(57)【要約】  いくつかの実施形態においてレイノーを処置または予防する方法が提供されており、前記方法は、２ −（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル） シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を、個体に処方および／または投与する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レイノーを処置または予防する方法であって、前記方法は、
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を、個体に処方および／または投与する工程を含む、レイノーを処置または予防する方法。
【請求項２】
前記個体が原発性レイノーを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記個体が続発性レイノーを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記個体が少なくとも１つの指先の潰瘍を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記個体が指先の壊疽を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記個体が全身性硬化症を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記個体が、全身性硬化症、関節リュウマチ、アテローム性動脈硬化症、クリオグロブリン血症、甲状腺機能低下症、外傷および薬物反応から選択される１つの状態に続発するレイノーを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記個体が全身性硬化症に続発するレイノーを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記個体が少なくとも１つの指先の潰瘍と全身性硬化症とを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記個体が１日あたり０．０１ｍｇから１．５ｍｇの化合物１と同等の量を投与される、請求項１から９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
前記個体が１日あたり０．６ｍｇまでの化合物１と同等の量を投与される、請求項１から９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物の用量が、１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇから選択される、請求項１から９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
前記用量が１日あたり１回投与される、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
前記用量が１日あたり２回投与される、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が１日あたり１回の投与に適している、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が１日あたり２回の投与に適している、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が、前記化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物のアップタイトレーションを含むタイトレーションスキームによって投与される、請求項１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記タイトレーションスキームが用量を増加させることを含み、最適用量が投与されるまで、個体がさらに増加させた用量に耐えられる限りサイクルが繰り返される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記最適用量が、１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記最適用量が１日あたり１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記最適用量が１日あたり２回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が経口で投与される、請求項１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が錠剤の形態をしている、請求項１から２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物がカプセルの形態をしている、請求項１から２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が化合物１である、請求項１から２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
処置する工程が、発作の頻度の低下、発作の重症度の低下、虚血性組織損傷の低下および指先の潰瘍の低下の少なくとも１つを含む、請求項１から２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
処置する工程が発作の頻度および／または重症度の低下を含む、請求項１から２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
予防する工程が、発作の予防、虚血性組織損傷の予防および指先の潰瘍の予防の少なくとも１つを含む、請求項１から２７のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
レイノーの処置に有益な方法が提供される。レイノー（Ｒａｙｎａｕｌｄ’ｓ）（レイノー症候群（Ｒａｙｎａｕｄ／Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レイノー病（Ｒａｙｎａｕｄ／Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、および／またはレイノー現象（Ｒａｙｎａｕｄ／Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）とも呼ばれる）は、動脈の血管攣縮が血流を低下させる状態である。「発作」時は血管が狭まり、一般には手の指、時には足の指、鼻、または耳を含む患部への血液循環を制限する。レイノーは、交感神経系、寒冷暴露および／または情緒的ストレスが引き金となって引き起こされる。最も重篤な合併症は、指先の潰瘍および時に壊疽につながる可能性のある、深刻な指先の虚血である。
【０００２】
レイノーは原発性および続発性の形態で症状が見つかる。原発性のレイノーの原因は不明である。この形態での血管の異常は、不可逆的な組織損傷に進行することなく、単に機能的で可逆的であると考えられている。しかしながら、原発性レイノーのいくつかの症例は続発性レイノーに進む場合がある。
【０００３】
続発性レイノーは、全身性硬化症（全身性強皮症とも呼ばれる）、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、クリオグロブリン血症、甲状腺機能低下症、外傷および／または薬物反応などの、別の疾患の結果として発生する。例えば、全身性硬化症を患う個体の９５％以上がレイノーの症状を示す。続発性レイノーの重症度は、構造的および機能的な血管異常の発生と関連する。
【０００４】
レイノーは複雑で、血管的要因、神経制御機構および血管内要因の間における相互作用をおそらく含む。レイノーのための処置手法は、軽度の症例では一貫しているが、中程度から重度の指先の潰瘍または潜在する全身性硬化症を含む症例では分かれる。静脈内プロスタノイド（プロスタサイクリンと類似物）は、虚血性の指先の合併症を発症する個体に使用される。静脈内イロプロストは、週ごとのレイノー現象の発作を抑え（３９．１％対２２．２％）、９週間の間に重症度スコアを改善させる（３４．８％対１９．７％）ことが示されている（非特許文献１）。静脈内エポプロステノールはレイノー現象の発作の頻度および持続時間の低下に関係しているが、臨床的反応の低下が最後の投与から８−１０週間後に観察された（非特許文献２）。
【０００５】
静脈内投与が効果的であったとしても、それは不便で長期的な処置には適さない。さらに、経口プロスタノイドはしばしば耐容性が低く、ほとんどまたは全く有意なメリットを示さない。最近の調査では、わずか１６％の個体が、現在のレイノーのための薬物療法が効果的であると認めた（非特許文献３）。
【０００６】
レイノーの処置のための新しい化合物、特に経口剤の形態によるもの、が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗｉｇｌｅｙ  １９９４  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  １９９４  Ｆｅｂ  １；１２０（３）：１９９−２０６
【非特許文献２】Ｂｅｌｃｈ  １９８３  Ｌａｎｃｅｔ．１（８３２０）：３ｌ３ｅ５
【非特許文献３】Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｈｅｕｍ  ２０１５．５４（８）：１４４３−１４４７
【発明の概要】
【０００８】
本明細で書提供されるのはレイノーを処置または予防する方法であって、前記方法は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を、個体に処方および／または投与する工程を含む。
【０００９】
個体におけるレイノーの処置のための薬剤の製造における２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物の使用が、本明細書でさらに提供される。
【００１０】
個体におけるレイノーの処置の方法における使用のための２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が、本明細書でさらに提供される。
【００１１】
個体におけるレイノーの処置における２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物が、本明細書でさらに提供される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、指先の血流を増加させる方法である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、指先の血圧を改善する方法である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、指先の温度を改善する方法である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、指先の温度を上昇させる方法である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、皮膚温度を上昇させる方法である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、毛細血管の直径を広げる方法である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、毛細血管の機能障害を低下させる方法である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、指先の毛細血管の機能障害を低減させる方法である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、微小血管反応性を改善する方法である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、微小血管血流を改善する方法である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、レイノー発作の頻度、持続時間および／または重症度を低減させる方法である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、血管攣縮エピソードの頻度、持続時間および／または重症度を低減させる方法である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、続発性レイノーを持つ個体における血管攣縮の頻度、持続時間および／または重症度を低減させる方法である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、蒼白エピソードの頻度、持続時間および／または重症度を低減させる方法である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、チアノーゼのエピソードの頻度、持続時間および／または重症度を低減させる方法である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、指および／または手の痛み、ヒリヒリ感および／またはしびれのエピソードの頻度、持続時間および／または重症度を低減させる方法である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、血管攣縮発作の頻度を低減させる方法である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、血管攣縮発作の持続時間を低減させる方法である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、血管攣縮発作の重症度を低減させる方法である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、レイノー現象発作の頻度を低減させる方法である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、レイノー現象発作の持続時間を低減させる方法である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、レイノー現象発作の重症度を低減させる方法である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、１日あたりのレイノー現象発作の数を低下させる方法である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、１週間あたりのレイノー現象発作の数を低下させる方法である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、１か月あたりのレイノー現象発作の数を低下させる方法である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、原発的レイノー現象の症状および／または徴候を改善する方法である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、続発的レイノー現象の症状および／または徴候を改善する方法である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、低温によって誘発される血管攣縮を予防する方法である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、レイノー状態スコア（ＲＳＣ）を低減させる方法である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、潰瘍の負担を低下させる方法である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、レイノーを処置または予防する方法は、活動性潰瘍を治癒させる時間を減らす、および／または、新しい潰瘍の数を低下させる方法である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は、ナトリウム２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸塩水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、化合物１は、ナトリウム２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸またはその水和物または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸またはその水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸またはその溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸である。いくつかの実施形態では、化合物１は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の無水の非溶媒和の結晶形態である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、個体は原発性レイノーを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、個体は続発性レイノーを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、個体は指先の潰瘍の少なくとも１つを有する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、個体は指先の壊疽を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、個体は全身性硬化症を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、個体は、全身性硬化症、関節リュウマチ、アテローム性動脈硬化症、クリオグロブリン血症、甲状腺機能低下症、外傷および薬物反応、から選択される状態に続発するレイノーを有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、個体は全身性硬化に続発するレイノーを有する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、個体は指先の潰瘍の少なくとも１つおよび全身性硬化症を有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、個体は、指先の梗塞の病歴を有する。いくつかの実施形態では、個体は、指先の潰瘍の病歴を有する。いくつかの実施形態では、個体は、指先の切断の切迫する可能性を有する。いくつかの実施形態では、ある個体は、標準的なケア処置下においてレイノー現象に徴候的な手の指を１〜３本有する。いくつかの実施形態では、ある個体は、標準的なケア処置下においてレイノー現象に徴候的な手の指を１本有する。いくつかの実施形態では、ある個体は、標準的なケア処置下においてレイノー現象に徴候的な手の指を２本有する。いくつかの実施形態では、ある個体は、標準的なケア処置下においてレイノー現象に徴候的な手の指を３本有する。いくつかの実施形態では、ある個体は、標準的なケア処置下においてレイノー現象に徴候的な手の指を３本より多く有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、個体は標準的治療に反応しない。いくつかの実施形態では、個体は血管拡張療法に対する耐性がある。
【００５４】
いくつかの実施形態では、個体は、化合物１の０．０１ｍｇから１．５ｍｇと同等の量を毎日投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、個体は、化合物１の０．０１ｍｇから１．０ｍｇと同等の量を毎日投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、個体は、化合物１の最大０．６ｍｇと同等の量を毎日投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、個体は、化合物１の最大０．８ｍｇと同等の量を毎日投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物の用量は：１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇ、から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、用量が毎日１回投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、用量が毎日２回投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、化合物１が個体への寒冷暴露の前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１が個体への寒冷暴露の１日前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１が個体への寒冷暴露の直前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１が個体への寒冷暴露中に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１が個体への寒冷暴露中の徴候の出現に続いて投与される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、１日に１回の投与に適している。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、１日に２回の投与に適している。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物のアップタイトレーション（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を含むタイトレーションスキームによって投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、タイトレーションスキームは用量を増加させることを含み、ここでは、最適用量が投与されるまで、個体がさらに増加した用量に耐えられる限りサイクルが繰り返される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、最適用量は：１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇ、から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、最適用量が毎日１回投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、最適用量が毎日２回投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、経口投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、錠剤の形態である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、カプセルの形態である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、化合物１である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、処置は以下の１つを含む：発作の頻度の低下、発作の重症度の低下、虚血性組織損傷の低下および指先の潰瘍の低下。
【００７４】
いくつかの実施形態では、処置は発作の頻度および／または重症度の低下を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、予防は以下の１つを含む：発作の予防、虚血性組織損傷の予防および指先の潰瘍の予防。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
経口プロスタサイクリン受容体アゴニストであるセレキシパグに対する最近の臨床試験は、全身性硬化症を有する個体におけるレイノー現象の発作頻度を評価した。試験での主要有効性評価項目は、プラセボに対する１週間あたりのレイノー現象発作数の低下であった。セレキシパグは、各個体において最も高い耐量にタイトレーションがなされた。安定的な研究設計と肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）用にＦＤＡ承認のラベルで提供されているものと類似の投与スキームにもかかわらず、セレキシパグはレイノーの研究においては主要有効性評価項目に合致しなかった；Ｄｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１６  Ｊｕｎｅ  １０；  ＦＲＩ０２６５：５３０−１。
【００７７】
ＡＰＤ８１１またはラリネパグとしても知られる２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）は、米国特許公開第２０１１／００５３９５８に開示されており、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。セレキシパグ同様、ラリネパグは経口プロスタサイクリン受容体アゴニストである。しかしながら、本明細書に記述されるとおり、ラリネパグはレイノーの処置に適している。
【００７８】
本明細書に使用される場合、以下の語および句は、それらが使用される文脈がそうでない旨を示す範囲以外において、以下に記載の意味を有することが一般に意図されている。
【００７９】
化合物１：本明細書に使用される場合、「化合物１（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １）」は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を指し、その結晶形態を含む。非限定的な例として、化合物１はＷＯ２００９／１１７０９５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される結晶形態で存在することが可能であり、ＰＸＲＤスペクトルのピークのための、１つまたはそれ以上の、次の°２θの値によって特徴付けられる：８．９、１０．８、１１．９、１５．２、１６．４、１６．８、１８．９、２０．３、２０７および２１．５、そして、報告されたピークは約±０．２°２θの差で変化し得る。
【００８０】
処置する（ＴＲＥＡＴ）、処置すること（ＴＲＥＡＴＩＮＧ）または処置（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ）：本明細書に使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病気または疾患の少なくとも１つの症状を既に現わしている、または、病気または疾患の少なくとも１つの症状を以前に現わしていた個体への治療の投与を指す。例えば「処置すること」は、病気または疾患の症状を緩和する、減じるまたは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の潜在的原因を改善すること、病気や疾患を抑止すること、例えば、病気または疾患の進行を阻むこと、病気や疾患を緩和すること、病気や疾患を軽減させること、病気や疾患によって引き起こされる病状を緩和すること、または、病気や疾患の症状を止めることを含み得る。例えば、障害に関する用語「処置すること」は、特定の障害に関連する１つまたはそれ以上の症状の重症度の低下を意味する。したがって、障害を処置することは、障害に関連するすべての症状の重症度の低下を必ずしも意味せず、障害に関連した１つまたはそれ以上の症状の重症度の完全なる低下を必ずしも意味しない。
【００８１】
予防する（ＰＲＥＶＥＮＴ）、予防すること（ＰＲＥＶＥＮＴＩＮＧ）または予防（ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ）：本明細書に使用される場合、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、特定の障害に関連する１つまたはそれ以上の症状の発生または発症の予防を意味し、障害の完全な予防を必ずしも意味しない。例えば、用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、最終的に病気または疾患の少なくとも１つの症状を示し得るがまだそうなっていない個体への、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）ベースの治療の投与を指す。危険因子はその病気の後の発生と相関があることが知られているため、そのような個体は特定され得る。あるいは、予防対策（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）として、予防治療（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）は危険因子の特定前に投与され得る。少なくとも１つの症状の発症を遅らせることも、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）と考えられ得る。
【００８２】
耐える（ＴＯＬＥＲＡＴＥ）：本明細書に使用される場合、ある個体に対するある用量の投与が、許容されない有害事象または許容されない有害事象の組み合わせを結果的に生じさせない場合、当該個体は当該混合物の当該用量に「耐える（ｔｏｌｅｒａｔｅ）」と言われる。当業者は、耐えられること(ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が主観的な尺度であること、および、ある個体にとって耐えられるものが、別の個体にとっては耐えられないものとなり得る場合があることを理解するであろう。例えば、ある個体は頭痛を耐えることができないかもしれないが、第２の個体は、頭痛は耐えられると感じるが嘔吐は耐えられないかもしれず、また、第３の個体には、頭痛だけあるいは嘔吐だけであれば耐えられるが、頭痛と嘔吐の組み合わせ（たとえ各々の重症度が単独で経験される時に比べて軽い場合でも）は耐えられない。
【００８３】
有害事象：本明細書に使用される場合、「有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）」は、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物を使用する処置に関連する、有害な医学上の出来事である。１つの実施形態では、有害事象は頭痛、吐き気、嘔吐および顎の痛みから選択される。１つの実施形態では、有害事象は頭痛、吐き気、嘔吐、顎の痛み、フラッシング、異常な脈拍数、異常なＱＴ間隔、座位での収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ、座位での拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ、収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇ、または前述の１つ以上の組み合わせから選択される。１つの実施形態では、有害事象は、腹痛、鼻血、筋肉痛、熱感、動悸、めまい、かゆみ、下痢、胸部圧迫感、関節痛、チクチクまたはヒリヒリする皮膚の感覚、および血圧の低下から選択される。１つの実施形態では、有害事象は胸部の痛み、胸部の不快感および紅斑から選択される。
【００８４】
最適用量：本明細書に使用される場合、「最適用量（ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ｄｏｓｅ）」は、特定の個体のニーズに最適化された治療用量を指し、最高用量の化合物１、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物の用量で化合物１の最高用量と同等であり、その量は、求められている個体の生物学的または医学的反応を誘発し、且つ、当該個体に耐えられる量であり、健康管理医と随意相談しながら当該個体によって決定される。最適用量における化合物１の量は、個体間で異なり得る。さらに化合物１の量は、任意のある個体に対して、時折変化し得る。
【００８５】
アップタイトレーション（ＵＰ−ＴＩＴＲＡＴＩＯＮ）／アップタイトレーションすること（ＵＰ−ＴＩＴＲＡＴＩＮＧ）：本明細書に使用される場合、ある化合物について「〜のアップタイトレーション（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ）」または「アップタイトレーションすること（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）」は、個体が増加された量に耐えられなくなるまで化合物の量を増加させることを指す。アップタイトレーションは、１または複数回の用量増加で達成されることが可能で、その用量増加分は同じでも異なっていても良い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物の、０．０１ｍｇまたは０．０２ｍｇの化合物１と同等の量で、約１週間毎日、処方および／または投与すること、そしてその後に続く、本明細書で開示される通りの、最適用量が投与されるまでのアップタイトレーションを含む。最適用量の投与は、その後必要な限り継続され得る。
【００８６】
化合物１に言及する時に、「薬学的に許容可能な塩（ｓａｌｔｓ）、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）および水和物（ｈｙｄｒａｔｅｓ）」という句あるいは「薬学的に許容可能な塩（ｓａｌｔ）、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）あるいは水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」という句が使用される場合、その句は、化合物１の薬学的に許容可能な溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）および／または水和物（ｈｙｄｒａｔｅｓ）、化合物１の薬学的に許容可能な塩（ｓａｌｔｓ）、および化合物１の薬学的に許容可能な塩（ｓａｌｔｓ）の薬学的に許容可能な溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）および／または水和物（ｈｙｄｒａｔｅｓ）を含む旨が理解される。塩（ｓａｌｔｓ）である化合物１に言及する時に、「薬学的に許容可能な溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）および水和物（ｈｙｄｒａｔｅｓ）」という句または「薬学的に許容可能な溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）または水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」という句が使用される場合、その句は、そのような塩（ｓａｌｔｓ）の薬学的に許容可能な溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）および／または水和物（ｈｙｄｒａｔｅｓ）を包む旨も理解される。
【００８７】
本明細書に記載の剤形は、有効成分としての化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩のどちらか、または、その溶媒和物あるいは水和物としての形を含み得ることは、当業者には明らかであろう。さらに、化合物１の様々な水和物と溶媒和物およびそれらの塩は、医薬組成物の製造における中間体としての用途を見出すであろう。本明細書で言及されるもの以外の、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順は、当業者に周知である。例えば、ＫＪ．  Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，  ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，  Ｈｙｄｒａｔｅｓ，  Ｓｏｌｖａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ，”  ｉｎ：  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，  ｅｄ．  Ｈａｒｒｙ  Ｇ．  Ｂｒｉｔａｉｎ，  Ｖｏｌ．  ９５，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９のｐｐ．２０２−２０９を参照。したがって、本開示の一態様は、化合物１および／またはその薬学的に許容可能な塩の水和物および溶媒和物を処方および／または投与する方法に関係し、それらの方法は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分光法、ＴＧＡ−赤外線分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カール・フィッシャータイトレーション、高分解能Ｘ線回折などの当技術分野で既知の方法により、区分けおよび特徴付けられ得る。
【００８８】
本明細書に使用される場合、「〜より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」の用語は符号（＞）と、「〜より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」の語は符号（＜）と、同義で使用される。同様に、「〜以上（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａ  ｔｏ）」の用語は符号（≧）と、「〜以下（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ）」の用語は符号（≦）と、同義である。
【００８９】
本明細書中に開示される方法の中で数字が使用される場合、その数字の前に「約（ａｂｏｕｔ）」の用語が挿入可能である。
【００９０】
本明細書全体を通して、そうでない旨を文脈が必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の派生語は、述べられた工程、要素または数字、あるいは、述べられた工程、要素または数字の群を含むが、その他の工程、要素または数字、あるいは、その他の要素または数字の群を排除しないことを示唆すると理解される。
【００９１】
本明細書全体を通して、そうでない旨が明記されていない、またはそうでない旨を文脈が必要としない限り、ある１つの工程、物質の組成、工程群または物質の組成群への言及は、それらの工程、物質の組成、工程群または物質の組成群の１つおよび複数（つまり１つまたはそれ以上）を含むものと解釈される。
【００９２】
本明細書に記述される各実施形態は、そうでない旨が明記されていない限り、それぞれのおよび他のすべての実施形態に準用されるものとする。
【００９３】
当業者は、本明細書に記載される本発明が、具体的に記載されているもの以外の変更および改造を受けやすいことを理解するであろう。本発明がそのような変更および改造のすべてを含むことが理解されるものとする。本発明はまた、そうでない旨が明記されていない限り、本明細書中、個別にまたは集合的に言及または提示されている工程、特徴、組成および化合物のすべて、および、前記工程または特徴の、任意のおよび全ての組み合わせ、または任意の２つ以上も含む。
【００９４】
本発明は、本明細書に記載される例示目的のみを意図する特定の実施形態によって、その範囲を限定されるべきではない。本明細書に記載されるとおり、機能的に同等の製品、組成物および方法は、明らかに本発明の範囲内である。例えば、本明細書に開示される化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物の投与量は、特定量の化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物と生物学的同等性を示す他の塩または結晶形態、製剤、および投与計画のための投与量に置き換えられることが可能であり、当該投与量は、ＦＤＡの生対利用性と生物学的同等性に関する業界向けガイダンスに開示される方法で測定されたＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％−１２５％を有する形態を含む（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＤＥＲ），  Ｍａｒｃｈ  ２００３，  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  １，  ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）。例えば、本明細書に開示される化合物１の投与量は、０．６ｍｇの化合物１と生物学的同等性を示す他の塩または結晶形態、製剤、または投与計画の投与量に置き換えられることが可能である。
【００９５】
明確さを目的として、別個の実施形態という文脈にて記述される本発明の特定の特徴も、単一の実施形態に組み合わせて提供され得ることが理解される。例えば、本発明の、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物の処方を挙げる方法、および、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物の投与を挙げる別の方法は、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物の処方と投与を挙げる単一の方法に組み合わされることが可能である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、レイノーはレイノー症候群である。いくつかの実施形態では、レイノーはレイノー病である。いくつかの実施形態では、レイノーはレイノー現象である。いくつかの実施形態では、レイノーは原発性レイノー症候群である。いくつかの実施形態では、レイノーは続発性レイノー症候群である。いくつかの実施形態では、レイノーは原発性レイノー病である。いくつかの実施形態では、レイノーは続発性レイノー病である。いくつかの実施形態では、レイノーは原発性レイノー現象である。いくつかの実施形態では、レイノーは続発性レイノー現象である。いくつかの実施形態では、レイノーは全身性硬化症に続発するレイノー病である。いくつかの実施形態では、レイノーは他の自己免疫疾患に続発するレイノー病である。いくつかの実施形態では、レイノーは全身性硬化症に続発するレイノー症候群である。いくつかの実施形態では、レイノーは他の自己免疫疾患に続発するレイノー症候群である。いくつかの実施形態では、レイノーは自己免疫疾患に続発するレイノー現象である。いくつかの実施形態では、レイノーは全身性硬化症に続発するレイノー現象である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、レイノーは活動性のレイノー現象である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、レイノーは難治性の原発性レイノー現象である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、レイノーは難治性の続発性レイノー現象である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、レイノーは特発性の（原発性）レイノーである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、レイノーは限定性の皮膚の硬皮症に関連するレイノーである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、レイノーは広範性の皮膚の硬皮症に関連するレイノーである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、レイノーは混合性結合組織疾患に関連するレイノーである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、レイノーは自己免疫疾患に続発する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、レイノーは結合組織疾患に続発する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、個体はレイノー状態スコア（ＲＣＳ）を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＲＣＳは１、２、３、４、５、６、７、８、または９、あるいは凡そ１、２、３、４、５、６、７、８、または９、低下する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、個体はレイノー重症度視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＶＡＳは１００ミリメートル（ｍｍ）の線であり、０ｍｍ（左境界）は重症度の低いレイノー病を表し、１００ｍｍ（右境界）は極めて重度のレイノー病を表す。いくつかの実施形態では、個体は、ＶＡＳに垂直のマークを付けて、過去２週間のレイノー病の重症度を示す。いくつかの実施形態では、レイノー重症度スコアはｍｍで表される、左の境界から垂直のマークまでの距離である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、個体はレイノー状態スコア（ＲＣＳ）視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＶＡＳは１００ミリメートル（ｍｍ）の線であり、０ｍｍ（左境界）はレイノー病について問題がないことを表し、１００ｍｍ（右境界）はレイノー病について極度の問題があることを表す。いくつかの実施形態では、個体はＶＡＳに垂直のマークを付けて、その日にレイノー病について経験した困難を示す。いくつかの実施形態では、ＲＣＳはｍｍで表される、左の境界から垂直のマークまでの距離である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、個体は、１００ｍｍのうち≧２５ｍｍのＶＡＳ疼痛スコアを有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、手のレーザードップラーイメージングが行われる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、寒冷暴露テストが行なわれる。例えば、いくつかの実施形態では、各指先の温度がベースラインで測定および記録され、その後は３分の間隔で、摂氏４度の氷水に２０秒浸した後に測定および記録される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、低温によって誘発される血管攣縮が評価される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、健康状態質問票（ＨＡＱ）の変化が評価される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、指先の潰瘍の数の変化が評価される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、最高収縮期血流の変化が評価される。例えば、いくつかの実施形態では、掌の指動脈の指動脈血流速度の変化が評価される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、時間平均の最高血流速度が評価される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、同じ手の指先と甲との間の温度差が評価される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、局所的な低温への暴露による血管狭窄を臨床的に誘発した後に、利き手でない方の手の指の血流の定量的変化が測定される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、皮膚温度回復時間の定量的低下が評価される。いくつかの実施形態では、レイノー現象に関連した疼痛、ヒリヒリ感および／またはしびれの症状が評価される。いくつかの実施形態では、個体は、患者の手の症状のアナログ評価スコアを使用して評価される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、個体は関節リウマチを有する。いくつかの実施形態では、個体は全身性エリテマトーデスを有する。いくつかの実施形態では、個体は全身性硬化症を有する。いくつかの実施形態では、全身性硬化症の診断は欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）の基準によって定義される通りである。いくつかの実施形態では、個体は限定的な硬皮症（ＣＲＥＳＴ）を有する。いくつかの実施形態では、個体はシェーグレン症候群を有する。いくつかの実施形態では、個体は原発性シェーグレン症候群を有する。いくつかの実施形態では、個体は混合性結合組織病を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、個体は抗血小板剤も投与される。いくつかの実施形態では、個体は血管拡張剤も投与される。いくつかの実施形態では、個体はカルシウムチャネル遮断薬も投与される。いくつかの実施形態では、個体はＰＤＥ５抑制剤も投与される。いくつかの実施形態では、個体はホスホジエステラーゼ阻害薬（例えばシルデナフィル、タダルフィルまたはバルデナフィル）も投与される。いくつかの実施形態では、個体はエンドセリン拮抗薬も投与される。いくつかの実施形態では、個体はアルファアドレナリン拮抗薬も投与される。いくつかの実施形態では、個体は鎮痛剤も投与される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、以前にレイノー病のための別の治療を受けたことがある、または現在受けている個体のための維持処置である。いくつかの実施形態では、レイノーを患う個体は、以前のレイノー療法に耐性がある。例えば、いくつかの実施形態では、レイノーを患う個体は、Ｃａ２＋ブロッカー、抗血小板薬、局所ニトログリセリン、ＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢ、アルファブロッカー、ＳＳＲＩまたは他の抗不安薬、ＰＤＥ５、ＥＴＲＡ、またはＩＶプロスタサイクリンアナログ療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、レイノーを患う個体は血管拡張療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、レイノーを患う個体は静脈プロスタノイド治療に耐性がある。いくつかの実施形態では、レイノーを患う個体は、エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、タダラフィル、ニフェジピン、ニカルジピンまたはキナプリル療法に耐性がある。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、経口投与される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、経口投与に適したカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、経口投与に適した錠剤として製剤化される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、化合物１またはその水和物あるいは溶媒和物である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、化合物１である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、化合物１の用量は、１日あたり、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇ、または凡そ上記から選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．４から１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．６から１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．６から０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．６５から１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．６５から０．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は個々の耐容性によって決定される。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．４ｍｇを上回る。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．６ｍｇを上回る。いくつかの実施形態では、化合物１の用量は一日あたり０．８ｍｇを上回る。いくつかの実施形態では、一日あたりの用量が１日１回で投与される。いくつかの実施形態では、一日あたりの用量が１日２回で投与される。いくつかの実施形態では、用量は最適用量である。いくつかの実施形態では、用量は維持用量である。いくつかの実施形態では、維持用量が個体にとっての最大耐量である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、個体に投与される化合物１の量は：０．０１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．９５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６、０．１７ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２７５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３２５ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３７５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４２５ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４７５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇ、または凡そ上記から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、個体に投与される化合物１の量は：１日あたり、０．０１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．３５ｍｇ０．０４ｍｇ、０．４５ｍｇ０．０５ｍｇ、０．５５ｍｇ０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．９５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２７５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３２５ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３７５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４２５ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４７５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇおよび１．５ｍｇ、または凡そ上記から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されている方法または使用は、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇまたは１．５ｍｇと同等、凡そ上記数値と同等、または、少なくとも凡そ上記数値と同等である量の化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法または使用は、ある量の化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物を含み、それは、０．０１ｍｇから０．６ｍｇの化合物１、０．０１ｍｇから０．３ｍｇの化合物１、０．０１ｍｇから０．１ｍｇの化合物１、０．０２ｍｇから０．０８ｍｇの化合物１、０．０３ｍｇから０．０６ｍｇの化合物１または０．０４ｍｇの化合物１などの、０．０１ｍｇから１．０ｍｇの化合物１と同等、または凡そ上記範囲と同等である。
【０１３２】
医薬組成物を含むいくつかの実施形態では、組成物はカプセルまたは錠剤の形態をしている。医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物はカプセルの形態をしている。医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は錠剤の形態をしている。
【０１３３】
本明細書に開示される化合物は、レイノーとその症状の処置に有益である。レイノー症候群の症状は、例えば指先の潰瘍および壊疽を含む。本明細書に開示される化合物は、レイノー症候群の症状の処置に有益である。
【０１３４】
さらに、レイノーの処置を必要とする個体におけるその処置方法が提供され、その方法は、本明細書に開示されるタイトレーションスキームを介して、個体に、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与する工程を含む。さらに、レイノーの処置を必要とする個体におけるその処置方法が提供され、その方法は、本明細書に開示されるタイトレーションスキームを介して、個体に化合物１を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、あるいは２０週、または凡そ上記の週にわたってタイトレーションがなされる。いくつかの実施形態では、化合物１は、９週または凡そ９週にわたってタイトレーションがなされる。いくつかの実施形態では、化合物１は、１６週または凡そ１６週にわたってタイトレーションがなされる。いくつかの実施形態では、化合物１は、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５または１．０ｍｇずつの増分でタイトレーションがなされる。いくつかの実施形態では、化合物１は、０．５ｍｇずつの増分でタイトレーションがなされる。いくつかの実施形態では、化合物１は、個体の最大耐量にタイトレーションがなされる。
【０１３５】
レイノー症候群の処置のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、経口投与に適したカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、カプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、錠剤として製剤化される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、レイノーの処置または予防は、レイノー状態スコア、レイノー発作の回数、レイノー発作の持続時間、続発的レイノーにおける潰瘍負担の低下、レイノー重症度視覚アナログスコア（ＶＡＳ）、レイノー状態スコア（ＲＣＳ）視覚アナログスコア（ＶＡＳ）、指先の血圧、または毛細血管の直径などの変化によって決定される。
【０１３７】
さらに、本明細書に記載されるレイノーの処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物の使用も、本明細書に提供される。
【０１３８】
さらに、本明細書に記載されるレイノーの処置の方法に使用する、本明細書に記載される化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物も、本明細書に提供される。
【０１３９】
さらに、本明細書に記載されるレイノーの処置のための、本明細書に記載される化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物も、本明細書に提供される。
【０１４０】
さらに、本明細書に開示されるタイトレーションパッケージと、レイノーのための処置を必要とする個体に薬物が投与されることを示す指示とを含むキットも、本明細書に提供される。
【０１４１】
さらに、本明細書で開示されるタイトレーションパッケージを必要とする個体にそれを提供することを含む、レイノーを処置する方法も、本明細書に提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、化合物１またはまその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物は、経口投与に適した錠剤またはカプセルの形で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはまその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物は、経口投与に適したカプセルの形で投与される。
【０１４３】
結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤および崩壊剤などの従来の賦形剤は、経口投与のための錠剤およびカプセルに使用され得る。経口投与のための液体製剤は、溶液、乳濁剤、水性または油性の懸濁液およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口用製剤は、使用前に水または別の適切な液体媒体で再構成され得る乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、防腐剤および香味剤と着色剤などの追加の添加剤を液体製剤に加えることが可能である。
【０１４４】
非経口での剤形は、化合物を適切な液体媒体に溶かし、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密封する前にその溶液を濾過滅菌することにより調製され得る。これらは、剤形を調製するための当技術分野ではよく知られる多くの適切な方法のほんの数例である。本明細書で言及されるもの以外の、適切な薬学的に許容可能な担体は、当技術分野で知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  （Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照。
【０１４５】
本明細書に提供される化合物は、経口および非経口の幅広い剤形で投与され得る。剤形が、有効成分として、本明細書で提供される化合物または本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のどちらかを含み得ることは当業者には明らかであろう。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、化合物１は医薬製剤の中にあるか、または、さらに薬学的に許容可能な担体を含む。医薬製剤は、経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）の投与に適したもの、または吸入、送気または経皮パッチによる投与に適した形態をしたものを含む。本明細書で提供される化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と共に医薬製剤およびその単位剤形に分類することができ、そしてそのような形態で、錠剤や充填カプセルなどの固体、または、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、ゲル、または同様物が充填されたカプセルなどの液体、つまりすべて経口での使用のための形態、あるいは直腸投与のための坐剤の形態、あるいは非経口使用（皮下使用を含む）のための無菌注射液の形態で使用され得る。有効成分はまた、例えばある組成物として注射によって投与されることが可能で、その組成物においては、生理食塩水、デキストロースまたは水が、薬学的に許容可能な適切なキャリアとして使用され得る。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の有効化合物または有効成分の有無にかかわらず、従来の比率で従来の構成成分を含むことができ、そのような単位剤形は、使用されるべき１日あたりの用量範囲に見合った有効成分の適切な有効量を含み得る。
【０１４７】
経口投与については、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態をとることができる。医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含む単位剤形にされる。そのような単位剤形の例は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁液であり、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモでんぷんなどの従来の添加剤；結晶のセルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモでんぷんまたはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウムなどの崩壊剤；および、タルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、を伴う。
【０１４８】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に開示される化合物実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物を混合することを含む「併用療法」のための医薬組成物を製造する方法を含む。
【０１４９】
さらなる実施形態は、以下の実施例に開示される実施形態を含み、これらは決して限定として解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５０】
実施例１−臨床試験１
【０１５１】
２２週間にわたる無作為の二重盲検法のプラセボ対照研究が、最大９週間の用量タイトレーション期間で実施された。６１の個体が、化合物１：プラセボが２：１になるよう無作為に抽出された。右心カテーテル法（ＲＨＣ）測定は、研究に先立つ用量タイトレーション期間の研究初日の前、および２２週目に行われた。以下の値が取得および記録された：肺動脈圧（ＰＡＰ）（収縮期、拡張期、および平均）、心拍数（ＨＲ）、右心房圧（ＲＡＰ）、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、右心室圧（ＲＶＰ）および心拍出量（ＣＯ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、動脈および混合静脈血酸素飽和度（ＦｉＯ２）（該当する場合）。全身血管抵抗（ＳＶＲ）は血圧測定結果から推定された。
【０１５２】
本研究のための主要有効性評価項目は：ａ）２２週にわたる処置後の、ＰＶＲのベースラインからの変化、および、ｂ）２２週にわたる処置後の、６ＭＷＤのベースラインからの変化、である。化合物１は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４および０．１０ｍｇの用量強度のカプセルとして投与された。化合物１の開始用量は毎日０．０１ｍｇを１日２回であった。化合物１の用量は個体の耐容性に応じてタイトレーションがなされた。初回量が耐えられる場合（０．０１ｍｇを１日２回）、用量は週に１度、以下の方法で増加された：０．０２ｍｇを１日２回、０．０３ｍｇを１日２回、０．０４ｍｇを１日２回、０．０６ｍｇを１日２回、０．０８ｍｇを１日２回、０．１ｍｇを１日２回、０．２ｍｇを１日２回、そして０．３ｍｇを１日２回。用量は、耐容性がある間、１日に可能な最大合計用量である０．６ｍｇ（０．３ｍｇを１日２回）まで随意、段階的に増加された。用量が耐えられなかった場合、化合物１は随意、前の用量レベルに減じられた。０．０１ｍｇを１日２回という初回量が耐えられなかった場合、投与量は随意、０．０１ｍｇを１日に１回へと減じられた。
【０１５３】
化合物１は、偽薬と比較して、肺血管抵抗（ＰＶＲ）のベースラインからの統計的に有意な変化によって、主要評価項目を達成した。化合物１は、さらに６分の歩行距離（６ＭＷＤ）における数値的改善を実証した。研究で観察された有害事象は、ＰＡＨの管理のための他のプロスタサイクリン処置と一致していた。化合物１を与えられた個体の維持用量の分布は次のとおりであった：０．０２ｍｇ（ｎ＝１）、０．０３ｍｇ（ｎ＝１）、０．０４ｍｇ（ｎ＝０）、０．０６ｍｇ（ｎ＝３）、０．０８ｍｇ（ｎ＝３）、０．１２ｍｇ（ｎ＝５）、０．１６ｍｇ（ｎ＝４）、０．２ｍｇ（ｎ＝６）、０．４ｍｇ（ｎ＝１２）および０．６ｍｇ（ｎ＝５）。
【０１５４】
実施例２−臨床試験２
【０１５５】
ある無作為の二重盲検法のプラセボ対照研究が、重度のレイノーを患う個体において実施される。個体はタイトレーションスキームを使用して化合物１を投与される。化合物１はレイノーの処置および／または予防に有効であることが決定される。
【０１５６】
実施例３−臨床試験３
【０１５７】
レイノー現象を有する個体が、クロスオーバー研究において、化合物１または偽薬を無作為に与えられるであろう。個体は、１日に経験するレイノー現象発作の数と、各発作の持続時間を毎日記録する。個体は、レイノー重症度視覚アナログスコア（ＶＡＳ）および／またはレイノーの状態スコア（ＲＣＳ）視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して評価されることが可能である。個体はまた、指先の血圧および／または毛細血管の直径について評価される。有害事象の頻度および重症度が測定される。データは研究中の複数回の訪問時に収集される。
【０１５８】
実施例４−臨床試験４
【０１５９】
指先の血流は、レイノー現象に苦しんでいる個体において、寒冷暴露試験中に測定される。測定結果は、ａ．）個体に化合物１が投与される第１の期間と、ｂ．）同じ個体にプラセボが投与される第２の期間で比較される。個体は、第１と第２の期間が起こる順序について無作為に決定される。個体は、血圧、脈拍数、臨床検査室および血液評価における変化、室温での指先の血流の変化（例えば、レーザードップラー灌流イメージングで測定）、および／または低温暴露中の指先の血流の変化 （例えば、レーザードップラー灌流イメージングにより測定）について評価される。有害事象の頻度と重症度が測定される。
【０１６０】
実施例５−化合物１の調製。
【０１６１】
化合物１の調製は、国際公開第ＷＯ２００９／１１７０９５として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００１６８８（そこで化合物２２と称される）に記載されており、その国際公開のすべての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代表的なプロセスは、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸の調製のための実施例１．２２および１．１１５；ナトリウム２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸塩の調製のための実施例１．１０６；および、ナトリウム２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸塩水和物の調製のための実施例１．１０７、を含む。化合物１の結晶形態も開示される。
【０１６２】
開示される方法の他の用途は、とりわけ本特許文書の再考察に基づいて、当業者に明らかになるであろう。
【国際調査報告】
2020530447.tif 000002
2020530447.tif 000003
2020530447.tif 000004