(57)【要約】  本発明は、ＰＡＲＰ−１阻害剤の結晶形態およびその製造方法を開示する。具体的には、本発明には４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）の結晶形態Ａおよびその製造方法が開示される。
2020531522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
回折角２θ＝９．５８，１５．２５，１７．０９，１８．６３，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる式Ｉの化合物の結晶形態Ａ。
【化１】
2020531522.tif 000007
【請求項２】
回折角２θ＝９．５８，１５．２５，１７．０９，１８．２９，１８．６３，１９．１８，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる請求項１に記載の結晶形態Ａ。
【請求項３】
回折角２θ＝９．５８，１０．２２，１３．００，１５．２５，１７．０９，１８．２９，１８．６３，１９．１８，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる請求項１または２に記載の結晶形態Ａ。
【請求項４】
回折角２θ＝９．５８，１０．２２，１２．７６，１３．００，１５．２５，１５．８２，１６．１１，１６．９０，１７．０９，１８．２９，１８．６３，１９．１８，２０．６５，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる請求項１または２に記載の結晶形態Ａ。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンが図１に示される請求項１に記載の結晶形態Ａ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形態Ａの製造方法であって、
（ａ）溶媒（Ｉ）に４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を添加し、溶解し、濾過し、濃縮乾固する工程であって、前記溶媒（Ｉ）は、ブタノン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランの少なくとも一つから選択される工程、
（ｂ）溶媒（ＩＩ）を添加し、前述の固体を撹拌または加熱により溶解して結晶化する工程、または、溶媒（ＩＩ）を添加し、加熱還流によりビート（beat）し、撹拌および冷却する工程、および、
（ｃ）濾過して、式Ｉの化合物の結晶を得る工程、を含む製造方法。
【請求項７】
前記溶剤（ＩＩ）は、ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、および酢酸エチルの少なくとも一つ、好ましくはブタノン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール／水、テトラヒドロフラン／水、アセトン／水、アセトニトリル、アセトニトリル／水、酢酸エチル、ブタノン／水から選択される請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態Ａから調製される医薬組成物。
【請求項９】
一つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＡＲＰを阻害するための薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態Ａ、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物、の使用。
【請求項１１】
癌の治療におけるジュバントとして、または、電離放射線もしくは化学療法に感受性を有する腫瘍細胞を作製するために、使用される薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態Ａ、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肝臓癌、または結腸癌から選択される、癌の治療における薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の結晶形態Ａ、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記薬剤は、テモゾロミド、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、またはダカルバジンから選択される医薬の治療有効量と組み合わせてさらに使用される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２０１７年８月２４日に出願された中国特許出願第２０１７１０７３７５１３．４号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＰＡＲＰ−１阻害剤の結晶形態およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポリアデノシン二リン酸のリボシル化を特徴とするポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、１８の細胞核酵素と細胞質酵素とのスーパーファミリーを構成する。ＰＡＲＰ−１はＰＡＲＰファミリーの重要なメンバーであり、新しい癌治療を探索するための有望な標的と考えられる。中国特許第２０１１８０００３９９０．９号明細書（特許文献１）は、新しいＰＡＲＰ阻害剤、４−［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を開示した。本化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰＡＲＰ酵素の活性を有意に阻害することができ、ヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて有意に腫瘍増殖を阻害できる。一方、ラットおよびイヌにおける毒性学的データも、この化合物が対応する安全性を有することを確認した。具体的な構造は以下の通りである。
【化１】
2020531522.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】中国特許第２０１１８０００３９９０．９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／０２５７８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
結晶多形は、固体物質が異なる物理的および化学的特性を有する二つ以上の異なる空間配置で存在する現象を指す。同じ医薬品のバイオアベイラビリティーはまた、異なる配置のために異なる結晶形態の間で異なりうる。臨床治療における固形薬剤の結晶形態の重要性とその安定性を考慮して、医薬品研究者らは４−［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）の結晶多形について研究を行う必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、４−［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）の結晶形態Ａを提供する。当該結晶形態は、回折角２θ＝９．５８，１５．２５，１７．０９，１８．６３，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【化２】
2020531522.tif 000004
【０００７】
また、非限定的な実施例では、式Ｉの化合物の結晶形態Ａは、回折角２θ＝９．５８，１５．２５，１７．０９，１８．２９，１８．６３，１９．１８，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０００８】
また、式Ｉの化合物の結晶形態Ａは、回折角２θ＝９．５８，１０．２２，１３．００，１５．２５，１７．０９，１８．２９，１８．６３，１９．１８，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【０００９】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態Ａは、回折角２θ＝９．５８，１０．２２，１２．７６，１３．００，１５．２５，１５．８２，１６．１１，１６．９０，１７．０９，１８．２９，１８．６３，１９．１８，２０．６５，２１．１１，２２．７９，２３．９９，２４．２３，２７．２６，２８．９７に特徴的なピークを有する、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。また、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。
【００１０】
本発明はまた、以下の工程を有する式Ｉの化合物の結晶形態Ａの製造方法を提供する。
【００１１】
（ａ）４−［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を溶媒（Ｉ）に添加し、撹拌または加熱、濾過、濃縮乾固により溶解し、溶媒（Ｉ）はブタノン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランの少なくとも一つから選択され、使用される体積は、式Ｉの重量の２０〜２００倍、好ましくは５０〜１００倍であり、限定されない実施形態では、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、および１００倍であってよい。
【００１２】
（ｂ）溶媒（ＩＩ）を添加し、前述の固体を撹拌または加熱により溶解して結晶化する。または、溶媒（ＩＩ）を添加し、加熱還流によりビート（beat）し、撹拌および冷却する。
【００１３】
（ｃ）濾過して、式Ｉの化合物の結晶を得る。
【００１４】
この方法に記載される溶媒（ＩＩ）は、ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、および酢酸エチルの少なくとも一つから、好ましくはブタノン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール／水、テトラヒドロフラン／水、アセトン／水、アセトニトリル、アセトニトリル／水、酢酸エチル、ブタノン／水から選択されうる。使用される溶媒（ＩＩ）の体積は、非限定的な実施形態において、式Ｉの質量の１〜１００倍、好ましくは５〜７０倍であってよく、そして５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０倍でありうる。
【００１５】
この方法に記載される結晶化温度は、０〜４０℃であってよく、限定されない実施形態では、結晶化温度は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０℃であってよく、好ましくは１０〜３０℃であってよい。
【００１６】
また、本発明は、前述した配合方程式Ｉの結晶形態Ａから調製された医薬品組成物を提供する。医薬品組成物は、一つ以上の医薬品的に許容可能な添加物を含んでいる場合もある。
【００１７】
非限定的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、注射溶液または中間調製物を有する固体調製物中にさらに調製されてもよい。固体調製物は錠剤、丸剤、顆粒剤、凍結乾燥粉末注射剤またはカプセル剤から選択されるが、これらに限定されない。
【００１８】
さらに、固体調製物中の賦形剤は、当業者に周知であり、または当業者によって決定することができ、崩壊剤、充填剤、結合剤、および潤滑剤のうちの少なくとも一つから選択される。注射溶液中の賦形剤は、生理食塩水、注射用水、５％グルコース注射溶液、塩化グルコースナトリウム注射溶液、ｐＨ調節剤、または防腐剤などの非毒性の生理学的に許容される液体担体のうちの少なくとも一つから選択されるが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明はまた、ＰＡＲＰを阻害するための医薬の調製における、式Ｉの化合物の結晶形態Ａまたは前述の医薬組成物の使用、または癌の処置における電離放射線または化学療法に感受性の腫瘍細胞を作製するための、アジュバントとして使用される医薬の調製における使用を提供する。癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肝臓癌、または結腸癌から選択される。
【００２０】
さらに、前述の薬剤は、テモゾロミド、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、またはダカルバジンから選択される薬物の治療有効量と組み合わせて使用されうる。
【００２１】
本発明における「Ｘ線粉末回折パターンまたはＸＲＰＤ」とは、ブラッグ式２ｓｉｎθ＝ｎλ（ただし、λはＸ線の波長、λ＝１．５４０５６Å、反射の次数ｎは任意の正の整数である。一次回折ピークは一般にｎ＝１で取られる。）によれば、Ｘ線が斜角（入射角の補数角、ブラッグ角ともいう。）で入射する場合には、格子面間隔がｄの結晶または部分結晶試料の原子面上に入射し、ブラッグ式を満たすことができるので、Ｘ線粉末回折パターンが得られる。
【００２２】
本発明における「示差走査熱量測定法またはＤＳＣ」とは、試料の加熱プロセスまたは一定温度プロセス中に、試料と対照との間の温度差および熱流差を測定して、試料の相転移情報を得るために、熱効果に関連するすべての物理的変化および化学的変化を特徴付けることを指す。
【００２３】
本発明において「２θまたは２θ角」とは、回折角をいい、θはブラッグ角であり、単位を°または度としている。
【００２４】
本発明における２θの誤差範囲は、±０．５であってよく、±０．１、±０．２、±０．３、±０．４、±０．５であってよい。
【００２５】
本発明でいう「ビート（beat）」とは、目的物質は溶媒への溶解性が低く、不純物は溶媒への溶解性が良好である、という特性を利用して精製する方法をいう。ビーティング精製は、着色を除去し、結晶形態を変化させ、または少量の不純物を除去できる。
【００２６】
乾燥温度は通常、２０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃であり、大気圧下または減圧下で行うことができる。好ましくは、乾燥は減圧下で行われる。
【００２７】
本発明で用いる４−［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）は、購入または特許文献１に記載の方法により調製できる。本発明で使用される他の化学試薬または溶媒は、購入できる。
【００２８】
本発明における「面間結晶間隔または面間隔（ｄ値）」とは、空間格子において、隣接する二つの格子点を各々接続する三つの非平行単位ベクトルａ，ｂ，ｃを選択し、これにより格子を平面間結晶間隔と呼ばれる並置された平行六面体単位に分割するものをいう。空間格子は、決定された平行六面体単位の間の接続された線によって分割され、空間格子または結晶格子と呼ばれる線形格子のセットが得られる。格子および結晶格子は、それぞれ幾何学的な点および線を有する結晶構造の周期性を反映している。異なる結晶面は、異なる面間距離（すなわち、隣接する二つの平行な結晶面間の距離。）を有する。単位は、Åまたはオングストロームである。
【００２９】
〔本発明の実験に用いた装置の試験条件〕
１．示差走査熱量計
ＤＳＣ機器型式：Perkin-Elmer Pyris 7シリーズ熱分析システム
パージガス：窒素
加熱速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度域：５０〜２５０℃
【００３０】
２．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
（１）器具モデル：Bruker D8 Discover A25  Ｘ線粉末回折装置
光線：単色Ｃｕ−Ｋα光線（λ＝１．５４１８Å）
走査方式：θ／２θ
走査範囲：８〜３５°
電圧：４０ｋＶ
温度範囲：２９４Ｋ
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式Ｉの化合物の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図２】式Ｉの化合物の結晶形態ＡのＤＳＣスペクトルである。
【図３】６ヶ月の加速安定性試験（４０℃、相対湿度７５％）の後の式Ｉの化合物の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図４】加速安定性試験後の式Ｉの化合物の結晶形態Ａの比較ＸＲＰＤパターンである。
【図５】式Ｉの非晶質化合物のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明を実施例または実験例と組み合わせてより詳細に説明する。本発明の実施例または実験例は、本発明の技術的解決策を例示するためにのみ使用され、本発明の本質および範囲に限定されない。
【００３３】
実施例１：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌのブタノンに溶解し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．６ｇの白色固体を得た。この結晶試料のＸＲＰＤパターンを図１に、ＤＳＣスペクトルを図２に示す。ＤＳＣ溶融ピークは２４４．４℃付近、初期溶融温度は２４２．０℃である。特徴的なピーク位置を以下の表１に示す。
【００３４】
表１
【表１】
2020531522.tif 000005
【００３５】
実施例２：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、０．７ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．３℃であり、初期融解温度は２４２．１℃であった。
【００３６】
実施例３：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌのアセトンに溶解し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．４ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．２℃であり、初期融解温度は２４２．１℃であった。
【００３７】
実施例４：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌのメタノールに溶解し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．３ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．３℃であり、初期融解温度は２４２．２℃であった。
【００３８】
実施例５：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌのエタノールに溶解し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．８ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．１℃であり、初期融解温度は２４１．９℃であった。
【００３９】
実施例６：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱によって溶解し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、次いで２０ｍｌのテトラヒドロフランに添加し、加熱および還流下で１００ｍｌの水を滴下し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．９ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．１℃であり、初期融解温度は２４１．９℃であった。
【００４０】
実施例７：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、次いで２０ｍｌのアセトンに添加し、加熱および還流下で１００ｍｌの水を滴下し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．６ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．１℃であり、初期融解温度は２４１．８℃であった。
【００４１】
実施例８：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱によって溶解し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、次いで２０ｍｌのアセトニトリルに添加し、加熱および還流下で１００ｍｌの水を滴下し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．９ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４３．７℃であり、初期融解温度は２４１．６℃であった。
【００４２】
実施例９：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌのアセトニトリルに添加し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．８ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．３℃であり、初期融解温度は２４２．１℃であった。
【００４３】
実施例１０：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、室温で結晶化のために撹拌し、濾過し、乾燥し、１．８ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４４．０℃であり、初期融解温度は２４１．６℃であった。
【００４４】
実施例１１：結晶形態Ａの調製
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）を１６０ｍｌのブタノンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、次いで２１ｍｌのブタノンに添加し、８０ｍｌの水を加熱および還流下で滴下し、加熱および還流して１０時間撹拌し、冷却し、濾過し、乾燥し、１．２ｇの白色固体を得た。試料のＤＳＣ融解ピークは約２４３．９℃であり、初期融解温度は２４１．７℃であった。
【００４５】
Ｘ線粉末回折およびＤＳＣデータの包括的な分析は上記の溶媒系の条件下での結晶化によって得られた固体結晶形態が完全に一貫しており、すべて結晶形態Ａであることを示す。
【００４６】
実施例１２：結晶安定性に関する研究
実施例１の試料を、加速安定性試験（４０℃、相対湿度７５％）に６ヶ月間供し、次いで試験のためにＸＲＤに送り、結晶形態が変化したかどうかを確認するために元のデータと比較した。表２に結果が示される。
【００４７】
このうち、加速安定性試験（４０℃、相対湿度７５％）６ヶ月後の式Ｉの化合物の結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを図３に、加速安定性試験後の式Ｉの化合物の結晶形態Ａの比較ＸＲＰＤパターンを図４に示す。
【００４８】
表２：加速安定性試験の６ヶ月後の試料と試料のＸＲＤデータの比較
【表２】
2020531522.tif 000006
【００４９】
結論：
加速安定性試験条件（４０℃、相対湿度７５％）下に６か月間供した後、試料の結晶形態は変化しなかった。これは、結晶形態は安定であり、薬剤開発に適していることを示している。
【００５０】
実施例１３：
２−フルオロ−５−［（４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）メチル］安息香酸１ａ（７８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、次にベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．８０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン（５６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、国際公開第２００９／０２５７８４号（特許文献２）において周知の方法によって調製。）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間反応させた。減圧下で濃縮し、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタンで溶出し、精製し、次いで４−［［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（２１０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。図５に示すように、有意な特性ピークはＸＲＰＤによって検出されなかった。
【００５１】
実施例１４：
２．０ｇの４−［［３−［［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−７−イル］カルボニル］−４−フルオロフェニル］メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（式Ｉ）をジクロロメタンに添加し、加熱により溶解し、濾過し、濃縮乾固し、固体を得た。有意な特徴的ピークは、ＸＲＰＤによって検出されなかった。
【図１】
2020531522.tif 000008
【図２】
2020531522.tif 000009
【図３】
2020531522.tif 000010
【図４】
2020531522.tif 000011
【図５】
2020531522.tif 000012
【国際調査報告】
2020531522.tif 000013
2020531522.tif 000014
2020531522.tif 000015
2020531522.tif 000016
2020531522.tif 000017