(57)【要約】  本発明は、喘息などの呼吸器疾患の予防又は治療に有用である新たな化合物、化合物の調製、及び化合物を含む組成物に関する。本発明は、呼吸器疾患の治療又は予防における化合物並びに化合物を含む組成物の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020518621.tif 000020
（式中：
Ｒ１及びＲ２は
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ６アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜５ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは任意選択で置換されている）の化合物、又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体。
【請求項２】
図８中の化合物のリストから選択されない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨでない、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１〜１２アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシルにより置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ２〜６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ６アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ３〜５ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２がどちらも同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素と共にモルホリノ基を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素と共に、４〜８個の炭素原子を含むＮ−ヘテロシクリルを形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＣＨ３及びハロから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＦ又はＣｌである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｃ３〜１２シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がＣ３〜１２シクロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が架橋部分である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、アダマントリ、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル部分から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がＣ１〜１２アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がＣ０〜１０アルキルＣ６アリールである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４がＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリールである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＣ０〜６アルキルヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４がＣ０〜６アルキルヘテロシクリルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が架橋部分である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がスピロヘテロアルキル部分である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ヘテロシクリル基が窒素原子を含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、又は４−ピペリジルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記窒素原子が基Ｒ５により置換されており、Ｒ５が、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項３１又は請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５がＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである、請求項３３又は請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が架橋部分を含む、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、アダマントリ、ノルボルニル、又はスピロシクロアルキル部分を含む、請求項３５又は請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５がＣ０〜６アルキルヘテロシクリルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が架橋部分を含む、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５がスピロヘテロアルキル部分を含む、請求項３８又は請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2020518621.tif 000021
（式中：
Ｒ１及びＲ２は
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６アリール、及びＣ３〜５ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは任意選択で置換されている）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体。
【請求項４２】
図８中の化合物のリストから選択されない、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がＨでない、請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１がＣ１〜１２アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１がヒドロキシルにより置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１がＣ２〜６アルキニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１がＣ６アリールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１がＣ３〜６シクロアルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１がＣ３〜５ヘテロシクリルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２がＨである、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１とＲ２がどちらも同じである、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素と共にモルホリノ基を形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素と共に、４〜８個の炭素原子を含むＮ−ヘテロシクリル基を形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３がＣＨ３である、請求項４１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３がＦ又はＣｌである、請求項４１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４がＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである、請求項４１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４がＣ３〜１２シクロアルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４がＣ１アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
前記Ｃ３〜１２シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記Ｃ３〜１２シクロアルキル基が架橋部分である、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が、アダマンチル、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル部分からなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４がＣ１〜１２アルキルである、請求項４１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ４がＣ０〜６アルキルヘテロシクリルである、請求項４１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４が架橋部分である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ４がスピロヘテロアルキル部分である、請求項６５又は請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４が、３−アゼチジニル、３−ピロロジニル、又は４−ピペリジルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
前記ヘテロシクリル基が窒素原子を含む、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記窒素が基Ｒ５により置換されており、Ｒ５が、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ５が、Ｃ１〜１２アルキル及びＣ０〜１０アルキルＣ６アリールから選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
前記Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール基がＣ１〜６アルキルＣ６アリールである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノ、メルカプト、及びＣ１〜６アルキルから選択される１個以上の基により任意選択で置換されている、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法。
【請求項７５】
対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７６】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項７７】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項７６に記載の組成物の、対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における使用。
【請求項７８】
呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項４１〜７３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法。
【請求項７９】
対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、請求項４１〜７３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８０】
請求項４１〜７３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項８１】
請求項４１〜７３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８０に記載の組成物の、対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、オーストラリア仮特許出願第２０１７９０１６１１号明細書及び同第２０１７９０１６４７号明細書の優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、喘息及び関連病態の治療における可能性を示すイミダゾール系化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
喘息は、その重症度並びにその原因及び誘因が様々である種々の異なる種類の疾患を包含する症候群である。喘息症候群の一般的な特徴は、可逆的気道閉塞、気道過敏性、及び気道炎症であり、肥満細胞の活性化の他に好酸球及びＴリンパ球による気道壁の浸潤が最も顕著な特徴である。
【０００４】
現在の喘息薬物療法には、短時間作用性及び長時間作用性のβ２−アドレナリン受容体選択的アゴニスト（ＳＡＢＡ及びＬＡＢＡ）並びに吸入コルチコステロイドがある（ＩＣＳ）。ウルトラＬＡＢＡも現在利用可能である。短時間作用性及び長時間作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト（ＳＡＭＡ及びＬＡＭＡ）は、通常他の気管支拡張剤及び抗炎症薬、特にＩＣＳと組み合わせて、一部の患者に使用される。ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）も、異なる治療レジメンに加えられることがある。ごく最近になって、好酸球の化学誘引物質であるインターロイキン−５の効力を消すモノクローナル抗体メポリズマブが、選択された患者において、ＩＣＳとＬＡＢＡの組合せに追加する利益を有することが示された。しかしながら、特に重度の喘息では、患者は依然として症状を示し、増悪と称される疾患の周期的な悪化を有する。重度の喘息の薬物治療に満たされていない必要性がかなりある。これらの喘息増悪は、大多数の場合、下気道の呼吸器ウイルス感染により起こされると考えられる。これらの増悪を起こすウイルスには、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、及びライノウイルスがあり、それらは呼吸器上皮に感染する。喘息の個人の上皮は、そのような感染に特にかかりやすいと考えられ、炎症反応の悪化に関係している。
【０００５】
研究により、ＴＧＦ−βがＩＣＳの有効性を損なうことが可能であることが示された。さらに、発明者らは、気道上皮のウイルス感染がＴＧＦ−β活性の誘導によりＩＣＳ活性を損なうことを実証した。ＴＧＦ−βの薬物標的は、自己免疫及び僧帽弁の欠陥の危険性を保持する。驚くべきことに、発明者らは、カゼインキナーゼ１δ／εを、化合物ＰＦ６７０４６２（国際公開第２０１６／１４９７５６号パンフレット）を使用して、ＴＧＦ−βにより誘導されたＩＣＳの非反応性（ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）のメディエーターとして特定し、ステロイド非反応性を逆転させるこの薬剤の有用性を実証した。
【０００６】
呼吸器疾患を治療でき、肺に投与でき、現在の薬物療法と比べて減少した全身作用を示すことができる新規化合物が望ましいだろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者らは、ＰＦ６７０４６２と比べてＬｏｇＰの増加を達成するように設計された一連のＣＫ１δ／ε阻害剤を見いだした。増加したＬｏｇＰは、肺の滞留時間増加と強く関連し、したがってより長い投与間隔と強く関連する吸入薬の特徴であり、多くの場合１日２回又は１回の投与を与えると同時に全身曝露を最低限にする。概して、且つ驚くべきことに、このシリーズは喘息関連アッセイにおいてＰＦ６７０４６２に類似の活性を示した。
【０００８】
これらの結果は、当業者に公知である通り、活性化合物とそのアナログとの間の物性のかなりの違いが活性に与える影響を予測することは不可能であるので、驚くべきものである。
【０００９】
さらに、Ｎ−メチルアナログはＰＦ６７０４６２よりも強力であることが示され、ＴＧＦβ誘導性のＩＣＳ非反応性を予防する能力並びにＴＧＦ−β及びＴＮＦ−α誘導性の線維形成性及び炎症誘発性の成長因子及びサイトカインの抑制を含む、広範囲の活性を維持する。
【００１０】
したがって、一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2020518621.tif 000002
【００１２】
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ６アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜５ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは任意選択で置換されている）又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を提供する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉａ）：
【００１４】
【化２】
2020518621.tif 000003
【００１５】
（式中：
Ｒ１及びＲ２は
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６アリール、及びＣ３〜５ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは任意選択で置換されている）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体も提供する。
【００１６】
別の態様において、呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法が提供される。
【００１７】
別の態様において、呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法が提供される。
【００１８】
対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体がさらに提供される。
【００１９】
対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体がさらに提供される。
【００２０】
呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患（特発性肺線維症など）及び組織リモデリングに関連する他の病態、原発性又は続発性肺腫瘍、花粉症、慢性及び急性副鼻腔炎、並びに呼吸器の慢性及び急性のウイルス、真菌、及び細菌感染から選択され得る。
【００２１】
別の態様において、呼吸機能の改善を必要とする対象の呼吸機能を改善する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を投与し、それにより対象の呼吸機能を改善することを含む方法が提供される。
【００２２】
別の態様において、呼吸機能の改善を必要とする対象の呼吸機能を改善する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を投与し、それにより対象の呼吸機能を改善することを含む方法が提供される。
【００２３】
対象の呼吸機能を改善するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体がさらに提供される。
【００２４】
対象の呼吸機能を改善するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体がさらに提供される。
【００２５】
呼吸機能の改善は、肺の収縮のレベルの減少、呼吸器系の弾性スティフネス（ｅｌａｓｔｉｃ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）の減少、及び／又は呼吸器系の拡張しやすさの増加から選択できる。好ましくは、改善は、肺の収縮のレベルの減少及び呼吸器系の弾性スティフネスの減少から選択される。さらに別の態様において、式（Ｉ）による化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２６】
さらに別の態様において、式（Ｉａ）による化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２７】
組成物は、経口投与又は吸入若しくは注射による投与のために製剤され得る。
【００２８】
対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における本発明の化合物又は組成物の使用も記載される。
【００２９】
本明細書では、文脈により別のことが要求されない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」など、その用語の変形体は、さらなる添加剤、成分、整数、又は工程を除外しないものとする。
【００３０】
明細書中の従来技術への言及は、この従来技術がいずれかの管轄範囲内の共通一般知識の一部を形成していること、又はこの従来技術が、当業者により妥当に理解されると予測され、関連すると見なされ、且つ／若しくは従来技術の他の部分と組み合わせることができるという認知でも示唆でもない。
【００３１】
前述の段落に記載された本発明のさらなる態様及び態様のさらなる実施形態は、例として、添付図面を参照して与えられる以下の説明から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】グルココルチコイドにより調節される遺伝子である、タンパク質上皮ナトリウムチャンネルアルファサブユニットをコードするＳＣＮＮ１Ａの誘導を測定するＢＥＡＳ−Ｂ細胞中のアッセイにおいて、ＳＳ９−０１０の効果がＰＦ６７０４６２と対比される。
【図２】図１に記載のものと同じ実験において、フィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）プラスミノゲンアクチベーター阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の発現が測定された。
【図３】ＳＳ９−０１０かＰＦ６７０４６２（１〜１０μＭ）のいずれかによる３０分の事前処理がある（ない）ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のＴＮＦ−αへの曝露。
【図４】Ａ５４９細胞において、（０．１〜１０μＭ）のＰＦ６７０４６２かＳＳ９−０１０のいずれかによる事前処理は、濃度依存的に、ＰＡＩ−１及びＣＴＧＦ  ｍＲＡＮレベルを阻害し、ＥカドヘリンｍＲＮＡレベルのＴＧＦβ（１００ｐＭ）誘導性の抑制を回復させた。
【図５】ＰＦ６７０４６２の作用の程度及び効力との対比の目的で、抗線維化剤ニンテダニブの効果を示す。
【図６】ＣＫ１阻害剤、ＰＦ６７０４６２及びＳＳ９−０１０（１〜１０μＭ）の、培養上清中のＩＬ−８  ｍＲＮＡの発現のＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）誘導性の増加及び免疫反応性のＩＬ−８のレベルに対する効果が示されている。
【図７】図６に示される同じ実験の上清における、ＣＳＦ−２（ＧＭ−ＣＳＦ）の発現及びその免疫反応性レベル。
【図８−１】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−３】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−４】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−５】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−６】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−７】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−８】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−９】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１０】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１１】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１２】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１３】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１４】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１５】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１６】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１７】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１８】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−１９】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２０】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２１】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２２】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２３】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２４】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２５】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２６】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２７】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２８】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−２９】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−３０】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−３１】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図８−３２】本発明の方法に関連するいくつかの公知の化合物を定義する。
【図９】マウスの肺における、吸入されたＳＳ９−０１０の、ブレオマイシン誘導性のＢＡＬタンパク質漏出（ｌｅａｋａｇｅ）、ＢＡＬ細胞動員、並びに肺線維化遺伝子発現に対する効果。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスは、ブレオマイシン又は生理食塩水を０日目に経鼻投与された。ＳＳ９−０１０が、−１日目から３日目に、１ｍｇ／ｍＬの濃度のエアゾールの毎日の吸入により、１５分間１日１回投与された。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）タンパク質及びＢＡＬ細胞数が評価された。肺線維化遺伝子発現も、３日目に評価された。データは、平均±ＳＥＭとして表される（ｎ＝６）。
【図１０】マウスの肺における、腹腔内注入されたＳＳ９−０１０の、ブレオマイシン誘導性のＢＡＬタンパク質漏出、ＢＡＬ細胞動員、並びに肺線維化遺伝子発現に対する効果。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスは、ブレオマイシン又は生理食塩水を０日目に腹腔内投与された。ＳＳ９−０１０（３又は１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）が−１日目〜３日目に投与された。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）タンパク質及びＢＡＬ細胞数が評価された。肺線維化遺伝子発現も３日目に評価された。データは、平均±ＳＥＭとして表される（ｎ＝４生理食塩水、ｎ＝５他の群）。
【図１１】経口（強制投与）ＰＦ６７０４６２又はＳＳ８７−０５８の効果が、肝臓遺伝子発現に着目して、雌性Ｃ５７ＢＬ６マウスで調査された。３０ｍｇ／ｋｇ／ｐｏのＰＦ６７０４６２かＳＳ８−０５８のいずれかの４日間にわたる投与は、０日目でのブレオマイシンの経鼻投与の３日後に、線維化遺伝子産物、ＰＡＩ−１及びＴＭＰ１をコードするｍＲＮＡのベースラインレベルの著しい減少をもたらした。データは平均±ＳＥＭとして表される（ｎ＝４）。
【図１２】ＳＳ９−０１０（推定される堆積投与量１μｇ）又は生理食塩水の吸入を受けた、シャム−又はオボアルブミン（ＯＶＡ）により感作されたＢＡＬＢ／ｃマウスで測定された、吸入されたメタコリン（ＭＣｈ）に反応した気道過剰反応性（ＡＨＲ）。抵抗（Ｒｎ）、エラスタンス（Ｅ）、及びコンプライアンス（Ｃ）が記録されて、肺の物理的変化が評価された。データは平均±ＳＥＭとして表される（ｎ＝６）。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書に開示及び定義される本発明が、言及されるか、又は本文若しくは図面から明らかである個別の特徴の２つ以上の代替的組合せ全てに及ぶことが理解されるだろう。これらの異なる組合せの全てが本発明の種々の代替態様を構成する。
【００３４】
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及される。本発明は実施形態と共に説明されるが、その意図が本発明をそれらの実施形態に限定することではないことが理解されるだろう。それどころか、本発明は、全代替形態、変形形態、及び等価物を網羅することが意図され、それらは、請求項により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
【００３５】
当業者は、本明細書に記載されるものに類似又は等しい多くの方法及び材料を認識するだろうが、それらを本発明の実施に使用できるだろう。本発明は、記載される方法及び材料に決して限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明が、言及されるか、又は本文若しくは図面から明らかである個別の特徴の２つ以上の代替的な組合せ全てに及ぶことが理解されるだろう。これらの異なる組合せの全てが、本発明の種々の代替的な態様を構成する。
【００３６】
本明細書に言及される特許及び刊行物の全ては、参照により全体として組み込まれている。
【００３７】
本明細書を解釈する目的で、単数形で使用される用語は複数も含み、逆も同様である。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）：
【００３９】
【化３】
2020518621.tif 000004
【００４０】
（式中：
Ｒ１及びＲ２は
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１アルキルＣ６アリール、Ｃ６アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜５ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは任意選択で置換されている）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体を提供する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、化合物が図８中の化合物のリストから選択されないという条件で、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨでない式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１〜３アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１がＣ１〜３アルキルである場合、Ｒ２はＨである。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシルにより置換されているＣ１〜３アルキルである。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、且つＲ２がＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ２〜６アルキニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｒ１は、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ４アルキニルから選択され得る。一実施形態において、Ｒ１がＣ２〜６アルキニルである場合、Ｒ２はＨである。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ６アリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１がＣ６アリールである場合、Ｒ２はＨである。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ３〜６シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され得る。一実施形態において、Ｒ１がＣ３〜６シクロアルキルである場合、Ｒ２はＨである。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ３〜５ヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｒ１は、酸素含有ヘテロシクリル基、窒素含有ヘテロシクリル基、若しくは硫黄含有ヘテロシクリル基、又は２個以上の酸素、窒素、及び硫黄原子の組合せを含むヘテロシクリル基から選択され得る。例には、オキシラニル、チイラニル  １，３−ジアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テラヒドロフラニル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチフェネイル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｐｈｅｎｅｙｌ）、並びに１，２−及び１，３−オキサチオラニルがある。一実施形態において、Ｒ１がＣ３〜５ヘテロシクリルである場合、Ｒ２はＨである。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２がどちらも同じである式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ１とＲ２は、どちらもＨであり得るか、又はＲ１とＲ２はどちらもＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチル）であり得る。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリル基を形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共にモルホリノ基を形成する。
【００５３】
別の好ましい形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に、４〜８個の炭素原子を含むＮ−ヘテロシクリル基を形成する。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロ及びＣＨ３から選択される。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。
【００５６】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００５７】
好ましくは、Ｒ３はＦである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルであって、Ｃ３〜１２シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択されるＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである。
【００６０】
好ましい形態において、Ｒ４はＣ３〜１２シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜２アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ１アルキルＣ３〜１２シクロアルキルであり得る。Ｃ３〜１２シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され得る。
【００６２】
好ましい形態において、Ｒ４がＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである場合、Ｃ３〜１２シクロアルキル基は架橋部分である。より好ましくは、Ｒ４は、アダマンチル、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル部分からなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ４はＣ１〜１２アルキルである。Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基であり得る。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ４はＣ０〜１０アルキルＣ６アリールである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリールである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ４はＣ０〜６アルキルヘテロアリールである。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ４はＣ０〜６アルキルヘテロシクリルである。Ｒ４はスピロヘテロアルキル部分であり得る。
【００６８】
好ましくは、Ｒ４は、３−アゼチジニル、３−ピロロジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、又は４−ピペリジルである。
【００６９】
好ましくは、Ｒ４がＣ０〜６アルキルヘテロシクリルであり、且つ窒素原子を含む場合、ヘテロシクリルの窒素は基Ｒ５により置換されており、ここで、Ｒ５は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜１２アルキル及びＣ０〜１０アルキルＣ６アリールから選択される。一実施形態において、Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール基はＣ１〜６アルキルＣ６アリールである。
【００７１】
好ましくは、Ｒ５はＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｃ３〜１２シクロアルキル又はＣ０〜６アルキルヘテロシクリルである。
【００７３】
別の好ましい形態において、Ｒ５は架橋部分である。より好ましくは、Ｒ５は、アダマンチル、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル又はスピロヘテロアルキル部分からなる群から選択される。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノ、メルカプト、及びＣ１〜６アルキルから選択される１個以上の基により任意選択で置換されている。
【００７５】
本発明は、式（Ｉａ）：
【００７６】
【化４】
2020518621.tif 000005
【００７７】
（式中：
Ｒ１及びＲ２は
（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６アリール、及びＣ３〜５ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは任意選択で置換されている）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体にも関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、化合物が図８中の化合物のリストから選択されないという条件で、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨでない式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１〜３アルキルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｒ１は、ヒドロキシルにより置換されているＣ１〜３アルキルであり得る。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、且つＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ２〜６アルキニルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｒ１は、Ｃ２アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ４アルキニルから選択され得る。一実施形態において、Ｒ１がＣ２〜６アルキニルである場合、Ｒ２はＨである。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ６アリールである式（Ｉａ）の化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１がＣ６アリールである場合、Ｒ２はＨである。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ３〜６シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され得る。一実施形態において、Ｒ１がＣ３〜６シクロアルキルである場合、Ｒ２はＨである。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ３〜５ヘテロシクリルである、式（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｒ１は、酸素含有ヘテロシクリル基、窒素含有ヘテロシクリル基、若しくは硫黄含有ヘテロシクリル基、又は２個以上の酸素、窒素、及び硫黄原子の組合せを含むヘテロシクリル基から選択され得る。例には、オキシラニル、チイラニル  １，３−ジアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチフェネイル、並びに１，２−及び１，３−オキサチオラニルがある。一実施形態において、Ｒ１がＣ３〜５ヘテロシクリルである場合、Ｒ２はＨである。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲ２がどちらも同じである式（Ｉａ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ１とＲ２はどちらもＨであり得るか、又はＲ１とＲ２はどちらもＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチル）であり得る。
【００８７】
好ましくは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に、モルホリノ基を形成する。
【００８８】
別の好ましい形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共に、４〜８個の炭素原子を含むＮ−ヘテロシクリル基を形成する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣＨ３である式（Ｉａ）の化合物を提供する。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。好ましくは、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌである。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルであって、Ｃ３〜１２シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである。
【００９２】
好ましい形態において、Ｒ４はＣ３〜１２シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ４はＣ１〜２アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである。Ｒ４はＣ１アルキルＣ３〜１２シクロアルキルであり得る。Ｃ３〜１２シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され得る。
【００９４】
好ましい形態において、Ｒ４がＣ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキルである場合、Ｃ３〜１２シクロアルキル基は、架橋部分である。より好ましくは、Ｒ４は、アダマンチル、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル部分からなる群から選択される。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＣ１〜１２アルキルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基であり得る。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４がＣ０〜６アルキルヘテロシクリルである式（Ｉａ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ４は、３−アゼチジニル、３−ピロロジニル、又は４−ピペリジルである。Ｒ４はスピロヘテロアルキル部分であり得る。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ４はＣ０〜６アルキルヘテロシクリルであり、窒素原子を含む。窒素は、基Ｒ５により置換されていてよく、ここで、Ｒ５は、Ｃ０〜３アルキルＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール、Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルＣ６アリール、Ｃ０〜６アルキルヘテロアリール、及びＣ０〜６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜１２アルキル及びＣ０〜１０アルキルＣ６アリールから選択される。一実施形態において、Ｃ０〜１０アルキルＣ６アリール基はＣ１〜６アルキルＣ６アリールである。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノ、メルカプト、及びＣ１〜６アルキルから選択される１個以上の基により任意選択で置換されている。
【０１００】
本明細書では、用語「アルキル」は、１〜１２個又はその間の任意の範囲の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指し、すなわち、それは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を含む。アルキル基は、置換基により任意選択で置換されており、複数の置換度が許容される。本明細書での「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書では、用語「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、及び「Ｃ１〜６アルキル」などは、それぞれ、少なくとも１、及び多くても３、４、若しくは６個、又はその間の任意の範囲の炭素原子を含む先に定義されたアルキル基を指す（例えば、２〜５個の炭素原子、すなわち２、３、４又は５個の炭素原子を含むアルキル基もＣ１〜６の範囲内である）。用語「Ｃ０〜２アルキル」などが使用される場合、アルキル基は全くないことも、１又は２個の炭素原子を含むアルキル基があることもある。
【０１０２】
用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む、少なくとも部分不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の具体例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、及びプロパルギル基である。好ましくは、アルキニル基は、１又は２個の三重結合を有する。三重結合は末端であってもよい。三重結合は内部であってよい。
【０１０３】
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指し、用語「ハロ」は、ハロゲン基、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、及びヨード（−Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロ」は、フルオロ又はクロロである。
【０１０４】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、非芳香族環式炭化水素環を指す。同様に、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個又はその間の任意の範囲の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル基は、４〜６（すなわち４、５又は６）個の炭素原子を含むシクロアルキル基も含むだろう。アルキル基は先に定義された通りであり、置換されていてよい。本発明に有用な例示的な「Ｃ３〜７シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがあるが、これらに限定されない。
【０１０５】
シクロアルキル基は、任意選択で、１個以上の複素環式又はシクロアルキル環に縮合していてよい。シクロアルキル環は、環上の炭素原子のいずれかで、別のシクロアルキル又は複素環式部分により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロアルキル化合物を形成することがある。
【０１０６】
シクロアルキル基上の２個の隣接しない原子は、アルキル又はヘテロアルキル基により架橋されて、架橋系を形成することがある。好ましくは、架橋基は、長さが１〜３原子である。
【０１０７】
本明細書では、用語「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、飽和であり、１以上の不飽和度を有し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、又はＮから選択される１以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族複素環を指す。用語「Ｃ３〜７ヘテロシクリル」は、３〜７個の炭素原子（すなわち３、４、５、６又は７個の炭素原子）を有し、本明細書で言及される１以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族環式炭化水素環を指す。複素環式部分は置換されていてよく、複数の置換度が許容される。用語「Ｃ３〜７ヘテロシクリル」は、Ｃ４〜５、Ｃ５〜７、Ｃ６〜７、Ｃ４〜７、Ｃ４〜６、及びＣ５〜６炭素原子を含むヘテロシクリル基も含む。好ましくは、複素環は、４〜６個の炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、複素環は、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、又は４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子置換、又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を含む。そのような環は、任意選択で、１個以上の他の「複素環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてよい。「複素環式」部分の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、オキセタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジニル、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがあるが、これらに限定されない。
【０１０８】
複素環基は、環上の炭素のいずれかで別の複素環式又はシクロアルキル部分により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロアルキル化合物を形成することがある。
【０１０９】
複素環基上の２個の隣接しない原子は、さらに、アルキル又はヘテロアルキル基により架橋されて、架橋系を形成することがある。好ましくは、架橋基は、長さが１〜３原子である。
【０１１０】
置換複素環基の例として、用語「Ｃ０〜２アルキルＣ３〜７ヘテロシクリル」は、化合物と複素環との間のリンカーとしてアルキル基を全く含まないか、又は化合物と複素環との間のリンカーとして１若しくは２個の炭素原子を含むアルキル基を含むヘテロシクリル基（すなわち、複素環、−ＣＨ２−複素環、又は−ＣＨ２ＣＨ２−複素環）を含む。これらの複素環はさらに置換されていてよい。
【０１１１】
置換シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、以下に記載される好適な置換基により置換されていてよい。
【０１１２】
本明細書では、用語「アリール」は、任意選択で置換されているベンゼン環又は１個以上の任意選択で置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、又はナフタレン環系を形成する任意選択で置換されているベンゼン環系を指す。「アリール」基の例には、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、並びにこれらの置換された誘導体があるが、これらに限定されない。好ましいアリール基には、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール基がある。
【０１１３】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、単環式の５員、６員、若しくは７員の芳香環、又は少なくとも１個の単環式５員、６員、若しくは７員の芳香環を含む縮合二環式若しくは三環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１個以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素ヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ−オキシド並びに硫黄オキシド及びジオキシドが許容できるヘテロ原子置換であり、３個までのメンバーにより任意選択で置換されていてよい。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びこれらの置換された異形がある。
【０１１４】
本明細書での「置換基」は、対象とする分子内の原子に共有結合している、分子部分を指す。例えば、「環置換基」は、環員である原子、好ましくは炭素又は窒素原子に共有結合しているハロゲン、アルキル基、又は本明細書に記載される他の置換基などの部分であり得る。本明細書での用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、示される置換基から選ばれたものにより置き換えられていることを意味するが、但し、指定された原子の正常な原子価を超えず、置換により、安定な化合物、すなわち、生物学的活性のための単離、特性化、及び試験が可能である化合物が生じることを条件とする。
【０１１５】
本明細書全体で使用される用語「任意選択で置換されている」又は「置換されていてよい」などは、基が、１個以上の水素でない置換基によりさらに置換されていてもいなくてもよく、又は縮合されて（多環式系を形成して）いてもよいことを示す。特定の官能基に対する好適な化学的に実行可能な置換基は当業者に明らかであろう。
【０１１６】
置換基の例には、下記があるが、これらに限定されない：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｏａｍｉｎｏ）、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル、カルボキシ、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ウレイド、又はＣ１〜６ペルフルオロアルキル。一実施形態において、環式又は複素環式置換基は、環式又は複素環基が置換されている部分中の炭素と共に、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロアルキル置換基を形成していることがある。別の実施形態において、環式又は複素環式置換基は架橋していることがある。
【０１１７】
これらの基のいずれも、適切な場合、上述の基のいずれによりさらに置換されていてもよい。例えば、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシなど。
【０１１８】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容できるものであるが、薬学的に許容できない塩も、薬学的に許容できる塩の調製において中間体として有用であるため、やはり本開示の範囲内にあることが認識されるだろう。
【０１１９】
用語「薬学的に許容できる」は、対象への投与時に、式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその活性代謝物若しくは残基を（直接又は間接に）提供することが可能である、あらゆる薬学的に許容できる塩、水和物若しくはプロドラッグ、又はあらゆる他の化合物を示すように使用され得る。
【０１２０】
好適な薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機酸、例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの塩、又は薬学的に許容できる有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸などの塩があるが、これらに限定されない。
【０１２１】
塩基塩には、薬学的に許容できるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどにより形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンにより形成されるものなどのアルコキシアンモニウム、及びエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リシン、若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩があるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる塩の種類及びそれらの形成に関する全般的な情報は当業者に公知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”  Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨなどの一般的な図書に記載されている通りである。
【０１２２】
塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル及び硫酸ジエチル；及び他のものなどの作用物質により四級化され得る。
【０１２３】
プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上の（例えば、２、３、又は４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の遊離のアミノ及び／又はアミド基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字の記号で表される２０種の天然に存在するアミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルブリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバマート、アミド、及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖により、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の上記置換基に共有結合している化合物も含む。プロドラッグは、共有結合の不可逆的及び可逆的阻害剤を含み得る。
【０１２４】
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤、及び塩が、異なる結晶形又は多形体の形態で存在し得ることが当業者により理解されるだろうが、それらは全て、本発明及び明示された式の範囲内にあることが意図される。
【０１２５】
用語「多形体」は、無水形態、水和形態、溶媒和物形態、及び混合した溶媒和物形態など、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物のあらゆる結晶形を含む。
【０１２６】
さらに別の態様において、式（Ｉ）による化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【０１２７】
さらに別の態様において、式（Ｉａ）による化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【０１２８】
適切な用量レベルは、一般的に、患者体重のｋｇあたり１日あたり約０．０１〜５００ｍｇだろうが、それは、単回投与でも、反復投与でも投与できる。好ましくは、用量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇだろう。好適な用量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、用量は、１日あたり、０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物は、治療される患者への症状による用量の調整のために、好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与され得る。しかし、特定の患者にとっての具体的な用量レベル及び用量の頻度が様々であり得て、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の病態の重症度、並びに療法を受けている宿主を含む種々の因子によることが理解されるだろう。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にもよるだろう。
【０１２９】
吸入製品の場合、典型的な吸入投与量は、他の投薬形態より低く、単回の吸入で１マイクログラムから始まり１０００マイクログラムへと増加する。好ましい形態において、投与量は、１回の吸入あたり２５マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲である。別の好ましい形態において、用量は、１回の吸入あたり５００〜１０００マイクログラムの範囲である。別の形態において、用量は、１回の吸入あたり、１、２．５、１０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０マイクログラム又はその間でこれらの値の２つを含む任意の範囲からなる群から選択される。医薬品は、１日あたり１回の吸入であり得て、又は１日あたり２回の吸入を４回まで増加し得る。
【０１３０】
医薬組成物は、開示された障害又は病態の治療に通常適用される、他の治療活性のある化合物をさらに含み得る。併用療法に使用するための適切な薬剤の選択は、従来の製薬の原則に従って当業者によりなされ得る。治療剤の組合せは、相乗的に作用して、本明細書に開示される種々の障害又は病態の治療又は予防をもたらし得る。この手法を利用して、各薬剤のより低い用量により治療効能を得て、有害な副作用の可能性を減少させることができる。
【０１３１】
本発明の化合物及び組成物は、例えば、外用（例えば、経皮又は眼）、肺、経口、頬側、鼻腔内、膣内、直腸、又は非経口投与を含む任意の適切な投与経路のために製剤され得る。本明細書での非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼球周囲、眼窩内、関節滑液嚢内、及び腹腔内注射、並びにあらゆる類似の注射又は注入技法を含む。特定の実施形態において、経口使用又は非経口使用に好適な形態の組成物が好ましい。好適な経口形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤がある。さらに他の実施形態の中で、本明細書に提供される組成物は、凍結乾燥品として製剤され得る。
【０１３２】
好ましい形態において、組成物は、気道への投与に好適である。別の形態において、組成物は経口投与に好適である。
【０１３３】
種々の用量単位は、それぞれ好ましくは、別個の用量の錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、糖衣錠、ガム、又は他の種類の固体製剤として提供される。カプセル剤は、粉末、液体、又はゲルを封入し得る。固体製剤は、飲み込むことができ、又は吸込み型（ｓｕｃｋａｂｌｅ）若しくは咀嚼型（砕けやすい又はゴム状のいずれか）であり得る。本発明は、ブリスターパック以外の用量単位保持装置；例えば、ボトル、チューブ、キャニスター、パケットなどの包装を企図する。用量単位は、医薬製剤の慣行において周知である従来の賦形剤、例えば、結合剤、ゲル化剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、及び着色剤を；吸込み型又は咀嚼製剤のために、さらに含み得る。
【０１３４】
経口使用向け組成物は、訴求力があり味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び／又は保存剤などの１種以上の成分をさらに含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製剤に好適である生理的に許容できる賦形剤と混合されて含む。そのような賦形剤には、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸など、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクがある。錠剤は被覆されないことも、公知の技法により被覆されて、消化管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供することもある。例えば、グリセリルモノステレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が利用され得る。
【０１３５】
経口使用のための製剤は、有効成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセルとしても、有効成分が、水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしても呈され得る。
【０１３６】
水性懸濁剤は、有効成分を、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合されて含む。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートなど、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどがある。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンなども含み得る。
【０１３７】
油性の懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油などの植物油に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤され得る。油性の懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上述のものなどの甘味剤及び／又は着香剤を加えて、味のよい経口調合物が提供され得る。そのような懸濁剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存され得る。
【０１３８】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性の散剤及び顆粒剤は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と混合されて提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で言及されたものにより例示される。甘味剤、着香剤、及び着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１３９】
医薬組成物は、水中油型乳剤の形態でもあり得る。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油でも、流動パラフィンなどの鉱油でも、これらの混合物でもよい。好適な乳化剤には、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモンオレエート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）など、及び脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモンオレエートなどがある。乳剤は、１種以上の甘味剤及び／又は着香剤も含み得る。
【０１４０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤され得る。そのような製剤は、１種以上の粘滑剤、保存剤、着香剤、及び／又は着色剤も含み得る。
【０１４１】
本発明の組成物は、皮膚への外用適用など、局所又は外用投与用に製剤できる。外用投与用の製剤は、典型的には、活性薬剤と組み合わされた外用ビヒクルを、追加の任意選択の成分と共に、又はなしに含む。
【０１４２】
好適な外用ビヒクル及び追加の成分は当技術分野に周知であり、ビヒクルの選択が特定の物理的形態及び送達様式によることが明らかだろう。外用ビヒクルには、有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、又はグリセリン）、グリコール、例えばブチレン、イソプレン、又はプロピレングリコール、脂肪族アルコール、例えばラノリン、水と有機溶媒の混合物並びにアルコール及びグリセリンなどの有機溶媒の混合物、脂質系の物質、例えば脂肪酸、鉱油などの油及び天然又は合成による脂を含むアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、及び蝋、タンパク質系の物質、例えばコラーゲン及びゼラチン、シリコーン系物質（非揮発性と揮発性の両方）、及び炭化水素系物質、例えばマイクロスポンジ及びポリマーマトリックスがある。
【０１４３】
組成物は、適用される製剤の安定性又は有効性を改善するために適合された１種以上の成分、例えば、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤、及び持続放出材料をさらに含み得る。そのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。製剤は、マイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、又はナノカプセルを含み得る。
【０１４４】
外用製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルション、スプレー、及び皮膚パッチを含む種々の物理的形態で調製できる。そのような形態の物理的外観及び粘度は、製剤に存在する乳化剤及び粘度調整剤の存在及び量により制御できる。固体は、一般に、堅く、流れず、通常バー若しくはスティックとして、又は微粒子形態で製剤される。固体は、不透明でも透明でもあり得るが、任意選択で溶媒、乳化剤、保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含んでよい。クリーム剤とローション剤は多くの場合互いに類似であり、主にその粘度が異なる。ローション剤とクリーム剤はどちらも、不透明でも、半透明でも、透明でもあり得て、多くの場合、乳化剤、溶媒、及び粘度調整剤、並びに保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含む。ゲル剤は、濃厚又は高粘度から希薄又は低粘度まで様々な粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション剤及びクリーム剤と同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含み得る。液剤は、クリーム剤、ローション剤、又はゲル剤より薄く、多くの場合、乳化剤を含まない。液体外用製品は、多くの場合、溶媒、乳化剤、保湿剤、軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終製品の効能を増加又は増大させる他の有効成分を含む。
【０１４５】
外用製剤に使用するための乳化剤には、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、非イオン性乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、及びステアリン酸グリセリルなどがあるが、これらに限定されない。好適な粘度調整剤には、保護コロイド又は非イオン性ゴム、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルがあるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、ゲル化剤、例えば、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセイルロース（ｃｅｉｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、又はアンモニア化グリチルリチン酸（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）の添加により形成され得る。好適な界面活性剤には、非イオン性、両性、イオン性、及びアニオン性界面活性剤があるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、及びラウレス硫酸アンモニウムの１種以上が、外用製剤内に使用され得る。
【０１４６】
保存剤には、抗微生物剤、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、及びホルムアルデヒド、並びに物理的安定剤（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｅｒ）及び酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、及び没食子酸プロピルがあるが、これらに限定されない。好適な保湿剤には、乳酸及び他のヒドロキシ酸並びにそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールがあるが、これらに限定されない。好適な軟化剤には、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリル、及び鉱油がある。好適な香料及び着色剤には、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５があるが、これらに限定されない。外用製剤に含めることができる他の好適な追加成分には、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（アメリカマンサク由来のエキスなど）、アルコール及びカモミールエキスなどのハーブエキス、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、被膜形成剤、品質改良剤（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、噴射剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、及び保護剤があるが、これらに限定されない。
【０１４７】
外用組成物の典型的な送達様式には、指を使用する塗布、物理的な塗布具、例えば、布、ティッシュペーパー、綿棒、棒、又はブラシを使用する塗布、ミスト、エアゾールを含む噴霧又は泡の噴霧、点滴器適用、散布、浸漬、及びすすぎがある。制御放出ビヒクルも使用でき、組成物は経皮投与のために（例えば、経皮パッチとして）製剤され得る。
【０１４８】
医薬組成物は、投与後に調節物質の緩徐放出をもたらすカプセルなどの徐放性製剤として製剤され得る。そのような製剤は、一般的に、周知の技術を利用して調製され、例えば、経口、直腸若しくは皮下移植により、又は所望の標的部位での移植により投与され得る。そのような製剤内で使用するための担体は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは、製剤は、比較的一定のレベルの調節物質放出を与える。徐放性製剤内に含まれる調節物質の量は、例えば、移植の部位、放出の速度及び予測される継続期間、並びに治療又は予防すべき障害の性質による。
【０１４９】
医薬組成物は、スプレー、ミスト、又はエアゾールを含む吸入製剤として製剤され得る。例えば、気道への投与のために。これは、呼吸器疾患、本明細書に記載される線維症を含む気道又は肺の病態の治療のために、特に好ましくなり得る。吸入製剤は、上気道（鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む）及び下気道（気管、気管支、及び肺を含む）への適用のためであり得る。吸入製剤では、本明細書に提供される組成物又は組合せは、当業者に公知であるあらゆる吸入方法により送達され得る。そのような吸入方法及び装置には、ＨＦＡなどの噴射剤又は生理学的及び環境的に許容できる噴射剤を使用する定量吸入器があるが、これらに限定されない。他の好適な装置は、呼吸作動型（ｂｒｅａｔｈ  ｏｐｅｒａｔｅｄ）吸入器、多用量ドライパウダー吸入器、及びエアゾールネブライザーである。主題の方法に使用するためのエアゾール製剤は、典型的には、噴射剤、界面活性剤、及び共溶媒を含み、好適な定量バルブにより閉鎖される従来のエアゾール容器に充填され得る。適用が上気道（鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む）に対するものか、又は下気道（気管、気管支、及び肺を含む）に対するものかによって、異なる装置及び賦形剤を使用でき、当業者により決定され得る。さらに、ドライパウダー吸入器などの吸入器に使用するための、本明細書に記載される化合物の調合物の微粒子化及びナノ粒子形成のプロセスも当業者により知られている。
【０１５０】
吸入剤組成物は、噴霧化及び気管支内使用に好適である有効成分を含む液体又は粉末化組成物を含むことも、計量された投与量を吐出するエアゾールユニットにより投与されるエアゾール組成物を含むこともある。好適な液体組成物は、有効成分を、水性の薬学的に許容できる吸入剤溶媒、例えば等張性食塩水又は静菌水中に含む。液剤は、ポンプ若しくは圧搾駆動型（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ）噴霧スプレーディスペンサーにより、又は必要な用量の液体組成物を患者の肺に吸入させるか、若しくはそれを可能にする任意の他の従来の手段により投与される。例えば点鼻スプレーとして、又は点鼻剤としての投与のための、担体が液体である好適な製剤は、有効成分の水性又は油性の溶液を含む。吸入薬物送達装置の例は、Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５：８  １３１−１３９に記載されており、本発明での使用のために企図される。
【０１５１】
別の態様において、呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法が提供される。
【０１５２】
呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体がさらに提供される。
【０１５３】
呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体の使用も記載される。
【０１５４】
別の態様において、呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法が提供される。
【０１５５】
呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体がさらに提供される。
【０１５６】
呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における、式（Ｉａ）の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体の使用も記載される。
【０１５７】
本明細書では、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、少なくとも、疾患又は障害を得るリスクの可能性（又はそれに対する感受性）の減少（すなわち、疾患に曝露され得るか、又はその素因があり得るが、疾患の症状をまだ経験しておらず、示してもいない患者に、疾患の臨床症状の少なくとも１つが起こらないようにすること）を指すものとする。そのような患者を特定するための生物学的及び生理学的パラメーターは本明細書に提供され、医師には周知されている。
【０１５８】
対象の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患若しくは病態、疾患若しくは病態の症状、又は疾患若しくは病態のリスク（若しくはそれに対する感受性）を遅延させ、緩徐化し、安定化し、治癒し、癒やし、緩和し、軽減し、変更し、治療し、少なくし、悪化させ、寛解させ、改善し、又は影響を与える目的での、本発明の化合物の対象への適用又は投与（又は、本発明の化合物の、対象由来の細胞又は組織への適用又は投与）を含む。用語「治療すること」は、軽減などのあらゆる客観的若しくは自覚的なパラメーター；寛解；悪化の速度の減少；疾患の重症度の減少；安定化、症状の漸減若しくは創傷、病状、若しくは病態を対象にとってより許容できるものにすること；変性若しくは低下の速度の緩徐化；変性の最終点を衰弱性の弱いものにすること；又は対象の肉体的若しくは精神的健康を改善することを含む、創傷、病状、又は病態の治療又は改善の成功のあらゆる表れを指す。
【０１５９】
本明細書での用語「拮抗すること（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）」は、「減少させること（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）」又は「低減させること（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」を意味するものとする。充分な期間は、１週間の間、又は１週間と１か月の間、又は１〜２か月、又は２か月以上であり得る。慢性病態では、本発明の化合物は、好都合には、生涯投与され得る。
【０１６０】
用語「呼吸の（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）」は、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、及び肺を含む体組織により酸素が体内に取り入れられ二酸化炭素が排出されるプロセスを指す。
【０１６１】
用語「呼吸器疾患（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」又は「呼吸器の病態（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、上気道（鼻腔、咽頭、及び喉頭を含む）及び下気道（気管、気管支、及び肺を含む）を含む呼吸器系の構成要素を冒す炎症及び／又は組織リモデリングを含み得るいくつかの疾患のいずれか１つを指す。そのような疾患には、肺線維症（間質性肺疾患）、鼻副鼻腔炎、インフルエンザ、サルコイドーシス、気管支癌（肺の非小細胞及び小細胞癌、並びに他の器官の腫瘍からの肺転移を含むがこれらに限定されない）、珪肺症、塵肺症、急性肺損傷、人工呼吸関連（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ）肺損傷、先天性肺気腫、気管支肺異形成症、気管支拡張症、無気肺、鼻ポリープ、アスベスト症、中皮腫、肺好酸球増加症、びまん性肺出血症候群（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、閉塞性細気管支炎、肺胞蛋白症、肺を冒すコラーゲン及び血管の障害、並びに咳がある。好ましくは、呼吸器疾患は、閉塞性気道疾患であり、そのような疾患には、喘息性病態、例えば、花粉症、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性（ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ）喘息、寒冷誘発性喘息、ストレス誘発性喘息及びウイルス誘発性喘息、肥満関連喘息、職業性喘息、雷雨喘息、喘息・ＣＯＰＤオーバーラップ症候群（ＡＣＯＳ）など、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気流が正常な慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、及び水疱性疾患、並びに炎症を含む他の肺疾患、例えば、嚢胞性線維症、鳩飼い病、農夫肺症、急性呼吸窮迫症候群、真菌、ウイルス、細菌、混合、又は未知の病因の肺炎、吸引又は吸入の創傷、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症（ａｃｉｄｏｓｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、急性肺浮腫、急性高山病、心臓手術後（ｐｏｓｔ−ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周生期吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、及び低酸素症がある。上気道及び下気道の炎症は、ウイルス感染又はアレルゲンと関連することも、それにより起こされることもある。単独又はグルココルチコイドと共投与される化合物の抗炎症活性が、これらの疾患又は病態の治療に特に好適であろうということが予測される。
【０１６２】
呼吸器の疾患又は病態は、イエダニなどのアレルゲンと関連することも、それにより起こされることもある。呼吸器の疾患又は病態は、アレルゲン誘発性炎症の結果であり得る。本発明は、気道又は肺のアレルギー性疾患及びウイルス感染（例えば、ＲＳＶ感染）から生じる増悪など、その疾患の増悪に特に応用される。
【０１６３】
呼吸器疾患の症状は、咳、過剰な痰産生、息切れの感覚、又は聞きとれる喘鳴を伴う胸苦しさを含み得る。運動能力は非常に制限され得る。喘息では、体重、身長、及び年齢に基づいて図表から予測されるもののパーセンテージとしてのＦＥＶ１．０（１秒間努力呼気容量）は、努力呼気における最大呼気流量と同様に減少し得る。ＣＯＰＤでは、努力肺活量（ＦＶＣ）の比としてのＦＥＶ１．０は、典型的には０．７未満に減少する。ＩＰＦでは、ＦＶＣの進行性の低下がある。これらの状態のそれぞれの影響は、出勤／通学できない日々（ｄａｙｓ  ｏｆ  ｌｏｓｔ  ｗｏｒｋ／ｓｃｈｏｏｌ）、睡眠の障害、気管支拡張剤の必要性、経口グルココルチコイドを含むグルココルチコイドの必要性によっても測定され得る。これらの状態の影響のさらなる尺度は、実証された健康関連の生活の質測定値を含む。Ｘ線、高分解能コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像法、陽電子放出断層撮影、超音波、光干渉断層撮影法、及び蛍光透視法を含むがこれらに限定されない医療用イメージング処置を利用して、疾患及び治療的な反応を評価することもできる。
【０１６４】
呼吸器疾患の存在、その改善、その治療又は予防は、対象又はそれから得られる生検材料の、あらゆる臨床的又は生化学的に関連する方法によることがある。例えば、測定されるパラメーターは、肺機能の存在又は程度、閉塞の徴候及び症状；運動耐性；夜間覚醒；通学又は出勤できない日；気管支拡張剤の使用；ＩＣＳ投与量；経口ＧＣ使用；他の薬物療法の必要性；医療の必要性；入院であり得る。
【０１６５】
本明細書では、用語「喘息」は、アレルゲン又はアレルゲンの組合せ（すなわちチリダニ及びカビ）への曝露、ウイルス又は細菌感染（すなわち感冒ウイルス）、環境汚染物質（すなわち、化学煙霧又は煙）、身体運動（すなわち運動の間）、ストレス、又は冷気の吸入により引き起こされ得る、１）気管支痙攣（すなわち、気道の筋収縮による変動性があり可逆的な気道閉塞）、２）気道被覆の炎症、及び３）気道中の過度の粘液をもたらす気管支過剰反応性を含む３種の主因のいずれか１つ又は組合せにより起こされる一時的な呼吸困難を特徴とする呼吸器疾患を指す。本明細書での用語「喘息性病態」は、その個人にとっての喘息の引き金のいずれか１つ又はいくつかへの曝露時に喘息の発作を患う個人の特性を指す。個人は、例えば、アレルゲン誘発喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、ウイルス誘発性喘息、又は寒冷誘発性喘息を患っていると特性化され得る。
【０１６６】
喘息の治療の効能は、当技術分野に周知である方法、例えば、肺の機能の増加（スピロメトリー）、喘息増悪の減少、朝の最大呼気流量の増加、レスキュー薬使用の減少、日中及び夜間の喘息症状の減少、喘息発作のない日の増加、喘息増悪までの時間の増加、並びに１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１．０）の増加により測定できる。
【０１６７】
本明細書において互換的に使用される用語「慢性閉塞性肺疾患」及び「ＣＯＰＤ」は、数ヶ月にわたり顕著には変化せず、従来の気管支拡張剤により戻せないか、又はわずかしか戻せない最大呼気流量の減少及び肺の努力性の排気（ｆｏｒｃｅｄ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）の緩徐化を特徴とする慢性の疾患又は疾患の組合せを指す。最も普通には、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、すなわち連続した約２年の間の３か月を超える間の咳及び痰の存在と肺気腫、すなわち肺胞傷害の組合せである。しかし、ＣＯＰＤは、正常な気流を有する慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、及び水疱性疾患、並びにこれらの組合せを含み得る。慢性閉塞性肺疾患は、排他的ではないが通常は、タバコの煙への曝露により誘導される慢性肺傷害から生じる病態である。室内の料理による排気及び自動車の排気など、空気で運ばれる他の有害な汚染物質は、長期間にわたり、老化と同様にＣＯＰＤの危険性を生じさせるか、又は増加させ得る。
【０１６８】
句「線維症を含む気道又は肺の病態」又は「線維性の成分を有する気道又は肺の病態」は、気道又は肺における過剰な線維性の結合組織の形成又は発生（線維症）があり、それにより瘢痕性（線維性）組織が生じるあらゆる疾患又は病態を含む。これは、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの間質性肺疾患を含む。より精密には、肺線維症は、肺の肺胞及び間質組織の腫脹及び瘢痕化を起こす慢性疾患である。瘢痕組織は健康な組織に置き換わり、炎症を起こす。肺組織に対するこの損傷が肺の硬直を起こし、それはその後に呼吸をより困難にする。肺線維症は、放射線障害からも、ブレオマイシンなどの治療剤への曝露からも生じ得る。
【０１６９】
「特発性肺線維症（ＩＰＦ）」は、間質性肺疾患の１種である特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）の具体的な発現である。間質性肺疾患、別名びまん性実質性肺疾患（ＤＰＬＤ）は、間質を冒す一群の肺疾患を指す。微視的には、ＩＰＦ患者から得た肺組織は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られる組織学的特徴の特有なセットを示す。したがって、ＵＩＰは、ＩＰＦの病理学的な表現である。
【０１７０】
線維症を含む気道又は肺の病態、特に、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）／肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）又は特発性肺線維症の存在、その改善、その治療若しくは予防は、対象又は対象から得られた生検材料のあらゆる臨床的又は生化学的に関連する方法によることがある。例えば、ＦＶＣの低下の割合又は肺の高分解能コンピューター断層画像の様子は、ＩＰＦの診断に有用であり得る。さらに、測定されるパラメーターは、線維症の存在若しくは程度、コラーゲン、フィブロネクチン、若しくは別の細胞外マトリックスタンパク質の含量、細胞若しくは細胞中の細胞外マトリックス成分の増殖速度、又は細胞の筋線維芽細胞への分化転換であり得る。
【０１７１】
一実施形態において、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患（特発性肺線維症など）、及び組織リモデリングに関連する他の病態、原発性又は続発性肺腫瘍、花粉症、慢性及び急性副鼻腔炎、並びに気道の慢性及び急性のウイルス、真菌、及び細菌感染から選択される。
【０１７２】
一実施形態において、呼吸機能の改善は、肺の収縮のレベルの減少、呼吸器系の弾性スティフネスの減少、及び／又は呼吸器系の拡張しやすさの増加から選択され得る。好ましくは、改善は、肺の収縮のレベルの減少、及び呼吸器系の弾性スティフネスの減少から選択される。さらに別の態様において、式（Ｉ）による化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【０１７３】
製剤の治療上有効な量は、具体的な呼吸器疾患適応症（例えば、重度の慢性喘息）の重症度、患者の病歴及び反応、並びに担当医の判断による。製剤は、患者に、一度にも、一連の治療にわたっても投与され得る。初期の候補用量が患者に投与され、適切な用量及び治療レジメンが、当業者に周知である従来の技法を利用してこの患者の進行をモニターすることにより確立され得る。好ましくは、活性化合物の治療上有効な濃度は、０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲だろう。より好ましくは、範囲は０．１〜１０μＭだろう。しかし、吸入による送達が、気道内の細胞が上記で引用されたものを超える濃度に短期間曝されるようにし得るが、その間に（ｆｏｒ  ａ  ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｔｉｍｅ  ｗｈｉｌｓｔ）薬物が気道表面流体で希釈されており、気道及び肺表面から吸収されてもいることが認識されるだろう。
【０１７４】
一態様において、本発明の治療の方法は、標的疾患適応症の併用薬を投与することをさらに含む。例えば、本発明の方法と共に利用され得る付随する喘息薬物療法（慢性と急性の両方）には、下記があるが、これらに限定されない：吸入及び経口ステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン）；全身性コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びデフラザコート）；吸入又は経口β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、ビランテロール、テルブタリン、バンブテロール、及びアルブテロール）；クロモリン及びネドクロミル；抗アレルギー性オプタルミック（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）薬物療法（例えば、デキサメタゾン）；ピルフェニドン及びニンテダニブを含む、トランスフォーミング成長因子−βの産生及び作用を調節する薬剤；メチルキサンチン及び他のホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、テオフィリン及びメピラミン−テオフィリンアセテート、ロフルミラスト）；ロイコトリエン調節剤（例えば、ザフィルルカスト、ジロートン、モンテクラスト（ｍｏｎｔｅｋｕｌａｓｔ）及びプランルカスト）；抗コリン作用薬（例えば、イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）ブロミド）；任意のフォーマットの他の治療用抗体（例えば、メポリズマブなど、インターロイキン５に対する抗体、又はオマリズマブなど、ＩｇＥに対する抗体、モノクローナル形態のこれらの抗体、Ｆａｂ、ｓｃＦＶ、多価組成物、異種抗体など）、天然若しくは操作された抗体ミメティック（例えば、アンチカリン）又は天然、操作された、若しくは合成のペプチド；トロンボキサンＡ２シンセターゼ阻害剤；トロンボキサンプロスタノイド受容体アンタゴニスト；他のエイコサノイド調節物質（例えば、アルプロスタジル対ＰＧＥ１、ジノプロストン対ＰＧＥ２、エポプロステノール対プロスタサイクリン及びＰＧＩ２アナログ（例えば、ＰＧ１２ベラプロスト）、セラトロダスト、ホスホジエステラーゼ４アイソエンザイム阻害剤、トロンボキサンＡ２シンセターゼ阻害剤（例えば、オズマグレル（ｏｚｍａｇｒｅｌ）、ダズメグレル、又はオザグレル）；ダイテック（ｄｉｔｅｃ）（低投与量クロモグリク酸二ナトリウム及びフェノテロール）；血小板活性化因子受容体アンタゴニスト；抗ヒスタミン剤又はヒスタミンアンタゴニスト：プロメタジン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチラジン（ｃｅｔｉｒａｚｉｎｅ）、アゼラスチン；トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト；ブラジキニン受容体アンタゴニスト（例えば、イカチバント）；活性化された好酸球及びＴ細胞動員を阻害する薬剤（例えば、ケトチフェン）、ＩＬ−１３ブロッカー（例えば、可溶性ＩＬ−１３受容体断片）、ＩＬ−４ブロッカー（例えば、可溶性ＩＬ−４受容体断片）；ＩＬ−１３又はＩＬ−４に結合し、その活性を遮断するリガンド、及びキサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）；ケモカイン受容体アンタゴニスト及びＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト。
【０１７５】
特定の実施形態において、本発明の治療の方法は、標的タンパク質をコードする遺伝子の発現を減少させるか、阻害するか、又は予防する目的の、対象への阻害性ＲＮＡ分子（ＲＮＡ干渉分子）の同時の提供を含む。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、病原体（ウイルス、細菌、真菌）又は哺乳動物細胞と関連するタンパク質、例えば、非限定的に、カゼインキナーゼ１アイソフォーム及びクロック制御ネットワーク（ＣＬＯＣＫ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ）の他の成分（例えば、ＡＲＮＴ１、ｐｅｒｉｏｄ  １〜３）及び呼吸器系における炎症反応に寄与する他のタンパク質、例えばインターロイキン−５及びＮＡＬＰインフラマソームなどの１種以上の発現を減少又は阻害するために利用され得る。
【０１７６】
当業者は、対象の遺伝子発現に干渉する目的で、阻害性ＲＮＡ分子を利用するための種々の手段をよく知っているだろう。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡミメティック（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）又は長鎖二本鎖ＲＮＡ分子のいずれか１つでよい。阻害性ＲＮＡ分子は、治療を要する対象に（例えば、吸入、気管内、経口、若しくは鼻腔内投与により、又は非経口投与により）直接投与されることも、或いは、治療を受ける対象内で、阻害性ＲＮＡ分子を形成することが可能な二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子をコードするポリヌクレオチド（ベクター）コンストラクトの投与の後に形成されることもある。当業者は、投与用の阻害性ＲＮＡ分子を製剤するための（例えば、リポソーム、ナノ粒子などの中）当技術分野に公知である種々の方法をよく知っているだろう。本発明は、カゼインキナーゼ１の阻害剤及び上述の標的疾患適応症のための医薬品の投与であって、一方又は両方が吸入により投与されるか、又は経口投与用に製剤される投与も含む。
【０１７７】
本発明はヒトに応用されるが、本発明は、治療のための獣医学的目的にも有用である。本発明は、畜牛、ヒツジ、ウマ、及び家禽などの飼い慣らされた動物又は家畜に；ネコ及びイヌなどの伴侶動物；並びに動物園の動物に有用である。
【０１７８】
本明細書では、「対象」は、ヒト、サル、ウマ、乳牛、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、マウス、ニワトリを含む、哺乳類又は鳥類の種などの動物を指す。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含むキット又は製造物を提供する。
【０１８０】
他の実施形態において、本明細書に言及された治療的又は予防的な用途に使用するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を収容する容器；及び使用のための説明がついたラベル又は添付文書を含むキットが提供される。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を含むキット又は製造物を提供する。
【０１８２】
他の実施形態において、本明細書に言及される治療的又は予防的な用途に使用するためのキットであって、式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を収容する容器；及び使用のための説明が付いたラベル又は添付文書を含むキットが提供される。
【０１８３】
キット又は「製造物」は、容器及び容器上又は容器と関連するラベル又は添付文書を含み得る。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどがある。容器は、ガラス又はプラスチックなど、種々の材料から形成され得る。容器は、病態を治療するのに有効である式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物又は組成物を収容し、滅菌されたアクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内液剤バッグ又は皮下注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。ラベル又は添付文書は、組成物が障害の治療のために使用されることを示す。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、使用のための説明を含み、治療用又は予防用の組成物が本明細書に記載される障害を治療するために使用できることを示す。
【０１８４】
キットは、（ａ）治療用又は予防用の組成物；及び（ｂ）第２の有効成分又は成分を含む第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態におけるキットは、組成物及び他の有効成分が、障害を治療するために、又は本明細書に記載される障害から生じる合併症を予防するために使用できることを示す添付文書をさらに含み得る。或いは、又はさらに、キットは、薬学的に許容できる緩衝液、例えば、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース液を含む第２の（又は第３の）容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル、及びシリンジを含む、商業的な観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１８５】
特定の実施形態において、治療用組成物は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物を含む治療用若しくは予防用の医薬組成物を収容する入れ物を含む、使い捨て又は再利用可能な装置の形態で提供され得る。一実施形態において、装置はシリンジである。治療用又は予防用の組成物は、すぐに使える状態であるか、又はさらなる成分の混合若しくは添加を要する状態の装置中に提供され得る。
【実施例】
【０１８６】
インビトロアッセイ
新規ＣＫ１δ／ε阻害剤の活性の一次アッセイは、気道上皮細胞系ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞中での遺伝子発現の調節である。アッセイを、いくつかの条件下で実施する。一般に、ＴＧＦ−β又はＴＮＦ−αが、それぞれ線維形成又は炎症性の遺伝子を引き出すために使用される。薬剤を、１０μＭの濃度で、又は示される濃度で、３０分間加えてから、ＴＧＦ−β／ＴＮＦ−αを添加し、それをさらに２０時間インキュベートしてから、グルココルチコイドのいくつかの実験において、デキサメタゾン（Ｄｅｘ、３０ｎＭ）を実験の最後の４時間加え、それから、細胞内ＲＮＡを採取して、ＲＴ−ｑＰＣＲにより、炎症及び線維形成のマーカー遺伝子のｍＲＮＡのレベルを測定する。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、ブデソニドも、いくつかの実験で使用する。さらに、上清を、インキュベーション期間の終わりに、選択された実験で収集し、（Ｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４５，１２３−１３１）に記載の通り、ＥＬＩＳＡによりＣＳＦ−２又はＩＬ−８のレベルを測定する。
【０１８７】
選択された潜在的候補を、上皮間葉転換（ＥＭＴ）研究に通常利用される細胞モデルであるＡ５４９肺胞上皮細胞中でもアッセイした。薬剤を、示された濃度で、ＴＧＦ−βの添加３０分前に加え、それをさらに２４時間インキュベートした。次いで、細胞内ＲＮＡを収集して、ＥＭＴ関連遺伝子及び線維化遺伝子の制御を測定した。
【０１８８】
図１〜７及び表１〜４に含まれるデータは、新規化合物ＳＳ９−０１０が、驚くべきことに、上皮細胞において、ＴＧＦ−βに媒介される作用に対する同様に広いスペクトルの活性を有するＰＦ６７０４６２より高い効力を示すことを示唆する。この化合物は、ＰＦ６７０４６２より高いｃＬｏｇＰも有する。
【０１８９】
方法
細胞培養
Ａ５４９肺胞上皮細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）を、既に記載の通り（Ｓ．Ｓａｌｅｍ，Ｔ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｍｏｋ  Ｓｈｉｕｅｈ  Ｌｉａｎ，Ｍ．Ｙｕｅｎ  Ｓｉｎ  Ｌｉ，Ｃ．Ｒ．Ｋｅｅｎａｎ，Ｍ．Ｊ．Ｓｃｈｕｌｉｇａ，ａｎｄ  Ａ．Ｇ．Ｓｔｅｗａｒｔ（２０１２），Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β  ｉｍｐａｉｒｓ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａ５４９  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６６：２０３６−２０４８）、５％（ｖ／ｖ）  ＦＣＳ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％（ｖ／ｖ）炭酸水素ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％（ｖ／ｖ）非必須アミノ酸、１％（ｖ／ｖ）ピルビン酸ナトリウム、５ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養した。
【０１９０】
実験前に、ＢＥＡＳ−２Ｂ及びＡ５４９細胞を、０．２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びインスリン−トランスフェリン−セレン含有サプリメント（Ｍｏｎｏｍｅｄ  Ａ；ＣＳＬ、Ｐａｒｋｖｉｌｌｅ、Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を含む無血清ＤＭＥＭで培養した。示される場合、細胞を、一連の合成された化合物のいずれかにより処理してから（０．３〜１０μＭ）、１００ｐＭ  ＴＧＦ−β１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）又は３００ｐＭ  ｂＦＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に曝露させた。
【０１９１】
遺伝子発現の分析
全ＲＮＡを、ｉｌｌｕｓｔｒａ  ＲＮＡｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、培養した細胞から抽出した。Ｈｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ  ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＲＮＡ抽出物をｃＤＮＡに逆転写した。次いで、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ６  Ｆｌｅｘ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍを利用し、ｉＴａｑ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎ  ｓｕｐｅｒｍｉｘ及び以下の熱プロトコル：５０℃（２分）、９５℃（１０分）、次いで４０サイクルの９５℃（１５秒）、６０℃（１分）を利用して、リアルタイムＰＣＲを実施した。標的遺伝子に関して測定された閾値サイクル（ＣＴ）値を、内部対照（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ）として含まれた１８ＳリボソームＲＮＡ（１８Ｓ  ｒＲＮＡ）で得られたものに対して正規化した。特定のＰＣＲ産物の生成を、解離曲線分析により確認した。
【０１９２】
免疫蛍光法
免疫蛍光染色のためのＡ５４９細胞を、ｉｂｉＴｒｅａｔ  ８チャンバースライド（ｉｂｉｄｉ）に播種し、一晩接着させた。次いで、細胞を１６時間血清飢餓にしてから、ＰＦ６７０４６２（０．３〜１０μＭ）と共に３０分間プレインキュベーションし、次いでＴＧＦ−β（１００ｐＭ）と共に４８時間プレインキュベーションした。細胞を、１０％中性緩衝ホルマリン（Ｇｒａｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で１５分間固定化し、非特異的結合部位を、ＰＢＳ中５％正常ヤギ血清／０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００と共に１時間インキュベーションして、ブロックした。Ｅ−カドヘリン発現を、ウサギモノクローナル抗体（Ｃｌｏｎｅ  ２４Ｅ１０；カタログ番号３１９５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と、それに続いてＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ−４８８コンジュゲート抗ウサギＦ（ａｂ’）２フラグメント二次抗体（カタログ番号４４１２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して検出した。特異的結合を、アイソタイプ対照抗体（Ｃｌｏｎｅ  ＤＡ１ＥウサギＩｇＧ；カタログ番号３９００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して確認した。次いで、細胞核をＤＡＰＩにより染色した。細胞を、Ｌｅｉｃａ  ＳＰ５共焦点顕微鏡（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ）を使用して画像化した。細胞のモルホロジー及び免疫蛍光染色を、Ｏｐｅｒｅｔｔａ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ）を使用して定量化した。
【０１９３】
統計分析
全データを平均±ＳＥＭとして表す。複数の群の間の統計比較は、ダネットの事後検定による一元ＡＮＯＶＡ又はボンフェローニ事後検定による二元ＡＮＯＶＡにより実施した。０．０５未満のＰ値を、統計的に有意であるとみなした。
【０１９４】
結果の議論
図１において、タンパク質上皮ナトリウムチャンネルアルファサブユニットをコードする、グルココルチコイドにより調節される遺伝子、ＳＣＮＮ１Ａの誘導を測定するＢＥＡＳ−Ｂ細胞におけるアッセイで、ＳＳ９−０１０の効果がＰＦ６７０４６２の効果と対比されている。血清飢餓にしたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ＣＫ１δ／ε阻害剤ＰＦ６７０４６２（１、３、１０μＭ）又はＳＳ９−０１０（１、３、１０μＭ）により３０分処理してから、ＴＧＦ−β１（４０ｐＭ）により２４時間処理し、次いで、デキサメタゾン（３０ｎＭ）により４時間刺激した。次いで、ＲＮＡを抽出し、ＲＴ−ｑＰＣＲにより分析した。データを、ｎ＝４独立実験に関して平均±ＳＥＭとして表す。ＰＦ６７０４６２及びＳＳ９−０１０の効力は類似であった。
【０１９５】
図１に記載されるものと同じ実験において、フィブロゲンプラスミノゲンアクチベーター阻害因子−１の発現を測定した（図２参照）。この遺伝子のレベルは、ＴＧＦ−βによってもＤｅｘによっても増加し、それらは共に添加される場合相乗作用する。ＣＫ１阻害剤は、濃度依存的に、刺激のそれぞれの作用を減少させ、ベースライン発現をさらに減少させる。この効果におけるそれらの効力は、考察される条件にかかわらず類似である。
【０１９６】
別な実験において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ＳＳ９−０１０かＰＦ６７０４６２（１〜１０μＭ）のいずれかによる３０分の事前処理をして、又はせずに、ＴＮＦ−αに曝露させた。次いで、ＲＮＡを抽出し、ＲＴ−ｑＰＣＲにより分析した。各薬剤は、ＴＮＦαにより刺激されるＰＡＩ−１発現を類似の効力及び最大値で阻害した（図３参照）。データを、ｎ＝１で平均±ＳＤとして表す（３回の技術的反復）。
【０１９７】
血清飢餓にしたＡ５４９細胞において、（０．１〜１０μＭ）のＰＦ６７０４６２かＳＳ９−０１０のいずれかの事前処理と、さらに２４時間のＴＧＦ−β（１００ｐＭ）による処理は、濃度依存的に、ＰＡＩ−１及びＣＴＧＦ発現を阻害し、ＴＧＦ−β（１００ｐＭ）により誘導されるＥ−カドヘリンの抑制を回復させた。ＳＳ９−０１０は、以下の表１に示される通り、ＰＡＩ−１及びＥＣａｄに対するその作用においてＰＦ６７０４６２より著しく強力であったが、ＣＴＧＦに対してはそうではなかった。
【０１９８】
ＰＦ６７０４６２の作用の程度及び効力との対比のため、抗線維化剤ニンテダニブの効果が図５に示されている。血清飢餓にしたＡ５４９細胞を、ＰＦ６７０４６２（０．１〜１０μＭ）かニンテダニブ（０．０１〜１μＭ）のいずれかにより事前処理してから、ＴＧＦ−β（１００ｐＭ）でさらに２４時間処理した。次いで、ＲＮＡを抽出し、ＰＡＩ−１、ビメンチン、及びＥ−カドヘリンを、ＲＴ−ｑＰＣＲにより測定した。データを、ｎ＝４の独立実験に関して平均±ＳＥＭとして表す。
【０１９９】
ＣＫ１阻害剤、ＰＦ６７０４６２及びＳＳ９−０１０（１〜１０μＭ）の、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）により誘導されるＩＬ−８の発現の増加及び培養上清中の免疫反応性ＩＬ−８のレベルに対する効果を図６に示す。血清飢餓にしたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ＳＳ９−０１０かＰＦ６７０４６２（１〜１０μＭ）のいずれかにより３０分事前処理してから、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）にさらに２４時間曝露させた。ＲＮＡを抽出し、ＲＴ−ｑＰＣＲにより測定した。上清中の炎症性サイトカインをＥＬＩＳＡにより測定した。データを、ｎ＝３の独立実験に関して平均±ＳＥＭとして表す。ＣＫ１阻害剤のそれぞれの効果は、このアッセイで利用した最低濃度で最大であったので、相対的な効力に関する結論はないが、両薬剤が、ＴＮＦにより刺激されたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞の、活性のある阻害剤であることが明らかである。
【０２００】
図７は、図６に描かれたものと同じ実験の上清中のＣＳＦ−２（ＧＭ−ＣＳＦ）の発現及びそのレベルを示す。ＣＳＦ−２の場合、このコロニー刺激因子の発現及びタンパク質レベルの、濃度関連の明らかな減少が明白であるが、２種の薬剤はその効力が異ならないようである。
【０２０１】
表１は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）につながる、ＴＧＦβにより誘導される遺伝子発現の変化の調節におけるＰＦ６７０４６２及びＳＳ９−０１０の相対効力を示す。ＥＭＴは、心臓、腎臓、肝臓、及び肺などの器官における上皮腫瘍の転移及び線維形成に関連し、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の原因であると知られていると同時に喘息及びＣＯＰＤで起こることが知られている線維症の原因にもなると考えられている、線維症の病因の特徴である。ＳＳ９−０１０は、フィブロゲン、プラスミノゲンアクチベーター阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の誘導の減衰及び分化した上皮細胞のバリア機能及び極性を維持するのに関与するタンパク質をコードするＥ−カドヘリン遺伝子の抑制の防止において、ＰＦ６７０４６２よりも著しく高い効力を示す。ＣＴＧＦの誘導の調節におけるＰＦ６７０４６２及びＳＳ９−０１０の効力は、統計的に区別されるものではない。ＳＳ９−０１０は、主要なコラーゲン組織のリモデリング遺伝子の１つをコードする遺伝子、Ｃｏｌ１Ａの誘導の制御において、著しくより強力である。ＴＧＦ−βによるビメンチン誘導の制御におけるこれら２種の薬剤の効力は、ＰＦ６７０４６２の濃度−反応関係がフィットできないので、評価できない。しかし、ＳＳ９−０１０の効果は３μＭで有意であるが、ＰＦ６７０４６２（３μＭ）は効果が全くなかった。これらのデータ全ては、図４に表される濃度−反応関係の分析を表す。
【０２０２】
【表１】
2020518621.tif 000006
【０２０３】
【表２】
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【０２０４】
【表３】
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【０２０５】
【表４】
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【０２０６】
インビボ実験
インビトロアッセイで示される薬剤の相対活性を、肺線維症のブレオマイシンモデルにおいてさらに試験する。
【０２０７】
肺線維症のブレオマイシンモデル
全動物実験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＡＥＥＣ＃１５１３７３６．１）の倫理指針に従って実施した。既に記載の通り（Ｌａｎｇｅｎｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）．Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，８５，７２７−７３８）、６〜８週齢の２０〜２５ｇのＣ５７Ｂｌ／６マウス（ＡＲＣ、Ｐｅｒｔｈ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に、３５μＬの生理食塩水又はブレオマイシン（マウスあたり１０５ｍＵ）による処置を０日目に鼻腔内投与により与えた。急性及び慢性ブレオマイシンマウスモデルを使用して、インビボで肺線維症に対するＳＳ９−０１０の効果を評価した。ＳＳ９−０１０を、腹腔内注射により全身投与したか、又は５Ｌ／分で運転しているｈｕｄｓｏｎネブライザーに接続した酸素濃縮器を使用して発生させたエアゾールの吸入により１５分間肺に局所投与した。ＳＳ９−０１０処置を受けなかったマウスにはビヒクルを投与した（１０％ＤＭＳＯ、９０％落花生油）。全試験の継続期間の間、マウスには食餌及び水を適宜与えた。各試験の最後に、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施して、それから白血球細胞型を列挙し、無細胞タンパク質量を、既に記載の通り（Ｌａｎｇｅｎｂａｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）決定し、肺を切開して、急速凍結した。遺伝子発現を、砕かれた凍結肺組織から決定した。
【０２０８】
ＢＡＬタンパク質量測定
無細胞ＢＡＬ液中の総タンパク量を、ＢｉｏＲａｄプロテインアッセイ法を利用して評価した。
【０２０９】
ＢＡＬ細胞数測定
ＢＡＬ液中のＢＡＬ細胞を、エリスロシンＢ（ＥＢ）により染色し、血球計を用いて手作業で計数した。総ＢＡＬ細胞数を、ＢＡＬ液の還流量（ｒｅｔｕｒｎ  ｖｏｌｕｍｅ）を考慮する（ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｆｏｒ）ことにより計算した。
【０２１０】
結果の議論
マウスの肺における、ブレオマイシン誘導性のＢＡＬタンパク質漏出、ＢＡＬ細胞動員、肺の重量、並びに肺線維化遺伝子発現に対する吸入されたＳＳ９−０１０の効果を図９に示す。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ブレオマイシン又は生理食塩水の経鼻投与を０日目に与えた。ＳＳ９−０１０を、−１日目から３日目に、１ｍｇ／ｍＬの濃度からの噴霧により生じたエアゾールの毎日の吸入により、１５分間１日１回投与した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）タンパク質及びＢＡＬ細胞数を評価した。肺線維化遺伝子発現も３日目に評価した。データを平均±ＳＥＭ（ｎ＝６）として表す。ＳＳ９−０１０は、ＢＡＬタンパク質及び肺線維化遺伝子発現に対する効果並びにＢＡＬ細胞数の少なめの抑制を示した。
【０２１１】
マウスの肺における、ブレオマイシン誘導性のＢＡＬタンパク質漏出、ＢＡＬ細胞動員、及び肺線維化遺伝子発現に対するＳＳ９−０１０の腹腔内注射の効果を図１０に示す。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ブレオマイシン又は生理食塩水を０日目に腹腔内投与した。ＳＳ９−０１０（３又は１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）を、−１〜３日目に投与した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）タンパク質及びＢＡＬ細胞数を評価すると、良好な傾向を示した。肺線維化遺伝子発現も３日目に評価した。データを平均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝４生理食塩水、ｎ＝５他の群）。全身性のＳＳ９−０１０（３又は１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）は、ＢＡＬタンパク質又はＢＡＬ細胞数に対する効果が全くなかった。ＩＬ−６の誘導は、ＳＳ９−０１０処置により減少したが、アルギナーゼ−１はそうではなかった。
【０２１２】
ＰＦ６７０４６２かＳＳ８−０５８のいずれかの経口投与の効果を確かめる試験において、発明者らは、０日目にブレオマイシンにより経鼻処置されたマウスから３日目に肝臓を収集し、線維形成に関与する産物の遺伝子発現を測定した。マウスを、強制経口投与により−１日目から３日目に、ＰＦ６７０４６２かＳＳ８−０５８のいずれか（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）により１日１回処置した。処置のそれぞれは、線維化遺伝子のそれぞれのレベルを著しく減少させた。
【０２１３】
インビボの気道過敏性の測定
急性オボアルブミン誘導性喘息モデル：ＢＡＬＢ／ｃマウスを、オボアルブミン（５０μｇ）と、水酸化アルミニウム（２０ｍｇ／ｍＬのアジュバント）と、生理食塩水との組合せにより、腹腔内注射により感作させた。２００μＬのオボアルブミン混合物を、各マウスに０日目に投与し、それに続いて１４日目に、２２ゲージの針を使用して腹腔内注射により反復投与した。２１〜２８日目に、マウスを、毎日、生理食塩水中１％エアゾール化されたオボアルブミンに、３０分間２ｍｌ／分の速度でネブライザー（ｄｅＶｉｌｂｉｓｓ）により曝露させた。５Ｌ／分で運転しているｈｕｄｓｏｎネブライザーに接続された酸素濃縮器を使用して発生させたエアゾールの吸入により、ＳＳ９−０１０を、１５分間２１〜２８日目に肺に局所投与した。推定される堆積投与量は１μｇであった。
【０２１４】
肺機能測定：肺機能を、低周波強制オシレーション（ｌｏｗ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｆｏｒｃｅｄ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）法の変法及び小動物用人工呼吸器（ｆｌｅｘｉＶｅｎｔ；Ｓｃｉｒｅｑ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａ）を使用して、先に記載の通り（Ｂｏｚａｎｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１６２，１９０−１９６）測定した。剖検の日に、マウスにケタミン及びキシラジンで麻酔をかけ、肺機能試験装置（ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ）上に配置した。気道過剰反応性を測定するために、マウスに、気管カニューレを経てエアゾールにより、０．１〜３０ｍｇ／ｍｌの投与量範囲で、５分間メタコリンを投与した。肺機能を、終末処置（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）として実施した；各マウスに、生理食塩水中のケタミン（１５０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１５ｍｇ／ｋｇ）との組合せにより、腹腔内で２７ゲージの針により深麻酔をかけた。麻酔が得られると、メスの刃を使用して、２ｃｍの長さの外科的切開を、矢状に遠位に切開する動きで（ｄｉｓｔａｌ  ｃｕｔｔｉｎｇ  ｍｏｔｉｏｎ）皮下組織を通って、気管筋層の前に行った。鈍的剥離を利用して、気管周囲の筋層を縦方向に切って、気管を露出した。長さ１ｃｍの１．２７ｍｍ気管内チューブを気管内に挿入し、絹縫合糸で結び、マウスにｆｌｅｘｉＶｅｎｔで換気を行った。マウスを、ＳＣＩＲＥＱ  ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ上に配置し、換気して、気管カニューレをシステムに接続した状態で一定の呼吸速度（１分あたり１５０回の呼吸）で肺機能を測定した。呼吸器の機構を１匹のマウスでおよそ６０分間評価した。マウスに、気管内カニューレかエアゾールのいずれかにより、増加する投与量のメタコリンを投与して、気道過剰反応性を確立した。呼吸インピーダンス（Ｚｒｓ）を測定し、既に記載の通り（Ｌａｒｃｏｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｖｉｒｕｓｅｓ，５，３３４−３４２）、気道成分と実質成分に分配して、ニュートン抵抗（Ｒｎ、胸壁の高いコンプライアンスのために気道抵抗（Ｒａｗ）に等しい）、組織ダンピング（Ｇ）、及びエラスタンス（Ｈ）の計算を可能にした。
【０２１５】
結果の議論
ＳＳ９−０１０（推定される堆積投与量１μｇ）又は生理食塩水の吸入を受けた、シャム−又はオボアルブミン（ＯＶＡ）感作されたＢＡＬＢ／ｃマウスで測定された、吸入されたメタコリン（ＭＣｈ）に反応した気道過敏性（ＡＨＲ）を図１２に示す。肺内の収縮のレベルを表す抵抗（Ｒｎ）を評価した。エラスタンス（Ｅ）は、換気周波数での呼吸器系の弾性スティフネスを表現する。コンプライアンス（Ｃ）は、呼吸器系が拡張する容易さを説明する。データを平均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝６）。データは、ＯＶＡ曝露マウスにおける中枢気道抵抗（Ｒｎ）及びエラスタンスの著しい増加を示した。この誘導は、ＳＳ９−０１０処置を受けたマウスでは弱まった。コンプライアンス変化の点で、ＯＶＡのみと比べてＯＶＡ／ＳＳ９−０１０群に有意差は全く観察されなかった。
【０２１６】
合成
全般
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ、４００、６００  ＭＨｚ）及びプロトンデカップル炭素−１３核磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ  ＮＭＲ、１００、１５０  ＭＨｚ）を、残存プロトン溶媒を内部標準として重水素化溶媒中で得た。ケミカルシフトに次いで、可能な場合、多重度、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）、積分、及び帰属を行った。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｓｔｉｌｌらの手順に従って、自動化システムを利用して実施した１。分析用薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）をアルミニウムで裏打ちされた厚さ２ｍｍのシリカゲル６０  ＧＦ２５４で実施し、クロマトグラムを紫外線ランプの下で可視化した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）及び飛行時間型質量分析器を利用して試料をイオン化することにより得た。乾燥ＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２は、Ｐａｎｇｂｏｒｎらの方法２により得た。Ｐｅｔ．ｓｐｉｒｉｔｓは沸点範囲４０〜６０℃の石油エーテルを指す。他の市販の試薬は全て受け取ったまま使用した。
【０２１７】
【化５】
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【０２１８】
ベンジル４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イルカルバマート（１）
ベンジルクロロホルマート（２．５７ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）溶液を、−１８℃のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中の４−ジメトキシメチルピリミジン−２−イルアミン（０．３３０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２ｍｌ）の混合物に加えた。溶液を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。反応混合物のＴＬＣは、出発物質が完全には消費されていないことを示した。そのため、反応混合物を再び−１８℃に冷却し、追加のベンジルクロロホルマート（０．２５０ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル２：１）は、１を白色の固体として与えた（０．４９６ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．３９（２×３Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３２-７．４１（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ５４．０，６７．５，１０２．５，１１３．４，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１３５．８，１５１．５，１５７．４，１５９．３，１６７．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）３０４．１２９７．実測値  ３０４．１２９２．
【０２１９】
ベンジル４−ホルミルピリミジン−２−イルカルバマート塩酸塩（２）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を、１（０．３５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
【０２２０】
ベンジル（４−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミノ）−メチル）ピペリジン−２−イル）カルバマート（３）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に保ちながら、粗製のアルデヒド２（０．２９０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．１４１ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を２時間続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析がおよそ１０％のアルデヒドが残っていることを示したので、追加量の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．０３５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．４５０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．７１-１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８３-１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１３-２．１８（２Ｈ，ｍ），２．９２-２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３３-３．３８（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．３０-７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ３３．２，５１．９，６３．２，６７．６，１１２．６，１２７．２，１２８．４，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１２９．３，１３５．７，１５１．５，１５７．７，１５８．７，１５９．１，１６３．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４３０．２２４３．実測値  ４３０．２２３９．
【０２２１】
ベンジル（４−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（４）
α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．２６２ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及び２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２５０ｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）を、イミン３（０．３５０ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の２０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン（０．０３８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：４）は、４を薄黄色の固体として与えた（０．３４５ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．９１-１．９４（４Ｈ，ｍ），２．０１-２．０８（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．８４-４．８８（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１３-７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２-７．４５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ  ３２．８，５２．０，５３．１，６１．９，６５．８，１１５．２，１１６．４，１２４．０，１２６．９，１２７．９，１２９．０，１２８．１，１２８．４，１２８．８，１２９．９，１３．０９，１３６．６，１３７．３，１３８．５，１４１．２，１５１．８，１５７．９，１５８．２，１５８．６，１６１．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）５６３．２５７１．実測値  ５６３．２５６５．
【０２２２】
４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（５）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．３９０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を、４（０．３５０ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に加えた。生じた反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると残渣を与え、それを精製せずに使用した（０．２０６ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ２．０８-２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３７-２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０２-３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４１-３．４７（２Ｈ，ｍ），４．８５-４．９４（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０６-７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３９-７．４３（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，１００ＭＨｚ）δ  ２７．６，２８．３，３６．３，３６．５，４０．６，４２．９，５９．７，１１３．３，１１５．３，１１５．５，１２９．９，１３０．０，１３５．５，１４２．２，１５１．６，１５８．６，１５９．７，１６１．２，１６３．２，１６３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）３３９．１７３３．実測値  ３３９．１７３１．
【０２２３】
オクタナール（６）
１−オクタノール（０．５０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のピリジニウムジクロマート（２．１６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びセライト（０．５ｇ）の撹拌懸濁液に滴加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：９）により精製すると、６を無色の油として与えた（０．３５０ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２０-１．３０（８Ｈ，ｍ），１．５９-１．６４（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
【０２２４】
４−フェニル１−ブタナール（８）
デス・マーチン・ペルヨージナン（１．６９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、４−フェニル−１−ブタノール（０．５０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に加えた。生じた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、それに続いて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）によりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。有機層を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、それに続いて水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を次の反応に直接使用した（０．４８５ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．９３-２．０１（２Ｈ，ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７-７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６-７．３１（３Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２３．８，３５．２，４３．３，１２６．２，１２８．４，１２８．６，１４１．３，２０２．５．
【０２２５】
【化６】
2020518621.tif 000011
【０２２６】
４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−オクチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７；ＳＳ８−０５８）
オクタナール６（０．１３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、５（０．２５０ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加えた。生じた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４５４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して、３７℃未満の温度を保った。撹拌を２時間続けると、その時点で、ＴＬＣはおよそ４０％のアミンの存在を示した。そのため、追加のアルデヒド６（０．０９５ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３１３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりゆっくりとクエンチし、それに続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ６：９３：１）は、７を薄黄色の固体として与えた（０．１４５ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１-１．３６（１０Ｈ，ｍ），１．４９-１．６８（２Ｈ，ｍ），２．０１-２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３３-２．３７（２Ｈ，ｍ），３．０５-３．０６（２Ｈ，ｍ），４．５０-４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９７-７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４３-７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ  １４．３，２２．８，２７．４，２７．８，２９．４，２９．７，３２．０，３３．７，５３．２，５４．３，５８．７，１１３．１，１１５．４，１１５．６，１２４．９，１３０．０６，１３０．１２，１３０．７，１３６．０，１３８．９，１４２．１，１５８．７，１５９．４，１６１．５，１６３．１，１６３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）４５１．２９８５．実測値  ４５１．２９７８．
【０２２７】
４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（９；ＳＳ８−０７０）
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−フェニル−１−ブタナール８（０．０６１ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と５（０．１０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８２ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して、３７℃未満の温度を保った。撹拌を２時間続けると、その時点で、ＴＬＣはおよそ５０％のアミンの存在を示した。そのため、追加のアルデヒド８（０．０４３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりゆっくりとクエンチし、それに続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ５：９４：１）は、９を白色の固体として与えた（０．０２８ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２４-１．２７（４Ｈ，ｍ），１．５０-１．６８（４Ｈ，ｍ），１．９９-２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３６-２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６２-２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０２-３．０４（２Ｈ，ｍ），４．４９-４．５８（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９７-７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１７-７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２６-７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４３-７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２７．０，２９．５，２９．９，３３．６，３５．９，５３．２，５４．２，５８．４，１１３．１，１１５．４，１１５．６，１２４．８，１２５．９，１２８．４５，１２８．５３，１３０．０７，１３０．１３，１３０．６，１３６．０，１４２．２，１４２．５，１５８．７，１５９．３，１６１．５，１６３．１，１６３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）４７１．２６７２．実測値  ４７２．２６８１．
【０２２８】
【化７】
2020518621.tif 000012
【０２２９】
４−（１−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１０；ＳＳ８−０７４）
ＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の１−ブロモブタン（０．０２０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、５（０．０５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．１９２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣがおよそ５０％のアミンの存在を示したので、追加の１−ブロモブタン（０．０２０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９６ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ５：９４：１）は、１０を白色の固体として与えた（０．０２８ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５-１．３７（４Ｈ，ｍ），１．４２-１．５３（２Ｈ，ｍ），２．０３-２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３６-２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０６-３．０８（２Ｈ，ｍ），４．５０-４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９７-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４２-７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ  １４．２，２１．０，２９．９，３３．５，５３．２，５４．１，５８．３，１１３．１，１１５．４，１１５．６，１２４．８，１３０．０６，１３０．１３，１３０．６，１３６．０，１４２．２，１５８．７，１５９．３，１６１．５，１６３．１，１６３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）３９５．２３５９．実測値  ３９５．２３４８．
【０２３０】
４−（１−（１−ドデシルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１１；ＳＳ８−０７０）
ＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の１−ブロモドデカン（０．０４３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、５（０．０５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．１９２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣがおよそ１０％のアミンの存在を示したので、追加の１−ブロモドデカン（０．００８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０２５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ５：９４：１）は、１１を白色の固体として与えた（０．０３１ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９-１．２８（１８Ｈ，ｍ），１．４２-１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９６-２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５-２．３８（２Ｈ，ｍ），３．０４-３．１１（２Ｈ，ｍ），４．５１-４．５９（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９７-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４３-７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ  １４．３，２２．９，２７．４，２７．８，２９．５，２９．７，２９．７８，２９．８０，２９．８３，３２．１，３３．７，５２．２，５２．３，５８．７，１１３．１，１１５．４，１１５．６，１２４．９，１３０．０６，１３０．１３，１３０．６，１３６．０，１４２．１，１５８．７，１５９．４，１６１．５，１６３．１，１６３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ３０Ｈ４４ＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）５０７．３６１１．実測値  ５０７．３６１３．
【０２３１】
【化８】
2020518621.tif 000013
【０２３２】
ベンジル（４−（（シクロヘキシルイミノ）−メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（１２）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．８８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（４ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン（０．６３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を２時間続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析がおよそ２０％のアルデヒドが残ったことを示したので、追加のシクロヘキシルアミン（０．０６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた粗製の物質を、精製せずに次の工程に使用した（１．５９ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２４-１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５１-１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６７-１．８５（４Ｈ，ｍ），３．２８-３．３４（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），７．３４-７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．６，２５．６，３４．０，６７．６，６９．８，１１２．４，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１３５．７，１５１．６，１５７．８，１５８．２，１５８．９，１６３．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）３３９．１８２１．実測値  ３３９．１８１７．
【０２３３】
ベンジル（４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（１３）
２０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（１．４２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と、イミン１２（１．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）との混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のイミン（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル６：４）は、１３を白色の固体として与えた（１．６２ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０-１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３８-１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５５-１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７１-１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０-２．１３（２Ｈ，ｍ），５．０４-５．１１（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９９-７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３４-７．４５（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２５．６，３４．７，５５．５，６７．６，１１５．６，１１５．８，１１６．７，１２４．１，１２８．７，１２８．８，１３０．４，１３０．５６，１３０．８，１３３．０，１３５．８，１３６．８，１４３．８，１５１．２，１５７．５，１５８．２，１５９．５，１６１．４，１６３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４７２．２１４９．実測値  ４７２．２１５０
【０２３４】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（１４；ＰＦ６７０４６２）
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）中の１３（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１３ｇ）の混合物を、２００ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与え、それを４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）中で１時間撹拌すると、ＨＣｌ塩を与えた。溶媒を蒸発させ、メタノール、アセトン、及び石油エーテルの組合せからの再結晶化は、１４を白色の固体として与えた（０．１９ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  １．２８-１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４８-１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７８-１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９４-１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２７-２．３０（２Ｈ，ｍ），４．９５-５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９-７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５９-７．６２（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，１００ＭＨｚ）δ  ２４．６，２５．１，３３．４，５９．１，１１０．４，１１６．３，１１６．６，１２１．８，１２１．９，１２４．６，１３６．１，１３６．２，１４８．１，１５６．３，１６２．７，１６３．１，１６５．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３３８．１７８１．実測値  ３３９．１７７８．
【０２３５】
ベンジル（４−（（アダマンタン−１−イルイミノ）−メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（１５）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．２５０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて１−アダマンチルアミン（０．１７５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を２時間続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析がおよそ２０％のアルデヒドが残っていることを示したので、追加の１−アダマンチルアミン（０．０３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．３６ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５７-１．７９（１２Ｈ，ｍ），２．０１-２．０８（３Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．３４-７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２９．４，３６．４，４２．７，５９．２，６７．４，１１２．１，１２８．４，１２８．５，１２８．６，１３５．６，１５１．４，１５７．５，１５８．６，１６３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）３９１．４８６７．実測値  ３９１．４８７２．
【０２３６】
ベンジル（４−（アダマンタン−１−イル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（１６）
α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２８６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、２０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のイミン１５（０．３６３ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のイミン（０．０３６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１４３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ３９：６０：１）と、それに続くＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを使用する再結晶化は、１６を白色の固体として与えた（０．０７０ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５７-１．７０（７Ｈ，ｍ），２．１０-２．１７（３Ｈ，ｍ），２．１８-２．２３（５Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８８-６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２０-７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５-７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２９．７，３５．８，４３．１，５９．４，６７．６，１１５．１，１１５．３，１１９．５，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１２９．６，１２９．７，１３５．５，１３８．８，１５１．１，１５７．３，１５９．０，１６３．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）５２４．２４６２．実測値  ５２４．２４５７．
【０２３７】
４−（アダマンタン−１−イル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１７；ＳＳ８−１２２）
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）中の１６（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２０ｇ）の混合物を２００ｐｓｉの水素により１時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ５：９４：１）は、１７を白色の固体として与えた（０．０３８ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．６０-１．７２（７Ｈ，ｍ），２．１２-２．２４（８Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８９-６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２６-７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ  ２９．９，３６．０，４３．４，５９．５，１１５．１，１１５．２８，１１５．３，１２５．７，１２９．４，１２９．５，１３０．６，１３５．２，１４１．５，１５９．１，１６１．１，１６２．９，１６３．０，１６３．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３９０．２０９４．実測値  ３９１．２１０２．
【０２３８】
ベンジル（４−（（シクロヘプチルイミノ）−メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（１８）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．２５０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。得られた中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘプチルアミン（０．１３２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を２時間続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析がおよそ２０％のアルデヒドが残っていることを示したので、追加のシクロヘプチルアミン（０．０１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに一晩続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。このように得られた粗製物を精製せずに次の工程に使用した（０．３１ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５０-１．８０（１２Ｈ，ｍ），３．４５-３．４８（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），７．３３-７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．７，２８．６，３６．０，６７．５，７２．３，１１２．４，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１３５．７，１５１．７，１５７．４，１５７．９，１５８．８，１６３．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）３５３．１９７８．実測値  ３５３．１９８１．
【０２３９】
ベンジル（４−（１−シクロヘプチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（１９）
α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．２５０ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）及び２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２３８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、イミン１８（０．２７４ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の２０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン（０．０２７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ６：９３：１）は、１９を白色の固体として与えた（０．２４ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５２-１．８７（１０Ｈ，ｍ），２．１４-２．１８（２Ｈ，ｍ），５．２４-５．３０（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９９-７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３３-７．４４（７Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．７，２７．５，３６．７，５７．５，６７．７，１１５．５，１１５．７，１１６．７，１２４．０，１２８．７，１２８．７７，１２８．８０，１３０．４，１３０．５，１３０．８，１３５．８，１３７．１，１４３．６，１５１．３，１５７．６，１５８．１，１５９．６，１６１．４，１６３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４８５．２２２７．実測値  ４８６．２２３５．
【０２４０】
４−（１−シクロヘプチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２０；ＳＳ８−１３８）
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）中の１９（０．２３５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）と２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物を、２００ｐｓｉの水素により１時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ５：９４：１）は、２０を白色の固体として与えた（０．１５５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４４-１．９０（１０Ｈ，ｍ），２．１６-２．２１（２Ｈ，ｍ），４．６４-４．７１（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９７-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４３-７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ  ２４．８，２７．４，３６．５，５７．５，１１３．０，１１５．１，１１５．３，１２４．５，１２８．８，１２９．９，１３０．６，１３６．０，１４１．４，１５８．４，１５９．３，１６１．０，１６３．０，１６３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３５２．１９３７．実測値  ３５２．１９３４．
【０２４１】
ベンジル（４−（（ｅｘｏ−２−アミノノルボルナン）−メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２１）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．２５０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてｅｘｏ−２−アミノノルボルナン（０．１２９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を２時間続けた。１Ｈ  ＮＭＲはアルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた粗製物をさらに精製せずに次の工程に使用した（０．２４ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．２０-１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４５-１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８５-１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１２-２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２９-２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３８-３．４３（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５-７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２６．８，２９．２，３５．７，３６．４，３９．６，４４．４，６７．５，７４．０，１１２．２，１２８．６，１２８．６６，１２８．７３，１３５．７，１５１．７，１５７．２，１５７．８，１５８．７，１６３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）３５１．１８２１．実測値  ３５１．１８１５．
【０２４２】
ベンジル（４−（１−（ｅｘｏ−２−アミノノルボルナン）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２２）
α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．２００ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）及び２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１９１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、イミン２１（０．２１８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン（０．０２４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ６：９３：１）と、それに続くＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する再結晶化は、２２は白色の固体として与えた（０．０７１ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１８-１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３５-１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５１-１．６８（４Ｈ，ｍ），１．７６-１．８１（１Ｈ，ｍ），２．３５-２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６１-２．６３（１Ｈ，ｍ），５．１２-５．１５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９９-７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３４-７．４５（７Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２７．５，２８．４，３６．７，３６．８，４１．０，４２．３，５９．８，６７．６，１１５．６，１１５．８，１１６．７，１２４．４，１２８．７，１２８．８，１３０．３１，１３０．４，１３０．７，１３５．８，１３６．５，１４４．２，１５１．３，１５７．４，１５８．２，１５９．７，１６１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４８４．２１４９．実測値  ４８４．２１３８．
【０２４３】
４−（１−（１−（Ｅｘｏ−２−アミノノルボルナン）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２３；ＳＳ８−１５４）
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）中の２２（０．０７０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０２０ｇ）との混合物を、２００ｐｓｉの水素により１時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ５：９４：１）は、２３を白色の固体として与えた（０．０３０ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１８-１．３７（３Ｈ，ｍ），１．５３-１．８２（５Ｈ，ｍ），２．３９-２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５６-２．６１（１Ｈ，ｍ），４．５５-４．５８（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９６-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４３-７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２７．６，２８．３，３６．３，３６．５，４０．６，４２．９，５９．７，１１３．３，１１５．３，１１５．５，１２９．９，１３０．０，１３５．５，１３６．５，１４２．２，１５８．６，１５９．７，１６１．２，１６３．２，１６３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３５０．１７８１．実測値  ３５０．１７８５．
【０２４４】
ベンジル−（４−（（メチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２４）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１３７ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてメチルアミンのＴＨＦ溶液（５３０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析がアルデヒドの不完全な消費を示したので、追加のメチルアミンを加え（２６５μＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）、反応物をさらに２時間撹拌した。アルデヒドの完全な消費の後で、粗製物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２４５】
ベンジル（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２５）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１８４ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１４４ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４４０ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）との混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、メチルカルバマートを、無色の固体として与えた（７９．２ｍｇ、３７％）、ｍ．ｐ．１９０〜１９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０３（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ），７．０７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．１４（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ３５．１，６７．６，１１５．２，１１５．６，１１５．８，１２５．１，１２８．７，１２８．７，１２８．８，１３０．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ｃ＝３．３Ｈｚ），１３５．６，１４１．１，１４４．５，１５１．６，１５１．６，１５７．４，１５７．７，１５８．８，１６２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４０４．１５２３．実測値  ４０４．１５１８．
【０２４６】
４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２６；ＺＨ−１４２）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．５０ｍｇ）を、メチルカルバマート（４７．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の５：３のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に加えた。生じた混合物を２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で２時間撹拌した。混合物を、セライトの短いパットに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体を与えた（３１．４ｍｇ、７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．９（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１０−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３４．４，１１２．１，１１６．２，１１６．４，１２７．３，１２８．６，１２８．８，１２９．０，１３１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１４１．４，１４２．６，１５９．２，１５９．９，１６３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６４．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）２７０．１１５５．実測値  ２７０．１１４９．
【０２４７】
ベンジル−（４−（（エチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２７）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１４８ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてエチルアミンのＴＨＦ溶液（５７５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２４８】
ベンジル（４−（１−（エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（２８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１９９ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１６３ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４７５ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、エチルカルバマートを灰白色の固体として与えた（７９．４ｍｇ、３３％）、ｍ．ｐ．１６４〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １６．９，４２．３，６７．６，１１５．２，１１５．５，１１５．８，１２４．１，１２８．７，１２８．４，１２８．８，１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．６，１３９．９，１４４．７，１５１．６，１５７．６，１５７．７，１５９．０，１６２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４１８．１６７９．実測値  ４１８．１６７８．
【０２４９】
４−（１−（エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２９；ＺＨ−６）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３７．０ｍｇ）を、エチルカルバマート（７９．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の１０：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体（５４．０ｍｇ、８４％）を与えた、ｍ．ｐ．２０４〜２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８６（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１０−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  １６．９，４２．８，１１２．２，１１６．２，１１６．４，１２６．５，１３１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ），１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１４０．２，１４２．７（ｓ，１Ｃ），１５９．３，１６０．１，１６３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６４．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）２８４．１３１１．実測値  ２８４．１３０７．
【０２５０】
ベンジル−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３０）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１２０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０７１ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてエチルアミンのＴＨＦ溶液（７３．０μＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２５１】
ベンジル（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１６１ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１４５ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３８５ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマートを無色の固体として与えた（６４．１ｍｇ、３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．６１（９Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ３１．２，５８．４，６７．７，１１５．２，１１５．４，１１９．５，１２５．３，１２８．７，１２８．８，１２８．８，１２９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３５．６，１３６．３，１４２．３，１５１．４，１５７．７（ｓ，１Ｃ），１５９．０，１６２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８Ｈｚ），１６２．８．
【０２５２】
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３２；ＺＨ９−１９０）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３３．０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（６４．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の１０：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。生じた混合物を２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体を与えた（３０．８ｍｇ、６９％）、ｍ．ｐ．１８９〜１９７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６１（９Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．００−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３１．３，５９．８，１１５．３，１１５．９，１１６．１，１２７．８，１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１３７．１，１４１．５，１６０．１，１６３．３，１６３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６Ｈｚ），１６４．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３１２．１６２４．実測値  ３１２．１６１９．
【０２５３】
ベンジル−（４−（（シクロプロピルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３３）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１４０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロプロピルアミン（７５．０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２５４】
ベンジル（４−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１８９ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１６１ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４５０ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）との混合物を、３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、シクロプロピルカルバマートを無色の固体として与えた（５０．７ｍｇ、２２％）、ｍ．ｐ．１７８〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５−０．７６（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４，２９．４，６７．６，１１５．６，１１５．７，１２６．６，１２８．７，１２８．８，１３０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．７，１３９．７，１４３．４，１５１．５，１５７．５，１５８．０，１５９．０，１６２．６（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４３０．１６７９．実測値  ４３０．１６７６．
【０２５５】
４−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３５；ＺＨ−５８）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５．０ｍｇ）を、シクロプロピルカルバマート（５０．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を、２００ｐｓｉの水素の雰囲気下で２．５時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体を与えた（３１．９ｍｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５−０．８２（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２，２８．５，１１２．４，１１５．３，１１５．５，１２７．１，１２９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３８．９，１４１．７，１５８．５，１５９．１，１６２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６３．１９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）２９６．１３１１．実測値  ２９６．１３０６．
【０２５６】
ベンジル−（４−（（シクロブチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３６）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１４６ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロブチルアミン（９７．０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析はアルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２５７】
ベンジル（４−（１−シクロブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３７）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１９７ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１７７ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４５０ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）との混合物を、３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル２：３）は、シクロブチルカルバマートを無色の固体として与えた（９８．５ｍｇ、３９％）、ｍ．ｐ．１９１〜２０４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．８７−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４０（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．５６−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １５．２，３１．１，５０．９，６７．６，１１５．６，１１５．７，１１６．０，１２４．３，１２８．７，１２８．８，１３０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３５．７，１３７．４，１４４．１，１５１．５，１５７．５，１５７．９，１５９．１，１６２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７．３Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４４４．１８３６．実測値  ４４４．１８３４．
【０２５８】
４−（１−シクロブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３８；ＺＨ−６２）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５６．０ｍｇ）を、シクロブチルカルバマート（９６．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を１００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で３時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体を与えた（３４．２ｍｇ、５１％）、ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９１−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３５（４Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５．８，３１．８，５２．１，１１２．６，１１６．２，１１６．４，１２６．７，１３１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３７．９，１４２．１，１５９．４，１６０．１，１６３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６４．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３１０．１４６８．実測値  ３１０．１４６４．
【０２５９】
ベンジル−（４−（（オキセタン−３−イルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（３９）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１４０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて３−オキセタンアミン（７７．０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２６０】
ベンジル（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（４０）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１８８ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１７０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４５０ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、オキセタン−３−イルカルバマートを無色の固体として与えた（１１３ｍｇ、４７％）、ｍ．ｐ．１８６〜１９６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ４．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，），７．４６−７．３４（７Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ５１．４，６７．８，７７．９，１１５．５，１１５．８，１１６．０，１２４．５，１２８．８，１２８．９，１３０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３５．６，１３７．４，１４４．８，１５１．４，１５７．４，１５８．２，１５８．２，１６３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）４４６．１６２８．実測値  ４４６．１６２６．
【０２６１】
４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（４１；ＺＨ−７８）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５．０ｍｇ）を、オキセタン−３−イルカルバマート（１０２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、薄黄色の固体を与えた（６２．７ｍｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３７−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５３．０，５４．８，７８．２，１１１．７，１１６．３，１１６．５，１２６．９，１３１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ），１３８．２，１４３．２，１５９．２，１５９．３，１６４．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６４．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）３１２．１２６１．実測値  ３１２．１２５６．
【０２６２】
ベンジル−（４−（（シクロヘキシルメチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（４２）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１０８ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルメチルアミン（１１０μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０２６３】
ベンジル（４−（１−（シクロヘキシルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（４３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１４５ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１５３ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３５０ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：７）は、シクロヘキシルメチルカルバマートを無色の固体として与えた（１０２ｍｇ、５０％）、ｍ．ｐ．１７４〜１８１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．６４−０．８３（１１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．７，２６．３，３０．４，３８．９，５２．９，６７．６，１１５．６，１１５．７，１２４．３，１２８．７，１２８．８，１２８．８，１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３５．６，１４１．２，１４４．５，１５１．５，１５７．６，１５７．８，１５９．４，１６２．６（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４８６．２３０５．実測値  ４８６．２３０３．
【０２６４】
４−（１−（シクロヘキシルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（４４；ＺＨ−１３８）
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２１．０ｍｇ）を、シクロヘキシルメチルカルバマート（１０２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の５：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  ９：１）により精製すると、無色の固体を与えた（２５．１ｍｇ、３４％）、ｍ．ｐ．１８０〜１９９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５３（７Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．７，２６．３，３０．７，３９．０，５２．９，１１２．５，１１５．４，１１５．５，１２５．０，１３０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１４０．０，１４２．５，１５８．４，１５９．３，１６２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１６３．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３５２．１９３７．実測値  ３５２．１９３２．
【０２６５】
【化９】
2020518621.tif 000014
【０２６６】
ｐ−トルエンスルフィン酸
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に加え、透明な溶液が得られるまで、生じた混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、それに続いて濃ＨＣｌ（０．７ｍｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。有機層を分離し、トルエン（１０ｍｌ）で希釈し、約９０％の溶媒が除去されるまでロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘプタン（５ｍｌ）を加え、得られた白色固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させると、ｐ−トルエンスルフィン酸を白色の固体として与えた（１．１ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３７（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ  ２０．９，１２４．５，１２９．４，１４１．３，１４６．０．
【０２６７】
Ｎ−（ｐ−トリル（トシル）メチル）ホルムアミド（４５）
ホルムアミド（０．９３７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルアルデヒド（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液に加え、それに続いてＴＭＳＣｌ（０．９９５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及びＴｏｌＳＯ２Ｈ（１．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、混合物を冷蔵庫で一晩保存した。このようにして得られた固体の白色生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させると、４５を与えた（０．８１０ｇ、３３％）。化合物４５は、室温でＤＭＳＯ−ｄ６中でアミド回転異性体の５：１の混合物で存在する。主要な異性体のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０-７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ  ２１．３，２１．６，７０．４，１２７．７，１２９．３，１２９．７，１２９．８，１３０．０，１３４．０，１３９．５，１４５．２，１６０．６．
【０２６８】
１−（イソシアノ（ｐ−トリル）メチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（４６）
オキシ塩化リン（０．４９３ｍｌ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、２５（０．８０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加え、生じた溶液を５分間２５℃で撹拌した。溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．２１ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を５〜１０℃に温め、その温度に４５分間保った。酢酸エチル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を連続的に加え、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣を１−プロパノール（５ｍｌ）により希釈し、この溶液をロータリーエバポレーターで、その元の体積のおよそ半分（２．５ｍｌ）に濃縮した。残渣を５〜１０℃に３０分間冷却し、結晶化した薄茶色の固体をろ過し、１−プロパノールで２回すすぎ、真空下で乾燥させると、４６を与えた（０．４２０ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．１８-７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２１．３，２１．８，７６．４，１２３．５，１２８．３，１２９．５，１２９．７，１３０．２，１３０．５，１４１．１，１４６．５，１６５．８．
【０２６９】
ベンジル（４−（１−（シクロヘキシル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（４７）
１−（イソシアノ（ｐ−トリル）メチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン４６（０．２５０ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）及び２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ、０．２４２ｇ含有、１．７５ｍｍｏｌ）を、イミン１２（０．２６７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン（０．０２９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ６：９３：１）と、それに続くメタノールを使用する再結晶化は、４７を白色の固体として与えた（０．０６２ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２１-１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３７-１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５８-１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２-１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０-２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．９９-５．０２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２-７．４６（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２１．４，２５．７，３４．７，５５．４，６７．６，１１６．９，１２３．９，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１２９．３，１３１．７，１３５．６，１３６．８，１３７．７，１４４．９，１５１．３，１５７．４，１５８．０，１５９．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４６８．２４００．実測値  ４６８．２４０２．
【０２７０】
４−（１−（１−（シクロヘキシル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（４８；ＳＳ８−１８６）
ＴＨＦ（３ｍｌ）及びメタノール（０．３ｍｌ）中の４７（０．０５０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０１０ｇ）の混合物を２００ｐｓｉの水素により１時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ７：９２：１）は、４８を白色の固体として与えた（０．０２０ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２６-１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５６-１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６-１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１５-２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．４９-４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２１．４，２５．５，２６．０，５５．７，１１３．２，１２４．６，１２８．３，１２９．２，１３１．７，１３５．９，１３７．２，１４３．０，１５８．４，１５９．８，１６３．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）３３４．２０３２．実測値  ３３４．２０２８．
【０２７１】
【化１０】
2020518621.tif 000015
【０２７２】
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（トシル）メチル）ホルムアミド（４９）
ホルムアミド（０．８０１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルアルデヒド（１．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液に加え、それに続いてＴＭＳＣｌ（０．８５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）及びＴｏｌＳＯ２Ｈ（１．６６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、混合物を冷蔵庫内で一晩保存した。このようにして得られた固体の白色生成物をろ過により回収し、高真空下で乾燥させると、４９を与えた（０．９０ｇ、３９％）。化合物４９は、室温でＤＭＳＯ−ｄ６中でアミド回転異性体の３：１の混合物として存在する。主要な異性体のスペクトルは以下の通りである：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３９（３Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．４１-７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ  ２１．６，６９．９，１２４．９，１２８．７，１２９．６，１３０．１，１３１．７，１３３．６，１３４．９，１４５．５，１６０．７．
【０２７３】
１−（クロロ−４−イソシアノ（トリル）メチル）ベンゼン（５０）
オキシ塩化リン（０．４６２ｍｌ、０．４９４ｍｍｏｌ）を、４９（０．８００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加え、生じた溶液を５分間２５℃で撹拌した。溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０６ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を５〜１０℃に温め、その温度に４５分間保った。酢酸エチル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を連続的に加え、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。生じた残渣を１−プロパノール（５ｍｌ）により希釈し、生じた溶液を、その元の体積の半分（２．５ｍｌ）にロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を５〜１０℃に３０分間冷却し、結晶化した薄茶色の固体をろ過し、１−プロパノールで２回すすぎ、高真空下で乾燥させると、５０を与えた（０．１１５ｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．４８（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４-７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２１．８，７５．８，１２５．１，１２９．１，１２９．７，１２９．８，１２９．９，１３０．５，１３７．２，１４６．９，１６６．６．
【０２７４】
ベンジル（４−（１−（シクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート（５１）
１−（クロロ−４−イソシアノ（トリル）メチル）ベンゼン５０（０．１２０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１０８ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を、イミン１２（０．１１９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン（０．０１３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ６：９３：１）と、それに続くＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する再結晶化は、５１を白色の固体として与えた（０．０５１ｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２１-１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３６-１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５６-１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２-１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０-２．１３（２Ｈ，ｍ），４．９６-５．０２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２-７．４６（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２５．７，３４．７，５５．５，６７．６，１１６．８，１２４．３，１２８．７，１２８．８，１２９．９，１３０．０，１３３．１，１３３．８，１３５．８，１３７．０，１４３．３，１５１．２，１５７．６，１５８．３，１５９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２７Ｈ２７３５ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４８８．１８５３．実測値  ４８８．１８６１．
【０２７５】
４−（１−（１−（シクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（５２；ＳＳ８−１９０）
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）中の５０（０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０２０ｇ）の混合物を、２００ｐｓｉの水素により１時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／Ｅｔ３Ｎ  ２０：７９：１）は、脱塩素化された化合物により汚染された５２を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２３-１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５６-１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７-１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１５-２．１７（２Ｈ，ｍ），４．４９-４．５５（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２６-７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＮ５（Ｍ＋Ｈ）３５４．１４８５．実測値  ３５４．１４７９．
【０２７６】
【化１１】
2020518621.tif 000016
【０２７７】
２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド塩酸塩（５３）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を、単離せずに次の工程に直接使用した。
【０２７８】
４−（（シクロヘキシルイミノ）−メチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５４）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド５３（０．０４５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン（０．３８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を２時間続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．０６８ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２５-１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５３-１．６７（８Ｈ，ｍ），５．１０-５．１４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．６，２５．６，３４．０，６９．８，１１２．４，１５１．６，１５７．８，１５８．９，１６３．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）２１９．１６１０．実測値  ２１９．１６２２．
【０２７９】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５５；ＳＳ９−０１０）
２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．０６０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と、イミン５４（０．０８８ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．０８５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）との混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のイミン（５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の夜の間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル６：４）は、５５を白色の固体として与えた（０．０４５ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０-１．４０（４Ｈ，ｍ），１．６１-１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８８-１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１８-２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１０-２．１３（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５７-４．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１３-５．１５（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９６-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４４-７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２５．５，２６．１，２８．６，３４．７，５５．７，１１１．９，１１５．２，１１５．５，１３０．１，１３０．２，１３５．９，１５８．３，１５９．０，１５９．５，１６３．２，１６３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３５２．１９３７．実測値  ３５２．１９３５．
【０２８０】
【化１２】
2020518621.tif 000017
【０２８１】
ピロリジン−１−カルボキシイミドアミド硫酸塩（５６）
水（１０ｍｌ）中の等モル量のピロリジン（１．７７ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（３．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を還流させながら２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．２５ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥させると、５６を白色の固体として与えた（３．１０ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ  １．９８-２．０１（４Ｈ，ｍ），３．３８-３．４０（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ  ２４．８，４６．８，１５４．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ５Ｈ１２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）１１４．１０３１．実測値  １１４．２０２８．
【０２８２】
１，１−ジメチルグアニジン硫酸塩（５７）
水（１０ｍｌ）中のジメチルアミン（４０％ｗ／ｖ  Ｈ２Ｏ）（３．０８ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を室温で３日間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．７６ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥させると、５７を白色の固体として与えた（２．０１ｇ、９８％）、ｍ．ｐ．２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ  ３．０３（６Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ  ３７．３，１５６．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ３Ｈ１０Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）８８．０８７５．実測値  ８８．０８７８．
【０２８３】
１−ベンジルグアニジン硫酸塩（５８）
ベンジルアミン（１．５７ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。生じた反応混合物を、還流させながら１２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．７６ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、５８を白色の固体として与えた（２．３６ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ  ３．８２（２Ｈ，ｓ），７．２３-７．２７（５Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ  ４４．４，１２６．８，１２７．９，１２８．９，１３６．１，１５６．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ８Ｈ１２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）１５０．１０３１．実測値  １５０．１０３７．
【０２８４】
１−プロピルグアニジン硫酸塩（５９）
水（１０ｍｌ）中のプロピルアミン（１．７７ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を室温で３日間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．７６ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、５９を白色の固体として与えた（２．２２ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５６-１．６１（２Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ  １０．３，２１．３，４２．７，１５６．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ４Ｈ１２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）１０２．１０３１．実測値  １０２．１０３７．
【０２８５】
４−（ジメトキシメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（６０）
水酸化ナトリウム（０．７０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び５６（１．００ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を、Ｅ−１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブタ−２−エン−２−オン（２．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を、還流させながら２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に放冷し、ろ過して、沈殿した硫酸ナトリウムを除去した。水性のろ液をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）は６０を薄黄色の油として与えた（０．１１０ｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．９６-２．００（４Ｈ，ｍ），３．４２（６Ｈ，ｍ），３．５７-３．６０（４Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２５．７，４６．８，５４．０，１０３．８，１０５．７，１５８．４，１６０．３，１６５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１１Ｈ１８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）２２４．１３９９．  実測値  ２２４．１３９８
【０２８６】
４−（ジメトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（６１）
水酸化ナトリウム（０．８６７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及び５７（１．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、Ｅ−１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブタ−２−エン−２−オン（１．９１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。数回の抽出後に、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）は、６１を薄黄色の油として与えた（０．０９ｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．１８（６Ｈ，ｓ），３．４１（６Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ３７．１，５４．０，１０３．９，１０５．７，１５８．４，１６２．３，１６５．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）１９８．１２４３．実測値  １９８．１２３８．
【０２８７】
Ｎ−ベンジル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（６２）
水酸化ナトリウム（０．６０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び５８（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を、Ｅ−１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブタ−２−エン−２−オン（１．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。数回の抽出後に、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）は、６２を薄黄色の油として与えた（０．６ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．３９（６Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２４-７．３６（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ４５．７，５３．８，１０３．０，１０８．０，１２７．４，１２７．７，１２８．７，１３９．２，１５９．０，１６２．４，１６６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）２６０．１３９９．実測値  ２６０．１４０１．
【０２８８】
４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン（６３）
水酸化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及び５９（１．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、Ｅ−１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブタ−２−エン−２−オン（２．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。数回の抽出後に、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）は、６３を薄黄色の油として与えた（０．２５ｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５９-１．６５（２Ｈ，ｍ），３．３６-３．４１（２Ｈ，ｍ），３．３９（６Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １１．６，２２．９，４３．５，５３．７，１０３．０，１０７．５，１５８．９，１６２．６，１６６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）２１２．１３９９．実測値  ２１２．１４０１
【０２８９】
１−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）ピロリジン塩酸塩（６４）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を、６０（０．０８０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
【０２９０】
２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド塩酸塩（６５）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を、６１（０．０８０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
【０２９１】
２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド塩酸塩（６６）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を、６２（０．２００ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
【０２９２】
２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド塩酸塩（６７）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を、６３（０．２００ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。生じた混合物を４０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
【０２９３】
Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）シクロヘキサンアミン（６８）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド６４（０．０６０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４７ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン（０．０４０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．０８０ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２５-１．４２（４Ｈ，ｍ），１．６６-１．８４（６Ｈ，ｍ），１．９８-２．０１（４Ｈ，ｍ），３．２６-３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５８-３．６１（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．６，２５．５，２５．６，３４．０，４６．６，６９．７，１０４．８，１５８．１，１５８．３，１５９．７，１６２．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）２５９．１９２３．実測値  ２５９．１９１５
【０２９４】
４−（（シクロヘキシルイミノ）−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（６９）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド６５（０．０６３ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０５７ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン（０．０４９ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．０９１ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．０２-１．４３（４Ｈ，ｍ），１．６１-１．８５（６Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ  ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２４-３．３１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．８，２５．７，３４．２，３７．２，６９．９，１０５．０，１５８．２，１５８．４，１５９．９，１６２．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１３Ｈ２４Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）２３３．１７６６．実測値  ２３３．１７５８
【０２９５】
Ｎ−ベンジル−４−（（シクロヘキシルイミノ）−メチル）ピリミジン−２−アミン（７０）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド６６（０．２ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン（０．１１２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．２５０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２４-１．３８（４Ｈ，ｍ），１．５６-１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８１-１．８４（２Ｈ，ｍ），３．２４-３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２４-７．２７（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．７，２５．６，３３．９，４５．５，６９．８，１０７．８，１２７．２，１２７．４，１２８．５，１３９．０８，１５８．８，１５８．９，１６２．４，１６６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）２９５．１９２３．実測値  ２９５．１９１５．
【０２９６】
４−（（シクロヘキシルイミノ）−メチル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン（７１）
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド６７（０．１５ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン（０．１０８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（０．２５０ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．９６-１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２４-１．３８（４Ｈ，ｍ），１．５６-１．８４（８Ｈ，ｍ），３．２５-３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １１．４，２２．８，２４．６，２５．１，４３．３，６９．９，１０５．０，１５８．２，１５８．４，１５９．９，１６２．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）２４７．１９２３．実測値  ２４７．１９１５．
【０２９７】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（７２；ＳＳ９−０９８）
２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．０９９ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、粗製のイミン６８（０．０７０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．０９５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のＫ２ＣＯ３（０．０２４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の夜の間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル４：６）は、不純な生成物を与え、それをＨＰＬＣにより再精製すると、７２を与えた（０．０２８ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ，ＨＣｌ    ｓａｌｔ）δ  １．１１-１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３９-１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７５-１．８１（２Ｈ，ｍ），１．７５-１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９５-２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０９-２．１６（２Ｈ，ｍ），３．４８-３．７１（４Ｈ，ｍ），４．７５-４．８１（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３-７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３６-７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２４．７，２５．７，３４．０，４７．３，５８．２，１０９．７，１１６．６，１１６．８，１２２．９，１３０．７，１３０．８，１５５．９，１５７．６，１６２．５，１６５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３９２．２２５０．実測値  ３９２．２２４７．
【０２９８】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（７３；ＳＳ９−０７８）
２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１２４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）と、粗製のイミン６９（０．０９０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１１９ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。この時点で、追加のＫ２ＣＯ３（０．０３０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の夜の間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル６：４）は不純な生成物を与え、それをＨＰＬＣにより再精製すると、７３を与えた（０．０２２ｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２５-１．３９（４Ｈ，ｍ），１．７３-１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９５-１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２４-２．２６（２Ｈ，ｍ），３．２６（６Ｈ，ｓ），４．７０-４．７５（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０９-７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４６-７．４８（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２５．０，２５．８，３４．３，３７．３，５８．０，１１０．１，１１６．５，１１６．７，１２３．３，１２６．７，１３０．６６，１３０．７３，１３３．８，１３４．４，１５５．１，１５９．０，１６２．２，１６２．７，１６４．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３６６．２０９４．実測値  ３６５．２０８９．
【０２９９】
Ｎ−ベンジル−４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７４；ＳＳ９−１０２）
２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．２７３ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）と、粗製のイミン６９（０．２３０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２６１ｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のＫ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びイミン（０．０２３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の夜の間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル６：４）は７４を白色の固体として与えた（０．１１０ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１９-１．２５（４Ｈ，ｍ），１．５６-１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８１-１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１１-２．１４（２Ｈ，ｍ），４．５４-４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９６-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２８-７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４-７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４４-７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２５．３，２５．７，３４．５，４５．３，５５．４，１１２．３，１１５．２，１１５．３，１２５．０，１２７．２，１２７．３，１２８．７，１２９．９，１３０．０，１３０．７，１３５．７，１４０．０，１４１．６，１５８．３，１６０．０，１６１．０，６２．４，１６３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）４２８．２２５０．実測値  ４２８．２２４７．
【０３００】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−プロピルピリミジン−２−アミン（７５；ＳＳ９−１０６）
２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．２６０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）と、粗製のイミン７１（０．２００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２５０ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のＫ２ＣＯ３（０．０６４ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）及びイミン（０．０２１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０℃で２回目の夜の間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル６：４）は７５を白色の固体として与えた（０．０８５ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３-１．３９（４Ｈ，ｍ），１．５９-１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８８-１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１６-２．１９（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５-４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１９-５．３５（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９８-７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４３-７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １１．６，２３．１，２５．５，２６．０，３４．７，４３．５，５５．６，１１１．９，１１５．２，１１５．４，１３０．１，１３０．２，１３５．８，１４１．５，１５８．３，１６１．２，１６３．２，１６３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３８０．２２５０．実測値  ３８０．２２４６．
【０３０１】
【化１３】
2020518621.tif 000018
【０３０２】
４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（７６）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブタ−２−エン−２−オン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と、チオ尿素（３．３０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と、２．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（２．３４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＩ（２．１６ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：５）により精製すると、チオエーテル（４．１４ｇ、７２％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．９１（３Ｈ，ｓ），５．６７（６Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １４．３，５４．２，１０３．２，１１３．４，１５８．０，１６５．７，１７２．８．
【０３０３】
２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボアルデヒド（７７）
４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１３ｍｌ）を、４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（４．１０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を５０℃に一晩加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ分析はカルボアルデヒドへの転化を示したので、混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液により中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した（２．７４ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
【０３０４】
４−（（シクロヘキシルイミノ）−メチル）−Ｎ−メチルチオピリミジン−２−アミン（７８）
２０％のＫ２ＣＯ３水溶液（０．５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（２．４５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド（２．７４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。イミンを含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
【０３０５】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（７９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（５．６７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）と、イミン（２．７４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．７１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）は固体を与え、それをＥｔＯＡｃ／石油エーテル）から再結晶化すると、スルフィドを薄黄色の結晶として与えた（２．３２ｇ、３５％）ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １４．２，２５．４，２６．０，３４．７，５５．９，１１５．５，１１５．７１（ｓ，１Ｃ），１１７．２，１２４．２，１３０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３６．６，１４３．１，１５７．１，１５８．２，１６２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ），１７３．０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）３６９．１５４９．実測値  ３６９．１５４５．
【０３０６】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルスルホニルピリミジン−２−アミン（８０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のスルフィド（０．４０４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．５６９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、より極性の高い化合物への転化を示した。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、ブラインによりクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、スルホンを無色の固体として与えた（０．４４０ｇ、８７％）  ｍ．ｐ．１９６〜２０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．９３−１．２１（８Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．５，２５．８，３４．９，３９．２，５６．９，１１６．０，１１６．３，１２３．１，１３０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．６Ｈｚ，１Ｃ），１３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３８．２，１４６．０，１５７．５，１５９．８，１６３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９Ｈｚ），１６６．３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）４０１．１４４７．実測値  ４０１．１４４４．
【０３０７】
Ｎ−シクロブチル−４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（８１）
シクロブチルアミン（３５．０μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８０（３８．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）により精製すると、薄黄色の固体を与えた（３７．０ｍｇ、９９％）、ｍ．ｐ．１８５〜１８９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．９９−１．２９（１３Ｈ，ｍ，），２．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．７，３．３Ｈｚ，），４．５０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１６．１，８．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １５．２，２５．５，２６．０，３１．９，３４．７，４６．６，５５．５，１１２．１，１１５．２，１１５．４，１２５．２，１３０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３５．８，１４１．６，１５８．３，１５９．１，１６１．７，１６２．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３９２．２２５０．実測値  ３９２．２２４７．
【０３０８】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（８２）
３−オキセタンアミン（４８．０μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８０（４８．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が未完了であることを示したので、追加の３−オキセタンアミン（４８μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４８時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）により精製すると、薄黄色の固体を与えた（４４．９ｍｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．９２−１．２７（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．１２（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ２１．２，２５．４，２６．０，３４．６４，４６．６，５５．６，７６．９，７７．４，７９．２，１１３．０，１１５．３，１１５．５，１２４．９，１３０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３６．０，１４１．９，１５８．４，１５９．２，１６１．５（ｓ，１Ｃ），１６２．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７．２Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）３９４．２０４３．実測値  ３９４．２０４２．
【０３０９】
４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８３）
プロパルギルアミン（５６．０μＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８０（５８．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が未完了であることを示したので、追加のプロパルギルアミン（１１２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに６日間続けた。追加の３−オキセタンアミン（４８μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４８時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）により精製すると、薄い橙色の固体を与えた（５１．３ｍｇ、９４％）、ｍ．ｐ．１４７〜１５５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１９−１．２０（１０Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ），４．６１−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．６３−５．５９（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ２５．５，２５．９，３１．３，３４．８，５５．６，７１．２，８１．０，１１２．９，１１５．３，１１５．５，１２５．０，１３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．３Ｈｚ），１３６．０，１４２．０，１５８．４，１５９．１，１６１．８，１６２．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ５（Ｍ＋Ｈ）３７６．１９３７．実測値  ３７６．１９３４．
【０３１０】
２−（（４−（１−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール（８４）
エタノールアミン（９３μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８０（０．１０４ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、スルホンの、より極性の高い化合物への完全な消費を示した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル８：２）により精製すると、薄黄色の固体を与えた（７９．６ｍｇ、８０％）、ｍ．ｐ．１８０〜１８４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．２９−２．１５（１０Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０６，（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１０１ＭＨｚ）δ  ２６．３，２６．９  ４４．７，４９．５，５７．１，６１．９，１１２．７，１１６．１，１１６．３５，１２３．８，１２６．８，１３１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３７．４，１４１．６，１５９．５，１６０．０，１６３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６Ｈｚ），１６４．０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）３８２．２０４３．実測値  ３８２．２０４０．
【０３１１】
【化１４】
2020518621.tif 000019
【０３１２】
ベンジル−（４−（（シクロペンチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．０７０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロペンチルアミン（５４．０μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０３１３】
ベンジル（４−（１−（シクロペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．０９５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と、イミン（０．０８８ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２５５ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、シクロペンチルカルバマートを与えた（０．１０３ｍｇ、８２％）。
【０３１４】
４−（１−（シクロペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを、シクロペンチルカルバマートの１０：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の溶液に加える。生じた混合物を、２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で２時間撹拌する。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体を与える。
【０３１５】
ベンジル−（４−（（シクロペンチルメチルイミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
４５％ＫＯＨ水溶液（０．４４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、粗製のアルデヒド２（０．１４７ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、温度を１５℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシクロペンチルメチルアミン（１０７μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を１８時間続けた。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
【０３１６】
ベンジル（４−（１−（シクロペンチルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）カルバマート
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０．１９８ｇ、０．５６８５ｍｍｏｌ）と、イミン（０．１９３ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）と、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４７５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３：２）は、シクロペンチルメチルカルバマートを無色の固体として与えるだろう。
【０３１７】
４−（１−（シクロペンチルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを、シクロペンチルメチルカルバマートの１０：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に加える。生じた混合物を、２００ｐｓｉの水素の雰囲気の下で２時間撹拌する。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ９７：２：１）により精製すると、無色の固体を与える。
【０３１８】
１  Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３．
２  Ａ．Ｂ．Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ｍ．Ａ．Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｅｎ  ａｎｄ  Ｆ．Ｊ．Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９６，１５，１５１８．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図８−５】
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【図８−６】
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【図８−７】
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【図８−８】
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【図８−９】
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【図８−１０】
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【図８−１１】
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【図８−１２】
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【図８−１３】
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【図８−１４】
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【図８−１５】
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【図８−１６】
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【図８−１７】
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【図８−１８】
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【図８−１９】
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【図８−２０】
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【図８−２１】
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【図８−２２】
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【図８−２３】
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【図８−２４】
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【図８−２５】
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【図８−２６】
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【図８−２７】
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【図８−２８】
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【図８−２９】
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【図８−３０】
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【図８−３１】
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【図８−３２】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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