(57)【要約】  本開示は、式Iの化合物、又はそれらの立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体、並びに医薬として使用されうる活性成分としてそれらを含有する医薬組成物に関する。また前述の物質は、微生物によって媒介される疾患及び状態の処置、防止又は抑制のための医薬の製造において使用されうる。本開示はまた、前述の物質の合成及び特徴付けに関する。2020522461.tif 000152
2020522461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2020522461.tif 000115
又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【請求項２】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項３】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項４】
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【化２】
2020522461.tif 000116
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項５】
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【化３】
2020522461.tif 000117
からなる群から独立に選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項６】
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【化４】
2020522461.tif 000118
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、F、CN、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項７】
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【化５】
2020522461.tif 000119
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、メトキシ、フッ素、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項８】
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【化６】
2020522461.tif 000120
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、メチル、CH2OH、及びCH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
Z1が、Oであり、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項９】
6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例1)
【化７】
2020522461.tif 000121
S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例2)
【化８】
2020522461.tif 000122
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例3)
【化９】
2020522461.tif 000123
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例4)
【化１０】
2020522461.tif 000124
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例5)
【化１１】
2020522461.tif 000125
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例6)
【化１２】
2020522461.tif 000126
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例7)
【化１３】
2020522461.tif 000127
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例8)
【化１４】
2020522461.tif 000128
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例9)
【化１５】
2020522461.tif 000129
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例10)
【化１６】
2020522461.tif 000130
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例11)
【化１７】
2020522461.tif 000131
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例12)
【化１８】
2020522461.tif 000132
S)-6-(5-(((2-(4-(アミノメチル)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例13)
【化１９】
2020522461.tif 000133
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例14)
【化２０】
2020522461.tif 000134
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例15)
【化２１】
2020522461.tif 000135
(S)-2-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(実施例16)
【化２２】
2020522461.tif 000136
(S)-2-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(実施例17)
【化２３】
2020522461.tif 000137
6-((S)-5-((((S)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例18)
【化２４】
2020522461.tif 000138
6-((S)-5-((((R)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例19)
【化２５】
2020522461.tif 000139
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例20)
【化２６】
2020522461.tif 000140
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例21)
【化２７】
2020522461.tif 000141
(S)-6-(5-(((3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例22)
【化２８】
2020522461.tif 000142
(R)-6-(5-(((3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例23)
【化２９】
2020522461.tif 000143
(S)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例24)
【化３０】
2020522461.tif 000144
(R)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例25)
【化３１】
2020522461.tif 000145
(S)-6-(5-(((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例26)
【化３２】
2020522461.tif 000146
(S)-6-(5-(2-((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例27)
【化３３】
2020522461.tif 000147
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例28)
【化３４】
2020522461.tif 000148
(S)-6-(5-(((2-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例29)
【化３５】
2020522461.tif 000149
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例30)
【化３６】
2020522461.tif 000150
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項１０】
請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体を調製する方法であって、少なくとも1つの還元剤及び吸着剤の存在下で、式(A)及び式(B)を反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法。
【化３７】
2020522461.tif 000151
【請求項１１】
式(A)のR1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、X1が、N又はCR4であり、R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、点線(---)が結合が無いことを表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、n1が、0又は1であり、式(B)のY2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、n2が、0〜2であり、R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも1つの還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
吸着剤が、分子ふるい、シリカゲル、ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、活性炭、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項１５】
細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項１６】
グラム陽性菌、又はグラム陰性菌によって引き起こされた細菌感染の処置において使用するための、請求項1から9、14、及び15のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項１７】
対象に、有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、対象の細菌感染を処置するための方法。
【請求項１８】
細菌感染が、グラム陽性病原体、又はグラム陰性病原体によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
細菌感染が、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、A.バウマニ、黄色ブドウ球菌、E.フェカリス、又はE.フェシウムによって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、請求項1から9、14、及び15のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体。
【請求項２１】
細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体の使用。
【請求項２２】
請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に関し、より具体的には、グラム陰性病原体及びグラム陽性病原体の範囲を含む細菌、ウイルス、真菌及び原生動物に対して有効な抗菌性化合物の開発に関する。本開示は、式Iの化合物、及びそれらの立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性なそれらの誘導体、並びに活性成分としてそれらを含有する医薬組成物に関する。本開示は更に、前述の化合物の合成及び特徴付けに関する。
【０００２】
本開示の化合物は、微生物によって媒介される疾患及び状態の処置、防止又は抑制のための医薬として、またその医薬の製造において使用するのに有用である。本発明はまた、微生物によって引き起こされた感染症を処置するための証拠を提供する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質耐性の増大に起因して、新規な種類の抗菌剤が、細菌感染の処置に強く必要とされている。一般に、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体の両方に対して有効活性を有する幅広い抗生物質化合物が、今すぐにでも必要である。細菌感染を処置し、防止するために使用されている現在の抗菌薬は、限られた効果しかないことが見出されている。更に、現在利用可能な抗生物質を用いる処置に耐性を示す細菌感染に対して有効性が改善されているか、又は標的微生物に対して選択性を有する、病原体が耐性を生じる可能性が低く、強力な抗菌活性を有する新しい化合物を、絶えず同定する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2017199265号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Remington's Pharmaceutical Sciences(第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)
【非特許文献２】Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻、第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年
【非特許文献３】Jerry March and Michael SmithによるAdvanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons刊行、2001年
【非特許文献４】T.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊行、1991年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述の考察から、細菌感染を処置し、防止するために現況技術で使用されている化合物は、限られた効果しかないと見出されていることが明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、式Iの化合物(以下参照)が有利な抗菌特性を示すという驚くべき発見に基づく。したがって、本開示は、式Iの化合物
【０００８】
【化１】
2020522461.tif 000003
【０００９】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を提供する
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００１０】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌、及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００１１】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【００１２】
本開示は更に、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００１３】
本開示は更に、グラム陽性病原体、及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。患者は、典型的に哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００１４】
本開示は更に、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる対象の細菌感染又は状態を処置する方法であって、対象に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を投与する工程を含む方法に関する。
【００１５】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体を、担体と一緒に含む組成物に関する。
【００１６】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法に関する。
【００１８】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体を、担体と一緒に含む組成物を調製する方法に関する。
【００１９】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法に関する。
【００２０】
本発明の主題のこれら及び他の特色、態様、及び利点は、以下の説明を参照することによって更に理解されよう。この概要は、概念の選択を簡略化形態で導入するために提供される。この概要は、本開示の非常に重要な特色又は必須の特色を同定することを企図するものではなく、その主題の範囲を制限するために使用されることを企図するものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
当業者は、本開示に、具体的に記載されるもの以外の変更及び修正が加えられることを認識されよう。本開示は、このようなあらゆる変更及び修正を含むことを理解されたい。本開示はまた、本明細書において言及されるか、又は示される、このようなあらゆる工程、特色、組成物及び化合物を、個々に又はまとめて含み、このような工程又は特色のいずれか又は複数の任意のあらゆる組合せを含む。
【００２２】
定義
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例で用いられるある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残部に照らして、当業者によって理解される通りに解釈されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜上、完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を、以下に記載する。
【００２３】
冠詞「a」、「an」及び「the」は、その冠詞の文法的目的語の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。
【００２４】
「含む(comprise)」及び「含む(comprising)」という用語は、包括的で広い意味で使用され、追加の要素が含まれうることを意味する。本明細書を通して、文脈によって別段必要とされない限り、「含む(comprise)」という用語、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等の変形は、記載される要素若しくは工程、又は要素若しくは工程の群を含むが、任意の他の要素若しくは工程、又は要素若しくは工程の群を排除しないことを含意することを理解されよう。
【００２５】
「含む(including)」という用語は、「含むが、それらに限定されない」を意味するために使用される。「含む(including)」及び「含むが、それらに限定されない」は、交換可能に使用される。
【００２６】
本明細書において本開示を通して示される構造式では、以下の用語は、別段具体的に記載されない限り、示される意味を有する。
【００２７】
本明細書では、用語において使用される接頭辞Cx〜y、例えばCx〜yアルキル等(ここで、x及びyは、整数である)は、その基に存在する炭素原子の数値範囲を示し、例えば、C1〜6アルキルには、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル(プロピル及びイソプロピル)及びC4アルキル(ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、及びt-ブチル)が含まれる。具体的に記載されない限り、基の結合原子は、その基の任意の適切な原子であってよく、例えば、プロピルには、プロパ-1-イル及びプロパ-2-イルが含まれる。
【００２８】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばn-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル等の基によって例示される。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００２９】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つ又は複数の水素原子が、同数の同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語は、例えばクロロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル等の基によって例示される。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を有するジラジカルの分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、へキシレン等の基によって例示される。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。代表的な置換アルキレン基には、アミノ置換アルキレンが含まれる。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、1個、2個又は3個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、部分的に不飽和でありうる単一の環式環又は複数の縮合環を有する3〜12個の炭素原子の炭素環式基を指す。このようなシクロアルキル基には、例えば、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等、又はアリール基が縮合する複数の環構造若しくは炭素環式基、例えばインダン等が含まれる。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３３】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルが結合している、先に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合により連結した2個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにする、そのアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニルの1つによって表されうるように、アルコキシルであるか、又はアルコキシルに類似している。
【００３４】
単独の、又は任意の他の用語と組み合わせられる「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)及びヨード(I)等のハロゲンを意味する。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、単一の環(例えばピリジン)又は複数の環(例えばイソキノリン)又は複数の縮合(condensed)(縮合(fused))環を有する3〜10個の炭素原子の複素芳香族の炭素環式基を指す。好ましいヘテロアリールには、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン等が含まれる。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３６】
「カルボシクリル」又は「炭素環」という用語は、4〜7個の炭素原子を有する、単環としての飽和、不飽和環を指す。代表的な炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル等が含まれる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語は、1つ又は複数の炭素原子が、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、本明細書で定義される「カルボシクリル」を指す。
【００３８】
「ハロアルコキシ」という用語は、ハロ連結を介して更に結合している、先に定義されるアルコキシ基を指す。例えば、C1〜6ハロアルコキシは、ハロ連結を介して更に結合している、1〜6個の炭素原子又は1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。好ましいハロアルコキシ基には、それに限定されるものではないが、-OCH2Cl、-OCHCl2等が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを企図する。広範な一態様では、許容できる置換基には、有機化合物の非環式及び環式の、分岐及び非分岐の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書で先に記載されるものが含まれる。許容できる置換基は、適切な有機化合物のための1つ又は複数の、同じ又は異なる置換基でありうる。本開示の目的では、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び/又は任意の許容できる置換基を有することができる。
【００４０】
「有効量」という用語は、処置される症状及び/又は状態を、著しくプラスに修正する(例えば、プラスの臨床応答をもたらす)のに十分な、化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物において使用するための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、処置期間、併用療法の性質、用いられる特定の活性成分、利用される薬学的に許容される特定の賦形剤/担体、投与経路、並びに担当医の知識及び専門技術に含まれる類似の因子によって変わる。
【００４１】
本明細書に記載される化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、位置異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在しうる。したがって、本明細書で図示される化学構造は、例示されるか、又は同定される化合物の、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋又はジアステレオマー的に純粋)、並びに鏡像異性体及び立体異性体の混合物を含む、あらゆる可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用して、それらの構成成分である鏡像異性体又は立体異性体に分解されうる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体の形態で存在しうる。したがって、本明細書に図示される化学構造は、例示されるか、又は同定される化合物のあらゆる可能な互変異性体の形態を包含する。
【００４２】
「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸又は塩基を含む塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸と、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えばナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えばカルシウム又はマグネシウム)水酸化物及び有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環式アミンが含まれる。
【００４４】
多くの場合において本明細書で論じられる化合物は、ACD/Labs(登録商標)によるACD/名称及び/又はCambridgeSoft(登録商標)によるChemdrawを用いて命名され、且つ/又はチェックされたものでありうる。
【００４５】
「多形」という用語は、同じ分子の結晶系を指し、異なる多形は、結晶格子における分子の配置又は立体構造の結果として、例えば融解温度、融合熱、溶解度、溶解速度及び/又は振動スペクトル等の異なる物理的特性を有することができる。
【００４６】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒を含有する物質の結晶形を指す。
【００４７】
「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
【００４８】
本開示は、式Iの化合物
【００４９】
【化２】
2020522461.tif 000004
【００５０】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００５１】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1〜4アルキル、フッ素、OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1〜4アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００５２】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、C1〜2アルキル、フッ素、OC1〜2アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rは、水素、フッ素、シアノ、OC1〜2アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、-N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、-N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００５３】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つは、水素であり、
Rは、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００５４】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つは、水素であり、
Rは、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００５５】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3は、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つは、水素であり、
Rは、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1は、N又はCR4であり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
X3は、N又はCR6であり、X4は、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4は、CH2又はOであり、X3は、CH2であり、
n1は、0又は1であり、
n2は、0〜2であり、
Y2及びY3は、-N又はCR7から独立に選択され、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1は、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される]。
【００５６】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００５７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル(cylopropyl)、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００５８】
【化３】
2020522461.tif 000005
【００５９】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００６０】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００６１】
【化４】
2020522461.tif 000006
【００６２】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００６３】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００６４】
【化５】
2020522461.tif 000007
【００６５】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００６６】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００６７】
【化６】
2020522461.tif 000008
【００６８】
からなる群から独立に選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００６９】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００７０】
【化７】
2020522461.tif 000009
【００７１】
からなる群から独立に選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、フッ素、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００７２】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００７３】
【化８】
2020522461.tif 000010
【００７４】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００７５】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００７６】
【化９】
2020522461.tif 000011
【００７７】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、ヒドロキシル、メトキシ、及びアミノからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、CH2OH、CH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００７８】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００７９】
【化１０】
2020522461.tif 000012
【００８０】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、メトキシ、フッ素、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜3アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜3アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００８１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００８２】
【化１１】
2020522461.tif 000013
【００８３】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、メトキシ、フッ素、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜2アルキル、及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜2アルキル、及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜2アルキル、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜2アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜2アルキル、及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜4アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００８４】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3、
【００８５】
【化１２】
2020522461.tif 000014
【００８６】
からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、メチル、CH2OH、及びCH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y1が、-N又はCHであり、Y2が、-N又はCR7であり、
R7が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
Z1が、Oであり、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００８７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレンからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００８８】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレンからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００８９】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はSO3H、COOR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、CR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９０】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X3が、CR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はSO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、-N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、-N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９２】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９３】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９４】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、1であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９５】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９６】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、Nであり、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、
R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、
Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、N又はCR4であり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
X2が、CR5であり、
R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、
R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９８】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、CH2CF2CH2NH2、CH2CH2SO2CH3からなる群から選択され、
R2及びR3が、水素、フッ素、メトキシ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から独立に選択され、ただし、R2及びR3の少なくとも1つが、水素であり、
Rが、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
X1が、CR4であり、
R4が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X2が、N又はCR5であり、
R5が、水素、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-CH3であり、ここで、点線(----)は、結合を表し、
R6が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、メチル、CH2OH、及びCH2NH2からなる群から選択され、
点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、
n1が、0又は1であり、
n2が、0〜2であり、
Y1が、-N又はCHであり、Y2が、-N又はCR7であり、
R7が、水素、フッ素、シアノ、メトキシ、及びメチルからなる群から選択され、
Z1が、Oであり、
R8が、水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９９】
一実施形態によれば、本開示は、式中、X1がCHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１００】
一実施形態によれば、本開示は、式中、X2がN又はCHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、X3がCH、CH2、C-CH2NH2、C-CH2OH、又はNから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０２】
一実施形態によれば、本開示は、式中、X4がCH、CH2、又はC-CH3から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０３】
一実施形態によれば、本開示は、式中、R1が、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、又はCH2CH2SO2CH3から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０４】
一実施形態によれば、本開示は、式中、R2がHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０５】
一実施形態によれば、本開示は、式中、R3がH、又はOHである、式I、Iaの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０６】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Rが、フッ素である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y2がCH又はNである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０８】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y3がCH又はNである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０９】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Z1が、Oである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１０】
一実施形態によれば、本開示は、式中、R8がHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、n1が0又は1である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１２】
一実施形態によれば、本開示は、式中、n2が1又は2である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１３】
一実施形態によれば、本開示は、
6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例1)
【０１１４】
【化１３】
2020522461.tif 000015
【０１１５】
S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例2)
【０１１６】
【化１４】
2020522461.tif 000016
【０１１７】
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例3)
【０１１８】
【化１５】
2020522461.tif 000017
【０１１９】
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例4)
【０１２０】
【化１６】
2020522461.tif 000018
【０１２１】
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例5)
【０１２２】
【化１７】
2020522461.tif 000019
【０１２３】
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例6)
【０１２４】
【化１８】
2020522461.tif 000020
【０１２５】
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例7)
【０１２６】
【化１９】
2020522461.tif 000021
【０１２７】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例8)
【０１２８】
【化２０】
2020522461.tif 000022
【０１２９】
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例9)
【０１３０】
【化２１】
2020522461.tif 000023
【０１３１】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例10)
【０１３２】
【化２２】
2020522461.tif 000024
【０１３３】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例11)
【０１３４】
【化２３】
2020522461.tif 000025
【０１３５】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例12)
【０１３６】
【化２４】
2020522461.tif 000026
【０１３７】
S)-6-(5-(((2-(4-(アミノメチル)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例13)
【０１３８】
【化２５】
2020522461.tif 000027
【０１３９】
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例14)
【０１４０】
【化２６】
2020522461.tif 000028
【０１４１】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例15)
【０１４２】
【化２７】
2020522461.tif 000029
【０１４３】
(S)-2-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(実施例16)
【０１４４】
【化２８】
2020522461.tif 000030
【０１４５】
(S)-2-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(実施例17)
【０１４６】
【化２９】
2020522461.tif 000031
【０１４７】
6-((S)-5-((((S)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例18)
【０１４８】
【化３０】
2020522461.tif 000032
【０１４９】
6-((S)-5-((((R)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例19)
【０１５０】
【化３１】
2020522461.tif 000033
【０１５１】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例20)
【０１５２】
【化３２】
2020522461.tif 000034
【０１５３】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例21)
【０１５４】
【化３３】
2020522461.tif 000035
【０１５５】
(S)-6-(5-(((3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例22)
【０１５６】
【化３４】
2020522461.tif 000036
【０１５７】
(R)-6-(5-(((3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例23)
【０１５８】
【化３５】
2020522461.tif 000037
【０１５９】
(S)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例24)
【０１６０】
【化３６】
2020522461.tif 000038
【０１６１】
(R)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例25)
【０１６２】
【化３７】
2020522461.tif 000039
【０１６３】
(S)-6-(5-(((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例26)
【０１６４】
【化３８】
2020522461.tif 000040
【０１６５】
(S)-6-(5-(2-((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例27)
【０１６６】
【化３９】
2020522461.tif 000041
【０１６７】
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例28)
【０１６８】
【化４０】
2020522461.tif 000042
【０１６９】
(S)-6-(5-(((2-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例29)
【０１７０】
【化４１】
2020522461.tif 000043
【０１７１】
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例30)
【０１７２】
【化４２】
2020522461.tif 000044
【０１７３】
からなる群から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１７４】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法に関する。前記方法は、少なくとも1つの還元剤及び吸着剤の存在下で、式(A)及び式(B)を反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む。
【０１７５】
【化４３】
2020522461.tif 000045
【０１７６】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物を調製する方法であって、式中、式(A)のR1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アミノアルキレン、又はO、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる4〜7員のカルボシクリル環若しくはヘテロシクリル環からなる群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、SO3H、SO2R9、COOR9、CONHR9若しくはSO2NHR9から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、ここで、R9は、H、C1〜6アルキル、メチルスルホン、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、OC1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、O、N若しくはSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、完全に飽和若しくは不飽和若しくは部分的に不飽和でありうる3〜7員のヘテロシクリル環、C3〜6シクロアルキルアミノ、C3〜6アミノシクロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから選択され、R2及びR3が、水素、C1〜6アルキル、フッ素、OC1〜6アルキル、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から独立に選択され、Rが、水素、フッ素、シアノ、OC1〜6アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、X1が、N又はCR4であり、R4が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、X2が、N又はCR5であり、R5が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、点線(----)が結合を表す場合、X3が、N又はCR6であり、X4が、CH又はC-C1〜6アルキルであり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、ヒドロキシル又はアミノで任意選択により置換されており、点線(---)が非結合を表す場合、X4が、CH2又はOであり、X3が、CH2であり、n1が、0又は1であり、式(B)のY2及びY3が、-N又はCR7から独立に選択され、R7が、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、Z1が、O、S、及びCH2からなる群から選択され、n2が、0〜2であり、R8が、水素、C1〜6アルキル、及びフッ素からなる群から選択される、方法に関する。
【０１７７】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物を調製する方法であって、少なくとも1つの還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、2-ピコリン-ボラン複合体、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される、方法に関する。
【０１７８】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物を調製する方法であって、吸着剤が、分子ふるい、シリカゲル、ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、活性炭、及びそれらの組合せからなる群から選択される、方法に関する。
【０１７９】
一実施形態によれば、本開示は、医薬として使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８０】
一実施形態によれば、本開示は、微生物の生育を阻害するための医薬の調製において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８１】
一実施形態によれば、本開示は、細菌の生育を阻害するための医薬の調製において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８２】
一実施形態によれば、本開示は、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８３】
一実施形態によれば、本開示は、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は生育の阻害における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【０１８４】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は生育の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８５】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性菌又はグラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染の処置において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８６】
一実施形態によれば、本開示は、大腸菌(Escherichia coli)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pygenes)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、マイコプラズマ・ニューモニア(Mycoplasma pneumonia)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルオフィイ(Acinetobacter lwoffi)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficili)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、シトロバクター・フロインディー(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter kosari)、シトロバクター・ブラキ(Citrobacter barakii)、セラチア・マルセセンス(Seratia marcescens)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウ(Enterococcus faecium)、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される薬物感受性細菌及び薬物耐性細菌の殺滅又は生育の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８７】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陰性病原体、及びグラム陽性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１８８】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陰性病原体、及びグラム陽性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。患者は、典型的に哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０１８９】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陰性病原体、及びグラム陽性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態を処置する方法であって、患者に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９０】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との式Iの化合物の付加塩を含む医薬に関する。これらの医薬は、治療において、特にグラム陽性種及びグラム陰性種に属する、キノロン耐性を含む薬物感受性細菌及び薬物耐性細菌の両方によって引き起こされた細菌感染、特に大腸菌(Escherichia coli)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pygenes)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、マイコプラズマ・ニューモニア(Mycoplasma pneumonia)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルオフィイ(Acinetobacter lwoffi)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficili)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、エンテロコッカス・フェシウ(Enterococcus faecium)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、及びエンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)/エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)によって引き起こされた細菌感染の処置において使用できることが見出されている。
【０１９１】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた感染症の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【０１９２】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【０１９３】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた感染症を処置するための方法であって、前記動物に、有効量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９４】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための方法であって、前記動物に、有効量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９５】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおける細菌感染の処置及び/又は予防において使用するための、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１９６】
一実施形態によれば、本開示は、ヒトを含む哺乳動物の治療的及び予防的処置のための、特に細菌種によって引き起こされた細菌感染の処置における、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、これは、普通は標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。
【０１９７】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９８】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた細菌感染の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１９９】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２００】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２０１】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた感染症を処置するための方法であって、前記動物に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０２０２】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための方法であって、前記動物に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０２０３】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２０４】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０２０５】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに担体を含む組成物に関する。
【０２０６】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【０２０７】
「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を含む。
【０２０８】
式Iの化合物は、安定な薬学的に許容される酸又は塩基塩を形成することができ、このような場合、化合物を塩として投与することが適している場合がある。酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩の例として、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩;有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びN10メチル-D-グルカミン;並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、オルニチンとの塩等が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルハロゲン化物;ジアルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩;ジアミル硫酸塩;長鎖ハロゲン化物、例えばデシルハロゲン化物、ラウリルハロゲン化物、ミリスチルハロゲン化物及びステアリルハロゲン化物;アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジル臭化物等の薬剤で四級化されうる。非毒性の生理的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離又は精製等においては、他の塩も有用となりうる。
【０２０９】
塩は、従来の手段によって、例えば生成物の遊離塩基形態を、塩が不溶性の溶媒若しくは媒体において、又は真空中で除去される水等の溶媒において、1つ又は複数の当量の適切な酸と反応させることによって、或いは凍結乾燥させることによって、或いは適切なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって形成されうる。
【０２１０】
本開示の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性散剤若しくは顆粒剤、シロップ又はエリキシルとして)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として)、吸入投与(例えば、微粉砕散剤又は液体エアロゾルとして)、吹送投与(例えば、微粉砕散剤として)又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与のための坐剤として)に適した形態でありうる。
【０２１１】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物を調製する方法に関する。
【０２１２】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法に関する。
【０２１３】
本開示の組成物は、従来の手順によって、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を使用して得ることができる。したがって、経口使用を企図された組成物は、例えば、1つ又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含有しうる。
【０２１４】
錠剤製剤に適した薬学的に許容される賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム;造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク;保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はp-ヒドロキシ安息香酸プロピル;並びに抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれる。錠剤製剤は、コーティングされなくてもよく、或いはそれらの崩壊及び胃腸管内での活性成分のその後の吸収を修正するか、又はそれらの安定性及び/若しくは外観を改善するために、いずれかの場合も当技術分野で周知の従来のコーティング剤又は手順を使用して、コーティングされうる。
【０２１５】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤の形態であってよく、又は活性成分が水若しくは油、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として存在することができる。
【０２１６】
水性懸濁液は、一般に、微粉化形態、又はナノ粒子若しくは微粒子化粒子の形態の活性成分を、1つ又は複数の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム;分散化剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレン(polyoxethylene)ステアレート)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。水性懸濁液はまた、1つ又は複数の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸);着色剤;香味剤;及び/又は甘味剤、例えばスクロース、サッカリン若しくはアスパルテームを含有しうる。
【０２１７】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油に、又は鉱油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることによって製剤化されうる。油性懸濁液はまた、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有しうる。前述の甘味剤等の甘味剤及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加されうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存されうる。
【０２１８】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、一般に、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1つ又は複数の保存剤と一緒に活性成分を含有する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に列挙したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０２１９】
本開示の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば例えば流動パラフィン、又はこれらのいずれかの混合物でありうる。適切な乳化剤は、例えば、天然に生じるガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤及び保存剤を含有しうる。
【０２２０】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースを用いて製剤化することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤及び/又は着色剤を含有することもできる。
【０２２１】
医薬組成物は、注入可能な滅菌水性又は油性懸濁液の形態であってよく、それらは、公知の手順に従って、先に列挙した適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の1つ又は複数を使用して製剤化されうる。注入可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注入可能な滅菌溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液でありうる。
【０２２２】
吸入によって投与するための組成物は、微粉砕した固体又は液滴を含有するエアロゾルのいずれかとして活性成分を分散させるように準備された従来の加圧エアロゾルの形態でありうる。従来のエアロゾル噴霧剤、例えば揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素を使用することができ、エアロゾルデバイスは、計量された活性成分を分散させるために好都合に準備される。
【０２２３】
投与のための組成物は、リポソーム調製物としても製剤化されうる。リポソーム調製物は、対象となる細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合するリポソームを含み、その結果、リポソームの内容物を細胞に送達することができる。他の適切な製剤は、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、リポソームと同様の脂質小胞であり、その膜は主に非イオン性(nonoinic)脂質からなり、その一部の形態は、角質層を介して化合物を輸送するのに有効である。
【０２２４】
投与のための組成物は、移植又は筋肉内注射によって投与することができるデポー調製物として製剤化することもできる。組成物は、適切なポリマー性若しくは疎水性材料(許容される油におけるエマルジョンとして)、イオン交換樹脂、又は難溶性誘導体を用いて製剤化されうる。
【０２２５】
本開示の化合物はまた、徐放形態で、又は徐放薬物送達系から投与されうる。
【０２２６】
製剤、薬物送達、並びに処理技術に関する更なる情報については、Remington's Pharmaceutical Sciences(第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。
【０２２７】
単一の剤形を生成するために1つ又は複数の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を企図された製剤は、一般に、全組成物の約5〜約98重量パーセントで変わりうる適切な好都合な量の賦形剤と配合された、例えば0.5mg〜4gの活性薬剤を含有する。単位剤形は、一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含有する。投与経路及び投与レジメンに関する更なる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻、第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年及びRemington's Pharmaceutical Sciences(第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。
【０２２８】
前述の通り、特定の病状の治療的又は予防的処置に必要な用量の大きさは、処置される宿主、投与経路及び処置される疾病の重症度に応じて必然的に変わる。好ましくは、1〜25mg/kgの範囲の1日用量が用いられる。したがって、最適な投与量は、任意の特定の患者を処置する担当医によって決定されうる。
【０２２９】
本明細書で言及される医薬組成物、過程、方法、使用、医薬、及び製造の特色のいずれにも、本明細書に記載される本開示の化合物の代替の態様のいずれかが適用される。
【０２３０】
本明細書に開示される化合物は、単独処置として適用することができ、又は本開示の化合物に加えて、他の1つ又は複数の物質及び/若しくは処置を含むことができる。このような併用処置は、処置の個々の構成成分の同時の、経時的な又は別個の投与によって達成されうる。投与が経時的に又は別個に行われる場合、例えば組合せの有益な効果を喪失しないように、第2の構成成分の投与は遅延すべきではない。適切なクラス及び物質は、以下の1つ又は複数から選択されうる。i)他の抗菌剤、例えばマイクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン若しくはクラリスロマイシン;キノロン、例えばシプロフロキサシン若しくはレボフロキサシン;βラクタム、例えばペニシリン、例えばアモキシシリン若しくはピペラシリン;セファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフタジジム;カルバペネム、例えばメロペネム若しくはイミペネム等;アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン若しくはトブラマイシン;若しくはオキサゾリジノン;及び/又はii)抗感染症剤、例えば抗真菌性トリアゾール、例えばアンホテリシン;及び/又はiii)生物学的タンパク質治療剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性/透過性を増大するタンパク質(BPI)生成物;及び/又はiv)マイコバクテリウム結核の処置に有用な1つ若しくは複数の抗菌剤、例えばリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド(pyrazinamide)、エタンブトール、キノロン、例えばモキシフロキサシン若しくはガチフロキサシン、ストレプトマイシンの1つ若しくは複数、及び/又はv)排出ポンプ阻害剤。
【０２３１】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにi)1つ若しくは複数の追加の抗菌剤;及び/又はii)1つ若しくは複数の抗感染症剤;及び/又はiii)生物学的タンパク質治療剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性/透過性を増大するタンパク質(BPI)生成物;iv)肺結核、肺外結核、トリ感染症、ブルーリ潰瘍の処置に有用な1つ若しくは複数の抗菌剤、及び/又はv)1つ若しくは複数の排出ポンプ阻害剤から選択される化学療法剤に関する。
【０２３２】
手順に必要な出発材料、例えば本明細書に記載される材料が商業的に利用可能でない場合、標準有機化学技術から選択される手順によって生成することができ、それらの技術は、構造的に同様の公知の化合物の合成に類似しており、又は前述の手順若しくは実施例に記載される手順に類似している。
【０２３３】
本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、商業的に利用可能であり、且つ/若しくは科学文献で広く報告されており、又は科学文献で報告されている過程を適合させて、商業的に利用可能な化合物から生成されうることが知られている。反応条件及び試薬に関する一般的な指針については、Jerry March and Michael SmithによるAdvanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons刊行、2001年を更に参照されたい。
【０２３４】
本明細書で言及した反応のいくつかでは、化合物において感受性の高い任意の基を保護することが必要/望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要であるか、又は望ましい場合は、このような保護に適した方法と同様に、当業者に公知である。標準的習慣に従って(例えば、T.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊行、1991年を参照されたい)、本明細書で前述の通り、従来の保護基を使用することができる。
【０２３５】
略語
実施例及び本明細書の他所において、以下の略語が用いられる。
TLC-薄層クロマトグラフィー、
HPLC-高圧液体クロマトグラフィー、
MPLC-中圧液体クロマトグラフィー、
NMR-核磁気共鳴分光法、
DMSO-ジメチルスルホキシド、
CDCl3-重水素化クロロホルム、
MeOD-重水素化メタノール、すなわちD3COD、
MS-質量分析法、
ESP(又はES)-エレクトロスプレー、
EI-電子衝撃、
APCI-大気圧化学イオン化、
THF-テトラヒドロフラン、
DCM-ジクロロメタン、
MeOH-メタノール、
DMF-ジメチルホルムアミド、
EtOAc-酢酸エチル、
LC/MS-液体クロマトグラフィー/質量分析、
h-時間、
min-分、
d-日、
MTBD-N-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、
TFA-トリフルオロ酢酸、
v/v-体積/体積比、
Boc-t-ブトキシカルボニル、
Cbz-ベンジルオキシカルボニル、
Bz-ベンゾイル、
Atm-大気圧、
rt-室温、
mg-ミリグラム、
gは、グラムを示し、
μL-マイクロリットル、
mL-ミリリットル、
L-リットル、
μM-マイクロモル、
mM-ミリモル、
Mは、モルを示し、
DMAP-ジメチルアミノピリジン、
TBDMS- tert-ブチルジメチルシリル、
N-正常、
nm-ナノメートル
【実施例】
【０２３６】
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性及び適用に関する詳細を提供する。以下は単に代表的なものであり、本発明はこれらの実施例に記載される詳細によって制限されないことを理解されたい。
【０２３７】
材料及び方法
蒸発は、真空中で回転蒸発によって行い、後処理手順は、濾過によって残留固体を除去した後に行った。温度は℃で記載される。操作は、典型的に18〜26℃の範囲の室温で、別段指定されない限り、又はそうでなければ当業者が不活性雰囲気中で作業できない限り、空気を排除せずに行った。化合物を精製するために、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)を使用し、別段指定されない限りMerck社のKieselgelシリカ(Art.9385)で実施した。一般に、反応過程の後に、TLC、HPLC、又はLC/MSを行ったが、反応時間は、単に例として示される。収量は、単に例として示され、必ずしも達成可能な最大値ではない。本発明の最終生成物の構造は、一般にNMR及び質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般に、別段指定されない限りDMSO d6で、Bruker社のDRX 300分光計又はBruker社のDRX-400分光計を、それぞれ300MHz又は400MHzのフィールド強度で操作して使用して決定した。NMRスペクトルが複雑である場合、診断シグナルだけを記録する。化学シフトを、外部標準(*スケール)としてのテトラメチルシラン由来の低磁場ppmで記録し、したがってピーク多重度が示される。s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;dm、多重線の二重線;t、三重線、m、多重線;br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、一般に、エレクトロスプレーで実施されるプラットフォーム分光計(Micromass社によって供給)を使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集し、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent 1100シリーズLC/MSを使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集した。同位体分裂によって複数の質量スペクトルピーク(例えば塩素が存在する場合)が得られる分子については、最低質量の主要イオンを記録する。逆相HPLCは、Agilent社の装置でYMC Pack ODS AQ(100×20mmID、粒径S5Å、細孔径12nm)を使用して行い、各中間体を、その後の段階に必要な標準に精製し、割り当てられた構造が正確であることを確認するために、十分詳細に特徴付けた。純度は、HPLC、TLC、又はNMRによって評価し、識別は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法によって決定した。
【０２３８】
式Aの化合物を調製するための一般方法
式(A)の化合物は、式(C)の化合物からアリル化によって、トリブチルアリルスズ及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒を使用して、R2及びR3=Hであり、n1=0又は1である式(J)及び式(L)として調製することができる。(スキーム1)。
【０２３９】
【化４４】
2020522461.tif 000046
【０２４０】
【化４５】
2020522461.tif 000047
【０２４１】
式(J)の化合物は、式(I)のオレフィンの酸化的開裂から、適切な酸化剤を使用して得、一方、式(L)の化合物は、ヒドロホウ素化によって式(I)から得られた式Kの酸化から得た。
【０２４２】
式Bの化合物を調製するための一般方法
式(B)の化合物は、以下のスキームにまとめられている通り式(E)の化合物及び式Iの化合物から得た。最適な反応条件下での、式(E)の化合物と式(F)の化合物とのパラジウム触媒によるバックワルドカップリングによって、式(G)の化合物を得た。更に、式(G)の化合物を、アジド化反応によって式(H)の化合物に変換し、アジド官能基の還元によって、式(B)の化合物を得た。
【０２４３】
【化４６】
2020522461.tif 000048
【０２４４】
別の実施形態では、Z1がOであり、n2=1又は2であり、R8がHである式Iaの化合物は、スキーム3に示されている通り、式(B)の化合物を式(D)の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２４５】
【化４７】
2020522461.tif 000049
【０２４６】
一実施形態では、本開示は、式(I)の化合物を調製するための方法を提供し、式(I)の化合物は、様々な方式で調製されうる。以下に示されている方法及び実施例は、式(I)の化合物の合成に有用ないくつかの方法、及び式(I)の化合物の合成のために使用されうる中間体を示す。添付のテキストに特定の溶媒又は試薬が示され、又は言及されている場合、当技術分野の化学者は、必要に応じてその溶媒又は試薬を修正し、且つ/又は置き換えることができることを理解されたい。
【０２４７】
中間体の合成
6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体I)の合成
中間体I、6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号2156619-15-5)を、国際公開第2017199265号において既に記録されている通りに合成した。
【０２４８】
6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIの合成
【０２４９】
【化４８】
2020522461.tif 000050
【０２５０】
工程1:5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン(IIa)
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(5.74g、0.0384mol)、イミダゾール(3.4g、0.0512mol)、DMAP(0.31g、0.0025mol)のDMF(15mL)溶液に、DMF(15mL)中5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(3g、0.0256mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20〜25%酢酸エチル)、IIa(3.6g、61%)を得た。C10H21NO3SiのLC-MS算出値, 231.37, 観測値232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
【０２５１】
工程2:6-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IIb)
撹拌したIIa(3.92g、0.0171mol)及びI(3.6g、0.0155mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.618g、0.0077mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.24g、0.0234mol)を添加し、20分間脱気した。次に、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、IIb(3.5g、59%)を得た。C17H25N3O5SiのLC-MS算出値, 379.49, 観測値380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０２５２】
工程3:6-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IIc)
0℃に冷却した撹拌したIIb(5g、0.0132mol)のTHF(25mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(29.38mL、0.0293mol)を滴加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIcの白色の固体(3.0g、85%)を得た。C11H11N3O5のLC-MS算出値, 265.23, 観測値= 265.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).
【０２５３】
工程4:2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(IId)
0℃に冷却した撹拌したIIc(3g、0.0113mol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(3.15mL、0.0226mol)及びメシルクロリド(1.05mL、0.0135mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIdの白色の固体(2.8g、73%)を得た。C12H13N3O7SのLC-MS算出値, 343.31; 観測値344.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
【０２５４】
工程5:6-(5-(アジドメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IIe)
0℃に冷却した撹拌したIId(2.8g、0.00816mol)のDMF(28mL)溶液に、ナトリウムアジド(1.3g、0.0204mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIeの白色の固体(1.9g、80%)を得た。C11H10N6O4のLC-MS算出値, 290.24; 観測値290.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.70-3.84 (m, 3H).
【０２５５】
工程6:6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(II)
撹拌したIIe(1.9g、0.00653mol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.6g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、II(1.22g、70%)を得た。粗製材料を、最終的な工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C11H12N4O4のLC-MS算出値, 264.24; 観測値265.1.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H).
【０２５６】
(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIの合成
【０２５７】
【化４９】
2020522461.tif 000051
【０２５８】
工程1:(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン(IIIa)
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(38.46g、0.256mol)、イミダゾール(23.2g、0.341mol)、DMAP(2.08g、0.017mol)のDMF(200mL)溶液に、DMF(25mL)中(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、20g、0.1709mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20〜25%酢酸エチル)、IIIa(32g、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
【０２５９】
工程2:(R)-6-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IIIb)
撹拌したIIIa(32g、0.139mol)及び6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(国際公開第2017199265号、31.7g、0.139mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(5.5g、0.0069mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(19.94g、0.207mol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、IIIb(45.6g、86%)を得た。C17H25N3O5SiのLC-MS算出値, 379.49, 観測値380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０２６０】
工程3:(R)-6-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IIIc)
0℃に冷却した撹拌したIIIb(45g、0.118mol)のTHF(250mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(296mL、0.296mol)を滴加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIcの白色の固体(29g、92%)を得た。C11H11N3O5のLC-MS算出値, 265.23, 観測値= 265.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).
【０２６１】
工程4:(R)-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(IIId)
0℃に冷却した撹拌したIIIc(29g、0.109mol)の乾燥DMF(300mL)溶液に、トリエチルアミン(45.7mL、0.328mol)及びメシルクロリド(17mL、0.218mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIdの白色の固体(30g、80%)を得た。C12H13N3O7SのLC-MS算出値, 343.31; 観測値344.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
【０２６２】
工程5:(R)-6-(5-(アジドメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IIIe)
0℃に冷却した撹拌したIIId(30g、0.087mol)のDMF(300mL)溶液に、ナトリウムアジド(17g、0.262mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IIIeの白色の固体(22g、87%)を得た。C11H10N6O4のLC-MS算出値、290.24;観測値、290.9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.70-3.84 (m, 3H).
【０２６３】
工程6:(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(III)
撹拌したIIIe(22g、0.075mol)のTHF:MeOH(1:1)(400ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(7g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、III(15g、75%)を得た。C11H12N4O4のLC-MS算出値、264.24;観測値、265.1。
【０２６４】
中間体IIIの精製:Boc保護:撹拌した粗製III(15g、0.056mol)の1,4ジオキサン:水(1:1、200mL)溶液に、Na2CO3(12g、0.113mol)を添加した後、(Boc)2O(25g、0.113mol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、水(2×250mL)で洗浄した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、MeOH中4%DCM)、所望のBoc保護されたIIIを白色の固体として得た(12g、58%)。Boc保護されたIIIのための分析データ;C16H20N4O6のLC-MS算出値: 364.36; 観測値 265.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.25 (m, 2H),1.36 (s, 9H).
【０２６５】
Boc保護されたIII(12g、0.033mmol)を、1,4ジオキサン(60mL)に溶かし、それに、ジオキサン(120mL)中4MのHClを、0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製アミンHCl塩を得た。粗製物を、乾燥MeOH/DCM(200mL)に溶解させ、樹脂で中和し、濾過し、濃縮して、純粋なアミンIIIをオフホワイト色の固体として得た(8g、92%)。C11H12N4O4のLC-MS算出値、264.24;観測値、265.1[M+H];1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.05 (brs, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.05 (brs, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.19-3.10(m, 2H).
【０２６６】
(R)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IVの合成
【０２６７】
【化５０】
2020522461.tif 000052
【０２６８】
工程1:(S)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン(IVa)
0℃に冷却した撹拌したTBDMS-Cl(5.74g、0.0384mol)、イミダゾール(3.4g、0.0512mol)、DMAP(0.31g、0.0025mol)のDMF(15mL)溶液に、DMF(15mL)中(S)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(3g、0.0256mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20〜25%酢酸エチル)、IVa(3.6g、61%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). C10H21NO3SiのLC-MS算出値, 231.37, 観測値232.1. 
【０２６９】
工程2:(S)-6-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IVb)
撹拌したIVa(3.92g、0.0171mol)及び6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(国際公開第2017199265号、3.6g、0.0155mol)の乾燥1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.618g、0.0077mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.24g、0.0234mol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、IVb(3.5g、59%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); C17H25N3O5SiのLC-MS算出値, 379.49, 観測値380.0.
【０２７０】
工程3:(S)-6-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IVc)
0℃に冷却した撹拌したIVb(5g、0.0132mol)のTHF(25mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(29.38mL、0.0293mol)を滴加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、IVcの白色の固体(3.0g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H); C11H11N3O5のLC-MS算出値, 265.23, 観測値= 265.9.
【０２７１】
工程4:(S)-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(IVd)
0℃に冷却した撹拌したIVc(3g、0.0113mol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(3.15mL、0.0226mol)及びメシルクロリド(1.05mL、0.0135mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。得られた固体を、真空中で乾燥させて、IVdの白色の固体(2.8g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H); C12H13N3O7SのLC-MS算出値, 343.31; 観測値344.0.
【０２７２】
工程5:(S)-6-(5-(アジドメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IVe)
0℃に冷却した撹拌したIVd(2.8g、0.00816mol)のDMF(28mL)溶液に、ナトリウムアジド(1.3g、0.0204mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。得られた固体を、真空中で乾燥させて、IVeの白色の固体(1.9g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.70-3.84 (m, 3H); C11H10N6O4のLC-MS算出値, 290.24; 観測値290.9. 
【０２７３】
工程6:(R)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(IV)
撹拌したIVe(1.9g、0.00653mol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.6g)を添加し、25℃においてH2下で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、IV(1.22g、70%)を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H); C11H12N4O4のLC-MS算出値, 264.24; 観測値265.1. 
【０２７４】
6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、Vaの合成
【０２７５】
【化５１】
2020522461.tif 000053
【０２７６】
撹拌した3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(75g、0.3598mol)の1,4-ジオキサン(1500mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド(110.65g、1.1514mol)を添加し、30分間撹拌した。次に、グリコール酸エチル(112.37g、1.0794mol)を30分間にわたって室温で滴加した。得られた混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。
【０２７７】
その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。得られた残留物を、水(750mL)で希釈し、HCl(1.5N)を使用して中和した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物Vaをオフホワイト色の固体として得た。収量:60g、89.9%;C6H4ClN3O2のLC-MS算出値, 185.57, 観測値184.0 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H).
【０２７８】
(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、Vの合成
【０２７９】
【化５２】
2020522461.tif 000054
【０２８０】
工程1:(R)-6-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Vb)
撹拌したVa(2.5g、13.51mmol)及びIIIa(3.43g、14.86mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(40mL)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.53g、0.67mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.94g、20.27mmol)を添加し、20分間脱気した。次にそれを、封止管中、100℃で16時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中25〜30%酢酸エチル)、Vb(3g、59%)を得た。C16H24N4O5SiのLC-MS算出値, 380.48, 観測値381.1 (M+1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - 0.00 (m, 6H).
【０２８１】
工程2:(R)-6-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Vc)
0℃に冷却した撹拌したVb(3g、7.89mmol)のTHF(30mL)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(THF中1M)(15.8mL、15.78mmol)を滴加し、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中50〜50%酢酸エチル)、Vc(1.5g、71%)を得た。C10H10N4O5のLC-MS算出値, 266.21, 観測値267.1 (M+1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.70- 3.48 (m, 2H).
【０２８２】
Vcの合成のための代替経路
【０２８３】
【化５３】
2020522461.tif 000055
【０２８４】
撹拌したVa(40.0g、0.215mol)及び(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9、28.0g、0.237mol)の1,4-ジオキサン(600mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(31.08g、0.323mol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で脱気し、t-ブチル-X-Phosパラダサイクル(8.56g、0.0107mol)を室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、水(500mL)で希釈し、1.5NのHClで中和した(pH約7)。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Vcを褐色の固体として得た。収量:55.0g(粗製物)、95.9%。
【０２８５】
工程3:(R)-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(Vd)
0℃に冷却した撹拌したVc(1.5g、5.63mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、16.91mmol)及びメシルクロリド(0.69mL、8.45mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空によって乾燥させて、Vdの褐色の固体(1.2g、63%)を得た。C11H12N4O7SのLC-MS算出値, 344.30, 観測値345.0 (M+1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.86- 3.82 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.23 (m, 1H).
【０２８６】
工程4:(R)-6-(5-(アジドメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Ve)
0℃に冷却した撹拌したVd(1.2g、3.48mmol)のDMF(12mL)溶液に、ナトリウムアジド(0.56g、8.72mmol)を添加し、65℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、褐色の固体Ve(0.7g、70%)を得た。
C10H9N7O4のLC-MS算出値, 291.23, 観測値290.1 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 3H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 3H).
【０２８７】
工程5(S)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(V)
撹拌したVe(0.7g、2.40mmol)のTHF:MeOH(1:1)(40ml)溶液に、PPh3(1.9g、7.21mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。TLCによって反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100ml)で2回抽出した。更に、水層を濃縮し、乾燥させて、V(0.3g、47%)を得た。
C10H11N5O4のLC-MS算出値, 265.23, 観測値264.1 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 - 4.67 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
【０２８８】
(R)-6-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、VIの合成
【０２８９】
【化５４】
2020522461.tif 000056
【０２９０】
中間体VIを、中間体Vに類似のスキーム及び手順を使用し、(S)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-49-9)及び6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(Va)を出発材料として用いて合成した。
C10H11N5O4のLC-MS算出値, 265.23, 観測値264.2 (M-1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H).
【０２９１】
(S)-2-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン、VIIの合成
【０２９２】
【化５５】
2020522461.tif 000057
【０２９３】
中間体VIIを、中間体Vに類似のスキーム及び手順を使用し、(R)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:97859-51-3)及び6-クロロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS:943995-32-2)を出発材料として用いて合成した。C10H11N5O4のLC-MS算出値, 265.23, 観測値266 (M+); 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
【０２９４】
6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、XXIの合成
【０２９５】
【化５６】
2020522461.tif 000058
【０２９６】
工程1:6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(XXIa)
撹拌した化合物Va(40.0g、0.174mol)及び5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン-2-オン(CAS:1184303-40-9、47.12g、0.192mmol)の1,4-ジオキサン(600ml)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド(25.16g、0.2619mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で脱気し、t-ブチル-X-Phosパラダサイクル(6.9g、0.008732mmol)を室温で添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中25%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIaを薄黄色の固体として得た。収量:51.0g、59.64%;C17H26N4O5SiのLC-MS算出値395.52, 観測値: 393.1 [M+-H]: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 72.60 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 1.96 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０２９７】
工程2:6-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(XXIb)
撹拌した化合物XXIa(52.0g、0.1321mol)のTHF(500mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(264.6mL、0.2646mol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物XXIbをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。収量:32g(粗製物);C11H12N4O5のLC-MS算出値, 280.24, 観測値:281.1 [M++H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 3H), 4.69 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H).
【０２９８】
工程3:2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート(XXIc)
撹拌した化合物XXIb(32g、0.114mol)のN,Nジメチルホルムアミド(320mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(31.97mL、0.229mol)及び塩化メタンスルホニル(11.59mL、0.149mol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物XXIcを淡褐色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。収量:38g(粗製物);C12H14N4O7SのLC-MS算出値, 358.34, 観測値: 359.0 [M++H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 3H), 4.36-4.12 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
【０２９９】
工程4:6-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(XXId)
撹拌した化合物XXIc(38.0g(粗製物)、0.1063mol)のDMF(380mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ナトリウムアジド(17.28g、0.2658mol)を添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物XXIdをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。収量:25g(粗製物);C11H11N7O4のLC-MS算出値, 305.25, 観測値:304.1 [M+-H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 4.80 (t, J = 10.40 Hz, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H).
【０３００】
工程5:6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(XXI)
撹拌した化合物XXId(25g、0.081mol)のTHF/H2O混合物(1.0L、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(triphenylphosphene)(64.1g、0.245mol)を添加した。次に、得られた混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で洗浄し、水層を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと研和して、純粋な化合物XXIを薄黄色の固体として得た。収量:18.0g;C11H13N5O4のLC-MS算出値, 279.26, 観測値: 280.1 [M++H];1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 4.83-4.81 (m, 3H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H).
【０３０１】
3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロパナール、VIIIの合成
【０３０２】
【化５７】
2020522461.tif 000059
【０３０３】
工程1:10-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-5H-[1,4,2]オキサザシリノ[6,5,4-de][1,5]ナフチリジン-5-オン(VIIIa)
撹拌した3-フルオロ-6-メトキシ-1,5-ナフチリジン-4-オール1(CAS:1075259-77-6、5g、25.77mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(1.5g、38.65mmol、鉱油中60%分散液)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。次に、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(10ml)を反応混合物に添加し、室温で更に1.5時間撹拌した。次に、得られた反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、真空中で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用してジクロロメタン中10〜15%メタノールで溶出して更に精製して、化合物VIIIaを得た。収量:5.5g、85.1%;C11H11N2O2SiのLC-MS算出値, 250.30; 観測値: 251.0 [M++H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 0.45 (s, 6H).
【０３０４】
工程II:7-フルオロ-8-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(VIIIb)
撹拌した化合物VIIIa(5.5g、22.00mmol)の1,4-ジオキサン/メタノール混合物(100mL、2:1)溶液に、60℃において窒素雰囲気下で、フッ化セシウム(10g、66.00mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、水(25mL)に溶解させ、1.5NのHClで中和した(pH約6〜7に調整した)。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物VIIIbをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなくそのまま使用した。収量:3.50g;C9H7FN2O2のLC-MS算出値, 194.17; 観測値; 195.1; [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 12.29 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
【０３０５】
工程III:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(VIIIc)
撹拌した化合物VIIIb(3.2g、16.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、亜リン酸トリブロミド(2.4mL、25mmol)を滴加した。次に、得られた混合物を、室温に徐々に温め、次に60℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、10%NaHCO3水溶液(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物VIIIcを得た。収量:1.6g、38.2%;C9H6BrFN2OのLC-MS算出値, 257.06; 観測値; 257.0 [M]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０３０６】
工程4:8-アリル-7-フルオロ-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(VIIId)
撹拌した化合物VIIIc(1.60g、7.05mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、トリブチル(アリル)スズ(2.63mL、8.46mmol)を添加し、混合物をN2で20分間パージした。Pd(PPh3)4(0.40g、0.35mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20〜25%酢酸エチルで溶出して精製して、純粋な生成物VIIIdをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.80g、50%;LC-MS: C12H11FN2Oの算出値218.09; 観測値 219.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 3H).
【０３０７】
工程5:7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン(VIIIe)
撹拌した化合物VIIId(0.80g、3.66mmol)の乾燥THF(12mL)溶液に、BH3・THF複合体(7.4mL、7.33mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(4mL)を添加した後、30%過酸化水素(8mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中80%酢酸エチルで溶出することによって精製して、純粋な生成物VIIIeを褐色の固体として得た。収量:0.18g、21%;LC-MS:C12H13FN2O2の算出値、236.25;観測値、237.0。
【０３０８】
工程6:3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロパナール(VIII)
撹拌した化合物VIIIe(0.18g、0.76mmol)の乾燥ジクロロメタン(7.2mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(0.48g、1.14mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液に溶解させたチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物VIIIを得た。粗製物を、次の工程のために更なる精製をすることなく使用した。収量:0.14g、79%;LC-MS:C12H11FN2O2の算出値、234.23;観測値、235.1[M+H]+。
【０３０９】
2-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)アセトアルデヒド、IXの合成
【０３１０】
【化５８】
2020522461.tif 000060
【０３１１】
撹拌した化合物VIIId(0.06g、0.275mmol)のTHF/H2O混合物(4mL、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaIO4(0.18g、0.825mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%wt、0.12mL、0.013mmol)を逐次的に添加した。次に、得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中100%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物IXを褐色ガム状固体として得、粗製材料を、次の工程のために更なる精製をすることなく取っておいた。収量:0.04g、66.6%;C11H9FN2O2のLC-MS算出値、220.20;観測値;221.1[M++H]。
【０３１２】
2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、Xの合成
【０３１３】
【化５９】
2020522461.tif 000061
【０３１４】
工程1:N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-クロロプロパンアミド(Xa)
撹拌した2-ブロモ-3-フルオロアニリン(5.00g、26.3mmol)の乾燥THF(50mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ピリジン(3.18mL)を添加した。次に、3-クロロプロパノイルクロリド(3.02mLg、31.6mmol)を、注意深く滴加した。次に、反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物Xa(粗製物)を得、それを、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。収量:6.40g;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
【０３１５】
工程2:8-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(Xb)
化合物Xa(5.00g、17.8mmol)及びAlCl3(11.8g、89.28mmol)の混合物に、0℃において窒素雰囲気下で、DMA(1mL)を添加した。次に、反応混合物を、140℃に6時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中25%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物Xbをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.10g、48.27%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 2H).
【０３１６】
工程3:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(Xc)
撹拌した化合物Xb(2.00g、8.19mmol)のDMF(40mL)溶液に、NaH(油中60%分散液、0.49g、12.3mmol)を数回に分けて添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(0.61mL、9.82mmol)を滴加した。次に、反応混合物を室温に徐々に温め、8時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中15%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xcをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.60g、75.82%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H).
【０３１７】
工程4:8-アリル-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(Xd)
撹拌した化合物Xc(0.60g、2.32mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(1.06mL、3.48mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気し、Pd(PPh3)4(0.27g、0.23mmol)を室温で添加した。次に、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xdを無色の液体として得た。収量:0.45g、88.40%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H)
【０３１８】
工程5:2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(X)
撹拌した化合物Xd(0.42g、1.94mmol)のTHF/H2O混合物(20mL、3:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、OsO4(t-BuOH中2.5M溶液、0.98mL)及びNaIO4(1.24g、5.82mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中30〜35%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物Xを暗褐色の固体として得た。収量:0.25g、59.10%。LC-MS: C12H12FNO2の算出値221.09; 観測値: 222.2 [M+H] +;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H).
【０３１９】
2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアルデヒド、XIの合成
【０３２０】
【化６０】
2020522461.tif 000062
【０３２１】
工程1:2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(XIa)
撹拌した2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(diflurobenzene)(CAS64248-56-2、10.0g、51.8mmol)のH2SO4(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、HNO3(65%、25mL)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、5分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、CH2Cl2(4×125mL)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIa(粗製物)を得た。得られた粗製生成物を、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく取っておいた。収量:9.00g、72.99%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H).
【０３２２】
工程2:2-ブロモ-3-フルオロ-N-メチル-6-ニトロアニリン(XIb)
撹拌した化合物XIa(9.00g、37.8mmol)及びDIPEA(13.3mL、75.6mmol)のTHF(90mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、メチルアミン(THF中2M、37.8mL、75.6mmol)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテルで溶出して精製して、化合物XIbを薄黄色の固体として得た。収量:7.70g、81.74%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 - 7.87 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 2.75 (s, 3H). 
【０３２３】
工程3:6-ブロモ-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(XIc)
撹拌した化合物XIb(7.70g、30.9mmol)のメタノール/水混合物(400mL、3:1)溶液に、塩化アンモニウム(8.20g、154.6mmol)及び鉄粉末(6.90g、123.7mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、16時間加熱還流させた。その後、反応混合物を濾過して固体材料を得、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIcを淡褐色の固体として得た。収量:3.50g、51.69%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.82 (brs, 2H), 3.92 (brs, 1H), 2.61 (s, 3H).
【０３２４】
工程4:エチル(3-ブロモ-4-フルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)グリシネート(XId)
撹拌した化合物XIc(3.50g、16.0mmol)のDMF(70mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、K2CO3(3.30g、23.9mmol)及びブロモ酢酸エチル(2.10mL、19.2mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を75℃に加熱し、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIdを得た。収量:3.50g、71.86%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.39 - 5.37 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.59 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 
【０３２５】
工程5:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(XIe)
撹拌した化合物XId(3.50g、11.5mmol)の1,4-ジオキサン(Dioaxne)(70mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(油中60%分散液、0.14g、3.44mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中25〜30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIeをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.70g、90.91%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). 
【０３２６】
工程6:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XIf)
撹拌した化合物XIe(2.00g、7.70mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、4-ジメチルアミノピリジン(1.41g、9.25mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネートを逐次的に添加した。得られた混合物を室温で8時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIfをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.40g、50.54%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 - 7.62 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０３２７】
工程7:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XIg)
撹拌した化合物XIf(1.40g、3.89mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温でトリブチルアリルスズ(1.80mL、5.84mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、Pd(PPh3)4(0.23g、1.94mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIgを淡黄色の粘性の液体として得た。収量:0.85g、68.00%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.07 - 5.99 (m, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０３２８】
工程8:8-アリル-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(XIh)
撹拌した化合物XIg(0.85g、2.65mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(4.0mL、5.32mmol)を添加した。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、10%NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIhを薄黄色の液体として得た。収量:0.39g、66.78%。LC-MS:C12H13FN2Oの算出値、220.1;観測値:221.1[M+H]
【０３２９】
工程9:8-アリル-7-フルオロ-1-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(XII)
撹拌した化合物XIh(0.39g、1.77mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO2(90%、1.53g、17.7mmol)を一度に添加した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物XIi(粗製物)を薄黄色の固体として得、それを、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。収量:0.31g(粗製物);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). LC-MS: C12H11FN2Oの算出値218.1; 観測値 219.2 [M+H] +.
【０３３０】
工程10:2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアルデヒド(XI)
撹拌した化合物XIi(0.19g、0.87mmol)のTHF/H2O混合物(10mL:5mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、OsO4(t-BuOH中2.5M溶液)(0.88mL、0.08mmol)及びNaIO4(0.55g、2.61mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIiを薄黄色の固体として得た。収量:0.085g、44.50%。LC-MS:C11H9FN2O2の算出値、220.1;観測値:221.0[M+H]+。
【０３３１】
2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XIIの合成
【０３３２】
【化６１】
2020522461.tif 000063
【０３３３】
工程1:(E)-3-エトキシアクリロイルクロリド(XIIa)
トルエン(1L)中(E)-3-エトキシアクリル酸(150g、1.29mmol)の混合物に、室温でSOCl2(121mL、1.68mmol)を滴加した。得られた混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で完全に濃縮して、化合物XIIa(粗製物)を得、それを、次の工程のためにそのまま使用した。収量:155g(粗製物)。
【０３３４】
工程2:(E)-N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-エトキシアクリルアミド(XIIb)
撹拌した化合物XIIa(155g、1.15mmol)のジクロロメタン(2L)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、ピリジン(750mL、5vol)及び2-ブロモ-3-フルオロアニリン(fluroaniline)(218.0g、1.15mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(2×5L)で抽出した。合わせた有機相を、1.5NのHCl溶液(2×3L)、ブライン(1×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIIbを得た。収量:240g、64.67%(2つの工程にわたって);C11H11BrFNO2のLC-MS算出値, 288.12; 観測値: 290.0 [M++2H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H, J=8.19 Hz), 7.54-7.49 (m,1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.79-5.75 (d, 1H, J=12.33 Hz), 3.97-3.95 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H).
【０３３５】
工程3:(E)-N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-エトキシ-N-メチルアクリルアミド(XIIc)
撹拌した化合物XIIb(240g、0.832mmol)のDMF(1.5L)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(60%)(39.9g、0.993mmol)を数回に分けて30分間にわたって添加し、30分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(77.7mL、1.248mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(3L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(1×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中35〜40%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIIcを得た。収量:200g、79.19%;C12H13BrFNO2のLC-MS算出値, 302.14; 観測値; 302.1 [M]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.31 (m, 4H), 4.80-4.76 (d, 1H, J=12.0 Hz), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 3H).
【０３３６】
工程4:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIId)
化合物XIIc(50g、0.165mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液を、予冷した濃H2SO4(250mL、5v)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温に温め、2日間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(3L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIIdを得た。収量:30g、70.77%。C10H7BrFNOのLC-MS算出値, 256.07; 観測値; 256.0 [M]; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.89 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.33-7.27 (t, 1H, J= 8.4 Hz) 6.64-6.60 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 3.84 (s, 3H).
【０３３７】
工程5:8-アリル-7-フルオロ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIIe)
撹拌した化合物XIId(30g、117.18mmol)のDMF(300mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(46.5mL、140.62mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.5g、11.71mmol)を添加した。次に、反応物を100℃に加熱し、12時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって更に精製して(60〜120メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、化合物XIIeを薄黄色の液体として得た。収量:21g、82.61%。C13H12FNOのLC-MS算出値, 217.2; 観測値; 218.1; [M+ +H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.65-7.62 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.47-7.43 (dd, 1H, J1= 8.4, J2 = 6.4Hz), 7.05-7.00 (t, 1H, J = 9.2 Hz) 6.71-6.68 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.22 - 6.16 (m, 1H), 5.27-5.24 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.03-4.99 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.76 (d, 2H, J = 2.0 Hz).
【０３３８】
工程5:2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XII)
撹拌した化合物XIIe(10g、46mmol)のTHF/水混合物(500mL、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(29.54g、138mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%wt、23.4mL、2.3mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって更に精製して(60〜120メッシュ、石油エーテル中80%酢酸エチル)、化合物XIIをオフホワイト色の固体として得た。収量:7.35g、72.84%。1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.75-7.71 (t, 1H, J = 8.4), 7.21-7.16 (t, 1H, J = 9.2 Hz) 6.57-6.55 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 4.33-4.32 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 3.52 (s, 3H).
【０３３９】
3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)プロパナール、XIIIの合成
【０３４０】
【化６２】
2020522461.tif 000064
【０３４１】
工程1:7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIIIa)
撹拌した化合物XIIe(2.7g、12.442mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、BH3.THF複合体(24.8mL、24.887mmol)を滴加した[反応中に泡立ちが観測された]。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。二層を分離した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中75〜100%酢酸エチルで溶出することによって更に精製して、化合物7をオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、51.36%。C13H14FNO2のLC-MS算出値235.26; 観測値: 236.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.39 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
【０３４２】
工程2:3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)プロパナール(XIII)
撹拌した化合物XIIIa(2.0g、8.510mmol)の乾燥ジクロロメタン(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、デスマーチンペルヨージナン(5.41g、12.765mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、10%NaHCO3水溶液、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ)によって、石油エーテル中40〜50%酢酸エチルで溶出することによって更に精製して、化合物XIIIをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、75.76%。C13H12FNO2のLC-MS算出値、233.24;観測値、234.2[M++H]。
【０３４３】
2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XIVの合成
【０３４４】
【化６３】
2020522461.tif 000065
【０３４５】
工程1:N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)アセトアミド(XIVa)
撹拌した2-ブロモ-3-フルオロアニリン(25.0g、131.57mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、0℃において窒素中で、無水酢酸(18.65mL、197.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIVa(粗製物)を得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま取っておいた。収量:25g、81.91%。C8H7BrFNOのLC-MS算出値, 232.05; 観測値; 232.0 [M+]; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
【０３４６】
工程2:N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミド(XIVb)
撹拌した化合物XIVa(25.0g、107.73mmol)の乾燥THF(500mL)溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(鉱油中60%、5.38g、及び134.66mmol)を添加し、30分間撹拌した。次に、硫酸ジメチル(13.79mL、145.44mmol)を、反応混合物に0℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XIVbを白色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:20g、75.47%。C9H9BrFNOのLC-MS算出値246.08; 観測値: 248.0; [M++2H]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.58-7.32 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
【０３４７】
工程3:エチル4-((2-ブロモ-3-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)-2,4-ジオキソブタノエート(XIVc)
撹拌した化合物XIVb(20.0g、81.95mmol)のナトリウムエトキシド(エタノール中20%、55mL、163.90mmol)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、シュウ酸ジエチル(47.89g、327.81mmol)を添加した。次に、得られた混合物を80℃で加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に蒸発させて粗製化合物を得、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中40%EtOAc)、化合物XIVcを無色の油として得た。収量:15.0g、53.32%。C13H3BrFNO4のLC-MS算出値346.15; 観測値: 347.0 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.63-7.48 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.30-1.15 (m, 3H).
【０３４８】
工程4:8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボン酸(XIVd)
化合物XIVc(23.0g、66.44mmol)の濃(Con)H2SO4(230mL)溶液を90℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと更に研和し、濾過し、乾燥させて、化合物XIVdを白色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:15g、75.26%。C11H7BrFNO3のLC-MS算出値300.08; 観測値: 300.0; [M+] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 14.22 (s, br, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H). 
【０３４９】
工程5:8-ブロモ-7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIVe)
撹拌した化合物XIVd(12.0g、40.00mmol)のTHF(120mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(7.23mL、52.00mmol)及びクロロギ酸イソブチル(isobuyl)(6.55g、48mmol)を逐次的に添加し、1時間撹拌した。次に、反応混合物に、NaBH4(3.80g、100.00mmol)を数回に分けて添加し、メタノール(10mL)を添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中40%EtOAc)、化合物XIVeを白色の固体として得た。収量:6.5g、56.82%。C11H9BrFNO2のLC-MS算出値、286.10;観測値:288.0[M++2H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０３５０】
工程6:8-ブロモ-4-(クロロメチル)-7-フルオロ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIVf)
撹拌した化合物XIVe(3.0g、10.48mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、塩化チオニル(2.34mL、31.46mmol)を滴加した。次に、得られた混合物を室温に温め、5時間撹拌した。その後、反応混合物を10%NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%EtOAcで溶出して更に精製して、化合物XIVfをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.5g、47.16%。C11H8BrClFNOのLC-MS算出値, 304.54; 観測値:306.0 [M++2H];1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
【０３５１】
工程7:8-ブロモ-7-フルオロ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(XIVg)
撹拌した化合物XIVf(1.5g、4.93mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaBH4(93mg、2.46mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIVgをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.7g、53.84%。C11H9BrFNOのLC-MS算出値, 270.10; 観測値: 272.0 [M++2H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０３５２】
工程8:8-アリル-7-フルオロ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(XIVh)
撹拌した化合物XIVg(0.7g、2.59mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(1.02g、3.11mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.149g、0.12mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中25%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIVhを淡褐色の固体として得た。収量:0.4g、66.66%。C14H14FNOのLC-MS算出値、231.27;観測値:232.1[M++H]。
【０３５３】
工程9:2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XIV)
撹拌した化合物XIVh(0.2g、0.865mmol)のTHF/H2O混合物(3mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.55g、2.59mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.45mL、0.043mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、8時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中40%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIVを淡褐色の固体として得た。収量:0.08g、39.80%。C13H12FNO2のLC-MS算出値, 233.24; 観測値: 234.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
【０３５４】
2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XVの合成
【０３５５】
【化６４】
2020522461.tif 000066
【０３５６】
工程1:(E)-N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-エトキシ-N-エチルアクリルアミド(XVa)
撹拌した化合物XIIb(20.0g、69.65mmol)のDMF(200mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(60%)(3.3g、83.27mmol)を30分間にわたって数回に分けて添加し、30分間撹拌した。次に、ヨウ化エチル(8.3mL、104mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中30〜40%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVaを得た。収量:16g、72.92%。C13H15BrFNO2のLC-MS算出値, 316.17; 観測値; 317.2 [M+ +H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.41-7.54 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
【０３５７】
工程2:8-ブロモ-1-エチル-7-フルオロキノリン-2(1H)-オン(XVb)
化合物XVa(16g、50.60mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液を、予冷した濃H2SO4(80mL、5v)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温に温め、2日間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XVbを得た。収量:5.5g、40.26%。C11H9BrFNOのLC-MS算出値, 270.1; 観測値; 272.0; [M +2]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.54-7.93 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H).
【０３５８】
工程3:8-アリル-1-エチル-7-フルオロキノリン-2(1H)-オン(XVc)
撹拌した化合物XVb(3g、11.10mmol)のDMF(60mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(4.13mL、13.32mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、窒素流で10分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.63g、0.555mmol)を室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVcを薄黄色の液体として得た。収量:1.7g、66.40%。C14H14FNOのLC-MS算出値, 231.2; 観測値: 232.1 [M+ +H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.88 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 131.60 Hz, 1H), 6.13-6.21 (m, 1H), 5.17 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H).
【０３５９】
工程4:2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XV)
撹拌した化合物XVc(0.08g、0.34mmol)のTHF/水混合物(60mL、1:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.22g、1.03mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%wt、0.68mL、0.017mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.4g、80.06%。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 2.24 Hz, 3H).
【０３６０】
2-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XVIの合成
【０３６１】
【化６５】
2020522461.tif 000067
【０３６２】
工程1:エチル(E)-N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-N-(3-エトキシアクリロイル)グリシネート(XVIa)
撹拌した化合物XIIb(115.0g、399.30mmol)のDMF(1.15L)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(60%)(23.9g、598.95mmol)を30分間にわたって数回に分けて添加し、30分間撹拌した。次に、ブロモ酢酸エチル(43.8mL、598.95mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(3L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(1×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVIaを得た。収量:121g、81.01%。C15H18BrFNO4のLC-MS算出値, 374.21; 観測値:375.1 [M+ H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.58 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17.28 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.28 Hz, 1H), 1.31-1.24 (m, 6H).
【０３６３】
工程2:2-(8-ブロモ-7-フルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)酢酸(XVIb)
化合物XVIa(50g、267.38mmol)を、濃H2SO4(350mL、7v)に、0℃において窒素雰囲気下で溶解させた。得られた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。完了したら、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(2L)でクエンチし、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテルと更に研和して、化合物XVIbを橙色の固体として得た。収量:19.7g、49.13%。C11H7BrFNO3のLC-MS算出値;300.08;観測値:301.9[M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 6.69 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)
【０３６４】
工程3:エチル2-(8-ブロモ-7-フルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセテート(XVIc)
撹拌した化合物XVIb(23.5g、78.33mmol)のエタノール(450mL)溶液に、濃H2SO4(23.5mL)を0℃において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、80℃で16時間加熱した。その後、反応混合物を、氷水(400mL)でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、化合物XVIcを白色の固体として得た。収量:17.5g、68.11%。C13H11BrFNO3のLC-MS算出値; 328.14; 観測値:330.0 [M+ + 2]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
【０３６５】
工程4:エチル2-(8-アリル-7-フルオロ-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)アセテート(XVId)
撹拌した化合物XVIc(17.5g、53.35mmol)のDMF(200mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(26.48mL、80.03mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.08g、2.66mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)、化合物XVIdを薄黄色の液体として得た。収量:15g、97.27%。C16H16BrFNO3のLC-MS算出値; 289.31; 観測値: 290.1[M+ + H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.65 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.29 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 0.96 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.57 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
【０３６６】
工程5:8-アリル-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン(XVIe)
撹拌した化合物XVId(7.3g、25.25mmol)のエタノール(75mL)及びジエチルエーテル(33mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、LiBH4のTHF(2M)(75mL、151.55mmol)(22mg、0.56mmol)溶液を添加し、室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中40%酢酸エチル)、化合物XVIeをオフホワイト色の固体として得た。収量:3.5g、56.17%。C14H14FNO2のLC-MS算出値, 247.27; 観測値: 248.1[M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 6.19-6.10 (m, 1H), 5.14 (d, J = 16.40 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.85 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 1.80 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 4.08 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H).
【０３６７】
工程6:8-アリル-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-フルオロキノリン-2(1H)-オン(XVIf)
撹拌した化合物XVIe(10g、40.44mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、イミダゾール(8.25g、121.32mmol)及びTBDMSクロリド(12.2g、80.88mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中8%酢酸エチル)、化合物XVIfを無色の液体として得た。収量:13g、88.91%。C20H28FNO2SiのLC-MS算出値, 361.53; 観測値: 362.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.91 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 0.69 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０３６８】
工程7:2-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XVI)
撹拌した化合物XVIf(13.0g、36.01mmol)のTHF/H2O混合物(1L、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(23.1g、0.108mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、18.3mL、1.8mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、6時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XVIを薄黄色の液体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:10g、粗製物。C19H26FNO3SiのLC-MS算出値、363.56;観測値:364.1[M++H]。
【０３６９】
2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XVIIの合成
【０３７０】
【化６６】
2020522461.tif 000068
【０３７１】
工程1:8-アリル-7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)キノリン-2(1H)-オン(XVIIa)
撹拌した化合物XVIe(1g、4.04mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(0.19g、4.85mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(0.68g、4.85mmol)を滴加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、XVIIaをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.65g、61.55%。C15H16FNO2のLC-MS算出値, 261.30; 観測値: 262.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 5.18 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
【０３７２】
工程2:2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XVII)
撹拌した化合物XVIIa(0.65g、2.49mmol)のTHF(40mL)及び水(40mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.59g、7.47mmol)及び四酸化オスミウム(tert-ブタノール中2.5%wt、2.02mL、0.19mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物XVIIを得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなく取っておいた。収量:0.25g(粗製物)。
【０３７３】
エチル7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-オキソエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート、XVIIの合成
【０３７４】
【化６７】
2020522461.tif 000069
【０３７５】
工程1:エチル8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート(XVIIa)
撹拌した化合物XIVd(3.0g、10.00mmol)のエタノール(60mL)溶液に、濃H2SO4(1mL)を0℃において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を90℃で加熱し、3時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVIIaを白色の固体として得た。収量:2.0g、60.97%。C13H11BrFNO3のLC-MS算出値, 328.14; 観測値: 330.0 [M++2H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.14-8.10 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H).
【０３７６】
工程2:エチル8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート(XVIIb)
撹拌した化合物XVIIa(1.0g、3.04mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(1.4mL、4.57mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.176g、0.15mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XVIIbを褐色の固体として得た。収量:0.7g、79.54%。C16H16FNO3のLC-MS算出値, 289.31; 観測値: 290.2; [M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.52- 7.48 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.20-6.09 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 3H).
【０３７７】
工程3:エチル7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-オキソエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート(XVII)
撹拌した化合物XVIIb(0.5g、1.73mmol)のTHF/H2O混合物(45mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(1.10g、5.18mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.88mL、0.08mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XVIIをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.3g、56.25%。C15H14FNO4のLC-MS算出値, 291.28; 観測値: 292.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H)
【０３７８】
2-(7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XVIIIの合成
【０３７９】
【化６８】
2020522461.tif 000070
【０３８０】
工程1:(E)-N-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-エトキシ-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)アクリルアミド(XVIIIa)
撹拌した化合物XIIb(1.5g、5.208mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、THF(1M)(7.8mL、7.812mmol)中LiHMDSを添加した。得られた反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中60%酢酸エチル)、化合物XVIIIaをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.95g、46.34%。C15H17BrFNO4SのLC-MS算出値:394.36; 観測値: 397.0 [M+ +2]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.86 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.41 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
【０３８１】
工程2:8-ブロモ-7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)キノリン-2(1H)-オン(XVIIIb)
化合物XVIIIa(0.95g、2.417mmol)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、濃H2SO4(5mL)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20%酢酸エチル)、化合物XVIIIbをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.15g、18.07%。C12H11BrFNO3のLC-MS算出値; 348.19; 観測値: 348.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H).
【０３８２】
工程3:8-アリル-7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)キノリン-2(1H)-オン(XVIIIc)
撹拌した化合物XVIIIb(0.15g、0.431mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(0.17g、0.512mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.043mmol)を、反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中50%酢酸エチル)、化合物XVIIIcをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.1g、75.18%。C15H16BrFNO3SのLC-MS算出値;309.36;観測値:310[M++H];
【０３８３】
工程4:2-(7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XVIII)
撹拌した化合物XVIIIc(0.1g、0.323mmol)のTHF/H2O混合物(6mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.2g、0.970mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.3mL、0.032mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物XVIIIをオフホワイト色の固体として得、それを、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。収量:0.07g、粗製物。C14H14FNO4SのLC-MS算出値、311.33;観測値:312.1[M++H]。
【０３８４】
2-(7-フルオロ-4-(メトキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド、XIXの合成
【０３８５】
【化６９】
2020522461.tif 000071
【０３８６】
工程1:8-ブロモ-7-フルオロ-4-(メトキシメチル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIXa)
撹拌した化合物XIVe(0.4g、1.39mmol)のTHF/DMF混合物(8mL、3:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、NaH(84mg、2.09mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(0.1mL、2.09mmol)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XIXaをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.35g、83.53%。C12H11BrFNO2のLC-MS算出値300.13; 観測値: 302.0; [M++2H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). 
【０３８７】
工程2:8-アリル-7-フルオロ-4-(メトキシメチル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン(XIXb)
撹拌した化合物XIXa(0.4g、1.33mmol)のDMF(8mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(0.62mL、1.99mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg、0.06mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中40%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIXbを褐色の固体として得た。収量:0.25g、71.84%;C15H16FNO2のLC-MS算出値, 261.30; 観測値: 262.2; [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20-6.17(m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 3H).
【０３８８】
工程3:2-(7-フルオロ-4-(メトキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(XIX)
撹拌した化合物XIXb(0.3g、1.14mmol)のTHF/H2O混合物(27mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.74g、3.44mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.6mL、0.057mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XIXをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.2g、66.22%;C14H14FNO3のLC-MS算出値, 263.27; 観測値: 264.2 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
【０３８９】
2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアルデヒド、XXの合成
【０３９０】
【化７０】
2020522461.tif 000072
【０３９１】
工程1:8-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ジメチルキノキサリン-2(1H)-オン(XXa)
撹拌した化合物XIc(3.00g、13.7mmol)のエタノール(15mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ピルビン酸エチル(1.52mL、13.7mmol)及び酢酸(15mL)を逐次的に添加した。得られた混合物を加熱還流し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXaをオフホワイト色の固体として得た。収量:2.30g、61.99%;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
【０３９２】
工程2:8-アリル-7-フルオロ-1,3-ジメチルキノキサリン-2(1H)-オン(XXb)
撹拌した化合物XXa(2.30g、8.48mmol)のDMF(40mL)溶液に、室温でトリブチルアリルスズ(3.16mL、10.2mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.49g、0.42mmol)を、反応混合物に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXbをオフホワイト色の固体として得た。収量:1.08g、54.82%;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.19 - 5.16 (m, 1H), 4.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０３９３】
工程3:2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアルデヒド(XX)
撹拌した化合物XXb(0.20g、0.86mmol)のTHF:H2O混合物(15mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、OsO4(t-BuOH中2.5M溶液)(0.4mL、0.05mmol)及びNaIO4(0.55g、2.58mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、0℃において水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中30〜35%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXを暗褐色の固体として得た。収量:0.09g、44.77%;LC-MS: C12H11FN2O2の算出値234.1; 観測値: 235.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０３９４】
tert-ブチル4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-3-オキソ-5-(2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート、XXIIの合成
【０３９５】
【化７１】
2020522461.tif 000073
【０３９６】
工程1:2-ブロモ-3-フルオロ-6-ニトロアニリン(XXIIa)
撹拌した化合物XIa(10g、0.042mmol)のDMF(100mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、炭酸アンモニウム(4.0g、0.042mmol)及びトリエチルアミン(17.6mL、0.126mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、48時間撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物XXIIaを褐色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:13g(粗製物)。
【０３９７】
工程2:3-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(XXIIb)
撹拌した化合物XXIIa(10g、0.042mmol)のメタノール/水混合物(300mL、2:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、塩化アンモニウム(6.7g、0.127mmol)及び鉄粉末(7.12g、0.127mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中30%EtOAcで溶出して更に精製して、化合物XXIIbを褐色の固体として得た。収量:5.0g、57.27%;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45-6.49 (m, 1H), 6.34 (t, J=8.40 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.65 (s, 2H). 
【０３９８】
工程3:8-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(XXIIc)
撹拌した化合物XXIIb(8.0g、0.038mmol)の乾燥DMF(800mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、重炭酸ナトリウム(3.3g、0.0397mmol)及びブロモ酢酸エチル(4.49mL、0.0397mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を90℃で30分間撹拌し、120℃で5時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ、石油エーテル中30%EtOAc)を使用して精製して、化合物XXIIcを褐色の固体として得た。収量:6.0g、63.69%;LC-MS: C8H6BrFN2Oの算出値245.05; 観測値: 243 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.69 (s, 2H).
【０３９９】
工程4:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXIId)
撹拌した化合物XXIIc(3.0g、0.0115mmol)の乾燥ジクロロメタン(30mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(4.8mL、0.034mmol)、並びにDMAP(2.1g、0.0173mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(3.7mL、0.017mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を、室温で4時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中5%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIdを淡褐色の固体として得た。収量:1.2g、28.44%;LC-MS: C13H14BrFN2O3の算出値345.05; 観測値: 242.9;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０４００】
工程5:tert-ブチル4-アリル-5-ブロモ-6-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXIIe)
撹拌した化合物XXIId(2.0g、0.0057mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.27g、0.0069mmol)を添加し、20分間撹拌した。次に、臭化アリル(0.73mL、0.00855mmol)を、反応混合物に0℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIeを淡褐色の固体として得た。収量:1.3g、58.29%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.64 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.70 Hz, 1H), 5.57-5.66 (m, 1H), 5.02 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 4.96-4.76 (m, 3H), 4.26 (s, 2 H), 1.44 (s, 9H).
【０４０１】
工程6:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-3-オキソ-4-(2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXIIf)
撹拌した化合物XXIIe(1.2g、0.00311mmol)のTHF/H2O混合物(30mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(3.3g、0.0155mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、3.1mL、0.00031mmol)を逐次的に添加した。次に、得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXIIfを薄黄色の固体として得た。収量:0.75g、62.51%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０４０２】
工程7:tert-ブチル5-ブロモ-6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXIIg)
撹拌した化合物XXIIf(0.75g、0.00193mmol)のメタノール(25mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、0.0048mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXIIgを無色の液体として得た。収量:0.7g、92.96%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 (d, J = 5.10 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H). 
【０４０３】
工程8:tert-ブチル5-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXIIh)
撹拌した化合物XXIIg(1.2g、0.00308mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、イミダゾール(0.41g、0.00613mmol)及びTBDMSクロリド(0.69g、0.00462mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIhを無色の液体として得た。収量:1.0g、64.52%;LC-MS: C21H32BrFN2O4Siの算出値, 503.4; 観測値 405.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (brs, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.42 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.75 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
【０４０４】
工程9:tert-ブチル5-アリル-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXIIi)
撹拌した化合物XXIIh(0.93g、0.0018mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、アリルトリブチルスズ(0.7mL、0.0022mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.106g、0.000092mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中10%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物XXIIiを薄黄色の液体として得た。収量:0.55g、63.95%;LC-MS:C24H37FN2O4Siの算出値、464.65;観測値:465.3[M+H]+。
【０４０５】
工程10:tert-ブチル4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-3-オキソ-5-(2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(XXII)
撹拌した化合物XXIII(0.7g、0.0015mmol)のTHF/H2O混合物(30mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(0.96g、0.00455mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、0.6mL、0.000075mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出して精製して、化合物XXIIを薄黄色の固体として得た。収量:0.35g、50.00%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.73 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.77 (s, 9H), 0.06 (s, 9H).
【０４０６】
(実施例1)
6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４０７】
【化７２】
2020522461.tif 000074
【０４０８】
乾燥メタノール(7.5mL)及びジクロロメタン(7.5mL)中VIII(0.14g、0.59mmol)及びアミン(II、0.19g、0.71mmol)の混合物に、AcOH(0.14mL)を添加し、室温で12時間撹拌した。これに、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.48g、1.19mmol)を添加し、10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和10%NaHCO3水溶液及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中8%メタノールで溶出することによって精製して、標題化合物(実施例1)をオフホワイト色の固体として得た。
収量:0.06g、21%;LC-MS:C23H23FN6O5の算出値、482.17;観測値、483.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 1H); HPLC: 8.87分; 98.23 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４０９】
ラセミ化合物(実施例1)(50mg)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって、以下の条件を使用して、その2つのエナンチオマーに分解した。
カラム:YMCアミロース-SA
溶出剤:3つのバッチのIPA中0.5%DEA。
【０４１０】
重複した画分は存在せず、エナンチオマーである実施例1a(最初に溶出されるエナンチオマー)及び実施例1b(2回目に溶出されるエナンチオマー)の両方を、それぞれ>99.0eeで単離した。
【０４１１】
【化７３】
2020522461.tif 000075
【０４１２】
(実施例1a)
キラル6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー1)
収量:11mg;LC-MS:C23H23FN6O5の算出値、482.17;観測値、483.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 1H); HPLC: 8.27分; 98.61 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル; キラルHPLC: 2.42分; 100 % ee;カラム: YMC Amylose-SA, 共溶媒: IPA中0.5% DEA, 流速: 5 mL/分, 注入容量; 15 μL, 出口圧; 100 bar, 温度; 35℃
【０４１３】
(実施例1b)
キラル6-(5-(((3-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー2)
収量:10mg;LC-MS:C23H23FN6O5の算出値、482.17;観測値、483.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 1H).; HPLC: 8.28分; 97.03 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
キラルHPLC: 4.13分; 100 % ee;カラム: YMC Amylose-SA, 共溶媒: IPA中0.5% DEA, 流速: 5 mL/分, 注入容量: 15 μL, 出口圧: 100 bar, 温度: 35℃
【０４１４】
(実施例2)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４１５】
【化７４】
2020522461.tif 000076
【０４１６】
撹拌した化合物X(0.08g、0.36mmol)及び化合物III(0.09g、0.36mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン混合物(20mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.10mL)を添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.30g)を、反応混合物に室温で添加し、更に15分間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中4%メタノールで溶出することによって精製して、実施例2をオフホワイト色の固体として得た。収量:50mg、29.42%;LC-MS: C23H24FN5O5の算出値469.18; 観測値: 470.2 [M+H] +;1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.21 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.84 - 2.60 (m, 8H), 2.51 - 2.41 (m, 2H); HPLC: 9.08分; 98.35 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４１７】
(実施例3)
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４１８】
【化７５】
2020522461.tif 000077
【０４１９】
撹拌したVII(0.08g、0.36mmol)及びIV(0.09g、0.36mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン混合物(20mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.10mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.30g)を反応混合物に添加し、室温で更に15分間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中4%メタノールで溶出することによって更に精製して、実施例3をオフホワイト色の固体として得た。収量:55mg、32.16%;LC-MS: C23H24FN5O5の算出値469.18; 観測値 470.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 8H), 2.51 - 2.41 (m, 2H); HPLC: 9.25分; 98.70 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル
【０４２０】
(実施例4)
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４２１】
【化７６】
2020522461.tif 000078
【０４２２】
撹拌した化合物XI(0.085g、0.38mmol)及び化合物III(0.10g、0.38mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン混合物(20mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.10mL)を添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.30g)を添加し、得られた混合物を、室温で更に15分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブライン(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中4%メタノールで溶出することによって精製して、実施例4の化合物を薄黄色の固体として得た。収量:65mg、36.31%;LC-MS: C22H21FN6O5の算出値468.2; 観測値: 469.2 [M+H] +;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.20 (s, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (4H); HPLC: 8.11分; 93.12 %; HPLCカラム: Phenomenex gemini NX - C18 (150*4.6) mm 5 μm, 移動相A: 水中10mM酢酸アンモニウム, 移動相B: アセトニトリル.
【０４２３】
(実施例5)
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４２４】
【化７７】
2020522461.tif 000079
【０４２５】
撹拌した化合物XI(0.050g、0.22mmol)及び化合物IV(0.059g、0.22mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン(8mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.05mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素樹脂(0.22g)を室温で添加し、更に15分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブライン(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、逆相分取HPLCによって更に精製して、実施例5を薄黄色の固体として得た。収量:15mg、14.15%;LC-MS: C22H21FN6O5の算出値468.2; 観測値 469.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (4H); HPLC: 8.59分; 99.16 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４２６】
(実施例6)
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４２７】
【化７８】
2020522461.tif 000080
【０４２８】
撹拌した化合物XX(0.09g、0.38mmol)及び化合物XXX(0.10g、0.38mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン(20mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.10mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.30g)を反応混合物に添加し、室温で15分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中4%メタノールで溶出することによって更に精製して、実施例6をオフホワイト色の固体として得た。収量:60mg、33.33%;LC-MS: C23H23FN6O5の算出値482.17; 観測値: 483.2 [M+H] +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); HPLC: 8.91分; 98.08 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４２９】
(実施例7)
(R)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-2,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４３０】
【化７９】
2020522461.tif 000081
【０４３１】
撹拌した化合物XX(0.06g、0.25mmol)及び化合物IV(0.067g、0.25mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン混合物(16mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.10mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.21g)を反応混合物に添加し、室温で更に15分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中4%メタノールで溶出することによって更に精製して、実施例7をオフホワイト色の固体として得た。収量:20mg、16.26%;LC-MS: C23H23FN6O5の算出値482.17; 観測値: 483.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). HPLC: 8.91分; 98.79 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４３２】
(実施例8)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４３３】
【化８０】
2020522461.tif 000082
【０４３４】
撹拌した化合物XII(0.5g、2.28mmol)及び化合物III(0.28g、1.07mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン混合物(50mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、酢酸(0.5mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(2.07g、4.5mmol)を反応混合物に添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例8をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.140g、13.20%;C23H22FN5O5のLC-MS算出値, 467.46; 観測値: 468.3 [M++H] +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.19 (brs,1H), 7.84 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.11 (t, J = 9.40 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.13-2.84 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H).
【０４３５】
(実施例9)
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４３６】
【化８１】
2020522461.tif 000083
【０４３７】
工程1:tert-ブチル(S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-3-オキソ-5-(2-(((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(9a)
乾燥メタノール/ジクロロメタン(10mL、1:1)中、撹拌した化合物XXII(0.35g、0.00075mmol)及び化合物III(0.337g、0.000826mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.35mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.66g、0.0015mmol)を反応混合物に添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%MeOHで溶出して精製して、化合物9aを薄黄色の固体として得た。収量:0.3g、56.60%;LC-MS:C34H47FN6O8Siの算出値、714.87;観測値:715.2[M+H]+。
【０４３８】
工程2:(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(9b)
撹拌した化合物9a(0.3g、0.42mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢(trifluroacetic)酸(10mL)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を、水(10mL)で希釈し、10%NaHCO3溶液を使用して塩基性にし(pH約8)、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物9bを黄色の固体として得、それを、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。収量:0.15g(粗製物);LC-MS: C23H25FN6O6の算出値, 500.49; 観測値: 501.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.68-6.79 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 4H), 4.13 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 3.82-3.91 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.82 (d, J = 36.44 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H).
【０４３９】
工程3:(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
撹拌した化合物9b(0.15g、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、MnO2(0.26g、0.30mmol)を添加した。得られた混合物を100℃に加熱し、15分間撹拌した。その後、反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例9をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.07g、46.97%;LC-MS: C23H23FN6O6の算出値498.47; 観測値 499.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 13.40 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 4.74-4.72 (m,1H) , 4.62 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.92 Hz, 2H),3.33-3.19 (m, 3H), 2.88 (d, J = 8.00 Hz, 4H); HPLC: 8.37分; 99.8 %; HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４４０】
(実施例10)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４４１】
【化８２】
2020522461.tif 000084
【０４４２】
工程1:(S)-6-(5-(((2-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(10a)
乾燥メタノール/ジクロロメタン(600mL、1:1)中、撹拌した化合物XVI(10g、27.51mmol)及び化合物III(5.83g、22.0mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(10mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(25g、55.02mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%メタノールで溶出して更に精製して、化合物10aをオフホワイト色の固体として得た。収量:7.0g、41.61%;C30H38FN5O6SiのLC-MS算出値, 611.75; 観測値: 612.3 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.52 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.12 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.33 (t, J = 18.04 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 0.62 (s, 9H), 0.21 (s, 6H).
【０４４３】
工程2:(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
撹拌した化合物10a(7g、11.44mmol)のTHF(35mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(22mL、22.88mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製生成物である化合物を、水7mLを用いて更に5分間撹拌した。形成された固体を濾過し、水中10%MeOHで洗浄した後、エーテル中10%MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０４４４】
その後、得られた生成物を、アセトニトリル中5%ギ酸中で撹拌し、0℃で30分間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル中10%MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、実施例10をギ酸塩(白色の固体)として得た。収量:2.5g、43.93%;C24H24FN5O6のLC-MS算出値, 497.48; 観測値: 498.1[M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 9.28 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.36 Hz, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.08 Hz, 4H).
【０４４５】
(実施例11)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４４６】
【化８３】
2020522461.tif 000085
【０４４７】
乾燥MeOH/ジクロロメタン(10mL、1:1)中、撹拌した化合物XVIII(0.07g、0.225mmol)及び化合物III(0.06g、0.225mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.10mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.16g、0.337mmol)を反応混合物に室温で添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例11をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:16mg、12.8%;C25H26FN5O7SのLC-MS算出値, 559.57; 観測値: 560.2[M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.84 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.08 Hz, 4H); HPLC純度 = 98.10% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250x4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル).
【０４４８】
(実施例12)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４４９】
【化８４】
2020522461.tif 000086
【０４５０】
工程1:エチル(S)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-(((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート(12a)
乾燥メタノール/ジクロロメタン(20mL、1:1)中、撹拌した化合物XVIII(0.20g、0.68mmol)及び化合物III(0.182g、0.68mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.20mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.565g、1.37mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、ジクロロメタン中7%メタノールで溶出して更に精製して、化合物12aを白色の固体として得た。収量:0.18g、48.65%;C26H26FN5O7のLC-MS算出値、539.52;観測値:540.2;[M++H]。
【０４５１】
工程2:(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
撹拌した化合物12a(0.15g、0.28mmol)の乾燥メタノール(5mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.56mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例12をギ酸塩(白色の固体)として得た。収量:25mg、20.23%。C24H24FN5O6のLC-MS算出値, 497.17; 観測値: 496.2 [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.71 (s, 3H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 4H); HPLC純度 = 96.35% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.)
【０４５２】
(実施例13)
S)-6-(5-(((2-(4-(アミノメチル)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４５３】
【化８５】
2020522461.tif 000087
【０４５４】
工程1:2-((8-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(13a)
撹拌した化合物XIVe(3.0g、10.48mmol)のTHF(60mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(4.13g、15.72mmol)及びフタルイミド(pthalimide)(2.30g、15.72mmol)を添加した後、DEAD(3.30mL、20.97mmol)を滴加した。次に、得られた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中20%EtOAc)、化合物13aを白色の固体として得た。収量:2.5g、57.47%;C19H12BrFN2O3のLC-MS算出値、415.20;観測値:416.0;[M++H]。
【０４５５】
工程2:2-((8-アリル-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(13b)
撹拌した化合物13a(3.0g、7.22mmol)のDMF(45mL)溶液に、室温でアリルトリブチルスズ(3.3mL、10.83mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素流で30分間脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.417g、0.36mmol)を反応混合物に室温で添加した。次に、得られた混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中50%酢酸エチル)、化合物13bを褐色の固体として得た。収量:1.8g、65.69%;C22H17FN2O3のLC-MS算出値、376.39;観測値:377.1;[M++H]。
【０４５６】
工程3:2-(4-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)アセトアルデヒド(13c)
撹拌した化合物13b(1.6g、4.25mmol)のTHF/H2O混合物(120mL、2:1)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、過ヨウ素酸ナトリウム(2.73g、12.75mmol)及び四酸化オスミウム(t-BuOH中2.5%、2.20mL、0.21mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出して更に精製して、化合物13cをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.9g、56.25%;C21H15FN2O4のLC-MS算出値, 378.36; 観測値: 379.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.03-7.85 (m, 6H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 3.48 (s, 3H).
【０４５７】
工程4:(S)-2-((7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-(((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(13d)
乾燥MeOH/ジクロロメタン(20mL、1:1)中、撹拌した化合物13c(0.30g、0.79mmol)及び化合物III(0.25g、0.95mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.30mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.77g、1.58mmol)を反応混合物に添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、ジクロロメタン中7%MeOHで溶出して更に精製して、化合物13d[ラセミ]を白色の固体として得た。収量:0.18g、36.29%;C32H27FN6O7のLC-MS算出値、626.60;観測値:627.2;[M++H]
【０４５８】
工程5:(S)-6-(5-(((2-(4-(アミノメチル)-7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
化合物13d(0.35g、0.56mmol)のエタノール(7mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、ヒドラジン水和物(84mg、1.67mmol)を添加した。得られた混合物を75℃に加熱し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例13を白色の固体として得た。収量:0.2g、72.20%;C24H25FN6O5のLC-MS算出値, 496.50; 観測値: 497.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.70 (s, br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (s, br, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H); HPLC純度 = 96.35% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.)
【０４５９】
(実施例14)
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４６０】
【化８６】
2020522461.tif 000088
【０４６１】
乾燥メタノール/ジクロロメタン(40mL、1:1)中、撹拌した化合物XII(0.41g、1.88mmol)及び化合物VI(0.5g、1.88mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.50mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(1.53g、3.39mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例14をギ酸塩(薄黄色の固体)として得た。収量:0.2g;22.98%;C22H21FN6O5のLC-MS算出値, 468.45; 観測値: 467.1 [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.16 ( brs, 1H), 8.40-8.38 (m,1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.01 ( brs, 1H), 4.88-4.87 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.73-3.72 (m, 3H),3.40-3.34 (m, 4H), 3.14 brs, 2H). HPLC純度 = 96.38% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル).
【０４６２】
(実施例15)
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４６３】
【化８７】
2020522461.tif 000089
【０４６４】
撹拌した化合物XII(3g、13.69mmol)及び化合物V(3.63g、0.68mmol)の乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(200mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(3mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、2-ピコリンボラン複合体(0.73g、6.8mmol)を室温で添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を、ギ酸(2mL)でクエンチし、濾過し、濃縮して、MeOHを除去して粗製生成物を得、それを、GRACE(逆相)によって更に精製して、実施例15をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:2.54g、39.62%;C22H21FN6O5のLC-MS算出値, 468.45; 観測値: 469.1; [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.38-8.37 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.64- 7.60 (dd,1H, J1= 8.8, J2= 6.4 Hz), 7.15-7.10 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 6.54-6.52 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H). HPLC純度 = 97.52%,カラム: Atlantis dC18 (250 × 4.6) mm, 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４６５】
(実施例16)
(S)-2-(5-(((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
【０４６６】
【化８８】
2020522461.tif 000090
【０４６７】
撹拌した化合物XII(0.3g、1.36mmol)及び化合物VII(0.43g、1.64mmol)の乾燥MeOH/DCM(30mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.3mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(1.36g、2.73mmol)を反応混合物にrtで添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例16をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.12g、18.75%;LC-MS: C22H21FN6O5の算出値, 468.45; 観測値 469.1 [M+H] +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.72 (s, 3H), 4.13 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H).
【０４６８】
(実施例17)
(S)-2-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
【０４６９】
【化８９】
2020522461.tif 000091
【０４７０】
乾燥メタノール/ジクロロメタン(20mL、1:1)中、撹拌した化合物XI(0.1g、0.45mmol)及び化合物VII(0.12g、0.45mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.1mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.45g、0.90mmol)を反応混合物にrtで添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例17をオフホワイト色の固体として得た。収量:10mg、4.76%。LC-MS:C21H20FN7O5の算出値、469.43;観測値:470.2[M+H]+。
【０４７１】
(実施例18)
6-((S)-5-((((S)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(異性体1)及び
(実施例19)
6-((S)-5-((((R)-3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(異性体2)
【０４７２】
【化９０】
2020522461.tif 000092
【０４７３】
工程1:7-フルオロ-1-メチル-8-(オキシラン-2-イルメチル)キノリン-2(1H)-オン(18a)
撹拌した化合物XII(2.35g、10.829mmol)の乾燥ジクロロメタン(46mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、mCPBA(4.67g、27.73mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタンで更に希釈し、10%NaHCO3水溶液(繰り返し)及びブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用して石油エーテル中35〜50%酢酸エチルで溶出することによって更に精製して、化合物18aをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.6g、23.80%;C13H12FNO2のLC-MS算出値233.23; 観測値: 234.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.88 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.33 (t, J = 3.64 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H).
【０４７４】
工程2:ラセミ6-((5S)-5-(((3-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
封止管において、EtOH/H2O混合物(12mL、2:1)中、撹拌した化合物18a(0.55g、2.360mmol)及び化合物III(0.625g、2.360mmol)の懸濁液を、100℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で完全に濃縮して粗製物を得、それを、その後分取HPLCによって精製して、ラセミ混合物(収量:0.33g)を得た。ラセミ混合物を、キラルSFC(キラルHPLC)精製に更に供し、実施例18(収量:0.11g)及び実施例19(収量:0.32g、27.35%)の2つの異性体をオフホワイト色の固体として得た。C24H24FN5O6のLC-MS算出値497.48, 観測値 498.1 & 499.1; [M++H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.15 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H) ;キラルHPLC: 純度: 99.99 % (47:52) (RT-5.91, RT-7.33分)カラム: YMCセルロース SB 共溶媒 40% (IPA中0.5%イソプロピルアミン), 
【０４７５】
実施例18の分析用データ:C24H24FN5O6のLC-MS算出値497.48; 観測値 498.1 & 499.1; [M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.59 (s,2H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H)3.88-3.85 (m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 2H); キラルHPLC: 純度: 98.77% (RT-5.84分)カラム: YMCセルロース SB 共溶媒 40% (IPA中0.5%イソプロピルアミン).
【０４７６】
実施例19の分析用データ:C24H24FN5O6のLC-MS算出値、497.48、観測値、498.1;[M++H];キラルHPLC:純度:97.45(RT-6.84分)カラム:YMCセルロースSB共溶媒40%(IPA中0.5%イソプロピルアミン)。
【０４７７】
(実施例20)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４７８】
【化９１】
2020522461.tif 000093
【０４７９】
工程1:(S)-6-(5-(((2-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(20a)
乾燥メタノール/ジクロロメタン(40mL、1:1)中、撹拌した化合物XVI(0.2g、0.55mmol)及び化合物V(0.14g、0.55mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.2mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.5g、1.10mmol)を反応混合物に添加し、更に10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%メタノールで溶出して更に精製して、化合物20aをオフホワイト色の固体として得た。収量:0.11g、33.33%;C29H37FN6O6SiのLC-MS算出値、612.73;観測値:613.3[M++H]。
【０４８０】
工程2:(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
撹拌した化合物20a(0.11g、0.179mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃において窒素雰囲気下で、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(22mL、0.269mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例20をギ酸塩(白色の固体)として得た。収量:0.035g、39.32%;C23H23FN6O6のLC-MS算出値, 498.47; 観測値: 499.1 [M++H];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 4H).
【０４８１】
(実施例21)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４８２】
【化９２】
2020522461.tif 000094
【０４８３】
撹拌した化合物XVII(0.1g、0.38mmol)及びアミンV(0.11g、0.41mmol)の乾燥MeOH及びジクロロメタン混合物(16mL、1:1)溶液に、室温において窒素中で、AcOH(0.1mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.34g、0.68mmol)を室温で添加し、15分間撹拌し続けた。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例21をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:15mg、7.89%;C24H25FN6O6のLC-MS算出値, 512.50; 観測値: 513.2; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (brs, 1H), 8.38 (s,1H), 8.16 (brs, 1H)7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, , 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1H),, 4.86 (s, 2H), 4.77 (brs, 1H), 4.47(brs, 2H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.07 (brs, 2H),2.89-2.67 (m, 4H).
【０４８４】
(実施例22)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４８５】
【化９３】
2020522461.tif 000095
【０４８６】
撹拌した化合物XIII(0.25g、1.07mmol)及び化合物V(0.28g、1.07mmol)の乾燥メタノール/ジクロロメタン混合物(30mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、酢酸(0.25mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(1.07g、2.14mmol)を反応混合物に添加し、10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例22をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.052g、11.55%;C23H23FN6O5のLC-MS算出値482.47; 観測値: 483.2 & 484.2 [M++H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.69 (brs, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.00 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.85 (brs, 2H), 1.83 (s, 2H).
【０４８７】
(実施例23)
(R)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４８８】
【化９４】
2020522461.tif 000096
【０４８９】
乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(80mL、1:1)中、撹拌した化合物XIII(0.7g、3.00mmol)及び化合物VI(0.79g、3.00mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.7mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(2.73g、6.00mmol)を反応混合物に添加し、室温で10分間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例23をギ酸塩(白色の固体)として得た。収量:0.14g、11.02%;C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 481.1 [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J =9.2 Hz), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.58 ( d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, br, 3H), 3.06-3.04 (m, 4H), 1.95 (s, br, 2H); HPLC 純度 = 93.45% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.)
【０４９０】
(実施例24)
(S)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン及び
(実施例25)
(R)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４９１】
【化９５】
2020522461.tif 000097
【０４９２】
工程1:ラセミ6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(24a)
乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(800mL、1:1)中、撹拌した化合物XII(4.71g、21.48mmol)及び化合物XXI(5g、21.48mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(6mL)を添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌し続けた。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(17.90g、36.52mmol)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中7%MeOHで溶出して更に精製して、化合物24aをラセミ混合物(薄黄色の固体)として得た。収量:5.0g、48.26%;C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 483.2 [M++H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.66- 7.59 (m,1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 3H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.78-3.70(m, 4H), 3.58-3.29 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 4H); HPLC 純度 = 90.25% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
【０４９３】
工程2:tert-ブチル(2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)(2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチル)カルバメート(24b)
撹拌した化合物24a(10.0g、20.72mmol)の乾燥ジクロロメタン(400mL)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、TEA(8.65mL、62.18mmol)を添加した後、Boc無水物(6.87mL、31.09mmol)を滴加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中3%MeOHで溶出して更に精製して、化合物24b(ラセミ混合物)を白色の固体として得た。収量:9.0g、74.56%。その後、ラセミ混合物を、キラルSFC精製によって精製して、24c(エナンチオマー1)及び24d(エナンチオマー2)を得た。C28H31FN6O7のLC-MS算出値, 582.47; 観測値: 581.2 [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.20- 7.15 (m,1H), 6.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.40 (m, 3H), 3.38-3.16 (m, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 9H); HPLC 純度 = 96.22% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
tert-ブチル(S)-(2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)(2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチル)カルバメート(24c、異性体2)
収量: 3.8 g, 42.22%; C28H31FN6O7のLC-MS算出値, 582.47; 観測値: 581.2 [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.20- 7.15 (m,1H), 6.56 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.76 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.69 ( brs, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 3H), 1.93 (brs, 2H), 1.37-1.24 (m, 9H). HPLC 純度 = 96.65% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
tert-ブチル(R)-(2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)(2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチル)カルバメート(24d、異性体2)
収量: 3.75 g, 41.66%; C28H31FN6O7のLC-MS算出値, 582.47; 観測値: 581.2; [M+-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20- 7.15 (m,1H), 6.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.69 (brs, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 3H), 1.93 (brs, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.37-1.30 (m, 9H). HPLC 純度 = 99.32% (HPLCカラム: XBridge C18 (50*4.6) mm 3.5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル中0.1%TFA.)
【０４９４】
(実施例24)
(S)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー1)
撹拌した24c(4.50g、7.72mmol)の乾燥ジクロロメタン(45mL)溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中HCl(4N、23mL)を滴加し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテルと共に更に研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、実施例24を塩酸塩(白色の固体)として得た。収量:3.8g、95.23%。C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 481.1; [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 9.45 ( brs, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.23- 7.19 (m,1H), 6.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.90-4.87 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.20-2.19 (m, 2H). HPLC 純度 = 98.99% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４９５】
(実施例25)
(R)-6-(5-(2-((2-(7-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(エナンチオマー2)
撹拌した24d(4.40g、7.55mmol)の乾燥ジクロロメタン(44mL)溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中HCl(4N、22mL)を滴加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテルと共に更に研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、実施例25を塩酸塩(白色の固体)として得た。収量:3.70g、94.87%。C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 481.2 [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 9.63 (brs, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.23- 7.18 (m,1H), 6.57 (d, 1H, J =9.6 Hz), 4.92-4.86 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.22-2.20 (m, 2H). HPLC 純度 = 99.33% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４９６】
(実施例26)
(S)-6-(5-(((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０４９７】
【化９６】
2020522461.tif 000098
【０４９８】
撹拌した化合物XV(0.17g、0.72mmol)及び化合物V(0.21g、0.8017mmol)の乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(30mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.2mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、2-ピコリンボラン複合体(0.046g、0.43mmol)を室温で添加し、1時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を、ギ酸(0.1%、2mL)でクエンチし、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(230〜400メッシュ)を使用してジクロロメタン中5%メタノールで溶出して更に精製して、実施例26の化合物をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.06g、17.14%。C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値:483.2 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.59 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 12.40 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.10 (t, J = 12.40 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 3H), 2.93-2.81 (m, 4H), 1.26 (t, J = 9.20 Hz, 3H). HPLC 純度 = 95.11%,カラム: Atlantis dC18 (250 × 4.6) mm, 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０４９９】
(実施例27)
(S)-6-(5-(((2-(1-エチル-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０５００】
【化９７】
2020522461.tif 000099
【０５０１】
撹拌した化合物XV(0.135g、0.57mmol)及び化合物XXI(0.177g、0.63mmol)の乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(30mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.2mL)を添加し、16時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素樹脂(0.44g、0.98mmol)を室温で添加し、1時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、逆相分取HPLCによって更に精製して、実施例27の化合物をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.05g、17.42%。C24H25FN6O6のLC-MS算出値, 496.50; 観測値:495.3 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.28 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 4H), 4.33-4.32 (m, 2H), 4.19 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.20 Hz, 2H), 3.14 (brs, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.29 (t, J = 6.80 Hz, 3H). HPLC 純度 = 99.13%,カラム: Atlantis dC18 (250 × 4.6) mm, 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０５０２】
(実施例28)
(S)-6-(5-(((2-(7-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０５０３】
【化９８】
2020522461.tif 000100
【０５０４】
乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(12mL、1:1)中、撹拌した化合物XIV(80mg、0.3433mmol)及び化合物V(100mg、0.3773mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.3mL)及び2-ピコリン-ボラン複合体(22mg、0.206mmol)を添加した。得られた混合物を、室温に1時間温めた。その後、反応混合物を、水中1%HCOOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLCによって更に精製して、実施例28をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:20mg、12.20%。C23H23FN6O5のLC-MS算出値, 482.47; 観測値: 483.2 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (brs, 1H), 8.19 (s, brs, 1H) 7.70-7.68 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, brs, 2H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). HPLC 純度 = 96.37% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０５０５】
(実施例29)
(S)-6-(5-(((2-(3-フルオロ-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０５０６】
【化９９】
2020522461.tif 000101
【０５０７】
撹拌した化合物IX(0.04g、0.181mmol)及び化合物V(0.05g、0.181mmol)の乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(6mL、1:1)溶液に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.12mL)を添加し、10分間撹拌した。次に、2-ピコリンボラン複合体(0.01g、0.108mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、3時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLC(逆相)によって精製して、実施例29をギ酸塩(オフホワイト色の固体)として得た。収量:0.025g、29.76%。C21H20FN7O5のLC-MS算出値, 469.43; 観測値: 470.1 [M++H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 11.69 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.79-4.83 (brs, 1H), 4.08 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 7.44 Hz, 4H). HPLC 純度 = 97.04%,カラム: Atlantis dC18 (250 × 4.6) mm, 5μm, 移動相A: 水中0.1% HCCOH, 移動相B: アセトニトリル.
【０５０８】
(実施例30)
(S)-6-(5-(((2-(6-フルオロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０５０９】
【化１００】
2020522461.tif 000102
【０５１０】
乾燥MeOH/ジクロロメタン混合物(10mL、1:1)中、撹拌した化合物XI(190mg、0.8636mmol)及び化合物V(228mg、0.8636mmol)の混合物に、室温において窒素雰囲気下で、AcOH(0.5mL)及びPic-BH3(55mg、0.5181mmol)を逐次的に添加した。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌した。その後、反応混合物を、HCOOH水溶液(1%)でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、分取HPLC(逆相)によって更に精製して、実施例30をギ酸塩(薄黄色の固体)として得た。収量:110mg、27.26%。C21H20FN7O5のLC-MS算出値, 469.43; 観測値: 468.0 [M+-H]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.72 (t, J = 6.64 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.28 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.77 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 4H). HPLC 純度 = 93.26% (HPLCカラム: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5μm, 移動相A: 水中0.1% AcOH, 移動相B: アセトニトリル.
【０５１１】
生物活性
(実施例31)
抗菌活性
式(I)の化合物は、それらの強力な抗菌効果に起因して興味深い。本明細書に開示される本発明の化合物が抗菌効果をもたらす能力は、以下の最小発育阻止濃度(MIC)プロトコールに基づくアッセイを使用して、大腸菌ATCC25922、黄色ブドウ球菌ATCC29213、肺炎桿菌ATCC13883、アシネトバクター・バウマニATCC19606、緑膿菌ATCC27853、エンテロコッカス・フェカリスATCC29212及びエンテロコッカス・フェカリスATCC29212等の細菌種の生育を阻害するそれらの能力に関して評価することができる。
【０５１２】
試験細菌を、Luria Bertaniブロス(HIMEDIA M1245)で生育させ、粉末25グラムを蒸留水1000mlに溶解させ、高圧蒸気殺菌法によって15ポンドの圧力(121℃)で20分間滅菌する。培地の無菌性を、48時間にわたって37℃でインキュベートすることによってチェックする。
【０５１３】
グリセロール原液として-80℃で保存される細菌培養物を、LB寒天プレート上で継代培養して、単離されたコロニーを得る。各株の単一コロニーをLBブロスで培養する。培養物を、光学密度(600nmにおけるOD)0.8〜1に達するまで37℃において200rpmでインキュベートする。この対数期培養物を、LBブロスで5〜8×10^5CFU/mLの細胞数に希釈して、MIC実験のための接種材料として使用する。試験化合物を、原液濃度4mg/mlまでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させる。このDMSO原液の2倍希釈系列を、96ウェルのV底マイクロタイタープレートのA列からH列で調製する。体積3μLのこれらの希釈物を、96ウェル平底マイクロタイターアッセイプレートに移す。DMSO及び培地無菌性の効果をモニタリングするための対照が含まれる。各ウェルに、前述の希釈した培養物150μLを接種する。プレートを加湿インキュベーター内で37℃において一晩インキュベートする。翌朝、分光光度計を使用して、プレートを600nMの波長で読み取る。最小発育阻止濃度(MIC)を、濁度を示さない最小薬物濃縮物を含有するウェルと定義する。代表的なグラム陽性病原体(黄色ブドウ球菌、E.フェカリス)及びグラム陰性病原体(大腸菌、緑膿菌及びA.バウマニ)に対して決定された抗菌活性(MIC)を、Table 1(表1)に記録した。式Iに属する例示的化合物では、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体の両方に対して強力な抗菌活性が実証された。
【０５１４】
【表１Ａ】
2020522461.tif 000103
【０５１５】
【表１Ｂ】
2020522461.tif 000104
【０５１６】
(実施例33)
酵素阻害アッセイ:大腸菌ジャイレース高次コイル形成に対するIC50の決定
細菌型IIトポイソメラーゼ、すなわちDNAジャイレース及びTopo IVの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は生育の阻害において使用するための、式Iに属する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
本発明はまた、大腸菌のDNAジャイレース酵素及びTopo IV酵素を使用する細菌トポイソメラーゼの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方によって引き起こされた感染症の処置に関する証拠を提供する。
【０５１７】
大腸菌のDNAジャイレース高次コイル形成アッセイの手順
大腸菌のジャイレース高次コイル形成及びその阻害を、Inspiralis社から購入したキット(K0001)を使用してアッセイし、プロトコール(PMID:2172086)を、必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中2.5nMの大腸菌のDNAジャイレースと共に10分間インキュベートする。次に、60ngの弛緩型pBR322プラスミドDNAを添加して反応を開始し、37℃で45分間継続する。反応混合物は、35mMのTris.HCl(pH7.5)、24mMのKCl、1.8mMのスペルミジン、4mMのMgCl2、2mMのDTT、6.5%(w/v)のグリセロール、0.1mg/mLのBSA、及び1mMのATPを含有する。次に、プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートする。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、プラスミドDNAの高次コイル形成した/弛緩した形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させる。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去する。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、反応物のそれぞれにおいて高次コイル形成した弛緩型DNAをゲル画像から定量することによって、IC50を決定する。
【０５１８】
大腸菌のトポイソメラーゼIV脱連環アッセイの手順
大腸菌のトポイソメラーゼIV脱連環活性及びその阻害を、Inspiralis社から購入したキット(D4002)を使用してアッセイし、キットプロトコールを、ジャイレース高次コイル形成アッセイと同様の必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中5nMの大腸菌のポイソメラーゼIVと共に10分間インキュベートした。60ngのkDNAを添加して反応を開始し、37℃で40分間継続した。最終的な反応混合物は、40mMのTris.HCl(pH7.6)、100mMのグルタミン酸カリウム、10mMの酢酸マグネシウム、10mMのDTT、1mMのATP、及び50μg/mlのアルブミンを含有している。プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、kDNA/小環状形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去した。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、ゲルのウェル内のキネトプラストDNAバンド及び反応物のそれぞれにおいてゲルに遊走する脱連環した小環状をゲル画像から定量することによって、IC50を決定した。
【０５１９】
式Iに属する代表例を、ジャイレース阻害のためのゲルベースの高次コイル形成アッセイ及びTopo IV阻害のための脱連環アッセイを使用して、大腸菌のDNAジャイレース及びTopo IV酵素に対して評価した。細菌型IIトポイソメラーゼ(ジャイレース及びTopo IV)の結果を、Table 2(表2)に提示した。Table 2(表2)に提示された結果は、式Iに属する化合物が、細菌型IIトポイソメラーゼ活性の阻害によってその抗菌活性を発揮し、化合物の観測された抗菌活性に関して二重阻害機序を表すことを示している。
【０５２０】
【表２】
2020522461.tif 000105
【０５２１】
(実施例34)
薬物感受性及び抵抗性株であるグラム陰性菌の臨床単離菌を使用する抗菌感受性研究
一連からの化合物が細菌の臨床株に対して抗菌活性を保持することができたかどうかを試験するために、抗菌感受性研究(MIC50及びMIC90の決定)を、標準CLSI指針に従って5種のグラム陰性菌種(大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、A.バウマニ、E.クロアカ)の臨床株を使用して、一連からの代表的な化合物(実施例15、化合物15)について行い、得られた結果をTable 3(表3)に提示する。標準薬物であるシプロフロキサシン及びメロペネムを、この研究で正の対照として使用した。
【０５２２】
【表３】
2020522461.tif 000106
【０５２３】
(実施例35)
hERG阻害アッセイ
一連からの化合物が、心臓イオンチャネル、特にカリウムチャネル(IKr、hERG)を阻害することによって任意の安全危険性を有するかどうかを試験するために、化合物を、hERGイオンチャネルに対するその潜在的活性を評価するための電気生理学的アッセイを使用して試験した。化合物を、ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について、QPatch HTX自動化電気生理を使用して試験した。6点濃度-応答曲線を、3倍連続希釈を使用して最終的な最大試験濃度300μMから作製し、それらの結果を、Table 4(表4)に提示する。
【０５２４】
化合物を、DMSO中100mMまで可溶化した後、HBPSで300μMに希釈した。6点濃度-応答曲線を、3.16倍連続希釈を使用して最大試験濃度から作製した。
【０５２５】
手順
電気生理学的記録を、全長hERGカリウムチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞株から得た。単一細胞のイオン電流を、全細胞のパッチクランプ配置で、室温(21〜23℃)においてQPatch HTXプラットフォーム(Sophion)を使用して測定した。細胞内溶液は、(mM)で120のKF、20のKCl、10のEGTA、10のHEPESを含有しており、それをpH7.3に緩衝化した。細胞外溶液(HEPES緩衝生理食塩水、HBPS)は、(mM)で145のNaCl、4のKCl、2のCaCl2、1のMgCl2、10のHEPES、10のグルコースを含有しており、それをpH7.4に緩衝化した。細胞を、-80mVの保持電位でクランプした。細胞を、2秒間で段階的に+20mVにし、次に3秒間で-40mVにした後、保持電位に戻した。このスイープを、10秒間隔で10回反復した。hERG電流をテール工程から測定し、保持電流と照らし合わせた。次に、化合物を2分間インキュベートした後、同一パルス列を使用してイオンチャネル電流の2回目の測定を行った。
【０５２６】
【表４】
2020522461.tif 000107
【０５２７】
(実施例36)
薬物動態(PK)研究のための実施例15の静脈内製剤
実施例15を、10%L-アスコルビン酸水溶液で製剤化して、静脈内投与経路に望ましい溶解度を達成し、1NのNaOHによってpH4に調整した。
【０５２８】
手順:試験するための実施例15の適切な量を秤量し、10%アスコルビン酸溶液1mlに溶解させた。(化合物がすぐに溶解しない場合、数秒間ボルテックスする)。浴超音波処理器を使用して化合物溶液を室温で5分間超音波処理して、視覚的に透明な溶液を得た。調製した先の溶液を、超音波処理により1NのNaOH溶液(w/v)でpH約4にpH調製した(最終製剤pH約4)。実施例15の製剤溶解度の詳細を、Table 5(表5)に示す。
【０５２９】
【表５】
2020522461.tif 000108
【０５３０】
調製した実施例15のIV製剤は、室温で24時間を超えて安定であることが観測された。
【０５３１】
(実施例37)
ラットのin vivo薬物動態(PK)研究
ラットの薬物動態研究を、Sprague-Dawley(SD)ラットで行って、1時間の静脈内注入(IV)後の実施例15の血漿クリアランス、分布体積及び終末相半減期を推定した。
【０５３２】
実施例15は、SDラットにおいて、中程度のクリアランス、少ない分布体積及び短い半減期を示した。SDラットにおいて、実施例15の用量5、10、30及び100mg/kgのIV注入中に、AUC及びCmaxの用量に比例した増加が観測された。この研究は、実施例15が、IV注入投与によってMICを超える親の血中レベルを維持する望ましい薬物動態プロファイルを有し、ラット感染モデルにおける有効性を実証することを示唆している。
【０５３３】
手順:この研究の目的は、雄Sprague Dawleyラットにおいて、単一漸増用量を静脈内(IV)により1時間定速注入した後の、実施例15の薬物動態プロファイルを調査することである。この研究は、以下の研究設計を使用して実施した(n=3/群)。実施例15の薬物動態の実験設計を、以下のTable 6(表6)に一覧化する。
【０５３４】
【表６】
2020522461.tif 000109
【０５３５】
血液の収集のために、連続採血を使用した。血液試料を、投与前、0.25時間、0.5時間(注入中)、1時間(注入終了)、並びに注入後0.033、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間目に収集した。各時点において、血液約100μLを、200mMのK2EDTA溶液(血液1mL当たり20μL)を含有するラベル付きの微量遠心管に、頸静脈から収集し、等体積のヘパリン処置した生理食塩水を、試料の収集後に置き換えた。血液試料を、スケジュールされた採血時の30分以内に処理して、血漿試料を得た。すべての血漿試料を、生物分析まで-60℃未満で保存した。
【０５３６】
血漿試料を、実施例15について、目的にかなっているLC-MS/MS方法を使用して定量下限(LLOQ)8.1ng/mLで分析した。実施例15の薬物動態パラメータを、妥当性が検証されたPhoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)ソフトウェア(バージョン6.4)の非コンパートメント分析ツールを使用して、AUCを推定するための上昇相線形及び減少相対数法(linear up and log down method)を用いて算出した。
【０５３７】
研究で使用した雄Sprague Dawleyラット(投与時に8〜12週齢、体重280±20g)は、米国、Invigo Research laboratoriesから得た。麻酔剤溶液(ケタミン及びキシラジン)を、ケタミン(50mg/mL)2mLをキシラジン(20mg/mL)0.5mLと混合することによって調製した。ラットを、ケタミン及びキシラジン(xylaxine)溶液によって、用量1mL/kgで腹腔内経路によって麻酔した。ラットの頸静脈及び大腿静脈をカニューレ処置し、カニューレ処置の48時間後に研究を実施した。すべての動物を一晩絶食させた後に用量を投与し、用量の投与の4時間後に、食餌を与えた。すべての動物は、研究期間中、水を自由に飲んだ。実施例15のIV薬物動態プロファイルを、Table 7(表7)に示す。
【０５３８】
【表７】
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【０５３９】
(実施例38)
ラット感染モデルにおける実施例15のin vivo有効性:ラット大腿部肺炎桿菌モデルにおけるin vivo有効性
実施例15を、ラット大腿部感染モデルにおいて、化合物を用量100mg/kgで1回、30mg/kgで1回、毎日1時間にわたって静脈内注入した後に試験して、その有効性を評価した。この研究は、動物愛護のための指針に定められている通り、すべての倫理綱領に従って実施した(登録番号1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)。この研究は、試験施設のInstitutional Animals Ethics Committee(IAEC)によって承認された。使用した製剤は、1NのNaOHで約4.0にpH調整された、新鮮なMilliQ水中10%L-アスコルビン酸(w/v)であった。-4日目(所望の感染日の4日前)に、各ラットに、150mg/kgに等価なシクロホスファミドの単回腹膜内注射を行い、ケージに戻した。-1日目(感染日の1日前)に、各ラットに、100mg/kgのシクロホスファミドに等価な用量を投与した。この手順によって、0日目に動物が確実に好中球減となるようにした。感染日に、適切な微生物(microorangism)の一晩培養物[大腸菌[ATCC25922]/A.バウマニ[ATCC19606]/肺炎桿菌[ATCC13883]を、1OD[約109CFU/mLに等しい]に調整し、遠心分離処理し、細胞をペレット化した。ペレット化細胞を、無菌生理食塩水に懸濁させて、107CFU/mlを得、感染のために使用した。接種菌液を、無菌CSDBブロスで10倍連続希釈し、6倍希釈物0.05mlを、CSDA寒天プレート上に蒔いて、接種菌液の生菌数(CFU/ml)を決定した。すべての動物を、実験設計において特定された通り、微生物ごとに異なる群に分けた。すべての感染は、生物学的安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。感染は、適切な微生物(microorgansim)の接種菌液0.2ml[ブロス中およそ1×107CFU/ml]を、1.0mlのシリンジ及び針を使用して動物の右大腿部後外側に注射することによって行った[およそ2×106CFU/大腿部]。その後、一様分布のために、2匹の動物間の接種菌液を穏やかに振とう/混合した。
【０５４０】
感染の2時間後、群4、5及び6の動物に、ケタミン60mg/kg IP+キシラジン10mg/kg IPの麻酔剤の下で、用量体積10ml/kgの実施例15を定速注入(注入期間1時間)として0.16ml/分の速度で静脈内投与した。実施例15の用量レベルは、10、30及び100mg/kgであった。シプロフロキサシン[10mg/kg]及びビヒクル[1N水酸化ナトリウム溶液で[pH約4.0に]pH調整した新鮮なMilliQ水(w/v)中10%L-アスコルビン酸(w/v)]を、単回ボーラス用量として静脈内投与した。全研究期間は10時間であった。
【０５４１】
動物を、感染の10時間後に屠殺し、大腿部組織を収集して、細菌CFU計数を数え上げた。大腿筋を、無菌状態で切除し、秤量し、無菌CSDBブロス1mlに入れ、ホモジナイズした(Omni Tip(220Vの携帯型))。大腿部ホモジネートの連続10倍希釈物を、無菌ラクトースブロスで調製し、大腿部ごとに4種の希釈物0.05mLを、CSDA寒天プレート上に蒔いた。細菌コロニーを、37℃で一晩インキュベートした後に数え上げた。細菌密度は、Log10CFU/グラム(大腿部)と推定された。Log10CFU/グラム(大腿部)の平均±SDを、各群で推定した。群の平均及び対照の間の有意差を、一元ANOVAによって分析した後、Graphpad Prismを使用して、95%信頼水準でダネット多重比較試験によって分析する。P値<0.05は有意とみなした。有効性の研究結果を、Table 8(表8)に提示する。
【０５４２】
【表８】
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【０５４３】
実施例15は、感染後(PI)2時間の対照に対して、10及び30mg/kgで著しい用量依存的有効性を示しており、PI2時間の対照と比較した場合、3mg/kgで静菌性があり、その有効性は、類似の用量(10mg/kg)の標準薬物シプロフロキサシンと同等であった。
【０５４４】
ラット尿路感染症(UTI)大腸菌モデルにおけるin vivo有効性
この研究の目的は、尿路感染症ラットモデルにおいて、静脈内注入用量3、10及び30mg/kgの単回投与後の大腸菌[ATCC25922]に対する実施例15の有効性を評価することである。
【０５４５】
手順
感染方法を開始する前に、すべての動物を、異なる群に分けた。群に分けた動物のすべてのケージを、生物学的安全キャビネット近くの手術室に運んだ。すべての感染は、生物学的安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。動物を、ケタミン及びキシラジン(60+10mg/kg i.p.)カクテルの腹腔内注射によって麻酔した。ペダルリフレックスによってモニタリングして、麻酔が動物に十分深く効いたら、各ラットの腹部壁を電気バリカンで剃毛し、皮膚を10%ポビドンヨードで浄化した。下腹部壁を1.5〜2cm切開した後、腹部壁筋肉を、鈍的切開で分離した。膀胱を単離し、曝露し、膀胱内の尿を除去し、滅菌生理食塩水0.1ml又は細菌培養の大腸菌(E. coli)(およそ1×108CFU/動物)を膀胱に注射した。膀胱を本来の位置に戻した後、腹部筋肉を、縫合を使用して近づけ、皮膚を閉じた。創傷を10%ポビドンヨードで浄化した。
【０５４６】
使用したIV製剤のビヒクルは、1Nの水酸化ナトリウム溶液(w/v)で4.0にpH調整された、新鮮なMilliQ水中10%L-アスコルビン酸(w/v)であり、用量体積は10mL/kgであった。メロペネムを、MilliQ水で調製し、溶液のpHを、HClを使用して4.5に調整した。感染の4時間後、動物に、ケタミン60mg/kg IP+キシラジン10mg/kg IPの麻酔剤の下で、用量体積10ml/kgで定速注入として0.03ml/分の速度で、単回投与(試験化合物について)として静脈内投与した。試験化合物の用量レベルは、3、10及び30mg/kgであった。メロペネムを、単回ボーラス用量として用量体積5ml/kgで投与した。
すべての動物を、実験設計で特定されている通り、適切な曝露チャンバ内で過量のCO2によって、感染の24時間後に屠殺した。群1の動物は、感染の4時間後に屠殺した。
【０５４７】
安楽死させた動物を、表面の除菌のために70%エタノールに浸漬させた。臓器を無菌状態で取り出し、膀胱を尿道の近くで切り離し、腎臓を鈍的切開によって除去して、出血を回避した。膀胱及び各腎臓を、別個にPBS中でホモジナイズした。膀胱及び腎臓のホモジネート1ミリリットル当たりのCFUを、37℃で18〜24時間インキュベートした後に決定した。臓器1つ当たりの細菌数を数え上げ、研究結果を、Table 9(表9)及びTable 10(表10)に提示する。
【０５４８】
【表９】
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【０５４９】
【表１０】
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【０５５０】
実施例15は、PI4時間の対照に対して、10及び30mg/kgで著しい用量依存的有効性を示しており、PI4時間の対照と比較した場合、3mg/kgで静菌性があり、その有効性は、類似の用量(30mg/kg)の標準薬物メロペネムと同等であった。
【０５５１】
肺緑膿菌ラットモデルにおけるin vivo有効性
この研究の目的は、好中球減肺感染ラットモデルにおいて、静脈内注入用量10、30及び100mg/kgの単回投与後の緑膿菌[ATCC27853]に対する実施例15の有効性を評価することであった。
【０５５２】
手順
感染方法を開始する前に、すべての動物を、異なる群に分けた。群に分けた動物のすべてのケージを、生物学的安全キャビネット近くの手術室に運んだ。すべての感染は、生物学的安全キャビネット内で、適切な人員保護の下で実施した。動物を導入チャンバに入れ、1分間当たりおよそ(約)1リットル(LPM)に設定された酸素流中3〜5%イソフルランに動物を曝露することによって、麻酔を導入した。ペダルリフレックスによってモニタリングして、麻酔が動物に十分深く効いたら、動物を取り出し、感染させた(2)。感染は、接種菌液0.07ml(約1×109CFU/mlを含有する)を、100μlピペットを使用して麻酔下の動物の各鼻孔に35μlで滴下注入することによって開始した(約7×107CFU/動物)。その後、一様分布のために、2匹の動物間の接種菌液を穏やかに混合した。
【０５５３】
実施例15のために使用したIV製剤のビヒクルは、1Nの水酸化ナトリウム溶液(w/v)で約4.0にpH調整された、新鮮なMilliQ水中10%L-アスコルビン酸(w/v)であり、用量体積は10mL/kgであった。メロペネムを、生理食塩水で製剤化した。感染の4時間後、動物に、ケタミン60mg/kg IP+キシラジン10mg/kg IPの麻酔剤の下で、用量体積10ml/kgで0.03ml/分の定速で、注入による単回投与として静脈内投与した。試験実施例15の用量レベルは、10、30及び100mg/kgであった。
【０５５４】
群のすべての動物を、実験設計で特定されている通り、適切な曝露チャンバ内で過量のCO2によって、感染の24時間後に屠殺した。群1の動物は、感染の4時間後に屠殺した。安楽死させた動物を、表面の除菌のために70%エタノールに浸漬させた。肺全体を、無菌状態で単離し、秤量し、無菌CSDBブロス1mLに入れ、ホモジナイズした(Omni Tip(220Vの携帯型))。肺ホモジネートの連続10倍希釈物を、無菌CSDブロスで調製し、組織ごとに4種の希釈物0.05mLを、CSDA寒天プレート上に蒔いた。細菌コロニーを、37℃で一晩インキュベートした後に数え上げた。細菌密度は、Log10CFU/g(肺)と推定された。Log10CFU/g(肺)の平均±SDを、各群で推定した。群の平均及び対照の間の有意差を、一元ANOVAによって分析した後、Graphpad Prismを使用して、95%信頼水準でダネット多重比較試験によって分析した。P値<0.05は有意とみなし、研究結果を、Table 11(表11)に提示した。
【０５５５】
【表１１】
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【０５５６】
実施例15は、初期感染対照に対して、用量30mg/kg及び100mg/kgにおいて著しい有効性を示しており、10mg/kgは、PI初期感染対照と比較した場合、静菌性があり、その有効性は、類似の用量(30mg/kg)の標準薬物メロペネムと同等であった。
【０５５７】
利点
この主題及びその均等物に記載される通り、前述の実施例は、前述の利点を含む多くの利点を有する。
【０５５８】
本開示の化合物は、新規な機序を介して細菌性トポイソメラーゼを阻害することによって、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む様々な病原体に対して高い抗菌活性を示す。
本開示の化合物は、hERGチャネルに対して高い選択度を示し、動物及びヒトにおける心毒性を回避することができる。
【０５５９】
本開示の代表例は、ラットにおける望ましい薬物動態プロファイル及び様々なラット感染モデルにおける有効性を実証し、したがって、細菌性トポイソメラーゼの阻害によって、動物のin vivo原理証明が確認される。
【０５６０】
主題を、それらのある特定の実施形態を言及しながらかなり詳細に記載してきたが、他の実施形態も可能である。したがって、本開示の精神及び範囲は、本明細書に含有される実施形態の説明に制限されるべきではない。
【国際調査報告】
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