(57)【要約】  本発明は、スタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む、シヌクレイノパチー障害の治療に有用である、組合せ医薬、組成物、および方法について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シヌクレイノパチーの治療を必要とする患者における前記治療のための方法であって、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、スタチンを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記スタチンが、０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で前記患者に投与され、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スタチンが、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇと等価な１日用量で投与される、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇと等価な１日用量で投与される、フルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で投与される、ロバスタチン；ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇと等価な１日用量で投与される、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから６０ｍｇの１日用量で投与される、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから４０ｍｇの１日用量で投与される、シンバスタチン；ならびに２．５ｍｇから４０ｍｇの１日用量で投与される、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択され；
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１５ｍｇ、０．３７５ｍｇから１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、０．３７５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇからなる群から選択される範囲と等価な１日用量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記スタチンが、医薬担体またはビヒクルと混合して、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、フルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；５ｍｇから８０ｍｇの単位当たりの量の、ロバスタチン；ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；プラバスタチンナトリウム２．５ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから４０ｍｇの単位形態当たりの量の、シンバスタチン；ならびにロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物で前記患者に投与され；
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、および３ｍｇから６ｍｇからなる群から選択される範囲と等価な単位形態当たりの量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む単位剤形の医薬組成物で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記スタチンが、２．５ｍｇから４０ｍｇの単位形態当たりの量の、ロスバスタチンカルシウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、固定用量配合剤（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）中、単回投与単位形態（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）で、前記患者に同時に投与され、
前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４、５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記単回投与単位形態で医薬担体またはビヒクルと混合して、混合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記単位形態では、前記スタチンが、即時放出向けに医薬担体またはビヒクルと混合して、５ｍｇから８０ｍｇの量の、アトルバスタチンカルシウム三水和物；１０ｍｇから８０ｍｇの量の、フルバスタチンナトリウム；１０ｍｇから４０ｍｇの量の、ロバスタチン；０．５ｍｇから４ｍｇの量の、ピタバスタチンカルシウム；５ｍｇから８０ｍｇの量の、プラバスタチンナトリウム；２．５ｍｇから８０ｍｇの量の、シンバスタチン；および２．５ｍｇから４０ｍｇの量の、ロスバスタチンカルシウムからなる群から選択され；
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、持続放出向けに医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから２０ｍｇと等価な量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記単位形態では、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物が、１．５ｍｇから６ｍｇの量の、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記単位形態では、前記スタチンが、２．５ｍｇから４０ｍｇの量の、ロスバスタチンカルシウムであり、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物が、１．５ｍｇから２０ｍｇの量の、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記単位形態では、前記プラミペキソール二塩酸塩一水和物が、１．５ｍｇから６ｍｇの量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体を伴う認知症、アルツハイマー病、レビー小体を伴うＡＤの亜型、多系統萎縮症、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、およびグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に伴うパーキンソン病の障害からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
スタチンならびに６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む、組合せ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）。
【請求項１３】
スタチンならびに６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体またはビヒクルをさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の組合せ医薬、または請求項１３に記載の医薬組成物、およびそれを必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療についての取扱説明書を含むキット。
【請求項１６】
前記スタチンは０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で存在し、
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で存在する、請求項１２に記載の組合せ医薬、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記スタチンは０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で存在し、
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇと等価な１日用量で存在する（Ｓ）−エナンチオマーである、請求項１２に記載の組合せ医薬、または請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年７月３日出願の米国仮特許出願第６２／５２８，２０４号の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、シヌクレイノパチー、すなわち、ヒト中枢神経系の神経変性障害の治療、特にアルファ−シヌクレインオリゴマー形成および凝集に起因する神経毒性プロセスの治療の分野に関する。
【０００３】
本発明の目的
本発明は、スタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、固定用量配合剤（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）を含めた組合せ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）、ならびに、シヌクレイノパチー、特にヒトにおけるアルファ−シヌクレインのＣＮＳ神経毒性作用の治療のためのその使用に関する。本発明の好ましい実施形態は、ヒトにおけるプラミペキソールのシヌクレイノパチー修飾能力を増大させるためのスタチンの使用を含み、したがって、安全であるとともに許容できる用量で少なくとも疾患進行の減速が可能となる。
【０００４】
定義
−  「ＣＮＳ」：中枢神経系。
−  「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時放出。
−  「ＥＲ」：組成物からの有効成分の持続放出。
−  「ＧＩ」：胃腸。
−  「ＡＥ」：有害事象。
−  「ＳＮＣＡ」：シヌクレイン−アルファまたはアルファ−シヌクレイン。
−  「ＭＳＡ」：多系統萎縮症。
−  「ＰＤ」：パーキンソン病。
−  「ＬＢＤ」：レビー小体型認知症。
−  「ＴＴＳ」：経皮治療システム。
−  「シヌクレイノパチー」：脳内のアルファ−シヌクレイン（α−シヌクレイン）の異常な蓄積、プロセシング、および拡散によって特徴付けられる疾患。シヌクレイノパチー（α−シヌクレイノパチーとも呼ばれる）は、限定されないが、パーキンソン病、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＬＢＤ）、レビー小体を伴う認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ）（ＤＬＢ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体を伴うＡＤの異形（Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ＡＤ）、多系統萎縮症、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、およびグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に伴うパーキンソン病の障害、が含まれる神経変性疾患である。
−  「脂質異常症」：血中の、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドの各濃度の上昇、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって現れることがある、リポタンパク質の過剰生産または欠乏を含めて、リポタンパク質代謝の障害、ならびに、スタチンが適応されるその他の血液障害。
−  「プラミペキソール」：特に明記しない限り、（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン有効成分自体を指定し、遊離塩基およびその塩および溶媒和物を含む、一般用語。
−  「スタチン」：その７位を介して炭素環式構造または複素環式構造に結合している３，５−ジヒドロキシヘプタンカルボン酸または３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エンカルボン酸の構造を有し、場合によってはその５−ラクトンの形態である、化合物のクラスであり、脂質異常症を治療する医薬として使用される。
−  「有効スタチン用量／単位形態当たり（または単位形態当たりの用量）」および「有効スタチン１日用量」：０．５ｍｇから８０ｍｇの単位形態当たりのスタチン用量またはスタチン１日用量。各スタチンの構造にしたがい、前記用量範囲は、遊離酸の当量、特定の塩の当量、またはラクトンの場合はラクトン自体を指す。
−  「有効プラミペキソール用量／単位形態」：プラミペキソール二塩酸塩一水和物の少なくとも０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の単位形態当たりの用量。
−  「有効なプラミペキソール１日用量」：用量設定期間中に使用される用量を含む（プラミペキソール二塩酸塩一水和物での）１日用量、すなわち、ＰＤの対症療法に対して承認されている１日用量と少なくとも同程度（プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ／日から４．５ｍｇ／日）。
−  「６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン」：ラセミ体、化学的には（Ｒ，Ｓ）−６−プロピルアミノ−４、５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンとして、（Ｒ）−立体異性体、化学的には（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（「デクスプラミペキソール」、ＩＮＮ）として、および（Ｓ）−立体異性体、化学的には（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（「プラミペキソール」、ＩＮＮ）として、入手可能なキラル化合物。これら３つの化学物質は、それぞれその酸付加塩および溶媒和物として分離が可能な塩基性物質である。プラミペキソール二塩酸塩一水和物はまた、そのＵＳＡＮ「塩酸プラミペキソール」でも知られている。本明細書で使用される場合、「６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン」とは、特に指定しない限り、プラミペキソール、デクスプラミペキソール、ラセミ体、およびプラミペキソール／デクスプラミペキソール混合物（（Ｓ）／（Ｒ）混合物））または組合せ（（Ｒ）−（Ｓ）の組合せ）からなる群から選択されるメンバーを指す。６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの１日および単位形態当たりの用量は、デクスプラミペキソール、（Ｒ）−（Ｓ）の組合せおよび（Ｓ）／（Ｒ）混合物と呼ばれる場合も、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の当量として表される。
−  「（Ｒ）／（Ｓ）混合物」：この用語は、本発明による有効成分として使用されるデクスプラミペキソール／プラミペキソールの物理的混合物を示す。
−  「（Ｓ）−エナンチオマー」：この用語は、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量（１日または単位形態当たり）に関連して本明細書で使用される場合、前記（６）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンにおいて、そのドーパミン作用を主として担う、前記用量に含まれる（Ｓ）−立体異性体を示す。より具体的には、「Ｓ−エナンチオマー」とは、単独で使用されるプラミペキソールからこれを区別するために、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩で存在するＳ−立体異性体を示すために、および同様に、（Ｓ）成分として、（Ｓ）／（Ｒ）混合物または（Ｓ）−（Ｒ）の組合せで存在するプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を示すために、本明細書では使用される。
−  「有効な６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量／単位形態」：プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３０００ｍｇと等価な、上で定義の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの単位形態当たりの所定の用量または用量範囲、この場合、プラミペキソールは、それ自体または（Ｓ）−エナンチオマーとして、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇと等価な量で存在する。
−  「有効な６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの１日用量」：上記で定義の、有効プラミペキソール、それ自体または（Ｓ）−エナンチオマーとしての１日用量を含む、上で定義の、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．３７５ｍｇから３０００ｍｇの１日用量。
【０００５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、互いに交換可能であり、限定であることを意図しない。
【０００６】
種々の実施形態の説明が「含む」という用語を使用する場合、当業者であれば、本開示は「から本質的になる」または「からなる」という言語を使用して代替的に記載されるかかる実施形態も企図することを理解するであろう。
【背景技術】
【０００７】
アルファ−シヌクレインは、ＳＮＣＡ（シヌクレイン−アルファ）遺伝子によってコードされる１４０個のアミノ酸から構成されるタンパク質であるが、ヒト脳で多量に、他の種々の器官では程度は低いが、発現する。脳では、アルファ−シヌクレイン（以下、「シヌクレイン」とも呼ばれる）は、神経終末、特に皮質、海馬、黒質および小脳で主に見られ、これらの部位で神経伝達物質放出の調節に寄与し、末梢血流に移行し（ＭａｒｑｕｅｓおよびＯｕｔｅｉｒｏ、２０１２）、一部はＣＮＳ由来のエキソソーム小胞でパッケージされている（Ｓｈｉら、２０１４）。
【０００８】
普通の状況下では、この可溶性タンパク質は、凝集に抵抗する、安定に折りたたまれた四量体を形成している。しかし、ある特定の病的状態では、未知の理由により、アルファ−シヌクレインはオリゴマー化し、凝集する（原線維の形成または「線維化」を伴う）。この異常な経路に沿ったどこかで、有毒なシヌクレイン種が形成されると考えられているが、これは末梢（全身）循環にも移行し、エキソソーム内で運搬される。
【０００９】
アルファ−シヌクレインの異常なオリゴマー化および凝集は、シヌクレイノパチー、とりわけ、パーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に伴うパーキンソン病の障害、多系統萎縮（ＭＳＡ）、ある型のアルツハイマー病（ＡＤ）、および「シヌクレイノパチー」とまとめて呼ばれる他のいくつかの障害の原因であると考えられている。アルファ−シヌクレインは、脳に特に豊富であるユビキタスタンパク質であり、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、およびその他の神経変性障害の病因において中心的な役割を演じていると想定されてきた（Ｋｉｍら  ２００４）。
【００１０】
それほど多くはないが、他のいくつかの障害もまた、シヌクレイノパチーと考えられてきた。これには、ハラーフォルデン−スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、および外傷性脳損傷のいくつかの症例が含まれる。ハラーフォルデン−スパッツ症候群の場合、症状はパーキンソン病の障害、ジストニア、嚥下障害／構音障害、手足の硬直／こわばり、認知症、および痙縮を含む。
【００１１】
現在、多くの人が、シヌクレインの凝集にいたるプロセスがこれらの障害で発生する神経損傷および破壊にとって重要であるかもしれないと考えている。
【００１２】
スタチンは、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの錠剤で入手可能で、１０ｍｇから８０ｍｇの１日用量で投与される、アトルバスタチン；経口投与向けで、フルバスタチン２０ｍｇ、４０ｍｇもしくは８０ｍｇと等価なフルバスタチンナトリウムを含有するカプセルで入手可能で、またはフルバスタチン８０ｍｇと等価なフルバスタチンナトリウムを含有するＥＲ錠剤で入手可能で、２０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で投与される、フルバスタチン；２０ｍｇおよび４０ｍｇの錠剤で入手可能で、推奨投与範囲１０〜８０ｍｇ／日で投与される、ロバスタチン；１ｍｇ、２ｍｇ、および４ｍｇの錠剤で入手可能で、１ｍｇから４ｍｇの範囲の１日用量で１日１回投与される、ピタバスタチン；１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇの錠剤で入手可能で、１０ｍｇから８０ｍｇの１日用量で投与される、プラバスタチン；５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの錠剤で入手可能で、５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから４０ｍｇの１日用量で投与される、シンバスタチン；ならびに５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇの錠剤で入手可能で、５ｍｇから４０ｍｇの１日用量範囲で投与される、ロスバスタチンが、脂質異常症に、特に血中総コレステロール、血中ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの各レベルの低下に、ならびにＨＤＬコレステロール値を上昇させるのに、適応される。
【００１３】
ほとんど３０年間、スタチンは、特に心臓発作、脳卒中、およびある特定の動脈血管再生術のリスクを低減するために、心血管疾患の一次および二次予防において安全かつ有効であると考えられてきた。
【００１４】
培養ヒト細胞ならびに動物モデルでの研究により、このクラスの薬物は、コレステロール降下薬の標的器官である肝臓によって多量になお選択的に取り込まれることが示されてきた。肝臓内では、ロスバスタチンなどのスタチンの脂質修飾効果は、細胞表面上の肝ＬＤＬ受容体の数を増やしてＬＤＬの取り込みや異化を促進する結果として、ならびに、超低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の肝合成を阻害することによって、生じると現在考えられている。
【００１５】
スタチンは、３−ヒドロキシ３メチルグルタリルコエンザイムＡをコレステロール合成の前駆体であるメバロネートに転換する律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの競合的阻害剤として選択的に作用する（例えば、処方情報、クレストール［ロスバスタチンカルシウム］錠剤を参照されたい。改訂：２０１６年５月２０日）。
【００１６】
シヌクレイノパチーの治療の有力候補として考慮することが現在提案されている薬剤には、単独でまたは種々の薬物との組合せで、プラミペキソールおよびその類似体が含まれる。プラミペキソールは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８８６，８１２号に記載の合成アミノチアゾール誘導体である。これはドーパミン自己受容体アゴニスト（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＣＳおよびＭｉｅｒａｕ  Ｊ、１９８７）であり、１９９０年代後半以来、パーキンソン病（ＰＤ）の対症療法に対して、３回に分けて均等に分割された用量で投与される、０．３７５ｍｇ／日から４．５ｍｇ／日の範囲の用量で、承認されている（Ｍｉｒａｐｅｘ処方情報、２０１６年７月）。
【００１７】
さらに最近では、プラミペキソールによって、ＰＤの種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞モデルおよびｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで、また第Ｉ相試験で神経保護効果を発揮することができると、報告され始めた（ＵＳ２０１３／０１１６２９２、下を参照のこと）。これらの保護効果を生じることができるメカニズムは不透明なままである。残念なことに、動物モデルでのプラミペキソールの保護効果は概して小さく、ヒトへの投与について安全であるとともに許容できるとみなされるよりも高い用量を必要とする。したがって、プラミペキソールでは、５３５人のＰＤ患者が関与する無作為化対照臨床治験において神経保護（すなわち、疾患修飾）活性を証明することができなかったことは驚くには当たらない（Ｓｃｈａｐｉｒａ  ＡＨ  ２０１３）。
【００１８】
プラミペキソール治療によって、ＰＤ患者の末梢血から採取したエキソソーム内に含有されるアルファ−シヌクレイン（以下「シヌクレイン」と名付ける）種の濃度が改変されることも報告されてきた（Ｂａｒ−Ｏｎら  ２００８、Ｌｕｏ  ＨＴら  ２０１６）、すなわち、この障害に罹患している人々の脳に発生する特徴的な病理学的変調を示すと考えられる変化（Ｓｈｉら、２０１４）である。それにもかかわらず、このようなシヌクレインバイオマーカーの変化は、大きさにおいて比較的中程度に現れ、プラミペキソールの最大推奨用量まで漸増したものにおいてのみ生じた。前述の知見によって、プラミペキソール単剤療法は、ＰＤ型のシヌクレイノパチー障害の患者の神経保護療法に対する安全かつ有効なアプローチではないという見解がさらに支持される。
【００１９】
（Ｒ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の神経保護活性は、顕著にドーパミン作動性ではないが、ＵＳ２０１３／０１１６２９２に開示されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。この文書によれば、前記（Ｒ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、神経変性の進行を減速することによりおよび／または神経細胞死を防ぐことにより、作用する。しかし、プラミペキソールの（Ｒ）−異性体のこの作用可能性に関するさらなる言及は当該文献にはなかった。
【００２０】
（Ｒ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（デクスプラミペキソールとも呼ばれる）およびその薬学的に許容される塩、特にデクスプラミペキソール二塩酸塩一水和物の合成は、米国２０１２／０２５３０４７に記載されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
治療有効量の（Ｒ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物と、治療有効量の（Ｓ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物とを含む医薬組成物からなる、（Ｓ）−（Ｒ）組合せおよび（Ｓ）／（Ｒ）混合物は、ＰＤの治療に有用であることが、ＵＳ２００８／００１４２５９００１４２５９（米国特許第８，０１７，５９８号）に開示されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。特に、米国特許第８，０１７，５９８号には、それを必要とする対象に、Ｓ（−）プラミペキソール約０．１２５ｍｇから約１．５ミリグラムと組み合わせたＲ（＋）プラミペキソール１００ミリグラムから約３，０００ミリグラムを投与するとことを含む、パーキンソン病またはその症状の進行を治療および遅延させる方法、が開示されている。ＵＳ２００８／００１４２５９によれば、両方のエナンチオマーは、脳細胞、脊髄、およびミトコンドリアに蓄積するその能力により神経保護効果を付与することができ、これらの部位では、プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性とはかかわりなく神経機能に好ましい効果を発揮する。前記文書では、神経保護剤としての前記組成物、およびデクプラミペキソール最大５０００ｍｇと組み合わせたプラミペキソール約０．０６２５ｍｇから約６ｍｇの治療有効量が提案されている。しかし、この文書では、そのドーパミン作用に起因するプラミペキソールの有害な作用が強調され、プラミペキソールの低用量に特権を与える傾向があり、このことは、ほぼ同時期のＷＯ２００８／１１３００３文書においても同じ出願人によっても確認されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。また、この場合、プラミペキソール（Ｓ）／（Ｒ）異性体の組合せまたは混合物のこういった使用に関してさらに触れることは当該文献にでてくることはなかった。
【００２２】
残念なことに、シヌクレイノパチー患者へのプラミペキソールの投与に伴う制限が、一部の動物モデルで予測された潜在的により高い神経保護用量でこれを使用することを難しくしている。まず、シヌクレイン関連神経毒性に対するその推定上の有益な効果を説明するメカニズムについては、完全には理解できないままである。第二に、動物モデルの研究での効果量は小さい傾向があり、比較的高い薬物用量でのみ生じる。両方の状況は、ＰＤ患者におけるエキソソームシヌクレインのプラミペキソール誘導性の変化に関する上記報告でも観察されており、こういった変化は、最高−４．５ｍｇ／日−推奨／承認用量のプラミペキソールの投与に伴うものであった。
【００２３】
Ｌｕｏらによる前述の報告（２０１６）では、治療用量のプラミペキソールでのパーキンソン病患者の治療によって、アルファ−シヌクレインの相対発現が有意に低下したが（治療前の値と比較して）、効果の大きさは小さかった。より高用量のプラミペキソールはより効果があった可能性があるが、嘔吐や重度の吐き気などの副作用によってより高用量の使用は不可能である。例えば、Ｃｏｒｒｉｇａｎら（２０００）は、プラミペキソール５ｍｇ／日の用量によって、推奨最大用量４．５ｍｇ／日よりも少しも高くないが、患者の７６％で吐き気を患者の３９％で嘔吐を引き起こしたと報告している。さらに、おそらく許容できないＧＩ有害事象のために、患者の３６％が試験を完了することができなかった。
【００２４】
したがって、プラミペキソールによる、シヌクレイノパチーに罹患している患者の安全で長期の効果的な治療を提供するという問題は、かかる患者向けの現行の公知の治療計画によって致命的障害の進行が著しく遅れることはないので、まだ解決されていない。
【発明の概要】
【００２５】
本発明者らは、ＰＤなどシヌクレイノパチー障害の患者の末梢血中のシヌクレインエキソソームバイオマーカーに対する（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（プラミペキソール）の効果が、スタチンの同時投与により実質的かつ予想外に増大することを発見した。効果量が臨床的に著明となるだけではなく、両薬物の用量要件はこの場合、ヒト対象にとって安全であるとともに許容可能と考えられる範囲に含まれる。本発明では、プラミペキソールにスタチンを加えた組合せによって、かかる患者の基本的な変性疾患プロセスが臨床的に意義のある程度まで安全に阻止される。
【００２６】
前述の知見は特に驚くべきことである、なぜなら、以下の通りであるからである、
−  アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチンなどのスタチンは、脂質低下剤として１９８０年代後半初頭に、承認された；
−  ＰＤモデルにおける神経保護活性（Ｏｒｒ  ＪＤ）およびニューロン性アルファ−シヌクレイン凝集の低下（Ｂａｒ−Ｏｎら）については２００８年から知られていた；
−  スタチンおよび、プラミペキソールを含めて、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの組合せが、シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与された場合、疾患修飾であった可能性があると推察した者はいなかった；
−  ＰＤまたは類似のシヌクレイノパチー障害の人々に疾患修飾効果を付与すると、またはこのタイプのＣＮＳ障害の任意の末梢エキソソームバイオマーカーに影響を与えると、文書記録されていたスタチンはまったくなかった；
−  プラミペキソールなどの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、スタチンの脂質低下効果にとって重要であると考えられるメバロン酸経路に対する既知の効果を有していない；実際、スタチンおよびプラミペキソールなどの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、異なる、本質的に非相互作用的な方法で取り込まれ、代謝され、排泄される；
−  スタチンとしてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および、プラミペキソールとしてのドーパミンアゴニストは、異なる手段で異なる身体システムに対して作用して、ヒト対象に異なる臨床効果を生みだす；
−  ロスバスタチンもＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤クラスの他の任意の薬剤もいずれも、プラミペキソールもしくはその異性体またはそれらの混合物の任意の薬理作用に対して相乗効果を発揮することは知られていない；ならびに
−  これら２種の薬物を神経保護の目的でＰＤ型患者に同時投与することを、誰も提案していなかった。
【００２７】
また、スタチンの同時投与により、プラミペキソールの効果量が臨床的に著明となることに加えて、どの薬物の用量要件もヒト対象にとって安全で受忍可能と考えられる範囲に含まれることもわかった。これらの知見は、プラミペキソール、その立体異性体、およびそれらの混合物にスタチンを加えた組合せによって、シヌクレイノパチー障害における基本的な変性疾患プロセスが臨床的に意義のある程度まで安全にさえぎられることを示している。
【００２８】
プラミペキソールにスタチンを加えた組合せは、パーキンソン病のシヌクレイノパチー障害に罹患している人々にとって初めての神経保護治療として機能する、すなわち、長い間求められていたが、これまで達成されなかったゴールである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
したがって、本発明は、シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、有効な１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、有効な１日用量のスタチンを投与するとことを含む、方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せる、患者においてシヌクレイノパチーと闘うために使用するためのスタチンを提供する。
【００３１】
本発明はさらに、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、特にプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せる、患者においてシヌクレイノパチーと闘うための医薬の調製のためのスタチンの使用を、提供する。
【００３２】
加えて、本発明は、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンとの、特にプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との固定用量配合剤における、患者においてシヌクレイノパチーと闘うための医薬の調製のためのスタチンの使用を、提供する。
【００３３】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組み合わせたスタチンによるシヌクレイノパチーに罹患している患者の治療では、前記スタチンは０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で投与され、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、０．３７５ｍｇから３０００ｍｇの１日用量で投与される。
【００３４】
一実施形態では、この方法（または使用）の場合、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンはそれぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物に製剤化される。
【００３５】
別の実施形態では、同じ方法（または使用）の場合、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、医薬組成物に製剤化され、この場合、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、一緒に、医薬担体またはビヒクルと混合されている。
【００３６】
これらの組成物では、前記スタチンは、脂質異常症の治療に対して承認されている、単位形態当たりの前述の最小用量の半分から単位形態当たりの前述の最大用量までの単位形態当たりの用量で、通常０．５ｍｇから８０ｍｇ、通常２．５ｍｇから８０ｍｇの用量／単位形態で存在し、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、上で定義の、有効な６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量／単位形態で存在する。通常、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量／単位形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３０００ｍｇと等価であり、上で定義の、有効な（Ｓ）−エナンチオマーの用量／単位形態を含む（プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価である）。前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量／単位形態では、前記（Ｓ）−エナンチオマーが、ラセミの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンで存在する場合、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量／単位形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇから３０００ｍｇと等価であり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇから４０ｍｇ、通常０．２５ｍｇから１２ｍｇと等価である、ラセミ体の量を含む。
【００３７】
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である場合、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量／単位形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、または０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価である。
【００３８】
特定の実施形態では、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能される塩もしくは溶媒和物である場合、これは、プラミペキソール二塩酸一水和物０．１２５ｍｇから６ｍｇ、有利には１．６ｍｇから６ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの用量で存在する。これらの組成物では、プラミペキソールはまた、ＩＲ−製剤中にプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３ｍｇ、有利には１．６ｍｇから３ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから３ｍｇと等価な単位形態当たりの用量で存在してもよく、ＥＲ−製剤中にプラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから６ｍｇ、有利には１．６ｍｇから６ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの用量で存在してもよい。
【００３９】
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが固定用量配合剤中の（Ｓ）／（Ｒ）混合物である場合、前記固定用量配合剤は、医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇから３０００ｍｇと等価な単位形態当たりの量で、
ｉ．プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに
プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇから４０ｍｇ、通常０．２５ｍｇから１２ｍｇと等価な量の、ラセミの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
からなる群から選択されるメンバーと；
ｉｉ．プラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇから３０００ｍｇと等価な合計量までの量の、（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
とからなる、
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む単位剤形の医薬組成物である。
【００４０】
定義に記載したように、一般にラセミ体または（Ｒ）／（Ｓ）混合物を記載する場合、そこに含まれるプラミペキソールは（Ｓ）−エナンチオマーと呼ばれる。
【００４１】
前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、好ましくはプラミペキソールを含む上の医薬組成物は、錠剤、カプセル、経口投与向けの予め測定してある容量の液体溶剤もしくは懸濁剤、または経皮適用向けのパッチなどの、単位形態である。好ましくは、前記単位形態では、スタチンおよびプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は、公知の技術に従って、医薬担体またはビヒクルと混合して、別々にまたは一緒に混合されて、製剤化される。
【００４２】
本発明の方法（または使用）によれば、スタチンは、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの有効な１日用量と組合せて、脂質異常症の治療に対して承認されている前述の１日用量の半分から、脂質異常症の治療に対して承認されている最大１日用量までの１日用量で、患者に投与される。通常、上記のように、前記スタチンの１日用量は０．５から８０ｍｇである。
【００４３】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、スタチンと組合せて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物２０ｍｇまで、０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇ、または少なくとも０．３７５ｍｇから４．５ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから３．０００ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される。
【００４４】
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、前記スタチン０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量と組合せて、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、これは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物、０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１５ｍｇ、０．３７５ｍｇから１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、または０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量で投与される。
【００４５】
上述の１日用量の前記スタチンとの前記組合せにおいて、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、前記成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む固定用量配合剤中の上記（Ｓ）／（Ｒ）混合物であり、この場合、成分（ｉ）は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５から２０ｍｇと等価な量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、前記（Ｒ）／（Ｓ）混合物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、１５０ｍｇから３０００ｍｇ、通常３００ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で投与することができる。前記成分（ｉ）が、プラミペキソール二塩酸一水和物０．２５ｍｇから４０ｍｇと等価な量の、ラセミのプロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩である場合、前記（Ｒ）／（Ｓ）混合物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物２０ｍｇまで、０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５ｍｇから６ｍｇ、または少なくとも０．３７５ｍｇから４．５ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１５０ｍｇから３０００ｍｇ、通常３００ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で投与される。
【００４６】
一部の実施形態では、前記スタチン０．５から８０ｍｇの１日用量と組合せて、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールである場合、前記プラミペキソールは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから６ｍｇ、特に１．５から６ｍｇ、有利には１．６ｍｇから６ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される。上述の１日用量の前記スタチンとの前記組合せにおいて、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、前記成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む固定用量配合剤中の上記（Ｓ）／（Ｒ）混合物である、この場合、成分（ｉ）は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５から６ｍｇと等価な量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、前記（Ｒ）／（Ｓ）混合物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物２０ｍｇまで、０．３７５ｍｇから６ｍｇ、または少なくとも０．３７５ｍｇから４．５ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１５０ｍｇから３０００ｍｇ、通常３００ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で投与される。前記成分（ｉ）が、プラミペキソール二塩酸一水和物０．２５ｍｇから１２ｍｇと等価な量の、ラセミのプロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩である場合、前記（Ｒ）／（Ｓ）混合物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．７５ｍｇから１２ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、１５０ｍｇから３０００ｍｇ、通常３００ｍｇから３０００ｍｇの１日用量で投与される。
【００４７】
好ましくは、前記スタチンの前記１日用量は、脂質異常症の治療に対して承認されている最大１日用量よりも低い。
【００４８】
本発明はさらに、本明細書に記載の組合せ医薬または医薬組成物、およびそれを必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療にそれらを使用するための取扱説明書を含むキットまたはパッケージを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は、スタチン成分（ａ）および６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン成分（ｂ）を含む、固定用量配合剤を含む、組合せ医薬を提供する。この組合せは、ＰＤ、ＬＢＤ、ＭＳＡ、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に伴うパーキンソン病の障害などのシヌクレイノパチーの治療を必要とする患者において、前記を治療するのに有用であり、結果によって、本発明はまた、
−  ６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、有効用量のスタチンを投与するとことを含むシヌクレイノパチーの治療方法；
−  ６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンとの、固定用量配合剤を含む、組合せで、患者においてシヌクレイノパチーを治療するのに使用するための、スタチン；
−  ６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンとの組合せで、シヌクレイノパチーの治療のための、有効成分としての前記スタチンを含む医薬の調製のためのスタチンの使用；ならびに
−  医薬担体またはビヒクルと混合して、有効成分としてのスタチン；および第２の有効成分としての６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む医薬組成物を含む固定用量配合剤
を提供する。
【００５０】
スタチン
報告によるといくつかのスタチンについては、おそらくメバロン酸経路を介してコレステロールを低下させる結果として（Ｓａｅｅｄｉ  Ｓａｒａｖｉ  ＳＳら  ２０１７）、可能性としては抗酸化、抗アポトーシス、または抗炎症のメカニズム（Ｏｒｒ  ＪＤ  ２００８）に起因する、ＰＤモデルでの神経保護活性が証明されている。
【００５１】
著者らによると、認知症やアルツハイマー病を治療するのにスタチンを広範囲に使用することを支持する強力な十分な臨床的証拠はなかったが、神経保護の目的でスタチンを使用する可能性に関してこうしたアプローチが確立した（Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄら  ２０１１）。この著者らはさらなる調査を勧めた。
【００５２】
別のスタチンであるロバスタチンによって、アルファ−シヌクレイノパチーのトランスジェニックマウスモデルにおいてアルファ−シヌクレインの蓄積および酸化が改善された（Ｋｏｏｂ  ＡＯら  ２０１０）。
【００５３】
最近、ロスバスタチンが、ロテノン誘導性の神経毒性ならびにα−シヌクレイン発現の調節に対して、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において神経保護効果を有することがわかった（Ｋａｎｇ  ＳＹら  ２０１７）。
【００５４】
したがって、本発明より前に、スタチンの神経保護作用については、ＰＤ型のシヌクレイノパチーの患者では実際には証明されておらず、スタチン単独によるかかる作用は最小限であろうと予想されていた。
【００５５】
スタチンは、以下からなる群から選択されることが好ましい：
−  （３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−５−プロパン−２−イルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、米国特許第５，２７３，９９５号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる；
−  （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（フルバスタチン）、米国特許第４７３９０７３号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる；
−  （１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソオキサン−２−イル］エチル｝−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、米国特許第４，２３１，９３８号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる；
−  （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ピタバスタチン）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、米国特許第５，０１１，９３０号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる；
−  （３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−｛［（２Ｓ）−２−メチルブタノイル］オキシ｝−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル）−ヘプタン酸（プラバスタチン）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、米国特許第４，３４６，２２７号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる；
−  （１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−３、７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル２，２−ジメチルブタノエート、米国特許第４，４４４，７８４号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる；
−  （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、米国特許第５，２６０，４４０号に記載され、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００５６】
化学的に、公知のスタチンは、その７位を介して炭素環式構造または複素環式構造に結合している３，５−ジヒドロキシヘプタンカルボン酸または３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エンのカルボン酸によって特徴付けられる。したがって、スタチンは、立体配置が示されていないが、スキーム１に従って、３，５−ジヒドロキシヘプタンカルボン酸側鎖のカルボキシ基と５−ヒドロキシ基との間のＨ２Ｏの喪失により形成されたラクトンの形態とすることができ、それらの一部は、ラクトンの形態で使用される。
【００５７】
【化１】
2020526487.tif 000002
【００５８】
これらの酸の酸形態およびラクトン形態の両方が、本発明のスタチンのファミリーに含まれる。
【００５９】
本明細書では、酸形態のスタチンに関して、「その塩（単数）または溶媒和物（単数）」、「その塩（複数）または溶媒和物（複数）」および「その塩（複数）および溶媒和物（複数）」という表現は、前記スタチンの塩が溶媒と、通常は水と溶媒和することが可能なことを表す。前記塩は通常、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはナトリウム塩またはカルシウム塩である。
【００６０】
有利には、前記スタチンは、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、フルバスタチンおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物、ロバスタチン、ピタバスタチンおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、シンバスタチン、ならびにロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【００６１】
好ましいスタチンは、アトルバスタチンカルシウム三水和物、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、およびロスバスタチンカルシウムからなる群から選択される。
【００６２】
本方法によれば、スタチンは、脂質異常症の治療に対して承認されている前述の１日用量の半分から、脂質異常症の治療に対して承認されている最大１日用量までの１日用量で前記患者に投与される。通常、前記スタチンは、０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で投与される。好ましくは、前記１日用量は、前記スタチンのそれぞれの最大承認１日用量よりも低い。
【００６３】
好ましくは、シヌクレイノパチーに罹患している患者の治療では、有効な１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、
−  アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、アトルバスタチンカルシウム三水和物；
−  フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇ、通常１０ｍｇから６０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、フルバスタチンナトリウム；
−  ５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、ロバスタチン；
−  ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇ、通常０．５ｍｇから３ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、ピタバスタチンカルシウム；
−  ２．５ｍｇから６０ｍｇ、通常２．５ｍｇから４０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、プラバスタチンナトリウム；
−  ２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、シンバスタチン；および
−  ２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、ロスバスタチンカルシウム
からなる群から選択されるスタチンが、特に有益である。
【００６４】
シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与するために、上のスタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．５ｍｇから８０ｍｇの単位形態当たりの量の、前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物に製剤化される。前記スタチンは、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇ、通常１０ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、フルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇの量の、ロバスタチン；ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇ、通常０．５ｍｇから３ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；プラバスタチンナトリウム２．５ｍｇから６０ｍｇ、通常２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの単位形態当たりの量の、シンバスタチン；およびロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択されるのが好ましい。
【００６５】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、以下からなる群から選択される：
−  プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量で投与される、
プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な用量／単位形態での、（Ｓ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（ＩＮＮ：プラミペキソール）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、特にその二塩酸塩一水和物（ＵＳＡＮ：塩酸プラミペキソール）；
−  （ｉ）プラミペキソール二塩酸塩一水和物２０ｍｇまで、０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇ、または少なくとも０．３７５ｍｇから４．５ｍｇと等価な１日用量で投与される、
プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な用量／単位形態での、（Ｓ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（ＩＮＮ：プラミペキソール）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物と；
（ｉｉ）１５０ｍｇから３０００ｍｇの１日用量で（デクスプラミペキソール二塩酸塩一水和物で）、成分（ｉ）と同時にまたは逐次投与される、
デクスプラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇから３０００ｍｇと等価な用量／単位形態成分で、（Ｒ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物と
の組合せ；ならびに
−  ５０ｍｇから３０００ｍｇの単位形態当たりの用量で、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む単位剤形の医薬組成物である（Ｓ）／（Ｒ）混合物（固定用量配合剤）であって、前記単位形態当たりの用量は、医薬担体またはビヒクルと混合して、
（ｉ）プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの用量の、プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇから４０ｍｇ、通常０．２５ｍｇから１２ｍｇと等価な単位形態当たりの用量の、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｉｉ）プラミペキソール二塩酸塩一水和物３０００ｍｇと等価な単位形態当たりの合計用量まで単位形態当たりの用量の、（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩と
を含む、（Ｓ）／（Ｒ）混合物（固定用量配合剤）。
【００６６】
前記スタチン０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量と組合せてシヌクレイノパチーに罹患している患者に投与するために、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール、デクスプラミペキソール、ラセミ体、（Ｓ）−（Ｒ）組合せ、または（Ｒ）／（Ｓ）混合物として、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して、それぞれの単位形態当たりの前述の各用量範囲を含む、単位剤形の医薬組成物（固定用量配合剤を含む）に製剤化される。
【００６７】
（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＵＳ２０１３／０１１６２９２に開示されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
ラセミの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびその分割は、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＣＳおよびＭｉｅｒａｕ  Ｊ、（１９８７）によって、また米国特許第７，２８５，６６９号において記載されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
治療有効量の（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに、治療有効量の（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む医薬組成物からなる、（Ｓ）−（Ｒ）組合せおよび（Ｓ）／（Ｒ）混合物は、ＵＳ２００８／００１４２５９（米国特許第８，０１７，５９８号）に開示されており、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
スタチンとの組合せにおいて、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、ラセミ体、プラミペキソール、（Ｓ）−（Ｒ）組合せ、または（Ｓ）／（Ｒ）混合物として、プラミペキソールについて承認または既知の混合物について開示されているものと同等の用量に加えて、それより高用量での（１日当たりまたは単位形態当たり）、（プラミペキソールまたは（Ｓ）−エナンチオマーでの）１日用量または単位形態当たりの用量で投与することができる。
【００７１】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの薬学的に許容される塩もまた、本発明に含まれる。これらの塩の例示的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル）酸、２，６−ナフタレンジスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、パモ酸（エンボン酸）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの、鉱酸または有機酸との酸付加塩が含まれる。溶媒和剤は通常水である。
【００７２】
好ましい実施形態によれば、シヌクレイノパチーを罹患している患者の治療およびスタチンとの組合せにおいて、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇまたは０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量の、（Ｓ）−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（プラミペキソール）およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【００７３】
この好ましい実施形態によれば、前記スタチンは、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇ、通常１０ｍｇから６０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇ、通常１０ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、フルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇの量の、ロバスタチン；ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇ、通常０．５ｍｇから３ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇ、通常０．５ｍｇから３ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから６０ｍｇ、通常２．５ｍｇから４０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、プラバスタチンナトリウム２．５ｍｇから６０ｍｇ、通常２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの単位形態当たりの量の、シンバスタチン；ならびに２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【００７４】
本発明の特定の態様
特定の態様によれば、本発明は、特にパーキンソン病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体を伴うＡＤの亜型、多系統萎縮症、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、およびグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に伴うパーキンソン病の障害に罹患している患者において、シヌクレイノパチーの治療において使用するための、スタチン成分（ａ）および６−プロピルアミノ−４、５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン成分（ｂ）を含む、組合せ医薬を提供する。
【００７５】
本発明の第１の態様
第１の態様によれば、本発明は、シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療する方法であって、有効１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組合せて、有効１日用量のスタチンで前記患者を治療するとことを含む、方法を提供する。
【００７６】
以下本明細書では、前記６−プロピルアミノ−４、５，６、７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンに関して、「その塩（単数）または溶媒和物（単数）」、「その塩（複数）または溶媒和物（複数）」および「その塩（複数）および溶媒和物（複数）」という表現は、前記６−プロピルアミノ−４、５，６、７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが、遊離塩基の形態であってもよく、溶媒と、通常は水と溶媒和することが可能なその薬学的に許容される酸付加塩の形態であってもよいことを意味する。
【００７７】
本発明による方法では、６−プロピルアミノ−４、５，６、７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、スタチンと組合せて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で、シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与され、前記用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物２０ｍｇまで、０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇ、または少なくとも０．３７５ｍｇから４．５ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む。
【００７８】
特に、前記６−プロピルアミノ−４、５，６、７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが（Ｓ）／（Ｒ）固定用量配合剤である場合、これは、スタチン１日用量０．５から８０ｍｇと組合せて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１５０ｍｇから３０００ｍｇ、または３００ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で、前記患者に投与される。前記１日用量には、プラミペキソール二塩酸一水和物２０ｍｇまで、０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１５ｍｇ、０．３７５ｍｇから１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、０．３７５ｍｇから６ｍｇ、または少なくとも０．３７５ｍｇから４．５ｍｇ、有利には１．６ｍｇから６ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価な（Ｓ）エナンチオマーの１日用量が含まれる。
【００７９】
０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で、シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与するために、上のスタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．５ｍｇから８０ｍｇの単位形態当たりの量で、前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物に製剤化され、前記スタチンは、「スタチン」の節で上に列記されたものからなる群から、その節に記載の単位形態当たりの用量でおよび１日用量それぞれで、選択されるのが好ましい。
【００８０】
前記スタチンは、単位形態当たりの前記量で、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、シヌクレイノパチーに罹患している前記患者に投与され、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの量で、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるのが好ましい。
【００８１】
有益な実施形態によれば、前記スタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、フルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；５ｍｇから８０ｍｇの単位当たりの量の、ロバスタチン；ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；プラバスタチンナトリウム２．５ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから４０ｍｇの単位形態当たりの量の、シンバスタチン；ならびにロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物で前記患者に投与され；
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、および３ｍｇから６ｍｇからなる群から選択される範囲と等価な単位形態当たりの量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む単位剤形の医薬組成物で前記患者に投与される。
【００８２】
好ましい実施形態によれば、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、単位剤形で、固定用量配合剤において前記患者に同時に投与され、この場合、前記スタチン有効成分および前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、一緒にまたは別々に前記単位形態に配合される。前記固定用量の組合せは、「本発明の第４の態様」および「製剤」の節に下に記載されている。
【００８３】
本発明の第２の態様
第２の態様によれば、本発明は、有効な１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、シヌクレイノパチーの治療を必要とする患者において前記治療に使用するためのスタチンを提供する。
【００８４】
本発明のこの第２の態様による使用には、本発明の上の第１の態様の方法に記載の条件ならびにスタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンそれぞれの１日用量の下で、単位形態当たりのそれぞれの有効用量で、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを投与することが含まれる。
【００８５】
シヌクレイノパチーに罹患している患者への前記投与の場合、スタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．５ｍｇから８０ｍｇの単位形態当たりの量で前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物に製剤化される。
【００８６】
医薬組成物は、医薬担体と混合して、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、また、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇと等価な単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含めて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３０００ｍｇと等価な単位形態当たりの量の前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む単位剤形の医薬組成物で、前記患者に投与される。
【００８７】
前記スタチンは、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、アトルバスタチン遊離酸５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇ、通常１０ｍｇから６０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、フルバスタチン遊離酸１０ｍｇから８０ｍｇ、通常１０ｍｇから６０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、フルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される５ｍｇから８０ｍｇ、通常５ｍｇから６０ｍｇの単位形態当たりの量の、ロバスタチン；ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇ、通常０．５ｍｇから３ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、ピタバスタチン遊離酸０．５ｍｇから４ｍｇ、通常０．５ｍｇから３ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；プラバスタチンナトリウム２．５ｍｇから６０ｍｇ、通常２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、プラバスタチンナトリウム２．５ｍｇから６０ｍｇ、通常２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物；２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの１日用量で前記患者に投与される、２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇの単位形態当たりの量の、シンバスタチン；ならびにロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇ、通常２．５ｍｇから３０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択されるのが好ましい。
【００８８】
単位形態当たりの前記用量の前記スタチンは、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて前記１日用量で投与され、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１５ｍｇ、０．３７５ｍｇから１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、０．３７５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択されるのが好ましい。
【００８９】
本発明の第３の態様
第３の態様によれば、本発明は、有効な１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せた、シヌクレイノパチーの治療を必要とする患者における前記治療のための医薬の調製のためのスタチンの使用を提供する。
【００９０】
特に、前記医薬は、脂質異常症の治療に対して承認されている単位形態当たりの最小用量の半分から最大用量までの単位形態当たりの用量で前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物である。
【００９１】
本発明のこの第３の態様には、有効な１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、患者においてシヌクレイノパチーを治療するための、医薬担体またはビヒクルと混合された、０．５ｍｇから８０ｍｇの用量／単位形態の、前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物における、スタチンからなる医薬の製造が含まれる。
【００９２】
より具体的には、前記組成物では、前記スタチンは０．５ｍｇから８０ｍｇの１日用量で投与され、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、また医薬組成物で、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの１日用量を含む、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから３０００ｍｇと等価な１日用量で投与される。
【００９３】
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、これは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１５ｍｇ、０．３７５ｍｇから１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、０．３７５から６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量で投与される。
【００９４】
本発明のこの第３の態様によれば、前記スタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．５ｍｇから８０ｍｇの単位形態当たりの量で、有効成分として、前記スタチンを含む単位剤形の医薬組成物に製造され、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて投与されることになる、また、医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇの単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含めて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３０００ｍｇと等価な量で前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む、医薬組成物に製造される。前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、これは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇに等価である単位形態当たりの量で前記組成物中に存在する。
【００９５】
好ましくは、単位剤形の前記医薬組成物は、医薬担体またはビヒクルと混合して、５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、アトルバスタチンカルシウム三水和物；１０ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから６０ｍｇの量の、フルバスタチンナトリウム；１０ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから３０ｍｇの量の、ロバスタチン；０．５ｍｇから４ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇから３ｍｇの量の、ピタバスタチンカルシウム；５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、プラバスタチンナトリウム；２．５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから６０ｍｇの量の、シンバスタチン；および２．５ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから３０ｍｇの量の、ロスバスタチンカルシウムからなる群から選択されるスタチンを含む。この組成物は、有効１日用量の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて、また、医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇと等価な単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含めて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３０００ｍｇと等価な単位形態当たりの量の前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む単位剤形の医薬組成物で、シヌクレイノパチー障害に罹患している患者に投与される。
【００９６】
好ましくは、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５から６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、１．６２５ｍｇから６ｍｇ、または３ｍｇから６ｍｇと等価な用量／単位形態の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。これは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な１日用量で前記患者に投与される。
【００９７】
スタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、溶剤、または経皮デバイスなどの任意の従来の経口または非経口単位剤形で別々にまたは一緒に投与することができる。
【００９８】
単位形態当たりの有効量の前記スタチンと、単位形態当たりの有効量の前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを別々に（同時または逐次）投与する場合、その各々を、容器中、医薬担体またはビヒクルと混合して、前記スタチン；および、別の、別個の容器に、医薬担体またはビヒクルと混合して、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、好ましくはプラミペキソールを、含むキットにパッケージすることができる。
【００９９】
シヌクレイノパチーの治療のためこれらを同時投与する場合、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、医薬担体またはビヒクルと混合して、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む医薬組成物からなる固定用量配合剤に、一緒に製剤化することができる。
【０１００】
特に、本発明のこの第３の態様はまた、医薬担体またはビヒクルと混合して、有効成分として前記スタチンをおよび別の有効成分として、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを、含む単位剤形の医薬組成物からなる、シヌクレイノパチーの治療のための医薬の調製のためのスタチンの使用も提供する。
【０１０１】
シヌクレイノパチーの治療のための単位形態当たりの有効用量のおよび有効な１日用量の前記医薬、すなわち前記医薬組成物について、以下の「本発明の第４の態様」および「製剤」の各節において説明する。
【０１０２】
本発明の第四の態様
上述のように、本発明の好ましい実施形態による方法（または使用）を実施する際に、前記スタチンおよび前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、単一単位剤形で、固定用量配合剤で前記患者に同時に投与され、この場合、前記スタチン有効成分および前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン有効成分は、前記単一単位形態でおよび医薬担体またはビヒクルと混合して、一緒にまたは別々に配合される。
【０１０３】
第４の態様によれば、本発明は、成分として、薬学的に許容される担体またはビヒクルと混合して、
成分（ａ）スタチン；および
成分（ｂ）６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
を含む単位剤形の医薬組成物からなる固定用量配合剤を提供する。
【０１０４】
上記のように、単位形態当たりのスタチン成分（ａ）の用量は、脂質異常症の治療に対して承認されている最小用量の半分から脂質異常症の治療に対して承認されている最大用量までであるが、好ましい実施形態では、スタチン成分（ａ）の用量範囲の最大量は、脂質異常症の治療に対して承認されている前記スタチンの用量範囲の最大量よりも低い。
【０１０５】
したがって、この第４の態様によれば、本発明は、シヌクレイノパチーの治療のための医薬の調製のためのスタチン成分（ａ）の使用を提供し、前記医薬は、有効成分として、単位形態当たりの量の前記スタチンを、および、第２の有効成分として、単位形態当たりの量で、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含めて、０．１２５ｍｇから３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物で、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン成分（ｂ）を、含む単位剤形からなり、医薬担体またはビヒクルと混合して製剤化される。
【０１０６】
前記使用については、以下の「製剤」の節で説明する。
【０１０７】
プラミペキソール二塩酸塩一水和物における、ＩＲ−単位形態当たりの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの用量は、安全性と忍容性に応じて（スタチンとの固定用量配合剤で）、０．１２５ｍｇから１５００ｍｇ、特に１．５ｍｇから１５００ｍｇ、１．６ｍｇから１５００ｍｇの範囲となるが、前記単位形態当たりの用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから１０ｍｇと等価な（Ｓ）エナンチオマー量を含む。
【０１０８】
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、ＩＲ−単位形態当たりの用量範囲は、安全性と忍容性に応じて（スタチンとの固定用量配合剤で）、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５から７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、０．１２５ｍｇから５ｍｇ、０．１２５ｍｇから３．７５ｍｇ、０．１２５ｍｇから３ｍｇ、０．１２５ｍｇから１．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから０．７５ｍｇ、または０．１２５ｍｇから０．３７５ｍｇ、通常１．５ｍｇから３ｍｇ、１．６ｍｇから３ｍｇ、または１．６２５ｍｇから３ｍｇと等価となる。
【０１０９】
経皮パッチなどの経皮治療システムから放出される徐放性組成物および６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含めて、ＥＲ製剤中の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの単位形態当たりの用量は、忍容性に応じて（スタチンとの固定用量配合剤で）、１．５ｍｇから３０００ｍｇ、通常１．６から３０００ｍｇ、有利には、３ｍｇから３０００ｍｇの範囲となるが（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）、前記単位当たりの用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含む。
【０１１０】
前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、ＥＲ−単位形態当たりの用量範囲は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、０．３７５から１５ｍｇ、０．３７５ｍｇから１２ｍｇ、０．３７５ｍｇから１０ｍｇ、０．３７５ｍｇから７．５ｍｇ、または０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価となり、好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、３．７５ｍｇ、または４．５ｍｇまたは４．５ｍｇ超〜６ｍｇと等価となり、より好ましくは１．６ｍｇから６ｍｇ、３ｍｇから６ｍｇと等価となり、または最も好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇ超から６ｍｇと等価となる。
【０１１１】
有益な実施形態によれば、本発明は、成分として、医薬担体またはビヒクルと混合して、
成分（ａ）５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、アトルバスタチンカルシウム三水和物；１０ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから６０ｍｇの量の、フルバスタチンナトリウム；１０ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから３０ｍｇの量の、ロバスタチン；０．５ｍｇから４ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇから３ｍｇの量の、ピタバスタチンカルシウム；５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、プラバスタチンナトリウム；２．５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから６０ｍｇの量の、シンバスタチン；および２．５ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから３０ｍｇの量の、ロスバスタチンカルシウムからなる群から選択されるスタチン；ならびに
成分（ｂ）プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇと等価な（Ｓ）−エナンチオマーの量を含む、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから３０００ｍｇ、有利には１．６ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから３０００ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
を含む単位剤形の医薬組成物を提供する。
【０１１２】
特に、前記成分（ｂ）は、
（ｉ）
−  プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの用量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに
−  プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇから４０ｍｇ、通常０．２５ｍｇから１２ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ラセミの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
からなる群から選択されるメンバーと；
（ｉｉ）合計（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）５０ｍｇから３０００ｍｇまでの単位形態当たりの量の、（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩
とからなる（Ｓ）／（Ｒ）混合物とすることができる。
【０１１３】
より具体的には、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン成分（ｂ）は、医薬担体またはビヒクルと混合して、
（ｉ）プラミペキソール二塩酸一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な用量／単位形態での、（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉ）合計（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）５０ｍｇから３０００ｍｇまでの用量／単位形態での、（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩と
の混合物とすることができる。
【０１１４】
好ましくは、医薬担体またはビヒクルと混合して製剤化された単位剤形は、有効成分の成分（ａ）として、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および、第２の有効成分の成分（ｂ）として、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇまたは０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【０１１５】
より具体的には、前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇ、０．１２５から１５ｍｇ、０．１２５ｍｇから１２ｍｇ、０．１２５ｍｇから１０ｍｇ、０．１２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．１２５ｍｇから６ｍｇ、１．６ｍｇから６ｍｇ、または１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
製剤
医薬組成物は錠剤またはゼラチンカプセルなどの経口形態で製剤化することができ、この場合、スタチンまたは６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは両方の有効成分は、希釈剤、例えば、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロース；潤滑剤、例えば、酸、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク；および必要であれば、バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンを挙げることができる担体またはビヒクルと混合されている。
【０１１７】
有効成分の両方が組成物中に存在する場合、スタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、同じ単位形態に、一緒にまたは別々に配合してもよいが、例えば、公知の技術に準拠してそれらの間の直接接触を回避することにより、前記両有効成分の化学的相容性に注意する。
【０１１８】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組み合わせてシヌクレイノパチーの治療で意図して使用する場合、スタチンは医薬組成物に製剤化され、この場合、前記スタチンは医薬担体またはビヒクルと混合されている。
【０１１９】
目的の用途に従う有益な医薬組成物は：
それぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物中に
（ａ）スタチン；および
（ｂ）６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
または
（ａ／ｂ）固定用量配合剤として、一緒に混合され、医薬担体またはビヒクルと混合して、スタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
を含む。
【０１２０】
特に、（ａ／ｂ）によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合して、その有効成分のうちの１つとして、上で論議の有効用量／単位形態のスタチン；および、第２の有効成分として、有効用量／単位形態の６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
経口、皮下、静脈内、経皮または局所の投与向けの本発明の医薬組成物では、有効成分は、典型的な医薬担体またはビヒクルと混合して、投与単位の形態で投与されるのが好ましい。
【０１２２】
投与量、すなわちシヌクレイノパチーに罹患している患者に投与される単回用量における有効成分の量は、本明細書でも上記のように、患者の年齢、体重、および健康状態によって大幅に異なることができる。この投与量には、患者の年齢にしたがって、静脈内投与、皮下投与、経口投与、または経皮投与により１日１回から３回で、各有効成分の用量の強さに応じて、スタチン０．５ｍｇから８０ｍｇの用量、およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから１０ｍｇと等価な単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含むＩＲ−製剤では、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．１２５ｍｇから１５００ｍｇ（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）の用量の投与、または、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇと等価な単位形態当たりの（Ｓ）−エナンチオマー量を含むＥＲ−製剤では、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．３７５ｍｇから３０００ｍｇ（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）の用量の投与が含まれる。
【０１２３】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、前記投与量はプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇまたは０．１２５ｍｇから６ｍｇ、通常１．６ｍｇから６ｍｇ、有利には１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価である。
【０１２４】
概して、本発明の医薬組成物は、投与の様々な投与方法に適した典型的な賦形剤とともに製剤化される。特に有益であるのは、錠剤、割線入り錠剤、コーティング錠剤、経口崩壊錠剤、持続放出錠剤、硬質または軟質カプセル、持続放出カプセル、経皮投与用パッチ、液体経口溶剤、所定の単位形態のシロップまたは懸濁剤、および静脈内投与または皮下投与用のバイアルの形態の製剤である。
【０１２５】
例えば、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（好ましくは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５から２０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇから６ｍｇ、有利には１．６ｍｇから６ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの量で、および、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５から２０ｍｇ、通常１．５ｍｇから６ｍｇ、有利には１．６ｍｇから６ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇ超から６ｍｇの１日用量で投与される、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と組合せて長期投与される本発明による医薬組成物は、医薬担体またはビヒクルと混合して、
−  ５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、アトルバスタチンカルシウム三水和物；
−  １０ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから６０ｍｇの量の、フルバスタチンナトリウム；
−  １０ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから３０ｍｇの量の、ロバスタチン；
−  ０．５ｍｇから４ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇから３ｍｇの量の、ピタバスタチンカルシウム；
−  ５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、プラバスタチンナトリウム；
−  ２．５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから６０ｍｇの量の、シンバスタチン；
−  ２．５ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから３０ｍｇの量の、ロスバスタチンカルシウム
からなる群から選択されるスタチンを含む。
【０１２６】
医薬組成物は錠剤またはゼラチンカプセルなどの経口形態で製剤化することができ、この場合、スタチン成分（ａ）または６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の成分（ｂ）；あるいは両方の有効成分（ａ／ｂ）は、担体またはビヒクルと混合されている。前記担体またはビヒクルには、希釈剤、例えば、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロース；潤滑剤、例えば、酸、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク；および必要であれば、バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン、あるいは防腐剤、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチル化ヒドロキシアニソール、が含まれてもよい。
【０１２７】
固定用量配合剤の場合、有効成分（ａ／ｂ）がそれぞれ担体またはビヒクルと混合されている場合、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／１５４８１０に記載のように、公知の技術に準拠してそれらの間の直接接触を回避することが可能である。例えば、本発明の固定用量配合剤は、成分（ａ）を医薬担体またはビヒクルと混合することにより即時放出向けの錠剤に、および、別個に、成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルと混合することにより持続放出向けに別の錠剤に、製剤化することができる。２種の錠剤は、例えば、その両方の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＧＢ１２０４５８０およびＵＳ２００７／０２２４２５９に記載のように、経口投与向けのカプセルに、または、ツーピースカプセルに導入することができる。成分（ａ）および成分（ｂ）は、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合して、その両方の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００６／０８９４９３またはＵＳ２０１５／００５０３３３に記載のように、多層錠剤に組み合わせかつ製剤化することもできる。
【０１２８】
前記経口形態は、スクロースでまたは種々のポリマーでコーティングされた錠剤とすることができる。
【０１２９】
本発明の組合せ医薬では、医薬組成物の一般的な非有効成分として、炭酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、ワックス、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、微結晶セルロース、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン；ポリソルベート８０、シメチコン、ゼラチン、アルファ化コーンスターチ、コーンスターチ、マンニトール、カルボマーホモポリマー、二酸化ケイ素、コロイド状無水シリカ、ポビドン、クロスポビドン、トリアセチン、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびアルミノメタケイ酸マグネシウムを挙げることができる。
【０１３０】
したがって、所定量で、医薬担体またはビヒクルと混合して、上述の７種のスタチンからなる群から選択されるのが好ましいスタチンを含む医薬組成物の成分（ａ）を調製することができ、これを、以下の通り：
（ｉ）
−  プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇから２０ｍｇまたは０．１２５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりの用量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに
−  プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇから４０ｍｇまたは０．２５ｍｇから１２ｍｇと等価な量の、ラセミの６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物
からなる群から選択されるメンバー；ならびに
（ｉｉ）合計（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）３０００ｍｇまでの量の、（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、
である、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む医薬組成物の成分（ｂ）と組み合わせる。
【０１３１】
典型的な組合せ医薬は：
（ａ）ＩＲ−製剤中に医薬担体と混合して、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇを含む医薬組成物；および
（ｂ）ＩＲ−製剤中に医薬担体と混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．６ｍｇから６ｍｇまたは１．６ｍｇから２ｍｇを含む医薬組成物
を含む。
【０１３２】
この組合せは、シヌクレイノパチーに罹患している患者に、成分（ａ）を１日１回および成分（ｂ）を１日２または３回投与することによる、前記患者の治療向けである。
【０１３３】
シヌクレイノパチーに罹患している患者の治療向けである、別の典型的な組合せ医薬は：
（ａ）ＩＲ−製剤中に医薬担体と混合して、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇを含む医薬組成物；および
（ｂ）ＥＲ−製剤中に医薬担体と混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから１３．５ｍｇまたは１．５ｍｇから４．５ｍｇを含む医薬組成物
を含む。
【０１３４】
この組合せの成分（ａ）および成分（ｂ）は、１日１回、同時にまたは逐次投与される。
【０１３５】
シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与されることになっている、特に効き目のある組合せ医薬は：
（ａ）ＩＲ−製剤中に医薬担体またはビヒクルと混合して、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇを含む医薬組成物；および
（ｂ）ＥＲ−製剤中に医薬担体と混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇ超から２０ｍｇまたは４．５ｍｇ超から６ｍｇと等価な量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む医薬組成物を含む。
【０１３６】
この組合せでは、成分（ａ）および（ｂ）それぞれは、１日１回の同時または逐次投与向けに医薬担体とともに製剤化される。成分（ｂ）は、１日１回経口または経皮的に、例えば、プラミペキソール二塩酸塩二水和物４．５ｍｇ超から２０ｍｇまたは４．５ｍｇ超から６ｍｇと等価な量でプラミペキソールを送達する経皮治療システムで、プラミペキソールを送達する医薬担体またはビヒクルとともに製剤化してもよい。
【０１３７】
別の典型的な組合せ医薬は：
（ａ）ＩＲ−製剤中に医薬担体と混合して、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇを含む医薬組成物；および
（ｂ）ＩＲ−製剤中に医薬担体と混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．６から１０ｍｇまたは１．６から２ｍｇと、
合計（プラミドペキソール二塩酸塩一水和物で）３００ｍｇに達する（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの量との、混合物を含む医薬組成物
を含む。
【０１３８】
この組合せは、成分（ａ）を１日１回および成分（ｂ）を１日２回または３回シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与することによる、前記患者の治療向けである。（Ｒ）−６−プロピルアミノ−４、５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン二塩酸塩一水和物有効成分は、ＵＳ２０１２／０２５３０４７に従って調製することができ、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
スタチンと６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンとの組合せには、前記スタチンと前記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンとが同じ単位形態で組み合わされている、固定用量配合剤が含まれる。
【０１４０】
したがって、前記単位形態では、成分（ａ）は、好ましくは、即時放出向けに医薬担体またはビヒクルと混合して、５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、アトルバスタチンカルシウム三水和物；１０ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから６０ｍｇの量の、フルバスタチンナトリウム；１０ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから３０ｍｇの量の、ロバスタチン；０．５ｍｇから４ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇから３ｍｇの量の、ピタバスタチンカルシウム；５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから６０ｍｇの量の、プラバスタチンナトリウム；２．５ｍｇから８０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから６０ｍｇの量の、シンバスタチン；および２．５ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから３０ｍｇの量の、ロスバスタチンカルシウムからなる群から選択されるスタチンを含み、このような成分（ａ）は、持続放出向けに医薬担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから２０ｍｇ、通常０．３７５ｍｇから６ｍｇと等価な単位形態当たりのＳ−エナンチオマー量を含めて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇから３０００ｍｇと等価な量で、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む成分（ｂ）と、同じ単位剤形で組み合わされる。
【０１４１】
有利には、この固定用量配合剤では、前記スタチン成分（ａ）は、ＩＲ−製剤中の前記量で、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから２０ｍｇ、通常１．５ｍｇから６ｍｇと等価なＳ−エナンチオマー量を含めて、ＥＲ−製剤中に、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから３０００ｍｇと等価な量で、６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む、成分（ｂ）と組み合わされる。
【０１４２】
好ましくは、この固定用量配合剤では、ＩＲ−製剤中の前記量で、前記スタチン成分（ａ）は、ＥＲ−製剤中、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから２０ｍｇ、通常１．５ｍｇから６ｍｇと等価な量で、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む、成分（ｂ）と組み合わされる。
【０１４３】
この固定用量配合剤は、シヌクレイノパチーに罹患している患者に、これを１日１回投与することによる、前記患者の治療向けである。
【０１４４】
典型的な医薬固定用量配合剤は：
（ａ）ＩＲ−製剤中、医薬担体と混合して、ロスバスタチンカルシウム２．５ｍｇから４０ｍｇを含む医薬組成物；および
（ｂ）ＥＲ−製剤中、医薬担体と混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇから２０ｍｇ、通常１．５ｍｇから６ｍｇを含む医薬組成物
を含み、
成分（ａ）および成分（ｂ）の同時投与向けの、二層錠剤などの単位剤形で、即時放出での前記スタチンおよび持続放出での前記プラミペキソールを同時に送達する。
【０１４５】
キット
本発明はまた、本明細書に記載の医薬、組合せ医薬または医薬組成物を含有し、それを必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療においてそれらの使用についての取扱説明書が添付されている、キットまたはパッケージを提供する。
【０１４６】
一実施形態では、本発明のキットは、医薬担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物中に一緒に製剤化された、スタチンおよび６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの組合せ；ならびに、それを必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療にそれらを使用するための取扱説明書を含むキットである。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明のキットは、スタチンを含む医薬組成物（ａ）および６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む医薬組成物（ｂ）；ならびに、それを必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療にそれらを使用するための取扱説明書を含むキットである。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：
第Ｉ〜ＩＩ相臨床試験を、プラミペキソールまたはロスバスタチンの経口用量を単独および組合せで服用しているパーキンソン病の対象において、実施した。
【０１４９】
それらの標準治療用量で一緒に投与される場合、プラミペキソールおよびロスバスタチンによって、末梢血エキソソーム中のシヌクレイン種の濃度を安全に正常化できることを実証することを、本試験の目的とした。
【０１５０】
本試験に登録するために、男性または女性の参加者（４０から８９歳）はパーキンソン病または関連するシヌクレイノパチー障害の診断を有することが求められた。すべての対象が、試験に必要な目的と手順を理解していること、ならびに試験への参加およびすべての試験手順と制限を順守する意思があることを示して、インフォームドコンセント書に署名した。試験への登録から対象を除外するための主要な基準は以下の通りとした：
１．  治験中の対象の安全を妨げる、対象を過度のリスクにさらす、または試験の目的を妨げる可能性のある、臨床的に関連性のある任意の急性または慢性疾患。
２．  試験医薬の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓もしくは腎臓の疾患またはその他の状態の既往歴または存在；
３．  薬物乱用、既知の薬物中毒、または薬物濫用もしくはアルコールの陽性検査の既往歴。
４．  薬物またはその他の重大なアレルギーの既往歴。
５．  ドリンクを含むキサンチンの過剰な１日消費量（すなわち、カフェイン＞５００ｍｇ／日）。
６．  試験登録の３０日以内に入院または治験薬の摂取。
【０１５１】
ベースラインでの臨床および検査室評価に続いて、登録基準を満たす同意者を、最大耐用量（ＭＴＤ）まで、または最大用量５ｍｇ／日まで、いずれか早い方で、用量漸増したプラミペキソールによる治療にまず無作為化した。次いで、患者を患者のＭＴＤでのまたは５ｍｇ／日でのプラミペキソールで２〜４週間維持した。維持期間の終わりに、シヌクレインおよび薬物アッセイ用静脈血を採取し、患者をいずれかのロスバスタチン治療に無作為化した（ほぼ２週間、２０ｍｇ／日で開始。２０ｍｇ／日が忍容された場合、次いで、ロスバスタチンの用量を４０ｍｇ／日（最大推奨用量）に増やす）か、またはプラミペキソール治療にプラセボを追加した。患者を、プラミペキソールおよびロスバスタチン（またはプラセボ）治療で６〜１２週間安定的に保った。この併用治療期間の終わりに、シヌクレインおよび薬物アッセイ用静脈血を採取した。次いで、両方の薬物の用量を現行の推奨事項に準拠して漸減し、患者を、試験からの解放を待つ間、彼らの入院前レジメンに戻した。
【０１５２】
薬物の安全性−忍容性について、標準的な臨床検査試験により、治験を通してモニタリングした。週１回の電話調査を、来診を予定していない人に関して全体的に行った。最終的な安全性チェックは、すべての試験医薬の中止からほぼ１か月後に行った。
【０１５３】
加えて、シヌクレインおよび薬物アッセイ用静脈血を試験中に採取した。
【０１５４】
驚くべきことに、結果の示すところでは、プラミペキソールおよびロスバスタチンの組合せの経口投与が、治療レジメンを安全に忍容した患者由来の末梢静脈血試料から採取されたエキソソームのシヌクレイン濃度およびシヌクレイン同族体濃度の特徴的な変化を正常化する傾向に関連付けられた。
【０１５５】
結論として、標準承認用量のプラミペキソールおよびロスバスタチンの同時投与により、パーキンソン病または関連するシヌクレイノパチーに罹患している患者に臨床的に有益な神経保護効果をもたらすタイプの中枢神経系における毒性種形成の低下を示すシヌクレインプロセシングを正常化する、薬物併用誘導性の傾向に関する明白な証拠が得られた。
【０１５６】
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【国際調査報告】
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