(57)【要約】  本明細書は、化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。    【化１】2020522570.tif 000146          (I)詳細には、本明細書は、式（Ｉ）の置換二環式ヘテロアリール化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
2020522570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【化１】
2020522570.tif 000144
(I)
（式中、
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5およびＷ6は、独立して、Ｃ−Ｒa、Ｃ−ＲbまたはＮであり、
Ｗ1、Ｗ5およびＷ6の１、２または３つがＮである場合、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4がＣ−ＲaまたはＣ−Ｒbであり、
Ｗ2、Ｗ3およびＷ4の１、２または３つがＮである場合、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6がＣ−ＲaまたはＣ−Ｒbであり、
Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルケニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルケニル、アミノ−Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルキニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルキニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−ア��ノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、
であり、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、追加の１個のＲ4置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２、３または４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）（Ｃ1-8アルキル）アミノまたは（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノであり、
アリールおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ6置換基で置換されていてもよく、追加の１個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒaが、各例で、水素またはＣ1-8アルキルから独立して選択され、
Ｒbが、各例で、水素またはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ3が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノから独立して選択され、
Ｒ4が、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルであり、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−チオまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立して選択され、
Ｒ6が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノまたはＣ1-8アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ7が、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシである）
【請求項２】
Ｒ1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１．２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−（３Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル，３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル��２，７−ジアザスピロ［４．５］デカニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例が、Ｒ6およびＲ7置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｃ１）、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｆ１）、式（Ｉｇ１）、式（Ｉｉ１）、式（Ｉｊ１）、式（Ｉｋ１）、式（Ｉｌ１）、式（Ｉｍ１）または式（Ｉｎ１）の化合物、またはその形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020522570.tif 000145
【請求項５】
化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、二塩酸塩、二臭化水素酸塩、ジトリフルオロアセテート（ｄｉｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）、二ギ酸塩、三塩酸塩、三臭化水素酸塩、トリトリフルオロアセテート（ｔｒｉｔｒｉｆｌｕｏｒｏｒａｃｅｔａｔｅ）または三ギ酸塩から選択される化合物塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノロン
３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）キノリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−アミン
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−アミン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
６−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン
３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
２−メチル−５−［７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）キノリン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イソキノリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン
５−フルオロ−７−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
５−［８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
８−フルオロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロキノリン
８−フルオロ−６−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
８−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
８−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
３−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
８−フルオロ−６−［８−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−［８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
５−フルオロ−７−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（８−エトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
５−フルオロ−７−（４−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）イソキノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）イソキノリン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
２−｛４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノール
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロシンノリン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）シンノリン
１−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロシンノリン
１−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
（３Ｒ）−１−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロシンノリン
５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
５−フルオロ−７−（２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シンノリン
７−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝メタノール
６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
５−フルオロ−７−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロキノキサリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シンノリン
７−（８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
｛６−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝メタノール
６−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
７−（８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン
２−｛４−［７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オール
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［（２Ｓ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル］シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（２Ｒ，６Ｒ）−１−エチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロシンノリン
７−（２，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
２−｛４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン
５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−（アゼパン−４−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジエチルピペリジン−４−イル］−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジエチル−１−メチルピペリジン−４−イル］−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，７−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，７−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（４，６−ジメチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（４，６−ジメチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
２−（｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン
３−（｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
５−フルオロ−７−｛２−メチル−８−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−｛２−メチル−８−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−｛８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イル）シンノリン
７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）シンノリン
３−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（４，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，７−ジメチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（４，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−｛８−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，７−ジメチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）シンノリン
７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）シンノリン
２−｛（２Ｓ，６Ｓ）−４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル｝エタン−１−オール
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
３−｛４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
３−｛１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル］シンノリン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−エチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロシンノリン
３−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］シンノリン
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
７−（７−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シンノリン
７−（７−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
５−［５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
６−［５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
６−｛５−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−７−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
６−｛５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−７−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
｛６−［５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝メタノール
２−（４−｛５−フルオロ−７−［８−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］シンノリン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
（６−｛５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−７−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）メタノール
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
６−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝アセトニトリル
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルアゼパン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルアゼパン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
２−｛４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］アゼパン−１−イル｝エタン−１−オール
７−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）キノリン
６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン
５−フルオロ−７−［８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（４，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（４，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−７−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）アゼパン−４−イル］シンノリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シンノリン
６−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン
６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル］ピペリジン−３，４−ジオール
５−フルオロ−７−（２−メチル−８−プロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
｛６−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝アセトニトリル
２−｛６−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝エタン−１−オール
２−｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝エタン−１−オール
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（２−メチル−８−プロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シンノリン
２−｛４−［７−（４，６−ジメチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オール
７−（４，６−ジメチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］シンノリン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）シンノリン
３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］シンノリン
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
１−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−４−アミン
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン
５−（５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル）−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリンおよび
７−（４，６−ジメチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
化合物の形態が、
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン塩酸塩
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン塩酸塩
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン塩酸塩
６−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン塩酸塩
３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン二塩酸塩
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン塩酸塩
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン二塩酸塩
５−［８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル二塩酸塩
８−フルオロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン二塩酸塩
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン二塩酸塩
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン二塩酸塩
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン二塩酸塩
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロキノリン塩酸塩
８−フルオロ−６−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
８−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
８−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
８−フルオロ−６−［８−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
６−［８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン−６−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン塩酸塩
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
５−フルオロ−７−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（８−エトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン塩酸塩
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン二塩酸塩
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン二塩酸塩
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）イソキノリン塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）イソキノリン塩酸塩
７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロシンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロシンノリン塩酸塩
５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
５−フルオロ−７−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル二塩酸塩
５−フルオロ−７−（２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
５−フルオロ−７−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
５−フルオロ−７−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
５−フルオロ−７−（６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン二塩酸塩
５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
５−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩
５−フルオロ−７−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリンギ酸塩
５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（２，４−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリンギ酸塩
７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン二塩酸塩
７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
２−｛４−［７−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オール二塩酸塩
２−｛４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン三塩酸塩
５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（２，７−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリンギ酸塩
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（２，７−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリンギ酸塩
２−（｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン三塩酸塩
３−（｛６−［５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン三塩酸塩
５−フルオロ−７−｛２−メチル−８−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
５−フルオロ−７−｛２−メチル−８−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン三塩酸塩
５−フルオロ−７−｛８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン三塩酸塩
３−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン三塩酸塩
７−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−｛８−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン三塩酸塩
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）シンノリン塩酸塩
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
５−フルオロ−７−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリンギ酸塩
８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン塩酸塩
８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）シンノリンギ酸塩
５−［５−フルオロ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩
６−［５−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル三塩酸塩
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
６−｛５−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−７−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル三塩酸塩
６−｛５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−７−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル三塩酸塩
２−（４−｛５−フルオロ−７−［８−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］シンノリン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール三塩酸塩
（６−｛５−フルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−７−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）メタノール三塩酸塩
６−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン塩酸塩
３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩
７−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン塩酸塩
５−フルオロ−７−［８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリンギ酸塩
５−フルオロ−７−（２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリンギ酸塩
７−（４，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリンギ酸塩
６−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン塩酸塩
６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−２−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン塩酸塩
｛６−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝アセトニトリルギ酸塩
５−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）シンノリン二塩酸塩
３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン三塩酸塩
３−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン三塩酸塩
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン二トリフルオロ酢酸塩
３−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン二トリフルオロ酢酸塩
３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロシンノリン二トリフルオロ酢酸塩および
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン二塩酸塩からなる群から選択される化合物塩またはその形態であって、
化合物塩の形態が、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
有効量の請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法。
【請求項９】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための前記化合物の使用。
【請求項１１】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１３】
医薬における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式（Ｉ）の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１５】
医薬組成物における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書の態様は、ハンチントン病を処置または寛解するために有用な化合物、その形態および医薬組成物、ならびにそのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換二環式ヘテロアリール化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハンチントン病（ＨＤ）は、不随意運動、認知障害および精神機能低下を特徴とする症状を有する、脳の進行性常染色体優性神経変性障害である。死亡は、典型的には、肺炎または冠動脈疾患によって引き起こされ、通常、症状が発症してから１３〜１５年後に発生する。ＨＤの有病率は、西欧系集団１００．０００人に３〜７人である。北米では、３０．０００人がＨＤを有すると見積もられたが、さらに２００．０００人が、罹患した親から疾患を遺伝する危険性がある。疾患は、「変異」ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子における連続したトリヌクレオチドＣＡＧ反復の伸張によって引き起こされ、これにより、「ＣＡＧ反復」配列としても公知のポリ−グルタミン（ポリＱ）ストレッチの伸張がみられるＨＴＴ（Ｈｔｔタンパク質）が生成される。現在の小分子治療法には、疾患の根本原因を標的としたものはなく、ＨＤの処置または寛解に使用できる薬物に対する高い必要性は、応えられていないままである。結果として、ＨＤを処置または寛解するための小分子化合物を特定し、提供する必要性は依然ある。
【０００３】
本明細書で言及されている他の文書はすべて、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物を含む。
【化１】
2020522570.tif 000003
(I)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5およびＷ6は、本明細書で定義されている）
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤との組合せ製品における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態は、そのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物に関する。
【０００６】
【化２】
2020522570.tif 000004
(I)
（式中、
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5およびＷ6は、独立して、Ｃ−Ｒa、Ｃ−ＲbまたはＮであり、
Ｗ1、Ｗ5およびＷ6の１、２または３つがＮである場合、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4はＣ−ＲaまたはＣ−Ｒbであり、
Ｗ2、Ｗ3およびＷ4の１、２または３つがＮである場合、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6はＣ−ＲaまたはＣ−Ｒbであり、
Ｒ1は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノまたはヘテロアリールであり、
ヘテロシクリルの各例は、１、２または３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、追加の１個のＲ4置換基で置換されていてもよく
あるいは、ヘテロシクリルの各例は、１、２、３または４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アミノまたは（ヘテロアリール）（Ｃ1-8アルキル）アミノであり、
アリールおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ6置換基で置換されていてもよく、追加の１個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
【０００７】
Ｒaは、各例で、水素、ハロゲンまたはＣ1-8アルキルから独立して選択され、
Ｒbは、各例で、水素、ハロゲンまたはＣ1-8アルキルから独立して選択され、
Ｒ3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルであり、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、
【０００８】
Ｒ5は、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ6は、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノまたはＣ1-8アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ7は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシである）
【０００９】
本明細書の態様
本明細書の別の態様は、式（Ｉ．１）の化合物、またはその形態を含む式（Ｉ）の化合物を含む。
【化３】
2020522570.tif 000005
(I.1)
（式中、
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5およびＷ6は、独立して、Ｃ−Ｒa、Ｃ−ＲbまたはＮであり、
Ｗ1、Ｗ5およびＷ6の１、２または３つがＮである場合、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4はＣ−ＲaまたはＣ−Ｒbであり、
Ｗ2、Ｗ3およびＷ4の１、２または３つがＮである場合、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6はＣ−ＲaまたはＣ−Ｒbであり、
【００１０】
Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルケニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルケニル、アミノ−Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルキニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルキニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、
【００１１】
ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、
【００１２】
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、
【００１３】
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、
であり、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ3置換基で置換されていてもよく、追加の１個のＲ4置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２、３または４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アミノまたは（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノであり、
アリールおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ6置換基で置換されていてもよく、追加の１個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒaは、各例で、水素またはＣ1-8アルキルから独立して選択され、
Ｒbは、各例で、水素またはハロゲンから独立して選択され、
【００１４】
Ｒ3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルであり、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、
【００１５】
Ｒ5は、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−チオまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立して選択され、
Ｒ6は、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノまたはＣ1-8アルキル−チオから独立して選択され、
Ｒ7は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシである）
【００１６】
一態様は、Ｗ1がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ5およびＷ6がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ2がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ3、Ｗ5およびＷ6がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ5およびＷ6がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ4がＮであり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ5およびＷ6が、独立して、Ｃ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ5がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ6がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１７】
一態様は、Ｗ6がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ6がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1がアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1がヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アミノまたは（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1がヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1がヘテロシクリル−アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１８】
別の態様は、Ｒaが水素またはＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒbが水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1 8アルキル−アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ7が、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１９】
一態様は、Ｗ1およびＷ5がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ5がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ2、Ｗ3およびＷ6がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ6がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ6がＮであり、Ｗ4がＣ−ＲbおよびＷ2であり、Ｗ3およびＷ5がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2およびＷ3がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ2およびＷ3がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ2およびＷ4がＮであり、Ｗ1、Ｗ3、Ｗ5およびＷ6が、独立して、Ｃ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ3およびＷ4がＮであり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ5およびＷ6が、独立して、Ｃ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２０】
一態様は、Ｗ5およびＷ6がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ5およびＷ6がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ5およびＷ6がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ3およびＷ4がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ5およびＷ6がＮであり、Ｗ3がＣ−Ｒbであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ4がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6がＮであり、Ｗ4がＣ−Ｒbであり、Ｗ2およびＷ3がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4がＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4がＮであり、Ｗ1、Ｗ5およびＷ6が、独立して、Ｃ−Ｒaである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２１】
一態様は、Ｒ1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、
【００２２】
ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１．２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−（３Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル，３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２３】
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
【００２４】
ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［１．２−ｃ：１，４−ｃ’］ジピロール−２（３Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘパンタ−４−イル、
【００２５】
３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘパンタ−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オカンタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘパンタ−２−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、１，７，−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
別の態様は、Ｒ1が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２７】
別の態様は、Ｒ1が、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
別の態様は、Ｒ1が、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−４−トリメチルピペリジン−４−アミン、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチルピペリジン−４−イル、２−フルオロエチルピペリジン−４−イル、２，２−ジフルオロエチルピペリジン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジエチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，６Ｓ）−（２，６−ジエチル−１−メチル）ピペリジン−４−イル、（２Ｓ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｒ）−１−エチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｓ）−［１−（２−フルオロエチル）−２，６−ジメチル］ピペリジン−４−イル、（エチル−１−オール）ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル−エタン−１−オール、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル、１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、１−メチルアゼパン−４−イル、１−エチルアゼパン−４−イル、２−フルオロエチル）アゼパン−４−イル、アゼパン−１−イル−エタン−１−オール、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、
【００２９】
（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、
【００３０】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−ｅｘｏ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
別の態様は、Ｒ1が、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−４−トリメチルピペリジン−４−アミン、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチルピペリジン−４−イル、２−フルオロエチルピペリジン−４−イル、２，２−ジフルオロエチルピペリジン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジエチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジエチル−１−メチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｒ）−１−エチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、（２Ｒ，６Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル−エタン−１−オール、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル−エタン−１−オール、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル、１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、１−メチルアゼパン−４−イル、１−エチルアゼパン−４−イル、２−フルオロエチルアゼパン−４−イル、アゼパン−１−イル−エタン−１−オール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルから選択される置換ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
一態様は、Ｒ1がヘテロシクリル−アミノであり、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択され、ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1がアゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−ｅｘｏ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノであり、ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
一態様は、Ｒ1が、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノであり、ヘテロシクリルが、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノであり、ヘテロシクリルがピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノであり、ヘテロシクリルの各例が、Ｒ3およびＲ4置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3が、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
別の態様は、Ｒ3が、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
別の態様は、Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ1-8アルキルであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ1-8アルキルであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３６】
別の態様は、Ｒ3が、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ1-8アルコキシであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３７】
別の態様は、Ｒ4が、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロアリールであり、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−チオまたはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ2が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）（Ｃ1-8アルキル）アミノまたは（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アミノまたは（ヘテロアリール）（Ｃ1-8アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
別の態様は、Ｒ2がアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2がヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2がヘテロアリール−アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、（ヘテロアリール）（Ｃ1-8アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2が、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
一態様は、Ｒ2が、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例がＲ6およびＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
別の態様は、Ｒ2が、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、またはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールの各例が、Ｒ6およびＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４１】
一態様は、Ｒ6が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルコキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−オキシ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ3-14シクロアルキルから選択され、ハロゲンおよびハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４２】
別の態様は、Ｒ6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ1-8アルキルであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ7が、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４３】
一態様は、Ｒaが水素またはＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒbが水素またはＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒがハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物の一態様は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）または式（Ｉｎ）から選択される化合物、またはそれらの形態を含む。
【化４】
2020522570.tif 000006
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｍ）または式（Ｉｎ）から選択される化合物、またはそれらの形態を含む。
【化５】
2020522570.tif 000007
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉａ１）、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｃ１）、式（Ｉｄ１）、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｆ１）、式（Ｉｇ１）、式（Ｉｈ１）、式（Ｉｉ１）、式（Ｉｊ１）、式（Ｉｋ１）、式（Ｉｌ１）、式（Ｉｍ１）または式（Ｉｎ１）からそれぞれ選択される化合物、またはそれらの形態を含む。
【化６】
2020522570.tif 000008
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｃ１）、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｆ１）、式（Ｉｇ１）、式（Ｉｉ１）、式（Ｉｊ１）、式（Ｉｋ１）、式（Ｉｌ１）、式（Ｉｍ１）または式（Ｉｎ１）からそれぞれ選択される化合物、またはそれらの形態を含む。
【化７】
2020522570.tif 000009
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉａ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化８】
2020522570.tif 000010
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｂ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化９】
2020522570.tif 000011
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｃ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１０】
2020522570.tif 000012
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｄ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１１】
2020522570.tif 000013
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｅ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１２】
2020522570.tif 000014
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｆ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１３】
2020522570.tif 000015
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｇ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１４】
2020522570.tif 000016
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｈ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１５】
2020522570.tif 000017
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｉ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１６】
2020522570.tif 000018
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｊ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１７】
2020522570.tif 000019
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｋ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１８】
2020522570.tif 000020
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｌ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１９】
2020522570.tif 000021
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｍ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化２０】
2020522570.tif 000022
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｎ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化２１】
2020522570.tif 000023
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態の一態様は、以下からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【化２２】
2020522570.tif 000024
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【００６０】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態（化合物の番号（#1）は、塩形態が単離されたことを指し示す）の態様は、以下からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【表１】
2020522570.tif 000037
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【００６１】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態の別の態様は、以下からなる群から選択される化合物塩であり、化合物塩の形態は、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【表２】
2020522570.tif 000046
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【００６２】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態もしくは組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【００６３】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための、１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
【００６４】
化学的定義
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-8アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に１〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも呼ばれる）、ｎ−オクチルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-8アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-8アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６５】
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用されている、「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に１〜８個の炭素原子を有する、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-8アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-8アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書で使用されている、「Ｃ3-14シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-14シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-14シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００６９】
ある態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば、フラニルが、フリルとも呼ばれ得、チエニルが、チオフェニルとも呼ばれ得、ピリジニルが、ピリジルとも呼ばれ得、ベンゾチエニルが、ベンゾチオフェニルとも呼ばれ得、１，３−ベンゾオキサゾリルが、１，３−ベンゾオキサゾリルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
【００７０】
ある他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば、ピロリルという用語が、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語が、１Ｈ−ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語が、１Ｈ−イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語が、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語が、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語が、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語が、１Ｈ−インドリルなども含み得、インダゾリルという用語が、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語が、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語が、９Ｈ−プリニルなども含み得る非限定的な例では、他の位置異性体も含み得る。
【００７１】
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭素原子環構造ラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００７２】
ある態様では、ヘテロシクリルラジカルの命名法は、例えば１，３−ベンゾジオキソリルが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも呼ばれ得、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルが、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
【００７３】
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）のラジカルを指す。
【００７４】
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ヘテルアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
【００７５】
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
【００７６】
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］2−アミノ」という用語は、式−Ｎ［Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2］2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル）のラジカルを指す。
【００７７】
本明細書で使用されている「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）［Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2］のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-8アルキル−チオ」という用語は、式−Ｓ−Ｃ1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
【００７８】
本明細書で使用されている「アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールのラジカルを指す。
【００７９】
本明細書で使用されている「アリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−アリール）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（アリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−アリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−アリール）2のラジカルを指す。
【００８０】
本明細書で使用されている「（アリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−アリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−アミノ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−ＳＯ2−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ベンゾキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール−オキシ」という用語は、式−Ｏ−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、ハロゲン原子ラジカルを指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００８１】
本明細書で使用されている「ハロ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、Ｃ1-8アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、Ｃ1-8アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される式−Ｃ1-8アルキル−ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ハロ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
【００８２】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2のラジカルを指す。
【００８３】
本明細書で使用されている「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）のラジカルを指す。
【００８４】
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヘテロシクリル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
【００８５】
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル−オキシ」という用語は、式−Ｏ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、Ｃ1-8アルキルが、利用できる価数により可能であれば、部分的に、または完全に、１個または複数のヒドロキシラジカルで置換される式−Ｃ1-8アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
【００８６】
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
【００８７】
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
【００８８】
本明細書で使用されている「［（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）［Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2］のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「［（ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル］（Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）［Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］のラジカルを指す。
【００８９】
本明細書で使用されている「置換基」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素に置き換わる、指定された原子位置で置換されるコア分子の原子上における位置可変要素を意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書で記載されている、または示されている、満たされていないと思われる価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、記載されている、または示されている価数を満たすのに十分な水素原子を有すると推測されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合（例えば、「オキソ」または「＝Ｏ」）を有する１つまたは複数の置換基は、本明細書で置換基内に記載され得、示され得、または列挙され得、構造は、式（Ｉ）のコア構造への付着点として単結合のみを示し得る。そのような置換基に対しては、単結合のみが示されていても、二重結合が意図されることを当業者は理解する。
本明細書で使用されている「など」という用語は、本明細書で示される化学用語の定義に関して、当業者により予想できる化学構造における変形が、以下に限定されないが、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）、および利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むことを意味する。
本明細書の目的に関して、式（Ｉ）の化合物、またはその形態に対する１つまたは複数の置換基可変要素は、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ／または置換されてもよい。
【００９０】
本明細書で使用されている、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上に１回超発生し得、それぞれの発生における置換パターンは、いずれか他の発生におけるパターンとは関係ない置換基リスト中の官能基可変要素を指す。さらに、本明細書に記載されている化合物に対する任意の式または構造における一般的な置換基可変要素の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基を用いた一般的な置換基の置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられ得、生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
本明細書で使用されている「の各例」または「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「．．．Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、または置換基として存在すればＣ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
【００９１】
化合物形態
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
【００９２】
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
本明細書で使用されている「単離される」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または、本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知の単離もしくは精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化）に従って、天然供給源もしくはその組合せから、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、単離および／もしくは精製した後における、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用されている「保護される」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態における官能基が、化合物に反応を施した際に、保護された部位での望ましくない副反応を除外するように修飾された形態を意味する。適切な保護基は、当業者、ならびに標準的なテキストブック、例えば、T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkの参照により把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシまたはフェノールに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を所有しないことがあるが、これらは、対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な、本明細書に記載されている化合物を形成できることも当業者により認識される。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」として記載されていることがある。本明細書に記載されている化合物のすべてのプロドラッグは、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
【００９３】
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の活性化合物、またはその形態が得られる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。変換は、様々な機構により（例えば、代謝および／または非代謝化学プロセスにより）例えば、加水分解と／あるいは、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における代謝により、発生し得る。プロドラッグの使用の考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により示されている
【００９４】
一例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を官能基、例えばアルキルで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、ヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基、例えばアルキル、アルキルカルボニルまたはホスホン酸エステルで置き換えることにより調製され得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、アミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキルまたは置換カルボニルで置き換えることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬として許容できるプロドラッグは、適切であれば、以下の基、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステルおよび一、二もしくは三リン酸エステルまたはアルキル置換基の１つまたは複数で置換される化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１つまたは複数を使用して、式（Ｉ）の化合物、またはその形態をプロドラッグとして得られることは、当業者により理解される。
【００９５】
本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールとの溶媒和形態に存在し得、本明細書の記載は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の範囲内に含まれるよう意図されている塩を形成できる。本明細書における式（Ｉ）の化合物、またはその形態への言及は、別段指示がない限り、その塩の形態への言及を含むことが理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに、無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、塩基部分、例えば、以下に限定されないがアミン部分、および酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩」という用語内に含まれる。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（すなわち、非毒性で生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば媒体中、例として塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中で、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、一定量、例えば対応量の酸または塩基を反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００９７】
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する、酸性基または塩基性基の１つまたは複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある詳細な態様は、塩化物または二塩化物を含む。
さらに、塩基性の医薬品化合物から医薬として有用な塩の形成に、一般的に適していると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、またThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込む。
【００９８】
適切な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
【００９９】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、または、実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（キラル中心が１つ存在する場合）。詳細な一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の詳細な態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得る。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
【０１００】
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０または約８０／２０の比の混合物を含む。
さらに、本明細書は、幾何学および位置異性体すべてを含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は、本説明の範囲内に含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的な差異に基づいて、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム、または当業者に公知の他のクロマトグラフィー法を使用することにより分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することによっても分離できる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部と考えられる。
【０１０１】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらを含む）、例えば、鏡像異性形態（不斉炭素なしでさえも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本明細書の範囲内と想定される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含み得ない、または、上で説明されているラセミ混合物で存在し得る。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
「アイソトポログ」という用語は、本明細書に記載されている同位体濃縮された化合物を指し、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一である。本明細書に記載されている化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌおよび36Ｃｌを含み、これらのそれぞれも、この説明の範囲内である。
【０１０２】
本明細書に記載されている同位体濃縮したある化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性で特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）での置換は、代謝安定性の高さに由来するある治療利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少）が得られるので、ある状況で好ましくなり得る。
式（Ｉ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
【０１０３】
化合物の使用
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にＨＤを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、ＨＤを防止、処置または寛解するのに使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを寛解するための方法を含む。
【０１０４】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、または組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態もしくは組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【０１０５】
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、ＨＤに対する活性を有する式（Ｉ）の化合物、またはその形態のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの使用を含む。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、ＨＤを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の併用療法における使用を含む。
本明細書の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を、ＨＤが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、ＨＤを処置するために使用され得る１つもしくは複数の公知の薬物、または１つもしくは複数の公知の治療法と組み合わせて含む併用療法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための、１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【０１０６】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
本明細書で提供される使用または方法のある態様では、１つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物、またはその形態は、対象もしくは患者に投与するステップ、または、細胞と追加の作用剤を接触させるステップの前に、それと同時にまたは後で、対象に投与してもよいし、または、対象もしくは患者の細胞と接触させてもよい。式（Ｉ）の化合物またはその形態、および追加の作用剤は、単一の組成物または別の組成物で対象に投与してもよいし、または細胞と接触させてもよい。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、ＨＴＴ発現を阻害する（例えば、ウイルス送達ベクターを使用する）遺伝子治療と、または、別の小分子ＨＴＴ阻害剤の投与と組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、分化した非変異ＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、分化したＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。
【０１０７】
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用が本明細書で提供される。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよい、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよく、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として、ケア支持療法の標準との併用療法において、対象に投与するための指導を含んでもよく、ケア支持療法の標準が緩和的ケアである、使用を含む。
【０１０８】
一態様では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置である。別の観点では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置ではない。
本明細書で使用されている「防止すること」という用語は、疾患、障害および／または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および／または状態を有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生しないようにすることを指す。
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、既に疾患、障害および／または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の進展を阻害すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および／または状態の発現を停止することを指す。
本明細書で使用されている「寛解すること」という用語は、既に疾患、障害および／または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の症状を軽減すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および／または状態の退縮を引き起こすことを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
【０１０９】
本明細書で使用されている、「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書に記載されているＨＤの処置または寛解に有効な標的血漿中濃度を達成し、その結果望ましい治療、寛解、阻害または防止効果を必要とする対象において、それを生じる、式（Ｉ）の化合物、もしくはその形態、組成物または医薬の量を意味する。一態様では、有効量は、対象または患者、より具体的にはヒトにおけるＨＤの処置に必要とされる量であり得る。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬまたはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬに及ぶ標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、１．０ｎｇ〜１０．０００ｍｇで変化する用量で投与され得るが、それに限定されない。
【０１１０】
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象または患者に固有の要因に基づいて投与され得、質量に対して投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり得る。
【０１１１】
所定の対象に対する有効量は、対象に関連した要因を踏まえ、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内である日常的実験により判定され得る。用法用量は、活性剤のレベルを十分にするために、または望ましい効果を維持するために調整され得る。考慮され得る要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族性、年齢、体重、性、食事、投与の時刻および回数、薬物の組合せ、反応感受性、他の治療法の経験、および治療に対する耐性／反応を含む。
【０１１２】
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日に１回（およそ２４時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間に１回、すなわち、「ｂ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間に１回、すなわち、「ｔ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．８ｈ」）または４回（およそ６時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．６ｈ」）、経口的に投与され得る。
【０１１３】
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０〜約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象（用量は、この範囲を超える、または下回る患者または対象、特に４０ｋｇに達しない小児に調整できる）に対し、単回、分割、または連続投与でも投与され得る。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重の中央値を有すると予想される。長時間作用医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日間おき、１週おきに１回、または２週おきに１回に投与され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注射）、脳内および肺経路の投与を含む。
【０１１４】
別の態様では、投与される用量は、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するように製剤化される。
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイまたは関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用され得る。治療効能および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表現できる。ある態様では、有効量は、高い治療指数が達成されるようにする。さらなる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどない、またはないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変化することがある。
【０１１５】
一態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴ（ハンチンチンタンパク質）の量を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、ＨＴＴの発現を調節する式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を調節するための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【０１１６】
特定の態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を向上させるための方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、野生型の「通常」ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【０１１７】
別の態様では、ヒト細胞と、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から変異ＨＴＴ（ハンチンチンｍＲＮＡ）の転写を阻害する式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。別の特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの発現を阻害する式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物の形態である。
【０１１８】
ある態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置または寛解することは、治療効果および／または有益な効果を有する。特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置することは、以下、（ｉ）ＨＤの重症度を低下または寛解する、（ｉｉ）ＨＤの発症を遅延させる、（ｉｉｉ）ＨＤの進展を阻害する、（ｉｖ）対象の入院を減少させる、（ｖ）対象の入院の長さを短縮する、（ｖｉ）対象の生存を増加させる、（ｖｉｉ）対象のクオリティオブライフを改善する、（ｖｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の数を減少させる、（ｉｘ）ＨＤに関連する症状の重症度を低下または寛解する、（ｘ）ＨＤに関連する症状の持続時間を低下させる、（ｘｉ）ＨＤに関連する症状の再発を防止する、（ｘｉｉ）ＨＤの症状が発現または発症するのを阻害する、かつ／または（ｘｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の進展を阻害する効果の１つ、２つまたはそれ超を生じる。
【０１１９】
代謝産物
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物の使用である。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射性標識されたアイソトポログ（例えば、14Ｃまたは3Ｈ）を調製すること、放射性標識された化合物を、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒〜約３０時間）をもたせること、および、尿、胆汁、血液または他の生体試料からの代謝変換生成物を同定することにより、同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射性標識されている」ので、容易に単離される（代謝産物に残存する抗原決定基に結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある）。代謝産物構造は、従来の手法で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じようになされる。変換生成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで特に見出されない限り、それ自体が生物学的活性を所有していないとしても、本明細書に記載されている化合物の治療投薬に対する診断アッセイに有用である。
【０１２０】
医薬組成物
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にＨＤを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、ＨＤを防止、処置または寛解するための１つまたは複数の医薬組成物として使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式（Ｉ）の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用であって、キットは、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の医薬組成物、および医薬組成物を投与するための指導を含む、使用を含む。
【０１２１】
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、規定の原料の規定の量での組合せから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１に及ぶ生理学的に適合可能なｐＨを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、ｐＨ約３〜ｐＨ約７のｐＨを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、ｐＨ約５〜ｐＨ約８のｐＨを達成するように製剤化される。
「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬品、例えば本明細書に記載されている化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の医薬品賦形剤を指す。医薬として許容できる賦形剤は、投与される特定の組成物により、ならびに、特定の投与様式および／または剤形により、ある程度決定できる。医薬として許容できる賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などを含み、したがって、本明細書に記載されている本化合物に適切な医薬組成物の製剤は、幅広く存在する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
【０１２２】
適切な賦形剤は、ゆっくり代謝される大きい高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性抗体を含む担体分子であり得る。他の模範的な賦形剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣとしても公知）、ステアリン酸のような炭水化物、油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、医薬として許容できる賦形剤の定義内に含まれる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
【０１２３】
経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微細化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルション剤、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、当技術分野に公知の、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、嗜好される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の作用剤を含有し得る。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
【０１２４】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分が、非水性または油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
【０１２５】
懸濁液剤に関連した使用に適している賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ならびに増粘剤、例えばカルボマー、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含む。懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤、例えば酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、ならびに１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
本明細書に記載されている医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズレシチン、脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルションは、甘味剤および香味剤も含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと製剤化され得る。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤、香味剤または着色剤も含有し得る。
【０１２６】
さらに、本明細書に記載されている医薬組成物は、滅菌された注入可能な調製物、例えば滅菌された注入可能な水性エマルション剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。そのようなエマルション剤または懸濁液剤は、上で言及されている適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中における、滅菌された注入可能な液剤または懸濁液剤、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。滅菌された注入可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製され得る。許容できるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁剤媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌固定油も用いることができる。さらに、注入物質の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸も同じく使用できる。
本明細書に記載されている化合物は、水中に実質的に不溶性であり得、大半の医薬として許容できるプロトン性溶媒および植物油中で難溶性であり得るが、一般的に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリド中で、また、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で可溶性である。したがって、例えばエステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化により、化合物を送達により適しているようにする（例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の向上、副作用の低下）、化学もしくは生化学部分の置換または付加により修飾されている化合物が本明細書で想定される。
【０１２７】
ある態様では、本明細書に記載されている化合物は、低溶解度化合物に適している脂質ベース組成物として経口投与用に製剤化される。脂質ベース製剤は、一般的に、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。したがって、本明細書に記載されている医薬組成物は、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば食用脂肪酸、例としてカプリルおよびカプリン脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、および医薬として許容できる界面活性剤、例えばポリソルベート２０もしくは８０（それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０とも呼ばれる）またはポリオキシル４０水素化ヒマシ油から選択される少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を含み得る。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
【０１２８】
代替態様では、医薬組成物は、１つまたは複数の水溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンをさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。ある態様では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％または約２．５％〜約１０％の範囲でＨＰＢＣをさらに含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量によって決められる。
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
【０１２９】
スキームＡ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているように調製され得る。
【化２３】
2020522570.tif 000051
【０１３０】
化合物Ａ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などである）は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、第一級または第二級アミンでの求核性置換により化合物Ａ２に変換される。あるいは、化合物Ａ１は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、適切な触媒（例えばＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）および塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、第一級アミンまたは第二級アミン（すなわち、Ｒ1置換基ベース）とのクロスカップリングを経由して、化合物Ａ２に変換される。化合物Ａ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）（すなわち、Ｒ2置換−ボロン酸またはエステル）との鈴木カップリングにより化合物Ａ３に変換される。
【０１３１】
スキームＢ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
【化２４】
2020522570.tif 000052
ステップ１および２の順序を入れ替えた以外は、スキームＡに記載されている条件に従って、化合物Ｂ１は化合物Ａ３に変換できる。
【０１３２】
スキームＣ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているように調製され得る。
【化２５】
2020522570.tif 000053
【０１３３】
化合物Ｂ１（Ｘ1は臭素、塩素などである）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルピナコールホウ素エステル（Ｙは、水素または置換されてもよいアルキル基であり、Ｐは、保護基、例えばＢｏｃである）との鈴木カップリングにより化合物Ｃ１（すなわち、Ｒ1置換−ホウ素エステル）に変換される。あるいは、化合物Ｂ１は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有ハロゲン化亜鉛シクロアルキル（すなわち、Ｒ1置換−ハロゲン化亜鉛）との根岸カップリングにより、化合物Ｃ１に変換される。保護基に適切な脱保護剤（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）で処理した際に、化合物Ｃ１は、化合物Ｃ２に変換される。化合物Ｃ２は、適切な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中における、適切なアルデヒドおよび還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）での還元的アミノ化により化合物Ｃ３に変換される。あるいは、化合物Ｃ２は、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、ハロゲン化アルキル（例えば２−ヨードプロパン）でのアルキル化により化合物Ｃ３に変換される。塩基性アミノ基を含有する環に不飽和が存在するケースでは、化合物は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、および触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、Ｈ2雰囲気下にて、完全に飽和された類似体に変換され得る。
【０１３４】
スキームＤ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤに記載されているように調製され得る。
【化２６】
2020522570.tif 000054
スキームＣに記載されている一般的条件に従って、化合物Ｄ１は、化合物Ｄ５に変換され得る。
【０１３５】
スキームＥ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに記載されているように調製され得る。
【化２７】
2020522570.tif 000055
スキームＡおよび／またはスキームＣに記載されている一般的条件に従って、化合物Ａ１は、化合物Ｅ１に変換され得る。
【０１３６】
スキームＦ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに記載されているように調製され得る。
【化２８】
2020522570.tif 000056
【０１３７】
化合物Ｆ１（Ｘは、臭素、塩素などである）は、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中で、置換されてもよいＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−アルデヒド（Ｙは、水素または置換されてもよいアルキル基であり、Ｐは、保護基、例えばＢｏｃである）との縮合を通して、化合物Ｆ２に変換される。化合物Ｆ２は、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中において、触媒（例えばＰｔＯ2）の存在下で、ニトロ基をＨ2で還元することにより化合物Ｆ３に変換される。化合物Ｆ３は、適切な溶媒（例えばＣＨ3ＣＮ）中において、適切な酸化剤（例えばＤＤＱ）での環化／酸化反応を通して、化合物Ｆ４に変換される。化合物Ｆ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）（すなわち、Ｒ2置換−ボロン酸またはエステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｆ５に変換される。あるいは、化合物Ｆ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、ピナコラトジボロンおよび塩基（例えばＫＯＡｃ）での処理、続いて、アリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物（すなわち、Ｒ2置換−ハロゲン化物）の付加により化合物Ｆ５に変換される。化合物Ｆ５は、保護基の除去に適切な条件（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中ＴＦＡまたはＨＣｌ）での処理により化合物Ｆ６に変換される。塩基性アミノ基へのさらなる修飾は、スキームＣに記載されている方法に従って達成され得る。
【０１３８】
スキームＧ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに記載されているように調製され得る。
【化２９】
2020522570.tif 000057
【０１３９】
化合物Ｇ１（Ｘは、臭素、塩素などであり、Ｙは、水素または置換されてもよいアルキルであり、Ｐは適切な保護基である）は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、触媒（例えばＣｕＩ）、リガンド（例えば１，１０−フェナントロリン）および塩基（例えばＮａＯｔ−Ｂｕ）の存在下で、縮合／環化シークエンスを通して、化合物Ｇ２に変換される。化合物Ｇ２は、酸素の存在下で、強酸（濃ＨＣｌなど）での処理により、化合物Ｇ３に変換される。化合物Ｇ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中における、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2など）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）（すなわち、Ｒ2置換−ボロン酸またはエステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ｇ４に変換される。あるいは、化合物Ｇ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中における、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、ピナコラトジボロンおよび塩基（例えばＫＯＡｃ）での処理、続いて、アリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物（すなわち、Ｒ2置換−ハロゲン化物）の添加により、化合物Ｇ４に変換される。化合物Ｇ４は、保護基の除去に適切な条件（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＴＦＡまたはＨＣｌ）での処理により、化合物Ｇ５に変換される。塩基性アミノ基へのさらなる修飾は、スキームＣに記載されている方法に従って達成できる。
【０１４０】
スキームＨ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに記載されているように調製され得る。
【化３０】
2020522570.tif 000058
【０１４１】
化合物Ｈ１（Ｘ2は、臭素、塩素などであり、Ｐは、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルなどである）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中における、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸またはエステル（すなわち、Ｒ2置換−ボロン酸またはエステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ｈ２に変換される。酸（例えばジオキサン中のＴＦＡまたはＨＣｌ）での処理により、化合物Ｈ２は、化合物Ｈ３に変換される。化合物Ｈ３は、適切な溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＭＦ）中における、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）の存在下で、活性化トリフレート（例えばＴｆ2ＯまたはＴｆ2ＮＰｈ）での処理により、化合物Ｂ１（Ｘ1はトリフレートなどである）に変換される。あるいは、化合物Ｈ３は、脱水ハロゲン化剤（例えばＰＯＣｌ3）での処理により、化合物Ｂ１（Ｘ1はＣｌなどである）に変換できる。塩基性アミノ基へのさらなる修飾は、スキームＣに記載されている方法に従って達成できる。
【０１４２】
スキームＩ
Ｒ1およびＲ2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩに記載されているように調製され得る。
【化３１】
2020522570.tif 000059
【０１４３】
化合物Ｉ１（Ｘ1は、臭素、塩素などであり、Ｐは、保護基、例えばメチルである）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルピナコールホウ素エステル（Ｙは、水素または置換されてもよいアルキル基であり、Ｐは、保護基、例えばＢｏｃである）（すなわち、Ｒ1置換−ホウ素エステル）との鈴木カップリングにより化合物Ｉ２に変換される。化合物Ｉ２は、適切な溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＭＦ）中において、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）の存在下で、活性化トリフレート（例えばＴｆ2ＯまたはＴｆ2ＮＰｈ）での処理により、化合物Ｅ２（Ｘ2はトリフレートなどである）に変換される。塩基性アミノ基へのさらなる修飾は、スキームＣに記載されている方法に従って達成できる。
【０１４４】
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
【０１４５】
具体化されている化合物の以下の例以外では、そうではないと指し示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現するすべての数は、「約」という用語により修飾されると理解される。したがって、そのような数はすべて、反応により、または、様々な実験条件の結果として得ることが求められる、望ましい性質に応じて変化し得る近似値を表す。したがって、実験再現性の予想される範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変化し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果について、生じたデータは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げまたは切り下げを一貫して行ってよい。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原則の適用を限定するように企図せず、各数字パラメータは、当業者により使用される有効桁数および切り上げ技術を踏まえて、解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲およびパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
【０１４６】
化合物例
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【表３】
2020522570.tif 000060
2020522570.tif 000061
2020522570.tif 000062
【実施例】
【０１４７】
（例１）
化合物１１の調製
【化３２】
2020522570.tif 000063
【０１４８】
ステップＡ：６−ブロモ−２−クロロ−キノリン（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を１００℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−アミン（４８０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．９、３７７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
ステップＢ：６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−アミン（４０ｍｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。
MS m/z 442.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.69-1.01 (m, 16 H).
【０１５０】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例１に記載されている手順を使用して、ステップＢにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表４】
2020522570.tif 000064
【０１５１】
（例２）
化合物１５の調製
【化３３】
2020522570.tif 000065
【０１５２】
ステップＡ：６−ブロモ−２−クロロ−キノリン（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−クロロ−６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（１５０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．０、３１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
ステップＢ：２−クロロ−６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸  ピナコールエステル（１９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を９０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−キノリル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−キノリル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
ステップＤ：ステップＣからのｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）と合わせた。溶液を２０分静置してから、揮発性物質をＮ2流で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を収集し、濃縮して、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン（２５ｍｇ、９１％）を得た。
MS m/z 357.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.05 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０１５６】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表５】
2020522570.tif 000066
【０１５７】
（例３）
化合物１３の調製
【化３４】
2020522570.tif 000067
【０１５８】
ステップＡ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を溶液に添加した。混合物を−７８℃にて１５分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（７．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、混合物に固体として添加した。混合物を室温に温めてから、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を２Ｍ  ＫＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（６．０ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 10.28 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.85 (br s, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.68 (s, 6H).
【０１５９】
ステップＢ：（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）と合わせた。混合物を９０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）キノリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、例２、ステップＡに従って調製した）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン（９０ｍｇ、４６％）を得た。
MS m/z 411.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
【０１６０】
（例４）
化合物１４の調製
【化３５】
2020522570.tif 000068
【０１６１】
６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）キノリン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で室温にて６時間撹拌した。混合物を、次いでＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮して、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）キノリン（２０ｍｇ、９９％）を得た。
MS m/z 413.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 - 1.79 (m, 2H), 1.47 - 1.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), NHプロトンは観察されなかった。
【０１６２】
（例５）
化合物２０の調製
【化３６】
2020522570.tif 000069
【０１６３】
ステップＡ：６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロ−キノリン（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−クロロ−６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロキノリン（２５ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．２、３２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
ステップＢ：亜鉛粉末（５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中で懸濁した。１，２−ジブロモエタン（５２０μＬ、６．０２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（７３０μＬ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分かけて滴下添加した。添加中に、内部温度を５０℃に上昇させた。反応混合物を室温に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレート（１６．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴下添加した。反応混合物をＳｃｈｌｅｎｋフィルター中のＣｅｌｉｔｅを通して濾過して、おおよそ５０ｍＬの約１Ｍ（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−ヨード−亜鉛溶液を得た。２−クロロ−６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロキノリン（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル亜鉛ヨージド溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）と合わせた。１０分後、揮発性物質を除去した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲルに負荷して、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン（２０ｍｇ、８５％）を得た。
MS m/z 375.3 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.22 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.99 - 3.06 (m, 2H), 2.87 - 2.93 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.67 - 1.81 (m, 4H), NHプロトンは観察されなかった。
【０１６６】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例５に記載されている手順を使用して、ステップＡで指示された出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表６】
2020522570.tif 000070
【０１６７】
（例６）
化合物７２の調製
【化３７】
2020522570.tif 000071
【０１６８】
ステップＡ：シアノ酢酸メチル（５．７１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）および鉱油中のＮａＨ（６０質量％）（２．３ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を０℃にて１５分撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。混合物を室温にて３０分撹拌し、次いで９０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物が形成され、これを真空濾過により収集した。固体をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、メチル２−（４−クロロ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−２−シアノ−アセテート（６ｇ、８２％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．１、２５３．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１６９】
ステップＢ：メチル２−（４−クロロ−２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−２−シアノ−アセテート（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をＨ2ＯおよびＣＨ3ＣＮで洗浄し、次いで乾燥させて、７−クロロ−５−フルオロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（３．０ｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．１、２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
ステップＣ：７−クロロ−５−フルオロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（２０ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃にて２時間、次いで９０℃にて終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、激しく撹拌しながら氷上に注いだ。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、１，３，７−トリクロロ−５−フルオロ−イソキノリン（１．３ｇ、３７％）を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．２、２５２．２、２５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
ステップＤ：１，３，７−トリクロロ−５−フルオロ−イソキノリン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．７７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）と合わせた。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３，７−ジクロロ−５−フルオロ−イソキノリン（８７０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
MS m/z 216.2, 218.2, 220.2 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.26 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).
【０１７２】
ステップＥ：３，７−ジクロロ−５−フルオロ−イソキノリン（４３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロ−３−イソキノリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、５１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．２、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
ステップＦ：６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、例１１における手順に従って調製した）を、ＫＯＡｃ（８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。混合物をＮ2下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物に１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（ａｑ）（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロ−３−イソキノリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−イソキノリル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−イソキノリル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で４０℃にて２時間撹拌した。混合物は、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−イソキノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−イソキノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を撹拌し、室温にて超音波処理した。１時間後、揮発性物質を除去した。残留物を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁し、超音波処理し、濾過した。固体を乾燥させて、７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）イソキノリン塩酸塩（３６ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
MS m/z 376.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 9.14 - 9.22 (br, 1H), 8.96 - 9.05 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 4H).
【０１７６】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例６に記載されている手順を使用して、ステップＦにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表７】
2020522570.tif 000072
【０１７７】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例６、ステップＥ〜Ｈに記載されている手順を使用して、ステップＥにおける適切な出発材料、ステップＦにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表８】
2020522570.tif 000073
【０１７８】
（例７）
化合物７４の調製
【化３８】
2020522570.tif 000074
【０１７９】
ステップＡ：１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（２３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、Ｈ2ＳＯ4（１５０ｍＬ）中のＡｇ2ＳＯ4（４５．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて５分撹拌した。混合物にＢｒ2（１１．２ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで、氷水（８００ｍＬ）中に注いだ。混合物を、Ｅｔ2Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜３０％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１８．８ｇ、５５％）を白色結晶性固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.20 (ddd, J = 5.8, 2.4, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 9.2, 6.5, 2.2 Hz, 1H).
【０１８０】
ステップＢ：５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）、ジメチルマロネート（１２．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４１．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６３ｍＬ）をｒｔにて６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）と合わせ、１１０℃にて１６時間加熱した。混合物をＨ2Ｏで希釈して、沈殿物を形成した。固体を真空濾過により収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、１：１  ヘキサン／エーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）酢酸（１４．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 11.28 (br s, 1H), 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H).
【０１８１】
ステップＣ：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）酢酸（１４．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中で懸濁した。混合物に、塩化オキサリル（７ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨに０℃にて滴下添加した。揮発性物質を真空下で除去して、メチル  ２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）アセテート（１５ｇ、９８％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
ステップＤ：メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）アセテート（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＮＨ4Ｃｌ（５５ｇ、１．０３ｍｏｌ）の混合物中で懸濁した。亜鉛粉末（１６．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温にて４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、メチル２−（２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）アセテート（１２．６ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
ステップＥ：メチル２−（２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）アセテート（１２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中で懸濁した。テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（８．４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物を、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）中のＳｎＣｌ2二水和物（４３．８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に０℃にて直接添加した。混合物を撹拌しながら室温にゆっくり温めた。２４時間後、混合物を濾過した。固体をＨ2Ｏおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、１−アミノ−６−ブロモ−４−フルオロ−インドリン−２−オン（９．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．９、２４６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＦ：１−アミノ−６−ブロモ−４−フルオロ−インドリン−２−オン（９．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中で懸濁した。Ｐｂ（ＯＡｃ）4（２２．８ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、混合物に一度に添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物は、シリカゲルパッドを通して溶出した。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−５−フルオロ−シンノリン−３−オール（３．５ｇ、３９％）を黄色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．１、２４３．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８３】
ステップＧ：７−ブロモ−５−フルオロ−シンノリン−３−オール（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（２８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中で懸濁した。混合物を封管中で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷上でクエンチした。氷水を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロシンノリン（２．６ｇ、６９％）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１、２６３．１、２６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
ステップＨ：７−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−シンノリン（７８５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ボロン酸（３．６ｍｍｏｌ、例１１における手順に従って調製した）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンおよび１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を５０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配し、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−クロロ−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン（６０５ｍｇ、６２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２、３３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
ステップＩ：３−クロロ−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、７４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で４０℃にて３時間撹拌した。混合物は、シリンジフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ2（２０ｅｑｕｉｖ．）を溶液に添加した。混合物を室温にて３０分撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌと合わせた。混合物を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質をＮ2流で除去した。残留物を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁し、超音波処理し、濾過した。固体を乾燥させて、７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）シンノリン塩酸塩（１９０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）をオフホワイト固体として得た。
MS m/z 377.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.84 (br, 1H), 8.58 (br, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.16 - 2.30 (m, 4H). 
【０１８８】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例７に記載されている手順を使用して、ステップＨまたはＩにおける適切なボロン酸またはボロン酸等価物、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表９】
2020522570.tif 000075
2020522570.tif 000076
ステップＨまたはＩで使用するためのボロン酸またはボロン（ｂｏｒｎｉｃ）酸等価物は、以下の手順で調製した。
【０１８９】
（例７−１）ｒａｃ−（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートおよびｒａｃ−（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ステップＡ：３−オキソペンタン二酸（２０．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１５．７ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を、強力な撹拌棒で、室温にて１０分撹拌した。混合物を次いで氷浴中で冷却した。ベンジルアミン（１５．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物は濃厚になった。撹拌を室温にて５日間続けた。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を次いでＫ2ＣＯ3水溶液で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、６．６ｇ（１７％の合計収率）のｒａｃ−（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オンおよび（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オンの混合物を得た。これらの２つの成分は、一方を他方に相互変換するのが容易である。
【０１９０】
ステップＢ：おおよそ２：３比のｒａｃ−（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オンおよび（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（４．４５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてＴＨＦ（１２．８ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１３．１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃にて３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（９．２５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、混合物に一度に添加した。混合物を室温に１５時間かけてゆっくり温めた。ＴＨＦを真空下で混合物から除去した。生成物混合物は、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、シリカプラグを通して濾過して、固体不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を希ＮａＯＨ水溶液（およそ８００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、ｔｒａｎｓ−異性体ｒａｃ−（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、２３％）をより多いＲｆ成分として得た。1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.37 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.42 (m, 2H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 1.20 - 1.25 (m, 6H).ｃｉｓ−異性体ｒａｃ−（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．１ｇ、３３％）をより少ないＲｆ成分として収集した。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.37 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１９１】
例７−２（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
酢酸カリウム（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で１８０℃にて３０分乾燥させ、次いで室温に冷却した。固体に、ｒａｃ−（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、例３６に従って調製した）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１４６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１４．５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、８００ｍＬの希ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、褐色不溶性不純物を除去した。濾液を濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．４３ｇ、８０％純粋、８１％収率）を黒色粗油状物として得た。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.79 (m, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１９２】
例７−３（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、例７−２に従って、ｒａｃ−（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートから調製した。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (br s, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (m, 6H).
【０１９３】
例７−４（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、例７−１のステップＡにおける適切なアセトアルデヒドを置換することにより調製した。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (br s, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (m, 6H).
【０１９４】
（例８）
化合物３４の調製
【化３９】
2020522570.tif 000077
【０１９５】
ステップＡ：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液に、０℃にてＬＡＨ（８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を、０℃にて２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。３０分激しく撹拌した後で、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾過ケーキをＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メタノール（９００ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．２、２２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
ステップＢ：（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メタノール（９００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＭｎＯ2（６．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮して、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（６５０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．１、２２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
ステップＣ：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、尿素（３．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）と合わせた。混合物を１８０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、その際Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−８−フルオロ−キナゾリン−２−オール（６１５ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１、２４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
ステップＤ：６−ブロモ−８−フルオロ−キナゾリン−２−オール（６１５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷の上に注いだ。１５分激しく撹拌した後で、固体を収集し、乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン（３４５ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１、２６３．１、２６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
ステップＥ〜Ｇ：例５（ステップＡ〜Ｃ）で見出されたものと同様の手順に従って、６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリンを、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン塩酸塩に変換した。
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 8.86 - 8.93 (br, 1H), 8.54 - 8.63 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 12.10, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 2H).
【０２００】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例８に記載されている手順を使用して、ステップＥにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１０】
2020522570.tif 000078
【０２０１】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例８に記載されている手順を使用して、指示された出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１１】
2020522570.tif 000079
【０２０２】
（例９）
化合物１７の調製
【化４０】
2020522570.tif 000080
【０２０３】
ステップＡ：４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、シアナミド（５．７２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）を、７５ｍＬ管中で合わせた。混合物を１００℃にて３０分撹拌した。混合物を５０℃に冷却した。混合物に濃ＨＣｌ水溶液（７．２ｍＬ）をゆっくり添加した。生じた混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を再度５０℃に冷却してから、７．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１６ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃に１時間再度加熱した。室温に冷却した後で、２０ｍＬのＨ2Ｏを、混合物に添加した。固体材料を収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、７−ブロモ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−アミン（３．２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．８、２４２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
ステップＢ：７−ブロモ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−アミン（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍＬ）の溶液に、室温にてＮａＮＯ2（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温にて３０分撹拌した。混合物にＨ2Ｏ（７５ｍＬ）を添加して、白色沈殿物を形成した。固体を収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。固体を、ＰＯＣｌ3（３０ｍＬ、３１８．６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を激しく撹拌しながら氷上に注いだ。１０分撹拌した後で、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）を添加した。有機相を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム（２．３７ｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．９、２６１．９、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
ステップＣ：７−ブロモ−３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（７７３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１、３０９．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+（分子は、Ｍ＋ＨマイナスｔＢｕとしてイオン化する）。
【０２０６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で３０℃にて２時間撹拌した。混合物は、０．２μｍシリンジフィルターを通して濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０８】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。２０分後、揮発性物質を混合物から除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジンを得た（２０ｍｇ、４４％）。
MS m/z 359.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２０９】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例９に記載されている手順を使用して、ステップＢおよび／またはＣにおける適切なボロン酸、適切な試薬ならびに反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１２】
2020522570.tif 000081
【０２１０】
（例１０）
化合物２８の調製
【化４１】
2020522570.tif 000082
【０２１１】
ステップＡ：１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液に、１２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＢｒ2（６２０μＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を氷上に注いだ。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１．４２ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 11.08 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
【０２１２】
ステップＢ：１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液にＮａＨ（鉱油中６０質量％）（３１６ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に３０分温めた。クロロアセトン（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、１−（２−アセチル−４−ブロモ−ピロール−１−イル）プロパン−２−オン（１．２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【０２１３】
ステップＣ：１−（２−アセチル−４−ブロモ−ピロール−１−イル）プロパン−２−オン（１．１５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、酢酸（４０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（７．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）を１２０℃にて１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−１，３−ジメチル−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９７５ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０２１４】
ステップＤ：７−ブロモ−１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、その際にｎ−ブチルリチウム（６．７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中２Ｍ溶液）を添加した。混合物を−７８℃にて３０分撹拌した。混合物にトリブチルクロロスタンナンを添加した。混合物を０℃にゆっくり温めた。過剰な試薬を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、トリブチル−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）スタンナン（１．３ｇ、３０％）を得た。
1H NMR (クロロホルム-d ) δ: 7.53 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.52 - 1.58 (m, 6H), 1.30 - 1.38 (m, 6H), 1.04 - 1.08 (m, 6H), 0.88 - 0.94 (m, 9H).
【０２１５】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−４−イウム−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、例９、ステップＣにおける手順に従って調製した）を、トリブチル−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）スタンナン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で４０℃にて２時間撹拌した。混合物は、２μｍシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。１５分後、揮発性物質を除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲルに負荷して、３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン（８ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 2.64 - 2.70 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２１８】
（例１１）
化合物４４の調製
【化４２】
2020522570.tif 000083
ステップＡ：４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）と合わせた。混合物に、室温にてヘプタン中ジメチル亜鉛（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加した。混合物を５０℃にて２時間、次いで７０℃にて１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、過剰な試薬は、Ｈ2Ｏを添加することによりクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４４．２、１４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミン（３．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ高圧フラスコ中でエタノール（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）と合わせた。フラスコを封止し、ブラストシールドの後ろで、１５０℃にて４５分加熱した。混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中３０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．２ｇ、４９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．３、１８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
ステップＣ：６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の酢酸カリウム（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＮ2下で９５℃にて２時間撹拌して、（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ボロン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．４［Ｍ＋Ｈ］+。粗混合物を次のステップで直接使用した。
【０２２０】
ステップＤ：ステップＣからの粗混合物に、１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、例９、ステップＣにおける手順に従って調製した）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で４０℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で懸濁した。揮発性物質を３０分後除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジンを得た。
MS m/z 360.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２２２】
（例１２）
化合物１６の調製
【化４３】
2020522570.tif 000084
【０２２３】
ステップＡ：７−ブロモ−３−クロロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、例９、ステップＢで調製した）を、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（２．５ｍＬ）と合わせた。混合物を７０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−クロロ−７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−１−オキシド（２００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．０、３２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：３−クロロ−７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−１−オキシド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）と合わせた。混合物を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で４０℃にて２時間撹拌した。混合物は、２μｍシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。２０分後、揮発性物質を反応混合物から除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲルに直接負荷して、７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン（３０ｍｇ、７７％）を得た。
MS m/z 359.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.00 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２２６】
（例１３）
化合物４６の調製
【化４４】
2020522570.tif 000085
【０２２７】
ステップＡ：５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（９．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ヒドラジン一水和物（１６．６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヒドラジン（８．５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．２、２５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
ステップＢ：（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヒドラジン（１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（（２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、９９％）を得た、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．１、４４５．４［Ｍ−Ｈ］-。
【０２２９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（（２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中でＰｔＯ2（１００ｍｇ、０．４４０２ｍｍｏｌ）と懸濁した。混合物をＨ2（１ａｔｍ、バルーン）下で室温にて３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（（２−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．３、４１５．３［Ｍ−Ｈ］-。
【０２３０】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ、７６５ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３．４１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０５ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．２、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＫＯＡｃ（３５８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と合わせた。混合物を１００℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後で、１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、例１１における手順に従って調製した）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中で懸濁した。混合物を激しく１時間撹拌した。固体を収集し、ＣＨ3ＣＮで洗浄し、乾燥させて、７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（４６ｍｇ、７３％）を得た。
MS m/z 378.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２３３】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例１３に記載されている手順を使用して、ステップＥにおける適切なハロゲン化アリール、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１３】
2020522570.tif 000086
2020522570.tif 000087
【０２３４】
（例１４）
化合物５７の調製
【化４５】
2020522570.tif 000088
ステップＡ：５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１１．７ｇ、４９ｍｍｏｌ、例７、ステップＡにおける手順に従って調製した）を、グアニジン塩酸塩（２３．５ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７５ｍＬ）と合わせた。混合物を激しく１２０℃にて３０分撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に７．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて３０分撹拌した。混合物にＡｃＯＨ（７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過した。収集した固体を乾燥させて、７−ブロモ−５−フルオロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−アミン（９．６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１、２６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
ステップＢ：７−ブロモ−５−フルオロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−アミン（９．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６６ｍＬ）に溶解した。混合物に、０℃にてＮａＮＯ2（１３．１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。氷水を混合物（２０ｍＬ）にゆっくり添加した。固体を形成し、収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。固体を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁し、濾取し、乾燥させて、７−ブロモ−５−フルオロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−オール（５．３ｇ、５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．１、２６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
ステップＣ：７−ブロモ−５−フルオロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム−３−オール（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（３０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷に添加した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで分配した。有機層を収集し、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルに負荷して、７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン（４９０ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．９、２７９．９、２８１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
ステップＤ：７−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ボロン酸（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、例１１における手順に従って調製した）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（λ１−オキシダニル）−１λ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン（６９ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．０、３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
ステップＥ：７−ブロモ−３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（λ１−オキシダニル）−１λ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて２時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（λ１−オキシダニル）−１λ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（λ１−オキシダニル）−１λ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で４０℃にて２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ2Ｏ中４０〜１００％ＣＨ3ＣＮで溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）中で懸濁した。３０分後、揮発性物質を混合物から除去した。残留物を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁した。固体を収集し、乾燥させて、３−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（８ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２４１】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例１４に記載されている手順を使用して、ステップＤにおける適切なアリールボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１４】
2020522570.tif 000089
【０２４２】
（例１５）
化合物４の調製
【化４６】
2020522570.tif 000090
【０２４３】
ステップＡ：７−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−イウム（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、例１４、ステップＣにおける手順に従って調製した）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣｓ2ＣＯ3（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−メチルアミノピペリジン（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（６４ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．２、３５８．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+。
【０２４４】
ステップＢ：７−ブロモ−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（０．０５ｅｑｕｉｖ．、０．００７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と合わせた。混合物に１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（７４ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
ステップＣ：３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下でｒｔにて１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［７−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［７−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）中で懸濁した。混合物を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質を、Ｎ2流で反応混合物から除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン（４３ｍｇ、７７％）を得た。
MS m/z 406.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.22 (br s, 3H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.70 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２４７】
（例１７）
化合物５０の調製
【化４７】
2020522570.tif 000091
【０２４８】
ステップＡ：６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロ−キノリン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と合わせた。混合物に、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル亜鉛ヨージドの溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、例５、ステップＢにおける手順に従って調製した）を添加した。混合物を７０℃にて１時間撹拌した。揮発性物質を、Ｎ2流で混合物から除去した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−フルオロ−２−キノリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 2H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０２４９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−フルオロ−２−キノリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、（８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）中で懸濁した。３０分後、揮発性物質を反応混合物から除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけた。収集した材料をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解した。揮発性物質を除去して、８−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩（３５ｍｇ、９０％）を得た。
MS m/z 379.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ:  9.36 - 9.39 (m, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.04 - 2.18 (m, 4H).
【０２５１】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例１７に記載されている手順を使用して、ステップＡで指示された出発材料、ステップＢにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１５】
2020522570.tif 000092
【０２５２】
（例１８）
化合物５１の調製
【化４８】
2020522570.tif 000093
【０２５３】
ステップＡ：８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のＣｓ2ＣＯ3（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物にＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて４時間撹拌した。揮発性物質を反応混合物から除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を収集し、濃縮し、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−８−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．２、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
ステップＢ：６−クロロ−８−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＫＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＮ2下で９５℃にて１時間撹拌した。混合物に１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−フルオロ−２−キノリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例１７、ステップＡで得られた）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）中で懸濁した。３０分後、揮発性物質をＮ2流で反応混合物から除去した。残留物を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁し、濾取し、乾燥させて、８−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩（２６ｍｇ、７９％）を得た。
MS m/z 392.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.22 (br, 1H), 8.95 (br, 1H), 8.77 - 8.80 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06 - 2.20 (m, 4H).
【０２５６】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例１８に記載されている手順を使用して、ステップＡにおける適切な試薬、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１６】
2020522570.tif 000094
【０２５７】
（例１９）
化合物７０の調製
【化４９】
2020522570.tif 000095
【０２５８】
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２，４−ベンゾトリアジン二塩酸塩（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、例１３における手順に従って調製した）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物にアセトアルデヒド（１８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は均一になった。混合物を５分撹拌した。混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２０分撹拌した後で、混合物をシリカゲルに直接負荷し、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するクロマトグラフにかけて、７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン（３２ｍｇ、８４％）を黄色粉末として得た。
MS m/z 406.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 10.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２５９】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例１９で記載されている還元的アミノ化手順を使用して、指示された出発材料、アルデヒド、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１７】
2020522570.tif 000096
2020522570.tif 000097
2020522570.tif 000098
2020522570.tif 000099
2020522570.tif 000100
2020522570.tif 000101
2020522570.tif 000102
2020522570.tif 000103
2020522570.tif 000104
【０２６０】
（例２０）
化合物１８の調製
【化５０】
2020522570.tif 000105
【０２６１】
ステップＡ：６−ブロモ−２−クロロ−キノリン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解した。溶液にＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）の溶液を添加した。混合物を４０℃にて２時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリン（３１０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．２、２２６．２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２６２】
ステップＢ：６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリン（３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と合わせた。混合物を９０℃にて２時間撹拌して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを粗混合物として得、これを、精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．３［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。
【０２６３】
６−ブロモ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、上で調製した）を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて２時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）キノリン（１４０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
ステップＣ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）キノリン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で懸濁した。混合物を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質を除去した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）中でＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と懸濁した。混合物にＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−キノリル］トリフルオロメタンスルホネート（９０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
ステップＤ：［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−キノリル］トリフルオロメタンスルホネート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル亜鉛ヨウ化物（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、例５、ステップＢにおける手順に従って調製した）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と合わせた。混合物を８０℃にて２０分加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−キノリル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。２０分後、揮発性物質を除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液との間で分配した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲルに直接負荷して、６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン（１５ｍｇ、３２％）を白色粉末として得た。
MS m/z 358.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.69 -2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H).
【０２６７】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２０に記載されている手順を使用して、ステップＢにおける適切なアリールボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１８】
2020522570.tif 000106
【０２６８】
（例２１）
化合物５５の調製
【化５１】
2020522570.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、例７、ステップＩに従って調製した）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の存在下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をエーテル、次いで９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨで洗浄して、７−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（１９ｍｇ、８８％）を得た。
MS m/z 374.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 - 9.40 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 11.5, 1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (br s, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H).
【０２６９】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１９】
2020522570.tif 000108
【０２７０】
（例２２）
化合物４の調製
【化５２】
2020522570.tif 000109
【０２７１】
ステップＡ：７−ブロモシンノリン−３−オール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、例７における７−ブロモ−５−フルオロ−シンノリン−３−オールに使用される手順に従って調製した）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、０．８２５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を８０℃にて１時間加熱した。混合物を、次いでＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ2Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）による精製、続いてエーテル粉砕で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシシンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温にて３０分撹拌した。混合物を、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＥｔＯＡｃ）による精製で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０９ｍｇ、５４％、２ステップかけて）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
【０２７３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、２２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて９０分加熱した。混合物を、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２０％アセトン、続いてＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた材料を、２：１  ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。固体材料を収集し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）シンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５１ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２７４】
ステップＤ：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）シンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質をＮ2流により除去した。固体材料をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌで１時間粉砕し、揮発性物質をＮ2流により除去した。残留物を４：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（４２ｍｇ、１００％）を薄黄褐色固体として得た。
MS m/z 342.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.95 (s, 2H).
【０２７５】
（例２３）
化合物２４の調製
【化５３】
2020522570.tif 000110
【０２７６】
ステップＡ：キノキサリン−２−オール（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、濃Ｈ2ＳＯ4（１４ｍＬ）、Ａｇ2ＳＯ4（２．１２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（０．７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温にて１５時間撹拌した。混合物を濾過して、ＡｇＢｒを除去した。固体を硫酸で洗浄した。合わせた濾液を氷上に注いだ。白色固体を濾取し、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、６−ブロモキノキサリン−２−オール（２．７ｇ、８７％）を、未反応の出発材料を１０％含有する薄黄褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.54 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H).
【０２７７】
ステップＢ：６−ブロモキノキサリン−２−オール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、１．６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を９０℃にて２時間加熱した。混合物に希ＨＣｌ水溶液を添加した。固体材料を濾取し、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、粗６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン−２−オール（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
ステップＣ：６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン−２−オール（２３１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびＰＯＢｒ3（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を９０℃にて１５時間加熱した。混合物をエーテル中で希釈し、濾過した。固体材料をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶解し、シリカプラグを通して濾過して、ベースライン不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。固体を収集し、乾燥させて、２−ブロモ−６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン（１１７ｍｇ、３２％、２ステップかけて）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 4.36 (s, 3H).
【０２７９】
ステップＤ：２−ブロモ−６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（ＤＭＡ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、例５に従って調製した）を８０℃にて２時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水した、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ2Ｃｌ2中２０％アセトン）により精製した。収集した材料を１：１  ヘキサン：エーテルで粉砕した。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ、３８％）をピンク色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.25 - 4.34 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.90 - 3.15 (br s, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5 Hz, 4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０２８０】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、８０℃にて１時間加熱した。混合物をエーテル中で希釈した。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させて、６−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノキサリン塩酸塩を黄色固体（２０ｍｇ、９１％）として得た。
MS m/z 412.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.59 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２８１】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２３に記載されている手順を使用して、ステップＢにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２０】
2020522570.tif 000111
【０２８２】
（例２４）
化合物５の調製
【化５４】
2020522570.tif 000112
【０２８３】
ステップＡ：４−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、０℃にてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（５．２５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）に溶解した。メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（３．９５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を２：１  ヘキサン：エーテルで粉砕した。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させて、エチル  ３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（６．２３ｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.50 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).
ステップＢ：エチル３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（６．２３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、０℃にてＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、その際に過剰な試薬を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、Ｈ2Ｏ中で懸濁した。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させて、３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（５．７ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.63 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), CO2Hプロトンは観察されなかった。
【０２８４】
ステップＣ：メタンスルホン酸（２８ｍＬ）、３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（５．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＰ2Ｏ5（９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を合わせ、８０℃にて６時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、生じた固体材料を真空濾過により収集した。固体材料をＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２−ヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（３．４８ｇ、６５％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．０、２４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
ステップＤ：６−ブロモ−２−ヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（３．４８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（２５ｍＬ）を１００℃にて１５時間加熱した。混合物を氷水中に注いだ。生じた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３０％ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２．９ｇ、７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
【０２８６】
ステップＥ：６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２．８２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（２１．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を合わせ、２時間加熱還流した。混合物を、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜７０％ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１．０２ｇ、３７％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.06 (s, 3H). 
【０２８７】
ステップＦ：６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１６１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ）を合わせ、８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。収集した生成物をエーテル中で粉砕した。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させて、４−クロロ−２−メトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（１８２ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
【０２８８】
ステップＧ：４−クロロ−２−メトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物にジメチル亜鉛（トルエン中１．２Ｍ、１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その際に過剰な試薬を慎重にＭｅＯＨでクエンチした。混合物を、ＮＨ4ＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製、続いてエーテル粉砕で、２−メトキシ−４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（１０２ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
【０２８９】
ステップＨ：２−メトキシ−４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を１１０℃にて３時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、濾過した。固体を乾燥させ、４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−２−オール（８２ｍｇ、８４％）を薄黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
ステップＩ：４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−２−オール（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１．５ｍＬ）を１２０℃にて２時間加熱した。混合物を氷上に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷に添加して、混合物を中和した。水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製した。収集した生成物を、１：１  アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。固体を収集し、乾燥させて、２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（８４ｍｇ、１００％）を橙色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.17 - 8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
【０２９１】
ステップＪ：２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３５ｍＬ）を合わせ、８０℃にて１時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。収集した生成物を、エーテルで粉砕した。固体を収集し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７３ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０２９２】
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、４：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で室温にて４ｈ撹拌した。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ2Ｃｌ2中２０％アセトン）により精製した。収集した材料をエーテル中で粉砕した。固体を収集し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.27 (m, 5H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.85-3.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０２９３】
ステップＬ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を合わせ、５０℃にて１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈した。固体材料を真空濾過により収集し、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、４−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）キノリン塩酸塩（４６ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
MS m/z 357.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 - 9.23 (br s, 1H), 8.95 - 9.10 (br s, 1H), 8.38 - 8.53 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H),  2.20 - 2.38 (m, 4H).
【０２９４】
（例２５）
化合物７の調製
【化５５】
2020522570.tif 000113
ステップＡ：６−ブロモキノリン−２−オール（６７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のピペラジン（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１００℃にて１６時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−オール（５７５ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
ステップＢ：６−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−オール（５７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中で懸濁した。混合物を１００℃にて１６時間加熱した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）および１０ｇの（ＮａＨＣＯ3）の激しく撹拌した混合物にゆっくり添加した。有機層を収集し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）キノリン（２８０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．１、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
ステップＣ：２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）キノリン（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、２−メチルインダゾール−５−ボロン酸（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）キノリン（５１ｍｇ、２０％）を得た。
MS m/z 344.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, J = 9.0 Hz), 7.69 (d, J = 9.0 Hz), 7.60 (d, J = 8.5 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.19 - 3.22 (m, 4H), 2.88 - 2.91 (m, 4H), NHプロトンは観察されなかった。
【０２９７】
（例２６）
化合物１１７の調製
【化５６】
2020522570.tif 000114
【０２９８】
ステップＡ：１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロシンノリン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、例７に従って調製した）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に２時間加熱した。粗反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−フルオロシンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、７２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．４、３６６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）中の８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−フルオロシンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）シンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５４ｍｇ、６９％）を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
ステップＣ：ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）シンノリン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて１５分撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）中のＨＣｌに溶解し、濃縮した。この手順をもう１回繰り返して、５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（２６ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。
MS m/z 378.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.82 (s, 1H), 9.35 - 9.42 (br s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.25 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.77 (br s, 1H), 3.87 - 3.92 (br s, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
【０３０１】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２６に記載されている手順を使用して、ステップＢにおける適切なボロン酸、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２１】
2020522570.tif 000115
【０３０２】
（例２７）
化合物１２８の調製
【化５７】
2020522570.tif 000116
【０３０３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で室温にて１２時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にＭｎＯ2（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１時間撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解した。濃縮により、５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（１５ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
MS m/z 380.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.69 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.00 - 2.18 (m, 2H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
【０３０４】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２７に記載されている手順を使用して、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２２】
2020522570.tif 000117
【０３０５】
（例２８）
化合物１４４の調製
【化５８】
2020522570.tif 000118
【０３０６】
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のアセトアルデヒド（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液でクエンチした。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％１．４Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）シンノリン（１２０ｍｇ、７０％）を薄橙色固体として得た。
MS m/z 408.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.2, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.55 (m, 5H), 2.16 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３０７】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２８に記載されている手順を使用して、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２３】
2020522570.tif 000119
【０３０８】
（例２９）
化合物１０８の調製
【化５９】
2020522570.tif 000120
【０３０９】
ステップＡ：１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、例７、ステップＡで調製した）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）と合わせた。溶液にＣｓ2ＣＯ3（２７．４ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は、添加の際に暗赤色になった。混合物を６０℃にて４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１．５ｇ）を粗油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．５、５１７．５［Ｍ−Ｈ］-。
【０３１０】
ステップＢ：ステップＡからの粗物質を、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（３７質量％、４０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を１２０℃にて４時間、次いで１００℃にて１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２３．４ｍＬ、１６８．０ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分撹拌した。揮発性物質を、減圧下で混合物から除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）アセチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．２ｇ、５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．５、４４５．５［Ｍ−Ｈ］-。
【０３１１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）アセチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、Ｚｎ（７３．２、１１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２４．１ｇ、４５０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と合わせた。混合物を４０℃にて３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）アセチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．２、３１７．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+。
【０３１２】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）アセチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ＣｕＣｌ（４．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（９．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）と合わせた。混合物に、０℃にて亜硝酸イソアミル（９．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）アセチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、７５％収率）を得た。1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.11 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.96 (m, 3H), 1.98 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０３１３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）アセチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンゾイルヒドラジド（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３６ｇ、３５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＮ2下で７０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと０．２５Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾイル−７−クロロ−５−フルオロ−２Ｈ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．６、４７２．６［Ｍ−Ｈ］-。
【０３１４】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンゾイル−７−クロロ−５−フルオロ−２Ｈ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ水溶液（３７質量％、３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を１００℃にて２４時間加熱した。混合物を６０℃に冷却した。空気を、混合物に５時間バブリングした。揮発性物質をＮ2流で除去した。粗残留物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、６２％）を得た。
MS m/z 310.2, 312.2 [M-tBu+H]+. 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 3.49 (tt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 2H) 1.95 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０３１５】
ステップＧ：粉末ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬねじキャップ付きの管中に秤量し、続いて無水１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）、続いて（Ｂｐｉｎ）2（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２プレ触媒（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、最後に粉末酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を秤量した。黄色混合物を次いでアルゴンで２分スパージし、ヘッドスペースをパージし、バイアルをキャップし、緊密に封止した。バイアルをアルミニウム加熱ブロックに入れ、９０℃にて３時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却した。暗褐色反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。褐色濾液を次いで水（６０ｍＬ）、５０％ａｑ．ＮａＨＣＯ3（２×６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、さらなる精製なしで暗褐色粗粉末として得た。
MS m/z 490.5 [M+MeOH+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: ppm 8.84 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.45 (tt, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.16 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.0, 2H), 1.52 (s, 12H), 1.42 (s, 9H).
【０３１６】
ステップＨ：ねじ蓋付きバイアルに、固体６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（６．５６ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−［５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２プレ触媒（０．０４７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、顆粒Ｋ2ＣＯ3（０．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および水（０．３３ｍＬ）を入れた。褐色混合物をアルゴンで５分スパージし、次いでねじキャップで封止した。反応混合物を９０℃にて３時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。暗褐色粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（８−シアノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８２ｇ、５７％）を黄色粉末として得た。
MS m/z 488.5 [M+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.87 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.37 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.49 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.16 (br d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
【０３１７】
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（８−シアノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、その後反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）中で粉砕し、次いで高真空下で乾燥させて、６−［５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）シンノリン−７−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル塩酸塩（０．０６０ｇ、１００％）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 388.4 [M+H]+;  1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 5 H), 2.63 (s, 3 H), 2.21 - 2.47 (m, 4 H).
【０３１８】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例２９に記載されている手順を使用して、ステップＨにおける適切なハロゲン化アリール、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２４】
2020522570.tif 000121
2020522570.tif 000122
2020522570.tif 000123
2020522570.tif 000124
ステップＨで使用するハロゲン化物は、以下の手順に従って調製した。
【０３１９】
（例２９−１）８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ステップＡ：乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−カルボキシレート（４．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）に、０℃にてＬｉＡｌＨ４（２．４２ｇ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃にて３０分撹拌した。過剰な試薬を水（１ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ、３２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６０．１、１６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
ステップＢ：（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（２．４４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン−２−オン（８６０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）と合わせた。反応容器を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）メタノール（０．９ｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．２、２００．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２１】
ステップＣ：（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）メタノール（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のＴＢＳ−Ｃｌ（１．７２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、３５．２％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１、３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
（例２９−２）６−クロロ−８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ステップＡ：６−クロロピリダジン−３−アミン（５０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（６５ｇ、７７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で合わせた。混合物に、０℃にてＢｒ2（３０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒体積の２分の１を減圧下で除去した。残りは氷水中に注いだ。形成された固体を収集し、乾燥させて、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（８０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１０．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン−２−オン（９．７ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中に添加した。反応容器を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．１ｇ、３４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．９、２４７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリエチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と合わせた。反応容器を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を１００℃にて５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．０、１９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
（例２９−３）６−クロロ−８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８４３ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて４８時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４０５ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．０、２１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
（例２９−４）６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＺｎ（ＣＮ）2（８５０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と合わせた。反応容器を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を、μ波照射下で１００℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル（０．５ｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．０、１９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
（例２９−５）６−ブロモ−２，４−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール
ステップＡ：２，４−ジブロモ−６−メチルアニリン（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中のＫＯＡｃ（１．５６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル）アセトアミド（３．９ｇ、８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．９、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：Ｎ−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル）アセトアミド（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中ローソン試薬（１０．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル）エタンチオアミド（３．９ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．９、３２４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
ステップＣ：Ｎ−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル）エタンチオアミド（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液にＮａＨ（９４．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ添加した。反応容器を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を１２０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−ブロモ−２，４−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール（３６９ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．９、２４３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
（例２９−６）５−クロロ−２，７−ジメチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップＡ：ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、鉄粉（５６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００℃にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を、ｐＨ＞９まで添加した。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して、５−クロロ−２，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得、これをさらなる精製なしで使用した（１５４ｍｇ粗製物、８５％粗製物）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．０、１８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
ステップＢ：５−クロロ−２，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物にＮａＨ（３１０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、０℃にて少しずつ添加した。混合物を０℃にて１０分撹拌した後で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にて２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、溶液に添加し、その後揮発性物質すべてを減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−アルキル化生成物の混合物を得、これを分離せずに使用した（９００ｍｇ、７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．０、３１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２９−７）５−クロロ−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ステップＡ：Ｈ2ＳＯ4（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチンアミド（３．２ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．９、２０６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
ステップＢ：Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ2（４．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌してから、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチンアミド（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に１時間かけて徐々に温めた。混合物を次いで７５℃に１時間加熱した。生じた懸濁液を室温に終夜撹拌しながら冷却した。懸濁液を濾過した。収集した固体材料を水で洗浄して、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（３．３ｇ、７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６．９、１７８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：トルエン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＡｃ2Ｏ（６．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。水を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（８４２ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．０、２２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
ステップＤ：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ添加した。反応容器を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を１２０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−クロロ−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８３．１、１８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２９−８）５−クロロ−２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のローソン試薬（５．９３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−クロロ−２，７−ジメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３４．４％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．０、２０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
（例２９−９）２−ブロモ−４，６−ジメチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
ステップＡ：２，６−ジメチルピリジン−４−オール（３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、濃ＨＮＯ3（１１ｍＬ）に少しずつ添加した。濃Ｈ2ＳＯ4（１６ｍＬ）を次いでゆっくり添加しながら、温度を２０℃未満で維持した。混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を次いで氷上にゆっくり注ぎ、Ｋ2ＣＯ3で中和した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−オールを白色固体（３．６９ｇ、９０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−オール（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ2下で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過して、３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−４−オールを白色固体（１．３ｇ、９５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−４−オール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて臭化シアン（１．１６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。沈殿物を形成し、濾取した。固体材料を乾燥させて、４，６−ジメチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを白色固体（１．２ｇ、７５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
ステップＤ：ＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中の４，６−ジメチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてｔ−ブチル亜硝酸（１．３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１０分撹拌し、次いで５５℃にて２時間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−ブロモ−４，６−ジメチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを白色固体（４１６ｍｇ、５０％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．０、２２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２９−１０）２−ブロモ−４，６−ジメチルチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
ステップＡ：４−クロロ−２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ粉末（４．２４ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を７０℃にて２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（４．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．２、１５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
ステップＢ：４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、アセトン（４０ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（４．７７ｇ、２９ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を５６℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−（４，６−ジメチルチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６．５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：Ｎ−（４，６−ジメチルチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．２７ｇ、３２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を、μ波照射下で１００℃にて１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４，６−ジメチルチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（２．７ｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
ステップＤ：４，６−ジメチルチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中の亜硝酸イソブチル（４．６７ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を５０℃にて０．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−ブロモ−４，６−ジメチルチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．９、２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２９−１１）５−クロロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ステップＡ：６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（４０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のＡｃＯＨ（３２ｍＬ）と合わせた。溶液にＢｒ2（２６ｍＬ、５０７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残った試薬は、ＮａＨＳＯ3水溶液を添加することによりクエンチした。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（６０ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．９、２２２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３５】
ステップＢ：４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３０ｍＬ）中の亜硝酸イソブチル（９．１３ｇ、８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３４ｍｌ、５９０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６０℃にて１０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−５−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３．７ｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．０、２３４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：７−ブロモ−５−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．９、２４７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
ステップＤ：７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６．７ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（７０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を１００℃にて５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−クロロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．０、１８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
（例２９−１２）５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２９６．７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、（１９０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．０、２００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２９−１３）５−クロロ−７−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリエチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４４１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を脱気し、次いで窒素を３回入れた。混合物を１００℃にて５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−クロロ−７−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７２ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．０、１９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
（例２９−１４）２−ブロモ−４，６−ジメチルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
ステップＡ：酢酸（１ｍＬ）中の２，６−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および臭素（０．２１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、３０ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、熱ヘプタン中で懸濁した。固体材料を収集し、乾燥させて、３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４３ｇ、５２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１．１、２０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−４−アミン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（２９６μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、石油エーテル中１７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−（（３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドを薄黄色固体（３６３ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．０、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
ステップＣ：ＤＭＥ（５ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で１００℃にて３時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、Ｎ−（４，６−ジメチルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドを薄黄色固体（９２ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＤ：ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のＮ−（４，６−ジメチルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．４２ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で８５℃にて２４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４，６−ジメチルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミンを薄黄色固体（０．８８ｇ、７０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４０】
ステップＥ：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４，６−ジメチルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（８８０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（３．２５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて２時間、次いで５５℃にて１時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−ブロモ−４，６−ジメチルチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを白色固体（５９５ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．９、２４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
（例２９−１５）２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）エタン−１−オール
ステップＡ：乾燥した三口丸底フラスコに、不活性雰囲気下で、−７８℃にて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２６．１ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて無水アセトニトリル（４ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。内部温度を、添加プロセス全体の間、−７０℃未満で維持した。−７８℃にて３０分撹拌した後で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、例４３に従って調製した）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。過剰な試薬を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で慎重にクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセトニトリル（１．２ｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．１、２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
ステップＢ：２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）中のＭｅＯＨ（０．９７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、メチル２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセテート（５００ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１、２４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＣ：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセテート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ4（１８３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、０℃にて少しずつ添加した。混合物を０℃にて２０分撹拌した。反応を水（１ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）エタン−１−オール（１４４ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．１、２１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
（例２９−１６）６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、例４３に従って調製した）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１２０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２２８ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．０、２３６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２９−１７）６−クロロ−２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５６０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．０、２６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
（例２９−１８）６−クロロ−８−イソプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ステップＡ：８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、例４３に従って調製した）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（０．４３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を、Ｎ2下で９０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−２−メチル−８−（プロパ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．０、２１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＢ：６−クロロ−２−メチル−８−（プロパ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＰｔＯ2（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を、Ｈ2雰囲気下で、室温にて３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中２０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−８−イソプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．０、２１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
（例２９−１９）６−クロロ−２−メチル−８−プロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、例４３に従って調製した）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のプロピルマグネシウム臭化物（６６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および２，４−ペンタンジオン酸鉄（ＩＩＩ）（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を、Ｎ2下で５０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−２−メチル−８−プロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２３０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．０、２１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
（例３０）
化合物７８の調製
【化６０】
2020522570.tif 000125
【０３４７】
７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）シンノリン二塩酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、例７で調製した）を、Ｃｓ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）と合わせた。混合物を６０℃にて４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）シンノリン（６ｍｇ、１１％）を得た。
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.92 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.91 - 4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
【０３４８】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例３０に記載されている手順を使用して、適切なハロゲン化アリール、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２５】
2020522570.tif 000126
【０３４９】
（例３１）
化合物１５８の調製
【化６１】
2020522570.tif 000127
【０３５０】
ステップＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（１．４ｍＬ）中の塩化オキサリル（１０５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃にて３０分撹拌した。溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃にて３０分撹拌した。トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。混合物を０℃に約３０分かけてゆっくり温めた。過剰な試薬は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加することによりクエンチした。有機層を除去し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０３５１】
ステップＢ：７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）シンノリン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例７で調製した）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）と合わせた。混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパノール（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ステップＡから）を添加した。混合物を、均一になるまで室温にて撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２０分撹拌した後で、混合物を濃縮した。残留物をＴＦＡおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ上で乾燥させた。乾燥材料を、Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中５〜６０％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけた。収集した分画を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液で分配した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲルに負荷して、３−［４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−１−ピペリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（７ｍｇ、１５％）を得た。
MS m/z 462.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.96 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 2.99 - 3.08 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.81 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.37 (m, 4H), 2.14 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０３５２】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例３１に記載されている手順を使用して、ステップＡにおける適切なアルコール、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２６】
2020522570.tif 000128
【０３５３】
（例３２）
化合物１２７の調製
【化６２】
2020522570.tif 000129
【０３５４】
ステップＡ：２−［４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−１−ピペリジル］エタノール二塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、例１９で調製した）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物に、室温にて塩化メタンスルホニル（１３７μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分撹拌した。混合物を１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲルに負荷して、２−［４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−１−ピペリジル］エチルメタンスルホネートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５５】
ステップＢ：２−［４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−１−ピペリジル］エチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジメチルアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を４０℃にて１８時間加熱した。揮発性物質を除去した。残留物をＴＦＡおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ上で乾燥させた。乾燥材料を、Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中５〜６５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけた。収集した材料を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解した。揮発性物質を除去した。残留物を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁し、超音波処理し、濾取し、乾燥させて、２−［４−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−１−ピペリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン三塩酸塩（１３ｍｇ、３９％）を得た。
MS m/z 448.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.68 - 3.83 (m, 5H), 3.46 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 - 2.63 (m, 4H), HClプロトンは観察されなかった。
【０３５６】
（例３３）
化合物１４１の調製
【化６３】
2020522570.tif 000130
【０３５７】
ステップＡ：８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−クロロ−２−メチル−８−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、例２９で調製した）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と合わせた。混合物を９０℃にて１時間撹拌した。混合物に１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（１ｍＬ）水溶液、続いて別のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−メチル−８−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（１ｍＬの１，４−ジオキサン中）を添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および１ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液をＣｅｌｉｔｅ上で乾燥させた。乾燥材料を、Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中５〜６５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけた。望ましい分画を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解した。揮発性物質を除去した。残留物を、ＣＨ3ＣＮ中で懸濁し、超音波処理し、濾過し、乾燥させて、５−フルオロ−７−［２−メチル−８−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−（４−ピペリジル）シンノリン二塩酸塩（６６ｍｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。
MS m/z 487.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 3H), 3.29 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (五重線, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.45 (m, 4H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
【０３６０】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例３３に記載されている手順を使用して、ステップＡにおける適切なアルコール、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２７】
2020522570.tif 000131
【０３６１】
（例３４）
化合物２２３の調製
【化６４】
2020522570.tif 000132
【０３６２】
ステップＡ：ねじキャップ付きの管に、３−クロロ−７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ*，５Ｒ*）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］カルバメート（０．０３４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、顆粒炭酸セシウム（０．１１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４プレ触媒（０．００１１ｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を入れた。最後に無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分スパージした。バイアルをねじキャップで緊密にキャップし、予め加熱したアルミニウムブロックに置き、１００℃にて２時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却した。不均一な褐色反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を、さらなるＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。褐色粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノールアンモニア（１．０Ｍ）勾配溶出）により精製して、望ましいｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ*，５Ｒ*）−３−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］カルバメート（０．０４８ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
MS m/z 490.3 [M+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.07 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.72 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.47 (m, 9H).
【０３６３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ*，５Ｒ*）−３−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］カルバメート（０．０４８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を黄色溶液に滴下添加すると、色がワインレッドに瞬間的に変化した。反応混合物にキャップをし、室温にて１７時間寝かせた。この後、ワインレッド溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。赤色粗油状物を、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）勾配溶出）により精製して、（１Ｓ*，５Ｒ*）−３−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンテトラ（トリフルオロ酢酸）（０．０５４ｇ、６５％）を暗赤色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
ステップＣ：（１Ｓ*，５Ｒ*）−３−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンテトラ（トリフルオロ酢酸）（０．０５０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きバイアル中のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒドの３７％水溶液（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて無水ＭｇＳＯ4（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをねじキャップで封止し、反応混合物を室温にて５日間激しく撹拌した。この後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ロッシェル塩（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、デカントし、ロータリーエバポレーターで濃縮して、暗黄色固体／油状物混合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノールアンモニア（１．０Ｍ）勾配）により精製して、望ましい（１Ｓ*，５Ｒ*）−３−［７−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（０．０２１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。
MS m/z 418.3 [M+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.83 (ABq, J = 126.7, 9.6 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.57 (s, 1H).
【０３６５】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例３４に記載されている手順を使用して、ステップＡにおける適切なアミン、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２８】
2020522570.tif 000133
2020522570.tif 000134
【０３６６】
（例３５）
化合物２０３の調製
【化６５】
2020522570.tif 000135
【０３６７】
ステップＡ：培養管に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−フルオロ−シンノリン−７−イル］−３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（２．００ｍｇ、０．００５４３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１１．０ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）、アセトン（０．２ｍｌ）および水（０．０５３ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮａＨＳＯ3水溶液を、５分撹拌しながら滴下添加することによりクエンチした。生じた黒色懸濁液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−フルオロ−シンノリン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（ｃｉｓ−ジオール、ラセミ化合物）（１４．０ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ、６５．３％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
ステップＢ：バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−フルオロ−シンノリン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７．００ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍｌ）を入れた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を濃縮した。混合物にメタノール（１ｍＬ）中の１．２５Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮した（このステップを３回繰り返した）。固体を、フリット漏斗において、酢酸エチル、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いでフリーズドライさせて、４−（３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フルオロシンノリン−７−イル）ピペリジン−３，４−ジオール塩化水素（ｃｉｓ−ジオール、ラセミ化合物）（７．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
MS m/z 408.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.40 (m, 6H), 2.70 (s, 3H). NHおよびOHプロトンは観察されなかった。
【０３６９】
（例３６）
化合物１４６の調製
【化６６】
2020522570.tif 000136
【０３７０】
ステップＡ：２，６−ジメチルピリジン−３−オール（９９６ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４．１ｍＬ）に溶解した。この撹拌した溶液に、ヨウ素（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（６Ｍ）で中和し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合物に添加し、次いで反応混合物を濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を１０分撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４−ヨード−２，６−ジメチル−ピリジン−３−オール（５６４．６ｍｇ、２８％）を得た。
MS m/z 250.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.61 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), OHプロトンは観察されなかった。
【０３７１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ならびにジフェニルメタンイミン（２６０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで脱気し、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後で、塩酸ヒドロキシルアミン（４４５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３７ｍｇ、７１％）を得た。
MS m/z 347.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.29 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.92-3.11 (m, 2H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.87 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), NH2プロトンは観察されなかった。
【０３７２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、室温にて５分撹拌した。亜硝酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを室温にて１０分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解した。この撹拌した溶液に、室温にてヨウ化カリウム（３９４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温にて２０分撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８００μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−７−ヨードシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ、４８％）を得た。
MS m/z 402.3 [M+H-tBu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.45 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 9H).
【０３７３】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−７−ヨードシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ヨウ化第一銅（ｃｕｒｐｒｏｕｓ  ｉｏｄｉｄｅ）（１．０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で合わせ、続いてＣＨ3ＣＮ（２．０ｍＬ）を添加した。溶液をアルゴンで３０秒脱気し、続いてトリメチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴンで３分脱気し、続いてトリメチルシリルアセチレン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４．５ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．５［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］+。
【０３７４】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。撹拌した溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（１７．９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて１時間撹拌し続けた。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（８．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−エチニル−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを粗混合物として得、これを、精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．０［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］+。ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−エチニル−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．４ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）および４−ヨード−２，６−ジメチル−ピリジン−３−オール（１５．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で合わせ、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を添加した。溶液をアルゴンで３０秒脱気し、続いてトリメチルアミン（５０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分脱気し、次いでアルゴン雰囲気下で４５℃にて２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．３ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７５】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。１５分後、揮発性物質を除去した。残留物を、Ｈ2Ｏ中０〜１００％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ添加剤）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけた。収集した分画を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解した。揮発性物質を除去して、２−［５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）シンノリン−７−イル］−５，７−ジメチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（８．３ｍｇ、９３％）を得た。
MS m/z 377.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.66 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.27 - 2.50 (m, 4H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
【０３７６】
（例３７）
化合物１９１の調製
【化６７】
2020522570.tif 000137
【０３７７】
ステップＡ：４−クロロ−２，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（１．１０５４ｇ、５．９２３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）およびヨウ化水素酸水溶液（濃縮、５７％、４．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に２０時間加熱した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）との間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、４−ヨード−２，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（１．４８ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７８】
ステップＢ：４−ヨード−２，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（１．００４ｇ、３．６１１ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ二水和物（３．３２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）を合わせ、６０℃に１０分加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）との間で分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、４−ヨード−２，６−ジメチル−ピリジン−３−アミン（７２３．７ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７９】
ステップＣ：４−ヨード−２，６−ジメチル−ピリジン−３−アミン（７２４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）を合わせ、４０℃にて１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨード−２，６−ジメチル−３−ピリジル）カルバメート（４８９ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−ヨード−２，６−ジメチル−３−ピリジル）カルバメート（４８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を合わせ、７０℃にて７時間撹拌した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）で２回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヨード−２，６−ジメチル−３−ピリジル）カルバメート（２７８ｍｇ、７３％）を得た。MS m/z 349.1 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H), 6.00 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
【０３８０】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（例３８から、１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。撹拌した溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（５０．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（８．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−エチニル−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを粗混合物として得、これを、精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−エチニル−５−フルオロ−シンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。容器をアルゴンでパージした。トリエチルアミン（１３５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を再度アルゴンでパージした。この溶液を、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化第一銅（１．４ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．２ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヨード−２，６−ジメチル−３−ピリジル）カルバメート（９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を５０℃にて１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2とブラインとの間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジメチル−４−ピリジル］エチニル］−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを粗混合物として得、これを、精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８１】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジメチル−４−ピリジル］エチニル］−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７３０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を合わせ、６５℃にて２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４．２ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８２】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−シンノリン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４．２ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。１分後、揮発性物質を除去した。残留物を、Ｈ2Ｏ中０〜１００％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ添加剤）で溶出する逆相Ｃ１８カラム上で、クロマトグラフにかけ、続いてＣＨ2Ｃｌ2中０〜１００％ＭｅＯＨ（２．５％ｖ／ｖ  ＮＨ4ＯＨ添加剤）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、７−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩を得た。
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.50 - 3.61 (m, 3H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 2.34 (m, 4H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
【０３８３】
（例３８）
化合物８２の調製
【化６８】
2020522570.tif 000138
【０３８４】
ステップＡ：５−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を合わせ、室温にて１６時間、５０℃にて２４時間、また、７０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−フルオロキノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをほぼ１：１の混合物（1Ｈ  ＮＭＲで化合物ＡおよびＢとして識別可能な標識されたピーク、明らかなピーク「ａｐｔ」として標識された重なりピーク）として得た（１．２３ｇ、５８％）。
MS m/z 310.2 [M+H-CO2-t-Bu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H, A), 8.82 (s, 1H, B), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H, A), 8.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H, B), 7.61 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H, A), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, B), 4.34 (apt d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.17 (apt qt, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 2.94 (apt br tt, J = 13.1, 2.8 Hz, 4H), 1.99 - 2.06 (m, 4H), 1.93 (apt五重線 J = 11.6, 4.0 Hz, 4H), 1.51 (apt d, J = 1.8 Hz, 18H).
【０３８５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−フルオロキノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの１：１の混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）と合わせ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４４ｍｇ、０．２３ｇ）、トルエン（１３．０ｍＬ）およびベンゾフェノンイミン（５００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で合わせた。容器をアルゴンで６分パージし、次いで８０℃に２０時間温めた。塩酸ヒドロキシルアミン（１．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、ブラインとＣＨ2Ｃｌ2で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０．０ｍｇ、３８％）を得た。
MS m/z 291.3 [M+H-t-Bu]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.03 - 4.21 (m, 2H), 3.06 (tt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.86 - 1.93 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０３８６】
ステップＣ：亜硝酸ナトリウム（２３．９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの撹拌した溶液に添加した。混合物を室温にて１分撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＣＮと２回共沸した。残留物をアセトニトリル（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、０℃にて、アセトニトリル（１．２ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。０℃にて１分撹拌した後で、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、６−クロロ−８−フルオロ−２−（４−ピペリジル）キノキサリン（１３０．０ｍｇ）を粗混合物として得、これを、精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．３［Ｍ＋Ｈ］+。６−クロロ−８−フルオロ−２−（４−ピペリジル）キノキサリン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を合わせ、室温にて１８時間撹拌した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロキノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２．７ｍｇ、５０％）を得た。
MS m/z 310.3 [M+H-t-Bu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.44 (m, 2H), 3.19 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (br t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
【０３８７】
ステップＤ：６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾｌ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（使用直前に真空下で２５０℃にて乾燥させた、８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を合わせた。混合物をアルゴン下で９５℃にて２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６．６ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、７５０μＬ）を、混合物に添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで８０℃にて１６時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−キノキサリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。１０分後、揮発性物質を除去した。残留物をメタノール塩化水素（１．２５Ｍ）に溶解し、濃縮して、６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−８−フルオロ−２−（４−ピペリジル）キノキサリン塩酸塩（４７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
MS m/z 377.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.46 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 3.58 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
【０３８９】
（例３９）
化合物１１６の調製
【化６９】
2020522570.tif 000139
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中のトリ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．５２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４７０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を、Ｎ2下で９０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（１−エトキシビニル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（１−エトキシビニル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（２３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温にて１０分撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。溶液を濾過した。固体を乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−ブロモアセチル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．０、４７６．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３９１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−ブロモアセチル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（２３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を９０℃にて４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９２】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−フルオロシンノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）シンノリン塩酸塩（８６ｍｇ、４５％収率）を得た。
MS m/z 377.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 12.5, 9.5 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 - 2.28 (m, 4H), NHプロトンは観察されなかった
【０３９３】
（例４０）
化合物２２６の調製
【化７０】
2020522570.tif 000140
【０３９４】
ステップＡ：ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）は、アルゴンを掃気しながら１８０℃にて３０分乾燥させた。混合物を室温に冷却した。７−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロシンノリン（９０％純度、３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と共に添加した。混合物を８０℃にて１５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、粗ボロン酸を得た。この材料を、０℃にて１００ｍＬの１：１  アセトン：Ｈ2Ｏ中で懸濁した。オキソン（２０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１５分撹拌した。反応混合物を６００ｍＬ  Ｈ2Ｏ中で希釈し、次いで濾過した。収集した材料を乾燥させて、３−クロロ−５−フルオロシンノリン−７−オール（１．９２ｇ、８４％）を暗黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H).
【０３９５】
ステップＢ：３−クロロ−５−フルオロシンノリン−７−オール（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ、９０％純度）をＤＭＦ（３７ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。混合物を室温にて３０分撹拌した。ヨードメタン（１．９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシシンノリン（１．０４ｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
【０３９６】
ステップＣ：３−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシシンノリン（９９０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８０％純度、２．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を９０℃にて４時間加熱した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％アセトンで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−メトキシシンノリン（１．２８ｇ、７３％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.10 - 3.15 (m, 1H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０３９７】
ステップＤ：３−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−メトキシシンノリン（１．２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、１４０ｍＬの１：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ2下（５０ｐｓｉ）で２日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＮａＯＨ水溶液とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＭｎＯ2（５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−メトキシシンノリン（５６８ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。この化合物は、生成物混合物のＲｆ成分がより高い。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (tt, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.00 - 3.05 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H), NHプロトンは観察されなかった。
【０３９８】
ステップＥ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−７−メトキシシンノリン（５６５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、水中の３７％ホルムアルデヒド（４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、３回に分けて３時間かけて添加した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メトキシ−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン（５６６ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 12Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０３９９】
ステップＦ：５−フルオロ−７−メトキシ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン（４８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解した。ＢＢｒ3（２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物は、１０分後、撹拌しにくくなった。混合物を室温に温めた。粘着性凝集塊を、混合物が撹拌できるようになるまで、へらで破砕した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物をゆっくり氷に添加した。ＮａＯＨ沈殿物を、溶液が塩基性になるまで添加した。揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物を２０ｍＬ  Ｈ2Ｏに再度溶解した。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を脱塩した。ＨＣｌ水溶液を、最も純粋な分画に添加した。分画を減圧下で濃縮して、粗５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−オール塩酸塩（７０％純度、６８７ｍｇ、９２％）を得た。この材料は、ＣＤ3ＯＤ中において、1Ｈ  ＮＭＲにより、２：１互変異性体粗混合物として現れる。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４００】
ステップＧ：粗５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−オール塩酸塩（７０％純度、６８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を室温にて１５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過して、固体不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（５３５ｍｇ、７９％、２ステップかけて）を黄色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (br s, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０４０１】
ステップＨ：５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３５ｍＬ）の混合物を９０℃にて１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗ボロン酸をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、黒色不溶性不純物を除去した。濾液を窒素流により濃縮して、５１ｍｇの粗ボロン酸を黒色油状物として得た。５−クロロ−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を粗ボロン酸に添加した。混合物を９０℃にて１時間撹拌した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９５：５：０．５）からＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９０：１０：１）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけた。１．５ｍＬメタノールからの再結晶化により、５−（５−フルオロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）シンノリン−７−イル）−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
MS m/z 420.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H).
【０４０２】
本明細書に記載されている追加の化合物は、上の例４０で記載されている手順を使用して、適切なステップＨにおけるハロゲン化ヘテロアリール、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製し、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２９】
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【０４０３】
生物学的実施例
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
【０４０４】
２０１６年１２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０４２号に示され、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．６２／２６５，６５２号の優先権を主張する式（Ｉ）の化合物は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してテストし、これらの全体は、参照により本明細書に組み込む。
例１で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ＥＬＩＳＡに基づくＭＳＤ電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
【０４０５】
例１
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェルまたは３８４ウェルプレートは、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ（ウェル当たり３０μＬ）の濃度で、ＭＷ１（伸張したポリグルタミン）またはＭＡＢ２１６６モノクローナル抗体（捕捉のため）で、４℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、３００μＬ洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて４〜５時間ブロックし（１００μＬブロッキング緩衝液、ＰＢＳ中５％ＢＳＡ）、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。
【０４０６】
試料（２５μＬ）は、抗体でコーティングしたＭＳＤプレートに移し、４℃にて終夜インキュベーションした。溶解物を除去した後で、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、２５μＬの＃５６５６Ｓ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ウサギモノクローナル）二次抗体（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。二次抗体でのインキュベーションに続いて、ウェルを洗浄緩衝液ですすぎ、その後２５μＬのヤギ抗ウサギＳＵＬＦＯ  ＴＡＧ二次検出抗体（ＭＳＤ系の必要な態様）（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。洗浄緩衝液で３回すすいだ後で、１５０μＬのリード緩衝液Ｔと界面活性剤（ＭＳＤ）を空の各ウェルに添加し、プレートをＳＩ  ６０００  ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）で、９６または３８４ウェルプレートに添えられた製造者の指導に従って撮像した。テストした化合物の生じたＩＣ50値（μＭ）は、表１で示されている。
【０４０７】
表１で示されているように、本明細書に記載されているテスト化合物は、以下のＩＣ50値を有していた。＞３μＭから≦９μＭの間のＩＣ50値は、単一のアスタリスク（*）により指し示され、＞１μＭから≦３μＭの間のＩＣ50値は、２つのアスタリスク（**）により指し示され、＞０．５μＭから≦１μＭの間のＩＣ50値は、３つのアスタリスク（***）により指し示され、＞０．１μＭから≦０．５μＭの間のＩＣ50値は、４つのアスタリスク（****）により指し示され、≦０．１μＭのＩＣ50値は、５つのアスタリスク（*****）により指し示される。
【表３０】
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【０４０８】
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的かつ個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文書は、いずれかの、およびすべての目的に関して、個々の参照がそれぞれ本明細書で完全に明記されているのと同じように、参照により本出願に組み込まれる。
【０４０９】
特許請求の範囲の主題についてここで十分に説明されているように、それが、本明細書に記載されている主題または詳細な態様の範囲に影響を与えることなく、幅広い等価物の範囲内で行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような等価物すべてを含むよう解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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