(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６、およびｘ〜ｚは、本明細書中で定義される）、およびヒトトレフォイル因子３の阻害におけるそれらの使用に関する。【化１】2020522575.tif 000098【選択図】なし
2020522575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2020522575.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルにより置換されており、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；あるいは
Ｒ１およびＲ２および／またはＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、環系内に９〜１０個の原子を有するヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系を形成し、前記環系は、非置換であるか、または＝Ｓ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔｂから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、この後者の６基は、非置換であるか、またはハロ、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（この後者の４基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３を独立して表し、
各Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（この後者の４基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１４、またはＮＲ１５Ｒ１６を独立して表し；
各Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（この後者の４基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨ、ＮＨ２および＝Ｏから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１７、またはＮＲ１８Ｒ１９を独立して表し；
Ｒ７およびＲ７’は、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の５基は非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｈｅｔｄ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７は、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｄは、各々の出現時に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基は、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、この後者の２基は、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ａは、芳香族および／または非芳香族である、５〜１３員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し；
ｘは、０〜４であり；
ｘ’は、１〜２であり；
ｙは、０〜５であり；ならびに
ｚは、０〜５である）
あるいは前記式Ｉの、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または重水素化化合物、またはその薬学的機能性誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルにより置換されており、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、もしくはＣ１〜６アルキルにより置換されており、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、任意選択で、Ｒ１が、ＣＮを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７およびＳ（Ｏ）２Ｒ７’を独立して表し、任意選択で、Ｒ２が、Ｈを表し、Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
存在する場合、
各Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３を独立して表し、任意選択で、存在する場合、各Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）またはＯＲ１１を独立して表し；および／または
各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１４、またはＮＲ１５Ｒ１６を独立して表し、任意選択で、存在する場合、各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）またはＯＲ１４を独立して表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
存在する場合、各Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨ、ＮＨ２、および＝Ｏから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１７、またはＮＲ１８Ｒ１９を独立して表し、任意選択で、存在する場合、各Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨ、ＮＨ２、および＝Ｏから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）またはＯＲ１７を独立して表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
存在する場合、
Ｒ７およびＲ７’が、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の２基が、非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；任意選択で、
Ｒ７が、Ｈｅｔｃ、またはＣ１〜６アルキルを表し、この後者の基が、非置換であるか、もしくはアリール置換されており（この基は、非置換であるか、またはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されており）、他の点では非置換であるか、またはハロから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；および／または
Ｒ７’が、Ｈｅｔｃ、またはアリールを表し、この後者の基が、非置換であるか、もしくはＣ１〜４アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
存在する場合、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、任意選択で、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、またはＣ１〜３アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；および／または
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、任意選択で、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｄが、各々の出現時に、ＯおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、非置換であるか、または＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、この後者の２基は、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基により、任意選択で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、６〜１０員芳香族またはヘテロ環式環系を表し、任意選択で、Ａが、６員芳香族またはヘテロ環式環系を表す（例えば、Ａが、フェニルまたはピリジルを表す）、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘが、０〜２であり；および／または
ｘ’が、存在する場合、２であり；および／または
ｙが、１〜３であり；および／または
ｚが、１〜３である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜６アルキルにより置換されており、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
各Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３を独立して表し、
各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１４、またはＮＲ１５Ｒ１６を独立して表し；
各Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１７、またはＮＲ１８Ｒ１９を独立して表し；
Ｒ７およびＲ７’が、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の２基が、非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｈｅｔｄ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｈｅｔａ、ＨｅｔｃおよびＨｅｔｄが、各々の出現時に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式の基が、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、この後者の２基が、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ａが、芳香族および／または非芳香族である、５〜１３員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し；
ｘが、０〜４であり；
ｘ’が、１〜２であり；
ｙが、０〜５であり；ならびに
ｚが、０〜５である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が、各々、Ｈを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物：
【表１】
2020522575.tif 000081
2020522575.tif 000082
2020522575.tif 000083
2020522575.tif 000084
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【請求項１８】
以下から選択される、請求項１７に記載の化合物；
【表２】
2020522575.tif 000094
2020522575.tif 000095
【請求項１９】
以下から選択される、請求項１８に記載の化合物：
【表３】
2020522575.tif 000096
2020522575.tif 000097
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、別の治療剤とを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む、医薬製剤。
【請求項２１】
医学に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体。
【請求項２２】
ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体、の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される前記状態または障害が、がんである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される障害または状態を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および別の治療剤、の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
（Ａ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と
（Ｂ）別の治療剤と
を含む、組合せ製品であって、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で製剤化される、組合せ製品。
【請求項２６】
ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害を処置する方法であって、請求項２５に記載の組合せ製品の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、別の治療剤とを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む、医薬製剤。
【請求項２８】
構成要素：
（ｉ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と、
（ｉｉ）別の治療剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と
を具備するキットであって、
構成要素（ｉ）および（ｉｉ）が、各々、他方と併せての投与に適している形態で備えられている、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトトレフォイル因子３の阻害に有用な化合物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中での明らかに過去に公開された文献についての収載および論述を、必ずしも、その文献が従来技術の一部であることまたは共通の一般知識であることの是認と解釈すべきでない。
【０００３】
ヒトトレフォイル因子３（ＴＦＦ３）は、４２〜４３アミノ酸の保存トレフォイルドメイン内で他のメンバー、すなわちＴＦＦ１およびＴＦＦ２、と相同性を共有するタンパク質のトレフォイル因子ファミリー（（ＴＦＦ）に属する低分子量システインリッチタンパク質である。構造解析により、ＴＦＦ３はホモ二量体を（Ｃｙｓ５７でのジスルフィド結合によって）形成することが解明され、このホモ二量体はＴＦＦ３の単量体形態と比較して生物学的活性に必要とされることが実証された。
【０００４】
エストロゲン応答性ＴＦＦ３は、腫瘍学において臨床的に価値のある強力な標的として浮上してきた。具体的には、ＴＧＧ３は、正常組織には不在であるかまたは比較的少ないが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性（＋）サブタイプに関連する乳癌（ＭＣ）をはじめとする広範なヒト悪性腫瘍では、有意にかつ顕著に上昇する。さらに、ＴＦＦ３タンパク質レベル上昇が、腫瘍サイズ、微小血管密度、より高い疾患悪性度および転移などの、疾患の進行した臨床病理学的特徴に付随して観察された。
【０００５】
加えて、単変量解析と多変量解析の両方により、ＴＦＦ３の発現は、ＭＣをはじめとする様々な悪性腫瘍を有する患者の予後不良に有意に関連づけられ、独立した予後因子である。非常に多くの他の潜在的標的が同様の相関環系を示すが、それは、この標的を区別するＴＦＦ３の関連性の有意性である。例えば、ＴＦＦ３（およびＴＦＦ１）は、骨へのＭＣの微小転移拡散に最も有意に関連している遺伝子であり、ＴＦＦ３は、ＥＲ＋ＭＣをタモキシフェンで処置した患者の生存転帰に最も有意に相関する遺伝子である。機能的には、非常に多くの実験的研究および臨床研究が、様々な癌由来細胞の発癌性、増殖および生存、血管新生および転移性播種におけるＴＦＦ３の非常に有意かつ強力な役割を示す。逆に、ＴＦＦ３のｓｉＲＮＡ媒介喪失またはポリクローナル抗体に基づく阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおいても、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいも、細胞生存の強力な阻害をもたらす。
【０００６】
ＴＦＦ３により利用される主要生存機序の１つは、抗アポトーシスタンパク質であるＢＣＬ２の発現増加、およびアポトーシス促進性ＢＣＬ−２ファミリーメンバーであるＢＡＸの発現減少である。ＴＦＦ３機能は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ−ＡＫＴ（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ）、ＳＴＡＴ３および核内因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を含む、複数の生存経路に関連しているようである。ＢＣＬ２発現増進は、ＴＦＦ３発現増加に起因するこれらの生存経路の複合的活性化の結果である可能性が最も高い。ＴＦＦ３は、Ｓｒｃ−ＳＴＡＴ３依存的にＥＲ＋ＭＣ細胞の細胞浸潤および転移を刺激することが、最近実証された。重要なこととして、ＴＦＦ３は、抗エストロゲン剤（タモキシフェンおよびフルベストラント）に対するＥＲ＋ＭＣ細胞の感受性を低下させ、ＴＦＦ３の喪失または阻害は、タモキシフェン耐性ＭＣ細胞株においてタモキシフェン感受性を回復させる。１つのコホートでは、ＴＦＦ３発現がＥＲ陰性ＭＣの４４％において観察された。これは、ＴＦＦ３が、ＭＣのこの不応性サブタイプにおいても機能しうることを示唆する。
【０００７】
多数の研究により、ＴＦＦ３のホモ二量体形態は機能的に活性であるが単量体形態は機能的に活性でないことが実証されている。ＴＦＦ３のホモ二量体は、ＴＦＦ３のＣ末端システイン残基（Ｃｙｓ５７）の使用により形成される。ＴＦＦファミリーのメンバーの一次配列の顕著な類似性にもかかわらず、二量体ＴＦＦ３の三次構造は特有である。ＴＦＦ３二量体は、他のタンパク質との相互作用に非常に重要であることが示唆されている保存表面疎水性残基の特異的クラスターを呈する。それ故、二次タンパク質との相互作用および発癌性シグナル伝達を防止することになる、二量体ＴＦＦ３と特異的に結合するまたはそれを破壊する小分子（ＳＭＩＴ：ＴＦＦ３の小分子阻害剤）を開発する機会がある。
【０００８】
したがって、それらの二量体化および機能を阻害することによりがんを管理するためのより良好かつ効率的な化合物／治療法を開発する必要がある。本開示は、そのような化合物を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【０００９】
本開示が容易に理解され、実施されうるように、次に、添付の図面を参照して例証される実例実施形態に言及することにする。発明の詳細な説明とともにこれらの図は、本発明の実施形態のさらなる例証に役立ち、様々な原理および利点の説明に役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物４３が、ＴＦＦ３高発現乳癌（ＭＣ）細胞株において細胞生存率を抑制し、アポトーシスを刺激することを示す図である。  （Ａ）Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたようなＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）細胞生存率アッセイを使用して、ＭＣ細胞株における化合物４３の阻害濃度５０％（ＩＣ５０）値を表にまとめる。（Ｂ）以前に（同書に）記載されたようなＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）細胞生存率アッセイを使用する、ＭＣ細胞（左側、ＴＦＦ３−高、および右側、ＴＦＦ３−低）の生存率に対する化合物４３の用量依存的効果の測定値。（Ｃ）１０μＭの化合物４３での処置の２４時間後に、Ｋｅｅｒｔｈｙ  ＨＫ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  ｏｎｅ．２０１４；９（９）：ｅ１０７１１８に以前に記載されたようにフローサイトメトリー分析を使用して測定した、乳癌細胞株のアポトーシス細胞死。アネキシンＶ−ＦＩＴＣ染色をＸ軸に、ＰＩ染色をＹ軸に示す。左下象限は、生細胞を表し、右下象限は、早期アポトーシス細胞を表し、左上象限は、壊死細胞を表し、右上象限は、後期アポトーシス細胞を示す。アネキシンＶおよびＰＩデータの獲得を各象限にパーセンテージ（％）として表した。注記：ＣＭ、条件培地；ＭＣＦ１０ＡおよびＭＣＦ１２Ａ、非形質転換、不死化乳房上皮細胞株。点は、三重反復実験の平均値である；バー、±ＳＤ。統計的有意性は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して対応のない両側スチューデントｔ検定（Ｐ＜０．０５を有意と見なした）を使用することにより評定した。カラムは、三重反復実験の平均値である；バー、±ＳＤ。＊＊ｐ＜０．００１、＊ｐ＜０．０５。
【００１１】
【図２】図２は、化合物４３曝露が、高ＴＦＦ発現ＭＣ細胞において内因性アポトーシスを刺激することを示す図である。  高ＴＦＦ３  ＭＣ細胞株の細胞生存率に対する化合物４３（１０μＭ）の効果。ＡｐｏＴｏｘ−Ｇｌｏ（商標）Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  Ｐｒｏｍｅｇａ（シンガポール）を製造業者の説明書に従って使用して、（Ａ）細胞生存率（Ｂ）カスパーゼ３／７活性および（Ｃ）細胞毒性を評価した。細胞生存率の蛍光は、４００Ｅｘ／５０５Ｅｍで測定され、細胞毒性の蛍光は、４８５Ｅｘ／５２０Ｅｍで測定され、その一方で、アポトーシス（カスパーゼ３／７活性）は、発光測定によって判定される。（Ｄ）ウェスタンブロット分析を使用して、化合物４３での処置後の高ＴＦＦ３発現ＭＣ細胞における様々なタンパク質マーカーおよびタンパク質活性のレベルを評定した。可溶性全細胞抽出物を、Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたように、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで泳動させ、免疫ブロットした。β−アクチン（ＡＣＴＢ）を細胞可溶化物の投入物対照として使用した。検出タンパク質バンドのサイズをｋＤａで左側に示す。統計的有意性は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して対応のない両側スチューデントｔ検定（Ｐ＜０．０５を有意と見なした）を使用することにより評定した。カラムは、三重反復実験の平均値である；バー、±ＳＤ。＊＊ｐ＜０．００１、＊ｐ＜０．０５。  注記：ＲＦＵ、相対蛍光単位；ＲＬＵ、相対発光単位、＃；非形質転換、不死化上皮細胞。
【００１２】
【図３】図３は、ＴＦＦ３発現のｓｉＲＮＡ媒介喪失が、ＴＦＦ３高発現ＭＣ細胞における化合物４３の効果を元に戻すことを示す図である。  （Ａ）５μＭの化合物４３での処置を使用して細胞を処置した後、ウェスタンブロット分析を使用してＭＣ細胞中のＴＦＦ３タンパク質のレベルを評定した。Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたように、ＴＦＦ３転写物に指向された低分子干渉（ｓｉ）−ＲＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、シンガポール）の一過性トランスフェクションを使用して、ＴＦＦ３発現の喪失を果たした。可溶性全細胞抽出物を、以前に（同書に）記載されたようにＳＤＳ−ＰＡＧＥで泳動させ、免疫ブロットした。β−アクチンを細胞可溶化物の投入物対照として使用した。ＭＣ細胞における化合物４３（５μＭ）の効果。ＡｐｏＴｏｘ−Ｇｌｏ（商標）Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ（シンガポール）を製造業者の説明書に従って使用して、（Ｂ）細胞生存率および（Ｃ）カスパーゼ３／７活性を評価した。細胞生存率の蛍光は、４００Ｅｘ／５０５Ｅｍで測定され、その一方で、アポトーシス（カスパーゼ３／７活性）は、発光測定で判定される。以前に（同書に）記載されたように、ＴＦＦ３転写物に指向された低分子干渉（ｓｉ）−ＲＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、シンガポール）の一過性トランスフェクションを使用して、ＴＦＦ３発現の喪失を果たした。統計的有意性は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して対応のない両側スチューデントｔ検定（Ｐ＜０．０５を有意と見なした）を使用することにより評定した。カラムは、三重反復実験の平均値である；バー、±ＳＤ。＊＊ｐ＜０．００１、＊ｐ＜０．０５。注記：ＲＦＵ、相対蛍光単位；ＲＬＵ、相対発光単位。
【００１３】
【図４】図４は、化合物４３がマトリゲル３Ｄ培養でのＥＦＦ３高発現乳癌細胞において細胞生存率を抑制することを示す図である。  Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたようなＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）細胞生存率アッセイを使用する、３Ｄマトリゲルで１４日間培養して化合物４３またはビヒクル（ＤＭＳＯ）に対する曝露後にＭＣＦ７、ＢＴ４７４およびＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞により生成されたコロニーにおける細胞生存率。３Ｄマトリゲルで１４日間培養して化合物４３またはビヒクル（ＤＭＳＯ）に対する曝露後にＢＴ４７４およびＭＣＦ７細胞により生成されたコロニーの顕微鏡可視化（右側）。５、８および１１日目に、コロニーを化合物４３またはＤＭＳＯで処置した。統計的有意性は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して対応のない両側スチューデントｔ検定（Ｐ＜０．０５を有意と見なした）を使用することにより評定した。
【００１４】
【図５】図５は、ＭＣＦ７細胞におけるＴＦＦ３刺激効果が化合物４３に対する曝露後に元に戻ったことを示す図である。  （Ａ）化合物４３（５μＭ）およびＳｔａｔｔｉｃ（２μＭ）での処置を使用して細胞を処置した後、ウェスタンブロット分析を使用して、ＴＦＦ３を強制発現させたＭＣＦ７細胞中のｐＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ３、ＢＣＬ２およびＣＣＮＤ１タンパク質のレベルを評定した。Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたように、ＳＴＡＴ３転写物に指向された低分子干渉（ｓｉ）−ＲＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、シンガポール）の一過性トランスフェクションを使用して、ＳＴＡＴ３発現の喪失を果たした。抗ＴＦＦ３ポリクローナル抗体を、以前に（同書に）記載されたように使用した。可溶性全細胞抽出物を、以前に（同書に）記載されたようにＳＤＳ−ＰＡＧＥで泳動させ、免疫ブロットした。β−アクチンを細胞可溶化物の投入物対照として使用した。検出タンパク質バンドのサイズをｋＤａで右側に示す。化合物４３（５μＭ）およびＳｔａｔｔｉｃ（２μＭ）での処置を使用して細胞を処置した後の、ＴＦＦ３を強制発現させたＴＦＦ３細胞における（Ｂ）細胞生存率および（Ｃ）カスパーゼ３／７活性。以前に（同書に）記載されたように、ＳＴＡＴ３転写物に指向された低分子干渉（ｓｉ）−ＲＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、シンガポール）の一過性トランスフェクションを使用して、ＳＴＡＴ３発現の喪失を果たした。抗ＴＦＦ３ポリクローナル抗体を、前に（同書に）記載されたように使用した。ＡｐｏＴｏｘ−Ｇｌｏ（商標）Ｔｒｉｐｌｅｘ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ（シンガポール）を製造業者の説明書に従って使用して評価した。細胞生存率の蛍光は、４００Ｅｘ／５０５Ｅｍで測定され、その一方で、アポトーシス（カスパーゼ３／７活性）は、発光測定で判定される。以前に（同書に）記載されたように、ＴＦＦ３転写物に指向された低分子干渉（ｓｉ）−ＲＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、シンガポール）の一過性トランスフェクションを使用して、ＴＦＦ３発現の喪失を果たした。統計的有意性は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して対応のない両側スチューデントｔ検定（Ｐ＜０．０５を有意と見なした）を使用することにより評定した。カラムは、三重反復実験の平均値である；バー、±ＳＤ。＊＊ｐ＜０．００１、＊ｐ＜０．０５。注記：ＲＦＵ、相対蛍光単位；ＲＬＵ、相対発光単位。
【００１５】
【図６】図６は、ＭＣＦ７細胞およびＴＦＦ３発現に対する選択化合物（１０μＭ）の有効性を示す図である。  ウェスタンブロット分析を使用して、様々な化合物（１０μＭ）での処置後のＭＣＦ７細胞におけるＴＦＦ３のタンパク質レベルを評定した。細胞をＲＰＭＩ  １６４０＋２％ＦＢＳ中で培養した。可溶性全細胞抽出物を、Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたように、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで泳動させ、免疫ブロットした。β−アクチン（ＡＣＴＢ）を細胞可溶化物の投入物対照として使用した。検出タンパク質バンドのサイズをｋＤａで左側に示す。注記：Ｄ、ＤＭＳＯ。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明者らは、ＴＦＦ３（例えば、二量体ＴＦＦ３）を標的とする小分子であって、アポトーシス促進有効性を明示し、がん細胞生存を低減させる、一連の小分子を発見した。２−アミノ−４−（４−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］クロメン−３−カルボニトリル（化合物４３）を、ＴＦＦ３（例えば、ＴＦＦ３二量体化）およびその機能を阻害する化合物の１つとして同定した。ＴＦＦ３（例えば、二量体ＴＦＦ３）に対する化合物４３のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ阻害活性も、下でより詳細に論じるように、実験により検証した。
【００１７】
したがって、本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物：
【００１８】
【化１】
2020522575.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルにより置換されており、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；あるいは
Ｒ１およびＲ２および／またはＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、環系内に９〜１０個の原子を有するヘテロ環式またはヘテロ芳香族環系を形成し、前記環系は、非置換であるか、または＝Ｓ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔｂから選択される１つもしくは複数の基により置換されており、この後者の６基は、非置換であるか、またはハロ、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０から選択される１つもしくは複数の基置換により置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（この後者の４基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３を独立して表し、
各Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（この後者の４基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１４、またはＮＲ１５Ｒ１６を独立して表し；
各Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル（この後者の４基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨ、ＮＨ２および＝Ｏから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１７、またはＮＲ１８Ｒ１９を独立して表し；
Ｒ７およびＲ７’は、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の５基は非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｈｅｔｄ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７は、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基は、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｄは、各々の出現時に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基は、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、この後者の２基は、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ａは、芳香族および／または非芳香族である、５〜１３員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し；
ｘは、０〜４であり；
ｘ’は、１〜２であり；
ｙは、０〜５であり；ならびに
ｚは、０〜５である）
あるいは前記式Ｉの、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または重水素化化合物、またはその薬学的機能性誘導体が、提供される。
【００１９】
式Ｉの化合物への本明細書での（本発明の任意の態様または実施形態における）言及は、そのような化合物自体への言及、そのような化合物の互変異性体へのへの言及はもちろん、そのような化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体への言及も含む。
【００２０】
言及されうる薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段により、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と、適切な酸または塩基の１つまたは複数の等価物との、任意選択で溶媒中でのまたは前記塩を溶解できない媒体中での、反応、続いて、標準的手法を使用する（例えば、真空下での、凍結乾燥によるまたは濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成されうる。塩は、塩の形態の式Ｉの化合物の対イオンを別の対イオンと、例えば適するイオン交換樹脂を使用して、交換することによっても調製されうる。
【００２１】
薬学的に許容される塩の例としては、無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくは、カリウムおよびカルシウムなどの、金属から誘導される塩があげられる。
【００２２】
酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ−グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（−）−Ｌ−リンゴ酸）、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸とで形成される、酸付加塩があげられる。
【００２３】
塩の特定の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸から；有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸から；および金属、例えば、ナトリウム、マグネシウム、または好ましくは、カリウムおよびカルシウムから、誘導される塩である。
【００２４】
上述のように、化合物の任意の溶媒和物およびそれらの塩も、式Ｉのより包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以降、溶媒和溶媒と呼ばれる）の添合により形成される、溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール類（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドがあげられる。溶媒和物は、溶媒、または溶媒和溶媒を含有する混合物を用いて、本発明の化合物を再結晶させることにより、調製することができる。任意の所与の事例で溶媒和物が形成されたか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶解析などの、周知の標準的手法を使用する分析に化合物の結晶をかけることによって判定することができる。
【００２５】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物である場合もあり、または非化学量論的溶媒和物である場合もある。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物および二水和物があげられる。溶媒和物ならびにそれらの製造および特徴づけに使用される方法についてのより詳細な論考については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，出版元ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【００２６】
式Ｉの化合物の「薬学的機能性誘導体」は、本明細書で定義される場合、本発明の任意の該当する化合物と同じ生物学的機能および／もしくは活性を有する、またはそのような機能および／もしくは活性を提供する、エステル誘導体および／または誘導体を含む。したがって、本発明では、この用語は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。
【００２７】
式Ｉの該当する化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されてその化合物を、実験により検出可能な量で、所定の時間内（例えば、６〜２４時間の間（すなわち、１日に１〜４回）の投与間隔内）に形成する、任意の化合物を含む。
【００２８】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき修飾されたものが分解されるような方法での、化合物上に存在する官能基の修飾によって、調製されうる。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することにより果たされる。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解されて遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基をそれぞれ再生しうる任意の基に結合されている、式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシル官能基のエステルおよびカルバミン酸エステル、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基があげられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．Ｉ−９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）において、見つけることができるだろう。
【００３０】
式Ｉの化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および薬学的機能性誘導体は、簡潔にするために、本明細書では以降、総合して「式Ｉの化合物」と呼ばれる。
【００３１】
式Ｉの化合物は、二重結合を含有することがあり、したがって、個々の二重結合各々に関するＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｍ）幾何異性体として存在することがある。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、位置異性体として存在することがあり、互変異性を示すこともある。すべての互変異性型およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、ある特定の実施形態では、１個または複数の不斉炭素を含有することがあり、したがって、光学および／またはジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオ異性体は、従来の手法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して、分離することができるだろう。従来の、例えば分別晶出またはＨＰＬＣ、手法を使用するラセミまたは他の混合物の分離により、様々な立体異性体を単離することができるだろう。あるいは、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後で適する段階で除去することができる「キラル助剤」との反応により、例えばホモキラル酸での、誘導体化（すなわち、動力学的分割をはじめとする分割）、続いてのクロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離により、または適切な試薬もしくはキラル触媒との反応により、すべて、当業者に公知の条件下で、所望の光学異性体を作製することができるだろう。すべての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
本発明の上述の態様における式Ｉの化合物は、医学的処置の方法に利用することができるだろう。したがって、本発明のさらなる態様によれば、
（ａ）医学に使用するための、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体；
（ｂ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害の処置における使用のための、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体；
（ｃ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害の処置のための薬物の調製のための、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体の使用；および
（ｄ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害を処置する方法であって、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的機能性誘導体、の有効量を投与することを含む方法が、提供される。
【００３５】
用語「ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害」が、過剰増殖性疾患または障害を含むことは、当業者には理解されるであろう。用語「過剰増殖性疾患または障害」が、過剰増殖性血管疾患（例えば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄、および血管閉塞）、過剰増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬）およびがん（例えば、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、慢性骨髄単球性）、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞または非小細胞）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫（例えば、皮膚のリンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（基底および有棘細胞、黒色腫、メルケル細胞）、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍）を含むことは、当業者には理解されるであろう。
【００３６】
本明細書で言及されうる特定の過剰増殖性疾患または障害としては、固形腫瘍（例えば、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、下咽頭がん、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞または非小細胞）、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（基底および有棘細胞、黒色腫、メルケル細胞）、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍）があげられる。本明細書で言及されうる、よりいっそう特定の過剰増殖性疾患または障害としては、乳がん、子宮内膜がん、肺がん（例えば、小細胞または非小細胞）、肺カルチノイド腫瘍、肝臓がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、消化管カルチノイド腫瘍、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）があげられる。
【００３７】
式Ｉの化合物が有効であるために、対象内（例えば、処置されることになるがん細胞内）にＴＦＦ３の過剰発現があることが必要であることは、理解されるであろう。そのような過剰発現を伴う細胞株の例は、乳房細胞株：ＭＣＦ７、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１；内皮細胞株：Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１；肺細胞株：ＨＣＣ−８２７、ＨＣＣ−４００６、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、ＰＣ−１４；肝細胞株：Ｈｅｐ３Ｂ、Ｈ２Ｐ、Ｈ２Ｍ；結腸細胞株ＤＬＤ−１、Ｃａｃｏ−２；前立腺細胞株：ＰＣ３、ＤＵ１４５；膵臓細胞株：ＡｓＰＣ−１、ＢｘＰＣ−３；甲状腺細胞株：ＨＴＨ８３、ＣＡＬ６２；および胃細胞株：ＡＧＳ、ＭＫＮ−４５およびＡ２−５２８であるが、これらに限定されない。
【００３８】
細胞株がＴＦＦ３の高発現を有するか、または低発現を有するかを判定するために、ｑＰＣＲまたはウェスタンブロット分析を使用してがん細胞株におけるＴＦＦ３の内因性発現を測定することができる。がん細胞株におけるＴＦＦ３の発現をベータ−アクチン遺伝子発現を用いて正規化することができる。次いで、分析したデータに基づいて、得られた結果に基づいてがん細胞株を高／正常および低／陰性ＴＦＦ３発現がん細胞として下位範疇化することができる。
【００３９】
誤解を避けるために、本発明に関して、用語「処置」は、そのような処置を必要とする患者の治療的または緩和処置への言及はもちろん、該当する疾患状態に罹患しやすい患者の予防的処置および／または診断への言及も含む。
【００４０】
用語「患者」（単数）および「患者」（複数）は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者への言及を含む。本明細書で使用される場合の用語「対象」または「患者」は、当技術分野において十分に認知されており、本明細書では、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダおよび最も好ましくはヒトを含む、哺乳動物を指すために同義で使用される。一部の実施形態では、対象は、処置を必要とする対象、または疾患もしくは障害を有する対象である。しかし、他の実施形態では、対象は、正常な対象でありうる。この用語は、特定の年齢または生物を示さない。したがって、雌雄を問わず、成体および新生児対象を包含するように意図されている。
【００４１】
用語「有効量」は、処置される患者に治療効果を付与する（例えば、疾患を処置または予防するのに十分な）、化合物の量を指す。効果は、客観的（すなわち、何らかの試験もしくはマーカーにより測定可能）であることもあり、または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、もしくは効果を感じる）こともある。
【００４２】
別段の記述がない限り、用語「アルキル」は、非分岐または分岐、環式、飽和または不飽和（そのため、例えば、アルケニルもしくはアルキニルを形成する）ヒドロカルビルラジカルを指し、前記ラジカルは（例えば、１つもしくは複数のハロ原子で）置換されていてもよく、または非置換であってもよい。用語「アルキル」が、非環式の基を指す場合、そのアルキルは、好ましくは、Ｃ１〜１０アルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル、プロピル、（例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、ブチル（例えば、分岐もしくは非分岐ブチル）、ペンチルまたは、より好ましくは、メチル）である。用語「アルキル」は、環式の基である場合（これは、基「シクロアルキル」が指定される場合でありうる）、そのアルキルは、好ましくはＣ３〜１２シクロアルキルであり、より好ましくはＣ５〜１０（例えば、Ｃ５〜７）シクロアルキルである。
【００４３】
別段の記述がない限り、用語「アルキレン」は、非分岐または分岐Ｃ１〜１０（例えば、Ｃ１〜６）アルキレン、好ましくはＣ１〜３アルキレン、例えば、ペンチレン、ブチレン（分岐もしくは非分岐のもの）、好ましくは、プロピレン（ｎ−プロピレンもしくはイソプロピレン）、エチイレンまたは、より好ましくは、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）を指す。
【００４４】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４５】
別段の記述がない限り、用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ６〜１４（例えば、Ｃ６〜１０）アリール基を含む。そのような基は、単環式、二環式または三環式であることがあり、６〜１４個の間の環炭素原子を有することがあり、少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基の結合点は、環系のいずれの原子を介するものであってもよい。しかし、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されている。Ｃ６〜１４アリール基は、フェニル、ナフチルおよびこれらに類するもの、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルを含む。言及されうる本発明の実施形態は、アリールがフェニルである実施形態を含む。
【００４６】
ヘテロ環式（ＡおよびＨｅｔａ〜Ｈｅｔｄ）基は、特徴的には、完全に飽和されていることもあり、部分的に飽和されていることもあり、完全芳香族性であることもあり、または部分芳香族性であることもある。言及されうるＡ基の値としては、アクリジニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリジニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［６］フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｉｏｌｙｌ）、イソチオクロマニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、ナフト［１，２−ｂ］フラニル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルまたは、特に、１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル、１，２−または１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、チオフェネチル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、キサンテニルおよびこれらに類するものがあげられる。言及されうるＡの特定の値は、上記リストからの５〜１０員ヘテロ環式基を含む。さらに、言及されうるＡの値は、上記リストからの５および８員（例えば、５〜６員）ヘテロ環式基を含む。本明細書で言及されうるＡの特定の値は、ピリジルである。
【００４７】
言及されうるＨｅｔａ〜Ｈｅｔｄの値は、上記リストからの５または６員ヘテロ環式（およびヘテロ芳香族）基を含む。特定の実施形態では、Ｈｅｔａは、ピロリルでありうる。
【００４８】
ヘテロ環式（ＡおよびＨｅｔａ〜Ｈｅｔｄ）基上の置換基は、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に、適宜、位置しうる。ヘテロ環式（ＡおよびＨｅｔａ〜Ｈｅｔｄ）基の結合点は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を（適宜）含む環系内の任意の原子を介するものであってもよく、または環系の一部として存在しうる任意の融合炭素環式環上の原子を介するものであってもよい。ヘテロ環式（ＡおよびＨｅｔａ〜Ｈｅｔｄ）基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であってもよい。
【００４９】
誤解を避けるために、式Ｉの化合物中の２つまたはそれより多くの置換基の正体が同じでありうる場合、それぞれの置換基の実際の正体は、いかなる点においても相互依存的でない。
【００５０】
言及されうる本発明の実施形態は、
Ｒ１が、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜６アルキルにより置換されており、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
各Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３を独立して表し、
各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１４、またはＮＲ１５Ｒ１６を独立して表し；
各Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨ、ＮＨ２および＝Ｏから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１７、またはＮＲ１８Ｒ１９を独立して表し；
Ｒ７およびＲ７’が、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の２基が、非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｈｅｔｄ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており；
Ｈｅｔａ、ＨｅｔｃおよびＨｅｔｄが、各々の出現時に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、この後者の２基が、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ａが、芳香族および／または非芳香族である、５〜１３員炭素環式またはヘテロ環式環系を表し；
ｘが、０〜４であり；
ｘ’が、１〜２であり；
ｙが、０〜５であり；ならびに
ｚが、０〜５である、
式Ｉの化合物に関する実施形態を含む。
【００５１】
言及されうる本発明の実施形態は、
（ａ）Ｒ１が、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルにより置換されており、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｂ）Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキルを独立して表し、この後者の４基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている（例えば、Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７およびＳ（Ｏ）２Ｒ７’を独立して表し、任意選択で、Ｒ２が、Ｈを表し、Ｒ３が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ７を表す）；
（ｃ）存在する場合、各Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、またはＯＲ１１を独立して表す；
（ｄ）存在する場合、各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１４、またはＮＲ１５Ｒ１６を独立して表す；
（ｅ）存在する場合、各Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、またはＯＲ１７を独立して表す。
（ｆ）存在する場合、Ｒ７が、Ｈｅｔｃ、またはＣ１〜３アルキルを独立して表し、この後者の基が、アリール置換されており（この基は、非置換であるか、またはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されており）、他の点では非置換であるか、またはハロから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている
（ｇ）存在する場合、Ｒ７’が、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の２基が、非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｈ）存在する場合、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｉ）存在する場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｊ）Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｄが、各々の出現時に、ＯおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、非置換であるか、または＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、この後者の２基が、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている；
（ｋ）Ａが、６〜１０員芳香族またはヘテロ環式の環系を表す（例えば、Ａが、フェニルまたはピリジルを表す）；
（ｌ）ｘが、０〜２である；
（ｍ）ｘ’が、存在する場合、２である；
（ｎ）ｙが、１〜３である；
（ｏ）ｚが、１〜３である、
式Ｉの化合物に関する実施形態を含む。
【００５２】
言及されうる本発明のなおさらなる実施形態は、
（ｉ）Ｒ１が、ＣＮまたはＨｅｔａを表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロまたはＣ１〜６アルキルにより置換されており、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、任意選択で、Ｒ１が、ＣＮを表す；
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｘ’Ｒ７’、Ｃ１〜６アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｉｉｉ）存在する場合、各Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３を独立して表す；
（ｉｖ）存在する場合、各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、またはＯＲ１４を独立して表す；
（ｖ）存在する場合、各Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（この後者の基は、非置換であるか、もしくはハロ、ＯＨ、ＮＨ２および＝Ｏから選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている）、ＯＲ１７、またはＮＲ１８Ｒ１９を独立して表す；
（ｖｉ）存在する場合、Ｒ７が、Ｈｅｔｃ、アリール、Ｃ１〜６アルキルを表し、この後者の２基が、非置換であるか、もしくはアリール（この基は、非置換であるか、もしくはＣ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの１つもしくは複数により置換されている）、アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｖｉｉ）存在する場合、Ｒ７’が、Ｈｅｔｃ、またはアリールを表し、この後者の基が、非置換であるか、もしくはＣ１〜４アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換により置換されている；
（ｖｉｉｉ）存在する場合、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１７が、これらの各々の出現時に、Ｈ、またはＣ１〜３アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｉｘ）存在する場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、これらの各々の出現時に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルを独立して表し、この後者の基が、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されている；
（ｘ）Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｄが、各々の出現時に、ＯおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族基を独立して表し、これらのヘテロ環式基が、非置換である；
（ｘｉ）Ａが、６員芳香族またはヘテロ環式環系を表す（例えば、Ａが、フェニルまたはピリジルを表す）；
（ｘｉｉ）ｘが、１〜２である；
（ｘｉｉｉ）ｘ’が、存在する場合、２である；
（ｘｉｖ）ｙが、１〜２である；
（ｘｖ）ｚが、２〜３である、
式Ｉの化合物に関する実施形態を含む。
【００５３】
誤解を避けるために、用語（ａ）〜（ｏ）および（ｉ）〜（ｘｖ）の各々は、互いに混ざっているおよび一致していることもある、別々の実施形態を指す。
【００５４】
本明細書で開示されるある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＮを表し、ならびに／またはＲ２およびＲ３は、各々、Ｈを表す。
【００５５】
言及されうる本発明の実施形態は、式Ｉの化合物が、次のリストから選択される化合物である、実施形態を含む：
【００５６】
【表１】
2020522575.tif 000004
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【００５７】
上記リストの実施形態は、ある特定の実施形態では、化合物１２１〜１７１を除外しうる。
【００５８】
言及されうる本発明の実施形態は、式Ｉの化合物が、次のリストから選択される化合物である、実施形態を含む：
【００５９】
【表２】
2020522575.tif 000017
2020522575.tif 000018
【００６０】
上記リストの実施形態は、ある特定の実施形態では、化合物１２７、１３６、１３８、１４４および１４７を除外しうる。
【００６１】
言及されうる本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物が、次のリストから選択される化合物である、実施形態を含む：
【００６２】
【表３】
2020522575.tif 000019
2020522575.tif 000020
【００６３】
上記リストの実施形態は、ある特定の実施形態では、化合物１２７、１３６、１３８、１４４および１４７を除外しうる。
【００６４】
言及されうる本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物が同位体標識されている、実施形態を含む。しかし、言及されうる本発明の他の特定の実施形態は、式Ｉの化合物が同位体標識されていない、実施形態を含む。
【００６５】
用語「同位体標識されている」は、本明細書で使用される場合、化合物中の１つまたは複数の位置に非天然異性体（または異性体の非天然分布）がある、式Ｉの化合物への言及を含む。「化合物中の１つまたは複数の位置」への本明細書での言及が、式Ｉの化合物の原子の１個または複数を指すことは、当業者には理解されるであろう。したがって、用語「同位体標識されている」は、化合物中の１つまたは複数の位置において同位体濃縮されている式Ｉの化合物への言及を含む。
【００６６】
式Ｉの化合物の同位体標識または濃縮は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素のいずれかについての放射性または非放射性同位体での／に関するものでありうる。この点において言及されうる特定の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３７Ｃｌ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒおよび１２５Ｉ）があげられる。
【００６７】
式Ｉの化合物が、放射性もしくは非放射性同位体で標識されているか、またはそのような同位体に関して濃縮されている場合、言及されうる式Ｉの化合物は、化合物中の少なくとも１個の原子が、問題の原子の放射性または非放射性同位体が、その放射性または非放射性同位体の天然のレベルより少なくとも１０％（例えば、１０％〜５０００％、特に５０％〜１０００％、さらに特に１００％〜５００％）高いレベルで存在する同位体分布を示す、化合物を含む。
【００６８】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される剤形での化合物を含む医薬品の形態で、任意の適する経路により投与されうるが、特に、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮膚投与、皮下投与、経粘膜（例えば、舌下または頬側）投与、直腸投与、経皮投与、経鼻投与、肺（例えば、気管または気管支）投与、局所投与、任意の他の非経口経路により投与されうる。言及されうる特定の投与方法は、経口投与、静脈内投与、皮膚投与、皮下投与、経鼻投与、筋肉内投与または腹腔内投与を含む。
【００６９】
式Ｉの化合物は、所期の投与経路および標準的薬務を十分考慮して選択されうる薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で、医薬製剤として一般に投与されることになる。そのような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性でありえ、使用条件下で有害な副作用も毒性も有さないものでありうる。適する医薬製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９５）において見つけることができるだろう。非経口投与には、発熱物質不含であり、必要ｐＨ、等張性および安定性を有する、非経口的に許容される水溶液が利用されうる。適する溶液は、非常に多くが文献に記載されており、当業者に周知であるであろう。薬物送達方法の簡潔な説明も、例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９，１５２７において見つけることができるだろう。
【００７０】
でなければ、当業者は、通例の手法を使用して、ならびに／または標準的なおよび／もしくは容認されている薬務に従って、適する製剤の調製を通例どおりに果たすことができるだろう。
【００７１】
本発明に従って使用される任意の医薬製剤中の式Ｉの化合物の量は、様々な要因、例えば、処置されることになる状態の重症度、処置されることになる特定の患者、ならびに利用される化合物（単数／複数）に依存することになる。いずれにせよ、製剤中の式Ｉの化合物の量を当業者は通例どおりに決定することができるだろう。
【００７２】
例えば、固体経口組成物、例えば、錠剤またはカプセルは、１〜９９％（ｗ／ｗ）の活性成分；０〜９９％（ｗ／ｗ）の希釈剤または充填剤；０〜２０％（ｗ／ｗ）の崩壊剤；０〜５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤；０〜５％（ｗ／ｗ）の流動助剤；０〜５０％（ｗ／ｗ）の造粒剤または結合剤；０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；および０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含有しうる。徐放錠は、０〜９０％（ｗ／ｗ）の放出制御ポリマーをさらに含有しうる。
【００７３】
非経口製剤（例えば、注射用の溶液もしくは懸濁液または注入用の溶液）は、１〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分；および５０％（ｗ／ｗ）〜９９％（ｗ／ｗ）の液体または半固体担体またはビヒクル（例えば、水などの溶媒）；および０〜２０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の他の賦形剤、例えば、緩衝剤、抗酸化剤、懸濁安定剤、等張性調整剤および保存剤を含有しうる。
【００７４】
処置されることになる障害および患者、ならびに投与経路に依存して、式Ｉの化合物は、様々な治療有効用量で、それを必要とする患者に投与されうる。
【００７５】
しかし、本発明に関して、哺乳動物、特に、ヒトに投与される用量は、哺乳動物において治療的応答を妥当な期間にわたって生じさせるのに十分でなければならない。正確な用量および組成ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、数ある中でも特に、製剤の薬理学的特性、処置される状態の性質および重症度、ならびにレシピエントの健康状態および知的鋭敏さ、ならびに特定の化合物の作用強度、処置されることになる患者の年齢、状態、体重、性別および応答、ならびに疾患のステージ／重症度による影響も受けることになることは、当業者には分かるであろう。
【００７６】
投与は、連続的であることもあり、または間欠的である（例えば、ボーラス注入による）こともある。投薬量は、投与のタイミングおよび頻度によっても左右されうる。経口または非経口投与の場合、投薬量は、１日に式Ｉの化合物約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまで様々でありうる。
【００７７】
いずれにせよ、医療施術者または他の当業者は、個々の患者に最も適しているであろう実際の投薬量を、通例どおりに決定することができるであろう。上述の投薬量は、平均的な症例の典型例であり、もちろん、より高いまたはより低い投薬量範囲がふさわしい個々の事例もありえ、そのような事例は、本発明の範囲内である。
【００７８】
本発明に従って、式Ｉの化合物は、単独で（すなわち、阻害、ヒトトレフォイル因子３の阻害、により改善される状態または障害の単剤療法などの、単剤療法として）投与されうる。しかし、本発明の代替実施形態では、式Ｉの化合物は、別の治療剤（例えば、ヒトトレフォイル因子３の阻害である阻害により改善される状態または障害の処置のための別の治療剤）と組み合わせて投与されうる。
【００７９】
したがって、本発明のさらなる態様は、下記の事項に関する。
【００８０】
（ａ）ヒトトレフォイル因子３の阻害である阻害により改善される状態または障害の処置における使用のための、本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物、および別の治療剤。
【００８１】
本発明のこの態様では、本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物は、他の治療剤と逐次的に、同時に、または他の治療剤に付随して投与されうる。
【００８２】
（ｂ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害の処置における使用のための、本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物であって、別の治療剤と逐次的に、同時に、または別の治療剤に付随して投与される、式Ｉの化合物。
【００８３】
（ｃ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害の処置のための薬物の調製のための、本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物と別の治療剤との使用であって、式Ｉの化合物が、他の治療剤と逐次的に、同時に、または他の治療剤に付随して投与される、使用。
【００８４】
（ｄ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される状態または障害の処置のための薬物の調製のための、本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物の使用であって、薬物が、別の治療剤と組み合わせて投与される、使用。
【００８５】
（ｅ）ヒトトレフォイル因子３の阻害により改善される障害または状態を処置する方法であって、本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物、および別の治療剤、の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【００８６】
（ｆ）（Ａ）本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物と、
（Ｂ）別の治療剤と
を含む、組合せ製品であって、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で製剤化される、組合せ製品。
【００８７】
（ｇ）ヒトトレフォイル因子３の阻害である阻害により改善される状態または障害の処置における使用のための、上記（ｆ）で定義されたとおりの組合せ製品。
【００８８】
（ｈ）ヒトトレフォイル因子３の阻害である阻害により改善される状態または障害の処置のための薬物の製造のための、上記（ｆ）で定義されたとおりの組合せ製品の使用。
【００８９】
（ｉ）ヒトトレフォイル因子３の阻害である阻害により改善される障害または状態を処置する方法であって、上記（ｆ）で定義されたとおりの組合せ製品の有効量を投与することを含む方法。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「別の治療剤」は、本明細書の上文にて定義の過剰増殖性状態または障害の処置に有用であることが公知である（例えば、そのような処置に有効であることが公知である）１つまたは複数（例えば１つ）の治療剤（例えば、１つの治療剤）への言及を含む。
【００９１】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用されうる、適する治療剤の例としては、タキサン類（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、コルヒチン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン、テニポシド、グリセオフルビン、ハリコンドリンＢ、エリブリン、エストラムスチン、エポチロン類（例えば、エポチロンＡ〜Ｆ、イクサベピロン、パツピロン、サゴピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＢＭＳ−２４７５５０）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、３−メチルアデニン、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−１（４Ｈ）ベンゾピラン−４−オン））、バフィロマイシンＡ１、タプシガルギン、リゾホスファチジン酸ナトリウム塩、スパウチン−１、フォルスコリン、ノコダゾール、Ｌ−アスパラギン、ビンブラスチン、ジブチリルｃＡＭＰ、ヒドロキシクロロキン、トラザミド、キニン、ＳＰ６００１２５（１，９−ピラゾロアントロン）、ＡＩＣＡＲ（５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド１−β−Ｄ−リボフラノシド）、アニソマイシン、ＳＢ−２１６７６３（３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Ｌｙｓ０５、Ｅ６４ｄ（（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−３−メチルブタンエチルエステル）、ロイペプチン、ペプスタチンＡ、デスメチルクロミプラミン塩酸塩、ロリプラム、ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン塩酸塩）、ピフィスリン−μ、クロミプラミン、シクロヘキシミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ＧＭＸ１７７８、ｐ９７阻害剤（例えば、ＤＢｅＱ（Ｎ２，Ｎ４−ジベンジルキナゾリン−２，４−ジアミン）、ＭＤＢＮ（３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレン））およびこれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物ならびにそれらに類するものがあげられるが、それらに限定されない。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「逐次的に、同時に、または付随して投与される」は、
別々の医薬製剤（式Ｉの化合物を含有する１つの医薬製剤と、１つまたは複数の他の治療剤を含有する１つまたは複数の他の医薬製剤）の投与；および
式Ｉの化合物と他の治療剤とを含有する単一医薬製剤の投与
への言及を含む。
【００９３】
上記の組合せ製品は、成分（Ｂ）と併せての成分（Ａ）の投与に備えるものであり、したがって、別々の製剤（これらの製剤の少なくとも１つが成分（Ａ）を含み、少なくとも１つが成分（Ｂ）を含む）として提供されることもあり、または組み合わせた調製物として提供される（すなわち、製剤化される）（すなわち、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを含む単一の製剤として提供される）こともある。
【００９４】
したがって、
（Ｉ）本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物と、別の治療剤とを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む、医薬製剤（この製剤は、本明細書では、以降、「組み合わせた調製物」と呼ばれる）；および
（ＩＩ）構成要素：
（ｉ）本明細書の上文にて定義の式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と、
（ｉｉ）別の治療剤を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤と
を具備するキットであって、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）が、各々、他方と併せての投与に適している形態で備えられている、キット
が、さらに提供される。
【００９５】
したがって、キット・オブ・パーツの構成要素（ｉ）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物での成分（Ａ）である。同様に、構成要素（ｉｉ）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物での成分（Ｂ）である。
【００９６】
本明細書に記載される本発明の態様（例えば、上述の化合物、組合せ、方法および使用）は、本明細書に記載される状態の処置において、これらの態様が、それらの状態の処置におけるまたはその他の点での使用のための当技術分野において公知の類似の化合物、組合わせ、方法（処置）または使用より医師および／もしくは患者にとって便利でありうる、そのような類似の事物より効果的でありうる、そのような類似の事物より低い毒性でありうる、そのような類似の事物と比較して良好な感度を有しうる、そのような類似の事物より広い活性範囲を有しうる、そのような類似の事物より強力でありうる、そのような類似の事物より少ない副作用を生じさせうる、またはそのような類似の事物に勝る他の有用な薬理学的特性を有しうる、という利点を有しうる。
【００９７】
式Ｉの化合物を製造するために使用される中間体は、公知であることもあり、および／または市販されていることもある。式Ｉの化合物を製造するために使用される（例えば、市販されていない）中間体は、当業者に周知である、例えば、本明細書の下文（例えば、そこで関連学術論文が参照される）に記載される、手法に従って調製されうる。
【００９８】
本発明の化合物は、従来の手法（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなど）を使用して、それらの反応混合物から単離されうる。
【００９９】
上記のおよび本明細書の下文に記載される製法において、中間化合物の官能基は、保護基により保護される必要があることもある。
【０１００】
官能基の保護および脱保護は、上述のスキームにおける反応の前に行ってもよく、または後に行ってもよい。
【０１０１】
保護基は、当業者に周知である手法に従って、本明細書の下文に記載されるように、除去されうる。例えば、標準的脱保護手法を使用して、本明細書に記載される保護された化合物／中間体を無保護の化合物に化学的に変換することができるだろう。
【０１０２】
含まれる化学構造のタイプが、保護基の必要およびタイプ、ならびに合成を遂行する順序を決定づけることになる。
【０１０３】
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において十分に説明されている。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、用語「官能基」は、無保護の官能基の場合、ヒドロキシ−、チオロ−、アミノ官能基、カルボン酸を意味し、保護された官能基の場合、低級アルコキシ、Ｎ−、Ｏ−、Ｓ−アセチル、カルボン酸エステルを意味する。
【０１０５】
本発明のある特定の態様を実施する非限定的な例を、次に記載することにする。
【実施例】
【０１０６】
本開示の生物学的実施例に到達するために利用した材料
細胞培養および試薬
ヒト不死化乳房上皮細胞株である、ＭＣＦ１０ＡおよびＭＣＦ１２Ａ；ならびに不死化肝細胞株であるＬＯ２は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手し、ＡＴＣＣ増殖指示に従って培養した。ＭＣ細胞株である、ＭＣＦ７、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ４７４、ＢＴ２０、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１；子宮内膜癌細胞株である、Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＲＬ９５−２およびＡＮ３；肝細胞癌細胞株である、Ｈｅｐ３Ｂ、Ｈ２ＰおよびＨ２Ｍ；結腸癌細胞株である、ＤＬＤ−１およびＣａｃｏ−２；ならびに前立腺癌細胞株である、ＰＣ３、ＬＮＣａＰおよびＤＵ１４５は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した。膵臓癌細胞株である、ＡｓＰＣ−１およびＢｘＰＣ−３；肺癌細胞株である、ＨＣＣ−８２７、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ−４００６、ＰＣ−１４およびＮＣＩ−Ｈ１２９９；ならびに甲状腺癌細胞株である、ＨＴＨ８３、ＣＡＬ６２、Ｔ２３８およびＯＧＫ−Ｍは、シンガポール国立大学、がん科学研究所（Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）（ＮＵＳ）のＨ．Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ｋｏｅｆｆｌｅｒ教授の研究室から入手した。胃癌細胞株である、ＡＧＳ、ＭＫＮ−２８、ＭＫＮ−４５およびＡ２−５２８は、シンガポールがん科学研究所（Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、ＮＵＳ、の伊藤嘉明（Ｙｏｈｉａｋｉ  Ｉｔｏ）教授の研究室から入手した。すべての細胞株を、ＡＴＣＣ増殖指示に従って培養した。
【０１０７】
合成スキーム１
【化２】
2020522575.tif 000021
【０１０８】
スキーム１：式Ｅの化合物は、式Ａの化合物と式Ｄのボロン酸の鈴木カップリング反応から得た。Ｘは、Ｂｒ、ＩおよびＣｌを表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、（Ａ）、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書の上文にて開示の式（Ｉ）の化合物に関して言及した基に対応する。
【０１０９】
一般合成実施手順１
式Ａの化合物の調製のための合成手順
式Ａの化合物は、クネーフェナーゲル縮合に続いて環化を含む、４成分反応から得た。この方法は、置換４−ヒドロキシクロマン−２−オン（式Ｂの化合物）、マラノニトリル（ｍａｌａｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）および置換アリール／ヘテロ環式アルデヒド（式Ｃの化合物）を利用して、式Ａの化合物を形成する（ステップ１、スキーム１）。
【０１１０】
式Ｃのアリール／ヘテロ環式アルデヒド（１．０当量）を、先ず、ＰＥＧ−４００溶媒（３容積）、ナノＢｉ２Ｏ３（１．０当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｖｔ））、および弱塩基触媒としての触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）の存在下、９０℃で２０分間、マラノニトリル（ｍａｌａｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１．２当量）と反応させて、クネーフェナーゲル縮合生成物を得た。式Ｂの置換４−ヒドロキシクロマン−２−オンを同反応混合物中のクネーフェナーゲル縮合生成物に添加し、１時間加熱を継続して所望の化合物を形成し、それを、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）溶離系を使用するＴＬＣにより確認した。次いで、反応混合物を蒸留水（１５ｍＬ）で処理してＰＥＧ４００を溶解し、濾過した。分液漏斗を使用して、濾液中の生成物をジクロロメタンに抽出した。ジクロロメタン層を真空蒸発させて粗化合物Ａを得、それを、ヘキサン：酢酸エチル溶離系を使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、化合物Ａを得た。
【０１１１】
合成した式Ａの化合物（およびそれらのそれぞれの出発物質）の詳細を下記の表１に示す。
【０１１２】
【表４】
2020522575.tif 000022
2020522575.tif 000023
2020522575.tif 000024
【０１１３】
一般合成実施手順２
式Ｅの化合物（式（Ｉ）の化合物のサブセット）を得るための合成手順
式Ｅの化合物は、式Ａの化合物と様々な置換アリール／ヘテロ環式ボロン酸（式Ｄの化合物）の、テトラヒドロフラン溶媒、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２触媒、ＴＢＡＢおよびナノＢｉ２Ｏ３中での鈴木カップリング（上記スキーム１のステップ２）によって得た。この反応は、反応フラスコに式Ａの臭化アリール化合物（１当量）を投入し、次いで、それを、溶媒としての１ｍｌの水および４ｍｌのテトラヒドロフラン中、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．００１当量）および塩基としてのナノＢｉ２Ｏ３（０．５当量）の存在下で、８〜１０時間、様々なアリール／ヘテロボロン酸（１．２当量、式Ｄの化合物）とともに７０℃に加熱して、粗生成物を得た。次いで、ヘキサン：酢酸エチル（ヘキサンと酢酸エチルの比を問題の化合物によって変えた）を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによってその粗生成物を精製した。
【０１１４】
（実施例１：化合物１〜９６および１２１〜１７１）
化合物１〜９６および１２１〜１７１を上記一般合成実施手順２に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表２に示す。
【０１１５】
【表５】
2020522575.tif 000025
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【０１１６】
化合物1の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2194, 1673,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.20 (m, 13H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, methine); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 161.13, 160.57, 158.53, 156.08, 148.44, 145.95, 134.46, 130.35, 129.75, 128.17, 126.57, 125.46, 124.53, 123.48, 117.66, 112.60, 103.83, 60.20, 35.13; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+393.
化合物2の同定:
IR νmax (cm-1): 3320, 2182, 1660,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85-7.13 (m, 12H, Ar-H), 6.50 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, Methine), 2.43 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+407.
化合物3の同定:
IR νmax (cm-1): 3315, 2191, 1665,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92-7.10 (m, 12H, Ar-H), 6.79 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, Methine), 2.89 (m, 2H, -CH2-), 1.20 (t, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+421.
化合物4の同定:
IR νmax (cm-1): 3321, 2205, 1670,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89-6.90 (m, 12H, Ar-H), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.57 (s, 1H, Methine), 3.68 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+423.
化合物5の同定:
IR νmax (cm-1): 3321, 2205, 1670,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.41 (s, 1H, -OH), 7.82-6.95 (m, 12H, Ar-H), 5.64 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, Methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+419.
化合物6の同定:
IR νmax (cm-1): 3325, 2210, 1668,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 2H, -NH2), 7.86-7.02 (m, 12H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 4.25 (s, 1H, Methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)-406.
化合物7の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2194, 1673,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.20 (m, 13H, Ar-H), 4.15 (s, 1H, methine), 3.32 (s, 2H, -NH2), 2.23 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.13, 160.57, 158.53, 156.08, 148.44, 145.95, 13.46, 130.35, 129.75, 128.17, 126.57, 125.46, 124.53, 123.48, 117.66, 112.60, 103.83, 60.20, 35.13; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+407.
化合物8の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2195, 1670,1055; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.83-7.18 (m, 11H, Ar-H), 4.29 (s, 1H, methine), 3.82 (s, 2H, -NH2), 2.42 (s, 6H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+421.
化合物9の同定:
IR νmax(cm-1): 3315, 2215, 1681,1060; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.69-7.05 (m, 11H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, methine), 2.62 (m, 2H, -CH2-), 2.08 (t, 3H,-CH3), 1.58 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 433.
化合物10の同定:
IR νmax(cm-1): 3311, 2220, 1691,1058; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, methine), 3.68 (s, 3H,-OCH3), 2.28 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物11の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2218, 1696,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.65 (s, 1H, -OH), 7.89-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.79 (s, 2H, -NH2), 4.59 (s, 1H, methine), 2.19 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 423.
化合物12の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2221, 1688,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ , 7.76-7.20 (m, 11H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 5.70 (s, 2H, -NH2), 4.67 (s, 1H, methine), 2.23 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 420. 
化合物13の同定:
IR νmax(cm-1): 3293, 2193, 1673,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.00-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.79-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.55-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.39 (m, 4H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 4.63 (s, 1H, Methine), 3.84 (s, 3H, Methoxy); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz) δ 162.52, 160.19, 143.72, 134.25, 131.56, 126.11, 125.87, 125.09, 124.35, 123.46, 122.92, 121.62, 120.95, 120.12, 117.57, 114.29, 112.52, 99.35, 57.28, 52.25, 35.28; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+423.
化合物14の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2219, 1675,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.70-7.09 (m, 11H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.71 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物15の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1670,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.82-7.19 (m, 11H, Ar-H), 6.81 (s, 2H, -NH2), 4.68 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.77 (m, 2H, -CH2-), 1.39 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
化合物16の同定:
IR νmax(cm-1): 3322, 2211, 1665,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.91-7.06 (m, 11H, Ar-H), 6.48 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.85 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
化合物17の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2211, 1670,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.15 (s, 1H, -OH), 7.81-7.11 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.64 (s, 1H, methine), 3.83 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
化合物18の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2220, 1665,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.08 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 5.65 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, methine), 3.85 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 438. 
化合物19の同定:
IR νmax: 3292cm-1 ν(NH2), 2199cm-1 ν(CN), 1669cm-1 ν(c-o),1033cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.83-7.26 (m, 12H, Ar-H), 4.71 (s, 1H, Methine); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.57, 161.43, 159.27, 158.12, 143.29, 141.25, 135.04, 132.81, 128.77, 126.92, 126.03, 125.12, 124.69, 123.14, 121.20, 120.07, 118.77, 116.83, 110.32, 100.05, 58.23, 38.48; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 461.
化合物20の同定:
IR νmax(cm-1): 3317, 2220, 1686,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.05 (m, 11H, Ar-H), 6.75 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 2.22 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 475.
化合物21の同定:
IR νmax(cm-1): 3326, 2191, 1680,1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.96-7.22 (m, 11H, Ar-H), 6.43 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, methine), 2.52 (m, 2H, -CH2-), 1.21 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 487.
化合物22の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2226, 1671,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.88-7.12 (m, 11H, Ar-H), 6.77 (s, 2H, -NH2), 4.62  (s, 1H, methine), 3.85 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 491.
化合物23の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2198, 1660,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.65 (s, 1H, -OH), 7.79-6.95 (m, 11H, Ar-H), 6.56 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
化合物24の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2218, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.10 (m, 11H, Ar-H), 6.85 (s, 2H, -NH2),5.62 (s, 2H, -NH2) 4.36 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 476.
化合物25の同定:
IR νmax: 3293cm-1 ν(NH2), 2200cm-1 ν(CN), 1667cm-1 ν(c-o),1050cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.84-7.26 (m, 11H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, Methine); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 161.08, 160.50, 158.19, 141.89, 135.08, 132.50, 130.19, 128.11, 127.47, 126.09, 124.05, 123.74, 122.29, 121.08, 119.85, 117.64, 115.24, 111.48, 101.56, 60.15, 36.22; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 493.
化合物26の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2218, 1673,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.90-7.12 (m, 11H, Ar-H), 6.68 (s, 2H, -NH2), 4.44 (s, 1H, methine), 2.18 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 509.
化合物27の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2221, 1673,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.87-7.15 (m, 11H, Ar-H), 5.95 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 2.61 (m, 2H, -CH2-), 1.25 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 523.
化合物28の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2225, 1662,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.96-7.20 (m, 11H, Ar-H), 6.84 (s, 2H, -NH2), 4.39  (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 525.
化合物29の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2222, 1655,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 7.62-6.91 (m, 11H, Ar-H), 5.86 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 511.
化合物30の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2218, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.92-7.15 (m, 10H, Ar-H), 6.25 (s, 2H, -NH2), 4.93 (s, 2H, -NH2) 4.38 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 510.
化合物31の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2195, 1668,1042;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.92-8.91 (s, 1H, Pyr-H), 8.68-8.67 (d, 1H, Pyr-H), 8.56-8.54 (d, 1H, Pyr-H), 7.99-7.96 (m, 2H, Ar-H), 7.86-7.84 (m, 1H, Ar-H), 7.58-7.57 (m, 3H, Ar-H), 7.42-7.37 (m, 3H, Ar-H), 4.74 (s, 1H, Methine), 1.566 (s, 2H, -NH2);  LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+394.
化合物32の同定:
IR νmax(cm-1): 3315, 2198, 1652,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.25-7.92 (m, 4H, Pyr-H), 7.85-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 2.48 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 408.
化合物33の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2221, 1671,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.87-8.05 (m, 4H, Pyr-H), 7.92-7.16 (s, 7H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 2.82 (m, 2H, -CH2-), 1.32 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 422.
化合物34の同定:
IR νmax(cm-1): 3317, 2220, 1668,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.72-8.12 (m, 4H, Pyr-H), 7.83-7.09 (m, 7H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.39  (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 424.
化合物35の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2219, 1642,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 8.52-8.02 (m, 4H, PyAr-H), 7.84-7.21 (s, 7H, Ar-H), 6.86 (s, 2H, -NH2), 4.53 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 410.
化合物36の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1668,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62-7.93 (m, 4H, Pyr-H), 7.81-7.24 (s, 7H, Ar-H), 6.38 (s, 2H, -NH2), 5.53 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 409.
化合物37の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2192, 1665,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62 (s, 1H, Ar-N-H), 8.46 (s, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.59-7.50 (m, 1H, Ar-H), 7.38-7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.89 (m, 3H, Ar-H), 3.72 (s, 1H, Methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 463.
化合物38の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2199, 1661,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.76 (s. 1H, Pyr-H), 8.33 (s, 1H, Pyr-H), 7.92-7.64 (m, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 2.48 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 476.
化合物39の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.53 (s, 1H, Pyr-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 2.77 (m, 2H, -CH2-), 1.65 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 488.
化合物40の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2217, 1670,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.61 (s, 1H, Pyr-H), 8.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.81-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.58 (s, 2H, -NH2), 4.61  (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 492.
化合物41の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2221, 1650,1047; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.12 (s, 1H, -OH), 8.31 (s, 1H, Py-H), 8.19 (s, 1H, Pyr-H), 7.96-7.33 (s, 7H, Ar-H), 6.78 (s, 2H, -NH2), 4.38 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 478.
化合物42の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2218, 1670,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.64 (s, 1H, Pyr-H), 8.49 (s, 1H, Pyr-H), 7.90-7.35 (s, 7H, Ar-H), 6.72 (s, 2H, -NH2), 5.61 (s, 2H, -NH2), 4.55 (s, 1H, methine); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
化合物43の同定:
IR νmax(cm-1): 3256, 2196, 1680,1047;1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.00(s, 1H, Pyr-H), 7.83-7.81 (s, 1H, Pyr-H), 7.64-6.83 (m, 8H, Ar-H), 4.71 (s, 1H, Methine), 2.29 (s, 3H, -CH3), 1.73 (s, 2H, -NH2); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.27, 158.52, 152.52, 135.28, 133.92, 131.25, 128.92, 125.58, 124.89, 124.51, 123.98, 123.03, 122.85, 120.50, 118.35, 116.15, 112.35, 60.20, 38.40, 15.81;LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 424.
化合物44の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2219, 1651,1060; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.76 (s, 1H, Pyr-H), 8.51 (s, 1H, Pyr-H), 7.72-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.65 (s, 2H, -NH2), 4.48 (s, 1H, methine), 2.38 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 440.
化合物45の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.79-8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.53-7.48 (s, 1H, Pyr-H), 7.69-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 2.51 (s, 3H, -CH3), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 454.
化合物46の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.65 (s, 1H, Pyr-H), 8.41 (s, 1H, Pyr-H), 7.69-7.13 (m, 7H, Ar-H), 6.58 (s, 2H, -NH2), 4.61  (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.87 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 456.
化合物47の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2218, 1644,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.99 (s, 1H, -OH), 8.65 (s, 1H, Py-H), 8.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.85-7.21 (s, 7H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.23 (s, 1H, methine), 2.59 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 442.
化合物48の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1667,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.63 (s, 1H, Pyr-H), 8.25 (s, 1H, Pyr-H), 7.78-7.14 (s, 7H, Ar-H), 5.96 (s, 2H, -NH2), 5.11 (s, 2H, -NH2), 4.45 (s, 1H, methine), 2.68 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 477.
化合物49の同定:
IR νmax(cm-1):3286, 2197, 1667,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.77-7.7.5 (m, 1H, Ar-H), 7.49-7.46 (m, 2H, Ar-H), 7.37-7.33 (m, 6H, Ar-H), 7.19-7.18 (m, 1H, Ar-H), 6.93-6.91 (m, 1H, Ar-H), 3.86 (s, 1H, Methine), 3.75-3.75 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 421.
化合物50の同定:
IR νmax(cm-1): 3319, 2195, 1665,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88-7.19 (m, 11H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.30 (s, 1H, methine), 3.71 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物51の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71-7.10 (m, 11H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.56 (s, 3H, -OCH3), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
化合物52の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.13 (m, 11H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.32  (s, 1H, methine), 3.79 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
化合物53の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2222, 1651,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.99 (s, 1H, -OH), 7.85-7.11 (s, 11H, Ar-H), 6.59 (s, 2H, -NH2), 4.23 (s, 1H, methine), 2.59 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
化合物54の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2215, 1667,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.89-7.12 (s, 11H, Ar-H), 6.26 (s, 2H, -NH2), 5.81 (s, 2H, -NH2), 4.32 (s, 1H, methine), 3.68 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 437.
化合物55の同定:
IR νmax(cm-1): 3288, 2196, 1668,1057; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77-7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.35-7.34 (m, 3H, Ar-H), 7.26 (m, 3H, Ar-H), 7.03-6.90 (m, 4H, Ar-H), 4.62 (s, 1H, Methine), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 435. 
化合物56の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2225, 1670,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77-7.17 (m, 10H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 6H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 451.
化合物57の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2220, 1670,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.69-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.76 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.56 (s, 3H, -OCH3), 2.64 (m, 2H, -CH2-), 1.59 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 465.
化合物58の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2219, 1665,1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.83-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.71 (s, 2H, -NH2), 4.84  (s, 1H, methine), 3.56 (s, 6H, -OCH3), 2.67 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 467.
化合物59の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2216, 1648, 1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.61 (s, 1H, -OH), 7.88-7.09 (m, 10H, Ar-H), 5.86  (s, 2H, -NH2), 4.38 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3), 2.24 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 453.
化合物60の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2221, 1670,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.95-7.31 (m, 10H, Ar-H), 6.21 (s, 2H, -NH2), 5.64 (s, 2H, -NH2), 4.81 (s, 1H, methine), 3.68 (s, 3H, -OCH3), 2.24 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 452.
化合物61の同定:
IR νmax(cm-1): 3287, 2197, 1669,1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.61-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.35-7.33 (m, 3H, Ar-H), 7.26 (m, 1H, Ar-H), 7.06-7.03 (m, 2H, Ar-H), 6.93-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.84 (m, 11H, Ar-H), 3.81 (s, 1H, Methine), 3.77 (s, 6H -OCH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz): δ 161.52, 160.25, 154.12, 152.74, 132.13, 126.98, 126.17, 125.01, 124.45, 123.85, 123.11, 122.92, 121.51, 119.25, 116.52, 113.32, 110.59, 100.50, 60.15, 56.72, 55.91, 36.71; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 451.
化合物62の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2221, 1671,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.98-7.26 (m, 10H, Ar-H), 6.53 (s, 2H, -NH2), 4.84 (s, 1H, methine), 3.51 (s, 6H, -OCH3),2.31 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 467.
化合物63の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2218, 1671,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95-7.24 (m, 10H, Ar-H), 6.88 (s, 2H, -NH2), 4.41 (s, 1H, methine), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 2.41 (m, 2H, -CH2-), 1.83 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 481.
化合物64の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1668,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.78-7.11 (m, 10H, Ar-H), 6.67 (s, 2H, -NH2), 4.84  (s, 1H, methine), 3.76 (s, 9H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 481.
化合物65の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2218, 1651, 1053; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.58 (s, 1H, -OH), 7.76-7.15 (m, 10H, Ar-H), 5.98  (s, 2H, -NH2), 4.72 (s, 1H, methine), 3.83 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 469.
化合物66の同定:
IR νmax(cm-1): 3340, 2219, 1671,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.86-7.33 (m, 10H, Ar-H), 6.09 (s, 2H, -NH2), 5.81 (s, 2H, -NH2), 4.54 (s, 1H, methine), 3.71 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 468
化合物67の同定
IR νmax(cm-1): 3301, 2198, 1671,1053;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.92-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, Ar-H), 7.65-7.55 (m, 2H, Ar-H), 7.45-7.32 (m, 3H, Ar-H), 7.25 (m, 2H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, Ar-H), 4.29 (s, 1H, Methine), 3.30 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.19, 161.28, 159.14, 158.34, 133.65, 131.28, 129.52, 125.87, 125.19, 124.57, 124.01, 123.85, 123.08, 122.12, 117.12, 115.28, 103.52, 59.28, 55.71, 36.17;LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 491.
化合物68の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2215, 1666,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87-7.33 (m, 10H, Ar-H), 5.96 (s, 2H, -NH2), 4.55 (s, 1H, methine), 3.79 (s, 3H, -OCH3),2.26 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 505.
化合物69の同定:
IR νmax(cm-1): 3322, 2214, 1677,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88-7.32 (m, 10H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.38 (m, 2H, -CH2-), 1.65 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 519.
化合物70の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2196, 1665,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85-7.09 (m, 10H, Ar-H), 6.77 (s, 2H, -NH2), 4.61  (s, 1H, methine), 3.78 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+521.
化合物71の同定:
IR νmax(cm-1): 3321, 2220, 1642, 1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.61 (s, 1H, -OH), 7.76-7.14 (m, 10H, Ar-H), 6.24  (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 507.
化合物72の同定:
IR νmax(cm-1): 3335, 2225, 1667,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.94-7.44(m, 10H, Ar-H), 6.15 (s, 2H, -NH2), 5.33 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, methine), 3.86 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 504.
化合物73の同定:
IR νmax(cm-1): 3288, 2198, 1671,1055; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.81-7.79 (d, 1H, Ar-H), 7.63-7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.59-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.51 (m, 2H, Ar-H), 6.86-6.84 (s, 1H, Ar-H), 4.57 (s, 1H, Methine), 3.78 (s, 3H -OCH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75MHz) δ 161.57, 160.16, 158.91, 144.15, 135.46, 133.48, 132.19, 125.45, 124.89, 124.25, 123.10, 122.59, 121.85, 121.41, 119.32, 116.28, 114.11, 113.42, 101.41, 59.12, 55.72, 36.29; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)-523.
化合物74の同定:
IR νmax(cm-1): 3332, 2217, 1658,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76-7.18 (m, 9H, Ar-H), 6.12 (s, 2H, -NH2), 4.90 (s, 1H, methine), 3.78 (s, 3H, -OCH3),2.31 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 539.
化合物75の同定:
IR νmax(cm-1): 3335, 2223, 1665,1041; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72-7.05 (m, 9H, Ar-H), 6.35 (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 2.12 (m, 2H, -CH2-), 1.57 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 553.
化合物76の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2226, 1671,1047; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62-6.95 (m, 9H, Ar-H), 6.34 (s, 2H, -NH2), 4.29  (s, 1H, methine), 3.69 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 553.
化合物77の同定:
IR νmax(cm-1): 3316, 2223, 1650, 1044; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.75 (s, 1H, -OH), 7.59-6.98 (m, 9H, Ar-H), 5.86  (s, 2H, -NH2), 4.37 (s, 1H, methine), 3.82 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 541.
化合物78の同定:
IR νmax(cm-1): 3327, 2217, 1663,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 7.87-7.35 (m, 9H, Ar-H), 6.08 (s, 2H, -NH2), 5.84 (s, 2H, -NH2), 4.29 (s, 1H, methine), 3.76 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 540.
化合物79の同定:
IR νmax(cm-1): 3292, 2199, 1674,1066; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.71 (s, 1H, Pyr-H), 8.60 (s, 1H, Pyr-H), 8.11-7.94 (m, 2H, Pyr-H), 7.81-7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.60-7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.31 (m, 4H, Ar-H), 4.62 (s, 1H, Methine), 3.65 (s, 3H -OCH3)LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 422.
化合物80の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2217, 1647,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H, Pyr-H), 8.47-8.25 (m, 3H, Pyr-H),7.87-7.28 (m, 6H, Ar-H), 6.44 (s, 2H, -NH2), 4.34 (s, 1H, methine), 3.80 (s, 3H, -OCH3),2.44 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 438.
化合物81の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2219, 1663,1046; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H, Pyr-H), 8.38-8.21 (m, 3H, Pyr-H),7.89-7.11 (m, 6H, Ar-H), 5.95 (s, 2H, -NH2), 4.61 (s, 1H, methine), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.25 (m, 2H, -CH2-), 1.62 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 452.
化合物82の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2219, 1665,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H, Pyr-H), 8.33-8.15 (m, 3H, Pyr-H),7.99-7.20 (m, 6H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.26  (s, 1H, methine), 3.71 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 454.
化合物83の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2217, 1651, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.32 (s, 1H, -OH), 8.67 (s, 1H, Pyr-H), 8.41-8.26 (m, 3H, Pyr-H), 7.84-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.41  (s, 2H, -NH2), 4.51 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 439.
化合物84の同定:
IR νmax(cm-1): 3325, 2214, 1670,1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.59 (s, 1H, Pyr-H), 8.39-8.11 (m, 3H, Pyr-H), 7.92-7.21 (m, 6H, Ar-H), 6.24 (s, 2H, -NH2), 5.65 (s, 2H, -NH2), 4.31 (s, 1H, methine), 3.59 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 439.
化合物85の同定:
IR νmax: 3228cm-1 ν(NH2), 2193 cm-1 ν(CN), 1671cm-1ν(c-o),1051cm-1 ν(C=O); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.60 (s, 1H, Ar-N-CH), 7.71-7.18 (m, 8H, Ar-H), 4.11 (s, 1H, Methine), 3.60 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 493.
化合物86の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2222, 1639,1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.88 (s, 1H, Pyr-H), 8.67 (s, 1H, Pyr-H),7.72-7.25 (m, 6H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, -NH2), 4.56 (s, 1H, methine), 3.77 (s, 3H, -OCH3),2.39 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 506.
化合物87の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2217, 1658,1045; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.72 (s, 1H, Pyr-H), 8.48 (s, 1H, Pyr-H),7.48-7.05 (m, 6H, Ar-H), 6.11 (s, 2H, -NH2), 4.90 (s, 1H, methine), 3.82 (s, 3H, -OCH3), 2.42 (m, 2H, -CH2-), 1.77 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 518.
化合物88の同定:
IR νmax(cm-1): 3329, 2226, 1670,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H, Pyr-H), 8.56 (s, 1H, Pyr-H),7.84-7.37 (m, 6H, Ar-H), 6.70 (s, 2H, -NH2), 4.35  (s, 1H, methine), 3.84 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 522.
化合物89の同定:
IR νmax(cm-1): 3320, 2217, 1651, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.50 (s, 1H, -OH), 8.88 (s, 1H, Pyr-H), 8.57 (s, 1H, Pyr-H), 7.75-7.06 (m, 6H, Ar-H), 5.92  (s, 2H, -NH2), 4.33 (s, 1H, methine), 3.69 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 508.
化合物90の同定:
IR νmax(cm-1): 3323, 2219, 1668,1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.62 (s, 1H, Pyr-H), 8.45 (s, 1H, Pyr-H), 7.89-7.25 (m, 6H, Ar-H), 6.30 (s, 2H, -NH2), 5.98 (s, 2H, -NH2), 4.31 (s, 1H, methine), 3.83 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 507.
化合物91の同定:
IR νmax(cm-1): 3292, 2199, 1674,1066; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 2H, -NH2), 8.015-7.043 (m, 9H, Ar-H), 4.688 (s, 1H, Methine), 3.855 (s, 3H, -CH3), 2.251 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-D6, 75 MHz) δ 161.21,  160.45,  158.51,  157.28,  155.19,  135.28,  134.91,  132.36,  129.85,  128.71,  125.26,  124.92,  123.31,  122.82,  120.85,  117.28,  115.11,  113.28,  105.21,  59.28,  51.11,  35.12, 15.86; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+456.
化合物92の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2218, 1640,1039; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.57 (s, 1H, Pyr-H),7.83-7.29 (m, 6H, Ar-H), 6.82 (s, 2H, -NH2), 4.35 (s, 1H, methine), 3.81 (s, 3H, -OCH3),2.42 (s, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 470.
化合物93の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2220, 1663,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H, Pyr-H)7.68-7.16 (m, 6H, Ar-H), 6.23 (s, 2H, -NH2), 4.85 (s, 1H, methine), 3.59 (s, 3H, -OCH3), 2.33 (m, 2H, -CH2-), 1.86 (t, 3H,-CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 484.
化合物94の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2229, 1669,1051; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78 (s, 1H, Pyr-H),7.58-7.22 (m, 6H, Ar-H), 6.52 (s, 2H, -NH2), 4.48  (s, 1H, methine), 3.72 (s, 6H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 486
化合物95の同定:
IR νmax(cm-1): 3318, 2221, 1662, 1050; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.41 (s, 1H, -OH), 8.59 (s, 1H, Pyr-H) 7.66-7.03 (m, 6H, Ar-H), 6.41  (s, 2H, -NH2), 4.52 (s, 1H, methine), 3.74 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 470.
化合物96の同定:
IR νmax(cm-1): 3331, 2220, 1670,1052; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.78 (s, 1H, Pyr-H), 7.76-7.33 (m, 6H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, -NH2), 5.21 (s, 2H, -NH2), 4.52 (s, 1H, methine), 3.80 (s, 3H, -OCH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 471.
【０１１７】
一般合成実施手順３
式Ｇの化合物（式（Ｉ）の化合物のサブセット）を得るための合成手順
【０１１８】
合成スキーム２
【化３】
2020522575.tif 000054
【０１１９】
スキーム２：式Ｇの化合物は、式Ｅの化合物と式Ｆの様々な置換アリール／ヘテロアリールカルボン酸の酸−アミンカップリング反応から得た。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、（Ａ）、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書の上文にて開示の式（Ｉ）の化合物に関して言及した基に対応する。
【０１２０】
式Ｇの化合物は、式Ｅの化合物（１当量）と様々な置換アリール／ヘテロアリールカルボン酸（１当量；式Ｆの化合物）の反応により調製した。トルエンおよび三塩化リン（１当量）中で８〜１０時間、１１０℃で、反応を行った。生成物の形成をＴＬＣによってモニターした。反応が完了したと見なした後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ２（２×１０ｍｌ）、蒸留水（１５ｍｌ）で処理し、生成物を酢酸エチル層に抽出し、この有機層を真空蒸発させて、さらなる精製の必要がない純粋な生成物を得た。
【０１２１】
（実施例２：化合物９７〜１０６）
化合物９７〜１０６を上記一般合成実施手順３に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表３に示す。
【０１２２】
【表６】
2020522575.tif 000055
2020522575.tif 000056
【０１２３】
化合物97の同定:
IR νmax(cm-1): 3280, 2210, 1662, 1055; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):- δ 9.36 (s, 1H, -NH-), 8.35 (s, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.41-7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.30-7.20 (m, 4H, Ar-H), 7.11-6.97 (m, 2H, Ar-H), 6.86-6.77 (m, 4H, Ar-H), 3.96 (s, 1H, Methine), 2.47 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-D6, 100 MHz) δ 167.54, 166.19, 163.88, 163.64, 153.90,143.81, 135.99, 135.96, 131.59, 131.41, 129.51, 129.42, 129.32, 129.24, 124.76, 124.65, 124.47, 124.28, 116.54, 116.17, 116.05, 115.94, 115.84, 110.72, 110.60, 110.53, 58.35, 43.51, 14.45; LCMS (MM:ES+APCI) (M-H)- 596.
化合物98の同定:
IR νmax(cm-1): 3291, 2225, 1658, 1049; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.56 (s, 1H, -NH-), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.29 (s, 1H, Py-H), 8.15-7.98 (m, 2H, Ar-H), 7.87-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.50-7.11 (m, 3H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 6.98-6.75 (m, 4H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, Mathine), 3.87 (s, 2H, -CH2-), 2.46 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 578.
化合物99の同定:
IR νmax(cm-1): 3310, 2210, 1665, 1048; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.63 (s, 1H, -NH-), 8.58 (s, 1H, Py-H), 8.40 (s, 1H, Py-H), 8.33-8.19 (m, 2H, Ar-H), 8.06-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.61-7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 4.97 (s, 1H, Methine), 3.85 (s, 2H, Methylene), 3.76 (s, 6H, Methoxy), 2.44 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+604.
化合物100の同定:
IR νmax(cm-1): 3328, 2221, 1665, 1042; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 1H, -NH-), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 8.02-7.97 (m, 3H, Ar-H), 7.81-7.50 (m, 4H, Ar-H), 7.38-7.04 (m, 4H, Ar-H), 5.08 (s, 1H, Methine), 2.31 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 599. 
化合物101の同定:
IR νmax(cm-1): 3330, 2225, 1669, 1043; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.01 (s, 1H, -NH-), 8.45(s, 1H, Py-H), 8.22 (s, 1H, Py-H), 8.13-7.97 (m, 2H, Ar-H), 7.85-7.63 (m, 3H, Ar-H), 7.52-7.34 (m, 2H, Pyl-H), 7.19-6.92 (m, 3H, Ar-H), 6.77 (m, 1H, Ar-H), 5.19 (s, 1H, Methine), 3.94 (s, 3H, Pyl-Methyl), 2.36 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 533.
化合物102の同定:
IR νmax: 3290, 2195, 1670, 1068; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):- δ 9.76 (s, 1H, -NH-), 8.05 (s, 1H, Py-H), 7.69 (s, 1H, Py-H), 7.48-7.43 (m, 3H, Ar-H), 7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.23-7.19 (m, 4H, Ar-H), 7.06-7.03 (m, 2H, Pyl-H), 6.32 (s, 1H, Ar-H), 4.32 (s, 1H, Methine), 3.87 (s, 3H, Pyl-Methyl), 2.47 (s, 3H, Methyl); 13C NMR (DMSO-D6, 100 MHz) 167.08, 164.00, 161.30, 158.17, 152.95, 148.80, 147.32, 145.58, 143.23, 138.38, 137.09, 134.50, 128.27, 129.10, 125.01, 124.80, 123.73, 123.67, 122.08, 121.99, 121.01, 120.36, 115.91, 113.11, 111.00, 108.31, 62.13, 43.99, 36.11, 17.35; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 533.
化合物103の同定:
IR νmax: 3320, 2225, 1670, 1068;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.86 (s, 1H, -NH-), 8.55 (s, 1H, Py-H), 8.39 (s, 1H, Py-H), 8.12 (s,1H, Ar-H), 7.95-7.74 (m, 4H, Ar-H), 7.60-7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.22-7.03 (m, 2H, Ar-H), 4.87 (s, 1H, Methine), 3.82 (s, 2H, Methylene), 3.76 (s, 3H, Methoxy), 2.36 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 609. 
化合物104の同定:
IR νmax: 3321, 2229, 1668, 1055;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.79 (s, 1H, -NH-), 8.49 (s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Py-H), 8.21 (s,1H, Ar-H), 7.98-7.70 (m, 4H, Ar-H), 7.35-7.19 (m, 2H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, Ar-H), 4.91 (s, 1H, Methine), 3.90 (s, 2H, Methylene), 3.84 (s, 3H, Methoxy), 3.79 (s, 3H, Methoxy),  2.40 (s, 3H, Methyl). 
化合物105の同定:
IR νmax: 3330, 2221, 1670, 1042;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.08 (s, 1H, -NH-), 8.35 (s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), 7.85 (s, 1H, Ar-H), 7.74-7.59 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.11-6.97 (m, 2H, Ar-H), 4.89 (s, 1H, Methine), 3.81 (s, 3H, Methoxy), 2.35 (s, 3H, Methyl).
化合物106の同定:
IR νmax: 3329, 2225, 1665, 1049;1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.75 (s, 1H, -NH-), 8.49 (s, 1H, Py-H), 8.26 (s, 1H, Py-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.95-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.63-7.41 (m, 3H, Ar-H), 7.20-7.06 (m, 3H, Ar-H), 5.12 (s, 1H, Methine), 3.89 (s, 3H, N-Methyl), 3.76 (s, 3H, Methoxy), 2.46 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 563. 
【０１２４】
一般合成実施手順４
式Ｊの化合物（式（Ｉ）の化合物のサブセット）を得るための合成手順
【０１２５】
合成スキーム３
【化４】
2020522575.tif 000057
【０１２６】
スキーム３：式Ｅの化合物と様々な置換アリール／ヘテロアリールスルホニルクロリド（式Ｈの化合物）の塩化スルホニル−アミンカップリング反応により、結果として式Ｊの化合物が形成された。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、（Ａ）、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書の上文にて開示の式（Ｉ）の化合物に関して言及した基に対応する。
【０１２７】
式Ｊの化合物（式（Ｉ）の化合物のサブセット）は、反応する様々な置換アリールスルホニルクロリド（１．２当量；式Ｈの化合物）と式Ｅの化合物（１当量）との反応により調製した。ジクロロメタン溶媒およびトリエチルアミン中で８〜１０時間、室温で、反応を行った。生成物の形成をＴＬＣによってモニターした。ＴＬＣにより反応が完了したと見なした後、反応混合物を１０％ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、蒸留水（１５ｍｌ）で処理し、生成物を酢酸エチル層に抽出し、この有機層を真空蒸発させて、精製のさらなる必要がない純粋な生成物を得た。
【０１２８】
（実施例３：化合物１０７〜１１２）
化合物１０７〜１１２を上記一般合成実施手順４に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表４に示す。
【０１２９】
【表７】
2020522575.tif 000058
2020522575.tif 000059
【０１３０】
化合物107の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.69 (s, 1H, Py-H), 8.37 (s, 1H, Py-H), 8.11-7.98 (m, 4H, Ar-H), 7.85-7.63 (m, 5H, Ar-H), 7.51-7.22 (m, 4H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, -NH-), 5.12 (s, 1H, Methine), 2.41 (s, 3H, Methyl); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 163.25, 159.12, 158.69, 153.48, 149.62, 145.59, 139.54, 136.39, 134.11, 131.97, 130.05, 129.15, 128.68, 127.16, 126.02, 125.95, 125.18, 123.88, 123.32, 122.76, 122.05, 120.15, 118.91, 116.52, 113.86, 106.91, 60.51, 43.17, 14.55; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+566.
化合物108の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.53 (s, 1H, Py-H), 8.21 (s, 1H, Py-H), 8.07-7.83 (m, 4H, Ar-H), 7.70-7.49 (m, 4H, Ar-H), 7.31-7.10 (m, 4H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, -NH-), 4.97 (s, 1H, Methine), 3.85 (s, 3H, Methoxy), 2.31 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+596. 
化合物109の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.29 (s, 1H, Py-H), 8.08 (s, 1H, Py-H), 7.96-7.74 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.27-7.03 (m, 4H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, -NH-), 4.99 (s, 1H, Methine), 2.48 (s, 3H, Methyl). 
化合物110の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.35 (s, 1H, Py-H), 8.18 (s, 1H, Py-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.91-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.62-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.25-7.12 (m, 3H, Ar-H), 7.08-6.93 (m, 2H, Ar-H), 6.87 (s, 1H, -NH-), 5.10 (s, 1H, Methine), 3.80 (s, 3H, Methoxy), 2.35 (s, 3H, Methyl); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 596
化合物111の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.33 (s, 1H, Py-H), 8.18 (s, 1H, Py-H), 8.01 (s, 1H, Ar-H), 7.93-7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.67-7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.26-7.11 (m, 2H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, -NH-), 4.91 (s, 1H, Methine), 3.83 (s, 3H, Methoxy), 2.56 (s, 3H, Methyl). 
化合物112の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 8.47 (s, 1H, Py-H), 8.23 (s, 1H, Py-H), 8.08 (s, 1H, Ar-H), 7.90-7.76 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.31 (m, 4H, Ar-H), 7.20-7.05 (m, 2H, Ar-H), 6.93 (s, 1H, -NH-), 5.17 (s, 1H, Methine), 3.78 3.79 (s, 6H, Methoxy), 2.46 (s, 3H, Methyl).
【０１３１】
一般合成実施手順５〜７
式Ｋ、ＭおよびＮの化合物（式（Ｉ）の化合物のサブセット）を得るための合成手順
合成スキーム４の詳細を下に示す。式Ｋ、ＭおよびＮの化合物は、スキーム４における手順を使用して、示すとおりの一連の反応によって得た。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、（Ａ）、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書の上文にて開示の式（Ｉ）の化合物に関して言及した基に対応する。Ｒ＊（存在する場合）は、式（Ｉ）の対応する化合物に関連して開示したような置換基（単数）または置換基（複数）に対応する。
【０１３２】
【化５】
2020522575.tif 000060
【０１３３】
一般実施手順５
式Ｋの化合物は、式Ｅの化合物（１当量）とアジ化ナトリウム（１．２当量）およびＴＢＡＢ（０．８当量）の水中での反応によって調製した。反応混合物を１０〜１２時間環流させた。生成物の形成をＴＬＣによってモニターした。反応が完了したと見なした後、反応混合物を冷却し、沈殿物を得、それを濾過して取り出し、洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
【０１３４】
一般実施手順６
式Ｍの化合物は、式Ｋの化合物（１．０当量）を芳香族アルデヒド（１．０ｅｇ、式Ｌの化合物）とともに、濃塩酸およびメタノール溶媒の存在下で１６時間環流させることによって得た。生成物の形成をＴＬＣによってモニターした。反応が完了したと見なした後、反応混合物を冷却し、沈殿物を得、それを濾過して取り出し、洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
【０１３５】
一般実施手順７
式Ｎの化合物は、化合物Ｋ（１．０当量）を二硫化炭素（１．２当量）とともにピリジン中で１６時間加熱することによって得た。反応の（ＴＬＣによってモニターして）完了後、反応混合物を冷却し、次いで、氷水に注入し、希ＨＣｌで中和し、すると直ぐに沈殿が得られ、それを濾過して取り出し、洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
【０１３６】
（実施例４：化合物１１３〜１１４）
化合物１１３〜１１４を上記一般合成実施手順５に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表５に示す。
【０１３７】
【表８】
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【０１３８】
化合物113の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 10.11 (s, 1H, Tet-NH-), 8.55 (s, 1H, Py-H), 8.38 (s, 1H, Py-H), 8.03-7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.77-7.41 (m, 4H, Ar-H), 6.33 (s, 2H, -NH2), 5.04 (s, 1H, Methine), 2.41 (s, 3H, Methyl); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 162.38, 160.19, 159.01, 156.74, 151.25, 145.64, 141.22, 138.94, 135.69, 133.42, 132.34, 128.95, 127.83, 126.74, 124.54, 122.33, 118.97, 114.54, 113.49, 104.51, 88.70, 34.26, 13.48; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 469.
化合物114の同定:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):- δ 9.83 (s, 1H, Tet-NH-), 8.28(s, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.86-7.59 (m, 4H, Ar-H), 7.30-7.14 (m, 2H, Ar-H), 6.41 (s, 2H, NH2), 4.05 (s, 1H, Methine), 3.79 (s, 3H, -CH3), 2.46 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 499.
【０１３９】
（実施例５：化合物１１５〜１１８）
化合物１１５〜１１８を上記一般合成実施手順６に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表６に示す。
【０１４０】
【表９】
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【０１４１】
化合物115の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ  8.55 (s, 1H, Py-H), 7.84-7.82 (d, 1H, Ar-H),  7.65-7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.42-7.23 (m, 11H, Ar-H) 6.11 (s, 1H, Meyhine), 5.14 (s, 1H, Methyne ), 2.41 (s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 163.8, 161.9, 157.4, 152.5, 146.4, 142.2, 139.4, 138.6, 136.9, 134.2, 133.4, 129.5, 128.5, 128.3, 128.3, 126.9, 126.7, 125.4, 123.3, 120.8, 119.1, 116.4, 105.3, 87.0, 78.2, 32.9, 13.8.; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 557.8.
化合物116の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ  8.61 (s, 1H, Py-H), 8.39 (s, 1H, Py-H), 8.34 (s, 1H, Ar-H), 7.86-7.84 (d, 1H, Ar-H),  7.64-7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.43-7.23 (m, 10H, Ar-H) 6.14 (s, 1H, Meyhine), 5.16 (s, 1H, Methyne ), 3.84 (s,3H,Metoxy),  2.42(s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH).: LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 587.2.
化合物117の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ  8.64 (s, 1H, Py-H), 8.32 (s, 1H, Ar-H) , 7.84-7.82 (d, 1H, Ar-H),  7.68-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.40-7.21 (m, 7H, Ar-H) , 7.08-7.05 (m, 1H,Ar-H), 6.93-6.89(m, 1H, Ar-H), 6.10 (s, 1H, Meyhine), 5.11 (s, 1H, Methyne ), 3.84( S, 3H), 2.39 (s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 163.8, 160.1, 157.4, 152.1, 145.9, 139.4, 139.1, 136.2, 134.1, 132.9, 130.0, 128.5, 128.3, 126.9, 125.7, 125.4, 123.3, 120.8, 119.1, 116.4, 105.3, 86.8, 78.6, 32.9, 13.8.; LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 587.8.
化合物118の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ  8.63 (s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Ar-H) , 7.83-7.81 (d, 1H, Ar-H),  7.67-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.21 (m, 7H, Ar-H) , 7.07-7.03 (m, 1H,Ar-H), 6.93-6.89(m, 1H, Ar-H), 6.12 (s, 1H, Meyhine), 5.14 (s, 1H, Methyne ), 3.84( S, 3H), 3.83(s, 3H, Methoxy), 2.38 (s, 3H, Methyl), 2.1 (s,1H, NH):LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+617.2.
【０１４２】
（実施例６：化合物１１９〜１２０）
化合物１１５〜１１８を上記一般合成実施手順７に従って調製した。製造した化合物、およびそれらの出発物質の概要を下記の表７に示す。
【０１４３】
【表１０】
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【０１４４】
化合物119の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 11.03 (s, 1H, Tet-NH-), 8.60(s, 1H, Py-H), 8.31 (s, 1H, Ar-H), 7.84-7.83 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.42-7.39(m, 2H, Ar-H), 7.08-7.06 (d, 1H, Ar-H), 6.93-6.91 (d, 1H, Ar-H), 4.90 (s, 1H, Methine), 3.83(s, 3H, -OCH3), 2.46 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 182.1, 163.3, 161.9, 157.4, 154.3, 152.5, 146.4, 139.4, 136.9, 135.0, 134.2, 131.4, 130.0, 128.3, 125.4, 123.3, 119.9, 115.3, 105.3, 87.0, 56.1, 32.9, 13.6. LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 541.8.
化合物120の同定:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):- δ 10.04 (s, 1H, Tet-NH-), 8.61(s, 1H, Py-H), 8.32 (s, 1H, Ar-H), 7.83-7.82 (d, 1H, Ar-H), 7.68-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.41-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.06-7.04 (d, 1H, Ar-H), 6.92-6.90 (d, 1H, Ar-H), 4.95 (s, 1H, Methine), 2.41 (s, 3H, -CH3); LCMS (MM:ES+APCI) (M+H)+ 511.2.
【０１４５】
代表化合物およびそれらの合成を示し、実施例１〜７に記載したが、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な修飾および置換を加えることができるだろう。従って、実施例１で合成した化合物が、式（Ｉ）の化合物の代表化合物であることを理解されたく、平均的な当業者は、本開示の発明の詳細な説明／実施例に基づいて対応する合成手順によって式（Ｉ）の化合物のすべての他の可能な化合物に到達することができる。式（Ｉ）の化合物のそのような新たな化合物への到達は、本開示の範囲内である。
【０１４６】
（実施例８）
選択化合物の生物学的活性
発癌性アッセイ
上で合成した化合物を、最初に、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）細胞生存率アッセイを使用して（上で論じたプロトコールを使用して）様々な癌細胞に対して評価した。試験した化合物は、様々な癌細胞の生存率を低下させる点で、ビヒクル（ＤＭＳＯ）処置細胞と比較して一般に効果的であった。表８は、ここで合成した化合物のいくつかについてのＭＣＦ−７に対する選択ＩＣ５０データを提供するものである。
【０１４７】
【表１１】
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【０１４８】
様々ながん細胞株にわたって生成したデータの例としての図１〜５および表９〜１０は、様々な細胞株、特に、ＴＦＦ３を発現する細胞株に対する化合物４３の有効性を示す。
【０１４９】
表９において、Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４；１６（５）：４２９に以前に記載されたようなＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）細胞生存率アッセイを使用して、いくつかのがん細胞株における化合物４３化合物ライブラリーのＩＣ５０値を表にまとめる。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用することにより、統計解析を評定した。注記：ＮＶ、値なし。
【０１５０】
【表１２】
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【０１５１】
表１０は、化合物４３（１０μＭ）に対して曝露した後のＭＣの発癌性進行に関連する様々な遺伝子のｍＲＮＡレベルについてのｑＰＣＲ分析を示す。Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０１０；１５１（３）：９０９−９２０に以前に記載されたようなＴＲＩｓｏｌ  Ｐｌｕｓ  ＲＮＡ精製システムを使用して、細胞から全ＲＮＡを単離した。ｑＰＣＲアッセイは、Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０１０；１５１（３）：９０９−９２０；およびＰａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００８；１４９（８）：３９０９−３９１９に以前に記載されたように行った。遺伝子発現分析は、Ｐａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０１０；１５１（３）：９０９−９２０；およびＰａｎｄｅｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００８；１４９（８）：３９０９−３９１９に以前に記載されたように行った。
【０１５２】
【表１３】
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【０１５３】
図６は、ＭＣＦ７細胞およびＴＦＦ３を発現するそれらの能力に対する選択化合物の有効性を示す。これらの実験のさらなる詳細は、本明細書の上文の「図面の簡単な説明」セクションにある。
【図１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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