(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2020518595.tif 000067の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び特に、発現又は機能の生理学的ＲｈｏＪ／Ｃｄｃ４２レベル又は所望のＲｈｏＪ／Ｃｄｃ４２レベルに対する増加と関連している疾患又は障害の治療におけるそれらの使用を開示する。【選択図】なし
2020518595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020518595.tif 000061
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、ＣＨ２、ＮＲ２及びＯからなる群より選択されるが、但し、Ｘ１及びＸ２は、ともにＮＲ２ではないか、ともにＯではないか、又は同時にＮＲ２及びＯではなく、
Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、独立して、
窒素原子１個又は２個を含有する６員芳香族複素環と、
任意の位置で、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１〜６アルキル及びアミノ−ジＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい６員芳香環と
からなる群より選択され、
Ｒ１は、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アルコキシ、ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル及びＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−アルコキシからなる群より選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａ及びＡ’は、独立して、窒素原子１個を含有する６員芳香族複素環と、
任意の位置で、ハロゲン、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１〜６アルキル及びアミノ−ジＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい６員芳香環と
からなる群より選択され、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ及びＯからなる群より選択され、
Ｘ２は、ＣＨ２及びＮＨからなる群より選択されるが、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時にＮではなく、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ａは、
２位又は３位に窒素原子１個を含有する６員芳香族複素環と、
ハロゲン及びアルコキシ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい６員芳香環と
からなる群より選択され、
Ａ’は、メタ位又はパラ位で、ハロゲン、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル及びアミノ−ジＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい６員芳香環からなる群より選択され、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、窒素原子１個を含有する６員芳香族複素環及び無置換６員芳香環からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ’は、パラ位又はメタ位で、メトキシ及びアミノ−ジ−Ｃ２アルキルからなる群より選択される置換基で置換される６員芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【表１】
2020518595.tif 000062
2020518595.tif 000063
2020518595.tif 000064
2020518595.tif 000065
2020518595.tif 000066
からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、ダカルバジン及びテモゾラミドからなる群より選択される化学療法剤を更に含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
同時投与用、連続投与用又は個別投与用の配合製剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
発現又は機能の生理学的ＲｈｏＪ／Ｃｄｃ４２レベル又は所望のＲｈｏＪ／Ｃｄｃ４２レベルに対する増加と関連している疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
原発性腫瘍性疾患及び転移性腫瘍性疾患、前癌性状態（例えば、過形成、化生又は異形成）、癌、癌転移、良性腫瘍、過剰増殖性障害、心筋症及び網膜障害の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌は、黒色腫である、請求項１２に記載の使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権主張］
本出願は、２０１７年５月２日付で出願されたイタリア特許出願第１０２０１７００００４７１８９号の優先権を主張し、その開示は引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、心筋症、網膜障害及び癌、特に黒色腫の治療のための新規ＲｈｏＪ阻害剤に関する。
【０００３】
メラニン細胞の悪性形質転換から発症するタイプの癌である黒色腫の発生率は増加しつつあるが、残念ながら、デカルバジン及び高用量のインターロイキン−２（ＩＬ−２）化学療法等の従来の療法は、細胞障害性であり、有効性が乏しく、新たな治療的アプローチの必要性が高まっている。
【０００４】
つい最近の戦略として、ベムラフェニブ等のＢＲＡＦ阻害剤の使用が挙げられる。また、抗細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）を標的とするイピリムマブ等の免疫チェックポイント分子を阻止する抗体を使用した免疫療法的アプローチは、切除不可能な黒色腫を治療するのに現在使用されている。更なる研究では、ニボルマブ等のＰＤ１阻害剤と、イピリムマブとの組合せが使用されている。これらの療法は、患者によっては劇的な応答を引き起こし得る一方で、患者の３０％が、これらの療法に応答するに過ぎない。インターロイキン２及び腫瘍溶解性ウイルス療法のみが使用されており、その成功が非常に限定されている早期の疾患にとって、療法の改善は特に必要とされている。
【０００５】
これに関連して、代替的で前途有望なアプローチは、複数種の薬剤及び従来の抗癌様式（放射線、化学療法又は手術）を併用することで、治療有効性を高めて、副作用を低減させる治療法の組合せである。
【０００６】
しかしながら、これらの考え得る治療的戦略は全て、黒色腫患者の死亡率及び転移性黒色腫の進行の著しい低下をもたらしていない。化学療法に対する内因性耐性及び／又は獲得耐性は、依然として主要な問題であり、黒色腫を治療する新たな経路を特定することが、強く必要とされている。さらに、毒性が限定され、早期疾患（ステージＩＩＩ）を治療するのに使用され得る作用物質を特定することは、重要な治療的適応を有する。
【０００７】
ＲｈｏＪは、その発現が黒色腫の発症を調節するため、複合治療戦略において確証された標的として現在提示されている。ＲｈｏＪは、ＰＡＫキナーゼを結合して、それを活性化することが知られている小ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーの成員である。機能的な確証研究により、ＲｈｏＪが、ＰＡＫ１を活性化し、続いてＰＡＫ１が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、黒色腫細胞においてｐ５３シグナル伝達経路及びアポトーシス経路を阻害することが明らかとなっている。
【背景技術】
【０００８】
更なる研究により、ＲｈｏＪ及びＰＡＫ１はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける黒色腫細胞の遊走及び浸潤、並びに黒色腫異種移植片モデルにおける腫瘍の成長及び浸潤を調節することが示された。ＲｈｏＪは、内皮細胞の生物学及び血管新生において役割を果たすことが知られていた一方で、ＲｈｏＪが、メラニン細胞の腫瘍の成長に対して細胞自律効果を有するかどうかは知られていなかった。最近の研究により、ＲｈｏＪは、自発性マウスモデルにおける黒色腫腫瘍の成長及び発達を調節し、ステージＩＶの黒色腫と比較した場合に、ステージＩＩＩではより高レベルで発現されると決定されている。概して、これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの研究により、ＲｈｏＪ及びＰＡＫ１は、新生黒色腫腫瘍の成長を促進して、アポトーシスを阻害し、血管新生を刺激することが明らかとなった。最近の研究により、ＲｈｏＪは、ＢＡＤのリン酸化を阻止することによって、腫瘍細胞において、アポトーシスを阻害するように機能して、ＢＡＤがアポトーシスを誘導するのを防ぐことが示された。ＲｈｏＪ相互作用阻害剤は、ＰＡＫキナーゼ誘導性ＢＡＤリン酸化を阻止し、それと同様の効果が、ＰＡＫ阻害剤を用いた場合に観察された。
【０００９】
さらに、ＲｈｏＪはまた、拡張型心筋症（ＤＣＭ）等の心筋症の病態生理及び内皮糸状仮足突起を特異的に操作する考え得る治療標的において、中心的な役割を果たすと考えられている。
【００１０】
これらの理由から、ＲｈｏＪを阻止することは、心筋症、網膜障害、ステージＩＩＩ又はステージＩＶの黒色腫、及び他の療法に対して耐性を示す他の癌等の病態を治療する有用なツールとみなすことができる。
【００１１】
したがって、ＲｈｏＪを阻害する新規化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、ＲｈｏＪ阻害剤として作用する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の目的は、請求項１に記載の化合物、請求項７に記載の医薬組成物、請求項１０、請求項１１及び請求項１２に記載の使用に従って達成された。好ましい実施の形態は、従属請求項内に提示される。
【００１４】
ここで、本発明は、付属の図面を参照して詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】アネキシンＶ及びＰＩを使用して、フローサイトメトリーによって測定されるＲｈｏＪ相互作用阻害剤ＡＲＮ１２４０５（化合物１）によってＷＭ３２４８黒色腫細胞において誘導されるアポトーシスを示す図である。
【図２】（パネルＡ）ＲｈｏＪ抗体、（パネルＢ）Ｃｄｃ４２抗体、（パネルＣ）Ｒａｃ１抗体を用いて、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ及び免疫ブロッティングによって評価される、化合物１（ＡＲＮ１２４０５）とともにインキュベートしたＷＭ３２４８細胞由来の細胞溶解産物におけるＲｈｏＪ  ＰＡＫ相互作用の阻止を示す図である。（パネルＤ）１０μｍ又は５０μｍの濃度の化合物１（ＡＲＮ１２４０５）で処理した細胞。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
下記のパラグラフは、本発明による化合物の様々な化学部分の定義を提供し、別途明記された定義がより広範囲の定義を与えていない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって一様に適用されると意図される。
【００１７】
「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として本明細書中で使用する場合、脂肪族炭化水素基を指す。かかる用語は、線状（未分岐）鎖又は分岐鎖を包含し、完全に飽和されてもよく、一価不飽和又は多価不飽和であってもよい。
【００１８】
「不飽和」脂肪族炭化水素基という用語は、アルケニル及びアルキニルを包含する。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用する場合、好ましくは炭素原子２個〜６個を含有し、かつ少なくとも１つの炭素間二重結合を含有するアルキル基を指す。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用する場合、好ましくは炭素原子２個〜６個を含有し、かつ少なくとも１つの炭素間三重結合を含有するアルキル基を指す。
【００２１】
本発明によるアルキル基の非限定的な例は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−又は２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−又は２−ブチニル等である。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、酸素原子によって化合物の残部に連結されるアルキル基を指す。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２４】
「芳香環」という用語は、本明細書中で使用する場合、構成要素である炭素原子が、不飽和環系を構成する部分を指し、環系中の原子は全て、ｓｐ２混成であり、π電子の総数は、４ｎ＋２に等しく、式中、ｎは、整数である。
【００２５】
「芳香族複素環」という用語は、本明細書中で使用する場合、炭素原子１個〜４個が、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子によって置き換えられている上記で定義するような芳香環を指す。芳香族複素環基の非限定的な例は、例えばピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。
【００２６】
別記しない限り、「置換された」という用語は、本明細書中で使用する場合、上述の基の１個以上の水素原子が、別の非水素原子又は官能基で置き換えられているが、但し、正常な原子価が維持されること、及び置換により安定な化合物が生じることを意味する。
【００２７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、所望の生物活性を保持し、規制当局によって認められている以下で同定される式（Ｉ）の化合物の塩を指す。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「塩」という用語は、無機又は有機の酸又は塩基から作製される本発明による化合物の任意の塩及び内部形成される塩を指す。通常、かかる塩は、生理学的に許容可能な陰イオン又は陽イオンを有する。
【００２９】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に応じて、酸付加塩又は塩基を有する塩を形成してもよく、これらの塩は、薬学的に許容可能な塩である限り、本発明に包含される。
【００３０】
かかる塩の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）で形成される酸付加塩、並びに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸及びナフタレンスルホン酸で形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
生理学的に又は薬学的に許容可能な塩は、起源となる化合物に対してより大きな水溶解度のため、医療用途に特に適している。
【００３２】
薬学的に許容可能な塩はまた、従来法を使用して、式（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を含む他の塩から作製されてもよい。
【００３３】
多くの有機化合物が、それらが反応されるか、又はそれらが沈殿若しくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることは、有機化学の当業者に理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒の結晶化又は蒸発によって、溶媒分子を付随して容易に単離されて、相当する溶媒和物を得ることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態で存在してもよい。或る特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、多形である。
【００３５】
主題となる本発明はまた、式（Ｉ）及び下記で列挙される化合物と同一であるが、１個以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている点が異なる、同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物並びに上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する上記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、作製の容易さ及び検出性のため特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆの同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳の画像化に有用である。さらに、重水素、即ち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する、或る特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加又は投与量要件の低減を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）及び下記の同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることで、以下のスキーム及び／又は実施例で開示する手順を実行することによって作製することができる。
【００３７】
本発明に包含される或る特定の基／置換基は、異性体として、又は１個以上の互変異性型で存在し得る。したがって、或る特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に応じて、場合によっては他の互変異性体又は幾何異性体の形態で存在し得る。本明細書において、化合物は、かかる異性体の１つの形態のみで記載され得るが、本発明は、全てのかかる異性体、異性体の単離形態、又はそれらの混合物を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、場合によっては不斉炭素原子又は軸非対称を有してもよく、それに相応して、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）型、（Ｓ）型等の光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、ラセミ体、エナンチオマー及びそれらの混合物を含む全てのかかる異性体を、その範囲内に包含する。
【００３８】
特に、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体を含むそれらの混合物を含む全ての立体異性体が、本発明の範囲内に包含され、式（Ｉ）の化合物に対する一般的な言及は、別記しない限り、全ての立体異性体を包含する。
【００３９】
概して、本発明の化合物又は塩は、それ自体で又は水中で非常に化学的に不安定であり、経口であろうと、非経口であろうと、又は他の場合でも全ての投与経路による薬学的用途に明らかに不適切な化合物（存在する場合）を排除すると解釈されるべきである。かかる化合物は、専門の化学者に既知である。
【００４０】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2020518595.tif 000003
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、ＣＨ２、ＮＲ２及びＯからなる群より選択されるが、但し、Ｘ１及びＸ２は、ともにＮＲ２ではないか、ともにＯではないか、又は同時にＮＲ２及びＯではなく、
Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は、独立して、窒素原子１個又は２個を含有する６員芳香族複素環並びに任意の位置で、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１〜６アルキル及びアミノ−ジＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基で、任意選択で置換される６員芳香環からなる群より選択され、
Ｒ１は、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アルコキシ、ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル及びＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−アルコキシからなる群より選択される。
【００４２】
第１の実施形態によれば、
Ａ及びＡ’は、独立して、窒素原子１個を含有する６員芳香族複素環並びに任意の位置で、ハロゲン、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−ジＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基で、任意選択で置換される６員芳香環からなる群より選択され、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素である。
【００４３】
第２の実施形態によれば、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ及びＯからなる群より選択され、
Ｘ２は、ＣＨ２及びＮＨからなる群より選択されるが、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時にＮではなく、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ａは、２位又は３位に窒素原子１個を含有する６員芳香族複素環並びにハロゲン及びアルコキシ−Ｃ１〜３アルキルからなる群より選択される置換基で、任意選択で置換される６員芳香環からなる群より選択され、
Ａ’は、メタ位又はパラ位で、ハロゲン、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル及びアミノ−ジＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基で、任意選択で置換される６員芳香環からなる群より選択され、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素である。
【００４４】
更なる実施形態において、Ａは、窒素原子１個を含有する６員芳香族複素環及び無置換６員芳香環からなる群より選択される。
【００４５】
好ましい実施形態において、Ａ’は、パラ位又はメタ位で、メトキシ又はアミノ−ジ−Ｃ２アルキルからなる群より選択される置換基で置換される６員芳香環である。
【００４６】
本発明の第３の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択され得る。
【００４７】
【表１】
2020518595.tif 000004
2020518595.tif 000005
2020518595.tif 000006
2020518595.tif 000007
2020518595.tif 000008
【００４８】
本発明で例示される化合物は、例えば、Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007に例示される下記の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から作製され得る。
【００４９】
化学的官能基（function）を別の官能基に変換するには、望ましくない副反応を回避するために、この官能基を含有する化合物における１個以上の反応中心が保護されていることが必要とされ得ることは、当業者に既知である。かかる反応中心の保護、及び続く合成的変換の最後での脱保護は、例えば、Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts - Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons Inc., 2006に記載される標準的な手順に従って達成することができる。
【００５０】
典型的な実験条件又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等）が付与される場合、別記しない限り、他の実験条件も使用することができることは理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順を使用して、当業者によって決定することができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の合成は、以下に記載する合成プロセスに従って、段階的に実施することができ、それにより、中間体はそれぞれ、例えば、カラムクロマトグラフィー等の標準的な精製技法によって単離及び精製された後、続く反応を実行する。或いは、合成順序の２個以上の工程は、当該技術分野で既知であるように、いわゆる「ワンポット」手順で実行することができ、それにより、２個以上の工程から生じる化合物のみが、単離及び精製される。
【００５２】
以下の本明細書中に記載する方法を用いて作製される式（Ｉ）の化合物は、従来の技法又は手段によって、例えば、濾過、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶及びそれらの組合せによって処理又は精製され得る。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の塩は、塩基性化合物を、溶液中で所望の酸と反応させることによって作製され得る。
【００５４】
本発明の第２の態様は、上記で開示されるような式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容可能な担体、安定剤、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５５】
医薬組成物を配合するのに適した様々なかかる担体、希釈剤又は賦形剤となる化合物を、当業者は認識している。
【００５６】
本発明の化合物は、従来用いられる補助剤、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、医薬組成物及びそれらの単位投薬の形態に入れられ、かかる形態では、全てが経口用途で、錠剤若しくは充填カプセル等の固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはそれらが充填されたカプセル等の液体として、又は非経口投与（皮下用途及び静脈内用途を含む）用の滅菌注射可能溶液の形態で用いられ得る。かかる医薬組成物及びそれらの単位投薬形態は、更なる活性化合物又は活性成分を伴って、又は伴わずに、従来の比率で成分を含んでもよく、かかる単位投薬形態は、用いられる対象とされる１日投与量範囲に相応する任意の適切な有効量の有効成分を含有してもよい。
【００５７】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、医薬の技術分野で既知の様式で作製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。概して、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤性等を含む関連する状況を鑑みて、医師によって決定される。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、皮下、静脈内、筋内、鼻腔内、局所、腫瘍内注射及び肺経路を含む様々な経路によって投与することができる。
【００５９】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進するように単位投薬形態で与えられる。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一投薬として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤を伴って、所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。典型的な単位投薬形態は、液体組成物の予め充填されて予め計量されたアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合では、丸剤、錠剤、カプセル等を包含する。
【００６０】
経口投与に適した液体形態は、緩衝液、沈殿防止剤及び分散剤、着色料、香料等を有する適切な水性又は非水性ビヒクルを包含し得る。固体形態は、例えば以下の成分又は類似の性質の化合物：微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲル若しくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；スクロース若しくはサッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料等の着香料を含み得る。
【００６１】
注射可能組成物は通常、注射可能滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩水又は当該技術分野で既知の他の注射可能担体に基づく。
【００６２】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末、坐剤の形態で、また徐放性配合物として存在し得る。
【００６３】
望ましい場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技法でコーティングされてもよい。或る特定の実施形態において、かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有し得る。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら多様であってもよく、利便性良く、単位の約１重量パーセント〜約６０重量パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上活性な投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又はスプレーとして、鼻腔内投与され得る。
【００６４】
錠剤、丸剤、カプセル等はまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味料を含有してもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上記タイプの材料の他に、脂肪油等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を変更させるように存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、有効成分の他に、甘味料としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びサクランボ香料又はオレンジ香料等の香味料を含有してもよい。胃腸管の上部を通る移行中の分解を防ぐために、組成物は、腸溶コーティングされた配合物であってもよい。
【００６５】
所望の治療が、局所塗布によって容易に到達可能な領域又は器官を含む場合に、医薬組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚へ局所塗布するために、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性構成成分を含有する適切な軟膏を用いて配合される。本発明の化合物の局所投与用の担体として、鉱油、石油（liquid petroleum）、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切なローション又はクリームを用いて配合され得る。適切な担体として、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。局所的経皮パッチ及びイオントフォレーシス投与についても記載する。
【００６６】
肺投与用の組成物として、式（Ｉ）の化合物又はその塩の粉末、並びに適切な担体及び／又は滑沢剤の粉末からなる乾燥粉末組成物が挙げられるが、これに限定されない。肺投与用の組成物は、当業者に既知の任意の適切な乾燥粉末吸入具デバイスから吸入され得る。
【００６７】
本発明の化合物はまた、腫瘍内注射、又は腫瘍血管系への直接的な注射によって投与され得る。局部投与、限局性投与又は全身投与もまた適切であり得る。４ｃｍを超える腫瘍に関しては、投与される容量は、約４ｍｌ〜１０ｍｌ（好ましくは、１０ｍｌ）であるのに対して、４ｃｍ未満の腫瘍に関しては、約１ｍｌ〜３ｍｌの容量が使用される（好ましくは、３ｍｌ）。単回用量として送達される頻回注射は、容量約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌを含む。外科的介入の場合、本発明を手術前に用いることで、手術不能な腫瘍を切除の対象にさせることができる。
【００６８】
組成物の投与は、プロトコル下で、かつ対象において炎症及び疼痛を低減するのに十分な投与量で実施される。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物中で、活性成分（複数の場合もある）は一般的に、投薬単位で配合される。投薬単位は、１日投与に関する投薬単位当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。
【００６９】
幾つかの実施形態において、特定の配合物に有用な量は、疾患、障害又は状態の重篤性、薬歴、個々の健康状態及び薬物に対する応答に依存する。幾つかの実施形態において、用量は、配合物の０．００１重量％〜約６０重量％の範囲である。
【００７０】
１個以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得る。
【００７１】
任意の様々な投与経路に関する配合物について、薬物の投与に関する方法及び配合物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985、及びRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005において、またAnsel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005において開示されている。
【００７２】
経口投与される組成物又は注射可能組成物用の上述の構成成分は、単なる代表例に過ぎない。
【００７３】
本発明の化合物はまた、徐放性形態で、又は徐放性薬物送達系から投与され得る。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、独立型の治療剤として、又は異なる作用機序を有する他の化学療法薬と併用して使用され得る。好ましい併用する化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、四硝酸トリプラチン、並びにデカルバジン及びテモゾラミドのような非古典的なアルキル化剤からなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物はまた、放射線療法と併用されてもよい。
【００７５】
本発明の第３の態様は、医薬としての、上記で開示するような式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００７６】
特に、式（Ｉ）の化合物は、発現又は機能のＲｈｏＪ／Ｃｄｃ４２レベルの増加（生理学的レベル又は所望のレベルに対して）と関連している疾患又は障害の治療において使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＲｈｏＪ−ＰＡＫの阻害剤として作用する場合があり、より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、原発性腫瘍性疾患又は転移性腫瘍性疾患、過形成、化生又は異形成等の前癌性状態、癌、癌転移、良性腫瘍、過剰増殖性障害、心筋症及び網膜障害の治療において使用され得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、黒色腫の治療において使用される。
【００７７】
下記において、本発明は、幾つかの実施例を用いて説明されるが、幾つかの実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなされると解釈されない。
【００７８】
以下の略称が、添付の実施例において以下で使用される：酢酸（ＡｃＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アンモニア（ＮＨ３）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、塩酸（ＨＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、室温（ｒｔ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体）、水（Ｈ２Ｏ）。
【実施例】
【００７９】
化学物質、材料及び方法
合成
市販の試薬及び溶媒は全て、供給業者から購入した場合には更なる精製なしで使用した。乾燥溶媒は、Sigma-Aldrich社から購入した。自動カラムクロマトグラフィー精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆ）を使用して、異なるサイズ（４ｇ〜最大１２０ｇ）の予め充填したシリカゲルカラム並びにシクロヘキサン及び酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、シクロヘキサン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）の漸増極性の混合物を用いて行った。
【００８０】
特性評価
ＢＢＩプローブ及びＺ−勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００システム（１Ｈに関して４００．１３ＭＨｚ）で、ＮＭＲ実験を実行した。溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）又は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用して、スペクトルを３００Ｋで取得した。１Ｈ−ＮＭＲに関して、データは、下記の通りに報告される：ケミカルシフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブル、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）及び積分値。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェース及び光ダイオードアレイ検出器を備えたＳＱＤ（単一四重極検出器）質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステムで実行した。ＰＤＡ範囲は、２１０ｎｍ〜４００ｎｍであった。分析は、ＶａｎＧｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８プレカラム（５×２．１ｍｍＩＤ、粒径１．７μｍ）を伴ってＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍＩＤ、粒径１．７μｍ）で実施した。移動相は、ＣＨ３ＣＯＯＨ（Ａ）で調節したｐＨ５のＨ２Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ及びｐＨ５．０のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃであった。分析方法１に関しては、移動相Ｂの比率を、３分で５％から９５％まで増加させた。分析方法２に関しては、移動相Ｂの比率を、３分で５０％から１００％まで増加させた。ポジティブモード及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を適用した。ＥＳＩは、ポジティブモード及びネガティブモードで適用した。試験した化合物は全て、ＮＭＲ及びＵＰＬＣ／ＭＳ分析によって、９０％以上の純度を示した。
【００８１】
作製及び実施例
【化２】
2020518595.tif 000009
【００８２】
反応Ａ．フェニルボロン酸（１当量）、Ｋ２ＣＯ３  ２Ｍ（２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）、１，４−ジオキサン、６０℃、マイクロ波、Ａｒ、１時間、収率＝７２％。反応Ｂ．アニリン誘導体（１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）、ｒａｃＢＩＮＡＰ（０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）、１，４−ジオキサン、Ａｒ、６０℃、マイクロ波、４時間。反応Ｃ．４，４，５，５−テトラメチルボロネート（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３  ２Ｍ（２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）、１，４−ジオキサン、１２０℃、マイクロ波、Ａｒ、２時間。反応Ｄ及び反応Ｅ’．ＨＣＯＯＮＨ４（４当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％）、ＭｅＯＨ、還流、Ｎ２、４時間、又はＨ−キューブ装置（Ｐｄ（ＯＨ）２カートリッジ、５０℃、５０ｂａｒ）。反応Ｄ’及び反応Ｅ．ＨＣｌ（４Ｍ）、１，４−ジオキサン、０℃〜室温、１時間。
【００８３】
【化３】
2020518595.tif 000010
【００８４】
反応１．１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トロフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１当量）、ＬＤＡ  ２Ｍ  ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（１．２当量）、ＴＨＦ（乾燥）、−７８℃〜室温、Ａｒ、１６時間、収率２８％。反応２．ビスピナコラトジボロン（１．３当量）、ＫＯＡｃ（２．８当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．１当量）、１，４−ジオキサン、８０℃、Ａｒ、３時間、収率８０％。
【００８５】
一般的な手順反応Ｂ．パラジウムを触媒とするアニリン誘導体カップリング
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｍｍｏｌ）及びｒａｃＢＩＮＡＰ（０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒフラッシング下で１０分間攪拌した。続いて、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体Ａ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の相当する置換アニリン（１ｍｍｏｌ）の溶液及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。反応混合物を、ＣＥＭ（商標）マイクロ波装置において、６０℃で４時間攪拌して、セライトの粗いパッチに通して濾過して、ＤＣＭですすいで、低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製により、中間体Ｂ．ｎを得た。
【００８６】
一般的な手順反応Ｃ．鈴木カップリング反応
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の一般的な手順Ｂから得られる化合物（１ｍｍｏｌ）、相当する４，４，５，５−テトラメチルボロネート（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３  ２Ｍ溶液（２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＣＥＭ（商標）マイクロ波装置において、１２０℃で２時間攪拌した。得られた粗製物を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍｌ）間で分配させて、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製により、中間体Ｃ．ｎを得た。
【００８７】
一般的な手順反応Ｄ及びＥ’．二重結合の還元
方法１．Ｎ２雰囲気下で、還元される化合物（１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（出発材料の２０重量％）の懸濁物を、反応が完了するまで、還流温度で攪拌した。触媒を、セライトの粗いパッチに通して濾別して、得られた濾液を低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製により、中間体Ｄ．ｎを得た。
【００８８】
方法２．ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中の出発材料０．０１Ｍ溶液は、Ｈ−キューブ装置において、反応が完了するまで、５０℃で５０ｂａｒのＨ２圧力下で、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃカートリッジに通して溶出させた。最終的な順相精製により、中間体Ｄ’．ｎを得た。
【００８９】
一般的な手順反応Ｄ’及びＥ．Ｂｏｃ排除
１，４−ジオキサン（２．６ｍｌ）中のＢｏｃ保護された化合物（１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１，４−ジオキサン（２．６ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液を滴加して、反応混合物を室温で１時間攪拌して、続いて、反応粗製物を低圧で濃縮乾固して、得られた粗製物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）とＮａＯＨ  ０．１Ｍ（２０ｍｌ）との間で分配させて、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製により、本発明の化合物を得た。
【００９０】
実施例１．Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−［６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物８）
【化４】
2020518595.tif 000011
【００９１】
工程１．２，４−ジクロロ−６−フェニル−ピリミジン（中間体Ａ）の合成
【化５】
2020518595.tif 000012
【００９２】
１，４−ジオキサン（２６．４ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１０００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６６５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（２０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３  ２Ｍ溶液（５．３ｍｌ、１０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＣＥＭ（商標）マイクロ波装置において、６０℃で１時間攪拌した。得られた粗製物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍｌ）間で分配させて、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＤＣＭ  １００／０から８５／１５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（８５７ｍｇ、収率７２％）。保持時間＝１．３８分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：２２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【００９３】
工程２．Ｎ１−（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（中間体Ｂ．１）の合成
【化６】
2020518595.tif 000013
【００９４】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｂに従って、中間体Ａ（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（１９１．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（２７２ｍｇ、収率６３％）。保持時間＝１．５６分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．６、２．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８７〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）。
【００９５】
工程３．５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）の合成
【化７】
2020518595.tif 000014
【００９６】
−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１５．６ｍｌ）中のシクロヘキサン（８．８ｍｌ、１７．５３ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソピロピルアミド２．０Ｍの溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（１５．６ｍＬ）中の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０００ｍｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌して、乾燥テトラヒドロフラン（１５．８ｍＬ）中のＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド（５８５５．６ｍｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、室温まで加温して、更に１６時間、室温で攪拌した。混合物を蒸発乾固して、残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を用いて溶かして（taken）、水（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製（ｃヘキサン／ＤＣＭ  １００／０から５０／５０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１３５４ｍｇ、収率２８％）。保持時間＝２．６６分（分析方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．４、１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｔｔ，Ｊ＝６．３、５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【００９７】
工程４．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）の合成
【化８】
2020518595.tif 000015
【００９８】
ジオキサン（１０．７ｍｌ）中の中間体１（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ビス−（ピナコラト）ジボロン（６０３．８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５０２．７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン錯体（１３９．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却した後、混合物を濾過して、得られた濾液を、低圧で濃縮乾固した。最終的な順相精製（ｃヘキサン／ＤＣＭ  ７０／３０から５０／５０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（４４８ｍｇ、収率８０％）。保持時間＝１．８５分（分析方法２）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０．２［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３１０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．２９（ｓ，１Ｈ）、３．６７〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３２〜１．１７（ｍ，１２Ｈ）。
【００９９】
工程５．５−［４−［４−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．１）の合成
【化９】
2020518595.tif 000016
【０１００】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体２（１１７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８５／１５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１０７．４ｍｇ、収率７４％）。保持時間＝２．５８分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．４［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
工程６．３−［４−［４−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ．１）の合成
【化１０】
2020518595.tif 000017
【０１０２】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順Ｄの方法２に従って、中間体Ｃ．１（６０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ｃヘキサン／ＴＢＭＥ  ９０／１０から７０／３０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（６０ｍｇ、収率９９％）。保持時間＝２．２２分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．４［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０３】
工程７．Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−［６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物８）の合成
【化１１】
2020518595.tif 000018
【０１０４】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｅに従って、中間体Ｄ．１（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ８０／２０から６０／４０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（４６ｍｇ、収率９５％）。保持時間＝１．９６分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例２．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物９）
【化１２】
2020518595.tif 000019
【０１０６】
工程１．２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−アミン（中間体Ｂ．２）の合成
【化１３】
2020518595.tif 000020
【０１０７】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｂに従って、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシアニリン（５５．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５／５から７５／２５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（８６．８ｍｇ、収率６３％）。保持時間＝１．３９分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３１２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
工程２．５−［４−（４−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．２）の合成
【化１４】
2020518595.tif 000021
【０１０９】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順Ｃに従って、中間体Ｂ．２（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び中間体２（１１９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（６４．７ｍｇ、収率４４％）。保持時間＝２．３７分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１０】
工程３．３−［４−（４−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ．２）の合成
【化１５】
2020518595.tif 000022
【０１１１】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法２に従って、中間体Ｃ．２（６５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ｃヘキサン／ＴＢＭＥ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（４０ｍｇ、収率６２％）。保持時間＝１．９４分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０、３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１１２】
工程４．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物９）の合成
【化１６】
2020518595.tif 000023
【０１１３】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｅに従って、中間体Ｄ．２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ８５／１５から６５／３５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（３１ｍｇ、収率９９％）。保持時間＝０．４９分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
実施例３．Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物１０）
【化１７】
2020518595.tif 000024
【０１１５】
工程１．Ｎ１−（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｂ．３）の合成
【化１８】
2020518595.tif 000025
【０１１６】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｂに従って、中間体Ａ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミン（１８１．５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（２４６ｍｇ、収率５７％）。保持時間＝１．７３分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９９〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、２．５、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
工程２．５−［４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．３）の合成
【化１９】
2020518595.tif 000026
【０１１８】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．３（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体２（１９９．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８５／１５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１０９．２ｍｇ、収率４３％）。保持時間＝２．６５分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．３［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６５〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
工程３．３−［４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ．３）の合成
【化２０】
2020518595.tif 000027
【０１２０】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法２に従って、中間体Ｃ．３（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ｃヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１２ｍｇ、収率１２％）。保持時間＝２．３５分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．７７（ｍ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４５（ｍ，１１Ｈ）。
【０１２１】
工程４．Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物１０）の合成
【化２１】
2020518595.tif 000028
【０１２２】
表題の化合物は、一般的な手順反応Ｅに従って、中間体Ｄ．３（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ９５／５から４５／５５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１６ｍｇ、収率６１％）。保持時間＝２．０７分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．５［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．９４〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例４．Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物１１）
【化２２】
2020518595.tif 000029
【０１２４】
工程１．２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−アミン（中間体Ｂ．４）の合成
【化２３】
2020518595.tif 000030
【０１２５】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｂに従って、中間体Ａ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びｍ−メトキシアニリン（１５４μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  １００／０から８５／１５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１５０ｍｇ、収率３６％）。保持時間＝１．５２分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３１２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
工程２．５−［４−（３−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．４）の合成
【化２４】
2020518595.tif 000031
【０１２７】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．４（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び中間体２（１１９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（６５．０ｍｇ、収率４４％）。保持時間＝２．４０分（方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４５９．２。
【０１２８】
工程３．３−［４−（３−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ．４）の合成
【化２５】
2020518595.tif 000032
【０１２９】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法２に従って、中間体Ｃ．４（６５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ｃヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（３２．６ｍｇ、収率５０％）。保持時間＝２．１３分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｐ，Ｊ＝３．９、３．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、２．９９〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１３０】
工程４．Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（３−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物１１）の合成
【化２６】
2020518595.tif 000033
【０１３１】
表題の化合物は、一般的な手順反応Ｅに従って、中間体Ｄ．４（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ８５／１５から６０／４０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（３９ｍｇ、収率８２％）。保持時間＝１．９１分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄｔ，Ｊ＝５．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜１．６７（ｍ，３Ｈ）。
【０１３２】
実施例５．Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物１２）
【化２７】
2020518595.tif 000034
【０１３３】
工程１．４−［４−［４−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．５）の合成
【化２８】
2020518595.tif 000035
【０１３４】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８５／１５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１０７．４ｍｇ、収率７４％）。保持時間＝２．５８分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．４［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１３５】
工程２．Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン（中間体Ｄ’．５）の合成
【化２９】
2020518595.tif 000036
【０１３６】
表題の化合物は、一般的な手順反応Ｄ’に従って、中間体Ｃ．５（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して得られた（８４ｍｇ、収率９９％）。保持時間＝０．７２分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．５［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７２．２。得られた固体は、如何なる更なる精製手順なしで、次工程で使用した。
【０１３７】
工程３．Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物１２）の合成
【化３０】
2020518595.tif 000037
【０１３８】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｅ’の方法１に従って、中間体Ｄ’．５（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ７０／３０から５０／５０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（５４ｍｇ、収率６４％）。保持時間＝１．９８分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８３〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１２．２、３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．７７（ｔｔ，Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１２．１、２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０、１２．５、４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３９】
実施例６．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物１３）
【化３１】
2020518595.tif 000038
【０１４０】
工程１．４−［４−（４−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．６）の合成
【化３２】
2020518595.tif 000039
【０１４１】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．２（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５から７５／２５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１０４．７ｍｇ、収率８９％）。保持時間＝２．２４分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９９〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝４．０、３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４２】
工程２．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体Ｄ’．６）の合成
【化３３】
2020518595.tif 000040
【０１４３】
表題の化合物は、一般的な手順反応Ｄ’に従って、中間体Ｃ．６（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して得られた（８０ｍｇ、収率９９％）。保持時間＝０．６０分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３５９．２。得られた固体は、如何なる更なる精製手順なしで、次工程で使用した。
【０１４４】
工程３．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物１３）の合成
【化３４】
2020518595.tif 000041
【０１４５】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｅ’の方法１に従って、中間体Ｄ’．６（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ８５／１５から５０／５０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（５２．５ｍｇ、収率６４％）。保持時間＝１．８７分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．３［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，Ｊ＝１１．４、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．２、２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｑｄ，Ｊ＝１２．２、４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例７．Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物１４）
【化３５】
2020518595.tif 000042
【０１４７】
工程１．４−［４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．７）の合成
【化３６】
2020518595.tif 000043
【０１４８】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０まで）により、表題の化合物が得られた（１５５．１ｍｇ、収率８９％）。保持時間＝２．４８分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．３［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０３〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、２．７、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．８１〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
工程２．４−［４−［３−（ジメチルアミノ）アニリノ］−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ．７）の合成
【化３７】
2020518595.tif 000044
【０１５０】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法１に従って、中間体Ｃ．７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１４９ｍｇ、収率９９％）。保持時間＝２．３０分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．４［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４７４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９、２．１、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、２．５、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、１．７３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５１】
工程３．Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−［６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物１４）の合成
【化３８】
2020518595.tif 000045
【０１５２】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｅに従って、中間体Ｄ．７（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ９５／５から６０／４０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（３９．６ｍｇ、収率３４％）。保持時間＝１．９７分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１〜６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｑｄ，Ｊ＝１２．３、４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５３】
実施例８．Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物１５）
【化３９】
2020518595.tif 000046
【０１５４】
工程１．４−［４−（３−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ．８）の合成
【化４０】
2020518595.tif 000047
【０１５５】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．４（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８５／１５まで）により、表題の化合物が得られた（２４１．２ｍｇ、収率９１％）。保持時間＝２．３１分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．６７〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１５６】
工程２．４−［４−（３−メトキシアニリノ）−６−フェニル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ．８）の合成
【化４１】
2020518595.tif 000048
【０１５７】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法１に従って、中間体Ｃ．８（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１２０ｍｇ、収率５０％）。保持時間＝２．１１分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．４［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：４６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、２．５、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝１１．４、３．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｑｄ，Ｊ＝１２．４、４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
工程３．Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−（４−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（化合物１５）の合成
【化４２】
2020518595.tif 000049
【０１５９】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｅに従って、中間体Ｄ．８（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＮＨ３  １Ｍ  ＭｅＯＨ  ４：１  ９５／５から５０／５０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（８０．１ｍｇ、収率８９％）。保持時間＝１．８５分（分析方法１）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．６［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．２、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．２、３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．１、２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．２、４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６０】
実施例９．Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（６−フェニル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物１６）
【化４３】
2020518595.tif 000050
【０１６１】
工程１．Ｎ１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（中間体Ｃ．９）
【化４４】
2020518595.tif 000051
【０１６２】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｃに従って、中間体Ｂ．１（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（９１．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０から７０／３０まで）により、表題の化合物が得られた（３７．１ｍｇ、収率２８％）。保持時間＝１．７０分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３．５［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８１〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．７１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
工程２．Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ１−（６−フェニル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物１６）
【化４５】
2020518595.tif 000052
【０１６４】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法２に従って、中間体Ｃ．９（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５から７５／２５まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（２７ｍｇ、収率７７％）。保持時間＝１．４８分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．５［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３７５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８３〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．１、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｄｑ，Ｊ＝１０．７、５．８、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，５Ｈ）、１．９６〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
実施例１０．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリミジン−４−アミン（化合物１７）
【化４６】
2020518595.tif 000053
【０１６６】
工程１．２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−アミン（中間体Ｃ．１０）
【化４７】
2020518595.tif 000054
【０１６７】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順Ｃに従って、中間体Ｂ．２（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（７４．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  １００／０から８０／２０まで）により、表題の化合物が得られた（４４．２ｍｇ、収率４３％）。保持時間＝１．５４分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０．５［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３６０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ，５Ｈ）、２．７１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
工程２．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリミジン−４−アミン（中間体１７）
【化４８】
2020518595.tif 000055
【０１６９】
表題の化合物は、先に記載した一般的な手順反応Ｄの方法２に従って、中間体Ｃ．１０（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して得られた。最終的な順相精製（シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  ９０／１０から７０／３０まで）により、純粋な表題の化合物が得られた（１６ｍｇ、収率３８％）。保持時間＝１．３１分（分析方法２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．５［Ｍ−Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］＋算出値：３６２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３、４．２、２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．３、３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】
細胞生存度アッセイ
細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００００個の細胞／ウェルで播種して、５％ＣＯ２で、３７℃にて２４時間インキュベートした。一晩インキュベートした後、細胞を、阻害剤（１．２５μＭ〜５０μＭ）単独で又は２０μＭのシスプラチンとともに、２４時間処理した。細胞生存度は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイキット（Promega社、ウィスコンシン州マディソン）を使用して、製造業者の説明書に従って決定した。発光は、ＤＴＸ  ８００マイクロプレートリーダー（Coulter社）を使用して測定した。最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出した。アッセイは、３回の独立した実験を行うことによって実施した。
【０１７１】
結果を表１に示す。
【０１７２】
【表２】
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【０１７３】
アポトーシスに関するフローサイトメトリー分析
およそ１×１０６個の黒色腫細胞を、阻害剤で２４時間処理して、続いて、トリプシン処理して、ＰＢＳで洗浄して、単一細胞懸濁液を、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ−アネキシンＶ及びヨウ化ピロピジウム（ＰＩ）（Ｖ１３２４５；Invitrogen社）とともに、製造業者のプロトコルに従ってインキュベートし、フローサイトメトリー分析に付した。全ての場合において、細胞残屑は、前方散乱及び側方散乱分析に基づいて除外した（gated out：ゲートアウトした）。ＦｌｏｗＪｏ（オレゴン州アシュランド）を使用して、データを分析した。結果を図１に示し、ここで、ＷＭ３２４８黒色腫細胞を、表示した用量の化合物１（ＡＲＮ１２４０５）で処理し、アネキシンＶ及びＰＩを使用して、フローサイトメトリーによって、アポトーシスを測定した。
【０１７４】
Ｃｄｃ４２活性アッセイ
Ｃｄｃ４２活性化アッセイは、製造業者のプロトコルに従って実施した（Cell Biolabs社、カリフォルニア州サンディエゴ）。簡潔に述べると、阻害剤で処理した細胞を溶解して、ＧＤＰ又はＧＴＰγＳを負荷した。ＰＡＫ１  ＰＢＤドメインとコンジュゲートされたアガロースビーズは、ＧＴＰ結合された場合のみ、Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ、又はＲｈｏＪはプルダウンした。続いて、溶解産物を、表示したＡｂｓで免疫ブロットした。結果を図２に示す。特に、Ｃｄｃ４２活性化アッセイを使用して、ＰＡＫとカップリングしたビーズと相互作用するＲｈｏＪの能力を阻害剤が阻止するかどうかを決定した。簡潔に述べると、細胞を化合物１（ＡＲＮ１２４０５）で処理して、細胞溶解産物を作製し、ＰＡＫとカップリングしたビーズとともにインキュベートした。免疫沈降したタンパク質をＳＤＳ  ＰＡＧＥに付して、（Ａ）ＲｈｏＪ抗体、（Ｂ）Ｃｄｃ４２抗体、（Ｃ）Ｒａｃ１抗体で免疫ブロットし、（Ｄ）細胞を、１０μｍ又は５０μｍの濃度で、ＲｈｏＪ相互作用阻害剤のパネルの１つで処理した（図２を参照、パネルＡ〜パネルＤ）。溶解産物を作製し、ＰＡＫとカップリングしたビーズとともにインキュベートして、免疫沈降したタンパク質を、ＲｈｏＪ抗体で免疫ブロットした。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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