(57)【要約】選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（コキシブ）と、任意でブプレノルフィンとを含有する、薬学的に許容される組成物が本明細書に提供される。特に、疼痛または炎症を処置するために、経口、局所、または皮下投与用に製剤化されたコキシブを含有する組成物が記載される。2020530462.tif 000033
2020530462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）マバコキシブ、式（Ｉ）
2020530462.tif 000024
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）
2020530462.tif 000025
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせである、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と、
ｂ）溶媒と
を含み、皮下投与のために製剤化されている、注射可能薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、式（ＩＩＩ）
2020530462.tif 000026
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、マバコキシブである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
非水性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の１ｗ／ｗ％超で存在するプロピレングリコールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記プロピレングリコールが、前記組成物の約６０ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロピレングリコールが、約５０ｗ／ｗ％存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物の約８５ｗ／ｗ％以下で存在するポリエチレングリコールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールが、前記組成物の約３０〜３５ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物の約２５ｗ／ｗ％以下で存在するエタノールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、前記組成物の約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｗ／ｗ％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗酸化剤が、前記組成物の約１０ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ｉ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）プロピレングリコールと、
ｉｉｉ）ポリエチレングリコールと、
ｉｖ）エタノールと、任意で
ｖ）抗酸化剤と
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ｉ）約０．５〜５０ｗ／ｗ％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）約１〜６０ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコールと、
ｉｉｉ）約０．５〜８５ｗ／ｗ％の濃度のポリエチレングリコールと、
ｉｖ）約０．００１〜２５ｗ／ｗ％の濃度のエタノールと
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
ｉ）約５〜１５ｗ／ｗ％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）約４５〜５５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコールと、
ｉｉｉ）約３０〜３５ｗ／ｗ％の濃度のポリエチレングリコールと、
ｉｖ）約１〜１０ｗ／ｗ％の濃度のエタノールと
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
哺乳動物に投与されると、少なくとも約５，０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ｎｇ／ｍｌの前記ＣＯＸ−２阻害剤が、少なくとも約４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８時間、またはそれ以上にわたって対象の血流中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
ブプレノルフィンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
ブプレノルフィンが、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０ｍｇ／ｋｇの用量で存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
室温で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
室温で少なくとも１２ヶ月間安定である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ａ）マバコキシブ、式（Ｉ）
2020530462.tif 000027
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）
2020530462.tif 000028
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせである、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と、
ｂ）溶媒と
を含み、局所剤形として製剤化されている、局所投与のための薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、式（ＩＩＩ）
2020530462.tif 000029
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、マバコキシブである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
非水性である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物の１ｗ／ｗ％超で存在するプロピレングリコールをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
前記プロピレングリコールが、前記組成物の約９９ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記プロピレングリコールが、前記組成物の約４０ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物の約７５ｗ／ｗ％以下で存在するプロピレンカーボネートをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記プロピレンカーボネートが、約４０ｗ／ｗ％存在する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物の約２５ｗ／ｗ％以下で存在するエタノールをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、前記組成物の約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｗ／ｗ％で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３５】
抗酸化剤をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記抗酸化剤が、前記組成物の約１０ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ｉ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）プロピレングリコールと、
ｉｉｉ）プロピレンカーボネートと、
ｉｖ）エタノールと、任意で
ｖ）抗酸化剤と
を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３８】
ｉ）約０．５〜５０ｗ／ｗ％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）約１〜９９ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコールと、
ｉｉｉ）約０．００１〜７５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレンカーボネートと、
ｉｖ）約０．００１〜２５ｗ／ｗ％の濃度のエタノールと
を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３９】
ｉ）約５〜１５ｗ／ｗ％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）約３５〜４５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコールと、
ｉｉｉ）約３５〜４５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレンカーボネートと、
ｉｖ）約５〜２０ｗ／ｗ％の濃度のエタノールと
を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４０】
哺乳動物に投与されると、少なくとも約５，０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ｎｇ／ｍｌの前記ＣＯＸ−２阻害剤が、少なくとも約４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８時間、またはそれ以上にわたって対象の血流中に存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４１】
ブプレノルフィンをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４２】
ブプレノルフィンが、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０ｍｇ／ｋｇの用量で存在する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
室温で少なくとも６ヶ月間安定である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４４】
室温で少なくとも１２ヶ月間安定である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
ａ）マバコキシブ、式（Ｉ）
2020530462.tif 000030
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）
2020530462.tif 000031
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせである、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤と、
ｂ）薬学的に許容される担体と
を含み、固形または半固形の経口剤形として製剤化されている、経口投与のための薬学的組成物。
【請求項４６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、式（ＩＩＩ）
2020530462.tif 000032
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、マバコキシブである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物の１ｗ／ｗ％超で存在するラクトース一水和物をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ラクトース一水和物が、前記組成物の約９９ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ラクトース一水和物が、前記組成物の約５０ｗ／ｗ％以下で存在する、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物の約９９ｗ／ｗ％以下で存在する微結晶セルロースをさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５３】
前記微結晶セルロースが、約１５〜２０ｗ／ｗ％存在する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５４】
香味料、クロスカレメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｅｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、前記組成物の約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｗ／ｗ％で存在する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５６】
ｉ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）ラクトース一水和物と、
ｉｉｉ）微結晶セルロースと、
ｉｖ）香味料と、任意で
ｖ）クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムのうちの１つまたは複数と
を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５７】
ｉ）約０．５〜９０ｗ／ｗ％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）約１〜９９ｗ／ｗ％の濃度のラクトース一水和物と、
ｉｉｉ）約１〜９９ｗ／ｗ％の濃度の微結晶セルロースと、
ｉｖ）約０．００１〜４０ｗ／ｗ％の濃度の香味料と
を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５８】
ｉ）約５〜１５ｗ／ｗ％の濃度のＣＯＸ−２阻害剤と、
ｉｉ）約５０〜６０ｗ／ｗ％の濃度のラクトース一水和物と、
ｉｉｉ）約１０〜２０ｗ／ｗ％の濃度の微結晶セルロースと、
ｉｖ）約５〜２０ｗ／ｗ％の濃度の香味料と
を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５９】
哺乳動物に投与されると、少なくとも約５，０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ｎｇ／ｍｌの前記ＣＯＸ−２阻害剤が、少なくとも約４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８時間、またはそれ以上にわたって対象の血流中に存在する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６０】
ブプレノルフィンをさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６１】
ブプレノルフィンが、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０ｍｇ／ｋｇの用量で存在する、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
対象における疾患または障害を処置する方法であって、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記対象が、哺乳動物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象が、イヌである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象が、ネコである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患または障害が、疼痛または炎症である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患または障害が、炎症性疾患である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
哺乳動物に投与されると、少なくとも約５，０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００ｎｇ／ｍｌの前記ＣＯＸ−２阻害剤が、少なくとも約４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８時間、またはそれ以上にわたって対象の血流中に存在する、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６９】
注射可能薬学的組成物を投与することに続いて、経口薬学的組成物または局所薬学的組成物を投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
前記注射可能薬学的組成物が毎週投与され、かつ前記経口薬学的組成物または前記局所薬学的組成物が毎週投与される、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月９日に申請された米国特許出願第６２／５４３，２１５号および２０１７年１２月４日に申請された米国特許出願第６２／５９４，３９９号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権の恩典を主張し、これらの両方の全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、治療製剤、およびより具体的には、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（コキシブ）および任意でブプレノルフィンを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景情報
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方を阻害し、一般的に、炎症および疼痛の処置のために獣医薬において使用されている（ＣＯＸは、アラキドン酸からプロスタグランジンを生成する酵素であるシクロオキシゲナーゼの一般的に容認される略語である）。所定のＮＳＡＩＤが阻害するＣＯＸアイソフォームに対する特異性は、用いられる特定のアッセイの詳細およびそれらの化学構造に応じて変化するが、クラスとして、全てのＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方を阻害する。ＮＳＡＩＤ薬物の多くの化学種のなかでもとりわけ、プロピオン酸誘導体が最も一般的である。
【０００４】
２０００年代に開発されたＣＯＸ−２選択的阻害剤（コキシブ）は、ある状況において従来のＮＳＡＩＤに取って代わったが、これは、改善された胃腸への安全性を伴う、同等の有効性に起因した。いくつかのＣＯＸ−２阻害剤は、伴侶動物における疼痛および炎症の処置のために入手可能である。しかし、持続する効果と併せて安全に提供され得るコキシブ製剤を有することが特に望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、哺乳動物における疼痛および炎症性障害の長期の処置を提供するための、コキシブおよび任意でブプレノルフィンを含有する組成物の将来性のある発見に基づく。
【０００６】
したがって、コキシブおよび任意でブプレノルフィンを含有する組成物が本明細書に提供される。
【０００７】
一態様において、本組成物は、
（ａ）少なくとも約０．５ｗ／ｗ％〜最大５０ｗ／ｗ％（および、それらの間にある全ての濃度）のコキシブと、
（ｂ）溶媒と
を含む注射可能製剤として製剤化され、本組成物は、皮下投与のために製剤化される。
【０００８】
実施形態において、注射可能組成物は、
（ｃ）少なくとも０．１％〜最大約８５％の１つまたは複数の賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール「ＰＥＧ」および／またはプロピレングリコール）を任意で含む溶媒と、
（ｄ）任意で、最大２５ｗ／ｗ％の少なくとも１つの任意の賦形剤（例えば、エタノール）、防腐剤、浸透促進剤、および／または粘度低下剤と、
（ｅ）任意で、最大１０ｗ／ｗ％の少なくとも１つの抗酸化剤と
を含む。
【０００９】
別の態様において、本組成物は、
（ａ）少なくとも約０．５ｗ／ｗ％〜最大５０ｗ／ｗ％（および、それらの間にある全ての濃度）のコキシブと、
（ｂ）溶媒と
を含む局所剤形に製剤化され、本組成物は、局所投与のために製剤化される。
【００１０】
実施形態において、局所組成物は、
（ｃ）少なくとも１．０％〜最大約９９．５％の１つまたは複数の賦形剤（例えば、プロピレングリコール）を任意で含む溶媒と、
（ｄ）任意で、最大７５ｗ／ｗ％の少なくとも１つの浸透促進剤（例えば、プロピレンカーボネートおよび／またはｎ−メチルピロリドン）と、
（ｅ）任意で、最大２５ｗ／ｗ％の少なくとも１つの任意の溶媒および／または浸透促進剤（例えば、エタノールおよび／またはｎ−メチルピロリドン）と、
（ｆ）任意で、最大１０ｗ／ｗ％の少なくとも１つの抗酸化剤と
を含む。
【００１１】
別の態様において、本組成物は、
（ａ）少なくとも約０．５ｗ／ｗ％〜最大９０ｗ／ｗ％（および、それらの間にある全ての濃度）のコキシブと、
（ｂ）任意で、最大約９９．５％の好適な薬学的担体（例えば、ラクトース一水和物および／または微結晶セルロース）と、
（ｃ）任意で、香味料（複数可）、結合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、および／または流動促進剤（複数可）と
を含む経口剤形に製剤化される。
【００１２】
様々な実施形態において、本発明の（例えば、経口、注射可能、および局所）製剤は、１つまたは複数のコキシブ、例えば、マバコキシブ、またはクロメンコキシブ（本明細にさらに記載される）、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）
2020530462.tif 000003
に示されるようなＰＡＨ−１００、またはそれらの異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本製剤は、コキシブ、および任意でブプレノルフィン、および／または１つまたは複数のＮＳＡＩＤを含む。
【００１４】
本発明の製剤を投与することにより、対象における疾患または障害（例えば、疼痛または炎症性障害）を処置する方法も本明細書に提供される。驚くことに、本発明の製剤中において提供された場合、臨床的に有効な量のコキシブは、投与後少なくとも９６、１２０、１４４、または１６８時間にわたって対象の血流中に存在する。様々な実施形態において、ブプレノルフィンは、コキシブと共に共投与される単一の製剤または別々の製剤としてコキシブと共に投与される。特に好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ネコまたはイヌなどの伴侶動物に送達される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施形態において哺乳動物にそれぞれの投与経路を介して投与された本開示の経口製剤、皮下注射可能製剤、および局所製剤に関する薬物動態学的（ＰＫ）曲線を示すグラフである。
【図２】本発明の実施形態において対象に投与された本開示の製剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図３】本発明の実施形態において対象に投与された本開示の製剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図４】本発明の実施形態において対象に投与された本開示の製剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図５】本発明の実施形態において対象に投与された本開示の製剤の血漿濃度を示すグラフである。
【図６】本発明の実施形態において対象に投与された本開示の製剤の血漿濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
以下の用語、定義、および略語が適用される。本明細書で使用される略語は、化学および生物分野においてそれらの慣習的な意味を有する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のいずれかを指す。非ヒト動物には、いずれの非ヒト哺乳動物も含まれる。かかる非ヒト動物には、齧歯動物、非ヒト霊長類（例えば、サルおよび類人猿）、有蹄動物、ヒツジ、ウシ、反芻動物、ウサギ目の動物、ブタ、ヤギ、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ネズミ科の動物などが含まれ得るが、これらに限定されない。本発明のある特定の実施形態において、動物は、哺乳動物である。本開示の文脈において、「対象」という用語は、概して、以下に記載される処置（例えば、本開示の組成物、および任意で１つまたは複数の追加の治療剤の投与）を受ける予定か、または受けたことがある個体を指す。
【００１８】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている患者または組織の生物的または医学的応答を誘発するであろう化合物または薬学的組成物の量を意味する。
【００１９】
「薬学的に許容される」という意味において、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそれらの受容者に対して有害であってはならない。
【００２０】
化合物「の投与」およびまたは化合物「を投与する」という用語は、処置を必要とする対象に本開示の化合物または薬学的組成物を提供することを意味すると理解されたい。
【００２１】
本開示は、疼痛または炎症などの障害を処置するのに有効な量の少なくとも１つのコキシブと、薬学的に許容される媒体または希釈剤とを含む、薬学的組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「コキシブ」という用語は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤または「ＣＯＸ−２阻害剤」を指す。
【００２２】
実施形態において、コキシブは、当技術分野で既知の任意のコキシブ、例えば、現在では限定されているが、マバコキシブ、ロフェコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、フィロコキシブ、ロベナコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、コキシブは、コキシブクラスの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、マバコキシブである（ＡＴＣｖｅｔコードＱＭ０１ＡＨ９２）。マバコキシブ、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、イヌにおける骨関節炎に関連する慢性疼痛および炎症の処置において使用される。それは、シクロオキシゲナーゼの誘導型の特定の阻害剤である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、コキシブは、「クロメンコキシブ」であり、本明細書でＰＡＨ−１００と称される。コキシブＰＡＨ−１００は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の構造的クラスのメンバーである。本明細書で使用される場合、ＰＡＨ−１００は、式（Ｉ）
2020530462.tif 000004
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）
2020530462.tif 000005
の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００２５】
本発明の組成物での使用のためのＰＡＨ−１００の特定の異性体または薬学的に許容される塩には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（±）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、および（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸が挙げられる。
【００２６】
実施形態において、ＰＡＨ−１００は、ラセミ混合物、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレートとの混合物、または（Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸と（Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸との混合物であり得る。
【００２７】
ＰＡＨ−１００の重要な構造的特徴は、以下の構造を有するベンゾピラン（クロメンとしても知られる）部分の存在である。
2020530462.tif 000006
【００２８】
クロメンコキシブは、この非常に特殊な中央化学環系に基づく選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。ＮＳＡＩＤおよび他のＣＯＸ−２阻害剤とは異なり、ＰＡＨ−１００は、プロピオン酸部分、またはスルホンもしくはスルホンアミド基を保有しない。カルボン酸の存在は、ＰＡＨ−１００に、予期しないかつ有利になる程度の水溶解度を与え、これにより、早急な経口吸収が可能になる。加えて、ＰＡＨ−１００は、より簡便な投薬レジメンに役立つ、インビボでの比較的長時間の作用を有する。本発明者らは、マバコキシブが、ＰＡＨ−１００とは異なる構造的クレームを有しながらも、ＰＡＨ−１００と同等な薬物動態学的特徴を示すことも発見した。したがって、両方の化合物は、本発明の組成物での使用にとって比類なく好適である。
【００２９】
本開示の組成物は、コキシブに加えて治療剤を含有し得、例えば、薬学的製剤の分野で周知のものなどの技法に従って、固形もしくは液体媒体、または希釈剤、ならびに所望の投与の様式に適切な種類の薬学的添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味料など）を用いることにより製剤化され得る。
【００３０】
本開示の実践での使用に企図される追加の賦形剤は、当業者にとって入手可能であるもの、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  Ｖｏｌ．ＸＶＩＩ，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．（１９８９）、ならびにそれの改訂版である、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｖｏｌ．ＸＬ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  Ｖｏｌ．ＸＸＸＶ，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．で見られるものであり、これらの関連内容は、参照により本明細書に組み込まれる。加えて、化合物の多形体、水和物、および溶媒和物が本開示に含まれ、特に、水和物が好ましい。水和物の分子により薬学的組成物に水が与えられるが、他の水供給源が含まれないことが最も好ましいことに留意されたい。
【００３１】
さらに、コキシブは、それらの水和された形態であり得るが、混合の間またはその後に本組成物に水は添加されない。したがって、本明細書に記載される本組成物は、実質的に非水性であり、例えば、本組成物は、約６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．５、または０．１ｗ／ｗ％未満の水性物質、例えば、水を有する。
【００３２】
開示される薬学的組成物は、任意の好適な手段、例えば、経口、舌下；口腔；非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、もしくは嚢内注射または点滴技法により（例えば、滅菌注射可能非水性溶液または懸濁液として）；経鼻的に、例えば、吸入スプレーにより；局所的に、例えば、クリームもしくは軟膏の形態；あるいは直腸的、例えば、坐薬の形態；非毒性で薬学的に許容される媒体もしくは希釈剤を含有する投薬単位製剤で投与され得る。しかし、好ましくは、投与は、局所または経口注射によるであろう。
【００３３】
本発明の薬学的組成物は、単独、または他の薬剤、例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、および他の薬学的活性構成成分との組み合わせのいずれかでの、コキシブの投与のためのものであるが、本組成物は、コキシブが唯一存在する活性薬剤であるとき、治療的に有効である。
【００３４】
実施形態において、本組成物は、コキシブおよび鎮痛剤、例えば、ブプレノルフィンを含み得る。ブプレノルフィンは、モルヒネより約３０倍強力である合成オピオイド薬物である。
【００３５】
実施形態において、本組成物は、コキシブおよび１つまたは複数の追加のＮＳＡＩＤＳを含み得る。本明細書で使用される場合、「ＮＳＡＩＤ」という用語は、鎮痛、抗炎症、および解熱特性を有する治療化合物のクラスを指す。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを遮断することにより炎症を低減する。ＮＳＡＩＤは、それらの化学構造または作用の機構に基づいて分類され得る。ＮＳＡＩＤの非限定的な例には、サリチラート誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）阻害剤、および選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤは、プロフェンであり得る。好適なサリチラート誘導体ＮＳＡＩＤの例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ジフルニサル、ヒドロキシルエチルサリチラート、およびサルサラートが含まれるが、これらに限定されない。好適なｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤの例には、パラセタモールおよびフェナセチンが含まれるが、これらに限定されない。好適なプロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤの例には、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、およびスプロフェンが含まれるが、これらに限定されない。好適な酢酸誘導体ＮＳＡＩＤの例には、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アクロフェナク（Ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、アロキシピリン（Ａｌｏｘｉｐｉｒｉｎ）、アンフェナク、アミノフェナゾン、アントラフェニン（Ａｎｔｒａｐｈｅｎｉｎｅ）、アザプロパゾン、ベノリラート、ベンジダミン、ブチブフェン、クロルテノキサジン（Ｃｈｌｏｒｔｈｅｎｏｘａｃｉｎｅ）、コリンサリチラート、クロメタシン（Ｃｌｏｍｅｔａｃｉｎ）、ジクロフェナク、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、グラフェニン、インドメタシン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、オキサメタシン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロトジン酸（Ｐｒｏｔｏｚｉｎｉｎｃ  Ａｃｉｄ）、サリチルアミド、スリンダク、チアラミド、チノリジン、およびゾメピラクが含まれるが、これらに限定されない。好適なエノール酸（オキシカム）誘導体ＮＳＡＩＤの例には、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカムが含まれるが、これらに限定されない。好適なフェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤの例には、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、およびトルフェナム酸が含まれるが、これらに限定されない。好適な選択的ＣＯＸ−２阻害剤の例には、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロ���ェコキシブ、およびバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
さらに、本組成物は、抗炎症剤以外の鎮痛剤、例えば、アヘン剤、局所麻酔、例えば、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プロカイン、シントカイン、テトラカイン、ギンギカイン、アルチカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、または例えば、ポリドカノールを含み得る。
【００３７】
さらに、本組成物は、ホルモン、特にコルチゾンおよびコルチコイド、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン、クロプレドノール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン）およびミネラルコルチコイド（例えば、アルドステロン、デスオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン）などの、抗炎症効果を部分的に有し得る、上記に列挙される鎮痛剤以外の鎮痛剤としての二次効果を有し得る抗炎症剤も含み得る。
【００３８】
本組成物は、投薬単位形態で好都合に提示され得、医薬品分野で周知の方法、例えば、実施例に記載される方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、薬学的組成物は、活性成分を、意図する経路、例えば、注射、経口、または局所投与経路を介する投与に好適な担体と均等にかつ本質的に会合させることにより調製される。薬学的組成物中、目的の活性化合物は、疾患の経過または状態において所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【００３９】
本発明の例示的な局所製剤は、
（ａ）コキシブ、例えば、ＰＡＨ−１００またはマバコキシブと、
（ｂ）溶媒と
を含み、本組成物は、局所剤形として製剤化される。
【００４０】
実施形態において、溶媒は、本組成物の約１ｗ／ｗ％超で存在するプロピレングリコールを含む。
【００４１】
実施形態において、本組成物は、本組成物の１０ｗ／ｗ％以下で存在する抗酸化剤を任意で含む。
【００４２】
局所使用に好適な製剤の特定の実施形態は、以下の通りである。
2020530462.tif 000007
【００４３】
局所使用に好適な製剤の特定の実施形態は、以下の通りである。
2020530462.tif 000008
【００４４】
一実施形態において、例示的な局所製剤は、以下の通りである。
2020530462.tif 000009
【００４５】
一実施形態において、例示的な局所製剤は、以下の通りである。
2020530462.tif 000010
【００４６】
一実施形態において、例示的な局所製剤は、以下の通りである。
2020530462.tif 000011
【００４７】
一実施形態において、例示的な局所製剤は、以下の通りである。
2020530462.tif 000012
【００４８】
一実施形態において、局所組成物は、ｉ）コキシブ、ｉｉ）プロピレングリコール、ｉｉｉ）プロピレンカーボネート、ｉｖ）エタノール、およびｖ）任意で抗酸化剤を含む。
【００４９】
一実施形態において、局所組成物は、ｉ）約０．５〜５０ｗ／ｗ％の濃度のコキシブ、約１〜９９ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコール、ｉｉｉ）約０．００１〜７５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレンカーボネート、およびｉｖ）約０．００１〜２５ｗ／ｗ％の濃度のエタノールを含む。
【００５０】
一実施形態において、局所組成物は、ｉ）約５〜１５ｗ／ｗ％の濃度のコキシブ、ｉｉ）約３５〜４５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコール、ｉｉｉ）約３５〜４５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレンカーボネート、およびｉｖ）約５〜２０ｗ／ｗ％の濃度のエタノールを含む。
【００５１】
本発明の例示的な注射可能製剤は、
（ａ）コキシブ、例えば、ＰＡＨ−１００またはマバコキシブと、
（ｂ）溶媒と
を含み、本組成物は、皮下投与のために製剤化される。
【００５２】
実施形態において、注射可能組成物は、
（ｃ）少なくとも０．１％〜最大約８５％の１つまたは複数の賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール「ＰＥＧ」および／またはプロピレングリコール）を任意で含む溶媒と、
（ｄ）任意で、最大２５ｗ／ｗ％の少なくとも１つの任意の賦形剤（例えば、エタノール）、防腐剤、浸透促進剤、および／または粘度低下剤と、
（ｅ）任意で、最大１０ｗ／ｗ％の少なくとも１つの抗酸化剤と
を含む。
【００５３】
皮下投与に好適な製剤の特定の実施形態は、以下の通りである。
2020530462.tif 000013
【００５４】
皮下投与に好適な製剤の特定の実施形態は、以下の通りである。
2020530462.tif 000014
【００５５】
一実施形態において、局所組成物は、ｉ）コキシブ、ｉｉ）プロピレングリコール、ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ｉｖ）エタノール、および任意でｖ）抗酸化剤を含む。
【００５６】
一実施形態において、局所組成物は、ｉ）約０．５〜５０ｗ／ｗ％の濃度のコキシブ、ｉｉ）約１〜６０ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコール、ｉｉｉ）約０．５〜８５ｗ／ｗ％の濃度のポリエチレングリコール、およびｉｖ）約０．００１〜２５ｗ／ｗ％の濃度のエタノールを含む。
【００５７】
一実施形態において、局所組成物は、ｉ）約５〜１５ｗ／ｗ％の濃度のコキシブ、ｉｉ）約４５〜５５ｗ／ｗ％の濃度のプロピレングリコール、ｉｉｉ）約３０〜３５ｗ／ｗ％の濃度のポリエチレングリコール、およびｉｖ）約１〜１０ｗ／ｗ％の濃度のエタノールを含む。
【００５８】
本発明の例示的な経口製剤は、
（ａ）コキシブと、
（ｂ）薬学的に許容される担体と
を含み、本組成物は、固形または半固形剤形として製剤化される。
【００５９】
実施形態において、経口製剤は、香味料（複数可）、結合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、および／または流動促進剤（複数可）を任意でさらに含む。
【００６０】
経口投与に好適な製剤の特定の実施形態は、以下の通りである。
2020530462.tif 000015
【００６１】
経口投与に好適な製剤の特定の実施形態は、以下の通りである。
2020530462.tif 000016
【００６２】
一実施形態において、経口組成物は、ｉ）コキシブ、ｉｉ）ラクトース一水和物、ｉｉｉ）微結晶セルロース、ｉｖ）香味料、ならびに任意でｖ）クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムのうちの１つまたは複数を含む。
【００６３】
一実施形態において、経口組成物は、ｉ）約０．５〜９０ｗ／ｗ％の濃度のコキシブ、ｉｉ）約１〜９９ｗ／ｗ％の濃度のラクトース一水和物、ｉｉｉ）約１〜９９ｗ／ｗ％の濃度の微結晶セルロース、およびｉｖ）約０．００１〜４０ｗ／ｗ％の濃度の香味料を含む。
【００６４】
一実施形態において、経口組成物は、ｉ）約５〜１５ｗ／ｗ％の濃度のコキシブ、ｉｉ）約５０〜６０ｗ／ｗ％の濃度のラクトース一水和物、ｉｉｉ）約１０〜２０ｗ／ｗ％の濃度の微結晶セルロース、およびｉｖ）約５〜２０ｗ／ｗ％の濃度の香味料を含む。
【００６５】
本明細書に記載される方法において、適切な用量レベルは、概して、例えば、毎日０．２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、毎日０．２５〜約２０ｍｇ／ｋｇなどの約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇであると考えられる。この範囲において、用量は、０．２５〜１０、０．５〜６、０．２５〜２０ｍｇ／ｋｇ、１〜１５ｍｇ／ｋｇ（５．１、５．２、５．３ｍｇ／ｋｇなどの全ての中間用量を含む）、および好ましくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｋｇであり、全ては、単回の剤形であり得る。
【００６６】
投薬は、活性薬物、種、および状態により変化するであろう。例えば、ＰＡＨ−１００にとって好適な用量レベルは、約０．１〜２０．０ｍｇ／ｋｇ、０．２〜１５ｍｇ／ｋｇ、１〜１５ｍｇ／ｋｇ、３〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜５ｍｇ／ｋｇ、およびこれらの間にある全ての増加量、好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｋｇ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇであると考えられる。
【００６７】
例えば、イヌにおけるブプレノルフィンにとって好適な用量レベルは、約０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ、０．２〜４．５ｍｇ／ｋｇ、０．３〜４．４ｍｇ／ｋｇ、０．４〜４．３ｍｇ／ｋｇ、０．５〜４．２ｍｇ／ｋｇ、およびこれらの間にある全ての増加量、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ以上、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇであると考えられる。
【００６８】
特にコキシブ組成物に関して、化合物は、少なくとも約４８、７２、９６、１２０、１４４、または１６８時間にわたって疼痛を臨床的に消散させるために、処置の全過程の間に１回、単回用量によって投与することのみを必要とする。これに関して、「疼痛を臨床的に消散させる」ことは、必要な時間、例えば、少なくとも約４８、７２、９６、１２０、１４４、または１６８時間にわたって、動物の血流中の臨床的に著しくかつ測定可能な活性の存在を参照することにより測定される。しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬量レベルおよび投薬の頻度は変化し得、これは、用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、日常の食事、投与の様式および回数、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度を含む様々な要因に依存することになることが理解されるであろう。したがって、治療レジメンの一部としてその後に用量が投与され得、この投与は、１、２、３、４、５、６、７、または８週毎に１回である。さらに、異なる種類の剤形は、組み合わせて、例えば、毎週の注射用量を毎週の経口用量と併せて使用され得る。
【００６９】
本発明の製剤は、哺乳動物、特に伴侶動物、ならびにとりわけネコおよびイヌにおいて有用である。
【００７０】
以下の実施例は、本発明の実施形態をさらに例示するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。それらは典型的に使用され得るであろう実施例であるが、当業者に既知である他の手順、方法論、または技法も代替的に使用され得る。
【実施例】
【００７１】
実施例Ｉ
例示的な経口製剤
経口投与用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000017
【００７２】
実施例ＩＩ
本発明の組成物の薬物動態
実施例Ｉの組成物を、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で３匹のイヌに経口投薬した。図１に示されるように、本組成物の投与後にコキシブの血中濃度は、１６８時間超にわたって臨床的に著しいレベルを示した。
【００７３】
実施例ＩＩＩ
例示的な皮下注射可能製剤
皮下注射用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000018
【００７４】
実施例ＩＶ
本発明の組成物の薬物動態
実施例ＩＩＩの組成物を、３ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で１匹のイヌに皮下注射を介して投薬した。図１に示されるように、本組成物の投与後にコキシブの血中濃度は、１６８時間超にわたって臨床的に著しいレベルを示した。
【００７５】
実施例Ｖ
例示的な局所製剤
局所投与用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000019
【００７６】
実施例ＶＩ
本発明の組成物の薬物動態
実施例Ｖの組成物を、３ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で１匹のネコに局所投薬した。図１に示されるように、本組成物の投与後にコキシブの血中濃度は、１６８時間超にわたって臨床的に著しいレベルを示した。
【００７７】
実施例ＶＩＩ
例示的な局所製剤
局所投与用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000020
【００７８】
実施例ＶＩＩＩ
例示的な経口製剤
経口投与用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000021
＊ＡＰＩの量は、純度および水含有量に関して調整される。
＊＊賦形剤の量は、必要に応じて調整される。
２５０、３７５、１０００、および１５００ｍｇのタブレットの重量は、それぞれ１０、１５、４０、および６０ｍｇのタブレットの強さをもたらす。各タブレットを二等分した。
【００７９】
調合手順
１．全ての成分を量り分ける。
【００８０】
２．全ての成分を以下の順序でふるいにかける（２０メッシュ）：１／２ラクトース一水和物、１／２微結晶セルロース、残りの賦形剤、ＰＡＨ−１００ＡＰＩ、最後に１／２微結晶セルロース、および１／２ラクトース一水和物。
【００８１】
注記：スケールアップする場合、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを残しておき、ブレンド時間を分割し、ここで、事前ブレンドの１／２を取り出し、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけてブレンダーに入れ、事前ブレンドの１／２をブレンダーに入れ戻すことを考慮する。
【００８２】
３００秒間（およそ３００回転）、Ｖブレンダーを実行する。
【００８３】
タブレット化手順
１．タブレットプレスを２５０、３７５、１０００、または１５００ｍｇタブレットに設定する。全ての工具により割線入りタブレットがもたらされる。
【００８４】
２．開始時、タブレット重量および硬さをチェックする。
【００８５】
３．タブレット重量を、バッチを通して定期的にチェックし、必要であれば、タブレット重量および硬さを調整する。
【００８６】
４．タブレットのバルクを梱包し、容器（複数可）にラベルをつける。
【００８７】
実施例ＩＸ
例示的な皮下注射可能製剤
皮下注射用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000022
＊ＡＰＩの量は、純度および水含有量に関して調整される。
＊＊賦形剤の量は、ＡＰＩ補正係数に基づいて調整される。
【００８８】
調合手順
１．製剤容器の自重を取得する。
【００８９】
２．プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、およびエタノールを量り分け、製剤容器に添加する。
【００９０】
３．混合を開始し、視覚的に均質になるまで待つ。
【００９１】
４．ＰＡＨ−１００を製剤容器に添加する。
【００９２】
５．室温で視覚的に溶解するまで混合する。
【００９３】
注記：３００ｇの生成物バッチに関して、微粉化されたＰＡＨ−１００（ｄ９０＝１４．５５ｍ）を使用して、およそ１〜１．５時間後に溶解が達成された（バッチ２０１８０５１５Ｍ−５）。微粉化されていない材料（ｄ９０＝８８．１７ｍ）の場合、およそ２−２’Ａ時間後に溶解が達成された（バッチ２０１８０４１２Ｍ−８２）。
【００９４】
６．蒸発したエタノールが占める量に関してバッチ重量をチェックする。必要に応じて、エタノールを添加して、目標のエタノール量を達成する。
【００９５】
７．混合機の電源を切る。
【００９６】
８．フィルター製品を滅菌し、バイアルに滅菌充填する。
【００９７】
実施例Ｘ
例示的な局所製剤
局所投与用に以下のコキシブ含有製剤を調製した。
2020530462.tif 000023
＊ＡＰＩの量は、純度および水分に関して調整される。
＊＊賦形剤の量は、必要に応じて調整される。
【００９８】
調合手順
１．プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、およびエタノールを量り分け、製剤容器に添加する。
【００９９】
２．混合を開始し、視覚的に均質になるまで待つ。
【０１００】
３．ＰＡＨ−１００を製剤容器に添加する。
【０１０１】
４．室温で視覚的に溶解するまで混合する。
【０１０２】
５．混合機の電源を切る。
【０１０３】
６．Ｗｈａｔｍａｎ１の紙フィルター（または、実験室規模の、類似するもの）に通して濾過する。
【０１０４】
実施例ＸＩ
本発明の組成物の安全性および薬物動態
イヌ用の６％（Ｓ）ＰＡＨ−１００注射
安全性および薬物動態学的研究ＰＡＨ１８−２１は、５ｍｇ／ｋｇの投薬濃度での、８匹のイヌにおける６％ＰＡＨ−１００製剤（実施例ＩＸの製剤）の単回皮下注射を評価した。注射部位反応は、殆ど知覚されないものからはっきりと輪郭が示される紅斑および浮腫、ならびに痂皮形成からなった。臨床的観察には、投薬後５〜１１日間の軟便が含まれた。１匹のイヌには、採血部位に唾液粘液嚢腫が発生した。この反応は、採血または６％ＰＡＨ−１００注射可能製剤を用いた処置には関係しない。
【０１０５】
図２：イヌにおける５ｍｇ／ｋｇの単回の皮下注射後の（Ｒ）および（Ｓ）異性体の平均６％ＰＡＨ−１００血漿濃度−時間プロファイル。図２は、実施例ＩＸに記載されるように調製された６％ＰＡＨ−１００注射可能製剤を用いて、５ｍｇ／ｋｇで投薬されたイヌの血漿中の（Ｒ）および（Ｓ）異性体のキラル分析を例示する。
【０１０６】
実施例ＸＩＩ
本発明の組成物の安全性および薬物動態
イヌ用の５％ＰＡＨ−１００注射可能製剤
イヌにおいて、５％ＰＡＨ−１００製剤（実施例ＩＸの製剤）の単回注射を用いて、３ｍｇ／ｋｇでの２つの安全性／薬物動態学的研究（ＰＡＨ１７−０１５およびＰＡＨ１８−０１１）を実施した。両方の研究において、イヌの肩甲骨間に皮下投薬し、注射部位反応を評価した。注射部位での皮膚刺激状態は、変色および痂皮形成、触れたときに感じる程度の熱、およびわずかな紅斑からなった。臨床的観察には、啼鳴、唾液分泌過多、注射部位の過剰な引っ掻き、および軟便が含まれた。
【０１０７】
研究ＰＡＨ１７−０２４は、３週間にわたる、３ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの投薬濃度での、一週間に１回の５％ＰＡＨ−１００製剤（実施例ＩＸの製剤）の皮下用量を評価した。臨床的観察および注射部位での皮膚刺激状態は、３ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与されたイヌと同一であった。この研究に含まれた追加の安全性評定は、心電図検査、臨床病理学、および解剖病理学に基づいた。ここで確認された結果には、定性的または定量的ＥＣＧパラメータ、臨床病理学値、および組織学的所見に対するＰＡＨ−１００の皮下注射の影響はなかった。３ｍｇ／ｋｇの用量で投薬された１匹のイヌの注射部位での皮下組織における赤色の変色。全ての他の肉眼で見える変化を偶発とし、試験物質とは関係ないとみなした。
【０１０８】
図３：イヌにおける３ｍｇ／ｋｇの単回皮下注射後の平均５％ＰＡＨ−１００血漿濃度−時間プロファイル。図３は、全ての３つの研究からの１回目の３ｍｇ／ｋｇの注射のＰＫ曲線を例示する。
【０１０９】
図４：３週間にわたる毎週の皮下注射後の平均血漿濃度−時間プロファイル。図４は、３週間の研究ＰＡＨ１７−０２４にわたって毎週３ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで投薬されたイヌにおける血漿濃度を詳述する。
【０１１０】
実施例ＸＩＩＩ
本発明の組成物の安全性および薬物動態
イヌにおける５％ＰＡＨ−１００注射可能およびタブレット処置
研究ＰＡＨ１７−０１６は、投薬レジメンの安全性および薬物動態学を評定し、ここでイヌは、２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの投薬濃度での５％ＰＡＨ−１００製剤（実施例ＩＸの製剤）の単回皮下注射を受け、続いて、注射後７日目から開始する、ＰＡＨ−１００のタブレット（実施例ＶＩＩＩの製剤）を用いた毎週の経口投与を受けた。６週間にわたって、１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で一週間に１回イヌに経口投薬した。注射部位反応、臨床病理学的値、および組織学的所見を評価した。皮膚刺激状態および臨床観察には、注射部位の過剰な引っ掻き、軽度の抜け毛、および痂皮形成、注射中の啼鳴、唾液分泌過多、ならびに軟便が含まれた。１匹のイヌの注射部位に小結節が発生した。臨床病理学的エンドポイントに対する試験物質の影響はなかった。剖検で採取された組織において眼で見える変化または顕微鏡で見える変化には、試験物質との関係はなかった。
【０１１１】
図５：単回の皮下注射、ならびにその後の１倍および５倍用量での経口タブレット投与後の平均血漿濃度−時間プロファイル。図５は、３週間にわたって３ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇで毎週皮下処置されたイヌにおける血漿濃度を例示する。
【０１１２】
実施例ＸＩＶ
本発明の組成物の安全性および薬物動態
ＰＡＨ−１００経口タブレットの有効性（ＰＡＨ１６−０１３）
自然発症した寛骨大腿関節疾患を有する９匹の研究用に特別に繁殖させたハウンドドッグは、３つの処置、ＰＡＨ−１００の単回の経口用量（３ｍｇ／ｋｇ、実施例ＶＩＩＩの製剤）、２）処置無し、または３）カルプロフェン（４．４ｍｇ／ｋｇ、経口投与、２４時間毎、計７回の用量）の各々を受けた。定量化力学的歩行分析を使用して、後肢により有効性を判定した。血液試料を採取して、ＰＡＨ−１００血漿濃度レベルを判定した。異常な臨床観察または有害事象は、いずれのイヌにおいても発生しなかった。３ｍｇ／ｋｇでのＰＡＨ−１００の単回用量には良好な耐容性を示すことを確認する。有効性結果は、大部分の動態学的結果に基づいて、処置無しおよび毎日のカルプロフェン投与と比較して、ＰＡＨ１００の経口投与後７日間にわたって、寛骨大腿関節の骨関節炎を有するイヌにおける改善された肢の使用を示す。
【０１１３】
図６：３ｍｇ／ｋｇのＰＡＨ−１００タブレットを用いた経口投与後の平均血漿濃度−時間プロファイル。図６は、３ｍｇ／ｋｇで経口処置されたイヌにおける平均ＰＡＨ−１００血漿濃度を詳述する。
【０１１４】
実施例ＸＶ
市場安全性および術後疼痛に対する有効性
この研究は、イヌにおける卵巣子宮摘出術（ＯＶＨ）または頭蓋十字靱帯（ＣＣＬ）修復のいずれかに関連する術後疼痛の制御のためのＰＡＨ−１００（実施例ＩＸの製剤）の単回の皮下注射の市場安全性および効力を評価した。この獣医学用治験薬（ＩＶＰ、実施例ＩＸの製剤）の用量率は３ｍｇ／ｋｇであったが、プロトコルの修正１により、２４匹のイヌが登録された後に用量が５ｍｇ／ｋｇに引き上げられた。４９匹のイヌを２つの研究場所に登録した。５ｍｇ／ｋｇの単回用量率でＩＶＰを用いて１３匹のイヌを処置し、３ｍｇ／ｋｇの単回用量率でＩＶＰを用いて１２匹のイヌを処置し、かつＣＶＰ（生理食塩水）を用いて２４匹のイヌを処置した。ＩＶＰを用いて処置された全ての２５匹のイヌを安全性評価に含め、５ｍｇ／ｋｇの用量率で処置された１２匹のイヌおよびＣＶＰを用いて処置された２４匹のイヌを主要有効性評価に含めた。３ｍｇ／ｋｇのＩＶＰ用量を受けるイヌは、補足ケースと見なされる。
【０１１５】
研究に登録されたイヌは、ＣＣＬ関節包外修復またはＯＶＨ手術のいずれかを受けていた。０日目、身体検査が実施され、ベースライン疼痛評定スコアが割り当てられ、臨床病理試験のための血液および血清試料を採取した。挿管の１時間前にＩＶＰまたはＣＶＰを与え、次いで、手術を行った。イヌが６以上の疼痛スコアで臨時的な鎮痛を必要としない限り、抜管後８時間の間に特定の回数、イヌに疼痛スコアを割り当てた。
【０１１６】
１日目、臨時的な鎮痛を受けたものを含む全てのイヌに対して注射部位を評価した。臨時的な鎮痛が必要とされない限り、抜管後、疼痛評定を３０時間継続した。
【０１１７】
２日目、臨時的な鎮痛を受けたものを含む全てのイヌに対して注射部位を評価した。臨時的な鎮痛が必要とされない限り、抜管後、疼痛評定を５４時間継続した。
【０１１８】
３日目、身体検査および注射部位評価が実施され、臨床病理試験のための血液および血清を採取した。臨時的な鎮痛を受けなかったイヌに関して、抜管後７２時間で最終の疼痛評定を実施した。
【０１１９】
４８時間の評定を通して疼痛スコアが＜６であると明らかになっているものを成功とした場合、６例のＯＶＨケースおよび６例のＣＣＬケースにおける主要ＩＶＰ有効性は、それぞれ３３．３％および８３．３％であった。１３例のＯＶＨケースおよび１１例のＣＣＬケースにおけるＣＶＰ有効性は、それぞれ３８．５％および４５．５％であった。
【０１２０】
重度の有害事象はなく、唯一、注射による不快感をＩＶＰ投与に関係すると判断し、１例の下痢のケースをＩＶＰ投与に関係する可能性があると判断した。したがって、ＩＶＰ投与に起因し得る有害事象の低頻度は、この製剤の使用が安全であることを実証した。
【０１２１】
本開示の目的は上記の実施例に関連して記載されているが、修正および変形形態が本開示の趣旨および範囲内に包含されることが理解されるであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2020530462.tif 000041
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