(57)【要約】  以下の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書に記載されている。化合物は炎症性のおよび自己免疫疾患を処置するのに有用である。2020530848.tif 000215
2020530848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体を含む、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2020530848.tif 000196
式I
［式中、
Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択されるか、
またはＲ1およびＲ2はこれらが結合している炭素と一緒になって、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
を形成するが、ただしＲ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3は、
ｉ）水素、重水素、−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、ＣＤ2ＣＤ3、ハロ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、スルホネート、ホスホネート、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
ｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、および−ＳＯ2Ｒ6から選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6、ハロ、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、Ｃ1-6ハロアルキル、および−ＮＯ2から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ＣＤ3、
ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、
ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、および
ｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル
から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるが、
ただし、
ａ）Ｒ1が、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない、
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない、
ｅ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでも、またはＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｆ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない
ことを条件とする］
【請求項２】
Ｒ1が、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１で定義された通りであるが、
ただし、
ａ）Ｒ1が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない、
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない
ことを条件とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ＯＲ6、ハロ、−ＣＯ2Ｒ6、および３〜１１員のシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣ1-10アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項２または３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ3が６〜１２員のアリールまたはＣ1-5アルキルであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項２〜４までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ6が水素またはＣ1-6アルキルである、請求項２〜５までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ6が水素である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1がＣ1-10アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ3が６〜１２員のアリールである、請求項８または９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ3が少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである、請求項８または９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および３〜１１員のシクロアルキルから選択される、請求項８または９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ2がＣ1-5アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ3が水素であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項８または１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ3がＣ1-5アルキルであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項８または１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ3が６〜１２員のアリールであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項２で定義された通りである、請求項８または１３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル
を形成するが、
ただし、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは請求項１で定義された通りであるが、
ただし、
ａ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでも、またはＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｂ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない
ことを条件とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１７で定義された通りである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを形成し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１７で定義された通りである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキルを形成し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１７で定義された通りである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ3が水素であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１７で定義された通りである、請求項１７〜２０までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ3が、
ｉ）ＯＲ6、Ｃ2-5アルケニル、および６〜１２員のアリールから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）５〜１２員のヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキルおよびハロから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｖ）３〜１１員のシクロアルキル、
ｖ）Ｃ2-5アルキニル、
から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１７で定義された通りである、請求項１７〜２０までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化２】
2020530848.tif 000197
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、
【化３】
2020530848.tif 000198
から選択される環を形成し、
【化４】
2020530848.tif 000199
はＮＨへの結合点を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１で定義された通りである、請求項１または請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル（ｅｔｈｙｎｌ）、フェニル、
【化５】
2020530848.tif 000200
から選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である、請求項１〜２５までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｒ6およびＲ7が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、アラルキルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｒ6およびＲ7が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、またはアラルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｒ6とＲ7の両方ともＣ1-6アルキルである、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｒ6がＣ1-6アルキルであり、Ｒ7がＣ1-6ヒドロキシアルキルである、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ6がＣ1-6アルキルであり、Ｒ7がアラルキルである、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｒ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する、請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7である、請求項２６〜３２までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である、請求項２６〜３２までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｒ4がハロである、請求項２６〜３２までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
部分：
【化６】
2020530848.tif 000201
が、形態：
【化７】
2020530848.tif 000202
を有する、請求項１〜３５までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
部分：
【化８】
2020530848.tif 000203
が、形態：
【化９】
2020530848.tif 000204
を有する、請求項１〜３５までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
【化１０】
2020530848.tif 000205
2020530848.tif 000206
2020530848.tif 000207
2020530848.tif 000208
2020530848.tif 000209
2020530848.tif 000210
2020530848.tif 000211
2020530848.tif 000212
2020530848.tif 000213
2020530848.tif 000214
または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
請求項１〜３８までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
それを必要とする哺乳動物において炎症性または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜３８までのいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４１】
炎症性または自己免疫疾患が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン病、ＧｖＨＤ、円形脱毛症、ブドウ膜炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症およびアレルギー性疾患からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
炎症性または自己免疫疾患が、乾癬およびドライアイからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
炎症性または自己免疫疾患が乾癬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
炎症性または自己免疫疾患がドライアイである、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が本明細書に参照により組み込まれており、本出願に対する優先権および／または利益の主張のベースとなる２０１７年８月１４日に出願した米国仮特許出願第６２／５４５，３３１号の優先権を主張する国際出願である。
【０００２】
本明細書に記載されている主題は、一部の実施形態では、炎症性皮膚疾患、自己免疫疾患および眼の炎症性疾患を含む、ＣＣＲ６受容体の阻害に応答する様々な疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン病、ＧｖＨＤ、円形脱毛症、ブドウ膜炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症およびアレルギー性疾患などを処置するのに有用なＣＣＲ６アンタゴニスト化合物、特に３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンに関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは、炎症、自己免疫、腫瘍成長および転移を含む生理学的ならびに病理学的状態において白血球の動員および移動を統合する上で重要な役割を果たす一群の７ｋＤａ〜１４ｋＤａのペプチドである（Schuyster et.al, The CC chemokine CCL20 and its receptor CCR6, Cytokine & Growth Factor, 14, pp.409-426, 2003を参照されたい）。ケモカインは、７つの膜貫通、Ｇタンパク質共役受容体、ケモカイン受容体に結合することにより、抗炎症療法に対する重要な標的に相当する（White et al., CC chemokine receptors and chronic inflammation-Therapeutic opportunities and pharmacological challenges, Pharmacol Rev, 65, pp.108-115, 2013を参照されたい）。ケモカインシステムは複雑であり、約５０のケモカインおよび２０のケモカイン受容体がヒトにおいて特定されており、これらは多くの場合重複して作用する（Gerard et al, Chemokines and disease, Nature Immunology, 2, pp.108-115, 2001を参照されたい）。対照的に、ケモカイン受容体ＣＣＲ６に対する唯一公知のリガンドはケモカインＣＣＬ２０（ＭＩＰ３ａ／Ｅｘｏｄｕｓ−１／ＬＡＲＣ）であり、ＣＣＬ２０−ＣＣＲ６軸と呼ばれている（Hieshima et.al, Molecular cloning of a novel human CC chemokine liver and activation-regulated chemokine (LARC) expressed in liver, The journal of Biological Chemistry, 272, pp.5846-5853, 1997; Hromas et.al, Cloning and characterization of exodus, a novel β-chemokine, Blood, 89, pp3315-3322, 1997; Ai et.al., Molecular characterization of CCR6: Involvement of multiple domains in ligand bindign and receptor signaling, J Biomed Sci. 11:818-828, 2004を参照されたい）。
【０００４】
ケモカイン受容体ＣＣＲ６は、炎症誘発性Ｔｈ１７ＣＤ４＋Ｔ細胞、γδＴ細胞、調節Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、および樹状細胞により発現する（Dieu-Nosjean et.al., Regulation of dendritic cell trafficking: a process that involves the participation of selective chemokines, J. of Leukocyte Biol. 66:252-262, 1999; Cravens et al., Dendritic cells, chemokine receptors and autoimmune inflammatory diseases, Immunology and Cell Biology, 80:497-505, 2002; Yamazaki et.al., CCR6 regulates the migration of inflammatory and regulatory T cells; J. Immunology, 181, pp.8391-8401, 2008; Comerford et.al., An immune paradox: how can the same chemokine axis regulate both immune tolerance and activation？ CCR6/CCL20: a chemokine axis balancing immunological tolerance and inflammation in autoimmune diseases; Bioassays, 32(12): 1067-1072, 2010を参照されたい）。遺伝的ノックアウト戦略は、免疫機能の調節因子としてのＣＣＬ２０を含むケモカインの重要性を確認した。選択性は、単一のケモカイン受容体システムが関与する全身性疾患におけるケモカイン受容体アンタゴニストの使用に不可欠である。例えば、アテローム性動脈硬化症において、マクロファージ／単球システムは、免疫機能に対する微妙なおよび特異的な制御を可能にする主要プレーヤーである（Weisberg et al., CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects in high-fat feeding; J. Clinical Investigation, 116 (1): 115-124, 2006を参照されたい）。
【０００５】
Ｔｈ１７  ＣＤ４＋Ｔ細胞およびγδＴ細胞を産生するＩＬ−１７は、アレルギー性肺炎症、乾癬、接触過敏症、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ＧｖＨＤ、若年性特発性関節炎、関節リウマチ、および多発性硬化症を含む様々な炎症性疾患の発症に関与している（Varona et.al., CCR6 regulates CD4+ T-cell mediated acute graft-versus-host disease responses, Blood, 106: 18-26, 2005; Bettelli, Building different mouse models for human MS, Ann NY Acad Sci., 1103:11-82007; Paradis et.al., Essential role of CCR6 in directing activated T cells to the skin during contact hypersensitivity; J of Invest Dermat., 128: 628-633, 2007; Reboldi et.al., C-C chemokine receptor 6-regulated entry of Th17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE, Nature Immunology, 10: 514-523, 2008; Katsifis et.al., Systemic and local IL-17 and linked cytokines associated with Sjogren's syndrome immunopathogenesis, The American J of Pathology, 175: 1167-117 2009; Hedrick et.al., CCR6 as a possible therapeutic target in psoriasis, Expert Opin. Ther. Targets, 14(9): 911-9222010; Ito et.al., CCR6 as a mediator of immunity in the lung and gut, Exp. Cell Res., 317 (5): 613-6192011; Paulissen et.al., The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis; Cytokine, 74: 43-53, 2015を参照されたい）。円形脱毛症の病変において、Ｔｈ１７  ＣＤ４＋細胞が真皮内の毛包の周辺で発見されている（Guo et.al., The role of lymphocytes in the development and treatment of alopecia areata, Expert Rev. Clin. Immunol., 11(12): 1335-1351, 2015を参照されたい）。ＣＣＲ６は、多発性硬化症のマウスモデルにおいて、実験的自己免疫性脳脊髄炎の中枢神経系へのＴｈ１７  ＣＤ４＋細胞の侵入を調節することに関与している（Liston et. al., Inhibition of CCR6 function reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis via effects on the priming phase of the immune response; J. Immunol., 182: 3121-3130, 2009を参照されたい）。
【０００６】
乾癬は、先天性および適応性の免疫系異常調節を有し、乾癬の病変において、ドナーの正常／非病変皮膚と比較して、ＣＣＬ２０−ＣＣＲ６の発現が増加している、慢性自己免疫性皮膚障害である（Homey et.al., Up-regulation of macrophage inflammatory protein-3a/CCL20 and CC chemokine receptor 6 in psoriasis; J. Immunol., 164:6621-6632, 2000; Kagami et.al., Circulating Th17, Th22, and Th1 cells are increased in psoriasis; J. Invest. Dermatol, 130 (5): 1373-1383, 2010; Mabuchi et.al., CCR6 is required for epidermal trafficking of gd T cells in an IL-23 induced model of psoriasiform dermatitis, J. Invest. Dermatol, 133(1): 164-171, 2013を参照されたい）。ＣＣＲ６を欠くマウスは、耳にＩＬ−２３を注入後、乾癬様表現型および組織病理を発症しない（Hedrick et.al., CCR6 as a possible therapeutic target in psoriasis; Expert Opin. Ther. Targets, 14(9): 911-922, 2010を参照されたい）。同様に、ＣＣＲ６を欠くマウス、またはＣＣＬ２０中和抗体を使用したマウスは、大腸炎モデルにおいてあまり激しい腸の病理を示さない（Varona et.al., CCR6 has a non-redundant role in the development of irritable bowel disease, Eur J. Immunol., 33: 2937-29462003; Katchar et.al., MIP3a neutralizing monoclonal antibody protects against TNBS-induced colonic injury and inflammation in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol., 292: G1263-G1271, 2007を参照されたい）。
【０００７】
多くの眼の状態は、眼の構造に有害な作用を有する、白血球および内皮細胞などの細胞の眼への不適当な移動および浸潤を特徴とする（Wallace et al., The role of chemokines and their receptors in ocular disease, Progress in retinal and Eye Res., 23: 435 -448, 2004を参照されたい）。ケモカインは、このような疾患において特定され、ケモカインシステムの誤調節は角膜の移植片拒絶、糖尿病性網膜症、慢性炎症性疾患、例えば、ブドウ膜炎、角膜炎、ドライアイなどにおいて明らかである。例えば、ドライアイ疾患マウスモデルにおいて、ＣＣＬ２０中和抗体は、Ｔｈ１７細胞を発現するＣＣＲ６の移動を遮断し（Dohlman et.al, The CCR6/CCL20 axis mediates Th17 cell migration to the ocular surface in dry eye disease, Immunol and Microbiol., IOVS, 54: 4081-4091, 2013を参照されたい）、実験的自己免疫性ブドウ膜炎においてＣＣＲ６受容体の発現の増加を遮断する（Wallace et.al., The role of chemokines and their receptors in ocular disease; Progress in Retinal and Eye Res., 23: 435 -448, 2004を参照されたい）。
【０００８】
ＣＣＲ６はまた未成熟の樹状細胞上に発現し、ＣＣＬ２０により炎症性の粘膜組織に集められる。樹状細胞はＴ細胞活性化のために成熟し、リンパ節に移行する（Carramolino et.al., Down-regulation of the b-chemokine receptor CCR6 in dendritic cells mediated by TNFa and IL-4, J. of Leukocyte Binding, 66:837-844, 1999; Le Borgne et.al., Dendritic cells rapidly recruited into epithelial tissues via CCR6/CCL20 are responsible for CD8+ T cell crosspriming in vivo, Immunity, 24: 191-201, 2006を参照されたい）。
【０００９】
ゲノムワイド相関研究は、関節リウマチ、全身性硬化症、グレーブス病および汎発性白斑に対する危険性の増加と相関するＣＣＲ６における遺伝的多型を特定した（Stahl et.al, Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci, Nat. Genet, 42(6): 508-514, 2010; Quan et.al.; Genome wide association study for vitiligo identifies susceptibility loci 6q27 and the MHC, Nat. Genet, 42(7): 614-619, 2010; Chu et.al., A genome-wide association study identifies two new risk loci for Graves' disease, Nat. Genet, 3: 897-902, 2011; Jin et.al., Systemic sclerosis is a complex disease associated mainly with immune regulatory and inflammatory genes, The Open Rheumatology J., 8:29-42, 2014を参照されたい）。ＣＣＲ６多形を有する個体は、関節リウマチ患者ではより高い循環ＩＬ−１７抗体を、全身性硬化症では自己抗体レベルの増加を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
複数の免疫細胞でのＣＣＲ６の発現およびいくつかの炎症性疾患におけるＣＣＬ２０−ＣＣＲ６軸の役割についての証拠ならびにこれらの結果を考慮すると、小分子および大分子のＣＣＲ６阻害剤は、これらに限定されないが、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン病、ＧｖＨＤ、円形脱毛症、ブドウ膜炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症およびアレルギー性疾患を含む炎症性皮膚疾患、自己免疫疾患および眼の炎症性疾患の局所的および全身性処置において有用なはずである。したがって、小分子ファルマコフォアによるＣＣＲ６阻害は複数の炎症性疾患の処置における新規の治療手段となる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明の明細書は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体を含む式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化１】
2020530848.tif 000003
式I
［式中、
Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【００１２】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【００１３】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
【００１４】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択されるか、
またはＲ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、
【００１５】
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
【００１６】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【００１７】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
【００１８】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
を形成するが、ただし、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3は、
【００１９】
ｉ）水素、重水素、−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、ＣＤ2ＣＤ3、ハロ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、スルホネート、ホスホネート、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【００２０】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【００２１】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
【００２２】
ｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、および−ＳＯ2Ｒ6から選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6、ハロ、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、Ｃ1-6ハロアルキル、および−ＮＯ2から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、
【００２３】
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ＣＤ3、
ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、
ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【００２４】
ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、および
ｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される］
【００２５】
別の態様では、本発明の明細書は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体を含む式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化２】
2020530848.tif 000004
式I
［式中、
Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【００２６】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
【００２７】
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択されるか、
またはＲ1およびＲ2はこれらが結合している炭素と一緒になって、
【００２８】
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【００２９】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
【００３０】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
を形成するが、ただしＲ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3は、
【００３１】
ｉ）水素、重水素、−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、ＣＤ2ＣＤ3、ハロ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、スルホネート、ホスホネート、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【００３２】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
【００３３】
ｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、および−ＳＯ2Ｒ6から選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6、ハロ、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、Ｃ1-6ハロアルキル、および−ＮＯ2から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、
【００３４】
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ＣＤ3、
ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、
ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【００３５】
ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、および
ｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル
から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるが、
ただし、
【００３６】
ａ）Ｒ1が、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない、
ｅ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでも、またはＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｆ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない
ことを条件とする］。
【００３７】
別の態様では、本発明の明細書は、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物に関する。本態様の一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本態様の一部の実施形態では、組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【００３８】
別の態様では、本発明の明細書は、ＣＣＲ６受容体機能の阻害により処置可能な疾患に罹患した個体を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含み、このような投与が疾患に伴う症状を減少させるまたは排除する方法に関する。
いくつかの非限定的例の実施形態が以下に列挙されている。
例示的実施形態１：そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体を含む、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００３９】
【化３】
2020530848.tif 000005
式I
［式中、
Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【００４０】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【００４１】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
【００４２】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
【００４３】
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択されるか、
またはＲ1およびＲ2はこれらが結合している炭素と一緒になって、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
【００４４】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【００４５】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
【００４６】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
を形成するが、ただしＲ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3は、
【００４７】
ｉ）水素、重水素、−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、ＣＤ2ＣＤ3、ハロ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、スルホネート、ホスホネート、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【００４８】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【００４９】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
【００５０】
ｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、ならびに
【００５１】
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、および−ＳＯ2Ｒ6から選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6、ハロ、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、Ｃ1-6ハロアルキル、および−ＮＯ2から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ＣＤ3、
ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、
【００５２】
ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、および
ｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル
から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるが、
ただし、
【００５３】
ａ）Ｒ1が、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない、
ｅ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでも、またはＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｆ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない
ことを条件とする］。
【００５４】
例示的実施形態２：Ｒ1が、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【００５５】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【００５６】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
【００５７】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
【００５８】
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１で定義された通りであるが、
ただし、
ａ）Ｒ1が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない、
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない
ことを条件とする、例示的実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５９】
例示的実施形態３：Ｒ1が、ＯＲ6、ハロ、−ＣＯ2Ｒ6、および３〜１１員のシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣ1-10アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態４：Ｒ2が水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態２または３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態５：Ｒ3が６〜１２員のアリールまたはＣ1-5アルキルであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態２〜４までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６０】
例示的実施形態６：Ｒ6が水素またはＣ1-6アルキルである、例示的実施形態２〜５までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態７：Ｒ6が水素である、例示的実施形態６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態８：Ｒ1がＣ1-10アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態９：Ｒ2が水素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態１０：Ｒ3が６〜１２員のアリールである、例示的実施形態８または９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６１】
例示的実施形態１１：Ｒ3が少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである、例示的実施形態８または９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態１２：Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および３〜１１員のシクロアルキルから選択される、例示的実施形態８または９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態１３：Ｒ2がＣ1-5アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態１４：Ｒ3が水素であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態８または１３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６２】
例示的実施形態１５：Ｒ3がＣ1-5アルキルであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態８または１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態１６：Ｒ3が６〜１２員のアリールであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態２で定義された通りである、例示的実施形態８または１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６３】
例示的実施形態１７：Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
【００６４】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【００６５】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
【００６６】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル
を形成するが、
ただし、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは例示的実施形態１で定義された通りであるが、
ただし、
ａ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでも、またはＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｂ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない
ことを条件とする、例示的実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６７】
例示的実施形態１８：Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１７で定義された通りである、例示的実施形態１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態１９：Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを形成し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１７で定義された通りである、例示的実施形態１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６８】
例示的実施形態２０：Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキルを形成し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１７で定義された通りである、例示的実施形態１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態２１：Ｒ3が水素であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１７で定義された通りである、例示的実施形態１７〜２０までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態２２：Ｒ3が、
ｉ）ＯＲ6、Ｃ2-5アルケニル、および６〜１２員のアリールから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル、
ｉｉ）５〜１２員のヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキルおよびハロから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｖ）３〜１１員のシクロアルキル、
ｖ）Ｃ2-5アルキニル、
から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１７で定義された通りである、例示的実施形態１７〜２０までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６９】
例示的実施形態２３：Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【００７０】
【化４】
2020530848.tif 000006
から選択される、例示的実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態２４：Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、
【００７１】
【化５】
2020530848.tif 000007
から選択される環を形成し、
【００７２】
【化６】
2020530848.tif 000008
はＮＨへの結合点を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１で定義された通りである、例示的実施形態１または例示的実施形態１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７３】
例示的実施形態２５：Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル（ｅｔｈｙｎｌ）、フェニル、
【００７４】
【化７】
2020530848.tif 000009
2020530848.tif 000010
から選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷが例示的実施形態１で定義された通りである、例示的実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７５】
例示的実施形態２６：Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7または−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である、例示的実施形態１〜２５までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態２７：Ｒ6およびＲ7が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、アラルキルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する、例示的実施形態２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態２８：Ｒ6およびＲ7が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、またはアラルキルから選択される、例示的実施形態２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７６】
例示的実施形態２９：Ｒ6とＲ7の両方ともＣ1-6アルキルである、例示的実施形態２７または２８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３０：Ｒ6がＣ1-6アルキルであり、Ｒ7がＣ1-6ヒドロキシアルキルである、例示的実施形態２７または２８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３１：Ｒ6がＣ1-6アルキルであり、Ｒ7がアラルキルである、例示的実施形態２７または２８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３２：Ｒ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する、例示的実施形態２７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７７】
例示的実施形態３３：Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7である、例示的実施形態２６〜３２までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３４：Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である、例示的実施形態２６〜３２までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３５：Ｒ4がハロである、例示的実施形態２６〜３２までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３６：部分：
【００７８】
【化８】
2020530848.tif 000011
が、形態：
【００７９】
【化９】
2020530848.tif 000012
を有する、例示的実施形態１〜３５までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３７：部分：
【００８０】
【化１０】
2020530848.tif 000013
が、形態：
【００８１】
【化１１】
2020530848.tif 000014
を有する、例示的実施形態１〜３５までのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
例示的実施形態３８：
【００８２】
【化１２】
2020530848.tif 000015
2020530848.tif 000016
2020530848.tif 000017
2020530848.tif 000018
2020530848.tif 000019
2020530848.tif 000020
2020530848.tif 000021
2020530848.tif 000022
2020530848.tif 000023
2020530848.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩から選択される、例示的実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８３】
例示的実施形態３９：例示的実施形態１〜３８までのいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
例示的実施形態４０：それを必要とする哺乳動物において炎症性または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療有効量の例示的実施形態１〜３８までのいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【００８４】
例示的実施形態４１：炎症性または自己免疫疾患が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン病、ＧｖＨＤ、円形脱毛症、ブドウ膜炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症およびアレルギー性疾患からなる群から選択される、例示的実施形態４０に記載の方法。
例示的実施形態４２：炎症性または自己免疫疾患が、乾癬およびドライアイからなる群から選択される、例示的実施形態４１に記載の方法。
例示的実施形態４３：炎症性または自己免疫疾患が乾癬である、例示的実施形態４２に記載の方法。
例示的実施形態４４：炎症性または自己免疫疾患がドライアイである、例示的実施形態４２に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
Ｉ．定義
上記式のすべて、ならびにこれより以下本明細書に提供されるものにおいて、直線は結合を意味する。結合間の原子に対して記号がない場合、適当な炭素含有基を推測するものとする。
前述の一般的な説明も以下の詳細な説明も例示および説明のためのみのものであり、特許請求された本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用される場合、単数の使用は、他に具体的に述べられていない限り、複数を含む。本明細書で使用される場合、「または」は、別途述べられていない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれている（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの使用は限定的ではない。本明細書で使用されているセクション表題は、組織的目的のためのみのものであり、記載されている主題を限定すると解釈されるものではない。
【００８６】
特定の定義が提供されていない限り、関連して利用される命名法、ならびに本明細書に記載されている分析用化学の実験手順および技術、合成有機化学および無機化学は当技術分野で公知のものである。標準的化学記号は、このような記号で表される完全な名称と交換可能なように使用される。よって、例えば、「水素」および「Ｈ」という用語は、同一の意味を有すると考えられる。化学合成、化学分析、および製剤に対して標準的技術を使用することができる。
【００８７】
波線
【化１３】
2020530848.tif 000025
は、部分の、残りの分子に対する結合点を示す。
部分が環式環である場合、「ｎ員の」という用語は、環式環が有する環原子の数について記載するように使用されている。例えば、４員のシクロアルキルとは、４個の環原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロブタンなどを指す。
値の範囲が開示されている場合、および「ｎ１からｎ２まで」または「ｎ１〜ｎ２」という表記が使用され（ここではｎ１およびｎ２は数である）、よって、特に明記しない限り、この表記はそれらの数自体およびこれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は終端値間の全体的または連続的範囲であってよく、終端値を含んでもよい。例として、「３〜１１員のシクロアルキル」という範囲は、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の環原子を有するシクロアルキルを含むことを意図する。例として、１μＭ、３μＭ、およびこれらの間のすべてを含むことを意図する「１から３μＭ（マイクロモル）」という範囲は、任意の数の有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）に匹敵する。「０個の炭素原子」という文脈でｎが０に設定されている場合、これは結合または無効を示すことを意図する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」とは、１，２、３、または４つを意味する。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単結合により独占的に連結した１〜２０個の炭素原子を含有し、任意の環式構造を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素を含む官能基を指す。アルキル基は、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。アルキル基の例として、制限なしで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルなどが挙げられる。
【００８９】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、任意の環式構造を有さない直鎖または分枝鎖の炭化水素を含む官能基を指す。アルケニル基は、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。アルケニル基の例として、制限なしで、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、１，４−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、へプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニルなどが挙げられる。結合点は、二重結合炭素上または任意の単結合炭素上であり得る。
【００９０】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し、任意の環式構造を有さない直鎖または分枝鎖の炭化水素を含む官能基を指す。アルキニル基は、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。アルキニル基の例として、制限なしで、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ペンチニル、ペンチン−１−イル、ヘキシニル、ヘキシン−２−イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、へプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニルなどが挙げられる。結合点は、三重結合炭素上または任意の単結合炭素上であり得る。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニル（ａｌｋｎｙｌ）を指し、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義された通りである。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、上で定義されたようなアルコキシ基（一実施形態では１または２つのアルコキシ基）で置換されている上で定義されたようなアルキルを意味する。Ｃ2-6アルコキシアルキルは、炭素原子の総数を意味する。例として、これらに限定されないが、２−メトキシエチル、１−、２−、または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどが挙げられる。
【００９１】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式（縮合）、および三環式（縮合またはスピロ）炭化水素環系を指す。アリールが単環式である場合、この単環式は芳香族であり、ヘテロ原子を含有しない。アリールが二環式または三環式である場合、二環式または三環式の環の少なくとも１つは芳香族であり、ヘテロ原子を含有せず、他方の環（複数可）が芳香族である場合、この他方の環（複数可）はヘテロ原子を含有しないが、他方の環（複数可）が芳香族ではない場合、この他方の環（複数可）はヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。結合点は任意の環原子上であり得る。アリールの例として、制限なしで、ベンゼン、ナフタレン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、クロマン、イソクロマン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、チオクロマン１，１−ジオキシド、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、および２，３−ジヒドロベンゾフランが挙げられる。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、Ｃ1-6アルキルの水素が置換されている、本明細書で定義されたような５〜１２員のヘテロアリールまたは６〜１２員のアリールを指す。例として、これらに限定されないが、ベンジルおよび
【００９２】
【化１４】
2020530848.tif 000026
が挙げられる。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、合計３〜１４個の環原子を有する単環式、二環式（縮合、架橋、またはスピロ）、または三環式（縮合またはスピロ）炭化水素環系を指し、これは、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、単環式、二環式、または三環式炭化水素における個々の環のいずれもが芳香族ではなく、環原子のいずれもがヘテロ原子ではない。結合点は飽和または不飽和の炭素上であり得る。架橋二環式シクロアルキルとは、２つの炭化水素環が３個またはそれよりも多くの炭素原子を共有し、少なくとも１個の原子を含有する架橋により２個の橋頭炭素原子が分離されているものを指す。シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカン、およびスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられる。
【００９３】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式（縮合）、および三環式（縮合またはスピロ）環系を指し、この単環式または二環式および三環式環の少なくとも１つは芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。結合点は任意の環原子上であり得る。ヘテロアリールの例として、制限なしで、フラン、チオフェン、インドール、ベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールが挙げられる。
【００９４】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式（縮合、架橋、またはスピロ）、または三環式（縮合またはスピロ）炭化水素環系を指し、これは、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、単環式、二環式、または三環式炭化水素における個々の環のいずれもが芳香族ではなく、さらに環原子の少なくとも１個はヘテロ原子である。架橋二環式ヘテロシクリルは、少なくとも１個の炭素がヘテロ原子で置き換えられている架橋二環式シクロアルキルである。ヘテロシクリルの例として、これらに限定されないが、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。結合点は、飽和または不飽和の炭素またはヘテロ原子上であり得る。
【００９５】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、またはリンを指し、これらは任意の酸化形態の窒素、硫黄、ケイ素、またはリンを含む。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または１〜５個の水素がハロゲン原子（複数可）で置き換えられている上で定義されたようなアルキルを指し、これには異なるハロゲン原子で置換されているものも含まれる。ハロアルキルの例として、これらに限定されないが、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、および−ＣＦ2ＣＦ3が挙げられる。
【００９６】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、１個または１〜５個の水素がハロゲン原子（複数可）で置き換えられている上で定義されたようなアルコキシを指し、これには異なるハロゲン原子で置換されているものも含まれる。ハロアルコキシの例として、これらに限定されないが、−ＯＣＦ3および−ＯＣＨＦ2が挙げられる。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、一実施形態ではフルオロまたはクロロを意味する。
【００９７】
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルキルシリル」という用語は、１、２、または３つのアルキル基に結合しているケイ素原子を指し、ここで、ケイ素原子は結合点として機能する。特に、「トリ−Ｃ1-5アルキルシリル」という用語は、ケイ素原子が独立して選択される３つのＣ1−Ｃ5アルキル基に結合しているものを指す。トリ−Ｃ1-5アルキルシリル基の例として、制限なしで、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」という用語は、置換または非置換のいずれであってもよい基または分子を指す。
単独または組み合わせて本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の共通の原子を共有する２つの環を含む部分を指す。
【００９８】
本発明の明細書で開示された化合物は、異性体の形態で存在してもよい。本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、１つもしくは複数の物理的および／または化学的特性が異なる、本発明の明細書で開示された化合物を指す。このような異性体は、同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造的差異は、構成（幾何異性体）、偏光面を回転させる能力（立体異性体）、または水素原子またはプロトンの位置（互変異性の異性体）の差異であり得る。他に指摘されていない限り、本発明の明細書で開示された化合物は、１つより多くの種類の異性、または１種もしくは複数種の異性体の混合物を形成する化合物の個々の異性体を含む。特に、本明細書に記載されている化合物（複数可）についての言及は、特定の異性体の形態が具体的に言及されていない限り、その可能な立体異性形態のそれぞれおよびそれらの混合物として化合物を包含することを意図する。対イオンが光学活性である酸付加塩、例えば、Ｄ−乳酸またはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンなどもまた含まれる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋二環式系との関係において、置換基原子の方向性が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側の置換基原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ立体配置であってよい。「Ｅ」（反対側）または「椅子型」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合との関係において反対側に位置する。「Ｚ」（同じ側）または「船型」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合との関係において同じ側に方向づけられる。炭素環に結合している置換基原子（Ｈ以外）はｃｉｓ立体配置またはｔｒａｎｓ立体配置であってよい。「ｃｉｓ」立体配置では、置換基は環の面との関係において同じ側に位置する。「ｔｒａｎｓ」立体配置では、置換基は環の面との関係において反対側に位置する。「ｃｉｓ」と「ｔｒａｎｓ」種の混合物を有する化合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定される。架橋二環式系に結合している置換基原子（Ｈ以外）は、「エンド」または「エキソ」立体配置であってよい。「エンド」立体配置では、置換基は残りの２つの架橋のうちのより大きな架橋への架橋（橋頭ではない）点に結合しており、「エキソ」立体配置で、置換基は、残りの２つの架橋のうちのより小さな架橋への架橋点に結合している。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるこれらの原子の配置が異なる、同一の構成の異性体を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称的に置換されている炭素原子がキラル中心として作用する立体異性体である。本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、その鏡像上で重ね合せできない分子を指し、これは、対称の軸および面または中心が不在であることを意味する。本明細書で使用される場合、「エナンチオマー」という用語は、互いに鏡像であり、重ね合せできない一対の分子種の１つを指す。本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー」という用語は、鏡像と関係のない立体異性体を指す。
明細書では、「周辺温度」および「室温」という用語は交換可能なように使用される。これらは一般的に１５℃〜２５℃の範囲の温度を指す。
明細書では、「個体」および「哺乳動物」という用語は交換可能なように使用される。両方ともヒトまたは動物を指す。
【０１０１】
本発明の明細書で開示された化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の明細書で開示された化合物の無毒性の酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩形態を指す。適切な薬学的に許容される塩として、例えば、本発明の明細書で開示された化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。
【０１０２】
さらに本発明の明細書で開示された化合物が酸性部分を保持する場合、適切な薬学的に許容されるその塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩などを挙げることができる。よって、代表的な薬学的に許容される塩として、制限なしで、酢酸塩、アスピレート(ａｓｐｉｒａｔｅ)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（またはカンファースルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロ臭素（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎｅ）、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、硝酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩／リン酸水素塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。（例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag; Helvetica Chimica Acta- Zurich, 2002, 329-345;  およびBerge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照されたい、）。
【０１０３】
本発明の明細書で開示された化合物は、非溶媒和または溶媒和形態の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の明細書に開示された化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水、エタノール、ＤＭＳＯ、または他の有機溶媒とを含む分子複合体について記載している。本発明の明細書に開示された化合物が水と共に溶媒和物を形成する場合、「水和物」という用語を「溶媒和物」の代わりに使用することができる。薬学的に許容される溶媒和物として、水和物および溶媒和物が挙げられ、溶媒は同位体置換されている、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい。
【０１０４】
ＩＩ．化合物
一態様では、本発明の明細書は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体を含む式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【化１５】
2020530848.tif 000027
式I
［式中、
Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【０１０５】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
【０１０６】
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択されるか、
またはＲ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、
【０１０７】
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
【０１０８】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【０１０９】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
を形成するが、ただし、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3は、
【０１１０】
ｉ）水素、重水素、−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、ＣＤ2ＣＤ3、ハロ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、スルホネート、ホスホネート、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【０１１１】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【０１１２】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
【０１１３】
ｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、ならびに
【０１１４】
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、および−ＳＯ2Ｒ6から選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6、ハロ、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、Ｃ1-6ハロアルキル、および−ＮＯ2から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、
【０１１５】
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ＣＤ3、
ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、
ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、および
ｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される］
【０１１６】
一部の実施形態では、上記に記載されている式Ｉの化合物は、以下の条件のうちの１つまたは複数を有する式Ｉの化合物であり得る：
ａ）Ｒ1が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない、
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない、
ｅ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでもＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｆ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない。
したがって、別の態様では、本発明の明細書は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体を含む式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１７】
【化１６】
2020530848.tif 000028
式I
［式中、
Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【０１１８】
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【０１１９】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
【０１２０】
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択されるか、
またはＲ1およびＲ2はこれらが結合している炭素と一緒になって、
【０１２１】
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【０１２２】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
を形成するが、ただしＲ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3は、
【０１２３】
ｉ）水素、重水素、−ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ6、ＣＤ2ＣＤ3、ハロ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、スルホネート、ホスホネート、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
【０１２４】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【０１２５】
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル、
【０１２６】
ｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、ならびに
【０１２７】
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｓｉ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、および−ＳＯ2Ｒ6から選択され、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6、ハロ、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、Ｃ1-6ハロアルキル、および−ＮＯ2から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、
【０１２８】
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ＣＤ3、
ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、
ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、および
【０１２９】
ｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル
から選択されるか、
またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるが、
ただし、
【０１３０】
ａ）Ｒ1が、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ3は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではなく、Ｒ3が上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールまたは上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである場合、Ｒ1は、上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルではない、
ｂ）Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3のいずれかがＣ1-5アルキルまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5は水素ではない、
ｃ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい４または５員のヘテロシクリルである場合、Ｒ2はＣ1-10アルキルではない
ｄ）Ｒ1またはＲ3のいずれかが上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7のどちらも、水素でも、上に記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールでもない、
ｅ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成し、Ｒ4が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ5はＣ1-6アルキルでも、またはＣＮでもなく、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7におけるＲ6とＲ7の両方がＣ1-6アルキルである、ならびに
ｆ）Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、上に記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ3は水素ではない
ことを条件とする］。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ1は、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、
【０１３２】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリル、
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、
ｖ）トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、ならびに
ｖｉ）ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは式Ｉに定義されている通りである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ1は式Ｉに記載されているように置換されていてもよいＣ1-10アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ1は、ＯＲ6および３〜１１員のシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣ1-10アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ1は非置換のＣ1-10アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ2は水素である。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ3は式Ｉのように置換されていてもよい６〜１２員のアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ3は非置換の６〜１２員のアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ6は式Ｉに記載されているように置換されていてもよい水素またはＣ1-6アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ6は水素または非置換のＣ1-6アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ6は水素である。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ2は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ3は式Ｉに記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ3は、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ3は非置換の５〜１２員のヘテロアリールである。
一部の実施形態ではＲ3は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7は式Ｉに定義されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ2は式Ｉに記載されているように置換されていてもよいＣ1-5アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ3は水素である。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ3は式Ｉに記載されているように置換されていてもよいＣ1-5アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ3は非置換のＣ1-5アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ3は式Ｉに記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ3は非置換の６〜１２員のアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2が、これらが結合している炭素と一緒になって、
ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する６〜１２員のアリール、
ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する３〜１１員のシクロアルキル、
【０１３７】
ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＣＤ3、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する５〜１２員のヘテロアリール、または
ｉｖ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基を任意に有する４〜１２員のヘテロシクリル
を形成するが、
ただし、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは式Ｉで定義された通りである
ことを条件とする。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、式Ｉに記載されているように置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい６〜１２員のアリールを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、式Ｉに記載されているように置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを形成する。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを形成する。
一部の実施形態ではＲ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、式Ｉに記載されているように置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。
【０１４０】
一部の実施形態ではＲ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、および５〜１２員のヘテロアリール（Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい）から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ1は、３〜１１員のシクロアルキル、トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、およびＣ1-10アルキル（ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、この６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、および４〜１２員のヘテロシクリルのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で任意にさらに置換されている）から選択され、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは、式Ｉに対して定義されているものと同じである。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ1は、３〜８員のシクロアルキル、トリ−Ｃ1-5アルキルシリル、およびＣ1-6アルキル（ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、およびハロから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい）から選択され、この３〜８員のシクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル、アルコキシルアルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロ、およびＯＲ6から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、３〜７員のシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０１４２】
【化１７】
2020530848.tif 000029
から選択される。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ2は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ2は水素またはＣ1-5アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ2は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、または４〜１２員のヘテロシクリルを形成するが、ただし、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、この６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、および４〜１２員のヘテロシクリルのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で任意にさらに置換されており、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは式Ｉに対して定義されているものと同じである。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、または５〜１２員のヘテロアリールを形成するが、ただし、Ｒ1およびＲ3が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、この６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、および５〜１２員のヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で任意にさらに置換されており、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは式Ｉに対して定義されているものと同じである。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、または５〜１２員のヘテロアリールを形成するが、ただし、Ｒ1およびＲ3が結合している炭素が芳香族または二重結合の一部である場合、Ｒ3は存在しないことを条件とし、この６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、および５〜１２員のヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、ＯＲ6、およびハロから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、３〜７員のシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、フェニル、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、クロマン、イソクロマン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、チオクロマン１，１−ジオキシド、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、（１ｓ，４ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカン、［５．５］ウンデカン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、または４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールを形成し、これらのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、５〜８員のヘテロアリール、およびハロから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している炭素と一緒になって、
【化１８】
2020530848.tif 000030
から選択される環を形成し、
【化１９】
2020530848.tif 000031
はＮＨへの結合点を示す。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ3は、水素、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、およびＣ1-10アルキル（ＯＲ6、６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ハロ、５〜１２員のヘテロアリール、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい）から選択され、この６〜１２員のアリール、３〜１１員のシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、および４〜１２員のヘテロシクリルのそれぞれがＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ハロ、ＯＲ6、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（スルホネート）、ホスホネート、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびＷから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択される少なくとも１つの基で任意にさらに置換されており、Ｒ6、Ｒ7、およびＷは式Ｉに対して定義されているものと同じである。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル、３〜８員のシクロアルキル、５〜８員のヘテロアリール、およびＣ1-6アルキル（ＯＲ6、３〜８員のシクロアルキル、およびフェニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい）から選択され、このフェニル、３〜８員のシクロアルキル、および５〜８員のヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、アルコキシルアルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロ、およびＯＲ6から選択される少なくとも１つの基で任意にさらに置換されており、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、３〜６員のシクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、およびＣ2-5アルキニルから選択される。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ3は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、フェニル、３〜８員のシクロアルキル、５〜８員のヘテロアリール、およびＣ1-6アルキル（メトキシ、エトキシ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい）から選択され、このフェニル、３〜８員のシクロアルキル、および５〜８員のヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ1-6アルキル、ＯＲ6、およびハロから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および３〜６員のシクロアルキルから選択される。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル（ｅｔｈｙｎｌ）、フェニル、
【化２０】
2020530848.tif 000032
から選択される。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択され、Ｒ6およびＲ7は、独立して、ｉ）水素、ｉｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、アラルキル、ｉｉｉ）Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ｉｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール、ｖ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい３〜１１員のシクロアルキル、ｖｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、およびｖｉｉ）Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｗから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、Ｗは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルからなる。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7および−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択され、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6アルコキシアルキル、およびアラルキルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成し、このピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンのそれぞれは、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、およびアラルキルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、およびアラルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成し、このピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンのそれぞれは、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ4は−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、およびアラルキルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、およびアラルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成し、このピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンのそれぞれは、Ｃ1-6アルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ4は、
【化２１】
2020530848.tif 000033
から選択される。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ4はハロである。
一部の実施形態では、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ5は水素またはハロである。一部の実施形態では、Ｒ5は水素である。一部の実施形態では、Ｒ5はハロである。一部の実施形態では、Ｒ5は塩素である。
一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、およびアラルキルから選択されるか、またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい４〜１２員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５９】
一部の実施形態では、式Ｉにおける部分：
【化２２】
2020530848.tif 000034
は、形態：
【化２３】
2020530848.tif 000035
を有する。
【０１６０】
一部の実施形態では、式Ｉにおける部分：
【化２４】
2020530848.tif 000036
は、形態：
【０１６１】
【化２５】
2020530848.tif 000037
を有する。
Ｒ1〜Ｒ7のそれぞれに対する各実施形態は、本明細書で開示されているように、他に提供されていない限り、互いの任意の組合せであり得る。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【０１６２】
【化２６】
2020530848.tif 000038
2020530848.tif 000039
2020530848.tif 000040
2020530848.tif 000041
2020530848.tif 000042
2020530848.tif 000043
2020530848.tif 000044
2020530848.tif 000045
2020530848.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０１６３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、重水素化することができ、この化合物において、１個または複数の水素原子（1Ｈ原子）は重水素（2ＨまたはＤ）で置き換えられている。非限定的例の重水素化化合物および合成が以下のスキーム１〜８に示されている。
【０１６４】
スキーム１：
【化２７】
2020530848.tif 000047
【０１６５】
スキーム２：
【化２８】
2020530848.tif 000048
【０１６６】
スキーム３：
【化２９】
2020530848.tif 000049
【０１６７】
スキーム４：
【化３０】
2020530848.tif 000050
【０１６８】
スキーム５：
【化３１】
2020530848.tif 000051
【０１６９】
スキーム６：
【化３２】
2020530848.tif 000052
【０１７０】
スキーム７：
【化３３】
2020530848.tif 000053
【０１７１】
スキーム８：
【化３４】
2020530848.tif 000054
したがって、一部の実施形態では、本開示の式Ｉの化合物の重水素化形態として、これらに限定されないが、
【０１７２】
【化３５】
2020530848.tif 000055
ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０１７３】
ＩＩＩ．化合物を含む組成物
第２の態様では、本開示は、本発明の明細書で開示された式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を対象とする。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物は一般的に、医薬組成物として個体に投与される。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、治療有効量の活性化合物（ＣＣＲ６アンタゴニスト）、例えば、本発明の明細書で開示された式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩のいずれをも指す。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、医学的および獣医学的用途に対して有用である。医薬組成物は、単独で、または他の補助的活性化合物、薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて、個体に投与することができる。医薬組成物は、制限なしで、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥を含む様々なプロセスのいずれかを使用して製造することができる。医薬組成物は、制限なしで、無菌溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、または投与に対して適切な任意の他の剤形を含む様々な形態のいずれをも取ることができる。
【０１７４】
一般的に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般に認められた投与モードのいずれかで治療有効量を投与することができる。式Ｉの化合物の治療有効量は、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００の範囲であってよく、これを単回または複数回用量で投与することができる。例えば、用量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。さらに例えば、用量は、１日当たり約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する経口投与用の錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。
【０１７５】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、活性成分の薬学的に許容される組成物へのプロセシングを促進する薬学的に許容される担体を任意に含むことができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は「薬学的担体」と同じ意味であり、投与された場合、長期的または永久的な有害的影響を実質的に有さない任意の担体を指し、「薬学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加物、助剤、または賦形剤」などの用語を包含する。このような担体は一般的に、活性化合物と混合するか、または活性化合物の希釈もしくは封入が許容され、固体、半固体、または液体の薬剤であり得る。活性成分は、所望の担体もしくは希釈剤に溶解性であることもできるし、または担体もしくは希釈剤中の懸濁液として送達することもできることが理解されている。
【０１７６】
様々な薬学的に許容される担体のいずれも使用することができ、これには、制限なしで、水媒体、例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸など；固体担体、例えば、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウムなど；溶媒；分散媒；コーティング；抗菌剤および抗真菌剤；等張剤および吸収遅延剤；または任意の他の不活性成分が含まれる。薬学的に許容される担体の選択は、投与モードに依存し得る。任意の薬学的に許容される担体が活性成分と不相容性である場合を除いて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が想定される。このような薬学的担体の特定の使用の非限定的例は、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20thed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)に見出すことができる。これらのプロトコルは所定のものであり、任意の修正は十分に当業者および本明細書の教示の範囲内にある。
【０１７７】
本発明の明細書で開示された医薬組成物は、制限なしで、他の薬学的に許容される構成成分（または薬学的構成成分）を任意に含むことができ、これには、制限なしで、緩衝液、保存剤、等張性調整剤、塩、抗酸化剤、オスモル濃度調整剤、生理学的物質、薬理学的物質、充填剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または香味剤などが含まれる。ｐＨを調整するための様々な緩衝液および手段を使用して、本発明の明細書で開示された医薬組成物を調製することができるが、ただし、生成した調製物が薬学的に許容されることを条件とする。このような緩衝液として、制限なしで、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝剤、リン酸緩衝液、中性緩衝化生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。必要に応じて、酸または塩基を使用して組成物のｐＨを調整することができることが理解されている。
【０１７８】
薬学的に許容される抗酸化剤として、制限なしで、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な保存剤として、制限なしで、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化したオキシクロロ組成物、例えば、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）およびキラント、例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドが挙げられる。
【０１７９】
医薬組成物に有用な等張性調整剤として、制限なしで、塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される等張性調整剤が挙げられる。
医薬組成物は、塩として提供することができ、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸と共に形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒への溶解性が高い傾向にある。薬理の技術分野で公知のこれらおよび他の物質を本明細書で開示されている医薬組成物に含めることができることが理解されている。
【０１８０】
よって、一部の実施形態では、組成物は本発明の明細書で開示された式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の明細書で開示された式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の明細書で開示された式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的成分とを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の明細書で開示された式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体と、薬学的成分とを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．００１％〜約５％（ｗ／ｖ）の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、０％〜１０％（ｗ／ｖ）の保存剤、０％〜４０％（ｗ／ｖ）のビヒクル、１％〜１０％（ｗ／ｖ）の等張性調整剤、０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）の緩衝液、適量（ｗ／ｖ）のｐＨ調整剤、必要に応じて抗酸化剤、必要に応じて界面活性剤、および必要に応じて精製水を全部で１００％となるような量で含む。
実施例１３３に記載されているアッセイにより実証することができるように、本発明の明細書で開示された化合物はＣＣＲ６受容体機能を阻害するのに有用である。この事実により、これらの化合物は、疾患状態およびＣＣＲ６受容体機能の阻害に応答するまたはＣＣＲ６受容体機能の阻害から恩恵を受けるであろう状態の処置に治療的に使用することができる。
【０１８１】
ＩＶ．化合物および組成物を使用するための方法
第３の態様では、本開示は、それを必要とする哺乳動物において炎症性または自己免疫疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物（または本明細書に記載されているその実施形態のいずれか）または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、抗炎症性疾患は、炎症性皮膚疾患および眼の炎症性疾患から選択される。一部の実施形態では、疾患として、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン病、ＧｖＨＤ、円形脱毛症、ブドウ膜炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症およびアレルギー性疾患が挙げられる。
別の態様では、本明細書に記載されている化合物は、上に記載されているような、それを必要とする哺乳動物における炎症性または自己免疫疾患（例えば、炎症性皮膚疾患および／または眼の炎症性疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン病、ＧｖＨＤ、円形脱毛症、ブドウ膜炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症およびアレルギー性疾患）を処置する方法において使用するための薬剤の製造に使用することができる。
【実施例】
【０１８２】
Ｖ．実施例
以下の実施例は本来、例示的なものであり、限定することを決して意図しない。
（実施例１）
一般スキーム
【０１８３】
【化３６】
2020530848.tif 000056
式Ｉの化合物は、上記一般スキームに従い調製することができる：化合物Ａのエタノール中混合物を、室温より低いまたは室温である適当な温度で、適量の３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを滴下して処理する。溶液を室温で十分な時間撹拌する。混合物を続いて濃縮し、生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体を得る。
【０１８４】
方法Ａ：中間体のエタノール中懸濁液に、遊離の塩基性形態であるアミンの適量を加える。室温で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒系を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、式Ｉの化合物を得る。
方法Ａを他の標的化合物に適用させる場合、ある場合には、添加の順序を逆転させて、適当な中間体を適当なアミンの溶液に加える。立体的に束縛されたおよび／または求核性のより低いアミン出発材料に対して、反応媒体は、密閉容器内で、８０℃まで、および８０℃を含む高温で行う。ある場合には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加える。フラッシュクロマトグラフィー精製を実施する際には、より大きなスケールの反応に対してより大きなカラムサイズを使用し、ならびに最終標的化合物のシリカゲルに対する親和性に応じて、異なる勾配および／または移動相を使用する。さらなる精製が必要とされる場合、粗製の化合物は、１）酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎの塩酸水溶液（３回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する、および／または２）分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）で精製する。
方法Ｂ：中間体のエタノール中懸濁液に、適量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、これに続いて適量のアミンを塩形態で加える。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒系を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、式Ｉの化合物を得る。
【０１８５】
方法Ｂを他の標的化合物に適用させる場合、ある場合には、添加の順序を逆転させ、適当な中間体を塩形態の適当なアミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物に加える。ある場合には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを使用する。立体的に束縛されたおよび／または求核性のより低いアミン塩出発材料に対して、反応媒体は、密閉容器内で、８０℃まで、および８０℃を含む高温で行う。フラッシュクロマトグラフィー精製を実施する際には、より大きなスケール反応に対してより大きなカラムサイズを使用し、ならびに最終の標的化合物のシリカゲルに対する親和性に応じて、異なる勾配および／または移動相を使用する。さらなる精製が必要とされる場合、粗製の化合物は、１）酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎの塩酸水溶液（３回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する、および／または２）分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）で精製する。
【０１８６】
（実施例２）
中間体１の合成：６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０１８７】
【化３７】
2020530848.tif 000057
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＵＳ２０１４／０３０９２０８に記載されている通り合成、３．０２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５６ｍＬ）中混合物を、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の滴下により、窒素大気下、０℃で撹拌しながら処理した。反応物を周辺温度に温め、撹拌を１６日間継続した。混合物を続いて濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（３３０ｇカラム、１５％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、中間体１を黄色の固体として得た（２．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、４６．７％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 10.81 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 373 [M-H]-.
【０１８８】
（実施例３）
中間体２の合成：３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３８】
2020530848.tif 000058
【０１８９】
３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ＵＳ２０１４／０３０９２０８に記載されている通り合成、２．０１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５２ｍＬ）中混合物を、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の滴下により、窒素大気下、０℃で撹拌しながら処理した。反応物を周辺温度に温め、撹拌を２日間継続した。混合物を続いて濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（２２０ｇカラム、０％→１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、中間体２をベージュ色の固体として得た（２．７８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、８１．７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.41 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 4.76 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (br s, 6H), 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 303 [M-H]-.
【０１９０】
（実施例４）
中間体３の合成：３−エトキシ−４−（（２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化３９】
2020530848.tif 000059
【０１９１】
ステップ１：２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１５１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中懸濁液に、二塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）を加えた。周辺温度で２４時間撹拌後、次いで、モルホリン（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３日間撹拌を継続した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液とに分割した。水層をジクロロメタン（２回）で洗浄し、６．０Ｎの塩酸水溶液の添加によりｐＨを１に調整し、次いでジクロロメタン（２回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た（１２９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、６３．７％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.87 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01-7.13 (m, 1H), 3.57-4.11 (m, 6H), 3.20-3.52 (m, 2H).
【０１９２】
ステップ２：（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１２９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）および酢酸エチル（１．０ｍＬ）中溶液に、１０質量％のパラジウム担持炭素を加えた。排気および水素の再充填（３回）により水素大気を確立した。次いで、水素バルーン下、周辺温度で終夜混合物を撹拌した。セライトのプラグ（登録商標）を介してこれを続いて濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮することによって、（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た（１０７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、９４．０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 9.58 (br s, 1H), 6.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.60-3.79 (m, 8H).
【０１９３】
ステップ３：（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（１０７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．６ｍＬ）中混合物を、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（９１．９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。溶液を５０℃に温め、撹拌を４日間継続した。混合物を続いて濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（１２ｇカラム、５０％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、中間体３を白色の固体として得た（１１６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、６９．５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.48 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 1H), 4.88 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, 4H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 345 [M-H]-.
【０１９４】
（実施例５）
中間体４の合成：３−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化４０】
2020530848.tif 000060
ＵＳ２０１４／０３０９２０８に記載されている手順に従い中間体４を調製した。
【０１９５】
（実施例６）
中間体５の合成：６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４１】
2020530848.tif 000061
ＵＳ２０１４／０３０９２０８に記載されている手順に従い中間体５を調製した。
【０１９６】
（実施例７）
中間体６の合成：３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド
【化４２】
2020530848.tif 000062
【０１９７】
ステップ１：２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中懸濁液に、ジエチルアミン（０．６２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（２．２０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水、塩酸水溶液（１０％）、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、５０％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミドを黄色の固体として得た（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、６１．１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.78 (br s, 1H), 8.15 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 3.46-3.64 (m, 2H), 3.16-3.35 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 6H).
【０１９８】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１０質量％のパラジウム担持炭素を加えた。排気および水素の再充填（３回）により水素大気を確立した。次いで、水素バルーン下、周辺温度で終夜混合物を撹拌した。セライトのプラグ（登録商標）を介して、これを続いて濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、５０％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミドを得た（５６９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、８１．３％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 9.82 (br s, 1H), 6.75 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.63-6.72 (m, 2H), 3.87 (br s, 4H), 3.53 (br d, J=7.0 Hz, 6H).
【０１９９】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド（１８３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２２４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。溶液を周辺温度で５．５日間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（１２ｇカラム、５０％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、中間体６を白色の固体として得た（２１８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、７４．６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.86 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.05 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.54 (q, J=7.2 Hz, 4H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【０２００】
（実施例８）
中間体７の合成：３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2020530848.tif 000063
【０２０１】
３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５４８ｍｇ、ＵＳ２０１４／０３０９２０８に記載されているように合成した）の２．５３ｍｍｏｌのエタノール（１０ｍＬ）中混合物に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４７５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。周辺温度で４日間撹拌後、混合物を続いて濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、５０％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、中間体７を白色の固体として得た（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４６．６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 9.44 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 6.96-7.13 (m, 1H), 4.89 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 1.54 (t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 339 [M-H]-.
【０２０２】
（実施例９）
化合物１の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルプロピル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2020530848.tif 000064
【０２０３】
中間体１（１１．０ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３２ｍＬ）中懸濁液に、（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（６．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４ｇカラム、０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（１０．９ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、８０．２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.54 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.86-2.06 (m, 2H), 0.96 (br t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 462 [M-H]-.
【０２０４】
（実施例１０）
化合物２の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2020530848.tif 000065
【０２０５】
中間体１（１２．１ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３２ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミン塩酸塩（９．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４ｇカラム、０％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物２を得た（１０．５ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ、６８．０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.38 (br s, 1H), 7.92 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.82-0.91 (m, 3H).  MS (ESI): m/z = 476 [M-H]-.
【０２０６】
（実施例１１）
化合物３の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（３−フェニルペンタン−３−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2020530848.tif 000066
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１０．７ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）および３−フェニルペンタン−３−アミン塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２．５ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、１８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.23 (br s, 1H), 7.83 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.95 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.10-2.23 (m, 2H), 1.92 (br s, 2H), 0.87 (br t, J=7.0 Hz, 6H).  MS (ESI): m/z = 490 [M-H]-.
【０２０７】
（実施例１２）
化合物４の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２０８】
【化４７】
2020530848.tif 000067
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１１．５ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（８．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２．８ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ、８７．６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.52 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 2.44-3.03 (m, 8H), 2.14 (br s, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 474 [M-H]-.
【０２０９】
（実施例１３）
化合物５の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2020530848.tif 000068
【０２１０】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（７．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（７．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２．４ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ、２４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.50 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.90 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.56 (m, 5H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.01 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 490 [M-H]-.
【０２１１】
（実施例１４）
化合物６の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２１２】
【化４９】
2020530848.tif 000069
【０２１３】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（６．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（５．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９３％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.53 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.81 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 6.99-7.12 (m, 1H), 6.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 5.17 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 2.53-2.98 (m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H), 0.93-1.08 (m, 6H).  MS (ESI): m/z = 502 [M-H]-.
（実施例１５）
化合物７の合成：（Ｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（２−メトキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化５０】
2020530848.tif 000070
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（８．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエタン−１−アミン（９．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、７９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.14 (br s, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.08 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.92 (s, 6H).  MS (ESI): m/z = 478 [M-H]-.
（実施例１６）
化合物８の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２１５】
【化５１】
2020530848.tif 000071
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（６０．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（３２．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を化合物５（７５．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に変換した。超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＤ−Ｈカラム、３０％イソプロパノール／二酸化炭素、１００バール）を介したキラル分離により、表題化合物を得た（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.59 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.89 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.46 (m, 5H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.00 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 490 [M-H]-.
【０２１６】
（実施例１７）
化合物９の合成：（Ｓ）−６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２１７】
【化５２】
2020530848.tif 000072
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（６０．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（３２．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を化合物５（７５．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に変換した。超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＤ−Ｈカラム、３０％イソプロパノール／二酸化炭素、１００バール）を介したキラル分離により、表題化合物を得た（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.60 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.43 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.01 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 490 [M-H]-.
【０２１８】
（実施例１８）
化合物１０の合成：６−クロロ−３−（（２−（（３，３−ジメチル−１−フェニルブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2020530848.tif 000073
【０２１９】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−１−フェニルブタン−１−アミン（６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２．４ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、９８％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 5.30-5.42 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 1.86 (dd, J=14.1, 8.8 Hz, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 504 [M-H]-.
【０２２０】
（実施例１９）
化合物１１の合成：６−クロロ−３−（（２−（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2020530848.tif 000074
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタン−２−アミン（３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０．８ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J=6.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 428 [M-H]-.
【０２２１】
（実施例２０）
化合物１２の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２２２】
【化５５】
2020530848.tif 000075
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（８．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−アミン（６．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.51-5.64 (m, 1H), 2.75-3.07 (m, 8H), 1.89-2.11 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 488 [M-H]-.
【０２２３】
（実施例２１）
化合物１３の合成：３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化５６】
2020530848.tif 000076
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（３６．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（２１．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４１．５ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ、８２．７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.08 (s, 6H), 1.01 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 420 [M-H]-.
【０２２４】
（実施例２２）
化合物１４の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２２５】
【化５７】
2020530848.tif 000077
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１２．２ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−アミン塩酸塩（１３．３ｍｇ、０．０５９７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.61 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.97-6.09 (m, 1H), 2.86 (s, 6H).  MS (ESI): m/z = 502 [M-H]-.
【０２２６】
（実施例２３）
化合物１５の合成：（Ｓ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２２７】
【化５８】
2020530848.tif 000078
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１９．２ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール塩酸塩（１２．３ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２．１ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ、８７．４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.62 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.67-8.08 (m, 2H), 7.27-7.53 (m, 5H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 2.90 (br s, 6H), 2.52 (br s, 1H), 1.43 (br s, 3H), 1.12 (br s, 3H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０２２８】
（実施例２４）
化合物１６の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（クロマン−４−イルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2020530848.tif 000079
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１９．０ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−クロマン−４−アミン塩酸塩（１３．２ｍｇ、０．０７１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７．１ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ、７０．６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.52 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05-7.21 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 476 [M-H]-.
（実施例２５）
化合物１７の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２２９】
【化６０】
2020530848.tif 000080
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２１．７ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（１１．９ｍｇ、０．０８２４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４．１ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ、８９．３％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.63 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.29 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 5.27 (br s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.52-2.70 (m, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 464 [M-H]-.
【０２３０】
（実施例２６）
化合物１８の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【０２３１】
【化６１】
2020530848.tif 000081
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．９ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（１５．２ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４．０ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ、８７．６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.59 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.22-3.35 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 489 [M-H]-.
【０２３２】
（実施例２７）
化合物１９の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（１−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２３３】
【化６２】
2020530848.tif 000082
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．０ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１４．９ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５．２ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ、９０．４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.75 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.17 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.92 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.80 (br s, 3H), 2.94 (s, 6H), 1.01 (br s, 9H).  MS (ESI): m/z = 520 [M-H]-.
【０２３４】
（実施例２８）
化合物２０の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−（ｏ−トリル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2020530848.tif 000083
【０２３５】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１９．３ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−（ｏ−トリル）プロパン−１−アミン（１２．０ｍｇ、０．０６４３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２３．１ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、８８．６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.56 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.16 (br s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (br s, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 504 [M-H]-.
【０２３６】
（実施例２９）
化合物２１の合成：（Ｒ）−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化６４】
2020530848.tif 000084
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（２１．３ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１４．４ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２６．０ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ、９１．６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.96 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.93 (dd, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 404 [M-H]-.
【０２３７】
（実施例３０）
化合物２２の合成：３−（（２−（（２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化６５】
2020530848.tif 000085
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（５２．１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（４４．７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６０．７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、８１．９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.00 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 6.98 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.80-2.96 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 432 [M-H]-.
【０２３８】
（実施例３１）
化合物２３の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
【化６６】
2020530848.tif 000086
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１９．６ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１４．２ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４．０ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ、８６．９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.55 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 2.85 (s, 6H), 0.98 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 526 [M-H]-.
【０２４０】
（実施例３２）
化合物２４の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（１−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２４１】
【化６７】
2020530848.tif 000087
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２１．１ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１５．８ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５．３ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ、８６．１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.52 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.75 (br s, 3H), 2.84 (br s, 6H), 0.99 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 520 [M-H]-.
【０２４２】
（実施例３３）
化合物２５の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−（ｍ−トリル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2020530848.tif 000088
【０２４３】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．２ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−（ｍ−トリル）プロパン−１−アミン（１５．７ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４．１ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ、８８．４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.54 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 504 [M-H]-.
【０２４４】
（実施例３４）
化合物２６の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２，３，３−トリメチルブタン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2020530848.tif 000089
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１９．９ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）および２，３，３−トリメチルブタン−２−アミン（１７．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３３％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.63 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.00 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 442 [M-H]-.
【０２４５】
（実施例３５）
化合物２７の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２４６】
【化７０】
2020530848.tif 000090
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．５ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（８．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１４．３ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ、６０．８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.58 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.98 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.23 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 428 [M-H]-.
【０２４７】
（実施例３６）
化合物２８の合成：３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７１】
2020530848.tif 000091
【０２４８】
ステップ１
５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％分散液、１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中懸濁液に、６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン（１．０１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液を窒素大気下で加えた。周辺温度で４０分間撹拌後、ヨードメタン（２−メトキシ−２−メチルプロパン中２．０Ｍ、１４．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を水（２回）、これに続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（８０ｇカラム、０％→１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オンを得た（１．０３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、８６．３％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.32 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.90 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H).
【０２４９】
ステップ２
５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン
ステップ２：５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン（１．０３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）中溶液を窒素で１０分間パージした後、酢酸アンモニウムを加えた。周辺温度でさらに１０分間撹拌後、次いでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２．４３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０分間継続した。混合物を続いて６５℃で２４時間撹拌し、これに続いて７５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を周辺温度に冷却し、１．０Ｎの塩酸水溶液に溶解すると、有意な気泡形成が引き起こされた。気泡形成が一度停止したら、水溶液を酢酸エチル（２回）で洗浄し、４．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調整した。次いで、水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミンを得た（７５１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、７２．７％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.25 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
【０２５０】
ステップ３
３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ３：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（３４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（２２３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３８４ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、８０．２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.53-2.73 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 422 [M-H]-.
【０２５１】
（実施例３７）
化合物２９の合成：（Ｒ）−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０２５２】
【化７２】
2020530848.tif 000092
【０２５３】
ステップ１
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップ１：５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン（化合物２８について記載されているように合成、４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）エタノレート（４１．０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素大気下、１１０℃で２０分間撹拌した後、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１１．８ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１１０℃で終夜継続した。周辺温度に冷却した後、激しく撹拌しながら、混合物をゆっくりと飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。３０分後、セライト（登録商標）のプラグを介して、生成した懸濁液を濾過し、酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液とすすぎ液の相を分割し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（５０ｇカラム、０％→３５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
ステップ２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップ２：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素大気下、−５０℃でチタニウム（ＩＶ）エタノレート（８．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−５０℃で３０分間さらに継続した。次いで、終夜撹拌しながら、混合物を周辺温度に温めた。−１５℃に冷却後、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、気体の発生が停止するまで撹拌を継続した。激しく撹拌しながら、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。３０分後、セライト（登録商標）のプラグを介して、生成した懸濁液を濾過し、酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液とすすぎ液の相を分割し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（５０ｇカラム、２０％→８５％  ２−メトキシ−２−メチルプロパン／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
ステップ３
（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩酸を窒素大気下で加えた。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をエトキシエタン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。４５分間激しく撹拌した後、生成したスラリーをフィルター上に収集し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥した。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、これに続いて、アンモニア水−塩化アンモニウム溶液（それぞれ１Ｍ；１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、沈降させた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミンを得た（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、６１％）。
【０２５６】
ステップ４
（Ｒ）−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ４：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（３９７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（２３３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９０．７％）。1H NMR (メタノール-d4): δ = 7.99 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.52-2.73 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 422 [M-H]-.
【０２５７】
（実施例３８）
化合物３０の合成：（Ｓ）−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０２５８】
【化７３】
2020530848.tif 000093
【０２５９】
ステップ１
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップ１：５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン（化合物２８について記載されているように合成、３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）エタノレート（３５．７ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素大気下、１１０℃で２０分間撹拌した後、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１０．３ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１１０℃で終夜継続した。周辺温度に冷却した後、激しく撹拌しながら、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。３０分後、セライト（登録商標）のプラグを介して生成した懸濁液を濾過し、酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液とすすぎ液の相を分割し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（５０ｇカラム、０％→３５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップ２：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素大気下、−５０℃でチタニウム（ＩＶ）エタノレート（５．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、−５０℃でさらに３０分間撹拌を継続した。次いで、終夜撹拌しながら、混合物を周辺温度に温めた。−１５℃に冷却後、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、気体の発生が停止するまで撹拌を継続した。激しく撹拌しながら、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。３０分後、セライト（登録商標）のプラグを介して、生成した懸濁液を濾過し、酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液とすすぎ液の相を分割し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（５０ｇカラム、２０％→８５％  ２−メトキシ−２−メチルプロパン／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
ステップ３
（Ｓ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、窒素大気下で１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をエトキシエタン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。４５分間激しく撹拌した後、生成したスラリーをフィルター上で収集し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させた。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、これに続いてアンモニア水−塩化アンモニウム溶液（それぞれ１Ｍ；１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、沈降させた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、（Ｓ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミンを得た（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、８５％）。
【０２６２】
ステップ４
（Ｓ）−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ４：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（１６３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（９７．９ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、９４．５％）。1H NMR (メタノール-d4): δ = 7.99 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.54-2.72 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 422 [M-H]-.
【０２６３】
（実施例３９）
化合物３１の合成：６−クロロ−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２６４】
【化７４】
2020530848.tif 000094
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（化合物２８について記載されているように合成、２２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４５８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、８３．５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.59 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 2.84 (br s, 6H), 2.59 (br s, 2H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.05 (br s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０２６５】
（実施例４０）
化合物３２の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２６６】
【化７５】
2020530848.tif 000095
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（化合物２８について記載されているように合成、２２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を化合物３１（４５８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）に変換した。超臨界流体クロマトグラフィー（Ａｓ−Ｈカラム、２０％メタノール／二酸化炭素、１００バール）を介したキラル分離により、表題化合物を得た（２１１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、３８．５％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０２６７】
（実施例４１）
化合物３３の合成：（Ｓ）−６−クロロ−３−（（２−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２６８】
【化７６】
2020530848.tif 000096
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（化合物２８について記載されているように合成、２２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を化合物３１（４５８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）に変換した。超臨界流体クロマトグラフィー（Ａｓ−Ｈカラム、２０％メタノール／二酸化炭素、１００バール）を介したキラル分離により、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、３８．３％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０２６９】
（実施例４２）
化合物３４の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２７０】
【化７７】
2020530848.tif 000097
【０２７１】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．７ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アミン（１１．９ｍｇ、０．０７７７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２３．０ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、８６．４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.55 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.92 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 1H), 5.38 (br s, 1H), 2.82 (br s, 8H), 2.15 (br s, 1H), 1.79-2.04 (m, 3H).  MS (ESI): m/z = 480 [M-H]-.
（実施例４３）
化合物３５の合成：メチル３−（（２−（（４−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート
【０２７２】
【化７８】
2020530848.tif 000098
【０２７３】
ステップ１
メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート
ステップ１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（１７８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９０．０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてヨードメタン（２−メトキシ−２−メチルプロパン中２．０Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を酢酸エチル中で希釈し、水（２回）、０．１Ｎの塩酸水溶液（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエートを得た（１８５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１０４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.20-7.32 (m, 3H), 7.17 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
【０２７４】
ステップ２
メチル３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート
ステップ２：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート（１８３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．８ｍＬ）中溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、溶液をジクロロメタン中で希釈し、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、出発材料および所望の中間体の粗製混合物（１５１ｍｇ）を生成した。０℃の代わりに周辺温度で撹拌したことを除いて、この粗製混合物（１３０ｍｇ）を反応条件の２度目の対象下におくことによって、メチル３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエートを得た（８９．３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.22-7.32 (m, 5H), 4.23 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
【０２７５】
ステップ３
メチル３−（（２−（（４−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート
ステップ３：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１９．１ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）およびメタノール溶媒（０．５３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート（２０．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４．３ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ、８８．９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.66 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.01 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 534 [M-H]-.
【０２７６】
（実施例４４）
化合物３６の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−（フラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２７７】
【化７９】
2020530848.tif 000099
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．４ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）および１−（フラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２０．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４．６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、９３．８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.60 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.02 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 480 [M-H]-.
【０２７８】
（実施例４５）
化合物３７の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２７９】
【化８０】
2020530848.tif 000100
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２２．１ｍｇ、０．０５９０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（１２．９ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２６．３ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ、８９．９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.72 (s, 1H), 7.85 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 494 [M-H]-.
【０２８０】
（実施例４６）
化合物３８の合成：３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２，３，３−トリメチルブタン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８１】
2020530848.tif 000101
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（１９．９ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）および２，３，３−トリメチルブタン−２−アミン（２２．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０．４ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ、４２．６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 372 [M-H]-.
【０２８１】
（実施例４７）
化合物３９の合成：（Ｓ）−６−クロロ−３−（（２−（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化８２】
2020530848.tif 000102
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２４．８ｍｇ、０．０６６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１２．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５．１ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ、８８．２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.55 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.19 (br s, 1H), 2.87 (s, 6H), 1.22 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 428 [M-H]-.
【０２８２】
（実施例４８）
化合物４０の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（ネオペンチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2020530848.tif 000103
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２２．８ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１３．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 0.99 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 414 [M-H]-.
【０２８３】
（実施例４９）
化合物４１の合成：３−（（２−（（１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２８４】
【化８４】
2020530848.tif 000104
ステップ１
１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エタン−１−アミン
ステップ１：１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エタン−１−オン（６５．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１．３ｍＬ）中溶液を窒素で１０分間パージした後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１６１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて酢酸アンモニウム（３５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で終夜撹拌後、懸濁液を周辺温度に冷却し、酢酸エチルと１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液とに分割した。有機層を収集し、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エタン−１−アミンを得た（２６．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、４２．２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 2.65 (br q, J=6.5 Hz, 1H), 1.48-1.66 (m, 6H), 1.27-1.47 (m, 6H), 1.24 (br s, 1H), 1.04 (br d, J=6.5 Hz, 3H).
【０２８５】
ステップ２
３−（（２−（（１−（２−（（１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ステップ２：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３５．２ｍｇ、０．０９３９ｍｍｏｌ）および１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）エタン−１−アミン（２６．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３２．９ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ、７２．７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 (br q, J=6.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.56-1.68 (m, 6H), 1.38-1.52 (m, 6H), 1.28 (br s, 1H), 1.17 (br d, J=6.5 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 480 [M-H]-.
【０２８６】
（実施例５０）
化合物４２の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２８７】
【化８５】
2020530848.tif 000105
【０２８８】
ステップ１
３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール
ステップ１：メチル３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート（化合物３５について記載されているように合成、８６．４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に、窒素大気下、０℃でテトラヒドロアルミン酸リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間継続しながら、溶液を周辺温度に温めた。次いで、反応を水でクエンチし、混合物をジクロロメタンと飽和カリウム酒石酸ナトリウム四水化物水溶液とに分割し、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調整した。水層をジクロロメタンの抽出の２度目の対象下においた。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オールを得た（６８．３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、９１．４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.26-7.36 (m, 5H), 3.91 (s, 1H), 3.58 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
【０２８９】
ステップ２
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ステップ２：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３５．５ｍｇ、０．０９４７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール（３２．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１６．９ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ、３５．１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.40 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 507 [M-H]-.
【０２９０】
（実施例５１）
化合物４３の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2020530848.tif 000106
【０２９１】
ステップ１
２，２−ジメチル−１−フェニルブタン−１−アミン
ステップ１：２，２−ジメチル−１−フェニルブタン−１−オン（１０７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（２．０ｍＬ）中溶液を窒素で１０分間パージした後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２６６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて酢酸アンモニウム（５７３ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で終夜撹拌後、懸濁液を周辺温度に冷却し、酢酸エチルと１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液とに分割した。有機層を収集し、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって粗製の混合物を得、これをさらに精製せずに次のステップで続けて使用した。粗収率＝１０７ｍｇ。
【０２９２】
ステップ２
６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ステップ２：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１５．６ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−フェニルブタン−１−アミン（粗製混合物、６１．１ｍｇ）を表題化合物に変換した（１７．１ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ、８１．２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19-7.42 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.31-1.46 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 504 [M-H]-.
【０２９３】
（実施例５２）
化合物４４の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２，２，４，４−テトラメチルペンタン−３−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2020530848.tif 000107
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２４．０ｍｇ、０．０６４０ｍｍｏｌ）および２，２，４，４−テトラメチルペンタン−３−アミン塩酸塩（２３．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.20 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.10 (s, 18H).  MS (ESI): m/z = 470 [M-H]-.
【０２９４】
（実施例５３）
化合物４５の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチルペンタン−３−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2020530848.tif 000108
【０２９５】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２１．６ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルペンタン−３−アミン（１０．７ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２．２ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ、８６．８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d/メタノール-d4): δ = 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 1H), 0.87-0.96 (m, 12H).  MS (ESI): m/z = 442 [M-H]-.
【０２９６】
（実施例５４）
化合物４６の合成：６−クロロ−３−（（２−（（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2020530848.tif 000109
【０２９７】
ステップ１
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−オン
ステップ１：炭酸水素ナトリウム（１５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）中溶液に、０℃で２−クロロアセトアルデヒド（水中５０質量％、０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてシクロヘプタン−１，３−ジオン（２０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）中混合物を加えた。終夜撹拌しながら、混合物を周辺温度に温めた。次いで、酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え、６．０Ｎの塩酸水溶液の滴下添加により、水層のｐＨを１に調整した。撹拌をさらに３時間継続し、混合物を続いて酢酸エチルと水とに分割した。水層を酢酸エチルによる２回目の抽出の対象下においた。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（１２ｇカラム、０％→２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−オンを得た（１５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、６６．５％）。1H NMR (クロロホルム-d): δ = 7.22 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 2.93-3.15 (m, 2H), 2.66-2.84 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H).
【０２９８】
ステップ２
５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−オン
ステップ２：水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％分散液、１３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）中懸濁液に、窒素大気下で５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−オン（１４５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中溶液を加えた。周辺温度で３０分間撹拌後、ヨードメタン（２−メトキシ−２−メチルプロパン中２．０Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を０．１Ｎの塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を０．１Ｎの塩酸水溶液（２回）で洗浄し、これに続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（２４ｇカラム、０％→１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−オンを得た（７８．９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、４６．０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.22 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
【０２９９】
ステップ３
５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−アミン
ステップ３：５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−オン（７８．４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１．５ｍＬ）中溶液を窒素で１０分間パージした後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１９４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて酢酸アンモニウム（４１５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で終夜撹拌後、懸濁液を周辺温度に冷却し、酢酸エチルと１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液とに分割した。有機層を収集し、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって粗製混合物を得、これをさらに精製せずに次のステップで続けて使用した。粗収率＝７８．９ｍｇ。
【０３００】
ステップ４
６−クロロ−３−（（２−（（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ステップ４：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１４．８ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−アミン（粗製の混合物、３９．８ｍｇ）を表題化合物に変換した（１７．３ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ、８６．２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d/メタノール-d4): δ = 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.60-2.79 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 506 [M-H]-.
【０３０１】
（実施例５４）
化合物４７の合成：３−（（２−（（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０３０２】
【化９０】
2020530848.tif 000110
【０３０３】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（１４．４ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−４−アミン（粗製混合物、化合物４６について記載されているように合成、４１．５ｍｇ）を表題化合物に変換した（１４．１ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ、６８．１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d/メタノール-d4): δ = 8.01 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84-6.95 (m, 1H), 6.70-6.84 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 436 [M-H]-.
（実施例５６）
化合物４８の合成：３−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０３０４】
【化９１】
2020530848.tif 000111
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体３（２０．８ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（化合物２８について記載されているように合成、１８．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１９．２ｍｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ、６８．６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.96 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85-7.04 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.68 (br s, 4H), 3.60 (br s, 4H), 2.51-2.75 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 464 [M-H]-.
【０３０５】
（実施例５７）
化合物４９の合成：３−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０３０６】
【化９２】
2020530848.tif 000112
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体４（２４．７ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（化合物２８について記載されているように合成、１９．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４．８ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、１６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.37 (br s, 4H), 2.57-2.71 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 547 [M-H]-.
【０３０７】
（実施例５８）
化合物５０の合成：６−クロロ−３−（（２−（（３，３−ジメチルペンタン−２−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2020530848.tif 000113
【０３０８】
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２３．４ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルペンタン−２−アミン塩酸塩（１６．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２７．５ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (メタノール-d4): δ = 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.38 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 442 [M-H]-.
（実施例５９）
化合物５１の合成：６−クロロ−３−（（２−（（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０３０９】
【化９４】
2020530848.tif 000114
【０３１０】
ステップ１
５，６−ジヒドロベンゾフラン−７（４Ｈ）−オン
ステップ１：炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（２．７ｍＬ）に、０℃で２−クロロアセトアルデヒド（水中５０質量％、０．４６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、シクロヘキサン−１，２−ジオン（４１６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中混合物を加えた。終夜撹拌しながら、混合物を周辺温度に温めた。次いで、酢酸エチル（３．４ｍＬ）を加え、６．０Ｎの塩酸水溶液の滴下添加により、水層のｐＨを１に調整した。撹拌をさらに３時間継続し、混合物を続いて酢酸エチルと水とに分割した。水層を酢酸エチルでの２回目の抽出の対象下においた。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、１０％→３５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、５，６−ジヒドロベンゾフラン−７（４Ｈ）−オンを得た（１０８ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、２１．９％）。1H NMR (クロロホルム-d): δ = 7.55 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 2.76 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.56 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H).
【０３１１】
ステップ２
６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾフラン−７（４Ｈ）−オン
ステップ２：水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％分散液、１１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中懸濁液に、窒素大気下で５，６−ジヒドロベンゾフラン−７（４Ｈ）−オン（１０８ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７０ｍＬ）中溶液を加えた。周辺温度で３０分間撹拌後、ヨードメタン（２−メトキシ−２−メチルプロパン中２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を０．１Ｎの塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を０．１Ｎの塩酸水溶液（２回）、これに続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（１２ｇカラム、０％→２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾフラン−７（４Ｈ）−オンを得た（８３．６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、６４．０％）。1H NMR (クロロホルム-d): δ = 7.55 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
【０３１２】
ステップ３
６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−アミン
ステップ３：６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロベンゾフラン−７（４Ｈ）−オン（８３．６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．７ｍＬ）中溶液を窒素で１０分間パージした後、酢酸アンモニウム（５２３ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２０３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分間撹拌後、混合物を７０℃に温め、撹拌を終夜継続した。懸濁液を周辺温度に冷却し、１．０Ｎの塩酸水溶液に溶解すると、著しい気泡形成が引き起こされた。気泡形成が一度停止したら、水溶液を酢酸エチル（２回）で洗浄し、４．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調整した。次いで、この水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機層を合わせ、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって粗製の混合物を得、これをさらに精製せずに、次のステップで続けて使用した。粗収率＝５５．７ｍｇ。
【０３１３】
ステップ４
６−クロロ−３−（（２−（（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ステップ４：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２０．３ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−アミン（粗製の混合物、１８．７ｍｇ）を表題化合物に変換した（２３．８ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ、８９．７％）。1H NMR (クロロホルム-d): δ = 10.62 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.96-6.40 (m, 2H), 5.13 (br s, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.34-2.57 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.06 (br s, 6H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０３１４】
（実施例６０）
化合物５２の合成：３−（（２−（（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化９５】
2020530848.tif 000115
【０３１５】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（１７．２ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−アミン（化合物５１について記載されているように合成、粗製の混合物、１９．０ｍｇ）を表題化合物に変換した（２０．２ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、８４．４％）。1H NMR (メタノール-d4): δ = 7.97 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.07 (s, 6H).  MS (ESI): m/z = 422 [M-H]-.
【０３１６】
（実施例６１）
化合物５３の合成：６−クロロ−３−（（２−（（３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2020530848.tif 000116
【０３１７】
ステップ１
３−ヨードシクロヘキサ−２−エン−１−オン
ステップ１：トリフェニルホスファン（２．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物に、窒素大気下で二ヨウ素（２．５２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で２時間撹拌後、シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中混合物をカニューレで加え、これに続いてトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３日間撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（１２０ｇカラム、０％→１００％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−ヨードシクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た（１．４５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、６９．１％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 6.70 (s, 1H), 2.83 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H).
【０３１８】
ステップ２
３−ヨード−６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン
ステップ２：リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中溶液に、窒素大気下、−７８℃で１５分間の間、カニューレで３−ヨードシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１．４５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中溶液を加えた。−７８℃で２．５時間撹拌後、次いで、ヨードメタン（０．８２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌しながら、混合物を周辺温度に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（２２０ｇカラム、０％→１００％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−ヨード−６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た（３１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２０．７％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 6.74 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０３１９】
ステップ３
３−（フラン−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン
ステップ３：密閉チューブ内で、フラン−３−イルボロン酸（１７８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（４０．４ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に、窒素大気下、カニューレで３−ヨード−６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（３１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中溶液を加え、これに続いて蒸留水（１．４ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃で４時間撹拌した。周辺温度に冷却後、混合物を水と酢酸エチルとに分割した。有機層を収集し、水（３回）、これに続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、０％→１００％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−（フラン−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た（２１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、８９．５％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０３２０】
ステップ４
３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン
ステップ４：水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％分散液、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）中懸濁液に、窒素大気下、カニューレで、３−（フラン−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。周辺温度で４５分間撹拌後、次いでヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルでの抽出の対象下においた。有機層を収集し、蒸留水（３回）、これに続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た（５５．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、２３．９％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 7.68 (s, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.90 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H).
【０３２１】
ステップ５
３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オール
ステップ５：３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（６４．５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）（１２０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中混合物に、０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（４５．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４ｇカラム、０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オールを得た（４６．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、７１．０％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 7.41 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 2.17-2.41 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 3H), 1.00 (br s, 3H), 0.94 (br s, 3H).
【０３２２】
ステップ６
２−（３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ステップ６：トリフェニルホスファン（９５．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（５０．５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中混合物に、３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オール（４６．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９０ｍＬ）中溶液を加え、これに続いてアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中４０質量％、０．１７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（１２ｇカラム、０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、２−（３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１５．８ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ、２０．４％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 7.87 (br s, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.06 (br s, 3H), 0.97 (br s, 3H).
【０３２３】
ステップ７
３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−アミン
ステップ７：２−（３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５．８ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５０〜６０質量％、０．０１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中混合物を、３時間還流させた。周辺温度に冷却後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３回）による抽出の対象下においた。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、粗製の混合物を生成し、これをさらに精製せずに次のステップで続けて使用した。
【０３２４】
ステップ８
６−クロロ−３−（（２−（（３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ステップ８：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７．０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）および３−（フラン−３−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−アミン（ステップ７で得た粗製混合物）を表題化合物に変換した（５．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、２２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.60 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.94 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 2.85 (br s, 6H), 2.30 (br s, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.03 (br s, 3H), 0.96 (br s, 3H).  MS (ESI): m/z = 518 [M-H]-.
【０３２５】
（実施例６２）
化合物５４の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（スピロ［４．５］デカン−１−イルアミノ）シクロブタン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2020530848.tif 000117
【０３２６】
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１８．６ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）およびスピロ［４．５］デカン−１−アミン塩酸塩（１９．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２．７ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ、９５．０％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 10.56 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.99-2.14 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 3H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.21-1.39 (m, 6H), 1.08-1.19 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 480 [M-H]-.
【０３２７】
（実施例６３）
化合物５５の合成：３−（（３，４−ジオキソ−２−（スピロ［４．５］デカン−６−イルアミノ）シクロブタン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化９８】
2020530848.tif 000118
【０３２８】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（２０．８ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）およびスピロ［４．５］デカン−６−アミン（１５．０ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２６．４ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ、９３．８％）。1H NMR (600MHz, メタノール-d4): δ = 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 4.14 (br dd, J=3.2, 8.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 6H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.52-1.72 (m, 10H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.35-1.42 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 410 [M-H]-.
【０３２９】
（実施例６４）
化合物５６の合成：６−クロロ−３−（（２−（シクロペンチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2020530848.tif 000119
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７．７ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（２０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７．７ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ、９０．６％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.48-4.70 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.00-2.19 (m, 2H), 1.50-1.86 (m, 6H).  MS (ESI): m/z = 412 [M-H]-.
【０３３０】
（実施例６５）
化合物５７の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−シクロヘキシル−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2020530848.tif 000120
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１６．６ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシル−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１２．１ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１６．５ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ、７２．７％）。1H NMR (クロロホルム-d/メタノール-d4): δ = 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-4.08 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 1H), 0.99-1.22 (m, 5H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.64-0.76 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 510 [M-H]-.
【０３３１】
（実施例６６）
化合物５８の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（スピロ［４．５］デカン−６−イルアミノ）シクロブタン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2020530848.tif 000121
【０３３２】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１６．９ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）およびスピロ［４．５］デカン−６−アミン（１１．８ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１９．３ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ、８８．８％）。1H NMR (600MHz, メタノール-d4): d = 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.30-1.74 (m, 15H).  MS (ESI): m/z = 480 [M-H]-.
【０３３３】
（実施例６７）
化合物５９の合成：６−クロロ−３−（（２−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2020530848.tif 000122
【０３３４】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７．０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）および（１−エチルシクロブチル）メタンアミン（１１．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８．５ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ、９２．２％）。1H NMR (600MHz, メタノール-d4): δ = 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 1.74-2.02 (m, 6H), 1.59 (q, J=7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０３３５】
（実施例６８）
化合物６０の合成：６−クロロ−３−（（２−（シクロヘプチルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2020530848.tif 000123
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７．４ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）およびシクロヘプタンアミン（１２μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２０．０ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ、９７．５％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 10.57 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.09 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.19-4.46 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 1.98-2.14 (m, 2H), 1.41-1.76 (m, 10H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０３３６】
（実施例６９）
化合物６１の合成：６−クロロ−３−（（２−（シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2020530848.tif 000124
【０３３７】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１６．４ｍｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７．３ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ、９２．３％）。1H NMR (600MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 4H), 1.16-1.32 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 426 [M-H]-.
【０３３８】
（実施例７０）
化合物６２の合成：６−クロロ−３−（（２−（（シクロブチル（シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2020530848.tif 000125
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７．４ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）およびシクロブチル（シクロヘキシル）メタンアミン（１３．９ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した（２２．１ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ、９６．０％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 10.58 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95-4.16 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.51-2.62 (m, 1H), 1.58-2.09 (m, 11H), 1.41-1.51 (m, 1H), 0.93-1.29 (m, 5H).  MS (ESI): m/z = 494 [M-H]-.
【０３３９】
（実施例７１）
化合物６３の合成：６−クロロ−３−（（２−（（シクロヘキシル（シクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2020530848.tif 000126
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１６．７ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル（シクロペンチル）メタンアミン（１１．９ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２０．５ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、９０．１％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 10.61 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.01-2.14 (m, 1H), 1.42-1.98 (m, 11H), 0.90-1.35 (m, 7H).  MS (ESI): m/z = 508 [M-H]-.
【０３４０】
（実施例７２）
化合物６４の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２，２−ジメチルシクロヘキシル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2020530848.tif 000127
【０３４１】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７．０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン（１１．７ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２０．９ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、１０１％）。1H NMR (600MHz, クロロホルム-d): δ = 10.55 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.04 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.94-4.11 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 1.98-2.24 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 2H), 1.40-1.59 (m, 2H), 1.19-1.39 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 454 [M-H]-.
【０３４２】
（実施例７３）
化合物６５の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−シクロヘキシルプロパ−２−イン−１−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2020530848.tif 000128
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１６．７ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシルプロパ−２−イン−１−アミン（１３．１ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２．１ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、１０６％）。1H NMR (クロロホルム-d/メタノール-d4): δ = 7.98 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.47 (br s, 1H), 1.56-2.02 (m, 6H), 0.94-1.35 (m, 5H).  MS (ESI): m/z = 464 [M-H]-.
【０３４３】
（実施例７４）
化合物６６の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2020530848.tif 000129
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１６．５ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）および１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン塩酸塩（１９．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの混合物として表題化合物に変換した（２０．１ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、９４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ−Ｈ］-。
【０３４４】
（実施例７５）
化合物６７の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３４５】
【化１１０】
2020530848.tif 000130
【０３４６】
ステップ１
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド
ステップ１：化合物７０のステップ１に類似の手順に従い、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（３０８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミドに変換した（３３４ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、９６．４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.66-7.79 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, J=8.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
【０３４７】
ステップ２
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ステップ２：化合物７０のステップ２に類似の手順に従い、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド（３３４ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドに変換した（１４８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、５４．７％）。 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.32 (s, 1H), 6.79-6.89 (m, J=8.8 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H), 3.44 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H).
【０３４８】
ステップ３
６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ステップ３：化合物７０のステップ３に類似の手順に従い、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１４８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドに変換した（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.69-10.87 (m, 1H), 7.95 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０３４９】
ステップ４
６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ステップ４：方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１−エチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.92 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.71-1.83 (m, 6H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 470 [M-H]-.
【０３５０】
（実施例７６）
化合物６８の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２−フェニルブタン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2020530848.tif 000131
【０３５１】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および２−フェニルブタン−２−アミン（２４０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、４９．３％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.89 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.19 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.06-2.24 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.76 (br t, J=6.7 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 476 [M-H]-.
【０３５２】
（実施例７６ａ）
化合物６８ａの合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２−フェニルブタン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2020530848.tif 000132
【０３５３】
１００バールで、３０％エタノール／二酸化炭素を用いたＡＤ−Ｈ（２ｘ２５ｃｍ）カラムを使用して、ラセミ混合物（化合物６８）を超臨界流体クロマトグラフィー分離の対象下におくことによって、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.89 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.19 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.06-2.24 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.76 (br t, J=6.7 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 476 [M-H]-.
【０３５４】
（実施例７７）
化合物６９の合成：６−クロロ−３−（（２−（（２−シクロペンチルプロパン−２−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2020530848.tif 000133
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルプロパン−２−アミン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.63 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.38-2.42 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.51-1.62 (m, 4H), 1.44 (s, 6H).  MS (ESI): m/z = 454 [M-H]-.
【０３５５】
（実施例７８）
化合物７０の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５６】
【化１１４】
2020530848.tif 000134
【０３５７】
ステップ１
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（３０８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中溶液に、周辺温度で、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）これに続いてＮ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（１３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周辺温度で２時間撹拌し、水で処理した。反応媒体を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することによって、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミドを白色の固体として得た（３９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.48 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０３５８】
ステップ２
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ２：硫酸（０．８５ｍＬ、水中５０％）を、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド（３９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を６．５時間還流させ、１，４−ジオキサンを除去した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加えると、ｐＨ８に到達した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４０ｇカラム、６０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、７７．０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.37 (s, 1H), 8.54 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H).
【０３５９】
ステップ３
６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ３：中間体６のステップ３に類似の手順に従い、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、４７．３％）に変換した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.53 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.72 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.48-1.54 (m, 3H).
【０３６０】
ステップ４
６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ４：方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、６−クロロ−３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および１−エチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（９．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.52 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.70 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.01 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.88 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 1.65-1.83 (m, 6H), 0.90 (br t, J=6.7 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 517 [M-H]-.
【０３６１】
（実施例７９）
化合物７１の合成：６−クロロ−３−（（２−（（３−エチルペンタン−３−イル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2020530848.tif 000135
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−エチルペンタン−３−アミン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.62 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66-6.84 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.78 (q, J=7.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 9H).  MS (ESI): m/z = 442 [M-H]-.
【０３６２】
（実施例８０）
化合物７２の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２−フェニルブタン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１１６】
2020530848.tif 000136
【０３６３】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体５（２７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２−フェニルブタン−２−アミン（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 7.81 (br s, 1H), 7.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 7.11-7.29 (m, 1H), 6.96 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.09 (br dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.85 (br t, J=7.3 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０３６４】
（実施例８１）
化合物７３の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（シクロヘキシル（フェニル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2020530848.tif 000137
【０３６５】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）メタンアミン（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、８０％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ = 10.67 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.19 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (br s, 4H), 7.29 (br s, 1H), 7.12 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.15 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.77 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.64 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.42 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.11-1.29 (m, 4H), 0.93-1.07 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 516 [M-H]-.。
【０３６６】
（実施例８２）
化合物７４の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（シクロペンチル（フェニル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2020530848.tif 000138
【０３６７】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−シクロペンチル（フェニル）メタンアミン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、８１％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ = 10.68 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.16 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.45-2.57 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.44-1.71 (m, 6H), 1.16-1.22 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 502 [M-H]-.
【０３６８】
（実施例８３）
化合物７５の合成：３−（（２−（（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド
【化１１９】
2020530848.tif 000139
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体６（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、８９％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ = 8.44 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.33 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.55 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 448 [M-H]-.
【０３６９】
（実施例８４）
化合物７６の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2020530848.tif 000140
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルアニリン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１６％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ = 10.54-10.71 (m, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.38 (dt, J=13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 1.24 (d, J=6.5 Hz, 6H).  MS (ESI): m/z = 462 [M-H]-.
【０３７０】
（実施例８５）
化合物７７の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2020530848.tif 000141
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−フェニルプロパン−２−アミン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、４５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.25 (br s, 1H), 7.82 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.94 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.78 (s, 6H).  MS (ESI): m/z = 462 [M-H]-.
【０３７１】
（実施例８６）
化合物７８の合成：（Ｒ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2020530848.tif 000142
【０３７２】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.56-10.70 (m, 1H), 7.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.31-6.48 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.03 (br t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 482 [M-H]-.
【０３７３】
（実施例８７）
化合物７９の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（シクロブチル（フェニル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2020530848.tif 000143
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−シクロブチル（フェニル）メタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.14 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.22 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 3H), 1.66-1.84 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 488 [M-H]-.
【０３７４】
（実施例８８）
化合物８０の合成：（Ｒ）−６−クロロ−３−（（２−（（シクロプロピル（フェニル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０３７５】
【化１２４】
2020530848.tif 000144
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−シクロブチル（フェニル）メタンアミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.43-10.60 (m, 1H), 7.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.31 (br s, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (br, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.30-1.48 (m, 1H), 0.59-0.75 (m, 2H), 0.53 (br s, 1H), 0.44 (br s, 1H).  MS (ESI): m/z = 474 [M-H]-.
【０３７６】
以下の一般スキームに従い化合物８１〜８３を調製した。
化合物８１〜８３に対する一般スキーム
【化１２５】
2020530848.tif 000145
（実施例８９）
中間体８の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（シクロプロピルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１２６】
2020530848.tif 000146
【０３７７】
方法Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３，３−ジメチル酪酸（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルアミン（２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１３９ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で１２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎの塩酸水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４ｇカラム、１０％→８０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（シクロプロピルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、７８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 5.75 (br s, 1H), 5.15-5.31 (br s, 1H), 3.68 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.70-0.87 (m, 2H), 0.49 (m, 2H).
【０３７８】
（実施例９０）
中間体９の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１２７】
2020530848.tif 000147
方法Ｃに従い、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３，３−ジメチル酪酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を中間体９に変換した（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９９％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 5.71-5.77 (s, 1H), 5.25-5.34 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
【０３７９】
（実施例９１）
中間体１０の合成：ｔｅｒｔ−ブチル−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１２８】
2020530848.tif 000148
方法Ｃに従い、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３，３−ジメチル酪酸（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を中間体１０に変換した（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８４％）。
【０３８０】
（実施例９２）
中間体１１の合成：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩
【化１２９】
2020530848.tif 000149
方法Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（シクロプロピルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体８、９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（０．６７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。周辺温度で８時間撹拌後、混合物を濃縮することによって、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩（中間体１１）を白色の固体として得た（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 3.62-3.68 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.75-0.81 (m, 2H), 0.49-0.60 (m, 2H).  
【０３８１】
（実施例９３）
中間体１２の合成：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド塩酸塩
【化１３０】
2020530848.tif 000150
方法Ｄに従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体９、７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を中間体１２に変換した（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.02-8.13 (br s, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 0.98-1.10 (s, 9H).
【０３８２】
（実施例９４）
中間体１３の合成：２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド塩酸塩
【化１３１】
2020530848.tif 000151
方法Ｄに従い、ｔｅｒｔ−ブチル−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（中間体１０、８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を中間体１３に変換した（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.03-8.12 (br s, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 0.95-1.00 (s, 9H).
【０３８３】
（実施例９５）
化合物８１の合成：（Ｒ）−２−（（２−（（４−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３，３−ジメチルブタンアミド
【０３８４】
【化１３２】
2020530848.tif 000152
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩（中間体１１、１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、７５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.68 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.94-8.07 (m, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.04 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.60-2.72 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.64-0.76 (m, 2H), 0.49-0.64 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 497 [M-H]-.
【０３８５】
（実施例９６）
化合物８２の合成：（Ｒ）−２−（（２−（（４−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
【０３８６】
【化１３３】
2020530848.tif 000153
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド塩酸塩（中間体１２、１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、７６％）。1H NMR (クロロホルム-d): δ = 10.62 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.88-8.09 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.96 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.77 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 471 [M-H]-.
【０３８７】
（実施例９７）
化合物８３の合成：２−（（２−（（４−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
【０３８８】
【化１３４】
2020530848.tif 000154
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド塩酸塩（中間体１３、１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、７２％）。1H NMR (クロロホルム-d/ メタノール-d4): δ = 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.69-2.74 (m, 3H), 0.97 (s, 9H).  MS (ESI): m/z = 471 [M-H]-.
【０３８９】
（実施例９８）
化合物８４の合成：６−クロロ−３−（（２−（（シクロペンチル（フェニル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2020530848.tif 000155
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル（フェニル）メタンアミン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１９％）。1H NMR (メタノール-d4): δ = 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.41-2.52 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 5H), 1.12-1.22 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 502 [M-H]-.
【０３９０】
（実施例９９）
化合物８５の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０３９１】
【化１３６】
2020530848.tif 000156
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）シクロペンタン−１−アミン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.70 (br s, 1H), 8.06 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.02 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.08 (br s, 2H), 1.84 (br s, 4H), 1.68 (br s, 4H).  MS (ESI): m/z = 470 [M-H]-.
【０３９２】
（実施例１００）
化合物８６の合成：３−（（２−（（１−アリルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2020530848.tif 000157
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１−アリルシクロペンタン−１−アミン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.69 (br s, 1H), 7.99 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.78-7.93 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.80 (td, J=17.0, 7.0 Hz, 1H), 5.01-5.17 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.63 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.69-1.83 (m, 4H).  MS (ESI): m/z = 452 [M-H]-.
【０３９３】
（実施例１０１）
化合物８７の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−メチルシクロヘプチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2020530848.tif 000158
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロヘプタン−１−アミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.64 (br s, 1H), 7.95-8.10 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 2.90 (s, 6H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.53-1.59 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 4H).  MS (ESI): m/z = 455 [M-H]-.
【０３９４】
（実施例１０２）
化合物８８の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１，４，４−トリメチルシクロヘキシル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０３９５】
【化１３９】
2020530848.tif 000159
【０３９６】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１−アミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.70 (br s, 1H), 7.96 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.28-1.41 (m, 4H), 0.94 (d, J=14.1 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 468 [M-H]-.
【０３９７】
（実施例１０３）
化合物８９の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロヘキシル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2020530848.tif 000160
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１−エチルシクロヘキサン−１−アミン（１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.58 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.99 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.97 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 6H), 1.28-1.38 (m, 2H), 0.84 (br t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 454 [M-H]-.
【０３９８】
（実施例１０４）
化合物９０の合成：３−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化１４１】
2020530848.tif 000161
【０３９９】
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体４（３６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および１−エチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 4H), 2.47-2.53 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 6H), 0.88-0.95 (m, 3H).  MS (ESI): m/z = 495 [M-H]-.
【０４００】
（実施例１０５）
化合物９１の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（１−（メトキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４０１】
【化１４２】
2020530848.tif 000162
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および１−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１−アミン（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.72 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 3.40-3.50 (m, 5H), 2.94 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 470 [M-H]-.
【０４０２】
（実施例１０６）
化合物９２の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１４３】
2020530848.tif 000163
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体５（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および１−エチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６７％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ = 8.44 (br s, 1H), 7.88-8.01 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 6.97 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.03 (br s, 3H), 2.92 (br s, 3H), 2.73-2.86 (m, 2H), 1.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.66-1.81 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 404 [M-H]-.
（実施例１０７）
化合物９３の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４０３】
【化１４４】
2020530848.tif 000164
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、６４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.41 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.44 (m, 1H), 7.07-7.24 (m, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 3H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 508 [M-H]-.
【０４０４】
（実施例１０８）
化合物９４の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド
【化１４５】
2020530848.tif 000165
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体５（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５０％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ = 8.88 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 3.08 (br s, 3H), 2.92 (br s, 3H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.42-1.57 (m, 6H), 1.44 (br s, 3H).  MS (ESI): m/z = 404 [M-H]-.
【０４０５】
（実施例１０９）
化合物９５の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−エチルシクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
2020530848.tif 000166
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−エチルシクロペンタン−１−アミン塩酸塩（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.67 (br s, 1H), 8.07 (br s, 2H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 2.90 (s, 6H), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 6H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０４０６】
（実施例１１０）
化合物９６の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４０７】
【化１４７】
2020530848.tif 000167
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５２％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.71 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 7.96 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 1.77-1.91 (m, 6H), 1.73 (br s, 2H), 1.61 (br s, 2H).  MS (ESI): m/z = 456 [M-H]-.
【０４０８】
（実施例１１１）
化合物９７の合成：３−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（（１−メチルシクロヘキシル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化１４８】
2020530848.tif 000168
【０４０９】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体４（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロヘキサン−１−アミン（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4): δ = 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.31-3.44 (m, 4H), 2.45-2.57 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.58 (br s, 6H), 1.45 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 495 [M-H]-.
【０４１０】
（実施例１１２）
化合物９８の合成：３−（（２−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イルアミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４１１】
【化１４９】
2020530848.tif 000169
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−アミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.82 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.08-8.27 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.58-6.77 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 1.16-1.31 (m, 2H), 1.01 (br s, 2H), 0.82-0.96 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H), 0.27-0.36 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 424 [M-H]-.
【０４１２】
（実施例１１３）
化合物９９の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−プロピルシクロプロピル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
2020530848.tif 000170
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１−プロピルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、７０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.83 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 2.95 (s, 6H), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.39-1.57 (m, 2H), 1.04 (br s, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 426 [M-H]-.
【０４１３】
（実施例１１４）
化合物１００の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−メチルシクロブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2020530848.tif 000171
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロブタン−１−アミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５８％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.76 (br s, 1H), 8.09-8.23 (m, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.04 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 412 [M-H]-.
【０４１４】
（実施例１１５）
化合物１０１の合成：３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４１５】
【化１５２】
2020530848.tif 000172
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、３０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.87 (br s, 1H), 8.28-8.44 (m, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.07 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 2.96 (s, 6H), (br s, 2H), 1.01 (br s, 9H), 0.91 (br s, 2H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０４１６】
（実施例１１６）
化合物１０２の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロペンチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４１７】
【化１５３】
2020530848.tif 000173
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−（チオフェン−２−イル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.43 (br s, 1H), 7.95 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 6.45 (br s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.29 (br s, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 4H).  MS (ESI): m/z = 494 [M-H]-.
（実施例１１７）
化合物１０３の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４１８】
【化１５４】
2020530848.tif 000174
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、７４％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.44 (br s, 1H), 7.93-8.03 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.64-2.80 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 488 [M-H]-.
【０４１９】
（実施例１１８）
化合物１０４の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
2020530848.tif 000175
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、６６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.53 (br s, 1H), 7.97-8.08 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.79-6.97 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.18-2.35 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０４２０】
（実施例１１９）
化合物１０５の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロペンチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４２１】
【化１５６】
2020530848.tif 000176
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.06 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 6H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 4H).  MS (ESI): m/z = 524 [M-H]-.
【０４２２】
（実施例１２０）
化合物１０６の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−エチニルシクロヘキシル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2020530848.tif 000177
【０４２３】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１−エチニルシクロヘキサン−１−アミン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.75 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.83 (s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.64-1.78 (m, 6H), 1.27-1.34 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 450 [M-H]-.
【０４２４】
（実施例１２１）
化合物１０７の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
2020530848.tif 000178
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.27 (br s, 1H), 7.83 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.27-6.45 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.55-1.73 (m, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 502 [M-H]-.
【０４２５】
（実施例１２２）
化合物１０８の合成：３−（（２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2020530848.tif 000179
【０４２６】
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および１−ベンジルシクロブタン−１−アミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.67 (br s, 1H), 7.80-7.96 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H), 6.94 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H) 3.16 (br s, 2H), 2.89 (br s, 6H), 2.41 (br s, 2H), 2.25 (q, J=9.2 Hz, 2H), 1.78-1.96 (m, 1H), 1.65 (br s, 1H).  MS (ESI): m/z = 488 [M-H]-.
【０４２７】
（実施例１２３）
化合物１０９の合成：（Ｒ）−３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−４−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化１６０】
2020530848.tif 000180
【０４２８】
ステップ１
３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ステップ１：２−アミノ−６−クロロフェノール（２０．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４５ｍＬ）中溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３３．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）Ｒｆ２００（４ｇカラム、１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た（２２．９ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ、６２．９％）。1H NMR (クロロホルム-d/ メタノール-d4): δ = 7.43 (br s, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.2 Hz, 1H), 4.84 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H).  MS (ESI): m/z = 266 [M-H]-.
【０４２９】
ステップ２
（Ｒ）−３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−４−（（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ステップ２：方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２４．８ｍｇ、０．０９２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（化合物２９について記載されているように合成、２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０．５ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ、２９．３％）。1H NMR (メタノール-d4): δ = 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.54-2.74 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).  MS (ESI): m/z = 385 [M-H]-.
【０４３０】
（実施例１２４）
化合物１１０の合成：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１６１】
2020530848.tif 000181
【０４３１】
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロヘキサン−１−アミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５０％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.57 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.94-8.04 (m, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.93-7.07 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０４３２】
（実施例１２５）
化合物１１１の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４３３】
【化１６２】
2020530848.tif 000182
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、７５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.51 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 460 [M-H]-.
【０４３４】
（実施例１２６）
化合物１１２の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４３５】
【化１６３】
2020530848.tif 000183
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、６１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.49 (br s, 1H), 7.99 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.13 (br s, 2H), 6.95 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 488 [M-H]-.
【０４３６】
（実施例１２７）
化合物１１３の合成：６−クロロ−３−（（２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2020530848.tif 000184
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 492 [M-H]-.
【０４３７】
（実施例１２８）
化合物１１４の合成：３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４３８】
【化１６５】
2020530848.tif 000185
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロペンタン−１−アミン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、６１％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.22 (br s, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H).  MS (ESI): m/z = 418 [M-H]-.
【０４３９】
（実施例１２９）
化合物１１５の合成：３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４４０】
【化１６６】
2020530848.tif 000186
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体７（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロペンタン−１−アミン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 8.94 (br s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.02-7.16 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.73 (br s, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.15-2.32 (m, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H).  MS (ESI): m/z = 454 [M-H]-.
【０４４１】
（実施例１３０）
化合物１１６の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０４４２】
【化１６７】
2020530848.tif 000187
方法Ａおよび化合物１を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロペンタン−１−アミン（１２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２６％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.30 (br s, 1H), 7.94 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.95 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63 (br s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.21 (br s, 2H), 1.97 (br s, 4H).  MS (ESI): m/z = 488 [M-H]-.
【０４４３】
（実施例１３１）
化合物１１７の合成：３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
2020530848.tif 000188
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体７（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロブタン−１−アミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４５％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 9.07 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.53 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.38 (br s, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.09 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 2.70 (br s, 6H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 2H).  MS (ESI): m/z = 440 [M-H]-.
【０４４４】
（実施例１３２）
化合物１１８の合成：６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１６９】
2020530848.tif 000189
方法Ｂおよび化合物２を合成するための手順に類似の手順に従い、中間体１（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロブタン−１−アミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３３％）。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d): δ = 10.43 (br s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.49-2.68 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H).  MS (ESI): m/z = 474 [M-H]-.
【０４４５】
（実施例１３３）
生物学的アッセイ
ヒトＣＣＲ６を安定的に発現するＨＥＫ−Ｇｑｉ５細胞を、ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００ｕｇ／ｍｌジェネテシンおよび５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン内で培養した。適当なポジティブコントロールケモカイン（ＭＩＰ３α）を、ＦＬＩＰＲTetraでアッセイされる化合物誘発性カルシウム活性のスクリーニング用ポジティブコントロールアゴニストとして使用した。ＥＰ３およびＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥロボットリキッドハンドリングシステムを使用した３８４ウェルマイクロプレートに薬物プレートを調製した。本明細書で開示されている化合物をＣＣＲ６活性について試験した。
【０４４６】
以下の表１に記載の結果は、本明細書で開示されている化合物はＣＣＲ６アンタゴニストであり、よってＣＣＲ６受容体に関連する病理学的状態の処置に対して有用であり得ることを実証している。
【０４４７】
【表１】
2020530848.tif 000190
2020530848.tif 000191
2020530848.tif 000192
2020530848.tif 000193
2020530848.tif 000194
2020530848.tif 000195
【０４４８】
本明細書全体にわたり、米国および外国の特許出願、学術誌論文、本の章およびその他の刊行物について言及されている。すべてのこのような刊行物は、他に指摘されていない限り、あらゆる目的のため、対応する参考文献と共に公開された補助的／支援情報セクションを含むこれら全体において、明示的に参照により組み込まれている。
【０４４９】
いくつかの例示的態様および実施形態が上記に論じられているが、当業者であれば、それらのある特定の変化形、順列、追加および下位の組合せを認識するはずである。したがって、以下の添付の特許請求の範囲およびこれより以下に導入されている特許請求の範囲は、すべてのこのような変化形、順列、追加および下位の組合せを、これらの真の趣旨および範囲内にあるように含むと解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2020530848.tif 000216
2020530848.tif 000217
2020530848.tif 000218
2020530848.tif 000219
2020530848.tif 000220