣＨＣドメイン含有タンパク質１４、プレフォルジンサブユニット５、タンパク質プレニルトランスフェラーゼアルファサブユニットリピート含有タンパク質１、ペルオキシソーム膜タンパク質ＰＥＸ１４、タンパク質ＦＡＭ１３４Ｃ、ドリコールキナーゼ、真核生物ペプチド鎖放出因子サブユニット１、サイクリンＨ、リン酸化ＣＴＤ相互作用因子１、ゴルジ関連ＰＤＺ及びコイルドコイルモチーフ含有タンパク質、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ１型サブユニットアルファ、ＳＰＲＹドメイン含有タンパク質３、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼＩＢサブユニットアルファ、伸長因子Ｔｕ  ＧＴＰ結合ドメイン含有タンパク質１、タンパク質ＲＭＤ５ホモログＢ、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＣＴＤ４、ＫＩＦ１結合タンパク質、ＣＤＮＡ  ＦＬＪ２５８２９  ｆｉｓ、クローンＴＳＴ０８１２６、熱ショックタンパク質ベータ−１、セルピンＢ１２、Ｓ１  ＲＮＡ結合ドメイン含有タンパク質１、アグリン、アブヒドロラーゼドメイン含有タンパク質２、ムスケリン、ＤＮＡポリメラーゼデルタ触媒サブユニット、ジンクフィンガタンパク質４１９、アンジオモチン、プロテインスマウグホモログ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｍａｕｇ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２）、��−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ、推定Ｃ−マンノシルトランスフェラーゼＤＰＹ１９Ｌ３、Ｓｒｃ基質コルタクチン、シグナルペプチダーゼ複合体触媒サブユニットＳＥＣ１１Ａ、マトリン−３、ＮＦＸ１型ジンクフィンガ含有タンパク質１、ＵＰＦ０５０５タンパク質Ｃ１６ｏｒｆ６２、ＤＮＡ損傷制御オートファジーモジュレータータンパク質２、セマフォリン−４Ｃ、ニーマンピックＣ１タンパク質、膜貫通９スーパーファミリメンバ２、サイクリン依存性キナーゼ１９、推定グルタミン酸ｔＲＮＡリガーゼ、ミトコンドリア、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４、ペルオキシソームカルニチンＯ−オクタノイルトランスフェラーゼ、ＷＤリピート含有タンパク質４４、シトクロームｃオキシダーゼサブユニット１、微小管動態タンパク質のレギュレータ１、ＧＰＩトランスアミダーゼコンポーネントＰＩＧ−Ｓ、ユビキチンタンパク質リガーゼＥ３Ｃ、転写伸長レギュレータ１、ソーティングネキシン−９、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、サイモシンベータ−４、インテグラル膜タンパク質ＧＰＲ１５５、鞭毛内輸送タンパク質１２２ホモログ、カルポニン−３、不活性ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ様タンパク質１、カルサイクリン結合タンパク質、Ｆボックスのみタンパク質３１、ＭＯＲＮリピート含有タンパク質１、白血球受容体クラスターメンバ８、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＮＬＫ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ６Ｂ、プロテインＦＡＭ２６Ｆ、ＭＯＲＮリピート含有タンパク質２、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＹＴＨＤＣ２、ロイシンリッチリピート含有タンパク質１、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ２、ミオシン調節軽鎖１２Ｂ、ソーティングネキシン−６、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ様２、核小体ＧＴＰ結合タンパク質２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＭＲＣＫアルファ、２−オキソイソバレレートデヒドロゲナーゼサブユニットアルファ、ミトコンドリア、染色体タンパク質１Ａの構造維持、ユビキチン様修飾因子活性化酵素６、ＳＡＦＢ様転写モジュレータ、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ  ９０ベータ２、ユビキチン様タンパク質３、ケルチリピート及びＢＴＢドメイン含有タンパク質６、ＷＤリピート含有タンパク質８１、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１３、Ｔ複合タンパク質１１様タンパク質１、アスパラギン酸ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２、甲状腺受容体相互作用タンパク質１１、クラステリン関連タンパク質１、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３２、低密度リポタンパク質受容体クラスＡドメイン含有タンパク質３、ホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼ２、ジンクフィンガタンパク質３１８、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＢＲＥ１Ｂ、Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースデアセチラーゼ１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１４１、エンドリボヌクレアーゼダイサー、ＥＶＩ５様タンパク質、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ２、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン含有タンパク質３Ｂ、アルファカチュリン、ＴＯＸ高移動度群ボックスファミリメンバ４、活性化Ｔ細胞の核因子５、伸長複合体タンパク質５、タンパク質ＦＡＭ１３Ａ、転写因子Ｅ２Ｆ３、チューブリン特異的シャペロン補因子Ｅ様タンパク質、リン脂質スクランブラーゼ４、複合体Ｉ中間体関連タンパク質３０、ミトコンドリア、複製タンパク質Ａ７０ｋＤａＤＮＡ結合サブユニット、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ７、ＬＩＭドメインキナーゼ２、ＮＡＤＰＨ−シトクロムＰ４５０レダクターゼ、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＤ、アンキリンリピート及びＩＢＲドメイン含有タンパク質１、小Ｇタンパク質シグナル伝達調節因子２、タンパク質−グルタミン酸Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、亜鉛輸送体５、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦＫＢＰ８、アイアブセントホモログ３（Ｅｙｅｓ  ａｂｓｅｎｔ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ３）、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１、ＰＣＮＡ相互作用パートナー、ベータマンノシダーゼ、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１７、シネルギンガンマ、クレメンタンパク質２、グアニンヌクレオチド交換因子ＶＡＶ３、ＤＮＡポリメラーゼゼータ触媒サブユニット、ヒストンアセチルトランスフェラーゼタイプＢ触媒サブユニット、インターフェロン調節因子２結合タンパク質様、タンパク質ＹＩＦ１Ｂ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ８、グループＸＶホスホリパーゼＡ２、推定Ｃ−マンノシルトランスフェラーゼＤＰＹ１９Ｌ１、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＲＣ１、イズロン酸２−スルファターゼ、２型ラクトサミンアルファ−２，３−シアリルトランスフェラーゼ、タンパク質ＦＡＭ６５Ｂ、タンパク質ＲＣＣ２、ＤＮＡリガーゼ３、ＦＡＳ関連因子１、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ２型サブユニットアルファ、ＣＬＩＰ関連タンパク質２、ジンクフィンガタンパク質７４６、Ｇパッチドメイン及びＫＯＷモチーフ含有タンパク質、レチノイド誘導性セリンカルボキシペプチダーゼ、ケルチ様タンパク質１５、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット３、Ｘａａ−Ｐｒｏアミノペプチダーゼ１、ＰＭＳ１タンパク質ホモログ１、ＳＥＣ２３相互作用タンパク質、シンデチン、ＣＤＫ５調節サブユニット関連タンパク質３、エンドフィリン−Ｂ１、ＧＯＮ−４様タンパク質、ＭＨ
ＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ、ＫＲＡＢ及びＳＣＡＮドメインを有するジンクフィンガタンパク質５、ジンクフィンガＣＷタイプＰＷＷＰドメインタンパク質１、保存されたオリゴメリックゴルジ複合体サブユニット６、非従来型ミオシン−Ｖａ、Ｎ６−アデノシン−メチルトランスフェラーゼ７０ｋＤａサブユニット、アリールアミンＮ−アセチルトランスフェラーゼ１、ＣＤ８２抗原、ラトステロールオキシダーゼ、シネンブリン−Ｂ（Ｓｙｎｅｍｂｒｙｎ−Ｂ）、ミトコンドリアエノラーゼスーパーファミリメンバ１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮ２、ヘルマンスキー・パドラック症候群１タンパク質、タンパク質４．１、リジン特異的デメチラーゼ２Ａ、ＴＰ５３調節キナーゼ、チューブリンベータ４Ｂ鎖、インテグリンアルファＶ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ５、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア、タンパク質フローホモログ様（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｕｒｒｙ  ｈｏｍｏｌｏｇ−ｌｉｋｅ）、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ１６、ＮａｔＡ補助サブユニット、トロフィニン、液胞タンパク質選別関連タンパク質１３Ｃ、Ｆボックス／ＬＲＲ−リピートタンパク質１４、Ｆボックス／ＬＲＲ−リピートタンパク質１７、膜貫通タンパク質２１８、タンパク質ｕｎｃ−１３ホモログＢ、ＲＮＡ結合タンパク質Ｒａｌｙ、テトラトリコペプチドリピートを有するインターフェロン誘導タンパク質１、ミトコンドリアインポート受容体サブユニットＴＯＭ７０、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ関連因子１ホモログ、サイトカイン受容体様因子３、サイトゾルアミノペプチダーゼ、タンパク質ｚｙｇ−１１ホモログＢ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼサブユニットアルファ／ベータ、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ６１サブユニットアルファアイソフォーム１、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ７、鞭毛内輸送タンパク質４３ホモログ、ジンクフィンガタンパク質６２７、ジンクフィンガタンパク質６１４、ジンクフィンガタンパク質３２４Ｂ、Ｓ１００Ｐ−結合タンパク質、初期エンドソーム抗原１、リン脂質スクランブラーゼ１、シアリダーゼ１、核因子カッパＢキナーゼサブユニットベータの阻害剤、デオキシリボースリン酸アルドラーゼ、Ｒｈｏ関連ＢＴＢドメイン含有タンパク質３、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼデルタ１、ヌクレオポリンＮＤＣ１、インポーチン−７、サイクリン依存性キナーゼ２関連タンパク質１、ＰＡＳドメイン含有セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、液胞タンパク質選別関連タンパク質１８ホモログ、膜貫通及びＴＰＲリピート含有タンパク質３、アルファ／ベータヒドロラーゼドメイン含有タンパク質１７Ｂ、即時型早期応答遺伝子５様タンパク質、カゼインキナーゼＩＩサブユニットアルファ’、ＤＮＡ除去修復タンパク質ＥＲＣＣ−６様２、３’（２’），５’−二リン酸ヌクレオチダーゼ１、ＭＡＰキナーゼ活性化死ドメインタンパク質、ダイナクチンサブユニット２、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転位タンパク質１（Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、推定デ��キシリボヌクレアーゼＴＡＴＤＮ１、インターフェロン調節因子３、チューブリンポリグルタミラーゼ複合体サブユニット２、微小管ダイナミクスタンパク質のレギュレータ３、推定ヒスチジンｔＲＮＡリガーゼ、ミトコンドリア、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ５２、ミトコンドリア、テクトニンベータプロペラリピート含有タンパク質２、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡメチルリン酸キャッピング酵素、プロリンリッチ核内受容体コアクチベータ１、ユビキノン生合成タンパク質ＣＯＱ９、ミトコンドリア、クラスター化ミトコンドリアタンパク質ホモログ、デキサメタゾン誘導タンパク質、セマフォリン−４Ｆ、脂肪酸結合タンパク質、表皮、アシルアミノ酸放出酵素、ジンクフィンガＭＹＭ型タンパク質４、ＹＴＨドメイン含有ファミリタンパク質３、Ａ−キナーゼアンカータンパク質６、ラムダクリスタリンホモログ、テロメラーゼタンパク質コンポーネント１、ＤＮＡヘリカーゼＢ、プレセニリン−１、ジンクフィンガタンパク質４２８、ＮＦ−カッパＢ抑制因子、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３５、プロリル３−ヒドロキシラーゼＯＧＦＯＤ１、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ２０、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＮＦ１３５、トロンボスポンジン−３、ＮＡＤＨ−ユビキノンオキシドレダクターゼ鎖５、プロテインキナーゼ阻害の５２ｋＤａリプレッサ、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ１、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＲＩＯ３、ＹＹ１関連タンパク質１、ミオシン１４、ＬＩＭドメイン及びアクチン結合タンパク質１、ジンクフィンガタンパク質４６２、タンパク質ＹＩＰＦ５、推定ＳＭＥＫホモログ３、荷電多胞体タンパク質４ｂ、小眼球症関連転写因子、不健常リボソーム生合成タンパク質２ホモログ（Ｕｎｈｅａｌｔｈｙ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  ｈｏｍｏｌｏｇ）、推定２８ＳｒＲＮＡ（シトシン−Ｃ（５））−メチルトランスフェラーゼ、小胞関連膜タンパク質７、ロイシル−シスチニルアミノペプチダーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２、ＧＲＡＭドメイン含有タンパク質４、核因子赤血球２関連因子１、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ２０１３、リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼＬＰＣＡＴ４、アクチン関連タンパク質６、肝細胞成長因子調節チロシンキナーゼ基質、ジンクフィンガタンパク質７４、ホスホフリン酸性クラスター選別タンパク質１、ＰＨドメインロイシンリッチリピート含有タンパク質ホスファターゼ２、ＨＭＧボックス含有タンパク質１、アリール炭化水素受容体、ＬＩＭ及びＳＨ３ドメインタンパク質１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼシノビオリン、液胞タンパク質選別関連タンパク質１３Ｄ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ２５、ＲＮＡポリメラーゼ関連タンパク質ＣＴＲ９ホモログ、荷電多小胞体タンパク質７、ＲＡＢ６Ａ−ＧＥＦ複合体パートナータンパク質２、ＵＤＰ−グルコース：糖タンパク質グルコシルトランスフェラーゼ１、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ９、一酸化窒素シンターゼ、内皮、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦＫＢＰ３、ユビキチンカルボ��シル末端ヒドロラーゼ１５、ＷＡＳＨ複合体サブユニットストランペリン、セレノシステイン挿入配列結合タンパク質２様、核キャップ結合タンパク質サブユニット２、メチルトランスフェラーゼ様タンパク質２２、Ｆボックスのみタンパク質９、ＤｍＸ様タンパク質２、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリメンバ２、クレアチンキナーゼＢタイプ、タンパク質ＦＡＭ９１Ａ１、ペアボックスタンパク質Ｐａｘ−３、インテグリンベータ−３、タンパク質ＳＥＣ１３ホモログ、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤＢ２、４つのＭＢＴドメインを有するＳｃｍ様タンパク質１（Ｓｃｍ−ｌｉｋｅ  ｗｉｔｈ  ｆｏｕｒ  ＭＢＴ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、フォークヘッドボックスタンパク質Ｍ１、タンパク質キナーゼＣ及びニューロンのカゼインキナーゼ基質タンパク質２（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ａｎｄ  ｃａｓｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、クラスリンインタラクター１、タンパク質ＦＡＭ１８９Ｂ、核内受容体相互作用タンパク質１、セントリオール、繊毛及び紡錘体関連タンパク質、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３８、組み換えタンパク質の無毛抑制因子（Ｒｅｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｈａｉｒｌｅｓｓ）、ホリデイジャンクション認識タンパク質（Ｈｏｌｌｉｄａｙ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、インテグリンアルファ−５、免疫グロブリンスーパーファミリメンバ８、シグナル誘導増殖関連１様タンパク質１、真核生物翻訳開始因子２Ａ、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１７−Ａ、タンパク質ストロベリーノッチホモログ１、スプライシング因子３Ｂサブユニット６、グルタミンｔＲＮＡリガーゼ、ＢＲＣＡ２相互作用転写リプレッサＥＭＳＹ、Ｅ３  ＳＵＭＯタンパク質リガーゼＮＳＥ２、レチナールデヒドロゲナーゼ１、アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、Ｅ３  ＳＵＭＯタンパク質リガーゼＲａｎＢＰ２、小胞体メタロペプチダーゼ１、ロイシンリッチリピートフライトレス−相互作用タンパク質１、未特性化タンパク質Ｃ１５ｏｒｆ４１、高親和性ｃＡＭＰ特異的及びＩＢＭＸ非感受性３’，５’−環状ホスホジエステラーゼ８Ａ、ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットアルファ−２、ニューロプラスチン、ロイコトリエンＡ−４ヒドロラーゼ、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩ及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＣ１、有糸分裂紡錘体アセンブリチェックポイントタンパク質ＭＡＤ２Ａ、エキソソーム複合体コンポーネントＲＲＰ４、ＳＥＴドメイン含有タンパク質４、膜貫通タンパク質７０、ミトコンドリア、有糸分裂紡錘体アセンブリチェックポイントタンパク質ＭＡＤ１、アキリン２、ＢＣＬ２／アデノウイルスＥ１Ｂ  １９ｋＤａタンパク質相互作用タンパク質２、Ｕ３小核小体ＲＮＡ関連タンパク質１５ホモログ、ファシン、プロテアソームサブユニットアルファタイプ７、１４−３−３タンパク質イプシロン、スピンドリン−３、ＬＥＴＭ１及びＥＦハンドドメイン含有タンパク質１、ミト��ンドリア、核小体タンパク質１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｚ、伸長複合体タンパク質１、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ４、インポーチン５、スプライシング因子１、ホスファチジルイノシトール４−リン酸３−キナーゼＣ２ドメイン含有サブユニットベータ、アセチルコエンザイムＡ輸送体１、ジンクフィンガタンパク質２７５、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＡＣＥ１、ＡＴリッチインタラクティブドメイン含有タンパク質２、テトラスパニン３３、ペルオキシソームアセンブリ因子２、口・顔・指Ｉ型タンパク質（Ｏｒａｌ−ｆａｃｉａｌ−ｄｉｇｉｔａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、活性化Ｔ細胞の核因子、細胞質１、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ８、タンパク質ＭＥＦ２ＢＮＢ、複合体Ｉアセンブリ因子ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ミトコンドリア、ＤＮＡポリメラーゼデルタサブユニット３、ガンマセクレターゼサブユニットＡＰＨ−１Ａ、Ｂｃｌ−２修飾因子、精巣上体特異的アルファマンノシダーゼ、Ｒａｓ会合ドメイン含有タンパク質３、未特性化タンパク質Ｃ１５ｏｒｆ６１、スピンドリン−１、コリンエステラーゼ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ１、膜貫通タンパク質８７Ａ、リシルオキシダーゼホモログ３、クロマチンサブファミリＥメンバ１関連のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性レギュレータ（ＳＷＩ／ＳＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｅ  ｍｅｍｂｅｒ  １−ｒｅｌａｔｅｄ）、プロスタミド／プロスタグランジンＦシンターゼ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ４、ＭＡＧＵＫｐ５５サブファミリメンバ２、ファーアップストリームエレメント結合タンパク質１、ジメチルアニリンモノオキシゲナーゼ［Ｎ−オキシド形成］４、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ［ＮＡＤＰ（＋）］、精子形成関連タンパク質２０、ＡＮ１型ジンクフィンガタンパク質６、ＹＴＨドメイン含有ファミリタンパク質１、ＳＵＮドメイン含有タンパク質２、４５ｋＤａカルシウム結合タンパク質、インテグレーター複合体サブユニット６、タンパク質ラインホモログ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｎｅｓ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、プロリンリッチタンパク質７、ジンクフィンガＭＩＺドメイン含有タンパク質２、ＲＮＡ結合タンパク
質５、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子１０、テトラスパニン−４、リボソームＲＮＡ小サブユニットメチルトランスフェラーゼＮＥＰ１、プレセニリン−２、プロリル３−ヒドロキシラーゼ２、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１２１、破骨細胞刺激因子１、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ３５、ミトコンドリア、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルヘキソサミンピロホスホリラーゼ様タンパク質１、ＲＮＡ結合タンパク質３９、チオレドキシン様タンパク質ＡＡＥＤ１、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＫ、タンパク質タイムレスホモログ、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質６、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ３、ビンキュリン、微小管関連タンパク質１Ａ、Ｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ−相互作用タンパク質２、プラコフィリン−２、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ３４、ミトコンドリア、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−２７Ａ、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼトウスルド様１（Ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｔｏｕｓｌｅｄ−ｌｉｋｅ  １）、タンパク質Ｓ１００−Ａ４、セントリオリン、転写リプレッサＣＴＣＦ、ゴルギンサブファミリＡメンバ３、死インデューサオブリタレータ１（Ｄｅａｔｈ−ｉｎｄｕｃｅｒ  ｏｂｌｉｔｅｒａｔｏｒ  １）、グリコーゲンデブランチングエンザイム（Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｄｅｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）、膜貫通タンパク質１８１、Ａ−キナーゼアンカータンパク質９、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭＹＬＩＰ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｉ）サブユニットアルファ−２、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＦＫＢＰ４、メタキシン−１、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ１１４３、ディスエイブルドホモログ２（Ｄｉｓａｂｌｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２）、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼトウスルド様２、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３、自然耐性関連マクロファージタンパク質２、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン依存性ｔＲＮＡ  ４−デメチルワイオシンシンターゼ、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、プロトカドヘリンガンマ−Ａ１１、真核生物ペプチド鎖放出因子ＧＴＰ結合サブユニットＥＲＦ３Ａ、プロトカドヘリン脂肪１、Ｈ（＋）／Ｃｌ（−）交換輸送体７、ジンクフィンガタンパク質４０７、デスモプラキン、ケルチ様タンパク質７、Ｈ（＋）／Ｃｌ（−）交換輸送体３、プロテインホスファターゼ１調節サブユニット３Ｃ、インターロイキン−１７受容体Ｃ、溶質キャリアファミリ２２メンバ１８、ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰａｓｅサブユニットベータ１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＢメンバ８、ミトコンドリア、ソルビン及びＳＨ３ドメイン含有タンパク質２、ヒスチジンｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、推定カチオン輸送ＡＴＰａｓｅ１３Ａ２、非従来型ミオシン−Ｉｂ、ＭＡＰ／微小管親和性調節キナーゼ３、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］フラボタンパク質２、ミトコンドリア、セラミドシンターゼ５、転写中間因子１−ベータ、アルギニン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、神経分泌タンパク質ＶＧＦ、Ｕ８  ｓｎ��ＲＮＡデキャッピング酵素、精巣上体分泌タンパク質Ｅ１、フェニルアラニンｔＲＮＡリガーゼアルファサブユニット、ジンクフィンガタンパク質５３６、血管内皮成長因子Ａ、デキャッピング及びエキソリボヌクレアーゼタンパク質、グリア由来ネキシン、ＰＩＴＨドメイン含有タンパク質１、ガンマアミノ酪酸受容体サブユニットベータ−３、リジン特異的デメチラーゼ３Ｂ、タンパク質ダイアファナスホモログ２、核タンパク質局在化タンパク質４ホモログ、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリ１メンバＡ３、ユビキチン様タンパク質５、ジンクフィンガＢＥＤドメイン含有タンパク質５、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質５、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ１、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１８、染色体タンパク質の構造維持２、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質１、ミトコンドリアインポート受容体サブユニットＴＯＭ２０ホモログ、ＡＤＰリボシル化因子３、ＷＤリピート含有タンパク質２６、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ３、ジンクフィンガタンパク質５７９、ウリジンホスホリラーゼ１、ＭＯＲＦ４ファミリ関連タンパク質１、エキソシスト複合体コンポーネント１、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１０、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１８、有糸分裂チェックポイントセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＢＵＢ１、膜貫通タンパク質１３１、セラミドシンターゼ６、ＭＩＣＯＳ複合体サブユニットＭＩＣ２５、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１１４、ＪＮＫ１／ＭＡＰＫ８関連膜タンパク質、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１４、ブレフェルディンＡ阻害グアニンヌクレオチド交換タンパク質２、エキソソーム複合体コンポーネントＭＴＲ３、ＰＲドメインジンクフィンガタンパク質４、タンパク質ＣｕｔＡ、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット２様タンパク質、ＴＧＦ−ベータ活性化キナーゼ１及びＭＡＰ３Ｋ７結合タンパク質１、サイクリン依存性キナーゼ２関連タンパク質２、ウィングスアパート様タンパク質ホモログ（Ｗｉｎｇｓ  ａｐａｒｔ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＰＲＰ１６、２ポアカルシウムチャネルタンパク質１（Ｔｗｏ  ｐｏｒｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＤＮＡ／ＲＮＡ結合タンパク質ＫＩＮ１７、リボ核タンパク質ＰＴＢ結合１、ステロール調節エレメント結合タンパク質１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体スアセンブリ因子４、プロリンリッチ核内受容体コアクチベータ２、ジンクフィンガタンパク質５２６、プロテインウィズ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｗｉｚ）、ＰＨＤフィンガタンパク質２３、カルボキシメチレンブテノリダーゼホモログ、プロテインホスファターゼ１調節サブユニット１５Ｂ、推定ＰＩＰ５Ｋ１Ａ及びＰＳＭＤ４様タンパク質、アシルタンパク質チオエステラーゼ１、アルファ−１，２−マンノシルトランスフェラーゼＡＬＧ９、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質１０、小胞体輸送タンパク質ＳＥＣ２０、トリプル機能ドメインタンパク質、イノシトールヘキサキスリン酸及びジホスホイ���シトールペンタキスリン酸キナーゼ１、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１０、ジンクフィンガタンパク質２９２、ロイシンリッチリピート及びカルポニン相同性ドメイン含有タンパク質３、カルシウム結合タンパク質３９、小インテグラル膜タンパク質１５（Ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １５）、タンパク質ホスファターゼ１Ａ、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ２９、染色体タンパク質の構造維持タンパク質６（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ６）、カルデスモン、ＲＥＳＴコリプレッサ１、カルモジュリン様タンパク質４、Ｆボックス／ＷＤリピート含有タンパク質５、ジンクフィンガＲＮＡ結合タンパク質、Ｌ−アミノアジピン酸−セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  ５、ハーモニン、ｔＲＮＡセレノシステイン１関連タンパク質１、液胞タンパク質選別関連タンパク質３５、アルギニノコハク酸シンターゼ、ＲＮＡ結合タンパク質３、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ６、ミオシン−１１、炭酸脱水酵素１２、ミオシン１０、カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩポリペプチドＡ小ホスファターゼ２、エレクトロジェニック炭酸水素ナトリウム共輸送体１（Ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １）、上皮成長因子受容体、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ４９、ミトコンドリア、ＥＬＫＳ／Ｒａｂ６相互作用／ＣＡＳＴファミリメンバ１、スタテリン、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ３、フォルミン様タンパク質３、エロンゲーター複合体タンパク質２、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ１、ＡＴＰ依存性ＤＮＡヘリカーゼＱ５、核小体タンパク質１０、チオレドキシン様タンパク質１、ＥＴＳ転座変異体３、アクチン、アルファ骨格筋、ＫＡＴ８調節性ＮＳＬ複合体サブユニット３、中性及び塩基性アミノ酸輸送タンパク質ｒＢＡＴ、ミオチュブラリン関連タンパク質２、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＭｕ４、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質２結合タンパク質、Ａ−キナーゼ相互作用タンパク質１、ソーティングネキシン７、セリンタンパク質キナーゼＡＴＭ、ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ、ピエゾ型機械感受性イオンチャネルコンポーネント１、多剤耐性関連タンパク質１、グルタチオン特異的ガンマ−グルタミルシクロトランスフェラーゼ１、マクロファージメタロエラスターゼ、ＳＵＲＰ及びＧパッチドメイン含有タンパク質１、第ＶＩＩＩ因子イントロン２２タンパク質、サクシン、上皮性ディスコイジンドメイン含有受容体１、シュードウリジル酸シンターゼ７ホモログ様タンパク質、Ｌａ関連タンパク質１、アデニル酸キナーゼ２、ミトコンドリア、ＡＴＲ相互作用タンパク質、膜貫通タンパク質４１Ｂ、タンパク質ＳＺＴ２、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリＶメンバ２、ホスファチジルコリントランスロケーターＡＢＣＢ４、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼ活性化様タンパク質ＩＱＧＡＰ２、ＦボックスＤＮＡヘリカーゼ１、Ｆ��ｓアポトーシス阻害分子１、インターフェロン調節因子２結合タンパク質２、不活性セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＶＲＫ３、補体Ｃ１ｑ腫瘍壊死因子関連タンパク質３、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１０６、ＬＩＭ及び老化細胞抗原様含有ドメインタンパク質１（ＬＩＭ  ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｌｉｋｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、フィブリノーゲンアルファ鎖、サイトスピン−Ｂ、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ７、ナンセンス転写物のレギュレーター１、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格２表皮、Ｇｅｍ関連タンパク質４、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＡＳＨ１Ｌ、ＭＯＲＣファミリＣＷ型ジンクフィンガタンパク質４、Ｃ末端結合タンパク質２、基本的な唾液プロリンリッチタンパク質２、唾液酸性プロリンリッチリンタンパク質１／２、ヒストンシャペロンＡＳＦ１Ａ、ベクリン−１、推定メチルトランスフェラーゼ様タンパク質１５Ｐ１、推定末梢ベンゾジアゼピン受容体関連タンパク質、タンパク質ＦＡＭ２１６Ａ、ＡＰ−２複合体サブユニットベータ、ＰＨＤ及びＲＩＮＧフィンガドメイン含有タンパク質１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＡＦ７、電圧依存性アニオン選択性チャネルタンパク質３、Ｆボックス／ＷＤリピート含有タンパク質１１、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ、チューブリンフォールディングコファクターＢ、活性化シグナルコインテグレーター１複合体サブユニット１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質２、ミトコンドリアゲノム維持エキソヌクレアーゼ１、ＮＥＤＤ４結合タンパク質２様１、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質３８、タンパク質ｓｅｌ−１ホモログ３、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ転写リプレッサＭＡＦ１ホモログ（Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ＭＡＦ１  ｈｏｍｏｌｏｇ）、バーシカンコアタンパク質、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２Ｅ、内皮ＰＡＳドメイン含有タンパク質１、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＮＳＤ２、アミロイド様タンパク質２、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット４、システイン及びヒスチジンリッチタンパク質１、フォルミン様タンパク質２、ＫＲＲ１小サブユニットプロセスコンポー
ネントホモログ、Ｖ型プロトンＡＴＰａｓｅ  １１６ｋＤａサブユニットａアイソフォーム３、ダイメクリン、ヒストンデアセチラーゼ４、溶質キャリアファミリ２、促進グルコース輸送体メンバ１（ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｍｅｍｂｅｒ  １）、トリペプチジルペプチダーゼ２、推定ＵＤＰ糖輸送体タンパク質ＳＬＣ３５Ａ５、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ６０様、シスタチンＡ、スプライシング因子Ｕ２ＡＦ  ６５ｋＤａサブユニット、膜結合転写因子部位１プロテアーゼ、ＵＢＸドメイン含有タンパク質４、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、ＦＡＳＴキナーゼドメイン含有タンパク質２、ＬＥＭドメインタンパク質２、ガレクチン−３、溶質キャリアファミリ１２メンバ６、ＢＣＬ２／アデノウイルスＥ１Ｂ  １９ｋＤａタンパク質相互作用タンパク質３、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ  ５６ｋＤａ調節サブユニットガンマアイソフォーム、バーデット・ビードル症候群４タンパク質、プロゲスチン及びアディポＱ受容体ファミリメンバ４、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２３、ペルオキシソーム膜タンパク質ＰＭＰ３４、多発性嚢胞腎疾患及び卵ゼリー関連タンパク質受容体、プロテインレッド、プロテインＫＨＮＹＮ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１５、推定メチルトランスフェラーゼＮＳＵＮ６、Ｓｉｎ３ヒストンデアセチラーゼコリプレッサ複合体コンポーネントＳＤＳ３、タンパク質Ｓ１００−Ａ１０、メラノーマ関連抗原Ｄ４、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼタイプＩＶ、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＮＦ１９Ｂ、ガーディン、テスティン、ＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックスクロマチンサブファミリＢメンバのアクチン依存性調節因子１（ＳＷＩ／ＳＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｂ  ｍｅｍｂｅｒ  １）、カルシウム取り込みタンパク質２、ミトコンドリア、テトラトリコペプチドリピートタンパク質２５、成長タンパク質５の阻害剤、サンオブセブンレスホモログ２（Ｓｏｎ  ｏｆ  ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２）、トランスゴルジネットワークインテグラル膜タンパク質２、インスリン様成長因子２  ｍＲＮＡ結合タンパク質３、転写因子ＳＯＸ−８、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＤＣＬＫ２、ゴルギンサブファミリＡメンバ５、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ１３、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ５鎖、Ｅ３  ＳＵＭＯタンパク質リガーゼＣＢＸ４、ＰＷＷＰドメイン含有タンパク質ＭＵＭ１、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質２、ＤＮＡポリメラーゼカッパ、メチオニンシンターゼ、ＤＥＷＩ／Ｈを含むクロマチンサブファミリＡのＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性レギュレータボックス１（ＳＷＩ／ＳＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ａ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ＤＥＡＤ／Ｈ  ｂｏｘ  １）、転座タンパク質ＳＥＣ６３ホモログ、クロモドメインＹ様タ���パク質、プロコラーゲンリジン、２−オキソグルタル酸５−ジオキシゲナーゼ２、Ｆボックスのみタンパク質２８、トリパータイトモチーフ含有タンパク質３４、チューブリンチロシンリガーゼ、ＤＮＡトポイソメラーゼ３−ベータ−１、ヘルマンスキー・パドラック症候群３タンパク質、Ｇ／Ｔミスマッチ特異的チミンＤＮＡグリコシラーゼ、トランスデューシンベータ様タンパク質３、活性酸素種の負のレギュレータ、ＢＡＧファミリ分子シャペロンレギュレータ２、ガングリオシドＧＭ２活性化因子、ＲＮＡ結合タンパク質１２Ｂ、ベータガラクトシドアルファ−２，６−シアリルトランスフェラーゼ１、ダイナクチンサブユニット５、Ｎ末端Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ  Ｎ−メチルトランスフェラーゼ１、Ｒａｎ結合タンパク質９、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ２１６、ＳＥＴドメイン含有タンパク質５、Ｆボックス／ＷＤリピート含有タンパク質７、ＴＲＩＯ及びＦ−アクチン結合タンパク質、プレクストリンホモロジードメイン含有ファミリＡメンバ２、ベータアクチン様タンパク質２、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子、推定Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有様タンパク質ＩＧＨＶ４ＯＲ１５−８、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−Ｉ領域ＨＫ１０２、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ関連ＳＵＲＰモチーフ含有タンパク質、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−３アルファ鎖、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ５０、トリヌクレオチドリピート含有遺伝子６Ｂタンパク質、４．５ＬＩＭドメインタンパク質２（Ｆｏｕｒ  ａｎｄ  ａ  ｈａｌｆ  ＬＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、ラジアルスポークヘッドタンパク質３ホモログ（Ｒａｄｉａｌ  ｓｐｏｋｅ  ｈｅａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ）、コラーゲンアルファ−３（ＶＩ）鎖、シナプトブレビンホモログＹＫＴ６、ミオチュブラリン関連タンパク質６、ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ２、シトクロームｃオキシダーゼサブユニット５Ｂ、ミトコンドリア、Ｄｏｌ−Ｐ−Ｍａｎ：Ｍａｎ（７）ＧｌｃＮＡｃ（２）−ＰＰ−Ｄｏｌアルファ−１，６−マンノシルトランスフェラーゼ、セルグリシン、ＵＤＰ−グルクロン酸デカルボキシラーゼ１、インテグリンベータ−２、フォークヘッド関連ドメイン含有タンパク質１（Ｆｏｒｋｈｅａｄ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ジンクフィンガタンパク質３６、Ｃ３Ｈ１タイプ様２、塩化物細胞内チャネルタンパク質６、Ｒａｂ３  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質非触媒サブユニット、グアニル酸結合タンパク質４、細胞分裂制御タンパク質４２ホモログ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７様、セプチン−９、マクロシアリン、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＲＩＯ１、転写伸長因子タンパク質１、膜貫通タンパク質１４Ａ、タンパク質ネプロホモログ、トルシン−４Ａ、タンパク質ＣＥＢＰＺＯＳ、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−５７アルファ鎖、Ｒａｓ関連タンパク質Ｍ−Ｒａｓ、ＤＮＡポリメラーゼデルタサブユニット２、ジンクフィンガタンパク質３４３、ＡＤＰリボシル化因子６、ディスコイジン、ＣＵ���及びＬＣＣＬドメイン含有タンパク質２、デオキシヒプシンシンターゼ、リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ５、核キャップ結合タンパク質サブユニット１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７、セルピンＨ１、テトラトリコペプチドリピートタンパク質３０Ａ、Ａ−キナーゼアンカータンパク質８様、アクチン関連タンパク質３、イノシトール−テトラキスリン酸１−キナーゼ、ＳＴＥ２０関連キナーゼアダプタータンパク質アルファ、グランカルシン、転写抑制因子ｐ６６−ベータ、シトクロムｂ−２４５重鎖、ラノステロールシンターゼ、プロテインホスファターゼ１調節サブユニット１２Ａ、プロテインＦＡＭ１６８Ａ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１６ベータ鎖、ロタチン、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ｂ／Ｅ、ＳＨ３ドメイン結合グルタミン酸リッチ様タンパク質、ＷＤリピートドメインホスホイノシチド相互作用タンパク質３、リジン特異的デメチラーゼ６Ｂ、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ８、鞭毛内輸送タンパク質２５ホモログ、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼｓｅｔｄ３、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２、細胞分裂周期タンパク質１６ホモログ、ＡＴＰ依存性亜鉛メタロプロテアーゼＹＭＥ１Ｌ１、ユビキチンチオエステラーゼＯＴＵＢ１、ホメオボックス含有タンパク質１、タンパク質ＦＡＭ１６２Ａ、グループＸＩＩＢ分泌性ホスホリパーゼＡ２様タンパク質、ＳＨ３ドメイン結合タンパク質２、１４−３−３タンパク質ｅｔａ、ＣＴＴＮＢＰ２  Ｎ末端様タンパク質、クラスピン、ＡＤＰリボシル化因子４、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼタイプ１サブユニットベータ、ガレクチン−２、ＣＡＡＸプレニルプロテアーゼ１ホモログ、ホスホリパーゼＤ１、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ４、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＭＡＲＫ２、ＦＧＦＲ１癌遺伝子パートナー２、４Ｆ２細胞表面抗原重鎖、ブロモドメイン含有タンパク質８、ミトコンドリアコエンザイムＡ輸送体ＳＬＣ２５Ａ４２、末端ウリジルトランスフェラーゼ７、ヒシン、セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ２Ｂ触媒サブユニットベータアイソフォーム、転写因子ＳＯＸ−９、Ｆボックス／ＬＲＲリピートタンパク質６、アディポネクチン受容体タンパク質１、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼベータ−１、ジンクフィンガタンパク質６５５、推定アミノペプチダーゼＮＰＥＰＬ１、ドリコリルジホスホオリゴ糖タンパク質糖転移酵素サブユニット１、核転写因子Ｙサブユニットガンマ、ＣＯＵＰ転写因子２、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質１、グリコーゲンホスホリラーゼ、脳型、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質２３、インスリン様成長因子Ｉ、セントリン特異的プロテアーゼ２、アクチン、アルファ心筋１、アポトーシス誘導因子１、ミトコンドリア、無歯タンパク質ホモログ（Ｄｅｎｔｉｃｌｅｌｅｓｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）、筋小胞体／小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ２、クロモドメインヘリカーゼ−ＤＮＡ結合タンパク質３、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＥＨＭＴ１、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット６のメディエー���、クロマチン複合体サブユニットＢＡＰ１８、後期促進複合体サブユニット１６、エキソシスト複合体コンポーネント６、デヒドロドリコリル二リン酸シンターゼ複合体サブユニットＮＵＳ１、テトラトリコペプチドリピートタンパク質２７、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ１１−ｂ２、テンシン−１、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１９、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６、ディシェブルド関連形態形成活性化因子１（Ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  １）、チオプリンＳ−メチルトランスフェラーゼ、タフテリン、オートファジー関連タンパク質９Ａ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ６調節アンキリンリピートサブユニットＣ、ロイシンリッチリピート含有タンパク質４１、膜貫通タンパク質５０Ａ、ｓｎＲＮＡ−活性化タンパク質複合体サブユニット４、ガレクチン−８、ＷＡＳ／ＷＡＳＬ相互作用タンパク質ファミリメンバ１、ＡＴＰシンターゼＦ（０）複合体サブユニットＣ２、ミトコンドリア、ＭＩＴドメイン含有タンパク質１、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ２４、ミトコンドリア、グリシン−ｔＲＮＡリガーゼ、ユビキチンタンパク質リガーゼＥ３Ａ、二機能性ポリヌクレオチドホスファターゼ／キナーゼ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＰＬＫ２、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１６、コレステリルエステル転移タンパク質、Ｒｈｏ  ＧＤＰ解離阻害剤１、Ｆボックス／ＬＲＲリピートタンパク質１９、インターロイキン−１２サブユニットアルファ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ１９、２’−デオキシヌクレオシド５’−リン酸Ｎ−ヒドロラーゼ１、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット１５Ａ、膜貫通タンパク質１４０、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４タンパク質、テトラトリコペプチドリピートタンパク質２８、ベータ−２−シントロフィン、ジョウベリン（Ｊｏｕｂｅｒｉｎ）、リボースリン酸ピロホスホキナーゼ１、不活性チロシンタンパク質キナーゼ７、タンパク質ＬＹＲＩＣ、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、アルファ鎖Ｇ、転写アダプター２−アルファ、骨髄細胞核分化抗原、インテグリンベータ−１、溶質キャリアファミリ２５メンバ４３、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン輸送体、ジンクフィンガタンパク質５７３、ユビキチン結合
酵素Ｅ２  Ｅ１、オールトランスレチノール１３，１４レダクターゼ（Ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ  １３，１４−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）、ラミニンサブユニットガンマ１、ブロモドメイン及びＷＤリピート含有タンパク質１、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５１、サイトゾルプリン５’−ヌクレオチダーゼ、ステロール調節エレメント結合タンパク質切断活性化タンパク質、タンキラーゼ−１、ジンクフィンガタンパク質６０９、Ｍ相誘導因子ホスファターゼ２、未特性化タンパク質Ｃ８ｏｒｆ５９、鞭毛内輸送タンパク質２７ホモログ、ＲＮＡ結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質２、Ｓ相キナーゼ関連タンパク質１、ミトコンドリア分裂プロセスタンパク質１、タンパク質ＳＨＱ１ホモログ、カルボキシペプチダーゼＱ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ１０、カルジオリピンシンターゼ（ＣＭＰ形成）、スプライシング調節グルタミン／リジンリッチタンパク質１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ７、ＡＴリッチインタラクティブドメイン含有タンパク質１Ｂ、ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰａｓｅサブユニットベータ３、ＲＩＮＧフィンガタンパク質２１４、ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ１−１０、発生調節ＧＴＰ結合タンパク質２、転写因子Ｍａｆ、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ３５、ＧＲＩＰ及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質２、転写因子ＩＩＩＢ  ９０ｋＤａサブユニット、ＴＡＦ６様ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ｐ３００／ＣＢＰ関連因子関連因子６５ｋＤａサブユニット６Ｌ、セリン／スレオニン−プロテインホスファターゼ６調節アンキリンリピートサブユニットＢ、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質２７、ジンクフィンガタンパク質１４８、グルタミン酸リッチＷＤリピート含有タンパク質１、ＴＢＣドメイン含有タンパク質キナーゼ様タンパク質、ｍＲＮＡデキャッピングタンパク質４のエンハンサー、キノンオキシドレダクターゼ様タンパク質１、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット２、ベータヘキソサミニダーゼサブユニットベータ、膜貫通タンパク質２３４、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９、ミトコンドリア、ＣＡＳ１ドメイン含有タンパク質１、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ４、リソソーム関連オルガネラ複合体の生合成１サブユニット３（Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｙｓｏｓｏｍｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  １  ｓｕｂｕｎｉｔ  ３）、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質１１、ジンクフィンガ及びホメオボックスタンパク質２、肝癌由来成長因子、癌／精巣抗原２、ヒストンデアセチラーゼ６、保存されたオリゴメリックゴルジ複合体サブユニット７、ストリアチン−４、トリカルボキシレート輸送タンパク質、ミトコンドリア、一般転写因子ＩＩＦサブユニット２、ＲＮＡデメチラーゼＡＬＫＢＨ５、ホスファチジルイノシチドホスファターゼＳＡＣ２、ｔＲＮＡスプライシングエンドヌクレアーゼサブユニットＳｅｎ３４、ＷＡＳ／ＷＡＳＬ相互作用タンパク質ファミリメンバ２、プロトカドヘリンガンマ−Ｃ３、円形精子細胞基本タンパク質１様タンパク質、アルファ−マンノシダーゼ２Ｃ１、転写因子ｐ６５、セリンプロテアーゼ２３��スプライシング因子、アルギニン／セリンリッチ１５、ニューロパシー標的エステラーゼ、チューブリンイプシロン鎖、ＭＩＣＯＳ複合体サブユニットＭＩＣ１３、エンドヌクレアーゼドメイン含有１タンパク質、ナトリウム依存性リン酸輸送タンパク質４、脱ユビキチン化タンパク質ＶＣＩＰ１３５、２２０ｋＤａのキナーゼＤ相互作用基質、多胞体サブユニット１２Ａ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｄ様、ガンマ−アドデューシン、ヌクレオチド交換因子ＳＩＬ１、タンパク質ＦＡＭ７６Ｂ、核分裂装置タンパク質１、イソアスパルチルペプチダーゼ／Ｌ−アスパラギナーゼ、クロモボックスタンパク質ホモログ２、繊毛及び鞭毛関連タンパク質９７、ヘム結合タンパク質１、ＳＣＹ１様タンパク質２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１２３、転写終結因子１、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット４、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−ペプチドＮ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ１１０ｋＤａサブユニット、保存されたオリゴメリックゴルジ複合体サブユニット２、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２、未特性化タンパク質Ｃ１ｏｒｆ４３、タンパク質ＦＡＭ１７９Ｂ、サイクリックＡＭＰ応答性エレメント結合タンパク質１、エンドセリン変換酵素１、トルシン１Ａ相互作用タンパク質１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＥメンバ１、５’−３’エキソリボヌクレアーゼ１、ＭＡＸ遺伝子関連タンパク質、タンパク質ＭＡＫ１６ホモログ、Ｒｈｏ−ＧＡＰを有するＡｒｆ−ＧＡＰドメイン、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質３、リジン特異的デメチラーゼ５Ｂ、シグナル認識粒子９ｋＤａタンパク質、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ１６、ＣＳＣ１様タンパク質１、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ３８、ミトコンドリア、ゴルギンサブファミリＡメンバ２、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ２５、ＮａｔＢ補助サブユニット、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質２、タンパク質アステリックス、ダッパーホモログ１（Ｄａｐｐｅｒ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、膜貫通タンパク質６４、転写因子ＥＢ、マグネシウム輸送体ＮＩＰＡ２、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ８、膜結合転写因子部位−２プロテアーゼ、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１３４、キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦ、ミトコンドリア、ＧＨ３ドメイン含有タンパク質、ＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリメンバ１、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット９、カルシニューリンＢ相同タンパク質１、ポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼＡＲＨ３、ＴＥＲＦ１相互作用核因子２、プレフォルジンサブユニット２、プミリオホモログ１（Ｐｕｍｉｌｉｏ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、ＳＨ３ドメインを有するＡｒｆ−ＧＡＰ、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質２、タンパク質ＣＭＳＳ１、ベータ−ラクタマーゼ様タンパク質２、ＥＲＯ１様タンパク質アルファ、タンパク質ＳＬＸ４ＩＰ、液胞タンパク質選別関連タンパク質８ホモログ、ＲＩＮＧフィンガタンパク質１４５、ＩＩ型イノシトール１，４，５−三リン酸５−ホスファターゼ、膜貫通前部後部形質転換タンパク質１ホモログ（Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １  ｈｏｍｏｌｏｇ）、グルタミルｔＲＮＡ（Ｇｌｎ）アミドトランスフェラーゼサブユニットＡ、ミトコンドリア、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ２、転写終結因子１、ミトコンドリア、ステロール２６ヒドロキシラーゼ、ミトコンドリア、アルファ／ベータヒドロラーゼドメイン含有タンパク質１７Ｃ、ＰＨＤフィンガタンパク質１０、ＳＮＦ関連セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット１様、シューチン−１、グルココルチコイド受容体、ヒストンＨ２ＡデユビキチナーゼＭＹＳＭ１、ＣＤ９抗原、カルシウムシグナル調節シクロフィリンリガンド、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット６、チロシルＤＮＡホスホジエステラーゼ２、６０ｋＤａ  ＳＳ−Ａ／Ｒｏリボ核タンパク質、インスリン分解酵素、サイトゾル５’−ヌクレオチダーゼ３Ａ、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット２６のメディエータ、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−３、ＤＮＡポリメラーゼｅｔａ、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩ、ＩＩ、及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＢＣ１、ボリューム調節アニオンチャネルサブユニットＬＲＲＣ８Ｄ、ペプチド−Ｎ（４）−（Ｎ−アセチル−ベータ−グルコサミニル）アスパラギンアミダーゼ、ＧＡ結合タンパク質サブユニットベータ−１、逆フォルミン−２、オキシステロール結合タンパク質、リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ、ミトコンドリア、クロマチンアセンブリ因子１サブユニットＢ、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−アルファＡ５、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸３−キナーゼ触媒サブユニットガンマアイソフォーム、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質４、ＷＤリピート含有タンパク質４７、推定ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼＦＡＦ−Ｘ、小胞体アミノペプチダーゼ１、ＨＥＡＴリピート含有タンパク質１、ｃＡＭＰ特異的３’，５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ｂ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ１１相互作用タンパク質、アトラスティン−３、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ４、二機能性コエンザイムＡシンターゼ、アルギニルアミノペプチダーゼ様１、酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質３２ファミリメンバＡ、マンノシルオリゴ糖グルコシダーゼ、ｒＲＮＡメチルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア、ｔＲＮＡスプライシングエンドヌクレアーゼサブユニットＳｅｎ１５、Ｅｃｔｏ−ＮＯＸジスルフィド−チオール交換体１、ジンクフィンガタンパク質６６２、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ［異性化］２、転写中間因子１−アルファ、ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、５−アミノレブリン酸シンターゼ、非特異的、ミトコンドリア、アクチン結合タンパク質アニリン、推定デオキシリボヌクレアーゼＴＡＴＤＮ３、ＷＤリピート含有タンパク質６１、タンパク質ＳＣＡＦ８、ＭＫＬ／ミオカルディン様タンパク質２、ＴＲＰＭ８チャネル関連因子２、��ＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン、核受容体サブファミリ２グループＣメンバ２、リゾリン脂質アシルトランスフェラーゼ７、複合体Ｉアセンブリ因子ＴＩＭＭＤＣ１、ミトコンドリア、ＫＡＴＮＢ１様タンパク質１、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３０、ＲＮＡ結合タンパク質１２、膜貫通タンパク質２１４、ＰＨＤフィンガタンパク質３、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット５、中性アミノ酸輸送体Ａ、ＡＰ−５複合体サブユニットベータ１、ＰＸドメイン含有タンパク質キナーゼ様タンパク質、推定不活性炭酸脱水酵素５Ｂ様タンパク質、小インテグラル膜タンパク質４、ＤＮＡ架橋修復１Ａタンパク質、マザーアゲインストデカペンタプレジックホモログ２（Ｍｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２）、ＴＩＰ４１様タンパク質、レチノールデヒドロゲナーゼ１０、海馬に豊富な転写物様タンパク質１（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｂｕｎｄａｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ９、ＭＯＢキナーゼ活性化因子３Ａ、転写リプレッサタンパク質ＹＹ１、ケルチ様タンパク質６、スクアレンシンターゼ、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ３８、ＮａｔＣ補助サブユニット、細胞質分裂タンパク質２のデディケータ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ１１、ｔＲＮＡ特異的アデノシンデアミナーゼ１、膜貫通タンパク質２４８、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１６７、未特性化タンパク質Ｃ２０ｏｒｆ１９６、ポリコームタンパク質ＥＥＤ、エキソソーム複合体コンポーネントＲＲＰ４６、ケルチ様タンパク質１１、ＰＯＴＥアンキリンドメインファミリメンバＩ、活性依存性神経保護ホメオボックスタンパク質、ＤＮＡ結合タンパク質阻害剤ＩＤ−４、セセルニン−２、ＥＴＳ関連転写因子Ｅｌｆ−１、ＴＣＤＤ誘導性ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ、増殖関連タンパク質２Ｇ４、ＮｕｄＣドメイン含有タンパク質１、ＡＴＰａｓｅファミリＡＡＡドメイン含有タンパク質２Ｂ、ジンクフィンガ及びホメオボックスタンパク質３、メチルマロニルＣｏＡムターゼ、ミトコンドリア、タンパク質ＲＲＮＡＤ１、ホスホリパーゼＡ−２活性化タンパク質、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ３、タンパク質ＦＡＭ１２２Ｂ、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ１
１０９、フェニルアラニン−ｔＲＮＡリガーゼ、ミトコンドリア、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ｂ触媒サブユニットアルファアイソフォーム、チオレドキシンドメイン含有タンパク質１１、膀胱癌関連タンパク質、膜補因子タンパク質、活性化Ｔ細胞の核因子、細胞質２、スミス・マゲニス症候群染色体領域候補遺伝子８タンパク質、クリュッペル様因子３、ＣＤＫ５及びＡＢＬ１酵素基質１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４、ホスファチジルイノシトール４−リン酸５−キナーゼ１型ベータ、サイクリン依存性キナーゼ１６、ＳＡＰドメイン含有リボヌクレオタンパク質、タンパク質ＮＤＲＧ１、ＷＡＳタンパク質ファミリホモログ１、インターフェロン調節因子４、ＤＮＡ指向ＤＮＡ／ＲＮＡポリメラーゼｍｕ、アクチン様タンパク質６Ａ、細胞質分裂タンパク質のデディケータ４、タンパク質フリーホモログ、テロメア関連タンパク質ＲＩＦ１、Ｒａｓ結合ドメイン含有タンパク質１、シトクロムＰ４５０  ２Ｊ２、タンパク質スクリブルホモログ、プロヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子、サイトゾルアシル補酵素Ａチオエステルヒドロラーゼ、コヒーシンサブユニットＳＡ−１、マイオメガリン（Ｍｙｏｍｅｇａｌｉｎ）、ツインフィリン−１（Ｔｗｉｎｆｉｌｉｎ−１）、間質相互作用分子１、推定Ｕ３小核ＲＮＡ関連タンパク質１１、セントロメア関連タンパク質Ｅ、ジンクフィンガＣ３Ｈ１ドメイン含有タンパク質、ＥＦハンドドメイン含有タンパク質Ｄ１、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格８、レトロトランスポゾン由来タンパク質ＰＥＧ１０、サイクリン依存性キナーゼ２、ＵＢＸドメイン含有タンパク質１１、Ｐｅｃａｎｅｘ様タンパク質３、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子３、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質４Ｃ、リボソーム生合成タンパク質ＢＯＰ１、ＫＤＥＬモチーフ含有タンパク質２、染色体タンパク質の構造維持５、Ｌａ関連タンパク質４Ｂ、酸性セラミダーゼ、プロテアソームアセンブリシャペロン１、ラディキシン、網膜芽細胞腫結合タンパク質５、フォークヘッドボックスタンパク質Ｎ２、ｒＲＮＡプロセシングタンパク質ＵＴＰ２３ホモログ、Ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質２、ボリューム調節ニオンチャネルサブユニットＬＲＲＣ８Ｃ、アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼファミリメンバ９、ミトコンドリア、ベータシヌクレイン、ショートコイルドコイルタンパク質、コラーゲンアルファ−２（ＶＩ）鎖、ウビヌクレイン−２、原形質膜小胞関連タンパク質、ミトフシン−２、小インテグラル膜タンパク質２０、間質相互作用分子２、スレオニルカルバモイルアデノシンｔＲＮＡメチルチオトランスフェラーゼ、アルファ可溶性ＮＳＦ付着タンパク質、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＢＲ７、ＢＲＣＡ１関連ＡＴＭ活性化因子１、グループＸＩＩＡ分泌ホスホリパーゼＡ２、転写因子２０、カリウムチャネルサブファミリＫメンバ４、カゼインキナーゼＩアイソフォームアルファ、ボンベシン受容体活性化タンパク質Ｃ６ｏｒｆ８９、末梢細胞膜タンパク質ＣＡＳＫ、プロリンリッチタンパク質ＰＲＣＣ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳＩＫ２、宿主細胞因子１、トランスデューシン様エンハンサータンパク質４、リソソーム関連オルガネ���複合体１サブユニット６の生合成（Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｙｓｏｓｏｍｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  １  ｓｕｂｕｎｉｔ  ６）、キューインｔＲＮＡリボシルトランスフェラーゼサブユニットＱＴＲＴＤ１、ＲＮＡ結合タンパク質３３、ロイシンリッチリピート含有タンパク質５９、転写因子Ｓｐ３、真核生物開始因子４Ａ−ＩＩＩ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１８１、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット７のメディエータ、転写伸長因子ＳＰＴ４、ホメオボックスタンパク質ＴＧＩＦ２、カルニチンＯ−パルミトイルトランスフェラーゼ１、肝臓アイソフォーム、ｃＧＭＰ阻害３’，５’−環状ホスホジエステラーゼＢ、ポリメラーゼデルタ相互作用タンパク質３、Ｒｕｎｔ関連転写因子２、ＴＨＵＭＰドメイン含有タンパク質３、セルピンＢ６、インターロイキン３２、ナトリウム結合中性アミノ酸輸送体１、ヌクレオシド二リン酸キナーゼＡ、シトクロムｂ、推定非特性化タンパク質ＺＮＦ４３６−ＡＳ１、ベータ−１−シントロフィン、有糸分裂−スピンドル構成タンパク質２Ａ、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ阻害剤１、ネクジン、ＦＥＲＭドメイン含有タンパク質８、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ触媒サブユニットベータアイソフォーム、転写因子４、ＳＨＣ変換タンパク質４、細胞質分裂タンパク質８のデディケータ、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質５４、転写因子ｊｕｎ−Ｂ、周期的トリプトファンタンパク質２ホモログ、ＲＵＳ１ファミリタンパク質Ｃ１６ｏｒｆ５８、プテリン−４−アルファ−カルビノラミンデヒドラターゼ、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ１３、塩化物細胞内チャネルタンパク質５、ＰＨＤフィンガタンパク質２０様タンパク質１、５５ｋＤａ赤血球膜タンパク質、テトラトリコペプチドリピートタンパク質４、ラウンドアバウトホモログ１（Ｒｏｕｎｄａｂｏｕｔ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、推定メチルトランスフェラーゼＮＳＵＮ３、Ｔｏｌｌ様受容体９、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＤＴＸ３Ｌ、ＳＨ３ドメイン、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質１を有するＡｒｆ−ＧＡＰ、ＧＲＢ２関連アダプタータンパク質、フルクトサミン−３−キナーゼ、ＴＡＴＡエレメント調節因子、核自己抗原Ｓｐ−１００、溶質キャリアファミリ４１メンバ３、推定ポリコームグループタンパク質ＡＳＸＬ２、タンパク質ＺＧＲＦ１、膜貫通ｅｍｐ２４ドメイン含有タンパク質５、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ３１、Ｂ細胞受容体関連タンパク質２９、ｍＲＮＡキャップグアニンＮ７メチルトランスフェラーゼ、ウロモジュリン、シグナルトランスデューサーＣＤ２４、インテグリンアルファ−６、ＮＦ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター、キネシン様タンパク質ＫＩＦＣ１、翻訳機械関連タンパク質１６、バリン−ｔＲＮＡリガーゼ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質９、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ２１、ミトコンドリア、カリリン、プロスタグランジンＦ２受容体ネガティブレギュレーター、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質２、Ｄｏｌ−Ｐ−Ｍａｎ：Ｍａｎ（５）ＧｌｃＮＡｃ（２）−ＰＰ−Ｄｏｌアルフ���−１，３−マンノシルトランスフェラーゼ、ｔＲＮＡ−ジヒドロウリジン（２０）シンターゼ［ＮＡＤ（Ｐ）＋］様、サーフェイト遺伝子座タンパク質６、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１９、真核生物翻訳開始因子４Ｅ、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１４、貪食及び細胞運動性タンパク質１、コラーゲンアルファ−１（ＸＶＩＩＩ）鎖、イソコリスマターゼドメイン含有タンパク質２、コアトマーサブユニットガンマ−２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ１、カズリン、シナプトジャニン２結合タンパク質、８５ｋＤａの中心体タンパク質、膜貫通タンパク質６９、ラリアット枝切り酵素、受容体活性修飾タンパク質２、Ｆボックスのみタンパク質３２、転写補因子痕跡様タンパク質４、ＳＨ３ドメイン結合タンパク質１、エプシン−２、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ３、ラギュレーター複合体タンパク質ＬＡＭＴＯＲ２、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ９、脂肪細胞原形質膜関連タンパク質、［ピルビン酸デヒドロゲナーゼ［アセチル転移］］−ホスファターゼ１、ミトコンドリア、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ１２、ミトコンドリア、ＷＤリピート及びＦＹＶＥドメイン含有タンパク質１、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ４、タンパク質ＤＥＰＰ、抗原性ペプチド輸送体２、ＣＤＣ４２小エフェクタタンパク質１、サイクリン依存性キナーゼ１３、ＭＩＣＯＳ複合体サブユニットＭＩＣ１０、ニカストリン、タンパク質ＦＡＭ７３Ａ、補体Ｃ１ｑサブコンポーネントサブユニットＣ、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ７、ミトコンドリア、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＴＡＯ１、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３、タンパク質ＬＤＯＣ１Ｌ、サイトゾル１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ、スムーセリン、ＷＷドメイン結合タンパク質５、ホスファチジルイノシチドホスファターゼＳＡＣ１、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ３、ミトコンドリア、イノシトール三リン酸３−キナーゼＢ、赤血球バンド７インテグラル膜タンパク質、溶質キャリアファミリ３５メンバＥ１、推定２８Ｓ  ｒＲＮＡ（シトシン（４４４７）−Ｃ（５））−メチルトランスフェラーゼ、Ｙ−ボックス結合タンパク質３、プロリン、グルタミン酸、及びロイシンリッチタンパク質１、ＨＣＬＳ１結合タンパク質３、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３７、タンパク質−Ｌ−イソアスパラギン酸（Ｄ−アスパラギン酸）Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、転写活性化因子Ｍｙｂ、異常な紡錘体様小頭症関連タンパク質、エクスポーチン−４、ＧＭＰレダクターゼ１、精子関連抗原７、チロシンプロテインキナーゼＦｅｒ、コロニン−１Ｂ、酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質３２ファミリメンバＢ、シュラーフェンファミリメンバ５、マクロファージ赤芽球付着因子、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ２Ａ、有糸分裂紡錘体アセンブリチェックポイントタンパク質ＭＡＤ２Ｂ、ＲｅｃＱ媒介ゲノム不安定性タンパク質１、細胞増殖のアップレギュレータ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ、Ｃ−ｍｙｃプロモーター結合タンパク質、モリブデン酸アニオン輸送体、インテグレーター複合体サブユニット５、１７０ｋＤａの中心体タンパク���、タンパク質ＣＡＳＣ５、エフリンＡ４、腫瘍サプレッサｐ５３結合タンパク質１、プロテアソームＡＴＰａｓｅ関連因子１、ゲフィリン、ヘリカーゼＳＫＩ２Ｗ、プレクストリン相同性ドメイン含有ファミリＧメンバ２、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ受容体Ｒ３、ＡＰ−５複合サブユニットｍｕ−１、核受容体サブファミリ１グループＤメンバ１、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ２、マーリン、アシュウィン、膜貫通タンパク質１７６Ａ、シナプトタグミン様タンパク質２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＲＩＯ２、ＡＰ−３複合体サブユニットベータ−１、フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ１、タンパク質ＳＴＯＮ１−ＧＴＦ２Ａ１Ｌ、リジン特異的デメチラーゼ７Ａ、不活性ホスホリパーゼＣ様タンパク質２、転写因子ＭａｆＧ、タンパク質ＴＢＲＧ４、ネスプリン−１、Ｉ型イノシトール１，４，５−三リン酸５−ホスファターゼ、ディスクス大ホモログ３、長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼ５、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット１、ブロモドメイン精巣特異的タンパク質、ヘテロクロマチンタンパク質１結合タンパク質３、ヒストンＨ１．３、マレクチン、グリオキサラーゼドメイン含有タンパク質４、ＳＲＳＦタンパク質キナーゼ２ツインフィリン−２、ＡＴＰａｓｅＷＲＮＩＰ１、トランスゲリン、棘皮動物微小管関連タンパク質様３、ヒストン脱アセチル化酵素複合体サブユニットＳＡＰ１８、ＲＥ１サイレンシング転写因子、タンパク質チロシンホスファターゼタイプＩＶＡ１、ホスホリパーゼＤ３、微小繊維関連タンパク質１、推定タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ９、タンパク質ＮＹＮＲＩＮ、ＮＡＤＨ−シトクロムｂ５レダクターゼ１、中心体タンパク質ＰＯＣ５、プロトルージン（Ｐｒｏｔｒｕｄｉｎ）、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット８、運動性精子ドメイン含有タンパク質１、スプライシング因子、アルギニン／セリンリッチ１９、ＣＵＬ３媒介ＲｈｏＡ分解タンパク質２用ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有アダプター、セントリン特異的プロテアーゼ３、インターフェロン調節因子１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ４、Ｙアイソフォーム２、膜貫通タンパク質１４７、転写調節因子Ｋａｉｓｏ、ＨＣＧ２０４３４２１、アイソフォームＣＲＡ＿ｃ、ＷＤリピート含有タンパク質７８、１，２−ジヒドロキシ−３−ケト−５−メチルチオペンテンジオキシゲナーゼ
、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリ１６メンバＡ１、プロテインホスファターゼ１Ｄ、カスパーゼ−１、ＣＭＰ−Ｎ−アセチルノイラミン酸−ベータ−ガラクトサミド−アルファ−２，３−シアリルトランスフェラーゼ１、推定４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１０様、タンパク質ＤＥＮＮＤ６Ａ、Ｎ−グリコシラーゼ／ＤＮＡリアーゼ、ケルチ様タンパク質５、ＲＮＡ結合タンパク質４０、主要プリオンタンパク質、線維芽細胞成長因子受容体基質２、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質１、シグナル認識粒子１４ｋＤａタンパク質、筋繊維膜関連タンパク質、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸シクロリガーゼ、２’，５’−ホスホジエステラーゼ１２、受容体型チロシン−プロテインホスファターゼＵ、トランスロコン関連タンパク質サブユニットガンマ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質様３、Ｒａｎ結合タンパク質６、転写因子Ｓｐ４、ヒストンデアセチラーゼ複合体サブユニットＳＡＰ１３０、アダプタータンパク質ＣＩＫＳ、ＰＤＺ及びＬＩＭドメインタンパク質５、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質４０、ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ、ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５１ホモログ３、ＣＧＧトリプレットリピート結合タンパク質１、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼＢＡＰ１、ＡＴＰ依存性ＤＮＡヘリカーゼＱ１、ソーティングネキシン−８、シンタキシン結合タンパク質６、タンパク質シンデスモス、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ６、ガメトジェネチン結合タンパク質２、ＡＴＰ依存性６ホスホフルクトキナーゼ、筋肉タイプ、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質６相互作用タンパク質１、タンパク質ｄｐｙ−３０ホモログ、Ｒａｓ様タンパク質ファミリメンバ１１Ａ、コアヒストンマクロ−Ｈ２Ａ．１、液胞タンパク質選別関連タンパク質１６ホモログ、ＥＲ内腔タンパク質保持受容体２、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｌ３、ホスファチジン酸シチジルトランスフェラーゼ１、推定オキシドレダクターゼＧＬＹＲ１、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ３７、ミトコンドリア、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＱベータ１鎖、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１４、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ７、小胞体レクチン１、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１７、ＥＰ３００相互作用分化阻害剤１、コダニン−１、テトラトリコペプチドリピートタンパク質１９、ミトコンドリア、高親和性カチオン性アミノ酸輸送体１、タンパク質ストロベリーノッチホモログ２、ラバンキリン−５、ＨＥＡＴリピート含有タンパク質６、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質、リプリン−アルファ−１、クロモドメインヘリカーゼ−ＤＮＡ結合タンパク質９、Ｒａｓ特異的グアニンヌクレオチド放出因子ＲａｌＧＰＳ２、膜貫通９スーパーファミリメンバ１、ジペプチジルペプチダーゼ２、リゾホスファチジルコリンアシルトランスフェラーゼ１、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ４００、ＤＮＡ断片化因子サブユニットアルファ、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｌｈ１、受容体相互作用セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ４、アルファチューブリンＮ−アセチルトランスフェラーゼ１、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−４０アルファ鎖��ＲＩＬＰ様タンパク質１、アミノペプチダーゼＢ、タンパク質ｆｅｍ−１ホモログＡ、ＤＮＡポリメラーゼアルファ触媒サブユニット、タンパク質ＤＧＣＲ６Ｌ、ヒストンデアセチラーゼ１０、ＤＥＮＮドメイン含有タンパク質４Ｂ、膜貫通タンパク質１０２、細胞分化タンパク質ＲＣＤ１ホモログ、ＧＳＫ３−ベータ相互作用タンパク質、マルチプルイノシトールポリリン酸ホスファターゼ１、ＴＨＡＰドメイン含有タンパク質１１、シナプトソーム関連タンパク質２９、インバーシン、小インテグラル膜タンパク質１０、キネシン軽鎖１、ｔＲＮＡスプライシングエンドヌクレアーゼサブユニットＳｅｎ２、推定ホスホリパーゼＢ様２、ＡＰ−１複合体サブユニットガンマ−１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＦＷＤ２、インテグリンアルファ−Ｘ、キトビオシルジホスホドリコールベータ−マンノシルトランスフェラーゼ、トリパータイトモチーフ含有タンパク質４４、ヒストンＨ１．４、リプリン−ベータ−１、ジンクフィンガＨＩＴドメイン含有タンパク質２、ＲＥＬＴ様タンパク質１、ローテキン、長鎖脂肪酸輸送タンパク質１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質５０、プミリオホモログ２、アルファアクチニン−１、液胞タンパク質選別関連タンパク質５４、Ｅｒｌｉｎ−１、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ２８、棘皮動物微小管関連タンパク質様５、ＧＲＢ２関連結合タンパク質１、タンパク質ＢＡＮＰ、ＤＮＡ除去修復タンパク質ＥＲＣＣ−１、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１７、オートファジー関連タンパク質１６−１、セグメント極性タンパク質ディシェブルドホモログＤＶＬ−２（Ｓｅｇｍｅｎｔ  ｐｏｌａｒｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ＤＶＬ−２）、ＧＲＩＰ１関連タンパク質１、サーカディアンクロックタンパク質ＰＡＳＤ１、サイクリンＪ様タンパク質、トリステトラプロリン、Ｒａｌ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質サブユニットアルファ−１、ＤＥＮＮドメイン含有タンパク質５Ｂ、カスパーゼ動員ドメイン含有タンパク質１９、真核生物翻訳開始因子４ガンマ２、ホスホリパーゼＤＤＨＤ１、主要ファシリテータースーパーファミリドメイン含有タンパク質１、ベータグルクロニダーゼ、推定タンパク質ＰＬＥＫＨＡ９、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５９、推定ヒストンＨ２Ｂタイプ２−Ｄ、骨粗鬆症関連膜貫通タンパク質１、構造特異的エンドヌクレアーゼサブユニットＳＬＸ１、ニカリン、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＸＩＡＰ、ロンボイドドメイン含有タンパク質２、テロメア長調節タンパク質ＴＥＬ２ホモログ、ロイシンリッチリピートセリン／スレオニンプロテインキナーゼ２、Ｕ３小核小体ＲＮＡ関連タンパク質１８ホモログ、ＣＡＰ−Ｇｌｙドメイン含有リンカータンパク質１、オートファジー関連タンパク質１３、ＷＤリピート及びＦＹＶＥドメイン含有タンパク質３、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット４Ｂ、ホスファチジルイノシトールＮ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼサブユニットＨ、アディポネクチン受容体タンパク質２、タンパク質ＧＰＲ１０７、腫瘍タンパク質ｐ５３誘導性タンパク質１３、ｐ５３のアポトーシス刺激タンパク質２、ケル��ドメイン含有タンパク質３、ロイシンリッチリピート及びカルポニンホモロジードメイン含有タンパク質１、血管内皮成長因子受容体１、転写因子Ｅ２−アルファ、プレｍＲＮＡプロセシング因子１７、ロイパキシン、膜貫通タンパク質２、ハンチンチン相互作用タンパク質１、ＮＩＰＡ様タンパク質３、グルコサミン−６−リン酸イソメラーゼ２、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ関連Ｓｍ様タンパク質ＬＳｍ８、スーパーオキシドジスムターゼの銅シャペロン、主要ファシリテータースーパーファミリドメイン含有タンパク質８、インテグレーター複合体サブユニット７、細胞質ダイニン１軽中間鎖２、タンパク質エンジェルホモログ１、タンパク質クランプト様（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｒａｍｐｅｄ−ｌｉｋｅ）、膜貫通タンパク質２６１、アポトーシス耐性Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１、エンドヌクレアーゼＧ、ミトコンドリア、サイレンシングタンパク質関するもの１０（Ｓｏｍｅｔｈｉｎｇ  ａｂｏｕｔ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １０）、カルパイン−７、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ６０、ＫＡＴ８調節ＮＳＬ複合体サブユニット１、タンパク質ＮＰＡＴ、Ｒａｂ３  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質触媒サブユニット、膜貫通タンパク質２２３、ｔＲＮＡウィブトシン合成タンパク質２ホモログ、Ｔ複合体タンパク質１１様タンパク質２、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ、Ｒａｂ様タンパク質２Ａ、不活性ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ５４、内部核膜タンパク質Ｍａｎ１、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−４、Ｎｕｍｂタンパク質Ｘのリガンド２、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１６、ＨＣＧ２０４４７７７、ＴＥＬＯ２相互作用タンパク質２、ブロモドメイン含有タンパク質９、ジンクフィンガタンパク質６４４、二重特異性プロテインホスファターゼ１０、Ｔａｘ１結合タンパク質１、ＴＨＡＰドメイン含有タンパク質４、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ミトコンドリア、ＮＦＡＴＣ２相互作用タンパク質、ＡＴＰａｓｅファミリＡＡＡドメイン含有タンパク質１、プロテインフックホモログ１、ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１８、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１Ｃ、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット１１、シトクロムＰ４５０  ４Ｖ２、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄硫黄タンパク質２、ミトコンドリア、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼタイプＩＩ−アルファ調節サブユニット、膜貫通タンパク質２４５、アセチル−ＣｏＡアセチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア、ＡＰ−１複合体サブユニットシグマ−１Ａ、ｍＲＮＡエクスポート因子、ＳＫＩ癌遺伝子、乳癌２型感受性タンパク質、Ｅ３  ＵＦＭ１−タンパク質リガーゼ１、リボヌクレアーゼＨ２サブユニットＢ、ベータセクレターゼ２、成長停止特異的タンパク質７、致死（２）巨大幼虫タンパク質ホモログ２（Ｌｅｔｈａｌ（２）  ｇｉａｎｔ  ｌａｒｖａｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２）、活性化シグナルコインテグレーター１複合体サブユニット３、ジンクフィンガタンパク質５３２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ１１−ａ、ユビキチン／ＩＳＧ１���結合酵素Ｅ２  Ｌ６、ケルチ様タンパク質１２、ｔＲＮＡ−ジヒドロウリジン（４７）シンターゼ［ＮＡＤ（Ｐ）（＋）］様、ＢＥＣＮ１制御オートファジータンパク質１の活性化分子、アンジオモチン様タンパク質１、プレクストリン相同ドメイン含有ファミリＡメンバ４、リプリン−アルファ−３、線維束及び伸長タンパク質ゼータ−２，５’−ヌクレオチダーゼドメイン含有タンパク質３、成長停止特異的タンパク質８、ＳＬＩＴ−ＲＯＢＯ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質２、ＤＮＡｄＣ−＞ｄＵ編集酵素ＡＰＯＢＥＣ−３Ａ、Ｎ−アセチルガラクトサミンキナーゼ、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ関連Ｓｍ様タンパク質ＬＳｍ４、ケラチノサイト関連膜貫通タンパク質２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＢＲ１、リボフラビンキナーゼ、ＴＦＩＩＨ基底転写因子複合体ヘリカーゼＸＰＢサブユニット、ＧＰＮループＧＴＰアーゼ３、窒素パーミアーゼレギュレーター３様タンパク質、ＳＨ３ＫＢＰ１結合タンパク質１、セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ４調節サブユニット３Ｂ、非従来型ミオシンＸＶＩＩＩａ、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性化様タンパク質ＩＱＧＡＰ３、タンパク質ＴＲＩＭ６−ＴＲＩＭ３４、カルポニン−２、発達調節ＧＴＰ−結合タンパク質１、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット１、ジンクフィンガＢＥＤドメイン含有タンパク質４、ユビキチン様修飾因子活性化酵素７、タンパク質Ｃ１２ｏｒｆ４、プレフォルジンサブユニット１、ホスファチジン酸ホスファターゼＬＰＩＮ１、Ｎ−アセチルラクトサミニドベータ−１，３−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ２、ミトコンドリア分裂レギュレータ１、パラディン、フォークヘッドボックスタンパク質Ｊ３、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ１２、ホスホリパーゼＡ１メンバＡ、アイアブセントホモログ２、二重特異性プロテインホスファターゼ６、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質８、核因子ＮＦ−カッパ−Ｂｐ１０５サブユニット、ケトサミン−３−キナーゼ、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＬＩＭ、サイクリン−Ｌ２、ＷＤリピートドメインホスホイノシチド相互作用タンパク質４、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子４様タンパク質１、分割欠陥３ホモログ（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ）、３−ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼ、アップストリーム結合タン
パク質１、キシロシドキシロシルトランスフェラーゼ１、サプレッサＡＰＣドメイン含有タンパク質２、トランスロコン関連タンパク質サブユニットベータ、液胞タンパク質選別関連タンパク質３３Ｂ、推定不活性グリコシルトランスフェラーゼ２５ファミリメンバ３、ＨＭＧドメイン含有タンパク質４、タンパク質ｏｒａｉ−３、コピン−３、骨髄由来成長因子、ＣＵＬ３媒介ＲｈｏＡ分解タンパク質用ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有アダプター１（ＢＴＢ／ＰＯＺ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｄａｐｔｅｒ  ｆｏｒ  ＣＵＬ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＲｈｏＡ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、カルシウム非依存性ホスホリパーゼＡ２−ガンマ、精子特異的抗原２、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア、複製イニシエーター１、未特性化タンパク質Ｃ１５ｏｒｆ３９、未特性化タンパク質Ｃ５ｏｒｆ３４、ＦＡＤシンターゼ、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤、細胞成長調節核小体タンパク質、ＥＦハンドドメイン含有タンパク質１、中心体関連タンパク質ＣＥＰ２５０、ＳＨ３ドメインテトラトリコペプチドリピート含有タンパク質１、ケルチ様タンパク質２１、カリン−９、オプチニューリン、ケルチドメイン含有タンパク質１０、カチオンチャネル精子関連タンパク質２、溶質キャリアファミリ３５メンバＣ２、カルボキシペプチダーゼＤ、ペルオキシソーム生合成因子３、キネシン様タンパク質ＫＩＦ３Ａ、リソソームトラフィッキングレギュレーター、未特性化ａａｒＦドメイン含有プロテインキナーゼ２、トランスポーチン−３、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット２４のメディエータ、ＣＡＰ−Ｇｌｙドメイン含有リンカータンパク質２、溶質キャリアファミリ３５メンバＥ４、セストリン−３、ジンクフィンガドメインタンパク質１Ａに隣接するブロモドメイン、デヒドロゲナーゼ／レダクターゼＳＤＲファミリメンバ１、サイクリン依存性様キナーゼ５、熱ショック因子タンパク質２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＴＢＫ１、ユビキチン結合因子Ｅ４  Ｂ、バンド４．１様タンパク質３、ＡＤＮＰホメオボックスタンパク質２、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ６、ＤＮＡ損傷チェックポイントタンパク質のメディエータ１、ミトコンドリア分裂因子、ＰＤＺドメイン含有タンパク質ＧＩＰＣ１、セリンインコーポレーター１、ネクチン２、ホスホパントテン酸システインリガーゼ、パラスペックルコンポーネント１（Ｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  １）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ６、液胞タンパク質選別関連タンパク質２９、ＥＭＩＬＩＮ−２、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３３、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニットのメディエータ１４、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２Ｂ、コロニン、シグナル誘導増殖関連タンパク質１、２−ヒドロキシアシルＣｏＡリアーゼ１、ケルチ様タンパク質２２、液胞タンパク質選別関連タンパク質１１ホモログ、１−ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸ホスホジエステラーゼガンマ−１、アシルグリセロールキナーゼ、ミトコンドリア、膜貫通タンパク質９Ｂ、インスリン様成長因子２  ｍＲＮＡ結合タンパク質１、酒石酸耐性酸性ホスファターゼタイプ５、ケルチ様タンパク質１８、グリコーゲンホスホリラーゼ、肝臓型、タンパク質Ｍｉｓ１８−ベータ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｉ）サブユニットアルファ−１、形態形成のディシェブルド関連活性化因子２（Ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２）、タンパク質ＶＡＣ１４ホモログ、ユビキチン様タンパク質４Ａ、小胞トラフィッキングタンパク質ＳＥＣ２２ｂ、ジンクフィンガＣＣＣＨ型抗ウイルスタンパク質１、ホスファチジルイノシトールＮ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼサブユニットＡ、コイルドコイルドメイン含有タンパク質８４、小胞関連膜タンパク質４、ＵＰＦ０６０６タンパク質ＫＩＡＡ１５４９Ｌ、ホスファチジルグリセロホスファターゼ及びタンパク質チロシンホスファターゼ１、未特性化タンパク質Ｃ１１ｏｒｆ２４、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３２、ＥＦハンドカルシウム結合ドメイン含有タンパク質７、グルコースフルクトースオキシドレダクターゼドメイン含有タンパク質２、核小体タンパク質６、ＮＡＤキナーゼ、メチルトランスフェラーゼ様タンパク質９、ＧＴＰ結合タンパク質２、プロトカドヘリンベータ−６、ミオチュブラリン関連タンパク質４、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ小サブユニットＡ、Ｇパッチドメイン含有タンパク質１１、ＧＲＢ２関連結合タンパク質２、銅輸送ＡＴＰａｓｅ１、コイルドコイル及びＣ２ドメイン含有タンパク質２Ａ、ヘリカーゼＡＲＩＰ４、未特性化タンパク質Ｃ２０ｏｒｆ１４４、ガンマ可溶性ＮＳＦ付着タンパク質、リジン特異的デメチラーゼ６Ａ、タンパク質Ｓ１００−Ａ６、コラーゲンアルファ−２（ＶＩＩＩ）鎖、エフリンタイプＢ受容体１、Ｆｅｒ−１様タンパク質５、モリブデン補因子スルフォラーゼ、システインリッチタンパク質２、テトラトリコペプチドリピートを有するインターフェロン誘導タンパク質２、Ｆａｓ結合因子１、ＩＱモチーフ及びＳＥＣ７ドメイン含有タンパク質２、ベータセクレターゼ１、ＧＤＮＦファミリ受容体アルファ−１、Ｈ／ＡＣＡリボヌクレオタンパク質複合体サブユニット２、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１７、未特性化タンパク質Ｃ２ｏｒｆ１５、ネスプリン３、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質３５、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５３、ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸ６、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ７、ファンコニ貧血グループＭタンパク質、コラーゲンアルファ−４（ＩＶ）鎖、補体Ｃ４−Ａ、コラーゲンアルファ−１（ＸＩＸ）鎖、ニューロンチロシンリン酸化ホスホイノシチド−３−キナーゼアダプター２、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２７、メプリンＡサブユニットベータ、Ｆボックス／ＬＲＲリピートタンパク質４、ＰＨＤフィンガタンパク質１４、アリールスルファターゼＥ、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質９、ケルチ様タンパク質２、タンパク質ＲＥＲ１、Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼＡ様６Ｂ、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２、ＰＷＷＰドメイン含有タンパク質２Ｂ、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｌｈ３���カテプシンＫ、シナプトジャニン−１、ジンクフィンガＭＹＮＤドメイン含有タンパク質１５、ヒストンＨ２Ａタイプ２−Ａ、Ｄ−ドーパクロムデカルボキシラーゼ、ＦＡＳＴキナーゼドメイン含有タンパク質１、Ｆボックスのみタンパク質４１、スレオニンシンターゼ様１、ベータ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ７、ウスヘリン、ヌクレオシド二リン酸キナーゼＢ、小胞体アミノペプチダーゼ２、ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質、軟骨中間層タンパク質１、推定ホスホグリセリン酸ムターゼ４、腫瘍タンパク質Ｄ５２、ヒスチジンタンパク質メチルトランスフェラーゼ１ホモログ、グルタレドキシン−２、ミトコンドリア、ポリシスチン−１、繊毛及び鞭毛関連タンパク質５２、オキシステロール結合タンパク質２、ＵＶ除去修復タンパク質ＲＡＤ２３ホモログＢ、タンパク質ブール様、ベータ−１，３−ガラクトシルトランスフェラーゼ６、ナトリウム結合モノカルボン酸輸送体２、ラベノシン−５、ロイシンリッチリピート含有タンパク質２８、ＮＵＡＫファミリＳＮＦ１様キナーゼ２、ラミニンサブユニットアルファ−４、オトフェルリン、プロコラーゲンリジン、２−オキソグルタル酸５−ジオキシゲナーゼ１、ガレクチン−１、オボキマーゼ−１、エンボプラキン、ニューロンナビゲーター２、ＶＩＰペプチド、アクチビン受容体タイプ２Ａ、ＥＦハンドを有するセリン／スレオニンプロテインホスファターゼ１、キンオブＩＲＲＥ様タンパク質３（Ｋｉｎ  ｏｆ  ＩＲＲＥ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質２６、ミクロソームグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ１、ガンマエノラーゼ、マトリックスリモデリング関連タンパク質５、ＨＭＧドメイン含有タンパク質３、セレニド、水ジキナーゼ２、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、シトクロムｂ−２４５軽鎖、転写因子７様２、腫瘍タンパク質ｐ６３調節遺伝子１様タンパク質、膜貫通タンパク質１４１、タンパク質ＦＡＭ１８８Ｂ、タンパク質ＴＡＮＣ１、５−オキソプロリナーゼ、トリプトファンｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、リーシュマノリシン様ペプチダーゼ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ７、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１２、炭疽毒素受容体１、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット１Ａ、ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ［カルボキシル化］、カスキン−２、タンパク質Ｗｎｔ−５ａ、デヒドロゲナーゼ／レダクターゼＳＤＲファミリメンバ４、脂肪酸デサチュラーゼ１、ＲａｌＢＰ１関連Ｅｐｓドメイン含有タンパク質１、カドヘリン−５、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼＭＬＴ、転写開始タンパク質ＳＰＴ３ホモログ、ＨＥＡＴリピート含有タンパク質５Ａ、溶質キャリアファミリ２６メンバ６、ＣＤ１０９抗原、ストレス誘発性リンタンパク質１、核内受容体コアクチベータ７、リプリン−アルファ−４、中胚葉誘導初期応答タンパク質１、キヌレニン−オキソグルタル酸トランスアミナーゼ３、ロイシンジッパー様転写レギュレータ１、ユビキチン様結合ＡＴＧ３、タンパク質シサ−５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｈｉｓａ−５）、細胞接着分子関連／ダウンレギュレーション癌遺伝子、乳癌抗エストロゲン耐性タンパク質３、ホスホアセチルグルコサミンムターゼ、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−１４、グルタミン酸受容体イオノトロピック、カイネート２、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ３、ポリコームホモログのエンハンサー１、核タンパク質１、メラノーマ関連抗原１１、イノシトールポリリン酸マルチキナーゼ、ソーティングネキシン１８、ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ１２、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｋ、ロイシンリッチリピート及び免疫グロブリン様ドメインタンパク質２、三機能酵素サブユニットベータ、ミトコンドリア、細胞質ダイニン２重鎖１、チメットオリゴペプチダーゼ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質、タンパク質ＦＡＭ８３Ｈ、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１２、クレアチンキナーゼＭ型、ネスチン、ＡＤＰリボシル化因子結合タンパク質ＧＧＡ１、ＤＤＲＧＫドメイン含有タンパク質１、ラミニンサブユニットアルファ−１、アップストリーム刺激因子１、レティキュロカルビン３、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４、ＰＲドメインジンクフィンガタンパク質１０、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＭｕ３、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−５、タンパク質ＣＬＥＣ１６Ａ、亜鉛輸送体ＳＬＣ３９Ａ７、アルマジロリピート含有８、アイソフォームＣＲＡ＿ｇ、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ０３５５、カゼイン分解ペプチダーゼＢタンパク質ホモログ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、受容体型チロシン−タンパク質ホスファターゼＦ、ロフィリン−２、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼアルカディア、細胞質分裂タンパク質５のデディケータ、ダイニン重鎖１４、軸糸、Ｕ５小核リボヌクレオタンパク質４０ｋＤａタンパク質、プロゲステロン誘発ブロッキング因子１、小胞関連膜タンパク質関連タンパク質Ａ、スイッチ関連タンパク質７０、プロ低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（Ｐｒｏｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ノエリン、Ｄ−３−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ２４、セリンプロテアーゼＨＴＲＡ１、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ１２、ミトコンドリア、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦＫＢＰ９、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＴＲＩＭ２１、Ｗｅｅ１様タンパ
ク質キナーゼ、ヒドロキシアシルグルタチオンヒドロラーゼ、ミトコンドリア、溶質キャリアファミリ１２メンバ４、１−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸ホスホジエステラーゼガンマ−２、ＵＳＰ６  Ｎ末端様タンパク質、コラーゲンアルファ−１（ＸＶ）鎖、核脆弱Ｘ精神遅滞相互作用タンパク質２、タンパク質ｕｎｃ−１１９ホモログＢ、エキソシスト複合体コンポーネント６Ｂ、アミノアシラーゼ−１、ケルチドメイン含有タンパク質７Ｂ、プレｒＲＮＡプロセシングタンパク質ＦＴＳＪ３、リアノジン受容体１、ヌクレオビンジン−１、ストリアチン−３、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＵＬＫ４、ＧＴＰ−結合タンパク質Ｒｈｅｂ、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＲＣ３、細胞質分裂タンパク質のデディケータ１、プロリンリッチタンパク質１１、姉妹染色分体凝集タンパク質ＰＤＳ５ホモログＢ、乳癌抗エストロゲン耐性タンパク質１、ビタミンＫ依存性タンパク質Ｓ、ＰＯＺ−、ＡＴフック、及びジンクフィンガ含有タンパク質１、推定グローバル転写活性因子ＳＮＦ２Ｌ１、肝細胞増殖因子受容体、ロイシンリッチリピート含有タンパク質４２、ＡＭＰデアミナーゼ２、プロテインホスファターゼスリングショットホモログ３、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＰＬＫ３、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質３、一般転写因子ＩＩＦサブユニット１、タンパク質ＳＯＧＡ１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ４触媒サブユニット、ジンクフィンガタンパク質３、ニューロリジン、ミトコンドリア、Ｔボックス転写因子ＴＢＸ３、バーデット・ビードル症候群１０タンパク質、イノシトール三リン酸３−キナーゼＣ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ５、ホスホリパーゼＤＤＨＤ２、ジンクフィンガタンパク質５３０、ホスホリジンホスホヒスチジン無機ピロリン酸ホスファターゼ、ＳＰＲＹドメイン含有ＳＯＣＳボックスタンパク質１、スーパービリン、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン／ＵＤＰ−グルコース／ＧＤＰ−マンノース輸送体、補体崩壊促進因子、ＬＩＭ及びカルポニンホモロジードメイン含有タンパク質１、リソソームＰｒｏ−Ｘカルボキシペプチダーゼ、推定ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＢ１  ＣＴＤホスファターゼＲＰＡＰ２、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１３、アルファ／ベータヒドロラーゼドメイン含有タンパク質１４Ｂ、非従来型ミオシンＸ、ミミチン、ミトコンドリア、タンパク質ＴＡＬＰＩＤ３、６３ｋＤａの中心体タンパク質、超長鎖（３Ｒ）−３−ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドラターゼ３、ＨＡＵＳオーグミン様複合体サブユニット６、神経細胞接着分子Ｌ１、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質１、カスパーゼ動員ドメイン含有タンパク質８、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｐ−２ｃ、ソーティングネキシン−３０、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＤ３、進行性アンキローシスタンパク質ホモログ、ブレオマイシンヒドロラーゼ、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット２、ピルビン酸カルボキシラーゼ、ミトコンドリア、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベータ１アルファ、カドヘリンＥＧＦ  ＬＡＧ  ７パスＧ型受容体２、細胞���分裂タンパク質のデディケータ９、Ｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ相互作用タンパク質４、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＳＨＰＲＨ、アルファマンノシダーゼ２ｘ、Ｈ／ＡＣＡリボヌクレオタンパク質複合体サブユニット１、ジンクフィンガタンパク質５０３、チューブリンポリグルタミラーゼＴＴＬＬ４、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質１０、起源認識複合体サブユニット５、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＰＬＫ４、ディスクス大ホモログ５、Ｈ／ＡＣＡリボヌクレオタンパク質複合体非コアサブユニットＮＡＦ１、プロリル３−ヒドロキシラーゼ１、タンパク質ＦＡＭ４６Ｂ、核因子１Ｘタイプ、マルチプルＰＤＺドメインタンパク質、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳＩＫ３、リボヌクレアーゼＰタンパク質サブユニットｐ２１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＭＲＣＫベータ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ  ５５ｋＤａ調節サブユニットＢアルファアイソフォーム、ｓｎＲＮＡ活性化タンパク質複合体サブユニット１、Ｒａｂタンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼコンポーネントＡ１、シスチン／グルタミン酸輸送体、ＥＲ分解促進アルファマンノシダーゼ様タンパク質３、ＲＮＡシュードウリジル酸シンターゼドメイン含有タンパク質２、ＤＥＮＮドメイン含有タンパク質１Ｂ、トリメチルグアノシンシンターゼ、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＤＺＩＰ３、ミオチュブラリン関連タンパク質１３、エポキシドヒドロラーゼ１、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質、Ｘ連鎖様−２、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ９、細胞周期チェックポイント制御タンパク質ＲＡＤ９Ａ、ＵＨＲＦ１結合タンパク質１様、原形質膜カルシウム輸送ＡＴＰアーゼ４、アミノアシルｔＲＮＡシンターゼ複合体相互作用多機能タンパク質１、神経ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩ）鎖、ケルチリピート及びＢＴＢドメイン含有タンパク質２、タンパク質ＦＡＭ６３Ａ、マルチプルスプライシングを有するＲＮＡ結合タンパク質２、ディスコイジンドメイン含有受容体２、アクチンフィラメント関連タンパク質１、タンパク質スマウグホモログ１、血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ２、アンキリンリピート及びＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質２、亜鉛結合アルコールデヒドロゲナーゼドメイン含有タンパク質２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ３、アクチン関連タンパク質１０、脂肪腫優先パートナー（Ｌｉｐｏｍａ−ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｐａｒｔｎｅｒ）、ジンクフィンガタンパク質ＲＦＰ、超長鎖エノイルＣｏＡレダクターゼ、伸長タンパク質４ホモログ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、アイソフォームＣＲＡ＿ｂ、二重特異性タンパク質ホスファターゼ４、アノクタミン−１、アクチン結合ＬＩＭタンパク質３、ケルチ様タンパク質９、細胞質アコニット酸ヒドラターゼ、タンパク質ＦＡＭ１７８Ｂ、細胞周期制御タンパク質５０Ａ、ｔＲＮＡウィブトシン合成タンパク質４、コリンホスホトランスフェラーゼ１、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３アルファ、テクトニック−３、ペア両親媒性ヘリックスタンパク質Ｓｉｎ３ｂ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＤメンバ３、ＣＣＲ４−ＮＯＴ転写複合体サブユニット４、ミニ染色体維持複合体結合タンパク質、内在性膜タンパク質２Ｃ、タンパク質Ｃ−ｅｔｓ−２、インターフェロン誘導３５ｋＤａタンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質ＮＯＢ１、セレノシステイン挿入配列結合タンパク質２、エノイルＣｏＡデルタイソメラーゼ２、ミトコンドリア、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３、分割欠陥３ホモログＢ、Ｆボックスのみタンパク質４２、脳特異的血管新生阻害剤１関連タンパク質２、ヘモグロビンサブユニットガンマ２、亜鉛輸送体６、Ｌａ関連タンパク質４、亜鉛輸送体７、リボヌクレアーゼＰタンパク質サブユニットｐ３０、テンシン２、ボリューム調節アニオンチャネルサブユニットＬＲＲＣ８Ｅ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ３Ｂ、シトクロムｃオキシダーゼアセンブリタンパク質ＣＯＸ１１、ミトコンドリア、トリパータイトモチーフ含有タンパク質４７、モノカルボキシレート輸送体１、ＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子４、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１Ａ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１３Ａ、ＡＴＰシンターゼＦ（０）複合体サブユニットＢ１、ミトコンドリア、ＬＩＭドメイン含有タンパク質アジュバ（ＬＩＭ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｊｕｂａ）、ＵＤＰ−グルコース６−デヒドロゲナーゼ、転写エンハンサー因子ＴＥＦ−３、Ｍｉｄ１相互作用タンパク質１、リパーゼ成熟因子２、ガングリオシド誘導分化関連タンパク質２、ＢＡＧファミリ分子シャペロンレギュレータ４、ＩｎａＤ様タンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質ｆｏｘ−１ホモログ２、タンパク質ＴＡＮＣ２、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＣＴＤ２、中鎖特異的アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、プレニルシステインオキシダーゼ１、インターフェロンアルファ誘導性タンパク質２７様タンパク質２、ＲＮＡ−結合タンパク質３８、エフリン−Ａ１、グリシンデヒドロゲナーゼ（脱炭酸）、ミトコンドリア、タンパク質ＦＡＭ５０Ａ、ＥＬＭ２及びＳＡＮＴドメイン含有タンパク質１、ＵＰＦ０６６８タンパク質Ｃ１０ｏｒｆ７６、シナプトネマ複合体タンパク質ＳＣ６５、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ−１、ペルオキシソームアセンブリタンパク質２６、チオレドキシンドメイン含有タンパク質５、細胞周期及びアポトーシスレギュレータタンパク質２、Ｘボックス結合タンパク質１、タンパク質ＹＩＦ１Ａ、ＰＡＢ依存性ポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼサブユニットＰＡＮ２、メチオニン−Ｒ−スルホキシドレダクターゼＢ１、カルシニューリン結合タンパク質キャビン−１、タンパク質ＲＴＦ２ホモログ、小胞体−ゴルジ中間コンパートメントタンパク質２、一般転写因子３Ｃポリペプチド３、Ｎ−アシルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、ジンクフィンガタンパク質ＺＸＤＣ、ＰＲＫＣＡ結合タンパク質、タリン−２、ＳＵＲＰ及びＧパッチドメイン含有タンパク質２、キネシン−１重鎖、シンタキシン−８、ガレクチン−３結合タンパク質、アンキリンリピート及びジンクフィンガドメイン含有タンパク質１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＮＥＵＲＬ１Ｂ、転写及びｍＲＮＡエクスポート因子ＥＮＹ２、Ｖ型プロトンＡＴＰａｓｅ２１ｋＤａプロテオリピドサブユニット、推定ＲＮＡ結合タンパク質１９、セレノプロテインＯ、ジンクフィンガタンパク質６２２、起源認識複合体サブユニット３、セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ６調節アンキリンリピートサブユニットＡ、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ２２、ミトコンドリア、染色体伝達忠実度タンパク質８ホモログアイソフォーム２（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ２）、ジンクフィンガタンパク質５７４、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｔ、炭疽毒素受容体２、繊毛及び鞭毛関連タンパク質５８、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ結合タンパク質１、グルコサミン６−リン酸Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ、ＵＰＦ０４７２タンパク質Ｃ１６ｏｒｆ７２、ＮＡＤ（Ｐ）トランスヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ２２０、コラーゲンアルファ−１（ＸＩＩ）鎖、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＯＳＲ１、イノシトールペンタキスリン酸２キナーゼ、一般転写因子ＩＩＨサブユニット２、ポリコームグループＲＩＮＧフィンガタンパク質６、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ［ＮＡＤ］サブユニットアルファ、ミトコンドリア、タンパク質ＭＭＳ２２様、ＨＡＵＳオーグミン様複合体サブユニット７、ＰＩＮ２／ＴＥＲＦ１相互作用テロメラーゼ阻害剤１、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ａ１３、タビー関連タンパク質４、ゴルジ装置膜タンパク質ＴＶＰ２３ホモログＢ、ホスホリボシルピロリン酸シンターゼ関連タンパク質１、タンパク質ホスファターゼメチルエステラーゼ１、未特性化ａａｒＦドメイン含有タンパク質キナーゼ５、タンパク質キャノピーホモログ４、亜鉛輸送体ＺＩＰ３、Ｌ−キシルロースレダクターゼ、タンパク質Ｓ１００−Ａ１６、ジンクフィンガＳＷＩＭドメイン含有タンパク質８、荷電多胞体タンパク質３、アスパルチルアミノペプチダーゼ、ＴＳＣ２２ドメインファミリタンパク質４，５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼサブユニットガンマ−１、ＣＤ９９抗原様タンパク質２、ＣＤ８１抗原、イノシトール１，４，５−三リン酸受容体相互作用タンパク質、アンキリン−２、ロイシンリッチリピートタンパク質ＳＨＯＣ−２、アンジオモチン様タン
パク質２、ジンクフィンガタンパク質５８０、プロテアソームサブユニットベータタイプ−１０、トルシン−１Ａ相互作用タンパク質２、９５ｋＤａのセントロソームタンパク質、セキュリン、２６Ｓプロテアーゼ調節サブユニット８、ヌクレオポリンＮＵＰ５３、ニコチンアミド／ニコチン酸モノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ１、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット１３様のメディエータ、タンパク質ＦＡＭ１７２Ａ、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンキナーゼ、Ｈｓｐ７０結合タンパク質１、リボソームＲＮＡプロセシングタンパク質７ホモログＡ、メチルマロン酸尿症及びホモシスチン尿症Ｄ型タンパク質、ミトコンドリア、グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ１様タンパク質、３−ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、ミトコンドリア、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質６、複製タンパク質Ａ  １４ｋＤａサブユニット、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＣＷＣ２７ホモログ、未特性化タンパク質Ｃ１６ｏｒｆ４５、ＮＦ−カッパ−Ｂ阻害剤相互作用Ｒａｓ様タンパク質１、ＦＲＡＳ１関連細胞外マトリックスタンパク質２、セマフォリン−３Ｃ、マツリン、Ｕ１１／Ｕ１２小核リボヌクレオタンパク質４８ｋＤａタンパク質、不活性型チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体ＲＯＲ１、液胞タンパク質選別関連タンパク質４Ｂ、ＵＰＦ０４６９タンパク質ＫＩＡＡ０９０７、メラノーマ関連抗原Ｄ１、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、アルファ鎖Ｆ、ジンクフィンガタンパク質５０６、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２２、ホスファチジルイノシトール４−リン酸３−キナーゼＣ２ドメイン含有サブユニットアルファ、サルコシンデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、グルタミン及びセリンリッチタンパク質１、アルファパルビン、膜貫通タンパク質９７、インポーチンサブユニットアルファ−７、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１１、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ２２Ｂ、ニューロンカルシウムセンサー１、グルタミル−ｔＲＮＡ（Ｇｌｎ）アミドトランスフェラーゼサブユニットＣ、ミトコンドリア、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＮＦ１８７、フォンウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質５Ａ、クラスＥ塩基性ヘリックスループヘリックスタンパク質４１、ボックスＣ／Ｄ  ｓｎｏＲＮＡタンパク質１、Ｃ末端結合タンパク質１、アシルＣｏＡシンテターゼファミリメンバ４、Ｆｏｓ関連抗原２、ミトフシン−１、レチノイン酸受容体ガンマ、未特性化タンパク質Ｃ１７ｏｒｆ８５、超長鎖（３Ｒ）−３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドラターゼ１、トリパータイトモチーフ含有タンパク質６５、チオレドキシンレダクターゼ１、細胞質、Ｃｄｃ４２エフェクタタンパク質３、染色体凝縮のレギュレータ、グルタミンリッチタンパク質１、スフィンゴシン−１−リン酸ホスファターゼ１、ＷＤリピート含有タンパク質９２、非従来型ミオシンＩＸａ、リソソーム関連オルガネラ複合体１サブユニット４の生合成、ニューロビーチイン様タンパク質１、ホスホマンノムターゼ１、推定リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅＩＩＡ、チオレドキシンドメイン含有タンパク質９、インターアルファトリプシン阻害剤重鎖Ｈ５、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＣＢＬ��Ｅ３  ＳＵＭＯタンパク質リガーゼＰＩＡＳ１、テナシン、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄硫黄タンパク質６、ミトコンドリア、グルタチオンシンテターゼ、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ４、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＢ、脳アイソフォーム、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ１４、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩ及びＩＩＩサブユニットＲＰＡＣ２、Ｘ連鎖網膜色素変性症ＧＴＰａｓｅレギュレーター、ＰＴＢドメイン含有貪食アダプタータンパク質１、タンパク質チャーチル（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ）、ＳＵＮドメイン含有タンパク質１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼペリノホモログ３、シネブリン−Ａ、ＳＡＰ３０結合タンパク質、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂ、ユビヌクレイン−１、システイン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、タンパク質ＦＡＭ１３５Ａ、ＰＥＲＱアミノ酸リッチＧＹＦドメイン含有タンパク質１（ＰＥＲＱ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｒｉｃｈ  ｗｉｔｈ  ＧＹＦ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、シトクロムｃ１、ヘムタンパク質、ミトコンドリア、ＦＵＮ１４ドメイン含有タンパク質１、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ［ＮＡＤ］サブユニットガンマ、ミトコンドリア、ＤＮＡ損傷結合タンパク質２、インテグリンベータ−５、ヒストンリジンＮメチルトランスフェラーゼ２Ａ、ＫＮモチーフ及びアンキリンリピートドメイン含有タンパク質１、小ユビキチン関連修飾因子１、デルリン−３、複製因子Ｃサブユニット３、ベータクリスタリンＢ２、伸長複合体タンパク質６、ケルチドメイン含有タンパク質２、フォカドヘシン、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット７、Ｕ４／Ｕ６．Ｕ５トリ−ｓｎＲＮＰ関連ｐタンパク質２、カルパイン５、サイクリンＥ変異体ｅｘ７ｄｅｌ、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質１０、ベータ可溶性ＮＳＦ付着タンパク質、ＳＭＣ５−ＳＭＣ６複合体局在因子タンパク質２、ＷＷドメイン結合タンパク質２、Ｆボックス／ＷＤリピート含有タンパク質８、セラミドシンターゼ２、ＷＤリピート含有タンパク質ＷＲＡＰ７３、膜貫通タンパク質１６５、ジンクフィンガタンパク質ＡＥＢＰ２、帯電多胞体タンパク質４ａ、転写アダプター３、トラフィッキングキネシン結合タンパク質２、［ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（アセチル転移）］キナーゼアイソザイム４、ミトコンドリア、シトクロムｂ−ｃ１複合体サブユニットリエスケ（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｂ−ｃ１  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｕｂｕｎｉｔ  Ｒｉｅｓｋｅ）、ミトコンドリア、プロテインバイコーダルＤホモログ２、ニブリン、ＳＮＷドメイン含有タンパク質１、精子関連抗原５、ＴＳＣ２２ドメインファミリタンパク質１、ＲＢＰＪと相互作用するコリプレッサ１、キネシン様タンパク質、一般転写因子ＩＩ−Ｉリピートドメイン含有タンパク質１、ＲＮＡ結合タンパク質ＰＮＯ１、液胞タンパク質選別関連タンパク質５２ホモログ、アクチン関連タンパク質５、Ｒａｎ結合タンパク質１７、中間フィラメントファミリオーファン２、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｇ２、骨髄性白血病因子１、ポリ（Ａ）ポリメラーゼアルファ、プロテインＩＭＰＡＣＴ、プロトオ���コジーンチロシンプロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、熱ショックファクタータンパク質１、ＰＤＺドメイン含有ＲＩＮＧフィンガタンパク質４、マザーアゲインストデカペンタプレジックホモログ４、ＲＩＮＧフィンガタンパク質１１３Ａ、ニューロンナビゲータ３、保存されたオリゴメリックゴルジ複合体サブユニット３、ＣＡＳＰ８関連タンパク質２、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼオメガ−１、ＢＡＨ及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質１、ダイナクチンサブユニット４、転写伸長因子Ｂポリペプチド１、タイトジャンクション関連タンパク質１、後期促進複合体サブユニット５、ＤＮＡ複製ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ／ヌクレアーゼＤＮＡ２、インテグリンアルファ−９、サルコスパン、カテニンデルタ−１、アンキコルビン、ラミナ−関連ポリペプチド２、アイソフォームベータ／ガンマ、鞭毛内輸送タンパク質７４ホモログ、アクチン関連タンパク質８、ニューロン特異的カルシウム結合タンパク質ヒポカルシン、プレｍＲＮＡプロセシング因子４０ホモログＢ、腫瘍タンパク質Ｄ５４、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４、ミリストイル化アラニンリッチＣキナーゼ基質、キネトコアタンパク質Ｓｐｃ２５、Ｂ９ドメイン含有タンパク質１、ジンクフィンガホメオボックスタンパク質３、膜メタロエンドペプチダーゼ様１、小胞関連膜タンパク質関連タンパク質Ｂ／Ｃ、ジンクフィンガＣＣＣＨドメイン含有タンパク質１１Ａ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３９様、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット７、形質転換成長因子ベータ−１、マックス様タンパク質Ｘ、ｔＲＮＡシュードウリジンシンターゼＡ、ミトコンドリア、アスパラギンシンテターゼドメイン含有タンパク質１、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ジンクフィンガタンパク質ＳＮＡＩ２、ＥＴＳ転座変異体１、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ−２、キネシン様タンパク質ＫＩＦＣ３、カテプシンＬ１、アスパルチル／アスパラギニルベータヒドロキシラーゼ、ロイシンリッチリピート含有タンパク質６１、ジンクフィンガタンパク質７２１、フラビンレダクターゼ（ＮＡＤＰＨ）、電圧依存性アニオン選択的チャネルタンパク質１、ＫＨドメイン含有、ＲＮＡ結合、シグナル伝達関連タンパク質３、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＲＣ６、ＥＲ膜タンパク質複合体サブユニット３、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ｂ７、ジンクフィンガＣ２ＨＣドメイン含有タンパク質１Ａ、Ｔ−ボックス転写因子ＴＢＸ１５、推定ジンクフィンガタンパク質７２４、ジンクフィンガタンパク質４８６、ジンクフィンガタンパク質６７５、プロリルエンドペプチダーゼ様、ＵＢＸドメイン含有タンパク質８、ガンマアミノ酪酸受容体サブユニットｐｉ、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５４、リジン特異的デメチラーゼ４Ｂ、プロトカドヘリン−１、ジンクフィンガタンパク質４９０、ＮＫＧ２Ｄリガンド３、未特性化タンパク質Ｃ１８ｏｒｆ６３、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＢ、血漿アルファ−Ｌ−フコシダーゼ、ノッチレスタンパク質ホモログ１、アデノシン３’−ホスホ５’−ホスホ硫酸輸送体１、側坐核関連タンパク質１、細胞分裂���ンパク質１様染色体の生物配向１（Ｂｉｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １−ｌｉｋｅ  １）、ＣＤＫ５及びＡＢＬ１酵素基質２、推定ｔＲＮＡ（シチジン（３２）／グアノシン（３４）−２’−Ｏ）−メチルトランスフェラーゼ、ｔＲＮＡスプライシングエンドヌクレアーゼサブユニットＳｅｎ５４、ベータガラクトシダーゼ−１様タンパク質２、タンパク質アーキアーゼ、フォルミン結合タンパク質１様、真核生物翻訳開始因子２サブユニット２、セントロメア／キネトコアタンパク質ｚｗ１０ホモログ、ピリドキサールキナーゼ、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ１４、ホスファチジン酸シチジルトランスフェラーゼ２、Ｍ期リンタンパク質８、リボヌクレアーゼＰ／ＭＲＰタンパク質サブユニットＰＯＰ５、ＤＥＮＮドメイン含有タンパク質５Ａ、核内受容体コアクチベータ６、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルヘキソサミンピロホスホリラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット２２のメディエータ、転写因子ＣＯＥ２、ニバン様タンパク質１、ＧＲＥＢ１様タンパク質、小胞内在性膜タンパク質ＶＩＰ３６、ダイナクチンサブユニット６、精子関連抗原１６タンパク質、アベルソンチロシンタンパク質キナーゼ２、オピオイド成長因子受容体、プロテアソームユビキチン受容体ＡＤＲＭ１、ガンマアミノ酪酸受容体関連タンパク質、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９様タンパク質、レトロウイルス様アスパラギン酸プロテアーゼ１、プロコラーゲンリジン、２−オキソグルタル酸５−ジオキシゲナーゼ３、二機能性アルギニンデメチラーゼ及びリシルヒドロキシラーゼＪＭＪＤ６、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ７、Ｒａｓ関連及びプレクストリン相同性ドメイン含有タンパク質１、死亡因子４様タンパク質２、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１５、プレクストリン相同様ドメインファミリＢメンバ１、ジンクフィンガタンパク質ｕｂｉ−ｄ４、ＫｘＤＬモチーフ含有タンパク質１、膜貫通タンパク質１６０、超長鎖特異的アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、シグナル認識粒子受容体サブユニットベータ、小Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター３、ナトリウム依存性リゾホスファチジルコリンシンポーター１、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ５、タンパク質Ｔｏｂ２、ＵＰＦ０４８８タンパ
ク質Ｃ８ｏｒｆ３３、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ２、タンパク質スパイアホモログ１、スペクトリンベータ鎖、非赤血球２、ホスファチジルイノシトールトランスファータンパク質ベータアイソフォーム、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質ベータ、Ｒａｓ及びＲａｂインタラクター２、ヒストンリジンＮメチルトランスフェラーゼ２Ｄ、ＡＤＰリボースピロホスファターゼ、ミトコンドリア、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＦＫＢＰ１４、転写因子ＡＰ−２アルファ（活性化エンハンサー結合タンパク質２アルファ）、アイソフォームＣＲＡ＿ｃ、推定下垂体腫瘍形質転換遺伝子３タンパク質、ＷＷドメイン含有転写調節タンパク質１、ＡＰ−５複合体サブユニットシグマ−１、タンパク質ＥＦＲ３ホモログＡ、チューブリンポリグルタミラーゼＴＴＬＬ７、ＢｏｌＡ様タンパク質３、ＭＯＲＣファミリＣＷ型ジンクフィンガタンパク質３、切断刺激因子サブユニット２タウ変異体、プレクストリン相同性ドメイン含有ファミリＡメンバ５、コロニン−２Ｂ、アルピン、レティクロン−１、４１ｋＤａの中心体タンパク質、ＮＥＤＤ８結合酵素Ｕｂｃ１２、タンパク質Ｓ１００−Ａ１３、ＡＴＰシンターゼサブユニットａ、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン含有タンパク質３Ａ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ  ５６ｋＤａ調節サブユニットデルタアイソフォーム、リパーゼ成熟因子１、下垂体腫瘍形質転換遺伝子１タンパク質相互作用タンパク質、ＧＲＡＭドメイン含有タンパク質１Ｂ、ＤＮＡトポイソメラーゼ３−アルファ、未特性化タンパク質、ダイナミン−１、細胞分裂サイクルタンパク質２３ホモログ、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＳＹＦ１、焦点接着キナーゼ１（Ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｋｉｎａｓｅ  １）、ＳＨ２Ｂアダプタータンパク質１、乳癌転移抑制因子１様タンパク質、推定タンパク質Ｎ−メチルトランスフェラーゼＦＡＭ８６Ｂ１、二重特異性タンパク質キナーゼＣＬＫ１、染色体エレメント４ホモログＡの非構造的維持（Ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ４  ｈｏｍｏｌｏｇ  Ａ）、ネフロシスチン−１、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ６、タンパク質ＬＳＭ１２ホモログ、チューブリン−チロシンリガーゼ様タンパク質１２、ロイシンリッチリピート含有タンパク質５７、核因子１Ｃ型、ジホスホイノシトールポリリン酸ホスホヒドロラーゼ３−アルファ、Ｒａｓ及びＲａｂインタラクター１、アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼファミリメンバ１０、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１１５、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＢ−ｒａｆ、ＧＴＰａｓｅ、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質３を有するＡｒｆ−ＧＡＰ、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ１５、ミトコンドリア、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＮＥＤＤ４、単官能性Ｃ１−テトラヒドロ葉酸シンターゼ、ミトコンドリア、３−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ２型、ＥＧＦ様ドメインタンパク質を含むシステインリッチ１（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｗｉｔｈ  ＥＧＦ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ジンクフ���ンガＭＹＭ型タンパク質１、エキソトシン様２、ＬｙｓＭ及び推定ペプチドグリカン−結合ドメイン含有タンパク質２、ＳＬＡＩＮモチーフ含有タンパク質２、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体サブユニットＳＭＡＲＣＣ１、荷電多胞体タンパク質１ａ、シトクロムｃオキシダーゼアセンブリタンパク質ＣＯＸ１４、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ１５２２、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２Ｃ、タンパク質−システインＮ−パルミトイルトランスフェラーゼＨＨＡＴ、デオキシグアノシンキナーゼ、ミトコンドリア、カリウム電圧依存性チャネルサブファミリＧメンバ１、甲状腺転写因子１関連タンパク質２６、８９ｋＤａの中心体タンパク質、ロイシンジッパー推定腫瘍抑制因子１、Ｒａｐグアニンヌクレオチド交換因子６、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＥＨＭＴ２、ファンコニ貧血グループＣタンパク質、ＣＯＢＷドメイン含有タンパク質５、ＭＩＣＡＬ様タンパク質２、ジンクフィンガタンパク質２１７、タンパク質ＣＡＳＣ３、ＧＰＩアンカートランスアミダーゼ、カスパーゼ−８、セントリン−１、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ４３、タンパク質デグリカーゼＤＪ−１、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質２、二重特異性マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ１、Ｒｈｏ関連ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＥ、レティキュロン−３、シアリン、キットリガンド、核内受容体コアクチベータ３、カルモジュリン調節スペクトリン関連タンパク質２、ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質ファミリメンバ２、ヒストンＨ１ｘ、マザーアゲインストデカペンタプレジックホモログ６（Ｍｏｔｈｅｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ６）、転写因子７相互作用タンパク質２の活性化（Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ７−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、未特性化タンパク質Ｃ１７ｏｒｆ１１２、白血球チロシンキナーゼ受容体、ＰＲＥＬＩドメイン含有タンパク質３Ａ、糖リン酸交換体３、Ｉ型イノシトール３，４−ビスリン酸４−ホスファターゼ、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＴＲＩＭ３８、ＤＮＡプライマーゼ小サブユニット、プレクストリン相同様ドメインＢメンバ２、ＧＤＨ／６ＰＧＬ小胞体二機能性タンパク質、Ｄ−ベータ−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼアイソザイムＬ５、塩化物チャネルＣＬＩＣ様タンパク質１、ジンクフィンガＳＷＩＭドメイン含有タンパク質７、ｍＲＮＡデキャッピング酵素１Ａ、セントロメアタンパク質Ｊ、Ｇタンパク質経路サプレッサ２、タンパク質ＣＹＲ６１、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子３５、インテグリンアルファ−７、転写コアクチベータＹＡＰ１、精子形成関連セリンリッチタンパク質２、ミオチュブラリン関連タンパク質１４、ＧＡＴＳ様タンパク質２、酸化ストレス応答性セリンリッチタンパク質１、Ｔｉｇｇｅｒ転位因子由来タンパク質２、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット２０のメディエータ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ）サブユニットガンマ−１２、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニッ���２５のメディエータ、タンパク質ＦＡＭ８４Ｂ、タンパク質ＦＡＮ、一酸化窒素シンターゼ相互作用タンパク質、ストリアチン、ホスデューシン様タンパク質、タンパク質ファジーホモログ、タビー関連タンパク質３、ＳＥＣ１４ドメイン及びスペクトリンリピート含有タンパク質１、ＮＨＳ様タンパク質１、リジン特異的デメチラーゼ３Ａ、ＴＧＦ−ベータ活性化キナーゼ１及びＭＡＰ３Ｋ７結合タンパク質２、ＬＯＮペプチダーゼＮ−末端ドメイン及びＲＩＮＧフィンガタンパク質１、ＤＮＡトポイソメラーゼ２結合タンパク質１、ＭＡＰ７ドメイン含有タンパク質３、ＢＲＣＡ１関連ＲＩＮＧドメインタンパク質１、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼ、ミトコンドリア、ＧＡＳ２様タンパク質３、推定８−オキソ−ｄＧＴＰジホスファターゼＮＵＤＴ１５、膜貫通及びＴＰＲリピート含有タンパク質２、セレノプロテインＮ、ジンクフィンガタンパク質３８３、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ３、膜貫通タンパク質３９Ａ、テトラスパニン−１０、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＬＡＴＳ２、ＢＲＦ１タンパク質、アポトーシス誘導因子２、ＧＬＴＳＣＲ１様タンパク質、カルモジュリン結合転写活性化因子１、シンデカン３、未特性化タンパク質Ｃ１ｏｒｆ１９８、細胞分裂周期タンパク質２０ホモログ、ＳＨ３ドメイン含有タンパク質１９、エフリン−Ａ５、シンフィリン−１、クロマチンサブファミリＤメンバ１のＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス関連アクチン依存性レギュレータ（ＳＷＩ／ＳＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｄ  ｍｅｍｂｅｒ  １）、タンパク質ＦＡＭ２０４Ａ、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ３、胚中心関連核タンパク質、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２４Ｂ、推定ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ：ベータＧａｌベータ−１，３−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＬＯＣ１００２８８８４２、グリコゲニン−２、ＥＦハンドカルシウム結合ドメイン含有タンパク質１１、ＡＴＰ依存６−ホスホフルクトキナーゼ、肝臓型、ヒドロキシアシルグルタチオンヒドロラーゼ様タンパク質、ＳｔＡＲ関連脂質輸送タンパク質１３、ダイナクチンサブユニット３、アルファインターネキシン、デヒドロゲナーゼ／レダクターゼＸ染色体上のＳＤＲファミリメンバ（Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ＳＤＲ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  Ｘ）、転写開始因子ＩＩＡサブユニット１、コピン−２、アシルＣｏＡ：リゾフオスファチジルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、ドリコリルジホスホオリゴ糖タンパク質糖転移酵素サブユニット４、Ｆａｓ活性化セリン／スレオニンキナーゼ、ジンクフィンガＣＣＣＨドメイン含有タンパク質７Ａ、ゴルギン−４５、オキシドレダクターゼＨＴＡＴＩＰ２、神経再生関連タンパク質、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ２３、液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４５、硫酸アニオン輸送体１、未特性化タンパク質Ｃ５ｏｒｆ４２、小核リボヌクレオタンパク質Ｓｍ  Ｄ３、セレノプロテインＫ、Ｂｃｌ��２相同アンタゴニスト／キラー、ミトコンドリアペプチドメチオニンスルホキシドレダクターゼ、潜在性形質転換成長因子ベータ結合タンパク質３、未特性化タンパク質Ｃ１１ｏｒｆ８０、インテグリンアルファ−１１、Ａ−キナーゼアンカータンパク質１２、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−１Ｂ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質、Ｘ連鎖２、チューブリン特異的シャペロンＣ、テンシン−３、未特性化タンパク質ＣＸｏｒｆ５７、ＥＲ内腔タンパク質保持受容体３、ディスエイブルドホモログ２相互作用タンパク質（Ｄｉｓａｂｌｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、７−メチルグアノシンリン酸特異的５’−ヌクレオチダーゼ、アタキシン−２、カベオリン−２、カルシウム応答性トランス活性化因子、メラノフィリン、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１３０、アルファアクチニン−３、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＵＬＫ３、ミエリン発現因子２、多機能メチルトランスフェラーゼサブユニットＴＲＭ１１２様タンパク質、タンパク質ＦＡＭ２１４Ａ、カリウム電圧依存性チャネルサブファミリＫＱＴメンバ５、シアル酸Ｏ−アセチルエステラーゼ、タンパク質ＥＬＦＮ１、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ１２、オーロラキナーゼＡ相互作用タンパク質、テトラトリコペプチドリピートタンパク質１２、転写因子Ｅ２Ｆ４、ＣＡＰ−Ｇｌｙドメイン含有リンカータンパク質４、グルタミンシンテターゼ、シグナルペプチドペプチダーゼ様２Ａ、グルコシドキシロシルトランスフェラーゼ１、ＧＥＭ相互作用タンパク質、ジンクフィンガタンパク質２７７、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１４、カルシウム結合ミトコンドリアキャリアタンパク質Ａｒａｌａｒ１、Ｎ（Ｇ），Ｎ（Ｇ）−ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ１、ＧＴＰ結合タンパク質Ｒｉｔ１、マトリクスＧｌａタンパク質、細胞表面糖タンパク質ＭＵＣ１８、ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ５、カルシフォシン、ＰＥＳＴタンパク質分解シグナル含有核タンパク質、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮｅｋ７、カルパイン−３、膜関連輸送タンパク質、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＢ、腎臓アイソフォーム、シアリダーゼ−４、ジンクフィン
ガタンパク質５５２、コリパーゼ様タンパク質２、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＧメンバ１、フマル酸ヒドラターゼ、ミトコンドリア、プロテインホスファターゼ阻害剤２、チロシンプロテインキナーゼＨＣＫ、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、未特性化タンパク質ＥＮＳＰ０００００３８２０４２、精巣酸性ホスファターゼ、リソソーム酸性ホスファターゼ、タンパク質ＦＡＭ１９５Ａ、タンパク質ホスファターゼの核阻害剤１、エキソソーム複合体コンポーネントＣＳＬ４、ナトリウム結合中性アミノ酸輸送体５、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５、ペプチダーゼＭ２０ドメイン含有タンパク質２、ドレブリン、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ水和エピメラーゼ、１−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸ホスホジエステラーゼベータ１、ＤＣＮ１様タンパク質２、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ９、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質７、シスタチン−Ｂ、脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼ、Ｄ（２）ドーパミン受容体、レティキュロン−２、ＣＯＢＷドメイン含有タンパク質６、ミオシン軽鎖１／３、骨格筋アイソフォーム、ジンクフィンガＲａｎ結合ドメイン含有タンパク質２、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ、免疫グロブリンスーパーファミリメンバ１０、オルファクトメジン様タンパク質２Ｂ、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット１、推定未特性化タンパク質Ｃ１０ｏｒｆ１１３、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＴＭＸ３、プラスチン−２、膜貫通タンパク質１４Ｄ、Ｎｃｋ関連タンパク質１様、ＣＸＸＣ型ジンクフィンガタンパク質１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｓ）サブユニットアルファアイソフォームＸＬａｓ、インテグレーター複合体サブユニット１０、タンパク質ＦＡＭ２１７Ａ、ＨＡＵＳオーグミン様複合体サブユニット８、中胚葉発生キャンディデート１（Ｍｅｓｏｄｅｒｍ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  １）、ジンクフィンガタンパク質８２７、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＲＰＡ４９、シンプレキン、タンパク質スピンスターホモログ３、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ９、ミトコンドリア、メラノサイト刺激ホルモン受容体、エンテロペプチダーゼ、ポリ（Ａ）ポリメラーゼガンマ、リボソームＲＮＡプロセシングタンパク質１ホモログＡ、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１５、基礎転写活性化因子１（Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｂａｓａｌ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  １）、リボヌクレアーゼＫ６、セントロメアタンパク質Ｎ、嗅覚受容体５Ｋ３、Ｎ−アセチルラクトサミニドベータ−１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、アイソフォームＡ、セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ６調節サブユニット１、白血球関連免疫グロブリン様受容体１、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ４４、ミトコンドリア、Ｉｇラムダ−２鎖Ｃ領域、シアロアドヘシン、膜貫通内耳発現タンパク質、テトラスパニン−１８、タンパク質グルタミンガンマグルタミルトランスフェラーゼ４、エンドセリン−１受容体、タンパク質ＦＡＭ１２７Ａ、周期概日性タン���ク質ホモログ１、自閉症感受性遺伝子２タンパク質、電圧依存性Ｔ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｇ、プロテインフックホモログ２、サイクリンＹ様タンパク質２、ＢＰＩフォールド含有ファミリＡメンバ２、溶質キャリアファミリ２、促進グルコース輸送体メンバ２、ペルオキシダシン様タンパク質、ミトコンドリアインポート受容体サブユニットＴＯＭ６ホモログ、ホスホリラーゼｂキナーゼガンマ触媒鎖、骨格筋／心臓アイソフォーム、イノシン−５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ１、プロリン及びセリンリッチタンパク質３、ＷＤリピート含有タンパク質５４、タンパク質ＦＡＭ１１７Ａ、カルボキシエステラーゼ３、バーデット・ビードル症候群７タンパク質、エキソシスト複合体コンポーネント５、推定リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅＶＡ、プレＢ細胞白血病転写因子相互作用タンパク質１、ＭＩＣＡＬ  Ｃ末端様タンパク質、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２４Ｃ、エピプラキン、不活性ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１７様タンパク質４、キネシン重鎖アイソフォーム５Ａ、ヒアルロン酸及びプロテオグリカン結合タンパク質２、鞭毛内輸送タンパク質４６ホモログ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２１Ｂ、ＯＴＵドメイン含有タンパク質６Ｂ、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン９、未特性化タンパク質ＣＸｏｒｆ２３、１７０ｋＤａタンパク質Ｂの中心体タンパク質、精巣特異的Ｙコード様タンパク質２（Ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｙ−ｅｎｃｏｄｅｄ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、オキシステロール受容体ＬＸＲベータ、ウィリアムズ・ボイレン症候群染色体領域１６タンパク質、ジンクフィンガタンパク質５５９、グルタミン酸リッチタンパク質３、ＧＬＩＰＲ１様タンパク質２、プレクストリン相同ドメイン含有ファミリＧメンバ３、推定鋤鼻器受容体様タンパク質４、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ６、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼｐｉｍ−３、リボヌクレアーゼＨ２サブユニットＣ、ニューレキシン−３、ムチン−１６、染色体エレメント１ホモログの非構造的維持（Ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ｅｌｅｍｅｎｔ  １  ｈｏｍｏｌｏｇ）、Ｅ２Ｆ関連リン酸化タンパク質、アクチン結合ＬＩＭタンパク質１、非標準ポリ（Ａ）ＲＮＡポリメラーゼＰＡＰＤ７、核内受容体結合因子２、ジプシーレトロトランスポゾンインテグラーゼ様タンパク質１、モノカルボン酸輸送体４、コイルドコイルドメイン含有タンパク質６０、不活性ホスホリパーゼＤ５、微小管架橋因子１、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ、ミトコンドリア、Ｇパッチドメイン含有タンパク質２、タンパク質ジスルフィド−イソメラーゼＡ２、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ９、非従来型ミオシン−Ｉｈ、バンド４．１様タンパク質１、ギガキソニン、アシルＣｏＡ結合ドメイン含有タンパク質６、補体受容体タイプ２、真核生物伸長因子２キナーゼ、大サブユニットＧＴＰａｓｅ１ホモログ、ｔＲＮＡ（ウラシル（５４）−Ｃ（５））−メチルトランスフェラーゼホモログ、ネクチン−１、ジンクフィンガタンパク質４６０、Ｒａｓ結合ドメイン含有タンパク質２、ＳＬＩＴ−ＲＯＢＯ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓ���活性化タンパク質３、ＥＴＳドメイン含有タンパク質Ｅｌｋ−４、ヌクレオポリン様タンパク質２、Ｕ２小核リボヌクレオタンパク質補助因子３５ｋＤａサブユニット関連タンパク質２、ベストロフィン３、ヘパラン−アルファ−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、タンパク質ＳＧＴ１ホモログ、コリンリン酸シチジルトランスフェラーゼＢ、フィブリリン−３、ＧＰＡＬＰＰモチーフ含有タンパク質１、減数分裂停止雌性タンパク質１、ＥＴＳドメイン含有タンパク質Ｅｌｋ−３、エンビギン、タンパク質ＴＦＧ、ホスホマンノムターゼ２、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＧ  １、Ｔ−ボックス転写因子ＴＢＸ２０、ベータ−１，３−ガラクトシルトランスフェラーゼ５、嗅覚受容体１２Ｄ２、ラミニンサブユニットアルファ−５、フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ３、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ１８、白血球エラスターゼ阻害剤、溶質キャリアファミリ２２メンバ９、ヌクレアーゼＥＸＯＧ、ミトコンドリア、ロイシンリッチリピートＬＧＩファミリメンバ４、アノスミン−１、１５２ｋＤａのセントロソームタンパク質、セレノシステイン特異的伸長因子、ＹＲＰＷモチーフタンパク質１を有するヘアリー／エンハンサーオブスプリット（Ｈａｉｒｙ／ｅｎｈａｎｃｅｒ−ｏｆ−ｓｐｌｉｔ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＹＲＰＷ  ｍｏｔｉｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、足場付着因子Ｂ１、シトクロムｂ−ｃ１複合体サブユニット２、ミトコンドリア、テトラトリコペプチドリピートタンパク質８、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１、リン脂質ホスファターゼ５、ジンクフィンガタンパク質６２３、ジンクフィンガタンパク質７９１、ＫＲＡＢ及びＳＣＡＮドメイン１を有するジンクフィンガタンパク質（Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ＫＲＡＢ  ａｎｄ  ＳＣＡＮ  ｄｏｍａｉｎｓ  １）、ジンクフィンガタンパク質３９７、Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースデアセチラーゼＭＡＣＲＯＤ１、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＢＯＨ、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−Ｉ領域ウォーカー、ＭＹＣＢＰ関連タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３６ａ、ホスホリパーゼＡＢＨＤ３、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ９、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１、溶質キャリアファミリ３５メンバＥ２Ｂ、カルシウムチャネルフラワーホモログ、Ｔ細胞特異的表面糖タンパク質ＣＤ２８、滅菌アルファモチーフドメイン含有タンパク質９様、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ様タンパク質２、トリパータイトモチーフ含有タンパク質２６、ビタミンＤ  ２５−ヒドロキシラーゼ、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＳＬＵ７、ＷＤリピート含有タンパク質７５、ジンクフィンガタンパク質２１３、ジンクフィンガタンパク質８４５、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−６Ａ、ジンクフィンガタンパク質２６４、エストラジオール１７−ベータ−デヒドロゲナーゼ８、二重特異性プロテインホスファターゼ１６、プロテインｌｉｎ−７ホモログＣ、主要ヴォールトプロテイン、インターフェロン誘導タンパク質４４、ゴルジｐＨレギュレータＡ、エタノールアミンキナーゼ１、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ調節サブユニットアルファ、プロテインホスファターゼ１Ｋ、ミトコンドリア、膜貫通タンパク質２２２、ＤＣ−ＳＴＡＭＰドメイン含有タンパク質２、基本的な唾液プロリンリッチタンパク質４（Ｂａｓｉｃ  ｓａｌｉｖａｒｙ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４）、Ｉｇカッパ鎖ＶＩ領域ＷＡＴ、フィブロネクチン、ＦＥＲＭドメイン含有タンパク質３、ジンクフィンガタンパク質５０７、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット８、嗅覚受容体８Ｉ２、ホスホチロシン及び３−ホスホチロシンと３−ホスホイノシチドのデュアルアダプター、スプライシング因子３Ａサブユニット２、ダイニン重鎖６、軸糸、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ａ−３０アルファ鎖、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ、ＭＫＬ／ミオカルジン様タンパク質１、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子５、タンパク質ホスファターゼ２Ｃ様ドメイン含有タンパク質１、ヒスタチン３、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３６ａ様、癌／精巣抗原４７Ａ、９７ｋＤａの中心体タンパク質、甲状腺ホルモン受容体関連タンパク質３、ベータ−ガラクトシドアルファ−２，６−シアリルトランスフェラーゼ２、転写因子ＥＴＶ６、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ１、腫瘍形成抑制１８タンパク質（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  １８  ｐｒｏｔｅｉｎ）、カルパイン１２、ニューロペプチドＦＦ受容体１、ＡＰ−１複合体サブユニットガンマ様２、未特性化タンパク質Ｃ２ｏｒｆ１６、プログラム細胞死タンパク質１０、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ２Ｂ、造血ＳＨ２ドメイン含有タンパク質、トロンボスポンジン１型ドメイン含有タンパク質７Ｂ、ペアボックスタンパク質Ｐａｘ−９、ムチン−３Ａ、５−ホスホヒドロキシ−Ｌ−リジンホスホリアーゼ、細胞外マトリックスタンパク質ＦＲＡＳ１、膜貫通タンパク質２０１、モノアシルグリセロールリパーゼＡＢＨＤ１２、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１Ｂ、ＤＥＮＮドメイン含有タンパク質１Ａ、基本的なヘリックスループヘリックスドメイン含有タンパク質ＫＩＡＡ２０１８、嗅覚受容体５Ｈ１５、ロイシンリッチリピート含有タンパク質１６Ａ、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼタイプ１、Ｇタンパク質結合受容体９８、腫瘍抑制因子キャンディデート２、ストレス関連小胞体タンパク質１、アネキシンＡ７、テトラスパニン−８
、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１２、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５２、リブロース−リン酸３−エピメラーゼ、真核生物翻訳開始因子５Ｂ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ４０、微量アミン関連受容体６、テトラペプチドリピートホメオボックスタンパク質１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ４調節サブユニット２、タンパク質カピクアホモログ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃａｐｉｃｕａ  ｈｏｍｏｌｏｇ）、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ３、ナトリウムチャネルタンパク質タイプ５サブユニットアルファ、カルシニューリンサブユニットＢタイプ２、メチルクロトノイル−ＣｏＡカルボキシラーゼサブユニットアルファ、ミトコンドリア、ケルチリピート及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１２、チチン、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット１、プレｍＲＮＡスプライシング因子ＳＹＦ２、ジンクフィンガタンパク質２１５、コラーゲンアルファ−６（ＶＩ）鎖、ジンクフィンガタンパク質４９１、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、サイトゾル［ＧＴＰ］、ジンクフィンガタンパク質７２６、ＰＤＺドメイン含有タンパク質８、ジンクフィンガタンパク質４７０、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ、タンパク質バスーン（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂａｓｓｏｏｎ）、毛様体形成関連ＴＴＣ１７相互作用タンパク質、ヘパラン硫酸６−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ２、スタビリン−２、デスモグレイン−２、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリメンバ１１、アルギナーゼ−１、レペチン、カリウム輸送ＡＴＰａｓｅアルファ鎖１、Ｃ１ＧＡＬＴ１特異的シャペロン１、ＵＰＦ０７２９タンパク質Ｃ１８ｏｒｆ３２、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ、スペルミジンシンターゼ、ＦＨＡドメイン含有プロテインを有するＡＴＲＡＦ相互作用タンパク質（ＴＲＡＦ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ＦＨＡ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ）、プロテインＦＡＭ１７３Ｂ、ライディッヒ細胞腫瘍１０ｋＤａタンパク質ホモログ、脳特異的血管新生阻害剤１関連タンパク質２様タンパク質１、一般転写因子３Ｃポリペプチド４、シナプトジャニン−２、タンパク質ＫＩＡＡ２０２２、調節因子Ｘ−関連タンパク質、プレフォルディンサブユニット３、ポリ（ＡＤＰリボース）グリコヒドロラーゼ、ソーティングネキシン２９、３−ヒドロキシイソブチリル−ＣｏＡヒドロラーゼ、ミトコンドリア、オキシステロール結合タンパク質１、Ｆ−ＢＡＲ及びダブルＳＨ３ドメインタンパク質２（Ｆ−ＢＡＲ  ａｎｄ  ｄｏｕｂｌｅ  ＳＨ３  ｄｏｍａｉｎｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、リモデリング及びスペーシング因子１、チモーゲン顆粒タンパク質１６ホモログＢ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３、Ｒａｐグアニンヌクレオチド交換因子２、ダイニン重鎖１、軸糸、細胞質分裂タンパク質のデディケータ３、ヌクレオポリンｐ５８／ｐ４５、ＭＡＲＣＫＳ関連タンパク質、ＭＡＲＶＥＬドメイン含有タンパク質２、ＡＤＰリボシル化因子結合タンパク質ＧＧＡ２、癌関連ヌクレオシドトリホスファターゼ、非従来型ミオシン−ＶＩＩｂ、サイクリン依存性キナーゼ様５、Ｄｏｌ−Ｐ−Ｇｌｃ：Ｇｌｃ（２）Ｍａｎ（９）ＧｌｃＮＡｃ（２）−ＰＰ−Ｄｏｌアルファ−１，２−グルコシルトランスフェラーゼ、ロイシンリッチリピート含有タンパク質４０、溶質キャリアファミリ７メンバ１３、アロマターゼ、トロンボキサン−Ａシンターゼ、低酸素アップレギュレートタンパク質１（Ｈｙｐｏｘｉａ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、トランスリン、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質１１、ペプチジルプロリルイソメラーゼドメイン及びＷＤリピート含有タンパク質１、プロトオンコジーンｖａｖ、タンパク質ｍａｂ−２１様３、腫瘍形成性サプレッサ７タンパク質様（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ７  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ）、アポリポタンパク質Ｂ受容体、ジストロフィン関連タンパク質２、オレキシン受容体タイプ１、核小体タンパク質１６、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２９、カリウム輸送ＡＴＰａｓｅアルファ鎖２、ナトリウム駆動塩化水素重炭酸交換体（Ｓｏｄｉｕｍ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、未特性化タンパク質Ｃ９ｏｒｆ１７１、アンキリンリピート及びＬＥＭドメイン含有タンパク質１、バソヒビン２、推定ヌクレアーゼＨＡＲＢＩ１、ヒアルロニダーゼ−４、Ｇタンパク質結合受容体ファミリＣグループ６メンバＡ、ヌクレオポリンＮｕｐ４３、デルタ（１４）−ステロールレダクターゼ、リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＤ、ＧＴＰ結合タンパク質１、Ｇパッチドメイン含有タンパク質８、ＩＱモチーフ及びＳＥＣ７ドメイン含有タンパク質１、セレノプロテインＳ、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ１３、ロイシンリッチリピート及びフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン含有タンパク質４、ダイニン重鎖９、軸糸、ダイニン重鎖１０、軸糸、棘皮動物微小管関連タンパク質様４、メラトニン受容体タイプ１Ａ、ＣＴＰシンターゼ２、ユビキチン様修飾因子活性化酵素ＡＴＧ７、カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩポリペプチドＡ小ホスファターゼ１、好中球サイトゾル因子４、コラーゲンアルファ−２（ＩＶ）鎖、タンパク質ｕｎｃ−１３ホモログＣ、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ４、アシルコエンザイムＡシンテターゼＡＣＳＭ５、ミトコンドリア、ＦＨ１／ＦＨ２ドメイン含有タンパク質１、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有タンパク質５、繊毛及び鞭毛関連タンパク質５４、アルファケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼａｌｋＢホモログ７、ミトコンドリア、ＷＤリピート含有タンパク質７、転写因子ＳＯＸ−３０、カチオン性アミノ酸輸送体３、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ１０、グリピカン−４、メタロホスホエステラーゼドメインを有する膜貫通タンパク質、転写因子ＳＯＸ−６、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４、ミトコンドリア、ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ、ＸＫ関連タンパク質５、Ｎ−アセチル化アルファ結合酸性ジペプチダーゼ２（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−ａｌｐｈａ−ｌｉｎｋｅｄ  ａｃｉｄｉｃ  ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ２）、ムチン−１７、ブチロフィリン様タンパク質８、ジンクフィンガタンパク質２８、主要ファシリテータースーパーファミリ���メイン含有タンパク質９、小核リボヌクレオタンパク質関連タンパク質Ｎ、コイルドコイルドメイン含有タンパク質４２Ａ、フリズルド−４（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ−４）、推定トリパータイトモチーフ含有タンパク質４９Ｂ、ＣＣケモカイン受容体タイプ９、７２ｋＤａの中心体タンパク質、アデノシン受容体Ａ２ｂ、タンパク質ＣＲＥＧ１、Ｐ２Ｘプリン受容体７、Ｆボックスのみタンパク質４４、ＢＥＮドメイン含有タンパク質７、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１１、致死（３）悪性脳腫瘍様タンパク質３、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ２、ＣＤ９７抗原、推定未特性化タンパク質ＥＮＳＰ０００００３８１５６２、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼアイソザイムＬ３、膜貫通タンパク質１１４、ロイシン２０ホメオボックス、タンパク質Ｔｏｂ１、デオキシリボヌクレアーゼ１様１、ニューロンアセチルコリン受容体サブユニットアルファ４、リンパ球抗原８６、象牙質マトリックス酸性リンタンパク質１、ストリアチン相互作用タンパク質１、ジンクフィンガタンパク質４２５、不活性ホスホリパーゼＣ様タンパク質１、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ２、ＳＰＡＲＣ関連モジュラーカルシウム結合タンパク質１、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質４、嗅覚受容体４Ｋ１、ＢＵＢ３相互作用及びＧＬＥＢＳモチーフ含有タンパク質ＺＮＦ２０７、タンパク質ＳＳＸ４、推定未特性化タンパク質ＥＮＳＰ０００００３８３４０７、フォンウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質５Ｂ２、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット８Ｃ、ミトコンドリア、レトロトランスポゾンｇａｇドメイン含有タンパク質１、核受容体コアクチベータ２、ラミニンサブユニットアルファ−２、Ｔｏｌｌ様受容体３、膜貫通チャネル様タンパク質２、クラスリンコートアセンブリタンパク質ＡＰ１８０、ＲＩＮＧフィンガタンパク質１４８、ジンクフィンガタンパク質ＺＦＰＭ２、脳ドーパミン神経栄養因子、精巣及び卵巣特異的ＰＡＺドメイン含有タンパク質１、鋤鼻器１型受容体３、受容体発現増強タンパク質２、セクレトグラニン−１、プロトカドヘリン−１９、タンパク質ＲＭＤ５ホモログＡ、タンパク質ドペイ−２、タンパク質ＦＡＭ１９３Ａ、小胞輸送タンパク質ＳＦＴ２Ｂ、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体タイプ４、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９、ロイシンリッチリピート及びカルポニン相同ドメイン含有タンパク質２、ダイニン調節複合体タンパク質１、ガンマアミノ酪酸受容体サブユニットデルタ、後期促進複合体サブユニットＣＤＣ２６、核転写因子Ｙサブユニットアルファ、非従来型ミオシンＸＶ、嗅覚受容体５Ｄ１８、ナトリウム及び塩素依存性グリシン輸送体２、ペルオキシレドキシン−４、ロイシンリッチリピート含有タンパク質２６、ジストロフィアミオトニカＷＤリピート含有タンパク質（Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ＷＤ  ｒｅｐｅａｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ジンクフィンガタンパク質８５３、インテグリンベータ−６、ＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリメンバ２、ＲＡＳグアニル放出タンパク質２、コイルドコイルドメイン含有タンパク質８、コルヌリン、結腸癌タンパク質に転移関連１（Ｍｅｔａｓｔａ��ｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１７−Ｂ、プロトカドヘリンファット４（Ｐｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎ  Ｆａｔ  ４）、膜貫通タンパク質２０５、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体１、イノシトールポリリン酸５−ホスファターゼＫ、トルシン−３Ａ、ＰＡＸ相互作用タンパク質１、神経突起伸長のＧタンパク質調節インデューサー３（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｏｆ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ３）、クラスＡの基本的なヘリックスループヘリックスタンパク質１５、グルタチオンペルオキシダーゼ７、Ｎ末端ＥＦハンドカルシウム結合タンパク質２、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＭＣＥ、ＣＤＧＳＨ鉄硫黄ドメイン含有タンパク質３、ミトコンドリア、アポリポタンパク質Ｌ６、シナプシン−２、塩化物輸送タンパク質６、ｄＣＴＰピロホスファターゼ１、ヒスタミンＨ１受容体、ピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質Ｘコンポーネント、ミトコンドリア、ミスマッチ修復エンドヌクレアーゼＰＭＳ２、ＣＤ１６０抗原、溶質キャリアファミリ１５メンバ３、ｔＲＮＡジメチルアリルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア、電圧依存性Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｄ、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−３０、結腸直腸変異癌タンパク質、ベータ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ６、エキソフィリン−５、リボソーム生合成タンパク質ＴＳＲ３ホモログ、アクチンフィラメント関連タンパク質１様２、真核生物ペプチド鎖放出因子ＧＴＰ結合サブユニットＥＲＦ３Ｂ、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット５Ａ、ミトコンドリア、タンパク質ＥＮＬ、ＣＤ２抗原細胞質尾部結合タンパク質２、ノイラビン−２、フォンウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質９、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ４７、ミトコンドリアキャリアホモログ２、最大結合タンパク質ＭＮＴ、核膜孔複合体タンパク質Ｎｕｐ８５、Ｎ−アルファアセチルトランスフェラーゼ３５、ＮａｔＣ補助サブユニット、サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ２、骨格／心筋、Ｃ型レクチンドメインファミリ４メンバＦ、プロテアソームアセンブリシャペロン４、シトクロムｃオキシダーゼアセンブリタンパク質ＣＯＸ１５ホモログ、Ｒ３Ｈドメ
イン含有タンパク質２、タンパク質ＦＡＭ４６Ａ、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ１０、アンドログロビン、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質１３Ｃ、アイアブセントホモログ１、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＥＺＨ２、ビスティン、ジペプチジルペプチダーゼ３、悪性脳腫瘍で削除された１タンパク質（Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｉｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、プレクストリン相同ドメイン含有ファミリＢメンバ１、多剤耐性関連タンパク質４、ＣａｐＺ相互作用タンパク質、ムチン−２０、ＡＦＧ３様タンパク質２、オブスキュリン、リパーゼメンバＪ、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット１４Ｂ、キネシン様タンパク質ＫＩＦＣ２、ソーティングネキシン−１９、ムチン−７、推定未特性化タンパク質ＦＬＪ３７２１８、タンパク質ＦＡＭ７８Ａ、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット７Ｂ、ミトコンドリア、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ１７、ミトコンドリア、ＣＬＯＣＫ相互作用ペースメーカー、ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸ７、タンパク質ＥＶＩ２Ｂ、銅輸送ＡＴＰａｓｅ２、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１ベータサブ複合体サブユニット８、ミトコンドリア、コア結合因子サブユニットベータ、ＣＷＦ１９様タンパク質２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＩＮＧ１、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ａ、デオキシリボヌクレアーゼ２アルファ、鞭毛内輸送タンパク質８０ホモログ、タンパク質イッピー様３、カルシウム依存性分泌活性化因子１、タンパク質ＹＩＰＦ１、７−デヒドロコレステロールレダクターゼ、ガンマチューブリン複合体コンポーネント６、鞭毛内輸送タンパク質１４０ホモログ、核膜孔糖タンパク質２１０様、リボヌクレアーゼ３、タンパク質Ｓ１００−Ａ７、タンパク質ＡＦ−１７、ファンコニ貧血グループＥタンパク質、ＮＥＤＤ８活性化酵素Ｅ１触媒サブユニット、ＷＤリピート含有タンパク質９７、血液学的及び神経学的発現１タンパク質（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、未特性化タンパク質Ｃ２０ｏｒｆ１９５、推定グリコシル化依存性細胞接着分子１、核小体及びコイル状体リンタンパク質１、鞭毛内輸送タンパク質８８ホモログ、シンデカン−１、ＸＫ関連タンパク質９、未特性化タンパク質Ｃ９ｏｒｆ７８、ｃＴＡＧＥファミリメンバ５、グルタリルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、ＢＭＰ／レチノイン酸誘導性神経特異的タンパク質２、ホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼ３、骨髄間質抗原２、筋細胞特異的エンハンサー因子２Ｃ、間質細胞由来因子２、リンパ制限膜タンパク質、ミオシン結合タンパク質Ｈ様、ＷＤリピート含有タンパク質５、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１７、脳海綿状血管腫２タンパク質、ＤＮＡｄＣ−＞ｄＵ編集酵素ＡＰＯＢＥＣ−３Ｃ、タンパク質ＦＡＭ１８５Ａ、ファーアップストリームエレメント結合タンパク質２、液胞タンパク質ソーティングアッソ関連タンパク質ＶＴＡ１ホモログ、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ３０、細胞間接着分子１、小胞、癌で過剰発現、生存促進タンパク質１（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ，  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ，  ｐｒｏｓｕｒｖｉｖａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、転座鎖関連膜タンパク質２（Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｎｇ  ｃｈａｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、Ｎｅｓｈ−ＳＨ３の標的、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＶＲＫ１、未特性化タンパク質ＤＫＦＺｐ４３４Ｂ０６１、推定コイルドコイルヘリックスコイルドコイルヘリックスドメイン含有タンパク質ＣＨＣＨＤ２Ｐ９、ミトコンドリア、アタキシン−７、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＧ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ  ６５ｋＤａ調節サブユニットＡベータアイソフォーム、エキソシスト複合体コンポーネント３、カテプシンＢ、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＥ１、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ３０、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ５１、インターロイキン−１受容体アクセサリータンパク質様１、アンキリン−１、膜貫通タンパク質１０６Ｃ、ホスファチジルイノシトール転移タンパク質アルファアイソフォーム、トランスポーチン−２、ポリホメオティック様タンパク質３、荷電多胞体タンパク質２ｂ、ユビキチンＤ、ＲＩＮＧフィンガタンパク質非修飾ホモログ（ＲＩＮＧ  ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｎｋｅｍｐｔ  ｈｏｍｏｌｏｇ）、タンパク質ＳＭＧ７、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１４４Ａ、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニット１５のメディエータ、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット８Ａ、ミトコンドリア、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］フラボプロテイン３、ミトコンドリア、カルシプレッシン−１、小胞融合ＡＴＰａｓｅ、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３３、アルファシヌクレイン、炭酸脱水酵素２、補体因子Ｈ、ＲａｌＢＰ１関連Ｅｐｓドメイン含有タンパク質２、セマフォリン３Ａ、コアヒストンマクロＨ２Ａ．２、メラノトランスフェリン、ＳＫＩファミリ転写コリプレッサ２、コラーゲンアルファ１（ＶＩ）鎖、ダックスフンドホモログ１、タンパク質ＢＴＧ１、サイクリン依存性キナーゼ１８、Ｔボックス転写因子ＴＢＸ２、ＩｇＧＦｃ結合タンパク質、電圧依存性Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｃ、ジンクフィンガタンパク質５１６、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｏｌｆ）サブユニットアルファ、メラノーマ関連抗原９、プロトカドヘリンガンマ−Ｂ２、ＲＩＮＧフィンガタンパク質１１２、転写因子ＳＯＸ−１０、ペルオキシソームアセンブリタンパク質１２、コラーゲンアルファ−１（ＸＩ）鎖、トリパータイトモチーフ含有タンパク質６７、Ｈ（＋）／Ｃｌ（−）交換輸送体５、推定リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅＶＢ、アルドースレダクターゼ、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼゼータ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ２Ａ、アルギニルｔＲＮＡタンパク質トランスフェラーゼ１、ＡＴＰシンターゼサブユニットイプシロン、ミトコンドリア、アルファプロテインキナーゼ２、推定ヘキソキナーゼＨＫＤＣ１、転移関連タンパク質ＭＴＡ１、発作６様タンパク質２、塩化物チャネルタンパク質２、ＲＮＡ３’末端リン酸シクラーゼ、ポリ（ｒＣ）結合タンパク質４、酸化抵抗性タンパク質１、キネシン軽鎖４、Ｅ３ユビキチン−プロテインリガーゼＴＲＩＭ３３、受容体型チロシンプロテインホスファターゼガンマ、クロモボックスタンパク質ホモログ８、カテプシンＦ、インテグリンベータ−８、Ｃ型レクチンドメインファミリ１１メンバＡ、ケラチン、Ｉ型細胞骨格２７、アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン含有タンパク質１Ａ、真核生物翻訳開始因子２−アルファキナーゼ４、形質転換成長因子−ベータ誘導タンパク質ｉｇ−ｈ３、ジャーキータンパク質ホモログ、フコース−１−リン酸グアニリルトランスフェラーゼ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ１３、ナトリウム−依存性リン酸輸送体２、外密繊維タンパク質２様（Ｏｕｔｅｒ  ｄｅｎｓｅ  ｆｉｂｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２−ｌｉｋｅ）、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ触媒サブユニットタイプ３、免疫関連ＧＴＰａｓｅファミリＱタンパク質、膜貫通Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、硫酸塩輸送体、タンパク質ｅｖａ−１ホモログＡ、推定チロシンプロテインホスファターゼオーキシリン、アンキリンリピート及びＳＯＣＳボックスプロテイン１１、プロテインコードンブルー、ベストロフィン−１、推定リボソーム結合因子Ａ、ミトコンドリア、プロトカドヘリンガンマ−Ａ２、フォルミン−１、核受容体サブファミリ１グループＤメンバ２、インターロイキン−１７受容体Ｄ、ルートレチン、セリンインコーポレーター５、グルタミン酸受容体イオノトロピック、カイネート３、プレキシン−Ａ２、ｔＲＮＡ（ウラシル−５−）−メチルトランスフェラーゼホモログＡ、ＷＤリピート含有タンパク質６０、ヘミセンチン−１、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＭＩＢ２、リソソーム関連膜糖タンパク質１、ダイニン重鎖ドメイン含有タンパク質１、未特性化タンパク質Ｃ１７ｏｒｆ５１、ＵＰＦ０６６９タンパク質Ｃ６ｏｒｆ１２０、Ｌａ関連タンパク質７、ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸ５、アルファ−１−シントロフィン、ナンス・ホラン症候群タンパク質、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質３、電圧依存性Ｔ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｈ、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ａ−６９アルファ鎖、Ｆボックス／ＬＲＲリピートタンパク質１８、アレスチンドメイン含有タンパク質１、膜関連グアニル酸キナーゼ、ＷＷ及びＰＤＺドメイン含有タンパク質２、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼｍｕ、チオレドキシンドメイン含有タンパク質１２、接着Ｇタンパク質結合受容体Ａ３、プロリンシンターゼ共転写細菌ホモログタンパク質、溶質キャリアファミリ５２、リボフラビン輸送体、メンバ２、嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレータ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ３Ｃ、エンドセリンＢ受容体、シデロフレキシン−３、チューブリンアルファ−３Ｅ鎖、ＳＨ３ドメイン含有ＲＩＮＧフィンガタンパク質３、ＧＴＰ結合タンパク質Ｄｉ−Ｒａｓ２、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２、ピリン、トリヌクレオチドリピート含有遺伝子６Ｃタンパク質、ファンコニ貧血グループＢタンパク質、凝固因子ＶＩＩＩ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ１３、リゾホスファチジン酸受容体１コラーゲンアルファ−１（ＸＸＩＩ���鎖、低親和性ナトリウムグルコース共輸送体、密度調節タンパク質、未特性化タンパク質Ｃ１５ｏｒｆ５２、ジンクフィンガＳＷＩＭドメイン含有タンパク質６、プロトカドヘリンガンマＡ１２、インポーチンサブユニットアルファ−３、キュビリン、推定セグメント極性タンパク質ディシェブルドホモログＤＶＬ１Ｐ１（Ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｐｏｌａｒｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ＤＶＬ１Ｐ１）、アグリカンコアタンパク質、プロヒビチン−２、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質３３、ミオチューブラリン関連タンパク質３、ホスホリラーゼｂキナーゼ調節サブユニットアルファ、骨格筋アイソフォーム、ビオチンタンパク質リガーゼ、１−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸ホスホジエステラーゼベータ−４、プロテインＡＨＮＡＫ２、イノシン三リン酸ピロホスファターゼ、カドヘリン−２、ＤＮＡヘリカーゼＭＣＭ９、推定シグナルペプチダーゼ複合体触媒サブユニットＳＥＣ１１Ｂ、マエストロ熱様リピート含有タンパク質ファミリメンバ６、プロリル４−ヒドロキシラーゼサブユニットアルファ−２、内在性膜タンパク質ＤＧＣＲ２／ＩＤＤ、ジンクフィンガタンパク質４６９、ソルビン及びＳＨ３ドメイン含有タンパク質１、多剤耐性関連タンパク質５、ダウン症候群重要領域タンパク質３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質１０様、コロニン−６、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１３Ｂ、Ｔｒｉｂｂｌｅｓホモログ２、ＳＴＡＭ結合タンパク質、ジンクフィンガＥボックス結合ホメオボックス２、ＦＥＲＭドメイン含有タンパク質５、トロポモジュリン−２、リンパ系エンハンサー結合因子１、ホスホイノシチド１関連足場タンパク質の一般受容体、細胞質分裂タンパク質１０のデディケータ、タンパク質ＩＴＦＧ３、熱ショックタンパク質ベータ−８、分泌ホスホリパーゼＡ２受容体、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有タンパク質６、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質ＳＯＷＡＨＢ、ヌリム、内在性膜タンパク質ＧＰＲ１３７Ｃ、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格１ｂ、ネトリン受容体ＵＮＣ５Ａ、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼＣ、ＵＰＦ０６０６タンパク質ＫＩＡＡ１５４９、ＲＮＡ結合タンパク質Ｎｏｖａ−１、ジンクフィンガタンパク質３１７、リゾホスファチジルコリンアシルトランスフェラ
ーゼ２、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ミトコンドリア、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤＢ１、フリズルド−１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＣメンバ１１、ＳＨ３ドメイン、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質３を有するＡｒｆ−ＧＡＰ、ナトリウム依存性リン酸輸送タンパク質２Ｃ、ダイニン軽鎖４、軸糸、サイクリン依存性キナーゼ３、ビタミンＫ依存性ガンマカルボキシラーゼ、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ１５、サイクリン関連タンパク質ＦＡＭ５８Ａ、トリパータイトモチーフ含有タンパク質２、カルシウム／カルモジュリン依存性３’，５’−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ１Ｃ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ−４、ユビキチン様結合酵素ＡＴＧ１０、タンパク質ＳＭＧ８、推定二機能性ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ及び脱ユビキチン化酵素ＡＬＧ１３、タンパク質ネイキッドクチクラホモログ１、タンパク質Ｓ１００−Ａ１、腫瘍随伴抗原Ｍａ２、膜貫通タンパク質１０６Ｂ、ヘファエスチン、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１、マルターゼ−グルコアミラーゼ、腸、ケルチドメイン含有タンパク質８Ｂ、ＶＷＦＡ及びキャッシュドメイン含有タンパク質１、アデニル酸キナーゼアイソエンザイム５、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質ＫＣＴＤ９、アンキリン−３、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ８Ｂ、鞭毛内輸送タンパク質５６、Ｇ−タンパク質結合受容体５６、プロトカドヘリンファット３、コルタクチン結合タンパク質２、５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸オキシダーゼ、多剤及び毒素排出タンパク質１、ペルオキシソーム生合成因子１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット９、ミトコンドリア、ロッポリン−１Ａ、ヒストンデアセチラーゼ１１、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩＩ）鎖、ジンクフィンガＨＩＴドメイン含有タンパク質１、シトロンＲｈｏ相互作用キナーゼ、未特性化タンパク質Ｃ２０ｏｒｆ１９４、ナトリウム／カリウム／カルシウム交換体１、ペアボックスタンパク質Ｐａｘ−１、ホメオボックスタンパク質ＴＧＩＦ１、膜貫通９スーパーファミリメンバ４、ＣＵＢ及びスシドメイン含有タンパク質１（ＣＵＢ  ａｎｄ  ｓｕｓｈｉ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＦＲＡＳ１関連細胞外マトリックスタンパク質１、ロイシンリッチリピートタンパク質１、タンパク質ＦＡＭ１２７Ｂ、２−ヒドロキシアシルスフィンゴシン１−ベータ−ガラクトシルトランスフェラーゼ、グリオーマ腫瘍サプレッサキャンディデート領域遺伝子１タンパク質、テクトニック−１、ジンクフィンガタンパク質６１８、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ３６、テトラトリコペプチドリピートタンパク質３１、ニューロビーチン、アデノシルホモシステイナーゼ３、鎌状尾部タンパク質ホモログ、フィブロシスチン、マスターマインド様タンパク質２（Ｍａｓｔｅｒｍｉｎｄ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、フリズルド−８、小胞輸送タンパク質ＳＦＴ２Ｃ、Ｐｅｃａｎｅｘ様タンパク質２、腫瘍形成性５抑���タンパク質（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ５  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメインタンパク質１０を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ２４、ペルオキシソーム生合成因子１９、タンパク質ピッコロ、プロスタグランジンレダクターゼ１、エレクトロジェニック重炭酸ナトリウム共輸送体４、ニューロンＰＡＳドメイン含有タンパク質３、ホメオボックス均等スキップタンパク質２（Ｈｏｍｅｏｂｏｘ  ｅｖｅｎ−ｓｋｉｐｐｅｄ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格３、タンパク質ジュモンジ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｊｕｍｏｎｊｉ）、リポタンパク質リパーゼ、インターフェロンアルファ誘導性タンパク質２７、ミトコンドリア、ジンクフィンガＺＺ型及びＥＦハンドドメイン含有タンパク質１、中胚葉誘導初期応答タンパク質３、平衡ヌクレオシド輸送体１、プロミニン２、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質３９、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１２Ａ、ナトリウム及び塩化物依存性クレアチン輸送体１、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質２３、毛様体単核神経栄養因子（Ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、ナトリウム依存性マルチビタミン輸送体、エラスチン、二機能性ヘパラン硫酸Ｎ−デアセチラーゼ／Ｎ−スルホトランスフェラーゼ３、２８ｋＤａの熱及び酸安定性リンタンパク質、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼＴ、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼサブユニットベータ、コンタクチン関連タンパク質様３Ｂ、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ１１、アクチン様タンパク質６Ｂ、Ｇタンパク質結合受容体１４３、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、精巣アニオン輸送体１、ディスコ相互作用タンパク質２ホモログＣ、亜鉛輸送体ＺＩＰ１４、ＲＮＡシュードウリジル酸シンターゼドメイン含有タンパク質１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＨＥＲＣ２、リゾホスファチジン酸ホスファターゼ６型、グルココルチコイド調節エレメント結合タンパク質２、補体受容体１型、フィブリリン２、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体１型基質、ミオシンＩＩＩｂ、コラーゲンアルファ−２（ＸＩ）鎖、コラーゲンアルファ−１（ＩＩＩ）鎖、コラーゲンアルファ−３（ＩＶ）鎖、ＲＥＳＴコリプレッサ２、コラーゲンアルファ−１（Ｖ）鎖、チロシンプロテインホスファターゼ非受容体タイプ２１、ＦＨ２ドメイン含有タンパク質１、ＣＤＫ活性化キナーゼアセンブリ因子ＭＡＴ１、アルファ−１，３−マンノシル糖タンパク質４−ベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＢ、タンパク質−メチオニンスルホキシドオキシダーゼＭＩＣＡＬ１、Ａ−キナーゼアンカータンパク質８、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−６、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格７１、ＰＨ相互作用タンパク質、ポリアデニル酸結合タンパク質２、ヘミセンチン−２、補体Ｃ３、ビオチニダーゼ、Ｔ細胞免疫調節タンパク質、ジンクフィンガＣＣＣＨドメイン含有タンパク質１４、神経細胞接着分子、ロッポリン−１Ｂ、中心体タンパク質Ｃ１０ｏｒｆ９０、成長／分化因子１５、中足様タンパク質上の性交櫛２（Ｓｅｘ  ｃｏｍｂ  ｏｎ  ｍ���ｄｌｅｇ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、棘皮動物微小管関連タンパク質様６、フィブロシスチン−Ｌ、ＤＩＳ３様エキソヌクレアーゼ１、炭酸脱水酵素１４、小胞トラフィッキングタンパク質ＳＥＣ２２ｃ、ロイシンリッチリピート含有タンパク質Ｃ１０ｏｒｆ１１、ジンクフィンガタンパク質８７９、ＵＤＰ−ガラクトーストランスロケーター、アルファ／ベータヒドロラーゼドメイン含有タンパク質１３、タンパク質ＥＵＲＬホモログ、ポルフォビリノーゲンデアミナーゼ、微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ軽鎖３Ｂ、メラノーマ由来成長調節タンパク質、血小板由来成長因子Ｄ、推定ジメチルアデノシントランスフェラーゼ、Ｒａｓ結合ドメイン含有タンパク質５、コンソルチン、転写因子Ｓｐ１、Ｄｅｒｌｉｎ−２、溶質キャリアファミリ２５メンバ３５、イノシトール１，４，５−三リン酸受容体タイプ２、マンノース−６−リン酸イソメラーゼ、ＲＮＡ結合Ｒａｌｙ様タンパク質、シンタキシン−７、エキソヌクレアーゼ３’−５’ドメイン含有タンパク質２、グロボシドアルファ−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１、アシル−ＣｏＡシンテターゼ短鎖ファミリメンバ３、ミトコンドリア、プレクストリン相同性ドメイン含有ファミリＨメンバ１、ミトコンドリアｔＲＮＡ特異的２−チオウリジラーゼ１、ＵＤＰ−グルコース４−エピメラーゼ、電圧依存性カルシウムチャネルサブユニットアルファ−２／デルタ−２、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１Ｂ、炭酸脱水酵素関連タンパク質、トリブルズホモログ１（Ｔｒｉｂｂｌｅｓ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １）、レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ、組織型プラスミノーゲン活性化因子、ラミニンサブユニットベータ１、ジンクフィンガタンパク質バソヌクリン１、Ｔリンパ腫浸潤及び転移誘導タンパク質１、脂肪細胞エンハンサー結合タンパク質１、エストラジオール１７ベータデヒドロゲナーゼ１１、ＬＩＮＥ−１レトロトランスポーザブルエレメントＯＲＦ２タンパク質、ジンクフィンガ及びＳＣＡＮドメイン含有タンパク質２５、ＡＰ２関連タンパク質キナーゼ１、線維鞘相互作用タンパク質２、熱ショック因子タンパク質４、ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質結合受容体６インターフェロン誘導膜貫通タンパク質１０、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１３、カリウム／ナトリウム過分極活性化環状ヌクレオチドゲートチャネル４（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ／ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｇａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ  ４）、タンパク質ｗｎｔｌｅｓｓホモログ、インテグリン−アルファＦＧ−ＧＡＰリピート含有タンパク質２、ネプリライシン、ロイシンリッチリピート含有タンパク質３４、アルマジロリピート含有Ｘ連鎖タンパク質２、Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ４、Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ６、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８ベータ鎖、ソーティングネキシン−１３、メチルクロットオノイル−ＣｏＡカルボキシラーゼベータ鎖、ミトコンドリア、伸長複合体タンパク質４、ミトコンドリアカルシウムユニポーターレギュレーター１、ジンクフィンガタンパク質３８２、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｎ、��アシルグリセロールキナーゼゼータ、タンパク質ｕｎｃ−１１９ホモログＡ、アルファ−２−マクログロブリン、スプラウティ関連、ＥＶＨ１ドメイン含有タンパク質１、ジンクフィンガタンパク質キャスターホモログ１、タンパク質メチオニンスルホキシドオキシダーゼＭＩＣＡＬ３、ホスホリラーゼｂキナーゼ調節サブユニットベータ、チューブリンアルファ−１Ａ鎖、多剤耐性関連タンパク質７、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫９タンパク質、コラーゲンアルファ−１（ＩＶ）鎖、ネブリン、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子４、非従来型ミオシン−ＶＩＩａ、カルシウム結合ミトコンドリアキャリアタンパク質ＳＣａＭＣ−２、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ２、ミトコンドリア、アップストリーム刺激因子２、ナトリウム／カリウム／カルシウム交換体５、タンパク質サイドキック−１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｄｅｋｉｃｋ−１）、メラノーマ関連抗原６、小胞輸送タンパク質ＵＳＥ１、ＳＬＩＴ−ＲＯＢＯ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質２Ｃ、プレキシンＡ３、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１３９、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ５８、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＳｇｋ３、キンオブＩＲＲＥ様プロテイン１、ラクトペルオキシダーゼ、ＳＨ３ドメイン結合タンパク質４、セントロメアプロテインＲ、プレクストリン相同ドメイン含有ファミリＭメンバ２、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体２、ラミニンサブユニットベータ−２、ジンクフィンガタンパク質ＺＩＣ１、プラトロフィン−１、高親和性ｃＡＭＰ特異的及びＩＢＭＸ非感受性３’，５’−環状ホスホジエステラーゼ８Ｂ、スレオニンシンターゼ様２、インターロイキン−２４、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸３キナーゼ触媒サブユニットベータアイソフォーム、ニューロンナビゲーター１、ＫＤＥＬモチーフ含有タンパク質１、セラミドシンターゼ１、ＣＯＸアセンブリミトコンドリアタンパク質ホモログ、ＤｎａＪホモログサブファミリＡメンバ４、アニオン交換タンパク質３、アデニル酸シクラーゼタイプ１、プレキシン−Ｄ１、プロコラーゲンガラクトシルトランスフェラーゼ１、インスリン様成長因子１受容体、転写タンパク質ＳＷＴ１、コピン−９、タンパク質ＨＥＧホモログ１、膜貫通タンパク質９８、ジンクフィンガタンパク質ＺＩＣ  ２、ＲＡＣガンマセリン／スレオニンプロテイン
キナーゼ、タンパク質ＦＡＭ１８４Ａ、転写因子Ｄｐ−２、非受容体型チロシンプロテインキナーゼＴＮＫ１、ＧＰＩマンノシルトランスフェラーゼ１、溶質キャリアファミリ４１メンバ２、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質、Ｘ染色体、アルファフェトプロテイン、膜プロゲスチン受容体アルファ、１３５ｋＤａの中心体タンパク質、メラノーマ関連抗原Ｂ１プロテインライフガード４、ジンクフィンガプロテインＺＦＡＴ、ジンクフィンガプロテイン９２、ジンクフィンガプロテイン７０８、消化器官拡張因子ホモログ、プロテインシーサ−４、アルファ−２−マクログロブリン様タンパク質１、コラーゲンアルファ−１（ＸＸ）鎖、ミトコンドリアジカルボキシレートキャリア、電圧依存性カルシウムチャネルサブユニットアルファ−２／デルタ−１、チオレドキシンドメイン含有タンパク質１５、カルパイン−２触媒サブユニット、タンパク質−グルタミンガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ５、ＣＣＲ４−ＮＯＴ転写複合体サブユニット３、推定ＲＮＡエキソヌクレアーゼＮＥＦ−ｓｐ、トルシン−１Ｂ、一般転写因子ＩＩＨサブユニット３、ＲＷＤドメイン含有タンパク質１、Ｎ末端キナーゼ様タンパク質、膜貫通及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質３、コンタクチン関連タンパク質様４、ｖｅｌｏ−ｃａｒｄｉｏ−ｆａｃｉａｌ症候群で欠失したアルマジロリピートタンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質２０、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１８０、タンパク質Ｂｏｐ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＭＲＣＫガンマ、推定パルミトイルトランスフェラーゼＺＤＨＨＣ２４、ジンクフィンガＸ連鎖タンパク質ＺＸＤＡ、亜鉛輸送体ＺＩＰ１、タスチン、ミトコンドリアダイナミクスタンパク質ＭＩＤ４９、膜貫通タンパク質１３２Ｂ、エフリンＢ型受容体３、グリピカン−６、Ｆボックスのみタンパク質４６、推定Ｅ３  ＳＵＭＯ−タンパク質リガーゼＲＮＦ２１２、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１７、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ３２Ａ、接着Ｇタンパク質結合受容体Ｆ３、ソーティングネキシン−１０、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質１、ホスファチジルイノシトール５−リン酸４−キナーゼ２型ベータ、ＰＰＡＲガンマ様タンパク質２の構成的コアクチベータ、カリウム／ナトリウム過分極活性化環状ヌクレオチドゲートチャネル３、ＡＴフック含有転写因子、レグマイン、レチノイン酸受容体ＲＸＲ−ベータ、ムチン−１９、ユビキチンドメイン含有タンパク質ＵＢＦＤ１、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−３８、ブロモドメイン含有タンパク質４、Ｃａｐ特異的ｍＲＮＡ（ヌクレオシド−２’−Ｏ−）−メチルトランスフェラーゼ１、ユビキチン関連タンパク質１、ペリアキシン、タンパク質Ｏ−マンノシルトランスフェラーゼ１、メタロホスホエステラーゼＭＰＰＥＤ２、ＮＡＤ依存性タンパク質デアセチラーゼサーチュイン−２、ＮＡＤ依存性タンパク質デアセチラーゼサーチュイン−３、ミトコンドリア、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベータ関連タンパク質１、ジンクフィンガホメオボックスタンパク質２、プロリンリッチ膜貫通タンパク質３、亜鉛輸送体ＺＩＰ１２、ホスホリラーゼｂキナーゼ調節サブユニットアル���ァ、肝臓アイソフォーム、カプリン−２、ＵＦＭ１特異的ペプチダーゼドメインタンパク質を有するジンクフィンガ（Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｗｉｔｈ  ＵＦＭ１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、プロトカドヘリン−１５、ＰＯＵドメイン、クラス６、転写因子２、インスリン様成長因子結合タンパク質複合体酸不安定サブユニット、腺腫性大腸ポリポーシスタンパク質２（Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｉ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、チオレドキシンレダクターゼ２、ミトコンドリア、ケルチ様タンパク質２９、ＤＮＡ結合タンパク質ＲＦＸＡＮＫ、ＧＰＩマンノシルトランスフェラーゼ２、切断及びポリアデニル化特異性因子サブユニット６、ミオチュブラリン関連タンパク質１２、ＳＵＮドメイン含有骨化因子、溶質キャリアファミリ２５メンバ３４、ＮＴＦ２関連エクスポートタンパク質２、タンパク質ＣＬＮ８、ベータガラクトシダーゼ１様タンパク質、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１、ＥＨドメイン含有タンパク質３、６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピッド、死関連タンパク質キナーゼ１、ＲＢ１誘導性コイルドコイルタンパク質１、エキソトシン様１、カッパＢ結合タンパク質に関連する核因子、ジンクフィンガタンパク質５１２Ｂ、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質３、不活性ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ５３、神経膜糖タンパク質Ｍ６−ａ、ＤＮＡ結合タンパク質ＳＡＴＢ１、フォークヘッドボックスタンパク質Ｃ１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ調節サブユニットＢ”サブユニットアルファ、ＲＮＡ結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質３、プロトカドヘリンガンマ−Ａ９、ＲＮＡ結合タンパク質Ｎｏｖａ−２、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、精巣特異的、ＣＭＰ−シアル酸輸送体、ＧＰＩエタノールアミンリン酸トランスフェラーゼ３、タンパク質ＥＦＲ３ホモログＢ、ＣＵＢ及びスシドメイン含有タンパク質３、クリュッペル様因子１５、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼカッパ、ナトリウム依存性プロリン輸送体、タンパク質ホスファターゼスリングショットホモログ１、ベータ−Ａｌａ−Ｈｉｓジペプチダーゼ、スシリピート含有タンパク質ＳＲＰＸ、カルモジュリン調節スペクトリン関連タンパク質３、組織因子経路阻害剤２、ホスホイノシチド３キナーゼ調節サブユニット５、ＳＨ３及びマルチプルアンキリンリピートドメインタンパク質１、ホメオボックスタンパク質ＳＩＸ５、推定エキソヌクレアーゼＧＯＲ、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ０５５６、膜貫通及びＴＰＲリピート含有タンパク質１、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質３Ａ、シャドウオブプリオンタンパク質（Ｓｈａｄｏｗ  ｏｆ  ｐｒｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ムチン−５Ｂ、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ、ミトコンドリア、形質転換酸性コイルドコイル含有タンパク質２、膜貫通タンパク質２３８、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＷＮＫ２、アクロシン、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１８、ＢＡＩ１関連タンパク質３、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＩＣＫ、ダブルセックス及びｍａｂ−３関連転写��子Ａ２（Ｄｏｕｂｌｅｓｅｘ−  ａｎｄ  ｍａｂ−３−ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ａ２）、ＵＰＦ０６０９タンパク質Ｃ４ｏｒｆ２７、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質３、エノラーゼ様タンパク質ＥＮＯ４、細胞質分裂タンパク質のデディケータ６、核分布タンパク質ｎｕｄＥ様１、グリコゲニン−１、スカベンジャー受容体システインリッチ１型タンパク質Ｍ１６０、スタスミン−３、マイトジェン−活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ５、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２４Ｄ、プロタンパク質コンベルターゼスブチリシン／ケキシンタイプ７、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット１０、ダイニン重鎖８、軸糸、デヒドロゲナーゼ／レダクターゼＳＤＲファミリメンバ２、ミトコンドリア、補体因子Ｉ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ６３、リプリン−アルファ−２、プロテインシュルーム４、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリＨメンバ２、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質３１、テトラトリコペプチドリピートタンパク質３７、光受容体間マトリクスプロテオグリカン１、ノーダルモジュレーター１、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼデルタ、リボソーム成熟タンパク質ＳＢＤＳ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ２、ジンクフィンガタンパク質４２３、転写因子ＳＯＸ−５、フォークヘッドボックスタンパク質Ｄ３、タンパク質ＮｉｐＳｎａｐホモログ２、未特性化タンパク質Ｃ１１ｏｒｆ９６、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖、アルファ−グロビン転写因子ＣＰ２、エリス・ファンクレフェルト症候群タンパク質、ＥＭＩＬＩＮ−１、ケラチン、Ｉ型細胞骨格２４、アポリポプロテインＥ、システイン及びグリシンリッチタンパク質２、タンパク質ファントム、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ｂ９、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ、Ｇタンパク質シグナル伝達調節因子１２（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １２）、ＷＤリピート含有タンパク質９０、ＹｒｄＣドメイン含有タンパク質、ミトコンドリア、ジンクフィンガＢＥＤドメイン含有タンパク質６、脱スモイル化イソペプチダーゼ１、タンパク質アステロイドホモログ１、ミトコンドリア２−オキソグルタル酸／リンゴ酸キャリアタンパク質、グリコシル化リソソーム膜タンパク質、コンドロイチン硫酸シンターゼ２，６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ２、ＶＰＳ１０ドメイン含有受容体ＳｏｒＣＳ１、ＵＰＦ０５２４タンパク質Ｃ３ｏｒｆ７０、チオ硫酸硫黄トランスフェラーゼ／ロダネーゼ様ドメイン含有タンパク質２、マンノシルオリゴ糖１，２−アルファ−マンノシダーゼＩＢ、ＰＤＺドメイン含有タンパク質２、成長停止特異的タンパク質６、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ａ４、ＥＴＳ相同因子、ＤＢＩＲＤ複合体サブユニットＺＮＦ３２６、サイクリン依存性キナーゼ５活性化因子１、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット３、プロテインフックホモログ３、ＴＧＦ−ベータ受容体タイプ−１、ホスファチジルセリンシンターゼ１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＭベータ鎖、溶質キャリアファミリ２２メンバ６、ムコリピン−１、Ｒａｂ１１ファミリ相互作用タンパク質５、翻訳開始因子ｅＩＦ−２Ｂサブユニットアルファ、リボソームＲＮＡプロセシングタンパク質８、ニドゲン２、ポリコームグループＲＩＮＧフィンガタンパク質１、主要セントロメア自己抗原Ｂ、膜貫通タンパク質１２１、Ｆボックス／ＬＲＲ−リピートタンパク質７、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−１７アルファ鎖、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１１、異種核リボヌクレオタンパク質Ｈ２、ＦＴＳ及びフック相互作用タンパク質、ロイシンリッチリピートＬＧＩファミリメンバ３、ジンクフィンガタンパク質４５、ロイシンリッチリピート膜貫通ニューロンタンパク質３、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ１３、運動ニューロン及び膵臓ホメオボックスタンパク質１、転写因子ＭａｆＦ、ＰＲドメインジンクフィンガタンパク質８、アルマジロリピート含有タンパク質１、ホスホグルコムターゼ−１、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ調節サブユニットＢ”サブユニットガンマ、微小管関連タンパク質９、免疫グロブリンスーパーファミリメンバ３、Ｓａｌ様タンパク質１、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ｄ９、ジンクフィンガタンパク質１７５、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３９Ａ、プロテインホスファターゼ１Ｊ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、プロテインホスファターゼ１調節サブユニット３Ｆ、膜貫通チャネル様タンパク質４、アデニル酸キナーゼ９、ラフトリン−２、サイクリックＡＭＰ依存性転写因子ＡＴＦ−６アルファ、セストリン−２、成長因子受容体結合タンパク質１０、Ｇタンパク質シグナル伝達調節因子２０（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２０）、サイトカイン受容体共通サブユニットベータ、マンノシルオリゴ糖１，２−アルファマンノシダーゼＩＡ、ウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼホモログ、カスパーゼ−４、小胞性グルタミン酸輸送体２、推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＨ、タンパク質ＬＭＢＲ１Ｌ、メタロホスホエステラーゼ１、デルフィリン、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質５、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１４、エタノールアミンキナーゼ２、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット２１、アルファケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼａｌｋＢホモログ３、コイルドコイルドメイン含有タンパ
ク質９１、２９０ｋＤａの中心体タンパク質、転写因子ＨＩＶＥＰ３、転写因子ＡＰ−２−イプシロン、アリールスルファターゼＢ、膜マグネシウム輸送体１、タンパク質ＹＩＰＦ４、グルタミニルペプチドシクロトランスフェラーゼ、ジンクフィンガタンパク質１６０、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ３、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２６、ナトリウム依存性中性アミノ酸輸送体Ｂ（０）ＡＴ２、免疫グロブリンスーパーファミリメンバ１１、コラーゲントリプルヘリックスリピート含有タンパク質１、デルタ様タンパク質３、ＲＰＡ相互作用タンパク質、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質３２、ジンクフィンガＣＣＨＣドメイン含有タンパク質２４、非常に大きいＡキナーゼアンカータンパク質、Ｒａｓ会合及び希釈ドメイン含有タンパク質、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質、バソリン、アルファ１Ｄアドレナリン受容体、サイクリン依存性キナーゼ様３、好中球コラゲナーゼ、トランスデューシン様エンハンサータンパク質３、タンパク質ＬＺＩＣ、ＣＸＸＣ型ジンクフィンガタンパク質５、ジンクフィンガＣＣＨＣドメイン含有タンパク質３、ジンクフィンガタンパク質５１８Ｂ、ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガタンパク質１、ホスホリパーゼＢ様１、グルタチオンレダクターゼ、ミトコンドリア、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ１Ｂ、ジメチルアデノシントランスフェラーゼ１、ミトコンドリア、ＰＲドメインジンクフィンガタンパク質２、腫瘍形成抑制因子７タンパク質（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ７  ｐｒｏｔｅｉｎ）、セマフォリン−３Ｄ、レトロトランスポゾンｇａｇドメイン含有タンパク質４、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ５８、トリオキナーゼ／ＦＭＮシクラーゼ、アルファ−１，６−マンノシル糖タンパク質６−ベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＡ、Ｒａｂ−３Ａのグアニンヌクレオチド交換因子、大型中性アミノ酸輸送体小サブユニット１、ＳＨ３ドメイン結合タンパク質５、ＮＨＬリピート含有タンパク質２、テロメアリピート結合因子１、ジンクフィンガタンパク質４８０、ジンクフィンガタンパク質９８、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ、Ｈ３リジン−３６及びＨ４リジン−２０特異的、血管内皮成長因子受容体２、膜貫通プロテアーゼセリン９、エタノールアミンホスホトランスフェラーゼ１、ＷＤリピート含有タンパク質７３、カルシウム依存性分泌活性化因子２、ＲＩＮＧフィンガタンパク質１５０、プロテイナーゼ活性化受容体１、ペプチジルｔＲＮＡヒドロラーゼ２、ミトコンドリア、エタノールアミンリン酸ホスホリアーゼ、必須ＭＣＵレギュレータ、ミトコンドリア、液胞タンパク質選別関連タンパク質２５、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ２Ｂ、コイルドコイルドメイン及びアンキリンリピートを有するブドウ膜自己抗原、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＵＬＫ２、ＷＤリピート含有タンパク質５Ｂ、二機能性リシン特異的デメチラーゼ及びヒスチジルヒドロキシラーゼＮＯ６６、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｇ１、細胞質ポリアデニル化エレメント結合タンパク質２、ガンマアミノ酪酸受容体サブユニットベータ２、ジンクフィンガタンパク質３５４Ｂ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１６９、ガラクトース−３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ４、ミオシンＩＩＩａ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１４、シグナル誘導増殖関連１様タンパク質３、ラント関連転写因子１、膜貫通タンパク質９、ＤＮＡアニーリングヘリカーゼ及びエンドヌクレアーゼＺＲＡＮＢ３、リアノジン受容体２、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ１、膜貫通タンパク質２３１、軟骨酸性タンパク質１、ＵＰＦ０４１５タンパク質Ｃ７ｏｒｆ２５、タンパク質ＮＬＲＣ３、免疫グロブリンスーパーファミリＤＣＣサブクラスメンバ４、多剤耐性関連タンパク質６、ダイニン重鎖１７、軸糸、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット１２Ｂ、低コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質２、タンパク質ＦＡＭ１３Ｂ、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子２、推定ｔＲＮＡメチルトランスフェラーゼ９様タンパク質、ＣＯＰ９シグナロソーム複合体サブユニット７ｂ、ジンクフィンガタンパク質５１８Ａ、ウロコルチン−２、推定細胞質鉄硫黄タンパク質アセンブリタンパク質ＣＩＡＯ１、膜貫通タンパク質９４、エズリンのカルボキシル末端ドメインと会合するタンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｅｚｒｉｎ）、タンパク質ミサトホモログ１、プロトカドヘリンベータ８、スリットホモログ３タンパク質、スリットホモログ２タンパク質、キシロシルトランスフェラーゼ１、ネクチン−３、エンドグリン、溶質キャリアファミリ２、促進されたグルコース輸送体メンバ１４、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質７、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１、Ｆボックス／ＷＤリピート含有タンパク質９、スペクトリンベータ鎖、非赤血球５、ミトコンドリアピルビン酸キャリア１、アニオン交換タンパク質、微小管関連タンパク質、大型中性アミノ酸輸送体小サブユニット２、接着Ｇタンパク質結合受容体Ｆ５、熱ショック転写因子、Ｘ連鎖、溶質キャリアファミリ２６メンバ１０、ＡＢＣＢ９タンパク質、癌／精巣抗原５５、カルシウム結合ミトコンドリアキャリアタンパク質ＳＣａＭＣ−１、Ｎ−アシルグルコサミン２−エピメラーゼ、ＵＢＸドメイン含有タンパク質６、トリパータイトモチーフ含有タンパク質５５、多嚢胞腎疾患２様１タンパク質、ジンクフィンガタンパク質５２９、ポリヌクレオチド５’−ヒドロキシルキナーゼＮＯＬ９、腎臓ミトコンドリアキャリアタンパク質１、スプラウティ関連、ＥＶＨ１ドメイン含有タンパク質２、レプチン受容体遺伝子関連タンパク質、ＧＤＰフコースタンパク質Ｏ−フコシルトランスフェラーゼ１、溶質キャリアファミリ１２メンバ２、コイルドコイルドメイン含有タンパク質３４、ＭＡＧＵＫｐ５５サブファミリメンバ５、タンパク質ＳＳＸ５、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＣメンバ８、チロシンプロテインキナーゼ受容体、イノシトール三リン酸３−キナーゼＡ、チオレドキシンドメイン含有タンパク質１６、電気中性重炭酸ナトリウム交換体１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ３６、マエストロ熱様リピート含有タンパク質ファミリメンバ７、タンパク質ドペイ−１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＡ−Ｒａｆ、推定Ｇタンパク質結合受容体１５８、ＰＨＤフィンガタンパク質２０、エクスポーチン−７、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ１６、ホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼ４、ＳＬＩＴ及びＮＴＲＫ様タンパク質２、ブロモ隣接ホモロジードメイン含有１タンパク質、プロトカドヘリンファット２、ＨＬＡクラス組織適合抗原、Ｂ−４９アルファ鎖、ＣＡＳＰ８及びＦＡＤＤ様アポトーシスレギュレータ、ニューロリギン−３、カタニンｐ６０  ＡＴＰアーゼ含有サブユニットＡ１、タンパク質ＦＡＭ７２Ｃ、核内受容体コアクチベータ１、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写サブユニットのメディエータ８、ペアボックスタンパク質Ｐａｘ−２、グルタミルアミノペプチダーゼ、Ｅｇｌ９ホモログ３、タンパク質−リジン６−オキシダーゼ、インスリン様成長因子結合タンパク質３、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、マトリライシン、チオレドキシン関連膜貫通タンパク質４、ＡＴＰシンターゼサブユニットガンマ、ミトコンドリア、グアニル酸キナーゼ、カルシウム結合ミトコンドリアキャリアタンパク質Ａｒａｌａｒ２、イロコイクラスホメオドメインタンパク質ＩＲＸ−２（Ｉｒｏｑｕｏｉｓ−ｃｌａｓｓ  ｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＩＲＸ−２）、Ｂｃｌ−２結合コンポーネント３、タンパク質シュルーム２、ＬＲＲＮ４  Ｃ末端様タンパク質、神経ペントラキシン受容体、ＵＢＡ様ドメイン含有タンパク質１、マクロファージキャッピングタンパク質、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、細胞質、Ｎｕｍｂ様タンパク質、ｔ−ＳＮＡＲＥホモログ１Ｂとの相互作用による小胞輸送（Ｖｅｓｉｃｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔ−ＳＮＡＲＥｓ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １Ｂ）、タンパク質ＳＦＩ１ホモログ、メタロプロテイナーゼ阻害剤２、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、ＭＡＤ２Ｌ１結合タンパク質、ユーイング腫瘍関連抗原１、Ｒｈｏ関連ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＱ、セリンデヒドラターゼ様、Ｋｖチャネル相互作用タンパク質２、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ調節サブユニットベータ、トロポモジュリン−１、ベータ−１，４−グルクロニルトランスフェラーゼ１、１７−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１４、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質様タンパク質１、リボヌクレアーゼ膵臓、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ５、スプライセオソーム関連タンパク質ＣＷＣ１５ホモログ、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＰＲＰ４ホモログ、サイトグロビン、ホーマータンパク質ホモログ３、転移サプレッサタンパク質１、１−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼガンマ、神経様タンパク質４（Ｎｅｕｒａｌｉｚｅｄ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４）、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１５４、ＨＲＡＳ様サプレッサ３、神経芽腫ブレークポイントファミリメンバ６、セパリン、フコースムタロターゼ、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質ＳＯＷＡＨＣ、プロテインＡＡＲ２ホモログ、アテリン、パタチ��様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質７、ＣＤ２７６抗原、細胞質ポリアデニル化エレメント結合タンパク質１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭＳＬ２、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリＭメンバ１、ＩＫＢＫＥのサプレッサ１、６８ｋＤａの中心体タンパク質、スプリットのアミノ末端エンハンサー（Ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｓｐｌｉｔ）、ＳＨ２Ｂアダプタータンパク質３、タンパク質アルゴノート１、酸化ストレス誘導成長阻害剤１、アポリポタンパク質Ｄ、セマフォリン５Ａ、ネフロシスチン３、Ｆ−ＢＡＲドメインのみタンパク質２、液胞選別タンパク質ＳＮＦ８、セプチン４、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＪ、ＲａｎＢＰ型及びＣ３ＨＣ４型ジンクフィンガ含有タンパク質１、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１３、ｃＤＮＡ  ＦＬＪ７８３４２、アルマジロリピート含有Ｘ連鎖タンパク質５、アデノシン３’−ホスホ５’−ホスホ硫酸輸送体２、ＲＩＮＧフィンガタンパク質３７、ジンクフィンガタンパク質２８ホモログ、プロリンリッチタンパク質１３、インターロイキン−１受容体アクセサリータンパク質、グルタミン酸受容体イオノトロピック、ＮＭＤＡ  ２Ａ、プレクストリン相同ドメイン含有ファミリＡメンバ１、ヒアルロニダーゼ−２、７２ｋＤａタイプＩＶコラゲナーゼ、カルシニューリンサブユニットＢタイプ１、プロテインホスファターゼ１Ｂ、デルタ−１−ピロリン−５−カルボキシレートシンターゼ、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ２２、ミトコンドリア、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５８、トリメチルリジンジオキシゲナーゼ、ミトコンドリア、パントテン酸キナーゼ２、ミトコンドリア、Ｒ３Ｈ及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質１、ＣＵＧＢＰ  Ｅｌａｖ様ファミリメンバ５、推定フィブロシン−１、微小管関連セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ４、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ２、グリコーゲン［スターチ］シンターゼ、筋肉、ＥＰＭ２Ａ相互作用タンパク質１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質２２、ジンクフィンガタンパク質１ホモログ、ＫＡＴ８調節性ＮＳＬ複合体サブユニット２、ＧＴＰａｓｅ  ＫＲａｓ、サイクリンＧ１、ナンセンス転写産物のレギュレーター３Ｂ、テロメラーゼ結合タンパク質ＥＳＴ１Ａ、活性化Ｔ細
胞の核因子、細胞質３、核小体タンパク質４様、ガンマグルタミルアミンシクロトランスフェラーゼ、Ｂｃｌ−２様タンパク質１２、メチルトランスフェラーゼ様タンパク質１３、メチルチオリボース−１−リン酸イソメラーゼ、アポトーシスタンパク質１、ミトコンドリア、ＵＴＰ−グルコース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、Ｇタンパク質結合受容体１２６、Ｇパッチドメイン含有タンパク質を有するジンクフィンガＣＣＣＨタイプ、Ｃ２ドメイン含有タンパク質５、細胞質ポリアデニル化エレメント結合タンパク質４、ＵＰＦ０４８９タンパク質Ｃ５ｏｒｆ２２、中間フィラメントファミリオーファン１、核内受容体サブファミリ４グループＡメンバ２、ペプチジルグリシンアルファ−アミド化モノオキシゲナーゼ、エタノールアミン−リン酸シチジリルトランスフェラーゼ、ジンクフィンガＣＣＣＨドメイン含有タンパク質１３、推定ＧＴＰ結合タンパク質６、ＷＤリピートドメイン含有タンパク質８３、ＤＮＡ除去修復タンパク質ＥＲＣＣ−８、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮ３、ＭＯＢキナーゼ活性化因子２、アンキリンリピート及びＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質１、カプチン、カベオリン−１、死エフェクタドメイン含有タンパク質、紡錘体及び動原体関連タンパク質１、伸長因子Ｇ、ミトコンドリア、コエンザイムＱ結合タンパク質ＣＯＱ１０ホモログＢ、ミトコンドリア、膜貫通タンパク質１６８、ＰＲＫＲ相互作用タンパク質１、コイルドコイルタンパク質２を有するＲＩＢ４３Ａ様（ＲＩＢ４３Ａ−ｌｉｋｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＣ、ＤＣＮ１様タンパク質４、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＨ、グリピカン−１、キャットアイ症候群重要領域タンパク質５、シスタチオニンガンマリアーゼ、タンパク質ＧＲＥＢ１、ＡＴＰ依存性ＤＮＡヘリカーゼＱ４、金属輸送体ＣＮＮＭ３、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ、ミトコンドリア、小内在性膜タンパク質８、Ｎ−リジンメチルトランスフェラーゼＳＭＹＤ２、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＰｒａｊａ−１、ＴＮＦ受容体関連因子５、ＬＩＸ１様タンパク質、レナラーゼ、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット１２、タンパク質マゴナシホモログ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍａｇｏ  ｎａｓｈｉ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２）、膜貫通タンパク質１５０Ｃ、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット１１、アルファ及びガンマアダプチン結合タンパク質ｐ３４、リボソーム放出因子２、ミトコンドリア、ジンクフィンガタンパク質３２２、ＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリメンバ３、シュゴシン様２、ＮＥＤＤ４結合タンパク質１、Ｒｈｏ−ＧＡＰドメインを有するＡｒｆ−ＧＡＰ、ＡＮＫリピート及びＰＨドメイン含有タンパク質２、ペルオキシソームＮＡＤＨピロホスファターゼＮＵＤＴ１２、混合系統キナーゼドメイン様タンパク質（Ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＭＲＧ／ＭＯＲＦ４Ｌ結合タンパク質、チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体タイプ３、プロスタサイクリンシンターゼ、タンパク質ＦＡＭ４６Ｄ、転写リプレッサＮＦ−Ｘ１、オリゴデンドロサイト転写因子２、ＦＹＶＥ及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質１、トリパータイトモチーフ含有タンパク質４２、１１２ｋＤａの中心体タンパク質、ＴＨＯ複合体サブユニット３、未特性化タンパク質Ｃ２０ｏｒｆ９６、ＬｉｓＨドメイン含有タンパク質ＦＯＰＮＬ、サイクリン依存性キナーゼ１７、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＵＶ４２０Ｈ１、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮｅｋ２、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長因子ＥＬＬ２、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＴＡＯ３、Ｆボックスのみタンパク質３４、ＤＮＡ複製複合体ＧＩＮＳタンパク質ＰＳＦ２、動原体関連タンパク質ＤＳＮ１ホモログ、イノシトール−３−リン酸シンターゼ１、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ［ＮＡＤ（＋）］、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ８、ＴＨＯ複合体サブユニット１、二重特異性タンパク質ホスファターゼ１９、タンパク質ｆｅｍ−１ホモログＢ、プロリルエンドペプチダーゼＦＡＰ、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ１８ｂ、ミトコンドリア、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＮｅｋ３、細胞分裂サイクル関連タンパク質７、二重特異性タンパク質キナーゼＴＴＫ、ＥＲ分解促進アルファマンノシダーゼ様タンパク質２、ＧＡＴＡジンクフィンガドメイン含有タンパク質１、セラミドシンターゼ４、ロイシンリッチリピート含有タンパク質９、シトクロムｂ５ドメイン含有タンパク質１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１５８、転写エンハンサー因子ＴＥＦ−１、ＯＴＵドメイン含有タンパク質７Ｂ、エキソヌクレアーゼ１、ラクトシルセラミドアルファ−２，３−シアリルトランスフェラーゼ、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ａ−６６アルファ鎖、ＹＬＰモチーフ含有タンパク質１、アルファ−１，３−マンノシル糖タンパク質２−ベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、エキソシスト複合体コンポーネント８、チューダードメイン含有タンパク質７、推定プレｍＲＮＡスプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ３２、デホスホＣｏＡキナーゼドメイン含有タンパク質、テロメアリピート結合因子２、未特性化タンパク質Ｃ７ｏｒｆ４３、ヌクレオシド二リン酸キナーゼホモログ５、アルファアミノアジピンセミアルデヒドシンターゼ、ミトコンドリア、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ１０Ａ、ＧＲＩＰ及びコイルドコイルドメイン含有タンパク質１、ミトコンドリアＲｈｏ  ＧＴＰアーゼ１、液胞タンパク質選別関連タンパク質３６、膜貫通タンパク質２６０、ＨＡＵＳオーグミン様複合体サブユニット２、ｄＴＤＰ−Ｄ−グルコース４，６−デヒドラターゼ、Ｓ期キナーゼ関連タンパク質２、ＸＰ−Ａ細胞を補完するＤＮＡ修復タンパク質、タンパク質ＬＴＶ１ホモログ、ＵＰＦ０４６２タンパク質Ｃ４ｏｒｆ３３、アルファ−セントラクチン、ＬＩＭドメイン結合タンパク質３、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリＭメンバ７、ＥＴＳ関連転写因子Ｅｌｆ−２、リボソームリサイクル因子、ミトコンドリア、カルニチンＯ−アセチルトランスフェラーゼ、セリン−ｔＲＮＡリガーゼ、ミトコンドリア、Ｅ���ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＦＷＤ３、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質２６、プレｍＲＮＡスプライシングレギュレーターＷＴＡＰ、未特性化タンパク質Ｃ１ｏｒｆ１１２、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ２３、ミトコンドリア、スフィンゴ糖脂質リッチマイクロドメインに関連するリンタンパク質１（Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ  １）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ、トラフィッキングキネシン結合タンパク質１、核内受容体２Ｃ２関連タンパク質、エキソシスト複合体コンポーネント７、ＣＣモチーフケモカイン２８、ミオトニンタンパク質キナーゼ、コンデンシン複合体サブユニット２、プロテインホスファターゼ１Ｈ、５’−ヌクレオチダーゼ、ｃＤＮＡ  ＦＬＪ６０３１７、アミノアシラーゼ−１（ＥＣ３．５．１．１４）に非常に類似、エンドフィリン−Ｂ２、ＦＡＳＴキナーゼドメイン含有タンパク質５、ジンクフィンガ及びＳＣＡＮドメイン含有タンパク質３０、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１３６、ＲＣＣ１及びＢＴＢドメイン含有タンパク質２、ホスファターゼ及びアクチンレギュレータ１、アリール炭化水素受容体核トランスロケーター２、２−メトキシ−６−ポリプレニル−１，４−ベンゾキノールメチラーゼ、ミトコンドリア、アルファ／ベータヒドロラーゼドメイン含有タンパク質１７Ａ、ＳＨ３及びＰＸドメイン含有タンパク質２Ａ、ミトコンドリアリボヌクレアーゼＰタンパク質３、ＳＨ３及びＰＸドメイン含有タンパク質２Ｂ、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット３７、タンパク質ＴＭＥＰＡＩ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１１、エキソソーム複合体コンポーネントＲＲＰ４３、コフィリン−２、プロテインＦＲＡ１０ＡＣ１、プロテインＣＩＰ２Ａ、ＣＲＥＢ３調節因子、シュードポディウムリッチ非定型キナーゼ１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ５、リン脂質スクランブラーゼ２、翻訳開始因子ｅＩＦ−２Ｂサブユニットガンマ、Ｒａｓ会合ドメイン含有タンパク質８、Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質Ｄ、パキテンチェックポイントタンパク質２ホモログ（Ｐａｃｈｙｔｅｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  ｈｏｍｏｌｏｇ）、エストラジオール１７ベータデヒドロゲナーゼ１、ユビキチン関連タンパク質１様、ＭＡＧＥＣ３タンパク質、タンパク質ＦＡＭ１１８Ａ、プロコラーゲンＣエンドペプチダーゼエンハンサー２、ｍＲＮＡターンオーバータンパク質４ホモログ、タンパク質ＮＡＴＤ１、タンパク質ＦＡＭ１３５Ｂ、メッケル症候群１型タンパク質、ラクタドヘリン、推定ブチロフィリンサブファミリ２メンバＡ３、ブチロフィリンサブファミリ２メンバＡ１、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４、タンパク質ＦＡＭ１１１Ｂ、ＮＡＤＨユビキノンオキシドレダクターゼ７５ｋＤａサブユニット、ミトコンドリア、プロトンマイオイノシトール共輸送体、転写因子ＴＦＩＩＩＢコンポーネントＢ”ホモログ、ゼノトロピック及びポリトロピックレトロウイルス受容体１（Ｘｅｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）、プロスタグランジンＥシンターゼ２、リボヌクレオタンパク質ＰＴＢ結合２、テネウリン４、ＥＨドメイン結合タンパク質１様タンパク質１、ホルミン結合タンパク質４、ＮＧＦＩ−Ａ結合タンパク質１、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＴＤＲＤ９、ＤＣＮ１様タンパク質５、３ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ７、テトラトリコペプチドリピートタンパク質５、ジアシルグリセロールキナーゼシータ、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ２１、ミトコンドリア、放射状スポークヘッド１０ホモログＢ２、転写因子ＳＯＸ−１３、非従来型ミオシン−ＩＸｂ、ＤＤＢ１−及びＣＵＬ４関連因子７、チロシンプロテインキナーゼＡＢＬ１、筋肉ＬＭＮＡ相互作用タンパク質、ｒＲＮＡメチルトランスフェラーゼ２、ミトコンドリア、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ７、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１４、メラノーマ関連抗原Ｃ１、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸３−ホスファターゼ及び二重特異性タンパク質ホスファターゼＰＴＥＮ、アポリポタンパク質Ｂ−１００、推定ｔＲＮＡ（ウラシル−Ｏ（２）−）−メチルトランスフェラーゼ、ポリホスホイノシチドホスファターゼ、タンパク質アルゴノート−３、タンパク質ＦＡＭ１０２Ｂ、推定グアニンヌクレオチド交換因子ＭＣＦ２Ｌ２、チューブリンポリグルタミラーゼ複合体サブユニット１、ネフロシスチン−４、口唇口蓋裂膜貫通タンパク質１様タンパク質、ＴＮＦ受容体関連因子４、ＦＡＤ依存性オキシドレダクターゼドメイン含有タンパク質２、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａ、ＷＤリピート含有タンパク質８９、カルシウム輸送ＡＴＰａｓｅタイプ２Ｃメンバ１、補体因子Ｈ関連タンパク質２、ロイシンジッパー推定腫サプレッサ２、推定Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１６、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、ミトコンドリア、ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１６、２’−５’−オリゴアデニル酸シンターゼ様タンパク質、溶質キャリアファミリ２５メンバ３３、Ｕ７  ｓｎＲＮＡ関連Ｓｍ様タンパク質ＬＳｍ１０、オートファジー関連タンパク質２ホモログＡ、ＢＭＰ及びアクチビン膜結合阻害剤ホモログ、二機能性リシン特異的デメチラーゼ及びヒスチジルヒドロキシラーゼＭＩＮＡ、未特性化タンパク
質ＫＩＡＡ１８４１、間質膜関連タンパク質２、タンパク質ＦＡＭ９８Ａ、ＣＡＰ−Ｇｌｙドメイン含有リンカータンパク質３、タンパク質ＳＣＡＩ、アノクタミン−４、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−５０アルファ鎖、フィタノイル−ＣｏＡジオキシゲナーゼ、ペルオキシソーム、ディスレクシア関連タンパク質ＫＩＡＡ０３１９様タンパク質、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ１６、ミトコンドリア、レチノールデヒドロゲナーゼ８、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ４１、ミトコンドリア、ミトコンドリア中間体ペプチダーゼ、タンパク質ＦＡＭ８３Ｄ、ＭｐＶ１７導入遺伝子、マウスホモログ、糸球体硬化症、アイソフォームＣＲＡ＿ｆ、ソルシン、推定生殖細胞なしタンパク質様１様（Ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ−ｌｅｓｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ  １−ｌｉｋｅ）、タンパク質グルタミンガンマグルタミルトランスフェラーゼ６、形質転換成長因子ベータ受容体関連タンパク質１、中足様タンパク質上の性交櫛４、インスリン様成長因子結合タンパク質７、推定ＲＮＡ−結合タンパク質Ｌｕｃ７様１、モノカルボン酸輸送体５、カドヘリン１９、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ  ９０ベータ３、Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ５、レチノールデヒドロゲナーゼ１４、ＵＢＸドメイン含有タンパク質２Ａ、ヒストンＨ３様セントロメアプロテインＡ、ＵＰＦ０５３６プロテインＣ１２ｏｒｆ６６、推定ＡＴＰ依存ＲＮＡヘリカーゼＴＤＲＤ１２、ＮＡＤＨユビキノンオキシドレダクターゼ鎖４、チアミンピロホスホキナーゼ１、スルホトランスフェラーゼ１Ｃ２、ジンクフィンガＳＷＩＭドメイン含有タンパク質３、カテニンデルタ−２、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリＡメンバ１、アルストローム症候群タンパク質１、チューブリンアルファ−３Ｃ／Ｄ鎖、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２０、アデニンＤＮＡグリコシラーゼ、タンパク質Ｏ結合型マンノースベータ−１，２−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ１、ＣＤ６３抗原、ジンクフィンガタンパク質ＤＺＩＰ１、ディスコイジン、ＣＵＢ及びＬＣＣＬドメイン含有タンパク質１、タンパク質ペロタホモログ、チューブリンポリグルタミラーゼＴＴＬＬ５、Ｓ−メチル−５’−チオアデノシンホスホリラーゼ、血清学的に定義された結腸癌抗原８、細胞質タンパク質ＮＣＫ２、アルファ−１，６−マンノシル糖タンパク質６−ベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＢ、イロコイクラスホメオドメインタンパク質ＩＲＸ−５、コハク酸デヒドロゲナーゼ［ユビキノン］フラボタンパク質サブユニット、ミトコンドリア、テトラトリコペプチドリピートタンパク質３８、アプラタキシン、ナトリウム依存性リン酸輸送体１、オキシドレダクターゼ様ドメイン含有タンパク質１、Ｐタンパク質、タンパク質バイコーダルＣホモログ１、電圧依存性カリウムチャネルサブユニットベータ１、テロメア伸長ヘリカーゼ調節因子１（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｅｌｏｍｅｒｅ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｈｅｌｉｃａｓｅ  １）、推定ホスホリピド−輸送ＡＴＰアーゼＩＩＢ、シデロフレキシン−１、ホスホリボシルホルミルグリシナミジンシンターゼ、テトラトリコペプチドリピートタンパク質３９Ｂ、未���性化タンパク質ＫＩＡＡ１２１０、Ｎ−アシル−芳香族−Ｌ−アミノ酸アミドヒドロラーゼ（カルボキシレート形成）、形質転換成長因子ベータ受容体タイプ３、メタロプロテイナーゼ阻害剤４、ベータアドレナリン受容体キナーゼ２、ジペプチジルペプチダーゼ４、タンパク質ＳＭＧ５、Ｐ抗原ファミリメンバ５、炭水化物スルホトランスフェラーゼ９、ジンクフィンガ及びＳＣＡＮドメイン含有タンパク質２１、ジンクフィンガタンパク質７、ジンクフィンガタンパク質４３０、Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチダーゼ、タンパク質ＥＣＴ２、タンパク質ＦＡＭ１６１Ａ、ＮＦ−カッパ−Ｂ阻害剤ゼータ、ジンクフィンガタンパク質８６０、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子４０、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｌ−Ａ、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−１７、ヘテロ接合性の消失１２染色体領域１タンパク質（Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  １２  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｒｅｇｉｏｎ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−１３、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−３４、フィラミンＡ相互作用タンパク質１様、核内受容体サブファミリ４グループＡメンバ３、アルマジロリピート含有Ｘ連鎖タンパク質１、ＣＤ３０２抗原、ジンクフィンガタンパク質１４１、チューダードメイン含有タンパク質３、ＲａｎＢＰ２様及びＧＲＩＰドメイン含有タンパク質３、クレアチンキナーゼＳタイプ、ミトコンドリア、ダイニン重鎖５、軸糸、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＢＲ３、ＷＤリピート及びＨＭＧ−ボックスＤＮＡ結合タンパク質１、レチンアルデヒド結合タンパク質１、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｑ１、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼプロエンザイム、ＲＵＮ及びＦＹＶＥドメイン含有タンパク質２、バーデット・ビードル症候群５タンパク質、トレスリン、ギャップジャンクションアルファ−３タンパク質、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ３、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリＭメンバ２、ＭＩＣＡＬ様タンパク質１、アリール炭化水素受容体核トランスロケーター、５−デメトキシユビキノンヒドロキシラーゼ、ミトコンドリア、円形精子細胞塩基性タンパク質１（Ｒｏｕｎｄ  ｓｐｅｒｍａｔｉｄ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ−２Ｂ、ＥＦハンドカルシウム結合ドメイン含有タンパク質１４、ＤｎａＪホモログサブファミリＣメンバ４、タンパク質シミエート、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３５ａ、ＬＯＮペプチダーゼＮ末端ドメイン及びＲＩＮＧフィンガタンパク質２、二機能性ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン２−エピメラーゼ／Ｎ−アセチルマンノサミンキナーゼ、代替タンパク質ＭＫＫＳ、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ１５、ＰＨＤフィンガ様ドメイン含有タンパク質５Ａ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ１４、タンパク質ＰＲＲ５−ＡＲＨＧＡＰ８、ミトコンドリア内膜プロテアーゼＡＴＰ２３ホモログ、ハンチンチン相互作用タンパク質１関連タンパク質、プロテアソームサブユニットアルファタイプ１、転写因子ＩＩＩＡ、ポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼＰＡＲＮ様ドメイン含有タンパク質１、ミオシン調節軽鎖１０、セリン／スレオニンタンパク質ホ���ファターゼ２Ａ活性化因子、カスパーゼ−２、ＳＬＩＴ−ＲＯＢＯ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫７タンパク質ファミリＢ、未特性化タンパク質Ｃ１０ｏｒｆ８８、３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ５１、ミトコンドリア、ジンクフィンガＣＣＨＣタイプ及びＲＮＡ結合モチーフ含有タンパク質１、ＤＮＡヘリカーゼＭＣＭ８、Ｆｃ受容体様タンパク質３、トリパータイトモチーフ含有タンパク質３５、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１１Ｂ、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−２、二重特異性タンパク質ホスファターゼ３、膜貫通タンパク質８Ａ、セリンプロテアーゼ５６、ｒａｓ３のキナーゼサプレッサのコネクタエンハンサー（Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｒａｓ  ３）、タンパク質ＦＡＭ１６７Ｂ、コイルドコイルドメイン含有タンパク質７７、水頭症誘導タンパク質ホモログ、セリンベータラクタマーゼ様タンパク質ＬＡＣＴＢ、ミトコンドリア、溶質キャリアファミリ４０メンバ１、リソソーム関連膜貫通タンパク質４Ｂ、ヒストン脱アセチル化酵素複合体サブユニットＳＡＰ３０Ｌ、リポキシゲナーゼ相同ドメイン含有タンパク質１、アルファ１アンチキモトリプシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体サブユニットアルファ、推定セリンカルボキシペプチダーゼＣＰＶＬ、ティーシャツホモログ３（Ｔｅａｓｈｉｒｔ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ３）、インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２、ソーティングネキシン−２１、トルシン−１Ａ相互作用タンパク質２、アイソフォームＩＦＲＧ１５、ＤＳＴタンパク質、カルボキシペプチダーゼＮ触媒鎖、アスパラギン酸ベータヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質１、タンパク質ＦＡＭ６９Ｂ、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリメンバ１、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１３、ジンクフィンガタンパク質７０３、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩ−ｂ、推定ステレオシリン様タンパク質、ＥＦハンドカルシウム結合ドメイン含有タンパク質６、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質３４、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ−１、アンホテリン誘導タンパク質１、デルタ及びノッチ様上皮成長因子関連受容体、シナプト染色体関連タンパク質２３、不活性ロンボイドタンパク質２、チミジンホスホリラーゼ、嗅覚受容体４Ｍ２、タンパク質マゴナシホモログ、ニドゲン−１、前立腺腫瘍過剰発現遺伝子１タンパク質、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質５Ｂ、ＴＢＣ１ドメインファミリメンバ７  ＳＥＣ１４様タンパク質２、ＡＴＰシンターゼサブユニットｅ、ミトコンドリア、ＮＧＦＩ−Ａ結合タンパク質２、ペプチダーゼ阻害剤１５、小グルタミンリッチテトラトリコペプチドリピート含有タンパク質アルファ、ロイシンリッチリピート含有タンパク質４Ｃ、ＲＮＡポリメラーゼ関連タンパク質ＲＴＦ１ホモログ、転写開始因子ＩＩＡサブユニット２、シュードウリジン−５’−ホスファターゼ、ジンクフィンガタンパク質５８３、ジンクフィンガタンパク質２８０Ｄ、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ１��、フェニルアラニン−ｔＲＮＡリガーゼベータサブユニット、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＣ、短鎖／分枝鎖特異的アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ２型サブユニットベータ、ｔＲＮＡ（グアニン（３７）−Ｎ１）−メチルトランスフェラーゼ、推定クロスオーバージャンクションエンドヌクレアーゼＥＭＥ２、ニューロンアセチルコリン受容体サブユニットアルファ−３、炭水化物スルホトランスフェラーゼ５、チロシンプロテインホスファターゼ非受容体タイプ２０、ロイシンリッチリピート含有タンパク質１５、メチルトランスフェラーゼ様タンパク質２５、ヒストンリジンＮメチルトランスフェラーゼＳＵＶ３９Ｈ１、ＰＨ及びＳＥＣ７ドメイン含有タンパク質３、ジンクフィンガ及びＢＴＢドメイン含有タンパク質３７、染色体関連キネシンＫＩＦ４Ａ、電圧ゲートカリウムチャネルサブユニットベータ２、ナトリウム／マイオイノシトール共輸送体、ケルチ様タンパク質４２、推定Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＵＮＫＬ、インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ−１、２９５ｋＤａのセントロソームタンパク質、Ｓｅｃ１ファミリドメイン含有タンパク質２、キシルロースキナーゼ、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ０９３０、グアニンヌクレオチド交換因子ＤＢＳ、ＡＬＸホメオボックスタンパク質１、液胞タンパク質選別関連タンパク質７２ホモログ、ベータ−シトリルグルタミン酸シンターゼＢ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３様、タンパク質ｏｒａｉ−２、Ｂ細胞リンパ腫３タンパク質、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＮｅｋ９、プロテインｌｉｎ−９ホモログ、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ１１、インターセクチン−２、Ｒａｓ応答性エレメント結合タンパク質１、細胞質ダイニン１中間鎖１、デキサメタゾン誘発Ｒａｓ関連タンパク質１、膜貫通チャネル様タンパク質６、Ｒａｂ様タンパク質３、ＤＮＡミスマッチ修復タンパク質Ｍｓｈ３、ＰＯＭ１２１及びＺＰ３融合タンパク質、膜貫通タンパク質２３０、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ調節サブユニットＢ”サブユニットベータ、ペルオキシソーム生合成因子１０、アクチンフィラメント関連タンパク質１様１、コリンキナーゼアルファ、未特性化タンパク質Ｃ１ｏｒｆ２１、シナプトネマ複合体中心エレメントタンパク質１、リボソームタ
ンパク質６３、ミトコンドリア、ＲＮＡ結合Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＭＥＸ３Ｃ、アンキリンリピート及びＳＯＣＳボックスタンパク質４、長鎖脂肪酸輸送タンパク質３、核ＲＮＡエクスポート因子１、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリＧメンバ３、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１３８、未特性化タンパク質Ｃ１９ｏｒｆ６０、ホメオボックスタンパク質カット様１、アルマジロリピート含有タンパク質２、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ５、ミトコンドリア、クロマチンアセンブリ因子１サブユニットＡ、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子３９、転写因子ＳＰＴ２０ホモログ、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＮＦ１４、グリオーマ腫瘍サプレッサキャンディデート領域遺伝子２タンパク質、デヒドロドリコリル二リン酸シンターゼ複合体サブユニットＤＨＤＤＳ、核受容体相互作用タンパク質３、ベータ−１，３−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼラジカルフリンジ、膜貫通タンパク質５１、スカベンジャー受容体クラスＡメンバ５、タンパク質ＦＡＭ１６７Ａ、プロトゲニン、ＥＦハンドドメイン含有タンパク質Ｄ２、コイルドコイルドメイン含有タンパク質１４４Ａ、クリプトクロム−２、ＡＤＰリボシル化因子様タンパク質４Ｄ、分割欠陥６ホモログベータ、ＨＣＧ２００２５９４、アイソフォームＣＲＡ＿ｃ、ロイシンリッチリピート及びＷＤリピート含有タンパク質１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３９、減数分裂核分裂タンパク質１ホモログ、ｃＤＮＡ  ＦＬＪ５７７２６、異種核リボヌクレオタンパク質Ｈ３に非常に類似、中脳星状細胞由来神経栄養因子（Ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、アルギニン／セリンリッチコイルドコイルタンパク質２、シトクロムＰ４５０  ２Ｕ１、ＴＨＡＰドメイン含有タンパク質１、Ｈｏｍ  ｓ  ２、タンパク質ＣＲＥＧ２、ＦＬＹＷＣＨ型ジンクフィンガ含有タンパク質１、ロンボイド様タンパク質、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＶＲＫ２、アシル補酵素ＡチオエステラーゼＴＨＥＭ４、ＵＨＲＦ１−結合タンパク質１、ＥＷＳ  ＲＮＡ結合タンパク質変異体６、精巣特異的Ｙコード化タンパク質１、ブチロフィリンサブファミリ２メンバＡ２、ＣＤＫＮ２ＡＩＰ  Ｎ末端様タンパク質、ＨＩＲＡ相互作用タンパク質３、タンパク質ＦＡＭ１９９Ｘ、多胞体サブユニット１２Ｂ、紡錘体及び中心小体関連タンパク質１、ＣＯＢＷドメイン含有タンパク質２、グリセロールキナーゼ、（Ｅ３非依存性）Ｅ２ユビキチン結合酵素、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ１２１１、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＥＴＭＡＲ、アルギニンバソプレシン誘導タンパク質１、コンドロイチン硫酸シンターゼ３、カスパーゼ−９、ＳＨＣ変換タンパク質３、腫瘍タンパク質Ｄ５３、ＥＮＴＨドメイン含有タンパク質１、未特性化タンパク質Ｃ１９ｏｒｆ５２、１４−３−３タンパク質シグマ、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫７タンパク質ファミリＡ、ＡＴＰａｓｅファミリＡＡＡドメイン含有タンパク質３Ａ、荷電多胞体タンパク質１ｂ、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ２、細胞質、ＡＤＰリボシル化因子ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット６、メチルトランスフェラーゼ様タンパク質８、フォリスタチン関連タンパク質５、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＢメンバ６、ミトコンドリア、タンパク質ｆｅｍ−１ホモログＣ、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質２０Ｂ、心室ゾーン発現ＰＨドメイン含有タンパク質ホモログ１、ギャップ結合ベータ１タンパク質、ビタミンＫエポキシドレダクターゼ複合体サブユニット１、フラタキシン、ミトコンドリア、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ３２、タンパク質マエストロ、受容体相互作用セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ１、２’−５’オリゴアデニル酸シンターゼ２、ナンセンス転写産物の調節因子２（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｎｏｎｓｅｎｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ２）、ＡＴＰ感受性内方整流カリウムチャネル１０（ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｉｎｗａｒｄ  ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  １０）、微小管関連腫瘍サプレッサ１、メタロプロテイナーゼ阻害剤３、ホメオボックスタンパク質ＳＥＢＯＸ、核内受容体サブファミリ４グループＡメンバ１、カルボキシペプチダーゼＭ、小グルタミンリッチテトラトリコペプチドリピート含有タンパク質ベータ、アルファアミノアジピンセミアルデヒドデヒドロゲナーゼ、システインプロテアーゼＡＴＧ４Ｃ、ＩＬ６ＳＴ  ｎｉｒｓ変異体１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３８、転写補助因子ＨＥＳ−６、未特性化タンパク質Ｃ１７ｏｒｆ９８、ＲＩＮＧフィンガタンパク質１０、アルファクリスタリンＢ鎖、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ４０、トランスコバラミン−１、タンパク質アルゴノート−２、タンパク質アルゴノート−４、プレクストリン相同様ドメインＡメンバ２、アルギニン／セリンリッチタンパク質１、チューブリン特異的シャペロンＥ、ＥＬＬ関連因子１、ホスファターゼ及びアクチンレギュレータ、Ｆボックス様／ＷＤリピート含有タンパク質ＴＢＬ１ＸＲ１、オステオポンチン、炭水化物スルホトランスフェラーゼ１１、嗅覚受容体５２Ｅ１、ＨＢＳ１様タンパク質、ジンクフィンガタンパク質４３、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１０、補体成分１  Ｑサブコンポーネント結合タンパク質、ミトコンドリア、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット６、転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット７様、潜在形質転換成長因子ベータ結合タンパク質２、ジンクフィンガタンパク質２８０Ｂ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホジエステルアルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、Ｍｙｂ関連タンパク質Ｂ、ジンクフィンガタンパク質２１２、カルシウム取り込みタンパク質１、ミトコンドリア、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＺＮＲＦ１、ホスホホメバロン酸キナーゼ、ミトコンドリア塩基性アミノ酸輸送体、タンパク質トゥイーティーホモログ２、ＢＭＰ−２誘導性タンパク質キナーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ７、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−６Ｂ、ＢＴＢ／ＰＯＺドメイン含有タンパク質９、脂質リン酸ホスファターゼ関連タンパク質タイプ３、ファンコニ貧血グループＡタンパク質、Ｒａｎ特異的ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質、３９Ｓリボ��ームタンパク質Ｌ４８、ミトコンドリア、ＣＴＰシンターゼ１、ジンクフィンガＭＹＭ型タンパク質６、タンパク質トゥイーティーホモログ３、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ１、核分布タンパク質ｎｕｄＥホモログ１、クリュッペル様因子５、Ｂｃｌ−２関連タンパク質Ａ１、ＣＤＣ４２小エフェクタタンパク質２、ＧＲＡＭドメイン含有タンパク質１Ａ、１３１ｋＤａの中心体タンパク質、イノシトールヘキサキスリン酸及びジホスホイノシトール−ペンタキスリン酸キナーゼ２、プレシーケンスプロテアーゼ、ミトコンドリア、未特性化膜タンパク質Ｃ１９ｏｒｆ２４、ＭＡＭ及びＬＤＬ受容体クラスＡドメイン含有タンパク質１、ＮＡＤＨ−ユビキノンオキシドレダクターゼ鎖２、ＤＢＨ様モノオキシゲナーゼタンパク質１、ビリベルジンレダクターゼＡ、テトラスパニン−１４、ＮＡＤＨ−ユビキノンオキシドレダクターゼ鎖４Ｌ、カルシウム透過性ストレスゲートカチオンチャネル１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１４、コイルドコイルを有するＷＷドメイン含有アダプタータンパク質、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１１、ＫＮモチーフ及びアンキリンリピートドメイン含有タンパク質４、メチルＣｐＧ結合ドメインタンパク質６、ＩＱドメイン含有タンパク質Ｇ、グルタミン酸受容体イオノトロピック、カイネート５、ｐ５３タンパク質１のアポトーシス刺激、トランスフォーマー−２タンパク質ホモログベータ、スクシニル−ＣｏＡリガーゼ［ＡＤＰ／ＧＤＰ形成］サブユニットアルファ、ミトコンドリア、ニューロフィラメントライトポリペプチド、アミノアシルｔＲＮＡシンターゼ複合体相互作用多機能タンパク質２、タンパク質ＦＡＭ７３Ｂ、ボリューム調節アニオンチャネルサブユニットＬＲＲＣ８Ｂ、嗅覚受容体５１Ｇ２、ユビキチンカルボキシル−末端ヒドロラーゼ２４、インテグリンアルファ−２、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ１、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４亜型、膜貫通タンパク質１８６、ＲＮＡ結合タンパク質ムサシホモログ２、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸５−ホスファターゼ２、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体、プロトカドヘリン−１８、トラフィッキングタンパク質粒子複合体サブユニット８、プロトカドヘリンアルファ−１、ＮＦ−カッパ−Ｂ阻害剤イプシロン、ペルオキシソームトランス−２−エノイル−ＣｏＡレダクターゼ、タンパク質ＧＰＲ１０８、ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ１、未特性化タンパク質Ｃ４ｏｒｆ３６、ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカータンパク質１、ナトリウム利尿ペプチドＡ、ＰＡＢ依存性ポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼサブユニットＰＡＮ３、ＫＲＡＢ及びＳＣＡＮドメインを有するジンクフィンガタンパク質２（Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ＫＲＡＢ  ａｎｄ  ＳＣＡＮ  ｄｏｍａｉｎｓ  ２）、未特性化タンパク質Ｃ１１ｏｒｆ６３、短鎖特異的アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、チロシンプロテインキナーゼＴＸＫ、リンパ球抗原６Ｅ、ＯＸ−２膜糖タンパク質、アネキシンＡ９、パッパリシン−１、チオ硫酸硫黄トランスフェラーゼ、トレオニンｔＲＮＡリガーゼ、ミトコンドリア、ジンクフィン���タンパク質３６２、ベータカテニン相互作用タンパク質１、リシルオキシダーゼホモログ４、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−８アルファ鎖、非従来型ミオシン−Ｖｂ、非従来型ミオシン−ＸＩＸ、ＧＰＩイノシトールデアシラーゼ、メチル−ＣｐＧ−結合ドメインタンパク質４、ＰＤＺ及びＬＩＭドメインタンパク質２、スフィンゴシン−１−リン酸リアーゼ１、ＣＢＰ８０／２０依存性翻訳開始因子、核内受容体ＲＯＲ−ベータ、スルフヒドリルオキシダーゼ２、Ｙ１４及びｍａｇｏのパートナー、プレキシン−Ａ１、シアロムチンコアタンパク質２４、神経細胞接着分子Ｌ１様タンパク質、リソソーム膜タンパク質２、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ１、シグナル調節タンパク質デルタ。
【００９８】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質は、以下から選択される変異腫瘍抗原に由来することができる。即ち、ＺＦＨＸ３（Ｒ１８９３Ｇ）、ＸＰＯ１（Ｅ５７１Ｋ）、ＶＨＬ（Ｓ１１１Ｎ；Ｓ６５＊；Ｓ６８＊）、ＶＨＬ（Ｌ８９Ｈ）、ＵＢＲ５（Ｅ２１２１Ｋ）、Ｕ２ＡＦ１（Ｓ３４Ｆ）、ＴＳＣ２（スプライス変異体）、ＴＲＲＡＰ（Ｓ７２２Ｆ）、ＴＰ５３（Ａ１５９Ｐ；Ａ１５９Ｖ；Ａ１６１Ｔ；Ｃ１３５Ｆ；Ｃ１３５Ｙ；Ｃ１４１Ｙ；Ｃ１７６Ｆ；Ｃ１７６Ｙ；Ｃ２２９Ｙ；Ｃ２３８Ｆ；Ｃ２３８Ｙ；Ｃ２４２Ａ；Ｃ２４２Ｆ；Ｃ２７５Ｆ；Ｃ２７５Ｙ；Ｃ２７７Ｆ；Ｄ２５９Ｙ；Ｄ２８１Ｎ；Ｄ２８１Ｙ；Ｅ１９８＊；Ｅ２０４＊；Ｅ２２１＊；Ｅ２２４Ｄ；Ｅ２７１Ｋ；Ｅ２８５＊；Ｅ２８５Ｋ；Ｅ２８６Ｋ；Ｅ２９４＊；Ｅ２９８＊；Ｅ５６＊；Ｆ１３４Ｌ；Ｇ１５４Ａ；Ｇ２４４Ｃ；Ｇ２４４Ｄ；Ｇ２４４Ｓ；Ｇ２４５Ｃ；Ｇ２４５Ｄ；Ｇ２４５Ｓ；Ｇ２４５Ｖ；Ｇ２６２Ｖ；Ｇ２６６＊；Ｇ２６６Ｅ；Ｇ２６６Ｒ；Ｇ２６６Ｖ；Ｈ１７９Ｌ；Ｈ１７９Ｒ；Ｈ１７９Ｙ；Ｈ１９３Ｌ；Ｈ１９３Ｐ；Ｈ１９３Ｒ；Ｈ１９３Ｙ；Ｈ２１４Ｒ；Ｉ１９５Ｔ；Ｉ２５５Ｆ；Ｋ１３２Ｅ；Ｋ１３２Ｎ；Ｋ１３２Ｒ；Ｌ１３０Ｆ；Ｌ１９４Ｒ；Ｍ２３７Ｉ；Ｎ２３９＊；Ｎ２３９Ｓ；Ｐ１５１Ｈ；Ｐ１５１Ｓ；Ｐ１５２Ｌ；Ｐ１７７Ｒ；Ｐ２５０Ｌ；Ｐ２７８Ａ；Ｐ２７８Ｌ；Ｐ２７８Ｒ；Ｐ２７８Ｓ；Ｐ２７Ｌ；Ｑ１０４＊；Ｑ１３６＊；Ｑ１４４＊；Ｑ１６７＊；Ｑ１９２＊；Ｑ３１７＊；Ｑ３３１＊；Ｒ１１０Ｌ；Ｒ１５６Ｐ；Ｒ１５８Ｇ；Ｒ１５８Ｈ；Ｒ１５８Ｌ；Ｒ１７５Ｇ；Ｒ１７５Ｈ；Ｒ１９６＊；Ｒ１９６Ｐ；Ｒ２１３＊；Ｒ２１３Ｑ；Ｒ２４８Ｑ；Ｒ２４８Ｗ；Ｒ２４９Ｇ；Ｒ２４９Ｍ；Ｒ２４９Ｓ；Ｒ２４９Ｗ；Ｒ２６７Ｐ；Ｒ２７３Ｃ；Ｒ２７３Ｈ；Ｒ２７３Ｌ；Ｒ２７３Ｐ；Ｒ２８０Ｇ；Ｒ２８０Ｉ；Ｒ２８０Ｋ；Ｒ２８０Ｔ；Ｒ２８２Ｗ；Ｒ３０６＊；Ｒ３３７Ｃ；Ｒ３３７Ｌ；Ｒ３４２＊；Ｓ１２７Ｆ；Ｓ１２７Ｙ；Ｓ１８３＊；Ｓ２１５Ｉ；Ｓ２１５Ｒ；Ｓ２４１Ｆ；Ｔ１２５Ｔ；Ｔ１５５Ｎ；Ｔ１５５Ｐ；Ｖ１２２Ｄ；Ｖ１５７Ｆ；Ｖ１７３Ｌ；Ｖ１７３Ｍ；Ｖ２１６Ｍ；Ｖ２７２Ｍ；Ｖ２７４Ａ；Ｖ７３Ｗ；Ｗ１４６＊；Ｗ９１＊；Ｙ１６３Ｃ；Ｙ２０５Ｃ；Ｙ２２０Ｃ；Ｙ２３４Ｃ；Ｙ２３６Ｃ）、ＳＴＫ１１（スプライス変異体）、ＳＴＩＰ１（スプライス変異体）、ＳＴＡＧ２（スプライス変異体）、ＳＰＯＰ（Ｆ１３３Ｌ）、ＳＰＥＮ（Ｒ８０６Ｔ）、ＳＯＸ１７（Ｓ４０３Ｉ）、ＳＭＯ（Ｌ４１２Ｆ）、ＳＭＡＲＣＡ４（Ｇ１２３２Ｓ；Ｒ１１３５Ｗ；Ｔ９１０Ｍ）、ＳＭＡＲＣＡ１（スプライス変異体）、ＳＭＡＤ４（Ｒ３６１Ｃ；Ｒ３６１Ｈ；Ｒ４４５＊）、ＳＦ３Ｂ１（Ｇ７４２Ｄ；Ｋ７００Ｅ）、ＳＥＴＤ２（スプライス変異体）、ＳＣＡＩ（Ｑ１５５Ｈ）、ＲＵＮＸ１（Ｒ２０１＊）、ＲＲＡＳ２（Ｑ７２Ｌ）、ＲＱＣＤ１（Ｐ１３１Ｌ）、ＲＰＳＡＰ５８（Ｑ１１１Ｅ）、ＲＮＦ４３（Ｇ６５９Ｖ）、ＲＨＯＡ（Ｅ４０Ｑ）、ＲＨＥＢ（Ｙ３５Ｎ）、ＲＢ１（Ｒ５７９＊）、ＲＡＣ１（Ｐ２９Ｓ）、ＰＴＰＲＢ（Ｄ１７７８Ｎ）、ＰＴＰＮ１１（Ｇ５０３Ｖ；Ｔ４６８Ｍ）、ＰＴＥＮ（Ａ３２８Ｑ；Ｐ２４８Ｔ；Ｑ２９８＊；Ｒ１３０＊；Ｒ１３０Ｇ；Ｒ１３０Ｌ；Ｒ１３０Ｐ；Ｒ１３０Ｑ；Ｒ２３３＊；Ｒ３３５＊；Ｓ１７０Ｎ；Ｔ３１９＊；Ｙ２７Ｄ）、ＰＰＰ６Ｃ（Ｒ３０１Ｃ；Ｓ３０７Ｌ）、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ（Ｐ１７９Ｒ；Ｒ１８３Ｗ）、ＰＯＬＥ（スプライス変異体）、ＰＩＫ３Ｒ１（Ｇ３７６Ｒ；Ｋ５６７Ｅ；Ｎ５６４Ｄ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｃ４２０Ｒ；Ｃ９０１Ｆ；Ｄ３５０Ｇ；Ｅ１１０ｄｅｌＥ；Ｅ４５３Ｋ；Ｅ５４２Ｋ；Ｅ５４５Ａ；Ｅ５４５Ｇ；Ｅ５４５Ｋ；Ｅ７２６Ｋ；Ｅ８１Ｋ；Ｇ１０４９Ｒ；Ｇ１１８Ｄ；Ｈ１０４７Ｌ；Ｈ１０４７Ｒ；Ｋ１１１Ｅ；Ｋ１１１Ｎ；Ｍ１０４３Ｉ；Ｍ１０４３Ｖ；Ｎ１０４４Ｋ；Ｎ３４５Ｋ；Ｑ５４６Ｋ；Ｑ５４６Ｐ；Ｑ５４６Ｒ；Ｒ１０８Ｈ；Ｒ３８Ｈ；Ｒ８８Ｑ；Ｒ９３Ｑ；Ｖ３４４Ｇ；Ｖ３４４Ｍ）、ＰＢＲＭ１（スプライス変異体）、ＰＡＢＰＣ３（Ａ３１３Ｒ）、ＮＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ；Ｇ１２Ｄ；Ｇ１３Ｄ；Ｇ１３Ｒ；Ｑ６１Ｈ；Ｑ６１Ｋ；Ｑ６１Ｌ；Ｑ６１Ｒ）、ＮＰＭ１（Ｑ２８９Ｓ；Ｗ２８８Ｌ）、ＮＯＴＣＨ１（Ｅ２５１５Ｖ）、ＮＦＥ２Ｌ２（Ｄ２９Ｈ；Ｅ７９Ｑ；Ｒ３４Ｇ）、ＮＦ１（Ｋ１６６１Ｇ；Ｒ４４０＊）、ＮＣＯＲ１（スプライス変異体）、ＭＹＤ８８（Ｌ２６５Ｐ）、ＭＹＣＮ（Ｐ４４Ｌ）、ＭＵＣ４（Ｈ４２０５Ｑ）、ＭＬＬ３（スプライス変異体）、ＭＬＬ２（スプライス変異体）、ＭＧＡ（Ｒ２４３５Ｑ）、ＭＥＤ１２（Ｌ１２２４Ｆ）、ＭＡＸ（Ｈ２８Ｒ；Ｒ６０Ｑ）、ＭＡＰ２Ｋ４（Ｓ１８４Ｌ）、ＭＡＰ２Ｋ１（Ｅ２０３Ｋ；Ｐ１２４Ｓ）、ＬＲＰＰＲＣ（スプライス変異体）、ＫＲＡＳ（Ａ１４６Ｔ；Ｇ１２Ａ；Ｇ１２Ｃ；Ｇ１２Ｄ；Ｇ１２Ｆ；Ｇ１２Ｒ；Ｇ１２Ｓ；Ｇ１２Ｖ；Ｇ１３Ｃ；Ｇ１３Ｄ；Ｋ１１７Ｎ；Ｑ６１Ｈ；Ｑ６１Ｋ；Ｑ６１Ｌ；Ｑ６１Ｒ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＤＲ（Ｓ１１００Ｆ）、ＫＤＭ６Ａ（Ｑ５５５＊）、ＩＮＧ１（Ｒ３３９＊）、ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ；Ｒ１７２Ｋ）、ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ；Ｒ１３２Ｇ；Ｒ１３２Ｈ；Ｒ１３２Ｓ）、ＨＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ；Ｇ１３Ｖ；Ｑ６１Ｋ；Ｑ６１Ｒ）、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ（Ｅ７４Ｋ）、ＨＥＲＣ２（スプライス変異体）、ＧＮＡＳ（Ｒ２０１Ｃ）、ＧＡＴＡ３（Ｐ４０９Ａ）、ＦＲＧ１（Ｅ１７６＊）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＧＦＲ３（Ｓ２４９Ｃ）、ＦＧＦＲ２（Ｎ５５０Ｋ；Ｓ２５２Ｗ）、ＦＢＸＷ７（Ｇ４２３Ｖ；Ｒ４６５Ｃ；Ｒ４６５Ｈ；Ｒ４７９Ｑ；Ｒ５０５Ｃ；Ｒ５０５Ｇ）、ＦＡＴ１（スプライス変異体）、ＦＡＮＣＤ２（スプライス変異体）、ＥＲＢＢ４（Ｒ７１１Ｃ）、ＥＲＢＢ３（Ｄ２９７Ｙ；Ｖ１０４Ｌ；Ｖ１０４Ｍ）、ＥＲＢＢ２（Ｄ７６９Ｙ；Ｌ７５５Ｓ；Ｒ６７８Ｑ；Ｓ３１０Ｆ；Ｖ８４２Ｉ）、ＥＰ３００（Ｄ１３９９Ｎ）、ＥＩＦ２ＡＫ３（Ｒ９１１Ｅ）、ＥＧＦＲ（Ａ２８９Ｔ；Ａ２８９Ｖ；Ｇ５９８Ｖ；Ｌ８５８Ｒ；Ｌ８６１Ｑ；Ｒ１０８Ｋ；Ｒ２２２Ｃ）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｓ４３Ｇ）、ＤＮＭＴ３Ａ（Ｒ８８２Ｃ；Ｒ８８２Ｈ）、ＣＵＬ３（スプライス変異体）、ＣＵＬ１（Ｅ４８５Ｋ）、ＣＴＮＮＢ１（Ｄ３２Ｎ；Ｄ３２Ｙ；Ｇ３４Ｅ；Ｇ３４Ｒ；Ｓ３３Ｃ；Ｓ３３Ｆ；Ｓ３３Ｙ；Ｓ３７Ａ；Ｓ３７Ｃ；Ｓ３７Ｆ；Ｓ３７Ｙ；Ｓ４５Ｆ；Ｔ４１Ａ；Ｔ４１Ｉ）、ＣＴＣＦ（Ｒ４４８＊）、ＣＳＮＫ２Ａ１（Ｈ２３６Ｒ）、ＣＲＥＢＢＰ（Ｒ１４４６Ｃ）、ＣＲ１（Ｅ２２２０＊；Ｒ２１９４＊）、ＣＮＯＴ３（Ｅ２０Ｋ）、ＣＬＯＣＫ（Ｌ１２３＊）、ＣＬＣＣ１（Ｐ４０６Ｑ）、ＣＬＡＳＰ２（Ｍ９６５Ｗ）、ＣＩＣ（Ｒ２１５Ｗ）、ＣＨＤ８（スプライス変異体）、ＣＨＤ４（Ｒ１１６２Ｗ；Ｒ９７５Ｈ）、ＣＥＰ２９０（Ｉ５５６Ｎ）、ＣＤＫＮ２Ａ（Ｄ８４Ｎ；Ｅ１２０＊；Ｅ８８＊；Ｈ８３Ｙ；Ｐ１１４Ｌ；Ｐ４８Ｌ；Ｑ５０＊；Ｒ５８＊；Ｒ８０＊；Ｗ１１０＊）、ＣＤＨ１（スプライス変異体）、ＣＡＲＭ１（Ａ２０２Ｖ）、ＢＲＡＦ（Ｇ４６６Ｖ；Ｋ６０１Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｖ６００Ｅ；Ｖ６００Ｋ）、ＢＡＰ１（スプライス変異体）、Ｂ２Ｍ（Ｌ１５Ｆ）、ＡＴＲＸ（Ｒ１４２６＊）、ＡＴＭ（スプライス変異体）、ＡＲＩＤ２（Ｓ２９７Ｆ）、ＡＲＩＤ１Ａ（Ｒ１２７６＊；Ｒ１３３５＊；Ｒ１９８９＊；Ｒ２１５８＊；Ｒ６９３＊、ＡＲＦＧＡＰ３（Ｎ２９９Ｍ）、ＡＰＣ（Ｅ１３７４＊；Ｆ１４９１Ｌ；Ｑ１３６７＊；Ｑ１３７８＊；Ｒ１１１４＊；Ｒ１４５０＊；Ｒ２１３＊；Ｒ２１６＊；Ｒ３０２＊；Ｒ５６４＊；Ｒ８０５＊；Ｒ８７６＊；Ｓ１３４６＊；Ｔ１５５６Ｎ）、ＡＬＫ（Ｆ１１７４Ｌ；Ｒ１２７５Ｑ）、ＡＫＴ１（Ｅ１７Ｋ）、ＡＣＶＲ２Ａ（Ｋ４３７Ｒ）、前立腺特異抗原前駆体、北九州肺癌抗原１、栄養膜糖タンパク質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、アイソフォーム１／２／３、マルチプル腫瘍サプレッサ１／サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤ｐ１６、ＧＴＰアーゼＮＲａｓ、又は前記変異腫瘍抗原のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せ。（アスタリスクで表されるタンパク質レベルでの配列変化は、アミノ酸欠失として記載され、即時翻訳停止コドンを導入する）。
【００９９】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、配列番号３７１９〜２７９４５、７６４２０〜７６４３９、７６４４０〜７６４７４のいずれかに係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなる少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードすることができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【０１００】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、国際公開第２０１７１８２６３４号の配列番号１〜５０４（表１に記載）に係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなる少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードすることができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【０１０１】
したがって、本発明に係る人工核酸分子のコード領域は、好ましくは、配列番号２７９４６〜５２１７２、７６４９５〜７６５１４、５２１７３〜７６３９９、７６５７０〜７６５８９、７６５１５〜７６５４９、７６５９０〜７６６２４のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体若しくは誘導体を含むことができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【０１０２】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、国際公開第２０１７１８２６３４号の配列番号５０５〜４５３６（表１に記載）に係る少なくとも１つの核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなる少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードすることができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、好ましさが高くなる順で、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【０１０３】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＴＰ５３、ＮＲＡＳ、ＡＫＴＩ、ＳＦ３Ｂ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＲＰＳＡＰ５８、ＥＧＦＲ、ＮＹ−ＥＳＯ１、ＭＵＣ−１、５Ｔ４、Ｈｅｒ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＬＹ６Ｋ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡ、ＭＣＡＫ、ＫＫ−ＬＣ１、ガストリン、ＶＥＧＦＲ２、ＭＭＰ−７、ＭＰＨＯＳＰＨ１、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＦＧＦＲ２、ＷＴ１、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、前立腺特異抗原前駆体、北九州肺癌抗原１、栄養膜糖タンパク質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、アイソフォーム１／２／３、マルチプル腫瘍サプレッサ１／サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤ｐ１６、ＧＴＰアーゼＮＲａｓ、又は前記腫瘍抗原のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せから選択される腫瘍抗原に由来する抗原性ペプチド又はタンパク質をコードすることができる。
【０１０４】
細菌、ウイルス、原生動物、真菌抗原
更に好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、細菌、ウイルス、原生動物、又は真菌抗原に由来する少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０１０５】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる前記少なくとも１つの抗原ぺプチド又はタンパク質は、以下に由来する細菌、ウイルス、原生動物、又は真菌抗原に由来することができる。即ち、アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）、アジェロマイセスロマイセス・ダーマティティス（Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ６０６３６、アルファパピローマウイルス（Ａｌｐｈａｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ）１０、アンデス・オルソハンタウイルス（Ａｎｄｅｓ  ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、アンデスウイルスＣＨＩ−７９１３、アスペルギウステレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）ＮＩＨ２６２４、トリＥ型肝炎ウイルス（Ａｖｉａｎ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ  ｖｉｒｕｓ）、バベシア・ミクロティ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、バチルス・アンシラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、バクテリア、ベトコロナウイルス  イングランド（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ  Ｅｎｇｌａｎｄ）１、ブラッテラ・ゲルマニカ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、ボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルナ疾患ウイルスギーセン株（Ｂｏｒｎａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ  Ｇｉｅｓｓｅｎ  ｓｔｒａｉｎ）Ｈｅ／８０、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）Ｂ３１、ボレリア・ブルグドルフェリＣＡ１２、ボレリア・ブルグドルフェリＮ４０、ボレリア・ブルグドルフェリＺＳ７、ボレリア・ガリニイ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ）ＩＰ９０、ボレリア・ヘルムシイ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｈｅｒｍｓｉｉ）、ボレリア・アフゼリイ（Ｂｏｒｒｅｌｉｅｌｌａ  ａｆｚｅｌｉｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉｅｌｌａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ボレリア・ガリニイ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ）、ボス・タウルス（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ）、ブルセラ・メリテンシス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、ブルジア・マライ（Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ）、バンディビューギョ・エボラウイルス（Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）、バークホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）Ｋ９６２４３、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・ウプサリエンシス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｕｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カビア・ポルセラス（Ｃａｖｉａ  ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）、チクングニアウイルス（Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ  ｖｉｒｕｓ）、チクングニアウイルスＭＹ／０８／０６５、チクングニアウイルスシンガポール／１１／２００８、チクングニアウイルス株ＬＲ２００６＿ＯＰＹ１  ＩＭＴ／レユニオンアイランド／２００６、チクングニアウイルス株Ｓ２７−アフリカンプロトタイプ、クラミジア・ニュ��モニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミジア・トラコマチス血清型Ｄ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ  Ｓｅｒｏｖａｒ  Ｄ）、クラミジア、クロストリディオイデスディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウムディフィシレＢＩ／ＮＡＰ１／０２７、クロストリジウムテタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、コンビクトクリーク１０７ウイルス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ，  Ｃｏｎｖｉｃｔ  Ｃｒｅｅｋ  １０７  ｖｉｒｕｓ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コポックスウイルス（ブライントンレッド）ホワイトポック（Ｃｏｗｐｏｘ  ｖｉｒｕｓ  （Ｂｒｉｇｈｔｏｎ  Ｒｅｄ）  Ｗｈｉｔｅ−ｐｏｃｋ）、コクサッキーウイルス（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅｖｉｒｕｓ）Ａ１６、コクサッキーウイルスＡ９、コクサッキーウイルスＢ１、コクサッキーウイルスＢ２、コクサッキーウイルスＢ３、コクサッキーウイルスＢ４、クリミアコンゴ出血熱オルソナイロウイルス（Ｃｒｉｍｅａｎ−Ｃｏｎｇｏ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ  ｏｒｔｈｏｎａｉｒｏｖｉｒｕｓ）、クリプトスポリジウムパルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、デングウイルス、デングウイルス１、デングウイルス１ナウル／ウエストパック１９７４（Ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ  １  Ｎａｕｒｕ／Ｗｅｓｔ  Ｐａｃ／１９７４）、デングウイルス１  ＰＶＰ１５９、デングウイルス１シンガポール／Ｓ２７５／１９９０、デングウイルス２、デングウイルス２  Ｄ２／ＳＧ／０５Ｋ４１５５ＤＫ１／２００５、デングウイルス２ジャマイカ／１４０９／１９８３、デングウイルス２プエルトリコ／ＰＲ１５９−Ｓ１／１９６９、デングウイルス２株４３、デングウイルス２タイ／１６６８１／８４、デングウイルス２タイ／ＮＧＳ−Ｃ／１９４４、デングウイルス３、デングウイルス４、デングウイルス４ドミニカ／８１４６６９／１９８１、デングウイルス４タイ／０３４８／１９９１、デングウイルスタイプ１ハワイ、エボラウイルス−マイリンガ、ザイール、１９７６、エボラウイルス、エキノコッカス・グラニュロサス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、エキノコッカス・マルチロキュロリス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）、エコーウイルス（Ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）Ｅ１１、エコーウイルスＥ９、エーリキア・カニス株ジェイク（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃａｎｉｓ  ｓｔｒ．Ｊａｋｅ）、エーリキア・チャフェエンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、エーリキア・チャフェエンシス株アーカンソー（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ  ｓｔｒ．  Ａｒｋａｎｓａｓ）、エンタメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）エンタメーバ・ヒストリチカＹＳ−２７、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）Ａ、エンテロウイルスＡ７１、エンテロウイルスＣ、エシェリキア・コリ、ファシオラ・ギガンティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ）、ファシオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ）、フォーコーナーズハンタウイルス（Ｆｏｕｒ  Ｃｏｒｎｅｒｓ  ｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フランシセラ・ツラレンシスｓｕｂｓｐ．ホラルクティカ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｌａｒｃｔｉｃａ）ＬＶＳ、フランシセラ・ツラレンシスｓｕｂｓｐ．ツラレンシスＳＣＨＵ  Ｓ４、ガンビエルディスカス・トキシカス（Ｇａｍｂｉｅｒｄｉｓｃｕｓ  ｔｏｘｉｃｕｓ）、ＧＢウイルスＣ、グロシナ・モルシタンスモルシタンス（Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｍｏｒｓｉｔａｎｓ  ｍｏｒｓｉｔａｎｓ）、グナソストマ・ビヌクレアタム（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｂｉｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、Ｇｐ１６０、Ｈ１Ｎ１亜型、Ｈ５Ｎ１亜型、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ＮＴＨｉ  １１２８、ヘモフィルス・インフルエンザ血清型Ｂ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｓｅｒｏｔｙｐｅ  Ｂ）、ヘモフィルス・インフルエンザ亜型１Ｈ、ハンターン・オルソハンタウイルス（Ｈａｎｔａａｎ  ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ハンターンウイルス７６−１１８（Ｈａｎｔａａｎ  ｖｉｒｕｓ  ７６−１１８）、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ヘリコバクター・ピロリ２６６９５、ヘリグモソモイデス・ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ  ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスａｄｒ４、Ｂ型肝炎ウイルスａｙｗ／フランス／チオレイス／１９７９（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ａｙｗ／Ｆｒａｎｃｅ／Ｔｉｏｌｌａｉｓ／１９７９）、Ｂ型肝炎ウイルス遺伝子型Ｄ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  Ｄ）、Ｂ型肝炎ウイルス亜型ａｄｒ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ａｄｒ）、Ｂ型肝炎ウイルス亜型ａｄｗ、Ｂ型肝炎ウイルス亜型ａｄｗ２、Ｂ型肝炎ウイルス亜型ａｄｙｗ、Ｂ型肝炎ウイルス亜型ＡＹＲ、Ｂ型肝炎ウイルス亜型ａｙｗ、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株１）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株ＢＫ）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株Ｃｏｎ１）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株Ｇｌａｓｇｏｗ）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株Ｈ）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株Ｈ７７）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株ＨＣ−Ｇ９））、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株ＨＣＶ−Ｋ３ａ／６５０）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株日本）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株ＪＫ０４９）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株ＮＺＬ１）、Ｃ型肝炎ウイルス（分離株台湾）、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型２、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型３、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型４、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型５、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型６、Ｃ型肝炎ウイルスＨＣＴ１８、Ｃ型肝炎ウイルスＨＣＶ−ＫＦ、Ｃ型肝炎ウイルス分離株ＨＣ−Ｊ１、Ｃ型肝炎ウイルス分離株ＨＣ−Ｊ６、Ｃ型肝炎ウイルス分離株ＨＣ−Ｊ８、Ｃ型肝炎ウイルスＪＦＨ−１、Ｃ型肝炎ウイ���ス亜型１ａ、Ｃ型肝炎ウイルス亜型１ａ  Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃ型肝炎ウイルス亜型１ｂ、Ｃ型肝炎ウイルス亜型１ｂ  ＡＤ７８、Ｃ型肝炎ウイルス亜型１ｂ分離株ＢＥ−１１、Ｃ型肝炎ウイルス亜型１ｂ  ＪＫ１、Ｃ型肝炎ウイルス亜型２ａ、Ｃ型肝炎ウイルス亜型２ｂ、Ｃ型肝炎ウイルス亜型３ａ、Ｃ型肝炎ウイルス亜型５ａ、Ｃ型肝炎ウイルス亜型６ａ、Ｄ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｄｅｌｔａ  ｖｉｒｕｓ）、Ｄ型肝炎ウイルスＷ２６６７、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス（株ビルマ）、Ｅ型肝炎ウイルス（株メキシコ）、Ｅ型肝炎ウイルスＳＡＲ−５５、Ｅ型肝炎ウイルスタイプ３Ｋｅｒｎｏｗ−Ｃ１、Ｅ型肝炎ウイルスタイプ４ＪＡＫ−Ｓａｉ、Ａ型肝炎ウイルス、ヘロンＢ型肝炎ウイルス（Ｈｅｒｏｎ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ）、単純ヘルペスウイルス（タイプ１／株１７）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ＨＩＶ−１  ＣＲＦ０１＿ＡＥ、ＨＩＶ−１  グループ  Ｏ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ａ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ＿８９．６、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ＿ＨＸＢ２Ｒ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ＿ＭＮ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｃ、ＨＩＶ−１  Ｍ：ＣＲＦ０１＿ＡＥ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｇ、ＨＩＶ−１  Ｏ＿ＡＮＴ７０、ヒトアデノウイルス１１、ヒトアデノウイルス２、ヒトアデノウイルス４０、ヒトアデノウイルス５、ヒトアルファヘルペスウイルス１、ヒトアルファヘルペスウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス３、ヒトベータヘルペスウイルス５、ヒトベータヘルペスウイルス６Ｂ、ヒトボカウイルス１、ヒトボカウイルス２、ヒトボカウイルス３、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒト内因性レトロウイルス、ヒト内因性レトロウイルスＨ、ヒト内因性レトロウイルスＫ、ヒトエンテロウイルス７１遺伝子亜群Ｃ４、ヒトガンマヘルペスウイルス４、ヒトガンマヘルペスウイルス８、ヒトＡ型肝炎ウイルスＨｕ／オーストラリア／ＨＭ１７５／１９７６、ヒトヘルペスウイルス１株ＫＯＳ、ヒトヘルペスウイルス２株３３３、ヒトヘルペスウイルス２株ＨＧ５２、ヒトヘルペスウイルス３  Ｈ−５５１、ヒトヘルペスウイルス３株Ｏｋａワクチン、ヒトヘルペスウイルス４株Ｂ９５−８、ヒトヘルペスウイルス４タイプ１、ヒトヘルペスウイルス４タイプ２、ヒ
トヘルペスウイルス５株ＡＤ１６９、ヒトヘルペスウイルス５株Ｔｏｗｎｅ、ヒトヘルペスウイルス６（株ウガンダ−１１０２）、ヒトヘルペスウイルス７株ＪＩ、ヒト免疫不全ウイルス１、ヒト免疫不全ウイルス２、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（分離株ＹＵ２）、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＪＲＣＳＦ  ＩＳＯＬＡＴＥ）、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＮＥＷ  ＹＯＲＫ−５  ＩＳＯＬＡＴＥ）、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＳＦ１６２  ＩＳＯＬＡＴＥ）、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＳＦ３３  ＩＳＯＬＡＴＥ）、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１  ＢＨ１０、ヒトメタニューモウイルス、ヒトオルトニューモウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパピローマウイルスタイプ１１、ヒトパピローマウイルスタイプ１６、ヒトパピローマウイルスタイプ１８、ヒトパピローマウイルスタイプ２９、ヒトパピローマウイルスタイプ３１、ヒトパピローマウイルスタイプ３３、ヒトパピローマウイルスタイプ３５、ヒトパピローマウイルスタイプ３９、ヒトパピローマウイルスタイプ４４、ヒトパピローマウイルスタイプ４５、ヒトパピローマウイルスタイプ５１、ヒトパピローマウイルスタイプ５２、ヒトパピローマウイルスタイプ５８、ヒトパピローマウイルスタイプ５９、ヒトパピローマウイルスタイプ６、ヒトパピローマウイルスタイプ６８、ヒトパピローマウイルスタイプ６ｂ、ヒトパピローマウイルスタイプ７３、ヒトパラインフルエンザ３ウイルス（株ＮＩＨ４７８８５）、ヒトパレコウイルス１、ヒトパルボウイルス４、ヒトパルボウイルスＢ１９、ヒトポリオウイルス１、ヒトポリオウイルス１マホニー、ヒトポリオウイルス３、ヒトポリオーマウイルス１、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（Ｈｕｍａｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ）（株ＲＳＢ１７３４）、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（株ＲＳＢ６１９０）、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（株ＲＳＢ６２５６）、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（株ＲＳＢ６４２）、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（亜群Ｂ／株１８５３７）、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ株ロング（Ｈｕｍａｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  Ａ  ｓｔｒａｉｎ  Ｌｏｎｇ）、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＳ２、ヒトレスピロウイルス３（Ｈｕｍａｎ  ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ  ３）、ヒトライノウイルスＡ８９、ヒトロタウイルスＡ、ヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルスタイプ１（Ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １）（カリブ分離株）、ヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルスタイプ１（分離株ＭＴ−２）、ヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルスタイプ１（株ＡＴＫ）、ヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルスタイプ１（アフリカ分離株）、ヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス１、ヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス２、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＡウイルス（Ａ／Ａｎｈｕｉ／１／２００５（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／Ａｎｈｕｉ／ＰＡ−１／２０１３（Ｈ７Ｎ９））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／アルゼンチン／３７７９／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／���ークランド／１／２００９（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａインドガン／青海省／６１／０５（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ブレビグミッション／１／１９１８（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／０４／２００９（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／０８／２００９（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａカリフォルニア／１０／１９７８（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／クライストチャーチ／２／１９８８（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａコルドバ／３２７８／９６（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／フランス／７５／９７（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／福建省／４１１／２００２（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／香港／０１／２００９（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／香港／１／１９６８（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／インドネシア／ＣＤＣ６９９／２００６（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／イラン／１／１９５７（Ｈ２Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／メンフィス／１３／１９７８（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／メンフィス／４／１９８０（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／南昌／５８／１９９３（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ニューヨーク／２３２／２００４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ニューヨーク／１５／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ニューヨーク／１７／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／オハイオ／３／９５（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／オタゴ／５／２００５（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／プエルトリコ／８／１９３４（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／山東省／５／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ソロモン諸島／３／２００６（卵継代）（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／サウスカロライナ／１／１９１８（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／豚／香港／１２６／１９８２（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／豚／アイオワ／１５／１９３０（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／シドニー／０５／９７様（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａテキサス／１／１９７７（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ウドーン／３０７／１９７２（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａウルグアイ／７１６／２００７（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（ＡＵＳＳＲ／２６／１９８５（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Α／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ウェリントン／７５／２００６（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ウイルソン−スミス／１９３３（Ｈ１  Ｎ１））、インフルエンザＡウイ��ス（Ａ／武漢／３５９／１９９５（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（ＳＴＲＡＩＮ  Ａ／ＥＱＵＩＮＥ／ＮＥＷ  ＭＡＲＫＥＴ／７６）、インフルエンザＢウイルス、日本脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス株ナカヤマ、日本脳炎ウイルスＶｅｌｌｏｒｅ  Ｐ２０７７８、ＪＣポリオーマウイルス、（フニンマンマレナウイルス（Ｊｕｎｉｎ  ｍａｍｍａｒｅｎａｖｉｒｕｓ）、クレブシエラニューモニアエ、クムリンゲウイルス（Ｋｕｍｌｉｎｇｅ  ｖｉｒｕｓ）、ビクトリア湖マールブルクウイルス−ポップ（Ｌａｋｅ  Ｖｉｃｔｏｒｉａ  ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ  −  Ｐｏｐｐ）、ラッサマンマレナウイルス、ラッサウイルスジョシア（Ｌａｓｓａ  ｖｉｒｕｓ  Ｊｏｓｉａｈ）、リーシュマニア、リーシュマニ・エチオピカ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、リーシュマニア・ブラジリエンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ブラジリエンシスＭＨＯＭ／ＢＲ／７５／Ｍ２９０４、リーシュマニア・チャガシ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｃｈａｇａｓｉ）、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、リーシュマニア・インファンタム（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、リーシュマニア・メジャー（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）、リーシュマニア・メジャー株フリードリン（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ  ｓｔｒａｉｎ  Ｆｒｉｅｄｌｉｎ）、リーシュマニア・パナメンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ピファノイ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐｉｆａｎｏｉ）、レプトスピラ・インタロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、レプトスピラ・インタロガンス血清型オーストラリス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）、レプトスピラ・インタロガンス血清型コペンハーゲニ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎｉ）、レプトスピラ・インタロガンス血清型コペンハーゲニｓｔｒ．  Ｆｉｏｃｒｕｚ  Ｌ１−１３０、レプトスピラ・インタロガンス血清型Ｌａｉ、レプトスピラ・インタロガンス血清型Ｌａｉ  ｓｔｒ．  ＨＹ−１、レプトスピラ・インタロガンス血清型ポモナ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｐｏｍｏｎａ）、リトルチェリーウイルス１（Ｌｉｔｔｌｅ  ｃｈｅｒｒｙ  ｖｉｒｕｓ  １）、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ  ｍａｍｍａｒｅｎａｖｉｒｕｓ）、麻疹モルビリウイルス（Ｍｅａｓｌｅｓ  ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）、麻疹ウイルス株エドモンストン（Ｍｅａｓｌｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ｓｔｒａｉｎ  Ｅｄｍｏｎｓｔｏｎ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（Ｍｅｒｋｅｌ  ｃｅｌｌ  ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ）、モバラマンマレナウイルス（Ｍｏｂａｌａ  ｍａｍｍａｒｅｎａｖｉｒｕｓ）、修飾ワクシニアアンカラウイルス（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｖａｃｃｉｎｉａ  Ａｎｋａｒａ  ｖｉｒｕｓ）、モラクセラ・カタラーリス０３５Ｅ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  ０３５Ｅ）、ムパピ���ーマウイルス１（Ｍｕｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ  １）、ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）、マイコバクテリウム、マイコバクテリウム・アブセスス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・アビウム血清型８、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラ結核（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビスＡＮ５（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＡＮ５）、マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ、マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ  ｓｔｒ．  パスツール１１７３Ｐ２、マイコバクテリウム・ホルツイツム亜種ホルツイツム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ  ｓｕｂｓｐ．  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ギルバム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｉｌｖｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプラエＴＮ、マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ネオアウラム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｏａｕｒｕｍ）、マイコバクテリウム・フレイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｈｌｅｉ）、マイコバクテリウム・スメグマチス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、結核菌、結核菌ＣＤＣ１５５１、結核菌Ｈ３７Ｒａ、結核菌Ｈ３７Ｒｖ、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコプラズマ・ニューモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ニューモニアＦＨ、マイコプラズマ・ニューモニアＭ１２９、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌血清群Ｂ  Ｈ４４／７６（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ  ｓｅｒｏｇｒｏｕｐ  Ｂ  Ｈ４４／７６）、ニパヘニパウイルス（Ｎｉｐａｈ  
ｈｅｎｉｐａｖｉｒｕｓ）、ノロウイルス遺伝子群２カンバーウェル１８９０（Ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｏｇｒｏｕｐ  ２  Ｃａｍｂｅｒｗｅｉｌ  １８９０）、回旋糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、オリエンティア・ツツガムシ（Ｏｒｉｅｎｔｉａ  ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、アナウサギ（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ  ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ）、チンパンジー（Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシスＢ３３９、プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、プラスモジウム・ファルシパルム３Ｄ７、プラスモジウム・ファルシパルム７Ｇ８、プラスモジウム・ファルシパルムＦＣ２７／パプアニューギニア、プラスモジウム・ファルシパルムＦＣＲ−３／ガンビア、プラスモジウム・ファルシパルム分離株ＷＥＬＬＣＯＭＥ、プラスモジウム・ファルシパルムＫ１、プラスモジウム・ファルシパルムＬＥ５、プラスモジウム・ファルシパルムＭａｄ２０／パプアニューギニア、プラスモジウム・ファルシパルムＮＦ５４、プラスモジウム・ファルシパルム  パロアルト／ウガンダ、プラスモジウム・ファルシパルムＲＯ−３３、プラスモジウム・レイチェノウイ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｒｅｉｃｈｅｎｏｗｉ）、プラスモジウム・ビバクス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、プラスモジウム・ビバクスＮＫ、プラスモジウム・ビバクスＳａｌ−１、プラスモジウム・ビバクス株ベレム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ｓｔｒａｉｎ  Ｂｅｌｅｍ）、プラスモジウム・ビバクス様ｓｐ．（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ−ｌｉｋｅ  ｓｐ．）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス３８１、ポルフィロモナス・ジンジバリスＯＭＺ  ４０９、プレボテーラｓｐ．オーラルタクソン４７２  ｓｔｒ．  Ｆ０２９５（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ４７２  ｓｔｒ．  Ｆ０２９５）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プーマラ・オルトハンタウイルス（Ｐｕｕｍａｌａ  ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、プーマラウイルス（株Ｕｍｅａ／ｈｕ）、プーマラウイルス  ｓｏｔｋａｍｏ／ｖ−２９６９／８１、フィチウム・インシジオスム（Ｐｙｔｈｉｕｍ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ）、Ｒａｖｎウイルス−Ｒａｖｎ、ケニヤ、１９８７、呼吸器合胞体ウイルス、ロドコッカス・ファシエンス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｓｃｉａｎｓ）、ロドコッカス・ホアジイ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏａｇｉｉ）、風疹ウイルス（Ｒｕｂｅｌｌａ  ｖｉｒｕｓ）、風疹ウイルス株Ｍ３３、風疹ウイルス株Ｔｈｅｒｉｅｎ、風疹ウイルスワクチン株ＲＡ２７／３、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サイミリ・ガンマヘルペスウイルス２（Ｓａｉｍｉｒｉｉｎｅ  ｇａｍｍａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ２）、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型Ｔｙｐｈｉ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．  ��ｎｔｅｒｉｃａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ「グループＡ」、サルモネラ「グループＤ」、サルモネラｓｐ．「グループＢ」、サッポロラットウイルス（Ｓａｐｐｏｒｏ  ｒａｔ  ｖｉｒｕｓ）、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルスＢＪ０１、ＳＡＲＳコロナウイルスＴＪＦ、ＳＡＲＳコロナウイルスＴｏｒ２、ＳＡＲＳコロナウイルスＵｒｂａｎｉ、住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）、日本住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）、マンソン住血吸虫プエルトリコ、シンノンブレオルトハンタウイルス（Ｓｉｎ  Ｎｏｍｂｒｅ  ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、シンドビスウイルス（Ｓｉｎｄｂｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、スタフィロカオッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロカオッカス・オーレウス亜種オーレウスＣＯＬ  （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｕｒｅｕｓ  ＣＯＬ）、スタフィロカオッカス・オーレウス亜種オーレウスＭＲＳＡ２５２、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンスＭＴ  ８１４８、ストレプトコッカス・オラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス血清型Ｍ２４、ストレプトコッカス・ピオゲネス血清型Ｍ３  Ｄ５８、ストレプトコッカス・ピオゲネス血清型Ｍ５、ストレプトコッカス・ピオゲネス血清型Ｍ６、ストレプトコッカスｓｐ．「グループＡ」、タエニア・クラッシケプス（Ｔａｅｎｉａ  ｃｒａｓｓｉｃｅｐｓ）、タエニア・サギナタ（Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａ）、タエニア・ソリウム（Ｔａｅｎｉａ  ｓｏｌｉｕｍ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（Ｔｉｃｋ−ｂｏｒｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、イヌ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ）、トキソプラズマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、トキソプラズマ・ゴンジＭＥ４９、トキソプラズマ・ゴンジＲＨ、トキソプラズマ・ゴンジタイプＩ、トキソプラズマ・ゴンジタイプＩＩ、トキソプラズマ・ゴンジタイプＩＩＩ、トキソプラズマ・ゴンジＶＥＧ、トレポネーマ・パリズム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、トレポネーマ・パリズム亜種パリダムｓｔｒ。ニコルス（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｕｂｓｐ．  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｔｒ．  Ｎｉｃｈｏｌｓ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、コムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ａｅｓｔｉｖｕｍ）、トリパノソーマ・ブルセイブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・ブルセイガンビエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・クルジＤｍ２８ｃ、トリパノソーマ・���ルジ株ＣＬ  Ｂｒｅｎｅｒ、ワクシニアウイルス、水胞性口炎ウイルス（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ウエストナイルウイルス、ウエストナイルウイルスＮＹ−９９、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、黄熱ウイルス１７Ｄ／Ｔｉａｎｔａｎ、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ザイールエボラウイルス（Ｚａｉｒｅ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）、ジカウイルス、又は前記細菌、ウイルス、原生動物、真菌抗原のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せ。
【０１０６】
同種抗原（Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎｓ）
更に好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、同種抗原に由来する少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０１０７】
「同種抗原」又は「アロ抗原」又は「イソ抗原」は、ある種において代替（対立遺伝子）形態で存在する抗原であり、したがって、同一種のメンバにおいて、例えば、輸血、組織又は臓器の移植、又は時には妊娠時に、アロ免疫（又はイソ免疫）を誘導することができる。典型的な同種抗原としては、組織適合性抗原及び血液型抗原が挙げられる。本発明の文脈において、同種抗原は好ましくはヒト起源のものである。同種抗原に由来する抗原性タンパク質又はペプチドをコードする人工核酸（好ましくはＲＮＡ）の提供は、例えば、前記同種抗原に対する免疫寛容を誘導するために使用することができる。
【０１０８】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる前記少なくとも１つの抗原ぺプチド又はタンパク質は、以下に由来する又は選択される同種抗原に由来することができる。即ち、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ１７前駆体、ＭＨＣクラスＩ抗原ＨＬＡ−Ａ２、凝固因子ＶＩＩＩ前駆体、凝固因子ＶＩＩＩ、トロンボポエチン前駆体（巨核球コロニー刺激因子）（骨髄増殖性白血病ウイルス癌遺伝子リガンド）（Ｃ−ｍｐｌリガンド）（ＭＬ）（巨核球成長及び発達因子）（ＭＧＤＦ）、インテグリンベータ−３、組織適合性（マイナー）ＨＡ−１、ＳＭＣＹ、サイモシンベータ−４、Ｙ染色体、ヒストンデメチラーゼＵＴＹ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰ（Ｗ２）ベータ鎖、リジン特異的デメチラーゼ５Ｄアイソフォーム１、ミオシン−Ｉｇ、推定ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼＦＡＦ−Ｙ、プロカテプシンＨ、ＤＲＢ１、ＭＨＣ  ＤＲベータＤＲｗ１３変異体、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１５ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１ベータ鎖前駆体、マイナー組織適合性タンパク質ＨＭＳＤ変異体型、ＨＬＡ−ＤＲ３、鎖Ｂ、内因性ペプチドと複合化したＨｌａ−Ｄｒ１（Ｄｒａ、Ｄｒｂ１  ０１０１）ヒトクラスＩｉ組織適合性タンパク質（細胞外ドメイン）、ＭＨＣクラスＩＩ  ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＭＨＣクラスＩ  ＨＬＡ−Ａ、ヒト白血球抗原Ｂ、ＲＡＳタンパク質活性化因子−３、アノクタミン−９、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｙ、プロトカドヘリン−１１  Ｙ連鎖、ＫＩＡＡ００２０、血小板糖タンパク質ＩＩＩａロイシン３３型特異的抗体軽鎖可変領域、デッドボックス、Ｙアイソフォーム、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘアイソフォーム２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１タンパク質、トランケートインテグリンベータ３、糖タンパク質ＩＩＩａ、血小板膜糖タンパク質ＩＩｂ、炭酸脱水酵素１、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１１アルファ鎖前駆体、ＨＬＡ−Ａ１１抗原Ａ１１．２、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−６８アルファ鎖、ＭＨＣ  ＨＬＡ−Ｂ５１、ＭＨＣクラスＩ抗原ＨＬＡ−Ａ３０、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１アルファ鎖前駆体変異体、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原Ｂ−５７、ＭＨＣクラスＩ抗原、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＭＨＣＨＬＡ−ＤＲ−ベータ細胞表面糖タンパク質、ＤＲ７ベータ鎖糖タンパク質、ＭＨＣ  ＤＲ−ベータ、リンパ球抗原、コラーゲンＶ型アルファ１、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖プレプロタンパク質、ｓｐ１１０核体タンパク質アイソフォームｄ、インテグリン、アルファ２ｂ（ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の血小板糖タンパク質ＩＩｂ、抗原ＣＤ４１）、アイソフォームＣＲＡ＿ｃ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ４、Ｙアイソフォーム１、未特性化タンパク質ＫＩＡＡ１５５１、因子ＶＩＩＩ、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ１７、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２アルファ鎖、トロンボポエチン、マイナー組織適合性タンパク質ＨＡ−１、リジン特異的デメチラーゼ５Ｄ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰベータ１鎖、非従来型ミオシン−Ｉｇ、ＨＬＡクラス���Ｉ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１３ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−３鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−４６アルファ鎖、プミリオホモログ３、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ、インテグリンアルファ−ＩＩｂ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１１アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５１アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−３０アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５７アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−４０アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−７ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１２ベータ鎖、コラーゲンアルファ−１（Ｖ）鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖、Ｓｐ１１０核体タンパク質、又は前記同種抗原のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せ。
【０１０９】
自己抗原（Ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎｓ）
更に好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、自己抗原に由来する少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０１１０】
「自己抗原」は、内因性の「自己」抗原であり、正常な身体構成成分であるにもかかわらず、宿主で自己免疫反応を誘発する。本発明の文脈において、自己抗原は、好ましくはヒト起源のものである。自己抗原に由来する抗原性タンパク質又はペプチドをコードする人工核酸（好ましくはＲＮＡ）の提供は、例えば、前記自己抗原に対する免疫寛容を誘導するために使用することができる。
【０１１１】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる前記少なくとも１つの抗原ぺプチド又はタンパク質は、以下に由来する又は選択される自己抗原に由来する抗原ぺプチド又はタンパク質をコードすることができる。即ち、６０ｋＤａシャペロニン２、リポタンパク質ＬｐｑＨ、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ、親タンパク質、構造ポリタンパク質、チロシナーゼ、ミエリンプロテオリピッドタンパク質、エプスタイン−バー核抗原１、エンベロープ糖タンパク質ＧＰ３５０、ゲノムポリタンパク質、コラーゲンアルファ−１（ＩＩ）鎖、アグリカンコアタンパク質、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、アセチルコリン受容体サブユニットアルファ、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、ヒストンＨ４、ミオシン−１１、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２、６０ｋＤａシャペロニン、ＰｑｑＣ様タンパク質、サイモシンベータ−１０、ミエリン塩基性タンパク質、エプスタイン−バー核抗原４、メラノサイトタンパク質ＰＭＥＬ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＱベータ１鎖、潜伏膜タンパク質２、インテグリンベータ−３、核タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１０、タンパク質ＢＯＬＦ１、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ２、潜在膜タンパク質１、コラーゲンアルファ−２（ＶＩ）鎖、エキソデオキシリボヌクレアーゼＶ、ガンマ、トランス活性化タンパク質ＢＺＬＦ１、Ｓ−アレスチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ａ−３アルファ鎖、タンパク質ＣＴ＿５７９、マトリン−３、エンベロープ糖タンパク質Ｂ、ＡＴＰ依存性亜鉛メタロプロテアーゼＦｔｓＨ、Ｕ１小核リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａ、ＣＤ４８抗原、チューブリンベータ鎖、アクチン、細胞質１、エプスタイン−バー核抗原３、ＮＥＤＤ４ファミリ相互作用タンパク質１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２８、即時初期タンパク質２（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）、インスリン、アイソフォーム２、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格３、マトリックスタンパク質１、ヒストンＨ２Ａ．Ｚ、ｍＲＮＡエクスポート因子ＩＣＰ２７ホモログ、小核リボヌクレオタンパク質関連タンパク質Ｂ及びＢ’、大システインリッチペリプラズムタンパク質ＯｍｃＢ、スムーセリン、小核リボヌクレオタンパク質Ｓｍ  Ｄ１、アセチルコリン受容体サブユニットイプシロン、インベイシンリピートファミリホスファターゼ、アルファクリスタリンＢ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１３ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲＢ１−４ベータ鎖、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残基アセチルトランスフェラーゼコンポーネント、ミトコンドリア、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１８、エプスタインバー核抗原６、タンパク質Ｔａｘ−１、ビメンチン、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１６ケラチン、Ｉ型細胞骨格１０、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−２７アルファ鎖、サイログロブリン、アセチルコリン受容体サブユニットガンマ、シャペロンタンパク質ＤｎａＫ、タンパク質Ｕ２４、Ｎａ（＋）−転座ＮＡＤＨ−キノンレダクターゼサブユニットＡ、６５ｋＤａリン酸化タンパク質、推定ＡＴＰ依存性ＣｌｐプロテアーゼＡＴＰ結合サブユニット、推定外膜タンパク質ＰｍｐＣ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ｂ、血球凝集素、テタナス毒素、エノラーゼ、Ｒａｓ−関連及びプレクストリン相同ドメイン含有タンパク質１、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格７、ミオシン−９、ヒストンＨ１様タンパク質Ｈｃ１、エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１６０、ウレアーゼサブユニットベータ、血管作動性腸管ポリペプチド受容体１、ウイルスインターロイキン１０ホモログ、ヒストンＨ３．３、複製タンパク質Ａ３２ｋＤａサブユニット、推定外膜タンパク質ＰｍｐＤ、インスリン−２、Ｌ−ドパクロムトートメラーゼ、ケラチン、Ｉ型細胞骨格９、エンベロープ糖タンパク質Ｈ、ＤＮＡポリメラーゼ触媒サブユニット、ベータ−２−糖タンパク質１、エンベロープ糖タンパク質ｇｐ６２、血清アルブミン、主要ＤＮＡ結合タンパク質、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ａ−２アルファ鎖、ミエロブラスチン、ＰＯＴＥアンキリンドメインファミリＩ、タンパク質Ｅ７、予測排出タンパク質（Ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）、複製及び転写活性化因子、Ｇａｇ−Ｐｒｏ−Ｐｏｌポリタンパク質、カプシドタンパク質ＶＰ２６、主要カプシドタンパク質、アポトーシスレギュレータＢＨＲＦ１、エプスタイン−バー核抗原２、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−７アルファ鎖、カルレティキュリン、ガンマセクレターゼＣ末端断片５９、インスリン、グルコース−６−ホスファターゼ２、膵島アミロイドポリペプチド、受容体型チロシンプロテインホスファターゼＮ２、受容体型チロシンプロテインホスファターゼ様Ｎ、膵島細胞自己抗原１、Ｂｏｓ  ｄ  ６、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２９、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ３１、ミトコンドリア、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲＢ１−１６ベータ鎖、コラーゲンアルファ−３（ＩＶ）鎖、グルコース−６−ホスファターゼ、グルコース−６−ホスファターゼ３、コラーゲンアルファ−５（ＩＶ）鎖、タンパク質Ｎｅｆ、グリア線維性酸性タンパク質、フィブリリン−１、テネイシン、ストロメリシン−１、間質コラゲナーゼ、カルパイン−２触媒サブユニット、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４、フィブリノーゲンベータ鎖、シャペロンタンパク質ＤｎａＪ、キチナーゼ３様タンパク質１、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１６、ＤＮＡトポイソメラーゼ１、フォリスタチン関連タンパク質１、Ｉｇガンマ−１鎖Ｃ領域、Ｉｇガンマ−３鎖Ｃ領域、コラーゲンアルファ−２（ＸＩ）鎖、デスモグレイン−３、フィブリノゲンアルファ鎖、フィラグリン、Ｔ細胞受容体ベータ鎖Ｖ領域ＣＴＬ−Ｌ１７、Ｔ細胞受容体ベータ１鎖Ｃ領域、Ｉｇ重鎖ＶＩ領域ＥＵ、コラーゲンアルファ−１（ＩＶ）鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｃｗ−７アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−３５アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−３８アルファ鎖、高移動度グループタンパク質Ｂ２、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＡＲＨ−７７、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲベータ４鎖、Ｉｇカッパ鎖Ｃ領域、アルファエノラーゼ、リソソーム関連膜貫通タンパク質５���ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５２アルファ鎖、異種リボヌクレオタンパク質Ａ２／Ｂ１、Ｔ細胞受容体ベータ鎖Ｖ領域ＹＴ３５、Ｉｇガンマ４鎖Ｃ領域、Ｔ細胞受容体ベータ２鎖Ｃ領域、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ２、ＤｎａＪホモログサブファミリＡメンバ１、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＶ領域Ｌｅｎ、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＯＵ、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＶ領域Ｂ１７、２’，３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼ、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＭＣＥ、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＨＩＣ、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＣＯＲ、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＲＰＭＩ６４１０、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＧＭ６０７、免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド５、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＷＡＨ、ビオチンタンパク質リガーゼ、オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質、トランスアルドラーゼ、ＤＮＡヘリカーゼ／プライマーゼ複合体関連タンパク質、インターフェロンベータ、ミエリン関連オリゴデンドロサイト基本タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、融合糖タンパク質Ｆ０、ミエリンタンパク質Ｐ０、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＭＧＣ、ＤＮＡプライマーゼ、マイナーカプシドタンパク質Ｌ２、ミエリンＰ２タンパク質、末梢ミエリンタンパク質２２レチノール結合タンパク質３、ブチロフィリンサブファミリ１メンバＡ１、アルカリ性ヌクレアーゼ、クローディン−１１、Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼＣｗｌＨ、ＧＴＰａｓｅ  Ｄｅｒ、推定トランスポザーゼ、ＡＢＣ輸送体、ＡＴＰ結合タンパク質、推定、コラーゲンアルファ−２（ＩＶ）鎖、カルパスタチン、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＳＩＥ、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ６８、グルタミン酸受容体イオノトロピック、ＮＭＤＡ  ２Ａ、スペクトリンアルファ鎖、非赤血球１、ループスＬａタンパク質、補体Ｃ１ｑサブコンポーネントサブユニットＡ、Ｕ１小核リボヌクレオタンパク質Ａ、６０ｋＤａ  ＳＳ−Ａ／Ｒｏリボヌクレオタンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ４、ヒストンＨ３様動原体タンパク質Ａ、ヒストンＨ１．４、推定ＨＴＬＶ−１関連内因性配列、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−３鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲＢ１−１ベータ鎖、小核リボヌクレオタンパク質Ｓｍ  Ｄ３、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリメンバ６、ホスホマンノムターゼ／ホスホグルコムターゼ、トリパータイトテルミナーゼサブユニットＵＬ１５、プロテアソームサブユニットベータタイプ３、増殖細胞核抗原、インナーキャプシドタンパク質シグマ−２、ヒストンＨ２Ｂタイプ１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ２１、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ１、Ｘ線修復交差補完タンパク質６（Ｘ−ｒａｙ  ｒｅｐａｉｒ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ６）、Ｕ１小核リボヌクレオタンパク質Ｃ、カスパーゼ−８、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ７、５−ヒドロキシトリプタミン受容体４、小核リボヌクレオタンパク質関連タンパク質Ｎ、エクスポーチン−１、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ０、ニューロフィラメント重ポリペプチド、推定ｅｎｖ、Ｔ細胞受容体アルファ鎖Ｃ領域、Ｔ細胞受容体アルファ鎖Ｖ領域ＣＴＬ−Ｌ１７、ＲＮＡポリメラーゼシグマ因子ＳｉｇＡ、小核リボヌクレオタンパク質Ｓｍ  Ｄ２、免疫グロブリンイオタ鎖、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＷＯＬ、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｆ／Ｊ／Ｌ、高移動度グループタンパク質Ｂ１、Ｘ線修復交差補完タンパク質５、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３、主要ウイルス転写因子ＩＣＰ４、電圧依存性Ｐ／Ｑ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ａ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−ベータ、ＤＮＡトポイソメラーゼ２−ベータ、ヒストンＨ３．１、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリメンバ６、ホスホ−Ｎ−アセチルムラモイル−ペンタペプチドトランスフェラーゼ、ヘモグロビンサブユニットアルファ、アポリポタンパク質Ｅ、ＣＤ９９抗原、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ、ミトコンドリア、アセチルコリン受容体サブユニットデルタ、アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼファミリメンバ１０、ＫＮモチーフ及びアンキリンリピートドメイン含有タンパク質３、ＳＡＭ及びＳＨ３ドメイン含有タンパク質１、伸長因子１アルファ１、ＧＴＰ結合核タンパク質Ｒａｎ、ミオシン−７、Ｓａｌ様タンパク質１、ＩｇＧＦｃ結合タンパク質、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＳＩＡＨ１、マッスルブラインド様タンパク質２、アネキシンＡ１、タンパク質ＰＥＴ１１７ホモログ、ミトコンドリア、核ユビキタスカゼイン及びサイクリン−依存性キナーゼ基質１、多面レギュレータ１（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  １）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット３、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｏ）サブユニットアルファ、微小管関連タンパク質１Ｂ、Ｌ−セリンデヒドラターゼ／Ｌ−スレオニンデアミナーゼ、セントロメアタンパク質Ｊ、ＳＨ３及び複数のアンキリンリピートドメインタンパク質３、フマル酸ヒドラターゼ、ミトコンドリア、コフィリン−１、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質９、ホスファチジン酸シチジルトランスフェラーゼ１、ニューロフィラメント軽ポリペプチド、カルシンテニン−１、ＧＰＩトランスアミダーゼコンポーネントＰＩＧ−Ｔ、ペリリピン−３、タンパク質ｕｎｃ−１３ホモログＤ、ＷＤ４０リピート含有タンパク質ＳＭＵ１、ニューロフィラメントミディアムポリペプチド、タンパク質Ｓ１００−Ｂ、カルボキシ
ペプチダーゼＥ、ニューレキシン−２−ベータ、ＮＡＤ依存性タンパク質デアセチラーゼサーチュイン−２、トリパータイトモチーフ含有タンパク質４０、ニューレキシン−１−ベータ、アネキシンＡ１１、ヘモグロビンサブユニットベータ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質３、ＡＴＰシンターゼサブユニットｅ、ミトコンドリア、１０ｋＤａ熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、細胞腫瘍抗原ｐ５３、白血球関連免疫グロブリン様受容体１、チューブリンアルファ−１Ｂ鎖、スプライシング因子、プロリン及びグルタミンリッチ、嗅覚受容体１０Ａ４、ヒストンＨ２Ｂタイプ２−Ｆ、カルモジュリン、ＲＮＡ結合タンパク質Ｒａｌｙ、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−相互作用タンパク質１、アルファ−２−マクログロブリン、グリコーゲンホスホリラーゼ、脳型、ＴＨＯ複合体サブユニット４、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨＮＡＫ、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ、ミトコンドリア葉酸輸送体／キャリア、セントリン特異的プロテアーゼ３、サイトゾルＦｅ−Ｓクラスターアセンブリ因子ＮＵＢＰ２、ヒストン脱アセチル化酵素７、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ  ５５ｋＤａ調節サブユニットＢアルファアイソフォーム、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ調節サブユニットＢ”サブユニットアルファ、ゲルゾリン、インスリン様成長因子ＩＩ、タイトジャンクションタンパク質ＺＯ−１、Ｈｓｃ７０相互作用タンパク質、ＦＸＹＤドメイン含有イオン輸送レギュレータ６、ＡＰ−１複合体サブユニットｍｕ−１、シンテニン−１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄硫黄タンパク質７、ミトコンドリア、低密度リポタンパク質受容体、ＬＩＭドメイン転写因子ＬＭＯ４、スペクトリンベータ鎖、非赤血球１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ２、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１サブユニットＣ２、ＳＰＡＲＣ様タンパク質１、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ、ミトコンドリア、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ１、ミトコンドリア、コンプレキシン−２、タンパク質−セリンＯ−パルミトオイルオイルトランスフェラーゼポークピン（Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｅｒｉｎｅ  Ｏ−ｐａｌｍｉｔｏｌｅｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）、プレキシンドメイン含有タンパク質２、スレオニンシンターゼ様２、テスティカン−２、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体タイプ１、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、ニューロギジン、脂肪酸２−ヒドロキシラーゼ、核因子１  Ｘタイプ、ＬａｎＣ様タンパク質１、グルタミンシンテターゼ、リソソーム関連膜糖タンパク質１、アポリポタンパク質ＡＩ、アルファ−アドデュシン、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−３、内在性膜タンパク質ＧＰＲ１３７Ｂ、ユビキリン−１、アルドースレダクターゼ、クラスリン軽鎖Ｂ、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＦ、アポリポタンパク質Ｄ、４０Ｓリボソームタンパク質ＳＡ、Ｂｃｌ−２関連転写因子１、ホスファチジン酸シチジルトランスフェラーゼ２、ＡＴＰシンターゼ結���因子６、ミトコンドリア、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２、棘皮動物微小管関連タンパク質様５、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質１、Ｍｙｃボックス依存性相互作用タンパク質１、膜関連ホスファチジルイノシトール転移タンパク質１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９、小酸性タンパク質、ガレクチン３結合タンパク質、脂肪酸シンターゼ、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質５、セプチン−２、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼＩＩ型アルファサブユニット、リーリン、アポトーシスファシリテーターＢｃｌ−２様タンパク質１４、ブドウ球菌ヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１、メチルＣｐＧ結合ドメインタンパク質２、形質転換／転写ドメイン関連タンパク質、転写因子ＨＥＳ−１、タンパク質輸送タンパク質Ｓｅｃ２３Ｂ、パラレミン−２、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１５、ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットアルファ−１、スタスミン、異種核リボヌクレオタンパク質Ｌ様、ノーダルモジュレーター３、インターフェロン誘導ＧＴＰ結合タンパク質Ｍｘ２、インテグリンアルファ−Ｄ、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５様タンパク質、マクロファージ遊走阻害因子、フェリチン軽鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、神経細胞膜糖タンパク質Ｍ６−ｂ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリＡメンバ５、シナプトソーム関連タンパク質２５、インスリン様成長因子Ｉ、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質２９、タンパク質スピンスターホモログ３、ペフリン、コンタクチン−１、ミクロフィブリル関連糖タンパク質３、フォンウィルブランド因子、小核リボヌクレオタンパク質Ｇ、インターロイキン−１２受容体サブユニットベータ−１、エポキシドヒドロラーゼ１、シトクロムｂ−ｃ１複合体サブユニット１０、モノグリセリドリパーゼ、セロトランスフェリン、アルファシヌクレイン、サイトゾル非特異的ジペプチダーゼ、トランスゲリン−２、テスティシン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド、ノエリン−２、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＤＣＬＫ１、インターフェロンアルファ−２、アセチルコリン受容体サブユニットベータ、ヒストンＨ２Ａタイプ１、ベータ−２アドレナリン受容体、プトレシンアミノトランスフェラーゼ、インターフェロンアルファ−１／１３、タンパク質ＮＥＤＤ１、ＤｎａＪホモログサブファミリＢメンバ１、チューブリンベータ６鎖、非ヒストン染色体タンパク質ＨＭＧ−１７、ポリタンパク質、エキソソームコンポーネント１０、天然の細胞毒性トリガー受容体３リガンド１、Ｇａｇポリタンパク質、バンド３アニオン輸送タンパク質、プロテアーゼ、ヒスチジン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、コラーゲンアルファ−１（ＸＶＩＩ）鎖、エンボプラキン、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｃ／Ｅ／Ｆ／Ｇ／Ｉ、ジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ、ヒストンＨ２Ｂタイプ２−Ｅ、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残基スクシニルトランスフェラーゼ成コンポーネント、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｈ、甲状腺ペルオキシダーゼ、プロリンリッチ膜貫通タンパク質２、ペリプラキン、インテグ��ンアルファ−６、ジストニン、デスモプラキン、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｊ、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｂ、６，７−ジメチル−８−リビチルルマジンシンターゼ、チロトロピン受容体、インテグリンアルファ−ＩＩｂ、核膜孔膜糖タンパク質２１０、タンパク質Ｕ２、ＤＳＴタンパク質、プレクチン、Ｓｌｌ０３９７タンパク質、Ｂｏｓ  ｄ  １０、外部カプシドタンパク質ＶＰ４、５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸オキシダーゼ、Ｏ−ホスホセリル−ｔＲＮＡ（Ｓｅｃ）セレントランスフェラーゼ、ＡＴＰ依存性Ｃｌｐプロテアーゼタンパク質分解サブユニット、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質、ホスホタンパク質８５、Ｌ１タンパク質、アクチン、アルファ骨格筋肉、ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残基スクシニルトランスフェラーゼコンポーネント、ミトコンドリア、肝臓カルボキシルエステラーゼ１、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残基アセチルトランスフェラーゼコンポーネント、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のアセチルトランスフェラーゼコンポーネント、ピルビン酸デヒドロゲナーゼプロテインＸコンポーネント、ミトコンドリア、ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ３、フロチリン−２、ベータガラクトシダーゼ、ＴＳＨＲタンパク質、分岐鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアシルトランスフェラーゼコンポーネント、ミトコンドリア、核自己抗原Ｓｐ−１００、デスモグレイン−１、グルカゴン受容体、膜糖タンパク質ＵＳ８、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体、ＯＲＦ２、キャプシドタンパク質、未特性化タンパク質ＬＦ３、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ、コアキャプシド架橋タンパク質、神経毒性因子ＩＣＰ３４．５、推定ＲＮＡ結合タンパク質、コレステロール側鎖切断酵素、ミトコンドリア、ヒストンＨ１．０、非ヒストン染色体タンパク質ＨＭＧ−１４、ヒストンＨ５、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ１、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１コンポーネントサブユニットアルファ、体細胞型、ミトコンドリア、レイオモジン−１、未特性化タンパク質ＲＰ３８２、未特性化タンパク質Ｕ９５、（タイプＩＶ）線毛アセンブリタンパク質ＰｉｌＢ、２−スクシニルベンゾエート−ＣｏＡリガーゼ、ＴＡＺタンパク質、タファジン、推定ラクトース特異的ホスホトランスフェラーゼシステム（ＰＴＳ）、ＩＩＢＣコンポーネント、クローディン−１７、ペリセントリオラーマテリアル１タンパク質（Ｐｅｒｉｃｅｎｔｒｉｏｌａｒ  ｍａｔｅｒｉａｌ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｙｏｐタンパク質転座タンパク質Ｌ、ラミニンサブユニットアルファ−１、ディスインテグリン及びトロンボスポンジンモチーフを含むメタロプロテイナーゼ１３（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ  ｍｏｔｉｆｓ  １３）、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１４、凝固第ＶＩＩＩ因子、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１７、好中球デフェンシン１、Ｉｇアルファ１鎖Ｃ領域、ＢＲＣＡ１関連ＲＩＮＧドメインタン���ク質１、トリヌクレオチドリピート含有遺伝子６Ａタンパク質、トロンボポエチン、プラスミノーゲン結合タンパク質ＰｇｂＡ、ステロイド１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ、核小体ＲＮＡヘリカーゼ２、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｎ、ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ、ＵｒｅＢ、メラニン濃縮ホルモン受容体１、血液型Ｒｈ（ＣＥ）ポリペプチド、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰベータ１鎖、血小板糖タンパク質Ｉｂアルファ鎖、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１、外側キャプシド糖タンパク質ＶＰ７、フィブロネクチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−８アルファ鎖、ＡｈｐＣ、細胞骨格関連タンパク質５、スクラーゼイソマルターゼ、腸、ロイコトリエンＢ４受容体２、グルタチオンペルオキシダーゼ２、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩ）鎖、ヌクレオソームアセンブリタンパク質１様４、アラニンｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、細胞外カルシウムセンシング受容体、主要セントロメア自己抗原Ｂ、大テグメントタンパク質デンデジラーゼ（Ｌａｒｇｅ  ｔｅｇｕｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｎｅｄｄｙｌａｓｅ）、血液型Ｒｈ（Ｄ）ポリペプチド、キニノゲン−１、ペルオキシレドキシン−２、エズリン、ＤＮＡ複製及び修復タンパク質ＲｅｃＦ、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格６Ｃ、トリガー因子、セルピンＢ５、熱ショックタンパク質ベータ−１、タンパク質アルギニンデイミナーゼタイプ４、カリウム輸送ＡＴＰアーゼアルファ鎖１、カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットベータ、フォークヘッドボックスタンパク質Ｅ３、コンデンシン−２複合体サブユニットＤ３、ミオトニンタンパク質キナーゼ、亜鉛輸送体８、ＡＢＣ輸送体、基質結合タンパク質、推定、アクアポリン−４、軟骨中間層タンパク質１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲベータ５鎖、小核リボヌクレオタンパク質Ｆ、小核リボヌクレオタンパク質Ｅ、Ｉｇカッパ鎖ＶＶ領域Ｌ７、Ｉｇ重鎖Ｍｅｍ５、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩＩ領域Ｊ６０６、ヘモグロビンサブユニットデルタ、コラーゲンアルファ−１（ＸＶ）鎖、７８ｋＤａグルコース調節タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２２、アルファ−１−酸糖タンパク質１、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ８、セリンプロテアーゼＨＴＲＡ２、ミトコンドリア、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２３ａ、補体Ｃ３、コラーゲンアル
ファ−１（ＸＩＩ）鎖、アンジオテンシノーゲン、タンパク質Ｓ１００−Ａ９、アネキシンＡ２、アルファアクチニン−４、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＱアルファ１鎖、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、アクチン、大動脈平滑筋、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰアルファ１鎖、クレアチンキナーゼＢ型、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ３鎖、ヒストンＨ１ｘ、異種核リボヌクレオタンパク質Ｕ様タンパク質２、基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、カドヘリン−５、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１３、アルファ−１−アンチトリプシン、マルチメリン−２、セントロメアタンパク質Ｆ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１８、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２５、Ｎａ（＋）／Ｈ（＋）交換調節補因子ＮＨＥ−ＲＦ１、アクチン、細胞質２、ヘモグロビンサブユニットガンマ１、ヘモグロビンサブユニットガンマ２、プロテインＮｉｐＳｎａｐホモログ３Ａ、カテプシンＤ、１−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸ホスホジエステラーゼイプシロン−１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１７、アポリポタンパク質Ｂ−１００、ヒストンＨ２Ｂタイプ１−Ｋ、コラーゲンアルファ−１（Ｉ）鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｉ）鎖、３−ヒドロキシアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼタイプ２、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７、ヒストンＨ１．２、ニドゲン−２、カドヘリン−１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７ａ、ＨＬＡクラスＩＩ適合抗原、ＤＲアルファ鎖、ジペプチジルペプチダーゼ１、ユビキチン−４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７ａ、クエン酸シンターゼ、ミトコンドリア、Ｔａｘ１結合タンパク質１、ミエロペルオキシダーゼ、プレキシンドメイン含有タンパク質１、グリコーゲンシンターゼ、［ピルビン酸デヒドロゲナーゼ［アセチル転移］］−ホスファターゼ１、ミトコンドリア、ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート誘導タンパク質１、ペルオキシレドキシン−５、ミトコンドリア、１４−３−３タンパク質ゼータ／デルタ、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ、ミトコンドリア、ビトロネクチン、リポ多糖結合タンパク質、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＧＡＬ、タンパク質ＣＲＥＧ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ６、スタビリン−１、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＶＧ、インター−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ４、アルファ−１Ｂ−糖タンパク質、酒石酸耐性酸性ホスファターゼタイプ５、スルフヒドリルオキシダーゼ１、補体成分Ｃ６、グリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉型、ＳＨ３ドメイン結合グルタミン酸リッチ様タンパク質３、形質転換タンパク質ＲｈｏＡ、アルブミン、アイソフォームＣＲＡ＿ｋ、Ｖ型プロトンＡＴＰａｓｅサブユニットＧ  １、フラビンレダクターゼ（ＮＡＤＰＨ）、熱ショックコグネイト７１ｋＤａタンパク質、リポタンパク質リパーゼ、プラスミノーゲン、アネキシン、シンタキシン−７、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、凝固因子ＸＩＩＩ  Ａ鎖、アポリポタンパク質Ａ−ＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、補体Ｃ１ｑサブコンポーネントサブユニットＢ、タンパク質Ｓ１００−Ａ１０、ミクロフィブリル関連糖タンパク質４、７２��ＤａタイプＩＶコラゲナーゼ、コラーゲンアルファ−１（ＸＩ）鎖、カテプシンＢ、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１、マクロシアリン、ヒストンＨ１．１、ヒストンＨ１．５、フィブロモジュリン、トロンボスポンジン−１、Ｒｈｏ  ＧＤＰ解離阻害剤２、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ−Ｚｎ］、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、アルファ鎖Ｅ、ホスファチジルコリン−ステロールアシルトランスフェラーゼ、レグマイン、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩ−ｃ、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＡ、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット８Ａ、ミトコンドリア、ピルビン酸キナーゼＰＫＭ、エンドグリン、Ｎｅｓｈ−ＳＨ３の標的、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット５Ａ、ミトコンドリア、ＥＧＦ含有フィブリン様細胞外マトリックスタンパク質２、精巣上体分泌タンパク質Ｅ１、カテプシンＳ、アネキシンＡ５、同種移植炎症因子１、デコリン、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩ−ｂ、ロイシンリッチアルファ−２−糖タンパク質、リソソームアルファ−グルコシダーゼ、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質９、トランスサイレチン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、細胞質、フィラミンＡ、レチノイン酸受容体レスポンダタンパク質１、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ４、プロコラーゲンリジン、２−オキソグルタル酸５−ジオキシゲナーゼ１、フィブリノーゲンガンマ鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖、シスタチン−Ｂ、リソソーム保護タンパク質、グラヌリン、コラーゲンアルファ−１（ＸＩＶ）鎖、Ｃ反応性タンパク質、ベータ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ１、プロ低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩＩ領域２３、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、アルファ−２−アンチプラスミン、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質４、推定セリンカルボキシペプチダーゼＣＰＶＬ、ＮＥＤＤ８、ガングリオシドＧＭ２活性化因子、クラステリン、アルファ−２−ＨＳ糖タンパク質、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３７アルファ鎖、アデノシンデアミナーゼＣＥＣＲ１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１１ベータ鎖、単球分化抗原ＣＤ１４、赤血球バンド７内在性膜タンパク質、プロフィリン−１、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＴＲＩＭ９、トリパータイトモチーフ含有タンパク質６７、ＴＮＦ受容体関連因子１、アルファクリスタリンＡ鎖、有糸分裂チェックポイントセリン／スレオニンプロテインキナーゼＢＵＢ１、ＴＡＴＡ結合タンパク質関連因子２Ｎ、サイクリンＦ、セントロメアプロテインＣ、アポトーシスレギュレータＢｃｌ−２、２−オキソイソバレレートデヒドロゲナーゼサブユニットベータ、ミトコンドリア、コイリン、ヌクレオプラスミン−３、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ａ１、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＣｈｋ１、有糸分裂チェックポイントタンパク質ＢＵＢ３、デオキシリボヌクレアーゼ−１、ｒＲＮＡ  ２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼフィブリラリン、ヒストンＨ１．３、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ���ブユニットＲＰＣ１、ＤＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ２、セントロメア関連タンパク質Ｅ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、ヒストンＨ４様タンパク質タイプＧ、チロシン３−モノオキシゲナーゼ、ＡＢＣ輸送体、パーミアーゼ／ＡＴＰ−結合タンパク質、翻訳開始因子ＩＦ−１、タンパク質ＦＡＮ、レティキュロン−４受容体、骨髄細胞核分化抗原、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、高親和性免疫グロブリンガンマＦｃ受容体Ｉ、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ１、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ２、分泌性ホスホリパーゼＡ２受容体、アクアポリンＴＩＰ４−１、ヒストンＨ２ＢタイプＦ−Ｓ、ヒストンＨ２ＡＸ、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ｃ、ＡＴＰ感受性内方整流カリウムチャネル１０、ｐＶＩＩ、仮想タンパク質ＴＴＶ２７＿ｇｐ４、仮想タンパク質ＴＴＶ２５＿ｇｐ２、アルファ−１Ｄアドレナリン受容体、アルファ−１Ｂアドレナリン受容体、パッケージングタンパク質３、仮想タンパク質ＴＴＶ１４＿ｇｐ２、ＫＲＲ１小サブユニットプロセスコンポーネントホモログ、ベストロフィン−４、アルファ−２Ｃアドレナリン受容体、未特性化ＯＲＦ３タンパク質、レチノイン酸受容体ベータ、レチノイン酸受容体アルファ、Ｂ細胞リンパ腫３タンパク質、炭水化物スルホトランスフェラーゼ８、ハーモニン、プロラクチン放出ペプチド受容体、スフィンゴシン１−リン酸受容体１、アシルＣｏＡ結合ドメイン含有タンパク質５、ＯＲＦ１、仮想タンパク質ＴＴＭＶ３＿ｇｐ２、ミトコンドリアインポート内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１７−Ｂ、仮想タンパク質ＴＴＶ２＿ｇｐ２、ミエローマ１タンパク質に存在しない（Ａｂｓｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ）、仮想タンパク質ＴＴＶ２８＿ｇｐ１、仮想タンパク質ＴＴＶ２６＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ４＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ２８＿ｇｐ４、中脳星状細胞由来神経栄養因子、仮想タンパク質ＴＴＭＶ７＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ１９＿ｇｐ２、ｐＯＲＦ１、プレヒストン様核タンパク質、仮想タンパク質ＴＴＶ８＿ｇｐ４、仮想タンパク質ＴＴＶ１６＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ１５＿ｇｐ２、ＯＲＦ２／４タンパク質、Ｐ２Ｘプリン受容体２、膜糖タンパク質Ｅ３  ＣＲ１−ベータ、Ｄ（２）ドーパミン受容体、Ｔｏｌｌ様受容体９、ホスファチジルコリン輸送タンパク質、転写因子ＨＩＶＥＰ２、推定ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ９、インテグリンベータ−４、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格１、クロモグラニン−Ａ、ヒストンＨ３．１ｔ、電圧依存性Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｄ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１様、ＡＢＣ輸送体関連、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンピロホスホリラーゼ、タンパク質ＧＲＥＢ１、アルド／ケトレダクターゼ、ＴＯＭ（外膜のトランスロカーゼ）複合体のコンポーネント、エキシヌクレアーゼＡＢＣ  Ｃサブユニットドメインタンパク質、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、アリラセタミドデアセチラーゼ様４、ダイニン重鎖１０、軸糸、推定ウラシル−ＤＮＡグリコシラーゼ、胞子発芽タンパク質ＰＥ、テネウリン−１、推定デヒド���ゲナーゼ、多糖生合成タンパク質、ＶＣＢＳ、グルタミン酸／アスパラギン酸輸送システムパーミアーゼタンパク質ＧｌｔＫ、ノギン、スクレロスチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−３０アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ａ−６９アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−１５アルファ鎖、グルタミン酸受容体イオノトロピック、ＮＭＤＡ１、ＮａｒＨ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２１、セルロプラスミン、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３０、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原ガンマ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−６アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｃｗ−１６アルファ鎖、リソソームアルファ−マンノシダーゼ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−アルファ、ヒストンＨ３．２、ヒストンＨ２Ａ．Ｊ、電圧依存性Ｔ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｇ、シンシチン−１、カテリシジン抗菌ペプチド、チューブリンベータ−３鎖、ストレス７０タンパク質、ミトコンドリア、推定１，４−アルファグルカン分岐酵素Ｒｖ３０３１、ヌクレアーゼ感受性エレメント結合タンパク質１、補体因子Ｈ関連タンパク質１、グルタレドキシン−１、ガンマ−エノラーゼ、血小板由来成長因子受容体アルファ、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩＩ）鎖、マトリクスメタロプロテイナーゼ−２５、インターフェロン調節因子５、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット７Ｃ、ミトコンドリア、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２、システインリッチタンパク質１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］フラボタンパク質２、ミトコンドリア、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−６８アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＭベータ鎖、フルクトース二リン酸アルドラーゼＣ、ベータ２−ミクログロブリン、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット５Ｂ、ミトコンドリア、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１３、ＡＴＰシンターゼタンパク質８、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１３ａ、ＴＲＮＡヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリ酵素、フェレドキシン依存性グルタミン酸シンターゼ２、アルカリホスファターゼ、組織非特異的アイソザイム、ＳＬＡＭファミリメンバ５、スリットホモログ３タンパク質、形質転換成長因子ベータ誘導タンパク質ｉｇ−ｈ３、マンノース結合タ
ンパク質Ｃ、カルパイン１触媒サブユニット、アクチン、ガンマ腸管平滑筋、クレアチンキナーゼＭ型、タンパク質ＴＨＥＭ６、ヒストンリジンＮ−メチルトランスフェラーゼＡＳＨ１Ｌ、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有タンパク質４Ａ、Ｒａｓ会合ドメイン含有タンパク質１０、肝細胞細胞接着分子、ＡＤＡＭＴＳ様タンパク質５、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１５ベータ鎖、アノクタミン−２、ホスホグリセリン酸ムターゼ１、Ｐｏｒ分泌系タンパク質ｐｏｒＶ（Ｐｇ２７、ｌｐｔＯ）、ベータエノラーゼ、受容体抗原Ａ、３−オキソアシル−［アシル−キャリア−タンパク質］シンターゼ２、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ  ９０−ベータ２、ラディキシン、チューブリンベータ−１鎖、液胞タンパク質選別関連タンパク質２６Ａ、セリン／スレオニンタンパク質ホスファターゼ５、カタラーゼ、トランスケトラーゼ、タンパク質Ｓ１００−Ａ１、アルファセントラクチン、チューブリンベータ−４Ａ鎖、ベータセントラクチン、推定リン酸化グリセリン酸ムターゼ４、ベータアクチン様タンパク質２、チューブリンベータ−４Ｂ鎖、ホスホグリセリン酸ムターゼ２、アルファ−インターネキシン、チューブリンベータ−２Ａ鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質３、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ  ９０−ベータ−３、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＢ、タンパク質Ｐ、エンドプラスミン、ＡＴＰシンターゼサブユニットＯ、ミトコンドリア、熱ショック７０ｋＤａタンパク質６、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、精巣特異的、新生ポリペプチド関連複合体サブユニットアルファ−２、炭酸脱水酵素２、アネキシンＡ６、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１３、骨髄由来成長因子、チロシンプロテインホスファターゼ非受容体型基質１、ラミニンサブユニットガンマ−１、トリコヒアリン、トロンボスポンジン−２、シアロードヘシン、ＧＴＰａｓｅＩＭＡＰファミリメンバ１、Ｃ４ｂ結合タンパク質アルファ鎖、電圧依存性アニオン選択性チャネルタンパク質１、ヘモペキシン、補体Ｃ５、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦ及びＰＨドメイン含有タンパク質２、ハプトグロビン、シトクロムＰ４５０  １Ｂ１、タイチン、骨髄腫過剰発現遺伝子２タンパク質、脂肪細胞エンハンサー結合タンパク質１、タンパク質グルタミンガンマグルタミルトランスフェラーゼ２、タンパク質トリム２１、ＡＤＡＭＴＳ様タンパク質３、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ１６、ＮａｔＡ補助サブユニット、形質転換成長因子ベータ−１、エラスチン、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼＡ５、プラスチン−２、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリＢメンバ１、ヒスタミンＨ２受容体、伸長因子２、カベオリン−１、Ｉｇガンマ−２鎖Ｃ領域、ロイシンリッチリピートタンパク質を含有する免疫グロブリンスーパーファミリ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９、プロリル４−ヒドロキシラーゼサブユニットアルファ−１、小胞体−ゴルジ中間コンパートメントタンパク質１、テトラネクチン、セリンプロテアーゼＨＴＲＡ１、異種核リボヌクレオタンパク質Ａ１、ホスデューシン様タンパク質３、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＶＩ領域ＥＢ４、フィブロネクチンタイプＩＩＩドメイン含有タンパク質１、ケラチン、タイプＩＩ細胞骨格２表皮、フェリチン重鎖、Ｙボックス結合タンパク質３、補体Ｃ４−Ｂ、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｃｗ−１５アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−４２アルファ鎖、コラーゲンアルファ−１（Ｖ）鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−７３アルファ鎖、内在性膜タンパク質２Ｂ、リソソーム関連膜糖タンパク質３、プロテオグリカン４、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−６、メタロプロテイナーゼ阻害剤２、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原、ＤＲＢ１−１２ベータ鎖、ＡＴＰ感受性内方整流カリウムチャネル１５、ビタミンＤ結合タンパク質、オステオポンチン、デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ末端相互作用タンパク質２、嗅覚受容体５Ｋ４、ミオシン軽鎖キナーゼ２、骨格／心筋、非ＰＯＵドメイン含有オクタマー結合タンパク質、ユビキリン−２、ＨＬＡクラスＩ組織適合抗原、Ｂ−５１アルファ鎖、マイナー組織適合抗原Ｈ１３、グリコホリン−Ｃ、好酸球カチオン性タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体サブユニットＳＭＡＲＣＣ２、マクロファージマンノース受容体１、ｔＲＮＡスプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ、レティキュロカルビン−２、異種核リボヌクレオタンパク質Ｌ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ３０、コラーゲンアルファ−３（ＶＩ）鎖、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１４、アンチトロンビンＩＩＩ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１０ａ、レチノール結合タンパク質４、異種核リボヌクレオタンパク質Ｒ、リトスタチン−１−アルファ、Ｒｅｔフィンガタンパク質様２、亜鉛アルファ−２−糖タンパク質、カルボキシペプチダーゼＱ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５６アルファ鎖、コンドロアドヘリン、システインリッチタンパク質２、プロサポシン、補体成分Ｃ９、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ、プロトカドヘリン−１６、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリＢメンバ４、ガラクトキナーゼ、補体因子Ｈ、未特性化タンパク質ＹＥＬ０１４Ｃ、グリセロホスホコリンホスホジエステラーゼＧＰＣＰＤ１、棘皮動物微小管関連タンパク質様６、又は前記自己抗原の断片、変異体、若しくは誘導体、又はその任意の組合せ。
【０１１２】
アレルゲン
更に好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、アレルゲンに由来する少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０１１３】
「アレルゲン」とは、アレルギー、典型的には、吸入、摂取、注射、又は皮膚接触によって導入される（以前に遭遇した）異物に対する身体の異常な免疫反応を誘発する任意の物質、特にタンパク質又はペプチドである。
【０１１４】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域によってコードされる前記少なくとも１つの抗原ぺプチド又はタンパク質は、以下に由来する又は選択されるアレルゲンに由来することができる。即ち、アレルゲンＰｅｎ  ｎ  １８、抗原名、Ａｒａ  ｈ  ２．０１アレルゲン、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１、非特異的脂質輸送タンパク質前駆体（ＬＴＰ）（アレルゲンＭａｌ  ｄ  ３）、オボアルブミン、パルブアルブミンベータ、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ＶＡ前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５ｂ前駆体、ｐｒｕ  ｐ  １、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５ａ、Ｄｅｒ  ｐ  １アレルゲン前駆体、花粉アレルゲンＫＢＧ  ６０前駆体、主要アレルゲンＴｕｒ  ｃ１−ターボコーナッツ（Ｔｕｒｂｏ  ｃｏｒｎｕｔｕｓ）、ダニ群２アレルゲンＬｅｐ  ｄ  ２前駆体、Ｌｅｐ  Ｄ  ２前駆体、主要ラテックスアレルゲンＨｅｖ  ｂ  ５、主要アレルゲンＣｏｒ  ａ  １．０４０１、主要花粉アレルゲンＡｒｔ  ｖ  １前駆体、主要花粉アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １−Ａ、ベータラクトグロブリン前駆体、アルファアミラーゼ阻害剤０．２８前駆体（ＣＩＩＩ）（ＷＭＡＩ−１）、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５．０２０３前駆体、ポリガラクツロナーゼ前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐＩ、Ｄｅｒ  ｆ  ２アレルゲン、推定非特異的脂質輸送タンパク質２前駆体、毒アレルゲン５前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  １前駆体、グループＶアレルゲン、鎖Ａ、カルシウム結合花粉アレルゲンの結晶構造Ｐｈｌ  Ｐ  ７（ポルカルシン）Ａｔ  １．７５  Ａｎｇｓｔｒｏｅｍ、Ｔｒｉ  ｒ  ２アレルゲン、病因関連タンパク質前駆体、グロビンＣＴＴ−ＩＩＩ前駆体、主要アレルゲンＡｌｔ  ａ  １、１３Ｓグロブリン種子貯蔵タンパク質３前駆体（レグミン様タンパク質３）（アレルゲンＦａｇ  ｅ  １）、Ｌｉｔ  ｖ  １トロポミオシン、ゴム伸長因子タンパク質、オボムコイド前駆体、小ゴム粒子タンパク質、Ｍａｇ３、アレルゲンＡｒａ  ｈ  １、クローンＰ４１Ｂ前駆体、１３Ｓグロブリン種子貯蔵タンパク質１前駆体（レグミン様タンパク質１）、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  １前駆体、主要花粉アレルゲンＪｕｎ  ａ  １前駆体、スギ塩基性タンパク質前駆体、プロフィリン、グロビンＣＴＴ−ＩＶ前駆体、アルカリ性セリンプロテアーゼ、グリシニン、コングルチン−７前駆体、２Ｓタンパク質１、グロビンＣＴＴ−ＶＩ前駆体、リボヌクレアーゼミトギリン前駆体、主要花粉アレルゲンＣｙｎ  ｄ  １、メラノサイト刺激ホルモン受容体、Ｐ３４推定チオールプロテアーゼ前駆体、ビシリン様タンパク質、主要アレルゲンＥｑｕ  ｃ  １前駆体、主要アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １、主要アレルゲンＣａｎ  ｆ  １前駆体、Ｂｄ  ３０Ｋ（３４ｋＤａ成熟種子タンパク質）、主要花粉アレルゲン、主要花粉アレルゲンＨｏｌ  ｌ  １前駆体、カッパカゼイン前駆体、主要アレルゲンＤａｕ  ｃ  １／１、ストレス誘発タンパク質ＳＡＭ２２、主要アレルゲンＡｐｉ  ｇ  １、グリシニンＧ２前駆体、アレルゲンＡｒａｈ３／Ａｒａｈ４、Ｄｅｒ  ｆ  １アレルゲン、ペプチダーゼ１前駆体（ダニグループ１アレルゲンＥｕｒ  ｍ  １）（アレルゲンＥｕｒ  ｍ  Ｉ）、オリジン前駆体、アルファＳ１カゼイ��、主要花粉アレルゲンＣｈａ  ｏ  １前駆体、非特異的脂質輸送タンパク質１、コラーゲン、Ｉ型、アルファ２、Ｄｅｒ  Ｐ  １、ペプチダーゼ１前駆体（主要ダニ糞便アレルゲンＤｅｒ  ｐ  １）（アレルゲンＤｅｒ  ｐ  Ｉ）、花粉アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １、ホスホリパーゼＡ２前駆体、ダニ群２アレルゲンＤｅｒ  ｐ  ２、アレルゲンＭａｇ、主要尿タンパク質前駆体、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖２前駆体、Ｐｅｎ  ａ  １アレルゲン、Ｆａｇ  ｅ  １、血清アルブミン前駆体、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  ３、推定アルファ−アミラーゼ阻害剤０．２８、アルブミン種子貯蔵タンパク質、２Ｓ硫黄リッチ種子貯蔵タンパク質前駆体（アレルゲンＢｅｒ  ｅ  １）、種子貯蔵タンパク質ＳＳＰ２、プロヘベイン前駆体、花粉アレルゲン、Ｄｅｒ  ｐ  ２アレルゲン前駆体、２Ｓ種子貯蔵タンパク質１前駆体、プロヘベイン、２ｓアルブミン、主要アレルゲンＩ、ポリペプチド鎖１、主要アレルゲンＩポリペプチドチェーン１前駆体、Ｃｒｙ  ｊ  ＩＢ前駆体、ダニグループ２アレルゲンＤｅｒ  ｆ  ２前駆体、ベータカゼイン前駆体、Ｌｅｐ  Ｄ  ２アレルゲン前駆体、アレルゲンＣｒｙ  ｊ  ２（花粉アレルゲン）、ＫＩＡＡ１２２４タンパク質、疎水性種子タンパク質、アレルゲンＢｏｓ  ｄ  ２前駆体、アレルゲンＩＩ、ダニグループ２アレルゲンＤｅｒ  ｐ  ２前駆体、ダニアレルゲンＢｌｏ  ｔ  ５、ペプチダーゼ１前駆体（主要ダニ糞便アレルゲンＤｅｒ  ｆ  １）（アレルゲンＤｅｒ  ｆ  Ｉ）、Ｐａｒ  ｊ、Ｃａｎ  ｆ  Ｉ、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ２−Ａ（Ｌｏｌ  ｐ  ＩＩ−Ａ）、パラミオシン、アルファ−Ｓ２−カゼイン前駆体、Ｐ３４推定チオールプロテアーゼ、ベータラクトグロブリン、主要アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５、鎖Ａ、１．４オングストロームの解像度で洗練された異なるリガンド状態のエリスロクルオリンの構造（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ｅｒｙｔｈｒｏｃｒｕｏｒｉｎ  Ｉｎ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ａｔ  １．４  Ａｎｇｓｔｒｏｍｓ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、グロビンＣＴＴ−ＶＩＩＩ、主要アレルゲンＡｓｐ  ｆ  ２前駆体、トロポミオシン、コアタンパク質［Ｂ型肝炎ウイルス］、オメガグリアジン貯蔵タンパク質、アルファ／ベータグリアジンＡＶ、グループ１４アレルゲンタンパク質、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  １．１前駆体、グリシニンＧ１前駆体、花粉アレルゲンＡ  ｍｂ  ａ  ２前駆体、Ｃｒｙ  ｊ  １前駆体、アレルゲンＺｉｚ  ｍ  １、グリシンリッチ細胞壁構造タンパク質１．８前駆体、推定ペクチン酸リアーゼ１７前駆体、ペクチン酸リアーゼ、ペクチン酸リアーゼ前駆体、推定ペクチン酸リアーゼ１８前駆体、主要アレルゲンベータ−ラクトグロブリン、主要アレルゲンＭａｌ  ｄ  １、アルファ−Ｓ１−カゼイン前駆体、２Ｓ種子貯蔵タンパク質１、プレクトロウイルスｓｐｖ１−ｒ８ａ２ｂ  ｏｒｆ  １４膜貫通タンパク質、アレルゲンＩ／ａ、アレルゲンＣｒ−ＰＩ、推定非特異的脂質輸送タンパク質１、Ｃｒ−ＰＩＩアレルゲン、メラノーマ抗原ｇｐ１００、アルファ−ラクトアルブミン前駆体、鎖Ａ、アルファ−ラクトアルブミンの異常部分構造（Ａｎｏｍａｌｏｕｓ  Ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｌｐｈａ−Ｌａｃｔａ��ｂｕｍｉｎ）、ピロスリン−１前駆体（主要アレルゲンＭｙｒ  ｐ  １）（Ｍｙｒ  ｐ  Ｉ）、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ３（Ｌｏｌ  ｐ  ＩＩＩ）、リポカリン１（涙プレアルブミン）、主要花粉アレルゲンＣｕｐ  ａ  １、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ  １７前駆体、主要ハウスダストアレルゲン、非特異的脂質輸送タンパク質１（ＬＴＰ  １）（主要アレルゲンＰｒｕ  ｄ  ３）、非特異的脂質伝達タンパク質１（ＬＴＰ  １）（主要アレルゲンＰｒｕ  ａｒ  ３）、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  １、アルファグリアジン、Ｃｒ−ＰＩＩ、アルブミン、アルファ−Ｓ１−カゼイン、主要アレルゲンＩ、リボヌクレアーゼ・ミトギリン、ベータ−カゼイン、ＵＡ３認識アレルゲン、２Ｓ硫黄リッチ種子貯蔵タンパク質１、アンネームタンパク質製品（ｕｎｎａｍｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、ポリガラクツロナーゼ、主要アレルゲンＰｒｕ  ａｖ  １、Ｄｅｒ  ｐ  １アレルゲン、リアーゼアレルゲン、主要花粉アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １−Ｆ／Ｉ、ガンマ−グリアジン前駆体、５−ヒドロキシトリプタミン受容体２Ｃ（５−ＨＴ−２Ｃ）（セロトニン受容体２Ｃ）（５−ＨＴ２Ｃ）（５−ＨＴＲ２Ｃ）（５ＨＴ−１Ｃ）、オメガ−５グリアジン、エノラーゼ１（２−ホスホグリセリン酸デヒドラターゼ）（２−ホスホ−Ｄ−グリセリン酸ヒドロリアーゼ）、推定非特異的脂質輸送タンパク質、アレルゲンＳｉｎ  ａ  １、グルテニン、低分子量サブユニット前駆体、主要ピーナッツアレルゲンＡｒａ  Ｈ  １、ｍａｌ  ｄ  ３、真核生物翻訳開始因子３サブユニットＤ、チロシナーゼ関連タンパク質２、ＰＣ４及びＳＦＲＳ１相互作用タンパク質、ＲＡＤ５１様１アイソフォーム１、抗菌ペプチド２、プロテアソームサブユニットアルファタイプ３、ニューロフィラメント重ポリペプチド（ＮＦ−Ｈ）（ニューロフィラメントトリプレットＨタンパク質）（２００ｋＤａニューロフィラメントタンパク質）、スーパーオキシドジスムターゼ、主要花粉アレルゲンＣｏｒ  ａ  １アイソフォーム５、６、１１、１６、チェリーアレルゲンＰＲＵＡ１、アレルゲンＡｓｐ  ｆ  ４前駆体、鎖Ａ、主要ハウスダストダニのアレルゲンＤｅｒ  Ｐ  ２、Ｎｍｒ、１０構造の三次構造（Ｔｅｒｔｉａｒｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｈｏｕｓｅ  Ｄｕｓｔ  Ｍｉｔｅ  Ａｌｌｅｒｇｅｎ  Ｄｅｒ  Ｐ  ２，  Ｎｍｒ，  １０  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）、ＲＮＡ結合タンパク質ＮＯＢ１、デルマタン硫酸エピメラーゼ前駆体、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３、ペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼＢ前駆体、推定グリコシダーゼｃｒｆ１、鎖Ａ、バーチ花粉プロフィリン、プロフィリン−１、アベニン前駆体（クローンｐＡｖ１２２）−エンバク（ｏａｔ）、ガンマ３アベニン、コエリアック免疫反応性タンパク質２、ＣＩＰ−２、プロラミン２｛Ｎ−末端｝、アベニンガンマ−３−小ネイキッドエンバク（断片）、主要花粉アレルゲンＯｌｅ  ｅ  １、シトクロムＰ４５０  ３Ａ１、Ｏｌｅ  ｅ  １タンパク質、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０２タンパク質、Ｄｅｒ  ｆ  ２、ＧｒｏＥＬ様シャペロニン、主要アレルゲンＡｒａｈ１、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ、ベータ−１，３−グルカナーゼ様タンパク質���Ａｒａ  ｈ  １アレルゲン、主要アレルゲンＡｌｔ  ａ  １前駆体、Ｂｌａ  ｇ  ４アレルゲン、Ｐｅｒ  ａ  ４アレルゲン変異体１、Ｌｙｃ  ｅ  ２．０１０１、ペクチン酸リアーゼ２、アレルゲン、仮想タンパク質、ペクチン酸リアーゼＰ５９、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  １．４、パタチン−２−クラース１、カルシウム結合タンパク質、ビシリン種子貯蔵タンパク質、主要アレルギー性タンパク質Ｍａｌ  ｆ４、ｐｅｌタンパク質、熟成関連ペクチン酸リアーゼ、ペクチン酸リアーゼ／Ａｍｂアレルゲン、Ｂｅｔ  ｖ  ４、ポルカルシン  Ｂｅｔ  ｖ  ４、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｆ  ６、アレルゲンＡｌｔ  ａ  ２、細胞外エラスチン分解性メタロプロテイナーゼ、ペクチン酸リアーゼ様タンパク質、ペクチン酸リアーゼＥ、プロフィリン−２、ベノムアレルゲン５、ククミシン、推定ペルオキシレドキシン、推定ペクチン酸リアーゼ前駆体、血清アルブミン、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  １１、セリン（又はシステイン）プロテイナーゼ阻害剤、クレードＢ（オボアルブミン）、メンバ３、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ４前駆体（Ｂｌａ  ｇ  ＩＶ）、アレルゲン  Ｐｅｎ  ｎ  １３、ヒアルロニダーゼＡ、ペクチン酸リアーゼホモログ、推定アレルゲンＣｕｐ  Ａ  １、主要花粉アレルゲンＪｕｎ  ｖ  １、推定アレルゲンｊｕｎ  ｏ  １、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  １．２、推定ペクチン酸リアーゼ１３、Ｐ８タンパク質、シトクロムｃ、グルカンエンド−１，３−ベータ−グルコシダーゼ、基本的な液胞アイソフォーム、１３Ｓグロブリン、ベータ−１，３−グルカナーゼ、ベータ−１，３−グルカナンゼ、グルテニン、高分子量サブユニットＤＸ５前駆体、Ｘ型ＨＭＷグルテニン、グルテニン、高分子サブユニットＤＸ５、高分子量グルテニンサブユニット１Ｄｘ２．１、高分子量グルテニンサブユニット、１１Ｓグロブリン様タンパク質、種子貯蔵タンパク質、アルファ−Ｌ−Ｆｕｃｐ−（１−＞３）−［アルファ−Ｄ−Ｍａｎｐ−（１−＞６）−［ベータ−Ｄ−Ｘｙｌｐ−（１−＞２）］−ベータ−Ｄ−Ｍａｎｐ−（１−＞４）−ベータ−Ｄ−ＧｌｃｐＮＡｃ−（１−＞４）］−Ｄ−ＧｌｃｐＮＡｃ、ベータカゼインＢ、タイプ１非特異的脂質輸送タンパク質前駆体、Ｆａｓ  ＡＭＡ、カス
パーゼ−８前駆体、Ｈ抗原糖タンパク質、Ｈ抗原ｇｌ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ  ９０−ベータ、ジヒドロリポアミドＳ−アセチルトランスフェラーゼ（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のＥ２成分）、アイソフォームＣＲＡ＿ａ、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５．０１０３前駆体、Ｐｈｌ  ｐ６アレルゲン前駆体、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５、主要花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ４前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  Ｖ、Ｐｈｌ  ｐ  ３アレルゲン、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐＩ前駆体、鎖Ａ、Ｐｈｌ  Ｐ  １の結晶構造、主要チモシーグラス花粉アレルゲン、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ４、プロフィリン−３、プロフィリン−２／４、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ２、Ｐｈｌ  ｐ６  ＩｇＥ結合断片、Ｐｈｌｐ５、鎖Ｎ、Ｐｈｌ  Ｐ  ６の結晶構造、亜鉛と共結晶化した主要チモシーグラス花粉アレルゲン、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５．０２０６前駆体、アレルゲン性タンパク質、主要アレルゲンＡｎｉ  ｓ  １、アレルゲンＡｎａ  ｏ  ２、ＥＮＳＰ様タンパク質、ＢＷ  １６ｋＤａアレルゲン、アルファ２（Ｉ）コラーゲン、コラーゲンａ２（Ｉ）、タイプ１コラーゲンアルファ２、Ｃｙｎ  ｄ  １、主要花粉アレルゲンＡｌｎ  ｇ  １（アレルゲンＡｌｎ  ｇ  Ｉ）、アレルゲンＬｅｎ  ｃ  １．０１０１、ガラクトマンナン、アスパラギン酸プロテアーゼＢｌａ  ｇ  ２、アルコールデヒドロゲナーゼ、脂質輸送タンパク質前駆体、アルファ／ベータグリアジン前駆体、Ｄｅｒ  ｆ  ７アレルゲン、Ｄｅｒ  ｐ  ７アレルゲンポリペプチド、非特異的脂質輸送タンパク質、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖１、プルニン１前駆体、プルニン２前駆体、１１Ｓレグミンタンパク質、Ａｒａ  ｈ  ７アレルゲン前駆体、ビシリン様タンパク質前駆体、アレルゲンＡｒａｈ６、パルブアルブミン様２、パルブアルブミン１、カゼインカッパ、リボソーム生合成タンパク質ＬＡＳ１Ｌ、Ｐｅｎ  ｃ  １、ＳｃｈＳ２１タンパク質、不活性ヒアルロニダーゼＢ、Ｍｕｐ１タンパク質、マクロファージ遊走阻害因子、真核生物翻訳開始因子２サブユニット３、ＣＲ２／ＣＤ２１／Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体前駆体、ＤＮＡトポイソメラーゼ２−アルファ、花粉アレルゲンＣｙｎ  ｄ  ２３、主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  １．０２、ペクチンメチルエステラーゼアレルゲン性タンパク質、主要アレルゲンＰｈａ  ａ  ５アイソフォーム、２Ｓアルブミン種子貯蔵タンパク質、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤ＋）、花粉アレルゲンＰｏａ  ｐ  ５、Ｂｌａ  ｇ  １．０２変異体アレルゲン、部分的、主要花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ５ｂ、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ６．０３０１、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、推定マンニトールデヒドロゲナーゼ、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ４、アスパラギン酸プロテアーゼｐｅｐ１、エノラーゼ、ＩｇＥ結合タンパク質、マイナーアレルゲンＡｌｔ  ａ  ５、ＨＤＭアレルゲン、鎖Ａ、Ｍｂｐ−Ｄｅｒ  Ｐの結晶構造７融合タンパク質（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎ  Ｍｂｐ−Ｄｅｒ  Ｐ  ７  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ６．０２０１、主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  １．０１０１、アルファアミラーゼ、マイナーアレルゲン、リボソ���ムタンパク質Ｐ２、メタロプロテアーゼ（ＭＥＰ）、オートファジーセリンプロテアーゼＡｌｐ２、アレルギー性イソフラボンレダクターゼ様タンパク質Ｂｅｔ  ｖ  ６．０１０２、鎖Ａ、抗体とアレルゲンＢｌａ  Ｇ  ２の複合体の結晶構造（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ａｌｌｅｒｇｅｎ  Ｂｌａ  Ｇ  ２）、マイナーアレルゲン、チオレドキシンＴｒｘＡ、エノラーゼ、アレルゲンＣｌａ  ｈ  ６、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、分子シャペロン及びアレルゲンＭｏｄ−Ｅ／Ｈｓｐ９０／Ｈｓｐ１、主要アレルゲンＡｓｐ  Ｆ２、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｐ  ３、鎖Ｂ、アスペルギルス・フミガーツスＭｎｓｏｄの結晶構造（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  Ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  Ｍｎｓｏｄ）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴクラス−シグマ）（主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  ５）、マイナーアレルゲンＣｌａ  ｈ  ７、未知タンパク質、アレルギー性セラトプラタニンＡｓｐ  Ｆ１３、ａｒｔ  ｖ  ２アレルゲン、ポルカルシン  Ａｌｎ  ｇ  ４、主要アレルゲン及び細胞毒ＡｓｐＦ１、花粉アレルゲンＱｕｅ  ａ  １アイソフォーム、トリプシン様セリンプロテアーゼ、ダニグループ６アレルゲンＤｅｒ  ｐ  ６、アレルゲンＡｓｐ  Ｆ７、細胞壁タンパク質ＰｈｉＡ、６０  ｋＤａアレルゲンＤｅｒ  ｆ  １８ｐ、ｈｓｐ７０、Ｓａｌ  ｋ  ３花粉アレルゲン、酸性リボソームタンパク質Ｐ２、鎖Ｂ、クラドスポリウムハーバルムからのＮａｄｐ依存マンニトールデヒドロゲナーゼの結晶構造（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｎａｄｐ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｍａｎｎｉｔｏｌ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｆｒｏｍ  Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  Ｈｅｒｂａｒｕｍ．）、Ａｒｔ  ｖ  ３．０３０１アレルゲン前駆体、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３、Ｄｅｒ  ｐ  ２０アレルゲン、花粉アレルゲンＳａｌ  ｋ  １、Ｐｅｒ  ａ  ６アレルゲン、ゲルソリン様アレルゲンＤｅｒ  ｆ  １６、鎖Ａ、主要ネコアレルゲンＦｅｌ  Ｄ  １の四量体形態の構造特性（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｅｔｒａｍｅｒｉｃ  Ｆｏｒｍ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｃａｔ  Ａｌｌｅｒｇｅｎ  Ｆｅｌ  Ｄ  １）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、Ｆｅｌ  ｄ  ４アレルゲン、主要花粉アレルゲンＤａｃ  ｇ  ４、グループＩアレルゲンＡｎｔ  ｏ  Ｉ（形態１）、花粉、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ６．０１０１、シスタチン、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｐ  ５、アレルゲンＦｒａ  ｅ  １、アレルゲンＡｓｐ  Ｆ４、主要抗原様タンパク質、ＰＲ５アレルゲンＣｕｐ  ｓ  ３．１前駆体、熱ショックタンパク質、アレルゲン前駆体、アルギニンエステラーゼ前駆体、Ｓａｌ  ｋ  ４花粉アレルゲン、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ１、花粉アレルゲンＪｕｎ  ｏ  ４、ポルカルシン  Ｃｙｎ  ｄ  ７、グループＩ花粉アレルゲン、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ／シクロフィリン、推定、プロフィリン２、花粉アレルゲンＣｙｎ  ｄ  １５、Ｄｅｒ  ｆ  １３アレルゲン、Ｃａｎ  ｆ  ２、ペルオキシソーム様タンパク質、ペプチジルプロリルイソメ���ーゼ（シクロフィリン）、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＢＥＴＶ４タンパク質、主要花粉アレルゲンＰｌａ  ｌ  １、ペプチダーゼ、ＭＰＡ３アレルゲン、オオバコ花粉主要アレルゲン、Ｐｌａ  ｌ  １．０１０３、主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  １．０１０１、部分的、花粉アレルゲンＡｍｂ  ｐ  ５ａ、  Ｄｅｒ  ｆ  １６アレルゲン、花粉アレルゲンＤａｃ  ｇ  ２、ＩｇＥ結合タンパク質Ｃ末端断片（１４８ＡＡ）、花粉アレルゲンＤａｃ  ｇ  ３、ＰＰＩａｓｅ、ｒＡｓｐ  ｆ  ９、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｐ  ７、チオレドキシン、ヒドロラーゼ、主要花粉アレルゲンＰｈａ  ａ  １、Ｄｅｒ  ｐ  １３アレルゲン、鎖Ｂ、Ｄｅｒ  Ｐ  ２のＸ線構造、主要ハウスダストダニアレルゲン、オレオシン３、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ、鎖Ａ、主要ハウスダストダニアレルゲンの結晶構造、Ｄｅｒｆ２、鎖Ａ、主要アレルゲン結晶構造、ゴキブリ由来のＢｌａ  Ｇ  ４、Ａｍｂ  ａ  １様タンパク質、Ｄ型ＬＭＷグルテニンサブユニット、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ２、酸性Ｃｙｎ  ｄ  １イソアレルゲンアイソフォーム４前駆体、アルブミン種子貯蔵タンパク質前駆体、チロシン３−モノオキシゲナーゼアイソフォームｂ、Ｎ糖タンパク質、ＦＡＤ結合オキシドレダクターゼＢＧ６０、Ｂｌｏ  ｔ  ２１アレルゲン、ユビキチンＤ、ヌクレオポリンＮｕｐ３７、非ＰＯＵドメイン含有オクタマー結合タンパク質、転写伸長因子ＳＰＴ５、主要アレルゲンＭａｌ  ｄ  １（Ｙｐｒ１０タンパク質）、セルピンＺ２Ｂ、Ｐａｓ  ｎ  １アレルゲン前駆体、アルギニンキナーゼ、Ｌｉｔ  ｖ  ３アレルゲンミオシン軽鎖、筋小胞体カルシウム結合タンパク質、ベータコングリシニンのアルファサブユニット、プルニン、アレルゲンＣｒｙ  ｊ  ２、プレキシンＡ４、非特異的脂質輸送タンパク質、低分子量グルテニンサブユニット前駆体、ガンマグリアジン、ＧＡＴＡ−１のフレンド（ｆｒｉｅｎｄ  ｏｆ  ＧＡＴＡ−１）、ウィルムス腫瘍タンパク質、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｃ、脂肪酸シンターゼ、ヒストンＨ４、フルクトースビスホスファートアルドラーゼＡ、オキシドレダクターゼ、ラクトグロブリンベータ、免疫グロブリンガンマ３重鎖定常領域、Ｐｈｌｐ５前駆体、ダストダニアレルゲン前駆体、熱ショックタンパク質７０、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖２、アルファ−ラクトアルブミン前駆体タンパク質、３０ｋＤａ花粉アレルゲン、グループ５アレルゲン前駆体、グループ１アレルゲンＤａｃ  ｇ  １．０１前駆体、未特性化タンパク質、未知チモシーグラスタンパク質、カッパカゼイン、アルファＳ１カゼイン、ＳＸＰ／ＲＡＬ−２ファミリタンパク質、リポカリン１前駆体、アルファプロチオニン、主要アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １．０１Ａ、Ｐ２タンパク質、オスモチン、主要ピーナッツアレルゲンＡｒａ  Ｈ  ２、Ｄｅｒ  ｆ  ３アレルゲン、コングルチン、Ａｒａ  ｈ  ６アレルゲン、カテリシジン抗菌ペプチド、コリンエステラーゼ、Ｐｅｒ  ２アレルゲン、顎下腺アンドロゲン調節タンパク質３Ｂ、キチナーゼ、部分的、アレルゲンＣａｎ  ｆ  ４前駆体、Ｃａｎ  ｆ  ４変異体アレルゲン前駆体、新生ポリペプチド関連複合体サブユニットアルファ−２、ポルカルシンＰｈｌ  ｐ  ７（カルシウム結合花��アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ７）（Ｐ７）、Ｄｅｒ  ｐ  ＩＩアレルゲン、主要アレルゲンＡｒａ  ｈ１、アレルゲンＡｒａ  ｈ  ２．０２、脂肪酸結合タンパク質、グルタミン酸受容体、グリシニンＡ３Ｂ４サブユニット、プロフィリンイソアレルゲン２、花粉アレルゲンＡｍｂ  ｐ  ５ｂ、カルシウム結合タンパク質イソアレルゲン２、カルシウム結合タンパク質イソアレルゲン１、システインプロテアーゼ、プロフィリンイソアレルゲン１、Ａｒｔ  ｖ  １前駆体ブタクサホモログ、Ａｍｂ  ｐ  ５、Ａｒｔ  ｖ  １のブタクサ（ｒａｇｗｅｅｄ）ホモログ（アイソフォーム１）、部分的、抗原Ｅ、推定ペクチン酸リアーゼ前駆体、部分的、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  ５、Ａｍｂ  ｐ  Ｖアレルゲン、ヘモシアニンサブユニット６、主要花粉アレルゲンＣｈａ  ｏ  ２、トリコヒアリン、アスパルチルエンドペプチダーゼ、ＮＣＲＡ１０、アレルゲンｂｌａ  ｇ  ８、ビテロジェニン、ＮＣＲＡ３、ＮＣＲＡ４、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ３アイソフォーム２前駆体、部分低、ＮＣＲＡ２、ＮＣＲＡ１３、ＮＣＲＡ８、ＮＣＲＡ１、Ｂｌａ  ｇ  １１、活性化プロテインキナーゼＣ様の受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ−ｌｉｋｅ）、ＮＣＲＡ５、ＮＣＲＡ１４、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＮＣＲＡ１２、ＮＣＲＡ７、ＮＣＲＡ１１、トリプシン、トリオースリン酸イソメラーゼ、部分的、ＮＣＲＡ６、構造タンパク質、ＮＣＲＡ１５、ＮＣＲＡ９、ＮＣＲＡ１６、Ｄｅｒ  ｆ  ４アレルゲン、Ｄｅｒ  ｆ  ５アレルゲン、Ｐｈｌ  ｐ６アレルゲン、Ｄｅｒ  ｆ  Ｇａｌ  ｄ  ２アレルゲン、Ｄｅｒｐ＿１９８３０、グルコシルセラミダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、Ｄｅｒ  ｆ  ８アレルゲン、部分的、フルクトース二リン酸アルドラーゼ、ＡＴＰシンターゼ、Ｄｅｒ  ｆ  Ａｌｔ  ａ  １０アレルゲン、グルタミンシンテターゼ、Ｄｅｒｐ＿ｃ２３４２５、ミオシン、Ｄｅｒ  ｆ  ８アレルゲン、ＬｙｔＦＭ、Ｄｅｒ  ｆ  １１アレルゲン、セリンプロテアーゼ、グルタチオントランスフェラーゼｍｕ、トリオース−リン酸イソメラーゼ、ユビキノール−シトクロムｃレダクターゼ結合タンパク質様タンパク質、フェ
リチン、イソメラーゼ、フィラミンＣ、Ｄｅｒ  ｐ  ５、Ｍａｇ４４、部分的、毒、筋肉特異的タンパク質、Ｄｅｒ  ｆ  ５．０２アレルゲン、Ｍａｇ４４、Ｄｅｒｐ＿ｃ２１４６２、グループ１８アレルゲンタンパク質、Ｄｅｒｆ＿ｃ９４０９、ナピン型２Ｓアルブミン１前駆体、ナピン型２Ｓアルブミン３、イソフラボンレダクターゼ様タンパク質ＣＪＰ−６、ペクチン酸リアーゼ１、アレルゲンＣｒｙ  ｊ  ２、部分的、主要アレルゲンＤａｕ  ｃ  １、フィラミンＣ、推定、Ｐｉｓ  ｖ  ５．０１０１アレルゲン１１Ｓグロブリン前駆体、Ｐｉｓ  ｖ  ５、４８−ｋＤａ糖タンパク質前駆体、ビシリン、又は前記アレルゲンのいずれかの変異体、断片、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せ。
【０１１５】
シグナルペプチド（ＳＩＧ）
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、少なくとも１つのシグナルペプチドを更にコードする。
【０１１６】
「シグナルペプチド」（シグナル配列、ターゲティングシグナル、局在化シグナル、局在化配列、輸送ペプチド、リーダー配列、又はリーダーペプチドと呼ぶこともある）は、通常、短い（５〜３０アミノ酸長）Ｎ末端ペプチドである。
【０１１７】
好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つのシグナルペプチドをコードする核酸配列は、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列又は少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする核酸配列に（インフレームで）融合されることができる。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の発現は、好ましくは、（任意に適切なペプチドリンカーを介して）前記ＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列及び／又は前記抗原性タンパク質又はペプチドに結合した前記少なくとも１つのシグナルペプチドを含む融合タンパク質をもたらし得る。前記更なるアミノ酸配列は、抗原性ペプチド又はタンパク質を原形質膜に向けることが好ましく、抗原性ペプチド又はタンパク質は、ＴＭドメインを介して固定され、ＭＨＣクラスＩ、より好ましくはＭＨＣクラスＩＩプロセシングコンパートメントにリサイクルされ、ＭＨＣクラスＩ及び好ましくはＭＨＣクラスＩＩの両方の提示の向上をもたらす。シグナルペプチドは、好ましくは、画定された細胞コンパートメント（内）に、特に原形質膜の外側への抗原構築物の輸送を媒介又は支持することが想定される。
【０１１８】
一般に、本発明では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされる抗原融合タンパク質において、本明細書に記載のシグナルペプチドのいずれかと、抗原性ペプチド又はタンパク質のいずれか、ＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列のいずれか、及びリンカーのいずれかとの、適切な順序での組合せが想定される。
【０１１９】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、以下の表４に示されるシグナルペプチドから選択される少なくとも１つのシグナルペプチド、又は、前記シグナルペプチドのいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体をコードすることができる。
【０１２０】
【表４−１】
2020530980.tif 000011
【０１２１】
【表４−２】
2020530980.tif 000012
【０１２２】
【表４−３】
2020530980.tif 000013
【０１２３】
【表４−４】
2020530980.tif 000014
【０１２４】
【表４−５】
2020530980.tif 000015
【０１２５】
【表４−６】
2020530980.tif 000016
【０１２６】
【表４−７】
2020530980.tif 000017
【０１２７】
【表４−８】
2020530980.tif 000018
【０１２８】
【表４−９】
2020530980.tif 000019
【０１２９】
【表４−１０】
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【０１３０】
【表４−１１】
2020530980.tif 000021
【０１３１】
【表４−１２】
2020530980.tif 000022
【０１３２】
【表４−１３】
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【０１３３】
【表４−１４】
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【０１３４】
【表４−１５】
2020530980.tif 000025
【０１３５】
したがって、好ましい実施形態において、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、配列番号１〜１５６、７６９４８〜７６９５１のいずれかに係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなるアミノ酸配列をコードすることができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【０１３６】
したがって、好ましい実施形態において、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、配列番号２０９〜３６４、４１７〜５７２、６２５〜７８０、８３３〜９８８、１０４１〜１１９６、１２４９〜１４０４、１４５７〜１６１２、１６６５〜１８２０、１８７３〜２０２８、２０８１〜２２３６、２２８９〜２４４４、２４９７〜２６５２、２７０５〜２８６０、７６９５２〜７７００３のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなる核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【０１３７】
リンカー（Ｌ）
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子の少なくとも１つのコード領域は、ｅ．少なくとも１つのリンカーを更にコードする。
【０１３８】
用語「リンカー」は、好ましくはペプチドリンカー、即ち典型的には短い（即ち、１〜１５０個のアミノ酸、好ましくは１〜５０個のアミノ酸、より好ましくは１〜２０個のアミノ酸を含む）直鎖アミノ酸配列であって、２つのポリペプチド配列を接続又は連結する配列を意味する。本発明に係るリンカーは、ヒト、動物、植物、細菌、又はウイルス起源の任意のタンパク質に由来し得る。本発明に係るリンカーは、天然又は人工（即ち、合成又は非天然）リンカーであり得る。好ましくは、リンカーは、非免疫原性である、即ち免疫応答を誘発しない。リンカーを使用して、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされる抗原性融合タンパク質の少なくとも２つのコンポーネントを接続又は連結することができる。本発明に係る人工核酸分子のコード領域は、本明細書に記載されるように、少なくとも１つのリンカー、又は複数の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の同一又は異なるリンカーをコードすることができる。複数のリンカーが人工核酸分子によってコードされる場合、リンカーは、そのアミノ酸配列及び／又はそれぞれのリンカーをコードする核酸配列が異なることが特に好ましい。
【０１３９】
目的のペプチドリンカーは、一般に当技術分野で知られており、３つのタイプ：即ち、柔軟なリンカー、剛直なリンカー、及び切断可能なリンカーに分類され得る。柔軟なリンカーは通常、結合したポリペプチド配列がある程度の移動又は相互作用を必要とする場合に適用されます。それらは一般に、小さい非極性（Ｇｌｙなど）又は極性（Ｓｅｒ又はＴｈｒなど）アミノ酸が豊富で、優れた柔軟性と溶解性を提供し、接続されたポリペプチド配列の移動性をサポートする。例示的な柔軟なリンカーアーム配列は、典型的には約４〜約１０個のグリシン残基を含む。Ｓｅｒ又はＴｈｒを含むと、水分子と水素結合を形成することにより水溶液中のリンカーの安定性を維持し、それにより、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を低減する。
【０１４０】
最も一般的に使用される柔軟なリンカーは、主に一続きのＧｌｙ及びＳｅｒ残基からなる配列を有する（「ＧＳ」リンカー）。最も広く使用されている柔軟なリンカーの例は、（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）ｎの配列を有する。コピー数「ｎ」を調整することにより、このＧＳリンカーの長さを最適化して、タンパク質ドメインの適切な分離を達成したり、必要なドメイン間相互作用を維持することができる。ＧＳリンカーの他に、多くの他の柔軟なリンカーが当技術分野で知られている。これらの柔軟なリンカーはまた、ＧｌｙやＳｅｒなどの小さい又は極性のアミノ酸が豊富であるが、柔軟性を維持するためにＴｈｒやＡｌａなどの更なるアミノ酸、及び溶解性を改善するためのＬｙｓやＧｌｕなどの極性アミノ酸を含むことがある。結合したポリペプチド配列の分離を確実にし、干渉又は立体障害を低減するために、剛性リンカーを使用してもよい。一方、切断可能なリンカーを導入して、インビボで遊離機能ドメインを放出することができる。例えば、切断可能なリンカーは、カテプシン又はトリプシンなどの酵素による切断に感受性なＡｒｇ−Ａｒｇ又はＬｙｓ−Ｌｙｓであり得る。Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．  ２０１３  Ｏｃｔ  １５；  ６５（１０）：  １３５７−１３６９は、最も一般的に使用されるペプチドリンカーとその用途をレビューしており、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０１４１】
本発明の文脈において関心のあるリンカーは、特に、国際公開第２００２／０１４４７８号、国際公開第２００１／００８６３６号、国際公開第２０１３／１７１５０５号、国際公開第２００８／０１７５１７号、及び国際公開第１９９７／０４７６４８号に開示されており、これらの全体も参照により援用する。
【０１４２】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、好ましくは非免疫原性リンカーである少なくとも１つのリンカーであって、任意に以下から選択されるアミノ酸配列を含む又はからなるリンカーをコードする。即ち、ＳＧＧＳＧＧＳＧＧ、ＲＲ、ＬＬ、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＴ、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧ、ＧＰＳＬ、ＧＳＴＶＡＡＰＳ、ＴＶＡＡＰＳＧＳ、ＧＳＴＶＡＡＰＳＧＳ、ＧＧＧＧＳ、ＴＶＡＡＰＳ、ＧＳ、ＰＡＳ、ＰＡＶＰＰＰ、ＴＶＳＤＶＰ、ＴＧＬＤＳＰ、ＨＹＧＡＥＡＬＥＲＡＧ、ＡＡＹ、ＡＡＡＡ、Ｇ、ＳＧ、ＧＧＳ、ＧＳＧ、ＳＧＧ、ＧＧＧ、ＧＧＧＳ、ＳＧＧＧ、ＧＧＧＧＳＧＳ、ＧＧＧＧＳＧＧＳ、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲ、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ、ＡＫＴＴＰＫＬＧＧ、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ、ＳＡＫＴＴＰ、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ、ＲＡＤＡＡＰ、ＲＡＤＡＡＰＴＶＳ、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＰＧＳ、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＧＧＳ、ＳＡＫＴＴＰ、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ、ＳＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ、ＡＤＡＡＰ、ＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰ、ＴＶＡＡＰ、ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ、ＱＰＫＡＡＰ、ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰ、ＡＫＴＴＰＰ、ＡＫＴＴＰＰＳＶＴＰＬＡＰ、ＡＫＴＴＡＰ、ＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰ、ＡＳＴＫＧＰ、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ、ＧＥＮＫＶＥＹＡＰＡＬＭＡＬＳ、ＧＰＡＫＥＬＴＰＬＫＥＡＫＶＳ、及びＧＨＥＡＡＡＶＭＱＶＱＹＰＡＳ。
【０１４３】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、好ましくは非免疫原性リンカーである少なくとも１つのリンカーであって、任意に、配列番号２９３７、７６４００〜７６４１８、７７０１８〜７７０５８のいずれかに係るアミノ酸配列を含む又はからなるリンカーをコードする。
【０１４４】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、配列番号２９３６、７６４９４、７６５６９、７６４７５〜７６４９３、７６５５０〜７６５６８、７７０５９〜７７０６１のいずれかに係るアミノ酸配列、又はその（好ましくは機能的な）断片、変異体若しくは誘導体を含む核酸配列を含むことができ、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【０１４５】
Ｔヘルパーエピトープ（ＴＨ）
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード領域は、好ましくは、ｆ．少なくとも１つのＴヘルパーエピトープを更にコードし得る。
【０１４６】
好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つのＴヘルパーエピトープをコードする核酸配列は、少なくとも１つのＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列又は少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする核酸配列に（インフレームで）融合され得る。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の発現は、好ましくは、前記ＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列及び／又は前記抗原性タンパク質又はペプチドと（任意に適切なペプチドリンカーを介して）結合した少なくとも１つのＴヘルパーエピトープを含む融合タンパク質をもたらし得る。発現した抗原融合タンパク質はプロセシングされ、その断片（Ｔヘルパーエピトープを含む）がＭＨＣ分子上にロードされ、そこで抗原特異的Ｔ細胞に提示され認識される。
【０１４７】
本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、１つ又は複数の２つ以上のＴヘルパーエピトープをコードし得る。一般に、本発明では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされる抗原融合タンパク質において、本明細書に記載のＴヘルパーエピトープのいずれかと、抗原性ペプチド又はタンパク質のいずれか、ＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列のいずれか、リンカーのいずれか、及びシグナルペプチドのいずれかとの、適切な順序での組合せが想定される。
【０１４８】
用語「Ｔヘルパーエピトープ」は、ＭＨＣ分子、好ましくはＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができ、それによりＣＤ４＋Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞により認識される抗原決定基を意味する。好ましくは、そのようなＴヘルパーエピトープは、ＣＤ４＋Ｔｈ細胞の活性化、分化、及び／又は増殖（通常「ＣＤ４＋Ｔｈ細胞応答」と呼ばれる）を誘発又は増強する。活性化ＣＤ４＋Ｔｈ細胞は、好ましくは、（１）細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の分化及び／又は増殖（「ＣＴＬ応答」）を（直接又は間接的に）誘導又は増強する、及び／又は（２）誘導又は抗体産生形質細胞の分化及び／又は増殖を（直接又は間接的に）促進する（「Ｂ細胞応答」）ことができる。この点に関して、「直接又は間接的に」とは、活性化ＣＤ４＋Ｔｈ細胞が、標的細胞又はその前駆体（例えば、Ｂ細胞）との直接相互作用により、又は他の細胞（例えば、樹状細胞）と間接的に相互作用し、続いて、標的細胞又はその前駆細胞（例えば、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞）と直接相互作用して、それぞれの免疫応答を誘導又は増強し得ることを意味する。
【０１４９】
したがって、有利なことには、Ｔヘルパーエピトープを使用して、ＣＤ４＋Ｔｈ細胞応答、ＣＴＬ応答（好ましくは細胞性免疫の増加及び増強された、例えば抗腫瘍又は抗ウイルス免疫応答を含む）を誘導又は増強する、及び／又は本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされる抗原性ペプチド又はタンパク質に対するＢ細胞応答（好ましくは抗体産生の増加及び増強された、例えば抗菌免疫応答を含む）を誘導又は増強することができる。
【０１５０】
本発明に係るＴヘルパーエピトープは、ヒト、動物、植物、細菌、又はウイルス起源の任意のタンパク質に由来し得る。本発明に係るＴヘルパーエピトープは、天然又は人工（即ち、合成又は非天然）エピトープであり得る。大部分のＭＨＣクラスＩＩハプロタイプと相互作用することができ、したがって、好ましくは、大部分のヒト又は他の哺乳動物集団においてＴｈ細胞応答、ＣＴＬ応答、又はＢ細胞応答を誘導又は増強する、一般的なＴヘルパー細胞エピトープ、即ち、無差別又は許容（一般）Ｔヘルパーエピトープ（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ｏｒ  ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ  （ｇｅｎｅｒｉｃ）  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ）を使用することが好ましいことがある。
【０１５１】
本発明の文脈において、好ましいＴヘルパーエピトープとしては、国際公開第２００１／０６２２８４号、国際公開第２０１０／０２３２４７号、国際公開第２００４／０５８２９７号、国際公開第２００４／０００８７３号、及び国際公開第２００６／１１３７９２号に開示されるＴヘルパーエピトープを挙げることができる。
【０１５２】
本発明の文脈において特に好ましいＴヘルパー細胞エピトープとしては、ＰＡＤＲＥに由来する天然又は人工のＴヘルパーエピトープ；Ｃ型肝炎ウイルス（コア）；Ｃ型肝炎ウイルス（Ｅ１）；Ｃ型肝炎ウイルス（Ｅ２）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ２）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ３）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ４）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ４ａ）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ４ｂ）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ５ａ）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＮＳ５ｂ）；インフルエンザＡ；麻疹ウイルス（Ｆタンパク質）；イヌジステンパーウイルス（Ｃａｎｉｎｅ  ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ  ｖｉｒｕｓ）（融合タンパク質）；ムチン−１；口蹄疫ウイルス（ＶＰ３）；口蹄疫ウイルス；クロストリジウム・テタニ）；ヒト免疫不全ウイルス１（ｇｐ１２０タンパク質）；ヒト免疫不全ウイルス１（ｇａｇタンパク質）；ヒト免疫不全ウイルス１（エンベロープ糖タンパク質）；破傷風トキソイド（Ｔｅｔａｎｕｓ  Ｔｏｘｉｄ）；ヒト乳頭腫ウイルス１６（Ｅ１７）；ジフテリアトキソイド；Ｐ．ファルシパルム（ＣＳ）、又はその機能的断片、変異体、又は誘導体が挙げられる。
【０１５３】
国際公開第９５／０７７０７号及びＡｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １：  ７５１−７６１に記載される「ＰＡＤＲＥ」（汎ＤＲエピトープペプチド）（Ｃ及びＮ末端にＤアミノ酸を含む又は含まない）は、本発明の文脈において好ましいＴヘルパーエピトープである。
【０１５４】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸分子は、その少なくとも１つのコード領域において、配列番号３０８３〜３２９４のいずれかに係るアミノ酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなるアミノ酸配列をコードし、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる。
【０１５５】
したがって、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、配列番号３２９５〜３５０６、３５０７〜３７１８のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体若しくは誘導体を含む又はからなる核酸配列を含み、前記断片、変異体若しくは誘導体は、好ましくは、これらの任意の配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【０１５６】
抗原融合タンパク質
前記したように、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、少なくとも１つのコード領域で、本明細書で定義される少なくとも１つの抗原性融合タンパク質をコードすることができる。前記抗原融合タンパク質は、好ましくは、レシピエント宿主細胞の細胞質で発現（特に翻訳）され、プロセシングされて断片化され、ＭＨＣクラスＩ分子、好ましくはＭＨＣクラスＩＩ分子にもロードされ得る。抗原性融合タンパク質の異なるコンポーネントは、それぞれ異なる機能的役割を果たすことが好ましい。抗原／エピトープの提示は、通常、エンドソームのリソソームコンパートメント内の抗原性融合タンパク質の分解を必要とする。ＩＲＳＴｅｐｍ由来の更なるアミノ酸配列（特にＴＭ及び任意にＣＤドメイン）は、好ましくは融合抗原性ペプチド又はタンパク質の原形質膜へのトラフィッキング（所望のＭＨＣプロセシングコンパートメントにリサイクルされることを介して）を指示し、そこで、分解されてＭＨＣクラスＩ及び特にＭＨＣクラスＩＩ分子にもロードされ抗原特異的Ｔ細胞に提示される。Ｔヘルパーエピトープは、好ましくは、Ｔヘルパー細胞応答を増強する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＣＴＬ応答及び抗腫瘍免疫の効果的な誘導にはＣＤ４＋Ｔ細胞の助けが重要であると考えられる。好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のユニークな設計が、ＭＨＣＩ及びＭＨＣＩＩの同時提示を提供し、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞応答の両方を達成し、全体的な免疫応答の増加と治療／予防効果の向上をもたらす。
【０１５７】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、好ましくは５’→３’方向に、以下の式（Ｉ）の少なくとも１つのコード領域を含む。
【化１】
2020530980.tif 000026
ここで「ＳＩＧ」は、好ましくは本明細書の他の箇所で定義される、シグナルペプチドをコードし、
「Ｌ」は、好ましくは本明細書の他の箇所で定義される、リンカー配列をコードし、
「ＡＮ」は、好ましくは本明細書の他の箇所で定義される、抗原性ペプチド又はタンパク質をそれぞれ独立してコードし、
「ＴＨ」は、好ましくは本明細書の他の箇所で定義される、Ｔヘルパーエピトープをコードし、
「ＴＭＤ／ＴＭＣＤ」は、好ましくは本明細書の他の箇所で定義される、外部原形質膜に位置する免疫応答シグナル伝達タンパク質に由来するアミノ酸配列、好ましくは膜貫通ドメイン、及び任意に細胞質ドメインをコードし、
ｂ、ｄ、ｍ、ｎ、ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数であり、
ａ、ｃ、ｅ、ｐはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数である。
【０１５８】
好ましくは、ａ、ｅ、及びｐは、１であり得る、即ち、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その少なくとも１つのコード領域において、本明細書の他の箇所で定義されるシグナルペプチドをコードし、シグナルペプチドは、（任意に、本明細書の他の箇所で定義される適切なペプチドリンカーを介して）本明細書の他の箇所で定義される抗原性ペプチド又はタンパク質に接続されており、ペプチド又はタンパク質は、（本明細書の他の箇所で定義される適切なペプチドリンカーを介して）本明細書の他の箇所で定義される（任意に細胞質ドメインに接続されている）ＩＲＳＴｅｐｍ由来膜貫通ドメインに接続される。より好ましくは、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ１であってもよい、即ち、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード領域は、本明細書に記載のコンポーネントのそれぞれ１つをコードする。抗原性融合タンパク質の個々のコンポーネント（ＳＩＧ、Ｌ、ＡＮ、ＴＨ、ＴＭＤ／ＴＭＣＤ）は、任意の適切な順序で配置（及びコード）できる。
【０１５９】
ＲＮＡ
本発明の人工核酸分子は、好ましくはＲＮＡであり得る。用語「ＲＮＡ」は、リボ核酸分子であって、前記分子を形成するために結合されるそれらのヌクレオチドの特異的な連続（即ち、それらのＲＮＡ配列）によって特徴付けられるリボ核酸分子を意味することが理解される。したがって、用語「ＲＮＡ」は、それぞれの文脈において当業者によって容易に理解されるように、ＲＮＡ分子又はＲＮＡ配列を意味するために使用され得る。例えば、本発明の文脈で使用される用語「ＲＮＡ」は、好ましくはＲＮＡ分子を意味する（前記分子は、特に、その特定のＲＮＡ配列によって特徴付けられる）。配列修飾の文脈における用語「ＲＮＡ」は、修飾されたＲＮＡ配列に関すると理解されるが、典型的には得られるＲＮＡ分子（それらのＲＮＡ配列に関して修飾されている）も含む。
【０１６０】
好ましい実施形態において、ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、又はレプリコンＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡであり得る。
【０１６１】
実施形態では、人工ＲＮＡは環状ＲＮＡである。本明細書中で使用される場合、「環状ＲＮＡ」又は「ｃｉｒｃＲＮＡ」は、本明細書に定義される少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし得る環状ポリヌクレオチドと理解されなければならない。例えば、前記環状ＲＮＡは、ＬＡＳＶ由来の少なくとも１つの抗原性ペプチド若しくはタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード配列を含む。更に、前記ｃｉｒｃＲＮＡは、本明細書に定義される３’−ＵＴＲ及び／又は５’−ＵＴＲを含むことができる。ｃｉｒｃＲＮＡの産生は、当技術分野で提供される様々な方法を使用して行うことができる。例えば、米国特許第６２１０９３１号明細書は、自発的切断及び自己環状化の能力を有する配列を含むプラスミドにＤＮＡ断片を挿入することによってｃｉｒｃＲＮＡを合成する方法を記載する。米国特許第５７７３２４４号明細書は、ＲＮＡシクラーゼリボザイムをコードするＤＮＡ構築物を作製し、そのＤＮＡ構築物をＲＮＡとして発現させ、次いでそのＲＮＡを自己スプライス（これにより、インビトロでイントロンを含まないｃｉｒｃＲＮＡが生成する）させることにより、ｃｉｒｃＲＮＡを製造することを記載する。国際公開第１９９２／００１８１３号は、線状ポリヌクレオチドを合成し、ハイブリダイゼーション条件下で線状ヌクレオチドを相補的連結オリゴヌクレオチドと組み合わせと、線状ポリヌクレオチドをライゲートすることによって一本鎖環状核酸を作製する方法を記載する。当業者はまた、環状ＲＮＡを製造するために国際公開第２０１５／０３４９２５号又は国際公開第２０１６／０１１２２２号に提供される方法を使用することができる。したがって、米国特許第６２１０９３１号明細書、米国特許第５７７３２４４号明細書、国際公開第１９９２／００１８１３号、国際公開第２０１５／０３４９２５号、及び国際公開第２０１６／０１１２２２号に提供される環状ＲＮＡの製造方法を使用して、人工ＲＮＡ、即ち、本発明のｃｉｒｃＲＮＡを生成することができる。
【０１６２】
実施形態では、人工ＲＮＡはレプリコンＲＮＡである。用語「レプリコンＲＮＡ」は、当業者によって認識及び理解され、例えば、最適化された自己複製人工ＲＮＡであることが意図される。そのような構築物は、例えば、アルファウイルス由来の複製エレメント（レプリカーゼ）及び目的の人工核酸による構造ウイルスタンパク質の置換を含む。或いは、レプリカーゼは、例えば、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、シンドビスウイルス（ＳＩＮ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、又はアルファウイルスファミリーに属するウイルスなどに由来するレプリカーゼ配列を含む独立した核酸構築物上に提供され得る。レプリカーゼの下流には、第１の態様の人工ＲＮＡの複製を制御するサブゲノムプロモータが存在する。
【０１６３】
特に好ましい実施形態では、本発明の人工核酸はＲＮＡであり、より好ましくはｍＲＮＡである。
【０１６４】
用語「ｍＲＮＡ」（「メッセンジャーＲＮＡ」の略語）は、当業者によって認識及び理解され、例えば、リボ核酸分子、即ちヌクレオチドからなるポリマーであることが意図される。これらのヌクレオチドは通常、いわゆる骨格に沿って互いに結合されている。骨格は、第一の糖、即ちリボースと、第二の隣接するモノマーのリン酸部分との間のホスホジエステル結合により形成される。モノマーの特定の連続は、ＲＮＡ配列と呼ばれる。ｍＲＮＡは通常、特定のペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列に翻訳されるコード配列を提供する。通常、ｍＲＮＡは、５’キャップ構造、ＵＴＲエレメント、及び３’ポリ（Ａ）配列を含む。
【０１６５】
本発明の人工ＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）は、例えば、固相ＲＮＡ合成などの化学合成、及びＲＮＡインビトロ転写反応などのインビトロ法を含む、当技術分野で知られた任意の方法を使用して調製することができる。
【０１６６】
好ましい実施形態では、人工ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡは、ＲＮＡインビトロ転写により得られる。
【０１６７】
したがって、本発明のＲＮＡは、インビトロ転写されたＲＮＡ、好ましくはインビトロ転写されたｍＲＮＡである。
【０１６８】
モノ−、ビ−、又はマルチシストロン性ＲＮＡ
人工核酸（好ましくはＲＮＡ）は、好ましくは本明細書に定義される、モノ−、ビ−、又はマルチシストロン性であり得る。「ビ−又はマルチシストロン性」ＲＮＡは、典型的には、２つ（ビシストロン性）又はそれ以上（マルチシストロン性）のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。「オープンリーディングフレーム」は、ペプチド又はタンパク質に翻訳可能なコドンの配列である。
【０１６９】
ビ−又はマルチシストロン性人工核酸分子のＯＲＦは、互いに同一でも異なっていてもよい。「同一の」ＯＲＦは、１００％の％配列同一性を共有し、同一の抗原融合タンパク質をコードする一方で、「異なる」ＯＲＦは、９９％以下、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、又は２％以下などの１００％未満の％配列同一性を共有し、同一（遺伝暗号の縮重による）又は異なる抗原融合タンパク質をコードする。
【０１７０】
「ビ−又はマルチシストロン性」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、異なる抗原性融合タンパク質をコードすることが好ましい場合がある。例えば、ビ−又はマルチシストロン性人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、例えば、本明細書に定義される少なくとも２、３、４、５、６個以上の（好ましくは異なる）抗原性融合タンパク質をそれぞれコードする。
【０１７１】
本明細書で定義される２つ以上の（同一又は異なる）抗原性融合タンパク質をコードするビ−又はマルチシストロン性人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のＯＲＦは、少なくとも１つのＩＲＥＳ（内部リボソーム進入部位）配列によって分離されることができる。用語「ＩＲＥＳ」（内部リボソーム侵入部位）は、翻訳開始を可能にするＲＮＡ配列を意味する。ＩＲＥＳは、唯一のリボソーム結合部位として機能することができるが、互いに独立してリボソームによって翻訳される幾つかの（同一又は異なる）人工抗原性融合タンパク質をコードする、上で定義されるビシストロン又はマルチシストロン性人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を提供するように機能することもできる。
【０１７２】
本発明にしたがって使用することができるＩＲＥＳ配列の例としては、ピコルナウイルス（例えばＦＭＤＶ）、ペスチウイルス（ＣＦＦＶ）、ポリオウイルス（ＰＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、古典的ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、又はクリケット麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ）に由来するものである。
【０１７３】
好ましくは、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、約５０〜約２００００、又は１００〜約２００００個のヌクレオチド、好ましくは約２５０〜約２００００個のヌクレオチド、より好ましくは約５００〜約１００００個、更により好ましくは約５００〜約５０００個の長さを有する。
【０１７４】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、更に、一本鎖又は二本鎖であることができる。二本鎖ＲＮＡとして提供される場合、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、好ましくはセンス鎖及び対応するアンチセンス鎖を含む。
【０１７５】
核酸修飾
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、修飾核酸の形態で提供されてもよい。本発明の文脈において想定される好適な核酸修飾を以下に記載する。
【０１７６】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、本明細書に定義されるように修飾される。本明細書に定義される「修飾」は、好ましくは前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の安定化をもたらす。したがって、より好ましくは、本発明は、「安定化された」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を提供する。
【０１７７】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、したがって、「安定化された」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、特にｍＲＮＡとして提供することができる。即ち、インビボ分解（例えば、エキソ−又はエンドヌクレアーゼによる）に対して本質的に耐性である。
【０１７８】
そのような安定化は、例えば、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の修飾されたリン酸骨格によって達成することができる。本発明に関連する骨格修飾は、前記に含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸が化学的に修飾される修飾である。これに関連して好ましく使用され得るヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオアート修飾リン酸骨格、好ましくはリン酸骨格に含まれるリン酸酸素の少なくとも１つが硫黄原子で置換されている。安定化された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、例えば、帯電ホスホナート酸素が、アルキル又はアリール基に置き換わっているアルキル及びアリールホスホナート、又は帯電酸素残基がアルキル化形態で存在するホスホジエステル及びアルキルホスホトリエステルなどの非イオンホスファート類似体を更に含み得る。そのような骨格修飾は、限定することを意図するものではないが、典型的には、メチルホスホナート、ホスホルアミダート、及びホスホロチオアート（例えば、シチジン−５’−Ｏ−（１−チオホスファート）からなる群からの修飾を含む。
【０１７９】
以下に、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を好ましくは「安定化」させることができる具体的な修飾を記載する。
【０１８０】
化学修飾
本明細書で使用される用語「修飾」は、骨格修飾並びに糖修飾又は塩基修飾を含む化学修飾を意味し得る。
【０１８１】
この文脈において、「修飾された」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）はヌクレオチド類似体／修飾（修飾されたヌクレオチド又はヌクレオシド）、例えば、骨格修飾、糖修飾、又は塩基修飾を含み得る。
【０１８２】
本発明に関連する骨格修飾は、前記本明細書中の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）に含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸が化学的に修飾される修飾である。本発明に関連する糖修飾は、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のヌクレオチドの糖の化学修飾である。更に、本発明に関連する塩基修飾は、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のヌクレオチドの塩基部分の化学修飾である。この文脈において、ヌクレオチド類似体又は修飾は、転写及び／又は翻訳に適用可能なヌクレオチド類似体から選択されることが好ましい。
【０１８３】
糖修飾：
（化学的に）修飾された核酸、特に本発明に係る人工核酸分子は、糖修飾、即ち、糖部分が修飾されたヌクレオシド／ヌクレオチドを含むことができる。
【０１８４】
例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）を、多数の異なる「オキシ」又は「デオキシ」置換基で修飾又は置換することができる。「オキシ」−２’ヒドロキシル基修飾の例としては、アルコキシ又はアリールオキシ（−ＯＲ、例えば、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又は糖）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ；２’ヒドロキシルが、例えば、メチレン架橋などによって、同じリボース糖の４’炭素に結合された「ロックされた」核酸（ＬＮＡ）；及びアミノ基（−Ｏ−アミノ、ここでアミノ基（例えば、ＮＲＲ）は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであり得る）又はアミノアルコキシを含むがこれらに限定されない。
【０１８５】
「デオキシ」修飾は、水素、アミノ（例えば、ＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、又はアミノ酸）を含み、アミノ基はリンカーを介して糖に結合することができ、リンカーは原子Ｃ、Ｎ、及びＯの１つ以上を含む。
【０１８６】
糖基はまた、リボース中の対応する炭素とは反対の立体化学配置を有する１つ以上の炭素を含み得る。したがって、修飾された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、糖として例えばアラビノースを含有するヌクレオチドを含み得る。
【０１８７】
骨格修飾：
（化学的に）修飾された核酸、特に本発明に係る人工核酸分子は、骨格修飾、即ち、リン酸骨格が修飾されたヌクレオシド／ヌクレオチドを含むことができる。
【０１８８】
骨格のリン酸基は、酸素原子１つ以上を異なる置換基で置き換えることによって修飾することができる。更に、修飾されたヌクレオシド及びヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、修飾されたリン酸による未修飾リン酸部分の完全置換を含むことができる。
【０１８９】
修飾されたリン酸基の例としては、ホスホロチオアート、ホスホロセレナート、ボラノホスファート、ボラノホスファートエステル、ホスホン酸水素、ホスホロアミダート、アルキル又はアリールホスホナート、及びホスホトリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ホスホロジチオアートは、非結合酸素の両方が硫黄によって置き換わっている。リン酸リンカーは、結合酸素を窒素（架橋されたホスホロアミダート）、硫黄（架橋されたホスホロチオアート）、及び炭素（架橋されたメチレン−ホスホナート）で置き換えることによっても修飾することができる。
【０１９０】
塩基修飾：
（化学的に）修飾された核酸、特に本発明に係る人工核酸分子は、（核酸）塩基修飾、即ち、核酸塩基部分が修飾されたヌクレオシド／ヌクレオチドを含むことができる。
【０１９１】
ＲＮＡ中に存在する核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシン、及びウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載されるヌクレオシド及びヌクレオチドを、主溝面上で化学的に修飾することができる。幾つかの実施形態においては、主溝化学修飾は、アミノ基、チオール基、アルキル基、又はハロ基を含むことができる。
【０１９２】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−トリホスファート、２−アミノプリン−リボシド−５’−トリホスファート；２−アミノアデノシン−５’−トリホスファート、２’−アミノ−２’−デオキシシチジン−トリホスファート、２−チオシチジン−５’−トリホスファート、２−チオウリジン−５’−トリホスファート、２’−フルオロチミジン−５’−トリホスファート、２’−Ｏ−メチル−イノシン−５’−トリホスファート  ４−チオウリジン−５’−トリホスファート、５−アミノアリルシチジン−５’−トリホスファート、５−アミノアリルウリジン−５’−トリホスファート、５−ブロモシチジン−５’−トリホスファート、５−ブロモウリジン−５’−トリホスファート、５−ブロモ−２’−デオキシシチジン−５’−トリホスファート、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン−５’−トリホスファート、５−ヨードシチジン−５’−トリホスファート、５−ヨード−２’−デオキシシチジン−５’−トリホスファート、５−ヨードウリジン−５’−トリホスファート、５−ヨード−２’−デオキシウリジン−５’−トリホスファート、５−メチルシチジン−５’−トリホスファート、５−メチルウリジン−５’−トリホスファート、５−プロピニル−２’−デオキシシチジン−５’−トリホスファート、５−プロピニル−２’−デオキシウリジン−５’−トリホスファート、６−アザシチジン−５’−トリホスファート、６−アザウリジン−５’−トリホスファート、６−クロロプリンリボシド−５’−トリホスファート、７−デアザアデノシン−５’−トリホスファート、７−デアザグアノシン−５’−トリホスファート、８−アザアデノシン−５’−トリホスファート、８−アジドアデノシン−５’−トリホスファート、ベンズイミダゾール−リボシド−５’−トリホスファート、Ｎ１−メチルアデノシン−５’−トリホスファート、Ｎ１−メチルグアノシン−５’−トリホスファート、Ｎ６−メチルアデノシン−５’−トリホスファート、Ｏ６−メチルグアノシン−５’−トリホスファート、シュードウリジン−５’−トリホスファート、又はピューロマイシン−５’−トリホスファート、キサントシン−５’−トリホスファートから選択される修飾されたヌクレオシドを含むことができる。５−メチルシチジン−５’−トリホスファート、７−デアザグアノシン−５’−トリホスファート、５−ブロモシチジン−５’−トリホスファート、及びシュードウリジン−５’−トリホスファート、又はそれらの組合せからなる塩基修飾されたヌクレオチドの群から選択される、塩基修飾のためのヌクレオチドが特に好ましい。
【０１９３】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ピリジン−４−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオウリジン、４−チオ−シュードウリジン、２−チオ−シュードウリジン、５−ヒドロキシウリジン、３−メチルウリジン、５−カルボキシメチル−ウリジン、１−カルボキシメチル−シュードウリジン、５−プロピニル−ウリジン、１−プロピニル−シュードウリジン、５−タウリノメチルウリジン、１−タウリノメチル−シュードウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウリジン、１−タウリノメチル−４−チオ−ウリジン、５−メチル−ウリジン、１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、ジヒドロウリジン、ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−メトキシウリジン、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、及び４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、又はそれらの組合せから選択される修飾されたヌクレオシドを含むことができる。
【０１９４】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、５−アザ−シチジン、シュードイソシチジン、３−メチル−シチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、５−ホルミルシチジン、Ｎ４−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、１−メチル−シュードイソシチジン、ピロロ−シチジン、ピロロ−シュードイソシチジン、２−チオ−シチジン、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−チオ−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−シュードイソシチジン、及び４−メトキシ−１−メチル−シュードイソシチジン、又はそれらの組合せから選択される修飾されたヌクレオシドを含むことができる。
【０１９５】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノプリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６−グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６−ジメチルアデノシン、７−メチルアデニン、２−メチルチオ−アデニン、及び２−メトキシ−アデニン、又はそれらの組合せから選択される修飾されたヌクレオシドを含むことができる。
【０１９６】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、イノシン、１−メチル−イノシン、ウィオシン（ｗｙｏｓｉｎｅ）、ウィブトシン（ｗｙｂｕｔｏｓｉｎｅ）、７−デアザ−グアノシン、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−グアノシン、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−メチルイノシン、６−メトキシ−グアノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ２−メチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、及びＮ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオグアノシン、又はそれらの組合せから選択される修飾されたヌクレオシドを含むことができる。
【０１９７】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、例えば、ウラシルのＣ−５上の水素をメチル基又はハロ基で置き換えることによって、主溝面上で修飾されたヌクレオチドを含むことができ、これは、任意に、５’−Ｏ−（１−チオホスファート）−アデノシン、５’−Ｏ−（１−チオホスファート）−シチジン、５’−Ｏ−（１−チオホスファート）−グアノシン、５’−Ｏ−（１−チオホスファート）−ウリジン、又は５’−Ｏ−（１−チオホスファート）−シュードウリジンから選択される。
【０１９８】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、６−アザ−シチジン、２−チオ−シチジン、α−チオ−シチジン、シュード−イソ−シチジン、５−アミノアリル−ウリジン、５−ヨード−ウリジン、Ｎ１−メチル−シュードウリジン、５，６−ジヒドロウリジン、α−チオ−ウリジン、４−チオ−ウリジン、６−アザ−ウリジン、５−ヒドロキシ−ウリジン、デオキシ−チミジン、５−メチル−ウリジン、ピロロ−シチジン、イノシン、α−チオ−グアノシン、６−メチル−グアノシン、５−メチル−シチジン、８−オキソ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、Ｎ１−メチル−アデノシン、２−アミノ−６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−２−アミノ−プリン、シュード−イソ−シチジン、６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−アデノシン、α−チオ−アデノシン、８−アジド−アデノシン、７−デアザ−アデノシンから選択されるヌクレオシド修飾を含むことができる。
【０１９９】
或いは、「修飾された」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、本明細書に記載される化学修飾（又は他の化学修飾）のいずれも含まなくてもよい。それにもかかわらず、そのような修飾された人工核酸は、以下に記載される脂質修飾又は配列修飾を含むことができる。
【０２００】
脂質修飾
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、好ましくは少なくとも１つの脂質修飾を含むことができる。
【０２０１】
そのような脂質修飾された本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、典型的には、（ｉ）本明細書に定義される人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と、（ｉｉ）前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と共有結合した少なくとも１つのリンカーと、（ｉｉｉ）各リンカーと共有結合している少なくとも１つの脂質とを含む。
【０２０２】
或いは、脂質修飾された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、少なくとも１つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と（リンカーなしで）共有結合した少なくとも１つの（二官能性）脂質とを含む。
【０２０３】
或いは、脂質修飾された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、（ｉ）人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と、（ｉｉ）前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と共有結合した少なくとも１つのリンカーと、（ｉｉｉ）各リンカーと共有結合している少なくとも１つの脂質と、また（ｉｖ）前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と（リンカーなしで）共有結合した少なくとも１つの（二官能性）脂質とを含む。
【０２０４】
この文脈においては、脂質修飾は、線状の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の末端に存在することが特に好ましい。
【０２０５】
配列修飾
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、「配列修飾」されてもよく、即ち、以下に記載される少なくとも１つの配列修飾を含むことができる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、そのような配列修飾は、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の安定性を高める及び／又は発現を増強し得る。
【０２０６】
Ｇ／Ｃ含量の修飾
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡは、そのグアノシン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含量を変更することにより、好ましくは少なくとも１つのコード配列のＧ／Ｃ含量を変更することにより、修飾され、したがって安定化され得る。言い換えれば、本発明の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、及び好ましくはその配列は、Ｇ／Ｃ修飾されていてもよい。
【０２０７】
「Ｇ／Ｃ修飾された」核酸（好ましくはＲＮＡ）配列は、典型的には、修飾された野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）配列に基づく核酸（好ましくはＲＮＡ）配列を含む核酸（好ましくはＲＮＡ）を意味し、前記野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）配列と比較して個数が変更されたグアノシン及び／又はシトシンヌクレオチドを含む。そのような変更された個数のＧ／Ｃヌクレオチドは、アデノシン又はチミジンヌクレオチドを含むコドンをグアノシン又はシトシンヌクレオチドを含む「同義」コドンで置換することによって生成され得る。したがって、コドン置換は、コードされたアミノ酸残基を変更せずに、核酸（好ましくはＲＮＡ）のＧ／Ｃ含量のみを変更することが好ましい。
【０２０８】
好ましい実施形態においては、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード配列のＧ／Ｃ含量が、それぞれの野生型、即ち、未修飾核酸のコード配列のＧ／Ｃ含量に比較して変更される、特に増大される。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸配列は、それぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸配列に比較して変更されないことが好ましい。
【０２０９】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のそのような修飾は、翻訳される任意のＲＮＡ領域の配列が、前記ＲＮＡの効率的な翻訳にとって重要であるという事実に基づく。したがって、ＲＮＡの組成及び各種ヌクレオチドの配列が重要である。特に、増大したＧ（グアノシン）／Ｃ（シトシン）含量を有する配列は、増大したＡ（アデノシン）／Ｕ（ウラシル）含量を有する配列よりも安定である。
【０２１０】
したがって、本発明によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコドンは、好ましくは、翻訳されるアミノ酸配列を維持しつつ、それらが増大した量のＧ／Ｃヌクレオチドを含むよう、それぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）に比較して変化させる。
【０２１１】
幾つかのコドンが同一のアミノ酸をコードするという事実（いわゆる遺伝コードの縮重）に関しては、安定性にとって最も好ましいコドンを決定することができる（いわゆる代替コドンの使用）。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸に応じて、その核酸配列の、その野生型配列に対する修飾について様々な可能性がある。Ｇ又はＣヌクレオチドのみを含むコドンによってコードされるアミノ酸の場合、コドンの変更は必要ではない。
【０２１２】
したがって、Ｐｒｏ（ＣＣＣ又はＣＣＧ）、Ａｒｇ（ＣＧＣ又はＣＧＧ）、Ａｌａ（ＧＣＣ又はＧＣＧ）、及びＧｌｙ（ＧＧＣ又はＧＧＧ）のコドンは、Ａ又はＵが存在しないので変更を必要としない。対照的に、Ａ及び／又はＵヌクレオチドを含むコドンは、同じアミノ酸をコードするがＡ及び／又はＵを含まない他のコドンの置換によって変更することができる。これらの例として、Ｐｒｏのコドンは、ＣＣＵ又はＣＣＡからＣＣＣ又はＣＣＧに変更でき；Ａｒｇのコドンは、ＣＧＵ又はＣＧＡ又はＡＧＡ又はＡＧＧからＣＧＣ又はＣＧＧに変更でき；Ａｌａのコドンは、ＧＣＵ又はＧＣＡからＧＣＣ又はＧＣＧに変更でき；Ｇｌｙのコドンは、ＧＧＵ又はＧＧＡからＧＧＣ又はＧＧＧに変更できる。他の場合では、Ａ又はＵヌクレオチドをコドンから排除することはできないが、Ａ及び／又はＵヌクレオチドの含量がより少ないコドンを使用することによってＡ及びＵの含量を減少させることが可能である。これらの例として、Ｐｈｅのコドンは、ＵＵＵからＵＵＣに変更でき、Ｌｅｕのコドンは、ＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵ又はＣＵＡからＣＵＣ又はＣＵＧに変更でき、Ｓｅｒのコドンは、ＵＣＵ又はＵＣＡ又はＡＧＵからＵＣＣ、ＵＣＧ又はＡＧＣに変更でき、Ｔｙｒのコドンは、ＵＡＵからＵＡＣに変更でき、Ｃｙｓのコドンは、ＵＧＵからＵＧＣに変更でき、Ｈｉｓのコドンは、ＣＡＵからＣＡＣに変更でき、Ｇｌｎのコドンは、ＣＡＡからＣＡＧに変更でき、Ｉｌｅのコドンは、ＡＵＵ又はＡＵＡからＡＵＣに変更でき、Ｔｈｒのコドンは、ＡＣＵ又はＡＣＡからＡＣＣ又はＡＣＧに変更でき、Ａｓｎのコドンは、ＡＡＵからＡＡＣに変更でき、Ｌｙｓのコドンは、ＡＡＡからＡＡＧに変更でき、Ｖａｌのコドンは、ＧＵＵ又はＧＵＡからＧＵＣ又はＧＵＧに変更でき、Ａｓｐのコドンは、ＧＡＵからＧＡＣに変更でき、Ｇｌｕのコドンは、ＧＡＡからＧＡＧに変更でき、終止コドンＵＡＡは、ＵＡＧ又はＵＧＡに変更できる。一方、Ｍｅｔ（ＡＵＧ）及びＴｒｐ（ＵＧＧ）のコドンの場合には、配列修飾の可能性はない。本発明の人工核酸配列（好ましくはＲＮＡ配列）（又は本明細書に定義される任意の他の核酸配列）のＧ／Ｃ含量を、その特定の野生型核酸配列（即ち、元の配列）に比較して増大させるために、上に挙げた置換を個別に又は全ての可能な組合せで使用することができる。したがって、例えば、野生型配列中に存在するＴｈｒの全てのコドンを、ＡＣＣ（又はＡＣＧ）に変更することができる。しかし、例えば、前記置換可能性の以下のような組合せを使用することが好ましい。
元の配列（野生型ＲＮＡ）中のＴｈｒをコードする全てのコドンのＡＣＣ（又はＡＣＧ）への置換、及び
Ｓｅｒを元来コードする全てコドンのＵＣＣ（又はＵＣＧ又はＡＧＣ）への置換；元の配列中のＩｌｅをコードする全てのコドンのＡＵＣへの置換、及び
Ｌｙｓを元来コードする全てのコドンのＡＡＧへの置換、及び
Ｔｙｒを元来コードする全てコドンのＵＡＣへの置換；元の配列中のＶａｌをコードする全てのコドンのＧＵＣ（又はＧＵＧ）への置換、及び
Ｇｌｕを元来コードする全てのコドンのＧＡＧへの置換、及び
Ａｌａを元来コードする全てのコドンのＧＣＣ（又はＧＣＧ）への置換、及び
Ａｒｇを元来コードする全てのコドンのＣＧＣ（又はＣＧＧ）への置換、及び元の配列中のＶａｌをコードする全てコドンのＧＵＣ（又はＧＵＧ）への置換、及び
Ｇｌｕを元来コードする全てのコドンのＧＡＧへの置換、及び
Ａｌａを元来コードする全てのコドンのＧＣＣ（又はＧＣＧ）への置換、及び
Ｇｌｙを元来コードする全てのコドンのＧＧＣ（又はＧＧＧ）への置換、及び
Ａｓｎを元来コードする全てのコドンのＡＡＣへの置換；元の配列中のＶａｌをコードする全てのコドンのＧＵＣ（又はＧＵＧ）への置換、及び
Ｐｈｅを元来コードする全てのコドンのＵＵＣへの置換、及び
Ｃｙｓを元来コードする全てのコドンのＵＧＣへの置換、及び
Ｌｅｕを元来コードする全てのコドンのＣＵＧ（又はＣＵＣ）への置換、及び
Ｇｌｎを元来コードする全てのコドンのＣＡＧへの置換、及び
Ｐｒｏを元来コードする全てのコドンのＣＣＣ（又はＣＣＧ）への置換、などである。
【０２１３】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード配列のＧ／Ｃ含量は、そのそれぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）のコード配列のＧ／Ｃ含量に比べて、少なくとも７％、より好ましくは少なくとも１５％、特に好ましくは少なくとも２０％増大する。
【０２１４】
好ましい実施形態によれば、コード領域又は野生型ＲＮＡ配列の全配列における置換可能なコドンの少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、より好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％、９５％、更には１００％が置換され、それによって前記配列のＧ／Ｃ含量が増大する。
【０２１５】
この文脈においては、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、好ましくはその少なくとも１つのコード配列のＧ／Ｃ含量を、そのそれぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）配列に比較して最大限（即ち、置換可能なコドンの１００％）増大させることが特に好ましい。
【０２１６】
好ましい実施形態によれば、本発明は、配列番号４１７〜６２４、２９１５、２９１６、２９３２、２９３５、７６６７１〜７６６９３、７６９５６〜７６９５９、１２４９〜１４５６、７６７６３〜７６７８５、７６９７２〜７６９７５、１４５７〜１６６４、７６７８６〜７６８０８、７６９７６〜７６９７９、１６６５〜１８７２、７６８０９〜７６８３１、７６９８０〜７６９８３、１８７３〜２０８０、７６８３２〜７６８５４、７６９８４〜７６９８７、２０８１〜２２８８、７６８５５〜７６８７７、７６９８８〜７６９９１、２２８９〜２４９６、７６８７８〜７６９００、７６９９２〜７６９９５、２４９７〜２７０４、７６９０１〜７６９２３、７６９９６〜７６９９９、２７０５〜２９１２、７６９２４〜７６９４６、７７０００〜７７００３、７６９４７、７７００４〜７７０１７、７７０５９〜７７０６１、７７０６６に係るＲＮＡ配列のいずれか、又はこれらの配列のいずれかの断片若しくは変異体を含む又はからなる少なくとも１つのコード配列を含む核酸配列（好ましくはＲＮＡ）を提供する。
【０２１７】
レアコドンの置換
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の更に好ましい修飾は、翻訳効率が、細胞内のｔＲＮＡの出現頻度によっても決定されるという知見に基づく。したがって、いわゆる「レアコドン」が本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）中に高程度で存在する場合、対応する修飾されたＲＮＡ配列は、比較的「高頻度の」ｔＲＮＡをコードするコドンが存在する場合よりも著しく低い程度で翻訳される。
【０２１８】
幾つかの好ましい実施形態では、本明細書に定義される修飾された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）では、タンパク質をコードする領域が、細胞内において比較的稀であるｔＲＮＡをコードする野生型配列の少なくとも１つのコドンが、細胞内において比較的高頻度で存在し、且つ比較的稀なｔＲＮＡと同じアミノ酸を運搬するｔＲＮＡをコードするコドンと交換されるよう、野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）の対応する領域と比較して修飾される。
【０２１９】
それによって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の配列は、高頻度で存在するｔＲＮＡが利用可能であるコドンが挿入されるように修飾される。換言すれば、本発明によれば、この修飾により、細胞内において比較的稀であるｔＲＮＡをコードする野生型配列の全てのコドンをそれぞれ、細胞内において比較的高頻度で存在し、且つそれぞれが比較的稀なｔＲＮＡと同じアミノ酸を運搬するｔＲＮＡをコードするコドンと交換することができる。どのｔＲＮＡが細胞内において比較的高頻度で存在し、逆に、比較的稀であるかについては、当業者に知られている（例えば、Ａｋａｓｈｉ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  ２００１，  １１（６）：  ６６０−６６６参照）。特定のアミノ酸に対して最も高頻度で存在するｔＲＮＡを用いるコドン（例えば、（ヒト）細胞に最も高頻度で存在するｔＲＮＡを使用するＧｌｙコドン）が特に好ましい。
【０２２０】
本発明によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）において増大する、特に最大となる配列Ｇ／Ｃ含量（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｇ／Ｃ  ｃｏｎｔｅｎｔ）を、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード配列によってコードされるコードされたアミノ酸配列を変更することなく、「高頻度」コドンと結び付けることが特に好ましい。そのような好ましい実施形態は、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）（又は本明細書に定義される任意の他の核酸）の提供を可能にする。
【０２２１】
前記のような（Ｇ／Ｃ含量が増大した；ｔＲＮＡが交換された）修飾人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の決定は、その開示内容が本発明の全範囲に含まれる国際公開第０２／０９８４４３号に説明されるコンピュータープログラムを使用して行うことができる。このコンピュータープログラムを使用して、任意の所望の核酸、特にＲＮＡのヌクレオチド配列を、遺伝子コード又はその縮重的性質を用いて修飾することができる。この修飾は、最大のＧ／Ｃ含量が、細胞内で可能な限り高頻度で存在するｔＲＮＡをコードするコドンの使用との組み合わせで、修飾核酸（特にＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸配列、好ましくは非修飾配列と比較して修飾されていないものを生じるように行われる。
【０２２２】
或いは、元の配列と比較してＧ／Ｃ含量のみ又はコドンの使用のみを修飾することも可能である。Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０（使用される展開環境：Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｔｕｄｉｏ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  ６．０、Ｓｅｒｖｉｃｅｐａｃｋ  ３）のソースコードも、国際公開第０２／０９８４４３号に記載されている。
【０２２３】
Ａ／Ｕ含量修飾
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のリボソーム結合部位の環境におけるＡ／Ｕ含量は、そのそれぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）のリボソーム結合部位の環境におけるＡ／Ｕ含量に比較して増加する。
【０２２４】
この修飾（リボソーム結合部位周辺の増加したＡ／Ｕ含量）は、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）へのリボソームの結合効率を高める。リボソーム結合部位（コザック配列、配列番号３０８１）へのリボソームの効果的な結合は、次に、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の効率的な翻訳の効果を奏する。
【０２２５】
ＤＳＥ修飾
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、潜在的な不安定化配列エレメントに関して修飾され得る。特に、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード配列及び／又は５’及び／又は３’非翻訳領域は、それぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）（又は前記他の野生型核酸）と比較して、不安定化配列エレメントを含まないように修飾することができ、修飾人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）（又は前記他の核酸、特にＲＮＡ）のコードされたアミノ酸配列は、そのそれぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）（又は前記他の野生型核酸）と比較して修飾されていないことが好ましい。
【０２２６】
例えば、真核生物のＲＮＡの配列において、不安定化配列エレメント（ＤＳＥ）が生じ、それにシグナルタンパク質が結合してインビボでＲＮＡの酵素的分解を調節することが知られている。修飾人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の更なる安定化のために、任意に、その少なくとも１つのコード領域において、不安定化配列エレメントが含まれない又は実質的に含まれないように、野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）の対応する領域と比較して１つ以上のそのような修飾を行うことができる。
【０２２７】
本発明によれば、非翻訳領域（３’−及び／又は５’−ＵＴＲ）に存在するＤＳＥも、そのような修飾によって、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）から排除することができる。そのような不安定化配列は、例えば、多数の不安定なＲＮＡの３’−ＵＴＲ部分に存在するＡＵ−リッチ配列（ＡＵＲＥＳ）である（Ｃａｐｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８６，  ８３：  １６７０〜１６７４）。したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、前記エピトープコードＲＮＡ（又は前記他の核酸、特にＲＮＡ）がそのような不安定化配列を含まないように、それぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）（又は前記それぞれの他の野生型核酸）と比較して修飾されることが好ましい。このことは、可能なエンドヌクレアーゼによって認識される配列モチーフ（例えば、トランスフェリン受容体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲセグメントに含まれる配列ＧＡＡＣＡＡＧ）にも当てはまる（Ｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９４，  １３：  １９６９〜１９８０）。これらの配列モチーフはまた、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）から除去されることが好ましい。
【０２２８】
ヒトのコドン使用に適合させた配列：
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の更なる好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンが典型的には異なる頻度で存在するという知見に基づく。更に好ましい実施形態によれば、修飾された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）において、コード配列を、それぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）の対応する領域に比較して、同じアミノ酸をコードするコドンの頻度が、例えば、表５に示されるように、ヒトのコドンの使用にしたがう当該コドンの天然に存在する頻度に対応するように修飾される。
【０２２９】
例えば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列によってコードされるアミノ酸配列中に存在するアミノ酸アラニン（Ａｌａ）の場合、野生型コード配列は、コドン「ＧＣＣ」が０．４０の頻度で使用され、コドン「ＧＣＴ」が０．２８の頻度で使用され、コドン「ＧＣＡ」が０．２２の頻度で使用され、コドン「ＧＣＧ」が０．１０の頻度で使用されるなどのように適合させることが好ましい（表５参照）。
【表５−１】
2020530980.tif 000027
【表５−２】
2020530980.tif 000028
【０２３０】
好ましい実施形態によれば、本発明は、配列番号８３３〜１０４０、７６７１７〜７６７３９、７６９６４〜７６９６７に係るＲＮＡ配列のいずれか、又はこれらの配列のいずれかの断片若しくは変異体を含む又はからなる少なくとも１つのコード配列を含む核酸配列、好ましくはＲＮＡ、最も好ましくはｍＲＮＡを提供する。
【０２３１】
コドン最適化配列：
前述したように、好ましくは、細胞内において比較的稀なｔＲＮＡをコードする野生型配列の全てのコドンを、細胞内において比較的高頻度であり、且ついずれも前記比較的稀なｔＲＮＡと同一のアミノ酸を運搬するｔＲＮＡをコードするコドンと交換することができる。
【０２３２】
したがって、最も高頻度のコドンが各コードアミノ酸に対して使用されることが特に好ましい（表５を参照のこと、最も高頻度のコドンはアスタリスクで示されている）。そのような最適化手順は、コドン適合度指数（ＣＡＩ）を上昇させ、最終的にＣＡＩを最大にする。本発明の文脈において、上昇又は最大化されたＣＡＩを有する配列は、典型的には「コドン最適化」配列及び／又は「ＣＡＩ上昇」及び／又は「最大化」配列と称される。
【０２３３】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、少なくとも１つのコード配列を含むことができ、前記コード配列は、本明細書に記載されるようにコドン最適化される。より好ましくは、少なくとも１つのコード配列のコドン適合度指数（ＣＡＩ）は、少なくとも０．５、少なくとも０．８、少なくとも０．９、又は少なくとも０．９５である。最も好ましくは、少なくとも１つのコード配列のコドン適合度指数（ＣＡＩ）は１であることができる。
【０２３４】
例えば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列によってコードされるアミノ酸配列中に存在するアミノ酸アラニン（Ａｌａ）の場合、野生型コード配列が、最も高頻度のヒトコドン「ＧＣＣ」が常に前記アミノ酸のために使用されるように適合される、又はアミノ酸システイン（Ｃｙｓ）の場合には、野生型配列が、最も高頻度のヒトコドン「ＴＧＣ」が常に前記アミノ酸のために使用されるように適合される。
【０２３５】
好ましい実施形態によれば、本発明は、配列番号８３４〜１２４８、７６７４０〜７６７６２、７６９６８〜７６９７１に係るＲＮＡ配列のいずれか、又はこれらの配列のいずれかの断片若しくは変異体を含む又はからなる少なくとも１つのコード配列を含む核酸配列、好ましくはＲＮＡ、最も好ましくはｍＲＮＡを提供する。
【０２３６】
Ｃ最適化配列：
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、特にその少なくとも１つのコード配列におけるシトシン（Ｃ）含量を変更する、好ましくは増加させることによって修飾される。
【０２３７】
好ましい実施形態においては、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード配列のＣ含量を、それぞれの野生型（未修飾）核酸のコード配列のＣ含量と比較して修飾、好ましくは増加させる。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列によってコードされるアミノ酸配列は、それぞれの野生型核酸、好ましくはＲＮＡ（又はそれぞれの他の野生型核酸）によってコードされるアミノ酸配列と比較して変更がないことが好ましい。
【０２３８】
好ましくは、前記改変人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、理論的に可能な最大シトシン含量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％、又は少なくとも９０％、更には最大シトシン含量が達成されるように改変される。
【０２３９】
好ましくは、野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）のコドンの、「シトシン含量最適化可能な」少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、更には１００％が、野生型配列に存在するものよりも高いシトシン含量を有するコドンによって置き換えられる。
【０２４０】
野生型コード配列の幾つかのコドンは、細胞内において比較的稀なｔＲＮＡのコドンが、細胞内において比較的高頻度のｔＲＮＡのコドンに置き換わるように改変されることが更に好ましい場合がある。ただし、比較的高頻度のｔＲＮＡの置換コドンは、元の野生型コドンの比較的稀なｔＲＮＡと同じアミノ酸を運搬する。好ましくは、シトシンを含まないコドンによってのみコードされるアミノ酸をコードするコドンを除き、又はそれぞれ同じ数のシトシンを含む２つのコドンによってコードされるグルタミン（Ｇｌｎ）を除き、比較的稀なｔＲＮＡのコドンの全てが、細胞内において比較的高頻度のｔＲＮＡのコドンによって置き換えられる。
【０２４１】
修飾人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、理論的に可能な最大シトシン含量、又は最大シトシン含量の少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、更には最大シトシン含量が、細胞内において比較的高い頻度のｔＲＮＡをコードするコドンによって、アミノ酸配列は変化しないように修飾されることが更に好ましい場合がある。
【０２４２】
遺伝暗号の天然に生じる縮重のために、１超のコドンが特定のアミノ酸をコードし得る。したがって、２０個の天然アミノ酸のうち１８個は、１つより多いコドンによってコードされる（ただし、ＴｒｙｐとＭｅｔは例外である）例えば、２種類のコドン（例えば、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ）、３種類のコドン（例えば、Ｉｌｅ）、４種類のコドン（例えば、Ａｌ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ）、又は６種類のコドン（例えば、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ）。しかし、同じアミノ酸をコードする全てのコドンがインビボ条件下で同じ頻度で利用される訳ではない。それぞれの単一生物によって、典型的なコドン使用プロファイルが確立されている。
【０２４３】
本発明の文脈において使用される用語「シトシン含量最適化可能コドン」は、同じアミノ酸をコードする他のコドンよりも低いシトシン含量を示すコドンを意味する。したがって、同じアミノ酸をコードし、そのコドン内でより多くのシトシンを示す別のコドンによって置き換えられ得る任意の野生型コドンは、シトシン最適化可能（Ｃ最適化可能）であるとみなされる。野生型コード配列内の特定のＣ最適化コドンによるＣ最適化可能野生型コドンのそのような置換は、その全体のＣ含量を増加させ、Ｃがリッチな改変ＲＮＡ配列を反映する。
【０２４４】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、特にその少なくとも１つのコード配列は、全ての潜在的なＣ最適化可能コドンのためのＣ最適化コドンを含むＣ最大化配列を含む又はからなることができる。したがって、理論的に置換可能なＣ最適化可能コドンの１００％、即ち全てが、コード配列の全長に亘ってＣ最適化コドンによって置換されることが好ましい。
【０２４５】
この文脈において、シトシン含量最適化可能コドンは、同じアミノ酸をコードする他のコドンよりも少ない数のシトシンを含むコドンである。
コドンＧＣＧ、ＧＣＡ、ＧＣＵのいずれもアミノ酸Ａｌａをコードするが、これらは同じアミノ酸をコードするコドンＧＣＣで交換することができる、及び／又は
ＣｙｓをコードするコドンＵＧＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＵＧＣで交換することができる、及び／又は
ＡｓｐをコードするコドンＧＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＧＡＣで交換することができる、及び／又は
ＰｈｅをコードするＵＵＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＵＵＣで交換することができる、及び／又は
ＧｌｙをコードするコドンＧＧＧ、ＧＧＡ、ＧＧＵのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＧＧＣで交換することができる、及び／又は
ＨｉｓをコードするコドンＣＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＣＡＣで交換することができる、及び／又は
ＩｌｅをコードするコドンＡＵＡ、ＡＵＵのいずれも、コドンＡＵＣで交換することができる、及び／又は
ＬｅｕをコードするコドンＵＵＧ、ＵＵＡ、ＣＵＧ、ＣＵＡ、ＣＵＵのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＣＵＣで交換することができる、及び／又は
ＡｓｎをコードするコドンＡＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＡＡＣで交換することができる、及び／又は
ＰｒｏをコードするコドンＣＣＧ、ＣＣＡ、ＣＣＵのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＣＣＣで交換することができる、及び／又は
ＡｒｇをコードするコドンＡＧＧ、ＡＧＡ、ＣＧＧ、ＣＧＡ、ＣＧＵのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＣＧＣで交換することができる、及び／又は
ＳｅｒをコードするコドンＡＧＵ、ＡＧＣ、ＵＣＧ、ＵＣＡ、ＵＣＵのいずれかも、同じアミノ酸をコードするコドンＵＣＣで交換することができる、及び／又は
ＴｈｒをコードするコドンＡＣＧ、ＡＣＡ、ＡＣＵのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＡＣＣで交換することができる、及び／又は
ＶａｌをコードするコドンＧＵＧ、ＧＵＡ、ＧＵＵのいずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＧＵＣで交換することができる、及び／又は
ＴｙｒをコードするコドンＵＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＵＡＣで交換することができる。
【０２４６】
前記の例のいずれにおいても、シトシンの数は交換されたコドン当たり１つ増加する。コード配列の全ての非Ｃ最適化コドン（Ｃ最適化可能コドンに対応する）の交換により、Ｃ最大化コード配列がもたらされる。本発明の文脈において、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列内の非Ｃ最適化コドンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％が、Ｃ最適化コドンによって置き換えられる。
【０２４７】
幾つかのアミノ酸については、Ｃ最適化コドンによって置換されたＣ最適化可能コドンの割合が７０％未満であり、一方、他のアミノ酸については、置換されたコドンの割合が７０％より高いことにより、コード配列の全てのＣ最適化可能野生型コドンの少なくとも７０％の全体的なＣ最適化割合を満たすことが好ましい場合がある。
【０２４８】
好ましくは、Ｃ最適化人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）では、任意の所与のアミノ酸についてのＣ最適化可能野生型コドンの少なくとも５０％がＣ最適化コドンによって置き換えられる。例えば、任意の改変ＣリッチＲＮＡ（又は他の核酸、特にＲＮＡ）は、好ましくは、前記アミノ酸Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、及びＴｙｒのいずれか１つをコードするＣ最適化可能野生型コドン位置に少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％のＣ最適化コドンを含む。
【０２４９】
この文脈において、シトシン含量を最適化可能ではないが、少なくとも２種類のコドンによってコードされるアミノ酸をコードするコドンは、更なる選択プロセスなしに使用され得る。しかし、細胞内、例えば、ヒト細胞において比較的稀なｔＲＮＡをコードする野生型配列のコドンは、細胞内において比較的高頻度のｔＲＮＡをコードするコドンと交換することができ、ここで両者とも同じアミノ酸をコードする。
【０２５０】
したがって、Ｇｌｕをコードする比較的稀なコドンＧＡＡは、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンＧＡＧで交換することができ、及び／又は
Ｌｙｓをコードする比較的稀なコドンＡＡＡは、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンＡＡＧで交換することができ、及び／又は
Ｇｌｎをコードする比較的稀なコドンＣＡＡは、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンＣＡＧで交換することができる。
【０２５１】
この文脈において、それぞれ１つのコドンのみによってコードされるアミノ酸Ｍｅｔ（ＡＵＧ）及びＴｒｐ（ＵＧＧ）は変化しないままである。終止コドンは、シトシン含量について最適化されないが、比較的稀な終止コドンであるアンバー、オーカー（ＵＡＡ、ＵＡＧ）は、比較的高頻度の終止コドンであるオパール（ＵＧＡ）で交換することができる。
【０２５２】
上に列挙した各置換は、修飾人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のシトシン含量をその野生型配列と比較して最適化するために、別々に且つ可能な全ての組合せで使用することができる。
【０２５３】
したがって、本明細書に定義される少なくとも１つのコード配列は、少なくとも２つ以上のコドン（そのうちの１つは、１つの追加のシトシンを含む）によってコードされるアミノ酸について、それぞれの野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）のコード配列と比較して変更することができ、そのようなコドンは、１つの追加のシトシンを含むＣ最適化されたコドンで交換することができ、前記アミノ酸は野生型配列と比較して変化しないことが好ましい。
【０２５４】
好ましい実施形態によれば、本発明は、配列番号６２５〜８３２、７６６９４〜７６７１６、７６９６０〜７６９６３に係るＲＮＡ配列のいずれか、又はこれらの配列のいずれかの断片若しくは変異体を含む又はからなる少なくとも１つのコード配列を含む核酸配列、好ましくはＲＮＡ、最も好ましくはｍＲＮＡを提供する。
【０２５５】
組み合わせ修飾
本明細書に記載の配列修飾は、本明細書に記載の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のコード配列に適用されることが特に想定される。これらの修飾（化学修飾、脂質修飾、及び配列修飾を含む）は、適切又は必要な場合、任意の組合せで互いに組み合わせることができる。ただし、組み合わせられた修飾が互いに干渉しない限り、好ましくは、コードされた抗原性融合タンパク質が、本明細書において前記したそれらの望ましい機能又は特性を保持する限りにおいて、組み合わせることができる。
【０２５６】
好ましくは、本発明に係る人工核酸、好ましくはＲＮＡは、本明細書で定義される少なくとも１つのコード配列を含み、前記コード配列は、前記したように修飾されており、本明細書で定義される抗原融合タンパク質をコードする。
【０２５７】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る人工核酸、好ましくはＲＮＡは、本明細書に定義される少なくとも１つのコード配列を含み、（ａ）前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列のＧ／Ｃ含量が、対応する野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）の対応するコード配列のＧ／Ｃ含量と比較して増加し、及び／又は（ｂ）前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列のＣ含量が、対応する野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）の対応するコード配列のＣ含量と比較して増加し、及び／又は（ｃ）前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列中のコドンが、ヒトのコドン使用に適合されており、コドン適合度指数（ＣＡＩ）が、好ましくは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列において増加又は最大化されており、前記エピトープコードＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列が、好ましくは、対応する野生型核酸（好ましくはＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸配列と比較して変化しない。
【０２５８】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、配列番号６２５〜８３２、７６６９４〜７６７１６、７６９６０〜７６９６３、８３３〜１０４０、７６７１７〜７６７３９、７６９６４〜７６９６７、４１７〜６２４、２９１５、２９１６、２９３２、２９３５、７６６７１〜７６６９３、７６９５６〜７６９５９、１２４９〜１４５６、７６７６３〜７６７８５、７６９７２〜７６９７５、１４５７〜１６６４、７６７８６〜７６８０８、７６９７６〜７６９７９、１６６５〜１８７２、７６８０９〜７６８３１、７６９８０〜７６９８３、１８７３〜２０８０、７６８３２〜７６８５４、７６９８４〜７６９８７、２０８１〜２２８８、７６８５５〜７６８７７、７６９８８〜７６９９１、２２８９〜２４９６、７６８７８〜７６９００、７６９９２〜７６９９５、２４９７〜２７０４、７６９０１〜７６９２３、７６９９６〜７６９９９、２７０５〜２９１２、７６９２４〜７６９４６、７７０００〜７７００３、７６９４７、８３４〜１２４８、７６７４０〜７６７６２、７６９６８〜７６９７１、７７００４〜７７０１７、７７０６６、７６５６９、７６５５０〜７６５６８、２９３６、７６４９４、７６４７５〜７６４９３、７７０５９〜７７０６１、３２９５〜３５０６、３５０７〜３７１８、２７９４６〜５２１７２、７６４９５〜７６５１４、５２１７３〜７６３９９；７６５７０〜７６５８９に係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの（好ましくは機能的な）断片、変異体、又は誘導体を含む又はからなる少なくとも１のコード領域を含むことができ、前記断片、変異体、又は誘導体は、好ましくは、前記配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、又は更に９７％の配列同一性を有する核酸配列を含む又はからなる。
【０２５９】
５’キャップ
好ましい実施形態によれば、本明細書に定義される人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、いわゆる「５’キャップ」構造の付加によって修飾することができ、これにより、好ましくは、本明細書に記載されるように、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）が安定化する。
【０２６０】
したがって、好ましい実施形態においては、本発明の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）は、５’キャップ構造、好ましくはｍ７Ｇ（ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ）、ｃａｐ０、ｃａｐ１、ｃａｐ２、修飾されたｃａｐ０又は修飾されたｃａｐ１構造（以下に定義されるｃａｐアナログを使用して生成される）を含むことができる。
【０２６１】
「５’−キャップ」は、一般に成熟ｍＲＮＡの５’末端を「キャップ」する実体、典型的には修飾されたヌクレオチド実体である。５’−キャップは、典型的には修飾ヌクレオチド、特にグアニンヌクレオチドの誘導体によって形成され得る。好ましくは、５’−キャップは、５’−５’−トリホスファート結合を介して５’末端に結合する。５’−キャップは、メチル化されていてもよく、例えば、ｍ７ＧｐｐｐＮがある（ここでＮは、５’−キャップを有する核酸の末端５’ヌクレオチド、典型的にはｍＲＮＡの５’末端である）。ｍ７ＧｐｐｐＮは、ポリメラーゼＩＩによって転写されたｍＲＮＡ中に天然に存在するので、この文脈では、修飾ｍＲＮＡ中に含まれる修飾と考えないことが好ましい５’−キャップ構造である。したがって、「修飾された」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、５’−キャップとしてｍ７ＧｐｐｐＮを含むことができるが、これに加えて、前記修飾人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、本明細書に定義される少なくとも１つの更なる修飾を含む。
【０２６２】
好ましくは、５’−キャップは、５’−５’−三リン酸結合（ｍ７ＧｐｐｐＮとも呼ばれる）を使用して付加される。５’キャップ構造の更なる例としては、グリセリル、反転デオキシ脱塩基残基（部分）、４’，５’メチレンヌクレオチド、１−（ベータ−Ｄ−エリスロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環式ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、アルファ−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、非環式３’，４’−セコヌクレオチド、非環式３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環式３，５−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−反転ヌクレオチド部分、３’−３’−反転脱塩基部分、３’−２’−反転脱塩基部分、３’−２’−反転脱塩基部分、１，４−ブタンジオールホスファート、３’−ホスホルアミダート、ヘキシルホスファート、アミノヘキシルホスファート、３’−ホスファート、３’−ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、又は架橋若しくは非架橋メチルホスホナート部分が挙げられる。これらの修飾５’−キャップ構造は、この文脈において、少なくとも１つの改変とみなされる。
【０２６３】
特に好ましい「修飾」５’−キャップ構造は、ｃａｐ１（ｍ７Ｇの隣接ヌクレオチドのリボースのメチル化）、ｃａｐ２（ｍ７Ｇの下流の２番目のヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ｃａｐ３（ｍ７Ｇの下流の３番目のリボースの更なるメチル化）、ｃａｐ４（ｍ７Ｇの下流の４番目のヌクレオチドのリボースのメチル化）、ＡＲＣＡ（アンチリバースキャップ類似体、改変ＡＲＣＡ（例えば、ホスホチオアート修飾ＡＲＣＡ）、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、及び２−アジド−グアノシンである。
【０２６４】
本発明の好ましい実施形態によれば、人工核酸分子（特にＲＮＡ）は、ｍ７ＧｐｐｐＮ又はｃａｐ１から選択される５’−キャップ構造を含む。
【０２６５】
５’キャップ（ｃａｐ０又はｃａｐ１）構造は、キャップ類似体を使用した化学的ＲＮＡ合成又はＲＮＡインビトロ転写（共転写キャッピング）で形成することができる。
【０２６６】
本明細書で使用される用語「キャップアナログ」は、当業者によって認識及び理解され、例えば、核酸分子の５’末端に組み込まれたときに、翻訳又は局在化を促進する、及び／又は核酸分子（特にＲＮＡ分子）の分解を防ぐという点でキャップ機能を有する非重合性ジヌクレオチドを意味することが意図される。非重合性とは、キャップアナログが５’三リン酸を有さず、テンプレート依存性ポリメラーゼ（特にテンプレート依存性ＲＮＡポリメラーゼ）によって３’方向に伸長できないため、キャップアナログが５’末端にのみ組み込まれることを意味する。キャップアナログの例としては、ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７ＧｐｐｐＡ、ｍ７ＧｐｐｐＣからなる群から選択される化学構造；非メチル化キャップアナログ（例えば、ＧｐｐｐＧ）；ジメチル化キャップアナログ（例えば、ｍ２，７ＧｐｐｐＧ）、トリメチル化キャップアナログ（例えば、ｍ２，２，７ＧｐｐｐＧ）、ジメチル化対称キャップアナログ（例えば、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ）、又はアンチリバーズキャップアナログ（例えば、ＡＲＣＡ；ｍ７，２’ＯｍｅＧｐｐｐＧ、ｍ７，２’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ７，３’ＯｍｅＧｐｐｐＧ、ｍ７，３’ｄＧｐｐｐＧ、及びそれらの四リン酸誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。更なるキャップアナログが、これまでに記載されている（国際公開第２００８／０１６４７３号、国際公開第２００８／１５７６８８号、国際公開第２００９／１４９２５３号、国際公開第２０１１／０１５３４７号、及び国際公開第２０１３／０５９４７５号）。その文脈における更なる適切なキャップアナログは、国際公開第２０１７／０６６７９３号、国際公開第２０１７／０６６７８１号、国際公開第２０１７／０６６７９１号、国際公開第２０１７／０６６７８９号、国際公開第２０１７／０５３２９７号、国際公開第２０１７／０６６７８２号、国際公開第２０１８０７５８２７号、及び国際公開第２０１７／０６６７９７号に記載されており、キャップアナログに関する開示を参照により本明細書に援用する。
【０２６７】
実施形態において、修飾されたｃａｐ１構造は、国際公開第２０１７／０５３２９７号、国際公開第２０１７／０６６７９３号、国際公開第２０１７／０６６７８１号、国際公開第２０１７／０６６７９１号、国際公開第２０１７／０６６７８９号、国際公開第２０１７／０６６７８２号、国際公開第２０１８０７５８２７号、及び国際公開第２０１７／０６６７９７号に開示されるキャップアナログを使用して生成される。特に、国際公開第２０１７／０５３２９７号の請求項１〜５に開示される構造に由来し得る任意のキャップ構造を好適に使用して、修飾されたｃａｐ１構造を共転写的に生成することができる。更に、国際公開第２０１８０７５８２７号の請求項１又は請求項２１で定義された構造に由来し得る任意のキャップ構造を好適に使用して、修飾されたｃａｐ１構造を共転写的に生成することができる。
【０２６８】
好ましい実施形態では、５’キャップ構造は、本明細書で定義されるＲＮＡインビトロ転写反応において本明細書で定義されるキャップ類似体を使用して同時転写的に適切に付加され得る。本発明の文脈における好ましいキャップ類似体は、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（ｍ７Ｇ）又は３’−Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇである。本発明の文脈における更に好ましいキャップ類似体は、同時転写的にｃａｐ１構造を生成するｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）（２’ＯＭｅＡ）ｐＧ又はｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）（２’ＯＭｅＧ）ｐＧである。
【０２６９】
他の実施形態では、キャッピング酵素（例えば、ワクシニアウイルスキャッピング酵素及び／又はキャップ依存性２’−Ｏメチルトランスフェラーゼ）を使用する酵素キャッピングにより、５’キャップ構造を付加して、ｃａｐ０又はｃａｐ１又はｃａｐ２構造を生成する。固定化されたキャッピング酵素及び／又は国際公開第２０１６／１９３２２６号に開示される方法及び手段を使用するキャップ依存性２’−Ｏメチルトランスフェラーゼを使用して、５’キャップ構造（ｃａｐ０又はｃａｐ１）を付加することができる。
【０２７０】
したがって、第１の態様のＲＮＡは、５’キャップ構造、好ましくはｍ７Ｇ（ｍ７Ｇ（５’））、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）（２’ＯＭｅＡ）、又はｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）（２’ＯＭｅＧ）を含み得る。
【０２７１】
ポリ（Ａ）
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ポリ（Ａ）配列を含むことができる。
【０２７２】
「ポリ（Ａ）配列」（これは、「ポリ（Ａ）テール」又は「３’−ポリ（Ａ）テール」とも呼ばれる）は、典型的にはアデノシンヌクレオチドの配列、例えば最大約４００個のアデノシンヌクレオチドの配列、例えば約２０〜約４００個、好ましくは約５０〜約４００個、より好ましくは約５０〜約３００個、更により好ましくは約５０〜約２５０個、最も好ましくは約６０〜約２５０個のアデノシンヌクレオチドの配列であると理解される。本明細書中で使用される場合、ポリ（Ａ）配列はまた、約１０〜２００個のアデノシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のアデノシンヌクレオチド、より好ましくは約４０〜８０個のアデノシンヌクレオチド、又は更により好ましくは約５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドを含み得る。ポリ（Ａ）配列は、典型的には、ＲＮＡ、特にｍＲＮＡの３’末端に位置する。
【０２７３】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、その３’末端に、典型的には約１０〜２００個のアデノシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のアデノシンヌクレオチド、より好ましくは約４０〜８０個のアデノシンヌクレオチド、又は更により好ましくは約５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドのポリ（Ａ）テールを含むことができる。
【０２７４】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ＲＮＡインビトロ転写によってＤＮＡ鋳型から誘導され得る。
【０２７５】
或いは、ポリ（Ａ）配列はまた、必ずしもＤＮＡ前駆体から転写されることなく、一般的な化学合成法によってインビトロで得ることができる。
【０２７６】
更に、ポリ（Ａ）配列、又はポリ（Ａ）テールは、市販のポリアデニル化キット及び当技術分野において公知の対応するプロトコルを使用して、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の酵素的ポリアデニル化によって生成され得る。「ポリアデニル化」は、典型的には、ＲＮＡ分子（例えば未成熟ｍＲＮＡ）などの核酸分子へのポリ（Ａ）配列の付加であると理解される。ポリアデニル化は、いわゆるポリアデニル化シグナルによって誘発され得る。このシグナルは、ポリアデニル化されるｍＲＮＡの３’末端の幾つかのヌクレオチド内に位置することが好ましい。
【０２７７】
ポリアデニル化シグナルは、典型的には、アデニン及びウラシル／チミンヌクレオチドからなるヘキサマー、好ましくはヘキサマー配列ＡＡＵＡＡＡを含む。他の配列、好ましくはヘキサマー配列も考えられる。ポリアデニル化は、典型的にはプレｍＲＮＡ（未成熟ｍＲＮＡとも呼ばれる）のプロセシング中に生じる。典型的には、（プレｍＲＮＡから成熟ｍＲＮＡへの）ＲＮＡ成熟は、ポリアデニル化の工程を含む。
【０２７８】
したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、特定のタンパク質因子（例えば、切断及びポリアデニル化特異性因子（ＣＰＳＦ）、切断刺激因子（ＣｓｔＦ）、切断因子Ｉ及びＩＩ（ＣＦ  Ｉ及びＣＦ  ＩＩ）、ポリ（Ａ）ポリメラーゼ（ＰＡＰ））によってポリアデニル化を（転写）ＲＮＡに伝達するポリアデニル化シグナルを含み得る。この文脈において、ＮＮ（Ｕ／Ｔ）ＡＮＡコンセンサス配列を含むコンセンサスポリアデニル化シグナルが好ましい。特に好ましい態様においては、ポリアデニル化シグナルは以下の配列のうちの１つを含む：ＡＡ（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡ又はＡ（Ｕ／Ｔ）（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡ（ここで、ウリジンは通常、ＲＮＡ中に存在し、チミジンは通常、ＤＮＡ中に存在する）。
【０２７９】
ポリ（Ｃ）
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、３’末端に、典型的には約１０〜２００個のシトシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のシトシンヌクレオチド、より好ましくは約２０〜７０個のシトシンヌクレオチド、更により好ましくは約２０〜６０個、更には１０〜４０個のシトシンヌクレオチドのポリ（Ｃ）テールを含むことができる。
【０２８０】
ＵＴＲ
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、少なくとも１つの５’−及び／又は３’−ＵＴＲエレメントを含む。「ＵＴＲエレメント」は、任意の天然に存在する遺伝子の５’−又は３’−ＵＴＲに由来する、又は遺伝子の５’−又は３’−ＵＴＲの断片、ホモログ、若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる。好ましくは、５’−又は３’−ＵＴＲエレメントは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列に対して異種であることができる。天然に存在する遺伝子に由来する５’−又は３’−ＵＴＲエレメントが好ましい場合があるとしても、合成的に操作されたＵＴＲエレメントも本発明の文脈において使用することができる。
【０２８１】
３’ＵＴＲ
用語「３’ＵＴＲエレメント」は、典型的には、３’ＵＴＲ又は３’ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる核酸配列を意味する。一般に、用語「３’−ＵＴＲ」は、オープンリーディングフレームの３’（即ち、「下流」）に位置し、タンパク質に翻訳されない核酸分子の一部を意味する。本発明の文脈において、３’−ＵＴＲは、タンパク質コード配列の終止コドン（好ましくはタンパク質コード配列の終止コドンに対してすぐ３’側）と、任意に、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のポリ（Ａ）配列との間に位置する配列に対応する。
【０２８２】
用語「対応する」は、３’−ＵＴＲ配列が、３’−ＵＴＲ配列を定義するために使用されるｍＲＮＡ配列などにおけるＲＮＡ配列、又はそのようなＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ配列であり得ることを意味する。本発明の文脈においては、「リボソームタンパク質遺伝子の３’−ＵＴＲ」などの「遺伝子の３’−ＵＴＲ」という用語は、この遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡ、即ち、遺伝子の転写及び成熟前ｍＲＮＡの成熟によって得られるｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに対応する配列である。「遺伝子の３’−ＵＴＲ」という用語は、３’−ＵＴＲのＤＮＡ配列とＲＮＡ配列（センス鎖とアンチセンス鎖の両方、成熟型と未成熟型の両方）を包含する。
【０２８３】
本発明の意味における３’ＵＴＲエレメントは、ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの３’ＵＴＲを表し得る。したがって、本発明の意味において、好ましくは、３’ＵＴＲエレメントはＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの３’ＵＴＲであり得る、又はＲＮＡの３’ＵＴＲのための転写テンプレートであり得る。したがって、３’ＵＴＲエレメントは、好ましくは、ＲＮＡの３’ＵＴＲに対応する、好ましくはｍＲＮＡ、例えば、遺伝子操作されたベクター構築物の転写によって得られるのｍＲＮＡの３’ＵＴＲに対応する核酸配列である。好ましくは、３’ＵＴＲエレメントは、３’ＵＴＲの機能を果たす、又は３’ＵＴＲの機能を果たす配列をコードする。
【０２８４】
好ましくは、少なくとも１つの３’ＵＴＲエレメントは、脊索動物遺伝子、好ましくは脊椎動物遺伝子、より好ましくは哺乳動物遺伝子、最も好ましくはヒト遺伝子の３’ＵＴＲ、又は脊索動物遺伝子、好ましくは脊椎動物遺伝子、より好ましくは哺乳動物遺伝子、最も好ましくはヒト遺伝子の３’ＵＴＲ変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる。
【０２８５】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、（安定なｍＲＮＡを提供する）半減期が延長されたｍＲＮＡに関する遺伝子から誘導することができる３’ＵＴＲエレメント、例えば、以下に定義され記載される３’ＵＴＲエレメントを含む。好ましくは、３’ＵＴＲエレメントは、好ましくは安定なｍＲＮＡをコードする遺伝子の３’ＵＴＲ、又は前記遺伝子のホモログ、断片、若しくは変異体に由来する核酸配列である。
【０２８６】
３’ＵＴＲエレメントは、アルブミン遺伝子、アルファ−グロビン遺伝子、ベータ−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、及びコラーゲンアルファ遺伝子（例えば、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子）からなる群から選択される遺伝子の３’ＵＴＲに由来する、又はアルブミン遺伝子、アルファ−グロビン遺伝子、ベータ−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、及びコラーゲンアルファ遺伝子（例えば、国際公開第２０１３／１４３７００号（その開示内容を参照により本明細書に援用する）の配列番号１３６９〜１３９０に係るコラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子）からなる群から選択される遺伝子の３’ＵＴＲの変異体に由来する、又はそのホモログ、断片、若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなることが特に好ましい場合がある。
【０２８７】
「［・・・］遺伝子の３’ＵＴＲに由来する核酸配列」という用語は、好ましくは、［・・・］遺伝子の３’ＵＴＲ配列又はその一部に基づく核酸配列を意味する。例えば、アルブミン遺伝子、アルファ−グロビン遺伝子、ベータ−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、又はコラーゲンアルファ遺伝子（例えば、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子）の３’ＵＴＲなどに基づく核酸配列を意味する。この用語は、遺伝子の３’ＵＴＲの変異体の全配列に対応する配列（即ち、遺伝子の全長変異体３’ＵＴＲ配列）、及び遺伝子の変異体３’ＵＴＲ配列の断片に対応する配列を含む。この文脈における断片は、好ましくは全長変異体３’ＵＴＲ中の連続する一続きのヌクレオチドに対応する連続的する一続きのヌクレオチドからなり、これは全長変異体３’ＵＴＲの少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、更により好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％である。本発明の意味において、変異体のそのような断片は、本明細書に記載される変異体の機能的断片であることが好ましい。
【０２８８】
アルブミン由来の３’ＵＴＲ
好ましくは、３’ＵＴＲエレメントは、アルブミン遺伝子、好ましくは脊椎動物アルブミン遺伝子、より好ましくは哺乳動物アルブミン遺伝子、最も好ましくは配列番号３０７３係るヒトアルブミン遺伝子又は対応するＲＮＡ配列（配列番号３０７４）の３’ＵＴＲに由来する核酸配列を含む又はからなることができる。
【０２８９】
ヒトアルブミン３’ＵＴＲ配列番号３０７３：
ＣＡＴＣＡＣＡＴＴＴ  ＡＡＡＡＧＣＡＴＣＴ  ＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡ  ＴＧＡＧＡＡＴＡＡＧ  ＡＧＡＡＡＧＡＡＡＡ  ＴＧＡＡＧＡＴＣＡＡ  ＡＡＧＣＴＴＡＴＴＣ  ＡＴＣＴＧＴＴＴＴＴ  ＣＴＴＴＴＴＣＧＴＴ  ＧＧＴＧＴＡＡＡＧＣ  ＣＡＡＣＡＣＣＣＴＧ  ＴＣＴＡＡＡＡＡＡＣ  ＡＴＡＡＡＴＴＴＣＴ  ＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴ  ＴＧＣＣＴＣＴＴＴＴ  ＣＴＣＴＧＴＧＣＴＴ  ＣＡＡＴＴＡＡＴＡＡ  ＡＡＡＡＴＧＧＡＡＡ  ＧＡＡＴＣＴ（国際公開第２０１３／１４３７００号として公開された特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０００９３８号の配列番号１３６９に対応）
【０２９０】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３６９〜１３９０に係る核酸に由来する対応するＲＮＡ配列を含む３’−ＵＴＲエレメントを含むことができる。
【０２９１】
好ましくは、３’−ＵＴＲエレメントは、配列番号３０７５又は３０７７に係るヒトアルブミン遺伝子の断片に由来する核酸配列を含むことができる。
【０２９２】
アルブミン７  ３’ＵＴＲ
ＣＡＴＣＡＣＡＴＴＴＡＡＡＡＧＣＡＴＣＴＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＡＡＴＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＡＴＧＡＡＧＡＴＣＡＡＴＡＧＣＴＴＡＴＴＣＡＴＣＴＣＴＴＴＴＴＣＴＴＴＴＴＣＧＴＴＧＧＴＧＴＡＡＡＧＣＣＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＡＡＡＡＡＡＣＡＴＡＡＡＴＴＴＣＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＧＣＣＴＣＴＴＴＴＣＴＣＴＧＴＧＣＴＴＣＡＡＴＴＡＡＴＡＡＡＡＡＡＴＧＧＡＡＡＧＡＡＣＣＴ（国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３７６に対応する配列番号３０７５）
【０２９３】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の３’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは、配列番号３０７６又は３０７８に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列を含む又はからなることができる。
【０２９４】
グロビン由来の３’ＵＴＲ
別の特に好ましい実施形態では、３’ＵＴＲエレメントは、アルファ−グロビン遺伝子、好ましくは脊椎動物のアルファ−又はベータ−グロビン遺伝子、より好ましくは哺乳動物のアルファ−又はベータ−グロビン遺伝子、最も好ましくは配列番号３０６５、３０６７、若しくは３０６９に係るヒトのアルファ−又はベータ−グロビン遺伝子又は対応するＲＮＡ配列の３’ＵＴＲに由来する核酸配列を含む又はからなる。
【０２９５】
ホモサピエンスヘモグロビンの３’−ＵＴＲ、アルファ１（ＨＢＡ１）
ＧＣＴＧＧＡＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＡＴＧＣＴＴＣＴＴＧＣＣＣＣＴＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＣＣＣＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＣＧＴＡＣＣＣＣＣＧＴＧＧＴＣＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＧＴＣＴＧＡＧＴＧＧＧＣＧＧＣ
（国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３７０に対応する配列番号３０６５）
ホモサピエンスヘモグロビンの３’−ＵＴＲ、アルファ２（ＨＢＡ２）
ＧＣＴＧＧＡＧＣＣＴＣＧＧＴＡＧＣＣＧＴＴＣＣＴＣＣＴＧＣＣＣＧＣＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＡＡＣＧＧＧＣＣＣＴＣＣＴＣＣＣＣＴＣＣＴＴＧＣＡＣＣＧＧＣＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＣＴＴＴＧＡＡＴＡＡＡＧＴＣＴＧＡＧＴＧＧＧＣＡＧ
（国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３７１に対応する配列番号３０６７）
ホモサピエンスヘモグロビンの３’−ＵＴＲ、ベータ（ＨＢＢ）
ＧＣＴＣＧＣＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＴＣＣＡＡＴＴＴＣＴＡＴＴＡＡＡＧＧＴＴＣＣＴＴＴＧＴＴＣＣＣＴＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＡＣＴＡＡＡＣＴＧＧＧＧＧＡＴＡＴＴＡＴＧＡＡＧＧＧＣＣＴＴＧＡＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＡＡＣＡＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＧＣ
（国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３７２に対応する配列番号３０６９）
【０２９６】
例えば、３’ＵＴＲエレメントは、ヒトのアルファ−グロビン遺伝子などのアルファ−グロビン遺伝子、又は（好ましくは配列番号３０７１に係る）アルファ−グロビン遺伝子のホモログ、断片、若しくは変異体の３’ＵＴＲの中央のアルファ複合体結合部分を含む又はからなることができる。
【０２９７】
アルファグロビン遺伝子の３’ＵＴＲの中央のアルファ複合体結合部分（「ｍｕａｇ」）
ＧＣＣＣＧＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＡＡＣＧＧＧＣＣＣＴＣＣＴＣＣＣＣＴＣＣＴＴＧＣＡＣＣＧ（国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３９３に対応する配列番号３０７１）
【０２９８】
５’ＵＴＲ
「５’−ＵＴＲ」は、通常、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の特定のセクションであると理解される。それは、ｍＲＮＡのオープンリーディングフレームの５’に位置する。典型的には、５’−ＵＴＲは転写開始部位から開始し、オープンリーディングフレームの開始コドン前１ヌクレオチドで終結する。５’−ＵＴＲは、調節エレメントとも呼ばれる遺伝子発現を制御するためのエレメントを含んでもよい。そのような調節エレメントは、例えば、リボソーム結合部位であり得る。５’−ＵＴＲは、例えば５’−キャップの付加によって、転写後に改変することができる。本発明の文脈においては、５’−ＵＴＲは、５’−キャップと開始コドンとの間に位置する成熟ｍＲＮＡの配列に対応する。好ましくは、５’−ＵＴＲは、３’から５’−キャップまでに位置するヌクレオチドから、好ましくは３’直近から５’−キャップまでに位置するヌクレオチドから、タンパク質コード配列の開始コドンの５’側に位置するヌクレオチドまで、好ましくはタンパク質コード配列の開始コドンの５’直近に位置するヌクレオチドまで延びる配列に対応する。成熟ｍＲＮＡの３’直近から５’−キャップに位置するヌクレオチドは、典型的には、転写開始部位に対応する。「対応する」という用語は、５’−ＵＴＲ配列が、５’−ＵＴＲ配列を定義するために使用されるｍＲＮＡ配列などにおけるＲＮＡ配列、又はそのようなＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ配列であり得ることを意味する。本発明の文脈においては、「遺伝子の５’−ＵＴＲ」という用語は、この遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡ、即ち、遺伝子の転写と成熟前ｍＲＮＡの成熟によって得られるｍＲＮＡの５’−ＵＴＲに対応する配列である。「遺伝子の５’−ＵＴＲ」という用語は、５’−ＵＴＲのＤＮＡ配列とＲＮＡ配列を包含する。本発明の実施形態においては、そのような５’−ＵＴＲは、コード配列の５’末端に設けられ得る。その長さは、典型的には５００、４００、３００、２５０個、又は２００個未満のヌクレオチドである。他の実施形態では、その長さは少なくとも１０、２０、３０、又は４０個から、好ましくは１００又は１５０個までのヌクレオチドの範囲であり得る。
【０２９９】
本発明の文脈においては、ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲに由来する、又はＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲの断片、ホモログ、若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる５’ＵＴＲが特に好ましい場合がある。
【０３００】
５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）は、典型的には核酸分子の５’末端領域、例えば特定のｍＲＮＡ分子の５’末端領域又は特定の遺伝子の機能的実体（例えば、転写領域）の５’末端領域に位置する一続きのピリミジンヌクレオチドである。配列は、シチジンで始まり、通常、これは転写開始部位に対応し、続いて、通常約３〜３０個のピリミジンヌクレオチドが続く。例えば、ＴＯＰは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、更にはそれ以上のヌクレオチドを含むことができる。一続きのピリミジンは、したがって５’ＴＯＰは、ＴＯＰの下流に位置する最初のプリンヌクレオチドに対して５’側の１ヌクレオチドで終結する。５’末端オリゴピリミジントラクトを含むｍＲＮＡは、しばしばＴＯＰｍＲＮＡと呼ばれる。したがって、そのようなメッセンジャーＲＮＡを提供する遺伝子は、ＴＯＰ遺伝子と呼ばれる。ＴＯＰ配列は、例えば、ペプチド伸長因子及びリボソームタンパク質をコードする遺伝子及びｍＲＮＡ中に見出されている。
【０３０１】
ＴＯＰ遺伝子は、典型的には、５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）の存在によって特徴付けられる。更に、大部分のＴＯＰ遺伝子は、成長に関連した翻訳調節によって特徴付けられる。しかし、組織特異的翻訳調節を有するＴＯＰ遺伝子も知られている。上で定義したように、ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲは、ＴＯＰ遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡの５’ＵＴＲの配列に対応し、ＴＯＰ遺伝子は、好ましくは、３’から５’−キャップまでに位置するヌクレオチドから、５’から開始コドンまでに位置するヌクレオチドまで延びることが好ましい。ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲは、典型的には開始コドンを含まず、好ましくは上流のＡＵＧ（ｕＡＵＧ）又は上流のオープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含まない。その中で、上流のＡＵＧ及び上流のオープンリーディングフレームは、典型的には、翻訳されるべきオープンリーディングフレームの開始コドン（ＡＵＧ）の５’に存在するＡＵＧ及びオープンリーディングフレームであると理解される。ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲは、通常、幾分短い。ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲの長さは、２０ヌクレオチドから５００ヌクレオチドの間であり、典型的には、約２００ヌクレオチド未満、好ましくは約１５０ヌクレオチド未満、より好ましくは約１００ヌクレオチド未満である。本発明の意味におけるＴＯＰ遺伝子の例示的な５’ＵＴＲは、国際公開第２０１３／１４３７００号（その開示内容を参照により本明細書に援用する）の配列番号１〜１３６３に係る配列における、位置５のヌクレオチドから開始コドン（例えば、ＡＴＧ）に対して５’直近に位置するヌクレオチドまで延びる核酸配列である。この文脈において、ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲの特に好ましい断片は、５’ＴＯＰモチーフを欠くＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲである。「ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲ」又は「５’−ＴＯＰ  ＵＴＲ」という用語は、好ましくは、天然に存在するＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲを意味する。
【０３０２】
本発明の文脈において、「ＴＯＰモチーフ」は、上で定義されるように５’ＴＯＰに対応する核酸配列である。したがって、本発明の文脈におけるＴＯＰモチーフは、好ましくは、３〜３０ヌクレオチドの長さを有する一続きのピリミジンヌクレオチドである。好ましくは、ＴＯＰモチーフは、少なくとも３個のピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも４個のピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも５個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも６個のピリミジンヌクレオチド、更に好ましくは少なくとも７個のピリミジンヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも８個のピリミジンヌクレオチドからなり、一続きのピリミジンヌクレオチドは、その５’末端において、シトシンヌクレオチドで始まるのが好ましい。ＴＯＰ遺伝子及びＴＯＰｍＲＮＡにおいて、ＴＯＰモチーフは、好ましくは、その５’末端において、転写開始部位で開始し、前記遺伝子又はｍＲＮＡの最初のプリン残基に対して５’側の１ヌクレオチドで終結する。本発明の意味におけるＴＯＰモチーフは、好ましくは、５’ＵＴＲを表す配列の５’末端、又は５’ＵＴＲをコードする配列の５’末端に位置する。したがって、好ましくは、３個以上の一続きのピリミジンヌクレオチドは、この一続きがそれぞれの配列（例えば、人工核酸分子、人工核酸分子の５’ＵＴＲエレメント、又は本明細書に記載されるＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲに由来する核酸配列）の５’末端に位置する場合、本発明の意味において「ＴＯＰモチーフ」と呼ばれる。換言すれば、５’ＵＴＲ又は５’ＵＴＲエレメントの５’末端ではなく、５’ＵＴＲ又は５’ＵＴＲエレメント内の任意の場所に位置する３個以上の一続きのピリミジンヌクレオチドは、「ＴＯＰモチーフ」と呼ばないことが好ましい。
【０３０３】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の５’ＵＴＲエレメントは、定義されるＴＯＰモチーフ又は５’ＴＯＰを含まないことができる。
【０３０４】
ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲに由来する５’ＵＴＲエレメントの核酸配列は、好ましくは、その３’末端において、それが由来する遺伝子又はｍＲＮＡの開始コドン（例えば、Ａ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）の上流の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０位に位置するヌクレオチドで終結することができる。したがって、５’ＵＴＲエレメントは、タンパク質コード配列のいかなる部分も含まない。
【０３０５】
したがって、好ましくは、本発明の少なくとも１つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のアミノ酸コード部分は、コード配列によってのみ提供される。
【０３０６】
ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲに由来する核酸配列は、好ましくは真核生物のＴＯＰ遺伝子、好ましくは植物又は動物のＴＯＰ遺伝子、より好ましくは脊索動物のＴＯＰ遺伝子、更により好ましくは脊椎動物のＴＯＰ遺伝子、最も好ましくは哺乳動物のＴＯＰ遺伝子（例えば、ヒトＴＯＰ遺伝子など）に由来することができる。
【０３０７】
例えば、５’ＵＴＲエレメントは、好ましくは、国際公開第２０１３／１４３７００号（その開示内容を参照により本明細書に援用する）の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２からなる群から選択される核酸配列、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２のホモログ、その変異体、又は好ましくは対応するＲＮＡ配列に由来する核酸配列を含む又はからなることができる。「国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２のホモログ」という用語は、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２に係る配列と相同である、ホモサピエンス以外の他の種の配列を意味する。
【０３０８】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の５’ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２からなる群から選択される核酸配列のヌクレオチド位置５（即ち、配列中の位置５に位置するヌクレオチド）から開始コドン（配列の３’末端に位置する）の５’側の直近のヌクレオチド位置（例えば、ＡＴＧ配列の５’側直近のヌクレオチド位置）まで延びる核酸配列、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２のホモログ、その変異体、又は対応するＲＮＡ配列に由来する核酸配列を含む又はからなることができる。５’ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２からなる群から選択される核酸配列の５’ＴＯＰの３’側直近のヌクレオチド位置から開始コドン（配列の３’末端に位置する）の５’側直近のヌクレオチド位置（例えば、ＡＴＧ配列の５’側直近のヌクレオチド位置）まで延びる核酸配列、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１、及び配列番号１４２２のホモログ、その変異体、又は対応するＲＮＡ配列に由来することが特に好ましい。
【０３０９】
５’ＵＴＲエレメントは、リボソームタンパク質をコードするＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲ、又はリボソームタンパク質をコードするＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列を含む又はからなることが特に好ましい場合がある。例えば、５’ＵＴＲエレメントは、好ましくは、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号６７、１７０、１９３、２４４、２５９、５５４、６５０、６７５、７００、７２１、９１３、１０１６、１０６３、１１２０、１１３８、及び１２８４〜１３６０のいずれかに係る核酸配列の５’ＵＴＲ、対応するＲＮＡ配列、そのホモログ、又は本明細書に記載されるその変異体（好ましくは５’ＴＯＰモチーフを欠いている）に由来する核酸配列を含む又はからなることができる。前記したように、位置５からＡＴＧ（これは、配列の３’末端に位置する）の５’側直近のヌクレオチドまで延びる配列は、前記配列の５’ＵＴＲに対応する。
【０３１０】
したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、哺乳動物などの脊椎動物のＴＯＰ遺伝子（例えば、ヒトのＴＯＰ遺伝子）の５’ＵＴＲに由来する核酸配列を含む又はからなる５’ＵＴＲエレメントを含むことができ、これは、ＲＰＳＡ、ＲＰＳ２、ＲＰＳ３、ＲＰＳ３Ａ、ＲＰＳ４、ＲＰＳ５、ＲＰＳ６、ＲＰＳ７、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１１、ＲＰＳ１２、ＲＰＳ１３、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１５Ａ、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２１、ＲＰＳ２３、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２５、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２７Ａ、ＲＰＳ２８、ＲＰＳ２９、ＲＰＳ３０、ＲＰＬ３、ＲＰＬ４、ＲＰＬ５、ＲＰＬ６、ＲＰＬ７、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＬ８、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１０、ＲＰＬ１０Ａ、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１４、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２３Ａ、ＲＰＬ２４、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ２９、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３２、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３５、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３６Ａ、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ３８、ＲＰＬ３９、ＲＰＬ４０、ＲＰＬ４１、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＬＰ３、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＥＦ１Ｄ、ＥＥＦ１Ｇ、ＥＥＦ２、ＥＩＦ３Ｅ、ＥＩＦ３Ｆ、ＥＩＦ３Ｈ、ＥＩＦ２Ｓ３、ＥＩＦ３Ｃ、ＥＩＦ３Ｋ、ＥＩＦ３ＥＩＰ、ＥＩＦ４Ａ２、ＰＡＢＰＣ１、ＨＮＲＮＰＡ１、ＴＰＴ１、ＴＵＢＢ１、ＵＢＡ５２、ＮＰＭ１、ＡＴＰ５Ｇ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＮＭＥ２、ＵＱＣＲＢ、又はそのホモログ若しくは変異体から選択され、好ましくは５’ＵＴＲエレメントは、前記遺伝子のＴＯＰモチーフ又は５’ＴＯＰを含まず、任意に、５’ＵＴＲエレメントは、５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）の下流の位置１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に位置するヌクレオチドで、その５’末端で始まり、更に任意に、ＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲに由来する５’ＵＴＲエレメントは、それが由来する遺伝子の開始コドン（Ａ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）の上流の位置１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に位置するヌクレオチドで、その３’末端で終結する。
【０３１１】
好ましくは、５’ＵＴＲエレメントは、リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、アンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、チトクロームｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、若しくはＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）、又はその変異体に由来する核酸配列、好ましくは脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、脊椎動物のＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、脊椎動物のヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、脊椎動物のアンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、脊椎動物のチトクロームｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、若しくは脊椎動物のＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）、又はその変異体に由来する核酸配列、より好ましくは哺乳動物のリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、哺乳動物のＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、哺乳動物のヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、哺乳動物のアンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、哺乳動物のチトクロームｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、若しくは哺乳動物のＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）、又はその変異体に由来する核酸配列、最も好ましくはヒトのリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、ヒトのリボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、ヒトのリボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ヒトのＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、ヒトのヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、ヒトのアンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、ヒトのチトクロームｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、若しくはヒトのＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）の５’ＵＴＲ、又はその変異体に由来する核酸配列を含む又はからなることができ、好ましくは５’ＵＴＲエレメントは、前記遺伝子の５’ＴＯＰを含まない。
【０３１２】
ＡＴＰ５Ａ１由来の５’ＵＴＲ
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファをコードするＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲに由来する、又はミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファをコードするＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲのホモログ若しくは変異体（好ましくは５’ＴＯＰモチーフを欠く）に由来する核酸配列を含む又はからなる５’ＵＴＲエレメントを含むことができる
【０３１３】
この文脈においては、５’ＵＴＲエレメントは、好ましくは、ミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ遺伝子の５’ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物のミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、より好ましくは哺乳動物のミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、最も好ましくはヒトのミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、又はミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ遺伝子の５’ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物のミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、より好ましくは哺乳動物のミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、最も好ましくはヒトのミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子の変異体に由来する核酸配列を含む又はからなり、好ましくは５’ＵＴＲエレメントは、前記遺伝子の５’ＴＯＰを含まない。
【０３１４】
したがって、特に好ましい実施形態においては、５’ＵＴＲエレメントは、配列番号３０６３に係る核酸配列（５’末端オリゴピリミジントラクトを欠くＡＴＰ５Ａ１の５’−ＵＴＲ：ＧＣＧＧＣＴＣＧＧＣＣＡＴＴＴＴＧＴＣＣＣＡＧＴＣＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＴＡＣＣＧＣＣＴＧＣＧＧＴＡＡＣＴＧＣＡＡＡＧ；国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１４１４に対応）、又は好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列を含む又はからなる、又は５’ＵＴＲエレメントは、配列番号３０６３に係る核酸配列又はより好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列の断片を含む又はからなり、好ましくは、前記断片は上に記載されたものであり、即ち、完全長５’ＵＴＲの、例えば、少なくとも２０％を表す連続した一続きのヌクレオチドである。好ましくは、前記断片は、少なくとも約２０ヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０ヌクレオチド以上の長さを示す。好ましくは、前記断片は、本明細書に記載の機能的断片である。
【０３１５】
Ｌ３２由来の５’ＵＴＲ
好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、リボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードするＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲ、又はリボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードするＴＯＰ遺伝子の５’ＵＴＲのホモログ若しくは変異体に由来する核酸配列を含む又はからなる５’ＵＴＲエレメントを含むことができる。例えば、５’ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号６７、２５９、１２８４〜１３１８、１３４４、１３４６、１３４８〜１３５４、１３５７、１３５８、１４２１、及び１４２２のいずれかに係る核酸配列の５’ＵＴＲ、対応するＲＮＡ配列、そのホモログ、又は本明細書に記載されるその変異体（好ましくは５’ＴＯＰモチーフを欠く）に由来する核酸配列を含む又はからなる。
【０３１６】
この文脈においては、５’ＵＴＲエレメントは、好ましくはリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子の５’ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、より好ましくは哺乳動物のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、最も好ましくはヒトのリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、又はリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子の５’ＵＴＲの変異体、好ましくは脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、より好ましくは哺乳動物のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、最も好ましくはヒトのリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来する核酸配列を含む又はからなることができ、好ましくは５’ＵＴＲエレメントは、前記遺伝子の５’ＴＯＰを含まない。
【０３１７】
したがって、５’ＵＴＲエレメントは、好ましくは、配列番号３０６１に係る核酸配列（５’末端オリゴピリミジントラクトを欠くヒトのリボソームタンパク質ラージ３２の５’−ＵＴＲ：ＧＧＣＧＣＴＧＣＣＴＡＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＣＡＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＧＧＣＡＴＣ；国際公開第２０１３／１４３７００号の配列番号１３６８に対応）、又は好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列を含む又はからなることができ、又は少なくとも１つの５’ＵＴＲエレメントは、配列番号３０６１に係る核酸配列又はより好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列の断片を含む又はからなり、好ましくは、前記断片は上に記載されたものであり、即ち、完全長５’ＵＴＲの、例えば、少なくとも２０％を表す連続した一続きのヌクレオチドである。好ましくは、前記断片は、少なくとも約２０ヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０ヌクレオチド以上の長さを示す。好ましくは、前記断片は、本明細書に記載の機能的断片である。
【０３１８】
ヒストンステムループ
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ヒストンステムループ配列／構造を含む。
【０３１９】
そのようなヒストンステムループ配列は、その開示が参照により本明細書に援用される国際公開第２０１２／０１９７８０号に開示されるヒストンステムループ配列から選択されることが好ましい。
【０３２０】
本発明において用いるのに好適なヒストンステムループ配列は、以下の式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のうちの少なくとも１つから選択することが好ましい：
式（ＩＩ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化１】
2020530980.tif 000029
式（ＩＩＩ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化２】
2020530980.tif 000030
（式中、
ステム１又はステム２の境界エレメントＮ１−６は、１〜６個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜５個、更により好ましくは３〜５個、最も好ましくは４〜５個、又は５個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］は、エレメントステム２に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ５〜７個のヌクレオチドの連続配列であり、
Ｎ０−２は、０〜２個、好ましくは０〜１個、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｎ３−５は、３〜５個、好ましくは４〜５個、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｇは、グアノシン又はその類似体であり、任意にシチジン又はその類似体によって置換されてもよく、但し、ステム２におけるその相補的ヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換され、
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］は、エレメントステム１とステム２との間に位置し、且つ３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドの連続配列であり、
各Ｎ０−４は、互いに独立して、０〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｕ／Ｔは、ウリジン又は任意にチミジンを表し、
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］は、エレメントステム１に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ５〜７個のヌクレオチドの連続配列であり、
Ｎ３−５は、３〜５個、好ましくは４〜５個、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｎ０−２は、０〜２個、好ましくは０〜１個、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、若しくはＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｃは、シチジン又はその類似体であり、任意にグアノシン又はその類似体によって置換されてもよく、但し、ステム１におけるその相補的ヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置換され、
ステム１及びステム２は、互いに塩基対合して逆相補的配列を形成することができる（前記塩基対合は、例えば、ヌクレオチドＡとＵ／Ｔ若しくはＧとＣとのワトソン−クリック塩基対合、又は非ワトソン−クリック塩基対合（例えば、ゆらぎ塩基対合、逆ワトソン−クリック塩基対合、フーグスティーン塩基対合、逆フーグスティーン塩基対合）によってステム１とステム２との間で生じ得る）か、或いは、互いに塩基対合して部分的に逆相補的な配列を形成することができる（一方のステムにおける１以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列において相補的塩基を有しないことに基づいて、ステム１とステム２との間で不完全な塩基対合が生じ得る）。
【０３２１】
更なる好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、以下の特定の式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）の少なくとも１つに係る少なくとも１つのヒストンステムループ配列を含み得る。
式（ＩＩａ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化３】
2020530980.tif 000031
式（ＩＩＩａ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化４】
2020530980.tif 000032
（式中、Ｎ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、及びＵは、上に定義した通りである）。
【０３２２】
更により好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、以下の特定の式（ＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）の少なくとも１つに係る少なくとも１つのヒストンステムループ配列を含み得る。
式（ＩＩｂ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化５】
2020530980.tif 000033
式（ＩＩＩｂ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化６】
2020530980.tif 000034
（式中、Ｎ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、及びＵは、上に定義した通りである）。
【０３２３】
特に好ましいヒストンステムループ配列は、配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号３０７９）又はより好ましくは対応するＲＮＡ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号３０８０）である。
【０３２４】
構築物
人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、本明細書で定義更る少なくとも１つのコード配列を含むが、好ましくは、本明細書に記載される少なくとも１つの５’ＵＴＲ及び／又は少なくとも１つの３’ＵＴＲと、任意に少なくとも１つのヒストンステムループを含む。
【０３２５】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）（又は他の核酸、特に本明細書に定義されるＲＮＡ）の３’ＵＴＲは、更に、本明細書に定義されるポリ（Ａ）及び／又はポリ（Ｃ）配列を含むことができる。３’ＵＴＲの各単一エレメントは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の配列に沿って５’から３’に任意の順でその中に存在することができる。
【０３２６】
更に、本明細書に記載の更なるエレメント、例えば、本明細書に定義される安定化配列（例えば、グロビン遺伝子のＵＴＲに由来する）、ＩＲＥＳ配列なども含まれ得る。各エレメントはまた、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）において、少なくとも１回（特にジ−又はマルチシストロン性構築物において）、好ましくは２回以上繰り返されてもよい。一例として、各単一エレメントは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）中に以下の順で存在することができる。
５’−コード配列−ヒストンステムループ−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−３’、又は
５’−コード配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ヒストンステムループ−３’、又は
５’−コード配列−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−３’、又は
５’−コード配列−ポリアデニル化シグナル−ヒストンステムループ−３’、又は
５’−コード配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−３’、又は
５’−コード配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−３’、又は
５’−コード配列−安定化配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ヒストンステムループ−３’、又は
５’−コード配列−安定化配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ヒストンステムループ−３’、など。
【０３２７】
更なる実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、以下の構造エレメントのうちの少なくとも１つを更に含むことが好ましい：ヒストンステムループ構造（好ましくは、その３’非翻訳領域におけるヒストンステムループ）；５’−キャップ構造；ポリＡテール；又はポリ（Ｃ）配列。
【０３２８】
幾つかの実施形態によれば、本明細書に記載される（ポリ）ペプチド又はタンパク質に加えて、更なるペプチド又はタンパク質が本明細書に定義される少なくとも１つのコード配列によってコードされ、前記更なるペプチド又はタンパク質は、好ましくはヒストンタンパク質ではない、レポータータンパク質（例えば、ルシフェラーゼ、ＧＦＰ、及びその変異体（例えば、ｅＧＦＰ、ＲＦＰ、又はＢＦＰ））ではない、及び／又はマーカー又は選択タンパク質（例えば、アルファ−グロビン、ガラクトキナーゼ、及びキサンチン：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＰＴ）、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）、ベータ−ガラクトシダーゼ、ガラクトキナーゼ、アルカリホスファターゼ、分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）、又は耐性遺伝子（例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、及びゼオシンに対する耐性遺伝子など）ではない。好ましい実施形態では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、レポーター遺伝子又はマーカー遺伝子をコードしない。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ルシフェラーゼをコードしない。他の実施形態では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、ＧＦＰ又はその変異体をコードしない。
【０３２９】
具体的には、本発明に係る人工核酸分子（特にＲＮＡ）は、好ましくは５’→３’方向に以下のエレメントを含むことができる：
ａ）５’−キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ又はＣａｐ１、
ｂ）好ましくは配列番号３０６１、３０６３、又はそのホモログ、断片、変異体に係る核酸配列に対応する核酸配列を含む、本明細書で定義される５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む又はからなる５’−ＵＴＲエレメント、
ｃ）本明細書で定義される少なくとも１つのコード配列、
ｄ）好ましくは配列番号３０６５、３０６７、３０６９、３０７１、３０７３、３０７５、３０７７、又はそのホモログ、断片、変異体に係る核酸配列に対応する核酸配列を含む、本明細書で定義される３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む又はからなる３’−ＵＴＲエレメント、
ｅ）任意に、好ましくは１０〜１０００、１０〜５００、１０〜３００、１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０、又は５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意に、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０、又は１０〜４０のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、及び
ｇ）任意に、ヒストンステムループ。
【０３３０】
複合体化
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸（例えば、免疫賦活性核酸）は、「ネイキッド」の形態、即ち、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は任意の他の核酸のトランスフェクション効率及び／又は免疫賦活特性を高めるための更なるビヒクル、トランスフェクション又は複合体化剤に会合することなく提供することができる。
【０３３１】
他の好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸（例えば、免疫賦活性核酸）は、複合化形態で提供される。その中で、少なくとも人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は前記他の核酸のトランスフェクション効率及び／又は免疫賦活特性を高めるための適切なビヒクル、トランスフェクション又は複合体化剤と会合することができる。
【０３３２】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸（例えば、免疫賦活性核酸）は、１以上の（ポリ）カチオン性化合物、好ましくは（ポリ）カチオンポリマー、（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、プロタミン、（ポリ）カチオン性多糖類及び／又は［（ポリ）カチオン性］脂質などと複合体化又は会合されて提供される。この文脈においては、用語「複合体化された」又は「会合された」は、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は前記他の核酸と前記化合物の１以上との、共有結合を介さない、より大きな複合体又はアセンブリへの本質的に安定な組合せを意味する。
【０３３３】
脂質
好ましい実施形態によれば、本明細書に開示される人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は任意の他の核酸は、１つ以上の脂質と複合体化し、脂質ナノ粒子及び／又は好ましくはナノリポソームを形成する。
【０３３４】
したがって、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される前記他の核酸を含む脂質ベースの製剤の形態、特にリポソーム、リポプレックス、及び／又は脂質ナノ粒子の形態で提供することができる。
【０３３５】
用語「脂質ナノ粒子」（これは「ＬＮＰ」とも呼ばれる）は、特定の形態に限定されず、例えば、水性環境及び／又はＲＮＡの存在下で、カチオン性脂質と、任意に１つ以上の更なる脂質が組み合わされるときに生成される任意の形態を含む。例えば、リポソーム、脂質複合体、リポプレックスなどは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の範囲内である。
【０３３６】
脂質ナノ粒子
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、脂質（特にカチオン性及び／又は中性脂質）と複合体化又は会合し、１以上の脂質ナノ粒子を形成することができる。
【０３３７】
好ましくは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、（ａ）少なくとも１つの本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸、（ｂ）カチオン性脂質、（ｃ）凝集低減剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質又はＰＥＧ改変脂質）、（ｄ）任意に、非カチオン性脂質（例えば、中性脂質）、及び（ｅ）任意に、ステロールを含む。特に、ＬＮＰは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸に加えて、（ｉ）少なくとも１つのカチオン性脂質；（ｉｉ）中性脂質；（ｉｉｉ）ステロール、例えば、コレステロール；及び（ｉｖ）約２０〜６０％のカチオン性脂質：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のステロール；０．５〜１５％ＰＥＧ−脂質のモル比のＰＥＧ脂質を含むことができる。
【０３３８】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸）は、アミノアルコールリピドイドに製剤化することができる。本発明にで使用できるアミノアルコールリピドイドは、その全体を参照により本明細書に援用する米国特許第８，４５０，２９８号に記載される方法によって調製することができる。
【０３３９】
ＬＮＰは、典型的には、カチオン性脂質と、中性脂質、荷電脂質、ステロイド、及びポリマー結合脂質（例えば、ＰＥＧ化脂質）から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。ＲＮＡは、ＬＮＰの脂質部分、又はＬＮＰの脂質部分の一部又は全体で覆われた水性空間に封入することができる。ＲＮＡ又はその一部はまた、ＬＮＰと会合及び複合化することができる。ＬＮＰは、核酸が結合される又は１つ以上の核酸が封入される粒子を形成することができる任意の脂質を含み得る。好ましくは、核酸を含むＬＮＰは、１つ以上のカチオン性脂質、及び１つ以上の安定化脂質を含む。安定化脂質は、中性脂質及びＰＥＧ化脂質を含む。
【０３４０】
ＬＮＰのカチオン性脂質はカチオン化可能、即ち、ｐＨが脂質のイオン化可能基のｐＫを下回るとプロトン化されるが、ｐＨ値が高くなると次第に中性になる。ｐＫ未満のｐＨ値では、脂質は、負に帯電した核酸と会合できる。特定の実施形態では、カチオン性脂質は、ｐＨ低下時に正電荷を帯びる双性イオン性脂質を含む。
【０３４１】
（ｉ）カチオン性脂質
ＬＮＰは、脂質ナノ粒子を形成するのに適した任意のカチオン性脂質を含み得る。好ましくは、カチオン性脂質は、ほぼ生理学的ｐＨで正味の正電荷を帯びている。
【０３４２】
カチオン性脂質は、アミノ脂質であり得る。本明細書で使用される場合、用語「アミノ脂質」は、１つ又は２つの脂肪酸又は脂肪アルキル鎖及び生理学的ｐＨでプロトン化してカチオン性脂質を形成し得るアミノヘッド基（アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を含む）を有する脂質を含むことを意味する。
【０３４３】
カチオン性脂質は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、１，２−ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド（ＤＯＴＡＰ）（Ｎ−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド及び１，２−ジオレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパンクロリド塩としても知られる）、Ｎ−（１−（２，３−）ジオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２−ジ−イリノレニルオキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロパン（γ−ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルカルバモイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｃ−ＤＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−（ジメチルアミノ）アセトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＡＣ）、１，２−ジリノレイオキシ−３−モルホリノプロパン（ＤＬｉｎ−ＭＡ）、１，２−ジリノレオイル−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＡＰ）、１，２−ジリノレイルチオ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｓ−ＤＭＡ）、１−リノレオイル−２−リノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−２−ＤＭＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−トリメチル−アミノプロパンクロリド塩（ＤＬｉｎ−ＴＭＡ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレオイル−３−トリメチルアミノプロパンクロリド塩（ＤＬｉｎ−ＴＡＰ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロパン（ＤＬｉｎ−ＭＰＺ）又は３−（Ｎ，Ｎ−ジリノレイルアミノ）−１，２−プロパンジオール（ＤＬｉｎＡＰ）、３−（Ｎ，Ｎ−ジオレイルアミノ）−１，２−プロパンジオ（ＤＯＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキソ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＥＧ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）又はその類似体、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニル）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノアート（ＭＣ３）、１，１’−（２−（４−（２−（（２−（ビス（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアザンジイル）ジドデカン−２−オール（Ｃ１２〜２００）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ２−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、（６Ｚ，９Ｚ，���８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジ−メチルアミノ）ブタノアート（ＤＬｉｎ−Ｍ−Ｃ３−ＤＭＡ）、３−（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３  １−テトラエン−１９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＭＣ３エーテル）、４−（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタン−１−アミン（ＭＣ４エーテル）、又はこれらの任意の組合せであることができる。
【０３４４】
他のカチオン性脂質としては、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、３Ｐ−（Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル）コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ−２−（スペルミン−カルボキサミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセタート（ＤＯＳＰＡ）、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（ＤＯＧＳ）、１，２−ジレオイル−ｓｎ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ−（１，２−ジミリスチルオキシプロパン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、及び２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［１，３］−ジオキソラン（ＸＴＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（ＤＯＴＭＡ及びＤＯＰＥなど、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから入手可能）及びＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（ＤＯＳＰＡ及びＤＯＰＥなど、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから入手可能）などのカチオン性脂質の市販調製物を使用することができる。
【０３４５】
他の適切なカチオン性脂質は、国際公開第０９／０８６５５８号、国際公開第０９／１２７０６０号、国際公開第１０／０４８５３６号、国際公開第１０／０５４４０６号、国際公開第１０／０８８５３７号、国際公開第１０／１２９７０９号、及び国際公開第２０１１／１５３４９３号；米国特許公開第２０１１／０２５６１７５号明細書、米国特許公開第２０１２／０１２８７６０号明細書、及び米国特許公開第２０１２／００２７８０３号明細書；米国特許第８，１５８，６０１号明細書；Ｌｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ，１０７（５），１８６４−６９，２０１０に開示されている。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、脂質は、９８Ｎ１２−５、Ｃ１２−２００、及びｃｋｋ−Ｅ１２からなる群から選択される。
【０３４７】
別の実施形態では、イオン化可能脂質は、参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第２０１５／０７４０８５号（即ち、ＡＴＸ−００１〜ＡＴＸ−０３２又は請求項１〜２６に記載の化合物）、米国特許出願第６１／９０５，７２４号明細書及び同第１５／６１４，４９９号明細書又は米国特許第９，５９３，０７７号明細書及び同第９，５６７，２９６号明細書に開示される化合物であることもできる。
【０３４８】
その文脈においては、一般式（ＬＮＰ−Ｉ）から誘導される脂質、又はその薬学的に許容される塩を好適に使用することができる。
【化１】
2020530980.tif 000035
式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、それぞれ１〜９個の炭素からなる直鎖又は分岐アルキル、２〜１１個の炭素からなるアルケニル又はアルキニルであり、Ｌ１及びＬ２は同一又は異なり、それぞれ５〜１８個の炭素からなる直鎖アルキレン又はアルケニレンである、又はＮと複素環を形成し、Ｘ１は結合又は−ＣＯ−Ｏ−であり、それにより−Ｌ２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２が形成され、Ｘ２はＳ又はＯであり、Ｌ３は結合又は１〜６個の炭素からなる直鎖又は分岐アルキレンである、又はＮと複素環を形成し、Ｒ３は１〜６個の炭素からなる直鎖又は分岐アルキレンであり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、それぞれ水素、又は１〜６個の炭素からなる直鎖又は分岐アルキルである。
【０３４９】
他の実施形態では、適切なカチオン性脂質は、参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第２０１７／１１７５３０Ａ１号に開示される化合物（即ち、脂質１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は特許請求の範囲に記載さる化合物）であることもできる。
【０３５０】
その文脈においては、一般式（ＬＮＰ−ＩＩ）から誘導される脂質、又はその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2020530980.tif 000036
式中、
Ｘは、直鎖又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン、単環式、二環式、又は三環式のアレーン又はヘテロアレーンであり、
Ｙは、結合、エテン、又は非置換又は置換の芳香環又は複素芳香環であり、Ｚは、Ｓ又は０であり、
Ｌは、炭素数１から６の直鎖又は分岐状のアルキレンであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、炭素数１から６の直鎖又は分岐状のアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、炭素数１から２０の直鎖又は分岐状のアルキル又はアルケニルであり、ｒは、０〜６であり、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、独立して、１〜１８であり、
ｎ＝ｑ、ｍ＝ｐ、及びＲ１＝Ｒ２であるとき、ＸとＹとが異なり、
Ｘ＝Ｙ、ｎ＝ｑ、ｍ＝ｐであるとき、Ｒ１とＲ２とが異なり、
Ｘ＝Ｙ、ｎ＝ｑ、及びＲ１＝Ｒ２であるとき、ｍとｐとが異なり、
Ｘ＝Ｙ、ｍ＝ｐ、及びＲ１＝Ｒ２であるとき、ｎとｑとが異なる。
【０３５１】
好ましい実施形態では、式（ＬＮＰ−ＩＩ）から誘導される脂質、又はその薬学的に許容される塩を好適に使用することができ、Ｘは、結合、直鎖又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン、単環式、二環式、又は三環式のアレーン又はヘテロアレーンであり、Ｙは、単環式、二環式、又は三環式のアレーン又はヘテロアレーンであり、Ｚは、Ｓ又は０であり、Ｌは、炭素数１から６の直鎖又は分岐状のアルキレンであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、炭素数１から６の直鎖又は分岐状のアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、炭素数１から２０の直鎖又は分岐状のアルキル又はアルケニルであり、ｒは、０〜６であり、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、独立して、１〜１８である。
【０３５２】
好ましい実施形態では、イオン化可能脂質は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７に開示される脂質化合物（即ち、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩから誘導される脂質化合物、又はＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７の請求項１〜１２に記載される脂質化合物）から選択することもできる（ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７の開示の全体を参照により本明細書に援用する）。その文脈において、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７の表７に開示される脂質化合物（例えば、式Ｉ−１〜Ｉ−４１から誘導される脂質化合物）及びＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７の表８に開示される脂質化合物（例えば、式ＩＩ−１〜ＩＩ−３６から誘導される脂質化合物）は、本発明の文脈において好適に使用することができる。したがって、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７７５１７の式Ｉ−１〜式Ｉ−４１及び式ＩＩ−１〜式ＩＩ−３６、及びそれらに関連する具体的な開示を、参照により本明細書に援用する。
【０３５３】
第２の態様の特に好ましい実施形態では、適切な脂質は、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）に係るカチオン性脂質、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体であることができる。
【化３】
2020530980.tif 000037
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３は、以下の通りである。
【０３５４】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）は、更に、次のように定義される。
Ｌ１又はＬ２のいずれかが、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、又は−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｌ１又はＬ２の他方が、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、若しくは−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、又は直接結合であり、
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン又はＣ１−Ｃ１２アルケニレンであり、
Ｇ３は、Ｃ１−Ｃ２４アルキレン、Ｃ１−Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニレンであり、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ６−Ｃ２４アルキル又はＣ６−Ｃ２４アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ５、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｘは、０、１、又は２である。
【０３５５】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、脂質は、以下の構造（ＬＮＰ−ＩＩＩＡ）又は（ＬＮＰ−ＩＩＩＢ）のいずれかを有する。
【化４】
2020530980.tif 000038
式中、
Ａは、３〜８員環のシクロアルキル又はシクロアルキレン環であり、Ｒ６は、各出現において、独立してＨ、ＯＨ、又はＣ１−Ｃ２４アルキルであり、ｎは、１〜１５の整数である。
【０３５６】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、脂質は、構造（ＬＮＰ−ＩＩＩＡ）を有し、他の実施形態では、脂質は、構造（ＬＮＰ−ＩＩＩＢ）を有する。
【０３５７】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の他の実施形態では、脂質は、以下の構造（ＬＮＰ−ＩＩＩＣ）又は（ＬＮＰ−ＩＩＩＤ）のいずれかを有する。
【化５】
2020530980.tif 000039
式中、ｙ及びｚは、それぞれ独立して、１〜１２の整数である。
【０３５８】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、Ｌ１又はＬ２のいずれかが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２のそれぞれが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。前述のいずれかのいくつかの異なる実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２のそれぞれが−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。
【０３５９】
好ましい実施形態では、ＬＮＰのカチオン性脂質は、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｇ３は、Ｃ１−Ｃ２４アルキレン又はＣ１−Ｃ２４アルケニレンであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＯＲ５である。
【０３６０】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）のいくつかの異なる実施形態では、脂質は、以下の構造（ＬＮＰ−ＩＩＩＥ）又は（ＬＮＰ−ＩＩＩＦ）のいずれかを有する。
【化６】
2020530980.tif 000040
【０３６１】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、脂質は、以下の構造（ＬＮＰ−ＩＩＩＧ）、（ＬＮＰ−ＩＩＩＨ）、（ＬＮＰ−ＩＩＩＩ）、又は（ＬＮＰ−ＩＩＩＪ）のいずれかを有する。
【化７】
2020530980.tif 000041
【０３６２】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、ｎは、２〜１２、例えば、２〜８又は２〜４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。いくつかの実施形態では、ｎは６である。式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態の他のいくつかでは、ｙ及びｚは、それぞれ独立して、２〜１０の整数である。例えば、いくつかの実施形態では、ｙ及びｚは、それぞれ独立して、４〜９又は４〜６の整数である。式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、Ｒ６がＨである。前述の実施形態の他のいくつかでは、Ｒ６がＣ１−Ｃ２４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６がＯＨである。式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ３が非置換である。他の実施形態では、Ｇ３が置換されている。様々な異なる実施形態では、Ｇ３が直鎖Ｃ１−Ｃ２４アルキレン又は直鎖Ｃ１−Ｃ２４アルケニレンである。式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）のいくつかの他の前述の実施形態において、Ｒ１又はＲ２、又は両方は、Ｃ６−Ｃ２４アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下の構造を有する。
【化８】
2020530980.tif 000042
式中、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、各出現時に、独立してＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ａは、２〜１２の整数であり、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、及びａはそれぞれ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して６〜２０個の炭素原子を含むように選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ａは、５〜９又は８〜１２の整数である。式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、Ｒ７ａの少なくとも１つの出現は、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各出現においてＨである。前述の他の異なる実施形態において、Ｒ７ｂの少なくとも１つの出現はＣ１−Ｃ８アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、又はｎ−オクチルである。
【０３６３】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の異なる実施形態では、Ｒ１又はＲ２、又はその両方は、以下の構造のいずれかを有する。
【化９】
2020530980.tif 000043
【０３６４】
好ましい実施形態では、ＬＮＰのカチオン性脂質は、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下の構造のいずれかを有する。
【化１０】
2020530980.tif 000044
【０３６５】
式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の前述の実施形態のいくつかでは、Ｒ３は、ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル又はエチルである。
【０３６６】
第２の態様の好ましい実施形態では、ＬＮＰのカチオン性脂質は、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ３はＯＨである。
【０３６７】
特に好ましい実施形態では、第１の態様の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）は、１つ以上の脂質と複合体化して、構造（ＬＮＰ−ＩＩＩ−１）〜（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３６）から選択される（表６を参照）脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を形成する。
【表６−１】
2020530980.tif 000045
【表６−２】
2020530980.tif 000046
【表６−３】
2020530980.tif 000047
【表６−４】
2020530980.tif 000048
【表６−５】
2020530980.tif 000049
【０３６８】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の脂質と、第１の態様の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）と、中性脂質、ステロイド、及びＰＥＧ化脂質から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の脂質は、化合物（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）である。いくつかの実施形態では、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の脂質は、化合物（ＬＮＰ−ＩＩＩ−７）である。
【０３６９】
好ましい実施形態では、ＬＮＰは、以下から選択されるカチオン性脂質を含む。
【化１１】
2020530980.tif 000050
【０３７０】
特に好ましい実施形態では、第１の態様の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）は、１つ以上の脂質と複合化して、以下のカチオン性脂質（表６の式ＬＮＰ−ＩＩＩ−３に係る脂質）を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を形成する。
【化１２】
2020530980.tif 000051
【０３７１】
特定の実施形態では、本明細書で定義されるカチオン性脂質、好ましくは表６に開示されるもの、より好ましくはカチオン性脂質化合物ＬＮＰ−ＩＩＩ−３は、ＬＮＰの合計脂質含有量に対して約３０〜約９５モルパーセントの量でＬＮＰ中に存在する。１超のカチオン性脂質がＬＮＰに含有される場合、その割合は、組み合わされたカチオン性脂質に適用される。
【０３７２】
一実施形態では、カチオン性脂質は、約３０〜約７０モルパーセントの量でＬＮＰ中に存在する。一実施形態では、カチオン性脂質は、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０モルパーセントなど、約４０〜約６０モルパーセントの量でＬＮＰ中に存在する。実施形態では、カチオン性脂質は、約４７．０、４７．１、４７．２、４７．３、４７．４、４７．５、４７．６、４７．７、４７．８、４７．９、５０．０モルパーセントなど、約４７〜約４８モルパーセントの量でＬＮＰ中に存在するが、４７．７モルパーセントが特に好ましい。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、ＬＮＰ中に存在する合計脂質の約２０ｍｏｌ％〜約７０又は７５ｍｏｌ％、又は約４５〜約６５ｍｏｌ％、又は約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、又は約７０ｍｏｌ％の割合で存在する。更なる実施形態では、ＬＮＰは、カチオン性脂質のモル基準で約２５％〜約７５％、例えば、モル基準で約２０〜約７０％、約３５〜約６５％、約４５〜約６５％、約６０％、約５７．５％、約５７．１％、約５０％、又は約４０％（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル１００％に基づく）。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質の、第１の態様の核酸、好ましくは人工ＲＮＡに対する比は、約３〜約１５、例えば、約５〜約１３又は約７〜約１１である。
【０３７４】
本発明のいくつかの実施形態では、ＬＮＰは、前記した任意の脂質の組合せ又は混合物を含む。
【０３７５】
他の好適な（カチオン性）脂質は、国際公開第２００９／０８６５５８号、国際公開第２００９／１２７０６０号、国際公開第２０１０／０４８５３６号、国際公開第２０１０／０５４４０６号、国際公開第２０１０／０８８５３７号、国際公開第２０１０／１２９７０９号、国際公開第２０１１／１５３４９３号、米国特許公開第２０１１／０２５６１７５号明細書、米国特許公開第２０１２／０１２８７６０号明細書、米国特許公開第２０１２／００２７８０３号明細書、米国特許第８１５８６０１号明細書、国際公開第２０１６１１８７２４号、国際公開第２０１６１１８７２５号、国際公開第２０１７０７０６１３号、国際公開第２０１７０７０６２０号、国際公開第２０１７０９９８２３号、及び国際公開第２０１７１１２８６５号に開示される。この文脈において、ＬＮＰに好適な（カチオン性）脂質に具体的に関連する国際公開第２００９／０８６５５８号、国際公開第２００９／１２７０６０号、国際公開第２０１０／０４８５３６号、国際公開第２０１０／０５４４０６号、国際公開第２０１０／０８８５３７号、国際公開第２０１０／１２９７０９号、国際公開第２０１１／１５３４９３号、米国特許公開第２０１１／０２５６１７５号明細書、米国特許公開第２０１２／０１２８７６０号明細書、米国特許公開第２０１２／００２７８０３号明細書、米国特許第８１５８６０１号明細書、国際公開第２０１６１１８７２４号、国際公開第２０１６１１８７２５号、国際公開第２０１７０７０６１３号、国際公開第２０１７０７０６２０号、国際公開第２０１７０９９８２３号、及び国際公開第２０１７１１２８６５号の開示内容を、参照により本明細書に援用する。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、本明細書で定義されるアミノ又はカチオン性脂質は、脂質が生理学的ｐＨ（例えばｐＨ７．４）以下のｐＨで正に荷電し、好ましくは第２のｐＨ、好ましくは生理学的ｐＨ以上で中性になるように、少なくとも１つのプロトン化可能又は脱プロトン化可能基を有する。言うまでもなく、ｐＨの関数としてのプロトンの付加又は除去は平衡プロセスであり、荷電脂質又は中性脂質への言及は主となる種の性質を意味し、全ての脂質が、荷電又は中性の形態で存在しなければならないことを必要としないことが理解される。１超のプロトン化可能又は脱プロトン化可能基を有する脂質、又は双性イオン性である脂質は除外されず、本発明の文脈において同様に好適であり得る。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、プロトン化可能脂質は、約４〜約１１の範囲のプロトン化可能基のｐＫａ、例えば、約５〜約７のｐＫａを有する。
【０３７８】
ＬＮＰは、２以上の（異なる）カチオン性脂質を含み得る。カチオン性脂質は、種々の有利な特性に寄与するように選択することができる。例えば、アミンｐＫａ、化学的安定性、循環中の半減期、組織中の半減期、組織中の正味の蓄積、又は毒性などの性質が異なるカチオン性脂質をＬＮＰに使用することができる。特に、カチオン性脂質は、混合ＬＮＰの特性が個々の脂質の単一ＬＮＰの特性よりも望ましくなるように選択することができる。
【０３７９】
恒久的なカチオン性脂質又はリピドイドの量は、核酸カーゴの量を考慮して選択することができる。一実施形態では、これらの量は、ナノ粒子又は組成物のＮ／Ｐ比が約０．１〜約２０の範囲になるように選択される。この文脈において、Ｎ／Ｐ比は、脂質又はリピドイドの塩基性窒素含有基の窒素原子（「Ｎ」）の、カーゴとして使用されるＲＮＡのリン酸基（「Ｐ」）に対するモル比として定義される。Ｎ／Ｐ比は、例えばＲＮＡが塩基の統計的分布を示すという条件で、例えば１μｇのＲＮＡが典型的に約３ｎｍｏｌのリン酸残基を含むということに基づいて計算することができる。脂質又はリピドイドの「Ｎ」値は、その分子量と、恒久的なカチオン性基、及び（存在する場合には）カチオン化可能な基の相対含有量に基づいて計算することができる。
【０３８０】
ＬＮＰのインビボにおける特性及び挙動を、親水性ポリマーコーティング、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をＬＰＮ表面に付加して変更し、立体安定性を付与することができる。更に、ＬＮＰは、リガンド（例えば、抗体、ペプチド、及び炭水化物）をその表面又は結合したＰＥＧ鎖の末端に（例えば、ＰＥＧ化脂質を介して）結合させることにより、特定のターゲティングに使用できる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ポリマー結合脂質を含む。用語「ポリマー結合脂質」は、脂質部分とポリマー部分の両方を含む分子を意味する。ポリマー結合脂質の例は、ＰＥＧ化脂質である。用語「ＰＥＧ化脂質」は、脂質部分とポリエチレングリコール部分の両方を含む分子を意味する。ＰＥＧ化脂質は当技術分野で知られており、１−（モノメトキシ−ポリエチレングリコール）−２，３−ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ−ｓ−ＤＭＧ）などが挙げられる。
【０３８２】
他の適切なアミノ脂質としては、アルキル置換基が異なるもの（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、及びＮ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ−）を含む、代替の脂肪酸基及び他のジアルキルアミノ基を有するものが挙げられる。一般に、飽和度の低いアシル鎖を有するアミノ脂質は、特に、フィルター滅菌の目的で複合体を約０．３ミクロン未満のサイズにしなければならない場合に、より容易にサイズ調整される。Ｃ１４〜Ｃ２２の範囲の炭素鎖長を有する不飽和脂肪酸を含有するアミノ脂質が使用され得る。アミノ基とアミノ脂質の脂肪酸又は脂肪アルキル部分とを分離するために他の足場を使用することもできる。
【０３８３】
アミノ又はカチオン性脂質は、脂質が生理学的ｐＨ（例えばｐＨ７．４）以下のｐＨで正に帯電し、第２のｐＨ、好ましくは生理学的ｐＨ以上で中性になるように少なくとも１つのプロトン化可能又は脱プロトン化可能基を有することができる。当然のことながら、ｐＨの関数としてのプロトンの付加又は脱離は平衡プロセスであり、帯電脂質又は中性脂質への言及は、主となる種の性質を意味し、全ての脂質が、帯電又は中性の形で存在することを必要としないと理解される。１超のプロトン化可能基又は脱プロトン化可能基を有する、又は双性イオン性である脂質は、本発明での使用から除外されない。
【０３８４】
プロトン化可能脂質は、約４〜約１１の範囲のプロトン化可能基のｐＫａ、例えば、約５〜約７のｐＫａを有する。
【０３８５】
ＬＮＰは、２以上のカチオン性脂質を含み得る。カチオン性脂質は、種々の有利な特性に寄与するように選択することができる。例えば、アミンｐＫａ、化学的安定性、循環中の半減期、組織中の半減期、組織中の正味の蓄積、又は毒性などの性質が異なるカチオン性脂質をＬＮＰに使用することができる。特に、カチオン性脂質は、混合ＬＮＰの特性が個々の脂質の単一ＬＮＰの特性よりも望ましくなるように選択することができる。
【０３８６】
カチオン性脂質は、ＬＮＰ中に存在する総脂質の約２０モル％〜約７０若しくは７５モル％、又は約４５〜約６５モル％、又は約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、又は約７０モル％の割合で存在することができる。ＬＮＰは、カチオン性脂質を、モル基準で約２５％〜約７５％含むことができ、例えば、（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル（１００％）に基づく）モル基準で、約２０〜約７０％、約３５〜約６５％、約４５〜約６５％、約６０％、約５０％、又は約４０％含む。核酸に対するカチオン性脂質の比は、約３〜約１５、例えば、約５〜約１３又は約７〜約１１であることができる。具体的には、リポソームは、その全体を参照により本明細書に援用する国際公開番号２０１３／００６８２５Ａ１号に記載されているように、カチオン性脂質中の窒素原子の、ＲＮＡ中のリン酸に対するモル比（Ｎ：Ｐ比）が１：１〜２０：１であることができる。或いは、リポソームは、２０：１超又は１：１未満のＮ：Ｐ比を有することができる。
【０３８７】
（ｉｉ）中性及び非カチオン性脂質
非カチオン性脂質は、中性脂質、アニオン性脂質、又は両親媒性脂質であり得る。存在する場合、中性脂質は、生理学的ｐＨで非帯電又は中性双性イオン形態のいずれかで存在する任意の数の脂質種から選択することができる。そのような脂質には、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリン、及びセレブロシドが含まれる。本明細書に記載の粒子における使用のための中性脂質の選択は、一般に、例えば、ＬＮＰサイズ及び血流中でのＬＮＰの安定性を考慮することによって導かれる。好ましくは、中性脂質は、２つのアシル基を有する脂質（例えば、ジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミン）である。
【０３８８】
中性脂質は、Ｃ１０〜Ｃ２０の範囲の炭素鎖長を有する飽和脂肪酸を含有する。他の実施形態では、Ｃ１０〜Ｃ２０の範囲の炭素鎖長を有するモノ又はジ不飽和脂肪酸を有する中性脂質が使用される。追加的に又は代替的に、飽和及び不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する中性脂質を使用することができる。
【０３８９】
好適な中性脂質としては、限定されるものではないが、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−ｌ−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイル−ホスファチジル−エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ＳＭ、１６−０−モノメチルＰＥ、１６−Ｏ−ジメチルＰＥ、１８−１−トランスＰＥ、ｌ−ステアロイル−２−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、コレステロール、又はそれらの混合物が挙げられる。ＬＮＰでの使用に適したアニオン性脂質としては、限定されるものではないが、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシル−ホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジル酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジル−エタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、及び他のアニオン性修飾基が結合した中性脂質が挙げられる。
【０３９０】
両親媒性脂質は、脂質材料の疎水性部分が疎水性相に向き、親水性部分が水相に向く任意の適切な材料を意味する。そのような化合物としては、限定されるものではないが、リン脂質、アミノ脂質、及びスフィンゴ脂質が挙げられる。代表的なリン脂質としては、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、又はジリノレオイルホスファチジルコリンが挙げられる。スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質ファミリー、ジアシルグリセロール、及びベータ−アシルオキシ酸などの他のリン欠乏化合物も使用することができる。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ、及びＳＭから選択される中性脂質を含む。様々な実施形態では、カチオン性脂質の中性脂質に対するモル比は、約２：１〜約８：１である。
【０３９２】
好ましい実施形態では、中性脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。カチオン性脂質のＤＳＰＣに対するモル比は、約２：１〜８：１であり得る。
【０３９３】
非カチオン性脂質は、ＬＮＰ中に存在する総脂質の約５モル％〜約９０モル％、約５モル％〜約１０モル％、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は約９０モル％の割合で存在することができる。
【０３９４】
ＬＮＰは、中性脂質をモル基準で、約０％〜約１５又は４５％、例えば、約３〜約１２％又は約５〜約１０％含むことができる。例えば、ＬＮＰは、（ＬＮＰ中の脂質の総モル（１００％）に基づく）モル基準で、約１５％、約１０％、約７．５％、又は約７．１％の中性脂質を含み得る。
【０３９５】
（ｉｉｉ）ステロール
ステロールは、好ましくはコレステロールであることができる。
ステロールは、ＬＮＰの約１０モル％〜約６０モル％又は約２５モル％〜約４０モル％の割合で存在することができる。ステロールは、ＬＮＰ中に存在する全脂質の約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は約６０モル％の割合で存在することができる。ＬＮＰは、ステロールをモル基準で、約５％〜約５０％、例えば、（ＬＮＰ中の脂質の総モル（１００％）に基づく）モル基準で、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４０％、約４８％、約４０％、約３８．５％、約３５％、約３４．４％、約３１．５％、又は約３１％を含むことができる。
【０３９６】
（ｉｖ）凝集低減剤
凝集低減剤は、凝集を低減することができる脂質であることができる。
そのような脂質の例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾脂質、モノシアロガングリオシドＧｍｌ、及びポリアミドオリゴマー（ＰＡＯ）、例えば、その全体を参照により本明細書に援用する米国特許第６，３２０，０１７号に記載されているものなどが挙げられる。ＰＥＧ、Ｇｍｌ、又はＡＴＴＡのような、処方中の凝集を防ぐ、帯電していない親水性の立体障壁部分を有する他の化合物も脂質に結合することができる。ＡＴＴＡ−脂質は、例えば、米国特許第６，３２０，０１７号に記載されており、ＰＥＧ−脂質コンジュゲートは、例えば、米国特許第５，８２０，８７３号、第５，５３４，４９９号、及び第５，８８５，６１３号に記載されている（これらのそれぞれの全体を参照により本明細書に援用する）。
【０３９７】
凝集低減剤は、例えば、限定するものではないが、ＰＥＧ−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−ジアルキルオキシプロピル（ＤＡＡ）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−セラミド（Ｃｅｒ）、又はそれらの混合物（ＰＥＧ−Ｃｅｒ１４又はＰＥＧ−Ｃｅｒ２０など）を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質から選択することができる。ＰＥＧ−ＤＡＡコンジュゲートは、例えば、ＰＥＧ−ジラウリルオキシプロピル（Ｃ１２）、ＰＥＧ−ジミリスチルオキシプロピル（Ｃ１４）、ＰＥＧ−ジパルミチルオキシプロピル（Ｃ１６）、又はＰＥＧ−ジステアリルオキシプロピル（Ｃ１８）であり得る。他のペグ化脂質としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール−ジミリストイルグリセロール（Ｃ１４−ＰＥＧ又はＰＥＧ−Ｃ１４、ここで、ＰＥＧは２０００Ｄａの平均分子量を有する）（ＰＥＧ−ＤＭＧ）；（Ｒ）−２，３−ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバマート）（ＰＥＧ−ＤＳＧ）；ＰＥＧ−カルバモイル−１，２−ジミリスチルオキシプロピルアミン、ここで、ＰＥＧは２０００Ｄａの平均分子量を有する（ＰＥＧ−ｃＤＭＡ）；Ｎ−アセチルガラクトサミン−（（Ｒ）−２，３−ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバマート））（ＧａｌＮＡｃ−ＰＥＧ−ＤＳＧ）；ｍＰＥＧ（ｍｗ２０００）−ジアステアロイルホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；及びポリエチレングリコール−ジパルミトイルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＰＧ）が挙げられる。
【０３９８】
好ましくは、凝集低減剤は、ＰＥＧ−ＤＭＧ又はＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡから選択することができる。
【０３９９】
好ましい実施形態において、第１の態様の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）は、１つ以上の脂質と複合体化して、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を形成し、このＬＮＰは、式（ＬＮＰ−ＩＶ）のＰＥＧ化脂質、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、又は立体異性体を更に含む。
【化１３】
2020530980.tif 000052
式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖には１つ以上のエステル結合が介在していてもよく、ｗは、３０〜６０の平均値を有する。
【０４００】
式（ＬＮＰ−ＩＶ）に係るＰＥＧ化脂質の前述の実施形態のいくつかでは、ｗが４２である場合、Ｒ８及びＲ９は、いずれもｎ−オクタデシルではない。他のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１０〜１８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。更に他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、１８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。更に他の実施形態では、Ｒ８は、１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖であり、Ｒ９は、１４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル鎖である。
【０４０１】
様々な実施形態において、ｗは、式（ＬＮＰ−ＩＶ）に係るＰＥＧ化脂質のＰＥＧ部分が、約４００〜約６０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するように選択される範囲に亘る。いくつかの実施形態では、平均ｗは、約５０である。
【０４０２】
第２の態様の好ましい実施形態では、式（ＬＮＰ−ＩＶ）に係るＰＥＧ化脂質のＲ８及びＲ９は、飽和アルキル鎖である。
【０４０３】
第２の態様の特に好ましい実施形態では、第１の態様の人工ＲＮＡは、１つ以上の脂質と複合体化して、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を形成し、このＬＮＰは、更にＰＥＧ化脂質を含み、このＰＥＧ脂質は、式（ＬＮＰ−ＩＶａ）を有する。
【化１４】
2020530980.tif 000053
式中、ｎは、約２８〜約３２、約３０〜約３４、３２〜約３６、約３４〜約３８、３６〜約４０、約３８〜約４２、４０〜約４４、約４２〜約４６、４４〜約４８、約４６〜約５０、４８〜約５２、約５０〜約５４、５２〜約５６、約５４〜約５８、５６〜約６０、約５８〜６２などの、３０〜６０の範囲の平均値を有する。好ましい実施形態では、ｎは、約４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４である。最も好ましい実施形態では、ｎは、４９の平均値を有する。
【０４０４】
他の実施形態では、ＰＥＧ化脂質は、以下の構造のうちのいずれかを有する。
【化１５】
2020530980.tif 000054
式中、ｎは、ＰＥＧ化脂質の平均分子量が約２５００ｇ／ｍｏｌであるように選択される整数であり、最も好ましくはｎは、約４９である。
【０４０５】
この文脈において好適なＰＥＧ脂質の更なる例は、米国特許公開第２０１５０３７６１１５Ａ１号明細書及び国際公開第２０１５１９９９５２号に示されており、これらのそれぞれの全体を参照により援用する。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＬＮＰ中の脂質の総モルに基づき、約３、２、又は１モルパーセント未満のＰＥＧ又はＰＥＧ修飾脂質を含む。更なる実施形態では、ＬＮＰは、（ＬＮＰ中の脂質の総モル１００％に基づく）モル基準で約０．１％〜約２０％、例えば、モル基準で約０．５〜約１０％、約０．５〜約５％、約１０％、約５％、約３．５％、約３％、約２．５％、約２％、約１．５％、約１％、約０．５％、又は約０．３％のＰＥＧ修飾脂質を含む。好ましい実施形態では、ＬＮＰは、（ＬＮＰ中の脂質の総モル１００％に基づく）モル基準で約１．０％〜約２．０％、例えば、約１．２〜約１．９％、約１．２〜約１．８％、約１．３〜約１．８％、約１．４〜約１．８％、約１．５〜約１．８％、約１．６〜約１．８％、特に約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、最も好ましくは１．７％のＰＥＧ修飾脂質を含む。様々な実施形態では、カチオン性脂質のＰＥＧ化脂質に対するモル比は、約１００：１〜約２５：１である。
【０４０７】
ＬＮＰ組成
ＬＮＰの組成は、特に、カチオン性脂質成分の選択、カチオン性脂質飽和度、ＰＥＧ化の性質、全成分の比率、及びそのサイズなどの生物物理学的パラメータによって影響され得る。Ｓｅｍｐｌｅらによる１例では（Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２０１０  ２８：  １７２−１７６；その全体を参照により本明細書に援用する）、ＬＮＰ組成物は、５７．１％のカチオン性脂質、７．１％のジパルミトイルホスファチジルコリン、３４．３％のコレステロール、及び１．４％のＰＥＧ−ｃ−から構成された（Ｂａｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２０１１  １９：２１８６−２２００；その全体を参照により本明細書に援用する）。
【０４０８】
ＬＮＰは、約３５〜約４５％のカチオン性脂質、約４０％〜約５０％のカチオン性脂質、約５０％〜約６０％のカチオン性脂質、及び／又は約５５％〜約６５％のカチオン性脂質を含み得る。脂質の核酸に対する比は、約５：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１、約１５：１〜約３０：１、及び／又は少なくとも３０：１であることができる。
【０４０９】
ＰＥＧ修飾脂質中のＰＥＧ部分の平均分子量は、約５００〜約８，０００ダルトン（例えば、約１，０００〜約４，０００ダルトン）の範囲であり得る。好ましい一実施形態では、ＰＥＧ部分の平均分子量は、約２，０００ダルトンである。
【０４１０】
凝集低減剤の濃度は、ＬＮＰ中の脂質の総モル１００％当たり、約０．１〜約１５モル％の範囲であり得る。幾つか実施形態においては、ＬＮＰは、ＬＮＰ中の脂質の総モルに基づいて、約３、２、又は１モルパーセント未満のＰＥＧ又はＰＥＧ修飾脂質を含む。更なる実施形態では、ＬＮＰは、ＰＥＧ修飾脂質をモル基準で、約０．１％〜約２０％、例えば、（ＬＮＰ中の脂質の総モル（１００％）に基づく）モル基準で、約０．５〜約１０％、約０．５〜約５％、約１０％、約５％、約３．５％、約１．５％、約０．５％、又は約０．３％含む。
【０４１１】
（脂質ナノ粒子中の脂質の総モルに基づく）モル基準で、カチオン性脂質、非カチオン性（又は中性）脂質、ステロール（例えば、コレステロール）、及び凝集低減剤（例えば、ＰＥＧ修飾脂質）を各種モル比で有する各種ＬＮＰを以下の表７に示す。好ましい実施形態では、本発明の脂質ナノ粒子製剤は、約２０〜７０％のカチオン性脂質：５〜４５％の中性脂質：２０〜５５％のコレステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比、より好ましくは、約２０〜６０％のカチオン性脂質：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のコレステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比の脂質混合物から本質的になる。
【表７】
2020530980.tif 000055
【０４１２】
ＬＮＰは、以下で更に詳細に説明されるリポソーム又はリポプレックスとなる場合がある。
【０４１３】
好ましくは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、（ａ）少なくとも１つの人工核酸、好ましくはＲＮＡ、（ｂ）カチオン性脂質、（ｃ）凝集低減剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質又はＰＥＧ修飾脂質）、（ｄ）任意に、非カチオン性脂質（例えば、中性脂質）、及び（ｅ）任意に、ステロールを含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の脂質、上で定義した人工核酸（好ましくはＲＮＡ）、中性脂質、ステロイド、及びＰＥＧ化脂質を含む。好ましい実施形態では、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の脂質が脂質化合物（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）であり、中性脂質がＤＳＰＣであり、ステロイドがコレステロールであり、ＰＥＧ化脂質が式（ＬＮＰ−ＩＶａ）の化合物である。
【０４１５】
好ましい実施形態では、ＬＮＰは、約２０〜６０％のカチオン性脂質：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ脂質のモル比で、（ｉ）少なくとも１つのカチオン性脂質、（ｉｉ）中性脂質、（ｉｉｉ）ステロール、例えば、コレステロール、及び（ｉｖ）ＰＥＧ脂質、例えば、ＰＥＧ−ＤＭＧ又はＰＥＧ−ｃＤＭＡから本質的になる。
【０４１６】
第２の態様の特に好ましい実施形態では、第１の態様の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）は、１つ以上の脂質と複合体化して、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を形成し、このＬＮＰは、（ｉ）本明細書で定義される少なくとも１つのカチオン性脂質、好ましくは式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）の脂質、より好ましくは脂質（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）、（ｉｉ）本明細書で定義される中性脂質、好ましくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、（ｉｉｉ）本明細書で定義されるステロイド又はステロイド類似体、好ましくはコレステロール、及び（ｉｖ）本明細書で定義されるＰＥＧ脂質、例えば、ＰＥＧ−ＤＭＧ又はＰＥＧ−ｃＤＭＡ、好ましくは式（ＬＮＰ−ＩＶａ）のＰＥＧ化脂質から本質的になり、（ｉ）〜（ｉｖ）は、約２０〜６０％のカチオン性脂質：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ脂質のモル比である。
【０４１７】
１つの好ましい実施形態では、脂質ナノ粒子は、式（ＬＮＰ−ＩＩＩ）を有するカチオン性脂質及び／又は式（ＬＮＰ−ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質、任意に中性脂質、好ましくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、及び任意にステロイド、好ましくはコレステロールを含み、カチオン性脂質のＤＳＰＣに対するモル比が、約２：１〜８：１であり、カチオン性脂質のコレステロールに対するモル比は、任意に約２：１〜１：１である。
【０４１８】
特に好ましい実施形態では、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、約５０：１０：３８．５：１．５、好ましくは４７．５：１０：４０．８：１．７、又はより好ましくは４７．４：１０：４０．９：１．７のモル比（即ち、カチオン性脂質（好ましくは脂質ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ脂質（（好ましくはｎ＝４９の式（ＬＮＰ−ＩＶａ）のＰＥＧ脂質）；エタノールに可溶化）の割合（モル％）を有する。
【０４１９】
脂質ナノ粒子中の核酸（好ましくはＲＮＡ）の総量は変わることがあり、例えば、ＲＮＡの総脂質に対するｗ／ｗ比によって定義される。本発明の一実施形態では、人工核酸（好ましくはＲＮＡ）の総脂質に対する比は、０．０６ｗ／ｗ未満、好ましくは０．０３ｗ／ｗ〜０．０４ｗ／ｗである。
【０４２０】
ＬＮＰサイズ
幾つか実施形態によれば、ＬＮＰは、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍのメジアン径サイズを有し、例えば、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、例えば、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍのメジアン径サイズを有する。
【０４２１】
幾つか実施形態によれば、より小さなＬＮＰを使用することができる。そのような粒子は、０．１ｕｍ未満で１００ｎｍまでの直径を有することができ、例えば、限定するものではないが、０．１ｕｍ未満、１．０ｕｍ未満、未満、５ｕｍ未満、１０ｕｍ未満、１５ｕｍ未満、２０ｕｍ未満、２５ｕｍ未満、３０ｕｍ未満、３５ｕｍ未満、４０ｕｍ未満、５０ｕｍ未満、５５ｕｍ未満、未満、６０ｕｍ未満、６５ｕｍ未満、７０ｕｍ未満、７５ｕｍ未満、８０ｕｍ未満、８５ｕｍ未満、９０ｕｍ未満、９５ｕｍ未満、１００ｕｍ未満、１２５ｕｍ未満、１５０ｕｍ未満、１７５ｕｍ未満、２００ｕｍ未満、２２５ｕｍ未満、２５０ｕｍ未満、２７５ｕｍ未満、３００ｕｍ未満、３２５ｕｍ未満、３５０ｕｍ未満、３７５ｕｍ未満、４００ｕｍ未満、４２５ｕｍ未満、４５０ｕｍ未満、４７５ｕｍ未満、５００ｕｍ未満、５２５ｕｍ未満、５５０ｕｍ未満、５７５ｕｍ未満、６００ｕｍ未満、６２５ｕｍ未満、６５０ｕｍ未満、６７５ｕｍ未満、７００ｕｍ未満、７２５ｕｍ未満、７５０ｕｍ未満、７７５ｕｍ未満、８００ｕｍ未満、８２５ｕｍ未満、８５０ｕｍ未満、８７５ｕｍ未満、９００ｕｍ未満、９２５ｕｍ未満、９５０ｕｍ未満、９７５ｕｍ未満である。別の実施形態においては、より小さいＬＮＰを用いて核酸を送達することができ、このＬＮＰは、約１ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０ｎｍ、約１ｎｍ〜約２０ｎｍ、約１ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１ｎｍ〜約５０ｎｍ、約１ｎｍ〜約６０ｎｍ、約１ｎｍ〜約７０ｎｍ、約１ｎｍ〜約８０ｎｍ、約１ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５ｎｍ〜約１０ｎｍ、約５ｎｍ〜約２０ｎｍ、約５ｎｍ〜約３０ｎｍ、約５ｎｍ〜約４０ｎｍ、約５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約５ｎｍ〜約６０ｎｍ、約５ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５ｎｍ〜約９０ｎｍ、約１０〜約５０ｎＭ、約２０〜約５０ｎｍ、約３０〜約５０ｎｍ、約４０〜約５０ｎｍ、約２０〜約６０ｎｍ、約３０〜約６０ｎｍ、約４０〜約６０ｎｍ、約２０〜約７０ｎｍ、約３０〜約７０ｎｍ、約４０〜約７０ｎｍ、約５０〜約７０ｎｍ、約６０〜約７０ｎｍ、約２０〜約８０ｎｍ、約３０〜約８０ｎｍ、約４０〜約８０ｎｍ、約５０〜約８０ｎｍ、約６０〜約８０ｎｍ、約２０〜約９０ｎｍ、約３０〜約９０ｎｍ、約４０〜約９０ｎｍ、約５０〜約９０ｎｍ、約６０〜約９０ｎｍ、及び／又は約７０〜約９０ｎｍの直径を有することができる。
【０４２２】
幾つか実施形態によれば、ＬＮＰは、１００ｎｍ超、１５０ｎｍ超、２００ｎｍ超、２５０ｎｍ超、３００ｎｍ超、３５０ｎｍ超、４００ｎｍ超、４５０ｎｍ超、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、７５０ｎｍ超、８００ｎｍ超、８５０ｎｍ超、９００ｎｍ超、９５０ｎｍ超、又は１０００ｎｍ超の直径を有することができる。
【０４２３】
他の実施形態によれば、ＬＮＰは、シングルモード粒度分布を有する（即ち、それらは二峰性又は多峰性ではない）。
【０４２４】
他の成分
ＬＮＰは、上記のものに加えて、１以上の脂質及び／又は他の成分を更に含み得る。
【０４２５】
脂質の酸化を防止するため、又はリガンドをリポソーム表面に付着させるためなどの様々な目的のために、他の脂質をリポソーム組成物に含有させることができる。両親媒性、中性、カチオン性、及びアニオン性脂質を含む、任意の多数の脂質がＬＮＰ中に存在し得る。そのような脂質は、単独で又は組み合わせて使用することができる。
【０４２６】
ＬＮＰ中に存在し得る更なる成分としては、ポリアミドオリゴマー（例えば、その全体を参照により本明細書に援用する米国特許第６，３２０，０１７号を参照）、ペプチド、タンパク質、及び洗剤などの二層安定化成分が挙げられる。
【０４２７】
リポソーム
幾つか実施形態では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、リポソームとして製剤化される。
【０４２８】
カチオン性脂質ベースのリポソームは、静電的相互作用を介して負に帯電した核酸（例えば、ＲＮＡ）と複合化を形成することができ、生体適合性、低毒性、及びインビボ臨床用途に必要な大規模生産の可能性を提供する複合体をもたらす。リポソームは取り込みのために原形質膜と融合することができる。一旦細胞内に入ると、リポソームはエンドサイトーシス経路を介してプロセシングされ、次いで核酸は、エンドソーム／担体から細胞質内に放出される。リポソームは基本的に生体膜の類似体であり、天然及び合成リン脂質の両方から調製できることから、リポソームはその優れた生体適合性のために薬物送達媒体として長年認識されている（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２０１４；９：  １８３３−１８４３）。
【０４２９】
リポソームは、典型的には、カチオン性、アニオン性、又は中性（ホスホ）脂質と、水性コアを取り囲むコレステロールとから構成することができる脂質二重層からなる。脂質二重層及び水性空間の両方は、それぞれ疎水性又は親水性化合物を組み込むことができる。リポソームは１つ以上の脂質膜を有し得る。リポソームは、ユニラメラと呼ばれる単層、又はマルチラメラと呼ばれる多層であることができる。
【０４３０】
インビボでのリポソームの特徴及び挙動は、親水性ポリマーコーティング（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））をリポソーム表面に加えて、立体安定化を付与することによって改変することができる。更に、リポソームは、リガンド（例えば、抗体、ペプチド、及び炭水化物）をその表面又は結合したＰＥＧ鎖の末端に結合させることによって、特異的標的化に使用することができる（Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１５  Ｄｅｃ  １；６：２８６）。
【０４３１】
リポソームは、典型的には、球状小胞として存在し、２０ｎｍから数ミクロンのサイズの範囲であり得る。
【０４３２】
リポソームは、直径が数百ナノメートルであることがあり、狭い水性コンパートメントによって分離された一連の同心二重層を含むことがあるマルチラメラ小胞（ＭＬＶ）、直径が５０ｎｍよりも小さいことがある小さい単細胞小胞（ＳＵＶ）、及び直径が５０〜５００ｎｍであることがある大きいユニラメラ小胞（ＬＵＶ）などの異なるサイズのものであり得るが、これらに限定されない。リポソーム設計は、リポソームの不健康な組織への結合を改善するため、又は限定されるものではないが、エンドサイトーシスなどの事象を活性化するために、オプソニン又はリガンドを含み得るが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の送達を改善するために低い又は高いｐＨを有し得る。
【０４３３】
非限定的な例として、合成膜小胞などのリポソームは、米国特許公開第２０１３０１７７６３８号明細書、米国特許公開第２０１３０１７７６３７号明細書、米国特許公開第２０１３０１７７６３６号明細書、米国特許公開第２０１３０１７７６３５号明細書、米国特許公開第２０１３０１７７６３４号明細書、米国特許公開第２０１３０１７７６３３号明細書、米国特許公開第２０１３０１８３３７５号明細書、米国特許公開第２０１３０１８３３７３号明細書、及び米国特許公開第２０１３０１８３３７２号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に援用する）に記載された方法、装置、及びデバイスによって製造することができる。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、リポソームによってカプセル化されてもよく、及び／又は水性コアに含有された後、リポソームによってカプセル化されてもよい（国際公開第２０１２０３１０４６号、国際公開第２０１２０３１０４３号、国際公開第２０１２０３０９０１号、及び国際公開第２０１２００６３７８号、及び米国特許公開第２０１３０１８９３５１号明細書、米国特許公開第２０１３０１９５９６９号明細書、及び米国特許公開第２０１３０２０２６８４号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に援用する）を参照）。
【０４３４】
幾つか実施形態では、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、限定するものではないが、ＤｉＬａ２リポソーム（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ボセル、ＷＡ）、ＳＭＡＲＴＩＣＬＥＳ（登録商標）（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ボセル、ＷＡ）、中性ＤＯＰＣ（ｌ，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）ベースのリポソーム（例えば、卵巣癌に対するｓｉＲＮＡ送達（Ｌａｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００６  ５（１２）１７０８−１７１３）；全体を参照により本明細書に援用する）ヒアルロナン被覆リポソーム（Ｑｕｉｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イスラエル）などのリポソームに製剤化することができる。
【０４３５】
リポプレックス
幾つか実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、リポプレックス、即ち、核酸層の間に挟まれたカチオン性脂質二重層として提供／製剤化される。
【０４３６】
ＤＯＴＡＰ、（１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン）及びＤＯＴＭＡ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニウムメチルサルファート）などのカチオン性脂質は、負に帯電した核酸と複合体又はリポプレックスを形成し、静電気的相互作用によってナノ粒子を形成し、高いインビトロトランスフェクション効率を提供することができる。
【０４３７】
ナノリポソーム
幾つか実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）ベースのナノリポソームなどの中性脂質ベースのナノリポソームとして提供／製剤化される（Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．  ２０１４  Ｆｅｂ；６６：  １１０−１１６．）。
【０４３８】
エマルジョン
幾つか実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、エマルジョンとして提供／製剤化される。別の実施形態では、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、カチオン性水中油型エマルジョンに製剤化され、エマルジョン粒子は、オイルコアとカチオン性脂質を含み、カチオン性脂質は、核酸と相互作用し、該分子をエマルジョン粒子に固定することができる（国際公開第２０１２００６３８０号を参照；その全体を参照により本明細書に援用する）。幾つか実施形態では、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、親水性相が分散している連続疎水性相を含む油中水型エマルジョンに製剤化される。非限定的な例として、エマルジョンは、国際公開第２０１０８７７９１号に記載される方法によって製造することができ、その内容の全体を参照により本明細書に援用する。
【０４３９】
（ポリ）カチオン化合物及びポリマー担体
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、カチオン性又はポリカチオン性化合物（「（ポリ）カチオン性化合物」）及び／又はポリマー担体と複合体化又は会合する。
【０４４０】
「（ポリ）カチオン性化合物」という用語は、典型的には、１〜９のｐＨ値、好ましくは９以下（例えば、５〜９）、８以下（例えば、５〜８）、７以下（例えば、５〜７）のｐＨ値、最も好ましくは生理学的ｐＨ（例えば、７．３〜７．４）で正に帯電する（カチオン）帯電分子を通常意味する。
【０４４１】
したがって、「（ポリ）カチオン性化合物」は、生理学的条件下、特にインビボでの生理学的条件下で正に帯電する任意の正電荷を帯びた化合物又はポリマー、好ましくはカチオン性ペプチド又はタンパク質であり得る。以下に記載されるように、「（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質」は、少なくとも１つの正電荷を帯びたアミノ酸、又は１超の正電荷を帯びたアミノ酸（例えば、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、又はＯｒｎから選択される）を含有することができる。
【０４４２】
（ポリ）カチオン性アミノ酸、ペプチド、及びタンパク質
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸の複合体化又は会合のための特に好ましい剤である（ポリ）カチオン性化合物としては、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミン、又はスペルミジン、又は他のカチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ポリアルギニン、塩基性ポリペプチド、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）（ＨＩＶ結合ペプチドを含む）、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、ペネトラチン、ＶＰ２２由来又は類似体ペプチド、ＨＳＶ  ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ、又はタンパク質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンリッチペプチド、アルギニンリッチペプチド、リジンリッチペプチド、ＭＰＧ−ペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディア由来ペプチド（特に、ショウジョウバエアンテナペディア）、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌ、ＦＧＦ、ラクトフェリン、トランスポータン、ブフォリン−２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、又はヒストンが挙げられる。より好ましくは、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、プロタミン又はオリゴフェクタミン、最も好ましくはプロタミンと共に複合体化される。
【０４４３】
代替的に又は追加的に、そのようなカチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質は、以下の式（ＣＡＴ−Ｉ）のタンパク質又はペプチドから選択することができる。
【化１６】
2020530980.tif 000056
式中、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、ｌ、ｍ、ｎ又はｏは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５から選択される任意の数であるが、但し、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ及びＯｒｎの全体含量がオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも５０％を表し；Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ又はＯｒｎを除くネイティブの（＝天然）又は非ネイティブのアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく；ｘは、０、１、２、３又は４から選択される任意の数であってよいが、但し、Ｘａａの全体含量がオリゴペプチドの全アミノ酸の５０％を超えない）を有する以下のタンパク質又はペプチドから選択してよい。この状況において特に好ましいカチオン性ペプチドは、例えば、Ａｒｇ７、Ａｒｇ８、Ａｒｇ９、Ｈ３Ｒ９、Ｒ９Ｈ３、Ｈ３Ｒ９Ｈ３、ＹＳＳＲ９ＳＳＹ、（ＲＫＨ）４、及びＹ（ＲＫＨ）２Ｒなどである。
【０４４４】
この文脈において、国際公開第２００９／０３０４８１号の開示を参照により本明細書に援用する。
【０４４５】
（ポリ）カチオン性多糖類
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸の複合体化又は会合のための更なる好ましい（ポリ）カチオン性化合物としては、カチオン性多糖類、例えば、キトサン、ポリブレン、カチオン性ポリマー、例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）などが挙げられる。
【０４４６】
（ポリ）カチオン性脂質
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸の複合体化又は会合のための更なる好ましい（ポリ）カチオン性化合物としては、例えば、ＤＯＴＭＡ：［１−（２，３−シオレイルオキシ）プロピル）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ＤＭＲＩＥ、ジ−Ｃ１４−アミジン、ＤＯＴＩＭ、ＳＡＩＮＴ、ＤＣ−Ｃｈｏｌ、ＢＧＴＣ、ＣＴＡＰ、ＤＯＰＣ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＰＥ：ジオレイルホスファチジルエタノール−アミン、ＤＯＳＰＡ、ＤＯＤＡＢ、ＤＯＩＣ、ＤＭＥＰＣ、ＤＯＧＳ：ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン、ＤＩＭＲＩ：ジミリスト−オキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ＤＯＴＡＰ：ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン、ＤＣ−６−１４：Ｏ，Ｏ−ジテトラデカノイル−Ｎ−（アルファ−トリメチルアンモニオ−アセチル）ジエタノールアミンクロリド、ＣＬＩＰ１：ｒａｃ−［（２，３）−ジオクタデシルオキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）］−ジメチルアンモニウムクロリド、ＣＬＩＰ６：ｒａｃ−［２（２，３−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシメチルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウム、ＣＬＩＰ９：ｒａｃ−［２（２，３−ジヘキサデシル−オキシプロピル−オキシスクシニルオキシ）エチル］−トリメチルアンモニウム、又はオリゴフェクタミンなどのカチオン性脂質が挙げられる。
【０４４７】
（ポリ）カチオン性ポリマー
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸の複合体化又は会合のための更なる好ましい（ポリ）カチオン性化合物としては、（ポリ）カチオン性ポリマー、例えば、変性ポリアミノ酸（例えば、ベータ−アミノ酸−ポリマー又は逆ポリアミドなど）、変性ポリエチレン（例えば、ＰＶＰ（ポリ（Ｎ−エチル−４−ビニルピリジニウムブロミド））など、変性アクリラート（例えば、ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリラート））など、変性アミドアミン（例えば、ｐＡＭＡＭ（ポリ（アミドアミン））など、変性ポリベータアミノエステル（ＰＢＡＥ）（例えば、ジアミン末端変性１，４−ブタンジオールジアクリラート−ｃｏ−５−アミノ−１−ペンタノールポリマーなど、デンドリマー（例えば、ポリプロピレンアミンデンドリマー又はｐＡＭＡＭベースデンドリマーなど）、ポリイミン（例えば、ＰＥＩ：ポリ（エチレンイミン）、ポリ（プロピレンイミン））など、ポリアリルアミン、糖骨格ベースポリマー（例えば、シクロデキストリン系ポリマー、デキストラン系ポリマー、キトサンなど）、シラン骨格系ポリマー（例えば、ＰＭＯＸＡ−ＰＤＭＳコポリマー）など、又は１以上のカチオン性ブロック（例えば、前記したカチオン性ポリマーから選択される）と１以上の親水性又は疎水性ブロック（ポリエチレングリコール）との組合せからなるブロックポリマー、などが挙げられる。
【０４４８】
ポリマー担体
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、ポリマー担体と複合体化又は会合する。
【０４４９】
本発明にしたがって使用される「ポリマー担体」は、ジスルフィド架橋カチオン性成分によって形成されるポリマー担体であり得る。ジスルフィド架橋カチオン性成分は、互いに同一でも異なっていてもよい。ポリマー担体はまた、更なる成分を含み得る。
【０４５０】
本発明にしたがって使用されるポリマー担体は、カチオン性ペプチド、タンパク質又はポリマーと、任意に、本明細書に記載されるジスルフィド結合によって架橋される本明細書に定義される更なる成分との混合物を含むことも特に好ましい。この文脈においては、国際公開第２０１２／０１３３２６号の開示を参照により本明細書に援用する。
【０４５１】
この文脈においては、ジスルフィド架橋によってポリマー担体の基礎を形成するカチオン性成分は、通常、この目的に適した任意の適切な（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマー、特に、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸と複合体化でき、それによって好ましくは縮合できる任意の（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマーから選択される。（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマーは、好ましくは線状分子であるが、分枝状（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマーもまた使用され得る。
【０４５２】
前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸を複合体化するために使用され得るポリマー担体のジスルフィド架橋（ポリ）カチオン性タンパク質、ペプチド、又はポリマーはいずれも、好ましくは、少なくとも１つの−ＳＨ部分、最も好ましくは少なくとも１つのシステイン残基、又は、本明細書に記載されるポリマー担体のカチオン成分として少なくとも１つの更なる（ポリ）カチオン性タンパク質、ペプチド、又はポリマーとの縮合時にジスルフィド結合を形成することができる−ＳＨ部分を示す任意の更なる化学基を含む。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸を複合体化するために使用できるポリマー担体は、好ましくは、ジスルフィド架橋（ポリ）カチオン性成分によって形成され得る。
【０４５３】
（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質を含むポリマー担体
第一の代替案によれば、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸を複合体化するために使用できるポリマー担体の少なくとも１つの（ポリ）カチオン性成分は、（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質から選択することができる。そのような（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質は、好ましくは、約３〜１００個のアミノ酸の長さ、好ましくは約３〜５０個のアミノ酸の長さ、より好ましくは約３〜２５個のアミノ酸の長さ、例えば、約３〜１０個、５〜１５個、１０〜２０個、又は１５〜２５個のアミノ酸の長さを示す。代替的又は追加的に、そのような（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質は、約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を含む、約０．０１ｋＤａ〜約１００ｋＤａの分子量を示すことができる。
【０４５４】
ポリマー担体のカチオン性成分が（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質を含む特定の場合において、ポリマー担体が（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質から完全に構成される場合には、（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質又はポリマー担体全体のカチオン特性は、カチオン性アミノ酸の含有量によって決定され得る。
【０４５５】
好ましくは、（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質及び／又はポリマー担体中のカチオン性アミノ酸の含有量は、少なくとも１０％、２０％、又は３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％であり、また、好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は更に９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、最も好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、又は約１０％〜９０％の範囲、より好ましくは約１５％〜７５％の範囲、更により好ましくは約２０％〜５０％の範囲、例えば２０、３０、４０、又は５０％、又は前記した値のいずれか２つによって形成される範囲内であり、ただし、ポリマー担体がカチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質から完全に構成される場合、（ポリ）カチオン性ペプチド若しくはタンパク質又はポリマー担体全体における全てのアミノ酸（例えば、カチオン性、親油性、親水性、芳香族、及び更なるアミノ酸）の含有量を１００％とする。
【０４５６】
好ましい実施形態によれば、ポリマー担体の（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質は、上に示す通り、式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（ＣＡＴ−Ｉ））にしたがって定義され、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含む又は含むように更に改変されているとき、限定されるものではないが、部分式（ＣＡＴ−Ｉａ）から選択してよい。
【化１７】
2020530980.tif 000057
式中、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；及びｘは、本明細書に定義する通りであり、Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、又はＣｙｓを除くネイティブ（即ち、天然）又は非ネイティブなアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０、８１〜９０から選択される任意の数であるが、但し、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）及びＯｒｎ（オルニチン）の総含量は、オリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも１０％である。
【０４５７】
この実施形態は、例えば、上に示す通り、経験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（ＣＡＴ−Ｉ））にしたがって定義されるとき、ポリマー担体の（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質が、前記した意味において、少なくとも１つのシステインを−ＳＨ部分として含む又はそれにより改変されており、カチオン成分としてのカチオン性又はポリカチオン性ペプチドが、ポリマー担体の他の成分とジスルフィド結合を形成することができる少なくとも１つのシステインを有する状況に適用され得る。
【０４５８】
例には、以下の配列のいずれかが含まれ得る。
Ｃｙｓ（Ａｒｇ７）（配列番号３０４８）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ８）（配列番号３０４９）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ９）（配列番号３０５０）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１０）（配列番号３０５１）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１１）（配列番号３０５２）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１２）（配列番号３０４７）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１３）（配列番号３０５３）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１４）（配列番号３０５４）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１５）（配列番号３０５５）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１６）（配列番号３０５６）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１７）（配列番号３０５７）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１８）（配列番号３０５８）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１９）（配列番号３０５９）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ２０）（配列番号３０６０）。
【０４５９】
別の特に好ましい実施形態によれば、ポリマー担体の（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質は、上に示す通り、式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（ＣＡＴ−Ｉ））にしたがって定義されるとき、限定されるものではないが、部分式（ＣＡＴ−Ｉｂ）から選択してよい。
【化１８】
2020530980.tif 000058
式中、経験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（ＣＡＴ−Ｉ））は、本明細書に定義する通りであり、（半経験）式（ＣＡＴ−ＩＩ）に係るアミノ酸配列のコアを形成し、Ｃｙｓ１及びＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘに近接するか又は末端に存在するシステインである。例には、２つのＣｙｓと以下の配列が隣接する前記配列のいずれかが含まれ得る。
Ｃｙｓ（Ａｒｇ７）Ｃｙｓ（配列番号３０３３）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ８）Ｃｙｓ（配列番号３０３４）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ９）Ｃｙｓ（配列番号３０３５）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１０）Ｃｙｓ（配列番号３０３６）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１１）Ｃｙｓ（配列番号３０３７）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１２）Ｃｙｓ（配列番号３０４６）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１３）Ｃｙｓ（配列番号３０３８）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１４）Ｃｙｓ（配列番号３０３９）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１５）Ｃｙｓ（配列番号３０４０）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１６）Ｃｙｓ（配列番号３０４１）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１７）Ｃｙｓ（配列番号３０４２）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１８）Ｃｙｓ（配列番号３０４３）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１９）Ｃｙｓ（配列番号３０４４）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ２０）Ｃｙｓ（配列番号３０４５）。
【０４６０】
この実施形態は、例えば、上に示す通り、経験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（ＣＡＴ−Ｉ））にしたがって定義されるとき、ポリマー担体の（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質が、前記した意味において、−ＳＨ部分としての少なくとも２つのシステインにより改変されており、カチオン成分としてのカチオン性又はポリカチオン性ペプチドが、ポリマー担体の他の成分とジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つの（末端）システインを有する状況に適用され得る。
【０４６１】
好ましい実施形態では、ポリマー担体は、ペプチドＣｙｓＡｒｇ１２Ｃｙｓ（ＣＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＣ）（配列番号３０４６）又はＣｙｓＡｒｇ１２（ＣＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲ）（配列番号３０４７）によって形成される、含む、又はからなる。
【０４６２】
非ペプチドポリマーを含むポリマー担体
第２の代替例によれば、ポリマー担体の少なくとも１つの（ポリ）カチオン成分は、例えば、この文脈において適した任意の（非ペプチド）（ポリ）カチオン性ポリマーから選択することができ、但し、この（非ペプチド）（ポリ）カチオン性ポリマーは、（ポリ）カチオン性ポリマーを、本明細書で定義されるポリマー担体の別の成分と結合させるジスルフィド結合を提供する少なくとも１つの−ＳＨ部分を示す又は示すように修飾される。したがって、本明細書で定義されるのと同様に、ポリマー担体は、同一又は異なる（ポリ）カチオン性ポリマーを含むことができる。
【０４６３】
ポリマー担体のカチオン性成分が（非ペプチド性）（ポリ）カチオン性ポリマーを含む特定の場合において、（非ペプチド性）（ポリ）カチオン性ポリマーのカチオン特性は、カチオン性ポリマーの成分の全体的な電荷と比較した場合のカチオン電荷の含有量によって決定され得る。好ましくは、本明細書て定義される（生理学的）ｐＨでのカチオン性ポリマー中のカチオン電荷の含有量は、少なくとも１０％、２０％、又は３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％であり、また、好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は更に９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、最も好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、又は約１０％〜９０％の範囲、より好ましくは約３０％〜１００％の範囲、更により好ましくは約５０％〜１００％の範囲、例えば５０、６０、７０、８０％、９０％、又は１００％、又は前記した値のいずれか２つによって形成される範囲内であり、ただし、カチオン性ポリマー全体における本明細書て定義される（生理学的）ｐＨでの全ての電荷（例えば、正及び負電荷）の含有量を１００％とする。
【０４６４】
好ましくは、ポリマー担体の（非ペプチド）カチオン性成分は、（ポリ）カチオン性ポリマーを表し、これは、典型的には、約０．１又は０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは約１ｋＤａ〜約７５ｋＤａ、より好ましくは約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量、又は約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を示す。更に、（非ペプチド性）（ポリ）カチオン性ポリマーは、典型的には、少なくとも１つの−ＳＨ部分を示し、これは、本明細書で定義されるポリマー担体の他の成分又は他のカチオン成分と縮合してジスルフィド結合を形成することができる。
【０４６５】
上の文脈において、ポリマー担体の（非ペプチド性）カチオン成分は、アクリレート、ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート））などの変性アクリレート、キトサン、アジリジン、又は２−エチル−２−オキサゾリン（オリゴエチレンイミン又は変性オリゴエチレンイミンを形成する）、ビスアクリレートとアミンとの反応により得られるポリマー（オリゴベータアミノエステル又はポリアミドアミンを形成する）、又はポリエステル、ポリカーボネートなどの他のポリマーから選択することができる。これらの（非ペプチド性）カチオン性又はポリカチオン性ポリマーの各分子は、典型的には、少なくとも１つの−ＳＨ部分を示し、これらの少なくとも１つの−ＳＨ部分は、例えば、イモノチオラン、３−チオプロピオン酸を使用する、又はシステインやその他の（修飾された）アミノ酸などの−ＳＨ部分含有アミノ酸の導入などの化学修飾により（非ペプチド性）カチオン性又はポリカチオン性ポリマーに導入することができる。そのような−ＳＨ部分は、好ましくは、既に上で定義した通りのものである。
【０４６６】
ジスルフィド架橋カチオン性成分は、互いに同一であっても異なっていてもよい。ポリマー担体は、更なる成分も含むことができる。本発明にしたがって使用されるポリマー担体は、また、本明細書に記載のジスルフィド結合により架橋されたカチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマー及び任意に本明細書に定義される更なる成分の混合物を含むことが特に好ましい。これに関連して、国際公開第２０１２／０１３３２６号の開示を、参照により本明細書に援用する。
【０４６７】
この文脈において、ジスルフィド架橋によりポリマー担体の基礎を形成するカチオン性成分は、典型的には、この目的に適した適切なカチオン性又はポリカチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマー、特に、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に記載の使用のための本明細書に開示される任意の他の核酸を複合体化し、それにより、好ましくは前記人工核酸及び／又は前記他の核酸と縮合することができるカチオン性又はポリカチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマーから選択される。カチオン性又はポリカチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマーは、好ましくは線状分子である。しかし、分岐状カチオン性又はポリカチオン性ペプチド、タンパク質、又はポリマーも使用することができる。
【０４６８】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に記載の使用のための本明細書に開示される任意の他の核酸を複合体化するために使用され得るポリマー担体のジスルフィド架橋カチオン又はポリカチオン性タンパク質、ペプチド、又はポリマーはいずれも、本明細書で記載されるポリマー担体のカチオン性成分としての少なくとも１つの更なるカチオン性又はポリカチオン性タンパク質、ペプチド、又はポリマーの縮合時にジスルフィド結合を形成することができる少なくとも１つの−ＳＨ部分、最も好ましくは少なくとも１つのシステイン残基又は−ＳＨ部分を示す任意の更なる化学基を含む。
【０４６９】
上に定義したように、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は本明細書に記載される使用のための本明細書に開示される任意の他の核酸を複合体化するために使用され得るポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性（又はポリカチオン性）成分によって形成することができる。
【０４７０】
本発明の人工核酸（好ましくはＲＮＡ）などの核酸の複合体、及び／又はそのようなポリマー担体と複合体化した、本明細書に記載の使用のための本明細書に開示される任意の他の核酸も、本明細書では「ポリマー担体カーゴ複合体」と呼ぶ。好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸（好ましくはｉｓＲＮＡ、好ましくは配列番号２９３８〜３０３２に対応するＲＮＡ配列を含む又はからなる）は、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチド（好ましくはＣｙｓ−Ａｒｇ１２及び／又はＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓ）を含むポリマー担体と、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は他の核酸とによって形成されるポリマー担体カーゴ複合体の形態で提供され得る。
【０４７１】
幾つか実施形態では、ポリマー担体は、一般式（ＣＡＴ−ＩＩ）に係るポリマー担体分子から選択することができる。
【化１９】
2020530980.tif 000059
式中
Ｐ１及びＰ３は、互いに異なるか又は同一であり、直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖を表し、各々のＰ１及びＰ３は、成分Ｐ２との縮合により、或いは、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ又は［（ＡＡ）ｘ］ｚ（そのような成分がＰ１及びＰ２又はＰ３及びＰ２の間のリンカーとして使用される場合）、及び／又は更なる成分（例えば、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚ又はＬ）との縮合によりジスルフィド結合を形成可能な、少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示し、前記直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖は、互いに独立して、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキルＬ−アスパラギン）、ポリ（２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）、ヒドロキシエチルデンプン、又はポリ（ヒドロキシアルキルＬ−グルタミン）から選択され、ここで、前記親水性ポリマー鎖は、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは約２ｋＤａ〜約２５ｋＤａ、より好ましくは約２ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、例えば約５ｋＤａ〜約２５ｋＤａ又は５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの分子量を示し、
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋カチオン性成分によって形成されるポリマー担体について上で定義される、好ましくは約３〜１００アミノ酸長を有し、より好ましくは約３〜約５０アミノ酸長を有し、更により好ましくは約３〜約２５アミノ酸長、例えば約３〜１０アミノ酸長、５〜１５アミノ酸長、１０〜２０アミノ酸長又は１５〜２５アミノ酸長、より好ましくは約５〜２０アミノ酸長、及び更により好ましくは約１０〜約２０アミノ酸長を有する（ポリ）カチオン性のペプチド又はタンパク質である、又は、
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋カチオン性成分によって形成されるポリマー担体について上で定義される、典型的には、約１ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、更に好ましくは約１．５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの分子量を含む約０．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を有する、又は、約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更に好ましくは約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を含む約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａの分子量を有する（ポリ）カチオン性のペプチド又はタンパク質であり、
各Ｐ２は、更なる成分Ｐ２、又は成分Ｐ１及び／又は成分Ｐ３と、或いは代替的に更なる成分（例えば、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、又は［（ＡＡ）ｘ］ｚ）との縮合によりジスルフィド結合を形成可能な少なくとも２つの−ＳＨ部分を提示し、
−Ｓ−Ｓ−は、（可逆の）ジスルフィド結合（読み易くするために括弧は省略されている）であり、ここで、Ｓは、好ましくは、硫黄、又は（可逆の）ジスルフィド結合を形成した−ＳＨ担持部分を表す。前記（可逆の）ジスルフィド結合は、好ましくは、成分Ｐ１及びＰ２、Ｐ２及びＰ２、又はＰ２及びＰ３、或いは任意に本明細書で定義する更なる成分（例えば、Ｌ、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚなど）のいずれかの−ＳＨ部分の縮合により形成され、前記−ＳＨ部分は、これらの成分の構造の一部であるか、又は以下で定義する修飾によって付加されてもよく、
Ｌは、存在してもしなくてもよい任意のリガンドであり、互いに独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核酸局在化シグナル又は核酸局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞透過性ペプチド（例えば、ＴＡＴ、又はＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えば、サイトカイン、ホルモン、成長因子など）、低分子（例えば、マンノース、ガラクトース、又は合成リガンドなどの炭水化物）、低分子アゴニスト、受容体の阻害剤又はアンタゴニスト（例えば、ＲＧＤペプチド模倣薬類似体）、又は本明細書に定義する任意の更なるタンパク質から選択することができ、
ｎは、典型的には、例えば、約４〜９、４〜１０、３〜２０、４〜２０、５〜２０又は１０〜２０の範囲、約３〜１５、４〜１５、５〜１５又は１０〜１５の範囲、或いは約６〜１１又は７〜１０の範囲を含む、約１〜５０の範囲、好ましくは約１、２又は３〜３０の範囲、より好ましくは約１、２、３、４又は５〜２５の範囲、約１、２、３、４又は５〜２０の範囲、約１、２、３、４又は５〜１５の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜１０の範囲から選択される整数である。最も好ましくは、ｎは、約１、２、３、４又は５〜１０の範囲、より好ましくは約１、２、３又は４〜９の範囲、約１、２、３又は４〜８の範囲、又は約１、２又は３〜７の範囲である。
【０４７２】
この文脈において、国際公開第２０１１／０２６６４１号の開示を、参照により本明細書に援用する。親水性ポリマーＰ１及びＰ３のそれぞれは、典型的には、少なくとも１つの−ＳＨ−部分を示し、ここで少なくとも１つの−ＳＨ−部分は、成分Ｐ２又は成分（ＡＡ）若しくは（ＡＡ）ｘ（以下に定義されるように、Ｐ１及びＰ２又はＰ３及びＰ２の間のリンカーとして使用される場合）及び任意に更なる成分（例えば、Ｌ及び／又は（ＡＡ）若しくは（ＡＡ）ｘ）（例えば、２つ以上の−ＳＨ−部分が含まれる場合）との反応でジスルフィド結合を形成することができる。前記一般式（ＣＡＴ−ＩＩ）に包含される次の下位式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」及び「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」（読み易くするために括弧は省略されている）（式中、Ｓ、Ｐ１、及びＰ３はいずれも本明細書で定義した通りであり、典型的には、状況（ｓｉｔｕａｔｉｏｎ）を表し、親水性ポリマーＰ１及びＰ３の一方の−ＳＨ−部分が前記一般式（ＣＡＴ−ＩＩ）の成分Ｐ２の一方の−ＳＨ−部分と縮合しており、これらの−ＳＨ−部分の両方の硫黄が、本明細書において式（ＣＡＴ−ＩＩ）に定義されている通りジスルフィド結合−Ｓ−Ｓ−を形成する。これらの−ＳＨ−部分は、典型的には、親水性ポリマーＰ１及びＰ３のそれぞれによって、例えば、内部システイン、又は他の（修飾された）アミノ酸、或いは−ＳＨ部分を有する化合物を介して提供される。したがって、下位式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」及び「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」は、−ＳＨ−部分がシステインによって提供される場合、「Ｐ１−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ２」及び「Ｐ２−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ３」と表記することもでき、ここで、Ｃｙｓ−Ｃｙｓという用語は、ペプチド結合ではなくジスルフィド結合を介して結合した２つのシステインを表す。この場合、これらの式中の用語「−Ｓ−Ｓ−」もまた、「−Ｓ−Ｃｙｓ」、「−Ｃｙｓ−Ｓ」、又は「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」と表記することがある。これに関連して、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、ペプチド結合ではなく、ジスルフィド結合を形成するためのそれらの−ＳＨ−部分を介した２つのシステインの結合を表す。したがって、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」はまた、通常「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−（Ｓ−Ｃｙｓ）−」として理解することもでき、この特定の場合においては、Ｓは、システインの−ＳＨ−部分の硫黄を示す。同様に、用語「−Ｓ−Ｃｙｓ」及び「−Ｃｙｓ−Ｓ」は、−ＳＨ含有部分とシステインとの間のジスルフィド結合を示し、これはまた、「−Ｓ−（Ｓ−Ｃｙｓ）」及び「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−Ｓ」と表記するもできる。或いは、親水性ポリマーＰ１及びＰ３は、親水性ポリマーＰ１及びＰ３のそれぞれが少なくとも１つのそのような−ＳＨ部分を有するように、好ましくは−ＳＨ部分を有する化合物との化学反応を介して−ＳＨ部分で修飾され得る。−ＳＨ部分を有するそのような化合物は、例えば、−ＳＨ部分を有する（追加の）システイン又は任意の更なる（修飾された）アミノ酸であり得る。そのような化合物はまた、本明細書で定義されるように親水性ポリマーＰ１及びＰ３に−ＳＨ部分を含有させる又は導入することを可能にする任意の非アミノ化合物又は部分であり得る。そのような非アミノ化合物は、化学反応又は化合物の結合を介して本発明に係るポリマー担体の式（ＣＡＴ−ＩＩ）の親水性ポリマーＰ１及びＰ３に結合することができ、例えば、３−チオプロピオン酸又はチオモランの結合、アミド形成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミンなど）、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α、β−不飽和カルボニル、など）、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）、アルケン／アルキンメタセシス（例えば、アルケン又はアルキン）、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分によって結合することができる。この文脈において特に好ましいＰＥＧ誘導体は、アルファ−メトキシ−オメガ−メルカプトポリ（エチレングリコール）である。それぞれの場合において、例えばシステイン又は任意の更なる（修飾）アミノ酸又は化合物のＳＨ部分は、親水性ポリマーＰ１及びＰ３の任意の位置の末端又は内部に存在していてもよい。本明細書で定義するように、各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ３は、典型的には、好ましくは１つの末端における少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示するが、２つ又はそれ以上の−ＳＨ部分を含んでいてもよく、これらは、本明細書で定義する更なる成分、好ましくは、更なる機能性ペプチド又はタンパク質、例えばリガンド、アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘ、抗体、細胞透過性ペプチド又はエンハンサーペプチド（例えば、ＴＡＴ、ＫＡＬＡ）などを追加で付加するために使用されてもよい。
【０４７３】
重量比とＮ／Ｐ比
本発明のいくつかの実施形態では、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）（又は前記他の核酸）は、（ポリ）カチオン性化合物又はポリマー担体と、任意に、核酸の（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体に対する重量比として約６：１（ｗ／ｗ）〜約０．２５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）又は約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）の範囲から選択される重量比で、又は任意に、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体に対する窒素／ホスファート（Ｎ／Ｐ）比として約０．１〜１０の範囲、好ましくは約０．３〜４又は０．３〜１、最も好ましくは約０．５〜１又は０．７〜１の範囲、更に最も好ましくは約０．３〜０．９又は０．５〜０．９の範囲で会合又は複合体化される。より好ましくは、少なくとも１つのエピトープコード（又は他の）ＲＮＡの１以上のポリカチオンに対するＮ／Ｐ比は、約０．１〜１０の範囲であり、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、及び約０．７〜１．５の範囲を含む。
【０４７４】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）はまた、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のトランスフェクション効率を高めるためのビヒクル、トランスフェクション、又は複合体化剤と会合し得る。
この文脈において、本発明の（医薬）組成物は、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を含むことが特に好ましい。この文脈において、国際公開第２０１０／０３７５３９号及び国際公開第２０１２／１１３５１３号の開示を、参照により本明細書に援用する。「部分的に」とは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の一部のみが（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体と複合体を形成し、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の残りの部分は、複合体を形成しない形態で存在する（「遊離」）ことを意味する。
【０４７５】
好ましくは、複合体化された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の、遊離の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）に対するモル比は、約１：１の比を含む約０．００１：１〜約１：０．００１のモル比から選択される。より好ましくは、複合体化された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の、遊離の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）に対するモル比は、約５：１（ｗ／ｗ）〜約１：１０（ｗ／ｗ）の範囲、より好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：８（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：５（ｗ／ｗ）又は１：３（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、最も好ましくは、複合体化された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の、遊離の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）に対するモル比は、約１：１（ｗ／ｗ）の比から選択される。
【０４７６】
本発明の複合体化された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、好ましくは第１の工程にしたがって、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を、好ましくは本明細書に定義される（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体と、安定な複合体を形成するための特定の比率で複合体化させることにより調製する。これに関連して、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を複合体化した後の複合体化された人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の画分中に、遊離の（ポリ）カチオン性化合物若しくはポリマー担体が存在しない、又は無視できる程度に僅かな量しか残らないことが非常に好ましい。したがって、複合体化されたＲＮＡの画分中の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体の比率は、典型的には、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）が完全に複合体化され、前記画分中に遊離の（ポリ）カチオン性化合物若しくはポリマー担体が存在しない、又は無視できる程度に僅かな量しか残らないような範囲で選択される。
【０４７７】
好ましくは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の、好ましくは本明細書に定義される（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体に対する比は、約６：１（ｗ／ｗ）〜０．２５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）又は約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１の比である。
【０４７８】
或いは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の、（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体に対する比はまた、複合体全体の窒素／ホスファート比（Ｎ／Ｐ比）に基づき計算することがもできる。本発明の文脈において、Ｎ／Ｐ比は、複合体中の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の、（ポリ）カチオン性化合物及び／又はポリマー担体（好ましくは本明細書に定義されるもの）に対する比に関して、好ましくは約０．１〜１０の範囲、好ましくは約０．３〜４の範囲、最も好ましくは約０．５〜２又は０．７〜２の範囲であり、最も好ましくは約０．７〜１．５、０．５〜１、又は０．７〜１の範囲、更に最も好ましくは約０．３〜０．９又は０．５〜０．９の範囲であり、ただし、複合体中の（ポリ）カチオン性化合物は、（ポリ）カチオン性タンパク質又はペプチド、及び／又は上で定義したポリマー担体であることが好ましい。
【０４７９】
他の実施形態では、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、更なるビヒクル、トランスフェクション、又は複合体化剤と会合されることなく、遊離又はネイキッドの形態で提供、使用され得る。
【０４８０】
（医薬）組成物
更なる態様において、本発明は、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む組成物を提供する。本発明に係る組成物は、好ましくは、医薬組成物又はワクチンとして提供される。
【０４８１】
「ワクチン」は、典型的には、少なくとも１つの抗原、好ましくは抗原性ペプチド又はタンパク質を提供する予防又は治療材料であると理解される。「少なくとも１つの抗原を提供する」は、例えば、ワクチンが抗原を含むこと、又はワクチンが、例えば抗原をコードする分子を含むことを意味する。
【０４８２】
本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、抗原性ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード配列を含む少なくとも１つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を含む。前記抗原ペプチド又はタンパク質は、好ましくは、腫瘍抗原、細菌、ウイルス、真菌、又は原生動物の抗原、自己抗原、アレルゲン、又は同種抗原に由来し得る。その発現及び免疫系への提示は、好ましくは、腫瘍抗原、又は細菌、ウイルス、真菌、又は原生動物抗原に対する免疫応答を誘発するか、自己抗原、アレルゲン、又は同種抗原に対する免疫寛容を誘発し得る。
【０４８３】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、本明細書に記載されるように、好ましくは少なくとも１つ、好ましくは複数の少なくとも２つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を含む。前記複数の少なくとも２つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）は、本明細書に記載のモノシストロン性、ビシストロン性、又はマルチシストロン性であり得る。
【０４８４】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）のそれぞれは、本明細書で定義される少なくとも１つ又は複数の少なくとも２つの（同一又は異なる）抗原性融合タンパク質をコードすることができる。医薬組成物中の「異なる」人工核酸種は、「異なる」ＩＲＳＴｅｐｍ由来アミノ酸配列、「異なる」シグナルペプチド、「異なる」Ｔヘルパーエピトープ、「異なる」リンカー、又は好ましくは「異なる」抗原性ペプチド又はタンパク質をコードすることができる。
【０４８５】
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、本明細書に記載の複数の少なくとも２つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を含み、好ましくは、前記複数の人工核酸分子の少なくとも２つが、好ましくは本明細書に記載される異なる抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片、変異体、若しくは誘導体をコードする。
【０４８６】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、本明細書に記載されるように、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、又は更なる成分（例えば、追加の活性剤など）を更に含み得る。
【０４８７】
薬学的に許容される賦形剤及び担体
好ましくは、本発明に係る（医薬）組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む。「薬学的に許容される」という用語は、１つ以上の活性剤（ここでは、人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ）と適合性があり、それらの薬学的活性を妨害及び／又は実質的に低下させない化合物又は剤を意味する。薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤は、好ましくは、治療される被験者への投与に適するように十分に高い純度及び十分に低い毒性を有する。
【０４８８】
賦形剤
薬学的に許容される賦形剤は、種々の機能的役割を示すことができ、限定するものではないが、希釈剤、フィラー、増量剤、担体、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、コーティング剤、溶媒及び共溶媒、緩衝剤、保存剤、補助剤、酸化防止剤、湿潤剤、消泡剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、及び保湿剤が挙げられる。
【０４８９】
液体形態の（医薬）組成物の場合、一般に、有用な薬学的に許容される賦形剤としては、溶媒、（パイロジェンフリー）水などの希釈剤又は担体、リン酸又はクエン酸緩衝食塩水などの（等張）食塩水、固定油、植物油（例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；レシチン；界面活性剤；ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの保存剤；糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムなどの等張剤；モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度調整剤が挙げられる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。緩衝剤は、特定の参照媒体に関して高張性、等張性、又は低張性であり得る、即ち、緩衝剤は、特定の参照媒体に関してより高い、同一、又はより低い塩含量を有することができ、前記塩を、浸透又は他の濃度の影響による細胞の損傷をもたらさないそのような濃度で使用することができることが好ましい。参照媒体は、例えば、血液、リンパ液、サイトゾル液、又は他の体液などの「インビボ」法で生じる液体、又は一般的な緩衝液又は液体などの「インビトロ」法で参照媒体として使用され得る液体である。そのような一般的な緩衝液又は液体は当業者に知られている。リンゲルラクタート溶液は、液体ベースとして特に好ましい。
【０４９０】
（半）固体形態の（医薬）組成物の場合、有用な薬学的に許容される賦形剤としては、微結晶セルロース、トラガカントガム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトース；例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；例えば、コーンスターチ又はポテトスターチなどのデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；硫酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素など；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料などの香味剤などが挙げられる。
【０４９１】
担体
適切な薬学的に許容される担体は、典型的には、（医薬）組成物の処方に基づいて選択される。
【０４９２】
注射（特に、ｉ．ｖ．注射）により投与される液体（医薬）組成物又はワクチンは、製造及び保存の条件下で無菌且つ安定であるべきである。そのような組成物は、典型的には、パイロジェンフリーであり、適切なｐＨを有し、等張性であり、活性成分の安定性を維持する、非経口的に許容される水溶液として処方される。
【０４９３】
本発明に係る液体（医薬）組成物のための特に有用な薬学的に許容される担体としては、水、典型的にはパイロジェンフリー水；等張食塩水又は緩衝（水）溶液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩などの緩衝溶液が挙げられる。特に、本発明の（医薬）組成物の注射のためには、水又は好ましくは緩衝液、より好ましくは水性緩衝液を使用することができ、これは、ナトリウム塩、好ましくは少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは少なくとも０，０１ｍＭのカルシウム塩、及び任意にカリウム塩、好ましくは少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含有する。
【０４９４】
好ましい実施形態によれば、ナトリウム塩、カルシウム塩、及び任意にカリウム塩は、それらのハロゲン化物の形態（例えば、塩化物、ヨウ化物、又は臭化物）、それらの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、又は硫酸塩などで存在してもよい。限定するものではないが、ナトリウム塩の例としては、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４が挙げられ、任意のカリウム塩の例としては、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４が挙げられ、カルシム塩の例としては、例えば、ＣａＣｌ２、ＣａＩ２、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、Ｃａ（ＯＨ）２が挙げられる。更に、前記カチオンの有機アニオンも緩衝剤中に含有されれもよい。
【０４９５】
より好ましい実施形態によれば、上に定義される注射目的に適した緩衝剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、及び任意に塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含むことができ、前記塩化物に加えて更なるアニオンが存在してもよい。ＣａＣｌ２はまた、ＫＣｌのような他の塩で置き換えることができる。典型的には、注射緩衝液中の塩は、少なくとも５０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、少なくとも３ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、及び少なくとも０．０１ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）の濃度で存在する。注射緩衝液は、特定の参照媒体に関して高張性、等張性、又は低張性であり得る、即ち、緩衝剤は、特定の参照媒体に関してより高い、同一、又はより低い塩含量を有し得る。前記塩を、浸透又は他の濃度の影響による細胞の損傷をもたらさないそのような濃度で使用することができることが好ましい。参照媒体は、例えば、血液、リンパ液、サイトゾル液、又は他の体液などの「インビボ」法で生じる液体、又は一般的な緩衝液又は液体などの「インビトロ」法で参照媒体として使用され得る液体である。そのような一般的な緩衝液又は液体は当業者に知られている。リンゲルラクタート溶液は、液体ベースとして特に好ましい。
【０４９６】
複合体化
本発明の（医薬）組成物又はワクチンの一部を形成する本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は任意に他の任意の核酸は、本明細書の他の箇所に記載の「複合体」又は「ネイキッド」の形態、又はその混合物として提供することができる。
【０４９７】
好ましい実施形態によれば、本発明の（医薬）組成物又はワクチンの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は本明細書に開示される任意の他の核酸は、１つ以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物、好ましくはカチオン性又はポリカチオン性ポリマー、カチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、プロタミン、カチオン性又はポリカチオン性多糖類、及び／又はカチオン性又はポリカチオン性脂質と複合体化される。
【０４９８】
「複合体化された」人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を提供するための手段及び方法は、「複合体化」と題されたセクションに記載されており、本発明の（医薬）組成物及びワクチンに適宜変更を加えて適用できる。具体的には、本発明の（医薬）組成物又はワクチンの一部を形成する人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は任意に他の任意の核酸は、脂質、（ポリ）カチオン性化合物及び担体と複合体化することができ、これらは、好ましくは、前記した（ポリ）カチオン性アミノ酸、ペプチド及びタンパク質、（ポリ）カチオン性多糖、（ポリ）カチオン性脂質、（ポリ）カチオン性ポリマー、又はポリマー担体から選択される。
【０４９９】
好ましい実施形態によれば、本発明の（医薬）組成物又はワクチンの一部を形成する人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は任意に他の任意の核酸は、ジスルフィド架橋されたカチオン成分、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオンペプチド（好ましくは前記した式（ＣＡＴ−Ｉ）、（ＣＡＴ−Ｉａ）、及び／又は（ＣＡＴ−Ｉｂ）に係るペプチド及び／又は式（Ｃａｔ−ＩＩ）（Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎＳ−Ｐ３−Ｌ）に係る化合物を含む）により形成されるポリマー担体と複合化され得る。
【０５００】
処方
一般に、局所投与用の（医薬）組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、又は散剤として処方することができる。経口投与用の（医薬）組成物は、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤として、又は持続放出形式で処方することができる。しかし、好ましい実施形態によれば、本発明の（医薬）組成物は、特に皮内又は筋肉内注射を介して非経口的に投与され、したがって、典型的には、本明細書中の他の箇所で記載される、非経口投与用の液体形態又は凍結乾燥形態で提供される。非経口製剤は、典型的にはバイアル、ＩＶバッグ、アンプル、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジに保管され、注射剤、吸入剤、又はエアロゾルとして投与することができるが、注射剤が好ましい。
【０５０１】
凍結乾燥製剤
更に好ましい実施形態では、（医薬）組成物又はワクチンは、凍結乾燥形態で提供される。好ましくは、凍結乾燥（医薬）組成物又はワクチンは、投与前に、有利には水性担体に基づく、適切な緩衝液中で再構成される。これは、例えば、リンゲルラクタート溶液（これが好ましい）、リンゲル溶液、リン酸緩衝溶液である。幾つかの実施形態では、本発明に係る（医薬）組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、又はそれ以上の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を含み、これらは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の各々の個々の投与が可能となるように、（任意に、少なくとも１つの更なる添加剤と共に）凍結乾燥形態で別々に提供され、それらの使用前に適切な緩衝液（例えば、リンゲルラクタート溶液）中で別々に再構成されることが好ましい。
【０５０２】
液体製剤
更に好ましい実施形態では、（医薬）組成物は、食塩水又は脂質ベース製剤の形態で提供される。脂質ベース製剤は、「複合体化」と題されたセクションに記載されるリポソーム、リポプレックス、ナノリポソーム、及び脂質ナノ粒子を含むことができる。
【０５０３】
アジュバント
更なる実施形態によれば、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、少なくとも１つのアジュバントを更に含むことができる。
【０５０４】
最も広い意味での「アジュバント」又は「アジュバント成分」は、典型的には、他の活性剤、例えば、治療薬又はワクチンの効果を変更、例えば、向上し得る薬理学的及び／又は免疫学的物質である。これに関連して、「アジュバント」は、本発明に係る組成物の投与及び送達を支援するのに好適な任意の化合物として理解され得る。具体的には、アジュバントは、好ましくは、それが添加される（医薬）組成物又はワクチンの免疫賦活性を向上させることができる。更に、そのようなアジュバントは、拘束されるものではないが、先天性免疫系の免疫応答、即ち、非特異的免疫応答を開始又は増大させ得る。
【０５０５】
「アジュバント」は通常、適応免疫応答を誘発しない。その限りにおいて、「アジュバント」は抗原として適格ではない。換言すれば、投与されると、前記（医薬）組成物又はワクチンは、典型的には、前記（医薬）組成物又はワクチンに含有される人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の少なくとも１つのコード配列によってコードされる抗原性ペプチド又はタンパク質による適応免疫応答を開始する。更に、前記（医薬）組成物又はワクチン中に存在するアジュバントは、（支援的）先天性免疫応答を生じ得る。
【０５０６】
適切なアジュバントは、当業者に公知であり、本発明の場合に好適な、即ち、哺乳類における免疫応答の誘導を支援するアジュバントから選択することができ、限定するものではないが、ＴＤＭ、ＭＤＰ、ムラミルジペプチド、プルロニック、ミョウバン溶液、水酸化アルミニウム、ＡＤＪＵＭＥＲ（商標）（ポリホスファゼン）、リン酸アルミニウムゲル、藻類由来のグルカン、アルガミュリン（ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）、水酸化アルミニウムゲル（ミョウバン）、高タンパク質吸着性水酸化アルミニウムゲル、低粘度水酸化アルミニウムゲル、ＡＦ又はＳＰＴ（スクアレン（５％）、Ｔｗｅｅｎ８０（０．２％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１（１．２５％）、及びｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水のエマルジョン）、ＡＶＲＩＤＩＮＥ（商標）（プロパンジアミン）、ＢＡＹ  Ｒ１００５（商標）（（Ｎ−（２−デオキシ−２−Ｌ−ロイシルアミノ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ−オクタデシルドデカノイルアミドヒドロアセタート）、ＣＡＬＣＩＴＲＩＯＬ（商標）（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）、リン酸カルシウムゲル、ＣＡＰ（商標）（リン酸カルシウムナノ粒子）、コレラホロトキシン、コレラ毒素Ａ１−プロテインＡ−Ｄ断片融合タンパク質、コレラ毒素のＢサブユニット、ＣＲＬ  １００５（ブロックコポリマーＰ１２０５）、サイトカイン含有リポソーム、ＤＤＡ（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド）、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン）、ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＤＯＣ／ミョウバン複合体（デオキシコール酸ナトリウム塩）、フロイントの完全アジュバント、フロイントの不完全アジュバント、ガンマイヌリン、Ｇｅｒｂｕアジュバント（以下の混合物：ｉ）Ｎ−アセチルグルコサミニル−（Ｐｌ−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ｉｉ）ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）、ｉｉｉ）亜鉛Ｌ−プロリン塩複合体（ＺｎＰｒｏ−８）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭＤＰ（Ｎ−アセチルグルコサミニル−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（１−（２−メチプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミタート）、ＤＲＶ類（脱水−再水和小胞から調製した免疫リポソーム）、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−１ベータ、インターロイキン−２、インターロイキン−７、インターロイキン−１２、ＩＳＣＯＭＳ（商標）、ＩＳＣＯＰＲＥＰ  ７．０．３．（商標）、リポソーム、ＬＯＸＯＲＩＢＩＮＥ（商標）（７−アリル−８−オキソグアノシン）、ＬＴ  経口アジュバント（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）不安定内毒素プロトキシン）、任意の組成物の微小球体及び微小粒子、ＭＦ５９（商標）、（スクアレン水エマルジョン）、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１（商標）（精製不完全フロイントアジュバント）、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ７２０（商標���（代謝可能油アジュバント）、ＭＰＬ（商標）（３−Ｑ−デスアシル−４”−モノホスホリル脂質Ａ）、ＭＴＰ−ＰＥ及びＭＴＰ−ＰＥリポソーム（（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ヒドロキシホスホリルオキシ））−エチルアミド、一ナトリウム塩）、ＭＵＲＡＭＥＴＩＤＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３）、ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）及びＤ−ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｄ−イソＧｌｎ−ｓｎ−グリセロールジパルミトイル）、ＮＡＧＯ（ノイラミニダーゼ−ガラクトースオキシダーゼ）、任意の組成物のナノスフェア又はナノ粒子、ＮＩＳＶ類（非イオン性界面活性剤小胞）、ＰＬＥＵＲＡＮ（商標）（ベータ−グルカン）、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ及びＰＬＡ（乳酸及びグリコール酸のホモポリマー及びコポリマー、ミクロスフェア／ナノスフェア）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ１２１（商標）、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリラート）、ＰＯＤＤＳ（商標）（プロテイノイドミクロスフェア）、ポリエチレンカルバマート誘導体、ポリｒＡ：ポリｒＵ（ポリアデニル酸−ポリウリジル酸複合体）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、渦巻き型タンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｃｈｌｅａｔｅｓ）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，  Ｉｎｃ．、アラバマ州アラバスター）、ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（ＱＳ−２１）、Ｑｕｉｌ−Ａ（Ｑｕｉｌ−Ａ  サポニン）、Ｓ−２８４６３（４−アミノ−オテック−ジメチル−２−エトキシメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）、ＳＡＦ−１（商標）（Ｓｙｎｔｅｘ  アジュバント配合物）、センダイプロテオリポソーム及びセンダイ含有脂質マトリックス、Ｓｐａｎ−８５（トリオレイン酸ソルビタン）、Ｓｐｅｃｏｌ（Ｍａｒｃｏｌ  ５２、Ｓｐａｎ  ８５及びＴｗｅｅｎ  ８５のエマルジョン）、スクアレン又はＲｏｂａｎｅ（登録商標）（２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサン及び２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，６，１０，１４，１８，２２テトラコサヘキサン）、ステアリルチロシン（オクタデシルチロシンヒドロクロリド）、Ｔｈｅｒａｍｉｄ（登録商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド）、スレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標）又は［ｔｈｒ１］−ＭＤＰ、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン）、Ｔｙ粒子（Ｔｙ−ＶＬＰ又はウイルス様粒子）、Ｐａｍ３Ｃｙｓを含むＷａｌｔｅｒ−Ｒｅｅｄリポソーム（水酸化アルミニウムに吸着させた脂質Ａを含有するリポソーム）、特に、Ａｄｊｕ−ｐｈｏｓ、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ及びＲｅｈｙｄｒａｇｅｌ等のアルミニウム塩、ＣＦＡ、ＳＡＦ、ＩＦＡ、ＭＦ５９、Ｐｒｏｖａｘ、ＴｉｔｅｒＭａｘ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ及びＶａｘｆｅｃｔｉｎを含むエマルジョン、Ｏｐｔｉｖａｘ（ＣＲＬ１００５）、Ｌ１２１及びＰｏｌｏａｘｍｅｒ４０１０を含むコポリマー、Ｓｔｅａｌｔｈを含むリポソーム、ＢＩＯＲＡＬを含む渦巻き型のもの、ＱＳ２１、Ｑｕｉｌ  Ａ、Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘ及びＩＳＣＯＭを含む植物由来のアジュバント、Ｔｏｍａｔｉｎｅを含む同時刺激に好適なアジュバント、ＰＬＧ、ＰＭＭ及びＩｎｕｌｉｎを含むバイオポリマー、Ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ、ＤＥＴＯＸ、ＭＰＬ、ＣＷＳ、マンノース、ＣｐＧ核酸配列、ＣｐＧ７９０９、ヒトＴＬＲ１−１０のリガンド、マウスＴＬＲ１−１３のリガンド、ＩＳＳ−１０１８、ＩＣ３１、イミダゾキノリン類、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、Ｒｉｂｉ５２９、ＩＭＯｘｉｎｅ、ＩＲＩＶ類、ＶＬＰ類、コレラ毒素、易熱性毒素、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ、ＧＰＩアンカー、ＬＮＦＰＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ  Ｘ、抗菌ペプチド、ＵＣ−１Ｖ１５０、ＲＳＶ融合タンパク質及びｃｄｉＧＭＰを含む微生物由来のペプチド、並びにＣＧＲＰ神経ペプチドを含むアンタゴニストとして好適なアジュバントが挙げれられる。
【０５０７】
適切なアジュバントはまた、複合体化剤として本明細書に記載の（ポリ）カチオン性化合物（「複合体化）と題されたセクション参照」）、特に、本明細書に記載の（ポリ）カチオン性ペプチド又はタンパク質、（ポリ）カチオン性多糖、（ポリ）カチオン性脂質、又は（ポリ）カチオン性担体から選択され得る。好ましくは、（医薬）組成物又はワクチンの人工核酸分子を、記載される（ポリ）カチオン性化合物と会合又は複合体化させることにより、アジュバント特性がもたらされ、安定化効果を付与することができる。
【０５０８】
アジュバント成分中の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の（ポリ）カチオン性化合物に対する比は、複合体全体の窒素／ホスファート比（Ｎ／Ｐ比）、即ち、（ポリ）カチオン性化合物の正に帯電した（窒素）原子の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の負に帯電したホスファート原子に対する比に基づいて計算することができる。
【０５０９】
以下、「ＲＮＡ」に言及するとき、そのそれぞれの開示は、他の人工核酸分子にも適宜変更を加えて適用できることが理解される。
【０５１０】
例えば、１μｇのＲＮＡは、前記ＲＮＡが塩基の統計的分布を示すならば、典型的には約３ｎｍｏｌのリン酸残基を含むことができる。更に、分子量及び塩基性アミノ酸の数に依存して、１μｇのペプチドは、典型的には約ｘ  ｎｍｏｌの窒素残基を含む。例示的に（Ａｒｇ）９（分子量１４２４ｇ／ｍｏｌ、９個の窒素原子）について計算すると、１μｇの（Ａｒｇ）９は、約７００ｐｍｏｌ（Ａｒｇ）９を含み、したがって、７００×９＝６３００ｐｍｏｌ塩基性アミノ酸＝６．３ｎｍｏｌの窒素原子となる。約１：１のＲＮＡ／（Ａｒｇ）９の質量比について、約２のＮ／Ｐ比を計算することができる。２μｇのＲＮＡを用いて約２：１の質量比でプロタミン（サケ由来のプロタミンを用いる場合、分子量約４２５０ｇ／ｍｏｌ、２１個の窒素原子）について例示的に計算すると、６ｎｍｏｌのリン酸がＲＮＡについて計算されることになり、１μｇのプロタミンは、約２３５ｐｍｏｌのプロタミン分子を含み、したがって、２３５×２１＝４９３５ｐｍｏｌの塩基性窒素原子＝４．９ｎｍｏｌの窒素原子となる。約２：１のＲＮＡ／プロタミンの質量比について、約０．８１のＮ／Ｐ比が計算することができる。約８：１のＲＮＡ／プロタミンの質量比について、約０．２のＮ／Ｐ比を計算することができる。本発明の文脈において、Ｎ／Ｐ比は、複合体中のＲＮＡ：ペプチドの比に関して、好ましくは約０．１〜１０の範囲、好ましくは約０．３〜４の範囲、最も好ましくは約０．５〜２又は０．７〜２の範囲であり、最も好ましくは約０．７〜１．５の範囲である。
【０５１１】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、前記（医薬）組成物又はワクチンに含まれる人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）の効率的な免疫賦活効果及び効率的な翻訳の両方を得るために２つの別々の工程で得ることができる。
【０５１２】
第１の工程では、ＲＮＡを特定の比で（ポリ）カチオン性化合物と複合体化させて安定な複合体（「複合体化（ＲＮＡ）」）を形成する。この文脈において、複合体化ＲＮＡの画分中に遊離の（ポリ）カチオン性化合物が存在しない、又は無視できる程度に僅かな量しか残っていないことが重要である。したがって、ＲＮＡと（ポリ）カチオン性化合物との比は、典型的には、ＲＮＡが完全に複合体化され、前記組成物中に遊離の（ポリ）カチオン性化合物若しくはポリマー担体が存在しない、又は無視できる程度に僅かな量しか残らないような範囲で選択される。好ましくは、ＲＮＡの（ポリ）カチオン性化合物に対する比は、約６：１（ｗ／ｗ）〜約０．２５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）又は約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）の比の範囲から選択される。
【０５１３】
第２の工程において、本発明の（医薬）組成物又はワクチンを得るために、ＲＮＡが、複合体化されたＲＮＡに添加される。そこでは、前記添加されたＲＮＡは遊離ＲＮＡとして、好ましくは遊離ｍＲＮＡとして存在し、これは他の化合物と複合体を形成しない。添加前、遊離ＲＮＡは複合体化されておらず、好ましくは、複合体化されたＲＮＡへの添加に際して検出可能な又は有意な複合体化反応を受けない。これは、（ポリ）カチオン性化合物が、複合体化したＲＮＡに強く結合しているためである。換言すれば、遊離のＲＮＡが複合体化ＲＮＡに添加したときに、前記遊離ＲＮＡと複合体を形成し得る遊離の（ポリ）カチオン性化合物が存在しない又は実質的に存在しないことが好ましい。したがって、本発明の（医薬）組成物又はワクチンの遊離ＲＮＡは、インビボで効率的に転写することができる。
【０５１４】
遊離ＲＮＡが、治療の特定の要件に応じて複合体化ＲＮＡと同一又は異なり得ることが好ましい場合がある。更により好ましくは、本発明の組合せ、（医薬）組成物、又はワクチンに含まれる遊離ＲＮＡは、複合体化ＲＮＡと同一である。換言すれば、組合せ、（医薬）組成物、又はワクチンは、遊離の形態及び複合体の形態の両方の、そうでなければ同一のＲＮＡを含む。
【０５１５】
特に好ましい実施形態では、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、本明細書に定義されるＲＮＡを含み、前記ＲＮＡは、前記（医薬）組成物又はワクチン中、一部遊離ＲＮＡとして、一部複合体化ＲＮＡとして存在する。好ましくは、本明細書に定義されるＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）は、前記のように複合体化され、次いで、同じ（ｍ）ＲＮＡが遊離ＲＮＡの形態で添加され、好ましくは、エピトープコードＲＮＡを複合体化するために使用される化合物が、遊離ＲＮＡの添加時に、遊離形態で組成物中に存在しない。
【０５１６】
複合体化ＲＮＡと遊離ＲＮＡの比は、具体的な治療の特定の要件に応じて選択され得る。典型的には、複合体化ＲＮＡと遊離ＲＮＡとの比は、複合体化ＲＮＡの存在により先天性免疫系の有意な刺激が誘発されるように選択される。これと共に、かなりの量の遊離ＲＮＡがインビボで提供され、インビボで発現した抗原性融合タンパク質の効率的な翻訳及び濃縮をもたらすことができるように、比が選択される。好ましくは、本発明の（医薬）組成物又はワクチン中の複合体化ＲＮＡの遊離ＲＮＡに対する比は、約５：１（ｗ／ｗ）〜約１：１０（ｗ／ｗ）の範囲、より好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：８（ｗ／ｗ）の範囲、更により好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：５（ｗ／ｗ）又は１：３（ｗ／ｗ）の範囲、最も好ましくは約１：１（ｗ／ｗ）から選択される。
【０５１７】
追加的又は代替的に、複合体化ＲＮＡと遊離ＲＮＡとの比は、ＲＮＡ複合体全体の窒素／ホスファート比（Ｎ／Ｐ比）に基づいて計算することができる。本発明の文脈において、Ｎ／Ｐ比は、複合体中のＲＮＡ：ペプチドの比に関して、好ましくは約０．１〜１０の範囲、好ましくは約０．３〜４の範囲、最も好ましくは約０．５〜２又は０．７〜２の範囲であり、最も好ましくは約０．７〜１．５の範囲である。
【０５１８】
追加的又は代替的に、複合体化ＲＮＡと遊離ＲＮＡの比はまた、両ＲＮＡの互いに対するモル比に基づいて選択され得る。典型的には、複合体化ＲＮＡの遊離ＲＮＡに対するモル比は、モル比が、前記（ｗ／ｗ）及び／又はＮ／Ｐの定義を満足するように選択され得る。より好ましくは、複合体化ＲＮＡの遊離ＲＮＡに対するモル比は、例えば、以下のモル比から選択することができる：約０．００１：１、０．０１：１、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、１：０．５、１：０．４、１：０．３、１：０．２、１：０．１、１：０．０１、１：０．００１、など、又は前記値の任意の２つによって形成される任意の範囲、例えば、約０．００１：１〜１：０．００１から選択される範囲、例えば、約０．０１：１〜１：０．００１、０．１：１〜１：０．００１、０．２：１〜１：０．００１、０．３：１〜１：０．００１、０．４：１〜１：０．００１、０．５：１〜１：０．００１、０．６：１〜１：０．００１、０．７：１〜１：０．００１、０．８：１〜１：０．００１、０．９：１〜１：０．００１、１：１〜１：０．００１、１：０．９〜１：０．００１、１：０．８〜１：０．００１、１：０．７〜１：０．００１、１：０．６〜１：０．００１、１：０．５〜１：０．００１、１：０．４〜１：０．００１、１：０．３〜１：０．００１、１：０．２〜１：０．００１、１：０．１〜１：０．００１、１：０．０１〜１：０．００１の範囲、又は約０．０１：１〜１：０．０１、０．１：１〜１：０．０１、０．２：１〜１：０．０１、０．３：１〜１：０．０１、０．４：１〜１：０．０１、０．５：１〜１：０．０１、０．６：１〜１：０．０１、０．７：１〜１：０．０１、０．８：１〜１：０．０１、０．９：１〜１：０．０１、１：１〜１：０．０１、１：０．９〜１：０．０１、１：０．８〜１：０．０１、１：０．７〜１：０．０１、１：０．６〜１：０．０１、１：０．５〜１：０．０１、１：０．４〜１：０．０１、１：０．３〜１：０．０１、１：０．２〜１：０．０１、１：０．１〜１：０．０１、１：０．０１〜１：０．０１の範囲、又は約０．００１：１〜１：０．０１、０．００１：１〜１：０．１、０．００１：１〜１：０．２、０．００１：１〜１：０．３、０．００１：１〜１：０．４、０．００１：１〜１：０．５、０．００１：１〜１：０．６、０．００１：１〜１：０．７、０．００１：１〜１：０．８、０．００１：１〜１：０．９、０．００１：１〜１：１、０．００１〜０．９：１、０．００１〜０．８：１、０．００１〜０．７：１、０．００１〜０．６：１、０．００１〜０．５：１、０．００１〜０．４：１、０．００１〜０．３：１、０．００１〜０．２：１、０．００１〜０．１：１の範囲、又は約０．０１：１〜１：０．０１、０．０１：１〜１：０．１、０．０１：１〜１：０．２、０．０１：１〜１：０．３、０．０１：１〜１：０．４、０．０１：１〜１：０．５、０．０１：１〜１：０．６、０．０１：１〜１：０．７、０．０１：１〜１：０．８、０．０１：１〜１：０．９、０．０１：１〜１：１、０．００１〜０．９：１、０．００１〜０．８：１、０．００１〜０．７：１、０．００１〜０．６：１、０．００１〜０．５：１、０．００１〜０．４：１、０．００１〜０．３：１、０．００１〜０．２：１、０．００１〜０．１：１の範囲、など。
【０５１９】
更により好ましくは、複合体化ＲＮＡの遊離ＲＮＡに対するモル比は、例えば、約０．０１：１〜１：０．０１の範囲から選択することができる。最も好ましくは、複合体化ＲＮＡの遊離ＲＮＡに対するモル比は、例えば、約１：１のモル比から選択することができる。（ｗ／ｗ）及び／又はＮ／Ｐ比に関する前記定義のいずれも適用することができる。
【０５２０】
好ましい実施形態によれば、（医薬）組成物又はワクチンは、好ましくはアジュバントとして別の核酸を含む。
【０５２１】
したがって、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、Ｐｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）からなる群から選択される非コード核酸（好ましくはＲＮＡ）を更に含む。
【０５２２】
本発明の文脈において、特に興味深い非コード核酸（好ましくはＲＮＡ）は、「免疫賦活」又は「ｉｓ」核酸（好ましくはＲＮＡ）を含む。「免疫賦活性」又は「ｉｓ」核酸又はＲＮＡは、典型的には、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンのアジュバントとして使用される。
【０５２３】
特に好ましい実施形態によれば、アジュバント核酸は、以下の式（ＩＳ−Ｉ）又は（ＩＳ−ＩＩ）の核酸を含む。
【化２０】
2020530980.tif 000060
式中：
Ｇは、グアニン、ウラシル、又はグアニン若しくはウラシルの類似体を含むヌクレオチドであり；
Ｘは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドであり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１のとき、Ｇは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニン又はその類似体を含み；
ｍは、整数で、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３のとき、Ｘは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも３つの連続したヌクレオチドが生じ、
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１のとき、Ｇは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニン又はその類似体を含む。
【化２１】
2020530980.tif 000061
式中：
Ｃは、シトシン、ウラシル、又はシトシン若しくはウラシルの類似体を含むヌクレオチドであり；
Ｘは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドであり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１のとき、Ｃは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシン又はその類似体を含み；
ｍは、整数で、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３のとき、Ｘは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも３つの連続したヌクレオチドが生じ、
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１のとき、Ｃは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシン又はその類似体を含む。
【０５２４】
ｉｓＲＮＡとして使用され得る式（ＩＳ−Ｉ）又は（ＩＳ−ＩＩ）の核酸は、約５〜１００（特定の実施形態では、１００ヌクレオチドよりも長くてもよい、例えば、最長２００ヌクレオチド）、５〜９０又は５〜８０ヌクレオチド、好ましくは約５〜７０の長さ、より好ましくは約８〜６０の長さ、更に好ましくは約１５〜６０ヌクレオチドの長さ、より好ましくは２０〜６０、最も好ましくは３０〜６０ヌクレオチドの典型的な長さを有する比較的短い核酸分子であり得る。ｉｓＲＮＡが、例えば、１００ヌクレオチドの最大長を有する場合、ｍは、典型的には≦９８である。
【０５２５】
式（ＩＳ−Ｉ）の核酸中のヌクレオチド「Ｇ」の数は、ｌ又はｎによって決定される。ｌ及びｎは、互いに独立して、それぞれ１〜４０の整数であり、ｌ又はｎ＝１のとき、Ｇは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、ｌ又はｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニン、又はその類似体を含む。
【０５２６】
例えば、限定を意味するものではないが、ｌ又はｎ＝４のとき、Ｇｌ又はＧｎは、例えば、ＧＵＧＵ、ＧＧＵＵ、ＵＧＵＧ、ＵＵＧＧ、ＧＵＵＧ、ＧＧＧＵ、ＧＧＵＧ、ＧＵＧＧ、ＵＧＧＧ、又はＧＧＧＧなどであり得る。ｌ又はｎ＝５のとき、Ｇｌ又はＧｎは、例えば、ＧＧＧＵＵ、ＧＧＵＧＵ、ＧＵＧＧＵ、ＵＧＧＧＵ、ＵＧＧＵＧ、ＵＧＵＧＧ、ＵＵＧＧＧ、ＧＵＧＵＧ、ＧＧＧＧＵ、ＧＧＧＵＧ、ＧＧＵＧＧ、ＧＵＧＧＧ、ＵＧＧＧＧ、又はＧＧＧＧＧなどであり得る。
【０５２７】
式（ＩＳ−Ｉ）の核酸中のＸｍに隣接するヌクレオチドは、好ましくはウラシルを含まない。
【０５２８】
同様に、式（ＩＳ−ＩＩ）の核酸中のヌクレオチド「Ｃ」の数は、ｌ又はｎによって決定される。ｌ及びｎは、互いに独立して、それぞれ１〜４０の整数であり、ｌ又はｎ＝１のとき、Ｃは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、ｌ又はｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシン、又はその類似体を含む。
【０５２９】
例えば、限定を意味するものではないが、ｌ又はｎ＝４のとき、Ｃｌ又はＣｎは、例えば、ＣＵＣＵ、ＣＣＵＵ、ＵＣＵＣ、ＵＵＣＣ、ＣＵＵＣ、ＣＣＣＵ、ＣＣＵＣ、ＣＵＣＣ、ＵＣＣＣ、又はＣＣＣＣなどであり得る。ｌ又はｎ＝５のとき、Ｃｌ又はＣｎは、例えば、ＣＣＣＵＵ、ＣＣＵＣＵ、ＣＵＣＣＵ、ＵＣＣＣＵ、ＵＣＣＵＣ、ＵＣＵＣＣ、ＵＵＣＣＣ、ＣＵＣＵＣ、ＣＣＣＣＵ、ＣＣＣＵＣ、ＣＣＵＣＣ、ＣＵＣＣＣ、ＵＣＣＣＣ、又はＣＣＣＣＣなどであり得る。
【０５３０】
式（ＩＳ−ＩＩ）の核酸中のＸｍに隣接するヌクレオチドは、ウラシルを含まないことが好ましい。好ましくは、式（ＩＳ−Ｉ）について、ｌ又はｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％さえもが、上に定義したグアニン又はその類似体を含む。
【０５３１】
フランキング配列Ｇ１及び／又はＧｎ中の１００％までの残りのヌクレオチド（グアニンを含むヌクレオチドが１００％未満のヌクレオチドを構成するとき）は、ウリジン又は上で定義したその類似体である。また好ましくは、ｌ及びｎは、互いに独立して、それぞれ２〜３０の整数、より好ましくは２〜２０の整数、更により好ましくは２〜１５の整数である。ｌ又はｎの下限は、必要に応じて変動することがあり、少なくとも１であり、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。この定義は、式（ＩＳ−ＩＩ）にも同様に適用される。
【０５３２】
更に好ましい実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、式（ＩＳ−ＩＩＩ）又は（ＩＳ−ＩＶ）の核酸からなる又は含む。
【化２２】
2020530980.tif 000062
式中：
Ｇは、グアニン、ウラシル、又はグアニン若しくはウラシルの類似体を含む、好ましくはグアニン若しくはその類似体を含むヌクレオチドであり；
Ｘは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含む、好ましくはウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり；
Ｎは、約４〜５０、好ましくは約４〜４０、より好ましくは約４〜３０、又は４〜２０の核酸の長さを有する核酸配列であり、各Ｎは、独立してグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドから選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１のとき、Ｇは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニン又はその類似体を含み；
ｍは、整数であり、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３のとき、Ｘは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも３つの連続したヌクレオチドが生じ；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１のとき、Ｇは、グアニン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニン又はその類似体を含み；
ｕ、ｖは、互いに独立して０〜５０の整数であり得
好ましくは、ｕ＝０のとき、ｖ≧１、又はｖ＝０のとき、ｕ≧１であり；
式（ＩＳ−ＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０ヌクレオチド、好ましくは少なくとも１００ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１５０ヌクレオチド、更により好ましくは少なくとも２００ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも２５０ヌクレオチドの長さを有する。
【化２３】
2020530980.tif 000063
式中：
Ｃは、シトシン、ウラシル、又はシトシン若しくはウラシルの類似体を含む、好ましくはシトシン若しくはその類似体を含むヌクレオチドであり；
Ｘは、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含む、好ましくはウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり；
Ｎは、約４〜５０、好ましくは約４〜４０、より好ましくは約４〜３０、又は４〜２０の核酸の長さを有する核酸配列であり、各Ｎは、独立してグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチドから選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１のとき、Ｃは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニン又はその類似体を含み；
ｍは、整数であり、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３のとき、Ｘは、ウラシル又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３のとき、ウラシル又はウラシルの類似体を含む少なくとも３つの連続したヌクレオチドが生じ；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１のとき、Ｃは、シトシン又はその類似体を含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１のとき、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシン又はその類似体を含み；
ｕ、ｖは、互いに独立して０〜５０の整数であり得
好ましくは、ｕ＝０のとき、ｖ≧１、又はｖ＝０のとき、ｕ≧１であり；
本発明に係る式（ＩＳ−ＩＶ）の核酸分子は、少なくとも５０ヌクレオチド、好ましくは少なくとも１００ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１５０ヌクレオチド、更により好ましくは少なくとも２００ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも２５０ヌクレオチドの長さを有する。
【０５３３】
式（ＩＳ−ＩＶ）について、元素Ｎ（即ち、Ｎｕ及びＮｖ）及びＸ（Ｘｍ）についての前記定義のいずれか、特に上に定義したコア構造、並びに整数ａ、ｌ、ｍ、ｎ、ｕ、及びｖは、式（ＣＡＴ−ＩＩ）の元素にも同様に適用され、式（ＩＳ−ＩＶ）において、コア構造は、ＣｌＸｍＣｎによって定義される。境界エレメントＮｕ及びＮｖの定義は、Ｎｕ及びＮｖについて上で与えた定義と同一である。
【０５３４】
特に、前記式（ＩＳ−Ｉ）〜（ＩＳ−ＩＶ）の文脈において、「ヌクレオチド」は、含窒素塩基（好ましくはアデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、又はウラシル（Ｕ）から選択される）と、ペントース糖（リボース又はデオキシリボース）と、少なくとも１つのリン酸基とからなる分子と理解される。「ヌクレオシド」は、核酸塩基とペントース糖とからなる（即ち、「リン酸基を有しないヌクレオチド」とも言うことができる）。したがって、特定の塩基（Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ又はＵ）を含む「ヌクレオチド」は、好ましくは、それぞれのヌクレオシド（それぞれアデノシン、シチジン、グアノシン、チミジン、又はウリジン）と、１つ（２つ、３つ、又はそれ以上）のリン酸基とを含む。
【０５３５】
即ち、「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシド一リン酸（ＡＭＰ、ＣＭＰ、ＧＭＰ、ＴＭＰ、及びＵＭＰ）、ヌクレオシド二リン酸（ＡＤＰ、ＣＤＰ、ＧＤＰ、ＴＤＰ、及びＵＤＰ）、ヌクレオシド三リン酸（ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＧＴＰ、ＴＴＰ、及びＵＴＰ）を含む。前記式（ＩＳ−Ｉ）〜（ＩＳ−ＩＶ）の文脈においては、ヌクレオシド一リン酸が特に好ましい。表現「（・・・）又はその類似体を含むヌクレオチド」は、修飾（リン酸）骨格、ペントース糖、又は核酸塩基を含む修飾ヌクレオチドを意味する。この文脈においては、核酸塩基の修飾が特に好ましい。例として、「グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、又はそれらの類似体を含むヌクレオチド」に言及する場合、「それらの類似体」という用語は、ヌクレオチド及び列挙された核酸塩基の両方、好ましくは列挙された核酸塩基を意味する。
【０５３６】
好ましい実施形態では、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、式（ＩＳ−Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＳ−ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＳ−ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、及び／又は式（ＩＳ−ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに係る核酸配列を含む又はからなる少なくとも１つの免疫賦活性ＲＮＡを含む。特に好ましい実施形態では、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、配列番号２９３８〜３０３２のいずれかに係る核酸配列を含む又はからなる少なくとも１つの免疫賦活性ＲＮＡを含む。
【０５３７】
特に好ましい実施形態では、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、好ましくはジスルフィド架橋カチオン性ペプチド、好ましくはＣｙｓ−Ａｒｇ１２及び／又はＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓを含むポリマー担体によって形成されるポリマー担体カーゴ複合体と、好ましくは配列番号２９３８〜３０３２のいずれかに記載の核酸配列を含む又はからなる少なくとも１つのｉｓＲＮＡとを含む。
【０５３８】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、所望により、その免疫原性又は免疫賦活能を高めるために、更に１以上の補助物質を含んでもよい。本明細書に定義される（医薬）組成物又はワクチン中に任意に含まれていてもよい、補助物質と本明細書に定義される本発明のポリマー担体カーゴ複合体との相乗作用が、それによって達成されることが好ましい。
【０５３９】
補助物質の様々な種類に応じて、この点に関し、様々なメカニズムを考慮することができる。例えば、樹状細胞（ＤＣ）の成熟を可能にする化合物、例えばリポ多糖、ＴＮＦ−アルファ、又はＣＤ４０リガンドは、適切な補助物質の第一のクラスを形成する。一般に、免疫応答を標的としてこれを強化する及び／又は影響を与える「危険シグナル」（ＬＰＳ、ＧＰ９６、など）又はサイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＦＳなど）のように免疫系に影響を及ぼす任意の剤を補助物質として使用することが可能である。特に好ましい補助物質は、先天性免疫応答を更に促進するモノカイン、リンホカイン、インターロイキン、又はケモカインなどのサイトカインであり、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−ガンマ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−ベータ又はＴＮＦ−アルファ、成長因子（例えば、ｈＧＨなど）が挙げられる。
【０５４０】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、ヒトＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０に対する（リガンドとしての）その結合親和性により、又はマウスＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、又はＴＬＲ１３に対する（リガンドとしての）その結合親和性により、免疫賦活性であることが知られている任意の更なる化合物を更に含み得る。
【０５４１】
本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、ＣｐＧ核酸、特にＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡを更に含むことができる。ＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡは、一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＤＮＡ）、二本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）、又は二本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｄｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）であり得る。ＣｐＧ核酸は、好ましくはＣｐＧ−ＲＮＡの形態、より好ましくは一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）の形態である。ＣｐＧ核酸は、少なくとも１つ以上の（分裂促進性）シトシン／グアニンジヌクレオチド配列（ＣｐＧモチーフ）を含むことが好ましい。第１の好ましい代替例によれば、これらの配列に含まれる少なくとも１つのＣｐＧモチーフ、即ち、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）及びＧ（グアニン）はメチル化されていない。これらの配列に任意に含まれる全ての更なるシトシン又はグアニンは、メチル化又は非メチル化のいずれかであり得る。しかし、更に好ましい代替例によれば、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）及びＧ（グアニン）はまた、メチル化形態で存在し得る。
【０５４２】
キット
更なる態様では、本発明は、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又は（医薬）組成物又はワクチン、並びに任意に液体ビヒクル及び／又は任意に、人工核酸分子又は組成物の用法及び用量に関する情報を含む技術的指示を含むキット又はキットオブパーツに関する。
【０５４３】
任意に、キットオブパーツは、医薬組成物、抗菌剤、ＲＮＡｓｅ阻害剤、可溶化剤、緩衝剤などの文脈において本明細書に定義される少なくとも１つの更なる剤を含み得る。好ましい実施形態では、キットは、リンゲルラクタート溶液を一部として含むことができる。
【０５４４】
キット又はキットオブパーツは、２つ以上のパーツのキットであることができ、典型的には適切な容器中に本明細書に記載の各成分を含む。例えば、容器が成分の適時前の混合を防止するように構成されている限り、各容器は、バイアル、ボトル、スクイーズボトル、ジャー、密封スリーブ、エンベロープ若しくはポーチ、チューブ若しくはブリスターパッケージ、又は他の好適な形態であり得る。異なる成分はそれぞれ、別々に提供されてもよく、又は異なる構成要素の幾つかは、一緒に（即ち同じ容器内に）提供されてもよい。薬剤師又は医師による意図的な混合の前に、１つのコンパートメントの内容物が別のコンパートメントの内容物と物理的に関連することができないという限り、容器は、バイアル、チューブ、ジャー、又はエンベロープ、又はスリーブ、又はブリスターパッケージ、又はボトル内のコンパートメント又はチャンバーでもあり得る。
【０５４５】
キットは、その成分のいずれかの投与及び投与量に関する情報を含む技術的な説明書を更に含み得る。
【０５４６】
医療用途と治療
更なる態様において、本発明は、ヒト及び獣医学的目的、好ましくはヒトの医学的目的のための、本発明の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットを提供する。
【０５４７】
したがって、更なる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットオブパーツに関する。
【０５４８】
人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、又は（医薬）組成物、又はキットオブパーツは、特に、癌、ウイルス、細菌、真菌、又は原生動物による感染を含む感染症、自己免疫疾患、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、又はアレルギーの治療及び／又は予防における使用のために提供される。
【０５４９】
疾患の「治療」又は「治療すること」という用語は、その疾患を予防又はそれに対し防御すること（即ち、臨床症状が発症しないようにすること）；疾患を阻害すること（即ち、臨床症状の発症を阻止又は抑制すること、及び／又は疾患を軽減すること（即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと）を含む。理解されるように、最終的な１つ又は複数の誘発事象は未知又は潜在的であり得るので、疾患又は障害を「予防する」ことと「抑制すること」とを区別することは常に可能という訳ではない。したがって、用語「予防」は、「予防すること」及び「抑制すること」の両方を包含する一種の「治療」を構成すると理解される。したがって、用語「治療」は「予防」を含む。
【０５５０】
本明細書で使用される「被験体」、「患者」、又は「個体」という用語は、一般に、ヒト及び非ヒト動物、好ましくは哺乳動物（例えば、マーモセット、タマリン、クモザル、フクロウザル、ベルベットサル、リスザル、ヒヒ、マカク、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ；ウシ；ウマ；ヒツジ；ブタ；トリ；ネコ；イヌ；マウス；ラット；ウサギ；モルモットなどの非ヒト霊長類）、例えば、キメラ及びトランスジェニック動物並びに疾患モデルを含む。本発明の文脈において、「被験体」という用語は、好ましくは非ヒト霊長類又はヒト、最も好ましくはヒトを意味する。
【０５５１】
好ましい実施形態によれば、癌、ウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症、自己免疫疾患、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、又はアレルギーの治療は、それを必要とする被験体に、本発明に係る少なくとも１つの人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットを投与することにより達成される。好ましくは、投与は非経口的に、好ましくは皮内、筋肉内、結節内、経皮、皮下、又は腫瘍内で達成される。好ましくは、注射は、従来の針注射又は（針なし）ジェット注射、好ましくは（針なし）ジェット注射を使用することによる注射により行われる。投与前に、治療は、前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットを調製する任意の工程を含むことができる。
【０５５２】
本発明は更に、癌、ウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症、自己免疫疾患、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、又はアレルギーを治療する方法に関し、（ａ）任意に、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットを調製する工程と、（ｂ）それを必要とする被験体に、本発明に係る少なくとも１つの人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットを投与する工程とを含む。
【０５５３】
本発明は更に、好ましくは、癌、ウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症、自己免疫疾患、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、又はアレルギーを治療するための医薬を製造するための、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は（医薬）組成物又はキットの使用に関する。
【０５５４】
投与経路
本発明の人工核酸分子（好ましくＲＮＡ）又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットは、例えば、全身的又は局所的に投与することができる。
【０５５５】
全身投与のための経路としては、一般に、例えば、経皮、経口、非経口経路が挙げられ、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、及び腹腔内注射、及び／又は鼻腔内投与経路を含む。
【０５５６】
局所投与のための経路としては、一般に、例えば、局所投与経路だけでなく、皮内、経皮、皮下、若しくは筋肉内注射又は病巣内、腫瘍内、腫瘍周囲、画像誘導局所領域投与（ｉｍａｇｉｎｇ  ｇｕｉｄｅｄ  ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、頭蓋内、肺内、心臓内、結節内、及び舌下注射も含む。
【０５５７】
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）及び／又はキットの異なる部分に対して異なる投与経路を使用することが更に考えられる。
【０５５８】
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットは、非経口的に、好ましくは皮内、筋肉内、結節内、経皮、画像誘導局所領域投与、又は腫瘍内で投与される。好ましくは、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットは、注射、例えば、皮下、筋肉内、又は皮内注射（これは無針注射及び／又は針注射であり得る）によって投与される。したがって、好ましい実施形態において、本発明に係る医学的使用及び／又は治療方法は、皮下、筋肉内、皮内注射、又は腫瘍内注射による前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの投与を含む。このような注射は、従来の針注射又は（針なし）ジェット注射、好ましくは（針なし）ジェット注射を用いて行うことができる。
【０５５９】
投与計画
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）又は（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキット（又はそれらの成分又は部分）は、それを必要とする被験体に、１日間に数回、１日間に１回、１日間おき、１週間に１回、又は１ヶ月間に１回投与することができ、任意に上に定義した異なる投与経路を介して、順次又は同時に投与することができる。
【０５６０】
いくつかの好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキット（又はそれらの成分又は部分）は、同時に（即ち、同一又は異なる投与経路を介して同時に）投与される。
【０５６１】
他の好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキット（又はそれらの成分又は部分）は、別々に（即ち、異なる時点で及び／又は異なる投与経路を介して順次）投与される。そのような順次投与スキームは、「時間差」投与とも呼ばれる。
【０５６２】
用量
本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキット（又はそれらの成分又は部分）は、好ましくは、安全且つ治療的に有効な量で投与される。
【０５６３】
本明細書で使用するとき、「安全且つ治療上有効な量」は、求められている組織、システム、動物、又はヒトにおける所望の生物学的又は医学的応答を引き起こすのに十分な活性剤の量を意味する。「安全且つ治療上有効な量」とは、好ましくは、治療される疾患の積極的な変化をもたらす、即ち、治療される疾患の症状の緩和、疾患の進行の低減、又は予防される疾患の症状の予防に十分である。しかし、同時に、「安全且つ治療上有効な量」は、深刻な副作用を回避するのに十分に低い、即ち、利益とリスクの間に良好な関係をもたらすほど十分に低い。
【０５６４】
「安全且つ治療上有効な量」は、治療される具体的な状態、及び治療される患者の年齢、身体状態、体重、性別、及び食事、状態の重篤度、治療期間、付随する治療の性質、使用される特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤、治療計画、及び類似の要因に関連して更に変化する。それは、使用される人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）が、モノシストロン性、ビシストロン性、又はマルチシストロン性であるかどうかによって更に変化し得る。
【０５６５】
活性剤の治療効果及び毒性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養又は実験動物における標準的な医薬手続によって決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す活性剤が一般に好ましい。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するための投与量の範囲を処方するのに使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性が殆どない又は全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。
【０５６６】
例えば、本明細書に記載の本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの治療有効用量は、投与単位当たり約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ〜２ｍｇ、又は投与単位当たり約０．０１ｎｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、特に、投与単位当たり１ｎｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、好ましくは投与単位当たり１μｍｏｌ〜１ｍｍｏｌである。本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの治療有効用量は、（体重１ｋｇ当たり）約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｇ／ｋｇの範囲であり得ることもまた想定される。
【０５６７】
投与される本発明に係る本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの安全且つ治療上有効な量は、通常の実験、例えば、動物モデルを使用して決定することができる。そのようなモデルとしては、限定するものではないが、ウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類モデルが挙げられる。
【０５６８】
疾患
癌
好ましい実施形態では、人工核酸（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットは、癌の治療又は予防に使用される。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットは、特に腫瘍又は癌疾患の治療のための医薬として使用することができる。この文脈において、治療は、特に腫瘍内注射による腫瘍内適用を含むことが好ましい。したがって、本発明に係る人工核酸（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットは、腫瘍又は癌疾患の治療用の医薬の調製に使用することができ、前記医薬は、腫瘍又は癌疾患の治療のための腫瘍内適用（投与）に特に適する。
【０５７０】
好ましくは、本明細書に記載される腫瘍及び癌疾患は、好ましくは、例えば以下を含む腫瘍又は癌疾患から選択される。即ち、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、原発中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、小児脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリーのユーイング肉腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内ミエローマ、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（胃臓癌）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外、性腺外又は卵巣の胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳幹の神経膠腫、小児脳星細胞腫、小児視覚経路及び視床下部、胃カルチノイド、毛様細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、小児視床下部及び視覚経路神経膠腫、眼内ミエローマ、膵島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、脂肪肉腫、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、小児髄芽腫、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、成体悪性中皮腫、小児中皮腫、オカルト原発転移性扁平頸部上皮癌、口腔癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成体急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫（骨髄の癌）、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、小児松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎臓癌）、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング腫瘍ファミリーの肉腫、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非ミエローマ）、オカルト原発転移性扁平頸部上皮癌、小児のテント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、小児胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫  、膣癌、小児視覚経路及び視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストロームマクログロブリン血症、及び小児ウィルムス腫瘍（腎臓癌）。
【０５７１】
腫瘍内投与に適した腫瘍又は癌の特に好ましい例としては、前立腺癌、肺癌、乳癌、脳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、結腸癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌、膀胱、子宮、及び子宮頸部が挙げられる。
【０５７２】
感染症
本発明の組合せ、医薬組成物、又はキットは、感染症を治療するために使用することができる。「感染」又は「感染症」という用語は、体内に通常存在しない細菌、ウイルス、及び寄生虫などの微生物の侵入及び増殖に関する。感染は、症状を引き起こさず無症状である場合、又は症状を引き起こし、臨床的に明らかになる場合がある。感染は限局性のままである、又はそれが血液又はリンパ系を介して拡散し全身性になることがある。この文脈における感染症は、好ましくは、ウイルス性、細菌性、真菌性、又は原生動物性の感染症を含む。
【０５７３】
併用療法
いくつかの好ましい実施形態によれば、本発明の医学的使用及び治療方法は、患者に併用療法を施すことを含むことができる。本明細書に記載の疾患、障害、及び状態（特に、癌、感染症、自己免疫疾患、移植片対宿主疾患、及びアレルギー）を治療又は予防するのに適した任意の療法は、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬品）組成物、又はキットの投与と共に／これに加えて使用することができる。組み合わせ療法は、一般に、本発明の前記人工核酸分子、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの投与の前、同時、又は後に行うことができ、特に、治療される疾患、障害、又は状態の種類及び重症度に依存する。
【０５７４】
癌
癌の治療は、本発明の人工核酸分子、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの投与に加えて、以下のうちの１つ以上を含むことができる。即ち、化学療法（例えば、第１選択又は第２選択化学療法）、放射線療法、化学放射線療法（化学療法と放射線療法の併用）、キナーゼ阻害剤、抗体療法及び／又はチェックポイントモジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤）又は国際公開第２０１２／０８９２２５号に開示されるペプチドプロセシング障害に関連するＴ細胞エピトープ（ＴＥＩＰＰ）の発現を誘導する阻害剤。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸分子、（医薬）組成物、又はワクチンを投与される被験体は、化学療法（例えば、第１選択又は第２選択化学療法）、放射線療法、化学放射線療法（化学療法と放射線療法の併用）、キナーゼ阻害剤、抗体療法及び／又はチェックポイントモジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤）又は国際公開第２０１２／０８９２２５号に開示されるペプチドプロセシング障害に関連するＴ細胞エピトープ（ＴＥＩＰＰ）の発現を誘導する阻害剤を投与された又は投与されている癌又は腫瘍罹患者、又は上に記載した治療の１つ以上を受けた後に部分奏効又は疾患の安定を達成した患者であることができる。
【０５７５】
例えば、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットオブパーツが投与されている被験体は、化学療法（例えば、第１選択又は第２選択化学療法）、放射線療法、化学放射線療法（化学療法と放射線療法の併用）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、抗体療法及び／又は阻害性及び／又は刺激性チェックポイント分子（例えば、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、又はＣＴＬＡ４阻害剤）が投与されている、好ましくは本明細書に定義される癌又は関連する状態を有する患者、又は、又は上で特定した治療のうちの１つ以上を受けた後、部分奏効を達成した又は疾患が安定した患者であり得る。或いは、本発明に係る人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットオブパーツが投与される被験体は、抗生物療法、抗真菌療法、又は抗ウイルス療法を受けている、好ましくは本明細書に定義される感染症を有する患者であり得る。
【０５７６】
更なる態様において、本発明は、したがって、人工核酸分子、（医薬）組成物、又はキットによる治療が有効な癌、感染症、又は任意の他の疾患の別の治療を支援するための本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットオブパーツの使用にも関する。
【０５７７】
癌の治療又は予防の「支援」は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法（例えば、第１選択又は第２選択化学療法）、化学放射線療法、チロシンキナーゼ阻害剤による治療、阻害性及び／又は刺激性チェックポイント分子による治療、好ましくはＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、又はＣＴＬＡ４阻害剤、抗体療法、又はこれらの任意の組合せ、並びに本明細書に定義される本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットオブパーツを用いる療法などの従来の癌治療法の任意の組合せであり得る。
【０５７８】
本発明に係る本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物、又はキットオブパーツの投与は、別の治療薬の投与すること、又は治療対象の特定の疾患又は状態の治療に有用な別の治療を患者に施すことの前、それと同時、及び／又はその後に達成できる。
【０５７９】
インビトロ法
更なる態様において、本発明は、（ａ）細胞をインビトロで提供すること、（ｂ）前記細胞を、本発明の人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットと接触させることを含む、インビトロ細胞培養又は細胞処理方法に関する。
【０５８０】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、前記細胞培養／治療法は、樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）を調製し、その後のインビトロ又はインビボでのＴ細胞拡大に特に有用であると想定される。細胞は、適切な細胞培養培地中で、前記人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットと接触させることが好ましい。工程（ｂ）は、特に、任意に前記（医薬）組成物若しくはワクチン又はキットに含まれる人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）で細胞をトランスフェクトする工程を含み得る。トランスフェクション、即ち人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）を生細胞に意図的に導入する行為は、例えば、マイクロインジェクション又はエレクトロポレーションを伴い得る。レシピエント細胞に導入されると、人工核酸分子（好ましくはＲＮＡ）が好ましくは翻訳されて、本発明の抗原性融合タンパク質を生成し、これが、後にＭＨＣ複合体を介して提示される。
【図面の簡単な説明】
【０５８１】
【図１】図１は、ＭＨＣクラスＩ及びＩＩ含有細胞コンパートメントへのエピトープ又は抗原のターゲティングを可能にするＲＮＡ構築物の一般的な設計を示す。
【図２】図２は、ＰＡＤＲＥによるマウスＴｒｐ２エピトープをコードするＲＮＡによるワクチン接種後のエピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導を示す。
【図３】図３は、ＩＲＳＴｅｐｍ−（ＣＴＬＡ４）由来のターゲティング配列を有するマウスＴｒｐ２エピトープをコードするＲＮＡによるワクチン接種後のエピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導を示す。
【図４】図４は、ＩＲＳＴｅｐｍ−（ＣＴＬＡ４）由来のターゲティング配列を有するオボアルブミンエピトープをコードするＲＮＡによるワクチン接種後のエピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の誘導を示す。
【図５】図５は、ＩＲＳＴｅｐｍ（ＣＴＬＡ４）由来のターゲティング配列を有するＯＶＡエピトープをコードするＲＮＡによるワクチン接種が、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ担腫瘍マウスにおいて有意な抗腫瘍応答を誘導することを示す。
【図６】図６は、ＩＲＳＴｅｐｍ（ＣＴＬＡ４）由来のターゲティング配列を有するＯＶＡエピトープをコードするＲＮＡによって誘導される抗腫瘍応答は、対応するペプチドとアジュバントとのワクチン接種に比較して優れている。
【実施例】
【０５８２】
実施例
実施例１：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの４部位に、Ｔ細胞ヘルパーエピトープ（ＰＡＤＲＥ）に連結されたＴｒｐ２エピトープをコードするＲＮＡ構築物（５０μｌのＰＢＳ中の６４μｇのＲＮＡ）を皮内（ｉ．ｄ．）注射した。Ｔｒｐ２ペプチドＳＶＹＤＦＦＶＷＬは、確認済みのＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープである。
【０５８３】
実験の０、３、７、１０、及び１４日目に、マウスに、以下の表８にしたがって、リンゲルラクタート緩衝液に溶解させたｍＲＮＡをｉ．ｄ．注射した。皮内ワクチン接種の総量は８０μｌで、４つの注射部位に分けた。最後のワクチン接種の６日後、ＩＣＳを行ってエピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を評価した。そのため、ＣＤ８＋Ｔ細胞を対応するペプチドで刺激し、対照として無関係なペプチドで刺激した。いずれの群においても、エピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は観察されなかった（図２）。
【表８】
2020530980.tif 000064
【０５８４】
実施例２
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの４部位に、ＣＴＬＡ４ターゲティングアプローチ（５０μｌのＰＢＳ中の６４μｇのＲＮＡ）を用いて、Ｔ細胞ヘルパーエピトープ（ＰＡＤＲＥ）に連結されたオボアルブミン又はＴｒｐ２エピトープをコードするＲＮＡ構築物を皮内（ｉ．ｄ．）注射した。オボアルブミンのペプチド（ＬＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥ）及びＴｒｐ２（ＳＶＹＤＦＦＶＷＬ）のペプチドは、知られたＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープである。
【０５８５】
実験の０、３、７、１０、及び１４日目に、マウスに、以下の表９にしたがって、リンゲルラクタート緩衝液に溶解させたｍＲＮＡをｉ．ｄ．注射した。皮内ワクチン接種の総量は８０μｌで、４つの注射部位に分けた。最後のワクチン接種の６日後、ＩＣＳを行ってエピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を評価した。そのため、ＣＤ８＋Ｔ細胞を対応するペプチドで刺激し、対照として無関係なペプチドで刺激した。いずれの群においても、エピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は観察された（図３及び図４）。
【表９】
2020530980.tif 000065
より詳細には、Ａに係る構築物は、好ましくは、以下の次の構造を有する：ＨｓＣＴＬＡ４（１−３５）＿リンカー＿ＧｇＯｖａ（２４９−２７３）＿リンカー＿ＰＡＤＲＥ＿リンカー＿ＨｓＣＴＬＡ４（１６２−２２３）
【０５８６】
実施例３
実験０日目に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、マウス１頭当たり３×１０５個のＥ．Ｇ７−ＯＶＡ細胞（１００μｌのＰＢＳ中）を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍接種後４日目に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの４部位に、ＣＴＬＡ４ターゲティングアプローチ（８０μｌのリンゲルラクタート緩衝液中の６４μｇのＲＮＡ）を用いて、オボアルブミンのエピトープ（ＬＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥ）とＴ細胞ヘルパーエピトープ（ＰＡＤＲＥ）をコードするＲＮＡ構築物をｉ．ｄ．注射した。更なる２つの群に、ｍＲＮＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）によってコードされたオボアルブミン全長タンパク質（図５）又はＲＮＡｄｊｕｖａｎｔと組み合わせたオボアルブミンペプチド（図６）をｉ．ｄ．でワクチン接種した。
【０５８７】
実験の０、３、７、１０、及び１４日目に、マウスに、以下の表１０及び１１に係るＲＮＡ又はペプチドをｉ．ｄ．注射した。
【０５８８】
腫瘍成長は、ノギスを使用して腫瘍サイズを３次元で測定することでモニターした。腫瘍体積は、次の式にしたがって計算した。
【数１】
2020530980.tif 000066
【０５８９】
結果：
ＣＴＬＡ４ターゲティングアプローチを使用したＯＶＡエピトープをコードするＲＮＡのワクチン接種は、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ担腫瘍マウスに有意な抗腫瘍応答を誘導する（図５及び図６）。ターゲティングアプローチでＯＶＡエピトープをコードするＲＮＡによって誘導される抗腫瘍応答は、対応するペプチドとＲＮＡベースのアジュバント（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）によるワクチン接種と比較してより優れている（図６）。
【表１０】
2020530980.tif 000067
【０５９０】
実施例４
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの４部位に、ＣＴＬＡ４ターゲティングアプローチ（５０μｌのＰＢＳ中の３２μｇのｍＲＮＡ）を用いて、Ｔ細胞ヘルパーエピトープ（ＰＡＤＲＥ）に連結された異なるオボアルブミンエピトープをコードするｍＲＮＡ構築物を皮内（ｉ．ｄ．）注射した。オボアルブミンの短いペプチド（ＬＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥ）及びオボアルブミンの長いエピトープ（ＥＶＳＧＬＥＱＬＥＳＩＩＮＦＥＫＬＴＥＷＴＳＳＮＶ）は、オボアルブミンの知られたＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープをカバーする。
【０５９１】
実験の０、７、及び１４日目に、マウスに、以下の表１１にしたがって、リンゲルラクタート緩衝液に溶解させたｍＲＮＡをｉ．ｄ．注射した。皮内ワクチン接種の総量は８０μｌで、４つの注射部位に分けた。最後のワクチン接種の６日後、ＩＣＳを行ってエピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を評価した。そのため、ＣＤ８＋Ｔ細胞を対応するペプチドで刺激し、対照として無関係なペプチドで刺激した。いずれの群においても、エピトープ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は観察された（図７）。
【表１１】
2020530980.tif 000068
【０５９２】
項目
本発明は、以下の項目によって特徴付けることができる。
１．少なくとも１つのコード領域を含む人工核酸分子であって、前記少なくとも１つのコード領域が、
ａ．少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質と、
外部原形質膜に位置する少なくとも１つの免疫応答活性化シグナル伝達タンパク質に由来する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列と
をコードすることを特徴とする人工核酸分子。
２．前記外部原形質膜に位置する前記免疫応答活性化シグナル伝達タンパク質（ＩＲＳＴｅｐｍ）が、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）、ＣＤ３６（血小板糖タンパク質４）、ＴＲＢＣ２（Ｔ細胞受容体ベータ２鎖Ｃ領域）、ＴＲＤＣ（Ｔ細胞受容体デルタ鎖Ｃ領域）、ＴＬＲ４（Ｔｏｌｌ様受容体４）、ＣＤ４（Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ４）、ＴＲＢＣ１（Ｔ細胞受容体ベータ１鎖Ｃ領域）、ＣＤ３Ｅ（Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３イプシロン鎖）、ＰＴＰＲＣ（受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼＣ）、ＦＣＧ３Ａ（低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＬＮＰ−ＩＩＩ−Ａ）、ＣＤ２８（Ｔ細胞特異的表面糖タンパク質ＣＤ２８）、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖）、ＣＤ１９（Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９）、ＮＫＧ２Ｄ（ＮＫＧ２−Ｄ  ＩＩ型内在性膜タンパク質）、ＦＣＥＲＧ（高親和性免疫グロブリンイプシロン受容体サブユニットガンマ）、ＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ベータ鎖）、ＣＤ８６（Ｔリンパ球活性化抗原ＣＤ８６）、ＣＤ２２６（ＣＤ２２６抗原）、ＭＵＣ１７（ムチン−１７）、ＣＤ２０９（ＣＤ２０９抗原）、ＴＬＲ８（Ｔｏｌｌ様受容体８）、又は前記タンパク質のいずれかの変異体、断片、又は誘導体から選択される項目１に記載の人工核酸分子。
３．前記少なくとも１つの更なるアミノ酸配列が、
ｂ．少なくとも１つの膜貫通ドメインと、任意に、
ｃ．少なくとも１つの細胞質ドメインと
を含む又はからなる項目１から２のいずれかに記載の人工核酸分子。
４．前記少なくとも１つのコード領域が、
ｄ．少なくとも１つのシグナルペプチド
を更にコードする前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
５．前記少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質が、腫瘍抗原、ウイルス、細菌、原生動物、真菌、又は同種抗原から選択される又は由来する前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
６．前記少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質が、配列番号３７１９〜２７９４５、７６４２０〜７６４３９、７６４４０〜７６４７４のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号２７９４６〜５２１７２、７６４９５〜７６５１４、５２１７３〜７６３９９、７６５７０〜７６５８９、７６５１５〜７６５４９、７６５９０〜７６６２４のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる項目５に記載の人工核酸分子。
７．前記腫瘍抗原が、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＴＰ５３、ＮＲＡＳ、ＡＫＴＩ、ＳＦ３Ｂ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＲＰＳＡＰ５８、ＥＧＦＲ、ＮＹ−ＥＳＯ１、ＭＵＣ−１、５Ｔ４、Ｈｅｒ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＬＹ６Ｋ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡ、ＭＣＡＫ、ＫＫ−ＬＣ１、ガストリン、ＶＥＧＦＲ２、ＭＭＰ−７、ＭＰＨＯＳＰＨ１、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＦＧＦＲ２、ＷＴ１、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、前立腺特異抗原前駆体、北九州肺癌抗原１、栄養膜糖タンパク質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、アイソフォーム１／２／３、マルチプル腫瘍サプレッサ１／サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤ｐ１６、ＧＴＰアーゼＮＲａｓ、又は前記腫瘍抗原のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体、又はそれらの任意の組合せから選択される項目５から６のいずれかに記載の人工核酸分子。
８．前記ＩＲＳＴｅｐｍが、配列番号１５７〜１７９のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号３６５〜３８７、５７３〜５９５、７８１〜８０３、９８９〜１０１１、１１９７〜１２１９、１４０５〜１４２７、１６１３〜１６３５、１８２１〜１８４３、２０２９〜２０５１、２２３７〜２２５９、２４４５〜２４６７、２６５３〜２６７５、２８６１〜２８８３のいずれかに対応する核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
９．前記少なくとも１つの更なるアミノ酸配列が、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、配列番号７６６２５〜７６６４７のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなる少なくとも１つの細胞質ドメインとを含む又はからなり、任意に、配列番号７６６４８〜７６９４７、７７００４〜７７０１７、７７０６６のいずれかに対応する核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、又は誘導体によってコードされる項目３から８のいずれかに記載の人工核酸分子。
１０．前記膜貫通ドメインが、配列番号１８０〜２０８のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号３８８〜４１６、５９６〜６２４、８０４〜８３２、１０１２〜１０４０、１２２０〜１２４８、１４２８〜１４５６、１６３６〜１６６４、１８４４〜１８７２、２０５２〜２０８０、２２６０〜２２８８、２４６８〜２４９６、２６７６〜２７０４、２８８４〜２９１２のいずれかに対応する核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる項目３から８のいずれかに記載の人工核酸分子。
１１．前記シグナルペプチドが、配列番号１〜１５６、７６９４８〜７６９５１のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号２０９〜３６４、７６９５２〜７６９５５、６２５〜７８０、７６９６０〜７６９６３、８３３〜９８８、７６９６４〜７６９６７、４１７〜５７２、７６９５６〜７６９５９、１２４９〜１４０４、７６９７２〜７６９７５、１４５７〜１６１２、７６９７６〜７６９７９、１６６５〜１８２０、７６９８０〜７６９８３、１８７３〜２０２８、７６９８４〜７６９８７、２０８１〜２２３６、７６９８８〜７６９９１、２２８９〜２４４４、７６９９２〜７６９９５、２４９７〜２６５２、７６９９６〜７６９９９、２７０５〜２８６０、７７０００〜７７００３、１０４１〜１１９６、又は７６９６８〜７６９７１のいずれかに係る核酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる項目４から１０のいずれかに記載の人工核酸分子。
１２．前記少なくとも１つのコード領域に、
ｅ．少なくとも１つのリンカー
を更にコードする前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
１３．前記リンカーが、非免疫原性リンカーであり、前記非免疫原性リンカーが、配列番号２９３６、７６４９４、７６５６９、７６４７５〜７６４９３、７６５５０〜７６５６８、７７０５９〜７７０６１のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によって任意にコードされる配列番号２９３７、７６４００〜７６４１８、７７０１８〜７７０５８のいずれかに係るアミノ酸配列を任意に含む又はからなる項目１２に記載の人工核酸分子。
１４．前記少なくとも１つのコード領域が、
ｆ．少なくとも１つのＴヘルパーエピトープ
を更にコードする前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
１５．前記ヘルパーエピトープ配列が、配列番号３０８３〜３２９４のいずれかに対応するアミノ酸配列、又はその断片、変異体、若しくは誘導体を含む又はからなり、任意に、配列番号３２９５〜３５０６、３５０７〜３７１８のいずれかに係る核酸配列、又は前記配列のいずれかの断片、変異体、若しくは誘導体によってコードされる項目１４に記載の人工核酸分子。
１６．以下の式（Ｉ）の少なくとも１つのコード領域を好ましくは５’→３’方向に含む前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
【化２４】
2020530980.tif 000069
（式中、
「ＳＩＧ」は、好ましくは項目１１で定義される、シグナルペプチドをコードし、
「Ｌ」は、好ましくは項目１３で定義される、リンカー配列をコードし、
各「ＡＮ」は、好ましくは項目５、６、及び７のいずれかで定義される、同一又は異なる抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし、
「ＩＭ」は、好ましくは項目１４から１５のいずれかで定義される、ヘルパーエピトープをコードし、
「ＴＭＤ／ＴＭＣＤ」は、外部原形質膜に位置する免疫応答シグナル伝達タンパク質に由来するアミノ酸配列、好ましくは項目１０で定義される好ましくは膜貫通ドメイン、及び任意に、好ましくは項目９で定義される細胞質ドメインをコードし、
ｂ、ｄ、ｍ、ｎ、ｏはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数であり、
ａ、ｃ、ｅ、ｐはそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択される整数である。）
１７．前記少なくとも１つのコード領域において、少なくとも１つ、又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の複数の抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし、前記抗原性ペプチド又はタンパク質が、任意に、項目５から６のいずれかに係る少なくとも１つの抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片、変異体、若しくは誘導体、又は前記抗原性ペプチド又はタンパク質の組合せ、又はそれらの断片、変異体、若しくは誘導体から選択される前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子。
１８．前記人工核酸分子が、ＲＮＡである項目１から１７のいずれかに記載の人工核酸分子。
１９．前記ＲＮＡが、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、レプリコンＲＮＡ、又は環状ＲＮＡである項目１８に記載の人工核酸分子。
２０．前記人工核酸分子が、モノ、ビ、又はマルチシストロン性である前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２１．前記人工核酸分子が修飾され、好ましくは安定化される前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２２．前記少なくとも１つのコード領域のＧ／Ｃ含量が、対応する野生型人工核酸の対応するコード配列のＧ／Ｃ含量と比較して増加している、及び／又は、
前記少なくとも１つのコード領域のＣ含量が、対応する野生型人工核酸の対応するコード配列のＣ含量と比較して増加している、及び／又は
前記少なくとも１つのコード領域のコドンが、ヒトのコドン使用に適合されており、コドン適合度指数（ＣＡＩ）が、好ましくは、前記人工核酸の前記少なくとも１つのコード配列において増加又は最大化されており、
前記人工核酸によってコードされるアミノ酸配列が、好ましくは、前記対応する野生型人工核酸によってコードされるアミノ酸配列と比較して変化しない前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２３．前記少なくとも１つのコード領域が、配列番号４１７〜２９１２、７６６７１〜７６９４７、７７００４〜７７０１７、７７０６６のいずれかに対応する核酸配列を含む又はからなる項目２２に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２４．５’−キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ又はＣａｐ１を含む前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２５．少なくとも１つのヒストンステムループを含む前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２６．前記少なくとも１つのヒストンステムループが、以下の式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に係る核酸配列を含む項目２５に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
式（ＩＩ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化２５】
2020530980.tif 000070
式（ＩＩＩ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化２６】
2020530980.tif 000071
（式中、
ステム１又はステム２の境界エレメントＮ１−６は、１〜６個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜５個、更により好ましくは３〜５個、最も好ましくは４〜５個、又は５個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］は、エレメントステム２に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ５〜７個のヌクレオチドの連続配列であり、
Ｎ０−２は、０〜２個、好ましくは０〜１個、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｎ３−５は、３〜５個、好ましくは４〜５個、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｇは、グアノシン又はその類似体であり、任意にシチジン又はその類似体によって置換されてもよく、但し、ステム２におけるその相補的ヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換され、
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］は、エレメントステム１とステム２との間に位置し、且つ３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドの連続配列であり、
各Ｎ０−４は、互いに独立して、０〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｕ／Ｔは、ウリジン又は任意にチミジンを表し、
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］は、エレメントステム１に対して逆相補的であるか又は部分的に逆相補的であり、且つ５〜７個のヌクレオチドの連続配列であり、
Ｎ３−５は、３〜５個、好ましくは４〜５個、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｎ０−２は、０〜２個、好ましくは０〜１個、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、各Ｎは、互いに独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ、及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそれらのヌクレオチド類似体から選択され、
Ｃは、シチジン又はその類似体であり、任意にグアノシン又はその類似体によって置換されてもよく、但し、ステム１におけるその相補的ヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置換され、
ステム１及びステム２は、互いに塩基対合することができ、
前記塩基対合がステム１とステム２との間で生じ得る、逆相補的配列を形成する、又は、
不完全な塩基対合がステム１とステム２との間で生じ得る、部分的に逆相補的な配列を形成する。）
２７．前記少なくとも１つのヒストンステムループが、以下の式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）に係る核酸配列を含む項目２５から２６のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
式（ＩＩａ）（ステム境界エレメントを含まないステムループ配列）：
【化２７】
2020530980.tif 000072
式（ＩＩＩａ）（ステム境界エレメントを含むステムループ配列）：
【化２８】
2020530980.tif 000073
２８．好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、４０〜８０個、又は５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドを含むポリ（Ａ）配列を任意に含む前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
２９．好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、２０〜７０個、２０〜６０個、又は１０〜４０個のシトシンヌクレオチドを含むポリ（Ｃ）配列を任意に含む前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
３０．以下のエレメントを好ましくは５’→３’方向に含む前記項目のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
ａ）５’−キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、ＡＲＣＡ  Ｃａｐ、又はＣａｐ１、
ｂ）任意に、好ましくは配列番号３０６１又は３０６３に係る核酸配列に対応する核酸配列、又はその断片、変異体、若しくは対応するＲＮＡ配列を含む又はからなる５’−ＵＴＲエレメント、
ｃ）前記項目のいずれかで定義される少なくとも１つのコード配列、
ｄ）任意に、好ましくは配列番号３０６５、３０６７、３０６９、３０７１、３０７３、３０７５、又は３０７７に係る核酸配列、又はその断片、変異体、若しくは対応するＲＮＡ配列に対応する核酸配列を含む又はからなる３’−ＵＴＲエレメント、
ｅ）任意に、好ましくは１０〜１０００個、１０〜５００個、１０〜３００個、１０〜２００個、１０〜１００個、４０〜８０個、又は５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意に、好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、２０〜７０個、２０〜６０個、又は１０〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、及び
ｇ）任意に、配列番号３０７９又は３０８０に対応する核酸配列を任意に含む又はからなるヒストンステムループ。
３１．項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含むことを特徴とする組成物。
３２．項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも２つの複数の人工核酸分子を含み、好ましくは前記複数の人工核酸分子の少なくとも２つは、異なる抗原性ペプチド又はタンパク質をコードし、前記抗原性ペプチド又はタンパク質は、任意に、項目５、６、及び７のいずれかで定義される抗原性ペプチド又はタンパク質、又はその断片、変異体、若しくは誘導体から選択される項目３１に記載の組成物。
３３．前記組成物が、医薬組成物、任意にワクチンである項目３１から３２のいずれかに記載の組成物。
３４．前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡが、１つ以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物、好ましくはカチオン性又はポリカチオン性ポリマー、カチオン性又はポリカチオン性ペプチド又はタンパク質、例えば、プロタミン、カチオン性又はポリカチオン性多糖、及び／又はカチオン性又はポリカチオン性脂質と複合体化される項目３３に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
３５．前記カチオン性又はポリカチオン性化合物が、ポリマー担体である項目３４に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
３６．前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡの、前記１つ以上のカチオン性又はポリカチオン性化合物に対するＮ／Ｐ比が、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、及び約０．７〜１．５の範囲を含む約０．１〜１０の範囲である項目３４に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
３７．前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡが、１つ以上の脂質と複合体を形成して、脂質ナノ粒子、リポプレックス、及び／又は好ましくはリポソームを形成する項目３１から３６のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン。
３８．前記組成物が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及びＰｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）からなる群から選択される非コードＲＮＡを更に含む項目３１から３７のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン。
３９．前記免疫賦活ＲＮＡが、式（ＩＳ−Ｉ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＳ−ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＳ−ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、及び／又は式（ＩＳ−ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに係る少なくとも１つのＲＮＡ配列を含む項目３８に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
４０．前記免疫賦活ＲＮＡが、配列番号２９３８〜３０３２のいずれかに対応する少なくとも１つのＲＮＡ配列を含む項目３９に記載の（医薬）組成物又はワクチン。
４１．前記組成物が、ポリマー担体カーゴ複合体を含み、前記ポリマー担体カーゴ複合体が、ポリマー担体、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチド、好ましくはＣｙｓ−Ａｒｇ１２及び／又はＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと、好ましくは配列番号２９３８〜３０３２に対応するＲＮＡ配列を含む又はからなるｉｓＲＮＡとによって形成される項目３１から４０のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン。
４２．項目１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、又は項目３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチンと、任意に液体ビヒクル及び／又は任意に前記人工核酸分子又は前記組成物の用法及び用量に関する情報を含む技術的指示とを含むことを特徴とするキット、好ましくはキットオブパーツ。
４３．前記キットが、リンゲルラクタート液を一部として含む項目４２に記載のキット。
４４．医薬としての使用のための、項目１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、項目３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は項目４２から４３のいずれかに記載のキット。
４５．癌；ウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症；自己免疫疾患；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；又はアレルギーの治療又は予防の方法における使用のための、項目１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、項目３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は項目４２から４４のいずれかに記載のキット。
４６．項目４５に係る使用のための人工核酸分子、好ましくはＲＮＡであって、前記使用が、（ａ）それを必要とする被験体に、前記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、前記（医薬）組成物若しくはワクチン、又は前記キットを投与することを含む人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
４７．投与が、非経口、好ましくは皮内、皮下、静脈内、筋肉内、結節内、経皮、又は腫瘍内で行われる項目４６に係る使用のための人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ。
４８．癌、自己免疫疾患、又はウイルス、細菌、真菌、又は原生動物感染を含む感染症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、項目１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、項目３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は項目４２から４３のいずれかに記載のキットの有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。
４９．前記患者を以下の追加療法の少なくとも１つ以上に供することを更に含む項目４４から４７のいずれかに記載の使用又は項目４８に記載の方法：化学療法（例えば、第１選択又は第２選択化学療法）、放射線療法、化学放射線療法（化学療法と放射線療法の組合せ）、キナーゼ阻害剤、抗体療法及び／又はチェックポイントモジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤）又はペプチドプロセシング障害に関連するＴ細胞エピトープ（ＴＥＩＰＰ）の発現を誘導する阻害剤。
５０．前記追加療法が、前記人工核酸分子、（医薬）組成物若しくはワクチン、又はキットの投与の前、同時、又は後に行われる項目４９に記載の使用。
５１．インビトロ細胞培養又は細胞処理方法であって、（ａ）細胞をインビトロで提供すること、（ｂ）前記細胞を、項目１から３０のいずれかに記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、項目３１から４１のいずれかに記載の（医薬）組成物又はワクチン、又は項目４２から４３のいずれかに記載のキットと接触させることを含むインビトロ細胞培養又は細胞処理方法。
【図１】
2020530980.tif 000079
【図２】
2020530980.tif 000080
【図３】
2020530980.tif 000081
【図４】
2020530980.tif 000082
【図５】
2020530980.tif 000083
【図６】
2020530980.tif 000084
【図７】
2020530980.tif 000085
【配列表】
2020530980000001.app
【国際調査報告】
2020530980.tif 000086
2020530980.tif 000087
2020530980.tif 000088