(57)【要約】  シクロプロパン化方法は、アルコール、エステル、またはアルデヒドを、対カチオンを提供する塩基を含有する有機溶媒中でスルホンと反応させて、シクロプロパンを形成すること、およびシクロプロパンを単離すること、を含む。アルコールまたはエステルを使用する場合、有機溶媒はさらに、アルコール脱水素化活性を有する触媒を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロプロパン化方法であって、以下：
アルコール、エステル、またはアルデヒドを、対カチオンを提供する塩基を含有する有機溶媒中でスルホンと反応させて、シクロプロパンを形成すること；および
前記シクロプロパンを単離すること、
を含み、ここで、前記アルコールまたは前記エステルを反応させる場合に、前記有機溶媒はアルコール脱水素化活性を有する触媒をさらに含有する、前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載のシクロプロパン化方法であって、前記アルコールを反応させ、前記アルコールがＲ１ＣＨ２ＯＨであり、式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、および前記アルキルには酸素、硫黄、または窒素が任意に介在し、
Ｒ１は、前記アルコールのβ炭素とγ炭素の間に二重結合が存在しない場合、飽和または不飽和であり、
Ｒ１は、前記アルコールのβ炭素が非置換の場合、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、および
前記置換基は、さらに、置換または非置換である、
前記方法。
【請求項３】
前記アルコールが、以下：
【化１】
2020531484.tif 000071
からなる群から選択される、請求項２に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項４】
請求項１に記載のシクロプロパン化方法であって、前記エステルを反応させ、前記エステルがＲ１ＣＨ２ＯＨおよびＲ２ＣＯＯＨから形成され、
Ｒ１は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、および前記アルキルには酸素、硫黄、または窒素が任意に介在し、
Ｒ１は、前記アルコールのβ炭素とγ炭素の間に二重結合が存在しない場合、飽和または不飽和であり、
Ｒ１は、前記アルコールのβ炭素が非置換の場合、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
前記置換基は、さらに、置換または非置換であり、および
Ｒ２は、飽和または不飽和アルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
Ｒ２は、非置換または置換である、
前記方法。
【請求項５】
前記エステルが、以下：
【化２】
2020531484.tif 000072
からなる群から選択される、請求項４に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項６】
請求項１に記載のシクロプロパン化方法であって、前記アルデヒドを反応させ、前記アルデヒドがパラホルムアルデヒドまたはＲ３ＣＨＯであり、式中、
Ｒ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、および前記アルキルには酸素、硫黄、または窒素が任意に介在し、
Ｒ３は、前記アルデヒドのβ炭素とγ炭素の間に二重結合が存在しない場合、飽和または不飽和であり、
Ｒ３は、前記アルコールのα炭素が非置換の場合、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、および
前記置換基は、さらに、置換または非置換である、
前記方法。
【請求項７】
前記アルデヒドが、以下：
【化３】
2020531484.tif 000073
およびＣ５Ｈ１１ＣＨＯからなる群から選択される、請求項６に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項８】
請求項１に記載のシクロプロパン化方法であって、前記スルホンがＲ４ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５で表され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
Ｒ３は、非置換または置換および飽和または不飽和であり、および
Ｒ５は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールである、
前記方法。
【請求項９】
前記スルホンが、以下：
【化４】
2020531484.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１０】
前記塩基が、カリウムカチオンまたはセシウムカチオンを提供する、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１１】
前記塩基が、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、および水素化カリウムからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１２】
前記触媒が、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｖ、Ｎｉ、またはＯｓを含む、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１３】
前記触媒が、Ｒｕ触媒、Ｏｓ触媒、またはＮｉ触媒である、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１４】
前記触媒が、以下：
【化５】
2020531484.tif 000075
ＲｕＣｌ３、およびＮｉＢｒ２からなる群から選択される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、エーテルベースの溶媒および芳香族炭化水素から選択される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１７】
前記触媒の量が、前記アルコールまたは前記エステルの量に対して０．２〜１．０ｍｏｌ％である、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１８】
前記塩基の量が、前記アルコールまたは前記エステルの量に対して５０〜３００ｍｏｌ％である、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項１９】
前記溶媒が無水である、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２０】
スルホン：前記アルコール、前記エステル、または前記アルデヒドのモル比が、約２：１である、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２１】
シアノ化合物も前記反応ステップで反応させる、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２２】
前記シクロプロパンの収率が、７０％以上である、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２３】
前記単離することが、キラルクロマトグラフィーにより実施される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２４】
前記反応することが閉鎖系で実施される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２５】
前記反応することが室温より高温で実施される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２６】
前記反応することが８０℃以上で実施される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２７】
前記反応することが１６〜７２時間実施される、請求項１に記載のシクロプロパン化方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法により形成されたシクロプロパン構造を有する、化合物。
【請求項２９】
以下：
【化６】
2020531484.tif 000076
からなる群から選択されるシクロプロパン構造を有する、化合物。
【請求項３０】
方法であって、以下：
Ｒ６ＣＨ２ＯＨで表されるアルコールまたはＲ７ＣＯＯＣＨ２Ｒ８で表されるエステルを、Ｒ９ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１０で表されるスルホンと反応させて、Ｒ６ＣＨ２ＣＨＲ９ＳＯ２Ｒ１０またはＲ８ＣＨ２ＣＨＲ９ＳＯ２Ｒ１０で表される化合物を生成すること；および
生成物を単離すること、
を含み、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年８月１８日に出願された米国出願第62/547,232号の優先権を主張する；この米国出願は、本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は一般にシクロプロパン化に関し、より具体的には、シクロプロパン化の方法、シクロプロパン構造を有する化合物、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
シクロプロパンは、多くの生合成経路における重要な構造モチーフであり、多数の天然産物に存在する１（参考文献は本明細書の最後の段落に引用されている）。この構造モチーフに存在する高い環ひずみのため、これを有する化合物は、製薬産業において薬物および抗生物質として、また産業的に関連する化合物の合成における有用な前駆体として、使用されている２。しかし、高い環ひずみは多くの合成上の課題をもたらし、最も一般的な経路は反応性カルベンおよびイリド種の生成を介して進行し、多くの合成ステップを必要とし、しばしば化学量論量の廃棄物を生成し、および／または、大量（＞５ｍｏｌ％）の触媒を必要とする。
【０００４】
シクロプロパン化反応は、主にオレフィン前駆体に限定されてきた。歴史的な例としては、最近は触媒亜鉛試薬が使用されている、亜鉛の複数の等価物を使用するシモンズ・スミスシクロプロパン化３、Michael開始の閉環として特徴付けられるシクロプロパン化反応のクラスの一部であるCorey-Chaykovskyシクロプロパン化４が含まれ（図１）、ここではオレフィンがジメチルスルホニウムイリドで攻撃される５。シクロプロパンを合成する他の一般的な方法には、ジアゾ試薬の分解から形成されるカルベンの金属触媒による付加６、有機触媒作用４ｇ、４ｉ、７、エン−イン触媒による閉環８、およびシクロプロペンへの金属触媒による付加９が含まれる。これらのアプローチは、その多くが極性または電子不足のオレフィンに特有であり、ここではしばしばβ−炭素置換基がシクロプロパン化試薬の指示基として作用する。
【０００５】
新規な抗生物質および試薬ライブラリーの設計におけるシクロプロパン構造の価値により、および天然産物合成または薬物候補合成の中間体として、現在、新しい種類のシクロプロパン誘導体が高い関心を集めている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一態様は、アルコール、エステル、またはアルデヒドをスルホンと反応させてシクロプロパンを形成する、シクロプロパン化方法である。
【０００７】
アルコールまたはエステルを使用する一態様において、シクロプロパン化方法は、アルコールまたはエステルを、カリウムカチオン等の対カチオンを提供する塩基、アルコール脱水素化活性を有する触媒、および有機溶媒の存在下でスルホンと反応させて、シクロプロパンを形成すること；およびシクロプロパンを単離すること、を含む。
【０００８】
アルデヒドを使用する一態様において、シクロプロパン化方法は、アルデヒドをスルホンと、カリウムカチオン等の対カチオンを提供する塩基および有機溶媒の存在下で反応させて、シクロプロパンを形成すること；およびシクロプロパンを単離すること、を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、この方法により形成され得るシクロプロパン構造を有する化合物である。
【００１０】
一態様を図１に例示する。図１に示すように、生成物は、アキラルな出発物質から形成された、２つまたは３つの新しい立体中心および可能な四級炭素のシクロプロパン構造を有することができる。
【００１１】
さらに、図１における本発明の態様（本発明）において、シクロプロパン化反応の生成物は、四級炭素中心に優れた脱離基も有する、電子が豊富なシクロプロパン生成物の比較的稀な例であり得る。シクロプロパン単位に直接結合したアリールスルホン官能基は、開環反応を促進するプッシュプル効果を導入し１０、近年BaranのグループによるエレガントなＣＮ結合カップリング技術において使用されている１１。環拡大を含む、有機合成におけるプッシュプルシクロプロパンの開環反応は、以前にまとめられている１２。シクロプロパン媒介性ＣＮカップリングプロトコルの大きな制限要因は、多段階合成で調製しなければならない、スルホンシクロプロパン試薬のアクセシビリティである１１ｂ、１３。アルコールをスルホンと直接カップリングする方法は、多数の多様な極性スルホン化シクロプロパンへの、１段階での容易な入口を提供し得る。
【００１２】
本発明の方法は、優れたジアステレオ選択性を有し、複雑なオレフィンを形成するための予備官能化または敏感なジアゾ試薬を必要とすることなく、環の３つすべての炭素上の置換基を制御することにより、従来の方法に勝る利点を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、シクロプロパン化方法の概要を示す。
【図２】図２は、Juliaオレフィン化および関連する反応を示す。
【図３】図３は、触媒条件下でのエステルとスルホンの反応を示す。この図において、ａ）条件：基質に対して１００ｍｏｌ％のスルホン、Gusev触媒を伴う（０．５ｍｏｌ％）、１１０ｍｏｌ％ＫＯｔＢｕ、Ｎ２雰囲気、１６時間、８０℃、密閉容器。その後、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチ、抽出。
【図４】図４は、シクロプロパン２および直鎖状生成物３のＯＲＴＥＰ投影図であり、５０％の確率レベルでの異方性変位楕円体を示す。
【図５】図５は、アルコールとスルホンのカップリングの過程で得られた化合物を示す。主要なジアステレオマーの相対配置が示されている。すべての基質は、６、１６、１８、２０（０．５ｍｏｌ％Ｃ）を除いて、１ｍｏｌ％Ｃである。基質７は、２−ブチン−１−オールまたは３−ブチン−１−オールから、同じ条件下であるが、７２時間の反応時間で合成可能である。８および９は、７２時間の反応時間が必要であった。基質２１は、パラホルムから触媒なしで合成された。１および３は、２および４をエステルから合成する際に単離される、副生成物である。
【図６】図６は、シクロプロパン６〜９、１２、１３、１５、および２４のＯＲＴＥＰ投影図であり、５０％の確率レベルでの異方性変位楕円体を示す。
【図７】図７は、化合物１の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図８】図８は、化合物１の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図９】図９は、化合物２の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図１０】図１０は、化合物２の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図１１】図１１は、化合物２のＮＯＥＳＹを示す。
【図１２】図１２は、化合物３の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図１３】図１３は、化合物３の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図１４】図１４は、化合物４の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図１５】図１５は、化合物４の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図１６】図１６は、化合物４のＮＯＥＳＹを示す。
【図１７】図１７は、化合物５の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図１８】図１８は、化合物５の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図１９】図１９は、化合物５のＮＯＥＳＹを示す。
【図２０】図２０は、化合物６の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図２１】図２１は、化合物６の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図２２】図２２は、化合物６のＮＯＥＳＹを示す。
【図２３】図２３は、化合物７の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図２４】図２４は、化合物７の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図２５】図２５は、化合物７のＮＯＥＳＹを示す。
【図２６】図２６は、化合物８の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図２７】図２７は、化合物８の１３Ｃ ＮＭＲを示す
【図２８】図２８は、化合物８のＮＯＥＳＹを示す。
【図２９】図２９は、化合物８の１９Ｆ ＮＭＲを示す。
【図３０】図３０は、化合物９の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図３１】図３１は、化合物９の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図３２】図３２は、化合物９のＮＯＥＳＹを示す。
【図３３】図３３は、化合物９の１９Ｆ ＮＭＲを示す。
【図３４】図３４は、化合物１０の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図３５】図３５は、化合物１０の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図３６】図３６は、化合物１０のＮＯＥＳＹを示す。
【図３７】図３７は、化合物１１の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図３８】図３８は、化合物１１の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図３９】図３９は、化合物１１のＮＯＥＳＹを示す。
【図４０】図４０は、化合物１２の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図４１】図４１は、化合物１２の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図４２】図４２は、化合物１２のＮＯＥＳＹを示す。
【図４３】図４３は、化合物１３の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図４４】図４４は、化合物１３の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図４５】図４５は、化合物１３のＮＯＥＳＹを示す。
【図４６】図４６は、化合物１４の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図４７】図４７は、化合物１４の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図４８】図４８は、化合物１４のＮＯＥＳＹを示す。
【図４９】図４９は、化合物１５の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図５０】図５０は、化合物１５の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図５１】図５１は、化合物１５のＮＯＥＳＹを示す。
【図５２】図５２は、化合物１５のＨＭＢＣを示す。
【図５３】図５３は、化合物１５のＨＳＱＣを示す。
【図５４】図５４は、化合物１６の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図５５】図５５は、化合物１６の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図５６】図５６は、化合物１６のＮＯＥＳＹを示す。
【図５７】図５７は、化合物１７の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図５８】図５８は、化合物１７の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図５９】図５９は、化合物１７のＮＯＥＳＹを示す。
【図６０】図６０は、化合物１８の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図６１】図６１は、化合物１８の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図６２】図６２は、化合物１８のＮＯＥＳＹを示す。
【図６３】図６３は、化合物１８のＮＯＥＳＹの脂肪族領域クローズアップを示す。
【図６４】図６４は、化合物１９の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図６５】図６５は、化合物１９の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図６６】図６６は、化合物１９のＮＯＥＳＹを示す。
【図６７】図６７は、化合物１９のＮＯＥＳＹの脂肪族の拡大を示す。
【図６８】図６８は、化合物２０の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図６９】図６９は、化合物２０の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図７０】図７０は、化合物２１の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図７１】図７１は、化合物２１の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図７２】図７２は、化合物２１のＮＯＥＳＹを示す。
【図７３】図７３は、化合物２２の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図７４】図７４は、化合物２２の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図７５】図７５は、化合物２２のＮＯＥＳＹを示す。
【図７６】図７６は、化合物２２のＮＯＥＳＹの脂肪族の拡大を示す。
【図７７】図７７は、化合物２３の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図７８】図７８は、化合物２３と化合物１５の１Ｈ ＮＭＲを重ねて示す。
【図７９】図７９は、化合物２３の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図８０】図８０は、化合物２３と化合物１５の１３Ｃ ＮＭＲを重ねて示す。
【図８１】図８１は、化合物２３のＮＯＥＳＹを示す。
【図８２】図８２は、化合物２４の１Ｈ ＮＭＲを示す。
【図８３】図８３は、化合物２４と純粋化合物２の１Ｈ ＮＭＲおよび芳香族領域を並べて示す。
【図８４】図８４は、化合物２４と純粋化合物２の１Ｈ ＮＭＲおよび脂肪族領域を並べて示す。
【図８５】図８５は、化合物２４の１３Ｃ ＮＭＲを示す。
【図８６】図８６は、化合物２４と純粋化合物２の１３Ｃ ＮＭＲおよび芳香族領域を並べて示す。
【図８７】図８７は、化合物２４と純粋化合物２の１３Ｃ ＮＭＲおよび脂肪族領域を並べて示す。
【図８８】図８８は、化合物２４のＮＯＥＳＹを示す。
【図８９】図８９は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物２（ラセミ体試料）の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５４０（３）、Ｃ２−Ｃ３  １．５１０（３）、Ｃ１−Ｃ３  １．５１９（３）、Ｃ１−Ｓ１  １．７８３（２）、Ｃ１−Ｃ１  １１．５０３（３）、Ｃ２−Ｃ２  １１．４８９（３）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１５（３）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．１５（１３）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．７５（１３）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６１．１１（１３）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１１．３６（１５）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  −９９．００（１９）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  −９４．３２（１８）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  −１２９．５（２）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  −１６７．７４（１９）。
【図９０】図９０は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５３８（３）、Ｃ２−Ｃ３  １．５１０（３）、Ｃ１−Ｃ３  １．５１７（３）、Ｃ１−Ｓ１  １．７８５（２）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５０３（３）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４８８（３）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１２（３）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．２５（１４）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．６６（１３）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６１．０９（１４）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１１．１９（１５）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  ９９．１４（１９）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  ９４．２０（１８）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  １２９．５（２）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  １６７．８１（１９）。
【図９１】図９１は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５４１（３）、Ｃ２−Ｃ３  １．５０８（３）、Ｃ１−Ｃ３  １．５１９（３）、Ｃ１−Ｓ１  １．７８１（２）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５０３（２）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４８６（３）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１２（３）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．０７（１２）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．７６（１２）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６１．１８（１２）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１１．４１（１３）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  −９８．８５（１７）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  −９４．３３（１７）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  −１２９．５（２）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  −１６７．７９（１８）。
【図９２】図９２は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物３の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５４０８（１５）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５１３２（１４）、Ｓ１−Ｃ１  １．８０３６（１１）、Ｓ１−Ｃ１１１  １．７６７７（１１）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ２  １０９．８２（７）、Ｃ１−Ｓ１−Ｃ１１１  １０３．８８（５）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ２  −１６９．９５（８）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  ６１．３６（８）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  ７６．８９（１０）。
【図９３】図９３は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物６（ラセミ体試料）の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５３２（４）、Ｃ２−Ｃ３  １．５２４（４）、Ｃ１−Ｃ３  １．５２５（４）、Ｓ１−Ｃ１  １．７８６（３）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５０１（４）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４８５（４）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５０７（４）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．８４（１９）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．８６（１９）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６０．３０（１９）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１１．２（２）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  −８６．３（３）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  １６６．１（２）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  −１２４．５（３）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  −１５７．９（３）、Ｃ３０１−Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２  −９１．３（４）、Ｃ３０２−Ｃ３０１−Ｃ３１−Ｃ３  −１７４．７（３）。
【図９４】図９４は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物７の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５３７（８）、Ｃ２−Ｃ３  １．４８９（９）、Ｃ１−Ｃ３  １．５０８（８）、Ｃ１−Ｓ１  １．７９５（６）、Ｃ１−Ｃ１１  １．４７９（８）、Ｃ２−Ｃ２１  １．５０４（８）、Ｃ３−Ｃ１−Ｃ２  ５８．５（４）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．８（４）、Ｃ１−Ｃ３−Ｃ２  ６１．７（４）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１３．７（  ４）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  ９６．８（５）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  １００．３（５）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  １３２．４（６）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  １７２．８（５）。
【図９５】図９５は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物８の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５３５（２）、Ｃ２−Ｃ３  １．５２２（２）、Ｃ１−Ｃ３  １．５１５（２）、Ｓ１−Ｃ１  １．７９４５（１８）、Ｃ１−Ｃ１１  １．４９８（２）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４９３（２）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１８（２）、Ｃ３５−Ｆ３１  １．３６３（２）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．８６（１１）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．４４（１１）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６０．７０（１１）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１１．７８（１２）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  −１１１．１１（１７）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  −１３７．１６（１９）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  −１２２．０２（１８）、Ｃ３２−Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２  ８０．９（２）、Ｃ３７−Ｃ３２−Ｃ３１−Ｃ３  −９８．６０（１９）。
【図９６】図９６は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物９の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５２７（３）、Ｃ２−Ｃ３  １．５２４（２）、Ｃ１−Ｃ３  １．５１０（３）、Ｓ１−Ｃ１  １．７９５５（１９）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５００（３）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４９５（３）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１８（２）、Ｃ３４−Ｃ３８  １．４９４（３）、Ｃ３８−Ｆ３１１  １．３３０（３）、Ｃ３８−Ｆ３２１  １．２４９（１０）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ６０．２３（１２）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．３２（１２）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６０．４５（１２）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１１．４１（１３）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  −９１．１２（１７）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  −８６．４９（１５）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  −１４０．２５（１９）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  −１２１．７３（１９）、Ｃ３２−Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２  ８５．６（２）、Ｃ３３−Ｃ３２−Ｃ３１−Ｃ３  −９２．０（２）。乱れている（disordered）トリフルオロメチル基のマイナー成分は、「オープンボンド」タイプで示されている。
【図９７】図９７は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物１２の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５３９２（１６）、Ｃ２−Ｃ３  １．５０９１（１７）、Ｃ１−Ｃ３  １．５１６０（１７）、Ｃ１−Ｓ１  １．７７８６（１３）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５００８（１６）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４９１２（１８）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１４８（１７）、Ｎ３−Ｃ３２  １．４６５５（１６）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．２０（８）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．６３（８）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６１．１７（８）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１２．４６（９）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  ８４．３２（１１）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  −１５８．８４（９）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  １２６．０５（１３）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  １６７．９１（１１）、Ｃ３２−Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２  ８６．９１（１４）。
【図９８】図９８は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物１３の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５３８（３）、Ｃ２−Ｃ３  １．５１２（３）、Ｃ１−Ｃ３  １．５２３（３）、Ｓ１−Ｃ１  １．７８４５（１９）、Ｃ１−Ｃ１１  １．５０１（３）、Ｃ２−Ｃ２１  １．４９３（２）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５１８（３）、Ｓ２１−Ｃ３４１  １．７４５（９）、Ｓ２１−Ｃ３５１  １．６９１（７）、Ｓ２２−Ｃ３４２  １．７７９（１３）、Ｓ２２−Ｃ３５２  １．６８（  ２）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．２２（１３）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ５９．９１（１３）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６０．８８（１３）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １０３．４３（９）、Ｃ３４１−Ｓ２１−Ｃ３５１  ９１．６（４）、Ｃ３４２−Ｓ２２−Ｃ３５２  ８９．７（１１）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  −９５．４９（１９）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  −９５．６２（１７）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３Ｃ−１３２．９３（１９  ）、Ｃ２６−Ｃ２１−Ｃ２−Ｃ３  １１．９（３）、Ｃ３２１−Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２  −８６．６（３）、Ｃ３２２−Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２  −１５６．５（１０）、Ｃ３５１−Ｃ３２１−Ｃ３１−Ｃ３  −１２９．３（  ５）、Ｃ３５２−Ｃ３２２−Ｃ３１−Ｃ３  ３８（２）。乱れているチオフェン部分のマイナー成分は、「オープンボンド」タイプで示されている。
【図９９】図９９は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物１５の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５２５（４）、Ｃ２−Ｃ３  １．４９１（４）、Ｃ１−Ｃ３  １．５３７（４）、Ｓ１−Ｃ１  １．７７９（３）、Ｓ１１−Ｃ１  １．７７２（３）、Ｓ１１−Ｃ１１  １．８００（４）、Ｓ２−Ｃ２  １．７６９（３）、Ｓ２−Ｃ２１  １．７８８（４）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５８．３（２）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ６１．３（２）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６０．４６（１９）、Ｓ１−Ｃ１−Ｓ１１  １１４．９０（１６）、Ｃ１−Ｓ１１−Ｃ１１  １０２．５４（１７）、Ｃ２−Ｓ２−Ｃ２１  ９８．９４（１６）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  ７４．４（３）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  −１５２．２（２）、Ｃ１１−Ｓ１１−Ｃ１−Ｃ３  −７２．６（３）、Ｃ２１−Ｓ２−Ｃ２−Ｃ３  −１５９．６（３）、Ｃ３１−Ｃ３−Ｃ２−Ｓ２  ２．２（４）。
【図１００】図１００は、単結晶Ｘ線回折データによる、化合物２４の非水素原子の５０％確率異方性変位楕円体を示すＯＲＴＥＰ図を示す。選択した原子間距離［Å］、原子価および二面角［°］：Ｃ１−Ｃ２  １．５２８２（１５）、Ｃ２−Ｃ３  １．５１０４（１６）、Ｃ１−Ｃ３  １．５２４５（１６）、Ｃ１−Ｓ１  １．７８３７（１２）、Ｃ１−Ｃ１１  １．４９６９（１５）、Ｃ２−Ｃ２１  １．５０８０（１６）、Ｃ３−Ｃ３１  １．５０４３（１７）、Ｃ２−Ｃ１−Ｃ３  ５９．３１（７）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３  ６０．２２（７）、Ｃ２−Ｃ３−Ｃ１  ６０．４７（７）、Ｓ１−Ｃ１−Ｃ１１  １１２．３１（８）、Ｃ１１６−Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１  １０７．１３（１０）、Ｃ１１１−Ｓ１−Ｃ１−Ｃ３  １０３．２８（９）、Ｃ１６−Ｃ１１−Ｃ１−Ｃ３  １３１．５４（１２）。
【００１４】
態様の説明
好ましい態様の詳細な説明
以下、本発明の好ましい態様について説明する。本発明の好ましい態様が本明細書に説明されているが、説明は単に例示的なものである。本明細書に開示の本発明のさらなる修正は、それぞれの当業者に思い浮かぶであろうし、すべてのかかる修正は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であるとみなされる。
【００１５】
以下は、本明細書で使用する用語の定義である。
【００１６】
「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部としての、飽和炭化水素基を指す。「アルキル」は、指定されている場合はその数の炭素原子を有する、直鎖または分岐基であり得る（すなわち、Ｃ１〜８は１〜８個の炭素原子を意味する）。「シクロアルキル」は、環状のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。アルキル基は、特に明記しない限り、置換または非置換であり得る。置換アルキルの例には、ハロアルキル、ペルハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキルなどが含まれる。
【００１７】
「アリール」は、単一の環（単環式）または複数の環（二環式など）を有する芳香族炭化水素基を指し、これらは一緒に融合または共有結合することができる。６〜１０個の炭素原子を有するアリール基が好ましく、炭素原子のこの数は、例えば、Ｃ６〜１０と指定することができる。アリール基の例には、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニルなどが含まれる。アリール基は、特に明記しない限り、置換または非置換であり得る。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、硫黄またはケイ素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（通常１〜５個のヘテロ原子）を含有する、飽和または不飽和の非芳香族環を指す。ヘテロシクリル環は、単環式でも二環式でもよい。好ましくはこれらの基は、０〜５個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子および０〜２個の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子および０〜１個の酸素原子を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基を指し、ヘテロアリール基は単環式または二環式であってもよい。例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリルまたはチエニルが含まれる。
【００２０】
適切な置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ’’）＝ＮＲ’’’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｎ３、置換または非置換Ｃ１〜８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜８アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜８アルキニル、置換または非置換Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換または非置換３〜１０員ヘテロシクリルが含まれる。可能な置換基の数は、ゼロから置換可能な水素原子の総数までの範囲である。
【００２１】
触媒または「触媒される」という用語は、比較的少量の物質が化学反応の速度を増加させ、かつそれ自体は反応で消費されないプロセスを指す。
【００２２】
用語「触媒量」は、反応物に対する、触媒の準化学量論量を指す。
【００２３】
用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができない分子または立体構造を指す。
【００２４】
「錯体」とは、１つ以上の電子的に不足した分子または原子から独立して存在できる１つ以上の電子的に豊富な分子または原子の結合によって形成される配位化合物を指し、これもまた独立して存在できるものである。
【００２５】
「ジアステレオマー」とは、立体異性体の群の１つであって、鏡像としての群である別の立体異性体に関連しないものを指す。
【００２６】
「ジアステレオ選択的」とは、反応生成物の２つの可能なジアステレオマーのうちの１つを生成するのに有利なプロセスを指す。例えば化学反応は、キラル生成物の２つのジアステレオマーを異なる量で生成する場合に、ジアステレオ選択的である。かかる反応は、ジアステレオ選択性を示すとされる。
【００２７】
「鏡像異性体」とは、互いの鏡像であり重ね合わせることができない一対の分子種の１つを指す。
【００２８】
「立体異性体」とは、同一の構成（すなわち、結合性）であるが、空間における配置が異なる、異性体を指す。
【００２９】
「立体選択的」とは、化学反応において、ある立体異性体を別の立体異性体よりも優先的に形成することを指す。立体異性体が鏡像異性体である場合、化学反応はエナンチオ選択的反応である。立体異性体がジアステレオマーである場合、化学反応はジアステレオ選択的反応である。
【００３０】
一態様において、シクロプロパン化方法は、アルコール、エステル、またはアルデヒドを、カリウムカチオン等の対カチオンを提供する塩基を含有する有機溶媒中、スルホンと反応させて、シクロプロパンを形成すること；およびシクロプロパンを単離すること、を含む。
【００３１】
有機溶媒はさらに、アルコールまたはエステルを反応に使用する場合、アルコール脱水素化活性を有する触媒を含有する。
【００３２】
アルコールは、シクロプロパン化を可能にする任意のアルコールから選択されてもよい。例えば、アルコールは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールアルコールであり得る。好ましくは、アルコールは第一級アルコールである。一態様において、アルコールはＲ１ＣＨ２ＯＨであり、式中、Ｒ１は水素、アルキル、またはシクロアルキルであってよく、アルキルには任意に、酸素、硫黄、または窒素（例えばイミノ）が介在する。Ｒ１は飽和でも不飽和でもよく、好ましくはアルコールのβ炭素とγ炭素の間に二重結合は存在しない。Ｒ１は、非置換か、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、好ましくはアルコールのβ炭素は非置換であり、置換基はさらに置換または非置換であり得る。
【００３３】
例えば、アルキルは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜８、またはＣ１〜１０アルキルであってよく、シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ３〜８、またはＣ３〜１０シクロアルキルであってよく、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜８、Ｃ３〜１０、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであってよく、アリールは、Ｃ６〜８、Ｃ６〜１０、またはＣ６〜１２アリールであってよく、およびヘテロアリールは、Ｃ５〜８、Ｃ５〜１０、またはＣ５〜１２ヘテロアリールであってよい。
【００３４】
アルコールの例には、限定はされないが、以下の化合物が含まれる：
【化１】
2020531484.tif 000002
【００３５】
エステルは、シクロプロパン化を可能にする任意のエステルから選択され得る。例えば、エステルは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールカルボン酸のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールエステルであり得る。一態様において、エステルは、Ｒ１ＣＨ２ＯＨおよびＲ２ＣＯＯＨから形成される。Ｒ１は水素、アルキル、またはシクロアルキルであってよく、アルキルには酸素、硫黄、または窒素が任意に介在する。Ｒ１は飽和でも不飽和でもよく、好ましくはアルコールのβ炭素とγ炭素の間に二重結合は存在しない。Ｒ１は、非置換でも、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、好ましくはアルコールのβ炭素は非置換である。置換基はさらに、置換または非置換であってもよい。Ｒ２は、飽和または不飽和アルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。Ｒ２は非置換でも置換でもよい。
【００３６】
例えば、アルキルは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜８、またはＣ１〜１０アルキルであってよく、シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ３〜８、またはＣ３〜１０シクロアルキルであってよく、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜８、Ｃ３〜１０、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであってよく、アリールは、Ｃ６〜８、Ｃ６〜１０、またはＣ６〜１２アリールであってよく、およびヘテロアリールは、Ｃ５〜８、Ｃ５〜１０、またはＣ５〜１２ヘテロアリールであってよい。
【００３７】
エステルの例には、限定はされないが、以下の化合物が含まれる：
【化２】
2020531484.tif 000003
【００３８】
アルデヒドは、シクロプロパン化を可能にする任意のアルデヒドから選択されてもよい。例えば、アルデヒドは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールアルデヒドである。一態様において、アルデヒドは、パラホルムアルデヒドまたはＲ３ＣＨＯであり、ここでＲ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであってよく、アルキルには酸素、硫黄、または窒素が任意に介在する。Ｒ３は飽和でも不飽和でもよく、好ましくはアルデヒドのβ炭素とγ炭素の間に二重結合は存在しない。Ｒ３は、非置換でも、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、好ましくはアルデヒドのα炭素は非置換である。置換基はさらに置換されても非置換でもよい。
【００３９】
例えば、アルキルは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜８、またはＣ１〜１０アルキルであってよく、シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ３〜８、またはＣ３〜１０シクロアルキルであってよく、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜８、Ｃ３〜１０、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであってよく、アリールは、Ｃ６〜８、Ｃ６〜１０、またはＣ６〜１２アリールであってよく、およびヘテロアリールは、Ｃ５〜８、Ｃ５〜１０、またはＣ５〜１２ヘテロアリールであってよい。
【００４０】
アルデヒドの例には、限定はされないが、以下の化合物が含まれる：
【化３】
2020531484.tif 000004
およびＣ５Ｈ１１ＣＨＯ。
【００４１】
スルホンは、シクロプロパン化を可能にする任意のスルホンから選択されてもよい。一態様において、スルホンは、Ｒ４ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５で表されてもよい。Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。Ｒ４は非置換でも置換されていてもよい。Ｒ４は飽和でも不飽和でもよい。好ましくは、スルホンのＲ４におけるβ炭素とγ炭素の間の結合は飽和している。Ｒ５は、非置換または置換のアリールまたはヘテロアリールであり得る。
【００４２】
例えば、アルキルは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜８、またはＣ１〜１０アルキルであってよく、アルキルチオは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜８、またはＣ１〜１０アルキルチオであってよく、シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ３〜８、またはＣ３〜１０シクロアルキルであってよく、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜８、Ｃ３〜１０、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであってよく、アリールは、Ｃ６〜８、Ｃ６〜１０、またはＣ６〜１２アリールであってよく、およびヘテロアリールは、Ｃ５〜８、Ｃ５〜１０、またはＣ５〜１２ヘテロアリールであってよい。
【００４３】
スルホンの例には、限定はされないが、以下の化合物が含まれる：
【化４】
2020531484.tif 000005
他の例は、Lopchuk, J. M., et al., J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3209-3226に見出すことができる；
【００４４】
スルホンの１つの種を、単独で使用してもよい。代替的に、２つ以上の異なるスルホンを、１つの反応で一緒に使用してもよい。
【００４５】
BordwellのｐＫａの表Ｓ２を使用して、スルホン基質のｐＫａを決定することができる。混合スルホン反応の場合、これを使用して、どのスルホンが脱離基として作用し、どれがシクロプロパンに残るかを予測することができる。最も酸性のスルホンはシクロプロパン生成物に残るが、酸性の低いスルホンはＲ基（上記式のＲ４）を供与するのみで、スルホンを失う。ｐＫａが非常に近い場合、いくつかの混合生成物に加えて、大量のホモカップリングが観察される場合がある。例えば、ベンジルフェニルスルホンおよびメチルチオメチルエーテルフェニルスルホンのｐＫａはそれぞれ２３．４および２３．５であり、非常に似ているため、この反応で生成される混合生成物の量は少なくなり得る。混合生成物の量は、少なくとも５０％であり得る。
【００４６】
塩基は、シクロプロパン化を可能にする任意の塩基から選択されてもよい。一態様において、塩基は、シクロプロパン化反応中にカリウムカチオンまたはセシウムカチオンなどの対カチオンを提供できるものから選択される。例えば、塩基はカリウムを含む塩基である。塩基は、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、および水素化カリウムから選択される少なくとも１つであり得る。
【００４７】
塩基の量は、シクロプロパン化反応を可能にし、当業者によって選択される任意の量であり得る。塩基の量は、アルコールまたはエステルの量に対して、５０〜３５０ｍｏｌ％、１００〜３００ｍｏｌ％、または１５０〜２５０ｍｏｌ％であってよい。例えば、塩基の量は１００ｍｏｌ％より多い。
【００４８】
触媒は、シクロプロパン化を可能にする任意の触媒から選択されてもよい。例えば、８０または１２０℃などの高温でのアルデヒドへのアルコール脱水素化において活性な、任意の触媒を使用することができる。また触媒は、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｖ、Ｎｉ、またはＯｓ触媒であってもよい。別の態様において、触媒は、ＴｉＯ２、ＣｅＯ２、亜クロム酸銅、銅／アルミナ、ＺｎＯ、ＺｎＯ／ＣｕＯ、またはＰｔ／アルミナであってよい。例えば、触媒は、Ｒｕ錯体またはＯｓ錯体などの金属錯体である。Ｎｉ触媒は、ＮｉＢｒ２またはＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２であり得る。
【００４９】
ルテニウム触媒の具体例には、限定はされないが、以下が含まれる：ルテニウム金属、ルテニウムナノ粒子、炭素上のルテニウム、酸化ルテニウム、硫化ルテニウム、水酸化ルテニウム、フッ化ルテニウム、塩化ルテニウム、臭化ルテニウム、ヨウ化ルテニウム、硫酸ルテニウム、ルテニウム酸またはその塩（例えば、ルテニウム酸アンモニウム）、ペルルテナートまたはその塩（例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）、無機ルテニウム錯体などの無機化合物［例えば、ハロゲン化ヒドロキシルテニウム（塩化ヒドロキシルテニウムなど）、ハロゲン化ヘキサミンルテニウム（塩化ヘキサミンルテニウム）、ルテニウムニトロシル、ヘキサハロルテナート、またはその塩（ヘキサクロロルテナートナトリウム）］、シアン化ルテニウム、有機ルテニウム錯体などの有機化合物［例えば、トリルテニウムドデカカルボニル（０）、ジカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジアセタートジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、およびルテノセンなど］。
【００５０】
好ましくは、触媒はＲｕ（ＩＩ）錯体である。ルテニウム（ＩＩ）は、酸化状態が２＋のルテニウム金属である。
【００５１】
触媒の例には、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化５】
2020531484.tif 000006
【００５２】
触媒の量は、シクロプロパン化を可能にし、当業者によって選択される任意の量であり得る。触媒の量は、アルコールまたはエステルの量に対して、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｏｌ％であってよい。触媒の量は、アルコールまたはエステルの量に対して、最大で１０、９．０、８．０、７．０、６．０、５．０、４．０、３．０、２．０、または１．０ｍｏｌ％であってよい。例えば量は、アルコールまたはエステルの量に対して、０．１〜１０ｍｏｌ％、０．１〜４．０ｍｏｌ％、０．１〜３．０ｍｏｌ％、または０．２〜１．０ｍｏｌ％であってよい。
【００５３】
有機溶媒は、エーテルベースの溶媒および芳香族炭化水素から選択されてもよい。有機溶媒の例には、限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、およびトルエンが含まれる。
【００５４】
好ましくは、溶媒は無水である。溶媒は、アルコール、エステル、またはアルデヒドの量に対して３当量未満の量の水を含むこともできる。一態様において、水は、１当量でシクロプロパン化反応に実質的に影響を及ぼさない。
【００５５】
シクロプロパン化反応において、スルホン：エステル、アルコール、またはアルデヒドのモル比は、好ましくは約２：１である。各シクロプロパン分子は、２つのスルホンと１つのアルコール／エステル／アルデヒド単位のカップリングから生じる。このモル比により、より純粋な生成物およびより良い収率を得ることができる。
【００５６】
別の態様において、シクロプロパン化反応は、スルホン；エステル、アルコール、またはアルデヒド；およびシアノ化合物を用いて実施することができる。すべての反応条件および反応物は、シアノ化合物を除き、上記のとおりであってよい。シアノ化合物は、シクロプロパン化反応を可能にする任意のシアノ化合物であり得る。例えば、シアノ化合物のいくつかの態様は、Ｒ１１ＣＨ２ＣＮで表すことができ、式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルには、酸素、硫黄、または窒素（例えば、イミノ）が任意に介在する。Ｒ１１は飽和でも不飽和でもよい。Ｒ１１は非置換か、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、置換基はさらに、置換または非置換であってもよい。例えば、アルキルは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜８、またはＣ１〜１０アルキルであってよく、シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ３〜８、またはＣ３〜１０シクロアルキルであってよく、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜８、Ｃ３〜１０、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであってよく、アリールは、Ｃ６〜８、Ｃ６〜１０、またはＣ６〜１２アリールであってよく、およびヘテロアリールは、Ｃ５〜８、Ｃ５〜１０、またはＣ５〜１２ヘテロアリールであってよい。この反応の一例を、次のように説明できる。
【化６】
2020531484.tif 000007
式中、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ４は上記のとおりである。より具体的には、例えば、この反応は次のように実施することができる。
【化７】
2020531484.tif 000008
シアノシクロプロパンは、シアノ基が非常に極性であり、アミンまたは他の種類の官能基中に容易に修飾され得るため、非常に有益な基質である。
【００５７】
本方法の生成物は、任意の従来の方法により単離され得る。例えば、ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーが使用され得る。一態様において、単離はキラルクロマトグラフィーにより実施される。一態様において、生成物は結晶化される。
【００５８】
シクロプロパン化反応は、開放系または閉鎖系で実施することができる。例えば反応は、窒素およびアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気で実施される。一態様において、閉鎖系が好ましい。従来の反応容器を使用してもよい。反応容器には攪拌機が適切に装備される。別の態様においては大量の基質が反応し、かなりのＨ２圧力が発生すると予想され、開放系が好ましい。
【００５９】
反応は、シクロプロパン化を可能にする任意の温度で実施することができる。当業者は適切な温度を選択することができる。例えば、温度は、室温を超えている（室温＝約２０〜２５℃）。例えば、温度は６０℃以上、好ましくは８０℃以上、より好ましくは１００℃以上である。温度は２００℃以下、好ましくは１５０℃以下であってよい。一態様において、反応は約１２０℃で実施される。
【００６０】
反応は、シクロプロパン化を可能にする任意の期間実施することができる。当業者は、適切な期間を選択することができる。反応時間は、少なくとも５、１０、１５、２５、または５０時間であってよい。例えば、反応時間は５〜１００時間、好ましくは１０〜７５時間（例えば７２時間）、より好ましくは１５〜２５時間（例えば１６時間）である。
【００６１】
生成物の収率は、任意の値であってよい。例えば、収率は１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、または７０％以上である。
【００６２】
本方法により形成され得るシクロプロパン構造を有する化合物の例には、限定はされないが、以下の化合物が含まれる：
【化８】
2020531484.tif 000009
【００６３】
本発明の一態様は、前述の方法によって形成されたシクロプロパン構造を有する化合物に関する。
【００６４】
一態様において、シクロプロパン構造を有する化合物は、以下のように形成され得る：
【化９】
2020531484.tif 000010
ここで、ＰｈＳＯ２ＣＨ２Ｘ、ＰｈＳＯ２ＣＨ２Ｙ、およびＺＣＨ２ＯＨは、前述のスルホンおよびアルコールから選択することができる。
【００６５】
別の態様の反応スキームを、図１の発明に示す。図１において、ＡｒＳＯ２ＹおよびＺＯＨは、前述のスルホンおよびアルコールから選択することができる。
【００６６】
シクロプロパン構造を有する化合物は、以下により表され得る：
【化１０】
2020531484.tif 000011
この式において、ＸおよびＹは前述のスルホンに由来し得、Ｚは前述のアルコール、アルデヒド、またはエステルに由来し得る。
【００６７】
本発明の別の態様は、本方法により形成することができるシクロプロパン構造を有する化合物の使用に関する。使用は、医薬品分野での薬物および抗生物質の生産のためのものであってよく、または産業的に関連する化合物の合成における有用な前駆体としてのものであってよい。
【００６８】
本発明の別の態様は、Ｒ６ＣＨ２ＯＨで表されるアルコールまたはＲ７ＣＯＯＣＨ２Ｒ８で表されるエステルを、Ｒ９ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１０で表されるスルホンと反応させて、Ｒ６ＣＨ２ＣＨＲ９ＳＯ２Ｒ１０またはＲ８ＣＨ２ＣＨＲ９ＳＯ２Ｒ１０で表される化合物を生成すること、および生成物を単離すること、を含む方法である。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択されてもよい。アルコール、エステル、およびスルホンは、上記のものから選択されてもよい。この反応において、上記の触媒、溶媒、および塩基は、上記の条件（例えば、量、温度など）で使用され得る。例えば、触媒として、
【化１１】
2020531484.tif 000012
が使用され、触媒の量は、例えば２ｍｏｌ％である。
【実施例】
【００６９】
一般仕様：試薬および機器
特に明記しない限り、すべての反応用の溶媒および試薬は、重量を量り、不活性雰囲気で窒素MBraun Unilab proグローブボックス内で分注した。無水トルエンは、関東化学社から追加の乾燥または再蒸留技術なしで購入した。ベンジルフェニルスルホンはTCI Chemicalsから購入し、ＫＨＭＤＳおよびＲｕ−ＳＮＳ（Aldrich No. 746339）はSigma Aldrichから購入した。すべてのアルコールおよびスルホンは、TCI Chemicals、Sigma Aldrich、Alfa Aesar、またはOakwood Chemicalsから追加の乾燥または再蒸留なしで購入した。ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、JEOL ECZ 600R JEOL ECZ 400S分光計で収集した。１９Ｆピークは、ヘキサフルオロベンゼンに対して測定する。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトは、ＣＤＣｌ３ピークを基準にして報告する。すべてのＮＭＲ分析は、MestReNovaを使用して実行した。ＧＣ／ＭＳデータは、SH-Rxi-1ms６０メートルカラムを装備したShimadzu QP2010-Ultraで、反応完了後にメシチレン標準を添加して実行した。ＨＲＭＳは、ナノスプレーインターフェースを備えたThermo LTQ OrbitrapXLで取得した。ほとんどの化合物では、［Ｍ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋の両方が検出された。Ｘ線分析は、Dectris Pilatus 3R 200K-A検出器を備えたRigaku Xtal LAB ProDS分光計で、銅線源を使用して実施した。
【００７０】
初期調査および最適化
２０１４年、MilsteinおよびSrimaniは、アルコールおよびアミンのアクセプターレスの脱水素化においてエステル、アミン、およびイミンなどの基質を形成するために以前に使用されたＲｕ触媒１４の存在下での、アルコールのJulia様オレフィン化反応（図２）について報告した。上記の報告と同様に、中間体アルデヒドを捕捉できる他の基質を導入することにより、さまざまな他の生成物を得ることができる１５。Juliaオレフィン化では、高トランス選択性オレフィンを形成するためにビニルスルホン中間体の還元が必要であるが１６、Ｒｕ触媒を介して得られたオレフィンは、外部還元剤を必要とせず、いくつかの基質が反応して、生成物が高い単離収率（＞７０％）で得られた。Julia反応は、還元剤を必要とすることなくＳＯ２を放出する特殊な試薬を使用するように変更できるが（図２）１７、しかし、Milsteinの手順では単純なスルホンのみを使用した。著者らは、Julia様中間体を生成することなくオレフィンが１段階で生成された理由を確信していないが、可能性の１つは、アルコールの脱水素化からin situで生成された水素が、観察されていない中間体の還元に活発だったということである。反応は、ベンジルアルコールに限定されていた；試験された唯一の脂肪族基質であるオクタノールは、ジメチルスルホンと反応して、生成物の複雑な混合物を生成した。
【００７１】
発明者の非対称なエステルのエステルメタセシスに関する最近公開された報告１８により、発明者は、エステルスクランブリング反応で活性な市販のGusev ＳＮＳＲｕ触媒（触媒Ｃとして表２に示された構造）１９が、他の系において新規な反応性を示すことができたかどうかに関心があった。図３に示すように、アルコールの代わりに非対称なエステルを使用して元の化学を再検討し、発明者は、エステルのベンジルアルコール部分とアルキル／アリールスルホンの間の、元のMilsteinカップリングの結果を確認した。
【００７２】
したがって発明者は、酢酸ベンジルがジメチルスルホンおよびベンジルフェニルスルホンとそれぞれ反応した場合に生成されるオレフィン生成物である、スチレンおよびスチルベンを観察した（図３；式１、２）。興味深いことに、これらのエステル基質の活性は、元のMilstein系でin situで形成された水素が、提案されたβ−ＯＨスルホン中間体の還元剤として作用できないことを示唆し、以前に報告された反応についてのさらに複雑な機構を暗示する。別の予期せぬ結果が、アルキルアルコールエステルの反応で得られた。したがって、安息香酸エチルエステルとベンジルフェニルスルホンをカップリングした場合、発明者は微量のスチレン形成と、粗ＮＭＲスペクトルのみによってはその時点では特定できなかった２つの新しい生成物のみを観察した（図３；式４）。エステルメタセシスの副生成物として生じたと思われる微量のスチレンを避けるために、発明者は、対称的エステルの酢酸エチルを１ｍｍｏｌスケールで使用して、未知の化合物１および２としてラベル付けされた同じ生成物をクリーンに形成および単離した（図３；式５）。生成物１は白色固体として単離され、２はアセトン溶液のゆっくりした蒸発により結晶化できた。対称なエステルのヘキサン酸ヘキシルは生成物３および４をもたらし、これは１および２のアナログであるが、Ｃ４Ｈ８単位が追加されており（図３；式６）、アセトン溶液のゆっくりとした蒸発によって３が結晶化し、４がゲルとして単離された。２および３の構造は、単結晶Ｘ線回折分析によって明確に同定され（図４）、ＮＭＲデータと優れた一致を示し、発明者による構造帰属を可能にし、関連化合物１および４を同定することができた。直鎖状およびシクロプロパン生成物のいずれも、以前に知られている化学に基づいて予想外であり、両方のケースで直鎖状生成物はマイナーであり、シクロプロパンの約半分の量であった。
【００７３】
ＮＭＲおよび単結晶Ｘ線回折データによると、シクロプロパン生成物２および４は、２つのアリール基に関して固定された立体化学を有し、１つのジアステレオマーが優勢で得られた。各シクロプロパン分子は、２つのスルホン単位と１つのアルコール単位のカップリングから生じるようである。２の５０ｍｇ試料のキラルＨＰＬＣ分離により、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２エナンチオマーと（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２エナンチオマーの分離、単離、および結晶化が可能になった。四級中心スルホンシクロプロパンは文献で報告されているが１１ｂ、１３ｂ、２０、それらの合成は多段階であり、しばしば高度なチオエーテル中間体の調製とその後の酸化を伴う。この例の合成方法では、エステル、スルホン、塩基、触媒のみが必要である：すべての成分は市販されており、安価である。
【００７４】
酢酸エチルとの反応により、安息香酸エチルで実施されたものと同じ量の生成物１および２が、微量のスチレンの存在なしで得られ、生成物に変換されるのはエステルのアルコール部分のみであることが確認された。
【００７５】
図３の式１および２において、酢酸ベンジルは上記のようなオレフィン生成物をもたらした。興味深いことに、図３の反応２には、微量の生成物１と２は見られず、これはおそらくスチレンを形成する反応の速度が速いためである。しかし図３の反応４では、微量のスチレンが観察される可能性がある。図３の反応３は、シクロプロパン化反応では純粋なアルキルスルホンが活性でないことも示している。エステルのアリール部分が反応にまったく関与しないことは驚きであり、なぜならば、Ｒｕ触媒がアルコールをアルデヒドに脱水素化することのみに関与し、シクロプロパン化の原因は、後者のようなカリウムカチオン等の対カチオンによって媒介されるスルホンとの反応であることが、さらに立証されるからである。触媒の不在下でのエステルの反応は、シクロプロパン化の形成をもたらさなかった。
【００７６】
アルコールのシクロプロパン化
混合エステル実験ではエステルのアルコール単位のみが反応したため、発明者は、エステルをアルコールまたはアルデヒドで置き換え可能であることを直ちに立証した。１つのシクロプロパンの合成には２当量のスルホンが必要であるため、２００ｍｏｌ％の量を、最適化中のすべての反応に使用した。内部標準に対するＧＣ／ＭＳデータ（表１）を介した、ＳＮＳ Gusev触媒（表２の触媒Ｃ）を使用するこの有望な変換の定性的最適化により、２当量のスルホンを使用した場合、マイナーな直鎖状生成物３の収率が大幅に低下することが示され、４の収率が次に増加した。最初のスクリーニング（表１）では、触媒は出発アルコールの脱水素化のみに関与することも示された；しかし、アルデヒドから出発すると、おそらくは大量の強塩基の存在下での不均化／縮合反応により、最終シクロプロパン生成物の収率がはるかに低くなるため、アルデヒドの生成速度が生産に影響を及ぼす可能性がある（エントリー１−２）。触媒はまた、Julia様中間種である可能性が高いものからＯＨ基を除去することにより、３の生成にも役割を果たす。アルデヒドを使用し、触媒を使用しない反応（表１、エントリー２）では、ＧＣ／ＭＳで３は示されなかった。したがって副生成物の形成は、条件を最適化し、適切な触媒を選択することにより、最小化することができる。
【００７７】
エントリー４（表１）は、カリウムカチオン等の対カチオンが非触媒量で作用し、ナトリウムがカップリングを停止するように作用することを確認した。ＲｕＣｌ３は、反応条件下（エントリー６）で実行可能な均一触媒でもあり、約１７ＴＯＮに達するが、ＧＣ／ＭＳのトレースには、未確認の比較的低沸点の副生成物も含まれている。興味深いことに、ＮｉＢｒ２でさえある程度活性があったが、副生成物および未反応アルコールの数はＲｕＣｌ３の数を大きく上回った。ナトリウムは生成物を生成しなかったため、塩基の同一性（表１、エントリー３）も生産に影響を与える可能性がある。
【００７８】
【表１】
2020531484.tif 000013
【００７９】
【表２】
2020531484.tif 000014
【００８０】
触媒の最適化
脱水素化触媒の同一性は、副生成物３の形成を最小限に抑え、かつアルデヒド形成の安定した速度を可能にする１つの要因である可能性がある。短い触媒スクリーニング（表２）は、エステルを得るためのアルコール脱水素化カップリングにおいて活性な多くの市販のＲｕおよびＯｓ触媒も、シクロプロパン化反応に適することを示した。好ましい触媒は、最初に試験されたＳＮＳＲｕ Gusev触媒Ｃであった１９。市販のMilstein触媒Ａ２１も、高いローディングではあるが適度に活性であった；しかし、副生成物３の存在はさらに多かった。アルコールカップリングおよびエステル水素化化学反応で通常非常に活性であるTakasago触媒Ｂは２２、この変換では活性が低かった。触媒Ｄ２３およびＥ２４は、活性でありかつ後者は効率的な変換がルテニウムに限定されないことを示しているが、活性も低かった。塩基とそれに関連するアルカリ金属カチオンの同一性は、同様に反応に影響し、ＫＨＭＤＳはＫＯｔＢｕよりも明らかに良い結果をもたらし、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳはシクロプロパン形成をもたらさなかった。ＴＨＦ溶媒は、ＫＨＭＤＳを塩基として使用した場合にトルエンよりも活性が低く、ＴＨＦとＫＯｔＢｕの両方を使用してもシクロプロパン生成物は生じなかった。強塩基の存在下で触媒Ａ〜Ｅが暴露される可能性のある溶媒の数は、エーテルベースのものと芳香族炭化水素に限定される。しかし、トルエンで温度を１２０℃に上げると（反応は密閉容器内で行われた）、シクロプロパン化生成物の収率が大幅に向上し、直鎖状生成物が微量の種として現れるか、ＧＣＭＳによってまったく検出されなくなった。重要なことは、４のジアステレオ選択性は、反応温度を上げても影響を受けなかったことである。
【００８１】
基質の範囲とクロスカップリング生成物の形成
最適化された条件（表２、エントリー１０−１１）に落ち着いた後、発明者は、低コストおよび結晶生成物を形成する能力があることにより、ベンジルフェニルスルホンをモデルスルホンとして使用して、１ｍｍｏｌスケールの多数のアルコールでシクロプロパン化を試みた。これは、ジアステレオ選択的な傾向を判断するのに役立った。触媒Ｃでは、反応結果は、エタノールとヘキサノールに対して０．２ｍｏｌ％の低い触媒ローディングを維持しても、大きく影響を受けなかった。しかし、いくつかの他のアルコールでは、純度が保証されているかまたは蒸留が行われない限り、１ｍｏｌ％の触媒を使用するほうがよい。図５のほとんどの場合、カップリングは、１ｍｏｌ％の触媒（一部の基質では０．５ｍｏｌ％）を使用し、表１および２で使用した最適化手順中よりも大きいスケール（１ｍｍｏｌ）で実行した。これは、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる単離後に相当量の物質を得て、本方法の実用性を実証するためである。
【００８２】
図５において、アダマンチルアルコールおよびシクロプロピルアルコール（生成物６、１１）などの多様なエントリーをそれ自体に含む単純なアルキルアルコールに加えて、反応条件は、フッ素（８、９）、硫黄（１３）、窒素（１２、１９）および酸素（１６）原子で修飾されたアルコールにも適用できることが証明された。フッ素原子を含有する基質２−パラ−フルオロフェニルエタノールは、３日間のより長い反応時間の後、４４％の単離収率でシクロプロパン化された（８）。いくつかの基質は、それらの単離を、印象的な約７０％の収率範囲で可能にした；しかし、単純な出発物質から得られた非常に複雑な生成物の約１０〜４０％の反応収率でさえも、その合成のための他のすべての実行可能なアプローチを大幅に上回っている。興味深いことに、イソブタノールは非反応性であったが、シクロプロピルアルコールは生成物１１を良好な収率で生成した。しかし、後者のアルコールの場合は、β炭素の立体障害は、遊離Ｍｅ基の場合よりも小さい。閉環に対する立体構造の重要性は、生成物６の低収率によって示されている。
【００８３】
重要なことに、アミン含有基質ピペリジン−４−プロパノールは、単離生成物１２の許容し得る大きい（約３０％）収率をもたらした。メタノールも反応条件下でシクロプロパン化を受けやすく、対応するＣ３−非置換シクロプロパンスルホン７をもたらす。興味深いことには、同じ生成物７は、２−ブチン−１−オールおよび３−ブチン−１−オールとの長い反応時間後に観察され、ホルマール（formal）のＣ−Ｃ結合開裂を伴う複雑な再配列機構を示唆している。しかしこれらの場合、反応には、同様の４０％の収率を達成するために、７２時間の長い反応時間が必要である。
【００８４】
エチルフェニルスルホンベースおよびメチルチオメチルベースのスルホンなどの他の市販のスルホンも反応して、生成物１５〜２４の良好な収率が得られた。メタノールは、エチルフェニルスルホンと反応せず、シクロプロパンの許容可能な収率を与えない。しかし、メタノールをパラホルムアルデヒドに置き換え、触媒なしで反応を行うと、発明者は、生成物２１を３８％の収率で単離することができた。全体として、生成物を他の方法で入手することは、６で見られる１０％の低い単離収率であっても難しいため、この１段階手順は非常に優れている。最近Baranのグループによって、多数の多様なスルホンを、多数の簡単にアクセスできるビニルスルホン前駆体からの１段階の鉄触媒反応により合成する手順が公開された１１ａ。これらのスルホンは、本方法で利用して、多種多様なシクロプロパンを提供することができる。
【００８５】
発明者は、本方法の有用性を拡張するために、環炭素上の２つの異なるスルホンから置換基を導入することにより、多くの「混合スルホン」反応を実行した（図５）。各スルホンの１当量を使用すると、多くの場合、クロスカップリング生成物の選択的反応が生じ、比較的少量のホモカップリングシクロプロパンがカラムクロマトグラフィー後にほぼ分離できた。選択性は、２つのスルホンのｐＫａの違いに基づいて予測でき（表３を参照）、より酸性のスルホンが、in situで生成されたアルデヒドを最初に捕捉するため、環に残る。化合物２３および２４は、カラムクロマトグラフィー後、観察可能な量のホモカップリング生成物を保持した（収率は、目的のシクロプロパンについてのみ示されている）。しかし、ＨＰＬＣ分離は純粋な生成物を提供することができた。
【００８６】
【表３】
2020531484.tif 000015
【００８７】
発明者によって合成されたシクロプロパンの多くは、比較的無極性であり、カラムクロマトグラフィーの後、ゆっくりした溶媒の蒸発により良好に結晶化することができる。適切な単結晶は、Ｘ線回折によって研究された（図６）。
【００８８】
図面内の結晶学的データには、データ収集および構造の精密化に関する実験の詳細がすべて含まれている。図４および６は、分析された化合物の分子構造と立体配置を示す。興味深いことに、シクロプロパン２および６のラセミ体試料は、単斜晶系のSohncke空間群Ｐ２１でエナンチオマー結晶の集合体として結晶化し、それらのラセミ体の直接分割を可能にする。試験された他の物質は、結晶中にラセミ化合物を形成し、単位胞に両方の鏡像異性体を含む。
【００８９】
他の多くのアルコールはシクロプロパン化できたが、いくつかはカラムクロマトグラフィーで簡単に分離できない混合物をもたらし、または低収率の生成物を生じた。いくつかのスルホンは、現在の条件下では反応性がなく、または、微量収率のシクロプロパン（ジメチルスルホン、シアノメチルフェニルスルホンなど）を生じる。フェニルアリルスルホンなどの他の基質は反応性であったが、同様の極性を持つ多数の副生成物も生成された。表４は、オレフィンアルコールおよびその他の窒素含有基質を含む、これらの基質を示す。
【００９０】
【表４】
2020531484.tif 000016
【００９１】
Ａ群については、通常、出発物質の大幅な消費は、出発基質の１つを用いては観察されなかった。これは、フッ素化アルコールに特に当てはまった。物質ＶＩＩＩは、以前に報告されているように、反応してオレフィンを生成するアリールアルコールの一般的なクラスであるＳ４。硫黄に結合した炭素の隣にあるスルホンの官能基は、シクロプロパン化に有害である。化合物ＸＩおよび関連化合物は、β炭素置換が、一般に反応が進行しないことを意味することを示す。対照的な点は、反応が良好な収率で進行する化合物１１、および９や８などの化合物である。しかし、コーン角は遊離Ｍｅ基の場合よりも小さくなる。化合物ＸＩＩおよびＸＩＩＩは、反応条件下では安定ではない。第二級アルコール（およびケトン）は一般に機能せず、一般的な種類の芳香族エステルＸＶは、ＶＩＩＩと同じように反応してオレフィンを生成する。
【００９２】
Ｂ群については、ある程度の反応性が観察され、未決定の生成物が観察された。いくつかの化合物では、発明者は、適切な（right）Ｍ＋のシクロプロパンまたは予測されるおよその保持時間を、ＧＣ／ＭＳで観察できなかった。スルホナートＸＶＩ（およびＩＩ）は、アリールスルホンが反応性に作用する一方で、スルホンＸＶＩＩが反応条件下で安定ではない可能性が高いことを示唆する。化合物ＸＶＩＩＩの場合、おそらくＲｕ触媒によって反応中にＣＣｌ結合の活性化が起こるようであり、生成物の収率を妨害する。この結果は、現在の条件下では反応が制限されて、化合物ＸＶＩＩＩでのようにアルキルＣ−Ｘ結合を許容しないことを意味する。化合物ＸＶＩＸは、β炭素置換にもかかわらず、中程度のオレフィン生成物をもたらす。ＸＸＩＶやＸＸＶＩＩなどの二級アミンは、ＧＣ／ＭＳによれば、実際に反応して微量のシクロプロパンをもたらす。しかし一般に、６員環がβ炭素に結合している場合、反応性は低い。化合物ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＩＸは、反応中にヘテロ原子−Ｃ結合の開裂により再配置され、シクロプロパンがいくらか得られたとしても、多くは化合物２であった。
【００９３】
Ｃ群については、良好な反応性が得られた。ＸＸＸは４：１の粗ｄ．ｒ．を有した。化合物ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＶ、およびＸＸＸＶＩはすべて、７２時間の加熱後に反応して、同じ化合物７を生成した。β炭素またはγ炭素に三重結合がある場合、最終的なＣＣ開裂の同じ反応パターンが発生する。化合物ＸＸＸＩＩＩは、カラムで分離するのは非常に困難な、低ｄ．ｒ．のいくらかの水素化生成物をもたらした。化合物ＸＸＸＩＶおよびＸＸＸＶＩＩはシクロプロパンを生成する働きをしたが、かなりの量のオレフィン副生成物があり、βまたはγ炭素間の結合も脱水素化されていた。化合物ＸＸＸＶＩＩＩは良好に機能し、これはアリール基がγ炭素を通過すると、反応がオレフィン副生成物なしで良好に進行することを示している。化合物ＸＸＸＶＩＸは良好に機能したが、ｄ．ｒ．は低く、また化合物２０に似ており、反応中に二重結合が耐容されることを示す。
【００９４】
機構の考察。図１に要約されたシクロプロパンのジアステレオ選択的合成の従来方法では、多くの場合、選択性を可能にするために低温が必要であった。したがって発明者は、本反応の珍しい機構に対する洞察を得ることに興味を持った。１９９１年、Juliaは、スルホン炭素アニオンの添加がニッケル錯体によって触媒され得て、二重結合を介して付加され、さまざまなジアステレオ選択性でシクロプロパンを生成することを示した２５。文献における他の例によれば、カルボアニオンをスルホン置換オレフィンに加えてシクロプロパンを生成でき、ここでスルホンの機能性が維持されていること２６、またはこれが排除されていることが示された。排除の場合、ＳＯ２Ｐｈ部分はベンゼンスルフィナートとして残る可能性が高い２５〜２７。
【００９５】
表１の結果を分析し、発明者は、最初に反応が進行してアルデヒドを形成し、２つのスルホンアニオンと反応するのはアルデヒドであり、おそらくより低いｐＫａのスルホンと段階的な様式で最初に反応する、と結論付けたが、これは、混合スルホン反応が示すように選択性が可能であるからである（図５）。メタノール−ｄ４（図５、化合物１０）のシクロプロパン化により、アルコールの炭素原子はまだ完全に重水素化されており、他のスルホンベースのＣＨは、メタノールのＯＤのＤ原子との交換によって部分的に重水素化されていることが示され、交換が、最初のアルデヒドまたはいずれかの中間体の形成後には行われないことが示された。
【００９６】
表２に基づき、形式的に非配位のＨＭＤＳアニオンが、シクロプロパン環を閉じる際のカリウムの活性を改善することも明らかである。カリウムの結合に競合する可能性のあるＴＨＦは、反応にはあまり好ましくない。ＫＯｔＢｕとＴＨＦの組み合わせは、生成物をもたらさなかった。
【００９７】
脱水素化触媒は、以前の報告からわかるように、より低い温度で活性がある１８〜１９。最初にアルデヒド中間体を形成する可能性がある（また、副生成物として３をその後に形成する）が、Ｋ＋媒介環化には高温が必要な場合がある。上記したように、２当量未満のスルホンが存在する場合、およびより低い温度において、３はより多く形成される。副生成物３は、ヘキサナールを使用し触媒を使用しなかった表１エントリー２では観察されず、３の形成には触媒が介することを示唆する。
【００９８】
大量の副生成物１および３が、機構の調査に使用できる初期の事前スクリーニング実験において単離された。発明者は、単離された３を、１当量の塩基およびスルホンを用いて、触媒を含むおよび含まない触媒反応条件下、１当量の水の存在下または非存在下で、処理した。その理由は、水はシクロプロパン化反応の生成物である可能性が高いからである（下記のスキーム１）。どちらの場合も、中間体は完全に非反応性であった。３は最終生成物４をもたらすことができないため、高い反応温度と、容易にその生成をもたらさない触媒（すなわち、ＡではなくＣ）を使用して、その存在を最小限に抑えることが好ましい。触媒反応への水の添加は、基質に対する水１当量で感知できる効果をもたらさなかったが、３当量では、反応結果に有害であることが証明され、シクロプロパン生成物は検出されなかった（スキーム１）。これは、過剰な水の存在下でアルコール脱水素化触媒が停止されるか、またはトルエン中の触媒作用に悪影響を与える得るカルボン酸副生成物の形成による可能性がある１５ａ。別の可能性は、Ｒｕ触媒を停止させるよう作用する代わりに、水はカリウムに結合し、効率的な環化を防ぐことができるというものである。しかし、触媒反応に分子ふるいを追加しても、結果は変わらなかった。
【００９９】
ビニルスルホンの反応なし（スキーム１）は、Juliaにより得られた初期の結果とは対照的に、オレフィン種は中間体ではない可能性が高いことを示唆する２５。生成されたＨ２の漏出を許容するアルゴンガス流の下の開放系でセットアップされたヘキサノールとの触媒反応は、１時間および２時間後に混合物をサンプリングする際に反応の初期収率または選択性を変化させず、オレフィン中間体機構にさらに反論している。
【０１００】
【化１２】
2020531484.tif 000017
【０１０１】
上記の機構の研究および以前の文献の例に基づき、特許請求の範囲はこれに限定されるものではないが、発明者は、以下のスキーム２で概説される次の機構を提案する。遊離のまたは金属錯体が結合した中間体アルデヒドの初期形成に続いて、スルホンアニオンの攻撃により中間体ｉが生成される。混合スルホン反応において、中間体ｉは最も酸性のスルホン種から形成される。触媒媒介性副反応の場合、中間体ｉは水を失ってｉｉｉを生成し、最終的に３を形成する。主経路では、中間体ｉはＫ＋によってテンプレート化され、これはＨＭＤＳまたはｔＢｕＯによって連結され得て、水とスルフィネートの損失と共に生成物４をもたらすものと等価である別のスルホンとの４電子３中心環化（推定中間体ｉｉ）において協調的に反応し、ここで立体化学は、Ｋ＋テンプレート効果によって設定される。
【０１０２】
【化１３】
2020531484.tif 000018
【０１０３】
興味深いことに、フッ素含有シクロプロパン８および９、および酸素含有の１６は、アルコール部分が残留スルホンに対してトランス配置を有する。これらの電気陰性原子はシクロプロパンコアから遠く離れているため、遷移状態においてＦ／Ｏがカリウムに結合するよりも電子効果が起こりにくく、このため他の場合とは異なる立体化学が観察される。生成物１７、２３、および２４の場合、メソ化合物が優先的に形成され、これは、より小さなスルホンを使用した場合のカリウム周辺の異なる配位環境を反映する可能性がある。
【０１０４】
図１、表１、およびスキーム１のすべての反応は、１１ｍＬスクリューキャップバイアル内の０．２ｍｍｏｌスケールのアルコールまたはエステル基質で実施した。反応バイアルを、必要量のアルコールまたはエステルと共にグローブボックスに入れ、適切なスルホナート、触媒、および塩基を、表のエントリーと一致する量で加えた。すべての固体試薬を最初にバイアルに量り取り、次に４ｍＬのトルエンを加え、その後液体試薬を加えた。この時点で、Ｈｇ液滴を２つの反応に追加し、そこで触媒の均一性の試験を実施した。バイアルをキャップで閉じ、電気テープとパラフィルムで包んだ。その後、バイアルをグローブボックスから取り出し、指示どおりに８０℃または１２０℃で１６時間加熱した。メシチレン内部標準は、１−１のアルコールとメシチレンの比率で加えた。その後、４ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、振盪して中和した後、有機層をＧＣ／ＭＳでサンプリングした。後者の触媒反応の最適条件を決定するために収率が必要な場合、単離ヘキシルシクロプロパン生成物Ｘからメシチレンへの変換係数を〜２：１に決定し、これを使用してｄｒ比に関係なく総シクロプロパン生成物の所定の収率を計算した。同じ変換率を使用して、エタノールまたは安息香酸エチルエステルを使用した場合の生成物の収率を推定した。最後に、収率のいくつかは量的（quantitative）であったが、直鎖状生成物と２つのジアステレオマー生成物、および出発物質の極性が近いことにより、特定のジアステレオマーの全体的な単離収率が低下した。
【０１０５】
表２および図５の実験手順と条件は次のとおりである。閉鎖系の一般的手順：Ｎ２グローブボックス内のオーブン乾燥した１００ｍＬシュレンクフラスコに、ベンジルフェニルスルホン（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（４１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕ−ＳＮＳ（６．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのトルエンに溶解した。アルコールまたはエステル（１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、容器を密閉し、１２０℃で１２時間攪拌した。反応時間は、示されているように、いくつかのシクロプロパンについて異なっていた。反応物を室温まで放冷し、次いで５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を２０ｍＬの酢酸エチル×３で抽出し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１００：０→８８：１２（ヘキサン：酢酸エチル）の勾配で精製した。過度に多量のマイナーなジアステレオマー、副生成物、または出発物質が所望の生成物とともに存在する画分は、廃棄した。
【０１０６】
開放系の一般的手順：Ｎ２グローブボックス内のオーブン乾燥した１００ｍＬの３口フラスコに、ベンジルフェニルスルホン（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳａ（４１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＲｕ−ＳＮＳｂ（６．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのトルエンに溶解した。アルコールまたはエステル（１ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジを介して反応混合物に加え、容器を密閉し、グローブボックスから取り出した。還流冷却器を取り付け、反応物を１００℃で１２時間、Ａｒの流れの下で撹拌した。反応物を室温まで放冷し、次いで５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を２０ｍＬの酢酸エチル×３で抽出し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより１００：０→８８：１２（ヘキサン：酢酸エチル）の勾配で精製した。過度に多量のマイナーなジアステレオマー、副生成物、または出発物質が所望の生成物とともに存在する画分は、廃棄した。
【０１０７】
シクロプロパン立体化学帰属
結晶構造が得られなかった場合、相対立体化学の帰属を、環上のプロトンと２つのフェニル基の間のＮＯＥＳＹ効果に基づいて行った。以下に示すように、両方のシクロプロパンプロトンが、互いにではなくフェニル環へのカップリングを示した場合：
【化１４】
2020531484.tif 000019
プロトンはトランスとして帰属付けられた。さらに、カップリング定数を１Ｈ ＮＭＲで測定し、シス／トランスの関係を確認するために使用した。しかし、フェニルスルホン酸ベンジルの場合は、文献で認められているカップリング値（シスでは７〜９、トランスでは５〜７）は役に立たないが、これは、トランス化合物が（それらのいくつかについてＸ線により確認されたように）〜８Ｈｚのカップリングを有するからであり、これはトランスシクロプロパンの記録である。以前に多段階手順で取得した化合物７の構造帰属も参照されたいＳ３。
【０１０８】
上記の実験およびＮＭＲ特性評価で得られたシクロプロパンを、以下に示す。
【０１０９】
【化１５】
2020531484.tif 000020
物理的状態：白色固体
これは１当量のスルホンのみを使用した場合の反応の副生成物であるため、収率は決定されなかった。これはシクロプロパンよりわずかに極性が高く、カラム上でわずかに極性の勾配で分離できる（シクロプロパンの１０％に対し、ヘキサンに対して１５％Ｅｔ２Ｏ）。この生成物は、非常にマイナーなシクロプロパン不純物を含む（〜３．４５ｐｐｍでのピークを参照）。
図７は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.57 − 7.48 (m, 3H), 7.41 − 7.32 (m, 2H), 7.30 − 7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.55 − 2.40 (m, 1H), 2.24 − 2.07 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
図８は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 137.43, 133.49, 132.07, 129.98, 129.08, 128.80, 128.66, 128.52, 73.16, 20.97, 11.58。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 261.0944; Obtained 261.0951
【０１１０】
【化１６】
2020531484.tif 000021
物理的状態：無色結晶；単離収率６０％。
単離ｄ．ｒ．９９：１、粗ｄ．ｒ．１９：１。ＪＨＨカップリングおよび結晶構造から決定される主要なジアステレオマーの同一性。化合物２も、各立体異性体を単離するためにキラルＨＰＬＣにより精製した。各立体異性体および元の混晶の結晶を、Ｘ線で分析した（以下を参照）。続いて結晶のＮＭＲにより、それらが元の化合物であることを確認する。したがって、大きなＪカップリングにもかかわらず、化合物はトランスとして帰属付けられた。このシクロプロパンおよび、〜８Ｈｚのカップリングを有するその関連化合物は、発明者が知る限り、シクロプロパン環の最大のトランスカップリング定数の記録を保持する。
図９は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 (tt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 7.36 − 7.30 (m, 2H), 7.16 − 7.07 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 2H), 6.72 (bd, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.23 (dq, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
図１０は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 139.09, 135.63, 133.91, 133.22, 132.09, 128.90, 128.49, 128.37, 128.20, 128.02, 127.51, 126.86, 58.73, 35.14, 28.52, 12.69。
図１１は、化合物２のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 349.1257; Obtained 349.1263
【０１１１】
【化１７】
2020531484.tif 000022
物理的状態：白色結晶
これは、１当量のスルホンのみを使用した場合の反応の副生成物であるため、収率は決定されなかった。これはシクロプロパンよりもわずかに極性が高く、カラム上でわずかに極性の勾配で分離することができる（シクロプロパンの８％に対し、ヘキサンに対して１５％Ｅｔ２Ｏ）。生成物は、マイナーなシクロプロパン不純物を含む（〜３．４５ｐｐｍでのダブレットを参照）；生成物が結晶であるにもかかわらず、この不純物の除去はシクロプロパンが粘性の液体であるため非常に困難であり、その存在は、この化合物がシクロプロパン化反応の中間体であるかどうかを試験する機構の実験を行う際に考慮された。
図１２は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.47-7.54 (m, 3H), 7.39 − 7.30 (m, 2H), 7.29 − 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.47 − 2.33 (m, 1H), 2.22 − 2.07 (m, 1H), 1.31 − 1.11 (m, 8H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
図１３は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 137.43, 133.45, 132.41, 129.90, 129.05, 128.74, 128.63, 128.49, 71.67, 31.44, 28.86, 27.24, 26.76, 22.54, 14.06。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 317.1570; Obtained 317.1574
【０１１２】
【化１８】
2020531484.tif 000023
物理的状態：無色油状物；単離収率６４％
単離ｄ．ｒ．３．６：１、粗ｄ．ｒ．３：１。生成物は、カラムクロマトグラフィーでクリーンに分離するには極性が近すぎる。主要なジアステレオマーは、芳香族領域とシクロプロパン領域のＮＭＲスペクトルが、結晶のＸ線結晶学および続くＮＭＲによりトランス化合物と証明された化合物２と類似しているため、Ｊカップリングの強い強度にもかかわらずトランスとして帰属付けられる。もう一方のジアステレオマーはおそらくシスであり、ヘキシル基は〜１１Ｈｚのより大きなＪカップリングに基づいてスルホンとは反対側を向いている。２つのジアステレオマーを、収率に大きな影響を与えることなく単離するのは難しすぎると判断されたため、報告されたＮＭＲデータは主要なジアステレオマーについてのみであり、ＮＭＲスペクトルは２つの混合物を示す（以下を参照）。ジアステレオマーの近い比率は、この化合物を、異なる反応条件の効率を試験する際のモデルとして使用するのに、十分便利であった。
図１４は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 − 7.06 (m, 4H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 3.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 11.7, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 2.20 − 2.09 (m, 1H), 1.66 − 1.53 (m, 2H), 1.20 − 1.45 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
図１５は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 139.05, 135.74, 133.89, 133.20, 132.01, 129.96, 129.11, 128.90, 128.42, 128.29, 128.13, 127.99, 127.71, 127.43, 126.80, 58.98, 56.07, 34.70, 31.68, 29.82, 27.04, 22.67, 14.17。
図１６は、化合物４のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 405.1883; Obtained 405.1889
【０１１３】
【化１９】
2020531484.tif 000024
物理的状態：無色ゲル；収率３１％
単離ｄ．ｒ．２０：１；粗ｄ．ｒ．２０：１。ヘキサノールとは異なり、この反応は非常に立体特異的であり、低い単離収率にもかかわらず、粗収率は〜７０％であった。より高い収率を得るには、おそらくカラムの緩徐な溶媒勾配および、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンではなくＥｔ２Ｏ／ヘキサン系が必要であろう。帰属は、環プロトンの〜８Ｈｚの大きなＪカップリングにもかかわらず、結晶学によりトランスとして決定される化合物２との類似性のため、トランスとして帰属付けられる。マイナーなジアステレオマーは〜１１ＨｚのＪカップリングを有し、シスの可能性がある。
図１７は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 − 7.28 (m, 2H), 7.16 − 7.08 (m, 4H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.68 (bd, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.41 − 2.22 (m, 2H), 2.21 − 2.11 (m, 1H), 2.01 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 1.93 − 1.76 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.34 − 1.20 (m, 2H)。
図１８は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 139.12, 135.78, 133.91, 133.23, 132.17, 128.98, 128.48, 128.33, 128.20, 128.09, 127.50, 126.86, 58.81, 40.92, 34.99, 33.91, 33.20, 32.91, 32.64, 25.40, 25.19。
図１９は、化合物５のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 417.1883; Obtained 417.1887
【０１１４】
【化２０】
2020531484.tif 000025
物理的状態：無色結晶；単離収率１０％
直鎖状の副生成物と思われるものが大量に得られる。類似する極性のため、生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離するのは困難である。しかし、Ｅｔ２Ｏからヘキサンへの勾配では、エーテル０％から始まり、２％から８％へ増加するため、シクロプロパンを、副生成物を含有する画分から単離することができる。ベンジルフェニルスルホンから作られた他のシクロプロパン（２、４、５など）とは異なり、Ｊ＝６．４Ｈｚのシクロプロパンプロトンカップリングは、これらの種で観察される８Ｈｚより小さく、アダマンチル基によって導入された立体因子によるものとなり得る。
ｄ．ｒ．９９：１
図２０は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 − 7.07 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H), 6.68 − 6.63 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.23 − 2.18 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.70 − 1.56 (m, 12H)。
図２１は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 139.27, 135.65, 133.88, 133.19, 132.40, 129.01, 128.49, 128.28, 128.26, 128.17, 127.48, 126.87, 57.58, 42.65, 41.52, 37.19, 36.20, 33.53, 29.24, 28.73。
図２２は、化合物６のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 483.2352; Obtained 483.2356
【０１１５】
【化２１】
2020531484.tif 000026
物理的状態：無色結晶；単離収率４１％
粗ｄ．ｒ．９：１、単離ｄ．ｒ．１５：１。興味深いことに、ベンジルプロトンのカップリングは、非置換環炭素のシス（Ｊ＝１０．０Ｈｚ）およびトランス（Ｊ＝７．２Ｈｚ）プロトンの両方に関連して観察できる。トランスカップリングは、シクロプロパンのトランスカップリングで受け入れられている文献値を大幅に上回っているが、ただし他のトランス化合物（２、４、５）で見られる〜８Ｈｚよりもわずかに低い。この化合物は以前に合成され、文献に報告されており、ＮＭＲスペクトルは公開されたスペクトルに対応する；しかし、Ｊカップリングは報告されなかったＳ３。
図２３は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43 − 7.34 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 − 6.96 (m, 5H), 6.82 − 6.74 (m, 4H), 3.58 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 7.2, 5.8 Hz, 1H)。
図２４は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 137.86, 134.96, 133.48, 133.46, 129.85, 129.09, 128.65, 128.63, 128.07, 128.02, 127.78, 126.90, 54.21, 28.14, 17.92。
図２５は、化合物７のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 335.1100; Obtained 335.1108
【０１１６】
【化２２】
2020531484.tif 000027
物理的状態：白色粉末（ヘキサンをゆっくり蒸発させることで結晶化可能）；単離収率４４％
単離ｄ．ｒ．５０：１、粗ｄ．ｒ．３．４：１
図２６は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 4H), 7.14 − 7.06 (m, 4H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 6.55 − 6.67 (bd, 2H), 3.72 − 3.59 (m, 3H), 2.41 (ddd, J = 8.7, 8.1, 5.6 Hz, 1H)。
図２７は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 161.67 (d, JCF = 244.2 Hz), 138.90, 136.45 (d, JCF = 2.9 Hz), 135.13, 133.78, 133.44, 131.61, 130.01 (d, JCF = 7.9 Hz), 129.04, 128.60, 128.50, 128.21, 128.18, 127.59, 127.10, 115.53 (d, JCF = 21.3 Hz), 58.85, 35.31, 35.07, 32.49。
図２８は、化合物８のＮＯＥＳＹを示す。
図２９は、１９Ｆ ＮＭＲを示す：(376 MHz, CHLOROFORM-D) δ 45.3。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 443.1476; Obtained 443.1478
【０１１７】
【化２３】
2020531484.tif 000028
物理的状態：白色粉末；単離収率３２％
単離ｄ．ｒ．１８：１：１、粗ｄ．ｒ．５．７：１
図３０は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 − 7.46 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 3H), 7.36 − 7.30 (m, 1H), 7.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 2H), 6.65 (bd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 − 3.70 (m, 3H), 2.43 (td, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H)。
図３１は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 141.71, 138.76, 134.90, 133.77, 133.51, 132.06, 131.48, 129.24, 129.05, 128.62, 128.60, 128.22, 128.21, 127.66, 127.18, 125.35 (q, JCF = 3.4 Hz), 125.19, 123.42 (q, JCF = 3.9 Hz, CF3), 123.38, 58.85, 35.20, 34.52, 33.02。
図３２は、化合物９のＮＯＥＳＹを示す。
図３３は１９ＦＮＭＲを示す：(565 MHz, Chloroform-d) δ 99.57。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 493.1444; Obtained 493.1447
【０１１８】
【化２４】
2020531484.tif 000029
物理的状態：無色結晶；単離収率３６％
単離ｄ．ｒ．〜２０：１、粗ｄ．ｒ．９：１。生成物のベンジルプロトンの重水素化が、メタノールのＯＤとの初期交換によって起こる。この重水素化の程度は、初期脱プロトン化後の統計的スクランブルを想定した脱プロトン化スルホナートとメタノールの比率が２：１であるため、約３３％である。後続の交換がもし発生した場合には、より大きな重水素化と脂肪族炭素原子上の水素の存在がもたらされ、それに応じて残りの２つのプロトンの残留信号が大きくなる。これはそのケースとは異なる。
図３４は、１Ｈ ＮＭＲを示す(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (tt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 7.14 (tt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.10 − 7.06 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.81 − 6.75 (m, 4H), 3.57 (s, 0.5H)。
図３５は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 137.96, 135.00, 133.50, 129.89, 129.14, 128.67, 128.65, 128.11, 128.11, 128.05, 127.82, 126.93, 54.11, 28.03。
図３６は、化合物１０のＮＯＥＳＹを示す。
シクロプロパンプロトンのＪカップリング値なしのＮＯＥＳＹスペクトルのみを使用した帰属は、脂肪族プロトンの１つの強いカップリングとは対照的にベンジルプロトンが非常に弱いカップリングを有する、非重水素化アナログ７よりも困難である。ここではカップリングの強さは、振幅を考慮して７と比較しない限り、比較できない。これに基づいて、ジアステレオ選択性を化合物７と同じになるように帰属付けた。
【０１１９】
【化２５】
2020531484.tif 000030
物理的状態：白色固体；単離収率５４％
単離ｄ．ｒ．５０：１、粗ｄ．ｒ．３：１。ジアステレオ化学の帰属については、化合物２および関連化合物に関するコメントを参照。
図３７は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 − 7.48 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.15 − 7.07 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 − 6.76 (m, 2H), 6.69 (bd, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.86 − 1.77 (m, 1H), 1.55 − 1.49 (vt, 1H), 0.89 − 0.76 (m, 2H), 0.45 − 0.37 (m, 2H)。ＣＤＣｌ３瓶からのマイナーなｎ−ヘキサンおよび水の不純物が観察された。
図３８は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 138.93, 135.47, 133.90, 133.25, 131.71, 129.18, 128.42, 128.37, 128.23, 128.06, 127.56, 126.93, 59.21, 39.12, 33.81, 8.68, 6.45, 6.28。３つのマイナーな脂肪族ピーク（〜１４、２３、３２）は、ｎ−ヘキサンに由来する。
図３９は、化合物１１のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 375.1413; Obtained 375.1416
【０１２０】
【化２６】
2020531484.tif 000031
物理的状態：白色固体／白色結晶；単離収率２７％
単離ｄ．ｒ．９９：１、粗ｄ．ｒ．２０：１
結晶は、反応が小規模（２．０Ｅ−４ｍｏｌアルコール）で行われた場合に得られた。生成物はヘキサンにわずかに可溶性であり、純粋な生成物を約５０ｍＬのヘキサンに放置すると、２日後に結晶化につながる。反応の収率は、ＧＣ／ＭＳ対内部標準メシチレンに従って量的であり、スルホナートの完全な消費が観察される。しかし単離収率は、ＮＥｔ３で不活性化した後でも、生成物がシリカに付着することにより大きく損なわれる。生成物は６０％〜８０％のＥｔ２Ｏからヘキサンへの溶出勾配で単離される。ジアステレオ化学の帰属については、上記の化合物２および他の関連化合物に関する説明を参照。
図４０は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.50 (tt, J = 7.4 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 − 7.07 (m, 4H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 − 6.79 (m, 2H), 6.70 (bd, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.66 − 2.57 (m, 2H), 2.53 − 2.43 (m, 6H), 2.26 (vq, 1H), 1.59 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.48 − 1.42 (m, 2H)。
図４１は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 139.00, 135.68, 133.91, 133.25, 131.99, 128.97, 128.48, 128.31, 128.24, 128.01, 127.44, 126.85, 58.97, 58.73, 54.72, 34.66, 32.63, 26.19, 24.64, 24.60。
図４２は、化合物１２のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：Expected 446.2148; Obtained 446.2149
【０１２１】
【化２７】
2020531484.tif 000032
物理的状態：白色結晶；単離収率４１％
単離ｄ．ｒ．９９：１、粗ｄ．ｒ．６．１：１
図４３は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 7.37 − 7.30 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.16 − 7.05 (m, 6H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 − 6.78 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 − 3.64 (m, 3H), 2.53 − 2.42 (m, 1H)。
図４４は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 141.04, 138.89, 135.23, 133.84, 133.38, 131.70, 129.03, 128.56, 128.49, 128.26, 128.24, 128.20, 127.59, 127.08, 125.93, 120.97, 58.92, 35.09, 34.33, 28.11。
図４５は、化合物１３のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 431.1134; Obtained 431.1139
【０１２２】
【化２８】
2020531484.tif 000033
物理的状態：無色油状物；単離収率４１％
単離ｄ．ｒ．９：１、粗ｄ．ｒ．９：１。最終生成物は微量の不純物も含む（水素化生成物の２〜３％）。主要異性体のジアステレオ選択的帰属については、上記の化合物２および関連化合物の説明を参照。マイナーな異性体は〜１１Ｈｚの大きなＪカップリングを有し、シスとして帰属付けられる。
図４６は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.37 − 7.28 (m, 2H), 7.15 − 7.07 (m, 4H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 − 6.77 (m, 2H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.35 − 2.25 (m, 2H), 2.23 − 2.08 (m, 3H), 1.77 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.73 − 1.57 (m, 4H)。
図４７は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 139.09, 135.72, 133.96, 133.28, 132.02, 128.99, 128.50, 128.39, 128.22, 128.08, 127.52, 126.91, 79.23, 75.80, 59.05, 34.75, 34.54, 29.44, 28.97, 26.77, 18.87, 3.66。
図４８は、化合物１４のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+NH4]+ Expected 446.2148; Obtained 446.2147。他のすべての基質では、Ｍ＋Ｈ＋およびＭ＋ＮＨ４＋イオンの両方が見えるが、基質１４はＭ＋ＮＨ４＋としてのみ見ることができた。
【０１２３】
【化２９】
2020531484.tif 000034
物理的状態：白色固体；単離収率４３％
ｄ．ｒ．１５．７：１。モデルＨＳＱＣおよびＨＭＢＣがこの化合物に与えられているが、結晶構造も利用可能である；しかし、これらのスペクトルは、生成物の同一性と結合性を立証するのに必要ではないと判断された。
図４９は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, ) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.53 (dq, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
図５０は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, CDCl3) δ 144.77, 134.80, 129.51, 129.49, 56.06, 36.92, 26.23, 21.82, 16.51, 15.45, 9.56。
図５１は、化合物１５のＮＯＥＳＹを示す。
図５２は、化合物１５のＨＭＢＣを示す。
図５３は、化合物１５のＨＳＱＣを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 303.0542; Obtained 303.0547
【０１２４】
【化３０】
2020531484.tif 000035
物理的状態：無色粘性液体；単離収率１０％
単離ｄ．ｒ．２０：１、粗ｄ．ｒ．２０：１。生成物のピークは、反応が２．０Ｅ−４ｍｏｌスケールで行われた場合の内部標準メシチレンと比較して小さくなったが、反応はより大きなスケールで繰り返された。収率は、反応条件下でのＯ−Ｃ結合の開裂により、おそらく低くなる。精製は、分解副生成物が多いため、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン勾配を使用して慎重に実施することができる。立体化学の帰属は、〜１０Ｈｚのカップリング定数を有する非重複環プロトンに基づいて、トランスの帰属を除外した。２つの環プロトンも、互いにＮＯＥＳＹカップリングシグナルを示す。
図５４は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.35 − 3.25 (m, 5H), 3.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.41 − 2.28 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36-1.59 (m, 2H)。
図５５は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 137.49, 133.85, 129.59, 128.80, 72.04, 58.71, 55.70, 36.84, 31.84, 28.95, 21.98, 16.96, 15.37。
図５６は、化合物１６のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 347.0804; Obtained 347.0813
【０１２５】
【化３１】
2020531484.tif 000036
物理的状態：無色油状物；単離収率５３％
単離ｄ．ｒ．９９：１、粗ｄ．ｒ．４９：１。ＮＯＥＳＹスペクトルは曖昧であったため、帰属は、最終生成物の残りのスルホナートに対してトランスであるように見える両方のスルホナートの置換基に先行する反応性、およびメソである化合物１７に基づく。
図５７は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 − 7.79 (m, 2H), 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.55 − 7.49 (m, 2H), 1.96 − 1.87 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.95 − 0.91 (m, 6H)。
図５８は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 139.10, 133.17, 129.10, 128.47, 42.71, 19.13, 7.92, 7.06。
図５９は、化合物１７のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 225.0944; Obtained 225.0945
【０１２６】
【化３２】
2020531484.tif 000037
物理的状態：無色油状物；単離収率７２％
単離ｄ．ｒ．１２：１、粗ｄ．ｒ．１０：１。単離ｄ．ｒ．は粗ｄ．ｒと非常に類似している。これは、ジアステレオマー間の双極子モーメントのわずかな差のため、したがってフラッシュクロマトグラフィーによる分離が困難なためである。単離／粗ｄ．ｒ．は、１３ＣＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳデータの脂肪族ピークの積分から計算される。帰属は、スルホナートとメチル置換プロトンの間のＮＯＥＳＹカップリングなし、およびスルホナートプロトンの他のプロトンへの１つのみのＮＯＥＳＹカップリングに基づいて行われた。
図６０は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.64 − 7.59 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.20 − 2.11 (m, 1H), 1.82 − 1.72 (m, 1H), 1.45 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (dt, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H)。
図６１は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 141.05, 133.33, 129.29, 127.46, 40.03, 16.89, 14.84, 14.08。
図６２は、化合物１８のＮＯＥＳＹを示す。図６３は、化合物１８のＮＯＥＳＹの脂肪族領域のクローズアップを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 197.0631; Obtained 197.0633
【０１２７】
【化３３】
2020531484.tif 000038
物理的状態：白色固体；単離収率２８％
単離ｄ．ｒ．１５：１、粗ｄ．ｒ．１５：１。ＮＯＥＳＹスペクトルは役に立たなかったため、帰属は化合物１８に基づいて行った。
図６４は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Acetone-d6) δ 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.76 − 7.70 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 − 2.48 (m, 1H), 2.28 − 2.08 (m, 6H), 1.72 − 1.58 (m, 2H), 1.48 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.43 − 1.33 (m, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.02 − 0.92 (m, 1H)。３．０５ｐｐｍでの水のピーク（ＨＯＤ）
図６５は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Acetone-d6) δ 142.44, 134.03, 130.08, 128.28, 58.61, 55.11, 39.21, 29.53, 26.72, 35.19, 19.32, 12.49。
図６６は、化合物１９のＮＯＥＳＹを示す。図６７は、化合物１９のＮＯＥＳＹの脂肪族の拡大を示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 294.1522; Obtained 294.1527
【０１２８】
【化３４】
2020531484.tif 000039
物理的状態：無色ゲル；単離収率５０％
単離ｄ．ｒ．１．６：１、粗ｄ．ｒ．１．６：１。反応は、粗混合物のＧＣ／ＭＳによれば、完全な変換と高収率で進行する。極性が非常に似ているため、２つのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーで分離されなかった。３．０５ｐｐｍでの小さな不純物は、より極性の高い勾配で完全に出てくるマイナー生成物に由来する。その同一性は決定されていないが、１３ＣＮＭＲによると、ＣＣ二重結合を含むシクロプロパン誘導体である。炭素ＮＭＲの場合、重なりがない場合は、両方のジアステレオマーのピークが示される。発明者はどのジアステレオマーが主要なものであるかを決定できなかったが、その理由は、それらがほぼ等しい割合で存在し、ＮＯＥＳＹスペクトルが有用な情報を提供できないためである。
図６８は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.06 − 4.94 (m, 1H), 2.23 − 2.11 (m, 1H), 1.97 − 1.64 (m, 6H), 1.59 − 1.44 (m, 4H), 1.40 − 1.00 (m, 5H), 0.91 − 0.77 (m, 4H)。
図６９は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 140.96, 131.47, 131.45, 129.33, 129.30, 127.63, 127.61, 124.61, 124.57, 39.64, 39.40, 39.33, 39.28, 36.81, 36.61, 32.75, 25.86, 25.50, 25.47, 19.40, 19.32, 18.65, 18.56, 17.80, 13.60, 12.98。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 307.1726; Obtained 307.1731
【０１２９】
【化３５】
2020531484.tif 000040
物理的状態：無色油状物；単離収率３８％
単離ｄ．ｒ．５０：１、粗ｄ．ｒ．５０：１。帰属は、１．９６ｐｐｍでのメチル置換環プロトンがそのメチル基に１つのＮＯＥＳＹカップリングのみを有し、一方そのトランスパートナーは、スルホン置換炭素のＭｅに非常にわずかにカップリングを有することに基づいて行われる。他のすべての生成物に先行する反応性によれば、両方のスルホナートからの置換基は、残りのスルホナートにトランスでなければならない。
図７０は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.03 − 1.93 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.47 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H)。
図７１は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 138.83, 133.35, 129.17, 129.17, 40.85, 19.61, 17.23, 13.02, 12.90。
図７２は、化合物２１のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 211.0787; Obtained 211.0789
【０１３０】
【化３６】
2020531484.tif 000041
固体状態：白色粉末；単離収率３５％
単離ｄ．ｒ．５０：１、粗ｄ．ｒ．５０：１。立体化学帰属は、次のダウンフィールドプロトンへのＮＯＥＳＹカップリングを有する、最もダウンフィールドのプロトン（メチル置換）に基づく；これは、スルホナートに対してシスであると想定され、ほとんどのアップフィールドプロトンはスルホナートにトランスである。
図７３は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 7.4, 5.2 Hz, 1H)。
図７４は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(151 MHz, Chloroform-d) δ 144.45, 135.38, 129.50, 129.44, 51.09, 22.72, 22.54, 21.80, 16.42, 14.02。
図７５は、化合物２２のＮＯＥＳＹを示す。図７６は、化合物２２の脂肪族拡大ＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 257.0664; Obtained 257.0672
【０１３１】
【化３７】
2020531484.tif 000042
物理的状態：無色油状物；単離収率３５％
単離ｄ．ｒ．９９：１、粗ｄ．ｒ．９９：１
試料の純度は８０％で、ホモカップリング生成物１５の不純物は２０％である。収率は、ヘテロカップリング生成物についてのみ与えられる。明確にするために、ＮＭＲを重ねたものが含まれている。報告されたピークは、標的化合物からのピークのみである。
図７７は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 − 2.16 (m, 2H), 1.18 − 1.12 (m, 6H)。
図７８は、化合物２３と化合物１５の１Ｈ ＮＭＲを重ねて示す。
図７９は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 144.22, 135.63, 129.43, 129.22, 54.01, 24.54, 21.77, 15.48, 8.43。
図８０は、化合物２３と化合物１５の１３Ｃ ＮＭＲを重ねて示す。
図８１は、化合物２３のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 271.0821; Obtained 271.0829
【０１３２】
【化３８】
2020531484.tif 000043
物理的状態：白色、結晶性粉末；単離収率５０％
単離ｄ．ｒ．５０：１、ｄ．ｒ．８．１：１。試料の結晶性にもかかわらず、ホモカップリング生成物２が２０％含まれている。両方の生成物は結晶性であり、極性が類似しているため、カラムクロマトグラフィーで分離することは困難である。生成物２は、異なる形態の大きな結晶を有するため、Ｘ線分析用に必要な物質の結晶を取り出すことができる。並べたＮＭＲを以下に示し、帰属は目的の生成物に対してのみ与える。
図８２は、１Ｈ ＮＭＲを示す：(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 − 7.33 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.91 − 6.83 (m, 3H), 2.38 − 2.25 (m, 2H), 0.98 − 0.91 (m, 6H)。
図８３は、化合物２４と純粋化合物２の１ＨＮＭＲおよび芳香族領域を並べて示す。
図８４は、化合物２４と純粋化合物２の１ＨＮＭＲおよび脂肪族領域を並べて示す。
図８５は、１３Ｃ ＮＭＲを示す：(101 MHz, Chloroform-d) δ 138.32, 134.42, 133.20, 129.06, 128.55, 128.53, 128.05, 53.42, 21.33, 9.93。注：（炭素の１つは、オーバーラップのために位置づけられなかった）
図８６は、化合物２４と純粋化合物２の１３Ｃ ＮＭＲおよび芳香族領域を並べて示す。
図８７は、化合物２４と純粋化合物２の１３Ｃ ＮＭＲおよび脂肪族領域を並べて示す。
図８８は、化合物２４のＮＯＥＳＹを示す。
ＨＲＭＳ：[M+H]+ Expected 287.1100; Obtained 287.1100
【０１３３】
Ｘ線回折データおよび分子構造リスト
単結晶のＸ線回折データは、PILATUS3 R 200Kハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたRigaku XtaLab PRO機器（κゴニオメーター）で、ＭｏＫα、０．７１０７３Å、（３）またはＣｕＫα、１．５４１８４Å（他のすべてのケース）の照射を使用して収集した。MicroMax（商標）-003マイクロフォーカス密閉型Ｘ線管の性能モードは、５０ｋＶ、０．６０ｍＡであった。回折計には、低温実験用にRigaku GN2低温システムが装備された。適切な寸法の適切な結晶を、ランダムな配置でループに取り付けた。予備的単位胞パラメーターは、Ｍｏソースの場合は３セットの合計１０の狭フレームスキャン、Ｃｕソースの場合は２つの異なる２θ位置での６セットの合計１０の狭フレームスキャンで、決定した。データは、推奨された戦略に従って、ωまたはω／φスキャンモードで収集した。最終的なセル定数は、完全なデータセットからの反射をグローバルに調整することにより、Latticeウィザードモジュールを用いて決定した。画像のインデックス付けおよび統合（および「スマート」バックグラウンド評価）は、CrysAlisProデータ削減パッケージ（バージョン1.171.39.7bまたは1.171.39.20a、Rigaku Oxford Diffraction, 2015）を使用して行った。統合データの分析では、減衰は示されなかった。データは、系統誤差および吸収について、ABSPACKモジュール：多面結晶モデルでのガウス積分に基づく数値吸収補正および球面調和関数に基づく経験的吸収補正（等価反射を使用するラウエ対称性による）を使用して補正した。WinGXスイートのGRALモジュールおよびASSIGN SPACEGROUPルーチンを、消滅則の分析と空間群決定に使用した。
【０１３４】
構造は、SHELXT-2014/5Ｓ５を使用した直接固有位相調整法により解明し、SHELXL-2016/6またはSHELXL-2017/1Ｓ６（これは球状の原子に基づく原子散乱のモデルを使用する）を用いたＦ２上の完全行列最小二乗法により精密化した。計算は主に、プログラムのWinGX-2014.1スイートを使用して実行したＳ７。非水素原子は異方性的に精密化した。水素原子を計算された位置に挿入し、ライディング（riding）原子として精密化した。メチル基の水素原子の位置は、理想的な四面体角を持つ回転基精密化を使用して見出された。研究したすべての化合物は、異常な結合長および結合角を有しない。結晶の絶対構造と絶対配置は、Flackパラメーターに基づいて決定したＳ８、Ｓ９。
【０１３５】
興味深いことに、シクロプロパン２および６のラセミ体試料は、単斜晶系のSohncke空間群Ｐ２１でエナンチオマー結晶の集合体として結晶化する。２の場合、結晶はラセミ双晶によって複雑になる。研究した他の物質は、ラセミ化合物を形成する。
【０１３６】
ラセミ体２のキラル高速液体クロマトグラフィにより、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２異性体および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２異性体の単離が可能になり、これらをＸ線回折で分析した。ＨＰＬＣは、オートサンプラー（SIL-30AC）、カラムオーブン（CTO-20AC）、およびダイオードアレイ検出器（SPD-M20A）を装備したNexera液体クロマトグラフィ装置（LC-10AD、島津製作所）で行った：ｔＲ＝８．１５分［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２］、ｔＲ＝９．１８分［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２］｛ChiralPak IA-3（２５０×４．６ｍｍ）カラム；カラムオーブン温度：２５℃；溶離液：ｉ−ＰｒＯＨ−ｎ−ヘキサン、５：９５；流量：１ｍｌ／分；λ＝２５４ｎｍ、セル温度：４０℃｝。
【０１３７】
研究したｒａｃ−２の結晶は、マイナー成分の部分体積寄与が０．２８１（１６）の反転双晶であることが判明した。調査した結晶７は、非メロヘドラル双晶を示した：４つの成分の配向行列を、Latticeウィザードルーチンを使用して見出し、最終モデルを回折インデックスの組み合わせセットに対して精密化した。部分体積寄与０．２８６０（２８）の第２成分は、逆軸［０．０３  −１．００  ０．０５］および実軸［０．００  −１．００  ０．０１］の周りで、第１成分から５．４０３２°回転した。部分体積寄与０．２７２４（２８）の第３成分は、逆軸［０．００  ０．００  １．００］および実軸［０．０５  ０．００  １．００］の周りで、１７９．９９４７°回転した。部分体積寄与０．１９９６（２５）の第４成分は、逆軸［１．００  ０．００  ０．００］および実軸［１．００  ０．００  ０．０５］の周りで、第１成分から−１７９．９６４０°回転した。
【０１３８】
９の場合、トリフルオロメチル基が、２つの成分｛相対占有率０．８７１（４）のＣ３８（Ｆ３１１）（Ｆ３１２）−Ｆ３１３およびＣ３８（Ｆ３２１）（Ｆ３２２）−Ｆ３２３｝で乱れている（disordered）ことがわかった。１３のチオフェン部分は２つの位置で乱れ、主成分の相対占有率は０．８０２（３）であった。乱れは、自由変数および、幾何学および異方性変位パラメーターの合理的な制限を使用して解決した。
【０１３９】
調査した結晶の結晶データ、データ収集、および構造精密化の詳細を、表５〜１６にまとめる。結晶相における調査した錯体の分子構造および置換基の相互配置、ならびに受け入れられた部分番号付けを、図８９〜図１００にＯＲＴＥＰ図として提示する。
【０１４０】
【表５】
2020531484.tif 000044
【０１４１】
【表６−１】
2020531484.tif 000045
【表６−２】
2020531484.tif 000046
【０１４２】
【表７−１】
2020531484.tif 000047
【表７−２】
2020531484.tif 000048
【０１４３】
【表８−１】
2020531484.tif 000049
【表８−２】
2020531484.tif 000050
【０１４４】
【表９−１】
2020531484.tif 000051
【表９−２】
2020531484.tif 000052
【０１４５】
【表１０−１】
2020531484.tif 000053
【表１０−２】
2020531484.tif 000054
【０１４６】
【表１１−１】
2020531484.tif 000055
【表１１−２】
2020531484.tif 000056
【０１４７】
【表１２−１】
2020531484.tif 000057
【表１２−２】
2020531484.tif 000058
【０１４８】
【表１３−１】
2020531484.tif 000059
【表１３−２】
2020531484.tif 000060
【０１４９】
【表１４−１】
2020531484.tif 000061
【表１４−２】
2020531484.tif 000062
【０１５０】
【表１５−１】
2020531484.tif 000063
【表１５−２】
2020531484.tif 000064
【０１５１】
【表１６−１】
2020531484.tif 000065
【表１６−２】
2020531484.tif 000066
【０１５２】
結論として、発明者は、根本的に新しいシクロプロパン化反応を概説した。アルコールおよびスルホンは、新規な炭素−炭素結合、２つまたは３つの新規なキラル中心、１つの新規な四級炭素中心、および結果として得られる環を分極する優れたスルホン脱離基を備えた複雑な生成物をもたらす、多様で安価な基質として機能することができ、プッシュプル環開口の反応性をさらに高め得る。これは１段階の触媒反応であるため、得られるシクロプロパンは、これらの生成物合成の代替的な経路に比べて、高収率かつ優れたジアステレオ選択性で得ることができる。すべての環置換基の制御は、反応に２つの異なるスルホンを使用することで得られ、最も酸性のものが最初に反応する。
【０１５３】
参考文献
【表１７】
2020531484.tif 000067
【０１５４】
【表１８】
2020531484.tif 000068
【０１５５】
【表１９】
2020531484.tif 000069
【０１５６】
【表２０】
2020531484.tif 000070
【図１】
2020531484.tif 000077
【図２】
2020531484.tif 000078
【図３】
2020531484.tif 000079
【図４】
2020531484.tif 000080
【図５】
2020531484.tif 000081
【図６】
2020531484.tif 000082
【図７】
2020531484.tif 000083
【図８】
2020531484.tif 000084
【図９】
2020531484.tif 000085
【図１０】
2020531484.tif 000086
【図１１】
2020531484.tif 000087
【図１２】
2020531484.tif 000088
【図１３】
2020531484.tif 000089
【図１４】
2020531484.tif 000090
【図１５】
2020531484.tif 000091
【図１６】
2020531484.tif 000092
【図１７】
2020531484.tif 000093
【図１８】
2020531484.tif 000094
【図１９】
2020531484.tif 000095
【図２０】
2020531484.tif 000096
【図２１】
2020531484.tif 000097
【図２２】
2020531484.tif 000098
【図２３】
2020531484.tif 000099
【図２４】
2020531484.tif 000100
【図２５】
2020531484.tif 000101
【図２６】
2020531484.tif 000102
【図２７】
2020531484.tif 000103
【図２８】
2020531484.tif 000104
【図２９】
2020531484.tif 000105
【図３０】
2020531484.tif 000106
【図３１】
2020531484.tif 000107
【図３２】
2020531484.tif 000108
【図３３】
2020531484.tif 000109
【図３４】
2020531484.tif 000110
【図３５】
2020531484.tif 000111
【図３６】
2020531484.tif 000112
【図３７】
2020531484.tif 000113
【図３８】
2020531484.tif 000114
【図３９】
2020531484.tif 000115
【図４０】
2020531484.tif 000116
【図４１】
2020531484.tif 000117
【図４２】
2020531484.tif 000118
【図４３】
2020531484.tif 000119
【図４４】
2020531484.tif 000120
【図４５】
2020531484.tif 000121
【図４６】
2020531484.tif 000122
【図４７】
2020531484.tif 000123
【図４８】
2020531484.tif 000124
【図４９】
2020531484.tif 000125
【図５０】
2020531484.tif 000126
【図５１】
2020531484.tif 000127
【図５２】
2020531484.tif 000128
【図５３】
2020531484.tif 000129
【図５４】
2020531484.tif 000130
【図５５】
2020531484.tif 000131
【図５６】
2020531484.tif 000132
【図５７】
2020531484.tif 000133
【図５８】
2020531484.tif 000134
【図５９】
2020531484.tif 000135
【図６０】
2020531484.tif 000136
【図６１】
2020531484.tif 000137
【図６２】
2020531484.tif 000138
【図６３】
2020531484.tif 000139
【図６４】
2020531484.tif 000140
【図６５】
2020531484.tif 000141
【図６６】
2020531484.tif 000142
【図６７】
2020531484.tif 000143
【図６８】
2020531484.tif 000144
【図６９】
2020531484.tif 000145
【図７０】
2020531484.tif 000146
【図７１】
2020531484.tif 000147
【図７２】
2020531484.tif 000148
【図７３】
2020531484.tif 000149
【図７４】
2020531484.tif 000150
【図７５】
2020531484.tif 000151
【図７６】
2020531484.tif 000152
【図７７】
2020531484.tif 000153
【図７８】
2020531484.tif 000154
【図７９】
2020531484.tif 000155
【図８０】
2020531484.tif 000156
【図８１】
2020531484.tif 000157
【図８２】
2020531484.tif 000158
【図８３】
2020531484.tif 000159
【図８４】
2020531484.tif 000160
【図８５】
2020531484.tif 000161
【図８６】
2020531484.tif 000162
【図８７】
2020531484.tif 000163
【図８８】
2020531484.tif 000164
【図８９】
2020531484.tif 000165
【図９０】
2020531484.tif 000166
【図９１】
2020531484.tif 000167
【図９２】
2020531484.tif 000168
【図９３】
2020531484.tif 000169
【図９４】
2020531484.tif 000170
【図９５】
2020531484.tif 000171
【図９６】
2020531484.tif 000172
【図９７】
2020531484.tif 000173
【図９８】
2020531484.tif 000174
【図９９】
2020531484.tif 000175
【図１００】
2020531484.tif 000176
【国際調査報告】
2020531484.tif 000177
2020531484.tif 000178