(57)【要約】少なくとも部分的に内側部材に沿った本体内に配置された使い捨てノズルを備える第１の要素であって、上記内側スリーブは空気路及びカートリッジシートを備える、第１の要素と、第１の要素に解放可能に取り付けるのに適合された第２の要素であって、空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える、第２の要素と、を含む、複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置であって、
少なくとも部分的に内側部材に沿った本体内に配置された使い捨てノズルを備える第１の要素であって、内側スリーブが空気路及びカートリッジシートを備える、第１の要素と、
前記第１の要素に解放可能に取り付けるのに適合された第２の要素であって、空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える、第２の要素と、を含む、
複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項２】
前記内側スリーブは、少なくとも１つのバッフル要素を備えることを特徴とする、請求項１に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項３】
前記第１の要素の前記第２の要素への前記解放可能な取り付けは、ねじ止めを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項４】
前記内側スリーブは、シャトルバルブが設けられていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項５】
前記シャトルバルブは、閉位置において、ユーザーによって前記装置の使用準備ができるまで前記空気路のみを閉塞するような寸法とされていることを特徴とする、請求項４に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項６】
前記シャトルバルブには１対のオリフィスが設けられており、前記オリフィスは装置の使用準備ができたときに前記装置の前記空気路と位置が揃っていることを特徴とする、請求項５に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項７】
乾燥粉末薬剤を含むカートリッジと合わせて使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項８】
前記薬剤カートリッジは、単位用量の医薬品又は薬剤を含むことを特徴とする、請求項７に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項９】
前記薬剤カートリッジは、内部に設けた凹部であって、薬剤貯蔵場所として作用する凹部、が設けられた細長い部材を備えることを特徴とする、請求項７又は８に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記薬剤カートリッジは、閉鎖用スリーブが設けられていることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記閉鎖用スリーブは、前記内部に設けた凹部の周囲にスライド可能に取り付けられていることを特徴とする、請求項１０に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１２】
前記第２の要素の前記アクチュエータは差込み要素を備え、前記差込み要素は前記第１の要素に挿入されたときに前記薬剤容器を前記薬剤の送達のための位置に押し込むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１３】
前記差込み要素は、空気が前記空気源及びバルブから前記差込みを通過することを可能にする、少なくとも１つの開口部が設けられていることを特徴とする、請求項１２に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１４】
前記空気源はベローズを備えていることを特徴とする、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１５】
前記バルブは破裂バルブであることを特徴とする、請求項１〜１４のうちいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１６】
前記装置は、呼吸器疾患の治療に適していることを特徴とする、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１７】
前記装置は、鼻吸入器であることを特徴とする、請求項１６に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１８】
前記送達装置は、緊急治療時の送達に適していることを特徴とする、請求項１〜１７のうちいずれか一項に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項１９】
前記送達装置は、緊急治療時の経鼻送達のためのものであることを特徴とする、請求項１８に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項２０】
前記乾燥粉末薬剤送達装置は、治療に有効な量のグルカゴンを、低血糖反応を来している糖尿病患者に送達するためのものであることを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置。
【請求項２１】
複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置キットであって、
使い捨てノズルを備える第１の要素であって、前記ノズルは少なくとも部分的に内側スリーブに沿った本体内に配置され、前記内側スリーブは空気路及びカートリッジシートを備える、第１の要素と、
前記第１の要素に解放可能に取り付けるのに適合された第２の要素であって、空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える、第２の要素と、
乾燥粉末薬剤を含む少なくとも１つのカートリッジと、を含む、
キット。
【請求項２２】
前記内側スリーブは、シャトルバルブが設けられていることを特徴とする、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記シャトルバルブは、閉位置において、ユーザーによって前記装置の使用準備ができるまで前記空気路のみを閉塞するような寸法とされていることを特徴とする、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
複数の薬剤カートリッジを含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の乾燥粉末薬剤送達装置の使用を含む、
患者に薬剤を送達する方法。
【請求項２６】
前記内側スリーブは、シャトルバルブが設けられていることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記シャトルバルブは、閉位置において、ユーザーによって前記装置の使用準備ができるまで前記空気路のみを閉塞するような寸法とされていることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記送達装置は、経鼻乾燥粉末薬剤送達装置であることを特徴とする、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法は、グルカゴンを患者に送達することを含むことを特徴とする、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
疾患のある患者の治療方法又は疾患の予防方法であって、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の薬剤送達装置を用いて適切な薬剤を患者に投与することを含む、
方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の乾燥粉末薬剤送達装置の使用を含む、
薬剤、例えば、乾燥粉末薬剤を、患者に送達する方法。
【請求項３２】
前記内側スリーブは、シャトルバルブが設けられていることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記シャトルバルブは、閉位置において、ユーザーによって前記装置の使用準備ができるまで前記空気路のみを閉塞するような寸法とされていることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
分散可能な乾燥粉末材料を破裂バルブ部材の下流に設置することを含む、乾燥粉末のエアゾールの製造方法であって、
前記破裂バルブ部材を湾曲及び開口させることで、前記バルブの上流で空気圧の急速な低下を生じ、前記乾燥粉末材料の分散及び／又は塊の分解を引き起こすことを特徴とする、
方法。
【請求項３５】
前記内側スリーブは、シャトルバルブが設けられていることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記シャトルバルブは、閉位置において、ユーザーによって前記装置の使用準備ができるまで前記空気路のみを閉塞するような寸法とされていることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
乾燥粉末送達装置と共に使用するのに適した破裂バルブであって、
前記破裂バルブは、シールリングを提供するための周縁フランジが設けられた成形可撓性ポリマーディスクを備え、
前記ディスクの実質的に中心に、閉鎖部を形成する角錐構造が提供されることを特徴とする、
破裂バルブ。
【請求項３８】
前記角錐構造は、四角錘であることを特徴とする、請求項３７に記載の破裂バルブ。
【請求項３９】
前記角錐構造は、前記角錐から切断された少なくとも１つのスリットが設けられていることを特徴とする、請求項３７又は３８に記載の破裂バルブ。
【請求項４０】
前記角錐構造は、前記角錐の対角線に沿って切断された少なくとも１つのスリットが設けられていることを特徴とする、請求項３９に記載の破裂バルブ。
【請求項４１】
前記角錐構造は、前記角錐の対角線に沿って切断された１つのスリットが設けられていることを特徴とする、請求項４０に記載の破裂バルブ。
【請求項４２】
前記角錐構造は、角錘の錘台であることを特徴とする、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の破裂バルブ。
【請求項４３】
前記角錐構造は、四角錘の錘台であることを特徴とする、請求項４２に記載の破裂バルブ。
【請求項４４】
前記成形可撓性ポリマーは、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）を含むことを特徴とする、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の破裂バルブ。
【請求項４５】
添付図面を参照して本明細書に記載された、
複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置、複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置キット、方法又は破裂バルブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複数回投与乾燥粉末薬剤送達装置、その使用法及び製造方法に関する。
【０００２】
さらに詳細には、本発明は、例えば、呼吸器疾患の治療用の薬剤を送達するため、特にワクチン又はグルカゴンなどのホルモンを乾燥粉末形態で送達するための、経鼻薬剤送達装置として使用するのに適している新規な複数回投与／複数回使用乾燥粉末薬剤送達装置に関する。
【０００３】
本薬剤送達装置は、薬剤を、例えば粉末形態で輸液バッグ中に送達するための使用にも適しており、薬剤はその後、例えば「点滴静注」などの輸液として患者に送達される。
【背景技術】
【０００４】
近年、医薬品製剤は、例えば、吸入により送達するために、又は静脈内注入による送達用に溶液に混合して送達するために、乾燥粉末形態で開発されている。このような乾燥粉末製剤は、乾燥粉末形態に再製剤化された既存化合物、及び新たに開発された化合物を含み、多数の症状及び疾患の治療に使用される。
【０００５】
吸引乾燥粉末の形態である医薬品製剤には、特に保管及び安定性を考慮したときに、液体及び錠剤などの他の形態を上回る利点がみられる。乾燥粉末薬剤送達装置を用いた薬剤の経口送達又は経鼻送達は、患者がこのような装置を比較的容易に使用できることから、特に魅力的な医薬品投与方法である。乾燥粉末薬剤送達装置は、気道の局部疾患及びその他の呼吸器疾患を治療するために薬剤を送達するほか、最近では、肺又は鼻孔を介して医薬品を血流に送達するためにも使用されており、それによって例えば注入の必要性を回避している。
【０００６】
乾燥粉末形態で医薬品を送達する１つの利点は、極めて低用量の薬剤を使用できるという点である。しかし、多くの状況で、乾燥粉末製剤使用の欠点は、実際の患者の治療部位に送達することが困難であること、及び／又は極めて低用量の薬剤を計量することにある。最大の問題は、用量単位の正確な計量及び収容、並びにその後の適切に制御された単位用量の放出又は送出にある。これは、製薬業界にとって、乾燥粉末製剤の潜在能力を最終製品まで高める際に大きな障害となる。
【０００７】
乾燥粉末送達装置は、乾燥粉末吸入器の形態で最も広く知られ、その範囲は、乾燥粉末薬剤が貯蔵場所に格納され、装置の操作によって計量されるＣｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）のような計量用量装置から、薬剤が個別の単位用量でカプセル（例えばＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標））又はホイルブリスター（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標））に格納された単位用量装置までに及ぶ。これらの装置は、一般に大きくて扱いにくい上に構造が複雑であり、薬剤を肺に送達することを意図した使用法には適しているものの、鼻孔及び／又は鼻腔などのその他の治療部位への送達に適応させることは、一般に十分ではない。
本発明は、従来の吸入装置及び／又は注入装置にみられる問題を克服するか実質的に緩和する乾燥粉末薬剤送達装置を提供しようとするものである。特に、本発明は、公知の装置よりもはるかに簡易な構造である装置を提供しようとするものである。本発明の乾燥粉末薬剤送達装置は、製造、組み立て及び操作が容易であるとともに、製造費が安価でもある。本発明はまた、空気源及びバルブを再使用し、使い捨てのノズル及び医薬品カートリッジを収容する能力を有し、それによってコストを削減し、廃棄物をなくす装置を提供しようとする。
【０００８】
特許文献１は、単位用量の乾燥粉末薬剤が入った薬剤容器、薬剤送出アセンブリ及び空気源を備える、単回投与使い捨て乾燥粉末薬剤送達装置を記載している。しかし、上記の単回投与使い捨て乾燥粉末薬剤送達装置の開発において、更なる改善が必要となってきた。
【０００９】
更に、最近、乾燥粉末の鼻腔内ワクチンが開発されている。医薬品、特に乾燥粉末形態の医薬品の鼻腔内送達にはいくつかの利点がある。鼻腔内薬剤送達は、鼻粘膜からの吸収による血流への迅速な取り込みをもたらし、保管及び輸送中のワクチンのコールドチェーン管理を軽減又は排除する可能性があり、針及び針刺し事故の可能性も排除される。
【００１０】
鼻腔内ワクチン接種は、針ベースの注射に代わる魅力的な非侵襲性の方法であり、粘膜表面で優れた防護をもたらす。しかし、標準的な液体ワクチンの効力を改善し、冷蔵での保管及び流通の必要性を低減するためには、新たな製剤及び送達装置が必要である。
【００１１】
液体として製剤化されたワクチンは、化学的な劣化、例えば凝集、変性、加水分解及び酸化を受けるおそれがあり、その結果ワクチンが不活性化する可能性がある。液体ワクチン製剤は、温度に敏感なこともある。高温では不活性化が増すおそれがあり、冷凍温度では凍ってしまってワクチン内の抗原を損傷するおそれがある。したがって、不活性化を防止するために、液体ワクチンを２〜８℃の温度範囲で保管しなければならないことが多い。
【００１２】
ワクチンの投与方式は、ワクチンの有効性の一因となる場合がある。投与方式の１つである、非経口投与（例えば、経鼻投与）は、粘膜免疫応答及び全身性免疫応答を誘発及び促進する可能性がある。このほか、鼻粘膜は、ウイルス又はその他の病原体を粘膜表面で拘束して、病原体がさらに深い組織へ届くのを防止し、かつ／又は本格的に感染する可能性を低減するのに役立ち得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０８８１１２号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１２９１２０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本明細書に記載のように、特許文献１に記載の装置からの主な改善は、空気源及びバルブを再使用し、使い捨てのノズル及び医薬品カートリッジを収容する能力を提供し、それによってコストを削減し、廃棄物をなくす装置を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１の態様によれば、複数単位投与乾燥粉末薬剤送達装置であって、少なくとも部分的に内側スリーブに沿った本体内に配置された使い捨てノズルを備える第１の要素であって、上記内側スリーブは空気路及びカートリッジシートを備える、第１の要素と、第１の要素に解放可能に取り付けるのに適合された第２の要素であって、空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える、第２の要素と、を含む、複数単位投与乾燥粉末薬剤送達装置が提供される。
【００１６】
本明細書の複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置は、一般に、乾燥粉末薬剤を含むカートリッジと共に使用される。
【００１７】
薬剤カートリッジは、単位用量の医薬品又は薬剤を含み得る。薬剤カートリッジは、内部に設けた凹部（ｉｎｓｅｔ  ｃａｖｉｔｙ）であって、薬剤貯蔵場所として作用する凹部が設けられた細長い部材を備えている。薬剤カートリッジは、望ましくは、内部に設けた凹部の周囲にスライド可能に取り付けられた閉鎖用スリーブが設けられている。
【００１８】
内側スリーブの空気路の重要な態様は、空気路が少なくとも１つのバッフル要素を備え、その結果、使用時に、薬剤粉末が送達装置のノズルから排出される前に非線形通路を流されるという点である。実際には、本発明のこの態様の空気路は、薬剤粉末が送達装置から排出される際に、実質的に少なくとも２つの角度のある湾曲部、例えば直角の湾曲部を経て、すなわち第１の直角の湾曲部に続いて第２の直角の湾曲部を経て、流されるようになっている。角度のある湾曲部は２つあるのが好ましい。こうすることで、粉末の塊を効果的に分解させるとともに、粉末が意図する標的、例えば鼻腔に到達するのに十分な速度で、カートリッジの医薬品用凹部から全用量を効果的に一掃するのを妨げないという重要な利点が得られる。
【００１９】
薬剤カートリッジの細長い部材とスライド式外側スリーブは一緒に、粉末薬剤用の単純で安全な格納区画を提供し、これは作動されると、前述したように粉末の塊を分解させる効果的な手段も提供する。
【００２０】
細長い部材及びスライド式外側スリーブを備えるカートリッジが好ましいが、多様な公知の単位用量薬剤容器を本乾燥粉末薬剤送達装置に適切に使用できることを当業者は理解するであろう。そのため、例えば、単位用量の乾燥粉末製剤は、事前にパッケージングされたカプセル又はブリスタを備えてもよく、その１つ１つに正確かつ連続的に計量された個別の用量が、通常は粉末の用量形態で入っている。事前にパッケージングされたカプセル又はブリスタの使用は、本明細書に記載のように、シャトルバルブと組み合わせた場合に好適となり得る。
【００２１】
本明細書に記載のように、薬剤送出アセンブリは、概して本体及びノズルを備えている。さらに詳細には、薬剤送出アセンブリは、本体、ノズル及び空気路を備え、空気路は吸入路と排出路、例えば、空気吸入路と空気／薬剤排出路が設けられている。鼻腔内送達装置の場合、ノズルは、患者の鼻孔内部に配置するのに適した望ましいサイズ及び形状にされる。当業者には理解されるであろうが、薬剤送出アセンブリは、肺（空気路）へ送達するための吸入器など、経口送達に適するように設計することもできる。
【００２２】
第１の要素の第２の要素への解放可能な取り付けは、スナップ式、ねじ式、差し込み式などを含み得る。本発明の好ましい態様において、解放可能な取り付けはねじ式を含む。
【００２３】
本発明の別の態様において、内側スリーブは、シャトルバルブを備えていてもよい。シャトルバルブは、閉位置で、ユーザーによって装置の使用準備ができるまで、空気路を閉塞するような寸法とされる。シャトルバルブは、１対のオリフィスを備え、このオリフィスは送達装置の使用準備ができたときに装置の空気路と位置が揃う。シャトルバルブの使用は、有利には装置が反転又は振盪された場合に薬剤粉末が漏洩する可能性を低減できる。
【００２４】
使用時、シャトルバルブを備える送達装置は、ノズルが係合した後、次の３つの状態を経る。
（ｉ）ノズルが係合した状態。
（ｉｉ）ノズルがねじ込まれ、使用準備ができた状態。
（ｉｉｉ）装置が作動／始動した状態。
【００２５】
シャトルバルブの使用は、ステップ（ｉ）において空気路を閉塞する作用がある。ステップ（ｉｉ）において、シャトルバルブはそのデテント（戻り止め）から解放されるが、空気路はバルブによって閉鎖されたままである、ステップ（ｉｉｉ）において装置が作動したとき、シャトルバルブは「開」位置に移動し、空気路の閉塞が解除される。第２の要素のアクチュエータは、差込み要素を備え、これは、第１の要素に挿入されると、薬剤容器を薬剤送達のための位置に押し込む。好ましくは、差込み要素は少なくとも１つの開口部を備え、空気源及びバルブからの空気が差込みを通過することを可能にする。
【００２６】
空気源は、送達ポンプを備えてもよく、例えば、このポンプはシリンジを備えてもよい。このようなシリンジは、例えば、公知の適切なシリンジ、例えば使い捨てシリンジを備えてもよく、あるいは空気流を排出するための公知の手段、例えば、吹きつけ器又は作動時に空気若しくはガスを吹き付けるのに適したその他のそのような器具、例えばシリンダ及びピストン、ベローズ、圧搾バルブ又は圧縮空気缶などの圧縮空気源もしくはガス源などの器具、あるいは適切な容積及び圧力制御器具を装着した圧縮空気システムからのものを備えてもよい。本発明の好ましい態様において、空気源はベローズを備える。
【００２７】
本発明の送達装置の第２の要素におけるバルブの使用は、装置内を通過する空気の体積、圧力及び速度の制御を可能にするという点で有利である。本発明の送達装置に使用されるバルブは破裂バルブである。本発明の好ましい態様において、それ自体が新規である特定の破裂バルブが使用される。
【００２８】
したがって、本発明の別の態様によると、乾燥粉末送達装置と共に使用するのに適した新規な破裂バルブも提供され、当該破裂バルブは、シールリングを提供するための周縁フランジが設けられた成形可撓性ポリマーディスクを備える。ディスクの実質的に中心に、閉鎖部を形成する角錐構造が提供される。角錐構造は任意の数の側面を備えてもよい。好ましくは、角錐構造は、３〜８個の側面、好ましくは３〜５個の側面、特に３又は４個の側面を備え得る。四角錐が最も好ましい。本発明の特定の態様では、ディスクの中心に、本明細書に記載のような角錐台、例えば角錐台が設けられている。
【００２９】
角錐構造には、少なくとも１つの角錐から切断された少なくとも１つのスリットが設けられている。好ましくは、少なくとも１つのスリットは、角錐の対角線に沿って切断されている。誤解を避けるために記すと、スリットはその休止状態では閉鎖状態を保つと理解されるべきであることから、スリットは形成されるのではなく切断されている。角錐構造には、１つを超えるスリット、例えば２つのスリット、すなわち２本の対角線の各々に沿ったスリットが設けられていてもよいが、１つのスリットが好ましい。
【００３０】
成形可撓性ポリマーは、シリコンポリマーを含んでもよいが、好ましいポリマーは、柔軟で弾力があり、無孔性かつエラストマー性の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）である。
【００３１】
熱可塑性エラストマーの使用は、熱可塑性エラストマーが中程度の伸びまで伸展し、ほぼ元の形状に戻ることができ、他の材料よりも寿命が長く、より優れた物理的範囲が得られることから、有利である。熱可塑性エラストマーは一般に、卓越した曲げ疲労抵抗性、優れた引裂き抵抗及び耐摩耗性、高い衝撃強度、耐薬品性を有し、リサイクル可能である。代表的な市販のＴＰＥとしては、Ｐｅｂａｘ（登録商標）、Ａｒｎｉｔｅｌ（登録商標）、Ｒｉｔｅｆｌｅｘ（登録商標）、Ｅｎｆｌｅｘ（登録商標）、Ｅｎｓｏｆｔ（登録商標）、Ｓｃｏｎａｂｌｅｎｄ（登録商標）及びＲａｖａｔｈａｎｅ（登録商標）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
破裂バルブの使用は、分散可能な乾燥粉末材料、例えば薬剤材料を、破裂バルブの下流に設置し、バルブを開口させることで、装置内の空気路を通してバルブの上流で空気圧の急速な低下を生じ、これが材料を分散させ及び／又は材料の塊を分解させるという点で有利となり得る。破裂バルブを例えば空気源と（鼻腔内）送達装置との間に装着して、バルブがある所定の空気圧で開口した際に、装置内を吹き抜ける空気の速度が極めて効果的に装置を一掃するようにしてもよい。
【００３３】
本発明によれば、分散可能な乾燥粉末材料、例えば薬剤材料を、破裂バルブ部材の下流に設置することを含む、乾燥粉末のエアゾールの製造方法であって、バルブ部材を湾曲及び開口させることで、装置内の空気路を通ってバルブ又はダイヤフラムの上流で空気圧の急速な低下を生じ、これが材料を分散させ及び／又は材料の塊を分解させることを含む、方法が提供される。
【００３４】
一実施形態において、乾燥粉末薬剤送達装置は、薬剤送達装置、例えば鼻吸入器を備える。しかしながら、別の実施形態では、装置内で医薬品担体を使用して、乾燥粉末形態の医薬品を、空気流を介して膣又は直腸へ適用しやすくし、このような装置には、膣又は直腸を拡張する手段を装着してもよい。
【００３５】
本発明のこの態様による乾燥粉末薬剤送達装置は、多様な薬剤を送達するのに適する場合があり、多様な疾患の治療に使用するのに適する場合がある。
【００３６】
そのため、例えば、吸入器、例えば経口薬剤送達用の吸入器として使用する場合、又は経鼻乾燥粉末薬剤送達装置、例えば鼻吸入器として使用する場合、多様な薬剤を投与できる。このような薬剤は一般に、喘息、ＣＯＰＤ及び呼吸器感染症の治療に適している。このような薬剤には、フェノテロール、ホルモテロール、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール及びテルブタリンなどのβ２−アゴニスト、イソプレナリンなどの非選択的β刺激剤、テオフィリン、アミノフィリン及びコリンテオフィリンなどのキサンチン系気管支拡張剤、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン剤、クロモグリク酸ナトリウム及びケトチフェンなどの肥満細胞安定剤、ネドクロミルナトリウムなどの抗気管支炎剤、並びにジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド及びシクレソニドなどのステロイド、並びにこれらの異性体及び／又は塩又は誘導体があるがこれに限定されない。
【００３７】
薬剤の特定の組み合わせとして挙げられるのは、ステロイドの組み合わせ、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾンとホルモテロール、プロピオン酸ベクロメタゾンとサルメテロール、フルチカゾンとホルモテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとホルモテロール、ブデソニドとサルメテロール、フルニソリドとホルモテロール、及びフルニソリドとサルメテロなどがある。前述したステロイドの１つ以上と、前述したβ２−アゴニストの１つ以上との組み合わせを含むことも本発明の範囲内である。
【００３８】
また、とりわけ有効な作用が迅速に始まるという理由から、薬剤の肺送達又は静脈内送達にますます関心が高まっている。そのため、さらに他の薬剤として挙げられるものには、タンパク質化合物及び／又はタンパク質巨大分子などの全身に作用する物質が含まれる。このような物質は、例えばインシュリン、グルカゴン、ヒト成長ホルモン、ロイプロリド、アルファインターフェロンなどのホルモン及びメディエイタのほか、成長因子、抗凝固剤、免疫調節剤、サイトカイン及び核酸などである。その他の薬剤として挙げられるのは、パーキンソン病などの神経障害の治療薬剤であるレボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール及びカベルゴリンなど、又は偏頭痛の治療薬剤であるジバルプロエクスナトリウム、エルゴタミン、メチセルギド、メトプロロール、プロプラノロール、ゾルミトリプタン、ビガバトリン、クロニジン、ガナクソロン、リシンアセチルサリチル酸、スマトリプタン、ナラトリプタン、チモロール、アルモトリプタン、シプロヘプタジン、リザトリプタン、チモロール、ドタリジン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルジド、ピゾチフェン、エレトリプタン、プロクロルペラジン、ナドロール及びフロバトリプタンなどである。このほか、性機能障害の治療薬剤が挙げられる。このような障害には勃起不全があり、その治療にはタダラフィル、バルデナフィル及びシルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ５（ＰＤＴＥ５）阻害剤の投与があり、早漏の治療には、ダポキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤の投与がある。
【００３９】
本発明の１つの特定の態様では、経鼻乾燥粉末薬剤送達装置として本明細書に記載したような乾燥粉末薬剤送達装置を提供する。本発明のこの態様による経鼻乾燥粉末薬剤送達装置は、本明細書に記載の薬剤のいずれかを送達するのに適し得る。
【００４０】
本発明の送達装置の重要な使用法は、緊急治療時の送達である。鼻腔経路又は静脈経路で薬剤を送達すると、血液循環中に医薬品を迅速に吸収させることができる。例えば、鼻腔経路では、静脈注射又は筋肉注射などの他のいくつかの経路に比して侵襲性の少ない医薬品投与経路も実現できる。このように迅速かつ効果的な薬剤送達は、疼痛、痙攣、重篤な低血糖反応などの危機状態の治療に有益となり得る。
【００４１】
本発明の送達装置は、例えば患者が意識不明であるような緊急事態における薬剤送達に特に有利であることがわかる。本発明の経鼻送達装置は、医療スタッフが対応できない状況で特に有用である。そのような治療の具体例の１つが、重篤な低血糖反応を来している糖尿病患者に、治療に有効な量のグルカゴンを鼻腔内投与することである。グルカゴンは、肝臓に血中へのグルコース放出を引き起こすホルモンであり、低血糖の糖尿病患者の血糖値を迅速に上昇させるのに使用される。グルカゴンは通常、粉末形態で提供され、指示に従って、血管、腕若しくは脚の筋肉内への注射又は皮下注射として投与され、通常は意識不明の患者に対して投与される。グルカゴン粉末は、まず希釈液で溶解しなければならず、混合直後に使用しなければならない。
【００４２】
したがって、本発明の特定の態様によれば、本明細書に記載のような薬剤送達装置の使用、特に経鼻乾燥粉末薬剤送達装置の使用を含む、患者へのグルカゴン送達方法が提供される。
【００４３】
静脈注射又は筋肉注射で問題が生じるおそれのある患者の別のカテゴリは乳幼児であり、したがって鼻腔、経口又は直腸用の薬剤送達装置として本発明の送達装置を使用することが有益となる可能性がある。
【００４４】
このほか、吸入器、例えば経口吸入器、及び特に経鼻乾燥粉末薬剤送達装置として使用する場合、本明細書に記載のような薬剤送達装置は、１つ以上の乾燥粉末ワクチンを送達するために適切に使用できる。
【００４５】
鼻腔内送達用の乾燥粉末ワクチン組成物が、特許文献２に記載されている。したがって、本発明の経鼻乾燥粉末薬剤送達装置などの薬剤送達装置と合わせて使用するための乾燥粉末ワクチンは、任意のウイルス感染の予防及び／又は治療に有用となり得る。
【００４６】
しかしながら、本明細書に記載した乾燥粉末薬剤を本発明の送達装置を用いて送達して、乾燥粉末状態にした薬剤を、例えば静脈内輸液バッグに送達できることを当業者は理解するであろう。
【００４７】
別の実施形態では、薬剤担体を装置内で用いて、身体開口部に投与するためのゲルに粉末を同伴することで、乾燥粉末形態の薬剤の適用が容易になり得る。
【００４８】
さらに別の実施形態では、薬剤担体を装置内で用いて、乾燥粉末形態の医薬品のゲル塗布具を介した皮膚塗布又は経皮適用が容易になり得る。
【００４９】
上記の説明は、ヒトだけでなく動物の治療にも当てはまり得ることが理解されるであろう。
【００５０】
本発明は、さらに、薬剤、例えば乾燥粉末薬剤を患者に送達する方法であって、本明細書に記載のような乾燥粉末薬剤送達装置の使用を含む、方法を提供する。
【００５１】
シールを用いて装置からの流体の漏れを防止してもよく、このシールは、主本体内のシールハウジングをシールするための周縁シール特徴部と、薬剤担体の表面をシールするための表面シール特徴部とを有する。
【００５２】
本発明は、さらに、疾患のある患者の治療方法であって、本明細書に記載のような薬剤送達装置を用いる薬剤投与を含む方法を提供する。
【００５３】
本発明のこの態様による治療方法は、本明細書に記載した治療活性剤の任意の１つ以上を投与することを含んでもよい。しかしながら、ワクチン、例えば乾燥粉末ワクチンを患者に送達する方法が特に提供される。
【００５４】
特に、本発明は、患者の治療方法であって、低血糖反応を来している糖尿病患者に、治療に有効な量のグルカゴンを投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
望ましくは、内側スリーブは適切な第１のプラスチック材料を含み、薬剤カートリッジ（内部に設けた凹部を備えた細長い部材を含む）は別の第２のプラスチック材料を含む。好ましい装置、すなわち、第１及び第２のプラスチック材料を含む装置は、２ショット成形又は射出成形として知られる方法などの多様な方法で製造されてもよい。
【００５６】
本明細書に記載される「適切な」プラスチック材料という用語は、例えば、互いに接合しない第１及び第２のプラスチック材料を指すことを意図している。第１のプラスチック材料と第２のプラスチック材料との間に接合がないことで、スリーブを細長い部材に沿ってスライドできる。
【００５７】
このように、本発明の別の態様によれば、適切な第１のプラスチック材料を含む細長い部材と別の第２のプラスチック材料を含むスライド式スリーブとを備える薬剤容器を、２ショット成形する方法が提供される。
【００５８】
本明細書に記載のような単位用量薬剤容器は、とりわけ、製造が容易かつ経済的であり、個別単位又は高速移動する生産ラインのいずれかで容易に充填できるという点が有利である。１つの充填方法を本明細書の特定の実施形態に記載する。
【００５９】
本発明の別の態様によれば、乾燥粉末薬剤送達装置のキットであって、使い捨てノズルを備える第１の要素であって、上記ノズルは少なくとも部分的に内側スリーブに沿った本体内に配置されており、上記内側スリーブは空気路及びカートリッジシートを備える、第１の要素と、第１の要素に解放可能に取り付けるのに適合された第２の要素であって、空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える、第２の要素と、乾燥粉末薬剤を含む少なくとも１つのカートリッジと、を含む、キットが提供される。
【００６０】
本発明のこの態様によるキットは、複数の薬剤カートリッジを含む。
【００６１】
以下、本発明を、単なる例示としての添付図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】内側スリーブを有するノズル及びカートリッジアセンブリの断面図である。
【図２】内側スリーブを有するノズル及びノズルに挿入されたカートリッジアセンブリの断面図である。
【図３】第１の要素のノズルアセンブリ並びに空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える第２の要素の断面図である。
【図４ａ】第２の要素に取り付けられ、カートリッジアセンブリと係合している第１の要素のノズルアセンブリの断面図である。
【図４ｂ】第２の要素に取り付けられ、カートリッジアセンブリと係合している第１の要素のノズルアセンブリの断面図である。
【図４ｃ】第２の要素に取り付けられ、カートリッジアセンブリと係合している第１の要素のノズルアセンブリの断面図である。
【図５】シャトルバルブを含む第１の要素のノズルアセンブリ及びスライド式外側スリーブを有するカートリッジアセンブリの断面図である。
【図６】シャトルバルブを含む第１の要素のノズルアセンブリ及びノズルに挿入されたスライド式外側スリーブを有するカートリッジアセンブリの断面図である。
【図７】シャトルバルブを含む第１の要素のノズルアセンブリ並びに空気源及びバルブが設けられたアクチュエータを備える第２の要素の断面図である。
【図８ａ】第２の要素に取り付けられ、カートリッジアセンブリと係合している、シャトルバルブを含む第１の要素のノズルアセンブリの断面図である。
【図８ｂ】第２の要素に取り付けられ、カートリッジアセンブリと係合している、シャトルバルブを含む第１の要素のノズルアセンブリの断面図である。
【図８ｃ】第２の要素に取り付けられ、カートリッジアセンブリと係合している、シャトルバルブを含む第１の要素のノズルアセンブリの断面図である。
【図９】作動後の完全なアセンブリの断面図である。
【図１０】閉位置にある角錐バルブの斜視図である。
【図１１】閉位置にある角錐バルブの断面図である。
【図１２】開位置にある角錐バルブの斜視図である。
【図１３】開位置にある角錐バルブの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
図１ａを参照する。複数単位用量乾燥粉末薬剤送達装置１は、第１の要素２を備えている。第１の要素２は、本体４に配置されたノズル３を備え、ノズル３には空気路５及び内側スリーブ６が設けられている。本体４は、１つの端部７に、周縁リム８が設けられている。空気路５は排出路５ａ及び吸入路５ｂを有する。内側スリーブ６には空気路９が設けられており、これはノズルの空気路５と一致する。内側スリーブ６の空気路９には、バッフル１０並びにカートリッジアセンブリシート１１及びカートリッジ対向リップ１２及び１３が設けられている。カートリッジアセンブリ１４も示されており、このカートリッジアセンブリは第１端壁１６及び第２端壁１７を有する細長い部材１５を備える。細長い部材１５には、薬剤（図示せず）を収容するための凹部１８及び閉鎖用スリーブ１９が設けられている。
【００６４】
図２は、閉鎖用スリーブ１９がカートリッジ対向リップ１２及び１３と接するように本体４に挿入されたカートリッジアセンブリ１４を例示する。
【００６５】
図３には、第１の要素２が図１及び図２の記載と同様に示されている。アダプタ要素２１と、破裂バルブ２２と、ベローズ２３とを備える第２の要素２０も示されている。アダプタ要素２１は、らせん状の溝の形態の内部ねじ山２５を有するシリンダ２４と、開口２６ａが設けられた差込み２６とを備える。
【００６６】
図４ａ、４ｂ及び４ｃを参照する。操作中、第２の要素２０は、差込み２６を第１の要素の本体４内に配置することによって、第１の要素２に取り付けられている。第１の要素２の周縁リム８は、第２の要素２０のねじ山２５の中に配置されている。
【００６７】
ユーザーが薬剤を投与する準備ができたとき、装置は「使用準備ができた」状態である。第１の要素２の本体４を保持し、第２の要素２０を回転して、周縁リム８がねじ山２５のらせん状の溝の中で回転するのに伴い、アダプタ要素２１が本体４の上にねじ込まれる。これが行われると、差込み２６はカートリッジアセンブリ１４の第１端壁１６と係合し、カートリッジアセンブリ１４を本体４内に押し込む。アダプタ要素２１が本体４の上に更にねじ込まれると、差込み２６はカートリッジアセンブリ１４の第１端壁１６と係合し続ける。カートリッジアセンブリの閉鎖用スリーブ１９は、内側スリーブ６のカートリッジ対向リップ１２及び１３と係合し、閉鎖用スリーブ１９の進行を停止させ、その間に（このとき開口している）凹部１８は、空気路９の下に配置されて空気路９と位置が揃っているカートリッジアセンブリシート１１へと進行し続ける。
【００６８】
薬剤（乾燥粉末製剤）を投与するには、ベローズ２３を押し下げて、破裂バルブ２２が開口して空気を空気路９内に噴出する点までベローズ２３内に空気圧を蓄積させる。噴出した空気は開口部を有する差込み２６の中を進行し、バッフル１０に当たるまで空気路９を下降する。バッフルは空気を開口凹部１８へと偏向し、それによって凹部１８に収容された乾燥粉末製剤を空気流内へ同伴し、ノズル３の空気路５から外へ出る。
【００６９】
投与後、第１の要素２を第２の要素２０から外し、廃棄できる。アダプタ要素２１と、破裂バルブ２２と、ベローズ２３とを含む第２の要素２０は、第１の要素２及び任意の後続要素と共に使用するために保持されてもよい。
【００７０】
図５、６、７、８ａ、８ｂ、８ｃ及び９は、複数単位用量薬剤送達装置の更なる実施形態を例示する。この実施形態では、内側スリーブ６の空気路９にシャトルバルブ２７が設けられている。シャトルバルブ２７は、内側スリーブ６のデテント２８によって閉位置に保持されている。シャトルバルブ２７は、閉位置において空気路９及び空気路５を閉塞するような寸法とされる。更にノズル３には、シャトルバルブ２７の動きを阻止できる停止部２９が設けられている。シャトルバルブ２７には、オリフィス２７ａ及び２７ｂが設けられている。
【００７１】
シャトルバルブを使用することは、例えば「使用準備ができた」後であるが薬剤を投与する前に、装置が反転及び／又は振盪された場合に、粉末の漏洩を防止する作用があるという点で有利である。
【００７２】
この実施形態の複数単位用量薬剤送達装置の操作は、図１〜４について本明細書に記載したものと同じである。
【００７３】
差込み２６は、シャトルバルブ２７と接触すると当該バルブと係合し、シャトルバルブ２７を押してデテント２８から解放する。この時点で、空気路５及び９は閉鎖されたままであり、粉末化された薬剤（図示せず）が装置から漏れるのを防止する。
【００７４】
医薬品を投与する手順は、上記の第１の実施形態に関する記載のとおりである。空気が破裂バルブ２２を通って放出されると、圧縮空気がシャトルバルブ２７に入り、シャトルバルブ２７を停止部２９の方へ進める。シャトルバルブ２７のオリフィス２７ａ及び２７ｂは空気路９と位置が揃っており、その結果、空気の噴出は、その後シャトルバルブ２７、空気路９、薬剤凹部１８を通過し、粉末化された薬剤を空気流に同伴して空気路５を通る。
【００７５】
図１０〜１３を参照する。破裂バルブ２２は、シールリングを提供するための周縁フランジ３１が設けられた成形可撓性ポリマーディスク３０を備える。ディスクの実質的に中心に、閉鎖部を形成する四角錐構造３２が設けられている。四角錐構造３２には、壁３３ａ、３３ｂ、３３ｃ及び３３ｄが設けられている。角錐構造３２には、角錐３２の対角線に沿って切断されたスリット３４が設けられている。バルブの休止状態では、スリット３４は閉鎖したままである。
【００７６】
本明細書に記載の組み立てた装置の操作（すなわち、ベローズ２３の押し込み）では、空気圧が角錐３２及び壁（３３ａ、３３ｂ、３３ｃ及び３３ｄ）の外面上に作用する。この角錐及び壁構造は本質的に強い構造であり、その材料（ＴＰＥ）はスリット３４が強制的にきつく投与された状態で圧縮されるが、圧力の蓄積とともに角錐が負けて潰れ、スリット３４が開口してオリフィス３５を形成し、圧縮空気がオリフィス３５を通過できるようになる。
空気圧が大気圧まで低下すると、角錐３２は成形された形状に戻る。ベローズ２３が解放されると角錐３２及び壁（３３ａ、３３ｂ、３３ｃ及び３３ｄ）の外面には陰圧がかかり、内面は大気圧がかかる。その結果、壁（３３ａ、３３ｂ、３３ｃ及び３３ｄ）は外側に偏向し、スリット３４上の力が緩和され、その作用で空気が「漏れて」ベローズの中に戻る。
【図１】
2020531127.tif 000003
【図２】
2020531127.tif 000004
【図３】
2020531127.tif 000005
【図４ａ】
2020531127.tif 000006
【図４ｂ】
2020531127.tif 000007
【図４ｃ】
2020531127.tif 000008
【図５】
2020531127.tif 000009
【図６】
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【図７】
2020531127.tif 000011
【図８ａ】
2020531127.tif 000012
【図８ｂ】
2020531127.tif 000013
【図８ｃ】
2020531127.tif 000014
【図９】
2020531127.tif 000015
【図１０】
2020531127.tif 000016
【図１１】
2020531127.tif 000017
【図１２】
2020531127.tif 000018
【図１３】
2020531127.tif 000019
【国際調査報告】
2020531127.tif 000020
2020531127.tif 000021
2020531127.tif 000022
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