(57)【要約】  本発明は、親水性相の存在下で自己乳化する脂質組成物に関し、該組成物は、組成物の総重量に対して、０．００１重量％〜２０重量％の少なくとも１種の活性物質；組成物の総重量に対して、５重量％〜６０重量％の油性相；第一界面活性剤；第２の界面活性剤を含み、第１の界面活性剤と第２の界面活性剤との比率は、０．５〜６であり、前記脂質組成物は、親水性相に分散後、絶対値として、１０ｍＶ〜１００ｍＶの電荷を有する粒子を形成する。本発明はまた、自己乳化型脂質組成物の調製方法、および医薬分野または栄養補助獣医学分野での前記自己乳化型脂質組成物の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性相の存在下における自己乳化型脂質組成物であって、
組成物の総重量に対して、０．００１重量％〜２０重量％の少なくとも１種の活性物質；
組成物の総重量に対して、５重量％〜６０重量％の油性相；
第１の界面活性剤；
第２の界面活性剤；
組成物の総重量に対して、０．５重量％〜２０重量％の少なくとも１種の、前記組成物中に可溶性のポリマーおよび／または前記組成物中に不溶性のイオン性ポリマー；
を含み、
前記組成物中の前記第１の界面活性剤と前記第２の界面活性剤との比率が０．５〜６であり；
前記親水性相中に分散後、絶対値として、１０ｍＶ〜１００ｍＶの電荷を有する粒子を形成する自己乳化型脂質組成物。
【請求項２】
前記活性物質が、抗感染症剤、例えば、抗生物質およびスルファミド；強心薬；抗寄生虫薬；殺虫剤；昆虫成長阻害物質；抗関節炎薬；ステロイド性または非ステロイド抗炎症剤；抗ヒスタミン剤；ホルモン、例えば、プロスタグランジン；栄養療法物質、例えば、消化管包帯剤および鎮静剤、抗潰瘍薬および置換細菌叢、止痢薬、肝臓保護薬、鎮痙薬、下剤、腸内殺菌薬；呼吸療法物質、例えば、呼吸蘇生薬、鎮咳薬、気管支拡張剤、粘液溶解剤、および呼吸器防腐剤；神経系に作用する物質、例えば、鎮痛剤、鎮静剤およびトランキライザー；多量栄養素、微量栄養素および痕跡栄養素；ビタミン；植物または動物器官抽出物；およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項３】
前記第１の界面活性剤および前記第２の界面活性剤が、
アニオン性界面活性剤、例えば、アルキルサルフェート、アルキルエーテルサルフェート、アミドアルキルエーテルサルフェート、アリールアルキルポリエーテルサルフェート、モノグリセリドサルフェート、アルキルスルホネート、アミドアルキルスルホネート、アリールアルキルスルホネート、アルファオレフィンスルホネート、パラフィンスルホネート、アルキルスルホサクシネート、エーテルアルキルスルホサクシネート、アミドアルキルスルホスクシネート、アルキルスルホアセテート、アシルサルコシネート、アシルグルタメート、アルキルスルホスクシネート、アシルチオネート、Ｎ−アシルラウレート、アルキルモノエステル塩およびポリカルボン酸ポリグリコシデ酸、アシルラクチレート、Ｄ−ガラクトシドウロン酸塩、カルボン酸アルキルエーテル酸塩、カルボン酸アルキルアリールエーテル酸塩、カルボン酸アルキルエーテルアミド酸塩；
カチオン性界面活性剤、例えば、アミンエトキシレート、例えば、ビス（２−ヒドロキシルエチル）ココアルキルアミン、ビス（２−ヒドロキシルエチル）ソイヤアルキルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５）ソイヤアルキルアミン；アミン塩、例えば、リシノールアミドプロピルジメチルアミンラクテート；タンパク質誘導体、例えば、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ラウリルジメチルアミノ）プロピル］加水分解コラーゲンクロリド；四級アンモニウム塩、例えば、ジヒドロ−４，５メチル−１  タローアルキルノル−２  （タローアミドエチル−２）−１、２−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル］ビス（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アンモニウムメチルスルフェート、ジオレエート（エステル）、ラウリルメチルグルセス−１０  ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ポリグリコールエーテル（１５ＥＯ）ココアンモニウムメトスルフェート；
非イオン性界面活性剤、例えば、硬化ヒマシ油ポリエーテルおよびエチレンオキシド、例えば、水素添加ポリエチレン−４０  ヒマシ油、水素添加ポリエチレン−６０ヒマシ油；脂肪酸およびソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチル化脂肪酸およびソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；脂肪酸およびポリエチレングリコールエステル、例えば、ＰＥＧ−２０  ステアレート、ＰＥＧ−３２  ステアレート；脂肪酸およびポリオキシルグリセリドエステル、例えば、カプリロカプロイルポリオキシル−８  グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２  グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２  グリセリド；ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセリル−３  オレエート、ポリグリセリル−６  ジオレエート、およびポリグリセリル−６  イソステアレートから選択されることを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項４】
油性相が、植物系油、例えば、パーム油、ひまわり油、菜種油、ヒマシ油、ピーナッツオイル、およびトウモロコシ油；８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸を含み、１〜１２個の炭素原子を含む飽和または不飽和脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、イソセチルパルミテート、イソセチルステアレート、イソステアリルイソステアレート；脂肪アルコールエーテル、例えば、ジステアリルエーテル；トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドおよびそれらの混合物およびそれらの混合物、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート；モノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物で、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸およびポリエチレングリコールジエステルを含むもの；８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸とプロピレングリコールとを含む飽和または不飽和脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、およびプロピレングリコールジオレエートから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項５】
ポリマーが、陰イオンポリマー、例えば、デンプンのアニオン性誘導体、例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ナトリウムデンプンオクテニルスクシネート、セルロースのアニオン性誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートコポリマー；陽イオンポリマー、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートのコポリマー、ビニルピロリドンおよび置換四級化ビニルピロリドンのコポリマー、ブチルアクリレートクロリド／エチルトリモニウム／スチレンのコポリマー、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム）クロリド、アクリルアミドおよびジアリルジメチルアンモニウムクロリドのコポリマー、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、改質キサンタンガム、キトサンおよびこれらの誘導体およびこれらの誘導体；
非イオン性ポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテルから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項６】
前記組成物に可溶性のポリマーおよび／または前記組成物に不溶性のイオン性ポリマーが、組成物の総重量の１重量％〜１５重量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項７】
親水性溶媒、防腐剤、甘味剤および矯味剤から選択される少なくとも１種の添加物も同様に含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項８】
前記添加剤が組成物の総重量に対して０．０１重量％〜３０重量％であることを特徴とする、請求項７に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項９】
活性物質を用意するステップ；
油性相を用意するステップ；
第１の界面活性剤を用意するステップ；
組成物中に可溶性のポリマーおよび／または組成物中に不溶性のイオン性ポリマーを用意するステップ；
第２の界面活性剤を用意するステップ；その後、
前記活性物質、前記油性相、前記第１および第２の界面活性剤、ならびに可溶性ポリマーおよび／または不溶性のイオン性ポリマーを、加熱して、または加熱なしで、撹拌下で混合するステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項１０】
前記種々の化合物を混合するステップの前に、
前記自己乳化型脂質組成物の化合物および前記親水性相を含む三成分系相図を描くステップ；
前記三成分系相図に基づいて、前記自己乳化型脂質組成物の各種化合物の比率を選択するステップ；その後、
加熱して、または加熱なしで、前記自己乳化型脂質組成物の各種化合物を撹拌下で混合することにより、前記自己乳化型脂質組成物を調製するステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記親水性相中での分散後、動物の医薬処置および／または皮膚科学的処置における薬物として使用するために、帯電粒子を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項１２】
前記親水性相中での前記組成物の分散後、動物の栄養補助処置のために、帯電粒子を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物の使用。
【請求項１３】
前記親水性相中での前記組成物の分散後、植物の処置のために、帯電粒子を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物の使用。
【請求項１４】
前記親水性相中での分散後、疾患の処置における動物の皮膚、外皮または付属肢への局所投与のための薬物として使用するために、正に帯電した粒子を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項１５】
前記親水性相中での分散後、動物の医薬処置の経口投与のための薬物として使用するために、負に帯電した粒子を形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【請求項１６】
前記親水性相中での分散後、動物の栄養補助処置における経口投与のために、負に帯電した粒子を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の自己乳化型脂質組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、治療用途または栄養補助用途向けの、自己乳化型脂質組成物に関する。これらの組成物は、動物および／または植物の処置向けである。より具体的には、本発明は、親水性相の存在下における自己乳化型脂質組成物に関し、この組成物は、前記親水性相中に分散後に帯電粒子を有する。本発明はまた、前記組成物を調製する工程、ならびに前記組成物から得られたエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物または栄養補助食品の活性物質の動物への投与にとって、経口および局所経路が好ましい経路である。それにもかかわらず、これらの活性物質は、親水性相中では、低い水溶性であるか、または、このような相中では、一般的に、不溶性ですらあることが極めて多い。場合によっては、親水性相の存在下では、それらはある種の不安定性を有する場合さえある。これらのことが、科学者が、活性物質の動物への投与を容易にし、最適化するために種々の工程および手段を開発してきた理由である。
【０００３】
文献仏国特許出願公開第２７６１９１２号明細書（特許文献１）は、生体表面または不活性表面への活性物質を付着させる工程を記載し、該工程は、水−界面活性剤系媒体または極性界面活性剤系溶媒中の多層マイクロカプセルを組み込んでいる。これらの多層小胞は、カチオン性界面活性剤または陽イオンポリマーの使用のために、正に帯電している。したがって、これらは生体表面または不活性表面にある程度の付着性を有する。
【０００４】
文献仏国特許出願公開第２７６１９９６号明細書（特許文献２）は、マイクロまたはナノ粒子ベクター中の少なくとも１種の陽イオンポリマー、および少なくとも１種の活性物質を含む組成物を記載している。前記文献によると、マイクロまたはナノ粒子ベクター、陽イオンポリマーの選択、およびこれらの内の２種の特定の会合により、組成物の活性を調節することが可能になる。本組成物はその後、水相中に分散され、長時間の処置を可能とする。これらのマイクロまたはナノ粒子ベクターはエマルションではないという点に留意すべきである。これらのベクターの製造は複雑である。前記先行技術で開示の組成物は、自己乳化型脂質組成物の分野に属するものではない。
【０００５】
文献仏国特許出願公開第２７９０４０４号明細書（特許文献３）は、水系環境の処理もしくは維持、または水系環境中に含まれる１種または複数の標的の処理または維持のための組成物を記載している。これらの組成物は、少なくとも１種のマイクロまたはナノ粒子ベクター中に含まれた少なくとも１種の活性な分子を含む。これらのベクターはまた、陽イオンポリマーも含有する。これらの組成物は、処置される環境中でこれらの組成物に浸漬することにより使用される。目的とする標的に応じて、組成物は、より高い、またはより低い密度を有する。例えば、水より高い密度を有する組成物は、水系環境の床面を処理することが可能となるであろう。例えば、水と同じ程度の密度を有する組成物は、生物、例えば、水系環境中で移動する魚を、浸漬により処置することが可能となるであろう。
【０００６】
さらに、活性物質を含有する自己乳化型脂質配合物から得られたエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションを組み込むために多数の研究が行われてきた。これらの自己乳化型脂質配合物はまた、自己乳化型脂質配合物を略してＳＥＬＦとも呼ばれる。
【０００７】
これらのＳＥＬＦ配合物により、油性ビークル、界面活性剤または共溶媒などの一連の機能的脂質賦形剤を統合できる。これらが単独でまたは活性物質と共に使用される場合、それらの特定の組成に起因して、これらの賦形剤は水溶液と接触しているエマルションを形成できる。通常、これらの賦形剤は、活性物質の最大の溶解度を提供できる共溶性の賦形剤を特定することによる、特定の賦形剤−活性物質系の選択により選択される。
【０００８】
ＳＥＬＦ配合物は、広範にわたって研究され、種々の用途、特にヒトおよび獣医薬学または化粧用途で使用されてきた。
【０００９】
例えば、ＳＥＬＦ配合物は、飲料水をビークルとして用いて、経口経路を介して、動物の処置に使用されてきた。実際には、活性な分子の動物の飲料水中への導入には、通常、水循環回路中に注入ポンプにより分散された濃縮水溶液の使用が必要である。文献仏国特許出願公開第２９２５８５５号明細書（特許文献４）は、水中溶解限度より大きい含量の、水性希釈可能な、活性分子フロルフェニコールを含む自己乳化型液体配合物を提案している。前記文献により提供される溶液は、完全に安定ではない。理由は、どの使用の場合でも、水相での希釈により、少なくとも２４時間安定ではないエマルションを生ずるためである。この不安定性は、親水性相における自己乳化型液体配合物中である種の不均一性をもたらす。６時間後に相変化が観察され、動物に対する活性分子の不十分な分布に繋がり、分配回路の様々な構成要素の閉塞が引き起こされる。
【００１０】
別の例では、ＳＥＬＦ配合物は、局所投与による動物または植物の処置に使用されてきた。この場合、エマルションは生体表面、例えば、動物の皮膚もしくは外皮、または植物の葉もしくは角質に適用される。これらのエマルションはまた、いわゆる不活性表面、例えば、天然または人工繊維に、または織物などの繊維系製品に適用できる。特に、文献米国特許第５９６８９９０号明細書（特許文献５）および米国特許第６２５５３５０号明細書（特許文献６）は、水中に分散させることによりマイクロエマルションを形成できる配合物を提案している。これらのマイクロエマルションは、非イオン性界面活性剤を用いて調製される。得られた分散液に浸漬することにより、蒸発、注入または使用して、生体表面上に、あるいは前記文献で開示されているいくつかの実施形態では、不活性表面上に、有効成分を堆積させる。しかし、水中に分散した疎水性の液滴中に保持されたこれらの有効成分は、上述の表面に付着することなく、堆積される。したがって、水性ビークルは、前記有効成分の一部を保持し、これは、最終的に失われ、環境を汚染する。降雨の条件下で標的表面上に堆積が実施される場合、またはこのような堆積の直後に雨が降る場合は、有効成分が洗い流される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】仏国特許出願公開第２７６１９１２号明細書
【特許文献２】仏国特許出願公開第２７６１８８６号明細書
【特許文献３】仏国特許出願公開第２７９０４０４号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２９２５８５５号明細書
【特許文献５】米国特許第５９６８９９０号明細書
【特許文献６】米国特許第６２５５３５０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記先行技術を考慮した場合、本発明により解決すべき１つの課題は、親水性相の存在下で、活性物質を含み、先行技術における上述の既知の問題を克服可能とする自己乳化型脂質組成物の製造に関する課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この示した問題に対する本発明により提案された解決策は、その第一の目的として、親水性相の存在下で：
組成物の総重量に対して、０．００１重量％〜２０重量％の少なくとも１種の活性物質；
組成物の総重量に対して、５重量％〜６０重量％の油性相；
第１の界面活性剤；
第２の界面活性剤；
組成物の総重量に対して、０．５重量％〜２０重量％の少なくとも１種の、組成物中に可溶性のポリマーおよび／または組成物中に不溶性のイオン性ポリマー；
を含み、
該組成物中の第１の界面活性剤と第２の界面活性剤との比率が０．５〜６であり；
これにより、前記脂質組成物は、親水性相中に分散後、絶対値として、１０ｍＶ〜１００ｍＶの電荷を有する粒子を形成する自己乳化型脂質組成物を有する。
【００１４】
特に、これらの自己乳化型脂質組成物は、親水性相中に分散されると、獣医学医薬品もしくは栄養補助食品処置または植物の処置の投与を最適化可能とする。それらはまた、親水性相中に分散されると、飲料水配水ネットワーク中の閉塞現象、ならびに活性物質の損失による汚染現象を本質的に制限することを可能とする。
【００１５】
本発明は、第２の目的として、自己乳化型脂質組成物を調製する方法を有し、該方法は：
活性物質を用意するステップ；
油性相を用意するステップ；
第１の界面活性剤を用意するステップ；
組成物中に可溶性のポリマーおよび／または組成物中に不溶性のイオン性ポリマーを用意するステップ；
第２の界面活性剤を用意するステップ；次に、活性物質、油性相、第１および第２の界面活性剤、ならびに可溶性ポリマーおよび／または不溶性のイオン性ポリマーを、加熱して、または加熱なしで、撹拌下で混合するステップを含む。
【００１６】
本発明は、第３の目的として、親水性相中での前記組成物の分散後、帯電粒子を形成し、動物の医薬処置および／または皮膚科学的処置における薬物として使用するための、上記で定義の自己乳化型脂質組成物を有する。
【００１７】
本発明は、第４の目的として、親水性相中での前記組成物の分散後、正に帯電した粒子を形成し、疾患の処置における動物の皮膚、外皮または付属肢への局所投与のための薬物として使用するための、上記で定義の自己乳化型脂質組成物を有する。
【００１８】
本発明は、第５の目的として、親水性相中での前記組成物の分散後、負に帯電した粒子を形成し、動物の薬物処置の経口投与のための薬物として使用するための、上記で定義の自己乳化型脂質組成物を有する。
【００１９】
本発明は、第６の目的として、動物の栄養補助処置のために親水性相中での前記組成物の分散後、帯電粒子を形成する、上記で定義の自己乳化型脂質組成物を有する。
【００２０】
本発明は、第７の目的として、植物の処置のために親水性相中での前記組成物の分散後、帯電粒子を形成する、上記で定義の自己乳化型脂質組成物を有する。
【００２１】
本発明は、第８の目的として、動物の栄養補助処置での経口投与のために、親水性相中での分散後、負に帯電した粒子を形成する、上記で定義の自己乳化型脂質組成物を有する。
【００２２】
好都合にも、活性物質は次記から選択される：抗感染症剤、例えば、抗生物質およびスルファミド；強心薬；抗寄生虫薬；殺虫剤；昆虫成長阻害物質；抗関節炎薬；ステロイド性または非ステロイド抗炎症剤；抗ヒスタミン剤；ホルモン、例えば、プロスタグランジン；栄養療法物質、例えば、消化管包帯剤および鎮静剤、抗潰瘍薬および置換細菌叢、止痢薬、肝臓保護薬、鎮痙薬、下剤、腸内殺菌薬；呼吸療法物質、例えば、呼吸蘇生薬、鎮咳薬、気管支拡張剤、粘液溶解剤、および呼吸器防腐剤；神経系に作用する物質、例えば、鎮痛剤、鎮静剤およびトランキライザー；多量栄養素、微量栄養素および痕跡栄養素；ビタミン；植物または動物器官抽出物；およびそれらの混合物；−第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、次記から選択される：アニオン性界面活性剤、例えば、アルキルサルフェート、アルキルエーテルサルフェート、アミドアルキルエーテルサルフェート、アリールアルキルポリエーテルサルフェート、モノグリセリドサルフェート、アルキルスルホネート、アミドアルキルスルホネート、アリールアルキルスルホネート、アルファオレフィンスルホネート、パラフィンスルホネート、アルキルスルホサクシネート、エーテルアルキルスルホサクシネート、アミドアルキルスルホスクシネート、アルキルスルホアセテート、アシルサルコシネート、アシルグルタメート、アルキルスルホスクシネート、アシルチオネート、Ｎ−アシルラウレート、アルキルモノエステル塩およびポリカルボン酸ポリグリコシデ酸、アシルラクチレート、Ｄ−ガラクトシドウロン酸塩、カルボン酸アルキルエーテル酸塩、カルボン酸アルキルアリールエーテル酸塩、カルボン酸アルキルエーテルアミド酸塩；カチオン性界面活性剤、例えば、アミンエトキシレート、例えば、ビス（２−ヒドロキシルエチル）ココアルキルアミン、ビス（２−ヒドロキシルエチル）ソイヤアルキルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５）ソイヤアルキルアミン；アミン塩、例えば、リシノールアミドプロピルジメチルアミンラクテート；タンパク質誘導体、例えば、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ラウリルジメチルアミノ）プロピル］加水分解コラーゲンクロリド；四級アンモニウム塩、例えば、ジヒドロ−４，５メチル−１タローアルキルノル−２（タローアミドエチル−２）−１、２−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル］ビス（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アンモニウムメチルスルフェート、ジオレエート（エステル）、ラウリルメチルグルセス−１０  ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ポリグリコールエーテル（１５ＥＯ）ココアンモニウムメトスルフェート；非イオン性界面活性剤、例えば、硬化ヒマシ油ポリエーテルおよびエチレンオキシド、例えば、水素添加ポリエチレン−４０  ヒマシ油、水素添加ポリエチレン−６０  ヒマシ油；脂肪酸およびソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチル化脂肪酸およびソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；脂肪酸およびポリエチレングリコールエステル、例えば、ＰＥＧ−２０  ステアレート、ＰＥＧ−３２  ステアレート；脂肪酸およびポリオキシルグリセリドエステル、例えば、カプリロカプロイルポリオキシル−８  グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２  グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２  グリセリド；ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセリル−３  オレエート、ポリグリセリル−６  ジオレエート、ポリグリセリル−６  イソステアレート；−油性相は次記から選択される：植物系油、例えば、パーム油、ひまわり油、菜種油、ヒマシ油、ピーナッツオイル、トウモロコシ油；８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸を含み、１〜１２個の炭素原子を含む飽和または不飽和脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、イソセチルパルミテート、イソセチルステアレート、イソステアリルイソステアレート；脂肪アルコールエーテル、例えば、ジステアリルエーテル；トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドおよびそれらの混合物およびそれらの混合物、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート；モノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物で、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸およびポリエチレングリコールジエステルを含むもの；−ポリマーは次記から選択される：陰イオンポリマー、例えば、デンプンのアニオン性誘導体、例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ナトリウムデンプンオクテニルスクシネート、セルロースのアニオン性誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートコポリマー；陽イオンポリマー、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートのコポリマー、ビニルピロリドンおよび置換四級化ビニルピロリドンのコポリマー、ブチルアクリレートクロリド／エチルトリモニウム／スチレンのコポリマー、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム）クロリド、アクリルアミドおよびジアリルジメチルアンモニウムクロリドのコポリマー、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、改質キサンタンガム、キトサンおよびこれらの誘導体およびこれらの誘導体；非イオン性ポリマー、例えば、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；−組成物に可溶性のポリマーおよび／または組成物に不溶性のイオン性ポリマーは、組成物の総重量の１重量％〜１５重量％である；−自己乳化型脂質組成物はまた、親水性の溶媒、防腐剤、甘味剤および矯味剤から選択される少なくとも１種の添加物を含む；および−添加剤は、組成物の総重量に対して、０．０１重量％〜３０重量％である；−自己乳化型脂質組成物の調製方法は、種々の化合物の混合の前に、次のステップも含む；自己乳化型脂質組成物および親水性相の化��物を含む三成分系相図が描かれるステップ；その後、前記三成分系相図に基づいて、自己乳化型脂質組成物の各種化合物の比率が選択されるステップ；次に、加熱して、または加熱なしで、自己乳化型脂質組成物が、撹拌下で自己乳化型脂質組成物の各種化合物を混合することにより調製されるステップ。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、次の非限定的記載を読むことにより、より良く理解されるであろう。
【００２４】
本発明は、親水性相中に分散することにより帯電粒子を形成する、自己乳化型脂質組成物に関する。
【００２５】
これらの組成物は、少なくとも１種の活性物質、少なくとも１種の油性相、少なくとも１種の第１の界面活性剤および少なくとも１種の第２の界面活性剤を含む。
【００２６】
用語の「活性物質」は、治療効果または生物活性を有する医薬または栄養補助物質を意味する。
【００２７】
活性物質（単一または複数）は、本発明による組成物中に、前記組成物の総量に対し、０．００１重量％〜２０重量％、好都合には、前記組成物の総重量に対して、２重量％〜１６重量％、より好都合には、前記組成物の総重量に対して、４重量％〜１２重量％の量で存在する。
【００２８】
好都合にも、活性物質は次記から選択される：抗感染症剤、例えば、抗生物質およびスルファミド；強心薬；抗寄生虫薬；殺虫剤；昆虫成長阻害物質；抗関節炎薬；ステロイド性または非ステロイド抗炎症剤；抗ヒスタミン剤；ホルモン、例えば、プロスタグランジン；栄養療法物質、例えば、消化管包帯剤および鎮静剤、抗潰瘍薬および置換細菌叢、止痢薬、肝臓保護薬、鎮痙薬、下剤、腸内殺菌薬；呼吸療法物質、例えば、呼吸蘇生薬、鎮咳薬、気管支拡張剤、粘液溶解剤、および呼吸器防腐剤；神経系に作用する物質、例えば、鎮痛剤、鎮静剤およびトランキライザー；多量栄養素、微量栄養素および痕跡栄養素；ビタミン；植物または動物器官抽出物；およびこれらの混合物。
【００２９】
好ましい実施形態では、活性物質は、抗生物質、例えば、フロルフェニコール、チアムリン、バルネムリン、およびビコザマイシンから選択される。別の実施形態では、活性物質は、抗寄生虫薬、例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、エマメクチンおよびベンゾエートなどのその誘導体、ピランテルおよびパモエートなどのその誘導体、プラジカンテル、ベンゾイミダゾール、その塩およびその誘導体から選択される。有利な実施形態では、活性物質は、ファンプロニル、フィプロニル、シペルメトリン、デルタメトリン、テフルベンズロン、ジフルベンズロン、アザメチホス、およびピリプロキシフェンなどの殺虫剤から選択される。
【００３０】
好ましくは、栄養補助活性物質は、植物または動物の器官抽出物から選択されるこれらの植物または動物の器官抽出物は、好都合にも、それらの抗感染症、抗菌、抗真菌、止痢、肝保護、鎮痙、下剤、または腸内防腐作用により選択される。別の実施形態では、これらの植物または動物の器官抽出物は、呼吸器疾患、例えば、咳、気管支拡張、粘液溶解、および呼吸器防腐に対する作用により選択される。別の実施形態では、栄養補助活性物質は、鎮痛剤、鎮静剤、トランキライザー、抗関節炎薬、殺虫剤、抗寄生虫薬、抗潰瘍薬、および抗ストレス薬から選択される。好都合にも、置換細菌叢；多量栄養素、微量栄養素および痕跡栄養素；ビタミン；およびそれらの混合物も、栄養補助活性物質として使用される。
【００３１】
本発明の自己乳化型脂質組成物は油性相も含む。
【００３２】
油性相は、本発明による組成物中に、前記組成物の総量に対し、５重量％〜６０重量％、好都合には、前記組成物の総重量に対して、７重量％〜３０重量％、より好都合には、前記組成物の総重量に対して、１０重量％〜２５重量％の量で存在する。
【００３３】
本発明の組成物中で、油性相は医薬品、皮膚科学的または栄養補助用途によく使われる油性化合物である。
【００３４】
好都合にも、油性相は次記から選択される：植物系油、例えば、パーム油、ひまわり油、菜種油、ヒマシ油、ピーナッツオイル、およびトウモロコシ油；８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸を含み、１〜１２個の炭素原子を含む飽和または不飽和脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、イソセチルパルミテート、イソセチルステアレート、イソステアリルイソステアレート；脂肪アルコールエーテル、例えば、ジステアリルエーテル；トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドおよびそれらの混合物およびそれらの混合物、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート；モノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物で、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸およびポリエチレングリコールジエステルを含むもの；８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸とプロピレングリコールとを含む飽和または不飽和脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、およびプロピレングリコールジオレエート。
【００３５】
本発明による脂質および自己乳化型組成物は、第一界面活性剤および第２の界面活性剤を含む。
【００３６】
第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、好都合にも、次記から選択される：
アニオン性界面活性剤、例えば、アルキルサルフェート、アルキルエーテルサルフェート、アミドアルキルエーテルサルフェート、アリールアルキルポリエーテルサルフェート、モノグリセリドサルフェート、アルキルスルホネート、アミドアルキルスルホネート、アリールアルキルスルホネート、アルファオレフィンスルホネート、パラフィンスルホネート、アルキルスルホサクシネート、エーテルアルキルスルホサクシネート、アミドアルキルスルホスクシネート、アルキルスルホアセテート、アシルサルコシネート、アシルグルタメート、アルキルスルホスクシネート、アシルチオネート、Ｎ−アシルラウレート、アルキルモノエステル塩およびポリカルボン酸ポリグリコシデ酸、アシルラクチレート、Ｄ−ガラクトシドウロン酸塩、カルボン酸アルキルエーテル酸塩、カルボン酸アルキルアリールエーテル酸塩、カルボン酸アルキルエーテルアミド酸塩；
カチオン性界面活性剤、例えば、アミンエトキシレート、例えば、ビス（２−ヒドロキシルエチル）ココアルキルアミン、ビス（２−ヒドロキシルエチル）ソイヤアルキルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５）ソイヤアルキルアミン；アミン塩、例えば、リシノールアミドプロピルジメチルアミンラクテート；タンパク質誘導体、例えば、Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ラウリルジメチルアミノ）プロピル］加水分解コラーゲンクロリド；四級アンモニウム塩、例えば、ジヒドロ−４，５メチル−１タローアルキルノル−２（タローアミドエチル−２）−１、２−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル］ビス（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アンモニウムメチルスルフェート、ジオレエート（エステル）、ラウリルメチルグルセス−１０  ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ポリグリコールエーテル（１５ＥＯ）ココアンモニウムメトスルフェート；
非イオン性界面活性剤、例えば、硬化ヒマシ油ポリエーテルおよびエチレンオキシド、例えば、水素添加ポリエチレン−４０  ヒマシ油、水素添加ポリエチレン−６０ヒマシ油；脂肪酸およびソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチル化脂肪酸およびソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；脂肪酸およびポリエチレングリコールエステル、例えば、ＰＥＧ−２０  ステアレート、ＰＥＧ−３２  ステアレート；脂肪酸およびポリオキシルグリセリドエステル、例えば、カプリロカプロイルポリオキシル−８  グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２  グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２  グリセリド；ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセリル−３  オレエート、ポリグリセリル−６  ジオレエート、ポリグリセリル−６  イソステアレート。
【００３７】
一実施形態では、第１の界面活性剤は水溶性である。
【００３８】
別の実施形態では、第２の界面活性剤は非水溶性である。
【００３９】
第１の界面活性剤と第２の界面活性剤との比率は０．５〜６であり、この比率は、好ましくは１〜４である。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明による自己乳化型脂質組成物はまた、少なくとも１種のポリマーも含む。
【００４１】
好都合にも、ポリマーは、組成物の総量に対し、０．５重量％〜２０重量％、好ましくは、組成物の総重量に対して、１重量％〜１５重量％、さらにより好ましくは、組成物の総重量に対して、２．５重量％〜１５重量％の量で存在する。
【００４２】
本発明によるポリマーは、好ましくは、次記から選択される：
陰イオンポリマー、例えば、デンプンのアニオン性誘導体、例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ナトリウムデンプンオクテニルスクシネート、セルロースのアニオン性誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートコポリマー；陽イオンポリマー、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートのコポリマー、ビニルピロリドンおよび置換四級化ビニルピロリドンのコポリマー、ブチルアクリレートクロリド／エチルトリモニウム／スチレンのコポリマー、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム）クロリド、アクリルアミドおよびジアリルジメチルアンモニウムクロリドのコポリマー、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、改質キサンタンガム、キトサンおよびこれらの誘導体およびこれらの誘導体；
非イオン性ポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル。
【００４３】
好都合にも、コポリマーは、前記組成物中に可溶性である。用語の「可溶性ポリマー」は、そのポリマーが、組成物に可溶性のポリマーを含む必要があり、したがって、これは、親水性相中への本発明による組成物の分散中に粒子内に位置することを意味する。
【００４４】
別の実施形態では、ポリマーは前記組成物に不溶性である。用語の「不溶性ポリマー」は、そのポリマーが、組成物に不溶性のポリマーを含む必要があり、したがって、これは、親水性相中で、一方では、組成物中で懸濁状態であり、他方では、親水性相と接触している水和したネットワークを形成する、すなわち、本発明による組成物の分散液中に、帯電粒子のまわりにゲルを形成することを意味する。好都合にも、不溶性のポリマーは、イオン性である。
【００４５】
別の実施形態では、組成物は、２種のポリマーの組み合わせを含み、１種は自己乳化型脂質組成物中に可溶性であり、もう１種は前記組成物中に不溶性である。
【００４６】
本発明による自己乳化型脂質組成物は、親水性相に分散後、絶対値として、１０ｍＶ〜１００ｍＶ、好都合には、１０ｍＶ〜８５ｍＶ、さらにより好都合には、１０ｍＶ〜７５ｍＶの電荷を有する帯電粒子を形成する。
【００４７】
本発明による組成物は、親水性相中で帯電粒子の分散をもたらす。したがって、当業者は、確実に、組成物の少なくとも１種の化合物が電荷を保持させ、これが、粒子上に目的の電荷を付与するのに十分であるようにする。
【００４８】
好都合にも、第１の界面活性剤により、または第２の界面活性剤により、電荷が保持される。
【００４９】
好ましい実施形態では、電荷は、ポリマー（単一または複数）により保持される。別の好ましい実施形態では、電荷は、可溶性ポリマーまたは不溶性ポリマーにより保持される。
【００５０】
本発明による自己乳化型脂質組成物はまた、少なくとも１種の添加物を含んでもよい。好都合にも、添加物（単一または複数）は、組成物の総量に対し、０．０１重量％〜３０重量％、好ましくは、組成物の総重量に対して、０．３重量％〜２０重量％の量で存在する。
【００５１】
添加物（単一または複数）は、好都合にも、親水性溶媒、防腐剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、および矯味剤から選択される。
【００５２】
用語の「親水性溶媒」は、その溶媒が完全に水溶性溶媒である必要があることを意味する。本発明による親水性溶媒は、好ましくは、次記から選択される：アルコール、エタノール、イソプロパノール、ポリオール、グリセロール、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００などのポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ピロリジン−２−オン、Ｎ−メチルピロリドン、ピロリジン−２−オンのＮ−置換誘導体、およびジメチルアセトアミドなどのグリコールエーテル。
【００５３】
好都合にも、親水性溶媒は、活性物質を可溶化するために、本発明による組成物に添加し得る。
【００５４】
本発明による防腐剤は、好都合にも、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸および没食子酸プロピルなどのこの誘導体およびこれらの混合物から選択される。
【００５５】
本発明によるｐＨ調節剤は、好都合にもクエン酸およびδ−グルコノラクトンから選択される。
【００５６】
製剤の成分の比率の選択は、当業者にはよく知られた技術、油性相／第１の界面活性剤の比率：第２の界面活性剤／水、により確立された、疑似三成分系相図を用いて行われる。この相図は、エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルション水中油型相が存在するための少なくとも１つの領域を有する。組成物の成分の濃度は、親水性相中での単純な希釈により、前記エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルション領域に到達可能であるように選択される。
【００５７】
換言すれば、前記相図は、自己乳化型脂質組成物のそれぞれの構成成分の比率の最適な選択を可能とする。したがって、この本発明による組成物の成分の比率の最適選択は、当業者がエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションを生成することを可能とする。
【００５８】
用語の「エマルション」は、２種の不混和性液体の混合物を意味する。エマルションは、より具体的には、例えば、水中油型乳剤などの、親油性のまたは疎水性の液体の液滴の別の親水性液体中への分散に関し、これは、自己乳化型脂質組成物に関連する、より長いまたは短い時間にわたり安定であるシステムに繋がる。エマルションは通常、白色の外観を有する。液滴直径が２００ｎｍより小さい場合、このシステムはマイクロエマルションと言われる。液滴直径が１００ｎｍより小さい場合、このシステムはナノエマルションと言われる。マイクロエマルションおよびナノエマルションは、透過性で、熱力学的に安定なシステムである。
【００５９】
本発明による自己乳化型脂質組成物は、溶液の形でまたは前記組成物中で不溶性ポリマーが使用される場合には懸濁液の形で存在する。それが溶液であっても、懸濁液であっても、単純な手動撹拌により自動エマルションが形成されるように、液体自己乳化型脂質組成物を得るのが望ましい。組成物の流動度および使われる撹拌システムは、親水性相中の前記組成物の分散ならびに得られる粒子の大きさに影響を与える。
【００６０】
使用目的に応じて、当業者は、エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションを形成するために、加える剪断力に従って、すなわち、使われる手動または機械的な撹拌に従って、粒径を選択し得る。
【００６１】
一実施形態では、自己乳化型脂質組成物はゲルの形態である。この場合、親水性相を分散してエマルションを得るために、大きな剪断力が加えられる。
【００６２】
別の実施形態では、自己乳化型脂質組成物は、噴霧可能な組成物の形態であり、「噴霧剤」とも呼ばれる。組成物を親水性相中に単純に噴霧することにより、前記組成物を分散させて、エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションを得ることが可能になる。
【００６３】
別の実施形態では、自己乳化型脂質組成物の親水性相中への分散は、自然に噴霧でき、「噴霧剤」とも呼ばれる、エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションをもたらす。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明による親水性相は、基本的に、真水または海水からなる。
【００６５】
本発明は、自己乳化型脂質組成物を調製する方法に関する。この方法は、次のステップを含む：
活性物質を用意するステップ；
油性相を用意するステップ；
第１の界面活性剤を用意するステップ；
組成物中に可溶性のポリマーおよび／または組成物中に不溶性のイオン性ポリマーを用意するステップ；
第２の界面活性剤を用意するステップ；次いで、
活性物質、油性相、第１および第２の界面活性剤、ならびに可溶性ポリマーおよび／または不溶性のイオン性ポリマーを、加熱して、または加熱なしで、撹拌下で混合するステップ。
【００６６】
本発明による自己乳化型脂質組成物を調整する方法は、好都合にも、次のステップを含む：
自己乳化型脂質組成物の化合物および親水性相を含む三成分系相図を描くステップ；次に、
前記三成分系相図に基づいて、自己乳化型脂質組成物の化合物の比率を選択するステップ；さらに
加熱して、または加熱なしで、自己乳化型脂質組成物の各種化合物を撹拌下で混合することにより、自己乳化型脂質組成物を調製するステップ。
【００６７】
前記組成物を調製する方法の好ましい実施形態では、熱的加熱が必要な場合がある。この場合、適用される熱的加熱は、３０℃〜５０℃、好都合には、３５℃〜４５℃である。熱的加熱が使われる場合、好都合にも、活性物質を急速に可溶化可能とし、より具体的には、本発明による組成物の界面活性剤を流動化可能とする。
【００６８】
三成分系相図は、当業者庭よく知られた技術により確立される。
【００６９】
好都合にも、この調製法は、マイクロエマルションまたはナノエマルションの調製に適用される。
【００７０】
本発明はまた、次のステップを含むエマルションの調製方法に関する：
上記で定義の自己乳化型脂質組成物を用意するステップ；
親水性相を用意するステップ；および
前記自己乳化型脂質組成物を前記親水性相に添加するステップ。
【００７１】
本発明による自己乳化型脂質組成物は、親水性相中に分散後、帯電粒子を形成し、動物の医薬処置および／または皮膚科学的処置のために使用される。前記組成物はまた、植物の処置のためにも使用される。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明による自己乳化型脂質組成物は、親水性相中で分散後、動物の皮膚、外皮または付属肢上への局所投与のための、正に帯電した粒子を形成する。局所的に、または接触により、処置を投与するために、不溶性ポリマーは、都合よく使われて、接着性を高め、活性を遷延させる。不溶性ポリマーは、処置される表面と荷電粒子との間の遮蔽壁として作用しないように、上述の陽イオンポリマーから選択されるのが好ましい。
【００７３】
別の実施形態では、本発明による自己乳化型脂質組成物は、親水性相中で分散後、動物の医薬処置および／または栄養補助処置の経口投与のために、負に帯電した粒子を形成する。処置の経口投与のために、不溶性ポリマーが都合よく使用され、好ましくは、上述の陰イオンポリマーから選択され、それにより、汚染されていない表面と、荷電粒子との間の遮蔽を強化する。
【００７４】
自己乳化型脂質組成物の親水性相中への分散により得られた帯電粒子は、その使用目的に応じて、いくつかの利点をもたらす。
【００７５】
例えば、経口医薬品処置または栄養補助処置のためのビークルとして飲料水を使用することにより、前記負に帯電した粒子は均一分散され、一定の期間にわたり安定である。さらに、これらの帯電粒子は、先行技術に認められる環境汚染に関連する有害な影響を減らす。それらの安定性のために、これらの負に帯電した粒子はまた、医薬処置または栄養補助処置の改善された投与を可能とする。理由は、分配回路における処置に必要な活性物質の損失がほとんどないためである。
【００７６】
局所的経路または接触による処置の投与のために、同じ観察がなされる。正に帯電した粒子も、均一に分散される。それらはまた、一定の期間にわたり安定であり、環境汚染に関連する有害な影響は限られる。処置の局所投与が、この場合も改善される。処置される表面上に直接堆積した、または処置される表面が配置された環境中に分散した、正に帯電した粒子は、より良好な接着特性を有する。換言すれば、これらの粒子は、特に安定な方式で、処置される表面に結合し、一定の期間にわたり活性物質の分散の改善がもたらされる。
【００７７】
本発明の別の利点は、使用した親水性相の量に関係なく、組成物の分散により、帯電粒子のエマルション、マイクロエマルション、またはナノエマルションが形成されることである。
【００７８】
本発明による自己乳化型脂質組成物は、活性物質（非水溶性であることが通常既知である）を溶液として、高含量での使用を可能とするという利点を有する。語句の「溶液中での高含量」は、親水性相中での活性物質の溶解限度よりも大きい含量を意味する。本発明による自己乳化型脂質組成物の特定の配合はまた、安定な溶液を得るのを可能とする。本溶液は、組成物の保存の全期間にわたり安定であることが明らかになった。本発明による自己乳化型脂質組成物は、親水性相中に分散後、その全貯蔵寿命にわたり、エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションを形成する。これらのエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションは、処置の時点でのそれらの調製に起因して、前記処置の適用のために必要な時間の間のみ安定である必要がある。この時間は最大で２４時間である。
【００７９】
実施例
種々の組成物を調製し、治療的使用の用途で、特に、経口または局所投与に関し、または浸漬による使用に関し評価した。次の実施例のそれぞれに記載されている量は、組成物の総重量に対する重量として示されている。粒子の電荷は、ゼータ電位を測定するレーザードップラー微小電気泳動により評価した。電界を粒子の分散体に印加し、粒子はそのゼータ電位に応じた速度で移動する。この速度は、電気泳動移動度、その後、ゼータ電位、すなわち帰属すべき粒子電荷の計算を可能とするレーザー干渉法を用いて測定できる。粒度分布は、動的分散レーザー（ＤＬＳ）を用いる光子相関分光法により測定される。ＤＬＳレーザーは、粒子のブラウン運動により引き起こされる光拡散強度の動的変動を測定することにより、粒子移動の速度分布を解析する。本技術により、上述の測定値に基づいて、ストークス・アインシュタインの式により計算して、粒子直径が得られる。使用装置は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｃ．（登録商標），Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）である。
【実施例１】
【００８０】
組成物および組成物の調製は、水中でエマルションを形成可能なフロルフェニコールをベースにし、前記エマルションは、家畜飲料水中に混合することを目的としている。
【００８１】
【表１】
2020503244.tif 000002
【００８２】
フロルフェニコールを、３８℃〜４０℃での加熱撹拌下で自己乳化型溶液中に導入し、溶解した。
【００８３】
１０重量％のフロルフェニコール組成物の分散液を、４つの型の注入ポンプ装置、すなわち、１％、２％、５％および１０％注入ポンプを用いて、使用モードを含む種々の濃度で試験した。これらの注入ポンプは、小さい貯蔵容器を有し、その中に、あらかじめ水中乳化した組成物が導入されている。
【００８４】
８〜２００ｋｇのブタを処置するために、フロルフェニコール濃度は、次記のようにする必要がある：
１％の注入ポンプの場合、１０〜１６．７ｇ／ｌの水であり、これは、１００ｇ〜１６７ｇの本発明による組成物の分散に対応し、
２％の注入ポンプの場合、５〜８．３ｇ／ｌの水であり、これは、５０ｇ〜３ｇの本発明による組成物の分散に対応し、
５％の注入ポンプの場合、２〜３．３ｇ／ｌの水であり、これは、２０ｇ〜３３ｇの本発明による組成物の分散に対応し、
１０％の注入ポンプの場合、１〜１．６５ｇ／ｌの水であり、これは、１０ｇ〜１６．５ｇの本発明による組成物の分散に対応する。
【００８５】
目的の濃度を得るために、必要とされる量の水中に、撹拌下で、必要量の組成物を注ぎ込むことにより、全てのエマルションを得た。
【００８６】
配合物は、全ての濃度で分散可能であるように見え、均一で、目的とする濃度に応じて、大なり小なり混濁した分散液が得られる。
【００８７】
全ての分散液は、２４時間を超える時間にわたり完全な安定性を示した。
【００８８】
粒子の電荷、ならびにそれらの平均粒径を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標））で１時間測定した。
【００８９】
エマルションを得るためのその後の手順：０．２２μｍのナイロンフィルターであらかじめ濾過した２０ｍｌの水中に、１０００ｒｐｍで２分間撹拌下、１ｇの配合物を分散させる。
【００９０】
電荷の測定値は、−７０．２±３．４ｍＶである。粒子の平均粒径は、３５０ｎｍ〜７５０ｎｍである。
【００９１】
分散液の安定性、従って、均一性は、相互およびそれらの環境間での粒子により保持される負電荷の反発作用を示す。
【００９２】
活性物質は飲料水中に保持され、水分配回路中の汚染は検出されなかったので、分布中の活性物質の損失は観察されなかった。
【実施例２】
【００９３】
ウシの背中に注入することを目的とした、水中でマイクロエマルションの形成が可能なイベルメクチンをベースにした組成物および組成物の調製
【００９４】
【表２】
2020503244.tif 000003
【００９５】
イベルメクチンを、３８℃〜４０℃での加熱撹拌下で自己乳化型溶液中に導入し、溶解した。
【００９６】
その後、自己乳化型脂質組成物に不溶性のポリマー、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドを、撹拌下で漸次分散した。
【００９７】
粒子の電荷、ならびにそれらの平均粒径を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳで１時間測定した。
【００９８】
エマルションを得るための手順：０．２２μｍのナイロンフィルターであらかじめ濾過した２０ｍｌの水中に、１１００ｒｐｍで２分間撹拌下、１ｇの配合物を分散させる。
【００９９】
電荷の測定値は、＋１９．２±０．７ｍＶである。粒子の平均粒径は、１５ｎｍである。
【０１００】
市販品は、５ｍｇ／ｍｌのイベルメクチンを含む。同じイベルメクチン濃度を得るためには、１０ｍｌの水中の１ｇの本発明による組成物を撹拌下で分散させることが必要なだけである。すなわち、得られる１ｍｌのマイクロエマルションは、１ｍｌの市販品と同等である。
【０１０１】
その後、生成物を、直接にまたは投与銃を用いて、ウシのき甲から尾の付け根までの背腰ラインに適用する。
【０１０２】
マイクロエマルションが適用され、皮膚と接触すると、粒子が文字通り皮膚に結合することが観察された。
【０１０３】
堆積が雨中で実施されるか、または堆積後に水が注がれる場合でも、粒子は除去されず、洗い流される現象は回避され、それにより、ウシの最適な処置が得られ、イベルメクチンの環境への損失がないことが観察された。
【実施例３】
【０１０４】
組成物および組成物の調製は、水中でエマルションを形成可能なデルタメトリンをベースにし、養魚場で蒸発させるか、または浸漬により使用することを目的としている。
【０１０５】
【表３】
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【０１０６】
デルタメトリンを、３８℃〜４０℃での加熱撹拌下で、あらかじめ酸性化した自己乳化型溶液中に導入し、溶解した。
【０１０７】
その後、自己乳化型脂質組成物に不溶性のポリマー、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドを、３８℃〜４０℃での加熱撹拌下で、自己乳化型溶液中に分散させた。
【０１０８】
粒子の電荷およびそれらの平均粒径を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳで１時間測定した。
【０１０９】
エマルションを得るためのその後の手順：０．２２μｍのナイロンフィルターであらかじめ濾過した５０ｍｌの水中に、１０００ｒｐｍで２分間撹拌下、１ｇの配合物を分散させる。
【０１１０】
電荷の測定値は、＋２３．１±０．９ｍＶである。粒子の平均粒径は、２００ｎｍ〜２５０ｎｍである。
【０１１１】
市販品は、１０ｍｇ／ｍｌのデルタメトリンを含む濃縮液である。濃縮液は、最初に１０リットルの水中に１リットルの量で希釈後、魚をいれた水中のケージの表面に分散させた。市販品の希釈溶液と同じデルタメトリン濃度有するエマルションを得るためには、１０リットルの水中に２００ｇの本発明による組成物を撹拌下で分散させることが必要なだけである。
【０１１２】
マイクロエマルションを得るために、５０ｍｌの水中に１ｇの組成物を分散させた。
【０１１３】
２ｍｌのこのマイクロエマルションを、それぞれ約５００ｇの魚５０匹を入れた１ｍ３のタンクに注ぎ込んだ。エマルション注入の３０分後、タンクの水中のデルタメトリンを分析し、各タンク中に微量の抗寄生虫薬も認められなかった。
【０１１４】
これにより、粒子により保持された正電荷に起因して、活性分子の環境への損失が存在しないことが実証される。この観察は、動物の処置のため、ならびに環境のために、極めて重要である。このことは、水生動物種および沈殿物中に生きている種に対して、デルタメトリンの毒性が知られている場合は、さらに重要である。水生動物種が存在するケージの近傍で、主に海において、これは、望ましくない影響の原因となり得る。好気性および嫌気性条件下の両方で、沈殿物と混ざる場合に、デルタメトリンは、非常に安定で、ゆっくり分解する。本発明の配合物は、全活性分子を処置に利用できる間はずっと、活性分子の環境に対する影響を最小化、あるいは除去する。
【実施例４】
【０１１５】
水中でエマルションを形成可能な配合物および着色組成物の調製は、魚上で蒸発させることを目的としている。
【０１１６】
【表４】
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【０１１７】
染料を、光加熱と撹拌下で自己乳化型溶液中に導入し、溶解した。
【０１１８】
その後、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートの「可溶性」コポリマーを、光加熱と撹拌下で自己乳化型溶液中に導入し、溶解した。
【０１１９】
粒子の電荷、ならびにそれらの平均粒径を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（登録商標）で測定した。
【０１２０】
エマルションを得るためのその後の手順：０．２２μｍのナイロンフィルターであらかじめ濾過した５０ｍｌの水中に、１０００ｒｐｍで２分間撹拌下、１ｇの配合物を分散させた。
【０１２１】
電荷の測定値は、＋４３．７±０．８ｍＶである。粒子の平均粒径は、２００ｎｍ〜７００ｎｍである。
【０１２２】
マイクロエマルションを得るために、５０ｍｌの水中に２ｇの組成物を分散させた。
【０１２３】
水槽の水循環システムを停止し、マイクロエマルションを、それぞれ約５０ｇの３０匹のニジマスを入れた２５０ｌの水槽の中央に注ぎ込む。エマルション注入の３０分後、１０匹の魚を麻酔し、顕微鏡による前記魚の体表面の検査を実施した。
【０１２４】
並行して、プラスチックシートを水槽の床に敷き、エマルション注入の１時間後、プラスチックシートを水槽から取り出し、顕微鏡によるシート表面の検査を実施した。
【０１２５】
エマルションの微粒子は魚の皮膚表面で観察されたが、シートの表面上には、粒子は認められなかった。
【０１２６】
これにより、粒子により保持された正電荷に起因して、微粒子の環境への損失が存在しないこと、および特に、それらが全て魚の皮膚に付着したことが実証される。
【国際調査報告】
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