(57)【要約】本明細書には、ＡＳＫ１阻害剤、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびに、ＡＳＫ１活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2020512976.tif 000135
式中、
環Ａは、フェニル、６員のヘテロアリール、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｌ３−、あるいは−Ｌ２−Ｘ２−Ｌ３−である、リンカーであり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ６−であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
環Ｂは、６員のヘテロアリール、フェニル、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
環Ｃは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、
化合物。
【請求項２】
環Ａはフェニル、１−３のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール、１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含有する５員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、あるいはトリアジニルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
【化２】
2020512976.tif 000136
は、
【化３】
2020512976.tif 000137
である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
【化４】
2020512976.tif 000138
は、
【化５】
2020512976.tif 000139
である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
【化６】
2020512976.tif 000140
は、
【化７】
2020512976.tif 000141
であり、
Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；
Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；
Ｘ６はＮまたはＣＲａである、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
環Ａは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、および、−ＯＣＤ３からなる群から選択される、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＤ２ＮＨ２、あるいはＣＦ２ＮＨ２である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１は−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃであり；
Ｌ３は−ＣＨ２−である、
請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、あるいは−Ｘ２−Ｌ３−である、
請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ６−である、
請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘ２は−Ｏ−である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である、
請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
環Ｂは６員のヘテロアリールまたはフェニルである、
請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、あるいはトリアジニルである、
請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
基、
【化８】
2020512976.tif 000142
は、環Ｂ上で１，３−の関係にある、
請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
【化９】
2020512976.tif 000143
は、
【化１０】
2020512976.tif 000144
であり、
Ｘ３はＮまたはＣＲｂである、
請求項１９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
【化１１】
2020512976.tif 000145
は、
【化１２】
2020512976.tif 000146
である、
請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
【化１３】
2020512976.tif 000147
は、
【化１４】
2020512976.tif 000148
である、
請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【化１５】
2020512976.tif 000149
式中、
Ｘ３はＮまたはＣＲｂである、
請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｂは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである、
請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
【化１６】
2020512976.tif 000150
は、
【化１７】
2020512976.tif 000151
である、
請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
環Ｃは、１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含有する５員のヘテロアリールである、
請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである、
請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
【化１８】
2020512976.tif 000152
は、
【化１９】
2020512976.tif 000153
である、
請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
【化２０】
2020512976.tif 000154
は、
【化２１】
2020512976.tif 000155
であり、
Ｘ７はＮまたはＣＲｃである、
請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【化２２】
2020512976.tif 000156
式中、
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲｂであり；
および、Ｘ７はＮまたはＣＲｃである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）活性およびリシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）活性を阻害する化合物。
【請求項３２】
前記化合物が式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【化２３】
2020512976.tif 000157
式中、
環Ａは、フェニル、６員のヘテロアリール、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
Ｌ４はＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、あるいはＣ１−Ｃ４重水素化アルキレンであり；
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｌ３−、あるいは−Ｌ２−Ｘ２−Ｌ３−である、リンカーであり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ６−であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
環Ｂは、６員のヘテロアリール、フェニル、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
環Ｃは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェノキシベンズアミド（化合物１−１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−１０）；
３−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１４）；
３−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１５）；
３−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１７）；
６−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピコリン酸  （化合物１−１８）；
３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２１）；
６−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ニコチン酸  （化合物１−２２）；
３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３）；
２−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸  （化合物１−２４）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２９）；
４−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−３０）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３５）；
５−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−３６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）ベンズアミド（化合物１−３７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−３８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−３９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４６）；
３−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−４７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−４８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−４９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５１）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピコリン酸  （化合物１−５２）；
３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−５３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５５）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ニコチン酸  （化合物１−５６）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−５７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６１）；
４−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−６２）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−６３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６７）；
５−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−６８）；
３−（（１Ｈ−ピロル−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−６９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７０）；
３−（フラン−２−イルアミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−７１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（チオフェン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−７２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７４）；
３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−７５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（オキサゾール−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−７８）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−７９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ｉｓオキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−８０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ｉｓオキサゾール−３−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−８１）；
３−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−８２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−８３）；
３−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−８４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルチオ）ベンズアミド（化合物１−８５）；Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルチオ）ベンズアミド
（化合物１−９０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９４）；
３−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−９５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９９）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピコリン酸  （化合物１−１００）；
３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１０１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０３）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ニコチン酸  （化合物１−１０４）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１０５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０９）；
４−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−１１０）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１１１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１５）；
５−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−１１６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１１７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１１８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１１９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２６）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−フェニルイソフタルアミド（化合物１−１２７）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１２８）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１２９）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３０）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリミジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３１）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリミジン−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３２）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリミジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３３）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピラジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３４）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリダジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３５）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリダジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３６）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３７）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３８）；
Ｎ１−（フラン−２−イル）−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３９）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（チオフェン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４０）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４１）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４２）；
Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４３）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４４）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４５）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（オキサゾール−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４６）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（オキサゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４７）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ｉｓオキサゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４８）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ｉｓオキサゾール−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４９）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１５０）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（チアゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１５１）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１５２）；
３−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１５３）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−１５４）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド（化合物１−１５５）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソニコチンアミド（化合物１−１５６）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１−１５７）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１−１５８）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（化合物１−１５９）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１−１６０）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物１−１６１）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（化合物１−１６２）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１−１６３）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１−１６４）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（化合物１−１６５）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−１６６）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１６７）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１−１６８）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１６９）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７０）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物１−１７１）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１−１７２）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７３）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソキザゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７４）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソキザゾール−３−カルボキサミド（化合物１−１７５）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１−１７６）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７７）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１−１７８）；
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１７９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８８）；
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１８９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピラジン−２−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルエチニル）ベンズアミド（化合物１−１９９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２００）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−フェノキシベンズアミド（化合物１−２０９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１２）；
５−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２１３）；
５−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２１４）；
５−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２１５）；
６−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピコリン酸  （化合物１−２１６）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２２０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２２１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２２２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２３）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２４）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２５）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２６）；
５−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２２７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２９）；
６−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ニコチン酸  （化合物１−２３０）；
５−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３３）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３４）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３５）；
４−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−  トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２３６）；
５−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３７）；２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２４０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２４１）；
５−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２４２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピコリンアミド（化合物１−２４３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５２）；
４−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２５３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５７）；
６−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピコリン酸  （化合物１−２５８）；
４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２５９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６１）；
６−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ニコチン酸  （化合物１−２６２）；
４−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２６３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６７）；
４−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２６８）；
４−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２６９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７３）；
５−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２７４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−フェノキシベンズアミド（化合物１−２７５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８４）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−フェノキシベンズアミド（化合物１−２８５）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８６）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９３）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９４）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−フェニルイソフタルアミド（化合物１−２９５）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９６）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９７）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９８）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリミジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９９）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリミジン−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−３００）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０１）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピラジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０２）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリダジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０３）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリダジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０４）；
５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３０５）；
５−（４−（アミノメチル）ベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３０６）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３０７）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド（化合物１−３０８）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソニコチンアミド（化合物１−３０９）；
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３１０）；
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３１１）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１−３１２）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１−３１３）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（化合物１−３１４）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１−３１５）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物１−３１６）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（化合物１−３１７）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１−３１８）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェノキシベンズアミド（化合物１−３１９）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２０）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２１）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２２）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２３）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２４）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２５）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２６）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２７）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２８）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （（２−（（２−（（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバメート  （化合物１−３２９）；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−３３０）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３１）；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３３２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−フェニルアセトアミド）ベンズアミド（化合物１−３３３）；
５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３４）；
４−（（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）安息香酸  （化合物１−３３５）；
５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３６）；
５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３７）；
５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３３８）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３３９）；
５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３４０）；
（Ｒ）−５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４１）；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４２）；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４３）；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド（化合物２−１）；
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）活性とリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
ＡＳＫ１の阻害は、ｃ−ＪｕｎＮ末端プロテインキナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、あるいはその組み合わせを不活性化する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
疾患または疾病は、線維症、癌、自己免疫疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、心血管疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいはその組み合わせである、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患または疾病は線維症である、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
前記線維症は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、あるいは皮膚の線維症を含む、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４７７，１３７号の利益を主張するものであり、これは全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびＡＳＫ１活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置におけるそのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
ＡＳＫ１−セリントレオニンキナーゼ−は、酸化ストレス、小胞体ストレス、およびカルシウム流入などの一連のストレスに応答して、Ｒａｆ非依存的な方法でｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８  マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを活性化する。ＡＳＫ１は、線維症、癌、糖尿病、心血管疾患、および神経変性疾患の発症に関与することがわかっている。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、ＡＳＫ１阻害剤とその使用が記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有する。一態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【０００５】
【化１】
2020512976.tif 000002
式中、
環Ａは、フェニル、６員のヘテロアリール、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｍは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｌ３−、あるいは−Ｌ２−Ｘ２−Ｌ３−である、リンカーであり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ６−であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
環Ｂは、６員のヘテロアリール、フェニル、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
環Ｃは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０００６】
他の態様では、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）活性およびリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性を阻害する化合物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、化合物はアミノアルキル化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はアミノメチル化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造を有するアミノアルキル化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造を有するアミノメチル化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０００７】
別の態様において、本明細書には、式（Ｉ∨）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が記載され：
【０００８】
【化２】
2020512976.tif 000003
式中、環Ａは、フェニル、６員のヘテロアリール、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
Ｌ４はＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、あるいはＣ１−Ｃ４重水素化アルキレンであり；
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｌ３−、あるいは−Ｌ２−Ｘ２−Ｌ３−である、リンカーであり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ６−であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
環Ｂは、６員のヘテロアリール、フェニル、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
環Ｃは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０００９】
様々な変形について上に記載される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００１０】
一態様において、本明細書には、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。
【００１１】
一態様では、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、本明細書に記載されるような化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００１２】
別の態様では、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）活性およびリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、本明細書に記載されるような化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ＡＳＫ１の阻害は、ｃ−ＪｕｎＮ末端プロテインキナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼあるいはその組み合わせを不活性化する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、線維症、癌、自己免疫疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、心血管疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいはその組み合わせである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、疾患または疾病は線維症である。いくつかの実施形態において、線維症は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、あるいは皮膚の線維症を含む。
【００１６】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が記載されている。
【００１７】
１つの態様では、本明細書では、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、線維症はＡＳＫ１阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００１８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され；および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【００１９】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００２０】
疾患または疾病の処置に関する上述の任意の態様において、さらなる実施状態は、本明細書に記載される化合物を投与することに加え、少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを含む。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００２１】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【００２４】
包装材料と、包装材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がＡＳＫ１の活性を阻害するために、あるいはＡＳＫ１活性の阻害または減少から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００２５】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、増殖、分化、運動性、ストレス応答、アポトーシス、および、生存などの様々な基本的な細胞プロセスに関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼの高度に保存されたファミリーである。ＭＡＰＫネットワークは、限定されないが、細胞の成長、分化、炎症、およびアポトーシスなどの適切な細胞内応答への細胞外シグナルの伝達にとって必要不可欠である。プロトタイプのＭＡＰＫ活性化は、１つ以上のＭＡＰＫの活性をリン酸化および劇的に増大させるＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰ２Ｋ、ＭＥＫ、あるいはＭＫＫ）をリン酸化および活性化するＭＡＰＫキナーゼ・キナーゼ（ＭＡＰＫＫＫあるいはＭＡＰ３Ｋ）からなる３つのキナーゼ・コア・モジュールを使用する。
【００２７】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、ｃ−ＪｕｎＮ末端プロテインキナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８  ＭＡＰＫを活性化する、ＭＡＰ３Ｋファミリーのメンバーである。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ・キナーゼ・キナーゼ５としても知られているＡＳＫ１（ＭＡＰ３Ｋ５）は、高血糖症、形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、小胞体（ＥＲ）ストレス、および、細胞内カルシウム濃度の増加を含む様々な刺激によって活性化される。ＲＯＳは腎臓中の炎症性サイトカイン産生、線維症、アポトーシス、および壊死の増加に関連することが報告されている。さらに、酸化ストレスは、腎損傷およびＲＯＳの産生も引き起こす終末糖化産物（ＡＧＥ）の形成を促す。ＡＳＫ１はｐ３８とＪＮＫ１の経路を活性化することにより、アポトーシス、線維症、および代謝性機能障害を引き起こす。
【００２８】
ＡＳＫ１はこれらのシグナルに応答してＴｈｒ８３８で自動リン酸化による活性化を経て、ＭＫＫ３／６およびＭＫＫ４／７などのＭＡＰ２Ｋｓをリン酸化し、これがその後、それぞれｐ３８とＪＮＫのＭＡＰＫを活性化する。ＡＳＫ２は、ＡＳＫ１と４５％の配列相同性を共有する、関連ＭＡＰ３Ｋである。ＡＳＫ２組織分布は制限されるが、いくつかの細胞型では、ＡＳＫ１とＡＳＫ２はタンパク質複合体中で相互作用して相互に機能することが報告されている。ストレスを受けていない状態で、ＡＳＫ１は、その抑制因子チオレドキシン（Ｔｒｘ）との結合を介して、および、ＡＫＴとの会合を介して、不活性状態で維持される。
【００２９】
ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は細胞型に依存して、アポトーシスあるいは他の細胞応答を引き起こすことがあり得る。ＡＳＫ１活性化およびシグナル伝達は、線維症、神経変性疾患、心臓血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、および、代謝異常を含む広範囲の疾患である役割を果たすことが報告されている。加えて、ＡＳＫ１は、心臓、脳、肝臓、および腎臓の血流不全と再灌流を伴う媒介性の臓器損傷に関与してきた。
【００３０】
線維症
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な沈着がある創傷治癒プロセスである。ＥＣＭは、正常な組織と線維症組織の両方の足場を提供する、コラーゲン、非コラーゲン糖タンパク質、マトリックス結合成長因子、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、およびマトリックス細胞タンパク質からなる。しかしながら、線維症が発症すると、これらの特定の内容物に以下の複数の変化がある：完全なコラーゲン含有量の顕著な増加；糖タンパク質（例えば、細胞のフィブロネクチン、ラミニン、ＳＰＡＲＣ、オステオネクチン、テネイシン、およびフォンビルブラント因子）とグリコサミノグリカン（例えば、パーリカン、デコリン、アグリカン、ルミカン、およびフィブロモジュリン）の増加；プロテオグリカンの増加、および、プロテオグリカンを含有するヘパラン硫酸から、コンドロイチンとデルマタン硫酸を含有するヘパラン硫酸への変化の両方；ならびに、原線維を形成する、Ｉ型、ＩＩＩ型、およびＶ型のコラーゲン、ならびに、いくつかの非原線維形成コラーゲン（ＩＶ型およびＶＩ型）の増加。例えば、肝臓で生じるこれらの変化のすべてでは、正常な肝臓で見られる内皮下空間中の低密度の基底膜様マトリックスから、の肝細胞機能障害および（正常な肝臓と線維症の肝臓の両方でＥＣＭの主要な提供源である）肝星細胞（ＨＳＣ）の活性化に関連付けられる間質性の型への移行がある。活性化の間に、ＨＳＣは、正常な静止した状態から、増殖性、線維形成性、および、収縮性の筋線維芽細胞へと移行する。
【００３１】
非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）はＡＳＫ１活性を関連付ける例示的な線維症のタイプである。複数の経路は、炎症性サイトカインのインフラマソーム−ＴＬＲ活性化と生成、ヘッジホッグシグナル伝達のレベルの増加、酸化ストレスに結びつく脂質とグルコース代謝の変化、ＮＡＳＨに関連された線維症に関係する、アポトーシスによる肝細胞損傷、非実質細胞と浸潤免疫細胞における細胞死誘発性の炎症性および線維形成促進性の経路に関与している。これらのプロセスは、実質組織における細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な沈着の源であるＨＳＣ活性化に結びつく。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された化合物で線維症を処置する方法が本明細書で開示される。
【００３３】
「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成の後に生じる細胞間マトリックス成分の蓄積を指す。線維症は、線維結合組織の発育を、損傷または損傷に対する修復反応と呼ぶことがある。線維症は、正常な治癒の一部として生じる結合組織沈着、あるいは病的なプロセスとして生じる過剰な組織沈着を指すこともある。
【００３４】
いくつかの実施形態において、線維症を減少させるかまたは阻害するのに十分な量の本明細書に開示される化合物に、線維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、線維症は線維性疾患を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、線維症は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、あるいは皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は心線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は目の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は皮膚の線維症を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、線維症を減らすこと、あるいは線維性疾患の処置は、以下の１つ以上を減らすかまたは阻害することを含む：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；線維化促進細胞タイプの数（例えば、線維芽細胞または免疫細胞の数）；線維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；線維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する線維症の減少。
【００３７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肝線維症である。肝線維症は、肝臓組織に取って代わって肝機能を妨害する、瘢痕組織および小結節を指す。瘢痕組織は、臓器を通る肝門の血流を遮断し、正常な機能を妨害する。炎症による肝臓実質組織への損傷は星細胞の活性化を引き起こし、それは筋線維芽細胞の産生を介して線維症を増大させ、循環中の血流を妨害する。筋線維芽細胞の産生は、肝機能の喪失を加速して、死に至ることもある。
【００３８】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、過剰なアルコール摂取とは結びつかず、肥満症、インスリン抵抗性、および心臓病に相関される、肝細胞中の脂肪蓄積を特徴とする一般的な肝疾患である。ＮＡＦＬＤは単純な脂肪過多症と非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）へ分類され、後者は肝線維症、肝硬変、および肝臓癌を引き起こす場合がある。高脂肪食（ＨＦＤ）はマウスモデルで脂肪肝を引き起こすために使用される。ＨＦＤは脂肪蓄積および脂肪酸酸化を引き起こし、これは、肝臓においてＲＯＳ生成と、その後の肝細胞機能障害と細胞死に結びつく。ＴＮＦα−欠乏マウスは脂肪肝の減少を停止、このことは、肝臓損傷にはＴＮＦαを含む炎症誘発性サイトカインが必要とされることを示唆している。肝細胞のＴＮＦα誘発性のアポトーシスは、ＡＳＫ１−ＪＮＫ活性化によって媒介される。ＡＳＫ１欠乏マウスでは、ＨＦＤ誘発性の脂肪肝、線維症、およびＴＧＦβ発現が減少しており、これが肝線維症の原因となる。オルメサルタン（ＡＴＩ遮断薬）も、ＡＳＫ１の阻害によりＨＦＤ誘発性の脂肪肝を改善する。さらに、オルメサルタンあるいはＡＳＫ１の欠乏は、ＨＦＤ誘発性の心臓の炎症と線維症、および血管の内皮の機能障害と組織修復を弱体化させることがある。こうした調査結果は、ＡＳＫ１が肥満症に関連する心臓血管の合併症と脂肪肝に関与することを示唆している。
【００３９】
ＡＳＫ１経路は、ヒトＮＡＳＨ肝生検で活性化されることが分かっている。確立されたＮＡＳＨ（Ｆ１／２）を抱える動物において、ＡＳＫ１の小分子阻害剤は、脂肪肝と線維症を著しく減少させ、ＮＡＳＨに関連付けられる鍵となる代謝パラメータを著しく改善した。ＡＳＫ１の小分子阻害剤を用いる処置は以下を引き起こした：体重の有意な減少；空腹時血糖およびインスリンレベルの低下；血漿ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびコレステロール値の低下；脂肪肝の減少；肝臓ヒドロキシプロリンの減少；α平滑筋アクチンおよびｐ−Ｐ３８発現の減少；原線維コラーゲン領域の減少とコラーゲンの合成の減少。ＡＳＫ１阻害はさらに、肝線維症、脂肪過多症、およびインスリン抵抗性を減少させ、脂肪酸合成と脂質代謝を正常化させた。
【００４０】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肺の線維性疾患である。肺（Ｌｕｎｇまたはｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症とは、間質性の肺損傷と、その後の細胞外マトリックス成分の蓄積、および最終的には肺の弾性および機能の喪失を引き起こす多くの疾病を指す。こうした疾病は、絶え間ない咳嗽、胸痛、息苦しさ、および疲労などの症状を引き起こす。肺線維症は様々な疾患における第２の疾病として生じることもある。
【００４１】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は心臓の線維性疾患である。心線維症とは、心筋梗塞またはデイビス病による心臓領域の損傷を指す。心線維症は、筋肉と同様に心臓の弁に影響を与えることがあり、これが堅くなり、柔軟性を欠くようになる。これは心不全のリスクを増大させかねない。
【００４２】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は腎臓の線維性疾患である。腎線維症とは、事実上あらゆるタイプの慢性腎臓病で生じる細胞外マトリックスの過剰蓄積を指す。腎線維症の病因は、透析または腎臓移植を必要とする壊滅的な障害である終末期腎不全を最終的には引き起こす進行性の過程である。尿細管の上皮−間葉の変化と同様に糸球体間質と線維芽細胞の活性化も含むいくつかの細胞の経路は、病的状態のマトリックス産生細胞の生成のための主要な方法であると特定されている。腎線維症プロセスを調節する多くの線維形成因子のなかで、形質転換増殖因子β（ＴＧＦベータ）は中心的な役割を果たす因子の１つである。不完全なマトリックス分解は組織の瘢痕化に寄与することがあるが、傷つけられた腎臓におけるマトリックス分解酵素の正確な作用およびメカニズムはますます複雑化している。
【００４３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は皮膚の線維性疾患である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は目の線維性疾患である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は胃腸管の線維性疾患である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は骨髄の線維性疾患である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性または癌の疾患、および／または、結合性疾患）；毒素；発作（例えば、環境ハザード（例えば、アスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連付けられる（例えば、これらに続発する）。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺機能を改善する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の特発性肺線維症を処置する方法が本明細書で開示される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の強皮症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚の肥厚を減らすための方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関連付けられる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法である。いくつかの実施形態では、真皮組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンあるいは増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＫ１阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、線維症を患う哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含有物を減少させる方法が本明細書に記載される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、骨髄線維症、ペロニー病、あるいは強皮症／全身性硬化症に関連する線維症の処置で使用される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、抗線維症の戦略は（ｉ）有害な刺激を除去すること、（ｉｉ）炎症を抑えるか調節すること、（ｉｉｉ）発症している線維症のリスクのある臓器を保護すること、（ｖ）マトリックス分解を促すことを含む。これらの戦略の一部は、線維症の経路に対して直接的な効果を有するが、その一方で、他の戦略は間接的な効果が有することもある。いくつかの実施形態において、ＮＡＳＨにおける抗線維症の戦略は、（ａ）有害な刺激を除去すること、（ｂ）肝臓の炎症を抑えるか調節すること、（ｃ）肝臓を保護すること、（ｄ）星細胞の活性化を減少させること、および（ｅ）マトリックス分解を促すこと、を含む。
【００５７】
ＮＡＳＨにおける肝線維症などの線維症は、複数の相互関連メカニズム経路を経由して互いに相互作用することがある複数の危険因子によって駆り立てられる。有害な刺激が異種起源であり得ることは妥当性があるが、コラーゲンの蓄積と線維症の悪化における結果として生じた応答は、一般的な応答であることもある。いくつかの実施形態において、線維症を回復に向かわせるか停止させるために、複数の標的が必要とされることがある。原因の除去は線維症を改善する最も効率的な方法となる。これは、Ｃ型肝炎とＢ型肝炎を含む他の慢性的な疾患で見られる観察に裏付けられている。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はデュアル阻害剤であり、ＡＳＫ１と、少なくとも１つの他の線維症を促すタンパク質の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＡＳＫ１とＬＯＸＬ２の活性を阻害する。
【００５９】
リシルオキシダーゼ様−２（ＬＯＸＬ２）は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これはＣｕ２＋とリジンチロシルキノン（ｔｙｒｏｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含む。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様１、ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンとエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンとエラスチンの架橋は、細胞外マトリックスの抗張力の維持にとって必要不可欠である。
【００６０】
ＬＯＸＬ２は細胞間マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着と細胞極性の調節は細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１から独立したメカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ−カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は、最近では、染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ３脱アミノに関与することが報告されている。
【００６１】
ＬＯＸＬ２は、線維形成プロセスに関与することが示されている。線維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症もまた、細胞形質転換および転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。
【００６２】
過剰なＬＯＸＬ２酵素活性は腫瘍の硬さの増大に関与している。ＬＯＸＬ２の上昇は、限定されないが、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、ＰＳＣ、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨなどの疾患または疾病に苦しむ患者の肝臓由来の線維性病変にも関連付けられる。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルの疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は、成長因子および架橋コラーゲンマトリックスとＴＧＦベータのシグナル伝達の産生を阻害することが示された。
【００６３】
心血管疾患。心血管疾患としては、限定されないが、虚血／再灌流傷害、心臓のリモデリング、および、血管内皮機能障害が挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は網膜の疾患の処置で使用される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は脊髄の疾患の処置で使用される。
【００６６】
心筋梗塞の間、いくつかの心筋細胞は酸素と栄養の欠乏により壊死に陥り、これが心拍出量低下を引き起こす。心臓機能のこの喪失を補うために、残存する心筋細胞はサイズと位置を変化させるが、これが心臓肥大と呼ばれる。高血圧症と糖尿病性心筋症が持続しても心臓肥大を引き起こされることがある。心室肥大では、遺伝子のリプログラミングと細胞外マトリックスタンパク質の蓄積は、心室の線維症およびリモデリングに関与する。いくつかの実施形態において、ＡＳＫ１はアポトーシスまたは心筋細胞肥大を促すことで心室のリモデリングの病因において一定の役割を果たす。他のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１は、それぞれ単球化学走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１と形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β１の発現の誘導を介する、アルドステロン誘発性の心臓の炎症および線維症である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は神経変性疾患の処置で使用される。神経変性疾患としては、限定されないが、ハンチントン病（ＨＤ）、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、正常眼圧緑内障が挙げられる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は炎症性疾患の処置で使用される。炎症性疾患は、限定されないが、多発性硬化症、関節リウマチを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は呼吸器疾患の処置に使用される。ＡＳＫ１はさらに、慢性気管支炎で生じる不可逆的な肥大性の変化である気道リモデリングで一定の役割を果たす。ロイコトリエンＤ４はＡＳＫ１を活性化し、かつ気道平滑筋細胞中のＡＰ−１活性化を誘発して、気道リモデリングを引き起こすことが示唆されている。呼吸器疾患としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、および急性肺傷害が挙げられる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は糖尿病の処置に使用される。ＴＮＦαはインスリン抵抗性を悪化させる因子の１つである。肝細胞では、ＴＮＦαは、ミトコンドリア中のＲＯＳ産生を引き起こして、ＡＳＫ１を介してＪＮＫを活性化し、これが、インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）セリンのリン酸化に結びつく。こうしたリン酸化は、ＩＲＳ−１のチロシンのリン酸化を減少させ、結果として、インスリン抵抗性と、最終的には２型糖尿病を引き起こす。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は肝臓の損傷の処置に使用される。広く使われている鎮痛性と解熱性の薬剤であるアセトアミノフェンの大量の摂取は、肝臓損傷を引き起こすことが知られている。ＡＳＫ１欠陥マウスでは、ＪＮＫのアセトアミノフェン誘発性の持続的な活性化が抑制され、肝臓損傷に対する耐性が増加しており、ＡＳＫ１−ＪＮＫ経路がアセトアミノフェン誘発性の肝臓損傷において重大な役割を果たすことを示唆している。ＡＳＫ１は、患者において承諾しがたいリスクの肝臓損傷に関連付けられる第一世代のチアゾリジンジオンインスリン感受性改善薬である、トログリタゾンによって誘発された肝臓損傷に関係することも報告されている。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は老化の処置に使用される。ＲＯＳは老化の主要な原因の１つであると考えられている。この概念と一致して、スネルドワーフマウス（Ｓｎｅｌｌ  ｄｗａｒｆ  ｍｉｃｅ）、エイムズドワーフマウス（Ａｍｅｓ  ｄｗａｒｆ  ｍｉｃｅ）、およびクロトーの過剰発現マウス（Ｋｌｏｔｈｏ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｉｃｅ）などの長命のマウスモデルは酸化ストレスに対する耐性を示すことが知られている。エイムズドワーフマウスに由来するマウスの胚の線維芽細胞（ＭＥＦ）は、ＡＳＫ１の大量のＴｒｘ結合形態を有しており、かつ、ＷＴマウスに由来するものよりもｐ３８活性が低く、ＡＳＫ１−ｐ３８経路の活性がエイムズドワーフマウスにおいて弱体化していることを示唆している。さらに、クロトーの過剰発現マウスの肝臓では、ＡＳＫ１−ｐ３８経路の活性とＴｒｘ結合ＡＳＫ１の量はそれぞれ増減するが、クロトー欠失マウスからの肝臓抽出物ではその逆のことが観察される。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ誘発性のＡＳＫ１活性は、老化関連細胞の機能の調節に寄与する。
【００７３】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＡＳＫ１阻害剤である。
【００７４】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【００７５】
【化３】
2020512976.tif 000004
式中、
環Ａは、フェニル、６員のヘテロアリール、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｌ３−、あるいは−Ｌ２−Ｘ２−Ｌ３−である、リンカーであり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ６−であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
環Ｂは、６員のヘテロアリール、フェニル、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
環Ｃは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００７６】
実施形態の任意のあるいはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。他の実施形態において、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ｐは０、１、２、または３である。他の実施形態では、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。他の実施形態では、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、環Ａはフェニル、１−３のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール、１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、
【００８２】
【化４】
2020512976.tif 000005
は、
【００８３】
【化５】
2020512976.tif 000006
である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、
【００８５】
【化６】
2020512976.tif 000007
は、
【００８６】
【化７】
2020512976.tif 000008
である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、
【００８８】
【化８】
2020512976.tif 000009
は、
【００８９】
【化９】
2020512976.tif 000010
であり、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、環Ａは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、および、−ＯＣＤ３からなる群から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＤ２ＮＨ２、あるいはＣＦ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣＦ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、あるいは、−ＯＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＣＨ３である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、および、置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、および、置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、および、置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有単環式複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、および、置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され；あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有単環式複素環を形成する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、あるいは、−ＯＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、あるいは、−ＯＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、あるいは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲｂはそれぞれＨである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１０１】
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＤ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）、−ＣＨ（ＣＨＦ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＤ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）２、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、重水素化シクロプロピル、あるいはヒドロキシシクロプロピルいくつかの実施形態において、Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＤ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＦ３）２、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、重水素化シクロプロピル、あるいは、ヒドロキシシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃはそれぞれ独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＤ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）、あるいはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃはそれぞれ独立して、−ＣＨ（ＣＨ３）２あるいはシクロプロピルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、あるいは−Ｘ２−Ｌ３−である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ６−である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、環Ｂは６員のヘテロアリールあるいはフェニルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、あるいはトリアジニルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、基
【０１１０】
【化１０】
2020512976.tif 000011
は、環Ｂ上で１，３−関係または１，４−関係にある。いくつかの実施形態において、基
【０１１１】
【化１１】
2020512976.tif 000012
は、環Ｂ上で１，３−関係にある。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、
【０１１３】
【化１２】
2020512976.tif 000013
は、
【０１１４】
【化１３】
2020512976.tif 000014
であり、Ｘ３はＮまたはＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＲｂである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、
【０１１６】
【化１４】
2020512976.tif 000015
は、
【０１１７】
【化１５】
2020512976.tif 000016
である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、
【０１１９】
【化１６】
2020512976.tif 000017
は、
【０１２０】
【化１７】
2020512976.tif 000018
である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、
【０１２２】
【化１８】
2020512976.tif 000019
は、
【０１２３】
【化１９】
2020512976.tif 000020
である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０１２５】
【化２０】
2020512976.tif 000021
式中、Ｘ３はＮまたはＣＲｂである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０１２７】
【化２１】
2020512976.tif 000022
ここで、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、
【０１３０】
【化２２】
2020512976.tif 000023
は、
【０１３１】
【化２３】
2020512976.tif 000024
である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、
【０１３３】
【化２４】
2020512976.tif 000025
は、
【０１３４】
【化２５】
2020512976.tif 000026
である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、
【０１３８】
【化２６】
2020512976.tif 000027
は、
【０１３９】
【化２７】
2020512976.tif 000028
である。いくつかの実施形態では、
【０１４０】
【化２８】
2020512976.tif 000029
は、
【０１４１】
【化２９】
2020512976.tif 000030
である。いくつかの実施形態では、
【０１４２】
【化３０】
2020512976.tif 000031
は、
【０１４３】
【化３１】
2020512976.tif 000032
である。いくつかの実施形態では、
【０１４４】
【化３２】
2020512976.tif 000033
は、
【０１４５】
【化３３】
2020512976.tif 000034
である。いくつかの実施形態では、
【０１４６】
【化３４】
2020512976.tif 000035
は、
【０１４７】
【化３５】
2020512976.tif 000036
である。いくつかの実施形態では、
【０１４８】
【化３６】
2020512976.tif 000037
は、
【０１４９】
【化３７】
2020512976.tif 000038
である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、
【０１５１】
【化３８】
2020512976.tif 000039
は、
【０１５２】
【化３９】
2020512976.tif 000040
であり；Ｘ７はＮまたはＣＲｃである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｘ７はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ７はＣＲｃである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０１５５】
【化４０】
2020512976.tif 000041
式中、
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲｂであり；および、
Ｘ７はＮまたはＣＲｃである。
【０１５６】
１つの態様では、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）活性およびリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性を阻害する化合物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、化合物はアミノアルキル化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はアミノメチル化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はアミノアルキルアリールまたはアミノアルキルヘテロアリールの化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はアミノメチルフェニルまたはアミノメチルフェニルヘテロアリールの化合物であり、ヘテロアリールは本明細書に記載されるような環Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ∨）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（Ｉ∨）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が記載されており、
【０１５８】
【化４１】
2020512976.tif 000042
式中、
環Ａは、フェニル、６員のヘテロアリール、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
Ｌ４はＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、あるいはＣ１−Ｃ４重水素化アルキレンであり；
Ｌ１は、−Ｘ２−、Ｌ２、−Ｌ２−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｌ３−、あるいは−Ｌ２−Ｘ２−Ｌ３−である、リンカーであり；
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、あるいは−ＮＲ６−であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
Ｌ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニレン、あるいは、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキルであり；
環Ｂは、６員のヘテロアリール、フェニル、あるいは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
環Ｃは５員のヘテロアリールであり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｌ４は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、またはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は−ＣＨ２−である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、環Ａはフェニル、１−３のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール、１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する５員のヘテロアリール、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、
【０１６３】
【化４２】
2020512976.tif 000043
は、
【０１６４】
【化４３】
2020512976.tif 000044
である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、
【０１６６】
【化４４】
2020512976.tif 000045
は、
【０１６７】
【化４５】
2020512976.tif 000046
である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、
【０１６９】
【化４６】
2020512976.tif 000047
は、
【０１７０】
【化４７】
2020512976.tif 000048
であり、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＣＲａであり；Ｘ６はＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＣＲａであり；Ｘ６はＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり；Ｘ５は、Ｎであり；Ｘ６はＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＣＲａであり；Ｘ６はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＣＲａであり；Ｘ５は、Ｎであり；Ｘ６はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、あるいはフラザニルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し：
【０１７４】
【化４８】
2020512976.tif 000049
ここで、Ｘ４はＮまたはＣＲａであり；Ｘ５はＮまたはＣＲａであり；Ｘ６はＮまたはＣＲａである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は、表１あるいは表２に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は−ＣＨ２−である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈと−ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲａはＨまたは−ＣＦ３である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１７８】
【化４９】
2020512976.tif 000050
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は、表１あるいは表２に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は−ＣＨ２−である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１８１】
【化５０】
2020512976.tif 000051
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は、表１あるいは表２に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、あるいはＣＤ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は−ＣＨ２−である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１８４】
【化５１】
2020512976.tif 000052
【０１８５】
いくつかの実施形態において、
【０１８６】
【化５２】
2020512976.tif 000053
、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、
【０１８７】
【化５３】
2020512976.tif 000054
、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は、表１あるいは表２に記載される通りである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１８９】
【化５４】
2020512976.tif 000055
【０１９０】
いくつかの実施形態において、
【０１９１】
【化５５】
2020512976.tif 000056
、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、
【０１９２】
【化５６】
2020512976.tif 000057
、Ｒｃ、Ｘ２、Ｘ１、およびＬ１は、表１あるいは表２に記載される通りである。
【０１９３】
様々な変更に対する上述される基の任意の組み合わせが本明細書で考慮される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１９４】
本明細書に記載される例示的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む：
【０１９５】
【表１−１】
2020512976.tif 000058
【０１９６】
【表１−２】
2020512976.tif 000059
【０１９７】
【表１−３】
2020512976.tif 000060
【０１９８】
【表１−４】
2020512976.tif 000061
【０１９９】
【表１−５】
2020512976.tif 000062
【０２００】
【表１−６】
2020512976.tif 000063
【０２０１】
【表１−７】
2020512976.tif 000064
【０２０２】
【表１−８】
2020512976.tif 000065
【０２０３】
【表１−９】
2020512976.tif 000066
【０２０４】
【表１−１０】
2020512976.tif 000067
【０２０５】
【表１−１１】
2020512976.tif 000068
【０２０６】
【表１−１２】
2020512976.tif 000069
【０２０７】
【表１−１３】
2020512976.tif 000070
【０２０８】
【表１−１４】
2020512976.tif 000071
【０２０９】
【表１−１５】
2020512976.tif 000072
【０２１０】
【表１−１６】
2020512976.tif 000073
【０２１１】
【表１−１７】
2020512976.tif 000074
【０２１２】
【表１−１８】
2020512976.tif 000075
【０２１３】
【表１−１９】
2020512976.tif 000076
【０２１４】
【表１−２０】
2020512976.tif 000077
【０２１５】
【表１−２１】
2020512976.tif 000078
【０２１６】
【表１−２２】
2020512976.tif 000079
【０２１７】
表１中の化合物は以下のように命名される：
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェノキシベンズアミド（化合物１−１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−１０）；
３−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１４）；
３−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１５）；
３−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−１７）；
６−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピコリン酸  （化合物１−１８）；
３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２１）；
６−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ニコチン酸  （化合物１−２２）；
３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３）；
２−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸  （化合物１−２４）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２９）；
４−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−３０）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−３５）；
５−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−３６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）ベンズアミド（化合物１−３７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−３８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−３９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−４６）；
３−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−４７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−４８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−４９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５１）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピコリン酸  （化合物１−５２）；
３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−５３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５５）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ニコチン酸  （化合物１−５６）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−５７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−５９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６１）；
４−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−６２）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−６３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−６７）；
５−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−６８）；
３−（（１Ｈ−ピロル−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−６９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７０）；
３−（フラン−２−イルアミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−７１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（チオフェン−２−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−７２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７４）；
３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−７５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−７７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（オキサゾール−４−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−７８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−７９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ｉｓオキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−８０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ｉｓオキサゾール−３−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−８１）；
３−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−８２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド（化合物１−８３）；
３−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−８４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルチオ）ベンズアミド（化合物１−８５）；Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８７）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８８）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−８９）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９０）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９１）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９２）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９３）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルチオ）ベンズアミド（化合物１−９４）；  
３−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−９５）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９６）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９７）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９８）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−９９）；  
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピコリン酸  （化合物１−１００）；  
３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１０１）；  
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０３）；
６−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ニコチン酸  （化合物１−１０４）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１０５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１０９）；
４−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−１１０）；
３−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）チオ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１１１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（化合物１−１１５）；
５−（（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−１１６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１１７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１１８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１１９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物１−１２６）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−フェニルイソフタルアミド（化合物１−１２７）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１２８）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１２９）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３０）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリミジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３１）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリミジン−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３２）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリミジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３３）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピラジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３４）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリダジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３５）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ピリダジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３６）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１Ｈ−ピロル−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３７）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３８）；
Ｎ１−（フラン−２−イル）−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１３９）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（チオフェン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４０）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４１）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４２）；
Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４３）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４４）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４５）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（オキサゾール−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４６）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（オキサゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４７）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ｉｓオキサゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４８）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（ｉｓオキサゾール−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−１４９）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１５０）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（チアゾール−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−１５１）；
Ｎ１−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−１５２）；
３−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１５３）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−１５４）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド（化合物１−１５５）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソニコチンアミド（化合物１−１５６）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１−１５７）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１−１５８）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（化合物１−１５９）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１−１６０）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物１−１６１）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（化合物１−１６２）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１−１６３）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１−１６４）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（化合物１−１６５）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−１６６）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１６７）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１−１６８）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１６９）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７０）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物１−１７１）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１−１７２）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７３）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソキザゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７４）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソキザゾール−３−カルボキサミド（化合物１−１７５）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１−１７６）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１−１７７）；
Ｎ−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１−１７８）；
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１７９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−１８８）；
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１８９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピラジン−２−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ）ベンズアミド（化合物１−１９８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（フェニルエチニル）ベンズアミド（化合物１−１９９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２００）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（化合物１−２０８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−フェノキシベンズアミド（化合物１−２０９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１２）；
５−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２１３）；
５−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２１４）；
５−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２１５）；
６−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピコリン酸  （化合物１−２１６）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２１９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２２０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２２１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２２２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２３）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２４）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２５）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２６）；
５−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２２７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２２９）；
６−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ニコチン酸  （化合物１−２３０）；
５−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３３）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３４）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３５）；
４−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−  トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２３６）；
５−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２３９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２４０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１−２４１）；
５−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２４２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−フェノキシピコリンアミド（化合物１−２４３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２４９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（ピリダジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５２）；
４−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２５３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２５７）；
６−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピコリン酸  （化合物１−２５８）；
４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２５９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６１）；
６−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ニコチン酸  （化合物１−２６２）；
４−（（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２６３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２６７）；
４−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２６８）；
４−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−２６９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物１−２７３）；
５−（（２−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボン酸  （化合物１−２７４）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−フェノキシベンズアミド（化合物１−２７５）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７６）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７７）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７８）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２７９）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８０）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８１）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８２）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８３）；
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８４）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−フェノキシベンズアミド（化合物１−２８５）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８６）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８７）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８８）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２８９）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９０）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９１）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９３）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−２９４）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−フェニルイソフタルアミド（化合物１−２９５）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９６）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９７）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９８）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリミジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−２９９）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリミジン−５−イル）イソフタルアミド（化合物１−３００）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０１）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピラジン−２−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０２）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリダジン−３−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０３）；
４−フルオロ−Ｎ３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピリダジン−４−イル）イソフタルアミド（化合物１−３０４）；
５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３０５）；
５−（４−（アミノメチル）ベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３０６）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３０７）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド（化合物１−３０８）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソニコチンアミド（化合物１−３０９）；
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３１０）；
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３１１）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１−３１２）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１−３１３）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（化合物１−３１４）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１−３１５）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物１−３１６）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（化合物１−３１７）；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１−３１８）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェノキシベンズアミド（化合物１−３１９）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２０）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２１）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２２）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２３）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２４）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２５）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２６）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２７）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１−３２８）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （（２−（（２−（（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバメート  （化合物１−３２９）；
４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（化合物１−３３０）；
３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３１）；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（化合物１−３３２）；
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−フェニルアセトアミド）ベンズアミド（化合物１−３３３）；
５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３４）；
４−（（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）安息香酸  （化合物１−３３５）；
５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３６）；
５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３３７）；
５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３３８）；
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３３９）；
５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３４０）；
（Ｒ）−５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４１）；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４２）；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４３）。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
【０２１９】
【表２】
2020512976.tif 000080
【０２２０】
表２の化合物が命名される：４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド（化合物２−１）。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、表２に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
【０２２２】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２２３】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２２４】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【０２２５】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上有効な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，６６，１−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸を含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、あるいはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書で記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０２２９】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０２３０】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、あるいは薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。
【０２３２】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０２３３】
本明細書に記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲあるいはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０２３５】
個々の立体異性体は、必要に応じて、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によっては、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０２３７】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８（これらの文献はそれぞれ引用により本明細書に組み込まれる）を参照。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２３８】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０２３９】
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝産物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０２４０】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０２４１】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて標準的な合成技術を用いて、あるいは当該技術分野で知られている方法を用いて合成される。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。必要に応じて、適切な保護基の使用が必要とされることがある。こうした基の取り込みと切断は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．  （１９９９）に記載される標準的な方法を使用して行われてもよい。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体１−６、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド１−７は、スキーム１に示されるように合成される。
【０２４３】
【化５７】
2020512976.tif 000081
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、あるいはＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、および、ＴＨＦ、ＤＭＦ、あるいは、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒の存在下で、加熱を用いるまたは用いない、ハロ−ヘテロアリール誘導体１−２によるヒドロキシアリール誘導体（Ｚ＝Ｏ）またはチオアリール誘導体（Ｚ＝Ｓ）１−１の処置により、１−３が得られる。代替的に、Ｚ＝Ｏであるとき、Ｃｕ、ＣｕＩ、あるいはＣｕＢｒ［ＰＰｈ３］３などの遷移金属触媒の存在下において、Ｋ３ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、および、などのリガンドの存在下において、２−ピリジンカルボン酸、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、あるいは２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンなどのリガンドの存在下において、および、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、あるいはイソブチルアミドなどの適切な溶剤中で加熱する、１−２で１−１を処理することで、さらに１−３（Ｚ＝Ｏ）を生成することができる。代替的に、Ｚ＝ＮＨであるとき、Ｐｄ（ＯＡＣ）２あるいはＰｄ２（ｄｂａ）３などの遷移金属触媒の存在下において、および、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、あるいはＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下において、および、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、あるいはＪｏｓｉＰｈｏｓなどのリガンドの存在下において、ＤＭＥ、トルエン、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶剤中で加熱して、水を用いてまたは用いずに、１−２で１−１を処理することで、１−３（Ｚ＝ＮＨ）が得られる。ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨによるエステル誘導体１−３のその後の処理により、カルボン酸誘導体１−４が得られる。標準的なアミドカップリング条件下での（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１またはＩ−２による１−４の処理により、１−６または１−７が得られる。代替的に、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、ＳＯＣｌ２あるいは塩化オキサリル、および、触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸１−４の処理により、酸塩化物１−５が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物１−５をその後処理することで、それぞれ１−６または１−７が得られる。代替的に、化合物１−６および１−７は、１−１から以下のように調製されることがある。アルカリ切断に耐性を有するＺＨに適切な保護基（ＰＧ）の導入と、その後のエステル加水分解によって、１−８が得られる。標準的なアミドカップリング条件下での（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１またはＩ−２による１−８の処理と、その後の、Ｚの脱保護により、それぞれ１−１０または１−１１が得られる。代替的に、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、ＳＯＣｌ２あるいは塩化オキサリル、および、触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸１−８の処理により、酸塩化物１−９が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物１−９をその後処理し、その後、Ｚで脱保護することにより、それぞれ１−１０または１−１１が得られる。上に記載された方法を用いて１−２で１−１０または１−１１を処理することで、それぞれ１−６または１−７が得られる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体２−６、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド誘導体２−７は、スキーム２に示されるように合成される。
【０２４６】
【化５８】
2020512976.tif 000082
【０２４７】
いくつかの実施形態において、Ｐｄ（ＯＡＣ）２あるいはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下において、Ｋ３ＰＯ４あるいはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、および、ＢＩＮＡＰ、あるいはビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、あるいは、ＸａｎｔＰｈｏｓなどのリガンドの存在下において、トルエン、あるいは、１，４−ジオキサンおよび／またはｔｅｒｔ−ブタノール）などの適切な溶媒における加熱を用いて、フェニル誘導体２−２（Ｙ＝ハロゲン化物）でヒドロキシアリール誘導体２−１を処理することで、２−３を生成することができる。代替的に、ピリジンあるいはＴＥＡなどの塩基の存在下において、および、ＤＣＭ、ＤＣＥ、あるいはピリジンなどの適切な溶媒における加熱を用いて、ＣｕＯあるいはＣｕ（ＯＡｃ）２などの銅触媒で２−１を処理することで、２−３を生成することができる。２−３から２−６あるいは２−７の変換は、スキーム１に記載される方法を用いて実行されてもよい（１−３から１−６および１−７の変換を参照）。代替的に、化合物２−６および２−７は、２−１から以下のように調製されることがある。アルカリ切断に耐性を有するＺＨに適切な保護基（ＰＧ）の導入と、その後のエステル加水分解によって、２−８が得られる。標準的なアミドカップリング条件下での（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１またはＩ−−２による２−８の処理と、その後の、Ｚの脱保護により、それぞれ１−１０または１−１１が得られる。代替的に、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、ＳＯＣｌ２あるいは塩化オキサリル、および、触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸２−８の処理により、酸塩化物２−９が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物２−９をその後処理し、その後、Ｚで脱保護することにより、それぞれ２−１０または２−１１が得られる。上に記載された方法を用いて２−２で２−１０または２−１１を処理することで、それぞれ２−６または２−７が得られる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体３−３と３−５、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド誘導体３−４と３−６は、スキーム３に示されるように合成される。
【０２４９】
【化５９】
2020512976.tif 000083
【０２５０】
いくつかの実施形態において、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のｍＣＰＢＡなどの過剰な適切な酸化剤による（スキーム１および２に記載されるように調製された）スルフェニル誘導体３−１または３−２の処理によって、それぞれ対応するスルホニル誘導体３−３と３−４が得られる。約１当量の酸化剤を使用することで、それぞれ対応するスルホキシド誘導体３−５と３−６が優勢的に偉える。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体４−７、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド誘導体４−８は、スキーム４に示されるように合成される。
【０２５２】
【化６０】
2020512976.tif 000084
【０２５３】
いくつかの実施形態において、標準的なアミドカップリング条件を使用して置換されたアニリンまたはヘテロアリールアミン４−３でカルボン酸誘導体４−１を処理することで、アミド誘導体４−４が得られる。代替的に、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、ＳＯＣｌ２あるいは塩化オキサリル、および、触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸４−１の処理により、酸塩化物４−２が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いて用いずに、４−３で酸塩化物４−２をその後処理することで、４−４が得られる。ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨによる４−４のその後の処理により、カルボン酸誘導体４−５が得られる。酸誘導体４−５は、スキーム１に記載される方法を用いて、（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１あるいはＩ−２による反応によって、４−７あるいは４−８のいずれかにそれぞれ変換されることがある。代替的に、化合物４−７および４−８は、４−１から以下のように調製されることがある。アルカリ切断（例えば、ＴＨＰエステル、アリルエステル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルエステル）に耐性を有する適切なカルボン酸保護基（ＰＧ）の導入と、その後のエステル（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）加水分解によって、４−９が生成される。標準的なアミドカップリング条件下で（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１またはＩ−２によって４−９を処理し、その後ＰＧ−エステル脱保護することにより、それぞれ４−１１または４−１２が得られる。代替的に、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、ＳＯＣｌ２あるいは塩化オキサリル、および、触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸４−９の処理により、酸塩化物４−１０が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物４−１０をその後処理し、その後、ＰＧ−エステル脱保護することにより、それぞれ４−１１または４−１２が得られる。上に記載された方法を用いて４−３で４−１１または４−１２を処理することで、それぞれ４−６または４−７が得られる。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体５−７、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド誘導体５−８は、スキーム５に示されるように合成される。
【０２５５】
【化６１】
2020512976.tif 000085
【０２５６】
いくつかの実施形態において、標準的なアミドカップリング条件を使用して、ヘテロアリールカルボン酸または安息香酸５−２でアミノ誘導体５−１を処理することで、アミド誘導体５−４が得られる。代替的に、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、ヘテロアリール酸塩化物または塩化ベンゾイル５−３でアミノ誘導体５−１を処理することで、５−４が得られる。ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨによる５−４のその後の処理により、カルボン酸誘導体５−５が得られる。酸誘導体５−５は、スキーム１に記載される方法を用いて、（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１あるいはＩ−２による反応によって、５−７あるいは５−８のいずれかにそれぞれ変換されることがある。代替的に、化合物５−７および５−８は、５−１から以下のように調製されることがある。アルカリ切断（例えば、ＢＯＣ）に耐性を有する適切なアミン保護基（ＰＧ）の導入と、その後のエステル（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）加水分解によって、５−９が生成される。標準的なアミドカップリング条件下で（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）アミノピリジン誘導体Ｉ−１またはＩ−２によって５−９を処理し、その後、アミン脱保護することにより、それぞれ５−１１または５−１２が得られる。代替的に、例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、塩化オキサリルおよび触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸５−９の処理により、酸塩化物５−１０が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物５−１０をその後処理し、その後、アミン脱保護することにより、それぞれ５−１１または５−１２が得られる。上に記載された方法を用いて５−２または５−３で５−１１または５−１２を処理することで、それぞれ５−７または５−８が得られる。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体２−６、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド誘導体２−７は、スキーム６に示されるように合成される。
【０２５８】
【化６２】
2020512976.tif 000086
【０２５９】
いくつかの実施形態において、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、１，４−ジオキサン、あるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＴＢＡＩ、ＡｇＮＯ３、あるいはクラウンエーテルなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、ハロゲン化メチル誘導体６−２を用いてアミノ誘導体６−１（Ｚ＝ＮＲ）を処理することで、６−３が得られる。ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨによる６−３のその後の処理により、カルボン酸誘導体６−４が得られる。酸誘導体６−４は、スキーム１に記載される方法を用いて、（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）Ｉ−１あるいはＩ−２による反応によって、６−６あるいは６−７のいずれかにそれぞれ変換されることがある。代替的に、化合物６−６および６−７は、６−１から以下のように調製されることがある。アルカリ切断に耐性を有する適切な保護基（ＰＧ）の導入と、その後のエステル（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）加水分解によって、６−８が生成される。標準的なアミドカップリング条件下での（スキーム８〜１１に記載のように調製された）アミノピリジン誘導体Ｉ−１またはＩ−２による６−８の処理と、その後のＺの脱保護により、それぞれ６−１０または６−１１が得られる。代替的に、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、例えば、塩化オキサリルおよび触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸６−８の処理により、酸塩化物６−９が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物２−９をその後処理し、その後、Ｚで脱保護することにより、それぞれ２−１０または２−１１が得られる。上に記載された方法を用いて６−２で６−１０または６−１１を処理することで、それぞれ６−６または６−７が得られる。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミド誘導体７−７、あるいは、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミド誘導体７−８は、スキーム７に示されるように合成される。
【０２６１】
【化６３】
2020512976.tif 000087
【０２６２】
いくつかの実施形態において、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４あるいはＰｄ［ＰＰｈ３］２Ｃｌ２などのパラジウム触媒の存在下において、および、ＣｕＩの存在下において、および、ＴＥＡあるいはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下において、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮ、あるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、アセチレン誘導体７−２でハロゲン化アリール誘導体７−１を加熱することにより、７−３が得られる。ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨによる７−３のその後の処理により、カルボン酸誘導体７−４が得られる。酸誘導体７−４は、スキーム１に記載される方法を用いて、（スキーム８〜１１に記載されるように調製された）アミノピリジン誘導体Ｉ−１あるいはＩ−２による反応によって、７−６あるいは７−７のいずれかにそれぞれ変換されることがある。代替的に、化合物７−６および７−７は、７−１から以下のように調製されることがある。ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨによる７−１の処理により、カルボン酸誘導体７−８が得られる。標準的なアミドカップリング条件下での（スキーム８〜１１に記載のように調製された）Ｉ−１またはＩ−２による７−８の処理により、７−１０または７−１１が得られる。代替的に、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒における、例えば、塩化オキサリルおよび触媒性のＤＭＦによる、カルボン酸７−８の処理により、酸塩化物７−９が得られる。ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＣＯ３、あるいはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＣＭあるいはＴＨＦなどの適切な溶媒中において、ＤＭＡＰなどの活性化剤を用いてまたは用いずに、加熱を用いてまたは用いずに、Ｉ−１またはＩ−２のいずれかで酸塩化物７−９をその後処理することで、それぞれ１−６または１−７が得られる。上に記載された方法を用いて７−２で７−１０または７−１１を処理することで、それぞれ７−６または７−７が得られる。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミン誘導体Ｉ−１はスキーム８に示されるように合成される。
【０２６４】
【化６４】
2020512976.tif 000088
【０２６５】
いくつかの実施形態において、アリールエステル誘導体８−１は、加熱を用いて、ＭｅＯＨあるいはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中でヒドラジンを用いる８−１の処置によって、対応するヒドラジド８−２に変換可能である。ヒドラジド誘導体８−２はＤＭＦ−ＤＭＡを用いる加熱により８−３を生成することができる。ＨＯＡｃの存在下において、および、加熱を用いてＭｅＣＮなどの適切な溶媒中において、一級アミン（ＲｃＮＨ２）に８−３を反応させることで、Ｉ−１が得られる。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミン誘導体Ｉ−１はスキーム９に示されるように合成される。
【０２６７】
【化６５】
2020512976.tif 000089
【０２６８】
いくつかの実施形態において、９−１のアミノ基を適切な保護基（ＰＧ）で保護することで、９−２が生成されることがある。加熱を用いて、ＭｅＯＨあるいはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中でヒドラジンと９−２を処理することで、ヒドラジド９−３が得られる。ＴＦＡなどの適切な酸の存在下において、および、トルエンなどの適切な溶媒中において、一級アミン（ＲｃＮＨ２）と式ＲｃＮＨＣＨＯのホルムアミドを用いる９−３を加熱することで、９−４が得られる。その後の９−４のアミン脱保護により、Ｉ−１が得られる。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）アリールアミン誘導体Ｉ−１はスキーム１０に示されるように合成される。
【０２７０】
【化６６】
2020512976.tif 000090
【０２７１】
いくつかの実施形態において、加温を用いて、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、適切に、あるいは、ＤＭＡなどの適切な溶媒中において、オルトギ酸トリエチルで（スキーム９に記載されるように調製された）ヒドラジド誘導体１０−１を処理することで、［１，２，４］−オキザジアゾール誘導体１０−２が得られる。ＴＦＡあるいはｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸の存在下において、適切に、あるいは、１−ブタノールまたはキシレンなどの適切な溶媒中において、一級アミン（ＲｃＮＨ２）で１０−２を加熱することで、１０−３が得られる。その後の１０−３のアミン脱保護により、Ｉ−１が得られる。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アリールアミン誘導体Ｉ−２はスキーム１１に示されるように合成される。
【０２７３】
【化６７】
2020512976.tif 000091
【０２７４】
いくつかの実施形態において、ＴＥＡあるいはヒューニッヒ塩基などの適切な塩基の存在下において、および、ＤＭＡＰなどの活性化剤の存在下において、および、ＴＨＦ、ＤＣＭ、あるいはｔｅｒｔ−ブタノールなどの適切な溶媒中において、加熱を用いてまたは用いずに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩でアリールアミン誘導体１１−１を処理することで、１１−２が得られる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中において、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントインなどの適切な臭素化剤を用いてイミダゾール誘導体１１−３を処理することで、ブロモイミダゾール誘導体１１−４が得られる。ＴＨＦなどの適切な溶媒中で低温のｎ−ブチルリチウムを用いて化合物１１−４を処理し、その後、低温または室温のＺｎＢｒ２で処理し、その後、高温のＰｄ［ＰＰｈ３］４などのパラジウム触媒の存在下において、１１−２で処理することで、１１−５が得られる。その後の、ＴＦＡまたはＨＣｌによる１１−５のＮ−ｂｏｃ脱保護によって、Ｉ−２が得られる。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、実施例に記載されるように、化合物は調製される。特定の用語
【０２７６】
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【０２７７】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０２７８】
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各々の整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０２７９】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２８０】
「重水素化アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられる場合のアルキル基を指す。
【０２８１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２である。
【０２８２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ＝Ｃ−Ｒ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０２８３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルキニル基は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２８４】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２８５】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２であり、あるいはｘは１であり、ｙは１であり、または、ｘは２であり、ｙは０である。
【０２８６】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２８７】
用語「炭素環式」または「複素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環、または環系を表す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式炭素環は、縮合され、架橋され、またはスピロ環状である。
【０２８８】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２８９】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２９０】
用語「ハロ」、または代替的に、「ハロゲン」、あるいは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２９１】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２９２】
用語「ヘテロアルキル」は、１以上のアルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２９３】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を表し、環内の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件で、環系に３〜１０個までの原子を備える。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ結合される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）、あるいは、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環は、縮合され、架橋され、またはスピロ環状である。
【０２９４】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２９５】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含むシクロアルキル基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロシクロアルキルは、融合され、架橋され、またはスピロ環状である。
【０２９６】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２９７】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０２９８】
「随意に置換された」あるいは「置換された」との用語は、参照された基が、以下から個別に、かつ、独立して選択される１つ以上の基で随意に置換されＤ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＯＲｙ、−ＳＲｙ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−ＣＯ２Ｒｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）２、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）２、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）２、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）２、−ＮＲｙＳ（＝Ｏ）２Ｒｘ、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；Ｒｘはそれぞれ、アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、重水素化アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールから独立して選択され；Ｒｙはそれぞれ、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、重水素化アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールから独立して選択され；あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。いくつかの他の実施形態において、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから独立して選択される。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつか他の実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２９９】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
【０３００】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的または間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の拡張を含む。
【０３０１】
用語「モジュレータ」は、本明細書で使用されるように、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を表す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは分解剤である。
【０３０２】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０３０３】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じまたは異なる投与経路、あるいは、同じまたは異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０３０４】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤または化合物の十分な量を表す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３０５】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書に用いられるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３０６】
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３０７】
用語「キット」および「製品」は、同義語として用いられる。
【０３０８】
用語「被験体」または「患者」は哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３０９】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的および／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、減少、または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは疾患または疾病を止めることを含む。
【０３１０】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、経口投与に適している医薬組成物は、各々があらかじめ定めた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニットとして；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０３１３】
経口で使用され得る医薬組成物は、錠剤、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様にゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えばボーラス注射または連続注射による非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の追加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０３１５】
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液を含み、これは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質；および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０３１６】
医薬組成物はデポ製剤としても処方され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０３１７】
バッカル投与または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３１８】
医薬組成物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物において処方され得る。
【０３１９】
医薬組成物は、局所投与、すなわち非全身投与され得る。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３２０】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの、皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体または半液状製剤、および、目、耳、または鼻への投与に適した液滴を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。
【０３２１】
吸入による投与のための医薬組成物は、空気吸入器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）、またはエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３２２】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香料を含み得ることを、理解されたい。
【０３２３】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＡＳＫ１活性の阻害または低減から利益を得る哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３２４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３２５】
予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすく、または他にその危険に曝されている患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０３２６】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善、あるいは他に制御または制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生涯を含む長期間のあいだ、投与される。
【０３２７】
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、または一定時間にわたり一時的に停止させられる（すなわち、休薬期間）場合もある。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０３２８】
いったん患者の疾病の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
【０３２９】
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って定められる。
【０３３０】
しかし、通常、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇである。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３３１】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３３２】
そのような治療レジメンの毒性および治療効力は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の決定を含む、細胞培養物または実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３３３】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３３４】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与され；または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３３５】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【０３３６】
特定の例において、１以上の他の治療剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが、適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗癌剤を含む。
【０３３７】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（すなわち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０３３８】
１つの特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置される疾患、障害、または疾病の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利益をもたらす。
【０３３９】
あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、２つの治療薬剤の添加でもよく、または、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
【０３４０】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物が、付加的な治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の添加剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方および／または処置レジメンで利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３４１】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または寛解するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３４２】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患または疾病などに依存して、変動する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３４３】
併用療法において、多数の治療剤（その１つは、本明細書中に記載される化合物の１つである）は、任意の順で、または同時にも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３４４】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、同様に併用治療は、疾患または疾病の発症前、最中、または後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン遮断療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【０３４６】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗癌薬と組み合わせて投与されるか製剤化される。
【実施例】
【０３４７】
以下の例は説明の目的のためにだけ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０３４８】
【化６８】
2020512976.tif 000092
【０３４９】
工程１：６−アミノピコリノヒドラジド（Ａ−２）
【０３５０】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の６−アミノピコリン酸メチルエステル溶液Ａ−１（２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１６．４７ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間７８°Ｃで加熱した。さらなるヒドラジン一水和物（２．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間７８°Ｃで撹拌した。その混合物を室温に冷まし、およそ３分の２の量になるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈殿物を濾過によって集めて、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることで、オフホワイト固形物として化合物Ａ−２（２３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：１５３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３５１】
工程２：（Ｅ）−Ｎ’−（６−（（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（Ａ−３）
【０３５２】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２００ｍＬ）中のＡ−２（２３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物を、２４時間１１０°Ｃで加熱した。その混合物を室温に冷まし、その後、減圧下で濃縮した。固形残留物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中で再懸濁し、２０分間５０°Ｃで撹拌した。混合物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。固形物を濾過によって集めて、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させることで、淡黄色固形物として化合物Ａ−３（３６．５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６３．０（Ｍ＋＋１）．
【０３５３】
工程３：６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉｎｔ−Ａ）
【０３５４】
ＭｅＣＮ（１８４ｍＬ）とＨＯＡｃ（４６ｍＬ）の混合物中のＡ−３（３６．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルアミン（６０ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間１００°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を水（１８０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを８に調節した。得られた沈殿物を濾過によって集めて、乾燥させることで、オフホワイト固形物としてＩｎｔ−Ａ（１８．１ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２０４．０（Ｍ＋＋１）。
【０３５５】
【化６９】
2020512976.tif 000093
工程１：２−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（Ｂ−２）
【０３５６】
不活性雰囲気下において室温でＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸Ｂ−１（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（６００μＬ、７．０２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（触媒性）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、油として化合物Ｂ−２（１．０９ｇ、１００％）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程へ持ち越した。
【０３５７】
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（Ｂ−３）
【０３５８】
不活性雰囲気下においての室温でＤＣＭ（３５ｍＬ）中の化合物Ｂ−２（１．０９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ−Ａ（１．０９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６５９ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨとＭｅＣＮの混合物を用いる粉砕によって精製することで、固形物として化合物Ｂ−３（１．４ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３７１．０（Ｍ＋＋１）．
【０３５９】
工程３：５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉｎｔ−Ｂ）
【０３６０】
室温のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のＢ−３（１．３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のパラジウム活性炭素（１３８ｍｇ）を加え、混合物を１時間室温にて水素（１気圧）下で撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、その後、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−Ｂ（１．２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３４１．０（Ｍ＋＋１）。
【０３６１】
【化７０】
2020512976.tif 000094
【０３６２】
工程１：メチル６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピコリン酸塩（Ｃ−２）
【０３６３】
アセトン（６ｍＬ）と０°Ｃの水（４ｍＬ）の混合物中の６−アミノピコリン酸メチルエステルＣ−１（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、さらに１８時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、結果として生じた固形物を濾過によって集めて乾燥させることで、白色固形物として化合物Ｃ−２（１．３６ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２８７．０（Ｍ＋＋１）。
【０３６４】
工程２：ベンジル（６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（Ｃ−３）
【０３６５】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＣ−２（１．３６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ヒドラジン水和物（１．５ｇ）を加え、混合物を２時間８０°Ｃで加熱した。その混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として化合物Ｃ−３（１．３６ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２８７．０（Ｍ＋＋１）。
【０３６６】
工程３：ベンジル（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（Ｃ−４）
【０３６７】
Ｃ−３（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピルホルムアミド（０．５１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．４２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、および無水トルエン（１ｍＬ）の撹拌された混合物に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間１００°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を精製する（シリカ；ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出）ことで油として化合物Ｃ−４（４６０ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３３６．０（Ｍ＋＋１）。
【０３６８】
工程４：６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉｎｔ−Ｃ）
【０３６９】
室温のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＣ−４（４６０ｍｇ）の撹拌溶液に、１０％のパラジウム活性炭素（５０ｍｇ）を加え、混合物を水素（１気圧）下で撹拌した。反応の完了後、混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮することで淡黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−Ｃ（２７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２０２．０（Ｍ＋＋１）．
【０３７０】
【化７１】
2020512976.tif 000095
【０３７１】
工程１：ベンジル（３−（１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）フェニル）カルバメート（Ｄ２）
【０３７２】
Ｉｎｔ−Ｃ、工程１について記載された手順を使用して、３−（１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）アニリンＤ−１から表題化合物（１．５ｇ、８２％）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０３７３】
工程２：ベンジル（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）カルバメート（Ｄ−３）
【０３７４】
Ｄ−２（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、および無水１−ブタノール（１０ｍＬ）の撹拌された混合物を、１８時間１００°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を精製し（シリカ；ＤＣＭ中で０−１０％のＭｅＯＨで溶出）、黄色固形物として化合物Ｄ−２（４８０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３３５．０（Ｍ＋＋１）．
【０３７５】
工程３：３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリン（ＩｎｔＤ）
【０３７６】
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中のＤ−２（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と３３％のＨＢｒの混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で稀釈した。その混合物を、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２まで塩基化して、その後、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することで、薄茶色固形物として化合物Ｉｎｔ−Ｄ（１７１ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２０１．０（Ｍ＋＋１）。
【０３７７】
【化７２】
2020512976.tif 000096
【０３７８】
工程３の１，３−ジフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を使用して、Ｉｎｔ−Ａについて記載された手順を駆使して、Ｉｎｔ−Ｅを調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２４０．０（Ｍ＋＋１）．
【０３７９】
【化７３】
2020512976.tif 000097
【０３８０】
工程１：（Ｒ）−２−（３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパノ−１−オール（Ｆ−２）
【０３８１】
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のＦ−１（２０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）（Ｉｎｔ−Ａ、工程２の合成から）の溶液に、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（２８．６ｇ、３８１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８時間還流で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を精製することで（シリカゲル；ＤＣＭ中で３％のＭｅＯＨで溶出）、黄色固形物として化合物Ｆ２（１５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，３Ｈ）．
【０３８２】
工程２：（Ｒ）−６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノ−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（Ｆ−３）
【０３８３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｆ−２（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４１３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２３３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間室温で撹拌した。混合物を、セライトを介してろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出）、白色固形物として化合物Ｆ３（６００ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），５．５６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４７（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），−０．１２（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３３４．２（Ｍ＋＋１）．
【０３８４】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノ−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（Ｆ−４）
【０３８５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＦ−３（４０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。水は加え、水層をＤＣＭで数回抽出した。結合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物として化合物Ｆ４（５３０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５０１．０（Ｍ＋＋１）．
【０３８６】
工程４：（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノ−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（Ｉｎｔ−Ｆ）
【０３８７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＦ−４（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応物を１６時間Ｈ２下（１気圧）にて室温で撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、茶色固形物としてＩｎｔ−Ｆ（４６０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），１．１３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ），−０．４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４７１．２（Ｍ＋＋１）．
【０３８８】
実施例１：３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１７９）
【０３８９】
【化７４】
2020512976.tif 000098
【０３９０】
工程１：３−（ベンジルオキシ）塩化ベンゾイル（２）
【０３９１】
不活性雰囲気下で室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）安息香酸１（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（５２５μＬ、６．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（触媒性）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、油として化合物２（１．０８ｇ、１００％）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程へ持ち越した。
【０３９２】
工程２：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−１７９）
【０３９３】
アルゴン大気下で０°ＣのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２（１．０８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ−Ａ（８９０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を精製することで（シリカ；１００％ＥｔＯＡｃで溶出；その後、ＤＣＭ中の０−２０％のＭｅＯＨ；その後、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃの混合物を用いて粉砕）、白色固形物として化合物３（８４０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１４．０（Ｍ＋＋１）。
【０３９４】
実施例２：３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３）
【０３９５】
【化７５】
2020512976.tif 000099
【０３９６】
工程１：３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１）
【０３９７】
（実施例１からの）化合物１−１７９（８４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の撹拌された混合物に、１０％のパラジウム活性炭素（９０ｍｇ）を加え、混合物を４時間室温で水素（１気圧）下にて撹拌した。混合物をＭｅＯＨとＥｔＯＡｃで希釈し、その後、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固形物として化合物１（６５６ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２４．０（Ｍ＋＋１）．
【０３９８】
工程２：３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−２３）
【０３９９】
化合物１（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を２時間室温で撹拌して、さらに１８時間５０°Ｃで加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を精製することで（シリカ；ＤＣＭにおいて１００％のＥｔＯＡｃで、その後、１０％のＭｅＯＨで溶出）、オフホワイト固形物として化合物１−２３（８９ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４００】
実施例３：２−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物１−２４）
【０４０１】
【化７６】
2020512976.tif 000100
【０４０２】
室温のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中の（実施例２からの）化合物１−２３（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、４５°Ｃで２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む、１０−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製することで、固形物として化合物１−２４（１５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５１３．０（Ｍ＋＋１）．
【０４０３】
実施例４：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１８１）
【０４０４】
【化７７】
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【０４０５】
工程１：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド（１）
【０４０６】
（実施例２の工程１からの）３−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．９６ｍＬ）の撹拌された混合物を３時間室温で撹拌し、その後、さらに３０分間６５°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、ＤＣＭと水とに分けた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することで、茶色固形物として化合物１（３６ｍｇ、８９％）を得て、これはそれ以上の精製を必要としなかった。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４０７】
工程２：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−１８１）
【０４０８】
化合物１（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル（１．７２ｍＬ）およびＤＣＭ（１．７２ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を１５分間室温で撹拌した。その混合物を濾過して、得られた固形物を、Ｅｔ２Ｏを用いる粉砕によって精製することで、ベージュの固形物として化合物１−１８１（３８ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４０９】
実施例５：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１０）
【０４１０】
【化７８】
2020512976.tif 000102
【０４１１】
工程１：２−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸（１）
【０４１２】
２−フルオロピリジン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（７５０ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の撹拌された混合物を、不活性雰囲気で密封し、２４時間９５°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層をクエン酸水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。ｎ−ペンタンでの粉砕による精製によって、オフホワイト固形物として化合物１（１．１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０４１３】
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（２）
【０４１４】
不活性雰囲気下で０°ＣのＤＣＭ（１ｍＬ）中の１（６００ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）とヘキサクロロアセトン（０．５６ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。これに対して、Ｉｎｔ−Ａ（５２２ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間０°Ｃで撹拌した。反応混合物を、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で希釈した。水層をクエン酸水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、薄茶色の固形物として化合物２（２１０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１９．０（Ｍ＋＋１）。
【０４１５】
工程３：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１０）
【０４１６】
０°Ｃの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２（１３０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を３時間０°Ｃで撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンを用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−２１０（７０ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１９．６（Ｍ＋＋１）．
【０４１７】
実施例６：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１１）
【０４１８】
【化７９】
2020512976.tif 000103
【０４１９】
工程１：２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１）
【０４２０】
室温の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−フルオロ−５−オキシベンズアルデヒド（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ヨードピリジン（４．８５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９１０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２．６２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で密封し、１６時間９０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。セライトをさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。結合した濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中の０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイトの固形物として化合物１（６６０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０４２１】
工程２：２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（２）
【０４２２】
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプレン（１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（２．７Ｍの水性緩衝液、４ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）、および亜塩素酸ナトリウム（５００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として化合物２（２４５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２３８．８（Ｍ＋＋１）．
【０４２３】
工程３：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（３）
【０４２４】
不活性雰囲気下で室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の２（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．６ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（ｃａｔ．）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、これに対してＩｎｔ−Ａ（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、茶色の固形物として化合物３（７０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１９．１（Ｍ＋＋１）．
【０４２５】
工程４：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１１）
【０４２６】
０°ＣのＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物３（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンの混合物を用いる粉砕によって精製することで、茶色の固形物として化合物１−２１１（５６ｍｇ、７４％）を得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１９．３（Ｍ＋＋１）．
【０４２８】
実施例７：５−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２１３）
【０４２９】
【化８０】
2020512976.tif 000104
【０４３０】
工程１：２−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン（１）
【０４３１】
不活性雰囲気下の２，６−ジブロモピリジン（１．９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．３７ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）の撹拌された混合物を、１時間１００°Ｃで加熱した。その混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、セライトをさらにＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を精製することで（シリカゲル；１００％のヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物１（７００ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：１９９．７（Ｍ＋＋１）．
【０４３２】
工程２：５−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（２）
【０４３３】
不活性雰囲気下の２，６−ジブロモピリジン（１．９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．３７ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）の撹拌された混合物Ａを、１時間１００°Ｃで加熱した。その混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、セライトをさらにＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を精製することで（シリカゲル；１００％のヘキサンで溶出）、薄茶色の固形物として化合物１（７００ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：１９７．７（Ｍ＋＋１）化合物１（７００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（６１０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を、不活性雰囲気で密封し、１６時間１２０°Ｃで加熱した。混合物を室温に冷まし、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をクエン酸水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイトの固形物として化合物２（３１０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３５（ｓ，  １Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７３．９（Ｍ＋＋１）．
【０４３４】
工程３：５−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−２１３）
【０４３５】
表題化合物（１−２１３）（６０ｍｇ、１８％）を、実施例５、工程２に記載される手順を使用して化合物２から調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５μｍカラム；０．０５％のＴＦＡを含有する１０−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで３０分かけて溶出）による精製で、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４５９．２（Ｍ＋＋１）．
【０４３６】
実施例８：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１７）
【０４３７】
【化８１】
2020512976.tif 000105
【０４３８】
工程１：２−フルオロ−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸（１）
【０４３９】
４−クロロピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（６２０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の撹拌された混合物を、不活性雰囲気で密封し、４８時間８０°で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、薄茶色固形物として化合物１（３２０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２３５．２（Ｍ＋＋１）．
【０４４０】
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（２）
【０４４１】
表題化合物（９０ｍｇ、１３％）を、実施例５、工程２に記載される手順を使用して、化合物１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１０  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４２０．１（Ｍ＋＋１）．
【０４４２】
工程３：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２１７）
【０４４３】
０°ＣのＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンを用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−２１７（６０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４２０．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４４】
実施例９：５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３０５）
【０４４５】
【化８２】
2020512976.tif 000106
【０４４６】
工程１：５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１）
【０４４７】
０°ＣのＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｂ（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、塩化ベンゾイル（３５μＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９８μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し、その後、室温に温めて、さらに１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの１：１混合物を用いる粉砕によって精製することで、固形物として化合物１（４８ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４４８】
工程２：５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３０５）
【０４４９】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の化合物１（４６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌの混合物を、２時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏを用いる粉砕によって精製することで、白色固形物として化合物１−３０５（３０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４５．０（Ｍ＋＋１）。
【０４５０】
実施例１０：５−（４−（アミノメチル）ベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３０６）
【０４５１】
【化８３】
2020512976.tif 000107
【０４５２】
表題化合物（１−３０６）を、工程１の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸を用いて、実施例１４について記載された手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１１（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４７４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５３】
実施例１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物１−３０７）
【０４５４】
【化８４】
2020512976.tif 000108
【０４５５】
工程１のピリジン２−塩化カルボニル塩酸塩を使用する、実施例９について記載された手順を駆使して、表題化合物（１−３０７）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４６．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５６】
実施例１２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩（化合物１−３０８）
【０４５７】
【化８５】
2020512976.tif 000109
【０４５８】
工程１のニコチノイルクロリドを用いて、実施例９について記載された手順を駆使して、表題化合物（１−３０８）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００−１１．０３（ｍ，２Ｈ），９．４４（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４６．０（Ｍ＋＋１）．
【０４５９】
実施例１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩（化合物１−３０９）
【０４６０】
【化８６】
2020512976.tif 000110
【０４６１】
工程１のイソニコチノイルクロリド塩酸塩を用いて、実施例９について記載された手順を駆使して、表題化合物（１−３０９）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２１（ｍ，３Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４６．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６２】
実施例１４：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物１−３１１）
【０４６３】
【化８７】
2020512976.tif 000111
【０４６４】
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド（１）
【０４６５】
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＩＥＡ（７６μＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−Ｂ（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中の５％Ｈ２Ｏ、その後、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１（４８ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５２４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６６】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物１−３１１）
【０４６７】
化合物１（４８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ））中の４ＭのＨＣｌ、およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏによる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−３１１（５１ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５２４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４６８】
実施例１５：Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物１−３１３）
【０４６９】
【化８８】
2020512976.tif 000112
【０４７０】
工程１の５−ピリミジンカルボニルを用いて、実施例９について記載された手順を駆使して、表題化合物（１−３１３）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７１】
実施例１６：Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−３１４）
【０４７２】
【化８９】
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【０４７３】
工程１の２−ピリミジンカルボン酸を用いて、実施例１４、工程１について記載された手順を駆使して、表題化合物（１−３１４）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．０６−９．０８（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４４７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７４】
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（２−（（６−（４−シクロプロピル４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバメート（化合物１−３２９）
【０４７５】
【化９０】
2020512976.tif 000114
【０４７６】
工程１：メチル４−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリン酸塩（１）
【０４７７】
工程１のメチル４−ヒドロキシピコリン酸塩を用いて、実施例１９、工程１について記載された手順を駆使して、表題化合物１（６６７ｍｇ、５３％）を調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２４．０（Ｍ＋＋１）．
【０４７８】
工程２：メチル４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリン酸塩（２）
【０４７９】
表題化合物２を、実施例１９、工程２に記載される手順を使用して、化合物１から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２８．０（Ｍ＋＋１）．
【０４８０】
工程３：メチル４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリン酸塩（３）
【０４８１】
表題化合物３（２４０ｍｇ）を、実施例１９、工程３に記載される手順を使用して、化合物２から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４２８．０（Ｍ＋＋１）。
【０４８２】
工程４：４−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピコリン酸（４）
【０４８３】
表題化合物４を、実施例１９、工程４について記載された手順を使用して、化合物３（２３２ｍｇ、１００％）から調製した。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１４．０（Ｍ＋＋１）。
【０４８４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（２−（（６−（４−シクロプロピル４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバメート（化合物１−３２９）
【０４８５】
表題化合物１−３２９（１５ｍｇ、２１％）を、実施例１９、工程５について記載された手順を用いて、化合物４とＩｎｔ−Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５９７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４８６】
実施例１８：４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物１−３３０）；
【０４８７】
【化９１】
2020512976.tif 000115
【０４８８】
表題化合物１−３３０を、実施例１９、工程６に記載される手順を使用して、化合物１−３２９（実施例１７）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９７．０（Ｍ＋＋１）．
【０４８９】
実施例１９：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３１）
【０４９０】
【化９２】
2020512976.tif 000116
【０４９１】
工程１：メチル３−（（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（１）
【０４９２】
ＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１、５５ｍｌ）の混合物中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリルＡ−１（４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）とメチル３−ヒドロキシベンゾアート（３．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０°Ｃで２時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分割した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で再抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中の０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、淡黄色固形物（５．６３ｇ、９１％）として化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２３．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９３】
工程２：メチル３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（２）
【０４９４】
０°ＣのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１４０ｍＬ）中の化合物１（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（１．８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ、その後、ＮａＢＨ４（１．７７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分割した。水−有機層をセライトに通して濾過し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することで、さらなる精製を必要としない琥珀油（１．３８ｇ、９２％）として化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３２７．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９５】
工程３：メチル３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸塩（３）
【０４９６】
０°ＣのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物２（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温（ＲＴ）に温め、さらに４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分割した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中の０−６０％のＥｔＯＡｃ）、琥珀油（１．４２ｇ、７８％）として化合物３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，  ３Ｈ），１．３６（ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４２７．０（Ｍ＋＋１）。
【０４９７】
工程４：３−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（４）
【０４９８】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：１、２１ｍＬ）の混合物中の化合物３（１．４２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＬｉＯＨ水溶液（１７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和したクエン酸水溶液を使用してｐＨ３−４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、結合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物（１．２ｇ、８７％）として化合物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１２  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４１３．０  （Ｍ＋＋１）。
【０４９９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバメート（５）
【０５００】
化合物４（２５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４６ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を２０分間室温で撹拌した。ＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−Ａ（１２３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間室温で撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃで、その後、ＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨで溶出）、黄色油として化合物５（１３８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５９８．０（Ｍ＋＋１）．
【０５０１】
工程６：３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３１）
【０５０２】
Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物５（１３８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、２ＭのＨＣｌの混合物、およびＤＣＭ（１ｍＬ）を１８時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏによる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−１３１（１１０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９８．０（Ｍ＋＋１）．
【０５０３】
実施例２０：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物１−３３２）
【０５０４】
【化９３】
2020512976.tif 000117
【０５０５】
表題化合物（１−３３２）を、工程１の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１４について記載された手順を駆使して、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），８．２５−８．３７（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４７５．０（Ｍ＋＋１）．
【０５０６】
実施例２１：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−フェニルアセトアミド）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物１−３３３）
【０５０７】
【化９４】
2020512976.tif 000118
【０５０８】
工程１のフェニルアセチルクロリドを使用して、実施例９について記載された手順を駆使して、表題化合物（１−３３３）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４５９．０（Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
実施例２２：４−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩（化合物２−１）
【０５１０】
【化９５】
2020512976.tif 000119
【０５１１】
工程１のメチル４−ヒドロキシピコリン酸塩と、工程５のＩｎｔ−Ｄを用いて、実施例１９について記載された手順に従って、表題化合物（２−１）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），８．７４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０５１２】
実施例２３：２−フルオロ−Ｎ−（３−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２３）
【０５１３】
【化９６】
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【０５１４】
表題化合物（１−２２３）を、工程１の６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例５に記載される手順を駆使して、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，  １Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８７．１（Ｍ＋＋１）．
【０５１５】
実施例２４：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２５）
【０５１６】
【化９７】
2020512976.tif 000121
【０５１７】
工程１：５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（１）
【０５１８】
２，６−ジブロモピリジン（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（６００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の撹拌された混合物を、１６時間１２０°Ｃで密封管内で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで溶出）、オフホワイト固形物として化合物１（８５０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３１３．１１（Ｍ＋＋１）．
【０５１９】
工程２：２−フルオロ−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸（２）
【０５２０】
１（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とピロリジン（４ｍＬ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として化合物５（２３０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３０３．１（Ｍ＋＋１）．
【０５２１】
工程３：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（３）
【０５２２】
室温で、かつ、不活性雰囲気下で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１６２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）とヘキサクロロアセトン（０．１４ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間室温で続けた。残留物を精製することで（シリカゲル；ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（６０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．０９−６．１９（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８８．１（Ｍ＋＋１）．
【０５２３】
工程４：２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−２２５）
【０５２４】
０°ＣのＤＣＭ（５ｍＬ）中の３（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を１時間で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンの混合物を用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−２２５（４６ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．０４−６．２１（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８８．１（Ｍ＋＋１）．
【０５２５】
実施例２５：５−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドルオロ塩酸塩（化合物１−２２７）
【０５２６】
【化９８】
2020512976.tif 000122
【０５２７】
工程１：５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（１）
【０５２８】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．３５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１２時間１２０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）に注いだ。水層をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、オフホワイト固形物として化合物１（１．５ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３１１．９（Ｍ＋＋１）．
【０５２９】
工程２：５−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（２）
【０５３０】
室温で、かつ、不活性雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中の１（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（１６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０°Ｃで３時間加熱した。反応混合物は室温に冷まし、クエン酸水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、薄茶色固形物として化合物２（２３７ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７３．９（Ｍ＋＋１）．
【０５３１】
工程３：５−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３）
【０５３２】
０°Ｃで、かつ、不活性雰囲気下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２３９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）とヘキサクロロアセトン（０．２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（１４８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を１４時間室温で続けた。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を精製することで（シリカゲル；ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出）、オフホワイト固形物として化合物３（６８ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４５９．２（Ｍ＋＋１）．
【０５３３】
工程４：５−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドルオロ塩酸塩（化合物１−２２７）
【０５３４】
０°ＣのＤＣＭ（２ｍＬ）中の３（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンの混合物を用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−２２７（６５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４５９．１（Ｍ＋＋１）．
【０５３５】
実施例２６：５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３４）
【０５３６】
【化９９】
2020512976.tif 000123
【０５３７】
工程１：メチル５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ安息香酸塩（１）
【０５３８】
０°ＣのＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−フルオロ安息香酸塩（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（４１０μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温に温めて、７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離して減圧下で濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏを用いる粉砕によって精製することで、白色固形物として化合物１（７８２ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：３１０．０（Ｍ＋＋１）。
【０５３９】
工程２：５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ安息香酸（２）
【０５４０】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）と水（４．５８ｍＬ）の撹拌溶液１（７８２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）に、４ＭのＮａＯＨ（４．４２ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮によって除去し、残りの水溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。得られた固形物を濾過によって集めて高真空下で乾燥させることで、白色固形物として化合物２（７８２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０５４１】
工程３：５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロベンゾイルクロリド（３）
【０５４２】
０°ＣのＤＣＭ（４．６ｍＬ）中の２（２７０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、塩化オキサリル（１５７μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、６〜７滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温に暖め、１５分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１．５時間高真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として化合物３（２９０ｍｇ）を得て、これはその後さらには精製しなかった。
【０５４３】
工程４：５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４）
【０５４４】
室温で、かつ、不活性雰囲気下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−Ａ（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物濾過によって単離し、乾燥させることで、白色固形物として化合物４（４０ｍｇ、３２％）を得て、これはそれ以上の精製を必要としなかった。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８１．０（Ｍ＋＋１）．
【０５４５】
工程５：５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３４）
【０５４６】
室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の４（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンの混合物を用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−３３４（４０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．１４（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８１．０（Ｍ＋＋１）．
【０５４７】
実施例２７：４−（（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）安息香酸ナトリウム塩（化合物１−３３５）
【０５４８】
【化１００】
2020512976.tif 000124
【０５４９】
工程１：メチル４−（（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）安息香酸塩（１）
【０５５０】
４−（メトキシカルボニル）安息香酸（４０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の混合物を１０分間室温で撹拌した。ＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−Ｂ（７０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１（５４ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１１（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：５０３．０（Ｍ＋＋１）．
【０５５１】
工程２：４−（（４−フルオロ−３−（（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）安息香酸ナトリウム塩（化合物１−３３５）
【０５５２】
１（５４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、および１ＭのＮａＯＨ水溶液（２２０μＬ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として化合物１−３３５（２３ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８９．０（Ｍ＋＋１）．
【０５５３】
実施例２８：５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドルオロ塩酸塩（化合物１−３３６）
【０５５４】
【化１０１】
2020512976.tif 000125
【０５５５】
工程１：５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２）
【０５５６】
室温で、かつ、不活性雰囲気下で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（実施例２４、工程１からの）１（２００ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２２０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）とヘキサクロロアセトン（０．２ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０分間室温で撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間室温で続けた。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を精製することで（シリカゲル；ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出）、オフホワイト固形物として化合物２（７９ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９７．１（Ｍ＋＋１）．
【０５５７】
工程２：５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドルオロ塩酸塩（化合物１−３３６）
【０５５８】
０°ＣのＤＣＭ（５ｍＬ）中の２（７９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を１時間で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンの混合物を用いる粉砕によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１−３３６（４０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９７．０（Ｍ＋＋１）．
【０５５９】
実施例２９：５−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３７）
【０５６０】
【化１０２】
2020512976.tif 000126
【０５６１】
表題化合物（１−３３７）を、工程１の５−ブロモ−２−フルオロピリジンを使用して、実施例５について記載された手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），３．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９７．１（Ｍ＋＋１）．
【０５６２】
実施例３０：５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３８）
【０５６３】
【化１０３】
2020512976.tif 000127
【０５６４】
表題化合物（１−３３８）を、工程１の塩化ベンゾイルと工程４のＩｎｔ−Ｃを用いて、実施例２６について記載された手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，４Ｈ）．
【０５６５】
実施例３１：Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３，４−ジフルオロベンズアミド）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（化合物１−３３９）
【０５６６】
【化１０４】
2020512976.tif 000128
【０５６７】
表題化合物（１−３３９）を、工程４のＩｎｔ−Ｃを使用して、実施例２６について記載された手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．１４（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４９７．０（Ｍ＋＋１）．
【０５６８】
実施例３２：５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（化合物１−３４０）
【０５６９】
【化１０５】
2020512976.tif 000129
【０５７０】
工程１：メチル５−ベンズアミド−２−フルオロ安息香酸塩（１）
【０５７１】
室温のＤＣＭ（１８ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−フルオロ安息香酸塩（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（４５７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温に温めて、１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離して減圧下で濃縮した。残留物を精製することで（シリカゲル；ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、白色固形物として化合物１（７５５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２７４．０（Ｍ＋＋１）．
【０５７２】
工程２：５−ベンズアミド−２−フルオロ安息香酸（２）
【０５７３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の１（７５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＮａＯＨ（４．８ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で６４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮によって除去し、残りの水溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。得られた固形物を濾過によって集めて高真空下で乾燥させることで、白色固形物として化合物２（６５０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：２６０．０（Ｍ＋＋１）．
【０５７４】
工程３：５−ベンズアミド−２−フルオロベンゾイルクロリド（３）
【０５７５】
０°ＣのＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の２（２００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、塩化オキサリル（９２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、４滴のＤＭＦを加えた。混合物を０°Ｃで１５分間撹拌して、その後、室温に温め、４５分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１時間高真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として化合物３（２００ｍｇ）を得て、これはその後さらには精製しなかった。
【０５７６】
工程４：５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（４）
【０５７７】
室温で、かつ、不活性雰囲気下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−Ｅ（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和したＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物４（１４ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８１．０（Ｍ＋＋１）．
【０５７８】
工程５：５−ベンズアミド−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１−３４０）
【０５７９】
室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏとｎ−ペンタンの混合物を用いる粉砕によって精製することで、白色固形物として化合物１−３４０（１０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．３５  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４８１．０（Ｍ＋＋１）．
【０５８０】
実施例３３：（Ｒ）−５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４１）
【０５８１】
【化１０６】
2020512976.tif 000130
【０５８２】
工程１：（Ｒ）−２−（３−（６−（５−ベンズアミド−２−フルオロベンズアミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロピル  ５−ベンズアミド−２−フルオロ安息香酸塩（３）
【０５８３】
室温のＤＣＥ（３ｍＬ）中の（実施例３２、工程３からの）５−ベンズアミド−２−フルオロベンゾイルクロリド１（１４９ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｉｎｔ−Ｆ、工程１からの）（Ｒ）−２−（３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパノ−１−オール２（５６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水とＤＣＭとに分けた。有機層を分離し、水槽を追加のＤＣＭで再抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）分取ＭＳ  Ｃ−１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ５０×１００ｍｍのカラム；２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製することで、白色固形物として化合物３（５７ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，８Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：７０２．０（Ｍ＋＋１）．
【０５８４】
工程２：（Ｒ）−５−ベンズアミド−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４１）
【０５８５】
室温におけるＴＨＦ（０．７５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）中の３（５２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＬｉＯＨ水溶液（１２９μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮により除去し、残りの水層を水で希釈した。その混合物を、希釈したＨＣｌ水溶液でｐＨ７まで中和し、その後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。結合した有機層を、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で、その後、水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として化合物１−３４１（１６ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４６１．０（Ｍ＋＋１）．
【０５８６】
実施例３４：（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４２）
【０５８７】
【化１０７】
2020512976.tif 000131
【０５８８】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノ−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ベンズアミド（１）
【０５８９】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）のＩｎｔ−Ｆ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間、空中酸素下にて室温で撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を精製することで（シリカゲル；石油エーテル中の６６％のＥｔＯＡｃ）、黄色固形物として化合物１（５４ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），−０．２１（ｓ，３Ｈ），−０．４６（ｍ，３Ｈ）．
【０５９０】
工程２：（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１−３４２）
【０５９１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。結合した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を精製することで（シリカゲル；石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、黄色固形物として化合物１−３４２（２５ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ−６）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４５１．１（Ｍ＋＋１）．
【０５９２】
実施例３５：（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３４３）
【０５９３】
【化１０８】
2020512976.tif 000132
【０５９４】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノ−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジル）アミノ）ベンズアミド（１）
【０５９５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｆ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ３ＢＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で夜通し撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。結合した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、黄色固形物として化合物１（４４ｍｇ、３６％）を得て、これをそれ以上精製させることなく次の工程に使用した。
【０５９６】
工程２：（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２）
【０５９７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。結合した有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を精製することで（シリカゲル；石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、黄色固形物として化合物２（２５ｍｇ、６８％）を得た。
【０５９８】
工程３：（Ｒ）−２−フルオロ−５−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１−３４３）
【０５９９】
ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（５ｍＬ）中の２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黄色固形物として化合物１−３４３（２５ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭ  Ｍａｓｓ：４６５．２（Ｍ＋＋１）。
【０６００】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
【０６０１】
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を滅菌水中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合した。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに、随意に加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０６０２】
実施例Ａ−２：経口溶液
【０６０３】
経口送達される医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０６０４】
実施例Ａ−３：経口錠剤
【０６０５】
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０６０６】
実施例Ａ−４：経口カプセル
【０６０７】
経口送達される医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０６０８】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０６０９】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
【０６１０】
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。
【０６１１】
生物学的アッセイ
【０６１２】
実施例Ｂ−１：ヒトＡＳＫ１  ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ
ＡＳＫ１キナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力は、基質として発光ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイとミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を使用して判定された（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）。キナーゼ反応の間に、ＡＳＫ１はＡＴＰを利用してＡＤＰを生成する。残りのＡＴＰは、同様に反応を終了するＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬の追加によって除去される。キナーゼ検出試薬のその後の追加は、キナーゼ反応の間に生成されたＡＤＰをＡＴＰに変換し、この新しく合成されたＡＴＰはルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して光に変換される。アッセイはメーカーの指示に従って行われる。簡潔に言えば、精製された組み換えＡＳＫ１（アミノ酸６４９−９４６）（１０−２０ｎｇ／ウェル）を、１−２μＬの５Ｘ試験化合物あるいはビヒクル対照（１００％のＤＭＳＯ貯蔵液から１Ｘ反応緩衝液Ａへの１：２０の希釈）を含む、３８４ウェルの、Ｆ底の、小容量の、ＨＩｂａｓｅの白色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｍｏｎｒｏｅ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ＃７８４０７５）に加えた。ＡＴＰ／基質混合物（１Ｘ反応緩衝液Ａ中の５０μＭのＡＴＰ＋２５０ｎｇのＭＢＰの最終濃度）の追加前に、酵素を、３０°Ｃで１５−１２０分、試験化合物で事前にインキュベートさせる。その後、混合物を、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬の追加前に４０分間室温でインキュベートし、および、２回目に４０分間、室温でのインキュベーションでインキュベートした。キナーゼ検出試薬の追加後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で発光を読み取る前に、プレートを室温でもう４０分間インキュベートした。ビヒクルで処理されたウェルから最大活性を判定して１００％に設定し、酵素を全く含まないウェルから最小限の活性を判定してこれを０％に設定した。対照に対してパーセント阻害を計算し、データをＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （ＣＤＤ）  Ｖａｕｌｔ  （Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）で図示した。
【０６１３】
例示的な化合物の例証的な生物学的活性を以下の表で実証する：
【０６１４】
【表３】
2020512976.tif 000133
【０６１５】
実施例Ｂ−２：ヒトＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性アッセイ
【０６１６】
ヒトＬＯＸＬ２を安定して発現するＣＨＯ細胞からの１０−２０×濃縮した調整培地を使用して、ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７°Ｃで２時間、ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物および７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した１０ｍＭの１，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）５μｌと１０μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｍｉｘ（８．５μＬのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ０．５μＬ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μＬ）を加え、プレートを混合し、蛍光測定のためにすぐにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置いた。励起＝５４４および発光＝５９０で、０．５〜１時間、２分ごとに動的モードで蛍光を読み取った。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）を含有しているウェルは最大活性を表し、０％の阻害に設定され、１００μＭのβＡＰＮ（３−アミノプロピオニトリル）を含有するウェルは活性がないことを表し、１００％の阻害に設定された。
【０６１７】
例示的な化合物の例証的な生物学的活性が以下の表で実証される：
【０６１８】
【表４】
2020512976.tif 000134
【０６１９】
実施例Ｂ−３：ＬＯＸＬ２ヒト血液アッセイ
【０６２０】
ヒト全血の文脈でヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイを使用して測定した。精製されたヒト組み換えＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  Ｂｅｉｊｉｎｇ、中国）を、滅菌水を使用して０．２５μｇ／ｍＬに再懸濁し、その後、１６μＬのＬＯＸＬ２を、ヘパリンバキュテーナーチューブ（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅｓ）内の採取された１８２μＬの新鮮なヒトの血液に加えた。ＤＭＳＯ（あるいは、ＤＭＳＯのみ）中の２μＬの試験化合物を加え、２時間３７°Ｃでインキュベートした。２時間のインキュベーション後、血液を、室温で１５分間２０００ｘｇで遠心分離にかけて、血漿を分離した。５０μＬの血漿を除去し、４０ｍＭのＤＡＰ２５μＬ（水中で希釈）および２５μＬのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｍｉｘ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液２３．５μＬ、ｐＨ８＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ０．５μＬ＋５００Ｕ／ｍＬのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μＬ）と混合した。サンプルを混合し、蛍光測定のためにすぐにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置いた。励起＝５４４および発光＝５９０で、１時間、２分ごとに動的モードで蛍光を読み取った。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）を含有しているウェルは最大活性を表し、０％の阻害に設定され、ＬＯＸＬ２ではスパイクされない血液を含有するウェルは活性がないことを表し、１００％の阻害に設定された。
【０６２１】
実施例Ｂ−４：マウスＬＰＳ誘導ＴＮＦα放出の薬力学的アッセイ。
【０６２２】
リポ多糖（ＬＰＳ）の投与は、ＡＳＫ１の活性化を介してＴＮＦαの放出を誘発する。マウス（Ｃ５６Ｂｌ／６、Ｂａｌｂ／ｃ、Ｃ３Ｈ）に、ＬＰＳの１−２４時間前に、経口的に、腹腔内で、静脈内で、あるいは皮下で試験化合物が投与される。その後、マウスに、０．３ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（チフス菌）を腹腔内注入し、９０分後にこの動物を３−４％のイソフルランで麻酔にかけ、心臓穿刺を介して血清分離管へと血液を集める。血液を〜１時間室温のままにしておき、４°Ｃで１０分間１２，０００ｒｍｐで遠心分離機にかけて血清を調製する。血清中のＴＮＦα濃度を、市販のＥＬＩＳＡを使用して測定する。
【０６２３】
実施例Ｂ−５：肺線維症のマウスの中咽頭のブレオマイシンモデル
【０６２４】
中咽頭滴下によってブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）を投与することによって、肺線維症をＣ５７Ｂｌ／６雄マウスで誘発する。マウスを、予防的に（ブレオマイシン点滴注入の１日〜１時間前）、あるいは、治療的に（ブレオマイシン点滴注入の７−１４日後）、ビヒクルまたは試験化合物で、経口的に、腹腔内で、静脈内で、あるいは皮下で事前に処理した。投薬の経路および頻度は、マウスにおける阻害剤に関する事前に判定された薬物動態学的特性に基づいた。ブレオマイシン点滴注入後に、この動物を、屠殺前の１４−２８日間、体重減少および臨床徴候について毎日モニタリングした。この動物を試験完了後に安楽死させて体重を測った。（血漿の単離のための）血液と気管支肺胞洗浄液を集めて、後の分析のために冷凍した。肺を除去し、重量を測り、その後、１０％のホルマリンの滴下によって膨張・固定し、組織学的検査のために調製したか、あるいは、ヒドロキシプロリンアッセイを使用してコラーゲン決定のために１ｍＬのＰＢＳ中で均質化した。組織学的検査に関して、肺の切片をマッソントリクロームまたはピクロシリウスレッド（Ｐｉｃｒｏｓｉｒｉｕｓ  ｒｅｄ）で染色することで、線維症の指標としての線維性コラーゲンを測定し、肺線維性および判定された炎症性の損傷のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを測定した。肺ヒドロキシプロリン含有量に関して、０．５ｍＬの肺ホモジネートを除去して、１２ＮのＨＣｌ０．５ｍＬに加え、サンプルを一晩１２０°Ｃで加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μＬの上清を乾燥させ、２５μＬの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍＬのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋１Ｍの酢酸ナトリウム２．５ｍＬ）の追加と、２０分間の室温でのインキュベーションとによって決定する。インキュベーション後、０．５ｍＬのＥｒｌｉｃの溶液（７ｍＬのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋６０％の過塩素酸２．８８ｍｌ、および０．１２ｍＬのｄｄＨ２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５°Ｃでインキュベートする。
【０６２５】
実施例Ｂ−６：肝線維症のラット／マウスのＣＣｌ４モデル
【０６２６】
漸増用量プロトコルを使用して、４−８週間毎週２回、トウモロコシ油中に希釈したＣＣｌ４（０．５−２ｍＬ／ｋｇ体重）を腹腔内投与することによって、あるいは毎週２−３回経口投与することによって、マウス（Ｂａｌｂ／ｃまたはＣ５７Ｂｌ／６）で肝線維症を誘発する（Ｐｏｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１  Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ；  １４０（５）：  １６４２−１６５２）。ラットにおいて、６−１２週間毎週２回、腹腔内投与（１−２．５ｍＬ／ｋｇ）、または、油（鉱油、オリーブ油またはトウモロコシ油）中の経口投与によって、肝線維症を誘発する。最初のＣＣｌ４投薬の１日から１時間前（予防的投薬）または最初のＣＣｌ４投薬の１−４週間後（治療的投薬）に、阻害剤を経口、腹腔内、静脈内、または皮下に送達する。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによってマウスを屠殺し、心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへ採血し、肝臓を採取する。Ｈ＆Ｅ染色とピクロシリウスレッド染色による、その後の炎症と線維症の組織病理学的分析のために、肝臓の一部を１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。その後の総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を−８０°Ｃで急速凍結する。
【０６２７】
実施例Ｂ−７：マウス中の肝線維症のチオアセトアミド（ＴＡＡ）モデル
【０６２８】
１００−４００ｍｇ／ｋｇの３ｘ／週の範囲の投与でチオアセトアミド（ＴＡＡ）の腹腔内注入によって、Ｂａｌｂ／ｃあるいはＣ５７Ｂｌ／６マウスで肝線維症を誘発する。ＴＡＡの投与は研究時間の全体にわたって一定であるか（１００−２００ｍｇ／ｋｇ）、あるいは、ＴＡＡ処置に対する耐性を増大させるために、２週間ごとに１００ｍｇ／ｋｇから４００ｍｇ／ｋｇまで増加する。阻害剤は、経口で、腹腔内で、静脈内で投与されるか、あるいは、予防的に（ＴＡＡ投与の前に始まる）または治療的に（ＴＡＡ投与の開始後３−６週間）皮下で与えられる。肝線維症はＴＡＡの開始後８−１２週間研究される。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによってマウスを屠殺し、心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへ採血し、肝臓を採取する。Ｈ＆Ｅ染色とピクロシリウスレッド染色による、その後の炎症と線維症の組織病理学的分析のために、肝臓の一部を１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。染色されていない組織部分も二光子蛍光および第二高調波発生画像化を使用して評価される。その後の総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析、あるいは、ｍＲＮＡ分析のために、残りの組織を−８０°Ｃで急速凍結する。肝機能の尺度として肝臓生物化学（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）のために、血清を集める。
【０６２９】
実施例Ｂ−８：高脂肪含有量が補充された、コリン欠乏のアミノ酸添加（ＣＤＡＡ）食によってＮＡＳＨを誘発されたマウスモデル
【０６３０】
肝線維症は、６０％ｋｃａｌ％の脂肪と０．１％のメチオニン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｃ／Ｎ  Ａ０６０７１３０２）を含有するコリン欠乏Ｌ−アミノ酸添加高脂肪食（ＣＤＡＡＨＦＤ）を、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに生後６週間から与えることにより誘発される。生後４−６週間に食事を与えた時点で、マウスをスクリーニングして、ビリルビンレベルが異常に高いマウスを除外する。残りのマウスを複数の群に割り当て、投薬を開始する。阻害剤は、さらに８−１２週間にわたって３０−１００ｍｇ／ｋｇ／日で、経口で、腹腔内で、静脈内で、あるいは皮下に投与される。研究の終わりに、イソフルラン下で胸腔を開けることによってマウスを屠殺し、心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへ採血し、肝臓を採取する。Ｈ＆Ｅ、トリクローム、およびピクロシリウスレッド染色による、その後の炎症と線維症の組織病理学的分析のために、肝臓の一部を１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。その後の総コラーゲン含有量、総コレステロール、肝臓トリグリセリドのヒドロキシプロリン分析、および／またはｍＲＮＡ分析のために、残りの組織を−８０°Ｃで急速凍結する。
【０６３１】
本明細書に記載される実施例と実施形態は説明の目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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