(57)【要約】  本発明は、その必要がある対象の神経性障害の処置に使用するためプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の投与が、上記対象の臨床上または電気記録上の発作を制御する、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、上記神経性障害は、てんかん性の疾患、障害、または病態である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象の神経性障害の処置に使用するためのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の投与が、前記対象の臨床上または電気記録上の発作を制御する、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記神経性障害が、てんかん性の疾患、障害、または病態である、請求項１に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、家族性てんかん、素因性てんかん、および構造的／代謝性てんかん、または原因不明のてんかんからなる群から選択される、請求項２に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、脳腫瘍関連のてんかんである、請求項２または３に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、大脳皮質形成異常（ＭＣＤ）関連のてんかんである、請求項２または３に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、神経変性関連のてんかんである、請求項２または３に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、免疫不全てんかんである、請求項２または３に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記対象が、処置抵抗性であるてんかん性の疾患、障害、または病態を罹患している、請求項２〜７のいずれか１項に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記対象が、小児である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記対象が、成年である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で前記対象に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩が、経口的または注射により投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の予防または処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の予防または処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの対象におけるてんかん性の疾患、障害、または病態の処置に関する。特に本発明は、てんかん性の疾患、障害、または病態を処置するためのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、適切な脳機能を損なう、定期的な発作の発症を特徴とする神経性障害の一群を含む。最も一般的な神経性の疾病の１つであるにも関わらず、世界の人口の約１％が罹患しており、有効であり普遍的な治癒は現在も使用することができず、患者の最大３０％が、現在の薬物によって制御されていない。
【０００３】
発作を成功理に制御できる薬理的療法は、主に、３つの異なる一般的な戦略に基づいている（Ｓａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｄｉｓ  Ｔｒｅａｔ．  ２０１６；  １２：  ４６７−４８５）：
（１）たとえばトピラマート、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、またはプレガバリンなどの薬物を使用し、電位依存性のＮａ＋チャネル、Ｋ＋チャネル、およびＣａ２＋チャネルなどのイオンチャネルまたはＮＭＤＡ型およびＡＭＰＡ型のグルタミン酸受容体を阻害することによるニューロン発火の限定；
（２）たとえばフェルバメート、ビガバトリン、またはチアガビンを使用する、ＧＡＢＡ受容体の活性化またはＧＡＢＡの再取り込みの阻害による抑制性シナプスの活性化の増強；
（３）たとえばレベチラセタムなどの神経調節物質を使用する、神経伝達物質の放出の制御。
【０００４】
しかしながら結局のところ、現在の抗てんかん薬（ＡＥＤ）は、多くの生理的なプロセスに関与する、一様に発現するチャネルおよび受容体に及ぼす作用のため、様々な重篤な副作用を提示している（Ｓａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｄｉｓ  Ｔｒｅａｔ．  ２０１６；  １２：  ４６７−４８５）。実際に、現在入手可能なＡＥＤは、再生不良性貧血および肝不全（たとえばフェルバメート）、錯感覚、代謝性アシドーシスおよび緑内障（トピラマート）、ならびに傾眠、眩暈（たとえばチアガビンおよびプレガバリン）および行動の異常および／または精神の異常（たとえばレベチラセタムもしくはペランパネル）を引き起こす可能性があることが報告されている。
【０００５】
さらに、てんかん性患者のうちの７０％は、現在入手可能なＡＥＤで自身の症状（特に発作）を適切に制御できるが、残りの３０％は、発作から自由になることができず、入手可能なＡＥＤを使用しても難治性の発作を提示し、よって、「処置抵抗性のてんかん」を罹患していると称される。
【０００６】
この病態において、機構は未だ明らかになっておらず、てんかん性発作の領域と同定される脳の特定の部分の外科的な切除が、依然として患者に正のアウトカムを提供する唯一の代替療法である。
【０００７】
よって、新規の抗てんかん性療法を開発するために別の標的を同定することが重要となっている。外科的な手法および管理、ＡＥＤの投与経路、および脳波検査技術の観点からの進歩が達せられているが；疾患の複雑な性質、ＡＥＤの副作用、薬物相互作用、死亡リスク、ならびに医学的および／または精神医学的な合併症により、てんかん性の患者を処置することは依然として困難なままである。さらに、小児、妊娠中の女性、高齢者、精神病患者およびＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者などの特定の分類の患者は、さらに処置することが困難である。
【０００８】
プロベネシドは、ペニシリンの腎尿細管による排泄を減少させるために１９５０年代に開発された、安全性の高いプロファイルを有する、脂質可溶性の高い安息香酸誘導体であり；いくつかの抗生剤および抗ウイルス剤の血清中濃度を上げるために使用されている。プロベネシド（Ｂｅｎｅｍｉｄと呼ばれている）を使用した最初の研究の中で、プロベネシドが強力な尿酸を排泄する効果を有することが観察され、急速に痛風の処置の標準となった。これは、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）の競合阻害剤として作用することにより、腎近位尿細管による尿酸などの有機酸の再吸収の阻害を介して血清中の尿酸値を減少させ、よって、尿から血清への尿酸のＯＡＴ介在型の再取り込みを防ぐことが見いだされている。プロベネシドは最小限の有害作用プロファイルを有するが、その臨床での使用は、他の痛風の治療が有効性の改善を示したため、著しく減少している。
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、プロベネシドが、ｅｘ  ｖｉｖｏでのヒトのてんかん皮質組織およびｉｎ  ｖｉｖｏでの側頭葉てんかんのカイニン酸のマウスモデルにおいててんかん性の発作を阻害でき、これにより副作用が少ない新規の抗てんかん性療法を構築できたことを証明した。
【００１０】
よって本発明は、対象のてんかん性の疾患、障害、または病態を処置するためのプロベネシドの使用に関する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、その必要がある対象の神経性障害の処置に使用するためのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の投与は、上記対象の電気記録上の発作を阻害する。
【００１３】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の投与は、上記対象の強迫行動を阻害する。
【００１４】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の投与は、上記対象の臨床上または電気記録上の発作を制御する。
【００１５】
一実施形態では、神経性障害は、てんかん性の疾患、障害、または病態である。
【００１６】
一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、家族性てんかん、素因性てんかん、構造的／代謝性てんかん、および原因が発見されていないてんかんからなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、脳腫瘍関連のてんかんである。
【００１８】
別の実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、大脳皮質形成異常（ＭＣＤ：ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）関連のてんかんである。
【００１９】
別の実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、神経変性関連のてんかんである。
【００２０】
別の実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、免疫不全てんかん（ｄｙｓｉｍｍｕｎｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）である。
【００２１】
別の実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、グリオーマ関連のてんかんである。
【００２２】
一実施形態では、上記対象は、処置抵抗性であるてんかん性の疾患、障害、または病態を罹患している。
【００２３】
一実施形態では、対象は小児である。一実施形態では、対象は成年である。
【００２４】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で、対象に投与される。
【００２５】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、経口的または注射により、投与される。
【００２６】
また本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の予防または処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２７】
さらに本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の予防または処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬に関する。
【００２８】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２９】
ある値に先行する「約」は、上記値の±１０％を意味する。
【００３０】
本明細書中使用される場合、組成物、医薬組成物、または医薬に関連する、「プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩から本質的になる」との文言は、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩が、唯一の治療上作用物質であること、すなわち、上記組成物、医薬組成物、または医薬の中で生体活性を呈する唯一の作用物質であることを意味するように意図されている。
【００３１】
本明細書中使用される場合、用語「てんかん」、「てんかん性の疾患、障害、または病態」、および「てんかん性症候群」は、互換可能であり、てんかん性の発作、好ましくは突発性および／または再発性の発作の発症を特徴とする、疾患、障害、または病態を表す。
【００３２】
本明細書中使用される場合、用語「てんかん性の発作」または「てんかん発作（ｉｃｔａｌ  ｅｖｅｎｔ）」は、様々な度合の、不随意筋の収縮、知覚異常、行動の異常、意識の変化、および／または意識の喪失のいずれかをもたらす、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンの集合の発火の乱れにより引き起こされる行動または感情または意識のエピソードの変化を表す。
【００３３】
本明細書中使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、動物、好ましくはヒトに投与する際に、有害な反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応をもたらさない賦形剤を表す。これは、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤、および吸収遅延剤などを含む。ヒトの投与では、調剤は、たとえばＦＤＡ局またはＥＭＡなどの規制局が要求する、無菌性、発熱性、一般的な安全性、および純度の基準に一致しなければならない。
【００３４】
本明細書中使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、比較的非毒性の酸または塩基で調製されるプロベネシドの塩を含むことを意味する。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、硫酸、一水素硫（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来の塩、および、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩などが挙げられる。また、たとえばアルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）のような有機酸の塩なども、含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  １９７７  Ｊａｎ；  ６６（１）：１−１９を参照）。
【００３５】
プロベネシドの塩の非限定的な例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（たとえば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、ならびに四級アンモニウム塩（たとえばヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。他のプロベネシドの塩の例として、限定するものではないが、プロベネシドナトリウム、プロベネシドカリウム、プロベネシドマグネシウム、プロベネシドビスマス、プロベネシドセリウム四水和物、プロベネシドセリウム三水和物、プロベネシドエルビウム三水和物、プロベネシドユーロピウム三水和物、プロベネシドホルミウム三水和物、プロベネシドランタン三水和物、プロベネシドルテチウム六水和物、プロベネシドサマリウム三水和物、プロベネシドテルビウム三水和物、プロベネシドタリウム三水和物、プロベネシドツリウム三水和物、プロベネシドイットリウム六水和物、およびプロベネシドスチレンが挙げられる。好ましくは、プロベネシドの塩は、プロベネシドナトリウム、プロベネシドカリウム、およびプロベネシドマグネシウムからなる群から選択される。これらの塩は、当業者により知られている方法により、調製され得る。
【００３６】
本明細書中使用される場合、用語「プロベネシド」は、式（Ｉ）：
【化１】
2020527172.tif 000002
を有する化合物を表す。
【００３７】
プロベネシドは、遊離塩基のプロベネシド（場合により、４−（ジプロピルスルファモイル）安息香酸、４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］−安息香酸、またはＰＢＮとも呼ばれる）、およびその薬学的に許容される塩（４−（ジプロピルスルファモイル）ベンゾアート塩または４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］−ベンゾアート塩）を含む。また、プロベネシドのプロドラッグ、異性体、および多形も含まれる。プロベネシドは、非溶媒和の形態および水和した形態を含む溶媒和の形態で存在し得る。全般的に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれている。プロベネシドは、複数の結晶またはアモルファスの形態で存在し得る。全般的に、本発明により企図される使用において、全ての物理的な形態が同等であり、本発明の範囲内にあると意図されている。
【００３８】
本明細書中使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学的に変化して有効なプロベネシドを提供するプロベネシド類縁体を表す。プロベネシドのプロドラッグは、投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで変換され得る。さらに、プロベネシドのプロドラッグは、たとえば適切な酵素または化学的試薬と接触させる場合など、ｅｘ  ｖｉｖｏの環境での化学的または生物学的な方法により、有効なプロベネシドに変換され得る。
【００３９】
本明細書中使用される場合、用語「対象」は、動物、好ましくは温血動物、より好ましくは哺乳類、さらにより好ましくはヒトを表す。一実施形態では、対象は哺乳類であり得る。哺乳類として、限定するものではないが、全ての霊長類（ヒトおよび非ヒト）、ウシ（乳牛を含む）、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、およびネコが挙げられる。一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、患者、すなわち、医療の受診を待機しているか、または医療を受診しているか、または過去／現在／将来、医療の対象であった／ある／となり得るか、またはてんかん性の疾患、障害、もしくは病態の発症についてモニタリングされている患者である。一実施形態では、対象は、成年（たとえば、１８歳超の対象）である。別の実施形態では、対象は、小児（たとえば、１８歳未満の対象）である。一実施形態では、対象は、雄性である。別の実施形態では、対象は、雌性である。
【００４０】
本明細書中使用される場合、「実質的に健常な対象」は、てんかん性の疾患、障害、または病態を有するかまたは罹患していると過去に診断または同定されていない対象を表す。一実施形態では、実質的に健常な対象は、てんかん性の疾患、障害、または病態の発症を示しておらず、すなわち対象は、未だに、てんかん性の発作を獲得していないか、発症していないか、または最初の経験をしていない。
【００４１】
本明細書中使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）」は、治療上の処置および防止的または予防的な手段（この目的は、たとえばてんかん性の疾患、障害、または病態などの目的の病的な病態または障害を予防または遅延する（和らげる）ことである）の両方を表す。処置の必要があるものは、疾患、障害、もしくは病態をすでに有するもの、および疾患、障害、もしくは病態を有する傾向のあるもの、または疾患、障害、もしくは病態を予防すべきものを含む。たとえばてんかん性の疾患、障害、または病態などの特定の疾患、障害、または病態に関して、本発明に係るプロベネシドの治療量を投与した後に、対象が、以下：てんかん性発作、特に臨床上のてんかん性発作の減少（全く存在しない場合がある）；罹患率および死亡率の低下；クオリティオブライフの問題の改善のうちの１つ以上において、観察可能かつ／または測定可能な低下を示す場合、対象の「処置」は成功している。疾患、障害、または病態における処置の成功および改善を評価するための上記のパラメータは、医師に知られている既定の手法により容易に測定可能である。
【００４２】
本明細書中使用される場合、用語「治療有効量」は、著しい負または有害な副作用を標的にもたらすことなく、（１）目的の疾患、障害、もしくは病態の発症を遅延もしくは予防すること；（２）目的の疾患、障害、もしくは病態の１つ以上の症状の進行、憎悪、もしくは悪化を遅延もしくは停止させること；（３）目的の疾患、障害、もしくは病態の症状の寛解をもたらすこと；（４）目的の疾患、障害、もしくは病態の重症度もしくは頻度を低下させること；または（５）目的の疾患、障害、もしくは病態を治癒することを目的とする作用物質のレベルまたは量を意味する。治療有効量は、防止的または予防的な作用のため、目的の疾患、障害、または病態の発症より前に投与され得る。あるいはまたはさらに、治療有効量は、治療作用のために、目的の疾患、障害、または病態の開始より後に、投与され得る。
【００４３】
詳細な説明
本発明は、その必要がある対象の神経性障害の処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、上記神経性障害は、臨床上または電気記録上の発作に関連し、プロベネシドまたはその塩の投与は、上記対象の臨床上または電気記録上の発作を制御する。一実施形態では、上記神経性障害は、電気記録上の発作に関連し、プロベネシドまたはその塩の投与は、上記対象の電気記録上の発作を阻害する。一実施形態では、神経性障害は、強迫行動に関連しており、プロベネシドまたはその塩の投与は、上記対象の強迫行動を阻害する。好ましい実施形態では、本発明は、てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、神経性障害、好ましくはてんかん性の疾患、障害、または病態を予防するためのものである。一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、上記対象の電気記録上の発作を予防するためのものである。一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、上記対象の強迫行動を予防するためのものである。一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、上記対象の臨床上または電気記録上の発作を予防するためのものである。
【００４５】
一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、神経性障害、好ましくはてんかん性の疾患、障害、または病態を治癒するためのものである。
【００４６】
てんかんは、本発明の範囲の中で理解される場合、疾病及び関連保健問題の国際統計分類第１０版（ＩＣＤ−１０）により、「挿間性及び発作性障害」の群の中に分類されるコードＧ４０およびＧ４１の脳障害である。
【００４７】
一実施形態では、てんかんは、電気記録上の発作に関連している。一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、てんかん性の疾患、障害、または病態を罹患している対象の電気記録上の発作を阻害し得る。
【００４８】
一実施形態では、てんかんは、強迫行動に関連している。一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、てんかん性の疾患、障害、または病態を罹患している対象の強迫行動を阻害し得る。
【００４９】
一実施形態では、てんかんは、臨床上および／または電気記録上の発作に関連している。一実施形態では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩は、てんかん性の疾患、障害、または病態を罹患している対象の臨床上または電気記録上の発作を制御し得る。
【００５０】
ＩＬＡＥ（国際抗てんかん連盟：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）は、２０１０年に、てんかん性の疾患、障害、または病態の分類の改訂版を公開した（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．  ２０１０  Ａｐｒ；  ５１（４）：６７６−８５、本明細書中参照により組み込まれている）。上記分類では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、発作の種類、原因、発症時の年齢、認識および発達の前駆症状および因果関係、運動および感覚の検査、ＥＥＧの特性、要因の誘発もしくはトリガー、ならびに／または睡眠に関する発作の発症のパターンにより、分類され得る。
【００５１】
発作の種類として、限定するものではないが、全般性発作、焦点性発作（または部分発作）、起始不明発作、全般性てんかん重積症、および焦点性てんかん重積症が挙げられる。
【００５２】
一実施形態では、対象は、全般性発作を伴うてんかん性の疾患、障害、または病態を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。全般性発作の例として、限定するものではないが、強直間代性発作（間代性またはミオクロニー性の段階で開始するバリエーションを含む）、間代性発作（強直性の特性を伴う場合および伴わない場合）、定型欠神発作、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作、強直性発作、けいれん、ミオクロニー発作、両側汎発性ミオクロニー、眼瞼ミオクロニー（欠神を伴わない場合および欠神を伴う場合）、ミオクロニー脱力発作、陰性ミオクローヌス、および脱力発作が挙げられる。
【００５３】
一実施形態では、対象は、焦点性発作を伴うてんかん性の疾患、障害、または病態を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。焦点性発作の例として、限定するものではないが、焦点性感覚発作、焦点性運動発作、笑い発作、半側間代性発作、および二次性全般化発作が挙げられる。
【００５４】
一実施形態では、対象は、焦点性感覚発作を伴うてんかん性の疾患、障害、または病態を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。焦点性感覚発作の例として、限定するものではないが、要素性感覚症状を伴う焦点性感覚発作（たとえば後頭葉の発作、頭頂葉の発作など）、経験性感覚症状を伴う焦点性感覚発作（たとえば側頭−頭頂−後頭の接合部の発作など）が挙げられる。
【００５５】
一実施形態では、対象は、焦点性運動発作を伴うてんかん性の疾患、障害、または病態を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。焦点性運動発作の例として、限定するものではないが、要素性間代運動徴候を伴う焦点性運動発作、非対称な強直性運動発作を伴う焦点性運動発作（たとえば捕捉運動野発作など）、定型（側頭葉）自動症を伴う焦点性運動発作（たとえば内側側頭葉の発作など）、多動性自動症を伴う焦点性運動発作、焦点性陰性ミオクローヌスを伴う焦点性運動発作、および抑制性運動発作を伴う焦点性運動発作が挙げられる。
【００５６】
一実施形態では、対象は、全般性てんかん重積症を伴うてんかん性の疾患、障害、または病態を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。全般性てんかん重積症の例として、限定するものではないが、全般性強直間代性てんかん重積症、間代性てんかん重積症、欠神てんかん重積症、強直性てんかん重積症、およびミオクロニーてんかん重積症が挙げられる。
【００５７】
一実施形態では、対象は、焦点性てんかん重積症を伴うてんかん性の疾患、障害、または病態を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。焦点性てんかん重積症の例として、限定するものではないが、Ｋｏｊｅｖｎｉｋｏｖ症であるＥＰＣ（ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ｐａｒｔｉａｌｉｓ  ｃｏｎｔｉｎｕａ）、持続性の前兆（ａｕｒａ  ｃｏｎｔｉｎｕａ）、辺縁系のてんかん重積症（精神運動状態）、および片側けいれん状態が挙げられる。
【００５８】
また、てんかん性の疾患、障害、または病態は、それらの病因、すなわちそれらの根底にある原因により、分類され得る。てんかん性の疾患、障害、または病態の病因として、限定するものではないが、家族性てんかん、素因性てんかん、構造的／代謝性てんかん、および原因不明のてんかんが挙げられる。
【００５９】
一実施形態では、対象は、てんかん性の疾患、障害、または病態の家族歴を有する。別の実施形態では、対象は、てんかん性の疾患、障害、または病態の家族歴を有さない。
【００６０】
一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、損傷性または非損傷性であり得る家族性焦点性てんかんである。家族性焦点性てんかんの例として、限定するものではないが、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、家族性側頭葉てんかん（ＦＴＬＥ）、家族性内側側頭葉てんかん（ＦＭＴＬＥ）、家族性外側側頭葉てんかん（ＦＬＴＬＥ）、多様な焦点を示す家族性部分てんかん（ＦＰＥＶＦ）、ローランドてんかんおよび小児の良性家族性部分てんかんが挙げられる。好ましくは、てんかん性の疾患、障害、または病態は、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、家族性側頭葉てんかん（ＦＴＬＥ）、および多様な焦点を示す家族性焦点てんかん（ＦＦＥＶＦ）を含む群から選択される。
【００６１】
一実施形態では、対象は素因性の環境を有し、および／または、対象の家族（すなわち、たとえば親［母または父］、きょうだい［姉妹または兄弟］、子供［娘または息子］、祖父母［祖母または祖父］、いとこ、姪、甥、おば、おじなどの親類）のうちの少なくとも１人のメンバーが、てんかん性の疾患、障害、または病態の発症の傾向のある素因性の環境を有する。
【００６２】
一実施形態では、対象および／またはその家族の少なくとも１人のメンバーが、てんかん性の発作に関与することが知られているかまたは未だ知られていない少なくとも１つの遺伝子の少なくとも１つのアレルにおける少なくとも１つの遺伝子変異を有すると過去／現在に診断された／されている。てんかん性の疾患、障害、または病態の発症の傾向のある素因性の環境の例として、限定するものではないが、以下の遺伝子：ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＬＧＩ１、ＫＣＮＴ１、ＡＢＡＴ、ＡＢＣＢ１、ＡＤＳＬ、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲ、ＢＲＤ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＡＣＮＢ４、ＣＡＳＫ、ＣＡＳＲ、ＣＣＬ２、ＣＤＫ５ＲＡＰ２、ＣＤＫＬ５、ＣＤＯＮ、ＣＥＮＰＪ、ＣＥＰ１５２、ＣＬＣＮ２、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＳＴＢ、ＣＴＳＤ、ＤＣＸ、ＥＦＨＣ１、ＥＦＨＣ２、ＥＭＸ２、ＥＰＭ２Ａ、ＦＬＮＡ、ＦＬＶＣＲ２、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＦＯＸＨ１、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＤ、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＬＩ２、ＧＰＲ５６、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＨＣＮ１、ＨＣＮ３、ＨＣＮ４、ＫＣＮＡ１、ＫＣＮＡＢ１、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＪ１１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＶ２、ＬＩＳ１、ＭＡＧＩ２、ＭＢＤ５、ＭＣＰＨ１、ＭＥ２、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８、ＭＴＨＦＲ、ＮＤＥ１、ＮＤＵＦＡ１、ＮＨＬＲＣ１、ＮＯＤＡＬ、ＮＲＸＮ１、５  ＯＰＨＮ１、ＯＰＲＭ１、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＡＦＡＨ１ＢＡ、ＰＣＤＨ１９、ＰＣＮＴ、ＰＨＦ６、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＴ１、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＰＴＣＨ１、ＲＥＬＮ、ＳＣＮ１０Ａ、ＳＣＮ１１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ３Ｂ、ＳＣＮ４Ａ、ＳＣＮ４Ｂ、ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ７Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＨＨ、ＳＩＸ３、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴＩＬ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＴＣＦ４、ＴＧＩＦ１、ＴＰＰ１、ＴＳＥＮ２、ＴＳＥＮ３４、ＴＳＥＮ５４、ＵＢＥ３Ａ、ＶＡＮＧＬ１、ＷＤＲ６２、ＺＥＢ２、およびＺＩＣ２のいずれか１つの少なくとも１つのアレルにおける遺伝子変異が挙げられる。
【００６３】
一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、構造的または代謝性のてんかんである。一実施形態では、構造的または代謝性のてんかんは、神経関連のてんかんである。一実施形態では、構造的または代謝性のてんかんは、神経変性関連のてんかんである。一実施形態では、構造的または代謝性のてんかんは、損傷関連のてんかんである。
【００６４】
一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態は、神経性の疾患および／または損傷からもたらされる。てんかん性の疾患、障害、または病態をもたらす神経性の疾患または損傷の例として、限定するものではないが、脳腫瘍、大脳皮質形成異常（ＭＣＤ）、頭部または脳の外傷、脳炎（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、脳炎（ｃｅｒｅｂｒｉｔｉｓ）、膿瘍、脳卒中、結節性硬化症、内側側頭葉硬化症、大脳形成異常、低酸素性虚血性脳症、飲酒、薬物および／または化学物質の使用、アルコール離脱、ならびに薬物および／または化学物質の離脱が挙げられる。一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態をもたらす神経性の疾患または損傷は、脳腫瘍、大脳皮質形成異常（ＭＣＤ）、頭部または脳の外傷、脳炎（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、脳炎（ｃｅｒｅｂｒｉｔｉｓ）、膿瘍、脳卒中、結節性硬化症、内側側頭葉硬化症、大脳形成異常、低酸素性虚血性脳症、免疫不全（ｄｙｓｉｍｍｕｎｅ）病態、飲酒、薬物および／または化学物質の使用、アルコール離脱、ならびに薬物および／または化学物質の離脱から選択される。
【００６５】
一実施形態では、対象は、脳腫瘍関連のてんかん（ＢＴＲＥ）を、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。ＢＴＲＥとして、限定するものではないが、グリオーマ関連のてんかん（グリオブラストーマ、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、混合型星状細胞腫ＩおよびＩＩ（ＷＨＯ）、乏突起神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、上衣腫、および未分化上衣腫を含む）、頭蓋咽頭腫関連てんかん、類表皮関連てんかん、リンパ腫関連てんかん、髄膜腫関連てんかん、シュワン腫関連てんかん、下垂体腺腫関連てんかん、松果体腫関連てんかん（松果体細胞腫および松果体芽腫を含む）、ならびに髄芽腫関連てんかんが挙げられる。
【００６６】
一実施形態では、対象は、大脳皮質形成異常（ＭＣＤ）関連のてんかんを、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。ＭＣＤ関連のてんかんとして、限定するものではないが、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）関連てんかん、皮質異形成関連てんかん、焦点性皮質異形成（ＦＣＤ）関連てんかん（１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、３ｂ型、および３ｃ型のＦＣＤを含む）、小頭症関連てんかん、片側巨脳症関連てんかん、巨脳症関連てんかん、脳室周囲結節性異所性灰白質（ｐｅｒｉｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｅｔｅｒｏｔｏｐｉａ）関連てんかん、古典型滑脳症関連てんかん、皮質下帯状異所性灰白質関連てんかん、および敷石滑脳症関連てんかんが挙げられる。
【００６７】
一実施形態では、対象は、神経変性関連のてんかんを、発症していると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。神経変性関連のてんかんの例として、限定するものではないが、アルツハイマー病関連てんかん、パーキンソン病関連てんかん、および自閉症関連てんかんが挙げられる。
【００６８】
てんかん性の疾患、障害、または病態はさらに、発症時の対象の年齢、すなわち対象がてんかん性の発作を獲得、発症、または最初に経験したときの年齢により分類され得る。よって、てんかん性の疾患、障害、または病態は、先天性、乳児性、若年性、または成年性と、分類され得る。
【００６９】
一実施形態では、処置されるてんかん性の疾患、障害、または病態は、乳児性または若年性のてんかんである。乳児性てんかんおよび若年性てんかんは、小児の間に発症し得る（および成年の間持続するかまたは持続しない）、本明細書中上記に定義されるてんかん性の疾患、障害、または病態を表す。これらの例として、限定するものではないが、良性家族性新生児てんかん（ＢＦＮＥ）、良性新生児発作（ＢＮＳ）（良性家族性新生児発作を含む）、良性新生児家族性けいれん（ＢＦＮＣ）、乳児のミオクロニーてんかん（ＭＥＩ）、早期ミオクロニー脳症（ＥＭＥ）、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん、良性小児てんかん、良性家族性および非家族性の乳児性発作、熱性けいれん、乳児性けいれん、大田原症候群、若年性ミオクロニーてんかん、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（たとえば、ピクノレプシー）、早発性良性小児後頭葉てんかん（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ型）、遅発性小児後頭葉てんかん（ガストー型）、中心側頭部に棘波を有する良性てんかん（ＢＥＣＴＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、原因不明の全般性てんかん、ＣＤＫＬ５変異、両側性多小脳回、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、ＳＮＡＰ２５変異、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、良性ローランドてんかん、点頭てんかん（ウエスト症候群）、Ｌａｎｄａｕ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ症候群、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、アイカルディ症候群、および様々な表現型を有する特発性全般性てんかん（若年性欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん）が挙げられる。
【００７０】
一実施形態では、処置されるてんかん性の疾患、障害、または病態は、成人性のてんかんである。成人性のてんかんは、小児の後に発症し（成人の間中続くかまたは続かない）、本明細書中上記に定義されるてんかん性の疾患、障害、または病態を表す。これらの例として、限定するものではないが、強直間代性、間代性（強直性の特性を伴うかまたは伴わない）、欠神（定型または非定型）、ミオクロニー欠神、強直性、ミオクロニー性、両側汎発性ミオクロニー、陰性ミオクローヌス、眼瞼ミオクロニー（ｍｙｃｌｏｎｉａ）（欠神発作を併発または併発しない）、焦点性てんかん、家族性および孤発性てんかん性病態、損傷性および非損傷性てんかん性病態、ミオクロニー脱力、脱力、反射、焦点性感覚（要素性感覚症状、たとえば後頭葉および頭頂葉の発作、または経験性感覚症状、たとえば側頭−頭頂−後頭の接合部の発作などを伴う）、焦点性運動（要素性間代運動徴候を伴う、捕捉運動野の発作などの非対称的な強直性運動徴候または発作を伴う、内側側頭葉発作などの側頭葉の自動症とも呼ばれる定型の自動症を伴う、多動性自動症を伴う、焦点性陰性ミオクローヌスを伴う、ミオクロニー脱力発作を伴うなど）、抑制性運動、視床下部過誤腫を伴う笑い発作、焦点性てんかん性症候群における半側間代性、二次性全般化の反射発作、熱性けいれんプラスを伴う全般性てんかん（ＧＥＦＳ＋）、熱性けいれんプラス（ＦＳ＋）、全般性強直間代性てんかん重積症、間代性てんかん重積症、欠神てんかん重積症、強直性てんかん重積症、ミオクロニーてんかん重積症、ＥＰＣ（ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ｐａｒｔｉａｌｉｓ  ｃｏｎｔｉｎｕａ）、持続性の前兆（ａｕｒａ  ｃｏｎｔｉｎｕａ）、辺縁系てんかん重積症、片側けいれんてんかん重積症、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん（ＡＤＥＡＦ）、Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ症候群、大田原症候群、ウエスト症候群、ドラベ症候群、ＨＨ症候群；レノックス・ガストー症候群、Ｌａｎｄａｕ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ症候群、ラスムッセン症候群、神経皮膚症候群（結節性硬化症、スタージ・ウェーバーなど）、進行性ミオクロニーてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、ミオクロニー性−失立発作を伴うてんかん、徐波睡眠期に持続性棘徐波を示すてんかん（ＬＫＳ以外のＣＳＷＳ）、特発性感光性後頭葉てんかん、視覚過敏性てんかん、原発性読書てんかん、驚愕てんかん、辺縁系てんかん、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん（ＨＳを伴うＭＴＬＥ）、特定の病因により定義される内側側頭葉てんかん、位置および病因により定義される他の種類、新皮質てんかん、単回の発作または単独の発作のクラスター、およびわずかに反復する発作（稀発てんかん）が挙げられる。
【００７１】
一実施形態では、対象および／またはその家族のメンバーの少なくとも一人が、過去／現在に、てんかん性の疾患、障害、または病態と診断された／されている。一実施形態では、対象は、てんかん性の疾患、障害、または病態を発症するリスクがある。
【００７２】
本発明の一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態の発症が、過去／現在に、対象および／またはその家族のメンバーの少なくとも一人で診断された／されている。別の実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態の発症が、過去／現在に、対象および／またはその家族のメンバーの少なくとも一人で診断されなかった／されていない。
【００７３】
対象においててんかん性の疾患、障害、または病態を診断するための方法、たとえば臨床試験は、当業者によく知られており、限定するものではないが、脳波図（ＥＥＧ）、発作のビデオ脳波、神経画像処理方法（たとえばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ｆＭＲＩ、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、および単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））、睡眠検査、血液検査、神経心理学的検査、分子アッセイ（遺伝子の検査など）などが挙げられる。
【００７４】
一実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは、対象はヒトである。
【００７５】
一実施形態では、対象は、小児（１８歳未満）である。一実施形態では、対象は、成年（１８歳超）である。
【００７６】
一実施形態では、対象は、実質的に健常である。一実施形態では、対象は、てんかん性の疾患、障害、または病態を、発症すると過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、過去／現在にてんかん性と診断された／されており、すなわち対象は、てんかん性発作を罹患している。一実施形態では、てんかん性の対象は、少なくとも１回、好ましくは２回以上のてんかん性の発作を、少なくとも１年未満、２年未満、３年、４年未満、５年未満またはそれ以上の年数をあけて起こしたことがある対象として定義される。
【００７７】
一実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態の発症が、対象で過去／現在に診断された／されている。別の実施形態では、てんかん性の疾患、障害、または病態の発症が、対象で過去／現在に診断されていなかった／されていない。
【００７８】
一実施形態では、対象が小児である場合、上記対象は、乳児性てんかんおよび若年性てんかんを、発症したと過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。一実施形態では、対象が成年の場合、上記対象は、成人性てんかんを、発症したと過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。対象が成年の場合の一実施形態では、上記対象は、成年の間を通して持続する乳児性てんかんおよび若年性てんかんと過去／現在に診断された／されている。
【００７９】
一実施形態では、対象は、以前に、てんかん性疾患、障害、または病態に関する別の処置で処置されていなかった（すなわち本発明の方法が、第１選択治療である）。
【００８０】
別の実施形態では、対象は、以前に、てんかん性疾患、障害、または病態に関して少なくとも１つ、２つ、またはそれ以上の他の処置で処置されていた（すなわち、本発明の方法は、第２選択治療、第３選択治療、またはそれ以降の治療である）。一実施形態では、対象は、以前に、１つ以上のてんかん性の疾患、障害、または病態に関して他の処置で処置されていたが、これら処置に対して非応答性であったかまたは適切に応答しなかった（すなわちこの処置は、対象に治療効果がなかったかまたは低い治療効果を誘導した）。一実施形態では、対象は、処置抵抗性てんかん（薬物抵抗性てんかんとも呼ばれ得る）と過去／現在に診断された／されている。
【００８１】
一実施形態では、対象は、限定するものではないが、グリオーマ（グリオブラストーマ、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、混合性星状細胞腫ＩおよびＩＩ（ＷＨＯ）、乏突起神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、上衣腫、および未分化上衣腫を含む）、頭蓋咽頭腫、類表皮、リンパ腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腺腫、松果体腫（松果体細胞腫および松果体芽腫を含む）、ならびに髄芽腫を含む、脳腫瘍と、過去／現在に診断された／されている。一実施形態では、脳腫瘍は、ステージ０の腫瘍、ステージＩの腫瘍（早期の腫瘍とも呼ばれる）、ステージＩＩの腫瘍、ステージＩＩＩの腫瘍、またはステージＩＶの腫瘍（進行性または転移性の腫瘍とも呼ばれる）である。
【００８２】
別の実施形態では、対象は、脳腫瘍を発症するリスクがある。脳腫瘍の発症に関するリスク因子の例として、限定するものではないが、癌の家族歴、遺伝的素因、および発がん物質への曝露が挙げられる。
【００８３】
一実施形態では、対象は、大脳皮質形成異常（ＭＣＤ）を、発症したと過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、ＭＣＤ関連のてんかんを、発症したと過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）を、発症したと過去／現在に診断された／されているか、または発症するリスクがある。
【００８４】
一実施形態では、対象は、免疫抑制されている、すなわち、免疫系が損なわれている。特定の実施形態では、対象の免疫系は、脳腫瘍に対処する能力が低下している。
【００８５】
一実施形態では、対象は、発作、神経性の症状および精神医学的症状を可変的に関連付ける神経系の構成要素（たとえばＮＭＤＡ、ＧＡＢＡ、ＧＡＤ．．．など）を標的とする既知の抗体を伴うかまたは伴わない、神経系の免疫不全病態を罹患している。
【００８６】
さらに本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するための組成物であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含むか、からなるか、または本質的にからなる、組成物に関する。よって、一実施形態では、本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態を処置するためのプロベネシドを単独で表す。
【００８７】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを含まない。興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストの例として、限定するものではないが、ＡＭＰＡアンタゴニスト、ストリキニーネ非感受性グリシンアンタゴニスト、または競合性ＮＭＤＡアンタゴニストが挙げられる。興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストの別の例として、抗グルタミン酸作動薬がある。特に、興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストの例として、限定するものではないが、（２Ｒ）−アミノ−５−ホスホノ吉草酸（ＡＰ５）、バルビツール酸塩、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、デキストロルファン、ジゾシルピン、エタノール、イボガイン、イフェンプロジル、ケタミン、メマンチン、メトキセタミン（ＭＸＥ）、酸化二窒素（Ｎ２Ｏ）、ペランパネル、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、キノキサリンジオン、キノキサリン酸（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、インドール誘導体、キヌレン酸誘導体、ピロリジノン誘導体、Ｄ−シクロセリン、そのプロドラッグおよび混合物、ならびにイサチン（ｉｓａｔｉｎｅ）誘導体が挙げられる。興奮性アミノ酸アンタゴニストまたは興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストの他の例として、限定するものではないが、トピラマートおよびフェルバメートが挙げられる。
【００８８】
一実施形態では、本発明の組成物は、（２Ｒ）−アミノ−５−ホスホノ吉草酸（ＡＰ５）、バルビツール酸塩、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、デキストロルファン、ジゾシルピン、エタノール、イボガイン、イフェンプロジル、ケタミン、メマンチン、メトキセタミン（ＭＸＥ）、酸化二窒素（Ｎ２Ｏ）、ペランパネル、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、キノキサリンジオン、キノキサリン酸（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、インドール誘導体、キヌレン酸誘導体、ピロリジノン誘導体、Ｄ−シクロセリン、そのプロドラッグおよび混合物、イサチン（ｉｓａｔｉｎｅ）誘導体、４−ブロモ−６−フルオロトリプトファン、４−ブロモ−６−クロロトリプトファン、４−エチル−６−ブロモトリプトファン、４，６−ジブロモトリプトファン、４，６−ジクロロトリプトファン、６−クロロ−トリプトファン、６−フルオロトリプトファン、テトラゾール誘導体、ピペラジン誘導体から選択される興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを含まない。
【００８９】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、ＮＭＤＡアンタゴニストを含まない。
【００９０】
ＮＭＤＡアンタゴニストの例は、たとえば、本明細書中参照により組み込まれている、ＧＢ２１０４０７８号、ＥＰ４２０８０６号、ＥＰ３９１８５０号、ＵＳ４９０６６２１号、ＵＳ４８９８８５４号、ＥＰ３０２８２６号、ＵＳ４７４６６５３号、ＥＰ２７５８２０号、ＵＳ４７０５７８１号、ＵＳ４９６８６７８号、ＵＳ４９０２６８７号、ＵＳ９０２６９５号、ＥＰ４１８８６３号、ＵＳ４７６１４０５号、ＵＳ４６５７８９９号、ＧＢ２１５７６８５号、ＧＢ２１９８１３４号、ＧＢ２２０１６７６号、ＧＢ２１５６８１８号、ＵＳ４９１８０６４号、ＥＰ３６４９９６号、またはＥＰ３４２５５８号に記載されている。
【００９１】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例として、限定するものではないが、ＡＰＶ、Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノアート、メチル−５−ホスホノ−３−ペンテノアートおよびその塩、（−）−Ｄ−アミノホスホノヘプタン酸およびその塩、たとえば（−）２−アミノ−７−フォスフェンヘプタン酸  １，５−ジブロモペンタンなど）、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸またはその塩、２，１０−ジアミノ−４−ホスホノメチル−デカ−３−エン酸またはその塩、２，８−ジアミノ−４−ホスホノメチル−オクタ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−６−フルオロ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−６−ベンゾイルオキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−７−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘプタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−７−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘプタ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−６−ベンジルオキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸またはその塩、６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−アミノ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２，１０−ジアミノ−４−ホスホノメチル−デカ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−６−フルオロ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ペンタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ペンタ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ホスホノメチル−ペンタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ホスホノメチル−ペンタ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−８−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−オクタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−８−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−オクタ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸またはその塩、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）−５−ホスホノ−ペンタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）−５−ホスホノ−ペンタ−３−エン酸またはその塩、５−エトキ���−２−アミノ−４−ホスホノメチル−ペンタ−３−エン酸またはその塩、５−エトキシ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−ペンタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−８−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−オクタ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−ホスホノメチル−ヘキサ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、２−アミノ−１０−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−デカ−３−エン酸エチルエステルまたはその塩、シス  エチル４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］−ピペリジン−２−カルボキシレートまたはその塩、トランス  ４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩（ｓｌａｔ  ｔｈｅｒｅｏｆ）、トランス−４−［１−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩、シス  ４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩、シス  ４−［１−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−ヘプタ−３−エン−１，７−二酸ジエチルエステルまたはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−ヘプタ−３−エン−１，７−二酸またはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−ヘプタ−３−エン−１，７−ジベンジルエステルまたはその塩、シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸またはその塩、シス−４−（３−ホスホノプロピル）−２−ピペリジンカルボン酸またはその塩、シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルまたはその塩、４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩、シス−５−メチル−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）またはその塩、（−）−シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸またはその塩、シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステルまたはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテノアートまたはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸またはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸またはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸メチルエステルまたはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３ｎ−プロピルペン酸（ｐｒｏｐｙｌｐｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはその塩、Ｎ−ブチルＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテノアートまたはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸イソブチルエステルまたはその塩、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−ヘキシルエステルまたはその塩、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸またはその塩、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸またはその塩、エチル（２Ｒ）��Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテノアートまたはその塩、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルまたはその塩、４−（α−ホスホノアセトアミド）−ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩、４−（２−ホスホノエチルアミノ）ピペリジン−２−カルボン酸またはその塩、４−［１−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸およびその塩、４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸およびその塩、トランス  ３−［１−（４−ホスホノブタ−３−エニル）］−ピロリジン−２−カルボン酸およびその塩、トランス  ３−［１−（４−ホスホノブタ−２−エニル）］−ピロリジン−２−カルボン酸およびその塩、シス−４−［１−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸およびその塩、トランス  ４−［１−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸およびその塩、シス  ４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸およびその塩、トランス  ４−［１−（３−ホスホノプロパ−１−エニル）］−ピペリジン−２−カルボン酸およびその塩、シス  ３−［１−（４−ホスホノブタ−３−エニル）］−ピロリジン−２−カルボン酸およびその塩、４−（ホスホノ置換低級アルキルまたは低級アルケニル）ピペラジン−２−カルボン酸およびその塩、エステル、およびアミド、４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸またはそのジアステレオマーもしくは立体異性体もしくは塩、シス−（−）−４［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸またはその塩、４−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボン酸またはそのジアステレオマーもしくは立体異性体もしくは塩、４−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−２−ピペリジンカルボン酸またはそのジアステレオマーもしくは立体異性体もしくは塩、４−［（１（２）Ｈ  テトラゾール−５−イル）メチリデン］−２−ピペリジンカルボン酸またはそのジアステレオマーもしくは立体異性体もしくは塩、４−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−２−ピペラジンカルボン酸およびその塩、４−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−２−ピペラジンカルボン酸およびその塩、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイルカルボニル−Ｄ−２−アミノアジピン酸、Ｒ−５−オキソ−４−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｓ−５−オキソ−４−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ，Ｓ−５−オキソ−４−（α−メチル酢酸）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−フェニル（メチル）エステル、Ｒ−５−オキソ−４−酪酸（ｂｕｔｙｒｉｃ）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ−５−オキソ−４−（ア��チルクロリド）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｓ−５−オキソ−４−（アセチルクロリド）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ，Ｓ−５−オキソ−４−（α−メチル−アセチルクロリド）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ−５−オキソ−４−（ブチリルクロリド）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ−４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｓ−４−［３−（ジエチルオキシホスフィニル）−２−オキソプロピル）−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−１−メチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−ジエチルホスホナート）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−１，３−ジメチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ−４−［３−（ジエトキシホスフィニル−３−メチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ−４−［５−（ジエトキシホスフィニル）−４−オキソペンチル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル、Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、Ｓ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、３，４−ジメチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、３−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、Ｒ−５−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、Ｒ−２−アミノ−６−オキソ−７−ホスホノヘプタン酸、４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２−ピペラジンカルボン酸、２−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、５−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−４−オキソノルバリン、４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノルバリン、４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバリン、４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−ホスホノノルバリン、４−［（２’−フェニルエトキシ）イミノ］−５−ホスホノノルバリン、４−（ベンジルヒドラジノ）−５−ホスホノノルバリン、
Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチルエステル、Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチルエステル、３−｛２−ホスホノエチルシクロヘキシル｝−２−アミノプロパン酸、４−［２−ホスホノメチルシクロヘキシル］−２−アミノブタン酸、４−［２−ホスホノメチルフェニル］−２−アミノ−ブタン酸、エチル３−［２−（２−ジエチルホスホノエチル）−フェニル］−２−アセトアミド−２−カルベトキシプロパノアート、３−［２−（２−ホスホノエチル）−フェニル］−２−アミノプロパン酸、３−［２−ホスホノメチルフェニル］−２−アミノ−プロパン酸、３−［２−（３−ホスホノプロピル）−フェニル］−２−アミノプロパン酸、５−［２−ホスホノメチルフェニル］−２−アミノ−ペンタン酸、３−（（＋／−）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸、α−アミノ−α−（３−アルキルフェニル）アルキル−エタン酸、そのエステルまたはそのアミドもしくは塩、（＋／−）−α−アミノ−３（４’−クロロ−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（３−ホスホノメチル）フェニル−プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（５−オクチルオキシ−３−ホスホノメチル）フェニル−プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（５−ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’］−３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸アミドまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸アミドまたはその塩、（＋／−）−α−パルミトイルアミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸メチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸メチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４’−クロロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニルアミノ−３（４’−クロロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸シンナミ（ｃｉｎｎａｍｙ）］エステル、（＋／−）−α−アミノ−３��（４’−クロロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸シンナミルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４’クロロ−５ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸シンナミルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（５−環状−２，２−ジメチルプロピレンホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３（４’−ｔｅｒｔ．ブチル−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４−’フェニル−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（４−クロロ−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸ベンゾイルメチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸メチルエステルまたはその塩、（＋／−）−α−アセチルアミノ−３（５−ホスホノニオチル（ｎｉｏｔｈｙｌ）−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋／−）−α−アミノ−３−（３−アミノ−５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（＋）−α−アミノ−３−（５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（＋）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（＋）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、（−）−α−アミノ−３−（５−（ジエトキシホスフィニル）メチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチ（ｍｅｔｈｙ）］−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸エチルエステルまたはその塩、（−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸またはその塩、［Ｒ−（Ｅ）］−４−（３−ホスホノ−２−プロペニル）−２−ピペラジンカルボン酸またはその塩、（＋）−Ｓ−（３−ホスホノプロピル）−Ｄ−システインまたはその塩、Ｓ−（３−ホスホノプロピル）−Ｄ，Ｌ−システインまたはその塩、Ｓ−（２−ホスホノエチル）−Ｄ，Ｌ−ホモシステインまたはその塩、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−（３−ホスホノプロピル）−Ｄ，Ｌ−システインまたはその塩、Ｓ−［３−［（ドデシルオキシ）ヒドロキシホスフィニル］プロピル］−Ｄ，Ｌシステインまたはその塩、（−）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−フェニル−Ｄ−グルタミンまたはその塩、（＋）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−フェニル−Ｌ−グルタミンまたはその塩、（−）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｄ−グルタミンまたはその塩、（−）−３−（（３−ホスホノプロピル）スルフィニル］−Ｄ−アラニン���たはその塩、（＋）−３−（（３−ホスホノプロピル）スルホニル−Ｄ−アラニンまたはその塩、４−（ホスホノメチル）フェニルグリシン、４−（エチルホスホノメチル）フェニルグリシン、２，５−ジメチル−４−（ホスホノメチル）フェニルグリシンヒドロクロリド、３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド、３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５  ホスホノ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ  ７  メチル−１，２．３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（Ｄ）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（Ｌ）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５−ホスホノ−３−（エトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５−（エチルホスホノ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス−２−アザデカリン、３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−シス−２−アザデカリン、３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−シス−２−アザデカリン、３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス−２−アザデカリン、３−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トランス−２−アザデカリン、３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−トランス−２−アザデカリン、３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−トランス−２−アザデカリン、３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トランス−２−アザデカリン、３−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−（２−ホスホノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−（２−ホスホノエテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｄ，Ｌ−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｄ−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（＋）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５−ホスホノ−３−（エトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カルボ���シ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−５−ホスホノ−２−アザデカリン、２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、
２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸、２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−アセチルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸ジエチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステル、および２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−メチレン−アジピン酸−１−メチル−６−エチルエステルが、挙げられる。
【００９２】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、キヌレニンまたはキヌレニン誘導体またはキヌレン酸誘導体を含まない。キヌレン酸誘導体の例は、本明細書中参照により組み込まれている、ＥＰ３８６８３９号または同３０３３８７号に記載されている。キヌレニン誘導体の例として、限定するものではないが、４，６−ジクロロ−キヌレニン、４−フルオロ−６−ブロモ−キヌレニン、４−クロロ−６−ブロモ−キヌレニン、４，６−ジブロモ−キヌレニン、６−エチル−４−ブロモキヌレニン、４−クロロ−キヌレニン、４−フルオロ−キヌレニン、６−ブロモ−４−クロロキヌレニン、および６−ブロモ−４−ブロモキヌレニンが挙げられる。
【００９３】
一実施形態では、本発明の組成物は、キノキサリンジオン（ｑｕｉｎａｘｏｌｉｎｅ  ｄｉｏｎｅ）を含まない。キノキサリンジオンの例は、たとえば、本明細書中参照により組み込まれている、ＥＰ３７７１１２号、ＥＰ３７４５３４号、ＥＰ３４８８７２号、ＥＰ３１５９５９号、ＥＰ２６０４６７号、ＵＳ４８８９８５５号、またはＵＳ４８１２４５８号に記載されている。キノキサリンジオンの例として、限定するものではないが、７−シアノ−１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、７−クロロ−１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、１−ヒドロキシ−７−スルファモイル−６−トリフルオロメチルキノキサリン２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、および７−アセチル−６−シアノ−１−ヒドロキシキノキサリン−２，３（１Ｈ，４）−ジオン、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、６−シアノ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、７，８，９，１０−テトラヒドロ−４−ヒドロキシベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、７，８−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｆ］キノキサリン、７，８−ジヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｆ］キノキサリン、８−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシチエノ［３，２−ｆ］キノキサリン、７，８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−１，２，５−チアジアゾロ（３，４−ｆ）キノキサリン、１−シクロヘキシル−６−ニトロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、１−ベンジル−６−ニトロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、４−メチルベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、１−シクロヘキシル−７−クロロ（ｃｈｌｏｒ）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、６−シアノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロキシキノキサリン、６−クロロ−７−シアノ−２，３−ジヒドロキシキノキサリン、６−トリフルオロメチル−７−シアノ−２，３−ジヒドロキシキノキサリン、２，３−ジヒドロキシ−６，７−ジニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン、２，３−ジヒドロキシ−６，１０−ジニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−１０−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリンが、挙げられる。
【００９４】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、キノキサリンジオンＡＭＰＡアンタゴニスト、たとえばＡＣＥＡ−１０１１（５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２，３−ジオール）、ＡＭＰ３９７（（｛［（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）メチル］アミノ｝メチル）ホスホン酸；Ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ）、ＣＮＱＸ（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル）、ＤＮＱＸ（６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン）、ＭＰＱＸ（｛［７−（４−モルホリニル）−２，３−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル］メチル｝ホスホン酸；Ｆａｎａｐａｎｅｌ）、ＡＣＥＡ−１０２１（６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−５−ニトロ−２，３−キノキサリンジオン、Ｌｉｃｏｓｔｉｎｅｌ）、ＮＢＱＸ（２，３−ジオキソ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノキサリン−７−スルホンアミド）、ＰＮＱＸ（１，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−９−メチル−６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）、ＹＭ９０Ｋ（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンヒドロクロリド）、ＹＭ８７２（（２，３−ジオキソ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノキサリニル）−酢酸一水和物；Ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）、およびそれらの誘導体を含まない。
【００９５】
一実施形態では、本発明の組成物は、キノキサリン酸（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体を含まない。
【００９６】
一実施形態では、本発明の組成物は、インドール誘導体を含まない。インドール誘導体の例は、本明細書中参照により組み込まれている、ＵＳ４９６０７８６号またはＥＰ３９６１２４号に記載されている。インドール誘導体の例として、限定するものではないが、３−（２−カルボキシ−６−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−６−クロロインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−４，６−ジクロロインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−６−トリフルオロメトキシインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−４−トリフルオロメチルインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−６−トリフルオロメチルインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−４−フルオロインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−４−ニトロインドール−３−イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−６−ニトロインドール−３−イル）プロピオン酸、エチル３−（２−カルボキシエチル−４，６−ジクロロインドール−３−イル）プロピオネート、ベンジル３−（２−カルボキシベンジル−４，６−ジクロロインドール−３−イル）プロピオネート、３−（２−カルボキサミド−４，６−ジクロロインドール−３−イル）プロピオンアミド、２−（２−カルボキシ−６−クロロインドール−３−イル）酢酸、４−（２−カルボキシ−６−クロロインドール−３−イル）酪酸、５−（２−カルボキシ−６−クロロインドール−３−イル）ペンタン酸、３−（２−カルボキシ−４，６−ジクロロ−１−メチルインドール−３−イル）、３−（２−カルボキシ−６−メトキシインドール−３イル）プロピオン酸、３−（２−カルボキシ−６−クロロインドール−３  イル）プロピオン酸、２−カルボキシ−３−インドール酢酸、２−カルボキシ−１−メチル−３−インドール酢酸、２−カルボキシ−５−クロロ−３−インドール酢酸、５−ブロモ−２−カルボキシ−３−インドール酢酸、２−カルボキシ−５−フルオロ−３−インドール酢酸、エチル２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドールアセタート、２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドールアセトアミド、２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドール酢酸３−エチルアミド、エチル６−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−インドールカルボキシレート、２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドール酢酸、および２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドール酢酸が挙げられる。
【００９７】
一実施形態では、本発明の組成物は、ピロリジノン誘導体を含まない。ピロリジノン誘導体の例は、たとえば、本明細書中参照により組み込まれている、ＵＳ４９２５８６７号、ＵＳ４８６３９５３号、またはＧＢ２２３１０４８号に記載されている。ピロリジノン誘導体の例として、限定するものではないが、シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オンまたはその塩、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オンまたはその塩、シス−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−エチルピロリジン−２−オンまたはその塩、（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン、（３Ｒ）−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン、２，６−ジアザ−６−ヒドロキシ−７−オキソビシクロ−［３．２．１］−オクタンおよびその塩、ならびに２，６−ジアザ−６−ヒドロキシ−８−エンド−メチル−７−オキソビシクロ−［３．２．１］−オクタンおよびその塩が挙げられる。
【００９８】
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｄ−シクロセリン、そのプロドラッグ、またはそれらの混合物を含まない。Ｄ−シクロセリン、そのプロドラッグ、またはそれらの混合物の例は、たとえば本明細書中参照により組み込まれている、ＥＰ３８７８６７号、ＥＰ３７８１３４号またはＵＳ４９０４６８１号に記載されている。Ｄ−シクロセリンの例として、限定するものではないが、４−アミノ−３−イソオキサゾリドン、Ｄ−４−アミノ−３−イソオキサゾリドン、またはそれらの塩が挙げられる。
【００９９】
一実施形態では、本発明の組成物は、イサチン（ｉｓａｔｉｎｅ）誘導体を含まない。
【０１００】
一実施形態では、本発明の組成物は、二環式の誘導体を含まない。二環式の誘導体の例は、たとえば、本明細書中参照により組み込まれている、ＵＳ４９０２６９５号に記載されている。二環式の誘導体の例として、限定するものではないが、デカヒドロ−６−５−［１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−イソキノリンカルボン酸またはその塩、３−カルボキシデカヒドロ−６−イソキノリン酢酸またはその塩、デカヒドロ−６−（ホスホメチル）−３−イソキノリンカルボン酸またはその塩、デカヒドロ−６−（ホスホメチル）−１−イソキノリン（ｉｓｏｑｕｎｏｌｉｎｅ）カルボン酸ヒドロクロリドヘミヒドラート、デカヒドロ−６−テトラゾール−５−イルメチル）−１−イソキノリンカルボン酸、デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノロリン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｏｌｉｎｅ）−カルボン酸エチルエステル、デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノリンカルボン酸ブチルエステル、デカヒドロ−６−５が挙げられる。
【０１０１】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、エスリカルバゼピン、エスリカルバゼピンアセタート、またはそれらの誘導体を含まない。
【０１０２】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2020527172.tif 000003
（式中Ｘは、直鎖状Ｃ１−４アルキレンまたはＳであり；ｍは、１〜４の整数であり；Ｚは水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはアルキルフェニル置換基であり、ここでフェニル環は任意選択で置換されていてもよく；Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、またはＣＮであり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＨ２ＯＲ３、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでｎは、１〜４の整数であり；Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはアルキルフェニル置換基であり、ここでフェニル環は任意選択で置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、隣接する窒素原子と共に、ピペリジノ、モルフォリノ、またはピロリジノ基を形成し、ただしＸがＣ１−４アルキレンの場合、ｍは０である）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０３】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020527172.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｚ、およびＲ２は、式（ＩＩ）で上記に定義される通りであり；Ｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、任意選択で置換されてもよいアルキルフェニル、または−ＣＨ２−ＣＯＲ２であり；Ｙは、ＳＯ２またはＣＯであり；Ａは、フェニル、置換されたフェニル、またはＣ（Ｏ）Ｄ（Ｄは式（ＩＩ）のＲ２で定義されている）である）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０４】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2020527172.tif 000005
（式中、Ｅは、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＦ３であり；Ａは、メチレンまたはトリメチレン架橋基であり；Ｅ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル、または置換されたフェニルである）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０５】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（Ｖ）：
【化５】
2020527172.tif 000006
（式中、ＥおよびＥ１は、式（ＩＶ）で上記に定義される通りであり、Ｅ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、アルキルフェニル、またはシクロヘキシルメチルであり；Ｅ５は、水素、直鎖状Ｃ１−４アルキル、またはアルキルフェニルである）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０６】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＶＩ）：
【化６】
2020527172.tif 000007
（式中、Ｒ１は、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルであり、それぞれが、任意選択で、Ｒ７から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されてもよく；Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なるものであり、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ４は、１〜４つの任意選択の置換基を表し、各置換基は、同じかまたは異なるものであり、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、または低級アルコキシから選択され；Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なるものであり、独立して、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ａＯＲ９、−（ＣＨ２）ａＳＯｃＲ９、または−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか；またはＲ５およびＲ６は、結合している窒素原子と共に、複素環または置換された複素環を形成し；Ｒ７は、各発生時に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、置換された複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＳＯｃＲ８、−ＳＯｃＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｃＲ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂＲ９、−Ｏ（Ｈ２）ｂＮＲ８Ｒ９、またはフェニルに縮合した複素環であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じかまたは異なるものであり、各発生時に、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、または置換された複素環アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、結合している単一の原子または複数の原子と共に、複素環または置換された複素環を形成し；ａおよびｂは、同じかまたは異なるものであり、各発生時に、独立して、０、１、２、３、または４から選択され；ｃは、各発生時に、０、１、または２である）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０７】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＶＩＩａ）：
【化７】
2020527172.tif 000008
（式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０８】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＶＩＩＩａ）：
【化８】
2020527172.tif 000009
（式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１０９】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＶＩＩｂ）：
【化９】
2020527172.tif 000010
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１１０】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化１０】
2020527172.tif 000011
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１１１】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、式（ＩＸ）：
【化１１】
2020527172.tif 000012
（式中、Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；Ｚ（３位、５位、６位、７位、または８位であり得、最大３つの非水素の置換基を表し得る）は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から選択される置換基であり；Ｘは、以下の置換基：−（ＣＹ２）ｎＣＹ３、−（ＣＴ２）ｎＣＴ３、
【化１２】
2020527172.tif 000013
のうちの１つであり、ここでＹはＣｌであり；ＴはＦであり；ｎは、０〜３の整数であり；Ａは、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３からなる群から選択される置換基であり、Ｂが水素である場合に最大３つの非水素の置換基により表されてもよく；Ｂが水素ではない場合、最大２つのＡ置換基が、フェニル環に存在してもよく；Ｘがチオフェン環である場合、Ａが、同じかまたは異なり得る最大２つの非水素置換基を表してもよく；Ｂは、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５からなる群から選択される１つの置換基であり；ここでＲ１およびＲ２は、上記に定義される通りであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ただし１）ＤがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｘがフェニルである（ここでＡがパラ−メチルでありＢが水素である）場合、Ｚは、水素または５，７−ジクロロ置換基ではなく；２）ＤがＣ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり、Ｘがフェニルである（ここでＡがパラ−メチルであり、Ｂが水素である）場合、Ｚは、６−メトキシ、７−メトキシ、または５，８−ジメトキシではなく；３）Ｂが水素以外である場合、ＡプラスＢの合計が、３超の置換基でない場合がある）
の化合物またはその塩を含まない。
【０１１２】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）を含まない。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例として、限定するものではないが、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリン、ルペオール、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０１１３】
本発明の別の目的は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するための医薬組成物であって、有効成分としてのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、からなるか、または本質的にからなる、医薬組成物である。
【０１１４】
適切な賦形剤として、限定するものではないが、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、およびエタノールの溶液、グルコース、スクロース、デキストラン、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、リン酸塩、酢酸塩、ゼラチン、コラーゲン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、植物油などが挙げられる。さらに、適切な保存剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、および緩衝剤、たとえばＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、アスコルビン酸、テトラサイクリンなどを、さらに含んでもよい。
【０１１５】
本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容される賦形剤の他の例として、限定するものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸、水、塩、もしくは硫酸プロタミンなどの電解質の部分的なグリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１１６】
さらに、一部の賦形剤は、限定するものではないが、界面活性剤（たとえばヒドロキシプロピルセルロース）；適切な担体、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、液体のポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、ならびに植物油、たとえばピーナッツ油およびゴマ油などを含む溶媒および分散媒体；等張化剤、たとえば糖または塩化ナトリウムなど；コーティング剤、たとえばレシチンなど；吸収遅延剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど；保存剤、たとえば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなど；緩衝剤、たとえばホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）など；等張化剤、たとえばデキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなど；抗酸化剤および安定剤、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｔｅ）、チオ尿素など；非イオン性湿潤剤または清澄剤、たとえばポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロクサマー２８２、およびチロキサポールなど；粘度修正剤、たとえばデキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどを含み得る。
【０１１７】
本発明の別の目的は、その必要のある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するための医薬であって、有効成分としてのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含むか、からなるか、またはから本質的になる、医薬である。
【０１１８】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、全身的または局所的に投与される。
【０１１９】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、経口投与、バッカル投与、注射による投与、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与による投与、非経口投与、腹腔内投与、内視鏡検査による投与、局所投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与、経粘膜投与、経鼻投与、吸入噴霧による投与、直腸投与、経膣投与、気管内投与、および埋め込み型のリザーバーを介して、投与される。
【０１２０】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、注射、好ましくは全身的に注射される。全身性の注射に適した製剤の例として、限定するものではないが、液体の液剤または懸濁剤、注射前の液体の液剤または懸濁剤に適切な固体の形態が、挙げられる。
【０１２１】
全身性の注射の例として、限定するものではないが、静脈内、腫瘍内、脳内、リンパ内、腹腔内、筋肉内、皮下、皮内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、膀胱内、肝臓内、病巣内、注入技術、および灌流が挙げられる。別の実施形態では、注射される場合、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、無菌である。無菌の医薬組成物を得るための方法として、限定するものではないが、ＧＭＰ合成（ＧＭＰは、「適正製造規範（Ｇｏｏｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）」を意味する）が挙げられる。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、経口投与される。経口投与に適合した製剤の例として、限定するものではないが、固体の形態、液体の形態、およびゲルが挙げられる。経口投与に適合した固体の形態の例として、限定するものではないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、圧縮錠、カシェー、ウェハー、糖衣丸剤、糖衣錠、または分散／もしくは崩壊錠剤、散剤、経口投与前の液体の液剤または懸濁剤に適した固体の形態、および発泡性の錠剤が挙げられる。経口投与に適合した液体の形態の例として、限定するものではないが、液剤、懸濁剤、飲用可能な液剤、エリキシル剤、密閉されたビン（ｓｅａｌｅｄ  ｐｈｉａｌ）、水薬（ｐｏｔｉｏｎ）、ドレンチ剤、シロップ剤、およびアルコール飲料が挙げられる。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、局所投与される。局所投与に適合した製剤の例として、限定するものではないが、スティック、リップスティック、ワックス、クリーム、ローション、軟膏、バーム、ゲル、グロス、日焼け止め製剤、化粧品、マスク、洗浄剤、洗い流さないタイプの洗浄剤またはクレンザー（ｌｅａｖｅ−ｏｎ  ｗａｓｈｅｓまたはｃｌｅａｎｓｅｒｓ）、脱毛製剤などが挙げられる。
【０１２４】
局所投与は、たとえば手、指、または幅広い様々なアプリケーター（ロールアップ、ロールオン、または他のスティック型の容器、チューブ容器、コットンボール（ｃｏｔｔｏｎ  ｂａｌｌ）、化粧用のパフ、Ｑ−ｔｉｐ、ポンプ、ブラシ、マット、クロスなど）を使用して、局所的効果のため目的の部位への（全般的に、曝露されており視覚的に観察可能である表皮の最も外側の相などの、１つ以上の曝露した表面または外側の表面の上への）本発明の組成物、医薬組成物、または医薬の直接的な送達、投与、または適用を特徴とする。この適用は、たとえば、皮膚の内部または表面に置くか、載置するか、こするか、掃くか、注ぐか、広げるか、かつ／もしくはもみこむことによるか、または他のいずれかの簡便なもしくは適切な方法により、なされ得る。好ましくは、局所投与は、（全身性作用を回避するために）対象の血流の中への本組成物の成分の有意な吸収を全くもたらすことなく、効果が得られる。
【０１２５】
本発明の発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、たとえば保存剤としてのベンジルアルコール（１（ｗ／ｗ）％または２（ｗ／ｗ）％）、乳化ろう、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水、およびソルビトールの溶液と混合して、白く滑らかであり均質で不透明なクリームまたはローションを形成することができる。さらに、本組成物は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００）を含み得る。これらは、たとえば保存剤としてのベンジルアルコール（２（ｗ／ｗ）％）、白色ワセリン、乳化ろう、およびｔｅｎｏｘ  ＩＩ（ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合して、軟膏を形成することができる。たとえばガーゼといった、包帯の材料である編まれたパッドまたはロールを、本組成物を含む液剤、ローション、クリーム、軟膏、またはその他に含浸させることができ、このような形態は、局所的適用にも使用できる。
【０１２６】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は、中枢神経系への作用物質の送達を容易にする送達系と組み合わせて使用され得る。たとえば、様々な血液脳関門（ＢＢＢ）透過性賦活剤が、処置作用物質に対する血液脳関門の透過性を一時的かつ可逆的に増大させるために、使用され得る。このようなＢＢＢ透過性賦活剤として、限定するものではないが、ロイコトリエン、ブラジキニンアゴニスト、ヒスタミン、タイトジャンクションかく乱物質（たとえば、ゾヌリン、ｚｏｔ）、高浸透圧性溶液（たとえば、マンニトール）、細胞骨格収縮剤、および短鎖アルキルグリセロール（たとえば、１−Ｏ−ペンチルグリセロール）が挙げられる。経口経路、舌下経路、非経口経路、埋め込み経路、経鼻経路、および吸入経路は、有効な作用物質の中枢神経系への送達を提供し得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、末梢神経系への効果は最小限でありながら、中枢神経系に投与され得る。
【０１２７】
血液脳関門（ＢＢＢ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の血管とＣＮＳ自体の大部分の領域との間の細胞の輸送機構の物理的な障壁およびシステムである。ＢＢＢは、血液からの潜在的に有害な化学物質の侵入を制限し、必須の栄養素の侵入を許容することにより、ホメオスタシスを維持する。しかしながら、ＢＢＢは、障害（てんかん性の疾患、障害、もしくは病態など）の処置のため、または、認識、学習、および記憶などの正常かつ望ましい脳機能の維持もしくは亢進のため、ＣＮＳへ薬理的作用物質を送達するためには困難な障壁をもたらし得る。
【０１２８】
一実施形態では、阻害剤、組成物、医薬組成物、または医薬は、徐放形態で投与される。別の実施形態では、組成物、医薬組成物、または医薬は、修飾物質の放出を制御する送達系を含む。
【０１２９】
一実施形態では、本発明のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、当業者が決定し各対象に個人的に適合した用量で、投与される。本発明のプロベネシドまたは薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、および医薬の一日の総用量は、健全な医学の判断の範囲内で担当医が決定することが理解されるであろう。用量は、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、もしくは医薬の十分なレベルを提供するため、または、目的のてんかん性の疾患、障害、もしくは病態の兆候もしくは症状を低減するかもしくはてんかん性の疾患、障害、もしくは病態の重症度を低減する望ましい効果を維持するために、調節される。いずれかの特定の患者に関する特定の治療有効量は、限定するものではないが、処置される疾患、障害、または病態；てんかん性の疾患、障害、または病態の重症度（たとえば、てんかん性発作の頻度および持続期間など）；疾患の予後；発作の開始点の限局性；使用される特定の組成物；投与の時間および頻度、投与経路、処置期間；本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬と組み合わせるかまたは同時に使用される医薬；反応感受性；治療に対する忍容性／応答；対象の全般的な健康状態；対象の年齢、体重、性別、および食事；ならびに医学の分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に応じて変化する。
【０１３０】
一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の治療有効量は、少なくとも１日に１回、１日に２回、少なくとも１日に３回、投与される。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の治療有効量は、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとに投与される。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の治療有効量は、１週間に２回、毎週、２週間ごと、１ケ月に１回、投与される。
【０１３３】
本発明の一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の対象に投与される一日量は、約２５ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約９ｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約８ｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約７ｇ／日、約２００ｍｇ／日〜約６ｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約５ｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約４ｇ／日、約５００ｍｇ／日〜約３ｇ／日、約５５０ｍｇ／日〜約２ｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１．９ｇ／日、約６５０ｍｇ／日〜約１．８ｇ／日、約７００ｍｇ／日〜約１．７ｇ／日、約７５０ｍｇ／日〜約１．６ｇ／日、約８００ｍｇ／日〜約１．５ｇ／日、約８５０ｍｇ／日〜約１．５ｇ／日、約９００ｍｇ／日〜約１．４ｇ／日、約９５０ｍｇ／日〜約１．３ｇ／日、約１ｇ／日〜約１．３ｇ／日の範囲である。
【０１３４】
本発明の一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の対象に投与される一日量は、約２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１ｇ／日、１．１ｇ／日、１．２ｇ／日、１．３ｇ／日、１．４ｇ／日、１．５ｇ／日、１．６ｇ／日、１．７ｇ／日、１．８ｇ／日、１．９ｇ／日、２ｇ／日、２．５ｇ／日、３ｇ／日、４ｇ／日、または５ｇ／日である。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の対象に投与される一日量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２４ｍｇ／ｋｇ／日、約１２ｍｇ／ｋｇ／日〜約２３ｍｇ／ｋｇ／日、約１３ｍｇ／ｋｇ／日〜約２２ｍｇ／ｋｇ／日、約１４ｍｇ／ｋｇ／日〜約２１ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１６ｍｇ／ｋｇ／日〜約１９ｍｇ／ｋｇ／日、約１６ｍｇ／ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３６】
本発明の一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の対象に投与される一日量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１１ｍｇ／ｋｇ／日、約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１４ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１６ｍｇ／ｋｇ／日、約１７ｍｇ／ｋｇ／日、約１８ｍｇ／ｋｇ／日、約１９ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２１ｍｇ／ｋｇ／日、約２２ｍｇ／ｋｇ／日、約２３ｍｇ／ｋｇ／日、約２４ｍｇ／ｋｇ／日、約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約２６ｍｇ／ｋｇ／日、約２７ｍｇ／ｋｇ／日、約２８ｍｇ／ｋｇ／日、約２９ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、約１ｍｇ〜約１０ｇ、約１０ｍｇ〜約１０ｇ、約１０ｍｇ〜約７．５ｇ、約２５ｍｇ〜約７．５ｇ、約５０ｍｇ〜約７．５ｇ、約７５ｍｇ〜約７．５ｇ、約１００ｍｇ〜約５ｇ、約２００ｍｇ〜約４ｇ、約３００ｍｇ〜約３ｇ、約５００ｍｇ〜約３ｇ、約７５０ｍｇ〜約３ｇ、約７５０ｍｇ〜約２ｇ、約８００ｍｇ〜約２ｇ、約９００ｍｇ〜約２ｇ、約９００ｍｇ〜約１．５ｇ、約１ｇ〜約１．４ｇ、または約１ｇ〜約１．３ｇの範囲の用量で投与される。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、約１ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇの用量で投与される。
【０１３９】
一実施形態では、本発明の方法は、長期間の処置のためのものである。別の実施形態では、本発明の方法は、急性処置のためのものである。
【０１４０】
一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、持続注入によるボーラス注射で投与されるか、またはボーラス注射および持続注入の組み合わせで投与される。用語「ボーラス注射」は、比較的短期間で用量を送達する注射と理解されている。用語「持続注入」は、静脈内点滴などで送達される注射であって、プロベネシド療法で望まれている時間にわたり計量式の方法で用量を送達する注射と理解されている。一実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、約３０分／日〜約２４時間／日の範囲の期間にわたり、持続注入を介して投与される。別の実施形態では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、約８時間／日〜約２４時間／日の期間にわたり、投与される。場合によって、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、少なくとも１日かつ最大７日の間、持続点滴を介して投与される。他の場合では、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬は、対象の症状を処置するために必要に応じて、さらに長い期間、たとえば数週間、数ケ月、またはさらには数年にわたり、投与され得る。よって、本発明の実施形態は、てんかん性の疾患、障害、または病態、および関連する脳の機能不全の症状を処置するための、本発明のプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩、組成物、医薬組成物、または医薬の長期間の投与を目的とする。
【０１４１】
場合により、持続注入とボーラス注射の組み合わせは、対象を処置するために望ましいとされ得る。たとえば、ボーラス注射は、充填用量、すなわち、対象におけるプロベネシドもしくはその薬学的に許容される塩の望ましい治療レベルを迅速に達成するためのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の用量を、送達するために利用されてもよく、持続注入は、望ましい処置期間にわたり望ましい治療レベルを維持またはさらには用量設定するために利用され得る。よって、最初のボーラス注射の後、対象は、その後のある期間の間、たとえば持続注入を介して、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の維持投与または用量設定を必要とし得る。別の方法では、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の維持投与は、その後のボーラス注射で達成され得る。また、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の持続注入は、てんかん性の疾患、障害、または病態を有する対象の処置にも有用である。
【０１４２】
さらに本発明は、その必要がある対象の神経性障害を処置するための方法であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４３】
さらに本発明は、その必要がある対象の電気記録上の発作を阻害するための方法であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４４】
さらに本発明は、その必要がある対象の強迫行動を阻害するための方法であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４５】
さらに本発明は、その必要がある対象の臨床上または電気記録上の発作を制御するための方法であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４６】
さらに本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態を処置するための方法であって、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４７】
さらに本発明は、その必要がある対象の神経性障害を処置するための、治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１４８】
さらに本発明は、その必要がある対象の電気記録上の発作を阻害するための、治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１４９】
さらに本発明は、その必要がある対象の強迫行動を阻害するための、治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５０】
さらに本発明は、その必要がある対象の臨床上または電気記録上の発作を制御するための、治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５１】
さらに本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態を処置するための、治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５２】
さらに本発明は、その必要がある対象の神経性障害の処置のための、医薬の製造における治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５３】
さらに本発明は、その必要がある対象の電気記録上の発作を阻害するための、医薬の製造における治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５４】
さらに本発明は、その必要がある対象の強迫行動を阻害するための、医薬の製造における治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５５】
さらに本発明は、その必要がある対象の臨床上または電気記録上の発作を制御するための、医薬の製造における治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５６】
さらに本発明は、その必要がある対象のてんかん性の疾患、障害、または病態の処置のための、医薬の製造における治療有効量のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１５７】
さらに本発明は、発作の放電（ｉｃｔａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）の頻度および／または期間の減少、好ましくは、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくはそれ以上の頻度の減少、および／または少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくはそれ以上の期間の減少を誘導するための方法に関する。
【０１５８】
本発明は、自然発作の頻度および／または期間の減少、好ましくは少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくはそれ以上の頻度の減少、および／または少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくはそれ以上の期間の減少を誘導するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１Ａ】（上部）は、実験のプロトコルの概略図である：ＭＥＡに載置したヒトの皮質の切片は、てんかん促進性状態でインキュベートして、発作様放電（ｉｃｔａｌ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ（ＩＤ））を誘導させる；ＩＤ誘導後に、ＰＢＮを適用する。（下部）、ＰＢＮ（１ｍＭ、３０分）での処置の前（左）および後（右）のヒトのてんかん皮質の切片から記録されるＩＤ活性の例。Ｐａｎｘ１チャネルがＰＢＮにより阻害される際、ＩＤ（黒色の破線）は消失するが、ＰＩＤ（それぞれが黒で充填されたドット）は消失しない。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＩＤの頻度および期間に及ぼすＰＢＮの作用の定量化を表すグラフである（ｐ＝０．０３１３、ｎ＝２つのグリオーマおよび２名のＭＣＤ患者由来の６つの切片、ウィルコクソンの対応のある対検定）。グリオーマおよびＭＣＤの切片の値は、それぞれ、黒色および灰色で充填された丸で示される。
【図１Ｃ】（左）は、実験プロトコルの概略図である：ＫＡマウスからのＥＥＧを、ＰＢＮ（２００ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内注射前の４８時間、およびその後の２４時間、記録した。（右）は、ＰＢＮ処置の前（黒色）およびＰＢＮ処置後４〜８時間（灰色）の４時間のＥＥＧの記録の例である。Ｃｔで観察されアスタリスクにより示された発作が、長方形の中に拡大されている。
【図１Ｄ】図１Ｄは、Ｃｔ、処置後４〜８時間、および２０〜２４時間での発作の頻度および期間に及ぼすＰＢＮの作用の定量化を表すグラフである（頻度および期間では、それぞれｐ＝０．０３７０および０．０２４７；ｎ＝５、Ｄｕｎｎ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定を伴うフリードマン検定）。アスタリスクは、統計的有意性を表す（＊、ｐ＜０．０５）。
【発明を実施するための形態】
【０１６０】
実施例
材料および方法
ヒトの皮質の切片の調製
摘出した皮質のブロックは、Ｄｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｖｉｓ  Ｅｘｐ．  ２０１４  Ｏｃｔ  ２６；  （９２）：ｅ５１８７０）により調製した。簡潔に述べると、外科手術後の組織を、（ｍＭの）２５０  Ｄ−スクロース、２５  ＮａＨＣＯ３、３  ＫＣｌ、１  ＣａＣｌ２、１０  ＭｇＣｌ２、および１０  Ｄ−グルコースを含む冷却溶液に移し、カルボゲン（９５％のＯ２および５％のＣＯ２）で酸素添加した。髄膜、血餅、および血管を、静かに除去し、横切る皮質の切片（厚さ４００μｍ）を、ビブラトーム（ＨＭ６５０Ｖ，  Ｍｉｃｒｏｍ  Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈ，  Ｆｒａｎｃｅ）で切断した。これらを、３７℃で維持し、インターフェースチャンバーにおいて９５％のＯ２および５％のＣＯ２で平衡化し、（ｍＭの）１２４  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、２６  ＮａＨＣＯ３、１．６  ＣａＣｌ２、１．３  ＭｇＣｌ２、および１０  Ｄ−グルコースを含むＡＣＳＦ（人工脳脊髄液：ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｃｅｒｅｂｒｏ−ｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）を用いて、少なくとも１時間、２ｍｌ／分で連続的に灌流させた後に、記録を行った。
【０１６１】
ＭＥＡ（マルチ電極アレイ：Ｍｕｌｔｉ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ａｒｒａｙ）の記録
皮質の切片を、平坦なＭＥＡペトリ皿（２００−３０  ＩＴＯ電極、１２×１２マトリックスで編成、内部参照を含む、直径３０μｍおよび電極間距離２００μｍ；Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に移した。これらを、白金アンカーを使用して適切な位置に保存し、ＡＣＳＦを用いて、５〜６ｍｌ／分の速度で持続的に灌流させた。
【０１６２】
ＭＥＡ上の皮質の切片の写真を、ＭＥＡ＿Ｍｏｎｉｔｏｒソフトウェア（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を介してビデオ顕微鏡のテーブル（ＭＥＡ−ＶＭＴ１；Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて獲得し、切片の軟膜の表面に対する電極の位置を同定した。データを、１０ｋＨｚでサンプリングし、切片の活性を、ＭＣ＿Ｒａｃｋ  ４．５．１ソフトウェア（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を介してＭＥＡ２１００−１２０システム（バンド幅  １−３０００Ｈｚ、ゲイン  ５×；Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）により、３７℃で記録した。切片の活性は、（ｍＭの）１２４  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、２６  ＮａＨＣＯ３、１．６  ＣａＣｌ２、１．３ＭｇＣｌ２、および１０  Ｄ−グルコースを含むＡＣＳＦ（Ｃｔ  ＡＣＳＦ）、ならびに（ｍＭの）６  ＫＣｌ、０  Ｍｇ２＋を含む高カリウムでありマグネシウムフリーのてんかん促進性ＡＣＳＦ（６Ｋ  ０Ｍｇ−ＡＣＳＦ）で記録した。
【０１６３】
側頭葉てんかんのマウスモデル
６週齢の雄性のＣ５７ＢＬ／６ｊマウスの右海馬のＣＡ１領域（体軸方向  −２ｍｍ、横方向  ＋１．５ｍｍ、背腹  −１．４ｍｍ）に、精密測定用ポンプに接続した定位固定装置およびカニューレ（直径０．２９ｍｍ）により、０．５μｌ／分の速度で、カイニン酸（ＫＡ；０．０５μｌ、生理食塩水中２０ｍＭ）を片側に注射した。次に、マウスを、長期間てんかんの表現型を定着させるため、３週間放置した。
【０１６４】
遠隔測定ＥＥＧおよびビデオ記録
ＫＡ注射から３週間後に、ＥＥＧの実験を、長期間のＥＥＧの記録およびビデオのモニタリングのための無線のＥＴＡ−Ｆ  １０伝達装置（ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）（ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＵＳＡ）を使用して行った。麻酔（ケタミン（９５ｍｇ／ｋｇ）；キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）；ｉ．ｐ．）の後、１ｃｍの正中矢状切開を、頭蓋骨の正中線の上から開始し、首に沿って延びるように行い、動物の背部の横腹に沿って伝達装置の皮下配置のためのポケットを作製した。記録する可動性の電極（定位座標：体軸方向  −２ｍｍ、横方向  ＋１．５ｍｍおよび−１．５ｍｍ）を、頭蓋骨に空けた小さな孔を介して硬膜下に埋め込み、歯科用セメントでその場所に固定した。ＫＡ注射から２週間後に、マウスに、無線のＥＴＡ−Ｆ１０伝達装置を埋め込み、７日間回復させた後に、記録を行った。
【０１６５】
ＥＥＧシグナルは、各ケージ下に置かれたＤＳＩ高周波レシーバーを介して回収した。ＥＥＧのデータは、ＤＳＩ  Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  Ａ．Ｒ．Ｔ．システム（バージョン４．３３）を使用して、２００Ｈｚのサンプリング比率で得た。プロベネシドの治療の可能性を評価するために、ＫＡマウスを、ホームケージにおいて４８時間、ＥＴＡ−Ｆ１０  ＤＳＩ  ＥＥＧ電極を用いて記録し、プロベネシド（トウモロコシ油中２００ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；ｉ．ｐ．）を注射し、処置後２４時間記録を行った。発作の解析を、ＮｅｕｒｏＳｃｏｒｅソフトウェア（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＵＳＡ）を使用して行い；発作を、ＥＥＧ上で、１Ｈｚ超の周波数で１．５×のベースラインの最小振幅および５ｓの最小期間を有する棘波列（ｓｐｉｋｅ  ｔｒａｉｎ）として記録した（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ２０１３；３：１４８３．  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｓｒｅｐ０１４８３）。アーチファクトは、高い検出閾値を使用して自動的に検出し、手動で除去した。
【０１６６】
結果
プロベネシドは、ヒトのてんかん皮質組織において発作の放電を完全に阻害した。
プロベネシドの服薬がてんかん性発作の処置として使用できるかどうかを調査するために、ヒトのてんかん皮質の切片の電気生理的活性を、プロベネシド投与（１ｍＭ、３０分）の前または後に、てんかん促進性条件で記録した。
【０１６７】
プロベネシドでの処置は、６つのうち５つのヒトの皮質の切片において完全に発作様放電（ＩＤ）を阻害し、残りの切片ではＩＤの期間を半減させた（表１、図１ＡおよびＢ）。
【表１】
2020527172.tif 000014
【０１６８】
重要なことに、このような制御は、グリオーマ、焦点性皮質異形成および胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）などの様々な病的状態由来のヒトの組織で起こる。これは、プロベネシドの発作の活性の調節が、恐らくは、様々な疾患に関連するヒトの発作の根底にある全般的な機構であることを示唆するものである。
【０１６９】
最後に、ＩＤ様の事象が消失した際に、小さな振幅の発作間の放電（ＩＩＤ）または発作前の放電（ＰＩＤ）として上述された高振幅の放電のみが残った（図１ＡおよびＢ）。
【０１７０】
プロベネシドは、側頭葉てんかんのカイニン酸マウスモデルにおいて自然発生するてんかん性の発作を完全に阻害した。
プロベネシドの治療の可能性をさらに評価するために、本出願人らは、慢性側頭葉てんかんのカイニン酸（ＫＡ）マウスモデルにおいて、ｉ．ｐ．でのプロベネシドのｉｎ  ｖｉｖｏでの作用を試験した。これを行うために、ＫＡマウスの脳波（ＥＥＧ）を、プロベネシド投与（２００ｍｇ／ｋｇ）の前（４８時間）および後（２４時間）に記録した（図１Ｃ）。
【０１７１】
単回のプロベネシド注射は、（試験した全てのマウスにおいて）処置から４〜８時間後に自然発生する発作を完全に阻害した。その後、発作は、処置から２０〜２４時間後に、５匹のうち２匹のマウスで再発したが、有意に短い期間であった（表２、図１ＣおよびＤ）。
【０１７２】
【表２】
2020527172.tif 000015
【０１７３】
まとめると、これらのデータは、従来は痛風を処置するために使用されていた、良好に確立しているＦＤＡおよびＥＭＡに認可された尿酸を排泄する作用物質であるプロベネシド（Ｈｅｄｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｔｈｅｓｄａ）．  ２００５  Ａｐｒ；２０：１２５−３３）が、ヒトのてんかんおよびてんかん性の症候群の治療としても使用できることを示すものである。
【図１Ａ】
2020527172.tif 000016
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【国際調査報告】
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