(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物【化４４９】2020526499.tif 000467（Ｉ）またはその亜属構造もしくは種、または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグ、ならびにがんなどの異常細胞増殖障害を治療または改善するための方法及び組成物を提供し、式中のＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｙ及びＺは本明細書中で定義されるとおりである。
2020526499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）または（Ｂ）の化合物：
【化３４５】
2020526499.tif 000363
（Ａ）
または
【化３４６】
2020526499.tif 000364
（Ｂ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化３４７】
2020526499.tif 000365
、
【化３４８】
2020526499.tif 000366
、
【化３４９】
2020526499.tif 000367
、
【化３５０】
2020526499.tif 000368
、または
【化３５１】
2020526499.tif 000369
であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５中、Ｒ６ｔは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが一緒に＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６ｚ’（アレン）を形成しており、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが、両者に結合しているｓｐ２炭素原子と一緒に４〜７員環の脂肪族環を形成しており、環原子の１つは場合によって、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで置き換えられており、前記脂肪族環は場合によって、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃの各々は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル  オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらは全て場合によって、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノもしくはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｘは、０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ａ）：
【化３５２】
2020526499.tif 000370
（Ａ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、２、３または４であり、
ｘは、０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが
【化３５３】
2020526499.tif 000371
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５ａ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚが各々Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４ａが、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（Ｃ）：
【化３５４】
2020526499.tif 000372
（Ｃ）
〔ここで、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａがＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式（Ｃ−Ｉ）：
【化３５５】
2020526499.tif 000373
（Ｃ−Ｉ）
〔ここで、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ２−６ヒドロキシアルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａがＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化３５６】
2020526499.tif 000374
、
【化３５７】
2020526499.tif 000375
、
【化３５８】
2020526499.tif 000376
、または
【化３５９】
2020526499.tif 000377
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化３６０】
2020526499.tif 000378
、
【化３６１】
2020526499.tif 000379
、
【化３６２】
2020526499.tif 000380
、
【化３６３】
2020526499.tif 000381
、
【化３６４】
2020526499.tif 000382
、
【化３６５】
2020526499.tif 000383
、
【化３６６】
2020526499.tif 000384
、
【化３６７】
2020526499.tif 000385
、
【化３６８】
2020526499.tif 000386
、または
【化３６９】
2020526499.tif 000387
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｄ）の化合物：
【化３７０】
2020526499.tif 000388
（Ｄ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１−６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物：
【化３７１】
2020526499.tif 000389
（Ｄ−Ｉ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣｌまたはＦであるが、但し、Ｒ４ｃがＨである場合にＲ４ｂはハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成しており、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式（Ｅ）の化合物：
【化３７２】
2020526499.tif 000390
（Ｅ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
式（Ｆ）または（Ｇ）の化合物：
【化３７３】
2020526499.tif 000391
（Ｆ）
または
【化３７４】
2020526499.tif 000392
（Ｇ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ６及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１−６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、または
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化３７５】
2020526499.tif 000393
、
【化３７６】
2020526499.tif 000394
、及び
【化３７７】
2020526499.tif 000395
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
ではない、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化３７８】
2020526499.tif 000396
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ２がＣＨまたはＣＲ４であり、
Ｒ４が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｃが、シアノ、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ４Ｎが、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはイソプロピルである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化３７９】
2020526499.tif 000397
、
【化３８０】
2020526499.tif 000398
、
【化３８１】
2020526499.tif 000399
、
【化３８２】
2020526499.tif 000400
、
【化３８３】
2020526499.tif 000401
、
【化３８４】
2020526499.tif 000402
、
【化３８５】
2020526499.tif 000403
、
【化３８６】
2020526499.tif 000404
、
【化３８７】
2020526499.tif 000405
、
【化３８８】
2020526499.tif 000406
、
【化３８９】
2020526499.tif 000407
、
【化３９０】
2020526499.tif 000408
、
【化３９１】
2020526499.tif 000409
、
【化３９２】
2020526499.tif 000410
、
【化３９３】
2020526499.tif 000411
、
【化３９４】
2020526499.tif 000412
、
【化３９５】
2020526499.tif 000413
、
【化３９６】
2020526499.tif 000414
、
【化３９７】
2020526499.tif 000415
、
【化３９８】
2020526499.tif 000416
、
【化３９９】
2020526499.tif 000417
、
【化４００】
2020526499.tif 000418
、
【化４０１】
2020526499.tif 000419
、
【化４０２】
2020526499.tif 000420
、
【化４０３】
2020526499.tif 000421
、
【化４０４】
2020526499.tif 000422
、
【化４０５】
2020526499.tif 000423
、
【化４０６】
2020526499.tif 000424
、
【化４０７】
2020526499.tif 000425
、
【化４０８】
2020526499.tif 000426
、
【化４０９】
2020526499.tif 000427
、
【化４１０】
2020526499.tif 000428
、
【化４１１】
2020526499.tif 000429
、
【化４１２】
2020526499.tif 000430
、
【化４１３】
2020526499.tif 000431
、
【化４１４】
2020526499.tif 000432
、
【化４１５】
2020526499.tif 000433
、
【化４１６】
2020526499.tif 000434
、
【化４１７】
2020526499.tif 000435
、または
【化４１８】
2020526499.tif 000436
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項１９または請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２がＮであり、
Ｒ４ｃが、シアノ、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ４Ｎが、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはイソプロピルである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化４１９】
2020526499.tif 000437
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物：
【化４２０】
2020526499.tif 000438
（Ｅ−Ｉ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成しており、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化４２１】
2020526499.tif 000439
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項２８または請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、式（Ｈ）
【化４２２】
2020526499.tif 000440
（Ｈ）
〔ここで、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ７がＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が独立してＣＨまたはＣＣＨ３であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化４２３】
2020526499.tif 000441
、
【化４２４】
2020526499.tif 000442
、
【化４２５】
2020526499.tif 000443
、または
【化４２６】
2020526499.tif 000444
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３１または請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、式（Ｈ−Ｉ）：
【化４２７】
2020526499.tif 000445
（Ｈ−Ｉ）
〔ここで、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化４２８】
2020526499.tif 000446
または
【化４２９】
2020526499.tif 000447
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項３１、請求項３２または請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、式（Ｊ）：
【化４３０】
2020526499.tif 000448
（Ｊ）
〔ここで、
Ｘ６は、Ｎ、またはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ３であり、
Ｘ２は、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ３は、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、またはＮであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ６が、Ｃ−ＣＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３であり、
Ｘ３が、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、
【化４３１】
2020526499.tif 000449
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３６または請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化４３２】
2020526499.tif 000450
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３６または請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｋ）の化合物：
【化４３３】
2020526499.tif 000451
（Ｋ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
前記化合物が、式（Ｌ）：
【化４３４】
2020526499.tif 000452
（Ｌ）
〔ここで、
Ｘ２はＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８はＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｅｔ、ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ２がＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６がＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８がＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ２がＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６がＣＲ４ｂであり、
Ｘ８がＣＨであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、
【化４３５】
2020526499.tif 000453
または
【化４３６】
2020526499.tif 000454
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
式（Ｍ）の化合物：
【化４３７】
2020526499.tif 000455
（Ｍ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
ＺがＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９が、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化４３８】
2020526499.tif 000456
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４５または請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式（Ｎ）を有する化合物：
【化４３９】
2020526499.tif 000457
（Ｎ）
〔ここで、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４またはＮであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、独立して、シアノ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４９】
前記化合物が、式（Ｏ）：
【化４４０】
2020526499.tif 000458
（Ｏ）
〔ここで、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、
【化４４１】
2020526499.tif 000459
、
【化４４２】
2020526499.tif 000460
、
【化４４３】
2020526499.tif 000461
、
【化４４４】
2020526499.tif 000462
、または
【化４４５】
2020526499.tif 000463
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
である、請求項４８または請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式（Ｐ）の化合物：
【化４４６】
2020526499.tif 000464
（Ｐ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項５２】
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、
【化４４７】
2020526499.tif 000465
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグである、請求項５１または請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
構造：
【化４４８】
2020526499.tif 000466
を有する化合物。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５６】
がんの治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、
治療的有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項５７】
前記がんが、肺癌、大腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌及び胃癌から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５６または請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんが、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異に起因するものである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異が、ＮＰＧ、ＡＳＶまたはＴ７９０Ｍから選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異が、エクソン１９挿入突然変異またはエクソン２１点突然変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者が、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ以外のキナーゼ阻害剤に対して耐性である、請求項５６〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記キナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＥＧＦＲまたはその突然変異の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、
治療的有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項６５】
前記突然変異がＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年７月５日出願の米国特許仮出願第６２／５２８，６９７号の利益を主張するものであり、これをもって参照によりその開示の全体をあらゆる目的のために援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその亜属構造もしくは種、または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグ、ならびにそのような化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物及び塩は、キナーゼ、特に上皮成長因子受容体ＥＧＦＲ、及びＥＧＦＲ阻害療法による治療に対する耐性発達において重要なその特定の突然変異体を阻害し、がんなどの異常細胞増殖障害の治療または改善に有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、プロテインキナーゼ、ＰＫのサブクラスの１つである特定のプロテインチロシンキナーゼ、ＰＴＫの高選択的阻害剤として有用なビアリールアミノ化合物に関する。ＰＫは細胞内伝達において非常に重要なシグナル伝達実体であり、この場合それらは、リン供与体として作用するＡＴＰからタンパク質のチロシン側鎖上のフェノール性ヒドロキシルへのリン酸基の移動を触媒することによって多くのタンパク質を修飾する。チロシンキナーゼは、非常に大きな膜貫通タンパク質の細胞内ドメインに組み込まれていることが多いが、当該膜貫通タンパク質は細胞外ドメイン中に同族リガンド結合ドメインを有しており、それによってリガンド結合は細胞内でチロシンキナーゼを活性化させる。そのような分子は受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。
【０００４】
キナーゼは構造的には極めてよく解明されている。キナーゼドメインが存在するが、これはタンパク質全体であり得るかまたはよりはるかに大きなモジュールタンパク質の唯一のドメインであり得、このドメインは、２つのローブからなる約３５ｋＤの基本保存構造を有しており、Ｎ末端側のローブが主にβシートからなり、より大きいＣ末端側ドメインが主にαヘリックスからなる。２つのローブの間にはＡＴＰとも基質とも結合する深い割れ目がある。基質結合ドメインは極めて大きく、いくぶん可変であり、異なるタンパク質基質を区別するため及びリン酸化の特異性を維持するために使用される。この特異性は非常に可変であり得、ＭＥＫなどのいくつかの酵素は既知の基質がたった１つしかなく、他のものはタンパク質中の何百個もの別個のヒドロキシルをリン酸化することができる。
【０００５】
リン酸化は、修飾されたタンパク質の配座を頻繁に変化させ、しばしば酵素を不活性型から活性型へと変換するかもしくはその逆のことを行い、またはタンパク質を特異的結合相手と密接に会合させるかもしくは事に依るとそれらから解離させ、機能している多重タンパク質複合体の細胞内での局在または集合または分解に変化をもたらす。細胞内への、及び細胞表面から核内へのシグナルの伝達物質の多くはＰＫであるか、ＰＫ、特にＲＴＫによって制御されるかのどちらかである。このため、ＰＫのキナーゼ活性の阻害剤は細胞シグナル伝達に対して非常に劇的な影響を及ぼして、外部シグナルに対する正常な応答と、大抵が１つ以上のシグナル伝達分子自体の突然変異または異常発現レベルによって引き起こされる不適切な過剰応答とを両方とも減弱させることができる。そのような経路は、体内の非常に広い範囲に広がっており、ほとんどの体機能、及びそれらの機能不良に起因し得る疾患に何らかのかたちで関与するが、がん及び免疫学的障害の治療においてＰＫの阻害剤はどちらの疾患部類についても、ＰＫ、特にＲＴＫの過剰活性が文献によって広く支持されている場合及び疾患プロセス自体を推し進める上での決定的な役割をそれが果たしていることが多い場合に特に有用となる。
【０００６】
キナーゼは、特にがんにおいて、多くの疾患プロセスの非常に重要なエフェクターであることが示されている。細胞増殖は多くの異なるレベルでキナーゼによって制御されており、細胞が増殖する正常な状況の下では細胞外からシグナルが送られなければならず、そこではシグナルが受容体と結合して受容体を活性化させる。細胞シグナル伝達において重要な受容体の多くはキナーゼ、特にＲＴＫになっているか、または活性化された受容体によって自ら活性化されるキナーゼに直接連結されている。一旦これらのキナーゼが活性化されると今度はそれらがシグナル伝達カスケードを活性化させるが、大抵これにはいくつかのさらなるキナーゼが、増大してゆくリン酸化の波の中で関与し、これが最終的には核内の転写因子への移行及びその活性化につながる。転写因子の活性化は、細胞内で様々なプログラムを実行する産生されつつあるタンパク質、例えば細胞に増殖周期を開始させるものを生み出す。通常、このプロセスが数時間にわたって続いた時点で、新たに合成されたタンパク質は細胞外からの流入物をさらに必要とすることなくプロセスを継続することになる。増殖の細胞周期が開始される場合、最初に合成されるタンパク質の組には、細胞周期の後段を推し進めるためのさらなる転写因子及びその活性化因子と、細胞を複製し分裂させるプロセスを開始するエフェクターとが両方とも含まれる。キナーゼはこのプロセスの中のあらゆるステップの主要な制御因子である。このプロセスの適度な制御がなされず、細胞が適切な外的制御なしで細胞周期を遂行できる場合、それらは形質転換され、免疫系がそれらを根絶させ損なった場合には腫瘍を形成し得る。
【０００７】
形質転換された細胞を調べるとそれらの不変の特質の１つは過剰リン酸化であり、これらの細胞が、とりわけ成長因子が何ら存在していない状態では全体的に過剰なキナーゼ活性を有していることを示している。過剰リン酸化は、細胞における極めて多岐にわたる突然変異によって引き起こされ得る。例えば、受容体に繋げられたキナーゼの１つに対する自らのリガンドを不適切に産生する細胞によって引き起こされる。または、これらのキナーゼのうちの１つが、その発現の適度な制御の不能か、細胞内の複数の余分な遺伝子コピーの存在かのどちらかに起因して甚だしく過剰発現することがある。もう１つのごく一般的な欠陥は、適切なシグナルによって活性化されることを必要としない恒常的に活性なキナーゼをもたらすものであるキナーゼのコード領域での突然変異である。キナーゼが不適切な活性を有さないことは時としてあるものの、標的分子からリン酸を除去することでそのシグナル伝達を制限するはずのホスファターゼが、突然変異または欠失によって不活性化されている。細胞培養腫瘍と臨床腫瘍からの単離株とのどちらを調べても、腫瘍細胞のリン酸化系にこの類の欠陥が必ずといってよいほど見つかるであろう。
【０００８】
１９８０年代後半にいくつかの低分子キナーゼ阻害剤が発見された。これらの分子は必ずといってよいほど、キナーゼの触媒作用がある割れ目に結合し、その結合部位をめぐってＡＴＰと競合する。したがってそれらはＡＴＰ競合性であり、それ以降に発見されたほとんどの阻害剤はこの部類に入る。とはいえ、タンパク質基質と競合する基質競合性のキナーゼ阻害剤、またはより一般的な、ＡＴＰ及び基質の両方と競合する二重阻害剤、または受容体とも基質とも競合しない非競合性阻害剤は時節発見されている。細胞透過の差を考慮した後には、単離キナーゼ酵素阻害アッセイでのこれらの化合物の有効性と細胞におけるキナーゼの阻害との間に非常に良好な相関関係があることに気付く。また、多くのキナーゼでは、下流標的のリン酸化の喪失と細胞増殖の阻害との間に極めてよい相関関係がある。この相関関係は何十種もの異なるキナーゼについて何千回も示されているので、それは、形質転換された細胞において異常なキナーゼシグナル伝達が制御不良の増殖を引き起こし得ること、及び多くの場合において過剰活性化キナーゼの遮断が増殖を中断させ得ることの明らかな実証である。多くの場合、キナーゼ阻害剤は実際に単独で、形質転換された細胞におけるアポトーシスを誘導して腫瘍の縮小をもたらすことができる。これが起こり得るのは、細胞の様々な遺伝的病変が細胞校正系によって検出されて結果として大抵これらの細胞においていくつかのアポトーシス促進機序が活性化されるからであるが、異常リン酸化が継続的アポトーシスプロセスの抑制に関与する可能性は十分にある。いくつかのキナーゼ阻害剤、特に細胞周期の後半に関与するキナーゼを標的とするものは本質的に細胞傷害性である、というのも、有糸分裂中に干渉された細胞は非常に速やかにアポトーシスを受ける傾向にあるからである。細胞でのこれらの能力がヌードマウスの異種移植片として成長させた腫瘍を防止することができることのよい証拠は当初すぐには得られなかったが、薬剤が改良されるにつれて、標的となるキナーゼがん遺伝子が発現する腫瘍の成長をキナーゼ阻害剤が遅延させることができることを実証するのが常套となり、より良好な薬剤は腫瘍の大きさをしばしば測定不可能なほどにまで退縮させ、稀な症例では、腫瘍が投薬中止後に再成長せず、このことは動物の腫瘍が治癒した可能性があることを示唆している。さらに、生体内での有効性は、腫瘍曝露について相関関係が確立された後に、細胞及び酵素の活性と相関する。
【０００９】
臨床での立証がなされるのはより遅くなったが、この原因の１つはおそらく、きめ細かく制御された条件の下で成長させた腫瘍に比べて臨床腫瘍がよりはるかに複雑であることが多いことであり、原因のもう１つは、マウスがヒトよりもずっと生化学的に堅牢であり薬物のより多い相対用量に耐えることができることであり、そして主な原因は、無秩序に見つかる何らかの所与のヒト腫瘍においてどれが阻害すべき適切なキナーゼであるかを知るのが大抵非常に困難であることである。しかしながら、発がん性融合ＴＫ  ＢＣＲ−ＡＢＬの妥当に強力な阻害剤であるイマチニブは、実に傑出した薬物動態特性を有し、２０００年に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対して承認された。このキナーゼ阻害剤は理論のための概念の非常に説得力がある臨床的証拠を提供する、というのも、ＣＭＬ患者（彼らの腫瘍はＢＣＲ−ＡＢＬの２つの型のうちの一方を必ずといってよいほど含有する）の約３分の２に処置が非常に良好に奏効し、大抵は白血病細胞が循環系からほぼ完全に消失するからである。驚くべきことに、この遮断を回避する突然変異は非常に遅いらしく、処置の１０年後でさえ患者の８０％において薬物が依然として有効である。これが一般的症例であるとは証明されておらず、この理由の１つはおそらく、ＣＭＬに比べてほとんどの腫瘍が、その生物学的病歴においてよりはるかに遅くに発見され、また遺伝的に異種となるのによりはるかに長い時間を経ていることであり、理由のもう１つは、ＢＣＲ−ＡＢＬにＣＭＬが依存しているように１つのがん遺伝子に依存している腫瘍が非常に少ないことである。
【００１０】
上皮成長因子受容体型チロシンキナーゼ阻害剤
上皮成長因子ＲＴＫ（ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ−１）の２つの４−アニリノキナゾリン阻害剤であるゲフィチニブ及びエルロチニブは、肺癌における使用がおよそ１０年前に承認された。ＥＧＦＲは、固形腫瘍にみられる最も一般的に調節不全になるキナーゼの１つであり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた腫瘍タイプの５０％以上に過剰発現または突然変異がみられることが多い。ＥＧＦＲが過剰発現する種々様々な異種移植片に対するこれらの阻害剤の優れた活性にもかかわらず、ＮＳＣＬＣでは患者の約１０％にしか薬剤が奏効せず非常に制限された活性がみられ、平均的な奏効は１年程度しか続かないが、よりはるかに持続的な奏効者は時折みられる。驚くべきことに、ＥＧＦＲが過剰発現することが知られている他の腫瘍タイプ、特に大腸癌（ＣＲＣ）では意味深い活性が実証されず、とはいえ、ＣＲＣでは抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体アービタックスが極めて良好な臨床活性を示し、ＣＲＣに対するその使用が承認されている。
【００１１】
ＮＳＣＬＣ奏効者の詳しい調査を行ったところ、大多数の良好な奏効者がＥＧＦＲに数少ない単一突然変異（ｓｍ−ＥＧＦＲ）のうちの１つを有しており、野生型受容体（ｗｔ−ＥＧＦＲ）を含有する者は発現レベルにかかわらず奏効が大抵あまりよくないことが見出された。そのような突然変異は、ｗｔ−ＥＧＦＲの過剰発現またはオートクラインリガンド発現の過剰発現の傾向を有するものであるＣＲＣにおいては非常に稀である。これらの突然変異、特にＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、及びＥＧＦＲ  ｄｅｌ７４６−７５０を分析すると、それらは、内因的に活性化される特性、すなわち外部シグナルを伴わずに増殖を促す特性を有し、さらには阻害剤に対する親和性がｗｔＥＧＦＲに類似していながらＡＴＰにはｗｔＥＧＦＲよりも弱く結合する（Ｋｍがより高い）という特性も有することが見出された。このことは、これらの阻害剤がＡＴＰ競合性であるため、影響を受けやすい突然変異体ではｗｔの場合に比べて酵素からＡＴＰを押し退けてキナーゼ活性を遮断することがより容易であり、その結果として突然変異体では阻害剤の有効性が事実上増強された、ということを意味していた。同時に、これらの腫瘍は増殖及び生存に関してＥＧＦＲシグナル伝達への依存がほとんどの腫瘍に比べてより大きくなった、というのも、当初の突然変異事象以来シグナルは確実に過剰反応性になったからである。
【００１２】
先に述べたように、肺癌などの固形腫瘍は大抵、発見時までに随分古くなっており、おそらく当初の形質転換された創始細胞の発生から平均して６〜１２年が経っている。形質転換された細胞の特性の１つは、それがＤＮＡ複製の質の管理を制御できなくなっており、このためその自然突然変異率が未形質転換細胞のそれに比べてはるかに高いということである。突然変異はＤＮＡ複製中に最も容易に起こり、これらの細胞は非常に速く複製されているため、これが突然変異率をさらに増大させる。その結果、腫瘍が時を経るにつれて、それが獲得する突然変異の数はますます増加することになり、しかもそれが確率的に行われ、結果として、元の腫瘍及び互いとは遺伝学的特徴がいくらか異なる腫瘍のサブクローンが時の経過とともに発生する。これらのサブクローンは、身体自体との生存競争だけでなく、それらにとって利用可能な限られた資源をめぐってそれら同士で競合するときの互いとの生存競争にも巻き込まれる。優勢な腫瘍クローンのための環境を、例えばそれへの効果的な阻害剤の添加によって、相対的にそれが新たな環境にあまり適合しなくなるように変化させると、それまであまり優位でなかった少数派のクローンは、上記阻害剤によって同様の影響を受けない場合、明け渡された地位を奪取することができる可能性がある。あるいは、クローンを完全に殺滅するか増幅を完全に阻止するかのどちらかがなされない限りそれは突然変異を生み続けるであろうし、突然変異が阻害を回避するならば今度はこのサブクローンが、阻害剤か阻害された親クローンかのどちらかによる邪魔をされずに自由に増幅するであろう。このように、自然淘汰は、がんがちょうど感染性疾患と同じように薬物耐性を発達させることができるはずであること、及び淘汰プロセスが概して単一宿主内での腫瘍サブクローン同士の競合によって推し進められるので全体的結果としてはより高い侵攻性を有するサブクローンが有利になること、及び腫瘍が進化するにつれて大抵それがより致死性になることを予言している。
【００１３】
ゲフィチニブ及びエルロチニブの奏効者を追跡評価すると、耐性の発生がいくつかの異なる遺伝的変化と相関する可能性があることが見出された。稀な症例では腫瘍は全く異なるシグナル伝達系を採用して腫瘍を推し進めるようであるが、通例は耐性は元来の系の微調整を伴う。ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢ−２、ｅｒｂＢ−３及びｅｒｂＢ−４と併せてＲＴＫのｅｒｂＢ（Ｉ型）サブファミリーのメンバーである。これらの受容体は、それらを二量体化させるように誘導するリガンドによって活性化され、ＥＧＦＲ−ＥＧＦＲ同種二量体はシグナル伝達にごく一般的に使用されるが、このファミリーでより一般的な過程は、例えばＥＧＦＲ：ｅｒｂＢ−２、またはｅｒｂ−Ｂ２：ｅｒｂＢ−３と、適切なリガンドとをシグナル伝達実体とするであろうような、異種二量体化を誘導するリガンドのためのものである。系を再活性化させる最も単純な方法は、他方のｅｒｂＢのうちの１つの発現を増加させることであり、これは治療前にさえ頻繁にみられ、何故多くのｗｔＥＧＦＲ過剰発現腫瘍がＥＧＦＲ阻害に応答しないのかを説明するのに役立つことがある。いくぶん関係する機序にはＲＴＫ  ＨＧＦＲが含まれ、これはｅｒｂＢファミリーメンバーではないものの、過剰発現した場合にｅｒｂＢファミリーメンバー、特にｅｒｂＢ−３との発がん性異種二量体を形成することが示されており、ＨＧＦＲの過剰発現はＥＧＦＲ阻害剤に対する一般的な耐性機序である。少なくとも実験室環境では、これらの細胞にＨＧＦＲ阻害剤を添加するとＥＧＦＲ阻害剤の感受性が回復する。第３の最も一般的な耐性様式はＥＧＦＲにおけるさらなる突然変異であり、これは、ＥＧＦＲ阻害剤に対するその感受性を低下させる二重突然変異受容体（ｄｍ−ＥＧＦＲ）を生む。これらのうち最も一般的なものは、いわゆる「門番」突然変異Ｔ７９０Ｍであり、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍなどの二重突然変異体を有するＮＳＣＬＣは、初回奏効者であって後にＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発達させた者に一般的にみられる。そのようなサブクローンが最初からずっと存在していたのか否か、またはそれらが処置後にのみ発生するのか否かについては未知であるが、最もあり得ることとして、突然変異が短期奏効者には既に存在しており、耐性発達が遅い長期奏効者には新生突然変異として起こり得る、ということが考えられる。
【００１４】
当初、これらの突然変異は、阻害剤と突然変異酵素との結合を立体的に阻止し、これによってその親和性及び有効性を低下させる、と考えられていた。しかしながら、より最近の研究から、最も一般的な突然変異は阻害剤親和性にほとんど影響を及ぼさないがしかしＡＴＰ結合親和性がｗｔＥＧＦＲのそれまたは事に依ると１０倍超にまで回復することをもたらし、結果として阻害剤の到達可能濃度はもはやシグナル伝達を治療的に有用な程度にまで遮断するほど十分に高くはない、ということが示唆されている。原理的には単に阻害剤の親和性をＡＴＰ親和性の増大に打ち勝つほどに向上させる必要があるが、実際にこれを行うのは非常に難しい、というのも、ゲフィチニブ及びエルロチニブは良好なＰＫ特性を有して既に非常に強力なナノモル未満のＥＧＦＲ阻害剤であるがそれにもかかわらずｗｔＥＧＦＲが推し進める腫瘍に対する活性があまり高くないからである。さらに、Ｔ７９０Ｍ突然変異体は、エルロチニブ及びゲフィチニブに対するＥＧＦＲの親和性を低下させないとはいえ、これら２つの阻害剤のアニリノキナゾリン化学変種で親和性を向上させ得る手立てを制限する。このため、Ｔ７９０Ｍ型突然変異体とのより大きな親和性を発見すべく新しい化学テンプレートが検討されており、いくつかのもの、特に後述するタイプのＵ字形阻害剤はこの分野においてかなり有望であると見受けられる。
【００１５】
身体の全体にわたって、特に、増殖がともに非常に活発な組織である消化器上皮及び皮膚の全体において、ＥＧＦＲ受容体は重要な役割を果たす。ＥＧＦＲ阻害剤の主要な用量制限毒性のうち２つは皮膚発疹及び重篤なＧＩ障害であることから、これらが概して機序に基づく毒性であることはほぼ確実である。腫瘍がｗｔＥＧＦＲによって推し進められる限り、これを合理的な設計によって回避することは、特にＧＩ管が曝露されねばならない経口薬剤では非常に困難であるが、腫瘍が突然変異ＥＧＦＲによって推し進められている場合、承認薬にみられる毒性を軽くすることができる可能性がある。ＥＧＦＲ阻害剤が奏効するＮＳＣＬＣの場合、初期の標的はｗｔ−ＥＧＦＲではなく限られた数のｓｍ−ＥＧＦＲのうちの１つであり、後期の標的はｄｍ−ＥＧＦＲであるが、これらはどちらも少なくとも原則としてｗｔ−ＥＧＦＲとは異なる構造−活性関係性（ＳＡＲ）を有して少なくとも、ｗｔ−ＥＧＦＲよりもｓｍ−及び／またはｄｍ−ＥＧＦＲに対するかなり良好な親和性を有する阻害剤を見つけることで副作用を軽減する理論的可能性を提供するものでなければならない。このことは成し遂げ難い妙技であると予測され得る、というのも、ＥＧＦＲと突然変異ＥＧＦＲとの間には類似性があり、また、元の阻害剤はただ単にそれが固有の親和性ゆえにではなくＡＴＰとの競合ゆえに既にｗｔ−ＥＧＦＲよりもｓｍ−ＥＧＦＲに対する良好な阻害剤であったがために効いたにすぎないからである。残念ながら臨床所見は、正常組織で制限毒性を誘導するほど高いレベルでのｗｔ−ＥＧＦＲシグナル伝達の抑制が比較的簡単に成し遂げられるというのに、意味のある有効性をもたらすには腫瘍を推し進める異常なＥＧＦＲ系を非常に強く抑制する必要がある、ということを示唆している。しかしながら、ＥＧＦＲ突然変異体、特にＴ７９０Ｍ  ｄｍ−ＥＧＦＲに対する増強された親和性を有するＥＧＦＲ阻害剤は発見されており、これらの多くの例が文献中に示されており、いくつかは現在治験中である。本特許出願は、これらの基準の１つに適合する化合物について記載する。
【００１６】
突然変異ＥＧＦＲに対する親和性がｗｔＥＧＦＲに比べて大幅に高いＥＧＦＲの阻害剤は、至適用量で、その突然変異体が推し進める腫瘍における増殖を阻害することができねばならない一方で、ＥＧＦＲシグナル伝達をｗｔＥＧＦＲが担っている未形質転換組織におけるＥＧＦＲシグナル伝達に及ぼす影響がたとえあったとしても比較的わずかでなければならない。これによって、突然変異体選択的なＥＧＦＲ阻害剤をより大幅に多い用量で与えて突然変異体が推し進める腫瘍に対する有効性と治療指数とを両方とも増大させることが可能になるはずである。注目すべきことにそれは、ＡＴＰ結合に対する突然変異体の影響のために本質的にエルロチニブ及びゲフィチニブの奏効者に既に起こっていることであり、この場合、応答している突然変異体はｗｔＥＧＦＲに比べて実際に、競合リガンドＡＴＰに対するその親和性が弱められていることが主因となって阻害剤に対する感受性がより大きい。現在いくつかの第三世代ＥＧＦＲ阻害剤が明らかにされており、いくつかは臨床の場に置かれている。これらの化合物は一般に不可逆的阻害剤であり、当初はＵ字形ジアニリノピリミジン足場に基づくものであったが、これがいくつかの関連する足場に拡張され、とはいえ、どれも似通った様式でジアニリノピリミジンに結合する。総じてこれらの化合物は、Ｔ７９０Ｍ突然変異を含有する突然変異ＥＧＦＲの非常に強力な阻害剤であり、ｗｔＥＧＦＲ及び他の突然変異のいくつかに対してはそれほど強力でない。このプロファイルのために、適切なＥＧＦＲ突然変異が推し進める腫瘍に対する非常に強い阻害有効性を保持しつつも機序に基づくｗｔＥＧＦＲ阻害の毒性はかなり低減されるはずであると考えられる。したがって、この種の化合物は、以前に第一選択のエルロチニブまたはゲフィチニブ療法に対して感受性であった患者が耐性になった後の第二選択療法として特に有用となり得る。これらの阻害剤は、適切な突然変異受容体がこれまでと同じくらい強く阻害されるのを可能にすることになるだけでなく、ＥＧＦＲ阻害による機序誘導性毒性を自らあまり誘導せずしてこれを行うはずである。本発明の阻害剤は、これらの薬剤に類似してｗｔＥＧＦＲよりも突然変異体を阻害する選択的プロファイルと、優れた薬物動態特性とを有するＥＦＧＲの不可逆的阻害剤であり、それゆえ、ＮＳＣＬＣ及び、突然変異型ＥＧＦＲキナーゼのこのサブファミリーが推し進める他の任意の腫瘍の第二選択治療のための優れた薬剤であることが判明するであろう。
【００１７】
ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を特に増大させる別の方法が１９９０年代中頃に開発された。タンパク質上の多くの部位は求核性が極めて強いが、このことの原因は、それらが本質的に求核性であることであり、原理例はシステインのチオールであり、リジンのアミン、ヒスチジンのイミダゾール、ならびにセリン、スレオニン及びチロシンのヒドロキシルもより弱いが可能性として挙げられ、あるいは原因は、多くのアミダーゼの触媒作用性ヒドロキシルの場合のようにそれらが意図的に活性化されていることである。そのような残基はしばしば、タンパク質をいくぶん温和な条件の下で修飾する求電子剤の標的となり得る。修飾された残基の機能、及びタンパク質上でのその位置によって、これが酵素機能の喪失につながることも、つながらないこともある。ＴＫの１つのサブセットは、ＡＴＰに結合する割れ目の縁にあるシステイン残基を使用してＡＴＰのリボースと水素結合を形成することが把握されたが、大多数のものはスレオニンをこの目的のために使用する。ＥＧＦＲファミリーは全てこのシステイン（ＥＧＦＲ中のＣ７９７）を含有する。このシステインは、ＡＴＰ結合部位に結合してシステインの硫黄の近傍に求電子剤を提供するものである阻害剤に結合しているアルキル化剤部分によってアルキル化される可能性があるという仮説が立てられた。実際、ＥＧＦＲ阻害剤の第一世代の多くは、Ｃｙｓ７９７またはＥＧＦＲ上の他の求核剤を指向する可能性を十分に有した強力な求電子剤であった。残念ながらこの阻害は非常に強力な阻害剤にも非常に選択的な阻害剤にもつながらず、求電子剤が様々なタンパク質、特にキナーゼと反応する上で十分に反応性であり十分に無差別的であること、及びこれらの事例の多くにおいてアルキル化が酵素の触媒ドメインか制御的「スイッチ領域」かのどちらかで起こっていることを示唆していた。この概念を役立てるためにはアルキル化剤部分は固有の反応性が低いものでなければならないであろう、というのも、それが体内の多種多様な求核剤と無差別的に反応することは潜在的なＰＫ及び毒性の両方の理由から望まれないからである。アルキル化剤をこの必然的にいくぶん弱い求電子剤と高選択的に反応させるためには、化合物自体は、結合部位に対する高い（非共有結合的な）親和性を有していなければならないだけでなく、弱い求電子剤を求電子剤のすぐ近傍に配置する配座で優先的に結合せねばならないであろうということが示された。最後に、反応が阻害剤の血漿中半減期に比べて速い必要があり、さもなければそのほとんどが決定的システインと一度も反応することなく体外に流れ出るであろう、ということも見出された。そのような不可逆的阻害化合物は発見され、また、生体内でそれらは理論的に同等に強力な可逆的阻害剤よりもはるかに強力なＥＧＦＲの阻害剤であっただけでなく、おまけにそれらは（少なくともアニリノキナゾリン及び関連する３−シアノキノリンの場合に）いくぶん劣ったｅｒｂＢ−２及びｅｒｂＢ−４阻害テンプレートを全ｅｒｂＢの非常に強力な阻害剤に作り替えた、ということが見出され、そのアルキル化剤部分の配置において結合様式が実に良好である場合には標的に対する非常に高い非共有結合的親和性がそれほど重要とならない可能性があることが実証された。臨床の場へと進んだ第二世代ＥＧＦＲ阻害剤のほとんどは、アクリルアミド誘導体を求電子剤として使用するＥＧＦＲの不可逆的阻害剤であり、それらは総じて臨床の場において可逆的阻害剤よりも活性であると見受けられるが、それらにはより高い毒性を有する傾向もあり、そのため唯一アファチニブのみが、承認を獲得するに足る良好なプロファイルを示した。
【００１８】
多くの異なる部類のキナーゼ阻害剤が開発され、いくつかは好結果に承認及び市販された。多数のキナーゼの強力な阻害を生むと思われる分子足場の１つは、鎖状に繋がった一連の３つの環であり、そのうちの２つ、多くの場合３つ全てが、キナーゼとの結合の際にＵ字形構造を形成することができる芳香族である。２つの末端環は中央の環に直接的に結合によって、または１〜３個の原子の鎖からなる様々なリンカーを介して、繋げられ得る。中央の環は、環窒素に隣接するＮＨ基を有する窒素含有ヘテロ芳香族系であることがほぼ常であるが、酵素の活性配座を実現するために正確に配置されねばならないキナーゼ中の不変構造であるいわゆるＤＦＧループのすぐ手前で、キナーゼのＮ末端ローブとＣ末端ローブとの間のヒンジドメインの中の残基の主鎖に対して１〜３個の水素結合を形成する。阻害剤のこの端部は、キナーゼの非常に疎水性となる傾向にあるアデニン結合領域の一部も占有するが、その一方で、Ｕの「幹」になる２つの環は、普段であればＡＴＰ分子の残部によって占有されている空間の一部をしばしば充たす広い経路を占有する。特定のキナーゼに対する親和性の極めて多くは、標的キナーゼ中の有望な独特の構造決定基との有利な相互作用、及び／または阻害が望まれないキナーゼとの不利な相互作用を生む選択された置換基でこれらのコア環を装飾することによってもたらされるが、様々なキナーゼに対する親和性及び選択性の多くは３つの環の間での様々な歪み及び屈曲角によってもたらされ、また、標的キナーゼに対する親和性を最適化するいくつかの置換基は、それら自体でタンパク質と直接相互作用してはいない可能性があるが、３つの環の互いに関する最安定配座を制御する可能性はある。したがって、いくつかの置換基の目的は、キナーゼと直接相互作用することよりもむしろ、結合に有利な配座を安定化させるために阻害分子の全体的な内部エネルギーに影響を与えることであり得る。
【００１９】
臨床の場に入った第一及び第二世代ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ−２阻害剤はどれも、Ｕ字形結合様式を示さない。それらは、β４シートと、不可欠なＬ７４５〜Ｄ８５５塩橋の背後にあるαＣヘリックスと、Ｄ８５５を一部とするＤＦＧループとに挟まれた割れ目の中で結合する４−アニリノ（または拡張型４−アニリノ）基を有する。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、一部において、プロテインキナーゼ、特にＩ型受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーまたはｅｒｂＢファミリーのそれ、最も詳しくはＥＧＦＲに基づく現行の阻害療法に対して耐性を示すＥＧＦＲ受容体の特定の突然変異形態のそれの活性を選択的に調節することができる、新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを提供する。この阻害活性は、限定されないが細胞増殖及び細胞浸潤性を含めた生物学的機能に影響を与えて、転移を阻害し、アポトーシスを誘導し、または血管新生を阻害する。さらに、本発明の化合物または塩を単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物及び医薬を提供する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、本明細書において開示される式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００２２】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物：
【化１】
2020526499.tif 000003
（Ａ）
または
【化２】
2020526499.tif 000004
（Ｂ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化３】
2020526499.tif 000005
、
【化４】
2020526499.tif 000006
、
【化５】
2020526499.tif 000007
、
【化６】
2020526499.tif 000008
、または
【化７】
2020526499.tif 000009
であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５中、Ｒ６ｔは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが一緒に＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６ｚ’（アレン）を形成しており、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが、両者に結合しているｓｐ２炭素原子と一緒に４〜７員環の脂肪族環を形成しており、環原子の１つは場合によって、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで置き換えられており、脂肪族環は場合によって、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃの各々は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル  オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらは全て場合によって、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノもしくはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｘは、０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００２３】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）：
【化８】
2020526499.tif 000010
（Ａ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、２、３または４であり、
ｘは、０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する化合物に関する。
【００２４】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＲ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である。
【００２５】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００２６】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＹは、
【化９】
2020526499.tif 000011
である。一実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚが各々Ｈである。
【００２７】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＲ４ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である。
【００２８】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＲ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルである。
【００２９】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＲ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）のＲ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
【００３０】
一実施形態では、本開示は、式（Ｃ）：
【化１０】
2020526499.tif 000012
（Ｃ）
〔ここで、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する化合物に関する。
【００３１】
一実施形態では、式（Ｃ）の化合物は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａがＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００３２】
一実施形態では、本開示の化合物は、（Ｃ−Ｉ）：
【化１１】
2020526499.tif 000013
（Ｃ−Ｉ）
〔ここで、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ２−６ヒドロキシアルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｃ−Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａがＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００３４】
一実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の化合物は、
【化１２】
2020526499.tif 000014
、
【化１３】
2020526499.tif 000015
、
【化１４】
2020526499.tif 000016
、または
【化１５】
2020526499.tif 000017
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３５】
一実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｃ−Ｉ）の化合物は、
【化１６】
2020526499.tif 000018
、
【化１７】
2020526499.tif 000019
、
【化１８】
2020526499.tif 000020
、
【化１９】
2020526499.tif 000021
、
【化２０】
2020526499.tif 000022
、
【化２１】
2020526499.tif 000023
、
【化２２】
2020526499.tif 000024
、
【化２３】
2020526499.tif 000025
、
【化２４】
2020526499.tif 000026
、または
【化２５】
2020526499.tif 000027
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｄ）の化合物：
【化２６】
2020526499.tif 000028
（Ｄ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１−６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００３７】
一実施形態では、本開示は、式（Ｄ−Ｉ）の化合物：
【化２７】
2020526499.tif 000029
（Ｄ−Ｉ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣｌまたはＦであり、但し、Ｒ４ｃがＨである場合はＲ４ｂがハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成しており、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００３８】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２はＣＨまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００３９】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２はＮであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００４０】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化２８】
2020526499.tif 000030
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグである。
【００４１】
一実施形態では、本開示は、式（Ｅ）の化合物：
【化２９】
2020526499.tif 000031
（Ｅ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００４２】
一実施形態では、本開示は、式（Ｆ）または（Ｇ）の化合物：
【化３０】
2020526499.tif 000032
（Ｆ）
または
【化３１】
2020526499.tif 000033
（Ｇ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ６及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１−６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、または
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）または（Ｇ）の化合物は、
【化３２】
2020526499.tif 000034
、
【化３３】
2020526499.tif 000035
、及び
【化３４】
2020526499.tif 000036
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグではない。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）または（Ｇ）の化合物は、
【化３５】
2020526499.tif 000037
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００４５】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）または（Ｇ）の化合物は、
【化３６】
2020526499.tif 000038
、
【化３７】
2020526499.tif 000039
、
【化３８】
2020526499.tif 000040
、
【化３９】
2020526499.tif 000041
、
【化４０】
2020526499.tif 000042
、
【化４１】
2020526499.tif 000043
、
【化４２】
2020526499.tif 000044
、
【化４３】
2020526499.tif 000045
、
【化４４】
2020526499.tif 000046
、
【化４５】
2020526499.tif 000047
、
【化４６】
2020526499.tif 000048
、
【化４７】
2020526499.tif 000049
、
【化４８】
2020526499.tif 000050
、
【化４９】
2020526499.tif 000051
、
【化５０】
2020526499.tif 000052
、
【化５１】
2020526499.tif 000053
、
【化５２】
2020526499.tif 000054
、
【化５３】
2020526499.tif 000055
、
【化５４】
2020526499.tif 000056
、
【化５５】
2020526499.tif 000057
、
【化５６】
2020526499.tif 000058
、
【化５７】
2020526499.tif 000059
、
【化５８】
2020526499.tif 000060
、
【化５９】
2020526499.tif 000061
、
【化６０】
2020526499.tif 000062
、
【化６１】
2020526499.tif 000063
、
【化６２】
2020526499.tif 000064
、
【化６３】
2020526499.tif 000065
、
【化６４】
2020526499.tif 000066
、
【化６５】
2020526499.tif 000067
、
【化６６】
2020526499.tif 000068
、
【化６７】
2020526499.tif 000069
、
【化６８】
2020526499.tif 000070
、
【化６９】
2020526499.tif 000071
、
【化７０】
2020526499.tif 000072
、
【化７１】
2020526499.tif 000073
、
【化７２】
2020526499.tif 000074
、
【化７３】
2020526499.tif 000075
、
【化７４】
2020526499.tif 000076
、または
【化７５】
2020526499.tif 000077
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグである。
【００４６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｅ−Ｉ）の化合物：
【化７６】
2020526499.tif 000078
（Ｅ−Ｉ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成しており、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００４７】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルである。
【００４８】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
【化７７】
2020526499.tif 000079
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｈ）の化合物
【化７８】
2020526499.tif 000080
（Ｈ）
〔ここで、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００５０】
一実施形態では、構造（Ｈ）の化合物は、
Ｘ７がＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が独立してＣＨまたはＣＣＨ３であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００５１】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｈ−Ｉ）
【化７９】
2020526499.tif 000081
（Ｈ−Ｉ）
〔ここで、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【００５２】
一実施形態では、式（Ｈ−Ｉ）の化合物は、
Ｘ７がＣＨであり、
Ｘ２が独立してＣＨまたはＣＣＨ３であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００５３】
一実施形態では、構造（Ｈ）の化合物は、
【化８０】
2020526499.tif 000082
、
【化８１】
2020526499.tif 000083
、
【化８２】
2020526499.tif 000084
、または
【化８３】
2020526499.tif 000085
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００５４】
一実施形態では、構造（Ｈ）または（Ｈ−Ｉ）の化合物は、
【化８４】
2020526499.tif 000086
または
【化８５】
2020526499.tif 000087
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。一実施形態では、構造（Ｈ）または（Ｈ−Ｉ）の化合物は、
【化８６】
2020526499.tif 000088
である。
【００５５】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｊ）の化合物：
【化８７】
2020526499.tif 000089
（Ｊ）
〔ここで、
Ｘ６は、Ｎ、またはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ３であり、
Ｘ２は、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ３は、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、またはＮであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００５６】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、
Ｘ６が、Ｃ−ＣＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３であり、
Ｘ３が、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００５７】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、
【化８８】
2020526499.tif 000090
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、
【化８９】
2020526499.tif 000091
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００５８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｋ）の化合物：
【化９０】
2020526499.tif 000092
（Ｋ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００５９】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｌ）の化合物：
【化９１】
2020526499.tif 000093
（Ｌ）
〔ここで、
Ｘ２はＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８はＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｅｔ、ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００６０】
別の実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、
Ｘ２がＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６がＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８がＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、
Ｘ２がＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６がＣＲ４ｂであり、
Ｘ８がＣＨであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００６２】
一実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、
【化９２】
2020526499.tif 000094
または
【化９３】
2020526499.tif 000095
、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｍ）の化合物：
【化９４】
2020526499.tif 000096
（Ｍ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００６４】
別の実施形態では、式（Ｍ）の化合物は、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９が、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００６５】
一実施形態では、式（Ｍ）の化合物は、
【化９５】
2020526499.tif 000097
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００６６】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｎ）の化合物：
【化９６】
2020526499.tif 000098
（Ｎ）
〔ここで、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４またはＮであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、独立して、シアノ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００６７】
一実施形態では、式（Ｎ）の化合物は、式（Ｏ）：
【化９７】
2020526499.tif 000099
（Ｏ）
〔ここで、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【００６８】
他の実施形態では、式（Ｎ）または（Ｏ）の化合物は、
【化９８】
2020526499.tif 000100
、
【化９９】
2020526499.tif 000101
、
【化１００】
2020526499.tif 000102
、
【化１０１】
2020526499.tif 000103
、または
【化１０２】
2020526499.tif 000104
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００６９】
一実施形態では、本開示は、式（Ｐ）の化合物：
【化１０３】
2020526499.tif 000105
（Ｐ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
【００７０】
一実施形態では、式（Ｐ）の化合物は、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｐ）の化合物は、
【化１０４】
2020526499.tif 000106
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【００７２】
一実施形態では、本開示は、構造：
【化１０５】
2020526499.tif 000107
を有する化合物に関する。
【００７３】
一実施形態では、本開示は、本明細書において開示される化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、本開示は、本明細書において開示される式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の本明細書において開示される化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、がんは、肺癌、大腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌及び胃癌から選択される。他の実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の本明細書において開示される化合物のいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、がんは、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異に起因するものである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶまたはＴ７９０Ｍから選択される。さらなる実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異は、エクソン１９挿入突然変異またはエクソン２１点突然変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである。
【００７６】
本明細書において開示される方法のいずれか１つの一実施形態では、患者は、本明細書において開示される化合物のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ以外のキナーゼ阻害剤に対して耐性である。一実施形態では、キナーゼ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤である。
【００７７】
一実施形態では、本開示は、ＥＧＦＲまたはその突然変異の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の本明細書において開示される化合物のいずれか１つに係る化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、突然変異はＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある。
【００７８】
一実施形態では、本開示は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００７９】
一実施形態では、本開示は、がんの治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、当該方法に関する。
【００８０】
一実施形態では、本明細書において開示される方法は、肺癌、大腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌及び胃癌から選択されるがんを治療するのに有用である。別の実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００８１】
一実施形態では、本明細書において開示される方法は、がんの治療に関するものであり、当該がんは、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異に起因するものである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶまたはＴ７９０Ｍから選択される。一実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異は、エクソン１９挿入突然変異またはエクソン２１点突然変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである。
【００８２】
一実施形態では、本明細書において開示される方法は、がんの治療に関するものであり、患者は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ以外のキナーゼ阻害剤に対して耐性である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤である。
【００８３】
本開示はまた、ＥＧＦＲまたはその突然変異の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、突然変異はＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある。
【００８４】
一実施形態では、本明細書において開示される方法のいずれか１つにおいて有用となる化合物は、本明細書において開示される式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグである。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
定義
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の基を含めた一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを指す。同様に、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指し、ある場合には、置換アルキル基は、置換基に言及した特定の名前が付けられることがある。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子と、１、２または３個のハロ原子とを含有する（つまり「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）。したがって、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基にはトリフルオロメチル（−ＣＦ３）及びジフルオロメチル（−ＣＦ２Ｈ）が含まれる。
【００８７】
同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ置換基で置換された、指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子と、１、２または３個のヒドロキシとを含有する（つまり、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」）。したがって、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルにはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）及び２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）が含まれる。
【００８８】
「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「ＯＣ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを指す。「Ｃ１−４アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」、「ＯＣ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを指す。
【００８９】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」または「ＯＣ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有する環式アルコキシラジカル、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシなどを指す。
【００９０】
「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ置換基で置換された、指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的には、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルキオキシ置換基で置換されている。そのような基は本明細書中ではＣ１−Ｃ４アルキオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルと記載されることがある。「アミノアルキル」は、本明細書中でさらに定義される１つ以上の置換または無置換アミノ基で置換された、指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００９１】
アミノアルキル基は典型的には１〜６個の炭素原子をアルキル部分に含有し、１、２または３個のアミノ置換基で置換されている。したがって、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル基には、例えば、アミノメチル（−ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ｃＰｒ）、及びＮ−ピロリジニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピロリジニル）が含まれる。
【００９２】
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる本明細書中で定義されるアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル」）、好ましくは２〜１２個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」）、より好ましくは２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」）、または２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）、または２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−４アルケニル」）を有する。代表例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニルなどが挙げられる。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含有する及び２つのｓｐ２混成炭素原子の間の二重結合を少なくとも１つ含有する、直鎖基または分岐基を表す。それらが置換基を有しているかまたは例えばＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルラジカルのように他のラジカルの置換基として現れる場合にも、このことは当てはまる。好適なＣ２−Ｃ６アルケニルラジカルの例は、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニル、ｓｅｃ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｓｅｃ−ヘキセニルなどである。アルケニル基は、無置換であってもよいし、またはアルキルに適することが本明細書に記載されているものと同じ基で置換されていてもよい。
【００９３】
「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル」）、好ましくは２〜１２個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」）、より好ましくは２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」）、または２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）、または２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」）を有する。代表例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、１−、３−または４−ブチニルなどが挙げられる。アルキニル基は、無置換であってもよいし、またはアルキルに適することが本明細書に記載されているものと同じ基で置換されていてもよい。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含有する及び２つのｓｐ混成炭素原子の間の三重結合を少なくとも１つ含有する、直鎖基または分岐基を表す。それらが置換基を有しているかまたは例えばＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルラジカルのように他のラジカルの置換基として現れる場合にも、このことは当てはまる。好適なＣ２−Ｃ６アルキニルラジカルの例は、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【００９４】
「アルキレン」は、本明細書中で使用される場合、２つの他の基を繋ぎ合わせることができ指定数の炭素原子を有する二価のヒドロカルビル基を指す。それは−（ＣＨ２）ｎ−を指すことがあり、ここで、ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４である。同様に、本明細書中で使用する場合、ｍ、ｑ及びｐは各々、１〜８であり得るかまたは、メチレン単位の非存在を表して０であり得る。明記されている場合、アルキレンは、他の基で置換されていることもあり得、１以上の不飽和度（つまり、アルケニレンまたはアルキニレン部分）または環を含んでいてもよい。アルキレンの空の価は鎖の反対側の端部にある必要はない。したがって、−ＣＨ（Ｍｅ）−、及び−Ｃ（Ｍｅ）２−も、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環基、及びエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などの不飽和基と同様に、「アルキレン」という用語の範囲に含まれる。アルキレン基が場合によって置換されていると記載される場合、置換基には、本明細書に記載のアルキル基上に典型的に存在するものが含まれる。
【００９５】
「ヘテロアルキレン」は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）−などとなって現れた−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｐ−、または−Ｓ−によってアルキレン鎖の１つ以上の非隣接炭素原子が置き換えられている上記のアルキレン基を指し、ここで、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｘは０〜２である。例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−という基は「Ｃ２−Ｃ５」ヘテロアルキレン基であり、この場合、対応するアルキレンの炭素原子の１つがＯで置き換えられている。
【００９６】
「アリール」または「芳香族」は、全体的に共役したパイ電子系を有しかつ芳香族性を有する、全炭素型の単環式または縮合多環式であることを指す。「Ｃ６−Ｃ１２アリール」及び「Ｃ６−１２アリール」という用語はこの用語に含まれ、環系中にヘテロ原子を含有していない６〜１２個の炭素の芳香族環系を包含する。アリール基の例はフェニル及びナフタレニルである。アリール基は置換されていてもよいし、または無置換であってもよい。Ｃ６−Ｃ１２アリールの隣接する環炭素原子に付いている置換基同士が合わさって、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びハロゲンなどの１つ以上の置換基で場合によって置換された５員または６員環の炭素環を形成していてもよいし、または、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びハロゲンなどの１つ以上の置換基で場合によって置換されておりＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｘ（ここで、ｘは０、１または２である）から選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環の複素環を形成していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基は無置換であってもよいし、または本明細書中でさらに記載するように置換されていてもよい。
【００９７】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族」は、よく知られている芳香族性の特質を有し、指定数の環原子を含有し、芳香族環の環構成要素としてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式または縮合した二環式もしくは多環式の環系を指す。ヘテロ原子を含むことによって、６員環においてだけでなく５員環においても芳香族性が可能になる。典型的には、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子（「５〜２０員環ヘテロアリール」）、好ましくは５〜１４個の環原子（「５〜１４員環ヘテロアリール」）、より好ましくは５〜１２個の環原子（「５〜１２員環ヘテロアリール」）または５〜６個の環原子（「５〜６員環ヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるかたちで複素芳香族環の環原子を介して基礎分子に結合している。したがって、５員環ヘテロアリール環が環のＣまたはＮ原子を介して基礎分子に結合し得る一方、６員環ヘテロアリール環は環Ｃ原子を介して基礎分子に結合し得る。ヘテロアリール基は無置換であってもよいし、または本明細書中でさらに記載するように置換されていてもよい。本明細書中で使用する場合、「５〜６員環ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣであり、さらに全体的に共役したパイ電子系を有する、５または６個の環原子からなる単環基を指すが、但し、窒素を４つ有するテトラゾリルも含む。５員または６員環ヘテロアリールの隣り合う環原子に付いている置換基同士が合わさって、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びハロゲンなどの１つ以上の置換基で場合によって置換された縮合型の５員もしくは６員環の炭素環を形成していてもよいし、または、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ及びハロゲンなどの１つ以上の置換基で場合によって置換されておりＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｘ（ここで、ｘは０、１または２である）から選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する縮合型の５員もしくは６員環の複素環を形成していてもよい。上記縮合環自体が芳香族である場合、それは、第２の環がヘテロ原子を含有するか否かにかかわらず縮合（二環式）複素芳香族種と呼ばれる。薬学的に許容されるヘテロアリールは、本発明の化合物と結合させて医薬組成物として製剤化した後にそれを必要とする患者に投与する上で、十分に安定なものである。
【００９８】
独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。好ましい６員環ヘテロアリール環は１または２個の窒素原子を含有する。６員環ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルである。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノロン、イソキノロン、プリン、ピロロピリミジン、ナフチリジン及びカルバゾールが挙げられる。
【００９９】
「アリーレン」は、本明細書中で使用される場合、核の２つの炭素原子の各々から水素原子を除去することによって芳香族炭化水素から誘導される二価ラジカルを指す。よくある実施形態では、アリーレン環は、１，２−二置換または１，３−二置換アリーレンである。アリーレン部分のアリール環は、アリール環に適する基による空の価の位置での置換が指示される限りにおいて、そのような置換が場合によってなされていてもよい。好ましくは、アリーレン環はＣ６−Ｃ１２アリーレン環、例えば、１，２−フェニレンまたは１，３−フェニレン部分である。
【０１００】
同様に、「ヘテロアリーレン」は、本明細書中で使用される場合、核の２つの炭素または１つの炭素原子及び１つの窒素原子の各々から水素原子を除去することによって複素芳香族環から誘導される二価ラジカルを指す。よくある実施形態では、ヘテロアリーレン環は１，２−二置換または１，３−二置換ヘテロアリーレンである。ヘテロアリーレン部分のヘテロアリール環は、ヘテロアリール環に適する基による置換が指示される限りにおいて、そのような置換が場合によってなされていてもよい。好ましくは、ヘテロアリーレン環は、５〜１２員環の、縮合型であり得るヘテロアリーレン環であり、より好ましくは、５〜６員環ヘテロアリーレン環であり、これらの各々は場合によって置換されていてもよい。
【０１０１】
本明細書において、「脂肪族複素環式」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、環構成要素としてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む指定数の環原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和の環系を指して交換可能に使用され得、複素環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介して基礎分子に連結される。脂肪族複素環には１つ以上の他の脂肪族複素環または炭素環が縮合していてもよく、縮合している環は、飽和、部分不飽和または芳香族であり得る。好ましくは、脂肪族複素環は環構成要素としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個の環ヘテロ原子を含有するが、但し、そのような脂肪族複素環は２つの連続する酸素原子を含有しない。脂肪族複素環基は、無置換であってもよいし、またはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールに適することが本明細書に記載されているものと同じ基で置換されていてもよい。
【０１０２】
好ましい脂肪族複素環基としては、本明細書での定義に準ずる３〜１２員環の脂肪族複素環基、５〜８員環の複素環（または脂肪族複素環）基、４〜１２員環の単環式脂肪族複素環基、及び６〜１２員環の二環式脂肪族複素環基が挙げられる。本明細書中で使用する場合、「３〜１２員環の脂肪族複素環式」は、１、２、３または４個の環原子をＮ、Ｏ、Ｐ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ（ここで、ｘは０、１、２）及びＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）から選択されるヘテロ原子とし、残りの環原子をＣとする、３〜１２個の環原子を有する単環式または二環式の基を指す。環は１つ以上の二重結合を有していてもよい。但し、環は全体的に共役したパイ電子系を有さない。２つの環炭素原子に付いている置換基同士が合わさって、炭素環式か、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｘ（ここで、ｘは０、１または２である）から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する脂肪族複素環式かのどちらかである５員または６員環の架橋型の環を形成していてもよい。脂肪族複素環基は場合によって、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルなどで置換されている。
【０１０３】
よくある実施形態では、脂肪族複素環基は、炭素と非炭素のヘテロ原子との両方を含む３〜１２個の環構成要素、好ましくは４〜６個の環構成要素を含有する。特定の好ましい実施形態では、３〜１２員環の脂肪族複素環基を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル環から選択され、それらの各々は、置換が化学的に理に適っている限りにおいて、そのような置換が場合によってなされていてもよい。
【０１０４】
基底状態（例えば、Ｎ５＋、Ｐ５＋、Ｓ６＋）よりも高い形式酸化状態のＮ、ＰまたはＳにオキソまたはアザ基が結合している場合を除き、２つ以下のＮ、Ｏ、ＰまたはＳ原子が連続的に普通に連結されて、限定されないがニトロ、ホスフィニル、ホスフィンアミド、スルホキシイミノ及びスルホニル基などの基を形成する、または特定の複素芳香族環の場合にはトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどを形成する、ということが理解される。
【０１０５】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和の炭素環系を指し、これは、シクロアルキル環の炭素原子によって基礎分子に連結された単環式、架橋型、縮合型またはスピロ型の二環式または多環式の環系であり得る。典型的には、本発明のシクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル」）、好ましくは３〜８個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）を含有する。他のシクロアルキル基は、炭素４〜７個の部分不飽和部分を含む（「Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル」）。代表例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタンなどが挙げられる。シクロアルキル基は、無置換であってもよいし、またはアルキルに適することが本明細書に記載されているものと同じ基で置換されていてもよい。本明細書中で使用する場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の全炭素型の単環基または縮合多環基を指す。
【０１０６】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、典型的にはＣ１−Ｃ４アルキレンによって基礎分子に連結された、シクロアルキル環、典型的にはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表すために使用される。シクロアルキルアルキル基は、炭素環及びリンカーの中の炭素原子の総数によって表され、典型的には、４〜１２個の炭素原子を含有する（「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル」）。したがって、シクロプロピルメチル基はＣ４シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルはＣ８シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、無置換であってもよいし、あるいはシクロアルキル及び／またはアルキレン部分において、アルキル基に適することが本明細書に記載されているものと同じ基で置換されていてもよい。
【０１０７】
「アラルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーによって基礎分子に繋げられている本明細書に記載のアリール基を指す。アラルキル基は、環及びリンカーの中の炭素原子の総数によって表される。したがって、ベンジル基はＣ７アラルキル基であり、フェニルエチルはＣ８アラルキルである。アラルキル基は典型的には７〜１６個の炭素原子を含有し（「Ｃ７−Ｃ１６アラルキル」）、アリール部分が６〜１２個の炭素原子を含有し、アルキレン部分が１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ６−Ｃ１２アリールとも表され得る。
【０１０８】
「ヘテロアラルキル」は、アルキレンリンカーを介して基礎分子に結合している上記ヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも１つの環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である、という点において「アラルキル」とは異なる。ヘテロアラルキル基は本明細書において、環及びリンカーの中の非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯ原子）を合わせた総数によって表されることがある。したがって、例えば、ピリジニルメチルは「Ｃ７」ヘテロアラルキルと呼称され得る。無置換ヘテロアラルキル基は典型的には６〜２０個の非水素原子（Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯ原子を含む）を含有し、ヘテロアリール部分が典型的に５〜１２個の原子を含有し、アルキレン部分が典型的に１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−５〜１２員環ヘテロアリールとも表され得る。
【０１０９】
同様に、「アリールアルコキシ」及び「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち、−Ｏ−アルキレン−）を介して基礎分子に結合しているアリール及びヘテロアリール基を指し、当該基は、環及びリンカーの中の非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯ原子）を合わせた総数によって表される。したがって、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、及び−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル基はそれぞれＣ８アリールアルコキシ及びＣ８ヘテロアリールアルコキシ基と呼称されよう。
【０１１０】
アラルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基が場合によって置換されていると記載される場合、置換基は当該基の二価リンカー部分に付いているかまたはアリールもしくはヘテロアリール部分に付いているかのどちらかであり得る。アルキレンまたはヘテロアルキレン部分上に場合によって存在する置換基は、アルキルまたはアルコキシ基について上に全般的に記載されているものと同じであり、他方、アリールまたはヘテロアリール部分上に場合によって存在する置換基は、アリールまたはヘテロアリール基について上に全般的に記載されているものと同じである。
【０１１１】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１１２】
「アシル」は一価の基−Ｃ（Ｏ）アルキルを指し、アルキル部分は指定数の炭素原子（典型的にはＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４）を有し、アルキルに適する基で置換されていてもよい。したがって、Ｃ１−Ｃ４アシルには、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル置換基、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。同様に、「アシルオキシ」は一価の基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指し、アルキル部分は指定数の炭素原子（典型的にはＣ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）を有し、アルキルに適する基で置換されていてもよい。したがって、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシには、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル置換基、例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。
【０１１３】
「単環式または二環式の環系」という用語は、指定数の環原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を環構成要素として場合によって含み得る、芳香族の飽和または部分不飽和の環系を指し、複素環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介して基礎分子に連結される。この用語に含まれるのは、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロアリール」という用語である。典型的には、本発明の単環式または二環式の環系は４〜１２個の構成原子を含有する（「４〜１２員環の単環式または二環式環系」）。二環系は、１，１−融合（スピロ型）、１，２−融合（縮合型）または１，＞２−融合（橋頭型）を介して連結され得る。代表例としては、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、ノルボルニル、スピロ［２，３］ヘキサン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられる。
【０１１４】
中心となるアジン系の代表例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
【化１０６】
2020526499.tif 000108
【０１１５】
Ａ１となり得る５，６−二環式アザ芳香族の代表例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【０１１６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ６となり得る部分飽和の５．Ｘ二環式アザ芳香族の代表例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【０１１７】
Ａ３となり得る５．５二環式アザ芳香族の代表例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
【化１１４】
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【化１１５】
2020526499.tif 000117
【０１１８】
Ａ４ａまたはＡ４ｂとなり得る６．５二環式アザ芳香族の代表例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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【０１１９】
Ａ５の代表例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されない。
【化１２０】
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【０１２０】
本明細書中で使用する場合、「メチレン単位はＣ＝Ｏで置き換えられている」といった文脈の中での「置き換えられ」という用語は官能基の取替えを指し、例えば、−ＣＨ２−（メチレン単位）を−Ｃ（Ｏ）−（カルボニル基）に取り替える。
【０１２１】
あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、単環式及び二環式複素環、アリール（単環式及び二環式）、ヘテロアリール（単環式及び二環式）、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基（任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ６−１２ビシクロアルキル、原子４〜１２個の飽和単環式複素環、または炭素６〜１２個の飽和二環式複素環、あらゆる単環式または二環式Ｃ６−１２アリール、ならびに原子６〜１２個の単環式または二環式ヘテロアリールを含む）は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシルアミノ、オキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ３−６アルケニル、ＯＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ３−８シクロアルキル、ＯＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４、Ｓ（Ｒ４）（＝Ｏ）＝ＮＲ８、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ４、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ４）Ｒ４、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ８Ｒ９）Ｒ４、ＯＮＲ８Ｒ９、ＯＮ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＯＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＮＲ８ＣＯ２Ｒ４、ＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ４、ＯＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択される複数の置換基で場合によって置換され得る。
【０１２２】
化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１２１】
2020526499.tif 000123
（Ｉ）
〔ここで、
Ａは、
【化１２２】
2020526499.tif 000124
、
【化１２３】
2020526499.tif 000125
、
【化１２４】
2020526499.tif 000126
、
【化１２５】
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、
【化１２６】
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、
【化１２７】
2020526499.tif 000129
、またはＡ６であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ及びｊの各々は、独立して、（形式的な）二重結合か（形式的な）単結合かのどちらかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のどれにも２つの（形式的な）二重結合が付いておらず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２の各々は、場合によって置換されており、独立して、Ｃまたは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子であり；任意選択の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４及びＲ１３からなる群から選択され、
あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２の各々は、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ４及びＸ５の各々は、独立してＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ５中、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４ａ中、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４ｂ中、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ５中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｅ１及びＥ２は独立してＣ−Ｒ１またはＮであるが、但し、Ｅ１及びＥ２の少なくとも一方はＮではなく、
Ｅ３及びＺは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化１２８】
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、
【化１２９】
2020526499.tif 000131
、
【化１３０】
2020526499.tif 000132
、
【化１３１】
2020526499.tif 000133
、または
【化１３２】
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であり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２−６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２−６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１−６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１−６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３−６アルケニル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２−６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１−６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、５〜１２員環ヘテロアリール、５〜１２員環ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニル−、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、４〜１２員環の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員環単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ３中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５中、Ｒ６ｔは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが一緒にＲ６ｅＲ６ｚＣ＝を形成しており、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが、両者に結合しているｓｐ２炭素原子と一緒に４〜７員環の脂環式環を形成しており、環原子の１つが場合によって、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで置き換えられており、脂環式環が場合によって、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル  オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらは全て場合によって、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６ハロアルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６ハロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８ハロシクロアルキル、Ｃ３−８ハロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８ハロシクロアルケニル、Ｃ３−８ハロシクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、４〜１２員環の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、５〜１２員環ヘテロアリール、または５〜１２員環ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環を形成しており、複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、４〜１２員環ヘテロシクリル、または５〜１２員環ヘテロアリールであり、
あるいは、２つのＲ１１は、それに結合しているヘテロ原子（複数可）と一緒に５〜８員環のヘテロシクリル環を形成しており、これは場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２−６アルキル−、Ｃ１−６アシルオキシ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１−６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２−６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２−６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２−６アルキル−、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４−６アルケニル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ４−６アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ２−６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２−６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２−６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−、−Ｃ１−６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１−６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１−６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、５〜１２員環ヘテロアリール、５〜１２員環ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルケニル−、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、４〜１２員環の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員環の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
あるいは、２つのＲ４、２つのＲ１３、またはＲ１３とＲ４とが、それらに結合している原子と一緒に５〜７員環を形成しており、これは芳香族または部分飽和であってもよく、また、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有していてもよく、当該５〜７員環は場合によって、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４及びＲ１３からなる群から選択されるものでさらに置換されており、
Ａ６は、
【化１３３】
2020526499.tif 000135
【化１３４】
2020526499.tif 000136
【化１３５】
2020526499.tif 000137
【化１３６】
2020526499.tif 000138
から選択され、
Ａ２は、場合によってＲ４で置換されており、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎ＝１、２または３であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
【０１２３】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２の各々は、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群から選択される。
【０１２４】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のうちのいずれかがＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である場合に上記原子に対する上記結合はどれも（形式的な）二重結合ではなく、また、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のうちの少なくとも４つはＣ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２である。
【０１２５】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２の各々は、場合によって置換されており、独立して、Ｃまたは、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１３、ＳＯ２またはＳ（Ｏ）（ＮＲ１３）の官能基である。
【０１２６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの４つ以下かつ２つ以上は、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり得る。
【０１２７】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２及びＡ３中、Ｘ１、Ｘ４及びＸ５が全てＣである場合、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲ１３またはＳである。
【０１２８】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２及びＡ３中、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ１３、ＮＲ１３、またはＣ＝Ｓであり、Ｘ４及びＸ５は両方ともＣである場合、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ１３、Ｃ＝Ｏ、またはＳである。
【０１２９】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２及びＡ３中、Ｘ１がＣでありＸ２及びＸ３がＣＲ４またはＮである場合、Ｘ４及びＸ５のうちの１つがＮであり得るが、Ｘ１がＮである場合またはＸ２もしくはＸ３のうちの１つがＮでもＣＲ４でもない場合にはＸ４及びＸ５がどちらもＣである。
【０１３０】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つはＣＲ４またはＮであり、Ｘ４及びＸ５の一方はＣまたはＮであり他方はＣである。
【０１３１】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ２中、非芳香族環の中のメチレン単位は３つまでの独立したＲ４で場合によって置換されており、場合によってメチレン単位の２つまでが、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳ（Ｏ）ｘで置き換えられている。
【０１３２】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１中、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）ｘであり得るが、但し、それらのうち少なくとも２つはＣＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１３）またはＮである。
【０１３３】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ３中、Ｘ４またはＸ５がＮである場合、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２は、独立してＮまたはＣＲ４であるが、但し、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のうち多くて２つはＮである。
【０１３４】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ３中、Ｘ４またはＸ５がＣであり、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２のうちの１つがＮＲ１０、ＯまたはＳである場合、残り２つは独立してＣＲ４またはＮである。
【０１３５】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ａ及びＡ４ｂ中、Ｘ６及びＸ７は、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｘであり得るが、但し、それらのうちの少なくとも２つはＣＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１３）またはＮである。
【０１３６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ａ中、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨまたはＮである。
【０１３７】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ｂ中、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨまたはＮである。
【０１３８】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ５中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２である。式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ５中、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨまたはＮである。
【０１３９】
式（Ｉ）の一実施形態では、ＺがＣＨである場合、Ａは、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、またはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルではない。
【０１４０】
式（Ｉ）の一実施形態では、ＺはＮである。別の実施形態では、ＺはＣＨである。
【０１４１】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１４２】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ１０がＨではない。
【０１４３】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、−ＣＨＦ２、エチニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、または−ＣＯＮＭｅ２から選択される。
【０１４４】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｅ３はＮである。
【０１４５】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｅ１及びＥ２は各々ＣＨである。
【０１４６】
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は、６員環の窒素及び炭素原子と一緒に、
【化１３７】
2020526499.tif 000139
からなる群から選択される複素芳香族環を形成している。
【０１４７】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは
【化１３８】
2020526499.tif 000140
である。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、本明細書において開示される式（Ｉ）の化合物、及びその組成物に関する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＮ１０５０８５４８９Ａ、ＷＯ２０１５／１２７８７２、ＷＯ２０１３／０１４４４８、ＣＮ１０５００１２０８Ａ、ＣＮ１０４８４４５８０Ａ、ＷＯ２０１５／１７５６３２、ＷＯ２０１５／１８８７７７、ＷＯ２０１６／１０５５２５、ＷＯ２０１６０６０４４３、ＷＯ２０１６／０２９８３９、ＷＯ２０１６／０５４９８７、ＷＯ２０１６／０１５４５３、ＷＯ２０１６／０７０８１６、及び／またはＷＯ２０１５／１９５２２８の中で例示されている化合物を除外する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＮ１０４７６１５８５Ａ及び／またはＣＮ１０４７６１５４４Ａの中で例示されている化合物を除外する。
【０１４９】
本明細書において開示される式（Ｉ）の様々な実施形態を、以下の式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）に適用することもできる。
【０１５０】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物：
【化１３９】
2020526499.tif 000141
（Ａ）
または
【化１４０】
2020526499.tif 000142
（Ｂ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化１４１】
2020526499.tif 000143
、
【化１４２】
2020526499.tif 000144
、
【化１４３】
2020526499.tif 000145
、
【化１４４】
2020526499.tif 000146
、または
【化１４５】
2020526499.tif 000147
であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５中、Ｒ６ｔは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが一緒に＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６ｚ’（アレン）を形成しており、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｙ１及びＹ２中、Ｒ６ｅとＲ６ｚとが、両者に結合しているｓｐ２炭素原子と一緒に４〜７員環の脂肪族環を形成しており、環原子の１つは場合によって、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで置き換えられており、脂肪族環は場合によって、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃの各々は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル  オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらは全て場合によって、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノもしくはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｘは、０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示は、式（Ａ）：
【化１４６】
2020526499.tif 000148
（Ａ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｑは、２、３または４であり、
ｘは、０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する化合物に関する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）中のＲ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である。他の実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）中のＲ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、各Ｒ１０が、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１５３】
一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）中のＹは
【化１４７】
2020526499.tif 000149
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは各々Ｈである。
【０１５４】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｃ）：
【化１４８】
2020526499.tif 000150
（Ｃ）
〔ここで、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１５５】
一実施形態では、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２である。
【０１５６】
別の実施形態では、式（Ｃ）の化合物は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａがＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０１５７】
一実施形態では、本開示の化合物は、（Ｃ−Ｉ）：
【化１４９】
2020526499.tif 000151
（Ｃ−Ｉ）
〔ここで、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ２−６ヒドロキシアルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１５８】
別の実施形態では、式（Ｃ−Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａがＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０１５９】
一実施形態では、式（Ｃ）または（Ｃ−Ｉ）中のＲ１０は、各々、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである。
【０１６０】
別の実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び／または（Ｃ−Ｉ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１６１】
別の実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び／または（Ｃ−Ｉ）中のＲ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１６２】
別の実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び／または（Ｃ−Ｉ）中のＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び／または（Ｃ−Ｉ）中のＲ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣＯＮＨ２である。他の実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び／または（Ｃ−Ｉ）中のＲ４ｂ及びＲ４ｃは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２である。一実施形態では、Ｒ４ｂはＨである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃはＨまたはＣｌである。
【０１６４】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｄ）：
【化１５０】
2020526499.tif 000152
（Ｄ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１−６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１６５】
一実施形態では、式（Ｄ）中の各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１６６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｄ−Ｉ）の化合物：
【化１５１】
2020526499.tif 000153
（Ｄ−Ｉ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣｌまたはＦであるが、但し、Ｒ４ｃがＨである場合にＲ４ｂはハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成しており、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１６７】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２はＣＨまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１６８】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキルは、
【化１５２】
2020526499.tif 000154
または
【化１５３】
2020526499.tif 000155
から選択され、ｗは、１、２、３、４または５である。式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成している。式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、
【化１５４】
2020526499.tif 000156
であり、ｗは、１、２、３、４または５である。式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、
【化１５５】
2020526499.tif 000157
であり、ｗは、１、２、３、４または５であり、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、当該Ｃ２−６アルキルは直鎖型または分岐型である。式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、当該Ｃ２−６アルキルは分岐型である。
【０１６９】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０１７０】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２はＮであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１７１】
式（Ｄ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ７はＣＨである。
【０１７２】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｅ）：
【化１５６】
2020526499.tif 000158
（Ｅ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１７３】
一実施形態では、式（Ｅ）中のＲ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１７４】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｆ）または（Ｇ）：
【化１５７】
2020526499.tif 000159
（Ｆ）
または
【化１５８】
2020526499.tif 000160
（Ｇ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ６及びＸ７は各々、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、Ｃ１−６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシまたはＦであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、または
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１７５】
一実施形態では、式（Ｆ）及び／または（Ｇ）中の各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１７６】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）中のＲ３はＮ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である。
【０１７７】
別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１７８】
別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）中のＲ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１７９】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）中のＲ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノである。別の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１８０】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）及び／または（Ｆ）中のＲ４ｃは、−ＣＮである。
【０１８１】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）の化合物は、
【化１５９】
2020526499.tif 000161
、
【化１６０】
2020526499.tif 000162
、及び
【化１６１】
2020526499.tif 000163
ではない。別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）の化合物は、
【化１６２】
2020526499.tif 000164
である。別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）の化合物は、
【化１６３】
2020526499.tif 000165
、
【化１６４】
2020526499.tif 000166
、
【化１６５】
2020526499.tif 000167
、
【化１６６】
2020526499.tif 000168
、
【化１６７】
2020526499.tif 000169
、
【化１６８】
2020526499.tif 000170
、
【化１６９】
2020526499.tif 000171
、
【化１７０】
2020526499.tif 000172
、
【化１７１】
2020526499.tif 000173
、
【化１７２】
2020526499.tif 000174
、
【化１７３】
2020526499.tif 000175
、
【化１７４】
2020526499.tif 000176
、
【化１７５】
2020526499.tif 000177
、
【化１７６】
2020526499.tif 000178
、
【化１７７】
2020526499.tif 000179
、
【化１７８】
2020526499.tif 000180
、
【化１７９】
2020526499.tif 000181
、
【化１８０】
2020526499.tif 000182
、
【化１８１】
2020526499.tif 000183
、
【化１８２】
2020526499.tif 000184
、
【化１８３】
2020526499.tif 000185
、
【化１８４】
2020526499.tif 000186
、
【化１８５】
2020526499.tif 000187
、
【化１８６】
2020526499.tif 000188
、
【化１８７】
2020526499.tif 000189
、
【化１８８】
2020526499.tif 000190
、
【化１８９】
2020526499.tif 000191
、
【化１９０】
2020526499.tif 000192
、
【化１９１】
2020526499.tif 000193
、
【化１９２】
2020526499.tif 000194
、
【化１９３】
2020526499.tif 000195
、
【化１９４】
2020526499.tif 000196
、
【化１９５】
2020526499.tif 000197
、
【化１９６】
2020526499.tif 000198
、
【化１９７】
2020526499.tif 000199
、
【化１９８】
2020526499.tif 000200
、
【化１９９】
2020526499.tif 000201
、
【化２００】
2020526499.tif 000202
、
【化２０１】
2020526499.tif 000203
または
【化２０２】
2020526499.tif 000204
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８２】
別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）及び／または（Ｇ）の化合物は、
【化２０３】
2020526499.tif 000205
、
【化２０４】
2020526499.tif 000206
、
【化２０５】
2020526499.tif 000207
または
【化２０６】
2020526499.tif 000208
、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。別の実施形態では、化合物は、
【化２０７】
2020526499.tif 000209
である。
【０１８３】
一実施形態では、本開示は、式（Ｅ−Ｉ）の化合物：
【化２０８】
2020526499.tif 000210
（Ｅ−Ｉ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、同一Ｎ原子上の２つのＲ１０が一緒に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換された３〜７員環の複素環を形成しており、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１８４】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル）−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、または−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８５】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
【化２０９】
2020526499.tif 000211
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８６】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｈ）
【化２１０】
2020526499.tif 000212
（Ｈ）
〔ここで、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１８７】
一実施形態では、構造（Ｈ）の化合物は、
Ｘ７がＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が独立してＣＨまたはＣＣＨ３であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０１８８】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｈ−Ｉ）
【化２１１】
2020526499.tif 000213
（Ｈ−Ｉ）
〔ここで、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０１８９】
一実施形態では、構造（Ｈ）の化合物は、
Ｘ７がＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が独立してＣＨまたはＣＣＨ３であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０１９０】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）及び／または（Ｈ）中のＲ１０は、Ｈ、−ＣＤ３、または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ１０は、−ＣＤ３、または−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ１０は、−ＣＨ３である。
【０１９１】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシである。別の実施形態では、Ｒ２はメトキシである。
【０１９２】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ４ｂはＨまたはＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ４ＮはＨまたはＣＨ３である。
【０１９３】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＸ７はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ７はＮである。
【０１９４】
一実施形態では、式（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＸ２はＣＨである。別の実施形態ではＸ２はＮである。
【０１９５】
一実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＸ２はＣＨまたはＣＣＨ３である。
【０１９６】
一実施形態では、式（Ｈ）中のＲ１０は、Ｈ、−ＣＤ３、または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ１０は、−ＣＤ３、または−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ１０は、−ＣＨ３である。
【０１９７】
一実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシである。別の実施形態では、Ｒ２はメトキシである。
【０１９８】
一実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ４ｂはＨまたはＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＲ４ＮはＨまたはＣＨ３である。
【０１９９】
一実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＸ７はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ７はＮである。
【０２００】
一実施形態では、式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）中のＸ２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ２はＮである。
【０２０１】
式（Ｈ）の一実施形態では、
Ｘ７はＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は独立してＣＨまたはＣＣＨ３であり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２０２】
式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ７はＣＨであり、
Ｘ２はＣＨであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２０３】
式（Ｈ）及び／または（Ｈ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ７はＣＨであり、
Ｘ２はＣＨであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ｂは、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎは、−ＣＤ３、ＣＨ３、ＥｔまたはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２０４】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｊ）：
【化２１２】
2020526499.tif 000214
（Ｊ）
〔ここで、
Ｘ６は、Ｎ、またはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ３であり、
Ｘ２は、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ３は、独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、またはＮであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２０５】
一実施形態では、式（Ｊ）中のＲ１０は各々、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０２０６】
一実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、
Ｘ６が、Ｃ−ＣＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３であり、
Ｘ３が、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０２０７】
一実施形態では、式（Ｊ）中のＸ６はＣ−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｊ）中のＸ２は、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｊ）中のＸ３は、Ｃ−Ｈ、またはＣ−ＣＨ３である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ）中のＲ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０２０９】
一実施形態では、式（Ｊ）中のＲ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシである。別の実施形態では、Ｒ２はメトキシである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＨ３である。
【０２１１】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｋ）：
【化２１３】
2020526499.tif 000215
（Ｋ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２１２】
一実施形態では、式（Ｋ）中のＲ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０である。一実施形態では、式（Ｋ）中のＲ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ１０は、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０２１３】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｌ）：
【化２１４】
2020526499.tif 000216
（Ｌ）
〔ここで、
Ｘ２はＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８はＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｅｔ、ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２１４】
一実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、
Ｘ２がＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６がＣＲ４ｂまたはＮであり、
Ｘ８がＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０２１５】
別の実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、
Ｘ２がＣＲ４ａまたはＮであり、
Ｘ６がＣＲ４ｂであり、
Ｘ８がＣＨであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０２１６】
一実施形態では、式（Ｌ）中の各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２１７】
一実施形態では、式（Ｋ）及び／または（Ｌ）中のＸ２はＣＨまたはＮである。
【０２１８】
一実施形態では、式（Ｋ）及び／または（Ｌ）中のＸ６はＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ６はＣＨである。
【０２１９】
一実施形態では、式（Ｋ）及び／または（Ｌ）中のＸ８はＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はＣＨである。
【０２２０】
一実施形態では、式（Ｋ）及び／または（Ｌ）中のＲ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、または−ＣＨ３である。
【０２２１】
一実施形態では、式（Ｋ）及び／または（Ｌ）中のＲ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシである。別の実施形態では、Ｒ２はメトキシである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｋ）及び／または（Ｌ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＨ３である。
【０２２３】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｍ）：
【化２１５】
2020526499.tif 000217
（Ｍ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２２４】
一実施形態では、式（Ｍ）の化合物は、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９が、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０２２５】
一実施形態では、式（Ｍ）中のＲ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、式（Ｍ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはメチルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、またはメチルである。
【０２２６】
別の実施形態では、式（Ｍ）中のＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｍ）中のＲ４ｂは、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２である。一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である。
【０２２８】
一実施形態では、式（Ｍ）中のＲ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシである。別の実施形態では、Ｒ２はメトキシである。
【０２２９】
一実施形態では、式（Ｍ）中のＲ１はＨである。
【０２３０】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｎ）：
【化２１６】
2020526499.tif 000218
（Ｎ）
〔ここで、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｘ６はＣＲ４またはＮであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、独立して、シアノ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２３１】
一実施形態では、式（Ｎ）中のＲ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である。一実施形態では、式（Ｎ）中のＲ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０２３２】
一実施形態では、式（Ｎ）中のＲ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。
【０２３３】
一実施形態では、式（Ｎ）中のＲ１はＨである。
【０２３４】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｏ）：
【化２１７】
2020526499.tif 000219
（Ｏ）
〔ここで、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２３５】
別の実施形態では、式（Ｎ）及び／または（Ｏ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはメチルである。
【０２３６】
別の実施形態では、式（Ｎ）及び／または（Ｏ）中のＲ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、またはメチルである。
【０２３７】
一実施形態では、式（Ｎ）及び／または（Ｏ）中のＲ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は各々、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【０２３８】
一実施形態では、式（Ｎ）及び／または（Ｏ）中のＲ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０２３９】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｐ）：
【化２１８】
2020526499.tif 000220
（Ｐ）
〔ここで、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシまたはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アシル−、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１−３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、４〜１２員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員環単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２アリール、５〜１２員環ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は、独立してさらに、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルＣ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ８とＲ９とが、それらの両方に結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する４〜７員環の複素環または、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘもしくはＮＲ１１から選択される２つまでの他のヘテロ原子を含有し縮合型、架橋型もしくはスピロ型であり得る７〜１２員環の二環式複素環を形成しており、これらの複素環は場合によって、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノまたはハロから選択される３つまでの置換基で置換されており、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
あるいは、ともに同一Ｎ原子に結合している２つのＲ１０が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１つまでの他のヘテロ原子を含有する５〜６員環の複素環を形成しており、
各Ｒ１１は、独立して、水素であるかまたは、ヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ及びハロから選択される３つまでの置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３または４であり、
ｑ＝２、３または４であり、
ｘ＝０、１または２である〕、
あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ
の構造を有する。
【０２４０】
一実施形態では、式（Ｐ）の化合物は、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であるもの
を含む。
【０２４１】
一実施形態では、式（Ｐ）中のＲ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０２４２】
一実施形態では、式（Ｐ）中のＲ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０である。一実施形態では、式（Ｐ）中のＲ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２−６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、各Ｒ１０は、独立して、−ＣＤ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９である。
【０２４３】
一実施形態では、式（Ｐ）中の各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキルである。一実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、シアノ、ハロまたはメチルである。
【０２４４】
一実施形態では、式（Ｐ）中の各Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２４５】
別の実施形態では、式（Ｐ）中のＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはメチルである。
【０２４６】
別の実施形態では、式（Ｐ）中のＲ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、各々独立して、−ＣＤ３、またはメチルである。
【０２４７】
一実施形態では、本開示は、下記：
【化２１９】
2020526499.tif 000221
、
【化２２０】
2020526499.tif 000222
、
【化２２１】
2020526499.tif 000223
、
【化２２２】
2020526499.tif 000224
、
【化２２３】
2020526499.tif 000225
、
【化２２４】
2020526499.tif 000226
、
【化２２５】
2020526499.tif 000227
、
【化２２６】
2020526499.tif 000228
、
【化２２７】
2020526499.tif 000229
、
【化２２８】
2020526499.tif 000230
、
【化２２９】
2020526499.tif 000231
、
【化２３０】
2020526499.tif 000232
、
【化２３１】
2020526499.tif 000233
、
【化２３２】
2020526499.tif 000234
、
【化２３３】
2020526499.tif 000235
、
【化２３４】
2020526499.tif 000236
、
【化２３５】
2020526499.tif 000237
、
【化２３６】
2020526499.tif 000238
及び／または
【化２３７】
2020526499.tif 000239
から選択される化合物の１つ以上、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２４８】
一実施形態では、本開示は、下記：
【化２３８】
2020526499.tif 000240
、
【化２３９】
2020526499.tif 000241
、
【化２４０】
2020526499.tif 000242
、
【化２４１】
2020526499.tif 000243
、
【化２４２】
2020526499.tif 000244
、
【化２４３】
2020526499.tif 000245
、
【化２４４】
2020526499.tif 000246
、
【化２４５】
2020526499.tif 000247
、
【化２４６】
2020526499.tif 000248
、
【化２４７】
2020526499.tif 000249
、
【化２４８】
2020526499.tif 000250
、
【化２４９】
2020526499.tif 000251
、
【化２５０】
2020526499.tif 000252
、
【化２５１】
2020526499.tif 000253
、
【化２５２】
2020526499.tif 000254
及び／または
【化２５３】
2020526499.tif 000255
から選択される化合物の１つ以上、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２４９】
一実施形態では、本開示は、下記：
【化２５４】
2020526499.tif 000256
から選択される化合物の１つ以上に関する。
【０２５０】
一実施形態では、本開示は、下記：
【化２５５】
2020526499.tif 000257
及び／または
【化２５６】
2020526499.tif 000258
から選択される化合物の１つ以上、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２５１】
別の実施形態では、本開示は、下記：
【化２５７】
2020526499.tif 000259
及び／または
【化２５８】
2020526499.tif 000260
から選択される化合物の１つ以上、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０２５２】
式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の一実施形態では、Ｒ１０はＨではない。式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の一実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＤ３、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の一実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２５３】
式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の一実施形態では、化合物はＮ−オキシドの形態であり得る。
【０２５４】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＣＮ１０５０８５４８９Ａ、ＷＯ２０１５／１２７８７２、ＷＯ２０１３／０１４４４８、ＣＮ１０５００１２０８Ａ、ＣＮ１０４８４４５８０Ａ、ＷＯ２０１５／１７５６３２、ＷＯ２０１５／１８８７７７、ＷＯ２０１６／１０５５２５、ＷＯ２０１６０６０４４３、ＷＯ２０１６／０２９８３９、ＷＯ２０１６／０５４９８７、ＷＯ２０１６／０１５４５３、ＷＯ２０１６／０７０８１６、及び／またはＷＯ２０１５／１９５２２８の中で例示されている化合物を除外する。
【０２５５】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＣＮ１０４７６１５８５Ａ及び／またはＣＮ１０４７６１５４４Ａの中で例示されている化合物を除外する。
【０２５６】
式（Ａ）またはその式（Ｉ）の任意の亜属の一実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄなどはＲ４の実施形態である。
【０２５７】
本開示の化合物はいくつかの互変異性形態として存在していてもよく、本明細書中での１つの互変異性体の描写は単に便宜のためのものであるにすぎず、また、示されている形態の他の互変異性体を包含すると理解される。したがって、本明細書に描写される化学構造は、示された化合物のあらゆる可能な互変異性形態を包含する。本明細書中で使用する「互変異性体」という用語は、平衡状態で共存することができるような、非常に簡単に互いに成り代わる異性体を指す。例えば、ケトン及びエノールは、１つの化合物の２つの互変異性形態である。別の例では、置換型１，２，４−トリアゾール誘導体は、以下に示す少なくとも３つの互変異性形態で存在し得る：
【数１】
2020526499.tif 000261
【０２５８】
当業者であれば、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の化合物あるいはその亜属構造または種の置換基、変数及び他の部分が、許容される安定な医薬組成物として製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定な化合物を提供するために選択されねばならないことを認識するであろう。さらに、当業者であれば、化学分野の基本原則を破る構造特徴部を有する化合物を生むことがないように式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｄ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｅ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）及び／または（Ｐ）の化合物、その亜属構造または種の置換基、変数及び他の部分を選択せねばならないことを認識するであろう。例えば、式（Ｉ）またはその亜属構造もしくは種の一実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つの結合は（形式的な）二重結合になっており、残りのものは（形式的な）単結合になっており、そうして原子Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のどれにも２つの二重結合が付いていない。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａ１、Ａ２及びＡ３において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１０、またはＣ＝Ｓであり、Ｘ３が、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、Ｘ４及びＸ５がＣである場合、ｅのみが形式的な二重結合である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａ１及びＡ３において、Ｘ１と、Ｘ４及びＸ５のうちの一方とがＮである場合、ｂのみが（形式的な）二重結合となるであろう。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａ３において、Ｘ１がＣであり、Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、Ｘ４及びＸ５のうちの一方がＮである場合、ｃのみが（形式的な）二重結合となるであろう。
【０２５９】
一実施形態では、本開示は、実施例１〜３０に開示される化合物の１つ以上に関する。
【０２６０】
一実施形態では、本発明の化合物には、
【化２５９】
2020526499.tif 000262
、
【化２６０】
2020526499.tif 000263
、
【化２６１】
2020526499.tif 000264
、
【化２６２】
2020526499.tif 000265
、
【化２６３】
2020526499.tif 000266
、
【化２６４】
2020526499.tif 000267
、
【化２６５】
2020526499.tif 000268
、
【化２６６】
2020526499.tif 000269
、
【化２６７】
2020526499.tif 000270
、
【化２６８】
2020526499.tif 000271
、
【化２６９】
2020526499.tif 000272
、
【化２７０】
2020526499.tif 000273
、
【化２７１】
2020526499.tif 000274
、
【化２７２】
2020526499.tif 000275
、
【化２７３】
2020526499.tif 000276
、
【化２７４】
2020526499.tif 000277
、
【化２７５】
2020526499.tif 000278
、
【化２７６】
2020526499.tif 000279
、
【化２７７】
2020526499.tif 000280
、
【化２７８】
2020526499.tif 000281
、
【化２７９】
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、
【化２８０】
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、
【化２８１】
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、
【化２８２】
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、
【化２８３】
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、
【化２８４】
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、
【化２８５】
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、
【化２８６】
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、
【化２８７】
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、
【化２８８】
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、
【化２８９】
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、
【化２９０】
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、
【化２９１】
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、
【化２９２】
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、
【化２９３】
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、
【化２９４】
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、
【化２９５】
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、
【化２９６】
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、
【化２９７】
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、
【化２９８】
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、
【化２９９】
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、
【化３００】
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、
【化３０１】
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、
【化３０２】
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、
【化３０３】
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、
【化３０４】
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、
【化３０５】
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、
【化３０６】
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、
【化３０７】
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、
【化３０８】
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、
【化３０９】
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、
【化３１０】
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及び
【化３１１】
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、または薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６１】
上に列挙した化合物は、実施例として列挙する化合物と比較して同程度の活性及び選択性プロファイルをＥＧＦＲ標的に対して示すであろう。
【０２６２】
医薬組成物
一実施形態では、本開示は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２６３】
調合及び実施例において使用する以下の用語は、示された意味を有し、「ｎｇ」はナノグラムを指し、「μｇ」はマイクログラムを指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「ｇ」はグラムを指し、「ｋｇ」はキログラムを指し、「ｎｍｏｌｅ」または「ｎｍｏｌ」は「ナノモル」を指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「Ｍ」はモーラーを指し、「ｍＭ」はミリモーラーを指し、「μＭ」はマイクロモーラーを指し、「ｎＭ」はナノモーラーを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指す。
【０２６４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）が含まれる。
【０２６５】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素塩／臭化物塩、ヨウ化水素塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０２６６】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
【０２６７】
好適な塩に関する総説については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０２６８】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて化合物の溶液と所望の酸または塩基とを混ぜ合わせることによって容易に調製され得る。塩を溶液から析出させて濾過によって回収してもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化されている場合からほとんど全くイオン化していない場合まで様々であり得る。
【０２６９】
１つ以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体があり得る。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性体の異性（互変異性）が生じ得る。したがって、１つの化合物が１つより多くの異性型を呈することがある。
【０２７０】
本発明の特許請求の範囲に記載の化合物の範囲には、本発明の化合物のあらゆる立体異性体、幾何異性体及び互変異性形態が含まれ、１つより多くの異性型を呈する化合物及びそれらのうちの１つ以上の混合物も含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ−ラクテートもしくはＬ−リジンまたはラセミ体の例えばＤＬ−タルトレートもしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【０２７１】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別晶析法によって分離され得る。
【０２７２】
本発明の化合物はアトロプ異性を呈することもあり、この場合、回転、特にビアリールの２つのアリール環同士を繋げている結合の周りの回転が制限されているために、異なる回転異性体は、標準周囲温度において相互変換することができなくなっており、特に、分子が概して熱的に安定なままとなる温度においてはそれができない可能性が高くなっている。そのような場合、アトロプ異性による別個な立体異性体も特許請求がなされている。
【０２７３】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を特に模擬移動床（ＳＭＢ）構成で用いる、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０２７４】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えば、アルコール、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合の酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／または分別晶析法で分離してもよく
、当業者によく知られている手段によってジアステレオ異性体の片方または両方を対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換してもよい。
【０２７５】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノールと、０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を使用して不斉樹脂によって、鏡像異性的に濃縮された状態で得られ得る。溶離液を濃縮することで濃縮混合物が得られる。
【０２７６】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離され得る。［例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。］
【０２７７】
本発明には、同一原子数を有するが原子量または質量数が天然に通常みられる原子量または質量数とは異なっている原子によって１つ以上の原子が置き換えられた、薬学的に許容される本発明のあらゆる同位体標識化合物が含まれる。
【０２７８】
本発明の化合物に含ませるのに適する同位体の例としては、水素の同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。
【０２７９】
本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体である三重水素すなわち３Ｈ及び炭素−１４すなわち１４Ｃは、それらの組込みの簡単さ及び利用できる検出手段に鑑みればこの目的のために特に有用である。
【０２８０】
二重水素すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性がより高いことによる特定の治療上の利点、例えば、生体内での半減期の増加または所要投薬量の減少を生む可能性があり、それゆえ、ある状況において好まれることがある。
【０２８１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射性同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【０２８２】
本発明の同位体標識化合物は総じて、当業者に知られている従来の技術によって、または従来採用される無標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する付帯の実施例及び調製の中で記載されているプロセスに類似したものによって調製され得る。
【０２８３】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。したがって、薬理活性がほとんどまたは全くない可能性がある、本発明の化合物の特定の誘導体は、体内に、または身体に付けて投与される場合、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式１（または本明細書において開示される他の式）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）、及び‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の中に見出され得る。
【０２８４】
プロドラッグは、例えば、本発明の化合物の中に存在する適切な官能性を、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているような「前駆部分」として当業者に知られている特定部分で置き換えることによって製造することができる。
【０２８５】
そのようなプロドラッグのいくつかの例としては、
化合物がカルボン酸官能性（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えばＣ１−Ｃ６アルキルによる水素の置換え；
化合物がアルコール官能性（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えばＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチル（−Ｃ１−Ｃ６アシルオキシメチル）による水素の置換え；及び
化合物が第一級または第二級アミノ官能性（−ＮＨ２または、ＲがＨでない場合の−ＮＨＲ）を含有する場合、そのアミド、例えば（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル（−Ｃ１−Ｃ１０アシル）による片方または両方の水素の置換え
が挙げられる。
【０２８６】
上記例及び他のプロドラッグタイプの例に応じたさらなる置換え基の例は、上記参考文献の中に見出され得る。
【０２８７】
最後に、本発明の特定の化合物は、それ自体が他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０２８８】
治療方法
一実施形態では、本発明は、肺癌、大腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌及び胃癌から選択されるがんを治療するのに有用な方法に関する。別の実施形態では、がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０２８９】
一実施形態では、本明細書において開示される方法はがんの治療に関するものであり、がんは、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異に起因するものである。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける突然変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶまたはＴ７９０Ｍから選択される。一実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにおける前記突然変異は、エクソン１９挿入突然変異またはエクソン２１点突然変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである。
【０２９０】
一実施形態では、がんの治療方法は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ以外のキナーゼ阻害剤に対して耐性である患者に特に有用である。別の実施形態では、キナーゼ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤である。
【０２９１】
本発明はまた、ＥＧＦＲまたはその突然変異の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、突然変異はＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある。
【０２９２】
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて投与することを含む、治療的な方法及び用途に関する。
【０２９３】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシスまたは血管新生を治療または阻害する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、当該方法に関する。
【０２９４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシスまたは血管新生を治療または阻害する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を第２治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含み、本発明の化合物と第２治療剤とを合わせた量が、上記細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシスまたは血管新生を治療または阻害するのに有効である、当該方法に関する。
【０２９５】
一実施形態では、第２治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬及び抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍剤である。
【０２９６】
他の実施形態では、細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシスまたは血管新生は、ＲＴＫのｅｒｂＢファミリーのメンバー、主にはＥＧＦＲ、おそらくはＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ突然変異形態によって媒介される。
【０２９７】
さらなる実施形態では、細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシスまたは血管新生は、神経膠芽腫、肺癌（例えば、扁平上皮癌、非小細胞肺癌、腺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、巣状浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの特徴を有する腺癌、及び大細胞癌）、膵臓癌、頭頸部癌（例えば扁平上皮癌）、乳癌、大腸癌、上皮癌（例えば扁平上皮癌）、卵巣癌及び前立腺癌、ならびにｅｒｂＢファミリーのメンバーが過剰発現するかまたはｅｒｂＢファミリーの発がん活性突然変異体を腫瘍でのそのタンパク質の過剰発現を問わず含有する他の任意のがんからなる群から選択されるがんに関連するものである。
【０２９８】
本発明のさらなる実施形態は、医薬としての使用のための、特に、ＥＧＦＲ及び／または突然変異ＥＧＦＲタンパク質、例えばＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲの活性の阻害が利益をもたらすことになり得る疾患、例えばがんの治療に使用するための、本発明の化合物に関する。本発明のさらに他の実施形態は、ＥＧＦＲ媒介性疾患及び／または症状、特に上に列挙した疾患及び／または症状の治療のためのＥＧＦＲ阻害活性を有する薬物を製造するための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０２９９】
「治療的有効量」という用語は、治療しようとする障害の症候の１つ以上をある程度軽減することになる、投与される化合物のその量を指す。がんの治療に関して、治療的有効量は、腫瘍の大きさを減少させる、腫瘍転移を阻害する（つまり遅延または停止させる）、腫瘍成長もしくは腫瘍浸潤性を阻害する（つまり遅延または停止させる）、及び／またはがんに関係した１つ以上の兆候もしくは症候をある程度軽減する、という効果を有するその量を指す。
【０３００】
治療的有効量は、従来の技術を用いること及び類似した状況の下で得られた結果を観察することによって容易に当業者と同じく担当診断医によって決定され得る。治療的有効量、用量を決定する際には、哺乳動物の種；その大きさ、年齢及び身体の健康状態；関与する特定疾患；疾患の関与の度合いまたは重症度；個々の患者の応答；投与する特定の化合物；投与様式；投与する調合物に特徴的な生物学的利用能；選択される投薬計画；同時医薬の使用；ならびに他の関係する状況を含むがこれらに限定されないいくつかの因子が担当診断医によって考慮される。
【０３０１】
本明細書中で使用する「治療する」という用語は、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される障害もしくは症状またはそのような障害もしくは症状の１つ以上の症候を逆転させる、緩和する、その進行を抑制する、または防止することを意味する。「治療」という用語も、「治療する」の定義をすぐ上に示したように治療する行為を指す。「治療する」という用語には、哺乳動物の佐薬処置も含まれる。
【０３０２】
本明細書中で使用する「がん」は、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性及び／または侵攻性の成長または腫瘍を指し、それらを形成する細胞の種類によって命名される固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系のがんを含む。固形腫瘍の例としては、限定されないが、肉腫及び癌腫が挙げられる。血液のがんの例としては、限定されないが、白血病、リンパ腫及び骨髄腫が挙げられる。「がん」という用語には、体内の特定部位を起点とする原発がん、開始場所から身体の他の部分に広がった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、及び異なる種類のがんの既往歴を有するヒトにおける新たな原発がんである二次原発がんが含まれるが、これらに限定されない。
【０３０３】
別の実施形態では、本発明は、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を細胞に接触させることを含む、当該方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、細胞アポトーシスを誘導する方法であって、細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な量の本明細書に記載の化合物を細胞に接触させることを含む、当該方法を提供する。
【０３０４】
「接触させる」は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、突然変異ＥＧＦＲまたは特定の細胞種において形質転換をする働きをしている他の標的キナーゼが発現している細胞とを集合させて、化合物がＥＧＦＲまたは他のキナーゼの活性に直接的あるいは間接的に影響を与えることができるようにすることを指す。接触させることは、試験管内で（つまり人工的な環境で、例えば、限定されないが試験管または培養培地の中などで）、または生体内で（つまり生体、例えば、限定されないがマウス、ラットまたはウサギの中で）成し遂げられ得る。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、細胞は、細胞株中、例えばがん細胞株中のものである。他の実施形態では、細胞は組織中または腫瘍中のものであり、組織または腫瘍は、ヒトを含めた哺乳動物の中のものであり得る。
【０３０６】
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって成し遂げられ得る。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所及び直腸投与が含まれる。
【０３０７】
投薬計画は、最適な所望の応答をもたらすように調節され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよいし、数回に分けた用量を時間を掛けて投与してもよいし、または治療状況の急場が指し示すとおりに相対的に減らすかもしくは増やしてもよい。投与の簡単さ及び投薬の一様性のために非経口組成物を単位剤形として製剤化することが特に有益である。
【０３０８】
単位剤形は、本明細書中で使用される場合、治療する哺乳動物のための単位投薬量として適した物理的に別個な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生むべく算出された所定量の活性化合物を必要な医薬担体と一緒に含有する。本発明の単位剤形の規格は、（ａ）化学療法剤に特有の特性、及び獲得される特定の治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を調合する分野に固有の限界によって規定され、またそれらによって直接決まる。
【０３０９】
適切な投薬量は、治療する症状のタイプ及び重症度によって様々であり得、単回または多回用量を含み得る。担当診断医であれば、いかなる特定の哺乳動物についても個体の必要性及び、組成物を投与するかまたはその投与を監督する人物の専門的判断に応じて特定の投薬計画を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書中に明記する投薬量が単なる例にすぎず、特許請求される組成物の範囲または実施の制限を意図していないことを理解する。例えば、投薬量は、毒性作用などの臨床効果及び／または研究室での値を含めてもよい薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調節され得る。このように、本発明は、当業者によって決定される患者内用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量及び投薬計画を決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書において開示される教示内容が提供された時点で包含されることが当業者に理解されよう。
【０３１０】
本発明の化合物の有用な投薬量は、試験管内でのそれらの活性と動物モデルにおける生体内での活性とを比較することによって決定され得る。治療に使用するために必要とされる化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく投与経路、治療する症状の性質ならびに患者の年齢及び体調によっても様々であろうし、最終的には担当の医師または臨床医の裁量に依るであろう
【０３１１】
本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約２，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。体重約７０キログラムの正常な成人に対しては１日あたり体重１キログラムにつき約０．０１〜約１０ｍｇの範囲の投薬量が好ましい。しかしながら、特定の投薬量は変化し得る。例えば、投薬量は、患者の要件、治療する症状の重症度及び使用する化合物の薬理活性を含めたいくつかの因子によって決まり得る。特定患者にとって最適となる投薬量の決定は当業者によく知られている。ある場合には、上記範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であり得るが、他の例では、有害な副作用を引き起こさずによりいっそう高い用量が採用されることがあり、但し、そのようなより高い用量は、一日を通じて投与するためにまず数回のより少ない用量に分割される。
【０３１２】
本発明の医薬組成物は、バルク、単回単位用量または複数の単回単位用量として調合、包装または販売され得る。本明細書中で使用する場合、「単回用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、対象に投与されることになる有効成分の投薬量と概して等しいかまたは、例えばそのような投薬量の２分の１もしくは３分の１のような、そのような投薬量の簡便な小部分である。
【０３１３】
本発明の医薬組成物における有効成分、薬学的に許容される担体及び任意の追加成分の相対量は、治療する対象の同一性、大きさ及び症状に応じて、さらには組成物を投与する経路に応じて様々であろう。例として、組成物は０．１〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０３１４】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物及びそれを調製する方法は、当業者であればすぐに分かるであろう。そのような組成物及びそれを調製する方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができ、参照によりこの開示の全体を本明細書に援用する。
【０３１５】
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を伴い得るものであり、または化合物を口から直接血流に進入させるような頬側もしくは舌下投与を採用してもよい。経口投与に適する製剤としては、固形製剤、例えば、錠剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、口内錠（液体を充填したものを含む）、チューズ剤、多粒子及びナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着性のものを含む）、ｏｖｕｌｅ坐薬、スプレー剤、ならびに液体製剤が挙げられる。
【０３１６】
液体製剤としては、懸濁液、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は、軟または硬カプセルの充填剤として使用されてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油、ならびに１つ以上の乳化剤及び／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって調製されてもよい。
【０３１７】
本発明の化合物はまた、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１９８６  ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されているような速溶性、速崩壊性剤形に使用されてもよく、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０３１８】
錠剤剤形の場合、用量に応じて薬物は剤形の１〜８０ｗｔ％、より典型的には剤形の５〜６０ｗｔ％を占め得る。薬物の他にも錠剤は大抵崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は剤形の１〜２５ｗｔ％、好ましくは５〜２０ｗｔ％を構成するであろう。
【０３１９】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はさらに、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含有してもよい。
【０３２０】
錠剤は場合によってさらに、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、ならびに滑剤、例えば二酸化シリコン及びタルクを含んでもよい。界面活性剤は、存在する場合には錠剤の０．２〜５重量％を構成し得、滑剤は錠剤の０．２〜１重量％を構成し得る。
【０３２１】
錠剤は、一般的にはさらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％を構成する。
【０３２２】
可能な他の成分としては、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤及び味覚マスキング剤が挙げられる。
【０３２３】
錠剤ブレンドを直接またはローラーで圧縮して錠剤が形成され得る。あるいは錠剤ブレンドまたはブレンドの一部の湿式、乾式もしくは溶融造粒、融解凝固または押出しを行ってから打錠してもよい。最終剤形は１つ以上の層を含んでもよく、コ−ティグが施されていてもいなくてもよく、さらにはカプセル内に封入されてもよい。
【０３２４】
錠剤の製剤化については、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌ．１”，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ  １９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）の中で記述されている。
【０３２５】
上に述べた様々なタイプの投与のための上記製剤は、即放性及び／または放出調節性となるように製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出型、持続放出型、パルス放出型、制御放出型、標的放出型、及びプログラム放出型が含まれる。本発明の目的のために調節された放出調節製剤は米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の好適な放出技術、例えば、高エネルギー分散体ならびに浸透圧式被覆粒子の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）の中に見出されるはずである。制御放出を実現するためのチューイングガムの使用はＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０３２６】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉内または内蔵内に直接投与されてもよい。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、針（極微針を含む）注射器、無針注射器及び点滴技術が挙げられる。
【０３２７】
非経口製剤は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物、及び（好ましくは３〜９のｐＨへの）緩衝剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、それは無菌非水性溶液として、または無菌の発熱原不含水などの好適なビヒクルと一緒に使用される乾燥形態としてより好適に製剤化され得る。
【０３２８】
無菌条件下での例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を用いて容易に成し遂げられ得る。
【０３２９】
非経口溶液の調製に使用する本発明の化合物の溶解性は、溶解性向上剤の組込みなどの適切な製剤化技術を用いることによって向上させることができる。
【０３３０】
非経口投与のための製剤は、即時放出性及び／または放出調節性となるように製剤化され得る。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節された放出をもたらす埋植デポ剤としての投与のための固形、半固形またはチキソトロピック液体として製剤化され得る。そのような製剤の例としては、薬物被覆ステント及びポリ（グリコリド−コ−ｄｌ−ラクチド）またはＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０３３１】
本発明の化合物は、上記投与様式のいずれかに使用するためにその溶解性、溶解速度、味覚マスキング、生物学的利用能及び／または安定性を向上させるべく可溶性巨大分子実体、例えばシクロデキストリン及びその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと併用され得る。例えば、薬物−シクロデキストリン複合体はほとんどの剤形及び投与経路に概して有用であることが見出される。包接錯体及び非包接錯体の両方が用いられ得る。薬物との直接的な錯形成の代わりにシクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−デキストリンであり、それらの例は国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、及び第ＷＯ９８／５５１４８号の中に見出され得る。
【０３３２】
「併用療法」という用語は、本発明の化合物を少なくとも１つの追加の医薬品または薬剤と併せて順次または同時に投与することを指す。併用療法は、本発明の化合物及び他の治療剤を別個の投薬形態で、または同一医薬製剤として使用することを包含する。本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせて使用され得る（同時に、順次、または別個に投与され得る）。
【０３３３】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併せて使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新たな血管を発達させるのを阻止する薬剤）である。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣＩ３阻害剤、ＣＱＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、及びＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチニブ（ＳｕｔｅｎＦＭ）、ベバシズマブ（アバスチン（商標））及びアキシチニブ（ＡＧ１３７３６）が挙げられる。
【０３３４】
さらなる抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブ八ナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ  ＴＭ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデン酸塩（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、及びＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３３５】
本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併せて使用することができる他の抗血管新生剤の例としては、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）及びエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ  ＴＭ）が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ  ＴＭ）、サルサラート（ＡｍｉｇｅｓｉｃＴＭ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（ＦｅｌｄｅｎｅＴＭ）、ナプロキセン（ＡＩｅｖｅＴＭ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ  ＴＭ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ  ＴＭ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（ＣｌｉｎｏｒｉＩ（商標））、トルメティン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（ＴｏｒａｄｏＩ（商標））及びオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））及びＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレンジタイド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタト（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮＴＭ）、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）及びゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が挙げられる。
【０３３６】
別の実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞成長、分化及び生存の基本的プロセスを制御する調節分子が細胞内で伝達する術となる手段を阻害するもの）である。シグナル伝達阻害剤には、小分子、抗体及びアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害剤には、例えば、キナーゼ阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）、及び細胞周期阻害剤が含まれる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、汎ｅｒｂ、ＩＧＦ１  Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、Ｐｌ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、及びいわゆる多標的指向性キナーゼ阻害剤が挙げられる。好ましいシグナル伝達阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（アービタックス（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））及びイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））が挙げられる。
【０３３７】
本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併せて使用され得るシグナル伝達阻害剤のさらなる例としては、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファミブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＯ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、及びＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が挙げられる。他のシグナル伝達阻害剤の例としては、ＰＦ−２３４１  ０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））が挙げられる。他のシグナル伝達阻害剤の例としては、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（ＴｏｒｉｓｅＩ（商標））及びＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＯ）が挙げられる。加えて、他のシグナル伝達阻害剤としては、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）及びＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）が挙げられる。他のシグナル伝達阻害剤としては、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｅ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＯ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）及びＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０３３８】
併用された場合に本発明の薬剤が有用となるであろうシグナル伝達阻害剤の中でも、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ペレチニブ（ｐｅｌｅｔｉｎｉｂ）及びダコミチニブによって例示される他のｅｒｂＢファミリー阻害剤は特に興味深いものと認識される。これらの化合物は全て、機序に基づく用量制限毒性を有するほどの野生型ｅｒｂＢキナーゼ阻害活性を有しているが、どれも耐容レベルで投薬されることができ、良好な臨床活性を示す。それらの主な欠点は、これらの医薬がよく奏効する腫瘍には、阻害剤に対して腫瘍を異常に感受性にするが但し第２の突然変異と組み合わさると腫瘍をこれらの薬剤に対して非常に耐性にしがちとなるｅｒｂＢ突然変異を有する傾向がある、ということである。このプロセスを加速する選択圧については上に述べた。本発明の化合物は、主な耐性突然変異体を標的としており、野生型酵素に対する活性がほとんどないので機序に基づく毒性をあまり与えないであろう。それにもかかわらず、それらは進化してくる二重突然変異体を元の感受性突然変異体と同じく淘汰に不利な状況の下に置くであろうし、それゆえに耐性株の出現を非常に遅くするかまたはおそらく完全に防止するであろう。したがって、この併用は臨床において非常に有用であると判明するであろう。
【０３３９】
本発明は、本発明の化合物を古典的な抗新生物剤と一緒に使用することを企図する。古典的な抗新生物剤としては、ホルモン剤、抗ホルモン剤、アンドロゲン作動薬、アンドロゲン拮抗薬及び抗エストロゲン療法剤などのホルモン調節剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＯＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＯＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、微小管阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体形成阻害剤、白金配位化合物、遺伝子療法剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管指向性薬剤（ＶＴＡ）、ならびにスタチンが挙げられる。
【０３４０】
本発明の化合物と併用される抗新生物剤の例としては、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣＩ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ジネカード（デクスラロキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボクオン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ及び白金配位アルキル化剤化合物、例えば、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０３４１】
本発明はまた、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート）、プリン拮抗薬（例えば、６−メルカプトブリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン及びラルチトレキセド）、ピリミジン拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）ＴＭ）、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｅｇａｆｕｒ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート型、リン酸ステアリン酸型、持続放出型及びリポソーム型を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン及びエチニルシチジン）、ならびに他の代謝拮抗薬、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキサート及びＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、及びそれらの組み合わせと一緒に本発明の化合物を使用することも企図する。
【０３４２】
本発明の化合物との併用療法に場合によって１つ以上の他の薬剤を伴って使用される他の古典的な細胞毒性抗新生物剤の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（ＤＨＡ／パクリタキセル複合体であるＴａｘｏｐｒｅｘｉｎを含む）、シスプラチン、カルボプラチン、Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ  アリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）−放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテキサフィン  ガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））  Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）及びＮＢＩ−３００１（ＰｒｏｔｏｘｂＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタミン酸−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【実施例】
【０３４３】
実験
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に知られている様々なプロセスによって作られることができ、以下に、これらの化合物を作るためのいくつかの合成スキームを例示する。
【０３４４】
本発明の化合物は、単環式または二環式であり得るＡ環（Ａ’）と、大抵２，４，（５）−置換ピリミジン（または二環式相同体）である中央アジン環（Ｂ’）と、アニリン（Ｃ’）または３−アミノピリジン部分と、当該Ｃ’環上の求電子性側鎖（Ｄ’）との４つの鎖状に繋がった構成要素からなってＡ’−Ｂ’−Ｃ’−Ｄ’構造を形成しているとみなすことができる。これにより、４つの構成要素の各々を他の３つの構成要素と組み合わせて使用することが可能になり、比較的少ない構成ブロックから多数の類縁体を倹約的及び効率的に合成することが可能になる。
【０３４５】
この文書の中で例示されるいくつかの合成は、Ａ’サブユニットを調製することから開始され、その後、当業者に知られている様々な化学によってそれをＢ’サブユニットと結合させてＡ’−Ｂ’部分を形成するが、当該化学の多くは以下に例示されている。今度はＣ単位を、Ｃ単位の自由第一級アミンによるＢ’環上のハロゲン原子の置換によって結合させてＡ’−Ｂ’−Ｃ’実体を形成する。Ｃ実体は、ニトロまたはアジドなどの前駆体基の還元か、保護された第一級アミンの脱保護かのどちらかによって初発第一級アミンが露出し、その後、この自由アミンはアシル化またはスルホン化反応によってＤサブユニットと結合する。
【０３４６】
多くの場合、Ｄサブユニットは、生体内では求電子剤として作用するものの、実際はいくぶん弱い求電子剤であり、妥当な様々な化学反応条件に耐え抜くことができ、このことは特にアクリルアミド及びクロトンアミドＤ’種に当てはまるようである。さらに、Ａ’サブユニットは、より大きい実体の中に一旦組み込まれると互いに極めて異なった化学反応性を有し得、時にはそれらを合成の後半に修飾することを可能にし、またある時には後の反応の間それらを概して不活性なままにする。Ａ’−Ｂ’−Ｃ’鎖状実体中のアジン環は化学活性が低い傾向にある。これは、他の反応順序を用いることを可能にする。例えば、Ａ’部分がいくぶん化学反応性である場合、Ａ’−Ｂ’カップリング後またはＡ’−Ｂ’−Ｃ’実体の組立て後、時にはＡ’−Ｂ’−Ｃ’−Ｄ’実体の完全な組立て後にさえ、Ａ’部分に対して最終的な化学修飾を行えることがある。または、Ａ’−Ｂ’−Ｃ’実体を組み立てることができ、その後にＣ環を、例えばＲ３アミン、チオールまたはアルコラート求核剤によるニトロ基のオルト位の求電子性フッ素の置換によって修飾することができる。当業者であれば「規範的」線形Ａ〜Ｄ組立体からのそのような逸脱のための多くの機会を見出すことができるであろうし、いくつかのそのような反応シーケンスは以下の反応に例示されている。ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１２４６６も参照されたい。
【０３４７】
Ａ’−Ｂ’カップリング
本発明の中央アジン環は、全て商業的に入手されることができ、２つのハロゲン原子（Ｑ１及びＱ２）が互いに１，３−関係性にあり、これらのハロゲンのうちの１つは（たとえ元のアジンが対称であったしても）いつも他方よりも優先的に置換され得る。通常、反応性がより大きいＱ基は、２，４−ジクロロピリミジンの場合は４−クロロであるが、窒素または炭素求核剤によって良好な収率で置換されて、激烈になる可能性がある条件の下でのアミン求核剤によって後に置換されることになる他方の基を残すことができる。ピリミジンの場合、Ａ’−Ｂ’ビアリール部分は通常４−置換−２−クロロピリミジンであり、本特許中において開示されるほとんどの合成はそのような中雩鎽苣뾽铧馁苣芀臣貂苣꾁껥鎨臣肯臣궸臣ꆼ룤鎖뷤ꢁ臣ꚁ裥馌臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣ꮁ꣨覼臣讂菣ꊂ菣벃菣꾁胣ꆼ胢誸臣ꎼ臣龁臣꺼軥邭臣ꦁ臣覂臣ꮁ苣ꎁ臣궸ꓥꊼ胢ꊂ苣뎃臣ꎼ軥邭臣讹臣袐苣鮁臣节臣ꞁ臣誂뻥讂胣ꆼ胢ꢃ裥銂볯ꆓ鋧ꮁ苣ꎁ臣讹臣讂ꃥ袐臣꾁菣ꊂ菣벃菣銂苧ꂴ裢궂듧邵郥ꊽ裦ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鮁臣낁臣覂臣蒁胣鶁臣袂臣ꪁ郥邈臣鎽ꗦ薀臣麝룥ꮁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣誂胣릂菣ꎂ菣讞胣릠닥Ꚃ菣麃菣讞苣鞁臣꾁裩ꢜ黥ꚧꫥ趏뿥뺁臣꾁臣꺁ꓥ辁臣覤黥銂胣ꦁ苣节뷥궥胨ꮁ鿧覂苣ꚁ臣讂맥骤臣隻臣趏뿥랂菣놂菣릂臣肸럧ꮁ볤蒁뻥讂胣ꆼ胢ꢃ裥꺁胩邵菩蚈臣膀볯龎귥銂郥覜臣讂볯ꆓ鋧꺁諨馦韦낒臣芁苣뒠郥膀볯龎귥讁볯龎귥讁臣ꦁ臣覂臣ꮁ苣ꎁ臣낒苣邵郥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂ꃥ袐臣骤臣芀軥蚯臣뮳臣覂臣ꮁ귥ꢜ臣讂꿥ꒂ苣뎃迥뎁꟨銪臣Ꞁ돨ꮁ苣ꎁ臣꾁菣궃菣뎃볥鲊臣貁볯뺁臣꾁볯ꊂ菣궂菣隌臣醐臣ꚁ뻥벊臣馁苣鎁臣貁臣誂胣릉臣ꒂ菣覃菣ꮃ꟦뎊ꛩ辗臣ꒁ臣ꚁ臣鎽ꗦ薀臣芁苣낁볯뺯볯ꊂ菣궂菣隌苣Ꞥ諦膍裥ꮁ裥ꆾ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀룤ꚗ볯馀裢ꊼ胢鎃苣ꪃ菣ꮃ臣ꊽ裦閁苣讂臣膀곧銼臣较菣늂菣꾁迥鲿胦貁ꗦ膂臣躽臣鎁臣貁ꓥ蒁臣膂胣蚈귥꺁볯馀菩蚈臣뺯臣ꚁ臩麊髧ꮁ迥鲿苣財臣鎁臣貁迥붃臣뒠郥貁ꓥ蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁臣꺁苣蚁臣设臣ꖻ룤꺁껥鎨臣讖ꓧ꺁룤ꞁ뻤몤臣貂臣蒁苣芀볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鞼볯邼볯銼볯隼볯节迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯馀苣隃菣讃菣袃臣膀곧銼臣놼꣧銂뷧鮏臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂臣ꢁ臣ꪁ苣견룤骴苣龃菣銂郥覜臣讂胣鎁苣꾁藩ꚧꫥ袼鳦节룤겈髧ꪁ雦閳볯뺁臣꾁ꇥ몟꟨銪臣龁臣랁꟧醇뇥ꚧꫥ꺁鷦뚻룤ꞁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣貂苣꾁臣貂苣鎾鷦肊ꇨ膀뻤袁臣邃菣꾂菣ꮃ菣趏뿥膀迥뎁믤许臣设臣蒁臣ꒁ臣ꮁ臣蒁臣膍裥ꮁ뻤몤臣貂臣蒁苣芀臣貂臣ꒁ臣ꚁ臣랅뷤蒚臣誸뿨鞁臣誁苣骁믤许臣节뻤겪臣ꚁ臣ꪁ臣貁胣ꊂ菣ꪃ菣꺁곧肸듧ꊂ菣뎃苣较菣늂菣ꮁ뷧趁迦辂苣鮁胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣龁臣붥臩ꪁ觥蚧뷤袼苣뢂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃胣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣ꦁ볯ꮁ苣ꎁ臣견볯꺁볯몟苣꺽迦鞁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣鶁苣銂뿤뺣臣膀臣꺁뻥膀臩뮧蟩麱꟨銪鷦뚻룤ꞁ볯颍뷤誸臣较菣늂菣銂뷧鮏臣膀뛧蒁臣뮴胦隌鿥銂ꫧꂴ臣覂駩뮎臣讂臣ꢁ苣膀臣꺁苣蚁臣节臣銂铧蒁苣뒠郥ꮁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣ꎼ胢ꢃ裥꾁臣覂臣膀뇦뮛귥Ꞁ볯馀菩蚈臣邵郥馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣ꊂ菣뎃臣趉꟩鎽胣릉臣讃菣궃胣뺁臣꾁뿤랭苣龃菣ꢁ臣ꚁ臣节臣膀觧ꮁ뷯銈볯辽뷯ꊂ菣躃苣ꮐ鳦馁苣芀볯銈菣袃菣꺁裥릂臣膀臣貂臣ꪂ菣袃뷤ꞁ臣ꎁ臣钼뷤ꮁ臣讂蓨ꊛ鿥銂뇦뢠뷧鮏臣醐臣ꚁ듦Ꞁ賥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣芁苣膀뗧鲞臣鞁臣鶁臣趽뷧ꞁ臣骤臣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵뒁軩膀觧ꮁ苣龃菣꺁냥ꖅ臣ꆰ跥ꮁ臣讂胣ꎼ胢ꢃ裥誸臣钼裢꺽迦몟臣鞁臣閃菣ꂴ苣覜臣讂臣ꢁ臣鎁臣趏뿥銂뿤馁룤ꞁ觧ꮁꗥ붃郥ꞁ臣讂臣膀苧ꂴ臣讹臣ꎁ臣节臣銂郥膂臣隻臣뒁軩銂뷤讂臣ꢁ臣膀볯趽臣隻臣较菣늂菣銂鳦馁苣鎁臣誏臣鶁臣貾臣릂菣ꎂ菣膀裩ꢜ胣鞖ꃩ誏臣邃菣꾂菣ꮃ菣趏뿥ꪁ臣꺁臩뮧蟩麱苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿苣財臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯馀臣龁臣ꎼ胢ꢃ裥꺁臣ꆁ苣讁臣꺁뿤뺣苣莿臣龁苣ꮁ볯馀裢ꊼ胢銈볯馀껥鎽苣릮飦ꮁ꟦覯臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣꒼胢花鯩邭觥ꢁ뗧袐臣鮁苣ꎼ胢뎊ꛩ辗鋧誸臣ꊂ菣뎃臣견룤骴苣龃菣ꞁ臣讂臣膂胣ꊼ胢銈볯馀苣莃菣ꪃ菣낂臣鎖臣貂苣鶿귨馁苣薿ꛨ貁臣誂胣鶁臣龁苣鎁臣趽뷧ꞁ臣趏뿥꾁뿥骁臣蒁臣ꚁ苣蒁臣ꦁ뿥膦臣芁苣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ臣ꢁ苣ꦁ臣袐裦꾁臣꺁苣蚁臣趏뿥貁臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣鞁臣鞁臣貁苣膀볯銈菣궃苣뎃臣꺽迦ꮁ郥醁臣鎼裢ꊂ菣뎃觥蚧뷤ꮁ苣讂듦Ꞁ賥貁볥蒁ꃥ袐臣꾁볯设臣낁菣袃菣覼胣袼볯馀裢覼볯馀裢ꎼ胢ꮂ菣鞃菣뎃苣銂臣龁뻥ꮁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀볯馀裢ꊼ胢銈볯馀껥鎽臣뺯臣讂볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꺁냥ꖅ臣蒁臣ꒁ臣꺁뻤꾁믤许臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯钼볯隼苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 骀룥꾁뇦뮛귥Ꞁ볯馀菩蚈苣袐裦꺁鳦貾臣뮷諥鞁臣겜駧躘臣貮裦隌郥ꦉ苣鞾苣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣誸뿨鞁臣袂臣ꮁ볯馀鿥꺁臣辁臣讁臣膀臣誂苣醁꿦莼髧놼臣뮛귥花볥Ꞁ苣龃菣ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂ꃥ袐胣貮裦鞁臣ꆼ胢銈볯馀裢ꎼ胢銈볯馀껥鎽臣颧胣ꪁꓥ鮏苣財臣꺁苣꾏菨ꮁ臣讂臣ꦁ跥蚈臣隌귥趏뿥Ꞁ臣ꪁ臣膀藥꺁賥ꚭ臣蒁臣覂臣늹룦鞁臣꾏菨Ꞁ臣芁苣ꆼ胢ꢃ裥誸臣릉껥꺁鿥銂냥ꖅ臣讂ꃥ袐臣꾁觧ꮁ臣蚁臣芁苣膀臣꺁苣蚁臣设苣ꖻ룤ꮁ臣辁臣讁雩몤臣貂臣蒁苣芀볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鞼볯邼볯銼볯隼볯节迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†軥蚐髧ꮁ臣膀藥ꮁ뷥邈臣貂臣貮裦鞁臣ꎼ胢銈볯馀雦螉苣뾽铧鞁臣ꊼ胢銈볯馀苣莃菣ꪃ菣낂臣蚁臣辁臣辁臣骁臣芁苣膀臣蒁臣꺁苣膀볯馀跥趽臣邵郥鞁臣蒁苣ꊂ菣ꪃ菣込볯銈苣龃菣钃菣뢂菣궖觧貁鳦馁苣ꊼ胢銈볯馀苣莃菣ꪃ菣낂臣龁苣꺁곧肸듧ꊂ菣뎃臣膀뷤ꢔ臣貂苣ꞁ臣趂臣뮁臣鎂臣꺁胣ꊃ菣麃菣趀볯馀臣醰臣辁臣节郥讨뫥꺁뇦뢠胦銂鳦馁苣鎁臣ꮁ臣讂臣覂臣芁苣芀臣鎁臣ꖻ觥ꢁ郥颁볯馀菩蚈蟥몙觧ꪳ苣ꆎ铧馁苣鎁臣꾁臣趁苣貁胣醼裢ꊂ菣뎃苣鶿귨馁苣鎁臣膀볯銈苣龃菣銂鳩몇臣鮁苣鎁臣膀臣貂苣ꊂ苣ꪃ菣벃菣隌臣龁臣릂菣鮃菣隌臣讂臣ꢁ胣誏臣鶁臣貾臣醼裢ꊂ菣뎃苣놄뿤랭臣讂臣ꢁ臣薿ꛨꞁ臣讂胣ꆬ臣膀臣꺁볯馀裢꒼胢궖觧銂뷤ꢔ臣ꚁꗥꦁ臣ꆼ胢銈볯馀雦螉臣ꎀ뗧鞁臣肜뗧蒚臣ꆼ胢銈볯馀裢ꎼ胢銈볯馀껥鎽苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁胣蒁臣ꒁ臣꺁臣꺁苣蚁臣袐裦꾁믤许臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯钼볯隼苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣袂臣ꮁ胣겜觧놨蟥颡臣궸臣風볨閁苣ꚁ臣讂迥鲿臣膀뻤몤臣貂臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣뾪ꏨ馁苣鎁臣銂迥붃臣馁苣ꂁ臣ꞁ臣辁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣趏뿥誏臣鎽ꗦ薀臣릮飦ꮁ裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂賥ꚭ雦꺌룤꺁臣貂苣꺁ꓥ讞苣ꢔ臣ꚁ鳦릉꣨몇ꇩ꺁룤ꞁ觧놨ꯨ花臣貂臣蒁苣貁藥鎽髧ꮁ臣设ꓧ閁苣ꚁ臣ꪁ臣节臣銂郥膂臣隻臣骤臣꺁賥袐觧銂铧ꎔ臣讂臣ꢁ苣꾏菨ꮁ臣讂胣閁苣ꮁ胣袅臣낿臣龁臣誁苣膀鳦몙飦꺁賥袐觧ꮁ臣ꊃ苣ꖃ菣ꮃ髧Ꞁ돨貁臣誂胣蒐菣뢂菣벃菣꾁臣辁臣讁臣设苣鲽苣鎁臣貁臣趁苣꺁臣膀鳦颡룤꺁雩몤臣袂臣ꚁ迥붃臣ꪁ苣隌귥銂铧蒁臣麝룥ꮁꓥ辁臣隌郥ꦉ苣龔臣몇臣鎁臣貁臣趁苣芀볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鞼볯邼볯銼볯隼볯节迥ꞅ臣貂臣蒁胣设臣낁胣겜ꇩ궸臣낿臣讂迥鲿鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ볯銈苣讃菣躃볯馀菩蚈臣ꎻ苣誂臣鎼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣ꮃ볯馀菩蚈苣膀鳦릉꣨꺁룤ꞁ雩몤臣貂苣ꆼ胢銈볯馀菩蚈臣뮁臣鎂臣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꖈ臣设苣몤臣ꢁ胣鎁臣螖鯦꺁룤ꞁ雩몤臣貂苣ꆝ믤銂铧蒁臣ꎼ胢ꢃ裥꺁觥蚧뷤꺁菣袃菣ꊂ菣ꪃ菣誸臣钼裢閃菣ꪂ菣몟苣骤꣧骤꟦ꪁ苣龃菣ꞁ뷧鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯钼볯隼苣芏藧閁苣龁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣醼臣膀볯銂胣閼鏥낒臣醼뷤袼볯趽볯ꮁ苣ꎁ臣궸ꓥꊂ苣뎃鋧ꮁ胩邵臣貂臣隼볯閼裢貺鋧込돧ꞁ臣讂볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢁ臣膀볯銂뇎볯캌銈룤붣鋥ꢂ菣龃菣ꢁ臣ꚁ뻤몤臣龁鳦몙飦꺁賥袐觧銂뷤讂臣膂臣肸裨릂苣벃菣銂ꓧ馁胣袐裦꾁胣蒁臣节臣꾁臣蒁臣Ꞥ諦ꮁ臣蒁臣较菣늂菣ꞁ臣讂蓨ꊛ鿥놼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥뎁볯㲱畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵銂迥뮻ꫧꂴ臣ꪂ菣袃뷤誏臣醃菣趽臣ꮐ鳦馁苣膀ꗥꦁ臣꺽迦閁苣龁苣뢂菣ꞁ臣讂볯ꆼ臣膀볯㲴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁볯㲱畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꺁ꗥꦁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣뢛触꺁鿥ꮁ鯧鎽臣ꚁ臣讂胣붥臩ꪁ볯몟臣芁苣銼볯袼臣꺁ꃥ袐臣ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯ꢁ胣誁臣覂臣较菣늂菣ꞁ臣讂蓨ꊛ鿥놼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰苣覜臣讂胣ꦁ裥ꪁ菣뾂裢讃菣궃苣讃菣뎃臣龁臣鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃臣芁苣钼볯ꢁ胣骀룥꾁냦ꂴ臣芁苣뒼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣놼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳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