(57)【要約】  本明細書は、式（Ｉ）の化合物：2020524660.tif 000148又は薬学的に許容されるその塩；このような化合物を調製するためのプロセス；並びにＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置におけるこのような化合物の使用を提供する。
2020524660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020524660.tif 000147
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＯ）Ｒ４又は（ＣＯ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８であり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、又はＮＨ（ＣＯ）Ｍｅから選択される１個の置換基でさらに任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、１個のメチル基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ４は、
−Ｈ；
−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＯＨ若しくはＮＨ２から選択される１個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；
−Ｃ１〜６アルコキシで任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキル；又は
−Ｃ１〜６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル（それ自体がＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されている）又はＳＯ２Ｍｅから選択される１個の置換基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロでさらに任意選択で置換されているか；或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（それ自体がＣ１〜６アルキル又はハロから選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている）を形成する］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（ＣＯ）Ｒ４又は（ＣＯ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４が、
−ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；又は
−Ｃ１〜６アルコキシ
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、（ＣＯ）Ｒ４である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ１−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−ホルミル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
メチル１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
４−［１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−グリシル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［（１−メトキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
メチル４，４，４−トリフルオロ−３−［４−［（５−メチルスルホニルイソインドリン−１−カルボニル）アミノ］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
メチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
エチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
プロパン−２−イル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−｛１，１，１−トリフルオロ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；及び
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（アセチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ１−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
メチル１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；及び
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
乾癬の処置又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
前記疾患を患っているか、又は前記疾患の危険性がある哺乳動物においてＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態を処置又は予防する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、
（ａ）ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト；
（ｃ）共同するムスカリン受容体アンタゴニスト及びベータ−アドレナリン受容体アゴニスト；並びに
（ｄ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド性又は非ステロイド性）
から選択される少なくとも１種の活性成分と
を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、医薬活性を有するアリールアミド化合物、このような化合物を調製するためのプロセス、このような化合物を含む医薬組成物、及び活性治療剤としてのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子のファミリーである。このファミリーは、３つの遺伝子、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、及びＲＯＲＣからなり、これらの全ては、タンパク質の複数のアイソフォームを発現している（非特許文献１）。ＲＯＲＣ（ＲＯＲγ又はＮＲ１Ｆ３としてまた公知である）は、リガンド結合ドメインを含めたアミノ酸配列の大部分を共有するが、Ｎ末端において２１アミノ酸長異なる、２つの主要なタンパク質アイソフォームに翻訳される。２つのアイソフォームは、異なった形で発現している。より長い形態（ＲＯＲγ）は、多くの組織、例えば、肝臓、腎臓、筋肉及び造血系起源のいくつかの細胞において見出され、一方、より短い形態（ＲＯＲγｔ）は、胸腺及び免疫系の細胞において発現している（非特許文献２）。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の分化及び機能のために必要とされることが示されてきており、多くの免疫細胞におけるＩＬ１７の発現を調整する（非特許文献３）。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ１７、ＩＬ２２、及び他のサイトカインを産生するヘルパーＴ細胞のサブセットである。これらは、サイトカイン、例えば、ＴＧＦβ、ＩＬ１β及びＩＬ２３の組合せへの局所的曝露によってそれらのＴｈ１７表現型を得る。それらの分化、分極及びエフェクター機能のために必要とされるメディエーター及び転写因子は、Ｔｈ１７軸と称され、Ｔｈ１７軸は、同じサイトカイン（及び対応する受容体）を産生する他の細胞型、例えば、生得的なリンパ球系細胞（ＩＬＣ）及びγδＴ細胞を含む。
【０００３】
生物学的過程のＴｈ１７軸は、免疫構成要素を伴う多くのヒト疾患の病状又は自己免疫性病状、例えば、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、インスリン依存性Ｉ型糖尿病において、及びまたがんにおいて関係していると見なされてきた（非特許文献４；非特許文献５）。これらの疾患の多くは、Ｔｈ１７軸に含有される遺伝子への遺伝的関連を共有する（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｅｔｔｅｎ，ＡＭ；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ，Ｓ；Ｕｅｄａ，Ｅ．（２００６）Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９：２０５−４７
【非特許文献２】Ｈｅ，ＹＷ；Ｄｅｆｔｏｓ，ＭＬ；Ｏｊａｌａ，ＥＷ；Ｂｅｖａｎ，ＭＪ（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９（６）：７９７−８０６
【非特許文献３】Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ＢＳ；Ｚｈｏｕ，Ｌ；Ｌｉｔｔｍａｎ，ＤＲ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３
【非特許文献４】Ｗｉｌｋｅ  ＣＭ，Ｂｉｓｈｏｐ  Ｋ，Ｆｏｘ  Ｄ，Ｚｏｕ  Ｗ（２０１１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２（１２）：６０３−１１
【非特許文献５】Ｂａｒｔｌｅｔｔ，ＨＳ；Ｍｉｌｌｉｏｎ，ＲＰ（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １４：１１−１２
【非特許文献６】Ｇａｆｆｅｎ  ＳＬ，Ｊａｉｎ  Ｒ，Ｇａｒｇ  ＡＶ，Ｃｕａ  ＤＪ（２０１４）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４（９）：５８５−６００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の機能のために必要とされ、多くの他の細胞型においてサイトカイン産生及び関連する生物学的過程を制御するため、Ｔｈ１７軸の中核を成す。ＲＯＲγｔの中心的役割によって、Ｔｈ１７軸が撹乱されている疾患の処置の手段として、ＲＯＲγｔ活性をレギュレートすることが望ましい。したがって、ＲＯＲγｔをモジュレートする新規な治療剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
手短に言えば、本明細書は、部分的に、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020524660.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＯ）Ｒ４又は（ＣＯ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８であり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、又はＮＨ（ＣＯ）Ｍｅから選択される１個の置換基でさらに任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、１個のメチル基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ４は、
−Ｈ；
−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＯＨ若しくはＮＨ２から選択される１個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；
−Ｃ１〜６アルコキシで任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキル；又は
−Ｃ１〜６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル（それ自体がＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されている）又はＳＯ２Ｍｅから選択される１個の置換基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロでさらに任意選択で置換されているか；或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル（それ自体がＣ１〜６アルキル又はハロから選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている）を形成する］
又は薬学的に許容されるその塩について記載する。
【０００７】
本明細書はまた、部分的に、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物について記載する。
【０００８】
本明細書はまた、部分的に、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩について記載する。
【０００９】
本明細書はまた、部分的に、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩について記載する。
【００１０】
本明細書はまた、部分的に、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用について記載する。
【００１１】
本明細書はまた、部分的に、前記疾患を患っているか、又は前記疾患の危険性がある哺乳動物においてＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態を治療又は予防する方法について記載し、これは、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１２】
本明細書のさらなる態様は、本明細書を読むことにより当業者には明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書の化合物は、塩形態又は非塩形態で（すなわち、遊離塩基として）存在し得、本明細書は、塩の形態及び非塩形態の両方をカバーする。本明細書に記載されている化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩を形成し得る。一般に、酸付加塩は、様々な無機酸又は有機酸を使用して調製することができる。このような塩は典型的には、当技術分野において公知の様々な方法を使用して、例えば、化合物と酸（例えば、化学量論量の酸）とを混合することによって形成することができる。この混合は、水、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル）、又は水性／有機混合物中で起こり得る。本明細書の別の態様において、酸付加塩は、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、酢酸塩又は塩酸である。一般に、塩基付加塩は、様々な無機塩基又は有機塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩、又は他の金属塩、例えば、カリウム若しくは亜鉛、又はアンモニウム塩、又は有機塩基、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン若しくはモルホリンとの塩を使用して調製することができる。当業者は、医薬塩を調製する一般原則及び技術、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載されているものを承知している。
【００１４】
本明細書に記載されている化合物及び塩は、１つ若しくは複数のキラル（すなわち、不斉）中心を含む。本明細書における構造又は化学名がキラリティーを示さない限り、構造又は名称は、その構造又は名称に対応する任意の単一の立体異性体（すなわち、任意の単一のキラル異性体）、及び立体異性体の任意の混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含することを意図する。例えば、単一の立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を使用して、これを異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物）から単離することによって得ることができる。例えば、単一の立体異性体は、例えば、鏡像異性的に純粋な出発材料からの直接の合成によって得ることができる。
【００１５】
本明細書に記載されている化合物の特定のエナンチオマーは、同じ化合物の他のエナンチオマーより活性であり得る。
【００１６】
一実施形態によれば、≧９５、≧９８％若しくは≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）での単一のエナンチオマーである、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。好都合に、単一のエナンチオマーは、≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で存在する。
【００１７】
別の実施形態によれば、１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤と合わせた、≧９５、≧９８％若しくは≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）での単一のエナンチオマーである、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。好都合に、単一のエナンチオマーは、≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で存在する。
【００１８】
固体結晶形態であるとき、式（Ｉ）の化合物は、別の化学的実体との共結晶の形態でよく、本明細書は、全てのこのような共結晶を包含する。
【００１９】
本明細書の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）及び非溶媒和形態として存在し得、本明細書は、全てのこのような溶媒和物をカバーする。
【００２０】
本明細書に記載されている化合物及び塩は、様々な互変異性形態で存在し得、本明細書は、全てのこのような互変異性形態を包含する。「互変異性体」は、水素原子の移動からもたらされる、平衡状態で存在する構造異性体である。
【００２１】
本明細書に記載されている化合物及び塩は、同位体標識（又は「放射標識」）し得る。その場合、１個若しくは複数の原子は、天然で典型的には見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている。本明細書は、本明細書において開示されている化合物の同位体標識された形態を包含する。組み込み得る同位体の例は、２Ｈ（重水素について、また、「Ｄ」と記載される）、３Ｈ（トリチウムについて、また、「Ｔ」と記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ及び３６Ｃｌを含む。使用される同位体は、その放射標識された誘導体の特定の用途によって決まる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの受容体標識及び競合アッセイのために、３Ｈ又は１４Ｃが有用であることが多い。放射性イメージング用途のために、１１Ｃが有用であることが多い。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈである。一部の実施形態では、放射性核種は、１４Ｃである。一部の実施形態では、放射性核種は、１１Ｃである。
【００２２】
他に記述しない限り、ハロは、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）、例えば、フルオロから選択される。
【００２３】
シクロアルキルは、非芳香族炭素環式環である。炭素環式環は、飽和又は不飽和であり得、架橋又は非架橋であり得る。Ｃ３〜７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含有する任意のこのような炭素環式環である。Ｃ３〜７シクロアルキルの一例は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和非芳香族炭素環式環である。適切なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、例えば、シクロプロピルである。
【００２４】
ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３〜９員非芳香族の単環式若しくは二環式環；或いはそのＮ−オキシド、又はそのＳ−オキシド若しくはＳ−ジオキシドである。環は、飽和又は不飽和であり得、架橋又は非架橋であり得る。ヘテロシクロアルキルの一例は、窒素又は酸素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む飽和４〜６員非芳香族の単環式環である。適切なヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルを含む。
【００２５】
アリールは、６個若しくは１０個の炭素原子を含有する芳香族環である。適切なアリール基の例は、フェニル及びナフチル、例えば、フェニルを含む。
【００２６】
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族の単環式又は二環式環である。ヘテロアリールの一例は、窒素又は酸素から独立に選択される３個若しくは４個のヘテロ原子を含む５員芳香族の単環式環である。適切なヘテロアリール基の例は、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル又はテトラゾリル、例えば、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリルを含む。疑義を避けるために、ヘテロシクロアリール環上の任意選択の置換基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して連結し得る。
【００２７】
他に記述しない限り、必要な数の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基は、分岐状であるか又は枝分かれしていなくてもよい。適切なＣ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｉ−ヘキシル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びｔ−ブチルを含む。適切なＣ１〜６アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｉ−ヘキソキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル及びメトキシブチル、例えば、メトキシ、及びｉ−プロポキシを含む。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ１は、（ＣＯ）Ｒ４又は（ＣＯ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１は、（ＣＯ）Ｒ４である。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ２は、メチル又はエチルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ又はヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、又は窒素若しくは酸素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む飽和４〜６員非芳香族非置換単環式環である。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ又は非置換ピロリジニルである。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、メトキシ又は非置換ピロリジニルである。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ３は、非置換ピロリジニルである。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル（ＯＨ、ハロ、ＣＮ、１個のメチル基で任意選択で置換されているヘテロアリール、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅで置換されている）、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｍｅ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｅｔ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−ｉＰｒ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−ｔＢｕ）又はＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８）である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル（ＯＨ、ハロ、ＣＮ、１個のメチルで任意選択で置換されているオキサジアゾール、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅで置換されている）、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｍｅ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｅｔ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−ｉＰｒ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−ｔＢｕ）又はＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８）である。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｍｅ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−Ｅｔ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−ｉＰｒ、ＣＨ２（ＣＯ）−Ｏ−ｔＢｕ）又はＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８）である。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ又はＮＲ５Ｒ６である。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルである。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒ３は、窒素若しくは酸素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む飽和４〜６員非芳香族非置換単環式環である。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル又はモルホリニルである。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルで任意選択で置換されているヘテロアリールである。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルで任意選択で置換されている３個若しくは４個の窒素ヘテロ原子を含む５員芳香族の単環式環である。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルで任意選択で置換されているトリアゾール又はテトラゾールである。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ４は、ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２又はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ４は、ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）；又はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ４は、非置換メチル、又はＯＨで置換されているメチル、又はメトキシである。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ４は、ＯＨで置換されているメチルである。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ４は、ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル又はエチル）；Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル（それ自体がＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されている）及びＳＯ２Ｍｅからなる群から独立に選択される１個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル（それ自体がＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されている）及びＳＯ２Ｍｅからなる群から独立に選択される１個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル又はｎ−プロピル）である。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｍｅ、
【化２】
2020524660.tif 000004
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯｉＰｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ６は、１個の酸素原子を含む飽和４〜６員非芳香族非置換単環式環である。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ６は、非置換オキセタニル又は非置換テトラヒドロピラニルである。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００６７】
別の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ８は、任意選択でハロ（例えば、フルオロ）で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔ−ブチル）である。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ８は、非置換メチル、フルオロで置換されているエチル、又は非置換ｔ−ブチルである。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが両方とも付着している窒素原子と一緒に、１個の窒素ヘテロ原子を含む飽和４員非芳香族単環式環を形成し、ここで、環は、単一のメチル及び単一のハロで二置換されている。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ７及びＲ８は一緒に、３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イルを形成する。
【００７２】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、（ＣＯ）Ｒ４又は（ＣＯ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、
−ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；又は
−Ｃ１〜６アルコキシ
である。
【００７３】
別の実施形態では、下記で示すようなアスタリスクでマークされた炭素原子においてＲ立体化学を示す式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020524660.tif 000005
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７４】
本明細書内の任意の実施形態が、「任意選択で置換されている」と言われる基を含む場合、他に記述しない限り、前記基は、非置換であり得るか、又は提供する置換基のリストから独立に選択される１個、２個若しくは３個の置換基（例えば、１個若しくは２個の置換基、例えば、１個の置換基）で置換し得る。疑義を避けるために、さらなる実施形態は、前記基が非置換であるその実施形態を含む。
【００７５】
本明細書内の任意の実施形態が、（単語「など」又は「例えば」を使用して）より小さな群の部分選択を含む場合、疑義を避けるために、各部分選択された群は、さらなる実施形態を表す。
【００７６】
本明細書の化合物の一例は、
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ１−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−ホルミル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
メチル１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
４−［１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−グリシル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［（１−メトキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
メチル４，４，４−トリフルオロ−３−［４−［（５−メチルスルホニルイソインドリン−１−カルボニル）アミノ］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
メチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
エチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
プロパン−２−イル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；
２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−｛１，１，１−トリフルオロ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート；及び
２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（アセチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００７７】
本明細書の化合物のさらなる例は、
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ１−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
メチル１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；及び
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００７８】
さらなるフィーチャは、上記の実施形態のいずれかであり、ただし、具体例のいずれかは、個々に関係を放棄する。例えば、さらなるフィーチャは、上記の実施形態のいずれかであり、ただし、本明細書の化合物の例の上記のリストから選択される化合物の任意の１つ若しくは複数は、個々に関係を放棄する。
【００７９】
一部の実施形態では、化合物は、下記の実施例において記載する少なくとも１つの化合物を除いた、式（Ｉ）の化合物である。例示するために、一部のこのような実施形態では、化合物は、実施例Ｘにおいて開示されている化合物を除いた、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｘは、１、２、３などであり得る。他の実施形態では、化合物は、実施例Ｙにおいて開示されている化合物を除いた、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｙは、１、２、３などの任意の組合せであり得る。
【００８０】
一般法
本発明において記載されている一般式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームによって容易に調製することができる。さらに、特定の反応条件が使用される場合、他の適切な反応条件を使用して同じ変換を達成し得、このように、本発明に含まれることが理解されることを当業者は認識する。合成スキームが所望の反応を妨げ得る官能基を含有する場合、適切な保護基を適用することができることが当業者にはまた明らかである。保護基の例について、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい。
【００８１】
スキーム１は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般反応スキームを表す。
【００８２】
スキーム１及び２の両方において、Ｚは、アセチル、又はこれらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）若しくはベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）などの一般に使用されるアミン保護基である。Ｒ２及びＲ３は、上のように定義される。中間体ＩＩは、メタンスルホン酸無水物及び塩基、例えば、トリエチルアミンと反応し、次いで、適切な求核性試薬、例えば、アミン、アルコール又はトリアゾールとさらに反応し、式（Ｉａ）の化合物が得られる。エーテルの場合、ヒドロキシル基のアルキル化が可能である。
【化４】
2020524660.tif 000006
例示的な条件：ｉ）Ｍｓ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ｒｔ、ｉｉ）ＲＯＨ、ＮＲ２、又はトリアゾール、ｒｔ又は５０℃；ｉｉｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ。
【００８３】
スキーム２は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための別の一般法を例示し、ここで、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、上のように定義される。中間体ＩＩＩは、標準的なアミド結合形成条件下で中間体ＩＶと縮合する。この変換のための条件には、これらに限定されないが、一般に使用されるペプチドカップリング試薬、例えば、ＥＤＣ及びＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ及びＴ３Ｐの使用が含まれ、塩基、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、イソプロピルエチルアミン又は２，６−ルチジンの存在下で、溶媒、例えば、ＤＣＭ、酢酸エチル又はＤＭＦ中で行われる。
【化５】
2020524660.tif 000007
例示的な条件：ｉ）ＥＤＣ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ｒｔ、又はＴ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ、ＮＥｔ３、ｒｔ。
【００８４】
Ｚが、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）又はベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）などの一般に使用されるアミン保護基である場合、これを除去して、Ｒ１＝Ｈである式Ｉの化合物の特別なケースであるアミンＶを得ることができる。これらは、脱保護及び単離条件によって、遊離塩基として又は塩として得ることができる（スキーム３）。
【化６】
2020524660.tif 000008
例示的な条件：ｉ）Ｂｏｃ脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ；又はＴＢＤＭＳＯＴｆ、ＤＣＭ；又はＨＣｌ、溶媒；ｉｉ）Ｆｍｏｃ脱保護：ＨＮＥｔ２、ＣＨ３ＣＮ；又はモルホリン、溶媒；ｉｉｉ）Ｃｂｚ−脱保護：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、溶媒。
【００８５】
スキーム４において示すように、次いで、アミンＶは、標準的な有機化学手順を使用してアミド、カルバメート又は尿素に変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。これらに限定されないが、カルボン酸、酸塩化物又は無水物（Ｒ４ＣＯ２Ｈ、Ｒ４ＣＯＣｌ、（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ）、及び対応するクロロホルメートなどの、これらの変換のための試薬は、市販であるか、又は当業者には公知の方法を使用して調製することができる。尿素は、ＶとイソシアネートＣ１〜６アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応から形成することができる。
【化７】
2020524660.tif 000009
例示的な条件：ｉ）アミド結合形成：Ｒ４ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、溶媒、塩基又はＲ４ＣＯＣｌ、溶媒、塩基又は（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ、塩基；ｉｉ）カルバメート形成：クロロホルメート、塩基、溶媒；ｉｉｉ）尿素形成：Ｃ１〜６アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、塩基、溶媒
【００８６】
式（Ｉ）の化合物を得るさらなる方法を、スキーム５及び６に記載する。
【００８７】
エステル、例えば、ＶＩは、標準的な有機化学変換を使用して、酸ＶＩＩ、アルコールＶＩＩＩ又は複素環、例えば、ＩＸへと変換することができる（スキーム５）。
【化８】
2020524660.tif 000010
例示的な条件：ｉ）ＮａＯＨ、溶媒；ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｉｉｉ）ＭｅＣ＝ＮＯＨ（ＮＨ２）、ＮａＨ、ＴＨＦ。
【００８８】
次いで、スキーム６において示すように、酸ＶＩＩは、標準的なアミド又はエステル結合形成条件下で、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ又はアルコールＣ１〜６アルキル−ＯＨとさらに反応して、アミドＸ又はエステル誘導体ＸＩを得ることができる。
【化９】
2020524660.tif 000011
例示的な条件：ｉ）Ｔ３Ｐ、Ｒ７Ｒ８ＮＨ、ＥｔＯＡｃ；ｉｉ）Ｔ３Ｐ、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、ＥｔＯＡｃ。
【００８９】
中間体ＩＩは、市販の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（ＸＩＩ）及び中間体ＩＶから作製される（スキーム７）。この変換のための条件には、これらに限定されないが、試薬、例えば、ＥＤＣ及びＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ及びＴ３Ｐの使用が含まれ、スキーム２に記載されているものと同様に、塩基、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、イソプロピルエチルアミン又は２，６−ルチジンの存在下で、溶媒、例えば、ＤＣＭ、酢酸エチル又はＤＭＦ中で行われる。
【化１０】
2020524660.tif 000012
例示的な条件：ｉ）ＥＤＣ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ｒｔ、又はＴ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ、ＮＥｔ３、ｒｔ。
【００９０】
中間体ＩＩＩは通常、標準的な酸性脱保護条件を使用して、Ｂｏｃ保護された前駆体ＸＩＩＩから得たが、ここで、Ｒ３は上記で定義されている通りである（スキーム８）。
【化１１】
2020524660.tif 000013
例示的な条件：ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ｒｔ；又はジオキサン中のＨＣｌ、ｒｔ。
【００９１】
スキーム９及び１０は、異なる置換基Ｒ３を伴う種々の構造ブロックＸＩＩＩの調製のための例を示す。原則として、スキーム１、５及び６におけるものと同様の化学反応を使用する。化合物ＸＩＶを、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＡＣＮ中でメタンスルホン酸無水物と３０分間反応させ、次いで、適切な求核試薬とさらに反応させる（スキーム９）。
【化１２】
2020524660.tif 000014
例示的な条件：ｉ）Ｍｓ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ又はＡＣＮ、ｒｔ；ｉｉ）Ｅｔ４ＮＣＮ、ＡＣＮ、ｉｉｉ）ＮａＮ３、ＮＨ４Ｃｌ、ＤＭＦ、１００℃；ｉｖ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ；ｖ）ＣＨ２（ＣＯ２Ｍｅ）２、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｖｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｖｉｉ）ＭｅＩ又はＥｔＩ、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｖｉｉｉ）ＣＨ２ＣＮ（ＣＯ２Ｍｅ）、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ；ｉｘ）ＮａＣｌ、ＤＭＳＯ、１２５℃。
【００９２】
スキーム９において得られるエステルＸＩＩＩｃは、アルコールに還元することができ、アルコール自体は、ハロゲン又はアミン誘導体へとさらに転換することができる。酸ＸＶはまた、アミドへと転換することができる。これらの変換の全ては、標準的な反応条件を使用して達成することができる。
【化１３】
2020524660.tif 000015
例示的な条件：ｉ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｉｉ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；ｉｉｉ）ＭｓＣｌ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ；ｉｖ）ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｖ）ＰＰｈ３、ＴＨＦ；ｖｉ）Ｐｙ、Ａｃ２Ｏ；ｖｉｉ）Ｒ８Ｒ７ＮＨ、Ｔ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ。
【００９３】
中間体ＩＶは、下記のスキームにおいて示す一般法の１つによって調製することができる。ブロモラクタムＸＶＩ上への硫黄残基の導入は、いくつかの方法で、Ｒ２ＳＨ（式中、Ｒ２は上記で定義されている通りである）による臭素の塩基触媒又は金属触媒置換によって行うことができる。これは、チオエーテルＸＶＩＩをもたらし、これは、これらに限定されないが、Ｂｏｃなどの適切な保護基によるラクタムＮＨの保護の後、化合物ＸＶＩＩＩが得られ、これは、それに続いてスルホンＸＩＸに酸化することができる（スキーム１１）。保護及び酸化ステップの順序は、変化し得る。
【化１４】
2020524660.tif 000016
例示的な条件：ｉ）Ｒ２ＳＨ、塩基、溶媒、熱；又はＲ２ＳＮａ、ＤＭＦ、又はＰｄ触媒、リガンド、Ｒ２ＳＨ、溶媒、熱、ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；
【００９４】
チオエーテルＸＶＩＩへの別のアプローチを、スキーム１２において示す。チオエーテルは、スキーム１１において示されるようなブロモラクタムから形成されるが、硫黄上の置換基は、保護基、例えば、これらに限定されないが、ベンジル又はプロパン酸メチル基である。保護基の除去及びこのように得られたチオールのアルキル化によって、次いで、チオエーテルがもたらされる。
【化１５】
2020524660.tif 000017
例示的な条件：ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ＤＩＰＥＡ、ＨＳ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ジオキサン；ｉｉ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、次いで、Ｒ２Ｂｒ。
【００９５】
イソインドリンカルボン酸ＩＶへのこれらの中間体ラクタムのさらなる加工を、スキーム１３において示す。同様の化学反応は、Ｍｏｒａｎ−Ｒａｍａｌｌａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，１４，１６９６−１６９９に記載されている。保護されたラクタムＸＩＸの還元に続いて、シアノ基を導入し、これはそれに続いてカルボン酸へと加水分解される。次いで、このように得られたイソインドリンＸＸＩＶは、窒素においてこれらに限定されないがＦｍｏｃ又はＢｏｃなどの適切な保護基で保護される。代わりに、基Ｒ４Ｃ（Ｏ）を、この段階において導入して、誘導体ＩＶ又はＸＸＶを得ることができ、ここで、Ｚは、上記で定義されている通りである。
【化１６】
2020524660.tif 000018
例示的な条件：ｉ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ、−７８℃；又はＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＤＣＭ、０℃；又はＬｉ（ＢＥｔ３）Ｈ、ＤＣＭ、０℃、ｉｉ）ＰＰＴ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ＴＭＳＣＮ、ＢＦ３・Ｅｔ２、ＤＣＭ；ｉｖ）６ＭのＨＣｌ、熱；又はＮａＯＨ、熱；ｖ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；又はＦｍｏｃ−Ｃｌ、塩基、溶媒；ｖｉ）ＭｅＣＯＣｌ、塩基、溶媒；又は（ＭｅＣＯ）２Ｏ、ベース溶媒。
【００９６】
本明細書の化合物への詳細なプロセスを、下記の実施例においてさらに記載する。
【実施例】
【００９７】
本明細書に記載されている化合物及び塩は一般に、動物、特に、哺乳動物において様々な障害を処置する方法において使用し得る。哺乳動物は、例えば、ヒトを含む。
【００９８】
本明細書の化合物、及び薬学的に許容されるその塩は、医薬品として、特に、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔのモジュレーターとして活性を有し、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防において使用することができる。本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩で処置し得る病態には、これらに限定されないが、免疫障害、例えば、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎及びインスリン依存性Ｉ型糖尿病、並びに呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息、並びにがんが含まれる。
【００９９】
本明細書はさらに、治療において使用するための、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１００】
本明細書はさらに、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防のための化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０１】
本明細書はさらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、乾癬、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎の処置又は予防のための、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０２】
本明細書はさらに、乾癬の処置又は予防のための、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０３】
別の態様において、本明細書は、治療において使用するための医薬の製造における、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０４】
本明細書との関連で、用語「治療」はまた、特に逆の記載がない限り、「予防」を含む。用語「治療的」及び「治療的に」は、適宜に解釈すべきである。
【０１０５】
さらなる態様は、前記疾患を患っているか、又は前記疾患の危険性がある哺乳動物において病態を処置する方法を提供し、これは、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１０６】
さらなる態様は、前記疾患を患っているか、又は前記疾患の危険性がある哺乳動物において、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態を処置又は予防する方法を提供し、これは、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１０７】
別の態様において、本明細書は、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔにより媒介される病態の処置又は予防において使用するための医薬の製造における、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０８】
本明細書はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、乾癬、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎の処置又は予防において使用するための医薬の製造における、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０９】
本明細書はさらに、乾癬、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎の処置又は予防における使用のための医薬の製造における、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様において、使用は、乾癬の処置又は予防における使用のための医薬の製造においてである。
【０１１０】
本明細書はさらに、喘息又はＣＯＰＤの処置又は予防における使用のための医薬の製造における、本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１１１】
本明細書はさらに、温血動物、例えば、人間において慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又は乾癬を処置する方法を提供し、これは、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の本明細書の上に定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。さらなる態様は、乾癬を処置する方法である。
【０１１２】
本明細書に記載されている化合物又は塩が障害を処置するために投与されるとき、「治療的有効量」は、障害の症状又は他の有害な効果を低減若しくは完全に軽減するか；障害を治癒するか；障害の進行を反転、完全に停止、若しくは遅延させるか；又は障害が悪化する危険性を低減させるのに十分な量である。
【０１１３】
併用療法が使用される一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は塩の量、及び他の医薬活性剤の量は、合わせたとき、動物患者において標的とする障害を処置するのに治療的に有効である。この状況では、合わせた量は、合わせたとき、障害の症状又は他の有害な効果を低減若しくは完全に軽減するか；障害を治癒するか；障害の進行を反転、完全に停止、若しくは遅延させるか；又は障害が悪化する危険性を低減させるのに十分である場合、「治療的有効量」である。典型的には、このような量は、例えば、化合物又は塩について本明細書に記載されている投与量範囲、及び他の医薬活性化合物の承認された若しくは他に公表された投与量範囲で開始することによって当業者が決定し得る。
【０１１４】
哺乳動物、例えば、ヒトの治療的処置のために本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を使用するために、前記成分は通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って製剤化される。したがって、別の態様において、本明細書は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩（活性成分）、及び少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
医薬組成物は典型的には、温血動物、例えば、人間の治療的処置及び／又は予防的処置における使用を意図する。
【０１１６】
したがって、本明細書は、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
用語「薬学的に許容される添加剤」によって、本発明者らは、すなわち、投与に適した形態で活性成分を調製するための、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）のためのビヒクル又は媒体としての役割を果たす物質を意味する。一般に、薬学的に許容される添加剤は、薬理学的に不活性である。各添加剤は、組成物中の他の成分と適合性でなくてはならず、温血動物、例えば、人間への投与のために容認されるべきである。
【０１１８】
特定の組成物中へ含めるために選択される添加剤は、投与のモード及び提供する組成物の形態などの要因によって決まる。適切な薬学的に許容される添加剤は、当業者には周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、編、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙ  Ｃ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ  Ｊ；Ｑｕｉｎｎ，Ｍａｒｉａｎに記載されている。薬学的に許容される添加剤は、例えば、アジュバント、賦形剤、担体、安定剤、香味剤、着色剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、増粘剤及びコーティング剤として機能し得る。当業者が認識するように、特定の薬学的に許容される添加剤は、複数の機能を果たし得、どの程度の添加剤が組成物中に存在し、及びどのような他の添加剤が組成物中に存在するかによって代替の機能を果たし得る。
【０１１９】
本明細書の医薬組成物は、必要に応じて、１種若しくは複数のさらなる活性成分を含み得、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）及び１種若しくは複数のさらなる活性成分の組合せの例は、本明細書に記載されている。
【０１２０】
医薬組成物の調製のためのプロセスは、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）と、１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップを含み得る。このプロセスはさらに、１種若しくは複数のさらなる活性成分と、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップを含み得る。このプロセスは、当業者には公知の技術及び方法を使用して行われる。
【０１２１】
本明細書の医薬組成物は、処置及び／又は予防することが望ましい疾患のために標準的な様式で投与し得る。例えば、適切な投与方法は、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、目、経鼻、口腔内頬側又は肺への投与を含む。これらの目的のために、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）は、当技術分野において公知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性若しくは油性溶液剤又は懸濁剤、（脂質）乳剤、分散性散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、エアゾール、乾燥粉末製剤、及び無菌注射用水性若しくは油性溶液剤又は懸濁剤の形態へと製剤化し得る。
【０１２２】
本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の予防的又は治療的用量の大きさは、使用される特定の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の活性、患者の年齢、体重、食事、身体全体の健康及び性別、投与の時間、投与経路、排せつ率、任意の他の活性成分の使用、並びに処置を受けている疾患の重症度を含めた一連の要因によって変化する。
【０１２３】
投与のモードによって、本明細書の医薬組成物は、０．０５〜９９％ｗ／ｗ（重量パーセント）、例えば、０．０５〜８０％ｗ／ｗ、例えば、０．１０〜７０％ｗ／ｗ、例えば、０．１０〜５０％ｗ／ｗの本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）を含み、全ての重量パーセントは、総組成物に基づく。
【０１２４】
本明細書は、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供し、この組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０１２５】
経口投与に適した本明細書の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で提供し得る。このような単位剤形は、０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば、５ｍｇ〜２５０ｍｇの本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）を活性成分として含有し得る。
【０１２６】
経口投与のために、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）は、１種若しくは複数の添加剤、例えば、担体及び／又は結合剤及び／又は滑沢剤と混合し得る。適切な担体は、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン）及びセルロース誘導体を含む。適切な結合剤は、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドンを含む。適切な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどを含む。次いで、混合物は、公知の技術を使用して錠剤へと圧縮し得る。コーティング錠剤が必要とされる場合、上記のように調製したコアは、適切なコーティング剤で、例えば、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石粉及び／又は二酸化チタンを含有し得る濃縮された糖液でコーティングし得る。代わりに、錠剤は、容易に揮発性である有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコーティングし得る。
【０１２７】
軟質ゼラチンカプセル剤の調製のために、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）は、１種若しくは複数の添加剤、例えば、賦形剤と混合し得る。適切な賦形剤は、例えば、植物性油又はポリエチレングリコールを含む。硬質ゼラチンカプセル剤は、錠剤のための上記の添加剤を使用して、化合物（又は塩）の顆粒を含有し得る。また、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の液体又は半固体製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤中に満たし得る。
【０１２８】
経口適用のための液体調製物は、シロップ剤又は懸濁剤の形態、例えば、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）を含有する溶液であり得、残余は、糖、並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である。任意選択で、このような液体調製物は、着色剤、フレーバー、増粘剤としてサッカリン及び／又はカルボキシメチルセルロース、又は当業者には公知の他の添加剤を含有し得る。
【０１２９】
本明細書はさらに、本明細書の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供し、この組成物は、局所投与のために製剤化される。局所投与は、例えば、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤又は経皮パッチの形態であり得る。クリーム剤及び軟膏剤は、適切な増粘剤又はゲル化剤が加えられる水性若しくは油性の基剤を含み得る。ローション剤は、１種若しくは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤又は増粘剤が加えられる水性若しくは油性の基剤を含み得る。
【０１３０】
本明細書はさらに、上記で列挙した状態の１つ若しくは複数の処置のために、本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び第２の活性成分が、併行的に、逐次的に又は混合して投与される併用療法に関する。このような組合せは、１種若しくは複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用し得る。
【０１３１】
一態様において、本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びに
ａ）ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト；
ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト；
ｃ）共同するムスカリン受容体アンタゴニスト及びベータ−アドレナリン受容体アゴニスト；並びに
ｄ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド性又は非ステロイド性）
から選択される少なくとも１種の活性成分
を含む、（例えば、本明細書において列挙した疾患又は状態の１つ、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の処置のための医薬として使用するための）組合せを提供する。
【０１３２】
別の態様において、本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及びホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む、（例えば、本明細書において列挙した疾患又は状態の１つ、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の処置のための医薬として使用するための）組合せを提供する。
【０１３３】
本明細書のさらなる態様において、本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びに
ａ）ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト；
ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト；
ｃ）共同するムスカリン受容体アンタゴニスト及びベータ−アドレナリン受容体アゴニスト；並びに
ｄ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド性又は非ステロイド性）
から選択される少なくとも１種の活性成分
を含む、（例えば、本明細書において列挙した疾患又は状態の１つ、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の処置のための医薬として使用するための）医薬組成物を提供する。
【０１３４】
別の態様において、本明細書の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及びホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む、（例えば、本明細書において列挙した疾患又は状態の１つ、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の処置のための医薬として使用するための）医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本明細書に記載されている化合物を、下記の実施例においてさらに例示する。これらの実施例は、例示としてのみ示し、非限定的である。
【０１３６】
化学名は好ましくは、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ２０１４、又はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０を使用して作成したＩＵＰＡＣ名である。
【０１３７】
略語：
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ  ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ  Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｆｍｏｃ−Ｃｌ  ９−フルオレニルメチルクロロホルメート
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭｓＣｌ  メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮｓＣｌ  塩化４−ニトロベンゼンスルホニル
ＰＦＡ  ペルフルオロアルコキシ
（ＰｉｎＢ）２  ビス（ピナコラト）ジボロン
ＰＰＴ  ピリジニウムパラトルエンスルホネート
Ｐｙ  ピリジン
ｒｔ  室温
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相ＨＰＬＣ
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ  ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ  塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＯＴｆ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ  シアン化トリメチルシリル
ＴｓＣｌ  塩化パラトルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  パラトルエンスルホン酸
【０１３８】
一般法
ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚのプロトン周波数にて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ、Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ又はＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計上で記録した。クロロホルム−δ（Ｈ７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（Ｈ３．３０ｐｐｍ）又はＤＭＳＯ−ｄ６（Ｈ２．４９ｐｐｍ）の中央ピークを、内部参照として使用した。
【０１３９】
ＬＣ／ＭＳ実験は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｑ−ＴｏＦ  Ｍａｓｓと合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステム、又はＥＳＩモードでのＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０ＥＶ  ＵＰＬＣシステムを使用して行った。ＬＣは、２つの設定で操作した。１）１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量での４６ｍＭの炭酸アンモニウム水溶液／アンモニア緩衝液、ｐＨ１０（Ａ）及びＡＣＮ（Ｂ）の勾配（５ｍｉｎで２〜９５％Ｂ）と組み合わせた、又は１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量での水及びＴＦＡ（０．０５％）（Ａ）、並びにＣＨ３ＣＮ及びＴＦＡ（０．０５％）（Ｂ）の勾配（２ｍｉｎで５〜９５％Ｂ）と組み合わせたＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
【０１４０】
分取ＨＰＬＣは、ＭＳ検出を組み込み、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ又はＳｕｎｆｉｒｅ製のＰｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで行った。代わりに、ＵＶ検出を組み込み、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、１０μｍ、２０×２５０ＩＤ又は５０×２５０ＩＤ  ｍｍを備えたＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１を使用した。溶離液として、水／ＡＣＮ／酢酸（９５／５／０．１）若しくは水／０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、及びＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）、又は（塩基性）ＡＣＮ若しくはＭｅＯＨ（Ａ）及び水中の０．０３％アンモニア若しくは０．０３％ＮＨ４ＨＣＯ３（Ｂ）の（酸性）勾配を適用した。
【０１４１】
分取ＳＣＦは、ＭＳ検出を組み込み、Ｗａｔｅｒｓ  Ｖｉｒｉｄｉｓ２−ＥＰ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、３０×２５０ｍｍ、５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ１００ＳＣＦシステムで行った。溶離液として、ＣＯ２（１００ｇ／ｍｉｎ、１２０バール、４０℃）（Ａ）及びＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０ｍＭ）又はＭｅＯＨ（５％ギ酸）又はＭｅＯＨ（Ｂ）の勾配を適用した。
【０１４２】
他に記述しない限り、出発材料は市販であるか、又は文献において従前に記載された。全ての溶媒及び市販の試薬は実験室グレードのものであり、他に記述しない限り入手したままで使用した。
【０１４３】
中間体１：２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル
【化１７】
2020524660.tif 000019
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート
【化１８】
2020524660.tif 000020
０．３８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５４ｍＬ、９６．４７ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２５ｇ、９６．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に室温にて加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９．５ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ）を加え、混濁状の反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を分液漏斗へと移し、生成物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）中に抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、相分離器を通過させた。有機溶液を真空中で濃縮し、表題生成物を淡いオレンジ油として得て、これはゆっくりと凝固した。収量は定量的であると想定され、材料を次のステップにおいて粗製物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）
【０１４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート
【化１９】
2020524660.tif 000021
Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２Ｃ＋／Ｒ４フローケミストリープラットホームを使用して、無水ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（１１．５ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．３１ｍＬ、９６．０３ｍｍｏｌ）のポンプで注入した溶液（流量、２．０００ｍＬ／ｍｉｎ）を、無水ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（１６．７３ｇ、９６．０３ｍｍｏｌ）のポンプで注入した溶液（流量、２．０００ｍＬ／ｍｉｎ）と合わせた。合わせた溶液を、２×１０ｍＬのＰＦＡチューブ反応器において３０℃にて（滞留時間、５ｍｉｎ）反応させ、その後、無水ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のシアン化テトラエチルアンモニウム（２５．０ｇ、１６０．０５ｍｍｏｌ）のポンプで注入した溶液（２．０００ｍＬ／ｍｉｎの流量）を導入した。溶液を、２×１０ｍＬのＰＦＡチューブ反応器において３０℃にて（滞留時間、３．３３ｍｉｎ）反応させた。反応溶液を単一の画分で集め、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で連続して洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート（８．０ｇ、６４％収率）を、移動相としてヘプタン中の０％〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ３４０ｇカラム上の自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって無色のシロップとして単離した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６６．７９．
【０１４５】
ステップ３：２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル
【化２０】
2020524660.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート（５．８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。これに、ＴＦＡ（２５ｍＬ、３２４．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。層を分離し、相分離カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル（４．０２ｇ、９５％）を油として得て、それ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．８６（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ）．
【０１４６】
中間体２：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化２１】
2020524660.tif 000023
ステップ１：５−（メチルチオ）イソインドリン−１−オン
【化２２】
2020524660.tif 000024
５−ブロモイソインドリン−１−オン（１５ｇ、７０．７４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメチルメルカプチド（１２．４０ｇ、１７６．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で一緒に混合し、１００℃へと１ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１６０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。次いで、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。５−（メチルチオ）イソインドリン−１−オン（１２．００ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート
【化２３】
2020524660.tif 000025
５−（メチルチオ）イソインドリン−１−オン（１２．６８ｇ、７０．７４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５００ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（１２．１０ｇ、９９．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．６１ｇ、９９．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２０分間撹拌した。ＡＣＮを真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄した。相分離器カートリッジを使用して有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１５．６０ｇ、７９％）を茶色の油として得て、これは静置すると凝固した。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．
【０１４８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート
【化２４】
2020524660.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１５．５８ｇ、５５．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、これに、ｍＣＰＢＡ（≧７７％）（３０．０ｇ、１３３．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（約３８℃への発熱が観察された）。反応物を室温にて２０分間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。相分離器カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１５．５６ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化２５】
2020524660.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１５．５６ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下にて保持した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８５ｍＬ、８４．９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を徐々に１０ｍｉｎに亘り加えた。反応物をこの温度にて１５分間撹拌した。ロッシェル塩の飽和水溶液（１００ｍｌ）を加え、室温へと温める一方で、生成した混合物を２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を桃茶色のガム／泡として得て、これを次のステップにおいて粗製物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１５０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化２６】
2020524660.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１５．６６ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、これに、ＰＰＴ（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳは、出発材料が残存していなく、１種の生成物が形成されたことを示した。反応物をトリエチルアミン（１１１ｍＬ、７９９．６８ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮し、暗紫色の油を得た。これを次のステップにおいて粗製物として使用した。
【０１５１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化２７】
2020524660.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１６．３６ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３７５ｍＬ）に溶解した。これを−７８℃に冷却し、その後、ＴＭＳＣＮ（１０．０５ｍＬ、７４．９７ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（９．５０ｍＬ、７４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃にて１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＤＣＭを加え、反応物を室温に温めた。２つの層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。材料をヘプタン中の４０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１０．６ｇ、６５．８％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．５０，１．５１（ｓ，９Ｈ），３．２４，３．２５（ｓ，３Ｈ），４．７４，４．７６（ｓ，２Ｈ），６．１７，６．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
ステップ７：５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩
【化２８】
2020524660.tif 000030
６ＭのＨＣｌ水溶液（１１０ｍＬ、６６０．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１０．６ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を７０℃にて２．５ｈ加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固し、色の濃い固体を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ−Ｈ］−．
【０１５３】
ステップ８：２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
【化２９】
2020524660.tif 000031
ジオキサン（２３０ｍＬ）／水（２３０ｍＬ）中の５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩（９．１３ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２２．７２ｇ、１６４．４０ｍｍｏｌ）及び９−フルオレニルメチルクロロホルメート（７．６６ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。ジオキサンを真空中で除去した。次いで、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を次のステップにおいて粗製物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１５４】
ステップ９：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化３０】
2020524660.tif 000032
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、１．３１０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（５１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル（中間体１、２３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０７ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。これを室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離器カートリッジを使用して層を分離した。ＤＣＭを真空中で除去し、残渣をヘプタン中の２５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３１５ｍｇ、４０．１％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  ３．２２，３．２３（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．８６−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．７３，５．７９（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２３，７．３０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｑ，１Ｈ），７．４４（ｑ，１Ｈ），７．５６，７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．９−７．９７（ｍ，４Ｈ），８．０５，８．０８（ｓ，１Ｈ），１１．０２，１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０１５５】
中間体３：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化３１】
2020524660.tif 000033
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化３２】
2020524660.tif 000034
５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸の塩酸塩（７．７８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムの水溶液（２Ｍ、７０．０ｍＬ、１４０．００ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．１１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて一晩撹拌した。ジオキサンを真空中で除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。黒色の沈殿物が水層中で形成され、これを濾過によって除去した。水溶液をＤＣＭで２度目に洗浄し、有機洗浄液を廃棄した。
【０１５６】
次いで、水溶液を氷水浴上の撹拌によって冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。冷却した塩酸（３．８Ｍ）をゆっくりと加えることによってｐＨを２に徐々に調節した。二相性混合物を数分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ相を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（１×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、濾過及び真空濃縮によって、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（４．５５ｇ、４７．５％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１［２Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．６＊：１）δ  １．４１＊，１．４６（ｓ，９Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．８（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０＊，７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９５，７．９８＊（ｓ，１Ｈ）．
【０１５７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化３３】
2020524660.tif 000035
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（４．４０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．３４ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で合わせ、懸濁液を得て、その後、トリエチルアミン（５．３９ｍＬ、３８．６７ｍｍｏｌ）の添加によって、濃褐色の溶液を得た。溶液を氷／水浴上の撹拌によって冷却し、その後、滴下漏斗を通してＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１５．３５ｍＬ、２５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。添加を制御して、温度が５℃を超えないことを確実にした。１時間後、反応溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水洗浄液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び真空濃縮によって、残渣を得て、これをｎ−ヘプタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４．９５ｇ、６６％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．８＊：１）δ  １．３５＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２０，３．２１＊（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．６１＊，５．６３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９８，８．０１＊（ｓ，１Ｈ），８．６３＊，８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０１５８】
ステップ３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化３４】
2020524660.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１３．３ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）に懸濁した。ＩＰＡ中の塩化水素（５Ｎ、５０ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１、８０ｍｌ）と同時蒸発させ、次いで、真空下で２４ｈ乾燥させた。表題化合物の塩酸塩（１０．７３ｇ、９１％）を固体として得て、それ以上精製することなく使用した。
【０１５９】
試料を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、１９×１５０ｍｍ）によって精製した。
ＨＲＭＳ：（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、４８３．０８１３；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４８３．０８１１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０１６０】
ステップ４：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化３５】
2020524660.tif 000037
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（４．２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、これに、トリエチルアミン（２．４２７ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．７４８ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１０．３７ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水に分配し、相分離器カートリッジを使用して層を分離し、溶媒を真空中で除去した。
【０１６１】
残渣を、ヘプタン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、ガムを得た。ジエチルエーテルによる粉砕によって固体を得て、これを濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（３．３２ｇ、７２．７％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５２５．０９１９；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．０９２７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．９４，４．９８−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．６９＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０１６２】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化３６】
2020524660.tif 000038
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、１．０２４ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁し、これに、２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル（中間体１、０．８０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、３．５７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応物を室温にて１ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）で洗浄した。相分離器カートリッジを使用して層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の３０％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６６ｇ、９４％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  １．３４＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７−４．９（ｍ，２Ｈ），５．６２＊，５．６４（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９９，８．０２＊（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６３】
中間体５：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−（シクロプロピルメチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化３７】
2020524660.tif 000039
ステップ１：メチル３−（（１−オキソイソインドリン−５−イル）チオ）プロパノエート
【化３８】
2020524660.tif 000040
５−ブロモイソインドリン−１−オン（１０ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５０ｍＬ）溶液を脱気し、その後、キサントホス（２．７３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．８８ｍＬ、５６．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１５９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びメチル３−メルカプトプロパノエート（３２．６ｍＬ、３３０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃へと１ｈ加熱した。反応物を真空中で濃縮した。材料の概ね半分を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４．６９ｇの生成物を得た。粗材料はカラム上への充填によって途中で凝固したため、半分の材料のみをこのように精製した。凝固した材料をメタノールで粉砕し、４．４８ｇの生成物を濾過によって無色の固体として集めた。母液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇの生成物を得た。これを第１のカラムからの材料と合わせ、１０．２７ｇ（８６％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６９（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０１６４】
ステップ２：５−（（シクロプロピルメチル）チオ）イソインドリン−１−オン
【化３９】
2020524660.tif 000041
メチル３−（（１−オキソイソインドリン−５−イル）チオ）プロパノエート（５．７９ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６．１ｍＬ、４６．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加えた。反応物を室温にて５分間撹拌し、それに続いて、（ブロモメチル）シクロプロパン（６．２２ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、相分離器カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、濾過によって集め、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、５−（（シクロプロピルメチル）チオ）イソインドリン−１−オン（２．３５ｇ、４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１７−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート
【化４０】
2020524660.tif 000042
５−（（シクロプロピルメチル）チオ）イソインドリン−１−オン（４．１３ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（３．２２ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．７５ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２０分間撹拌した。ＡＣＮを真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ水溶液（０，５Ｍ、３×２００ｍＬ）で洗浄した。相分離器カートリッジを使用して有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレートを茶色の油として得て、これは静置すると凝固した。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２３−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．５−０．６（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．
【０１６６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート
【化４１】
2020524660.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（６．０１ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）にｒｔにて溶解し、これに、ｍＣＰＢＡ（≧７７％、１０．１３ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ）を加えた（約３６℃の発熱が観察された）。反応物をｒｔにて２０分間撹拌した。反応混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。有機相は相分離器カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（５．９８ｇ、９０％）を固体として得た。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．０１−０．２（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０１６７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化４２】
2020524660.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（５．４８ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却させた。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２６．５ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、反応物をこの温度にて１５分間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液（１００ｍｌ）を加え、生成した混合物をｒｔへと温めながら２０分間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をピンク色のガム／泡として得た。材料を次のステップにおいてそれ自体で使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化４３】
2020524660.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボキシレート（５．５１ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解し、これに、ＰＰＴ（０．３９２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔにて撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。反応物をトリエチルアミン（３４．８ｍＬ、２４９．４４ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮し、暗紫色の油を得た。これをそれ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１６９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化４４】
2020524660.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート（５．７３ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）に溶解した。この得られた混合物を−７８℃に冷却し、その後、ＴＭＳＣＮ（３．１４ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（２．９６ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃にて１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＤＣＭを加え、反応物をｒｔへと温めた。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３．２２ｇ、５７％）を淡いピンク色の泡として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．４９，１．５１（ｓ，９Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．７５，４．７７（ｓ，２Ｈ），６．１８，６．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２，７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４，７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９７，７．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０１７０】
ステップ８：５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩
【化４５】
2020524660.tif 000047
６ＭのＨＣｌ水溶液（３５ｍｌ、２１０．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３．４８ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を７０℃にて２．５ｈ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、真空中で濃縮乾固した。得られた色の濃い固体を次のステップにおいて粗製物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ−Ｈ］−．
【０１７１】
ステップ９：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
【化４６】
2020524660.tif 000048
ジオキサン（７０ｍＬ）／水（７０ｍＬ）中の５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩（３．０５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（６．６３ｇ、４８．００ｍｍｏｌ）及び９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．２３５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて一晩撹拌した。ジオキサンを真空中で除去した。次いで、水層を、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を次のステップにおいてそれ自体で使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
ステップ１０：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−（シクロプロピルメチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化４７】
2020524660.tif 000049
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、１．１４３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（４８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル（中間体１、２０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。これをｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離器カートリッジを使用して層を分離した。ＤＣＭを真空中で除去し、残渣をヘプタン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３１０ｍｇ、４２．８％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  ０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．４（ｍ，３Ｈ），４．８５−５．０５，（ｍ，２Ｈ），５．７４，５．７９（ｓ，１Ｈ），６．９４−７（ｍ，１Ｈ），７．２３，７．３０（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５７，７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，４Ｈ），８．０２，８．０４（ｓ，１Ｈ），１１．０２，１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０１７３】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−エチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化４８】
2020524660.tif 000050
ステップ１：５−（エチルチオ）イソインドリン−１−オン
【化４９】
2020524660.tif 000051
５−ブロモイソインドリン−１−オン（１０ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムエタンチオレート（９．９２ｇ、１１７．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で一緒に混合し、反応物を１００℃へと２０分間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳは水性洗浄液中の生成物を示し、結果的にこれらを合わせ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体を高真空下にて一晩乾燥させた。５−（エチルチオ）イソインドリン−１−オン（８．６８ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（ｔ，３Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０１７４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート
【化５０】
2020524660.tif 000052
５−（エチルチオ）イソインドリン−１−オン（８．６８ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４００ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（７．６８ｇ、６２．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．７２ｇ、６２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄した。相分離器カートリッジを使用して有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１２．５０ｇ、９５％）をオレンジ色の固体として得た。材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１７５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート
【化５１】
2020524660.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１３．１８ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に室温にて溶解し、この混合物に、ｍＣＰＢＡ（≧７７％、２４．１６ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（約３５℃への温度の増加が観察された）。反応物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、ＤＣＭ相は相分離器カートリッジを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１４．００ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。材料を次のステップにおいて精製をせずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０１７６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化５２】
2020524660.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１２ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６３ｍＬ、６３．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、反応物をこの温度にて１５分間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を次のステップにおいて粗製物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］−
【０１７７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化５３】
2020524660.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボキシレート（１２．０７ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）に溶解し、これに、ＰＰＴ（０．９２７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔにて撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳは出発材料が残存していないことを示した。反応物をトリエチルアミン（８１ｍＬ、５８１．１４ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮し、暗紫色の油を得た。これをそれ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１７８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
【化５４】
2020524660.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル５−（エチルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート（１２．５９ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＴＭＳＣＮ（７．４２ｍＬ、５５．３２ｍｍｏｌ）、次いで、ＢＦ３・ＯＥｔ２（７．０１ｍＬ、５５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃にて１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、反応物をｒｔへと温めた。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を、ヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（７．５８ｇ、６１．１％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．４９，１．５１（ｓ，９Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．７５，４．７７（ｓ，２Ｈ），６．１８，６．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３，７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３，７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９６，７．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０１７９】
ステップ７：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボン酸
【化５５】
2020524660.tif 000057
ＮａＯＨの５Ｍ水溶液（１ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（０．０５２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を６０℃にて３ｈ撹拌した。混合物はまだ懸濁液であり、そのため、ＮａＯＨ（１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応物を酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣は、カップリング反応において粗製物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋．
【０１８０】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体６）
【化５６】
2020524660.tif 000058
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体６の合成のステップ７の生成物、０．１４１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパンニトリル（中間体１、０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、０．２８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水に分配し、相分離器カートリッジを使用して層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノールに溶解し、（メタノールで従前にフラッシュした）Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸカートリッジ上に充填した。生成物をメタノールで溶出した。メタノールを真空中で除去し、残渣をヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物（０．０６０ｇ、２５％）を固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルスルホニル−１−［［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］イソインドリン−２−カルボキシレート
【化５７】
2020524660.tif 000059
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート
【化５８】
2020524660.tif 000060
アジ化ナトリウム（２３８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。これを１００℃へと２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配し、水層のｐＨを１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２へと調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。相分離器カートリッジを使用して合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。約１ｍｌのＤＭＦ中の生成物の溶液（ＬＣＭＳによって９０％純度）が観察され、これを次のステップにおいて直接使用した。収量は定量的であると想定した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ−Ｈ］−．
【０１８２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート
【化５９】
2020524660.tif 000061
ＤＭＦ（５ｍＬ）を、従前のステップからの約１ｍｌのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体７の合成のステップ１の生成物、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に加えた。これに、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳはＳＭが残存したことを示し、結果的に、ＭｅＩ（０．０２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔにて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで、合わせた有機物をブラインで２回洗浄した。次いで、相分離器カートリッジを使用して有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜２０％ジエチルエーテルで溶出するシリカ上で精製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート（２００ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０１８３】
ステップ３：４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン
【化６０】
2020524660.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体７の合成のステップ２の生成物、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、これに、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔにて２ｈ撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解した。これを、（メタノールで従前にフラッシュした）５ｇのＳＣＸ（商標）カートリッジ上に充填した。カートリッジをメタノールでフラッシュし、次いで、生成物をメタノール中の７ＭのＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアを真空中で除去し、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）アニリン（２５．００ｍｇ、４０．９％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４８（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）．
【０１８４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルスルホニル−１−［［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］イソインドリン−２−カルボキシレート
【化６１】
2020524660.tif 000063
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、２６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁し、これに、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）アニリン（中間体７の合成のステップ３の生成物、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、０．０９２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。相分離器カートリッジを使用して層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物を、それ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ−Ｈ］−．
【０１８５】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−メトキシ−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化６２】
2020524660.tif 000064
ステップ１：ジメチル２−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］プロパンジオエート
【化６３】
2020524660.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１の合成のステップ１の生成物、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、それに続いてメタンスルホン酸無水物（７２．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。別の反応バイアル中で、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（１１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）でｒｔにて３０分間処理した（固体が形成された）。ＤＭＦ（０．６ｍＬ）の添加の後、材料を第１の反応混合物に加え、ｒｔにて３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空中で濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，４Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１８６】
代わりに、ジメチル２−［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］プロパンジオエートは、下記のように調製することができた。
【０１８７】
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート（２４．３５ｇ、５５．６７ｍｍｏｌ）の溶液は、メタンスルホン酸無水物（２９．１ｇ、１６７．０１ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（１８０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２３．１５ｍＬ、１６７．０１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１の合成のステップ１の生成物、２０ｇ、５５．６７ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（氷／水浴）に５ｍｉｎに亘りゆっくりと加えることによって調製した。溶液をさらに１０分間撹拌し、その後、氷／水浴を除去し、濃いオレンジ色の溶液をｒｔに温めた。
【０１８８】
Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２Ｃ＋／Ｒ４フローケミストリープラットホームを使用して、無水ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のＤＢＵ（４１．６ｍＬ、２７８．３５ｍｍｏｌ）のポンプで注入した溶液（流量、０．６６７ｍＬ／ｍｉｎ）を、無水ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（３１．８ｍＬ、２７８．３５ｍｍｏｌ）のポンプで注入した溶液（流量、０．６６７ｍＬ／ｍｉｎ）と合わせた。合わせた溶液を、２×１０ｍＬのＰＦＡチューブ反応器において２５℃にて反応させ（滞留時間、１５ｍｉｎ）、その後、メシレート溶液（０．６６７ｍＬ／ｍｉｎの流量）を導入した。合わせた溶液を、２×１０ｍＬのＰＦＡチューブ反応器において５０℃にて反応させた（滞留時間、１０ｍｉｎ）。反応溶液を、単一の画分で集めた。水（５００ｍＬ）を加え、ＡＣＮの大部分を減圧下で除去した。溶液を３．８ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）の添加によって酸性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に抽出した。上部の有機相を分離し、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で連続して洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、移動相としてヘプタン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ３４０ｇカラム上の自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジメチル−２−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）マロネート（１３．９５ｇ、５３％）を無色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５６（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６２．５９．
【０１８９】
ステップ２：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸
【化６４】
2020524660.tif 000066
ジメチル２−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）マロネート（中間体８の合成のステップ１の生成物、１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて４ｈ撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。氷水浴上の希ＨＣｌを添加することによって、反応混合物のｐＨを約２に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗表題化合物（１４５ｍｇ、９８％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，４Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０１９０】
ステップ３：メチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化６５】
2020524660.tif 000067
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸（中間体８の合成のステップ２の生成物、３３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、それに続いてヨードメタン（０．１５６ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（３１６ｍｇ、９１％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；７．３９−７．６５（ｍ，４Ｈ）；９．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０１９１】
ステップ４：メチル３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化６６】
2020524660.tif 000068
メチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（中間体８の合成のステップ３の生成物、３１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をｒｔにて３５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を粗製物（２１７ｍｇ、９２％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  ３．４５（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；５．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）．
【０１９２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−メトキシ−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化６７】
2020524660.tif 000069
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のメチル３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（２１４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、２３２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．８０８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に分配した。相分離器を使用して層を分離した。有機層を水（２×２５ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を粗製物（３６４ｍｇ、８４％）として得て、これを次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９３】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−フルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化６８】
2020524660.tif 000070
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［３−ヒドロキシ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバメート
【化６９】
2020524660.tif 000071
ＬｉＡｌＨ４（２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、メチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（中間体８の合成のステップ３の生成物、０．５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて２．５ｈ撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、メタノール（１ｍＬ）を注意深く滴下で添加し、次いで、氷水浴を除去し、混合物をｒｔにて５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び希ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。濾過の後、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（３６０ｍｇ、７７％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）；２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ）；３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｔ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ）；９．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１９４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［３−フルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバメート
【化７０】
2020524660.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体９の合成のステップ１の生成物、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、氷水浴中で冷却した。これに、ＤＣＭ中のＤＡＳＴの冷たい溶液（０．２７３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。ＤＡＳＴのさらなる部分（０．２７３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（２０１ｍｇ）を得て、これをそれ自体で使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９５】
ステップ３：４−［３−フルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］アニリン
【化７１】
2020524660.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体９の合成のステップ２の生成物、２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を室温にて４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（１４０ｍｇ）を得て、これを精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−フルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化７２】
2020524660.tif 000074
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の４−（１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）アニリン（中間体９の合成のステップ３の生成物、１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．５７６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔ３Ｎ（０．２０２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（２７０ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ−Ｈ］−．
【０１９７】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［１−（シアノメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化７３】
2020524660.tif 000075
ステップ１：メチル２−シアノ−４，４，４−トリフルオロ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化７４】
2020524660.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１の合成のステップ１の生成物、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、それに続いてメタンスルホン酸無水物（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて４５分間撹拌した。
【０１９８】
別々のバイアルにおいて、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１４１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、メチル２−シアノアセテート（０．１１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて４０分間撹拌した。
【０１９９】
第１のバイアルの反応混合物を、第２のバイアル中の反応混合物に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空中で濃縮し、表題化合物（７４ｍｇ、４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，２Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［１−（シアノメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバメート
【化７５】
2020524660.tif 000077
メチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−シアノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（中間体１０の合成のステップ１の生成物、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を１２５℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空中で濃縮し、表題化合物（２５ｍｇ、４４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；７．６１（ｓ，４Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
ステップ３：３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタンニトリル
【化７６】
2020524660.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１０の合成のステップ２の生成物、２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた透明な溶液をｒｔにて４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（１５ｍｇ、８８％）を得た。この材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［１−（シアノメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化７７】
2020524660.tif 000079
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタンニトリル（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、２１．７８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０６３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加することによって希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（３２ｍｇ、９９％）を得た。この材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０３】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−エトキシ−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化７８】
2020524660.tif 000080
ステップ１：エチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化７９】
2020524660.tif 000081
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸（中間体８の合成のステップ２の生成物、１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、それに続いてヨードエタン（０．１０７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて２０ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（１４０ｍｇ、９８％）を得て、これを次のステップにおいてそれ以上精製することなく直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０４】
ステップ２：エチル３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化８０】
2020524660.tif 000082
エチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をｒｔにて１ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を粗生成物（１０２ｍｇ、９５％）として得た。この材料を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０２０５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−エトキシ−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化８１】
2020524660.tif 000083
エチル３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、エチル３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１３０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を得た。この澄んだ反応混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．３７０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（３×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（２０３ｍｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０６】
中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化８２】
2020524660.tif 000084
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバメート
【化８３】
2020524660.tif 000085
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸（中間体８の合成のステップ２の生成物、４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（９．８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．１３６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（１×１０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（５０ｍｇ、９９％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０７】
ステップ２：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド
【化８４】
2020524660.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１２の合成のステップ１の生成物、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた透明な溶液をｒｔにて３０分間静置した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（３２ｍｇ、８３％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化８５】
2020524660.tif 000087
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１０５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離し、有機層を水（１×１０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（５８ｍｇ、９９％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０９】
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−アセトアミド−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化８６】
2020524660.tif 000088
ステップ１：［３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル］メタンスルホネート
【化８７】
2020524660.tif 000089
氷水浴中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体９の合成のステップ１の生成物、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、それに続いてメタンスルホニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を約３℃にて４５分間撹拌した。この反応混合物に、メタノール（０．２ｍＬ）を加え、氷水浴を除去した。ｒｔにて５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（１９２ｍｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［３−アジド−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバメート
【化８８】
2020524660.tif 000090
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチルメタンスルホネート（中間体１３の合成のステップ１の生成物、１９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．０７３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃にて撹拌した。２時間後、アジ化ナトリウムのさらなる部分（０．０７３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃にて３６ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（３×１５ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（１７０ｍｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［３−アミノ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバメート
【化８９】
2020524660.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アジド−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１３の合成のステップ２の生成物、１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水（０．３７５ｍＬ）、それに続いてトリフェニルホスファン（２１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いで、全ての他の生成物を除去するためにＤＣＭ中の５％メタノール、及び最終的に、ＤＣＭ中の１０％メタノール）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、真空中で濃縮し、表題化合物（６２ｍｇ、３９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［３−アセトアミド−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバメート
【化９０】
2020524660.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１３の合成のステップ３の生成物、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０７３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。この反応混合物に、メタノール（０．３ｍＬ）を加え、５分後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。このプロセスを数回繰り返し、粗生成物（６７ｍｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１３】
ステップ５：Ｎ−［３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル］アセトアミド
【化９１】
2020524660.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アセトアミド−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート（中間体１３の合成のステップ４の生成物、６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた反応混合物をｒｔにて４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を粗製物（５０ｍｇ、９７％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［３−アセトアミド−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート
【化９２】
2020524660.tif 000094
ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）中のＮ−（３−（４−アミノフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（中間体３の合成のステップ１の生成物、５２．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１８１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔ３Ｎ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×１５ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を粗製物（９９ｍｇ、１００％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１５】
実施例１：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化９３】
2020524660.tif 000095
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体２、３１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、これに、ジエチルアミン（３．６９ｍＬ、３５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、（メタノールで従前にフラッシュした）１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸカートリッジ上に充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、生成物をメタノール中の２ＭのＮＨ３で溶出した。溶媒を真空中で除去し、生成物を薄緑色のガムとして得た。この材料を次のステップにおいて粗製物として使用した。生物学的スクリーニングのための小試料を、メタノールによる粉砕によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値、４９２．０８１６；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４９２．０８３０．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，２Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０２１６】
表題化合物の塩酸塩は、塩酸によるｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体４）の処理から得ることができる。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体４、１．６６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶解し、これに、ＩＰＡ（５．１４ｍＬ、３０．８７ｍｍｏｌ）中の６ＭのＨＣｌを加えた。反応物をｒｔにて一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、表題化合物の塩酸塩（１．３２ｇ、８９％）を固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２４（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）．
【０２１８】
実施例２：２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化９４】
2020524660.tif 000096
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（実施例１、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、これに、無水酢酸（０．０９４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、１９×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（５４ｍｇ、７０．９％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５３４．０９２２；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３４．０９２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．９３，４．９９−５．１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．９２＊，１１．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０２１９】
実施例３：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化９５】
2020524660.tif 000097
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、０．１４５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（実施例１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−メトキシシクロプロパンカルボン酸（２１．２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。相分離器カートリッジを使用して層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、３０×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（４３．６ｍｇ、６０．６％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５９０．１１８４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９０．１２１１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ０．８１−１．２（ｍ，４Ｈ），３．１８，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），４．８６−５．０４，５．１８−５．２９＊（ｍ，２Ｈ），５．９０＊，６．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．０３，８．０６＊（ｓ，１Ｈ），１１．０１，１１．０９＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２２０】
実施例４：Ｎ１−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【化９６】
2020524660.tif 000098
イソシアン酸メチル（４３．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物中のＮ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドのＨＣｌ塩（実施例１、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をｒｔにて１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。層を分離し、相分離器カートリッジを使用して有機層を乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＳＦＣ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、５μ、３０×２５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（１２７ｍｇ、６１％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５４９．１０３１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４９．１０３０。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６４（ｄ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｑ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
実施例５〜１１
実施例５〜１１（表１）は、実施例２〜４に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
実施例５：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−ホルミル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例７：メチル１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
実施例８：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例９：４−［１−｛［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−オキソブタン酸
実施例１０：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−グリシル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１：２−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド
【０２２２】
【表１】
2020524660.tif 000099
【０２２３】
【表２】
2020524660.tif 000100
【０２２４】
実施例１２：Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化９７】
2020524660.tif 000101
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル１−［［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−５−（シクロプロピルメチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体５、３１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、これに、ジエチルアミン（３．４４ｍＬ、３２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、（メタノールで従前にフラッシュした）１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸカートリッジ上に充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、生成物をメタノール中の２ＭのＮＨ３で溶出した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物をガム（２３０ｍｇ、１０５％）として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。小試料を、生物学的スクリーニングのために、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．２％ＮＨ３、ｐＨ１０中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μ、ＯＤＢ１９×１５０ｍｍ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５３２．１１２９；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３２．１１１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０２２５】
実施例１３：２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化９８】
2020524660.tif 000102
Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（実施例１２、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、これに、無水酢酸（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて１ｈ撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、１９×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（６２．４ｍｇ、７２．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５７４．１２３５；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７４．１２２９。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  ０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９２，５−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７４＊，５．９５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９７＊，８．００（ｓ，１Ｈ），１０．９１＊，１１．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０２２６】
実施例１４：２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化９９】
2020524660.tif 000103
ステップ１：Ｎ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−エチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１００】
2020524660.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体６、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、これに、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。これを、（メタノールで従前にフラッシュした）１ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸカートリッジ上に充填した。カートリッジをメタノールでフラッシュし、その後、メタノール中の２ＭのＮＨ３を使用して生成物を溶出した。Ｎ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−エチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、７０％）をガムとして得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０１】
2020524660.tif 000105
Ｎ−［４−［１−シアノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−エチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、これに、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、塩化アセチル（９．８５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、１９×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（２１．１０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５４８．１０７８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４８．１０７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  １．０９，１．１＊（ｔ，３Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．９２，５−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９６＊，７．９９（ｓ，１Ｈ），１０．９３＊，１１．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０２２８】
実施例１５：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０２】
2020524660.tif 000106
２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（中間体３、７３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を得た。メタンスルホン酸無水物（７３．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合物をｒｔにて０．５ｈ撹拌した。次いで、ＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解したピロリジン（４９．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を５０℃にて１ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ水溶液に分配した。層を分離し、相分離器カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＳＦＣ−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（２３．９ｍｇ、２９．６％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５７８．１５４８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７８．１５５５。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．７２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７４−４．９２，４．９９−５．０９＊（ｍ，２Ｈ），５．７２＊，５．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５＊，７．５７（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９９＊，８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７０＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０２２９】
実施例１６：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０３】
2020524660.tif 000107
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（中間体３、０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液が得られた。メタンスルホン酸無水物（０．０８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍｌ）溶液を加え、このように得られた混合物をｒｔにて０．５ｈ撹拌した。次いで、ＡＣＮ（１ｍｌ）中のプロパン−１−アミン（０．０４５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を５０℃にて０．５ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ水溶液に分配した。層を分離し、相分離器カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＳＦＣ−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、５μ、３０×２５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（４４ｍｇ、５０．４％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５６６．１５４８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６６．１５３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．８３（ｔ，３Ｈ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．９４，４．９９−５．０８＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０＊，７．６２（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．６９＊，１０．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２３０】
実施例１７〜２７
実施例１７〜２７（表２）は、実施例１５及び１６に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
実施例１７：２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１８：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［（１−メトキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１９：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２０：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２１：２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２２：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２３：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２４：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２５：２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２６：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２７：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【０２３１】
【表３】
2020524660.tif 000108
【０２３２】
【表４】
2020524660.tif 000109
【０２３３】
【表５】
2020524660.tif 000110
【０２３４】
実施例２８：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０４】
2020524660.tif 000111
２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（中間体３、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１０．０２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で一緒に混合し、８０℃にて７ｈ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。これを水で２回及びブラインで２回洗浄した。相分離器カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＳＦＣ−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ、ＥＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＣ２ＢＥＨ２−ＥＰ、３．５μｍ、３×１００ｍｍ）によって精製し、表題化合物（４２．５ｍｇ、５９．１％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５３９．１０７５；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．１０８８。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．７５−４．９５，４．９９−５．１０＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９４（ｓ，１Ｈ），７．５２＊，７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８１＊，７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．７８＊，１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０２３５】
実施例２９：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０５】
2020524660.tif 000112
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（中間体３、０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）に溶解した。ＡＣＮ（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸無水物（０．０８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物をｒｔにて０．５ｈ撹拌した。ＡＣＮ（１ｍｌ）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を５０℃にて０．５ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ水溶液に分配した。層を分離し、相分離器カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。生物学的スクリーニングのための試料を、ＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ２−ＥＰ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を使用して精製し、表題化合物（４．３０ｍｇ、４．９０％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５７６．１１４０；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７６．１１４６。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９８，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７４−４．９４，４．９９−５．０８＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９４（ｓ，１Ｈ），７．３３＊，７．３４（ｄ，２Ｈ），７．６８＊，７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０４＊，８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３５＊，８．３６（ｄ，１Ｈ），１０．８４＊，１１．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０２３６】
実施例３０：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０６】
2020524660.tif 000113
ステップ１：５−メチルスルホニル−Ｎ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１０７】
2020524660.tif 000114
ＩＰＡ（０．５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）中の５ＭのＨＣＬを、酢酸イソプロピル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体７、５１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をｒｔにて一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）と同時蒸発させた。生成物のＨＣｌ塩を灰色の固体として得た。収量は定量的であると想定し、材料は次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−｛４−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１０８】
2020524660.tif 000115
Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドのＨＣＬ塩（実施例３０の合成のステップ１の生成物、４６．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁し、これに、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（９．１６μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、５０．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにて３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相分離器カートリッジを使用して層を分離し、ＤＣＭを真空中で除去した。残渣をヘプタン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２０ｍｇ、４２．３％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５９１．１２４９；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９１．１２４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９８，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），３．２０，３．２１＊（ｓ，３Ｈ），４．４７，４．４８＊（ｓ，３Ｈ），４．７５−４．９３，４．９８−５．０８＊（ｍ，２Ｈ），５．７１＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２＊，７．２５（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．９９＊，８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７７＊，１１．００（ｓ，１Ｈ）．
【０２３８】
実施例３１：メチル４，４，４−トリフルオロ−３−［４−［（５−メチルスルホニルイソインドリン−１−カルボニル）アミノ］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化１０９】
2020524660.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−１−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体８、３６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をｒｔにて４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を粗製物（２６０ｍｇ、８５％）として得て、この大部分をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．２％ＮＨ３、ｐＨ１０中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μ、ＯＤＢ、１９×１５０ｍｍ）を使用してさらに精製することができる。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５３９．１０７５；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．１１０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；４．４２（ｑ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例３２：メチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化１１０】
2020524660.tif 000117
メチル４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（実施例３１、２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．１０５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。このプロセスを数回繰り返し、表題化合物（２１６ｍｇ、１００％）を粗製物として得た。ＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ、ＢＥＨ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ、５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）によってごく一部のみを精製し、残りはそれに続くステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５８１．１１８１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１２１８。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．５３，３．５４＊（ｓ，３Ｈ）；３．５８＊，３．５９（ｓ，２Ｈ）；４．７９−５．０７（ｍ，２Ｈ）；５．７２＊，５．９２（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），１０．７２＊，１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０２４０】
実施例３３：２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１１１】
2020524660.tif 000118
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、メチル３−（４−（２−アセチル−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（実施例３２、１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて撹拌した。２時間後、テトラヒドロホウ酸ナトリウムのさらなる部分（０．０３８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウムのさらなる部分（０．０３８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、メタノール（１ｍＬ）を滴下で添加し、反応混合物をｒｔにて７２ｈ撹拌した。反応混合物を、氷水浴中の希ＨＣｌ水溶液へと加えることによってｐＨ２へと酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、３０×１５０ｍｍ）を使用して精製し、１９．５ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５５３．１２３２；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５３．１２４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．７７−５．０７（ｍ，３Ｈ）；５．７２＊，５．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．６８−７．７９（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）；１０．７３＊，１０．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０２４１】
実施例３４：２−アセチル−Ｎ−（４−｛１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］プロパン−２−イル｝フェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１１２】
2020524660.tif 000119
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３０．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）にｒｔにて溶解した。ＮａＨ（１６．５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。この反応混合物に、メチル３−（４−（２−アセチル−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（実施例３２、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を７０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、メタノールでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加することによって希釈し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）及び水（２×１５ｍＬ）で続けて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥及び濾過の後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ２−ＥＰ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を使用して精製した。２．７ｍｇ（４％）の量の表題化合物を単離した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ−Ｈ］−．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、６０５．１２９３；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６０５．１２９５。
【０２４２】
実施例３５：２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１１３】
2020524660.tif 000120
ステップ１：Ｎ−［４−［３−フルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１１４】
2020524660.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル５−（メチルスルホニル）−１−（（４−（１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体９、２７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（２２０ｍｇ）を得て、これを次のステップにおいて精製をせずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
ステップ２：２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１１５】
2020524660.tif 000122
５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，４−テトラフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（実施例３５の合成のステップ１の生成物、２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．１２２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）の添加の後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．２％ＮＨ３、ｐＨ１０中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μ、ＯＤＢ、３０×１５０ｍｍ）を使用して精製し、３７ｍｇ（１６％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ７Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５５５．１１８８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５５．１２０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；２．７２−２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．９５−４．０４，４．４２−４．５５＊（ｍ，２Ｈ）；４．７８−５．０７（ｍ，２Ｈ）；５．７２＊，５．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５４−７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ）；１０．７４＊，１０．９８（ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
実施例３６：２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１１６】
2020524660.tif 000123
ステップ１：Ｎ−［４−［１−（シアノメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１１７】
2020524660.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体１０、３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、表題化合物を粗製物（３３ｍｇ、１００％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−｛４−［２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１１８】
2020524660.tif 000125
Ｎ−（４−（２−（シアノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例３６の合成のステップ１の生成物、３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。このプロセスを数回繰り返し、表題化合物を粗製物として得て、これをＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ２−ＥＰ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を使用して精製し、１８．９ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５４８．１０７８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４８．１０６８。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；４．１１＊，４．１２（ｓ，２Ｈ）；４．７７−５．０９（ｍ，２Ｈ）；５．７３＊，５．９４（ｓ，１Ｈ）；７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ）；１０．７９＊，１１．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２４６】
実施例３７：エチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化１１９】
2020524660.tif 000126
ステップ１：エチル４，４，４−トリフルオロ−３−［４−［（５−メチルスルホニルイソインドリン−１−カルボニル）アミノ］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化１２０】
2020524660.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体１１、２０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた反応混合物をｒｔにて４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（１７０ｍｇ、９９％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
ステップ２：エチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化１２１】
2020524660.tif 000128
エチル４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（実施例３７の合成のステップ１の生成物、１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．１１６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。このプロセスを数回繰り返した。粗材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．２％ＮＨ３、ｐＨ１０中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μ、ＯＤＢ、３０×１５０ｍｍ）を使用して精製し、８１．４ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５９５．１３３７；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９５．１３２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．０３−１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．５５＊，３．５６（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｑ，２Ｈ）；４．７８−５．０７（ｍ，２Ｈ）；５．７２＊，５．９２（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．９７−８．０５（ｓ，１Ｈ）；１０．７０＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
実施例３８：２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１２２】
2020524660.tif 000129
ステップ１：Ｎ−［４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１２３】
2020524660.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体１２、５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をｒｔにて４０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物（５９ｍｇ、１００％）を得て、これを次のステップにおいて使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１２４】
2020524660.tif 000131
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例３８の合成のステップ１の生成物、５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０２５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、それに続いて真空中で濃縮した。このプロセスを数回繰り返した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液をＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を使用して精製し、３５．４ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ−Ｈ］−．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．２９−０．３２（ｍ  ２Ｈ），０．５５−０．５８（ｍ，２Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；２．４７−２．４９（ｍ，１Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．２６＊，３．２７（ｓ，２Ｈ）；４．７９−５．０７（ｍ，２Ｈ）；５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ）；１０．６８＊，１０．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０２５０】
実施例３９：２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１２５】
2020524660.tif 000132
ステップ１：３−［４−［（２−アセチル−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボニル）アミノ］フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸
【化１２６】
2020524660.tif 000133
メチル３−（４−（２−アセチル−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート（実施例３２、７０５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．８２２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて２時間４０分撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加することによって希釈し、氷（２５ｇ）を加え、希ＨＣｌ水溶液を加えることによってｐＨを約２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗製物（６７０ｍｇ、９７％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．４７＊，３．４８（ｓ，２Ｈ）；４．７８−５．０７（ｍ，２Ｈ）；５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９７−８．０６（ｓ，１Ｈ）；１０．６８＊，１０．９１（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【０２５１】
ステップ２：２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−｛４−［１，１，１−トリフルオロ−４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１２７】
2020524660.tif 000134
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（１８．６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３−（４−（２−アセチル−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸（実施例３９の合成のステップ１の生成物、７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０６９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１４７ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離し、有機層を水（２×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー条件：勾配、０．１ＭのＨＣＯ２Ｈ、ｐＨ３中の５〜９５％ＡＣＮ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５μ、３０×１５０ｍｍ）を使用して精製し、１６．４ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ７Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、６３８．１５５９；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６３８．１５４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．５７（ｄ，３Ｈ）；１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．８３−３．９１（ｍ，２Ｈ）；４．２８−４．４３（ｍ，２Ｈ）；４．７６−５．０７（ｍ，２Ｈ）；５．７３＊，５．９２（ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ）；１０．６７＊，１０．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０２５２】
実施例４０：プロパン−２−イル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【化１２８】
2020524660.tif 000135
３−（４−（２−アセチル−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン酸（実施例３９の合成のステップ１の生成物、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）溶液に、プロパン−２−オール（９３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔ３Ｎ（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０７４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に分配した。層を相分離器において分離した。有機層を水（２×１５ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液をＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を使用して精製し、１３ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、６０９．１４９４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６０９．１５１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．０５−１．０８（ｍ，６Ｈ）；１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；３．５１＊，３．５２（ｓ，２Ｈ）；４．７２−５．０８（ｍ，３Ｈ）；５．７３＊，５．９２（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）；１０．６９＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０２５３】
実施例４１〜４４
実施例４１〜４４（表３）は、実施例３９及び４０に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
実施例４１：２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−｛１，１，１−トリフルオロ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２：２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３：２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［２−アセチル−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノエート
【０２５４】
【表６】
2020524660.tif 000136
【０２５５】
実施例４５：２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（アセチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１２９】
2020524660.tif 000137
ステップ１：Ｎ−［４−［３−アセトアミド−１，１−ビス（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル］−５−メチルスルホニル−イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１３０】
2020524660.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（４−アセトアミド−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（中間体１３、９９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をｒｔにて１ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を粗製物（８０ｍｇ、９５％）として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−｛４−［４−（アセチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１３１】
2020524660.tif 000139
Ｎ−（４−（４−アセトアミド−１，１，１−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（実施例４５の合成のステップ１の生成物、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０４１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。このプロセスを数回繰り返した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＳＦＣ１−ＭＳ（クロマトグラフィー条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０ｍＭ、Ｌ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、５μ、３０×２５０ｍｍ）によって精製し、１７．５ｍｇ（９８％）の表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、５９４．１４９７；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９４．１５１０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．８２（ｓ，３Ｈ）；１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ）；２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ）；４．７６−５．０８（ｍ，２Ｈ）；５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６１−７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｔ，１Ｈ）；１０．７３＊，１０．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０２５７】
生物学的データ
式Ｉによる化合物はＲＯＲγモジュレーターであり、それらの活性は下記のアッセイの１つにおいて決定した。
【０２５８】
ＲＯＲγ放射性リガンド競合結合アッセイ
このアッセイの目的は、トリチウム標識した２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドとの競合によって、ＲＯＲγリガンド結合ドメインに結合する化合物を同定することである。
【０２５９】
トリチウム標識した２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドの調製
【化１３２】
2020524660.tif 000140
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化１３３】
2020524660.tif 000141
４−ブロモチオフェン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩（２．４５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中のＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−チエニル）カルバメートの脱保護によって得た）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０１６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．２１ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。このように得られた混合物をｒｔにて１２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）及び飽和ブライン（１２５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配、石油エーテル中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、Ｎ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（２．０ｇ、６１％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８，３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９，（ｔ，３Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．０６，（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０２６０】
ステップ２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド
【化１３４】
2020524660.tif 000142
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．４２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２−（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に２５℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を１００℃にて５ｈ撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発させ、黄色の固体を得た。粗生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配、水中の５〜５０％ＡＣＮによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド（８１ｍｇ、７３．２％）を固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ）＋についての計算値、４３０．１１３３；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４３０．１１４７。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２６１】
ステップ３：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドのトリチウム標識
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド（２．３ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）及び１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１．３ｍｇ、５．７８μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、窒素流によって濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μｌ、１４４．２８μｍｏｌ）を加え、溶液をＰｄ／Ｃ（３ｍｇ、２．８２μｍｏｌ、１０％Ｐｄ）を含有するトリチウム標識バイアルへと移した。バイアルを３回の凍結−ポンプ−解凍−サイクルによって脱気した。フラスコをＴ２ガス（２９０ＧＢｑ）で満たした。反応混合物をｒｔにて２．５ｈ撹拌した。Ｔ２ガスを洗浄床により回収し、反応混合物を窒素流によって濃縮した。ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素流によって濃縮した。この手順を３回繰り返した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（全体で１５ｍＬ）に溶解した。蒸発の後、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、４０ｍｉｎに亘り１５ｍＬ／ｍｉｎの流量を伴うＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＨＯＡｃ９５／５／０．５緩衝液中の５〜９５％ＡＣＮの勾配を使用して、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、２４４ｎｍでのＵＶによって検出した。収量：１７１７ＭＢｑ。
【０２６２】
タンパク質産生
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγＬＢＤ）は、ｐＥＴ２４ａ（＋）にサブクローニングした融合タンパク質：Ｎ−６ｘＨＮ−Ａｖｉ−ＧＳＴ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｓ２５８−Ｋ５１８）として、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１ＤＥ３  Ｓｔａｒ）中で発現していた。ＬＢＤ（２５８−５１８）は、タンパク質配列において下線を引く。
【化１３５】
2020524660.tif 000143
細菌を、自己誘導培地（ストック５０ｘ  ＺＹＭ−５０５２：２５％グリセロール、２．５％グルコース、１０％ラクトース）、３ｍＭのＭｇＯＡｃ及び１００ｕｇ／ｍｌのＫａｎ  Ａを有するＴＢ中で成長させた。培養物を１８０ｒｐｍで３７℃にてインキュベートした。ＯＤ６００  １．９で、温度を２０℃に低下させ、ＯＤ６００  ７．９で、細胞を収集した。遠心分離の後、細菌ペレットを、氷冷の溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、２０ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ、１×プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ）、１μｌのＢｅｎｚｏｎａｓｅ／１００ｍｌの緩衝液（Ｅ１０１４、Ｓｉｇｍａ））に再懸濁させた。細胞粉砕器を使用して氷上で溶解を３０ｋｐｓｉにて行った。細胞デブリを除去するために、試料を４８０００×ｇ（２００００ｒｐｍ）で４℃にて２０分間遠心した。
【０２６３】
タンパク質は、２ステップでｒｔにて精製した。６ｘＨＮタグを第１の親和性精製ステップにおいて利用したが、ここで、ＡＫＴＡ  ＦＰＬＣシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して、ライセートは５ｍｌのＨｉｓＴｒａｐ粗製カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上を流れた。親和性精製緩衝液Ａ（２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、２０ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ）で洗浄した後、タンパク質を、ステップ勾配（５０−１００−１５０−２００−２５０−３００−５００ｍＭのイミダゾール）で溶出した。容量０．５ｍｌの画分を集め、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ  ｓｙｓｔｅｍ）及びクーマシー染色で分析した。（５０ｍＭのイミダゾール溶出ステップから）予想される分子量を有するタンパク質を含有する画分をプールした。プールはまた、遊離ＧＳＴに対応する分子量を有するタンパク質を含有した。ＧＳＴをＧＳＴ−ＲＯＲγから分離するために、サイズ排除／貯蔵緩衝液（２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、２０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＴＣＥＰ）中で、０．８ｍｌ／ｍｉｎでＳＥＣ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ２００  １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して、第２のサイズ排除精製ステップを行った。０．５ｍｌ容量の画分を集め、上記のようなゲル上で分析した。遊離ＧＳＴに対応する、バンドを有さないか若しくは低レベルのバンドを有する画分をプールし、液体窒素中で凍結し、ＳＰＡ結合アッセイにおける使用のために−８０℃にて貯蔵した。
【０２６４】
アッセイプロトコル
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を、ホワイトポリスチレンフラットボトム３８４−ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０７５）において実行した。アッセイを、４０μｌの反応容量で行った。０．４マイクロリットルのＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験リガンドを、アコースティック液体ディスペンサーを使用してアッセイプレートに加えた。４ｎＭの精製したＮ−（ＨＮ）６−ＧＳＴ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγ（２５８−５１８）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＴＣＥＰ）中の４０マイクログラムの酸化イットリウム（ＹＯｘ）グルタチオンＳＰＡイメージングビーズと混合し、その後、３０マイクロリットルを試験リガンドに加えた。アッセイプレートを室温にて１時間インキュベートし、その後、１０マイクロリットルのトリチウム標識した２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドを、アッセイ緩衝液（最終濃度、２５ｎＭ）中の試験プレートに加えた。試験プレートを１６時間インキュベートし、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙイメージング機器を使用して読み取った。
【０２６５】
生データを分析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して化合物についてのＩＣ５０及びＫｉ値を計算した。生データを、等式１を使用して効果％に変換した。
化合物の効果％＝１００＊［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
式中、Ｘは、最小（ビヒクル）及び最大（参照化合物）阻害対照に基づいた、化合物についての規準化値を表す。
【０２６６】
放射性リガンド結合を５０％阻害した試験リガンドの濃度（すなわち、ＩＣ５０）は、試験リガンド濃度に対する効果％をプロットし、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｍａｒｔフィットアルゴリズムを使用してデータをフィットさせることによって計算した。Ｋｉは、等式Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／Ｋｄ（式中、［Ｌ］＝２５ｎｍｏｌ／Ｌであり、Ｋｄ＝１７ｎｍｏｌ／Ｌである）を使用してＩＣ５０値から計算する。
【０２６７】
ＲＯＲγ補因子動員アッセイ
ＲＯＲγリガンド結合ドメインへのペプチドＳＲＣ−１（ＮＣＯＡ１＿６７７−＿７００）の動員のインバースアゴニストの同定のためのハイスループットコアクチベーター結合アッセイを確立した。
【０２６８】
タンパク質産生
ヒトＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ｐＥＴ２４ａ（＋）にサブクローニングした融合タンパク質：Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）として、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１ＤＥ３  Ｓｔａｒ）中で発現していた。ＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）は、タンパク質配列において下線を引く。
【化１３６】
2020524660.tif 000144
【０２６９】
細菌コロニーを採取し、２５ｍＭの（ＮＨ４）２ＳＯ４、５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．８％ｖ／ｖグリセロール、０．０５％ｗ／ｖグルコース、０．２％ｗ／ｖα−ラクトース、１ｍＭのＭｇＳＯ４及び２００μｇ／ｍｌのカナマイシンを補充した１６×５００ｍＬのＴＢ培地中で接種し、自己誘導を促進した。３７℃にて２００ｒｐｍでの２時間のインキュベーションの後、温度を２０℃に低下させた。ＯＤ６００が１２．４であるとき、温度をさらに１６℃に低下させた。細胞を、４℃にて４０００ｒｐｍでの１０分間の遠心分離によってＯＤ６００  ２４で収集した。概ね約３２０ｇのペレットを、−８０℃にて貯蔵した。
【０２７０】
ペレットを、１６００ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ、２錠のプロテアーゼ阻害剤／１００ｍＬの溶解緩衝液（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ）、４μｌのＢｅｎｚｏｎａｓｅ／１００ｍＬの溶解緩衝液（Ｅ１０１４、Ｓｉｇｍａ）、ｐＨ８．０）に再懸濁した。溶解は、細胞粉砕器（Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して２５ｋｐｓｉにて行った。全溶解手順の間に、試料を氷上に保持した。細胞デブリの除去のために、溶解した細胞を１４３７１９×ｇ（４３０００ｒｐｍ）で４℃にて４５分間超遠心した。上清を−８０℃にて貯蔵した。
【０２７１】
解凍した上清は、洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭのＮａＣｌ、３０ｍＭのイミダゾール、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）中で、洗浄した１００ｍＬのＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と共にＮ−６ｘＨＮタグを利用して捕捉し、ｒｔにて磁気バーでゆっくりと撹拌した。１．５時間後、磁器漏斗（篩サイズ２）を通した真空吸引によって上清を除去した。捕捉したタンパク質を有する樹脂を７００ｍＬの洗浄緩衝液で洗浄し、フィルター（ＧＥ）を有する３つのＰＤカラムに移した。各カラムを、１０ｍＬ＋９０ｍＬの溶出緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）で溶出し、集めた。カラムからの全ての画分をプールし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分析し、クーマシーで染色した。プールした試料を、４０００ｒｐｍ及び４℃で、３０Ｋカットオフを有する濃縮機（Ａｍｉｃｏｎ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して約３０ｍＬに濃縮した。濃縮した試料を、３００００×ｇで４℃にて１５分間浄化した。遠心分離の後、凝集したタンパク質の小さなペレットが可視化されたが、これを廃棄した。サイズ排除カラム（ＸＫ５０／６０、ＧＥ）において、１０００ｍＬのＳｕｐｅｒｄｅｘ２００樹脂（ＧＥ）を、ＧＦ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）で平衡化した。濃縮した試料を、６ｍＬ／ｍｉｎの流量でカラム上に充填し、１４ｍＬの画分を集めた。画分を上記のようなゲル上で分析した。Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）（７５．９ｋＤａ）についての予想される分子量に対応した主要なバンドを含有する画分を集め、プールした。質量をさらに検証するために、プールした試料は質量分析法（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析し、質量は予想される質量に対応した。８リットルの培養物（約３２０ｇの細菌細胞）から、３４８ｍｇのＮ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）を精製した。精製したタンパク質を液体窒素中で急速凍結し、−８０℃にて貯蔵した。
【０２７２】
上記のように精製した４２μＭ（２２３ｍｇ）のタンパク質Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）を、磁気バーで９時間ゆっくりと撹拌しながら、７０ｍＬのビオチン化緩衝液（２００μＭのビオチン、１０ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ２ＯＡｃ）中の１５０００単位のＢｉｒＡ／μＬ（Ａｖｉｄｉｔｙ  ＬＬＣ）と共にｒｔにてインキュベートした。反応を、質量分析法を使用して分析し、質量は、ビオチン化Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）に対応する７６．２ｋＤａであると決定した。１９０００ｒｐｍでの４℃での１５分間の遠心分離の後、沈殿が可視化されたが、これは廃棄した。試料を上記のように約２５ｍＬへと濃縮した。反応物を、２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量を使用してＧＦ緩衝液で平衡化したサイズ排除カラム（ＨｉＬｏａｄ  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００  ２６／６０、ＧＥ）において精製し、２ｍＬ／画分を集めた。画分を上記のようなゲル上で分析した。ビオチン化Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）（７６．２ｋＤａ）についての予想される分子量に対応した主要なバンドを含有する画分を集め、プールした。推定収量は、約１８５ｍｇであった。ビオチン化タンパク質を液体窒素中で急速凍結し、−８０℃にて貯蔵した。
【０２７３】
アッセイプロトコル
アッセイは、ブラック３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号：７８４９００）において行った。０．１マイクロリットルのＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験リガンドを、Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーを使用してアッセイプレートに分注した。２つのプレミックスを調製し、暗中で室温にて１ｈインキュベートした。プレミックス１は、１００ｎＭのタンパク質（ビオチン化ＨＮ−Ａｖｉ−ＭＢＰ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγ（２５８−５１８））、及びアッセイ緩衝液中の６０ｎＭのストレプトアビジンＡＰＣ、５０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＫＦ、０．００３％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含み、プレミックス２は、１６０ｎＭのビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド（ＮＣＯＡ１−６７７−７００）、及びアッセイ緩衝液中の２０ｎＭのユウロピウム−Ｗ８０４４標識ストレプトアビジンを含んだ。５マイクロリットルのプレミックス２を、０．１マイクロリットルの試験化合物を含有するアッセイプレートに分注し、１５分間インキュベートし、その後、５マイクロリットルのプレミックス１を加えた。プレートを、暗中でｒｔにて１時間インキュベートし、その後、ＨＴＲＦフィルターセット（ｅｘ３２０、ｅｍ６１２及び６６５）を使用してＰｈｅｒａｓｔａｒマルチモードプレートリーダーにおいて読み取った。６６５ｎｍでのＦＲＥＴシグナルを、６１２ｎｍでのシグナルで除し、１０，０００を乗じ、各ウェルについてシグナル比の値を得た。生データを、等式を使用して効果％に変換した。
化合物の効果％＝１００＊［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
式中、Ｘは、最小（ビヒクル）及び最大（参照化合物）阻害対照に基づいた、化合物についての規準化値を表す。
【０２７４】
活性を５０％阻害した試験リガンドの濃度（すなわち、ＩＣ５０）は、試験リガンド濃度に対する効果％をプロットし、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｍａｒｔフィットアルゴリズムを使用してデータをフィットさせることによって計算した。
【０２７５】
ヒトＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７放出の阻害
この試験は、単離し、培養したヒトＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７の放出に対するそれらの阻害効果について化合物をスクリーニングするように設計されている。
【０２７６】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、密度勾配遠心分離によって健康なドナーからのヘパリン処理されたヒト全血から単離した。ＴＨ１７細胞（ＣＤ４＋ＣＸＣＲ３−ＣＣＲ６＋）は、メーカーのプロトコルに従って、ヒトＴＨ１７Ｃｅｌｌ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して濃縮した。単離したＴＨ１７細胞は、ａＣＤ３ａＣＤ２８ビーズ（ＭＡＣＳ  Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）で活性化し、Ｌ−グルタミン、β−メルカプトエタノール、及びＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＧＦ−βからなるサイトカインカクテルを補充したＸ−Ｖｉｖｏ１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。細胞は、化合物又はＤＭＳＯの存在下で３８４−プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７０７）において８０００個の細胞／ウェルで播種し、４日間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。４日目に、上清を集め、メーカーのプロトコルに従ってヒトＩＬ−１７ＨＴＲＦアッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を使用してＩＬ−１７Ａを測定した。試験した化合物についてのＩＣ５０値は、下記の計算方法を使用して、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ）を使用して計算した。
化合物の効果％＝１００＊［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
式中、Ｘは、最小（ＤＭＳＯ）及び最大（Ｊ．Ｒ．Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，７９−８４に記載されている１０μＭでの化合物３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン）阻害対照に基づいた、化合物についての規準化値を表す。
【０２７７】
結果
全ての例示した化合物は、上記のＦＲＥＴアッセイにおいて試験した。例示した化合物の全てをまた、ＳＰＡアッセイにおいて試験した。選択した化合物を、細胞アッセイにおいてＩｌ−１７放出の阻害についてさらに特性決定した。結果を、下記の表において要約する。
【０２７８】
【表７】
2020524660.tif 000145
【０２７９】
【表８】
2020524660.tif 000146
【配列表】
2020524660000001.app
【国際調査報告】
2020524660.tif 000149
2020524660.tif 000150