(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：2020526565.tif 000164(式中、全ての可変基は本明細書において規定される)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的ＲＯＣＫ阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を用いる心血管疾患、平滑筋疾患、腫瘍疾患、神経障害性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患および／または炎症性疾患の治療方法にも関する。
2020526565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2020526565.tif 000145
[式中、
環Ａは、炭素および１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＮＲ５Ｒ５、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＲ４Ｒ４)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏを形成するか；または、Ｒ１およびＲ２は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環を形成しており、前記炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されている；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−(ＣＲ４Ｒ４)１−４−ＮＲ５Ｒ５、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＲ４Ｒ４)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されているが；但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、全てがＨではない；あるいは、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、縮合環を形成しており；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、１〜４個のＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)２−炭素環、−Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−ＮＨＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＣＯＮＨ−炭素環、−ＣＯＮＨ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＣＯＮＲａＲａ、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＯＣＯＮＲａ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａおよび−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、および所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)および−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、０〜４個のＲｄで置換された−ＯＣ１−３アルキルおよび０〜４個のＲｄで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されている；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Ｒｄで置換されており；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員のヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式(ＩＩ)：
【化２】
2020526565.tif 000146
[式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＮＲ５Ｒ５、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＲ４Ｒ４)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏを形成するか；または、Ｒ１およびＲ２は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個のＲ７で置換されたＣ３−６シクロアルキを形成しており；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、１〜４個のＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２，ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)２−炭素環、Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−ＣＯＮＨ−炭素環、−ＣＯＮＨ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＣＯＮＲａＲａ、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＯＣＯＮＲａ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａおよび−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は０〜４個のＲｂで置換されている；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Ｒｄで置換されており；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式(ＩＩＩ)：
【化３】
2020526565.tif 000147
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニルおよびＣ２−７アルキニルから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、０〜４個のＲ９で置換されており；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式(ＩＩＩ)：
【化４】
2020526565.tif 000148
[式中、
Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−４−Ｃ３−８炭素環であって、前記炭素環は、
【化５】
2020526565.tif 000149
から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され、前記アルキル、アルコキシは、０〜４個のＲ９で置換され；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択される]
の請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式(ＩＩＩ)：
【化６】
2020526565.tif 000150
Ｒ１は、
【化７】
2020526565.tif 000151
から選択される、−(ＣＨ２)１−４−４〜１５員ヘテロ環であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈおよび０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択される]
の請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式(ＩＩＩ)：
【化８】
2020526565.tif 000152
[式中、
Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、
【化９】
2020526565.tif 000153
から選択される４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
ｎは、各々独立して、１、２、３および４から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式(ＩＩ)：
【化１０】
2020526565.tif 000154
[式中、
Ｒ１は、Ｈおよび−(ＣＨ２)１−４−フェニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ５Ｒ５および−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環から選択され、該−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環が、
【化１１】
2020526565.tif 000155
から選択される；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、
【化１２】
2020526565.tif 000156
から選択される４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式(ＩＶ)：
【化１３】
2020526565.tif 000157
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成しており、前記シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、１〜４個のＲ７で置換されている；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、０〜４個のＲ９で置換されたフェニルから選択され；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式(Ｖ)：
【化１４】
2020526565.tif 000158
[式中、
Ｒ１は、１〜４個のＲ７で置換されたＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、０〜４個のＲ９で置換されており；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式(ＶＩ)：
【化１５】
2020526565.tif 000159
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７アルキルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式(ＶＩＩ)：
【化１６】
2020526565.tif 000160
[式中、
Ｒ３は、１〜４個のＲ７で置換されたＣ１−７アルキルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環から選択され、該−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環が、
【化１７】
2020526565.tif 000161
から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮおよびＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式(ＶＩＩＩ)：
【化１８】
2020526565.tif 000162
(式中、Ｒ１およびＲ３は、５〜６員縮合環を形成する)
の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化１９】
2020526565.tif 000163
であり；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の請求項７記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
１以上の請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連した疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１３項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、３５ Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の定めにより、２０１７年７月１２日に提出された米国仮出願番号第６２/５３１,６０４号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、一般的には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤である新規のスピロヘプタニルヒダントインおよびそれらのアナログ、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫは、２つの異性体形態、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の形態で存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ＲＯＣＫは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子ＧＴＰ−結合タンパク質(Ｇタンパク質)であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接的に関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、ＲｈｏＡは活性化されて、その後にＲＯＣＫを活性化する。活性化したＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
【０００４】
文献には、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、幾つかの血管作動ファクター、例えばアンジオテンシンII(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313−318 (2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102−1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74−80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1−12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228−H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(ＰＤＧＦ)(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719−722(2000))により開始されるシグナル伝達経路において重要な役割を担うという相当数の証拠が存在している。これらの多くのファクターは、心血管疾患(cardiovascular disease)の発症機序に関与する。
【０００５】
文献における追加試験は、既知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033−1040(1987))またはY−27632(Uehata, M. et al., Nature, 389:990−994(1997))を用いる幾つかの試験は、ＲＯＣＫと心血管疾患との関係をさらに説明する。例えば、ＲＯＣＫ発現および活性は、自然発生的高血圧ラットにおいて上昇しており、これらの動物における高血圧症の発症との関係を示唆している(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062−1064(2001))。ＲＯＣＫ阻害剤 Y−27632(Uehata, M. et al., Nature, ibid.)は、３匹のラットの高血圧症モデル(自発性高血圧ラット、腎臓高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン塩の高血圧ラットモデルを含む)における血圧を有意に低下することを示したが、一方コントロールラットにおいては血圧に対して殆ど効果を示さなかった。この事実は、ＲＯＣＫと高血圧症との関連性を強めるものである。
【０００６】
その他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆している。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ形態の遺伝子転移により、ブタ大腿部動脈でのバルーン傷害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744−H1750(2000))。類似モデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、ラットにおける新生内膜形成も阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030−2033(2000))。ＩＬ−１β誘導性冠動脈狭窄症のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期治療は、冠動脈狭窄症を徐々に減少させて、冠動脈狭窄症リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169−177 (2001))。
【０００７】
別の研究は、ＲＯＣＫ阻害剤が、他の心血管疾患を治療する際に有用であるということを示唆している。例えば、ラットの卒中モデルにおいて、ファスジルは、梗塞面積および神経障害の双方を減少させることを示した(Toshima, Y., Stroke, 31:2245−2250(2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、Ｄａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全のモデルにおいて心室肥大、線維化および機能を改善することを示した(Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757−767(2002))。
【０００８】
その他の動物試験または臨床試験は、別の疾患、例えば冠動脈血管痙攣(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029−1039(1999))、脳血管痙攣(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195−200 (2000))、虚血/再灌流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599−607(2005))、肺高血圧症(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391−392(2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319−327(2002))、腎臓疾患(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169−174 (2002))および勃起不全(Gonzalez−Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167−176 (2004))とＲＯＣＫとの関与を含意している。
【０００９】
別の試験において、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することにより、単球の有益な遊走を妨害する複数の競合葉状仮足を形成させることが実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578−13584(2003))。また、Ｒｈｏキナーゼの低分子阻害剤が、インビトロでのＭＣＰ−１媒介性の走化作用を阻害できることも報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022−1033 (2007))。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路によって免疫細胞の遊走が変化することから、Ｒｈｏキナーゼの阻害により、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの疾患に対して利益を得ることが予測される。
【００１０】
上記試験により、ＲＯＣＫと、心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症および狭心症、ならびに腎臓疾患および勃起不全などとの関係についての証拠が提供されている。平滑筋に対するＲＯＣＫの実証効果が示されているため、ＲＯＣＫ阻害剤は平滑筋反応亢進に関与する他の疾患、例えば喘息および緑内障(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767−1775(2005))においても有用であり得る。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、種々の他の疾患、例えば気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67−74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243−255(2006)；Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788−3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293−8307(2012)；Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468−475 (2011))、ならびに神経障害、例えば脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中および神経障害性疼痛(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387−398 (2005)；Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126−134(2006))を治療するための薬物標的として示される。
【００１１】
心血管疾患を治療するための新規薬物に対する医学的要求は依然として充たされていない。米国心臓学会(Circulation, 125:e2−e220(2012))における２０１２年の心疾患最新情報および卒中統計学において、心血管疾患は、米国の全死亡者のうちの３２.８％の割合を占め、また冠動脈心疾患は米国において死者６名のうちの〜１として算定されることが報告された。これらの数字に基づくと、米国成人人口の〜３３.５％は高血圧であることが判り、２０１０年には〜６.６百万人の米国成人が心不全に罹患していたことが推定された。それ故に、心血管疾患(ＣＶＤ)を治療するために利用できる多くの薬物、例えば、利尿剤、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャンネルブロッカーがあるにも拘わらず、ＣＶＤは多くの患者に対する現行の薬物療法に対して、依然として制御されていないか、または抵抗性である。
【００１２】
研究中のＲＯＣＫ阻害剤に関する多くのレポート(例えば、US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1およびHu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9：715-736(2005)を参照されたい)が存在する。このレポートには、ＷＯ２０１４／１１３６２０、ＷＯ２０１４／１３４３８８、ＷＯ２０１４／１３４３９１、ＷＯ２０１５／００２９１５、ＷＯ２０１５／００２９２６、ＷＯ２０１６／０１０９５０、ＷＯ２０１６／０２８９７１、ＷＯ２０１６／１１２２３６およびＷＯ２０１６／１４４９３６も挙げられ、この全ては本出願人に譲渡されている。しかし、現在、ファスジルが唯一市販されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈製剤は、脳血管痙攣の治療用として日本で認可された。心血管疾患、癌、神経学的疾患、腎臓疾患、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全および緑内障の治療のための新規治療法(例えば、ＲＯＣＫ阻害剤)についての必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【００１３】
(発明の概要)
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規のスピロヘプタニルヒダントインおよびその誘導体、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらは、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防において使用され得る。
【００１７】
本発明の化合物は、治療において使用され得る。
【００１８】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防のための医薬品の製造のために使用され得る。
【００１９】
別の態様において、本発明は、心血管または関連疾患の治療方法に関するもので、この方法は、かかる治療が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。処置され得るかかる疾患の例には、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、腎臓不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎臓疾患が挙げられる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含めた平滑筋過敏症に関する疾患の治療方法に関し、この方法はかかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００２１】
別の態様において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患、例えば、線維性疾患、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の治療方法に関し、この方法は、かかる処置が必要な患者に、上記のような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００２２】
また別の態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法およびこの方法に使用される中間体に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、単独にて、本発明の別の化合物を組合せて、または１以上、好ましくは１〜２つの別の薬剤を組合せて使用できる。
【００２４】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示の継続として拡張された形態にて下記に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
(発明の詳細な説明)
Ｉ.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、式(Ｉ)：
【化１】
2020526565.tif 000003
[式中、
環Ａは、炭素および１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＮＲ５Ｒ５、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＲ４Ｒ４)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって＝Ｏを形成するか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらに双方結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環を形成し、前記炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−(ＣＲ４Ｒ４)１−４−ＮＲ５Ｒ５、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＲ４Ｒ４)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されているが；但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、全てＨではない；あるいは、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって縮合環を形成しており；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択される、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、１〜４個のＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)２−炭素環、−Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−ＮＨＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＣＯＮＨ−炭素環、−ＣＯＮＨ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＣＯＮＲａＲａ、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＯＣＯＮＲａ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａおよび−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)および−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、０〜４個のＲｄで置換された−ＯＣ１−３アルキルならびに０〜４個のＲｄで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Ｒｄで置換されており；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
【化２】
2020526565.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＮＲ５Ｒ５、−(ＣＲ４Ｒ４)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＲ４Ｒ４)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって＝Ｏを形成するか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらに双方結合している炭素原子と一緒になって、１〜４個のＲ７で置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成しており；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、１〜４個のＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−Ｓ(Ｏ)２−炭素環、−Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−ＣＯＮＨ−炭素環、−ＣＯＮＨ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａ、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＣＯＮＲａＲａ、−(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨＲ１０)ｎＯＣＯＮＲａ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨＲ１０)ｎＮＲａＲａおよび−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Ｒｄで置換されており；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
【化３】
2020526565.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、Ｈおよび−(ＣＨ２)１−４−フェニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって＝Ｏを形成しており；
Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ５Ｒ５、−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環から選択され、前記−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環は、
【化４】
2020526565.tif 000006
から選択され；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、
【化５】
2020526565.tif 000007
から選択される４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化６】
2020526565.tif 000008
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニルおよびＣ２−７アルキニルから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、０〜４個のＲ９で置換されており；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化７】
2020526565.tif 000009
[式中、
Ｒ１は、
【化８】
2020526565.tif 000010
から選択された−(ＣＨ２)１−４−Ｃ３−６炭素環であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され、前記アルキル、アルコキシは、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化９】
2020526565.tif 000011
[式中、
Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−４−４〜１５員ヘテロ環であって、該炭素環が、
【化１０】
2020526565.tif 000012
から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；ならびに
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化１１】
2020526565.tif 000013
[式中、
Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、
【化１２】
2020526565.tif 000014
から選択される４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
ｎは、各々独立して、１、２、３および４から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式(ＩＶ)：
【化１３】
2020526565.tif 000015
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成し、前記シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、０〜４個のＲ９で置換されたフェニルから選択され；ならびに、
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式(Ｖ)：
【化１４】
2020526565.tif 000016
[式中、
Ｒ１は、１〜４個のＲ７で置換されたＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、０〜４個のＲ９で置換されており；ならびに
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式(ＶＩ)：
【化１５】
2020526565.tif 000017
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ３−１０炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式(ＶＩＩ)：
【化１６】
2020526565.tif 000018
[式中、
Ｒ３は、１〜４個のＲ７で置換されたＣ１−７アルキル、ならびに、
【化１７】
2020526565.tif 000019
から選択された−(ＣＨ２)ｎＣ３−８炭素環であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮおよびＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式(ＶＩＩＩ)：
【化１８】
2020526565.tif 000020
[式中、Ｒ１およびＲ３は、５〜６員縮合環を形成する]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式(ＩＸ)：
【化１９】
2020526565.tif 000021
[式中、
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３，−Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３８】
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。本発明は、ここに記載する本発明の態様および／または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことは理解される。また各個々の実施態様の要素を、任意の実施態様の任意かつ全ての他の要素と合わせて、さらなる実施態様を表すことも理解される。
【００３９】
例えば、一つの非限定的実施態様において、
【化２０】
2020526565.tif 000022
は、
【化２１】
2020526565.tif 000023
であり；
【化２２】
2020526565.tif 000024
は、
【化２３】
2020526565.tif 000025
であり；Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−２−Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＦで置換されていてもよい)、
【化２４】
2020526565.tif 000026
−(ＣＨ２)１−２−フェニル、−(ＣＨ２)１−２−ヘテロ環(所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい)、Ｃ１−６アルキル(所望により、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＦで置換されていてもよい)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＯＣＨ２−フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルから選択される。
【００４０】
別の非限定的実施態様において、
【化２５】
2020526565.tif 000027
は、
【化２６】
2020526565.tif 000028
であり；
【化２７】
2020526565.tif 000029
は、
【化２８】
2020526565.tif 000030
であり；Ｒ３は、−(ＣＨ２)１−２−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−２−フェニルおよびＣ１−６アルキル(所望によりＦ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＦで置換されていてもよい)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＯＣＨ２−フェニルで置換されていてもよい)から選択される。
【００４１】
別の非限定的実施態様において、
【化２９】
2020526565.tif 000031
は、
【化３０】
2020526565.tif 000032
であり；
【化３１】
2020526565.tif 000033
は、
【化３２】
2020526565.tif 000034
から選択される。
【００４２】
別の非限定的実施態様において、
【化３３】
2020526565.tif 000035
は、
【化３４】
2020526565.tif 000036
であり；
【化３５】
2020526565.tif 000037
は、
【化３６】
2020526565.tif 000038
から選択される。
【００４３】
別の非限定的実施態様において、
【化３７】
2020526565.tif 000039
は、
【化３８】
2020526565.tif 000040
であり；
【化３９】
2020526565.tif 000041
は、
【化４０】
2020526565.tif 000042
であり；Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−２−Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＦで置換されていてもよい)、−(ＣＨ２)０−２−フェニル、−(ＣＨ２)１−２−ヘテロ環(所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい)、Ｃ１−６アルキル(所望により、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＦで置換されていてもよい)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＯＣＨ２−フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルから選択される。
【００４４】
別の非限定的な実施態様において、
【化４１】
2020526565.tif 000043
は、
【化４２】
2020526565.tif 000044
であり；
【化４３】
2020526565.tif 000045
は、
【化４４】
2020526565.tif 000046
であり；Ｒ１は、−(ＣＨ２)１−２−Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＦで置換されていてもよい)、−(ＣＨ２)０−２−フェニル、−(ＣＨ２)１−２−ヘテロ環(所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい)、Ｃ１−６アルキル(所望により、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＦで置換されていてもよい)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＯＣＨ２−フェニルで置換されていてもよい)、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルから選択される。
【００４５】
別の態様において、本発明は、本出願において例示された化合物のあらゆるサブセットトリストから選択される化合物を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜１０μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜０.１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜０.０５μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ  ＩＣ５０値＜０.０１μＭを有する。
【００４７】
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状を治療および／または予防するための方法を提供するものであり、かかる治療および／または予防が必要な患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする。本明細書中で用いられるとおり、用語「患者」とは、全ての哺乳類を包含する。
【００５４】
本明細書中で用いられるように、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ちその進行を止めること；および／または(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
【００５５】
本明細書において使用されるとおり、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療が挙げられる。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹るリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」治療は、(a)一次的予防および(b)二次的予防に分けられ得る。一次的予防は、臨床的疾患状態を未だ顕在していない患者における疾患状態のリスクを減少または最小にするための処置として規定され、一方、二次的予防は、再発あるいは同一または類似の臨床疾患状態の二度目の発症の危険性を最小化または低下させる事として規定される。別の実施態様において、本発明は、治療方法において、同時に、別々に、または順に使用するために、本発明の化合物と別の治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００５６】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれかの別の実施態様(１つまたは複数の)と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素も、任意の実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
【００５７】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。処理条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００５８】
用語「立体異性体」とは、空間的にその原子の配置において異なる同一構成成分の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例示である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像体であり、かつ重ね合わせることが出来ない一組の分子種の内の１つをいう。用語「ジアステレオマー」とは、鏡画像ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等量からなる組成物をいい、ここで該組成物には光学活性はない。
【００５９】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子を中心とした置換基の立体配置を示す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中心分子に相対して原子の立体配置を示すために、本明細書に記載したとおりに使用され、また文献に規定されたとおりに使用されることが意図される(IUPAC Recommendations 1996, Purea and Appied Chemistry, 68:2193−2222 (1996))。
【００６０】
用語「キラル」とは、ある分子を、その鏡像画像と重ね合わせることが出来ない分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」とは、エナンチオマー純粋状態をいう。用語「光学活性」とは、キラル分子のホモキラル分子または非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をいう。
【００６１】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ10アルキル」または「Ｃ１−10アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば「Ｃ１−Ｃ6アルキル」または「Ｃ１−6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、直接的な結合を表すことを意図する。
【００６２】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素−炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００６３】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な結合点でおこり得る１以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図する。
【００６４】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含すると意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記に規定したとおりのアルキル基を意味する；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)およびヨード(Ｉ)が挙げられる。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定数の炭素原子を有する分枝および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例示には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例示には、１またはそれ１以上のフッ素原子で置換された所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も挙げられる。
【００６６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素による架橋を介して結合した炭素原子の数を示す上記に規定したようなハロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含すると意図される。ハロアルコキシの例示は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した提示の炭素原子数を有する上記に規定したとおりのハロアルキル基を指す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００６７】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００６８】
本明細書において使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、７−または８員の単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味すると意図され、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)の規定に含まれる。好ましい炭素環には、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「カルボサイクリル」が使用される場合には、「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２つの炭素原子である。架橋により、常に単環が三環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上にも存在し得る。
【００６９】
本明細書において使用されるとおり、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環系を意味する。２つの縮合環のうち、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環である；ならびに、第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和である５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し得る。本明細書中の二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であればいずれの炭素上で置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例示には、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７０】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニル(phenanthranyl)である。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。別段の記載が無ければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族性残基」は、１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【００７１】
本明細書中で使用されるとおり、用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいい、前記フェニル基は、所望により１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基の、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３により置換されていてもよい。
【００７２】
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式または二環式ヘテロ環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の多環式ヘテロ環を意味しており；そして、上記規定したヘテロ環は、ベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ；ここでＲはＨであるか、または指定された場合は他の置換基である)。ヘテロ環は、安定な構造が得られるあらゆるヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合には、ヘテロアリールを包含することが意図される。
【００７３】
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００７４】
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７５】
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００７６】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とを含有する安定な９または１０員ヘテロ環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合には、第１の環はベンゾではない)を含む５または６員単環である。
【００７７】
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
【００７８】
二環式ヘテロ環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７９】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えば、硫黄、酸素または窒素)の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、または置換されていなくてもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで定義される場合、ＲがＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは、０、１または２である)。
【００８０】
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１以上の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が、２個の隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋環の例は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。それは、架橋により、単環が三環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上にも存在し得る。
【００８１】
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの負に荷電した種類の意味に用いられる。
【００８２】
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和であったもよいことを示す。
【００８３】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケトである場合(即ち、＝Ｏ)、原子上で２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環式またはヘテロ環)はカルボニル基または二重結合により置換され、カルボニル基または二重結合が環の一部である(即ち、環内)ことが意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
【００８４】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)を用いる処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００８５】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００８６】
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００８７】
用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物および/または剤形を示すように用いられる。
【００８８】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これに限定するものではない。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
【００８９】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から、一般的な化学的常法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見出され、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９０】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については下記を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
【００９１】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【００９２】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。
【００９３】
本発明は、本願化合物において生じる原子全ての同位体を包含することが意図される。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般例に従い、また制限せずに、水素の同位体には、デューテリウムおよびトリチウムが挙げられる。デューテリウムは、核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の質量の２倍を有する。デューテリウムは、例えば「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により示されうる。それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用される本明細書における用語「デューテリウム化」とは、炭素原子に結合された１以上の水素原子をデューテリウム原子で置換することをいう。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００９４】
本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識化合物に代えて、適当な同位体標識化合物を使用して製造できる。かかる化合物は、例えば、医薬化合物候補が標的タンパク質または受容体に結合する能力を決定する際の、あるいはインビボまたはインビトロの生物学的受容体と結合する本発明の化合物をイメージングするための標準物および化合物として、様々な使用可能性を有する。
【００９５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【００９６】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は単離できる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在し得る。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含んでよい。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。溶媒和の方法は当該技術分野では周知である。
【００９７】
本明細書中で用いられる略語を以下のとおり規定する：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間(複数を含む)、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ｓａｔ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ｅｅ」：エナンチオマー過剰、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」：当業者には周知の立体化学の記号。
【００９８】
2020526565.tif 000047
2020526565.tif 000048
【００９９】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.０１５％ Brij−35、４ｍＭ ＤＴＴ、５μｍ ＡＴＰおよび１.５μｍ ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)(配列番号１)を含むアッセイ(３０μＬ)で決定できる。ＤＭＳＯ中の終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解して、Ｒｈｏキナーゼのバリアントを用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、ＥＤＴＡを加えてクエンチし、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からＥＤＴＡを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてＩＣ５０；即ち、５０％のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
【０１００】
代表的な実施例を上記したＲＯＣＫアッセイにおいて試験して、ＲＯＣＫ阻害剤活性を有することを見出した。＜５０μＭ(５００００ｎＭ)のＲＯＣＫ阻害剤活性(ＩＣ５０値)の範囲が観察された。以下の表Ａに、下記実施例について実測したＲＯＣＫのＩＣ５０値を挙げる。
【０１０１】
【表１】
2020526565.tif 000049
【表２】
2020526565.tif 000050
【表３】
2020526565.tif 000051
【表４】
2020526565.tif 000052
【０１０２】
Ｖ．医薬組成物、製剤および組合せ
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の様々な投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【０１０３】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；ならびに、標的とする治療指標が挙げられるが、これらに限定するものではない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
【０１０４】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依って異なる。医師または獣医は、疾患の進行を、防止、相殺または停止させるために必要な有効量を決定および処方することができる。
【０１０５】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、目的とする効果のために使用した場合、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲、好ましくは約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日、および最も好ましくは約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、あるいは１日あたりの総用量を１日に２、３または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、静脈注射、動脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射)により投与することもできる。静脈注射または動脈内注射を投与する場合、その投薬量を、連続的または間欠的に投与できる。さらに、この製剤は、有効医薬成分の徐放性放出を確実にする筋肉内および皮下送達用製剤として開発されてもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用、または経皮経路を介して、経皮皮膚パッチを用いて、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態にて投与される場合、投薬は、当然のことながら、投与計画全体をとおして間欠的というよりもむしろ連続的である。
【０１０８】
化合物は、一般的には、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体(医薬担体として本明細書中において総称される)と共に前混合物にて投与される。目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップならびに従来の医薬実施との調和に関して適切に選択される。
【０１０９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態において経口投与のために、有効な薬剤成分を、経口にて非毒性の医薬上許容し得る不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと共に組合され得る；液体形態での経口投与のために、該経口薬成分を、任意の経口の無毒性医薬上許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと共に組合され得る。さらに、所望のまたは必要な場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ乳糖、コーン糖、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態、例えば小分子単層小胞、大分子単層小胞および多重膜小胞で投与され得る。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成できる。
【０１１１】
本発明の化合物を、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを達成するのに有用な生分解可能なポリマー類と結合され得る。
【０１１２】
投与のための適切な投薬形態(医薬組成物)は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ活性成分/投薬単位を含有してもよい。これらの医薬粗成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて、約０.１〜９５重量％の量で通常存在する。
【０１１３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造した。錠剤およびカプセル剤双方を、徐放性放出生成物として製造して、数時間にわたり医薬成分の連続放出を提供することもできる。圧縮錠剤を、あらゆる望ましくない味を遮蔽して、大気から錠剤を保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性被覆するために糖衣するか、またはフィルムコートできる。
【０１１４】
経口投与のための液体投薬形態は、患者の許容を増強させるために、着色剤および香味剤を含有できる。
【０１１５】
一般には、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関係する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水可溶性塩、適切な安定化剤および必要であれば緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独または併用のいずれかにて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用される。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有できる。
【０１１６】
本発明の化合物は、単独または１以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組合せて投与される」または「組合せ治療」により、本発明の化合物および１以上の別の治療薬が、処理される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組合せて投与される場合、各成分は、同時または異なる時点で任意の順番にて連続的に投与される。従って、各成分は、別々に、しかし所望の治療効果を提供できるように十分に近接した時間内にて投与され得る。
【０１１７】
本発明の化合物は、標準または参照化合物として、例えばＲＯＣＫの阻害に関与する試験またはアッセイにおける品質標準または対照として有用である。かかる化合物は、市販のキットにおいて、例えばＲＯＣＫに関与する医薬探索にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物を、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として使用することができる。これにより、アッセイが適切に行なわれていることの保証となり、比較のための基準が提供される(特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合)。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物を使用して、その効果を試験できる。
【０１１８】
本発明は、製品も包含する。本明細書において使用したとおり、製品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製品とは、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に置かれる医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および(ｃ)心血管および／または炎症疾患(先に規定したとおり)の治療に該医薬組成物を用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書には、医薬組成物が、心血管および／または炎症疾患を治療するために第二の治療薬と組合せて(先に規定したとおり)使用することが記述されている。製品は、さらに(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に置かれ、および構成要素(ｃ)は第２の容器内または外に置かれる)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に置くとは、各容器が該アイテムをその区分内に保持することを意味する。
【０１１９】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器をも包含すると意図される。
【０１２０】
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。添付文書は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、添付文書は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。別法として、添付文書は、物理的に接触させずに第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０１２１】
添付文書は、第１の容器内に置かれる医薬組成物に関する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。添付文書は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に目的の情報を形成できる(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
【０１２２】
本発明のその他の態様は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例は、本明細書に記載方法を用いて、製造、単離および特徴付与される。
【０１２３】
ＶＩ．スキームを含めた一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用できる方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは、説明のためのものであり、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の技術の可能性を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における様々な工程を、目的とする化合物または化合物を得るために別の順番で実施してもよい。
【０１２４】
一般的スキームに記述した方法により製造した本発明の化合物の例を、後記の中間体および実施例のセクションに示した。ホモキラルの例示の製造を、当業者には既知の技術により実施した。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物をキラル相分取ＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変換物質のジアステレオ選択性をコントロールするのに役立つラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０１２５】
本発明の化合物を、有機合成の分野において当業者には既知の多くの方法で製造できる。本発明の化合物を、有機合成分野において周知の合成方法または当業者には認識されるようなその変法と共に、以下に記述した方法を用いて合成できる。好ましい方法を、下記に述べるがこれらに限定するものではない。反応は、試薬および用いられる物質に適切で、かつ有効な変換のために適切な溶媒または溶媒混合物中で実施される。分子に存在する官能基が、提示された変換に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解されるであろう。このことから、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するか、またはさらに別の１つの特定のプロセススキームを選択する判断が時には必要とされ得る。
【０１２６】
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できる説明がグリーンらの文献である(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley−Interscience(2006))。
【０１２７】
【化４５】
2020526565.tif 000053
スキーム１は、スピロヘプタンアミン１ａから、化合物(ＩＩ)の合成を示す。アミン１ａをアミン塩基(例えば、ＴＥＡまたはヒューニッヒ塩基)およびニトロフェニルクロロホルメートを用いて処理することにより、カルバメート１ｂを得る。次いで、カルバメート１ｂを、市販アミノ酸エステル(Ｒ＝Ｍｅ，Ｅｔ)(式中、Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール)で処理して尿素１ｃを得ることができる。次いで、尿素１ｃを、ＮａＯＭｅを用いる処理によりヒダントイン(ＩＩ)へと環化させた。
【０１２８】
【化４６】
2020526565.tif 000054
スキーム２は、中間体１ａからヒダントイン(ＩＶ)の製造のための別法を示す。アミン１ａを、購入可能なＢｏｃ保護されたアミノ酸、アミン塩基(例えば、ＴＥＡまたはヒューニッヒ塩基)および既知のアミド形成試薬(例えば、ＢＯＰ−ＣｌまたはＴ３Ｐ(登録商標))を用いる処理に続いて、ＨＣｌ／ジオキサンを用いたＢｏｃ基の除去を行い、ＨＣｌ塩としてのアミン２４の形成に至る。この塩のピリジン中のトリホスゲンによる処理により、式(ＩＶ)のヒダントインの形成をもたらす。
【化４７】
2020526565.tif 000055
スキーム３は、式ＩＶ(式中、Ｒ２＝Ｈ)のヒダントインを如何にして製造するかを示す。中間体３７ｂを、グリシンメチルエステル(Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ)を用いるスキーム１に概説した方法に従って製造した。中間体３７ｂを、メチルマグネシウムカーボネートおよび適切なアルカン担持脱離基を用いる処理、次いでＨＣｌを用いる後処理により、ヒダントインＩＶを得る。酸素が徹底的に除外されていない場合には、これらの反応によりイミダゾールトリオンＩも生成され得て、それに応じてこれらの付加化合物が製造された。
【０１２９】
【化４８】
2020526565.tif 000056
スキーム４は、式ＩＶのヒダントインが如何にして、中間体３７ｂから得ることができるかを示す。ヒダントインＩＶを、ＫＯＡｃまたはＮａＯＡｃいずれかの存在下において適切なアルデヒドＲＣＨＯで処理して、ＤＭＦ中で加熱した。得られるアルドール縮合生成物を、次いで、ＣｏＣｌ２の存在下において、ＮａＢＨ４を用いて還元して、ヒダントインＩＶを得る。
【化４９】
2020526565.tif 000057
スキーム５は、式ＶおよびＶＩのジヒドロピリミジンジオン、中間体１ａから製造できる。αまたはβ位置での置換を有する市販のＢｏｃ保護されたβアミノ酸、アミン塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基またはＴＥＡ)およびアミド形成試薬、例えばＴ３Ｐ(登録商標)またはＢＯＰ−Ｃｌを用いる中間体１ａの処理に続いて、ＨＣｌ／ジオキサンを用いるＢｏｃ除去により、アミン７４のＨＣｌ塩の形成をもたらす。適切なアミン塩基の存在下で、カルボニル化試薬、例えばトリホスゲンまたはニトロフェニルクロロホルメートを用いるアミン７４の処理により、αまたはβ置換されたアミノ酸を出発物質として用いるかどうかに依って、ジヒドロピリミジンジオンＶまたはＶＩの形成に至る。
【０１３０】
【化５０】
2020526565.tif 000058
スキーム６は、中間体１ｂからのジヒドロピリミジンジオンＶおよびＶＩの製造のための別法を示す。カルバメート１ｂは、αまたはβ位置の置換基を担持するβ−アミノ酸ならびにアミン塩基、例えばＴＥＡまたはヒューニッヒ塩基で処理され得る。次いで、得られる尿素７９を、塩化チオニルで処理して、αまたはβ置換されたアミノ酸を用いるかどうかに依って、ジヒドロピリミジンジオン(Ｖ)または(ＶＩ)を各々得る。
【０１３１】
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかのグラジエントを用いて溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣを、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＣＨ３ＣＮ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＣＨ３ＣＮ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(９８％Ｈ２Ｏ，２％ＣＨ３ＣＮ，０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％ＣＨ３ＣＮ，２％Ｈ２Ｏ，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントを用いて溶出するＣ１８カラム(または)ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μ  ３０×１００ｍｍを、２５分間の０〜１００％Ｂのグラジエントにより行った。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ９０：１０：０.１。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１。
【０１３２】
最終生成物の分析を、別段の記載が無い限り、逆相分析ＨＰＬＣにより行った。
【０１３３】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ。
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１３４】
中間体１ａ．２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化５１】
2020526565.tif 000059
中間体１−１．ベンジル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化５２】
2020526565.tif 000060
購入可能なｔｅｒｔ−ブチル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５０ｇ，０.６６６ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ(ジオキサン中で４Ｍ)(５.０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ)に溶解した。２時間攪拌後に、反応混合物を、濃縮して、Ｅｔ２Ｏ(４ｘ１０ｍＬ)と共に共蒸留し、更に高真空下において乾燥させた。脱保護アミノスピロケトン，ＨＣｌ塩を、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)中に懸濁して、０℃に冷却した。その後、Ｃｂｚ−Ｃｌ(０.１０５ｍＬ，０.７３２ｍｍｏｌ)を滴加して、次いでＤＩＥＡ(０.２９１ｍＬ，１.６６ｍｍｏｌ)を直ぐに添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌して、次いで氷浴を外して、除去して、反応混合物を、室温で攪拌した。１時間後に、反応混合物を、ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)を添加することによりクエンチして、減圧下で濃縮して、残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５ｇ，８９％収率)を無色シロップとして得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２６０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.36(s, 5H), 5.10(s, 2H), 4.95(br s, 1H), 4.31 - 4.15(m, 1H), 3.14(br d, J=2.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.04(m, 2H), 2.71 - 2.50(m, 2H), 2.27 - 2.13(m, 2H).
【０１３５】
中間体１−２．ベンジル(６−ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート
【化５３】
2020526565.tif 000061
ベンジル(６−オキソスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５３ｇ，０.５９０ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(３ｍＬ)／ＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(０.０３３ｇ，０.８９ｍｍｏｌ)を、一度に加えて、０℃で３０分間攪拌して、その後反応混合物を室温に昇温させた。さらに３０分後に、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１ｍＬ)の添加によりクエンチした。有機相を、減圧下で濃縮して、除去した。生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ(２５ｍＬ)で処理した。５分後に、有機相を分離して、ブライン(２５ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、ベンジル(６−ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.１５４ｇ，０.５８９ｍｍｏｌ，１００％収率)を白色固体として得た。この物質を、更なる精製をせずに、次工程で使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２６２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.27(s, 5H), 5.10 - 4.95(m, 2H), 4.08 - 3.95(m, 1H), 3.74(br s, 3H), 2.47 - 2.13(m, 4H), 1.94 - 1.70(m, 4H).
【０１３６】
実施例１−３．ベンジル(６−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化５４】
2020526565.tif 000062
中間体１−２(０.４８ｇ，１.８ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１４ｍＬ)の溶液に、０℃で、６０％ＮａＨ(０.１６２ｇ，４.０４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ほぼ均一になるまで(〜３０分間)ｒｔで攪拌して、その後２−クロロニコチノニトリル(０.５ｇ，４ｍｍｏｌ)を一度に加えて、反応混合物を、１６時間攪拌させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチして、エバポレートした。残留物を、水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(５０ｍＬ)の間に分配した。水層を、酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(６−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(０.５２ｇ，７８％収率)を透明な油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６４.１(Ｍ＋Ｈ)＋；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29(m, 5H), 6.95(dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.83(br. s., 1H), 2.74 - 2.61(m, 1H), 2.59 - 2.38(m, 3H), 2.27(dt, J=11.8, 7.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.91(m, 2H).
【０１３７】
中間体１−４．ベンジル((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化５５】
2020526565.tif 000063
中間体１−３(０.５２ｇ，１.４ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(１２ｍＬ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.５９３ｇ，４.２９ｍｍｏｌ)および酸化マグネシウム(０.２８８ｇ，７.１５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物に、３０％過酸化水素水溶液(１.６１ｍＬ，１５.７ｍｍｏｌ)を、５分かけて滴加して(若干発熱)、反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ)および希ＨＣｌ(２５ｍＬ)で希釈した。有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ２５ｍＬ)およびブライン(１ｘ２５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過した。溶媒を、減圧下に除去した。ラセミ生成物を、キラルｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ(Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭＧＩＩ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ(Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，２１ｘ２５０ｍｍ，５μ；移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２；フロー条件：４５ｍＬ／ｍｉｎ，１１０バール，４０℃；検出波長：２２０  ｎｍ；インジェクション情報：０.５ｍＬ，メタノール中で１２ｍｇ／ｍＬ)にかけて、第二ピークを回収して、中間体１−４(２２９ｍｇ，４２.０％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１３８】
中間体１ａ．２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化５６】
2020526565.tif 000064
中間体１〜４(２２９ｍｇ，０.６０１ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨおよび９０ｍｇ(５０％水)Ｐｄ／Ｃを、５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、中間体１ａ(１４６ｍｇ，９８.０％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４８.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１３９】
実施例１．２−(((αＲ)−６−(４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化５７】
2020526565.tif 000065
中間体１ｂ．４−ニトロフェニル((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化５８】
2020526565.tif 000066
２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(２.０ｇ，８.１ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ(２１０ｍＬ)に懸濁して、ＤＩＥＡ(２.１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃に冷却して、４−ニトロフェニルクロロホルメート(２.０ｇ，９.７ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応混合物を、３０分かけて室温まで昇温させた。反応混合物を、メンブレンフィルターを介して濾過して、中間体１ｂを、その後の尿素形成ステップにおいて更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４１３.１(Ｍ＋Ｈ)
【０１４０】
中間体１ｃ．メチル(((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)−Ｌ−ロイシンの製造
【化５９】
2020526565.tif 000067
メチル Ｌ−ロイシン塩化水素塩(１.５ｇ，８.１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(５.７ｍＬ，３２ｍｍｏｌ)の混合物を、無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解して、４−ニトロフェニル((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(２１０ｍＬ，８.１ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で５分間攪拌して、次いで５０℃に１４時間攪拌した。冷却した反応溶液を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ リン酸塩緩衝液(ｐＨ７)の間に分配して、有機層を減圧下で濃縮して、メチル(((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)−Ｌ−ロイシン(３.４ｇ，８.１ｍｍｏｌ，１００％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４１９.１(Ｍ＋Ｈ)．
【０１４１】
実施例１．２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
ＭｅＯＨ(４０ｍＬ)に溶解したメチル(((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)−Ｌ−ロイシネート(５.１ｇ，１２ｍｍｏｌ)の溶液に、ナトリウムメトキシド(３.０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に２時間加熱した。この反応を、減圧下で濃縮して、残留物を、１Ｍ ＮａＯＨでトリチュレートして、濾過して、水で洗い、真空下において乾燥させて、２−(((αＲ)−６−(４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(３.７ｇ，９.５ｍｍｏｌ，７９％収率)をジアステレオマー混合物として得た。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J=4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.06(dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.81(br s, 1H), 5.42 - 5.28(m, 2H), 4.53(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.93(m, 1H), 3.09 - 2.96(m, 2H), 2.84 - 2.76(m, 1H), 2.71(dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.20(m, 3H), 1.85 - 1.74(m, 2H), 1.53(dd, J=9.5, 8.1 Hz, 1H), 1.00(dd, J=7.3, 6.5 Hz, 6H). MS(ESI) m/z 387.1(M+H).  
【０１４２】
２−(((αＲ)−６−(４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドのジアステレオマーを、以下の条件を用いるプレパラティブＳＦＣを介して分離した：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，４.６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２；流量：２.０ｍＬ／ｍｉｎ，１５０バール，４０℃。個々のアイソマーを含む画分を、遠心蒸発により乾燥させて、ピーク１：２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド，実施例１(１.３ｇ，３.４ｍｍｏｌ，２８％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J=4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.06(dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.98(br s, 1H), 5.74(s, 1H), 5.35(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.45(m, 1H), 4.05 - 3.90(m, 1H), 3.02(q, J=10.4 Hz, 2H), 2.80(dt, J=11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.71(dt, J=12.0, 5.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.20(m, 3H), 1.86 - 1.76(m, 2H), 1.59 - 1.47(m, 1H), 1.00(t, J=6.3 Hz, 6H). MS(ESI) m/z 387.1(M+H).  
【０１４３】
実施例２〜２３を、対応する市販のアミノ酸エステルを用いて実施例１について上記した一般方法を用いて製造した。化合物を、ヒダントインメチンの立体中心でジアステレオマーのエピマー混合物として製造した。単一ジアステレオマーに分離した実施例のキラル分離の条件および保持時間を、表１に記載した。別段の記載が無ければ、化合物はジアステレオマー混合物として判断された。
【０１４４】
実施例２４．２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−４−ベンジル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６０】
2020526565.tif 000068
中間体２４ａ．ｔｅｒｔ−ブチル((Ｓ)−１−(((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)アミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)カルバメートの製造
【化６１】
2020526565.tif 000069
ＴＨＦ(０.７ｍＬ)中でスラリー化した２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(０.０１７ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３−フェニルプロパン酸(０.０１８ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(０.０５７ｍＬ，０.４１ｍｍｏｌ)の混合物に、Ｔ３Ｐ(登録商標)(０.１２ｍＬ，０.２１ｍｍｏｌ)を加えて、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ リン酸塩(二塩基)の間に分配して、有機相を、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((Ｓ)−１−(((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)アミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)カルバメート(０.０３４ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ，１００％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３９５.２(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ).
【０１４５】
中間体２４ｂ．２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド塩酸塩の製造
【化６２】
2020526565.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル((Ｓ)−１−(((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)アミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)カルバメート(０.０３３ｇ，０.０６７ｍｍｏｌ)に、ＨＣｌ(０.３４ｍＬ，１.３ｍｍｏｌ)／ジオキサンの溶液を加えて、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／１Ｍ リン酸塩緩衝液に分配して、濃縮して、２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド塩酸塩(０.０３０ｇ，０.０６７ｍｍｏｌ，１００％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３９５.２(Ｍ＋Ｈ)．
【０１４６】
実施例２４．２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−４−ベンジル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
ＤＣＭ(０.７ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却したピリジン(０.０９２ｍＬ，１.１ｍｍｏｌ)および２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド塩酸塩(０.０３０ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)に溶解したトリホスゲン(０.００８ｇ，０.０３ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合物を、室温まで３０分間温めて、次いで５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、以下の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：Ｃｏｌｕｍｎ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２５分かけて１２〜５２％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。実施例２４を含有する分画を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発により精製して、２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−４−ベンジル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(１.８ｍｇ，４.３μｍｏｌ，６.２％収率)を得た：1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.22(m, 1H), 8.20 - 8.11(m, 2H), 7.71 - 7.54(m, 2H), 7.31 - 7.18(m, 3H), 7.14(br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.10(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.16(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.27(br t, J=4.3 Hz, 1H), 4.10(quin, J=8.9 Hz, 1H), 2.94(br d, J=4.3 Hz, 2H), 2.58(br d, J=10.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.37(m, 1H), 2.24 - 2.12(m, 2H), 2.11 - 1.95(m, 2H). MS(ESI) m/z 421.1(M+H).
【０１４７】
実施例２５〜３６を、実施例２４に記述した一般方法により精製した。各アイソマーを、図示したような単一立体異性体として製造した。
【０１４８】
実施例３７．２−(((αＲ)−６−(４−(２−シクロプロピルエチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６３】
2020526565.tif 000071
中間体３７ａ．メチル((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)グリシネートの製造
【化６４】
2020526565.tif 000072
無水ＴＨＦ(８０ｍＬ)に溶解したメチルグリシン塩酸塩(２.０ｇ，１６ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１１ｍＬ，６５ｍｍｏｌ)の混合物に、４−ニトロフェニル(αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(４３０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ｒｔで５分間攪拌して、次いで５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ リン酸塩緩衝液の間に分配して、有機層を減圧下で濃縮して、メチル((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)グリシネート(５.９ｇ，１６ｍｍｏｌ，１００％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３６３.１(Ｍ＋Ｈ)．
【０１４９】
中間体３７ｂ．２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６５】
2020526565.tif 000073
ＭｅＯＨ(５４ｍＬ)に溶解したメチル((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)グリシネート(５.９ｇ，１６ｍｍｏｌ)の溶液に、ナトリウムメトキシド(４.１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ)を加えて、５０℃に２時間加熱した。得られた粘性懸濁液を濾過して、固体を水で洗浄して、オフホワイトの固体である２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(３.７ｇ，１１ｍｍｏｌ，６９％収率)を得た：1H NMR(500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 5.33(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.42(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.01(t, J=10.2 Hz, 2H), 2.79(dt, J=11.6, 6.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.63(m, 1H), 2.45 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.24(m, 3H). MS(ESI) m/z 331.1(M+H).
【０１５０】
実施例３７．２−(((αＲ)−６−(４−(２−シクロプロピルエチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６６】
2020526565.tif 000074
２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(３３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム(１５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の混合物を入れた窒素雰囲気にてセプタムでカバーした密封容器に、炭酸メチルマグネシウム／ＤＭＦ(０.１ｍＬ，０.２ｍｍｏｌ)を加えて、８０℃に９０分加熱した。反応混合物に、ＤＭＦ(０.１ｍＬ)に溶解した(２−ブロモエチル)シクロプロパン(１５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)溶液を加えて、さらに１６時間加熱した。反応混合物を、氷浴で冷却して、濃ＨＣｌ(０.０５ｍＬ)を加えた。残留物を、以下の条件を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：Ｃｏｌｕｍｎ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２０分かけて１７〜５７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。実施例３７を含有する画分を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発により乾燥させて、ジアステレオマー２−(((αＲ)−６−(４−(２−シクロプロピルエチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(０.０１５ｇ，０.０３８ｍｍｏｌ，３８.０％収率)の混合物を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.52(m, 2H), 7.12(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.33(quin, J=8.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 2.92 - 2.77(m, 2H), 2.68(dt, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.45(m, 1H), 2.37 - 2.13(m, 4H), 1.86 - 1.72(m, 1H), 1.59(dq, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.27 - 1.15(m, 2H), 0.71 - 0.58(m, 1H), 0.40(br d, J=8.2 Hz, 2H), 0.10 - -0.07(m, 2H). MS(ESI) m/z 399.4(M+H).
【０１５１】
実施例３８〜６７を、対応する市販のアルキルハライドを用いる実施例３７のために記述した一般方法を用いて製造した。化合物を、ヒダントインメチンの立体中心でのジアステレオマーのエピマー混合物として製造した。選択化合物についての分離条件は、実施例１に対する方法と同じ方法を用いた。単一ジアステレオマーへと分離した実施例に対するキラル分離条件および保持時間を表１に記載した。別段の記載が無ければ、化合物をジアステレオマー混合物として判断した。
【０１５２】
実施例６８．２−(((αＲ)−６−(４−((１−アダマンチル)メチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６７】
2020526565.tif 000075
中間体６８ａ．２−(((αＲ)−６−((Ｚ)−４−((アダマンタン−１−イル)メチレン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６８】
2020526565.tif 000076
ＤＭＦ(０.４ｍＬ)中の２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(３３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)、アダマンタン−１−カルバルデヒド(１６ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(１６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)の溶液を、密封容器内で、１６０℃に終夜加熱した。次いで、反応混合物を、ｒｔに冷却して、濃縮した。残留物である２−(((αＲ)−６−((Ｚ)−４−((アダマンタン−１−イル)メチレン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(４７.６ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ，１００％収率)を、更なる精製をせずに使用した。
【０１５３】
実施例６８．２−(((αＲ)−６−(４−((１−アダマンチル)メチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
２−(((αＲ)−６−((Ｚ)−４−(ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イルメチレン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(４５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(２.０ｍＬ)の溶液を、塩化コバルト(ＩＩ)六水和物(２４ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)および水素化ホウ素ナトリウム(７.６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)で処理して、１４時間攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮して、残留物を、ブラインおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を、減圧濃縮して、残留物を、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２−(((αＲ)−６−(４−(ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イルメチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(２.５ｍｇ，５.３μｍｏｌ，５.３％収率)を、ジアステレオマーの〜１：１の混合物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４５３.０(Ｍ＋Ｈ)＋. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.23(m, 1H), 8.16(br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.21(br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.32(quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.96(br d, J=9.2 Hz, 1H), 2.82(q, J=9.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.34 - 2.12(m, 4H), 1.56(br s, 1H), 1.54 - 1.43(m, 7H), 1.34(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.23(s, 2H). 分析ＨＰＬＣＲＴ＝１.６９８分(方法Ａ)および１.５２９分(方法Ｂ)，純度＝１００％．
【０１５４】
実施例６９〜７３を、実施例６８について上記した方法と同じように、市販のアルデヒドから、およそ１：１のジアステレオマー混合物として製造した。
【０１５５】
実施例７４．２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−２,６−ジオキソ−４−フェネチルテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化６９】
2020526565.tif 000077
【０１５６】
中間体７４ａ．２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−３−アミノ−５−フェニルペンタンアミド)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド
【化７０】
2020526565.tif 000078
【０１５７】
中間体７４ａを、中間体２４ｂを製造するために使用した方法と同一の方法を用いて、対応する市販のＢｏｃ保護されたβ−アミノ酸から２工程で製造した。
【０１５８】
実施例７４：２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−２,６−ジオキソ−４−フェネチルテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド
２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−３−アミノ−５−フェニルペンタンアミド)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(４２.３ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１.０ｍＬ)の溶液を、ヒューニッヒ塩基(０.０９，０.５ｍｍｏｌ)および４−ニトロフェニルクロロホルメート(２４.２ｍｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)を用いて処理して、１４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：Ｃｏｌｕｍｎ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２０分かけて、２１〜６１％Ｂ、次いで１００％Ｂで４分保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。実施例７４を含有する画分を集めて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(((αＲ)−６−((Ｓ)−２,６−ジオキソ−４−フェネチルテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(７.０ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ，１４％収率)を得た。MS(ESI) m/z：449.4(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.13(m, 2H), 7.74(br s, 1H), 7.53(br s, 2H), 7.34 - 7.01(m, 6H), 5.31 - 5.19(m, 1H), 4.69(quin, J=8.7 Hz, 1H), 3.41(br s, 1H), 3.29(br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.60(m, 5H), 2.45(br dd, J=16.4, 9.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.29(m, 1H), 2.28 - 2.13(m, 3H), 1.86 - 1.60(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.６４分(方法Ａ)，純度＝９０％．
【０１５９】
実施例７５〜７８を、実施例６８のために概説した一般方法を用いて市販アルデヒドから製造した。化合物を、単一の立体異性体(全てのキラル中心は明確に示されている)として製造した。全ての他の化合物を製造して、ジアステレオマーの１：１の混合物として評価した。
【０１６０】
実施例７９．２−(((αＲ)−６−(５−イソブチル−２,６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化７１】
2020526565.tif 000079
【０１６１】
中間体７９ａ：２−((３−((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)ウレイド)メチル)−４−メチルペンタン酸
【化７２】
2020526565.tif 000080
中間体７９ａを、先に特定したα-アミノ酸メチルエステルの代りに保護されていないβ−アミノ酸を用いて、中間体１ｃと同様に、中間体１ｂから製造した。
【０１６２】
実施例７９．２−(((αＲ)−６−(５−イソブチル−２,６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド
２−((３−((αＲ)−６−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)ウレイド)メチル)−４−メチルペンタン酸(４１.８ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)／トルエン(１.０ｍＬ)の溶液を、塩化チオニル(０.０２ｍＬ，０.２ｍｍｏｌ)で処理して、溶液を１１０℃に１４時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、以下の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：Ｃｏｌｕｍｎ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２０分かけて１５〜５５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。実施例７９を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(((αＲ)−６−(５−イソブチル−２,６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(１.７ｍｇ，４.１μｍｏｌ，４.１％収率)を１：１のジアステレオマー混合物として得た。MS(ESI) m/z：401.2(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8 .36 - 8.09(m, 2H), 7.66 - 7.47(m, 3H), 7.10(dd, J=7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.24(quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.66(quin, J=8.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.86(m, 1H), 2.78 - 2.61(m, 3H), 2.42 - 2.31(m, 1H), 2.29 - 2.15(m, 3H), 1.73 - 1.51(m, 2H), 1.26(ddd, J=13.4, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.00 - 0.80(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.５１分(方法Ａ)，純度＝９７％．
【０１６３】
表１
【表５】
2020526565.tif 000081
【表６】
2020526565.tif 000082
【表７】
2020526565.tif 000083
【表８】
2020526565.tif 000084
【表９】
2020526565.tif 000085
【表１０】
2020526565.tif 000086
【表１１】
2020526565.tif 000087
【表１２】
2020526565.tif 000088
【表１３】
2020526565.tif 000089
【表１４】
2020526565.tif 000090
【表１５】
2020526565.tif 000091
【表１６】
2020526565.tif 000092
【表１７】
2020526565.tif 000093
【表１８】
2020526565.tif 000094
【表１９】
2020526565.tif 000095
【表２０】
2020526565.tif 000096
【表２１】
2020526565.tif 000097
【表２２】
2020526565.tif 000098
【表２３】
2020526565.tif 000099
【表２４】
2020526565.tif 000100
【表２５】
2020526565.tif 000101
【表２６】
2020526565.tif 000102
【表２７】
2020526565.tif 000103
【表２８】
2020526565.tif 000104
【表２９】
2020526565.tif 000105
【表３０】
2020526565.tif 000106
【表３１】
2020526565.tif 000107
【表３２】
2020526565.tif 000108
【表３３】
2020526565.tif 000109
【表３４】
2020526565.tif 000110
【表３５】
2020526565.tif 000111
【表３６】
2020526565.tif 000112
【表３７】
2020526565.tif 000113
【表３８】
2020526565.tif 000114
【表３９】
2020526565.tif 000115
【表４０】
2020526565.tif 000116
【表４１】
2020526565.tif 000117
【０１６４】
中間体９２ａ＆９３ａ．５−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオンおよびＮ−１ ５−((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化７３】
2020526565.tif 000118
コンデンサー、窒素インレットおよびブリーチスクラバーに連結されたスパージラインを備えた３首フラスコに、エタノール：水 １：１(６０ｍＬ)に溶解した４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノール(５.０ｇ，１８ｍｍｏｌ)、炭酸アンモニウム(８.６ｇ，８９ｍｍｏｌ)およびＫＣＮ(２.３ｇ，３６ｍｍｏｌ)を入れた。反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留水溶液を、ブリーチスクラバーによりガスの発生を補足するよう注意しながら、１２Ｍ ＨＣｌ(７.４ｍＬ)を用いて中和した。形成した沈殿物を、濾過して、水で洗い、高真空にて１２時間乾燥させて、５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン(３.８ｇ，１８ｍｍｏｌ，１００％収率)をジアステレオマー混合物として得た。
５−(−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオンのジアステレオマーを、以下の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-Ｈ, ４.６ x ２５０mm；５ミクロン, １０％ ＭｅＯＨ/９０％ ＣＯ２, ２.０ｍＬ/分；１５０バール；４０℃を用いるプレパラティブＳＦＣにより分離して、ピーク１(９２ａ)を得た：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 5.31(br t, J=5.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.14(m, 1H), 2.58 - 2.45(m, 1H), 2.09 - 1.97(m, 2H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H), tR = 4.30 min and ピーク 3(93a)：1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 5.31(br s, 1H), 4.26 - 4.15(m, 1H), 2.58 - 2.44(m, 1H), 2.09 - 1.99(m, 2H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H) tR = 7.57.
【０１６５】
中間体９２ｂ．(４Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸
【化７４】
2020526565.tif 000119
中間体９２ａ(０.６３ｇ，３.０ｍｍｏｌ)を入れたマイクロウェーブ容器に、２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(７.５ｍＬ)を加えて、マイクロウェーブにて１５０℃に３０分間加熱した。この反応を、１Ｍ ＨＣｌで中和して、ｐＨ４〜６の物質の懸濁液を得て、これを濾過して、洗い、終夜乾燥させて、中間体９２ｂ(２６０ｍｇ，１.４ｍｍｏｌ，４９％収率)をジアステレオマー混合物として得た：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １８６.０(Ｍ＋Ｈ)＋, 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 3.61(br dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.75(br dd, J=5.4, 2.6 Hz, 0.5H), 2.58(br dd, J=6.3, 3.6 Hz, 0.5H), 2.21(ddd, J=13.5, 9.5, 3.7 Hz, 0.5H), 2.12 - 1.94(m, 1H), 1.79 - 1.67(m, 0.5H), 1.24(dd, J=10.5, 6.9 Hz, 3H).
【０１６６】
中間体９２ｃ．(４Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−４−メチルペンタノエート塩化水素塩
【化７５】
2020526565.tif 000120
ＭｅＯＨ(１１ｍＬ)に溶解した中間体９２ｂ(０.２６ｇ，１.４ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化チオニル(０.２１ｍＬ，２.８ｍｍｏｌ)を加えて、３５℃に６０時間加熱した。この反応溶液を、減圧濃縮して乾燥させて、中間体９２ｃを得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２００.０(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６７】
中間体９３ｂ．(４Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸
【化７６】
2020526565.tif 000121
中間体９３ａ(０.６３ｇ，３.０ｍｍｏｌ)を含有するマイクロウェーブ容器に、２Ｍの水酸化ナトリウム(７.５ｍＬ)溶液を加えて、マイクロウェーブ内において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌで中和して、ｐＨ４〜６の物質の懸濁液を得て、これを濾過して、洗い、１２時間乾燥させて、中間体９３ｂ(２２０ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ，４０％収率)を、ジアステレオマー混合物として得た：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １８６.０(Ｍ＋Ｈ)＋， 1H NMR(500 MHz, メタノール-d4) δ 3.61(br dd, J=9.1, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.69(m, 0.5H), 2.58(br d, J=2.2 Hz, 0.5H), 2.21(ddd, J=13.3, 9.6, 3.4 Hz, 0.5H), 2.13 - 1.94(m, 1H), 1.72(ddd, J=13.8, 9.4, 5.0 Hz, 0.5H), 1.24(br dd, J=10.5, 6.9 Hz, 3H).
【０１６８】
中間体９３ｃ．(４Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−４−メチルペンタノエート塩化水素塩
【化７７】
2020526565.tif 000122
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した中間体９３ｂ(０.２２ｇ，１.２ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化チオニル(０.１７ｍＬ，２.４ｍｍｏｌ)を加えて、３５℃で６０時間加熱した。この反応溶液を、減圧下で濃縮して、乾燥させて、中間体９３ｃを得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２００.０(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１６９】
実施例８０．２−(((αＲ)−６−(３−(３−クロロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化７８】
2020526565.tif 000123
中間体８０ａ．２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチノニトリルの製造
【化７９】
2020526565.tif 000124
ＥｔＯＨ(１５０ｍＬ)に溶解した中間体１〜３(５.４ｇ，１５ｍｍｏｌ)の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ(０.７９ｇ，０.７４ｍｍｏｌ)を加えて、大気圧下にて、空気を水素に置換した。反応混合物を、１６時間攪拌した後に、反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、中間体８０ａ(３.４ｇ，１５ｍｍｏｌ，１００％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２３０.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１７０】
中間体８０ｂ．４−ニトロフェニル((αＲ)−６−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化８０】
2020526565.tif 000125
ＴＨＦ(３９０ｍＬ)に溶解した中間体８０ａ(３.４ｇ，１５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(３.９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ)、次いで４−ニトロフェニルクロロホルメート(３.６ｇ，１８ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応混合物を、１６時間攪拌して、次の尿素形成工程において更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３９４.９(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１７１】
中間体８０ｃ．メチル(((αＲ)−６−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバモイル)グリシネートの製造
【化８１】
2020526565.tif 000126
中間体８０ｂ(１.５ｇ，１２ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(８.４ｍＬ，４８ｍｍｏｌ)の混合物を、無水ＴＨＦ(６０ｍＬ)に溶解して、メチルグリシネート塩化水素塩(３２０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、次いで５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、得られる溶液を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍリン酸塩(ｐＨ７)緩衝液に分配して、有機層を減圧下で濃縮して、中間体８０ｃ(４.１ｇ，１２ｍｍｏｌ，１００％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３４５.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１７２】
中間体８０ｄ．２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチノニトリルの製造
【化８２】
2020526565.tif 000127
ＭｅＯＨ(４０ｍＬ)に溶解した中間体８０ｃ(４.１ｇ，１２ｍｍｏｌ)の溶液に、ナトリウムメトキシド(１.４ｍＬ，６.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、３ｘ水で洗い、１ｘブラインで洗い、得られた有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過して、減圧下で濃縮して、中間体８０ｄ(２.３ｇ，７.４ｍｍｏｌ，６１％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した：1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33(dd, J=5.1, 2.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J=7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.20(m, 2H), 4.62 - 4.46(m, 1H), 3.91(d, J=1.1 Hz, 2H), 3.02(td, J=10.2, 5.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.69(m, 1H), 2.68 - 2.59(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 4H). MS(ESI) m/z 313.1(M+H)+.
【０１７３】
中間体８０ｅ．２−(((αＲ)−６−(３−(３−(３−クロロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチノニトリルの製造
【化８３】
2020526565.tif 000128
Ｃｓ２ＣＯ３(０.０６６ｇ，０.２０ｍｍｏｌ)および１−クロロ−３−ヨードベンゼン(０.０２４ｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の混合物に、ジオキサン(０.４０ｍＬ)に懸濁した中間体８０ｄ(０.０４７ｇ，０.１５ｍｍｏｌ)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１１μＬ，０.１０ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(１０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)の事前に調整したスラリーを加えた。反応混合物を、８０℃に１６時間、密封容器内で加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃと分配して、有機層を濃縮して、中間体８０ｅを得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４２３.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０１７４】
実施例８０．２−(((αＲ)−６−(３−(３−クロロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化８４】
2020526565.tif 000129
ＤＭＳＯ(０.４ｍＬ)に溶解した中間体８０ｅ(４３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１４ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)、Ｈ２Ｏ２(０.０３１ｍＬ，０.３５ｍｍｏｌ)およびＨ２Ｏ(０.０５０ｍＬ)を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られる物質を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間３０％Ｂで保持し、２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃、を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発により、実施例８０(１４ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ，３１％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４４１.０(Ｍ＋Ｈ)＋．1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.23(m, 1H), 8.17(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.72 - 7.57(m, 2H), 7.51(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.19(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.24(quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.34(m, 3H), 2.90(br t, J=10.1 Hz, 2H), 2.70(dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.53(m, 1H), 2.44 - 2.35(m, 1H), 2.33 - 2.21(m, 3H). 分析ＨＰＬＣＲＴ＝１.８５１分(方法Ａ)および１.８８７分(方法Ｂ)，純度＝１００％．
【０１７５】
実施例８１〜８９を、実施例８０について上記した方法と同様の方法を用いて市販ヨウ化アリールから製造した。
【０１７６】
実施例９０を、以下の方法により実施例９０から製造した実施例９１に従って、市販の塩化アリルから、実施例３７について記載した一般方法を用いて製造した。
【０１７７】
実施例９１．２−(((αＲ)−６−(４−(２−メチル−３−フェニルプロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化８５】
2020526565.tif 000130
ＥｔＯＨ(１ｍＬ)に溶解した実施例９０(４７ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ(５ｍｇ，５μｍｏｌ)を加えて、空気を窒素でフラッシュして、次に５５(ｐｓｉｇ)にて２日間水素で置き換えた。この反応溶液を、濾過して、以下の条件：Ｃｏｌｕｍｎ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間３０％Ｂで保持し、２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発して、実施例９１を得た：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４６３.４(Ｍ＋Ｈ)＋．1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25(br d, J=4.7 Hz, 1H), 8.17(br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.41(m, 2H), 7.26(q, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.13(m, 3H), 7.10(dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.23(br t, J=6.9 Hz, 1H), 4.32(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.96(m, 1H), 3.88 - 3.72(m, 1H), 3.29 - 3.06(m, 1H), 2.92 - 2.77(m, 2H), 2.75 - 2.59(m, 2H), 2.44 - 2.16(m, 5H), 2.13 - 1.88(m, 1H), 1.74 - 1.37(m, 1H),  0.90 - 0.73(m, 3H)b. 分析ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.８４分，１.８６分  (方法Ａ)および１.８６分，１.８９分(方法Ｂ)，純度＝９７.５％。
【０１７８】
中間体１０２ａ：ベンジル((αＲ)−６−((３−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメートの製造
【化８６】
2020526565.tif 000131
ベンジル((αＲ)−６−ヒドロキシスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)カルバメート(１.２１ｇ，４.６０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１５ｍＬ)に加えて、溶液を冷却した(０℃)。この溶液に、ＫＯｔＢｕ(０.６２ｇ，４.６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、この温度で０.５時間攪拌して、その後２−クロロ−６−メトキシニコチノニトリル(０.７８ｇ，４.６０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で攪拌して、１２時間かけてｒｔまで昇温させた。反応混合物を、水(２０ｍＬ)で処理して、有機画分をＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)で抽出して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９４.０８(Ｍ＋Ｈ)＋．残留物を、ＤＭＳＯ(２ｍＬ)に再度溶解して、この溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３.１８ｇ，２３ｍｍｏｌ)、次いでＨ２Ｏ２(３５％，０.４１ｍＬ)を添加して、溶液を、ｒｔで１２時間攪拌した。反応混合物を、水(２５ｍＬ)を添加することでクエンチし、有機部分を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍＬ)により抽出して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧下で油状物となるまでエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇ)により精製して、ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、中間体１０２ａを白色固体として得た(１.０ｇ，５４％)。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１２.０８(Ｍ＋Ｈ)＋．1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.32(d, 1H), 7.57(br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.30(m, 5H), 6.51 - 6.37(d, 1H), 5.25(quin, J=7.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.03(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.34 - 2.19(m, 1H), 2.12 - 1.96(m, 2H), 1.60(s, 5H)
【０１７９】
中間体１０２ｂ：２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)−６−メトキシニコチンアミドの製造
【化８７】
2020526565.tif 000132
メタノール(１０ｍＬ)、ＥｔＯＡｃ(２ｍＬ)の溶液に溶解した中間体１０２ａを、パールボトルに移した。パラジウム炭素(１０ｗｔ％，０.１ｇ)を加えて、反応混合物を、６０ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、過剰ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下において溶媒を蒸発させて、中間体１０２ｂを固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２７８.０８(Ｍ＋Ｈ)＋. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) Shift 8.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.21(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.48 - 3.37(m, 1H), 2.78 - 2.14(m, 6H), 2.03 - 1.91(m, 2H)
【０１８０】
実施例１０２：２−(((αＲ)−６−((３Ｒ)−２,５−ジオキソ−３−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル)ピロリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)−６−メトキシニコチンアミドの製造
【化８８】
2020526565.tif 000133
２−(((αＲ)−６−アミノスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)−６−メトキシニコチンアミド(２８ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２ｍＬ)中で攪拌した。この溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート(２０ｍｇ，０.１０ｍｇ)、次いでヒューニッヒ塩基(１３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)を順に加えて、反応混合物をｒｔで０.５時間攪拌した。メチル(２Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−４−メチルペンタノエート(中間体９１ｃ，２０ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液を加えて、得られる反応混合物を、ｒｔで０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５０３((Ｍ＋Ｈ)＋)．反応混合物を、濃縮して、残留物をＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、次いでＮａＯＭｅ(０.５ｍＬ，２５％)を加えて、４０℃で４５時間加熱した。反応混合物を、ＨＣｌ(５ｍＬ，１Ｎ)の添加によりクエンチして、有機部分をＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧下で油状物となるまでエバポレートした。残留物を、キラルＳＦＣにより精製して(Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ＳＦＣ，２１ｘ２５０ｍｍ，５μ；移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２；フロー条件：４５ｍＬ／ｍｉｎ  １５０バール，４０℃．検出波長：２８５ｎｍ．インジェクション情報：ＭｅＯＨ(２ｍＬ)中で５４ｍｇ，１.０ｍＬ)、実施例９２を得た。
ジアステレオマーＡ(６.０ｍｇ，１２％)：ＨＰＬＣ純度９５％(Sunfire C18 3.5um, 3.0x150mm；溶媒A=0.05% TFA/H2O：CH3CN(95：5). 溶媒B=0.05% TFA/CH3CN：H2O(95：5)). LCMS m/z = 471.08(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.31(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.50(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.00(t, J=10.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.78(m, 1H), 2.70(dt, J=12.2, 5.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.29(m, 5H), 1.92 - 1.81(m, 2H), 1.21(d, J=6.8 Hz, 3H).
ジアステレオマーＢ，実施例９２(６.１ｍｇ，１３％)．ＨＰＬＣ純度９５％(Sunfire C18 3.5um, 3.0x150mm；溶媒A=0.05% TFA/H2O：CH3CN(95：5). 溶媒B=0.05% TFA/CH3CN：H2O(95：5)). LCMS m/z = 471.08(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.31(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.49(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.09(m, 1H), 3.99 - 3.96(m, 3H), 3.02 - 2.94(m, 2H), 2.85 - 2.75(m, 1H), 2.72 - 2.49(m, 2H), 2.45 - 2.23(m, 5H), 2.14(dt, J=14.3, 6.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.60(m, 1H), 1.18(d, J=6.9 Hz, 3H).
【０１８１】
実施例９３〜９８を、実施例６８に対して上記した方法と同様に、市販のアルデヒドからおよそ１：１のジアステレオマー混合物として製造した。単離物が逆相ＨＰＬＣにより分離できる場合、保持時間の相違を表１に示した。実施例９６〜実施例９９の変換のために、下記に概説した方法に従って、実施例９９＆１００を、実施例９６＆９７から製造した。
【０１８２】
実施例１００．２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソ−４−((ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノシクロヘキサ−１−イル)メチレン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
【化８９】
2020526565.tif 000134
実施例９７(０.１１５ｇ，０.２００ｍｍｏｌ)、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ(０.０２１ｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)およびＥｔＯＨ(２.０ｍｌ)のスラリーを、Ｈ２(バルーン)で覆い、終夜攪拌した。混合物を、次いでセライトにより濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ(２ｍＬ)に溶解して、０.１Ｍ 溶液として使用した。１ｍＬのこの溶液を、次いで、ヒューニッヒ塩基(５０μｌ，０.３０ｍｍｏｌ)および塩化ベンゾイル(１２μｌ，０.１０ｍｍｏｌ)で処理して、終夜攪拌した。生じた混合物を、次いで濃縮して、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２−(((αＲ)−６−(２,５−ジオキソ−４−((ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノシクロヘキサ−１−イル)メチレン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)オキシ)ニコチンアミド(２.０ｍｇ，３.６ｍｍｏｌ，４％)を、１：１のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５４６.４(Ｍ＋Ｈ)＋. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31(s, 1H), 8.28 - 8.24(m, 1H), 8.22(br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.82(br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.58(m, 2H), 7.54 - 7.42(m, 4H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.21(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.33(quin, J=8.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.99(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 2.91 - 2.77(m, 2H), 2.67(dt, J=11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.12(m, 5H), 1.90 - 1.77(m, 3H), 1.69(br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.56(br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.29(m, 1H), 1.15 - 0.87(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.４９２分(方法Ａ)および１.５２６分(方法Ｂ)，純度＝９９％．
【０１８３】
【表４２】
2020526565.tif 000135
【表４３】
2020526565.tif 000136
【表４４】
2020526565.tif 000137
【表４５】
2020526565.tif 000138
【表４６】
2020526565.tif 000139
【表４７】
2020526565.tif 000140
【表４８】
2020526565.tif 000141
【表４９】
2020526565.tif 000142
【表５０】
2020526565.tif 000143
【表５１】
2020526565.tif 000144
【配列表】
2020526565000001.app
【国際調査報告】
2020526565.tif 000165
2020526565.tif 000166
2020526565.tif 000167