(57)【要約】  本明細書においてアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含み、低濃度の有機溶媒を有する経口医薬組成物が提供される。アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含み、低減された胃腸副作用または睡眠障害を有する組成物を対象に経口投与する方法もまた提供される。更に、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含み、１日１回の投与に適切である徐放性経口組成物が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
前記経口医薬組成物が、
（ｉ）２時間内に０％〜１０％、
（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、
（ｉｉｉ）６時間内に２３％〜４０％、
（ｉｖ）８時間内に５０％〜７０％、および
（ｖ）１２時間内に８０％以上のうちの少なくとも４つを示す前記薬物の溶解プロファイルを有し、
前記溶解プロファイルが、溶解溶媒としての５００ｍｌの水と共に、ＵＳＰタイプ２装置（パドル）を用いて３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定され、
前記経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）前記薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、前記対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記溶解プロファイルが、（ｉ）２時間内に０％〜９％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２４％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に４５％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８２％以上である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
前記経口医薬組成物が、
（ｉ）２時間での１０％以下の溶解、
（ｉｉ）４時間での５％〜１３％の溶解、
（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、
（ｉｖ）８時間での５０％〜７０％の溶解、および
（ｖ）１２時間での少なくとも８０％の溶解のうちの少なくとも４つを示す前記薬物の溶解プロファイルを有し、
前記溶解プロファイルが、溶解溶媒としての５００ｍｌの水と共に、ＵＳＰタイプ２装置（パドル）を用いて３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定され、
前記経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）前記薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、前記対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
【請求項４】
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
前記経口医薬組成物が、溶解溶媒としての３７．０±０．５℃の５００ｍｌの水と共にＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して５０ｒｐｍでの
（ｉ）２時間での９％以下の溶解、
（ｉｉ）４時間での３％〜１４％の溶解、
（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、
（ｉｖ）８時間での４５％〜７０％の溶解、および
（ｖ）１２時間での少なくとも８２％の溶解のうちの少なくとも４つを示す前記薬物の溶解プロファイルを有し、
前記溶解プロファイルが、溶解溶媒としての５００ｍｌの水と共に、ＵＳＰタイプ２装置（パドル）を用いて３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定され、
前記経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）前記薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、前記対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
【請求項５】
アマンタジンの前記Ｔｍａｘが、１２〜１８時間である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記経口医薬組成物が、（ｉ）〜（ｖ）のそれぞれを示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記経口医薬組成物が、４時間での９％の溶解を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記経口医薬組成物が、６時間での３１％の溶解を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記経口医薬組成物が、８時間での６１％の溶解を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口医薬組成物が、１２時間での９４％の溶解を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、
１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、
前記薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および
前記薬物１ｍｇにつき１．０〜２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−８を提供する、経口医薬組成物。
【請求項１２】
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、前記薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌであるアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を提供する、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、
（ｉ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの１％未満である０〜４時間の部分的ＡＵＣ、
（ｉｉ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの４．５％以下である０〜８時間の部分的ＡＵＣ、
（ｉｉｉ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５％〜１５％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、
（ｉｖ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２０％〜３５％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣ、
（ｖ）およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約３４％〜４８％である０〜２４時間の部分的ＡＵＣを提供する、経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記０〜４の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの０．２％未満である、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記０〜８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの１．０％〜４．０％である、請求項１３または１４に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記０〜８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの１．５％〜３．７５％である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記０〜８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの１．７５％〜３．５％である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記０〜１２時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約７．０％〜１２．０％である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記０〜１８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２２．５％〜２７．５％である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、
ＡＵＣ０−ｉｎｆの０．２５％未満である０〜４時間の部分的ＡＵＣ、
ＡＵＣ０−ｉｎｆの３．５％未満である０〜８時間の部分的ＡＵＣ、
ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１２％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、および
ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣを提供する、経口医薬組成物。
【請求項２１】
１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
１３７ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
２６０ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
２７４ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２１または２４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
１、２、３、または４単位剤形を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
１または２単位剤形を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
前記薬物がアマンタジンの薬学的に許容される塩である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
前記薬物が塩酸アマンタジンである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、
複数のコーティングされたコアシードであって、各コーティングされたコアシードが、
コアシード、
前記コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング、
前記薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、１つ以上の放出調節賦形剤を含む、徐放性コーティング、を含む、複数のコーティングされたコアシード、および
カプセル殻であって、前記複数のコーティングされたコアシードが前記カプセル殻内にカプセル化されている、カプセル殻、を含む、経口医薬組成物。
【請求項３３】
前記複数のコーティングされたコアシードが６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項３２に記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
前記複数のコーティングされたコアシードが、２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、請求項３２に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する方法であって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象においてＬＩＤが低減される、経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＬＩＤを低減することが、ジスキネジアの重症度を低減することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＬＩＤの低減が、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）によって評価される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる必要があるパーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる方法であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、前記方法が、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、方法。
【請求項３９】
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
オフタイムを低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、前記方法が、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象においてオフタイムが低減される、経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、方法。
【請求項４１】
オフタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
運動減少障害を治療する必要がある多発性硬化症を有する対象において運動減少障害を治療する方法であって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記運動減少障害が、歩行障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記経口医薬組成物が、夜間に１回前記対象に投与される、請求項３５〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記経口医薬組成物が、就寝時刻の０〜４時間前に前記対象に投与される、請求項３５〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象に投与される１日量が、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象に投与される１日１回用量が、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象に投与される１日１回用量が、１３７ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象に投与される１日１回用量が、２６０ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象に投与される１日１回用量が、２７４ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜４６または４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記経口医薬組成物が、１、２、３、または４単位剤形として投与される、請求項３５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記経口医薬組成物が、１または２単位剤形として投与される、請求項３５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記経口医薬組成物が、各々が６８．５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、２または３単位剤形として投与される、請求項３５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、請求項３５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記薬物が、塩酸アマンタジンである、請求項３５〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する方法に使用するための請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
【請求項５７】
ＬＩＤを低減することが、ジスキネジアの重症度を低減することを含む、請求項５６に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項５８】
ＬＩＤの低減が、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）によって評価される、請求項５６または５７に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項５９】
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる必要があるパーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる方法に使用するための請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
【請求項６０】
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、請求項５９に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６１】
オフタイムを低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法に使用するための請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
【請求項６２】
オフタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、請求項６１に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６３】
運動減少障害を治療する必要がある多発性硬化症を有する対象におけて運動減少障害を治療する方法に使用するための請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に１日１回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
【請求項６４】
前記運動減少障害が、歩行障害である、請求項６３に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６５】
前記経口医薬組成物が、夜間に１回前記対象に投与される、請求項５６〜６４のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６６】
前記経口医薬組成物が、就寝時刻の０〜４時間前に前記対象に投与される、請求項５６〜６５のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６７】
前記対象に投与される１日量が、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項５６〜６６のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６８】
前記対象に投与される１日１回用量が、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項５６〜６７のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項６９】
前記対象に投与される１日１回用量が、１３７ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項５６〜６８のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７０】
前記対象に投与される１日１回用量が、２６０ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項５６〜６７のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７１】
前記対象に投与される１日１回用量が、２７４ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、請求項５６〜６７または７０のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７２】
前記経口医薬組成物が、１、２、３、または４単位剤形として投与される、請求項５６〜７１のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７３】
前記経口医薬組成物が、１または２単位剤形として投与される、請求項５６〜７２のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７４】
前記経口医薬組成物が、各々が６８．５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、２または３単位剤形として投与される、請求項５６〜７３のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７５】
前記薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、請求項５６〜７４のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項７６】
前記薬物が、塩酸アマンタジンである、請求項５６〜７５のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月２４日に出願の米国仮出願第６２／５４９，９２１号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物に関し、より具体的には、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性経口医薬組成物、かかる組成物の調製、およびかかる組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アマンタジンは、特発性パーキンソン病（振戦麻痺）、脳炎後パーキンソン症候群、および一酸化炭素中毒による神経系の損傷後に生じ得る症候性パーキンソン症候群の治療を含む、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって治療することができる種々の病態に必要とされる。アマンタジンは、ウイルスのＭ２チャネル阻害剤としての活性も有し、ウイルス疾患、特にインフルエンザＡウイルスの感染の予防および治療に使用される。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）において最も一般的に処方され、症状緩和のための有効な薬物治療であるレボドパは、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）として公知の異常な不随意運動を含む用量を制限する運動副作用と関連付けられる。継続的なレボドパ治療と共に、ＰＤが中等度および重度の段階に進行するにつれて、ジスキネジアは、著しく身体に障害を引き起こし得、生活の質の減少と関連付けられる。Ｅｎｃａｒｎａｃｉｏｎ，Ｅ．Ｖ．ａｎｄ  Ｈａｕｓｅｒ，Ｒ．Ａ．，Ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ，ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００８．６０（２）：ｐ．５７−６６。ＬＩＤの治療のための承認された薬物は、現在存在せず、したがって、まだ満たされていない重要な医療上の必要性が存在する（２０１７年８月時点で）。
【０００５】
ＬＩＤは、レボドパ用量の減少を必要とし得、これにより患者は最適以下のＰＤ治療を受けることになる。著しく身体に障害を引き起こし、生活の質の減少をもたらすＬＩＤの治療は、まだ満たされていない医療上の必要性である。Ｅｎｃａｒｎａｃｉｏｎら（前掲）。
【０００６】
２０１８年８月時点で、塩酸アマンタジンの徐放性製剤であるＧＯＣＯＶＲＩ（商標）が、ドーパミン作動薬を併用するかまたは併用しないレボドパベースの治療を受けているパーキンソン病を有する人々のジスキネジアの治療のための、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認された最初かつ唯一の医薬品であった。ＧＯＣＯＶＲＩ（商標）は、レボドパを受けているパーキンソン病患者においてジスキネジアおよびオフタイムの両方を低減することが対照試験において証明された最初のパーキンソン病薬である。
【０００７】
アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）は、ドーパミンの放出を促進する、弱い非競合性のＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである。Ｇｕｔｔｍａｎ，Ｍ．，Ｋｉｓｈ，Ｓ．Ｊ．，Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｙ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｍａｊ，２００３．１６８（３）：ｐ．２９３−３０１。アマンタジンは、ＬＩＤの動物モデルにおいて有効性を示しており、ＰＤ患者のＬＩＤを治療するために神経科医および運動障害の専門医によって未認可で使用される。Ｂｌａｎｃｈｅｔ，Ｐ．Ｊ．，Ｋｏｎｉｔｓｉｏｔｉｓ，Ｓ．，Ｃｈａｓｅ，Ｔ．Ｎ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，１９９８．１３（５）：ｐ．７９８−８０２。Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｎｇ，Ａ．Ｅ．，Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｆｒｏｍ  ＭＰＴＰ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ  ｔｏ  ｐｈａｓｅ  ＩＩａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ：ｋｅｙｓ  ｔｏ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ａｎｄ  ｒｏａｄｓ  ｔｏ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００６．２１（１０）：ｐ．１５７８−９４。
【０００８】
ＰＤ患者における異なるデザインおよび評価項目を有するいくつかの小規模の研究が、アマンタジン（ＩＲ製剤）がＬＩＤの治療に有効であることを示している。２００ｍｇ／日のアマンタジン用量では、ＬＩＤの約２５％の減少が報告され（ｄａ  Ｓｉｌｖａ−Ｊｕｎｉｏｒ，Ｆ．Ｐ．，Ｂｒａｇａ−Ｎｅｔｏ，Ｐ．，Ｍｏｎｔｅ，Ｆ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００５．１１（７）：ｐ．４４９−５２、Ｓｎｏｗ，Ｂ．Ｊ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｌ．，Ｍｃａｕｌｅｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｏｎ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００．２３（２）：ｐ．８２−８５）、３００ｍｇ／日の用量では、ＬＩＤの減少が約４０％であることが報告された（Ｌｕｇｉｎｇｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｎｎｉｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｂｏｓｃｈ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｏｎ  Ｌ−ｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，２０００．１５（５）：ｐ．８７３−８、Ｐａｃｉ，Ｃ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．，Ｏｎｏｆｒｊ，Ｍ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｆｏｒ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｓｅｖｅｒｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ，２００１．２２（１）：ｐ．７５−６、Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．，Ｉａｃｏｎｏ，Ｄ．，Ｌｕｃｉａｎｏ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｏｎ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４．７５（１）：ｐ．１４１−３）。３００〜４００ｍｇ／日で実施された１つの研究では、減少は約６０％であることが報告された（Ｍｅｔｍａｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｄｅｌ  Ｄｏｔｔｏ，Ｐ．，Ｌｅｐｏｏｌｅ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｆｏｒ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ：ａ  １−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ，１９９９．５６（１１）：ｐ．１３８３−６）。一般に、ＬＩＤの減少は、アマンタジン用量の増加と共に増加するように見える。
【０００９】
多数の市販されているアマンタジンの形態は、一般に、典型的には１日に２回以上投与される即放性製剤である。アマンタジンの使用は、用量に関連するＣＮＳ副作用（眩暈、錯乱、幻覚、不眠、および悪夢が含まれる）によって制限され（Ｇｒａｃｉｅｓ  ＪＭ，Ｏｌａｎｏｗ  ＣＷ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｐｐ１８０２；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２）、この副作用は、アマンタジンが夜間に投与された場合に特に悪化し得る（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ  Ｐａｎ  Ａｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇ，１４７，５９５−６０３（１９６７））、Ｊａｃｋｓｏｎ，ＪＡＭＡ，２３５（２５），（１９７６），２７３９−２７４２；Ｈａｙｄｅｎ，ＡＡＣ，１９（２）１９８１，ｐｐ．２２６−２３３、およびＨａｙｄｅｎ，ＡＡＣ，２３（３）１９８３，ｐｐ．４５８−４６４）。
【００１０】
アマンタジン（ＩＲ製剤）の２００ｍｇ／日の用量は、一般に大多数のＰＤ患者によって許容された。しかしながら、この用量レベルでは、ＬＩＤにおけるアマンタジンの有効性は、多数の患者にとって最適以下である。３００ｍｇ／日以上の用量のアマンタジンＩＲは、ＬＩＤ症状のより大きな減少をもたらすが、幻覚、不眠、悪心、および眩暈（意識朦朧）を含む中枢神経系（ＣＮＳ）副作用ならびに食思不振、悪心、嘔吐、および下痢を含む胃腸（ＧＩ）副作用に関連付けられる（Ｊａｃｋｓｏｎら（前掲）、Ｈａｙｄｅｎ（前掲））。即放性アマンタジンの１つの研究において、血漿濃度の増加は、ＣＮＳおよび睡眠に関連した副作用のより高い発生率に関連付けられたがＧＩ副作用には関連付けられなかった（Ｈａｙｄｅｎ  １９８３（前掲））。
【００１１】
即放性アマンタジンは、不眠および睡眠障害を引き起こす刺激薬として作用し得ることが公知である。したがって、これらの副作用を最小にするために、最終用量は、典型的に午後４時までに投与される（Ｆａｃｈｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ａｍａｎｔａｄｉｎ  ＣＴ  １００  ｍｇ  Ｆｉｌｍｔａｂｌｅｔｔｅｎ，Ｍａｒｃｈ，２００８、Ｆｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ａｕｓｔ．Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ，２４（４）２００１，ｐｐ  ９２−９５）。かかるアマンタジンの投与により、夕方または夜にアマンタジン血漿濃度がピークに達し、朝の血漿濃度が非常に低くなる。
【００１２】
アマンタジンの徐放性形態は当該技術分野において記載されている。Ｇｕｉｔｔａｒｄらに属する米国特許第５，３５８，７２１号およびＥｄｇｒｅｎらに属する米国特許第６，２１７，９０５号は、各々がそれぞれ抗ウイルス薬または抗パーキンソン病薬を含む経口浸透圧剤形を開示しており、いずれの場合においてもアマンタジンは当該剤形で使用される利用可能な薬物として列挙されている。Ｓｍｉｔｈらに属する米国特許第６，１９４，０００号は、アマンタジンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを活性薬剤として使用した鎮痛性の即放性および制御放出医薬組成物を開示している。全てＷｅｎｔらに属する米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２５２７８８号、ＵＳ２００６／０１８９６９４号（米国特許第８，３８９，５７８号）、ＵＳ２００６／０１４２３９８号、ＵＳ２００８／０２２７７４３号、およびＵＳ２０１１／０１８９２７３号（米国特許第８，７４１，３４３号）は、それぞれ、所望により制御放出形態のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（アマンタジンなど）の投与を開示している。
近年、アマンタジンの徐放性製剤が、レボドパを服用しているパーキンソン病患者のＬＩＤを低減することを示した（Ｐａｈｗａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒ  Ｌｅｖｏｄｏｐａ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＥＡＳＥＤ  Ｓｔｕｄｙ），Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２０１５．３０（６）：７８８−７９５）。これらの徐放性組成物は、睡眠に関連する有害作用を増加させることなく２６０〜４２０ｍｇで夜間に１回投与される（ＵＳ２０１１０１８９２７３、ＵＳ２０１５００８７７２１、Ｐａｈｗａ  ｅｔ  ａｌ．，（前掲））。アマンタジンの即放性形態は、多発性硬化症を有する患者の疲労を処置するために使用されている。近年、徐放性組成物は、多発性硬化症を有する患者の運動低下性運動障害の処置について調査されている（ＵＳ２０１６／０２２８３８８）。上述のように、近年、塩酸アマンタジンの徐放性製剤であるＧＯＣＯＶＲＩ（商標）が、ドーパミン作動薬を併用するかまたは併用しないレボドパベースの治療を受けているパーキンソン病を有する人々のジスキネジアの処置のための、ＦＤＡに承認された最初かつ唯一の医薬品として、ＦＤＡにより承認された。ＧＯＣＯＶＲＩ（商標）は、レボドパを受けているパーキンソン病患者においてジスキネジアおよびオフタイムの両方を低減することが対照試験において証明された最初のパーキンソン病薬である。
しかしながら、即放性および既知の徐放性アマンタジン製剤の投与に関連した胃腸副作用が、大きな課題として残っており、したがって、改善された組成物および方法が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，３５８，７２１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２５２７８８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１８９６９４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１４２３９８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８／０２２７７４３号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｅｎｃａｒｎａｃｉｏｎ，Ｅ．Ｖ．ａｎｄ  Ｈａｕｓｅｒ，Ｒ．Ａ．，Ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ，ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００８．６０（２）：ｐ．５７−６６
【非特許文献２】Ｇｕｔｔｍａｎ，Ｍ．，Ｋｉｓｈ，Ｓ．Ｊ．，Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｙ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｍａｊ，２００３．１６８（３）：ｐ．２９３−３０１
【非特許文献３】Ｂｌａｎｃｈｅｔ，Ｐ．Ｊ．，Ｋｏｎｉｔｓｉｏｔｉｓ，Ｓ．，Ｃｈａｓｅ，Ｔ．Ｎ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，１９９８．１３（５）：ｐ．７９８−８０２
【非特許文献４】Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｎｇ，Ａ．Ｅ．，Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｆｒｏｍ  ＭＰＴＰ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ  ｔｏ  ｐｈａｓｅ  ＩＩａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ：ｋｅｙｓ  ｔｏ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ａｎｄ  ｒｏａｄｓ  ｔｏ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００６．２１（１０）：ｐ．１５７８−９４
【非特許文献５】ｄａ  Ｓｉｌｖａ−Ｊｕｎｉｏｒ，Ｆ．Ｐ．，Ｂｒａｇａ−Ｎｅｔｏ，Ｐ．，Ｍｏｎｔｅ，Ｆ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００５．１１（７）：ｐ．４４９−５２
【非特許文献６】Ｓｎｏｗ，Ｂ．Ｊ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｌ．，Ｍｃａｕｌｅｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｏｎ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００．２３（２）：ｐ．８２−８５
【非特許文献７】Ｌｕｇｉｎｇｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｎｎｉｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｂｏｓｃｈ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｏｎ  Ｌ−ｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，２０００．１５（５）：ｐ．８７３−８
【非特許文献８】Ｐａｃｉ，Ｃ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．，Ｏｎｏｆｒｊ，Ｍ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｆｏｒ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｓｅｖｅｒｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ，２００１．２２（１）：ｐ．７５−６
【非特許文献９】Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．，Ｉａｃｏｎｏ，Ｄ．，Ｌｕｃｉａｎｏ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｏｎ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４．７５（１）：ｐ．１４１−３
【非特許文献１０】Ｍｅｔｍａｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｄｅｌ  Ｄｏｔｔｏ，Ｐ．，Ｌｅｐｏｏｌｅ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｆｏｒ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ：ａ  １−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ，１９９９．５６（１１）：ｐ．１３８３−６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書では、既知の製剤と比較して改善された胃腸有害事象発生率を提供する、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性経口組成物およびアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）を投与する方法が記載される。また本開示の組成物は、以前に記載された徐放性製剤と比較して改善された胃腸有害事象発生率を提供する。これらの徐放性経口組成物が５０ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジン用量または当量のその薬学的に許容される塩で対象パーキンソン病に夜間に１回投与される場合、当該組成物は、良好な耐容性を示し、パーキンソン病の症状、運動症状の変動、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の改善を提供し、臨床医による変化の全般印象度（ＣＧＩＣ）の改善を提供する。本明細書に記載のアマンタジン経口組成物の夜間に１回の投与の有効性尺度は、現在利用可能なアマンタジン製剤、例えば、分割量で投与される即放性形態より優れている。更に、本開示の組成物は、特に１日１回投与される場合、とりわけ就寝時刻の０〜４時間前に１日１回投与される場合に、既知の製剤と比較して改善された忍容性を提供する。
【００１６】
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の組成物形態の、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２６０ｍｇ〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性経口組成物を提供し、単一用量の対象への投与の際に、絶食時のヒト薬物動態研究は、以下の胃腸障害のうちの１つ以上を含む胃腸副作用の低い発生率を提供する：腹部膨満、便秘、下痢、消化不良、歯肉痛、口唇乾燥、下腹部痛、悪心、胃不快感、歯痛、上腹部痛、および嘔吐。いくつかの変形形態では、徐放性経口組成物は、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、例えば、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は複数のコアシードを含み、ここで、各コアシードは薬物コーティングによって囲まれており、複数のコーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、または約２７４ｍｇのアマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、または約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇまたは約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００１７】
第２の態様では、本開示は、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２６０ｍｇ〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む徐放性経口組成物を１日１回ヒト対象に投与する方法であって、当該徐放性経口組成物が、当該対象の処置に治療上有効であり、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究の対象に投与される場合に当該徐放性経口組成物が、上述の胃腸副作用のうちの１つ以上の低い発生率を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、単一用量での絶食状態のヒト薬物動態研究は、一晩の絶食後の朝に投薬される。いくつかの変形形態では、徐放性経口組成物は、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、例えば、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は複数のコアシードを含み、ここで、各コアシードは薬物コーティングによって囲まれており、複数のコーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、または約２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、または約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇまたは約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００１８】
第３の態様では、本開示は、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２６０ｍｇ〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む徐放性経口組成物を１日１回ヒト対象に就寝時刻の０〜４時間前に投与する方法であって、当該徐放性経口組成物が、当該対象の処置に治療上有効であり、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究の対象に投与される場合に当該徐放性経口組成物が、上述の胃腸副作用のうちの１つ以上の低い発生率を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、または約２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、または約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇまたは約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００１９】
本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究の対象に投与される場合に、睡眠に関連する有害作用の低い発生率を有する。本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究の対象に治療的有効量で投与される場合に、睡眠に関連する有害作用の低い発生率を有する。本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究の対象に投与される場合に、胃腸有害事象の低い発生率を有する。本明細書に記載されている態様のいずれかの他の実施形態では、徐放性経口組成物は、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究の対象に治療的有効量で投与される場合に、睡眠に関連した有害事象および胃腸有害事象の低い発生率を有する。いくつかの実施形態では、胃腸有害事象の低い発生率は、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究のうちの、１２％未満、１０％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の少なくとも１つの胃腸有害事象を経験している対象を含む。
【００２０】
本開示のいくつかの態様では、本明細書に記載の組成物形態のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）は、パーキンソン病を有する対象において睡眠に関連する有害作用なしに、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２０９ｍｇ〜３３９ｍｇで夜間に１回、就寝時刻の０〜４時間前に投与され、以下のうちの１つ（またはそれ以上）である：Ａ．当該対象におけるＬＩＤが有意に改善される；Ｂ．ＰＤ症状が改善される；Ｃ．変化の臨床全般印象度が（プラセボと比較して）有意に改善される；および／またはＤ．変化の臨床全般印象度は、有意であるが、より高用量およびより低用量はプラセボと有意な差がない。本開示のいくつかの態様では、Ａにおけるジスキネジア評価尺度は、ＵＤｙｓＲＳからのものまたは後述する他の種類の評価尺度の一部であり得る。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、または約２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、または約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇまたは約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンは、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇの塩酸アマンタジンとして投与される。ある種の実施形態では、３４０ｍｇの塩酸アマンタジンが、投与される（すなわち２７４ｍｇのアマンタジンに相当する）。
【００２１】
本開示のいくつかの態様では、本明細書に記載の組成物形態のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）は、パーキンソン病を有する対象に、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２６０ｍｇ〜４２０ｍｇ（より好ましくは３４０ｍｇ）で夜間に１回、就寝時刻の０〜４時間前に投与され、以下のうちの１つ以上をもたらす：Ａ．プラセボと比較して１日の煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムが増加する；Ｂ．プラセボと比較して１日のジスキネジアを伴わないオンタイムが増加する；Ｃ．１日のジスキネジアを伴うオンタイムがプラセボと比較して（または用量反応性の様式で）減少する；Ｄ．１日の煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムがプラセボと比較して（または用量反応性の様式で）減少する；および／または
Ｅ．プラセボおよび／またはより高いアマンタジン投与力価と比較して１日のオフタイムが減少する。したがって、いくつかの実施形態では、この薬物の夜間に１回の就寝時刻前の投与は、有効性（例えば、ジスキネジアを伴わないオンタイムの増加、オフタイムの減少、ジスキネジアの改善）および／または忍容性の翌日の測定について顕著な改善を提供する。当該技術分野において、胃腸副作用の低い発生率を有し、好ましくは睡眠に悪影響を及ぼすことなく、従来のアマンタジン治療と比較して朝に目覚めた際により高い血漿濃度のアマンタジンを有する対象をもたらす、アマンタジン（またはその薬学的に許容される塩）の改善された製剤およびかかる製剤を用いた処置の方法の必要性が存在する。特に、当該技術分野において、不眠および睡眠障害の副作用を低減し、胃腸副作用の低い発生率を提供し、目覚めた際にアマンタジンの有効な血漿濃度を提供する、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を午後遅くまたは夕方（例えば、午後４時以後）に投与する方法の必要性が存在する。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、または約２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、または約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇまたは約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００２２】
したがって、当該技術分野において、不眠または睡眠障害を引き起こさずに対象が眠ることを望む直前（例えば、就寝時刻       ）に対象に施され得、胃腸副作用の低い発生率を提供する、パーキンソン病、パーキンソン病におけるＬＩＤ、および運動症状の変動を含むパーキンソン病の全般的症状の処置のためのアマンタジン治療の改善された方法の必要性が存在する。加えて、対象が眠る前に対象に施され得、次いで、一晩の睡眠後、例えば朝に対象が目覚めた際に適切なアマンタジン血漿濃度を提供する、アマンタジン治療の必要性が存在する。更に、当該技術分野において、例えば、歩行速度を改善する方法、全体的な可動性を改善する方法、および／または立ち上がる能力を改善する方法を含む、多発性硬化症を有する対象における歩行障害を処置する改善された方法の必要性が存在する。
【００２３】
本開示のいくつかの態様では、アマンタジンを投与する必要がある対象にアマンタジンを投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性（ＥＲ）経口組成物を就寝時刻（例えば、当該対象が眠ることを望む時間）の３時間未満前に経口投与することを含む方法が提供される。またこの態様は、本明細書に記載される薬剤の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の使用も含む。あるいは、組成物は、就寝時刻の約４時間未満前に投与される。いくつかの変形形態では、組成物は、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の変形形態では、組成物は、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。特定の変形形態では、組成物は、複数のコアシードを含み、ここで、各コアシードは薬物コーティングによって囲まれており、複数のコーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの変形形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコールである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【００２４】
いくつかの態様では、投与は、就寝時刻の２時間３０分未満、２時間未満、１時間３０分未満、１時間未満、または３０分未満前に行われる。
【００２５】
いくつかの態様では、本開示は、アマンタジンによる処置を受けているヒト対象において睡眠障害を低減する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性（ＥＲ）経口組成物を就寝時刻（例えば、当該対象が眠ることを望む時間）の３時間未満前に投与することを含む方法を提供する。またこの態様は、本明細書に記載される薬剤の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の使用も含む。あるいは、組成物は、就寝時刻の約４時間未満前に投与される。
【００２６】
本開示のいくつかの態様では、本明細書に記載の組成物形態のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）は、維持投与量の１日１回の投与の前に、低減された量、例えば、６８．５〜２６０ｍｇ／日または当量のその薬学的に許容される塩で少なくとも１週間投与される。この用量設定期間は、維持投与量の忍容性を改善し得る。本開示のいくつかの態様では、対象は、用量を１３７または２７４ｍｇ／日または当量のその薬学的に許容される塩に増加させる前に少なくとも１週間、６８．５または１３７ｍｇ／日のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を本明細書に記載の組成物形態で投与され、この態様では、アマンタジンは、塩酸アマンタジンなどの薬学的に許容される塩の形態であり得、塩酸アマンタジンの量は、用量を１７０または３４０ｍｇ／日に増加させる前に少なくとも１週間、８５または１７０ｍｇ／日であり得る。用量設定期間および本明細書に記載の方法において使用するための経口医薬組成物を含む方法のいくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病を有する。ある種の実施形態では、本方法は、レボドパ誘発性ジスキネジア、または疲労、または認知症、またはパーキンソン病の任意の他の症状を処置することを含む。ある種の実施形態では、本方法は、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを減少させること、または煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させること、またはこれらの組み合わせを含み、ここで、当該対象はパーキンソン病の薬物療法により処置されている。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、レボドパである。ある種の実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、レボドパを含む。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、カルビドパと組み合わされたレボドパを含む。用量設定期間および本明細書に記載の方法に使用するための経口医薬組成物を含む方法の他の実施形態では、当該対象は、多発性硬化症を有する。ある種の実施形態では、本発明の方法は、多発性硬化症を有する対象の運動減少障害を処置することを含む。いくつかの実施形態では、運動減少障害は、歩行障害である。いくつかの実施形態では、運動減少障害を処置することは、歩行速度を改善すること、歩行能力を改善すること、全体的な可動性を改善すること、および／または立ち上がる能力を改善することを含む。
【００２７】
いくつかの態様では、本開示は、レボドパ誘発性ジスキネジア、または疲労、または認知症、またはパーキンソン病の任意の他の症状を処置する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性（ＥＲ）経口組成物を就寝時刻（例えば、当該対象が眠ることを望む時間）の約３時間未満前に投与することを含む、方法を提供する。他の態様では、本開示は、多発性硬化症を有する対象の運動減少障害を処置する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性（ＥＲ）経口組成物を就寝時刻の３時間未満前に投与することを含む方法を提供する。また本明細書において、これらの方法のうちの１つ以上において使用するための経口医薬組成物も提供される。例えば、いくつかの態様では、本明細書において、パーキンソン病を有する対象におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置すること、またはパーキンソン病を有する対象におけるオフタイムを減少させること、またはパーキンソン病を有する対象における煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを減少させること、またはパーキンソン病を有する対象における煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させること、または多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を治療すること、に使用するための経口医薬組成物が提供される。これらの態様は、本明細書に記載される薬剤の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の使用も含む。いくつかのでは、薬剤は、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の変形形態では、組成物は、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの変形形態では、薬剤は、複数のコアシードを含み、ここで、各コアシードは薬物コーティングによって囲まれており、複数のコーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの変形形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコールである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【００２８】
いくつかの態様では、本開示は、脳損傷、頭部外傷、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、痴呆、脳血管病態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害を処置する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含むある種の徐放性（ＥＲ）経口組成物を就寝時刻（例えば、対象が眠ることを望む時間）の約３時間未満前に対象に投与することを含む、方法、を提供する。この態様は、多発性硬化症における歩行障害などの運動減少障害を含む、上述の障害に関連する症状を処置する方法も含む。またこの態様は、本明細書に記載される薬剤の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の使用も含む。
【００２９】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与は、就寝時刻（例えば、対象が眠ることを望む時間）の２時間３０分未満、２時間未満、１時間３０分未満、１時間未満、または３０分未満前に行われる。
【００３０】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、多発性硬化症と診断されている。
【００３１】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、夜間に１回投与される。
【００３２】
他の実施形態では、アマンタジンの１日量は、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７〜２７４ｍｇ（好ましくは２７４ｍｇ）、または当量のその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、１日量は、６０ｍｇ〜３４０ｍｇもしくは１７０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジン、または当量の異なるその薬学的に許容される塩であり、通常および／またはＥＬ形態のサイズ０、１、または２の１つ、２つ、または３つのカプセルで投与される（例えば、カプセルのサイジング）。
【００３３】
ある種の実施形態では、アマンタジンの１日量は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇもしくは約２７４ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態では、アマンタジンの１日量は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である。更なる他の実施形態では、１日量は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇ、または約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンである。ある種の実施形態では、１日量は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンである。これらの実施形態のいずれかでは、いくつかの実施形態では、用量は、通常および／またはＥＬ形態のサイズ０、１、または２の１つ、２つ、または３つのカプセルで投与され得る（例えば、カプセルのサイジング）。
【００３４】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象への本発明の組成物の投与は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の有意な低減をもたらす。特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、レボドパ誘発性ジスキネジアの約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％の低減をもたらす。更なる実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアの低減は、ＬＩＤを低減することを示した薬物の有効性を評価するためにＦＤＡによって使用されている数値尺度で測定される。更なる特定の実施形態では、ＬＩＤの低減の測定に使用される尺度は、ＵＤｙｓＲＳ、ＵＰＤＲＳパートＩＶ（サブスコア３２、３３）、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳパートＩＶならびにサブスコア４．１および４．２、ジスキネジア評価尺度（ＤＲＳ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、またはこの目的のために開発された他の尺度であり得る。
【００３５】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象への経口組成物の投与は、運動症状の変動を含むパーキンソン病症状の有意な低減をもたらす。特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、運動症状の変動を含むパーキンソン病症状の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の低減をもたらす。更なる特定の実施形態では、パーキンソン病の症状の減少は、運動症状の変動を含むパーキンソン病症状を低減することを示した薬物の有効性を評価するためにＦＤＡによって使用されている数値尺度で測定される。更なる特定の実施形態では、運動症状の変動を含むパーキンソン病の症状の低減を測定する際に使用される尺度は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ、または（運動症状の変動に関する）ＰＤ  Ｄｉａｒｙデータの解析であり得る。
【００３６】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象への経口組成物の投与は、臨床医の全般印象度（ＣＧＩ）または対象の全体的な状態の任意の他の医師測定における有意な改善をもたらす。特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、ＣＧＩの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％の改善をもたらす。更なる特定の実施形態では、ＣＧＩの改善は、ＣＮＳ障害を処置することが示された薬物の有効性を評価するためにＦＤＡによって使用されている数値尺度で測定される。
【００３７】
更に他の実施形態では、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法およびオフタイムを低減するのに使用するための経口医薬組成物が本明細書において提供され、ここで、当該対象は、本明細書に記載されるような経口医薬組成物を当該対象に投与することを含むパーキンソン病の薬物療法により処置されている。いくつかの実施形態では、オフタイムの１日の総時間は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％低減される。いくつかの実施形態では、オフタイムは、プラセボ対照二重盲検臨床試験において評価されるように、プラセボと比較して低減される。他の実施形態では、オフタイムは、経口医薬組成物の投与を開始する前の対象のオフタイムと比較して低減される。
【００３８】
更なる他の実施形態では、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法および煩わしいジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させるのに使用するための経口医薬組成物が本明細書において提供され、ここで、当該対象は、本明細書に記載されるような医薬組成物を対象に投与することを含むパーキンソン病の薬物療法により処置されている。いくつかの実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの１日の総時間は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少または少なくとも７０％増加する。いくつかの実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムは、プラセボ対照二重盲検臨床試験において評価されるように、プラセボと比較して増加する。他の実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムは、経口医薬組成物の投与を開始する前の対象の煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムと比較して増加する。
【００３９】
本明細書において提供される、多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置する方法および多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置するのに使用するための経口医薬組成物のいくつかの実施形態では、歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、もしくは立ち上がる能力が改善されるか、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、多発性硬化症を有する対象への本明細書に記載されるような組成物の投与は、歩行速度、歩行能力、全体的な可動性、または立ち上がる能力のうちの１つ以上における５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％の改善をもたらす。全体的な可動性には、例えば、１日を通じた総歩行量、もしくは１日を通じて１回以上立ち上がる能力、またはこれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、歩行速度、歩行能力、全体的な可動性、または立ち上がる能力は、以下のうちの少なくとも１つまたはこれらの組み合わせにより評価される：２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分間歩行テスト、６分間歩行テスト（６ＭＴＷ）、および／または１２項目多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）。いくつかの実施形態では、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分間歩行、６ＭＴＷ、および／またはＭＳＷＳ−１２は、プラセボ対照二重盲検臨床試験において評価されるようにプラセボと比較して有意に改善される。他の実施形態において、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分間歩行、６ＭＴＷ、および／またはＭＳＷＳ−１２は、対象において本明細書に記載されるように組成物の投与を開始する前と比較して有意に改善される。いくつかの実施形態では、低減歩行障害は、歩行障害の処置のための認可薬物の有効性を評価するため、およびこれを認可するためにＦＤＡまたは他の規制機関によって使用されるかまたは受け入れられている数値尺度で測定される。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、本明細書に記載の評価スコアのうちの１つ以上における約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％の改善をもたらす。
【００４０】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度での投与後の少なくとも１時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。
【００４１】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度での投与後の少なくとも２時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。
【００４２】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト対象への経口組成物の定常状態アマンタジン血漿濃度での投与は、アマンタジン血漿濃度をかかる投与の１、２、２．５または３時間後に５％、１０％、１５％、２０％または２５％未満増加させる。例えば、ヒト対象への組成物の定常状態アマンタジン血漿濃度での投与は、アマンタジン血漿濃度をかかる投与の１、２、２．５または３時間後に５％未満；またはかかる投与の１、２、２．５または３時間後に１０％未満；またはかかる投与の１、２、２．５または３時間後に１５％未満；またはかかる投与の１、２、２．５または３時間後に２０％未満；またはかかる投与の１、２、２．５または３時間後に２５％未満増加させる。
【００４３】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、アマンタジンは、１１〜１９時間の単一用量Ｔｍａｘを有する。より具体的な実施形態では、アマンタジンは、投与後の１１〜１８時間の単一用量Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、アマンタジンのＴｍａｘは、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象への投与後の１１、１２、１３、１４時間〜１５、１６、１７、１８、１９時間である。
【００４４】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、アマンタジンは、７〜１６時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。ある種の実施形態では、アマンタジンは、投与後の７〜１４時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。他の実施形態では、アマンタジンは、投与後の８〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、定常状態Ｔｍａｘは、健常な対象における複数用量、絶食時のヒト薬物動態研究から得られた中央値である。
【００４５】
本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、生物学的利用率から判定されるように、同程度の用量での同じ原薬の即放性経口製剤と比較して少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩が、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象に投与した際に本発明の組成物から放出される。
【００４６】
本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本開示の組成物についてアマンタジンのＡＵＣｉｎｆは、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき４０、４１、４２、４３、４４または４５〜６４、６６、６８、７０または７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、組成物は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき４２〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣｉｎｆを有する。ある種の実施形態では、組成物は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣｉｎｆを有する。
【００４７】
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、本開示の組成物についてアマンタジンのｐＡＵＣ０−６は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき１．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ以下である。好ましくは、本発明の組成物についてアマンタジンのｐＡＵＣ０−６は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき０．１、０．２、０．３、０．４または０．５〜０．６、０．７、０．８、０．９または１．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。より好ましくは、本発明の組成物についてアマンタジンのｐＡＵＣ０−６は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。
【００４８】
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、本開示の組成物についてアマンタジンのｐＡＵＣ０−８は、組成物の薬物１ｍｇにつき２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ以下である。好ましくは、本発明の組成物についてアマンタジンのｐＡＵＣ０−８は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき１．０、１．１、１．２、１．３または１．４〜１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３または２．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。より好ましくは、本発明の組成物についてアマンタジンのｐＡＵＣ０−８は、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の対象への組成物の投与により判定されるように、組成物の薬物１ｍｇにつき１．０〜２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。
【００４９】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト対象への本発明の組成物の夜間に１回の経口投与は、投与の３時間後での２５％未満のアマンタジン濃度の増加を特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。より具体的な実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、投与の４時間後での２５％未満のアマンタジン濃度の増加を特徴とする。
【００５０】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１日１回投与され、定常状態でのＣｍｉｎに対するＣｍａｘの比は、１．３〜１．８、またはより具体的には１．４〜１．７、またはより具体的には約１．６である。
【００５１】
本明細書における態様のいずれかの実施形態では、本発明の組成物の就寝時刻でのヒト対象への複数回投与後の定常状態血漿濃度プロフィールは、日中の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−日中」、ヒトＰＫ研究で測定されるような日中平均アマンタジン血漿濃度として定義）が夜間の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−夜」、ヒトＰＫ研究で測定されるような夜間平均アマンタジン血漿濃度として定義）の１．２〜１．７倍であることを特徴とする。より具体的な実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時〜午後４時、午後５時、午後６時、午後７時または午後８時の間、例えば、午前６時〜午後４時、午前６時〜午後４時、午前７時〜午後６時、または午前７時〜午後５時の間で測定される平均アマンタジン血漿濃度である。Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時または午後１１時〜午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の間、例えば、午後８時〜午前５時、午後１０時〜午前６時、午後７時〜午前６時、または午後８時〜午前６時の間で測定される平均アマンタジン血漿濃度である。
【００５２】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、アマンタジンは、薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸アマンタジンとして投与される。
【００５３】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト対象への本発明の組成物の単一用量の投与は、以下を特徴とする血漿濃度プロファイルを提供する：ＡＵＣ０−ｉｎｆの１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．３％未満、最も好ましくは０．２％未満である０〜４時間の部分的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの４．５％以下、好ましくは１．０％〜４．０％、より好ましくは１．５％〜３．７５％、最も好ましくは１．７５％〜３．５％である０〜８時間の部分的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５％〜１５％、好ましくは約７．０％〜１２．０％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２０％〜３５％、好ましくは約２２．５％〜２７．５％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣ；およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約３４％〜４８％、好ましくは約３６％〜４４％である０〜２４時間の部分的ＡＵＣ。いくつかの実施形態では、対象は、単一用量での絶食状態でのヒト薬物動態研究における対象である。いくつかの実施形態では、単一用量での絶食状態のヒト薬物動態研究は、一晩の絶食後の朝に投薬される。
【００５４】
本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物形態のアマンタジンの夜間に１回の用量は、６８．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲または相当する範囲のその薬学的に許容される塩であり得る。好ましくは、アマンタジンの用量は、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、６０ｍｇ〜３００ｍｇ、１３７ｍｇ〜４０３ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である。より好ましくは、アマンタジンの用量は、６８．５ｍｇ〜２７４ｍｇもしくは１３７ｍｇ〜２７４ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である。あるいは、塩酸アマンタジンの用量は、６０ｍｇ〜３４０ｍｇまたは１７０ｍｇ〜３４０ｍｇである。他の実施形態では、アマンタジンの夜間に１回の用量は、３４０ｍｇ／日または当量のその薬学的に許容される塩を超え、例えば、アマンタジンの用量は、３４０〜５００ｍｇ／日、より具体的には４１０〜４８０ｍｇ／日、または当量のその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩（例えば塩酸アマンタジン）の夜間に１回の用量は、３４０ｍｇ／日を超え、例えば、薬学的に許容される塩の用量は、３４０〜５００ｍｇ／日、より具体的には４１０〜４８０ｍｇ／日である。様々な特定の実施形態では、アマンタジンの１日量は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇもしくは４４０〜４５５ｍｇ、または当量のその薬学的に許容される塩であり得る。更に他の実施形態では、アマンタジンの１日１回用量は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇもしくは約２７４ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態では、１日１回用量は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、１日１回用量は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇまたは約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンである。ある種の実施形態では、１日１回用量は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンである。
【００５５】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、５０ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。より具体的には、本発明の組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含み得る。更により詳しくは、本発明の組成物は、１３０ｍｇ〜２１０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含み得る。様々な特定の実施形態では、本発明の組成物を含有する剤形は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、もしくは３５０〜３６５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩の夜間に１回の用量は、本明細書に記載の組成物形態の３４０ｍｇである。更に他の実施形態では、本発明の組成物の剤形は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、もしくは約２７４ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、本発明の組成物の剤形は、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、約３０５〜約３７５ｍｇ、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇ、または約３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００５６】
本明細書に記載されている態様のいずれかのいくつかの実施形態では、夜間に１回の経口組成物は、不等にまたは好ましくは均等に分割された単位の１、２、３、または４単位剤形として投与される。いくつかのより具体的な実施形態では、本発明の組成物は、各々が６８．５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、２または３単位剤形として投与される。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、各々が約６０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約８０ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む、２または３単位剤形として投与される。
【００５７】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、各々が６８．５〜２５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、不等なまたは好ましくは等しい用量の２または３単位剤形として投与される。いくつかのより具体的な実施形態では、本発明の組成物は、各々が１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、２単位剤形として投与される。更に他の実施形態では、本発明の組成物は、各々が１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンの薬学的に許容される塩を含む、２単位剤形として投与される。
【００５８】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの本発明の組成物の単一用量の経口投与は、アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき１．１〜２．３ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。より具体的な実施形態では、絶食状態のヒト対象のコホートへの本発明の組成物の単一用量の経口投与は、アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき１．２〜２．０ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびアマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき４２〜７２ｎｇ＊ｈ／ｍＬのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）を提供する。
【００５９】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト対象のコホートへの１回用量の本発明の組成物の毎日の経口投与は、以下のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供する：（ｉ）アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき２．２〜３．６ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき１．４〜２．０ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき４６〜７２ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４。より具体的な例では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つ全ての基準が満たされる。
【００６０】
より具体的な実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、以下を更に特徴とする：（ｉｖ）投与後少なくとも１時間、アマンタジンの濃度が増加しない；および（ｖ）１．４〜２．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比。より具体的な実施形態では、（ｉｖ）および（ｖ）の両方の基準が満たされる。
【００６１】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩のインビトロ溶解プロファイルを有する：溶解溶媒としての３７．０±０．５℃の５００ｍｌの水と共にＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して５０ｒｐｍでの（ｉ）２時間での１０％以下の溶解、（ｉｉ）４時間での５％〜１３％の溶解、（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、（ｉｖ）８時間での５０％〜７０％の溶解、および（ｖ）１２時間での少なくとも８０％の溶解。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの２つが満たされる。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの３つが満たされる。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの４つが満たされる。更により具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の５つ全てが満たされる。いくつかの実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）が満たされる。
【００６２】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩のインビトロ溶解プロファイルを有する：溶解溶媒としての３７．０±０．５℃の５００ｍｌの水と共にＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して５０ｒｐｍでの（ｉ）２時間での９％以下の溶解、（ｉｉ）４時間での３％〜１４％の溶解、（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、（ｉｖ）８時間での４５％〜７０％の溶解、および（ｖ）１２時間での少なくとも８２％の溶解。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの２つが満たされる。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの３つが満たされる。ある種の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの４つが満たされる。更により具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の５つ全てが満たされる。いくつかの実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）が満たされる。別の態様では、本開示は、複数のコーティングされたコアシードおよびカプセル殻を含む経口医薬組成物を提供し、ここで、当該コーティングされたコアシードは、カプセル殻内にカプセル化されており、当該コーティングされたコアシードは、不活性材料を含むコアシード；アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および結合剤を含む薬物コーティング；ならびに当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティングを含み、当該薬物コーティングは、エチルセルロース、細孔形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドン、および可塑剤を含む。この態様のいくつかの実施形態では、アマンタジンおよび結合剤の薬物コーティングは、有機溶媒を使用することなく調製され、コアシードに適用される。
【００６３】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の態様の方法に使用するための経口医薬組成物を提供し、ここで当該組成物は、経口投与用であり、経口投与用のカプセルを含み、当該カプセルは、以下を含む複数のコーティングされたコアシードを含む：（ａ）コアシード、（ｂ）当該コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング、および（ｃ）当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティング。この態様のいくつかの実施形態では、薬物コーティングは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の結合剤を含み、薬物コーティングは、有機溶媒を使用することなく調製され、コアシードに適用される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、エチルセルロースならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。より具体的な実施形態では、徐放性コーティングは、エチルセルロース、ポビドンおよび可塑剤を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、アマンタジンおよび結合剤を含み、コアシードを囲む。いくつかの実施形態では、コアシードは、粒状糖（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えばＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））である。より具体的な実施形態では、コアシードは、微結晶性セルロースコアである。別の具体的な実施形態では、コアシードは、１００ミクロン〜１，０００ミクロンの範囲の直径を有する。更なる具体的な実施形態では、コアシードは、１００、２００、３００、４００、５００、６００または７００ミクロンの直径を有する。更なる具体的な実施形態では、本発明の組成物のコアシードの９０％以上は、１００〜２００ミクロン、１５０〜２５０ミクロン、２００〜３００ミクロン、２５０〜３５０ミクロン、３００〜４００ミクロン、３５０〜４５０ミクロン、４００〜５００ミクロン、５００〜６００ミクロン、５５０〜６５０ミクロン、６００〜７００ミクロンの直径を有する。いくつかの実施形態では、コアシードは、５００ミクロン未満の直径を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩は、２０〜８０重量％の量で存在し、０．３〜１．２ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩は、４０〜６０重量％の量で存在し、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩は、６０〜８０重量％の量で存在し、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、結合剤は８〜２５重量％の量で存在する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、コアシードは、８〜２５重量％の量で存在する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、エチルセルロースは１０〜２４重量％の量で存在する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、ポビドンは１〜４重量％の量で存在する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、コアシード、薬物コーティング、および徐放性コーティングの総合重量に基づいて、可塑剤は１〜４重量％の量で存在する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、２００ミクロン〜１７００ミクロンの範囲の平均直径を有する。更なる具体的な実施形態では、コーティングされたコアシードは、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、または１，５００ミクロンの平均直径を有する。更なる実施形態では、コーティングされたコアシードは、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００ミクロン〜４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００または１，５００ミクロンの範囲の平均直径を有する。ある種の具体的な実施形態では、コーティングされたコアシードは、１０００ミクロン未満（例えば、５００〜１０００ミクロン）の平均直径を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、薬物コーティングを囲む封止コーティングを更に含み、ここで、徐放性コーティングは封止コーティングを囲む。いくつかの実施形態では、不活性コーティングは、薬物コーティングの前に不活性コアシードに、または薬物コーティングされたコアシードに、または徐放性コーティングされたコアシードに適用され得る。別の実施形態では、腸溶コーティングは、薬物コーティングされたコアシードまたは徐放性コーティングされたコアシードに適用され得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンおよびこれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、通常および／またはＥＬフォーマットのサイズ３、サイズ２、サイズ１、サイズ０または００号のカプセルで提供される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の治療上有効な１日量は、２つ以下のカプセルで投与される。別の実施形態では、本発明の組成物の治療上有効な１日量は、３つ以下のサイズ１のカプセルで投与される。別の実施形態では、本発明の組成物の治療上有効な１日量は、２つ以下のサイズ０のカプセルで投与される。更なる他の実施形態では、本発明の組成物の治療上有効な１日量は、２つ以下のサイズ１のカプセルで投与される。別の実施形態では、本発明の組成物の治療上有効な２日量は、３つ以下のサイズ１のカプセルで投与される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、サイズ２カプセル中の５０〜１１０ｍｇの量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩で、またはサイズ１カプセル中の１１０ｍｇ〜２１０ｍｇの量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩で提供される。更なる実施形態では、本明細書に記載される組成物は、４０〜８０％の重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含有し、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する３００〜１０００ミクロンの直径のコーティングされたコアシードを含む。ある種の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、以下のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのインビトロ溶解プロファイルを有する：溶解溶媒としての３７．０±０．５℃の５００ｍｌの水と共にＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して５０ｒｐｍでの（ｉ）２時間での１０％以下の溶解、（ｉｉ）４時間での５％〜１３％の溶解、（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、（ｉｖ）８時間での４５％〜７０％の溶解、および（ｖ）１２時間での少なくとも８２％の溶解。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの２つが満たされる。いくつかの実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの３つが満たされる。より具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のうちの４つが満たされる。更により具体的な実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）の５つ全てが満たされる。ある種の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）が満たされる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。ある種の実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ）である。
【００８１】
他の実施形態では、本開示は、パーキンソン病および／またはＬＩＤを処置する必要があるヒト対象のパーキンソン病および／またはＬＩＤを処置する方法であって、本明細書における態様のいずれかの組成物を経口投与することを含む、方法、を提供する。ある種の実施形態では、本開示は、疾患を処置する必要があるヒト対象の疾患を処置する方法であって、本明細書における態様のいずれかの組成物を夜間に１回経口投与すること、１、２または３剤形を投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩をその必要がある対象に投与することへの言及は、ＮＭＤＡ拮抗薬によって処置、防止、または治療され得る医原性病態（例えば、ＬＩＤ）を含む疾患または状態を有する対象を処置することを含む。より具体的には、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩をその必要がある対象に投与することは、パーキンソン病、脳損傷、頭部外傷、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、痴呆、脳血管病態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害、および他のＣＮＳ障害と診断された対象を処置することを含む。
【００８３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象におけるＣＧＩを改善する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を夜間に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、２６０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＧＩの変化は、プラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。また、パーキンソン病を有する対象におけるＣＧＩを改善することであって、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に夜間に１回投与することを含む、改善すること、に使用するための、本明細書に記載されるような経口医薬組成物も提供される。
【００８４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＣＮＳ障害を有する対象における、（Ａ）煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加；および（Ｂ）オフタイムの低減；および（Ｃ）ＣＧＩの改善からなる群から選択される結果のうちの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２をもたらす方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を夜間に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、２６０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ジスキネジアを伴わないオンタイム、オフタイム、および／またはＣＧＩの変化は、ＰＤホームダイアリーを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験において測定される。いくつかの実施形態では、ＣＧＩは、治験担当医師により回答される質問によって測定される。ＣＮＳ障害を有する対象における、夜間に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に投与することを含む、（Ａ）煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加；（Ｂ）オフタイムの低減；および（Ｃ）ＣＧＩの改善からなる群から選択される結果のうちの少なくとも１つまたは少なくとも２つに使用するための、本明細書に記載されるような経口医薬組成物も提供される。
【００８５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＣＮＳ障害を有する対象における、（Ａ）煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加；および（Ｂ）オフタイムの低減；および（Ｃ）ＣＧＩの改善からなる群から選択される結果のうちの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２をもたらす方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日１回、当該対象に投与することを含む方法を提供する。また、かかる方法において使用するための経口医薬組成物も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、２６０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ジスキネジアを伴わないオンタイム、オフタイム、および／またはＣＧＩの変化は、ＰＤホームダイアリーを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験において測定される。いくつかの実施形態では、ＣＧＩは、治験担当医師により回答される質問によって測定される。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８〜午後８の間に判定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前８の間に判定される。本発明の方法のある種の実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前５〜午後４の間に判定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５の間に判定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの本発明の組成物の単一用量の投与は、アマンタジン１ｍｇもしくはその薬学的に許容される塩につき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）またはアマンタジン１ｍｇもしくはその薬学的に許容される塩につき４４〜７２ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）またはその両方を提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき２．４〜３．１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき１．４〜２．１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇまたはその薬学的に許容される塩につき４４〜７２ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【００８６】
ＰＤホームダイアリーは、Ｈａｕｓｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｔｏｒ  Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ”，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３（３），ｐｐ．７５−８１（２０００）において記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書で使用する場合、用語「オンタイム」および「オフタイム」は、Ｈａｕｓｅｒらによって記載された意味を有する。（同上）。要約すると、オンタイムは、パーキンソン病の薬物療法が可動性、緩慢さ、および硬直に関して利益を提供している期間であり、オフタイムは、パーキンソン病の薬物療法の効果が徐々に弱まり、可動性、緩慢さ、および硬直に関してもはや利益を提供していない期間である。（同上）。これらの時間の尺度は、主にジスキネジアの重症度または強度の変化を評価する、ＬＩＤの低減を測定するために使用される尺度とは異なる。したがって、これらの尺度は、全ての４つの運動状態に関する所与の処置の日中および夜間を通じた利益を捉える。いくつかの実施形態では、製品プロファイルは、この尺度全体の利益を含む。
【００８７】
ジスキネジアは、不随意のねじれ、回転運動である。（同上）。これらの運動は、薬物（すなわち、レボドパ）の効果であり、オンタイムの間に発生する。（同上）。ジスキネジアは、前後に揺れることである振戦（基礎疾患であるパーキンソン病の症状）とは異なる。煩わしいジスキネジアは、機能に少なくともいくらかの障害を引き起こすジスキネジアである。（同上）。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】実施例１および２に記載の２つの製剤の溶解プロファイルを示す。
【図２】実施例４に記載の単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究における実施例１および２の２つの製剤の投与後の経時的な平均濃度を示す。
【図３】実施例４に記載の単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究における実施例１および２の２つの製剤の投与後の経時的な平均濃度を示す。
【図４】中間乾燥なしのペレットの薬物コーティングの間の種々の時点でのイソプロパノール含量を示す概略図である（バッチ１６６）。
【図５】中間乾燥ステップを使用したペレットの薬物コーティングの間の種々の時点でのイソプロパノール含量を示す概略図である（バッチ１６７）。
【図６】薬物コーティングされたペレットのイソプロパノール含量に対する中間乾燥の効果を示すグラフである。
【図７】薬物コーティングされたペレットのイソプロパノール含量に対する異なる乾燥条件の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
経口投与のために製剤化された医薬組成物には、例えば、錠剤、カプセル、またはカプセル内の複数のペレットが含まれ得る。これらの製剤は、ペレットを含有する組成物の場合の薬物コーティングなどの１つ以上のコーティングを含み得る。医薬組成物の調製において、混合物を作製するために１つ以上の成分（例えば、活性薬物）を溶媒（例えば、有機溶媒）中に溶解するかまたは分散させ、プロセスのうちの１つ以上のステップで混合物を使用し、次いで、当該溶媒の少なくとも一部を除去して目的の製品を製造することは一般的である。固形製剤、例えばカプセル内のペレットの調製において、溶媒の全てまたはほぼ全てが、例えば、熱および／または気体流を適用することによって除去される。したがって、一部の医薬製剤は、たとえあるとしても非常に低い残留溶媒含量を有する。
【００９０】
本明細書で記載される通り、例えば、パーキンソン病の症状の処置における組成物アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、口渇、食思不振、悪心、嘔吐、または下痢などの胃腸副作用を引き起こし得る。本発明者らは、驚くべきことに、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口組成物のある種の製剤の調製において、ある種の工程における有機溶媒の使用が、最終医薬組成物中の残留有機溶媒含量をもたらすこと、および当該有機溶媒を除去する追加の試み（例えば、乾燥時間の増加）が、一貫して有機溶媒含量の低下をもたらさなかったことを発見した。しかしながら、ある種の工程において（しかし、必ずしも全ての工程でない）、有機溶媒を水と置換することによって、より低い残留有機溶媒含量を有する組成物が得られ得る。したがって、いくつかの実施形態では、有機溶媒は１つ以上のステップにおいて依然として使用されるが、得られる最終製剤は低い残留有機溶媒含量を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のステップにおいて、例えば、有機溶媒の一部を水と置換することによって有機溶媒の量が低減され、得られる最終製剤は、低い残留有機溶媒含量を有する。更に本発明者らは、驚くべきことに、胃腸副作用のより高い発生率が、より高い残留有機溶媒含量を有する組成物の投与と関連したことを発見した。したがって、本明細書において、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、低い有機溶媒含量を有する経口医薬組成物が提供される。また本明細書において、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物を投与する方法も提供される。
【００９１】
Ｉ．投与方法
本開示は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、公知のアマンタジン製剤と比較して胃腸有害事象の発生率が低減された組成物を１日１回経口投与する方法を提供する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）の当量および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。ある種の実施形態では、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法であって、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、が提供される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、夜に投与される。いくつかのかかる方法では、ジスキネジアを伴わないオンタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法では、アマンタジンは塩酸アマンタジンとして提供され、用量は３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、この１日１回用量は、（パーキンソン病を有する対象の無作為化プラセボ対照二重盲検試験により測定されるように）プラセボと比較して睡眠に関連した有害事象を低減するかまたは睡眠に関連した有害事象の増加もたらさない処置も提供する。
【００９２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載のある種の実施形態では、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法であって、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、夜間に１回投与される。いくつかのかかる方法において、ジスキネジアを伴うオンタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、アマンタジンの薬学的に許容される塩の用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。
【００９３】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。本明細書に記載のある種の実施形態では、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法であって、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、が提供される。いくつかのかかる方法において、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法において、用量は、特に３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および３４０ｍｇ／日の塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口組成物は、夜に投与される。
【００９４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンおよび少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。本明細書に記載のある種の実施形態では、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法が、提供される。いくつかのかかる方法において、オフタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、塩酸アマンタジンの用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、組成物は、夜に投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、当該対象がパーキンソン病の薬物療法により処置されており、本明細書に記載されるように経口医薬組成物を当該対象に投与することを含む、方法、が本明細書において提供される。また、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムの低減に使用するための経口医薬組成物であって、当該対象がパーキンソン病の薬物療法により処置されている経口医薬組成物、も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、レボドパである。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、レボドパを含む。例えば、いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、カルビドパと組み合わされたレボドパを含む。ある種の実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、カルビドパおよびエンタカポンと組み合わされたレボドパを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１日に１回、就寝時刻の０〜３時間前に対象に投与される。本発明の方法および本明細書において提供されるような使用のための経口医薬組成物のいくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、５０ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇもしくは１２０〜１５０ｍｇもしくは２６０ｍｇ〜３０５ｍｇまたは１３７ｍｇもしくは１７４ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、２４５ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、アマンタジンの薬学的に許容される塩を２４５ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンに相当する量で含む。他の実施形態では、経口医薬組成物は、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、アマンタジンの薬学的に許容される塩を１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンに相当する量で含む。ある種の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇのアマンタジン、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、オフタイムの１日の総時間は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％低減される。いくつかの実施形態では、オフタイムの１日の総時間は、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％間の、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、または３０％〜４０％低減される。いくつかの実施形態では、オフタイムの１日の総時間は、少なくとも０．２５時間、０．５時間、少なくとも０．７５時間、少なくとも１．０時間、少なくとも１．２５時間、または少なくとも１．５時間低減される。
【００９７】
ある種の実施形態では、少なくとも６週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも７週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも８週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも９週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１０週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１１週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、または少なくとも１２週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、オフタイムの１日の総時間は、本明細書に記載される時間低減される。導入の用量調節期の間に対象がより低用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物を最初に投与される、ある種の実施形態では、少なくとも６週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも７週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも８週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも９週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１０週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１１週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、または少なくとも１２週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、オフタイムの１日の総時間は、本明細書に記載される時間低減され、ここで、第２の経口医薬組成物は、より高用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、オフタイムは、プラセボ対照臨床試験において評価されるように、プラセボと比較して低減される。他の実施形態では、オフタイムは、経口医薬組成物の投与を開始する前の対象のオフタイムと比較して低減される。ある種の実施形態では、オフタイムは、第１の経口医薬組成物の投与を開始する前の対象のオフタイムと比較して低減され、ここで、対象は導入の用量調節期の間に第１の経口医薬組成物（より低用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含有する）を投与され、次いで、第２の経口医薬組成物（より高用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含有する）を投与される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法であって、対象がパーキンソン病の薬物療法により処置されており、本明細書に記載されるように経口医薬組成物を対象に投与することを含む、方法、が本明細書において提供される。パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させるのに使用するための経口医薬組成物であって、対象がパーキンソン病の薬物療法により処置されている経口医薬組成物、も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、レボドパである。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、レボドパを含む。例えば、いくつかの実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、カルビドパと組み合わされたレボドパを含む。ある種の実施形態では、パーキンソン病の薬物療法は、カルビドパおよびエンタカポンと組み合わされたレボドパを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１日に１回、就寝時刻の０〜３時間前に対象に投与される。本発明の方法および本明細書において提供されるような使用のための経口医薬組成物のいくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、５０ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇもしくは１２０〜１５０ｍｇもしくは２６０ｍｇ〜３０５ｍｇまたは１３７ｍｇもしくは１７４ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、２４５ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、アマンタジンの薬学的に許容される塩を２４５ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンに相当する量で含む。他の実施形態では、経口医薬組成物は、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、アマンタジンの薬学的に許容される塩を１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンに相当する量で含む。ある種の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇのアマンタジン、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの１日の総時間は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少または少なくとも７０％増加する。いくつかの実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの１日の総時間は、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、または３０％〜４０％増加する。いくつかの実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの１日の総時間は、少なくとも０．２５時間、０．５時間、少なくとも０．７５時間、少なくとも１．０時間、少なくとも１．２５時間、または少なくとも１．５時間増加する。
【０１００】
ある種の実施形態では、少なくとも６週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも７週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも８週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも９週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１０週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１１週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、または少なくとも１２週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの１日の総時間は、本明細書に記載される時間増加する。導入の用量調節期の間に対象がより低用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物を最初に投与される、ある種の実施形態では、少なくとも６週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも７週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも８週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも９週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１０週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１１週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、または少なくとも１２週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの１日の総時間は、本明細書に記載される時間増加し、ここで、第２の経口医薬組成物は、より高用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムは、プラセボ対照臨床試験において評価されるように、プラセボと比較して増加する。他の実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムは、経口医薬組成物の投与を開始する前の対象の煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムと比較して増加する。ある種の実施形態では、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムは、第１の経口医薬組成物の投与を開始する前の対象の煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムと比較して増加し、ここで、対象は導入の用量調節期の間に第１の経口医薬組成物（より低用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含有する）を投与され、次いで、第２の経口医薬組成物（より高用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含有する）を投与される。
【０１０１】
更に他の実施形態では、多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置する方法であって、本明細書に記載されるように経口医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。また、多発性硬化症を有する対象において運動減少障害を処置するのに使用するための経口医薬組成物も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１日に１回、就寝時刻の０〜３時間前に対象に投与される。本発明の方法および本明細書において提供されるような使用のための経口医薬組成物のいくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、５０ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇもしくは１２０〜１５０ｍｇもしくは２６０ｍｇ〜３０５ｍｇまたは１３７ｍｇもしくは１７４ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、２４５ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、アマンタジンの薬学的に許容される塩を２４５ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンに相当する量で含む。他の実施形態では、経口医薬組成物は、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、アマンタジンの薬学的に許容される塩を１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンに相当する量で含む。ある種の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇのアマンタジン、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【０１０２】
多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置する方法および多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置するのに使用するための経口医薬組成物のある種の実施形態では、経口医薬組成物の投与を開始した後に、歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善される。ある種の実施形態では、経口医薬組成物の投与を開始した後に、歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善される、のうちの２つ以上または３つ以上またはそれぞれ。いくつかの実施形態では、多発性硬化症を有する対象への本明細書に記載されるような組成物の投与は、歩行速度、歩行能力、全体的な可動性、または立ち上がる能力のうちの１つ以上における５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％の改善をもたらす。ある種の実施形態では、多発性硬化症を有する対象への本明細書に記載されるような組成物の投与は、歩行速度、歩行能力、全体的な可動性、または立ち上がる能力のうちの１つ以上における１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、または３０％〜４０％の改善をもたらす。全体的な可動性には、例えば、１日を通じた総歩行量、もしくは１日を通じて１回以上立ち上がる能力、またはこれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、歩行速度、歩行能力、全体的な可動性、または立ち上がる能力は、以下のうちの少なくとも１つまたはこれらの組み合わせにより評価される：２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分間歩行テスト、６分間歩行テスト（６ＭＴＷ）、および／または１２項目多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）。いくつかの実施形態では、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分間歩行、６ＭＴＷ、および／またはＭＳＷＳ−１２は、プラセボ対照臨床試験において評価されるようにプラセボと比較して有意に改善される。他の実施形態において、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分間歩行、６ＭＴＷ、および／またはＭＳＷＳ−１２は、対象において本明細書に記載されるように組成物の投与を開始する前と比較して有意に改善される。いくつかの実施形態では、低減歩行障害は、歩行障害の処置のための認可薬物の有効性を評価するため、およびこれを認可するためにＦＤＡまたは他の規制機関によって使用されるかまたは受け入れられている数値尺度で測定される。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、本明細書に記載の評価スコア（例えば、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分間歩行、６ＭＴＷ、および／またはＭＳＷＳ−１２）のうちの１つ以上における約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％の改善をもたらす。
【０１０３】
多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置する方法および多発性硬化症を有する対象における運動減少障害を処置するのに使用するための経口医薬組成物のある種の実施形態では、少なくとも６週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも７週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも８週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも９週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１０週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１１週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、または少なくとも１２週間、経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、本明細書に記載される量で歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善される。導入の用量調節期の間に対象がより低用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物を最初に投与される、ある種の実施形態では、少なくとも６週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも７週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも８週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも９週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１０週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、少なくとも１１週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、または少なくとも１２週間、第２の経口医薬組成物を対象に１日１回投与した後、本明細書に記載される量で歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善され、ここで、第２の経口医薬組成物は、より高用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、プラセボ対照臨床試験において評価されるように、プラセボと比較して歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善される。他の実施形態では、経口医薬組成物の投与を開始する前の対象における同一の指標と比較して歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善される。ある種の実施形態では、第１の経口医薬組成物の投与を開始する前の対象における同一の指標と比較して歩行速度が改善されるか、歩行能力が改善されるか、全体的な可動性が改善されるか、または立ち上がる能力が改善され、ここで、対象は導入の用量調節期の間に第１の経口医薬組成物（より低用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含有する）を投与され、次いで、第２の経口医薬組成物（より高用量のアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含有する）を投与される。
【０１０４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わず、睡眠障害を増加させることなくオンタイムを増加させる方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法において、塩酸アマンタジンの用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、組成物は、夜に投与される。
【０１０５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象において睡眠障害を増加させることなく臨床医の全般印象度を改善する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法において、塩酸アマンタジンの用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、組成物は、夜に投与される。
【０１０６】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法では、ジスキネジアを伴わないオンタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、塩酸アマンタジンの用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、組成物は、夜に投与される。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前６時〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４３〜７２ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１０７】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法において、ジスキネジアを伴うオンタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、組成物は、夜に経口投与される。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜７０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４３〜７０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４。のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１０８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、夜に経口投与される。いくつかのかかる方法において、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、アマンタジンの薬学的に許容される塩の用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８時〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜７０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１０９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法において、オフタイムの変化は、ＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、アマンタジンの薬学的に許容される塩の用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．４〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８時〜午後８時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前８時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜２．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１１０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わず、睡眠障害を増加させることなくオンタイムを増加させる方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかのかかる方法において、塩酸アマンタジンなどのアマンタジンの薬学的に許容される塩の用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８時〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１１１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象において睡眠障害を増加させることなく臨床医の全般印象度を改善する方法であって、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン）および少なくとも１つの放出調節賦形剤を含む組成物を１日に１回、当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかのかかる方法において、塩酸アマンタジンなどのアマンタジンの薬学的に許容される塩の用量は、３００〜３６０ｍｇ／日、特に３３０〜３５０ｍｇ／日、および特に３４０ｍｇ／日である。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８時〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１１２】
また本開示は、アマンタジンによる処置を受けている対象において胃腸（ＧＩ）有害事象を低減する方法も提供する。当該方法は、ＧＩ有害事象の頻度（単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究で測定される）が１９．５％未満、好ましくは１７．５％未満、より好ましくは１２．５％未満となるように、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物をその必要がある対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、胃腸有害事象の低い発生率は、絶食状態での単一用量ヒト薬物動態研究のうちの、１２％未満、１０％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の少なくとも１つの胃腸有害事象を経験している対象を含む。いくつかの実施形態では、胃腸影響は、腹部膨満、便秘、下痢、消化不良、歯肉痛、口唇乾燥、下腹部痛、悪心、胃不快感、歯痛、上腹部痛、および嘔吐からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、組成物は、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、組成物は複数のコーティングされたコアシードを含み、ここで、各コーティングされたコアシードは薬物コーティングによって囲まれたコアシードを含み、複数のコーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。いくつかの実施形態では、アマンタジンの１日量は、１７０ｍｇ〜３４０ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩であり、好ましくは、１日量は、１７０ｍｇ〜３４０ｍｇの塩酸アマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８時〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１１３】
本開示は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩による処置を受けている対象において睡眠障害を低減する方法も提供する。当該方法は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を、当該アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩が睡眠に干渉しないが、午前中に最大の利益を提供するようにその必要がある対象に経口投与することを含む。例えば、午前中は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時から午前１１時、午前１１時３０分、午後１２時、午後１２時３０分、または午後１時００分までを含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、パーキンソン病の症状の夜間適用範囲を提供する。夜間適用範囲は、対象が目を覚まし、眠りに戻ることを望む場合に利益を提供することを含み得る。いくつかのかかる方法において、Ｃ−ａｖｅ−日中は、Ｃ−ａｖｅ−夜の１．２〜１．７倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は午前８時〜午後４時の間に測定され、Ｃ−ａｖｅ−夜は午後８時〜午前５時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．０ｎｇ／ｍｌの平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくはアマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線曲線下の面積）または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの１回用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）アマンタジン１ｍｇにつき２．２〜３．０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）アマンタジン１ｍｇにつき４２〜６９ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの全ての３つの基準が満たされる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、夜間投与のために製剤化された徐放性（ＥＲ）組成物を対象に経口投与することを含む。組成物は、就寝時刻の３時間未満前、好ましくは就寝時刻の２時間半未満、２時間未満、１時間半未満、または１時間未満前であり得る。最も好ましくは、ＥＲ組成物は、就寝時刻（例えば、対象が眠ることを望む時間）の３０分未満前に服用される。あるいは、組成物は、就寝時刻の約４時間未満前に投与される。
【０１１５】
本明細書中で使用する場合、「徐放性」には、「制御放出」、「調節放出」、「持続放出」、「時効性」、「遅延放出」が含まれ、上記の各々と遅延放出、即時放出、腸溶性などの組み合わせも含まれる。
【０１１６】
本明細書に含まれる方法は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に経口投与することを含む。対象は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩が処方される任意の疾患または障害例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、薬剤誘発性の錐体外路系の反応、レボドパ誘発性ジスキネジア、およびウイルス疾患（例えば、インフルエンザ、ＨＢＶ、およびＨＣＶ）と診断され得る。特定の実施形態では、対象は、パーキンソン病を有し、ここで、本明細書で使用する場合、パーキンソン病は、パーキンソニズムの診断も包含する。いくつかの実施形態では、対象は初期パーキンソン病を有し、本明細書に記載されるような医薬組成物が、単独療法として、またはレボドパを併用せずにモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤と組み合わされて使用される。別の実施形態では、対象は後期パーキンソン病を有し、対象は、本明細書に記載されるような医薬組成物に加えてレボドパを服用する。別の実施形態では、対象は多発性硬化症を有し、本明細書に記載されるような医薬組成物を疲労処置のために使用する。他の実施形態では、対象は、脳損傷、脳損傷、頭部外傷、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、痴呆、脳血管病態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害を有する。
【０１１７】
本明細書において提供され、本明細書に記載の方法に使用するための経口医薬組成物は、対象の睡眠に干渉しない血漿濃度プロファイルを提供するために、夜間経口投与のために製剤化され得る。本開示の組成物は、定常状態条件で、１回用量の組成物の投与が、当該用量が投与された３時間後に２５％未満のアマンタジン血漿濃度の増加をもたらすように、ヒト対象へ投与した際にアマンタジンの血漿濃度の段階的な初期増加をもたらし得る。例えば、１回用量の組成物は投与される時に対象のアマンタジンの定常状態血漿濃度が５００ｎｇ／ｍｌである場合、３時間後の対象のアマンタジン血漿濃度は、６２５ｎｇ／ｍｌ未満であり得る。好ましくは、本明細書に記載されるような経口医薬組成物の投与の３時間後のアマンタジン血漿濃度の増加は、１５％未満、最も好ましくは１０％未満である。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、投与後の少なくとも１時間、またはいくつかの実施形態では２時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない、または減少さえしない（定常状態条件で）ことを更に特徴とする血漿濃度プロファイルを有する。本明細書において提供され、本明細書において提供され方法に使用するための組成物は、午前中にアマンタジンの最高濃度（Ｃｍａｘ）を提供することによって就寝時刻（例えば、対象が眠ることを望む時間）の投与に適していてもよい。絶食状態での単一用量投与後に測定されるＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、少なくとも９時間かつ１５、１６、１７、もしくは１８時間まで、または少なくとも１０時間かつ１４、１５、１６、１７、もしくは１８時間まで、または少なくとも１２時間かつ１４、１５、１６、もしくは１７時間までであり得る。特定の実施形態では、Ｔｍａｘは９〜１８時間、最も好ましくは１２〜１８時間であり得る。定常状態では、本発明の組成物の夜間に１回の投与を使用して、Ｔｍａｘは７〜１３時間、最も好ましくは８〜１２時間であり得る。適切なＥＲアマンタジン組成物は、１．３〜１．８、好ましくは１．４〜１．７の定常状態Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を有し、日周プロファイルを有する組成物をもたらす。
【０１１８】
他の実施形態では、当該血漿濃度プロファイルは、単一用量の本発明の組成物の投与後のＡＵＣプロファイルであって、０〜４時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−ｉｎｆの５％未満、好ましくは３％未満であり、０〜８時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１５％、好ましくは約８〜１２％であり、０〜１２時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−ｉｎｆの約１０〜４０％、好ましくは約１５〜３０％であり、０〜１８時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％、好ましくは約３０〜５０％であり、０〜２４時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−ｉｎｆの約４０〜７５％、好ましくは約５０〜７０％であるプロファイルを有する。
【０１１９】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物の血漿濃度プロファイルは、定常状態条件での本発明の組成物の夜間に１回の投与後のＡＵＣプロファイルであって、０〜４時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−２４の約２〜２５％、好ましくは約５〜２０％であり、０〜８時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−２４の約１５〜５０％、好ましくは約２０〜４０％であり、０〜１２時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−２４の約３０〜７０％、好ましくは約４０〜６０％であり、０〜１８時間の部分的ＡＵＣがＡＵＣ０−２４の約６０〜９５％、好ましくは約７５〜９０％であるＡＵＣプロファイルを有する。
【０１２０】
本明細書における任意の態様のいくつかの実施形態では、本発明の組成物の就寝時刻でのヒト対象への複数回経口投与後の定常状態血漿濃度プロフィールは、日中の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−日中」、ヒトＰＫ研究で測定されるような日中平均アマンタジン血漿濃度として定義）が夜間の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−夜」、ヒトＰＫ研究で測定されるような夜間平均アマンタジン血漿濃度として定義）の１．１〜２．０倍であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は、１．３〜１．９、１．３〜１．８、１．３〜１．７、１．３〜１．６、１．４〜１．９、１．４〜１．８、１．４〜１．７、１．５〜１．９、１．５〜１．８、１．５〜１．７、または１．６〜１．９のうちの１つの範囲内である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、または１．９である。いくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時から午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、または午後８時までの間に測定される平均アマンタジン血漿濃度であり、Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時、または午後１１時から午前４時、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時までの間に測定される平均アマンタジン血漿濃度である。いくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時と午後８時との間の任意の４〜１２時間内に測定される平均アマンタジン血漿濃度であり、Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後８時と午前５時との間の任意の４〜１２時間内に測定される平均アマンタジン血漿濃度である。いくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時と午後８時との間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間内に測定される平均アマンタジン血漿濃度であり、Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後８時と午前４時との間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間内に測定される平均アマンタジン血漿濃度である。
【０１２１】
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、就寝時刻の０〜３、０〜２、または０〜１時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、就寝時刻の０〜２４０分前、０〜１８０分前（例えば、０〜１２０分前、０〜６０分前、０〜４５分前、０〜３０分前、０〜１５分前、または０〜１０分前）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、就寝時刻の６０〜２４０分前、６０〜１８０分前、６０〜１２０分前、または６０〜９０分前に対象に投与される。
【０１２２】
対象への投与には、医療専門家による投与および当該対象による自己投与が含まれると理解すべきである。
【０１２３】
本明細書中で特に明記しない限り、用語「就寝時刻」は、人が２４時間の間の主要な睡眠時間のために床に就く時を表した。一般大衆では就寝時刻は夜であるが、夜に働く対象などの就寝時刻が日中である対象が存在する。したがって、いくつかの実施形態では、就寝時刻は、日中または夜間の任意の時間であり得る。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、ヒト対象における血漿濃度プロフィールまたは特定の薬物動態特性（例えば、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘなど）への言及は、薬物の薬物動態特性を測定するためにデザインされた典型的な第Ｉ相臨床試験で判定された、健康な成人から得られた平均値を指し（例えば、以下の実施例４を参照のこと）、特に明記しない限り、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究は、一晩の絶食後の朝に投薬される。本明細書においてＴｍａｘおよびＴ１／２への言及は、特に明記しない限り、絶食状態での単一用量の投与後に得られたそれぞれの中央値および平均値を指す。
【０１２５】
本明細書に記載される通り、本明細書において提供される方法に従って経口投与されるアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の単位用量は、一般にアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む即放性組成物のために通常に処方される範囲より高くなり得る。例えば、パーキンソン病の処置のためのアマンタジンの推奨用量は、１日２回投与される１００ｍｇの即放性アマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である。前述の用量で十分な利益が得られない対象およびより高い用量を許容することができる対象の限られた症例では、１日量は、常に分割量で投与される３００ｍｇもしくは４００ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩に増加され得る。最も一般的に処方されるアマンタジンの用量は、２００ｍｇ／日または当量のその薬学的に許容される塩であり、常に分割量で投与される。２００ｍｇ超（例えば、３００ｍｇ）は、常に分割量で投与された。対照的に、本発明の方法は、パーキンソン病を有する対象の処置のために２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量の薬学的に許容される塩の投与を含み得、本開示の方法および組成物は、これらの範囲のいずれかによって定義される用量、特に１日に１回の２６０ｍｇ〜４２０ｍｇ、最も好ましくは３４０ｍｇの用量のアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩の夜間に１回の投与を含み得る。いくつかのかかる実施形態では、かかるより高用量は、夜間、例えば、午後４時以後および／または就寝時刻の４時間以内に投与される。追加の実施形態では、かかるより高用量は、サイズ０、１、または２の１、２、または３カプセルの形態で夜間に１回、通常形態またはＥＬ形態で投与され得る。
【０１２６】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、アマンタジンは、薬学的に許容される塩として投与される。より具体的な実施形態では、アマンタジンは、塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンとして投与される。
【０１２７】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩の１日総量は、午後４時以後および／または就寝時刻の４時間以内に製剤として投与される。いくつかの実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、３００ｍｇ／日を超える。様々な特定の実施形態では、１日あたりに投与されるアマンタジンの総量は、２６０〜２７５ｍｇ、２７０〜２８５ｍｇ、２８０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、もしくは４１０〜４２０ｍｇであり得るか、または用量は、当量のその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態では、１日あたりに投与されるアマンタジンの総用量は、２６０ｍｇ〜３６０ｍｇ、３００〜３６０ｍｇ、３３０〜３５０ｍｇ、もしくは３４０ｍｇ、または当量のその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩、例えば、塩酸アマンタジンの用量は、３００〜３６０ｍｇ、３３０〜３５０ｍｇ、または３４０ｍｇである。本明細書に記載されるように、用量は、１日１回用量であり得、夜間、例えば午後４時以後に投与され得る。
【０１２８】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与されるアマンタジンの１日１回総量は、約２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、もしくは３００ｍｇ、または当量のアマンタジンの薬学的に許容される塩から、約３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、もしくは４２０ｍｇ、または当量のアマンタジンの薬学的に許容される塩からまでの間である。
【０１２９】
本明細書における態様のいずれかの更に他の実施形態、例えば、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法、パーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを低減する方法、パーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法、多発性硬化症を有する対象において運動減少障害を治療する方法、アマンタジンもしくはその薬学的に許容される塩による処置を受けている対象において胃腸（ＧＩ）有害事象を低減する方法、またはアマンタジンもしくはその薬学的に許容される塩による処置を受けている対象において睡眠障害を低減する方法では、投与されるアマンタジンの１日１回総量は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約２０５．５ｍｇ、約２７４ｍｇのアマンタジン、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２３０ｍｇ、もしくは約２４５ｍｇ〜約３０５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、投与される１日１回総量は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２８５ｍｇ、または約３０５〜約３７５ｍｇの塩酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、１日１回用量は、夜に投与される。ある種の実施形態では、１日１回用量は、就寝時刻の０〜４時間前に、または就寝時刻の０〜３時間前に投与される。ある種の実施形態では、１日１回用量は、日中に投与される。いくつかの実施形態では、１日総量は、１、２、または３つの別個の用量単位、例えば、別個のカプセルとして投与される。ある種の実施形態では、各用量単位は、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、もしくは約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、各々用量単位は、約８５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、異なる量のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む２つ以上の用量単位、例えば、約６８．５ｍｇ、もしくは約６０ｍｇ〜約１５５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む１つ以上の用量単位、および約１３７ｍｇ、もしくは約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩を含む１つ以上の用量単位が投与される。
【０１３０】
本明細書に記載の特定の実施形態では、対象のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の１日全用量が、就寝時刻の約４、３、２、または１時間未満前に（例えば、午後４時以後に、または対象が眠ることを望む時間に）１回投与される。
【０１３１】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象への組成物の経口投与は、１つ以上のパーキンソン病症状または運動症状の変動の有意な低減をもたらす。いくつかの特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、１つ以上のパーキンソン病症状または運動症状の変動の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の低減をもたらす。更なる特定の実施形態では、パーキンソン病症状または運動症状の変動の低減は、パーキンソン病症状または運動症状の変動の処置のための認可薬物の有効性を評価するため、およびこれを認可するためにＦＤＡまたは他の規制機関によって使用されるかまたは受け入れられている数値尺度で測定される。更なる特定の実施形態では、パーキンソン病症状運動症状の変動の低減を測定するのに使用される尺度は、統一パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ）であり得る。統一パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ、ＭＤＳ改訂）−パートＩ：日常生活で経験する非運動症状の側面（１３項目）、−パートＩＩ：日常生活で経験する運動症状の側面（１３項目）、−パートＩＩＩ：運動症状の調査（スコア化された３３項目）、Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒの重症度分類（オリジナルまたは改訂版）、またはＰＤ  Ｈｏｍｅ  Ｄｉａｒｙ：合計オンタイムまたは合計オフタイム。
【０１３２】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象への本発明の組成物の経口投与は、レボドパ誘発性ジスキネジアの有意な低減をもたらす。特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、レボドパ誘発性ジスキネジアの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％の低減をもたらす。更なる実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアの低減は、ＬＩＤの処置のための認可薬物の有効性を評価するため、およびこれを認可するためにＦＤＡまたは他の規制機関によって使用されるかまたは受け入れられている数値尺度で測定される。更なる特定の実施形態では、ＬＩＤの低減の測定に使用される尺度は、ＵＤｙｓＲＳ、ＵＰＤＲＳパートＩＶ（サブスコア３２、３３）、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳパートＩＶ（合計スコアならびに項目４．１および４．２）、ジスキネジア評価尺度（ＤＲＳ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、Ｒｕｓｈジスキネジア評価尺度、パーキンソン病ジスキネジア尺度（ＰＤＹＳ−２６）、Ｏｂｅｓｏジスキネジア評価尺度（ＣＡＰＩＴ）、臨床的ジスキネジア評価尺度（ＣＤＲＳ）、日常生活ジスキネジアのＬａｎｇ−Ｆａｈｎ活動性、またはこの目的のために開発された他の尺度であり得る。他の特定の実施形態では、ＬＩＤの低減は、対照臨床試験においてプラセボと比較して測定される。他の実施形態では、ＬＩＤの低減は、対照臨床試験においてベースラインと比較して測定される。
【０１３３】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、パーキンソン病を有する対象への本発明の組成物の経口投与は、パーキンソン病性疲労の有意な低減をもたらす。特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、パーキンソン病性疲労の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％の低減をもたらす。更なる特定の実施形態では、低減疲労は、疲労の処置のための認可薬物の有効性を評価するため、およびこれを認可するためにＦＤＡまたは他の規制機関によって使用されるかまたは受け入れられている数値尺度で測定される。更なる特定の実施形態では、疲労の低減を測定する際に使用される尺度は、疲労重症度尺度（ＦＳＳ）、疲労評価項目表、慢性疾患治療−疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ  Ｆａｔｉｇｕｅ）、多次元疲労項目表（ＭＦＩ−２０）、パーキンソン病性疲労尺度（ＰＦＳ−１６）、および疲労重症度項目表であり得る。他の特定の実施形態では、疲労の低減は、対照臨床試験においてプラセボと比較して測定される。他の実施形態では、疲労の低減は、対照臨床試験においてベースラインと比較して測定される。
【０１３４】
本明細書における態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物の対象への経口投与は、臨床医の全般印象度の有意な改善をもたらす。いくつかの特定の実施形態では、本発明の組成物の投与は、７ポイント尺度を使用した臨床医の全般印象度における約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、または３．０ポイントの改善（または異なる尺度を使用しての比例的変化）をもたらす。更なる特定の実施形態では、臨床医の全般印象度の改善は、パーキンソン病を有する対象に必要とされる認可薬物の有効性を評価するため、およびこれを認可するためにＦＤＡまたは他の規制機関によって使用されるかまたは受け入れられている数値尺度で測定される。更なる特定の実施形態では、臨床医の全般印象度の改善を測定する際に使用されるスケールは、変化評価尺度の臨床医の全般印象度（ＣＧＩＣ）であり得る。他の特定の実施形態では、臨床医の全般印象度の改善は、対照臨床試験においてプラセボと比較して測定される。他の実施形態では、臨床医の全般印象度の改善は、対照臨床試験においてベースラインと比較して測定される。
【０１３５】
ＩＩ．医薬組成物製剤
本明細書に記載されるように、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む経口医薬組成物が、本明細書において提供される。例えば、本発明の医薬組成物は、経口投与されてもよく、経口送達に適しているか、経口送達のために製剤化されるか、もしくは経口送達を目的としていてもよく、または経口投与に適しているか、経口送達のために製剤化されるか、もしくは経口送達を目的とする。ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放性製剤である。
【０１３６】
本明細書に記載の方法の使用に適した徐放性経口医薬組成物は、上記の背景技術の項で参照された特許公報（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの種々の徐放技術を使用して作製され得る。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ペレットインカプセル剤形である。いくつかの実施形態では、ペレットは、複数のコーティングされたコアシードであり、ここで、各コーティングされたコアシードは、コアシード、コアシードを囲む薬物コーティング、および薬物コーティングを囲む徐放性コーティングを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のコーティングが存在する。例えば、いくつかの実施形態では、コアシードは、薬物コーティングを囲む封止コーティングを更に含み、ここで、当該封止コーティングは、徐放性コーティングによって囲まれている。
【０１３７】
薬物コーティングは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、１つ以上の結合剤もしくは１つ以上の粘着防止剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１３８】
徐放性コーティングは、１つ以上の放出調節賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、１つ以上の可塑剤もしくは１つ以上の細孔形成剤、またはこれらの任意の組み合わせを更に含む。ある種の実施形態では、１つ以上の放出調節賦形剤はエチルセルロースを含み、１つ以上の細孔形成剤はポビドン、ＨＰＭＣ、もしくはＥｕｄｒａｇｉｔまたはこれらの組み合わせを含む。
【０１３９】
封止コーティングは、１つ以上のフィルム形成ポリマーを含み得る。封止コーティングは、１つ以上の粘着防止剤、１つ以上の結合剤、またはこれらの任意の組み合わせを更に含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィルム形成ポリマーは、ＨＰＭＣ、コポビドン、もしくはポビドン、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、２つ以上の薬物コーティング、もしくは２つ以上の徐放性コーティング、またはこれらの組み合わせを含む。例えば、コーティングされたコアシードは、コアシードを囲む第１の薬物コーティング、当該第１の薬物コーティングを囲む封止コーティング、当該封止コーティングを囲む追加の薬物コーティング、および当該封止コーティングを囲む徐放性コーティングを含み得る。他の例では、コーティングされたコアシードは、コアシードを囲む薬物コーティング、当該薬物コーティングを囲む第１の徐放性コーティング、および当該第１の徐放性コーティングを囲む追加の徐放性コーティングを含む。第１および追加の徐放性コーティングは、例えば、異なる成分、もしくは異なる成分比、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【０１４１】
本明細書に記載のコーティングのうちの１つ以上、例えば薬物コーティング、封止コーティング、または徐放性コーティングは、いくつかの実施形態では、コアシードを完全に囲み得、他の実施形態では、コアシードのほぼ全てまたはコアシードの大部分を囲み、例えば、表面積のうちの少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％においてコアシードがコーティングによって囲まれると理解すべきである。コーティングのうちの１つ以上は、一様な厚さのものであり得るか、または厚さが異なり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、複数のコーティングされたコアシードを含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、例えば、３００〜１７００ミクロンまたは５００〜１２００ミクロンの平均直径を有する。コーティングされたコアシードのコアシードは、例えば、１つ以上の不活性化合物、例えば、糖（例えば、スクロース）、微結晶性セルロース、またはデンプンを含み得る。いくつかの実施形態では、コアシードは、一般に形状が球形である。いくつかの実施形態では、コアシードは、球体である。いくつかの実施形態では、コアシードは、一般に形状が卵形体である。いくつかの実施形態では、コアシードは、卵形である。ある種の実施形態では、コアシードは、糖（例えば、スクロース）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、またはデンプンを含む。ある種の実施形態では、コアシードは、３００〜５００ミクロンの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、例えば、造粒、押出し、球形化、またはこれらの組み合わせなどのプロセスによって調製され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコールである。したがって、いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、アルコールなどの６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒、例えばイソプロピルアルコールを含む。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、１つ以上の薬物コーティング、１つ以上の徐放性コーティング、および１つ以上の封止コーティングを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【０１４４】
本明細書に記載の組成物のいくつかの実施形態は、一定濃度未満（例えば６，０００ｐｐｍ未満または２，０００ｐｐｍ未満）の有機溶媒を含むが、いくつかの実施形態では、有機溶媒が、本発明の組成物の製造の間に１つ以上のステップで使用され得ることを理解すべきである。ある種の実施形態では、製造工程のうちの１つ以上の間に存在する溶媒濃度は、最終組成物に存在する溶媒濃度より高くてもよい。
【０１４５】
Ａ．薬物コーティング
コーティングされたコアシードは、コアシードおよび当該コアシードを囲む薬物コーティングを含み、ここで、当該薬物コーティングはアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。薬物コーティングは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、１つ以上の結合剤または１つ以上の粘着防止剤を更に含み得る。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される１つ以上の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、１つ以上の粘着防止剤を含む。例えば、薬物コーティングは、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクからなる群から選択される１つ以上の粘着防止剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、タルクおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つ以上の粘着防止剤を含む。ある種の実施形態では、薬物コーティングは、１つ以上の追加の賦形剤を含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および１つ以上の粘着防止剤を含む。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤、および１つ以上の粘着防止剤を含む。いくつかの実施形態、１つ以上または少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤は、１つ以上の結合剤を含む。いくつかの実施形態、１つ以上または少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤は、結合剤である。ある種の実施形態では、薬物コーティングは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の結合剤、および１つ以上の粘着防止剤を含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。別の実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、硫酸アマンタジンである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、６０重量％〜８５重量％、６５重量％〜８０重量％、または７０重量％〜７５重量％のアマンタジンの薬学的に許容される塩、１５重量％〜３５重量％、または２０重量％〜３０重量％の１つ以上の結合剤、および１重量％〜５重量％、または２重量％〜４重量％の１つ以上の粘着防止剤を含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンであり、１つ以上の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコポビドンであり、１つ以上の粘着防止剤は、タルクである。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびタルクを含む。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、６０重量％〜８５重量％、６５重量％〜８０重量％、または７０重量％〜７５重量％のアマンタジンの薬学的に許容される塩、１５重量％〜２５重量％または１８重量％〜２２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２重量％〜７重量％または３重量％〜６重量％のコポビドン、および１重量％〜５重量％または２重量％〜４重量％のタルクを含む。
【０１４８】
ある種の実施形態では、薬物コーティングは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、コアシードは、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに所望により１つ以上の結合剤、粘着防止剤、および／または溶媒を含む薬物コーティングで流動層コーティング、パンコーティングなどの従来のコーティング技術によってコーティングされている。いくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒を含めない。他の実施形態では、薬物コーティング組成物のための溶媒は、水からなる。
【０１５０】
Ｂ．徐放性コーティング
コーティングされたコアシードは、徐放性コーティングを更に含み、ここで、徐放性コーティングは薬物コーティングを囲んでいる。徐放性コーティングは、使用環境への剤形の導入後の一定時間、コーティングされたコアシードからの薬物の放出を遅延させるように製剤化され得る。徐放性コーティングは、１つ以上の放出調節賦形剤を含む。例えば、徐放性コーティングは、１つ以上のｐＨ依存的もしくはｐＨ非依存的な放出調節賦形剤またはこれらの組み合わせを含み得る。ｐＨ非依存的な徐放性ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エチルのコポリマー、およびメタクリル酸メチル（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）が含まれる。ｐＨ依存的な放出調節賦形剤の例には、メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。徐放性コーティングは、１つ以上の細孔形成剤を更に含み得る。細孔形成剤の例としては、ポビドン；ポリエチレングリコール；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；スクロース、マンニトール、およびラクトースなどの糖；ならびに塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの塩が含まれる。徐放性コーティングは、１つ以上の可塑剤、例えば、アセチル化クエン酸エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、ジブチルセバケート、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを更に含み得る。また徐放性コーティングは、１つ以上の追加の賦形剤、例えば、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の粘着防止剤も含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、１つ以上の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。
【０１５１】
本明細書に記載されるように、１つ以上の放出調節賦形剤を含む徐放性コーティング。放出調節賦形剤としては、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物が挙げられるが、これらに限定されない。プラスチックマトリックスとしては、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、塩ビおよびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。親水性ポリマーとしては、メチルセルロースおよびエチルセルロースなどのセルロースポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキルセルロース、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドの様な架橋アクリル酸ポリマー、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族化合物としては、カルナウバ蝋およびトリステアリン酸グリセリルなどの種々のワックス、ならびに硬化ヒマシ油もしくは硬化植物油が含まれるワックスタイプの物質、またはその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、プラスチック材料は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを含むがこれらに限定されない薬学的に許容されるアクリルポリマーであり得る。ある種の他の実施形態では、アクリルポリマーは、１つ以上のアンモニオメタクリル酸コポリマーから構成される。アンモニオメタクリル酸コポリマーは当該技術分野において周知であり、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの低含有量の第四級アンモニウム基との完全重合したコポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩに記載されている。更なる他の実施形態では、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されているものなど）である。更なる実施形態では、アクリルポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａからそれぞれ商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの低含有量の第四級アンモニウム基とのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタクリル酸）アクリル酸エステルとのモル比がＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄでは１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００も本明細書中の使用に適切である。コード名ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬剤の透過���を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性を示す。しかしながら、これを含むように形成された多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性を示す。当該ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳなど）を、最終的に所望の溶解プロフィールを有する持続放出処方物を得るために、任意の所望の比で混合することができる。当業者は、他のアクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなど）も使用され得ることを認めるであろう。
【０１５２】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、１つ以上の細孔形成剤（例えば、細孔形成物質）を含む。徐放性コーティングでの使用に適切な細孔形成剤は、有機または無機の薬剤であり得、使用環境下でコーティングから溶解、抽出、または浸出することができる材料が含まれる。細孔形成剤としては、有機化合物、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ラクトース、ソルビトール、プルラン、デキストランを含む単糖類、オリゴ糖類、および多糖類；水溶性親水性ポリマーなどの使用環境下で溶解性を示すポリマー、例えば、ポビドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カーボワックス、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロックポリマー、ポリグリコール、ポリ（α−Ω）アルキレンジオール；無機化合物、例えば、アルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩など、が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、可塑剤を、細孔形成剤として使用することもできる。いくつかの実施形態では、放出調節賦形剤は、エチルセルロースである。ある種の実施形態では、細孔形成剤は、ポビドン、ＨＰＭＣ、もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、１つ以上の放出調節賦形剤、１つ以上の細孔形成剤、および１つ以上の可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、６５重量％〜９５重量％、または７０重量％〜９０重量％、または７５重量％〜８５重量％の１つ以上の放出調節賦形剤、５重量％〜１５重量％または８重量％〜１２重量％の１つ以上の細孔形成剤、および５重量％〜１５重量％または８重量％〜１２重量％の１つ以上の可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の放出調節賦形剤は、エチルセルロースであり、１つ以上の細孔形成剤は、ポビドン、ＨＰＭＣ、もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、またはこれらの混合物であり、１つ以上の可塑剤は、中鎖トリグリセリドである。したがって、いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、６５重量％〜９５重量％、または７０重量％〜９０重量％、または７５重量％〜８５重量％のエチルセルロース、５重量％〜１５重量％または８重量％〜１２重量％のポビドン、および５重量％〜１５重量％または８重量％〜１２重量％の中鎖トリグリセリドを含む。
【０１５４】
ある種の実施形態では、徐放性コーティングは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【０１５５】
徐放性コーティングは、例えば、流動層コーティング、パンコーティングなどの従来のコーティング技術を使用して適用され得る。所望によりシールコートを含む薬物コーティングされたコアシードは、流動層コーティングによって徐放性コーティングでコーティングされ得る。
【０１５６】
Ｃ．追加のコーティング
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、１つ以上の追加のコーティング（例えば封止コート）を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングの１つ以上の成分がコアシードの１つ以上の成分と相互作用することを防止するために、またはコアシードおよび／もしくは薬物コーティングの１つ以上の成分の移動が徐放性コーティングに拡散することを防止するために封止コートが製剤化される。封止コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせなどを含むが、しかしこれらに限定されない１つ以上のフィルム形成ポリマーを含み得る。
【０１５７】
封止コーティングは、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができる。例えば、封止コーティングは、１つ以上の可塑剤、例えば、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、もしくはクエン酸トリブチルまたはこれらの任意の組み合わせ；１つ以上の粘着防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、もしくはタルク、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、フィルム形成ポリマーは、ＨＰＭＣ、コポビドン、ポビドン、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、フィルム形成ポリマーは、ＨＰＭＣである。
【０１５８】
封止コーティングは、１つ以上の緩衝剤、着色剤、乳白剤、界面活性剤、または基剤を更に含み得、これらは当業者に公知である。
【０１５９】
ある種の実施形態では、封止コーティングは、１つ以上のフィルム形成ポリマーおよび１つ以上の粘着防止剤を含む。いくつかの実施形態では、封止コーティングは、８０重量％〜１００重量％または８５重量％〜９５重量％の１つ以上のフィルム形成ポリマーおよび０重量％〜２０重量％、または５重量％〜１５重量％、または７重量％〜１３重量％の１つ以上の粘着防止剤を含む。ある種の実施形態では、封止コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含む。いくつかの実施形態では、封止コーティングは、８０重量％〜１００重量％または８５重量％〜９５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび０重量％〜２０重量％、または５重量％〜１５重量％、または７重量％〜１３重量％のタルクを含む。
【０１６０】
ある種の実施形態では、封止コーティングは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【０１６１】
封止コーティングは、例えば、流動層コーティング、パンコーティングなどの従来のコーティング技術を使用してコアシードに適用され得る。いくつかの実施形態では、薬物コーティングされたコアシードは、流動層コーティングまたはパンコーティングによって、１つ以上の結合剤、粘着防止剤および／または溶媒を所望により含む封止コートコーティングでコーティングされる。ある種の実施形態では、溶媒は、有機溶媒を含めない。いくつかの実施形態では、封止コーティング組成物のための溶媒は、水からなる。
【０１６２】
Ｄ．結合剤
いくつかの実施形態、薬物コーティングもしくは、存在する場合、追加のコーティング、またはこれらの任意の組み合わせは、１つ以上の結合剤（例えば、フィルム形成ポリマー）を含む。例えば、本明細書に記載されるように、薬物コーティングは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、当該１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、結合剤を含み得る。本明細書における使用に適切な結合剤としては、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミウニムマグネシウム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；デキストリン；糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然または合成ガム、例えば、アカシア、トラガカンタ、ガッチゴム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウムなど、が含まれ得る。
【０１６３】
Ｅ．カプセル
いくつかの実施形態では、本明細書における経口医薬組成物はカプセル殻を更に含み、ここで、複数のコーティングされたコアシードはカプセル殻内にカプセル化されている。コーティングされたコアシードは、ペレット注入チャンバーを備えたカプセル化装置を使用して適切なカプセル殻に導入され得る。カプセルサイズは、００、０、０ＥＬ、１、１ＥＬ、２、２ＥＬ、３、４、または５であり得る。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物の単位用量が、１つのカプセル殻内にカプセル化される。他の変形形態では、本明細書に記載の経口医薬組成物の単位用量は、複数の別個のカプセル殻内にカプセル化される（例えば、２つのカプセル殻間での分割）。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、薬物動態特性および血漿濃度プロファイルを提供する組成物は、ペレットインカプセル組成物であり、ここで、ペレットは、約５００μｍ〜１．２ｍｍ、好ましくは約７００μｍ〜１０００μｍの直径を有する複数のコーティングされたコアシードであり、各コーティングされたコアシードは、コアシード；当該コアシードを囲み、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング；ならびに当該薬物コーティングを囲み、放出調節賦形剤を含む徐放性コーティング、を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、本明細書に記載の所望の薬物動態特性およびアマンタジン血漿濃度プロファイルを提供するように、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の放出を延長する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ペレットインカプセル製剤中の複数のコーティングされたコアシードは、サイズが０以下、好ましくはサイズ１以下のカプセルである。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードの平均直径は、５００μｍ〜１２００μｍの範囲、例えば、５００μｍ〜１１００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜９００μｍ、５００μｍ〜８００μｍ、５００μｍ〜７００μｍ、６００μｍ〜１１００μｍ、６００μｍ〜１０００μｍ、６００μｍ〜９００μｍ、６００μｍ〜８００μｍ、６００μｍ〜７００μｍ、７００μｍ〜１１００μｍ、７００μｍ〜１０００μｍ、７００μｍ〜９００μｍ、または７００μｍ〜８００μｍであり得る。いくつかの実施形態では、平均粒子直径は、±１０％、例えば、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍ、または１２００μｍである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、カプセル殻内にカプセル化された複数のコーティングされたコアシードを含む経口医薬組成物であって、各コーティングされたコアシードが、コアシード；アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をコーティングする薬物であって、当該１つ以上の薬学的に許容される添加剤が、１つ以上の結合剤であり、当該薬物コーティングがコアシードを囲む、薬物；ならびに当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、放出調節賦形剤（例えば、エチルセルロース）、細孔形成剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドン）、および可塑剤を含む徐放性コーティング、を含む、経口医薬組成物である。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、薬物コーティングを囲む封止コーティングを更に含み得、ここで、徐放性コーティングは封止コーティングを囲む。コーティングされたコアシードは、当該技術分野において公知の方法、例えば、実施例２に記載のものを使用して調製され得る。
【０１６７】
特定の実施形態では、複数のコーティングされたコアシードの総合重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩は、２０〜８０重量％、４５〜７０重量％、４０〜５０重量％、４５〜５５重量％、５０〜６０重量％、５５〜６５重量％、６０〜７０重量％、６５〜７５重量％、７０〜８０重量％、または４０〜６０重量％の量で存在し、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、１つ以上の結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンまたはこれらの混合物）は、１〜２５重量％の量で存在し、コアシード、例えば、粒状糖（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））は、８〜２５重量％の量で存在し、徐放性コーティングは、１つ以上の放出調節賦形剤、１つ以上の細孔形成剤、および１つ以上の可塑剤を含み、ここで、放出調節賦形剤は、１０〜２０重量％の量で存在するエチルセルロースを含み、細孔形成剤、好ましくはポビドンは、１〜４重量％の量で存在し、可塑剤は、１〜４重量％の量で存在する。別の特定の実施形態では、複数のコーティングされたコアシードの総合重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩は、５０〜７０重量％の量で存在し、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、１つ以上の結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、またはこれらの混合物）は、１〜２５重量％の量で存在し、コアシード、例えば、粒状糖（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））は、５〜１５重量％の量で存在し、徐放性コーティング中の１つ以上放出調節賦形剤は、エチルセルロースであり、１〜１５重量％の量で存在し、徐放性コーティングは、０．２５〜４重量％の量で存在する細孔形成剤（例えば、ポビドン）を含み、徐放性コーティングは、０．２５〜４重量％の量で存在する可塑剤を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、複数のコーティングされたコアシードおよび少なくとも１つのカプセル殻を含む経口医薬組成物であって、コアシード少のなくとも一部が、カプセル殻内にカプセル化されている経口医薬組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、複数のコーティングされたコアシードは、２つの別個のカプセル殻内にカプセル化される。いくつかの実施形態では、複数のコーティングされたコアシードは、コアシードを含み、ここで、当該コアシードは、組成物の５重量％〜２０重量％、または１０重量％〜１５重量％、または約１２．４４重量％の微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、各コアシードを囲む薬物コーティングであって、組成物の２０重量％〜６０重量％、または３０重量％〜５０重量％、または４０重量％〜５０重量％、または約４３．５４の重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング；５重量％〜１８重量％、または８重量％〜１５重量％、または約１１．６１の重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび組成物の１重量％〜５重量％、または２重量％〜４重量％、または約２．９重量％のコポビドンである薬学的に許容される賦形剤；ならびに組成物の１重量％〜３重量％、または１．５重量％〜２．５重量％、または約２．１７の重量％のタルクである粘着防止剤を含む。ある種の実施形態では、アマンタジンまたはその塩は、塩酸アマンタジンである。他の実施形態では、コーティングされたコアシードは、薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、組成物の５重量％〜２５重量％、または１０重量％〜２０重量％、または約１５．９１重量％のエチルセルロースである放出調節賦形剤を含む徐放性コーティング；組成物の１重量％〜３重量％、または１．５重量％〜２．５重量％、または約２．１５の重量％のポビドンである細孔形成剤；および組成物の１重量％〜３重量％、または１．５重量％〜２．５重量％、または約２．１５重量％の中鎖トリグリセリドである可塑剤を含む。前述の実施形態のいずれかと組み合わされ得るある種の実施形態では、コーティングされたコアシードは、薬物コーティングを囲む封止コーティングを含み、ここで、徐放性コーティングは、当該封止コーティングを囲み、当該封止コーティングは、組成物の３重量％〜１０重量％、または５重量％〜８重量％、または約６．６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースであるフィルム形成ポリマー；および組成物の０．２５重量％〜１重量％、または０．５重量％〜０．７５重量％、または約０．６６重量％のタルクである粘着防止剤を含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は、組成物の０．０１重量％〜０．２重量％、または０．０８重量％〜０．１２重量％、または約０．１の重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。別の実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、硫酸アマンタジンである。任意の他の実施形態と組み合わされ得るいくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、４０ｍｇ〜５００ｍｇ、４５ｍｇ〜４００ｍｇ、５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、５５ｍｇ〜３００ｍｇ、６０ｍｇ〜２９０ｍｇ、６８．５ｍｇ〜２７４ｍｇ、５０ｍｇ〜８０ｍｇ、５５ｍｇ〜７５ｍｇ、６０ｍｇ〜７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１３５ｍｇ〜１４５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１４０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、２６０ｍｇ〜２９０ｍｇ、２７０ｍｇ〜２８０ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、もしくは約２７４ｍｇの単位用量でアマンタジンを含むか、または当量のアマンタジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。別の実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、硫酸アマンタジンである。塩が増加した分子量を有することを考慮して、化合物の塩の「当量」をどのように計算するかは、当業者に明らかであろう。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、約６８．５ｍｇのアマンタジンまたは当量のアマンタジン塩酸塩を含む。したがって、いくつかの実施形態では、組成物は、約８５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。単位用量は単一のカプセル中に存在し得るか、または複数のカプセルにわたって存在し得る。
【０１７０】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の組成物より低い濃度の有機溶媒を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は複数のコーティングされたコアシードを含み、ここで、当該複数のコーティングされたコアシードは、他の組成物より低い濃度の有機溶媒を有する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物、例えば、本明細書において開示される実施形態のいずれかは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含有する複数のコーティングされたコアシードを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、有機溶媒は、アルコールである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールである。他の実施形態では、有機溶媒は、１つ以上の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールおよび別のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール））である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【０１７１】
本開示の追加の実施形態を、以下の表に「種々のアマンタジンＥＲカプセルサイズ１処方物」というタイトルで示す。本明細書中に記載の方法および組成物を用いて、本明細書中に記載の所望の溶解性および標的薬物動態学的プロフィールを達成する処方物を作製することができる。より具体的には、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は、これらの結果を得るための本明細書中に記載された製造方法および組成物を使用した、２つ以下のサイズ１（またはそれ以下、例えば、サイズ２または３）のカプセルで夜間に１回投与され得る。特に、本明細書に記載の組成物および製造方法を使用して、より高い薬物負荷が達成され得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードのより小さなサイズおよび付随して増加した薬物コーティングの厚さまたはより小さなコアシード上の複数の薬物コーティングを使用した、必要な溶解プロフィールを有するが、徐放性コートには変化がない、より高い薬物負荷を達成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の別の製造アプローチ（例えば、押し出しおよび球形化）を使用して、所望の溶解プロフィールを実現するための更により高い薬物負荷を達成することができ、それにより、適切な薬物動態学的プロフィールにてより高いアマンタジン薬負荷が可能であり、その結果、治療的により有効であり、少なくとも同様に許容され、比較的小さなサイズのカプセル（例えば、サイズ１、２、または３）に充填することができ、患者への投与を容易にすることができる組成物が得られる。
表Ａ：種々のアマンタジンＥＲカプセルサイズ１製剤
【表Ａ−１】
2020531543.tif 000003
【表Ａ−２】
2020531543.tif 000004
【０１７２】
適切な可塑剤としては、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、ヒマシ油などが挙げられる。コーティングされたコアシードはカプセルに充填されて、所望のアマンタジンの力価を提供する。この組成物の利点は、就寝時刻前の投与に適切な組成物を作製する所望の放出特性が得られることである。更なる利点は、徐放性コーティングが、組成物の放出特性に悪影響を及ぼすことなく丸剤の嚥下が困難な患者への投与のためにカプセルを開け、ペレットを食品上に振りかけることができるような十分な耐久性があることである。組成物を食品上に振りかけることによって投与する場合、３０分以内、好ましくは１５分以内に消費される軟らかい食品（アップルソースまたはチョコレートプディングなど）を使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の更に他の利点は、バッチ毎の再現性および貯蔵安定性が非常に良好であることである。
【０１７３】
本開示のペレットインカプセル組成物のいくつかの実施形態では、当該組成物を就寝時刻前に当該時間中での投与に適合させる、本明細書に記載のインビトロ溶解特性および本明細書において提供される薬物動態特性のいずれか（例えば、インビボ放出プロフィール、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比など）を有することに加えて。組成物は、絶食状態のヒト対象への単一用量のカプセルの経口投与後にアマンタジン１ｍｇにつき１．３〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよびアマンタジン１ｍｇにつき４２〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供することを更に特徴とする。いくつかの実施形態では、ペレットインカプセル組成物は、ヒト対象へのカプセルの夜間に１回の経口投与が、アマンタジン１ｍｇにつき２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、およびアマンタジン１ｍｇにつき４３〜７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４を提供する定常状態血漿濃度を更に特徴とする。
【０１７４】
本明細書において提供されるペレットインカプセル組成物は、アマンタジン治療に適切な力価で提供され得る。典型的な力価は少なくとも約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、アマンタジンのカプセル力価は、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２１０ｍｇ、もしくは２２０ｍｇ、または当量のその薬学的に許容される塩であり、アマンタジンＨＣｌの即放性製剤の１００ｍｇの錠剤（例えば、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）、または他のＦＤＡオレンジブックリファレンス掲載薬物）と等しい１ｍｇ当たりの単回用量ＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。いくつかの実施形態では、カプセル力価は、６８．５ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３７ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２０５．５ｍｇ、２１０ｍｇ、もしくは２２０ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩であり、アマンタジンＨＣｌの即放性製剤の１００ｍｇの錠剤（例えば、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）、または他のＦＤＡオレンジブックリファレンス掲載薬物）と等しい１ｍｇ当たりの単回用量ＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。例えば、いくつかの実施形態では、カプセル力価は、８５ｍｇの塩酸アマンタジンまたは１７０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。１つ、２つ、または３つのかかるカプセルは、就寝時刻前の時間に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、２２０ｍｇ〜６５０ｍｇの塩酸アマンタジンは、適切なＥＲ製剤の２つのカプセルを使用して夜間に１回投与される。更に他の実施形態では、カプセル力価は、約６０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、もしくは約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態では、カプセル力価は、約７５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、もしくは約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩である。１つ、２つ、または３つのかかるカプセルは、就寝時刻前の時間に対象に投与され得る。
【０１７５】
ＩＩＩ．調製方法
本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法も本明細書において提供される。本明細書において述べるように、いくつかの実施形態では、本発明の方法のある種のステップは、有機溶媒を含まない。調製のある種のステップにおける有機溶媒の使用を回避することにより、より低い残留有機溶媒濃度を有する医薬組成物および対象に投与された場合の１つ以上の胃腸影響のより低い発生率をもたらし得る。いくつかの実施形態では、胃腸影響は、腹部膨満、便秘、下痢、消化不良、歯肉痛、口唇乾燥、下腹部痛、悪心、胃不快感、歯痛、上腹部痛、および嘔吐からなる群から選択される。
【０１７６】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、コアシードおよび当該コアシードを囲む１つ以上のコーティング、例えば、薬物コーティング、徐放性コーティング、もしくは封止コーティング、またはこれらの混合物を含む複数のコーティングされたコアシードを含む。これらのコーティングは、例えば、コーティング成分のうちの１つ以上を溶媒と組み合わせてコーティング混合物を形成すること、およびコアシードに当該コーティング混合物を適用すること、例えば、当該コーティング混合物をコアシードに噴霧することによって適用され得る。これは、例えば、流動層中で行われ得る。噴霧されたコアシードは、次いで、所望により乾燥され、追加のコーティングが適用され得る（例えば、徐放性コーティングに続く薬物コーティング）。温度対気速度、入口空気温度、噴霧速度、乾燥時間、ノズル配置、その他などの複数のコアシードにコーティングを適用するためのプロセスパラメータは、当業者によって理解されるであろう。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、コアシードを囲む薬物コーティングを含む。この薬物コーティングは、１つ以上の薬物コーティング成分（例えば、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤）を溶媒と組み合わせて薬物混合物を生成すること、および複数のコアシードを薬物混合物でコーティングすることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒でないか、または例えば、１重量％未満の有機溶媒を含む溶媒を使用することにより、より低い濃度の残留有機溶媒を有する医薬組成物がもたらされ得る。同様に、存在する場合、封止コーティングは、１つ以上の封止コーティング成分（例えば、フィルムコーティングポリマー）を溶媒と組み合わせて封止コート混合物を生成すること、および複数のコアシードを当該封止コート混合物でコーティングすることにより調製され得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒でないか、または例えば、１重量％未満の有機溶媒を含む溶媒を使用することにより、より低い濃度の残留有機溶媒を有する医薬組成物がもたらされ得る。本明細書において述べるように、薬物コーティングおよび／または封止コーティングステップで有機溶媒を用いて調製された組成物と比較して医薬組成物中の有機溶媒の濃度を低減することは、対象における低減された胃腸影響をもたらし得る。ある種の実施形態では、成分のうちの１つ以上は、溶媒と組み合わされる場合、懸濁液である。例えば、ある種の実施形態では、放出調節賦形剤は、水中の懸濁液として調製され、次いで、徐放性コーティング混合物を生成するために他の成分および溶媒と組み合わされる。
【０１７８】
したがって、いくつかの態様では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物を調製するプロセスであって、
ａ）複数のコアシードを薬物混合物でコーティングして複数の薬物コーティングされたコアシードを形成することであって、当該薬物混合物が、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および溶媒を含み、当該薬物混合物が、１重量％未満の有機溶媒を含む形成すること；
ｂ）当該複数の薬物コーティングされたコアシードを徐放性混合物でコーティングして徐放性コーティングされたコアシードを形成することであって、当該徐放性混合物が、１つ以上の放出調節賦形剤および溶媒を含む形成すること；
ｃ）当該複数の徐放性コーティングされたコアシードを乾燥させることと、
ｄ）当該複数の徐放性コーティングされたコアシードをカプセル殻内にカプセル化して経口医薬組成物を生成することであって、当該経口医薬組成物が、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング層、徐放性コーティング層を含み、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む生成すること、を含むプロセスが本明細書において提供される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、当該プロセスは、徐放性コーティングされたコアシードを形成する前に複数の薬物コーティングされたコアシードを封止コート混合物でコーティングすることを更に含み、ここで、当該封止コート混合物は、１つ以上のフィルム形成ポリマーおよび溶媒を含み、当該封止コート混合物は、１重量％未満の有機溶媒を含み、当該経口医薬組成物は、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング層、封止コーティング層、徐放性コーティング層を含み、当該複数の徐放性コーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、当該プロセスは、複数の乾燥ステップ（例えば各コーティング適用間の乾燥ステップ）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。
【０１８０】
当該プロセスのコーティングステップ（例えばコアシードまたは薬物−コアシードのコーティング）は、本明細書に記載されるような混合物（例えば、薬物混合物、徐放性混合物または封止コート混合物）を任意の適切な手段によって適用することを含み得る。コーティングは、シードの少なくとも一部が混合物の一部によって囲まれるようにコアシードまたはコーティングされたコアシードに混合物を噴霧するかまたは別の方法で適用することを含み得る。いくつかの実施形態では、コアシード（またはコーティングされたコアシード）をコーティングすることは、本明細書に記載されるような混合物によって当該コアシードを完全に囲むことを含む。他の実施形態では、シードをコーティングすることは、コアシードのほぼ全てまたはコアシードの大部分を囲むことを含み、例えば、表面積の少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％においてコアシードは、コーティングによって囲まれる。混合物は、一様な厚さで適用されてもよく、厚さが異なってもよい。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、直鎖状または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、ジメトキシエタン（グリム）、１，４−ジオキサンなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、リンアミド（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＰＭＡ）など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素など）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、グリコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、窒素含有溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリルなど）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、グリセロール）である。いくつかの実施形態では、２つ以上の溶媒の混合物が使用され得る。いくつかの実施形態では、徐放性コーティング混合物においては有機溶媒を使用したまま、薬物コーティング混合物および任意の封止コーティング混合物における有機溶媒の使用を低減または回避することにより、複数のコーティングされたコアシード、例えば、本明細書に記載されるような６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含有する徐放性コーティングされたコアシードを含む、本明細書に記載されるような医薬組成物が生成され得る。本明細書に記載されている有機溶媒の濃度のいくつかの実施形態では、提供される濃度は、２つ以上の有機溶媒の総量を指す。
【０１８２】
各コーティング混合物の成分は、医薬組成物のコーティングのための本明細書に記載の成分のいずれかであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、１つ以上の結合剤および１つ以上の粘着防止剤を含み、徐放性混合物は、可塑剤および細孔形成剤を更に含む。他の実施形態では、薬物混合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、タルク、および溶媒を含み、徐放性混合物は、エチルセルロース、ポビドン、中鎖トリグリセリド、および溶媒を含む。更に他の実施形態では、封止コート混合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、および溶媒を含む。いくつかの実施形態では、封止コート混合物中の溶媒は、水である。他の実施形態では、徐放性混合物中の溶媒は、アルコールおよび水を含む。更に他の実施形態では、薬物混合物中の溶媒は、水である。
【０１８３】
本明細書において提供されるプロセスは、複数のコーティングされたコアシードを含む経口医薬組成物を生成し得、ここで、当該複数のコーティングされたコアシードは、６０００ｐｐｍ未満、５５００ｐｐｍ未満、５０００ｐｐｍ未満、４５００ｐｐｍ未満、４０００ｐｐｍ未満、３５００ｐｐｍ未満、３０００ｐｐｍ未満、２５００ｐｐｍ未満、２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、または１２００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、徐放性コーティングされたコアシードである。
【０１８４】
本明細書において提供されるプロセスは、本明細書に記載されるように任意の成分を任意の重量、比率、または重量パーセントで含む医薬組成物を生成し得る。例えば、本明細書において提供されるプロセスのいくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、
３０重量％〜６０重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
１重量％〜２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
１重量％〜４重量％のコポビドンと、
１０重量％〜２０重量％のエチルセルロースと、
０．２５重量％〜４重量％の中間トリグリセリドと、
０．２５重量％〜４重量％のポビドンと、を含み、
複数のコーティングされたコアシードは、２０００ｐｐｍ未満のアルコールを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２０００ｐｐｍ未満のアルコールなどの有機溶媒を含む。ある種の実施形態では、医薬組成物は複数のコーティングされたコアシードを含み、ここで、当該複数のコーティングされたコアシードは２０００ｐｐｍ未満のアルコールなどの有機溶媒を含む。本明細書において提供されるプロセスのいくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、組成物の５重量％〜２０重量％、または１０重量％〜１５重量％、または約１２．４４の重量％の微結晶性セルロースを含むコアシード、各コアシードを囲む薬物コーティングであって、組成物の２０重量％〜６０重量％、または３０重量％〜５０重量％、または４０重量％〜５０重量％、または約４３．５４重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩；５重量％〜１８重量％、または８重量％〜１５重量％、または約１１．６１の重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび組成物の１重量％〜５重量％、または２重量％〜４重量％、または約２．９重量％のコポビドンである薬学的に許容される賦形剤；ならびに組成物の１重量％〜３重量％、または１．５重量％〜２．５重量％、または約２．１７の重量％のタルクである粘着防止剤を含む薬物コーティング、薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、組成物の５重量％〜２５重量％、または１０重量％〜２０重量％、または約１５．９１重量％のエチルセルロースである放出調節賦形剤；組成物の１重量％〜３重量％、または１．５重量％〜２．５重量％、または約２．１５の重量％のポビドンである細孔形成剤；および組成物の１重量％〜３重量％、または１．５重量％〜２．５重量％、または約２．１５重量％の中鎖トリグリセリドである可塑剤を含む徐放性コーティング、ならびに薬物コーティングを囲む封止コーティングであって、封止コーティングを囲み、封止コーティングが、組成物の３重量％〜１０重量％、または５重量％〜８重量％、または約６．６の重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースであるフィルム形成ポリマー；および組成物の０．２５重量％〜１重量％、または０．５重量％〜０．７５重量％、または約０．６６重量％のタルクである粘着防止剤を含む徐放性コーティングを含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。ある種の実施形態では、経口医薬組成物は、組成物の０．０１重量％〜０．２重量％、または０．０８重量％〜０．１２重量％、または約０．１重量％のステアリン酸マグネシウムを更に含む。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。別の実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、硫酸アマンタジンである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、薬物コーティングおよび所望により封止コーティングによって囲まれた複数のコアシードは、最終組成物の７０重量％〜９０重量％、７５重量％〜８５重量％、または約８０．５７重量％を構成し、徐放性コーティングが適用されて、総重量が約２４％増加する。他の実施形態では、薬物コーティングおよび所望により封止コーティングによって囲まれた複数のコアシードは、最終組成物の７０重量％〜９０重量％、７５重量％〜８５重量％、または約７９．９２重量％を構成し、徐放性コーティングが適用されて、総重量が約２５％増加する。ある種の実施形態では、徐放性コーティングの重量％が増加した（例えば、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、または約０．５重量％増加した）経口医薬組成物は、より低い重量％の徐放性コーティングを有する組成物と比較して胃腸影響のより低い発生率をもたらす。
【０１８７】
更に、本明細書に記載のプロセスのいずれかによって形成される経口医薬組成物が、本明細書において提供される。本明細書において提供されるプロセスのいずれかによって形成することができる経口医薬組成物もまた本明細書において提供される。
【０１８８】
ＩＶ．その他の徐放性剤形
当業者は、本明細書に記載のカプセル製剤に加えて、徐放性経口組成物の他の実施形態が想定され得ることを理解するであろう。かかる他の実施形態は、徐放性固形剤形、例えば、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、散剤、ペレット、ビーズレットなどを含む。このような徐放性組成物に含まれるのは、本開示の方法において使用される放出特性およびｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態プロファイルを有するものである。いくつかの実施形態では、当業者は、Ｇｕｉｔｔａｒｄらに属する米国特許第５，３５８，７２１号またはＥｄｇｒｅｎらに属する米国特許第６，２１７，９０５号（これらの各々はアマンタジンの経口用浸透圧剤形を開示しており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている徐放技術を本明細書中に記載の必要な薬物動態プロファイルを達成するための設計特性の適切な調整と共に使用し得る。他の実施形態では、当業者は、Ｓｍｉｔｈらに属する米国特許第６，１９４，０００号または全てＷｅｎｔらに属する米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２５２７８８号、同第ＵＳ２００６／０１８９６９４号、同第ＵＳ２００６／０１４２３９８号、同第ＵＳ２００８／０２２７７４３号、同第ＵＳ２０１１／０１８９２７３号、および同第ＵＳ２０１５００８７７２１号（これらの各々は、所望により制御放出形態のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アマンタジンの投与を開示しており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている技術を設計特性の適切な調整と共に使用し得る。
【０１８９】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、アマンタジン（またはその薬学的に許容される塩、例えば、塩酸アマンタジン）をその必要がある対象に夜間に１回経口投与する方法であって、就寝時刻の４時間未満前に（および／または午後４時以後に）アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性（ＥＲ）組成物を経口投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、就寝時刻の４時間未満前に行われる。いくつかのかかる方法において、当該方法は、パーキンソン病の対象によって経験されるジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる。いくつかのかかる方法において、当該方法は、パーキンソン病の対象によって経験されるジスキネジアを伴うオンタイムを低減する。いくつかのかかる方法において、当該方法は、パーキンソン病の対象によって経験される煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを低減する。いくつかの実施形態では、当該方法は、パーキンソン病の対象によって経験されるオフタイムを低減する。いくつかの実施形態では、当該方法は、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させるが、パーキンソン病の対象における睡眠障害を誘発または増加させない。いくつかの実施形態では、当該方法は、臨床医の全般印象度を改善するが、パーキンソン病の対象における睡眠障害を誘発または増加させない。いくつかの実施形態では、組成物は、投与前に食品に添加される。いくつかの実施形態では、投与後の少なくとも１時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。いくつかの実施形態では、投与後の少なくとも２時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンは、９〜１８時間の単一用量Ｔｍａｘおよび／または７〜１３時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、アマンタジンは、投与後の１２〜１８時間の単一用量Ｔｍａｘおよび／または８〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、アマンタジンは、投与後の１２〜１６時間の単一用量Ｔｍａｘおよび／または９〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象への組成物の夜間に１回の経口投与は、投与後３時間での２５％未満のアマンタジンの濃度増加を特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線は、１．４〜１．９のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を有する。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は、１．２〜１．７である。いくつかの実施形態では、定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）は、５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アマンタジンは、塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０〜４２０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、各々が８５〜１７５ｍｇの塩酸アマンタジンを含む、２または３または４単位剤形として投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、各々が１３０〜２１０ｍｇの徐放性塩酸アマンタジンを含む２単位剤形として投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセルサイズ＃１のカプセル内に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、２６０ｍｇ〜３４０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンの薬学的に許容される塩、例えば、塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１７０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、単一用量の組成物の絶食状態のヒト対象への経口投与は、アマンタジン１ｍｇにつき１．１〜２．１ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびマンタジン１ｍｇにつき４２〜７２ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供する。いくつかの実施形態では、１回用量の組成物のヒト対象への夜間に１回の経口投与は、（ａ）アマンタジン１ｍｇにつき２．０〜３．１ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
（ｂ）アマンタジン１ｍｇにつき１．３〜２．０ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および
（ｃ）アマンタジン１ｍｇにつき４２〜６８ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４を特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｄ）投与後の少なくとも１時間、アマンタジン血漿濃度の増加がないこと、および（ｅ）１．４〜１．９のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を更に特徴とする。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｆ）投与後の少なくとも２時間、アマンタジン濃度の増加がないこと、および（ｇ）１．４〜１．９のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を更に特徴とする。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＵＣ０−ｉｎｆの０．２５％未満である０〜４時間の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの３．５％未満である０〜８時間の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１２％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約２０〜２７％である０〜２４時間の部分的ＡＵＣを特徴とする単一用量の組成物の投与後のＡＵＣプロファイルを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＵＣ０−２４の約２〜２５％である０〜４時間の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−２４の約１５〜５０％である０〜８時間の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、およびＡＵＣ０−２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣを特徴とする定常状態条件での組成物の夜間に１回の投与後のＡＵＣプロファイルを有する。いくつかのかかる実施形態では、当該方法は、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる。いくつかのかかる実施形態において、当該方法は、パーキンソン病の対象によって経験されるオフタイムを減少させる。
【０１９１】
いくつかの実施形態は、アマンタジンによる処置を受けているヒト対象において睡眠障害を低減する方法であって、就寝時刻の４時間未満前に（および／または午後４時以後に）アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性（ＥＲ）組成物を夜間に１回経口投与することを含む方法を本明細書において提供する。いくつかのかかる方法において、当該方法は、パーキンソン病の対象がジスキネジアを伴って経験するオンタイムを低減する。いくつかのかかる方法において、当該方法は、パーキンソン病の対象によって経験される煩わしいジスキネジアを伴うオンタイムを低減する。いくつかの実施形態では、当該方法は、パーキンソン病の対象が経験するオフタイムを低減する。いくつかの実施形態では、当該方法は、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させるが、パーキンソン病の対象において睡眠障害または胃腸有害事象を誘発または増加させない。いくつかの実施形態では、組成物は、投与前に食品に添加される。いくつかの実施形態では、投与後の少なくとも１時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。いくつかの実施形態では、組成物は、投与前に食品に添加される。いくつかの実施形態では、投与後の少なくとも１時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。いくつかの実施形態では、投与後の少なくとも２時間、アマンタジン血漿濃度が増加しない。
【０１９２】
本明細書に記載の方法、例えば、投与方法、または１つ以上の副作用を低減する方法、またはもう１つの症状を処置する方法のいくつかの実施形態では、アマンタジンの単位用量は、４０ｍｇ〜５００ｍｇ、４５ｍｇ〜４００ｍｇ、５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、５５ｍｇ〜３００ｍｇ、６０ｍｇ〜２９０ｍｇ、６８．５ｍｇ〜２７４ｍｇ、５０ｍｇ〜８０ｍｇ、５５ｍｇ〜７５ｍｇ、６０ｍｇ〜７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１３５ｍｇ〜１４５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１４０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、２６０ｍｇ〜２９０ｍｇ、２７０ｍｇ〜２８０ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約１３７ｍｇ、もしくは約２７４ｍｇ、または当量のアマンタジンの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸アマンタジンである。別の実施形態では、アマンタジンの薬学的に許容される塩は、硫酸アマンタジンである。塩が増加した分子量を有することを考慮して、化合物の塩の「当量」をどのように計算するかは、当業者に明らかであろう。例えば、いくつかの実施形態では、当該方法は、約６８．５ｍｇのアマンタジンまたは当量のアマンタジン塩酸塩を投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態では、当該方法は、約８５ｍｇの塩酸アマンタジンを投与することを含む。単位用量は単一のカプセル中に存在し得るか、または複数のカプセルにわたって存在し得る。
【０１９３】
「薬物１ｍｇにつき」の基準で本明細書において詳述される薬物動態パラメータは、組成物中のアマンタジンの形態のｍｇを使用して計算され得る。したがって、例えば、組成物がアマンタジンを含む場合、計算は存在するアマンタジンの重量を使用し得る。組成物がアマンタジンの薬学的に許容される塩を含む場合、計算は薬学的に許容される塩の重量を使用し得る。更に、当業者は、１つの形態（例えば、アマンタジンまたはアマンタジンの薬学的に許容される塩）の重量を使用して計算された薬物動態パラメータの値をどのように別の形態の使用に対応する値に変換するかを知っている。したがって、例えば、アマンタジンの重量を引用するかまたはそれに基づいたパラメータは、アマンタジンの薬学的に許容される塩、例えば塩酸アマンタジンの重量を引用するかまたはそれに基づいたパラメータに変換され得る。かかるパラメータの例には、１ｍｇにつきｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの単位を有するＡＵＣｉｎｆ；１ｍｇにつきｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの単位を有するｐＡＵＣ０−６；１ｍｇにつきｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの単位を有するｐＡＵＣ０−８；１ｍｇにつきｎｇ／ｍｌの単位を有する平均Ｃｍａｘ；１ｍｇにつきｎｇ／ｍｌの単位を有する平均Ｃｍｉｎ；または１ｍｇにつきｎｇ＊ｈ／ｍＬの単位を有する平均ＡＵＣ０−２４が含まれ得る。
【０１９４】
番号付き実施形態
実施形態Ｉ−１経口医薬組成物であって、
１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該薬物の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および（ｉｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき１．０〜２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−８を有する、経口医薬組成物。
【０１９５】
実施形態Ｉ−２経口医薬組成物であって、
１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および（ｉｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を有する、経口医薬組成物。
【０１９６】
実施形態Ｉ−３当該経口医薬組成物が、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を有する、実施形態Ｉ−１に記載の経口医薬組成物。
【０１９７】
実施形態Ｉ−４経口医薬組成物であって、
１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての５００ｍｌの水を用いてＵＳＰタイプ２装置（パドル）で３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定されるように、（ｉ）２時間内に０％〜１０％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２３％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に５０％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８０％以上のうちの少なくとも３つを示すアマンタジンの溶解プロファイルを有し、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、および（ｉｉ）当該薬物１ｍｇ当たり４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを有する、経口医薬組成物。
【０１９８】
実施形態Ｉ−５当該溶解プロファイルが、（ｉ）２時間内に０％〜９％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２４％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に４５％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８２％以上である、実施形態Ｉ−４に記載の経口医薬組成物。
【０１９９】
実施形態Ｉ−６経口医薬組成物をその必要がある対象に投与する方法であって、
経口医薬組成物を当該患者に１日１回、就寝時刻の０〜４時間前に経口投与することを含み、
当該経口医薬組成物が、１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および（ｉｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき１．０〜２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−８を有する、経口医薬組成物。
【０２００】
実施形態Ｉ−７経口医薬組成物をその必要がある対象に投与する方法であって、
医薬組成物を対象に１日１回、就寝時刻の０〜４時間前に経口投与することを含み、
当該経口医薬組成物が、１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および（ｉｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を有する、経口医薬組成物。
【０２０１】
実施形態Ｉ−８当該経口医薬組成物が、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を有する、実施形態Ｉ−６に記載の方法。
【０２０２】
実施形態Ｉ−９経口医薬組成物をその必要がある対象に投与する方法であって、
経口医薬組成物を対象に１日１回、就寝時刻の０〜４時間前に経口投与することを含み、
当該経口医薬組成物が、１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての５００ｍｌの水を用いてＵＳＰタイプ２装置（パドル）で３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定されるように、（ｉ）２時間内に０％〜１０％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２３％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に５０％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８０％以上のうちの少なくとも３つを示すアマンタジンの溶解プロファイルを有し、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを有する、方法。
【０２０３】
実施形態Ｉ−１０当該溶解プロファイルが、（ｉ）２時間内に０％〜９％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２４％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に４５％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８２％以上である、実施形態Ｉ−９に記載の方法。
【０２０４】
実施形態Ｉ−１１アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が経口投与される対象において胃腸有害事象を低減する方法であって、
１３７Ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および（ｉｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき１．０〜２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−８を有する、方法。
【０２０５】
実施形態Ｉ−１２アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が経口投与される対象において胃腸有害事象を低減する方法であって、
１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および（ｉｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を有する、方法。
【０２０６】
実施形態Ｉ−１３当該経口医薬組成物が、単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を有する、実施形態Ｉ−１１に記載の方法。
【０２０７】
実施形態Ｉ−１４アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が経口投与される対象において胃腸有害事象を低減する方法であって、
１３７ｍｇ〜５００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての５００ｍｌの水を用いてＵＳＰタイプ２装置（パドル）で３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定されるように、（ｉ）２時間内に０％〜１０％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２３％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に５０％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８０％以上のうちの少なくとも３つを示すアマンタジンの溶解プロファイルを有し、
当該医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、および（ｉｉ）当該薬物１ｍｇ当たり４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを有する、方法。
【０２０８】
実施形態Ｉ−１５当該溶解プロファイルが、（ｉ）２時間内に０％〜９％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２４％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に４５％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８２％以上である、実施形態Ｉ−１４に記載の方法。
【０２０９】
実施形態Ｉ−１６アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物を調製するプロセスであって、
ａ）複数のコアシードを薬物混合物でコーティングして薬物コーティングされたコアシードを形成することであって、
当該薬物混合物が、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および溶媒を含み、
当該薬物混合物が、１重量％未満の有機溶媒を含む形成することと、
ｂ）当該複数の薬物コーティングされたコアシードを徐放性混合物でコーティングして徐放性コーティングされたコアシードを形成することであって、
当該徐放性混合物が、１つ以上の放出調節賦形剤および溶媒を含む形成することと、
ｃ）当該複数の徐放性コーティングされたコアシードを乾燥させることと、
ｄ）当該複数の徐放性コーティングされたコアシードをカプセル殻内にカプセル化して経口医薬組成物を生成することであって、
当該経口医薬組成物が、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング、徐放性コーティングを含み、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む生成することと、を含むプロセス。
【０２１０】
実施形態Ｉ−１７徐放性コーティングされたコアシードを形成する前に
複数の薬物コーティングされたコアシードを封止コート混合物でコーティングすることであって、
当該封止コート混合物が、１つ以上のフィルム形成ポリマーおよび溶媒を含み、
当該封止コート混合物が、１重量％未満の有機溶媒を含み、
当該経口医薬組成物が、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング、封止コーティング、徐放性コーティングを含む、コーティング売ることと、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む生成することと、を更に含む実施形態Ｉ−１６に記載のプロセス。
【０２１１】
実施形態Ｉ−１８当該有機溶媒がアルコールである、実施形態Ｉ−１６またはＩ−１７に記載のプロセス。
【０２１２】
実施形態Ｉ−１９当該有機溶媒がイソプロピルアルコールである、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１３】
実施形態Ｉ−２０当該１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、１つ以上の結合剤および１つ以上の粘着防止剤を含み、当該徐放性混合物が、可塑剤および細孔形成剤を更に含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１４】
実施形態Ｉ−２１当該薬物混合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、タルク、および溶媒を含み、当該徐放性混合物が、エチルセルロース、ポビドン、中鎖トリグリセリド、および溶媒を含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１５】
実施形態Ｉ−２２当該封止コート混合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、および溶媒を含む、実施形態Ｉ−１７〜Ｉ−２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１６】
実施形態Ｉ−２３当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１７】
実施形態Ｉ−２４当該経口医薬組成物が、
３０重量％〜６０重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
１重量％〜２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
１重量％〜４重量％のコポビドンと、
１０重量％〜２０重量％のエチルセルロースと、
０．２５重量％〜４重量％の中間トリグリセリドと、
０．２５重量％〜４重量％のポビドンと、を含み、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが２０００ｐｐｍ未満のアルコールを含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１８】
実施形態Ｉ−２５当該薬物混合物中の当該溶媒が水を含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２１９】
実施形態Ｉ−２６当該薬物混合物中の当該溶媒が９９重量％を超える水を含む、実施形態Ｉ−２５に記載のプロセス。
【０２２０】
実施形態Ｉ−２７当該薬物混合物中の当該溶媒が水である、実施形態Ｉ−２５またはＩ−２６に記載のプロセス。
【０２２１】
実施形態Ｉ−２８当該封止コート混合物中の当該溶媒が水を含む、実施形態Ｉ−１７〜Ｉ−２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２２２】
実施形態Ｉ−２９当該封止混合物中の当該溶媒が９９重量％を超える水を含む、実施形態Ｉ−２８に記載のプロセス。
【０２２３】
実施形態Ｉ−３０当該封止混合物中の当該溶媒が水である、実施形態Ｉ−２８またはＩ−２９に記載のプロセス。
【０２２４】
実施形態Ｉ−３１当該徐放性混合物中の当該溶媒が水を含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２２５】
実施形態Ｉ−３２当該徐放性混合物中の当該溶媒が有機溶媒を含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２２６】
実施形態Ｉ−３３当該徐放性混合物中の当該溶媒が水および有機溶媒を含む、実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【０２２７】
実施形態Ｉ−３４当該徐放性混合物中の当該溶媒が水および最高５０重量％の有機溶媒を含む、実施形態Ｉ−３３に記載のプロセス。
【０２２８】
実施形態Ｉ−３５実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−３４のいずれか一項に記載のプロセスによって形成される経口医薬組成物。
【０２２９】
実施形態Ｉ−３６実施形態Ｉ−１６〜Ｉ−３５のいずれか一項に記載のプロセスによって形成することができる経口医薬組成物。
【０２３０】
実施形態Ｉ−３７アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物であって、
複数のコーティングされたコアシードであって、各コーティングされたコアシードが、
コアシード、
当該コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング、および当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、１つ以上の放出調節賦形剤を含む徐放性コーティングを含む複数のコーティングされたコアシード、
ならびにカプセル殻であって、当該複数のコーティングされたコアシードが当該カプセル殻内にカプセル化されている、カプセル殻、を含み、
当該複数のコーティングされたコアシードが、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、経口医薬組成物。
【０２３１】
実施形態Ｉ−３８前記有機溶媒が、アルコールである、実施形態Ｉ−３７に記載の経口医薬組成物。
【０２３２】
実施形態Ｉ−３９前記有機溶媒が、イソプロピルアルコールである、実施形態Ｉ−３７またはＩ−３８に記載の経口医薬組成物。
【０２３３】
実施形態Ｉ−４０当該薬物コーティングを囲む封止コーティングであって、１つ以上のフィルム形成ポリマーを含み、当該徐放性コーティングによって囲まれている封止コーティングを更に含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−３９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２３４】
実施形態Ｉ−４１当該１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、１つ以上の結合剤および１つ以上の粘着防止剤を含み、当該徐放性コーティングが、可塑剤および細孔形成剤を更に含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２３５】
実施形態Ｉ−４２当該１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、
１つ以上の結合剤および１つ以上の粘着防止剤を含み、ここで、当該１つ以上の結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコポビドンを含み、当該１つ以上の粘着防止剤が、タルクを含み、
当該徐放性コーティングが、放出調節賦形剤、可塑剤、細孔形成剤を含み、
ここで、当該放出調節賦形剤が、エチルセルロースを含み、当該細孔形成剤が、ポビドンを含み、当該可塑剤が、中鎖トリグリセリドを含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２３６】
実施形態Ｉ−４３当該フィルム形成ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、当該封止コーティングがタルクを更に含む、実施形態Ｉ−４０〜Ｉ−４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２３７】
実施形態Ｉ−４４複数のコーティングされたコアシードが、２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２３８】
実施形態Ｉ−４５当該医薬組成物が、
３０重量％〜６０重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩；
１重量％〜２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
１重量％〜４重量％のコポビドンと、
１０重量％〜２０重量％のエチルセルロースと、
０．２５重量％〜４重量％の中間トリグリセリドと、
０．２５重量％〜４重量％のポビドンと、を含み、
当該複数のコーティングされたコアシードが、２０００ｐｐｍ未満のアルコールを含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２３９】
実施形態Ｉ−４６当該
薬物コーティングが、
４０重量％〜５０重量％のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
１０重量％〜１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
２重量％〜３．５重量％のコポビドンと、
１．８重量％〜２．５重量％のタルクと、を含み、
当該徐放性コーティングが、
１０重量％〜２０重量％のエチルセルロースと、
１．５重量％〜２．５重量％のポビドンと、
１．５重量％〜２．５重量％の中鎖トリグリセリドと、を含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２４０】
実施形態Ｉ−４７当該封止コーティングが、５重量％〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび０．２５重量％〜１重量％のタルクを含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２４１】
実施形態Ｉ−４８アマンタジンの単位用量が、４０ｍｇ〜５００ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２４２】
実施形態Ｉ−４９アマンタジンの単位用量が、６０ｍｇ〜３００ｍｇまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２４３】
実施形態Ｉ−５０当該経口医薬組成物が、１日１回の投与用に製剤化される、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２４４】
実施形態ＩＩ−１経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、
（ｉ）２時間内に０％〜１０％、
（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、
（ｉｉｉ）６時間内に２３％〜４０％、
（ｉｖ）８時間内に５０％〜７０％、および
（ｖ）１２時間内に８０％以上のうちの少なくとも４つを示す当該薬物の溶解プロファイルを有し、
当該溶解プロファイルが、溶解溶媒としての５００ｍｌの水と共に、ＵＳＰタイプ２装置（パドル）を用いて３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定され、
当該経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、当該対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
【０２４５】
実施形態ＩＩ−２当該溶解プロファイルが、（ｉ）２時間内に０％〜９％、（ｉｉ）４時間内に３％〜１４％、（ｉｉｉ）６時間内に２４％〜４０％、（ｉｖ）８時間内に４５％〜７０％、および（ｖ）１２時間内に８２％以上である、実施形態ＩＩ−１に記載の経口医薬組成物。
【０２４６】
実施形態ＩＩ−３経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、
（ｉ）２時間での１０％以下の溶解、
（ｉｉ）４時間での５％〜１３％の溶解、
（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、
（ｉｖ）８時間での５０％〜７０％の溶解、および
（ｖ）１２時間での少なくとも８０％の溶解のうちの少なくとも４つを示す当該薬物の溶解プロファイルを有し、
当該溶解プロファイルが、溶解溶媒としての５００ｍｌの水と共に、ＵＳＰタイプ２装置（パドル）を用いて３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定され、
当該経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、当該対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
【０２４７】
実施形態ＩＩ−４経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての３７．０±０．５℃の５００ｍｌの水と共にＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して５０ｒｐｍでの
（ｉ）２時間での９％以下の溶解、
（ｉｉ）４時間での３％〜１４％の溶解、
（ｉｉｉ）６時間での２０％〜４３％の溶解、
（ｉｖ）８時間での４５％〜７０％の溶解、および
（ｖ）１２時間での少なくとも８２％の溶解、のうちの少なくとも４つを示す当該薬物の溶解プロファイルを有し、
当該溶解プロファイルが、溶解溶媒としての５００ｍｌの水と共に、ＵＳＰタイプ２装置（パドル）を用いて３７．０±０．５℃にて５０ｒｐｍで判定され、
当該経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、（ｉ）１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘおよび（ｉｉ）当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、当該対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
【０２４８】
実施形態ＩＩ−５アマンタジンの当該Ｔｍａｘが、１２〜１８時間である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２４９】
実施形態ＩＩ−６当該経口医薬組成物が、（ｉ）〜（ｖ）のそれぞれを示す、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２５０】
実施形態ＩＩ−７当該経口医薬組成物が、４時間での９％の溶解を有する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２５１】
実施形態ＩＩ−８当該経口医薬組成物が、６時間での３１％の溶解を有する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２５２】
実施形態ＩＩ−９当該経口医薬組成物が、８時間での６１％の溶解を有する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２５３】
実施形態ＩＩ−１０当該経口医薬組成物が、１２時間での９４％の溶解を有する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２５４】
実施形態ＩＩ−１１経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に当該経口医薬組成物が、
１１〜１９時間のアマンタジンのＴｍａｘ、
当該薬物１ｍｇにつき４４〜７２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのＡＵＣ０−ｉｎｆ、および
当該薬物１ｍｇにつき１．０〜２．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのアマンタジンのｐＡＵＣ０−８を提供する、経口医薬組成物。
【０２５５】
実施形態ＩＩ−１２単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、当該薬物１ｍｇにつき０．３〜０．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌであるアマンタジンのｐＡＵＣ０−６を提供する、実施形態ＩＩ−１１に記載の経口医薬組成物。
【０２５６】
実施形態ＩＩ−１３経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に当該経口医薬組成物が、
（ｉ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの１％未満である０〜４時間の部分的ＡＵＣ、
（ｉｉ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの４．５％以下である０〜８時間の部分的ＡＵＣ、
（ｉｉｉ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５％〜１５％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、
（ｉｖ）ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２０％〜３５％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣ、
（ｖ）およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約３４％〜４８％である０〜２４時間の部分的ＡＵＣを提供する、経口医薬組成物。
【０２５７】
実施形態ＩＩ−１４当該０〜４の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの０．２％未満である、実施形態ＩＩ−１３に記載の経口医薬組成物。
【０２５８】
実施形態ＩＩ−１５当該０〜８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの１．０％〜４．０％である、実施形態ＩＩ−１３またはＩＩ−１４に記載の経口医薬組成物。
【０２５９】
実施形態ＩＩ−１６当該０〜８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの１．５％〜３．７５％である、実施形態ＩＩ−１３〜ＩＩ−１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６０】
実施形態ＩＩ−１７当該０〜８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの１．７５％〜３．５％である、実施形態ＩＩ−１３〜ＩＩ−１６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６１】
実施形態ＩＩ−１８ＡＵＣ０−ｉｎｆの約７．０％〜１２．０％である当該０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、実施形態ＩＩ−１３〜ＩＩ−１７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６２】
実施形態ＩＩ−１９当該０〜１８時間の部分的ＡＵＣが、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２２．５％〜２７．５％である、実施形態ＩＩ−１３〜ＩＩ−１８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６３】
実施形態ＩＩ−２０経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも１つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に当該経口医薬組成物が、
ＡＵＣ０−ｉｎｆの０．２５％未満である０〜４時間の部分的ＡＵＣ、
ＡＵＣ０−ｉｎｆの３．５％未満である０〜８時間の部分的ＡＵＣ、
ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１２％である０〜１２時間の部分的ＡＵＣ、および
ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％である０〜１８時間の部分的ＡＵＣを提供する、経口医薬組成物。
【０２６４】
実施形態ＩＩ−２１１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６５】
実施形態ＩＩ−２２１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６６】
実施形態ＩＩ−２３１３７ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６７】
実施形態ＩＩ−２４２６０ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６８】
実施形態ＩＩ−２５２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２１またはＩＩ−２４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２６９】
実施形態ＩＩ−２６１、２、３、または４単位剤形を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７０】
実施形態ＩＩ−２７１または２単位剤形を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７１】
実施形態ＩＩ−２８当該薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７２】
実施形態ＩＩ−２９当該薬物が、塩酸アマンタジンである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７３】
実施形態ＩＩ−３０６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７４】
実施形態ＩＩ−３１２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７５】
実施形態ＩＩ−３２複数のコーティングされたコアシードであって、
各コーティングされたコアシードが、
コアシード、
当該コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング、
当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、１つ以上の放出調節賦形剤を含む徐放性コーティングを含む複数のコーティングされたコアシード、および
カプセル殻であって、当該複数のコーティングされたコアシードが当該カプセル殻内にカプセル化されているカプセル殻を含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【０２７６】
実施形態ＩＩ−３３当該複数のコーティングされたコアシードが、６０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態ＩＩ−３２に記載の経口医薬組成物。
【０２７７】
実施形態ＩＩ−３４当該複数のコーティングされたコアシードが、２０００ｐｐｍ未満の有機溶媒を含む、実施形態ＩＩ−３２に記載の経口医薬組成物。
【０２７８】
実施形態ＩＩ−３５レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する方法であって、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、当該対象においてＬＩＤが低減される、経口医薬組成物、を当該対象に１日１回経口投与すること、を含む、方法。
【０２７９】
実施形態ＩＩ−３６ＬＩＤを低減することが、ジスキネジアの重症度を低減することを含む、実施形態ＩＩ−３５に記載の方法。
【０２８０】
実施形態ＩＩ−３７ＬＩＤの低減が、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）によって評価される、実施形態ＩＩ−３５またはＩＩ−３６に記載の方法。
【０２８１】
実施形態ＩＩ−３８煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる必要があるパーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる方法であって、当該対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、当該方法が、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与すること、を含む、方法。
【０２８２】
実施形態ＩＩ−３９煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、実施形態ＩＩ−３８に記載の方法。
【０２８３】
実施形態ＩＩ−４０オフタイムを低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、当該対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、当該方法が、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、当該対象においてオフタイムが低減される経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与すること、を含む、方法。
【０２８４】
実施形態ＩＩ−４１オフタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、実施形態ＩＩ−４０に記載の方法。
【０２８５】
実施形態ＩＩ−４２運動減少障害を治療する必要がある多発性硬化症を有する対象において運動減少障害を治療する方法であって、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与することを含む方法。
【０２８６】
実施形態ＩＩ−４３当該運動減少障害が、歩行障害である、実施形態ＩＩ−４２に記載の方法。
【０２８７】
実施形態ＩＩ−４４当該経口医薬組成物が、夜間に１回当該対象に投与される、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４３のいずれか一項に記載の方法。
【０２８８】
実施形態ＩＩ−４５当該経口医薬組成物が、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に投与される、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４４のいずれか一項に記載の方法。
【０２８９】
実施形態ＩＩ−４６当該対象に投与される１日量が、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４５のいずれか一項に記載の方法。
【０２９０】
実施形態ＩＩ−４７当該対象に投与される１日１回用量が、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４６のいずれか一項に記載の方法。
【０２９１】
実施形態ＩＩ−４８当該対象に投与される１日１回用量が、１３７ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４７のいずれか一項に記載の方法。
【０２９２】
実施形態ＩＩ−４９当該対象に投与される１日１回用量が、２６０ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４６のいずれか一項に記載の方法。
【０２９３】
実施形態ＩＩ−５０当該対象に投与される１日１回用量が、２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−４６またはＩＩ−４９のいずれか一項に記載の方法。
【０２９４】
実施形態ＩＩ−５１当該経口医薬組成物が、１、２、３、または４単位剤形として投与される、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−５０のいずれか一項に記載の方法。
【０２９５】
実施形態ＩＩ−５２当該経口医薬組成物が、１または２単位剤形として投与される、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−５１のいずれか一項に記載の方法。
【０２９６】
実施形態ＩＩ−５３当該経口医薬組成物が、各々が６８．５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、２または３単位剤形として投与される、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−５２のいずれか一項に記載の方法。
【０２９７】
実施形態ＩＩ−５４当該薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−５２のいずれか一項に記載の方法。
【０２９８】
実施形態ＩＩ−５５当該薬物が、塩酸アマンタジンである、実施形態ＩＩ−３５〜ＩＩ−５３のいずれか一項に記載の方法。
【０２９９】
実施形態ＩＩ−５６レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を低減する方法に使用するための実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、当該方法が、当該経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与すること、を含む、経口医薬組成物。
【０３００】
実施形態ＩＩ−５７ＬＩＤを低減することが、ジスキネジアの重症度を低減することを含む、実施形態ＩＩ−５６に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３０１】
実施形態ＩＩ−５８ＬＩＤの低減が、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）によって評価される、実施形態ＩＩ−５６またはＩＩ−５７に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３０２】
実施形態ＩＩ−５９煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる必要があるパーキンソン病を有する対象において、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる方法に使用するための実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、当該対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、当該方法が、当該経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与すること、を含む、経口医薬組成物。
【０３０３】
実施形態ＩＩ−６０煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、実施形態ＩＩ−５９に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３０４】
実施形態ＩＩ−６１オフタイムを低減する必要があるパーキンソン病を有する対象のオフタイムを低減する方法に使用するための実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、当該対象が、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を有し、当該方法が、当該経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与すること、を含む、経口医薬組成物。
【０３０５】
実施形態ＩＩ−６２オフタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、実施形態ＩＩ−６１に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３０６】
実施形態ＩＩ−６３運動減少障害を治療する必要がある多発性硬化症を有する対象の運動減少障害を治療する方法に使用するための実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、当該方法が、当該経口医薬組成物を当該対象に１日１回経口投与することを含む経口医薬組成物。
【０３０７】
実施形態ＩＩ−６４当該運動減少障害が、歩行障害である、実施形態ＩＩ−６３に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３０８】
実施形態ＩＩ−６５当該経口医薬組成物が、夜間に１回当該対象に投与される、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６４のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３０９】
実施形態ＩＩ−６６当該経口医薬組成物が、就寝時刻の０〜４時間前に当該対象に投与される、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６５のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１０】
実施形態ＩＩ−６７当該対象に投与される１日量が、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６６のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１１】
実施形態ＩＩ−６８当該対象に投与される１日１回用量が、１２０ｍｇ〜１５０ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６７のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１２】
実施形態ＩＩ−６９当該対象に投与される１日１回用量が、１３７ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６８のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１３】
実施形態ＩＩ−７０当該対象に投与される１日１回用量が、２６０ｍｇ〜３０５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６７のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１４】
実施形態ＩＩ−７１当該対象に投与される１日１回用量が、２７４ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−６７またはＩＩ−７０のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１５】
実施形態ＩＩ−７２当該経口医薬組成物が、１、２、３、または４単位剤形として投与される、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−７１のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１６】
実施形態ＩＩ−７３当該経口医薬組成物が、１または２単位剤形として投与される、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−７２のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１７】
実施形態ＩＩ−７４当該経口医薬組成物が、各々が６８．５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む、２または３単位剤形として投与される、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−７３のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１８】
実施形態ＩＩ−７５当該薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、請求項５６〜７４のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【０３１９】
実施形態ＩＩ−７６当該薬物が、塩酸アマンタジンである、実施形態ＩＩ−５６〜ＩＩ−７５のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
【実施例】
【０３２０】
本開示は、以下の実施例を参照することでよりよく理解されるであろう。これらは例示であり、本開示の範囲を如何様にも限定すること意図しない。
【０３２１】
実施例１：タイプＣのアマンタジン徐放性コーティングされたペレット製剤
経口投与用に設計されたアマンタジンＨＣｌ徐放性コーティングされたペレット組成物を、下記の表１に示す成分および相対量を使用して調製した。
【０３２２】
薬物コーティング分散体を、撹拌しながらＨＰＭＣ（５ｃｐｓ）およびコポビドンをイソプロピルアルコールに添加することによって調製した。精製水をこの分散体に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌し続けた。次いで、薬物（アマンタジンＨＣｌ）をこの透明溶液に添加し、薬物が完全に溶解するまで撹拌し続けた。最後に、タルクを添加し、撹拌によって均一に分散させた。
【０３２３】
シードペレットであるＣｅｌｐｈｅｒｅビーズ（篩サイズ♯３５〜♯５０（すなわち、３００〜５００ミクロン））Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニットにロードした。薬物コーティング分散体を、所望のコーティング重量に増加するまでシードペレット上に噴霧し、これにより、アマンタジンおよび賦形剤の薬物コーティングをシードペレット上に形成し、続いて一定時間乾燥させて薬物コーティングされたペレット中の残留する有機溶媒および水を除去した。得られた薬物コーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８〜♯２４の画分（直径およそ７００μｍ〜１ｍｍ）を保持した。
【０３２４】
封止コーティング分散体を、撹拌しながらＨＰＭＣ（５ｃｐｓ）をイソプロピルアルコールに添加することによって調製した。精製水をこの分散体に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌し続けた。タルクを添加し、撹拌によって均一に分散させた。篩にかけた薬物コーティングされたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。封止コーティング分散体を薬物コーティングされたペレット上に噴霧し、続いて一定時間乾燥させてペレット中の残留する有機溶媒および水を除去した。得られた封止コーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８〜♯２４の画分を保持した。
【０３２５】
ＥＲコーティング溶液を、イソプロピルアルコールおよび精製水中にエチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）を溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することによって調製した。次いで、ポビドンＫ−９０をこの透明な溶液に溶解し、その後に撹拌しながら可塑剤Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを添加して透明な溶液を形成させた。篩にかけた封止コーティングされたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。ＥＲコーティング液を封止コーティングされたペレット上に噴霧し、その後に一定時間乾燥させてＥＲコートに影響を与え、ペレット中に残留する溶媒および水を除去した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを、環状領域中のコーティングされたペレットの上部層に塗布し、その後にＷｕｒｓｔｅｒユニット中でペレットを再循環させてステアリン酸マグネシウムをコーティングしたペレットとブレンドした。得られたＥＲコーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８〜♯２４の画分を保持した。
【０３２６】
単位用量の塩酸アマンタジンを含有するＥＲコーティングされたペレットを、ペレット注入チャンバーを備えたカプセル装置を使用して空のハードゼラチンカプセル殻に充填した。４８．４ｍｇのアマンタジン（６０ｍｇのアマンタジンＨＣｌ）および１１２．８ｍｇのアマンタジン（１４０ｍｇのアマンタジンＨＣｌ）について、サイズ１のカプセル殻を使用した。４８．４ｍｇのカプセルは、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒにより２．０％の含水量および６４６４ｐｐｍの残留イソプロピルアルコール濃度を有し、１１２．８ｍｇのカプセルは、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒにより１．８％の含水量および６７０９ｐｐｍの残留イソプロピルアルコール濃度を有した。
表１：タイプＣアマンタジンＨＣｌ  ＥＲカプセルの組成物
【表１−１】
2020531543.tif 000005
【表１−２】
2020531543.tif 000006
【０３２７】
実施例２：タイプＤのアマンタジン徐放性コーティングされたペレット製剤
経口投与用に設計されたアマンタジンＨＣｌ徐放性コーティングされたペレット組成物を、下記の表２に示す成分および相対量を使用して調製した。
【０３２８】
薬物コーティング分散体を、有機溶媒を用いずに精製水に表２のコーティング分散体の成分を組み込むことによって調製した。
【０３２９】
シードペレットであるＣｅｌｐｈｅｒｅビーズ（篩サイズ♯３５〜♯５０（すなわち、３００〜５００ミクロン））Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニットにロードした。薬物コーティング分散体を、所望のコーティング重量に増加するまでシードペレット上に噴霧し、これにより、アマンタジンおよび賦形剤の薬物コーティングをシードペレット上に形成し、続いて一定時間乾燥させて残留する水を除去した。得られた薬物コーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８〜♯２４の画分（直径およそ７００μｍ〜１ｍｍ）を保持した。
【０３３０】
封止コーティング分散体を、有機溶媒を用いずに精製水に表２の封止コーティング分散体の成分を組み込むことによって調製した。篩にかけた薬物コーティングされたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。封止コーティング分散体を薬物コーティングされたペレット上に噴霧し、続いて一定時間乾燥させてペレット中の残留する水を除去した。得られた封止コーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８〜♯２４の画分を保持した。
【０３３１】
ＥＲコーティング溶液を、イソプロピルアルコールおよび精製水中にエチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）を溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することによって調製した。次いで、ポビドンＫ−９０をこの透明な溶液に溶解し、その後に撹拌しながら可塑剤Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを添加して透明な溶液を形成させた。篩にかけた封止コーティングされたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。ＥＲコーティング液を封止コーティングされたペレット上に噴霧し、その後に一定時間乾燥させてＥＲコートに影響を与え、ペレット中に残留する溶媒および水を除去した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを、環状領域中のコーティングされたペレットの上部層に塗布し、その後にＷｕｒｓｔｅｒユニット中でペレットを再循環させてステアリン酸マグネシウムをコーティングしたペレットとブレンドした。得られたＥＲコーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８〜♯２４の画分を保持した。
【０３３２】
単位用量の塩酸アマンタジンを含有するＥＲコーティングされたペレットを、ペレット注入チャンバーを備えたカプセル装置を使用して空のハードゼラチンカプセル殻に充填した。６８．５ｍｇのアマンタジン（８５ｍｇのアマンタジンＨＣｌ）について、サイズ２のカプセル殻を使用した。１３７ｍｇのアマンタジン（１７０ｍｇのアマンタジンＨＣｌ）について、サイズ０のカプセル殻を使用した。カプセルは、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒにより２％の含水量および１０５１ｐｐｍの残留イソプロピルアルコール濃度を有した。
表２：タイプＤアマンタジンＨＣｌ  ＥＲカプセルの組成物
【表２−１】
2020531543.tif 000007
【表２−２】
2020531543.tif 000008
【０３３３】
実施例３：アマンタジン徐放性コーティングされたペレット製剤の溶解
実施例１および２のカプセルの溶解を、溶解溶媒としての３７．０±０．５℃の５００ｍｌの水と共にＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して５０ｒｐｍで実行した。平均の結果を、以下の表３および図１に示す。
【０３３４】
インビトロでの溶解は、最初の４、６および８時間にわたる組成物からのアマンタジン放出の減少を示す。
表３：溶解プロファイル
【表３】
2020531543.tif 000009
【０３３５】
実施例４：２つのアマンタジンＥＲコーティングされたペレット製剤の薬物動態研究
目的：本研究の第１の目的は、実施例１および２のＥＲアマンタジンＨＣｌの２つの製剤の薬物動態プロファイルを評価することであった。第２の目的は、実施例１および２のＥＲアマンタジンＨＣｌの２つの製剤の単一用量３４０ｍｇの安全性および忍容性を評価することであった。
【０３３６】
研究デザイン：これは第１相、無作為化、単一用量での非盲検、２剤２期クロスオーバー、絶食時の薬物動態研究であり、実施例１（タイプＣ）および実施例２（タイプＤ）のアマンタジンＥＲカプセル製剤、すなわち治験薬の単一用量３４０ｍｇ、が互いに比較された。本研究は、２つの治療シーケンスのうちの１つに１：１の比で無作為に割り当てられた４２人の健常な対象を含んだ（タイプＣ−＞タイプＤまたはタイプＤ−＞タイプＣ）。タイプＣについて、３４０ｍｇの塩酸アマンタジンは、２つの１４０ｍｇカプセルおよび１つの６０ｍｇカプセルから構成された。タイプＤについて、３４０ｍｇの塩酸アマンタジンは、２つの１７０ｍｇカプセルから構成された。
【０３３７】
方法：対象は、研究スクリーニングの２１日内に組み入れ基準および除外基準についてスクリーニングされた。投与の第１期の前日に、対象を入院させ、血液試料を採取した４８時間後までそこに滞在させた。各研究期間において、対象は、入院の翌日に投薬され、投与の４８時間後に血液試料が採取された後に退院した。対象は、その後の採血（７２時間および９６時間）のために再度来院した。第１および第２の投与の間に７〜１４日のウオッシュアウト期間を設けた。安全性モニタリングを各治験薬の投与中および投与後に実施した。
【０３３８】
各研究期間について、一晩の絶食後、治験薬を２４０ｍＬの水と共に対象に座位で投与した。対象は、投与後少なくとも２時間、座位を維持するように要求された。治験薬の投与の４時間後まで食事は許可されなかった。血液試料を、各投与から０（投与前）、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２４、３０、３６、４８、７２および９６時間後に採取した。血漿試料を、有効な液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によってアマンタジンについてアッセイした。薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン６．２．１；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いたノンコンパートメント解析を使用して計算した。
【０３３９】
有害事象を、研究の全体にわたってモニタリングした。生命徴候（脈拍数、血圧および体温）、臨床検査尺度（生化学、血液学および尿分析）およびＥＣＧを、研究の間の様々な時点で収集した。
【０３４０】
結果：健常な男性および女性の成人を含む合計４２人の対象が、スクリーニングされ上記の治療群にランダムに割り当てられ、３９人の対象が研究を完了した。４２人全ての対象が安全性解析集団に含まれ、３９人対象が一次解析集団に含まれた。
【０３４１】
以下の表４および図２に示すこの研究の薬物動態結果は、これらの製剤が、同程度のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ０−２４およびｔ１／２を提供することを示す。
表４：単一用量ＰＫ研究の薬理動態データ（注記のない限り、平均値±ＳＤ）
【表４】
2020531543.tif 000010
【０３４２】
２つの製剤について最初の４、６、８、１０、１２、１４および１６時間にわたる部分的なＡＵＣ値によると、タイプＤ組成物の投与後の初期での曝露は、タイプＣ組成物より少ない（下記の表５を参照のこと）。これは、図３においても示される。
表５：単一用量ＰＫ研究でのｐＡＵＣ値（アマンタジンＨＣｌ１ｍｇあたりのｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）
【表５−１】
2020531543.tif 000011
【表５−２】
2020531543.tif 000012
【０３４３】
安全性解析結果：研究に割り付けられた４２人の対象内で、有害事象をＭｅｄＤＲＡバージョン１７．０を使用して記録およびコーティングした。器官別大分類内で少なくとも１つの有害事象を報告した人数および百分率を、下記の表６に示す。タイプＣおよびタイプＤ組成物について胃腸障害の頻度を、一般化推定方程式（ＧＥＥ、交換可能な相関構造）を使用してロジスティックモデル適合と比較した。解析は、３．４０７のオッズ比および０．０６８５のｐ値をもたらし、タイプＣ製剤について胃腸有害事象の確率がタイプＤ製剤より３．４倍高いことを示した。
表６：観察された有害事象
【表６−１】
2020531543.tif 000013
【表６−２】
2020531543.tif 000014
【０３４４】
実施例５：複数の研究全体でのＧＩ有害事象の統計解析
目的：タイプＣおよびタイプＤ製剤についての単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究から胃腸有害事象の発生率を比較すること。
【０３４５】
この事後解析により、５つの単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究全体での胃腸有害事象を（ＭｅｄＤＲＡによるコーディングに基づいて）集約して実施例４で観察された胃腸有害事象の差が統計的に有意かどうかを判定した。タイプＣまたはタイプＤ製剤以外での治療による研究では、タイプＣおよびタイプＤ群だけが含まれた。更に、絶食時の単一用量群のみが含まれた。結果を集約することにより、多数の対象および多数の有害事象がもたらされた。含まれた研究を、下記の表７に列挙する。データの統計解析は、一般化推定方程式（ＧＥＥ、交換可能な相関構造）を使用したロジスティックモデル適合を使用して実行された。
表７：解析のための研究における対象の数およびＧＩ有害事象の数
【表７−１】
2020531543.tif 000015
【表７−２】
2020531543.tif 000016
【０３４６】
研究は、１４７人の異なる対象を含み、プールされたデータの胃腸有害作用についての統計結果は、１６．２４７のタイプＣ対タイプＤのオッズ比および＜０．０００１のｐ値を示した。前の実施例と比較してより小さなｐ値は、標本サイズの増加によって部分的に説明され得、効果の大きさの増加によって部分的に説明され得る（タイプＣについて５８人のうちの２人対タイプＤについて１２８人のうちの９人）。
【０３４７】
実施例６：パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジアの処置のためのアマンタジン徐放性経口カプセルの有効性のおよび安全性の無作為二重盲検プラセボ対照研究
この研究は、上記の実施例１のプロセスに従って調製されたタイプＣの塩酸アマンタジン製剤を使用して実施された。研究の目的：この研究は、パーキンソン病（ＰＤ）を有する対象におけるレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）の処置のために夜間に１回投与された３つの用量濃度のアマンタジン徐放性（ＥＲ）経口カプセルの有効性を評価するために設計された。加えて、この研究は、ＰＤを有する対象におけるＬＩＤの処置のために夜間に１回投与されたアマンタジンＥＲ経口カプセルの安全性および忍容性を実証するために設計された。研究デザイン：これは、ＰＤおよびＬＩＤを有する対象におけるアマンタジンＥＲの多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行４群間研究であった。適格規準を満たす同意した対象は、以下の４つの処置（それぞれ、夜間に１回、夜間に投与する）のうちの１つを受けるように１：１：１：１に割り付けられた。
●処置Ａ：プラセボ、
●処置Ｂ：２６０ｍｇのアマンタジンＥＲ（ＡＤＳ−５１０２）（実施例１のタイプＣ用のプロセスに従って調製）、
●処置Ｃ：３４０ｍｇのアマンタジンＥＲ（ＡＤＳ−５１０２）（実施例１のタイプＣ用のプロセスに従って調製）
●処置Ｄ：４２０ｍｇのアマンタジンＥＲ（ＡＤＳ−５１０２）（実施例１のタイプＣ用のプロセスに従って調製）
【０３４８】
処置Ｃに割り付けられた対象は、二重盲検様式で、１週目の間は２６０ｍｇのアマンタジンＥＲを夜間に１回投与され、２週目の最初に３４０ｍｇの夜間に１回の投与に増やされた。処置Ｄに割り付けられた対象は、二重盲検様式で、１週目の間は２６０ｍｇのアマンタジンＥＲを夜間に１回投与され、２週目の間は３４０ｍｇのアマンタジンＥＲに増やされ、３週目の最初に４２０ｍｇの夜間に１回の投与に更に増やされた。全ての群について、名目用量での投与は８週目まで続いた。
【０３４９】
ベースライン来院および無作為化の完了後、対象は、１、２、４、６、および８週間の投与後に診療所に再度来院し、治験薬の最後の投与の１４日後に追跡調査のために来院した。研究のための訪問および評価は、午前１０時〜午後４時の間に予定された。２つの一連の２４時間日誌は、無作為化前の４８時間および選択された研究訪問前の４８時間の間に完了された。日誌を使用して、以下の５つの異なる状態を３０分間隔でスコア化した：睡眠、オフ、ジスキネジアを伴わないオン、煩わしくないジスキネジアを伴うオン、煩わしいジスキネジアを伴うオン。
【０３５０】
選択された研究訪問で、アマンタジン血漿濃度の決定および定常状態母集団薬物動態の評価のために血液試料を採取した。研究の間の対象の参加は、最長１２週間であり、２週間（最長）のスクリーニング期間、８週間（最長）の処置期間、および２週間の経過観察期間を含んだ。割り当てた治験薬に耐容性を示すことができない対象は、治験薬を永続的に中断し、治験薬の最後の投与後に２週間にわたって安全性についての追跡を継続した。
【０３５１】
患者適格基準：対象は、それらが組み入れ基準を満たし、かつ排除基準を満たさない場合、研究に参加する資格を有した。選択された重要な基準は以下であった。
【０３５２】
組み入れ基準：
●男性または女性の成人
●３０歳と８５歳との間（両端を含む）、
●対象が研究での検査を完了できるように、ＯＮの間に歩行能力または補助器具（例えば、歩行器またはステッキ）の使用によって歩行能力があること
●適切な場合、研究訪問のために対象に付き添い、必要に応じ、かつ許可される場合、研究での評価法の完遂を支援するための知識があり信頼できる介護者／研究パートナーがいること
●現行のＩＲＢ／ＩＥＣ承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること
●日誌訓練後、対象が協力的であり、２４時間のＰＤホームダイアリーを理解し、完了することができること（介護者／研究パートナーが補助してよい）
●英国パーキンソン病協会（ＵＫＰＤＳ）Ｂｒａｉｎ  Ｂａｎｋのパーキンソン病診断基準に従って、併発したパーキンソン病と診断されていること
●スクリーニング前の少なくとも３０日間に抗パーキンソン病薬（レボドパが含まれる）のレジメンを安定に受けており、任意のレボドパが毎日少なくとも３回投与されており、研究参加中はこのレジメンの継続に協力的であること
●スクリーニング時および１日目（ベースライン）に統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）のパートＩＶ、項目４．２（ジスキネジアの機能的影響）に関して少なくとも２のスコアを有すること
●１日目（ベースライン）の直前に完成した４８時間のＰＤホームダイアリーを使用して、各２４時間周期の午前１０時と午後４時の間での少なくとも２回の３０分間が「煩わしいジスキネジアを伴うＯＮ」として示されること
【０３５３】
重要な除外基準：
●脳深部シミュレーションの治療歴；ピークドーズジスキネジアを伴わない排他的に二相性の、オフ状態の、ミオクローヌス性ジスキネジアまたはアカシジアを伴うジスキネジアの病歴
●アルツハイマー型認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、脳卒中もしくは頭部外傷に続発する運動障害もしくは感覚障害、または多発ラクナ梗塞性認知症を含むが、これらに限定されない治験担当医師の判断で認知または運動機能に影響を及ぼす他の神経系疾患の病歴。
●スクリーニング中の２４未満のミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）スコアによって証明される認知障害の存在。
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす急性もしくは慢性の主要な精神障害（例えば、大鬱病性障害）または症状（例えば、幻覚、興奮、偏執症）の存在
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす感覚障害（例えば、聴覚、視覚）の病歴
●スクリーニング前の２年以内のアルコールもしくは薬物の依存症または乱用歴
●スクリーニング前の２年以内の発作歴
●スクリーニング前の２年以内の脳卒中またはＴＩＡの病歴
●スクリーニング前の２年以内の心筋梗塞、ＮＹＨＡ心機能分類でＩＩＩ度またはＩＶ度の心不全の病歴
●スクリーニング前の５年以内の癌の病歴（以下を例外とする：適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、限局性膀胱癌、非転移性前立腺癌、または上皮子宮頸癌）
●スクリーニング時の以下の臨床検査結果のいずれか：ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ未満、ＷＢＣ数３．０×１０９／Ｌ未満、好中球数１．５×１０９／Ｌ未満、リンパ球数０．５×１０９／Ｌ未満、血小板数１００×１０９／Ｌ未満、ヘモグロビンＡ１Ｃが９％超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常値上限の２倍超
●腎臓病食の修正（ＭＤＲＤ）式によってＧＦＲが５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満と評価されたこと
●任意の臨床的に有意なＥＣＧ異常（孤立性ＰＶＣまたは第１度ＡＶブロック以外のリズムの異常な心室伝導の任意の所見を含む）
●経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴
【０３５４】
研究エンドポイント：主な有効性エンドポイントは、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）総スコアのベースラインから８週目までの変化である。重要な副次的エンドポイントには、以下が含まれる：
●ＵＤｙｓＲＳの客観的総スコア（ＩＩＩ、ＩＶ）
●ＰＤホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム（ジスキネジアを伴わないオン＋煩わしくないジスキネジアを伴うオン）
●標準化されたＰＤホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴うオンタイム
●ジスキネジアを伴う総オンタイム（煩わしくないジスキネジアおよび煩わしいジスキネジア）
●総オフタイム
●統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、総合スコア（パートＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）
●統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）のパートＩＶ、項目４．１（ジスキネジアに費やされる時間）および項目４．２（ジスキネジアの機能的影響）
●統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）の個々のパートのスコア（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）
●治験担当医師により回答される質問によって判定される全体的なＰＤ症状の臨床医による変化の全般印象度
●ＰＤに特異的なＨＲＱｏＬ評価法であるＰＤＱ−３９によって測定される健康に関連する生活の質
●疲労重症度尺度（ＦＳＳ）によって測定された疲労。この尺度は、評点尺度１（全く異なる）から７（非常にそう思う）を使用して患者によって回答される９つの質問を含む。安全性（有害事象、安全性に関連する治験薬の中断、生命兆候、および臨床検査が含まれる）。
【０３５５】
以下の伝統的尺度と新規の尺度との組み合わせを、この研究のために選択した：
●統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）を、主要結果項目のために使用した。この尺度は以下の４つのパートを有し、可能な総スコアは１０４である：
Ｉ：オン時のジスキネジアの影響である歴史的能力障害（患者の認識）
ＩＩ：オン時のジストニアの影響である歴史的能力障害（患者の認識）
ＩＩＩ：客観的機能障害（４つの観察された活動性に基づくジスキネジア重症度、解剖学的分布、および型）
ＩＶ：パートＩＩＩの活動性に基づく客観的能力障害
●標準化されたパーキンソン病ホームダイアリーに基づいた煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム。
●統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のパートＩＶ、項目４．１（ジスキネジアの持続時間：  ０＝なし、４＝起きている間の７６〜１００％）および４．２（ジスキネジアの能力障害：０＝障害なし、４＝完全な障害）は副次的結果項目であった。
【０３５６】
統計手法
有効性解析：有効性解析集団は、少なくとも１回のベースライン後の有効性評価を提供し、事前に決定された参加基準を満たした、全ての無作為化され、投与された対象を含んだ。特に明記しない限り、全ての有効性エンドポイントは、従属変数としてのベースラインから８週目までの変化、要因としての処置群、および共変量としての対応するエンドポイントのベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して解析された。これらのモデルは、プラセボに対する各アマンタジンＥＲ投与群の間の対比較および直線的な用量作用相関を調べることの両方のために使用される。用量反応試験は、スコア０、２６０、３４０、および４２０を使用し、等間隔の処置群のスコアを付加的に使用して実施される。ＵＤｙｓＲＳスコアの有効性エンドポイントについて、主要解析では、５％有意水準での両側検定を使用して３４０ｍｇのアマンタジンＥＲ群をプラセボ群と比較した。
【０３５７】
ＣＭＨ解析であったＣＧＩＣを除いて、副次的エンドポイントを、主要エンドポイントについて記載したものと同じタイプのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析した。５％有意水準での両側検定を使用して、処置群間の全ての二次比較を行った。最終観測値延長（ＬＯＣＦ）アプローチを、欠測データのために使用した。主要有効性解析を、プロトコールに適合した集団（８週目の有効性評価を提供した有効性解析集団の部分集団）について繰り返した。ＣＧＩは、ＣＭＨ解析であった。
●結果：選択された研究結果を下表に示す。
表８
【表８−１】
2020531543.tif 000017
【表８−２】
2020531543.tif 000018
【表８−３】
2020531543.tif 000019
【０３５８】
ジスキネジアを伴わないオンタイムは、ベースラインから８週目まで全ての群で増加したが、３４０ｍｇの処置群を含む処置群でのジスキネジアを伴わないオンタイムの増加は、プラセボ群での増加より大きかった。
【０３５９】
全体的なＰＤ症状の臨床医による変化の全般印象度を下表に要約する。ＭＩＴＴ集団についての結果は、３４０ｍｇの処置群での統計的に有意な改善を示すが、他の群では示さない。
表９
【表９−１】
2020531543.tif 000020
【表９−２】
2020531543.tif 000021
【０３６０】
ＣＧＩ−Ｃの結果は、８週目においてプラセボ患者の３２％に対して、３４０ｍｇ用量群の患者の７５％が（ＬＩＤを含むがこれに限定されない全体的なＰＤに関連した）それらの臨床状態の中程度〜顕著な改善を有することを示した。解析の更なる要約を図で提供する。このデータに関する更なる考察は、ＵＳ２０１５００８７７２１に見出され得る。
【０３６１】
本開示のある種の実施形態を本明細書中に示し、かつ記載しているが、かかる実施形態は、例示のみを目的として提供している。当業者は、本開示を逸脱することなく多数の変形形態、変更、および置換をすぐに思いつくであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態の種々の代替形態を、本明細書に記載の方法の実施または本明細書に記載の組成物の調製において使用することができると理解すべきである。本明細書において引用された全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６２】
実施例７：パーキンソン病におけるレボドパ誘発ジスキネジアの処置のためのアマンタジン徐放性経口カプセルの２つの製剤の有効性および安全性の無作為二重盲検プラセボ対照研究
研究の目的：この研究は、パーキンソン病（ＰＤ）を有する対象におけるレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）の処置のために夜間に１回投与されたアマンタジン徐放性（ＥＲ）経口カプセルの２つの製剤の有効性を評価するために設計される。加えて、この研究は、ＰＤを有する対象におけるＬＩＤの処置のために夜間に１回投与されたアマンタジンＥＲ経口カプセルの２つの製剤の安全性および忍容性を実証するために設計される。研究デザイン：これは、ＰＤおよびＬＩＤを有する対象におけるアマンタジンＥＲ製剤の多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行３群間研究である。適格規準を満たす同意した対象は、以下の３つの処置（それぞれ、夜間に１回、夜間に投与する）のうちの１つを受けるように１：１：１に割り付けられる。
●処置Ａ：プラセボ、
●処置Ｂ：３４０ｍｇの塩酸アマンタジンＥＲ（タイプＣ）、
●処置Ｃ：３４０ｍｇの塩酸アマンタジンＥＲ（タイプＤ）
【０３６３】
処置ＢまたはＣに割り付けられた対象は、二重盲検様式で、１週目の間はそれぞれタイプＣまたはタイプＤの１７０ｍｇ塩酸アマンタジンＥＲを夜間に１回投与され、２週目の最初にそれぞれタイプＣまたはタイプＤの３４０ｍｇ塩酸アマンタジンＥＲの夜間に１回の投与に増やされる。全ての群について、名目用量での投与は８週目まで続く。
【０３６４】
ベースライン来院および無作為化の完了後、対象は、１、２、４、６、および８週間の投与後に診療所に再度来院し、治験薬の最後の投与の１４日後に追跡調査のために来院する。研究のための訪問および評価は、午前１０時〜午後４時の間に予定される。２つの一連の２４時間日誌は、無作為化前の４８時間および選択された研究訪問前の４８時間の間に完了される。日誌を使用して、以下の５つの異なる状態を３０分間隔でスコア化する：睡眠、オフ、ジスキネジアを伴わないオン、煩わしくないジスキネジアを伴うオン、煩わしいジスキネジアを伴うオン。
【０３６５】
選択された研究訪問で、アマンタジン血漿濃度の決定および定常状態母集団薬物動態の評価のために血液試料を採取する。研究の間の対象の参加は、最長１２週間であり、２週間（最長）のスクリーニング期間、８週間（最長）の処置期間、および２週間の経過観察期間を含む。割り当てた治験薬に耐容性を示すことができない対象は、治験薬を永続的に中断し、治験薬の最後の投与後に２週間にわたって安全性について追跡する。
【０３６６】
患者適格基準：対象は、それらが組み入れ基準を満たし、かつ排除基準を満たさない場合、研究に参加する資格を有する。選択された重要な基準は以下である。
【０３６７】
組み入れ基準：
●男性または女性の成人
●３０歳と８５歳との間（両端を含む）
●対象が研究での検査を完了できるように、ＯＮの間に歩行能力または補助器具（例えば、歩行器またはステッキ）の使用によって歩行能力があること
●適切な場合、研究訪問のために対象に付き添い、必要に応じ、かつ許可される場合、研究での評価法の完遂を支援するための知識があり信頼できる介護者／研究パートナーがいること
●現行のＩＲＢ／ＩＥＣ承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること
●日誌訓練後、対象が協力的であり、２４時間のＰＤホームダイアリーを理解し、完了することができること（介護者／研究パートナーが補助してよい）
●英国パーキンソン病協会（ＵＫＰＤＳ）Ｂｒａｉｎ  Ｂａｎｋのパーキンソン病診断基準に従って、併発したパーキンソン病と診断されていること
●スクリーニング前の少なくとも３０日間に抗パーキンソン病薬（レボドパが含まれる）のレジメンを安定に受けており、任意のレボドパが毎日少なくとも３回投与されており、研究参加中はこのレジメンの継続に協力的であること
●スクリーニング時および１日目（ベースライン）に統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）のパートＩＶ、項目４．２（ジスキネジアの機能的影響）に関して少なくとも２のスコアを有すること
●１日目（ベースライン）の直前に完成した４８時間のＰＤホームダイアリーを使用して、各２４時間周期の午前１０時と午後４時の間での少なくとも２回の３０分間が「煩わしいジスキネジアを伴うＯＮ」として示されること
【０３６８】
重要な除外基準：
●脳深部シミュレーションの治療歴；ピークドーズジスキネジアを伴わない排他的に二相性の、オフ状態の、ミオクローヌス性ジスキネジアまたはアカシジアを伴うジスキネジアの病歴
●アルツハイマー型認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、脳卒中もしくは頭部外傷に続発する運動障害もしくは感覚障害、または多発ラクナ梗塞性認知症を含むが、これらに限定されない治験担当医師の判断で認知または運動機能に影響を及ぼす他の神経系疾患の病歴。
●スクリーニング中の２４未満のミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）スコアによって証明される認知障害の存在。
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす急性もしくは慢性の主要な精神障害（例えば、大鬱病性障害）または症状（例えば、幻覚、興奮、偏執症）の存在
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす感覚障害（例えば、聴覚、視覚）の病歴
●スクリーニング前の２年以内のアルコールもしくは薬物の依存症または乱用歴
●スクリーニング前の２年以内の発作歴
●スクリーニング前の２年以内の脳卒中またはＴＩＡの病歴
●スクリーニング前の２年以内の心筋梗塞、ＮＹＨＡ心機能分類でＩＩＩ度またはＩＶ度の心不全の病歴
●スクリーニング前の５年以内の癌の病歴（以下を例外とする：適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、限局性膀胱癌、非転移性前立腺癌、または上皮子宮頸癌）
●スクリーニング時の以下の臨床検査結果のいずれか：ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ未満、ＷＢＣ数３．０×１０９／Ｌ未満、好中球数１．５×１０９／Ｌ未満、リンパ球数０．５×１０９／Ｌ未満、血小板数１００×１０９／Ｌ未満、ヘモグロビンＡ１Ｃが９％超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常値上限の２倍超
●腎臓病食の修正（ＭＤＲＤ）式によってＧＦＲが５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満と評価されたこと
●任意の臨床的に有意なＥＣＧ異常（孤立性ＰＶＣまたは第１度ＡＶブロック以外のリズムの異常な心室伝導の任意の所見を含む）
●経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴
【０３６９】
研究エンドポイント：主な有効性エンドポイントは、統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）総スコアのベースラインから８週目までの変化である。重要な副次的エンドポイントには、以下が含まれる：
●ＵＤｙｓＲＳの客観的総スコア（ＩＩＩ、ＩＶ）
●ＰＤホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム（ジスキネジアを伴わないオン＋煩わしくないジスキネジアを伴うオン）
●標準化されたＰＤホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴うオンタイム
●ジスキネジアを伴う総オンタイム（煩わしくないジスキネジアおよび煩わしいジスキネジア）
●総オフタイム
●統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、総合スコア（パートＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）
●統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）のパートＩＶ、項目４．１（ジスキネジアに費やされる時間）および項目４．２（ジスキネジアの機能的影響）
●統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）の個々のパートのスコア（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）
●治験担当医師により回答される質問によって判定される全体的なＰＤ症状の臨床医による変化の全般印象度
●ＰＤに特異的なＨＲＱｏＬ評価法であるＰＤＱ−３９によって測定される健康に関連する生活の質
●疲労重症度尺度（ＦＳＳ）によって測定された疲労。この尺度は、評点尺度１（全く異なる）から７（非常にそう思う）を使用して患者によって回答される９つの質問を含む。安全性（有害事象、安全性に関連する治験薬の中断、生命兆候、および臨床検査が含まれる）。
【０３７０】
以下の伝統的尺度と新規の尺度との組み合わせを、この研究のために選択した：
●統一ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）を、主要結果項目のために使用した。この尺度は以下の４つのパートを有し、可能な総スコアは１０４である：
Ｉ：オン時のジスキネジアの影響である歴史的能力障害（患者の認識）
ＩＩ：オン時のジストニアの影響である歴史的能力障害（患者の認識）
ＩＩＩ：客観的機能障害（４つの観察された活動性に基づくジスキネジア重症度、解剖学的分布、および型）
ＩＶ：パートＩＩＩの活動性に基づく客観的能力障害
●標準化されたパーキンソン病ホームダイアリーに基づいた煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム。
●統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のパートＩＶ、項目４．１（ジスキネジアの持続時間：０＝なし、４＝起きている間の７６〜１００％）および４．２（ジスキネジアの能力障害：０＝障害なし、４＝完全な障害）は副次的結果項目であった。
【０３７１】
統計手法
有効性解析：有効性解析集団は、少なくとも１回のベースライン後の有効性評価を提供し、事前に決定された参加基準を満たす、全ての無作為化され、投与された対象を含む。特に明記しない限り、全ての有効性エンドポイントは、従属変数としてのベースラインから８週目までの変化、要因としての処置群、および共変量としての対応するエンドポイントのベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して解析される。これらのモデルは、プラセボに対する各アマンタジンＥＲ投与群の間の対比較のために使用される。ＵＤｙｓＲＳスコアの有効性エンドポイントについて、主要解析では、５％有意水準での両側検定を使用して各アマンタジンＥＲ群（処置Ｂおよび処置Ｃ）をプラセボ群と比較する。同様に、ＵＤｙｓＲＳスコアの有効性エンドポイントについて、主要解析では、５％有意水準での両側検定を使用してアマンタジンＥＲ処置Ｂを処置Ｃと比較した。
【０３７２】
ＣＭＨ解析であったＣＧＩＣを除いて、副次的エンドポイントを、主要エンドポイントについて記載したものと同じタイプのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析する。５％有意水準での両側検定を使用して、処置群間の全ての二次比較を行う。最終観測値延長（ＬＯＣＦ）アプローチを、欠測データのために使用する。主要有効性解析を、プロトコールに適合した集団（８週目の有効性評価を提供した有効性解析集団の部分集団）について繰り返す。ＣＧＩは、ＣＭＨ解析である。
●結果：選択された研究結果を下表に示す。
表１０
【表１０−１】
2020531543.tif 000022
【表１０−２】
2020531543.tif 000023
【０３７３】
ジスキネジアを伴わないオンタイムは、ベースラインから８週目までに処置Ｂおよび処置Ｃ群において処置Ａ（プラセボ）での任意の変化より多く増加すると予想される。
【０３７４】
処置Ｂおよび処置Ｃ群について、全体的なＰＤ症状の臨床医による変化の全般印象度は、処置期間終了後に改善を示すと予想される。処置Ｂおよび処置Ｃについて、結果は、同程度であると予想される。
【０３７５】
安全性解析結果：有害事象は、研究の全体を通して記録され、ＭｅｄＤＲＡ分類に従ってコーティングされる。胃腸障害は、処置群Ａ（プラセボ）で最も少ないと予想される。胃腸障害の頻度は、処置Ｂと比べて処置Ｃでより低いと予想される。処置Ｃでの胃腸障害は、Ｈａｙｄｅｎ（１９８１）により分割量での３００ｍｇ塩酸アマンタジンの毎日の投与で観察された１９．５％の頻度より少ないと予想される。睡眠に関連した有害事象の頻度は、群全体で同程度であり、ある群と別の群の間で統計的に有意ではないと予想される。
【０３７６】
実施例８：残留溶媒の低減へのアプローチ
上記の実施例１（タイプＣ）に記載されているものと同様の方法で製造されたアマンタジンＥＲ製剤について、残留溶媒の量の低減への様々なアプローチが試みられた。
【０３７７】
アマンタジン徐放性コーティングされたペレット製剤のバッチが、薬物コーティング、封止コーティング、およびＥＲコーティング分散体において、それぞれ４０：６０、６０：４０、および９５：５ｗ／ｗのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）対精製水の比率を使用して調製された。残留溶媒濃度を低減するために、薬物コーティングプロセスパラメータの変更がなされた。これらの変更には、薬物コーティング中の異なる時点での間欠乾燥、より高い温度（８０℃）での乾燥、より低い湿度での乾燥、乾燥時間の増加、およびコーティング中の製品（薬物コーティング）温度の増加が含まれる。プロセスにおけるこれらの変更のいずれも、残留ＩＰＡの顕著な低減をもたらさなかった。
【０３７８】
薬物コーティング中の中間乾燥：残留溶媒を低減するために試みられた１つのアプローチは、コーティングプロセス中の中間段階でペレットを乾燥させることである。図４は、中間乾燥のないバッチ１６６での対照手順の概略図を示し、一方で図５は、ペレットが薬物コーティングプロセス中の４つの時点で乾燥されたバッチ１６７での中間乾燥手順の概略図を示す。これらの概略図において、添加された薬物コーティングの量は、コーティングされていないペレットの初期重量と比較した％ｗ／ｗとして示される。これら２つの手順における種々の時点で、試料が抜き取られ、存在するＩＰＡの量（ｐｐｍ）が評価された。中間乾燥プロセスの間の異なる時点で存在する残留ＩＰＡを、図４および図５の概略図、図６のグラフ、および下記の表１１に示す。
【０３７９】
薬物コーティングされたペレットの最終乾燥：試みられた別のアプローチは、完全にコーティングされたペレットを乾燥させる際に使用される時間、温度、および／または湿度を変更することであった。図４（中間乾燥を行わなかったバッチ）を参照して、完全にコーティングされたペレットは、２つの画分に分割され、周囲湿度または高湿度で５０℃にて乾燥された。図５（中間乾燥）を参照して、完全にコーティングされたペレットは、２つの画分に分割され、周囲湿度または高湿度で５０℃にて乾燥された。試料が、３０または９０分時点で採取され、残留ＩＰＡ（ｐｐｍ）が評価された。残留ＩＰＡ濃度に対するこれらの異なる最終乾燥手順の効果を、図７および以下の表１１に示す。
【０３８０】
コーティング中の薬物コーティング製品の温度増加：表１１は、薬物コーティング材料の温度がコーティングプロセス中に４８〜５１℃に増加されたバッチ１６８からのデータも含む。
表１１薬物コーティングの間と後のＩＰＡ含量
【表１１−１】
2020531543.tif 000024
【表１１−２】
2020531543.tif 000025
【０３８１】
上記のように薬物コーティングプロセスの間と後の異なる時点でＩＰＡ含量を評価することに加えて、封止コーティングおよび徐放性コーティングの適用および乾燥後の異なる時点でバッチ中に存在するＩＰＡの量も評価された。表１２に、これらのデータを要約する。
表１２各コーティング段階でのＩＰＡ含量（各段階での篩分けの前にプールされた試料が使用された）
【表１２−１】
2020531543.tif 000026
【表１２−２】
2020531543.tif 000027
【０３８２】
実施例９：歩行障害を有するＭＳ患者におけるアマンタジンＨＣｌ  ＥＲの有効性および安全性を評価するための研究
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の３群間研究が、歩行障害を有する多発性硬化症患者におけるアマンタジン徐放性カプセルの有効性および安全性を評価するために使用されるであろう。５４０人の対象が一重盲検プラセボ導入期間を完了し、二重盲検処置期間への割付けが適格となることを確実にするため、約５７０人の対象が一重盲検プラセボ導入期間に登録される。この研究は、実施例２（タイプＤ）に記載のものと同様の残留有機溶媒が少ない徐放性塩酸アマンタジン製剤を使用して実施されるであろう。
第１の目的：
●１６週目での２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ、フィート／秒）によって測定されるように、歩行障害を有する多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象における、２７４ｍｇのアマンタジン（３４０ｍｇのアマンタジンＨＣｌ  ＥＲとして）の有効性を評価すること。
第２の目的：
●主要目的：１６週目でのＴ２５ＦＷ、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）テストおよび２分間歩行テスト（２ＭＷＴ）によって測定されるように、ＭＳおよび歩行障害を有する対象における２７４ｍｇのアマンタジン（３４０ｍｇのアマンタジンＨＣｌ  ＥＲとして）および１３７ｍｇのアマンタジン（１７０ｍｇのアマンタジンＨＣｌ  ＥＲとして）の有効性を評価すること。
●補助的目的：全ての研究訪問の間のＴ２５ＦＷ、ＴＵＧおよび２ＭＷＴによって測定されるように、ＭＳおよび歩行障害を有する対象における２つの用量の有効性を評価すること。１２項目多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）によって測定されるように、ＭＳおよび歩行障害を有する対象における有効性を評価すること。
●安全性：ＭＳおよび歩行障害を有する対象における２つの用量の安全性および忍容性を評価すること。
【０３８３】
研究デザイン：これは、無作為化前の一重盲検プラセボ導入期間および高用量群での強制漸増を組み込んだ、歩行障害を有するＭＳ患者におけるアマンタジン徐放性［ＥＲ］カプセルの多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の３群間研究となるであろう。．この研究における組み入れのための適格性により、全ての対象は、スクリーニング前の少なくとも３０日間投薬レジメンに変更がないこと、およびそれらの研究への参加の間、同じ投与レジメンを継続することを要求される。対象は、スクリーニング前の３０日以内にダルファムプリジンを投与されていてはならない。最長３週間のスクリーニング期間を完了する同意した対象は、対象が就寝時刻に１日１回２つのカプセルとしてプラセボを投与される４週間の一重盲検プラセボ導入期間を経るであろう。一重盲検プラセボ導入期間を完了し、研究の適格基準を満たしたままの対象は、以下の３つの処置群のうちの１つに等しい確率で割り付けられるであろう：プラセボまたは１用量当たり１３７ｍｇもしくは２７４ｍｇのアマンタジン（それぞれ１７０ｍｇまたは３４０ｍｇのアマンタジンＨＣｌとして）。治験薬は、１日１回就寝時刻に２つのカプセルとして投与されるであろう。
●プラセボに割り付けられる対象は、１２週間の二重盲検処置期間を通してプラセボカプセルを投与されるであろう。
●１３７ｍｇのアマンタジンに割り付けられる対象は、二重盲検処置期間を通して１３７ｍｇのアマンタジンを（１７０ｍｇのアマンタジンＨＣｌとして）投与されるであろう。
●２７４ｍｇのアマンタジンに割り付けられる対象は、１週目に１３７ｍｇ、２週目に２０５．５ｍｇ、および１２週間の二重盲検処置期間のうちの残りに２７４ｍｇを（当量のアマンタジンＨＣｌとして）投与されるであろう。
●二重盲検処置期間の間、対象は、６、８、１２および１６週目に安全性および有効性評価のために再度来院するであろう。加えて、安全評価のための電話訪問が、５および７週目に実施されるであろう。
【０３８４】
１６週目の訪問によって研究を完了する対象は、任意の非盲検継続（ＯＬＥ）研究に参加する資格を有するであろう。１６週目の訪問の完了前に研究を中止する対象は、安全性の経過観察および有効性評価を含む早期最終訪問を行うであろう。１２週間の二重盲検処置を完了し、ＯＬＥ研究に参加しないことを決定する対象は、１６週目の訪問の２週間後に安全性および有効性の治療後最終評価を受けるであろう。研究終了（ＥＯＳ）は、対象が１６週目の訪問（ＯＬＥ研究に参加することを決定する場合）または安全性追跡調査訪問（ＯＬＥ研究に参加しないことを決定する場合）を完了する時として定義される。
【０３８５】
全ての研究訪問および有効性評価は、各個別の対象についてほぼ同じ時刻に行われるように予定されるべきである。実施可能な範囲で、研究訪問および有効性評価は、対象が併用薬による急性副作用（例えば、インターフェロンβ注射後のインフルエンザ様副作用）を経験していそうでない時に行われるように予定されるべきである。有効性評価は、以下の順序で実施されるべきである：ＭＳＷＳ−１２；Ｔ２５ＦＷ；ＴＵＧ；２ＭＷＴ。スクリーニング時の歩行評価の間に補助器具を使用する対象は、その後の全ての歩行テストで同じ補助器具を使用するべきである。各対象の有効性評価は、可能ならば、同じ臨床評価者によって実行されるべきである。
【０３８６】
有害事象（ＡＥ）および併用薬は、一重盲検プラセボ導入期間の治験薬の最初の投与から始めて記録され、最後の研究訪問を通して継続されるであろう。
組み入れ基準：
１．現行のＩＲＢ承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること
２．スクリーニング時に１８〜７０歳（両端を含む）の男性または女性の対象
３．２０１７年のＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）に従ったＭＳの確定診断
４．現在の投薬レジメンが、スクリーニング前の少なくとも３０日間変更されてはならず、対象が研究への参加の間、同じ投与レジメンの継続に協力的でなければならない
５．スクリーニングにおける最大６．５の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア
６．スクリーニング訪問時に２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）の２回の試験を完了するのに十分な歩行能力（一貫して使用される場合に歩行補助器具が容認される）を有し、各々２回の試験が全米多発性硬化症協会の機能評価マニュアルによって提供される具体的な指示に従って５分以内に完了される
７．スクリーニング前の少なくとも３０日間、安定した身体活動レベル（処方された理学療法を含む）を有し、研究への参加の間に変化させずに持続させることに協力的である
２回の完了されたスクリーニングＴ２５ＦＷ試験のスコアの各々が８〜４５秒（両端を含む）
基準：
１．アマンタジンに耐容性を示すことができないことを示す文書
２．アマンタジン、リマンタジン、もしくはメマンチンまたは治験薬カプセルにおいて使用される賦形剤のいずれかに対する過敏症またはアレルギー反応の病歴
３．スクリーニングの３０日未満前の発症を有する臨床的に有意なＭＳの再発
４．治験担当医師の判断で、歩行テストを問題なく実行する能力を妨げる重症度の神経機能障害または医学的状態の存在
５．スクリーニング前３０日以内の全身性コルチコステロイド（静脈［ＩＶ］または経口）またはＡＣＴＨＡＲゲルの投与
６．スクリーニング前３０日以内のダルファムプリジン（または任意の４−アミノピリジンもしくは２，４−ジアミノピリジン調製物）またはアマンタジンの投与
７．治験担当医師の判断で、研究結果の評価に影響を及ぼす他の神経学的状態または医学的状態の病歴
８．スクリーニング前の３年以内の発作歴
９．スクリーニング前の３年以内の幻覚（視覚、聴覚、または任意の他の種類）の病歴
１０．処置を問わない双極性障害、統合失調症、または精神病の病歴
１１．大鬱病性障害の病歴を有する対象での、治験担当医師の判断で、研究での検査を完了する対象の能力に影響を及ぼすか、または研究に参加することが対象の最善の利益とならない活動性の抑鬱症状の存在
１２．自殺企図歴
１３．スクリーニングの３年以内の自殺念慮歴、または自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）によって検出されるスクリーニング時の自殺念慮の存在
１４．治験担当医師の臨床判断で、研究での検査に同意するかもしくはこれを完了する対象の能力に影響を及ぼすか、または研究に参加することが対象の最善の利益とならなくなるのに十分な認知障害の病歴
１５．スクリーニング前の２年以内のアルコールもしくは物質の依存症または乱用歴
１６．スクリーニング前の２年以内の脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、または心筋梗塞（ＭＩ）の病歴
１７．スクリーニング前の５年以内の癌の病歴（以下を例外とする：適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、限局性膀胱癌、非転移性前立腺癌、上皮子宮頸癌、または治癒したとみなされる他の根治的に治療された癌）
１８．スクリーニング時の起立性低血圧の存在：座位で得られた血圧と比較した対象の起立後  ３  分以内の収縮期血圧（少なくとも２０ｍｍＨｇ）または拡張期血圧（少なくとも１０ｍｍＨｇ）の減少
１９．治験担当医師によって臨床的に有意である評価される、スクリーニング時の中央検査機関の正常範囲外の任意の臨床検査結果。スクリーニング時の範囲外の臨床検査結果に付随して治験担当医師による臨床的有意性または非有意性の文書化が行われなければならない
２０．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）スクリーニング時検査結果が正常値上限の２倍超である
２１．推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が（腎臓病食の修正［ＭＤＲＤ］計算式に従って）６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満である
２２．経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴
２３．女性である場合、妊娠または授乳中である
２４．性的に活動的な女性である場合、外科的不妊状態もしくは閉経後少なくとも２年経過でないか、またはスクリーニングから研究治療の完了後の少なくとも４週間まで障壁法と組み合わせて非常に効果的なホルモン避妊法（ＩＵＤ、または精管切除された男性パートナーでもよい）を利用することに同意しない。性的に活動的な男性である場合、スクリーニングから研究治療の完了後の少なくとも４週間までコンドームを利用することに同意しない。
２５．無作為化の２週間前以内に弱毒生インフルエンザワクチンを接種したか、研究期間中に弱毒生インフルエンザワクチンを接種する予定である（アマンタジンは弱毒生ワクチンの有効性に干渉し得る）
２６．尿ｐＨに影響を及ぼし得る以下の薬物による現行の処置：
炭酸アンヒドラーゼ阻害剤、炭酸水素ナトリウム、尿酸性化剤、キニーネ、キニジン、トリアムテレン、またはトリメトプリム
２７．スクリーニング前３０日以内の治験薬または治験医療機器による処置
２８．スクリーニング前の６ヵ月または５半減期のうちのより長い期間以内の治験用生物学的製剤による処置
２９．別の治験に現在参加している
３０．Ａｄａｍａｓ社の臨床試験に以前または現在参加している
３１．研究への参加の間に皮膚科小手術を除く選択的手術を計画している
【０３８７】
治験薬製剤、投与量、および投与様式：全ての対象は、研究への参加期間、良好な神経疾患ケアと両立する程度に対象の現行の（スクリーニング訪問前の）ＭＳ治療薬および投与計画を変更することなく継続することになっている。スクリーニングおよび一重盲検プラセボ導入期間を完了し、研究の適格基準を満たす同意した対象は、以下の３つの処置群のうちの１つに等しい確率で割り付けられるであろう：プラセボ、１３７ｍｇのアマンタジン（１７０ｍｇのアマンタジンＨＣｌとして）、または２７４ｍｇのアマンタジン（３４０のアマンタジンＨＣｌとして）。アマンタジンＨＣｌ  ＥＲカプセルは、１２週間の二重盲検処置期間、１日１回就寝時刻に２つのカプセルとして経口投与されるであろう。２つの実薬治療群での投与計画は、以下の通りである：
●１３７ｍｇアマンタジン群について（対応する量のアマンタジンＨＣｌとして）、１３７ｍｇ／ｄ（１×１３７ｍｇのカプセル＋１つのプラシーボカプセル）を１２週間
●２７４ｍｇアマンタジン群について（対応する量のアマンタジンＨＣｌとして）、１週間の１３７ｍｇ／ｄ（１×１３７ｍｇのカプセル＋１つのプラシーボカプセル）、続いて１週間の２０５．５ｍｇ／ｄ（１×１３７ｍｇのカプセル＋１×６８．５ｍｇのカプセル）、続いて１０週間の２７４ｍｇ／ｄ（２×１３７ｍｇのカプセル）
【０３８８】
対照治療、投与量、および投与様式：プラセボカプセル（アマンタジンカプセルと識別不能）は、全ての対象について４週間の一重盲検プラセボ導入期間およびプラセボ群に割り付けられる対象について１２週間の二重盲検処置期間、１日１回就寝時刻に２つのカプセルとして経口投与されるであろう。
【０３８９】
処置期間：対象の参加の最長期間は、最長約２１週間であり、全ての対象での３週間（最長）のスクリーニング期間、４週間の一重盲検プラセボ導入期間、１２週間の二重盲検処置期間、およびＯＬＥ研究に参加しないことを選択する対象での処置後２週間の安全性経過観察期間を含むであろう。
評価基準：
●主要な有効性評価法：Ｔ２５ＦＷ（秒単位で測定されるが、フィート／秒の測定値に計算される）
●副次的な有効性評価法：ＴＵＧ（秒）、２ＭＷＴ（メートル）、およびＭＳＷＳ−１２
●安全性評価法：有害事象（ＡＥ）、臨床検査値評価（血液学、臨床化学、尿分析、妊娠可能な女性の血清妊娠検査）、生命徴候、およびコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
【０３９０】
本開示のある種の実施形態を本明細書中に示し、かつ記載しているが、かかる実施形態は、例示のみを目的として提供している。当業者は、本開示を逸脱することなく多数の変形形態、変更、および置換をすぐに思いつくであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態の種々の代替形態を、本明細書に記載の方法の実施または本明細書に記載の組成物の調製において使用することができると理解すべきである。本明細書において引用された全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＵＳ２０１１０１８９２７３およびＵＳ２０１５００８７７２１（両方ともＷｅｎｔに属する）内に含まれる実施例は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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