(57)【要約】モジュール式経皮薬物送達システムが提供され、このシステムは：組立て前に、除去可能な剥離ライナーによってカバーされている感圧性接着層に、外側バッキング層が積層された上部モジュールと；薬物送達中にシステムを皮膚に貼り付けている皮膚接触接着剤に積層された多孔質薬物リザーバ層を備える下部モジュールであって、皮膚接触接着剤は、一実施形態では、多孔質薬物リザーバ層と実質的に同一の広がりをもつ接着層であり、かつ、使用前に、第二の除去可能な剥離ライナーで保護されている下部モジュールとを含む。製造方法および使用方法も提供され、上部モジュールの感圧性接着層を下部モジュールの多孔質薬物リザーバ層に貼り付けることによって製作される、組立てられた経皮薬物送達システムも提供される。
2020518325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用前の組立ておよび薬物担持用のモジュール式経皮送達システムであって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための、かつ、送達される薬物が担持される多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュール
を含み、
薬理学的活性剤のないモジュール式経皮送達システム。
【請求項２】
前記多孔質薬物リザーバは、約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記多孔質薬物リザーバは微孔質ポリマーマトリックスを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１０％〜約６０％の範囲の空隙率を有する、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層に積層され、かつ使用中に体表面に接着する、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層を構成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記皮膚接触接着層に接着され、それによって使用前に前記システムの基底面をカバーしている第２の除去可能な剥離ライナーをさらに含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記皮膚接触接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層中に担持される医薬製剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記感圧性接着層は透過促進剤を含有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記感圧性接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層中に担持される薬物前駆体を活性形態の薬物に変換するための活性化剤の化合物を含有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記感圧性接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層中に担持される薬物について低い分配を呈する組成物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記システムの基底面は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記システムの基底面は約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１の除去可能な剥離ライナーは、逐次的に、少なくとも２つのセグメントで前記ライナーを除去することを容易にするために刻み目またはミシン目を付けられている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層の下にある辺縁リングを構成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記下部モジュールは、前記多孔質薬物リザーバ層と前記皮膚接触接着層との間に放出速度制御膜をさらに含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項１７】
使用前の組立て用のモジュール式経皮送達システムであって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュール
を含むモジュール式経皮送達システム。
【請求項１８】
前記多孔質薬物リザーバは、約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記多孔質薬物リザーバは微孔質ポリマーマトリックスを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１０％〜約６０％の範囲の空隙率を有する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層に積層され、かつ使用中に体表面に接着する、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層を構成する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２３】
前記皮膚接触接着層に接着され、それによって使用前に前記システムの基底面をカバーしている第２の除去可能な剥離ライナーをさらに含み、前記第２の除去可能な剥離ライナーは必要に応じて刻み目またはミシン目を付けられている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記皮膚接触接着層は、前記製剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記感圧性接着層は透過促進剤を含有する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２６】
前記医薬製剤は薬理学的活性剤を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２７】
前記医薬製剤は薬理学的活性剤への前駆体を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２８】
前記感圧性接着層は、前記前駆体を前記薬理学的活性剤に変換するための活性化剤の化合物を含有する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記感圧性接着層は、前記薬理学的活性剤について低い分配を呈する組成物を含む、請求項２６に記載のシステム。
【請求項３０】
前記システムの基底面は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項３１】
前記システムの基底面は約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記第１の除去可能な剥離ライナーは、逐次的に、少なくとも２つのセグメントで前記ライナーを除去することを容易にするために刻み目またはミシン目を付けられている、請求項１７に記載のシステム。
【請求項３３】
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層の下にある辺縁リングを構成する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項３４】
前記下部モジュールは、前記多孔質薬物リザーバ層と前記皮膚接触接着層との間に放出速度制御膜をさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項３５】
前記薬理学的活性剤は親水性である、請求項１７に記載のシステム。
【請求項３６】
前記製剤は水性担体を含む、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記薬理学的活性剤は親油性である、請求項１７に記載のシステム。
【請求項３８】
前記製剤は親油性担体を含む、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記製剤は皮膚透過促進剤をさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項４０】
経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュールを提供するステップ；
前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュールを提供するステップ；
前記第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、前記上部モジュールの前記感圧性接着層を露出させるステップ；
医薬製剤を前記多孔質薬物リザーバ層中に担持するステップ；ならびに、
前記上部モジュールの露出した感圧層を薬物を担持した多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、前記上部モジュールを前記下部モジュールに貼り付けるステップ
を含む、方法。
【請求項４１】
経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュールを提供するステップ；
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュールを提供するステップ；
前記第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、前記上部モジュールの前記感圧性接着層を露出させるステップ；ならびに、
前記上部モジュールの露出した感圧層を薬物を担持した多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、前記上部モジュールを前記下部モジュールに貼り付けるステップ
を含む、方法。
【請求項４２】
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができ、かつ送達される医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とをそれぞれが含む少なくとも２つの下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは少なくとも１つの態様において互いに異なるが、前記上部モジュールは前記下部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる、群。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの態様にはモジュールの厚さが含まれる、請求項４２に記載の群。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの態様にはリザーバ容積が含まれる、請求項４２に記載の群。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの態様にはさらなる層が含まれる、請求項４２に記載の群。
【請求項４６】
前記さらなる層は放出速度制御膜を含む、請求項４５に記載の群。
【請求項４７】
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とをそれぞれが含む少なくとも２つの下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは、少なくとも１つの態様において互いに異なるが、前記上部モジュールは前記下部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる、
群。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの態様にはモジュールの厚さが含まれる、請求項４７に記載の群。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの態様にはリザーバ容積が含まれる、請求項４７に記載の群。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの態様にはさらなる層が含まれる、請求項４７に記載の群。
【請求項５１】
前記さらなる層は放出速度制御膜を含む、請求項５０に記載の群。
【請求項５２】
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとをそれぞれが含み、少なくとも１つの点において互いに異なる少なくとも２つの上部モジュール；ならびに
上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができ、かつ、医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは、前記上部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて積層経皮送達システムを提供することができる、
群。
【請求項５３】
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとをそれぞれが含み、少なくとも１つの点において互いに異なる少なくとも２つの上部モジュール；ならびに
上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができる多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは、前記上部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて積層経皮送達システムを提供することができる、
群。
【請求項５４】
モジュール式経皮送達システムであって、
外側バッキング層とそれに積層された感圧性接着層とを含む上部モジュール；ならびに、
前記感圧性接着層に貼り付けられている下部モジュールであって、
前記感圧性接着層に接着される多孔質薬物リザーバと、薬物送達中に皮膚と接触する前記システムの基底面として供される、薬物リザーバ層の下にある皮膚接触接着剤と、
多孔質薬物リザーバ層内に担持されている、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含む医薬製剤とを含む下部モジュール
を含むモジュール式経皮送達システム。
【請求項５５】
前記多孔質薬物リザーバは、約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料を含む、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５６】
前記多孔質薬物リザーバは微孔質ポリマーマトリックスを含む、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５７】
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する、請求項５６に記載のシステム。
【請求項５８】
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１０％〜約６０％の範囲の空隙率を有する、請求項５６に記載のシステム。
【請求項５９】
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層に積層され、かつ使用中に体表面に接着する、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層を構成する、請求項５４に記載のシステム。
【請求項６０】
前記医薬製剤は薬理学的活性剤を含む、請求項５４に記載のシステム。
【請求項６１】
皮膚接触接着層は、前記活性剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、請求項６０に記載のシステム。
【請求項６２】
前記感圧性接着層は、前記薬理学的活性剤について低い分配を呈する組成物を含む、請求項６０に記載のシステム。
【請求項６３】
前記感圧性接着層は前記活性剤のための透過促進剤を含有する、請求項６０に記載のシステム。
【請求項６４】
前記医薬製剤は前記薬理学的活性剤への前駆体を含む、請求項５４に記載のシステム。
【請求項６５】
前記感圧性接着層は、前記前駆体を薬理学的活性剤に変換するための活性化剤の化合物を含有する、請求項６４に記載のシステム。
【請求項６６】
前記システムの基底面は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項５４に記載のシステム。
【請求項６７】
前記システムの基底面は約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記システムの基底面は約１５ｃｍ２〜約２５ｃｍ２の範囲の面積を有する、請求項６７に記載のシステム。
【請求項６９】
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層の下にある辺縁リングを構成する、請求項５４に記載のシステム。
【請求項７０】
前記多孔質薬物リザーバ層と皮膚接触接着層との間に放出速度制御膜をさらに含む、請求項５４に記載のシステム。
【請求項７１】
請求項５４に記載のモジュール式経皮送達システムを対象の皮膚に適用するステップを含む、薬理学的活性剤を前記対象に経皮投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、概して、モジュール式経皮送達システムに関する。本発明はさらに、前記システムを製造する方法におよび薬理学的活性剤の経皮送達においてシステムを使用する方法にも関する。本発明は、医学、薬物送達、および医療機器製造の各分野において実用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
背景
皮膚を通しての薬物の送達には、多くの利点を提供する；主に、そのような送達手段は薬物投与に関して心地よく便利かつ非侵襲的方法である。経口処置で直面する吸収および代謝速度の変動が回避され、その他の固有の不都合さ、例えば、胃腸刺激等も同様に排除される。経皮薬物送達を用いると、特定の任意の薬物の血中濃度を高度に制御することも可能である。
【０００３】
しかし、現行の経皮薬物送達システムはいくつかの点で制限されている。
【０００４】
例えば、皮膚を通して送達されるべき活性剤は通常、製造時に経皮システム中に組み込まれ、したがって、システムは、その特定の活性剤の送達に限定されてしまう。下流のエンティティが、例えば、病院の人員が異なる活性剤へ置換することは可能ではない。
【０００５】
別の例として、医師またはその他の医療担当者は、薬物送達期間の前または最中のいずれかで、特定の患者に投薬量レジメンの修正が必要であると判断する場合もある。しかし、従来の経皮システムでは、そのような修正、例えば、１日薬物用量または総薬物用量で変更すること、送達速度を増減すること、および／または送達期間を短縮もしくは延長することが可能ではない。
【０００６】
さらに、現行の経皮製品は再利用できず、全体的にも部分的にも、詰め替えもできない。このことによって、各システムが１回限りの使用用途であり次いで廃棄される限りにおいては、経皮システムの有用性が制限されている。製造材料および組成物の潜在的な寿命は縮められ、使用済の経皮薬物送達システムを大規模に廃棄することは環境の観点から潜在的に問題がある。
【０００７】
公知の経皮システムと比較して、有意な利点を提供すると思われる理想的な経皮薬物送達システムにより、以下の一部または全てが行われるであろう。
【０００８】
製造後の薬物担持およびシステム組立てをともなう、モジュール式の製造が可能になる。
【０００９】
同時にまたは逐次的に、２種またはそれよりも多い異なる活性剤を送達することが可能である。
【００１０】
同じ活性剤を含有する２種またはそれよりも多い異なる活性剤製剤の送達が可能であり、この場合、複数の製剤は、異なる濃度、不活性の製剤成分、またはその他の特性を有する。
【００１１】
製造後の人員（看護師、医師、その他の病院の人員、使用者）に活性剤、投与量、放出速度、および送達期間に関して製造後の選択肢を提供する、ならびに
【００１２】
全体的にも部分的にも再利用可能である。
【００１３】
本発明にとって潜在的に興味深いものは以下である：
【００１４】
Ｋｏｃｈｉｎｋｅに付与された米国特許第５，３５０，５８１号、これには、モジュール式製造システムを使用した多層経皮薬物送達システムの製作が記載されている；Ｈｙａｔｔらに付与された米国特許第５，７３０，７２１号、これには、別々の２つのエンベロープにおいて薬物製剤および担体製剤を保管し、別々のエンベロープを一緒にすることによって調製される経皮パッチが記載されている。
【００１５】
Ｒｅｅｄ，Ｊｒ．に付与された米国特許第５，８２７，５３０号、これには、経皮薬物送達システムの製造および組立て後に活性剤を充填することを意図した、経皮パッチが記載されており、この場合、薬物製剤はロードポートにおいてセプタムを通して充填可能なリザーバに注入される。
【００１６】
Ｂｅｖａｎらに付与された米国特許第５，９１９，４７７号、これは、積層構造中のリザーバ毎に１つの活性剤を有する状態で、２種またはそれよりも多い活性剤を含有する経皮パッチに関するものである。
【００１７】
Ｓｔｒａｕｓｓに付与された米国特許第８，７８４，８７４号、これには、製造後に一緒にされる別々の層状組立て内に活性剤が維持されている状態で、２種以上の活性剤を投与するための積層経皮薬物送達システムが記載されている。
【００１８】
Ｊａｃｋｓｏｎらに付与された米国特許第９，１９８，８７７号および米国特許第９，２０５，０６２号、これらには、複数の接着薬物リザーバのそれぞれによって異なる薬物送達プロファイルをもたらす積層経皮薬物送達システムが提供されている、ならびに、
Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙへ付与された国際特許公開第ＷＯ２０１２／０６９８２０号パンフレット、これには、薬物の早期放出を排除しかつ層と層との不適合性を最小にするために、複数の層が別々に製造および保管される積層経皮パッチが記載されており、この場合、複数の層を一緒にして、使用時に積層システムを組み立てる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第５，３５０，５８１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７３０，７２１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８２７，５３０号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９１９，４７７号明細書
【特許文献５】米国特許第８，７８４，８７４号明細書
【特許文献６】米国特許第９，１９８，８７７号明細書
【特許文献７】米国特許第９，２０５，０６２号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１２／０６９８２０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の要旨
したがって、本発明は、当技術分野における上述のニーズを対象としており、使用前の組立ておよび薬物担持用のモジュール式経皮送達システムを提供する。
【００２１】
一実施形態では、モジュール式経皮送達システムは以下の要素を含む：
【００２２】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
【００２３】
組立ての際に上部モジュールの感圧性接着層に接着するための、かつ、医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュール、
【００２４】
この場合、システムは薬物を含まないが、使用前に薬理学的活性剤または活性剤製剤を容易に担持することができる。
【００２５】
システムの組立ては、活性剤製剤を薬物リザーバ層中に担持するステップ、第１の剥離ライナーを除去するステップ、上部モジュールを下部モジュールと位置合わせするステップ、上部モジュールの露出した感圧性接着層が下部モジュールの上面に接触および接着するように２つのモジュールを一緒にするステップにより実施される。
【００２６】
したがって、別の実施形態では、モジュール式経皮送達システムは以下の要素を含む：
【００２７】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに、
【００２８】
組立ての際に上部モジュールの感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とを含む下部モジュール。
【００２９】
両方の上記実施形態では、第２の除去可能な剥離ライナーは、保管中ならびに組立ておよび使用前に、露出した皮膚接触接着層をカバーしているのが好ましい。
【００３０】
さらなる一実施形態では、経皮薬物送達システムを作製する方法が提供され、この場合、方法は以下を含む：
【００３１】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュールを提供するステップ；
【００３２】
上部モジュールの感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュールを提供するステップ；
【００３３】
第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、上部モジュールの感圧性接着層を露出させるステップ；
【００３４】
薬物含有製剤を多孔質薬物リザーバ層中に担持するステップ；ならびに、
【００３５】
上部モジュールの露出した感圧層を、薬物を担持した多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、上部モジュールを下部モジュールに貼り付けるステップ。
【００３６】
関連する一実施形態では、経皮薬物送達システムを作製する方法は以下を含む：
【００３７】
上記の通りに上部モジュールを提供するステップ；
【００３８】
組立ての際に上部モジュールの感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とを含む下部モジュールを提供するステップ；
【００３９】
第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、上部モジュールの感圧性接着層を露出させるステップ；ならびに、
【００４０】
上部モジュールの露出した感圧層を薬物を担持した多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、上部モジュールを下部モジュールに貼り付けるステップ。
【００４１】
さらなる一実施形態では、本発明は、経皮薬物送達システムに組み立てることができる複数の構成要素を提供し、以下を含む：
【００４２】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに、
【００４３】
上部モジュールの感圧性接着層に接着することができかつ医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とをそれぞれが含む少なくとも２つの下部モジュール、
【００４４】
この場合、下部モジュールは、総厚さ、リザーバ容量、または１つもしくは複数のさらなる層の存在などの、少なくとも１つの点で互いに異なるが、上部モジュールは、下部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる。
【００４５】
関連する一実施形態では、本発明は、経皮薬物送達システムに組み立てることができる複数の構成要素を提供し、以下を含む：
【００４６】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
【００４７】
組立ての際に上部モジュールの感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とをそれぞれが含む少なくとも２つの下部モジュール、
【００４８】
この場合、下部モジュールは、薬物リザーバ層中の活性剤もしくは複数の活性剤、モジュールの総厚さ、薬物リザーバ層の容量、または、上記のように、１つもしくは複数のさらなる層の存在などの、少なくとも１つの点で互いに異なるが、上部モジュールは、下部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、経皮薬物送達システムに組み立てることができる複数の構成要素を提供し、以下を含む：
【００５０】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとをそれぞれが含み、少なくとも１つの点で互いに異なる少なくとも２つの上部モジュール；ならびに
【００５１】
上部モジュールの感圧性接着層に接着することができ、かつ、医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュール、
【００５２】
この場合、下部モジュールは上部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、経皮薬物送達システムに組み立てることができる複数の構成要素を提供し、以下を含む：
【００５４】
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとをそれぞれが含み、少なくとも１つの点で互いに異なる少なくとも２つの上部モジュール；ならびに
【００５５】
上部モジュールの感圧性接着層に接着することができる多孔質薬物リザーバ層と、薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とを含む下部モジュール、
【００５６】
この場合、下部モジュールは上部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる。
【００５７】
さらなる一実施形態では、以下の要素を含むモジュール式経皮送達システムが提供される：
【００５８】
外側バッキング層とそれに積層された感圧性接着層とを含む上部モジュール；ならびに、感圧性接着層に貼り付けられている
【００５９】
下部モジュールであって、感圧性接着層に接着される多孔質薬物リザーバと、薬物送達中に皮膚と接触するシステムの基底面として供される、薬物リザーバ層の下にある皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とを含む下部モジュール。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、薬理学的活性剤を個体に投与する方法を提供し、この場合、方法は、以下の要素を含むモジュール式経皮送達システムを個体の皮膚に付与するステップを含む：
【００６１】
外側バッキング層とそれに積層された感圧性接着層とを含む上部モジュール；ならびに、感圧性接着層に貼り付けられている
【００６２】
下部モジュールであって、感圧性接着層に接着される多孔質薬物リザーバと、薬物送達中に皮膚と接触するシステムの基底面として供される、薬物リザーバ層の下にある皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、投与される薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とを含む下部モジュール。
【００６３】
本発明のさらなる特色および目的は、以下の説明に部分的に記載されており、部分的には、以下の検討により当業者であれば明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、本発明の事前組立てのモジュール式経皮薬物送達システムの下部モジュールおよび上部モジュールを概略的に例示する。
【００６５】
【図２】図２は、実施例１の方法を使用して調製した乾燥フィルムを示す写真である。
【００６６】
【図３】図３は、実施例２に記載のように、微孔質リザーバ（ＭＰＲ）およびＭＰＲ／接着剤透過スクリーニングについて得られた結果を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義および命名法：
特記しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語と科学用語とは、本発明に関連する当業者が通常理解している意味を有する。本発明の説明にとって特に重要な具体的な専門用語について下に定義する。
【００６８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。すなわち、例えば、「１つの（ａ）薬理学的活性剤」または単に「１つの（ａｎ）活性剤」への言及は、単一のかかる活性剤、ならびに、２種またはそれよりも多いかかる活性剤を含む；「１つの（ａ）薬学的に許容される担体」とは、薬学的に許容される担体の組合せ、ならびに、単一の薬学的に許容される担体を指す；「１つの（ａ）製剤」および「１つの（ａ）ビヒクル」は、それぞれ２種またはそれよりも多い製剤およびビヒクル等を含む。
【００６９】
活性剤に言及する場合、特定の化合物または化合物クラスとして指定されるかどうかにかかわらず、活性剤への言及に使用される用語には、指定の分子的実体だけでなく、それらに限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝物、水和物、結晶形態、エナンチオマー、ステレオアイソマー、およびその他のかかる誘導体、類似体、ならびに関連化合物を含めて、その薬学的に許容される薬理学的活性類似体および誘導体も包含されることを意図するものである。
【００７０】
「経皮」送達とは、出願人らは、経皮（または「経皮的な」）投与および経粘膜投与の両方、すなわち、薬理学的活性剤を皮膚または粘膜組織を通し血流に通過させ、それによって全身的効果をもたらす送達を含むことを意図している。「局部的」送達とは一般には、皮膚表面、したがって皮膚の最上部領域への活性剤の送達を指し、薬剤が血流に浸透しないので、全身的効果よりもむしろ局所的効果をもたらす。本発明のモジュール式システムは、これが体表面に貼り付けられている限り「局部的に」適用されるが、活性剤および活性剤を含有する製剤の成分（１種または複数の浸透促進剤など）に応じて、薬物送達は、経皮であっても局部的であってもよく、したがって、全身的であっても局所的であってもよい。したがって、本明細書で別段の指定がない限り、モジュール式「経皮システム」への言及は、経皮送達または局部的送達のどちらにも使用できるシステムを包含し、「経皮送達」への言及は、経皮薬物投与または局部的薬物投与のどちらにも適合できる方法を包含する。
【００７１】
本明細書で使用する用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、対象に医薬品または組成物を投与して、所望の薬理学的または生理学的効果を提供することを指し、したがって治療目的および／または予防目的のための投与を包含する。或る状態にすでに罹患している対象においてその状態を処置することは、一般には、症状の重度、数、および／または頻度の減少、症状および／または根底にある原因の排除、ならびに損傷の改善または修復を含む。予防的な文脈において、処置とは、特定の状態にまだ罹患していないが、特定の状態にせまりやすい、すなわち発症するリスクがあると明らかになった対象への医薬品または組成物の投与を指し、この場合、予防効果とは、その状態または症状を部分的または完全に防止することを含む。
【００７２】
活性剤、活性剤の組合せ、または医薬製剤の、用語「有効量」および「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の結果を生じさせるのに十分である量を指す。必要とされる正確な量は、対象の年齢、体重および全身状態、治療する特定の状態、状態の重度、具体的な活性剤、ならびに、もちろんのこと、臨床医の判断、などの要因に左右されて、対象ごとに異なる。これに関連して、有効量は通常には、１日当たり、約０．０５ｍｇから約１５，０００ｍｇまで、好ましくは約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇまで、普通には約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲である。
【００７３】
「薬学的に許容される」とは、生物学的ではない、さもなければ望ましくないということがない物質を意味し、すなわち、物質は、本明細書に提供の医薬組成物中に組み込むことが可能であるとともに、実質的に望ましくない任意の生物学的効果を引き起こす恐れもなく、または、組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用する恐れもない。用語「薬学的に許容される」が医薬的担体または賦形剤を指して使用される場合、担体または賦形剤が毒性試験や製造試験の要求される基準を満たすこと、および／または、担体または賦形剤がＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎが作成したＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに収録されていることを意味する。
【００７４】
「薬理学的活性剤」（本明細書では単に「活性剤」とも呼ぶ）における「薬理学的活性」とは、構造類似体が親化合物と同じ種類の薬理学的活性を有し、程度がほぼ等しいことを指す。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「対象」または「個体」または「患者」とは、有益な効果を得るために、活性剤を経皮投与する予定の任意の対象を指す。対象は任意の脊椎動物とすることができるが、通常には哺乳動物であり、そしてほとんどの場合、ヒトである。
【００７６】
２種またはそれよりも多い活性剤の「組合せ」を指す用語「組合せ」とは、単一の医薬製剤中に存在する場合もあるように、活性剤の混合物またはブレンドを指すこともある。用語はまた、同じ経皮送達システムに含有されるが、システムの別々の領域に、例えば積層システムの別々の層に含有される２種またはそれよりも多い活性剤を指すこともある。使用の方法の文脈で使用する場合の用語「組合せ」とは、単一の医薬製剤中に存在することも存在しないこともある２種のまたはそれよりも多い活性剤の同時投与を包含し、ならびに、第１の活性剤が経皮システムの１つの層から皮膚に放出され、そして第２の活性剤が第１の活性剤と同じ層からまたは異なる層から、異なる時間に皮膚に放出される場合のように、２種またはそれよりも多い活性剤の別々の、すなわち逐次的投与を包含する。
【００７７】
ＩＩ．モジュール式システム
本発明のモジュール式システムの一実施形態を図１に例示する。システム１０は、上部モジュール１２と下部モジュール１４とから構成される。
【００７８】
上部モジュール１２は、バッキング層１６と、それに積層された感圧性接着層（ＰＳＡ）層１８と、保護のために、それがなければ露出しているＰＳＡ表面２２をカバーしているが組立ておよび使用前に容易に除去可能な第１の剥離ライナー２０とを含む。図１は縮尺通りではなく、様々な層は示されたものとは異なる相対厚さを有してもよいことに留意されたい。例えば、層１８は通常、２つの隣接層を単に連結する薄い層である；すなわち、後に論議するように、さらなる薬物または他の種類の化合物、例えば、薬物前駆体の活性化剤用のリザーバとして使用されない場合、層１８は実質的な厚さをなんら有さない。
【００７９】
バッキング層１６は典型的には、かならずではないが、組立て後の経皮システムの主要な構造要素であるとともに、フレキシビリティ、ドレープ、および所望であれば閉塞性などの物理的特性をデバイスに提供するように選択することができる。バッキング層として供されるように選択される材料は、保管条件下で安定であり、それに積層されたＰＳＡ層の任意の成分に対して化学的に不活性であり、かつＰＳＡ内または組立てたシステム内の他の場所に含有される製剤および製剤成分を吸収する能力がないことが必要である。組立てたシステムの上面を通り抜けることによる薬物および／またはビヒクルの損失を防ぐための保護カバーとして供される、可撓性エラストマー材料の１つまたは複数のシートまたはフィルムから、バッキングはできていることが好ましい。加えて、バッキング材料は、ある程度の閉塞性をデバイスに付与するように選択することができ、その結果、付与にあたってカバーされている皮膚の領域が水和される。バッキング層に使用される材料は、組立てた経皮システムが皮膚の輪郭に沿うことが可能となり、かつ、関節または他の屈曲点などの皮膚の領域上に、機械的歪みに通常には付される領域上に、快適に装着することが可能となり、この場合、皮膚のフレキシビリティまたは弾力性とシステムのフレキシビリティまたは弾力性との間の差に起因して、システムが皮膚から外れるという可能性はほとんどまたは全くない。
【００８０】
バッキング層に有用な材料の例は、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエーテルアミド、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）である。バッキング層は、例えば、３Ｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）およびＣｏＴｒａｎ（商標）ブランドで商業的に入手可能であり、これには、ポリエステルフィルムバッキング（３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５４、９７５７、および９７５８）、ポリエステルフィルムラミネートバッキング（３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０１２、９７２３、９７３０、９７３３、９７３５、および９７３８）、ポリウレタン不織布バッキング（３Ｍ  ＣｏＴｒａｎ（商標）９７００）、ポリウレタン単層フィルムバッキング（３Ｍ  ＣｏＴｒａｎ（商標）９７０１）、およびポリエチレン単層フィルムバッキング（３Ｍ  ＣｏＴｒａｎ（商標）９７１８、９７１９、９７２０、および９７２２）がある。
【００８１】
バッキング層は一般に、厚さ約１０ミクロン〜約３００ミクロンの範囲、好ましくは厚さ約１５ミクロン〜約２５０ミクロンの範囲であり、所望であれば、着色されても、金属化されても、印刷に適する艶消し仕上げで提供されてもよい。
【００８２】
バッキング層１６に積層されたＰＳＡ層１８は、その２つのモジュールの接合を必要とする経皮システムの組立ての際に上部モジュール１２を下部モジュール１４に固定するための手段を提供する。すなわち、第１の剥離ライナー２０が上部モジュール１２の下側から除去されると、ＰＳＡ表面２２が露出し、下部モジュール１４の上面２４と接合することが可能になる。ＰＳＡ層１８は感圧性接着層組成物で構成されるが、この組成物は、下部モジュールの表面２４との強固な接着結合を容易にするとともに、薬理学的活性剤、活性剤製剤、およびシステム中に担持される他の任意の製剤またはビヒクルに物理的かつ化学的に相容性でもある。ＰＳＡ層１８は一般に約１０から約１００ミクロンまで、典型的には約１０〜約５０ミクロンの厚さの範囲である。
【００８３】
ＰＳＡ組成物には、好ましくは、粘弾性ポリマーが含まれ、例えば、ポリシロキサン（シリコーン）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリアクリレート、ポリウレタン、ならびに、ポリスチレン−イソプレンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物などのＰＩＢ以外の粘着性のゴム、から選択することができる。エラストマーポリマーに加えて、ＰＳＡ組成物はまた、粘着付与樹脂、フィラー、安定剤および／または抗酸化剤、ならびに架橋剤も含むことができ、全てが所望の程度のタック、剥離接着性、皮膚接着性、および粘着力の強さを提供するように選択される。ＰＳＡ組成物は、組立てた経皮システムにおいて活性剤について低い分配を呈する必要があり、その結果、薬剤送達中に、活性剤を含有する医薬製剤は、ＰＳＡ層の中に上向きに移動するよりはむしろ、組立てた経皮システムを通して皮膚へと下向きに透過する。したがって、例えば、ＰＳＡを、親油性である活性剤では、例えば、カンナビノイドまたはサキシトキシンでは、より親水性に作製可能かもしれない；これは、ＰＳＡ層に親水性の化合物または組成物を導入することによって行うことが可能である。逆に、ＰＳＡは、ＰＳＡ中へ鉱油または他の親油性ビヒクルを導入することなどによって、水溶性または少なくともいくぶんか親水性の活性剤の送達用により親油性に作製することができる。理想的には、ＰＳＡ組成物は、リザーバ中の活性剤製剤の９０ｗｔ．％より多くが皮膚へと下向きに通過する、好ましくは９５ｗｔ．％より多くが皮膚へと下向きに通過するように選択する必要があり、この場合、ＰＳＡの中に上向きへの移動は最小である（１０ｗｔ．％未満、好ましくは５ｗｔ．％未満）。
【００８４】
ＰＳＡ層１８はまた、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：皮膚透過促進剤；組立てたシステムのうちの１つまたは複数の層を通る活性剤の透過速度をその他の方法で改変する組成物；活性剤の放出速度を改変する組成物；および／または、活性剤の前駆体を活性形態に変換するための（本明細書の他の箇所に記載の）活性化剤として作用する化合物。
【００８５】
組立ておよび薬物送達に続いて、かくして、経皮システムが薬物を実質的に使い切った後、上部モジュールおよび下部モジュールは、互いと、または他の上部モジュールともしくは他の下部モジュールと組み換えることによって、分離しかつ再使用することができる。この場合、ＰＳＡ組成物は、指圧を適用するだけで、使用前および使用中に上部モジュールが下部モジュールに接着するのを容易とし、裂けることなくかついずれの表面にも残留物を残すことなくモジュールの分離を可能にするのに十分な粘着力の強さも有するように選択する必要がある。
【００８６】
第１の剥離ライナー２０は、下部モジュール１４との接合前に、上部モジュール１２の下側を保護するのに機能し、それがなければ露出しているＰＳＡ表面２２をカバーしている、使い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーとは、組立ておよび使用の前にシステム中に担持される薬理学的活性剤、製剤およびビヒクルに対して閉塞性または少なくとも不透過性である化学的に不活性な材料から、形成される。剥離ライナーは典型的には、シリコーンコーティング、フルオロシリコーンコーティング、またはその他のフルオロポリマーのコーティングで処理されているポリエステルまたはその他のポリマーから構成される。市販の剥離ライナーが入手可能であり、例として、Ｓｙｌ−Ｏｆｆ（登録商標）製品（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）、Ｔｒｉｂｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製品、および３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）製品が挙げられる。
【００８７】
剥離ライナー２０を、２つの部分として除去することが可能となるように、剥離ライナーに刻み目またはミシン目を付けるのが好ましい。こうして、接着前に下部モジュールを上部モジュールに適切に位置合わせすることが容易になり、位置がずれた構成での偶発的な接着が最小限に抑えられる。刻み目のラインまたはミシン目は、中心に配置することも中心からはずれていることもできる；中心からはずれている場合、剥離ライナーの小さい方のセグメントを最初に除去することができ、したがって、感圧性接着層の半分未満を露出させることができ、一方、両方のモジュールを位置合わせし次いで部分的に接着させるが、この場合、露出されたＰＳＡ層は上部モジュールの対応する表面に接着している。剥離ライナーセグメントを除去して付着を完了することができる。必要に応じて、少なくとも１つの刻み目マーク（例えば、小さい円、２つの四角等）を下部モジュールの上面中に組み込んで、上部モジュールと下部モジュールとの位置合わせを容易とし得る。
【００８８】
下部モジュール１４は、上面２４と反対側の下面２８とを有する、皮膚接触接着剤（ＳＣＡ）層３０に積層している多孔質薬物リザーバ層２６から構成され、この皮膚接触接着剤（ＳＣＡ）層は、使用前には、第２の除去可能な剥離ライナー３２で保護されている。
【００８９】
したがって、下部モジュール１４の最上層は薬物リザーバとして機能し、多孔質材料から構成され、この場合、材料は約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の、典型的には約１ｎｍ〜約２０ｎｍの範囲の、好ましくは約１ｎｍ〜約５ｎｍの範囲の、最適には約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する。約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料は、通常には「微孔質」材料と呼ばれ、記載の通り、本明細書において好ましい。好ましい細孔容積（すなわち、空隙率）は、普通は、約１０％〜約６０％の範囲である。
【００９０】
一実施形態では、薬物リザーバ２６は、規定の多孔度または空隙容量を有するように、すなわちリザーバ層が、例えば、約１０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の範囲であり得る、単位面積あたり所定重量の活性剤を保持できるように、製作する。他の場合では、活性剤、その他の製剤成分、および所望の薬物動態プロファイルに応じて、単位面積あたり所定重量の活性剤は、上述の圏外であってもよい。
【００９１】
リザーバは、治療用途に必要な所望の担持容量を保持するための特定の空隙容量またはキャパシティを有するように選択することができる。リザーバはまた多孔度勾配を有してもよいが、この場合、リザーバ層の最上部領域はより多孔質であるが、多孔度が層の本体を通じて徐々に低下し、その結果、リザーバ層の最下部領域は最小の多孔質領域である。このことは、薬物リザーバからの１種または複数の製剤成分のフラックスを制御するのに有用である。第１の場合では多孔度勾配は等方性（すなわち対称）であり、第２の場合では異方性（すなわち非対称）である。多孔質リザーバの第３の例は複合膜であり、この場合、選択性膜層は所望の放出フラックスを作り出すように選ばれ、一方、多孔質支持体は所望の担持キャパシティを有するように選択される。当技術分野で公知の製造方法を使用して、例えば層の厚さが増すにつれてポロゲンまたは他の細孔作出（ｐｏｒｅ−ｃｒｅａｔｉｎｇ）材料の量を調整することによって、多孔度勾配を作り出すことができる。
【００９２】
薬物リザーバに使用される材料は有機性かつポリマー性とすることができ、例えば、微孔質ポリプロピレン（例えば、Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＣｅｌｇａｒｄ（登録商標））、微孔質エチレン−ビニルアセテートコポリマー（例えば、３Ｍから入手可能なＣｏＴｒａｎ（登録商標））、微孔質レーヨン（３Ｍ（商標）１７８５、１５３０、および１５３３微孔質レーヨン不織布製品）、および微孔質ポリテトラフルオロエチレン（例えば、ＰＯＲＥＸ（登録商標））とすることができる。微孔質材料はまた無機性とすることもできる。適切な無機材料としては、シリカおよびチタニアなどの金属酸化物が挙げられ、これらは多くの商業的供給源から容易に入手可能である。使用される材料は、天然起源であっても、半合成であっても、合成であってもよい。
【００９３】
薬物リザーバ層２６の厚さは、活性剤製剤の意図する単位面積あたりの担持量に依存する。例えば、５０％の多孔度（空隙容量）を有する厚さ２００μｍの微孔質リザーバ層は、１００μｌ／ｃｍ２を保持することができる。典型的には、薬物リザーバの厚さは、約２０％から約８０％までの多孔度を有して、約５０μｍから約２０００μｍまでの範囲である。
【００９４】
多孔質薬物リザーバ層２６に積層されかつその下にあるのはＳＣＡ層３０である。ＳＣＡに適した材料は、上部モジュールのＰＳＡ層１８に適切な同様のクラスの材料から選択してよい。ＳＣＡ層は、活性剤に対して特定の透過性、すなわち所定の範囲の透過性値内の透過性を有するように設計されているので、ＳＣＡ層１８における分配および拡散はＰＳＡ層１８におけるものと実質的に異なってよい。ＳＣＡ組成物には、粘弾性ポリマーが含まれ、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、および層１８に関してこのセクションで前記のその他のポリマーから選択することができる；しかし、さらなる可塑剤様化合物を、すなわち、ＳＣＡ材料および／または皮膚の最上部領域を可塑化するように作用する化合物を典型的には添加して、放出フラックスを改変する。そのような材料には、例として、鉱油；その他の種類の油（例えば、Ｓｈａｒｍａらに付与された米国特許第５，２２９，１３２０号を参照されたい）；オレイン酸およびイソプロピルミリステートなどの脂肪酸および脂肪酸エステル；および他の脂質ベースまたは脂質様材料が含まれ、経皮薬物送達および経皮製剤の分野の従事者であれば理解し得る。活性剤が親油性でありかつ少なくとも部分的に親油性のビヒクル中にある場合、ある特定の接着剤、例えば、ゴム系接着剤、ポリイソブチレン、高分子量および低分子量ポリイソブチレンの混合物等が好ましい場合があることが理解されよう。例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇらに付与された米国特許第５，５０８，０３８号を参照されたい。同様に、活性剤が親水性でありかつ少なくとも部分的に親水性のビヒクル中にある場合、他の接着剤、例えば、ポリアクリレートおよびポリウレタンが好ましい場合がある。エラストマーポリマーに加えて、ＳＣＡ組成物はまた、上のように、粘着付与樹脂、フィラー、安定剤および／または抗酸化剤、ならびに架橋剤も含むことができる。ＳＣＡ層は皮膚と接触し、薬物送達中に経皮システムを皮膚に貼り付けるための手段を提供するので、皮膚の刺激および／または感作を引き起こす可能性がある材料は明らかに避けるべきである。そのような皮膚反応を招く恐れのある任意の製剤成分が必要とされる場合、抗刺激剤、エモリエント等をＳＣＡ中に組み込んで、有害効果を相殺、最小化、または防止してよい。
【００９５】
ＳＣＡ層３０はまた、これに皮膚への送達用に医薬製剤を担持または事前担持してもよい限りにおいては、第２の薬物リザーバとしても供されることができ、この場合、医薬製剤は薬理学的活性剤を含有する。活性剤は、多孔質薬物リザーバ層２６中の活性剤と同じでもよく、その場合、それは、同じ濃度または異なる濃度で、同じ製剤中に存在してもよく、異なる製剤中に存在してもよい。あるいは、活性剤は多孔質薬物リザーバ中の活性剤とは異なってもよく、その場合、２種の活性剤は、同時に、または、システムの構造、層の厚さ、および活性剤製剤の成分（例えば、促進剤、活性化剤、速度制御膜および成分種等）に応じて逐次的に、いずれかで、共投与される。代替の一実施形態では、ＳＣＡは、下部モジュールの下面全体にわたって伸長する層であるよりはむしろ、下部モジュールの外縁に隣接して配置された辺縁リングとすることができる。
【００９６】
ＰＳＡ層１８と同様に、ＳＣＡ層３０はまた、皮膚透過促進剤；ＳＣＡを通るおよび／または薬物リザーバ層２６より下にシステム中に組み込まれたさらなる任意の層を通る活性剤の透過速度をその他の方法で改変する組成物；活性剤の放出速度を改変する組成物；および／または、活性剤の前駆体を活性形態に変換するための（本明細書の他の箇所に記載の）活性化剤として作用する化合物を含み得る。
【００９７】
使用前では、第２の除去可能な剥離ライナー３２はＳＣＡをカバーし、それによってＳＣＡを保護している。第２の剥離ライナーは、第１の剥離ライナー２０と同一であっても同一でなくてもよい。第２の剥離ライナー３２を除去すると、経皮システムの基底面として機能し、これは、上で説明したように、皮膚に接着する。第２の剥離ライナーは、第１の剥離ライナー２０に関して前記のように、除去を容易にするためにミシン目または刻み目を付けることができる。
【００９８】
経皮システムは、マトリックスタイプであってもなくてもよいさらなる薬物リザーバを含めて、さらなる層；さらなるマトリックス層および／または接着層；織物層、ならびに速度制御膜を含有してもよい。これらの層のいずれも上部モジュール中に、下部モジュール中に、またはその両方に組み込み得る。
【００９９】
当技術分野で公知のように、速度制御膜は、経皮システムの成分、一般には薬理学的活性剤が、有限の制御可能な速度で膜を通して拡散するように選択される。速度制御膜は、多孔質もしくは非多孔質であることもでき、または流体で満たされた微孔を含有してもよい。膜の組成および／または厚さを変えることによって、膜からの活性剤（または他の成分）の放出速度を制御することができる。速度制御膜を形成するのに有用な代表的な材料には、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、エチレン−エタクリレートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルメチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルエチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルプロピルアセテートコポリマー、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレン−プロピレンコポリマー、シリコーンゴム、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルウレタン等が含まれる。
【０１００】
経皮システムの寸法は全体としては、システムの基底面が約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の、好ましくは約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の、例えば、約１５ｃｍ２〜約２５ｃｍ２の範囲の面積を有するようなものである。その他の寸法も同様に変えることができ、下部モジュールおよび上部モジュールの両方をさらなる層および／または様々な厚さの層を含有するように構成してもよい。例えば、下部モジュールは、様々なリザーバ厚さを備えて作製することができ、このことによって、さらなる製剤および／または薬理学的活性剤をシステム中に担持することが可能になる。システムの下流の組立て業者または使用者が、個々の場合に望まれる担持容量または送達特性に応じて、複数の下部モジュールのうちの任意の１つを所与の上部モジュールに貼り付けることができる限りにおいて、このモジュール方式、つまり、下部モジュールおよび上部モジュールを「ミックスアンドマッチ」システムの構成要素として本質的に提供することができるモジュール方式は有利である。本発明のこの特色によって、多大なフレキシビリティが提供され、この特色を例えば用量漸増またはタイトレーションのプロセスにおいて使用することができる。
【０１０１】
モジュール式セグメントは、例えば、様々な任意の形状およびサイズに切断可能なシートの形態で製造することによって、所望の任意のサイズまたは形状で製造することができる。形状の例としては、正方形、長方形、円形および楕円形などの単純な形状が挙げられるとともに、特定の目的用に適合した、例えば、特定の形状（三日月形またＬ−形状などの）を有する創傷への創傷治癒剤の送達に適合した、あるいは、身体の特定の部位への送達に適合した、さらに複雑な形状、例えば、顔面への１つまたは複数の薬用化粧品の送達などにおいて、目、鼻、および口用の適切な開口部を備える顔面マスクも挙げられる。
【０１０２】
具体的には、医師またはその他の医療担当者が、薬物送達期間中のある時点で、または薬物送達前でも、患者には投薬量レジメンの修正が必要であると決定した場合、必要に応じて、より高いまたはより低い投与量の活性剤を含有する下部モジュールと、上部モジュールを組み合わせることができる。さらに、同じ経皮システムから、同時にまたは逐次的にいずれかで、２つの活性剤を組み合わせて投与することが望ましいまたは必要である場合、ＰＳＡ層中に担持された第１の活性剤を有する上部モジュール、または上部薬物リザーバとして供される他の層を、多孔質薬物リザーバ中に担持されている第２の活性剤を含有する下部モジュールと組み合わせることができる。経皮システムがモジュール方式であるので、初期量の活性剤を使い切った場合に、モジュール構成要素のいずれかまたは両方の再使用、ならびにモジュールの再充填も容易となる。
【０１０３】
ＩＩＩ．製剤および製剤成分
本発明のモジュール式経皮送達システムは、組立て前に多孔質薬物リザーバ中に担持された医薬製剤を含有する。後に説明するように、他の種類の製剤をモジュールの他の層中に担持することができる。
【０１０４】
医薬製剤は有効量の薬理学的活性剤を含み、この場合、その量は薬物送達期間にわたって投与予定の総用量よりもいくぶんか高い量に等しい。すなわち、安定した、ほぼ一定の推進力を保証しかつ活性剤の早期枯渇を回避するために、活性剤の「過量仕込」を、典型的には目的の総用量の３倍またはそれよりも高いオーダーで、薬物リザーバに典型的には担持する。例えば、耐容性を回避するために、薬物送達期間中の送達フラックスの低下が望ましくない場合、１０μｇ／ｃｍ２での送達については、少なくとも３０μｇ／ｃｍ２の担持が薬物リザーバに存在する必要がある。目的の総用量、すなわち薬物送達期間の全体にわたって皮膚に放出される総活性剤は、予め定められるとともに、特定の薬物、患者、状態、状態の重度等によって様々である。経皮薬物送達に特有のその他の要因としては、薬物送達システムの製剤および層中の活性剤または（複数の）活性剤の溶解度および透過性、ならびにシステムが皮膚に貼り付けられる期間が挙げられる。薬理学的活性剤の最小有効量は、薬物送達の所与の期間にわたって所望の放出速度を維持するのに十分な量の薬剤の存在が必要であるという要件によって決定される。安全目的上の最大量は、存在する活性剤の量が、毒性レベルに達する放出速度を超えてはいけないという要件によって決定される。一般に、刺激もしくは感作などの有害な組織学的効果、体内に放出される薬剤の容認できないほど高い初期パルス、あるいは、粘着性の喪失、粘度の変化、または他の特性の低下といった経皮システムの特徴に対する有害な影響、を引き起こさずに薬物リザーバ中に担持できる薬剤の量によって、最大濃度が決定される。
【０１０５】
薬理学的活性剤とは、局部的送達、経皮送達または経粘膜送達に適切であり、所望の局所的効果または全身的効果を誘発する、任意の化合物であり得る。このような活性剤には、皮膚を含めて、体表面および膜を通して通常送達される、広範なクラスの化合物が含まれる。一般に、これに挙げられるのは：鎮痛剤；麻酔剤；抗関節炎薬；抗ぜん息薬を含めて呼吸器系薬；抗腫瘍薬を含めて抗がん剤；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗鬱剤；抗糖尿病薬；下痢止め薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血症薬；降圧薬；抗生物質および抗ウイルス薬などの抗感染剤；抗炎症剤；抗片頭痛製剤；制吐剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソニズム薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核剤；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安剤；食欲抑制剤；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）薬；カルシウムチャネル遮断薬、ＣＮＳ薬剤を含めて循環器用製剤；ベータ遮断薬および抗不整脈薬；中枢神経系興奮剤；うっ血除去薬を含めて咳および感冒の製剤；利尿薬；遺伝物質；草本治療薬；ホルモノリティック（hormonolytics）；催眠薬；低血糖症薬；免疫抑制薬；ロイコトリエン阻害剤；有糸分裂阻害剤；筋弛緩剤；麻薬アンタゴニスト；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸および必須脂肪酸などの栄養剤；抗緑内障剤などの眼科用薬；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静薬；ステロイド；交感神経刺激薬；精神安定剤；一般的な冠状、末梢および脳を含めて血管拡張薬、ならびに創傷治癒剤、である。投与される活性剤はまた、局部的活性剤に関連して後に説明するように、美容的にまたは「薬用化粧品として」効果的なものでもあり得る。かかる薬剤には、例えば、老化または光損傷を受けた皮膚の外観を軽減することができる化合物、例えば、抗酸化剤、保湿剤、コラーゲンまたはヒアルロン酸、およびアルファヒドロキシ酸が含まれる。薬用化粧品として有益な効果を発揮する他の活性剤は、ＰＳＰ毒素、例えば、カルバモイルサキシトキシン、スルファメートサキシトキシン、およびデカルバモイルサキシトキシンであり、カルバモイルサキシトキシン群が好ましい；後者の群には、例として、ゴニオトキシン（ゴニトキシンとも呼ばれる）が含まれる。Marine Toxins, Origin, Structure, and Molecular Pharmacology、Hallら編、第３章（ACS Symposium Series 418、American Chemical Society、Washington DC  １９９０年）における、Hallら「The Saxitoxins」を参照されたい。
【０１０６】
活性剤は、所望であれば、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝物、水和物、結晶形態、エナンチオマー、ステレオアイソマー等の形態で投与することができ、ただし、塩、エステル、アミド等は薬理学的に適切であり、および／または経皮システム自体の中で薬理学的に適切な形態に変換することができるものとする。例えば、これは、活性化剤の化合物または組成物を上部モジュールに、一般にはＰＳＡ層に組み込むことによって行うことができ、この場合、その活性化剤は、システムからの放出および体表面への送達の前に、薬物リザーバ中の薬物前駆体を薬理学的活性形態に変換するように、選択される。例えば、リザーバ内の薬物前駆体は、カルボン酸として活性形態で存在する活性剤の不活性エステル化形態であってよく、活性化剤とは、活性形態の薬物を生成するために脱エステル化を引き起こす弱塩基などの化合物または組成物であってよい。すなわち、活性化剤がシステムを通って、したがって薬物前駆体を含有する薬物リザーバを通って下に通過するときに脱エステル化を引き起こす。別の例として、リザーバ内の薬物前駆体は、薬理学的に活性な第一級アミンの不活性イミン形態であってもよく、活性化剤とは、システムから皮膚への薬物放出の前にイミンを活性第一級アミンに変換する、弱酸性の水溶液であってもよい。他の例については、当業者であれば明らかであり、および／または関連するテキストおよび文献、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第５版、Wuts、J.編（Wiley、２０１４年）；H. Bundgaard、Design of Prodrugs（Elsevier、１９８５年）；およびJ. March、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure、第４版（New York: Wiley-Interscience、１９９２年）、に記載されている。
【０１０７】
本発明の経皮システムを使用して投与可能な目的の特定の薬理学的活性剤には、限定ではなく例として、下に記載のものが含まれる。
【０１０８】
抗菌剤：テトラサイクリン系抗生物質および関連化合物（例えば、クロルテトラサイクリン、オキシ−テトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびロリ−テトラサイクリン）；マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシン；ストレプトグラミン系抗生物質、例えば、キヌプリスチンおよびダルホプリスチン；ベータ−ラクタム系抗生物質、これには、ペニシリン系（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ）、抗ブドウ球菌性ペニシリン系（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン）、広域ペニシリン系（例えば、アンピシリンおよびアモキシシリンなどのアミノペニシリン系、ならびにカルベニシリンなどの抗シュードモナス性ペニシリン系）、セファロスポリン系（例えば、セファドロキシル、セフェピム、セファレキシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジムおよびセフトリアキソン）ならびにカルバペネム系、例えば、イミペネム、メロペネムおよびアズトレオナム、が挙げられる；アミノグリコシド系抗生物質、例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンおよびネオマイシン；グリコペプチド系抗生物質、例えば、テイコプラニン；スルホンアミド系抗生物質、例えば、スルファセタミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾールおよびスルファメトキサゾール；キノロン系抗生物質、例えば、シプロフロキサシン、ナリジクス酸およびオフロキサシン；抗ミコバクテリア系、例えば、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、エタンブトール、ピラジンアミド、エチオナミド、アミノサリチル（aminosalicylic）およびシクロセリン；全身用抗真菌剤、例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびアンホテリシンＢ；ならびに種々の抗菌剤、例えば、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）、バシトラシン、ニトロフラントイン、およびメテナミン。
【０１０９】
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トリアムテレン（triampterine）、およびトログリタゾン。
【０１１０】
オピオイド系鎮痛剤：アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、サフェンタニルおよびトラマドール。
【０１１１】
非オピオイド系鎮痛剤：アパゾン、エトドラック、ジフェンピラミド、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカムおよびトルメチン。
【０１１２】
カンナビノイド：鎮痛剤の別のクラスにはカンナビノイドが含まれ、ここで、「カンナビノイド」とは、天然起源であろうと化学合成であろうと、種Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ、およびＣａｎｎａｂｉｓ  ｒｕｄｅｒａｌｉｓが含まれる、Ｃａｎｎａｂａｃｅａｅの植物科のＣａｎｎａｂｉｓ属に見いだされる化学化合物、またはその代謝産物、誘導体、もしくは類似体を指す。本発明の経皮システムを使用して送達することができるカンナビノイドの例として挙げられるのは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、ドロナビノール（すなわち、純粋な異性体（−）−ｔｒａｎｓ−Δ９−ＴＨＣ）、カンナビクロマノン、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビクロメバリン酸、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビクマロノン（ＣＢＣＯＮ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロール酸、カンナビシクロバリン、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールモノメチルエーテル、ジメチルヘプチルペンチルカンナビジオール（ＤＭＨＰ−ＣＢＤ）、カンナビジオール酸、カンナビジオルコル、カンナビジバリン（ＣＢＶ）、カンナビジバリン酸、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビエルソイン酸、カンナビフラン、カンナビゲルロール（ＣＢＧ）、カンナビゲルロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロリン酸、カンナビゲロリン酸モノメチルエーテル、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロバリン酸、カンナビグレンドル、カンナビノジオール、カンナビノジバリン、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸、カンナビノールメチルエーテル、カンナビオルコール、カンナビリプソール、カンナビテトロール、カンナビトリオール、１０−Ｏ−エチル−カンナビトリオール、カンナビバリクロメン、カンナビバリン、デヒドロカンナビフラン、１，２−ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、１，２−ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールアセテート、ジメチルヘプチルピラン、イソテトラヒドロカンナビバリン、レボナントラドール、ナビロン、リモナバン、Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸、Δ９−テトラヒドロカンナビオルコール、Δ９−テトラヒドロカンナビオルコール酸、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン酸、８，１１−ジヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、８，９−ジヒドロキシ−Δ６ａ，１０ａ−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−イソテトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール酸、１０−オキソ−Δ６ａ，１０ａ−テトラヒドロカンナビノール（ＯＴＨＣ）、ＨＵ−２１０（１，１−ジメチルヘプチル−１１−ヒドロキシ−Δ８−ＴＨＣ）、ＨＵ−３３１（３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチル−１，４−ベンゾキノン）、ＪＷＨ−０１８（１−ペンチル−３−（１−ナフトイル）インドール）および他のＪＷＨカンナビノイド、例えばＪＷＨ−０７３（Ｊｏｈｎ  Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ、Ｃｌｅｍｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃｌｅｍｓｏｎ、ＳＣ）、ＡＭ−２２０１（１−（５−フルオロペンチル）−３−（１−ナフトイル）インドール）および他のＡＭカンナビノイド（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｓ  Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ、Ｎｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）、およびＣＰ−５５，９４０（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）−５−（２−メチルオクタン−２−イル）フェノール；Ｐｆｉｚｅｒ）、である。鎮痛剤として、これらの化合物は、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、急性炎症、およびがんにともなう神経因性疼痛または慢性疼痛の処置に使用することが提案されてきた。例えば、A. Hazekamp（２０１０年）、「Review on Clinical Studieswith Cannabis and Cannabinoids」、Cannabinoids５巻（特別号）：１〜２１頁、を参照されたい。本発明のモジュール式経皮システムを使用して送達することができる他のカンナビノイドは、関連するテキスト、ジャーナル、および特許文献を参照して、当業者であれば明らかであろう。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｕｒｚｅｒらに付与された、米国特許公開第２０１４／０２７１９４０号Ａ１を参照されたい。
【０１１３】
カンナビノイドは、１つまたは複数のテルペノイド、好ましくは、かならずではないが、上に、Ｗｕｒｚｅｒらにおいて記載のように、大麻樹脂に関連した天然起源のテルペンと組み合わせるのが有利であろう。テルペノイドとして挙げられるのは、限定されないが：アロアロマデンドレン、アリルヘキサノエート、ベンズアルデヒド、（Ｚ）−α−ｃｉｓ−ベルガモテン、（Ｚ）−α−ｔｒａｎｓ−ベルガモテン、β−ビサボロール、エピ−α−ビサボロール、β−ビサボレン、ボルネオール（カンホル）、ｃｉｓ−γ−ビサボレン、ボルネオールアセテート（ボルニルアセテート）、α−カジネン、カンフェン、カンファー、ｃｉｓ−カルベオール、カリオフィレン（β−カリオフィレン）、α−フムレン（α−カリオフィレン）、γ−カジネン、δ−３−カレン、酸化カリオフィレン、１，８−シネオール、シトラールＡ、シトラールＢ、シンナムアルデヒド（cinnameldehyde）、α−コパエン（アグライエン）、γ−クルクメン、β−シメン、β−エレメン、γ−エレメン、エチルデカジエノエート、エチルマルトール、エチルプロピオネート、エチルバニリン、ユーカリプトール、α−オイデスモル、β−オイデスモル、γ−オイデスモル、オイゲノール、ｃｉｓ−β−ファルネセン（Ｏ−β−ファルネセン）、ｔｒａｎｓ−α−ファルネセン、ｔｒａｎｓ−β−ファルネセン、ｔｒａｎｓ−γ−ビサボレン、フェンコーン、フェンコール（ノルボルナノール、β−フェンコール）、ゲラニオール、α−グアイエン、グアイオール、メチルアントラニレート、メチルサリシレート、２−メチル−４−ヘプタノン、３−メチル−４−ヘプタノン、ヘキシルアセテート、イプスジエノール、イソアミルアセテート、リモネン、リノロール（リナリルアルコール、β−リノロール）、α−ロンギピネン、メントール、γ−ムロレン、ミルセン（β−ミルセン）、ネロリドール、ｔｒａｎｓ−ネロリドール、ネロール、β−オシメン（ｃｉｓ−オシメン）、オクチルアセテート、α−フェランドレン、フィトール、α−ピネン（２−ピネン）、β−ピネン、プレゴン、サビネン、ｃｉｓ−サビネン水和物（ｃｉｓ−ツジャノール）、β−セリネン、α−セリネン、γ−テルピネン、テルピノレン（イソテルピン）、テルピネオール、テルピネオール−４−オール、α−テルピネン（テルピレン）、α−ツジェン（オリガネン）、バニリン、ビリジフロレン（レデン）、およびα−イランゲ、である。これらのテルペノイドの類似体、その他の天然起源のテルペン、および現在公知であり得るまたは今後発見され得る半合成または全合成テルペノイドのいずれもがまた、好ましくは１種または複数のカンナビノイドと組み合わせて本発明の経皮システムを使用する送達に適しているが、カンナビノイドとは無関係の１種または複数のテルペンの送達もまた本発明の範囲内である。
【０１１４】
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）：プロピオン酸誘導体ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ブチブフェン、フェンブフェン、アパゾン、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、ジフルニサル、エトドラック、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチン；ならびに、ステロイド系抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレート）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレート）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン。
【０１１５】
抗痙攣薬：アゼタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼペート、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ラモトリジン、メフェニロイン、メフォバルビタール、フェニロイン、フェノバルビタール、プリミドン、トリメタジオン、ビガバトリン、トピラメート、およびベンゾジアゼピン。
【０１１６】
ＣＮＳおよび呼吸促進薬：キサンチン、例えば、カフェインおよびテオフィリン；アンフェタミン、例えば、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、およびメタンフェタミン；ならびに種々の促進薬、例えば、メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、およびシブトラミン。
【０１１７】
神経弛緩剤、これには、抗鬱薬、抗躁剤および抗精神病薬が挙げられる。抗鬱剤：三環系抗鬱剤アモキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミン；セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン；モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤フェネルジン、トラニルシプロミンおよび（−）−セレジリン、ならびに他の非定型抗鬱剤ネファゾドン、トラゾドンおよびベンラファキシン。抗躁剤および抗精神病薬としては：フェノチアジン系アセトフェナジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、メソリダジンベシレート、パーフェナジン、チオリダジン、およびトリフルオペラジン；チオキサンテン系クロルプロチキセンおよびチオチキセン；ならびに他の複素環式薬物、例えば、カルバマゼピン、クロザピン、ハロペリドール、モリンドン、オランザピン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドンおよびセルチンドール、が挙げられる。
【０１１８】
抗不安剤および精神安定剤：ベンゾジアゼピン系（例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）、ブスピロン、クロルジアゼポキシドならびにドロペリドール。
【０１１９】
抗がん剤および抗腫瘍剤：パクリタキセル；ドセタキセル；カンプトテシンならびにその類似体および誘導体（例えば、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカンおよび２０−Ｏ−β−グルコピラノシルカンプトテシン）；タキサン（例えば、バッカチン、セファロマンニンおよびその誘導体）；カルボプラチン；シスプラチン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３およびインターフェロンファミリーのその他の薬剤；レバミゾール；アルトレタミン；クラドリビン；トレチノイン；プロカルバジン；ダカルバジン；ゲムシタビン；ミトタン；アスパラギナーゼ；ポルフィマー；アミホスチン；有糸分裂阻害剤、これには、ポドフィロトキシン誘導体テニポシドおよびエトポシド；ならびにビンカ−アルカロイド系ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンブラスチンがある。
【０１２０】
抗高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびセリバスタチン、ならびにその他の脂質低下剤クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルおよびタクリン。
【０１２１】
降圧薬：アムロジピン、ベナゼプリル、ダロジピン、ジルチアゼム（dilitazem）、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エポサルタン、ロサルタン、バルサルタン、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、ヒドララジン、メチロシン、ミノキシジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、キナプリル、レセルピンおよびテラゾシン。
【０１２２】
循環器用製剤：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、エナラプリル、１−カルボキシメチル−３−１−カルボキシ−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（３Ｓ）−１−ベンズアゼピン−２−オン、３−（５−アミノ−１−カルボキシ−１−Ｓ−ペンチル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３−Ｓ−１−Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸または３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸一塩酸塩；強心配糖体系ジゴキシンおよびジギトキシン；強心薬、例えば、アムリノンおよびミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン（nicardipene）、フェロジピン、イスラジピン、ニモジピン、ベプリジル、アムロジピンおよびジルチアゼム；ベータ遮断薬アテノロール、メトプロロール；ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エスモロール、ソタロール、チモロールおよびアセブトロール；抗不整脈薬、これには、モリシジン、イブチリド、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フェニロイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチリウムおよびアミオダロンがある；心臓保護剤、例えば、デクスラゾキサンおよびロイコボリン；血管拡張薬、例えばニトログリセリン；ならびに利尿剤ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタミド（bumetamide）、エタクリン酸、トルセミド、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニドおよびトリパミド。
【０１２３】
抗ウイルス薬：これには、抗ヘルペス剤、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、ホスカネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビルおよびビダラビン；抗レトロウイルス剤、例えば、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、テノホビル（tenovovir）およびジドブジン；ならびにその他の抗ウイルス薬、これには、アマンタジン、インターフェロン−α、リバビリンおよびリマンタジンがある。
【０１２４】
性ステロイド：プロゲストゲン系アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アナゲストンアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテロン、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニル−テストステロン）、エチノジオールジアセテート、フルオロゲストン（fluorogestone）アセテート、ゲスタデン（gestadene）、ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロンアセテート、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、アセテートメドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスティメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロンおよびプロゲステロン。また、このクラスに挙げられるのは、エストロゲン系、例えば、β−エストラジオール（すなわち、１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、または１７β−エストラジオール）およびそのエステル、これには、エストラジオールの、ベンゾエート、バレレート、シピオネート、ヘプタノエート、デカノエート、アセテートおよびジアセテートが含まれる；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち、１７α−エチニルエストラジオール）ならびにそのエステルおよびエーテル、これには、エチニルエストラジオール−３−アセテートおよびエチニルエストラジオール−３−ベンゾエートが含まれる；エストリオールおよびエストリオールのスクシネート；ポリエストロールホスフェート；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体、これには、エストロンアセテート、エストロンスルフェート、およびピペラジンエストロンスルフェートが含まれる；キネストロール；メストラノール；ならびに抱合型ウマエストロゲン、である。男性ホルモン剤もまた性ステロイドのクラスに含まれ、天然起源のアンドロゲン系アンドロステロン、アンドロステロンアセテート、アンドロステロンプロピオネート、アンドロステロンベンゾエート、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはプラステロン）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴまたはスタノローン）、５α−ジヒドロテストステロン、ドロモスタノローン、ドロモスタノローンプロピオネート、エチルエストレノール、ナンドロロンフェニルプロピオネート（phenpropionate）、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフリルプロピオネート、ナンドロロンシクロヘキサンプロピオネート、ナンドロロンベンゾエート、ナンドロロンシクロヘキサンカ���ボキシレート、オキサンドロロン、スタノゾロールおよびテストステロン；テストステロンおよび４−ジヒドロテストステロンの薬学的に許容されるエステル、典型的には、Ｃ−１７位に存在する水酸基から形成されるエステル、これには、限定されないが、エナンセート、プロピオネート、シピオネート、フェニルアセテート、アセテート、イソブチレート、ブシクレート（buciclate）、ヘプタノエート、デカノエート、ウンデカノエート、カプレートおよびイソカプレートの各エステルがある；ならびにテストステロンの薬学的に許容される誘導体メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロンおよびフルオキシメステロン、などの薬物である。
【０１２５】
ムスカリン受容体モジュレーター：コリンエステル、例えば、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール（カルバミルメチルコリン）、塩化ベタネコール、コリン様作用性の天然アルカロイドおよびその合成類似体、これには、ピロカルピン、ムスカリン、およびオキソトレモリンが含まれる；ムスカリン性受容体アンタゴニスト、これには、ベラドンナアルカロイドまたはその半合成もしくは合成類似体、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、イプラトロピウム、メタンテリン、メトスコポラミンおよびチオトロピウムが含まれる。
【０１２６】
神経変性疾患を処置するための薬剤：アルツハイマー病およびハンチントン病を処置するための活性剤には、アルツハイマー病の処置用のドネゼピル、フィゾスチグミン、およびタクリン、ならびにハンチントン病の処置用のフルオキセチンおよびカルバマゼピンが含まれる。本明細書で有用な抗パーキンソニズム薬には、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、レボドパ（特にレボドパ／カルビドパの組合せ）、ペルゴリド、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、トリヘキシルフェニジル塩酸塩、および抗コリン作用薬が含まれる。ＡＬＳは一般に、バクロフェン、ジアゼパム、チザニジン、およびダントロレンなどの鎮痙（抗痙攣）薬で処置される。
【０１２７】
食欲抑制剤：これには、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジエチルプロピオン、マジンドール、メタンフェタミン、およびフェンテルミンが含まれる。
【０１２８】
遺伝物質および他の生体分子もまた本発明の経皮システムを使用して送達してもよい。遺伝物質には、例えば、核酸、ＲＮＡ、ＤＮＡ、組換えＲＮＡ、組換えＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、リボオリゴヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アンチセンスリボオリゴヌクレオチド、アンチセンスデオキシリボオリゴヌクレオチド等が含まれる。本発明の経皮システムを使用する送達用の目的の他の生体分子には、ペプチジル薬物、すなわち少なくとも１つのアミノ酸で構成される分子構造を有する化合物が含まれる。任意のペプチジル活性剤を本発明の送達システム中に組み込んでもよいが、薬物は一般に、凝固調節剤、サイトカイン、エンドルフィン、キニン、ホルモン、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）類似体、および抗体から選択される。
【０１２９】
創傷治癒剤：例示的な創傷治癒剤には、南極オキアミ（Ｅｕｐｈａｕｓｉａ  ｓｕｐｅｒｂａ）で同定された酵素の相乗的混合物が含まれる。オキアミの複合酵素系の酵素はペプチド加水分解酵素であり、エンドペプチダーゼとエキソペプチダーゼの両方を含む。例えば、Hellgrenら（１９９１年）、Intl J. Dermatol.３０巻（２号）：１０２〜１０３頁を参照されたい。
【０１３０】
局所的、局部的投与用に好ましい薬剤は、局部的に投与可能であることが公知の広範なクラスの化合物以内であり、限定されないが、それには、局部的抗生物質および他の抗アクネ剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、鎮痒薬、抗ヒスタミン薬、抗腫瘍剤、局所麻酔薬、抗炎症剤等が挙げられる。適切な局部的抗生物質製剤としては、それらに限定されないが、リンコマイシンファミリーの抗生物質（本来、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｎｃｏｌｎｅｎｓｉｓから回収される抗生物質製剤のクラスをいう）、テトラサイクリンファミリーの抗生物質（本来、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｕｒｅｏｆａｃｉｅｎｓから回収される抗生物質製剤のクラスをいう）、および硫黄ベースの抗生物質、すなわち、スルホンアミド系、が挙げられる。リンコマイシンファミリーの例示的な抗生物質として挙げられるのは、リンコマイシン自体（６，８−ジデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）−カルボニル］アミノ］−１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、クリンダマイシン、リンコマイシンの７−デオキシ、７−クロロ誘導体（すなわち、７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ］−１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、例えば、米国特許第３，４７５，４０７号、米国特許第３，５０９，１２７号、米国特許第３，５４４，５５１号および米国特許第３，５１３，１５５号に記載の関連化合物、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩およびエステル、である。テトラサイクリンファミリーの例示的な抗生物質として挙げられるのは、テトラサイクリン自体（４−（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，６，１２，１２α−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセン−カルボキサミド）、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリンおよびドキシサイクリンならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル、特に塩酸塩などの酸付加塩、である。例示的な硫黄ベースの抗生物質の例として挙げられるのは、それらに限定されないが、スルホンアミド系スルファセタミド、スルファベンザミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびこれらの薬理学的に許容される塩およびエステル、例えば、スルファセタミドナトリウム、である。局部的な抗アクネ剤としては、サリチル酸、レチノイン酸（「レチン−Ａ」）および有機過酸化物などの角質溶解薬が挙げられ、一方、局部的な抗真菌剤としては、アンホテリシンＢ、安息香酸、ブトコナゾール、カプリル酸、エコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、サリチル酸、およびテルコナゾールが挙げられ、そして局部的抗乾癬剤としては、アントラリン、アザチオプリン、カルシポトリエン、カルシトリオール、コルヒチン（coichicine）、シクロスポリン、レチノイド類、およびビタミンＡが挙げられる���活性剤はまた、局部的コルチコステロイドとすることができ、かつ効力のより低いコルチコステロイドのうちの１つ、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−２−バレレート等）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレート等）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンなどのうちの１つであってもよく、効力のより高いコルチコステロイド、例えば、クロベタゾールプロピオネート、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド等であってもよい。
【０１３１】
本発明の方法およびシステムを用いて有利に送達可能な局部活性剤として、薬用化粧品活性剤も興味深い。薬用化粧品として有効な活性剤には、限定されないが、老化または光損傷を受けた皮膚の外観を軽減することができる化合物、例えば、抗酸化剤、保湿剤、コラーゲンまたはヒアルロン酸、およびアルファヒドロキシ酸；皮膚美白剤；α−トコフェロールおよびレチノールなどの抗酸化剤；ならびに日焼け止め剤が含まれる。薬用化粧品として有益な効果を発揮しかつ本明細書において特に興味がある他の活性剤は海洋生物毒素であり、これは、筋肉活動の一時的な低下を引き起こし、したがって顔面のまたは身体の他の場所の皮膚のしわを減少させることができる。好ましい海洋生物毒素には、サキシトキシン、特にカルバモイルサキシトキシン、スルファメートサキシトキシン、およびデカルバモイルサキシトキシンが含まれるが、カルバモイルサキシトキシン群が一般的に好ましい；後者の群には、ゴニオトキシン（ゴニトキシンとも呼ばれる）ならびにカルバモイルサキシトキシンのコアを有する他の化合物が含まれる。Marine Toxins, Origin, Structure, and Molecular Pharmacology、Hallら編、第３章（ACS Symposium Series 418、American Chemical Society、Washington DC  １９９０年）における、Hallら「The Saxitoxins」を参照されたい。
【０１３２】
一般に、薬理学的活性剤を含有する医薬製剤は、親水性活性剤の送達にとっては親水性であるべきであり、親油性活性剤の場合、疎水性、すなわち親油性であるべきである。しかし、親油性薬物が角質層を通って血流内に通過することを確実にするには、通常、２種類のビヒクルの混合物が必要である；親油性であり、角質層を通して活性剤の通過を容易とする第１のビヒクル；および親水性であり、角質層直下で活性剤が保持されること（これは、活性剤が皮膚のより下部のより水分に富んだ層、特に血管を包囲している間質液中に良好に分配しない場合に起こり得る）を妨げる第２のビヒクル。親油性ビヒクルおよび親水性ビヒクルの混合物も親水性活性剤の送達に有利である。適切な親水性ビヒクルには、水、エタノール、イソプロパノール、水−アルコール混合物等が含まれるが、一方、適切な親油性ビヒクルには、それらに限定されないが、以下から調合されるビヒクルが含まれる：リン脂質、例えば、リン酸化ジアシルグリセリド、特に、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるリン脂質；脂肪酸、例えば、イソ吉草酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸；前述の脂肪酸のエステルを含む低級脂肪酸エステル、ここで、脂肪酸のカルボン酸基はエステル部分−（ＣＯ）−ＯＲで置き換えられている（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル部分で、これは、必要に応じて、１個または２個の水酸基で置換されている）；上述の脂肪酸に対応する脂肪アルコール、ここで、その脂肪酸のカルボン酸基は、−ＣＨ２ＯＨ基で置き換えられている；糖脂質、例えば、セレブロシドおよびガングリオシド；イソプロピルミリステート；ならびに、油類、これには、動物油、例えば、タラ肝油およびメンハーデン油、および植物油、例えば、ババス油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、カラシ油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、落花生油、ケシ油、菜種油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、キリ油または小麦胚種油が含まれる。
【０１３３】
上述のビヒクルは、単独でまたは組み合わせて、上で説明のように、皮膚内への、必要に応じて、皮膚を通っての、活性剤の浸透性を増強するように作用することができる。加えてまたは代替法では、角質層は、すなわち皮膚の最外層は、一部の薬剤にとっては深刻な障壁となりえることから、製剤は、薬理学的活性剤の皮膚内へのおよび皮膚を通っての、通過を容易にするための皮膚浸透促進剤として特に特徴付けられる化合物または組成物を含有してもよい。浸透促進剤については、経皮システムの他の成分と同様に、皮膚の損傷、刺激、感受性、および全身的毒性の可能性を最小限に抑えることが求められる。適切な浸透促進剤の例として挙げられるのは、それらに限定されないが、エーテル類、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として商業的に入手可能）やジエチレングリコールモノメチルエーテル；界面活性剤、例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ２３１、１８２、１８４）、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、４０、６０、８０）およびレシチン；アルコール類、例えば、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール等；ポリエチレングリコールおよびそのエステル類、例えば、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照されたい）；アミド類およびその他の窒素化合物、例えば、尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン；テルペン；アルカノン類；有機酸類、特にクエン酸、およびコハク酸、である。Ａｚｏｎｅ（登録商標）およびＤＭＳＯやＣ１０ＭＳＯなどのスルホキシド類も使用できるが、あまり好ましくない。
【０１３４】
医薬製剤はまた、乳白剤、抗酸化剤、増粘剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤などの１種または複数の従来の添加剤を含むことができる。加えて、ＳＣＡ層など医薬製剤に、グリセリンなどの刺激軽減添加剤を含めて、特定の活性剤またはシステムの他の成分に起因するかもしれない皮膚刺激または皮膚損傷の可能性を最小限にするまたは排除することが可能である。
【０１３５】
医薬製剤を多孔質薬物リザーバ中に担持する一方で、さらなる製剤をシステムの他の１つまたは複数の層中に組み込むことができる。例えば、第２の医薬製剤は、下部モジュールの第２の薬物リザーバ中に、またはＰＳＡ層もしくは存在し得る別の層などの、上部モジュール内の層中に担持することができる。別の例として、先に暗に示したように、活性化剤の化合物を含有する製剤は、薬物リザーバの上にある、システムの層中に担持することができ、その結果、システムの組立ておよび皮膚上への配置の後に、活性化剤の化合物がシステムを通して下に透過し、したがって、薬物リザーバに存在する薬物前駆体を活性化する。
【０１３６】
また、溶解度、推進力、ならびにシステムを通るおよびシステムから外へのフラックスを、これらの全てが相互に関連するパラメータであるが、調節するために、様々な溶媒、化合物および組成物を活性剤製剤中におよび／または経皮システムの異なる層中に組み込むことができることも理解されよう。
【０１３７】
ＩＶ．組立て、薬物担持、および使用
一実施形態では、経皮送達システムは以下のように組み立てられる：送達しようとする薬理学的活性剤を含有する医薬製剤を、下部モジュールの多孔質薬物リザーバ中に担持する。これは、幾つかの方法で、例えば、製剤をリザーバの露出面（すなわち、下部モジュールの上面）上にピペッティングする、注ぐ、および／または塗り広げることによって、リザーバ中に注入することによって、製剤を収容する容器中にリザーバを浸漬することによって等、行うことができる。薬物担持が完了した後、第１の剥離ライナーを上部モジュールの基底面から剥がし、上部モジュールの縁部と下部モジュールの縁部とを、上部モジュールの基底面が下部モジュールの上面に面する状態で、位置合わせし、そして上部モジュールを下部モジュール上の所定位置に軽くプレスする。上部モジュールのＰＳＡ層が下部モジュールの上面と直接接触しているので、両モジュールは互いに貼り付けられたままである。使用直前に、第２の剥離ライナーを下部モジュールの基底面から除去し、組立てた経皮システムを個体の皮膚上の選択した場所の上へとプレスする。デバイスからの薬物放出はその直後に始まる。
【０１３８】
したがって、本発明は、薬理学的活性剤を対象に経皮投与する方法を包含し、この場合、方法は、まさに提供された通りのモジュール式経皮送達システム、すなわち、外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層とを含む上部モジュール；ならびに、感圧性接着層に貼り付けられている下部モジュールであって、感圧性接着層に接着される多孔質薬物リザーバと、薬物送達中に皮膚と接触するシステムの基底面として供される、薬物リザーバ層の下にある皮膚接触接着剤と、多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュールを含む経皮システムを対象の皮膚に付与するステップを含む。
【０１３９】
本発明をいくつかの特定の実施形態と併せて説明してきたが、前述の説明および以下の実施例は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点および改変は当業者であれば明らかである。本明細書で言及された全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１４０】
実験部
（実施例１）
モジュール式経皮システムの製造
コーティングバーは、選択されたギャップ高さ、例えば４ミル、１０ミル、１６ミル等で使用する。これらは例示的な寸法であり、限定することを意図しない。
【０１４１】
上部モジュール：選んだ、レターサイズのバッキングフィルムを、扱いやすくするためにガラスプレートにテープで留める。所望の接着剤溶液をバッキングフィルムの一端に注ぐ。所与のギャップ高さのコーティングバーを使用して、接着剤溶液をバッキング材料の上面に均一に塗り広げる。全ての溶媒を除去するために、コーティングされたバッキングを真空オーブンに一晩入れる。接着剤中に担持されている化合物のうちの１つも蒸発する場合は、真空度と温度とを適宜調整する必要がある。キャスティング溶液中の過量仕込を使用して、乾燥接着剤中に所望の程度の化合物が担持されることを確実にすることができる。接着剤が乾燥および／または硬化すると、剥離剤ライナーを接着剤に積層する。このラミネートを将来使用するために保存する。注記：上部モジュールの場合は、コーティングを剥離ライナー上で開始することもでき、次いで、バッキングを付与する。
【０１４２】
下部モジュール：選んだ、レターサイズの剥離ライナーフィルムを、扱いやすくするためにガラスプレートにテープで留める。所望の接着剤溶液を剥離ライナーフィルムの一端に注ぐ。所与のギャップ高さのコーティングバーを使用して、接着剤溶液をバッキング材料の上面に均一に塗り広げる。全ての溶媒を除去するために、コーティングされた剥離ライナーを真空オーブンに一晩入れる。接着剤中に担持されている化合物のうちの１つもまた蒸発する場合は、真空度と温度とを適宜調整する必要がある。キャスティング溶液中の過量仕込を使用して、乾燥接着剤中に所望の化合物が担持される結果をもたらすことができる。接着剤が乾燥および／または硬化すると、微孔質フィルムを接着剤に積層する。ラミネートを将来使用するために保存する。
【０１４３】
丸い２０−ｃｍ２の経皮送達システムの製造：
【０１４４】
直径５．２ｃｍの円形パンチを使用して、上記のように作製した上部モジュールラミネートから円形ラミネートディスクを打ち抜く。上部ディスクは２０ｃｍ２よりもわずかに大きい。直径５．０４ｃｍの円形パンチを使用して、上記のように作製した下部モジュールラミネートから円形ラミネートディスクを打ち抜く。
【０１４５】
下部モジュールラミネートの選択された微孔質リザーバ（ＭＰＲ）は２００μｍ厚であり、５０％の多孔度を有し、すなわち、これは溢れ出すことなく最大１００μｌ／ｃｍ２の活性剤製剤を保持することができる。ＭＰＲに、２０×９５μｌ＝１．９ｍｌの処方を加える。次いで、上部モジュールの剥離ライナーをゆっくりと除去し、接着層の１／８を露出させる。部分的に除去された剥離ライナーを、露出した接着剤とパッチの下部との位置合わせが可能となるように、折り返しかつ折り畳む。露出した接着剤が下部にしっかりと接着すると、使用者が折り返された剥離ライナー部分をつかみ、剥離ライナーを引き離し続けることが可能となるように、接着していない上部パッチの部分をわずかに折り上げ、その結果、上部モジュール全体を下部モジュールに装着することができる。
【０１４６】
最終乾燥フィルムを、図２の写真に示す。
【０１４７】
（実施例２）
ＭＰＲおよびＭＰＲ／接着剤透過スクリーニング
様々な下部モジュール透過の特徴を推定するために、フランツセルを使用して視覚試験を導き出した。メチレンブルーおよび３００Ｄａ範囲にある他の水溶性または脂溶性着色剤を、送達製剤に添加し、送達するおよび能動透過を制御する能力について視覚的に評価した。結果を図３に例示し、図によって、上部モジュールが最も速く、下部モジュールが最も遅いという状態で、３つの異なる障壁が示されている。この予備スクリーニングの後、ブタおよび死体の皮膚を用いるさらなる試験をＨＰＬＣ分析と併せて使用して、様々な下部モジュールを用いて得られた皮膚フラックスを決定することができる。
【０１４８】
（実施例３）
部品の大規模な商業的製造
典型的かつ標準的なプロセスを、例えばロール式ナイフ塗布、オーブン内での接着剤の乾燥を、インラインカットの有無にかかわらず使用することができる。
【０１４９】
カットすることなく、ラミネートは巻き上げられかつコンバータに供給されて、形態、形状、およびサイズがそれらの仕様に切り出される。
【図１】
2020518325.tif 000003
【図２】
2020518325.tif 000004
【図３】
2020518325.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月29日(2019.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュールを提供するステップ；
組立ての際に、前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができる多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とをそれぞれ含む少なくとも２つの下部モジュールから、下部モジュールを選択するステップであって、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含む医薬製剤が、前記薬物リザーバ層において提供されるか、または前記薬物リザーバ層に添加され、さらに、前記下部モジュールが、モジュールの厚さ、前記薬物リザーバ層の容積および前記活性剤の投与量から選択される少なくとも１つの態様において互いに異なる、ステップ；
前記第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、前記上部モジュールの前記感圧性接着層を露出させるステップ；ならびに、
前記上部モジュールの露出した感圧層を前記活性剤を含む多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、前記上部モジュールを選択された下部モジュールに貼り付けるステップであって、前記感圧性接着層が、前記上部モジュールの前記選択された下部モジュールからの分離、および枯渇後の再使用を可能にするのに十分な粘着力の強さを有する、ステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも２つの下部モジュールが、モジュールの厚さ、前記薬物リザーバ層の容積、またはモジュールの厚さと前記薬物リザーバ層の容積との両方に関して互いに異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬製剤が、前記上部モジュールを前記選択された下部モジュールに貼り付ける前に、前記薬物リザーバ層に添加される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも２つの下部モジュールが、前記活性剤の投与量に関して互いに異なる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記薬物リザーバ層に貼り付けられた前記皮膚接触接着剤が、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層であり、経皮薬物投与の間に体表面に接着する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記皮膚接触接着層が、前記薬理学的活性剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記感圧性接着層が、前記薬理学的活性剤のための透過促進剤を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記感圧性接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層における前記医薬製剤の９０ｗｔ．％より多くが、経皮薬物投与の間に前記薬物リザーバ層から前記皮膚へと通過するように選択される組成物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記多孔質薬物リザーバ層は、多孔度が、前記リザーバ層の最上部領域から前記リザーバ層の最下部領域へと徐々に低下するような多孔度勾配を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬理学的活性剤が、プロドラッグを含み、前記下部モジュール、前記感圧性接着層または前記下部モジュールと前記感圧性接着層との両方が、経皮薬物投与の間に前記プロドラッグを活性形態に変換する活性化剤を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬製剤が、鎮痛剤；麻酔剤；抗関節炎薬；呼吸器系薬；抗がん剤；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗鬱剤；抗糖尿病薬；下痢止め薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血症薬；降圧薬；抗感染剤；抗炎症剤；抗片頭痛製剤；制吐剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソニズム薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核剤；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安剤；食欲抑制剤；注意欠陥障害薬；循環器用製剤；ベータ遮断薬；抗不整脈薬；中枢神経系興奮剤；咳および感冒の製剤；利尿薬；遺伝物質；草本治療薬；ホルモノリティック；催眠薬；低血糖症薬；免疫抑制薬；ロイコトリエン阻害剤；有糸分裂阻害剤；筋弛緩剤；麻薬アンタゴニスト；ニコチン；栄養剤；眼科用薬；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静薬；ステロイド；交感神経刺激薬；精神安定剤；血管拡張薬；創傷治癒剤；および前述のいずれかの組み合わせから選択される薬理学的活性剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬製剤が、カンナビノイドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、ドロナビノール、カンナビクロマノン、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビクロメバリン酸、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビクマロノン（ＣＢＣＯＮ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロール酸、カンナビシクロバリン、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールモノメチルエーテル、ジメチルヘプチルペンチルカンナビジオール（ＤＭＨＰ−ＣＢＤ）、カンナビジオール酸、カンナビジオルコル、カンナビジバリン（ＣＢＶ）、カンナビジバリン酸、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビエルソイン酸、カンナビフラン、カンナビゲルロール（ＣＢＧ）、カンナビゲルロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロリン酸、カンナビゲロリン酸モノメチルエーテル、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロバリン酸、カンナビグレンドル、カンナビノジオール、カンナビノジバリン、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸、カンナビノールメチルエーテル、カンナビオルコール、カンナビリプソール、カンナビテトロール、カンナビトリオール、１０−Ｏ−エチル−カンナビトリオール、カンナビバリクロメン、カンナビバリン、デヒドロカンナビフラン、１，２−ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、１，２−ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールアセテート、ジメチルヘプチルピラン、イソテトラヒドロカンナビバリン、レボナントラドール、ナビロン、リモナバン、Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸、Δ９−テトラヒドロカンナビオルコール、Δ９−テトラヒドロカンナビオルコール酸、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン酸、８，１１−ジヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、８，９−ジヒドロキシ−Δ６ａ，１０ａ−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−イソテトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール酸、１０−オキソ−Δ６ａ，１０ａ−テトラヒドロカンナビノール（ＯＴＨＣ）、ＨＵ−２１０（１，１−ジメチルヘプチル−１１−ヒドロキシ−Δ８−ＴＨＣ）、ＨＵ−３３１（３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチル−１，４−ベンゾキノン）、ＪＷＨ−０１８（１−ペンチル−３−（１−ナフトイル）インドール）、ＪＷＨ−０７３（１−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノン）、ＡＭ−２２０１（１−（５−フルオロペンチル）−３−（１−ナフトイル）インドール）、およびＣＰ−５５，９４０（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）−５−（２−メチルオクタン−２−イル）フェノール）から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬理学的活性剤が、カンナビジオールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬製剤が、テルペノイドをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
カットすることなく、ラミネートは巻き上げられかつコンバータに供給されて、形態、形状、およびサイズがそれらの仕様に切り出される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
使用前の組立ておよび薬物担持用のモジュール式経皮送達システムであって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための、かつ、送達される薬物が担持される多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュール
を含み、
薬理学的活性剤のないモジュール式経皮送達システム。
（項目２）
前記多孔質薬物リザーバは、約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料を含む、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記多孔質薬物リザーバは微孔質ポリマーマトリックスを含む、項目１に記載のシステム。
（項目４）
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する、項目３に記載のシステム。
（項目５）
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１０％〜約６０％の範囲の空隙率を有する、項目３に記載のシステム。
（項目６）
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層に積層され、かつ使用中に体表面に接着する、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層を構成する、項目１に記載のシステム。
（項目７）
前記皮膚接触接着層に接着され、それによって使用前に前記システムの基底面をカバーしている第２の除去可能な剥離ライナーをさらに含む、項目６に記載のシステム。
（項目８）
前記皮膚接触接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層中に担持される医薬製剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、項目６に記載のシステム。
（項目９）
前記感圧性接着層は透過促進剤を含有する、項目１に記載のシステム。
（項目１０）
前記感圧性接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層中に担持される薬物前駆体を活性形態の薬物に変換するための活性化剤の化合物を含有する、項目１に記載のシステム。
（項目１１）
前記感圧性接着層は、前記多孔質薬物リザーバ層中に担持される薬物について低い分配を呈する組成物を含む、項目１に記載のシステム。
（項目１２）
前記システムの基底面は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目１に記載のシステム。
（項目１３）
前記システムの基底面は約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目１２に記載のシステム。
（項目１４）
前記第１の除去可能な剥離ライナーは、逐次的に、少なくとも２つのセグメントで前記ライナーを除去することを容易にするために刻み目またはミシン目を付けられている、項目１に記載のシステム。
（項目１５）
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層の下にある辺縁リングを構成する、項目１に記載のシステム。
（項目１６）
前記下部モジュールは、前記多孔質薬物リザーバ層と前記皮膚接触接着層との間に放出速度制御膜をさらに含む、項目６に記載のシステム。
（項目１７）
使用前の組立て用のモジュール式経皮送達システムであって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュール
を含むモジュール式経皮送達システム。
（項目１８）
前記多孔質薬物リザーバは、約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料を含む、項目１７に記載のシステム。
（項目１９）
前記多孔質薬物リザーバは微孔質ポリマーマトリックスを含む、項目１７に記載のシステム。
（項目２０）
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する、項目１９に記載のシステム。
（項目２１）
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１０％〜約６０％の範囲の空隙率を有する、項目１９に記載のシステム。
（項目２２）
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層に積層され、かつ使用中に体表面に接着する、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層を構成する、項目１７に記載のシステム。
（項目２３）
前記皮膚接触接着層に接着され、それによって使用前に前記システムの基底面をカバーしている第２の除去可能な剥離ライナーをさらに含み、前記第２の除去可能な剥離ライナーは必要に応じて刻み目またはミシン目を付けられている、項目２２に記載のシステム。
（項目２４）
前記皮膚接触接着層は、前記製剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、項目２２に記載のシステム。
（項目２５）
前記感圧性接着層は透過促進剤を含有する、項目１７に記載のシステム。
（項目２６）
前記医薬製剤は薬理学的活性剤を含む、項目１７に記載のシステム。
（項目２７）
前記医薬製剤は薬理学的活性剤への前駆体を含む、項目１７に記載のシステム。
（項目２８）
前記感圧性接着層は、前記前駆体を前記薬理学的活性剤に変換するための活性化剤の化合物を含有する、項目２７に記載のシステム。
（項目２９）
前記感圧性接着層は、前記薬理学的活性剤について低い分配を呈する組成物を含む、項目２６に記載のシステム。
（項目３０）
前記システムの基底面は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目１７に記載のシステム。
（項目３１）
前記システムの基底面は約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目３０に記載のシステム。
（項目３２）
前記第１の除去可能な剥離ライナーは、逐次的に、少なくとも２つのセグメントで前記ライナーを除去することを容易にするために刻み目またはミシン目を付けられている、項目１７に記載のシステム。
（項目３３）
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層の下にある辺縁リングを構成する、項目１７に記載のシステム。
（項目３４）
前記下部モジュールは、前記多孔質薬物リザーバ層と前記皮膚接触接着層との間に放出速度制御膜をさらに含む、項目１７に記載のシステム。
（項目３５）
前記薬理学的活性剤は親水性である、項目１７に記載のシステム。
（項目３６）
前記製剤は水性担体を含む、項目３５に記載のシステム。
（項目３７）
前記薬理学的活性剤は親油性である、項目１７に記載のシステム。
（項目３８）
前記製剤は親油性担体を含む、項目３７に記載のシステム。
（項目３９）
前記製剤は皮膚透過促進剤をさらに含む、項目１７に記載のシステム。
（項目４０）
経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュールを提供するステップ；
前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュールを提供するステップ；
前記第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、前記上部モジュールの前記感圧性接着層を露出させるステップ；
医薬製剤を前記多孔質薬物リザーバ層中に担持するステップ；ならびに、
前記上部モジュールの露出した感圧層を薬物を担持した多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、前記上部モジュールを前記下部モジュールに貼り付けるステップ
を含む、方法。
（項目４１）
経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュールを提供するステップ；
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュールを提供するステップ；
前記第１の除去可能な剥離ライナーを除去して、前記上部モジュールの前記感圧性接着層を露出させるステップ；ならびに、
前記上部モジュールの露出した感圧層を薬物を担持した多孔質薬物リザーバ層に接触させることにより、前記上部モジュールを前記下部モジュールに貼り付けるステップ
を含む、方法。
（項目４２）
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができ、かつ送達される医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とをそれぞれが含む少なくとも２つの下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは少なくとも１つの態様において互いに異なるが、前記上部モジュールは前記下部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる、群。
（項目４３）
前記少なくとも１つの態様にはモジュールの厚さが含まれる、項目４２に記載の群。
（項目４４）
前記少なくとも１つの態様にはリザーバ容積が含まれる、項目４２に記載の群。
（項目４５）
前記少なくとも１つの態様にはさらなる層が含まれる、項目４２に記載の群。
（項目４６）
前記さらなる層は放出速度制御膜を含む、項目４５に記載の群。
（項目４７）
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとを含む上部モジュール；ならびに
組立ての際に前記上部モジュールの前記感圧性接着層に接着するための多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する製剤とをそれぞれが含む少なくとも２つの下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは、少なくとも１つの態様において互いに異なるが、前記上部モジュールは前記下部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて、積層経皮送達システムを提供することができる、
群。
（項目４８）
前記少なくとも１つの態様にはモジュールの厚さが含まれる、項目４７に記載の群。
（項目４９）
前記少なくとも１つの態様にはリザーバ容積が含まれる、項目４７に記載の群。
（項目５０）
前記少なくとも１つの態様にはさらなる層が含まれる、項目４７に記載の群。
（項目５１）
前記さらなる層は放出速度制御膜を含む、項目５０に記載の群。
（項目５２）
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとをそれぞれが含み、少なくとも１つの点において互いに異なる少なくとも２つの上部モジュール；ならびに
上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができ、かつ、医薬製剤が担持される多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤とを含む下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは、前記上部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて積層経皮送達システムを提供することができる、
群。
（項目５３）
モジュール式経皮送達システムの構成要素の群であって、
外側バッキング層と、それに積層された感圧性接着層と、前記感圧性接着層をカバーしている第１の除去可能な剥離ライナーとをそれぞれが含み、少なくとも１つの点において互いに異なる少なくとも２つの上部モジュール；ならびに
上部モジュールの前記感圧性接着層に接着することができる多孔質薬物リザーバ層と、前記薬物リザーバ層に貼り付けられた皮膚接触接着剤と、前記多孔質薬物リザーバ層内に含有される、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含有する医薬製剤とを含む下部モジュール
を含み、
前記下部モジュールは、前記上部モジュールのうちの任意の１つと組み立てられて積層経皮送達システムを提供することができる、
群。
（項目５４）
モジュール式経皮送達システムであって、
外側バッキング層とそれに積層された感圧性接着層とを含む上部モジュール；ならびに、
前記感圧性接着層に貼り付けられている下部モジュールであって、
前記感圧性接着層に接着される多孔質薬物リザーバと、薬物送達中に皮膚と接触する前記システムの基底面として供される、薬物リザーバ層の下にある皮膚接触接着剤と、
多孔質薬物リザーバ層内に担持されている、薬理学的活性剤またはこれへの前駆体を含む医薬製剤とを含む下部モジュール
を含むモジュール式経皮送達システム。
（項目５５）
前記多孔質薬物リザーバは、約１ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔質材料を含む、項目５４に記載のシステム。
（項目５６）
前記多孔質薬物リザーバは微孔質ポリマーマトリックスを含む、項目５４に記載のシステム。
（項目５７）
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の平均孔径を有する、項目５６に記載のシステム。
（項目５８）
前記微孔質ポリマーマトリックスは、約１０％〜約６０％の範囲の空隙率を有する、項目５６に記載のシステム。
（項目５９）
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層に積層され、かつ使用中に体表面に接着する、前記システムの基底面として供される皮膚接触接着層を構成する、項目５４に記載のシステム。
（項目６０）
前記医薬製剤は薬理学的活性剤を含む、項目５４に記載のシステム。
（項目６１）
皮膚接触接着層は、前記活性剤に対して透過性であるように選択される材料で構成される、項目６０に記載のシステム。
（項目６２）
前記感圧性接着層は、前記薬理学的活性剤について低い分配を呈する組成物を含む、項目６０に記載のシステム。
（項目６３）
前記感圧性接着層は前記活性剤のための透過促進剤を含有する、項目６０に記載のシステム。
（項目６４）
前記医薬製剤は前記薬理学的活性剤への前駆体を含む、項目５４に記載のシステム。
（項目６５）
前記感圧性接着層は、前記前駆体を薬理学的活性剤に変換するための活性化剤の化合物を含有する、項目６４に記載のシステム。
（項目６６）
前記システムの基底面は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目５４に記載のシステム。
（項目６７）
前記システムの基底面は約１０ｃｍ２〜約８０ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目６６に記載のシステム。
（項目６８）
前記システムの基底面は約１５ｃｍ２〜約２５ｃｍ２の範囲の面積を有する、項目６７に記載のシステム。
（項目６９）
前記皮膚接触接着剤は、前記薬物リザーバ層の下にある辺縁リングを構成する、項目５４に記載のシステム。
（項目７０）
前記多孔質薬物リザーバ層と皮膚接触接着層との間に放出速度制御膜をさらに含む、項目５４に記載のシステム。
（項目７１）
項目５４に記載のモジュール式経皮送達システムを対象の皮膚に適用するステップを含む、薬理学的活性剤を前記対象に経皮投与する方法。
【国際調査報告】
2020518325.tif 000006