(57)【要約】  式Ｉの化合物、その薬学的に許容され得る塩、そのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その酸付加塩、その薬学的に許容され得る塩若しくはそのＮ-オキシド又はそれらの組み合わせ、それらを調製するためのプロセス及び中間体、その組成物並びにその使用が提供される。化合物が二重及び／又は三重薬剤又はＣＹＰ２Ｄ６、５-ＨＴ２Ａ及び／又は５ＨＴ２Ｃ受容体に対するリガンド及び／又はアセチルコリンエステラーゼである、式Ｉの化合物又はそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その酸付加塩、その薬学的に許容され得る塩若しくはそのＮ-オキシド或いはそれらの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
2020518617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの独特な治療的作用機序（ＴＭＡ）を有する本発明の１つ以上の薬剤を含む組成物であって、前記薬剤は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬、５-ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬及び／又はＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であり、前記薬剤は、式Ｉ：
【化１】
2020518617.tif 000045
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり、又はＲ１及びＲ２は、窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和複素環を形成し；Ｒ３は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ-Ｒ５、Ｓ-Ｒ５、-ＯＨ、Ｏ-Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ５、-Ｏ-ＣＯ-Ｒ５又は-ＣＯ-Ｏ-Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アシル基であり；又はＲ５及びＲ２は、複素環を形成する）
の化合物又はそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その酸付加塩、その薬学的に許容され得る塩若しくはそのＮ-オキシド或いはそれらの組み合わせである、組成物。
【請求項２】
５-メチル-１０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-５，１０-エピミノジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン；２-（２-クロロフェニル）-２-（メチルアミノ）シクロヘキサン-１-オン；マグネシウム；（２Ｓ，４Ｒ）-４-（ホスホノメチル）ピペリジン-２-カルボン酸；（Ｅ）-１-（３-エチルフェニル）-１-メチル-２-（ナフタレン-１-イル）グアニジン；２-フェニルプロパン-１，３-ジイルジカルバメート；１-（１-フェニルシクロヘキシル）ピペリジン；１-アミノアダマンチン；３，５ジメチルアミノアダマントン；４，５-ジオキソ-４，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｆ］キノリン-２，７，９-トリカルボン酸；（Ｒ）-（Ｅ）-４-（３-ホスホノプロパ-２-エニル）ピペラジン-２-カルボン酸；（Ｒ）-２-アミノ-５-ホスホノペンタノエート；（Ｓ）及び（Ｒ）６-（１Ｈテトラゾール-５-イルメチル）デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸；（Ｓ）-ａ-アミノ-５-（ホスホノメチル）［１，１９-ビフェニル］-３-プロパン酸；（Ｓ）-（６）-ｃｉｓ-４-（４-フェニルベンゾイル）ピペラジン-２，３-ジカルボン酸；（Ｒ）-（６）-ｃｉｓ-４-（４-フェニルベンゾイル）ピペラジン-２，３-ジカルボン酸；ｃｉｓ-４-ホスホノメチル-２-ピペリジンカルボン酸；２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ-（２-アミノ-４，５-（１，２-シクロヘキシル）-７-ホスホノヘプタン酸）；ｃｉｓ-４-（ホスホノメチル）-２-ピペリジンカルボン酸又は式ＩＩの化合物、そのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド若しくは酸付加塩或いはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、
４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-３，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｓ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-３，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｒ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-３，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；
４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｓ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｒ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；
４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｓ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｒ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；
４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｓ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；
（Ｒ）-４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；
２-フェニル-２-（２-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-フェニル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-フェニル-２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-メトキシ-フェニル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノ-２’-メチルプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（２-ジイソプロピルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-１’-（４’-ベンジルピペラジンイル）-プロポキシ１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジイソプロピルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（２’-ジエチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-（４’-メトキシフェニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-クロロ-ベンジル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-クロロ-ベンジル）-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノ-２’-メチル）-プロポキシ-２-（ｐ-クロロ-フェニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３-ジエチルアミノプロポキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（２’-ジエチルアミノエトキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-３’-（Ｎ-シクロヘキシル-Ｎ-メチル）アミノプロポキシ］-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-メトキシフェニル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-［（２’-｛Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ｝-エトキシ）］-２-［フェニル］-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-ベンジル-２-（２’-メチル-３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）-２-フェニル-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）-（＋）-２-フェニル-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン；
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）-ホスホロフルオリデート；
（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）-ホスホロフルオリデート；
（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）-ホスホロフルオリデート；
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３，３-ジメチルブタン-２-イル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
ｓｅｃ-ブチル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
ｓｅｃ-ブチル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート；
化合物９０８  Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート；
Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）（ジメチル-ｌ３-オキシダニル）ホスホノジチオエート；
Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）（ジメチル-ｌ３-オキシダニル）ホスホノジチオエート；
Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）（ジメチル-ｌ３-オキシダニル）ホスホノジチオエート；
（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート；
（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート；
（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート、
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ-メチルホスホロチオエート；
Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ-メチルホスホロチオエート；
Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ-メチルホスホロチオエート；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート；
Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート；
Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート；
Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート；
Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート；
Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート；
Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート；
Ｏ-（４-（（４-（（（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート；
Ｏ-（４-（（４-（（（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート；
Ｏ-（４-（（４-（（（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート；
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート；
（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート；
（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート；
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート；
（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート；
（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート；
２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート；
２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート；
２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート；
（Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ-ジプロピルホスホロチオイック）無水物；
（Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ-ジプロピルホスホロチオイック）無水物；
（Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ-ジプロピルホスホロチオイック）無水物；
Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート；
メタン（１：１）を有するＯ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-メチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物；
メタン（１：１）を有するＯ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-メチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物；
メタン（１：１）を有するＯ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-メチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物；
２-クロロエチル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
２-クロロエチル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
２-クロロエチル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
３-クロロブタン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート；
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（Ｓ）-（（（（Ｅ）-クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート；
（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（Ｓ）-（（（（Ｅ）-クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート；
（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（Ｓ）-（（（（Ｅ）-クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート；
２-クロロエチル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
２-クロロエチル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
２-クロロエチル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
１-クロロプロパン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
１-クロロプロパン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
１-クロロプロパン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
３-クロロブタン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート、
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート、
（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート；
（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート、
メタン（１：１）を有する４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物；
メタン（１：１）を有する４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物、
メタン（１：１）を有する４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物、
（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート；
（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート、
（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート；及び
（（２，（-）-［１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ］-２-（２-ジメチルアミノエトキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン）フマレート
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式ＩＩの化合物、そのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド若しくは酸付加塩又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物は、アセテート、アセチルサリレート、アジペート、ブチレート、カプレート、カプロエート、カプリレート、エナンテート、ホルメート、フマレート、グルタレート、イソフタレート、マレエート、マロネート、オキサレート、ペラルゴネート、ピメレート、プロピオネート、フタレート、サリチレート、セバケート、スクシネート、テレフタレート、チロシネート、トリプトファネート、バレレート、ジフルオロスクシネート、トリフルオロスクシネート、テトラフルオロスクシネート、ジフルオログルタレート、ジフルオロアセテート、トリフルオロアセテート、Ｎ-アシル-アスパルテート、Ｎ-アシル-グルタメート、Ｎ-アシル-チロシネート、Ｎ-アシル-トリプトファネート、Ｎ-アシル-メチオネート、シトレート、ガラクトネート、グルカル酸、サッカリン酸、マンノネート、ムケート、ラムノネート、タートレート、３-（ニトロオキシ）プロパノエート、４-ニトロオキシブタノエート及び３-（ニトロオキシ）ブタノエートである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン又はその酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、ジフルオロコハク酸塩、トリフルオロコハク酸塩、テトラフルオロコハク酸塩、ジフルオログルタル酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩、Ｎ-アシル-メチオニン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸、サッカリン酸、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩、酒石酸塩、３-（ニトロオキシ）プロパン酸塩、４-ニトロオキシブタン酸塩若しくは３-（ニトロオキシ）ブタン酸塩或いはそれらの組み合わせである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン又はその酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、ジフルオロコハク酸塩、トリフルオロコハク酸塩、テトラフルオロコハク酸塩、ジフルオログルタル酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩、Ｎ-アシル-メチオニン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸、サッカリン酸、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩、酒石酸塩、３-（ニトロオキシ）プロパン酸塩、４-ニトロオキシブタン酸塩若しくは３-（ニトロオキシ）ブタン酸塩或いはそれらの組み合わせであり、メマンチンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記式ＩＩの化合物は、（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-１１-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレン；（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-３-（トリフルオロメトキシ）-１１-（トリフルオロメチル）-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレン；（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-３-メトキシ-１１-（トリフルオロメチル）-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記式ＩＩの化合物は、酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチオニン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩、Ｎ-アシル-メチオニン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸（サッカリン酸）、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩及び酒石酸塩から選択される酸付加塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
デキストロメトルファンと、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤とをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬剤は、前記ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤及び前記５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の活性を示す二重薬剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬剤は、ＣＹＰ２Ｄ６、５-ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｃ受容体に対するリガンドである三重薬剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬剤は、式Ｉの化合物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ａ．ポリマー、ｂ．乳化剤、ｃ．結合剤、ｄ．錠剤崩壊剤及び／又はｅ．滑沢剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式である式Ｉ-酸-式ＩＩ：
【化２】
2020518617.tif 000046
を含む組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉｃ又は式Ｉｄ：
【化３】
2020518617.tif 000047
を有する純粋なエナンチオマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
チオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、アジマリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルフェナジン、フルバスタチン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ラソプラゾール、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、アニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンビン、ドキセピン、ミアンセリン、イミプラミン、２-クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール、ダポキセチン、チオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルフェナジン、フルバスタチン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ラソプラゾール、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンビン、ドキセピン、ミアンセリン、イミプラミン、２-クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラ���ァキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン若しくはダポキセチン又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
ＤＥＸ血漿レベルの増大を、それを必要とする対象において行う方法における、請求項２に記載の治療的に有効な組成物の使用であって、前記対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、前記方法は、前記組成物を投与することを含む、使用。
【請求項１９】
前記組成物は、１日に１回又は２回投与され、ＤＥＸの１日用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、式Ｉの化合物なしで同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうＤＥＸのＡＵＣ０-１２よりも大きいＤＥＸのＡＵＣ０-１２をもたらす、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物は、ａ．ポリマー、ｂ．乳化剤、ｃ．結合剤、ｄ．錠剤崩壊剤及び／又はｅ．滑沢剤をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物のＡＵＣ０-１２は、少なくとも約１０ｎｇ／時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、又は約４００ｎｇ・時間／ｍｌ、又は約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、又は約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、又は約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、又は約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、又は約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ・時間／ｍＬである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与は、皮膚、経口、経鼻、肛門、直腸、経膣、舌下、頬側、下唇、筋肉、筋内、静脈内、腹腔、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上若しくは局所、関節内、心臓内、空洞内、皮内、病巣内、筋内、眼球内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、腟内、膀胱内、硝子体内、経皮又は経粘膜である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、
【化４】
2020518617.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
メマンチンをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート；（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート；（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート；（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート；１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート又は（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート；（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート又は（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
３，５-ジメチルアダマンタン-１-アミンをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２８】
ジメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネートをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物をさらに含む、請求項２８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、新規な組成物、組み合わせ、治療製剤、症候性及び疾患修飾処置、治療、そのキット及びその方法を用いた標的薬物救済（ＴＤＲ）（商標）に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
過剰な体重は、体を変化させ、特定のホルモン及び炎症のレベルを増加させ、これは、ヒトの苦痛及び経済的コストに関して巨大な疾患負担を示す、発達性疾患、精神疾患及び神経変性疾患を含む代謝障害、癌及び脳障害をもたらし得、ヘルスケア支出の急速な増加を引き起こす。脳及び中枢神経系に影響を及ぼす疾患は、患者、介護者及び社会にとって破壊的な個人的及び経済的結果に起因して、世界最大の医療課題及び最大の医療ニーズの１つを代表する。世界中で推定５５００万人が神経変性疾患に罹患しており、現在承認されている疾患修飾療法が利用可能ではない。現代の治療介入が平均余命を増加させるにつれて、これらの疾患に罹患している患者の数は、２０年毎に倍増することが予想される。アルツハイマー病及び他の認知症、腰痛、卒中、外傷性脳損傷、片頭痛、てんかん、多発性硬化症、脊髄損傷並びにパーキンソン病などの最も一般的な神経疾患のちょうど９つは、驚異的であり、２０１４年に総額７８９０億ドルであり、現在８１８０億ドルと推定され、２０３０年までに１兆ドルを超えると推定されている。欧州における脳障害の２０１０年総費用は、７９８０億ユーロであり、そのうち、直接医療費が３７％、直接非医療費が２３％、間接費が４０％であった（Oleson et al., The economic cost of brain disorders in Europe, EJN, 19, 1,155-162 (2012）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
認知症における治療ニーズに特に対処することにおける進歩は、過去２０年間において遅く、アルツハイマー病における全ての開発プロジェクトは、ＥＭＡ（２００２）及びＦＤＡ（２００３）によるメマンチンの承認以来失敗している。「処置」適応症を主張するのではなく、規制当局は、症候群適応症ラベルを有する治療法に対して承認可能な薬剤の範囲を広げることにより、持続的な高い医療ニーズに取り組んできた。このような症候群適応症ラベルは、例えば、認知症における行動及び精神症状（ＢＰＳＤ）、アルツハイマー病における攻撃又は無気力のようなサブ症候群適応症、パーキンソン病認知症における幻覚及び妄想（ＰＤＤ）を包含し得る。したがって、新規な組成物、組み合わせ、治療製剤、症候性及び疾患修飾処置並びにEXCIVA TDR（商標）技術を使用する治療のための、症候性適応症ラベルを有するこのような新しい治療の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本開示の様々な実施形態は、即ち、偶発性、アレルギー性、聴覚性、抗癌性、心血管性、心肺性、化学療法性、認知性、先天性、皮膚科学的、内分泌性、胃腸性、遺伝学的、生殖器性、尿生殖器性、遺伝性、ホルモン性、肝臓病学的、免疫学的、偶発的、知的、因果的、リンパ性、代謝性、精神性、筋肉性、筋骨格性、神経性、腫瘍性、光学的、眼科的、骨学的、整骨的、精神病的、心理学的、精神病的、心身医学的、身体的、生理学的、呼吸性、生殖性、性的、骨格的、泌尿器科的、仮想的及び視覚的機能、系並びにその原因に起因及び関連する、急性又は慢性の状況、即ち嗜癖、状態、欠乏、能力障害、疾患、障害、機能障害、感染症、問題、中毒、汚染及びそれらの病弊の、投与、洗浄、治癒、診断、ヒーリング、消毒、薬物適用、予防及び処置のための、アロパシー、代替、アーユルヴェーダ医学、ハーブ、ホリスティック、ホメオパシー、天然、医薬品、医薬、非天然物質、アジュバント、補助剤、ブリュー、化学物質、組成物、組み合わせ、混ぜ合わせ、薬物、成分、抽出物、抽出、製剤、キット、メカニズム、薬物療法、医薬、混合物、部分、調製物、予防薬、レシピ、溶質、溶媒、物質、システム、茶、治療、チンキ剤及び処置；生物製剤及びワクチン；治癒；診断キット、試薬及びアッセイ；食事性、ガストロノミー及び栄養性薬剤、部分及びサプリメント；ヘルスケア製品；並びに栄養補助剤；並びにその関連製品及びサービスを含む、生物製剤、化学物質、栄養剤、医薬、組成物、処置、治療、治癒、予防、サプリメント及び製剤を含む、新規な組成物、組み合わせ、治療製剤、症候性及び疾患修飾処置、治療、そのキットを用いた標的薬物救済（ＴＤＲ）（商標）及びそのような組成物、組み合わせ、治療製剤、処置、治療及びキットの製造方法に関する。
【０００５】
様々な実施形態において、本発明は、それぞれ独特な治療的作用機序（ＴＭＡ）を有する１つ以上の薬剤の組み合わせを含む組成物であり、薬剤は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬、５-ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬及び／又はＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である。
【０００６】
本発明の実施形態は、式Ｉ：
【化１】
2020518617.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり、又はＲ１及びＲ２は、窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ１〜１０-アルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ１〜１０-アルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル-Ｃ１〜１０-アルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル-Ｃ１〜１０-アルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０トリシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ-Ｒ５、Ｓ-Ｒ５、-ＯＨ、Ｏ-Ｒ５、-ＣＯ-Ｒ５、-Ｏ-ＣＯ-Ｒ５又は-ＣＯ-Ｏ-Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アシル基であり；又はＲ５及びＲ２は、複素環を形成する）
の化合物又はそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体及び／又はそのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド或いはそれらの組み合わせを含む組成物である。
【０００７】
いくつかの実施形態は、有効量の、１）上記に定義した式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体及び／又はそのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド又はそれらの組み合わせを含む組成物、又は２）式ＩＩ
【化２】
2020518617.tif 000004
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０-アルキル、ハロＣ１〜１０-アルキル（ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである）であり；Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜１０-アルキル；ハロＣ１〜１０-アルキル（ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである）；ＯＨであり；又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって５員の複素環を形成し、ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ又はＮである）
の化合物、そのエナンチオマー、代謝産物、誘導体、プロドラッグ、塩、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩若しくはＮ-オキシド又はそれらの組み合わせ、又は３）１及び２の組み合わせ又はそれらの組み合わせを含む組成物を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、疾病又は疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法を含み、この方法は、有効量の、１）上記に定義した式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体及び／又はそのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド又はそれらの組み合わせを含む組成物、又は２）上記に定義した式ＩＩの化合物、そのエナンチオマー、代謝産物、誘導体、プロドラッグ、塩、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩若しくはＮ-オキシド又はそれらの組み合わせ、又は３）１及び２の組み合わせを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、疾病又は疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法を含み、この方法は、有効量のデキストロメトルファン、そのエナンチオマー、代謝産物、誘導体若しくはプロドラッグ又はそれらの組み合わせ、その塩及びジアステレオマー、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド、それらの調製のためのプロセス及び中間体、その組成物並びにその使用を含む。
【００１０】
実施形態において、方法は、有効性及び忍容性の保護及び安全性を増大させる一方、投与され得る式ＩＩの化合物の用量及び／又は総１日用量の数を低減する方法；式ＩＩの化合物による処置に関連した有害事象を低減する方法（ここで、対象は、式ＩＩの化合物を用いた処置の結果として有害事象を経験するリスクを有する）；式ＩＩの化合物の代謝産物の血漿レベルを低減する方法、神経疾患の処置方法、式ＩＩの化合物を用いた処置を必要とする対象において式ＩＩの化合物の血漿レベルを増大させる方法（ここで、対象は、式ＩＩの化合物の高代謝者である）；式ＩＩの化合物の代謝産物を阻害する方法；式ＩＩの化合物の代謝寿命を増大させる方法；式ＩＩの化合物の広範な代謝を修飾する方法；式ＩＩの化合物の鎮咳を改善する方法；咳の処置方法である。別の実施形態は、疾病又は疾患が神経疾患であり、組成物が少なくとも１日１回、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間又は８日間投与される方法である。
【００１１】
いくつかの実施形態は、約５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、又は約１５０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又は必要とされる量の式Ｉの化合物及び約０．１ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日又は必要とされる量の式ＩＩの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経疾患の処置方法を含む。
【００１２】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物と、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む群から選択される１つ以上の薬剤とを含む医薬組成物である。別の実施形態では、薬剤は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の両方の特性を有する薬剤である。別の実施形態では、薬剤は、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の両方の特性を有する二重薬剤（ＤＡ）である。別の実施形態では、ＤＡは、式Ｉの化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
図面の簡単な説明
【図１Ａ】サルポグレレートによって例示される式Ｉの化合物のＣＹＰ２Ｄ６についてのＫｉ値を決定するためのDixonプロットを表す。デキストロメトルファンの濃度をそれぞれ２．５（黒丸）、５（白丸）及び１０（三角）ｍＭと測定した。Ｖは、デキストロルファンの生成速度（ｐｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）を表す。データは、３回の測定の平均値である。サルポグレレート及びＭ-１並びにキニジンによって例示される式Ｉの化合物の実線は、全ての競合阻害型によく適合する（Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March)、全体が参照により組み込まれる）。
【図１Ｂ】Ｍ-１によって例示される式Ｉの化合物のＣＹＰ２Ｄ６についてのＫｉ値を決定するためのDixonプロットを表す。デキストロメトルファンの濃度をそれぞれ２．５（黒丸）、５（白丸）及び１０（三角）ｍＭと測定した。Ｖは、デキストロルファンの生成速度（ｐｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）を表す。データは、３回の測定の平均値である。サルポグレレート及びＭ-１並びにキニジンによって例示される式Ｉの化合物の実線は、全ての競合阻害型によく適合する（Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March)、全体が参照により組み込まれる）。
【図１Ｃ】キニジンによって例示される式Ｉの化合物のＣＹＰ２Ｄ６についてのＫｉ値を決定するためのDixonプロットを表す。デキストロメトルファンの濃度をそれぞれ２．５（黒丸）、５（白丸）及び１０（三角）ｍＭと測定した。Ｖは、デキストロルファンの生成速度（ｐｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）を表す。データは、３回の測定の平均値である。サルポグレレート及びＭ-１並びにキニジンによって例示される式Ｉの化合物の実線は、全ての競合阻害型によく適合する（Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March)、全体が参照により組み込まれる）。
【図２Ａ】逐次並行比較デザイン及び１０週間分析に含まれる患者についての、段階及び来院による平均神経精神病学的インベントリー興奮／攻撃ドメインスコアを表す。段階１（１〜５週目）；（１０週の二次解析は、試験参加を通じて同じ処置割り当てを継続した患者；即ちデキストロメトルファン-キニジンのみ又はプラセボのみを受容するように無作為化された患者［段階２においてプラセボからデキストロメトルファン-キニジンに再無作為化された患者を除く］のみを含むため、並行群デザインをシミュレートした］。処置を固定効果とし、ベースラインを共変数とする共分散分析モデルを用いて、各時点での群間のベースラインからの平均変化を比較した。段階２のベースラインは、段階２の開始時の患者のスコアである。処置の最小二乗平均差は、以下の通りである：段階１に関して、１週目、-０．８（９５％ＣＩ、-１．５〜-０．０３；Ｐ＝０．０４）、３週目、-１．０（９５％ＣＩ、-１．８〜-０．２；Ｐ＝０．０１）及び５週目、-１．５（９５％ＣＩ、-２．３〜-０．７；Ｐ＜０．００１）；段階２に関して、６週目、０．７（９５％ＣＩ、-０．４〜１．９；Ｐ＝０．１９）、８週目、-０．１（９５％ＣＩ、-１．３〜１．２；Ｐ＝０．９３）及び１０週目、-１．６（９５％ＣＩ、-２．９〜-０．３；Ｐ＝０．０２）；１０週分析に関して、１週目、-０．９（９５％ＣＩ、-１．８〜-０．０４；Ｐ＝０．０４７）３週目、-１．３（９５％ＣＩ、-２．２〜-０．３；Ｐ＝０．０１）、５週目、-１．８（９５％ＣＩ、-２．７〜-０．９；Ｐ＜０．００１）、６週目、-０．９（９５％ＣＩ、-２．０〜０．１；Ｐ＝０．０６）、８週目、-１．３（９５％ＣＩ、-２．４〜-０．３；Ｐ＝０．０１）及び１０週目、-１．８週（９５％ＣＩ、-２．８〜-０．７；Ｐ＝０．００３）。観察された症例（Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015)、全体が参照により組み込まれる。）
【図２Ｂ】逐次並行比較デザイン及び１０週間分析に含まれる患者についての、段階及び来院による平均神経精神病学的インベントリー興奮／攻撃ドメインスコアを表す。段階１の後に無作為化されたプラセボ非応答者に関する段階２（６〜１０週目））；（１０週の二次解析は、試験参加を通じて同じ処置割り当てを継続した患者；即ちデキストロメトルファン-キニジンのみ又はプラセボのみを受容するように無作為化された患者［段階２においてプラセボからデキストロメトルファン-キニジンに再無作為化された患者を除く］のみを含むため、並行群デザインをシミュレートした］。処置を固定効果とし、ベースラインを共変数とする共分散分析モデルを用いて、各時点での群間のベースラインからの平均変化を比較した。段階２のベースラインは、段階２の開始時の患者のスコアである。処置の最小二乗平均差は、以下の通りである：段階１に関して、１週目、-０．８（９５％ＣＩ、-１．５〜-０．０３；Ｐ＝０．０４）、３週目、-１．０（９５％ＣＩ、-１．８〜-０．２；Ｐ＝０．０１）及び５週目、-１．５（９５％ＣＩ、-２．３〜-０．７；Ｐ＜０．００１）；段階２に関して、６週目、０．７（９５％ＣＩ、-０．４〜１．９；Ｐ＝０．１９）、８週目、-０．１（９５％ＣＩ、-１．３〜１．２；Ｐ＝０．９３）及び１０週目、-１．６（９５％ＣＩ、-２．９〜-０．３；Ｐ＝０．０２）；１０週分析に関して、１週目、-０．９（９５％ＣＩ、-１．８〜-０．０４；Ｐ＝０．０４７）３週目、-１．３（９５％ＣＩ、-２．２〜-０．３；Ｐ＝０．０１）、５週目、-１．８（９５％ＣＩ、-２．７〜-０．９；Ｐ＜０．００１）、６週目、-０．９（９５％ＣＩ、-２．０〜０．１；Ｐ＝０．０６）、８週目、-１．３（９５％ＣＩ、-２．４〜-０．３；Ｐ＝０．０１）及び１０週目、-１．８週（９５％ＣＩ、-２．８〜-０．７；Ｐ＝０．００３）。観察された症例（Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015)、全体が参照により組み込まれる。）
【図２Ｃ】逐次並行比較デザイン及び１０週間分析に含まれる患者についての、段階及び来院による平均神経精神病学的インベントリー興奮／攻撃ドメインスコアを表す。１０週の結果（１０週の二次解析は、試験参加を通じて同じ処置割り当てを継続した患者；即ちデキストロメトルファン-キニジンのみ又はプラセボのみを受容するように無作為化された患者［段階２においてプラセボからデキストロメトルファン-キニジンに再無作為化された患者を除く］のみを含むため、並行群デザインをシミュレートした］。処置を固定効果とし、ベースラインを共変数とする共分散分析モデルを用いて、各時点での群間のベースラインからの平均変化を比較した。段階２のベースラインは、段階２の開始時の患者のスコアである。処置の最小二乗平均差は、以下の通りである：段階１に関して、１週目、-０．８（９５％ＣＩ、-１．５〜-０．０３；Ｐ＝０．０４）、３週目、-１．０（９５％ＣＩ、-１．８〜-０．２；Ｐ＝０．０１）及び５週目、-１．５（９５％ＣＩ、-２．３〜-０．７；Ｐ＜０．００１）；段階２に関して、６週目、０．７（９５％ＣＩ、-０．４〜１．９；Ｐ＝０．１９）、８週目、-０．１（９５％ＣＩ、-１．３〜１．２；Ｐ＝０．９３）及び１０週目、-１．６（９５％ＣＩ、-２．９〜-０．３；Ｐ＝０．０２）；１０週分析に関して、１週目、-０．９（９５％ＣＩ、-１．８〜-０．０４；Ｐ＝０．０４７）３週目、-１．３（９５％ＣＩ、-２．２〜-０．３；Ｐ＝０．０１）、５週目、-１．８（９５％ＣＩ、-２．７〜-０．９；Ｐ＜０．００１）、６週目、-０．９（９５％ＣＩ、-２．０〜０．１；Ｐ＝０．０６）、８週目、-１．３（９５％ＣＩ、-２．４〜-０．３；Ｐ＝０．０１）及び１０週目、-１．８週（９５％ＣＩ、-２．８〜-０．７；Ｐ＝０．００３）。観察された症例（Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015)、全体が参照により組み込まれる。）
【図３Ａ】全分析セットにおける６週間の研究期間における精神病重篤度減少に対する処置効果を示す。全分析セット集団には、≧１用量を受容し、ベースライン時及びその後少なくとも１回ＳＡＰＳ評価を有した全ての患者が含まれる。データ点は、最小二乗平均（標準誤差）を示す。ＳＡＰＳ-ＰＤの改善。ＳＡＰＳ＝陽性症状の評価の尺度。ＣＧＩ＝臨床的な全体的印象（Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (8 February 2014）、全体が参照により組み込まれる）。
【図３Ｂ】全分析セットにおける６週間の研究期間における精神病重篤度減少に対する処置効果を示す。全分析セット集団には、≧１用量を受容し、ベースライン時及びその後少なくとも１回ＳＡＰＳ評価を有した全ての患者が含まれる。データ点は、最小二乗平均（標準誤差）を示す。ＣＧＩ重篤度スコアの変化。ＳＡＰＳ＝陽性症状の評価の尺度。ＣＧＩ＝臨床的な全体的印象（Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (8 February 2014）、全体が参照により組み込まれる）。
【図３Ｃ】全分析セットにおける６週間の研究期間における精神病重篤度減少に対する処置効果を示す。全分析セット集団には、≧１用量を受容し、ベースライン時及びその後少なくとも１回ＳＡＰＳ評価を有した全ての患者が含まれる。データ点は、最小二乗平均（標準誤差）を示す。ＣＧＩ改善スコア。ＳＡＰＳ＝陽性症状の評価の尺度。ＣＧＩ＝臨床的な全体的印象（Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (8 February 2014）、全体が参照により組み込まれる）。
【図４Ａ】化合物８４７（カナビオジオール、ＣＢＤ）によるＣＹＰ２Ｄ６及びヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の阻害についてのラインウィーバー-バークプロットを表す。組換えＣＹＰ２Ｄ６を３-［２-（Ｎ，Ｎ-ジエチル-Ｎ-メチルアンモニウム）-エチル］-７-メトキシ-４-メチルクマリン（ＡＭＭＣ）と共にＣＢＤ存在下でインキュベートし、ＨＬＭをＣＢＤの存在下又は非存在下でデキストロメトルファンと共にインキュベートした。各点は、二重測定の平均である。
【図４Ｂ】化合物８４７（カナビオジオール、ＣＢＤ）によるＣＹＰ２Ｄ６及びヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の阻害についてのラインウィーバー-バークプロットを表す。組換えＣＹＰ２Ｄ６をデキストロメトルファンと共にＣＢＤ存在下でインキュベートし、ＨＬＭをＣＢＤの存在下又は非存在下でデキストロメトルファンと共にインキュベートした。各点は、二重測定の平均である。
【図４Ｃ】化合物８４７（カナビオジオール、ＣＢＤ）によるＣＹＰ２Ｄ６及びヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の阻害についてのラインウィーバー-バークプロットを表す。組換えＣＹＰ２Ｄ６をＣＢＤの非存在下でインキュベートし、ＨＬＭをＣＢＤの存在下又は非存在下でデキストロメトルファンと共にインキュベートした。各点は、二重測定の平均である。
【図４Ｄ】ＣＹＰ２Ｄ６及びＨＬＭのＡＭＭＣ及びデキストロメトルファンＯ-デメチラーゼ活性に対する主要なフィトカンナビノイドΔ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-ＴＨＣ）、ＣＢＤ及びカンナビノール（ＣＢＮ）の効果を示す。組換えＣＹＰ２Ｄ６を０．６μＭ  ＡＭＭＣと共に様々な量のΔ９-ＴＨＣ、ＣＢＤ及びＣＢＮの存在下でインキュベートした。各点は、２つの測定の平均である（Yamaori et al., Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypical Inhibitor for CYP2D6, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 39, No. 11 (2011)、全体が参照により組み込まれる）。
【図４Ｅ】ＣＹＰ２Ｄ６及びＨＬＭのＡＭＭＣ及びデキストロメトルファンＯ-デメチラーゼ活性に対する主要なフィトカンナビノイドΔ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-ＴＨＣ）、ＣＢＤ及びカンナビノール（ＣＢＮ）の効果を示す。組換えＣＹＰ２Ｄ６を０．６μＭデキストロメトルファンと共に様々な量のΔ９-ＴＨＣ、ＣＢＤ及びＣＢＮの存在下でインキュベートした。各点は、２つの測定の平均である（Yamaori et al., Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypical Inhibitor for CYP2D6, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 39, No. 11 (2011)、全体が参照により組み込まれる）。
【図４Ｆ】ＣＹＰ２Ｄ６及びＨＬＭのＡＭＭＣ及びデキストロメトルファンＯ-デメチラーゼ活性に対する主要なフィトカンナビノイドΔ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-ＴＨＣ）、ＣＢＤ及びカンナビノール（ＣＢＮ）の効果を示す。ＨＬＭを様々な量のΔ９-ＴＨＣ、ＣＢＤ及びＣＢＮの存在下で４μＭデキストロメトルファンと共にインキュベートした。各点は、２つの測定の平均である（Yamaori et al., Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypical Inhibitor for CYP2D6, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 39, No. 11 (2011)、全体が参照により組み込まれる）。
【図５】ラットにおけるＭＫ-８０１誘発運動亢進に対するＭ１の（-）及び（＋）エナンチオマー並びにＭ-１００，９０７の効果を示す。データは、６０分間の試験セッションにわたる平均（±ＳＥＭ）平均活動として示す。Ｎ＝５〜９／群。
【図６】嗅球摘出術（ＯＢＸ）又は偽手術（ＳＨＡＭ）後のラットにおける運動活動に対するサルポグレレートの効果を示す。データは、５分間の試験セッションにわたる平均（±ＳＥＭ）平均活動として示す。Ｎ＝１２／群。
【図７】サルポグレレート塩酸塩（２ｍｇ／ｋｇ）の単回静脈内投与後の雄Wistarラットにおけるサルポグレレート及びＭ１の血漿レベル曲線を示す。データは、平均（±ＳＤ）濃度（ｎｇ／ｍｌ）として示す。Ｎ＝４。
【図８】ｔ＝０時間で、デキストロメトルファン（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）を受容し、その直後に血管アクセスポートを介してサルポグレレート（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ；ラセミ体又はエナンチオマーの１つ）又はビヒクルの静脈内ボーラス注射を受容した雄Wistarラットにおけるデキストロメトルファンの血漿レベル曲線を示す。データは、平均（±ＳＤ）濃度（ｎｇ／ｍｌ）として示す。Ｎ＝２〜３。
【図９Ａ】デキストロメトルファンと化合物５０ラセミ体（上部パネル）との組み合わせがラットにおけるＰＣＰ誘発運動亢進に及ぼす効果を示す。
【図９Ｂ】デキストロメトルファンと（-）化合物５１（中央パネル）との組み合わせがラットにおけるＰＣＰ誘発運動亢進に及ぼす効果を示す。
【図９Ｃ】デキストロメトルファンと（＋）化合物５２との組み合わせがラットにおけるＰＣＰ誘発運動亢進に及ぼす効果を示す。
【図１０】血糖レベルに対するデキストロメトルファン及びサルポグレレートラセミ体の効果を示す。データは、経口グルコース（２ｇ／ｋｇ）チャレンジ後３０〜１８０分の期間にわたる血糖レベルについての曲線下面積（平均±ＳＥＭ）として示す。Ｎ＝８／群。
【図１１Ａ】１日１回６０ｍｇの化合物８２９（黒四角；ｎ＝１６）又はプラセボ（黒丸；ｎ＝１６）のいずれかによる８日間の前処置後の２０ｍｇのブスピロンの投与後の（ａ）ブスピロンの平均（ＳＥＭ）濃度を示す。
【図１１Ｂ】１日１回６０ｍｇの化合物８２９（黒四角；ｎ＝１６）又はプラセボ（黒丸；ｎ＝１６）のいずれかによる８日間の前処置後の２０ｍｇのブスピロンの投与後の（ｂ）１-ＰＰの平均（ＳＥＭ）濃度を示す。
【図１２Ａ】化合物８２９、６０ｍｇ（黒四角；ｎ＝１６）又はプラセボ（黒丸；ｎ＝１６）での１日１回７日間の処置後のブスピロン２０ｍｇの同時投与後の平均（ＳＥＭ）血漿プロラクチン濃度を示す。
【図１２Ｂ】６０ｍｇの化合物８２９（黒四角；ｎ＝１６）又はプラセボ（黒丸；ｎ＝１６）での１日１回８日間の前処置後のブスピロン２０ｍｇの同時投与後の平均（ＳＥＭ）血漿プロラクチン濃度を示す。
【図１３】Ｒによって表される式Ｉ及びＩＩの親薬物化合物上の最も一般的な官能基についてのプロドラッグ戦略を示し、一般スキームは、式Ｉ及びＩＩの化合物のプロドラッグの種々の実施形態を表す。
【図１４Ａ】ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬の識別刺激効果に対する化合物８２９の効果を示す。データは、薬物-レバー応答の平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）パーセント（上部パネル）として示す。Ｎ＝６。
【図１４Ｂ】ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬の識別刺激効果に対する化合物８２９の効果を示す。データは、応答速度（１秒当たりの応答；下部パネル）として示す。Ｎ＝６。
【図１５Ａ】尾部懸垂試験における、メマンチンと組み合わせた及びデキストロメトルファンと組み合わせた化合物８２９の効果を示す。データは、平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）不動時間として示す。Ｎ＝８。
【図１５Ｂ】尾部懸垂試験におけるメマンチンと組み合わせたリタンセリンの効果を示す。データは、平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）不動時間として示す。Ｎ＝７〜８。
【図１６Ａ】Geller-Seiffer試験におけるパンリッシュ（punlished）応答に対する化合物８２９及びメマンチンの効果を示す。データは、１セッション当たりの応答の平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）数として示す。Ｎ＝４。
【図１６Ｂ】Geller-Seiffer試験における非パンリッシュ（unpunlished）応答に対する化合物８２９及びメマンチンの効果を示す。データは、１セッション当たりの応答の平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）数として示す。Ｎ＝４。
【図１７】メマンチンと組み合わせた化合物８２９及びメマンチンと組み合わせたリタンセリンの、隔離誘導攻撃に対する効果を示す。データは、最初の攻撃までの平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）潜伏時間として示される。Ｎ＝７。
【図１８】血漿及び脳組織中の化合物１４６（Ｍ１）の総濃度を示す。化合物１４６によって例示される式Ｉの化合物を含む本発明の組成物の腹腔内投与後の全脳及び血漿濃度。データは、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を用いて測定した脳組織抽出物中の化合物の平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）量として示す。Ｎ＝４。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
２０１７年５月４日出願の特許出願米国特許第６２／５０１，６９３号、２０１７年８月２５日出願のＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０４８７４８号、２０１８年３月１日公開の国際公開第２０１８／０３９６４２  Ａ１号、２０１７年８月２８日出願の台湾特許出願公開第１０６１２９１６９号、２０１８年２月２２日出願の米国特許第６２／６３４，１６２号、２０１８年２月２２日出願の米国特許第６２／６３６，１７号、２０１８年２月２７日出願の米国特許第６２／６３５，５５４号及び２０１８年２月２７日出願の米国特許第６２／６３６，０９９号（これらの全ては、参照により組み込まれる）の開示を含む、生物製剤、化学物質、栄養剤、医薬、組成物、処置、治療、治癒、予防、サプリメント及び製剤を含む、新規な組成物、組み合わせ、治療製剤、症候性及び疾患修飾処置、治療、そのキットを含む標的薬物救済（ＴＤＲ）（商標）及びそのような組成物、組み合わせ、治療製剤、処置、治療及びキットの製造方法を含む本発明の様々な実施形態である。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉ：
【化３】
2020518617.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり、又はＲ１及びＲ２は、窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和複素環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ-Ｒ５、Ｓ-Ｒ５、-ＯＨ、Ｏ-Ｒ５、-ＣＯ-Ｏ-Ｒ５、-Ｏ-ＣＯ-Ｒ５又は-ＣＯ-Ｏ-Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アシル基であり；又はＲ５及びＲ２は、複素環を形成する）
の化合物又はそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体及び／又はそのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ-オキシド或いはそれらの組み合わせを含む組成物である。
【００１６】
実施形態は、置換又は非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシル基である式Ｉの化合物である。別の実施形態では、シクロアルキルは、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを含む。
【００１７】
別の実施形態は、置換又は非置換Ｃ３〜１０ビシクロアルキルがビシクロブチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル又はビシクロデシル基である式Ｉの化合物である。別の実施形態では、ビシクロアルキルは、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを含む。
【００１８】
別の実施形態は、アリールがフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルである式Ｉの化合物である。
【００１９】
別の実施形態では、化合物は、Ｒ５が、モノ、ジ及びトリカルボン酸基からなる群から選択されるアシル基である式Ｉの化合物である
【００２０】
別の実施形態では、化合物は、Ｒ５が、アセテート、アセチルサリチレート、アジペート、Ｎ-アシル-アスパルテート、アスパルテート、ブチレート、カプレート、カプロエート、カプリレート、エナンテート、ホルメート、フマレート、Ｎ-アシル-グルタレート、グルタレート、イソフタレート、マレエート、マロネート、メチオネート、Ｎ-アシル-メチオネート、オキサレート、ペラルゴネート、ピメレート、プロピオネート、フタレート、サリチレート、セバケート、スクシネート、テレフタレート、チロシネート、Ｎ-アシル-チロシネート、トリプトファネート、Ｎ-アシル-トリプトファネート及びバレレートからなる群から選択されるアシル基である式Ｉの化合物である。
【００２１】
別の実施形態は、式ＩＩ
【化４】
2020518617.tif 000006
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０-アルキル、ハロＣ１〜１０-アルキルであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜１０-アルキル；ハロＣ１〜１０-アルキルであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ；ＯＨであり；又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって５員の複素環を形成し、ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ又はＮである）
の化合物である。
【００２２】
別の実施形態は、Ｒ５及びＲ２が、モルホリン、ジヒドロオキサジン、オキサジン、ピペラジン、ジヒドロピペラジン及びテトラヒドロピペラジンなどの群から選択される複素環を形成する式Ｉの化合物である。この実施形態の化合物には、以下の化合物１０〜２４が含まれるが、これらに限定されない。
【化５】
2020518617.tif 000007
【００２３】
別の実施形態は、式Ｉａ又はＩｂから選択される式Ｉの純粋なエナンチオマーである。
【００２４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｘがエチルではないことを条件としてメチルである。
【００２５】
別の実施形態では、式Ｉを含む組成物は、サルポグレレート（サルポ）であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、スクシノイル基であり、以下の化合物ＳＧＬ、ＳＧＬ-Ｅ１及びＳＧＬ-Ｅ２を有する。
【００２６】
別の実施形態では、式Ｉを含む組成物は、サルポグレレート代謝産物Ｍ１であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、ＯＨであり、以下の化合物Ｍ１、Ｍ１-Ｅ１及びＭ１-Ｅ２を有する。
【００２７】
別の実施形態では、式Ｉを含む組成物は、Ｒ１及びＲ２が、窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和複素環を形成し；Ｒ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ４がＯＨであるサルポグレレート代謝産物Ｍ１である。別の実施形態では、複素環は、５員環である。別の実施形態は、複素環は、６員環である。別の実施形態では、複素環は、飽和である。別の実施形態は、不飽和複素環を有する。一実施形態では、複素環は、１つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、複素環は、２つのヘテロ原子を有する。
【００２８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物であり、窒素と共にＲ１及びＲ２から形成される複素環は、下記に列挙する複素環から選択される。
【化６】
2020518617.tif 000008
【００２９】
用語「ＤＥＸ」は、デキストロメトルファン、そのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体及び／又はそのプロドラッグ或いはそれらの組み合わせなどの式ＩＩの化合物を表す。誘導体には、重水素化誘導体、例えばＤＥＸ-Ｈ３、ＤＥＸ-Ｄ３、ＤＯ及びＤＯ-Ｄ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「ＳＡＲＰＯ」は、サルポグレレート（ＳＧＬ）、そのエナンチオマー、その代謝産物、Ｍ１、ＳＧ１、ＳＧ２、ＳＭＧ１、ＳＭＧ２、ＳＭＧ３、その誘導体、そのプロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の化合物を表す。
【００３１】
用語SARPODEX（商標）は、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物の組み合わせを表す。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物及びデキストロメトルファンを含む組成物である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物及びＤＥＸ-Ｈ３、ＤＥＸ-Ｄ３、ＤＯ又はＤＯ-Ｄ３を含む組成物である。本発明の実施形態は、Ｍ１、Ｍ１-Ｅ１、Ｍ１-Ｅ２、ＳＧＬ、ＳＧＬ-Ｅ１又はＳＧＬ-Ｅ２及びＤＥＸ-Ｈ３、ＤＥＸ-Ｄ３、ＤＯ又はＤＯ-Ｄ３を含む組成物である。
【００３２】
用語DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物の組み合わせを表し、ここで、化合物は、式Ｉ：
【化７】
2020518617.tif 000009
（式中、Ｒ３は、二環式系であり、式Ｉの残りの部分は、式Ｉｆ：
【化８】
2020518617.tif 000010
に示すようにＲ７により表され、式中、Ｒ６は、Ｈ、置換若しくは非置換-Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換-Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換若しくは非置換-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換-Ｃ１〜１０アルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換-Ｃ１〜１０アルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、
【化９】
2020518617.tif 000011
-Ｃ１〜１０アルキル-Ｘ-（Ｙ）ｎ、-Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｘ-（Ｙ）ｍ、-Ｃ５〜１０アリール-Ｘ-（Ｙ）ｍ又は-Ｃ５〜１０ヘテロアリール-Ｘ-（Ｙ）ｍであり；ここで、Ｘは、結合、Ｎ、Ｏ、Ｓ、-Ｃ１〜１０アルキル、-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-Ｃ５〜１０アリール、-ＣＯ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯＣ５〜１０アリール、-ＣＯ-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０アリール又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール、-ＣＯ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯＣ５〜１０アリール、ＣＯ-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０アリール又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；ｍは、整数１又は２である）
を有するビシクロ［２．２．１］ヘプタノールの誘導体或いはその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ-オキシド又はそのプロドラッグである。
【００３３】
用語DERATINE（商標）は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬及び上記に定義した式Ｉの化合物の組み合わせを表す。
【００３４】
用語SARPOTINE（商標）は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬及び上記に定義した式Ｉの化合物の組み合わせを表す。
【００３５】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物及びＤＥＸ-Ｈ３、ＤＥＸ-Ｄ３、ＤＯ又はＤＯ-Ｄ３を含む組成物である。
【００３６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物又は類似体は、以下のカルボン酸を使用して作製され得る：リンゴ酸ＨＯ２Ｃ-ＣＨ２-ＣＨ（ＯＨ）-ＣＯ２Ｈ（化合物２５〜２９）、メチオニンＨ３Ｃ-Ｓ-（ＣＨ２）２-ＣＨ（ＮＨ２）-ＣＯ２Ｈ（化合物３０〜３４）、フタル酸Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（化合物３５〜３７）、マロン酸ＨＯ２Ｃ-ＣＨ２-ＣＯ２Ｈ（化合物３８〜４０）、チロシンＨＯ-Ｃ６Ｈ４-ＣＨ２-ＣＨ（ＮＨ２）-ＣＯ２Ｈ（化合物４１〜４３）、トリプトファンＣ８Ｈ６Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ（ＮＨ２）-ＣＯ２Ｈ（化合物４４〜４６）、マレイン酸ＨＯ２Ｃ-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯ２Ｈ（化合物４７〜４９）、コハク酸ＨＯ２Ｃ-（ＣＨ２）２-ＣＯ２Ｈ（化合物５０〜５２）、グルタル酸ＨＯ２Ｃ-（ＣＨ２）３-ＣＯ２Ｈ（化合物５３〜５５）、アジピン酸ＨＯ２Ｃ-（ＣＨ２）４-ＣＯ２Ｈ（化合物５６〜５８）、ピメリン酸ＨＯ２Ｃ-（ＣＨ２）５-ＣＯ２Ｈ（化合物５９〜６１）、セバシン酸ＨＯ２Ｃ-（ＣＨ２）６-ＣＯ２Ｈ（化合物６２〜６４）、ギ酸ＨＣＯ２Ｈ（化合物６５〜６７）、酢酸ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（化合物６８〜７０）、プロピオン酸ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（化合物７１〜７３）、酪酸ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ（化合物７４〜７６）、吉草酸ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ（化合物７７〜７９）、カプロン酸ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ（化合物８０〜８２）、エナント酸ＣＨ３（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（化合物８３〜８５）、カプリル酸ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ２Ｈ（化合物８６〜８８）、ペラルゴン酸ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＯ２Ｈ（化合物８９〜９１）、カプリン酸ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯ２Ｈ（化合物９２〜９４）、シュウ酸ＨＯ-ＣＯ-ＣＯ２Ｈ（化合物９５〜９７）、イソフタル酸Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（化合物９８〜１００）、テレフタル酸Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（化合物１０１〜１０３）、サリチル酸ＨＯ-Ｃ６Ｈ４-ＣＯ２Ｈ（化合物１０４〜１０６）、アセチルサリチル酸ＣＨ３-ＣＯ-Ｏ-Ｃ６Ｈ４-ＣＯ２Ｈ（化合物１０７〜１０９）。
【００３７】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物であり、ここで、化合物は、サルポマレートであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり及びＲ４は、マレートであり；化合物２５〜２９である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物であり、ここで、化合物は、サルポメチオネートであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり及びＲ４は、メチオネートであり；化合物３０〜３４である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物であり、ここで、化合物は、サルポフタレートであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、フタレートであり；化合物３５〜３７である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物であり、ここで、化合物は、サルポマロネートであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、マロネートであり；化合物３８〜４０である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物であり、ここで、化合物は、サルポチロシネートであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、チロシネートであり；化合物４１〜４３である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物であり、ここで、化合物は、サルポトリプトファネートであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、トリプトファネートであり；化合物４４〜４６である。実施形態において、組成物は、ＤＥＸ及び化合物１０〜４６、ＳＧＬ、ＳＧＬ-Ｅ１、ＳＧＬ-Ｅ２、Ｍ１、Ｍ１-Ｅ１、Ｍ１-Ｅ２から選択される少なくとも１つの化合物の組み合わせである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、サルポグレレート及びデキストロメトルファンである。
【００３８】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、サルポグレレート及びデキストロメトルファンであり、ここで、サルポグレレート及びデキストロメトルファンは、ジアステレオマー混合物を形成している。
【化１０】
2020518617.tif 000012
【００３９】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、サルポグレレート及びデキストロメトルファンであり、ここで、サルポグレレート及びデキストロメトルファンは、塩を形成し、塩は、ジアステレオマー混合物である。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、サルポグレレート及びデキストロメトルファンであり、ここで、サルポグレレート及びデキストロメトルファンは、塩を形成し、塩は、純粋なジアステレオマーである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、サルポグレレート代謝産物Ｍ１及びデキストロメトルファンである。本発明の実施形態は、デキストロメトルファン及び式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成しているサルポマレートである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成しているサルポメチオネート及びデキストロメトルファンである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成しているサルポフタレート及びデキストロメトルファンである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成しているサルポマロネート及びデキストロメトルファンである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成しているサルポチロシネート及びデキストロメトルファンである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成しているサルポトリプトファネート及びデキストロメトルファンである。
【００４０】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成するＳＧＬ及びデキストロメトルファンＨＣｌである。本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物であり、ここで、化合物は、そのジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーを含む塩を形成するＳＧＬ及びデキストロメトルファンＨＢｒである。本発明の実施形態は、ＳＧＬ、そのエナンチオマー、その代謝産物、Ｍ１、ＳＧ１、ＳＧ２、ＳＭＧ１、ＳＭＧ２、ＳＭＧ３、その誘導体、そのプロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を含む組成物である。本発明の実施形態は、ＳＧＬ、そのエナンチオマー、その代謝産物、Ｍ１、ＳＧ１、ＳＧ２、ＳＭＧ１、ＳＭＧ２、ＳＭＧ３、その誘導体、そのプロドラッグ及びそれらの組み合わせ並びにデキストロメトルファンからなる群から選択される化合物を含む組成物である。
【００４１】
別の実施形態は、式１の化合物であり、ここで、Ｒａ及びＲ２は、５又は６員の複素環式部分を形成し、例示的な化合物は、化合物１１０〜１４５である。本発明の実施形態は、ＳＧＬ、そのエナンチオマー、その代謝産物、Ｍ１、ＳＧ１、ＳＧ２、ＳＭＧ１、ＳＭＧ２、ＳＭＧ３、その誘導体、そのプロドラッグ及びそれらの組み合わせ並びにデキストロメトルファンからなる群から選択される化合物を含む組成物である。
【化１１】
2020518617.tif 000013
【００４２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の例であり、ここで、複素環は、窒素と共にＲ１及びＲ２から形成され、飽和（下記に示す）及び不飽和複素環を含む、式Ｉｃ-Ｉｓを有する化合物により表される。
【化１２】
2020518617.tif 000014
【００４３】
別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物ｃ-Ｉｓであり、ここで、５員の複素環は、不飽和である。
【００４４】
別の実施形態では、組成物は、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物及び／又はプレヘキシリン、フレカイニド、キニジン、（Ｒ）-プロパフェノン、（Ｓ）-プロパフェノン、イソニアジド、（Ｒ）フルオキセチン、（Ｓ）フルオキセチン、ネファゾドン、パロキセチン、ケトコナゾール、クロロキン、オキサムニキン、プリマキン、キニン、アセブトロール、ベタキソロール、ブフラロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ブジピン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ペラジン、アジャムリシン（ajamlicine）、コリナンチン、ロベリン又はその誘導体を含む。
【００４５】
別の実施形態では、式Ｉを含む組成物、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、ＯＨであり、これらは、以下の化合物Ｍ１、Ｍ１-Ｅ１及びＭ１-Ｅ２により表される。
【化１３】
2020518617.tif 000015
【００４６】
別の実施形態では、式Ｉを含む組成物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、Ｘは、エチルであり、Ｒ４は、スクシノイル基であり、これらは、以下の化合物ＳＧＬ、ＳＧＬ-Ｅ１及びＳＧＬ-Ｅ２により表される。
【００４７】
一実施形態では、組成物は、Ｒ５が-（ＣＯ）-ＣＨ２-ＣＨ２-（ＣＯ）Ｏ-Ｙである式Ｉを含み、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルケニル-アリール、-アラルキル、アルキル-ＯＮＯ２、シクロアルキル-ＯＮＯ２、アリール-ＯＮＯ２、ヘテロアリール-ＯＮＯ２、-アルケニル-アリール-ＯＮＯ２及び-アラルキル-ＯＮＯ２であり、これらは、以下により例示されるが、これらに限定されない：１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イルメチルスクシネート、１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（（ニトロオキシ）メチル）スクシネート、１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２-（ニトロオキシ）エチル）スクシネート、１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（３-（ニトロオキシ）プロピル）スクシネート、１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（４-（ニトロオキシ）ブチル）スクシネート、４-（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）-４-オキソブタン硝酸無水物など。
【化１４】
2020518617.tif 000016
【００４８】
一実施形態では、組成物は、ＤＥＸ-Ｈ３、ＤＥＸ-Ｄ３、ＤＯ、ＤＯ-Ｄ３、レボメトルファン、モルヒネ、コデイン、テバイン、ベンゾカイン、ケタミン、メサドン、メマンチン（３，５-ジメチルアダマンタン-１-アミン）、アマンタジン、デキストロプロポキシフェン（（２Ｒ）-４-（ジメチルアミノ）-３-メチル-１，２-ジフェニルブタン-２-イルプロピオネート）、ケトベミドン（１-（４-（３-ヒドロキシフェニル）-１-メチルピペリジン-４-イル）プロパン-１-オン）、トロパンアルカロイド、例えばコカイン、アトロピン、スコポラミンなどを含む。
【００４９】
別の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物及びＤＥＸ-Ｈ３、ＤＥＸ-Ｄ３、ＤＯ、ＤＯ-Ｄ３、レボメトルファン、モルヒネ、コデイン、テバイン若しくはベンゾカイン及び／又はケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、コカイン、アトロピン若しくはスコポラミンを含む式ＩＩの化合物の組み合わせを含む。
【００５０】
別の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物及びケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、コカイン、アトロピン又はスコポラミンの組み合わせを含み、ここで、式Ｉの化合物は、ラセミ化合物５０（サルポグレレート）、ラセミ化合物１４６（Ｍ１）又は化合物８２９（デラムシクラン）である。別の実施形態では、組成物は、メマンチンを含む。別の実施形態では、組成物は、サルポグレレート及びメマンチンを含む。別の実施形態では、組成物は、エナンチオマー的に純粋なＳ-化合物５１（Ｓ-サルポグレレート）及びＲ-化合物５２（Ｒ-サルポグレレート））及びメマンチンを含む。別の実施形態では、組成物は、エナンチオマー的に純粋なＳ-化合物１４７（Ｓ-Ｍ１）、Ｒ-化合物１４８（Ｒ-Ｍ１）及びメマンチンを含む。別の実施形態では、組成物は、エナンチオマー的に純粋なデラムシクラン及びメマンチンを含む。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、化合物式Ｉであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、１つ、２つ又は３つのハロゲンで置換され、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。式Ｉのフッ素誘導体の例：
【化１５】
2020518617.tif 000017
【００５２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物又は類似体は、以下のカルボン酸を使用して作製され得る：ジフルオロコハク酸、ＨＯ２Ｃ-ＣＦ２-ＣＨ２-ＣＯ２Ｈ（２０１〜２０６）、トリフルオロコハク酸、ＨＯ２Ｃ-ＣＦ２-ＣＨＦ-ＣＯ２Ｈ（２０７〜２１２）、テトラフルオロコハク酸、ＨＯ２Ｃ-（ＣＦ２）２-ＣＯ２Ｈ、ジフルオロコハク酸（２１３〜２１５）、ＨＯ２Ｃ-ＣＨＦ-ＣＨＦ-ＣＯ２Ｈ（２１６〜２１９）、ジフルオログルタル酸、ＨＯ２Ｃ-（ＣＨ２）２-ＣＦ２-ＣＯ２Ｈ（２１９〜２２１）、ジフルオログルタル酸、ＨＯ２Ｃ-ＣＦ２-（ＣＨ２）２-ＣＯ２Ｈ（２２２〜２２５）、ジフルオロ酢酸、ＨＯ２Ｃ-ＣＦ２Ｈ（２２６〜２２８）及びトリフルオロ酢酸、ＨＯ２Ｃ-ＣＦ３（２２９〜２３１）。
【化１６】
2020518617.tif 000018
【００５３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、上記に定義した式Ｉｃ又は式Ｉｄ及び酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチオニン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩、Ｎ-アシル-メチオン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸（サッカリン酸）、マンノン酸塩、ムコ酸塩（mucate）、ラムノン酸塩及び酒石酸塩から選択される塩付加塩を含むその誘導体である。
【００５４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、上記に定義した式Ｉｃ又は式Ｉｄ並びにアジピン酸、アスパラギン酸、Ｎ-アシルアスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、ガラクトン酸、グルタル酸、グルタミン酸、Ｎ-アシルグルタミン酸、グルカル酸（サッカリン酸）、リンゴ酸、マレイン酸、マンノン酸、ムチン酸、シュウ酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ラムノン酸、セバシン酸、コハク酸及び酒石酸から選択されるジ及びトリカルボン酸から形成された酸付加塩を含むその誘導体である。
【００５５】
別の実施形態は、式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物の誘導体及び式ＩＩの化合物の誘導体を含む組成物であり、ここで、その式Ｉｃ、式Ｉｄ及び式ＩＩの誘導体は、独立して、酸付加塩：酢酸水素塩、アセチルサリチル酸水素塩、アジピン酸水素塩、アスパラギン酸水素塩、水素酪酸塩、カプリン酸水素塩、カプロン酸水素塩、カプリル酸水素塩、エナント酸水素塩、ギ酸水素塩、フマル酸水素塩、グルタミン酸水素塩、グルタル酸水素塩、イソフタル酸水素塩、マレイン酸水素塩、マロン酸水素塩、メチオニン酸水素塩、シュウ酸水素塩、ペラルゴン酸水素塩、ピメリン酸水素塩、プロピオン酸水素塩、フタル酸水素塩、サリチル酸水素塩、セバシン酸水素塩、コハク酸水素塩、テレフタル酸水素塩、チロシン酸水素塩、トリプトファン酸水素塩、吉草酸水素塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸水素塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸水素塩、Ｎ-アシル-チロシン酸水素塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸水素塩、Ｎ-アシル-メチオニン酸水素塩、クエン酸水素塩、ガラクトン酸水素塩、グルカル酸（サッカリン酸）水素塩、マンノン酸水素塩、ムコ酸水素塩、ラムノン酸水素塩及び酒石酸水素塩である。
【００５６】
別の実施形態は、デキストロメトルファン及びＭ１ニアジピン酸水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１ニアスパラギン酸水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１フマル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１グルタミン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１グルタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１イソフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１マレイン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１マロン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１シュウ酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１ピメリン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１フタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１セバシン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１コハク酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１ニテレフタル酸水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１Ｎ-アシル-アスパラギン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１Ｎ-アシル-グルタミン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１クエン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１ガラクトン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１グルカル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１サッカリン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１マンノン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１ムコ酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＭ１ラムノン酸二水素塩及びデキストロメトルファン及びＭ１酒石酸二水素塩から選択されるデキストロメトルファン及びＭ１の酸付加塩を含む組成物である。
【００５７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、上記に定義した式Ｉｃ又は式Ｉｄ及びそのフルオロ誘導体である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物であり、ここで、化合物は、化合物２２１〜２６９から選択される式Ｉｃ（ＦＤＩｃ）又は式Ｉｄ（ＦＤＩｄ）のフルオロ誘導体（ＦＤ）及びデキストロメトルファン又は上記に定義した式ＩＩの化合物である。
【００５８】
別の実施形態は、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃアジピン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃアスパラギン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃフマル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃグルタミン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃグルタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃイソフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃマレイン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃマロン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃシュウ酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃピメリン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃセバシン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃコハク酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃテレフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃ  Ｎ-アシル-アスパラギン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃ  Ｎ-アシル-グルタミン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃクエン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃガラクトン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃグルカル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃサッカリン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃマンノン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃムコ酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｃラムノン酸二水素塩及びデキストロメトルファン及びＦＤＩｃ酒石酸二水素塩から選択されるデキストロメトルファン及びＦＤＩｃの酸付加塩を含む組成物である。
【化１７】
2020518617.tif 000019
【００５９】
別の実施形態は、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄアジピン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄアスパラギン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄフマル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄグルタミン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄグルタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄイソフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄマレイン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄマロン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄシュウ酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄピメリン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄセバシン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄコハク酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄテレフタル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄ  Ｎ-アシル-アスパラギン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄ  Ｎ-アシル-グルタミン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄクエン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄガラクトン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄグルカル酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄサッカリン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄマンノン酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄムコ酸二水素塩、デキストロメトルファン及びＦＤＩｄラムノン酸二水素塩及びデキストロメトルファン及びＦＤＩｄ酒石酸二水素塩から選択されるデキストロメトルファン及びＦＤＩｄの酸付加塩を含む組成物である。
【００６０】
本発明の別の態様では、化合物は、誘導体が以下の化合物を含む式Ｉの化合物である。
【化１８】
2020518617.tif 000020
【００６１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ又は式Ｉｄである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物は、Ｍ１であり、ここで、Ｙは、ＣＨ３であり；Ｒ４は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、上記に定義した式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物は、フルオロ誘導体であり、ここで、Ｒ４は、ＯＣＦ３である。
【化１９】
2020518617.tif 000021
【００６３】
本発明の実施形態では、式Ｉ
【化２０】
2020518617.tif 000022
（式中、Ｒ３は、二環式系であり、式Ｉの残りの部分は、式Ｉｆ：
【化２１】
2020518617.tif 000023
で示されるようにＲ７により表される化合物であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、置換若しくは非置換-Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換-Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換若しくは非置換-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換-Ｃ１〜１０アルキル-Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換-Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換-Ｃ１〜１０アルキル-Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、
【化２２】
2020518617.tif 000024
、-Ｃ１〜１０アルキル-Ｘ-（Ｙ）ｎ、-Ｃ３〜１０シクロアルキル-Ｘ-（Ｙ）ｍ、-Ｃ５〜１０アリール-Ｘ-（Ｙ）ｍ又は-Ｃ５〜１０ヘテロアリール-Ｘ-（Ｙ）ｍであり；ここで、Ｘは、結合、Ｎ、Ｏ、Ｓ、-Ｃ１〜１０アルキル、-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-Ｃ５〜１０アリール、-ＣＯ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯＣ５〜１０アリール、-ＣＯ-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０アリール又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール、-ＣＯ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯＣ５〜１０アリール、ＣＯ-Ｃ５〜１０ヘテロアリール、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ１〜１０アルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ３〜１０シクロアルキル、-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０アリール又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；ｍは、整数１又は２である）
を有する化合物を含む組成物或いはその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ-オキシド又はそのプロドラッグである。
【００６４】
特定の実施形態において、化合物は、Ｒ６がアリールであり、Ｒ７が置換又は非置換-Ｃ１〜１０アルキル-Ｘ-（Ｙ）ｎである式Ｉの化合物である。特定の実施形態において、Ｒ６は、置換又は非置換Ｃ１〜１０アルキル-Ｃ５〜１０アリールであり、Ｒ７は、置換又は非置換-Ｃ１〜１０アルキル-Ｘ-（Ｙ）ｎである。特定の実施形態において、Ｒ６は、フェニルであり、Ｒ７は、-Ｃ１〜１０アルキル-Ｎ-（Ｃ１〜１０アルキル）２である。
【００６５】
実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の例を含むが、これらに限定されない：ＲＳ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-３，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｓ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-３，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｒ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-３，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；ＲＳ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｓ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｒ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；ＲＳ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｓ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｒ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；ＲＳ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｓ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｒ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３，３-トリフルオロ-４-オキソブタン酸；ＲＳ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｓ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｒ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，３-ジフルオロ-４-オキソブタン酸；ＲＳ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３，３-テトラフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｓ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３，３-テトラフルオロ-４-オキソブタン酸；Ｒ４-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２，３，３-テトラフルオロ-４-オキソブタン酸；ＲＳ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-４，４-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；Ｓ５-（（４-（ジメチル���ミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-４，４-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；Ｒ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-４，４-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；ＲＳ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-４，４-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；Ｓ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-４，４-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；Ｒ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-４，４-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；ＲＳ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；Ｓ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；Ｒ５-（（４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル）オキシ）-２，２-ジフルオロ-５-オキソペンタン酸；ＲＳ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル２，２-ジフルオロアセテート；Ｓ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル２，２-ジフルオロアセテート；Ｒ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル２，２-ジフルオロアセテート；ＲＳ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル２，２，２-トリフルオロアセテート；Ｓ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル２，２，２-トリフルオロアセテート；Ｒ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン-２-イル２，２，２-トリフルオロアセテート；ＲＳ４-（（ジフルオロメチル）（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（（ジフルオロメチル）（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（（ジフルオロメチル）（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；ＲＳ４-（（フルオロメチル）（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（（フルオロメチル）（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（（フルオロメチル）（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；ＲＳ４-（メチル（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（メチル（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（���-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（メチル（トリフルオロメチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；ＲＳ４-（（ジフルオロメチル）（メチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（（ジフルオロメチル）（メチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（（ジフルオロメチル）（メチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；ＲＳ４-（（フルオロメチル）（メチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（（フルオロメチル）（メチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（（フルオロメチル）（メチル）アミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；ＲＳ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ  Ｓ１-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-４-（ジメチルアミノ）ブタン-２-オール；Ｓ１-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-４-（ジメチルアミノ）ブタン-２-オール；Ｒ１-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-４-（ジメチルアミノ）ブタン-２-オール；ＲＳ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｓ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；Ｒ４-（ジメチルアミノ）-１-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-２-オール；ＲＳ３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（ジフルオロメチル）-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（フルオロメチル）-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（フルオロメチル）-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（フルオロメチル）-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＳＮ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＮ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（ジフルオロメチル）-Ｎ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（ジフルオロメチル）-Ｎ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（ジフルオロメチル）-Ｎ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキ
シ）ブタン-１-アミン；ＳＮ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＮ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-（トリフルオロメトキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（ジフルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（ジフルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ（-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（ジフルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-���ミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（ジフルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（ジフルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（ジフルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ３-（ジフルオロメトキシ）-４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳ３-（フルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（フルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（フルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-（フルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-（フルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（ジフルオロメチル）-３-（フルオロメトキシ）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（ジフルオロメチル）-３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ-（フルオロメチル）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｓ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；Ｒ３-（フルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-（フルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-（フルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-（フルオロメトキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳ３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェ��キシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（ジフルオロメチル）-３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（ジフルオロメチル）-３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（フルオロメチル）-３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（フルオロメチル）-３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（フルオロメチル）-３-メトキシ-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ３-メトキシ-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｓ３-メトキシ-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；Ｒ３-メトキシ-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳＮ-（フルオロメチル）-３-メトキシ-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＳＮ-（フルオロメチル）-３-メトキシ-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル
）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＮ-（フルオロメチル）-３-メトキシ-Ｎ-メチル-４-（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）ブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（ジフルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳ４-（２-（３（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｓ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；Ｒ４-（２-（３-（フルオロメトキシ）フェネチル）フェノキシ）-３-メトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルブタン-１-アミン；ＲＳ１-（ピペリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ピペリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ピペリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（３-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（３-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（３-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（２，２，５，５-テトラメチル-２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（２，２，５，５-テトラメチル-２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（２，２，５，５-テトラメチル-２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-モルホリノ-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-モルホリノ-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-モルホリノ-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ３，３’-（フェニルアザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；Ｓ３，３’-（フェニルアザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；Ｒ３，３’-（フェニルアザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；ＲＳ１-（２，２，５，５-テトラメチルピロリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（２，２，５，５-テトラメチルピロリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（２，２，５，５-テトラメチルピロリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（３，４-ジメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（３，４-ジメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（３，４-ジメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（ジメチルアミノ）-３-（２-フェノキシフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ジメチルアミノ）-３-（２-フェノキシフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ジメチルアミノ）-３-（２-フェノキシフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（ピロリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ピロリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ピロリジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-アミノ-３-（３，５-ジメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-アミノ-３-（３，５-ジメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-アミノ-３-（３，５-ジメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（ジメチルアミノ）-３-（２-フェネチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ジメチルアミノ）-３-（２-フェネチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ジメチルアミノ）-３-（２-フェネチルフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（ベンジルアミノ）-３-（３-（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ベンジルアミノ）-３-（３-（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ベンジルアミノ）-３-（３-（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-アミノ-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-アミノ-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-アミノ-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（３-クロロ-２-メチルフェニル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（３-クロロ-２-メチルフェニル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（３-クロロ-２-メチルフェニル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２，４-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２，４-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２，４-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（３-（アミノメチル）フェニル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（３-（アミノメチル）フェニル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（３-（アミノメチル）フェニル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２，６-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２，６-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２，６-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（４-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（４-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（４-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（３-メトキシプロピル）アミノ）-３-フェノキシブタン-２-オール；Ｓ１-（（３-メトキシプロピル）アミノ）-３-フェノキシブタン-２-オール；Ｒ１-（（３-メトキシプロピル）アミノ）-３-フェノキシブタン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルフロ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルフロ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルフロ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ナフタレン-１-イルメトキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ナフタレン-１-イルメトキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ナフタレン-１-イルメトキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（２-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（２-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（２-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（６-アミノ-２-エトキシ-９Ｈ-プリン-９-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（６-アミノ-２-エトキシ-９Ｈ-プリン-９-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（６-アミノ-２-エトキシ-９Ｈ-プリン-９-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチルフロ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチルフロ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチルフロ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｐ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｐ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｐ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（５-メチル-３-モルホリノピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（５-メチル-３-モルホリノピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オ���ル；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（５-メチル-３-モルホリノピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチルチエノ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチルチエノ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-メチルチエノ［３，２-ｃ］ピリジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ピリミジン-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ピリミジン-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ピリミジン-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（３，４-ジメトキシフェネチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（３，４-ジメトキシフェネチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（３，４-ジメトキシフェネチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（３-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）プロポキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（３-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）プロポキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（３-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）プロポキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（３-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）プ
ロポキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（３-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）プロポキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（３-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）プロポキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｏ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｏ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｏ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ２-（イソプロピルアミノ）-１-（４-メトキシフェノキシ）エタン-１-オール；Ｓ２-（イソプロピルアミノ）-１-（４-メトキシフェノキシ）エタン-１-オール；Ｒ２-（イソプロピルアミノ）-１-（４-メトキシフェノキシ）エタン-１-オール；ＲＳ（Ｚ）-１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシ-４-（プロパ-１-エン-１-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ（Ｚ）-１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシ-４-（プロパ-１-エン-１-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ（Ｚ）-１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシ-４-（プロパ-１-エン-１-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（２-（メチルチオ）エトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（２-（メチルチオ）エトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（２-（メチルチオ）エトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ（Ｅ）-１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシ-４-（プロパ-１-エン-１-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ（Ｅ）-１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシ-４-（プロパ-１-エン-１-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ（Ｅ）-１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシ-４-（プロパ-１-エン-１-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（メシチルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（メシチルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（メシチルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（（１-（メチルチオ）プロパン-２-イル）オキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（（１-（メチルチオ）プロパン-２-イル）オキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（（１-（メチルチオ）プロパン-２-イル）オキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（３-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（３-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（３-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-（（５-メチルイソオキサゾール-３-イル）メトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-（（５-メチルイソオキサゾール-３-イル）メトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-（（５-メチルイソオキサゾール-３-イル）メトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-（（３-メチルイソオキサゾール-５-イル）メトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-（（３-メチルイソオキサゾール-５-イル）メトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-（（３-メチルイソオキサゾール-５-イル）メトキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）メトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）メトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）メトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（２-メトキシエチル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（２-メトキシエチル）フェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-（２-メトキシエチル）フェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（３-メトキシフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（３-メトキシフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（３-メトキシフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）メトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）メトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）メトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（２Ｈ-１，２，３-トリアゾール-２-イル）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳＮ-（４-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）フェニル）プロピオンアミド；ＳＮ-（４-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）フェニル）プロピオンアミド；ＲＮ-（４-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）フェニル）プロピオンアミド；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（４-メチルナフタレン-１-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（４-メチルナフタレン-１-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（４-メチルナフタレン-１-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-（メチルチオ）ピリミジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-（メチルチオ）ピリミジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（２-（メチルチオ）ピリミジン-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ナフタレン-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ナフタレン-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ナフタレン-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-（フェニルチオ）ピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-（フェニルチオ）ピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-（フェニルチオ）ピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ３-（４-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）-３-メトキシフェニル）プロパナール；Ｓ３-（４-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）-３-メトキシフェニル）プロパナール；Ｒ３-（４-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）-３-メトキシフェニル）プロパナール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-���ェニルプロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-フェニルプロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-フェニルプロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-モルホリノピリダジン-３-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-モルホリノピリダジン-３-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-モルホリノピリダジン-３-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メチル-３-ニトロフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メチル-３-ニトロフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メチル-３-ニトロフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-４-（ｐ-トリルチオ）ブタン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-４-（ｐ-トリルチオ）ブタン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-４-（ｐ-トリルチオ）ブタン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-アミノピリジン-３-イル）オキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-アミノピリジン-３-イル）オキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-アミノピリジン-３-イル）オキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（３-メチル-２-ニトロフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ｔｅｒｔ-ブチルア
ミノ）-３-（３-メチル-２-ニトロフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（３-メチル-２-ニトロフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（２-シクロヘキシルフェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（２-シクロヘキシルフェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（２-シクロヘキシルフェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（１-ヒドロキシ-２-メトキシエチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（１-ヒドロキシ-２-メトキシエチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（１-ヒドロキシ-２-メトキシエチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（３-アミノフェノキシ）-３-（２-メチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（３-アミノフェノキシ）-３-（２-メチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）プロパン-２-オール；Ｒ１-（３-アミノフェノキシ）-３-（２-メチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（シクロブチルメトキシ）エトキシ）フェノキシ）-３（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（シクロブチルメトキシ）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（シクロブチルメトキシ）エトキシ）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（６-クロロピリダジン-３-イル）オキシ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（６-クロロピリダジン-３-イル）オキシ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（６-クロロピリダジン-３-イル）オキシ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ３，３’-（ブチルアザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；Ｓ３，３’-（ブチルアザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；Ｒ３，３’-（ブチルアザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；ＲＳ１-（４-（（２-イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（（２-イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（（２-イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（３，４-ジメチルフェノキシ）-３-（２，２，５，５-テトラメチル-２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（３，４-ジメチルフェノキシ）-３-（２，２，５，５-テトラメチル-２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）プロパン-２-オール；Ｒ１-（３，４-ジメチルフ��ノキシ）-３-（２，２，５，５-テトラメチル-２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）プロパン-２-オール；ＲＳ３-（（２-ヒドロキシ-３-フェノキシプロピル）アミノ）プロパン-１-オール；Ｓ３-（（２-ヒドロキシ-３-フェノキシプロピル）アミノ）プロパン-１-オール；Ｒ３-（（２-ヒドロキシ-３-フェノキシプロピル）アミノ）プロパン-１-オール；ＲＳ５-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）クロマン-３-イルナイトレート；Ｓ５-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）クロマン-３-イルナイトレート；Ｒ５-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）クロマン-３-イルナイトレート；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-モルホリノピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-モルホリノピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（３-モルホリノピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メチルピラジン-２-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳＮ-（８-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）-１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ-オクタヒドロ-１，４-エタノナフタレン-５-イル）メタンスルホンアミド；ＳＮ-（８-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）-１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ-オクタヒドロ-１，４-エタノナフタレン-５-イル）メタンスルホンアミド；ＲＮ-（８-（２-ヒドロキシ-３-（イソプロピルアミノ）プロポキシ）-１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ-オクタヒドロ-１，４-エタノナフタレン-５-イル）メタンスルホンアミド；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メトキシピリダジン-３-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メトキシピリダジン-３-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（６-メトキシピリダジン-３-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（チアゾール-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（チアゾール-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（チアゾール-２-イルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-ニトロフェニル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-ニトロフェニル）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-ニトロフェニル）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-ニトロフェニル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-ニトロフェニル）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（４-ニトロフェニル）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-アリル-２-メトキシフェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-アリル-２-メトキシフェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-アリル-２-メトキシフェノキシ）-３-（イソプロピルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２，４，５-トリメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２，４，５-トリメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２，４，５-トリメチルフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシフェノキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（２-メトキシフェノキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-メトキシエチル）フェノキシ）-３-（（３-フェニルプロピル）アミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-メトキシエチル）フェノキシ）-３-（（３-フェニルプロピル）アミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-メトキシエチル）フェノキシ）-３-（（３-フェニルプロピル）アミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（２-（メチルチオ）フェノキシ）-３-（２，２，５，５-テトラメチルピロリジン-１-イル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（２-（メチルチオ）フェノキシ）-３-（２，２，５，５-テトラメチルピロリジン-１-イル）プロパン-２-オール、Ｒ１-（２-（メチルチオ）フェノキシ）-３-（２，２，５，５-テトラメチルピロリジン-１-イル）プロパン-２-オール；ＲＳ３，３’-（（２-ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；Ｓ３，３’-（（２-ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；Ｒ３，３’-（（２-ヒドロキシエチル）アザンジイル）ビス（１-フェノキシプロパン-２-オール）；ＲＳ１-（２-（メチルチオ）フェノキシ）-３-（２，２，６，６-テトラメチルピペリジン-１-イル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（２-（メチルチオ）フェノキシ）-３-（２，２，６，６-テトラメチルピペリジン-１-イル）プロパン-２-オール；Ｒ１-（２-（メチルチオ）フェノキシ）-３-（２，２，６，６-テトラメチルピペリジン-１-イル）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（３，６-ジヒドロピリジン-１（２Ｈ）-イル）-３-（ｏ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（３，６-ジヒドロピリジン-１（２Ｈ）-イル）-３-（ｏ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（３，６-ジヒドロピリジン-１（２Ｈ）-イル）-３-（ｏ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（４-メトキシフェニル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（４-メトキシフェニル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（４-メトキシフェニル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２，６-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２，６-ジクロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２，６-ジクロロ��ェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２，５-ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２，５-ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２，５-ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（（１-ベンジル-３，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）メチル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（（１-ベンジル-３，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）メチル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（（１-ベンジル-３，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）メチル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（（３-メチル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（（３-メチル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（ｔｅｒｔ-ブチルアミノ）-３-（（３-メチル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（メチルアミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（メチルアミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（メチルアミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-ヒドロキシエチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-ヒドロキシエチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-ヒドロキシエチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）-３-（４-（２-（ネオペン
チルオキシ）フェニル）ピペラジン-１-イル）プロパン-２-オール；Ｓ１-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）-３-（４-（２-（ネオペンチルオキシ）フェニル）ピペラジン-１-イル）プロパン-２-オール；Ｒ１-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）-３-（４-（２-（ネオペンチルオキシ）フェニル）ピペラジン-１-イル）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-エトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-フェノキシ-３-（キヌクリジン-３-イルアミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-フェノキシ-３-（キヌクリジン-３-イルアミノ）プロパン-２-オール；Ｒ１-フェノキシ-３-（キヌクリジン-３-イルアミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（（６，７-ジメトキシイソクロマン-１-イル）メチル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（（６，７-ジメトキシイソクロマン-１-イル）メチル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（（６，７-ジメトキシイソクロマン-１-イル）メチル）（メチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-アミノエチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-アミノエチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-アミノエチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-（イソペンチルオキシ）フェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-（イソペンチルオキシ）フェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-（イソペンチルオキシ）フェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（４-（２-イソブトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（４-（２-イソブトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（４-（２-イソブトキシフェニル）ピペラジン-１-イル）-３-（（４-メチルチアゾール-５-イル）オキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２，６-ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２，６-ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２，６-ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-���ェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２-クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２-クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２-クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-フェノキシ-３-（（２-（ｏ-トリルアミノ）エチル）アミノ）プロパン-２-オール；Ｓ１-フェノキシ-３-（（２-（ｏ-トリルアミノ）エチル）アミノ）プロパン-２-オール、Ｒ１-フェノキシ-３-（（２-（ｏ-トリルアミノ）エチル）アミノ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（４-メトキシブチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（４-メトキシブチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（４-メトキシブチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（３-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（３-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール、Ｒ１-（（２-（（３-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（３-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（３-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（３-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-（ｍ-トリルオキシ）プロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（（２-（（２-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｓ１-（（２-（（２-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；Ｒ１-（（２-（（２-ニトロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）-３-フェノキシプロパン-２-オール；ＲＳ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（１-トシル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｓ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（１-トシル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール；Ｒ１-（イソプロピルアミノ）-３-（（１-トシル-１Ｈ-インドール-４-イル）オキシ）プロパン-２-オール。
【００６６】
別の実施形態は、Ｒ６及びＲ７が、独立して、１つ、２つ又は３つのハロゲンで置換され、ハロゲンがＦ、Ｃｌ又はＢｒである式Ｉの化合物である。ハロゲン化された式Ｉの化合物の例としては、
Ｎ-メチル-Ｎ-（トリフルオロメチル）-２-（（１，７，７-トリメチル-２-フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン、
Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）-２-（（１，７，７-トリメチル-２-フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン、
２-（（１，７-ジメチル-２-フェニル-７-（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）エタン-１-アミン、
２-（（１-メチル-２-フェニル-７，７-ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）エタン-１-アミン、
Ｎ-メチル-２-（（１-メチル-２-フェニル-７，７-ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）エタン-１-アミン、
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-（（１-メチル-２-フェニル-７，７-ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン、
２-（（１，７-ジメチル-２-フェニル-７-（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルエタン-１-アミン、及び
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-（（１，７，７-トリメチル-２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
別の実施形態は、下記に列挙する式Ｉｆの化合物を含む組成物である：
２-フェニル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-フェニル-２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-メトキシ-フェニル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ（２，２，１）ヘプタン；２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノ-２’-メチルプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（２-ジイソプロピルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-１’-（４’-ベンジルピペラジンイル）-プロポキシ１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジイソプロピルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（２’-ジエチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-（４’-メトキシフェニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-クロロ-ベンジル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-クロロ-ベンジル）-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノ-２’-メチル）-プロポキシ-２-（ｐ-クロロ-フェニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３-ジエチルアミノプロポキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（２’-ジエチルアミノエトキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-３’-（Ｎ-シクロヘキシル-Ｎ-メチル）アミノプロポキシ］-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-メトキシフェニル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-［（２’-｛Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ｝-エトキシ）］-２-［フェニル］-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-ベンジル-２-（２’-メチル-３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）-２-フェニル-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）-（＋）-２-フェニル-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン（デラムシクラン）；Ｎ-メチル-Ｎ-（トリフルオロメチル）-２-（（１，７，７-トリメチル-２-フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン、
Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）-２-（（１，７，７-トリメチル-２-フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン、
２-（（１，７-ジメチル-２-フェニル-７-（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）エタン-１-アミン、
２-（（１-メチル-２-フェニル-７，７-ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ，Ｎ-ビス（トリフルオロメチル）エタン-１-アミン、
Ｎ-メチル-２-（（１-メチル-２-フェニル-７，７-ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ-（トリフルオロメチル）エタン-１-アミン、
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-（（１-メチル-２-フェニル-７，７-ビス（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン、
２-（（１，７-ジメチル-２-フェニル-７-（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）-Ｎ，Ｎ-ジメチルエタン-１-アミン、及び
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-（（１，７，７-トリメチル-２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン。
【００６８】
別の実施形態は、酢酸水素塩、アセチルサリチル酸水素塩、アジピン酸水素塩、アスパラギン酸水素塩、水素酪酸塩、水素カプリン酸塩、水素カプロン酸塩、水素カプリル酸塩、水素エナント酸塩、水素ギ酸塩、水素フマル酸塩、水素グルタル酸塩、水素イソフタル酸塩、水素マレイン酸塩、水素マロン酸塩、水素シュウ酸塩、水素ペラルゴン酸塩、水素ピメリン酸塩、水素プロピオン酸塩、水素フタル酸塩、水素サリチル酸塩、水素セバシン酸塩、コハク酸水素塩、テレフタル酸水素塩、チロシン酸水素塩、トリプトファン酸水素塩、メチオニン酸水素塩；水素Ｎ-アシル-メチオニン酸塩及び吉草酸水素塩を含む、式Ｉｆの化合物の酸付加塩を含む組成物である。
【００６９】
別の実施形態は、デラムシクラン酢酸水素塩、デラムシクランアセチルサリチル酸水素塩、デラムシクランアジピン酸水素塩、デラムシクランアスパラギン酸水素塩、デラムシクラン酪酸水素塩、デラムシクランカプリン酸水素塩、デラムシクランカプロン酸水素塩、デラムシクランカプリル酸水素塩、デラムシクランエナント酸水素塩、デラムシクランギ酸水素塩、デラムシクランフマル酸水素塩、デラムシクラングルタル酸水素塩、デラムシクランイソフタル酸水素塩、デラムシクランマレイン酸水素塩、デラムシクランマロン酸水素塩、デラムシクランシュウ酸水素塩、デラムシクランペラルゴン酸水素塩、デラムシクランピメリン酸水素塩、デラムシクランプロピオン酸水素塩、デラムシクランフタル酸水素塩、デラムシクランサリチル酸水素塩、デラムシクランセバシン酸水素塩、デラムシクランコハク酸水素塩、デラムシクランテレフタル酸水素塩、デラムシクランチロシン酸水素塩、デラムシクラントリプトファン酸水素塩、デラムシクランメチオニン酸水素塩；デラムシクランＮ-アシル-メチオニン酸水素塩又はデラムシクラン吉草酸水素塩を含む、Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン（デラムシクラン）の酸付加塩を含む組成物である。
【００７０】
本発明の実施形態は、デキストロメトルファン又はその酸付加塩及び以下からなる群から選択される式Ｉの化合物：
２-フェニル-２-（２-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-フェニル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-フェニル-２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-メトキシ-フェニル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノ-２’-メチルプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（２-ジイソプロピルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-１’-（４’-ベンジルピペラジンイル）-プロポキシ１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジイソプロピルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（２’-ジエチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-（４’-メトキシフェニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-クロロ-ベンジル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-クロロ-ベンジル）-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノ-２’-メチル）-プロポキシ-２-（ｐ-クロロ-フェニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３-ジエチルアミノプロポキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（２’-ジエチルアミノエトキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（３’-ジエチルアミノプロポキシ）-２-（２’-チエニル）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-ベンジル-２-３’-（Ｎ-シクロヘキシル-Ｎ-メチル）アミノプロポキシ］-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２-（ｐ-メトキシフェニル）-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-［（２’-｛Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ｝-エトキシ）］-２-［フェニル］-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-ベンジル-２-（３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（-）-２-ベンジル-２-（２’-メチル-３’-ジメチルアミノプロポキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）-２-フェニル-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）-（＋）-２-フェニル-２-（２’-ジメチルアミノエトキシ）-１，７，７-トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン（デラムシクラン）
又はその酸付加塩を含む組成物である。
【００７１】
本発明の実施形態は、デキストロメトルファン又はその酸付加塩及びデラムシクラン、デラムシクラン酢酸塩、デラムシクランアセチルサリチル酸塩、デラムシクランアジピン酸塩、デラムシクラン酪酸塩、デラムシクランカプリン酸塩、デラムシクランカプロン酸塩、デラムシクランカプリル酸塩、デラムシクランエナント酸塩、デラムシクランギ酸塩、デラムシクランフマル酸塩、デラムシクラングルタル酸塩、デラムシクランイソフタル酸塩、デラムシクランマレイン酸塩、デラムシクランマロン酸塩、デラムシクランシュウ酸塩、デラムシクランペラルゴン酸塩、デラムシクランピメリン酸塩、デラムシクランプロピオン酸塩、デラムシクランフタル酸塩、デラムシクランサリチル酸塩、デラムシクランセバシン酸塩、デラムシクランコハク酸塩、デラムシクランテレフタル酸塩、デラムシクランチロシン酸塩、デラムシクラントリプトファン酸塩若しくはデラムシクラン吉草酸塩又はそれらの組み合わせを含む組成物である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-１１-メチル-３-（トリフルオロメトキシ）-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレン；（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-３-（トリフルオロメトキシ）-１１-（トリフルオロメチル）-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレン；（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-３-メトキシ-１１-（トリフルオロメチル）-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレンなどのフルオロ-誘導体であるが、これらに限定されない。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチオニン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩、Ｎ-アシル-メチオニン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸（サッカリン酸）、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩及び酒石酸塩から選択される酸付加塩である。
【００７４】
別の実施形態では、デキストロメトルファン又は上記に定義した式ＩＩの化合物及び式Ｉの化合物の誘導体であり、ここで、誘導体は、酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチオニン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタミン酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩、Ｎ-アシル-メチオニン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸（サッカリン酸）、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩及び酒石酸塩から選択される酸付加塩である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｎ-アシル-アスパラギン酸塩、Ｎ-アシル-グルタル酸塩、Ｎ-アシル-チロシン酸塩、Ｎ-アシル-トリプトファン酸塩及びＮ-アシル-メチオニン酸塩から選択される酸付加塩である。
【００７６】
例としては、デキストロメトルファンにより表される式ＩＩの塩基の付加塩、例えばデキストロメトルファン酢酸水素塩、デキストロメトルファンアセチルサリチル酸水素塩、デキストロメトルファンアジピン酸水素塩、デキストロメトルファンアスパラギン酸水素塩、デキストロメトルファン酪酸水素塩、デキストロメトルファンカプリン酸水素塩、デキストロメトルファンカプロン酸水素塩、デキストロメトルファンカプリル酸水素塩、デキストロメトルファンエナント酸水素塩、デキストロメトルファンギ酸水素塩、デキストロメトルファンフマル酸水素塩、デキストロメトルファングルタル酸水素塩、デキストロメトルファンイソフタル酸水素塩、デキストロメトルファンマレイン酸水素塩、デキストロメトルファンマロン酸水素塩、デキストロメトルファンシュウ酸水素塩、デキストロメトルファンペラルゴン酸水素塩、デキストロメトルファンピメリン酸水素塩、デキストロメトルファンプロピオン酸水素塩、デキストロメトルファンフタル酸水素塩、デキストロメトルファンサリチル酸水素塩、デキストロメトルファンセバシン酸水素塩、デキストロメトルファンコハク酸水素塩、デキストロメトルファンテレフタル酸水素塩、デキストロメトルファンチロシン酸水素塩、デキストロメトルファントリプトファン酸水素塩及びデキストロメトルファン吉草酸水素塩などが挙げられる。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の酸付加塩及び式ＩＩの化合物の酸付加塩を含む組成物である。本発明の別の実施形態は、デラムシクランの酸付加塩及びデキストロメトルファンの酸付加塩を含む組成物である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、ハロゲン化された式Ｉの化合物の酸付加塩及びデキストロメトルファンの酸付加塩を含む組成物である。別の実施形態は、ハロゲン化された式Ｉの化合物を含む組成物が、Ｍ１のトリフルオロメチル誘導体である。
【００７９】
アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、ラウリル硫酸塩、エストル酸塩、エタンスルホン酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシノール、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ガラクトピラノシル-ｄ-グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、４，４’-メチレンビス（３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、８-クロロ-１，３-ジメチル-７ｈ-プリン-２，６-ジオン、トシル酸塩、リンゴ酸塩、メチオン酸塩、フタル酸塩、マロン酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩である。
【００８０】
本発明の実施形態は、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベシル酸、安息香酸、重炭酸、酒石酸、臭化物、樟脳スルホン酸、カンシル酸、塩化物、クエン酸、デカン酸、エデト酸、ラウリルスルホン酸、エストル酸、エタンスルホン酸、エシル酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシノール、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ヨウ化物、乳酸、ガラクトピラノシル-ｄ-グルコン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル臭化物、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、パモ酸、４，４’-メチレンビス（３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸、パントテン酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テオクル酸、８-クロロ-１，３-ジメチル-７ｈ-プリン-２，６-ジオン、トシル酸、リンゴ酸、メチオン酸、フタル酸、マロン酸、チロシン酸、トリプトファン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバシン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、シュウ酸、イソフタル酸、テレフタル酸、サリチル酸、ジフルオロコハク酸、トリフルオロコハク酸、テトラフルオロコハク酸、ジフルオログルタル酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸及びデキストロメトルファン又はそれらの組み合わせとの式Ｉの付加塩である。
【００８１】
本発明のいくつかの態様では、式Ｉの化合物は、化合物が以下の酸から形成されるエステル又は付加物であることに従うプロドラッグである：３-（ニトロオキシ）プロパン酸（供給業者：AKos（ＡＫＯＳ００６３７７４２７）及び１７１７  CheMall（ＯＲ２３５１０９））、４-ニトロオキシブタン酸（供給業者：AKos（ＡＫＯＳ００６３７８２６８）及びiChemical（ＥＢＤ３４１５１６２））、３-（ニトロオキシ）ブタン酸（Akos（ＡＫＯＳ００６３７６３３１、ＡＫＯＳ０１６０３５５５８）、MolMall（２１９２９））。例としては、化合物７１〜７３の３-ニトロオキシ誘導体、化合物７４〜７６の４-ニトロオキシ誘導体及び化合物７４〜７６の３-ニトロオキシ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、３-（ニトロオキシ）プロパン酸、３-（ニトロオキシ）ブタン酸及び４-（ニトロオキシ）ブタン酸の付加塩を形成する。別の実施形態では、酸付加塩は、３-（ニトロオキシ）プロパン酸、３-（ニトロオキシ）ブタン酸及び４-（ニトロオキシ）ブタン酸のものである。
【００８２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩酸、水素臭化物、硫酸、リン酸及び硝酸などの無機酸と共に形成され得る。
【００８３】
式Ｉ及びＩＩの化合物の他のアニオン塩は、以下の酸基から形成される塩を含む。
【化２３】
2020518617.tif 000025
【００８４】
記載されている式Ｉの酸付加塩は、下記の式により表される。
【化２４】
2020518617.tif 000026
【００８５】
別の実施形態は、式Ｉの化合物及びチオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、アジマリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルフェナジン、フルバスタチン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ラソプラゾール、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロザピン、コカイン、デシプラミン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンビン、クロミプラミン、ドキセピン、ミアンセリン、イミプラミン、２-クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール及びダポキセチンから選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物である。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物及びチオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、アジマリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルフェナジン、フルバスタチン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ラソプラゾール、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンビン、ドキセピン、ミアンセリン、イミプラミン、２-クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール及びダポキセチンから選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物である。
【００８７】
一実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物を含み、ここで、化合物であり、ここで、Ｒ３は、ＡＣｈＩの１つ以上の誘導体とのエーテル化又はエステル化により形成されたコンジュゲート又は共有結合化合物であり、このＡＣｈＩは、例えば、２-（（１-ベンジルピペリジン-４-イル）メチル）-５，６-ジメトキシ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-１-オン（ドネペジル）、（Ｓ）-３-（１-（ジメチルアミノ）エチル）フェニルエチル（メチル）カルバミメート（リバスチグミン）、ジメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート（メトリホナート）、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）-３-メトキシ-１１-メチル-４ａ，５，９，１０，１１，１２-ヘキサヒドロ-６Ｈ-ベンゾ［２，３］ベンゾフロ［４，３-ｃｄ］アゼピン-６-オール（ガランタミン）及び１，２，３，４-テトラヒドロアクリジン-９-アミン（タクリン）、Ｏ，Ｓ-ジメチルアセチルホスホラミドチオエート、Ｏ，Ｏ-ジメチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート、２，２-ジメチル-２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イルメチルカルバメート、Ｓ-（（（４-クロロフェニル）チオ）メチル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロジチオエート、２-クロロ-１-（２，４-ジクロロフェニル）ビニルジエチルホスフェート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（３，５，６-トリクロロピリジン-２-イル）ホスホロチオエート、Ｏ-（３-クロロ-４-メチル-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-７-イル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロチオエート、１-フェニルエチル（Ｅ）-３-（（ジメトキシホスホリル）オキシ）ブタ-２-エノエート，４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニルメチルメチルホスホラミデート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（２-（エチルチオ）エチル）ホスホロチオエート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＳ-（２-（エチルチオ）エチル）ホスホロチオエート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（２-イソプロピル-６-メチルピリミジン-４-イル）ホスホロチオエート、２，２-ジクロロビニルジメチルホスフェート、（Ｅ）-４-（ジメチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イルジメチルホスフェート、Ｏ，Ｏ-ジメチルＳ-（２-（メチルアミノ）-２-オキソエチル）ホスホロジチオエート、Ｓ，Ｓ’-（１，４-ジオキサン-２，３-ジイル）Ｏ，Ｏ，Ｏ’，Ｏ’-テトラエチルビス（ホスホロジチオエート）、Ｏ，Ｏ-ジエチルＳ-（２-（エチルチオ）エチル）ホスホロジチオエート、Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）フェニルホスホノチオエート、Ｏ，Ｏ，Ｏ’，Ｏ’-テトラエチルＳ，Ｓ’-メチレンビス（ホスホロジチオエート）、Ｏ-エチルＳ，Ｓ-ジプロピルホスホロジチオエート、Ｏ-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート、Ｏ-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート、エチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート、Ｏ，Ｏ-ジメチルＯ-（３-メチル-４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート、Ｏ-エチルＳ-フェニルエチルホスホノジチオエート、イソプロピル２-（（エトキシ（イソプロピルアミノ）ホスホロチオイル）オキシ）ベンゾエート、ジエチル２-（（ジメトキシホスホロチオイル）チオ）スクシネート、Ｏ，Ｓ-ジメチルホスホラミドチオエート、Ｏ，Ｓ-ジメチルホスホラミドチオエート、Ｓ-（（５-メトキシ-２-オキソ-１，３，４-チアジアゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロジチオエート、メチル３-（（ジメトキシホスホリル）オキシ）ブタ-２-エノエート、（Ｅ）-ジメチル（４-（メチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル）ホスフェート、１，２-ジブロモ-２，２-ジクロロエチルジメチルホスフェート、イソプロピル（Ｓ）-メチルホスホノフルオリデート、３，３-ジメチルブタン-２-イル（Ｓ）-メチルホスホノフルオリデート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート、Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート、Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロジチオエート、Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロジチオエート、（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イルジメチルホスフェート、Ｏ，Ｏ，Ｏ’，Ｏ’-テトラメチルＯ，Ｏ’-（チオビス（４，１-フェニレン））ビス（ホスホロチオエート）、テトラエチルジホスフェート、Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロジチオエート、２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニルジメチルホスフェート及びジメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート又はその薬学的に許容され得る誘導体、代謝産物、類似体若しくは塩であり、式Ｉ及びＩＩの化合物の親薬物は、Ｒで表され、一般的スキームは、式Ｉ及びＩＩの化合物のプロドラッグの様々な実施形態を表す（例えば、Rautio et al., Rautio et al., The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development, Nature Reviews Drug Discovery, http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2018.46においてオンラインで公開（27 April 2018)；Stella, Prodrugs: Some thoughts and current issues. J. Pharm. Sci. 99, 4755-4765 (2010)；Clas et al., Chemistry-enabled drug delivery (prodrugs): recent progress and challenges.Drug Discov. Today19, 79-87 (2014)；Rautio et al.,  Prodrugs-Recent approvals and a glimpse of the pipeline.Eur. J. Pharm. Sci.109, 146-161 (2017)；Rautio et al.Prodrugs: design and clinical applications.Nat. Rev. Drug Discov.7, 255-270 (2008)；Stella et al.,  Prodrug strategies to overcome poor water solubility.Adv. Drug Deliv. Rev.59, 677-694 (2007)；Kumpulainenet al.Synthesis, in vitro and in vivo characterization of novel ethyl dioxy phosphate prodrug of propofol.Eur. J. Pharm. Sci.34, 110-117 (2008)；Hale et al.Phosphorylated morpholine acetal human neurokinin-1 receptor antagonists as water-soluble prodrugs.J. Med. Chem.43, 1234-1241 (2000)；Ishikawaet al.TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties.Bioorg. Med. Chem.11, 2427-2437 (2003)；Mehellou et al.,Aryloxy phosphoramidate triesters: a technology for delivering monophosphorylated nucleosides and sugars into cells.ChemMedChem4, 1779-1791 (2009)；Thornton et al., Nucleoside phosphate and phosphonate prodrug clinical candidates.J. Med. Chem.59, 10400-10410 (2016)；Pradere et al.,Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs.Chem. Rev.114, 9154-9218 (2014)；Starrett et al.Synthesis and in vitro evaluation of a phosphonate prodrug: bis(pivaloyloxymethyl)9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine.Antiviral Res.19, 267-273 (1992)；Starrett et al.Synthesis, oral bioavailability determination, and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA).J. Med. Chem.37, 1857-1864 (1994)；McGuigan et al.Synthesis, anti-human immunodeficiency virus activity and esterase lability of some novel carboxylic ester-modified phosphoramidate derivatives of stavudine (d4T).Antivir. Chem. Chemother.9, 473-479 (1998)；McGuigan et al., Synthesis and anti-HIV activity of some novel chain-extended phosphoramidate derivatives of d4T (stavudine): esterase hydrolysis as a rapid predictive test for antiviral potency.Antivir. Chem. Chemother.9, 109-115 (1998)；Erion et al.Design, synthesis, and characterization of a series of cytochrome P(450)3A-activated prodrugs (HepDirect prodrugs)useful for targeting phosph(on)ate-based drugs to the liver.J. Am. Chem. Soc.126, 5154-5163 (2004)；Yuan et al., Evaluation of in vitro model for screening alkaline phosphatase-mediated bioconversion of phosphate ester prodrugs.Drug Metab. Dispos.37, 1443-1447 (2009)；Heimbach et al.,Absorption rate limit considerations for oral phosphate prodrugs.Pharm. Res.20, 848-856 (2003)；Kadow et al.,Inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)attachment 6. Preclinical and human pharmacokinetic profiling of BMS-663749, a phosphonooxymethyl prodrug of the HIV-1 attachment inhibitor 2-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-1-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxo ethanone (BMS-488043).J. Med. Chem.55, 2048-2056 (2012)；Heimbach et al.,Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs.Int. J. Pharm.261, 81-92 (2003)参照；これらの全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【化２５】
2020518617.tif 000027
【００８８】
別の実施形態では、式Ｉのプロドラッグ化合物は、以下を含むが、これらに限定されない。
【化２６】
2020518617.tif 000028
【００８９】
別の実施形態では、式Ｐ１-Ｐ１１、ＰＡ-１及び２、ＰＦ-１〜ＰＦ９、ＰＴ-１〜ＰＴ３４を表す化合物９０１〜９７８により例示されるが、これらに限定されない式Ｉのプロドラッグ（ここで、Ｐ＝ホスフェート、ＰＡ＝ホスホラミデート、ＰＦ＝ホスホノフルオリデート及びＰＴ＝ホスホロチオエートである）も、そのような活性を付与するホスフェート、ホルホラミデート（phorphoramidate）、ホスホフオリデート（phosphofuoridate）及びホスホチオエート部分に起因してアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である（McGleenon et al., Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease, Br J Clin Pharmacol, 48, 471-480 (1999)；Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine, Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Mild to Moderate Dementia, and Memantine for the Treatment of Moderate to Severe Dementia in Alzheimer’s disease(AD)(June 2013)、http://www.fifeadtc.scot.nhs.uk/media/8535/cholinesterase-inhibitors-and-memantine-scp.pdfにおいて入手可能；参照により組み込まれる）。
【００９０】
使用方法
最も費用のかかる５つの脳障害（百万ユーロ）は、認知症：２２，１６４ユーロ；精神病性障害：１６，７１７ユーロ；気分障害：１９，２３８ユーロ；嗜癖：１１，７１９ユーロ；不安障害：１１，６８７ユーロであった。精神病とは別に、これらの５つの障害は、１対象当たりの直接医療費が最も低い（＜３０００ユーロ）ものにランク付けされた（Feinberg et al.,The size, burden and cost of disorders of brain in UK, J Psychopharmacol.27(9):761-770 (2013 September)；Projections of Cost of Cancer Care in United States:2010-2020, J Natl Cancer Inst.103(2):117-128 (2011 Jan 19)、全体が参照により組み込まれる）。１０年以上前になされた躁うつ病としても知られている双極性障害（ＢＰ）の総費用の概算は、年間４５０億ドルもの高さであった。この費用の大部分は、機能能力の低下及び失われた作業に関連する間接的な費用によって占められる。ＢＰ患者は、一般集団と比較して及び他のタイプの精神疾患を有する患者と比較して医療資源の利用率が高い。合併症は、ＢＰが社会に与える重い負担の一因となる。脳疾患は、ヨーロッパにおいてかなりの社会的及び経済的負担を示す。２０１０年には、年間約８，０００億ユーロの費用及び推定１億７，９００万人の被害者がいるため、脳疾患は、疑いの余地のない緊急事態であり、神経科学者にとって大きい課題である。メンタルヘルス状態のみの世界的なコストは、２０１０年には２．５兆米ドルと推定され、２０３０年には６兆米ドル以上に増加すると予測されている。多形神経膠芽腫は、成人において最も一般的な悪性原発性脳腫瘍であり、米国において１００，０００人-年当たり４．４３の推定発生率及び６４歳の発症時の年齢中央値を有する。症状には、多くの場合、頭痛；悪心及び嘔吐；並びに進行性記憶、性格又は神経学的欠損が含まれる。一方、アルツハイマー病及び他の認知症は、２００５年から２０３０年にかけて６６％の増加を示すと予測されている。米国では、うつ病は、女性の中で２番目に高い障害源であり、抗うつ薬非反応者は、医療資源の最も重い使用者の中にいる。うつ病に関連するＱＯＬの明らかな低下及び生産性の低下にもかかわらず、うつ病は、多くの場合、診断不足であり、治療が不十分である。
【００９１】
薬物及びアルコール依存は、深刻な公衆衛生問題である。世界中で２億６４００万〜３億６０００万人がオピオイドを乱用していると推定されており（ＵＮＯＤＣ、世界薬物報告２０１２）、米国では、２０１２年に推定２１０万人が処方オピオイド疼痛緩和剤に関連した物質使用障害に罹患し、推定４６７，０００人がヘロイン中毒である（Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA)13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013；その全体が参照により組み込まれる）。米国では、処方疼痛緩和剤による意図しない過量投与による死亡数が急増しており、１９９９年以降４倍超となっている。米国において、オピオイド鎮痛薬の非医学的使用の増加とヘロイン乱用との間の関係を示唆する証拠も増えている（Pradip et al.,Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review, SAMHSA(2013)；その全体が参照により組み込まれる）。
【００９２】
慢性糖尿病代謝状況とＡＤ病態生理学のリスク及び出現との間の関連は、長い間疑われ、近年実証されてきた（Goldwaser et al.,Breakdown of Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier:A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimers’s Disease.J Alzheimers Dis.(2016 Aug 1)；その全体が参照により組み込まれる）。いくつかの大規模な死後シリーズでは、典型的なＡＤと臨床的に診断された全対象の３分の１超が脳血管疾患の証拠を示し、混合型認知症として再分類されなければならなかった（Grandal et al, Prevalence and concordance between clinical and post-mortem diagnosis of dementia in psychogeriatic clinic, Neurologia(2016)；その全体が参照により組み込まれる）。したがって、臨床的観点から、現在承認されている薬物及びメカニズムを超えてＡＤ療法を拡張し、高齢対象における潜伏性糖尿病代謝状況又はかなり頻繁な２型糖尿病を最適化することによって認知障害に対処することが望ましい。実際、血糖コントロールは、認知障害の重篤度に影響を及ぼすと考えられている（Zilliox et al.,Diabetes and Cognitive Impairment.Curr Diab Rep, 16(9):87(2016)；その全体が参照により組み込まれる）。上記の式Ｉの化合物の特異的な抗糖尿病作用のために、一実施形態では、本発明は、ＡＤ及び主に血管起源の認知障害（多発性梗塞認知症、血管性認知症、血管性認知障害など）における症状及び疾患進行の両方における利益を提供する。
【００９３】
パーキンソン病では、神経遮断薬の抗コリン作用は、運動状態及び栄養神経系の症状に加えて、神経遮断薬の抗コリン作用が必然的に悪化するため、非常に望ましくない。全ての認知症において、発作閾値を低下させることは、神経遮断薬の別の稀であるが、非常に望ましくない潜在的な有害作用である。世界中で約１０００万人がパーキンソン病を患っている。パーキンソン病は、運動機能障害及び精神病を含む非運動症状によって特徴付けられる進行性神経変性を生じるシヌクレイン病である。パーキンソン病の患者の５０％超は、ある時点で精神病を患っている。精神病は、パーキンソン病認知症患者の７５％までに発症し、この群では、症状がより難治性である。このような精神病は、主に幻覚及び幻覚として発現され、これは、患者及びその介護者に大きい苦痛を引き起こし得る。これらのエピソードは、処置及びケアのための主要な課題を提示し、老人ホームにおける配置の可能性を増加させ、死亡率の増加に関連する。ベストプラクティス処置ガイドラインは、併存疾患の初期検討及びドーパミン作動性治療の減少を促進する。しかしながら、これらのアプローチは、多くの場合に不十分であり、他の治療選択肢は、ほとんど存在しない。
【００９４】
うつ病に関連する罹患率及び死亡率は、かなり高く、増加し続けている。うつ病は、現在、下気道感染症、周産期状態及びＨＩＶ／ＡＩＤＳの次に世界中の障害の主要な原因の中で第４位にランク付けされている。人々の１７％が生涯にうつ病に罹患し、さらに悪いことに、急性又は慢性のいずれかの病気に既に罹患している人々は、うつ病に罹患する可能性がさらに高く、うつ病の発生率は、特定の医学的状態に依存して患者において３０％〜５０％であり得る。
【００９５】
モノアミン仮説は、過去数十年間にわたるうつ病の一般的な仮説であった。この仮説は、うつ病がモノアミン機能の低下と関連していると述べている。したがって、セロトニン（５-ＨＴ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体を阻害することによってモノアミン伝達を増加させる努力は、１９６０年代以来、うつ病研究の中心テーマであった。この一連の研究から出現した選択的５-ＨＴ再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）並びに５-ＨＴ及びＮＥ再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、現在、大うつ病性障害（ＭＤＤ）のための第一選択治療選択肢である。抗うつ薬研究における最近の傾向の１つは、モノアミン作動性受容体及び追加の輸送体を標的とすることにより（例えば、多モード薬物及び三重再取り込み阻害剤を用いて）、又は非定型抗精神病薬をＳＳＲＩ若しくはＳＮＲＩ処置に加えることにより、モノアミン作動性メカニズムを改善することであった。さらに、うつ病のいくつかの他の仮説が、疾患の生物学的特徴及び薬理学的介入の有効性に基づいて前臨床及び臨床研究において提唱されている。中心的な戦略は、グルタミン酸受容体を標的とすることであった（例えば、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬ケタミンの静脈内注入で）。他の戦略は、コリン作動性及びγ-アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性伝達、ニューロン可塑性、ストレス／視床下部下垂体副腎（ＨＰＡ）軸、報酬系及び神経炎症の調節に基づいている。したがって、いくつかの神経伝達物質及び神経調節物質系を同時に標的化することに由来する複雑な薬理学的プロファイルを有する新規な薬物療法を開発する必要がある。
【００９６】
ＢＰは、他の精神障害、特に不安障害及び物質乱用と一緒に頻繁に起こる。さらに、ＢＰは、精神障害の管理をさらに複雑にする種々の一般的な医学的状態と関連している（Am J Manag Care,11:S85-S90(2005)；その全体が参照により組み込まれる）。
【００９７】
ＢＰは、気分、エネルギー、活動レベル及び日々の課題を実行する能力の異常な変化を引き起こす脳障害である。ＢＰは、気分、衝動性、危険な行動及び対人問題の調節不全を特徴とする。ＢＰは、機能障害、自殺率の上昇及びメンタルヘルスシステムの利用に関連する、再発性であり、多くの場合に慢性の精神疾患である。ＢＰは、一般に認識不足であり、ＢＰ患者の４０％もの患者が最初に誤診され、自殺、躁病及び慢性心理社会的苦痛のリスクが増加する。正しく診断された場合、処置の成功は、診断された患者の５０％未満が可能であり、１０〜１５％もの患者が自殺の結果として最終的に死亡する（ＮＩＭＨ  ２００２）。
【００９８】
処置のための薬理学的ガイドラインは、十分に確立されているが、ＢＰの処置は、理想的でないままである。ほとんどの個体は、投薬中、依然としてブレークスルーエピソード又は有意な残存症状を有する（ＮＩＭＨ  ２００２）。さらに、患者が寛解状態にある場合でも、機能的欠損が多くの場合に残る（ＮＩＭＨ  ２００２）。ＢＰを有する多くの患者は、それらの投薬レジメンを完全に遵守している間でさえ症候性のままであるため、双極性投薬の薬理学的メカニズムに関する研究から、この疾患の病因をより深く理解する必要性は、より緊急である。薬理学的メカニズムが依然として明らかでない限り、ＢＰの主な薬物療法は、気分安定剤である。気分安定剤の一般的な神経保護効果は、ＢＰにおける脳細胞機能不全の役割を果たし、この機能不全は、最終的にニューロン喪失を引き起こし得る。気分調節における異なる脳構造の潜在的な関与を現在一層評価している容積測定神経イメージングは、気分障害の神経解剖学的モデルを試験するために適用することができる。画像検査は、進行中のニューロン萎縮がＢＰを伴うことを示唆した。例えば、脳活動と見なされる脳血流及びグルコース代謝の速度のＰＥＴ画像は、双極性うつ病の間に、亜前頭前野（subgenualprefrontal cortex）における減少した活動を検出した。この活動の減少は、少なくとも部分的には、平均灰白質体積の磁気共鳴イメージング実証と同様に、皮質体積の対応する減少によって説明された。ＢＰでは、第３脳室、前頭葉、小脳及びおそらく側頭葉の異常も認められる。
【００９９】
脳腫瘍は、異常な増殖によって形成され、脳の異なる領域に現れ得る。良性（癌性ではない）腫瘍は、増殖し、脳の近くの領域を圧迫することがあるが、他の組織に広がることは稀である。悪性（癌性）腫瘍は、急速に増殖し、他の脳組織に広がる可能性が高い。脳の領域内に増殖するか、又はその領域を圧迫する腫瘍は、腫瘍自体が良性であろうと悪性であろうと、脳のその部分がそうしなければならないように機能することを止める場合があり、その後、処置を必要とするのであろう。見られる最も一般的なタイプの脳腫瘍は、脳組織自体に由来するものではなく、むしろ肺癌及び乳癌などの頭蓋外癌からの転移である。脳腫瘍には、神経線維腫症１型又は２型、フォンヒッペル・リンダウ病、結節性硬化症、リー・フラウメニ症候群、ターコット症候群１型及び２型、クラインフェルター症候群並びに母斑性基底細胞癌症候群が含まれる。神経芽細胞腫は、発達中の神経細胞、通常、１０歳未満の小児に発見される癌である。症例のほぼ９０％が５歳までに診断される。小児が有する神経芽細胞腫の種類及びその予後には、様々な因子が影響を及ぼす。
【０１００】
神経学的癌の特定の処置は、患者の全体的な健康及び病歴；腫瘍の種類、位置及び大きさ；状態の程度；並びに他の個々の因子を含むいくつかの因子に基づく。一般に、脳又は脊髄の癌を有する患者のための処置には、特に脳における腫脹を処置及び予防するための手術、化学療法、放射線療法及び／又はステロイド；頭蓋内圧に関連する発作を処置及び予防するための抗発作薬；（脳における過剰な流体の排出を補助するための）シャントの配置；（脊髄及び脳における圧力を測定するための）腰椎穿刺／脊髄タップ；骨髄移植；（失われた運動能力及び筋力を回復させるための）リハビリテーション；及び／又は（感染症を処置及び予防するための）抗生物質が含まれる。化学療法は、癌細胞を処置するための抗癌剤の使用である。ほとんどの場合、化学療法は、がん細胞の増殖能又は再生能を妨害することによって作用する。これらの薬物は、静脈内又は経口で錠剤として投与することができる。
【０１０１】
神経精神症状は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）並びにレビー小体（ＤＬＢ）、血管性認知症（ＶａＤ）及び前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）を伴う認知症を含むが、これらに限定されない多くの他の神経変性障害を患う患者において一般的な負担である（Kazui H et al.Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.PLoS ONE 11(8):e0161092(2016)；Van der Schyf CJ.Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases.Drug Dev Res.77:458-468(2016)）。
【０１０２】
多くの神経精神症状は、神経変性疾患段階において非常に早期に現れ、前駆指標又は疾患進行の指標とさえ考えられる（Kazui H et al.Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.PLoS ONE 11(8):e0161092 (2016)；Peters ME et al.Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer’s Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study.Am J Psychiatry 172:460-465 (2015)）。
【０１０３】
神経精神症状としても知られる、ＡＤを含むが、これに限定されない神経変性疾患及び疾患状態における認知症（ＢＰＳＤ）の行動及び心理学的症状は、多因子起源を有する（McClam TD et al., Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer’s disease:a review of literature.Harv Rev Psychiatry 23:377-393(2015)）。したがって、疾患の複数の病因（したがって複数の薬物標的）を同時に標的とすることを目的とする戦略は、ＡＤを含むが、これに限定されない一連の疾患の処置戦略の開発における最良のアプローチを構成する（Nikolic K et al. Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2015)）。
【０１０４】
個々のＢＰＳＤ症状は、相互に排他的であるように見えるが、それにもかかわらず、根底にあるメカニズムを共有することができる。この共有されたメカニズム類似性は、神経化学的及び／又は神経解剖学的レベルで生じ得、２つ以上のＢＰＳＤ症状に対処する標的化されているが、メカニズム特異的ではない治療を開発するための基礎として役立つ。
【０１０５】
共有されたメカニズムは、皮質領から基底核、視床及び皮質に戻る投射の類似の神経化学的組織によって例示される。例えば、背外側前頭前皮質は、背外側尾状核に投射し、これは、次に、淡蒼球内節の外側背中部分を標的とし、これは、投射を皮質に戻す前腹側核又は背側正中視床の巨大細胞部分に投射を送る。対照的に、眼窩前頭皮質は、腹内側尾状核に突出し、腹内側尾状核は淡蒼球内節の内側背中部分に突出し、これは、突出部を皮質に戻す前腹側核又は背側正中視床の巨大細胞部分に投射を送る。したがって、皮質の異なる部分は、異なる機能に関与し得るが、皮質ネットワークが作動する共通の原理が存在する（Aouizerate B et al. Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder:a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3):195-221 (2004)）。したがって、異なる回路の障害は、異なるＢＰＳＤ症状の出現の基礎となる。神経変性障害の臨床症状の不均質性は、病理の優勢な位置（即ち影響を受けたネットワーク）によって決定される。例えば、背側前帯状皮質及び背側前前頭皮質は、無欲性患者においてより影響を受け、内側眼窩前頭皮質は、ｂｖＦＴＬＤを有する抑制されていない患者においてより影響を受ける（例えば、Massimo et al. Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009)）。
【０１０６】
式Ｉの化合物によって標的化される５-ＨＴ２Ａ受容体について、５-ＨＴ２Ａ受容体を介するセロトニンが前頭前皮質のＶ層錐体細胞の頂端樹状突起におけるグルタミン酸作動性自然興奮性後シナプス電流を増加させることが十分に確立されている（Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999)）。このような過剰な非同期伝達は、大脳皮質のいずれの部分が影響を受けるかに依存して種々の形態で機能的に発現され得る  -  聴覚又は視覚幻覚から抑制及び無気力まで  -  しかし、ほとんどの場合、種々の皮質領にわたって存在する５-ＨＴ２Ａ受容体を含む操作に感受性である（van Dyck CH et al. PET quantification of 5-HT2Areceptors in the human brain:a constant infusion paradigm with [18F]altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000)）。
【０１０７】
デキストロメトルファン及びメマンチンによって標的化されるグルタミン酸作動性シグナル伝達について、それが視床皮質シグナル伝達を媒介し、皮質の対応する領域の活性化を引き起こすことが十分に確立されている（Kharazia VN, Weinberg RJ. Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021-6032 (1994)；Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4):533-41 (2016)）。
【０１０８】
アルツハイマー病のような疾患は、神経変性の系統的な進行性のおそらくシナプスを介した広がりを特徴とする。これは、脳の特定の領域におけるより多くの細胞損失を意味するだけでなく、病理の他の脳領域への広がりも意味する。異なる脳領域は、異なる機能的役割を有するため、これは、疾患のより進行した段階が広範囲の症状を伴う理由を説明する（Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8):e0161092 (2016)）。
【０１０９】
神経精神症状としても知られる認知症の行動的及び心理的症状は、一般に、Neuropsychiatric Inventory(NPI; Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory:Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997)）のような研究ツールを用いて臨床で研究されている。ＮＰＩスケールは、１２の行動機能のサブドメイン：妄想、幻覚、興奮／攻撃、不快感、不安、多幸感、無気力、脱抑制、易刺激性／不安定性、異常な運動活動、夜間の行動障害並びに食欲及び食事異常を認識する。
【０１１０】
ＣＤＲスコアが３であっても、稀である多幸感などのＮＰＩ項目が存在するため、患者がこれらのあらゆるＮＰＩ症状を一度に示すことは稀である。逆に、臨床経験は、１つの特定の項目のみを示し、他を示さない患者も稀であることを示す。代わりに、ＢＰＳＤ症状は、種々の組み合わせ又はクラスターで生じる。例えば、多くのＡＤクラスターは、例えば、攻撃性、興奮性、徘徊性、反復性であり得る一方、多くの血管認知症クラスターは、例えば、錯乱及び不穏であり得るが、ＮＰＩ項目の頻度及び重篤度は、例えば、日ごとに変化し得、しかし、特に疾患進行の間に変化し得る（Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8):e0161092 (2016)；Johnson DK et al. Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25(4):326-332 (2011)）。所与の患者は、臨床的に関連するいくつかの症状のそのようなクラスターを一度に提示し得るため、疾患に関する現在一般的な病態生理学的仮説にかかわらず、症状の様々なクラスター又はＢＰＳＤ症状の全範囲を標的とすることができる処置において高い医学的必要性がある。
【０１１１】
妄想の有病率は、一般集団の正常な認知老化（０．４〜２．４％）を有する人々ではかなり低いが、軽度の認知障害（ＭＣＩ；３．１〜３．４％）を有する対象では増加し、認知症（１８．０〜３１．０％）では顕著に増加する（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。幻覚の有病率も一般集団の正常な認知老化（０．４〜０．６％）の人々で低いが、ＭＣＩ（０．６〜１．３％）及び認知症（１０．５〜１６．０％）を有する対象では増加する（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１１２】
妄想及び幻覚の両方は、様々な神経学的及び精神医学的疾患及び疾患状態における精神病の一部又は症状である。神経遮断薬は、従来、認知症におけるこのような症状を処置するために、やむを得ずオフラベルで使用されてきたが、非常に少ない例外として、「典型的な」神経遮断薬と「非典型的な」神経遮断薬との両方は、ＣＶ有害事象の発生率を増加させ、認知症においてオフラベルで使用された場合に顕著に増加した死亡率を示した。したがって、ＦＤＡは、認知症におけるそのようなＢＰＳＤ症状を処置するための治療選択肢をほとんど残さない、統合失調症以外でのそれらのオフラベル使用に対する「ブラックボックス」警告を発した。この背景において、完全に異なるクラス、即ち５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及び逆作動薬は、前臨床試験において抗精神病様効力プロファイルを実証した（Weiner et al. 5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(1):268-76 (2001)）。いくつかの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及び逆作動薬が神経精神医学的適応症のために開発されており、エプリバンセリンなどの化合物で得られる有益な抗精神病効果の報告があった（Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161:975-84 (2004)）。５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬ピマバンセリンは、中等度から重度のパーキンソン病患者において幻覚及び妄想を含む精神病症状を有意に減少させ（Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis:a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383:533-40 (2014)）、特にＰＤＤにおけるこれらの症状の処置についてＦＤＡ承認されている。アルツハイマー病認知症患者では、ＨＴＲ２Ａ  Ｔ１０２Ｃ多型は、ホモ接合性ＣＣ遺伝子型について５．１４３に増加したＣ対立遺伝子の対立遺伝子ＯＲが２．１９１である精神病の有意な危険因子である（Ramanathan S, Glatt SJ. Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia:meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17(10):839-46 (2009)）。
【０１１３】
デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断特性を有し、フェンシクリジン又はケタミンなどのＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬は、抗精神病特性よりもむしろ統合失調症特性を有することが知られている。ヒトにおいてデキストロメトルファンによって誘発される精神病の報告がある（Miller SC. Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005)）。デキストロメトルファンのこれらの精神活性特性は、デキストロルファンの産生をもたらすその代謝分解の関数であり得る（Zawertailo LA et al. Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(1):71-9 (2010)）。一部の対象で観察されたデキストロメトルファンの精神活性作用は、デキストロメトルファンが特定の状況下で抗精神病特性も有する可能性を排除しない。実際、デキストロメトルファン（その代謝産物ではない）は、ラットにおけるフェンシクリジン誘発運動行動を弱めることが報告された（Szekely JI et al. Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40(2):381-6 (1991)）。アルツハイマー病患者における別のＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるメマンチンの無作為化比較試験のメタアナリシスは、メマンチンが妄想の有意な改善を誘導することを示した（Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13:1909-1928 (2017)）。
【０１１４】
興奮及び攻撃性は、ＮＰＩスケールで１つの項目としてまとめられている。興奮及び攻撃性の有病率は、一般集団の正常な認知老化（２．８〜２．９％）を有する人々では低いが、ＭＣＩ（９．１〜１１．３％）及び認知症（３０．３〜４０％）を有する対象では増加している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。したがって、このＮＰＩ項目は、臨床的ＢＰＳＤ症状を処置するのに最も一般的であり、同時に困難なものである。
【０１１５】
前臨床試験は、５-ＨＴ２Ａ受容体の遮断が実験用げっ歯類における攻撃を減少させることを示している（Sakaue M et al. Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(1):89-92 (2002)）。ヒト遺伝学データは、Ｂｕｓｓ-Ｐｅｒｒｙ攻撃性質問紙（敵意、怒り及び身体的攻撃）の４つのサブスケールの３つのスコアがＨＴＲ２Ａ  ｒｓ７３２２３４７  Ｔ対立遺伝子と有意な関連を示すことを示す（Banlaki Z et al. Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A)gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2):e0117792 (2015)）。ＡＤを有する中国人対象におけるケースコントロール研究では、ＡＤの攻撃性がＴ１０２Ｃなどの５-ＨＴ２Ａ受容体多型と有意に関連していた（Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)）。
【０１１６】
種々のＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬は、マウスにおける攻撃的行動を弱めることが示されており、これらの効果は、鎮静作用から分離することが困難であり得る（Belozertseva IV, Bespalov AY. Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. Aggr Behav 25:381-396 (1999)）。推定アルツハイマー病及び臨床的に有意な興奮を有する患者において、デキストロメトルファン-キニジンの組み合わせは、ＮＰＩの興奮／攻撃性スコアを低下させた（Cummings JL et al. Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia:A Randomized Clinical Trial. JAMA 314(12):1242-54 (2015))）。アルツハイマー病患者における別の非選択的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるメマンチンの無作為化比較試験のメタアナリシスでは、メマンチンも興奮／攻撃性の有意な改善を誘導することが示された（Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13:1909-1928 (2017)）。
【０１１７】
不快感／うつ病の有病率は、一般集団の正常な認知老化（７．２〜１１．４％）を有する人々では中等度であるが、ＭＣＩ（２０．１〜２７．０％）を有する対象では増加し、認知症（３２．３〜４２％）で最も一般的な問題の１つである（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１１８】
脳刺激報酬を用いた前臨床試験では、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用がハロペリドールなどの従来の神経遮断薬によって誘発される不快感を打ち消す可能性があることが示された（Benaliouad F et al. Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3):551-61 (2007)）。５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は、臨床的に使用される抗うつ薬に感受性の前臨床モデルにおいて抗うつ様効果を発揮する（Marek GJ et al. The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30:2205-2215 (2005)；Patel JG et al. The highly selective 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52:73-75 (2004)）。
【０１１９】
デキストロメトルファンなどのＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬は、前臨床モデルにおいて抗うつ様特性を有することが示されている（Sakhaee E et al. The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017)）。ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬のうち、ケタミンは、治療抵抗性大うつ病障害を有する患者において迅速且つ強力な抗うつ活性を有することが証明されている（Singh JB et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173(8):816-26 (2016)）。キニジンと組み合わせて与えられるデキストロメトルファンもヒトにおいて抗うつ作用を発揮する（Murrough JW et al. Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression:A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017)）。デキストロメトルファンは、選択的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬ではなく、デキストロメトルファンの治療効果に寄与し得るセロトニン及びノルエフィネフリン輸送体並びにシグマ-１受容体においてより強力である（Stahl SM. Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine:comparison with ketamine. CNS Spectrums 18:225-227 (2013)）。モノアミン輸送体は、現在最も使用されている抗うつ薬によって標的化されるが、シグマ-１受容体も実験動物においてデキストロメトルファンの抗うつ様効果に寄与することが見出されている（Nguyen L et al. Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014)）。
【０１２０】
無気力症の有病率は、一般集団の正常な認知老化（３．２〜４．８％）を有する人々では低いが、ＭＣＩ（１４．７〜１８．５％）及び認知症（３５．９〜４９％）を有する対象では増加している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。ＡＤの中国人対象における症例対照研究では、ＡＤの無気力はＴ１０２Ｃなどの５-ＨＴ２Ａ受容体多型と有意に関連していた（Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)）。無気力は、統合失調症患者において頻繁に見られる症状であり、陰性症状の群に属する。５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤は、統合失調症患者における陰性症状の重篤度を軽減する（Davidson M et al. Efficacy and Safety of MIN-101:A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI:10.1176/appi.ajp.2017.17010122 (2017)；Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161(6):975-84 (2004)）。
【０１２１】
メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬は、神経変性疾患（Links KA et al. A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013)）又は統合失調症における陰性症状（(Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014:384783 (2014)）を有する特定の患者における無気力を減少させることが報告されている。
【０１２２】
不安の有病率は、一般集団の正常な認知老化（５．０〜５．８％）を有する人々では低いが、ＭＣＩ（９．９〜１４．１％）及び認知症（２１．５〜３９％）を有する患者では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１２３】
５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は、種々の前臨床モデル、特に条件付き恐怖のモデルにおいて抗不安を発揮する（Adamec R et al. Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(1-2):79-96 (2004)；Millan MJ. The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70:83-244 (2003)）。ヒトにおいて、５-ＨＴ２Ａ受容体遮断は、社会的に関連する刺激の評価に関与する眼窩前頭皮質における感情処理を弱める（Hornboll B et al. Pharmacological blockade of 5-HT2A receptors reduces orbitofrontal activation during processing of fearful and angry faces in healthy subjects. NeuroImage 47:S39-S41 (2009)）。５-ＨＴ２受容体拮抗薬であるセラゼピン（ＣＧＳ-１５０４０Ａ）は、全般不安症の患者における臨床試験において有効性を示している（Katz RJ et al. Serotonergic (5-HT2)mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34:41-44 (1993)）。
【０１２４】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬クラスの他のメンバーと同様に（Chojnacka-Wojcik E et al. Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8):1112-9 (2001)）、デキストロメトルファンは、特定の用量範囲内で実験動物において抗不安様効果を誘導することが観察された（Dere E et al.NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. Behav Pharmacol 14(3):245-9 (2003)）。デキストロメトルファンの前臨床抗不安作用は、ＮＭＤＡ受容体機能の阻害だけでなく、シグマ-１受容体との相互作用にも関連している可能性がある（Kamei H et al. (+)-SKF-10,047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(1-3):21-8 (1996)）。ＡＤ患者において、別の非選択的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるメマンチンによる処置は、不安に対するＮＰＩサブスケールのスコアを有意に減少させる（Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)）。
【０１２５】
多幸感／爽快の有病率は、一般集団及び正常な認知老化（０．３〜０．４％）を有する人々では非常に低いが、ＭＣＩ（０．６〜１．３％）及び認知症（３．１〜７％）を有する対象では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１２６】
ヒトＰＥＴ研究は、内因性ドーパミンの増加と一致する尾状核及び被殻における［１１Ｃ］ラクロプリド受容体結合能（ＢＰ）の減少を伴う多幸感アナログスケールスコアにおける精神刺激薬誘発による変化の正の相関を確立した（Drevets WC. Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001)）。非選択的５-ＨＴ２Ａ受容体作動薬であるシロシビンは、多幸症に関連する脱パーソナライゼーションと相関する腹側線条体における［１１Ｃ］ラクロプリドＢＰを有意に低下させた（(Vollenweider FX et al. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man -- a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999)）。
【０１２７】
前臨床データは、背側縫線核及び腹側被蓋野に投射する前頭前皮質錐体ニューロンの大部分が５-ＨＴ２Ａ受容体を発現することを示している（Vazquez-Borsetti P. et al. Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors. Cereb Cortex 19:1678-86 (2009)）。結果として、前頭前部５-ＨＴ２Ａ受容体の遮断は、中脳に投射する錐体ニューロンを調節し、それによって中脳におけるドーパミン作動性系を阻害し得る（Erbdrup BH et al. Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9):1211-1223 (2011)）。ドーパミン作動性中脳系は、手綱に由来するもののようなコリン作動性投射の制御下にもあり、これらの投射の活性は、α３β４含有ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される（McCallum SE et al. α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012)）。α３β４含有ニコチン性アセチルコリン受容体における拮抗作用は、ドーパミントーンの低下に起因する様々な効果と関連している（Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)）。α３β４含有ニコチン性アセチルコリン受容体は、デキストロメトルファンの主要な標的の１つである（Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta（登録商標）clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016)）。
【０１２８】
脱抑制の有病率は、一般集団の正常な認知老化（０．９〜１．６％）を有する人々では低いが、ＭＣＩ（３．１〜４．７％）及び認知症（１２．７〜１７％）を有する対象では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１２９】
５-ＨＴ系内の機能的活性のバランスの変化は、インパルス制御の根底にあり、前臨床試験は、５-ＨＴ２Ａ受容体が、固有の及び誘導された行動脱抑制の両方を含むインパルス行動を調節することを示唆する（Anastasio NC et al. Serotonin (5-hydroxytryptamine)5-HT(2A)receptor:association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. Behav Pharmacol 22(3):248-61 (2011)）。
【０１３０】
ヒトにおいて、高レベルの行動衝動性と、ｒｓ６３１３のＣ／Ｃ遺伝子型のような特定の５-ＨＴ２Ａ多型との間に有意な関連性が見出されている（Jakubczyk A et al. The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(1):44-9 (2012)）。ＨＴＲ２Ａ  １４３８Ａ／Ｇ多型のＡ／Ａ遺伝子型を有するヒトは、より高いスコアの不適応衝動性を有する（Tomson K et al. Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity:Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016)）。神経解剖学的観点から、新皮質は５-ＨＴ２Ａ受容体に富むことが知られており、行動障害型前頭側頭型認知症などの神経変性疾患における行動脱抑制は、右海馬傍回、右眼窩前頭皮質及び右島の皮質厚さと相関する（Santillo AF et al. Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 11(10):e0164122 (2016)）。
【０１３１】
デキストロメトルファンとキニジンの併用は、情動調節障害（ＰＢＡ）を有する患者にプラスの治療効果を有する（Pioro EP. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA（登録商標）)for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1):15-28 (2014)）。ＰＢＡは、筋萎縮性側索硬化症、錐体外路及び小脳障害、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳卒中及び脳腫瘍などの様々な神経学的疾患に関連して起こり得る。ＰＢＡは、セロトニン及びグルタミン酸を含む経路が破壊される脱抑制症候群である（Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar affect:prevalence and management. Ther Clin Risk Manag 9:483-9 (2013)）。アルツハイマー病患者における別の非選択的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるメマンチンの無作為化比較試験のメタアナリシスでは、メマンチンが脱抑制の有意な改善を誘導することが示された（Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13:1909-1928 (2017)）。
【０１３２】
易刺激性／不安定性の有病率は、一般集団の正常な認知老化（４．６〜７．６％）の人々では低いが、ＭＣＩ（１４．７〜１９．４％）及び認知症（２７〜３６％）を有する対象では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１３３】
動物及びヒトの機能的磁気共鳴研究は、扁桃体への前頭前皮質（ＰＦＣ）フィードバック調節投影における５-ＨＴ２Ａ受容体の特異的な関与を指摘している。この受容体は前頭前皮質領域で高度に発現されるため、様々なインパルス関連行動などの感情ベース及び感情制御作用の抑制制御に影響を及ぼす（Aznar S, Klein AB. Regulating prefrontal cortex activation:an emerging role for the 5-HT2A serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013)）。
【０１３４】
デキストロメトルファンとキニジンの併用は、感情的不安定性、社会的状況に不相応又は不適切であり得る制御不能な泣き又は笑いを特徴とする情動調節障害にプラスの治療効果を有する（Pioro EP. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA（登録商標）)for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1):15-28 (2014)）。ＡＤ患者において、別の非選択的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるメマンチンによる処置は、易刺激性／不安定性についてＮＰＩ項目のスコアを有意に減少させる（Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)）。アルツハイマー病患者におけるメマンチンの無作為化比較試験のメタアナリシスでは、メマンチンは、対照よりも易刺激性／不安定性の制御が優れていることが示された（(Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13:1909-1928 (2017)）。
【０１３５】
異常運動活動の有病率は、一般集団の正常な認知老化（０．４〜０．６％）を有する人々では低いが、ＭＣＩ（１．３〜３．８％）及び認知症（１６〜３２％）を有する対象では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１３６】
ＡＤにおける異常な運動行動は、Ｔ１０２Ｃのような５-ＨＴ２Ａ受容体多型と有意に関連することが見出されている（Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)；Pritchard AL et al. Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008)）。
【０１３７】
パーキンソン病のような種々の神経疾患状態における異常な運動行動は、デキストロメトルファンの２つの受容体標的である（Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta（登録商標）)clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016)）グルタミン酸／ＮＭＤＡ受容体遮断に感受性の行動感作として表され得る基底核における異常な可塑性プロセス（Chase TN et al. Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2):139-46 (2003)）及びα３β４含有受容体における拮抗作用(Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)）に起因する。
【０１３８】
夜間行動障害の有病率は、一般集団の正常な認知老化（１０．９％）を有する人々では中等度であるが、ＭＣＩ（１３．８〜１８．３％）及び認知症（２７．４〜３９％）を有する対象では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１３９】
５-ＨＴ２Ａ受容体は、睡眠の調節において主要な役割を果たす（Vanover KE, Davis RE. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2:139-50 (2010)）。中等度から重度のパーキンソン病患者における５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬ピマバンセリンの安全性及び有効性を評価する臨床試験において、参加者は、プラセボと比較したピマバンセリンの夜間睡眠及び昼間覚醒の改善を報告した（Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis:a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383:533-40 (2014)）。別の５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬であるエプリバンセリンは、不眠症の患者において臨床的有効性を実証している（European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), March 18, 2010, London. EMA/CHMP/90435/2010）。
【０１４０】
アルツハイマー病患者における別の非選択的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるメマンチンの無作為化比較試験のメタアナリシスでは、メマンチンが夜間障害／昼間リズム障害を有意に改善することが示された（Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13:1909-1928 (2017)）。ＡＤ患者において、メマンチンは、断片的睡眠を減少させるのに有効であり、ポリソムノグラフィーは、より長い総睡眠、睡眠効率及びＩＩ期に費やされた時間の増加並びに夜間覚醒、周期的四肢運動指数及びＩ期に費やされた時間の減少を明らかにした（Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)）。
【０１４１】
食欲及び食事異常の有病率は、一般集団の正常な認知老化（５．３％）を有する人々では低いが、ＭＣＩ（１０．４〜１０．７％）及び認知症（１９．６〜３４％）を有する対象では増大している（Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10):1193-1198 (2008)；Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002)；Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)）。
【０１４２】
セロトニンは、様々なタイプの摂食障害の出現及び維持において主要な役割を果たす（Steiger H. Eating disorders and the serotonin connection:state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(1):20-9 (2004)）。５-ＨＴ２Ａ受容体をコードする遺伝子（ＨＴＲ２Ａ）は、摂食障害を含む多くの神経精神医学的表現型における機能的候補として関与している（Norton N, Owen MJ. HTR2A:association and expression studies in neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2):121-9 (2005)）。摂食行動及び食欲は、摂食障害を有する患者において影響を受けるデキストロメトルファン、セロトニン輸送体の受容体標的の１つによっても調節される（Spies M et al. The serotonin transporter in psychiatric disorders:insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015)）。
【０１４３】
したがって、現在の証拠は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病態生理が複雑であり、複数の神経解剖学的基質、神経化学的及び神経薬理学的メカニズムを伴い、以下がもたらされること示唆している：ｉ）１つの治療的作用様式（ＴＭＡ）が２つ以上の臨床的に診断可能なＢＰＳＤ項目（例えば、ＮＰＩ症状又は症状クラスター）を処置するために使用され得る；ｉｉ）１つのＴＭＡがNuplazid（登録商標）の新たな有効性プロファイルによって示されるように、２つ以上の臨床的に異なる神経変性疾患（例えば、ＡＤ、ＰＤ、ＤＬＢ、ＦＴＬＤなど）の症状を処置するために使用され得る；ｉｉｉ）単一のＴＭＡがＢＰＳＤ症状の全スペクトルをカバーすることはありそうもない；ｉｖ）単一のＴＭＡは、単一のＢＰＳＤ症状又は症状クラスターに対してさえも最大限可能な治療利益を生じ得ない。
【０１４４】
したがって、ピマバンセリンによる単一ＭＴＡ療法（Nuplazid（登録商標）；Ballard C et al. Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer’s disease psychosis:a phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Neurology (2018)17:213-22）によって発揮される限られた臨床効力とは対照的に、式Ｉの化合物によって表されるいくつかのＭＴＡ及び式ＩＩの化合物を含む併用療法は、より広範且つ強力な効力プロファイルを供給する。
【０１４５】
一実施形態は、式ＩＩの化合物（ＤＥＸ）と、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む群から選択される１つ以上の薬剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、認知症の行動的及び心理的症状の処置を、それを必要とする患者において行う方法である。別の実施形態では、薬剤は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の両方の特性を有する二重薬剤（ＤＡ）である。別の実施形態では、薬剤は、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の両方の特性を有するＤＡである。別の実施形態では、ＤＡは、式Ｉの化合物である。
【０１４６】
ＤＥＸは、σ２受容体の作動薬、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬及びα３β４ニコチン性受容体拮抗薬である。ノルエピネフリン及びセロトニンの取り込みも阻害される。アルツハイマー病のようないくつかの神経精神疾患及び症候群並びに認知症の行動的及び心理的症状は、グルタミン酸作動性、コリン作動性、セロトニン作動性及びノルエピネフリン作動性神経伝達物質系の調節不全を伴う。したがって、別の実施形態では、組成物は、ケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン及びデキストロメトルファンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含む（Jamero et al., The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management, US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011)；Sang,NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain:experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage. 19 (1 Suppl)S21-5 (2000)；全体が参照により本明細書に組み込まれる）。別の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物と、ケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン又はデキストロメトルファンとの組み合わせである。式Ｉの化合物は、混合物、錯体、共役体、共有結合を有する化合物又は塩としての組み合わせを形成する。
【０１４７】
別の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物（SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）によって例示される）を含む。別の実施形態は、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む医薬組成物を投与することを含む、処置を、それを必要とする患者において行う方法である。
【０１４８】
認知症の心理的症状には、グルタミン酸作動性、コリン作動性、セロトニン作動性及びノルエピネフリン作動性神経伝達物質系の調節不全が含まれる。したがって、一実施形態は、認知症の行動的及び心理的症状を処置する方法である。別の実施形態は、ＥＥＧ異常、行動、認知を改善し、発作を軽減し並びに呼吸異常、運動能力、骨密度及びＧＩ機能不全を改善するために、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトの処置である。別の実施形態は、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む組成物を投与して、ＥＥＧ異常、行動、認知を改善し、発作を軽減し並びに呼吸異常、運動能力、骨密度及びＧＩ機能不全を改善することを含む、それを必要とするヒトの処置である。別の実施形態は、不随意情動発現障害（ＩＥＥＤ）又は情動調節障害（ＰＢＡ）、神経変性疾患、神経障害性疼痛及び脳損傷を含む他の疾患及び状態の処置において、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトの処置である。
【０１４９】
別の実施形態は、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の化合物を単独で、又は鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、抗ヒスタミン剤（例えば、クロルフェニラミン）、うっ血除去剤（例えば、プソイドエフェドリン）及び／又は去痰薬（例えば、グアイフェネシン）などの他の薬物と組み合わせて含む組成物である。
【０１５０】
デキストロメトルファンは、肝臓内で活性代謝産物に代謝され、Ｏ-及びＮ-脱メチル化から開始して一次代謝産物ＤＯを形成し、３-メトキシモルフィナンはさらにそれぞれＮ-及びＯ脱メチル化されて３-ヒドロキシ-モルフィナンになる。主要な代謝触媒は、チトクロームＰ４５０酵素２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）であり、これは、デキストロメトルファンと３-メトキシモルフィナンのＯ-脱メチル化反応の原因である。デキストロメトルファン及びＤＯのＮ-脱メチル化は、関連するＣＹＰ３Ａファミリーの酵素によって触媒される。ＤＯ及び３-ヒドロキシモルフィナンの結合体は、その摂取の数時間以内にヒト血漿及び尿中で検出することができる。ＤＯは、その精神活性効果について最も注目すべき物質である。
【０１５１】
ＳＧＬは、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である。ＳＧＬは、血小板凝集、血管収縮及び血管平滑筋増殖のような５-ＨＴ２Ａ受容体によって媒介される５-ＨＴに対する応答を阻害する。ＳＧＬ（ＭＣＩ-９０４２）は、５-ＨＴ２Ａ受容体に対してリタンセリンと同等の親和性を示すことが示された（Nishio et al., Binding affinity of a compound of formula I or sarpogrelate, a new antiplatelet agent, and its metabolite for serotonin receptor subtypes. Arch Int Pharmacodyn Ther. 331(2):189-202 (1996 March-April)；全体が参照により組み込まれる）。５-ＨＴ２Ａ受容体の遮断は、血小板形成を阻害し、血小板凝集を抑制し、血管平滑筋細胞増殖を阻害し得る（Pertz et al., In-vitro pharmacologyof a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity, stereoselectivityand modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April)；全体が参照により組み込まれる）。したがって、一実施形態は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）若しくはDERAPHAN（商標）を含む組成物を投与することを含む、処置を、それを必要とする患者において行う方法である。
【０１５２】
別の実施形態は、患者が末梢動脈疾患、例えばレイノー病及び間欠跛行；肺高血圧症（Saini et al., 2004；全体が参照により組み込まれる）、狭心症（Kinugawa et al., 2002；全体が参照により組み込まれる）及び／又は糖尿病（Pietraszek et al., 1993；Ogawa et al., 1999；全体が参照により組み込まれる）を含む疾患又は障害に罹患している処置方法である。別の実施形態では、式Ｉの化合物を含む冠動脈ステント留置後の患者の処置方法は、再狭窄に有用である（Doggrell, sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 13, Issue 7 (2004)；全体が参照により組み込まれる）。
【０１５３】
ＤＯは、ＮＭＤＡ受容体の遮断から生じる可能性が高いその精神活性効果について最も注目すべき物質である。ＤＯは、ＤＥＸと比較して、ＮＭＤＡ受容体に対して実質的により高い親和性を有する。ＤＥＸの有害な精神活性効果は、ＤＯへのその代謝と関連している（Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta（登録商標）)clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August)；その全体が参照により組み込まれる）。したがって、別の実施形態は、ＤＥＸと、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む群から選択される１つ以上の薬剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、処置中のＤＥＸの有害作用の低減を、それを必要とする患者において行う方法である。別の実施形態では、薬剤は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の両方の特性を有する薬剤である。別の実施形態では、薬剤は、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の両方の特性を有する薬剤である。別の実施形態では、薬剤は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）若しくはDERAPHAN（商標）である。
【０１５４】
別の実施形態は、（６）-１-｛２-［２-（３-メトキシフェニル）エチル］-フェノキシ｝-３-（ジメチルアミノ）-２-プロパノール（Ｍ-１）（Nagatomo et al., 2004；Saini et al., 2004；全体が参照により組み込まれる）、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を含む組成物である。
【０１５５】
遺伝的に多型のチトクロームＣＹＰ２Ｄ６は、チオリダジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ズクロペンチキソール、リスペリドン及びセルチンドールを含む多くの抗精神病薬の代謝に関係している（Michalets,1998）。この酵素は、精神障害を有する患者に一般的に処方される他の薬物（例えば、三環系抗うつ薬（ノルトリプチリン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン及びクロミプラミン））及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン及びパロキセチンを含む）の代謝でも重要である（Taylor and Lader,1996；Sproule et al., 1997；全体が参照により組み込まれる）。これらの酵素を阻害する薬物は、共投与される抗精神病薬の血漿濃度の増加を引き起こすことが予想される（Goff, 1993；Ereshefsky, 1996；Michalets, 1998；その全体が参照により組み込まれる）。これらの増加は、次に、心臓毒性、抗コリン作動性副作用又は起立性低血圧を含む抗精神病薬誘発副作用の発生又は悪化をもたらし得る（Ereshefsky, 1996；Desta et al., 1999；全体が参照により組み込まれる）。
【０１５６】
多くの抗精神病薬は、ＣＹＰ２Ｄ６触媒ＤＥＸ  Ｏ-脱メチル化を阻害した。試験した抗精神病薬の中で、チオリダジン及びペルフェナジンは、最も強力な阻害剤であり、ＤＯ形成率を１０μＭで制御活性の２６．５％及び１９．７％、２５μＭで制御活性の１１．４％及び１０．７％にそれぞれ低下させた。ＤＥＸ  Ｏ-脱メチル化に対するこれらの薬物の阻害効力は、１０〜２５マイクロＭキニジンの阻害効果に匹敵した。チオリダジン及びペルフェナジンの推定平均ＩＣ５０値は、それぞれ２．７＋０．５及び１．５＋０．３μＭであった。強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンのＩＣ５０は、これらの条件下で０．５２＋０．２μＭであると推定された。クロルプロマジン、フルフェナジン及びハロペリドールの推定ＩＣ５０は、それぞれ９．７、１６．３及び１４．４μＭであった。シスチオチキセン、クロザピン及びリスペリドンは、試験した他の薬物よりも弱い阻害を示し、平均ＩＣ５０は、それぞれ１３６．６、９２．２及び３９．１マイクロＭと推定された（Shin et al., Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (Cyp)Isoforms in Vitro:Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metabolism And Disposition, Vol. 27, No. 9 (1999)；その全体が参照により組み込まれる）。
【０１５７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、アジマリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルオキセチン、フルフェナジン、フルバスタチン、フルボキサミン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ラソプラゾール、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ベンラファキシン及びヨヒンビンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
一実施形態では、本発明は、同時の５ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用及び２Ｄ６阻害の治療的利点を提供する、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の組み合わせである。別の実施形態では、本発明は、同時の５ＨＴ２Ａ受容体逆アゴニズム及び２Ｄ６阻害の治療的利点を提供する５ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の組み合わせである。式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、ＤＥＸに対する治療的応答の大きさを改善することにより独特な治療的利点を提供する。したがって、式Ｉ及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、抗不整脈薬キニジンとＤＥＸとの同時使用に関連した潜在的な健康リスクを回避する。したがって、実施形態は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む組成物である。
【０１５９】
いくつかの実施形態は、有効性及び忍容性の保護及び安全性を増大させる一方、投与され得るデキストロメトルファン、代謝産物、誘導体又はそのプロドラッグ（ＤＥＸ）の用量及び／又は総１日用量の数を低減する方法を含み、この方法は、有効量の式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を経口投与することを含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態は、処置に関連した有害事象を低減する方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、ＤＥＸ及び／又は式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）処置を必要とする対象に共投与することを含み、対象は、ＤＥＸ及び／又は式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態は、ＤＯ血漿レベルを低下させる方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に投与することを含み、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、ＤＥＸを用いた少なくとも２日間の処置の第１日に投与され、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸと比較したＤＯ血漿レベルの低下は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）が投与される第１日に起こる。
【０１６２】
別の実施形態は、ＤＯ血漿レベルを低下させる方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも８日間連続で共投与することを含み、８日目に、ＤＯ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを８日間連続で投与することによって達成されるであろうＤＯ血漿レベルよりも低い。
【０１６３】
式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、例えば、神経疾患の処置において、ＤＥＸの治療的特性を改善するために使用され得る。式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、立体化学にかかわらず、いくつかの対象においてＤＥＸの代謝を阻害又は低減するのに有効であり得、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の共投与により達成される。
【０１６４】
別の実施形態は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＤＥＸを、それを必要とする対象に投与することを含む神経疾患の処置方法であり、対象は、ＤＥＸの高代謝者である。
【０１６５】
別の実施形態は、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬、拮抗薬及びＤＥＸを、それを必要とする対象に投与することを含む神経疾患の処置方法であり、対象は、ＤＥＸの高代謝者である。
【０１６６】
別の実施形態は、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象においてＤＥＸ血漿レベルを増大させる方法であり、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を対象に共投与することを含む。
【０１６７】
別の実施形態は、ＤＥＸの代謝を阻害する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を対象に投与することを含み、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、ＤＥＸは、式Ｉの化合物と同時に対象の体内に存在する。
【０１６８】
別の実施形態は、ＤＥＸの代謝寿命を増大させる方法であり、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に投与することを含み、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、ＤＥＸは、式Ｉの化合物と同時に対象の体内に存在する。
【０１６９】
別の実施形態は、ＤＥＸの広範な代謝を修飾する方法であって、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１７０】
別の実施形態は、ＤＥＸの鎮咳特性を改善する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）をＤＥＸの投与と併せて、咳の処置を必要とする対象に投与することを含む。
【０１７１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、咳の処置方法である。
【０１７２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経疾患の処置方法であり、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物；又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、少なくとも１日１回、少なくとも８日間投与される。
【０１７３】
別の実施形態は、約５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、又は約１５０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又は必要とされる量の式Ｉの化合物及び約０．１ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日又は必要とされる量のＤＥＸを、それを必要とする対象に投与することを含む、神経疾患の処置方法である。
【０１７４】
別の実施形態は、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象においてＤＥＸ血漿レベルを増大させる方法であり、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、この方法は、式Ｉの化合物をＤＥＸと共に対象に投与することを含む。
【０１７５】
別の実施形態は、ＤＥＸの代謝を阻害する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、ＤＥＸは、式Ｉの化合物と同時に対象の体内に存在する。
【０１７６】
別の実施形態は、ＤＥＸの代謝寿命を増大させる方法であり、この方法は、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に式Ｉの化合物を投与することを含み、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、ＤＥＸは、式Ｉの化合物と同時に対象の体内に存在する。
【０１７７】
別の実施形態は、ＤＥＸ血漿レベルを増大させる方法であり、この方法は、式Ｉの化合物及びＤＥＸを、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に共投与することを含み、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の少なくとも２日間の共投与の第１日にＤＥＸと共に投与され、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸと比較したＤＥＸ血漿レベルの増大は、式Ｉの化合物及びＤＥＸが共投与された第１日に起こる。
【０１７８】
別の実施形態は、ＤＥＸ血漿レベルを増大させる方法であり、この方法は、式Ｉの化合物及びＤＥＸを、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも５日間連続で共投与することを含み、第５日に、ＤＥＸ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを５日間連続で投与することによって達成されるであろうＤＯ血漿レベルよりも高い。
【０１７９】
別の実施形態は、ＤＥＸ血漿レベルを増大させる方法であり、この方法は、式Ｉの化合物及びＤＥＸを、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも６日間連続で共投与することを含み、第６日に、ＤＥＸ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを６日間連続で投与することによって達成されるであろうＤＯ血漿レベルよりも高い。
【０１８０】
別の実施形態は、ＤＥＸのトラフ効果を低減する方法であり、この方法は、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与することを含み、ＤＥＸは、式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与した１２時間後、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろう血漿レベルの少なくとも２倍の血漿レベルを有する。
【０１８１】
別の実施形態は、ＤＥＸのトラフ効果を低減する方法であり、この方法は、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与することを含み、ＤＥＸは、式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与した１２時間後、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろう血漿レベルの少なくとも２倍の血漿レベルを有する。
【０１８２】
別の実施形態は、ＤＥＸのトラフ効果を低減する方法であり、この方法は、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与することを含み、ＤＥＸは、式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与した１２時間後、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろう血漿レベルの少なくとも２倍の血漿レベルを有する。
【０１８３】
別の実施形態は、ＤＥＸによる処置に関連した嗜癖などの有害事象又は他の望ましくない結果を低減する方法であり、この方法は、ＤＥＸ処置を必要とする対象に式Ｉの化合物及びＤＥＸを共投与することを含み、対象は、ＤＥＸを用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する。
【０１８４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物による処置に関連した有害事象を低減する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物を必要とする対象にＤＥＸ及び式Ｉの化合物を共投与することを含み、処置、対象は、式Ｉの化合物を用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する。
【０１８５】
別の実施形態は、ＤＥＸの鎮咳特性を改善する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物をＤＥＸの投与と併せて、咳の処置を必要とする対象に投与することを含む。
【０１８６】
別の実施形態は、式Ｉの化合物及びＤＥＸの組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、咳の処置方法である。
【０１８７】
別の実施形態は、式Ｉの化合物及びＤＥＸを、それを必要とする対象に投与することを含む、神経疾患の処置方法であり、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、少なくとも１日１回、少なくとも８日間投与される。
【０１８８】
別の実施形態は、ＤＥＸ、式Ｉ、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経疾患の処置方法であり、ＤＥＸ、式Ｉ、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、少なくとも１日１回、少なくとも８日間投与される。
【０１８９】
別の実施形態は、ＤＥＸ、式Ｉ、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経疾患の処置方法であり、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、少なくとも１日１回、少なくとも８日間投与される。
【０１９０】
別の実施形態は、ＤＥＸ、式Ｉ、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）及びビヒクルを含む、ＤＥＸのための経口持続放出送達システムである。
【０１９１】
別の実施形態は、有効性を失うことなく投与され得るＤＥＸの用量の数を低下させる方法であり、この方法は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む有効量の組成物を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に経口投与することを含む。
【０１９２】
別の実施形態は、治療的有効量のＤＥＸ、治療的有効量の式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物、剤形又は医薬である。
【０１９３】
態様において、ＤＥＸの代謝寿命を増大させる方法が提供され、この方法は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に投与することを含み、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、ＣＹＰ２Ｄ６酵素の阻害剤であり、ＤＥＸは、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤と同時に対象の体内に存在する。別の実施形態では、組成物は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む。
【０１９４】
別の態様では、ＤＥＸによる処置に関連した有害事象を予防する方法が提供され、この方法は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬又は例えば式Ｉの化合物を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に共投与することを含み、対象は、ＤＥＸを用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する。
【０１９５】
別の態様では、神経疾患の処置におけるＤＥＸの治療特性を改善するための、式Ｉの化合物などの５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の使用方法が提供される。
【０１９６】
別の態様では、疾患又は疾病の処置方法が提供され、この方法は、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及びＤＥＸを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態では、組成物は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を含む。
【０１９７】
別の態様では、それを必要とする対象におけるＤＥＸと組み合わせて使用するための５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の選択方法が提供される。
【０１９８】
別の実施形態、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ナロキソン沈降離脱によって測定されるように、モルヒネ依存性の発現の物理的側面を減少させ（Bristow et al., Competitive and glycine:NMDA receptor antagonists attenuate withdrawal-induced behaviorsand increased hippocampal acetylcholine efflux in morphine-dependent rats. Neuropharmacology. 36: 241-250 (1997)；Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 854-865 (1997)；Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitiveNMDA receptor antagonists. Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998)；その全体が参照により組み込まれる）、また禁酒状態の身体的だけでなく感情的及び動機的な要素並びに欲求を減衰させることがある（Cornish et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83(2002)；全体が参照により組み込まれる）。離脱症状を軽減することにより、このような薬物は、オピオイド依存症の処置の急性解毒相の患者に有益であるはずである（Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002；全体が参照により組み込まれる）。
【０１９９】
したがって、実施形態は、嗜癖及び物質乱用に関連した疾患又は疾病の処置を必要とする対象の処置方法であり、この方法は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の投与を含む。
【０２００】
モルヒネへの慢性暴露は、辺縁系におけるグルタミン酸作動性受容体系の多くの生化学的適応をもたらす（Fitzgerald et al., Drugs of abuse and stress increase the expression of GluR1 andNMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area:common adaptations among cross-sensitizing agents. J. Neurosci. 16:274-282 (1996)；全体が参照により組み込まれる）。興奮性アミノ酸は、乱用薬物への慢性曝露から生じる多くの神経化学的及び行動的効果の媒介に関与し、そのいくつかは、グルタミン酸作動性拮抗薬を使用して予防又は逆転され得る（Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence. Semin. Neurosci. 9:110-119  (1997)；全体が参照により組み込まれる）。オピオイドを含む乱用薬物の継続的な自己投与は、脳報酬中枢におけるドーパミンの過剰刺激及びグルタミン酸を含む興奮性アミノ酸の放出の増加をもたらし、グルタミン酸拮抗薬によって遮断され得る耐性及び依存性の発達をもたらす（Herman et al., Clinical medication development for opiate addiction:focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention. Semin. Neurosci. 9:158-172 (1997)；全体が参照により組み込まれる）。したがって、実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）若しくはDERAPHAN（商標）の投与を含む、オピエート離脱症状の改善及び再発予防による、オピオイド耐性及び依存から生じる嗜癖及び物質乱用に関連する障害又は疾患の処置を必要とする対象を処置する方法である。
【０２０１】
ＤＥＸは、いくつかの炎症に基づく動物パーキンソン病モデルにおいてドーパミンニューロンに対する神経保護を提供する（Li et al., Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice. Biochemical Pharmacology. 69(2):233-40 (2005)；Liu et al., Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003)；Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson’s disease model:role of NADPHoxidase. FASEB Journal. 18(3):589-91 (2004)；Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3):395-7 (2005)；参照により組み込まれる）。１〜１０マイクロＭのＤＥＸは、ラット初代混合中脳ニューロン-グリア培養におけるリポ多糖類（ＬＰＳ）誘発ドーパミン取り込み減少に対してドーパミンニューロンを保護した。形態学的に、ＬＰＳ処理培養物において、ドーパミンニューロンの存在量の減少に加えて、残りのドーパミンニューロンの樹状突起は、対照におけるものよりも有意に複雑ではなかった。ＬＰＳ刺激前にＤＥＸ（１０マイクロＭ）で前処理した培養物では、ドーパミンニューロンは、有意に多く、樹状突起は、あまり影響を受けなかった。有意な神経保護が、ＬＰＳの添加後６０分まで添加されたＤＥＸを有する培養物において観察された。したがって、ＤＥＸは、前処理だけでなく後処理によってもモノアミンニューロンを有意に保護する（Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson’s disease model:role of NADPHoxidase. FASEB Journal, 18(3):589-91 (2004)；全体が参照により組み込まれる）。ＬＰＳ及びＭＰＴＰ  ＰＤモデルの両方を使用する動物研究は、ＤＥＸの強力な保護効果も示す（Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson’s disease model:role of NADPHoxidase. FASEB Journal, 18(3):589-91 (2004)；全体が参照により組み込まれる）。したがって、一実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）若しくはDERAPHAN（商標）の投与を含む、パーキンソン病の処置を必要とする対象を処置する方法である。
【０２０２】
ＤＥＸの神経保護効果は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼからのスーパーオキシドアニオン産生の阻害によるミクログリア過剰活性化の阻害と関連し、このＤＥＸの神経保護効果は、そのＮＭＤＡ受容体拮抗薬特性と関連しない。ＭＫ８０１、ＡＰ５及びメマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬の抗炎症効力と神経保護との間に相関が観察され、炎症関連神経変性モデルにおいてＤＥＸによって提供されるドーパミン神経保護がＮＭＤＡ受容体により媒介されないことが示唆された。この結論は、以前の報告と矛盾しておらず、ＮＭＤＡ受容体遮断が急性グルタミン酸誘導興奮毒性モデルにおけるＤＥＸの神経保護効果と関連していることを示している。したがって、一実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）若しくはDERAPHAN（商標）の投与を含む、障害又はその疾患の処置を必要とする対象を処置する方法であって、障害又は疾患が炎症関連神経変性障害である方法である。
【０２０３】
モルヒネのＧＣ依存性作用は、視床下部-下垂体-副腎（ＨＰＡ）軸を活性化する。ＨＰＡ軸の活性化は、強力な免疫調整ホルモンとしてのＧＣの生成物を上昇させる（Freier et al., A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression:corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity. J Pharmacol Exp Ther 270(3):1127-33 (1994)；Mellon et al., Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity. Brain Res 789(1):56-67 (1998)；その全体が参照により組み込まれる）。したがって、実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の投与を含む、障害又はその疾患の処置を必要とする対象を処置する方法であって、障害又は疾患がオピオイド依存性である方法である。退薬を受けているヘロイン中毒者に対する１２０、２４０及び４８０ｍｇ／日のＤＥＸの用量を含む、約５００ｍｇ／日までのＤＥＸの用量が示唆される。高用量でのＤＥＸは、心拍数、血圧、体温及び血漿臭化物の軽度の上昇を引き起こした（Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2):177-83 (2002)；全体が参照により組み込まれる）。特に台湾の漢方人の間では、ＤＥＸが西部集団のものと全く異なる「デキストロメトルファン代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６」を有することが報告されている（Yeh et al., Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes. J. Biomed. Sci. 10:552-564 (2003)；全体が参照により組み込まれる）。
【０２０４】
有意に高いインターロイキン-６、インターロイキン-８及びＴＮＦ-αレベルは、正常対照よりも、躁うつのエピソード中に、双極性障害（ＢＰ）患者において顕著に現れる（Kim et al., Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea. Psychiatry Investig. 6(1):13-8 (2009)；O’Brien et al., Cytokine profiles in bipolar affective disorder:focus on acutely ill patients. J Affect Disord. 90(2-3):263-7 (2006)；Brietzke et al., Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 116(3):214-7 (2009)；全体が参照により組み込まれる）。
【０２０５】
ＢＰ患者由来の死後前頭皮質において、ＩＬ-１β受容体及び神経炎症性マーカー誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）及びｃ-ｆｏｓの有意に高いタンパク質及びｍＲＮＡレベルが見出された（Rao et al., Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mol. Psychiatry. 15(4):384-92 (2010)；全体が参照により組み込まれる）。総合すると、免疫系の不均衡は、その後、ニューロンの炎症応答につながり、脳萎縮の進行及びＢＰ症状の悪化に関連し得る。免疫標的療法によるＢＰ処置は、抗うつ効果を示した。例えば、非盲検アセチルサリチル酸をフルオキセチンに添加した場合、以前にフルオキセチン単剤療法に反応しなかった大うつ病の個体において寛解率の増加をもたらした（Mendlewicz et al., Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation:a pilot open-label study. Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4):227-31 (2006)；全体が参照により組み込まれる）。
【０２０６】
したがって、気分安定剤と組み合わせた抗炎症剤の使用は、ＢＰに対する処置効果を改善する。気分安定剤は、神経形成及びシナプス可塑性を促進する相互連結した細胞内シグナル伝達経路を活性化することが示されている。ＢＰ患者における脳容積の減少は、バルプロ酸（ＶＰＡ）による慢性処置によって大幅に抑制されることが見出され、その結果、神経保護効果もたらされ、その理由は、ＶＰＡが種々の傷害に対するニューロンの感受性を低下させ（Chen et al., Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes.Mol Psychiatry. 11(12):1116-1125 (December 2006)；全体が参照により組み込まれる）、さらに成体げっ歯類脳における神経形成を刺激するからである。ＶＰＡは、Ｂｃ１-２、グルコース調節タンパク質７８（Ｇｒｐ７８）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び熱ショックタンパク質７０のような細胞保護タンパク質を誘導する。さらに、ＶＰＡは、神経突起伸長を促進するが、治療レベルのＶＰＡは、ヒストンのリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素であるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害し、局所的なニューロンＢＤＮＦ生合成を促進することが報告された。したがって、実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）若しくはDERAPHAN（商標）の投与を含む、障害又はその疾患の処置を必要とする対象を処置する方法であり、障害又は疾患はＢＰである。
【０２０７】
別の実施形態は、ＤＥＸの有害事象の低減を、それを必要とする対象において行う方法であり、この方法は、
ａ．対象にＤＥＸを投与することと、
ｂ．式Ｉの化合物を投与することと
を含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態は、精神神経疾患の処置方法を含み、この方法は、治療的有効量のＤＥＸ及び治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする人に投与することを含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態は、精神神経疾疾患の処置においてＤＥＸの治療特性を向上させる方法を含み、この方法は、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物を共投与することを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態は、ＤＥＸの高代謝者である対象においてＤＥＸ血漿レベルを増大させる方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＤＥＸを対象に共投与することを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態は、ＤＥＸの代謝を阻害する方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を対象に投与することを含み、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、ＤＥＸは、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬と同時に対象の体内に存在する。
【０２１２】
いくつかの実施形態は、ＤＥＸの代謝寿命を増大させる方法を含み、この方法は、ＤＥＸの排出半減期（Ｔ１／２）を増大させることを含む。これらの実施形態は、式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を対象に投与することを含み得、対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、ＤＥＸは、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬と同時に対象の体内に存在する。
【０２１３】
いくつかの実施形態は、ＤＥＸの広範な代謝を修飾する方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を、それを必要とする対象、例えば疼痛の処置を必要とする対象に投与することを含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態は、精神神経疾患の処置においてＤＥＸの治療特性を改善する方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を、ＤＥＸの投与と併せて、精神神経疾患の処置を必要とする対象に投与することを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態は、精神神経疾患の処置方法を含み、この方法は、式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬及びＤＥＸの組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２１６】
ＤＥＸは、咳抑制剤として使用される。OTC Monograph［２１ＣＦＲ３４１．７４］に基づくＦＤＡのＤＥＸ製品表示要件によれば、ＤＥＸは、１日６回（４時間毎）、１日４回（６時間毎）又は１日３回（８時間毎）投与されるべきである。
【０２１７】
ＤＥＸは、ヒト肝臓内で急速に代謝される。この急速な肝臓代謝は、高代謝者である個体における全身薬物暴露を制限し得る。対象は、１）ＤＥＸの高代謝者--ＤＥＸを急速に代謝する者；２）ＤＥＸの貧弱な代謝者--ＤＥＸを殆ど代謝しない者；又は３）ＤＥＸの中間代謝者--ＤＥＸの代謝が、ＤＥＸの代謝が高代謝者と貧弱な代謝者との間のどこかにある者）であり得る。高代謝者は、超急速代謝者でもあり得る。ＤＥＸの高代謝者は、ヒト集団の相当の部分である。ＤＥＸは、例えば、ＤＯに代謝され得る。
【０２１８】
同じ経口用量のＤＥＸを与えられた場合、ＤＥＸの血漿レベルは、ＤＥＸの高代謝者と比較して、貧弱な代謝者又は中間代謝者で有意に高い。ＤＥＸの低い血漿濃度は、ＤＥＸの高代謝者及びおそらく中間代謝者のための単一薬剤としてのその臨床的有用性を制限し得る。式Ｉの化合物などのいくつかの抗うつ薬は、ＤＥＸの代謝を阻害し、したがってその治療的有効性を改善し得る。同様に、抗うつ薬は、治療的有効性を欠くことなく、１日２回ではなく１日１回、１日３回ではなく１日１回、１日４回ではなく１日１回、１日３回ではなく１日２回又は１日４回ではなく１日２回など、ＤＥＸの投与頻度を低下させることができる。
【０２１９】
疼痛又は他の精神神経疾患は、治療的有効量のＤＥＸ及び治療的有効量の式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を、それを必要とする人に投与することを含む方法により処置され得る。
【０２２０】
ＤＥＸ及び５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬、式Ｉの化合物の組み合わせにより、処置され得る又は増大した有効性で処置され得る精神神経疾患の例としては、情動障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＰＴＳＤ、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
ＤＥＸ及び５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬、式Ｉの化合物の組み合わせにより処置され得る情動障害としては、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病お及び治療抵抗性双極性うつ病、気分循環症を含むＢＰ、季節性感情障害、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多動性注意欠陥障害（ＡＤＤＨ）及び注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性及び躁状態、強迫性障害、過食症、拒食症、肥満症又は体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、物質中毒又は乱用、ニコチン中毒、精神性機能障害、情動調節障害及び感情不安定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
うつ病は、気分の変化、強い悲しみの感情、絶望、精神遅滞、睡眠障害、集中の喪失、悲観的な心配、興奮及び自己非難によって現れることがある。うつ病の身体症状には、不眠、拒食症、体重減少、エネルギー及び性欲の低下、無気力及び異常なホルモン概日リズムが含まれ得る。
【０２２３】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせにより処置され得る精神疾患には、恐怖症、全身性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む不安障害；躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現型障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症傾向、攻撃性、アルツハイマー病における攻撃性、激越及びアルツハイマー病における無気力が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
無気力、即ち動機付けの喪失は、アルツハイマー病（ＡＤ）における行動の最も一般的な変化である。それは、軽度の認知障害から重度のアルツハイマー病（ＡＤ）への認知減退のスペクトル全体にわたって及び種々の他の神経精神障害において一般的である。無気力は、実行認知機能障害（executive cognitive dysfunction）の一形態である。無気力症の患者は、日常機能の低下及び特定の認知障害に苦しみ、家族がより多くのケアを提供することを頼りにしており、その結果、家族のストレスが増加する。無気力は、前頭部及び皮質下の病理に関連する主要な症候群の１つであり、ＡＤにおける無気力は、前頭部皮質下ネットワークの構成要素に関係する複数の神経解剖学的相関を有するように思われる。この一般的な症候群の深刻な影響にもかかわらず、無気力を特異的に評価するために設計された器具は、ごくわずかであり、これらの器具は、直接比較されていない。ＡＤにおける無気力の評価には、臨床医が認知機能低下による動機付けの喪失と能力の喪失とを区別することが必要である。無気力は、症状の重複のためうつ病と誤診されることがあるが、現在の研究では、無気力は、別個の症候群であることが示されている。無気力とうつ病とを区別することは、これらの障害が異なる介入に応答するため、重要な処置の意味を有する。
【０２２５】
無気力の全体的評価及び感情鈍化、イニシアティブの欠如及び関心の欠如の別々の評価のための評価尺度である無気力インベントリー（ＩＡ）は、認知症及び非認知症の高齢対象において、無気力症候群のいくつかの次元及びこれらの症状に対する対象の認識を評価するための信頼できる方法である。ＩＡは、精神神経インベントリー無気力ドメインと同程度に有効に無気力を評価する（Robert et al., The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, Issue 12, Pages 1099-1105 (December 2002)；Landes et al., Apathy in Alzheimer’s Disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, Issue 12, Pages 1700-1707 (December 2001)；Malloy et al., Apathy and Its Treatment in Alzheimer’s Disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol. XXII, Issue 13 (November 01, 2005)；全体が参照により組み込まれる）。無気力は、前頭皮質、視床、線条体及び扁桃体などの脳の１つ以上の領域に対する損傷の結果であり得る。ほとんどの場合、前頭葉又は前頭葉との結合を有する皮質下核への直接的な損傷は、無気力を引き起こす。アルツハイマー病に関連する無気力は、処置するのが非常に困難である。抗うつ薬、ＳＳＲＩ、精神刺激薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬などは、無気力をある程度のみ軽減した。
【０２２６】
したがって、本発明の実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）；並びに抗うつ薬、ＳＳＲＩ、精神刺激薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドーパミン作動薬の１つ以上の組み合わせである。別の実施形態は、ＤＥＸ及び式Ｉ又はDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）並びにドネペジル、メマンチン、アマンタニジン（amantanidine）、ブプロピオン、ロピニロール、メチルフェニデート、アンフェタミン、モダフィニル、メトリフォネート、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ネフィラセタム、イチョウ抽出物などの１つ以上の組み合わせである。（Ruthirakuhan et al., Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer’s disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, Issue 5. Art. No.: CD012197, Published by John Wiley & Sons, Ltd.；Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, Vol 30, Issue 1, 2017；参考文献は、全体が参照により組み込まれる）。
【０２２７】
アセチルコリンエステラーゼは、中枢コリン作動性経路の最も顕著な構成成分の１つである。これは、加水分解を介してアセチルコリンのシナプス作用を終結させ、伝達物質の再循環に必要なコリン部分を生じる。アルツハイマー病（ＡＤ）の病因は、脳神経伝達物質アセチルコリンの欠乏に関連している。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の効力は、アセチルコリン投薬によるニューロンからニューロンへの伝達のそれらの増大によって達成される。これは、アセチルコリンエステラーゼによるその加水分解の可逆的阻害を介してアセチルコリンの濃度を増加させることによって達成される。（USFDA Reference ID: 3096907；Guidance on Donepezil Hydrochloride, Finalized Aug 2017、全体が参照により組み込まれる）。
【０２２８】
したがって、一実施形態において、組成物は、２-（（１-ベンジルピペリジン-４-イル）メチル）-５，６-ジメトキシ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-１-オン（ドネペジル）、（Ｓ）-３-（１-（ジメチルアミノ）エチル）フェニルエチル（メチル）カルバメート（リバスチグミン）、ジメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート（メトリフォネート）、ジメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート（メトリフォネート）、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）-３-メトキシ-１１-メチル-４ａ，５，９，１０，１１，１２-ヘキサヒドロ-６Ｈ-ベンゾ［２，３］ベンゾフロ［４，３-ｃｄ］アゼピン-６-オール（ガランタミン）及び１，２，３，４-テトラヒドロアクリジン-９-アミン（タクリン）、Ｏ，Ｓ-ジメチルアセチルホスホラミドチオエート、Ｏ，Ｏ-ジメチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート、２，２-ジメチル-２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イルメチルカルバメート、Ｓ-（（（４-クロロフェニル）チオ）メチル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロジチオエート、２-クロロ-１-（２，４-ジクロロフェニル）ビニルジエチルホスフェート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（３，５，６-トリクロロピリジン-２-イル）ホスホロチオエート、Ｏ-（３-クロロ-４-メチル-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-７-イル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロチオエート、１-フェニルエチル（Ｅ）-３-（（ジメトキシホスホリル）オキシ）ブタ-２-エノエート，４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニルメチルメチルホスホラミデート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（２-（エチルチオ）エチル）ホスホロチオエート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＳ-（２-（エチルチオ）エチル）ホスホロチオエート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（２-イソプロピル-６-メチルピリミジン-４-イル）ホスホロチオエート、２，２-ジクロロビニルジメチルホスフェート、（Ｅ）-４-（ジメチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イルジメチルホスフェート、Ｏ，Ｏ-ジメチルＳ-（２-（メチルアミノ）-２-オキソエチル）ホスホロジチオエート、Ｓ，Ｓ’-（１，４-ジオキサン-２，３-ジイル）Ｏ，Ｏ，Ｏ’，Ｏ’-テトラエチルビス（ホスホロジチオエート）、Ｏ，Ｏ-ジエチルＳ-（２-（エチルチオ）エチル）ホスホロジチオエート、Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）フェニルホスホノチオエート、Ｏ，Ｏ，Ｏ’，Ｏ’-テトラエチルＳ，Ｓ’-メチレンビス（ホスホロジチオエート）、Ｏ-エチルＳ，Ｓ-ジプロピルホスホロジチオエート、Ｏ-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート、Ｏ-（４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート、エチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート、Ｏ，Ｏ-ジメチルＯ-（３-メチル-４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート、Ｏ-エチルＳ-フェニルエチルホスホノジチオエート、イソプロピル２-（（エトキシ（イソプロピルアミノ）ホスホロチオイル）オキシ）ベンゾエート、ジエチル２-（（ジメトキシホスホロチオイル）チオ）スクシネート、Ｏ，Ｓ-ジメチルホスホラミドチオエート、Ｏ，Ｓ-ジメチルホスホラミドチオエート、Ｓ-（（５-メトキシ-２-オキソ-１，３，４-チアジアゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロジチオエート、メチル３-（（ジメトキシホスホリル）オキシ）ブタ-２-エノエート、（Ｅ）-ジメチル（４-（メチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル）ホスフェート、１，２-ジブロモ-２，２-ジクロロエチルジメチルホスフェート、イソプロピル（Ｓ）-メチルホスホノフルオリデート、３，３-ジメチルブタン-２-イル（Ｓ）-メチルホスホノフルオリデート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート、Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート、Ｏ，Ｏ-ジエチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート、Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロジチオエート、Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロジチオエート、（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イルジメチルホスフェート、Ｏ，Ｏ，Ｏ’，Ｏ’-テトラメチルＯ，Ｏ’-（チオビス（４，１-フェニレン））ビス（ホスホロチオエート）、テトラエチルジホスフェート、Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ，Ｏ-ジエチルホスホロジチオエート、２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニルジメチルホスフェート及びジメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート又はその薬学的に許容され得る誘導体、代謝産物、類似体若しくは塩などのＡＣｈＩを含む。
【０２２９】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせにより処置され得る物質乱用及び嗜癖には、薬物依存症、コカイン中毒、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メト）、ニコチン、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬及び催眠薬、カンナビス（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚薬、フェンシクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ニコチン中毒には、タバコ、紙巻きタバコ及び／又はパイプを喫煙すること、並びにタバコを噛むことに対する中毒など、全ての既知の形態のニコチン中毒が含まれる。
【０２３０】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る脳機能障害には、血管性認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、前頭側頭葉変性症、記憶喪失、健忘／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、痙攣性発声障害、パーキンソン病、レノックス・ガストー症候群、自閉症、過動症候群及び統合失調症のような知的障害を含む障害が挙げられるが、これらに限定されない。脳機能障害には、脳血管疾患（脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷なども挙げられるが、これらに限定されない）によって引き起こされる障害が含まれ、症状には意識障害、認知症、昏睡、注意力低下、無気力及び言語障害が含まれる。
【０２３１】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る運動障害には、アカシジア、アキネジア、関連運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、運動緩慢、脳性麻痺、舞踏病、ハンチントン病、リウマチ性舞踏病、シデナム舞踏病、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ジストニア、眼瞼痙攣、痙性斜頸、ドーパミン応答性ジストニア、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、振戦、本態性振戦、トゥレット症候群及びウィルソン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る認知症には、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症、混合型認知症、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト-ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ-コルサコフ症候群及び前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る運動ニューロン疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄筋萎縮（ＳＭＡ）、脊髄運動萎縮、テイ-サック病、サンドオフ病及び遺伝性痙性対麻痺が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る神経変性疾患には、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳運動失調、脊髄小脳運動失調（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、球筋萎縮症、フリードリッチ運動失調、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はゲーリック病）、多発性硬化症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリボポンチン（olivopontine）小脳萎縮症又は変性症、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群及び痙性対麻痺が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る発作障害には、てんかん発作、非てんかん発作、てんかん、熱性痙攣；単純部分発作、ジャクソン発作、複合部分発作及び連続性部分てんかん発作を含むが、これらに限定されない部分発作；全身性強直間代発作、欠神発作、無力発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス発作及び小児痙攣を含むが、これらに限定されない全身性発作；並びにてんかん重積が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る頭痛の種類には、片頭痛、三叉神経性頭痛、緊張及びBing-Horton症候群を含む群発頭痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物、誘導体、代謝産物又はこれらの化合物のいずれかのプロドラッグなどの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせによって処置され得る他の神経学的障害には、レット症候群、自閉症、耳鳴、意識障害、性機能不全、難治性咳、ナルコレプシー、カタプレキシー；外転型痙攣性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、筋緊張性発声障害及び声帯振戦を含むが、これらに限定されない、制御不能な喉頭筋痙攣による発声障害；糖尿病性神経障害、メトトレキサート神経毒性などの化学療法誘発性神経毒性；ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁及び便失禁を含むが、これらに限定されない失禁；並びに勃起不全が含まれる。
【０２３８】
ＤＥＸの疼痛緩和特性は、ＤＥＸと、式Ｉの化合物、これらの化合物のいずれかの代謝産物、誘導体又はプロドラッグなどの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬とをＤＥＸと共投与することを含む方法によって増強され得る。
【０２３９】
式Ｉの化合物の疼痛緩和特性は、ＤＥＸを式Ｉの化合物と共投与することを含む方法によって増強され得る。
【０２４０】
これらの方法は、筋骨格痛、神経障害性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛などを含むが、これらに限定されない、任意の疼痛を処置し又はこの疼痛の軽減を提供するために使用され得る。
【０２４１】
筋骨格痛の例としては、腰痛（即ち腰仙痛）、原発性月経困難症及び関節炎痛（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、変形性関節症（osteoarthritis）、変形性関節症（osteoarthosis）、強直性脊椎炎を含む体軸性脊椎関節炎などに関連する疼痛）が挙げられる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の組み合わせは、慢性筋骨格痛を処置するために使用される。
【０２４３】
神経障害性疼痛の例には、特発性及び糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、単神経根障害、幻肢痛、中枢痛などが挙げられる。神経障害性疼痛の他の原因には、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後疼痛、中枢性多発性硬化症疼痛、ＨＩＶ関連神経障害及び放射線又は化学療法関連神経障害などが含まれる。
【０２４４】
用語「処置」又は「処置する」は、人若しくは他の動物における疾病の診断、治癒、緩和、処置若しくは予防又は人若しくは他の動物の身体の構造若しくは任意の機能に別様に影響する任意の活動を含む。
【０２４５】
任意の５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、ＤＥＸと組み合わせて使用されて、ＤＥＸの治療特性を改善することができる。ＤＥＸ及び５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、別個の組成物若しくは剤形で投与され得るか、又は両方を含む単一組成物若しくは剤形で投与され得る。
【０２４６】
ＤＥＸと共投与され得る５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬としては、式Ｉの化合物、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２-クロロイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール、ノルフルオキセチン、ダポキセチンなど、或いはこれらの化合物のいずれかの代謝産物若しくはプロドラッグ又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
式Ｉの化合物をＤＥＸと組み合わせることにより、いずれかの成分単独の投与により達成されるであろうよりも高い有効性、例えば疼痛緩和を提供することができる。高代謝者において、ＤＥＸは急速且つ広範に代謝され得、高い用量においてさえも、低い全身暴露をもたらす。式Ｉの化合物は、抗うつ薬及び鎮痛薬特性を有することに加えて、ＤＥＸ代謝の阻害剤である。式Ｉの化合物を含む式Ｉの化合物の代謝産物、誘導体、代謝産物も、ＤＥＸ代謝の阻害剤である。したがって、体内で急速に変換される式Ｉの化合物の形態を含む式Ｉの化合物（塩、水和物、溶媒和物、多型など）は、式Ｉの化合物のプロドラッグである。
【０２４８】
上記に説明したように、この阻害は、ＤＥＸ血漿レベルを増大させ、疼痛、うつ病、禁煙などを含む神経疾患の軽減などの相加又は相乗的効力をもたらし得る。したがって、ＤＥＸ代謝の阻害は、この組み合わせの多くの潜在的な利益の１つであるが、ＤＥＸと式Ｉの化合物との共投与は、それにより、多くの状態に対する式Ｉの化合物の有効性を向上させ得る。ＤＥＸと式Ｉの化合物との共投与は、多くの状態に対する式Ｉの化合物の鎮痛特性を向上させ得る。ＤＥＸと式Ｉの化合物との共投与は、多くの状態に対する抗うつ特性も向上させ得、その向上には、より急速な作用開始が含まれる。
【０２４９】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物の共投与の別の潜在的な利益は、この共投与が、ＤＥＸによる処置に関連した傾眠又は錯乱などの有害事象の可能性を低減するのに有用であり得ることである。これは、例えば、ＤＥＸを用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する対象において有用であり得る。
【０２５０】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物の共投与の別の潜在的な利益は、この共投与が、式Ｉの化合物による処置に関連した発作などの有害事象の可能性を低減するのに有用であり得ることである。これは、例えば、式Ｉの化合物を用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する対象において有用であり得る。
【０２５１】
ＤＥＸ、式Ｉの化合物に関連して、共投与は、中枢神経系有害事象、胃腸事象又はこれらの化合物のいずれかに関連した別のタイプの有害事象を低減し得る。中枢神経系（ＣＮＳ）有害事象には、神経過敏、眩暈、不眠、意識朦朧、振戦、幻覚、痙攣、中枢神経抑制、恐怖、不安、頭痛、過敏性又は興奮性の増加、耳鳴、傾眠（drowsiness）、眠気、鎮静、傾眠（somnolence）、錯乱、失見当識、倦怠感、脱力、協調運動失調、疲労、多幸感、神経過敏、不眠、睡眠障害、痙攣発作、興奮、緊張様状態、ヒステリー、幻覚、妄想、妄想性障害、頭痛及び／又は片頭痛並びに錐体外路症候群、例えば注視発作、眼科発作、斜頸、興奮性亢進、筋緊張亢進、運動失調並びに挺舌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５２】
胃腸有害事象には、悪心、嘔吐、腹部疼痛、嚥下障害、消化不良、下痢、腹部膨隆、鼓腸、出血を伴う消化性潰瘍、軟便、便秘、胃痛、胸やけ、ガス、食欲不振、胃の膨満感、消化障害、腹部膨満、過酸症、口渇、胃腸障害及び胃痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５３】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の共投与は、必ずしも２つの化合物が同じ剤形で投与されることを必要としない。例えば、２つの化合物は、単一剤形で投与され得るか、又は２つの別個の剤形で投与され得る。さらに、２つの化合物は、同時に投与され得るが、これは必要ではない。これらの化合物は、共投与による処置が行われている時間の少なくとも一部の間、両方が同時にヒト体内に存在する限り、異なる時間に与えられ得る。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸの組み合わせの共投与は、疼痛緩和特性をもたらす。例えば、組み合わせは、式Ｉの化合物単独と比較して又はＤＥＸ単独と比較して、潜在的により急速な作用開始を含む、疼痛緩和特性を改善した可能性がある。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、組み合わせは、式Ｉの化合物単独と比較して、疼痛緩和特性を少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも１００％、約５００％まで又は１０００％まで、約０．５％〜約１０００％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１１０％、約１１０％〜約１２０％、約１２０％〜約１３０％、約１３０％〜約１４０％、約１４０％〜約１５０％、約１５０％〜約１６０％、約１６０％〜約１７０％、約１７０％〜約１８０％、約１８０％〜約１９０％、約１９０％〜約２００％又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の疼痛緩和の任意の量、改善した可能性がある。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、組み合わせは、ＤＥＸ単独と比較して、疼痛緩和特性を少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも１００％、約５００％まで又は１０００％まで、約０．５％〜約１０００％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１１０％、約１１０％〜約１２０％、約１２０％〜約１３０％、約１３０％〜約１４０％、約１４０％〜約１５０％、約１５０％〜約１６０％、約１６０％〜約１７０％、約１７０％〜約１８０％、約１８０％〜約１９０％、約１９０％〜約２００％又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の疼痛緩和の任意の量、改善した可能性がある。
【０２５７】
特に示さない限り、本明細書中の化合物（例えば、ＤＥＸ）、構造、名称又は任意の他の手段による式Ｉの化合物への任意の言及は、薬学的に許容され得る塩；多型、溶媒和物、水和物などの代替の固体形態；互変異性体；重水素修飾ＤＥＸ及び式Ｉの化合物などの重水素修飾化合物又は本明細書中に記載されるような化合物が使用される条件下で本明細書中に記載される化合物に迅速に変換され得る任意の化学種を含む。重水素修飾ＤＥＸ及び式Ｉの化合物の例としては、以下に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
剤形又は組成物は、ＤＥＸと、ＤＥＸの代謝を阻害する化合物（例えば、式Ｉの化合物）とのブレンド又は混合物であり得、単独で又はビヒクル内であり得る。例えば、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物は、互いに分散され得るか、又はビヒクル中に一緒に分散され得る。分散物は、小さい個々の粒子が実質的に１つの化合物である固体材料の混合物を含み得るが、２つの異なる薬物の２つの粉末が固体ビヒクル材料とブレンドされ、ブレンドが固体形態で行われる場合に起こり得るように、小さい粒子が互いに分散される。いくつかの実施形態では、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物は、組成物又は剤形中に実質的に均一に分散され得る。代わりに、ＤＥＸ及び式Ｉの化合物は、組成物又は剤形中の別個のドメイン又は相であり得る。例えば、１つの薬物がコーティング中にあり得、別の薬物がコーティング中のコア中にあり得る。例えば、１つの薬物は持続放出のために処方され得、別の薬物は即時放出のために処方され得る。
【０２５９】
いくつかの実施形態は、持続放出を提供する形態の式Ｉの化合物及び即時放出を提供する形態のＤＥＸ又はその逆を含む錠剤の投与を含む。式Ｉの化合物の持続放出を達成できる多くの方法があるが、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせる。例えば、式Ｉの塩酸塩の化合物の粒子を、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））とブレンドして、ブレンドされた粉末の混合物を形成することができる。次いで、これを単一の錠剤中の即時放出ＤＥＸと組み合わせることができる。
【０２６０】
ＤＥＸ及び／又は式Ｉの化合物などの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 2005に記載されているように、選択された投与経路及び標準的な製薬実務に基づいて選択された医薬担体と組み合わせることができる。活性成分と担体との相対的な割合は、例えば、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路並びに標準的な製薬実務によって決定することができる。
【０２６１】
治療化合物は、患者の体内の所望の部位又は作用部位と活性剤との接触をもたらし得る任意の手段によって投与され得る。化合物は、個々の治療剤として又は治療剤の組み合わせのいずれかで、医薬と組み合わせて使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与され得る。例えば、それらは、医薬組成物中の唯一の活性剤として投与され得るか、又は他の治療活性成分と組み合わせて使用され得る。
【０２６２】
治療化合物は、選択された投与経路に適合した様々な形態で、例えば経口又は非経口で、対象に投与することができる。この点での非経口投与には、以下の経路による投与が含まれる：静脈内、筋内、皮下、眼球内、滑液嚢内、経上皮（経皮、眼科用、舌下及び頬側を含む）；局所（眼科、皮膚、眼、直腸及び通気を介した経鼻吸入を含む）、エアロゾル及び直腸全身。
【０２６３】
式Ｉの化合物に対するＤＥＸの比は様々であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物に対するＤＥＸの重量比は、約０．１〜約１０、約０．１〜約２、約０．２〜約１、約０．１〜約０．５、約０．１〜約０．３、約０．２〜約０．４、約０．３〜約０．５、約０．５〜約０．７、約０．８〜約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の比であり得る。０．１の比は、ＤＥＸの重量が式Ｉの化合物の重量の１／１０であることを示す。１０の比は、ＤＥＸの重量が式Ｉの化合物の重量の１０倍であることを示す。
【０２６４】
治療組成物中のＤＥＸの量は、様々であり得る。例えば、いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）又は約４０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）のＤＥＸを含み得る。
【０２６５】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約４２ｍｇ〜約４４ｍｇ、約４４ｍｇ〜約４６ｍｇ、約４６ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ若しくは約１８０ｍｇのＤＥＸ又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量のＤＥＸを含み得る。
【０２６６】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）又は約８０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）のＤＥＸを含み得る。
【０２６７】
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約４２ｍｇ〜約４４ｍｇ、約４４ｍｇ〜約４６ｍｇ、約４６ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ若しくは約１８０ｍｇのＤＥＸ又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量のＤＥＸを含み得る。
【０２６８】
治療組成物中の式Ｉの化合物の量は、様々であり得る。ＤＥＸの血漿レベルの増大が所望される場合、式Ｉの化合物は、ＤＥＸの血漿レベルを増大させる量で投与される必要がある。例えば、式Ｉの化合物は、８日目に、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸの血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍又は少なくとも約８０倍のＤＥＸの血漿濃度を対象にもたらす量で投与され得る。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、投薬時から１２時間の曲線下面積（ＡＵＣ０-１２）又はＤＥＸの投薬後１２時間（Ｃａｖｇ）、８日目に、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸの血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍又は少なくとも約８０倍の平均血漿濃度を対象にもたらす量で対象に投与され得る。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸの血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍又は少なくとも約４０倍のＤＥＸの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を対象にもたらす量で対象に投与され得る。
【０２７１】
式Ｉの化合物を共投与する場合、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸと比較したＤＥＸ血漿レベルにおける増大は、式Ｉの化合物が投与された第１日に生じ得る。例えば、式Ｉの化合物が投与された第１日に関するＤＥＸ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうレベルの少なくとも約１．５倍、少なくとも約少なくとも２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍又は少なくとも約１０倍のレベルであり得る。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が投与された第１日に関するＤＥＸ  ＡＵＣは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうＡＵＣの少なくとも２倍であり得る。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が投与された第１日に関するＤＥＸ  Ｃｍａｘは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうＣｍａｘの少なくとも２倍であり得る。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が投与された第１日に関するＤＥＸトラフレベル（例えば、投与後１２時間の血漿レベル）は、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうトラフレベルの少なくとも２倍であり得る。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＤＥＸを用いた処置の少なくとも２日間の最初の日に投与され、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸと比較したＤＯ血漿レベルの低下は、式Ｉの化合物及びＤＥＸが共投与された第１日に起こる。例えば、第１日のＤＯ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうＤＯ血漿レベルと比較して、少なくとも５％低下され得る。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも５日間連続で共投与され、５日目に、ＤＥＸ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸの５日間連続の投与により達成されるであろうＤＥＸ血漿レベルよりも高い。例えば、第５日に関するＤＥＸ血漿レベル（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間又は１２時間の）は、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを５日間連続で投与することによって達成されるであろうレベルの少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍又は約５００倍までであり得る。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも６日間連続で共投与され、６日目に、ＤＥＸ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸの６日間連続の投与により達成されるであろうＤＥＸ血漿レベルよりも高い。例えば、第６日に関するＤＥＸ血漿レベル（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間又は１２時間の）は、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを６日間連続で投与することによって達成されるであろうレベルの少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍又は約５００倍までであり得る。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも７日間連続で共投与され、７日目に、ＤＥＸ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに投与される同じ量のＤＥＸの７日間連続の投与により達成されるであろうＤＥＸ血漿レベルよりも高い。例えば、第７日に関するＤＥＸ血漿レベル（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間又は１２時間の）は、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを７日間連続で投与することによって達成されるであろうレベルの少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍又は約５００倍までであり得る。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、少なくとも８日間連続で共投与され、式Ｉの化合物をＤＥＸと共投与した後、８日目に、ＤＥＸは、例えば、０時間、１時間、３時間、６時間又は１２時間に、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを８日間連続で投与することによって達成されるであろうレベルの少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍又は約１，０００倍までの血漿レベルを有する。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸは、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に少なくとも８日間連続で共投与され、８日目に、ＤＯ血漿レベルは、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを８日間連続で投与することによって達成されるであろうＤＯ血漿レベルよりも低い。例えば、第８日に関するＤＯ血漿レベル（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間又は１２時間の）は、式Ｉの化合物なしに同じ量のＤＥＸを８日間連続で投与することによって達成されるであろうＤＯ血漿レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低下され得る。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、８日目に、少なくとも約１００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１，２００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも１，６００ｎｇｈｒ／ｍＬ又は約１５，０００ｎｇｈｒ／ｍＬまでの式Ｉの化合物のＡＵＣ０-１２を対象にもたらす量で対象に投与され得る。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、８日目に、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２０ｎｇ／ｍＬ又は約１，５００ｎｇ／ｍＬまでの式Ｉの化合物のＣａｖｇを対象にもたらす量で対象に投与され得る。
【０２８３】
いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）若しくは約４０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）の式Ｉの化合物又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量の式Ｉの化合物を含み得る。
【０２８４】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇの式Ｉの化合物又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量の式Ｉの化合物を含み得る。
【０２８５】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）若しくは約８０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量の式Ｉの化合物を含み得る。
【０２８６】
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇの式Ｉの化合物又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量の式Ｉの化合物を含み得る。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の約０．１μＭ〜約１０μＭ、約０．１μＭ〜約５μＭ、約０．２μＭ〜約３μＭ、０．１μＭ〜約１μＭ、約０．２μＭ〜約２μＭ、１μＭ〜約１０μＭ、約１μＭ〜約５μＭ、約２μＭ〜約３μＭ若しくは約２．８μＭ〜約３μＭ、約１．５μＭ〜約２μＭ、約４．５μＭ〜約５μＭ、約２．５μＭ〜約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭの血漿レベル又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の血漿レベルをもたらす容量で投与される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、８日目に、少なくとも約２００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０，０００ｎｇｈｒ／ｍＬ、約５０，０００ｎｇｈｒ／ｍＬまで、約１５０，０００ｎｇｈｒ／ｍＬまでの式Ｉの化合物のＡＵＣ０-１２又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意のＡＵＣを対象にもたらす量で対象に投与され得る。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、８日目に、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ／ｍＬまで、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまで、約５０，０００ｎｇ／ｍＬまでの式Ｉの化合物のＣｍａｘ又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意のＣｍａｘを対象にもたらす量で対象に投与される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、８日目に、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ／ｍＬまで、約５，０００ｎｇ／ｍＬまで、約３０，０００ｎｇ／ｍＬまでの式Ｉの化合物のＣａｖｇ又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意のＣａｖｇを対象にもたらす量で対象に投与される。
【０２９１】
ＤＥＸ及び式Ｉの化合物の両方を含む組成物の場合、いくつかの液体は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）の又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量のＤＥＸ及び式Ｉの化合物の組み合わせを含み得る。いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の量のＤＥＸ及び式Ｉの化合物の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、単一組成物又は剤形中の式Ｉの化合物に対するＤＥＸの重量比は、約０．１〜約２、約０．２〜約１、約０．１〜約０．３、約０．２〜約０．４、約０．３〜約０．５、約０．５〜約０．７、約０．８〜約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間の任意の比であり得る。
【０２９２】
治療的有効量の治療化合物は、環境に依存して変化し得る。例えば、ＤＥＸの１日用量は、いくつかの場合、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間であり得る。ＤＥＸは、１日１回又はそれぞれ１日用量の約半分、３分の１、４分の１又は６分の１の量で、１日２回即ち１２時間毎、１日３回、１日４回又は１日６回投与され得る。
【０２９３】
式Ｉの化合物の１日用量は、いくつかの場合、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ  約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３６０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約５６０ｍｇ〜約６４０ｍｇ若しくは約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ又は任意のこれらの値により区切られる範囲若しくは任意のこれらの値の間であり得る。式Ｉの化合物は、１日１回又は１日用量の約半分又は３分の１の量で、それぞれ１日２回若しくは１２時間毎又は１日３回投与され得る。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、１）約５０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の式Ｉの化合物又は約３００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の式Ｉの化合物、及び／又は２）約１５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜約１１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日のＤＥＸが、それを必要とする対象に投与される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸ、約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約６０ｍｇ／日のＤＥＸ、約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約９０ｍｇ／日のＤＥＸ、約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約１２０ｍｇ／日のＤＥＸ、約２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸ、約２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約６０ｍｇ／日のＤＥＸ、約２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約９０ｍｇ／日のＤＥＸ、約２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約１２０ｍｇ／日のＤＥＸ、約３００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸ、約３００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約６０ｍｇ／日のＤＥＸ、約３００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約９０ｍｇ／日のＤＥＸ又は約３００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約１２０ｍｇ／日のＤＥＸが対象に投与される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約１５ｍｇ／日のＤＥＸが対象に１、２又は３日間投与された後、約２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸが投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸが対象に１、２又は３日間投与された後、約２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約６０ｍｇ／日のＤＥＸが投与される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約１５ｍｇ／日のＤＥＸが対象に１、２又は３日間投与された後、約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸが投与される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約３０ｍｇ／日のＤＥＸが対象に１、２又は３日間投与された後、約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物及び約６０ｍｇ／日のＤＥＸが投与される。
【０２９８】
式Ｉの化合物のような５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、疼痛、うつ病又は咳などの神経学的状態の処置に必要とされる限り投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＤＥＸのような５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、少なくとも１日１回、例えば１日１回又は１日２回、少なくとも１日間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間以上投与される。
【０２９９】
治療化合物は、例えば、不活性希釈剤又は食用担体と共に経口投与用に処方され得るか、又は硬若しくは軟シェルゼラチンカプセル剤に封入され得、錠剤に圧縮されるか、又は食事の食物に直接に組み込まれる。経口治療投与の場合、活性化合物は、賦形剤に組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、縣濁液、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用され得る。
【０３００】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下の１つ以上も含み得る：ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンなどの甘味剤又はペパーミント、ウィンターグリーンの油若しくはサクランボ香料などの香味剤。単位剤形がカプセルの場合、カプセルは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体を含み得る。様々な他の材料がコーティングとして存在し得、例えば錠剤、丸剤又はカプセル剤はセラック、糖又はそれらの両方で被覆され得る。糖蜜又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びサクランボ又はオレンジ風味などの香料を含み得る。剤形又は医薬組成物中の材料は、薬学的に純粋であり、使用される量で実質的に無毒であることが望ましい可能性がある。
【０３０１】
いくつかの組成物又は剤形は液体であり得るか、又は液体中に分散された固相を含み得る。
【０３０２】
治療化合物は、非経口又は経口投与用に処方され得る。遊離塩基又は薬理学的に許容され得る塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合される水中で調製され得る。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中に分散されるか、又はグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物に分散された油を有し得る。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。
【０３０３】
アルツハイマー病（ＡＤ）などの認知症は、認知欠損を特徴とするが、精神神経症状（認知症の行動的及び心理的症状、ＢＰＳＤ）は、介護者の負担及び入院の主要な要因の１つである。ＢＰＳＤ症状の頻度は、疾病の進行と共に増加する（例えば、例として軽度及び中等度のＡＤでは６０％まで、重度のＡＤでは９０％まで）。
【０３０４】
現在市販されている認知症治療（法）は、ＢＰＳＤだけでなく、他の非認知的関心領域を処置することに関しても、改善の余地が多い。疾患修飾療法が継続して存在しない場合、これは、敵意、攻撃性、徘徊性、性的に不適切な行動又は失禁のような症状が介護者及び家族に主要な問題を引き起こすため、一層重要であり、（費用のかかる）老人ホーム配置の予測因子である。
【０３０５】
看護及び介護を容易にするために（典型的又は非典型的）神経遮断薬を処方することは、一般的な世界的慣行である。しかしながら、ＦＤＡは神経遮断薬のオフラベル処方が認知症の対象の健康に重大な脅威をもたらすことを決定し、重篤な心血管有害事象及び死亡リスクの増加を挙げて、ブラックボックス警告を発した。リスペリドンのＥＵの承認は中等度〜重度のＡＤ患者において、自己又は他者に有害な場合にのみ、短期間の使用を可能にする。パーキンソン病では、神経遮断薬の抗コリン作用が、さらに、運動状態及び栄養神経系の症状を必然的に悪化させるため、非常に望ましくない。全ての認知症において、発作閾値を低下させることは神経遮断薬の別の稀であるが、非常に望ましくない潜在的な有害作用である。認知症における神経遮断薬の使用に関するこれらの懸念は、本質的に処置されていない軽度から中等度のＡＤ患者の大部分においてＢＰＳＤ症状を残す、このカテゴリーの患者における神経遮断薬の使用の減少をもたらす。
【０３０６】
したがって、いくつかの実施形態は、神経変性疾患及びその脳損傷（有機脳症候群及び慢性外傷性脳症などの後遺症を含む）；慢性又は難治性疼痛、網膜症に関連する眼科的適応症、不安障害、外傷後ストレス障害、うつ病、糖尿病及び神経障害性疼痛を有する又は有さない末梢神経障害のようなその合併症、バーガー病、レイノー病、冠動脈疾患、狭心症、多梗塞性認知症などのＣＮＳを含むアテローム性動脈硬化症、血管認知障害、血管認知症又はビンスワンガー病及び腎症の症候性及び疾患修飾処置において有用な新規組成物及び方法である。
【０３０７】
第１の態様において、ＤＥＸの代謝寿命を増大させる方法が提供され、この方法は、式Ｉの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に投与することを含み、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、ＣＹＰ２Ｄ６酵素の阻害剤であり、ＤＥＸは、Ｍ１と同時に対象の体内に存在する。
【０３０８】
第２の態様において、ＤＥＸによる処置に関連した有害事象を予防する方法が提供され、この方法は、式Ｉの５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬を、ＤＥＸを用いた処置を必要とする対象に共投与することを含み、対象は、ＤＥＸを用いた処置の結果としての有害事象を経験するリスクを有する。
【０３０９】
第３の態様において、精神神経疾患の処置におけるＤＥＸの治療特性を改善するための、式Ｉの５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の使用方法が提供される。
【０３１０】
第４の態様において、精神神経疾患の処置方法が提供され、この方法は、式Ｉの５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及びＤＥＸを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３１１】
第１、第２、第３及び第４の態様の実施形態において、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、式Ｉの化合物などのＭ１のプロドラッグ又はその薬学的に許容され得る塩である。
【０３１２】
第１、第２及び第３の態様の実施形態において、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬は、（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-オール）又は（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-オール）などのＭ１のエナンチオマー又はその薬学的に許容され得る塩である。
【０３１３】
第３の及び第４の態様の実施形態において、精神神経疾患は、アルツハイマー病である。
【０３１４】
第５の態様において、それを必要とする対象においてＤＥＸと組み合わせて使用するための５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の選択方法が提供される。
【０３１５】
第５の態様の実施形態において、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害活性を有する５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の特定のエナンチオマーは、より高い血液脳関門貫通を有する。
【０３１６】
第５の態様の実施形態において、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害活性を有する５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の特定のエナンチオマーは、ＤＥＸと組み合わせて投与される場合、より良好な中枢対末梢効果の比を有し、中枢効果は、直接又は間接５ＨＴ２Ａ受容体結合方法により評価される一方、末梢効果は、血糖測定に基づく方法により評価される。
【０３１７】
第５の態様の実施形態において、ＤＥＸ及び選択された５-ＨＴ２Ａ拮抗薬は、組み合わされた用量で投与され、投与されるＤＥＸの量は、約２０ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日を含む。
【０３１８】
第５の態様の実施形態において、ＤＥＸは、選択されたＭ１のエナンチオマーとの組み合わされた用量で投与され、投与されるＭ１エナンチオマーの量は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日を含む。
【０３１９】
本発明の実施形態は、ＤＥＸを、それ自体が強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害活性及び複数の治療的利益を有する５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬と共に投与することによる、ＤＥＸの治療特性を増強する方法である。
【０３２０】
いくつかの実施形態は、約５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、又は約１５０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又は必要とされる量の式Ｉの化合物及び約０．１ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、又は任意のこれらの値により区切られる範囲、又は任意のこれらの値の間の任意の量の式Ｉの化合物又は必要とされる量のＤＥＸを、それを必要とする対象に投与することを含む、疾病又は疾患の処置方法を含む。
【０３２１】
Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in“Polymers for Controlled Drug Delivery”, Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990；その全体が参照により組み込まれる）。本発明の組成物は、一般に知られている成分及び手順使用して、経口、局所、直腸、経膣、経鼻又は眼科投与のための任意の医薬剤形に処方することができ、シロップ剤及び縣濁液を含み、方法（米国特許第４，２２１，７７８号、米国特許第４，７６２，７０９号、米国特許第４，７８８，０５５号、米国特許第４，９５９，２１９号、米国特許第４，９９６，０４７号、米国特許第５，０７１，６４６号及び米国特許第５，１８６，９３０号；Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in“Polymers for Controlled Drug Delivery”, Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990；全体が参照により組み込まれる）は、本発明の組成物の処方に使用することができる。
【０３２２】
本発明は、経口、局所、直腸、経膣、経鼻又は眼科投与のための任意の医薬剤形に処方することができ、シロップ剤及び縣濁液を含み、様々な既知の方法を含む、医薬組成物を処方する一般に知られている成分及び手順は、当業者の範疇にある（米国特許第４，２２１，７７８号、米国特許第４，７６２，７０９号、米国特許第４，７８８，０５５号、米国特許第４，９５９，２１９号、米国特許第４，９９６，０４７号、米国特許第５，０７１，６４６号、米国特許第４，２２１，７７８号及び米国特許第５，１８６，９３０号；その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を使用して、本発明の組成物を処方することができる。
【０３２３】
経口製剤及び錠剤製剤は、酸性腸溶コーティング材料を、酸感受性物質であるオメプラゾールから分離するための分離層を含む腸溶コーティング層状製剤を含む。ＨＰＣ又は本明細書に開示した他の好適なポリマーを、記載される製剤におけるコア材料を腸溶コーティング層から分離する層に使用することができる。
【０３２４】
合成方法
その系統名がブタンジオン酸、モノ（２-（ジメチルアミノ）-１-（（２-（２-（３-メトキシフェニル）エチル）フェノキシ）メチル）エチル）エステル、塩酸塩であるＳＧＬ塩酸塩（ＣＡＳ番号：１３５１５９-５１-２）は、多くの合成方法によって製造することができる（Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, March 2010, Pages 287-28；J Med Chem 33(6) (1990)；中国特許出願公開第１０３２４２１７９  Ａ号；国際公開第２０１５００８９７３号；全体が参照により組み込まれる）。
【０３２５】
２-ヒドロキシ-３’-メトキシビベンジルを、好適な溶媒中で塩基を用いてエピクロロヒドリンと反応させると、２-（２，３-エポキシシプロポキシ）-３’-メトキシビベンジルが得られ、これを好適な溶媒中で還流しながらジメチルアミンと反応させると２-［３-（ジメチルアミノ）-２-ヒドロキシプロポキシ］-３’-メトキシビベンジルが得られる。最終的に、この化合物を、酸を含む好適な溶媒中で還流しながら無水コハク酸で処理する。
【化２７】
2020518617.tif 000029
【０３２６】
下記のスキームに示すように、２-ヒドロキシ-３’-メトキシビベンジルをＤＭＦ中で塩基ＮａＨを用いてエピクロロヒドリンと反応させると、２-（２，３-エポキシシプロポキシ）-３’-メトキシビベンジルが得られ、これを還流ＴＨＦ中でジメチルアミンと反応させると、２-［３-（ジメチルアミノ）-２-ヒドロキシプロポキシ］-３’-メトキシビベンジルが得られる。最終的に、この化合物を還流ＴＨＦ中の無水コハク酸及びアセトン中のＨＣｌで処理する（J Med Chem 33(6)(1990)、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３２７】
ＳＧＬ塩酸塩を、Arbuzov反応、Wittig-Horner反応、触媒水素化によりサリチルアルデヒドから約４６％の全収率で合成して２-２-（３-メトキシフェニル）エチルフェノールを得、これをエピクロロヒドリンとの反応に供し、アミノ化し、エステル化し、塩形成させた。
【０３２８】
許容可能な純度を達成するために必要とされる製剤ＳＧＬ塩酸塩錠剤中に使用されるＳＧＬ塩酸塩原薬は、単一ヘテロ含有量が対応する要件を満たさなければならない。米国特許第４４８５２５８号は、第１のＳＧＬ塩酸塩の合成方法を開示し、アセトンから再結晶させて得たが、実験は、ＳＧＬ塩酸塩がアセトン、アセトンへの溶解度に乏しく、塩酸塩は再結晶溶媒ＳＧＬとしては適していないことを示している。中国特許出願公開第１０１２３９９２０Ａ号は、アセトニトリル、プロピオニトリル、１，４-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド又はそれらの２種超の混合物とメタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどは、再結晶溶媒ＳＧＬ塩酸塩として使用でき、生成物の純度は９８％に達し得ることを開示した。また、Ｃ２〜１０アルカン、Ｃ３〜１０ケトン、Ｃ２〜１０カルボン酸エステル、Ｃ１〜１０ハロゲン化アルカン、芳香族炭化水素又は芳香族誘導体は、室温から塩酸溶解度の還流温度が小さい場合、再結晶溶媒としてのＳＧＬ、塩酸ＳＧＬ及び再結晶溶媒としての水又は有機溶媒としての単独ＳＧＬでは、５％以上の水性高純度生成物を得ることができない。既存の文献は、単一不純物含有量制御の問題について言及していない。
【０３２９】
ＳＧＬのエナンチオマー的に純粋な形態は、下記に示すように、選択される単一エナンチオマーの形成を誘導するキラルリガンドを使用して生成され得る。
【化２８】
2020518617.tif 000030
【０３３０】
キラル有機化合物は、医薬品、農薬及び有用な生物学的活性を有する他の材料において重要な役割を果たす。酵素及び他の天然結合部位は、特定のキラリティーを有する基質を認識して、様々な生物学的機能を生じる。これらの酵素又は受容体部位は、エナンチオマーがキラリティーに起因して異なる特性を示し得るため、それらの作用において特異的である。生物学的に活性な化合物の場合、エナンチオマーの一方のみが活性であり、他方は活性を欠くことが可能であるため、両方のエナンチオマーが活性であるがそれらは異なる効能を有するか、又はエナンチオマーの両方は同様若しくは等しい活性を有する。したがって、薬物のエナンチオマー的に純粋な分子の生成は興味深く、方法論は、３つの戦略を有する、１）分割、（２）キラル構築ブロックの使用、及び（３）不斉合成。不斉合成は、１つのキラル材料を使用して他を調製する、群を抜いて効率的な使用を提供する。
【０３３１】
生物学的関心対象のエナンチオマー的に純粋な分子の調製は、不斉合成により効果的に達成され得る。この方法は、キラル基質の影響下で、プロキラル出発材料から１つ以上のキラル中心を生成することを含む。エナンチオマー的に純粋な化合物の調製は、キラル補助剤、キラル試薬又はキラル触媒又はそれらの組み合わせの使用を含む。
【０３３２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、（２Ｒ）-３-（ジメチルアミノ）-１，２-プロパンジオール及び（２Ｓ）-３-（ジメチルアミノ）-１，２-プロパンジオール（スキームＶＩＩＩ）から調製され得る。
【０３３３】
マンデル酸、２-メチルマンデル酸、２-クロロマンデル酸、３-クロロマンデル酸、４-メトキシマンデル酸、Ｏ-アセチルマンデル酸、α-メトキシフェニル酢酸、リンゴ酸、酒石酸などの様々な多用途及び便利なキラルカルボン酸リガンドが文献で入手可能である。キラルリガンドは、容易に入手可能な構築ブロックから調製することができる。（Moloney et al., Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, Issue 9, September 1996, Pages 2551-2562；米国特許第７２３０１３５  Ｂ２号；Product: (S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene, Chiral Quest Corp; Ager (Ed), CHAPTER I  Chiral Hydroxy Compounds As Ligands In Asymmetric Synthesis, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition；Hu et al., Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313-354 (2011)；Ishihara et al., An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), pp 3791-3793 (1993)；Edwards et al., The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, Issue 1, Pages 111-129 (July 1974)；全体が参照により組み込まれる）。
【０３３４】
ジアステレオマー化合物及び塩の形成は、好適な反応媒体中で行われる。好適な反応媒体は、水、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、１，２-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン及びキシレン及び／又はそれらの混合物を含む。
【０３３５】
SARPODEXTER（商標）及びSARPODEXAMIDE（商標）
アミド化／アシル化（http://www.organic-chemistry.org/synthesis/C1N/amides.shtm；https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Amides/Synthesis_of_Amides；http://www.chemguide.co.uk/organicprops/amides/preparation.html；国際公開第１９９８０４３９６１号、全体が参照により組み込まれる）。
【０３３６】
上記のスキームのSARPODEXAMIDE（商標）誘導体の合成に使用され得るリンカーとしては、（Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008)；Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (2011 Jul 18)；Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016)；Jain et al., Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (July 2013)；米国特許出願公開第２０１３００５３３０１号、国際公開第２０１１０８９２１６Ａ１号；国際公開第２００６１３６５８６  Ａ２号；米国特許第７９３２２９４号；米国特許出願公開第２００６００４６９６７  Ａ１号；米国特許第８３５７７２３号；米国特許第８３４９９０１号；米国特許第８３５４４５５号；米国特許第９５５０７３４号；米国特許出願公開第２０１６０２２０６９４号；米国特許出願公開第２０１６０００２１６７号；米国特許出願公開第２０１５０３２８３２３号；米国特許第９０９０５６３号；米国特許出願公開第２０１４００５８０６３号；米国特許出願公開第２０１３０１５８２７１号；米国特許第８２８８５５７号；米国特許出願公開第２０１１０２７４６９５号；国際公開第１９９８０４３９６１号に記載される；全体が参照により組み込まれる）リンカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
エステル化エステルは、カルボン酸から誘導される。カルボン酸はエステル中の-ＣＯＯＨ基を含み、この基の水素は、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ-アリール基などの炭化水素基Ｒで置き換えられている。エステルは、カルボン酸が酸触媒の存在下でアルコールと共に加熱された際に生成される。触媒は酸、通常、濃硫酸である。いくつかの場合、乾燥塩化水素ガスが使用され得る。ＴｓＯＨ（トシン酸）も度々使用される。
【０３３８】
エステル化反応は、遅延及び可逆の両方である。酸ＲＣＯＯＨとアルコールＲ’ＯＨ（式中、Ｒ及びＲ’は、同じ又は異なり得る）との反応に関する式は、
【化２９】
2020518617.tif 000031
である。
【０３３９】
アルコールは、一般に溶媒として使用され、したがって大過剰で存在する。（http://www. chemguide.co.uk/organicprops/alcohols/esterification.html；http://www.organic-chemistry.org/ namedreactions/fischer-esterification.shtm；http://www.masterorganicchemistry.com/reaction-guide/conversion-of-carboxylic-acids-to-esters-using-acid-and-alcohols-fischer-esterification/；http://vigoschools.org/~mmc3/AP%20Lab/ap%20lab%20documents/Esterfication.pdf；http://science.jrank.org/pages/2573/Esterification.html https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Carboxylic_Acids/Reactivity_of_Carboxylic_Acids/Fischer_Esterification；国際公開第１９９８０４３９６１号；全体が参照により組み込まれる）。
【０３４０】
SARPODEXTER（商標）
【化３０】
2020518617.tif 000032
本出願の組成物の製剤の別の実施形態では、ジアステレオマー的に純粋なSARPODEXTERは、ラセミサルポグレレートを穏やかなエステル化条件下で光学的に純粋なデキストロルファン（ＤＯ-Ｈ３、化合物１５１）と反応させて、ジアステレオマーエステル、化合物１６５〜１６６の混合物を得ることにより得ることができ、これらは、結晶化及び上記に述べたクロマトグラフィー技術並びにジアステレオマー的に純粋なSARPODEXTER165及び166を得るために本明細書に記載された技術により分離され得る。
【実施例】
【０３４１】
実施例
SARPODEXAMIDE（商標）誘導体の調製
式Ｉの化合物又はサルポデキサミド（商標）誘導体は、デキストロメトルファンを単一異性体又はその混合物のいずれかとして、２，２，２-トリクロロエチルクロロホルメートと還流トルエン中で反応させてＮ-脱メチル化化合物を得ることにより得ることができる。
【化３１】
2020518617.tif 000033
【０３４２】
上記のトリクロロエトキシカルボニルを、氷酢酸中の粉末化亜鉛の存在下で加熱することにより、Ｎ-デスメチルデキストロメトルファンに変換することができる。
【０３４３】
上記のように得られ又は購入した（ＣＡＳ番号：１２５-７１-３）Ｎ-デスメチルデキストロメトルファンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンで室温で処理し得る（その全体が参照により本明細書に組み込まれるLiebigs Ann. Chem. 1986, 336及び国際公開第１９９８０４３９６１号に記載されるように）。
【０３４４】
光学的に純粋なサルポデキサミド
【化３２】
2020518617.tif 000034
スキームＸＩＩＩに示すように、アミド（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-３-メトキシ-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレン-１１-イル）-４-オキソブタノエート（化合物１６７）及び（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）-３-メトキシ-６，７，８，８ａ，９，１０-ヘキサヒドロ-５Ｈ-９，４ｂ-（エピミノエタノ）フェナントレン-１１-イル）-４-オキソブタノエート（化合物１６８）は、ヒューニッヒ塩基と組み合わせたＨＢＴＵを使用して、Ｎ-デスメチルデキストロメトルファンにより１〜２時間アミド化することにより、サルポグレレートから得ることができる。ウロニウム塩（１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、エチル２-シアノ-２-（２-ニトロベンゼンスルホニルオキシイミノ）アセテート（ｏ-ノシルオキシ）、ＥＤＣＩ及びＮａＨＣＯ３、Ｂ（ＯＣＨ２ＣＦ３）３、トリメチルアルミニウム、ランタントリフルオロメタンスルホネート、ＺｒＯＣｌ２・８Ｈ２Ｏ、塩化メタンスルホニル及びＮ-メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ’-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの試薬を使用することができる。
【０３４５】
光学的に純粋なＤＥＸ、式Ｉ、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）塩
【化３３】
2020518617.tif 000035
化合物５０及び化合物１４９は、クロロホルム又はジクロロメタン、ＤＭＦなどの他の好適な溶媒中でデキストロメトルファン（Ｓ）-４-（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）-４-オキソブタノエート（Ｓ-SARPODEX（商標）塩及びデキストロメトルファン（Ｒ）-４-（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）-４-オキソブタノエート（Ｒ-SARPODEX（商標）塩のジアステレオマー塩混合物を形成し、これは、ＤＭＦなどの好適な溶媒中での結晶化及び再結晶化及び／又は本明細書に参照及び記載されるクロマトグラフィー技術により分離することができる。
【０３４６】
一実施形態では、分離効率を向上させるために、イオン性液体を使用することによる化合物のジアステレオマーの調製のためのプロセスが提供される。例えば、液液抽出などのプロセスによりジアステレオマーが分離される際、１つ以上のイオン性液体が抽出剤として使用され得る。
【０３４７】
一実施形態では、この分離プロセスは、少なくとも一対のジアステレオマーの混合物を含む化合物に対して行われ得、ジアステレオマーは、混合物を、ジアステレオマーの一方が他方のジアステレオマーよりも高い程度で溶解できる少なくとも１つのイオン性液体と接触させることにより分離され、より低い溶解度のジアステレオマーを混合物から分離することができる。したがって、本明細書に開示した本発明は、ジアステレオマーの分離プロセス、そのようなプロセスの使用並びにそのようなプロセスにより得られ及び得ることができる生成物を含む。
【０３４８】
別の実施形態では、この分離プロセスは、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）塩のジアステレオマー混合物などの化合物に対して行うことができ、ジアステレオマーは、混合物を、ジアステレオマーの一方が他方のジアステレオマーよりも高い程度で溶解できる少なくとも１つのイオン性液体と接触させることにより分離され、より低い溶解度のジアステレオマーを混合物から分離する。
【０３４９】
さらなる別の実施形態では、抽出可能な溶媒として少なくとも１つのイオン性液体を使用して、液液抽出によりDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）のエリスロ又はスレオジアステレオマーを、両方のジアステレオマーを含む混合物から分離するためのプロセスが提供される。
【０３５０】
別の実施形態は、較正操作、洗浄操作、濯ぎ操作、乾燥操作、微粒子除去操作、溶媒操作、分散操作、熱伝達操作及び絶縁操作からなる群から選択される産業操作を実行するためのプロセスであり、このプロセスは、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）のジアステレオマー対を含む混合物を、ジアステレオマーの一方が他方のジアステレオマーよりも高い程度で溶解できる少なくとも１つのイオン性液体と接触させ、より低い溶解度のジアステレオマーを混合物から分離し、分離されたジアステレオマーを操作に使用することを含む。
【０３５１】
別の実施形態は、化合物におけるジアステレオマー対の一方のジアステレオマーを他方のジアステレオマーから分離するためのプロセスである。そのようなプロセスでは、イオン性液体を使用して分離を促進し、ジアステレオマーは、混合物を、ジアステレオマーの一方が他方のジアステレオマーよりも高い程度で溶解できる少なくとも１つのイオン性液体と接触させ、低い溶解度のジアステレオマーを混合物から分離することにより分離され得る。
【０３５２】
用語「イオン性液体」は、約１００℃以下で流体である有機塩として定義される。
【０３５３】
「液液抽出」は、２つの不混和性液体相の間のそれらの分配による、溶液中の成分の分離プロセスである。液液抽出は、１つの液体相から第２の不混和性液体相への移動を含み、抽出剤又は溶媒を使用して行われる。
【０３５４】
液体混合物中の成分は、単一の平衡（又は理論）段階を使用するか、又は多段階を使用する液液抽出などのプロセスによって分離され得る。平衡又は理論段階は、濃度が平衡に近づき、続いて２つの不混和性液相を物理的に分離するように、供給物を不混和性液体と密接に混合することを可能にする装置である。単一段階装置は、供給物と不混和性抽出剤との密接な混合を可能にする分液漏斗又は撹拌容器であり得る。密接な混合に続いて、液相の一方又は両方を例えばデカンテーションによって回収することができる。
【０３５５】
液体分離のための多段装置は、交差流又は向流装置であり得る。多段装置では、供給物は第１の平衡段階に入り、抽出剤と接触する。２つの液相を混合し、１相の液滴を第２相に懸濁させ、次いで２相を分離し、第１段階からのDERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を追加の抽出剤と接触させ、分離プロセスを繰り返す。（１）DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、DERADEX（商標）、DERAPHAN（商標）又はSARPODEX（商標）を抽出剤と接触させるプロセス、（２）平衡濃度に近づけるプロセス、及び（３）目的の成分の所望の純度が達成されるまで液相を分離するプロセスを繰り返す。平衡段階の数は、所望の純度及び抽出剤中の成分の溶解度並びに供給物及び抽出剤の流速に依存する。
【０３５６】
交差流システム（又は装置）では、供給原料が最初に、第１の平衡段階で抽出剤と接触する。この段階からのＤＥＸ、式Ｉ、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）は、１つ以上の追加の段階を通ってカスケードダウンする。各段階で、組成物を新鮮な抽出剤と接触させ、組成物中の所望の成分のさらなる精製が達成される。組成物のスレオ異性体がイオン性液体１-ブチル-３-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（［ＢＭＩＭ］［ＢＦ４］を抽出剤として使用して精製される交差流システムの例である。向流システム又は装置では、抽出剤は供給物から最も遠い段階で入り、２つの相は互いを横切って通過し、２つの異なる（例えば、反対の）方向から来る。
【０３５７】
液液抽出に使用される装置は、「段階的」又は「連続（差動）接触」装置として分類することができる。段階的装置は、「ミキサー-セトラー」とも呼ばれる。液体の混合は、供給原料を抽出剤と接触させることによって行われ、得られた分散物は２つの相が分離することにつれて沈降する。混合はバッフル又は羽根車を使用して行うことができ、分離プロセスは、バッチ式又は連続流で行うことができる。セトラーは、デカンターのような単純な重力セトラーであり得るか、又は沈降を向上させるサイクロン若しくは遠心機であり得る。
【０３５８】
連続接触装置は、典型的には不混和性液体の多段階向流接触のために配置され、段階間で液体を互いから繰り返し分離することはない。その代わりに、液体は、装置を通過する間にわたって連続的に接触したままである。向流の流れは、液体の密度の差及び重力（垂直塔）又は遠心力（遠心抽出器）のいずれかによって維持される。重力作動式抽出器は、噴霧塔、充填塔又は多孔板（篩板）塔として分類することができる。重力作動塔は、当技術分野で知られているように、回転撹拌機を有する塔及びパルス塔も含む。
【０３５９】
本組成物の化合物のジアステレオマー、特に２，３-ジヒドロデカフルオロペンタンのトレオ異性体及びエリトロ異性体が液液抽出などのプロセスによって分離される場合、上記の装置のいずれかを使用して分離を行うことができる。好ましい一実施形態では、分離は、多孔板を有する垂直塔を使用して行われる。抽出剤及びより高い溶解度のジアステレオマーを含有する相からより低い溶解度のジアステレオマーを含有する相を分離した後、蒸留のようなプロセスにより、より高い溶解度のジアステレオマーを抽出剤から分離することができる。
【０３６０】
液液抽出による１つの液相から別個の不混和性相への物質の移動及びその中で使用するための装置は、以下のような情報源においてさらに論じられている。Robbins and Cusack,“Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment”in Perry’s Chemical Engineers’Handbook, 7th Ed., (McGraw-Hill, 1997, Section 15)、参照により組み込まれる。本明細書に記載される分離に適用可能なものと同じ又は同様の原理で作動する既知の液液抽出プロセスには、抽出剤としてエチルエーテル又は酢酸エチルを使用する、水からの酢酸の回収が含まれる(Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65), and the recovery of phenolics from water with methyl isobutyl ketone as the extractant as described by Scheibel in“Liquid-Liquid Extraction”(Perry and Weissburg (eds), Separation and Purification, 3rd Ed. (1978) Chapter 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ)、参照により組み込まれる。
【０３６１】
溶媒の誘電定数（溶媒が分割で使用される場合）は、結晶の形成、組成及びエナンチオマー認識を変化させる（Sakai et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003)；全体が参照により組み込まれる）。結晶ジアステレオ異性体の組成は、反応混合物のｐＨの影響も受ける(Fogassy et al., J. Chem. Res., S 11, 346 (1981)；Fogassy et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1988)、全体が参照により組み込まれる）。ジアステレオ異性体の純度は、構造的に関連した分割剤の混合物を使用して改善され得る。これは度々、文献において「Ｄｕｃｔｈ分割」と呼ばれる（Kellogg et al., Synthesis, 1626 (2003)、参照により組み込まれる）。ジアステレオ異性体塩が分画沈殿（fractionated precipitation）により分離できない場合、溶媒和物形成溶液からの分画沈殿により、その結晶溶媒和物を得ることが可能である（Schindler et al., Chirality, 19, 239 (2007)、参照により組み込まれる）。ジアステレオ異性体の分離に適していない溶媒が、溶媒和物形成溶液に構造的に部分的に類似した化合物を含有する場合（米国特許第２１４７２０号、Chem. Abs. 124, 117097 (1995)；米国特許第２１３３８９４号；Chem. Abs. 139, 90595 (2001)、参照により組み込まれる）、ジアステレオ異性体塩の分画沈殿によってエナンチオマーの分離が可能になった（Palovics et al., Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, pp 1-37 (2012)、参照により組み込まれる）。
【０３６２】
エナンチオマー混合物を形成するラセミ体の溶融物の結晶化において、共晶組成は、通常、結晶化混合物及び油状残渣の組成を決定する。この共晶組成は、二元融点相図から知ることができる。最初の異性体組成（ｅｅ０）が共晶組成よりも高い場合、純粋な光学異性体は結晶化することができる。
【０３６３】
化合物のジアステレオマーを分離するために、イオン性液体又はそれらの２つ以上の混合物を本明細書のプロセスにおいて使用することができる。例えば、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）のジアステレオマーが液液抽出のようなプロセスによって分離される場合、使用される抽出剤は、イオン性液体又は２つ以上のイオン性液体の混合物であり得る。イオン性液体は、室温（約２５℃）で液体である有機化合物である。それらは、それらが非常に低い融点を有し、一般に広い温度範囲にわたって液体である傾向があるという点で、ほとんどの塩と異なる。それらはまた、一般に、非極性炭化水素に溶解しない傾向があり；（アニオンに依存して）水と混和しない傾向があり；また高度にイオン化する傾向がある（しかし、低い絶縁耐力を有する）。イオン性液体は、本質的に蒸気圧を有さず、大部分は空気及び水に対して安定であり、中性、酸性又は塩基性のいずれでもあり得る。
【０３６４】
本明細書で有用なイオン性液体のカチオン又はアニオンは、原則として、カチオン及びアニオンが一緒になって約１００℃以下で液体である有機塩を形成するような任意のカチオン又はアニオンであり得る。しかしながら、イオン性液体の特性は、カチオン及び／又はアニオンの同一性を変化させることによって調整することができる。例えば、イオン性液体の酸性度は、使用されるルイス酸のモル当量及び型及び組み合わせを変えることによって調節することができる。
【０３６５】
窒素-含有複素環式環、好ましくはヘテロ芳香族環をアルキル化剤（例えば、塩化アルキル）と反応させて第４級アンモニウム塩を形成し、イオン交換又は他の好適な反応を様々なルイス酸又はそれらのコンジュゲート塩基と行ってイオン性液体を形成することにより、多くのイオン性液体が形成される。好適なヘテロ芳香族環の例は、置換ピリジン、イミダゾール、置換イミダゾール、ピロール及び置換ピロールを含む。これらの環は、事実上任意の直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ１〜２０アルキル基によりアルキル化することができるが、好ましくは、アルキル基はＣ１〜１６基であり、これは、これを超える大きさの基は、イオン性液体ではなく低融点の固体を生成し得るためである。様々なトリアリールホスフィン、チオエーテル並びに環式及び非環式第４級アンモニウム塩も、この目的のために使用し得る。使用され得るカウンターイオンは、クロロアルミネート、ブロモアルミネート、塩化ガリウム、テトラフルオロボレート、テトラクロロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、ナイトレート、トリフルオロメタンスルホネート、メチルスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、ヘキサフルオロアンチモネート、ヘキサフルオロアルセネート、テトラクロロアルミネート、テトラブロモアルミネート、ペルクロレート、水酸化物アニオン、二塩化銅アニオン、三塩化鉄アニオン、三塩化亜鉛アニオン並びに様々なランタン、カリウム、リチウム、ニッケル、コバルト、マンガン及び他の金属-含有アニオンを含む。
【０３６６】
イオン性液体は、塩メタセシス、酸-塩基中和反応若しくは選択された窒素-含有化合物の第４級化によっても合成することができ、又はそれらはＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）若しくはＢＡＳＦ（Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ）などのいくつかの会社から商業的に得ることができる。
【０３６７】
有用なイオン性液体の代表的な例は、J. Chem. Tech. Biotechnol., 68:351-356 (1997)；Chem. Ind., 68:249-263 (1996)；J. Phys. Condensed Matter, 5: (supp 34B):B99-B106 (1993)；Chemical and Engineering News, Mar. 30, 1998, 32-37；J. Mater. Chem., 8:2627-2636 (1998)；Chem. Rev., 99:2071-2084 (1999)；及び米国特許出願公開第２００４／０１３３０５８号及び米国特許出願公開第２００４／０１３３０５８号；（これらの全ては参照により組み込まれる）などの情報源に記載されている。
【０３６８】
一実施形態では、イオン性液体のライブラリーは、特定のカチオン（第４級アンモニウムカチオンなど）の様々なアルキル誘導体を調製し、関連するアニオンを変更することにより調製され得る（米国特許出願公開第２００９０１３１７２８Ａ１号、全体が参照により組み込まれる）。別の実施形態では、本発明のジアステレオマーは、固相抽出（ＳＰＥ）手順における混合モード吸着剤を用いたカチオン交換により効率的に分離することができる。
【０３６９】
一実施形態では、ジアステレオマーは、抽出蒸留によって分離することができ、ここで、分離されるべき種々のジアステレオマーの分圧を異なる程度に変化させる補助剤は、蒸留によるジアステレオマーの良好な収率でのより容易な分離を可能にする。分離は、分留カラムを使用して、好ましくは約１０-３ｂａｒ〜約１ｂａｒの減圧下で達成することができる（米国特許第４８７４４７３  Ａ号、米国特許出願公開第２００７０２２５５０５  Ａ１号、全体が参照により組み込まれる）。
【０３７０】
一実施形態では、逆相（ＲＰ-ＨＰＬＣ）及び順相クロマトグラフィー（ＮＰ-ＨＰＬＣ）分離を用いて本発明のジアステレオマーを分離することができる。エナンチオマーの分離に使用できるカラムは、Ｐｒｉｍｅｓｅｐ  Ｃ、ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ、セルロースベースのキラルＨＰＬＣ  カラム、ＳＨＩＳＥＩＤＯ  Ｃｈｉｒａｌ  ＣＤ-Ｐｈなどであり得る（Fekete et al., Compative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No. 3/4 (2003 February)、米国特許第７１１９２１１  Ｂ２号、全体が参照により組み込まれる）。
【０３７１】
アダマンタンイルアミノ-４-オキソブタノエート誘導体
アミド及びエステル形成のための上記プロトコルを使用して、化合物５０〜５２の誘導体を調製してアミド化合物１００１〜１００６及びエステル化合物１００７〜１００９を得ることができる。
【化３４】
2020518617.tif 000036
化合物１００１  １-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート；
化合物１００２  （Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート；
化合物１００３  （Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート；
化合物１００４  （Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート；
化合物１００５  １-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート；
化合物１００６  （Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート；
化合物１００７  １-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート；
化合物１００８  （Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）コハク酸塩；及び
化合物１００８  （Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート。
【０３７２】
医薬製剤
本発明の組成物は、式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を好適な溶媒に添加し及び溶解することにより調製され得る。このように得られた溶液は、複合体ケイ酸マグネシウムアルミニウムに添加されて、ペースト剤様塊を形成する。前述のステップはほぼ室温で行われるが、所望であれば高温を用いることができる。続いて、塩化ナトリウム及びサッカリンナトリウムをペースト剤に添加し、全体に均一に分配する。食用着色及び：香味材料を調製方法の任意の段階で、系に組み込むことができる。別の実施形態では、可溶成分が第１のステップで調製された式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）溶液に添加される。このようにして得られたペースト剤は、従来の硬いキャンディー形成塊に容易に組み込むことができ、この塊は次に、従来の手順により、全体に均一に分配された治療的に有効な量の式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）をそれぞれ含む、魅力的な心地よい味のトローチ剤とすることができる。
【０３７３】
本明細書に提示する調製方法のバリエーションは、本発明の範囲内である。例えば、本発明の組成物の製造において、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）及び複合体ケイ酸マグネシウムアルミニウムを混合し、続いて好適な溶媒をそこに加えて、それと共にペースト剤を形成することができる。混合物をペースト剤に形成する前に、塩化ナトリウム及びサッカリンナトリウムをデキストロメトルファン-複合体ケイ酸マグネシウムアルミニウム混合物を添加することができる。代替的には、塩化ナトリウム及びサッカリンナトリウムは、ペースト剤に添加され得る。さらに、好適な香味剤及び着色剤を乾燥混合物又はペースト剤に添加し得る。本発明を実施する際、医薬使用に好適であり、且つ式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）が可溶な任意の医学的に許容され得る有機溶媒を使用することができる。したがって、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ｌ，３-ブチレングリコール、ベンジルアルコールなどの有機溶媒を使用することができる。本発明の組成物の実施形態において、saprodex（商標）用に溶媒としてベンジルアルコールが使用される。
【０３７４】
食用着色剤及び食用香味剤を本組成物の調製に使用することができる。使用に好適な香味剤としては、例えば、甘草、ショウガ、天然果実抽出物などが挙げられる。着色剤として、食品及び薬物中での使用に好適な任意の色を使用することができる。本発明の組成物の調製に使用される着色剤及び香味剤の量は、様々である。
【０３７５】
実施形態において、製剤は、約０．３ｇ〜約１．５ｇ、約１．０ｇ、の増粘剤；約１ｇ〜約１０ｇ、約２．５ｇの溶解剤としての１，２-プロピレングリコール；約０．１２ｇ〜約０．１９ｇ又は０．１５ｇのメチルパラベンなどの少なくとも１つのパラベン保存剤；約０．０５ｇ〜約０．２ｇ又は約０．１ｇのソルビン酸；約３０ｇ〜約６０ｇ又は４０ｇの糖アルコール溶液；約０．０５〜約０．２ｇ又は０．１ｇの人工甘味料；約２．１０ｇの所望の強度が得られる量（２０ｍｌ成人１２時間用量中６０ｍｇの式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の均等物を送達するのに必要な１：６  複合体の量）の式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）-樹脂複合体；及び体積を１００ｍｌとするのに十分な水を含む。
【０３７６】
別の実施形態では、好適な増粘剤は、トラガカント；ベントナイト；アカシア及びセルロースの低級アルキルエーテル（セルロースエーテルのヒドロキシ及びカルボキシ誘導体を含む）を含む。例示的なパラベン保存剤は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルパラベン、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンである。一実施形態では、メチル及びプロピルパラベンの両方が、メチルパラベンとプロピルパラベンの比が約２．５：ｌ〜約７．５：ｌで、製剤中に存在する。別の実施形態では、メチルパラベンとプロピルパラベンの比は、４：１である。
【０３７７】
一実施形態では、人工甘味料は、サッカリン又はアスパルテームの形態である。一実施形態では、サッカリンは、サッカリン（sacharin）ナトリウムである。別の実施形態では、糖アルコールソルビトールなどの他の既知の甘味剤の均等な甘味量を、それに置き換え得る。
【０３７８】
別の実施形態では、製剤は、１２時間毎に１用量投与された際、鎮咳有効量の式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、そのような投与を必要とする患者に約１２時間にわたって送達するのに十分な量の樹脂酸塩を含む。
【０３７９】
実施形態において、製剤は、薬物と樹脂比の比が１：６の場合、６０ｍｇの式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の均等物を送達するために、成人用量２０ｍｌが約４２０ｍｇの樹脂酸塩を含み、２．１０ｇの樹脂酸塩が製剤１００ｍｌ当たりに存在することを含む。投与量は、樹脂と複合体化していないデキストロメトルファンの投与に関して既知の投与量と同じように変更することができ、即ち１日１〜４回の典型的なｌ５ｍｇ〜３０ｍｇ／用量のデキストロメトルファン臭化水素酸塩は、１日１〜２回のＳ-２０ｍｌとなる。
【０３８０】
別の実施形態では、製剤は、ＮＭＤＡ受容体を遮断する無毒物質を含み、本発明によれば、デキストロメトルファン（（＋）-３-ヒドロキシ-Ｎメチルモルフィナン）、式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）又はその誘導体及びサプロデキシター（saprodexter）（商標）、その混合物及び薬学的に許容され得る塩である。
【０３８１】
別の実施形態では、製剤は、ＮＭＤＡ受容体を遮断する物質を含み、ジゾシルピン（５-メチル-１０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-５，１０-エピミノジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン）、ケタミン（２-（２-クロロフェニル）-２-（メチルアミノ）シクロヘキサン-１-オン）、マグネシウム、セルフォテル（（２Ｓ，４Ｒ）-４-（ホスホノメチル）ピペリジン-２-カルボン酸）、アプチガネル（（Ｅ）-１-（３-エチルフェニル）-１-メチル-２-（ナフタレン-１-イル）グアニジン）、フェルバメート（２-フェニルプロパン-１，３-ジイルジカルバメート）、フェンシクリジン（１-（１-フェニルシクロヘキシル）ピペリジン）、アマンタジン（１-アミノアダマンチン）、メマンチン（３，５ジメチルアミノアダマントン）、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ、４，５-ジオキソ-４，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｆ］キノリン-２，７，９-トリカルボン酸）、（Ｒ）-（Ｅ）-４-（３-ホスホノプロパ-２-エニル）ピペラジン-２-カルボン酸、（Ｒ）-２-アミノ-５-ホスホノペンタノエート、（Ｓ）及び（Ｒ）６-（１Ｈテトラゾール-５-イルメチル）デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、（Ｓ）-ａ-アミノ-５-（ホスホノメチル）［１，１９-ビフェニル］-３-プロパン酸、（Ｓ）及び（Ｒ）（６）-ｃｉｓ-４-（４-フェニルベンゾイル）ピペラジン-２，３-ジカルボン酸、ｃｉｓ-４-ホスホノメチル-２-ペペリジンカルボン酸、２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ-（２-アミノ-４，５-（１，２-シクロヘキシル）-７-ホスホノヘプタン酸）及びｃｉｓ-４-（ホスホノメチル）-２-ピペリジンカルボン酸、その混合物及び薬学的に許容され得る塩を含む。（米国特許第５，８９１，８８５号、Christie et al., Native N-Methyl-D-aspartate Receptors Containing NR2A and NR2B Subunits Have Pharmacologically Distinct Competitive Antagonist Binding Sites, The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, Vol. 292, No. 3, pp 1169-74 (2000)、全体が参照により組み込まれる）。
【０３８２】
別の実施形態では、治療組成物は、少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質、例えばカフェイン（刺激物質）、メトクロプラミド、ドンペリドン、ベラドンナアルカロイドなどの制吐剤並びにクロルプロマジン、プロクロルペラジン及びプロメタジンなどのフェノチアジン、非麻薬性鎮痛薬、例えばアセトアミノフェン又は非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロフェン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラクなどを含む。
【０３８３】
本発明の化合物の合成
全反応は、特に明記しない限り、アルゴン雰囲気下で乾燥溶媒を用いて行った。乾燥クロロホルム（ＣＨ３Ｃｌ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール及びアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を購入又は調製した。市販の全試薬を購入し、さらに精製することなく使用した。反応は、シリカゲル板上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（Merck TLC Silica Gel 60 F254）により、視覚化剤としてＵＶ光、ＰＭＡ（リンモリブデン酸のエタノール溶液）又はＡＮＩＳ（パラ-アニスアルデヒドのエタノール溶液）を使用して監視した。生成物の精製は、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル６０（０．０６０〜０．２００ｍｍ）を通して行った。ＮＭＲスペクトルは、内部基準として残留非重水素化溶媒又はＴＭＳ（テトラメチルシラン）を使用してBruker AVANCE III 500 MHz（Bruker Corporation、Billerica、MA、USA）上で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲ-ＭＳ）はJEOL JMS-700（JEOL、Tokyo、Japan）でＥＩ（電子衝撃）を使用して記録した。
【０３８４】
実施例１：デキストロメトルファンは、ベンジルイソキノリン（平面上構造を有する）からGreweの環化により合成して、対応するモルフィナンを与え、ここで、１，２，３，４，５，６，７，８-オクタヒドロ-１-（４-メトキシベンジル）イソキノリンがＮ-ホルミル誘導体に変換され、Ｎ-ホルミルノルモルフィナンに環化され、ホルミル基がＮ-メチル基に還元されて３-メトキシ-１７-メチルモルフィナンを与える。デキストロメトルファンは、エタノール９６％に無制限に溶解し、本質的に水に不溶である。デキストロメトルファンは、臭化水素酸塩一水和物であるか、又はポリスチレンスルホン酸に基づくイオン交換樹脂結合され得る。水中のデキストロメトルファンの比旋光度は、＋２７．６°（２０℃、ナトリウムＤ線）である。
【０３８５】
実施例２：等モルのサルポグレレート（４２９．５０６ｇ／ｍｏｌ）及びデキストロメトルファン（２７１．４０ｇ／ｍｏｌ）を好適な溶媒中で混合し、振盪し、結晶化させた。式Ｉの化合物及びデキストロメトルファン正カチオンは、水素結合を形成して複合体を形成し、結晶化するであろう。
【０３８６】
実施例３：５４．２８ｇのデキストロメトルファンの１リットルのクロロホルムの溶液に、８５．９ｇのサルポグレレートのクロロホルム溶液を７０℃で加える。酢酸エチルを添加することにより温溶液から塩が沈殿する。冷却後、塩を収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥してｄ-３-メトキシ-Ｎ-メチルモルフィナン４-［１-ジメチルアミノ-３-［２-［２-（３-メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］プロパン-２-イル］オキシ-４-オキソブタノエート塩を得、水性ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から再結晶させて、１３５ｇの式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を得る。
【０３８７】
実施例４：成分：１５ｇの式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）；１５ｇグリセリルトリステアレート；１００ｍｌ四塩化炭素。製剤：グリセリルトリステアレートを５５〜６０℃の温かい四塩化炭素に溶解する。次いで、式Ｉの化合物、その誘導体、SARPODEX（商標）又はその誘導体を加え、溶液中で懸濁させる。次いで、縣濁液を入口温度９０℃及び出口温度４０℃を用いて噴霧乾燥する。次いで、得られた被覆された平均  粒子サイズ約１０〜約２００ミクロンを有する式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を、以下の水性ビヒクル中に懸濁させる。
成分：１０．００ｇトラガカント、ＵＳＰ；１．２０ｇメチルパラベン、ＵＳＰ；０．２０ｇプロピルパラベン、ＵＳＰ；０．３０ｇサッカリンナトリウム、ＵＳＰ；３．００ｇＳｕｃａｒｙｌナトリウム、ＵＳＰ；２５０．００ｍＬソルビン酸；１．００ｇメチルセルロース、１５ｃｐｓ；２．００ｍＬイミテーションクロスグリ；及び１０００．００ｍＬ蒸留水。
【０３８８】
パラベン、サッカリンナトリウム、sucarylナトリウム及びソルビン酸を８５℃に加熱した蒸留水の一部に溶解する。次いで、トラガカントをこの溶液に加え、均一に分散させる。分散物を再度加熱し、冷却し、次いでソルビトール溶液、メチルセルロースの水溶液及びイミテーションクロスグリを混合しながら加えてビヒクルを形成する。次いで、被覆した式Ｉの化合物、DERATINE（商標）、SARPOTINE（商標）、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）を上記のビヒクルに加え、粒子が完全に湿潤し、均一に分散するまで混合する。
【０３８９】
本発明の徐放性組成物は、有機溶媒に可溶で水に不溶な有機高分子材料１００重量部と、脂溶性低分子離型助剤５〜６０重量部と、薬物１〜７０重量部とを含むことを特徴とする。
【０３９０】
一実施形態では、高分子材料は、生分解性又は生体適合性又は両方であり、例えば生分解性脂肪族ポリエステル又は脂肪族ポリ（カーボネート）、ポリ（乳酸）、乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）などである。
【０３９１】
一実施形態では、離型助剤は、カルボン酸エステル、グリセリンのモノエステル又はジエステルである。別の実施形態では、離型助剤は、コハク酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などから選択される有機酸のエステル又はグリセリンのモノアセテートエステル若しくはジアセテートエステルである。
【０３９２】
一実施形態では、組成物は、医療デバイスの表面上の細胞接着材料又は内皮化促進剤をさらに含み得る。
【０３９３】
一実施形態では、本発明において、本開示の組成物を含有することを特徴とする薬物放出性医療デバイスである。薬物放出性医療デバイスは、表面上に組成物の層を形成するか、生体と接触するか、又は生体内に組み込まれ若しくは留置される。デバイスは、ステント、カテーテル、クリップ、臓器置換医療デバイス、カプセルセンサ又は人工臓器を含む。一実施形態におけるステントは冠状動脈狭窄を処置し、組成物を表面から徐々に放出するために使用される。放出速度は、ステント留置後２１日目に１／１０３μｇ／ｍｍ２／ｈ〜１μｇ／ｍｍ２／ｈである。加えて、本発明のステントは、徐放される薬物がステントを構成する金属の表面に被覆された高分子材料又は多孔質ステント基質に担持されていることを特徴とする。
【０３９４】
ステントの表面上に被覆された高分子材料は、非晶質である。ステントの表面上に被覆された高分子材料は、非晶質生分解性高分子材料である。高分子材料は、生分解性であるポリ（乳酸）又は乳酸-グリコール酸コポリマーである。高分子材料は、運ばれるべき薬物の放出を促進する放出補助剤をさらに含む。薬物の放出を促進する補助剤は、酒石酸エステル又はリンゴ酸エステル又はグリセリンのモノエステル若しくはジエステルである。ステントを構成する金属の表面は多孔質体であり得、上記の徐放薬物は多孔質体に担持され得る。一実施形態では、多孔質体は直径が０．０１ｎｍ〜３００ｎｍの孔径を有する。
【０３９５】
実施例５：光学的に純粋なサルポマレート：リンゴ酸は、我々が毎日食べる多くの食品の成分である。リンゴ酸は種々の果実において天然に存在する有機化合物として見出されるが、多くは、種々の疾患を処置するのと同様に、全体的な健康を増加させるためにリンゴ酸サプリメントを摂取することを選択する。今日、この酸は、食品添加物及び防腐剤として最も一般的に使用されている。リンゴ酸は、適切な量で使用される場合、穏やかで比較的無害な酸である。栄養補助食品としては、健康に有益であると一般に考えられており、リンゴジュース中に大量に存在する。しかしながら、サプリメントを摂取する場合と同様に、推奨される摂取量を超えてはならない（http://www.newsmax.com/FastFeatures/Malic-Acid-Benefits-Health-Supplements/2015/03/31/id/635519/、参照により組み込まれる）。不斉炭素を有する天然有機化合物は、通常、光学活性物質として存在し、エナンチオマーとは著しく異なる生理活性を示す。
【０３９６】
リンゴ酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、使用したＭ１及びリンゴ酸に応じてそれぞれラセミ又はジアステレオマー的に純粋なサルポマレートを得る（化合物２５〜２９）。ラセミサルポマレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー的に純粋なサルポマレートを得ることができる。
【０３９７】
実施例６：光学的に純粋なサルポメチオネート：メチオニン（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、使用したＭ１及びメチオニンに応じてそれぞれラセミ又はジアステレオマー的に純粋なサルポメチオネートを得る（化合物３０〜３４）。ラセミサルポメチオネートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー的に純粋なサルポメチオネートを得ることができる。
【０３９８】
実施例７：光学的に純粋なサルポフタレート：フタル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、使用したＭ１及びフタル酸に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポフタレートを得、化合物３５〜３７を得る。ラセミサルポフタレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー的に純粋なサルポマレートを得ることができる。
【０３９９】
実施例８：光学的に純粋なサルポマロネート：マロン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポマロネートを得、化合物３８〜４０を得る。ラセミサルポマロネートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポマロネートを得ることができる。
【０４００】
実施例９：光学的に純粋なサルポチロシネート：チロシン（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポチロシネートを得、化合物４１〜４３を得る。ラセミサルポチロシネートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポチロシネートを得ることができる。
【０４０１】
実施例１０：光学的に純粋なサルポトリプトファネート：トリプトファン（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポトリプトファネートを得、化合物４４〜４６を得る。ラセミサルポトリプトファネートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポトリプトファネートを得ることができる。
【０４０２】
実施例１１：光学的に純粋なサルポマレエート：マレイン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポマレエートを得、化合物４７〜４９を得る。ラセミサルポマレエートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポマレエートを得ることができる。
【０４０３】
実施例１２：光学的に純粋なサルポグレレート：コハク酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポグレレートを得、化合物５０〜５２を得る。ラセミサルポグレレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポグレレートを得ることができる。
【０４０４】
実施例１３：光学的に純粋なサルポグルタレート：グルタル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポグルタレートを得、化合物５３〜５５を得る。ラセミサルポグルタレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポグルタレートを得ることができる。
【０４０５】
実施例１４：光学的に純粋なサルポアジペート：アジピン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポアジペートを得、化合物５６〜５８を得る。ラセミサルポアジペートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアジペートを得ることができる。
【０４０６】
実施例１５：光学的に純粋なサルポピメレート：ピメリン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポピメレートを得、化合物５９〜６１を得る。ラセミサルポピメレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポピメレートを得ることができる。
【０４０７】
実施例１６：光学的に純粋なサルポセバケート：セバシン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポセバケートを得、化合物６２〜６４を得る。ラセミサルポセバケートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポセバケートを得ることができる。
【０４０８】
実施例１７：光学的に純粋なサルポホルメート：ギ酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポホルメートを得、化合物６５〜６７を得る。ラセミサルポホルメートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポホルメートを得ることができる。
【０４０９】
実施例１８：光学的に純粋なサルポアセテート：酢酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポアセテートを得、化合物６８〜７０を得る。ラセミサルポアセテートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアセテートを得ることができる。
【０４１０】
実施例１９：光学的に純粋なサルポプロピオネート：プロピオン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポプロピオネートを得、化合物７１〜７３を得る。ラセミサルポプリオピオネート（sarpopriopionate）は、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポプロピオネートを得ることができる。
【０４１１】
実施例２０：光学的に純粋なサルポブチレート：酪酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポブチレートを得、化合物７４〜７６を得る。ラセミサルポブチレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポブチレートを得ることができる。
【０４１２】
実施例２１：光学的に純粋なサルポバレレート：吉草酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポバレレートを得、化合物７７〜７９を得る。ラセミサルポバレレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポバレレートを得ることができる。
【０４１３】
実施例２２：光学的に純粋なサルポカプロエート：カプロン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポカプロエートを得、化合物８０〜８２を得る。ラセミサルポカプロエートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポカプロエートを得ることができる。
【０４１４】
実施例２３：光学的に純粋なサルポエナンテート：エナント（enanthoic）（ヘプタン）酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポエナントエートを得、化合物６２〜６４を得る。ラセミサルポエナントエートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポエナントアテートを得ることができる。
【０４１５】
実施例２４：光学的に純粋なサルポカプリレート：カプリル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポカプリレートを得、化合物８６〜８８を得る。ラセミサルポカプリレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポカプリレートを得ることができる。
【０４１６】
実施例２５：光学的に純粋なサルポペラルゴネート：ペラルゴン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポペラルゴネートを得、化合物８９〜９１を得る。ラセミサルポペラルゴネートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポペラルゴネートを得ることができる。
【０４１７】
実施例２６：光学的に純粋なサルポカプレート：カプリン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポカプレートを得、化合物９２〜９４を得る。ラセミサルポカプレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポカプレートを得ることができる。
【０４１８】
実施例２７：光学的に純粋なサルポオキサレート：シュウ酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポオキサレートを得、化合物９５〜９７を得る。ラセミサルポオキサレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポオキサレートを得ることができる。
【０４１９】
実施例２８：光学的に純粋なサルポイソフタレート：イソフタル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポイソフタレートを得、化合物９８〜１００を得る。ラセミサルポイソフタレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポイソフタレートを得ることができる。
【０４２０】
実施例２９：光学的に純粋なサルポテレフタレート：テレフタル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポテレフタレートを得、化合物１０１〜１０３を得る。ラセミサルポテレフタレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポテレフタレートを得ることができる。
【０４２１】
実施例３０：光学的に純粋なサルポサリチレート：サリチル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポサリチレートを得、化合物１０４〜１０６を得る。ラセミサルポサリチレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポサリチレートを得ることができる。
【０４２２】
実施例３１：光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート：アセチルサリチル酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４-ジメチルアミノピリジンを０℃で、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋なＭ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加え、３０分間かけて２５℃に加熱し、混合物を２５℃で１８〜２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｍ１に応じてそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポアセチルサリチレートを得、化合物１０７〜１０９を得る。ラセミサルポアセチルサリチレートは、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレートを得ることができる（Park et al., Aspirination of α-Aminoalcohol (Sarpogrelate M1), Molecules 21(9), 1126 (2016)；全体が参照により組み込まれる）。
【０４２３】
実施例３２：Ｍ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）又はＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アスピリン（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び１，１〜カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加えた。混合物を１２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１０７を得た。ラセミサルポアセチルサリチレート化合物１０７は、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート１０８及び１０９を得ることができる。
【０４２４】
実施例３３：Ｍ１（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アセチルサリチル酸（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミンアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して化合物１０７を得た。ラセミサルポアセチルサリチレート化合物１０７は、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート１０８及び１０９を得ることができる。
【０４２５】
実施例３４：アセチルサリチレート（１．００ｍｍｏｌ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２  Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、２．４当量）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）を０℃で加えた。次いで、温度を徐々に２５℃に上昇させた。混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。次いで、Ｍ１  ３（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の別の撹拌溶液にピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、６．０当量）及び以前調製した塩化アスピリニル溶液を加えた。混合物をさらに１２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して化合物１０７を得た。ラセミサルポアセチルサリチレート化合物１０７は、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート１０８及び１０９を得ることができる。
【０４２６】
実施例３５：サリチル酸エステル（２４１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（７６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。温度を２５℃に上昇させた。混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して化合物１０７（２３９ｍｇ、９０％収率）を得た。ラセミサルポアセチルサリチレート化合物１０７は、結晶化及び／又はキラルクロマトグラフィーにより精製して、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート１０８及び１０９を得ることができる。
【０４２７】
実施例３６
【化３５】
2020518617.tif 000037
１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル２-アセトキシベンゾエート（化合物１６３）：無色油；Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ１＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．９Ｈｚ，Ｊ３＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８-７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０-７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８９-６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２-６．７１（ｍ，２Ｈ），５．５６-５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２８-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．７１（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ-ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．７，１６３．９，１５９．７，１５６．５，１５０．９，１４４．１，１３４．０，１３１．９，１３０．５，１３０．３，１２９．３，１２７．４，１２６．１，１２３．９，１２３．４，１２１．０，１２０．９，１１４．２，１１１．３９，１１１．３７，７１．２，６７．６，５９．４，５５．２，４６．４，３６．５，３２．８，２１．１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ６［Ｍ＋］に対する計算値：４９１．２３０８，実測値４９１．２３１０．
【０４２８】
実施例３７
【化３６】
2020518617.tif 000038
１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イルアセテート（化合物１６４）：無色油；Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２）；１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，Ｊ３＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ１＝１．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，Ｊ３＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６-６．７３（ｍ，１Ｈ），５．３９-５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９-４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１-２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ-ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７０．８，１５９．７，１５６．５，１４４．２，１３０．５，１３０．３，１２９．４，１２７．４，１２１．０，１２０．９，１１４．３，１１１．３，１１１．２，７０．４，６７．７，５９．７，５５．３，４６．４，３６．６，３３．２，２１．４ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値：３７１．２０９７，実測値３７１．２０９５．
【０４２９】
実施例３８
【化３７】
2020518617.tif 000039
１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル-２-ヒドロキシベンゾエート（化合物１６５）無色油；Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）；１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４-７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０-７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ１＝０．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１-６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８１-６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７６-６．７２（ｍ，３Ｈ），５．７０-５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３０-４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９１-２．８２（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ-ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．６，１６１．８，１５９．７，１５６．３，１４４．０，１３６．０，１３０．５，１３０．４，１３０．１，１２９．４，１２７．４，１２１．２，１２０．９，１１９．４，１１７．８，１１４．３，１１２．５，１１１．３，１１１．２，７１．２，６７．６，５９．４，５５．２，４６．１，３６．５，３２．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ５［Ｍ＋］に対する計算値：４４９．２２０２，実測値４４９．２２００．
【０４３０】
実施例３９
【化３８】
2020518617.tif 000040
２-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロピル２-アセトキシベンゾエート（化合物１６６）：無色油；Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，Ｊ３＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ１＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．７Ｈｚ，Ｊ３＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１-７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２-６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５-６．７３（ｍ，２Ｈ），４．６２-４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２０-４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９-３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５-２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ-ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．９，１６４．３，１５９．７，１５６．５，１５０．９，１４４．０，１３４．１，１３１．７，１３０．４，１３０．３，１２９．４，１２７．４，１２６．１，１２４．０，１２３．２，１２１．０，１２０．９，１１４．２，１１１．４，１１１．１，６５．７，６２．８，６２．０，５５．２，４２．６，３６．６，３２．６，２１．１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ６［Ｍ＋］に対する計算値：４９１．２３０８，実測値４９１．２３０９．
【０４３１】
実施例４０：Ｄ-化合物を形成するためのＨ-化合物の重水素化：Ｈ-化合物（本発明の化合物、約１．２５ｍｍｏｌ）を９．００ｍＬ  Ｄ２Ｏで最終濃度２５ｍＭに希釈した３ｍＬの１００ｍＭ  ｐＨ＝７重水素化リン酸緩衝生理食塩水（Ｄ-ＰＢＳ）に溶解する。１００ｍＭ  Ｄ-ＰＢＳ  ｐＨ＝７（ｐＨ紙）緩衝液を、２５９．５ｍｇのＫ３ＰＱ４をＤ２Ｏ（１２．００ｍＬ）に溶解し、２６４μＬのＤ２Ｏ中の２０％  ＤＣｌを加えることにより調製する。反応混合物を室温で１１日間振盪すると共に、水素／重水素（ＨＩＤ）交換の完了をＬＣ／ＭＳにより監視する。
【０４３２】
小規模の後処理を行って、重水素化化合物の塩酸塩を調製する。故に、反応混合物の１．２ｍＬアリコート（総体積の１０％）を５ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２Ｓ０４上で乾燥し、濾過する。溶媒の蒸発により２０ｍｇの無色油を得た。これをジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ数滴を加えることによりＨＣｌ塩に変換する。塩をエーテルで粉砕し、溶媒を蒸発させて重水素化化合物ＨＣｌ塩を得た。９．６ｍＬアリコート（総体積の８０％）を４０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で１回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で迅速に乾燥する。溶媒の蒸発により化合物を得、これを冷凍庫内に保存する。
【０４３３】
実施例４１：粗サルポグレレート塩酸塩の調製：１-ジメチルアミノ-３-［２-［２-（３-メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］-２-プロパノール塩酸塩Ａ  ２５０ｍｌ  １３．７ｇ及び水２５ｍｌを一口フラスコ内にとり、撹拌して溶解した。溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ約９〜約１４とし、３０ｍｌのトルエンで抽出し、有機層を減圧下で５０℃で濃縮して茶色油を得、これを３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。次いで、ブチリル無水物４．５ｇを加え、撹拌しながら約１〜約４時間加熱還流し、減圧下で乾燥するまで４０℃で濃縮した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えて残留物を溶解し、約５０-６０分間撹拌しながら酢酸エチル溶液中の飽和塩化水素を滴加してＰＨ１以下に調整して、サルポグレレート塩酸塩粗物質の湿潤生成物を得、減圧下で（-０．０８〜-０．１ＭＰａ）４５〜５５℃で乾燥して、粗サルポグレレート塩酸塩１４．７ｇ、収率８６％、ＨＰＬＣ純度９８．６％を得た。
【０４３４】
実施例４２：粗塩酸サルポグレレートの精製：粗サルポグレレート塩酸塩５ｇをブタノン（２０ｍＬ）に溶解し、溶解するまで撹拌しながら加熱し、２０〜３０分間還流し、２５-３５℃に冷却し、４０〜６０分間撹拌を継続し、濾過し、フィルターケーキを少量のメチルエチルケトンで濯いで白色の緩い固体、５５〜６５℃を得、減圧下で２４時間乾燥してサルポグレレート塩酸塩４．６ｇ、収率９２％、ＨＰＬＣ純度９９．９％を得た。
【０４３５】
実施例４３：粗塩酸サルポグレレートの精製：ブタノン３０ｍｌ中の粗サルポグレレート塩酸塩５ｇを、溶解するまで撹拌しながら加熱し、２０〜３０分間還流し、２５〜３５℃に冷却し、４０〜６０分間撹拌しながらインキュベートし、濾過し、フィルターケーキを少量のメチルエチルケトンで濯いで白色の緩い固体、５５〜６５℃を得、減圧下で２４時間乾燥して、４．５５サルポグレレート塩酸塩、収率９１％、ＨＰＬＣ純度９９．７％を得た。
【０４３６】
実施例４４：粗塩酸サルポグレレートの精製：ブタノン４０ｍｌ中の粗サルポグレレート塩酸塩５ｇを、溶解するまで撹拌しながら加熱し、２０〜３０分間還流し、２５〜３５℃に冷却し、４０〜６０分間撹拌しながらインキュベートし、濾過し、フィルターケーキを少量のメチルエチルケトンで濯いで白色の固体、５５〜６５℃を得、減圧下で２４時間乾燥して、サルポグレレート塩酸塩４．５ｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．８％を得た。
【０４３７】
実施例４５：粗塩酸サルポグレレートの精製：粗生成物はサルポグレレート塩酸塩５ｇであり、ブタノン２０ｍｌと一緒にし、溶解するまで撹拌しながら加熱し、２０〜３０分間還流し、撹拌しながら室温にゆっくり冷却し、-１０℃で結晶化させ、濾過し、フィルターケーキを少量のメチルエチルケトンで濯いで、５５〜６５℃の白色綿毛状固体を得、減圧下で２４時間乾燥して、塩酸サルポグレレート４．６２ｇ、収率９２．４％、ＨＰＬＣ純度９９．２％、最大単一物質含有量０．０９％を得た。
【０４３８】
サルポグレレートエナンチオマー：本明細書に記載の化合物のエナンチオマーは、クロマトグラフィー技術を用いて分離することができる。キラル固定相（ＣＳＰ）上のクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分取は、エナンチオ選択的合成及び酵素触媒変換のようなより従来のアプローチの有用な代替法であると認識されている（Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 379-397 (12 January 2001)；Rajendran, et al., Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, Issue 4, Pages 709-738 (23 January 2009)；Maier et al., Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 3-33 (12 January 2001)；Miller et al., Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, Issue 2, Pages 309-317 (23 July 1999)；Andersson et al., Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, Issues 1-3, Pages 11-23 (31 December 2002)；Pirkle et al., Chapter 6 Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods,   Asymmetric Synthesis, pp 87-124, in Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, by Morrison (ed), Elsevier, (December 2, 2012)；全体が参照により組み込まれる）。本発明のラセミ体は、この技術によって分析スケールから分取スケールまで分割することができる。
【０４３９】
シミュレートされた移動床クロマトグラフィーは、実験室からパイロット生産プラントまで、全ての生産スケールで実現可能な、本発明の化合物のエナンチオマーの分離に使用することができる（Juza et al., Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, Issue 3, Pages 108-118 (1 March 2000）、全体が参照により組み込まれる）。
【０４４０】
実施例４６：サルポグレレート塩酸塩（（-）-４-（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-エトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イルオキシ）-４-オキソブタノエート）のエナンチオマーの分離：サルポグレレート塩酸塩を、XBridge（登録商標）Ｃ１８  ３．５μｍ、２．１×５０  ｍｍカラムにより移動相：０．０１％  ＴＦＡ中の１０％  ＭｅＣＮから０．０１％  ＴＦＡ中の９５％  ＭｅＣＮへの勾配溶出を用いて流速０．５ｍｌ／分で、ＵＶ２５４ｎｍで分離して、５．３０ｍｇのエナンチオマー（９９％  ＨＰＬＣ純度）を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ１Ｈ-ＮＭＲ（Ｃ０３００，ｐｐｍ）７．２０-７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９４-６．８７（ｍ，２Ｈ）６．７９-６．７１（ｍ，３Ｈ）５．７０-５．６２（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（Ｓ，３Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｓ，６Ｈ）２．９６-２．７７（ｍ，４Ｈ）２．７６-２．５３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ-ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．融点（℃）：１５５-１５６．旋光度，α［Ｄ］：-２０．０（ｃ０．３３，ＭｅＯＨ）．
【０４４１】
実施例４７：デキストロメトルファンマレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をリンゴ酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４２】
実施例４８：デキストロメトルファンメチオネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をメチオニン又はＮ-アシルメチオニン（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４３】
実施例４９：デキストロメトルファンフタレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をフタル酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４４】
実施例５０：デキストロメトルファンマロネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をマロン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４５】
実施例５１：デキストロメトルファンチロシネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をチロシン又はＮ-アシルチロシン（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４６】
実施例５２：デキストロメトルファントリプトファネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をトリプトファン又はＮ-アシルトリプトファン（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４７】
実施例５３：デキストロメトルファンマレエート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をマレイン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４８】
実施例５４：デキストロメトルファンスクシネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をコハク酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４４９】
実施例５５：デキストロメトルファングルタレート／グルタメート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をグルタル酸、グルタミン酸又はＮ-アシルグルタミン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５０】
実施例５６：デキストロメトルファンアジペート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をアジピン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５１】
実施例５７：デキストロメトルファンピメレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をピメリン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５２】
実施例５８：デキストロメトルファンセバケート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をセバシン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５３】
実施例５９：デキストロメトルファンホルメート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をギ酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５４】
実施例６０：デキストロメトルファンアセテート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液を酢酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５５】
実施例６１：デキストロメトルファンプロピオネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をプロピオン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５６】
実施例６２：デキストロメトルファンブチレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液を酪酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５７】
実施例６３：デキストロメトルファンバレレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液を吉草酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５８】
実施例６４：デキストロメトルファンカプロエート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をカプロン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４５９】
実施例６５：デキストロメトルファンエナンテート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をエナント（ヘプタン）酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６０】
実施例６６：デキストロメトルファンカプリレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をカプリル酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６１】
実施例６７：デキストロメトルファンペラルゴネート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をペラルゴン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６２】
実施例６８：デキストロメトルファンカプレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をカプリン酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６３】
実施例６９：デキストロメトルファンオキサレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をシュウ酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６４】
実施例７０：デキストロメトルファンイソフタレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をイソフタル酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６５】
実施例７１：デキストロメトルファンテレフタレート：遊離塩基デキストロメトルファン（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をテレフタル酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６６】
実施例７２：デキストロメトルファンサリチレート：遊離塩基（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をサリチル酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６７】
実施例７３：デキストロメトルファンアセチルサリチレート：遊離塩基（０．０５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液をアセチルサリチル酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。
【０４６８】
実施例７４〜９６：デキストロメトルファン並びにＦＤＩｃ及びＦＤＩｄを含む式Ｉ化合物から選択される化合物の二酸付加塩（化合物２１９〜２６９）：遊離塩基（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）（０．２５モル）及びデキストロメトルファン（０．２５モル）を２０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液を二又は三酸（０．０５モル）の６０ｍｌの温水の溶液に加え、次いで反応混合物を冷却して、濾過により結晶を分離し、乾燥する。二及び三酸には、アジピン酸、アスパラギン酸、Ｎ-アシルアスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、ガラクトン酸、グルタル酸、グルタミン酸、Ｎ-アシルグルタミン酸、グルカル酸（サッカリン酸）、リンゴ酸、マレイン酸、マンノン酸、ムチン酸、シュウ酸、ピメリン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ラムノン酸、セバシン酸、コハク酸及び酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。このようにして、以下のような付加塩を形成する。
【０４６９】
実施例７４（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのアジピン酸付加塩。
【０４７０】
実施例７５（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのアスパラギン酸付加塩。
【０４７１】
実施例７６（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのＮ-アシルアスパラギン酸、付加塩。
【０４７２】
実施例７７（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのクエン酸付加塩。
【０４７３】
実施例７８（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのフマル酸付加塩。
【０４７４】
実施例７９（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのガラクトン酸付加塩。
【０４７５】
実施例８０（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのグルタル酸付加塩。
【０４７６】
実施例８１（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのグルタミン酸付加塩。
【０４７７】
実施例８２（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのＮ-アシルグルタミン酸付加塩。
【０４７８】
実施例８３（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのグルカル酸（サッカリン酸）付加塩。
【０４７９】
実施例８４（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのリンゴ酸付加塩。
【０４８０】
実施例８５（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのマレイン酸付加塩。
【０４８１】
実施例８６（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのマンノン酸付加塩。
【０４８２】
実施例８７（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのムチン酸付加塩。
【０４８３】
実施例８８（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのシュウ酸付加塩。
【０４８４】
実施例８９（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのピメリン酸付加塩。
【０４８５】
実施例９０（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのフタル酸付加塩。
【０４８６】
実施例９１（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのイソフタル酸付加塩。
【０４８７】
実施例９２（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのテレフタル酸付加塩。
【０４８８】
実施例９３（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのラムノン酸付加塩。
【０４８９】
実施例９４（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのセバシン酸付加塩。
【０４９０】
実施例９５（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンのコハク酸付加塩。
【０４９１】
実施例９６（ＦＤＩｃ又はＦＤＩｄ）及びデキストロメトルファンの酒石酸付加塩。
【０４９２】
実施例９７  化合物９０１（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）-ホスホロフルオリデート。
【０４９３】
実施例９８  化合物９０２（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）-ホスホロフルオリデート。
【０４９４】
実施例９９  化合物９０３（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）-ホスホロフルオリデート。
【０４９５】
実施例１００  化合物９０４（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３，３-ジメチルブタン-２-イル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０４９６】
実施例１０１  化合物９０５  ｓｅｃ-ブチル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０４９７】
実施例１０２  化合物９０６  ｓｅｃ-ブチル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０４９８】
実施例１０２  化合物９０７  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート。
【０４９９】
実施例１０３  化合物９０８  Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート。
【０５００】
実施例１０４  化合物９０９  Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＯ-（４-ニトロフェニル）ホスホロチオエート。
【０５０１】
実施例１０５  化合物９１０  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）（ジメチル-ｌ３-オキシダニル）ホスホノジチオエート。
【０５０２】
実施例１０６  化合物９１１  Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）（ジメチル-ｌ３-オキシダニル）ホスホノジチオエート。
【０５０３】
実施例１０７  化合物９１２  Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（（１，３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）（ジメチル-ｌ３-オキシダニル）ホスホノジチオエート。
【０５０４】
実施例１０８  化合物９１３（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート。
【０５０５】
実施例１０９  化合物９１４（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート。
【０５０６】
実施例１１０  化合物９１５（Ｅ）-３-クロロ-４-（ジエチルアミノ）-４-オキソブタ-２-エン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート。
【０５０７】
実施例１１１  化合物９１６  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ-メチルホスホロチオエート。
【０５０８】
実施例１１２  化合物９１７  Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ-メチルホスホロチオエート。
【０５０９】
実施例１１３  化合物９１８  Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-（２-（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ-メチルホスホロチオエート。
【０５１０】
実施例１１４  化合物９１９  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート。
【０５１１】
実施例１１５  化合物９２０  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート。
【０５１２】
実施例１１６  化合物９２１  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルＳ-（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート。
【０５１３】
実施例１１７  化合物９２２  Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート。
【０５１４】
実施例１１８  化合物９２３  Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート。
【０５１５】
実施例１１９  化合物９２４  Ｓ-（（６-クロロ-２-オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール-３（２Ｈ）-イル）メチル）Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート。
【０５１６】
実施例１２０  化合物９２５  Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート。
【０５１７】
実施例１２１  化合物９２６  Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート。
【０５１８】
実施例１２２  化合物９２７  Ｓ-（（ｔｅｒｔ-ブチルチオ）メチル）Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-エチルホスホロジチオエート。
【０５１９】
実施例１２３  化合物９２８  Ｏ-（４-（（４-（（（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート。
【０５２０】
実施例１２４  化合物９２９  Ｏ-（４-（（４-（（（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート。
【０５２１】
実施例１２５  化合物９３０  Ｏ-（４-（（４-（（（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ-ジメチルホスホロチオエート。
【０５２２】
実施例１２６  化合物９３１（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート。
【０５２３】
実施例１２７  化合物９３２（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート。
【０５２４】
実施例１２８  化合物９３３（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート。
【０５２５】
実施例１２９  化合物９３４（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート。
【０５２６】
実施例１３０  化合物９３５（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート。
【０５２７】
実施例１３１  化合物９３６（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート。
【０５２８】
実施例１３２  化合物９３７  ２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート。
【０５２９】
実施例１３３  化合物９３８  ２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート。
【０５３０】
実施例１３４  化合物９３９  ２-クロロ-１-（２，４，５-トリクロロフェニル）ビニル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート。
【０５３１】
実施例１３５  化合物９４０  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート。
【０５３２】
実施例１３６  化合物９４１  Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート。
【０５３３】
実施例１３７  化合物９４２  Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート。
【０５３４】
実施例１３８  化合物９４３（Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ-ジプロピルホスホロチオイック）無水物。
【０５３５】
実施例１３９  化合物９４４（Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ-ジプロピルホスホロチオイック）無水物。
【０５３６】
実施例１４０  化合物９４５（Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ-ジプロピルホスホロチオイック）無水物。
【０５３７】
実施例１４１  化合物９４６  Ｏ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート。
【０５３８】
実施例１４２  化合物９４７  Ｏ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート。
【０５３９】
実施例１４３  化合物９４８  Ｏ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｓ-メチルアセチルホスホラミドチオエート。
【０５４０】
実施例１４４  化合物９４９  メタン（１：１）を有するＯ-（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-メチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物。
【０５４１】
実施例１４５  化合物９５０  メタン（１：１）を有するＯ-（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-メチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物。
【０５４２】
実施例１４６  化合物９５１  メタン（１：１）を有するＯ-（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）Ｏ-メチルＳ-（（４-オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン-３（４Ｈ）-イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物。
【０５４３】
実施例１４７  化合物９５２  ２-クロロエチル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０５４４】
実施例１４８  化合物９５３  ２-クロロエチル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０５４５】
実施例１４９  化合物９５４  ２-クロロエチル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０５４６】
実施例１５０  化合物９５５  ３-クロロブタン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０５４７】
実施例１５１  化合物９５６  ３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０５４８】
実施例１５２  化合物９５７  ３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｒ）-ホスホロフルオリデート。
【０５４９】
実施例１５３  化合物９５８（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（Ｓ）-（（（（Ｅ）-クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート。
【０５５０】
実施例１５４  化合物９５９（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（Ｓ）-（（（（Ｅ）-クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート。
【０５５１】
実施例１５６  化合物９６０（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（Ｓ）-（（（（Ｅ）-クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート。
【０５５２】
実施例１５７  化合物９６１  ２-クロロエチル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５３】
実施例１５８  化合物９６２  ２-クロロエチル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５４】
実施例１５９  化合物９６３  ２-クロロエチル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５５】
実施例１６０  化合物９６４  １-クロロプロパン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５６】
実施例１６１  化合物９６５  １-クロロプロパン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５７】
実施例１６２  化合物９６６  １-クロロプロパン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５８】
実施例１６３  化合物９６７  ３-クロロブタン-２-イル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５５９】
実施例１６４  化合物９６８  ３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５６０】
実施例１６５  化合物９６９  ３-クロロブタン-２-イル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）（Ｅ）-（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート。
【０５６１】
実施例１６６  化合物９７０（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート。
【０５６２】
実施例１６７  化合物９７１（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート。
【０５６３】
実施例１６８  化合物９７２（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル）ホスホネート。
【０５６４】
実施例１６９  化合物９７３  メタン（１：１）を有する４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニル（（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物。
【０５６５】
実施例１７０  化合物９７４  メタン（１：１）を有する４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニル（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物。
【０５６６】
実施例１７１  化合物９７５  メタン（１：１）を有する４-（ｔｅｒｔ-ブチル）-２-クロロフェニル（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物。
【０５６７】
実施例１７２  化合物９７６（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート。
【０５６８】
実施例１７３  化合物９７７（（（（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート。
【０５６９】
実施例１７４  化合物９７８（（（（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）メチル（３-メチル-４-（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート。
【０５７０】
実施例１７５  化合物８２９（（２，（-）-［１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ］-２-（２-ジメチルアミノエトキシ）-２-フェニル-１，７，７-トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン）フマレート（米国特許第４，３４２，７６２  Ａ号；Ladanyi L et al., Stereochemistry and enantiomeric purity of a novel anxiolytic agent, deramciclane fumarate. Chirality 11:689-93 (1999)、参照により組み込まれる）。化合物８２９のフマル酸塩を３ステップ合成スキームにより、容易に入手可能な低コストの出発材料（樟脳）を使用して、非常に高いエナンチオマー純度（＞９９．９％）で調製し得る。３．９ｇ（０．１ｇ原子）のカリウム金属を１００ｍｌの無水キシレンに加え、混合物を２３．０４ｇ（０．１モル）の（＋）-２-フェニル-１，７，７-トリメチル-ビシクロ（２，２，ｌ）ヘプタン-２-オールと激しい撹拌下で反応させる。水素ガスの形成が停止した際、１０．３ｇ（０．１１モル）のｌ-ジメチルアミノ-２-クロロ-エタジー（ethaJie）の３０ｍｌの無水キシレンの溶液を、さらなる撹拌下で導入する。反応混合物を１００℃で６時間保持した後、５０ｍｌの水で３回洗浄し、１５ｇ（０．１モル）の酒石酸の８０ｍｌの水溶液又は０．１１モルの希釈塩酸水溶液で抽出する。水性相を、２０％の水酸化カリウムの水溶液で、冷却下で（０〜５℃で）ｐＨ１０にアルカリ性化する。油として分離した塩基をエーテルで抽出する。溶媒を留去した後、残留物を真空下で分留により精製するか、又は塩形成に使用する。収率：２５．２ｇ（Ｄ．６％）の薄黄色油、ＢＰ：１３１°-１３５℃．／２６．７Ｐａ、フマル酸水素塩、ｍ．ｐ．：１８０°-１８２℃。エナンチオマー分離は、Chiralcel OD（２５０×４．６ｍｍ；１０μｍ）上のＨＰＬＣ及び移動相としてのヘキサン-エタノール（９９．５：０．５により室温で行う。化学式：Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ５。分子量：４１７．５５。元素分析：計算値：Ｃ：６９．０３％、Ｈ：８．４５％、Ｎ：３．３５％、実測値：Ｃ：６９．０５％、Ｈ：８．５９％、Ｎ：３．４４％。
【０５７１】
化合物８２９は、臨床的に関連する用量で、二重５-ＨＴ２Ａ／５-ＨＴ２Ｃ受容体逆作動薬であり、これらの受容体の下方調節を誘導しない（Paelvimaeki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998)136:99-104）。デラムシクランは、ドーパミンＤ２受容体に対して少なくとも１０倍選択的である（Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886)in animal models. Drug Dev Res (1997)40:333-348）。ドーパミン作動性モデルにおける化合物８２９の広範な評価は、これらの受容体結合データの機能的意義を明らかにしていない。化合物８２９は、少なくとも治療的に関連する暴露をカバーする用量範囲内までプロラクチンを上昇させることは見出されていない（Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the CYP3A4 probe drug buspirone. Eur J Clin Pharmacol (2003)59: 761-766）。
【０５７２】
化合物８２９は、前臨床的に広範に特徴付けられており、ＣＮＳがデラムシクランの薬力学的活性を標的とすることが多くの証拠により示されている。Gacsalyi及び同僚（Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886)in animal models. Drug Dev Res (1997)40:333-348）は、５-ＨＴ２Ａ／５-ＨＴ２Ｃ受容体逆作動薬に典型的なデラムシクランにより誘導される効果のプロファイルを記載している。化合物８２９のＮ-デスメチル誘導体は、化合物８２９のプロファイルと同様のプロファイルを有する生物学的に活性な代謝産物である。
【０５７３】
ＣＮＳ内の５-ＨＴ２Ａ受容体を標的とする化合物８２９の能力は、動物（Paelvimaeki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998)136:99-104）及びヒト（Kanerva H et al., Brain 5-HT2A receptor occupancy of deramciclane in humans after a single oral administration--a positron emission tomography study. Psychopharmacology (1999)145:76-81）の両方において直接実証されている。
【０５７４】
ＣＮＳ内の５-ＨＴ２Ａ受容体を標的とする化合物８２９の能力は、ラットにおいて脈絡叢に対する［３Ｈ］メスレルギン結合を用いて直接実証されている（Paelvimaeki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998)136:99-104）。［３Ｈ］メスレルギン結合のほぼ最大の阻害を生じる化合物８２９の用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）は、動物モデルで有効性をもたらす用量の低い範囲である（Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886)in animal models. Drug Dev Res (1997)40:333-348）。したがって、化合物８２９は、ヒト抗うつ、抗不安、食欲刺激及び他の効果を生じることが予想され、これらの全ては認知症を有する患者において治療的に関連する（Jensen NH et al., Therapeutic potential of 5-HT2C receptor ligands. ScientificWorldJournal. 2010 Sep 14;10:1870-85；Meltzer HY et al., Serotonin receptors as targets for drugs useful to treat psychosis and cognitive impairment in schizophrenia. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Jun;13(8):1572-86）。
【０５７５】
化合物８２９について、全般性不安障害を有する患者の臨床試験による治療的効果のエビデンスが存在し（Naukkarinen H et al., Deramciclane in the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled, double-blind, dose-finding study. Eur Neuropsychopharmacol (1999)15:617-23）、化合物８２９がその標的に関与することができるＣＮＳ活性化合物であるという主張を裏付ける。治療企図解析対象集団（ｎ＝２０８）では、デラムシクラン３０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日用量の両方が、処置の８週間後にハミルトン不安評価尺度ＨＡＭ-Ａ総スコアにおいて臨床的に関連する改善を提供し、６０ｍｇ／日用量群（ｐ＝０．０２４、ｎ＝５４）でプラセボ（ｎ＝５１）Ｖと比較して統計的有意性に達し、３０ｍｇ／日群（ｐ＝０．０５９、ｎ＝５３）で明らかな傾向を示したが、１０ｍｇ／日群（ｎ＝５４）ではそうではなかった。ＨＡＭ-Ａ精神不安因子について、デラムシクラン３０ｍｇ／日及び６０ｍｇ／日処置群の患者で、プラセボ群の患者と比較して有意な改善が見られた。
【０５７６】
化合物８２９は、デシプラミンを基質として使用するヒトにおける研究に基づくＣＹＰ  ２Ｄ６阻害剤でもある。この無作為化二重盲検クロスオーバー試験では、１５人の健康対象は６０ｍｇ／日化合物８２９又はプラセボのいずれかを８日間受容した。各試験相の８日目に、対象は１００-ｍｇ単回用量のデシプラミンを受容した。化合物８２９の反復投与は、デシプラミンのＡＵＣを２倍にした（Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P(450)2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004)59:893-898、参照により組み込まれる）。
【０５７７】
実施例１７６  化合物１００１  １-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート：化学式：Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２Ｏ５；正確な質量：５６２．３４；分子量：５６２．７５；ｍ／ｚ：５６２．３４（１００．０％）、５６３．３４（３６．８％）、５６４．３５（３．９％）、５６４．３５（２．７％）、５６４．３４（１．０％）；元素分析：Ｃ、７２．５７；Ｈ、８．２４；Ｎ、４．９８；Ｏ、１４．２１；沸点：１３００．８７［Ｋ］；融点：８９０．７５［Ｋ］；臨界温度：１１７６．２９［Ｋ］；臨界圧：８．９９［Ｂａｒ］；臨界体積：１６８５．５［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ギブズエネルギー：１２６．８［ｋＪ／ｍｏｌ］；Ｌｏｇ  Ｐ：５．０６；ＭＲ：１６０．７４［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ヘンリーの法則：１６．０３；生成熱：-７１９．５１［ｋＪ／ｍｏｌ］；ｔＰＳＡ：７７．１；ＣＬｏｇＰ：６．５１５４；ＣＭＲ：１６．１３９３；ＬｏｇＳ：-６．８４５；ｐＫａ：８．３６２。
【０５７８】
実施例１７７  化合物１００２（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート：化学式：Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２Ｏ５；正確な質量：５６２．３４；分子量：５６２．７５；ｍ／ｚ：５６２．３４（１００．０％）、５６３．３４（３６．８％）、５６４．３５（３．９％）、５６４．３５（２．７％）、５６４．３４（１．０％）；元素分析：Ｃ、７２．５７；Ｈ、８．２４；Ｎ、４．９８；Ｏ、１４．２１；沸点：１３００．８７［Ｋ］；融点：８９０．７５［Ｋ］；臨界温度：１１７６．２９［Ｋ］；臨界圧：８．９９［Ｂａｒ］；臨界体積：１６８５．５［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ギブズエネルギー：１２６．８［ｋＪ／ｍｏｌ］；Ｌｏｇ  Ｐ：５．０６；ＭＲ：１６０．７４［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ヘンリーの法則：１６．０３；生成熱：-７１９．５１［ｋＪ／ｍｏｌ］ｌ  ｔＰＳＡ：７７．１；ＣＬｏｇＰ：６．５１５４；ＣＭＲ：１６．１３９３；ＬｏｇＳ：-６．８４５；ｐＫａ：８．３６２。
【０５７９】
実施例１７８  化合物１００３（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（アダマンタン-１-イルアミノ）-４-オキソブタノエート：化学式：Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２Ｏ５；正確な質量：５６２．３４；分子量：５６２．７５；ｍ／ｚ：５６２．３４（１００．０％）、５６３．３４（３６．８％）、５６４．３５（３．９％）、５６４．３５（２．７％）、５６４．３４（１．０％）；元素分析：Ｃ、７２．５７；Ｈ、８．２４；Ｎ、４．９８；Ｏ、１４．２１；沸点：１３００．８７［Ｋ］；融点：８９０．７５［Ｋ］；臨界温度：１１７６．２９［Ｋ］；臨界圧：８．９９［Ｂａｒ］；臨界体積：１６８５．５［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ギブズエネルギー：１２６．８［ｋＪ／ｍｏｌ］；Ｌｏｇ  Ｐ：５．０６；ＭＲ：１６０．７４［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ヘンリーの法則：１６．０３；生成熱：-７１９．５１［ｋＪ／ｍｏｌ］ｌ  ｔＰＳＡ：７７．１；ＣＬｏｇＰ：６．５１５４；ＣＭＲ：１６．１３９３；ＬｏｇＳ：-６．８４５；ｐＫａ：８．３６２。
【０５８０】
実施例１７９  化合物１００４（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート：化学式：Ｃ３６Ｈ５０Ｎ２Ｏ５；正確な質量：５９０．３７；分子量：５９０．８１；ｍ／ｚ：５９０．３７（１００．０％）、５９１．３８（３８．９％）、５９２．３８（７．４％）、５９２．３８（１．０％）；元素分析：Ｃ、７３．１９；Ｈ、８．５３；Ｎ、４．７４；Ｏ、１３．５４；沸点：１３４７．１１［Ｋ］；融点：９６１．０９［Ｋ］；臨界温度：１１９１．８８［Ｋ］；臨界圧：８．４６［Ｂａｒ］；臨界体積：１７９３．５［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ギブズエネルギー：１３２．６６［ｋＪ／ｍｏｌ］；Ｌｏｇ  Ｐ：６；ＭＲ：１６９．５３［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ヘンリーの法則：１５．７８；生成熱：-７３０．３１［ｋＪ／ｍｏｌ］；ｔＰＳＡ：７７．１；ＣＬｏｇＰ：７．５５３４；ＣＭＲ：１７．０６６９；ＬｏｇＳ：-７．７７３；ｐＫａ：８．３６２。
【０５８１】
実施例１８０  化合物１００５  １-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート：化学式：Ｃ３６Ｈ５０Ｎ２Ｏ５；正確な質量：５９０．３７；分子量：５９０．８１；ｍ／ｚ：５９０．３７（１００．０％）、５９１．３８（３８．９％）、５９２．３８（７．４％）、５９２．３８（１．０％）；元素分析：Ｃ、７３．１９；Ｈ、８．５３；Ｎ、４．７４；Ｏ、１３．５４；沸点：１３４７．１１［Ｋ］；融点：９６１．０９［Ｋ］；臨界温度：１１９１．８８［Ｋ］；臨界圧：８．４６［Ｂａｒ］；臨界体積：１７９３．５［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ギブズエネルギー：１３２．６６［ｋＪ／ｍｏｌ］；Ｌｏｇ  Ｐ：６；ＭＲ：１６９．５３［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ヘンリーの法則：１５．７８；生成熱：-７３０．３１［ｋＪ／ｍｏｌ］；ｔＰＳＡ：７７．１；ＣＬｏｇＰ：７．５５３４；ＣＭＲ：１７．０６６９；ＬｏｇＳ：-７．７７３；ｐＫａ：８．３６２。
【０５８２】
実施例１８１  化合物１００５（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル４-（（３，５-ジメチルアダマンタン-１-イル）アミノ）-４-オキソブタノエート：化学式：Ｃ３６Ｈ５０Ｎ２Ｏ５；正確な質量：５９０．３７；分子量：５９０．８１；ｍ／ｚ：５９０．３７（１００．０％）、５９１．３８（３８．９％）、５９２．３８（７．４％）、５９２．３８（１．０％）；元素分析：Ｃ、７３．１９；Ｈ、８．５３；Ｎ、４．７４；Ｏ、１３．５４；沸点：１３４７．１１［Ｋ］；融点：９６１．０９［Ｋ］；臨界温度：１１９１．８８［Ｋ］；臨界圧：８．４６［Ｂａｒ］；臨界体積：１７９３．５［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ギブズエネルギー：１３２．６６［ｋＪ／ｍｏｌ］；Ｌｏｇ  Ｐ：６；ＭＲ：１６９．５３［ｃｍ３／ｍｏｌ］；ヘンリーの法則：１５．７８；生成熱：-７３０．３１［ｋＪ／ｍｏｌ］；ｔＰＳＡ：７７．１；ＣＬｏｇＰ：７．５５３４；ＣＭＲ：１７．０６６９；ＬｏｇＳ：-７．７７３；ｐＫａ：８．３６２
【０５８３】
実施例１８２  化合物１００７  １-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート：化学式：Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ３ＮＯ９Ｐ；正確な質量：６６７．１３；分子量：６６８．９３；ｍ／ｚ：６６７．１３（１００．０％）、６６９．１２（９５．９％）、６７１．１２（３０．６％）、６６８．１３（３０．３％）、６７０．１３（２９．０％）、６７２．１２（９．３％）、６７１．１３（４．２％）、６７３．１２（３．３％）、６６９．１３（２．７％）、６６９．１３（１．８％）、６６９．１３（１．７％）、６７１．１３（１．６％）、６７３．１３（１．４％）；元素分析：Ｃ、５０．２８；Ｈ、５．５８；Ｃｌ、１５．９０；Ｎ、２．０９；Ｏ、２１．５３；Ｐ、４．６３
【０５８４】
実施例１８３  化合物１００８（Ｓ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート：化学式：Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ３ＮＯ９Ｐ；正確な質量：６６７．１３；分子量：６６８．９３；ｍ／ｚ：６６７．１３（１００．０％）、６６９．１２（９５．９％）、６７１．１２（３０．６％）、６６８．１３（３０．３％）、６７０．１３（２９．０％）、６７２．１２（９．３％）、６７１．１３（４．２％）、６７３．１２（３．３％）、６６９．１３（２．７％）、６６９．１３（１．８％）、６６９．１３（１．７％）、６７１．１３（１．６％）、６７３．１３（１．４％）；元素分析：Ｃ、５０．２８；Ｈ、５．５８；Ｃｌ、１５．９０；Ｎ、２．０９；Ｏ、２１．５３；Ｐ、４．６３
【０５８５】
実施例１８４  化合物１００９（Ｒ）-１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン-２-イル（２，２，２-トリクロロ-１-（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート：化学式：Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ３ＮＯ９Ｐ；正確な質量：６６７．１３；分子量：６６８．９３；ｍ／ｚ：６６７．１３（１００．０％）、６６９．１２（９５．９％）、６７１．１２（３０．６％）、６６８．１３（３０．３％）、６７０．１３（２９．０％）、６７２．１２（９．３％）、６７１．１３（４．２％）、６７３．１２（３．３％）、６６９．１３（２．７％）、６６９．１３（１．８％）、６６９．１３（１．７％）、６７１．１３（１．６％）、６７３．１３（１．４％）；元素分析：Ｃ、５０．２８；Ｈ、５．５８；Ｃｌ、１５．９０；Ｎ、２．０９；Ｏ、２１．５３；Ｐ、４．６３。
【０５８６】
生物学的研究
生物学的研究は、４-（（１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェノキシ）フェノキシ）プロパン-２-イル）オキシ）-４-オキソブタン酸（化合物５０、５１及び５２で表される）；１-（ジメチルアミノ）-３-（２-（３-メトキシフェノキシ）フェノキシ）プロパン-２-オール（化合物１４６、１４７、１４８で表される）によって例示される式Ｉの化合物を使用して行った。
【化３９】
2020518617.tif 000041
Ｎ，Ｎ-ジメチル-２-［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）-４，７，７-トリメチル-３-フェニル-３-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン又はＮ，Ｎ-ジメチル-２-（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）-１，７，７-トリメチル-２-フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン-２-イル）オキシ）エタン-１-アミン（化合物８２９、デラムシクラン）及びデキストロメトルファンによって例示される式ＩＩの化合物、その誘導体及び代謝産物。
【０５８７】
実施例１８５：ＤＥＸ代謝及び５ＨＴ２Ａの中心的効果
受容体遮断：抗精神病薬は、実験用げっ歯類において精神刺激薬及び精神異常発現薬によって誘発される自発運動亢進を減弱させる。ｄ-アンフェタミンなどのドーパミン作動薬によって誘発される運動亢進は、臨床で現在使用されている典型的な抗精神病薬及び非典型的な抗精神病薬の両方によって逆転されるが、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は、フェンシクリジン様チャネル遮断薬などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬によって誘発される運動亢進に対してより有効である（Carlsson et al., The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice, J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999)）。ピマバンセリン（ＡＣＰ-１０３）は、試験セッションの１５分前に０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ-８０１（ｉ．ｐ．）と組み合わせてマウスに投与された５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の例である（Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N- (1-methylpiperidin-4-yl)-N’- (4-(2- methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1)(ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A)receptor inverse agonist, J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (2006 May)）；参照により組み込まれる）。運動活動データは、照明室での１５分間のセッション中に収集した。マウスは、運動ケージに事前に暴露しなかった。マウスを自発運動チャンバに置く直前に、筋弛緩／運動失調に対する効果を、マウスを尾の基部によって保持しながら、マウスの前足の各々を水平ワイヤと接触させて置くことによって決定した。マウスは、少なくとも１つの後足を１０秒以内にワイヤと接触させて「合格」とスコア付けする必要があり、そうしないことは、運動失調と見なされた。各用量又は用量の組み合わせを、別々のマウス群において試験した。ＡＣＰ-１０３は、０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量でマウスにおいてＭＫ-８０１誘発運動亢進を有意に減弱させ［Ｆ（７，６３）＝６．０１０；ｐ＜０．０００１］、抗精神病様効果と一致した。
【０５８８】
神経疾患を有する患者にキニジンと組み合わせて投与される場合（Schoedel et al., Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 1161-1174；その全体が参照により組み込まれる）、デキストロメトルファンは、１日２回投与され得る１０ｍｇの用量で使用される。サルポグレレートの現在知られている臨床用量は、典型的には、１日３回与えられる１００ｍｇである（Doggrell (2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874；その全体が参照により組み込まれる）。したがって、サルポグレレートの現在の臨床用量は、デキストロメトルファンの臨床用量を有意に超える。サルポグレレートの分子量が約４２９であり、デキストロメトルファンの分子量が約２７１であることを考えると、現在の臨床用量でのデキストロメトルファンとサルポグレレートの併用は、１：１のモル比をもたらさない。しかしながら、１：１のようなモル比は、デキストロメトルファンのサルポグレレート塩を調製し、使用するための前提条件である。サルポグレレートの現在の臨床使用は、末梢（非ＣＮＳ）適応症（Doggrell (2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874；その全体が参照により組み込まれる）に対するものであるため、サルポグレレートのＣＮＳ適応症に対する使用は、より低い用量を必要とし得、したがって、デキストロメトルファンのサルポグレレート塩として又は１：１のモル比の混合物として、デキストロメトルファンとの共投与を可能にし得る。実験動物では、サルポグレレートは、末梢効果を誘導するために典型的には２５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で与えられる（Ma et al., Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7(6):833-844 (2016)；その全体が参照により組み込まれる）。サルポグレレートのより高いＣＮＳ活性の例は、中枢作用性５-ＨＴ２Ａ作動薬ＤＯＩ（３ｍｇ／ｋｇ；（１（２，５-ジメトキシ-４-ヨードフェニル）-２-アミノプロパン）塩酸塩）の３０分前に０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇの用量でSprague-Dawleyラットにサルポグレレートが与えられ、式Ｉ、SARPODEX（商標）、DERADEX（商標）又はDERAPHAN（商標）の化合物の共投与によってＤＯＩ誘発頭部振盪の頻度が減少する例によって提供される。
【０５８９】
式Ｉの化合物並びにその一次代謝産物Ｍ１の両方のエナンチオマーは、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である（Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April)；その全体が参照により組み込まれる）。ＣＮＳにおいて５ＨＴ２Ａ受容体に到達するＭ１  Ｓ-及びＲ-エナンチオマーの能力を確認するために、ラットを０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ８０１で前処置し、ＭＫ８０１刺激性自発運動亢進の減弱を、従来の運動活動モニターを使用して行われる１２０分間の試験セッションの間に、両方の式Ｉの化合物の用量の範囲にわたって監視する。
【０５９０】
ＤＥＸは、複数の受容体で作用し、その標的の１つは、ＮＭＤＡ受容体である（Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta（登録商標）)clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August)；その全体が参照により組み込まれる）。しかしながら、ＤＥＸは、その代謝産物であるＤＯよりも強力ではないＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。したがって、ＤＥＸは、ＤＯよりもフェンシクリジン様運動活動を誘発しにくい。ＤＥＸ、ＤＯ及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）の行動効果をラットで比較した。ＤＯ（１５〜１２０ｍｇ／ｋｇ）は、用量依存性自発運動亢進、常同症及び運動失調を誘導する点でＰＣＰ（１．２５〜２０ｍｇ／ｋｇ）と類似していた。ＤＥＸ（１５〜１２０ｍｇ／ｋｇ）は、処置の約４５分後に高用量でのみ中等度の運動亢進を誘導した。ＤＥＸ及びＤＯは、１０ｍｇ／ｋｇのＰＣＰによって誘導された自発運動促進を反対方向に改変した。ＤＯによる前処置は、ＰＣＰ誘発自発運動亢進を促進したが、ＤＥＸは用量依存的に阻害した（Szekely et al.,Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX, Pharmacol Biochem Behav, 40(2):381-6 (1991 October)；その全体が参照により組み込まれる）。
【０５９１】
実施例１８６：式Ｉの化合物並びにその一次代謝産物の両方のエナンチオマーは、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である。ＤＥＸは、生物学的に活性な物質及び薬物の２Ｄ６阻害活性を明らかにするために、インビトロ代謝研究において一般に使用される基質である。専用の一連の研究において、式Ｉの化合物をＤＥＸの前に投与し、ラットの自発運動活動を１２０分間監視して、式Ｉの化合物がＤＥＸ処置対象における運動亢進の出現を防ぐことを実証する。これらの研究は、血漿ＤＥＸレベルの測定と並行している。薬物動態学的（血漿ＤＥＸ濃度）及び薬力学的（ＭＫ-８０１及びＤＥＸ誘発運動亢進）研究の組み合わせを用いて、抗運動亢進及びＤＥＸ代謝抑制効果の最適比を生じるＭ１エナンチオマー及び用量レベルを同定する。
【０５９２】
実施例１８７：血糖及びインシュリン感受性：ビヒクル処置と比較して有意に高い基礎インスリン分泌を生じるスルホニル尿素薬とは対照的に、ＤＯ及びそのプロドラッグＤＥＸは、マウス又はヒト膵島又はインビボからの基礎インスリン分泌を有意に変化させなかった（Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；その全体が参照により組み込まれる）。より具体的には、飲料水（４ｍｇ／ｍｌ）を介したＤＥＸの一晩の適用は、マウスにおいて基礎血漿インスリンも空腹時血糖濃度も変化させなかったが、非ＤＥＸ処置対照（１．５ｍｇ／ｋｇ体重で腹腔内投与されたグルコース）において見られたよりも有意に高いグルコース誘導血漿インスリン濃度及びグルコース耐性をもたらした。
【０５９３】
Marguard et al.(2015)は、ＤＥＸの効果がＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬を介して媒介されることを示唆し、ＮＭＤＡ受容体の強力な阻害剤であるＤＯへのＤＥＸの迅速な代謝を具体的に指摘した。ＮＭＤＡ受容体の関与を証明するために、Marguard et al.は、グルコース刺激インスリン分泌及びグルコース耐性がＮＭＤＡ受容体機能を欠くように遺伝子操作されたマウスにおいて観察されないことを実証した。
【０５９４】
ＤＥＸが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の人々において、より高い血清インスリン濃度及びより低い血糖濃度をもたらし得るかどうかを試験するために、第２ａ相、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、クロスオーバー、単一用量概念証明研究が行われた（Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；その全体が参照により組み込まれる）。メトホルミン単剤療法を受けた、Ｔ２ＤＭを有する２０人の男性（５９歳（４６〜６６歳）（平均（範囲））；平均ボディマスインデックス（ＢＭＩ）２９．２（２５．２〜３４．１）ｋｇ  ｍ-２；糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）６．９（６．５〜７．４）％）を動員した。各々は、６０ｍｇのＤＥＸ、２７０ｍｇのＤＥＸ、１００ｍｇのアマンタジン又はプラセボの単回経口投与を受け、続いて、７〜１４日のウォッシュアウト期間によって分離された４日処置の薬物摂取の１時間後の経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を受けた。マウスにおける結果と一致して、ＤＥＸは、プラセボと比較して、より高い空腹時血清インスリン濃度も、より低い空腹時血糖濃度ももたらさず、２７０ｍｇの用量まで、いかなる重篤な低血糖事象も誘発しなかった。対照的に、経口グルコース摂取後、６０及び２７０ｍｇのＤＥＸ投与量の両方は、プラセボで見られるものと比較して有意に（Ｐ＜０．０５）高い最大血清インスリン濃度をもたらした。
【０５９５】
さらに、２７０ｍｇのＤＥＸに関して主要エンドポイントに達した；即ち、ＯＧＴＴの最初の２時間以内の血糖濃度曲線下面積（グルコースＡＵＣ１〜３時間）は、２７０ｍｇ用量のＤＥＸを投与された個体では、異なる処置日にプラセボを受けた同じ個体よりも有意に（Ｐ＜０．０５）小さかった。
【０５９６】
血糖レベルは、末梢５ＨＴ２Ａ受容体の制御下にもある（Yamada et al.,Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5-methoxytryptamine, in rats:involvement of the peripheral 5-HT2A receptor. Eur J Pharmacol. 323(2-3):235-40 (1997)；その全体が参照により組み込まれる）。より具体的には、５-メトキシトリプタミンなどの非選択的５ＨＴ受容体作動薬の投与は、５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であるケタンセリン並びに末梢作用性５-ＨＴ２受容体拮抗薬であるキシラミジンによる前処置によって予防される高血糖を誘導した。これらの結果は、５-メトキシトリプタミン誘発高血糖が末梢５-ＨＴ２Ａ受容体によって媒介されることを示唆した。
【０５９７】
ドーパミンとセロトニン受容体の二重拮抗作用を有する第二世代抗精神病薬は、耐糖能障害及び糖尿病のリスク増加と関連付けられている。これは主に体重増加に起因しているが、耐糖能に対する抗精神病薬の直接的な受容体媒介効果もある。ケタンセリンなどの特定の５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬は、インスリン感受性を損なう（Gilles et al.,Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity:implications for atypical antipsychotics. Psychosom Med. 67(5):748-51 (2005)；その全体が参照により組み込まれる）。Gilles et al.による研究では、１０人の健康な男性ボランティアが４０ｍｇの５-ＨＴ２拮抗薬ケタンセリン対プラセボの単回用量の二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究に含まれた。インスリン感受性を、正常血糖-高インスリン血症クランプ技術によって測定した。対象は、この受容体のレベルでケタンセリンの効果を制御するために、研究の両方の部分においてα-１アドレナリン拮抗薬フェノキシベンザミンで処置された。プラセボ条件と比較して、対象は、ケタンセリン後に有意に減少したインスリン感受性を示した（プラセボ：９．４＋／-３．６ｍｇ／ｋｇ／分；ケタンセリン：７．７＋／-２．１ｍｇ／ｋｇ／分；ｐ＝．０４７）。
【０５９８】
したがって、ＤＥＸ及び５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬を組み合わせることは、抗精神病薬で処置された患者で観察されるものと質的に類似した望ましくない代謝副作用を有する可能性があるため、長期処置の場合に望ましくない可能性がある血糖及びインスリン感受性に対する相乗効果をもたらす可能性がある。これらの効果は、組み合わせとして安全に投与され得るＤＥＸ及び５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の用量を制限し得る。
【０５９９】
本発明の一部であり、末梢代謝有害作用のリスクを減少させながら、ＤＥＸ及び５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬の組み合わせの治療的使用を可能にする２つのアプローチがある。
【０６００】
１つのアプローチは、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害し、それによってＤＥＸのＤＯへの変換を減少させる５ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬又は拮抗薬の使用に基づく。ＤＥＸ及びＤＯの両方は、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であり、膵島におけるＮＭＤＡ受容体阻害は、グルコース刺激インスリン分泌並びにＤＥＸ及びＤＯによって増強されたグルコース不耐性の原因であることが示唆された（Marquard et al.,Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment.Nat Med 21(4):363-72(2015)；その全体が参照により組み込まれる）。ＤＯは、ＤＥＸよりも強力なＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるため（Pechnick et al.,Comparison of Effects of DEX, DO, and Levorphanol on Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515-522(2004)；その全体が参照により組み込まれる）、ＣＹＰ２Ｄ６を介するＤＥＸ代謝の阻害は、グルコース刺激インスリン分泌及びグルコース耐性に対するＤＥＸの効果の発現、したがって、代謝副作用のリスクを低減し得る。
【０６０１】
第２のアプローチは、中枢対末梢５ＨＴ２Ａ受容体占有率の最良の比を有する５ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬又は拮抗薬の選択である。したがって、５ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬又は拮抗薬は、非限定的にグルコース不耐性などの望ましくない代謝効果を生じるリスクが最も低い用量で、治療的に関連する中枢５ＨＴ２Ａ受容体占有を生じるように選択される。
【０６０２】
式Ｉの化合物は、２Ｄ６阻害特性を有する５ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬又は拮抗薬である。耐糖能及びインスリン抵抗性に対する式Ｉの化合物の急性及び慢性効果が試験されている（Takishita et al.,Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004)；その全体が参照により組み込まれる）。これらの研究において、２型糖尿病のモデルであるOtsuka Long-Evans Tokushima Fattyラットを、２群に無作為に割り当てた；３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ／日の式Ｉの化合物の４週間の処置（ＨＴＢ群）及びなし（対照群）。グルコース注入速度は、対照群と比較してＨＴＢ群で有意に増加した。経口グルコース負荷試験後の血糖レベル並びに血漿インスリン及び脂質のレベルは、対照群よりもＨＴＢ群で有意に低かった。式Ｉの化合物は、グルココルチコイド薬物処置を含む種々の手段によって誘導されるインスリン抵抗性を逆転させることが示された（Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7:833-844 (2016)；その全体が参照により組み込まれる）を示した。
【０６０３】
血糖及びインスリン感受性に対する式Ｉの化合物の相乗効果は、カルビドパ（Ma et al.,Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7:833-844 (2016)；その全体が参照により組み込まれる）及びピオグリタゾン（Iizuka et al., Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with pioglitazone on diabetic model mice. Endocr Res. 34(1-2):18-30 (2009)；その全体が参照により組み込まれる）を含むいくつかの薬物について示されている。
【０６０４】
式Ｉの化合物のインスリン感作効果は、人体においても確認されている（Kokubu et al., Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11):1451-6 (2006)；その全体が参照により組み込まれる）。末梢動脈疾患を有する２４人の患者（男性１９人、７６＋／-９歳）において、式Ｉの化合物の投与（３００ｍｇ／日）の２週間前後にインスリン抵抗性（空腹時免疫反応性インスリン）の指数を測定した。２４人の患者のうちの１６人は、処置の３ヶ月後にも検査された。２週間の処置後、空腹時免疫反応性インスリンの有意な減少（ｐ＝０．０３）が観察された。処置の３ヶ月後、空腹時免疫反応性インスリンの有意な減少（１６．０＋／-１０．３対９．２＋／-２．０マイクロＵ／ｍｌ、ｐ＝０．０３）が維持された。
【０６０５】
式Ｉの化合物は迅速に代謝されて、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬及び２Ｄ６阻害特性の両方も有する代謝産物になる。代謝産物の両方のエナンチオマーは、生物学的に活性であり、５ＨＴ２Ａ受容体及び２Ｄ６を遮断する能力を共有する。どちらのエナンチオマーがＤＥＸと組み合わせるのに最適な特性を有するかを確立するために、経口グルコース耐性に対するこれらの物質単独及びＤＥＸとの組み合わせの効果を評価する（Taniguchi et al., Diabetes,55,2371-2378(2006)；その全体が参照により組み込まれる）。この方法は、全血グルコース及び血漿インスリンの測定に基づく。試験物質を雄Sprague-Dawleyラットに投与する（群サイズ：１群当たり８匹）。動物を一晩の食物欠乏後に試験し、個別に収容する。試験物質は、グルコースチャレンジの６０分前、即ちベースライン血糖測定の後に投与される。動物を、血糖測定後、Ｔ０での経口強制栄養として２ｇ／ｋｇのグルコースでチャレンジする。血糖は、８つの時点：ベースライン（処置前）、Ｔ０（グルコース前）、次いでグルコースチャレンジ後１５、３０、６０、９０、１２０及び１８０分で市販のグルコースメーターを使用して、尾の切断先端から収集された血液の液滴から測定される。
【０６０６】
実施例１８８：ＡＤ病態生理学に対する式１単独の効果：慢性糖尿病代謝状況とＡＤ病態生理学のリスク及び出現との間の関連は、長い間疑われ、近年実証されてきた（Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier:A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1)；その全体が参照により組み込まれる）。いくつかの大規模な死後シリーズでは、典型的なＡＤと臨床的に診断された全対象の３分の１超が脳血管疾患のエビデンスを示し、混合型認知症として再分類されなければならなかった（Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016)；その全体が参照により組み込まれる）。臨床的観点から、現在承認されている薬物及びメカニズムを超えてＡＤ療法を拡張し、また高齢対象における潜伏性糖尿病代謝状況又はかなり頻繁な２型糖尿病を最適化することによって認知障害に対処することが望ましい。実際、血糖コントロールは、認知障害の重篤度に影響を及ぼすと考えられている（Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment.Curr Diab Rep, 16(9):87(2016)；その全体が参照により組み込まれる）。
【０６０７】
したがって、上記の式Ｉの化合物の特異的な抗糖尿病作用のために、ＡＤにおける症状及び疾患進行の両方並びに主に血管起源の認知障害（多発性梗塞認知症、血管性認知症、血管性認知障害など）におけるさらなる利益を試みることが考えられる。
【０６０８】
日本の規制ラベルに基づけば、内服薬での式Ｉの化合物による有害事象の発生率は、プラセボと比較して極めて低く、報告されたＡＥの性質は、許容可能であることが判明した；したがって、式Ｉの化合物を追加した治療の利益-リスク比は、高齢の多発性集団においても防御可能であるように思われる。
【０６０９】
実施例１８９：化合物によるインビボでの精神刺激薬誘導性運動亢進の立体選択的逆転：運動活動データを、照明室での１５分間のセッションの間に収集した。マウスは、運動ケージに事前に暴露しなかった。マウスを自発運動チャンバに置く直前に、筋弛緩／運動失調に対する効果を、マウスを尾の基部によって保持しながら、マウスの前足の各々を水平ワイヤと接触させて置くことによって決定した。マウスは、少なくとも１つの後足を１０秒以内にワイヤと接触させて「合格」とスコア付けする必要があり、そうしないことは運動失調と見なされた。各用量又は用量の組み合わせを、別々のマウス群において試験した。ＡＣＰ-１０３は、０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．［Ｆ（７，６３）＝６．０１０；ｐ＜０．０００１］の用量でマウスにおいてＭＫ-８０１誘導性運動亢進を有意に減弱させ、抗精神病様効果と一致した。
【０６１０】
ヒト組換え５ＨＴ２Ａ受容体を発現しているＨＥＫ-２９３細胞を、拮抗薬放射性リガンド結合研究において使用した。化合物５０ラセミ体及び両方のエナンチオマーのような式Ｉの化合物を、３．０Ｅ-１１Ｍ〜１．０Ｅ-０７Ｍの範囲の濃度で適用した。Ｍ１エナンチオマーを１．０Ｅ-１１Ｍ〜３．０Ｅ-０８Ｍの範囲の濃度で適用した。ＩＣ５０値（対照特異的結合の半最大阻害を引き起こす濃度）及びＨｉｌｌ係数（ｎＨ）を、Ｈｉｌｌ方程式曲線適合を用いて、平均反復値を用いて生成された競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。阻害定数（Ｋｉ）は、Cheng Prusoff式を用いて計算した。両方のサルポグレレートエナンチオマーは、［３Ｈ］ケタンセリン結合の強力な阻害剤であった（表１）。Ｍ１エナンチオマーは、サルポグレレートエナンチオマーのＫｉ値よりも約１桁高いＫｉ値で５ＨＴ２Ａ受容体にも強力に結合する（表１）。サルポグレレート又はその主要代謝産物に対する５-ＨＴ２Ａ受容体結合に関して、エナンチオマー間に有意差はない。
【０６１１】
【表１】
2020518617.tif 000042
【０６１２】
ＣＮＳ疾患に関連し、５-ＨＴ２Ａ受容体作動薬及び逆作動薬について知られている効果を誘導するＭ１エナンチオマーの能力を確認するために、食物及び水への自由なアクセスを有する標準的なコロニー室条件下で１ケージ当たり４〜５匹で収容された雌Wistarラット（ｎ＝６〜９）の別々の群を、２つのＭ１エナンチオマー（０、３又は１０ｍｇ／ｋｇ）の１つの様々な用量を腹腔内で前処置した後、１５分後に、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ８０１又はそのビヒクルを腹腔内で前処置し、その直後に、コンピュータ制御運動活動記録チャンバ（２５×３５．５×３４ｃｍ、Ｌ×Ｗ×Ｈ；透明なプレキシグラス壁及び不透明なプラスチック床；音減衰換気小室内に封入）に６０分間入れ、その間に、赤外線光電池中断（床から５ｃｍ及び１４ｃｍ離れた）を運動活動の尺度として記録した。ＭＫ-８０１は、新規な抗精神病薬を含む新規な治療法に関する精神薬理学研究において一般的に使用されているフェンシクリジン様ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬（blocked）である。分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、（-）Ｍ１エナンチオマーに対するＭ１用量とＭＫ-８０１処置因子間の相互作用の主な効果を明らかにし［それぞれＦ（２，３９）＝６．１５４；ｐ＝０．００４８、Ｆ（２，３９）＝４．６１３；ｐ＝０．０１５９］、（＋）Ｍ１エナンチオマーに対してはしなかった［それぞれＦ（２，４２）＝０．５２１１；ｐ＝０．５９７７、Ｆ（２，４２）＝０．５２２９；ｐ＝０．５９６６］。図７に示すように、（-）Ｍ１エナンチオマーの両方の用量及び３ｍｇ／ｋｇのプロトタイプ５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬Ｍ-１００，９０７は、ＭＫ-８０１により誘導される運動亢進を減少させた（Dunnettの多重比較試験）。したがって、５-ＨＴ２Ａ受容体への結合に関してＭ１エナンチオマー間に有意差はないにもかかわらず、驚くべきことに、エナンチオマーの１つのみが、５-ＨＴ２Ａ受容体遮断に感受性であることが知られている精神運動活性化の前臨床モデルにおいて効力を発揮する。
【０６１３】
実施例１９０：ラットにおける嗅球摘出術により誘導される運動亢進の逆転：専用の一連の研究において、成体雄Sprague-Dawleyラット（Charles River, Germany）を、ケタミン／キシラシン麻酔下で実施した両側嗅球摘出術に供した。動物を手術後１４日間回復させ、その間毎日取り扱って、さもなければ起こるであろう攻撃性を排除した。偽手術動物を同じ方法で処置したが、嗅球は無傷のままにした。薬物投与及び自発運動活動試験を、連続試験セッションの間に７２時間の休息をおいて、各ラットについて４回行った。各試験セッションの前に、動物を最初にデキストロメトルファン（０、１５、３０又は６０ｍｇ／ｋｇ／ｏｓ）で処置し、続いて１５分後にサルポグレレート（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で処置し、さらに１５分後にＯｐｔｏ-Ｖａｒｉｍｅｘケージに入れて、３０分間にわたって自発運動活動を記録した。嗅球摘出術後のラットの運動亢進は、ほとんどの場合、試験セッションの初期の部分で観察される。図８は、嗅球摘出された動物の活動が偽対照の活動よりも有意に高かった場合の、試験の最初の１５分間にわたって計数された平均活動を示す。ＡＮＯＶＡは、手術及びサルポグレレート用量因子の両方の有意な主な効果を明らかにした［それぞれＦ（１，８８）＝５．０４、ｐ＝０．０２７３；Ｆ（３，８８）＝５．０２、ｐ＝０．００２９］。事後ペアワイズ比較（Ｓｉｄａｋの多重比較試験）により、嗅球摘出術と偽手術との間の有意差が、試験前にサルポグレレートの代わりにビヒクルで前処置したラットにおいてのみ観察されたことが確認された。３又は１０ｍｇ／ｋｇのサルポグレレートで前処置した嗅球摘出ラットは、サルポグレレートの代わりにビヒクルを受容した各々の対照と比較して、歩行に費やした時間が少なかった。サルポグレレートのこれらの抗運動亢進効果は、偽手術ラットの活動に影響を及ぼさず、したがって運動能力の全般的な非特異的障害を反映しない用量で観察される。したがって、驚くべきことに、以前は、末梢制限５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬と呼ばれ、血液脳関門の貫通は最小限であったにもかかわらず（Obata H et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A)receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000)）、サルポグレレートは、嗅球摘出術後のラットにおいて、行動特異的な抗運動亢進効果を発揮することが観察されており、これは、抗うつ薬のようなＣＮＳ薬物を研究するために一般的に使用されるモデルである。
【０６１４】
実施例１９１：インビトロ及びインビボでのデキストロメトルファン代謝の阻害：デキストロメトルファンＯ-デメチラーゼ活性をヒト肝ミクロソームで測定した。サルポグレレート（１．０Ｅ-８Ｍ〜３．０Ｅ-５Ｍ）又はＭ-１（濃度：３．０Ｅ-９Ｍ〜１．０Ｅ-５Ｍ）及びデキストロメトルファンをアセトニトリルに溶解し、必要な濃度までアセトニトリルで連続希釈して、インキュベーション混合物中の最終有機溶媒濃度１．０％を得た。インキュベーション混合物は、プールしたヒト肝ミクロソーム（最終濃度：０．２５ｍｇ／ｍｌ）、デキストロメトルファン及びＮＡＤＰＨ生成系（１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース６-ホスフェート、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．４Ｕ／ｍｌグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ）を含有した。インキュベーション及び遠心分離後、上清をアセトニトリルで１００倍に希釈し、次いでＬＣ-ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。全てのインキュベーションを３連で行い、平均値を分析に使用した。ＩＣ５０値（対照特異的結合の半最大阻害を引き起こす濃度）及びＨｉｌｌ係数（ｎＨ）を、Ｈｉｌｌ方程式曲線適合を用いて、平均反復値を用いて生成された競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。両方のサルポグレレートエナンチオマーは、ＣＹＰ２Ｄ６媒介デキストロメトルファンＯ-脱メチル化を阻害した（表４）。
【０６１５】
【表２】
2020518617.tif 000043
【０６１６】
Ｍ１の両方のエナンチオマーは、０．０３８〜０．０９６μＭのＩＣ５０値で２Ｄ６活性を顕著に阻害したが、サルポグレレートエナンチオマーは、約１０〜１５倍強力ではなかった（表４）。以前のインビボ試験に基づいて、サルポグレレートは、弱い２Ｄ６阻害剤として分類された。この分類は、基質ＡＵＣの２倍未満の増加に基づいていた（即ち米国食品医薬品局のDraft guidance for industry:drug interaction studies - study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdfにより提供されるガイダンスにより）。
【０６１７】
頸静脈カニューレを装着した雄Wistarラットにおいて薬物動態試験を行った。サルポグレレート塩酸塩をPharmasolv：ＰＢＳ緩衝液（５：９５）混合物中で製剤化し、２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。血液サンプルを、予定された時点：５分、１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、４時間及び６時間で、抗凝固剤としてヘパリンを使用して頸静脈から収集した。血漿サンプル中のサルポグレレート及びＭ１の同時定量には、ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ生体分析法を用いた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与後、血漿レベル曲線は、小さい個体間変動を示した（図９）。見かけの最終消失半減期は、１．２１±０．１５９時間と推定された。サルポグレレートのＭ１代謝産物の形成は、最初のサンプリング時点で最高のＭ１濃度が測定されたため、迅速であった。急速な形成にもかかわらず、遊離Ｍ１代謝産物の濃度は、親化合物の濃度よりも循環中で数桁低かった（Ｍ１／サルポグレレート比は２．９８±０．５９７％）。したがって、Ｍ１エナンチオマーは親化合物よりも有意に強力な２Ｄ６阻害剤であるが、Ｍ１及びサルポグレレートについての血漿ＡＵＣの比によって示唆されるＭ１に対する低い相対暴露により、Ｍ１の潜在的な影響が緩和される。
【０６１８】
実施例１９１：別の一連の研究において、インビボでデキストロメトルファン代謝を阻害するサルポグレレートの能力をラットにおいて研究した。Janvier Labs（France）から購入した成体雄Sprague Dawleyラット（ＲｊＨａｎ：ＳＤ）を、１２時間の明／１２時間の暗サイクル下で、気候制御室に収容し、食物及び水に自由にアクセスさせた。採血の２〜３日前に、ラットの頸静脈内にカテーテルを提供し、その後、手術直後にカルプロフェン（５ｍｇ／ｋｇ）で１回処置し、カテーテルをヘパリン（５００  ＩＥ／ｍｌ）（２０μｌ／ラット／日）で毎日濯いだ。実験当日に、デキストロメトルファン（５０ｍｇ／ｋｇ）を経口強制栄養により投与し、直後に、ｔ＝０時間に血管アクセスポートを介してサルポグレレート（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ；ラセミ体又はエナンチオマーの１つ）又はビヒクルを静脈内ボーラス注射した。血液サンプルを、デキストロメトルファン投与後６時間までの４つの時点で収集した。サンプルサイズは、８０μｌのＬｉ-ヘパリン全血／時点、即ち４０μｌのＬｉ-ヘパリン血漿／時点であった。全血サンプルを、遠心分離（３０００ｇ、４℃で１０分間）まで氷上で保存した。血漿を収集後４５分以内に調製し、-２０℃で凍結し、ＬＣ-ＭＳ分析のために処理するまでこの温度で保存した。
【０６１９】
図１０に示すように、サルポグレレート（ラセミ体又はエナンチオマー）で処置したラットでは、デキストロメトルファンの血漿レベルは後の時点でさえも高いままであったが、ビヒクルで処置したラットでは、デキストロメトルファンレベルは６時間の時点に向かって低下した。
【０６２０】
驚くべきことに、デキストロメトルファンについてのＡＵＣの定量は、１０ｍｇ／ｋｇの最高試験用量で、サルポグレレートがデキストロメトルファンＡＵＣを５．３〜６．９倍増加させることを示した。３ｍｇ／ｋｇの低用量でも、デキストロメトルファンＡＵＣは、２．７倍（（-）エナンチオマーの場合）〜３．３倍（（＋）エナンチオマーの場合）に増加した。
【０６２１】
【表３】
2020518617.tif 000044
【０６２２】
実施例１９２：サルポグレレートとデキソメトロルファンとの組み合わせによって処置されたラットにおけるフェニシクリド誘導性運動亢進の阻害：ＤＥＸ、ＤＯ及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）の行動効果をラットにおいて比較した。ＤＯ（１５〜１２０ｍｇ／ｋｇ）は、用量依存性自発運動亢進、常同症及び運動失調を誘導する点でＰＣＰ（１．２５〜２０ｍｇ／ｋｇ）と類似していた。ＤＥＸ（１５〜１２０ｍｇ／ｋｇ）は、処置の約４５分後に高用量でのみ中等度の運動亢進を誘導した。ＤＥＸ及びＤＯは、１０ｍｇ／ｋｇのＰＣＰによって誘導された自発運動促進を反対方向に改変した。
【０６２３】
専用の一連の研究において、化合物５０ラセミ体及びエナンチオマーをＤＥＸと共投与して、このような薬物の組み合わせが精神運動活性化及び運動亢進に対抗する能力を実証した。雄Sprague-Dawleyラットに、化合物５０（サルポグレレートラセミ体）、（-）サルポグレレート、（＋）サルポグレレート又はビヒクル及び皮下（ラセミ体実験）又は経口（エナンチオマー実験）デキストロメトルファン又はビヒクル（水）を腹腔内投与し、Ｏｐｔｏ-Ｖａｒｉｍｅｘ-４オートトラックに個々に入れた。１５分後、ラットをボックスから取り出し、フェンシクリジン（ＰＣＰ；５ｍｇ／ｋｇ、皮下）を注射し、さらに１０５分間（即ち全記録時間１２０分まで）オートトラックに戻した。データ分析は、試験の後半（６０〜１２０分）に焦点を当てた。ＡＮＯＶＡは、サルポグレレートの用量とデキストロメトルファンの用量との間の有意な相互作用を明らかにした（図１１、上部パネル；Ｆ（９，１２０）＝２．３８、Ｐ＝０．０１５）。
【０６２４】
デキストロメトルファンの用量との同様の統計的に有意な相互作用が、（-）サルポグレレートについて観察されたが（図１１、中央パネル；Ｆ（９，１４１）＝３．０７、Ｐ＝０．００２）、（＋）サルポグレレートについて観察されなかった（図１１、下部パネル；Ｆ（９，１２０）＝１．６５、Ｐ＝０．１）。事後分析は、デキストロメトルファンの存在下で、３ｍｇ／ｋｇのサルポグレレートラセミ体及び１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの（-）サルポグレレートがＰＣＰ処置ラットにおける運動亢進を阻害することを示した（Dunnettの多重比較試験）。サルポグレレートの（-）エナンチオマーが、インビトロ（表４）及びインビボ（表５）の両方でデキストロメトルファン代謝を阻害する点で（＋）エナンチオマーよりも効力が低いことを考えると、結果のこのパターンは驚くべきことである。
【０６２５】
デキストロメトルファン非存在下で投与した場合、サルポグレレートのラセミ体もサルポグレレートのエナンチオマーもＰＣＰ処置ラットの活動を低下させなかった。デキストロメトルファンと組み合わせて投与した場合、デキストロメトルファン単独がＰＣＰ処置ラットにおいて運動活動を低下させたか（皮下投与、サルポグレレートラセミ体による実験）又は向上（経口投与、サルポグレレートエナンチオマーによる実験）させたかにかかわらず、サルポグレレートの阻害効果が観察された。したがって、デキストロメトルファンの存在は、統合失調症薬ＰＣＰへの暴露後に運動亢進を有するラットなどの精神運動活性化を有する対象においてサルポグレレートが阻害効果を発揮するために必要とされ得る。デキストロメトルファンとサルポグレレートとの間の超相加的相互作用のこのようなパターンは、驚くべきことである。
【０６２６】
実施例１９３：血糖レベル及び経口グルコース耐性の評価方法：試験物質を、食物及び水分に自由にアクセスできる群に収容した雄Wistar(Han)ラット（実験開始時に１８０〜２８０ｇ；Janvier Labs）に投与した。一晩の食物欠乏の後、尾の先端を切断し、各ラットを秤量し、個別に収容し、静かな部屋にストレスなしで放置した。約１時間後、市販のグルコースメーター（OneTouch（登録商標）、Lifescan）を使用して、尾先端から採取した血液の液滴からベースライン血糖を測定し、次いでラットにサルポグレレート及び／又はデキストロメトルファンの腹腔内注射を行い、３０分後に再び血糖を測定し、ラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを経口強制栄養によって直ちにチャレンジした。次いで、血糖を、グルコースチャレンジ後１８０分までの６時点で測定した。図１２に示すように、薬物処置の主な効果があった（Ｆ（４，５９＝１２．０、ｐ＜０．０００１））。ペアワイズ群の事後比較は、デキストロメトルファンを単独で投与した場合、血糖レベルが有意に低下し、サルポグレレートラセミ体又はエナンチオマーのいずれかと組み合わせて投与した場合、デキストロメトルファンのこの効果が逆転したことを示した。
【０６２７】
実施例１９４：ビーグル犬を使用した５２週間の慢性毒性試験及び５週間の回復試験（Suzuki et al.,Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement’91）：化合物５０塩酸塩を、５、２０、８０及び３２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで連続５２週間ビーグル犬に経口投与した。性別にかかわらず、死亡した動物も極限状態で屠殺された動物もいなかった。一般状態について、３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雄及び雌並びに８０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雄で嘔吐が認められ、３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雌で流涎が認められた。体重増加は、３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雄及び雌で抑制された。８０ｍｇ／ｋｇ／日以上を受容した雌では、食物消費が阻害された。３２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与された雌は、水消費の阻害も示した。回復期間において、観察された一般的な状態は、対照群と処置群との間に差を示さなかった。心電図検査又は検眼鏡検査では、処置に関連した変化はなかった。尿検査では、３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雌のタンパク質の増加、血液学的検査では、３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雄の血小板数の増加、生化学的検査では、８０ｍｇ／ｋｇ／日以上を受容した雄及び３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雌のカリウムの増加が認められた。これらの変化は、薬物中止後に回復した。８０ｍｇ／ｋｇ／日以上を受容した雄では、甲状腺と肝臓の相対重量が増加したが、病理組織学的検査では、処置に関連した変化は認められなかった。病理組織学的検査では、３２０ｍｇ／ｋｇ／日を受容した雄の腎臓の皮質-髄質境界域に脂肪変性が認められた。しかしながら、回復期間内では、この変化は見られなかった。５２週間の試験における化合物５０塩酸塩の無影響用量レベルは、２０ｍｇ／ｋｇと推定された。
【０６２８】
本発明の含まれる特徴を本明細書で示し、説明したが、当業者であれば、多くの修正形態、置換形態、変更形態及び均等物を想到するであろう。したがって、添付の特許請求項の範囲は、そのような修正形態及び変更形態の全てを本発明の真の趣旨を包含することが意図されることを理解するべきである。添付の特許請求の範囲に記載される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細において様々な変更形態がなされ得ることが当業者によって理解されるであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。合理的な変形形態は、本発明の範囲からの逸脱と見なされるべきではない。このように記載された本発明は、変更され得、本明細書に記載される例示的な実施例に対する様々な修正形態、追加形態、置換形態及び変形形態は、本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得、したがって本発明の範囲内であると考えられることが明らかであろう。これらに限定されないが、印刷された刊行物並びに仮特許出願及び通常特許出願を含む上記で参照された全ての文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２９】
実施例１９５：ラットにおけるＮＭＤＡ受容体遮断により誘導される運動亢進の逆転：認知症の行動的及び心理的症状に対する効力に関連し、５-ＨＴ２Ａ受容体作動薬及び逆作動薬について知られている抗精神病様効果を誘導する本発明（式Ｉの化合物）の能力を確認するために、標準的なコロニー室条件下で自由に食物及び水にアクセスして収容されたラットの別々の群を、様々な用量のデラムシクラン（３０ｍｇ／ｋｇまで）で前処置し、続いてＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬又はそのビヒクルで前処置し、その後直ちにコンピュータ制御運動活動記録チャンバに入れる。ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬は、新規な抗精神病薬を含む新規な治療法に関する精神薬理学研究において一般に使用されている。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を適用して、デラムシクラン用量及びデラムシクラン用量とＮＭＤＡ受容体処置因子との間の相互作用の主な効果を明らかにする。
【０６３０】
実施例１９６：ラットにおける嗅球摘出術により誘導される運動亢進の逆転：専用の一連の研究において、成体雄ラットを、抗うつ薬などのＣＮＳ薬物を研究するために一般的に使用されるモデルである両側嗅球摘出術に供する。動物を手術後少なくとも１４日間回復させる。偽手術された動物は、同じ方法で処置されるが、嗅球は無傷のままである。各試験セッションの前に、動物を、式Ｉの化合物（３０ｍｇ／ｋｇまで）と組み合わせたデキストロメトルファン（６０ｍｇ／ｋｇ／ｏｓまで）で処置し、その後、自発運動活動記録のために活動モニターに入れる。嗅球摘出術後のネズミの運動亢進は、ほとんどの場合、試験セッションの初期の部分で観察される。結果は、嗅球摘出された動物の活動が偽対照の活動よりも有意に高い場合、試験セッションの初期部分にわたって計数された平均活動として提示される。ＡＮＯＶＡを適用して、手術及び処置用量因子の両方の有意な主な効果を明らかにする。デラムシクランの抗運動亢進効果は、偽手術ラットの活動に影響を及ぼさず、したがって運動能力の全般的な非特異的障害を反映しない用量で観察される。
【０６３１】
実施例１９７：デキストロメトルファン代謝の阻害：デキストロメトルファンＯ-デメチラーゼ活性を、ヒト肝ミクロソームで測定する。式Ｉの化合物（濃度：３．０Ｅ-５Ｍまで）及びデキストロメトルファンをアセトニトリルに溶解し、インキュベーション混合物中で約１．０％の最終有機溶媒濃度を与えるのに必要な濃度までアセトニトリルで連続希釈する。インキュベーション混合物は、プールされたヒト肝ミクロソーム、デキストロメトルファン及びＮＡＤＰＨ生成系を含む。インキュベーション及び遠心分離後、上清をアセトニトリルで１００倍まで希釈し、次いでＬＣ-ＭＳ／ＭＳシステムに注入する。全てのインキュベーションを３連で行い、平均値を分析のために使用する。ＩＣ５０値（対照特異的結合の半最大阻害を引き起こす濃度）及びHill係数（ｎＨ）は、Ｈｉｌｌ方程式曲線適合を用いて平均反復値を用いて生成された競合曲線の非線形回帰分析などの方法を用いて決定される。デラムシクランは、ＣＹＰ２Ｄ６媒介デキストロメトルファンＯ-脱メチル化を阻害することが観察される。
【０６３２】
デシプラミンを基質とする以前のヒト研究に基づいて、式Ｉの化合物は、弱い２Ｄ６阻害剤として分類することができる（Laine K et al.,Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P450 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004)59:893-898）。この分類は、基質ＡＵＣの約２倍の増加に基づいていた（即ち米国食品医薬品局のDraft guidance for industry:drug interaction studies - study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatory Information /Guidances/ucm292362.pdfにより提供されるガイダンスにより）。
【０６３３】
ラットで行われた薬物動態学的研究において、デキストロメトルファン代謝を阻害する式Ｉの化合物の能力が、インビボで研究される。成体ラットを、１２時間の明／１２時間の暗サイクル下で、気候制御された部屋内で、食物及び水への自由なアクセスを伴って収容する。実験当日、デキストロメトルファン（５０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与し、直後にデラムシクラン（３０ｍｇ／ｋｇまで）又はビヒクル（ｔ＝０時間）を投与する。血液サンプルを、デキストロメトルファン投与後２４時間までの複数の時点で収集する。サンプルサイズは、約８０μｌのＬｉ-ヘパリン全血／時点、即ち４０μｌのＬｉ-ヘパリン血漿／時点である。全血サンプルを、遠心分離（３０００ｇ、４℃で１０分間）まで氷上で保存する。血漿を収集後４５分以内に調製し、-２０℃で凍結し、ＬＣ-ＭＳ分析のために処理するまでこの温度で保存する。式Ｉの化合物で処置したラットでは、デキストロメトルファンの血漿レベルは後の時点でも高いままであるが、ビヒクルで処置したラットでは、デキストロメトルファンレベルは、より速く低下する。
【０６３４】
実施例１９９：デキストロメトルファン及びメマンチンの識別的刺激効果に対する式Ｉの化合物の効果：薬物識別は、向精神薬によって生じる内受容性刺激制御を評価するために一般に使用される（Sukhotina IA et al.,Effects of calcium channel blockers on behaviors induced by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, dizocilpine, in rats. Pharmacol Biochem Behav (1999)63:569-80）。これらの方法は、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬などの特定のクラスのＣＮＳ活性薬物が有害作用を生じる能力に対処するために使用される（Nicholson KL et al.,Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol (1998)9:231-43）。
【０６３５】
成体雄Wistarラットを、自由に利用可能な水と共に個別に収容した。食物消費は、一定の体重（３００〜３３０ｇ）を維持するために行動試験後に与えられた１４〜１６ｇ／日に制限された。行動訓練及び試験は、インターフェースを介してマイクロコンピュータに接続され、ＭＥＤ-ＰＣソフトウェアによって制御される標準的な２レバーオペラント調整チャンバを使用して実施した。各チャンバは、４５ｍｇの食物ペレットを送達する食物ディスペンサーを備えていた。各薬物識別訓練セッションの開始時に、ラットに０．０５６ｍｇ／ｋｇのジゾシルピン又は生理食塩水のいずれかを腹腔内注射し、ホームケージに戻し、次いで１５分後に合計１５分間オペラントチャンバに入れた。試験セッションの間、いずれかのレバーで１０回の連続応答がペレット送達を生じた。試験セッションの前に、２回の注射を与え；１回は、デラムシクラン（３ｍｇ／ｋｇ）又はそのビヒクル（注射前時間６０分）を腹腔内投与し、１回は、ジゾシルピン（０．０５６ｍｇ／ｋｇ）、メマンチン（１０ｍｇ／ｋｇ）、デキストロメトルファン（３０ｍｇ／ｋｇ）又は生理食塩水（注射前時間１５分）を腹腔内投与した。ジゾシルピン指定レバー（ＤＬＲ）に対する応答のパーセンテージ及び応答速度（応答／秒）を、各試験セッションについて計算して、デラムシクランが、オペラント性能を有意に損なわなかった用量で、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬（図１４Ａ）の識別刺激効果の強度を有意に減少させることを確立した（図１４Ｂ）。デラムシクランの存在下でのメマンチンの識別的刺激効果の強度低下（図１、上部パネル）は、デラムシクランが、デキストロメトルファンの代謝阻害（Zawertailo LA et al.,Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol (2010)25:71-9）のみならず薬力学的メカニズムによっても、デキストロメトルファンのようなＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬の望ましくない効果を制御できることを示している（Nicholson KL et al.,Evaluation of the reinforcing properties and phencyclidine-like discriminative stimulus effects of dextromethorphan and dextrorphan in rats and rhesus monkeys. Psychopharmacology (1999)146:49-59）。したがって、デラムシクランの２Ｄ６阻害特性を考えると、デラムシクランは、デキストロメトルファンのようなＣＹＰ  ２Ｄ６を介してメタバイズ（metabize）されたＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬の主体的効果を最も効率的に制御する。
【０６３６】
実施例２００：ＮＭＤＡ受容体チャンネル遮断薬と組み合わせて与えられた式Ｉの化合物の抗うつ様効果：尾部懸垂は、抗うつ薬を研究するために使用される古典的な試験の１つであり、ＮＭＤＡ受容体チャンネル遮断薬の抗うつ様効果を評価するためにも適用された（Kos T et al.,Effect of 5-HT3 receptor antagonist MDL 72222 on behaviors induced by ketamine in rats and mice. European Neuropsychopharmacology (2006)16:297-310）。マウスを、家庭ケージ内のハウジングルームから試験領域に移し、薬物処置の少なくとも１時間前に新しい環境に適応させた。不動性を尾部懸垂によって誘導し、それによってマウスをテーブル面の６５ｃｍ上方の紙接着テープ上に個々に付着させた。テープを尾の先端から約１ｃｍに置いた。動物を６分間懸垂し、不動の持続時間を記録した。マウスは、それらが完全に動かなかった場合にのみ不動であると見なされた。試験セッションの前に、２回の注射を与え；１回は、デラムシクラン（３ｍｇ／ｋｇ）又はそのビヒクル（注射前時間６０分）を腹腔内注射し、１回は、メマンチン（３ｍｇ／ｋｇ）、デキストロメトルファン（１０ｍｇ／ｋｇ）又は生理食塩水（注射前時間３０分）を腹腔内注射した。単独では、これらの用量レベルでの処置のいずれも統計的に有意な効果を有さなかったが、デラムシクランとデキストリメトルファンとの併用投与は、不動時間を有意に減少させ、この併用の抗うつ様の可能性を示唆した（図１５Ａ）。デラムシクランとメマンチンとの組み合わせも不動時間を５７％減少させた（Ｐ＝０．１）。驚くべきことに、メマンチンの無効用量（３ｍｇ／ｋｇ）を別の５-ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体拮抗薬であるリタンセリン（１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて与えた場合、不動時間の減少は観察されなかった（図１５Ｂ）。代わりに、リタンセリンは、有効用量のメマンチン（１０ｍｇ／ｋｇ）の抗うつ様効果を逆転させることができた。これらの結果は、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬と組み合わせて投与された場合、デラムシクランは、５-ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体拮抗薬及び逆作動薬のクラスの他の代表の少なくともいくつかとは区別される薬力学的効果を生じることができることを示唆する。
【０６３７】
実施例２０１：ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬と組み合わせて与えられた式Ｉの化合物の抗不安効果：Geller-Seifter試験などのコンフリクト試験は、薬物の抗不安効果を研究するために一般に使用され、グルタミン酸受容体拮抗薬の抗不安効果を評価するためにも適用された（Pietraszek M et al.,Anxiolytic-like effects of mGlu1 and mGlu5 receptor antagonists in rats. Eur J Pharmacol (2005)514:25-34）。
【０６３８】
インターフェースを介してコンピュータに接続され、ＭＥＤ-ＰＣソフトウェアによって制御される標準的なオペラント調整チャンバを使用して、３０分の合計セッション長さにわたり、ラットを、３つの７分の非処罰成分を３つの３分の処罰成分と交互にした、多重固定比（ＦＲ）２０（食物のみ）、ＦＲ  ２０（食物及びショック）スケジュールの下でレバープレスするように訓練した。ショックアンペア数及び持続時間を、個々の各ラットについて調整した。データは、各セッションの処罰成分及び非処罰成分の間の応答率（１秒当たりの応答）として分析された。分析目的のために、薬物試験中に得られた応答速度データを、５日間のベースラインに対する応答速度変化として表した。試験セッションの前に、２回の注射を与え；１回は、デラムシクラン（１ｍｇ／ｋｇ）又はそのビヒクル（注射前時間６０分）を腹腔内注射し、１回は、メマンチン（３ｍｇ／ｋｇ）又は生理食塩水（注射前時間３０分）を腹腔内注射した。デラムシクラン及びメマンチンの両方を、それ自体で、処罰応答又は非処罰応答のいずれかに感知できる効果を有する用量レベルで与えた（図１６Ａ及び１６Ｂ）。しかしながら、メマンチン及びデラムシクランの無効用量を併用投与した場合、ラットは、有意に多くの処罰を受けた反応を示すことが観察され、デラムシクランとメマンチンの間の相乗的相互作用が不安を軽減することを示した。
【０６３９】
実施例２０２：ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬との組み合わせにおける式Ｉの化合物の抗攻撃性効果：隔離して収容された雄マウスは、侵入者に対する攻撃性を容易に生じ及び示す。このようなパラダイムは、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬の抗攻撃性を評価するために適用されてきた（Belozertseva IV, Bespalov AY, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice, Aggressive Behavior (1999)25:381-396）。これらの実験では、マウスを個別に収容し、隔離の最初の２週間後に開始し、群収容刺激侵入マウスを繰り返し（週に２回）４分間攻撃させた。侵入者に対する攻撃行動を一貫して示す常在マウスのみを薬物試験に使用した。薬物試験は、常駐マウスが少なくとも３回の連続した試験において侵入者に対する攻撃を示し、少なくとも３５日間、単独で生存した場合に開始した。侵入マウスを５匹の群で収容した。試験の３０分前に、マウスを、デラムシクラン（３ｍｇ／ｋｇ）又はリタンセリン（１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたメマンチン（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。単独で与えられた場合、選択された用量での化合物のいずれも、作動薬行動（攻撃、咬傷、脅威、尾振り回し（tail rattling）、直立及び横向きの姿勢、押すこと及び後退）に対して感知できるほどの効果を及ぼさなかった。しかしながら、メマンチンをデラムシクラン（リタンセリンではない）と組み合わせた場合、マウスは、目に見える運動失調の不在下で有意に攻撃する可能性が低かった（図１７）。したがって、デラムシクラン又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、単独で与えられた場合には有効でないことがあり得るが、それらは、組み合わせて与えられた場合、強力な抗攻撃特性を生じ得る。
【０６４０】
実施例２０３：デキストロメトルファンＯ-脱メチル化の活性を、僅かに修正して測定した（Yu et al.,Comparative contribution to dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro:can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities? Drug Metab Dispos, 29:1514-1520 (2001)）。組換えＣＹＰ２Ｄ６（０．２５ｐｍｏｌ）及びＨＬＭ（１２．５μｇのタンパク質）を酵素源として使用した。インキュベーション混合物は、酵素源、デキストロメトルファン、ＮＡＤＰＨ生成系（５００μＭ  ＮＡＤＰ、１０ｍＭグルコース６-ホスフェート、１０ｍＭ塩化マグネシウム及び１単位／ｍｌグルコース６-リン酸デヒドロゲナーゼ）及び１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）からなり、最終容量は２００μｌであった。インキュベーションを３７℃で１０分間行い、１０μｌの７０％（ｗ／ｖ）過塩素酸を添加することによって停止させた。遠心分離によりタンパク質を除去した後、５０μＬの上清を、Mightysil RP-18 GPカラム（４．６μ、２５０ｍｍ、５μｍ）を備えた高速液体クロマトグラフィー（Ｄ７５００インテグレーター、Ｌ-７１００ポンプ、Ｌ-７２００オートサンプラー、Ｌ-７３００カラムオーブン及びＬ-７４８５蛍光検出器）に供した。移動相は、リン酸（２００：１６０：６３０）でｐＨ３．５に調整したアセトニトリル／メタノール：１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液の混合物であった。溶出は、１．０ｍｌ／分の流速で行った。デキストロルファンの形成を、２８０ｎｍの励起及び３１０ｎｍの発光で監視した。
【０６４１】
プレインキュベーション混合物は、組換えＣＹＰ２Ｄ６（２ｐｍｏｌ）、各主要カンナビノイド（２．５〜５０μＭ）、ＮＡＤＰＨ生成系（８．２μＭ  ＮＡＤＰ、０．４１ｍＭグルコース６-ホスフェート、０．４１ｍＭ塩化マグネシウム及び１単位／ｍｌグルコース６-リン酸デヒドロゲナーゼ）及び１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を最終容量１８０μｌで含有した。３７℃で５分間予熱した後、ＮＡＤＰＨ生成系を添加することによって反応を開始させた。２０分間のプレインキュベーション後、２０μｌのＡＭＭＣ溶液をプレインキュベーション混合物に添加した（最終基質濃度、０．６μＭ）。インキュベーションは、ＡＭＭＣ  Ｏ-デメチラーゼ活性について酵素アッセイに記載されているのと同じ方法で行った。ＣＹＰ２Ｄ６のインビボ薬物相互作用の予測。インビボ阻害効力の推定値を、Obach et al.(2006)の方法によって決定した。最大非結合肝臓投入濃度Ｃｍａｘ、ｕ、ｉｎｌｅｔを、以下の式を用いて決定した：
Ｃｍａｘ，ｕ，ｉｎｌｅｔ＝ｆｕ・（Ｃｍａｘ＋Ｄ・Ｆａ・ｋａ／Ｑｈ）
Ｃｍａｘは、最大全身濃度として定義され、ｆｕは、血液中に結合していない画分であり、Ｄは経口用量であり、Ｆａは、吸収された経口用量の画分であり、ｋａは、一次吸収速度定数であり、Ｑｈは、肝血流である。マリファナ喫煙の場合、胃腸管からの吸収は考慮されない。したがって、吸入されたカンナビノイドに関するＣｍａｘ、ｕ、ｉｎｌｅｔは、ｆｕ  Ｃｍａｘに等しい。カンナビノイドに関するｆｕの値は、血漿ＴＨＣの９５〜９９％が血漿タンパク質、主にリポタンパク質に結合されるため、多くとも０．０５である（Grotenhermen,2003）。阻害剤による曲線下面積（ＡＵＣ）と対照ＡＵＣとの比は、以下の式を用いて推定することができた：
ＡＵＣ阻害／ＡＵＣ対照＝１／｛［ｆｍ（ＣＹＰ２Ｄ６）／（１＋［Ｉ］インビボ／Ｋｉ）］＋（１-ｆｍ（ＣＹＰ２Ｄ６）｝
上記の式において、ＡＵＣ阻害は、阻害剤の存在下での所与の基質プローブについての曲線下面積であり、ＡＵＣ対照は、阻害剤を含まない同じプローブ基質についての曲線下面積である。ＣＹＰ２Ｄ６によるプローブ基質の代謝の分率及び阻害剤の効力の大きさは、それぞれｆｍ（ＣＹＰ２Ｄ６）及びＫｉによって表される。１の値を、デキストロメトルファン／デキストロルファン尿中比のｆｍ（ＣＹＰ２Ｄ６）に使用した（Obach et al.,2006）。したがって、デキストロメトルファンのＡＵＣ対照に対するＡＵＣ阻害の比は、
１＋［Ｉ］インビボ／Ｋｉに等しい。
【０６４２】
実施例２０４：二重標識化合物８２９（化合物８２９-フェニル-Ｃ-１４及び-エチル-Ｈ-３）の時間関連分布及び薬物動態を、ラットの脊髄を含む血漿、下垂体及び１４脳領域において、単回経口処置（急性実験）後及び６日間の毎日１回の反復投与（亜急性実験）後に研究した。化合物８２９の組織レベルを、同時に決定されたｄｐｍ値及び投与された用量中に存在する２つの放射性異性体の特異的活性から計算した。ＥＧＩＳ-３８  ８５は、胃腸管から急速に吸収されたｔ（ｍａｘ）＝１．０時間）。組織中の濃度-時間曲線は、２コンパートメントオープンモデルによって記述することができる。Ｈ-３-活性は、急性実験の全期間（９５時間）で測定できたが、Ｃ-１４-放射能は、２４時間以内に検出限界以下に低下した。Ｈ-３に関するＡＵＣ（０．９６）値は、Ｃ-１４よりも１０〜１５倍高かった。試験した全てのサンプルにおいて、濃度時間曲線上では、１２時間で、腸肝サイクルのピーク特性が見られる。この研究は、無傷の分子が循環から脳組織に入ることを示した。亜急性実験の結果は、Ｃ-１４標識化合物８２９又はトレーサーを運ぶその代謝産物が２〜３日目の早い時期に平衡に達する一方、Ｈ-３-放射能のレベルは、６日間の反復投与の間に連続的に増加することを示す。亜急性実験では、最終処置の０．５時間後にピーク濃度に達した。しかしながら、３Ｈの値は、急性実験より高かった。最後の傾向は、Ｃ-１４-トレーサーの場合には観察されなかった。亜急性実験で決定されたＨ-３-標識化合物８２９のＡＵＣ値は、Ｃ-１４より優勢であり、その比は、全ての脳領域において５０〜６０であった。単回投与後に見られる腸肝サイクルも、反復投与後に操作された。下垂体における化合物８２９の時間関連濃度は、血漿及び脳組織における濃度よりも少なくとも２倍高かった。脳の対称（左及び右）領域における化合物８２９の濃度に有意差は見られなかった（Magyar et al.,Distribution Of Deramciclane In Rat-Brain Regions, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 23(2), pp. 125-131 (1998)、全体が組み込まれる）。
【０６４３】
実施例２０５：５ＨＴ２ａアッセイ：放射性リガンド結合アッセイにおいて決定された、トランスフェクトされたＨＥＫ-２９３細胞におけるヒト５-ＨＴ２Ａ受容体に対する化合物の親和性の評価。細胞膜ホモジネート（３０〜５０μｇタンパク質）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中の試験化合物の非存在下又は存在下で、０．５ｎＭ［３Ｈ］ケタンセリンと共に３７℃で１５分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭケタンセリンの存在下で決定した。インキュベーション後、サンプルを０．３％  ＰＥＩで予め浸漬したガラス繊維フィルターを通して真空下で迅速に濾過し、９６サンプル細胞ハーベスターを使用して氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌで数回濯いだ。次いで、フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（国際公開第２００５０１３９５２Ａ１号、欧州特許第１５００３９１Ａ１号、その全体が参照により組み込まれる）を使用してシンチレーションカウンターで放射能をカウントした。
【０６４４】
実施例２０６：雄ＮＭＲＩマウス（体重２０〜２５ｇ）をホットプレート（５６±０．５℃）上に落下させ、前足をなめるまでの潜伏時間を測定した。処置前に反応時間を２回試験した。最初の基礎潜伏時間が５秒を超える場合又は２つの対照測定値間の差が３秒を超える場合、動物を捨てた。マウスを、生理食塩水又はモルヒネＨＣｌ  １ｍｇ／ｋｇのいずれかで皮下的に、同時にそれぞれビヒクル又はデラムシクラン若しくはブスピロン、ＨＣｌ  ３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで腹腔内で処置した。処置後（１５、３０、４５及び６０分）、反応時間を再び測定した。動物は、それらがそれらの最初の対照値と比較して、２．５倍の反応時間増加を少なくとも２回生じた場合、陽性と見なされた。モルヒネ及び化合物１２９の組み合わせの投与は、いずれかの化合物単独の投与よりも統計的に有意な鎮痛効果を示した（欧州特許第１７３４９４０  Ｂ１号、その全体が参照により組み込まれる）。
【０６４５】
実施例２０７：式Ｉの化合物のＣＮＳ効果は、生物学的に活性な代謝産物によって媒介することができる：化合物５０は、末梢作用性５-ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり（Obata H et al.,Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A)receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol (2000)404:95-102）、［１４Ｃ］標識化合物５０を用いて、サルポグレレートがラットの血液脳関門を通過できないことがあり得るという直接的な証拠が得られている（Komatsu T et al.,Studies on the Metabolic Fate of (+)-2(Dimethylamino)-1-CCo(m-methoxyphenethyl)phenoxyDmethyl]ethyl hydrogen siccinate hydrochloride (MCI-9042)(II):Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion after a Single Administration to Rats）。
【０６４６】
成体雄ＳＤラットを化合物１４６又はＭ１（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で前処置し、Ｍ１投与の３０、６０、１２０及び２４０分後に脳及び血漿を収集した。脳組織抽出物中の化合物の量を、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を用いて測定した。図ＸＹＺに示すように、Ｍ１の総脳濃度は、血中濃度を有意に超えた。したがって、化合物５０と異なり、Ｍ１は脳に容易に浸透し、化合物５０の驚くべきＣＮＳ効果の原因となり得る。
【図１Ａ】
2020518617.tif 000049
【図１Ｂ】
2020518617.tif 000050
【図１Ｃ】
2020518617.tif 000051
【図２Ａ】
2020518617.tif 000052
【図２Ｂ】
2020518617.tif 000053
【図２Ｃ】
2020518617.tif 000054
【図３Ａ】
2020518617.tif 000055
【図３Ｂ】
2020518617.tif 000056
【図３Ｃ】
2020518617.tif 000057
【図４Ａ】
2020518617.tif 000058
【図４Ｂ】
2020518617.tif 000059
【図４Ｃ】
2020518617.tif 000060
【図４Ｄ】
2020518617.tif 000061
【図４Ｅ】
2020518617.tif 000062
【図４Ｆ】
2020518617.tif 000063
【図５】
2020518617.tif 000064
【図６】
2020518617.tif 000065
【図７】
2020518617.tif 000066
【図８】
2020518617.tif 000067
【図９Ａ】
2020518617.tif 000068
【図９Ｂ】
2020518617.tif 000069
【図９Ｃ】
2020518617.tif 000070
【図１０】
2020518617.tif 000071
【図１１Ａ】
2020518617.tif 000072
【図１１Ｂ】
2020518617.tif 000073
【図１２Ａ】
2020518617.tif 000074
【図１２Ｂ】
2020518617.tif 000075
【図１３】
2020518617.tif 000076
【図１４Ａ】
2020518617.tif 000077
【図１４Ｂ】
2020518617.tif 000078
【図１５Ａ】
2020518617.tif 000079
【図１５Ｂ】
2020518617.tif 000080
【図１６Ａ】
2020518617.tif 000081
【図１６Ｂ】
2020518617.tif 000082
【図１７】
2020518617.tif 000083
【図１８】
2020518617.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬、５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬及び／又はＣＹＰ２Ｄ６酵素阻害剤を含む組成物であって、
ａ）式Ｉ：
【化１】
2020518617.tif 000085
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル−Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル−Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり、又はＲ１及びＲ２は、窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和複素環を形成し；Ｒ３は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル−Ｃ５〜１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４〜１０ビシクロアルキル−Ｃ５〜１０ヘテロアリール又は置換若しくは非置換Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、−ＯＨ、Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、アシル基であり；又はＲ５及びＲ２は、複素環を形成する）
の化合物又はそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その酸付加塩、その薬学的に許容され得る塩若しくはそのＮ−オキシド又はそれらの組み合わせと、
ｂ）式ＩＩ
【化２】
2020518617.tif 000086
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜１０−アルキル、ハロＣ１〜１０−アルキル（ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである）であり；Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜１０−アルキル；ハロＣ１〜１０−アルキル（ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである）；ＯＨであり；又はＲ９及びＲ１０は、一緒になって５員の複素環を形成し、ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ又はＮである）
の化合物、そのエナンチオマー、代謝産物、誘導体、プロドラッグ、塩、ジアステレオマー、薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド又はそれらの組み合わせ或いはそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ−オキシド若しくはその酸付加塩又はそれらの組み合わせと
を含む組成物。
【請求項２】
５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−５，１０−エピミノジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン；２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−オン；マグネシウム；（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ホスホノメチル）ピペリジン−２−カルボン酸；（Ｅ）−１−（３−エチルフェニル）−１−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）グアニジン；２−フェニルプロパン−１，３−ジイルジカルバメート；１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペリジン；１−アミノアダマンチン；３，５ジメチルアミノアダマントン；４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸；（Ｒ）−（Ｅ）−４−（３−ホスホノプロパ−２−エニル）ピペラジン−２−カルボン酸；（Ｒ）−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート；（Ｓ）及び（Ｒ）６−（１Ｈテトラゾール−５−イルメチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−ａ−アミノ−５−（ホスホノメチル）［１，１９−ビフェニル］−３−プロパン酸；（Ｓ）−（６）−ｃｉｓ−４−（４−フェニルベンゾイル）ピペラジン−２，３−ジカルボン酸；（Ｒ）−（６）−ｃｉｓ−４−（４−フェニルベンゾイル）ピペラジン−２，３−ジカルボン酸；ｃｉｓ−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸；２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−（２−アミノ−４，５−（１，２−シクロヘキシル）−７−ホスホノヘプタン酸）若しくはｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸又はそのエナンチオマー、その代謝産物、その誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩、そのＮ−オキシド若しくは酸付加塩或いはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、
４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２，３−トリフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２，３−トリフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，２，３−トリフルオロ−４−オキソブタン酸；
４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，３，３−トリフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，３，３−トリフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）ブタン−２−イル）オキシ）−２，３，３−トリフルオロ−４−オキソブタン酸；
２−フェニル−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−フェニル−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−フェニル−２−（３’−ジエチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（ｐ−メトキシ−フェニル）−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（３’−ジメチルアミノ−２’−メチルプロポキシ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−１’−（４’−ベンジルピペラジンイル）−プロポキシ１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（３’−ジイソプロピルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（３’−ジエチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（２’−ジエチルアミノエトキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−２−（４’−メトキシフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（ｐ−クロロ−ベンジル）−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（ｐ−クロロ−ベンジル）−２−（２’−ジメチルアミノエトキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（３’−ジメチルアミノ−２’−メチル）−プロポキシ−２−（ｐ−クロロ−フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−２−フェニル−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（２’−ジメチルアミノエトキシ）−２−フェニル−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−２−フェニル−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（２’−ジエチルアミノエトキシ）−２−（２’−チエニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−２−（２’−チエニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（３’−ジエチルアミノプロポキシ）−２−（２’−チエニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−ベンジル−２−３’−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）アミノプロポキシ］−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
２−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−［（２’−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−ベンジル−２−（３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−ベンジル−２−（２’−メチル−３’−ジメチルアミノプロポキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−フェニル−２−（２’−ジメチルアミノエトキシ）−１，７，７トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−フェニル−２−（２’−ジメチルアミノエトキシ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−フェニル−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］オキシ］エタンアミン；
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）−ホスホロフルオリデート；
（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）−ホスホロフルオリデート；
（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルイソプロピル（Ｓ）−ホスホロフルオリデート；
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（３，３−ジメチルブタン−２−イル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
ｓｅｃ−ブチル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
ｓｅｃ−ブチル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルＯ−（４−ニトロフェニル）ホスホロチオエート；
化合物９０８  Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルＯ−（４−ニトロフェニル）ホスホロチオエート；
Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルＯ−（４−ニトロフェニル）ホスホロチオエート；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）（ジメチル−ｌ３−オキシダニル）ホスホノジチオエート；
Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）（ジメチル−ｌ３−オキシダニル）ホスホノジチオエート；
Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）（ジメチル−ｌ３−オキシダニル）ホスホノジチオエート；
（Ｅ）−３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート；
（Ｅ）−３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート；
（Ｅ）−３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスフェート、
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−（２−（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ−メチルホスホロチオエート；
Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−（２−（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ−メチルホスホロチオエート；
Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−（２−（エチルスルフィニル）エチル）Ｏ−メチルホスホロチオエート；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルＳ−（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルＳ−（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルＳ−（（エチルチオ）メチル）ホスホロジチオエート；
Ｓ−（（６−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルホスホロジチオエート；
Ｓ−（（６−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルホスホロジチオエート；
Ｓ−（（６−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルホスホロジチオエート；
Ｓ−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルホスホロジチオエート；
Ｓ−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルホスホロジチオエート；
Ｓ−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−エチルホスホロジチオエート；
Ｏ−（４−（（４−（（（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ−ジメチルホスホロチオエート；
Ｏ−（４−（（４−（（（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ−ジメチルホスホロチオエート；
Ｏ−（４−（（４−（（（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メトキシ）（メトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）フェニル）チオ）フェニル）Ｏ，Ｏ−ジメチルホスホロチオエート；
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート；
（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート；
（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルトリエチルジホスフェート；
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネート；
（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネート；
（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネート；
２−クロロ−１−（２，４，５−トリクロロフェニル）ビニル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート；
２−クロロ−１−（２，４，５−トリクロロフェニル）ビニル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート；
２−クロロ−１−（２，４，５−トリクロロフェニル）ビニル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）水素ホスフェート；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−メチルアセチルホスホラミドチオエート；
（Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ−ジプロピルホスホロチオイック）無水物；
（Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ−ジプロピルホスホロチオイック）無水物；
（Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−プロピルホスホロチオイック）（Ｏ，Ｏ−ジプロピルホスホロチオイック）無水物；
Ｏ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−メチルアセチルホスホラミドチオエート；
Ｏ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｓ−メチルアセチルホスホラミドチオエート；
メタン（１：１）を有するＯ−（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−メチルＳ−（（４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物；
メタン（１：１）を有するＯ−（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−メチルＳ−（（４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物；
メタン（１：１）を有するＯ−（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）Ｏ−メチルＳ−（（４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ホスホロジチオエート化合物；
２−クロロエチル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
２−クロロエチル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
２−クロロエチル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
３−クロロブタン−２−イル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
３−クロロブタン−２−イル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
３−クロロブタン−２−イル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｒ）−ホスホロフルオリデート；
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（Ｓ）−（（（（Ｅ）−クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート；
（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（Ｓ）−（（（（Ｅ）−クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート；
（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（Ｓ）−（（（（Ｅ）−クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホノフルオリデート；
２−クロロエチル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
２−クロロエチル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
２−クロロエチル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
１−クロロプロパン−２−イル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
１−クロロプロパン−２−イル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
１−クロロプロパン−２−イル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
３−クロロブタン−２−イル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
３−クロロブタン−２−イル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート；
３−クロロブタン−２−イル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（Ｅ）−（（（クロロフルオロメチレン）アミノ）オキシ）ホスホロフルオリデート、
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネート、
（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネート；
（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチルメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネート、
メタン（１：１）を有する４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル（（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物；
メタン（１：１）を有する４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物；
メタン（１：１）を有する４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスホラミデート化合物；
（（１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（３−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート；
（（（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（３−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート；
（（（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル）オキシ）メチル（３−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）イソプロピルホスホラミデート；
（（２，（−）−［１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ］−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−フェニル−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン）フマレート；
【化３】
2020518617.tif 000087
からなる群から選択される、前記ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の活性及び前記５−ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬又は前記５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬／逆作動薬の活性を示す二重薬剤であり、
前記式ＩＩの化合物は、ケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、デキストロメトルファン、（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）−１１−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン；（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）−３−（トリフルオロメトキシ）−１１−（トリフルオロメチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン若しくは（４ｂＳ，８ａＳ，９Ｓ）−３−メトキシ−１１−（トリフルオロメチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン又は酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチオニン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、Ｎ−アシル−アスパラギン酸塩、Ｎ−アシル−グルタミン酸塩、Ｎ−アシル−チロシン酸塩、Ｎ−アシル−トリプトファン酸塩、Ｎ−アシル−メチオニン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸（サッカリン酸）、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩及び酒石酸塩若しくはそれらの組み合わせから選択される酸付加塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬剤は、ＣＹＰ２Ｄ６、５−ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｃ受容体に対する三重薬剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ．ポリマー、ｂ．乳化剤、ｃ．結合剤、ｄ．錠剤崩壊剤及び／又はｅ．滑沢剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
【化４】
2020518617.tif 000088
又は酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、エナント酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、イソフタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチオニン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ピメリン酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、テレフタル酸塩、チロシン酸塩、トリプトファン酸塩、吉草酸塩、Ｎ−アシル−アスパラギン酸塩、Ｎ−アシル−グルタミン酸塩、Ｎ−アシル−チロシン酸塩、Ｎ−アシル−トリプトファン酸塩、Ｎ−アシル−メチオン酸塩、クエン酸塩、ガラクトン酸塩、グルカル酸（サッカリン酸）、マンノン酸塩、ムコ酸塩、ラムノン酸塩及び酒石酸塩から選択されるその酸付加塩或いはそれらの組み合わせからなる群から選択される組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項７】
【化５】
2020518617.tif 000089
の組み合わせのフマル酸塩及び／又は臭化水素酸塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ．ポリマー、ｂ．乳化剤、ｃ．結合剤、ｄ．錠剤崩壊剤及び／又はｅ．滑沢剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アジマリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アモキサピン、アプリンジン、アゼラスチン、アンフェタミン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ブトリプチリン、セレコキシブ、２−クロロイミプラミン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シメチジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、ダポキセチン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ジベンゼピン、ジフェンヒドラミン、ドネペジル、ドスレピン、ドキソルビシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルバスタチン、フルボキサミン、ガランタミン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、イプリンドール、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ランソプラゾール、レボメプロマジン、ロフェプラミン、ロピナビル、ロラタジン、ルラシドン、マプロチリン、メキタジン、メサドン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミベフラジル、ミルナシプラン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアラミド、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オピプラモール、ペルフェナジン、フェネルジン、ピモジド、プロトリプチリン、キニジン、ラサギリン、リスペリドン、リトナビル、リバスチグミン、サキナビル、セレギリン、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、タクリン、テルビナフィン、テルフェナジン、テソフェンシン、チオリダジン、チクロピジン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリフルペリドール、トリミプラミン、ベンラファキシン、ヨヒンビン又はズクロペンチキソール又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノエート；（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノエート；（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノエート；（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル４−（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート；１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル４−（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート；（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル４−（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート；１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル（２，２，２−トリクロロ−１−（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート；（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル（２，２，２−トリクロロ−１−（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート；（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−メトキシフェネチル）フェノキシ）プロパン−２−イル（２，２，２−トリクロロ−１−（ジメトキシホスホリル）エチル）スクシネート；３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン又はジメチル（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホネートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ＤＥＸ血漿レベルの増大を、それを必要とする対象において行う方法における、請求項４に記載の治療的に有効な組成物の使用であって、前記対象は、ＤＥＸの高代謝者であり、前記方法は、前記組成物を投与することを含む、使用。
【請求項１２】
前記組成物は、１日に１回又は２回投与され、ＤＥＸの１日用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、式Ｉの化合物なしで同じ量のＤＥＸを投与することによって達成されるであろうＤＥＸのＡＵＣ０−１２よりも大きいＤＥＸのＡＵＣ０−１２をもたらす、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物のＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１０ｎｇ／時間／ｍＬ、約１００ｎｇ／時間／ｍＬ、２００ｎｇ／時間／ｍＬ、約３００ｎｇ／時間／ｍＬ、又は約４００ｎｇ／時間／ｍｌ、又は約５００ｎｇ／時間／ｍＬ、又は約６００ｎｇ／時間／ｍＬ、又は約７００ｎｇ／時間／ｍＬ、又は約８００ｎｇ／時間／ｍＬ、又は約９００ｎｇ／時間／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／時間／ｍＬである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与は、皮膚、経口、経鼻、肛門、直腸、経膣、舌下、頬側、下唇、筋肉、筋内、静脈内、腹腔、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上若しくは局所、関節内、心臓内、空洞内、皮内、病巣内、筋内、眼球内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、腟内、膀胱内、硝子体内、経皮又は経粘膜である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
処置方法における治療的に有効な組成物の使用であって、
ａ）治療的に有効な量の、請求項７に記載の組成物を投与することと、
ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６酵素並びにＮＭＤＡ、５−ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ｃ受容体を標的とすることと、
ｃ）認知症の行動的及び心理的症状（ＢＰＳＤ）を含む精神神経若しくは神経変性疾患若しくは障害又は脳損傷の処置を、それを必要とする患者において行うことと、
ｄ）症状の軽減及び／又は疾患の修飾をもたらすことと
を含む使用。
【国際調査報告】
2020518617.tif 000090
2020518617.tif 000091