(57)【要約】  それを必要とする被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための組成物ならびに方法を本明細書で提供する。方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含む。
2020531495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を前記被験体に投与し、それにより前記被験体の癌を治療することを含み、前記癌が、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
【請求項２】
前記癌が、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）が、それぞれ個別にＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤が、構造
【化１】
2020531495.tif 000394
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が、
【化２】
2020531495.tif 000395
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤が、構造
【化３】
2020531495.tif 000396
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤が、構造
【化４】
2020531495.tif 000397
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が、構造
【化５】
2020531495.tif 000398
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１が、水素または任意に置換される置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が、構造
【化６】
2020531495.tif 000399
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘが、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬剤が、構造
【化７】
2020531495.tif 000400
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙが、ＯまたはＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤が、構造
【化８】
2020531495.tif 000401
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が、構造
【化９】
2020531495.tif 000402
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤が、構造
【化１０】
2020531495.tif 000403
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤が、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、および式Ｖの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＯＮＥＣＵＴ２が、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供することと、前記薬剤の治療有効量を投与して、前記被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療することとを含む方法。
【請求項１７】
それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供することと、前記薬剤の治療有効量を投与して、前記被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減および／または予防の促進を行うこととを含む方法。
【請求項１８】
被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を提供することと、前記少なくとも１つの薬剤の治療有効量を前記被験体に投与して、それにより前記被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うこととを含む方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの追加的な抗ＳＣＬＣ療法または少なくとも１つの追加的な抗神経芽細胞腫療法を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記追加的な抗ＳＣＬＣ療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記追加的な抗神経芽細胞腫療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬剤の前記治療有効量が、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１、１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体がヒトである、請求項１、１６〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
前記薬剤が、１日に１〜３回または１週間に１〜７回、前記被験体に投与される、請求項１、１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬剤が、１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月間、または１〜５年間、前記被験体に投与される、請求項１、１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬剤および前記追加的な抗ＳＣＬＣ療法または前記抗神経芽細胞腫療法が、順次または同時に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）が、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経芽細胞腫が、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬剤が、構造
【化１１】
2020531495.tif 000404
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤が、
【化１２】
2020531495.tif 000405
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬剤が、構造
【化１３】
2020531495.tif 000406
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が、構造
【化１４】
2020531495.tif 000407
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤が、構造
【化１５】
2020531495.tif 000408
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１が、水素または任意に置換される置換基である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬剤が、構造
【化１６】
2020531495.tif 000409
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘが、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤が、構造
【化１７】
2020531495.tif 000410
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙが、ＯまたはＳである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤が、構造
【化１８】
2020531495.tif 000411
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬剤が、構造
【化１９】
2020531495.tif 000412
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤が、構造
【化２０】
2020531495.tif 000413
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬剤が、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、および式Ｖの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ＯＮＥＣＵＴ２が、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月２２日に出願され、その全体が参照として本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／５４８，８７９号の、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究または開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所から授与された助成金番号ＤＫ０８７８０６およびＣＡ１４３７７７、ならびに国防総省から授与された助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ−１４−１−０１５２およびＷ８１ＸＷＨ−１６−１−０５６７の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する
【０００３】
本開示は、一般に、ＯＮＥＣＵＴ２の阻害剤を使用して、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および神経芽細胞腫を治療する方法に関する。本開示はまた、一般に、癌の治療方法であって、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
小細胞肺癌と診断された患者は、一般に予後不良である。そのため、小細胞肺癌を治療するための組成物および方法が、必要とされている。神経芽細胞腫を治療するための組成物および方法についても、当技術分野において必要とされている。
【０００５】
大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、および／または腺癌（ＡＣ）と診断された患者は、一般に予後不良である。そのため、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、および／または腺癌（ＡＣ）を治療するための組成物および方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
以下の実施形態およびその態様を、システム、組成物、および方法と併せて説明し、図示する。それらは範囲を限定するものではなく、典型的かつ例示的であることが意図される。
【０００７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の癌を治療することを含む、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される癌の治療方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、癌はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）は、それぞれ個別にＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【００１０】
いくつかの実施形態では、薬剤は構造
【化１】
2020531495.tif 000003
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、薬剤は、
【化２】
2020531495.tif 000004
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化３】
2020531495.tif 000005
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒは独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化４】
2020531495.tif 000006
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒは独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化５】
2020531495.tif 000007
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’は、独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化６】
2020531495.tif 000008
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’は、独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化７】
2020531495.tif 000009
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化８】
2020531495.tif 000010
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化９】
2020531495.tif 000011
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１０】
2020531495.tif 000012
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、および式Ｖの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２は、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療することを含む方法を提供する。
【００２３】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を投与して、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
【００２４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を提供すること、および少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加的な抗ＳＣＬＣ療法、または少なくとも１つの追加的な抗神経芽細胞腫療法を被験体に投与することをさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、追加的な抗ＳＣＬＣ療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、追加的な抗神経芽細胞腫療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗ＳＣＬＣ療法または抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１１】
2020531495.tif 000013
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、薬剤は、
【化１２】
2020531495.tif 000014
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１３】
2020531495.tif 000015
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒは、独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１４】
2020531495.tif 000016
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒは、独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１５】
2020531495.tif 000017
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’は、独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１６】
2020531495.tif 000018
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’は、独立して、１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１７】
2020531495.tif 000019
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１８】
2020531495.tif 000020
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１９】
2020531495.tif 000021
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化２０】
2020531495.tif 000022
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、および式Ｖの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２は、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４７】
例示的な実施形態を参照図に示す。本明細書で開示される実施形態および図は、限定ではなく、例示と見なされることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２  ＲＮＡ発現が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および神経芽細胞腫の細胞株において最も高いことを示す。青いボックスは、５３個のＳＣＬＣ細胞株および１７個の神経芽細胞腫株からのデータを強調する。Ｙ軸はｌｏｇ２  ｍＲＮＡの発現レベルである。Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ）から
【００４９】
【図２】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２発現が、正常肺または他の肺腫瘍と比較して、ＳＣＬＣ臨床サンプルで最も高いことを示す。
【００５０】
【図３】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２およびＡＳＣＬ１  ｍＲＮＡ発現が、ＳＣＬＣコホートにおいて正に相関していることを示す。
【００５１】
【図４】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２が、ＡＳＣＬ１プロモーターに結合することを示す。２２Ｒｖ１細胞のＣｈＩＰｓｅｑデータのゲノムブラウザービューは、ＡＳＣＬ１遺伝子プロモーターと結合するＯＣ２を示している。
【００５２】
【図５】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２が、ＡＳＣＬ１遺伝子発現を活性化することを示す。前立腺癌細胞株における、ＯＣ２の強制発現後（左）またはサイレンシング後（右）のＡＳＣＬ１の発現を示す。
【００５３】
【図６】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２が、ＡＳＣＬ１標的遺伝子を調節することを示す。前立腺癌細胞株における、ＯＣ２の強制発現後（左）またはサイレンシング後（右）の、ＡＳＣＬ１標的遺伝子ＤＬＬ３（上）およびＤＬＬ１（下）の発現を示す。
【００５４】
【図７】本発明の種々の実施形態に従い、ＭＣＱ形式によって肺癌トランスクリプトームデータセットを集めるスキームを示す。６つのコホートから４５９人の患者のトランスクリプトームおよび臨床データを収集し、統合した。
【００５５】
【図８】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２発現の分布を示す。ＯＮＥＣＵＴ２発現により、肺癌患者の腫瘍悪性度が増した。
【００５６】
【図９】本発明の種々の実施形態に従い、ｚスコアＯＮＥＣＵＴ２シグネチャー全体の分布を示す。ＯＮＥＣＵＴ２活性により、肺癌患者の腫瘍悪性度が増した。
【００５７】
【図１０】本発明の種々の実施形態に従い、ＯＮＥＣＵＴ２発現の分布を示す。ＯＮＥＣＵＴ２の発現は、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）では、大きく変動する。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
【００５８】
【図１１】本発明の種々の実施形態に従い、ｚスコアＯＮＥＣＵＴ２シグネチャー全体の分布を示す。ＯＮＥＣＵＴ２活性は、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）で、著しく高い。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
【００５９】
【図１２Ａ】本発明の種々の実施形態に従い、ＣＳＲＭ６１７誘導体を示す。ＣＳＲＭ６１７誘導体ＣＳＲＭ１２３およびＣＳＲＭ８４３の化学構造を示す。
【図１２Ｂ】本発明の種々の実施形態に従い、ＣＳＲＭ６１７誘導体を示す。表面プラズモン共鳴により測定される、ＣＳＲＭ１２３およびＣＳＲＭ８４３のＯＣ２−ＨＯＸとの用量依存的結合を示す。ＣＳＲＭ１２３およびＣＳＲＭ８４３の結合親和性は、２分子相互作用の２：２ラングミュア型シミュレーション（オレンジ）に基づいて、それぞれ、ＫＤ＝１．１５μＭおよびＫＤ＝１１８ｎＭである。
【図１２Ｃ】本発明の種々の実施形態に従い、ＣＳＲＭ６１７誘導体を示す。２２Ｒｖ１およびＤＵ１４５細胞株における化合物ＣＳＲＭ６１７、ＣＳＲＭ１２３およびＣＳＲＭ８４３のＩＣ５０値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本明細書に引用されるすべての参考文献は、完全に記載されているかのように、その全体が参照により組み込まれている。別に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２２ｎｄ  ｅｄ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２年９月１５日）；Ｈｏｒｎｙａｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００８）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３ｒｄ  ｅｄ．ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  ２００６）；Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ７ｔｈ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  ２０１３）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３ｒｄ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（２０１２年１１月２８日）；およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ４ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ  ２０１２）は、本出願で使用される多くの用語の一般的なガイドを当業者に提供する。抗体の調製方法に関する参考文献については、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ２ｎｄ  ｅｄ．、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  ＮＹ、２０１３）、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｌｉｎｅｓ  ｂｙ  ｃｅｌｌ  ｆｕｓｉｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７６  Ｊｕｌ，６（７）：５１１−９；Ｑｕｅｅｎ  ａｎｄ  Ｓｅｌｉｃｋ、Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，５８５，０８９（１９９６年１２月）；およびＲｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔｕｒｅ  １９８８年３月２４日、３３２（６１６２）：３２３−７を参照されたい。
【００６１】
小児科に関する参考文献については、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  ５−Ｍｉｎｕｔｅ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｃｏｎｓｕｌｔ  ４ｔｈ  ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２００５年６月１６日）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｈａｒｒｉｅｔ  Ｌａｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｈｏｕｓｅ  Ｏｆｆｉｃｅｒｓ  １７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ（２００５年６月２４日）；およびＨａｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）１８ｔｈ  ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ（２００６年９月２５日）を参照されたい。
【００６２】
当業者は、本明細書に記載されるものと類似または同等の、本発明の実施において使用できる、多くの方法および材料を認識するだろう。本発明の他の特徴および利点は、本発明の実施形態の種々の特徴を例として示す添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。実際、本発明は、記載された方法および材料に全く限定されない。便宜上、本明細書、例、および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語を、ここにまとめる。
【００６３】
別段に記述されない限り、または文脈に暗示されない限り、以下の用語および語句は、以下に提供される意味を含む。別段に明記されない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および語句は、その用語または語句が関連する技術分野で得た意味を排除しない。定義は、特定の実施形態の説明を補助するために提供され、特許請求の範囲を限定するものではない。なぜなら本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様の意味を有する。
【００６４】
本明細書で使用する「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、実施形態に有用である組成物、方法、およびそれぞれの構成要素に関して使用されるが、有用か否かにかかわらず、不特定の要素の包含を排除しない。本明細書で使用される用語は一般に「オープン」用語として意図されていることを、当業者は通常理解するであろう（例えば、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきであり、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきである）。本明細書では、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの同義語として、オープンエンド用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を使用して本発明の説明および特許請求をしているが、本発明またはその実施形態は、代わりに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」など、代替的用語を使用して説明できる。
【００６５】
別段に記述されない限り、本出願の特定の実施形態を説明する文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の言及は、単数および複数の両方を含むと解釈できる。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に入る個々の値を、個別に言及する速記方法として機能することを意図している。本明細書で別段明記しない限り、個々の値は、あたかも本明細書で個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれている。本明細書で説明されるすべての方法は、本明細書で特に指示がない限り、または前後関係で明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書の特定の実施形態に関して提供されるあらゆる例、または例示的な用語（例えば「など」）の使用は、単に応用をより良く照らし出すことを意図しており、他に請求される応用の範囲を限定するものではない。略語「ｅ．ｇ．」はラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａに由来し、非限定的な例を示すために本明細書で使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、用語「ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ」と同義である。明細書中のいかなる言語も、応用の実行に不可欠な、特許請求されない要素を示す、と解釈されない。
【００６６】
本明細書に開示された本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループの他のメンバーまたは本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで、言及および特許請求できる。グループの１つ以上のメンバーが、利便性および／または特許性の理由でグループに含まれても、またはグループから削除されてもよい。そのような包含または削除が発生した場合、明細書は修正されたとおりグループを含むと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの書面による説明を満たす。
【００６７】
「任意の」または「任意に」は、後に説明される状況が、発生する場合と発生しない場合があることを意味し、それにより、説明に状況が発生する場合、および発生しない場合が含まれる。
【００６８】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療」、「治療している」、または「改善」は、疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態に関して使用する場合、治療的処置および予防的または防止的処置の両方を指し、その目的は、疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態の進行または重症度の防止、後退、緩和、改善、抑制、軽減、減速または停止である。用語「治療する」は、少なくとも１つの副作用または疾患の症状、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を軽減または緩和することを含む。１つ以上の症状または臨床マーカーが減少すれば、治療は一般に「効果的」である。あるいは、疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態の進行が、減速または停止すれば、治療は「有効」である。すなわち、「治療」には、症状またはマーカーの改善だけでなく、治療の不在で予想される症状の進行または悪化の停止、または少なくとも減速も含まれる。さらに「治療」とは、治療が最終的に不成功の場合でも、有益な結果を追求もしくは取得すること、または個体が疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を発症する可能性を下げることを意味し得る。治療を要する者には、既に疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を発症している者、ならびに疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を発症する傾向がある者、または疾患、障害、病状、医学的状態、疾患状態を予防しなければならない者が含まれる。
【００６９】
本明細書で使用される用語「有効量」は、本明細書で開示される薬剤、組成物、または医薬組成物の、疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態の少なくとも１つ以上の症状を軽減させる量を指し、望ましい効果をもたらすのに十分な、薬剤、組成物、または薬理学的組成物の量に関する。本明細書で使用される語句「治療有効量」は、あらゆる医学的治療に適用可能な合理的ベネフィット／リスク比で、疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態を治療するのに十分な薬剤または組成物の量を意味する。
【００７０】
さらに、本明細書で使用される「治療有効量」は、被験体において有益な結果を達成することができる量を指す。治療有効量は、個々の基準で決定することができ、少なくとも部分的には、被験体の生理学的特性、使用される送達システムまたは治療技術のタイプ、および疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態の進行に対応する投与時期の考察に基づくであろう。
【００７１】
「有益な結果」または「望ましい結果」には、決してこれらに限定されないが、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の重症度を軽減または緩和すること、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の悪化を防止すること、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態を治療すること、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の発症を防止すること、患者の疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の発症の可能性を下げること、罹患率および死亡率を下げること、ならびに患者の寿命または平均余命を延ばすことを含んでもよい。非限定的な例として、「有益な結果」または「望ましい結果」は、１つ以上の症状の緩和、欠陥の程度の低減、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の安定した（すなわち悪化しない）状態、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の遅延または減速、およびＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫に関連する症状の改善または緩和であってもよい。非限定的な例として、「有益な結果」または「望ましい結果」は、１つ以上の症状の緩和、欠陥の程度の低減、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の安定した（すなわち悪化しない）状態、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の遅延または減速、および神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、もしくは腺癌（ＡＣ）に関連する症状の改善または緩和であってもよい。
【００７２】
用語「疾患」は、生物の身体に影響を及ぼす異常な状態を指す。用語「障害」は、機能の異常または障害を指す。本明細書で使用される用語「病状」は、一般に疾患、障害、事象、または健康状態における変化を指す。用語「医学的状態」は、これらに限定されないが、治療および／または予防することが望ましい１つ以上の身体的および／または精神的症状として現れる、あらゆる状態、疾患、または障害を含み、以前におよび新たに確認された状態、疾患、または障害を含む。用語「疾患状態」は、疾患によって引き起こされ得る、生物の身体に影響を及ぼす異常な状態を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「疾患」、「病状」、「疾患状態」、「障害」、および「医学的状態」には、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫が含まれ得るが、全くこれらには限定されない。
【００７４】
種々の実施形態では、疾患は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。種々の実施形態では、障害は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。種々の実施形態では、病状は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。種々の実施形態では、医学的状態は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。種々の実施形態では、疾患状態は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。
【００７５】
種々の実施形態では、疾患は神経芽細胞腫である。種々の実施形態では、障害は神経芽細胞腫である。種々の実施形態では、病状は神経芽細胞腫である。種々の実施形態では、医学的状態は神経芽細胞腫である。種々の実施形態では、疾患状態は神経芽細胞腫である。
【００７６】
種々の実施形態では、疾患は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、障害は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、病状は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、医学的状態は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、疾患状態は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７７】
種々の実施形態では、疾患は肺癌であり、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、障害は肺癌であり、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、病状は肺癌であり、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、医学的状態は肺癌であり、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、疾患状態は肺癌であり、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７８】
種々の実施形態では、疾患は癌であり、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、障害は癌であり、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、病状は癌であり、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、医学的状態は癌であり、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、疾患状態は癌であり、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７９】
種々の実施形態では、疾患は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、障害は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、病状は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、医学的状態は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、疾患状態は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００８０】
種々の実施形態では、疾患は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、障害は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、病状は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、医学的状態は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。種々の実施形態では、疾患状態は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、疾患は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。いくつかの実施形態では、障害は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。いくつかの実施形態では、病状は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。いくつかの実施形態では、医学的状態は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。いくつかの実施形態では、疾患状態は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。
【００８２】
いくつかの実施形態では、疾患状態は腺癌（ＡＣ）ではない。いくつかの実施形態では、障害は腺癌（ＡＣ）ではない。いくつかの実施形態では、病状は腺癌（ＡＣ）ではない。いくつかの実施形態では、医学的状態は腺癌（ＡＣ）ではない。いくつかの実施形態では、疾患状態は腺癌（ＡＣ）ではない。
【００８３】
種々の実施形態では、疾患は大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）である。種々の実施形態では、障害は大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）である。種々の実施形態では、病状は大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）である。種々の実施形態では、医学的状態は大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）である。種々の実施形態では、疾患状態は大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）である。
【００８４】
種々の実施形態では、疾患は大細胞癌（ＬＣＣ）である。種々の実施形態では、障害は大細胞癌（ＬＣＣ）である。種々の実施形態では、病状は大細胞癌（ＬＣＣ）である。種々の実施形態では、医学的状態は大細胞癌（ＬＣＣ）である。種々の実施形態では、疾患状態は大細胞癌（ＬＣＣ）である。
【００８５】
種々の実施形態では、疾患は扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）である。種々の実施形態では、障害は扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）である。種々の実施形態では、病状は扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）である。種々の実施形態では、医学的状態は扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）である。種々の実施形態では、疾患状態は扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）である。
【００８６】
種々の実施形態では、疾患は腺癌（ＡＣ）である。種々の実施形態では、障害は腺癌（ＡＣ）である。種々の実施形態では、病状は腺癌（ＡＣ）である。種々の実施形態では、医学的状態は腺癌（ＡＣ）である。種々の実施形態では、疾患状態は腺癌（ＡＣ）である。
【００８７】
「健康な被験体」または「正常な被験体」は、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態を有さない被験体である。
【００８８】
用語「不健康な被験体」または「異常な被験体」は、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態を有する被験体である。
【００８９】
本明細書で使用する場合、用語「ワンカットホメオボックス２（ＯＮＥＣＵＴ２）」または「ＯＮＥＣＵＴ２」は、ワンカット−２転写因子を指す。ＯＮＥＣＵＴ２は、ＯＣ２またはＯＣ−２としても知られている。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２は、ＨＮＦ６βとしても知られている。
【００９０】
本明細書で使用される「過剰発現する」または「過剰発現」は、遺伝子および／またはタンパク質、例えばＯＮＥＣＵＴ２（例えばＯＮＥＣＵＴ２タンパク質および／またはＯＮＥＣＵＴ２遺伝子）の、例えば転写の頻度またはレベルの増大によって引き起こされる、過剰な発現を指す。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の過剰発現は、対照（健康な）被験体、および／またはＳＣＬＣもしくは神経芽細胞腫が寛解状態である被験体、および／またはＯＮＥＣＵＴ２の過剰発現と無関係のＳＣＬＣもしくは神経芽細胞腫の被験体におけるＯＮＥＣＵＴ２のレベル（例えば、ＯＮＥＣＵＴ２の発現）に応じて判定される。例示的な実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させ得る癌には、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。ＯＮＥＣＵＴ２の過剰発現を判定する方法は、当業者には明らかであろう。
【００９１】
本明細書で使用される「過剰発現する」または「過剰発現」は、遺伝子および／またはタンパク質、例えばＯＮＥＣＵＴ２（例えばＯＮＥＣＵＴ２タンパク質および／またはＯＮＥＣＵＴ２遺伝子）の、例えば転写の頻度またはレベルの増大によって引き起こされる、過剰な発現を指す。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の過剰発現は、対照（健康な）被験体、および／または神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）が寛解状態にある被験体、および／またはＯＮＥＣＵＴ２の過剰発現と無関係の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）の被験体におけるＯＮＥＣＵＴ２のレベル（例えば、ＯＮＥＣＵＴ２の発現）に応じて判定される。例示的な実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させ得る癌には、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）が含まれるが、これらに限定されない。ＯＮＥＣＵＴ２の過剰発現を判定する方法は、当業者には明らかであろう。
【００９２】
ＯＮＥＣＵＴ２は、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、またはその両方であり得る。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２は、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２はＯＮＥＣＵＴ２遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２はＯＮＥＣＵＴ２タンパク質である。
【００９３】
本明細書で使用する用語「投与する」は、所望の部位において、薬剤または組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路により、本明細書で開示する薬剤または組成物を被験体へ配置することを指す。「投与経路」は、これらに限定されないが、経口、局所、エアロゾル、経鼻、吸入、肛門、肛門内、肛門周囲、経粘膜、経皮、非経口、経腸、または局所などを含む、当技術分野で知られている任意の投与経路を指し得る。「非経口」は、一般に注射に関連する投与経路を指し、腫瘍内、頭蓋内、脳室内、くも膜下腔内、硬膜外、硬膜内、眼窩内、注入、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、動脈内、くも膜下、嚢下、皮下、経粘膜、または経気管を含む。非経口経路による薬剤または組成物は、注入もしくは注射用の溶液または懸濁液、または凍結乾燥粉末の形態であり得る。経腸経路による薬剤または組成物は、カプセル、ゲルカプセル、錠剤、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、ミクロスフェア、タンパク質性もしくは非タンパク質性成分で構成されるナノ粒子、または放出制御を可能にするナノスフェアもしくは脂質小胞もしくはポリマー小胞の形態であり得る。局所経路による薬剤または組成物は、エアロゾル、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であり得る。一実施形態では、薬剤または組成物を粉末形態で提供し、水などの液体と混合して飲料を形成することができる。本発明によれば、「投与」は自己投与であり得る。例えば、被験体が本明細書に開示される薬剤または組成物を消費することは、「投与する」と見なされる。
【００９４】
本明細書で使用される「被験体」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は霊長類、げっ歯類、家畜または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類は、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカク、例えばアカゲザルを含む。げっ歯類は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、およびハムスターを含む。家畜および狩猟動物は、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ科種、例えばイエネコ、イヌ科種、例えばイヌ、キツネ、オオカミを含む。用語「患者」、「個体」、および「被験体」は、本明細書では互換的に使用される。一実施形態では、被験体は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。加えて、本明細書に記載の方法は、家畜および／またはペットを治療するために使用できる。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００９５】
本明細書で使用される「哺乳動物」は、これらに限定されないが、ヒトならびにチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマなどの家畜、イヌおよびネコなどの飼育哺乳動物、マウス、ラット、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物等を含む、あらゆる哺乳綱のメンバーを指す。この用語は、特定の年齢を示すものではない。したがって、成人および新生児の被験体、ならびに胎児は、この用語の範囲内に含まれることが意図される。
【００９６】
被験体は、治療を必要とする疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態（例えば、ＳＣＬＣもしくは神経芽細胞腫、またはＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させるＳＣＬＣもしくは神経芽細胞腫）、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症であると過去に診断されたか、または罹患もしくは有していると確認された者、および、場合により、疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症の治療を既に受けている者を含み得る。あるいは、被験体は、疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症を有すると、過去に診断されていない者であってもよい。例えば、被験体は、疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症の、１つ以上の危険因子が見られる者、または危険因子が見られない被験体であってもよい。例えば、被験体は、疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態の１つ以上の症状、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症が見られる者、または症状が見られない被験体であってもよい。特定の疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の診断または治療を「必要とする被験体」とは、その疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を有すると疑われる被験体、その疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を有すると診断された被験体、その疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を既に治療したもしくは治療中である被験体、その疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態の治療を受けていない被験体、または、その疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態を発症するリスクがある被験体であってもよい。被験体は、治療を必要とする疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態（例えば、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、もしくは腺癌（ＡＣ）、またはＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、もしくは腺癌（ＡＣ））、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症と過去に診断されたか、または罹患もしくは有していると確認された者、および、場合により、その疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態、またはその疾患、障害、病状、医学的状態、もしくは疾患状態に関連する１つ以上の合併症の治療を既に受けている者であってもよい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、被験体は、小細胞肺癌を有すると疑われる被験体、小細胞肺癌を有する被験体、小細胞肺癌と診断された被験体、小細胞肺癌の発症リスクがある被験体、小細胞肺癌の治療を受けた被験体、および小細胞肺癌の治療中である被験体からなる群から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、被験体は、神経芽細胞腫を有すると疑われる被験体、神経芽細胞腫を有する被験体、神経芽細胞腫と診断された被験体、神経芽細胞腫の発症リスクがある被験体、神経芽細胞腫の治療を受けた被験体、および神経芽細胞腫の治療中である被験体からなる群から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、被験体は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）を有すると疑われる被験体、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）を有する被験体、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）と診断された被験体、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の発症リスクがある被験体、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療を受けた被験体、および神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療中である被験体からなる群から選択される。
【０１００】
本明細書で使用する用語、「タンパク質−薬物コンジュゲート」は、生物学的に活性な細胞毒性（抗癌）ペイロード、薬物、または薬物様小分子に結合したタンパク質を含む複合分子を指す。いくつかの実施形態では、タンパク質−薬物コンジュゲートは、化合物ＣＳＲＭ６１７、式Ｉ〜Ｖの化合物、または薬学的に許容されるその塩など、本明細書に記載の化合物に結合したタンパク質を含む複合分子であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質は抗体である。抗体−薬物コンジュゲートでの使用に適した抗体の非限定的な例は、モノクローナル抗体もしくはその断片、ポリクローナル抗体もしくはその断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または小細胞肺癌細胞もしくは神経芽細胞腫細胞を標的とする単鎖抗体を含み、限定されないが、市販の治療用抗体を含む。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「光線力学療法」は、光増感剤（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）または光増感剤（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と呼ばれる薬物および光を使用して、癌（例えば、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫）細胞を殺す治療を指す。光増感剤は、光の特定の波長によって活性化された後にのみ、機能する。光線力学療法（ＰＤＴ）は、光放射線療法、光線療法、光線化学療法とも呼ばれる。
【０１０２】
「診断」とは、病的状態の存在または性質を識別することを意味し、特定の疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態を発症するリスクがある患者を識別することを含む。診断方法は、それらの感受性および特異性により異なる。診断アッセイの「感受性」は、試験で陽性と診断される罹患者の割合（「真の陽性」率）である。アッセイで検出されない罹患者は、「偽陰性」である。アッセイで陰性である非罹患被験体は、「真の陰性」と呼ばれる。診断アッセイの「特異性」は、１から偽陽性率を引いたものあり、「偽陽性」率は、検査で陽性となる非罹患者の割合として定義される。特定の診断方法では、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の最終的診断が得られない場合があるが、診断に役立つ明確な指標が得られれば十分である。
【０１０３】
「リスクがある」は、正常な被験体と比較して、または対照群、例えば患者集団と比較して、リスクが高いことを意味する、と意図される。したがって、特定のマーカーを保有する被験体は、特定の疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の高いリスクを有し得、さらなる検査が必要であると確認される場合がある。「増加したリスク」または「上昇したリスク」とは、例えば被験体が疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態を有する確率における、統計的に有意な何らかの増加を意味する。リスクは、比較される対照群よりも、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも５０％増加する。
【０１０４】
用語「診断」または「ｄｘ」は、ある現象の性質および原因の特定を指す。本明細書で使用される診断とは通常、医学的診断を指し、これは、どの疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態が症状および徴候を説明するかを判定するプロセスである。診断手順、多くの場合診断試験またはアッセイを使用して、診断を提供できる。診断は、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の存在、または疾患、障害、病状、医学的状態または疾患状態になるリスクの検出を含むことができる。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「予後」または「ｐｘ」は、現時点での、生じ得る結末を予測することを指す。例えば、予後には、疾患、障害、病状、医学的状態、または疾患状態の、予想される期間および経過、例えば進行性の衰弱または予想される回復などを含むことができる。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「セラノーシス」または「ｔｘ」は、医学的治療の場面で使用される診断または予後を指す。例えば、セラノスティクスは、適切で最適な治療法を選択するために（またはその逆）使用される、遺伝物質または他の分子または細胞分析の状況に基づく診断試験を含むことができる。セラノスティクスには、薬理ゲノミクス、個別化医療および精密医療が含まれる。
【０１０７】
「抗体」とは、エピトープ（例えば、抗原）に特異的に結合して認識する、１つの免疫グロブリン遺伝子または複数の免疫グロブリン遺伝子またはその断片によって実質的に符号化される、ポリペプチドリガンドを指す。認識された免疫グロブリン遺伝子には、カッパおよびラムダ軽鎖定常領域遺伝子、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロンおよびミュー重鎖定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリンとして、または種々のペプチダーゼによる消化によって生成される、特徴が明らかな多数の断片として存在する。これには、例えば、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ）’２断片が含まれる。本明細書で使用される用語「抗体」はさらに、抗体全体の修飾によって生成された抗体断片、または組換えＤＮＡ法を使用して新たに合成された抗体断片のいずれかを含む。ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または単鎖抗体も含む。抗体の「Ｆｃ」部分は、１つ以上の重鎖定常領域ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むが、重鎖可変領域は含まない、免疫グロブリン重鎖の部分を指す。
【０１０８】
本明細書中で「サンプル」は、最も広い意味で使用される。本明細書で使用される用語「生物学的サンプル」は、生物から採取または分離されたサンプルを指す。サンプルまたは生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、涙、房水、硝子体液、脊髄液；細胞もしくは組織標本の可溶性画分、または細胞が増殖した培地；または、細胞もしくは組織から分離もしくは抽出された膜；ポリペプチド、または溶液中の、もしくは基質に結合したペプチド；細胞；組織；組織プリント；指紋、皮膚または髪；その断片および派生物を含み得る。サンプルまたは生物学的サンプルの非限定的な例は、頬スワブ；粘液；全血、血液、血清；血漿；血液製剤、血液製剤の派生物、尿；唾液；精液；リンパ；糞抽出物；喀痰；他の体液または生体液；細胞サンプル；および組織サンプル、組織抽出物、組織生検、生検標本、生検サンプルなどを含む。用語は、上記のサンプルまたは生物学的サンプルの混合物も含む。用語「サンプル」は、未処置または前処置済み（または前処理済み）の生物学的サンプルも含む。いくつかの実施形態では、サンプルまたは生物学的サンプルは、被験体からの１つ以上の細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、被験体のサンプルまたは生物学的サンプルは、血液、血漿、および血清を含む血液製剤の派生物を含む。いくつかの実施形態では、サンプルまたは生物学的サンプルは、被験体からの１つ以上の組織サンプルを含むことができる。いくつかの実施形態では、サンプルは生物学的サンプルである。
【０１０９】
用語「体液（単数）」または「体液（複数）」は、生物の体内から生じる液体である。体液には、羊水、房水、硝子体液、胆汁、全血、血液、血清、血漿、母乳、脳脊髄液、セルメン（耳垢）、乳糜、糜粥、内リンパおよび外リンパ、滲出液、糞便、女性の射精液、胃酸、胃液、リンパ液、粘液（例えば、鼻漏および痰）、心膜液、腹膜液、胸膜液、膿、カタル性分泌物、唾液、皮脂（皮膚油）、漿液、精液、スメグマ、喀痰、滑液、汗、涙、尿、膣分泌物、ならびに嘔吐物を含む。細胞外体液は、血管内液（血漿）、間質液、リンパ液および経細胞液を含む。最も豊富な抗体サブクラスである免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、すべての体液に含まれている。「生物学的サンプル」は、上記の体液の混合物も含む。「生物学的サンプル」、未処理または前処理済み（または前処置済み）の生物学的サンプルを含み得る。
【０１１０】
当該技術分野で既知のサンプル採集方法および装置が、本発明の種々の実施形態での使用に適している。サンプル採集手順および装置の例として、瀉血チューブ（例えば、血液／検体の採集および／または保存用のバキュテナー血液／検体採集装置）、乾燥血液スポット、Ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ  ＣＢ３００キャピラリー採血装置（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）、ＨｅｍａＸｉｓ採血装置（マイクロ流体技術、Ｈｅｍａｘｉｓ）、体積吸収マイクロサンプリング（精密な乾燥血液サンプリング用のＣＥ−ＩＶＤ  Ｍｉｔｒａマイクロサンプリング装置（Ｎｅｏｔｅｒｙｘ）など）、ＨｅｍａＳｐｏｔ（商標）−ＨＦ採血装置が挙げられるが、これらに限定されない。さらなるサンプル採集方法および装置は、これらに限定されないが、組織サンプル採集装置、標準的な採集／保存装置（例えば、サンプル（例えば、血液、血漿、血清、尿など）の採集および／または保存用の採集／保存装置）、乾燥血液スポットサンプリング装置を含む。いくつかの実施形態では、体積吸収マイクロサンプリング（ＶＡＭＳ（商標））サンプルは、保存および郵送することができ、アッセイを遠隔操作で実施することができる。
【０１１１】
化合物
種々の実施形態では、本発明は、
【化２１】
2020531495.tif 000023
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１２】
種々の実施形態では、本発明は、
【化２２】
2020531495.tif 000024
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１３】
種々の実施形態では、本発明は、
【化２３】
2020531495.tif 000025
から選択される化合物を提供する。
【０１１４】
種々の実施形態では、本発明は、
【化２４】
2020531495.tif 000026
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１５】
種々の実施形態では、本発明は、
【化２５】
2020531495.tif 000027
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１６】
種々の実施形態では、本発明は、
【化２６】
2020531495.tif 000028
から選択される化合物を提供する。
【０１１７】
本発明の種々の実施形態は、
【化２７】
2020531495.tif 000029
から選択される化合物のプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、および誘導体を提供する。
【０１１８】
本発明の種々の実施形態は、
【化２８】
2020531495.tif 000030
から選択される化合物のプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、および誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１９】
本発明の種々の実施形態は、
【化２９】
2020531495.tif 000031
から選択される化合物のプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、および誘導体を提供する。
【０１２０】
本発明の種々の実施形態は、
【化３０】
2020531495.tif 000032
から選択される化合物のプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、および誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２１】
本発明の種々の実施形態は、
【化３１】
2020531495.tif 000033
から選択される化合物のプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、および誘導体を提供する
【０１２２】
本発明の種々の実施形態は、
【化３２】
2020531495.tif 000034
から選択される化合物のプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、および誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２３】
種々の実施形態では、本明細書に開示される本発明の化合物は、当業者に利用可能な任意の合成方法を使用して合成され得る。本発明の種々の実施形態の化合物を調製するために使用される、合成方法の非限定的な例は、本明細書の例セクションに開示されている。
【０１２４】
治療方法
いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体におけるＳＣＬＣの治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延（転移を遅らせる）および／または転移の防止のための方法が、本明細書中で提供される。一実施形態では、ＳＣＬＣを有する被験体は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現する。方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与して、被験体のＳＣＬＣの治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して、被験体のＳＣＬＣの治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止を行うことを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延（転移を遅らせる）および／または転移の防止の方法が、本明細書中で提供される。一実施形態では、神経芽細胞腫を有する被験体は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現する。方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延（転移を遅らせる）および／または転移の防止の方法が、本明細書中に提供される。一実施形態では、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）を有する被験体は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現する。方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む。
【０１２７】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、および／または重症度の軽減方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制および／または重症度の軽減の方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含む方法を提供する。
【０１２８】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制および／または重症度の軽減の方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を提供すること、および治療有効量の組成物を被験体に投与して被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含む方法を提供する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加的な抗ＳＣＬＣ療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗ＳＣＬＣ療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的ＳＣＬＣ療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗ＳＣＬＣ療法は、順次または同時に投与される。
【０１３０】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の診断および治療の方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療することを含み、治療がＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
【０１３１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を含む方法を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加的な抗ＳＣＬＣ療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗ＳＣＬＣ療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的ＳＣＬＣ療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的抗ＳＣＬＣ療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有さない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有さない。
【０１３３】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０１３４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与し、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１３５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０１３６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１３７】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の小細胞肺癌を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１３８】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の小細胞肺癌を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１４０】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の抑制方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制することを含む方法を提供する。
【０１４１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１４２】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制することを含む方法を提供する。
【０１４３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を抑制することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１４５】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度の軽減方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１４６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１４７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１４８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１５０】
小細胞肺癌の予防を促進する方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の予防を促進する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１５１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の予防を促進する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１５２】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の予防を促進する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１５３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の予防を促進する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１５５】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０１５６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与し、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１５７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０１５８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物により、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１６０】
神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および薬剤の治療有効量を被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含む方法を提供する。
【０１６１】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減の方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を提供すること、および組成物の治療有効量を被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、組成物が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む方法を提供する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗神経芽細胞腫療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗神経芽細胞腫療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。
【０１６３】
神経芽細胞腫の診断および治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を神経芽細胞腫と診断すること、および被験体に治療を投与して、神経芽細胞腫を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
【０１６４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を神経芽細胞腫と診断すること、および被験体に治療を投与して、神経芽細胞腫を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗神経芽細胞腫療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗神経芽細胞腫療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、神経芽細胞腫の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、神経芽細胞腫を有していない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は対照被験体からのものであり、対照被験体は神経芽細胞腫を有していない。
【０１６６】
神経芽細胞腫の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を治療することを含む方法を提供する。
【０１６７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を含む方法を提供する。
【０１６８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を治療することを含む方法を提供する。
【０１６９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１７０】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の神経芽細胞腫を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１７１】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の神経芽細胞腫を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１７３】
神経芽細胞腫の抑制方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を抑制する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を抑制することを含む方法を提供する。
【０１７４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を抑制する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を抑制することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１７５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を抑制する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を抑制することを含む方法を提供する。
【０１７６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を抑制する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を抑制することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１７８】
神経芽細胞腫の重症度の軽減方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１７９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１８０】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１８１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１８３】
神経芽細胞腫の予防を促進する方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の予防を促進する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１８４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の予防を促進する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１８５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の予防を促進する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
【０１８６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の予防を促進する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１８８】
神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０１８９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０１９０】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０１９１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物により、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０１９３】
大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
【０１９４】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を提供すること、および組成物の治療有効量を被験体に投与して、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含み、組成物が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む方法を提供する。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法は、順次または同時に投与される。
【０１９６】
大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の診断および治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
【０１９７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を有さない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を有さない。
【０１９９】
大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２００】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２０１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２０２】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つ薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２０３】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２０４】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２０６】
大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止の方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２０７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２０８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２０９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物により、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２１１】
大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進の方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体にその薬剤の治療有効量を投与して、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
【０２１２】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を提供すること、およびその組成物の治療有効量を被験体に投与して、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含み、組成物が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む方法を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、大細胞癌（ＬＣＣ）はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。
【０２１４】
大細胞癌（ＬＣＣ）の診断および治療の方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を大細胞癌（ＬＣＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、大細胞癌（ＬＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
【０２１５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を大細胞癌（ＬＣＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、大細胞癌（ＬＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、その方法は、少なくとも１つの追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、大細胞癌（ＬＣＣ）の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、大細胞癌（ＬＣＣ）を有していない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は対照被験体からのものであり、対照被験体は大細胞癌（ＬＣＣ）を有していない。
【０２１７】
大細胞癌（ＬＣＣ）の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２１８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２１９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２２０】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２２１】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２２２】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、大細胞癌（ＬＣＣ）はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２２４】
大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２２５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２２６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２２７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物により、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、大細胞癌（ＬＣＣ）はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２２９】
扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体にその薬剤の治療有効量を投与して、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
【０２３０】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を提供すること、および組成物の治療有効量を被験体に投与して、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。
【０２３２】
扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の診断および治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
【０２３３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）療法は、連続的または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を有さない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を有していない。
【０２３５】
扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２３６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２３７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２３８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２３９】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療がＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２４０】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２４２】
扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２４３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２４４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２４５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物により、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２４７】
腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進の方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
【０２４８】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を提供すること、および組成物の治療有効量を被験体に投与して、被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、腺癌（ＡＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法を、被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、順次または同時に投与される。
【０２５０】
腺癌（ＡＣ）の診断および治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を腺癌（ＡＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、腺癌（ＡＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
【０２５１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を腺癌（ＡＣ）と診断すること、および被験体に治療を投与して、腺癌（ＡＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を含む方法を提供する。組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法を、被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、腺癌（ＡＣ）の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、腺癌（ＡＣ）を有さない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は腺癌（ＡＣ）を有さない。
【０２５３】
腺癌（ＡＣ）の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２５４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２５５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）を治療することを含む方法を提供する。
【０２５６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２５７】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の腺癌（ＡＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２５８】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の腺癌（ＡＣ）を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、腺癌（ＡＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２６０】
腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止の方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２６１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。
【０２６２】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を被験体に投与して、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２６３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含み、それにより被験体の腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、腺癌（ＡＣ）は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。
【０２６５】
癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進の方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２６６】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を提供すること、および被験体に組成物の治療有効量を投与して、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含み、組成物が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、癌はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加的な抗癌療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗癌療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、抗腺癌（抗ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２６９】
癌の診断および治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を癌と診断すること、および被験体に治療を投与して癌を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７０】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を癌と診断すること、および被験体に治療を投与して、癌を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を含む方法を提供する。ここで組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含み、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加的な抗癌療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的抗癌療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、癌の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、癌を有していない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は対照被験体からのものであり、対照被験体は癌を有していない。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、抗腺癌（抗ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。いくつかの実施形態では、癌は腺癌（ＡＣ）ではない。
【０２７４】
癌の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の癌を治療することを含む、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される癌の治療方法を提供する。
【０２７５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の癌を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤の治療有効量を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の癌を治療することを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の癌を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７８】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の癌を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２７９】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の癌を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、癌はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８２】
癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量により、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、癌はＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８８】
肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進の方法
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２８９】
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、組成物を提供すること、および被験体に組成物の治療有効量を投与して、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。ここで組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含み、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、肺癌は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。ここで癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、その方法は、少なくとも１つの追加的な抗肺癌療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗肺癌療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗肺癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および抗肺癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗肺癌療法は、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、抗腺癌（抗ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９２】
肺癌の診断および治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を肺癌と診断すること、および被験体に治療を投与して、肺癌を治療することを含む方法を提供する。ここで治療は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含み、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を肺癌と診断すること、および被験体に治療を投与して、肺癌を治療することを含む方法を提供する。ここで治療は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物を含み、組成物は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含み、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、その方法は、少なくとも１つの追加的な抗肺癌療法を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗肺癌療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗肺癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、組成物および追加的な抗肺癌療法は、順次または同時に投与される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、肺癌の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、肺癌を有していない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は肺癌を有していない。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、抗腺癌（抗ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ではない。いくつかの実施形態では、肺癌は腺癌（ＡＣ）ではない。
【０２９７】
肺癌の治療方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の肺癌を治療することを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の肺癌を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤の治療有効量を含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の肺癌を治療することを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３００】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を治療する方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の肺癌を治療することを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０１】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の肺癌を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。。
【０３０２】
種々の実施形態では、本発明は、ＯＮＥＣＵＴ２発現の増加が検出された被験体の肺癌を治療する方法、および被験体に治療を投与する方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物を含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、肺癌は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０５】
肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、被験体に治療を投与して、それにより被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含み、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの組成物の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための方法であって、治療が、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む、少なくとも１つの治療有効量の組成物により、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、肺癌は、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３１１】
治療の有効性の評価方法
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の小細胞肺癌特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の小細胞肺癌特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の小細胞肺癌特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１２】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の小細胞肺癌バイオマーカーのレベルを検出すること、被験体の小細胞肺癌バイオマーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の小細胞肺癌バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１３】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の神経芽細胞腫特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の神経芽細胞腫特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む、方法を提供する。参照値と比較した被験体の神経芽細胞腫特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１４】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の神経芽細胞腫バイオマーカーのレベルを検出すること、被験体の神経芽細胞腫バイオマーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の神経芽細胞腫バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１５】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１６】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）バイオマーカーのレベルを検出すること、被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）バイオマーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１７】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の神経芽細胞腫、大細胞癌（ＬＣＣ）特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１８】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）バイオマーカーのレベルを検出すること、被験体の神経芽細胞腫、大細胞癌（ＬＣＣ）バイオマーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の大細胞癌（ＬＣＣ）バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３１９】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３２０】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）バイオマーカーのレベルを検出すること、被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）バイオマーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３２１】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の腺癌（ＡＣ）特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の腺癌（ＡＣ）特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の腺癌（ＡＣ）特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３２２】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の腺癌（ＡＣ）バイオマーカーのレベルを検出すること、被験体の腺癌（ＡＣ）バイオマーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の腺癌（ＡＣ）バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３２３】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、および／または腺癌（ＡＣ）特異的マーカーの、参照値に対するレベルを検出することを含む方法を提供する。参照値と比較した、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、および／または腺癌（ＡＣ）特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３２４】
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、および／または腺癌（ＡＣ）バイオマーカーの、参照値に対するレベルを検出することを含む方法を提供する。参照値と比較した、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、および／または腺癌（ＡＣ）バイオマーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、小細胞肺癌特異的マーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫特異的マーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）特異的マーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、大細胞癌（ＬＣＣ）特異的マーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）特異的マーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、腺癌（ＡＣ）特異的マーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、小細胞肺癌特異的マーカーは、小細胞肺癌バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫特異的マーカーは、神経芽細胞腫バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）特異的マーカーは、大細胞神経内分泌癌バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、大細胞癌（ＬＣＣ）特異的マーカーは、大細胞癌バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）特異的マーカーは、扁平上皮癌バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、腺癌（ＡＣ）特異的マーカーは、腺癌バイオマーカーである。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、小細胞肺癌バイオマーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、神経芽細胞腫バイオマーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、大細胞神経内分泌癌バイオマーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、大細胞癌バイオマーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌バイオマーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。いくつかの実施形態では、腺癌バイオマーカーは、ＯＮＥＣＵＴ２である。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤は、ＯＮＥＣＵＴ２の直接阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を抑制する薬剤は、ＯＮＥＣＵＴ２の間接阻害剤であり、間接阻害剤は、ＯＮＥＣＵＴ２の結合パートナーを抑制し、それによりＯＮＥＣＵＴ２を抑制する。一実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２は、ＫＤＭ５Ｂを抑制することにより抑制される。
【０３２９】
例示的な実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を（直接的または間接的に）抑制する薬剤は、小分子、ペプチド、抗体もしくはその断片、核酸分子、タンパク質−薬物コンジュゲート、またはそれらの組み合わせのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体またはその断片、ポリクローナル抗体またはその断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、および単鎖抗体からなる群から選択される。
【０３３０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、化合物ＣＳＲＭ６１７
【化３３】
2020531495.tif 000035
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３３１】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩
【化３４】
2020531495.tif 000036
である。
【０３３２】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、化合物ＣＳＲＭ６１７
【化３５】
2020531495.tif 000037
である。
【０３３３】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｉの化合物
【化３６】
2020531495.tif 000038
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３３４】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｉの化合物
【化３７】
2020531495.tif 000039
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３３５】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｉの化合物
【化３８】
2020531495.tif 000040
式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３３６】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｉの化合物
【化３９】
2020531495.tif 000041
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、化合物が
【化４０】
2020531495.tif 000042
でなければ、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３３７】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｉの化合物
【化４１】
2020531495.tif 000043
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、化合物が
【化４２】
2020531495.tif 000044
でなければ、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３３８】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｉの化合物であり、
【化４３】
2020531495.tif 000045
式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、化合物が
【化４４】
2020531495.tif 000046
でなければ、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３３９】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＩの化合物
【化４５】
2020531495.tif 000047
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４０】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＩの化合物
【化４６】
2020531495.tif 000048
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４１】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＩの化合物であり、
【化４７】
2020531495.tif 000049
式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４２】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＩＩの化合物
【化４８】
2020531495.tif 000050
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＮＨ、またはＯであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４３】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＩＩの化合物
【化４９】
2020531495.tif 000051
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘは、ＮＨ、またはＯであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４４】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＩＩの化合物であり、
【化５０】
2020531495.tif 000052
式中、
Ｘは、ＮＨ、またはＯであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４５】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＶの化合物、
【化５１】
2020531495.tif 000053
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、ＮＨ２、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は、Ｈ、ＣＨ３、またはアルキルである。
【０３４６】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＶの化合物、
【化５２】
2020531495.tif 000054
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、ＮＨ２、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は、Ｈ、ＣＨ３、またはアルキルである。
【０３４７】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式ＩＶの化合物であり、
【化５３】
2020531495.tif 000055
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨであり、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、ＮＨ２、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は、Ｈ、ＣＨ３、またはアルキルである。
【０３４８】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｖの化合物、
【化５４】
2020531495.tif 000056
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３４９】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｖの化合物、
【化５５】
2020531495.tif 000057
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３５０】
種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、式Ｖの化合物であり、
【化５６】
2020531495.tif 000058
式中、
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
【０３５１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、炭素原子の鎖を有する、直鎖または分岐の飽和脂肪族ラジカルを意味する。ＸおよびＹが、鎖内の炭素原子の数を示す場合、ＣｘアルキルおよびＣｘ−Ｃｙアルキルが、通常使用される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキルが含まれる（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）。別のラジカル（例えば、アリールアルキルなど）とともに表されるアルキルは、示された原子数を有する直鎖または分岐の飽和アルキル二価ラジカルを意味し、原子が示されていない場合は結合を意味し、例えば、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルには、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル３−フェニルプロピルなどが含まれる。アルキルの骨格は、任意にＮ、Ｏ、またはＳなどの１つまたは複数のヘテロ原子とともに挿入できる。
【０３５２】
好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合Ｃ１−Ｃ３０、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくはその環構造に５、６または７個の炭素を有する。本明細書、例、および特許請求の範囲全体で使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むものとする。後者は炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する、１つ以上の置換基を有するアルキル部分を指す。
【０３５３】
本明細書で使用する「低級アルキル」とは、炭素数が別途指定されていない限り、上記に定義されたアルキル基を意味するが、その骨格構造に１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」も、同様の鎖長を有する。本出願全体を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態では、本明細書でアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。
【０３５４】
置換アルキルの置換基の非限定的な例として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナートおよびホスフィナートを含む）、スルホニル（サルファート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホナートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシラート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【０３５５】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖、分岐鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。ＣｘアルケニルおよびＣｘ−Ｃｙアルケニルが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、鎖内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルには、炭素数２〜６の鎖および少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが含まれる。別のラジカルと共に表されるアルケニル（例えば、アリールアルケニル）は、示された原子数を有する直鎖または分岐のアルケニル二価ラジカルを意味する。アルケニルの骨格は、任意にＮ、Ｏ、またはＳなどの１つ以上のヘテロ原子とともに挿入できる。
【０３５６】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素ラジカルを指す。ＣｘアルキニルおよびＣｘ−Ｃｙアルキニルが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、鎖内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルには、炭素数２〜６の鎖および少なくとも１つの三重結合を有するアルキニル、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、イソペンチニル、１，３−ヘキサジイニル、ｎ−ヘキシニル、３−ペンチニル、１−ヘキセン−３−イニルなどが含まれる。別のラジカルと共に表されるアルキニル（例えば、アリールアルキニルのように）は、示された原子数を有する直鎖、または分岐のアルキニル二価ラジカルを意味する。アルキニルの骨格は、任意にＮ、Ｏ、またはＳなどの１つ以上のヘテロ原子とともに挿入できる。
【０３５７】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、二価のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルを指す。接頭辞ＣｘおよびＣｘ−Ｃｙが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、鎖内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキレンには、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【０３５８】
本明細書で使用される用語「アルキリデン」は、一般式＝ＣＲａＲｂを有する、直鎖または分岐の不飽和脂肪族二価ラジカルを意味する。ＲａおよびＲｂの非限定的な例は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルである。ＣｘアルキリデンおよびＣｘ−Ｃｙアルキリデンが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、鎖内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキリデンには、メチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などが含まれる。
【０３５９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式の炭素含有ラジカル、またはそれらの組み合わせを指す。好適なヘテロ原子には、限定はされないが、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓｅ、Ｂ、およびＳが含まれ、リンおよび硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。上記で定義したように、アルキル基をヘテロアルキルで置換できる。
【０３６０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。用語「ハロゲン放射性同位体」または「ハロ同位体」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子の放射性核種を指す。
【０３６１】
より大きな基の分離された基または一部としての「ハロゲン置換部分」または「ハロ置換部分」は、１つ以上の「ハロ」原子で置換された、本明細書に記載の脂肪族、脂環式、または芳香族部分を意味するように、本出願では用語を定義する。例えば、ハロ置換アルキルには、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどが含まれる（例えば、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキルには、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどが含まれる）。
【０３６２】
用語「アリール」は、単環式、二環式、または三環式縮合芳香族環系を指す。ＣｘアリールおよびＣｘ−Ｃｙアリールが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、環系内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ６−Ｃ１２アリールには、環系内に６〜１２個の炭素原子を有するアリールが含まれる。例示的なアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボニリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１、５、２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３  ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、およびキサンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、各環の１、２、３、または４個の水素原子は、置換基で置換されてもよい。
【０３６３】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環、８〜１２員縮合二環、または１１〜１４員縮合三環系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子および、単環式、二環式、または三環式の場合それぞれに１−３個、１−６個、または１−９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。ＣｘヘテロアリールおよびＣｘ−Ｃｙヘテロアリールが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、環系内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ４−Ｃ９ヘテロアリールには、環系内に４〜９個の炭素原子を有するヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリールには、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２、３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール、２（１Ｈ）−ピリジノン、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１、２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルから誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例示的なヘテロアリール基には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニル、２−アミノ−４−オキソ−３、４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、各環の１、２、３、または４個の水素原子は、置換基で置換されてもよい。
【０３６４】
用語「シクリル」または「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、例えば３〜８個の炭素、例えば３〜６個の炭素を有する、飽和および部分的不飽和環式炭化水素基を指す。ＣｘシクリルおよびＣｘ−Ｃｙシクリルが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、環系内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ３−Ｃ８シクリルには、環系内に３〜８個の炭素原子を有するシクリルが含まれる。シクロアルキル基は、任意に、例えば１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されてもよい。Ｃ３−Ｃ１０シクリルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルなどが含まれる。
【０３６５】
アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上の位置で、１つ以上の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで任意に置換されてもよい。
【０３６６】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族５〜８員単環、８〜１２員二環、または１１〜１４員三環系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子および、単環式、二環式、または三環式の場合それぞれに１−３個、１−６個、または１−９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。ＣｘヘテロシクリルおよびＣｘ−Ｃｙヘテロシクリルが一般的に使用され、ここでＸおよびＹは、環系内の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクリルには、環系内に４〜９個の炭素原子を有するヘテロシクリルが含まれる。いくつかの実施形態では、各環の１、２または３個の水素原子を置換基で置換できる。例示的なヘテロシクリル基には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０３６７】
用語「二環式」および「三環式」は、単結合多環式環集合体により融合、架橋、または結合していることを指す。
【０３６８】
用語「シクリルアルキレン」は、二価アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルを意味する。
【０３６９】
本明細書で使用される用語「縮合環」は、別の環に結合して、二環式構造を有する化合物を形成する環を指し、そこで両方の環に共通の環原子は、互いに直接結合している。一般的な縮合環の非排他的な例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが含まれる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的飽和、シクリル、ヘテロシクリル、芳香族、ヘテロ芳香族などであり得る。
【０３７０】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニルラジカルを種々の置換基でさらに置換して、酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステル、ケトンなどを含む様々なカルボニル基を形成できることに留意されたい。
【０３７１】
用語「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。カルボキシ部分を含有する、本明細書に記載の化合物は、その保護誘導体、すなわち、酸素が保護基で置換されているものを含み得ることに留意されたい。カルボキシ部分の好適な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【０３７２】
用語「シアノ」用語は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【０３７３】
用語「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例には、窒素、酸素、硫黄およびハロゲンが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロ原子部分」には、その部分が結合している原子が炭素ではない部分が含まれる。ヘテロ原子部分の例には、−Ｎ＝、−ＮＲＮ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、および−ＳＳ−が含まれ、ここでＲＮは、Ｈまたはさらなる置換基である。
【０３７４】
用語「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【０３７５】
用語「イミン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含む誘導体を意味し、ここでＲは、窒素に対してアルファの水素または炭素原子を含む。
【０３７６】
用語「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【０３７７】
「オキサ脂肪族」、「オキサ脂環式」、または「オキサ芳香族」は、脂肪族、脂環式、または芳香族それぞれの炭素原子間に、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）が配置されているものは除く、本明細書で定義される脂肪族、脂環式、または芳香族を意味する。
【０３７８】
「オキソ脂肪族」、「オキソ脂環式」、または「オキソ芳香族」は、カルボニル基で置換された、本明細書で定義される脂肪族、脂環式、または芳香族を意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸ハロゲン化物であり得る。
【０３７９】
本明細書で使用する用語「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を構成し、環系のすべての原子がｓｐ２混成され、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみ（例えば、アリール）であっても、または炭素原子および非炭素原子（例えば、ヘテロアリール）を含んでもよい。
【０３８０】
本明細書で使用する用語「置換」は、置換部分上の水素原子の１つ以上（通常は１、２、３、４、または５）を、以下の「置換基」の定義に列挙された、または別に特定された置換基の群から独立して選択される置換基で、独立して置換することを指す。一般に、非水素置換基は、置換されるように指定された所定の部分の原子に結合できる、任意の置換基であり得る。置換基の例には、これらに限定されないが、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカリール、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルバノイル、アルキレン、アルキリデン、アルキルチオ、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｅ）、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミノ、アミノ、アミノアルキル、アラルキル、アラルキルスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アレーンスルホニル、芳香族、アリール、アリールアミノ、アリールカルバノイル、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、カルボニル、カルボニル類（ケトン、カルボキシ、カルボキシラートを含む）、ＣＦ３、シアノ（ＣＮ）、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、エーテル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、イミノ、イミノケトン、ケトン、メルカプト、ニトロ、オキサアルキル、オキソ、オキソアルキル、ホスホリル（ホスホナートおよびホスフィナートを含む）、シリル基、スルホンアミド、スルホニル（サルフェート、スルファモイルおよびスルホナートを含む）、チオール、およびウレイド部分が含まれ、これらは、それぞれ任意に置換されてもされなくてもよい。場合によっては、２つの置換基が、それらが結合している炭素と共に環を形成できる。
【０３８１】
本明細書で使用される用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、酸素ラジカルが結合した上記定義のアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシなどが含まれる。「エーテル」とは、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルとするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、および−Ｏ−アルキニルの１つによって表すことができるようなアルコキシルであるか、または似たものである。アロキシは、−Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールで表すことができ、このアリールおよびヘテロアリールは以下で定義される。アルコキシおよびアロキシ基で、上記で説明したようにアルキルを置換することができる。
【０３８２】
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【０３８３】
用語「アルキルチオ」は、硫黄ラジカルが結合している、上記で定義されたアルキル基を指す。好ましい実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、および−Ｓ−アルキニルの１つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。用語「アルキルチオ」は、シクロアルキル基、アルケンおよびシクロアルケン基、ならびにアルキン基も包含する。「アリールチオ」とは、アリールまたはヘテロアリール基を指す。
【０３８４】
用語「スルフィニル」は、ラジカル−ＳＯ−を意味する。スルフィニルラジカルを種々の置換基でさらに置換して、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、スルホキシドなどを含む、様々なスルフィニル基を形成できることに留意されたい。
【０３８５】
用語「スルホニル」は、ラジカル−ＳＯ２−を意味する。スルホニルラジカルを種々の置換基でさらに置換して、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド、スルホン酸エステル、スルホンなどを含む、様々なスルホニル基を形成できることに留意されたい。
【０３８６】
用語「チオカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｓ）−を意味する。チオカルボニルラジカルを種々の置換基でさらに置換して、チオ酸、チオアミド、チオエステル、チオケトンなどを含む、様々なチオカルボニル基を形成できることに留意されたい。
【０３８７】
本明細書で使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。用語「アルキルアミノ」は、窒素に結合した少なくとも１つの直鎖または分岐の不飽和脂肪族、シクリル、またはヘテロシクリルラジカルを有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２などが含まれる。用語「アルキルアミノ」には、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「シクリルアミノ」、および「ヘテロシクリルアミノ」が含まれる。用語「アリールアミノ」は、窒素に結合した少なくとも１つのアリールラジカルを有する窒素部分を意味する。例は、−ＮＨアリール、および−Ｎ（アリール）２である。用語「ヘテロアリールアミノ」は、窒素に結合した少なくとも１つのヘテロアリールラジカルを有する窒素部分を意味する。例は、−ＮＨヘテロアリール、および−Ｎ（ヘテロアリール）２である。場合により、２つの置換基が窒素と共に環を形成することもできる。特に明記しない限り、アミノ部分を含有する、本明細書に記載の化合物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分の好適な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
【０３８８】
用語「アミノアルキル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子間に１つ以上の置換または非置換窒素原子（−Ｎ−）が配置されているもの除く、上記で定義したアルキル、アルケニル、およびアルキニルを意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アミノアルキルは、２〜６個の炭素、および炭素原子間に配置される１つ以上の窒素原子を含む鎖を指す。
【０３８９】
用語「アルコキシアルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）、例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などを意味する。
【０３９０】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などを意味する。
【０３９１】
用語「アルコキシアルキル」は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）、例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などを意味する。
【０３９２】
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−（アリール）、例えば−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリジニルなどを意味する。
【０３９３】
用語「アリールアルキル」は、−（アルキル）−（アリール）、例えばベンジル（すなわち、−ＣＨ２フェニル）、−ＣＨ２−ピリンジニルなどを意味する。
【０３９４】
用語「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−（アリール）、例えば−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニルなどを意味する。
【０３９５】
用語「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（シクロアルキル）、例えば−Ｏ−シクロヘキシルなどを意味する。
【０３９６】
用語「シクロアルキルアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−（シクロアルキル、例えば−ＯＣＨ２シクロヘキシルなどを意味する。
【０３９７】
用語「アミノアルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−ＮＨ２、例えば−ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などを意味する。
【０３９８】
用語「モノまたはジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）（アルキル）、例えば−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２などを意味する。
【０３９９】
用語「モノまたはジアルキルアミノアルコキシ」は、それぞれ−Ｏ−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）または−Ｏ−（アルキル）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、例えば−ＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などを意味する。
【０４００】
用語「アリールアミノ」は、−ＮＨ（アリール）、例えば−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピリジニルなどを意味する。
【０４０１】
用語「アリールアルキルアミノ」は、−ＮＨ−（アルキル）−（アリール）、例えば−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２−ピリジニルなどを意味する。
【０４０２】
用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨ（アルキル）、例えば−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３などを意味する。
【０４０３】
用語「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＨ−（シクロアルキル）、例えば−ＮＨ−シクロヘキシルなどを意味する。
【０４０４】
用語「シクロアルキルアルキルアミノ」は、−ＮＨ−（アルキル）−（シクロアルキル）、例えば−ＮＨＣＨ２−シクロヘキシルなどを意味する。
【０４０５】
本明細書で提供されるすべての定義に関して、定義は、特定されたもの以外の、さらなる置換基が含まれ得るという意味で、オープンエンドであると解釈されるべきであることに留意されたい。したがって、Ｃ１アルキルは、炭素原子が１つあることを示すが、炭素原子上の置換基が何であるかは示さない。したがって、Ｃ１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）、ならびに−ＣＲａＲｂＲｃを含み、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して水素、または炭素のアルファ原子がヘテロ原子もしくはシアノである、他の任意の置換基であり得る。したがって、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、すべてＣ１アルキルである。
【０４０６】
特に明記しない限り、本明細書で示す構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素原子の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−エンリッチド（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）炭素による炭素原子の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０４０７】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１、２または３である。式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０４０８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨである。式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨＣ（Ｏ）である。式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）ＮＨである。
【０４０９】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換される低級アルキルである。式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３−８員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ８アリール、Ｃ３−Ｃ８シクリル、または５−８員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に置換されてもよい。
【０４１０】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されるアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、１または２個の置換基で任意に置換されるアルキルである。種々の実施形態では、任意に置換されるアルキルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボニル（＝Ｏ）、ＮＨＯＨ、およびアシル基で置換されるアミノからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換される。
【０４１１】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、１または２個の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。種々の実施形態では、任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボニル（＝Ｏ）、ＮＨＯＨ、およびアシル基で置換されるアミノからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換される。
【０４１２】
式Ｉ〜式Ｖの化合物の種々の実施形態では、Ｙは、エチルであり、独立して選択される２つの置換基で任意で置換される。
【０４１３】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、任意に置換される６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、１または２個の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである。種々の実施形態では、任意に置換されるヘテロシクリルは、カルボニル（＝Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、カルボキシル、ならびにアシルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｙは、カルボニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２基で置換されるヘテロシクリルである。
【０４１４】
式Ｉ〜式Ｖの化合物の種々の実施形態では、Ｙは、任意で１つの置換基で置換されるピペリジンである。
【０４１５】
式Ｉ〜式Ｖの化合物の種々の実施形態では、Ｙは、任意に置換されるアリールである。Ｙの例示的なアリールには、限定はされないが、任意に置換されるフェニルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｙは、１または２個の置換基で任意に置換されるアリールである。種々の実施形態では、任意で置換されるアリールは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、カルボニル（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、カルボキシル、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＣＨ３およびアシルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨで置換されるアリールである。
【０４１６】
式Ｉ〜式Ｖの化合物の種々の実施形態では、Ｙは、任意に１つの置換基で置換されるフェニルである。
【０４１７】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ピペリジンカルボキサミド、ピペリドン、または置換フェニルである。
【０４１８】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、
【化５７】
2020531495.tif 000059
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨである。
【０４１９】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、
【化５８】
2020531495.tif 000060
である。
【０４２０】
式Ｉ〜式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、
【化５９】
2020531495.tif 000061
である。
【０４２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、
【化６０】
2020531495.tif 000062
である。
【０４２２】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６１】
2020531495.tif 000063
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２３】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６２】
2020531495.tif 000064
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４２４】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６３】
2020531495.tif 000065
から選択される化合物である。
【０４２５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６４】
2020531495.tif 000066
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２６】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６５】
2020531495.tif 000067
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４２７】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６６】
2020531495.tif 000068
から選択される化合物である。
【０４２８】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６７】
2020531495.tif 000069
、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２９】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６８】
2020531495.tif 000070
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４３０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化６９】
2020531495.tif 000071
から選択される化合物である。
【０４３１】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７０】
2020531495.tif 000072
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４３２】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７１】
2020531495.tif 000073
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４３３】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７２】
2020531495.tif 000074
から選択される化合物である。
【０４３４】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７３】
2020531495.tif 000075
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４３５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７４】
2020531495.tif 000076
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４３６】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７５】
2020531495.tif 000077
から選択される化合物である。
【０４３７】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７６】
2020531495.tif 000078
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４３８】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７７】
2020531495.tif 000079
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４３９】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７８】
2020531495.tif 000080
から選択される化合物である。
【０４４０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化７９】
2020531495.tif 000081
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４１】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８０】
2020531495.tif 000082
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４４２】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８１】
2020531495.tif 000083
から選択される化合物である。
【０４４３】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８２】
2020531495.tif 000084
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４４】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８３】
2020531495.tif 000085
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４４５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８４】
2020531495.tif 000086
から選択される化合物である。
【０４４６】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８５】
2020531495.tif 000087
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４４７】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８６】
2020531495.tif 000088
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４４８】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８７】
2020531495.tif 000089
から選択される化合物である。
【０４４９】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８８】
2020531495.tif 000090
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化８９】
2020531495.tif 000091
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４５１】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９０】
2020531495.tif 000092
から選択される化合物である。
【０４５２】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９１】
2020531495.tif 000093
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５３】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９２】
2020531495.tif 000094
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４５４】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９３】
2020531495.tif 000095
から選択される化合物である。
【０４５５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９４】
2020531495.tif 000096
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５６】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９５】
2020531495.tif 000097
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４５７】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９６】
2020531495.tif 000098
から選択される化合物である。
【０４５８】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９７】
2020531495.tif 000099
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４５９】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９８】
2020531495.tif 000100
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４６０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化９９】
2020531495.tif 000101
から選択される化合物である。
【０４６１】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１００】
2020531495.tif 000102
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０４６２】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０１】
2020531495.tif 000103
を有する化合物であり、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０４６３】
本発明の種々の実施形態では、薬剤は、構造
【化１０２】
2020531495.tif 000104
からなる群から選択される化合物、プロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、または薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０４６４】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０３】
2020531495.tif 000105
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０４６５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０４】
2020531495.tif 000106
を有する化合物であり、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０４６６】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０５】
2020531495.tif 000107
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０４６７】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０６】
2020531495.tif 000108
を有する化合物であり、式中、
Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０４６８】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０７】
2020531495.tif 000109
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０４６９】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０８】
2020531495.tif 000110
を有する化合物であり、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０４７０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１０９】
2020531495.tif 000111
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、この化合物は
【化１１０】
2020531495.tif 000112
ではない。
【０４７１】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１１１】
2020531495.tif 000113
を有する化合物であり、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、この化合物は
【化１１２】
2020531495.tif 000114
ではない。
【０４７２】
本発明の種々の実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１１３】
2020531495.tif 000115
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【０４７３】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１１４】
2020531495.tif 000116
を有する化合物であり、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【０４７４】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１１５】
2020531495.tif 000117
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４７５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、構造
【化１１６】
2020531495.tif 000118
を有する化合物である。
【０４７６】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１１７】
2020531495.tif 000119
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７７】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１１８】
2020531495.tif 000120
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４７８】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１１９】
2020531495.tif 000121
から選択される化合物である。
【０４７９】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１２０】
2020531495.tif 000122
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４８０】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１２１】
2020531495.tif 000123
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４８１】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の治療方法で使用する、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、
【化１２２】
2020531495.tif 000124
から選択される化合物である。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１２３】
2020531495.tif 000125
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、
【化１２４】
2020531495.tif 000126
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、プロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、または薬学的に許容される塩である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、薬剤は、
【化１２５】
2020531495.tif 000127
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、プロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、または薬学的に許容される塩である。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物、またはプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、薬剤は、構造
【化１２６】
2020531495.tif 000128
の化合物ＣＳＲＭ６１７ではない。
【０４８７】
本発明の種々の実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する、１つ以上の薬剤および／または化合物は、組み合わせて使用できる。本発明の種々の実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤および／または化合物は、組み合わせて使用できる。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、被験体は、本明細書に記載の薬剤の投与と連続して、または同時にアンドロゲン除去療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２（例えば、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質および／またはＯＮＥＣＵＴ２遺伝子）の発現または機能を低下または抑制する薬剤は、１日に１〜３回、または１週間に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２（例えば、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質および／またはＯＮＥＣＵＴ２遺伝子）の発現または機能を低下または抑制する薬剤は、１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月間、または１〜５年間投与される。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、１日に１〜３回、または１週間に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤は、１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月間、または１〜５年間投与される。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは活性もしくは機能を抑制する、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０４９１】
さらに、本明細書に記載される治療方法の有効性を評価するための方法も提供され、この方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、有効性の評価方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤による治療を受けた被験体の、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の特異的マーカーのレベルを検出することを含み、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の特異的マーカーのレベルが、参照値と比較して減少していれば、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤による治療が有効であることを示す。一実施形態では、参照値は、本明細書に記載の薬剤による治療を開始する前の被験体の、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫特異的マーカーの平均値または中央値である。
【０４９２】
さらに、本明細書に記載される治療方法の有効性を評価するための方法も提供され、この方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、有効性の評価方法は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤による治療を受けた被験体の、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の特異的マーカーのレベルを検出することを含み、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の特異的マーカーのレベルが、参照値と比較して減少していれば、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤による治療が有効であることを示す。一実施形態では、参照値は、本明細書に記載の薬剤による治療を開始する前の被験体の、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の特異的マーカーの平均値または中央値である。
【０４９３】
薬剤は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または機能を、統計的に有意な程度で低減または抑制する。ただし、疑問を避けるために、ＯＮＥＣＵＴ２の機能の発現に関する「低減した」、「低減」、「減少する」、または「抑制する」とは、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは１００％以下および１００％の減少（例えば、参照サンプルと比較した不存在レベル）、または参照レベルと比較した、１０〜１００％間の何らかの減少を意味する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、薬剤不使用の場合のレベルであり得る。
【０４９４】
薬剤は、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子の発現または機能を、統計的に有意な程度で低減または抑制する。ただし、疑問を避けるために、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子の機能の発現に関する「低減した」、「低減」、「減少する」、または「抑制する」とは、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは１００％以下および１００％の減少（例えば、参照サンプルと比較した不存在レベル）、または参照レベルと比較した、１０〜１００％間の何らかの減少を意味する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、薬剤不使用の場合のレベルであり得る。
【０４９５】
薬剤は、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質の発現または機能を、統計的に有意な程度で低減または抑制する。ただし、疑問を避けるために、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質の機能の発現に関する「低減した」、「低減」、「減少する」、または「抑制する」とは、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは１００％以下および１００％の減少（例えば、参照サンプルと比較した不存在レベル）、または参照レベルと比較した、１０〜１００％間の何らかの減少を意味する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、薬剤不使用の場合のレベルであり得る。
【０４９６】
症状の治療的または予防的に有意な低減は、対照もしくは無治療被験体、または被験体のペプチド投与前の状態と比較して、測定パラメーターで、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％以上である。測定されるまたは測定可能なパラメーターには、臨床的に検出可能な疾患のマーカー、例えば生物学的マーカーのレベルの上昇または低下、ならびに臨床的に認められた症状のスケール、または癌（ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫など）のマーカーに関連するパラメーターが含まれる。しかし、本明細書に開示されている組成物および製剤の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは、理解されるであろう。正確な必要量は、治療する疾患の種類、被験体の性別、年齢、体重などの要因によって異なる。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）または抗腺癌（抗ＡＣ）療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。
【０５００】
いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）療法は、順次または同時に投与される。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬による投与または治療をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬は、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、プロドラッグ、またはサイトカインである。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬による投与または治療をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬は、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、プロドラッグ、またはサイトカインである。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、方法は、化合物ＣＳＲＭ６１７および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、方法は、化合物ＣＳＲＭ６１７および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉ〜式Ｖから選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉ〜式Ｖから選択される化合物および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉ〜式Ｖから選択される
【化１２７】
2020531495.tif 000129
ではない化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉ〜式Ｖから選択される
【化１２８】
2020531495.tif 000130
ではない化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１２９】
2020531495.tif 000131
から選択される化合物、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３０】
2020531495.tif 000132
から選択される化合物、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３１】
2020531495.tif 000133
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３２】
2020531495.tif 000134
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３３】
2020531495.tif 000135
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３４】
2020531495.tif 000136
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３５】
2020531495.tif 000137
から選択される化合物、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３６】
2020531495.tif 000138
から選択される化合物、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３７】
2020531495.tif 000139
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３８】
2020531495.tif 000140
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１３９】
2020531495.tif 000141
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４０】
2020531495.tif 000142
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４１】
2020531495.tif 000143
から選択される化合物、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４２】
2020531495.tif 000144
から選択される化合物、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４３】
2020531495.tif 000145
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４４】
2020531495.tif 000146
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４５】
2020531495.tif 000147
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４６】
2020531495.tif 000148
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４７】
2020531495.tif 000149
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４８】
2020531495.tif 000150
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１４９】
2020531495.tif 000151
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５０】
2020531495.tif 000152
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５１】
2020531495.tif 000153
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５２】
2020531495.tif 000154
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５３】
2020531495.tif 000155
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５４】
2020531495.tif 000156
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５５】
2020531495.tif 000157
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５６】
2020531495.tif 000158
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５７】
2020531495.tif 000159
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５８】
2020531495.tif 000160
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１５９】
2020531495.tif 000161
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６０】
2020531495.tif 000162
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、この方法は、
【化１６１】
2020531495.tif 000163
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６２】
2020531495.tif 000164
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６３】
2020531495.tif 000165
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６４】
2020531495.tif 000166
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６５】
2020531495.tif 000167
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６６】
2020531495.tif 000168
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、この方法は、
【化１６７】
2020531495.tif 000169
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６８】
2020531495.tif 000170
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１６９】
2020531495.tif 000171
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７０】
2020531495.tif 000172
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７１】
2020531495.tif 000173
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７２】
2020531495.tif 000174
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７３】
2020531495.tif 000175
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７４】
2020531495.tif 000176
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７５】
2020531495.tif 000177
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７６】
2020531495.tif 000178
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７７】
2020531495.tif 000179
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７８】
2020531495.tif 000180
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１７９】
2020531495.tif 000181
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８０】
2020531495.tif 000182
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８１】
2020531495.tif 000183
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８２】
2020531495.tif 000184
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８３】
2020531495.tif 000185
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８４】
2020531495.tif 000186
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８５】
2020531495.tif 000187
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８６】
2020531495.tif 000188
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８７】
2020531495.tif 000189
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８８】
2020531495.tif 000190
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１８９】
2020531495.tif 000191
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９０】
2020531495.tif 000192
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９１】
2020531495.tif 000193
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９２】
2020531495.tif 000194
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９３】
2020531495.tif 000195
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９４】
2020531495.tif 000196
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９５】
2020531495.tif 000197
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９６】
2020531495.tif 000198
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９７】
2020531495.tif 000199
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９８】
2020531495.tif 000200
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化１９９】
2020531495.tif 000201
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２００】
2020531495.tif 000202
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０１】
2020531495.tif 000203
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０２】
2020531495.tif 000204
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、この方法は、
【化２０３】
2020531495.tif 000205
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０４】
2020531495.tif 000206
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０５】
2020531495.tif 000207
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０６】
2020531495.tif 000208
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０７】
2020531495.tif 000209
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０８】
2020531495.tif 000210
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２０９】
2020531495.tif 000211
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２１０】
2020531495.tif 000212
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２１１】
2020531495.tif 000213
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２１２】
2020531495.tif 000214
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１３】
2020531495.tif 000215
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１４】
2020531495.tif 000216
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１５】
2020531495.tif 000217
を有する化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１６】
2020531495.tif 000218
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１７】
2020531495.tif 000219
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１８】
2020531495.tif 000220
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２１９】
2020531495.tif 000221
を有する化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０６００】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２０】
2020531495.tif 000222
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２１】
2020531495.tif 000223
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２２】
2020531495.tif 000224
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２３】
2020531495.tif 000225
を有する化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２４】
2020531495.tif 000226
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２５】
2020531495.tif 000227
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２６】
2020531495.tif 000228
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２７】
2020531495.tif 000229
を有する化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２８】
2020531495.tif 000230
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２２９】
2020531495.tif 000231
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、この化合物は
【化２３０】
2020531495.tif 000232
ではない。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２３１】
2020531495.tif 000233
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、この化合物は
【化２３２】
2020531495.tif 000234
ではない。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２３３】
2020531495.tif 000235
を有する化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、この化合物は
【化２３４】
2020531495.tif 000236
ではない。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２３５】
2020531495.tif 000237
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、この化合物は
【化２３６】
2020531495.tif 000238
ではない。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２３７】
2020531495.tif 000239
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２３８】
2020531495.tif 000240
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２３９】
2020531495.tif 000241
を有する化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ３は、水素、または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素、または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、方法は、構造
【化２４０】
2020531495.tif 000242
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４１】
2020531495.tif 000243
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４２】
2020531495.tif 000244
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４３】
2020531495.tif 000245
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４４】
2020531495.tif 000246
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４５】
2020531495.tif 000247
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４６】
2020531495.tif 000248
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４７】
2020531495.tif 000249
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４８】
2020531495.tif 000250
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２４９】
2020531495.tif 000251
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５０】
2020531495.tif 000252
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５１】
2020531495.tif 000253
から選択される化合物、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５２】
2020531495.tif 000254
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５３】
2020531495.tif 000255
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５４】
2020531495.tif 000256
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５５】
2020531495.tif 000257
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗ＳＣＬＣ、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、方法は、
【化２５６】
2020531495.tif 000258
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療薬を被験体に同時投与することを含む。
【０６３３】
本明細書で使用される用語「抗ＳＣＬＣ治療薬」または「抗神経芽細胞腫治療薬」は、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療するために使用できる、任意の化合物（その類似体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的に塩を含む）または組成物を指す。本発明で使用するための抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫化合物には、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤（例えば、タキソール）、および血管新生阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫化合物には、パクリタキセル（タキソール）；ドセタキセル；ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ生菌；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；静脈注射用ブスルファン；ブスルファノラル；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；ポリフェプロサン移植を伴うカルムスチン；セレコキシブ；クロラムブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトックス、デキスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢソリューション；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；エトポシドホスファート；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブ  オゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブ  チウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロン  アルファ−２ａ；インターフェロン  アルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（窒素マスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；ナンドロロン；フェンプロピオナート；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスティム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（一価ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；およびそれらの任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつ���の実施形態では、抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫薬剤は、パクリタキセル−炭水化物コンジュゲート、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２１８，３６７号に記載されるパクリタキセル−グルコースコンジュゲートである。
【０６３４】
本明細書で使用する用語「抗神経芽細胞腫」、「抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）」、「抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）」、「抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）」、「抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）」、または「抗腺癌（抗ＡＣ）」は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療に使用できる、任意の化合物（その類似体、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に塩を含む）、または組成物を指す。本発明で使用する「抗癌」、「抗肺癌」、「抗神経芽細胞腫」、「抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）」、「抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）」、「抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）」、「抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）」、または「抗腺癌（抗ＡＣ）」化合物には、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤（例えば、タキソール）、および血管新生阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な「抗癌」、「抗肺癌」、「抗神経芽細胞腫」、抗小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）」、「抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）」、「抗大細胞癌（ＬＣＣ）」、「抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）」、または「抗腺癌（抗ＡＣ）」化合物には、パクリタキセル（タキソール）；ドセタキセル；ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ生菌；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；静脈注射用ブスルファン；ブスルファノラル；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；ポリフェプロサン移植を伴うカルムスチン；セレコキシブ；クロラムブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトックス、デキスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢソリューション；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；エトポシドホスファート；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブ  オゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブ  チウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロン  アルファ−２ａ；インターフェロン  アルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（窒素マスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；ナンドロロン  フェンプロピオナート；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポ��ロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスティム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（一価ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；およびそれらの任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「抗癌」、「抗肺癌」、「抗神経芽細胞腫」、抗小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）」、「抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）」、「抗大細胞癌（ＬＣＣ）」、「抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）」、または「抗腺癌（抗ＡＣ）」薬剤は、パクリタキセル−炭水化物コンジュゲート、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２１８，３６７号に記載されるパクリタキセル−グルコースコンジュゲートである。
【０６３５】
本発明の方法は、細胞周期の異なる段階で作用する第２の薬物の投与を伴う、抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫治療と組み合わせるのが、特に有用である。
【０６３６】
本発明の方法は、細胞周期の異なる段階で作用する第２の薬物の投与を伴う、抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）治療と組み合わせるのが、特に有用である。
【０６３７】
本発明の医薬組成物
種々の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物を提供する。
【０６３８】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２５７】
2020531495.tif 000259
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６３９】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２５８】
2020531495.tif 000260
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４０】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２５９】
2020531495.tif 000261
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４１】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６０】
2020531495.tif 000262
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４２】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６１】
2020531495.tif 000263
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４３】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６２】
2020531495.tif 000264
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４４】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６３】
2020531495.tif 000265
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４５】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６４】
2020531495.tif 000266
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４６】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６５】
2020531495.tif 000267
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４７】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６６】
2020531495.tif 000268
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４８】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６７】
2020531495.tif 000269
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６４９】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６８】
2020531495.tif 000270
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５０】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２６９】
2020531495.tif 000271
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５１】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７０】
2020531495.tif 000272
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５２】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７１】
2020531495.tif 000273
から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５３】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７２】
2020531495.tif 000274
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５４】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７３】
2020531495.tif 000275
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７４】
2020531495.tif 000276
から選択される化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５５】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７５】
2020531495.tif 000277
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５６】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７６】
2020531495.tif 000278
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５７】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７７】
2020531495.tif 000279
から選択される化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５８】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７８】
2020531495.tif 000280
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６５９】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２７９】
2020531495.tif 000281
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６６０】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化２８０】
2020531495.tif 000282
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
【０６６１】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化２８１】
2020531495.tif 000283
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよく、その化合物は
【化２８２】
2020531495.tif 000284
ではない。
【０６６２】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、式ＩＩ
【化２８３】
2020531495.tif 000285
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
【０６６３】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、式ＩＩＩ
【化２８４】
2020531495.tif 000286
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｘは、ＮＨ、またはＯであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
【０６６４】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、式ＩＶ
【化２８５】
2020531495.tif 000287
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよく、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、ＮＨ２、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は、ＣＨ３またはアルキルである。
【０６６５】
本発明の種々の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、式Ｖ
【化２８６】
2020531495.tif 000288
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
【０６６６】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、構造
【化２８７】
2020531495.tif 000289
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０６６７】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、構造
【化２８８】
2020531495.tif 000290
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｒは、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
【０６６８】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、構造
【化２８９】
2020531495.tif 000291
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、Ｒ１は、水素または任意に置換される置換基である。
【０６６９】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、構造
【化２９０】
2020531495.tif 000292
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｒ’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである。
【０６７０】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、構造
【化２９１】
2020531495.tif 000293
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｒ’’’は、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、Ｒ２は、水素または任意に置換される置換基であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、その化合物は、
【化２９２】
2020531495.tif 000294
ではない。
【０６７１】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、構造
【化２９３】
2020531495.tif 000295
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、Ｙは、ＯまたはＳである。
【０６７２】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２９４】
2020531495.tif 000296
から選択される化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６７３】
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
【化２９５】
2020531495.tif 000297
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０６７４】
被験体へ投与するために、ＯＮＥＣＵＴ２（例えば、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質および／またはＯＮＥＣＵＴ２遺伝子）の活性を調節する薬剤は、薬学的に許容される組成物で提供され得る。これらの薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化された、ＯＮＥＣＵＴ２（例えばＯＮＥＣＵＴ２タンパク質および／またはＯＮＥＣＵＴ２遺伝子）の活性を調節できる薬剤を含む。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、固体または液体形態での投与用に特別に製剤化することができ、（１）経口投与、例えば、飲薬（水性もしくは非水性溶液、または懸濁液）、強制投与、トローチ剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、錠剤（例えば、頬、舌下、および全身吸収を目的とするもの）、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌へ塗布するペースト、（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤、（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、または皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレー、（４）直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、発泡体、（５）舌下、（６）眼球、（７）経皮、（８）経粘膜、または（９）経鼻に適応されるものを含む。加えて、化合物を患者に移植するか、薬物送達システムを使用して注射することができる。例えば、そのすべての内容が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｕｒｑｕｈａｒｔ、ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２４：１９９−２３６（１９８４）；Ｌｅｗｉｓ，ｅｄ．「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）、米国特許第３，７７３，９１９号、および米国特許第３５  ３，２７０，９６０号を参照されたい。
【０６７５】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を起こすことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０６７６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、は対象化合物をある器官、または身体の一部から別の器官、または身体の一部に運搬または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物または媒体、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛ステアラート、またはステアリン酸）、または溶媒封入材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど、（２）澱粉、例えば、コーンスターチおよびイモ澱粉など、（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロースなど、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなど、（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび座薬ワックスなど、（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油など、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカルボナートおよび／またはポリ無水物、（２２）増量剤、例えばポリペプチドおよびアミノ酸など、（２３）血清成分、例えば血清アルブミン、ＨＤＬおよびＬＤＬなど、（２２）Ｃ２−Ｃ１２アルコール、例えばエタノールなど、（２３）医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質、が挙げられる。湿潤剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤中に存在し得る。「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書で互換的に使用される。
【０６７７】
本発明の医薬組成物は、経口投与のために、カプセル化、錠剤化、またはエマルジョンもしくはシロップで調製することもできる。薬学的に許容される固体または液体の担体を添加して、組成物を強化もしくは安定化、または組成物の調製を促進できる。液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコールおよび水が含まれる。固体担体には、澱粉、ラクトース、カルシウムサルファート、二水和物、白土、マグネシウムステアラートまたはステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンが含まれる。担体は、徐放性材料、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどを単独で、またはワックスとともに含んでもよい。
【０６７８】
医薬組成物は、粉末形態用に乾式粉砕、混合、およびブレンド、錠剤形態用に粉砕、混合、顆粒化、および必要に応じて圧縮、硬ゼラチンカプセル用に製粉、混合および充填を伴う、従来の薬学の技術に従って作成される。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性もしくは非水性懸濁液の形態となるであろう。そのような液体製剤は、直接投与するか、またはソフトゼラチンカプセルに充填することができる。
【０６７９】
患者に投与する前に、製剤を組成物に添加してもよい。液体製剤が好ましい場合がある。例えば、これらの製剤には、油、ポリマー、ビタミン、炭水化物、アミノ酸、塩、緩衝剤、アルブミン、界面活性剤、増量剤またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
【０６８０】
炭水化物製剤には、単糖類、二糖類、もしくは多糖類などの糖、または糖アルコール、または水溶性グルカンが含まれる。糖類またはグルカンには、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、スクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、アルファおよびベータシクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチル澱粉およびカルボキシメチルセルロース、またはそれらの混合物が含まれ得る。「糖アルコール」は、−ＯＨ基を有するＣ４〜Ｃ８の炭化水素と定義され、ガラクチトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、およびアラビトールが含まれる。上記のこれらの糖または糖アルコールは、個別に、または組み合わせて使用することができる。糖または糖アルコールが水性製剤に可溶である限り、使用量に所定の制限はない。一実施形態では、糖または糖アルコール濃度は、１．０ｗ／ｖ％〜７．０ｗ／ｖ％、より好ましくは２．０〜６．０ｗ／ｖ％である。
【０６８１】
アミノ酸製剤には、カルニチン、アルギニン、およびベタインの左旋性（Ｌ）型が含まれるが、他のアミノ酸を追加してもよい。
【０６８２】
ポリマー製剤には、平均分子量が２，０００〜３，０００のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、または平均分子量が３，０００〜５，０００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。
【０６８３】
組成物に緩衝剤を使用して、凍結乾燥前または再構成後の溶液のｐＨ変化を最小限にすることも好ましい。限定されないが、シトラート、ホスファート、およびグルタメート緩衝剤、またはそれらの混合物を含む、ほとんどの生理学的緩衝剤を使用してもよい。いくつかの実施形態では、濃度は０．０１〜０．３モルである。製剤に添加できる界面活性剤は、欧州特許第２７０，７９９号および第２６８，１１０号に示される。
【０６８４】
循環半減期を延長するための別の薬物送達システムは、リポソームである。リポソーム送達システムを調製する方法は、Ｇａｂｉｚｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８２）４２：４７３４；Ｃａｆｉｓｏ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ（１９８１）６４９：１２９；およびＳｚｏｋａ、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｅｎｇ（１９８０）９：４６７にて、述べられている。他の薬物送達システムは、当技術分野で知られており、例えば、Ｐｏｚｎａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．、ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ、Ｎ．Ｙ．１９８０）、ｐｐ．２５３−３１５；Ｍ．Ｌ．Ｐｏｚｎａｎｓｋｙ、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｖｓ（１９８４）３６：２７７に、記載されている。
【０６８５】
液体医薬組成物が調製された後、凍結乾燥して分解を防止、および無菌性を維持できる。液体組成物を凍結乾燥する方法は、当業者に知られている。使用の直前に、組成物は、追加の成分を含み得る滅菌希釈剤（例えば、リンガー液、蒸留水、または滅菌生理食塩水）で再構成できる。再構成すると、組成物は、当業者に知られている方法を使用して被験体に投与される。
【０６８６】
本発明の組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌することができる。得られた溶液を使用のために包装するか、または無菌条件下で濾過して凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を投与前に滅菌溶液と組み合わせることができる。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤など、生理学的条件に近づけるために必要な、薬学的に許容される補助物質、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および安定剤（１〜２０％のマルトースなど）を含んでもよい。
【０６８７】
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、動物の少なくとも細胞亜集団において、医療に適用できる妥当なベネフィット／リスク比で、所望の治療効果をもたらすのに有効な薬剤、化合物、材料、またはそれを含む組成物の量を意味する。治療有効量の決定は、適切に当業者の能力の範囲内にある。一般に、治療有効量は、被験体の病歴、年齢、病状、ならびに被験体の医学的状態の重症度および種類によって変化し得る。
【０６８８】
単一剤形を作成するために担体材料と組み合わせることができるＯＮＥＣＵＴ２調節剤の量は、一般に、治療効果をもたらす薬剤の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は、薬剤の約０．０１％〜９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは１０％〜約３０％の範囲である。
【０６８９】
毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物での標準的な製薬手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効用量）の決定によって決定できる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。
【０６９０】
本明細書で使用される用語ＥＤは、有効用量を示し、動物モデルに関して使用される。用語ＥＣは、有効濃度を示し、生体外モデルに関して使用される。
【０６９１】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための用量の範囲策定に使用できる。そのような化合物の用量は、毒性をほとんど、または全く伴わないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用される剤形および使用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０６９２】
治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定できる。動物モデルで用量を策定して、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の抑制を達成する治療薬濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成してもよい。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定できる。任意の投与量の効果は、好適なバイオアッセイによって監視できる。
【０６９３】
投与量は医師が決定し、必要に応じて、認められた治療効果に合わせて調整できる。一般に、組成物は、薬剤が１μｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で与えられるように投与される。ここで与えられる範囲は、すべての中間範囲を含むことを理解されたい。例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲には、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇなどが含まれる。さらに、上記の中間範囲も本発明の範囲内であり、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲では、用量は、２ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇなどの範囲で変動することも理解されたい。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、組成物は、投与時間の１５分後、３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間以上後の薬剤またはその代謝産物の生体内濃度が、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００１ｎＭ未満となるような用量で投与される。
【０６９５】
治療の期間と頻度に関しては、熟練した臨床医が、治療がいつ治療効果をもたらすかを判断するために被験体を監視し、投与量を増減するか、投与頻度を増減するか、治療を中止するか、治療を再開するか、または治療計画に他の変更を加えるかを判断するのが一般的である。投与スケジュールは、ポリペプチドに対する被験体の感受性などの多くの臨床的要因に応じて、週１回〜毎日の範囲で変更できる。所望の用量を、毎日または３、４、５、もしくは６日ごとに投与することができる。所望の用量は、一度に投与するか、またはサブ用量、例えば２〜４回のサブ用量などに分割し、一定期間にわたって、例えば１日を通して適切な間隔で、または他の適切なスケジュールで投与することができる。そのようなサブ用量は、単位剤形として投与され得る。本明細書に記載の態様のいくつかの実施形態では、投与は慢性的であり、例えば、数週間または数か月間にわたって毎日１回以上の用量である。投与スケジュールの例は、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月以上の期間にわたる、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回以上の投与である。
【０６９６】
細胞と薬剤（例えば、本明細書に開示される化合物）との接触に関して本明細書で使用される「接触」とは、標的細胞の上、中または隣に薬剤を配置するのに適した、任意の方法を指す。例えば、細胞が生体外にある場合、細胞と薬剤との接触は、細胞を含む培地に薬剤を添加することを含み得る。例えば、細胞が生体内にある場合、細胞と薬剤との接触は、薬剤を被験体に投与することを含み得る。
【０６９７】
本明細書で使用する用語「投与する」は、所望の効果が生じるように、所望の部位において薬剤または組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路により、本明細書で開示する薬剤または組成物を被験体へ配置することを指す。本発明の方法に適した投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。一般に、局所投与では、被験体の全身よりも、特定の場所により多くの組成物が送達されるのに対して、全身投与では、被験体のほぼ全身に送達される。
【０６９８】
「投与経路」は、これらに限定されないが、経口、局所、エアロゾル、経鼻、吸入、肛門、肛門内、肛門周囲、経粘膜、経皮、非経口、経腸、または局所などを含む、当技術分野で知られている任意の投与経路を指し得る。「非経口」は、一般に注射に関連する投与経路を指し、腫瘍内、頭蓋内、脳室内、くも膜下腔内、硬膜外、硬膜内、眼窩内、注入、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、動脈内、くも膜下、嚢下、皮下、経粘膜、または経気管を含む。非経口経路による薬剤または組成物は、注入もしくは注射用の溶液または懸濁液、または凍結乾燥粉末の形態であり得る。経腸経路による薬剤または組成物は、カプセル、ゲルカプセル、錠剤、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、ミクロスフェア、タンパク質性もしくは非タンパク質性成分で構成されるナノ粒子、または放出制御を可能にするナノスフェアもしくは脂質小胞もしくはポリマー小胞の形態であり得る。局所経路による薬剤または組成物は、エアロゾル、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であり得る。一実施形態では、薬剤または組成物を粉末形態で提供し、水などの液体と混合して飲料を形成することができる。本発明によれば、「投与」は自己投与であり得る。例えば、被験体が本明細書に開示される組成物を消費することは、「投与する」と見なされる。
【０６９９】
例示的な投与形式には、注射、注入、点滴、吸入、または摂取が含まれるが、これらに限定されない。「注射」には、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏ  ｓｐｉｎａｌ）、および胸骨内注射ならびに注入が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の種々の態様のいくつかの実施形態では、組成物は、静脈内注入または注射により投与される。
【０７００】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、塩の形態で利用される、本明細書に記載の任意の化合物を包含することが意図され、特にその場合、塩は、化合物の遊離形態、または化合物の別の塩形態と比較して、改善された薬物動態特性を化合物に付与する。薬学的に許容される塩の形態は、それまでは有しなかった望ましい薬物動態特性を化合物に最初に与えることもでき、体内での治療活性に関して、薬力学的に良好な影響を化合物に与える可能性さえある。好ましい影響を受けることができる薬物動態特性の例は、化合物が細胞膜を通過して輸送される方法であり、それは、化合物の吸収、分布、生体内変化および排泄に、順次、直接かつ良好に影響を与えることができる。医薬組成物の投与経路は重要であり、種々の解剖学的、生理学的および病理学的要因が、生物学的利用能に重大な影響を及ぼす可能性があるが、化合物の溶解度は通常、利用されるその特定の塩形態の特性に依存する。当業者は、化合物は、その化合物の水溶液によって治療される被験体の体内へ最も速く吸収される一方、脂質溶液および懸濁液、ならびに固体剤形は、化合物の吸収をより遅くすることを認識しているだろう。
【０７０１】
薬学的に許容される塩には、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９（１９７７）を参照されたい。例示的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル化物塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩なども含まれる。本開示の化合物と塩を形成できる好適な酸には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸など；および有機酸、例えば１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、酢酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ナフタレンスルホン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、三級ブチル酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸などが含まれる。本開示の化合物と塩を形成できる好適な塩基には、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウムなど；ならびに有機塩基、例えばモノ−、ジ−、およびトリ−アルキルおよびアリールアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベジルエチレンジアミンなど）、および任意に置換されたエタノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエルハノールアミンなど）が含まれる。
【０７０２】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、何らかの化学的または生理学的処理（例えば、酵素処理および代謝加水分解）によって、本明細書に記載の化合物に変換できる化合物を指す。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される、生物学的に活性な化合物の前駆体も指す。プロドラッグは、被験体に投与されると不活性、すなわちエステルであり得るが、例えば、遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルへの加水分解により、生体内で活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、生体内での溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらす。用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが被験体に投与された場合、生体内で活性化合物を放出する、共有結合した担体を含むことも意味する。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、通常の操作、または生体内のどちらかで修飾が開裂されるように、活性化合物に存在する官能基を親活性化合物に修飾することにより調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合している化合物が含まれ、活性化合物のプロドラッグが被験体に投与されると、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、生体内での加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。生体内でヒドロキシ化合物に変換できる好適なエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステルなどが含まれる。同様に、アミン基を含む化合物は、体内での加水分解によりアミン化合物に変換されるアミド、例えばアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミドとして投与することができる。以下を参照されたい。Ｈａｒｐｅｒ、「Ｄｕｃｋ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ」、Ｊｕｃｋｅｒ、ｅｄ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４：２２１−２９４（１９６２）；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」  ｉｎ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４０（１９７７）；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．���１９８７）；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ」ｉｎ  Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ５（４）：２６５−２８７（１９９９）；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）「Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ（３−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．ｌｌ、：３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ、「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」、ｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ、ＰＩＬｅｅ  ａｎｄ  ＥＭＴｏｐｐ、Ｅｄｓ．、Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ｐ．１８５−２１８（２０００）；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、１５（２）：１４３−５３（１９９０）；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、３９（１−３）：１８３−２０９（１９９９）；Ｂｒｏｗｎｅ、「Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ）」、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２（１９９７）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ  ８６（１）：１−３９（１９７９）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ．「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １７：１７９−９６（１９８７）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ａ  ｍｅａｎｓ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ」、Ａｒｆｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．８（１）：１−３８（１９９２）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｒｆｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１１５−１３０（１９９６）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２（Ｄｒｕｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、Ｐｔ．Ａ）：３６０−８１、（１９８５）；Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７２（３）：３２４−３２５（１９８３）；Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  Ｇｒｏｕｐ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉ（４−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）Ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｘｙｅｓｔｅｒａｓｅ」、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、８７５−８７７（１９９１）；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ａｌｐｈａａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｈａｒｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｇｒｏｕｐｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４：４９−５９（１９９６）；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ、［Ｓｙｍｐ．］Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ  １９７６、４０９−２１．（１９７７）；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ、「Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ：ａ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ」、Ｄｒｕｇｓ  ４５（６）：８６６−９４（１９９３）；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：２４１−２７３（１９９６）；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｈａｖｅ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？」、Ｄｒｕｇｓ  ２９（５）：４５５−７３（１９８５）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  ���ｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．３９（１−３）：１１７−１５１（１９９９）；Ｔａｙｌｏｒ、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐａｓｓｉｖｅ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｉａ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、１９（２）：１３１−１４８（１９９６）；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、「Ｐｒｏｄｒｕｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２（４）：１４８−１５５（１９９７）；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ、「Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｃｅｐｈａｌｉｃ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．：３９（１−３）：６３−８０（１９９９）；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２８：４９７−５０７（１９８９）、そのすべての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０７０３】
用語「統計的に有意」または「有意に」は、統計的な有意性を指し、一般に、参照レベルから少なくとも２標準偏差（２ＳＤ）離れていることを意味する。この用語は、差異があるという統計的な証拠を指す。それは、帰無仮説が実際に真である場合に、帰無仮説を棄却する決定を下す確率として定義される。
【０７０４】
本明細書で使用する用語「共投与」は、２つ以上の療法または２つ以上の治療薬（例えば、化合物ＣＳＲＭ６１７および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法；式Ｉ〜式Ｖの化合物および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫；または、本明細書に開示される、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは機能を抑制、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤または化合物、および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法）を、臨床治療計画の一部として、例えば２４時間以内の期間に互いに投与することを指す。他の実施形態では、「共投与」とは、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、４５以内、３０分以内、２０以内、１５分以内、１０分以内、または５分以内の、互いの投与を指す。他の実施形態では、「共投与」とは、単一の製剤の一部として、または同じもしくは異なる経路で投与される複数の製剤として、同時に投与することを指す。例えば、化合物ＣＳＲＭ６１７および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法が、異なる医薬組成物で、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じでも異なっていてもよい。例えば、式Ｉから式Ｖの化合物および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法が、異なる医薬組成物で、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じでも異なっていてもよい。例えば、本明細書に開示される、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは機能を抑制、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する薬剤または化合物、および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法が、異なる医薬組成物で、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じでも異なっていてもよい。
【０７０５】
本明細書で使用される用語「共投与」は、２つ以上の療法または２つ以上の治療薬（例えば、化合物ＣＳＲＭ６１７および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、抗扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）療法；式Ｉ〜式Ｖの化合物および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）；またはＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは機能を抑制、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する、本明細書に開示される薬剤または化合物、および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、扁平上皮細胞癌（抗ＳｑＣＣ）、または抗腺癌（抗ＡＣ）療法）を、臨床治療計画の一部として、例えば２４時間以内の期間に互いに投与することを指す。他の実施形態では、「共投与」とは、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、４５以内、３０分以内、２０以内、１５分以内、１０分以内、または５分以内の、互いの投与を指す。他の実施形態では、「共投与」とは、単一の製剤の一部として、または同じもしくは異なる経路で投与される複数の製剤として、同時に投与することを指す。例えば、化合物ＣＳＲＭ６１７および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）の場合、扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）または抗腺癌（抗ＡＣ）療法が、異なる医薬組成物で、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じでも異なっていてもよい。例えば、式Ｉ〜式Ｖの化合物および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）または抗腺癌（抗ＡＣ）療法が、異なる医薬組成物で、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じでも異なっていてもよい。例えば、ＯＮＥＣＵＴ２の発現もしくは機能を抑制、またはＯＮＥＣＵＴ２の活性を調節する、本明細書に開示される薬剤または化合物、および追加的な抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌（抗ＳＣＬＣ）、抗大細胞神経内分泌癌（抗ＬＣＮＥＣ）、抗大細胞癌（抗ＬＣＣ）、扁平上皮癌（抗ＳｑＣＣ）または抗腺癌（抗ＡＣ）療法が、異なる医薬組成物で、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じでも異なっていてもよい。
【０７０６】
キット
種々の実施形態では、本発明は、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療するためのキットを提供する。キットには、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療するための装備品および使用説明書が含まれる。
【０７０７】
種々の実施形態では、本発明は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）を治療するためのキットを提供する。キットには、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）を治療するための装備品および使用説明書が含まれる。
【０７０８】
本発明のキットを構成する装備品の正確な性質は、その意図する目的による。一実施形態では、キットは、特にヒト被験体用に構成される。さらなる実施形態では、キットは、これらに限定されないが、家畜、飼育動物、および実験動物などの被験体を治療する、獣医学的用途のために構成される。
【０７０９】
使用説明書は、キットに含めてもよい。「使用説明書」には、通常、キットの装備品を使用して、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療など、所望の結果をもたらすために使用される技術を説明する、具体的な表現が含まれる。任意で、キットは、他の有用な装備品、例えば測定器具、希釈剤、緩衝剤、医薬組成物、薬学的に許容される担体、注射器、または当業者によって容易に認識されるその他の有用な道具なども含む。
【０７１０】
使用説明書は、キットに含めてもよい。「使用説明書」には、通常、キットの装備品を使用して、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療など、所望の結果をもたらすために使用される技術を説明する、具体的な表現が含まれる。任意で、キットは、他の有用な装備品、例えば測定器具、希釈剤、緩衝剤、医薬組成物、薬学的に許容される担体、注射器、または当業者によって容易に認識されるその他の有用な道具なども含む。
【０７１１】
キットに集められた材料または装備品は、その操作性および実用性を維持する、便利で好適な任意の方法で保管する開業医に提供できる。例えば、装備品は溶解、脱水、または凍結乾燥された形態であり得、それらは、室温、冷蔵または冷凍温度で提供できる。装備品は、通常、好適な梱包材料に収容される。本明細書で使用される用語「梱包材料」は、本発明の組成物など、キットの内容物を収容するために使用される、１つ以上の物理的構造物を指す。梱包材料は、周知の方法で、好ましくは無菌で汚染物質のない環境を提供するように構築される。本明細書で使用される用語「梱包」は、個々のキット装備品を保持できる、ガラス、プラスチック、紙、箔などの好適な固体マトリックスまたは材料を指す。梱包材料は、一般に、キットおよび／またはその装備品の、内容物および／または目的を示す外部ラベルを有する。
【０７１２】
種々の実施形態では、本発明は、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療するためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、キットの使用説明書をさらに含む。
【０７１３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）を治療するためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、キットの使用説明書をさらに含む。
【０７１４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤、ならびに被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７１５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤、ならびに被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための、キットの使用説明書含むキットを提供する。
【０７１６】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む組成物、ならびに被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための、キットの使用説明書含むキットを提供する。
【０７１７】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの治療有効量の薬剤を含む組成物、ならびに被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７１８】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤、ならびに被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止のための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７１９】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤、ならびに被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７２０】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む組成物、ならびに被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止ための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７２１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む組成物、ならびに被験体の神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、または腺癌（ＡＣ）の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７２２】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤、ならびに被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための、キットの使用説明書含むキットを提供する。
【０７２３】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を含む組成物、ならびに被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７２４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤、ならびに被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止ための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７２５】
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のためのキットであって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの薬剤を含む組成物、ならびに被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止ための、キットの使用説明書を含むキットを提供する。
【０７２６】
アッセイ
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のアッセイ
種々の実施形態では、本発明は、被験体における小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の可能性を判定するためのアッセイであって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、およびＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の可能性が高まったと判定すること、またはＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して低下していれば、被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の可能性が減少したと判定すること含むアッセイを提供する。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有さない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を有さない。
【０７２８】
神経芽細胞腫のアッセイ
種々の実施形態では、本発明は、被験体における神経芽細胞腫の可能性を判定するためのアッセイであって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、およびＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体の神経芽細胞腫の可能性が高まったと判定すること、またはＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して低下していれば、被験体の神経芽細胞腫の可能性が減少したと判定すること含むアッセイを提供する。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、神経芽細胞腫の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、参照値は、神経芽細胞腫を有していない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は対照被験体からのものであり、対照被験体は神経芽細胞腫を有していない。
【０７３０】
癌のアッセイ
【０７３１】
種々の実施形態では、本発明は、被験体における癌可能性を判定するためのアッセイであって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、およびＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体の癌の可能性が高まったと判定すること、またはＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して低下していれば、被験体の癌の可能性が減少したと判定すること含むアッセイを提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、癌の治療前、治療中または治療後に得られ、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、参照値は、癌を有さない被験体の集合におけるＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は癌を有しておらず、癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０７３３】
肺癌のアッセイ
【０７３４】
種々の実施形態では、本発明は、被験体における肺癌の可能性を判定するためのアッセイであって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、およびＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体の肺癌の可能性が高まったと判定すること、またはＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して低下していれば、被験体の肺癌の可能性が減少したと判定すること含むアッセイを提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サンプルは、肺癌の治療前、治療中または治療後に得られ、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、参照値は、肺癌を有さない被験体の集合におけるＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、対照被験体からのものであり、対照被験体は肺癌を有しておらず、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０７３６】
本発明の種々の非限定的実施形態
【０７３７】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、小分子、ペプチド、抗体またはその断片、イントラボディ（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）、アプタマー、アンチセンス構造物、ＲＮＡ干渉剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、リボザイム、抗体−薬物コンジュゲート、またはそれらの組み合わせのうち、いずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体またはその断片、ポリクローナル抗体またはその断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、および単鎖抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＣ２を間接的に標的とする薬剤は、ＯＣ２相互作用タンパク質、例えばＫＤＭ５Ｂを標的とすることにより、ＯＣ２を標的とする。いくつかの実施形態では、薬剤は構造
【化２９６】
2020531495.tif 000298
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１日に１〜３回、または週に１〜７回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。
【０７３８】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、式Ｉ
【化２９７】
2020531495.tif 000299
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化２９８】
2020531495.tif 000300
ではない。
【０７３９】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、式ＩＩ
【化２９９】
2020531495.tif 000301
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されもよい。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０７４０】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、式ＩＩＩ
【化３００】
2020531495.tif 000302
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０７４１】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、式ＩＶ
【化３０１】
2020531495.tif 000303
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯ、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨであり、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよく、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、ＮＨ２、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は、Ｈ、ＣＨ３、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０７４２】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、式Ｖ
【化３０２】
2020531495.tif 000304
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０７４３】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、
【化３０３】
2020531495.tif 000305
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０７４４】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の予後を判定するためのアッセイであって、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を有する、または有すると疑われる被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してＯＮＥＣＵＴ２の発現レベルを判定すること、およびＯＮＥＣＵＴ２の発現が参照値と比較して増加した場合、被験体の予後が不良であると判定することを含むアッセイを提供する。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、血漿、尿、組織またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療前、治療中、または治療後に得られる。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、参照値は、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を有していない被験体集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、ＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を有し、かつＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療を受けた被験体の集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルである。いくつかの実施形態では、参照値は、その被験体のＯＮＥＣＵＴ２発現の平均レベルまたは中央レベルであり、サンプルは、より早い期間で被験体から採取される。いくつかの実施形態では、参照値は、ＯＮＥＣＵＴ２が過剰発現するＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を有し、かつＳＣＬＣの治療を受けた、または受けている被験体の集団における、ＯＮＥＣＵＴ２発現の平均または中央レベルである。いくつかの実施形態では、ＯＮＥＣＵＴ２の発現は、参照値に対して２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、または１００倍増加している。
【０７４５】
本発明の種々の実施形態は、
【化３０４】
2020531495.tif 000306
から選択される化合物を提供する。
【０７４６】
本発明の種々の実施形態は、
【化３０５】
2020531495.tif 000307
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０７４７】
本発明の種々の実施形態は、
【化３０６】
2020531495.tif 000308
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
【０７４８】
本発明の種々の実施形態は、それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、
【化３０７】
2020531495.tif 000309
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０７４９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の番号付き段落のいずれかとして、定義することができる。１．それを必要とする被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、およびその薬剤の治療有効量を投与して、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現する、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療することを含む方法。
２．薬剤が、構造
【化３０８】
2020531495.tif 000310
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である、段落１の方法
３．１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落１の方法。
４．追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落３の方法。
５．薬剤の治療有効量が、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、段落１の方法。
６．被験体がヒトである、段落１の方法。
７．薬剤が、１日１〜３回、または週に１〜７回被験体に投与される、段落１の方法。
８．薬剤が、１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月、または１〜５年間被験体に投与される、段落１の方法。
９．薬剤および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法が、順次または同時に投与される、段落４の方法。
１０．それを必要とする被験体の、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させるＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、
【化３０９】
2020531495.tif 000311
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法。
１１．１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落１０の方法。
１２．追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落１１の方法。
１３．それを必要とする被験体の、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させるＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、構造
【化３１０】
2020531495.tif 000312
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である方法。
１４．１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落１３の方法。
１５．追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落１４の方法。
１６．それを必要とする被験体の、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させるＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および／または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、
【化３１１】
2020531495.tif 000313
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法。
１７．１つ以上の追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落１６の方法。
１８．追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落１７の方法。
【０７５０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の番号付き段落のいずれかとして、定義することができる。
１９．被験体の癌を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する少なくとも１つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の癌を治療することを含み、癌が、神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
２０．癌が、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、段落１９の方法。
２１．神経芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、大細胞癌（ＬＣＣ）、扁平上皮癌（ＳｑＣＣ）、腺癌（ＡＣ）が、それぞれ個別にＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、段落１９の方法。
２２．薬剤が、構造
【化３１２】
2020531495.tif 000314
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である、段落１９の方法。
２３．薬剤が、
【化３１３】
2020531495.tif 000315
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落１９の方法。
２４．薬剤が、構造
【化３１４】
2020531495.tif 000316
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落１９の方法。
２５．薬剤が、構造
【化３１５】
2020531495.tif 000317
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落１９の方法。
２６．薬剤が、構造
【化３１６】
2020531495.tif 000318
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１が、水素または任意に置換される置換基である、段落１９の方法。
２７．薬剤が、構造
【化３１７】
2020531495.tif 000319
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘが、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである、段落１９の方法。
２８．薬剤が、構造
【化３１８】
2020531495.tif 000320
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙが、ＯまたはＳである、段落１９の方法。
２９．薬剤が、構造
【化３１９】
2020531495.tif 000321
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落１９の方法。
３０．薬剤が、構造
【化３２０】
2020531495.tif 000322
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落１９の方法。
３１．薬剤が、構造
【化３２１】
2020531495.tif 000323
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落１９の方法。
３２．薬剤が、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、および式Ｖの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落１９の方法。
３３．ＯＮＥＣＵＴ２が、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落１９の方法。
３４．それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫を治療する方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、およびその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療することを含む方法。
３５．それを必要とする被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および／または予防の促進のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、およびその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のＳＣＬＣまたは神経芽細胞腫を治療、抑制、重症度の軽減および／または予防の促進を行うことを含む方法。
３６．被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および／または転移の防止のための方法であって、ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性を抑制する、少なくとも１つの薬剤を提供すること、およびその少なくとも１つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および／または転移の防止を行うことを含む方法。
３７．少なくとも１つの追加的な抗ＳＣＬＣ療法、または少なくとも１つの追加的な抗神経芽細胞腫療法を被験体に投与することをさらに含む、段落１６〜１８のいずれか１つの方法。
３８．追加的抗ＳＣＬＣ療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落３７の方法。
３９．追加的抗神経芽細胞腫療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落３７の方法。
４０．５．薬剤の治療有効量が、約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００〜９００ｍｇ／ｋｇ／日または９００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、段落１９、３４〜３６のいずれか１つの方法。
４１．被験体がヒトである、段落１９、３４〜３６のいずれか１つの方法。
４２．薬剤が、１日に１〜３回、または１週間に１〜７回、被験体に投与される、段落１９、３４〜３６のいずれか１つの方法。
４３．薬剤が、１〜５日間、１〜５週間、１〜５ヶ月間、または１〜５年間被験体に投与される、段落１９、３４〜３６のいずれか１つの方法。
４４．薬剤および追加的な抗ＳＣＬＣまたは抗神経芽細胞腫療法が、順次または同時に投与される、段落３７の方法。
４５．小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）が、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
４６．神経芽細胞腫が、ＯＮＥＣＵＴ２を過剰発現させる、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
４７．薬剤が、構造
【化３２２】
2020531495.tif 000324
の化合物ＣＳＲＭ６１７、または薬学的に許容されるその塩である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
４８．薬剤が、
【化３２３】
2020531495.tif 000325
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
４９．薬剤が、構造
【化３２４】
2020531495.tif 000326
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５０．薬剤が、構造
【化３２５】
2020531495.tif 000327
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒが、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５１．薬剤が、構造
【化３２６】
2020531495.tif 000328
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ１が、水素または任意に置換される置換基である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５２．薬剤が、構造
【化３２７】
2020531495.tif 000329
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ’’’が、独立して１つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ２が、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｘが、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ＝Ｎである、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５３．薬剤が、構造
【化３２８】
2020531495.tif 000330
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｒ４は、水素または任意に置換される置換基であり、
Ｙは、ＯまたはＳである、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５４．薬剤が、構造
【化３２９】
2020531495.tif 000331
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５５．薬剤が、構造
【化３３０】
2020531495.tif 000332
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５６．薬剤が、構造
【化３３１】
2020531495.tif 000333
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５７．薬剤が、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、および式Ｖの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
５８．ＯＮＥＣＵＴ２が、ＯＮＥＣＵＴ２遺伝子、ＯＮＥＣＵＴ２タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落３４〜３６のいずれか１つの方法。
【０７５１】
本開示を、限定と解釈されない以下の例により、さらに説明する。例は、単なる説明であり、本明細書に記載の態様のいずれかを、いかなる方法でも限定することを意図していない。以下の例は、決して本発明を限定するものではない。
【０７５２】
例
例１
別に注記がない限り、試薬および溶媒は、商業的供給者から受け取ったままの状態で使用した。核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００分光計、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ５００分光計で得た。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。プロトンスペクトルの内部標準として、テトラメチルシランを使用した。フラッシュクロマトグラフィーでは、多くの場合、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ  ＭＰＬＣシステムを使用した。報告された質量スペクトルおよびＬＣ／ＭＳデータは、ＬＣ／ＭＳ条件「メソッドＡ」にデフォルトとして概説されている、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙシステムを使用している。
【０７５３】
ＨＰＬＣ条件
【０７５４】
メソッドＡ
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（２５０  ｘ  ４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出：２２３ｎｍ
メソッドＡのグラジエント
【表１】
2020531495.tif 000334
【０７５５】
メソッドＢ
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（２５０  ｘ  ４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出：２５４ｎｍ
メソッドＢのグラジエント
【表２】
2020531495.tif 000335
【０７５６】
メソッドＣ
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（２５０  ｘ  ４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出：２５４ｎｍ
方法Ｃのグラジエント
【表３】
2020531495.tif 000336
【０７５７】
メソッドＤ
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（１５０  ｘ  ４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出：２５４ｎｍ
メソッドＤのグラジエント
【表４】
2020531495.tif 000337
【０７５８】
ＬＣ／ＭＳ条件：
メソッドＡ（デフォルト）
装置  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ）
移動相Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸含有アセトニトリル
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ
メソッドＡのグラジエント
【表５】
2020531495.tif 000338
【０７５９】
スキーム１
【化３３２】
2020531495.tif 000339
【０７６０】
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化３３３】
2020531495.tif 000340
２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（３１．７３ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１１．６ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間、８０℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（１００  ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（８．１７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｃ２８Ｈ２４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０７６１】
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼンの調製
【化３３４】
2020531495.tif 000341
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１．５２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を、ニトロメタン（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃の窒素雰囲気下で２．５時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０°Ｃで１６時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．２１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、１５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８  ［Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ５＋Ｈ］＋
【０７６２】
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化３３５】
2020531495.tif 000342
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．７４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍのテトラヒドロフラン（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。次に、混合物を３０分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ）で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で約１Ｍの塩化水素メタノール（７ｍＬ）溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕／超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（９９０ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、１５Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ］＋
【０７６３】
（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマートの調製
【化３３６】
2020531495.tif 000343
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（２４６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（１９５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．２９（ｍ、２０Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０３−４．９７（ｍ、６Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１  ［Ｃ４０Ｈ４０Ｎ２Ｏ７＋Ｈ］＋
【０７６４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）プロパンアミドの調製
【化３３７】
2020531495.tif 000344
（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバマート（１９５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液を、窒素ガスで１０分間泡立てた。溶液を炭素（２８ｍｇ）上の１０％パラジウムで処理し、窒素ガスで５分間泡立てた。混合物を水素ガスで１０分間泡立て、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素ガスで５分間泡立て、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、減圧下（３ｘ）で濃縮し、水から凍結乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）プロパンアミド（７４ｍｇ、９８％）を灰色がかかった白色の柔らかい固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、１Ｈ、水ピークにより部分的に不明瞭）、３．２２−３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、溶媒ピークにより部分的に不明瞭）、４つの交換可能プロトンは確認されず；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７  ［Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＡ）９６．１％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．９２分
【０７６５】
スキーム２
【化３３８】
2020531495.tif 000345
【０７６６】
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化３３９】
2020531495.tif 000346
２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（３１．７３ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１１．６ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間、８０℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（１００  ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（８．１７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｃ２８Ｈ２４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０７６７】
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼンの調製
【化３４０】
2020531495.tif 000347
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１．５２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を、ニトロメタン（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃の窒素雰囲気下で２．５時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０°Ｃで１６時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．２１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、１５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８  ［Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ５＋Ｈ］＋
【０７６８】
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化３４１】
2020531495.tif 000348
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．７４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍのテトラヒドロフラン（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。次に、混合物を３０分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ）で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で約１Ｍの塩化水素メタノール（７ｍＬ）溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕／超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（９９０ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、１５Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ］＋
【０７６９】
Ｎ１−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化３４２】
2020531495.tif 000349
塩化メチレン（８ｍＬ）中の、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で−１０°Ｃまで（氷／メタノール浴）冷却した。トリホスゲン（１０５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を−１０°Ｃから室温で、２．５時間にわたり撹拌した。この後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、Ｎ１−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｃ３６Ｈ３９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ］＋
【０７７０】
Ｎ１−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化３４３】
2020531495.tif 000350
メタノール（２０ｍＬ）中の、Ｎ１−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド（３５５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％、２００ｍｇ）の混合物を、バルーン圧水素下で、室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素でパージし、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、水から凍結乾燥してＮ１−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド（９９ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９−１．２０（ｍ、５Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＢ）９５．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝８．９５分
【０７７１】
スキーム３
【化３４４】
2020531495.tif 000351
【０７７２】
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化３４５】
2020531495.tif 000352
２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（３１．７３ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１１．６ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間、８０℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（１００  ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（８．１７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｃ２８Ｈ２４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０７７３】
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼンの調製
【化３４６】
2020531495.tif 000353
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１．５２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を、ニトロメタン（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃の窒素雰囲気下で２．５時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０°Ｃで１６時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．２１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、１５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８  ［Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ５＋Ｈ］＋
【０７７４】
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化３４７】
2020531495.tif 000354
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．７４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍのテトラヒドロフラン（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。次に、混合物を３０分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ）で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で約１Ｍの塩化水素メタノール（７ｍＬ）溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕／超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（９９０ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、１５Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ］＋
【０７７５】
６−オキソ−Ｎ−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３４８】
2020531495.tif 000355
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（４６１ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）および６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液を、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、６−オキソ−Ｎ−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（４３０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、１６Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ、溶媒ピークにより部分的に不明瞭）、２．１６−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５  ［Ｃ３５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋
【０７７６】
６−オキソ−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）ピペリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３４９】
2020531495.tif 000356
６−オキソ−Ｎ−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（４２８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を窒素ガスで１０分間泡立てた。溶液を炭素上の１０％パラジウム（６３ｍｇ）で処理し、窒素ガスで５分間泡立てた。混合物を水素ガスで１０分間泡立て、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素ガスで５分間泡立て、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、６−オキソ−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、４９％）を、柔らかい白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４５（ｍ、３Ｈ、溶媒ピークにより部分的に不明瞭）、２．２２〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５  ［Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＢ）９６．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝７．５０分。
【０７７７】
スキーム４
【化３５０】
2020531495.tif 000357
【０７７８】
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化３５１】
2020531495.tif 000358
２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（３１．７３ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１１．６ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間、８０℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（１００  ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（８．１７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｃ２８Ｈ２４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０７７９】
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼンの調製
【化３５２】
2020531495.tif 000359
２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１．５２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を、ニトロメタン（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃の窒素雰囲気下で２．５時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０°Ｃで１６時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．２１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、１５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８  ［Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ５＋Ｈ］＋
【０７８０】
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
【化３５３】
2020531495.tif 000360
（Ｅ）−（（（４−（２−ニトロビニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン））トリベンゼン（１．７４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍのテトラヒドロフラン（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。次に、混合物を３０分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ）で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で約１Ｍの塩化水素メタノール（７ｍＬ）溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕／超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（９９０ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、１５Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ］＋
【０７８１】
３−アセトアミド−Ｎ−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）プロパンアミドの調製
【化３５４】
2020531495.tif 000361
２−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（２８９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）および３−アセトアミドプロパン酸（９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（６ｍＬ）懸濁液を、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（２７８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％メタノール／塩化メチレン）で精製して、３−アセトアミド−Ｎ−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）プロパンアミド（１９３ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、１５Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３  ［Ｃ３４Ｈ３６Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋
【０７８２】
３−アセトアミド−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）プロパンアミドの調製
【化３５５】
2020531495.tif 000362
３−アセトアミド−Ｎ−（２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）フェネチル）プロパンアミド（１９０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液を窒素ガスで１０分泡立てた。溶液を炭素上の１０％パラジウム（２７ｍｇ）で処理し、窒素ガスで５分間泡立てた。混合物を水素ガスで１０分間泡立て、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素ガスで５分間泡立て、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、水から凍結乾燥して３−アセトアミド−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシフェネチル）プロパンアミド（５９ｍｇ、６１％）を柔らかい白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、２Ｈ、溶媒ピークにより部分的に不明瞭）、２．１９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３  ［Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＢ）９６．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝７．５０分
【０７８３】
スキーム５
【化３５６】
2020531495.tif 000363
【０７８４】
メチル２−（２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセトアミド）アセタートの調製
【化３５７】
2020531495.tif 000364
２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、塩酸グリシン（２７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６８６ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。この後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル２−（２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセトアミド）アセタート（３９２ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）
【０７８５】
２−（２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセトアミド）酢酸の調製
【化３５８】
2020531495.tif 000365
メチル２−（２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセトアミド）アセタート（３９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１２６ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を合わせ、室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセトアミド）酢酸（３７５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、ＣＯ２Ｈプロトンは確認されず
【０７８６】
２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）酢酸の調製
【化３５９】
2020531495.tif 000366
２−（２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アセトアミド）酢酸（３７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素１．０Ｍの塩化メチレン（６．６２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理した。添加が完了した後、混合物を０℃で４分間撹拌し、水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）酢酸（３２１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、５つの交換可能プロトンは確認されず
【０７８７】
Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）アセトアミドの調製
【化３６０】
2020531495.tif 000367
２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）酢酸（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の、Ｎ  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｃ１８カラム、１０〜１００％アセトニトリル／水）で精製して、Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）アセトアミド（１７０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、５つの交換可能なプロトンは確認されず；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５  ［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ６−Ｈ］−
【０７８８】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）アセトアミドの調製
【化３６１】
2020531495.tif 000368
Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）アセトアミド）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素ガスを３０分間注入した。溶液を炭素（１００ｍｇ）上の５％パラジウムで処理し、５分間水素ガスを注入した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この後、反応混合物に窒素ガスを５分間注入し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｃ１８カラム、２〜１００％アセトニトリル／水）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（２，３，４−トリヒドロキシフェニル））アセトアミド）アセトアミド（５５ｍｇ、４３％）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７  ［Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＣ）９６．５％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．１８分
【０７８９】
スキーム６
【化３６２】
2020531495.tif 000369
【０７９０】
（Ｓ）−ベンジル（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートの調製
【化３６３】
2020531495.tif 000370
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタンアミン（２４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（９８１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５７８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を−１０°Ｃまで冷却し、Ｏ−（７−アザブベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）で処理した。
混合物を−１０℃で１時間撹拌した。この後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、０−１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−ベンジル（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（５３５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３  ［Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０７９１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチル）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩の調製
【化３６４】
2020531495.tif 000371
（Ｓ）−ベンジル（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素ガスを３０分間注入した。溶液を炭素（１００ｍｇ）上の５％パラジウムで処理し、水素ガスを５分間注入した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この後、反応混合物に窒素ガスを５分間注入し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｃ１８カラム、２〜１００％アセトニトリル／水）で精製した。得られた固体を塩化水素１．５Ｍのメタノール（２ｍＬ）溶液で処理し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチル）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩、（７１ｍｇ、２８％）を灰色がかかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、ＯＨプロトンは確認されず；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９  ［Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＢ）９６．５％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．１８分
【０７９２】
スキーム７
【化３６５】
2020531495.tif 000372
【０７９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）カルバマートの調製
【化３６６】
2020531495.tif 000373
２−ヒドロキシ安息香酸（６４０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、および（ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル）カルバマート（９９７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、別の容器へ移し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）カルバマート（８００ｍｇ、５９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３  ［Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋
【０７９４】
（３−アミノアゼチジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノン塩酸塩の調製
【化３６７】
2020531495.tif 000374
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）カルバマート（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、約１．２Ｍ塩化水素のメタノール（２５ｍＬ）溶液で処理し、減圧下で濃縮した。塩化水素処理を２回繰り返して、（３−アミノアゼチジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノン塩酸塩（６７９ｍｇ、定量）を、灰色がかった白色粘着性固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３  ［Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋
【０７９５】
（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−１−（（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートの調製
【化３６８】
2020531495.tif 000375
（３−アミノアゼチジン−１−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノン塩酸塩（３１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（４１３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、別の容器へ移し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−１−（（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（２００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．０７〜５．００（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５４（ｓ、２Ｈ）、１つの交換可能プロトンは確認されず；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６＋Ｈ］＋
【０７９６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）プロパンアミドの調製
【化３６９】
2020531495.tif 000376
（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−１−（（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（１８３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に窒素ガスを流し、炭素（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムで処理した。反応容器に水素ガスを流し、反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％［９０：９：１塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］／塩化メチレン）で精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）プロパンアミド、（９６ｍｇ、７８％）を柔らかい白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．２８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０  ［Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（メソッドＤ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．０８分
【０７９７】
スキーム８
【化３７０】
2020531495.tif 000377
【０７９８】
メチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラートの調製
【化３７１】
2020531495.tif 000378
塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（２．３０  ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とメチルピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）で、続いて（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、および塩水で連続して洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（３．９ｇ）を得、これを次の工程で精製せずに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７  ［Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋
【０７９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマートの調製
【化３７２】
2020531495.tif 000379
粗メチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（３．９  ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２８−３０％、１００ｍＬ）で処理した。混合物を密閉反応器内で、５０℃で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート（３．６ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２  ［Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋
【０８００】
１−（２−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化３７３】
2020531495.tif 000380
粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート（３．６ｇ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液を、塩化水素４Ｍの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で１．５時間撹拌した。この後、ヘプタン（１０ｍＬ）を添加して、濾過により収集される沈殿物を得、１−（２−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２．５ｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２  ［Ｃ７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０８０１】
ベンジル（（２Ｓ）−１−（（２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートの調製
【化３７４】
2020531495.tif 000381
粗１−（２−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２．５ｇ）とＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液を室温で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で、続いて（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｃ１８カラム、３〜６０％アセトニトリル／水）で精製して、ベンジル（（２Ｓ）−１−（（２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、４工程にわたり６％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ６＋Ｈ］＋
【０８０２】
１−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３７５】
2020531495.tif 000382
メタノール（１２ｍＬ）中の、ベンジル（（２Ｓ）−１−（（２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（１３５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）とパラジウム（炭素上１０％、８０ｍｇ）との混合物を、バルーン圧水素下で２時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素でパージし、触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、１−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８２ｍｇ、９２％）を、ジアステレオマーの混合物としての白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、０．３Ｈ）、７．２８（ｓ、０．７Ｈ）、７．２１（ｓ、０．３Ｈ）、６．９５（ｓ、０．７Ｈ）、４．７７（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、０．３Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、０．７Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、１．７Ｈ）３．６１−３．３７（ｍ、４．３Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．６６（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９  ［Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０８０３】
スキーム９
【化３７６】
2020531495.tif 000383
【０８０４】
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノンの調製
【化３７７】
2020531495.tif 000384
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）エタノン（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、臭素（０．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノン（３．８０ｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５  ［Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ２＋Ｈ］＋
【０８０５】
（Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアートの調製
【化３７８】
2020531495.tif 000385
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノン（１．８０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．６０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。この後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、５％塩化リチウム、および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０−１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、（Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（２．０４ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ７＋Ｈ］＋
【０８０６】
（Ｒ）−ベンジル（１−（５−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバマートの調製
【化３７９】
2020531495.tif 000386
トルエン（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（１．９５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（２．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）との混合物を、ディーンスタークトラップを備えたフラスコ内で、１０時間還流撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０〜８％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、（Ｒ）−ベンジル（１−（５−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバマート（０．８９ｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４  ［Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋
【０８０７】
（Ｒ）−２−（２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノール塩酸塩の調製
【化３８０】
2020531495.tif 000387
【０８０８】
メタノール（１６ｍＬ）中の、（Ｒ）−ベンジル（１−（５−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバマート（４４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とパラジウム（炭素上１０％、１２０ｍｇ）との混合物を、バルーン圧水素下で５時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素でパージし、触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥するまで濃縮して、遊離塩基としての生成物を得た（２００ｍｇ、９２％）。材料の一部（１０５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素１．２５  Ｍのメタノール（１ｍＬ）溶液で処理した。溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２−（２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノール塩酸塩を、灰色がかかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｂｒｏａｄ  ｓ、３Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３つの交換可能プロトンは確認されず；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０  ［Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋ＨＰＬＣ（メソッドＢ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝８．０１分
【０８０９】
例２
化合物ＣＳＲＭ６１７のさらなる誘導体を調製する。これらの、化合物ＣＳＲＭ６１７のさらなる誘導体を研究して、ＯＣ２の化学的類似体の特異性ならびに、このタンパク質および／または遺伝子の作用抑制における有効性を評価する。我々が実施する種々の研究には、インシリコスクリーニングおよびＵＣＬＡ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｈａｒｅｄ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（ＭＳＳＲ）を使用したハイスループットスクリーニング、それに続くホモロジーモデリングを使用した最適化が含まれる。
【０８１０】
スキーム１０に示すように、種々の実施形態では、２，３，４−トリヒドロキシルフェニル単位が他の置換フェニル単位で置換された化合物１２２の、いくつかの類似体を調製および試験する。置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＨ、および／またはそれらの組み合わせの１つ以上を含むが、これらに限定されない。スキーム１の種々の実施形態では、フェネチルアミン（２）は、保護されたセリン（３）と反応して、脱保護後、所望のアミド（４）をもたらす。ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性の抑制について、アミド（４）の種々の実施形態を試験する。生物学的活性および選択性試験には、成長抑制アッセイ、遺伝子発現プロファイリング、およびＳＰＲが含まれる。
【０８１１】
スキーム１０
【化３８１】
2020531495.tif 000388
【０８１２】
スキーム１１に示すように、種々の実施形態では、フェネチルアミン（２）ベースの、その他の種々の化合物を調製および試験する。スキーム１１の種々の実施形態では、フェネチルアミン（２）は、種々のカルボン酸と反応して、脱保護後、所望のアミド（５）をもたらす。ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性の抑制について、アミド（５）の種々の実施形態を試験する。生物学的活性および選択性試験には、成長抑制アッセイ、遺伝子発現プロファイリング、およびＳＰＲが含まれる。
【０８１３】
スキーム１１
【化３８２】
2020531495.tif 000389
【０８１４】
スキーム１２に示すように、種々の実施形態では、アミド（６）の構造を有する種々の化合物を調製し、試験する。ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性の抑制について、アミド（６）の種々の実施形態を試験する。生物学的活性および選択性試験には、成長抑制アッセイ、遺伝子発現プロファイリング、およびＳＰＲが含まれる。
【０８１５】
スキーム１２
【化３８３】
2020531495.tif 000390
【０８１６】
スキーム１３に示すように、種々の実施形態では、アミド（７）の構造を有する種々の化合物を調製し、試験する。ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性の抑制について、アミド（７）の種々の実施形態を試験する。生物学的活性および選択性試験には、成長抑制アッセイ、遺伝子発現プロファイリング、およびＳＰＲが含まれる。
【０８１７】
スキーム１３
【化３８４】
2020531495.tif 000391
【０８１８】
スキーム１４に示すように、ＬＣ／ＭＳで同定された二量体（８）を調製した。種々の実施形態では、二量体（８）の構造を有する化合物を試験する。ＯＮＥＣＵＴ２の発現または活性の抑制について、二量体（８）の種々の実施形態を試験する。生物学的活性および選択性試験には、成長抑制アッセイ、遺伝子発現プロファイリング、およびＳＰＲが含まれる。
スキーム１４
【化３８５】
2020531495.tif 000392
【０８１９】
例３
化合物ＣＳＲＭ６１７を、既知の方法に従って調製した。
【化３８６】
2020531495.tif 000393
【０８２０】
例４
図１は、ＯＮＥＣＵＴ２  ＲＮＡの発現が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および神経芽細胞腫細胞株で最も高いことを示す。図２は、ＯＮＥＣＵＴ２の発現が、正常肺または他の肺腫瘍と比較して、ＳＣＬＣ臨床サンプルで最も高いことを示す。図３は、ＯＮＥＣＵＴ２およびＡＳＣＬ１  ｍＲＮＡの発現が、ＳＣＬＣコホートで正に相関していることを示す。図４は、ＯＮＥＣＵＴ２がＡＳＣＬ１プロモーターに結合していることを示す。２２Ｒｖ１細胞のＣｈＩＰｓｅｑデータのゲノムブラウザービューは、ＡＳＣＬ１遺伝子プロモーターと結合するＯＣ２を示している。図５は、ＯＮＥＣＵＴ２がＡＳＣＬ１遺伝子発現を活性化することを示す。図６は、ＯＮＥＣＵＴ２がＡＳＣＬ１標的遺伝子を調節することを示す。
【０８２１】
３つの異なるＳＣＬＣ分子サブタイプは、転写因子ＡＳＣＬ１およびＮＥＵＲＯＤ１の差次的発現によって定義されている。「クラシック」と呼ばれる最も一般的なサブタイプは、ＡＳＣＬ１の高発現によって定義される。ＳＣＬＣのマウスモデルの腫瘍形成には、ＮＥＵＲＯＤ１ではなく、ＡＳＣＬ１が生体内で必要となる。ＡＳＣＬ１は、ＲＥＴ、ＭＹＣＬ１およびＳＯＸ２などの発癌性遺伝子を調節する。ＡＳＣＬ１は、ＤＬＬ３およびＤＬＬ１を含む、ＮＯＴＣＨ経路の複数の遺伝子も調節する。
【０８２２】
ＯＣ２発現は、他の癌細胞株または肺腫瘍と比較すると、ＳＣＬＣで最も高い。ＡＳＣＬ１およびＯＣ２は、ヒトＳＣＬＣで著しく正に相関していることを発見した。我々の結果は、ＯＣ２が、ＡＣＬ１プロモーターへの直接結合によるＡＳＣＬ１発現の正の調節因子であることも示す。ＯＣ２レベルを操作すると、ＡＳＣＬ１標的遺伝子、例えばＤＬＬ３、ＤＬＬ１またはＲＥＴなどの摂動が起こることも立証した。
【０８２３】
ＯＣ２は、ＡＳＣＬ１のすぐ上流にあり、ヒトＳＣＬＣではＡＳＣＬ１と協調的に発現する。マウスにおいて転移を抑制する小分子で、ＯＣ２を抑制できることを証明した。したがって、ＯＣ２の抑制は、主要なＳＣＬＣサブタイプの中で、証明されたこのＳＣＬＣ癌遺伝子を抑制する新しい戦略をもたらす。
【０８２４】
上記の種々の方法および技術は、応用を実施するための多くの方法を提供する。もちろん、記載されたすべての目的または利点が、必ずしも本明細書に記載された特定の実施形態に従って達成され得るとは限らないことを理解されたい。したがって、例えば、当業者は、本明細書で教示される１つの利点または利点群を達成または最適化する手法で、本明細書で教示または示唆される他の目的または利点を必ずしも達成することなく、方法を実施できることを認識するであろう。種々の変形が、本明細書で言及される。いくつかの実施形態は具体的に１つの、別の、またはいくつかの特徴を含むが、他の実施形態は具体的に１つの、別の、またはいくつかの特徴を除外し、さらに別の実施形態は１つの、別の、またはいくつかの有利な特徴を含めることにより、特定の特徴を和らげることを理解されたい。
【０８２５】
さらに、当業者は、異なる実施形態からの種々の特徴の応用可能性を認識するであろう。同様に、当業者は、上記の種々の要素、特徴、および工程、ならびにそのような要素、特徴、または工程それぞれの他の知られた同等物を種々の組み合わせで使用して、本明細書で説明した原理に従って方法を実施できる。種々の要素、特徴、および工程の中で、種々の実施形態において、いくつかは明確に含まれ、他は明確に除外される。
【０８２６】
本出願は、特定の実施形態および例の文脈で開示されたが、当業者は、本出願の実施形態が、具体的に開示された実施形態を超えて、他の変形実施形態および／またはその使用および修正および均等物に及ぶことを理解するであろう。
【０８２７】
発明者に知られている、本出願を実施するための最良の形態を含む、本出願の種々の実施形態が、本明細書に記載されている。これらの実施形態の変形形態は、前述の説明を読めば、当業者には明らかになるであろう。当業者は、そのような変形を適切に使用することができ、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で応用を実施できると考えられる。したがって、本出願の多くの実施形態は、適用法により認められるとおり、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙された対象のすべての修正および同等物を含む。さらに、可能なすべての変形における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書で特に明記しない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、本出願に含まれる。
【０８２８】
本明細書で参照されるすべての特許、特許出願、応用、その他の資料、例えば記事、書籍、仕様、出版物、文書、物などが、参照によりそれらの全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。ただし、これに関連する出願経過記録、本文書と矛盾もしくは相反するもの、または現在もしくは将来、特許請求の広範囲に制限を与え得る、本文書に関連するものは除く。例として、組み込まれた資料のいずれかに関連する説明、定義、および／または用語の使用と、本文書に関連するそれらとの間に矛盾または相反がある場合、本文書の説明、定義、および／または用語の使用が優先するものとする。
【０８２９】
本明細書に開示される本出願の実施形態は、本出願の実施形態の原理を例示するものであることを理解されたい。利用できる他の修正は、本出願の範囲内であり得る。したがって、限定ではなく例として、本出願の実施形態の代替構成を、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本出願の実施形態は、示され説明されたものに厳密に限定されない。
【０８３０】
本発明の種々の実施形態は、詳細な説明において上述されている。これらの説明は上記の実施形態を直接説明しているが、当業者は、本明細書に示され説明されている特定の実施形態に対する修正および／または変形を考え得ることが理解される。この説明の範囲内にあるそのような修正または変形は、その中に含まれることも意図されている。特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲の単語および語句には、応用できる分野の当業者に通常の慣習的な意味が与えられることが発明者の意図である。
【０８３１】
出願を提出した時点で出願人に知られている、本発明の種々の実施形態の前述の説明は提示されており、例示および説明の目的のために意図されている。本説明は、網羅的であることも、開示された正確な形態に本発明を限定することも意図されておらず、上記の教示に照らして多くの修正および変形が可能である。記載された実施形態は、本発明の原理およびその実際の応用を説明する助けになり、当業者が、様々な実施形態で、および考えられる特定の用途に適した様々な修正を加えて本発明を利用できるようにする。したがって、本発明は、本発明を実施するために開示された特定の実施形態に限定されないことが意図されている。
【０８３２】
本発明の特定の実施形態を示して説明したが、本明細書の教示に基づいて、本発明およびそのより広い態様から逸脱することなく変更および修正を行うことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内にあるすべてのそのような変更および修正をその範囲内に包含するものである。
【図１】
2020531495.tif 000414
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020531495.tif 000422
【図１０】
2020531495.tif 000423
【図１１】
2020531495.tif 000424
【図１２Ａ】
2020531495.tif 000425
【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
2020531495.tif 000427
【国際調査報告】
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2020531495.tif 000429
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