(57)【要約】  本発明は、式Ｉａのある特定の化合物およびその医薬組成物、ならびに内臓痛、例えば、腹痛、骨盤痛、男性骨盤痛、内臓からの疼痛、膀胱痛、疼痛性膀胱症候群、術後腹痛（例えば、胃腸切除、子宮摘出、卵巣摘出、帝王切開など）、または膵炎（例えば、慢性膵炎）、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、精巣上体炎（例えば、慢性精巣上体炎）、もしくは術後腹部病変に起因もしくは関連する疼痛の緩和および／または治療のための方法におけるそれらの使用に関する。いくつかの実施形態では、内臓痛は、炎症性腸疾患、例えばクローン病の結果生じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を患者に投与することを含む、内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための方法であって、
【化１７】
2020518649.tif 000032
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法。
【請求項２】
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１８】
2020518649.tif 000033
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１９】
2020518649.tif 000034
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２０】
2020518649.tif 000035
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２１】
2020518649.tif 000036
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２２】
2020518649.tif 000037
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
【請求項９】
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化２３】
2020518649.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、クローン病の寛解期にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物Ａが、
（ｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
（ｉｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、請求項９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、追加の活性剤を投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
内臓痛を経験している患者においてＣＢ２受容体を選択的に活性化するための方法であって、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療有効量の化合物を前記患者に投与することを含み、
【化２４】
2020518649.tif 000039
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法。
【請求項３３】
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２５】
2020518649.tif 000040
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２６】
2020518649.tif 000041
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２７】
2020518649.tif 000042
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２８】
2020518649.tif 000043
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化２９】
2020518649.tif 000044
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
【請求項４０】
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３０】
2020518649.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が、クローン病の寛解期にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物Ａが、
（ｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、または
（ｉｉｉ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｉｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
（ｖ）２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、請求項４０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者が、疼痛補助剤を投与される、請求項３２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者が、追加の活性剤を投与される、請求項３２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
内臓痛の治療または緩和のための薬剤の製造における、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３１】
2020518649.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩または結晶形態の使用。
【請求項６４】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６７】
内臓痛の緩和のための医薬組成物であって、前記組成物が、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を含み、
【化３２】
2020518649.tif 000047
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、組成物。
【請求項６８】
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６９】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３３】
2020518649.tif 000048
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３４】
2020518649.tif 000049
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７１】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３５】
2020518649.tif 000050
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７２】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３６】
2020518649.tif 000051
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７３】
前記式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化３７】
2020518649.tif 000052
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前記ヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７４】
前記式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
【請求項７５】
前記式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化３８】
2020518649.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７６】
前記内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項６７〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
前記疼痛が、軽度から中等度の疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記疼痛が、中等度から中等度に重度の疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８１】
前記個人が、４０ｍｍ以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
前記個人が、４以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
前記疼痛が、長期間にわたる連続的な２４時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８４】
前記疼痛が、急性疼痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記方法が、短期使用（５日以下）のためである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８６】
前記疼痛が、慢性内臓痛である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８７】
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８９】
前記化合物が、化合物６９９であり、前記疼痛が、クローン病に起因または関連する、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の使用、または請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月８日に出願された米国仮出願第６２／５０３，２８０号の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、式Ｉａのある特定の化合物およびその医薬組成物、ならびに内臓痛、例えば、腹痛、骨盤痛、内臓からの疼痛、または膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、もしくは術後腹部病変に起因もしくは関連する疼痛の緩和および／または治療のための方法におけるそれらの使用に関する。いくつかの実施形態では、内臓痛は、炎症性腸疾患、例えばクローン病に起因または関連する。
【背景技術】
【０００３】
内臓痛は一般に、内臓の損傷または障害の結果であり、疼痛の最も一般的な形態のうちの１つである。内臓痛は、胸部領域、腹部領域、または骨盤領域の痛覚受容体の活性化によって引き起こされ、胃、腎臓、胆嚢、膀胱、および腸などの内臓に関与する障害または疾患状態によって引き起こされる可能性がある。内臓痛はまた、痙攣などの腹筋および腹壁の問題によって引き起こされる可能性がある。内臓痛は、体表または筋骨格組織のいずれかの痛覚受容体の活性化によって引き起こされる体性痛（例えば、外科的切開による術後痛）、ならびに脊髄および末梢神経に対する障害または機能不良によって引き起こされる神経障害性疼痛とは異なる。
【０００４】
内臓痛の例としては、腹痛、骨盤痛、内臓からの疼痛、および膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、もしくは術後腹部病変に起因もしくは関連する疼痛が挙げられる。
【０００５】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の２つの主なタイプは、結腸に限定される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、および胃腸管のあらゆる部分にも影響を与え得るクローン病（ＣＤ）である。両方のタイプにおいて、最も一般的な症状は、下痢および腹痛である。現在利用可能であるＩＢＤに関連する疼痛の治療は、他の疼痛の状態から借用されており、腹痛に特異的ではない。それらには、耐性／速成耐性、依存および乱用、および潜在的に致命的な呼吸抑制を発生させる可能性があるオピオイド、オピオイドよりも安全であるが、認知機能に悪影響を与えるガバペンチノイド、ある程度の有効性を示すが、傾眠、低血圧、および不整脈を引き起こす可能性がある三環系抗うつ薬、ならびに非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；イブプロフェンおよびナプロキセンなどの薬物）が含まれ、それらは、長期投与すると、胃腸障害／出血、心臓事象、高血圧、腎障害、および死亡のリスク増加に関連する可能性がある。
【０００６】
カンナビノイドは、細胞外シグナル伝達分子のグループである。これらの分子からのシグナルは、２つのＧタンパク質共役受容体であるカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）によって動物において媒介される。ＣＢ１は、ＣＮＳのニューロンで最も豊富に発現するが、様々な末梢組織および細胞にも低濃度で存在する（Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：５６１−５６４）。対照的に、ＣＢ２は限定されないが主に、非神経組織、例えば、造血細胞、内皮細胞、骨芽細胞、破骨細胞、内分泌膵臓、およびがん細胞株で発現する（Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１−６５、およびＰａｃｈｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８（３）：３８９−４６２でレビューされるように）。したがって、ＣＢ１が、カンナビノイドの身体への向精神作用の媒介に主に関与すると考えられる一方で、ＣＢ２は、それらの非神経作用のほとんどに主に関与すると考えられる。
国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０２５５４１号は、ＣＢ２受容体の活性を調節する式Ｉａのある特定の化合物およびその医薬組成物を報告している。
内臓痛、特に、限定された特定の選択肢によりＩＢＤでは管理が不十分である腹痛に対して、標的を絞った疼痛管理に対する代替アプローチが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０２５５４１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：５６１−５６４
【非特許文献２】Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１−６５
【非特許文献３】Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８（３）：３８９−４６２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示によると、式Ｉａの化合物、例えば本明細書では化合物６９９とも呼ばれる化合物Ａは、内臓痛、例えば、腹痛、骨盤痛、男性骨盤痛、内臓からの疼痛、膀胱痛、疼痛性膀胱症候群、術後腹痛（例えば、胃腸切除、子宮摘出、卵巣摘出、帝王切開）、または膵炎（例えば、慢性膵炎）、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、精巣上体炎（例えば、慢性精巣上体炎）、もしくは術後腹部病変に関連する疼痛の治療に特に有用であることが発見された。いくつかの実施形態では、内臓痛は、炎症性腸疾患、例えばクローン病に起因または関連する。いくつかの実施形態では、間質性膀胱炎は、化学療法、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、または自己免疫性間質性膀胱炎によって誘発される間質性膀胱炎である。
【００１０】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を患者に投与することを含む、内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための方法を提供し、
【化１】
2020518649.tif 000002
式中、構成変数Ｒ１〜Ｒ６、Ｘ、およびＹは、以下に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（本明細書では化合物６９９とも呼ばれる化合物Ａ）、
【化２】
2020518649.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態、例えば、無水の非溶媒和結晶形態である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、内臓痛は、腹痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、または膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、もしくは術後腹部病変に関連する疼痛である。いくつかの実施形態では、内臓痛は、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛、例えば、クローン病に起因または関連する疼痛である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、患者は、クローン病の寛解期にあり、例えば、患者は、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、患者は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、患者は、１日当たり１〜３回、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａの１日用量を投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、内臓痛は、炎症性腸疾患に起因または関連しない。いくつかの実施形態では、内臓痛は、クローン病に起因または関連しない。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示は、内臓痛を経験している患者においてＣＢ２受容体を選択的に活性化するための方法を提供し、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療有効量の化合物、例えば、上記の化合物Ａを患者に投与することを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示は、内臓痛の緩和のための医薬組成物を提供し、組成物は、上記の式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物、例えば、化合物Ａを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、内臓痛の治療または緩和のための薬剤の製造における、上記の式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド、例えば、化合物Ａの使用を提供する。
【００１９】
本開示の適用性のさらなる範囲は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および特定の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示しているが、例示のみを目的とし、本開示の範囲を制限することを目的としていないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】投与の１時間後のラットの炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルにおける化合物４９３の効果を示す。実施例７を参照されたい。
【図２】投与の１時間後のラットの変形性関節症のヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）モデルにおける化合物４９３の効果を示す。実施例５を参照されたい。
【図３】ラットにおけるパクリタキセル誘発異痛症に対する１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３の効果を示す。実施例８を参照されたい。
【図４】ラットにおける術後痛の皮膚切開モデルに対する化合物４９３の効果を示す。実施例６を参照されたい。
【図５】ラットにおける体温および自発運動に対する化合物４５５の効果を示す。実施例９を参照されたい。
【図６】ラットにおける体温および自発運動に対する化合物６６０の効果を示す。実施例９を参照されたい。
【図７】ラットにおける体温および自発運動に対する化合物７００の効果を示す。実施例９を参照されたい。
【図８】ラットにおける体温および自発運動に対する化合物６６７の効果を示す。実施例９を参照されたい。
【図９】ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおける、ビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物６９９／化合物Ａ（１０ｍｐｋ）の効果を示す。実施例１２を参照されたい。
【図１０】ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおける、ビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物９１９（１０ｍｐｋ）の効果を示す。実施例１２を参照されたい。
【図１１】酢酸誘発の内臓痛の苦悶モデルにおける化合物６９９の効果を示す。実施例１３を参照されたい。
【図１２】酢酸誘発の内臓痛の苦悶モデルにおける化合物６９９の効果を示す。実施例１３を参照されたい。
【図１３】大腸炎の内臓痛モデルにおける化合物６９９の効果を示す。より具体的には、図１３は、実験に使われていない健康な対照ラット（すなわち、健康対照、ＨＣ）と比較して、大腸炎を有するラットにおける疼痛応答の増強を示す、結腸直腸膨満（ＣＲＤ）に対する内臓運動応答（ＶＭＲ）を示し、ここで、白丸は、ＨＣ＋ビヒクル（ｎ＝１１）であり、黒正方形は、急性ＴＮＢＳ＋ビヒクル（ｎ＝１２）であり、黒丸は、急性ＴＮＢＳ＋化合物６９９  ３０ｇｍ／ｋｇ（ｎ＝９）であり、白正方形は、ＨＣ＋化合物６９９  ３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）であり、閉じた三角形は、急性ＴＮＢＳ＋化合物６９９  １０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）である。実施例１４を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
好ましい実施形態（複数可）の以下の説明は、本質的に例示にすぎず、本開示、その適用、または使用を限定することを決して意図するものではない。
【００２２】
全体を通して使用されるように、範囲は、その範囲内にある全ての値を記載するための省略表現として使用される。その範囲内の任意の値が、その範囲の終点として選択され得る。加えて、本明細書で引用される全ての参考文献が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の定義および引用された参考文献の定義に矛盾がある場合、本開示が優先する。
【００２３】
特に明記しない限り、ここで、かつ本明細書の他の箇所で表される全ての百分率および量は、重量パーセントを指すと理解されるべきである。示される量は、材料の有効重量に基づいている。
【００２４】
「治療」および「治療すること」という用語は、疾患の症状の治療または改善、ならびに疾患の原因の治療を包含すると適切に理解されるべきである。
【００２５】
「患者」という用語には、ヒトまたは非ヒト患者が含まれ得る。
【００２６】
本開示によると、一般式Ｉａの化合物は、そのような治療を必要としている患者における内臓痛を治療または緩和するのに有用であることが発見された。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療的有効量の化合物を患者に投与することを含む、内臓痛の治療または緩和を必要としている患者においてそれを行うための方法（方法１）を提供し、
【化３】
2020518649.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり、
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０は存在せず、
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５は存在せず、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される。例えば、以下を提供する。
１．１．Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、方法１。
１．２．式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化４】
2020518649.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法１。
１．３．式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化５】
2020518649.tif 000006
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前述のアリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のアリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、方法１。
１．４．式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化６】
2020518649.tif 000007
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前述のアリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のアリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、方法１。
１．５．式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化７】
2020518649.tif 000008
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、方法１。
１．６．式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化８】
2020518649.tif 000009
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法１。
１．７．式Ｉａの化合物が、以下に開示される化合物１〜９３１のうちのいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド、例えば、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
１．８．式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化９】
2020518649.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、方法１。
１．９．内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、例えば、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、もしくは自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、または術後腹部病変である、方法１または１．１〜１．８のいずれか。
１．１０．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、方法１または１．１〜１．９のいずれか。
１．１１．内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、方法１または１．１〜１．９のいずれか。
１．１２．患者が、クローン病の寛解期にある、方法１．１１。
１．１３．患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、方法１．１１。
１．１４．患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対して鎮痛薬で以前に治療されている、方法１または１．１〜１．１３のいずれか。
１．１５．患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、方法１または１．１〜１．１３のいずれか。
１．１６．患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、方法１または１．１〜１．１５のいずれか。
１．１７．患者が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇから選択される用量を投与される、方法１または１．１〜１．１５のいずれか。
１．１８．患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、方法１または１．１〜１．１５のいずれか。
１．１９．患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、方法１または１．１〜１．１５のいずれか。
１．２０．用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、方法１または１．１６〜１．１９のいずれか。
１．２１．化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、方法１．８〜１．２０のいずれか。
１．２２．化合物Ａが、
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、方法１．２１。
１．２３．化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、方法１．８〜１．２２のいずれか。
１．２４．医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、方法１．２３。
１．２５．患者が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの化合物Ａから選択される用量を投与される、方法１．２３。
１．２６．医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、方法１．２３。
１．２７．医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、方法１．２３。
１．２８．医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、方法１．２３〜１．２７のいずれか。
１．２９．患者が、疼痛補助剤を投与される、方法１または１．１〜１．２８のいずれか。
１．３０．疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、方法１．２９。
１．３１．患者が、追加の活性剤を投与される、方法１または１．１〜１．３０のいずれか。
１．３２．追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、方法１．３１。
１．３３．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連しない、方法１、１．１〜１．９、または１．１２〜１．３２のいずれか。
１．３４．内臓痛が、クローン病に起因または関連しない、方法１、１．１〜１．９、または１．１２〜１．３２のいずれか。
【００２７】
本開示は、一実施形態において、内臓痛を経験している患者においてＣＢ２受容体を選択的に活性化するための方法（方法２）をさらに提供し、式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療有効量の化合物を患者に投与することを含み、
【化１０】
2020518649.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり、
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１は存在せず、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２は存在せず、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４は存在せず、
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５は存在せず、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６は存在せず、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される。例えば、以下を提供する。
２．１．
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、方法２。
２．２．式Ｉａの化合物が、式Ｉｃの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１１】
2020518649.tif 000012
式中、
Ｒ１およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法２。
２．３．式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１２】
2020518649.tif 000013
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前述のアリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、シアノおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のアリールが、１つのヒドロキシル基で任意に置換される、方法２。
２．４．式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１３】
2020518649.tif 000014
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、式中、前述のアリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、クロロ、およびシアノからから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、メチレン、イソプロピル−メチレン、およびプロピレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のアリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがそれぞれ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、方法２。
２．５．式Ｉａの化合物が、式Ｉｄの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１４】
2020518649.tif 000015
式中、
Ｘが、ＮＲ７であり、Ｙが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であるか、または
Ｘが、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８であり、Ｙが、ＮＲ７であり、
Ｒ７が、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択され、
Ｒ８が、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロオピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される、方法２。
２．６．式Ｉａの化合物が、式Ｉｅの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択され、
【化１５】
2020518649.tif 000016
式中、
Ｒ７が、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり、式中、
Ｒ１０が、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレン、および２，４−ピリジニレンから選択されるか、またはＲ１０が存在せず、
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択されるか、またはＲ１１が存在せず、
Ｒ１２がメチレンであるか、またはＲ１２が存在せず、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノ、およびメタンスルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
Ｒ８が、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり、式中、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンがそれぞれ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、およびシクロプロピルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１４が存在せず、
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され、式中、前述のヘテロシクリレンが、メチルで任意に置換されるか、またはＲ１５が存在せず、
Ｒ１６が、エチレンおよびメチレンから選択されるか、またはＲ１６が存在せず、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され、式中、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルがそれぞれ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、および１−メチルピロリジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成し、それぞれ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前述のアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールが、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つの置換基で任意に置換される、方法２。
２．７．式Ｉａの化合物が、以下に開示される化合物１〜９３１のうちのいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド、例えば、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、のいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、方法１。
２．８．式Ｉａの化合物が、以下の構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物Ａ）、
【化１６】
2020518649.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態である、方法２。
２．９．内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、例えば、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、もしくは自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、または術後腹部病変である、方法２または２．１〜２．８のいずれか。
２．１０．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、方法２または２．１〜２．９のいずれか。
２．１１．内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、方法２または２．１〜２．９のいずれか。
２．１２．患者が、クローン病の寛解期にある、方法２．１１。
２．１３．患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、方法２．１１。
２．１４．患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対して鎮痛薬で以前に治療されている、方法２または２．１〜２．１３のいずれか。
２．１５．患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、方法２または２．１〜２．１４のいずれか。
２．１６．患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、方法２または２．１〜２．１５のいずれか。
２．１７．患者が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの化合物Ａから選択される用量を投与される、方法２または２．１〜２．１５のいずれか。
２．１８．患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、方法２または２．１〜２．１５のいずれか。
２．１９．患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、方法２または２．１〜２．１５のいずれか。
２．２０．用量が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、方法２．１６〜２．１９のいずれか。
２．２１．化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、方法２．８〜２．２０のいずれか。
２．２２．化合物Ａが、
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、方法２．２１。
２．２３．化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、方法２．８〜２．２２のいずれか。
２．２４．医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、方法２．２３。
２．２５．医薬組成物が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇの化合物Ａを含む、方法２．２３。
２．２６．医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、方法２．２３。
２．２７．医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、方法２．２３。
２．２８．医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、方法２．２３〜２．２７のいずれか。
２．２９．患者が、疼痛補助剤を投与される、方法２または２．１〜２．２８のいずれか。
２．３０．疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、方法２．２９。
２．３１．患者が、追加の活性剤を投与される、方法２または２．１〜２．３０のいずれか。
２．３２．追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、方法２．３１。
２．３３．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連しない、方法２、２．１〜２．９、または２．１２〜２．３２のいずれか。
２．３４．内臓痛が、クローン病に起因または関連しない、方法２、２．１〜２．９、または２．１２〜２．３２のいずれか。
【００２８】
本開示は、さらなる実施形態において、（例えば、患者における）内臓痛の治療および緩和のための薬剤の製造における、上記の式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド、例えば、以下に開示される化合物１〜９３１のうちのいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド（例えば、方法２．７に列挙される化合物のいずれか、ならびにその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドを含む）、例えば、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態の使用（使用１）をさらに提供し、例えば、以下を提供する。
１．１．内臓痛が、患者におけるような、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、例えば、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、もしくは自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、または術後腹部病変である、使用１。
１．２．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、使用１または１．１。
１．３．内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、使用１または１．１〜１．２のいずれか。
１．４．患者が、クローン病の寛解期にある、使用１．３。
１．５．患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、使用１．３。
１．６．患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、使用１または１．１〜１．５のいずれか。
１．７．患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、使用１または１．１〜１．５のいずれか。
１．８．患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、使用１または１．１〜１．７のいずれか。
１．９．患者が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの化合物Ａから選択される用量を投与される、使用１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１０．患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、使用１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１１．患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、使用１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１２．用量が、１日当たり１回、２回、または３回、用量を投与される、使用１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１３．化合物Ａが、例えば上記の方法２．２２に記載されるように、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、使用１または１．１〜１．１２のいずれか。
１．１４．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連しない、使用１、１．１、または１．４〜１．１３のいずれか。
１．１５．内臓痛が、クローン病に起因または関連しない、方法１、１．１、または１．４〜１．１３のいずれか。
【００２９】
本開示は、さらなる実施形態において、内臓痛を緩和するための医薬組成物（組成物１）をさらに提供し、組成物は、上記の式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される治療有効量の化合物、例えば化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を含み、例えば、以下を提供する。
１．１．内臓痛が、腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、例えば、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、もしくは自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、または術後腹部病変である、組成物１。
１．２．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、組成物１または１．１。
１．３．内臓痛が、クローン病に起因または関連する疼痛である、組成物１または１．１〜１．２のいずれか。
１．４．患者が、クローン病の寛解期にある、組成物１．３。
１．５．患者が、クローン病の寛解期にあり、慢性内臓痛を有する、組成物１．３。
１．６．患者が、炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛に対して鎮痛薬で以前に治療されている、組成物１または１．１〜１．５のいずれか。
１．７．患者が、クローン病に起因または関連する痛みに対してオピオイド鎮痛薬で以前に治療されている、組成物１または１．１〜１．５のいずれか。
１．８．患者が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、組成物１または１．１〜１．７のいずれか。
１．９．患者が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの化合物Ａから選択される用量を投与される、組成物１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１０．患者が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、組成物１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１１．患者が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、組成物１または１．１〜１．７のいずれか。
１．１２．用量が、１日当たり１回、２回、または３回、用量を投与される、組成物１または１．８〜１．１１のいずれか。
１．１３．化合物Ａが、無水の非溶媒和結晶形態で投与される、組成物１または１．１〜１．１２のいずれか。
１．１４．化合物Ａが、
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、および１６．９°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６０．６℃〜約１６８．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６２．６℃〜約１６６．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６３．６℃〜約１６５．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、
または
２θに関して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
外挿開始温度が約１６４．６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに／もしくは
約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル、を示す、組成物１．１３。
１．１５．化合物Ａが、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で投与される、組成物１．１〜１．１４のいずれか。
１．１６．医薬組成物が、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物Ａを含む、組成物１．１５。
１．１７．医薬組成物が、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇの化合物Ａを含む、組成物１．１５。
１．１８．医薬組成物が、１０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物Ａを含む、組成物１．１５。
１．１９．医薬組成物が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ａを含む、組成物１．１５。
１．２０．医薬組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、組成物１または１．１〜１．１９のいずれか。
１．２１．式Ｉａの化合物が、以下に開示される化合物１〜９３１のうちのいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドから選択される、組成物１または１．１〜１．２０のいずれか。
１．２２．式Ｉａの化合物が、以下の化合物：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、および
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
１．２３．疼痛補助剤をさらに含む、組成物１または１．１〜１．２２のいずれか。
１．２４．疼痛補助剤が、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗発作薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、ラモトリギン、およびカルバマゼピン；筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびジアゼパム；睡眠誘発薬、例えば、ゾピクロン、ロラゼパム、およびテマザパム；抗不安薬、例えば、ロラゼパムおよびアルプラゾラム；ならびにボツリヌス毒素から選択される、組成物１．２３。
１．２５．患者が、追加の活性剤を投与される、組成物１または１．１〜１．２４のいずれか。
１．２６．追加の活性剤が、鎮痛薬および抗糖尿病薬から選択される、組成物１．２５。
１．２７．内臓痛が、炎症性腸疾患に起因または関連しない、組成物１、１．１〜１．３、または１．６〜１．２６のいずれか。
１．２８．内臓痛が、クローン病に起因または関連しない、組成物１、１．１〜１．３、または１．６〜１．２６のいずれか。
【００３０】
本開示は、上記の式Ｉａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド、例えば、以下に開示される化合物１〜９３１のうちのいずれか、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド（例えば、方法２．７に列挙される化合物のいずれか、ならびにその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドを含む）、例えば、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態から選択される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物１または１．１〜１．２８のいずれかに従って、内臓痛の緩和のための医薬組成物を製造する方法（方法３）をさらに提供する。
【００３１】
本開示は、疼痛が軽度から中等度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。本開示は、疼痛が軽度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３２】
本開示は、疼痛が中等度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３３】
本開示は、疼痛が重度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３４】
本開示は、疼痛が中等度から中等度に重度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３５】
本開示は、疼痛が中等度から重度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３６】
本開示は、患者が４０ｍｍ以上の視覚アナログスケール疼痛スコアを有する、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３７】
本開示は、患者が４以上のリッカート数値評価スケール疼痛スコアを有する、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３８】
本開示は、疼痛が、長期間にわたる連続的な２４時間オピオイド療法を必要とする中等度から重度の疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００３９】
本開示は、疼痛が急性疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４０】
本開示は、方法が短期使用（５日以下）のためである、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４１】
本開示は、疼痛が慢性内臓痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４２】
本開示は、式Ｉａの化合物が腸溶コーティング剤形、遅延放出剤形、またはパルス放出剤形で提供される、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４３】
本開示は、化合物が化合物６９９であり、疼痛が腹痛、骨盤痛、内臓に起因もしくは関連する疼痛、疼痛性膀胱症候群、膵炎、慢性膵炎、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、化学療法誘発性間質性膀胱炎、潰瘍性間質性膀胱炎、非潰瘍性間質性膀胱炎、自己免疫性間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性前立腺炎、または術後腹部病変である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４４】
本開示は、化合物が化合物６９９であり、疼痛が炎症性腸疾患に起因または関連する疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４５】
本開示は、化合物が化合物６９９であり、疼痛がクローン病に起因または関連する疼痛である、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。
【００４６】
本開示は、化合物が、化合物の初期投与量を有する１つ以上の初期用量で投与され、次いで、化合物のより低い投与量を有する１つ以上の連続用量で投与される、方法１もしくは１．１〜３４、方法２もしくは２．１〜２．３４、使用１もしくは１．１〜１５、組成物１もしくは１．１〜１．２８、または方法３のいずれかをさらに提供する。いくつかの実施形態では、初期用量は、１００ｍｇを１日３回（ＴＩＤ）であり、低減用量は、５０ｍｇ  ＴＩＤであるか、または、初期用量は、２５ｍｇ  ＴＩＤであり、低減用量は、２５ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）である。
【００４７】
本開示は、内臓痛が炎症性腸疾患に起因または関連しない、上記の方法、使用、または組成物のいずれかをさらに提供する。
【００４８】
本開示は、内臓痛がクローン病に起因または関連しない、上記の方法、使用、または組成物のいずれかをさらに提供する。
【００４９】
化合物の調製
化合物Ａを含む式Ｉａ〜Ｉｄの化合物の調製は、国際公開第ＷＯ／２０１１／０２５５４１号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２３６０号に記載され、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５０】
無水の非溶媒和結晶形態を含む化合物Ａの結晶形態の調製は、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２７６号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２６５０６号に記載され、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本開示のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ以上の化合物のあらゆる組み合わせのための方法、組成物、および使用を含み、化学名の直前の太字の化合物番号は、本開示の他の箇所で使用される。
【００５２】
化合物１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド；化合物２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物３：（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；化合物８：１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；化合物９：（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−メタノン；化合物１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１１：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物１４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド；化合物１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；化合物２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物２１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；化合物２２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−エチル］−アミド；化合物２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−アミド；化合物２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；化合物３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；化合物３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；化合物３２：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；化合物３３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；化合物３４：（Ｓ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミド；化合物３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物３８：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；化合物３９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル）−アミド；化合物４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド；化合物４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド；化合物４６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド；化合物４７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル）−メタノン；化合物５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；化合物５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオ−ロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，５−ジメチル−ベンジルアミド；化合物５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；化合物６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；化合物６１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，３−ジメチル−ベンジルアミド；化合物６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物６８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物６９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド；化合物７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；化合物７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド；化合物７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−フェニル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド；化合物８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；化合物８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物９０：６−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２
，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；化合物９２：１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル；化合物９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；化合物９５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；化合物９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物９８：（１ＡＲ，５ＡＲ）−２−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；化合物１００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物１０１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物１０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物１０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−���ル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；化合物１０５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１０６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド；化合物１０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−ヒドロキシメチル）−プロピル］−アミド；化合物１０８：４−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物１０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；化合物１１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル）−アミド；化合物１１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１１４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−���−イル−エチル）−アミド；化合物１１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１１６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；化合物１１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物１１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物１２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド；化合物１２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；化合物１２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；化合物１２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフ���オロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸シクロブチルアミド；化合物１２８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物１２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物１３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物１３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド；化合物１３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−アミド；化合物１３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミド；化合物１３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル
）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物１３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；化合物１３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド；化合物１４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物１４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａテトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物１４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１４３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；化合物１４４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１４５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−���Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；化合物１４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド；化合物１５０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１５２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１５３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；化合物１５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物１５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１５６：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物１５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸キノリン−３−イルアミド；化合物１５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸���１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物１６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド；化合物１６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物１６３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；化合物１６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２−ジメチルアミノ−ベンジルアミド；化合物１６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド；化合物１６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｍ−トリル−シクロプロピル）−アミド；化合物１６９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−イソプロピル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物１７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物１７３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，���−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物１７５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；化合物１７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物１７７：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；化合物１７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１７９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１８０：２−［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル；化合物１８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物１８２：（１ａＲ
，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物１８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｏ−トリル−シクロブチル）−アミド；化合物１８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；化合物１８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物１８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；化合物１８７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物１８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；化合物１９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物１９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物１９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物１９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（オキサゾール−４−イルメチル）−アミド；化合物１９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミド；化合物１９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ１λ６−チオピラン−４−イル）−アミド；化合物１９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物１９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物１９８：２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；化合物１９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物２００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；化合物２０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリミジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２０３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；化合物２０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物２０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物２０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−��Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物２０７：（Ｒ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物２０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２１１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；化合物２１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２１３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物２１５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；化合物２１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２１７：３−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（Ｒ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；化合物２１８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４��ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；化合物２１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物２２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド；化合物２２２：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物２２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２２４：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物２２５：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物２２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ブ
ロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド；化合物２２８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド；化合物２３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物２３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル）−アミド；化合物２３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物２３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２３６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−シクロブチル）−アミド；化合物２３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド；化合物２３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物２３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物２４１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；化合物２４２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−アミド；化合物２４４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物２４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物２４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物２４７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン；化合物２４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；化合物２４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；化合物２５３：４−［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物２５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物２５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−アミド；化合物２５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル］−アミド；化合物２５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；化合物２６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２、３−ジメトキシベンジルアミド；化合物２６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−���−イル）−アミド；化合物２６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２，５−ジフルオロ−ベンジルアミド；化合物２６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド；化合物２６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；化合物２６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２７０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；化合物２７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２７２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物２７３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２７５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；化合物２７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；化合物２７７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；化合物２７８：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；化合物２７９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミド；化合物２８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物２８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物２８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；化合物２８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物２８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物２８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物２８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；化合物２８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−アミド；化合物２９０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル）−アミド；化合物２９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物２９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物２９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；化合物２９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物２９５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ���フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２９６：（Ｒ）−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；化合物２９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド；化合物２９８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物２９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物３０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリダジン−３−イルアミド；化合物３０３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−アミド；化合物３０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物３０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド；化合物３０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５���５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；化合物３１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル）−アミド；化合物３１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物３１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−アミド；化合物３１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｒ）−インダン−１−イルアミド；化合物３１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−
２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物３１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物３１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３２０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；化合物３２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３２２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３２７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；化合物３２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニ���）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物３２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物３３０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；化合物３３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物３３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；化合物３３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物３３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド；化合物３３９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３４０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペ���タ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−ジメチルアミノ−ベンジルアミド；化合物３４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｏ−トリル−シクロプロピル）−アミド；化合物３４６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−フェニル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３４７：（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；化合物３４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物３４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３５１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジア���−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミド；化合物３５５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物３５６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；化合物３５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ベンゾオキサゾール−２−イルアミド；化合物３５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物３６０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロ
プロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；化合物３６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物３６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物３６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物３６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−アミド；化合物３６８：（３ｂＳ，４ａＲ，５Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ−イソプロピル−５−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物３６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物３７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；化合物３７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミド；化合物３７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物３７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチル）−アミド；化合物３７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物３７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；化合物３７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−エチル］−アミド；化合物３７９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物３８０：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；化合物３８１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；化合物３８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物３８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物３８４：（Ｓ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物３８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物３８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物３８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；化合物３８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物３９０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物３９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物３９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；化合物３９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３９４：（Ｓ）−３−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；化合物３９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物３９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−プロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物３９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；化合物３９８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物３９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ａ、２，５，５ａテトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；化合物４０３：６−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸；化合物４０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４０５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物４０６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ
−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド；化合物４０８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；化合物４１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；化合物４１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（モルホリン−２−イルメチル）−アミド；化合物４１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４１５：３−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物４１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物４１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−ベンジルアミド；化合物４２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−アミド；化合物４２２：２−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４２５：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；化合物４２６：（Ｒ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；化合物４２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物４２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４２９：（Ｒ）−３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物４３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；化合物４３１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；化合物４３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−アミド；化合物４３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物４３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物４３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル）−アミド；化合物４３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミド；化合物４３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４３９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物４４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−イソプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４４２：（１ａＲ，���ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物４４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミド；化合物４４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド；化合物４４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物４４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；化合物４４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４４９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物４５０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４５１：
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−プロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４５２：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物４５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４５４：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；化合物４５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物４５６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−１−イル）−アミド；化合物４５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−フルオロフェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物４６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド；化合物４６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物４６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物４６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物４６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド；化合物４６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物４６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物４６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４６９：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物４７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル）−アミド；化合物４７１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物４７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４７３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；化合物４７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イル）−アミド；化合物４７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｏ−トリル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物４７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物４７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４８０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；化合物４８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２−ヒドロキシ−ベンジルアミド；化合物４８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物４８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物４８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル］−アミド；化合物４８７：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン−１−イル）−メタノン；化合物４８８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物４８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル）−アミド；化合物４９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；化合物４９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−アミド；化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９４：１−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物４９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物４９６：（１ａＲ，５ａＲ
）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ベンジルアミド；化合物４９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル）−アミド；化合物４９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物４９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａテトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５０１：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物５０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５０４：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル；化合物５０５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５０６：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５０７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物５���８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物５０９：３−（｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物５１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（キノリン−４−イルメチル）−アミド；化合物５１４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５１６：１−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物５１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−アミド；化合物５１８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；化合物５１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物���２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物５２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（Ｒ）−インダン−１−イルアミド；化合物５２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物５２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物５２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１Ａ、２，５，５ａテトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−３−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物５２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミド；化合物５３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物５３１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５３２：（１ａＲ，５��Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；化合物５３３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；化合物５３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；化合物５３５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド；化合物５３７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；化合物５３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（（Ｒ）−２−（Ｓ）−メチル−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド；化合物５３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペ
ンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；化合物５４２：２−（｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物５４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−エチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物５４６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド；化合物５４８：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；化合物５４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；化合物５５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル）−アミド；化合物５５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物５５３：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；化合物５５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ｐ−トリル−シクロプロピル）−アミド；化合物５５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；化合物５５６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；化合物５５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；化合物５５８：［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル］−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；化合物５５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物５６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物５６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５６４：３−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；化合物５６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；化合物５６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；化合物５６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル）−アミド；化合物５６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５６９：（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−メタノン；化合物５７０：（Ｓ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニルｌ）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；化合物５７１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物５７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；化合物５７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；化合物５７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物５７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カ���ボン酸［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；化合物５７７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；化合物５７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；化合物５７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；化合物５８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；化合物５８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロブチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−エトキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ジメチルアミド；化合物５８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロ
プロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物５９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物５９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物５９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物５９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物５９８：４−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；化合物５９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；化合物６００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；化合物６０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；化合物６０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロヘキシル）−アミド；化合物６０５：１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；化合物６０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物６０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；化合物６１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物６１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６１５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−アミド；化合物６１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−シアノ−シクロヘキシル）−アミド；化合物６１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド；化合物６２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カル���ン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルカルバモイル−Ｎ’−フェニルヒドラジド；化合物６２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６３
０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジド；化合物６３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物６３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；化合物６３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−シクロブチル−ヒドラジド；化合物６４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−アミド；化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；化合物６４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルカルバモイル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物６５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−シクロブチル−Ｎ’−メチルカルバモイルヒドラジド；化合物６５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；化合物６５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物６５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物６６０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物６６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−シクロブチル−ヒドラジド；化合物６６５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−シアノ−シクロペンチル）−アミド；化合物６６６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；化合物６６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；化合物６７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；化合物６７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド；化合物６７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６７６：１−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペン
タレン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル；化合物６７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；化合物６７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物６７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；化合物６８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物６８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物６８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミド；化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２、３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；化合物６８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；化合物６８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物６８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物６９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド；化合物６９２：（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−メタノン；化合物６９３：（１ａＲ，２Ｓ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６９４：（１ａＲ，２Ｒ，５ａＲ）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物６９５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−��−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７０１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物７０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；化合物７０７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−アミド；化合物７０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル）−アミド；化合物７０９：｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル；化合物７１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；化合物７１１：｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル；化合物７１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−��ラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル）−アミド；化合物７１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；化合物７１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロペンチル）−アミド；化合物７１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７１６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物７１７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物７１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−アミド；化合物７２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−
（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル］−アミド；化合物７２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチルカルバモイル−シクロブチル）−アミド；化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；化合物７２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド；化合物７２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；化合物７２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−アミド；化合物７２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；化合物７２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；化合物７３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物７３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド；化合物７３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物７３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−シクロブチル−ヒドラジド；化合物７３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−メチルスルホニル−Ｎ’−フェニルヒドラジド；化合物７３８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；化合物７３９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；化合物７４０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−アミド；化合物７４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド；化合物７４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；化合物７４３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［ピリジン−２−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミド；化合物７４４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７４５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；化合物７４７：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；化合物７４８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７４９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７５３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−アミド；化合物７５４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物７５５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物７５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７６０：（Ｓ）−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸；化合物７６１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；化合物７６２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピペリジン−４−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラ
ジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７６９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａテトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カル���ン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル）−アミド；化合物７８６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７８８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物７８９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物７９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物７９６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物７９７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物７９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８０１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プ
ロピル）−アミド；化合物８０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８０９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８１３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピリジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８１４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８１５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド；化合物８１６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物８１７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；化合物８１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８１９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；化合物８２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８２３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；化合物８２４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８２６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物８２７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８２９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；化合物８３０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８３１：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸；化合物８３２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物８３５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；化合物８３６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；化合物８３８：（１ａＲ，５ａＲ）−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸）２−｛［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル；化合物８３９：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；化合物８４０：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸２−｛［（（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ）−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピルエステル；化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８４２：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；化合物８４３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；化合物８４５：（１ａＳ，５ａＳ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；化合物８４６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８４７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；化合物８４９：（１ａＲ，５ａＲ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−２−［（２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステル；化合物８５０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８５２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；化合物８５３：３−フルオロ−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；化合物８５４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８５５：４，４，４−トリフルオロ−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−トリフルオロメチル−酪酸エチルエステル；化合物８５６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８５７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８５８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８５９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８６０：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；化合物８６１：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル；化合物８６２：３−フルオロ−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル；化合物８６３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８６５：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８６６：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物８６８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物８６９：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８７０：２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸；化合物８７１：３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；化合物８７２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８７３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８７５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８７６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８７７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８７８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８７９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物８８０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８８２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物８８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物８８５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８８７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８８８：２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオ
ロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル；化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；化合物８９０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物８９２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８９３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８９４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；化合物８９５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物８９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；化合物８９９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９００：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９０１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；化合物９０３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラジド；化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９０５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−ヒドラジド；化合物９０６：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９０７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物９０８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；化合物９１０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９１１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジ���ザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；化合物９１４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；化合物９１５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９１６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９１７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；化合物９２２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；化合物９２３：（���ａＳ，５ａＳ）−３，３−ジメチル−２−｛［（Ｓ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；化合物９２５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；化合物９２８：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド；化合物９２９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド。
加えて、本開示の化学属および個々の化合物、例えば、そのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む上記のリストに見られる化合物は、その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、および特に水和物を包含する。
本開示の式Ｉａの化合物は、当業者によって使用される関連公開文献手順に従って調製され得る。これらの反応のための例示的な試薬および手順、ならびに多数の化合物の調製からの特定の手順は、国際公開第ＷＯ２０１１／０２５５４１号に見られ得る。保護および脱保護は、当該技術分野で一般に知られる手順によって実施され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］を参照されたい）。
本発明（複数可）は、本明細書で開示される各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体、およびそれらの混合物を、あたかもそれらが各々個別に各キラル炭素の特定の立体化学表記で開示されたかのように包含することが理解される。（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶などによる）個々の異性体の分離、または個々の異性体の（エナンチオマー選択的合成などによる）選択的合成は、当業者に周知である様々な方法の適用によって達成される。
【００５３】
予防および／または治療の適応および方法：
内臓痛
カンナビノイドの鎮痛特性は、長年にわたって認識されてきた。例えば、動物実験は、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニスト、アナンダミド、ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０、およびＷＩＮ  ５５２１２−２が、化学的、機械的、および熱疼痛刺激からの急性および慢性疼痛に対して有効であることを実証している（Ｗａｌｋｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．９５：１２７−１３５でレビューされる。Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８（３）：３８９−４６２でレビューされる）。ヒトでは、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストＨＵ−２１０の局所投与は、カプサイシン誘発痛覚過敏および異痛症を軽減し（Ｒｕｋｗｉｅｄ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ  １０２：２８３−２８８）、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストＴＨＣおよびカンナビジオール（ナビキシモルス、商標Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標））の同時投与は、がん関連疼痛（ＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓプレスリリース２００５年１月１９日、２００７年６月１９日）、ならびに多発性硬化症関連疼痛および痙縮（ＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓプレスリリース２００５年９月２７日、２００９年３月１１日）の緩和を提供する。
【００５４】
これらの鎮痛効果の媒介におけるＣＢ１の役割は、文書で十分に立証されている（Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４：２３９−５７でレビューされる。Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８（３）：３８９−４６２でレビューされる）。例えば、末梢または中枢ＣＢ１の遮断は、痛覚過敏につながる一方で（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４５：１４５−１５３、Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：２７７−２８１）、ＣＢ１アゴニスト、アラキドニル−２−クロロエチルアミドの外因性投与によるＣＢ１活性化は、疼痛を軽減する（Ｆｕｒｕｓｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １１１（１）：１７３−８６）。
【００５５】
文書であまり十分に立証されていないが、ＣＢ２はまた、カンナビノイドの鎮痛効果を媒介する役割も果たす（Ｇｕｉｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｈｏｈｍａｎｎ（２００８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３：３１９−３３４でレビューされる）。例えば、ＣＢ２選択的アゴニストＡＭ１２４１の全身送達は、げっ歯類の炎症性疼痛のカラギーナン、カプサイシン、およびホルマリンモデルにおいて誘発される痛覚過敏を抑制する（Ｇｕｉｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｈｏｈｍａｎｎ（２００８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３：３１９−３３４でレビューされる）。ＡＭ１２４１の局所（皮下）または全身投与はまた、ＣＢ２選択的アンタゴニストＡＭ６３０での治療によって阻害される効果である（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２（８）：３０９３−８）、神経障害性疼痛の慢性絞扼損傷モデルにおける脊髄神経の結紮後のラットにおける触覚および熱過敏症も回復させる（Ｍａｌａｎ，Ｔ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐａｉｎ  ９３：２３９−２４５、Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００（１８）：１０５２９−１０５３３）。全身投与されたＣＢ２選択的アゴニストＧＷ４０５８３３は、脊髄神経の結紮後のラットにおける機械的刺激に対する過敏症を大幅に回復させる（Ｈｕ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｐａｉｎ  １４３：２０６−２１２）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストは、急性、炎症性、および神経障害性疼痛、ならびに痛覚過敏の実験モデルにおいて疼痛を軽減することも実証されている。
【００５６】
したがって、ＣＢ２特異的アゴニストおよび／またはＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、急性侵害受容および炎症性痛覚過敏、ならびに神経障害性疼痛によって生じる異痛症および痛覚過敏の治療および／または予防に使用される。例えば、これらのアゴニストは、自己免疫状態に起因する疼痛；アレルギー反応；骨および関節痛；筋肉痛；歯痛；腎炎症候群；強皮症；甲状腺炎；片頭痛および他の頭痛の疼痛；糖尿病性神経障害に関連する疼痛；線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および神経痛；がん由来の疼痛；ならびに疾病の治療のための治療薬の副作用として生じる疼痛を治療するための鎮痛剤として有用である。
【００５７】
さらに、カンナビノイドは、中枢神経系、脊髄、および末梢感覚神経への影響を伴う複雑な機構によって、それらの抗侵害受容作用を発揮するが（Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８（３）：３８９−４６２でレビューされる）、末梢神経系に局在する侵害受容ニューロンのみにおいてＣＢ１が欠乏しているマウスにおける炎症性および神経障害性疼痛のモデルの分析は、侵害受容器の末梢端上で発現したＣＢ１型受容体のカンナビノイド誘発鎮痛への寄与が最重要であることを実証している（Ａｇａｒｗａｌ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．２００７）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０（７）：８７０−８７９）。したがって、血液脳関門を横断することができないＣＢ１のアゴニストは、それでもなお急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、および痛覚過敏の治療および／または予防に使用される。
【００５８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるカンナビノイド系は、調節不全であり、エンドカンナビノイドを分解する酵素（例えば、脂肪酸アミド加水分解酵素−ＦＡＡＨ）は、活動性炎症性クローン病で増加する。エンドカンナビノイドを合成する酵素（例えば、Ｎ−アシル−ホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼ−ＮＡＰＥ−ＰＬＤ）は、活動性炎症性クローン病では減少し、一部のエンドカンナビノイドは、活動性炎症性腸疾患で減少する。
【００５９】
ＣＢ２受容体は、ヒトおよびげっ歯類の両方における標的組織胃腸（ＧＩ）細胞および局所免疫細胞に位置し、上皮細胞、免疫細胞で、かつＣＢ２媒介感受性が内臓求心性神経末端で観察される、腸ニューロンで見られる。
【００６０】
ＣＢ２受容体は、クローン病の潰瘍縁で増加し、カンナビノイドは、クローン病の疼痛の臨床試験で有効であることが示されている。例えば、大麻は、前向きプラセボ対照試験でクローン病患者における臨床応答を誘発することが実証されており、観察試験での大麻によるクローン病の治療は、疼痛スコアの改善を示した。
【００６１】
いくつかの前臨床動物実験は、ＣＢ２活性化がＣＢ１受容体活性化の望ましくない認知機能なしで腹痛を緩和することができることを示唆するこれらの観察結果を支持している。ＣＢ２アゴニストは、腸間膜神経発火を遮断することが示されており、この効果は、ＣＢ２ノックアウトでは遮断される。同様に、結腸過敏症の酪酸塩誘発モデルにおけるプロバイオティックＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ａｃｉｄｏｐｈｏｐｈｉｌｉｓ（ＬＣＦＭ）投与による腸痛の軽減は、ＣＢ２受容体アンタゴニストによって遮断される。したがって、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体へのアゴニストの選択的結合は、ＣＢ１受容体活性化の望ましくない認知機能なしでの疼痛の潜在的な緩和に重要である。
【００６２】
組換えＣＢ２受容体に対する化合物Ａの結合親和性、効力、および選択性を、放射性リガンド結合アッセイおよびＧＰＣＲシグナル伝達アッセイを使用して決定した。化合物Ａは、ヒトＣＢ２に対して６ｎＭのＫｉ、ならびにヒト、ラット、およびイヌ受容体に対して６ｎＭ〜８ｎＭのＥＣ５０値有する、ＣＢ２受容体の完全アゴニストであることが示された。最大１０μＭの試験濃度では、化合物Ａは、組換えヒト、ラット、またはイヌＣＢ１受容体と相互作用せず、これらの種にわたって１０００倍を超える選択性を示した。
【００６３】
したがって、本開示によると、式Ｉａの化合物、例えば化合物Ａは、内臓痛、例えば、腹痛、骨盤痛、内臓からの疼痛、または膵炎（例えば、慢性膵炎）、炎症性腸疾患、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎（例えば、慢性前立腺炎）、もしくは術後腹部病変に起因もしくは関連する疼痛の治療に特に有用である。いくつかの実施形態では、内臓痛は、炎症性腸疾患、例えばクローン病に起因または関連する。式Ｉａの化合物、例えば化合物Ａは、ＣＢ２受容体を発現させる器官または組織における内臓痛の治療にも特に有用である。ＣＢ２受容体発現は、例えば、脾臓、虫垂、肺、小腸の回腸末端、小腸パイエル板、リンパ節、膀胱、胃、胸腺、およびＳ状結腸において報告されている（ＥＭＢＬ−ＥＢＩ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｔｌａｓ、２０１７年２月２２日にアクセス）。
【００６４】
疼痛の重症度は、当該技術分野において既知であるように自己報告された尺度で評価され得る。一般に、疼痛は、安静時、適切な活動時（例えば、歩行、咳）、ベースライン（式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドの投与前に、かつその後一定の間隔で）に評価される。最も一般的に使用される疼痛評価機器の一部には、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、および分類別リッカートスケールが含まれる。ＶＡＳは、典型的には、左端に「疼痛なし」と印が付けられ、右端に「想像できる最悪の疼痛」と印が付けられた、印のない１００ｍｍの線を利用する書面による評価である。対象は、彼らの疼痛レベルに対応する線上に印を付ける。ＮＲＳは、書面または口頭形式のいずれかで適用され得、典型的には、０（「疼痛なし」に対応）から１０（「想像できる最悪の疼痛」に対応）までの評価を利用する。リッカートスケールは典型的には、疼痛を定量化しようとする４項目または５項目機器（例えば、「なし」、「軽度」、「中等度」、「重度」の評価）である。
【００６５】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載される１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｉａによる少なくとも１つの化合物および薬学的に許容される担体を混合することを含む、内臓痛の緩和のための医薬組成物を産生する方法を含む。
【００６７】
製剤は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体もしくは微粉化固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次に必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【００６８】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤などの従来の賦形剤が、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性、または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。代替的に、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味剤および着色剤のような追加の添加剤を、液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野で知られている多くの適切な方法のほんの数例である。
【００６９】
本発明の化合物は、当業者に知られている技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の適切な薬学的に許容される担体は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。
【００７０】
予防または治療における使用のために、本発明の化合物は、代替用途において、未加工または純粋化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、化合物または活性成分を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提示することが好ましい。
【００７１】
医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に好適なもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に好適な形態であるものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えながら効率的な方法での吸収のために薬物を提供することによって、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技術を理解および認識するであろう。
【００７２】
したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬製剤およびその単位投与量の形態にされ得、かつ、そのような形態において、全て経口使用のための錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、もしくはそれが充填されたカプセルなどの液体として、直腸投与用の坐剤の形態で、あるいは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射可能溶液の形態で用いられ得る。そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、用いられる意図された一日投与量範囲に相応する任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。
【００７３】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。そのような投与単位の例としては、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンのような従来の添加剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムのような崩壊剤、およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液がある。活性成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水が好適な薬学的に許容される担体として使用され得る組成物として注射によっても投与され得る。
【００７４】
本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特にカンナビノイド受容体調節薬として使用され得る。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」の文脈で定義され、一般的に薬学的利益をもたらさないと認識されるであろう「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果をもたらす医薬組成物の構成成分を意味することが意図される。
【００７５】
本発明の化合物を使用するときの用量は、広範囲の制限内で変動することができ、慣例により、かつ医師に既知であるように、各個々の事例における個々の状態に調整されるものである。それは、例えば、治療される病気の性質および重症度、患者の状態、用いられる化合物、あるいは急性もしくは慢性病態が治療されるかどうか、または予防が実施されるかどうか、あるいは本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかどうかによって決まる。本開示の組成物および方法に含めるためのいくつかの非限定的な好ましい投与量には、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇが含まれる。複数回用量、例えば２、３、または４回の用量が、特に比較的大量が必要とされると見なされる場合には、日中に投与され得る。個人に応じて、かつ患者の医師または医療提供者によって適切と見なされるように、本明細書に記載される用量から上方または下方に逸脱することが必要である場合がある。
【００７６】
治療における使用に必要な活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけではなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態でも変動し、最終的には主治医または臨床医の裁量によるであろう。一般に、当業者は、モデルシステム、典型的には動物モデルにおいて得られるインビボデータをヒトのような別のものに外挿する方法を理解する。いくつか状況では、これらの外挿は単に、哺乳動物、好ましくはヒトのような別のものと比較した動物モデルの体重に基づき得るが、より多くの場合、これらの外挿は、単純に体重に基づくのではなく、むしろ様々な要因を組み込む。代表的な要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルなどの薬理学的考察、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性病態が治療されているかどうか、または予防が実施されているかどうか、あるいは本発明の化合物に加えて、かつ薬物組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための投与量レジメンは、上記に挙げられるような様々な要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の投与量レジメンは、幅広く変動し得、したがって、好ましい投与量レジメンから逸脱し得、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投与量および投与量レジメンが試験され得、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識するであろう。
【００７７】
所望の用量は便利に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上の部分用量として提供され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に比較的大量が適切であると見なされ投与される場合、いくつかの、例えば２、３、または４回の投与に分割され得る。適切な場合には、個体の挙動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【００７８】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与され得る。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかであろう。
【００７９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、好適な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体、または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【００８０】
粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中にある微粉化固体である。
【００８１】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００８２】
粉末および錠剤は、変動する割合量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得るが、当業者であれば、いつこの範囲外の量が必要であるかわかるだろう。粉末および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体によって囲まれ、したがってそれと会合しているカプセルを提供する担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【００８３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、活性成分をその中に撹拌などによって均質に分散させる。次に、溶融均質混合物を、便利なサイズの型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固化させる。
【００８４】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提示され得る。
【００８５】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水‐プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３‐ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００８６】
したがって、本明細書による化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために製剤化され得、保存剤が添加されたアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入または多用量容器における単位用量形態で提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水での構成のための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
【００８７】
経口使用に好適な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【００８８】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化活性成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤のような粘性材料を有する水に分散させることによって作製することができる。
【００８９】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【００９０】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【００９１】
経口投与用の錠剤またはカプセルは、好ましい組成物である。
【００９２】
本発明による化合物は、任意選択的に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含有する本発明のある特定の化合物は、非毒性の薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基由来のカチオンを含有する薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。代表的な金属としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基としては、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（４−（クロロアミノ）安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（４−アミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙される。
【００９３】
酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得られ得る。代替では、遊離塩基は、適切な酸を含有する好適な溶媒に溶解され、塩は、溶媒を蒸発させるか、または別様に塩および溶媒を分離することによって単離され得る。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。
【００９４】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換され得る。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野において既知の特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与されたとき、これらの基は、生体内変化を受けて親化合物をもたらす。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つ以上の特殊化された非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載される少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容される担体と共に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を生産する方法を含む。
【００９６】
水和物および溶媒和物
本明細書の特定の式を指すときに「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という語句が使用される場合、それは、特定の式の化合物の溶媒和物および／または水和物、特定の式の化合物の薬学的に許容される塩、ならびに特定の式の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物を包含することが意図される。
【００９７】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与され得る。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物もしくは薬学的に許容される塩のいずれか、またはその溶媒和物もしくは水和物として含み得ることは、当業者に明らかであろう。さらに、本発明の化合物およびそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造における中間体として使用される。本明細書で言及されるもの以外の好適な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順は、当業者に周知であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ”のページ２０２〜２０９を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分光法、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などの当該技術分野において既知の方法によって単離および特性化され得る、本明細書に記載される式Ｉａの化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物に関する。日常的に溶媒和物および水和物を同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの事業体がある。これらのサービスを提供する会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が含まれる。
【００９８】
多形体および擬多形体
多形性とは、結晶格子中の分子の異なる配置および／または立体配座を有する２つ以上の結晶相として存在する物質の能力である。多形体は、液体または気体状態では同じ特性を示すが、それらは、固体状態では挙動が異なる。
【００９９】
単一成分多形体の他に、薬物は、塩および他の多成分結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストおよびゲストとしてそれぞれ溶媒または水分子のいずれかを含有し得る。類似して、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態は、しばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多形性も示し得る。同じＡＰＩホストを共有するが、それらのゲストに関しては異なる結晶相は、互いの擬似多形体と称され得る。
【０１００】
溶媒和物は、明確な結晶格子における結晶化の溶媒の分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と呼ばれる。水は大気の構成要素であるため、薬物の水和物は、かなり容易に形成され得る。
【０１０１】
一例として、Ｓｔａｈｌｙは近年、「多種多様な構造タイプ」からなる２４５個の化合物の多形体スクリーンを公開し、それらの約９０％が複数の固体形態を示したことを明らかにした。全体として、化合物のおよそ半分は、多くの場合１〜３つの形態を有する、多形である。化合物の約３分の１は水和物を形成し、約３分の１は溶媒和物を形成した。６４個の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した。（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
【実施例】
【０１０２】
実施例１：化合物の調製
化合物Ａを含む式Ｉａ〜Ｉｄの化合物の調製は、国際公開第ＷＯ２０１１／０２５５４１号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２３６０号に記載され、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
無水の非溶媒和結晶形態を含む化合物Ａの結晶形態の調製は、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２７６号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２６５０６号に記載され、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
実施例２：直接ｃＡＭＰ測定のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
Ａ：ＣＢ２アッセイ
ＣＢ２受容体で安定にトランスフェクトされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞において、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＳＡＹ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：２９１−３０３，２００３）を使用して、化合物をＣＢ２受容体（例えば、ヒトＣＢ２受容体）のアゴニストおよび逆アゴニストについてスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ、カタログ番号ＣＣＬ−６１）から入手した。ＣＢ２受容体のアゴニストを、ｃＡＭＰ濃度を減少させる化合物として、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイで検出した。ＣＢ２受容体の逆アゴニストを、ｃＡＭＰ濃度を増加させる化合物として、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイで検出した。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを、ＣＢ２受容体アゴニストおよび逆アゴニストのＥＣ５０値を決定するためにも使用した。
【０１０５】
Ｂ：ＣＢ１アッセイ
ＣＢ２受容体で安定にトランスフェクトされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞において、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＳＡＹ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：２９１−３０３，２００３）を使用して、化合物をＣＢ２受容体（例えば、ヒトＣＢ２受容体）のアゴニストおよび逆アゴニストについてもスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ、カタログ番号ＣＣＬ−６１）から入手した。ＣＢ１受容体のアゴニストを、ｃＡＭＰ濃度を減少させる化合物として、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイで検出した。ＣＢ１受容体の逆アゴニストを、ｃＡＭＰ濃度を増加させる化合物として、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイで検出した。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを、ＣＢ１受容体アゴニストおよび逆アゴニストのＥＣ５０値を決定するためにも使用した。
【０１０６】
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットを、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。キットによって支持されるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生された内因性ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって視覚化される。特定のシグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準物質または試料中の非標識ｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【０１０７】
標準曲線：アッセイに含まれる標準物質（０．１７〜７１２ｎＭのｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、キット製造元の説明書に従ってｃＡＭＰ標準曲線を生成するために使用した。試料（試験化合物または化合物緩衝液）の蛍光比を計算し、ｃＡＭＰ標準曲線を参照することによってそれぞれのｃＡＭＰ濃度を推定するために使用した。
【０１０８】
アッセイの設定：３８４ウェルプレート形式（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号６００８２８０）において、１ウェル当たり２０μＬの全体積で、本質的にキット製造元の説明書に従い２段階プロトコルを使用して、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを実施した。実験ウェルの各々に、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有する５μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＋、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１４０４０）中１５００個の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を移し、続いて５μＬのアッセイ緩衝液（０．２％ＢＳＡ、４μＭのフォルスコリン、および１ｍＭのＩＢＭＸが補充されたＰＢＳ＋）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、それぞれカタログ番号Ａ８８０６、Ｆ６８８６、およびＩ５８７９））を移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、各ウェルに、キット製造元の説明書に従って、溶解緩衝液中５μＬのｃＡＭＰ−ｄ２共役体および溶解緩衝液中５μＬのクリプテート共役体を添加した。次いで、プレートを室温で１時間さらにインキュベートし、その後アッセイプレートを読み取った。
【０１０９】
アッセイの読み出し：ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して、ＨＴＲＦ（登録商標）読み出しを行った。
【０１１０】
本発明のある特定の化合物およびそれらの対応するＥＣ５０値が、表Ａ−１に示される。
【表Ａ−１】
2020518649.tif 000018
【０１１１】
本発明のある特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約２７９ｐＭ〜約７６．４７μＭの範囲のｈＣＢ１ＥＣ５０値、およびこのアッセイにおいて約１７０ｐｍ〜約４４．７２μＭの範囲のｈＣＢ２ＥＣ５０値を有した。本発明のある特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約９４ｐＭ〜約２．７ｎＭの範囲のｈＣＢ２ＥＣ５０値を有した。
【０１１２】
本発明のある特定の化合物およびそれらの対応するＥＣ５０値が、表Ａ−２に示される。
【表Ａ−２】
2020518649.tif 000019
【０１１３】
実施例３：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンアッセイ
Ａ：ＣＢ２アッセイ
その活性化時にＣＢ２受容体に結合するβ−アレスチンを測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトＣＢ２受容体のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＢ２をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号９３−０１６７）にクローニングし、ＣＨＯ−Ｋ１  ＥＡ−アレスチン親細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号９３−０１６４）にトランスフェクトした。ＣＢ２−ＰｒｏＬｉｎｋ融合タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ２アゴニストＣＰ５５，９４０へのそれらの応答によって同定した。クローン番号６１を、その大きいアゴニストウィンドウおよび抗ＨＡフローサイトメトリによって検出される均一な発現のために選択した。
【０１１４】
アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ−アレスチンアッセイは、酵素断片補完（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．７：４５１−４５９，２００２）を使用して、β−アレスチンおよび活性化ＧＰＣＲの相互作用を測定する。小さい４２アミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片Ｐｒｏｌｉｎｋは、ＧＰＣＲのｃ末端に融合され、β−アレスチンは、より大きいβ−ガラクトシダーゼ断片ＥＡ（酵素受容体）に融合される。活性化ＧＰＣＲへのβ−アレスチンの結合により、２つの酵素断片の補完が生じ、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｆｌａｓｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ＃９３−０００１）を使用して測定され得る、活性ｂ−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
【０１１５】
アッセイ：ＣＢ２−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１％ＦＢＳを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号３１９８５０８８）中５０００細胞／５μＬ／ウェルで、３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ、カタログ番号６００７２９９）に一晩播種した。１％ＢＳＡが補充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈した５μＬの試験化合物をＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｆｌａｓｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号９３−０００１）から調製した１２μＬの基質をＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを室温において暗所で２時間インキュベートし、その後アッセイプレートを読み取った。
【０１１６】
アッセイの読み出し：ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して、β−アレスチン読み出しを行った。
【０１１７】
Ｂ：ＣＢ１アッセイ
その活性化時にＣＢ１受容体に結合するβ−アレスチンを測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトＣＢ１受容体のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＢ１をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号９３−０１６７）にクローニングし、ＣＨＯ−Ｋ１  ＥＡ−アレスチン親細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号９３−０１６４）にトランスフェクトした。ＣＢ１−ＰｒｏＬｉｎｋ融合タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ１アゴニストＣＰ５５，９４０へのそれらの応答によって同定した。クローン番号３を、その大きいアゴニストウィンドウおよび抗ＨＡフローサイトメトリによって検出される均一な発現のために選択した。
【０１１８】
アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンアッセイは、酵素断片補完（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．７：４５１−４５９，２００２）を使用して、β−アレスチンおよび活性化ＧＰＣＲの相互作用を測定する。小さい４２アミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片Ｐｒｏｌｉｎｋは、ＧＰＣＲのｃ末端に融合され、β−アレスチンは、より大きいｂ−ガラクトシダーゼ断片ＥＡ（酵素受容体）に融合される。活性化ＧＰＣＲへのβ−アレスチンの結合により、２つの酵素断片の補完が生じ、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｆｌａｓｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ＃９３−０００１）を使用して測定され得る、活性ｂ−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
【０１１９】
アッセイ：ＣＢ１−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１％ＦＢＳを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号３１９８５０８８）中５０００細胞／５μＬ／ウェルで、３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ、カタログ番号６００７２９９）に一晩播種した。１％ＢＳＡが補充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈した５μＬの試験化合物をＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｆｌａｓｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ、カタログ番号９３−０００１）から調製した１２μＬの基質をＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを室温において暗所で２時間インキュベートし、その後アッセイプレートを読み取った。
【０１２０】
アッセイの読み出し：ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して、β−アレスチン読み出しを行った。
【０１２１】
本発明のある特定の化合物およびそれらの対応するＥＣ５０値が、表Ｂ−１に示される。
【表Ｂ−１】
2020518649.tif 000020
【０１２２】
本発明のある特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約２．６ｎＭ〜約８９．０６μＭの範囲のｈＣＢ１ＥＣ５０値、およびこのアッセイにおいて約６４３ｐＭ〜約７μＭの範囲のｈＣＢ２ＥＣ５０値を有した。本発明のある特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約１０．９ｎＭ〜約１００μＭの範囲のｈＣＢ１ＥＣ５０値、およびこのアッセイにおいて約３８４ｐＭ〜約１００μＭの範囲のｈＣＢ２ＥＣ５０値を有した。
【０１２３】
本発明のある特定の化合物およびそれらの対応するＥＣ５０値が、表Ｂ−２に示される。
【表Ｂ−２−１】
2020518649.tif 000021
【表Ｂ−２−２】
2020518649.tif 000022
【０１２４】
実施例４：放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製：ヒトＣＢ２受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を収集し、氷冷ＰＢＳで洗浄し、４℃において２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで細胞ペレットを収集し、洗浄緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．１ｍＭのＥＤＴＡ）中に再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して氷上で均質化し、４℃において２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。得られたペレットを２０ｍＭの氷冷ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中に再懸濁し、氷上で再び均質化し、４℃で２０分間再遠心分離し、次いで、膜ペレットを必要になるまで−８０℃で保存した。
【０１２５】
［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２放射性リガンド結合アッセイ：２つの異なるアゴニスト放射性リガンド、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２、ならびに同様のアッセイ条件を使用して、ヒトＣＢ２受容体に対する放射性リガンド結合アッセイを実施した。両方のアッセイについて、１０ｍＭの非標識化合物の存在下で非特異的結合を測定した。競合実験は、試験化合物（１ｐＭ〜１００μＭの範囲の濃度）、２５μＬの放射性リガンド（［３Ｈ］ＣＰ５５，９０４および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２に対して１ｎＭ最終アッセイ濃度）、ならびに５０ｍＬの膜（両方のアッセイに対して２０ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質）を含有する、２０ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸フリーＢＳＡ）の添加からなった。インキュベーションを室温で１時間実行し、ＧＦ／Ｂフィルタ上で減圧下においてアッセイプレートをろ過し、アッセイ緩衝液で洗浄し、５０℃の炉で一晩乾燥させた。次いで、２５μＬのＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで読み取った。
【０１２６】
本発明のある特定の化合物およびそれらの対応するＫｉ値が、表Ｃに示される。
【表Ｃ】
2020518649.tif 000023
【０１２７】
本発明のある特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約１２４ｎＭ〜約１９．３６μＭの範囲のｈＣＢ１Ｋｉ値、およびこのアッセイにおいて約３．２２ｎＭ〜約４．６９μＭの範囲のｈＣＢ２Ｋｉ値を有した。
【０１２８】
実施例５：変形性関節症の疼痛に対する化合物の効果
ヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）を関節に注入すると（Ｋａｌｂｈｅｎ，１９８７）、軟骨細胞のグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼの活性が阻害され、解糖の破壊および最終的には細胞死をもたらす。軟骨細胞の進行性の喪失は、関節軟骨の組織学的および形態学的変化をもたらし、変形性関節症患者で見られるものに非常に似ている。
【０１２９】
変形性関節症を、２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発した。イソフルランによる短時間の麻酔の後、ラットは、３０Ｇの針を用いて膝蓋靭帯を通して左膝の関節腔に投与される５０μＬ体積中０．９％滅菌生理食塩水に溶解したＭＩＡ（２ｍｇ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ、カタログ番号Ｉ９１４８）の番号単回の関節内注射を受けた。注射後、動物を主要な動物施設に戻す前に麻酔から回復させた。
【０１３０】
典型的には、疾病の進行中に、関節内注射後０〜７日の炎症期間があり、１４〜５５日目から軟骨および軟骨下骨の進行性変性が続いた。疼痛の発生に対する本発明の化合物を用いた有効性研究を１４日目以降に行い、各アッセイの間に少なくとも３日間のウォッシュアウトを伴い週２回実施した。疼痛を測定するために、３つの異なるアッセイを使用した。フォン・フレイアッセイを介して触覚異痛症を測定し、後肢の足の重量分布をインキャパシタンステスター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ，ＵＳＡ）を使用して監視し、後肢の握力を握力計（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ，ＵＳＡ）を使用して測定した。簡潔に、フォン・フレイフィラメントを用いた標準的なアップダウン法を使用して、フォン・フレイアッセイを実施した。ラットをチャンバに入れ、これにより各後足がインキャパシタンステスターの別個のフォースプレート上に載ることによって、後足重量分布を決定した。各後肢によって加えられる力（グラムで測定）は、３秒間にわたって平均化される。各ラットについて３回の測定を行い、後足重量分布の変化を計算した。握力計で設定された後肢メッシュゲージに加えられる最大圧縮力を記録することによって、ピーク後肢握力を実施した。試験中、各ラットを拘束し、注射された膝の足にメッシュを把持させた。次いで、動物を握力が開放されるまで上向きに引っ張った。各ラットを３回試験し、対照として対側の足を使用する。
【０１３１】
動物を試験化合物の治療前にベースライン設定した。次いで、ＭＩＡで処理したラットの群（１群当たり６匹）に、ビヒクル（ＰＥＧ４００、経口）、化合物４９３（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ、経口）、またはモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）のいずれかを投与した。投与量は、５００μＬであった。投与の１時間後、フォン・フレイアッセイ、後肢重量分布、および／または後肢握力分析を実施して、試験化合物の有効性を測定した。図２に示されるビヒクルと比較した化合物４９３による足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の増加は、試験化合物が変形性関節症のＭＩＡモデルにおいて治療有効性を呈することを示した。
【０１３２】
実施例６：ラットの皮膚切開モデルに対する化合物の効果
わずかな修正を伴うが記載されているように（Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）、ラット後足の足底面の皮膚および筋肉を１ｃｍ切開することによって、術後疼痛をもたらした。手術のために、体重２００〜３００ｇのラットを２％イソフルランで麻酔した。右後足の足底面を、１０％ポビドン−ヨード溶液を用いて滅菌的に調製した。足の足底面の皮膚および筋膜を通して、足の中央から始まりかかとに向かって伸びる１ｃｍの縦方向切開を、１１番の刃を用いて行った。足底筋を持ち上げ、縦方向に切開した。穏やかな圧力で止血した後、５−０ナイロンの２本のマットレス縫合糸で皮膚を並置した。動物は、清潔な寝床を備えたケージ内で個々に回復させられた。
【０１３３】
手術の２〜３時間後に、動物を試験化合物で処置した。化合物４９３を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。特定の体重において屈曲するように較正されたフォン・フレイヘア（２５０ｇ未満の体重の動物に対して０．４、１、２、４、６、８、１５ｇ。いくつかの実験において、２５０ｇ以上の体重の動物に対して１、２、４、６、８、１５、２６ｇ）を用いて、触覚異痛症を評価した。中間足底面の切開に隣接する領域を最初に調べて、８ｇのフォン・フレイ力を用いて応答点を評価した。引っ込め応答がなかった場合、最高の力で応答がなくなるまで次に高い力（１５ｇ）を使用した（２５０ｇ以上の体重のラットに対して２６ｇ、２５０ｇ未満の体重のラットに対して１５ｇ）。いったん応答点が特定されると、次いで、アップ／ダウン法を使用して５０％引っ込め閾値を決定した（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。各試験は、２ｇのフォン・フレイ力で開始し、引っ込め応答がなかった場合、次に高い力を送達した。応答があった場合、次に低い力を送達した。最高の力で応答が行われなくなるまで（動物のサイズに応じて１５ｇもしくは２６ｇ）、または初期応答後に４つの刺激が送達されるまで、この手順を実施した。次いで、Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｗ．，ＰｏｇｒｅｌＪ．Ｗ．，ＣｈｕｎｇＪ．Ｍ．，Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔａｔ  ｐａｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４，５３１（１）：１０２２−１０２７）に記載されるように、５０％足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を計算した。図４は、ビヒクルおよびインドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇで投与）と比較した、化合物４９３（３０ｍｇ／ｋｇで経口投与）で処置した動物の疼痛応答を示す。
【０１３４】
実施例７：ラットのＦＣＡ誘発痛覚過敏に対する化合物の効果
動物情報：Ｈａｒｌａｎからの雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（受け取り時２００〜２２５ｇ）を使用した。到着すると、ワイヤートップ、ウッドチップの寝床、ならびに吊り下げられた食物と水のボトルを備えた靴箱型ポリカーボネートケージに、ラットを１ケージ当たり４匹収容した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号５８８１）を注射する前に、動物を５〜７日間順応させた。
【０１３５】
実験手順：化合物を試験する２日（４８時間）前、ＦＣＡ注射の直前に全てのラットのベースライン読み取り値を得た。次いで、ラットに、１ｍｇ／ｍＬのＭｔｂ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有する５０μＬのＦＣＡを、吸入麻酔（イソフルラン）下で右後足の足蹠に注射した。ＦＣＡ注射の４８時間後、読み取り値を投与前ベースラインとして得、次いで、ラットに０．５ｍＬのビヒクルまたは化合物を経口投与した（２５０ｇのラット当たり０．５ｍＬ）。投与の１時間後に再び読み取り値を得た。全ての読み取り値を、足の圧力を介して機械的痛覚過敏を測定するＡｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）で得た。
【０１３６】
臨床スコアリング：ＦＣＡ誘発痛覚過敏をＡｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒで試験した。簡潔に、Ａｎａｇｅｓｙ  Ｍｅｔｅｒは、右後足に増加する圧力を加えた。足引っ込め閾値は、引っ込めをもたらす圧力であった。
【０１３７】
薬物処置：ＦＣＡ注射の４８時間後に、化合物の投与前にベースラインの読み取り値を得、次いで、ラットにビヒクル（ＰＥＧ４００）または化合物４９３を０．１、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。一方、ラットの一群に、陽性対照として５０ｍｇ／ｋｇのジクロフェナクを経口投与した。投与の１時間後に再び読み取り値を得た。投与量は、２５０ｇのラット当たり５００μＬであった。図１から明らであるように、ビヒクルと比較した化合物４９３の足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の増加は、化合物４９３が投与の１時間後に炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルにおいて治療有効性を呈したことを示す。
【０１３８】
実施例８：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるパクリタキセル誘発異痛症
有糸分裂阻害剤パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、固形腫瘍ならびに卵巣がんおよび乳がんの治療に最も効果的で頻繁に使用される化学療法薬のうちの１つである。しかしながら、療法は、疼痛を伴う末梢神経障害の望ましくない副作用と関連する場合が多い。
【０１３９】
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット［２００〜２５０ｇ］（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を１ケージ当たり３匹収容し、１２時間：１２時間の明暗サイクル（午前６時３０分に点灯）、餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水は自由摂取で、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）の施設で維持した。処置を開始する前に１週間ラットを動物施設に慣れさせた。
【０１４０】
異痛症の誘発：０、２、４、および６日目に、１０％クレモフォアビヒクル（５００μＬ）中２ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）でラットを腹腔内処置した。
【０１４１】
臨床スコアリング：フォン・フレイフィラメントを使用して、触覚異痛症を試験した。簡潔に、足の触覚感度を決定するフォン・フレイフィラメントを用いた標準化アップダウン法を使用して、フォン・フレイアッセイを実施した。実際の力の対数スケールでますます太くなるか、またはますます細くなるフィラメントを足に適用することによって、知覚される強度の線形スケールを決定する。
【０１４２】
薬物処置：パクリタキセル投与開始の８日後、化合物の投与前にベースライン測定（フォン・フレイアッセイ）を実施した。ラットのパクリタキセル処置群（１群当たり６匹）に、ビヒクル（ＰＥＧ４００）または１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３を経口投与した。陽性対照として、ラットに水中１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンを腹腔内投与した。経口および腹膜処置の投与量は、５００μＬであった。投与の３０、６０、および１８０分後に、試験化合物の有効性を測定するためにフォン・フレイアッセイを実施した。ビヒクルおよびガバペンチンと比較した化合物４９３での処置による足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の増加は、がん疼痛のパクリタキセルモデルにおいて試験化合物が治療有効性を呈することを示した。時間経過は、投与の１時間後に最大の有効性を示す。図３を参照されたい。
【０１４３】
実施例９：ラットにおける体温および自発運動に対する化合物の効果
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を１ケージ当たり３匹収容し、１２時間：１２時間の明暗サイクル（午前７時００分に点灯）、餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水は自由摂取で、湿度制御（３０〜７０％）および温度制御（２０〜２２℃）の施設で維持した。試験前に１週間ラットを動物施設に慣れさせた。
【０１４４】
体温および自発運動の測定：温度表示デバイス（Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ  ＴＨ−５）に接続されたステンレス鋼ラット温度プローブを使用して、体温を測定した。プローブを直腸に１インチの深さまで挿入し、挿入の約１０秒後、読み取りが安定したときに読み取り値を記録した。化合物の投与直前（時間０）および投与の６０分後に体温を測定した。Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒシステムを使用して自発運動を測定し、このシステムは、標準ラットケージ内のフォトセルビームの遮断を検出し、このデータをコンピュータに転送する。運動活動を投与の６０〜９０分後、２回目の体温測定の直後に開始し３０分間測定した。化合物を２〜６ｍＬ／ｋｇの体積で経口投与し、１００％ＰＥＧ  ４００中に懸濁または溶解した。
【０１４５】
図５から８は、ラットにおける体温および自発運動に対する４つの異なる化合物の効果を示した。図６および図７に示した化合物は、これらの試験において１〜１００ｍｇ／ｋｇのＰＯの範囲の用量で不活性であった。図５中、化合物は、試験した最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で体温を低下させたが、この効果は統計的に有意ではなかった。しかしながら、この化合物は、運動活動を有意に低減した。図８中、化合物は、試験した最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で体温および自発運動の両方を有意に減少させた。
【０１４６】
実施例１０：脊髄神経結紮手術に対する化合物の効果
ラットは、脊椎に近いＬ５およびＬ６脊髄神経が（Ｌ４と共に）結合して坐骨神経を形成する前に、それらの緊密な結紮による神経障害を受ける。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して動物に全身麻酔をかける。滅菌器具、手術用手袋、および臨床感染を防止するための無菌処置を使用して、専用の手術室で手術を実施する。手術部位を剃毛し、ヨード液およびアルコールで消毒する。尾または足のつまみに対する動物の反射応答を試験して、動物の麻酔レベルについて継続的に観察する。加熱パッドを使用して、処置中および動物が麻酔から回復している間の両方で体温を維持する。この手順では、Ｌ４〜Ｌ６のレベルで背下部において皮膚切開を行い、筋肉、靭帯、および椎間関節を脊椎から切除する。骨盤およびＬ５横突起を特定することによって正しい位置を確認する。Ｌ５横を慎重に除去して、Ｌ４およびＬ５神経を露出させる。Ｌ５を、Ｌ４に損傷を与えることなく（引っ張りガラスフックで）慎重に引っ掛け、しっかりと結紮する（６−０シルク縫合）。次いで、Ｌ６を骨盤の骨のすぐ下に配置し、同様に引っ掛け、結紮する。創傷を創面切除し、内部縫合糸および外部ステープルで閉じる。動物に乳酸リンゲル液の手術後注射を投与し、ホームケージに戻す。動物が麻酔から完全に回復するまで（重大な運動失調なしに動く能力として定義される）、典型的には１０分未満、慎重に監視する。影響を受けた後足の運動制御が失われた（Ｌ４運動損傷）動物を全て安楽死させる。神経障害動物を触覚異痛症の始まりについて、手術の７〜１０日後に最初に試験する。異痛症は、手術の約１４日後に見られ、術後４５〜５０日間持続する。この間、鎮痛化合物を、この慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
【０１４７】
実施例１１：慢性絞扼損傷手術に対する化合物の効果
神経障害は、坐骨神経の緩い結紮によって誘発される。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して動物に全身麻酔をかける。滅菌器具、手術用手袋、および臨床感染を防止するための無菌処置を使用して、専用の手術室で手術を実施する。手術部位を剃毛し、ヨード液およびアルコールで消毒する。尾または足のつまみに対する動物の反射応答を試験し、動物の呼吸を厳密に監視して、動物の麻酔レベルについて継続的に観察する。加熱パッドを使用して、動物が麻酔から回復している間に体温を維持する。この手順では、大腿骨において皮膚切開を行い、筋肉を鈍的に切断して坐骨神経を露出させる。４本の緩い結紮糸（クロムガット吸収性縫合糸）を神経の周囲に配置し、内部縫合糸および外部ステープルで創傷を閉じる。動物に乳酸リンゲル液の手術後注射を投与し、ホームケージに戻す。動物が麻酔から完全に回復するまで（重大な運動失調なしに動く能力として定義される）、典型的には１０分未満、慎重に監視する。神経障害動物を触覚異痛症について、手術の７〜１５日後に最初に試験する。この期間中、鎮痛化合物を、これらの慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
【０１４８】
実施例１２：ストレプトゾトシン誘発疼痛性糖尿病性末梢神経障害（ＰＤＰＮ）モデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、クエン酸ナトリウム緩衝液中５０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内注射した。ＳＴＺ後の最初の４８時間は１０％スクロース水を、その後は通常の飲料水を自由に提供した。ラットの血糖値および体重を週に１回監視した。フォン・フレイフィラメントを使用して、経時的な触覚異痛症の発生を分析し、ディクソンのアップダウン法を使用して５０％引っ込め閾値を決定した。疼痛閾値に対するＣＢ２アゴニスト化合物６９９および化合物９１９の効果を、０．５％メチルセルロースビヒクル中１０ｍｇ／ｋｇ用量のいずれかの化合物を経口投与することによって、糖尿病および異痛症ラットにおいて評価した。触覚異痛症を、投与の１、４、および６時間後に評価した。図９および図１０に示されるように、ＣＢ２アゴニスト化合物６９９および化合物９１９の両方が、このモデルにおいて６時間にわたって強力かつ持続的な鎮痛有効性を示した。
【０１４９】
例１３：内臓痛モデル−苦悶
げっ歯類の疼痛アッセイでは、いくつかのＣＢ２アゴニストの有効性は、反復投与すると減少する。苦悶モデルを使用して、化合物６９９の有効性を評価する。
【０１５０】
苦悶は、氷酢酸（１．５％）を腹腔内（ＩＰ）投与することによって、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発される。ラットにビヒクル（ＰＯもしくはＩＰ）、化合物６９９（３、１０、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ）（０．５％ＭＣ）（ＰＯ）、リモナバント（１０ｍｇ／ｋｇ）（ＰＯ）（ＣＢ１受容体拮抗薬）、ＡＭ６３０（１０ｍｇ／ｋｇ）（ＰＯ）、またはモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ）（ＩＰ）を４日間投与する。試験日には、ラットを観察ケージに入れ、表Ｄ、Ｆ、Ｈ、およびＪのスケジュールに従って化合物を投与する。処置群は、表Ｅ、Ｇ、Ｉ、およびＫに示すとおりである。
【０１５１】
単回投与評価（表ＤおよびＥ）、反復投与後の有効性の維持（表ＦおよびＧ）、アンタゴニスト相互作用（表ＨおよびＩ）、ならびに用量反応（表ＪおよびＫ）を評価するために研究を実施する。
【表Ｄ】
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【表Ｅ】
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【表Ｆ】
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【表Ｇ】
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【表Ｈ】
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【表Ｉ】
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【表Ｊ】
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【表Ｋ】
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【０１５２】
ラットが反り返り、腹部外転、体の伸張、および／または前肢の伸展を呈するとき、苦悶挙動をスコアリングする。苦悶挙動を５分間の時間瓶で３０分間スコアリングする。
【０１５３】
用量反応研究のために、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３５０〜４３０ｇ）を時間０に個々の観察ケージに入れ、１時間後にビヒクル、モルヒネ（陽性対照）、または化合物６９９を注射した。次いで、ビヒクル、モルヒネ、または化合物６９９投与の２０分後にラットに生理食塩水または酢酸（ＩＰ）を投与した（表ＪおよびＫ）。苦悶挙動を２０分後に評価し、３０分間記録した（５分間瓶で）。結果が図１１および１２に示される。
【０１５４】
データは、化合物６９９が内臓痛の苦悶モデルにおいて有効であることを示す。
【０１５５】
例１４：内臓痛モデル−大腸炎
活動性大腸炎のラットは、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の投与後、結腸直腸膨満に対して異痛症および痛覚過敏を示す。結腸内ＴＮＢＳによって誘発された活動性大腸炎（ＴＮＢＳの４日後）のラットに化合物６９９を投与して、化合物６９９が内臓痛応答を軽減するかどうかを判定する。
【０１５６】
健康なラットを５日間、以下のうちの１つの経口胃管栄養法で１日２回処置した：１．）ビヒクル（ｎ＝１１）、または２．）３０ｍｇ／ｋｇの化合物６９９（ｎ＝８）。腹部筋電図（ＥＭＧ）電極移植に続いて、４、０、２０、４０、６０、および８０ｍｍＨｇの結腸直腸膨満での内臓運動応答（ＶＭＲ）を４日目に測定する。結腸コンプライアンスに対する各処置の効果も判定する。
【０１５７】
誘発大腸炎のラットをＴＮＢＳ投与の１日前に開始し５日間、以下のうちの１つの経口胃管栄養法で１日２回処置した：１．）ビヒクル（ｎ＝１２）、または２．）１０ｍｇ／ｋｇの化合物６９９（ｎ＝９）、または３．）３０ｍｇ／ｋｇの化合物６９９（ｎ＝９）。腹部ＥＭＧ電極移植に続いて、４、０、２０、４０、６０、および８０ｍｍＨｇの結腸直腸膨満でのＶＭＲを４日目に測定する。結腸コンプライアンスに対する各処置の効果も判定する。結果が図１３に示される。
【０１５８】
これらのデータは、化合物６９９がＴＮＢＳ誘発大腸炎のラットにおける内臓痛応答を軽減し、健康な結腸のラットにおける応答を変化させることなく用量依存的に結腸過敏症を軽減することを示す。
【０１５９】
例１５：臨床試験
無作為化、非盲検、並行第２ａ相試験を実施して、腹痛を経験しているクローン病（ＣＤ）の対象における化合物６９９の忍容性、薬物動態、および有効性を判定する。研究集団は、１０未満のスコアの単純な内視鏡スコア（−ＣＤ）または５００ｍｃｇ／ｇ未満の便中カルプロテクチンで確認された、腸炎症が最小である、４以上の週平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）によって定義されるような、静止性から軽度に活動性の炎症性クローン病による腹痛と診断された１８〜８０歳の成人男性および女性対象からなる。スクリーニングの最大１か月前までに得られた内視鏡検査結果が利用され得る。
【０１６０】
適格な対象は、最大４週間のスクリーニング期間に入り、１：１の比率で研究に無作為化され、２５ｍｇの経口用量の化合物６９９を１日３回（ＴＩＤ）または１００ｍｇのカプセルをＴＩＤで８週間投与される。対象が試験中に低血圧症状および／または心拍数の変化を経験した場合、５０ｍｇ  ＴＩＤ（１００ｍｇ  ＴＩＤではなく）または２５ｍｇ  ＢＩＤ（２５ｍｇ  ＴＩＤではなく）が投与され得る。
【０１６１】
腹痛に対する化合物６９９の鎮痛効果は、スクリーニング中１日２回および処置中１日３回、０（腹痛なし）から１０（考え得る最悪の腹痛）の１１点の数値評価スケールを使用して、対象によって日記にスコアリングされる。追加の有効性評価には、臨床改善の達成（１１未満の２成分ＰＲＯスコア（排便回数および腹痛）として定義）、ベースラインから８週目までの臨床応答、ならびにＣ反応性タンパク質および便中カルプロテクチンの４週目および８週目におけるベースラインからの変化が含まれる。
【０１６２】
この研究の主要な目的は、腹痛を経験しているクローン病対象における化合物６９９の忍容性および安全性を評価することである。追加の目的は以下を含む。
●薬物動態（ＰＫ）プロファイル（代謝産物を含む）および平均ＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−８）の決定、
●投与前（トラフ）から１日３回投与の１回目の１．５時間後（ピーク）の腹痛スコア（ＡＰＳ）の変化、
●ベースラインから８週目の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）の変化、
●毎週の応答者である対象の割合、
●治療終了応答者である対象の割合、
●ＡＰＳへの応答に基づいた週当たりの疼痛のない日数、
●ベースラインから８週目のＣＤ患者報告結果（ＰＲＯ）ドメインスコアの変化、
●ベースラインから８週目のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）の変化、
●鎮痛剤の使用頻度、
●４週目および８週目におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの低下、
●スクリーニングと４週目と８週目との間の患者健康質問票９（ＰＨＱ−９）スコアの変化、ならびに
●４週目および８週目における便中カルプロテクチンレベルの低下。
【０１６３】
当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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