(57)【要約】  本発明は、ダサチニブ−チミン共結晶およびダサチニブ−アデニン共結晶を提供する。本発明はさらに、ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を提供する。本発明はさらに、結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール、結晶性ダサチニブ（Ｒ）−１，２−ブタンジオール、結晶性ダサチニブ（Ｓ）−１，２−ブタンジオールおよび結晶性ダサチニブ（±）−２，３−ブタンジオール、およびその調製方法を提供する。本発明はまた、ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を使用した非晶質ダサチニブの調製方法を提供する。本発明はさらに、無水ダサチニブの調製を提供する。本発明は、無水ダサチニブからのダサチニブ一水和物の調製方法も提供する。
2020526528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのダサチニブ：
【化１】
2020526528.tif 000113
と共形成体の共結晶形態、ここで共形成体はアデニンまたはチミンから選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の、式Ｉｂのダサチニブアデニン共結晶：
【化２】
2020526528.tif 000114
これは、約６．９１±０．２、７．２５±０．２、１３．２５±０．２および１５．９９±０．２度の２θに主要ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【請求項３】
図６によるＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項２に記載のダサチニブアデニン共結晶。
【請求項４】
約２７４℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図５によるＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、請求項２に記載のダサチニブアデニン共結晶。
【請求項５】
請求項１に記載の、式Ｉａのダサチニブチミン共結晶：
【化３】
2020526528.tif 000115
これは、約６．８３±０．２、７．１５±０．２、１３．２７±０．２および１４．２９±０．２度の２θに主要ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【請求項６】
図３によるＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項５に記載のダサチニブチミン共結晶。
【請求項７】
約２６０℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図２によるＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる、請求項５に記載のダサチニブチミン共結晶。
【請求項８】
ダサチニブブタンジオール溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇを有する、請求項８に記載の結晶性ダサチニブブタンジオール溶媒和物：
【化４】
2020526528.tif 000116
ここで、ブタンジオールは、（±）−１，２−ブタンジオール（Ｉｃ）または（Ｒ）−１，２−ブタンジオール（Ｉｄ）または（Ｓ）−１，２−ブタンジオール（Ｉｅ）または（±）−２，３−ブタンジオール（Ｉｇ）から選択される。
【請求項１０】
請求項９に記載の、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物：
【化５】
2020526528.tif 000117
これは、約５．６１±０．２、１０．９９±０．２、１１．２２±０．２および２４．１１±０．２度の２θに主要ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【請求項１１】
図９によるＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶性ダサチニブ（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項１２】
請求項９に記載の式Ｉｃの結晶性ダサチニブ（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物：
【化６】
2020526528.tif 000118
これは、約１６９および２８５℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図８によるＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる。
【請求項１３】
請求項９に記載の、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物：
【化７】
2020526528.tif 000119
これは、約５．６９±０．２、１１．３０±０．２、１２．６２±０．２および１７．３５±０．２度の２θに主要ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【請求項１４】
図１２によるＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶性ダサチニブ（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物：
【化８】
2020526528.tif 000120
これは、約１５６および２８６℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図１１によるＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる。
【請求項１６】
請求項９に記載の、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物：
【化９】
2020526528.tif 000121
これは、約５．５６±０．２、１１．１８±０．２、１６．８１±０．２および１７．１２±０．２度の２θに主要ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【請求項１７】
図１３によるＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性ダサチニブ（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項１８】
請求項９に記載の、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物：
【化１０】
2020526528.tif 000122
これは、約５．６７±０．２、１１．３５±０．２、１７．０６±０．２および１７．２９±０．２度の２θに主要ピークを含むＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる。
【請求項１９】
図１６によるＸＰＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項１９に記載の結晶性ダサチニブ（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物：
【化１１】
2020526528.tif 000123
これは、約１７１および２８４℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図１５によるＤＳＣパターンによってさらに特徴付けられる。
【請求項２１】
以下のステップを含む、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化１２】
2020526528.tif 000124
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化１３】
2020526528.tif 000125
で、適切な第１の有機溶媒中で適切な温度で処理して、式Ｉのダサチニブを得て：
【化１４】
2020526528.tif 000126
式Ｉを含む溶液を、第２の有機溶媒中、チミン：
【化１５】
2020526528.tif 000127
で、適切な温度で処理して、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得る：
【化１６】
2020526528.tif 000128
ここで方法は、中間体としての式Ｉのダサチニブの単離を含むか、または含まない。
【請求項２２】
中間体としての式Ｉのダサチニブが湿潤固体として単離される、請求項２２に記載の式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法。
【請求項２３】
中間体としての式Ｉのダサチニブが単離されず、反応がin situである、請求項２２に記載の式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法。
【請求項２４】
適切な有機溶媒が、アミド溶媒からなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
適切な有機溶媒が、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
以下のステップを含む、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化１７】
2020526528.tif 000129
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化１８】
2020526528.tif 000130
およびチミン：
【化１９】
2020526528.tif 000131
で、適切な溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉａの新規な結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得る。
【化２０】
2020526528.tif 000132
【請求項２７】
適切な有機溶媒が、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２８】
以下のステップを含む、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化２１】
2020526528.tif 000133
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化２２】
2020526528.tif 000134
で、適切な第１の有機溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉのダサチニブを得て：
【化２３】
2020526528.tif 000135
式Ｉを含む溶液を、第２の有機溶媒中、アデニン：
【化２４】
2020526528.tif 000136
で、適切な温度で処理して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得る：
【化２５】
2020526528.tif 000137
ここで方法は、中間体としての式Ｉのダサチニブの単離を含むか、または含まない。
【請求項２９】
中間体としての式Ｉのダサチニブが湿潤固体として単離される、請求項２９に記載の式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法。
【請求項３０】
中間体としての式Ｉのダサチニブが単離されず、反応がin situである、請求項２２に記載の式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法。
【請求項３１】
適切な有機溶媒が、アミド溶媒からなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
適切な有機溶媒が、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
以下のステップを含む、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化２６】
2020526528.tif 000138
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化２７】
2020526528.tif 000139
およびアデニン：
【化２８】
2020526528.tif 000140
で、適切な溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得る。
【化２９】
2020526528.tif 000141
【請求項３４】
適切な有機溶媒が、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３５】
以下のステップを含む、式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化３０】
2020526528.tif 000142
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化３１】
2020526528.tif 000143
で、適切な有機溶媒、適切なブタンジオールおよび適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、対応する式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの新規な結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化３２】
2020526528.tif 000144
ここで、ブタンジオール＝（±）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオール、および
式Ｉｃ＝ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｄ＝ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｅ＝ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｇ＝ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項３６】
以下のステップを含む、式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの新規な結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化３３】
2020526528.tif 000145
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化３４】
2020526528.tif 000146
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in situ）を得て：
【化３５】
2020526528.tif 000147
式Ｉを含む塊を、適切なブタンジオールで適切な温度で処理して、式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの新規な結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化３６】
2020526528.tif 000148
式Ｉｃ＝ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｄ＝ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｅ＝ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｇ＝ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項３７】
適切な有機塩基が、第三級アミンからなる群、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３８】
適切な有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＮＭＴ０．１５％のダサチニブＮ−オキシド不純物およびＮＭＴ０．１５％のダサチニブＮ−デスヒドロキシエチル不純物を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の、式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物。
【請求項４０】
以下のステップを含む、非晶質ダサチニブの調製方法：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化３７】
2020526528.tif 000149
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化３８】
2020526528.tif 000150
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in-situ）のダサチニブを得て：
【化３９】
2020526528.tif 000151
続いて、反応塊を適切なブタンジオールで処理して、式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得て：
【化４０】
2020526528.tif 000152
式Ｉｃ＝ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｄ＝ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｅ＝ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｇ＝ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物；
式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を、適切な酸の水溶液で処理し、続いてアンモニア水溶液で処理して、非晶質ダサチニブを得る。
【請求項４１】
適切な有機溶媒が、スルホキシド、アミド溶媒からなる群、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される、請求項４１に記載の非晶質ダサチニブの調製方法。
【請求項４２】
適切な有機塩基が、第三級アミンからなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される、請求項４１に記載の非晶質ダサチニブの調製方法。
【請求項４３】
ＮＭＴ０．１５％のダサチニブＮ−オキシド不純物、およびＮＭＴ０．１５％のダサチニブＮ−デスヒドロキシエチル不純物を有する、請求項４１に従って調製された非晶質ダサチニブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、我々の以下のインド特許出願：２０１７年７月７日出願のIN 201741024067、２０１７年８月２４日出願のIN 201741029965、２０１８年１月１１日出願のIN 201841001249、および２０１８年２月２８日出願のIN 201841007613の優先権の利益を主張する；これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ダサチニブの多形形態に関する。特に本発明は、ダサチニブの共結晶および溶媒和物、ならびにそれらの調製方法に関する。
【化１】
2020526528.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
開示の背景および先行技術
SPRYCEL（登録商標）（ダサチニブ一水和物）は、キナーゼ阻害剤である。ダサチニブ一水和物の化学名は、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−チアゾールカルボキサミド、一水和物であり、これは分子式Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ．Ｈ２Ｏおよび分子量５０６．０２（一水和物）を有し、その構造式は次のとおりである。
【化２】
2020526528.tif 000004
【０００４】
SPRYCEL（登録商標）は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）として新たに診断された成人；慢性、移行期または骨髄性もしくはリンパ芽球性急性転化期のＰｈ＋ＣＭＬを有し、かつイマチニブを含む以前の治療に抵抗性または不耐性である成人；およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）を有し、かつ以前の治療に抵抗性または不耐性である成人の処置に適応する、キナーゼ阻害剤である。
ダサチニブは、ＰＣＴ公開第WO 00/62778号および米国特許第6,596,746号に開示され、化学的にＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドである。
【０００５】
ダサチニブは、様々な固体状態で存在することが知られている：一水和物、４つの無水形態および非溶媒和形態は、米国特許第7,491,725 B2号、US 2006/0004067A1、米国特許第7,973,045 B2号およびWO2010/067374に記載されており、その中で形態Ｎ−６、Ｔ１Ｈ１−７、ＢおよびＩと呼ばれている。
米国特許第8,067,423 B2号には、以下の非晶質形態および溶媒和物が開示されている：ＩＰＡ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ピリジン、トルエン、ＭＩＢＫ、モノアセトン、２−ブタノール−ＤＭＳＯ、ＩＰＡ−ＤＭＦ、ｎ−プロパノール−ＤＭＦ、ｎ−プロパノール、２−ブタノール−ＤＭＦ、２−ブタノール、ｎ−ブタノール−ＤＭＳＯ、ＤＭＦ−水、ＤＭＦ、ＭＩＰＫ、ジメトキシエタン、セロソルブ、酢酸メチル、メタノール、酢酸エチル、２−ペンタノン、炭酸ジメチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ギ酸メチル、ｔ−ブタノール、ＭＥＫ、モノクロロベンゼン、ＰＧＭＥ、シクロペンチルメチルエーテル、ＭＴＢＥ、アミルアルコール、炭酸ジメチル、エチレングリコールおよびグリセロール。
【０００６】
ＰＣＴ公開WO2007/035874 A1は、以下を開示する：ＣＡ−２形を含むダサチニブの一塩酸塩の結晶形態、ＨＡＣ２−１形を含むダサチニブの一塩酸塩の第２の結晶形態、Ｈ３−１形を含むダサチニブの二塩酸塩の結晶形態、ＳＢ−２形を含むダサチニブのモノ硫酸塩の結晶形態、ＳＤ−２形を含むダサチニブのモノ硫酸塩の第２結晶形態、ＳＡ−Ｉ形を含むダサチニブのヘミ硫酸塩の結晶形態、ＳＣ−Ｉ形を含むダサチニブのヘミ硫酸塩の第２結晶形態、ＮＭＰ−１形を含むダサチニブの酢酸塩の結晶形態、ＳＡ−Ｉ形を含むダサチニブのリン酸塩の結晶形態、Ｈ１．５−１形を含むダサチニブの臭化水素酸塩の結晶形態、ＴＯ−Ｉ形を含むダサチニブのフマル酸塩の結晶形態、ＳＳ−２形を含むダサチニブのサリチル酸塩の結晶形態、ダサチニブの酒石酸塩の結晶形態、ＰＧ−１形を含むダサチニブのメタンスルホン酸塩の結晶形態、Ｅ−Ｉ形を含むダサチニブのマレイン酸塩の結晶形態、Ｈ３−２形を含むダサチニブのマレイン酸塩の結晶形態、およびＮ−１形を含むダサチニブのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形態。
【０００７】
中国特許CN102030745は、ダサチニブとイソプロピルエーテルの結晶溶媒和物ＹＥを開示する。
さらにダサチニブ溶媒和物は、US2006/0004067A、WO2010/062715から知られており、特に特許出願WO 2010/062715は、イソソルビドジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン尿素およびＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素の溶媒和物を含む。イソソルビドジメチルエーテルは化粧品および医薬製剤において使用されている。
ＰＣＴ公開WO2013/186726 A2は、ダサチニブとの様々な共結晶、例えばダサチニブ−メチル−４−ヒドロキシ−ベンゾエート共結晶（３：１）、ダサチニブ−ニコチンアミド共結晶（３：１）、ダサチニブ−没食子酸エチル共結晶（３：１）、ダサチニブ−バニリン共結晶（３：１）、ダサチニブ−没食子酸メチル共結晶（３：１）およびダサチニブ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール共結晶（３：１）などを開示している。
【０００８】
WO2013/186726 A2に開示されているこの発明には、以下の欠点がある。
＞共結晶におけるダサチニブと共形成体のモル比は、入力のモル比と同一である。
＞使用する溶媒の量は膨大（＞７５ｖｏｌ）であり、スケールアップに適さない場合がある。
＞分離手順には、乾燥窒素流下での反応塊（reaction mass）の完全な蒸発が含まれ、スケールアップに適さない場合がある。
＞ダサチニブ共結晶形成への入力は、ダサチニブ一水和物である。
【０００９】
ＰＣＴ公開WO2016/001025 A1は、ダサチニブ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール共結晶（２：１）およびダサチニブ−バニリン共結晶（１：１）などの様々な共結晶を開示している。
WO2016/001025 A1に開示されているこの発明には、以下の欠点がある。
＞ダサチニブ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール共結晶（２：１）の調製方法には、適切な条件下で１２０℃に加熱することが含まれ、これはスケールアップに適さない場合がある。
＞ダサチニブ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール共結晶（２：１）の調製方法には、９０℃でのろ過が含まれ、これはスケールアップに適さない場合がある。
＞ダサチニブ−バニリン共結晶（１：１）の調製方法には、適切な条件下で１２０℃に加熱することが含まれ、これはスケールアップに適さない場合がある。
＞ダサチニブ共結晶形成への入力は、ダサチニブ一水和物である。
【００１０】
ＰＣＴ公開WO2017/002131 A1は、ダサチニブ−１，２−プロパンジオール溶媒和物およびダサチニブ−１，２−プロパンジオール溶媒和物の調製方法を開示している。
WO2017/002131 A1に開示されているこの発明には、以下の欠点がある。
＞ダサチニブ−１，２−プロパンジオール溶媒和物の調製と取得に必要な溶媒は、約２１容量の溶媒が使用されるために膨大である。
＞方法には、湿潤固体を分離した後、４０倍容量の溶媒を使用して純粋な溶媒和物を得ることが含まれ、これは、不純な湿潤固体の使用を意味する。
ＰＣＴ公開WO 20171/034615 A1も、ダサチニブ−１，２−プロパンジオール溶媒和物およびダサチニブ−１，２−プロパンジオール溶媒和物の調製方法を開示している。
＞ダサチニブ−１，２−プロパンジオール溶媒和物の形成には１２倍容量の溶媒が必要であるが、これも経済的ではない。
＞ＢＨＴが、溶媒和物の形成においてＮ−オキシド関連不純物の形成を防ぐために使用される。
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
本出願の側面は、ダサチニブの共結晶および溶媒和物、ならびにその調製のための安全でより簡単かつ経済的な方法を提供する。本明細書に開示された方法の各ステップは、記載されたマルチステップシーケンスの文脈および個別の文脈の両方で企図される。
本発明の第１の側面は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶である。
【化３】
2020526528.tif 000005
【００１２】
本発明の第２の側面では、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶は、図１による１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けられる。
本発明の第３の側面では、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶は、約２６０℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図２によるＤＳＣパターンにより、さらに特徴付けられる。
本発明の第４の側面では、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶は、次の主要な２θ値を有するＰＸＲＤ：６．８３±０．２、７．１５±０．２、１２．１５±０．２、１３．２７±０．２、１３．６４±０．２、１４．２９±０．２、１６．３１±０．２、１６．６７±０．２、１７．３０±０．２、１８．３２±０．２、１８．７８±０．２、１９．１８±０．２、２０．５６±０．２、２１．４２±０．２、２１．９０±０．２、２２．４０±０．２、２３．９４±０．２、２４．３９±０．２、２６．７６±０．２、２７．３７±０．２、２７．７０±０．２、２８．７７±０．２、２９．２８±０．２，３０．２１±０．２，３１．３９±０．２，３４．３２±０．２，３６．１４±０．２、４３．７５±０．２、および図３によるＰＸＲＤパターンによって、さらに特徴付けられる。
【００１３】
本発明の第５の側面は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法を提供し、
【化４】
2020526528.tif 000006
ここで、方法はダサチニブの中間体としての単離を含まない。
本発明の第６の側面は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法を提供し、
【化５】
2020526528.tif 000007
これは次のステップを含む：
【００１４】
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化６】
2020526528.tif 000008
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化７】
2020526528.tif 000009
で、適切な有機溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉをin situで得て：
【化８】
2020526528.tif 000010
チミンで、適切な溶媒中、適切な温度で処理して：
【化９】
2020526528.tif 000011
式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得る。
【００１５】
さらに本発明は、以下のステップを含む、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｅ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｆ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｇ）チミンを適切な温度で加えること
ｈ）適切な有機溶媒を反応塊に適切な温度で加えること
ｉ）反応混合物を適切な温度に加熱すること
ｊ）反応混合物を適切な温度に維持すること
ｋ）反応混合物を適切な温度に冷却すること
ｌ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｍ）水を反応混合物に適切な温度で加えること
ｎ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｏ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｐ）固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｑ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｒ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得ること。
【００１６】
さらに、ステップｃ）によれば、上記のように、適切な有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどから選択される溶媒からなる群から選択される。
さらに、ステップｄ）およびステップｅ）によれば、適切な温度は、４０〜８０℃、好ましくは７０〜８０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｆ）、ステップｇ）およびステップｈ）において、適切な温度は、２０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
【００１７】
さらに、ステップｉ）およびステップｊ）において、適切な温度は、３０〜６２℃、好ましくは５０〜６２℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｋ）、ステップｌ）、ステップｍ）およびステップｎ）において、適切な温度は、１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｈ）およびステップｐ）において、適切な有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコール性溶媒からなる群から選択される。
さらに、ステップｒ）において、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは４５〜６５℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００１８】
本発明の第７の側面は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の調製方法を提供し、
【化１０】
2020526528.tif 000012
これは次のステップを含む：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化１１】
2020526528.tif 000013
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化１２】
2020526528.tif 000014
で、適切な有機溶媒中、適切な温度で処理し、適切な有機溶媒を適切な温度で使用して、式Ｉを湿潤固体として単離する。
【化１３】
2020526528.tif 000015
【００１９】
式Ｉの湿潤固体を、チミン：
【化１４】
2020526528.tif 000016
で、適切な溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得る。
【化１５】
2020526528.tif 000017
【００２０】
本発明の第８の側面は、以下のステップを含む、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を調製するための代替方法に関する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化１６】
2020526528.tif 000018
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化１７】
2020526528.tif 000019
およびチミン：
【化１８】
2020526528.tif 000020
で、適切な溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得る。
【化１９】
2020526528.tif 000021
【００２１】
さらに本発明は、以下のステップを含む、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を調製するための代替方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）チミンを適切な温度で加えること
ｄ）適切な有機溶媒を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）適切な有機溶媒を適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｉ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｊ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｋ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｌ）固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶を得ること。
【００２２】
さらに、ステップｄ）、ステップｇ）およびステップｌ）において、適切な有機溶媒は、アルコール性溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される。
さらに、ステップｅ）、ステップｆ）、ステップｇ）およびステップｈ）において、適切な温度は、３０〜６９℃、好ましくは５０〜６９℃、より好ましくは６５〜６９℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｉ）およびステップｊ）において、適切な温度は、１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｎ）において、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは４５〜６５℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００２３】
本発明の第９の側面は、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶である。
【化２０】
2020526528.tif 000022
本発明の第１０の側面では、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶は、図４による１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けられる。
【００２４】
本発明の第１１の側面では、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶は、約２７４．４℃の吸熱を有するＤＳＣおよび図５によるＤＳＣパターンによりさらに特徴付けられる。
本発明の第１２の側面では、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶は、次の主要な２θ値を有するＰＸＲＤ：６．９１±０．２、７．２５±０．２、１２．３７±０．２、１３．２５±０．２、１３．７８±０．２、１４．４７±０．２、１５．９９±０．２、１６．５７±０．２、１６．７４±０．２、１７．２１±０．２、１８．５３±０．２、１９．２５±０．２、２０．９９±０．２、２１．８９±０．２、２２．０７±０．２、２２．５１±０．２、２３．１２±０．２、２３．８２±０．２、２４．３１±０．２、２４．８２±０．２、２５．２９±０．２、２７．９９±０．２，３２．２２±０．２，３８．７２±０．２、および図６によるＰＸＲＤパターンによって、さらに特徴付けられる。
【００２５】
本発明の第１３の側面は、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法を提供し、
【化２１】
2020526528.tif 000023
ここで方法は、ダサチニブの単離を伴わない。
【００２６】
本発明の第１４の側面は、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法を提供し、
【化２２】
2020526528.tif 000024
これは次のステップを含む：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化２３】
2020526528.tif 000025
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化２４】
2020526528.tif 000026
で、適切な有機溶媒中、適切な温度で処理して、in situで式Ｉを得て：
【化２５】
2020526528.tif 000027
【００２７】
アデニン：
【化２６】
2020526528.tif 000028
で、適切な溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得る。
【化２７】
2020526528.tif 000029
【００２８】
さらに本発明は、以下のステップを含む、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｅ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｆ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｇ）アデニンを適切な温度で加えること
ｈ）適切な有機溶媒を反応塊に適切な温度で加えること
ｉ）反応混合物を適切な温度に加熱すること
ｊ）反応混合物を適切な温度に維持すること
ｋ）反応混合物を適切な温度に冷却すること
ｌ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｍ）水を反応混合物に適切な温度で加えること
ｎ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｏ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｐ）固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｑ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｒ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得ること。
【００２９】
さらに、ステップｃ）によれば、上記のように、適切な有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどから選択される溶媒からなる群から選択される。
さらに、ステップｄ）およびステップｅ）によれば、適切な温度は、４０〜８０℃、好ましくは７０〜８０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｆ）、ステップｇ）およびステップｈ）において、適切な温度は、２０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
【００３０】
さらに、ステップｉ）およびステップｊ）において、適切な温度は、３０〜６２℃、好ましくは５０〜６２℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｋ）、ステップｌ）、ステップｍ）およびステップｎ）において、適切な温度は、１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｈ）およびステップｐ）において、適切な有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコール性溶媒からなる群から選択される。
さらに、ステップｒ）において、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは４５〜６５℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００３１】
本発明の第１５の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の調製のための代替方法に関する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化２８】
2020526528.tif 000030
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化２９】
2020526528.tif 000031
で、適切な有機溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉ（湿潤）を得て：
【化３０】
2020526528.tif 000032
湿潤な式Ｉを、アデニン：
【化３１】
2020526528.tif 000033
で、適切な有機溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得る。
【化３２】
2020526528.tif 000034
【００３２】
さらに本発明は、以下のステップを含む、結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を調製するための代替方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｅ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｆ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｇ）適切な有機溶媒を適切な温度で加えること
ｈ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｉ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｊ）固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｋ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｌ）湿潤固体を反応器に移すこと
ｍ）アデニンを加えること
ｎ）適切な有機溶媒を加えること
ｏ）反応混合物を適切な温度に加熱すること
ｐ）反応混合物を適切な温度に維持すること
ｑ）反応混合物を適切な温度に冷却すること
ｒ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｓ）水を反応混合物に適切な温度で加えること
ｔ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｕ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｖ）固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｗ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｘ）湿潤固体を真空下で適切な温度で乾燥して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得ること。
【００３３】
さらに、ステップｃ）において、適切な有機溶媒は、アミド溶媒からなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらに、ステップｄ）およびステップｅ）において、適切な温度は、４０〜８０℃、好ましくは７０〜８０℃、より好ましくは７３〜７７℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｆ）、ステップｇ）、ステップｈ）、ステップｑ）、ステップｒ）、ステップｓ）およびステップｔ）において、適切な温度は、２０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｏ）およびステップｐ）において、適切な温度は、３０〜６２℃、好ましくは５０〜６２℃、より好ましくは５８〜６２℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｇ）、ステップｊ）、ステップｎ）およびステップｖ）において、適切な有機溶媒は、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される。
さらに、ステップｘ）において、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは４５〜６５℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００３４】
本発明の第１６の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を調製するための代替方法に関する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化３３】
2020526528.tif 000035
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化３４】
2020526528.tif 000036
およびアデニン：
【化３５】
2020526528.tif 000037
で、適切な溶媒中、適切な温度で処理して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得る。
【化３６】
2020526528.tif 000038
【００３５】
さらに本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を調製するための代替方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）アデニンを加えること
ｄ）適切な有機溶媒を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）適切な有機溶媒を適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｉ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｊ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｋ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｌ）固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶を得ること。
【００３６】
さらに、ステップｄ）、ステップｇ）およびステップｌ）において、適切な有機溶媒は、アルコール性溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される。
さらに、ステップｅ）、ステップｆ）、ステップｇ）およびステップｈ）において、適切な温度は、３０〜６２℃、好ましくは５０〜６２℃、より好ましくは５８〜６２℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｉ）およびステップｊ）において、適切な温度は、１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｎ）において、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは４５〜６５℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００３７】
本発明の第１７の側面は、ダサチニブ−アルカンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第１８の側面は、結晶性ダサチニブ−アルカンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第１９の側面は、炭素長Ｃ４〜Ｃ７を有する直鎖アルキル鎖から選択されるアルカンジオール溶媒を提供する。
本発明の第２０の側面は、好ましくは炭素長Ｃ４〜Ｃ７を有するアルキル鎖から選択されるアルカンジオール溶媒を提供し、ここでジオールはビシナルである。
本発明の第２１の側面は、好ましくは炭素長Ｃ４〜Ｃ７を有するアルキル鎖から選択されるアルカンジオール溶媒を提供し、ここでジオールは、ラセミ立体異性体および／または絶対立体異性体であることができる。
【００３８】
本発明の第２２の側面は、好ましくは炭素長Ｃ４〜Ｃ７を有するアルキル鎖、最も好ましくは炭素長Ｃ４を有するアルキル鎖から選択されるアルカンジオール溶媒を提供し、ここでジオールは、ラセミ立体異性体および／または絶対立体異性体であることができる。
本発明の第２３の側面は、ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第２４の側面は、結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を提供する。
【００３９】
本発明の第２５の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化３７】
2020526528.tif 000039
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化３８】
2020526528.tif 000040
で、適切なブタンジオールおよび適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、対応する式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化３９】
2020526528.tif 000041
ここで、ブタンジオール＝（±）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオール
式Ｉｃ＝ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール
式Ｉｄ＝ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｅ＝ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｇ＝ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物。
【００４０】
さらに本発明は、以下のステップを含む、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）任意に、適切な有機溶媒と適切なブタンジオールを加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｈ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｉ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｊ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｋ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの対応する結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００４１】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、アミド溶媒からなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｃ）によれば、適切なブタンジオールは、隣接（vicinal）ブタンジオールの群、好ましくは１，２−ブタンジオールまたは２，３−ブタンジオールの異性体および異性体混合物、より好ましくは（±）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオールから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、９０〜１２０℃、好ましくは１００〜１２０℃、より好ましくは１１０〜１２０℃からなる範囲から選択される。
【００４２】
さらにステップｇ）およびステップｈ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップ１）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００４３】
本発明の第２６の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の調製のための代替方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化４０】
2020526528.tif 000042
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化４１】
2020526528.tif 000043
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in situ）を得て：
【化４２】
2020526528.tif 000044
式Ｉを含む塊を適切なブタンジオールで適切な温度で処理して、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化４３】
2020526528.tif 000045
ここで、ブタンジオール＝（±）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオール
式Ｉｃ＝ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｄ＝ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｅ＝ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｇ＝ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物。
【００４４】
さらに、本発明は、以下のステップを含む、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）適切なブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００４５】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）、ステップｆ）およびステップｇ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、３０〜１２２℃、好ましくは９０〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
【００４６】
さらにステップｇ）によれば、適切なブタンジオールは、隣接ブタンジオールの群、好ましくは１，２−ブタンジオールまたは２，３−ブタンジオールの異性体および異性体混合物、より好ましくは（±）−１，２−ブタンジオール、（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオールから選択される。
さらにステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップｏ）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００４７】
本発明の第２７の側面は、結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第２８の側面では、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物は、次の主要な２θ値を有するＰＸＲＤ：５．６１±０．２、８．０５±０．２、１０．９９±０．２、１１．２２±０．２、１２．５０±０．２、１３．５３±０．２、１４．５９±０．２、１４．９９±０．２、１６．８４±０．２、１７．２５±０．２、１７．５８±０．２、１８．２３±０．２、１９．１８±０．２、１９．８３±０．２、２０．４６±０．２、２１．３２±０．２、２１．７０±０．２、２２．０５±０．２、２２．４９±０．２、２３．４４±０．２、２４．１１±０．２、２４．７８±０．２、２５．５１±０．２、２６．１６±０．２、２７．１２±０．２、２７．５６±０．２，３０．８６±０．２，３２．４８±０．２，３２．９６±０．２，３５．２９±０．２，３７．２３±０．２，３９．５３±０．２、４３．６９±０．２、および図９によるＰＸＲＤパターンによって、さらに特徴付けられる。
本発明の第２９の側面では、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物は、約１６９．５および２８５．４℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図８によるＤＳＣパターンによって、さらに特徴付けられる。
【００４８】
本発明の第３０の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化４４】
2020526528.tif 000046
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化４５】
2020526528.tif 000047
で、適切な有機溶媒および（±）−１，２−ブタンジオールおよび適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、対応する式Ｉｃの結晶ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得る。
【化４６】
2020526528.tif 000048
【００４９】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）任意に、適切な有機溶媒を加え、（±）−１，２−ブタンジオールを加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｈ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｉ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｊ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｋ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００５０】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、９０〜１２０℃、好ましくは１００〜１２０℃、より好ましくは１１０〜１２０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｇ）およびステップｈ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップ１）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００５１】
本発明の第３１の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製のための代替方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化４７】
2020526528.tif 000049
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化４８】
2020526528.tif 000050
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in situ）を得て：
【化４９】
2020526528.tif 000051
式Ｉ（in situ）を含む塊を、（±）−１，２−ブタンジオールで適切な温度で処理して、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得る。
【化５０】
2020526528.tif 000052
【００５２】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（±）−１，２−ブタンジオールを加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００５３】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、３０〜１２２℃、好ましくは９０〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
【００５４】
さらにステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップｏ）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００５５】
本発明の第３２の側面は、結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第３３の側面において、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物は、次の主要な２θ値を有するＰＸＲＤ：５．６９±０．２、１０．８４±０．２、１１．３０±０．２、１２．６２±０．２、１３．４５±０．２、１５．２９±０．２、１７．１５±０．２、１７．３５±０．２、１８．０７±０．２、１８．２３±０．２、１９．４１±０．２、２０．６４±０．２、２１．４４±０．２、２２．１４±０．２、２３．９０±０．２、２４．５２±０．２、２５．９７±０．２、２６．９６±０．２、２７．１９±０．２、２７．６６±０．２，３１．２２±０．２，３２．５３±０．２，３５．６０±０．２，３７．４２±０．２、４６．７１±０．２、および図１２によるＰＸＲＤパターンによって、さらに特徴付けられる。
本発明の第３４の側面では、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物は、約１５６．６および２８６．６℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図１１によるＤＳＣパターンによって、さらに特徴付けられる。
【００５６】
本発明の第３５の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化５１】
2020526528.tif 000053
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化５２】
2020526528.tif 000054
で、適切な有機溶媒および（Ｒ）−１，２−ブタンジオールおよび適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化５３】
2020526528.tif 000055
【００５７】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）任意に、適切な有機溶媒を加え、（Ｒ）−１，２−ブタンジオールを加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｈ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｉ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｊ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｋ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００５８】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、９０〜１２２℃、好ましくは１００〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｇ）およびステップｈ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップ１）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００５９】
本発明の第３６の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を調製するための代替方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化５４】
2020526528.tif 000056
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化５５】
2020526528.tif 000057
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in situ）を得て：
【化５６】
2020526528.tif 000058
式Ｉを含む塊を、（Ｒ）−１，２−ブタンジオールで適切な温度で処理して、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化５７】
2020526528.tif 000059
【００６０】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（Ｒ）−１，２−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００６１】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
【００６２】
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、３０〜１２２℃、好ましくは９０〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップｏ）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００６３】
本発明の第３７の側面は、結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第３８の側面では、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物は、次の主要な２θ値を有するＰＸＲＤ：５．５６±０．２、８．１０±０．２、１０．７５±０．２、１１．１８±０．２、１２．３９±０．２、１３．３４±０．２、１４．４３±０．２、１５．０７±０．２、１６．８１±０．２、１７．１２±０．２、１７．４５±０．２、１８．０２±０．２、１９．２１±０．２、１９．６１±０．２、２０．１０±０．２、２０．４３±０．２、２１．２４±０．２、２１．８９±０．２、２２．３０±０．２、２３．７０±０．２、２４．３５±０．２、２５．０７±０．２、２５．８２±０．２、２６．７２±０．２、２７．１２±０．２、２７．４５±０．２，３０．９９±０．２，３２．３３±０．２，３４．９７±０．２，３５．５２±０．２，３７．３９±０．２、４０．９７±０．２、４３．６４±０．２、４６．５４±０．２、および図１３によるＰＸＲＤパターンによって、さらに特徴付けられる。
【００６４】
本発明の第３９の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化５８】
2020526528.tif 000060
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化５９】
2020526528.tif 000061
で、適切な有機溶媒および（Ｓ）−１，２−ブタンジオールおよび適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得る。
【化６０】
2020526528.tif 000062
【００６５】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）任意に、適切な有機溶媒を加え、（Ｓ）−１，２−ブタンジオールを加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｈ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｉ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｊ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｋ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００６６】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、９０〜１２０℃、好ましくは１００〜１２０℃、より好ましくは１１０〜１２０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｇ）およびステップｈ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップ１）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００６７】
本発明の第４０の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製のための代替方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化６１】
2020526528.tif 000063
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化６２】
2020526528.tif 000064
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in situ）を得て：
【化６３】
2020526528.tif 000065
式Ｉ（in situ）を含む塊を（Ｓ）−１，２−ブタンジオールで適切な温度で処理して、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得る。
【化６４】
2020526528.tif 000066
【００６８】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（Ｓ）−１，２−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００６９】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
【００７０】
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、３０〜１２２℃、好ましくは９０〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップｏ）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００７１】
本発明の第４１の側面は、結晶性２，３−ブタンジオール溶媒和物を提供する。
本発明の第４２の側面では、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物は、次の主要な２θ値を有するＰＸＲＤ：４．５６±０．２、５．６７±０．２、６．７６±０．２、８．１３±０．２、１０．３５±０．２、１１．３５±０．２、１２．５０±０．２、１３．０９±０．２、１３．５１±０．２、１４．２６±０．２、１４．５０±０．２、１５．３０±０．２、１６．３７±０．２、１６．７０±０．２、１７．０６±０．２、１７．２９±０．２、１７．８７±０．２、１９．１５±０．２、１９．４２±０．２、２０．０２±０．２、２０．４５±０．２、２０．８０±０．２、２１．９１±０．２、２２．９７±０．２、２３．０２±０．２、２３．５３±０．２、２５．２５±０．２、２６．１６±０．２、２６．４９±０．２、２７．２０±０．２、２７．６１±０．２、２７．９５±０．２、２８．５９±０．２，３０．３６±０．２，３０．９１±０．２，３１．４３±０．２，３２．５２±０．２，３２．９９±０．２，３３．８０±０．２，３３．９８±０．２，３４．６９±０．２，３５．２０±０．２，３６．１７±０．２，３６．５２±０．２，３７．１６±０．２，３７．７９±０．２，３８．８５±０．２，３９．８１±０．２、４０．０９±０．２、４０．９２±０．２、４１．４９±０．２、４３．３４±０．２、４４．０４±０．２、４４．３６±０．２、４４．７０±０．２、４５．７６±０．２、４６．５５±０．２、４７．１８±０．２、４７．９６±０．２、４９．１１±０．２、および図１６によるＰＸＲＤパターンによって、さらに特徴付けられる。
本発明の第４３の側面では、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物は、約１７１．２および２８４．６℃で吸熱を有するＤＳＣおよび図１５によるＤＳＣパターンによって、さらに特徴付けられる。
【００７２】
本発明の第４４の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の調製を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化６５】
2020526528.tif 000067
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化６６】
2020526528.tif 000068
で、適切な有機溶媒および（±）−２，３−ブタンジオールおよび適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物を得る。
【化６７】
2020526528.tif 000069
【００７３】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）任意に、適切な有機溶媒を加え、（±）−２，３−ブタンジオールを加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｈ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｉ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｊ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｋ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００７４】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、９０〜１２０℃、好ましくは１００〜１２０℃、より好ましくは１１０〜１２０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｇ）およびステップｈ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは５５〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップ１）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００７５】
本発明の第４５の側面は、以下のステップを含む、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の調製のための代替方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化６８】
2020526528.tif 000070
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化６９】
2020526528.tif 000071
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉ（in situ）を得て：
【化７０】
2020526528.tif 000072
式Ｉ（in situ）を含む塊を、（±）−２，３−ブタンジオールで適切な温度で処理して、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物を得る。
【化７１】
2020526528.tif 000073
【００７６】
さらに、本発明は、以下のステップを含む、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の調製のための代替方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（±）−２，３−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物を得ること。
【００７７】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）およびステップｆ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
【００７８】
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、３０〜１２２℃、好ましくは９０〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６５℃、好ましくは５０〜６５℃、より好ましくは６３〜６５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップｏ）によれば、適切な温度は、２０〜４５℃、好ましくは３０〜４５℃、より好ましくは３５〜４５℃からなる範囲から選択される。
【００７９】
本発明の第４６の側面は、以下のステップを含む、式Ｉの非晶質ダサチニブの調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化７２】
2020526528.tif 000074
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化７３】
2020526528.tif 000075
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉのダサチニブ（in-situ）を得て：
【化７４】
2020526528.tif 000076
続いて反応塊を適切なブタンジオールで処理して、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を得る：
【化７５】
2020526528.tif 000077
ここで、ブタンジオール＝（±）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオール
式Ｉｃ＝ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｄ＝ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｅ＝ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物
式Ｉｇ＝ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物、
【００８０】
式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を、適切な酸性水溶液で処理し、およびアンモニア水溶液で処理して、式Ｉの非晶質ダサチニブを得る。
【化７６】
2020526528.tif 000078
【００８１】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、式Ｉの非晶質ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）適切なブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で攪拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を乾燥すること
ｐ）式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の湿潤固体を、適切な酸および水と適切な温度で接触させること
ｑ）塊を塊切な温度に冷却すること
ｒ）塊を、アンモニア水溶液で適切な温度で処理すること
ｓ）塊を適切な温度に温めること
ｔ）塊を適切な温度に維持すること
ｕ）湿潤固体をろ過して水で洗浄すること
ｖ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、式Ｉの非晶質ダサチニブを得ること。
【００８２】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、スルホキシド、アミド溶媒からなる群、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）、ステップｆ）およびステップｇ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは８０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
【００８３】
さらにステップｇ）によれば、適切なブタンジオールは、隣接ブタンジオールからなる群、より好ましくは２，３−ブタンジオールの異性体／異性体混合物、または１，２−ブタンジオールの異性体／異性体混合物、最も好ましくは（±）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールまたは（±）−２，３−ブタンジオールから選択される。
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、９０〜１２２℃、好ましくは１００〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらに、ステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６７℃、好ましくは５０〜６７℃、より好ましくは６３〜６７℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
【００８４】
さらに、ステップｐ）、ステップｓ）およびステップｔ）によれば、適切な温度は、１０〜３０℃、好ましくは１５〜２０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｑ）およびステップｒ）によれば、適切な温度は、５〜３０℃、好ましくは５〜２０℃、より好ましくは５〜１５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｖ）によれば、適切な温度は、３０〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００８５】
本発明の一側面による非晶質ダサチニブの調製方法への入力は、式Ｉｃまたは式Ｉｄまたは式Ｉｅまたは式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物、好ましくはダサチニブ−（±）１，２−ブタンジオール溶媒和物、または結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物または結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物または結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物である。ここで、式Ｉｃはダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物であり、式Ｉｄはダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物であり、式Ｉｅはダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物であり、式Ｉｇはダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物である。
【００８６】
本発明の第４７の側面は、以下のステップを含む、非晶質ダサチニブの調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化７７】
2020526528.tif 000079
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化７８】
2020526528.tif 000080
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得て：
【化７９】
2020526528.tif 000081
式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を適切な酸性水溶液で処理し、アンモニア水溶液で処理して、非晶質ダサチニブを得る。
【化８０】
2020526528.tif 000082
【００８７】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、非晶質ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（±）−１，２−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を乾燥すること
ｐ）式Ｉｃのダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の湿潤固体を、水およびクエン酸と適切な温度で接触させること
ｑ）塊を適切な温度に冷却すること
ｒ）塊をアンモニア水溶液で適切な温度で処理すること
ｓ）塊を適切な温度に温めること
ｔ）塊を適切な温度に維持すること
ｕ）湿潤固体をろ過して水で洗浄すること
ｖ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、非晶質ダサチニブを得ること。
【００８８】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、スルホキシド、アミド溶媒からなる群、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）、ステップｆ）およびステップｇ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは８０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
【００８９】
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、９０〜１２２℃、好ましくは１００〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６７℃、好ましくは５０〜６７℃、より好ましくは６３〜６７℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
さらにステップｐ）、ステップｓ）およびステップｔ）によれば、適切な温度は、１０〜３０℃、好ましくは１５〜２０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
【００９０】
さらにステップｑ）およびステップｒ）によれば、適切な温度は、５〜３０℃、好ましくは５〜２０℃、より好ましくは５〜１５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｖ）によれば、適切な温度は、３０〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
本発明の側面の１つによれば、非晶質ダサチニブの調製方法の入力は、ダサチニブ−（±）１，２−ブタンジオール溶媒和物である。
【００９１】
本発明の第４８の側面は、以下のステップを含む、非晶質ダサチニブの調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化８１】
2020526528.tif 000083
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化８２】
2020526528.tif 000084
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得て：
【化８３】
2020526528.tif 000085
式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を、適切な酸性水溶液と接触させ、アンモニア水溶液で処理して、非晶質ダサチニブを得る。
【００９２】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、非晶質ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（Ｒ）−１，２−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を乾燥すること
ｐ）式Ｉｄのダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の湿潤固体を、水およびクエン酸と適切な温度で接触させること
ｑ）塊を適切な温度に冷却すること
ｒ）塊を、アンモニア水溶液で適切な温度で処理すること
ｓ）塊を適切な温度に温めること
ｔ）塊を適切な温度に維持すること
ｕ）湿潤固体をろ過して水で洗浄すること
ｖ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、非晶質ダサチニブを得ること。
【００９３】
さらにステップｃ）によれば、適切な有機溶媒は、スルホキシド、アミド溶媒からなる群、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
さらにステップｄ）によれば、適切な有機塩基は、第三級アミンからなる群、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、より好ましくはトリエチルアミンから選択される。
さらにステップｅ）、ステップｆ）およびステップｇ）によれば、適切な温度は、３０〜９０℃、好ましくは８０〜９０℃、より好ましくは８３〜８７℃からなる範囲から選択される。
【００９４】
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、９０〜１２２℃、好ましくは１００〜１２２℃、より好ましくは１１８〜１２２℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｊ）およびステップｋ）によれば、適切な温度は、３０〜６７℃、好ましくは５０〜６７℃、より好ましくは６３〜６７℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）によれば、適切な有機溶媒は、エーテル溶媒、炭化水素溶媒からなる群、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエンから選択される。
【００９５】
さらにステップｐ）、ステップｓ）およびステップｔ）によれば、適切な温度は、１０〜３０℃、好ましくは１５〜２０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｑ）およびステップｒ）によれば、適切な温度は、５〜３０℃、好ましくは５〜２０℃、より好ましくは５〜１５℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｖ）によれば、適切な温度は、３０〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【００９６】
本発明の第４９の側面は、以下のステップを含む、非晶質ダサチニブの調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化８４】
2020526528.tif 000086
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化８５】
2020526528.tif 000087
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を得て：
【化８６】
2020526528.tif 000088
式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を適切な酸性水溶液で処理し、アンモニア水溶液で処理して、非晶質ダサチニブを得る。
【００９７】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、非晶質ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（Ｓ）−１，２−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を乾燥すること
ｐ）式Ｉｅのダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の湿潤固体を、水およびクエン酸と適切な温度で接触させること
ｑ）塊を適切な温度に冷却すること
ｒ）塊をアンモニア水溶液で適切な温度で処理すること
ｓ）塊を適切な温度に温めること
ｔ）塊を適切な温度に維持すること
ｕ）湿潤固体をろ過して水で洗浄すること
ｖ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、非晶質ダサチニブを得ること。
【００９８】
本発明の第５０の側面は、以下のステップを含む、非晶質ダサチニブの調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化８７】
2020526528.tif 000089
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化８８】
2020526528.tif 000090
で、適切な有機溶媒および適切な有機塩基の存在下で適切な温度で処理して、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物を得て：
【化８９】
2020526528.tif 000091
式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物を適切な酸性水溶液で処理し、アンモニア水溶液で処理して、非晶質ダサチニブを得る。
【００９９】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、非晶質ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）任意に、適切な有機塩基を加えること
ｅ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｆ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｇ）（±）−２，３−ブタンジオールを適切な温度で加えること
ｈ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｉ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｊ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｋ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｌ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｍ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｎ）任意に、湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｏ）任意に、湿潤固体を乾燥すること
ｐ）式Ｉｇのダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の湿潤固体を、水およびクエン酸と適切な温度で接触させること
ｑ）塊を適切な温度に冷却すること
ｒ）塊をアンモニア水溶液で適切な温度で処理すること
ｓ）塊を適切な温度に温めること
ｔ）塊を適切な温度に維持すること
ｕ）湿潤固体をろ過して水で洗浄すること
ｖ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、非晶質ダサチニブを得ること。
【０１００】
本発明の第５１の側面は、以下のステップを含む、無水ダサチニブの調製方法を提供する：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化９０】
2020526528.tif 000092
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化９１】
2020526528.tif 000093
で、適切な有機溶媒の存在下で適切な温度で処理して、結晶性無水ダサチニブを得る。
【０１０１】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、無水ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｅ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｆ）適切な有機溶媒を適切な温度で加えること
ｇ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｈ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｉ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｊ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｋ）湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｍ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、無水ダサチニブを得ること。
【０１０２】
さらにステップｃ）、ステップｆ）およびステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される。
さらにステップｄ）、ステップｅ）、ステップｆ）およびステップｇ）によれば、適切な温度は、５０〜６９℃、好ましくは６０〜６９℃、より好ましくは６５〜６９℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｈ）およびステップｉ）によれば、適切な温度は、５〜３０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｍ）によれば、適切な温度は、３０〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
【０１０３】
本発明の第５２の側面は、ダサチニブ一水和物の調製方法を提供する。
【化９２】
2020526528.tif 000094
ダサチニブ一水和物の調製方法は、以下のステップを含む：
式ＩＩのジクロロ中間体：
【化９３】
2020526528.tif 000095
を、式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール：
【化９４】
2020526528.tif 000096
で、適切な有機溶媒の存在下で適切な温度で処理して、結晶性無水ダサチニブを得て、
無水ダサチニブを適切な溶媒で適切な温度で処理して、ダサチニブ一水和物を得る。
【０１０４】
さらに、本発明は、以下のステップをさらに含む、無水ダサチニブの調製方法に関する：
ａ）式ＩＩのジクロロ中間体を反応器に負荷すること
ｂ）式ＩＩＩの２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを加えること
ｃ）適切な有機溶媒を加えること
ｄ）反応塊を適切な温度に加熱すること
ｅ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｆ）適切な有機溶媒を適切な温度で加えること
ｇ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｈ）反応塊を適切な温度に冷却すること
ｉ）反応混合物を適切な温度で撹拌すること
ｊ）反応混合物を真空下でろ過すること
ｋ）湿潤固体を適切な有機溶媒で洗浄すること
ｌ）湿潤固体を真空下で吸引乾燥すること
ｍ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、無水ダサチニブを得ること
ｎ）無水ダサチニブを適切な溶媒で適切な温度で処理すること
ｏ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｐ）塊を適切な温度に冷却すること
ｑ）反応塊を適切な温度に維持すること
ｒ）湿潤固体をろ過して適切な溶媒で洗浄すること
ｓ）湿潤固体を適切な温度で真空下で乾燥して、ダサチニブ一水和物を得ること。
【０１０５】
さらにステップｃ）、ステップｆ）およびステップｋ）によれば、適切な有機溶媒は、アルコール溶媒からなる群、好ましくはメタノールから選択される。
さらにステップｄ）、ステップｅ）、ステップｆ）およびステップｇ）によれば、適切な温度は、５０〜６９℃、好ましくは６０〜６９℃、より好ましくは６５〜６９℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｈ）、ステップｉ）、ステップｐ）およびステップｑ）によれば、適切な温度は、５〜３０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｍ）およびステップｓ）によれば、適切な温度は、３０〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは５０〜６０℃からなる範囲から選択される。
さらにステップｎ）およびステップｏ）によれば、適切な温度は、５０〜９０℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは８０〜９０℃からなる範囲から選択される。
したがって、本発明の異なる結晶性ダサチニブ形態は、直交分析ツールにより調製され特徴付けられる。
【０１０６】
特性評価技術：
ＦＴ−ＩＲ、ＤＳＣ、１Ｈ ＮＭＲおよびＰＸＲＤ技術を使用して、共結晶を特徴付けた。赤外分光法は、化学結合と相互作用に関する大量の情報を提供する。これは非破壊的な高速分析方法である。
粉末Ｘ線回折は、さまざまな結晶構造を決定するために最もよく使用される技術の１つである。この技術は、多形または共結晶であり得る新しい結晶学的モチーフの存在を区別することができる。これは非破壊的な方法であり、各構造に固有の回折パターンを提示する。
示差走査熱量測定は、さまざまな熱事象に伴う反応熱に基づいた特性評価方法である。製薬産業では、ＤＳＣは、ＡＰＩの融点を取得し、したがってその純度を決定するために主に使用される。共結晶分析では、共形成体と共結晶自体の融点の間には、明確な違いがある。
【０１０７】
機器パラメータ：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用してBruker 400 MHz分光計で記録し、化学シフトはＴＭＳからダウンフィールドでｐｐｍ単位で報告される。
ＤＳＣは、Discovery DSC（ＴＡ機器）で実行した。約３〜５ｍｇの試料を圧着されたアルミニウム製試料皿に入れ、オートサンプラーに配置した。温度範囲は３０〜３５０℃＠１０℃／分であった。試料は、５０ｍＬ／分で流れる窒素流によりパージした。
平衡化：３０℃
ランプ：１０℃／分
範囲：３０℃〜３５０℃
ＦＴ−ＩＲスペクトル（フーリエ変換Ｒ分光法）は、KBrスプリッターおよびDTGS KBr検出器を備えたFisher Scientific（NICOLET-iS50-FTIR）を使用して記録した。スペクトルは４０００ｃｍ−１から４００ｃｍ−１の範囲で記録した。
【０１０８】
粉末Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）は、LYNXEYE検出器を装備したXRD BRUKER D8 ADVANCE装置を使用して、電流強度４０ｍＡ、電圧４０ｋＶで取得した。
試料をSi-Zeroバックグラウンド試料ホルダーに配置し、次のパラメータを使用して分析した。
−スキャン範囲（°）：３．０００〜６０．０００
−ステップサイズ（°）：０．０３
−スキャンタイプ：ロック結合（locked coupled）
−スキャンモード：連続
−ステップごとのカウント時間（ｓ）：０．５
−遅延時間（ｓ）：０
−発散スリット：０．３００
−散乱防止スリット：０．３００
【０１０９】
本発明の利点：
ＡＰＩはさまざまな固体状態の形態で存在し得、これには、多形；溶媒和物；水和物；塩；共結晶および非晶質形態が含まれる。各形態は、製剤化されたＡＰＩのバイオアベイラビリティ、安定性、製造性、およびその他の性能特性に大きな影響を及ぼし得るユニークな物理化学的特性を示す。
結晶形態は、非晶質形態と比較して多くの場合に、望ましい固有の物理的および／または生物学的特性を示し、これは通常、活性化合物の製造または製剤化において規制当局の承認に必要とされる純度レベルおよび均一性に寄与する。したがって、医薬的に活性な成分を、実質的に純粋で結晶性の安定な形態のＡＰＩにおいて提供することが望ましい。
【０１１０】
さらに、薬学的に有用な化合物のさらなる結晶形態の提供は、医薬品の性能プロファイルを改善する機会を提供する。特に、薬学的に有用な化合物のすべての固体形態が、医薬剤形の開発に等しく適しているわけではない。したがって、製剤科学者が選択できる材料のリザーバーを広げて、改善された特性を有する薬物の新しい剤形を設計できるようにすることが望ましい。
簡単に言えば、共結晶は、特定の化学量論的組成を有する薬物および他の良性分子または共形成体の結晶を形成することにより、溶解度および溶解性を高めることができる医薬品材料の重要なクラスである。
AlmarssonおよびZaworotkoによると、医薬共結晶の定義は以下である――共結晶とは、医薬有効成分（ＡＰＩ）と共結晶形成剤（ＣＦ）の間に形成されるものであり、周囲条件下で固体であり、２つの成分に限定されない。結晶の成分は、水素結合またはその他の非共有結合および非イオン相互作用によって相互作用する（O. Almarsson, M.J. Zaworotko, “Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases. Do pharmaceutical co-crystals represent a new path to improved medicines?” Chem. Commun. 2004, 17, pp. 1889-1896）。
【０１１１】
ダサチニブは、水への溶解度が低い薬物である。したがって、バイオアベイラビリティを高めるために、ダサチニブの水溶性を改善する真の必要性が存在する。
一般に、薬物の水への低い溶解度は、それぞれの共結晶の形成を使用して改善することができる（International Journal of Pharmaceutics, 2013, 453, 101）。
本発明の根底にある技術的問題の解決策は、ダサチニブ−チミン共結晶、ダサチニブ−アデニン共結晶を含む結晶形態の提供、およびそれを得るための方法の提供である。
【０１１２】
ダサチニブの安定した結晶性共結晶を達成する試みにおいて、異なる共形成体がスクリーニングされた。共形成体は、ダサチニブの塩基性を念頭に置いて選択された。したがって、ピペラジン、メチルパラベン、チミンおよびアデニンが、共結晶形成のために試みられた。しかし我々の結果は、共形成体、すなわちチミンおよびアデニンとの共結晶形成を示した。得られた結晶性共結晶は、直交分析ツール、すなわち１Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤ、およびＦＴ−ＩＲによって特徴付けられている。
したがって本発明の目的は、式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶および式Ｉｂのダサチニブ−アデニン共結晶を実質的に純粋な形態で提供する、非常に再現性が高く経済的な方法を提供することである。さらに、改善された物理的および／または生物学的特性を示す、式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶および式Ｉｂのダサチニブ−アデニン共結晶の結晶性固体形態を提供することが、望まれるであろう。
【０１１３】
チミンおよびアデニンを共形成体として使用する利点：
・チミンは、ＤＮＡに見出されるピリミジン塩基の１つであり、アデニンはＤＮＡに見出されるプリン塩基の１つであり、多くの補酵素の成分である。
・チミンのＬＤ５０値は３５００ｍｇ／Ｋｇ（生物：ラット、経路：経口）、およびアデニンのＬＤ５０値は２２７ｍｇ／Ｋｇ（生物：ラット、経路：経口）である。
・チミンとアデニンの両方は熱的に安定である（チミンとアデニン両方の融点は３００℃を超えている）。
・チミンとアデニンの両方は化学的に安定である。
・チミンとアデニンの両方は非吸湿性である。
・チミンとアデニンの両方は、自由流動性の粉末であるため、取り扱いが簡単である。
・チミンとアデニンの両方は、水素結合供与体と受容体の利用能を有する。
【０１１４】
ダサチニブ−チミンおよびダサチニブ−アデニン共結晶の利点：
・文献によれば、無水ダサチニブの溶解度は、一水和物の形態に比べて優れている（２．４０倍）（Cryst. Growth Des. 2012, 12, 2122-2126 Cryst. Growth Des. 2012, 12, 2122-2126）。WO2013186726A2は、一水和物および無水物形態に対する、ダサチニブ共結晶の溶解度の利点について言及している。
・本発明のダサチニブ−チミン共結晶およびダサチニブ−アデニン共結晶は、ダサチニブ一水和物と比較して、水および緩衝水溶液への溶解度がかなり高い。
・本発明は、無水ダサチニブと比較して吸湿性が比較的低い、ダサチニブ−チミン共結晶およびダサチニブ−アデニン共結晶に関する。
【０１１５】
・共結晶の形成のための本発明の方法は、ダサチニブ一水和物を入力材料として使用する必要性を伴わない。
・本発明の方法の１つは、ダサチニブを中間体として単離することのない、ダサチニブ−チミン共結晶形成のワンポット合成を含む。
・ダサチニブ−チミン共結晶およびダサチニブ−アデニン共結晶の調製のための本発明の方法は、スケールアップに適している。
・ダサチニブ−チミン共結晶およびダサチニブ−アデニン共結晶の調製のための本発明の方法は、不活性条件の必要性を伴わないため、経済的で操作が容易である。
・本発明の方法は、層分離および蒸発などの処理中の追加の操作を含まないため、経済的で、時間が節約でき、操作が容易である。
【０１１６】
ダサチニブブタンジオール溶媒和物の利点：
・経済的でスケーラブルな方法
・環境に優しい試薬および溶媒を使用する
・ダサチニブのいずれの固体形態を単離することなく、ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を直接単離
・ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を形成するためのブタンジオールの使用量が少ない（５．００ｖ）
・反応に酸化防止剤を使用することなく、ダサチニブ−Ｎ−オキシド不純物を制御する
・追加精製なしで、実質的に純粋なダサチニブブタンジオール溶媒和物を直接分離
・層分離、濃縮、粉砕、および再結晶などの面倒な処理の排除
【０１１７】
ダサチニブ非晶質形態の、ブタンジオール溶媒和物からの調製方法の利点：
・経済的でスケーラブルな方法
・環境に優しい試薬および溶媒を使用する
・ダサチニブのいずれの固体形態を単離することなく、非晶質ダサチニブを直接分離
・非晶質ダサチニブを形成するための溶媒の使用量が少ない（約５．００〜１０．０ｖ）
・反応に酸化防止剤を使用することなく、ダサチニブ−Ｎ−オキシド不純物を制御する
【０１１８】
・追加精製なしで、実質的に純粋な非晶質ダサチニブを分離
・層分離、濃縮、粉砕、および再結晶などの面倒な処理の排除
・非晶質ダサチニブの形成のための、マイルドな有機酸（固体）とマイルドな塩基の使用
・いかなる酸付加塩を単離することなく、非晶質ダサチニブを調製
・非晶質ダサチニブの調製手順では、いかなるポリマーも使用しない
・非晶質ダサチニブの調製手順には、噴霧乾燥、ボールミルなどの特別な技術の使用を含まない
【０１１９】
本発明によって費用効果の高い様式で十分に制御されたダサチニブ方法の不純物は、以下の通りである。
【化９５】
2020526528.tif 000097
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
図面の簡単な説明
本開示を容易に理解し、実際の効果をもたらすために、ここで添付の図面を参照して例示される例示的態様を参照する。図面は、以下の詳細な説明と共に本明細書に組み込まれ、その一部を形成し、本開示に従って態様をさらに例示し、様々な原理および利点を説明する役割を果たす；ここで、
【図１】図１は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンを示す。
【図２】図２は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１２１】
【図３】図３は、式Ｉａの結晶性ダサチニブ−チミン共結晶のＰＸＲＤを示す。
【図４】図４は、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンを示す。
【図５】図５は、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６】図６は、式Ｉｂの結晶性ダサチニブ−アデニン共結晶のＰＸＲＤを示す。
【０１２２】
【図７】図７は、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の１Ｈ ＮＭＲパターンを示す。
【図８】図８は、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】図９は、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物のＰＸＲＤを示す。
【図１０】図１０は、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の１Ｈ ＮＭＲパターンを示す。
【０１２３】
【図１１】図１１は、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】図１２は、式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物のＰＸＲＤを示す。
【図１３】図１３は、式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物のＰＸＲＤを示す。
【図１４】図１４は、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の１Ｈ ＮＭＲパターンを示す。
【０１２４】
【図１５】図１５は、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１６】図１６は、式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物のＰＸＲＤを示す。
【図１７】図１７は、非晶質ダサチニブのＰＸＲＤを示す。  上記の図に示されている化合物の分析方法は、以下のとおりである。
【０１２５】
ＰＸＲＤ分析
約３００ｍｇの粉末試料を試料ホルダーに取り、ガラススライドを使用して試料ホルダーに均一にしっかり詰めて、粉末Ｘ線回折の記録を、Bruker D8 Advance回折計（Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany）でＣｕ−ＫαＸ線（λ＝１．５４０６Å）を４０ｋＶおよび３０ｍＡ粉末を用いて実施した。Ｘ線回折パターンは、２θ範囲３〜５０°にわたって１°／分のスキャン速度で収集した。
ＤＳＣ分析
ＤＳＣは、Mettler Toledo DSC 822eモジュールで実行した。４〜６ｍｇの試料を、圧着されているが通気口のあるアルミニウム製試料皿に入れた。温度範囲は、３０〜２５０℃＠１０℃／分であった。試料は、８０ｍＬ／分で流れる窒素流によってパージした。
【０１２６】
ＩＲ分析
ＩＲはFisher Scientific（NICOLET-iS50-FTIR）で実行した。約５ｍｇの試料をダイヤモンドＡＴＲサンプリングステーションの領域に広げ、４０００ｃｍ−１から４００ｃｍ−１の間で試料スペクトルを収集して、適切な強度のスペクトルを得た（２０００ｃｍ−１で６０％を超える透過率）。
【０１２７】
発明の詳細な説明
本発明の態様を、以下の具体例を使用してさらに説明する。実施例は、本発明の特定の態様をより良く理解するために提供されており、いかなる形であれその範囲を限定するものではない。本明細書および本発明の分野の一般技術の教示を使用した当業者に明らかな可能な修正および均等物も、本明細書の一部を形成し、その範囲内に含まれることが意図される。
【０１２８】
スキーム：
スキーム−１：式Ｂのダサチニブ共結晶の式ＩＩからの調製（ＤＭＡｃおよびメタノールを溶媒として使用）ワンポット合成
【化９６】
2020526528.tif 000098
【０１２９】
一般的手順：撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、および適切な第１有機溶媒を加え、塊を適切な温度に加熱した。得られた反応塊（式Ｉを含有）を冷却し、チミンまたはアデニンから選択された共形成体を反応塊に加えた。適切な第２の有機溶媒を、反応塊に撹拌しながら一定速度で加えた。塊を適切な温度に加熱し、得られた懸濁液を攪拌しながら同じ温度に維持した。塊を冷却し、水を反応塊に撹拌しながら一定速度で加えた。反応塊を２５±５℃に維持した。塊をろ過し、固体を洗浄し、吸引乾燥し、真空下で乾燥して、式Ｂのダサチニブ共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３０】
例１ａ：式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶の式ＩＩからの調製（ＤＭＡｃおよびメタノールを溶媒として使用）ワンポット合成
【化９７】
2020526528.tif 000099
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた１００ｍＬのガラス容器に、式ＩＩ（２．００ｇ、０．００５１ｍｏｌ、１．００当量）、式ＩＩＩ（６．００ｍＬ、３．００ｖｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）を加え、塊を７５±２℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら７５±２℃に維持した。得られた反応塊（式Ｉを含有）を２５±５℃に冷却し、チミン（０．９６ｇ、０．００７ｍｏｌ、１．５０当量）を反応塊に攪拌しながら２５±５℃で加えた。メタノール（６０．０ｍＬ、３０．０ｖｏｌ）を反応塊に攪拌しながら一定速度で２５±５℃で加えた。塊を６０±２℃に加熱し、得られた懸濁液を撹拌しながら同じ温度に維持した。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。水（１５ｍＬ、７．５０ｖｏｌ）を反応塊に撹拌しながら一定速度で加えた。反応塊を２５±５℃に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（１０．０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空下で５０±５℃で乾燥して、式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３１】
例１ｂ：式Ｉｂのダサチニブ−アデニン共結晶の式ＩＩからの調製（ＤＭＡｃおよびメタノールを溶媒として使用）−ワンポット合成
【化９８】
2020526528.tif 000100
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５００ｍＬのガラス容器に、式ＩＩ（１０．０ｇ、０．０２５４ｍｏｌ、１．００当量）、式ＩＩＩ（３０．０ｍＬ、３．００ｖｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ、１．００ｖｏｌ）を加え、塊を７５±５℃に加熱した。反応塊を７５±５℃に攪拌しながら維持した。反応塊を２５±５℃に冷却し、アデニン（５．１４ｇ、０．０３８ｍｏｌ、１．５０当量）を反応塊に攪拌しながら２５±５℃で加えた。メタノール（３００ｍＬ、３０．０ｖｏｌ）を反応塊に攪拌しながら一定速度で２５±５℃で加えた。塊を６０±２℃に加熱し、得られた懸濁液を撹拌しながら同じ温度に維持した。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。水（１３０ｍＬ、１３．０ｖｏｌ）を反応塊に攪拌しながら一定速度で加えた。反応塊を２５±５℃に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（７０．０ｍＬ、７．００ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空下で５０±５℃で乾燥して、式Ｉｂのダサチニブ−アデニン共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３２】
例１ｃ：
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた３Ｌのガラス容器に、式ＩＩ（５０．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ、１．００当量）、式ＩＩＩ（１５０ｍＬ、３．００ｖｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０．０ｍＬ、１．００ｖｏｌ）を加え、塊を７５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら７５±５℃に維持した。反応塊を２５±５℃に冷却し、アデニン（２５．７ｇ、０．１９０ｍｏｌ、１．５０当量）を反応塊に攪拌しながら２５±５℃で加えた。メタノール（１５００ｍＬ、３０．０ｖｏｌ）を反応塊に、攪拌しながら一定速度で２５±５℃で加えた。塊を６０±２℃に加熱し、得られた懸濁液を撹拌しながら同じ温度に維持した。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。水（６５０ｍＬ、１３．０ｖｏｌ）を反応塊に撹拌しながら一定速度で加えた。反応塊を２５±５℃に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（３５０ｍＬ、７．００ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空下で５０±５℃で乾燥して、式Ｉｂのダサチニブ−アデニン共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３３】
スキーム−２：式Ｂのダサチニブ共結晶の式ＩＩからの調製（湿潤ダサチニブを使用）
【化９９】
2020526528.tif 000101
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、および適切な第１の有機溶媒を加え、塊を適切な温度に加熱した。反応塊を冷却し、適切な第２の有機溶媒を攪拌しながら一定速度で加えた。塊をろ過した。式Ｉ（湿潤）を、撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に負荷した。チミンまたはアデニンから選択された共形成体を加えた。塊を適切な温度に加熱し、得られた懸濁液を攪拌しながら同じ温度に維持した。塊を冷却し、水を反応塊に撹拌しながら一定速度で加えた。塊をろ過し、固体をメタノールで洗浄し、吸引乾燥し、真空下で乾燥して、式Ｂのダサチニブ共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３４】
例２ａ：式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶の式ＩＩからの調製（湿潤ダサチニブを使用）
【化１００】
2020526528.tif 000102
撹拌機、冷却器、温度計プローブを備えた１００ｍＬのガラス容器に、式ＩＩ（２．００ｇ、０．００５１ｍｏｌ、１．００当量）、式ＩＩＩ（６．００ｍＬ、３．００ｖｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）を加え、塊を７５±２℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら７５±２℃に維持した。反応塊を２５±５℃に冷却し、メタノール（５０．０ｍＬ、２５．０ｖｏｌ）を撹拌しながら一定速度で加えた。得られたスラリーを２５±５℃で撹拌した。塊をろ過し、固体をメタノール（１０．０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄した。式Ｉ（湿潤）（２．００ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を、撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた１００ｍＬのガラス容器に負荷した。チミン（０．７７ｇ、０．００６ｍｏｌ、１．５０当量）およびメタノール（６０．０ｍＬ、３０．０ｖｏｌ）を２５±５℃で添加した。塊を６０±２℃に加熱し、得られた懸濁液を撹拌しながら同じ温度に維持した。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。水（１５ｍＬ、７．５０ｖｏｌ）を反応塊に撹拌しながら一定速度で加えた。反応塊を２５±５℃に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（１０．０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空下で５０±５℃で乾燥して、式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３５】
スキーム−３：式Ｂのダサチニブ共結晶の式ＩＩからの調製（メタノールを溶媒として使用）ワンポット合成
【化１０１】
2020526528.tif 000103
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、チミンまたはアデニンから選択される適切な共形成体およびメタノールを加えた。反応塊を適切な温度に加熱した。塊を冷却し、ろ過し、固体をメタノールで洗浄し、吸引乾燥し、真空下で乾燥して、式Ｂのダサチニブ共結晶を結晶性固体として得た。
【０１３６】
例３ａ：式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶の式ＩＩからの調製（メタノールを溶媒として使用）ワンポット合成
【化１０２】
2020526528.tif 000104
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた１Ｌのガラス容器に、式ＩＩ（５０．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ、１．００当量）、式ＩＩＩ（２００ｍＬ、４．００ｖｏｌ）、チミン（１５．９９ｇ、０．１２７ｍｏｌ、１．００当量）およびメタノール（３００ｍＬ、６．００ｖｏｌ）を加えた。反応塊を６７±２℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら６５±２℃に維持した。反応完了後、メタノール（２００ｍＬ、４．００ｖｏｌ）を反応塊に一定の速度で加えた。反応塊を攪拌しながら同じ温度に維持した。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（２５０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空下で５０±５℃で乾燥して、式Ｉａのダサチニブ−チミン共結晶を結晶性固体として得た（５７．５ｇ、式ＩＩに対して９１．３８％、９９．９１％ＡＵＣ、Ｎ−オキシド不純物：＜０．１５％ＡＵＣ、Ｎ−デスヒドロキシエチル不純物：＜０．１５％ＡＵＣ）。
【０１３７】
スキーム−４：式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の無水ダサチニブからの調製（ブタンジオールを溶媒として使用）−ワンポット合成
【化１０３】
2020526528.tif 000105
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に式Ｉを加え、ブタンジオールと塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら１１５±５℃に維持した。反応塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、真空下で乾燥して、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１３８】
例４ａ：式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の無水ダサチニブからの調製
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５０ｍＬのガラス容器に、式Ｉ（１．００ｇ、０．００２ｍｏｌ）、および（±）−１，２−ブタンジオール（１０．０ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）を加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら１１５±５℃に維持した。反応塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、真空下で乾燥して、式Ｉｃのダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１３９】
例４ｂ：式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の無水ダサチニブからの調製
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５０ｍＬのガラス容器に、式Ｉ（１．００ｇ、０．００２ｍｏｌ）、および（Ｒ）−１，２−ブタンジオール（１０．０ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）を加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら１１５±５℃に維持した。反応塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、真空下で乾燥して、式Ｉｄのダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１４０】
例４ｃ：式Ｉｇの結晶性ダサチニブ−（±）−２，３−ブタンジオール溶媒和物の無水ダサチニブからの調製
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５０ｍＬのガラス容器に、式Ｉ（２．００ｇ、０．００２１ｍｏｌ、１．００当量）、および（±）−２，３−ブタンジオール（１５．０ｍＬ、１５．０ｖｏｌ）を加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を撹拌しながら１１５±５℃に１〜２時間維持した（透明溶液）。反応塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度で３〜４時間維持した。塊をろ過し、真空下で１０〜１５時間乾燥して、式Ｉｇのダサチニブ−２，３−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１４１】
スキーム−５：式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製（ＤＩＰＥＡおよびブタンジオールを溶媒として使用）−ワンポット合成
【化１０４】
2020526528.tif 000106
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびブタンジオールを加え、塊を適切な温度に加熱した。塊を冷却し、ろ過した。固体を洗浄し、真空下で吸引乾燥して、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を、結晶性固体として得た。
【０１４２】
例５ａ：式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製（ＤＩＰＥＡおよびブタンジオールを溶媒として使用）−ワンポット合成：
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５Ｌガラス容器に、式ＩＩ（３００．０ｇ、０．７６０８ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（３００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８８ｇ、５．３２ｍｏｌ）および（Ｓ）−１，２−ブタンジオール（１５００ｍＬ、５．００ｖｏｌ）を加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら１１５±５℃に１３〜１５時間維持した。塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度で１〜２時間維持した。塊をろ過し、固体をジイソプロピルエーテル（１５００ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で１〜２時間吸引乾燥し、材料を４０℃、真空下で１２〜１５時間乾燥して、式Ｉｅのダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１４３】
スキーム−６：式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製（ブタンジオールおよびＤＭＡｃを溶媒として使用）−ワンポット合成
【化１０５】
2020526528.tif 000107
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびブタンジオールを加え、適切な温度に加熱した。反応塊を冷却し、ブタンジオールを加えた。塊を再び適切な温度に加熱した。塊を冷却し、ろ過し、固体を真空下で乾燥して、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を、結晶性固体として得た。
【０１４４】
例６ａ：式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製（ワンポット合成）
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた１００ｍＬのガラス容器に、式ＩＩ（５．００ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（５．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５０ｍＬ、０．５０ｖｏｌ）および（±）−１，２−ブタンジオール（５．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）を加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら１１５±５℃に維持した。反応塊を２５±５℃に冷却し、（±）−１，２−ブタンジオール（２０．０ｍＬ、４．００ｖｏｌ）を加えた。塊を１１５±５℃に加熱し、得られた塊を撹拌しながら同じ温度に維持した。塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、固体を（±）−１，２−ブタンジオール（５．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、式Ｉｃのダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１４５】
スキーム−７：式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の、式ＩＩからのin-situ式Ｉを介した調製（ＤＭＡｃおよびブタンジオールを溶媒として使用）（ワンポット合成）
【化１０６】
2020526528.tif 000108
撹拌機、冷却器、温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加え、塊を適切な温度に加熱した。（Ｒ）−１，２−ブタンジオールを塊に加え、塊を適切な温度に加熱した。塊を冷却し、ろ過し、真空下で吸引乾燥して、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を、結晶性固体として得た。
【０１４６】
例７ａ：式Ｉｄの結晶性ダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製（ワンポット合成）
撹拌機、冷却器、温度計プローブを備えた５０ｍＬのガラス容器に、式ＩＩ（１．００ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（１．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２０ｍＬ、１．２０ｖｏｌ）を加え、塊を９０±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら９０±５℃に１〜２時間維持した。（Ｒ）−１，２−ブタンジオール（１０．００ｍＬ、１０．００ｖｏｌ）を塊に加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を撹拌しながら１１５±５℃に１〜２時間維持した。塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度で２〜３時間維持した。塊をろ過し、真空下で１２〜１５時間吸引乾燥して、式Ｉｄのダサチニブ−（Ｒ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１４７】
例７ｂ：式Ｉｅの結晶性ダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製（ワンポット合成）：
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５００ｍＬのガラス容器に、式ＩＩ（２０．０ｇ、０．０５０８ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（２０．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０．００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）を加え、塊を８０±５℃に加熱し、８０±５℃で３〜４時間攪拌した。（Ｓ）−１，２−ブタンジオール（１００ｍＬ、５．００ｖｏｌ）を加え、塊を１１５±５℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら１１５±５℃に１〜２時間維持した。塊を６０±５℃に冷却し、同じ温度で１〜２時間維持した。塊をろ過し、固体を（Ｓ）−１，２−ブタンジオール（２０．０ｍＬ、１．００ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で１〜２時間吸引乾燥し、材料を４０℃、真空下で１２〜１５時間乾燥して、式Ｉｅのダサチニブ−（Ｓ）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１４８】
スキーム−８：非晶質ダサチニブの式ＩＩからの、式Ｉｃ（または）Ｉｄ（または）Ｉｅ（または）Ｉｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を用いた調製
【化１０７】
2020526528.tif 000109
【０１４９】
ステップ−１：式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇの結晶性ダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えたガラス容器に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびトリエチルアミンを攪拌しながら２５±５℃で加えた。反応塊を適切な温度に加熱した。反応完了後、反応塊を冷却し、ブタンジオールを反応塊に撹拌しながら加えた。塊を適切な温度に加熱した。塊を冷却し、ろ過し、固体を適切な溶媒で洗浄し、乾燥して、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇのダサチニブ−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た。
【０１５０】
ステップ−２：非晶質ダサチニブの、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇの結晶性ダサチニブ−１，２−ブタンジオール溶媒和物からの調製
撹拌機、添加漏斗および温度計プローブを備えた２Ｌのガラス容器に、式ＩｃまたはＩｄまたはＩｅまたはＩｇ（例８、ステップ−１により取得）を加え、水およびクエン酸を反応塊に加えた。塊を冷却し、水性アンモニアを反応塊に攪拌しながら一定速度で非常にゆっくりと加えた。反応塊を温め、ろ過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、非晶質ダサチニブを得た。
【０１５１】
例８ａ：非晶質ダサチニブの式ＩＩからの、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を用いた調製
ステップ−１：式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物の式ＩＩからの調製
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた１Ｌのガラス容器に、式ＩＩ（１００ｇ、０．２５３ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（１００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ、１．００ｖｏｌ）およびトリエチルアミン（５１．３３ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を加え、塊を８５±２℃に加熱した。反応物を攪拌しながら８５±２℃に維持した。塊に（±）−１，２−ブタンジオール（５００ｍＬ、５．００ｖｏｌ）を加え、塊を１２０±２℃に加熱した。反応塊を撹拌しながら同じ温度に維持した。塊を６５±２℃に冷却し、ろ過し、固体をトルエン（５００ｍＬ、５．０ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、式Ｉｃのダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物を結晶性固体として得た（１２０ｇ）。
【０１５２】
ステップ−２：非晶質ダサチニブの、式Ｉｃの結晶性ダサチニブ−（±）−１，２−ブタンジオール溶媒和物からの調製
撹拌機および温度計プローブを備えた１Ｌのガラス容器に、式Ｉｃ（１２０ｇ、例８ｂのステップ１により取得）、水（１２００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）、クエン酸（７３．５０ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を２５±５℃で加えた。塊を撹拌しながら１０±５℃に冷却した。アンモニア水を反応塊に攪拌しながら一定速度で非常にゆっくりと加えた。反応塊を２５±５℃に温め、固体物質をろ過し、水（１０００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で５５±５℃で乾燥して、非晶質ダサチニブを固体として得た（９４．５ｇ、式ＩＩに対して７６．３５％、９９．８％ＡＵＣ、Ｎ−オキシド不純物：＜０．１５％ＡＵＣ、Ｎ−デスヒドロキシエチル不純物：＜０．１５％ＡＵＣ）。
【０１５３】
例９：無水ダサチニブの式ＩＩからの調製
【化１０８】
2020526528.tif 000110
撹拌機、冷却器、温度計プローブを備えた２Ｌのガラス容器に、式ＩＩ（５０．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（２００ｍＬ、４．００ｖｏｌ）、およびメタノール（３００ｍＬ、６．００ｖｏｌ）を加え、塊を６７±２℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら６７±２℃に維持した。メタノール（２００ｍＬ、４．００ｖｏｌ）および水（１００ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を加えた。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（２５０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で５５±５℃で乾燥して、無水ダサチニブを結晶性固体として得た（４５．０ｇ、式ＩＩに対して７２．７１％、９９．８５％ＡＵＣ、Ｎ−オキシド不純物：＜０．１５％ＡＵＣ、Ｎ−デスヒドロキシエチル不純物：＜０．１５％ＡＵＣ）。
【０１５４】
例１０：非晶質ダサチニブの式ＩＩからの無水ダサチニブを用いた調製
【化１０９】
2020526528.tif 000111
撹拌機および温度計プローブを備えた５Ｌのガラス容器に、無水ダサチニブ（２５０ｇ、０．５１２ｍｏｌ、１．００当量、例９の代表的手順を用いて取得）、水（２５００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）、クエン酸（５９０ｇ、３．０７３ｍｏｌ、６．００当量）を２５±５℃で加えた。塊をアンモニア水溶液（６２５ｍｌ、２．５ｖｏｌ）で２５±５℃で中和した。固体物質をろ過し、水（１２５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空下で５０±５℃で乾燥して、式Ｉの非晶質ダサチニブを固体（２３５ｇ）として得た。
【０１５５】
例１１：ダサチニブ一水和物の式ＩＩからの無水ダサチニブを用いた調製：
【化１１０】
2020526528.tif 000112
ステップ−１：無水ダサチニブの式ＩＩからの調製
撹拌機、冷却器、温度計プローブを備えた３Ｌのガラス容器に、式ＩＩ（１５０ｇ、０．３８０ｍｏｌ）、式ＩＩＩ（６００ｍＬ、４．００ｖｏｌ）、およびメタノール（９００ｍＬ、６．００ｖｏｌ）を加え、塊を６７±２℃に加熱した。反応塊を攪拌しながら６７±２℃に維持した。メタノール（３００ｍＬ、２．００ｖｏｌ）および水（３００ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を反応塊に加えた。反応塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、固体をメタノール（７５０ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で５５±５℃で乾燥して、無水ダサチニブを結晶性固体として得た（１４２ｇ、式ＩＩに対して７６．５％）。
【０１５６】
ステップ−２：ダサチニブ一水和物の無水ダサチニブからの調製
撹拌機、冷却器、および温度計プローブを備えた５００ｍＬのガラス容器に、無水ダサチニブ（４０．０ｇ、例１８のステップ１により取得）および水（４００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ）を加えた。塊を８５〜９０℃の間に加熱し、攪拌しながら同じ温度に維持した。塊を２５±５℃に冷却し、同じ温度に維持した。塊をろ過し、固体を水（２００ｍＬ、５．００ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で５５±５℃で乾燥して、ダサチニブ一水和物を結晶性固体として得た（３８．０ｇ、９１．６２％、９９．９２％ＡＵＣ、Ｎ−オキシド不純物：＜０．１５％ＡＵＣ、Ｎ−デスヒドロキシエチル不純物：＜０．１５％ＡＵＣ）。
【図１】
2020526528.tif 000153
【図２】
2020526528.tif 000154
【図３】
2020526528.tif 000155
【図４】
2020526528.tif 000156
【図５】
2020526528.tif 000157
【図６】
2020526528.tif 000158
【図７】
2020526528.tif 000159
【図８】
2020526528.tif 000160
【図９】
2020526528.tif 000161
【図１０】
2020526528.tif 000162
【図１１】
2020526528.tif 000163
【図１２】
2020526528.tif 000164
【図１３】
2020526528.tif 000165
【図１４】
2020526528.tif 000166
【図１５】
2020526528.tif 000167
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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