(57)【要約】本開示は、がんを処置および／または防止するための医薬組成物、組み合わせ、およびその使用を提供する。例えば、本開示の医薬組成物は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、および独立して、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、他の賦形剤、またはそれらの組み合わせである、少なくとも１種の賦形剤も含み得る。例えば、本開示の組み合わせは、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、および独立して、代謝阻害剤、輸送体阻害剤、ＮＳＡＩＤ、またはそれらの組み合わせである、少なくとも１種の第２の薬剤を含み得る。
2020512377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２】
2020512377.tif 000012
を有する化合物、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物、
少なくとも１種の結合剤、
少なくとも１種の崩壊剤、
少なくとも１種の他の賦形剤、ならびに
少なくとも１種の滑沢剤および少なくとも１種の界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種の構成成分が、少なくとも１種の界面活性剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの化合物が、治療有効量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の結合剤が、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）であり、
前記少なくとも１種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、
少なくとも１種の薬学的賦形剤が、マンニトールであり、
前記少なくとも１種の界面活性剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物が、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの化合物が、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約５ｗｔ％〜約１２ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの化合物が、約１６．７ｗｔ％の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約１６．７ｗｔ％の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１６．７ｗｔ％の量であり、
前記マンニトールが、約４１．６７ｗｔ％の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約８．３３ｗｔ％の量である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの化合物が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの化合物が、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの化合物が、約８０ｍｇの量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約８０ｍｇの量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約８０ｍｇの量であり、
前記マンニトールが、約２００ｍｇの量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約４０ｍｇの量である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの化合物が、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの化合物が、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約２５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの化合物が、約１６．７ｗｔ％の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約１６．７ｗｔ％の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約３３．３３ｗｔ％の量であり、
前記マンニトールが、約１６．７ｗｔ％の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約１６．７ｗｔ％の量である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの化合物が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの化合物が、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの化合物が、約８０ｍｇの量であり、
前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）が、約８０ｍｇの量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１６０ｍｇの量であり、
前記マンニトールが、約８０ｍｇの量であり、
前記ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）が、約８０ｍｇの量である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の構成成分が、少なくとも１種の滑沢剤である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの化合物が、治療有効量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の結合剤が、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールであり、
前記少なくとも１種の崩壊剤が、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースから選択され、
少なくとも１種の充填剤が、微結晶性セルロースであり、
前記少なくとも１種の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、
請求項１または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの化合物が、約２５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約１５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１、１８および１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの化合物が、約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約１ｗｔ％〜約４ｗｔ％の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約２２ｗｔ％〜約３７ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．５ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１および１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの化合物が、約５０．０ｗｔ％の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約３．０ｗｔ％の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約１５．０ｗｔ％の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約３１．０ｗｔ％の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約１．０ｗｔ％の量である、
請求項１および１８〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの化合物が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約３ｍｇ〜約６ｍｇの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約１６ｍｇ〜約３２ｍｇの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量である、
請求項１および１８〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの化合物が、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約４ｍｇ〜約５ｍｇの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約２０ｍｇ〜約２８ｍｇの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量である、
請求項１および１８〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの化合物が、約８０．０ｍｇの量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約４．８ｍｇの量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約２４．０ｍｇの量であり、
前記微結晶性セルロースが、約４９．６ｍｇの量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約１．６ｍｇの量である、
請求項１および１８〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物の量に対して、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１および１８〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの化合物が、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約１ｗｔ％〜約７ｗｔ％の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１および１８〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの化合物が、約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約０．３５ｗｔ％〜約０．６５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約３ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約２２ｗｔ％〜約３２ｗｔ％の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．５ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲の量である、
請求項１および１８〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの化合物が、約５０．０ｗｔ％の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約０．５ｗｔ％の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約２．０ｗｔ％の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約１５．０ｗｔ％の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約４．０ｗｔ％の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約２７．５ｗｔ％の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約１．０ｗｔ％の量である、
請求項１および１８〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの化合物が、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約４ｍｇ〜約９ｍｇの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量である、
請求項１および１８〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの化合物が、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約２ｍｇ〜約４ｍｇの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約５ｍｇ〜約７ｍｇの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量である、
請求項１および１８〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの化合物が、約８０．０ｍｇの量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約０．８ｍｇの量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約３．２ｍｇの量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約２４．０ｍｇの量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約６．４ｍｇの量であり、
前記微結晶性セルロースが、約４４．０ｍｇの量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約１．６ｍｇの量である、
請求項１および１８〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの化合物が、微粒子化されている、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
がんを処置および／または防止するための組み合わせであって、
（ａ）２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物を含む、第１の薬剤、ならびに
（ｂ）代謝阻害剤、輸送体阻害剤、およびそれらの組み合わせである、少なくとも１種の第２の薬剤
を含む、組み合わせ。
【請求項３５】
前記代謝阻害剤が、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、または結合酵素阻害剤である、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記代謝阻害剤が、還元酵素阻害剤である、請求項３４または３５に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
前記還元酵素阻害剤が、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）、カルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）、アルデヒド還元酵素阻害剤（ＡＬＲ阻害剤）、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲ阻害剤）、またはそれらの組み合わせである、請求項３６に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
前記還元酵素阻害剤が、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）である、請求項３６または３７に記載の組み合わせ。
【請求項３９】
前記還元酵素阻害剤が、カルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）である、請求項３６または３７に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
前記還元酵素阻害剤が、アルデヒド還元酵素阻害剤（ＡＬＲ阻害剤）である、請求項３６または３７に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
前記還元酵素阻害剤が、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲ阻害剤）である、請求項３６または３７に記載の組み合わせ。
【請求項４２】
前記アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）が、アルド−ケト還元酵素阻害効果を有する非ステロイド系抗炎症薬である、請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
前記アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）が、アルド−ケト還元酵素阻害効果を有するステロイド系薬剤である、請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４４】
前記アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）が、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、酢酸メゲストロール、グリメピリド、またはそれらの組み合わせである、請求項３８または４２に記載の組み合わせ。
【請求項４５】
前記アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）が、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、スリンダク、またはそれらの組み合わせである、請求項３８、４２および４４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項４６】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、組み合わせ。
【請求項４７】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、クロニキシン酸リシン、ハイパーフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール（ビタミンＤ）、またはそれらの組み合わせである、請求項４６に記載の組み合わせ。
【請求項４８】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、またはそれらの組み合わせである、請求項４６または４７に記載の組み合わせ。
【請求項４９】
前記ＮＳＡＩＤが、スリンダクである、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５０】
請求項１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項３４〜４９のいずれかに記載の組み合わせを含む、キット。
【請求項５１】
がんを処置する方法であって、それを必要としている被験体に、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項３４〜４９のいずれか一項に記載の組み合わせを投与するステップを含む、方法。
【請求項５２】
前記がんが、胃および胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、またはメラノーマである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記がんが、結腸直腸腺癌である、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、難治性である、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんが、再発性である、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんが、転移性である、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんが、活性化ＳＴＡＴ３の発現と関連する、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが、核β−カテニンの過剰発現と関連する、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
治療有効量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物を投与するステップを含む、請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療有効量が、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンである、請求項５１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが、単回で、または２回もしくは３回で投与される、請求項５１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが、２回で別個に投与され、各用量が、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項５１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが、２回で別個に投与され、各用量が、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５００ｍｇである、請求項５１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記投与が、経口である、請求項５１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記がんが、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、皮膚がん、メラノーマ、血管肉腫、胃がん、胃腺癌、胃食道腺癌、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、腎細胞癌、肝細胞癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、尿路上皮癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、中皮腫、白血病、リンパ腫、真性赤血球増加症、骨髄腫、食道がん、甲状腺癌、胆道がん、絨毛上皮腫、乳児悪性固形腫瘍、または褐色細胞腫である、請求項５１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記がんが、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、血管肉腫、胃腺癌、または肺がんである、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記がんが、結腸直腸腺癌である、請求項５１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記がんが、卵巣がんである、請求項５１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記がんが、乳がんである、請求項５１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記がんが、肺がんである、請求項５１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記がんが、難治性がんである、請求項５１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記がんが、再発性がんである、請求項５１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記がんが、転移性がんである、請求項５１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記がんが、活性化ＳＴＡＴ３の発現と関連する、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１７年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／４７８，７８８号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
最近の統計によれば、世界で年間、約１４００万人ががんを有すると新規に診断されており、約８００万人ががんで死亡している。がんを処置するために、抗腫瘍剤、外科手術、放射線療法、免疫療法等が広く使用されている。これらの中でも、ほとんどの場合、抗腫瘍剤が使用される。抗腫瘍剤は、通常、がん細胞の代謝に作用する。しかし、このような代謝過程は、がん細胞だけでなく正常細胞においても生じる。結果として、多くの抗腫瘍剤によって、意図しない副作用が引き起こされる。
【０００３】
最近の研究では、がん幹細胞（ＣＳＣ、自己再生することができる細胞）の存在が発見された。ＣＳＣは、がんの悪性変化に密接に関係することが報告された。乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性疾患等を含むヒトの主ながん型のほぼすべてにおいて、ＣＳＣが特定されている。ＣＳＣと嵩高いがん細胞（腫瘍塊の大部分を占める細胞）は、それらの生物学的特性が互いに著しく異なっている。ＣＳＣは、悪性腫瘍の連続的増殖、がんの転移および再発、ならびに抗腫瘍剤に対する耐性において重要であることが示されている。嵩高いがん細胞を標的とする治療方法によって、腫瘍の大きさが低減されるが、ＣＳＣも標的にされなければ、意味のある生存は期待できない。ＣＳＣ（ならびに嵩高いがん細胞）を抑制することができる化合物は、新規な抗腫瘍剤として有用となり得る。一部の実施形態では、このような化合物は、がん幹細胞性阻害剤と呼ばれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、がんを処置および／または防止するための医薬組成物、組み合わせ、およびその使用に関する。
【０００５】
本開示の一態様は、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の賦形剤を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は、少なくとも１種の結合剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は、少なくとも１種の崩壊剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は、少なくとも１種の他の賦形剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は、少なくとも１種の滑沢剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は、少なくとも１種の界面活性剤である。
【０００６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約１６．７ｗｔ％の量の化合物、約１６．７ｗｔ％の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）、約１６．７ｗｔ％の量のクロスカルメロースナトリウム、約４１．６７ｗｔ％の量のマンニトール、および約８．３３ｗｔ％の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含む。
【０００７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の化合物、約８０ｍｇの量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）、約８０ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウム、約２００ｍｇの量のマンニトール、および約４０ｍｇの量のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含む。
【０００８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約１６．７ｗｔ％の量の化合物、約１６．７ｗｔ％の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー）、約３３．３３ｗｔ％の量のクロスカルメロースナトリウム、約１６．７ｗｔ％の量のマンニトール、および約１６．７ｗｔ％の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の化合物、約１６０ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウム、約８０ｍｇの量のマンニトール、および約８０ｍｇの量のビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０．０ｗｔ％の量の化合物、約３．０ｗｔ％の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１５．０ｗｔ％の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約３１．０ｗｔ％の量の微結晶性セルロース、および約１．０ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０．０ｍｇの量の化合物、約４．８ｍｇの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約２４．０ｍｇの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約４９．６ｍｇの量の微結晶性セルロース、および約１．６ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０．０ｗｔ％の量の化合物、約０．５ｗｔ％の量のラウリル硫酸ナトリウム、約２．０ｗｔ％の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１５．０ｗｔ％の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約４．０ｗｔ％の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約２７．５ｗｔ％の量の微結晶性セルロース、および約１．０ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０．０ｍｇの量の化合物、約０．８ｍｇの量のラウリル硫酸ナトリウム、約３．２ｍｇの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約２４．０ｍｇの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約６．４ｍｇの量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約４４．０ｍｇの量の微結晶性セルロース、および約１．６ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの治療有効量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の総一日用量である。一部の実施形態では、総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは、単回で、または２回もしくは３回で別個に投与される。一部の実施形態では、総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは、２回で別個に投与され、各用量は、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇである。例えば、総一日用量の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは、２回で別個に投与することができ、各用量は、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。
【００１５】
本開示の別の態様は、本開示の化合物を含む第１の薬剤、ならびに代謝阻害剤および輸送体阻害剤からそれぞれ独立に選択される少なくとも１種の第２の薬剤を有する組み合わせを提供する。いかなる特定の理論にも仮説にも限定されるものではないが、本開示の化合物および代謝阻害剤または輸送体阻害剤の組み合わせは、動物モデルにおいて血液濃度を上昇させ、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの抗がん活性を増強することができる。
【００１６】
具体的には、一部の実施形態では、本開示は、（ａ）２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む第１の薬剤、ならびに（ｂ）代謝阻害剤、輸送体阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのタイプを含む少なくとも１種の第２の薬剤を組み合わせることを特徴とする、がんを処置および／または防止するための組み合わせを提供する。一部の実施形態では、組み合わせは、（ａ）２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む第１の薬剤、ならびに（ｂ）代謝阻害剤、輸送体阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのタイプをそれぞれ含む少なくとも１種の第２の薬剤を、同時に、別個に、または時間をわたって含む。
【００１７】
例えば、少なくとも１種の第２の薬剤の１つは、代謝阻害剤である。一部の実施形態では、代謝阻害剤は、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、および結合酵素（conjugating  enzyme）阻害剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、代謝阻害剤は、還元酵素阻害剤である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）、カルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）、アルデヒド還元酵素阻害剤（ＡＬＲ阻害剤）、およびアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲ阻害剤）からなる群から選択される。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、カルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）である。
【００１８】
一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルデヒド還元酵素阻害剤（ＡＬＲ阻害剤）である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲ阻害剤）である。一部の実施形態では、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、酢酸メゲストロール、およびグリメピリドからなる群から選択される。一部の実施形態では、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、およびスリンダクからなる群から選択される。
【００１９】
本開示の別の態様は、本開示の化合物および必要に応じて非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、またはそれらの組み合わせである。
【００２０】
本開示の別の態様は、それを必要としている被験体におけるがんを処置または防止するための本開示の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。
【００２１】
一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、皮膚がん、メラノーマ、血管肉腫、胃がん、胃腺癌、胃食道腺癌、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、腎細胞癌、肝細胞癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、尿路上皮癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、中皮腫、白血病、リンパ腫、真性赤血球増加症、骨髄腫、食道がん、甲状腺癌、胆道がん、絨毛上皮腫、乳児悪性固形腫瘍、または褐色細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、血管肉腫、胃腺癌、または肺がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸腺癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、がんは、難治性がんである。一部の実施形態では、がんは、再発性がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性がんである。一部の実施形態では、がんは、活性化ＳＴＡＴ３の発現と関連する。
【００２２】
ここで、本開示、ならびにその特色および利点をより完全に理解するために、以下の説明を添付の図面と併せて参照する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、がんにおいて一般に認められているＳｔａｔ３経路を示す。
【００２４】
【図２】図２は、がん幹細胞に特異的な治療と従来のがん治療との比較を示す。
【００２５】
【図３】図３は、本開示の２つの例示的医薬組成物であるＤＰ３＿１９およびＤＰ３＿１９ｖ１を経口投与した後の、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のマウス血漿濃度の例示的な比較を示す。
【００２６】
【図４】図４は、本開示の２つの例示的医薬組成物である、ラウリル硫酸ナトリウムを伴うＤＰ３＿１９ｖ１および伴わないＤＰ３＿１９ｖ１を経口投与した後の、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のマウス血漿濃度の例示的な比較を示す。
【００２７】
【図５】図５は、本開示の２つの例示的医薬組成物であるＤＰ２ＡおよびＤＰ３＿１９ｖ１を経口投与した後の、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のマウス血漿濃度の例示的な比較を示す。
【００２８】
【図６】図６は、本開示の４つの例示的医薬組成物であるＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、Ｔ−４５およびＴ−４６を経口投与した後の、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のマウス血漿濃度の例示的な比較を示す。
【００２９】
【図７Ａ】図７Ａは、マウスＳＷ４８０結腸癌異種移植モデルにおける、本開示の２つの例示的医薬組成物であるＤＰ２ＡおよびＤＰ３＿１９ｖ１を経口投与した後の、経時的な腫瘍体積の例示的な比較を示す。
【００３０】
【図７Ｂ】図７Ｂは、マウスＳＷ４８０結腸癌異種移植モデルにおける、本開示の２つの例示的医薬組成物であるＤＰ２ＡおよびＤＰ３＿１９ｖ１を経口投与した後の、経時的なマウスの体重減少の例示的な比較を示す。
【００３１】
【図８】図８は、マウスＳＷ４８０結腸癌異種移植モデルにおける、本開示の４つの例示的医薬組成物であるＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、Ｔ−４５およびＴ−４６を経口投与した後の、経時的な腫瘍体積の例示的な比較を示す。
【００３２】
【図９Ａ】図９Ａは、マウスＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓がん異種移植モデルにおける、本開示の２つの例示的医薬組成物であるＤＰ２ＡおよびＤＰ３を経口投与した後の、経時的な腫瘍体積の例示的な比較を示す。
【００３３】
【図９Ｂ】図９Ｂは、マウスＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓がん異種移植モデルにおける、本開示の２つの例示的医薬組成物であるＤＰ２ＡおよびＤＰ３を経口投与した後の、経時的なマウスの体重減少の例示的な比較を示す。
【００３４】
【図１０】図１０は、マウスＭＫＮ４５胃腺癌異種移植モデルにおける、本開示の４つの例示的医薬組成物であるＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、ＤＰ３（外部の委託研究組織から）およびＴ−４５を経口投与した後の、経時的な腫瘍体積の例示的な比較を示す。
【００３５】
【図１１】図１１は、本開示の一部の実施形態による、ヒト肝臓サイトゾル画分における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝産物の例示的な生成を示す。
【００３６】
【図１２−１】図１２は、本開示の一部の実施形態に従ってＣＲ阻害剤またはＡＫＲ阻害剤を添加した場合の、肝臓サイトゾル画分における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝産物の例示的な阻害を示す。
【図１２−２】図１２は、本開示の一部の実施形態に従ってＣＲ阻害剤またはＡＫＲ阻害剤を添加した場合の、肝臓サイトゾル画分における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝産物の例示的な阻害を示す。
【図１２−３】図１２は、本開示の一部の実施形態に従ってＣＲ阻害剤またはＡＫＲ阻害剤を添加した場合の、肝臓サイトゾル画分における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝産物の例示的な阻害を示す。
【００３７】
【図１３】図１３は、本開示の一部の実施形態による、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝酵素阻害活性を有する例示的薬物の一覧を示す。
【００３８】
【図１４】図１４は、複数のがん細胞におけるａｋｒ遺伝子の発現を示す図である。
【００３９】
【図１５】図１５は、本開示の一部の実施形態に従って代謝酵素阻害剤を添加することによる、Ａ５４９またはＨ４６０細胞における細胞内２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン濃度に対する例示的な影響を示す。
【００４０】
【図１６】図１６は、本開示の一部の実施形態に従って代謝酵素阻害剤を添加することによる、Ａ５４９またはＨ４６０細胞へのがん細胞の細胞傷害活性に対する、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの例示的な影響を示す。
【００４１】
【図１７】図１７は、本開示の一部の実施形態に従って代謝酵素に対して阻害活性を示す薬剤を添加することによる、マウス血漿またはマウス腹部に移植した腫瘍塊における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン濃度に対する例示的な影響を示す。
【００４２】
【図１８】図１８は、本開示の一部の実施形態に従って代謝酵素に対して阻害活性を示す薬剤を添加することによる、マウス血漿における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン濃度に対する例示的な影響を示す。
【００４３】
【図１９】図１９は、本開示の一部の実施形態に従って代謝酵素に対して阻害活性を示す薬剤を添加することによる、がん担持マウスに対する例示的な抗腫瘍効果を示す。
【００４４】
【図２０】図２０は、本開示の一部の実施形態に従って代謝酵素に対して阻害活性を示す薬剤を添加することによる、がん担持マウスに対する例示的な抗腫瘍効果を示す。
【００４５】
【図２１】図２１は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分の、ＳＷ４８０マウスモデルにおける例示的な抗腫瘍効果を示す。
【００４６】
【図２２】図２２Ａおよび２２Ｂは、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分の、ＣＴ２６同系マウスモデルにおける例示的な抗腫瘍効果を示す。
【００４７】
【図２３】図２３は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織における、がんマーカーについての例示的な免疫蛍光染色を示す。
【００４８】
【図２４−１】図２４Ａ〜２４Ｈは、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織の例示的な蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）分析を示す。
【図２４−２】図２４Ａ〜２４Ｈは、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織の例示的な蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）分析を示す。
【００４９】
【図２５】図２５Ａおよび２５Ｂは、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織の全生細胞における浸潤Ｔ細胞の割合を示す。
【００５０】
【図２６】図２６は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織の浸潤Ｔ細胞についての例示的な免疫蛍光染色を示す。
【図２７】図２７は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織の浸潤Ｔ細胞についての例示的な免疫蛍光染色を示す。
【図２８】図２８は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＣＴ２６同系マウスモデルから得られた腫瘍組織の浸潤Ｔ細胞についての例示的な免疫蛍光染色を示す。
【００５１】
【図２９】図２９は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分の、Ａｐｃｍｉｎ＋／−マウスモデルにおける例示的な抗腫瘍効果を示す。
【図３０】図３０は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分の、Ａｐｃｍｉｎ＋／−マウスモデルにおける例示的な抗腫瘍効果を示す。
【００５２】
【図３１】図３１は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＡｐｃｍｉｎ＋／−マウスモデルから得られた腫瘍組織における、がんマーカーについての例示的な免疫蛍光染色を示す。
【００５３】
【図３２】図３２は、対照と比較した本開示の組み合わせおよび本開示の一部の実施形態による組み合わせの個々の構成成分で処置したＡｐｃｍｉｎ＋／−マウスモデルから得られた腫瘍組織の浸潤Ｔ細胞についての例示的な免疫蛍光染色を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本開示の特色および利点は、以下の詳細な説明を読む際に、当業者によってより容易に理解され得る。明らかにする理由で別個の実施形態の文脈において先および以下に記載されている、本開示のある特定の特色も、単一の実施形態を形成するために組み合わされ得ること、ならびに簡潔にする理由で単一の実施形態の文脈において記載されている、本開示の様々な特色も、その部分的な組み合わせを形成するために組み合わされ得ることを理解されたい。例示的なものまたは好ましいものとして本明細書において特定されている実施形態は、例示的であり、限定的でないことが意図される。
【００５５】
別段具体的に記載されない限り、単数形で示されている参照物は、複数も含み得る。例えば、「ａ（１つ）」および「ａｎ（１つ）」は、１つ、または１つもしくは複数のいずれかを指すことができる。
【００５６】
本明細書においてある範囲の値が列挙されている場合、その範囲内には、各値および部分範囲が包含されることが意図される。例えば、「１〜５ｍｇ」は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１〜２ｍｇ、１〜３ｍｇ、１〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、２〜３ｍｇ、２〜４ｍｇ、２〜５ｍｇ、３〜４ｍｇ、３〜５ｍｇ、および４〜５ｍｇを包含することが意図される。
【００５７】
「約」という用語が数値範囲と併用されている場合、「約」は、境界をそれらの数値を超える値またはそれ未満の値に拡大することによって、その範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、２０％、１０％、５％、または１％の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、１０％の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、５％の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、１％の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。
【００５８】
本開示のある特定の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在し得る。本開示は、本開示の範囲に該当する、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびに他のそれらの混合物を含むこのようなあらゆる化合物を企図する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのこのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図される。
【００５９】
同位体標識化された化合物も、本開示の範囲内に含まれる。本明細書で使用される場合、「同位体標識化された化合物」は、それぞれ本明細書に記載される通り、その１つまたは複数の原子が自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的な塩およびそのプロドラッグを含む本開示の化合物を指す。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００６０】
本開示の化合物を同位体で標識することによって、化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用となり得る。化合物の調製および検出を容易にするためには、トリチウム標識された（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）標識された化合物が特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）で置換することによって、より高い代謝安定性から生じる、ある特定の治療上の利点を得ることができ、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を増大し、または必要投与量を抑えることができ、したがって、一部の環境において好ましい場合がある。薬学的な塩、エステル、およびそのプロドラッグを含む、本開示の同位体標識された化合物は、当技術分野で公知の任意の手段によって調製することができる。
【００６１】
さらに、通常豊富な水素（１Ｈ）をより重い同位体、例えば重水素で置換することによって、例えば吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性の改善から得られる、ある特定の治療上の利点を得ることができ、有効性、安全性、および／または耐容性が改善された薬物を創出することができる。通常豊富な１２Ｃを１３Ｃで置き換えることによっても、利益を得ることができる。
【００６２】
本明細書に開示される化合物の溶媒和物および塩も、本開示の範囲内に含まれる。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物の１つまたは複数の分子を、１種または複数の溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集体を表す。本開示の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
【００６３】
「薬学的に許容される塩」の例として、酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）および塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）が挙げられる。酸付加塩の例として、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、および有機酸塩、例えばクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等が挙げられる。塩基付加塩の例として、無機塩基塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等、および有機塩基の塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等が挙げられる。さらなる例として、塩基性または酸性アミノ酸を含むアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩が挙げられる。
【００６４】
本明細書に開示されている化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内に含まれる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、活性な薬物を放出するために、生物体内で自発的または酵素的に生体内変換される必要がある、親薬物分子またはその誘導体の薬理学的誘導体を指す。別段記載されない限り、本開示の化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内に含まれることが企図され、本開示の範囲内に含まれる。例えば、プロドラッグは、ある特定の代謝条件下で切断可能な基を有しており、それらの基が切断され、必要に応じてさらに変換されると本開示の化合物になる、本明細書に開示されている化合物およびある特定のその誘導体の変形形態または誘導体である。次に、このようなプロドラッグは、生理条件下で加溶媒分解を受ける、または酵素分解を受けると、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性になる。本明細書のプロドラッグ化合物は、生物体内で活性な薬物を放出するのに必要な生体内変換ステップの数、および前駆体型形態で存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ぶことができる。
【００６５】
プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物生物における溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を付与する。当技術分野で一般に公知のプロドラッグには、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、親の酸化合物とアミンとの反応によって調製されたアミド、アシル化塩基誘導体等を形成するために反応した塩基性基などの周知の酸誘導体が含まれる。当然のことながら、バイオアベイラビリティを増強するために、他のプロドラッグ誘導体も、本明細書に開示されている他の特色と組み合わせることができる。したがって、当業者は、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する、本開示の化合物またはその誘導体のうちの特定のものがプロドラッグに変換され得ることを理解されよう。プロドラッグには、アミノ酸残基、または遊離アミノとのペプチド結合を介して共有結合によって合わさる２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つまたは４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖、またはヒドロキシもしくはカルボン酸基を有する、化合物またはその誘導体が含まれる。アミノ酸残基には、３文字記号によって一般に指定される、天然に存在する２０種のアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。例えば、本開示の化合物は、フェノール誘導体を生成するための変換を受けることができ、それによって、様々なプロドラッグに変換し得る。投与されると、これらの様々なプロドラッグはフェノール誘導体に代謝され、それによって、本開示の化合物にさらに変換し得る。したがって、本明細書に開示されている化合物およびその誘導体の両方から調製されたプロドラッグは、本開示の範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれる。プロドラッグには、本明細書に開示されている先の置換基のいずれかに共有結合により結合している、カーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物も含まれる。
【００６６】
本開示の化合物、同位体で標識化された化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在し得る。互変異性体は、溶液中、互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載され得る場合でも、すべての互変異性体が本開示の範囲内に含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、被験体における「がん」という用語は、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば制御の効かない増殖、不死、転移潜在性、急速な成長および増殖速度、または／ならびにある特定の形態学的特色を有する細胞の存在を指す。しばしば、がん細胞は、腫瘍または塊の形態になるが、このような細胞は、被験体内に単独で存在する場合があり、または独立した細胞、例えば白血病細胞もしくはリンパ腫細胞として血流中を循環する場合がある。本明細書で使用されるがんの例として、それに限定されるものではないが、以下のがんのいずれかの難治性のものを含む、肺がん、膵臓がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん（head  or  neck  cancer）、皮膚または眼内メラノーマ、乳がん、子宮がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（stomach  cancer）、胃がん（gastric  cancer）、消化管がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、ユーイング肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、尿管がん、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん（biliary  cancer）、腎臓がん、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄軸腫瘍（spinal  axis  tumor）、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、またはこれらのがんの１つもしくは複数の組み合わせが挙げられる。例示されているがんの一部は、一般用語に含まれ、例示されているがんおよび一般用語の両方は、「がん」という用語に含まれる。例えば、一般用語である泌尿器がんには、膀胱がん、前立腺がん、腎臓がん、精巣がん等が含まれ、別の一般用語である肝胆道がんには、肝臓がん（それ自体が肝細胞癌または胆管癌を含む一般用語）、胆嚢がん、胆道がん、または膵臓がんが含まれる。泌尿器がんおよび肝胆道がんの両方が本開示によって企図され、「がん」という用語に含まれる。
【００６８】
また「がん」という用語には、「固形腫瘍」が含まれる。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、異常な腫瘍塊、例えば肉腫、癌腫、およびリンパ腫を形成するような状態、例えばがんを指す。固形腫瘍の例として、それに限定されるものではないが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫（thyoma）、線維性腫瘍、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）等が挙げられる。一部の実施形態では、固形腫瘍疾患は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌腫等である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「がん幹細胞（cancer  stem  cell）」（「ＣＳＣ」）または「がん幹細胞（cancer  stem  cells）」（「ＣＳＣｓ」）は、自己再生能を有し、腫瘍形成性であるがん細胞集団を指す。それらは、「がん始原細胞」、「腫瘍始原細胞」、「がん幹様細胞」、「幹様がん細胞」、「侵襲性がん細胞」および「超悪性がん細胞」等とも呼ばれる。これらの細胞を単離する方法には、それに限定されるものではないが、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２を排出するそれらの能力による富化、表面マーカー、例えばＣＤ１３３、ＣＤ４４等の富化、およびそれらの腫瘍形成特性による富化が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「がん幹細胞性阻害剤」という用語は、ＣＳＣを抑制することができる化合物を指す。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、がん幹細胞性阻害剤は、がん幹細胞の幹様の特徴に関与する複数の経路を標的化し、かつ／または阻害することができる。例えば、複数の経路が、ＳＴＡＴ３、β−カテニン、ＮＡＮＯＧ、ＴＣＦ４等を含み得る。がん幹細胞性阻害剤は、小分子または生物製剤（糖、ペプチド、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせを含む）であり得る。一部の実施形態では、本開示のがん幹細胞性阻害剤は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンである。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、ヒトおよび獣医学被験体を含む非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語には、あらゆる脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類が含まれる。一部の実施形態では、被験体は、ヒトであり、患者と呼ぶことができる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、好ましくは、それに限定されるものではないが、疾患もしくは状態の１つもしくは複数の徴候もしくは症状の軽減もしくは好転（amelioration）、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、病状の好転もしくは緩和、進行速度もしくは進行までの時間の減少、寛解（部分的または完全のいずれか）、検出可能であるかもしくは検出不可能であるか、または／および疾患もしくは状態の防止を含む、有益なまたは所望の臨床結果を得るための行為を指す。「処置」はまた、処置がない状態で予想される生存と比較して、生存を延長することを意味することができる。処置は、治癒的である必要はなく、例えば疾患の発症を遅延または回避するために、疾患を発症していない健康なヒトに本開示の化合物を投与する行為であり得る。時として、これは「防止する」、「防止すること」または「防止」とも呼ばれる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、活性剤の「有効量」という用語は、望ましい生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本開示の化合物の有効量は、当業者によって理解される通り、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置を受ける疾患、投与様式、または／および患者などの因子に応じて変わり得る。
【００７４】
がん細胞成長の低減の言及における抗がん剤の「有効量」は、一部のがんまたは腫瘍細胞の成長を、ある程度低減することができる量を意味する。この用語は、がんまたは腫瘍細胞の成長阻害性、細胞増殖抑制性および／もしくは細胞傷害性効果、ならびに／またはアポトーシスを惹起することができる量を含む。
【００７５】
がんの処置に言及する「治療有効量」は、以下の効果の１つまたは複数を惹起することができる量を意味する：（１）成長の減速もしくは完全な成長停止を含む、がんもしくは腫瘍成長のある程度までの阻害、（２）がんもしくは腫瘍細胞の数の減少、（３）腫瘍の大きさの低減、（４）末梢器官へのがんもしくは腫瘍細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、減速または完全な停止）、（５）転移の阻害（すなわち、低減、減速または完全な停止）、（６）腫瘍の退縮もしくは拒絶をもたらすことができるが、その必要はない、抗腫瘍免疫応答の増強、または／および（７）がんもしくは腫瘍と関連する１つもしくは複数の症状のある程度までの緩和。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別および体重、ならびに個体において望ましい応答を誘発する１つまたは複数の抗がん剤の能力などの因子に従って変わり得る。また「治療有効量」は、任意の毒性または有害作用を、治療上有益な効果が上回る量である。
【００７６】
「がんを処置すること」、「がんの処置」という用語またはその等価物は、がん細胞の複製を低減、低下もしくは阻害すること、がんの拡大（転移の形成）を低減、低下もしくは阻害すること、腫瘍の大きさを低減すること、腫瘍の数を減少すること（すなわち腫瘍負荷を低下すること）、体内のがん性細胞の数を減少もしくは低下すること、外科的除去もしくは他の抗がん治療後のがんの再発を防止すること、または／およびがんによって引き起こされた疾患の症状を好転させるもしくは軽減することを意味する。
【００７７】
「組み合わせ」または「組み合わせの」という用語は、本明細書で使用される場合、障害、状態、または症状、例えばがん状態を処置するための、少なくとも２種の異なる薬剤の投与を意味する。このような組み合わせ治療は、第２の薬剤の投与前、投与中および／または投与後に、１種の薬剤を投与することを含み得る。本明細書に記載されている化合物、生成物および／または医薬組成物、ならびに第２の薬剤は、被験体、好ましくはヒト被験体に、同じ医薬組成物で投与され得る。あるいは、本明細書に記載されている化合物、生成物および／または医薬組成物、ならびに第２の薬剤は、被験体に、別個の医薬組成物で同時に、別個に、または順次投与され得る。本明細書に記載されている化合物、生成物および／または医薬組成物、ならびに第２の薬剤は、被験体に、同じまたは異なる投与経路によって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、有効量の本明細書に記載されている化合物、生成物および／または医薬組成物、ならびに有効量の少なくとも１種の第２の薬剤（例えば、予防剤または治療剤）を含む。例えば、少なくとも１種の第２の薬剤は、本明細書に記載されている化合物、生成物および／または医薬組成物とは異なる作用機序を有することができる。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、本明細書に記載されている化合物、生成物および／または医薬組成物、ならびに第２の薬剤の予防効果または治療効果を、相加効果または相乗効果を有するように一緒になって機能することによって改善する。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、第２の治療と関連する副作用を低減する。薬剤（本開示の化合物もしくは組成物、または第２の薬剤を含む）の投与は、最長数週間、ただしより一般的には４８時間以内に、最も一般的には２４時間以内に分けて行うことができる。
【００７８】
「相乗作用」および「相乗的」という用語は、一緒に使用される化合物を用いて達成された効果が、化合物を別個に使用することから得られる効果の合計を超え、すなわち、別個に投与された２種の活性成分に基づいて予測され得る効果を超えることを意味する。相乗効果は、化合物が、（１）共製剤化（co-formulate）され、組み合わされた製剤で同時に投与または送達される場合、（２）別個の製剤として、交互にもしくは並行して送達される場合、または（３）一部の他のレジメンによって送達される場合に得ることができる。交互治療で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別個のシリンジで異なる注射によって、順次投与または送達される場合に得ることができる。一般に、交互治療中、有効投与量の各活性成分は、順次、すなわち連続的に投与される一方、組み合わせ治療では、有効な投与量の２つまたはそれよりも多い活性成分が、一緒に投与される。相乗的な抗がん効果は、組み合わせの個々の化合物の予測された純粋な相加効果を超える抗がん効果を示す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「代謝阻害剤」は、代謝酵素を阻害する薬剤を意味する。「代謝阻害剤」の例として、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、および結合酵素阻害剤が挙げられる。「代謝阻害剤」の例として、レダクターゼ酵素阻害剤および酸化酵素阻害剤が挙げられる。「代謝阻害剤」の一例は、還元酵素阻害剤である。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、１種または複数の「代謝阻害剤」および２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを併用することによって、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝が阻害され、したがって２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの抗腫瘍効果が増強される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「還元酵素阻害剤」は、還元反応を触媒する酵素を阻害する薬剤を意味する。「還元酵素阻害剤」の例として、「アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）」、「カルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）」、「アルデヒド還元酵素阻害剤（ＡＬＲ阻害剤）」、および「アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲ阻害剤）」が挙げられる。「還元酵素阻害剤」の例として、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）、カルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）、およびアルデヒド還元酵素阻害剤（ＡＬＲ阻害剤）が挙げられる。「還元酵素阻害剤」の例として、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）およびカルボニル還元酵素阻害剤（ＣＲ阻害剤）が挙げられる。「還元酵素阻害剤」の一例は、アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）である。
【００８１】
「アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）」の例として、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、スリンダク、サルメテロール、クロベタゾール、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、プレグネノロン、酢酸クロルマジノン、ハルシノニド、フロ酸モメタゾン、チボロン、エキリン、ブデソニド、酢酸シプロテロン、ベンズブロマロン、ダプソン、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、またはグリメピリドが挙げられる。
【００８２】
「アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）」の具体例として、ジフルニサル、ベンズブロマロン、フルフェナム酸、メフェナム酸、およびスリンダクが挙げられる。
【００８３】
「アルド−ケト還元酵素阻害剤（ＡＫＲ阻害剤）」の具体例として、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、およびスリンダクが挙げられる。
【００８４】
「酸化酵素阻害剤」は、酸化反応を触媒する代謝酵素を阻害する薬剤を意味する。
【００８５】
「酸化酵素阻害剤」の例として、「フラビン含有モノオキシゲナーゼ阻害剤（ＦＭＯ阻害剤）」、「アルコール脱水素酵素阻害剤（ＡＤＨ阻害剤）」、「アルデヒド脱水素酵素阻害剤（ＡＬＤＨ阻害剤）」、および「モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯ阻害剤）」が挙げられる。「酸化酵素阻害剤」の例として、「アルコール脱水素酵素阻害剤（ＡＤＨ阻害剤）」および「アルデヒド脱水素酵素阻害剤（ＡＬＤＨ阻害剤）」が挙げられる。「酸化酵素阻害剤」の一例は、アルデヒド脱水素酵素阻害剤（ＡＬＤＨ阻害剤）である。
【００８６】
「アルデヒド脱水素酵素阻害剤（ＡＬＤＨ阻害剤）」の例として、４−ジエチルアミノベンズアルデヒド、ベノミル、シトラール、シアナミド、ジスルフィラム、モリネート、パルジリン、およびダイジンが挙げられる。
【００８７】
「結合酵素阻害剤」は、結合体化で関係する代謝酵素を阻害する薬剤を意味する。「結合酵素阻害剤」の例として、「ＵＧＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＵＧＴ阻害剤）」、「スルホトランスフェラーゼ阻害剤（ＳＴ阻害剤）」、「アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤」、「アセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＮＡＴ阻害剤）」、「メチルトランスフェラーゼ阻害剤」および「グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ阻害剤（ＧＳＴ阻害剤）」が挙げられる。「結合酵素阻害剤」の例として、「ＵＧＴ阻害剤」、「ＳＴ阻害剤」、および「ＧＳＴ阻害剤」が挙げられる。「結合酵素阻害剤」の例として、「ＵＧＴ阻害剤」および「ＧＳＴ阻害剤」が挙げられる。「結合酵素阻害剤」の一例は、「ＧＳＴ阻害剤」である。
【００８８】
「輸送体阻害剤」は、治療剤が細胞から排出されるのを阻害するための薬剤を意味する。「輸送体阻害剤」の例として、ＡＴＰ結合カセット輸送体（ＡＢＣ）Ａ１阻害剤、ＡＢＣＡ２阻害剤、ＡＢＣＡ３阻害剤、ＡＢＣＲ阻害剤、ＡＢＣＡ５阻害剤、ＡＢＣＡ６阻害剤、ＡＢＣＡ７阻害剤、ＡＢＣＡ８阻害剤、ＡＢＣＡ９阻害剤、ＡＢＣＡ１０阻害剤、ＡＢＣＡ１２阻害剤、ＡＢＣＡ１３阻害剤、多剤耐性（ＭＤＲ）１阻害剤、抗原プロセシングと関連する輸送体（ＴＡＰ）１阻害剤、ＴＡＰ２阻害剤、ＭＤＲ３阻害剤、ＡＢＣＢ５阻害剤、ＡＢＣＢ６阻害剤、ＡＢＣ７Ｍ−ＡＢＣ１阻害剤、ＡＢＣＢ９阻害剤、ＡＢＣＢ１０阻害剤、胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）阻害剤、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）１阻害剤、ＭＲＰ２阻害剤、ＭＲＰ３阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ＭＲＰ５阻害剤、ＭＲＰ６阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）阻害剤、スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）１阻害剤、ＳＵＲ２阻害剤、ＡＢＣＣ１０阻害剤、ＡＢＣＣ１１阻害剤、ＡＢＣＣ１２阻害剤、ＡＢＣＣ１３阻害剤、ＡＴＰ結合カセット輸送体サブファミリーＤ（ＡＬＤ）阻害剤、ＡＬＤ２阻害剤、ペルオキシソーム膜タンパク質（ＰＸＭＰ）１阻害剤、リボヌクレアーゼＬ（ＲＮＡＳＥＬ）Ｉ阻害剤、ＡＢＣ５０阻害剤、ＡＢＣＦ２阻害剤、ＡＢＣＦ３阻害剤、ＡＢＣＧ１阻害剤、ＡＢＣＧ２阻害剤、ＡＢＣＧ４阻害剤、ＡＢＣＧ５阻害剤、およびＡＢＣＧ８阻害剤が挙げられる。「輸送体阻害剤」の具体例として、シクロスポリン、ベラパミル、エラクリダール（ｅｌａｃｒｉｄａｒ）、ゲフィチニブ、およびエリスロマイシンが挙げられる。
【００８９】
「非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に認められているその意味を有する。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、鎮痛効果および解熱効果を従来もたらす薬物クラスを指す。本明細書のＮＳＡＩＤには、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、およびサルサラートを含むサリチレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびロキソプロフェンを含むプロピオン酸誘導体、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、およびナブメトンを含む酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムを含むエノール酸（オキシカム）誘導体、メフェナム（efenamic）酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、およびトルフェナム酸を含むフェナム酸誘導体（フェナメート）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、およびフィロコキシブを含む選択的ＣＯＸ−２阻害剤、ニメスリドを含むスルホンアニリド、ならびにリコフェロン（ＬＯＸ（リポキシゲナーゼ（lipooxygenase））およびＣＯＸを阻害することによって作用し、したがってＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤として公知である）およびクロニキシン酸リシン（lysine  clonixinate）を含む他のＮＳＡＩＤ、ならびにハイパーフォリン、ゴマノハグサ（figwort）、およびカルシトリオール（ビタミンＤ）を含む天然ＮＳＡＩＤのいずれかが含まれ得る。
【００９０】
一態様では、本開示は、がんを処置するための医薬組成物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、化合物は、がん幹細胞性阻害剤である。一部の実施形態では、化合物は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉを有する化合物、
【化１】
2020512377.tif 000003
そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらのうちのいずれかの溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、式Ｉを有する化合物は、ＢＢＩ６０８またはナパブカシンとも呼ばれる。一部の実施形態では、化合物は、例えば、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第９，０８４，７６６号の実施例８〜１１を使用することによって調製された化合物から選択される。一部の実施形態では、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、式Ｉを有する化合物、米国特許第９，０８４，７６６号の実施例８〜１１を使用することによって調製された化合物、ＢＢＩ６０８、およびナパブカシンは、交換可能に使用することができる。
【００９１】
一部の実施形態では、「本開示の化合物」または「化合物」という用語は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、式Ｉを有する化合物、米国特許第９，０８４，７６６号の実施例８〜１１を使用することによって調製された化合物、ＢＢＩ６０８、またはナパブカシン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらのうちのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種の化合物を指す。
【００９２】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における本開示の化合物の量は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲であり得る。本明細書で使用される場合、「ｗｔ％」として言及される量は、医薬組成物の総重量に対する構成成分の重量百分率である。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約１６ｗｔ％〜約１７ｗｔ％、例えば約１６．７ｗｔ％である。
【００９３】
一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の範囲であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約４５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約５０ｗｔ％である。
【００９４】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも１種の結合剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の他の賦形剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分を含む。
【００９５】
一部の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマーである。一部の実施形態では、コポビドン／ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（ＢＡＳＦによって製造されている）である。一部の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである。
【００９６】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１ｗｔ％〜約４ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１ｗｔ％〜約３ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約２ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約２ｗｔ％〜約４ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約２．５ｗｔ％〜約３．５ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約３ｗｔ％である。
【００９７】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１５ｗｔ％〜約１８ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１６ｗｔ％〜約１７ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の結合剤の量は、約１６．７ｗｔ％である。
【００９８】
一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウムである。
【００９９】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１２ｗｔ％〜約１８ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１４ｗｔ％〜約１６ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１５ｗｔ％〜約１８ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１６ｗｔ％〜約１７ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１６．７ｗｔ％である。
【０１００】
一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１８ｗｔ％〜約２２ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１９ｗｔ％である。
【０１０１】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約１５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約２５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約３０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約３２ｗｔ％〜約３４ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の崩壊剤の量は、約３３．３３ｗｔ％である。
【０１０２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の他の賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム無水物、リン酸三カルシウム、微結晶性セルロース、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の賦形剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の賦形剤は、微結晶性セルロースである。
【０１０３】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約１５ｗｔ％〜約１８ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約１６ｗｔ％〜約１７ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約１６．７ｗｔ％である。
【０１０４】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約１５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約１７．５ｗｔ％〜約３７．５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約２０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約２７．５ｗｔ％である。
【０１０５】
一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約２２ｗｔ％〜約３７ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約３０ｗｔ％〜約３２ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約３１ｗｔ％である。
【０１０６】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約３８ｗｔ％〜約４３ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約４１ｗｔ％〜約４３ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の他の賦形剤の量は、約４１．７ｗｔ％である。
【０１０７】
一部の実施形態では、少なくとも１種の構成成分は、界面活性剤である。一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、またはラウリル硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレートは、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。一部の実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレートは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。一部の実施形態では、脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、レシチンもしくは水素化リン脂質を含むリン脂質；ステロール；またはコレステロールである。一部の実施形態では、脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、レシチン、水素化リン脂質を含むリン脂質；またはコレステロールである。
【０１０８】
一部の実施形態では、少なくとも１種の界面活性剤は、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、シクロデキストリン、レシチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である。一部の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１０９】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約０．０５ｗｔ％〜約２ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約０．５ｗｔ％である。
【０１１０】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約５ｗｔ％〜約１２ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約７ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約８ｗｔ％〜約９ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約８．３３ｗｔ％である。
【０１１１】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約１５ｗｔ％〜約１８ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約１６ｗｔ％〜約１７ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における少なくとも１種の界面活性剤の量は、約１６．７ｗｔ％である。
【０１１２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の構成成分は、滑沢剤である。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、パラフィン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１１３】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における滑沢剤の量は、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における滑沢剤の量は、約０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における滑沢剤の量は、約０．５ｗｔ％〜約２ｗｔ％である。一部の実施形態では、医薬組成物における滑沢剤の量は、約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％である。例えば、医薬組成物における滑沢剤の量は、約１ｗｔ％である。
【０１１４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、さらに、それぞれ独立に流動化剤（fluidizing  agent）、コーティング剤、可溶化剤、溶解遅延剤（solution  retarder）、吸収促進剤（absorption  a  promoter）、増粘剤、分散剤、安定剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調節物質、等張化剤（isotonizing  agent）、着色剤、乳化剤、保湿剤、放出剤（releasing  agent）、防腐剤、保存剤、または抗酸化剤である、１種または複数の添加物質を含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、添加物質は、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、結晶性セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素ナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、粉末化トラガント、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸塩、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、部分的にアルファ化されたデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、酸化チタン、赤色三酸化二鉄、黄色三酸化二鉄、黒色酸化鉄、食品着色料、植物油、例えばカカオ脂、ラッカセイ油、綿実油、トウモロコシ油、胚芽油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等；グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、脂肪酸、水、食塩水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、シリコーン、流動パラフィン、リン脂質、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、レシチン、水素化リン脂質等；ステロール、コレステロール、コレステロール硫酸、セラミド、ヒト血清アルブミン、カオリン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化亜鉛、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アセスルファムＫ、スクラロース、ネオテーム、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ラウリル硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、グリシン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコース、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、またはシステインである。一部の実施形態では、添加物質は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、植物油、グリセリン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステル、脂肪酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セルロースもしくはセルロース誘導体、ｐＨ調節物質、等張化剤、または抗酸化剤である。一部の実施形態では、添加物質���、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、植物油、グリセリン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステル、脂肪酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、または抗酸化剤である。一部の実施形態では、添加物質は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、グリセリン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステル、脂肪酸、または抗酸化剤である。添加物質の具体例は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、または抗酸化剤であり得る。
【０１１６】
一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、またはステアロイルポリオキシルグリセリドである。一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、またはステアロイルポリオキシル−３２グリセリドである。一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドまたはリノレオイルポリオキシル−６グリセリドである。一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドである。
【０１１７】
一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、またはシステインである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＥまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである。
【０１１８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量のマンニトール、および約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲の量のマンニトール、および約５ｗｔ％〜約１２ｗｔ％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１６．７ｗｔ％の量の本開示の化合物、約１６．７ｗｔ％の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約１６．７ｗｔ％の量のクロスカルメロースナトリウム、約４１．６７ｗｔ％の量のマンニトール、および約８．３３ｗｔ％の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量のマンニトール、および約５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の量のマンニトール、および約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の本開示の化合物、約８０ｍｇの量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約８０ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウム、約２００ｍｇの量のマンニトール、および約４０ｍｇの量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。
【０１２０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約１５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量のマンニトール、および約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約２５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量のマンニトール、および約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１６．７ｗｔ％の量の本開示の化合物、約１６．７ｗｔ％の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約３３．３ｗｔ％の量のクロスカルメロースナトリウム、約１６．７ｗｔ％の量のマンニトール、および約１６．７ｗｔ％の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。
【０１２１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量のマンニトール、および約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約１２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のマンニトール、および約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の本開示の化合物、約８０ｍｇの量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、約１６０ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウム、約８０ｍｇの量のマンニトール、および約８０ｍｇの量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み得る。
【０１２２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約１５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲の量の微結晶性セルロース、および約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約１ｗｔ％〜約４ｗｔ％の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約２２ｗｔ％〜約３７ｗｔ％の範囲の量の微結晶性セルロース、および約０．５ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｗｔ％の量の本開示の化合物、約３ｗｔ％の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１５ｗｔ％の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約３１ｗｔ％の量の微結晶性セルロース、および約１ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約３ｍｇ〜約６ｍｇの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１６ｍｇ〜約３２ｍｇの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇの範囲の量の微結晶性セルロース、および約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１２４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約４ｍｇ〜約５ｍｇの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約２０ｍｇ〜約２８ｍｇの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇの範囲の量の微結晶性セルロース、および約１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１２５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の本開示の化合物、約４．８ｍｇの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約２４ｍｇの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約４９．６ｍｇの量の微結晶性セルロース、および約１．６ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１２６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約１ｗｔ％〜約７ｗｔ％の範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲の量の微結晶性セルロース、および約０．１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１２７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量の本開示の化合物、約０．３５ｗｔ％〜約０．６５ｗｔ％の範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約３ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約２２ｗｔ％〜約３２ｗｔ％の範囲の量の微結晶性セルロース、および約０．５ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１２８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｗｔ％の量の本開示の化合物、約０．５ｗｔ％の量のラウリル硫酸ナトリウム、約２ｗｔ％の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１５ｗｔ％の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約４ｗｔ％の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約２７．５ｗｔ％の量の微結晶性セルロース、および約１ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１２９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約４ｍｇ〜約９ｍｇの範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量の微結晶性セルロース、および約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１３０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量の本開示の化合物、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇの範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約２ｍｇ〜約４ｍｇの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約５ｍｇ〜約７ｍｇの範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の微結晶性セルロース、および約１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１３１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の本開示の化合物、約０．８ｍｇの量のラウリル硫酸ナトリウム、約３．２ｍｇの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約２４ｍｇの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約６．４ｍｇの量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約４４ｍｇの量の微結晶性セルロース、および約１．６ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１３２】
本開示の医薬組成物が投与される場合、使用される本開示の化合物の量は、処置を受ける哺乳動物（症状、年齢等を含む）および特定の投与様式に応じて変わる。一部の実施形態では、化合物の量は、一般に、望ましい治療効果をもたらすのに十分な量である。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８８０ｍｇ、または約９６０ｍｇである。例えば、化合物の総一日用量は、約８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、４８０ｍｇ、または９６０ｍｇであり得る。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、４８０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、９６０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、１０００ｍｇである。
【０１３３】
本開示の医薬組成物が、１日２回またはそれよりも多く別個に投与される場合、使用される化合物の量は、症状、年齢、投与方法等に応じて変わる。例えば、本開示の化合物の総一日用量は、２つの用量で別個に投与され、ここで各用量は、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、２つの用量で別個に投与され、ここで各用量は、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、２つの用量で別個に投与され、ここで各用量は、約２４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５００ｍｇである。
【０１３４】
本開示の医薬組成物は、経口、鼻、局所、直腸、膣もしくは非経口投与、または静脈内（ＩＶ）、皮下もしくは筋肉内注射からなる群から選択される投与経路に適した剤形に製剤化され、それらの投与経路を介して投与され得る。剤形の例として、それに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、パッチ、湿布等が挙げられる。製剤は、公知の方法によって、薬学的に許容される添加物質を用いて生成される。
【０１３５】
一態様では、本開示は、組み合わせを提供する。一部の実施形態では、組み合わせは、がんを処置するためのものである。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本開示の組み合わせは、本開示の化合物もしくは／および少なくとも１種の第２の薬剤の抗がん活性を増強することができ、または／かつ化合物もしくは少なくとも１種の第２の薬剤の副作用を低減することができる。さらに、本開示の組み合わせにおいて、相乗効果が観察され得る。一部の実施形態では、組み合わせは、本開示の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を含む。一部の実施形態では、組み合わせは、本明細書に開示されている組成物および少なくとも１種の第２の薬剤を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、代謝阻害剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、結合酵素阻害剤、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ＡＫＲ阻害剤、ＣＲ阻害剤、ＡＬＲ阻害剤、ＡＲ阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
【０１３７】
一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、スリンダク、サルメテロール、クロベタゾール、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、プレグネノロン、酢酸クロルマジノン、ハルシノニド、フロ酸モメタゾン、チボロン、エキリン、ブデソニド、酢酸シプロテロン、ベンズブロマロン、ダプソン、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、グリメピリド、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、グリメピリド、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、ベンズブロマロン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ケトコナゾール、スリンダク、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、ベンズブロマロン、フルフェナム酸、メフェナム酸、スリンダク、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサルである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、フルフェナム酸である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、メフェナム酸である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、スリンダクである。
【０１３８】
一部の実施形態では、酸化酵素阻害剤は、４−ジエチルアミノベンズアルデヒド、ベノミル、シトラール、シアナミド、ジスルフィラム、モリネート、パルジリン、ダイジン、またはそれらの組み合わせである。
【０１３９】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、輸送体阻害剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、シクロスポリン、ベラパミル、エラクリダール、ゲフィチニブ、エリスロマイシン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、シクロスポリン、ベラパミル、ゲフィチニブ、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ゲフィチニブである。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、輸送体阻害剤および本開示の化合物を併用することによって、がん細胞からの化合物の排出が阻害され、したがって化合物の抗腫瘍効果が増強され得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ＮＳＡＩＤである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸（オキシカム）誘導体、フェナム酸誘導体（フェナメート）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、リコフェロン、クロニキシン酸リシン、天然ＮＳＡＩＤ、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、クロニキシン酸リシン、ハイパーフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール（ビタミンＤ）、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサラート、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リコフェロン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリンである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、スリンダクである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、セレコキシブである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ロフェコキシブである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、フィロコキシブである。
【０１４１】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ホルモン治療剤、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子阻害剤である。
【０１４２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ホルモン治療剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、丸剤製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体（ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、エチニルエストラジオールスルホネート、アロマターゼ阻害剤（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、副腎皮質ホルモンベースの薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅延させるための薬剤（例えば、リアロゾール等）、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、デキサメタゾンである。
【０１４３】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、化学療法剤である。化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗がん抗生物質、植物由来の抗がん剤、別の化学療法剤、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
【０１４４】
したがって、一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、アルキル化剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸イソプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム（dibrospidium）、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビセレシン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、オキサリプラチンである。
【０１４５】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、代謝拮抗物質である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキセート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵベースの薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフル、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリン酸カルシウム、レボホリナートカルシウム、クラドリビン、エミテフル、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、５−ＦＵベースの薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフル、カペシタビン等）、ロイコボリン、ゲムシタビン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、５−ＦＵベースの薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフル、またはカペシタビン）である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ロイコボリンである。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ゲムシタビンである。
【０１４６】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、抗がん抗生物質である。一部の実施形態では、抗がん抗生物質には、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミトラマイシン、ザルコマイシン、カルジノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【０１４７】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、植物由来の抗がん剤である。一部の実施形態では、植物由来の抗がん剤は、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、またはそれらの組み合わせである。
【０１４８】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、他の化学療法剤である。一部の実施形態では、その他の化学療法剤は、ソブゾキサンである。
【０１４９】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、細胞、例えば免疫細胞であり得る。例えば、免疫細胞、特に腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、培養され、患者に投与され得る。一部の実施形態では、その少なくとも１種の第２の薬剤は、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、または樹状細胞である。免疫療法剤は、シプロイセル−Ｔ（プロベンジ）であり得る。
【０１５０】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、抗体である。例えば、抗体は、がん抗原に結合し、抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害を誘導し、補体系を活性化し、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防止し、または化学療法剤を送達することができる。
【０１５１】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ、例えばＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ、例えばＰＤ−１）、Ｔ細胞膜タンパク質（ＴＩＭ、例えばＴＩＭ３）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、リンパ球活性化遺伝子（ＬＡＧ、例えばＬＡＧ３）、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）等を標的とする薬剤である。例えば、第２の薬剤は、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１、ＬＡＧ３阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、Ｂ７−Ｈ３リガンド、Ｂ７−Ｈ４リガンド、またはＴＩＭ３阻害剤であり得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、ＡＭＰ−２２４、アレムツズマブ、バビツキシマブ、ベバシツマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９８６０１６、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ＩＭＰ３２１、イピリムマブ、ランブロリズマブ（ＭＫ３４７５）、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＧＡ２７１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ウレルマブ、またはそれらの組み合わせである。免疫療法剤はまた、サイトカインであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはそれらの組み合わせである。
【０１５２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン等である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、インターフェロン（ＩＦＮαまたはＩＦＮβ）、２型（ＩＦＮγ）、またはＩＩＩ型（ＩＦＮλ）である。一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、またはインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＰＤ−１抗体、またはＴｏｌｌ様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト等）である。
【０１５３】
一部の実施形態では、少なくとも１種の第２の薬剤は、細胞増殖因子の阻害剤である。一般に、細胞増殖因子には、２０，０００またはそれ未満の分子量を有するペプチドであり、受容体との結合によって低濃度で効果を示す因子が含まれる。具体的には、ＥＧＦ（上皮増殖因子）またはそれと実質的に同じ活性を有する物質（例えば、ＴＧＦ−アルファ等）、インスリンまたはそれと実質的に同じ活性を有する物質（例えば、インスリン、ＩＧＦ（インスリン様増殖因子）−１、ＩＧＦ−２等）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）またはそれと実質的に同じ活性を有する物質（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（ケラチノサイト増殖因子）、ＦＧＦ−１０等）、および他の細胞増殖因子（例えば、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＮＧＦ（神経増殖因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＴＧＦ−ベータ（形質転換増殖因子ベータ）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ヘレグリン、アンジオポエチン等）である。
【０１５４】
一態様では、本開示は、それを必要としている被験体を処置する方法を提供する。別の態様では、本開示は、それを必要としている被験体の処置における、本開示の化合物、組成物、または／および組み合わせの使用を提供する。
【０１５５】
一部の実施形態では、被験体は、がんを有する。一部の実施形態では、がんは、急性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝細胞癌、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞癌、睾丸腫瘍、ウィルムス腫瘍、皮膚がん、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、またはそれらの組み合わせである。
【０１５６】
一部の実施形態では、方法または使用は、治療有効量の本開示の組み合わせを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の方法または使用は、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法または使用は、治療有効量の本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法または使用は、治療有効量の、そのそれぞれが本明細書において詳細に論じられている少なくとも１種の第２の薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法または使用は、手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、寒冷療法、レーザー燃焼治療、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１５７】
本開示の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤の投与は、いかなる特定の時間にも、間隔にも、順序にも限定されない。本開示の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤は、同時に、または任意の時間間隔で被験体に投与され得る。さらに、本開示の医薬組成物および少なくとも１種の第２の薬剤の混合物を形成することができる。少なくとも１種の第２の薬剤の投与量は、臨床的に使用される用量に基づいて、適切に選択され得る。さらに、本発明の組成物および少なくとも１種の第２の薬剤の組成の混合比は、投与を受ける被験体、投与経路、標的疾患、症状、組み合わせ等に応じて適切に選択され得る。例えば、投与を受ける被験体がヒトである場合、本開示の組成物の重量部当たり０．０１〜１００重量部の少なくとも１種の第２の薬剤が使用され得る。さらに、その副作用を抑制する目的で、制吐薬、睡眠誘導剤、抗けいれん剤等などの薬剤（例えば、少なくとも１種の第２の薬剤）と併用することができる。
【０１５８】
本明細書の別の態様では、がん幹細胞の生存および／または自己再生を阻害、低減、および／または減少する方法であって、本開示の化合物、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも１つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも１種の第２の薬剤を投与するステップを含む。
【０１５９】
また本明細書の別の態様では、被験体における従来の化学療法および／または標的化治療に対して難治性である少なくとも１つのがんを処置する方法であって、本開示の化合物、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも１つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも１種の第２の薬剤を投与するステップを含む。
【０１６０】
本明細書の別の態様では、外科手術、化学療法、または放射線療法が失敗した被験体の再発性がんを処置する方法であって、本開示の化合物、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも１つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも１種の第２の薬剤を投与するステップを含む。
【０１６１】
また本明細書の別の態様では、被験体におけるがん転移を処置または防止する方法であって、本開示の化合物、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも１つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも１種の第２の薬剤を投与するステップを含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、本開示は、被験体のがんを処置する方法であって、本開示の化合物、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも１種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも１つの医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも１種の第２の薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、胃および胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、および膵臓がんから選択され得る。一部の実施形態では、がんは、転移性膵臓腺癌である。
【０１６３】
一部の実施形態では、がんは、難治性であり得る。一部の実施形態では、がんは、再発性であり得る。一部の実施形態では、がんは、転移性であり得る。一部の実施形態では、がんは、活性化ＳＴＡＴ３の発現と関連し得る。一部の実施形態では、がんは、核β−カテニン過剰発現と関連し得る。
【０１６４】
当業者が本開示を理解し、添付の特許請求の範囲を理解するのを容易にするために、実施例、表、および図が提供される。したがって、これらは、本開示の範囲および添付の特許請求の範囲を制限するために使用されるものではない。以下の参照例および実施例に示されている化合物名は、常にＩＵＰＡＣ命名法に従うわけではないことに留意されたい。時として、説明を簡略にするために略語が使用されているが、これらの略語は、先の説明と同じと定義されることに留意されたい。
【実施例】
【０１６５】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ＢＢＩ６０８、ナパブカシン、または式Ｉを有する化合物は、例えば、米国特許第９，０８４，７６６号の実施例８〜１１に従って合成することができる。
【０１６６】
ヒトＳＷ４８０（結腸癌）、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（膵臓癌）、およびＭＫＮ４５（胃腺癌）ヒト細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｅｎ．ａｓｐｘ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１１０；ｔｅｌ．７０３−３６５−２７００）から購入した。
【０１６７】
（実施例１  ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ２Ａの調製）
小規模ＤＰ２Ａを、ガラスバイアルにおいて１００ｍｇのＢＢＩ６０８を秤量して、８ｍＬのＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５  ＣＳをＢＢＩ６０８に添加し、ボルテックスによって混合物を混合した後、２ｍＬのＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４をその混合物に添加し、ボルテックスによって混合して、１０ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁物を得ることによって調製した。このＤＰ２Ａを、１００ｍｇ／ｋｇの用量レジメンの投薬のために使用した。
【０１６８】
大規模ＤＰ２Ａ製剤を、表２の構成成分を使用することによって調製した。
【０１６９】
【表２】
2020512377.tif 000004
【０１７０】
（実施例２  ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ３＿１９の調製）
小規模ＤＰ３＿１９製剤を、容器においてＢＢＩ６０８（２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン）、クロスカルメロースナトリウム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、およびマンニトールを秤量することによって調製した。混合物を、乳鉢および乳棒を用いて手動で粉砕した。必要量のビタミンＥ  ＴＰＧＳを混合物に添加し、得られた混合物を、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕して、微細製剤混合物を達成した。
【０１７１】
大規模ＤＰ３＿１９製剤を、表３の構成成分を使用することによって調製した。
【０１７２】
【表３】
2020512377.tif 000005
【０１７３】
（実施例３  ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ３＿１９ｖ１の調製）
小規模ＤＰ３＿１９ｖ１製剤を、実施例２のＤＰ３＿１９と同様にして調製した。
【０１７４】
大規模ＤＰ３＿１９ｖ１製剤を、表４の構成成分を使用することによって調製した。
【０１７５】
【表４】
2020512377.tif 000006
【０１７６】
（実施例４  ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）の医薬錠剤Ｔ−４５およびＴ−４６の調製）
小規模Ｔ−４５およびＴ４６製剤を、実施例２のＤＰ３＿１９と同様にして調製した。
【０１７７】
（実施例５  ＤＰ３＿１９およびＤＰ３＿１９ｖ１の投与から得られる２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）の血漿濃度の比較）
製剤ごとに、適量の混合物を秤量して、１０または２０ｍｇのＢＢＩ６０８を達成した。水１ｍＬを添加して、それぞれ指定の用量レジメンのために１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇの懸濁物を作製した。
【０１７８】
血漿試料を、実験設計に従って試験被験体から収集した。ＡＣＮまたはＢＢＩ６０８の標準溶液（５、１０、２０および５０μｇ／ｍＬのＢＢＩ６０８）５μＬを、ブランク血漿５０μＬに添加し、混合物をボルテックスで軽く混合して、標準試料を調製した。ガラスバイアルを抽出のために使用し、試料を氷上で調製した。
【０１７９】
ＡＣＮ５μＬを試験試料に添加し、混合物を、ボルテックスで軽く混合した。内部標準溶液５μＬ（ＩＳ、１０μｇ／ｍＬ）を、標準および前述の試験試料の両方に添加し、混合物をボルテックスで軽く混合した。１％ギ酸を含有するＡＣＮ１５０μＬを混合物に添加して、タンパク質を沈殿させ、血漿試料中タンパク質からＢＢＩ６０８を解離させた。
【０１８０】
試料を、室温において１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清４０μＬを収集し、ＨＰＬＣに注入した（ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：１０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．８）：アセトニトリル（５０：５０）；流量：１．０ｍＬ／分；注入体積：４０μＬ；カラム温度：室温；検出器波長：２５４ｎｍ）。
【０１８１】
図３に示されている通り、ＤＰ３＿１９およびＤＰ３＿１９ｖ１は、実質的に、投薬０．５〜６時間後に血漿濃度を有していた。
【０１８２】
（実施例６  ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を伴うおよび伴わないＤＰ３＿１９ｖ１の投与から得られる２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）の血漿濃度の比較）
実験を、実施例５と同様にして実施した。図４に示されている通り、ラウリル硫酸ナトリウムを伴うおよび伴わないＤＰ３＿１９は、実質的に、投薬０．５〜６時間後に血漿濃度を有していた。
【０１８３】
（実施例７  ＤＰ２ＡおよびＤＰ３＿１９ｖ１の投与から得られる２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）の血漿濃度の比較）
実験を、実施例５と同様にして実施した。図５に示されている通り、ＤＰ３＿１９ｖ１の投薬は、試験期間を通して（投薬後２〜２４時間）、ＤＰ２Ａの投薬よりも高い血漿濃度を示した。
【０１８４】
（実施例８  ＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、Ｔ−４５およびＴ−４６の経口投与から得られる２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）の血漿濃度の比較）
実験を、実施例５と同様にして実施した。図６に示されている通り、ＤＰ３＿１９ｖ１の投薬は、試験期間中（投薬後０．５〜６時間）、ＤＰ２Ａ、Ｔ−４５およびＴ−４６の投薬よりも高い血漿濃度を示し、Ｔ−４５の投薬は、ＤＰ３＿１９ｖ１の投薬と類似の初期血漿濃度を示し、Ｔ−４６およびＤＰ２Ａの投薬は、類似の初期血漿濃度を示し、Ｔ−４６の投薬は、すべての試験製剤の中でも、投薬６時間後に最も低い血漿濃度を示した。
【０１８５】
（実施例９  マウスＳＷ４８０結腸癌異種移植モデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ２ＡおよびＤＰ３＿１９ｖ１の有効性の比較）
本明細書において「ＤＰ２Ａ」と呼ばれるＢＢＩ６０８を含む組成物は、国際公開第２０１４／１６９０７８号に開示されている。ＤＰ２Ａ組成物は、約２９５ｍｇ（８０ｍｇのＢＢＩ６０８）〜約４６０ｍｇ（１２５ｍｇのＢＢＩ６０８）の範囲のカプセル剤の形態である。
【０１８６】
ＤＰ２ＡおよびＤＰ３＿１９ｖ１のＢＢＩ６０８を、標準プロトコール（前述の通り）を使用してそれぞれ所内で調製した。薬物／賦形剤ミックスを、微粉末に粉砕し、投薬前に蒸留水で再構成した。Ｔ−４５およびＴ−４６の両方を使用した。ＤＰ３（ＣＲＯ）製剤を、委託研究組織から得た。錠剤を、乳鉢および乳棒を使用して微粉末に粉砕し、投薬前に蒸留水で再構成した。
【０１８７】
４週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ；Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも７日間馴化させた。マウスに、ヒトＳＷ４８０細胞（全８×１０６個／動物）を皮下接種した。腫瘍が確立したら（腫瘍体積およそ１７０〜２００ｍｍ３）、動物を５つの処置群に無作為化し、示されたＢＢＩ６０８製剤を１０日間連続で毎日経口投薬した。対照動物には、ＢＢＩ６０８用量を投与しなかった。腫瘍体積および体重測定値を、接種後１日目に開始して、２日ごとに評価した。腫瘍寸法を、デジタルノギスを用いて測定し、腫瘍体積を［長さ×（幅２）］／２として算出した。
【０１８８】
すべてのレジメンは良好に耐容され、著しい体重変化は観察されなかった。
【０１８９】
【表５】
2020512377.tif 000007
【０１９０】
図７Ａに示されている通り、ＤＰ３は、マウスにおける腫瘍成長を阻害するのにＤＰ２Ａよりも有効であった。２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの量を増大することによって、腫瘍成長がさらに低減した。図７Ｂに示されている通り、試験動物は、体重を維持し、体重減少は最小限に抑えられた。
【０１９１】
図７Ａに示されている通り、ＢＢＩ−ＤＰ３は、ヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株ＳＷ４８０異種移植片の成長を１００ｍｇ／ｋｇで阻害するのにＤＰ２Ａよりも有効であった。ＤＰ３も、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇで用量依存的な腫瘍成長阻害を示した。
【０１９２】
（実施例１０  マウスＳＷ４８０結腸癌異種移植モデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、Ｔ−４５およびＴ−４６の有効性の比較）
この実験は、研究を１４日間実施し、腫瘍体積を１日目、５日目、８日目、１１日目、および１４日目に評価したことを除いて、実施例９に類似の方式で行った。体重変化は測定しなかった。
【０１９３】
【表６】
2020512377.tif 000008
【０１９４】
図８に示されている通り、様々なバージョンのＤＰ３の投薬は、腫瘍成長を阻害するのにＤＰ２Ａの投薬よりも良好な有効性を示した。ＤＰ３＿１９ｖ１は、ヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株ＳＷ４８０異種移植片の成長を１００ｍｇ／ｋｇで阻害するのにＤＰ２Ａよりも有効であった。Ｔ−４５は、Ｔ−４６と比較してわずかに改善された抗がん活性を示し、腫瘍成長をＤＰ２Ａと類似の度合いまで阻害した。
【０１９５】
（実施例１１  マウスＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓がん異種移植モデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ２ＡおよびＤＰ３の有効性の比較）
この実験は、マウスに、ヒトＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞を接種し、腫瘍体積を１日目、３日目、６日目、８日目、および１０日目に評価したことを除いて、実施例９に類似の方式で行った。
【０１９６】
図９Ａおよび９Ｂに示されている通り、先の知見と一致して、ＤＰ３＿１９ｖ１は、ＤＰ２Ａと等価レベルで投薬した場合、ＤＰ２Ａよりも優れた有効性を示した。あらゆる用量レベルのＤＰ３およびＤＰ２Ａによって、腫瘍成長が著しく抑制された。１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの両方の用量レベルにおいて、ＤＰ３＿１９ｖ１は、ＤＰ２Ａと比較して優れた有効性を示した。ＤＰ３＿１９ｖ１およびＤＰ２Ａのそれぞれの用量を２００ｍｇ／ｋｇに増大することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗がん活性が増大したが、この用量レベルのＤＰ２Ａで見られた腫瘍成長阻害度は、１００ｍｇ／ｋｇのＤＰ３＿１９ｖ１を用いて達成されたものと同等であった。
【０１９７】
この実験で研究した動物のいずれにも、著しい体重変化は観察されなかったが、このことは、組成物のいずれも、調査した用量において良好に耐容されたことを示している。
【０１９８】
【表７】
2020512377.tif 000009
【０１９９】
（実施例１２  マウスＭＫＮ４５胃腺癌異種移植モデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）のＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、ＤＰ３（ＣＲＯから）およびＴ−４５の有効性の比較）
この実験は、マウスに、ヒトＭＫＮ４５細胞を接種し、腫瘍体積を１日目、４日目、７日目、９日目、および１１日目に評価したことを除いて、実施例９に類似の方式で行った。
【０２００】
確立されたＭＫＮ４５異種移植片を担持するマウス（ｎ＝５／群）に、１００ｍｇ／ｋｇのＤＰ２Ａ、ＤＰ３＿１９ｖ１、ＢＢＩ−ＤＰ３（ＣＲＯ）またはＴ−４５を、１１日間連続で毎日経口投薬した。平均腫瘍体積を測定し、図１０にプロットした。
【０２０１】
図１０に示されている通り、ＤＰ３＿１９ｖ１およびＤＰ３（ＣＲＯ）のそれぞれへの曝露により、類似の程度の腫瘍抑制が誘発された。ＤＰ３＿１９ｖ１およびＤＰ３（ＣＲＯ）は共に、ＤＰ２ＡおよびＴ−４５よりも優れた有効性を示した。
【０２０２】
【表８】
2020512377.tif 000010
【０２０３】
（実施例１３  ヒト肝臓サイトゾル画分における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝測定）
ヒト肝臓サイトゾル（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液を調製した。その反応溶液に、ジオン濃度が０．５μｍｏｌ／Ｌになるように［１４Ｃ］標識２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを添加し、それによって反応を開始させた。所与の時間にわたって３７℃でインキュベーションした後、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを添加して、反応を終了させ、混合物を遠心分離した。上清を窒素ガス流の下で蒸発乾固させた後、再溶解溶媒［１０ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウム：アセトニトリル、９：１（ｖ／ｖ）］を使用してそれを再溶解させ、次にＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣを使用して、放射能を測定した。
【０２０４】
この実験によって、［１４Ｃ］標識２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが、肝臓サイトゾル内で時間依存的に代謝されて、主に、還元型代謝産物である２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（Ｍ１）を生成したことが示された（図１１）。
【０２０５】
（実施例１４  ２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝酵素の特定）
ヒト肝臓サイトゾル（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液に、ＣＲ阻害剤であるクエルシトリン（１０μｍｏｌ／Ｌまたは１００μｍｏｌ／Ｌ）、およびフェノールフタレインまたはＡＫＲ阻害剤である１７−酢酸メドロキシプロゲステロン（１．０μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌ）を添加した。さらに、反応溶液に、ジオン濃度が０．５μｍｏｌ／Ｌになるように［１４Ｃ］標識２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを添加した。３７℃で５分間インキュベーションした後、Ｒａｄｉｏ−ＨＰＬＣを使用して、放射能を測定した。
【０２０６】
この実験によって、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝が、クエルシトリンの場合に１００μｍｏｌ／Ｌで処理を実施したときだけ弱く阻害された一方、フェノールフタレインまたは１７−酢酸メドロキシプロゲステロンの場合には、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝は、クエルシトリンよりも強力に阻害されたことが示された（図１２）。ＡＫＲおよびＣＲは、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝に関与していたという結論を得ることができる。
【０２０７】
（実施例１５  代謝酵素の阻害剤のスクリーニング）
ヒト肝臓サイトゾル（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液に、試験薬物（１０μｍｏｌ／Ｌ）を添加した。次に、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、０．５μｍｏｌ／Ｌになるように添加し、それによって反応を開始させた。３７℃で５分間インキュベーションした後、０．１％ギ酸含有アセトニトリルに溶解させた５０ｎｍｏｌ／Ｌのフェニトイン溶液を添加し、反応を終了させた。遠心分離後、得られた上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定して、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの残留量を定量し、試験薬物の阻害強度を、対照群と比較することによって評価した。
【０２０８】
この実験によって、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの代謝が、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、およびグリメピリドによって阻害されたことが示された（図１３）。
【０２０９】
（実施例１６  ＡＫＲ高発現細胞株の特定）
ヒトのがん細胞株（Ａ５４９、Ｈ４６０、ＨＣＴ１１６、およびＨＴ２９）からそれぞれ調製した全ＲＮＡを使用して、ＤＮＡチップ分析を行った。ＤＮＡチップ分析は、遺伝子チップヒトゲノムＨＧ１３３ＡおよびＢ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．によって作製された）を使用して行った。具体的には、分析は、以下の手順に従って行った。（１）全ＲＮＡからのｃＤＮＡの調製、（２）ｃＤＮＡからの標識ｃＲＮＡの調製、（３）標識ｃＲＮＡの断片化、（４）断片化ｃＲＮＡおよびプローブアレイのハイブリダイゼーション、（５）プローブアレイの染色、（６）プローブアレイのスキャン、ならびに（７）遺伝子発現分析。
【０２１０】
（１）全ＲＮＡからのｃＤＮＡの調製
【０２１１】
１００ｐｍｏｌのＴ７−（ｄＴ）２４プライマー（Ａｍｅｒｓｈａｍによって作製された）およびそれぞれのがん細胞株から調製された各全ＲＮＡ１０μｇを含有する混合物溶液１１μＬを、７０℃で１０分間加熱し、次に氷上で冷却した。冷却後、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｏｒ  Ｃｄｎａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬによって作製された）に含まれていた５×First  Strand  cDNAバッファー４μＬ、キットに含まれていた０．１ＭのＤＴＴ２μＬ、およびキットに含まれていた１０ｍＭのｄＮＴＰミックス１μＬを添加し、混合物溶液を、４２℃で２分間加熱した。さらに、キットに含まれていたＳｕｐｅｒ  ＳｃｒｉｐｔＩＩ  ＲＴ２μＬ（４００Ｕ）を添加し、次に混合物溶液を４２℃で１時間加熱し、氷上で冷却した。冷却後、ＤＥＰＣ処理水（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．によって作製された）９１μＬ、キットに含まれていた５×Second  Strand反応バッファー３０μＬ、１０ｍＭのｄＮＴＰミックス３μＬ、キットに含まれていたＥ．ｃｏｌｉ  ＤＮＡリガーゼ１μＬ（１０Ｕ）、キットに含まれていたＥ．ｃｏｌｉ  ＤＮＡポリメラーゼＩ４μＬ（４０Ｕ）、およびキットに含まれていたＥ．ｃｏｌｉ  ＲＮａｓｅＨ１μＬ（２Ｕ）を添加して、混合物溶液を１６℃で５分間反応させた。次に、キットに含まれていたＴ４  ＤＮＡポリメラーゼ２μＬ（１０Ｕ）を添加した。１６℃で５分間反応させた後、０．５ＭのＥＤＴＡ１０μＬを添加した。次に、フェノール／クロロホルム／イソアミルアルコール溶液（株式会社ニッポンジーンによって作製された）１６２μＬを添加し、混合した。混合物溶液を、予め室温において１４，０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離したＰｈａｓｅ  Ｌｏｃｋ  Ｇｅｌ  Ｌｉｇｈｔ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＡＧ．によって作製された）に移した。室温において１４，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した後、水層１４５μＬを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管に移した。得られた溶液に、７．５Ｍの酢酸アンモニウム溶液７２．５μＬおよびエタノール３６２．５μＬを添加し、混合した。次に、溶液を、４℃において１４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。遠心分離後、上清を廃棄して、作製したｃＤＮＡを含むＤＮＡペレットを得た。
【０２１２】
次に、８０％エタノール０．５ｍＬを、ペレットに添加した。４℃において１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清を破棄した。同じ操作を再び実施した後、ペレットを乾燥させ、ＤＥＰＣ処理水１２μＬに溶解させた。
【０２１３】
先の操作によって、ヒトのがん細胞株からそれぞれ調製された全ＲＮＡから、ｃＤＮＡを得た。
【０２１４】
（２）ｃＤＮＡからの標識ｃＲＮＡの調製
【０２１５】
各ｃＤＮＡ溶液５マイクロリットルを、ＤＥＰＣ処理水１７μＬ、ＢｉｏＡｒｒａｙ  Ｈｉｇｈ  Ｙｉｅｌｄ  ＲＮＡ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（ＥＮＺＯによって作製された）に含まれていた１０×ＨＹ反応バッファー４μＬ、キットに含まれていた１０×ビオチン標識リボヌクレオチド４μＬ、キットに含まれていた１０×ＤＴＴ４μＬ、キットに含まれていた１０×ＲＮａｓｅ阻害剤ミックス４μＬ、およびキットに含まれていた２０×Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ２μＬと混合して、混合物を３７℃で５時間反応させた。反応後、ＤＥＰＣ処理水６０μＬを反応溶液に添加し、次に、調製され標識されたｃＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキットを使用して添付のプロトコールに従って精製した。
【０２１６】
（３）標識ｃＲＮＡの断片化
【０２１７】
５×断片化バッファー（２００ｍＭのトリス−酢酸ｐＨ８．１（Ｓｉｇｍａによって作製された）、５００ｍＭの酢酸カリウム（Ｓｉｇｍａによって作製された）、および１５０ｍＭの酢酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａによって作製された））８μＬを、各標識ｃＲＮＡ２０μｇを含有する溶液に添加することによって得られた反応溶液４０マイクロリットルを、９４℃で３５分間加熱し、次に氷上に置いた。これによって、標識ＲＮＡを断片化した。
【０２１８】
（４）断片化ｃＲＮＡおよびプローブアレイのハイブリダイゼーション
【０２１９】
各断片化ｃＲＮＡ４０マイクロリットルを、５ｎＭのＣｏｎｔｒｏｌ  Ｏｌｉｇｏ  Ｂ２（Ａｍｅｒｓｈａｍによって作製された）４μＬ、１００×Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｃＲＮＡカクテル４μＬ、ニシン精子ＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＫＫ．によって作製された）４０μｇ、アセチル化ＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬによって作製された）２００μｇ、２×ＭＥＳハイブリダイゼーションバッファー（２００ｍＭのＭＥＳ、２Ｍ［Ｎａ＋］、４０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｐｉｅｒｃｅによって作製された）、ｐＨ６．５〜６．７）２００μＬ、およびＤＥＰＣ処理水１４４μＬと混合して、ハイブリダイゼーションカクテル４００μＬを得た。得られたハイブリダイゼーションカクテルを、それぞれ９９℃で５分間加熱し、さらに４５℃で５分間加熱した。加熱後、それを室温において１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、ハイブリダイゼーションカクテル上清を得た。
【０２２０】
一方、１×ＭＥＳハイブリダイゼーションバッファーを充填したヒトゲノムＨＧ１３３ＡおよびＢプローブアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．によって作製された）を、ハイブリダイゼーションオーブン内で、４５℃において６０ｒｐｍで１０分間回転させ、次に１×ＭＥＳハイブリダイゼーションバッファーを除去して、プローブアレイを調製した。先で得られたハイブリダイゼーションカクテル上清２００マイクロリットルを、それぞれプローブアレイに添加し、ハイブリダイゼーションオーブン内で、４５℃において６０ｒｐｍで１６時間回転させて、断片化ｃＲＮＡとハイブリダイズしたプローブアレイを得た。
【０２２１】
（５）プローブアレイの染色
【０２２２】
先で得られたハイブリダイズしたプローブアレイのそれぞれからハイブリダイゼーションカクテルを回収し取り出し、次に非ストリンジェント洗浄バッファー（６×ＳＳＰＥ（２０×ＳＳＰＥ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．によって作製された）の希釈物）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、および０．００５％Ａｎｔｉｆｏａｍ０−３０（Ｓｉｇｍａによって作製された））を充填した。次に、断片化ｃＲＮＡとハイブリダイズしたプローブアレイを、Ｇｅｎｅ  Ｃｈｉｐ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４００（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．によって作製された）の所定位置に設置し、そこで非ストリンジェント洗浄バッファーおよびストリンジェント洗浄バッファー（１００ｍＭのＭＥＳ、０．１ＭのＮａＣｌ、および０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）を入れる。次に、染色プロトコールＥｕＫＧＥ−ＷＳ２に従って、染色を、一次溶液（１０μｇ／ｍＬのストレプトアビジンフィコエリトリン（ＳＡＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅによって作製された）、２ｍｇ／ｍＬのアセチル化ＢＳＡ、１００ｍＭのＭＥＳ、１ＭのＮａＣｌ（Ａｍｂｉｏｎによって作製された）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、および０．００５％Ａｎｔｉｆｏａｍ  ０−３０）および二次染色溶液（１００μｇ／ｍＬのヤギＩｇＧ（Ｓｉｇｍａによって作製された）、３μｇ／ｍＬのビオチン化抗ストレプトアビジン抗体（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって作製された）、２ｍｇ／ｍＬのアセチル化ＢＳＡ、１００ｍＭのＭＥＳ、１ＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、および０．００５％Ａｎｔｉｆｏａｍ  ０−３０）を使用して行った。
【０２２３】
（６）プローブアレイのスキャンおよび（７）遺伝子発現分析
【０２２４】
染色プローブアレイのそれぞれを、ＨＰ遺伝子アレイスキャナー（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．によって作製された）に付して、染色パターンを読み取った。染色パターンに基づいて、プローブアレイ上の遺伝子発現を、Ｇｅｎｅ  Ｃｈｉｐ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．によって作製された）によって分析した。次に、遺伝子発現の正規化および比較分析を、分析プロトコールに従って行った。
【０２２５】
この実験によって、ＡＫＲ１Ｂ１、１Ｂ１０、１Ｃ１、１Ｃ２、および１Ｃ３が、Ａ５４９およびＨ４６０において高度に発現されたことが示された（図１４）。
【０２２６】
（実施例１７  代謝阻害剤による培養細胞における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの細胞内濃度の上昇）
Ａ５４９細胞またはＨ４６０細胞を、９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．によって作製された）上に２×１０４個／ウェルで播種し、次にインキュベーター内で、３７℃において５％二酸化炭素雰囲気下で４８時間培養した。その後、それらを、最終濃度１．０μｍｏｌ／Ｌでの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと共に、かつ３０μｍｏｌ／Ｌまたは１００μｍｏｌ／Ｌのメフェナム酸またはフルフェナム酸の存在下または非存在下で２時間培養し、次にＰＢＳで洗浄した。その後、８０％メタノールを各ウェルに添加して、細胞溶解物を得た。細胞溶解物を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析して、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの細胞内濃度を決定した。
【０２２７】
この実験によって、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの細胞内濃度が、メフェナム酸またはフルフェナム酸の存在下で上昇したことが示された（図１５）。
【０２２８】
（実施例１８  代謝阻害剤による培養細胞における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの細胞傷害性効果の改善）
Ａ５４９細胞またはＨ４６０細胞を、９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）上に２×１０４個／ウェルで播種し、次にインキュベーター内で、３７℃において５％二酸化炭素雰囲気下で４８時間培養した。２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、最終濃度が１．０μｍｏｌ／Ｌになるように、各ウェルに添加した。その後、それらを試験化合物（最終濃度として３０μｍｏｌ／Ｌのフルフェナム酸、１００μｍｏｌ／Ｌのフルフェナム酸、または１００μｍｏｌ／Ｌのメフェナム酸）の存在下または非存在下で６時間培養し、Ｐｒｅｓｔ  Ｂｌｕｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、次に１〜２時間インキュベートした。インキュベーション後、５７０ｎｍにおける吸光度を測定して、細胞傷害を評価した。細胞を添加しなかったウェルの吸光度（Ａブランク）を、バックグラウンドとして定義し、細胞生存率を、各ウェルの吸光度（Ａ試料）からバックグラウンド吸光度を減算することによって得られた値に１００を掛けることによって得られた値を、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンでも代謝阻害剤でも処理しなかった細胞を含有していたウェルの値（Ａ対照）からＡブランクを減算することによって得られた値で割る次式を使用して算出した。
【０２２９】
細胞生存率（％）＝（Ａ試料−Ａブランク）×１００／（Ａ対照−Ａブランク）
【０２３０】
１．３μｍｏｌ／Ｌの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを用いる単剤処理における、Ａ５４９細胞およびＨ４６０細胞の両方の細胞の評価結果から、細胞生存率は、１００％またはそれを超えた一方、１００μｍｏｌ／Ｌのフルフェナム酸またはメフェナム酸を添加することによって、細胞生存率が顕著に低下した。フルフェナム酸またはメフェナム酸との組み合わせによって、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの細胞傷害活性効果が増強されたことが見出された（図１６）。
【０２３１】
（実施例１９  代謝阻害剤との組み合わせによる腫瘍担持マウスの血漿および腫瘍における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの濃度変化）
以下の投与溶液（１）、（２）または（３）を、７週齢マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールス・リバー株式会社）に、単回で経口投与した。
【０２３２】
（１）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
【０２３３】
（２）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび１００ｍｇ／ｋｇのメフェナム酸
【０２３４】
（３）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび３００ｍｇ／ｋｇのメフェナム酸
【０２３５】
血液を、投与２、６、および１６時間後に収集し、血液を遠心分離して血漿を得た。メタノールを、メタノール最終濃度が８０％になるように血漿に添加し、次に遠心分離した。さらに、タンパク質除去処理を、フィルターを介して濾過することによって行い、次に２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００、ＡＢ  ＳＣＩＥＸ）を使用して検出し、定量した。一方、腫瘍塊を、血液収集と同時に収集し、腫瘍における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを検出し、定量した。
【０２３６】
評価結果から、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの単剤投与群と比較して、メフェナム酸と組み合わせた群において、血漿中２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの濃度がより高かったことが見出された（図１７）。さらに腫瘍中濃度では、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの濃度は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの単剤群よりも、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと３００ｍｇ／ｋｇのメフェナム酸を組み合わせた群においてより高かった（図１７）。
【０２３７】
（実施例２０  がん担持マウスの血漿における代謝阻害剤との組み合わせによる２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの濃度変化）
以下の投与溶液（１）または（２）を、８週齢マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールス・リバー株式会社）に、単回で経口投与した。
【０２３８】
（１）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
【０２３９】
（２）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２４０】
投与２時間後に、血液を収集し、次に遠心分離して血漿を得た。メタノールを、メタノール最終濃度が８０％になるように血漿に添加し、次に遠心分離した。さらに、タンパク質除去処理を、フィルターを介して濾過することによって行い、次に２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００、ＡＢ  ＳＣＩＥＸ）を使用して検出し、定量した。
【０２４１】
この実験によって、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの単剤投与群と比較して、スリンダクと組み合わせた群において、血漿中２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン濃度がより高かったことが示された（図１８）。
【０２４２】
（実施例２１  腫瘍担持マウスにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとメフェナム酸の組み合わせによる抗腫瘍効果）
個体１匹当たり５×１０６個のＡ５４９細胞を、５週齢マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雄、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｊａｐａｎ社）の右腹部に移植した。１週間後、以下の投与溶液（１）、（２）、（３）、（４）または（５）を、単回で経口投与した。
【０２４３】
（１）１００ｍｇ／ｋｇのメフェナム酸
【０２４４】
（２）３０ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
【０２４５】
（３）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
【０２４６】
（４）３０ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび１００ｍｇ／ｋｇのメフェナム酸
【０２４７】
（５）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび１００ｍｇ／ｋｇのメフェナム酸
【０２４８】
投与溶液または薬剤を含んでいない投与溶液を、５日間連続的に投与し、次に薬物適用を２日間中止し、再び５日間連続投与を行うスケジュールに従って、１日１回経口投与した。腫瘍塊の長軸および短軸を、ノギスによって、２〜５日間間隔で測定し、腫瘍体積を、式：（短軸）２×（長軸）／２に代入することによって算出した。
【０２４９】
単剤としてのメフェナム酸は、抗腫瘍活性を有していないが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびメフェナム酸を併用することによって、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと比較して、抗腫瘍活性が著しく改善された（図１９）。
【０２５０】
（実施例２２  腫瘍担持マウスにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果）
個体１匹当たり８×１０６個のＳＷ４８０細胞を、雌胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植し、腫瘍を触知できるまで成長させた。腫瘍が約２００ｍｍ３に達した時点から、以下の投与溶液（１）、（２）、（３）、または（４）を、１日１回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
【０２５１】
（１）ビヒクル
【０２５２】
（２）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
【０２５３】
（３）２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２５４】
（４）１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２５５】
投与溶液または薬剤を含んでいない投与溶液を、毎日連続的に投与した。腫瘍塊の長軸および短軸を、ノギスによって、２〜３日間間隔で測定し、腫瘍体積を、式：（短軸）２×（長軸）／２に代入することによって算出した。
【０２５６】
単剤としてのスリンダクは、抗腫瘍活性を有していないが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクを併用することによって、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと比較して、抗腫瘍活性が著しく改善された（図２０）。
【０２５７】
（実施例２３  ＳＷ４８０マウスモデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果）
４週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ；Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも７日間馴化させた。マウスに、ヒトＳＷ４８０細胞（全８×１０６個／動物）を皮下接種した。腫瘍が確立したら（腫瘍体積およそ２００ｍｍ３）、動物を５つの処置群に無作為化し、以下の投与溶液（１）、（２）、（３）、または（４）を、１日１回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
【０２５８】
（１）ビヒクル（対照として）
【０２５９】
（２）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）
【０２６０】
（３）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２６１】
（４）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２６２】
単剤としてのスリンダクは、抗腫瘍活性を有していないが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクを併用することによって、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンまたはスリンダクあるいは対照と比較して、抗腫瘍活性が著しく改善された（図２１）。
【０２６３】
（実施例２４  ＣＴ２６同系マウスモデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果）
７週齢の雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも７日間馴化させた。マウスに、ヒトＣＴ２６細胞（３×１０５個の細胞／動物）を皮下接種した。腫瘍が確立したら（腫瘍体積およそ８０〜１００ｍｍ３）、動物を５つの処置群に無作為化し、以下の投与溶液（１）、（２）、（３）、または（４）を、９日間、１日１回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
【０２６４】
（１）ビヒクル（対照として）
【０２６５】
（２）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）
【０２６６】
（３）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２６７】
（４）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２６８】
単剤としてのスリンダクは、抗腫瘍活性を有していないが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクを併用することによって、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンまたはスリンダクあるいは対照と比較して、抗腫瘍活性が著しく改善され（図２２Ａ）、試験被験体は、著しい体重減少を示さなかった（図２２Ｂ）。
【０２６９】
（実施例２５  実施例２４から得られた腫瘍組織の免疫蛍光染色）
固定試料：実施例２４のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、３．７％中性緩衝化ホルムアルデヒド中４℃で終夜固定し、次にパラフィン包埋し、約５ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。腫瘍組織または対照組織を含むスライドをベーキングし、脱パラフィンし、１０ｍＭのクエン酸ナトリウム（ＰＨ６．０）中で１０分間インキュベートした。抗原を賦活化した後、スライドを、それぞれ一次抗体Ｐ−ＳＴＡＴ３（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１：１００）、β−カテニン（マウス、ｓａｎｔａ  ｃｒｕｚ、１：４００）またはＣＤ３（ウサギ、ａｂｃａｍ、１：１００）を用いて４℃で終夜プローブし、次にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ蛍光色素コンジュゲート二次抗体（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてプローブした。ＤＡＰＩ入りＰｒｏＬｏｎｇ封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡下で２０倍対物レンズを用いて調査し、Ｚｅｎソフトウェアで分析した。
【０２７０】
凍結試料：実施例２４のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、液体窒素中で瞬間凍結させ、ＯＣＴ（Ｌｅｉｃａ）に包埋し、約６ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。組織を、アセトン中−２０℃で１分間固定した。ＰＢＳ中で再湿潤化させた後、スライドを、それぞれ一次抗体ＣＤ８（ラット、ｓａｎｔａ  ｃｒｕｚ、１：１００）およびＣＤ３（ウサギ、ａｂｃａｍ、１：１００）を用いて４℃で終夜プローブし、次にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ蛍光色素コンジュゲート二次抗体（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてプローブした。ＤＡＰＩ入りＰｒｏＬｏｎｇ封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡下で２０倍対物レンズを用いて調査し、Ｚｅｎソフトウェアで分析した。
【０２７１】
図２３に示されている通り、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、腫瘍組織におけるｐ−ＳＴＡＴ３およびβ−カテニンの発現の阻害が増強された。さらに、図２６〜２８に示されている通り、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、驚くべきことに、腫瘍組織におけるＴ細胞（ＣＤ３＋およびＣＤ８＋の両方）浸潤が改善された。
【０２７２】
（実施例２６  実施例２４から得られた腫瘍組織における浸潤性Ｔ細胞のＦＡＣＳ分析）
実施例２４のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、コラゲナーゼＩ（１００Ｕ／ｍＬ）を含有するＤＭＥＭ培地中、３７℃で３０分間、単細胞になるまで消化させた。デブリおよび赤血球を、製造者の提案に従って、Ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−Ｍを用いて腫瘍組織混合物から除去した。死細胞を、Ｚｏｍｂｉｅ  ＮＩＲ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、細胞１００ｕｌ中１μＬを添加する）およびＦｃブロッキング（以下の表を参照）で標識化した後、細胞を、Ｔ細胞表面マーカー抗体（ＣＤ３、ＣＤ８ａ、およびＣＤ４、以下の表に示されている通り）と共にインキュベートした。染色した細胞を、ＢＤ  ＦＡＣＳ分析機によって分析した。Ｚｏｍｂｉｅ  ＮＩＲ染料に陰性である生細胞を、Ｔ細胞マーカー染色についてさらに分析した。Ｔ細胞−−−−−ＣＤ３＋；細胞傷害性Ｔ細胞−−−−−−ＣＤ３＋かつＣＤ８＋。群間差の統計的有意性を、独立スチューデントｔ検定を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して決定した。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
【表１】
2020512377.tif 000011
【０２７３】
図２４Ａ〜２４Ｈに示されている通り、対照群のＣＴ２６腫瘍において、腫瘍浸潤性Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔ細胞を含む）が高レベルで存在し（例えば、図２４Ａおよび２４Ｅ）、アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせは、腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋Ｔ細胞の総数を増大し（例えば、図２４Ｈ）、Ｔ細胞ＣＤ３＋／ＣＤ４＋比は、アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって影響を受けなかった。
【０２７４】
さらに、図２５Ａに示されている通り、ＣＤ３＋細胞を全生細胞に正規化すると、浸潤性Ｔ細胞（ＣＤ３＋）は、対照で処置した場合よりも、アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクで処置した被験体において有意に高かったことが見出された。図２５Ｂに示されている通り、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞を全生細胞に正規化すると、浸潤性細胞傷害性Ｔ細胞は、対照で処置した場合よりも、アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクで処置した被験体において有意に高かったことが見出された。
【０２７５】
（実施例２７  Ａｐｃｍｉｎ＋／−マウスモデルにおける２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果）
ＡｐｃＭｉｎ＋／−Ｃ５７ＢＬ／６マウス。Ｃ５７ＢＬ／６ＪバックグラウンドのＡｐｃＭｉｎ／＋マウスを、最初にＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から得、野生型（ｗｔ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスと自家繁殖させてＡｐｃＭｉｎ／＋を生成した。
【０２７６】
図２９に示されている結果について、８〜９週齢のＡｐｃＭｉｎ／＋マウスを、以下に示されている通り、以下の投与溶液（１）、（２）、（３）、または（４）を用いて、１９日間、１日１回経口で処置した。体重および臨床徴候を、処置の経過を通してモニタリングした。処置の１９日目に、動物を屠殺した。腸を長手方向に切開し、メチレンブルーで染色した。腫瘍の数およびサイズを、実体顕微鏡を使用して１０倍の拡大率で記録した。
【０２７７】
（１）ビヒクル（対照として）
【０２７８】
（２）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）
【０２７９】
（３）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２８０】
（４）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２８１】
図３０に示されている結果について、１６〜１７週齢のＡｐｃＭｉｎ／＋マウスを、以下に示されている通り、以下の投与溶液（１）、（２）、（３）、または（４）を用いて、１２日間、１日１回経口で処置した。体重および臨床徴候を、処置の経過を通してモニタリングした。処置の１２日目に、動物を屠殺した。腸を長手方向に切開し、メチレンブルーで染色した。腫瘍の数およびサイズを、実体顕微鏡を使用して１０倍の拡大率で記録した。
【０２８２】
（１）ビヒクル（対照として）
【０２８３】
（２）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（ＢＢＩ６０８）
【０２８４】
（３）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２８５】
（４）ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中１００ｍｇ／ｋｇの２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよび２５ｍｇ／ｋｇのスリンダク
【０２８６】
統計的分析。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して、腫瘍数を分析し、独立スチューデントｔ検定を適用することによって群間差の統計的有意性を決定した。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
【０２８７】
図２９に示されている通り、マウスを８〜９週齢のときに処置した場合、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの投与によって、大型腫瘍（＞０．５ｍｍ）の数が減少し、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、マウス１匹あたりの大型腫瘍（＞０．５ｍｍ）の数がさらに減少した。さらに、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの投与では、小型腫瘍（＜０．５ｍｍ）の数は減少しなかったように見えるが、それらの組み合わせでは、小型腫瘍の発生が有意に減少した。
【０２８８】
図３０に示されている通り、マウスを１６〜１７週齢のときに処置した場合、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの投与によって、マウス１匹あたりの腫瘍の数が減少し、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、マウス１匹あたりの腫瘍の数がさらに減少した。
【０２８９】
（実施例２８  実施例２７から得られた組織の免疫蛍光染色）
凍結試料：実施例２７のマウスから回収した結腸ポリープを、液体窒素中で瞬間凍結させ、ＯＣＴ（Ｌｅｉｃａ）に包埋し、約６ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。組織を、ＣＤ３およびＣＤ８染色のために、アセトン中−２０℃で１分間固定し、３．７％中性緩衝化ホルムアルデヒド中４℃で１５分間固定し、Ｐ−ＳＴＡＴ３およびβ−カテニン染色のためにメタノールで−２０℃において透過処理した。ＰＢＳ中で再湿潤化させた後、スライドを、それぞれ一次抗体Ｐ−ＳＴＡＴ３（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１：１００）およびβ−カテニン（マウス、ｓａｎｔａ  ｃｒｕｚ、１：４００）、またはＣＤ８（ラット、ｓａｎｔａ  ｃｒｕｚ、１：１００）およびＣＤ３（ウサギ、ａｂｃａｍ、１：１００）を用いて４℃で終夜プローブし、次にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ蛍光色素コンジュゲート二次抗体（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてプローブした。ＤＡＰＩ入りＰｒｏＬｏｎｇ封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡下で２０倍対物レンズを用いて調査し、Ｚｅｎソフトウェアで分析した。
【０２９０】
図３１に示されている通り、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクとの組み合わせの投与によって、ｐ−ＳＴＡＴ３の発現が有意に低減され、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダク、ならびにそれら２つの組み合わせの投与によって、β−カテニンの発現が低減した。
【０２９１】
図３２に示されている通り、ＡＰＣｍｉｎ＋／−マウスの腫瘍は、浸潤性Ｔ細胞（ＣＤ３＋）を有しているように見えたが、それらのごく一部は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔ細胞）であり、単剤としての２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクは、浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞をわずかに増大し、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびスリンダクの組み合わせは、実質的に、浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞をさらに増大した。
【０２９２】
いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本開示の組み合わせは、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの薬物動態および薬力学を改善し、その抗腫瘍効果を増強するように見え、したがって、がんを防止および／または処置するには、より少ない投与量またはより少ない投与回数の２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンしか必要としない場合がある。
【０２９３】
本開示の多くの特色および利点は、詳細な明細書から明らかになり、したがって、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の精神および範囲内に含まれる本開示のすべてのこのような特色および利点が包含されることが意図される。さらに、当業者は数々の改変および変更に容易に気付くはずなので、例示され記載されている正確な構成および操作に本開示が限定されることは望ましくなく、したがって、あらゆる適切な改変および等価物は、本開示の範囲内に含まれ得る。
【０２９４】
さらに当業者は、本開示のいくつかの目的を行うために、本開示が基づく概念を、他の医薬組成物および医薬錠剤を設計するためのベースとして容易に使用できることを理解されよう。したがって、特許請求の範囲は、先の説明によって制限されることを意図されない。
【図１】
2020512377.tif 000013
【図２】
2020512377.tif 000014
【図３】
2020512377.tif 000015
【図４】
2020512377.tif 000016
【図５】
2020512377.tif 000017
【図６】
2020512377.tif 000018
【図７Ａ】
2020512377.tif 000019
【図７Ｂ】
2020512377.tif 000020
【図８】
2020512377.tif 000021
【図９Ａ】
2020512377.tif 000022
【図９Ｂ】
2020512377.tif 000023
【図１０】
2020512377.tif 000024
【図１１】
2020512377.tif 000025
【図１２−１】
2020512377.tif 000026
【図１２−２】
2020512377.tif 000027
【図１２−３】
2020512377.tif 000028
【図１３】
2020512377.tif 000029
【図１４】
2020512377.tif 000030
【図１５】
2020512377.tif 000031
【図１６】
2020512377.tif 000032
【図１７】
2020512377.tif 000033
【図１８】
2020512377.tif 000034
【図１９】
2020512377.tif 000035
【図２０】
2020512377.tif 000036
【図２１】
2020512377.tif 000037
【図２２】
2020512377.tif 000038
【図２３】
2020512377.tif 000039
【図２４−１】
2020512377.tif 000040
【図２４−２】
2020512377.tif 000041
【図２５】
2020512377.tif 000042
【図２６】
2020512377.tif 000043
【図２７】
2020512377.tif 000044
【図２８】
2020512377.tif 000045
【図２９】
2020512377.tif 000046
【図３０】
2020512377.tif 000047
【図３１】
2020512377.tif 000048
【図３２】
2020512377.tif 000049
【国際調査報告】
2020512377.tif 000050
2020512377.tif 000051
2020512377.tif 000052
2020512377.tif 000053