(57)【要約】  本発明は、部分的に、健康な腸バリアの維持及び／又は回復のための細菌株の新規混合物の送達のための組成物及び方法に関する。
2020530494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌混合物を含む医薬組成物であって、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株が、表５に記載の操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、細菌混合物を含む医薬組成物。
【請求項２】
細菌混合物を含む医薬組成物であって、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株が、表６に記載される属のいずれか１つの操作的分類単位（ＯＴＵ）の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、細菌混合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記細菌混合物中の前記少なくとも１種類の細菌株の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列が、表５に記載のＯＴＵのいずれか１つ又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９８％超の同一性を有する、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記細菌混合物中の前記少なくとも１種類の細菌株の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列が、表５に記載のＯＴＵのいずれか１つ又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９９％超の同一性を有する、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記細菌混合物中の前記少なくとも１種類の細菌株の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列が、表５に記載のＯＴＵのいずれか１つ又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９９．５％超の同一性を有する、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記細菌混合物中の前記少なくとも１種類の細菌株の１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列が、表５に記載のＯＴＵのいずれか１つ又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と同一である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種類の細菌株が、共生細菌株である、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種類の細菌株が、１人又は複数人のヒトから得られる、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記１人又は複数人のヒトが健康なヒトである、及び／又は、少なくとも１つの選択基準を満たす、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種類の細菌株が１人のヒトから得られる、請求項８又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種類の細菌株が複数人のヒトから得られる、請求項８又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前にその由来材料から単離及び／又は純化される、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前に培養される、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前に培養されない、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前にその由来材料から単離及び／又は純化されない、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前に培養されない、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種類の細菌株が、実験用ストック又は細菌細胞バンクから取得される、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前にその由来材料から単離及び／又は純化される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種類の細菌株が、前記細菌混合物を形成する前に培養される、請求項１７又は請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記細菌混合物が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む細菌株を２種類以上含む、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記細菌混合物が約５種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記細菌混合物が約１０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記細菌混合物が約２０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記細菌混合物が約３０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記細菌混合物が約４０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記細菌混合物が約５０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記細菌混合物が２種類以上の細菌株を含み、前記細菌混合物中の各細菌株が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約５種類〜約１００種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約１０種類〜約７５種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約１５種類〜約５０種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約２０種類〜約４５種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約２５種類〜約４０種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約３０種類〜約３５種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約５種類〜約１００種類の細菌株を含み、各細菌株が、表５に記載のＯＴＵのうち１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記細菌混合物が、単一のドナーからの実質的に完全な糞便微生物叢調製物を含む、請求項１〜請求項２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記細菌混合物が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む細菌株を２種類以上含む、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記細菌混合物が約５種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記細菌混合物が約１０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記細菌混合物が約２０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記細菌混合物が約３０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記細菌混合物が約４０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記細菌混合物が約５０種類以上の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記細菌混合物が２種類以上の細菌株を含み、前記細菌混合物中の各細菌株が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約５種類〜約１００種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約１０種類〜約７５種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約１５種類〜約５０種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約２０種類〜約４５種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約２５種類〜約４０種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約３０種類〜約３５種類の細菌株を含み、前記細菌株のうち複数種類が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記細菌混合物が、前記細菌混合物中に約５種類〜約１００種類の細菌株を含み、各細菌株が、表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記細菌混合物が、単一のドナーからの実質的に完全な糞便微生物叢調製物を含む、請求項３６〜請求項４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
少なくとも１種類の細菌株が、血流感染（ＢＳＩ）を発症した対象の糞便中の当該細菌株の量と比較して、ＢＳＩを発症しなかった対象の糞便中の当該細菌株の量が多量であるために前記細菌混合物に含まれる、請求項１〜請求項５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
少なくとも１種類の細菌株が、血流感染（ＢＳＩ）を発症した化学療法を受けている対象の糞便中の当該細菌株の量と比較して、ＢＳＩを発症しなかった化学療法を受けている対象の糞便中の当該細菌株の量が多量であるために前記細菌混合物に含まれる、請求項１〜請求項５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記多量が２倍以上である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
少なくとも１種類の細菌株が、グラム陰性菌により生じる血流感染（ＢＳＩ）を発症した対象の糞便中の当該細菌株の量と比較して、グラム陰性菌により生じるＢＳＩを発症しなかった対象の糞便中の当該細菌株の量が多量であるために前記細菌混合物に含まれる、請求項１〜請求項５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
少なくとも１種類の細菌株が、当該細菌株が、分泌産物の産生を通じて病原性細菌を直接阻害することにより、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化することにより、結腸上皮粘液の肥厚を誘発することにより、ＩｇＡ産生の増加を誘導することにより、抗菌ペプチド産生の増加を誘導することにより、改善されたタイトジャンクションの完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を誘導することにより、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を産生することにより、ＳＣＦＡの産生を強化することにより、結腸細胞の健康を維持することにより、ＩｇＡ産生を誘導することにより、腸内の酪酸レベルを増加させることにより、一酸化窒素合成酵素活性を阻害することにより、及び／又は腸内における宿主由来の硝酸塩濃度を下げることにより、腸管バリアの維持及び／又は修復を助ける能力を有するために前記細菌混合物に含まれる、請求項１〜請求項５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
複数の細菌株が、当該細菌株が、分泌産物の産生を通じて病原性細菌を直接阻害することにより、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化することにより、結腸上皮粘液の肥厚を誘導することにより、ＩｇＡ産生の増加を誘導することにより、抗菌ペプチド産生の増加を誘導することにより、改善されたタイトジャンクションの完全性を誘導することにより、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を産生することにより、ＳＣＦＡの産生を強化することにより、結腸細胞の健康を維持することにより、ＩｇＡ産生を誘導することにより、腸内の酪酸レベルを増加させることにより、一酸化窒素合成酵素活性を阻害することにより、及び／又は腸内における宿主由来の硝酸塩濃度を下げることにより、腸管バリアの維持及び／又は修復を助ける能力があるために前記細菌混合物に含まれる、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ＴＬＲを活性化すると、抗菌ペプチドの産生が調節される、請求項５６又は請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記病原性細菌は抗生物質耐性菌（ＡＲＢ）である、請求項５６〜請求項５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１〜請求項５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記医薬組成物は、経口投与用及び／又は前記細菌混合物の腸への送達用に製剤化される、請求項１〜請求項６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記腸が小腸又は大腸を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記腸が小腸及び大腸を含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記腸が大腸を含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記大腸が盲腸を含む、請求項６２〜請求項６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
送達が、直腸より前で実質的に完了する、請求項６１〜請求項６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記医薬組成物がカプセルとして製剤化される、請求項６１〜請求項６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記カプセルが遅延放出コーティングを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記細菌混合物中の前記細菌株のうち複数種類が、生きている栄養細胞、及び／又は凍結乾燥細胞である、請求項１〜請求項６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記細菌混合物中の前記細菌株のうち複数種類が胞子である、請求項１〜請求項６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記細菌混合物中の前記細菌株のうち複数種類が非病原性細菌である、請求項１〜請求項７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記細菌混合物中の各細菌株が非病原性細菌である、請求項１〜請求項７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記医薬組成物は、対象における健康な腸バリアを維持及び／又は回復することができる、請求項１〜請求項７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記対象がヒトである、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるバルネシエラ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＳ２４−７科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＭｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるクリステンセネラ（Ｃｈｒｉｓｓｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、及び／又は前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項１〜請求項７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるバルネシエラ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＳ２４−７科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＭｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるクリステンセネラ（Ｃｈｒｉｓｓｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、及び前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
有効量の請求項１〜請求項７６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、投与を必要とする対象に投与することを含む、１種類又は複数種類の病原性細菌が腸バリアを越えて移動するのを防ぐ方法。
【請求項７８】
前記１種類又は複数種類の病原性細菌は、まだ腸バリアを越えて移動して対象の血流に入ることはしていない、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記１種類又は複数種類の病原性細菌は、腸バリアを越えて移動して対象の血流に既に入っている、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
有効量の前記医薬組成物の投与は、腸バリアを超える前記１種類又は複数種類の病原性細菌のさらなる移動及び対象の血流への進入を防ぐ、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記１種類又は複数種類の病原性細菌による血流への進入は、血流感染（ＢＳＩ）、カテーテル又は血管内ライン感染、肝障害、例えば血液透析に関連した慢性炎症、慢性炎症性疾患、化学療法による細胞毒性、凝固亢進、腸から離れた部位での感染、例えば潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、例えばＩＩ型糖尿病を含むインスリン抵抗性などの代謝性疾患、その他の公知の抗生物質耐性感染、関節リウマチ、例えば抗生物質耐性尿路感染及びカテーテル関連尿路感染などの尿路感染（ＵＴＩ）、及び創傷感染から選択される疾患を引き起こす、請求項７７〜請求項８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記１種類又は複数種類の病原性細菌は、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）などのバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、クロストリディオイデス・ディフィシル（Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、カンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）及びカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）などのカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、クラミドフィラ属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）などのクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、カルバペネム耐性腸内細菌（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ−ｒｅｓｉｓｔｅｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＣＲＥ）フルオロキノロン耐性腸内細菌（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、及び基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生腸内細菌（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＥＳＢＬ−Ｅ）などの腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、バンコマイシン耐性腸球属菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、基質特異性拡張型βラクタマーゼ耐性腸球菌（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ＥＳＢＬ）、及びバンコマイシン耐性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ＶＲＥ）などの腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、腸管凝集性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管出血性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管侵入性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管病原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅ．  ｃｏｌｉ）、毒素原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｇｅｎｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（限定されるものではないがＬＴ及び／又はＳＴなど））、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７）、及び多剤耐性大腸菌などのエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈ��ｌｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）などのヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）及び多剤耐性クレブシエラ菌などのクレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｙｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などのリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、オリエンティア属（Ｏｒｉｅｎｔｉａ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、抗生物質耐性プロテオバクテリア属（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、及びチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）などのサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ）などのシゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）及びスタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）などのスタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ属菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）、及びビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などのビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、及びエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）などのエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）のうちの１種類又は複数種類を含む、請求項７７〜請求項８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記１種類又は複数種類の病原性細菌の少なくとも１つが抗生物質耐性菌（ＡＲＢ）である、請求項７７〜請求項８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＡＲＢが抗生物質耐性プロテオバクテリア（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ＶＲＥ）、カルバペネム耐性腸内細菌（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、又は基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生腸内細菌（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＥＳＢＬ−Ｅ）である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記投与を必要とする対象が慢性腎臓病を有する、がんを有する、及び／又は臓器移植を受けた、請求項７７〜請求項８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記投与を必要とする対象が、外来患者である、入院している、及び／又は長期介護施設にいる、請求項７７〜請求項８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記投与を必要とする対象が、血流感染（ＢＳＩ）、カテーテル又は血管内ライン感染、肝障害、例えば血液透析に関連した慢性炎症、慢性炎症性疾患、髄膜炎、例えば人工呼吸器関連肺炎などの肺炎、皮膚及び軟部組織の感染、手術部位感染、化学療法による細胞毒性、凝固亢進、腸から離れた部位での感染、例えば潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、例えばＩＩ型糖尿病を含むインスリン抵抗性などの代謝性疾患、その他の公知の抗生物質耐性感染、その他の公知の抗生物質耐性感染、関節リウマチ、例えば抗生物質耐性尿路感染及びカテーテル関連尿路感染などの尿路感染（ＵＴＩ）、及び創傷感染から選択される疾患を有するか、又はそのリスクを有する、請求項７７〜請求項８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記対象が、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法を受けた又は受けている、請求項７７〜請求項８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗がん療法が、手術、放射線療法、化学療法、及び／又は標的療法を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記化学療法がホルモン療法である又は前記標的療法が免疫療法である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記対象が、腸内細菌叢異常によって引き起こされる抗がん療法の副作用を患っている、請求項８８〜請求項９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記細菌混合物が、前記抗がん治療薬の副作用及び／又は抗がん療法の副作用を低減、治療、又は予防する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
有効量の請求項１〜請求項７６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、投与を必要とする対象に投与することを含む、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有効性を高める方法。
【請求項９４】
前記抗がん療法が、手術、放射線療法、化学療法、及び／又は標的療法を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記医薬組成物が、前記抗がん治療薬及び／又は前記抗がん療法の後に投与される、請求項９３又は請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記医薬組成物が、前記抗がん治療薬及び／又は前記抗がん療法の前に投与される、請求項９３又は請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記医薬組成物が、前記抗がん治療薬及び／又は前記抗がん療法と同時に投与される、請求項９３又は請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記抗がん療法がチェックポイント分子を指向した標的療法であり、前記対象が前記チェックポイント分子を指向した前記治療に不応性及び／又は非応答性である、請求項９４〜請求項９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記チェックポイント分子を指向した前記治療が、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、オプジーボ（ニボルマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、テセントリク（アテゾリズマブ）、バベンチオ（アベルマブ）、又はイミフィンジ（デュルバルマブ）の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、部分的には、健康な腸バリアの維持及び回復に有用な細菌株の新規混合物の送達のための組成物及び方法に関する。
【０００２】
優先権
この出願は、２０１７年８月７日に出願された米国出願番号６２／５４２，０３５の利益及び優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書において電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピューター読み取り可能な形式のコピー（ファイル名：ＦＩＮ−００４ＰＣ−ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５、記録日：２０１８年８月７日、ファイルサイズ：１．８３ＭＢ）。
【背景技術】
【０００４】
人間の消化管（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、ＧＩ）の面積は約４００ｍ２で、外界と人体との間の最大のバリアとなっている。実際、身体のエネルギー消費の約４０％が腸バリアを維持するために使用される。その機能は、身体からの水及び電解質の損失を防ぎ、小分子と代謝産物との交換を可能にし、共生細菌及びその関連毒素並びに抗原から身体を守ることである。
【０００５】
腸のバリア機能の欠損は、多くの病気に関連している。炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、特定の肝障害、慢性炎症（例えば、血液透析に関連）、代謝性疾患、がん患者の化学療法による細胞毒性（又は他の抗がん療法）、凝固亢進、及び関節炎などの慢性疾患が、欠損した腸バリア（すなわち、より透過性の高い腸）に関連している。感染症、特に血流感染症（ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＢＳＩ）などのより急性の状態も、腸バリアの障害に関連している。
【０００６】
ヒトの腸内微生物叢は、腸バリアを維持する役割を果たすことが知られている。共生細菌株は、粘液層の肥厚を誘発する可能性がある。短鎖脂肪酸（Ｓｈｏｒｔ−Ｃｈａｉｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ、ＳＣＦＡ）産生細菌は、結腸上皮細胞の主要なエネルギー源である酪酸を分泌できる。アセテートなどの他のＳＣＦＡは、ＩｇＡの産生を誘導する役割を果たす。ＳＣＦＡ産生細菌は、粘液分解細菌と競合して、腸バリアを維持するのを助けることもあり得る。他の細菌は、リポポリサッカライドやフラジェリンなどの分子を生成し、バンコマイシン耐性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ＶＲＥ）のコロニーを除去する能力を持つレクチンであるＲｅｇＩＩＩｇａｍｍａなどの抗菌ペプチドの生成を誘導する。
【０００７】
多くの炎症性疾患では、強力なコルチコステロイドや有害な副作用を伴う他の薬物が、健康な腸バリアを維持及び回復するための唯一の選択肢である。したがって、健康な腸バリアの維持及び回復に有用な微生物叢に基づく治療法に対する満たされていないニーズが残されている。この治療法は、腸バリアの不足に関連する慢性及び急性の症状を治療し、現在利用可能な治療法よりも副作用が少ない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、部分的には、共生細菌株の特定の混合物を含む医薬組成物が、腸バリアの健康を維持（すなわち、適切に維持）及び完全性を回復できるという発見に基づいている。したがって、腸バリアの不足（すなわち「漏れやすい腸」）によって引き起こされる症状を治療するのではなく、微生物叢に基づく治療法は、健全な腸バリアを回復及び維持する共生細菌の生着を提供する。この戦略は、不十分な腸バリアに関連する患者の症状の原因を修復し、より耐久性のある治療法を生み出し、より少ないコスト及び／又は有害な副作用を少なくする。
【０００９】
様々な態様では、本発明は、細菌混合物を含む医薬組成物に関する。前記細菌混合物は、表５に記載の操作的分類単位（ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ  ｔａｘｏｎｏｍｉｃ  ｕｎｉｔ、ＯＴＵ）のいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む少なくとも１種類の細菌株を含む。
【００１０】
様々な実施形態では、前記細菌混合物は、２種類以上の細菌株（例えば、少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、及び１００細菌株）を含み、複数の前記細菌株は、表５に記載のＯＴＵのいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。実施形態では、前記細菌混合物は、２種類以上の細菌株（例えば、少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、及び１００細菌株）を含み、各細菌株は、表５に記載のＯＴＵのいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。
【００１１】
様々な実施形態では、前記細菌混合物は、約５〜１００の細菌株（例えば、約１０〜約７５、約１５〜約５０、約２０〜約４５、約２５〜約４０、及び約３０種類〜約３５種類の細菌株）を含み、複数の前記細菌株は、表５に記載のＯＴＵのいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。実施形態では、前記細菌混合物は、約５〜１００の細菌株（例えば、約１０〜約７５、約１５〜約５０、約２０〜約４５、約２５〜約４０、及び約３０種類〜約３５種類の細菌株）を含み、各細菌株は、表５に記載のＯＴＵのいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。
【００１２】
様々な実施形態では、前記細菌混合物は、ドナーの全体的又は実質的に完全な微生物叢を含む糞便微生物叢調製物を含む。一態様では、糞便微生物叢調製物は、無選抜の糞便微生物叢を含む。別の態様では、糞便微生物叢調製物は、生きた非病原性糞便細菌の単離又は純化された集団を含む。さらなる態様では、糞便微生物叢調製物は、単一のドナーからの無選抜かつ実質的に完全な糞便微生物叢調製物を含む。かかる実施形態では、前記細菌混合物は、表５に記載の操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む少なくとも１種類の細菌株を含む。様々な実施形態では、細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、共生細菌株である。
【００１３】
様々な実施形態では、細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、１人又は複数人のヒト、例えば健康であり及び／又は少なくとも１つの選択基準を満たすヒトから得られる。
【００１４】
様々な実施形態では、細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、実験用ストック又は細菌細胞バンクから得られる。
【００１５】
様々な実施形態では、細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、前記細菌混合物を形成する前にその由来材料から単離、培養、及び／又は純化される。様々な実施形態では、細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、前記細菌混合物を形成する前にその由来材料から単離、培養、及び／又は純化されない。
【００１６】
様々な実施形態では、少なくとも１種類の細菌株が細菌混合物に含まれ、これは、腸球菌ＢＳＩを発症した対象の糞便中の前記細菌株の量と比較して、血流感染（ＢＳＩ）を発症しなかった対象の糞便中の前記細菌株の量が多いため（例えば、少なくとも２倍）である。
【００１７】
様々な実施形態では、少なくとも１種類の細菌株が細菌混合物に含まれ、これは、ＢＳＩを発症した化学療法を受けている対象の糞便中の前記細菌株の量と比較して、血流感染（ＢＳＩ）を発症しなかった化学療法を受けている対象の糞便中の前記細菌株の量が多いため（例えば、少なくとも２倍）である。
【００１８】
様々な実施形態では、少なくとも１種類の細菌株が細菌混合物に含まれ、これは、グラム陰性菌により生じるＢＳＩを発症した対象の糞便中の前記細菌株の量と比較して、グラム陰性菌により生じる血流感染（ＢＳＩ）を発症しなかった対象の糞便中の前記細菌株の量が多いため（例えば、少なくとも２倍）である。
【００１９】
様々な実施形態では、細菌混合物に少なくとも１種類の細菌株が含まれ、これは、前記細菌株が、例えば、分泌産物の産生を通じて病原性細菌を直接阻害することにより、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化することにより、結腸上皮粘液の肥厚を誘発することにより、ＩｇＡ産生の増加を誘導することにより、抗菌ペプチド産生の増加を誘導することにより、改善されたタイトジャンクション（ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を誘導することにより、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を産生することにより、ＳＣＦＡの産生を強化することにより、結腸細胞の健康を維持することにより、ＩｇＡ産生を誘導することにより、腸内の酪酸レベルを増加させることにより、一酸化窒素合成酵素活性を阻害することにより、及び／又は腸内における宿主由来の硝酸塩濃度を下げることにより、腸管バリアの維持及び／又は修復を助ける能力を有するためである。様々な実施形態では、細菌混合物に少なくとも１種類の細菌株が含まれ、これは、前記細菌株が、例えば、分泌産物の産生を通じて病原性細菌を直接阻害することにより、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化することにより、結腸上皮粘液の肥厚を誘導することにより、ＩｇＡ産生の増加を誘導することにより、抗菌ペプチド産生の増加を誘導することにより、改善されたタイトジャンクションの完全性を誘導することにより、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を産生することにより、ＳＣＦＡの産生を強化することにより、結腸細胞の健康を維持することにより、ＩｇＡ産生を誘導することにより、腸内の酪酸レベルを増加させることにより、一酸化窒素合成酵素活性を阻害することにより、及び／又は腸内における宿主由来の硝酸塩濃度を下げることにより、腸管バリアの維持及び／又は修復を助ける能力があるためである。ＴＬＲを活性化すると、抗菌ペプチドの産生を調節できる。様々な実施形態では、前記病原性細菌は抗生物質耐性菌（ＡＲＢ）である。
【００２０】
様々な実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容される添加剤をさらに含む。様々な実施形態では、医薬組成物は、経口投与用及び／又は前記細菌混合物の腸、例えば、小腸及び／又は大腸（例えば、盲腸を含む）への送達用に製剤化される。様々な実施形態では、医薬組成物の送達が、直腸より前で実質的に完了する。様々な実施形態では、医薬組成物が、カプセル、例えば、遅延放出コーティングを含むカプセルとして製剤化される。
【００２１】
様々な実施形態では、医薬組成物は、生きている栄養細胞、及び／又は凍結乾燥細胞である複数の前記細菌株を含む。前記細菌混合物中の複数の前記細菌株は、胞子であり得るか及び／又は胞子形成性であり得る。様々な実施形態では、前記細菌混合物中の複数の前記細菌株（例えば、全ての細菌株）は、非病原性細菌であり得る。
【００２２】
様々な実施形態では、医薬組成物は、対象、例えばヒト対象の健康な腸バリアを維持及び／又は回復することができる。
【００２３】
様々な実施形態では、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるバルネシエラ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＳ２４−７科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＭａｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるクリステンセネラ（Ｃｈｒｉｓｓｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、且つ／又は前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。様々な実施形態では、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるバルネシエラ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＳ２４−７科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるＭａｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるクリステンセネラ（Ｃｈｒｉｓｓｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含み、且つ前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株は、表５又は表６に記載されるルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）科由来のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む。
【００２４】
様々な態様では、本発明は、１種類又は複数種類の病原性細菌が腸バリアを越えて移動するのを防ぐ方法に関する。前記方法は、本明細書に開示された態様又は実施形態のいずれかの医薬組成物を有効量、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）に投与することを含む。
【００２５】
様々な実施形態では、１種類又は複数種類の病原性細菌は、腸バリアを越えてまだ移動して対象の血流に入ることはしていない。様々な実施形態では、１種類又は複数種類の病原性細菌は、腸バリアを越えて移動して対象の血流に既に入っている。様々な実施形態では、有効量の医薬組成物の投与は、腸バリアを超える１種類又は複数種類の病原性細菌の移動及び／又はさらなる移動及び／又は対象の血流への進入を防ぐ。
【００２６】
様々な態様では、１種類又は複数種類の病原性細菌による血流への進入は、血流感染症（ＢＳＩ）、カテーテル又は血管内ライン感染、肝障害、例えば血液透析に関連した慢性炎症、慢性炎症性疾患、化学療法による細胞毒性、凝固亢進、腸から離れた部位での感染、例えば潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、例えばＩＩ型糖尿病を含むインスリン抵抗性などの代謝性疾患、その他の公知の抗生物質耐性感染、関節リウマチ、例えば抗生物質耐性尿路感染及びカテーテル関連尿路感染などの尿路感染（ＵＴＩ）、及び創傷感染から選択される疾患を引き起こす可能性がある。
【００２７】
様々な実施形態では、前記１種類又は複数種類の病原性細菌は、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）などのバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、クロストリディオイデス・ディフィシル（Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、カンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）及びカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）などのカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、クラミドフィラ属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）などのクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、カルバペネム耐性腸内細菌（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ−ｒｅｓｉｓｔｅｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）及び基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生腸内細菌（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＥＳＢＬ−Ｅ）などの腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、バンコマイシン耐性腸球属菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、基質特異性拡張型βラクタマーゼ耐性腸球菌（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ＥＳＢＬ）、及びバンコマイシン耐性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ＶＲＥ）などの腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、腸管凝集性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管出血性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管侵入性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管病原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅ．  ｃｏｌｉ）、毒素原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｇｅｎｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（限定されるものではないがＬＴ及び／又はＳＴなど））、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７）、及び多剤耐性大腸菌などのエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、ヘモフィル��属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）などのヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）及び多剤耐性クレブシエラ菌などのクレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｙｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などのリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、オリエンティア属（Ｏｒｉｅｎｔｉａ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、抗生物質耐性プロテオバクテリア属（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、及びチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）などのサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ）などのシゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）及びスタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）などのスタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ属菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）、及びビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などのビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、及びエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）などのエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）のうち１又は複数を含む。前記１種類又は複数種類の病原性細菌の少なくとも１つは、抗生物質耐性菌（ＡＲＢ）、例えば、抗生物質耐性プロテオバクテリア（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ＶＲＥ）、カルバペネム耐性腸内細菌（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌、又は基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生腸内細菌（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＥＳＢＬ−Ｅ）であり得る。
【００２８】
様々な実施形態では、必要とする対象が慢性腎臓病を有する、がんを有する、及び／又は臓器移植を受けたものとする。
【００２９】
様々な実施形態では、必要とする対象は、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法を受けた、受けている、又は受けるであろう。したがって、前記医薬組成物は、抗がん治療薬の副作用及び／又は抗がん療法の副作用を低減、治療、又は予防すること、及び／又は抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有効性を高めることに使用される。前記抗がん療法は、手術、放射線療法、化学療法（ホルモン療法を含む）、及び／又は標的療法（免疫療法を含む）であってもよい。前記必要とする対象は、腸内細菌叢異常に引き起こされる又は関連した抗がん療法の副作用を患っている。
【００３０】
本発明の一態様は、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有効性を高める方法を提供する。前記方法は、本明細書に開示されるように細菌混合物を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。前記医薬組成物は、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の前後及び／又は同時に投与される。
【００３１】
前記必要とする対象は、外来患者である、入院している、及び／又は長期介護施設にいてもよい。
【００３２】
様々な態様では、前記必要とする対象は、血流感染（ＢＳＩ）、カテーテル又は血管内ライン感染、肝障害、例えば血液透析に関連した慢性炎症、慢性炎症性疾患、髄膜炎、例えば人工呼吸器関連肺炎などの肺炎、皮膚及び軟部組織の感染、手術部位感染、化学療法による細胞毒性、凝固亢進、腸から離れた部位での感染、例えば潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、例えばＩＩ型糖尿病を含むインスリン抵抗性のなど代謝性疾患、その他の公知の抗生物質耐性感染、関節リウマチ、例えば抗生物質耐性尿路感染及びカテーテル関連尿路感染などの尿路感染（ＵＴＩ）、及び創傷感染又はそのリスクを有する。
【００３３】
本明細書に開示される任意の態様又は実施形態は、本明細書に開示される任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベース内の全ての操作的分類単位（ＯＴＵ）のうち、健康なヒトの腸には見られないＯＴＵ、ヒトの腸に見られるが表５には含まれないＯＴＵ、及び健康なヒトの腸に見られ表５に含まれるＯＴＵの割合（％）を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、部分的には、無選抜又は実質的に完全な（例えば、単一の健康なドナーからの）糞便微生物叢の調製物を含む、共生細菌株の特定の混合物を含む医薬組成物が、腸バリアの健康を維持（すなわち、適切に維持）し完全性を回復できるという発見に基づいている。これらの医薬組成物は、腸管バリアの欠損に関連する慢性及び急性の状態を治療し、現在利用可能な治療法よりも副作用が少ない。さらに、前記共生細菌株の混合物は、例えば、がん細胞に対する免疫応答をシミュレーションすることにより、抗がん療法の有効性を高めることができ、例えば、抗がん療法を受ける前、受けている間、及び／又は受けた後、腸バリアの完全性を保護、維持、及び回復することにより、副作用の重症度を低下させるか、抗がん療法の副作用を排除することができる。したがって、本発明の混合物は、がん関連の用途にも有用である。
【００３６】
細菌株の混合物
本発明は、腸内に導入されて腸バリアの適切な維持及び欠損腸バリアの回復を促進する細菌株の混合物の医薬組成物（結腸への標的送達用に処方）に関する。
【００３７】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明の細菌株の混合物は、１又は複数のメカニズムを通じて、腸バリアを保護、維持、及び修復するように作用する。１番目のメカニズムは、粘液層の厚さを増やし、結腸細胞の健康を維持し、ＩｇＡ産生を誘導する短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）の産生である。２番目のメカニズムは、多くのヒト細菌病原体を標的とする抗菌ペプチドの産生を調節するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化によるものである。２番目のメカニズムでは、様々な細菌産物がＴＬＲ−ＭｙＤ８８を介した経路を介して免疫系を刺激する。この経路を刺激すると、抗菌性タンパク質が上方制御される。抗菌性タンパク質及びペプチド（ＡＭＰ）（例えば、ディフェンシン又はカテリシジン）は、自然免疫系の重要な部分であり、全身に発現している。それらは、腸内では腸上皮細胞及びパネート細胞によって、望ましくない細菌種（片利共生的及び病原性の両方）からの防御のために産生される。生成されるＡＭＰは、ビタミンＤ、サイトカイン、及び微生物産物を含むがこれらに限定されない多種多様な刺激によって誘発され得る。これらの刺激性微生物製品には、リポ多糖（ＬＰＳ）、ペプチドグリカン、及びフラジェリンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、フラジェリンは、Ｃ型レクチンであるＲｅｇＩＩＩｇａｍｍａの産生を誘導するＴＬＲ５アゴニストである。ＲｅｇＩＩＩｇａｍｍａは、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含むグラム陽性病原体を死滅させる役割を有する。抗感染性ＡＭＰがサイトカイン産生の下方制御を介して宿主の炎症反応を減衰させる役割を果たしているというエビデンスもある。ＡＭＰの誘導は、病原体に対する適切に調節された免疫応答で宿主を支援し、腸上皮の治癒を促進すると同時に、定着している病原体を根絶する。
【００３８】
さらに、本発明の細菌株の混合物は、結腸上皮粘液の肥厚化、ＩｇＡ産生の増加、抗菌ペプチド産生の増加、及び／又はタイトジャンクションの完全性の改善を介して腸バリアを保護、維持、及び回復するように作用する。
【００３９】
本発明は、粘液層の薄層化及び上皮層を介した病原体の血流への移動を防ぎ、血流感染（ＢＳＩ）及び腸から離れた部位での感染を防ぐことに役立つ。回復したより安定した腸バリアは、毒性の代謝産物や細菌の副産物の血流への進入も防ぎ、それにより慢性炎症の原因を低減する。
【００４０】
本発明の細菌株の混合物は、経口（例えば、カプセルで）、ＮＤ／ＮＧチューブを介して、又は結腸内視鏡検査を含む様々な方法で、患者に送達することができる。混合物は、純粋であり且つ／又は単離された培養物、凍結乾燥細菌及び水溶液、胞子、及びより広範な細菌の群落又は共同体（例えば、由来材料に含まれる細菌を含む自然群落の混合物）の一部としてのものを含む、多数の製剤に製剤化できる。
【００４１】
本発明は、少なくとも以下の患者集団に有用である：（１）固形臓器移植患者を含む、ＢＳＩの発症リスクが高い患者集団；例えば血液透析中である慢性腎臓病患者；及びがん患者；並びに（２）以下の炎症性疾患を有する患者集団：炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）；過敏性腸症候群；代謝性疾患／インスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）；及び関節リウマチ。
【００４２】
本発明は、外来患者であるか、入院しているか、又は長期介護施設にいる患者にも有用である。
【００４３】
実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、実質的に完全な糞便微生物叢調製物（例えば、単一の健康なドナーから）である。実質的に完全な糞便微生物叢調製物は、通常、１人又は複数人の健康なヒトの糞便中に見られる機能性微生物の完全な補完物を含む。
【００４４】
実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、１人の健康なヒトの糞便又は複数の健康なヒトドナーの糞便に見られる機能性微生物の完全な補完物を含む。実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、１人の健康なヒトの糞便又は複数の健康なヒトドナーの糞便中に見られる機能性微生物の完全な補完物を含み、さらに、表５に記載の操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む少なくとも１種類の細菌株を含む。換言すれば、表５に記載の操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか一つ又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株を含む細菌混合物は、本明細書に開示されるように、機能性微生物の完全な補完物をさらに含むことができ得る。
【００４５】
実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、１人の健康なヒトの糞便又は複数の健康なヒトドナーの糞便に見られる機能性微生物の「完全ではない補完物」を含む。この場合、少なくとも１つの機能性微生物が完全な補完物から省略されている。実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、１人の健康なヒトの糞便又は複数の健康なヒトドナーの糞便中に見られる機能性微生物の完全ではない補完物を含み、さらに、表５に記載の操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載の属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む少なくとも１種類の細菌株を含む。換言すれば、表５に記載のＯＴＵのいずれか一つ又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む前記細菌混合物中の少なくとも１種類の細菌株を含む細菌混合物は、本明細書に開示されるように、機能性微生物の完全ではない補完物をさらに含むことができ得る。
【００４６】
様々な実施形態では、本発明の細菌株は、１人又は複数人のヒトから単離又は純化された細菌を含む。様々な実施形態では、本細菌株の混合物は、１人又は複数人のヒトから単離又は純化されている。例えば、単離又は純化は、１人又は複数人のヒトの糞便からのものであってもよい。さらに、単離又は純化は、消化管内の液体の吸引物又は消化管内の部位からの粘膜生検物であり得る。
【００４７】
様々な実施形態では、本発明の細菌株は、その由来材料から単離又は純化される、すなわち、最初に産生された際（例えば、天然物（糞便）、実験環境（実験用ストック）、及び／又は人による生産、調製、純化、及び／又は製造された際）に関連付けられていた成分の少なくとも一部から分離される。細菌株は、最初に関連付けられていた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又はそれ以上から分離してもよい。いくつかの実施形態では、細菌株の純度は、約８０％超、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超である。
【００４８】
実施形態では、細菌混合物の細菌株は、ヒトの糞便から直接得られる。これらの実施形態では、糞便は１人又は複数人のヒトから採取され、経口送達及び／又は消化管への送達に適した製剤が調製されるまで最終的に処理される。
【００４９】
他の実施形態では、細菌混合物中のいくつかの細菌株は、ヒトの糞便から間接的に得られ、及び／又はヒトの糞便から独立して取得される（例えば、細菌細胞バンク又は実験用ストックから）。間接的に取得した場合、ヒトの糞便からの細菌株を培養し、細菌を増殖させてから単離及び／又は純化する。単離／純化された細菌は、ヒトの糞便から直接得られた細菌株を含む細菌混合物に導入することができる。あるいは、複数の単離／純化された細菌は、ヒトの糞便から間接的に得られた、又はヒトの糞便から独立して得られた細菌株のみを含む定義された細菌混合物に組み合わせることができる。
【００５０】
様々な実施形態では、ヒトの糞便は、スクリーニングされた資格のあるドナーから取得される。
【００５１】
実施形態では、資格のあるドナーは、本明細書に開示されるように、１人又は複数人の健康なヒトの糞便中に見られる機能性微生物の完全な補完物を有する糞便を提供する。
【００５２】
実施形態では、資格のあるドナーは、表５に記載の操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか一つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列及び／又は表６に記載される属のいずれか１つのＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列に対して約９７％超の同一性（例えば、約９８％、９９％、９９．５％、又は１００％の同一性）を有する１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を含む少なくとも１種類の細菌株（例えば、複数の細菌株）を有する糞便を提供する。さらに、資格のあるドナーは、本明細書の他の記載に開示されているように、感染症に関連することが知られている細菌株を実質的に有さない糞便を提供する。
【００５３】
本発明の実施形態では、ドナー候補（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｏｎｏｒ）は、以下を介してスクリーニングされる。（１）初期予備スクリーニング：登録前に、ドナー候補（例えば、約１８歳〜約５０歳）は、適格性を評価するために、ドナー健康アンケート（Ｄｏｎｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＤＨＱ）から選択された質問のサブセットを含む予備スクリーニングを受ける、及び／又は（２）ドナー対面インタビュー：ドナー候補が最初の予備審査に合格した場合、当該ドナーは医療専門家との面接及び臨床評価を受ける。このインタビューの一環として、ドナー候補はインフォームドコンセント及び真実で正確かつ完全な情報を提供することを証明するドナー宣誓供述書の全てに記入する。ＤＨＱ、対面インタビュー、及び臨床評価により、ドナーとしてドナー候補の適格性が決定される。
【００５４】
ＤＨＱ及び臨床評価は、ドナーになる（例えば、一時的及び永続的に）ことを除外する関連する基準を特定する。ＤＨＱの対象となる３つのカテゴリーの基準は以下を含む：（１）感染性の危険因子、例えば、多剤耐性生物（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ、ＭＤＲＯ）の要因のリスク、ハイリスクの性的行動、違法薬物の使用を含む社会歴、ハイリスクの渡航歴（現行の国際ＳＯＳ（ＩＳＯＳ）ガイドラインで定義されているように、ドナー候補がハイリスク又は非常にハイリスクな地域に渡航した場合の１２か月の除外を含む）；（２）潜在的な微生物叢が介在する状態及び一般的な健康状態、例えば、胃腸の併存疾患、代謝併存疾患、神経学的併存疾患、精神医学的併存疾患、慢性疼痛症候群、感染症、自己免疫疾患、アトピー／喘息／アレルギー（食物その他）、悪性腫瘍、手術／その他の治療歴、現在の症状（排便習慣を含む）、抗菌療法を含む薬物療法、食生活、及び家族歴；及び（３）女性ドナー候補のための妊娠及び母乳育児の状態。実施形態では、前記臨床評価は、例として、体温、血圧、心拍数、呼吸数、腰囲、及び体格指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ、ＢＭＩ）を含むバイタルサインの測定を含む。
【００５５】
実施形態において、ＤＨＱは、血液ドナー候補をスクリーニングするために赤十字社によって使用されるものに類似している（必要に応じて、少ない又は追加の質問を伴う）。
【００５６】
ＤＨＱ、対面インタビュー結果、及び臨床評価に基づいてドナーになる適格性を有するドナー候補は、一連の血清学的、糞便、及び鼻腔スワブスクリーニング／検査を受ける。血清学的、糞便、及び鼻腔スワブ検査／スクリーニングは、診断検査室、例えば、臨床検査室改善法（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ、ＣＬＩＡ）認定診断検査室と組み合わせて実施される。
【００５７】
表１は、様々な実施形態のドナースクリーニングプロセスの一環として実施された、例示的な血清学的、糞便、及び鼻腔スワブスクリーニング／検査の概要を提示する。スクリーニング／検査は、当技術分野で周知の条件下で実施され、非限定的な例としてはたとえば、Ｃ型肝炎は免疫測定法（ＩＡ）で検出可能であり、志賀毒素は酵素免疫測定法（ＥＩＡ）で検出可能であり、クロストリジウム・ディフィシルはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で検出可能である。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
いくつかの実施形態では、感染性疾患の検査／スクリーニングで陽性の結果が得られた場合、例えば表１に記載される病原体の１つが原因である場合、ドナー候補は除外される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ−１／２、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎の検査で陽性であるドナー候補は、糞便提供から無期限に除外される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ａ型肝炎、梅毒トレポネーマ、又はストロンギロイデス属（線虫）の検査で陽性であるドナー候補は、治療が完了し、症状が軽快し、症状が再発しなくなった後８週間まで糞便提供を延期する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、アデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）、カンピロバクター属菌（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、Ｂ毒素（ｔｏｘｉｎ  Ｂ）、クリプトスポリジウム属菌（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ）、シクロスポラ属（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ）及びイソスポラ属（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、微胞子虫（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、ノロウイルス（Ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ）、卵（Ｏｖａ）及び寄生虫（ｐａｒａｓｉｔｅｓ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）、志賀毒素（Ｓｈｉｇａ）、シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ）、又はビブリオ属菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ）の検査で陽性であるドナー候補は、直ちに保留（ｈｏｌｄ）になり、症状の軽快、治療の完了、及び再発無しとなってから８週間延期（ｄｅｆｅｒｒｅｄ）される。スクリーニングされたドナーは、上記のいずれかに起因する症状の軽快、治療の完了、及び再発無しとなってから８週間延期され、組入れの評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ロタウイルスの検査で陽性であるドナー候補は、直ちに提供保留となり、確認検査を再度受ける。陽性と確認された場合、これらのドナーは８週間の間、提供不適格とされる。ロタウイルスにより８週間延期されたスクリーニングされたドナーは、組入れの評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００６３】
いくつかの実施形態では、多剤耐性生物（ＭＤＲＯ）、例えばバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌（ＦＲＥ）、及び基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の検査で陽性であるドナー候補は、直ちに保留になり、症状又は再発のない治療／除菌（ｄｅｃｏｌｏｎｉｚｅ）の成功後８週間延期される。上記のいずれかに起因する症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期されたスクリーニングされたドナーは、組入れ評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００６４】
いくつかの実施形態では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の検査で陽性であるドナー候補は、直ちに保留になり、症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期される。上記のいずれかに起因する症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期されたスクリーニングされたドナーは、組入れ評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ドナー候補は、肝機能パネル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アルブミン、ビリルビン（総、直接、又は間接ビリルビン）、及び鑑別を伴う全血球計算（ＣＢＣ）のアッセイを含み得る追加のスクリーニングのために試料を提出する場合がある。これらの追加スクリーニングアッセイの結果が正常範囲外であるドナー（例えば、表２を参照）は、糞便提供に不適格である。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
異常なアッセイ結果の原因が感染性であるか、ドナー又はＦＭＴレシピエントの健康を損なう可能性があることが判明した場合、当該ドナーは臨床使用のための糞便の提供から除外されてもよい。異常な読み取りの原因が臨床的に重要ではなく、ＦＭＴレシピエントに脅威を与えないと判断された場合、例えば、結果は偶発的アーチファクトであるか、ギルバート症候群によるものである場合、ドナーは登録／再登録の対象となり得る。
【００６８】
他のスクリーニング又は検査を使用して、ドナー候補を除外又は含めることもできる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ドナー候補は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の一方又は両方に対して陽性である場合がある。多くの免疫不全患者（Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）及び固形臓器移植患者（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１７）を含む、成人のドナーからＦＭＴを受けた人々（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）にはＣＭＶ又はＥＢＶ感染の報告例はない。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ドナー候補は、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）に対して陽性であり得る。実施形態では、提供された材料及び／又は血清学的試料は、ドナーがリステリア・モノサイトゲネス感染症の症状を示さない限り、リステリア・モノサイトゲネスについて検査されない。
【００７１】
いくつかの実施形態では、糞便の提供イベントの前後に、事前にスクリーニングされたドナーは再びＤＨＱを完了する。ドナーの適格性は、このアンケートで何らかの肯定的な回答がある場合にさらに評価される。除外基準にかかる健康状態の何らかの変化をドナーの回答が示している場合、提供された材料は破棄される。ドナーのＤＨＱ結果が除外（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）を示していない場合、容器及びその中に含まれる糞便材料が処理される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ドナーは、ドナーの健康を確保するために、糞便の提供の前後に対面臨床健康診断を完了することがある。ドナーの健康状態が良好でない場合、提供材料は破棄される場合がある。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ドナーは一般的に健康であり、かかる健康と一致する微生物叢を有する。多くの場合、前記ドナーは糞便提供前の一定期間内に抗生物質化合物を投与されていない。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ドナーは、過敏性腸疾患（例えば、クローン病や潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群、セリアック病、結腸直腸がん、又はこれらの疾患の家族歴を有さない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ドナーは、特定の属及び／又は種（それらの属又は種を含む治療用組成物の有効性を高める）の存在について選択される。いくつかの実施形態では、好ましいドナーは、胞子の濃度が比較的高い糞便材料を提供する。いくつかの実施形態では、好ましいドナーは、高められた有効性を有する胞子を含む糞便材料を提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、提供された糞便材料又は提供された糞便の試料は、追加スクリーニングに使用できる。追加スクリーニングは、肝機能パネル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アルブミン、ビリルビン（総、直接、又は間接ビリルビン）、及び鑑別を伴う全血球計算（ＣＢＣ）のアッセイを含み得る。これらの追加スクリーニングアッセイの結果が正常範囲外であるドナー（例えば、表２を参照）は、提供材料が破棄される場合がある。
【００７７】
一時的又は永続的にドナーを除外するために、他のスクリーニングや検査も使用可能である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ａ型肝炎、梅毒トレポネーマ、又はストロンギロイデス属（線虫）の検査で陽性であるドナーは、治療が完了し、症状が軽快し、症状が再発しなくなった後８週間まで糞便提供を延期する。影響を受けた提供材料は破壊される。スクリーニングされたドナーは、上記のいずれかに起因する症状の軽快、治療の完了、及び再発無しとなってから８週間延期され、ドナーとしての復帰の評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００７９】
いくつかの実施形態では、アデノウイルス、カンピロバクター属菌、クロストリジウム・ディフィシル、Ｂ毒素、クリプトスポリジウム属菌、シクロスポラ属及びイソスポラ属、ランブル鞭毛虫、プロテウス属、モルガネラ属、ヘリコバクター・ピロリ、微胞子虫、ノロウイルス、卵及び寄生虫、サルモネラ属菌、志賀毒素、シゲラ属菌、又はビブリオ属菌の検査で陽性であるドナーは、直ちに保留になり、症状の軽快、治療の完了、及び再発無しとなってから８週間延期される。影響を受けた提供材料は破棄される。スクリーニングされたドナーは、上記のいずれかに起因する症状の軽快、治療の完了、及び再発無しとなってから８週間延期され、ドナーとしての復帰の評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ロタウイルスの検査で陽性であるドナーは、直ちに提供保留となり、確認検査が再度実施されることになる。陽性と確認された場合、これらのドナーは、提供材料を破棄され、８週間は提供不適格となる。ロタウイルスにより８週間延期されたスクリーニング被験済ドナーは、ドナーとしての復帰の評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００８１】
多剤耐性生物（ＭＤＲＯ）、例えばバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌（ＦＲＥ）、及び基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の検査で陽性であるドナーは、直ちに保留になり、症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期される。影響を受けた提供材料は破棄される。上記のいずれかに起因する症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期されたスクリーニングされたドナーは、ドナーとしての復帰の評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００８２】
いくつかの実施形態では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の検査で陽性であるドナーは、直ちに保留になり、症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期される。影響を受けた提供材料は破棄される。上記のいずれかに起因する症状又は再発のない治療／除菌の成功後８週間延期されたスクリーニングされたドナーは、ドナーとしての復帰の評価のための全スクリーニングを再度受ける場合がある。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ドナーは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の一方又は両方に対して陽性である場合がある。多くの免疫不全患者（Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）及び固形臓器移植患者（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１７）を含む、成人のドナーからＦＭＴを受けた人々（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１６）にはＣＭＶ又はＥＢＶ感染の報告例はない。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ドナーは、ＨＩＶセロコンバージョンの説明責任として最後の提供から約２１日後、例えば２週間後〜１か月後、又はそれ以上の後、血液検査を受ける。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ドナーは、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）に対して陽性であり得る。実施形態では、提供材料及び／又は血清学的試料は、ドナーがリステリア・モノサイトゲネス感染症の症状を示さない限り、リステリア・モノサイトゲネスについて検査されない。
【００８６】
実施形態では、提供材料の処理は、糞便材料の便通（ｐａｓｓａｇｅ）の６時間以内に開始する。糞便処理前の経過時間を記録する場合もある。
【００８７】
いくつかの実施形態では、提供材料は、ブリストル便性状スケールを使用して、及び／又は血便、下血、粘液、及び／又は脂肪便に対して評価される。提供材料からの試料の収集は、バイオセーフティキャビネット内で行われる場合がある。
【００８８】
ブリストルタイプ３未満の糞便及びブリストルタイプ５超の糞便は破棄される。
【００８９】
血便、血尿、粘液、及び／又は脂肪便の徴候を示す糞便は廃棄される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、提供材料は、約６０日間（例えば、３０〜９０日間）の「採取期間」の間、そしてドナーが２回目のＤＨＱ、２回目の対面臨床評価、及び／又は２回目の血清学的、糞便、及び／又は鼻腔スワブ検査に合格するまで（上記のとおり）、隔離される（すなわち、原薬に含まれない、及び／又は製剤に含まれない）。表３を参照。
【００９１】
【表３】
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【００９２】
【表４】
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【００９３】
いくつかの実施形態では、提供された糞便の微生物叢の生存率は、提供された糞便の試料か、そうでなければ提供された糞便のその他の精製形態、濾液、均質化製品、解凍された中間体、プール材料、及び／又は原薬を培養することにより確認できる。糞便又は糞便由来の製品から微生物叢を培養する方法は、当技術分野で周知である。いくつかの実施形態では、微生物叢は、通常「ＣＤＣ嫌気性菌５％羊血寒天プレート（ＣＤＣ  Ａｎａｅｒｏｂｅ  ５％  Ｓｈｅｅｐ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒ  ｐｌａｔｅ）」と称される、偏好性の増殖が遅い必須嫌気性細菌の分離と培養を可能にする米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）プレート、バクテロイデスの特定の指標種培地であるバクテロイデス胆汁エスクリン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｂｉｌｅ  Ｅｓｃｕｌｉｎ、ＢＢＥ）寒天プレート、又はＧＩＦＵ嫌気性培地（ＧＩＦＵ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ａｇａｒ、ＧＡＡ）を使用して培養される。いくつかの実施形態では、糞便又は糞便由来の製品内の生存可能で培養可能な細胞の数は、コロニー形成単位（ＣＦＵ）数の存在によって、例えばドロッププレートＣＦＵアッセイによって確認できる。糞便中又は糞便由来の製品からの生存微生物の多様性を分析することができる。生存微生物の混合又は微生物の多様性は、提供糞便及び原薬の品質のさらなる尺度となる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、提供された糞便の微生物叢の生存率はプロピジウムモノアジド（ＰＭＡ）シーケンシングによって確認される（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｕｓｉｎｇ  Ｐｒｏｐｏｄｉｕｍ  Ｍｏｎｏａｚｉｄｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＰＭＡ−Ｓｅｑ）  ｔｏ  Ｄｅｖｅｌｏｐ  Ｄａｔａ−Ｄｒｉｖｅｎ  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｆｅｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ．”  Ｏｐｅｎ  Ｆｏｒｕｍ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；  ２０１５）。簡潔に述べると、このアプローチは、細胞生存率のハイスループットで培養に依存しない測定を提供する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、細菌は生きた栄養細胞である。いくつかの実施形態では、細菌は胞子を形成することができる。いくつかの実施形態では、細菌は胞子の形態、例えば、生存可能な胞子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される細菌株の混合物は、生きた栄養細胞及び胞子を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌株の混合物は、生きた栄養細胞を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌株の混合物は、実質的に胞子を含まない。いくつかの実施形態では、細菌株は生きた栄養細胞の形態である。いくつかの実施形態では、細菌株は胞子の形態である。いくつかの実施形態では、細菌株は凍結乾燥細胞の形態である。いくつかの実施形態では、細菌混合物は、１又は複数の生きた栄養細胞、胞子、及び凍結乾燥細胞を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、細菌株は非病原性である。例えば、いくつかの実施形態では、細菌株は、生物又は実体を含む宿主生物の疾患、障害、又は状態を引き起こす又は影響を与えることができる生物又は実体を実質的に含まない。例示的な病原菌は、本明細書の他の記載に示される。
【００９７】
様々な実施形態では、細菌株の混合物には、患者の消化管に生着できる１又は複数の非病原性細菌株が含まれる。いくつかの実施形態では、細菌株の混合物には、患者の粘膜バリアにコロニーを形成できる１又は複数の非病原性細菌株が含まれる。いくつかの実施形態では、細菌株の混合物には、患者の粘膜バリアの完全性及び機能を維持及び／又は強化する１又は複数の細菌株が含まれる。様々な実施形態では、細菌株の混合物には、病原性感染因子を除菌する１又は複数の細菌株が含まれる。いくつかの実施形態では、細菌株の混合物には、資源（例えば、生態的地位及び／又は栄養素）について病原性感染因子と競合する１又は複数の細菌株が含まれる。別の実施形態では、細菌株の混合物には、腸内での酪酸塩、酢酸塩、及びプロピオン酸塩の１又は複数の産生を促進する１又は複数の細菌株が含まれる。様々な実施形態では、細菌株の混合物には、腸内での短鎖脂肪酸（ｓｈｏｒｔ−ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ、ＳＣＦＡ）産生を補う１又は複数の細菌株が含まれる。様々な実施形態では、細菌株の混合物が、腸の粘膜内層におけるＦｏｘｐ３＋細胞、例えば、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）の増殖及び／又は蓄積を誘発する。様々な実施形態では、細菌株の混合物は、腸内でインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）の増殖及び／又は蓄積を誘発する。様々な実施形態では、細菌株の混合物は、腸内でインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、及び／又はγインターフェロン（ＩＦＮγ）の増殖及び／又は蓄積を減少させる。
【００９８】
理論に縛られることを望むものではないが、抗生物質による腸内微生物叢の治療は、腸内の酪酸塩レベルの低下をもたらす可能性がある。酪酸塩は結腸細胞の主要なエネルギー源として機能し、酪酸塩レベルが低下すると、結腸細胞は嫌気性／発酵成長に切り替わる。この成長は酸素を利用しないため、腸バリアはますます酸素化される。酪酸塩は通常、一酸化窒素合成酵素も阻害するため、正常な酪酸塩レベルが存在しない場合、腸内の宿主由来の硝酸塩の濃度が増加する。腸内細菌科はしばしば日和見病原体であり、これらの細菌の発生は、腸内細菌叢異常及び炎症の兆候である。腸内細菌科のメンバーは、呼吸時に電子受容体として硝酸塩と酸素との両方を使用できる。したがって、抗生物質処理により、酪酸塩の産生が減少し、腸内の酸素及び硝酸塩の含有量が増加し、腸内細菌科のような病原性通性嫌気性菌に増殖上の利点がもたらされ、腸内細菌科が発生する。
【００９９】
様々な実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、全身性抗炎症効果及び免疫調節効果の両方を提供する。
【０１００】
様々な実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、本明細書の他の記載のように、個々に又は混合物中で一緒に病原菌に対して細胞毒性又は細胞増殖抑制効果を有する１又は複数の単離又は純化された細菌株を含む。様々な実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、患者の消化管内に存在する又は消化管に入る病原性細菌に対して阻害効果を発揮する。様々な実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、投与前に患者の消化管に検出可能に存在しない少なくとも１種類の細菌の増殖を増強する。様々な実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、相乗的に相互作用して病原性細菌に対して細胞毒性又は細胞増殖抑制効果を有する１又は複数の単離又は純化された細菌株を含む。
【０１０１】
例示的な病原菌としては、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、サルモネラ属菌、腸内病原性大腸菌、クレブシエラ属及び大腸菌などの多剤耐性菌、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌、基質特異性拡張型βラクタマーゼ耐性腸球菌（ＥＳＢＬ）、及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が挙げられる。さらなる例示的な細菌としては、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、オリエンティア属（Ｏｒｉｅｎｔｉａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘリコプター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、クラミドフィラ属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、多剤耐性菌、基質特異性拡張型βラクタマーゼ耐性腸球菌（ＥＳＢＬ）、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が挙げられる。例示的な病原菌としては、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、カンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、腸管凝集性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管出血性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸管侵入性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、毒素原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｇｅｎｉｃ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（限定されるものではないがＬＴ及び／又はＳＴなど））、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｙｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）であるチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）やパラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、スタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）である黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス属菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、ビブリオ属菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、及びエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が挙げられる。特に関連する病原菌としては、抗生物質耐性菌、例えば、抗生物質耐性プロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性腸内細菌、及び基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生腸内細菌（ＥＳＢＬ−Ｅ）が挙げられる。
【０１０２】
様々な実施形態では、細菌株は、その１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列同一性に基づいて本発明の医薬組成物に含まれる。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６で提示される操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約８０％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の細菌株を含む。例えば、前記医薬組成物は、表５又は表６で提示される操作的分類単位のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の細菌株を含んでいてもよい。一実施形態では、前記医薬組成物は、表５又は表６で提示される操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の細菌株を含んでいてもよい。
【０１０３】
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６を参照して、例えば、表５又は表６に記載されているか、又は例として、表５又は表６に記載の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株である、少なくとも約５０種類の細菌株、少なくとも約４９種類の細菌株、少なくとも約４８種類の細菌株、少なくとも約４７種類の細菌株、少なくとも約４６種類の細菌株、少なくとも約４５種類の細菌株、少なくとも約４４種類の細菌株、少なくとも約４３種類の細菌株、少なくとも約４２種類の細菌株、少なくとも約４１種類の細菌株、少なくとも約４０種類の細菌株、少なくとも約３９細菌株、少なくとも約３８細菌株、少なくとも約３７細菌株、少なくとも約３６細菌株、少なくとも約３５細菌株、少なくとも約３４細菌株、少なくとも約３３細菌株、少なくとも約３２細菌株、少なくとも約３１細菌株、少なくとも約３０細菌株、少なくとも約２９細菌株、少なくとも約２８細菌株、少なくとも約２７細菌株、少なくとも約２６細菌株、少なくとも約２５細菌株、少なくとも約２４細菌株、少なくとも約２３細菌株、少なくとも約２２細菌株、少なくとも約２１細菌株、少なくとも約２０細菌株、少なくとも約１９細菌株、少なくとも約１８細菌株、少なくとも約１７細菌株、少なくとも約１６細菌株、少なくとも約１５細菌株、少なくとも約１４細菌株、少なくとも約１３細菌株、少なくとも約１２細菌株、少なくとも約１１細菌株、少なくとも約１０細菌株、少なくとも約９細菌株、少なくとも約８細菌株、少なくとも約７細菌株、少なくとも約６細菌株、少なくとも約５細菌株、少なくとも約４細菌株、少なくとも約３細菌株、少なくとも約２細菌株、又は約１細菌株の細菌混合物を含む。
【０１０４】
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の（例えば、表５又は表６を参照して）約５０種類以下の細菌株の細菌混合物を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の（例えば、表５又は表６を参照して）、約２を超える、約５を超える、約１０を超える、約１５を超える、約２０を超える、約２５を超える、約３０を超える、約３５を超える、約４０を超える、約４５を超える、約５０を超える、約７５を超える、又は約１００を超える種類の細菌株を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の（例えば、表５又は表６を参照して）、約５未満の、約１０未満の、約１５未満の、約２０未満の、約２５未満の、約３０未満の、約３５未満の、約４０未満の、約４５未満の、約５０未満の種類の細菌株を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の（例えば、表５又は表６を参照して）、約１０〜約４５、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約１０〜約２０、又は約１０〜約１５種類の細菌株を含む、約１０〜約５０種類の細菌株を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の（例えば、表５又は表６を参照して）、約１０〜約２０種類の細菌株を含む。
【０１０９】
様々な実施形態では、前記細菌株の混合物は、以下の表５又は表６に記載されている細菌株のいずれか、又は以下の表５又は表６に記載される菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と、例として、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株から選択される。
【０１１０】
実施形態では、前記細菌株の混合物は、実質的に完全な糞便微生物叢調製物であり、通常１人又は複数人以上の健康なヒト（例えば、単一の健康な糞便ドナー）の糞便に見られる機能性微生物の完全な補完物を含む。かかる細菌株の混合物は、以下の表５又は表６に提示された１又は複数の株、及び／又は以下の表５又は表６に提示された細菌株のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の菌株を含んでいてもよい。
【０１１１】
実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＢａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する少なくとも１種類の細菌株を含む。
【０１１２】
実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＳ２４−７科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する少なくとも１種類の細菌株を含む。
【０１１３】
実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＭｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する少なくとも１種類の細菌株を含む。
【０１１４】
実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する少なくとも１種類の細菌株を含む。
【０１１５】
実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する少なくとも１種類の細菌株を含む。
【０１１６】
実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＢａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＳ２４−７科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＭｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、及び／又は表５又は表６に記載のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、を複数含む。医薬組成物は２つ、３つ、４つ、又は５つの細菌株を有しうる。実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載のＢａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＳ２４−７科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＭｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、表５又は表６に記載のＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、及び表５又は表６に記載のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科由来の細菌株のいずれかの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する細菌株、を複数含む。ここで、医薬組成物は６つの細菌株を有する。
【０１１７】
表５に、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓ識別番号及び各ＯＴＵに関連付けられたラテン語の分類名別にＯＴＵを示す。
【０１１８】
列：
Ａ−ＯＴＵのＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓ  ＩＤ
Ｂ−ＯＴＵが存在する糞便ドナーの数
Ｃ−ＯＴＵが存在する全ての糞便ドナーの割合
Ｄ−そのＯＴＵの分類
Ｅ−ＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列の配列番号
【０１１９】
１１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列の同一性に基づいて細菌をクラスター化する操作的分類単位（ＯＴＵ）。
２この列では、文字は系統分類を指す（例えば、「ｋ」は「界」を指し、「ｐ」は門を指す、など）。
【０１２０】
【表５】
2020530494.tif 000007
【０１２１】
2020530494.tif 000008
【０１２２】
2020530494.tif 000009
【０１２３】
2020530494.tif 000010
【０１２４】
2020530494.tif 000011
【０１２５】
2020530494.tif 000012
【０１２６】
2020530494.tif 000013
【０１２７】
2020530494.tif 000014
【０１２８】
2020530494.tif 000015
【０１２９】
2020530494.tif 000016
【０１３０】
2020530494.tif 000017
【０１３１】
2020530494.tif 000018
【０１３２】
表６に、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベースで特定された（及び表５に記載の）例示的な細菌属及びＯＴＵ数を示す。
【０１３３】
列：
Ａ−その属の分類
Ｂ−その属に属する健康な糞便ドナーで見つかったＯＴＵ数
Ｃ−その属のＯＴＵの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列の配列番号
【０１３４】
３この列では、文字は系統分類を指す（例えば、「ｋ」は「界」を指し、「ｐ」は門を指す、など）。
【０１３５】
【表６】
2020530494.tif 000019
【０１３６】
一実施形態では、細菌株が本発明の医薬組成物に含まれ、ここで前記医薬組成物における前記細菌株の存在量は、例えば以前又は現在の抗がん療法によって引き起こされた腸内細菌叢異常を患っている患者の糞便移植療法（ＦＭＴ）の成功例又は失敗例にその便が使用されたドナーにおける存在量に基づくものである。
【０１３７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物には、細菌株が含まれ、ここで前記医薬組成物における前記細菌株の存在は、消化管疾患患者に治療上有効な結果をもたらすＦＭＴにその便が使用されたドナーの糞便試料中の当該細菌株の存在に基づくものである。
【０１３８】
一実施形態では、レシピエントに生着する能力に基づいて、細菌株が本発明の医薬組成物に含まれる。例えば、レシピエントは、ドナーから糞便移植を受けたＦＭＴレシピエントである場合がある。菌株がドナーに豊富で、レシピエント患者でも増加している場合、細菌株はうまく生着すると考えられる。いくつかの実施形態では、選択された細菌株は、粘膜へのコロニー形成能力の向上を示す。つまり、優れた粘膜生着菌である。
【０１３９】
様々な実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、分泌物の産生を通じて病原性細菌を直接阻害する能力に基づいて、選択してもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、欠損腸バリアを維持及び／又は修復するのに役立つ能力に基づいて選択してもよい。
【０１４１】
実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、多くのヒト細菌性病原体を標的とする抗菌ペプチドの産生を調節するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化する能力に基づいて選択してもよい。
【０１４２】
実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、結腸上皮粘液の肥厚化を誘導する能力に基づいて選択してもよい。
【０１４３】
実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、ＩｇＡ産生の増加を誘導する能力に基づいて選択してもよい。
【０１４４】
実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、抗菌ペプチド産生増加を誘導する能力に基づいて選択してもよい。
【０１４５】
実施形態では、細菌混合物に含める細菌株を、タイトジャンクションの完全性の改善を誘導する能力に基づいて選択してもよい。
【０１４６】
一実施形態では、細菌混合物に含める細菌株は、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を産生するか又はＳＣＦＡの産生を増強させる能力に基づいて選択してもよく、ここで前記産生及び前記産生増強は、粘液層の厚さを増加させ、結腸細胞の健康を維持し、腸内の酪酸塩レベルを増加させ、腸内の一酸化窒素合成酵素活性を阻害し、腸内の宿主由来硝酸塩レベルの濃度を低下させ、及び／又はＩｇＡ産生を誘導する。本明細書で使用される場合、ＳＣＦＡは、６個未満の炭素原子の脂肪族尾部を有する脂肪酸を指す。例示的なＳＣＦＡとしては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、及びイソ吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。理論に縛られることを望むものではないが、ＳＣＦＡは消化管炎症の媒介に関与しており、ＳＣＦＡ産生菌は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の持続的な臨床的寛解と関連している。したがって、いくつかの実施形態において、細菌株は、増加したレベルのＳＣＦＡを産生する能力に基づいて選択される。さらに、いくつかの実施形態では、細菌株は、健康な個人と比較して、機能的に欠陥のある微生物群（例えば、病原菌に感染及び／又はコロニー形成した患者の微生物群）の能力を補完する能力で選択される。
【０１４７】
一実施形態では、細菌混合物に含める細菌株は、粘膜バリア機能の回復を促進する能力に基づいて選択してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、粘膜の治癒を可能にし、粘膜バリア機能を改善し、及び／又は炎症を軽減する能力に基づいて細菌株を選択してもよい。理論に縛られることを望むものではないが、かかる細菌株の包含は、病原性粘液分解微生物を置き換えることにより粘膜の構造的及び化学的バリア機能の両方を強化し、粘膜修復をサポートすると考えられている。一実施形態では、かかる細菌株を含めることは、不適切な微生物への曝露に関連する多くの炎症経路に影響を与える。
【０１４８】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、様々な消化管障害に関連する粘液の厚さの損失を予防及び／又は低減する細菌株を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、粘液中の細菌の浸透又は細菌負荷の減少をもたらす細菌株を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象の硫酸塩還元細菌（ｓｕｌｆａｔｅ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉａ、ＳＲＢ）を減少させる細菌株を含む。
【０１４９】
本発明の医薬組成物に含めるための細菌株を選択するために利用できる追加の基準には、ＩｇＡ分解細菌を阻害する細菌株の能力、セロトニン産生及びセロトニン誘導細菌を阻害する細菌株の能力、トリプトファンの可用性を高める細菌株の能力、抗炎症性双性イオン多糖類を生産する細菌株の能力、アリール炭化水素受容体と相互作用するシグナル分子の修飾、及び／又は細菌株がビタミンＤ受容体（ＶＣＤ）又はビタミンＤシグナル伝達を遮断する能力が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
様々な実施形態では、個々の細菌株は、最初に表５又は表６から選択され、続いてプールされて細菌株の混合物を形成する。例えば、一実施形態では、細菌株の混合物は、表５又は表６で提示される操作的分類単位のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約９７％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の菌株、ＳＣＦＡの産生を増強する１又は複数の細菌株、腸バリアの回復及び／又は維持を促進する１又は複数の細菌株を含めることで形成できる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、細菌株の混合物は、急性血性下痢（例えば、赤痢）、急性水様性下痢（例えば、コレラ）、チェックポイント阻害剤関連大腸炎、食中毒による下痢、持続性下痢、及び旅行者下痢を含む下痢性疾患を治療又は予防する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、細菌株の混合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、転用性大腸炎、ベーチェット病、中間型大腸炎、短腸症候群、潰瘍性直腸炎、嚢炎、直腸Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、汎大腸炎、及び劇症大腸炎を含むがこれらに限定されない炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は関連疾患を治療又は予防する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、細菌株の混合物は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんま疹、軸索及び神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、ドヴィック病（視神経脊髄炎）、円板状紅斑性狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ＳＬＥ）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（ドヴィック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群（Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅ−Ｔｕｒｎｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、月経疹、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウ���チ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣の自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、及びヴェゲナー肉芽腫症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患を治療又は予防する。
【０１５４】
実施形態では、細菌株の混合物は、食欲不振、不安、自閉症スペクトラム障害、鬱病、パーキンソン病、及び統合失調症などの神経変性障害、神経発達障害、及び神経認知障害を含む「腸脳軸」に関連する疾患又は障害を治療又は予防する。
【０１５５】
実施形態では、細菌株の混合物は、抗がん療法の副作用を治療、予防、又は低減し、及び／又は抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有効性を高める。
【０１５６】
実施形態では、抗がん療法は、手術、放射線療法、化学療法（ホルモン療法を含む）及び／又は標的療法（免疫療法を含む）である。例示的な化学療法剤は、本明細書の他の記載に提示される。実施形態では、免疫療法は、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、又はＰＤ−Ｌ２に対して結合及び／又は認識する。実施形態では、免疫療法は、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、オプジーボ（ニボルマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、テセントリク（アテゾリズマブ）、バベンチオ（アベルマブ）、又はイミフィンジ（デュルバルマブ）の投与を含む。
【０１５７】
実施形態では、対象、例えばヒトは、抗がん療法に対して（本明細書に記載されるように）不応性及び／又は非応答性である。実施形態では、医薬組成物は、抗がん療法を受けてから１２週間程度後に、非治癒的応答、限定的応答、又は抗がん療法に対する無応答、または進行までも示す対象を治療する。したがって、本発明の医薬組成物は、抗がん療法に対して不応性及び／又は非応答性の対象を救う。実施形態では、対象は、チェックポイント分子、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及び／又はＰＤ−Ｌ２を指向した治療に対して不応性及び／又は非応答性である。実施形態では、チェックポイント分子を指向した前記治療が、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、オプジーボ（ニボルマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、テセントリク（アテゾリズマブ）、バベンチオ（アベルマブ）、又はイミフィンジ（デュルバルマブ）の投与を含む。
【０１５８】
がん又は腫瘍は、細胞の制御されない増殖、及び／又は異常な細胞生存の増加、及び／又は身体の器官及びシステムの正常な機能を妨げるアポトーシスの阻害を指す。良性又は悪性のがん、ポリープ、過形成、並びに休眠腫瘍又は微小転移が含まれまる。また、免疫系によって妨げられない異常な増殖を有する細胞（例えば、ウイルス感染細胞）も含まれる。がんは、原発性がん又は転移性がんであり得る。原発性がんは、臨床的に検出可能になる発生部位のがん細胞の領域であり得、原発性腫瘍であり得る。対照的に、転移性がんは、ある器官又は部位から別の隣接していない器官又は部位への疾患の広がりであり得る。転移性がんは、局所領域の周囲の正常組織に浸透して浸潤する能力を獲得するがん細胞によって引き起こされ、局所転移の可能性がある新しい腫瘍を形成し得る。がんは、リンパ壁及び／又は血管壁を貫通する能力を獲得したがん細胞によって引き起こされることもある。その後、がん細胞は血流を介して身体の他の部位及び組織へと循環することができる（したがって、循環腫瘍細胞である）。がんは、リンパ又は血行性の広がりなどのプロセスが原因である可能性がある。がんは、腫瘍細胞が別の部位に留まり、血管又は壁を再貫通し、増殖を続け、最終的に別の臨床的に検出可能な腫瘍を形成することによって引き起こされる場合もある。がんはこの新しい腫瘍である可能性があり、転移性（又は続発性）腫瘍であり得る。
【０１５９】
がんは、転移した腫瘍細胞によって引き起こされる場合があり、これは二次性腫瘍又は転移性腫瘍でありうる。腫瘍の細胞は、元の腫瘍の細胞と似ている場合がある。例として、乳がん又は結腸がんが肝臓に転移する場合、肝臓に存在する二次腫瘍は、異常な肝細胞ではなく、異常な乳房細胞又は結腸細胞で構成される。したがって、肝臓の腫瘍は、転移性乳がん又は転移性結腸がんであり、肝臓がんではない。
【０１６０】
がんは任意の組織に由来する場合がある。がんは黒色腫、結腸、乳房、又は前立腺から発生する場合があり、したがって、それぞれ皮膚、結腸、乳房、又は前立腺であった細胞で構成されている場合がある。がんは血液悪性腫瘍の場合もあり、白血病又はリンパ腫の場合もある。がんは、肝臓、肺、膀胱、腸などの組織に浸潤する場合がある。
【０１６１】
本発明の代表的ながん及び／又は腫瘍には、以下を含むがこれらに限定されない：基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳及び中枢神経系がん；乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）；腹膜がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸及び直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼腫瘍；頭頸部がん；胃がん（消化器がんを含む）；膠芽腫；肝がん；肝細胞がん；上皮内腫瘍；腎臓がん又は腎がん；喉頭がん；白血病；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がん）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；唾液腺がん；肉腫；皮膚がん；扁平上皮がん；胃がん；精巣腫瘍；甲状腺がん；子宮がん又は子宮内膜がん；尿路がん；尿路上皮がん、外陰がん；ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度ＮＨＬリンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非分割細胞（ｓｍａｌｌ  ｎｏｎ−ｃｌｅａｖｅｄ  ｃｅｌｌ）ＮＨＬ；巨大腫瘤性病変（ｂｕｌｋｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；エイズ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；並びに他のがん及び肉腫；及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、及びＭｅｉｇｓ症候群。
【０１６２】
様々な実施形態では、細菌株の混合物は、Ｔｏｌｌ様受容体活性（例えば、ＴＬＲ１、及び／又はＴＬＲ２、及び／又はＴＬＲ３、及び／又はＴＬＲ４、及び／又はＴＬＲ５、及び／又はＴＬＲ６、及び／又はＴＬＲ７、及び／又はＴＬＲ８、及び／又はＴＬＲ９、及び／又はＴＬＲ１０、及び／又はＴＬＲ１１、及び／又はＴＬＲ１２、及び／又はＴＬＲ１３）を刺激及び／又は活性化し得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、細菌株の混合物は、腸内細菌叢異常の結果として当技術分野で知られている様々な消化管障害を治療又は予防する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、細菌株の混合物は、消化管免疫活性化及び炎症を低減する。
【０１６５】
様々な実施形態では、細菌株の混合物は、血流感染（ＢＳＩ）を治療又は予防する。このようなＢＳＩのリスクがある患者としては、固形臓器移植患者、例えば血液透析中の慢性腎臓病患者、及び腫瘍患者が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本発明は、外来患者であるか、入院しているか、又は長期介護施設にいる患者にも有用である。
【０１６７】
様々な実施形態では、細菌株の混合物は、様々な炎症性障害を治療又は予防する。炎症性障害としては、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）、過敏性腸症候群、代謝性疾患／インスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）、及び関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
様々な実施形態では、細菌株の混合物は、本明細書に記載の障害、疾患、又は障害を治療又は予防するために相乗的に相互作用する１又は複数の細菌株を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、細菌株の混合物は、本明細書に記載の疾患、障害、又は状態に関連する１又は複数の症状を軽減、改善、又は排除する。例示的な症状としては、下痢、血便、口内炎、肛門周囲疾患、腹痛、腹部けいれん、発熱、疲労、体重減少、鉄欠乏、貧血、食欲減退、体重減少、食欲不振、発育遅延、思春期の発達の遅れ、並びに皮膚、眼、関節、肝臓、及び胆管の炎症があるが、これらに限定されない。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、表５又は表６に記載された門、綱、目、科、属、及び／又は種のいずれか１つに由来する細菌株を含む。例示的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、バクテロイデス門又はフィルミクテス門に属する細菌株を含む。例示的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、クロストリジウム綱、バクテロイデス綱、又はバチルス綱に属する細菌株を含む。例示的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、バクテロイデス目、クロストリジウム目、又はラクトバチルス目に属する細菌株を含む。例示的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、バクテロイド科、ルミノコッカス科、ラクノスピラ科、又はストレプトコッカス科に属する細菌株を含む。例示的な実施形態では、本発明の医薬組成物は、バクテロイデス属、ブラウティア属、フィーカリバクテリウム属、コプロコッカス属、ローズブリア属、ドレア属、クロストリジウム属、ユーバクテリウム属、又はストレプトコッカス属に属する細菌株を含む。例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、ユニフォミス種、プラウスニッツ種、又はファエシス種に属する細菌株を含む。
【０１７１】
医薬組成物、製剤、及び投与
本発明は、細菌株の新規混合物（及び／又は追加の治療薬）を含む様々な組成（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の医薬組成物を提供する。本明細書に記載の任意の医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、多粒子を含むカプセル、粉末、溶液、エマルジョン、ドロップ、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、遅延放出製剤、持続放出製剤、制御放出製剤、又は使用に適した他の形態をとることができる。
【０１７２】
前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）を含む製剤は、単位剤形で簡便に提供され得る。例えば、剤形は、治療薬を１又は複数の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む方法によって調製することができる。例えば、前記製剤は、治療薬を液体担体、微細固体担体、又はその両方と均一かつ密接に結合させ、その後、必要に応じて、製品を所望の製剤の剤形に成形すること（例えば、湿潤又は乾燥造粒、粉末ブレンドなどに続いてプレス打錠）により調製される。
【０１７３】
一実施形態では、本明細書に記載の細菌株（及び／又は追加の治療薬）の新規混合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載の投与様式に適合した組成物として製剤化される。
【０１７４】
様々な実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）の投与は、経口、静脈内、腹腔内、及び非経口のいずれかである。例えば、投与経路としては、経口、腹腔内、静脈内、筋肉内、又は直腸内が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）の投与は、経口、経鼻胃、順行性消化管、逆行性消化管、経内視鏡、又は注腸投与である。
【０１７５】
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、経口投与に適合した組成物として製剤化される。経口送達のための組成物は、例として、錠剤、水性又は油性懸濁液、顆粒、粉末、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エマルジョン、又はカプセルの形態であり得る。経口投与される組成物は、好まれる医薬製剤を提供するために、１又は複数の物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、サッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーなどの香味料、着色剤、細菌混合物の臭いを隠す香料、及び保存剤を含むことができる。さらに、カプセル、錠剤、又は丸薬の形態の場合、組成物をコーティングして崩壊を遅らせ、長期間にわたって持続的な作用を提供することができる。本明細書に記載の微生物株（及び／又は追加の治療薬）を駆動する浸透圧活性剤を囲む選択的透過性膜も、経口投与される組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が駆動化合物（ｄｒｉｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）により吸収されて、駆動化合物が膨潤し、開口を通して薬物又は薬物組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは即時放出製剤のくさび型プロファイルとは対照的に、基本的にゼロ次の送達プロファイルを与えることができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールのような時間遅延材料も有用である。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、エタクリル酸及びその誘導体ポリマー、及び炭酸マグネシウムなどの標準的な添加剤を含むことができる。一実施形態では、前記添加剤は医薬品グレードのものである。懸濁液は、前記活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びそれらの混合物などの懸濁剤を含んでいてもよい。
【０１７６】
例えば、カプセルを介した細菌混合物を含む医薬組成物の経口投与は、注腸、経鼻胃管、又は結腸内視鏡検査などの従来の侵襲的手法よりも、この投与経路がより単純で簡便なため好ましい。
【０１７７】
様々な実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、錠剤、分散性粉末、顆粒、及びカプセルなどの固体剤形として製剤化される。一実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）はカプセルとして製剤化される。別の実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、カプセル又は錠剤として製剤化される。さらに別の実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）はソフトゲルカプセルとして製剤化される。さらなる実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）はゼラチンカプセルとして製剤化される。
【０１７８】
非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、又は腹腔内注射及び注入）に適した剤形には、例えば、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤などが含まれる。それらはまた、滅菌固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造されてもよく、使用直前に滅菌注射用媒体に溶解又は懸濁することができる。それらは、例えば、懸濁化剤又は分散剤を含んでいてもよい。
【０１７９】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、医薬的に許容される担体又は添加剤をさらに含んでいてもよい。当業者が認識するように、前記製剤は、所望の使用及び投与経路に適切な任意の適切な形態であり得る。
【０１８０】
一部の剤形では、本明細書に記載の薬剤は、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤又は担体、及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、微結晶セルロース、ベーカーズ・スペシャル・シュガー（Ｂａｋｅｒｓ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｓｕｇａｒ）などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシメチルセルロースなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、クロスポビドンなどの架橋ポリマー（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤、又はこれら添加剤の混合物と混合することができる。当業者は、特定の添加剤が経口剤形において２つ以上の機能を有し得ることを認識するであろう。経口剤形、例えばカプセル又は錠剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１８１】
前記製剤は、界面活性剤をさらに含むことができる。本発明において使用に適した界面活性剤としては、任意の医薬的に許容される非毒性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物における使用に適した界面活性剤のクラスには、これらに限定されるものではないが、ポリエトキシ化脂肪酸、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−脂肪酸モノ及びジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリン化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル−グリセロールエステルの混合物、モノ及びジグリセリド、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−オリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、及びそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びクエン酸トリエチルを含むがこれらに限定されない１又は複数の界面活性剤を含み得る。
【０１８２】
前記製剤はまた、柔軟性及び硬度などの所望の機械的特性を得るために、医薬的に許容される可塑剤を含むことができる。かかる可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、又は他の可塑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
前記製剤はまた、１又は複数の適用溶媒を含むことができる。例えば、遅延放出コーティング組成物を適用するために使用可能なより一般的な溶媒のいくつかには、イソプロピルアルコール、アセトン、塩化メチレンなどが含まれる。
【０１８４】
前記製剤は、１又は複数のアルカリ性物質も含むことができる。本発明の組成物における使用に適したアルカリ性物質としては、リン酸、炭酸、クエン酸、および他のアルミニウム／マグネシウム化合物などの酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、アルカリ性物質は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、及び酸化マグネシウムなどの制酸物質から選択されてもよい。
【０１８５】
様々な実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、全身又は局所送達用に製剤化される。一実施形態では、全身投与である。別の実施形態では、治療が必要な領域に局所投与することが望ましい場合がある。
【０１８６】
本明細書に記載の薬剤を製剤化及び／又は目的の場所に送達するには、様々な方法を使用することができる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、消化管への送達用に製剤化してもよい。消化管には、口、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸（本明細書では「結腸」とも称する）、及び直腸などの消化器系の器官並びにそれらのサブセクションとしての器官（例えば、小腸には十二指腸、空腸、回腸が含まれる場合がある；大腸には、横行結腸、下行結腸、上行結腸、Ｓ状結腸、及び盲腸が含まれる場合がある）が含まれる。例えば、本明細書に記載の細菌株及び／又は医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、胃、小腸、大腸、及び直腸及びそれらのサブセクションとしての器官（例えば、十二指腸、空腸及び回腸、横行結腸、下行結腸、上行結腸、Ｓ状結腸、及び盲腸）の１又は複数への送達用に製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、上部又は下部消化管に送達するように製剤化してもよい。一実施形態では、細菌株及び／又は医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、例えば、消化管の粘膜組織に直接又は間接的に接触することにより、対象に投与してもよい。
【０１８７】
様々な実施形態では、前記医薬組成物（及び／又は追加の治療薬）は、例えば、経口送達、経鼻胃管、腸管挿管（例えば、空腸チューブ又は胃空腸チューブなどの経腸チューブ又は栄養チューブ）を介して、直接注入（例えば、十二指腸注入）、内視鏡検査、結腸内視鏡検査、又は注腸により消化管へ投与される。
【０１８８】
例えば、様々な実施形態では、本発明は、細菌株（及び／又は追加の治療薬）の新規混合物を含む放出調節製剤を提供し、前記製剤は相当量の細菌株（及び／又は追加の治療薬）を１又は複数の消化管領域に放出する。例えば、前記製剤は、胃を通過後に、１又は複数の消化管領域に細菌株の少なくとも約６０％を放出し得る。
【０１８９】
様々な実施形態では、本発明の放出調節製剤は、胃を通過後に腸の１又は複数の領域に前記細菌株（又は追加の治療薬）の少なくとも６０％を放出する。例えば、前記放出調節製剤は、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の前記細菌株（又は追加の治療薬）を腸で放出する。
【０１９０】
様々な実施形態では、本発明の放出調節製剤は、前記細菌株（又は追加の治療薬）の少なくとも６０％を小腸で放出する。例えば、前記放出調節製剤は、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の前記細菌株（又は追加の治療薬）を小腸（例えば、十二指腸、空腸、回腸、及び回盲接合部の１又は複数）で放出する。
【０１９１】
様々な実施形態では、本発明の放出調節製剤は、前記細菌株（又は追加の治療薬）の少なくとも６０％を大腸で放出する。例えば、前記放出調節製剤は、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の前記細菌株（又は追加の治療薬）を大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸又はＳ状結腸、及び直腸の１又は複数）で放出する。
【０１９２】
様々な実施形態では、前記医薬組成物は、直腸到達より前に実質的に送達完了するように製剤化される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、胃における放出のために製剤化される（例えば、いわゆる逆腸溶性製剤）。他の実施形態において、前記医薬組成物は、胃内で前記細菌株を実質的に放出しないように製剤化される。
【０１９４】
特定の実施形態では、前記放出調節製剤は、特定のｐＨで前記細菌株（又は追加の治療薬）を放出する。例えば、いくつかの実施形態では、前記放出調節製剤は、酸性環境で実質的に安定であり、中性に近い環境からアルカリ性環境で実質的に不安定である（例えば、急速に溶解するか、物理的に不安定である）。いくつかの実施形態では、安定であるとは実質的に放出しないこと（ｎｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ）を示し、不安定であるとは実質的に放出すること（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ）を示す。例えば、いくつかの実施形態では、前記放出調節製剤は、約７．０以下、約６．５以下、約６．０以下、約５．５以下、約５．０以下、約４．５以下、約４．０以下、約３．５以下、約３．０以下、約２．５以下、約２．０以下、約１．５以下、又は約１．０以下のｐＨで実質的に安定である。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、より低いｐＨ領域で安定であり、したがって、例えば胃で実質的に放出しない。いくつかの実施形態では、放出調節製剤は、約１〜約４又はそれ以下のｐＨで実質的に安定であり、より高いｐＨ値では実質的に不安定である。これらの実施形態では、前記放出調節製剤は、胃で実質的に放出しない。これらの実施形態では、前記放出調節製剤は、実質的に小腸（例えば、十二指腸、空腸、回腸の１又は複数）及び／又は大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸の１又は複数）で放出する。いくつかの実施形態では、放出調節製剤は、約４〜約５又はそれ以下のｐＨで実質的に安定であり、結果として、より高いｐＨ値で実質的に不安定であり、したがって胃及び／又は小腸（例えば、十二指腸、空腸、及び回腸の１又は複数）では実質的に放出しない。これらの実施形態では、前記放出調節製剤は、実質的に大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸の１又は複数）で放出する。様々な実施形態では、本明細書に記載のｐＨ値は、対象の状態、例えば空腹状態か食後状態かを説明するために、当技術分野で公知のように調節可能である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、前記放出調節製剤は、胃液中で実質的に安定であり、腸液中で実質的に不安定であり、したがって、実質的に小腸（例えば、十二指腸、空腸、回腸の１又は複数）及び／又は大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸の１又は複数）で放出する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、前記放出調節製剤は、胃液中で安定しているか、酸性環境で安定している。これらの放出調節製剤は、ｐＨが約４〜約５以下の胃液中又はｐＨが約４〜約５以下の模擬胃液中で、放出調節製剤中の細菌株及び／又は追加の治療薬の約３０重量％以下を、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、又は約９０分で放出する。本発明の放出調節製剤は、ｐＨが約４〜約５以下の胃液中又はｐＨが約４〜約５以下の模擬胃液中で、放出調節製剤中の細菌株及び／又は追加の治療薬の約０重量％〜約３０重量％、約０重量％〜約２５重量％、約０重量％〜約２０重量％、約０重量％〜約１５重量％、約０重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％を、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、又は約９０分で放出する。本発明の放出調節製剤は、ｐＨが約５以下の胃液中又はｐＨが約５以下の模擬胃液中で、放出調節製剤中の細菌株及び／又は追加の治療薬の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、又は約１０重量％を、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、又は約９０分で放出する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、前記放出調節製剤は腸液で不安定である。これらの放出調節製剤は、腸液中又は模擬腸液中で、放出調節製剤中の細菌株及び／又は追加の治療薬の約７０重量％以上を、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、又は約９０分で放出する。いくつかの実施形態では、前記放出調節製剤は中性付近〜アルカリ性の環境では不安定である。これらの放出調節製剤は、ｐＨが約４〜約５以上の腸液中又はｐＨが約４〜約５以上の模擬腸液中で、放出調節製剤中の細菌株及び／又は追加の治療薬の約７０重量％以上を、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、又は約９０分で放出する。中性又はアルカリに近い環境で不安定な放出調節製剤は、ｐＨが約５を超える体液（例えば、ｐＨが約５〜約１４、約６〜約１４、約７〜約１４、約８〜約１４、約９〜約１４、約１０〜約１４、又は約１１〜約１４の体液）中で、放出調節製剤中の細菌株及び／又は追加の治療薬の約７０重量％以上を、約５分〜約９０分、約１０分〜約９０分、約１５分〜約９０分、約２０分〜約９０分、約２５分〜約９０分、約３０分〜約９０分、約５分〜約６０分、約１０分〜約６０分、約１５分〜約６０分、約２０分〜約６０分、約２５分〜約９０分、又は約３０分〜約６０分で放出する。
【０１９８】
模擬胃液及び模擬腸液としては、２００５年の米国薬局方の「試液」（ｔｈｅ  ２００５  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２３ＮＦ／２８ＵＳＰ  ｉｎ  Ｔｅｓｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）の２８５８ページに記載のもの、及び／又は当業者に公知の他の模擬胃液及び模擬腸液、例えば、酵素なしで調製された模擬胃液及び／又は腸液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
様々な実施形態では、本発明の放出調節製剤は、糜粥（ｃｈｙｍｅ）中で実質的に安定している。例えば、いくつかの実施形態では、投与から約１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、又は１時間で、細菌株の活性の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、又は約１０％未満の損失が生じる。
【０２００】
様々な実施形態では、本発明の放出調節製剤は、即時放出（例えば、摂取時）用に設計されている。様々な実施形態では、前記放出調節製剤は、持続放出プロファイルを有していてもよく、すなわち、長時間にわたる体内（例えば、消化管）における有効成分の徐放を伴う。様々な実施形態では、前記放出調節製剤は、遅延放出プロファイルを有していてもよく、すなわち、摂取時に有効成分を即座に放出しない、むしろ、例えば、小腸（例えば、十二指腸、空腸、回腸の１又は複数）又は大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸又はＳ状結腸、及び直腸の１又は複数）における放出のために、組成物が消化管のより下部に至るまで有効成分の放出を延期する。例えば、組成物を腸溶性コーティングして、小腸又は大腸に到達するまで有効成分の放出を遅らせることができる。
【０２０１】
様々な実施形態では、本発明の放出調節製剤は、遅延放出コーティングなどの１又は複数の放出調節コーティングを利用して、所望により追加の治療薬と共に、消化管へ細菌株を効果的かつ遅延させて実質的に送達をしうる。
【０２０２】
一実施形態では、前記遅延放出コーティングは、酸性環境で実質的に安定であり、中性付近〜アルカリ性環境で実質的に不安定な腸溶性剤を含む。一実施形態では、前記遅延放出コーティングは、胃液中で実質的に安定な腸溶性剤を含む。前記腸溶性剤は、例えば、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）タイプのポリマー（ポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、セルロースアセテートトリメリット酸塩、ヒプロメロース（ＩＮＮ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、シェラック又は他の適切な腸溶性コーティングポリマーの溶液又は分散液から選択することができる。同様のポリマーには、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ  ３０  ＤＰ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ  １００  Ｐが含まれる。様々な実施形態では、腸溶性剤は、前述の溶液又は分散液の組み合わせであってもよい。実施形態では、前記腸溶性剤は、任意のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）タイプのポリマー、その誘導体、及びその共重合体（コポリマー）を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーは、エボニック  インダストリーズＡＧ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）（エッセン、ドイツ）から入手可能である。
【０２０３】
特定の実施形態では、１又は複数のコーティングシステム添加剤が腸溶性剤と共に使用される。例えば、１又は複数のＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）添加剤を粘着防止剤コーティング添加剤として使用してもよい。例示的ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）添加剤にとしては、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
別の実施形態では、前記遅延放出コーティングは、水溶液中にある場合、ｐＨ及び／又は溶液中の酵素の存在に関係なく、時間関数として分解し得る。かかるコーティングは、水不溶性ポリマーを含んでいてもよい。したがって、水溶液への溶解度はｐＨ非依存性である。本明細書で使用される「ｐＨ非依存性」という用語は、ポリマーの水透過性及び医薬成分を放出するその能力がｐＨの関数ではないこと、及び／又はｐＨに非常にわずかに依存することを意味する。かかるコーティングは、例えば、徐放性製剤を調製するために使用され得る。適切な水不溶性ポリマーには、溶液のｐＨに非依存性で、水性媒体、例えば水に実質的に不溶性である医薬的に許容される非毒性ポリマーが含まれる。適切なポリマーとしては、セルロースエーテル、セルロースエステル、又はセルロースエーテルエステル、すなわち、セルロース骨格上のヒドロキシ基の一部がアルキル基で置換され、一部がアルカノイル基で修飾されたセルロース誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例として、エチルセルロース、アセチルセルロース、及びニトロセルロースなどが挙げられる。不溶性ポリマーの他の例としては、ラッカー、並びにアクリル及び／又はメタクリルエステルポリマー、第四級アンモニウム含有量が低いアクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、又はそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。不溶性ポリマーの他の例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ（登録商標）、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ（登録商標）が挙げられる。本発明において有用な不溶性ポリマーには、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマーなどが含まれる。一実施形態において、結腸送達は、緩やかに浸食するワックスプラグ（例えば、ＰＥＧ６０００などを含む様々なＰＥＧ）の使用により達成される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、腸溶性（内部又は外部）コーティングはポリマー材料を含む。適切な高分子材料の非限定的な例としては、ポリメチルメタクリレート、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリオキサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、多糖類（例えば、スクロース、トレハロース、グルコース、タピオカやクズウコンなどのデンプン、キトサン、アルギン酸塩、グアーガム）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリウレタン、ポリラクチド、ラクチド／グリコリド共重合体、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ無水物、ポリヒドロキシブチレート、ポリシロキサン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアルキレングリコール、及びそれらの組み合わせ及び／又は共重合体が挙げられる。
【０２０６】
さらなる実施形態において、前記遅延放出コーティングは、腸内細菌叢に存在する微生物酵素により分解され得る。一実施形態では、前記遅延放出コーティングは、小腸に存在する細菌によって分解され得る。別の実施形態では、前記遅延放出コーティングは、大腸に存在する細菌によって分解され得る。
【０２０７】
かかるコーティングは、結腸細菌による攻撃を受けやすい第１の材料と、約ｐＨ５以上で溶解閾値を有する第２の材料との混合物を含んでいてもよい。第１の材料は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン、及びレバンから選択される多糖類を含み得る。第２の材料は、それ以下では不溶性となり、それ以上では可溶性となるｐＨである「ｐＨ閾値」を有するように、ｐＨ依存的に溶解し得る。周囲の媒体のｐＨが、第２の材料の溶解を引き起こすため、第２の材料はほとんどｐＨ閾値以下で溶解しない。周囲の媒体のｐＨがｐＨ閾値に達する（又は超える）と、第２の材料は可溶性になる。実施形態では、周囲の培地は、胃液若しくは腸液又は消化管内の培地のインビトロ等価物など、消化管内の培地を意味する。第２の材料は、アクリレートポリマー、セルロースポリマー、又はポリビニル系ポリマーなどの膜形成ポリマー材料であってもよい。適切なセルロースポリマーの例としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、及び酢酸コハク酸ヒドロプロピルメチルセルロースが挙げられる。適切なポリビニル系ポリマーの例としては、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）が挙げられる。第２の材料は、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルとのコポリマー、例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーであってもよい。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーとして知られている。かかるコポリマーの例は、通常、アニオン性であり、徐放性ポリメタクリレートではない。アニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）共重合体の例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳが挙げられる。前記コーティングは、細菌混合物のコアと上記の遅延放出組成物を含む層との間の追加層、及び／又は上記の遅延放出組成物層をコーティングする外層を有してもよい。
【０２０８】
実施形態において、カプセルは、水相（例えば、本開示の原薬）とカプセル（又はカプセル材料）との接触を防止又は遅延させる疎水性特性を有する内部腸溶性コーティングを含む。実施形態では、内部腸溶性コーティングは疎水性コーティングを含む。疎水性コーティングは、シェラック、ゼイン、多糖類、絹、ポリカプロラクトン、油、ペクチン、ワックス、ポリマー、シェラック、及びそれらの誘導体、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含んでいてもよい。適切な多糖類の非限定的な例としては、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、及びキトサンが挙げられる。適切な油の非限定的な例としては、アボカド油、植物油、ヒマシ油、オリーブ油、ホホバ油、ココアバター、ココナッツ油が挙げられる。適切なワックスの非限定的な例としては、蜜蝋、カルナウバ蝋、及びパラフィン蝋が挙げられる。いくつかの実施形態では、疎水性コーティングはシェラックである。
【０２０９】
内部腸溶性コーティングは、カプセル（又はカプセル材料）を水相から保護するように選択及び設計することが可能である。例えば、いくつかの実施形態では、内部腸溶性コーティングは、水相（例えば、本開示の細菌株の混合物）がカプセルに接触するのを防ぎ、且つ／又はカプセル材料が水相によって分解及び／又は溶解しないようにする。いくつかの実施形態では、内部腸溶性コーティングは、１日以上、２日以上、３日以上、７日以上、１４日以上、３０日以上、９０日以上、又は１８０日以上の期間、周囲条件下の室温でカプセルを水相から保護する。特定の実施形態では、内部腸溶性コーティングは、３６５日以下、１８０日以下、９０日以下、３０日以下、１４日以下、７日以下、３日以下、又は２日以下の期間、周囲条件下の室温でカプセルを水相から保護する。上記の範囲の組み合わせが可能である（例えば、１日〜３６５日）。他の範囲も可能である。かかるものとして、いくつかの実施形態にでは、前記カプセルは、上記の時間（例えば、１日以上）周囲条件下の室温で安定している。
【０２１０】
特定の実施形態では、内部腸溶性コーティングは、１時間以上、２時間以上、３時間以上、６時間以上、１２時間以上、１８時間以上、２４時間以上、４８時間以上、又は９６時間以上の期間、３７℃でカプセルを水相から保護する（例えば、内部腸溶性コーティングは、水相がカプセルに接触するのを防ぎ、且つ／又はカプセル材料が水相によって分解及び／又は溶解しないようにする）。特定の実施形態では、内部腸溶性コーティングは、１６８時間以下、９６時間以下、４８時間以下、２４時間以下、１８時間以下、１２時間以下、６時間以下、３時間以下、又は２時間以下の期間、周囲条件下の３７℃でカプセルを水相から保護する。上記の範囲の組み合わせが可能である（例えば、１時間〜１６８時間）。そのため、特定の実施形態では、前記カプセルは、上記の時間（例えば、１時間以上）周囲条件下で３７℃で安定している。
【０２１１】
様々な実施形態では、前記放出調節製剤は、結腸における放出用に設計されている。様々な結腸特異的送達アプローチが利用され得る。例えば、前記放出調節製剤は、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ（２００２），３（４）：１−９）に記載の結腸特異的薬物送達システム（ＣＯＤＥＳ）を使用して製剤化することができ、当該文献の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。かかるシステムによる薬物放出は、ｐＨ感受性ポリマーコーティングと組み合わされた結腸微生物叢によって引き起こされる。例えば、前記製剤は、ポリマーの３つの層を持つコアタブレットとして設計されてもよい。最初のコーティングは酸可溶性ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ）で、外側のコーティングは腸溶性で、それらの間にヒドロキシプロピルメチルセルロースバリア層が挿入される。別の実施形態では、結腸送達は、例えば、ペクチンなどの結腸で分解する特定のポリマーを用いて細菌株（及び／又は追加の治療薬）を製剤化することにより達成され得る。ペクチンは、亜鉛カチオンなどのカチオンでさらにゲル化又は架橋されていてもよい。一実施形態では、前記製剤は、ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマー）でさらにコーティングされたイオン架橋ペクチンビーズの形態である。追加の結腸特異的製剤としては、圧力制御薬物送達システム（例えば、エチルセルロースで調製）及び浸透圧制御薬物送達システム（すなわち、ＯＲＤＳ−ＣＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、腸溶性（内部又は外部）コーティングは、腸溶性エラストマーを含む。いくつかの実施形態では、腸溶性エラストマーは、カルボキシル官能性を有する２以上のポリマーの混合物を含み、２以上のポリマーが互いに水素結合を形成し、腸溶性及び弾性の両方の特性を有する。特定の実施形態では、前記腸溶性エラストマーは、式（Ｉ）に示す構造を含む第１のポリマー又は医薬的に許容されるその塩、及び、前記第１のポリマーに水素結合した式（ＩＩ）に示す構造を含む第２のポリマーを含む。
【０２１３】
【化１】
2020530494.tif 000020
【０２１４】
式（Ｉ）中、互いに同一又は異なる各Ｒ１はそれぞれ、任意で置換されていてもよいアルキレン、任意で置換されていてもよいヘテロアルキレン、任意で置換されていてもよいアリーレン、及び任意で置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群から選択され、互いに同一又は異なる各Ｒ２はそれぞれ、水素、任意で置換されていてもよいアルキル、及び任意で置換されていてもよいヘテロアルキルからなる群から選択され、互いに同一又は異なる各Ｒ３はそれぞれ、任意で置換されていてもよいアルキレン及び任意で置換されていてもよいヘテロアルキレンからなる群から選択され、ｎは２５〜２５０，０００の整数である。
【０２１５】
【化２】
2020530494.tif 000021
【０２１６】
式（ＩＩ）中、互いに同一又は異なる各Ｒ４はそれぞれ、任意で置換されていてもよいアルキレン及び任意で置換されていてもよいヘテロアルキレンからなる群から選択され、互いに同一又は異なる各Ｒ５はそれぞれ、任意で置換されていてもよいアルキレン及び任意で置換されていてもよいヘテロアルキレンからなる群から選択され、互いに同一又は異なる各Ｒ６はそれぞれ、水素、任意で置換されていてもよいアルキル、及び任意で置換されていてもよいヘテロアルキルからなる群から選択され、互いに同一又は異なる各Ｒ７はそれぞれ、水素、任意で置換されていてもよいアルキル、及び任意で置換されていてもよいヘテロアルキルからなる群から選択され、互いに同一又は異なる各Ｒ８はそれぞれ、任意で置換されていてもよいアルキルであり、ｐは１〜１０の整数、ｑは１〜１０の整数、及びｚは１〜１５０，０００の整数であるが、（ｐ＋ｑ）＊ｚは２０以上である。適切な腸溶性エラストマー及びかかる腸溶性エラストマーの製造方法は、国際公開第２０１５１９１９２２号により詳細に記載されており、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、カプセルは高分子材料を含む。適切な高分子材料の非限定的な例としては、ゼラチン、ポリメチルメタクリレート、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリオキサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、多糖類（例えば、スクロース、トレハロース、グルコース、タピオカやクズウコンなどのデンプン、キトサン、アルギン酸塩、グアーガム）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリウレタン、ポリラクチド、ラクチド／グリコリド共重合体、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ無水物、ポリヒドロキシブチレート、ポリシロキサン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリアルキレングリコール、及びそれらの組み合わせ及び／又は共重合体が挙げられる。実施形態では、カプセルはゼラチンを含む。
【０２１８】
特定の実施形態では、カプセルはムチンなどの生体接着性ポリマーを含んでいてもよい。
【０２１９】
二重コーティングカプセルの実施形態は、国際公開第２０１８０５７７４７号に開示されており、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
【０２２０】
特定の実施形態では、カプセルは特定の形状又はサイズを有する。例えば、いくつかの場合、カプセルは、米国薬局方（ＵＳＰ）に記載の＃０００カプセル、＃００カプセル、＃０カプセル、＃１カプセル、＃２カプセル、＃３カプセル、＃４カプセル、又は＃５カプセルを含むがこれらに限定されない形状又はサイズを有する。他のカプセル形状及び／又はサイズであってもよい。
【０２２１】
本明細書に記載されるように、前記細菌株（及び／又は追加の治療薬）の結腸特異的送達のための製剤は、例えば、インビトロ溶解試験を使用して評価され得る。例えば、異なるｐＨレベルにおける製剤の挙動を特徴づける（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ）ために、異なる緩衝液での並行溶解試験を実施してもよい。あるいは、インビトロ酵素試験を実施してもよい。例えば、前記製剤は、細菌に適した培地を含む発酵槽でインキュベートされてもよく、異なる時間間隔で放出される薬物の量が決定される。薬物放出研究は、酵素又はラット、モルモット、若しくはウサギの盲腸内容物を含む緩衝液で行うこともでき、特定の時間で放出される薬物の量が決定される。さらなる実施形態では、イヌ、モルモット、ラット、及びブタなどの動物モデルを使用してインビボ評価を実施してもよい。さらに、結腸特異的薬物送達製剤の臨床評価は、結腸特異性薬物送達配合物の臨床評価が、ＲＳＣ（血中の薬物相対的量、即ち、薬物への相対的全身暴露量）に対するＲＣＥ（薬物への相対的結腸組織暴露）の相対比率を検討する薬物送達指数（ＤＤＩ）を計算することにより評価してもよい。より高い薬物ＤＤＩは、より良好な結腸薬物送達を示す。結腸からの薬物吸収は、大腸内視鏡検査及び挿管によりモニタリングされてよい。
【０２２２】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、消化管での放出領域における細菌株（及び／又は追加の治療薬）を実質的に均一に溶解させる。一実施形態では、本発明の製剤は、細菌株のまばらな又は不均一な放出を最小限に抑える。
【０２２３】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、消化管に沿って前記細菌株を複数用量で放出する。例えば、前記組成物及び／又は製剤は、腸に沿った異なる位置で、異なる時間に、及び／又は異なるｐＨで、前記細菌株の複数用量を放出することができる。かかる製剤の全体的な放出プロファイルは、例えば、複数の粒子タイプ又は複数の層を使用して調整してもよい。例えば、一実施形態では、前記細菌株の１回目の用量は、例えば小腸（例えば、十二指腸、空腸、回腸の１又は複数）における放出用に製剤化されてもよい一方で、２回目の用量は、例えば大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、又はＳ状結腸、及び直腸の１又は複数）における遅延放出用に製剤化される。他の例では、前記細菌株の１回目の用量は、例えば小腸（例えば、十二指腸、空腸、回腸の１又は複数）での放出用に製剤化されてもよい一方で、２回目の用量は、例えば小腸の別の部分（例えば、十二指腸、空腸、回腸の１又は複数）における遅延放出用に製剤化される。別の実施形態では、前記細菌株の１回目の用量は、例えば大腸（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、又はＳ状結腸、及び直腸の１又は複数）における放出用に製剤化されてもよい一方で、２回目の用量は、例えば大腸の別の部分（例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、又はＳ状結腸、及び直腸の１又は複数）における遅延放出用に製剤化される。様々な実施形態では、前記組成物及び／又は製剤は、腸に沿った異なる場所、異なる時間、及び／又は異なるｐＨで、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、又は少なくとも５用量の前記細菌株を放出してもよい。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌株は生きた栄養細胞の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌株は胞子の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細菌株は凍結乾燥されている。本明細書で使用する用語「凍結乾燥」又は「フリーズドライ」とは、材料を最初に凍結し、次にその中の氷を真空環境で昇華させることにより材料を乾燥させるプロセスを指す。非限定的な例として、凍結乾燥は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７９９，３２８号に記載されているものを含む、当技術分野で公知の方法により行うことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の凍結乾燥細菌株は、腸溶性コーティングされたソフトゲル又はカプセルに入れられる。
【０２２５】
一態様では、医薬組成物は、還元剤をさらに含む凍結乾燥製剤を含む。特定の実施形態では、還元剤は、Ｄ−システイン及びＬ−システインからなる群より選択されるシステインを含む。別の態様では、システインの濃度は少なくとも約０．０２５％である。一態様では、システインの濃度は約０．０２５％である。別の態様では、システインの濃度は０．０２５％である。別の態様では、システインの代わりに、又はシステインと組み合わせて、システイン以外の別の還元剤が使用される。一態様では、別の還元剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グルタチオン、メチオニン、チオグリセロール、及びアルファトコフェロールを含む群から選択される。
【０２２６】
一態様では、システインの濃度は、約０．００５％以上、約０．０１％以上、約０．０１５％以上、約０．０２％以上、約０．０２５％以上、約０．０３％以上、約０．０３５％以上、約０．０４％以上、約０．０４５％以上、約０．０５％以上、約０．０５５％以上、約０．０６％以上、約０．０６５％以上、約０．０７％以上、約０．０７５％以上、約０．０８％以上、約０．０８５％以上、約０．０９％以上、約０．０９５％以上、約０．１％以上、約０．１２％以上、約０．１４％以上、約０．１６％以上、約０．１８％以上、約０．２％以上、約０．２５％以上、約０．３％以上、約０．４％以上、約０．５％以上、約０．６％以上、約０．７％以上、約０．８％以上、約０．９％以上、約１％以上、約２％以上、約４％以上、約６％以上、約８％以上、約１０％以上、約１２％以上、約１４％以上、約１６％以上、約１８％以上、約２０％以上、約２２％以上、約２４％以上、又は約２６％以上である。
【０２２７】
一態様では、治療用組成物は抗凍結剤を含む。本明細書で使用される「抗凍結剤」とは、凍結中に活性成分を保護するために製剤に添加される物質を指す。一態様では、抗凍結剤は、ポリエチレングリコール、スキムミルク、エリスリトール、アラビトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、アラニン、グリシン、プロリン、スクロース、ラクトース、リボース、トレハロース、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセロール、又はそれらの組み合わせを含む、本質的にそれらからなる、又はそれらからなる。本開示の一態様では、抗凍結剤は、５％スクロース、１０％スクロース、１０％スキムミルク、２．５％スクロースを含む１０％トレハロース、２．５％スクロースを含む５％トレハロース、５％マンニトール、０．１％ポリソルベート８０を含む５％マンニトール、１０％マンニトール、０．１％ポリソルベート８０を含む１０％マンニトール、５％トレハロース、０．１％ポリソルベート８０を含む５％トレハロース、１０％トレハロース、及び０．１％ポリソルベート８０を含む１０％トレハロースからなる群から選択できる。
【０２２８】
別の態様では、治療用組成物は、凍結保護剤を含む。本明細書で使用する場合、「凍結保護剤」とは、凍結乾燥（フリーズドライとしても知られる）プロセスの乾燥段階中に有効成分を保護するために製剤に添加される物質を指す。一態様では、同一の物質又は同一の物質の組み合わせが、抗凍結剤及び凍結保護剤の両方として使用される。例示的な凍結保護剤としては、スクロースやトレハロースなどの糖、グルタミン酸ナトリウム又はヒスチジンなどのアミノ酸、ベタインなどのメチルアミン、硫酸マグネシウムなどのリオトロピック塩、三価以上の糖アルコールなどのポリオール、例えば、グリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プルロニクス、及びそれらの組み合わせが挙げられる。一態様では、凍結保護剤は、トレハロースやスクロースなどの非還元糖である。一態様では、抗凍結剤又は凍結保護剤は、本段落及び上記段落で言及した１又は複数の物質から本質的になるか又はそれらからなる。
【０２２９】
一態様では、抗凍結剤又は凍結保護剤は、細胞内に浸透して膜破裂を引き起こす可能性のある氷晶の形成を防ぐ細胞内薬剤、例えばＤＭＳＯ、グリセロール、又はＰＥＧを含む。別の態様では、抗凍結剤又は凍結保護剤は、細胞膜に浸透しないが、凍結中に生じる浸透圧の不均衡を改善するように作用する細胞外剤、例えばスクロース、トレハロース、又はデキストロースを含む。
【０２３０】
一態様では、本開示は、約１２．５％のトレハロースを含む凍結乾燥製剤を含む凍結乾燥糞便微生物製剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２３１】
一態様では、凍結乾燥製剤は、約５％以上、約７．５％以上、約１０％以上、約１２．５％以上、約１３％以上、約１３．５％以上、約１４％以上、約１４．５％以上、約１５％以上、約１５．５％以上、約１６％以上、約１６．５％以上、約１７％以上、約１７．５％以上、約１８％以上、約１８．５％以上、約１９％以上、約１９．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．５％以上、約４５％以上、約４７．５％以上、約５０％以上、約５２．５％以上、約５５％以上、約５７．５％以上、又は約６０％以上のトレハロースを含む。
【０２３２】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、米国特許第８，５３５，７１３号及び第８，９１１７，７７号、並びに米国特許公開第２０１２０１４１５８５号、第２０１２０１４１５３１号、第２００６／００１８９６号、第２００７／０２９２５２３号、第２００８／００２００１８号、第２００８／０１１３０３１号、第２０１０／０２０３１２０号、第２０１０／０２５５０８７号、第２０１０／０２９７２２１号、第２０１１／００５２６４５号、第２０１３／０２４３８７３号、第２０１３／０３３０４１１号、第２０１４／００１７３１３号、及び第２０１４／０２３４４１８号の１又は複数に記載されているものの形態を取り、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３３】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、国際公開第２００８／１３５０９０号に記載されているものの形態を取り、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
様々な実施形態では、本発明の製剤は、米国特許第４，１９６，５６４号、第４，１９６，５６５号、第４，２４７，００６号、第４，２５０，９９７号、第４，２６８，２６５号、第５，３１７，８４９号、第６，５７２，８９２号、第７，７１２，６３４号、第８，０７４，８３５号、第８，３９８，９１２号、第８，４４０，２２４号、第８，５５７，２９４号、第８，６４６，５９１号、第８，７３９，８１２号、第８，８１０，２５９号、第８，８５２，６３１号、及び第８，９１１，７８８号、並びに米国特許公開第２０１４／０３０２１３２号、第２０１４／０２２７３５７号、第２０１４００８８２０２号、第２０１３０２８７８４２号、第２０１３／０２９５１８８号、第２０１３／０３０７９６２号、及び第２０１３０１８４２９０号の１又は複数に記載されているものの形態を取り、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３５】
用法・用量
本発明に従って投与されるべき細菌株（及び／又は追加の治療薬）の実際の用量は、例えば、特定の剤形及び投与様式に従って変化することが理解されるであろう。細菌株の作用を変更する可能性のある多くの要因（例えば、体重、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、対象の状態、薬物の組み合わせ、遺伝的素因、及び反応感受性）は、当業者によって考慮され得る。投与は、連続的に、又は最大耐量内の１又は複数の別個の用量で実施することができる。所定の条件のセットに対する最適な投与率は、従来の用法・用量試験を使用して、当業者によって確認され得る。
【０２３６】
様々な実施形態では、細菌株の投与量は、患者の微生物叢を調整して生態学的バランスを促進するのに効果的であり、すなわち、本明細書に記載の消化管障害を治療又は予防する。
【０２３７】
様々な実施形態では、細菌株の用量には、少なくとも１×１０４、１×１０５、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９、１×１０１０、１×１０１１ 又は１×１０１１ を超えるコロニー形成単位（ＣＦＵ）の細菌（例えば、発芽可能な細菌胞子）が含まれる。
【０２３８】
細菌株（及び／又は追加の治療薬）の個々の用量は、例えば、単位剤形あたり約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、又は単位剤形あたり約５ｍｇ〜約８０ｍｇの有効成分を含む単位剤形（例えば、錠剤又はカプセル）で投与することができる。例えば、単位剤形は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、もしくは約５，０００ｍｇの活性成分、又はそれらの数値間の全ての値もしくは範囲の活性成分を含むことができる。
【０２３９】
一実施形態では、細菌株（及び／又は追加の治療薬）は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約４，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約９５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約９００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約８５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約７００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約６５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約６００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約５５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約４５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約４００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約９５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約８５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約６５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約４５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ／日、又は約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日の量で投与される。様々な実施形態では、細菌株（及び／又は追加の治療薬）は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、もしくは約５，０００ｍｇの１日用量で投与され、又はそれらの数値間の全ての値もしくは範囲の１日用量で投与される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、細菌株（及び／又は追加の治療薬）の適切な用量は、対象において約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０２ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０３ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０４ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０６ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０７ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０８ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．０９ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．２ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．３ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．４ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．６ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．７ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．８ｍｇ／ｋｇ（体重）、約０．９ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．１ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．２ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．３ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．４ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．６ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．７ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．８ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１．９ｍｇ／ｋｇ（体重）、約２ｍｇ／ｋｇ（体重）、約３ｍｇ／ｋｇ（体重）、約４ｍｇ／ｋｇ（体重）、約５ｍｇ／ｋｇ（体重）、約６ｍｇ／ｋｇ（体重）、約７ｍｇ／ｋｇ（体重）、約８ｍｇ／ｋｇ（体重）、約９ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約４０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約６０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約７０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約８０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約９０ｍｇ／ｋｇ（体重）、もしくは約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、又はそれらの数値間の全ての値もしくは範囲にある。他の実施形態では、細菌株（及び／又は追加の治療薬）の適切な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約９ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。
【０２４１】
一態様では、本明細書において提供される治療用組成物は、シャノン多様度指数（Ｓｈａｎｎｏｎ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）が、０．３以上、０．４以上、０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、１．０以上、１．１以上、１．２以上、１．３以上、１．４以上、１．５以上、１．６以上、１．７以上、１．８以上、１．９以上、２．０以上、２．１以上、２．２以上、２．３以上、２．４以上、２．５以上、３．０以上、３．１以上、３．２以上、３．３以上、３．４以上、３．５以上、３．６以上、３．７以上、３．８以上、３．９以上、４．０以上、４．１以上、４．２以上、４．３以上、４．４以上、４．５以上、又は５．０以上である糞便微生物叢を含む。別の態様では、治療用組成物は、シャノン多様度指数が、０．１〜３．０、０．１〜２．５、０．１〜２．４、０．１〜２．３、０．１〜２．２、０．１〜２．１、０．１〜２．０、０．４〜２．５、０．４〜３．０、０．５〜５．０、０．７〜５．０、０．９〜５．０、１．１〜５．０、１．３〜５．０、１．５〜５．０、１．７〜５．０、１．９〜５．０、２．１〜５．０、２．３〜５．０、２．５〜５．０、２．７〜５．０、２．９〜５．０、３．１〜５．０、３．３〜５．０、３．５〜５．０、３．７〜５．０、３１．９〜５．０、又は４．１〜５．０である糞便微生物叢を含む。一態様では、シャノン多様度指数は、門レベルで計算される。別の態様では、シャノン多様度指数は、科レベルで計算される。一態様では、シャノン多様度指数は、属レベルで計算される。別の態様では、シャノン多様度指数は、種レベルで計算される。さらなる態様では、治療用組成物は、正常かつ健康なヒト糞便細菌叢に類似する比例した含有量の細菌叢の調製物を含む。
【０２４２】
本明細書で使用される「シャノン多様度指数」とは、以下の式を使用して、特定の群落に存在する種の豊富さと均一性とを説明する多様度指数を指す：
【０２４３】
【数１】
2020530494.tif 000022
【０２４４】
Ｈはシャノン多様度指数、Ｒは群落内の種の総数、及びｐｉはｉ番目の種で構成されるＲの割合を示す。より高い値は、多様で均等に分散した群落を示し、０の値は、特定の群落に１種のみが存在することを示す。さらに、Ｓｈａｎｎｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅａｖｅｒ，（１９４９）  Ｔｈｅ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｕｒｂａｎａ．  ｐｐ．  １１７を参照。
【０２４５】
本発明の特定の実施形態によれば、前記細菌株は、例えば、１日１回以上、１日約１回、約１日おき、約３日ごと、約１週間に１回、約２週間に１回、約１ヶ月に１回、約２ヶ月に１回、約３ヶ月に１回、約６ヶ月に１回、又は約１年に１回投与されてもよい。
【０２４６】
一態様では、本開示は、治療を必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の治療用組成物の医薬的に活性な用量を前記対象に投与することを含む。一態様では、本開示は、治療を必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の治療用組成物の医薬的に活性な用量を前記対象に毎日投与することを含む。一態様では、治療用組成物は、それを必要とする患者に、少なくとも１日１回、少なくとも二日間連続で投与される。一態様では、治療用組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも週に２回、３回、４回、又は５回、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間連続で投与される。一態様では、治療用組成物は、少なくとも１日１回、最大４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日間又は週間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも１日１回、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間又は月間連続で投与される。さらなる態様では、治療用組成物は、少なくとも連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間又は年間に少なくとも１回、慢性的に対象の一生涯の間又は無期限の期間投与される。
【０２４７】
一態様では、治療用組成物は、それを必要とする患者に、少なくとも１日２回、少なくとも二日間連続で投与される。一態様では、治療用組成物は、少なくとも１日２回、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも１日２回、少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間連続で投与される。一態様では、治療用組成物は、少なくとも１日２回、最大４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日間又は週間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも１日２回、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間又は月間連続で投与される。さらなる態様では、治療用組成物は、少なくとも連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間又は年間に少なくとも２回、慢性的に対象の一生涯の間又は無期限の期間投与される。
【０２４８】
一態様では、治療用組成物は、それを必要とする患者に、少なくとも１日３回、少なくとも二日間連続で投与される。一態様では、治療用組成物は、少なくとも１日３回、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも１日３回、少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日間連続で投与される。一態様では、治療用組成物は、少なくとも１日３回、最大４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日間又は週間連続で投与される。別の態様では、治療用組成物は、少なくとも１日３回、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間又は月間連続で投与される。さらなる態様では、治療用組成物は、少なくとも連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間又は年間に少なくとも３回、慢性的に対象の一生涯の間又は無期限の期間投与される。
【０２４９】
一態様では、本開示は、治療を必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の凍結乾燥製剤中の生きた非病原性の合成細菌混合物又は生きた非病原性の純化又は抽出された糞便微生物叢を含む治療用組成物の医薬的に活性な用量を前記対象に経口投与することを含み、用量は、少なくとも連続する３日間又は週間の１日少なくとも１回又は２回の投与スケジュールで投与される。別の態様では、用量は、少なくとも１日１回、２回、又は３回、１〜１２週間、２〜１２週間、３〜１２週間、４〜１２週間、５〜１２週間、６〜１２週間、７〜１２週間、８〜１２週間、９〜１２週間、１０〜１２週間、１〜２週間、２〜３週間、３〜４週間、４〜５週間、５〜６週間、６〜７週間、７〜８週間、８〜９週間、９〜１０週間、又は１０〜１１週間の期間投与される。
【０２５０】
一態様では、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物を投与することにより、それを必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、この方法は第１の投与スケジュールとそれに続く第２の投与スケジュールを含む。一態様では、第１の投与スケジュールは、治療又は導入用量を含む。一態様では、第１の投与スケジュールは、連続投与スケジュールを含む。別の態様では、第２の投与スケジュールは、第１の投与スケジュールの医薬的に活性な用量以下の維持用量を含む。別の態様では、第２の投与スケジュールは、少なくとも約２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６ヶ月間継続する。一態様では、第２の投与スケジュールは、治療対象の一生涯又は無期限の期間永続的に続く。一態様では、第２の投与スケジュールは、連続的な投与スケジュールである。別の態様では、第２の投与スケジュールは、断続的な投与スケジュールである。さらなる態様では、第２の投与スケジュールは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日間の治療期間とそれに続く少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日間の休薬期間を含む、断続的な投与スケジュールである。別の態様では、第２の投与スケジュールは、２回目の用量（例えば、維持用量）を１日おき、２日ごと、又は３、４、５、６、７、若しくは８日ごとに投与することを含む。別の態様では、維持用量は、滴定を伴う又は伴わない長期間、投与される（そうでなければ投与量又は投与スケジュールを変更する）。一態様では、第１の投与スケジュールと第２の投与スケジュールとの間隔は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間である。別の態様では、第２の投与スケジュール（例えば、維持用量）は、第１の投与スケジュールで使用される投与量（例えば、初期治療投与量）よりも約２、５、１０、５０、１００、２００、４００、８００、１０００、又は５０００倍以上低い投与量を含む。別の態様では、第２の投与スケジュール（例えば、維持投与スケジュール）は、第１の投与スケジュール（例えば、初期治療投与スケジュール）以下の投与頻度を有する。別の態様では、第２の投与スケジュール（例えば、維持投与スケジュール）は、第１の投与スケジュール（例えば、初期治療投与スケジュール）よりも長い投与間隔を有する。
【０２５１】
一態様では、本方法で使用される第１の投与スケジュール又は第２の投与スケジュールは、週１回、週２回、又は週３回であり得る。「週１回」という用語は、週に１回、好ましくは各週の同じ日に投与されることを意味する。「週２回」とは、週に２回、好ましくは各週の同じ２日間に投与されることを意味する。「週３回」とは、週に３回、好ましくは各週の同じ３日間に投与されることを意味する。
【０２５２】
追加の治療薬及び併用療法又は共製剤
本発明の製剤の投与は、追加の治療薬と組み合わせてもよい。追加の治療薬と本発明の製剤の同時投与は、同時又は逐次的であってもよい。さらに、本発明の製剤は、追加の治療薬を（例えば、共製剤を介して）含んでもよい。例えば、追加の治療薬と前記細菌株とを組み合わせて単一の製剤にしてもよい。
【０２５３】
一実施形態では、追加の治療薬及び前記細菌株は、対象に同時に投与される。本明細書で使用される「同時に」という用語は、追加の治療薬及び前記細菌株が、約３０分未満、約２０分未満、約１０分未満、約５分未満、又は約１分未満などの約６０分未満の時間間隔で投与されることを意味する。追加の治療薬及び前記細菌株の投与は、単一製剤（例えば、追加の治療薬と前記細菌株を含む製剤）又は別個の製剤（例えば、追加の治療薬を含む第１の製剤及び前記細菌株を含む第２の製剤）の同時投与によるものであり得る。
【０２５４】
同時投与では、追加の治療薬は、それらの投与のタイミングが、追加の治療薬と前記細菌株の薬理活性が時間的に重複するようなものである場合、同時に投与する必要はない。例えば、追加の治療薬及び前記細菌株は逐次的に投与することができる。本明細書で使用される「逐次的に」という用語は、追加の治療薬及び前記細菌株が約６０分を超える時間間隔で投与されることを意味する。例えば、追加の治療薬及び前記細菌株の逐次的投与の間の時間間隔は、約６０分超、約２時間超、約５時間超、約１０時間超、約１日超、約２日超、約３日超、又は約１週間超であり得る。最適な投与時間は、投与される追加の治療薬及び前記細菌株の代謝、排泄、及び／又は薬力学的活性の速度によって決まる。追加の治療薬又は前記細菌株のいずれかを最初に投与してもよい。
【０２５５】
さらなる実施形態において、前記追加の治療薬及び細菌株は、対象に同時に投与されるが、消化管における追加の治療薬及び細菌株のそれぞれの剤形（又は共製剤の場合は単一単位剤形）からの放出が連続して起こる。
【０２５６】
同時投与では、追加の治療薬を同じ投与経路で対象に投与する必要性もない。むしろ、各追加の治療薬は、例えば、非経口的又は経口的など、任意の適切な経路で投与することができる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、対象が現在感染している及び／又は感染するリスクがある病原菌の現在の標準治療導入療法で使用される薬剤であり、例えば、１又は複数の抗炎症薬、プロバイオティクス剤、プレバイオティクス剤、止瀉剤、鎮痛剤、及び抗生物質である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイド性抗炎症薬又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）などの抗炎症薬である。ステロイド、特に副腎コルチコステロイド及びそれらの合成類似体は、当技術分野で公知である。本発明において有用なコルチコステロイドとしては、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、β−メチルベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン安息香酸塩、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、ピバリン酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチゾン酪酸エステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステル残部、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、並びにベクロメタゾンジプロピオネートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用可能な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としては、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチルアミド、ベンジル−２，５−ジアセトキシ安息香酸、イブプロフェン、スリンダク、ナプロキセン、ケトプロフェン、エトフェナメート、フェニルブタゾン、及びインドメタシンが挙げられるが、これらに限定されない。追加の抗炎症剤は、例えば、米国特許第４，５３７，７７６号に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれている。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬はプロバイオティクスである。本発明での使用に適したプロバイオティクスとしては、サッカロミセス・ブラウディ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、ラクトバチルス・ラムノサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＧＧ、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）２９９ｖ、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）Ｍ５８８、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）ＶＰ２０６２１（非毒素産生のＣ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ株）、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ）とラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ（Ｂｉｏ−Ｋ  ＋  ＣＬ１２８５））との組み合わせ、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ）と、ラクトバチルス・ブルガリクス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）と、ストレプトコッカス・サーモフィラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）との組み合わせ（Ａｃｔｉｍｅｌ）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）とビフィドバクテリウム・ビフィドゥム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）との組み合わせ（Ｆｌｏｒａｊｅｎ３）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）と、ラクトバチルス・ブルガリクス・デルブリュッキイ亜種ブルガリクス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）と、ラクトバチルス・ブルガリクス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ｃａｓｅｉ）と、ラクトバチルス・ブルガリクス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）と、ビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）と、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）と、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）と、ストレプトコッカス・サリバリウス亜種サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）との組み合わせ（ＶＳＬ＃３））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本発明の組成物及び方法は、１又は複数のプレバイオティクスをさらに含み得る。
【０２６１】
プレバイオティクスは、宿主微生物が選択的に使用することにより、対象／患者に健康上の利益をもたらす基質である。理論に縛られることを望むものではないが、プレバイオティクスは、例えば、有益な細菌の１又は複数の菌株の増殖又は活性を刺激するために、微生物叢及び／又は微生物組成中の細菌を栄養的に補うために加えられる。さらに、プレバイオティクスは、単離又は純化、凍結、フリーズドライ、噴霧乾燥、溶液での再構成などに続く細菌株への「ショック」を防ぐために添加してもよい。
【０２６２】
プレバイオティクスの例としては、アミノ酸類、硝酸アンモニウム、アミロース、大麦マルチ、ビオチン、炭酸塩、セルロース、キチン、コリン、フラクトオリゴ糖類（ＦＯＳ）、フルクトース、ガラクトオリゴ糖類（ＧＯＳ）、グルコース、グリセロール、ヘテロ多糖類、ヒスチジン、ホモ多糖類、ハイドロキシアパタイト、イヌリン、イソマルツロース、ラクトース、ラクツロース、マルトデキストリン、マルトース、マンノオリゴ糖類、タガトース、窒素、オリゴデキストロース、オリゴフルクトース、オリゴフルクトース富化イヌリン、オリゴ糖類、ペクチン、リン酸塩類、リン、ポリデキストロース類、ポリオール、カリ、カリウム、硝酸ナトリウム、デンプン、スクロース、硫黄、サンファイバー（Ｓｕｎｆｉｂｅｒ）、タガトース、チアミン、トランスガラクトオリゴ糖類、トレハロース、ビタミン、水溶性炭水化物、及び／又はキシロオリゴ糖類（ＸＯＳ）が挙げられる。
【０２６３】
実施形態では、プレバイオティクスを本発明の微生物組成物に（例えば、乾燥又は液体形態で）添加することができる。
【０２６４】
あるいは又はさらに、プレバイオティクスは、本発明の微生物組成物を欠く別個の医薬組成物に（例えば、乾燥又は液体形態で）含めることができる。
【０２６５】
プレバイオティクスは、微生物組成物を含む医薬組成物又は微生物組成物を含まない医薬組成物のいずれかで、本発明の微生物組成物を含む医薬組成物を投与する前、同時、及び／又は後に、対象に提供され得る。
【０２６６】
プレバイオティクスは、単回投与又は複数回投与で提供されてもよい。単一の組成物として提供される場合、単一の組成物は、単一のプレバイオティクス又はプレバイオティクスの混合物を含んでいてもよい。複数の組成物で提供される場合、各組成物は単一のプレバイオティクス又はプレバイオティクスの混合物を含んでいてもよい。
【０２６７】
例として、複数回用量が提供される場合、プレバイオティクスを含む第１の組成物は１つの特定のプレバイオティクス、例えばイヌリンを含み、第２の組成物は第２の特定のプレバイオティクス、例えばペクチンを含み得る。あるいは、第１の組成物は、プレバイオティクス、例えばイヌリンとペクチンの混合物を含んでいてもよく、第２の組成物はプレバイオティクスの異なる混合物、例えばイヌリンとＦＯＳの混合物を含んでいてもよい。第１の組成物はプレバイオティクスの混合物を含んでいてもよく、第２の組成物は１つの特定のプレバイオティクスを含んでいてもよい。
【０２６８】
対象／患者に提供される及び／又は組成物に含まれるプレバイオティクスの量は、特定のプレバイオティクス、有益な細菌の特定の細菌株、及び／又は対象／患者の病状によって決まる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は止瀉剤である。本発明での使用に適した止瀉剤としては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、天然オピオイド、例えばアヘンチンキ、パレゴリック、及びコデインなど、合成オピオイド、例えばジフェノキシラート、ジフェノキシン、及びロペラミドなど、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチド、及びおよびオクトレオチド、モチルン（ｍｏｔｉｌｎ）アンタゴニスト、セレコキシブなどのＣＯＸ２阻害剤、グルタミン、サリドマイド並びに従来の止瀉薬、例えばカオリン、ペクチン、ベルベリン、及びムスカリン作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は鎮痛剤であり得る。本発明の組成物及び方法に有用な鎮痛剤としては、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、メサドン及び関連化合物、テバイン、オルピアビン（ｏｒｐｉａｖｉｎｅ）及びその誘導体、ブプレノルフィン、ピペリジン、モルフィナン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、チアムブタン（ｔｈｉａｍｂｕｔａｎｅ）、ベンジルアミン、チリジン、ビミノール、ネホパム、カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６Ｅ−ノネンアミド）、「合成」カプサイシン（Ｎ−バニリルノナミド）及び関連化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗菌剤であり、セファロスポリン系抗生物質（セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、及びセフトビプロル）、フルオロキノロン系抗生物質（シプロ、レバキン、フロキシン、テキン、アベロックス、及びノルフロックス）、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリン）、ペニシリン系抗生物質（アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、及びメチシリン）、モノバクタム系抗生物質（ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、及びカルバペネム系抗生物質（エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、及びメロペネム）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、及びカルバペネム抗生物質のいずれかであり得る。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬には、限定されるものではないが、短鎖脂肪酸、酪酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、ＩＬ−２、ＩＬ−２２、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ＧＬＰ−２及び類似体、ＧＬＰ−１、ＩＬ−１０、ＩＬ−２７、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、エラフィン（ペプチダーゼ阻害剤３及びＳＫＡＬＰとも称される）、トレフォイル因子、メラトニン、トリプトファン、ＰＧＤ２、及びキヌレン酸、インドール代謝産物、並びにその他のトリプトファン代謝産物が含まれる。
【０２７２】
本発明の態様は、細菌混合物及び抗がん治療薬を含む医薬組成物に関する。抗がん治療薬は化学療法剤であってもよい。本発明の医薬組成物では、経口投与用に製剤化できる化学療法剤及び前記細菌混合物を組み合わせて、カプセルに一緒にカプセル化することができる。あるいは、化学療法剤は、前記細菌混合物をカプセル化するカプセルをコーティングする層に含まれていてもよい。実施形態において、化学療法剤及び前記細菌混合物を含む医薬組成物は、別々の剤形である。実施形態において、前記医薬組成物を必要とする対象は、細菌混合物と共に、又は細菌混合物から分離して、化学療法剤を受けた、受けている、又は将来受ける。
【０２７３】
実施形態では、経口投与用に製剤化することができる化学療法剤はいずれも使用され得る。かかる化学療法剤としては、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（アレクチニブ）、Ａｌｋｅｒａｎ（メルファラン）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（ブリガチニブ）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（カボザンチニブ）、Ｃａｐｒｅｌｓａ（バンデタニブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（コビメチニブ）、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（シクロホスファミド  ＣＡＰＳ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロホスファミド）、Ｄｒｏｘｉａ（ヒドロキシウレア）、Ｅｍｃｙｔ（エストラムスチン）、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（ビスモデギブ）、エトポシド、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（トレミフェンクエン酸塩）、Ｆａｒｙｄａｋ（パノビノスタット）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、フルタミド、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）、Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（ロムスチン）、Ｈｅｘａｌｅｎ（アルトレタミン）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン）、Ｈｙｄｒｅａ（ヒドロキシウレア）、Ｉｂｒａｎｃｅ（パルボシクリブ）、Ｉｃｌｕｓｉｇ（ポナチニブ）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（イダルビシン）、Ｉｄｈｉｆａ（エナシデニブ）、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（イブルチニブ）、Ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｊａｋａｆｉ（ルキソリチニブ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（リボシクリブ）、Ｋｉｓｑａｌｉ  Ｆｅｍａｒａ  Ｃｏ−Ｐａｃｋ（リボシクリブ及びレトロゾール）、Ｌｅｎｖｉｍａ（レンバチニブ）、ロイコボリン、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（クロラムブシル）、Ｌｏｎｓｕｒｆ（トリフルリジン／チピラシル）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（ミトタン）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（プロカルバジン）、Ｍｅｇａｃｅ（メゲストロールアセテート）、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、メルカプトプリン、Ｍｅｓｎｅｘ（メスナ）、メトトレキサート、Ｍｙｌｅｒａｎ（ブスルファン）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン）、Ｎｅｒｌｙｎｘ（ネラチニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（ニルタミド）、Ｎｉｎｌａｒｏ（イキサゾミブ）、Ｏｄｏｍｚｏ（ソニデジブ）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（ポマリドミド）、Ｐｕｒｉｘａｎ（メルカプトプリン懸濁液）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（レナリドミド）、Ｒｕｂｒａｃａ（ルカパリブ）、Ｒｙｄａｐｔ（ミドスタウリン）、Ｓｏｌｔａｍｏｘ（クエン酸タモキシフェン）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、Ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブ）、Ｔａｂｌｏｉｄ（チオグアニン）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（オシメルチニブ）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ベキサロテン）、Ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（サリドマイド）、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（メトトレキサート）、Ｔｙｋｅｒｂ（ラパチニブ）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（ベネトクラックス）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ）、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｘａｔｍｅｐ（メトトレキサート溶液）、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）、Ｚｏｌｉｎｚａ（ボリノスタット）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、又はＺｙｔｉｇａ（アビラテロン）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７４】
実施形態では、医薬組成物は、カプセル、錠剤、又は丸薬の形態であり得る。実施形態では、カプセル、錠剤、又は丸薬をコーティングするか、そうでなければ配合して、長時間作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、カプセル、錠剤、又は丸薬は、内部投与量（例えば、細菌混合物）及び外部投与量成分（例えば、化学療法剤及び／又は追加の治療薬）を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。この２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、内部成分が十二指腸又は結腸を通過すること、及び／又は放出を遅らせることを可能にする腸溶性層により分離され得る。かかる腸溶性層又はコーティングに様々な材料を（本明細書に記載されるように）使用することができる。例示的な材料には、複数のポリマー酸、及びシェラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物が含まれる。
【０２７５】
全ての追加の治療薬組成物及び方法について、本明細書に記載されるように、消化管の様々な部分を標的とすることが採用され得る。
【０２７６】
様々な実施形態では、本発明の方法の患者は、１又は複数の追加の治療薬による治療を受けており、非限定的に、かかる追加の治療薬は微生物叢を破壊する可能性がある。
【０２７７】
治療方法
様々な実施形態では、本発明は、患者の微生物叢を調節して生態学的バランスを提供又は回復する方法を提供する。例えば、様々な実施形態では、本明細書には、本明細書の他の記載における１種類又は複数種類の病原性細菌を減少又は抑制する方法が提供される。様々な実施形態では、本発明の細菌株の混合物は、投与前に患者の消化管に検出可能に存在しない少なくとも１種類の細菌の増殖を促進し、様々な実施形態では、非病原性である。
【０２７８】
様々な実施形態では、本発明は、患者の腸の病原体又は患者における病原性共生生物に対する生態学的制御を回復又は強化する方法を提供する。
【０２７９】
様々な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の有効量の医薬組成物をその必要性のある対象又は患者に投与することを含む、消化管の腸内細菌叢異常に関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。
【０２８０】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明の細菌株の混合物は、１又は複数のメカニズムを通じて、腸バリアを保護、維持、及び修復するように作用する。１番目のメカニズムは、粘液層の厚さを増やし、結腸細胞の健康を維持し、ＩｇＡ産生を誘導する短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）の産生である。２番目のメカニズムは、多くのヒト細菌病原体を標的とする抗菌ペプチドの産生を調節するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化によるものである。２番目のメカニズムでは、様々な細菌産物がＴＬＲ−ＭｙＤ８８を介した経路を介して免疫系を刺激する。この経路を刺激すると、抗菌性タンパク質が上方制御される。抗菌タンパク質及びペプチドは、腸上皮細胞及びパネート細胞によって産生され、望ましくない細菌種（片利共生的及び病原性の両方）から防御する。多くの場合、様々な細菌産物がこの経路の刺激に関与している。例えば、フラジェリンは、Ｃ型レクチンであるＲｅｇＩＩＩｇａｍｍａの産生を誘導するＴＬＲ５アゴニストである。ＲｅｇＩＩＩｇａｍｍａは、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含むグラム陽性病原体を死滅させる役割を有する。
【０２８１】
さらに、本発明の細菌株の混合物は、結腸上皮粘液の肥厚化、ＩｇＡ産生の増加、抗菌ペプチド産生の増加、及び／又はタイトジャンクションの完全性の改善を介して腸バリアを保護、維持、及び回復するように作用する。
【０２８２】
様々な実施形態では、本発明の方法は、微生物叢媒介障害を治療又は予防することを含む。例示的な微生物叢媒介障害には、例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１２１２９８号の表３に見られるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８３】
様々な実施形態では、本発明は、消化管の腸内細菌叢異常に関連する疾患又は状態に苦しむ患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又は顕微鏡的大腸炎）、又は嚢炎を患っている。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は大腸の炎症状態の一群であり、場合によっては小腸の炎症状態の一群である。本発明により治療され得る炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の主な形態には、クローン病、ＵＣ、嚢炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転用性大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、及び不確定性大腸炎が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、クローン病（ＣＤ）を治療する方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、嚢炎を治療する方法を提供する。
【０２８４】
様々な実施形態では、本発明の方法は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療に利用される。潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の１つの形態である。これは、結腸の慢性疾患であり、結腸の内層が炎症を起こし、膿及び粘液を産生する小さな開放創（ただれ）又は潰瘍を発症する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する炎症及び／又は潰瘍形成を改善、軽減、又は排除する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、腹部不快感又は痛み、結腸の頻繁な排出、腸運動の喪失及び便意切迫、持続性下痢、血便、食欲不振、並びに体重減少を含むがこれらに限定されない、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する１又は複数の症状を改善、軽減、又は排除する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に苦しむ子供の成長及び発達の遅延を低減又は防止し得る。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法を提供する。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、結腸に影響を及ぼす一般的な障害であり、けいれん、腹痛、腹部膨満、ガス、下痢、及び便秘を引き起こす可能性がある。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、下痢の主な症状（主な下痢を伴うＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｄ）、便秘（主な便秘を伴うＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｃ）、又は混合症状（便秘と下痢が交互に起こるＩＢＳ、ＩＢＳ−Ａ）に基づいて分類される。本発明の方法は、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ、及び／又はＩＢＳ−Ａの１又は複数を治療するのに効果的である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ、及び／又はＩＢＳ−Ａの１又は複数に関連する１又は複数の症状を改善、軽減、又は排除する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、病原菌による感染（コロニー形成を含む）の治療又は予防、及び／又は消化管における病原菌の増殖の抑制又は病原菌数の減少のための組成物及び方法を提供する。一実施形態では、病原菌はサルモネラなどの腸内細菌である。様々な実施形態では、本発明は、患者の腸内の様々な大腸菌（毒性及び／又は抗生物質耐性の大腸菌を含む）の異常増殖を緩和又は防止する組成物及び方法を提供する。例示的な大腸菌には、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｅｒ）、ハフニア（Ｈａｆｎｉａ）、ケルブシエラ（Ｋｅｌｂｓｉｅｌｌａ）、及びエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、耐性生物による二次感染を予防又は減少させる。
【０２８７】
さらに他の実施形態では、本発明は、腸の感染症、例えば、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）及び／又はクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症／疾患（ＣＤＡＤ）、院内感染、二次的緊急感染、アメーバ症、腸結核、又は寄生虫病の患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）及び／又はクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症／疾患（ＣＤＡＤ）を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載の組成物の有効量をその必要性のある対象又は患者に投与することを含む方法を提供する。様々な実施形態では、クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）及び／又はクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症／疾患（ＣＤＡＤ）は、以下の１又は複数を含む：クロストリジウム・ディフィシル下痢症（ＣＤＤ）、クロストリジウム・ディフィシル腸炎症性疾患、大腸炎、偽膜性大腸炎、発熱、腹痛、脱水症及び電解質の乱れ、巨大結腸、腹膜炎、並びに結腸の穿孔及び／又は破裂。
【０２８８】
様々な実施形態では、消化管の腸内細菌叢異常に関連する疾患又は状態は、最初の発症又は再発／再燃の状況で治療又は予防される（例えば、抗生物質療法の継続又は再開による）。例えば、以前に消化管の腸内細菌叢異常に苦しんでいた患者において、本発明の組成物又は製剤は、患者の再発の最初の症状に応じて投与され得る。非限定的な例として、再発の症状には、軽度の場合、１日あたり約５〜約１０回の水様性排便、著しい発熱なし、及びごく軽度の腹部痙攣が含まれるが、血液検査では、白血球数が最大約１５，０００まで（通常のレベルは最大約１０，０００）穏やかに増加することがあり、重症の場合、１日あたり約１２回を超える水様便、吐気、嘔吐、高熱（例えば、華氏約１０２度〜１０４度（約３８．９℃〜約４０℃））、直腸出血、重度の腹痛（例えば、圧痛を伴う）、腹部膨満、及び白血球数高値（例えば、約１５，０００〜約４０，０００）を認める。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、消化管の腸内細菌叢異常に関連する疾患又は状態に罹患している又は罹患しやすい、対象又は患者を治療するために使用される。例えば、前記患者は、消化管の腸内細菌叢異常に関連する疾患又は状態の影響を受けやすくする初期療法及び／又は補助療法を受けているか、または受けたことがある場合がある。いくつかの実施形態では、前記患者は抗生物質による治療を受けているか、治療を受けたことがある。例えば、前記患者は、過去約３０日ほどの間に抗生物質を服用していた、及び／又は免疫系が（例えば、慢性疾患により）弱っている可能性がある。別の例では、前記患者は最近、集中治療室を含む病院にいた可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法及び使用は、院内感染（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）及び／又は続発性緊急感染及び／又は院内感染（ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＨＡＩ）を治療又は予防する。
【０２９０】
様々な実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載の細菌株の混合物（及び／又は追加の治療薬）を必要とする対象に、前記有効量の混合物を投与することを含む、消化管における抗生物質誘発有害作用を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載の細菌株の混合物（及び／又は追加の治療薬）を必要とする対象に、前記有効量の混合物を投与することを含む、消化管における抗生物質誘発有害作用を予防する方法を提供する。
【０２９１】
様々な実施形態では、本明細書に記載の細菌株の混合物は、腸内微生物叢を抗生物質による被害から保護する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常、大腸炎、並びに偽膜性大腸炎疾患及び／又は症状を含むがこれらに限定されない抗生物質関連有害作用を治療又は予防する。一実施形態では、本発明の方法を使用して、抗生物質関連下痢（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉａｒｒｈｅａ、ＡＡＤ）を治療又は予防することができる。
【０２９２】
消化管機能の変化及び／又は改善を測定する方法には、以下を含むが、これらに限定されない：上皮及び粘膜の直接的検査のための内視鏡検査；構造変化及び／又は免疫バイオマーカーの直接的評価のための組織学的評価及び／又は組織調達；非吸収性糖及びＬＰＳ（リポポリサッカライド）レベルによる透過性の評価のための尿検査；炎症及び／又は微生物叢の変化を評価するための糞便検査（例えばＰＣＲによる）；及び／又はＣＤ４＋細胞数、Ｔｈ１７細胞数、ＬＰＳレベルなどの特定のマーカーの評価のための血液検査。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、急性血性下痢（例えば、赤痢）、急性水様性下痢（例えば、コレラ）、チェックポイント阻害剤関連大腸炎、食中毒による下痢、持続性下痢、及び旅行者下痢を含むがこれらに限定されない下痢性疾患を治療又は予防する。
【０２９４】
様々な実施形態では、本発明の方法は、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、転用性大腸炎、ベーチェット病、中間型大腸炎、短腸症候群、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、汎大腸炎、及び劇症大腸炎含むがこれらに限定されない炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は関連疾患を治療又は予防する。
【０２９５】
様々な実施形態では、本発明の方法は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんま疹、軸索及び神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、ドヴィック病（視神経脊髄炎）、円板状紅斑性狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ＳＬＥ）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（ドヴィック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群（Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅ−Ｔｕｒｎｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、月経疹、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、���ルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣の自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、及びヴェゲナー肉芽腫症を含むがこれらに限定されない自己免疫障害を治療又は予防する。
【０２９６】
様々な実施形態では、本発明の方法は、抗がん治療に伴う副作用を治療、予防、又は軽減する。多くの抗がん治療が腸内生物に影響を及ぼし得ることは、当技術分野で周知である。例えば、化学療法は腸粘膜を弱めるか、腸内微生物叢の多様性の低下を含む粘膜関連微生物叢を変化させる可能性がある。したがって、このような腸内細菌叢異常は、血流感染症につながる可能性がある。さらに、抗がん療法は、抗生物質耐性菌の感染及びコロニー形成を促進する可能性がある。例えば、Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．（“Ｎｏｔ  Ｊｕｓｔ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：  Ｉｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ？”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２０１８  Ｍａｙ；２６（５）：３９３−４００）を参照。したがって、本発明の細菌混合物は、例えば、部分的には、抗がん療法を受ける前、受けている間、及び／又は受けた後、腸バリアの完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を保護、維持、及び修復することによって、少なくとも副作用の重症度を低下させ、副作用の排除に至るまでのがん関連の用途に有用である。
【０２９７】
態様および実施形態において、理論に縛られることを望むものではないが、本発明の細菌混合物は、腫瘍の反応性を維持し、他の方法よりも（抗がん療法の）治療用量の増加を可能にし、より頻繁な治療用量の投与を可能にし（例えば、患者が副作用のためにセッションを逃す必要がない）、及び／又は免疫系を強化する（例えば、チェックポイント阻害剤療法用）ことにより腫瘍学において有益な効果を発揮し得る。
【０２９８】
様々な実施形態では、必要とする対象は、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法を受けた、受けている、又は受けるであろう。
【０２９９】
本発明の態様は、微生物組成物を含む医薬組成物を（本明細書に記載の経口投与用に製剤化可能な化学療法剤の併用有無を問わず）投与し、抗がん療法を実施することを含む、がんを予防又は治療する方法に関する。
【０３００】
実施形態において、医薬組成物は、抗がん療法と同時に（本明細書に記載されるように）投与される。
【０３０１】
あるいは、医薬組成物投与及び抗がん療法は逐次的に実施される。本明細書で使用される「逐次的に」という用語は、抗がん療法及び医薬組成物が約６０分を超える時間間隔で投与されることを意味する。例えば、抗がん療法及び医薬組成物の逐次的投与の間の時間間隔は、約６０分超、約２時間超、約５時間超、約１０時間超、約１日超、約２日超、約３日超、約１週間超、約１か月超、又はそれ以上であり得る。最適な投与時間は、特定の抗がん療法及び投与される医薬組成物によって決まる。抗がん療法又は医薬組成物のいずれかを最初に投与してもよい。実施形態において、対象は、抗がん療法の前に医薬組成物を投与され、それにより、対象が抗がん療法を受ける前に健康な腸バイオームを有することを確実にするのを助ける。あるいは、対象は、抗がん療法の後に医薬組成物を投与され、それにより、対象が抗がん療法を受けた後に自身の腸バイオームを修復／再構築するのを助ける。
【０３０２】
実施形態において、細菌混合物は、例えば経口などの経腸的に投与され、抗がん療法は、非経口的に投与される化学療法又は標的療法である。
【０３０３】
態様及び実施形態では、抗がん療法は放射線療法である。
【０３０４】
態様及び実施形態では、抗がん療法は、外科手術、すなわち、がん性細胞を含む腫瘍又は臓器／組織を切除することである。
【０３０５】
態様及び実施形態では、抗がん療法は化学療法を含む。化学療法剤としては、５−ＦＵ（フルオロウラシル）、アベマシクリブ、アビラテロン酢酸塩、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ−Ｔ、ＡＤＥ、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ  Ｄｉｆｓｐｅｒｚ（エベロリムス）、Ａｋｙｎｚｅｏ（ネツピタント・パロノセトロン）、Ａｌｄａｒａ（イミキモド）、アルデスロイキン、Ａｌｅｃｅｎｓａ（アレクチニブ）、アレクチニブ、Ａｌｉｍｔａ（ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ）、Ａｌｉｑｏｐａ（コパンリシブ塩酸塩）、Ａｌｋｅｒａｎ（メルファラン）、Ａｌｏｘｉ（パロノセトロン塩酸塩）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（ブリガチニブ）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、Ａｒｅｄｉａ（パミドロン酸）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ａｒｒａｎｏｎ（ネララビン）、三酸化ひ素、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アキシカブタゲンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（カルムスチン）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（ブレオマイシン）、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（ブスルファン）Ｃ、カバジタキセル、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（カボザンチニブ）、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩、ＣＡＦ、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（アカラブルチニブ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（塩酸イリノテカン）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、Ｃａｐｒｅｌｓａ（バンデタニブ）、Ｃａｒａｃ（フルオロウラシル−局所用）、カルボプラチン、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ−ＴＡＸＯＬ、カルフィルゾミブ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（カルムスチン）、カルムスチン、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、ＣＥＭ、セリチニブ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（ダウノルビシン）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル・プレドニゾン（ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ−ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ）、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、クロファラビン、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（クロファラビン）、Ｃｌｏｌａｒ（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブ）、コパンリシブ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（ダクチノマイシン）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、シタラビン、シタラビンリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（シタラビン）、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロホスファミド）���Ｃｙｔｏｘａｎ（シトキサン）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩・シタラビンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（ダウノルビシン脂質複合体）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ（デフィブロチドナトリウム）、デガレリクス、デニロイキン・ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔ（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール（デキサメタゾン）、Ｄｅｘｐａｋ  Ｔａｐｅｒｐａｋ（デキサメタゾン）、デクスラゾキサン塩酸塩、Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（ドセタキセル）、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、Ｄｒｏｘｉａ（ヒドロキシウレア）、ＤＴＩＣ（ダカルバジン）、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル−局所用）、Ｅｌｉｇａｒｄ（ロイプロリド）、Ｅｌｉｔｅｋ（ラスブリカーゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（エピルビシン）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、Ｅｌｓｐａｒ（アスパラギナーゼ）、エルトロンボパグオラミン、Ｅｍｃｙｔ（エストラムスチン）、Ｅｍｅｎｄ（アプレピタント）、エナシデニブメシル酸塩、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、エリブリンメシル酸塩、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー）、Ｅｔｈｙｏｌ（アミフォスチン）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、Ｅｕｌｅｘｉｎ（フルタミド）、Ｅｖａｃｅｔ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン塩酸塩）、Ｅｖｏｍｅｌａ（メルファラン塩酸塩）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（トレミフェン）、Ｆａｒｙｄａｋ（パノビノスタット）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（フルベストラント）、ＦＥＣ、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、フィルグラスチム、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（デガレリクス）、ＦｌｏＰｒｅｄ（プレドニゾロン）、Ｆｌｕｄａｒａ（フルダラビン）、フルダラビンリン酸エステル、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フルタミド、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、Ｆｏｌｏｔｙｎ（プララトレキサート）、ＦＵＤＲ（ＦＵＤＲ（フロクスウリジン））、ＦＵ−ＬＶ、フルベストラント、Ｇａｒｄａｓｉｌ（組換えＨＰＶ４価ワクチン）、Ｇａｒｄａｓｉｌ  ９（組換えＨＰＶ９価ワクチン）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン・シスプラチン（ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ）、ゲムシタビン・オキサリプラチン（ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ−ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシル酸塩）、Ｇｌｉａｄｅｌ（カルム���チン）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、Ｈａｌａｖｅｎ（エリブリンメシル酸塩）、Ｈｅｍａｎｇｅｏｌ（プロプラノロール塩酸塩）、Ｈｅｘａｌｅｎ（アルトレタミン）、ＨＰＶ２価ワクチン、組換えＨＰＶ９価ワクチン、組換えＨＰＶ４価ワクチン、組換えハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイカムチン（トポテカン）、Ｈｙｄｒｅａ（ヒドロキシウレア）、ヒドロキシウレア、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、Ｉｂｒａｎｃｅ（パルボシクリブ）、イブルチニブ、ＩＣＥ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（ポナチニブ）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（イダルビシン）、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Ｉｄｈｉｆａ（エナシデニブ）、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（イホスファミド）、イマチニブメシル酸塩、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（イブルチニブ）、イミキモド、Ｉｍｌｙｇｉｃ（タリモジェンラヘルパレプベク）、Ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、Ｉｓｔｏｄａｘ（ロミデプシン）、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）、Ｊａｋａｆｉ（ルキソリチニブリン酸塩）、Ｊａｋａｆｉ（ルキソリチニブ）、ＪＥＢ、Ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキセル）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（ラロキシフェン塩酸塩）、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（パリフェルミン）、Ｋｉｓｑａｌｉ（リボシクリブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、Ｌａｎｖｉｍａ（レンバチニブ）、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、Ｌｅｎｖｉｍａ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（クロラムブシル）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（サルグラモスチム）、ロイプロリド酢酸塩、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（クラドリビン）、Ｌｅｖｕｌａｎ（アミノレブリン酸）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（クロラムブシル）、ＬｉｐｏＤｏｘ（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、ロムスチン、Ｌｏｎｓｕｒｆ（トリフルリジン・チピラシル）、Ｌｕｐｒｏｎ（ロイプロリド）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（ミトタン）、Ｍａｒｑｉｂｏ（硫酸ビンクリスチンリボソーム）、Ｍａｒｑｉｂｏキット（ビンクリスチン脂質複合体）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（プロカルバジン）、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｇａｃｅ（メゲストロール）、メゲストロール酢酸塩、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、Ｍｅｓｎｅｘ（メスナ）、Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（塩化ストロンチウム８９）、Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、臭化メチルナルトレキソン、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、ミドスタウリン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、Ｍｏｓｔａｒｉｎａ（プレドニムスチン）、Ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサフォル）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシン）、Ｍｙｌｅｒａｎ（ブスルファン）、Ｍｙ��ｏｓａｒ（アザシチジン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、ネラチニブマレイン酸塩、Ｎｅｒｌｙｎｘ（ネラチニブ）、ネツピタント・パロノセトロン塩酸塩、Ｎｅｕｌａｓｔａ（フィルグラスチム）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチム）、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（ニルタミド）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｎｌａｒｏ（イキサゾミブ）、Ｎｉｐｅｎｔ（ペントスタチン）、ニラパリブトシル酸塩水和物、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、Ｏｄｏｍｚｏ（ソニデジブ）、ＯＥＰＡ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、Ｏｎｃａｓｐａｒ（ペグアスパラガーゼ）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（ビンクリスチン）、オンダンセトロン塩酸塩、Ｏｎｉｖｙｄｅ（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（デニロイキン・ディフティトックス）、Ｏｎｘｏｌ（パクリタキセル）、ＯＰＰＡ、Ｏｒａｐｒｅｄ（プレドニゾロン）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、ネツピタント・パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パノビノスタット、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（アリトレチノイン）、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（プレドニゾロン）、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、ＰｌａｔｉｎｏｌＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、Ｐｒｏｍａｃｔａ（エルトロンボパグオラミン）、プロプラノロール塩酸塩、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（メルカプトプリン）、Ｐｕｒｉｘａｎ（メルカプトプリン）、塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、Ｒｅｃｌａｓｔ（ゾレドロン酸）、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）２価ワクチン、組換
えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、レゴラフェニブ、Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（臭化メチルナルトレキソン）、Ｒ−ＥＰＯＣＨ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（レナリドミド）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（メトトレキサート）、リボシクリブ、Ｒ−ＩＣＥ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（ドキソルビシン）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（ダウノルビシン塩酸塩）、Ｒｕｂｒａｃａ（ルカパリブ）、ルカパリブカンシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、Ｒｙｄａｐｔ（ミドスタウリン）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（オクトレオチド）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ  Ｄｅｐｏｔ（オクトレオチド）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ  Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ  Ａｅｒｏｓｏｌ（タルク）、Ｓｏｌｔａｍｏｘ（タモキシフェン）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ  Ｄｅｐｏｔ（ランレオチド酢酸塩）、ソニデジブ、トシル酸ソラフェニブ、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（プレドニゾン）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ  ＤＳ（プレドニゾン）、滅菌タルクパウダー（タルク）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（タルク）、Ｓｔｅｒｅｃｙｓｔ（プレドニマスチン）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、Ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ  ＬＡ（ヒストレリン）、Ｓｕｔｅｎｔ（リンゴ酸スニチニブ）、Ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシンメペスクシナート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（チオグアニン）、ＴＡＣ、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジェンラヘルパレプベク、タモキシフェンクエン酸塩、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ（シタラビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ベキサロテン）、Ｔａｓｉｇｎａ（ダカルバジン）、Ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ）、Ｔａｘｏｌ（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、Ｔｅｐａｄｉｎａ（チオテパ）、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（サリドマイド）、ＴｈｅｒａＣｙｓ  ＢＣＧ（ＢＣＧ）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（チオテパ）、チオテパ、ＴＩＣＥ  ＢＣＧ（ＢＣＧ）、チサゲンレクロイセル、Ｔｏｌａｋ（フルオロウラシル−局所用）、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、Ｔｏｔｅｃｔ（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、Ｔｒｅａｎｄａ（ベンダムスチン塩酸塩）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（トリプトレリン）、Ｔｒｅｘａｌｌ（メトトレキサート）、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化二ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（ラパチニブ）、ウリジントリアセタート、ＶＡＣ、バルルビシン、Ｖａｌｓｔａｒ（バルルビシン膀胱内投与用）、Ｖａｌｓｔａｒ（バルルビシン）、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、Ｖａｎｔａｓ（ヒストレリン）、Ｖａｒｕｂｉ（ロラピタント）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（ビンブラスチン）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｖｅｌｓａｒ（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（ベネトク��ックス）、Ｖｅｐｅｓｉｄ（エトポシド）、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（アベマシクリブ）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（トレチノイン）、Ｖｉａｄｕｒ（ロイプロリド酢酸塩）、Ｖｉｄａｚａ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ（ビンクリスチン）、Ｖｉｎｃｒｅｘ（ビンクリスチン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（ウリジントリアセテート）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ）、Ｖｕｍｏｎ（テニポシド）、Ｖｙｘｅｏｓ（ダウノルビシン塩酸塩・シタラビンリポソーム）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ  ＩＶ（ロイコボリン）、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、ＸＥＬＩＲＩ、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、ＸＥＬＯＸ、Ｘｏｆｉｇｏ（塩化ラジウム２２３）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、Ｙｅｓｃａｒｔａ（アキシカブタゲンシロロイセル）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（トラベクテジン）、Ｚａｌｔｒａｐ（アフリベルセプト）、Ｚａｎｏｓａｒ（ストレプトゾトシン）、Ｚａｒｘｉｏ（フィルグラスチム）、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン塩酸塩）、アフリベルセプト、Ｚｏｆｒａｎ（オンダンセトロン塩酸塩）、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ（ボリノスタット）、Ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（エベロリムス）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、Ｚｙｔｉｇａ（酢酸アビラテロン）、及びＺｙｔｉｇａ（アビラテロン）が挙げられる。
【０３０６】
実施形態では、化学療法はホルモン療法である。例示的なホルモン療法としては、アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、アミノグルテチミド；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、例えば、リュープロレリン及びゴセレリン；ホルモン受容体拮抗薬、例えば、選択的エストロゲン受容体調節薬（例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、及びフルベストラント）及び抗アンドロゲン、例えば、フルタミド及びビカルタミド；及びホルモン補充薬、例えば、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、フルオキシメステロン、ジエチルスチルベストロール、エストレース、リン酸ポリエストラジオール、及びオクトレオチドが挙げられる。
【０３０７】
態様及び実施形態では、抗がん療法は免疫腫瘍学療法である。免疫腫瘍学療法は、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原を結合及び／又は認識することができる少なくとも１つの分子を含む。腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原としては、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、５Ｔ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４７、ＣＳ１、ＣＤ１３８、Ｌｅｗｉｓ−Ｙ、Ｌ１−ＣＡＭ、ＭＵＣ１６、ＲＯＲ−１、ＩＬ１３Ｒα２、ｇｐ１００、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ヒトパピローマウイルス１６型Ｅ６（ＨＰＶ−１６  Ｅ６）、ＣＤ１７１、葉酸受容体−α（ＦＲ−α）、ＧＤ２、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、メソテリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、及び血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、並びに当技術分野で公知の他の腫瘍抗原が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例示的な腫瘍抗原としては、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンＢ、結腸直腸関連性抗原（ＣＲＣ）−００１７−１Ａ／ＧＡ７３３、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）及びその免疫原性エピトープＣＡＰ−１及びＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ａｍｌ１、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）及びその免疫原性エピトープＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、及びＰＳＡ−３、Ｔ細胞受賞体／ＣＤ３ゼータ鎖、ＭＡＧＥファミリーの腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、ＧＡＧＥファミリーの腫瘍抗原（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００、Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫性ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇイディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２及びＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質などのウイルス産物、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、ＮＡ、ＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１、ＣＴ−７、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ＣＤ１９、ＣＤ３７、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４��ＣＤ１３８、ＡＧＳ１６、ＭＵＣ１、ＧＰＮＭＢ、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
実施形態では、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原はチェックポイント分子である。チェックポイント分子は、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＩＣＯＳなどの刺激性チェックポイント分子であり得る。チェックポイント分子は、阻害性チェックポイント分子、例えば、２Ｂ４、Ａ２ＡＲ、Ｂ−７ファミリーリガンド（限定されるものではないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６、及びＢ７−Ｈ７）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１１５、ＣＤ１６０／Ｂｙ５５、ＣＤ１７２ａ／ＳＩＲＰα、ＣＤ２００、ＣＤ２２３、ＣＤ２４４、ＣＥＡＣＡＭ、ＣＨＫ  １及びＣＨＫ２キナーゼ、ＣＴＬＡ−４、ＧＡＬ９、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ−３、ＴＭＩＧＤ２、及びＶＩＳＴＡ／ＶＳＩＧ８であり得る。
【０３０９】
実施形態では、免疫腫瘍学療法は、例えば、抗体、融合タンパク質、及び／又はサイトカインなどのタンパク質に基づく。
【０３１０】
実施形態では、抗体は、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）、トラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、アテゾリズマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、アベルマブ、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ）、Ｂｅｓｐｏｎｓａ（イノツズマブオゾガマイシン）、ベバシズマブ、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、ブリナツモマブ、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（ブリナツモマブ）、ＢＭＳ  ９３６５５９、ブレンツキシマブベドチン、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、セツキシマブ、Ｃｉｎｑａｉｒ（レスリズマブ）、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ダラツムマブ、Ｄａｒｚａｌｅｘ（ダラツムマブ）、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（エロツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォルフィリ）−ベバシズマブ、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォルフィリ）−セツキシマブ、Ｇａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、イブリツモマブチウキセタン、Ｉｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｋａｄｃｙｌａ（トラスツズマブエムタンシン）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、Ｌａｒｔｒｕｖｏ（オララツマブ）、ＭＫ−３４７５、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、パニツムマブ、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（ネシツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、ラムシルマブ、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、リツキシマブ・ヒアルロニダーゼ・ヒューマン、シルツキシマブ、Ｓｙｌｖａｎｔ（シルツキシマブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、トラスツズマブ、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（ジヌツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、及びＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）である。
【０３１１】
実施形態では、免疫腫瘍学療法には、改変タンパク質又は融合タンパク質が含まれる。実施形態では、改変タンパク質又は融合タンパク質は、１又は複数の腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原に結合する。実施形態において、融合タンパク質は、１又は複数の腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原に結合し、化学療法剤に（本明細書に記載されるように）結合される。
【０３１２】
実施形態において、免疫腫瘍学療法は、例えば、１又は複数の腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原に結合するサイトカインを含む。実施形態では、サイトカインは、インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２（アルデスロイキン）、イントロンＡ  α−ｂ（インターフェロンα−２ａ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）、組換えインターフェロンα−２ｂ、ロフェロンＡ  α−ａ（インターフェロンα−２ａ）、及びシラトロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）である。
【０３１３】
実施形態では、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原の結合及び／又は認識は、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原の下流シグナル伝達を遮断及び／又は防止する。あるいは、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原の結合及び／又は認識は、腫瘍細胞抗原及び／又はがん細胞抗原の下流シグナル伝達を活性化及び／又は刺激する。
【０３１４】
実施形態では、免疫腫瘍学療法は、例えば養子細胞移植（ＡＣＴ）に関連する細胞に基づく免疫腫瘍学療法である。ＡＣＴは、自家又は同種移植であってもよい。
【０３１５】
実施形態では、細胞に基づく免疫腫瘍学療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の使用を含む。例示的なＣＡＲ  Ｔ細胞療法には、限定されるものではないが、ＪＣＡＲ０１４（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＣＡＲ０１５（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＣＡＲ０１７（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＣＡＲ０１８（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＣＡＲ０２０（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＣＡＲ０２３（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＣＡＲ０２４（Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＴＬ０１９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｋｙｍｒｉａｈ（又はチサゲンレクロイセル、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＫＴＥ−Ｃ１９（Ｋｉｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＢＰＸ−４０１（Ｂｅｌｌｉｃｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＰＸ−５０１（Ｂｅｌｌｉｃｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＰＸ−６０１（Ｂｅｌｌｉｃｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｂｂ２１２１（Ｂｌｕｅｂｉｒｄ  Ｂｉｏ）、ＣＤ−１９スリーピングビューティー（Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｂｅａｕｔｙ）細胞（Ｚｉｏｐｈａｒｍ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＵＣＡＲＴ１９（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｓ）、ＵＣＡＲＴ１２３（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｓ）、ＵＣＡＲＴ３８（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｓ）、ＵＣＡＲＴＣＳ１（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｓ）、ＯＸＢ−３０２（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ）、ＭＢ−１０１（Ｍｕｓｔａｎｇ  Ｂｉｏ）、及びＩｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発したＣＡＲ  Ｔ細胞が含まれる。
【０３１６】
実施形態では、細胞に基づく免疫腫瘍学療法は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の使用を含む。実施形態では、ＡＰＣ関連療法は、腫瘍細胞抗原又はがん細胞抗原（本明細書に記載）を発現する樹状細胞又は他のＡＰＣの使用を含む。一例では、ＡＰＣはシプリューセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）（ＡＰＣ８０１５、商品名「Ｐｒｏｖｅｎｇｅ」、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
【０３１７】
実施形態において、細胞に基づく免疫腫瘍学療法は、腫瘍細胞抗原又はがん細胞抗原（本明細書に記載）を認識する改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の使用を含む。
【０３１８】
実施形態では、細胞に基づく免疫腫瘍学療法は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の使用、例えば、腫瘍細胞抗原又はがん細胞抗原（本明細書に記載）を認識するＴＩＬの養子移入を含む。
【０３１９】
様々な実施形態では、細菌株の混合物は、Ｔｏｌｌ様受容体活性（例えば、ＴＬＲ１、及び／又はＴＬＲ２、及び／又はＴＬＲ３、及び／又はＴＬＲ４、及び／又はＴＬＲ５、及び／又はＴＬＲ６、及び／又はＴＬＲ７、及び／又はＴＬＲ８、及び／又はＴＬＲ９、及び／又はＴＬＲ１０、及び／又はＴＬＲ１１、及び／又はＴＬＲ１２、及び／又はＴＬＲ１３）を刺激及び／又は活性化し得る。
【０３２０】
様々な実施形態では、本発明の方法は、カテーテル又は血管内ライン感染（例えば、中心静脈カテーテル感染）、慢性炎症性疾患、髄膜炎、呼吸器関連肺炎などの肺炎、皮膚及び軟部組織の感染、手術部位感染、尿路感染（例えば、抗生物質耐性尿路感染又はカテーテル関連尿路感染）、創傷感染、及び／又はその他の公知の感染（抗生物質耐性感染症でも抗生物質感受性感染症でもよい）を治療又は予防する。
【０３２１】
様々な実施形態では、本発明の方法は、本明細書に開示される及び／又は腸内細菌叢異常の結果であることが当技術分野で公知の様々な消化管障害を治療又は予防する。
【０３２２】
様々な実施形態では、本発明の方法は、消化管免疫活性化及び炎症を低減する。
【０３２３】
様々な実施形態では、本発明の方法は、様々な血流感染（ＢＳＩ）を治療又は予防する。このようなＢＳＩのリスクがある患者としては、固形臓器移植患者、例えば血液透析中の慢性腎臓病患者、及び腫瘍患者が挙げられるが、これらに限定されない。このようなＢＳＩのリスクがある患者には、外来患者であるか、入院しているか、又は長期介護施設にいる患者も含まれる。
【０３２４】
様々な実施形態では、本発明の方法は、様々な炎症性障害を治療又は予防する。炎症性障害としては、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病）、過敏性腸症候群、代謝性疾患／インスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）、及び関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２５】
様々な実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の疾患、障害、又は状態に関連する１又は複数の症状を軽減、改善、又は排除する。例示的な症状には、下痢、血便、口内炎、肛門周囲疾患、腹痛、腹部けいれん、発熱、疲労、体重減少、鉄欠乏、貧血、食欲減退、体重減少、食欲不振、発育遅延、思春期の発達の遅れ、並びに皮膚、眼、関節、肝臓、及び胆管の炎症を含むが、これらに限定されない。
【０３２６】
一態様では、方法は、治療用組成物を経口的に、注腸により、又は直腸坐剤を介して投与することを含む。一態様では、医薬組成物は、ジェルタブ、ピル、マイクロカプセル、カプセル、又は錠剤として製剤化される。一態様では、治療用組成物は、腸溶性コーティングカプセル又はマイクロカプセル、耐酸性カプセル又はマイクロカプセルとして製剤化されるか、又は食品、食品添加物、乳製品、大豆製品又はその誘導体、ゼリー、又はヨーグルトの一部として製剤されるか又はそれらとともに投与される。別の態様では、治療用組成物は、耐酸性の腸溶性カプセルとして製剤化される。治療用組成物は、食品又は飲料と組み合わせて販売するための粉末として提供することができる。食品又は飲料は、乳製品又は大豆製品であり得る。別の態様では、食品又は栄養補助食品には、治療用組成物を含む腸溶性及び／又は耐酸性のマイクロカプセルが含まれる。
【０３２７】
本明細書に開示される態様又は実施形態はいずれも、本明細書に開示される任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。
【０３２８】
定義
本明細書で使用する場合、「単離された」又は「純化された」とは、（１）最初に（自然又は実験的環境において）産生されたときに関連していた成分の少なくとも一部から分離された、及び／又は（２）人工的に生産、調製、純化、及び／又は製造された、細菌又は他の実体若しくは物質を指す。単離又は純化された細菌は、最初に関連付けられていた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又はそれ以上から分離可能である。
【０３２９】
本明細書で使用される「微生物叢（ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）」及び「細菌叢（ｆｌｏｒａ）」とは、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（バクテリアウイルス（すなわち、ファージ）を含む）を含む、持続的及び一時的の両方で対象の身体内又は身体上に常在する微生物の群落を指す。無選抜の糞便微生物叢とは、無選抜のドナーの糞便試料に由来する糞便微生物の群落又は混合物を指し、かかる糞便試料に見られる微生物成分及び群落構造に実質的に類似している。
【０３３０】
本明細書で使用される「腸内細菌叢異常」とは、対象の消化器系の微生物叢の不均衡、不適応、及び／又は多様性の低下を指す。例えば、通常優勢な種、すなわち有益な細菌が過小評価されて（及び／又は代謝活性が低下）腸内細菌叢の一部が不均衡となり、含まれる種、例えば病原性及び／又は抗生物質耐性菌が優勢となって増殖し、空隙を埋める。
【０３３１】
本明細書で使用される「抗がん治療薬の副作用」及び「抗がん療法の副作用」としては、腹痛、貧血及び低血球数、食欲不振、自己免疫効果、出血及び打撲傷（血小板減少症）、がん、気分や思考の変化、病原菌の定着、便秘、咳嗽、脱水症、せん妄、糖尿病関連症状、下痢、口渇又は口内乾燥、摂食障害、浮腫、転倒、疲労、不妊の問題、発熱、インフルエンザ様症状、腹部の体液又は腹水、消化管粘膜炎、腸内細菌叢異常、脱毛（脱毛症）、手足症候群又は手掌足底紅色感覚異常、頭痛、聴覚障害、高血圧又は低血圧、ホルモン変化、吃逆、高カルシウム血症、感染症および好中球減少症、病原菌による感染、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、脚のけいれん、リンパ浮腫、記憶又は集中力の問題、口腔及び喉の問題、吐気及び嘔吐、神経の問題（末梢神経障害）、肥満、骨粗鬆症、オストミー、疼痛、発作、性的健康問題、息切れ、副鼻腔鬱血、皮膚及び爪の変化、睡眠の問題、便又は尿の変化、発汗、腫脹、潰瘍性大腸炎、尿及び膀胱の問題、体液貯留による体重増加、及び／又は衰弱が挙げられる。実施形態では、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の副作用は腸内細菌叢異常によって引き起こされる。化学療法は、例えば、腸内微生物叢の多様性の減少に関連していることが報告されている。したがって、「副作用の治療、予防、又は低減」とは、例えば、部分的には、抗がん治療薬投与及び／又は抗がん療法を実施した後、腸内微生物叢を修復／再配置することにより、副作用の重症度を低下させ、副作用の完全除去に至ることを指す。
【０３３２】
本明細書で使用する「抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有効性を高める」とは、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有益かつ望ましい効果を促進する微生物組成物又はそれを使用する方法の能力、すなわち、がん細胞を死滅させる、腫瘍サイズを縮小する、及び／又はがん細胞又は腫瘍に対する免疫応答をシミュレーションする能力を指す。
【０３３３】
本明細書で使用する場合、「胞子」又は「胞子」の集団には、一般に生存可能であり、同じ細菌の栄養型よりも熱や殺菌剤などの環境の影響に対してより耐性のある細菌（又は他の単細胞生物）が含まれ、通常、発芽及び成長が可能である。「胞子形成体」又は「胞子を形成できる」細菌は、適切な環境条件下で胞子を生産するための遺伝子及びその他の必要な能力を含む細菌である。
【０３３４】
実施形態では、対象、例えばヒトは、チェックポイント分子を指向した治療に対して不応性及び／又は非応答性である。実施形態では、チェックポイント分子を指向した治療が、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、オプジーボ（ニボルマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、テセントリク（アテゾリズマブ）、バベンチオ（アベルマブ）、又はイミフィンジ（デュルバルマブ）の投与を含む。
【０３３５】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、（ｉ）病気、障害、又は状態を完全に又は部分的に阻害する、例えば、その発達を阻止すること、（ｉｉ）疾患、障害、又は状態を完全に又は部分的に緩和し、例えば、疾患、障害、及び／又は状態の退行を引き起こすこと、又は（ｉｉｉ）疾患、障害、及び／又は状態が生じやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない患者での疾患、障害、又は状態の発生を完全に又は部分的に防止すること、を指す。同様に、「治療」とは、治療的治療と予防薬又は予防的手段との両方を指す。
【０３３６】
本明細書で使用される「実質的に」という用語は、性質を変更するために使用される場合、通常、その性質を失うことなくある程度の変動を可能にする。例えば、特定の態様では、かかる変動の程度は０．１％未満、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、１％〜２％、２％〜３％、３％〜４％、４％〜５％、又は５％超であり得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、「患者」及び「対象」という用語は互換可能に使用される。いくつかの実施形態では、対象及び／又は動物は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、又はサル、チンパンジー、又はヒヒなどの非ヒト霊長類である。他の実施形態では、対象及び／又は動物は、例えばゼブラフィッシュなどの非哺乳類である。
【０３３８】
様々な実施形態では、本発明の方法は、ヒト対象の治療に有用である。いくつかの実施形態では、ヒトは小児である。他の実施形態では、ヒトは成人である。他の実施形態では、ヒトは老人である。他の実施形態では、ヒトは患者と称されてもよい。いくつかの実施形態では、ヒトは女性である。いくつかの実施形態では、ヒトは男性である。
【０３３９】
特定の実施形態では、ヒトは、年齢が約１〜約１８ヶ月、約１８〜約３６ヶ月、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳、及び約９５〜約１００歳の範囲内である。
【０３４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。
【０３４１】
本明細書で使用されるように、具体的に記載又は文脈から明らかでない限り、用語「又は」は包括的であると理解され、「又は」並びに「及び」の両方を包含する。
【０３４２】
本明細書で使用されるように、具体的に記載または文脈から明らかでない限り、用語「約」は、当技術分野の通常の許容範囲内、例えば、指定された値の（プラス又はマイナス）１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％であると理解される。文脈からそうでないことが明確でない限り、本明細書で提供される全ての数値は、用語「約」によって修正される。
【０３４３】
「１又は複数」、「少なくとも１つ」などの用語には、これらに限定されるものではないが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、又は１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００以上及びそれらの間の任意の数が含まれると理解される。
【０３４４】
一方、「以下」という用語には、指定された値より小さい各値が含まれる。
【０３４５】
「複数」、「少なくとも２つ」、「２つ以上」、「少なくとも第２の」などの用語には、これらに限定されるものではないが、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、又は１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００以上及びそれらの間の任意の数が含まれると理解される。
【０３４６】
「超（える）」などの用語は、記載された値より少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、又は１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００以上及びそれらの間の任意の数の分大きい値が含まれると理解される。
【０３４７】
記載された範囲は、記載された範囲の間及び記載された範囲内の上限・下限の値であると理解される。例として、１〜５の範囲には、１、２、３、４、及び５が含まれ、１〜１０の範囲には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０が含まれ、そして１〜１００の範囲には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、及び１００が含まれる。
【０３４８】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の他のプローブ、組成物、方法、及びキットを本発明の実施に使用することができるが、好ましい材料及び方法は本明細書に記載されている。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０３４９】
実施例１：本発明の細菌混合物中の有用な細菌の決定
表５及び表５（上記）は、腸バリアの維持及び回復に役立つ細菌株を特定するために、公的及び私的ソースからの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列データを使用した分析の結果である。
【０３５０】
いくつかの操作的分類単位（ＯＴＵ）は、健康な便提供者に存在し、それらが属する科又は属は、腸球菌血流感染症（ＢＳＩ）を発症した患者と比較して腸球菌血流感染症（ＢＳＩ）を発症しなかった患者で濃縮されたために特定され、そして受信者オペレータ曲線（ＲＯＣ）プロットでは、ＡＵＣは０．６以上であったため、これらの科及び属の存在の有無により、腸球菌血流感染症（ＢＳＩ）を患者が発症するかどうかを予測可能であることを示している。いくつかのＯＴＵは、健康な便提供者に存在し、それらが属する科又は属は、ＢＳＩを発症した患者と比較してＢＳＩを発症しなかった化学療法中の患者で少なくとも２倍濃縮されたために特定され、そしてＲＯＣプロットでは、ＡＵＣは０．６以上であったため、これらの科及び属の存在の有無により、ＢＳＩを患者が発症するかどうかを予測可能であることを示している。いくつかのＯＴＵは、健康な便提供者に存在し、それらが属する科又は属は、グラム陰性菌によって引き起こされるＢＳＩを発症した患者と比較してグラム陰性菌によって引き起こされるＢＳＩを発症しなかった患者で濃縮されたために特定され、そしてＲＯＣプロットでは、ＡＵＣは０．６以上であったため、これらの科及び属の存在の有無により、グラム陰性菌によって引き起こされるＢＳＩを患者が発症するかどうかを予測可能であることを示している。患者は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は骨髄異形成症候群の治療の一環として、幹細胞移植を受けたか治療中であった。
【０３５１】
これらの分析では３つのデータセットを使用した：（１）Ｔａｕｒ  Ｙ，  Ｘａｖｉｅｒ  Ｊ，  Ｌｉｐｕｍａ  Ｌ，  Ｃａｒｌｅｓ  Ｕｂｅｄａ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｊ，  Ｇｏｂｏｕｒｎｅ  Ａ，  Ｌｅｅ  Ｙ，  Ｄｕｂｉｎ  Ｋ，  Ｓｏｃｃｉ  Ｎ，  Ｖｉａｌｅ  Ａ，  Ｐｅｒａｌｅｓ  Ｍ−Ａ，  Ｊｅｎｑ  Ｒ，  Ｂｒｉｎｋ  Ｍ，  Ｐａｍｅｒ  Ｅ．  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｏｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．  ２０１２；５５（７）：９０５−９１４．  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３６５７５２３、（２）Ｍｏｎｔａｓｓｉｅｒ  Ｅ，  Ａｌ−Ｇｈａｌｉｔｈ  ＧＡ，  Ｗａｒｄ  Ｔ，  Ｃｏｒｖｅｃ  Ｓ，  Ｇａｓｔｉｎｎｅ  Ｔ，  Ｐｏｔｅｌ  Ｇ，  Ｍｏｒｅａｕ  Ｐ，  ｄｅ  ｌａ  Ｃｏｃｈｅｔｉｅｒｅ  ＭＦ，  Ｂａｔａｒｄ  Ｅ，  Ｋｎｉｇｈｔｓ  Ｄ．  Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２０１６；８：４９、及び（３）広範囲にスクリーニングされた健康な６３人の便ドナーからの試料で１６Ｓ配列決定を実施。
【０３５２】
図１は、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベース内の全ＯＴＵにおける、健康なヒトの腸で検出されるＯＴＵ及び表５に含まれるＯＴＵの割合を示す円グラフである。ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベースには、配列決定された様々な細菌株からのおよそ１００，０００の特有な１６Ｓ配列に対応する配列データが含まれている。ワールド・ワイド・ウェブ（ｗｗｗ）で「ｇｒｅｅｎｇｅｎｅｓ．ｌｂｌ．ｇｏｖ」を参照のこと。図１は、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベースに見られる全ＯＴＵにおける、ヒトの腸で見られるＯＴＵ及び本発明に関するＯＴＵの割合を示す。図１に示すように、ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベース内の全ＯＴＵの９４．６％は健康なヒトの腸で見出されない。ＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベース内の全ＯＴＵの５．１％は健康なヒトの腸で見出される。表５に示すＯＴＵはＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓデータベース内の全ＯＴＵの０．３％である。
【０３５３】
実施例２  細菌混合物の開発
腸バリアの完全性を、例えば、抗がん療法を受ける前、受けている時、及び／又は受けた後に、保護、維持、及び／又は回復する共生細菌株の新規の混合物を含む製品候補が開発されている。
【０３５４】
細菌株が混合物に含まれ得、これは、例えば以前又は現在の抗がん療法によって引き起こされた腸内毒素性障害に苦しむ患者の糞便移植療法（ＦＭＴ）の成功のためにその便が使用されたドナーにおける前記細菌株の存在量に基づくものである。さらに、細菌株が混合物に含まれ得、これは前記細菌株の、多くのヒト細菌病原体を標的とする抗菌ペプチドの産生を調節するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化
する能力、機能的欠損を有する微生物群（例えば、病原菌が感染した及び／又はコロニー形成した患者の微生物群）の能力を補完して健康な個体に匹敵するレベルのＳＣＦＡを産生する能力、分泌物の産生を通じて病原性細菌を直接阻害する能力、粘膜治癒を可能にする能力、粘膜バリア機能を改善する能力、及び／又は炎症を軽減する能力、ＳＣＦＡの産生を強化すること、ＳＣＦＡの病原性細菌産生を根絶すること、粘膜バリア機能を改善する能力、欠損腸バリアを維持及び／又は修復するのを助ける能力、結腸上皮粘液の肥厚化を誘導する能力、ＩｇＡ産生の増加を誘導する能力、タイトジャンクションの完全性の改善を誘導する能力、及び／又は粘膜バリア機能の回復を促進する能力に基づくものである。
【０３５５】
特定の細菌株は、１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列同一性に基づいて混合物に含まれる。例えば、前記混合物は、表５又は表６で提示される操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約８０％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の細菌株を含む。例えば、前記混合物は、表５又は表６で提示される操作的分類単位（ＯＴＵ）のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の細菌株を含んでいてもよい。
【０３５６】
細菌株の特定の混合物は、実質的に完全な又は無選抜の糞便微生物叢調製物（例えば、単一のドナーから）であり、通常１人又は複数人以上の健康なヒトの糞便に見られる機能性微生物の完全な補完物を含む。かかる細菌株の混合物には、表５又は表６に提示された１又は複数の株、及び／又は表５又は表６に提示された細菌株のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の菌株が補充されていてもよい。
【０３５７】
他の細菌株の混合物は、１人の健康なヒトの糞便又は複数の健康なヒトドナーの糞便に見られる機能性微生物の「完全ではない補完物（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｔｈｅ  ｆｕｌｌ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）」を含む。これらの細菌混合物は、完全な補完物から少なくとも１種類の細菌株を省略するものである。かかる細菌株の混合物には、表５又は表６に提示された１又は複数の株、及び／又は表５又は表６に提示された細菌株のいずれか１つの１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列と少なくとも約９５％同一である１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列を有する１又は複数の株が補充されていてもよい。
【０３５８】
混合物中のいくつかの細菌株は、ヒトの糞便から（すなわち、適切で健康なドナーから）直接取得される。それらの菌株の一部は、その由来材料から単離又は純化されていてもよい。すなわち、最初に産生された際に関連付けられていた成分の少なくとも一部から（例えば、天然物（糞便から））分離されていてもよい。
【０３５９】
混合物中のいくつかの細菌株は、ヒトの糞便から間接的に得られ、及び／又はヒトの糞便から独立して（例えば、細菌細胞バンク又は実験用ストックから）取得される。
【０３６０】
実施例３  医薬組成物の製造
実施例１及び／又は実施例２で選択された菌株は、独立して培養され、投与前に混合されてもよい。培養株は、支持培地、例えば、３７℃及びｐＨ７で、１ｇ／Ｌシステイン・ＨＣｌで予め還元したＧＭＭ又はその他の動物性製品非含有培地で独立して増殖される。各菌株が十分なバイオマスに達した後、所望により１５％のグリセロールを添加して細胞バンク用に保存した後−８０°Ｃで１ｍｌのクライオチューブ内で凍結する。
【０３６１】
次に、各菌株を約１０１０ＣＦＵ／ｍＬの濃度まで培養し、接線流精密ろ過により２０倍に濃縮してもよい。使用済み培地は、２％ゼラチン、１００ｍＭトレハロース、及び１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液からなる保存培地又は他の適切な保存培地とダイアフィルトレーションにより交換する。懸濁液を凍結乾燥して粉末にし、滴定する。
【０３６２】
乾燥後、前記粉末を微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１０ｍｇの凍結乾燥粉末（１０８ 〜１０１１ 個の細菌）、１６０ｍｇの微結晶セルロース、７７．５ｍｇのゼラチン、及び２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む２５０ｍｇのゼラチンカプセルに製剤化する。
【０３６３】
実施例４  治療方法
腸内細菌叢異常を有する対象には、腸内細菌叢異常を治療するために本発明の細菌混合物を含む医薬組成物が投与される。
【０３６４】
抗がん治療薬の副作用及び／又は抗がん療法の副作用として腸内細菌叢異常を有する対象の場合、前記医薬組成物は副作用の軽減又は治療に役立つ。
【０３６５】
抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の副作用を経験した又は経験している対象の場合、前記医薬組成物は、抗がん治療薬及び／又は抗がん療法の有効性を高める。
【０３６６】
実施例５  予防方法
腸内細菌叢異常のリスクを有する対象には、腸内細菌叢異常を予防するために本発明の細菌混合物を含む医薬組成物が投与される。
【０３６７】
抗がん治療薬の副作用及び／又は抗がん療法の副作用として腸内細菌叢異常のリスクを有する対象の場合、前記医薬組成物は副作用起こす可能性を予防することに役立つ。
【０３６８】
均等物
本発明をその特定の実施形態に関連して説明したが、さらなる修正が可能であり、本出願は、本発明のあらゆる変形、使用、又は適応を網羅することを意図しており、一般に本発明の原理に従い、本開示からのかかる逸脱を含み、本発明が関係する技術分野内の既知又は慣例の範囲内であり、添付の特許請求の範囲内で前述及び以下の本質的特徴に適用できるものであることが理解されるであろう。
【０３６９】
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、通常の実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。かかる均等物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【０３７０】
参考文献
2020530494.tif 000023
【０３７１】
2020530494.tif 000024
【０３７２】
2020530494.tif 000025
【０３７３】
2020530494.tif 000026
【０３７４】
参照による組み込み
本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７５】
本明細書で検討される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書中の如何なるものも、本発明が先行発明のためにかかる刊行物に先行する権利を与えられないという承認として解釈されるべきではない。
【０３７６】
本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に組織化のためのものであり、いかなる方法でも開示を制限することを意図するものではない。個々のセクションの内容は、全てのセクションに等しく適用され得る。
【図１】
2020530494.tif 000027
【配列表】
2020530494000001.app
【国際調査報告】
2020530494.tif 000028
2020530494.tif 000029