(57)【要約】  本開示は、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節に有用な化合物の群を提供する。本化合物は、一般式Ｉ：2020503291.tif 000272を有し、式Ｉの可変要素Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書で定義される。本開示は、本化合物を含む医薬組成物、ならびにＢＡＣＥの生物活性に起因するＡβプラーク形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のための化合物および組成物の使用も提供する。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。
2020503291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020503291.tif 000246
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｘは、ＮＲ１またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で置換されてもよく；
ＸがＣ（Ｒ１Ｒ１’）である場合、Ｒ１およびＲ１’の１つならびにＲ２およびＲ２’の１つは、一緒になって、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が結合している２つの炭素原子を架橋する−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成してもよく、Ｒ１およびＲ１’の他方ならびにＲ２およびＲ２’の他方は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ１’は、Ｒ１およびＲ１’が結合している炭素原子と共にＣ３〜６炭素環を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、Ｒ２およびＲ２’が結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜６炭素環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合している２つの炭素原子と一緒になって５員または６員ヘテロシクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ４は、独立して各存在でハロゲンであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、５員もしくは６員ヘテロシクロアルカン、フェニルまたは５〜１０員複素環であり、前記フェニルまたは複素環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロプロピルエチニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、メチル、メトキシまたはオキセタニルから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい）
の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ
【化２】
2020503291.tif 000247
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩ
【化３】
2020503291.tif 000248
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａは、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａは、ＣＲ４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘは、ＮＲ１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は、メチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘは、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６および９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ１’は、メチルである、請求項１〜６および９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ１’の１つならびにＲ２およびＲ２’の１つは、一緒になって、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が結合している２つの炭素原子を架橋する−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成してもよく、Ｒ１およびＲ１’の他方ならびにＲ２およびＲ２’の他方は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で置換されてもよい、請求項１〜６および９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式ＩＶ
【化４】
2020503291.tif 000249
の化合物である、請求項１２に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１’は、ＣＨ２Ｆであり、かつＲ２’は、Ｈである、請求項１３に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ２’は、Ｈであるか、Ｒ２およびＲ２’は、Ｆであるか、またはＲ２およびＲ２’は、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ２’は、Ｒ２およびＲ２’が結合している炭素原子と共にＣ３炭素環を形成してもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合している２つの炭素原子と一緒になって５員ヘテロシクロアルカンを形成してもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合している２つの炭素原子と一緒になってテトラヒドロフランを形成してもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３は、メチル、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ４は、Ｆである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドフラニル、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジル、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、イソキノリニルまたはピリド［３，４−ｂ］ピラジニルであり、前記Ｒ６およびＲ７の他方は、置換されてもよい、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチニル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、プロパン−１−オール−２−オキシ、２−プロパノールオキシ、２−シアノ−２−メチル−プロポキシ、オキセタン−３−イルメトキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ、２−メトキシプロポキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシ、２−ブチン−４−オール−オキシ、４−フルオロ−２−ブチンオキシ、ペンタ−１−イン−３−イルオキシ、ペンタ−３−イン−２−イルオキシ、ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ、ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ１〜２アルキル−ヘテロアリールから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されてもよく、前記ヘテロアリールは、１個または２個のメチル基で置換されてもよく、または前記ヘテロアリールは、１個のブロモで置換されてもよい、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、
【化５】
2020503291.tif 000250
【化６】
2020503291.tif 000251
【化７】
2020503291.tif 000252
である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたは６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジニルであり、前記Ｒ６およびＲ７の他方は、置換されてもよい、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、ＯＨ、ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルエチニル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、プロパン−１−オール−２−オキシ、２−プロパノールオキシ、２−シアノ−２−メチル−プロポキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ、２−メトキシプロポキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシ、２−ブチン−４−オール−オキシ、４−フルオロ−２−ブチンオキシ、（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ、（Ｓ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ、ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣＨ２−（５員ヘテロアリール）から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されてもよく、前記５員ヘテロアリールは、１個または２個のメチル基で置換されてもよく、または前記ヘテロアリールは、１個のブロモで置換されてもよい、請求項１〜２３または２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、
【化８】
2020503291.tif 000253
【化９】
2020503291.tif 000254
【化１０】
2020503291.tif 000255
である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ７は、Ｈである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ５は、Ｆであり；および
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ５は、Ｆであり；および
Ｒ７は、Ｈである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｆである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ７は、Ｆである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−アミノ−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−プロポキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ピラジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（（５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（５−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）ピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フェノキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−４−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ベンゾニトリル；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−４−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（５−（２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−２−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロイソニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシ−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
２−（（５−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（Ｒ，Ｚ）−エチル；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−５−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−フルオロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−２−チオフェンカルボニトリル；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（３−イソキノリニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（６−クロロ−３−イソキノリニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−オキシド；
６−（（Ｚ）−２−（４−（（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−４ａ−イル）−３−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；または
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−アミノ−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−プロポキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ピラジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（（５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（５−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）ピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−４−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ベンゾニトリル；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−４−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（５−（２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−２−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロイソニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
２−（（５−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（Ｒ，Ｚ）−エチル；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−５−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−フルオロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（４−（（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−４ａ−イル）−３−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；または
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
【化１１】
2020503291.tif 000256
【化１２】
2020503291.tif 000257
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
【化１３】
2020503291.tif 000258
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
【化１４】
2020503291.tif 000259
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
【化１５】
2020503291.tif 000260
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
【化１６】
2020503291.tif 000261
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
【化１７】
2020503291.tif 000262
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
【化１８】
2020503291.tif 000263
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
【化１９】
2020503291.tif 000264
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
【化２０】
2020503291.tif 000265
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
【化２１】
2020503291.tif 000266
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
【化２２】
2020503291.tif 000267
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化２３】
2020503291.tif 000268
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化２４】
2020503291.tif 000269
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【化２５】
2020503291.tif 000270
である、請求項３８に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
【化２６】
2020503291.tif 000271
である、請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５４】
薬剤として使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６０】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６１】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６２】
対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項５３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６３】
βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項６４】
アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項６５】
軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項６６】
プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４３４，７１５号明細書の利益を主張しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節のための薬学的に活性な化合物およびその医薬組成物に関する。本明細書では、ＢＡＣＥの生物活性に起因するβ−アミロイドプラークの形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のためのこれらの化合物およびその医薬組成物の使用が提供される。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で１２００万人を超える高齢者が患っており、重要なことに罹患者数が増え続けている。ＡＤは、６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは、一般に、記憶力、論理的思考、判断力および見当識の進行性低下によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認知機能に広範な障害が生じるまで運動能力、感覚能力および発声能力に支障をきたす。認知機能の喪失は、徐々に生じる。重度の認知機能障害を有する患者および／または末期のＡＤと診断された患者は、一般に、寝たきりであり、失禁があり、療護に依存している。ＡＤ患者は、最初の診断後、平均して約９〜１０年で最終的に死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断され次第ＡＤを効果的に治療する必要がある。
【０００４】
ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴付けられる。第１の変化であるβアミロイドプラークの形成は、ＡＤが脳および脳血管（βアミロイド血管症）における特徴的なβアミロイド（Ａβ）ペプチド沈着物（通常、Ａβ「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）の形成によって引き起こされるという考えを表す「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。Ａβおよび付随するアミロイドプラークの形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることを豊富な証拠が示唆している。Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、微小管結合タンパク質タウの凝集形態からなる神経細胞内神経原線維変化の形成である。ＡＤ患者で見出される以外に、神経細胞内神経原線維変化は、他の認知症誘発性障害においても見出される。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７−３４（１９９２）。
【０００５】
Ａβペプチドの進行性脳沈着がＡＤの病理発生で有力な役割を果たし、認知症状に数年またはさらには数十年先行する場合があることをいくつかの証拠が示している。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ  ６（４）：４８７−４９８（１９９１）。培養物中で増殖させた神経細胞からのＡβペプチドの放出ならびに健常者およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの存在が実証されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検により、記憶および認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にＡβおよびタウペプチドを含む多数の病変が明らかになった。
【０００６】
さらに限定された解剖学的分布でのより少数のこれらの病変は、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見出される。アミロイドを含有するプラークおよび血管性アミロイド血管症は、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）および他の神経変性障害を有する個体の脳でも見出された。
【０００７】
Ａβペプチドの形成は、ＡＤ発症の原因となる前兆または要因であると推定されている。より詳細には、認知に関与する脳の領域でのＡβペプチドの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。Ａβプラークは、主としてＡβペプチドで構成される。Ａβペプチドは、大きい膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質切断から誘導され、約３９〜４２のアミノ酸残基で構成されるペプチドである。Ａβ  １−４２（４２アミノ酸長）は、ＡＤ患者の脳におけるこれらのプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００８】
同様のプラークは、レビー小体型認知症のいくつかのバリアントおよび筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβペプチドは、脳アミロイド血管症において脳血管を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質のミスフォールディングによる疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドによって共有されるタンパク質フォールドである、特徴的なβシート構造を示す原繊維Ａβ凝集体で構成される。実験用ラットの研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がＡＤ発症における原因物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８）。
【０００９】
β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼがＡＰＰのプロセシングまたは切断に関与し、その結果、Ａβペプチドが形成される。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常、メマプシンとも呼ばれる）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（ｓＡＰＰβ）および（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成し、その後、γ−セクレターゼによって切断されてＡβペプチドを生じる。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって切断されて、Ａβプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるｓＡＰＰαを生成することも判明している。この代替的な経路は、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシングフラグメントについての説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号明細書、同第５，７１２，１３０号明細書および同第５，９４２，４００号明細書に見出される。
【００１０】
ＢＡＣＥは、５０１のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセシングに関与する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように称される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５４０（１９９９）および国際特許出願国際公開第２０００／０１７３６９号パンフレットで記載されている。Ａβペプチドは、ＢＡＣＥによって開始されるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提唱されている。さらに、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセシングは、Ａβペプチド生成の速度を制限するステップであると考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ３：１−１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療に望ましい。
【００１１】
研究は、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療と関連し得ることを示している。ＢＡＣＥ酵素は、Ａβペプチドの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスは、Ａβペプチドを生成せず、神経細胞脱落およびある種の記憶欠損を含むＡＤ関連病理を有しない。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，ｐａｇｅｓ  １−２５（２００７）。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配させると、ＢＡＣＥ欠損マウスの後代は、対照動物と比較して脳抽出物中のＡβペプチド量の減少を示す。Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１−２３２（２００１）。ＢＡＣＥがＡβペプチドの形成を開始するという事実およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害、したがってＡβペプチドおよびその関連する毒性の低減を目的とする治療法の開発のための直接的かつ有力な理由を提供する。この目的のために、β−セクレターゼ活性の阻害および対応する脳内Ａβペプチドの減少は、ＡＤおよび他のＡβペプチドまたはプラーク関連障害を治療するための治療方法を提供するはずである。
【００１２】
したがって、ＡＤに対する可能性のある治療としてＡβペプチド形成および沈着を制御または低減するアプローチは、研究者および投資家の両方から同様に非常に大きい注目、支持および協力を得ている。小分子γ−セクレターゼ阻害剤であるＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）というＡβペプチド低下剤は、ＡＤの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験に進んだ。血漿におけるセマガセスタットの薬物動態ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学的反応としての血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβペプチドレベルが単回および複数回用量で健常ヒト対象において評価され、また薬物動態および薬力学的変化も軽度〜中等度のＡＤ患者において２回の臨床試験で評価された（Ｈｅｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７−１６６４（２００９）；Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７−３２５（２００７）；およびＳｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６（４）：６０２−６０４（２００６））。ＡＤおよびプラーク関連障害を治療するための試みにおいて、さらなるアプローチがとられている。例えば、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３（３）：３１９−３２９（２０１４）を参照されたい。
【００１３】
さらに、以下の例示的な特許出願公報の各々は、ＡＤおよび他のβ−セクレターゼ介在性障害を治療するのに有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載している：国際公開第２０１４／０９８８３１号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７９４号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７８８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９７０３８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３１９０号パンフレット、国際公開第２０１４／０６６１３２号パンフレット、国際公開第２０１４／０６５４３４号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５５３号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５４９号パンフレット、国際公開第２０１４／０４５１６２号パンフレット、国際公開第２０１４／０１３０７６号パンフレット、国際公開第２０１３／１８２６３８号パンフレット、国際公開第２０１３／１６４７３０号パンフレット、国際公開第２０１３／０３０７１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２８６７０号パンフレット、国際公開第２０１３／００４６７６号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３４号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３０号パンフレット、国際公開第２０１２／１４７７６２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３９４２５号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８７３４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書、国際公開第２０１１／０２９８０３号パンフレット、国際公開第２０１１／００５７３８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書、国際公開第２０１０／０１３７９４号パンフレット、国際公開第２０１０／０１３３０２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書、米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書、国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット、国際公開第２００９／１３４６１７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書、欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号パンフレットの均等物）および欧州特許第１９４２１０５号明細書。
【００１４】
リソソームアスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は、真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、飲食作用、貪食作用または自己貪食作用により送達されたその中のエンドソーム区画内およびリソソーム区画内におけるタンパク質基質の酸依存的な広範囲のタンパク質分解または部分的なタンパク質分解の達成に必須である。ＣａｔＤは、細胞質ゾルおよび細胞外環境において生理的ｐＨで小さいサイズの基質に作用する場合もある。マウスおよびショウジョウバエのＣａｔＤノックアウトモデルにより、組織の恒常性維持および器官発生におけるＣａｔＤの多重の病態生理学的役割が目立ってきている。
【００１５】
タンパク質ＣａｔＤの阻害は、望ましくない副作用において関連付けられている。例えば、ＣａｔＤの阻害は、有害な網膜発生および網膜萎縮症に関連すると考えられている。特に、マウスでは、ＣａｔＤは、網膜光受容細胞の代謝維持に必須であり、その不足によりその細胞のアポトーシスが誘導される一方、内顆粒層（ＩＮＬ）神経細胞の脱落は、ミクログリア細胞からの一酸化窒素放出により媒介されることが判明した。しかしながら、そのまさに同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬを欠損するマウスの網膜に萎縮性の変化が検出されなかったことも判明した。Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６−１６１（２００３）。さらに、ＣａｔＤ欠損の動物モデルは、バッテン病として一括して知られる小児神経変性疾患の群である神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）において観察される表現型に類似した進行性で過酷な神経変性表現型により特徴付けられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失によってアポトーシスマーカーが妨げられるが、ＣａｔＤ欠損により誘導される神経細胞死および神経変性は、妨げられないことが示され、これは、マクロオートファジー・リソソーム性分解経路の変化が、アポトーシスが存在しないなかでＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死を媒介し得ることを示唆する。Ｓｈａｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ３（５）：４７４−４７６（２００７）。最後に、ＣａｔＤの阻害の有害作用は、Ｆｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）に提示されているデータから明らかである。そのＰＬｏＳ  Ｏｎｅ論文の著者らは、ＣａｔＤのノックダウンがゼブラフィッシュにおいて網膜色素上皮に影響を与え、浮袋の個体発生を障害し、かつ早期死亡を引き起こすことを見出した。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンにより生じた主な表現型の変化は、１．眼および網膜色素上皮の異常発生；２．浮袋の欠如；３．皮膚色素沈着過剰；４．成長の低下および早期死亡であった。レスキュー実験により、これらの表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与が確認された。
【００１６】
さらにこの文献を考慮すると、このような毒性所見がヒトＢＡＣＥ介在性ＡＤ臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性試験において、より高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを示した後、ＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層は、封入体および広範囲の損傷を有した。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれた人々は、異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０００／０１７３６９号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０９８８３１号
【特許文献６】国際公開第２０１４／０９９７９４号
【特許文献７】国際公開第２０１４／０９９７８８号
【特許文献８】国際公開第２０１４／０９７０３８号
【特許文献９】国際公開第２０１４／０９３１９０号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０６６１３２号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０６５４３４号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０６２５５３号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０６２５４９号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０４５１６２号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０１３０７６号
【特許文献１６】国際公開第２０１３／１８２６３８号
【特許文献１７】国際公開第２０１３／１６４７３０号
【特許文献１８】国際公開第２０１３／０３０７１３号
【特許文献１９】国際公開第２０１３／０２８６７０号
【特許文献２０】国際公開第２０１３／００４６７６号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１６２３３４号
【特許文献２２】国際公開第２０１２／１６２３３０号
【特許文献２３】国際公開第２０１２／１４７７６２号
【特許文献２４】国際公開第２０１２／１３９４２５号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１３８７３４号
【特許文献２６】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書
【特許文献２９】国際公開第２０１１／０２９８０３号
【特許文献３０】国際公開第２０１１／００５７３８号
【特許文献３１】米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書
【特許文献３２】国際公開第２０１０／０１３７９４号
【特許文献３３】国際公開第２０１０／０１３３０２号
【特許文献３４】米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書
【特許文献３６】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献３７】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書
【特許文献４０】欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号の均等物）
【特許文献４１】欧州特許第１９４２１０５号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献２】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７−３４（１９９２）
【非特許文献３】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ  ６（４）：４８７−４９８（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５−３２７（１９９２）
【非特許文献５】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２−９７（２００４）
【非特許文献６】Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８）
【非特許文献７】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５４０（１９９９）
【非特許文献８】Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ３：１−１９（１９９７）
【非特許文献９】Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，ｐａｇｅｓ  １−２５（２００７）
【非特許文献１０】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１−２３２（２００１）
【非特許文献１１】Ｈｅｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７−１６６４（２００９）
【非特許文献１２】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７−３２５（２００７）
【非特許文献１３】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６（４）：６０２−６０４（２００６）
【非特許文献１４】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３（３）：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献１５】Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６−１６１（２００３）
【非特許文献１６】Ｓｈａｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ３（５）：４７４−４７６（２００７）
【非特許文献１７】Ｆｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）
【非特許文献１８】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、他のタンパク質または生物学的経路の発現および／または機能による介入あるいはその低減および／または直接的もしくは間接的阻害に場合により起因する望ましくない副作用の問題がなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、かつＢＡＣＥに対して選択的な化合物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本明細書で開示される化合物は、β−セクレターゼ活性の調節に有用であり、かつＡＤの治療法として有用である。特に、本明細書で提供される化合物は、Ａβペプチドの形成の制御または低減に有用であり、結果として脳およびＣＮＳの両方におけるＡβプラークの形成の制御および／または低減に有用である。この目的のために、本化合物は、ＡＤならびに他のβ−セクレターゼおよび／またはプラーク関連および／または介在性障害の治療に有用である。例えば、本化合物は、ＡＤならびに脳におけるＡβペプチドの沈着または蓄積およびプラーク形成を伴う他の疾患または病態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。
【００２１】
第１に、本明細書では、式Ｉ
【化１】
2020503291.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｘは、ＮＲ１またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
ＸがＣ（Ｒ１Ｒ１’）である場合、Ｒ１およびＲ１’の１つならびにＲ２およびＲ２’の１つは、共に任意選択的に、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が結合される２つの炭素原子を架橋する−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、Ｒ１およびＲ１’の他方ならびにＲ２およびＲ２’の他方は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１およびＲ１’は、Ｒ１およびＲ１’が結合される炭素原子と共に任意選択的にＣ３〜６炭素環を形成し；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、Ｒ２およびＲ２’が結合される炭素原子と共に任意選択的にＣ３〜６炭素環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合される２つの炭素原子と共に任意選択的に５員または６員ヘテロシクロアルカンを形成し；
Ｒ４は、独立して、各存在でハロゲンであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、５員もしくは６員ヘテロシクロアルカン、フェニルまたは５〜１０員複素環であり、フェニルまたは複素環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロプロピルエチニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、メチル、メトキシまたはオキセタニルから選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換される）
の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
第２に、本明細書では、式Ｉの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
第３に、本明細書では、薬剤として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２４】
第４に、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２５】
第５に、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。加えて、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２６】
第６に、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２７】
ここで、本開示の実施形態に詳細に言及する。本開示のある種の実施形態が記載されることになるが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することが意図されないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本開示の実施形態の趣旨および範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態および均等物を包含するように意図される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
実施形態１として、本明細書では、式Ｉ
【化２】
2020503291.tif 000004
（式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｘは、ＮＲ１またはＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
ＸがＣ（Ｒ１Ｒ１’）である場合、Ｒ１およびＲ１’の１つならびにＲ２およびＲ２’の１つは、共に任意選択的に、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が結合される２つの炭素原子を架橋する−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、Ｒ１およびＲ１’の他方ならびにＲ２およびＲ２’の他方は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１およびＲ１’は、Ｒ１およびＲ１’が結合される炭素原子と共に任意選択的にＣ３〜６炭素環を形成し；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、Ｒ２およびＲ２’が結合される炭素原子と共に任意選択的にＣ３〜６炭素環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合される２つの炭素原子と共に任意選択的に５員または６員ヘテロシクロアルカンを形成し；
Ｒ４は、独立して、各存在でハロゲンであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、５員もしくは６員ヘテロシクロアルカン、フェニルまたは５〜１０員複素環であり、フェニルまたは複素環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロプロピルエチニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、メチル、メトキシまたはオキセタニルから選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換される）
の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
実施形態２として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。
【化３】
2020503291.tif 000005
【００３０】
実施形態３として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
【化４】
2020503291.tif 000006
【００３１】
実施形態４として、本明細書では、実施形態１〜３のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ａは、Ｎである。
【００３２】
実施形態５として、本明細書では、実施形態１〜３のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ａは、ＣＨである。
【００３３】
実施形態６として、本明細書では、実施形態１〜３のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ａは、ＣＲ４である。
【００３４】
実施形態７として、本明細書では、実施形態１〜６のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは、ＮＲ１である。
【００３５】
実施形態８として、本明細書では、実施形態１〜７のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１は、メチルである。
【００３６】
実施形態９として、本明細書では、実施形態１〜６のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは、Ｃ（Ｒ１Ｒ１’）である。
【００３７】
実施形態１０として、本明細書では、実施形態１〜６および９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００３８】
実施形態１１として、本明細書では、実施形態１〜６および９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１およびＲ１’は、メチルである。
【００３９】
実施形態１２として、本明細書では、実施形態１〜６および９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１およびＲ１’の１つならびにＲ２およびＲ２’の１つは、共に任意選択的に、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ２’が結合される２つの炭素原子を架橋する−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、Ｒ１およびＲ１’の他方ならびにＲ２およびＲ２’の他方は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される。
【００４０】
実施形態１３として、本明細書では、実施形態１２の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、式ＩＶの化合物である。
【化５】
2020503291.tif 000007
【００４１】
実施形態１４として、本明細書では、実施形態１３の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１’は、ＣＨ２Ｆであり、かつＲ２’は、Ｈである。
【００４２】
実施形態１５として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’は、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルである。
【００４３】
実施形態１６として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’は、Ｈであるか、Ｒ２およびＲ２’は、Ｆであるか、またはＲ２およびＲ２’は、メチルである。
【００４４】
実施形態１７として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’は、Ｒ２およびＲ２’が結合される炭素原子と共に任意選択的にＣ３炭素環を形成する。
【００４５】
実施形態１８として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合される２つの炭素原子と共に任意選択的に５員ヘテロシクロアルカンを形成する。
【００４６】
実施形態１９として、本明細書では、実施形態１〜１１のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合される２つの炭素原子と共に任意選択的にテトラヒドロフランを形成する。
【００４７】
実施形態２０として、本明細書では、実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ３は、メチル、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００４８】
実施形態２１として、本明細書では、実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ３は、メチルである。
【００４９】
実施形態２２として、本明細書では、実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
【００５０】
実施形態２３として、本明細書では、実施形態１〜１９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｆである。
【００５１】
実施形態２４として、本明細書では、実施形態１〜２３のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドフラニル、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジル、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、イソキノリニルまたはピリド［３，４−ｂ］ピラジニルであり、前記Ｒ６およびＲ７の他方は、任意選択的に置換される。
【００５２】
実施形態２５として、本明細書では、実施形態１〜２４のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチニル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、プロパン−１−オール−２−オキシ、２−プロパノールオキシ、２−シアノ−２−メチル−プロポキシ、オキセタン−３−イルメトキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ、２−メトキシプロポキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシ、２−ブチン−４−オール−オキシ、４−フルオロ−２−ブチンオキシ、ペンタ−１−イン−３−イルオキシ、ペンタ−３−イン−２−イルオキシ、ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ、ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ１〜２アルキル−ヘテロアリールから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換され、ヘテロアリールは、１個または２個のメチル基で任意選択的に置換されるか、またはヘテロアリールは、１個のブロモで任意選択的に置換される。
【００５３】
実施形態２６として、本明細書では、実施形態１〜２５のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、
【化６】
2020503291.tif 000008
【化７】
2020503291.tif 000009
【化８】
2020503291.tif 000010
である。
【００５４】
実施形態２７として、本明細書では、実施形態１〜２３のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたは６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジニルであり、Ｒ６およびＲ７の他方は、任意選択的に置換される。
【００５５】
実施形態２８として、本明細書では、実施形態１〜２３および２７のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、ＯＨ、ＣＮ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルエチニル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、プロパン−１−オール−２−オキシ、２−プロパノールオキシ、２−シアノ−２−メチル−プロポキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ、２−メトキシプロポキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシ、２−ブチン−４−オール−オキシ、４−フルオロ−２−ブチンオキシ、（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ、ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ、（Ｓ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣＨ２−（５員ヘテロアリール）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換され、５員ヘテロアリールは、１個または２個のメチル基で任意選択的に置換されるか、またはヘテロアリールは、１個のブロモで任意選択的に置換される。
【００５６】
実施形態２９として、本明細書では、実施形態１〜２５のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ６およびＲ７の他方は、
【化９】
2020503291.tif 000011
【化１０】
2020503291.tif 000012
【化１１】
2020503291.tif 000013
である。
【００５７】
実施形態３０として、本明細書では、実施形態１〜２９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｈである。
【００５８】
実施形態３１として、本明細書では、実施形態１〜２９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ７は、Ｈである。
【００５９】
実施形態３２として、本明細書では、実施形態１〜２９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ５は、Ｆであり；および
Ｒ６は、Ｈである。
【００６０】
実施形態３３として、本明細書では、実施形態１〜２９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ５は、Ｆであり；および
Ｒ７は、Ｈである。
【００６１】
実施形態３４として、本明細書では、実施形態１〜２９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｆである。
【００６２】
実施形態３５として、本明細書では、実施形態１〜２９のいずれか１つによる化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ５は、Ｈであり；および
Ｒ７は、Ｆである。
【００６３】
実施形態３６として、本明細書では、
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−アミノ−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−プロポキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ピラジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（（５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（５−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）ピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フェノキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−４−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ベンゾニトリル；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−４−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（５−（２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−２−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロイソニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシ−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
２−（（５−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（Ｒ，Ｚ）−エチル；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−５−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−フルオロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−２−チオフェンカルボニトリル；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（３−イソキノリニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（６−クロロ−３−イソキノリニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−オキシド；
６−（（Ｚ）−２−（４−（（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−４ａ−イル）−３−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；または
（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
から選択される、実施形態１の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
実施形態３７として、本明細書では、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−アミノ−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−プロポキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ピラジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（（５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（５−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）ピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−４−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ベンゾニトリル；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−４−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−（５−（２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−２−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロイソニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
２−（（５−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（Ｒ，Ｚ）−エチル；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−５−メチル−３−ピリジンカルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−フルオロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
６−（（Ｚ）−２−（４−（（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−４ａ−イル）−３−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；または
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル
から選択される、実施形態１の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００６５】
実施形態３８として、本明細書では、
【化１２】
2020503291.tif 000014
【化１３】
2020503291.tif 000015
から選択される、実施形態１の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
実施形態３９として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１４】
2020503291.tif 000016
である。
【００６７】
実施形態４０として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１５】
2020503291.tif 000017
である。
【００６８】
実施形態４１として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１６】
2020503291.tif 000018
である。
【００６９】
実施形態４２として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１７】
2020503291.tif 000019
である。
【００７０】
実施形態４３として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１８】
2020503291.tif 000020
である。
【００７１】
実施形態４４として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１９】
2020503291.tif 000021
である。
【００７２】
実施形態４５として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２０】
2020503291.tif 000022
である。
【００７３】
実施形態４６として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２１】
2020503291.tif 000023
である。
【００７４】
実施形態４７として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２２】
2020503291.tif 000024
である。
【００７５】
実施形態４８として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２３】
2020503291.tif 000025
である。
【００７６】
実施形態４９として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２４】
2020503291.tif 000026
である。
【００７７】
実施形態５０として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２５】
2020503291.tif 000027
である。
【００７８】
実施形態５１として、本明細書では、実施形態３８の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２６】
2020503291.tif 000028
である。
【００７９】
実施形態５２として、本明細書では、実施形態１の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化２７】
2020503291.tif 000029
である。
【００８０】
実施形態５３として、本明細書では、請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
実施形態５４として、本明細書では、薬剤として使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物が提供される。
【００８２】
実施形態５５として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物が提供される。
【００８３】
実施形態５６として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物が提供される。
【００８４】
実施形態５７として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物が提供される。
【００８５】
実施形態５８として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物が提供される。
【００８６】
実施形態５９として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物の使用が提供される。
【００８７】
実施形態６０として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製のための、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物の使用が提供される。
【００８８】
実施形態６１として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物の使用が提供される。
【００８９】
実施形態６２として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態５３に記載の医薬組成物の使用が提供される。
【００９０】
実施形態６３として、本明細書では、βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００９１】
実施形態６４として、本明細書では、アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００９２】
実施形態６５として、本明細書では、軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００９３】
実施形態６６として、本明細書では、プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物もしくは互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００９４】
前述の記載は、単に本開示の特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【００９５】
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
【００９６】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という表現によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、特に記載のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
【００９７】
本明細書で使用される場合、任意の可変要素が化学式に２つ以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎におけるその定義と無関係である。化学構造および化学名が不一致である場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。
【００９８】
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子および回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、かつアトロプ異性的に純粋な）および本明細書で開示される任意の化学構造（全てまたは一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物および本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物および前記医薬組成物または立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体またはその混合物は、当技術分野でよく知られる方法および本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ  ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」化合物は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、かつ２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。構造の立体化学または構造の一部が例えば太字または破線で示されない場合、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。これは、分子の残部への基の結合点を示す、結合に垂直に描かれる波線と混同されるべきではない。
【０１００】
互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体を示す。
【化２８】
2020503291.tif 000030
【０１０１】
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。
【０１０２】
同位体標識化合物
さらに、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（２Ｈ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキームおよび実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１０３】
溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態または非溶媒和形態で存在し得る。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩および化学量論的または非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
【０１０５】
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。
【０１０６】
非結晶および結晶形態
ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物およびその立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物は、非結晶形態および結晶形態（多形）などの様々な形態で存在し得る。したがって、本開示の範囲は、全てのこのような形態を包含するものと理解されるべきである。
【０１０７】
種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物および使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜６アルキル」は、それぞれ１〜４個および１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基を指す。アルケニル基は、直鎖部分および分岐鎖部分の両方を含む。Ｃ３〜６アルケニルの代表的な例としては、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよび３−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基を指す。アルキニル基は、直鎖部分および分岐鎖部分の両方を含む。Ｃ３〜６アルキニルの代表的な例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよび３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義されるとおりのＣ１〜６アルキル基を表す−ＯＲ基を指す。Ｃ１〜６アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６アルケニルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義されるとおりのＣ３〜６アルケニル基を表す−ＯＲ基を指す。Ｃ３〜６アルケニルの代表的な例としては、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、４−ペンテニルオキシおよび５−ヘキセニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６アルキニルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義されるとおりのＣ３〜６アルキニル基を表す−ＯＲ基を指す。Ｃ３〜６アルキニルの代表的な例としては、２−プロピニルオキシ、３−ブチニルオキシ、４−ペンチニルオキシおよび５−ヘキシニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６炭素環」は、環状骨格が３〜６個の炭素を有する飽和炭素環分子を指す。Ｃ３〜６炭素環の代表的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜６炭素環の１つの炭素は、例えば、９−アミノ−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシドを形成するスピロ環構造であり得る。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、環状骨格が３〜６個の炭素を有する飽和炭素環分子を指す。Ｃ３〜６シクロアルキルの代表的な例としては、シクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、５員または６員ヘテロアリールを指す。５員ヘテロアリール環は、２つの二重結合ならびに１、２、３または４個の窒素原子および／または任意選択的に１個の酸素原子もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合ならびに１、２、３または４個の窒素原子からなる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルカン」または「ヘテロシクロアルカニル」は、それぞれ５員もしくは６員ヘテロシクロアルカンまたはその基を指す。ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルカニルは、１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される原子で置換されている飽和炭素環またはその基からなる。ヘテロシクロアルカンの代表的な例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルカニルの代表的な例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２およびＲ２’の１つは、Ｒ３ならびにＲ２、Ｒ２’およびＲ３が結合される２つの炭素原子と共に５員または６員ヘテロシクロアルカンを形成し、式Ｉは、例えば、以下の二環式環系を含む。
【化２９】
2020503291.tif 000031
【０１１９】
本明細書で使用する場合、用語「５〜１０員複素環」は、単環式または二環式複素環を指す。５〜１０員複素環は、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールまたは本明細書で定義されるとおりのヘテロシクロアルカニルであり、ヘテロアリールは、本明細書で定義されるとおりの別のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルカンと任意選択的に縮合され得る。５〜１０員複素環の代表的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドフラニル、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジル、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、イソキノリニルおよびピリド［３，４−ｂ］ピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１−１９（１９７７）において見出すことができる。また、Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物または製剤を調製するために本明細書で開示される化合物または塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒトおよび動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、対象を治療して、対象の疾患もしくは病態の１つ以上の徴候および症状を緩和するか、または１つ以上のこのような徴候および症状を除去するだけでなく、無症候性の対象を予防的に治療して疾患もしくは病態の発症を予防するか、または疾患もしくは病態の進行を予防するか、遅らせるか、もしくは逆転させることも指す。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって求められる、組織、系または対象の生物学的または医学的応答を誘発することになる、本明細書で開示される化合物の量を指す。本用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により、組織、系または対象において予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または低減することになる、本明細書で開示される化合物の量を包含する。
【０１２６】
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節および以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順および本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【０１２７】
一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。全ての出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。
【０１２８】
【化３０】
2020503291.tif 000032
Ｒ６がＦであるアルケンｉｖは、スキーム１に示されるとおりに合成され得る。出発材料Ｒ７−Ｂｒを２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルと反応させてエステルｉを得る。次に、エステルｉを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールｉｉを得る。次に、アルコールｉｉのＯＨ基を、脱離基中のＯＨ基の変換後、例えばアルコールｉｉをピリジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた後、例えばヨウ化ナトリウムから供給されるＩ−と反応させることによる求核置換により、ヨード基に変換して化合物ｉｉｉを得る。次に、化合物ｉｉｉをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と反応させることによってアルケンｉｖを得る。
【０１２９】
【化３１】
2020503291.tif 000033
Ｒ６がＦであるスルホンｖｉｉｉは、スキーム２に示されるとおりに合成され得る。まず、Ｒ７ＣＨ２ＯＨのＯＨ基を、例えばトリメチルアミンなどの塩基の存在下でＲ７ＣＨ２ＯＨを塩化メタンスルホニルと反応させることによって脱離基に変換して、化合物ｖを得る。次に、化合物ｖを水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと反応させて、化合物ｖｉを得る。あるいは、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであるＲ７ＣＨ２Ｘを炭酸カリウムなどの塩基の存在下で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと直接反応させて、化合物ｖｉを得ることができる。スルホンｖｉｉは、例えば、過酸化水素を用いる酸化条件下で化合物ｖｉを反応させることによって得られる。Ｒ６がＦであるスルホンｖｉｉｉは、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下でスルホンｖｉｉをＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドなどの求電子性フッ素化剤と反応させて得られた。
【０１３０】
【化３２】
2020503291.tif 000034
Ｒ６がＨまたはＦである最終化合物ｘｉｉは、スキーム３に示されるとおりに合成され得る。まず、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物ｉｘの遊離アミノ基を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの塩基の存在下での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により適切に保護する。次に、適切に保護された化合物ｘを、例えば酢酸カリウムなどの塩基および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンを反応させることによってボロン酸ｘｉに変換する。最終化合物ｘｉｉは、ジ−ＢＯＣ保護戦略が採用された場合、ボロン酸ｘｉを、鈴木条件下、例えばビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、Ｒ６がＨまたはＦである化合物ｉｖと反応させた後、鈴木生成物を例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによりアミノ基を脱保護することによって得られる。
【０１３１】
【化３３】
2020503291.tif 000035
Ｒ６およびＲ７の１つがＨまたはＦのいずれかである最終化合物ｘｉｉは、スキーム４に示されるとおりに合成され得る。まず、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物ｉｘの遊離アミノ基を、例えばトリメチルアミンなどの塩基の存在下での安息香酸無水物との反応により適切に保護する。次に、適切に保護された臭化物ｘを、酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で化合物ｘと例えばカリウムビニルトリフルオロボラートとを反応させることによってアルケンｘｉｉｉに変換する。アルデヒドｘｉｖは、アルケンｘｉｉｉを、例えば四酸化オスミウム、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび過ヨウ素酸カリウムを用いる酸化条件に置くことによって得られる。次に、アルデヒドｘｉｖをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で化合物ｖｉｉｉと反応させ、続いてベンゾイル保護戦略が採用される場合、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用するアミノ基から保護基を除去する条件にして最終化合物ｘｉｉが得られる。
【０１３２】
【化３４】
2020503291.tif 000036
ＺがＨまたはＦである最終化合物ｘｖおよびｘｖｉは、スキーム５に示されるとおりに合成され得る。適切に保護された化合物ｘｉを、例えば酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下において、ＺがＦまたはＨである好適なヨウ化ビニルとカップリングする。ベンゾイル保護戦略が採用される場合、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用するアミノ基から保護基を除去する条件後に最終化合物ｘｖおよび／またはｘｖｉを得ることができる。
【０１３３】
当業者によって理解されるように、上述の合成スキームおよび代表的な例は、本出願において記載および特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。さらなる方法が当業者に明らかであろう。加えて、上述の様々な合成工程を代替の順番または順序で実施して所望の化合物を得ることができる。
【０１３４】
例えば、これらの手順において、工程は、必要に応じて追加の保護／脱保護工程が先行する場合も追従する場合もある。特に、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基は、それらが特定の反応または化学変換に関与することが意図されないため、本明細書で開示される化合物を調製する際に保護されるかまたは保護される必要が有る場合、様々な既知の従来的な保護基が使用され得る。例えば、ペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類を含み、複数の反応中心、キラル中心ならびに場合により反応試薬および／または反応条件の影響を受けやすい他の部位を有する、天然および合成化合物の合成に通常利用される保護基が使用され得る。
【０１３５】
本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の手法（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）において記載されるものを含む。
【０１３６】
本明細書に記載される全ての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載される条件下で溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）のいずれかにおいて実施することができる。当業者に理解されるように、溶媒は、出発材料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下で反応物質を部分的または完全に可溶化させることが可能であるべきである。溶媒が反応の進行または速度を許容し、かつ／またはそれらに影響を及ぼす能力は、一般に、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件、ならびに濃度を含む反応条件、ならびに反応物質自体に依存する。
【０１３７】
本明細書で提供される化合物を合成するための反応の実施に好適な溶媒としては、水；低級アルキル−低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃを含むエステル；脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦを含むエーテル；液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノール；ニトリル、例えばＣＨ３ＣＮ；ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４；酸アミド、例えばＤＭＦ；スルホキシド、例えばＤＭＳＯ；複素環窒素塩基、例えばピリジンを含む塩基；カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ；無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦおよびＨ２ＳＯ４；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸；環状、直鎖状または分岐状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンおよびイソペンタン；ならびにこれらの溶媒の混合物、例えば純粋に有機溶媒の混合液または水含有溶媒の混合液、例えば水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応「後処理」ならびに反応物の処理および／または反応生成物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいても使用され得る。
【０１３８】
精製方法は、当技術分野において知られており、例えば結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相および気相）、抽出、蒸留、トリチュレーションならびに逆相ＨＰＬＣを含む。温度、実施時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は、当技術分野において知られており、反応に適切であるように調整され得る。
【０１３９】
本開示は、単離され、その場で生成され、かつ単離されないにしても、最終的な所望の化合物を得る前に記載される合成手順により生成される構造を含む「中間体」化合物をさらに包含する。一過性の出発材料からの工程の実施により生じる構造、任意の段階で記載の方法から逸脱した結果生じる構造および反応条件下で出発材料を形成する構造は、全て本開示の範囲に含まれる「中間体」である。
【０１４０】
さらに、これらの中間体を作製し、かつさらに反応させるためのプロセスも本開示の範囲に包含されるものと理解される。
【０１４１】
本明細書では、新規の出発材料および／または中間体ならびにそれらの調製のためのプロセスも提供される。選択された実施形態において、そのような出発材料が使用され、かつ所望の化合物を得るように反応条件が選択される。出発材料は、既知であるか、市販のものであるか、または当技術分野において知られる方法に従うか、もしくは類似する方法において合成され得る。多くの出発材料を既知のプロセスに従って調製し得、また特に実施例に記載されるプロセスを用いて調製し得る。出発材料の合成において、必要に応じて官能基を好適な保護基で保護し得る。保護基、それらの導入および除去は、上に記載されている。
【実施例】
【０１４２】
本節では、式Ｉの化合物およびその作製方法の具体例を提供する。
【０１４３】
略称の一覧表
【０１４４】
【表１】
2020503291.tif 000037
【０１４５】
【表２】
2020503291.tif 000038
【０１４６】
一般的な分析方法および精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法および精製方法の説明が提供される。
【０１４７】
クロマトグラフィー：
別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を、粗製材料または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのいずれかのシリカゲルカラム（充填済みまたはＳｉＯ２を用いて個別に充填）に通過させ、かつ指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という説明は、生成物が、ヘキサン中の０％〜４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いる、３３０グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
【０１４８】
分取ＨＰＬＣ法：
そのように指定される場合、本明細書で記載される化合物を、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンまたは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）の１つを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１４９】
その機器による典型的な実施には、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）〜１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）の直線勾配による１０分にわたる４５ｍＬ／分での溶出が含まれ、条件を変えて最適な分離を達成することができる。
【０１５０】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器上において３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで収集した。そのように特徴付けられる場合、全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１５１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
別段の指示がない限り、全ての１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器上において３７６ＭＨｚで収集した。全ての観察されたプロトンは、百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１５２】
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発材料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告された分子イオンを、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ  ＭＳと呼ばれる）により得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
【０１５３】
化合物の名称
本明細書で開示および記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅにおいて利用可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．３ソフトウェアによって提供される命名規則、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）によって提供される命名規則のいずれかを用いて命名された。
【０１５４】
具体例
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。
【０１５５】
中間体
中間体１：（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル
【化３５】
2020503291.tif 000039
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ａ）の調製
ジメチルスルホキシド（６Ｌ）中の銅（０）粉末（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ  ＰＶＴ．ＬＴＤ．、Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａ）（４１３ｇ、６５５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（６６５ｇ、３２７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−５−シアノピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３００ｇ、１６３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これをｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３Ｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（２．５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油として１ａを得た（３２０ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２７．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５６】
６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ニコチノニトリル（１ｂ）の調製
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の１ａ（１０５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を−２０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、メタノール（５２５ｍＬ）を−２０℃で滴下して加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、続いて水（５００ｍＬ）でクエンチした。これを減圧下で濃縮した。残渣を水（０．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として１ｂを得た（４３．０ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１８５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．注記：ＯＨプロトンは、観察されなかった。
【０１５７】
６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ニコチノニトリル（１ｃ）の調製
アセトニトリル（１．３Ｌ）中の１ｂ（８７ｇ、４７２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７４．７ｇ、９４５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２４０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。これを０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（３５４ｇ、２３６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。これを室温に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラム（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として１ｃを得た（１０７ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５８】
（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）の調製
ＴＨＦ（５８０ｍＬ）中の１ｃ（５８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２６．６ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。これを酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、淡黄色固体として（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）を得た（３３ｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２７４．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５９】
中間体２：（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン
【化３６】
2020503291.tif 000040
粘着性の無色の液体としての２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２ａ、４４．８ｇ、収率８０％）を、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１０４ｇ、５１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（４５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）から出発して１ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６０】
無色の液体としての２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（２ｂ）（２５ｇ、収率６９％）を、２ａ（４５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）から出発して１ｂについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１７８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０１６１】
黄色固体としての２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−フルオロピリジン（２ｃ、２５ｇ、収率６２％）を、２ｂ（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）から出発して１ｃについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−フルオロピリジン（２ｃ、２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。これを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、透明な油として（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２）を得た（１８ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２６８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，３．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６３】
中間体３：（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン
【化３７】
2020503291.tif 000041
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３ａ）の調製
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１０５ｇ、５２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２Ｌ）中の銅（０）粉末（６６．０ｇ、１０３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下において室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−５−クロロピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（５０．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これをｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１Ｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、透明な液体として３ａを得た（６０ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６４】
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール（３ｂ）の調製
エタノール（６００ｍＬ）中の３ａ（４７．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを水（５００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製材料を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、淡黄色固体として３ｂを得た（３５ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６４−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．注記：ＯＨプロトンは、観察されなかった。
【０１６５】
５−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピリジン（３ｃ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３ｂ（３１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４９．１ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、塩化メタンスルホニル（２３．７ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中で溶解させ、ヨウ化ナトリウム（９６ｇ、６４１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１１０℃で３６時間加熱した。これを室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、褐色固体として３ｃを得た（３０ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６６】
（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（３）の調製
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、１．６６ｍＬ／ｇ）中の３ｃ（３０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１９．４ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の結晶性固体として（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジンを得た（２４．７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６７】
中間体４：（Ｚ）−５−ブロモ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン
【化３８】
2020503291.tif 000042
無色の油としての２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４ａ、８０ｇ、収率６８％）を、２，５−ジブロモピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（１００ｇ、４２２ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１７１ｇ、８４４ｍｍｏｌ）から出発して５ａについて記載されたプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８０／２８２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７３−８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．００（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６８】
化合物４ｂ、４ｃおよび４をそれぞれ５ｂ、５ｃおよび５について記載されたものと同様の方法で合成した。２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（４ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３８／２４０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７１（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ）．−ＯＨプロトンは、観察されなかった。５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピリジン（４ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３４８／３５０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７６−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−５−ブロモ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（４）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３２８／３３０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６９】
中間体５：（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化３９】
2020503291.tif 000043
２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（５ａ）の調製
ＤＭＳＯ（１．７Ｌ）中の銅（０）粉末（２２９ｇ、１１２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４７．９ｇ、７５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（８５ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５ａを得た（６５ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
【０１７０】
２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（５ｂ）の調製
エタノール（６２０ｍＬ）中の５ａ（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の液体として５ｂを得た（４５ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２２８．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０１−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７１】
２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｃ）の調製
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の５ｂ（４５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（３２．０ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０．２ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム（８９ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５ｃを得た（４５ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３８．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７２】
（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５）の調製
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の５ｃ（５０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（４４．５ｍＬの５Ｎ溶液、２２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体５を得た（４０ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７３】
中間体６：（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化４０】
2020503291.tif 000044
無色の油としての２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（６ａ、２．６１ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、収率８７％）を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（２．５４ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１．４８ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）から出発して１ａについて記載されたプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８６．２．
【０１７４】
化合物６ｂ、６ｃおよび６をそれぞれ１ｂ、１ｃおよび１について記載されたものと同様の方法で合成した。２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エタノール（６ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２４４．１．２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３５３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３３４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３７．４４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −５７．１６（ｓ，３Ｆ），−９９．２３（ｓ，１Ｆ）．
【０１７５】
中間体７：（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化４１】
2020503291.tif 000045
透明な油としての２−（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７ａ、５８ｇ、収率５９％）を、２，５−ジブロモピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（８０ｇ、４０６ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１６５ｇ、８１２ｍｍｏｌ）から出発して５ａについて記載されたプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２４１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
【０１７６】
化合物７ｂおよび７ｃをそれぞれ５ｂおよび５ｃについて記載されたものと同様の方法で合成した。６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−５−メチルニコチノニトリル（７ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．−ＯＨプロトンは、観察されなかった。６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−メチルニコチノニトリル（７ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７７】
（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチンアミド（７ｄ）の調製
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の７ｃ（２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３２ｍＬの５Ｎ溶液、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０時間撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として７ｄを得た（１２ｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル（７）の調製
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル（７）（１２．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、ＴＦＡＡ（２７．７ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体７を得た（１０．５ｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７９】
中間体８：（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル
【化４２】
2020503291.tif 000046
６−ブロモ−５−クロロニコチノニトリル（８ａ）の調製
丸底フラスコに６−アミノニコチノニトリル（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（１００ｇ、８３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１２３ｇ、９２３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２Ｌ）を充填した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、臭化銅（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３７５ｇ、１６７８ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（２３０ｍＬ、１６７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間加熱した。これを室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ａを得た（６３ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１９−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１８０】
６−ブロモ−５−クロロニコチンアミド（８ｂ）の調製
硫酸（１５４ｍＬ）中の８ａ（６３ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、このようにして得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて８ｂを得た（６０ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋１）．
【０１８１】
２−（５−カルバモイル−３−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８ｃ）の調製
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の銅（０）粉末（２７．０ｇ、４２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６４．７ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、８ｂ（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８ｃを得た（２１ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８２】
５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（８ｄ）の調製
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の８ｃ（２１．００ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた後、メタノール（１５．２５ｍＬ）を滴下して加えた。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８ｄを得た（１６ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３７．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８３】
５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ニコチンアミド（８ｅ）の調製
アセトニトリル（１６０ｍＬ）中の８ｄ（１６．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１０．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温め、ヨウ化ナトリウム（３０．４ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、これをチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８ｅを得た（１２ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８４】
（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチンアミド（８ｆ）の調製
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の８ｅ（１２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１０．３９ｍＬの５Ｍ溶液、５１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８ｆを得た（８．０ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８５】
（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（８）の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の８ｆ（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた後、トリフルオロ酢酸無水物（１７．３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体８を得た（６．０ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．２１−６．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１８６】
中間体９：（Ｚ）−３−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化４３】
2020503291.tif 000047
無色の油としての２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９ａ、９０ｇ、収率８６％）を、２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｈｅｍＰｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、ＭＩ、ＵＳＡ）（９０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１４０ｇ、６９１ｍｍｏｌ）から出発して５ａについて記載されたプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８７】
化合物９ｂ、９ｃおよび９をそれぞれ５ｂ、５ｃおよび５について記載されたものと同様の方法で合成した。２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（９ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２６２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３７２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−３−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３５２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０１８８】
中間体１０：（Ｚ）−７−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン
【化４４】
2020503291.tif 000048
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０ａ）の調製
ジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を窒素下においてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で溶解させ、ドライアイス浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（４．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃の浴中で冷却し、内部温度を−６５℃未満に保ちながらカニューレを介してＬＤＡ溶液に５分間かけてゆっくりと加えた。透明な溶液をさらに７５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のヨウ素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（６．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−５０℃未満に保ちながら２分間かけてゆっくりと加え、混合物をさらに５分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に続いて塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて２−ブロモ−５−フルオロ−ヨードピリジン（６．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、収率９６％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０１．８／３０３．８．
【０１８９】
Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（６．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（６．０ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の浴中で加熱した。４０分後、混合物を油浴から取り出し、室温で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。追加のカリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ）およびエチレングリコール（１．０ｍＬ）を加え、反応物を８０℃の浴中でさらに３時間加熱し、続いて室温に冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）による残渣の精製により、２−（（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エタノールを得た（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３４３．８／３４５．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝４．５５，６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０１９０】
２−（（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エタノール（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を窒素下においてイソプロパノール（７５ｍＬ）中で溶解させた。橙色溶液を８０℃の浴中で３５分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）と、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を用いる精製により、油として７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た（１０ａ、１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２１６．０／２１８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０１９１】
２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１０ｂ）の調製
１５ｍＬのＤＭＳＯ中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０ａ、２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、銅（０）粉末（４．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１．６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の浴中で一晩加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、焼結ガラスフリットに通して濾過した。固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を分液漏斗に移した。相を混合し、分離し、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）および水（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。ＩＳＣＯ（酢酸エチル／ヘプタン）を用いる残渣の精製により、２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチルを得た（１０ｂ、２．２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２６０．０．
【０１９２】
化合物１０ｃ、１０ｄおよび１０をそれぞれ５ｂ、５ｃおよび５について記載されたものと同様の方法で合成した。２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１０ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２１８．０．  ７−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０ｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３２７．８．（Ｚ）−７−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０７．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，０．５Ｈ），６．７４（ｓ，０．５Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，４Ｈ）．
【０１９３】
中間体１１：（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン
【化４５】
2020503291.tif 000049
２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１１ａ）の調製
ＤＭＳＯ（５Ｌ）中の銅（０）粉末（２４４ｇ、３８７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３９４ｇ、１９３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−クロロピラジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（２５０ｇ、１２９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液（２．０Ｌ）でクエンチした。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、粘着性の無色の液体として１１ａを得た（２１５ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９４】
２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１１ｂ）の調製
エタノール（４００ｍＬ）中の１１ａ（２１５ｇ、９０９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３４．４ｇ、９０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗製材料を水（７５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の液体として１１ｂを得た（１３０ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９５】
２−クロロ−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピラジン（１１ｃ）の調製
アセトニトリル（１．３Ｌ）中の１１ｂ（１３０ｇ、６６８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（５４．０ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４７ｍＬ、８６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１０分間撹拌した。これをヨウ化ナトリウム（３００ｇ、２００４ｍｍｏｌ）により室温で少量ずつ処理した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。これを室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色固体として１１ｃを得た（１５０．０ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９６】
（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）の調製
ＤＭＳＯ（９００ｍＬ）中の１１ｃ（１５０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１４８ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として１１を得た（７８ｇ、収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９７】
中間体１２：（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化４６】
2020503291.tif 000050
５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２ａ）の調製
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１１ｂ、３０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱気した。この溶液にｄｐｐｆ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（４．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（７．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３６．２ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。これを室温に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、透明な油として１２ａを得た（１８ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９８】
５−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２ｂ）の調製
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２ａ、１８ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１５．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６５．７ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化ナトリウム（７２．９ｇ、４８６ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。これを７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、黄色固体として１２ｂを得た（１０．０ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９９】
（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２ｂ（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．７６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を−７５℃で加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、オフホワイトの固体として１２を得た（０．３４ｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２００】
中間体１３：（Ｚ）−５−シクロプロピル−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン
【化４７】
2020503291.tif 000051
無色の油としての２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１３ａ、１．８ｇ、収率７５％）を、２−ブロモ−５−（シクロプロピル）ピラジン（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（２．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）から出発して１ａについて記載されたプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２４３．２．
【０２０１】
化合物１３ｂ、１３ｃおよび１３をそれぞれ１ｂ、１ｃおよび１について記載されたものと同様の方法で合成した。２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１３ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２０１．１．２−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピラジン（１３ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３１１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−５−シクロプロピル−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１３）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２９１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１００．９８（ｓ）．
【０２０２】
中間体１４：（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メトキシピラジン
【化４８】
2020503291.tif 000052
黄色液体としての２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１４ａ、８０ｇ、収率６５％）を、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（１００ｇ、５２９ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（２１５ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）から出発して１１ａについて記載されたプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
【０２０３】
化合物１４ｂ、１４ｃおよび１４をそれぞれ１１ｂ、１１ｃおよび１１について記載されたものと同様の方法で合成した。２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）エタノール（１４ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，３Ｈ）．２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−メトキシピラジン（１４ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ）．（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メトキシピラジン（１４）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０２０４】
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ビスＢｏｃアミノ）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（中間体２０）
【化４９】
2020503291.tif 000053
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ａ）の調製
ＴＨＦ（２５．０Ｌ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（２．５ｋｇ、１１．５ｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（２．１ｋｇ、１７．３ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（７．９Ｌ、３４．６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で加えた。反応混合物を６５℃で１２時間還流した。これを塩水（５．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５．０Ｌ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌した。粘稠な懸濁液をｃｅｌｉｔｅのベッドに通して濾過し、濾過されたケーキを酢酸エチル（３×２Ｌ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として２０ａを得た（３．０ｋｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３２０／３２２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０２０５】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０ｂ）の調製
ピリジン（２．５Ｌ）中の（４−メトキシフェニル）メタンアミン（５００ｇ、３．６ｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（２８４ｍＬ、３．６ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．０Ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５．０Ｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５．０Ｌ）および塩水（５．０Ｌ）で逐次的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体としてＮ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（７５６ｇ、９６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に供した。ＭＳ（ＥＳＩ  陰イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ−１］＝２１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０６】
ＤＭＦ（５．３Ｌ）中の粗Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（７５６ｇ、３．５ｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１６９ｇ、４．２ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（３４０ｍＬ、５．３ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応物の集合体を水（２．５Ｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣を水（５．０Ｌ）中で溶解させ、酢酸エチル（２×５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（５．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製材料を得た。粗製材料をジエチルエーテル（２．０Ｌ）と共に１０分間撹拌し、濾過して、淡褐色固体としてＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た（２０ｂ、７３５ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陰イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ−１］＝２２８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０７】
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２０ｃ）の調製
フラスコＡ：ＴＨＦ（７３５０ｍＬ）中の２０ｂ（１０５３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４３０４ｍＬ、６．９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。フラスコＢ：ＴＨＦ（７３５０ｍＬ）中の２０ａ（７３５ｇ、２．３ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。フラスコＡの内容物をフラスコＢの溶液にカニューレで滴下し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を水（５．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５．０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（３．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して９３５ｇの材料を得て、これを短いシリカゲルカラム（酢酸エチルで溶出される）に通して２０ｃを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５４９／５５１
【０２０８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２０ｄ）の調製
ＤＣＭ（９．５Ｌ）およびメタノール（４．７Ｌ）中の２０ｃ（９５０ｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、８０７ｍＬ、３．６ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを濃縮乾固させ、トルエン（５００ｍＬ）と共沸させた。粗製材料をクロロホルム（９．５Ｌ）中で溶解させ、ＴＦＡ（２８０ｍＬ、３．６ｍｏｌ）に続いて１，３−ジメトキシベンゼン（５０２ｇ、３．６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。粗製材料をジエチルエーテル（２．５Ｌ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（２．５Ｌ）との間で分配した。水層をジエチルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を捨てた。次に、水層を炭酸ナトリウム飽和溶液（８００ｍＬ）の添加によりｐＨ＝１０に調整し、ＤＣＭ（３×２．５Ｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して２０ｄを得た（２１０ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３２５／３２７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０９】
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−チオウレイドプロパン−１−スルホンアミド（２０ｅ）の調製
ＤＣＭ（２．９Ｌ）中の２０ｄ（１９４ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（１０７ｇ、０．６ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．０Ｌ）中で溶解させ、ナトリウムメタノラート（３２．２ｇ、０．６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）および（１．０Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によってｐＨを７〜８に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２０ｅを得た（１８０ｇ、４６８ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３８４／３８６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０２１０】
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｆ）の調製
エタノール（１．８Ｌ）中の２０ｅ（１８０ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（３５．１ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を７５℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をＥｔＯＨ中での結晶化により精製して、オフホワイトの固体として２０ｆを得た（１０５ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３５０／３５２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２１１】
（Ｒ）−（５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバマート（２０ｇ）の調製
ＤＣＭ（１．０Ｌ）中の２０ｆ（１０５ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（４１．８ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を加えた後、Ｂｏｃ−無水物（６９．６ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、水（１．０Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２０ｇを得た（１１０．０ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５０／４５２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ）．
【０２１２】
（Ｒ）−（５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２ｌ４，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）（２０）の調製
ＤＣＭ（１．１Ｌ）中の２０ｇ（１１０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３５．８ｇ、０．３ｍｏｌ）に続いてＢｏｃ−無水物（８５ｍＬ、３６０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを水で希釈し、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体２０を得た（１０１．２ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５５０／５５２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，１８Ｈ）．
【０２１３】
中間体２１：（Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化５０】
2020503291.tif 000054
ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物２０（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンで３回の排気および再充填を行い、続いて１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で処理した。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの非結晶の固体としてボロン酸エステル２１を得た（５．１ｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｚ）．
【０２１４】
中間体２２：（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ビスＢｏｃｌアミノ）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド
【化５１】
2020503291.tif 000055
（シクロプロピルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ａ）の調製
ＤＣＭ（１Ｌ）中のシクロプロパンスルホンアミド（１００ｇ、８２５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７３ｍＬ、１２３８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（２１６ｇ、８１３ｍｍｏｌ）を逐次的に０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）中にとり入れ、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１０００ｍＬ）、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、透明な液体として２２ａを得て（１８０ｇ、９９％）、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陰イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ−１］＝２２０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，９Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
（シクロプロピルスルホニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｂ）の調製
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の２２ａ（１８０ｇ、８１３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２３．４３ｇ、９７６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（６１．０ｍＬ、９７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、透明な液体として２２ｂを得た（１５４ｇ、６５４ｍｍｏｌ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ３．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ），１．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０２１６】
（１−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）シクロプロピル）スルホニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｃ）の調製
テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中の２２ｂ（９０ｇ、３８２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２８７ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ａ）（１２２ｇ、３８２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘着性の黄色液体として２２ｃを得た（１０５ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５５５／５５７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２１７】
（Ｒ）−１−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２２ｄ）の調製
ＤＣＭ（７３５ｍＬ）およびメタノール（３１５ｍＬ）中の２２ｃ（１０５ｇ、１８９ｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．５Ｍ、４２０ｍＬ、１８９０ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、これを減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）とＤＣＭ（１０００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘着性の黄色液体として２２ｄを得て（６０．０ｇ、９０％）、これをさらに精製することなく次の工程に取り入れた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
（８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イル）カルバミン酸（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｆ）の調製
アセトニトリル（６００ｍＬ）中の２２ｄ（６０．０ｇ、１７１．０ｍｍｏｌ）の溶液に臭化シアン（９０．０ｇ、８５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として（Ｒ）−６−アミノ−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（２２ｅ）（６０．０ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の上記で得られた２２ｅ（６０．０ｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．７ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（４４．４ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として２２ｆを得た（３０．０ｇ、２工程で３７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２２０】
ジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−６−アミノ−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（２２）の調製
オーバーヘッドスターラー、Ｎ２注入口および熱電対を備える２Ｌの丸底フラスコに（８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｆ、６７．０ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．６ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷／水浴で５〜１０℃に冷却し、トルエン（３００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．９ｍＬ、１８３．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分で滴下して加えた。次に、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＮａＨＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機溶液を濃縮し、研磨濾過して無機塩を除去し、濃縮乾固させて、淡黄色油としてジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−６−アミノ−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（２２）（８８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
中間体２３：ジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−６−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド
【化５２】
2020503291.tif 000056
オーバーヘッドスターラー、Ｎ２注入口および熱電対を備える２Ｌの丸底フラスコにジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−６−アミノ−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（２２）（８１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１ｇ、４２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（５．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、完全に変換されるまで７８℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、フリット漏斗に通して濾過して塩を除去し、濃縮して大部分のジオキサンを除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中で溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜４：６の勾配で溶出して、淡黄色固体としてジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−６−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（２３）を得た（７２ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４９，８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，１２．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１８Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ），１．０８−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０２２２】
中間体２４：（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2020503291.tif 000057
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２．２１ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、５．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下において０℃で８分間かけて加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（２．５１ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（内部温度は、２℃を超えて上昇しなかった）。この混合物を１０分間撹拌し、続いて室温まで温め、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、無色の油として２４ａを得た（４．９７ｇ、収率７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０／５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６６，４．２５，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−３．７７（ｍ，４Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ）０．９９（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）０．０３（ｓ，９Ｈ）．
【０２２３】
１００ｍＬの丸底フラスコに酢酸カリウム（０．６１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、（５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ａ、１．２０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０，０８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにアルゴンで排気および再充填を行い（３回）、１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜２０％）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油としてボロン酸エステル２４を得た（０．９７ｇ、収率７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
中間体２５：（Ｒ）−５−（５−ヨード−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ビスＢｏｃ−アミノ）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化５４】
2020503291.tif 000058
２，３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸（２５ａ）の調製
過ヨウ素酸ナトリウム（１９３．０ｇ、９０１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６０２．０ｇ、２３７１．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５００ｍＬ）中で懸濁させ、４０℃の浴中で２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、２，３−ジフルオロ安息香酸（ＣｈｅｍＰｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、ＭＩ、ＵＳＡ）（７５０．０ｇ、４７４４．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、さらなる濃硫酸（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。水（５０００ｍＬ）、氷（約３０００ｇ）および酢酸エチル（５０００ｍＬ）の撹拌混合物に反応物を速やかに注いだ。亜硫酸ナトリウム（５００ｇ）を加え、層を分離した。有機層を塩酸（５００ｍＬの０．５Ｎ水溶液）に続いて塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２５ａを得た（１０２０．０ｇ、収率７６％）。粗固体をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２５】
１−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）エタノン（２５ｂ）の調製
化合物２５ａ（４００．０ｇ、１３５２．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６００ｍＬ）中において窒素雰囲気下で懸濁させ、９０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗油をヘプタン（１０００ｍＬ）中で溶解させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗酸塩化物を窒素雰囲気下においてＴＨＦ（６００ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却した。テトラクロロ銅（ＩＩ）ジリチウム溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１４１．０ｍＬのＴＨＦ中０．１Ｍ、１４．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液、４９７．０ｍＬ、１４９０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を約２０分間かけて滴下して加えた。最初の部分の添加中、橙色が淡黄色に退色した。この添加が終わるまでに、溶液は、赤褐色から暗褐色になった。氷浴を取り外し、塩化アンモニウム飽和溶液（５００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水酸化アンモニウムの溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２５ｂを得た（４００．０ｇ）。粗製材料をさらに精製することなく次の工程のために取り入れた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋１）．
【０２２６】
（Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５ｃ）の調製
２５ｂ（４００．０ｇ、１４１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（２４１．０ｇ、１９８６．０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１０８７．０ｇ、４７６６．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下においてジオキサン（１０００ｍＬ）中で溶解させた。溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５０００ｍＬ）の撹拌混合物に速やかに注いだ。混合物を１５分間撹拌し、ｃｅｌｉｔｅ（２００ｇ）のパッドに通して濾過した。沈殿物を酢酸エチル（２×５０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液から層を分離し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、橙色油として２５ｃを得た（２００．０ｇ、２工程で収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３８６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９Ｈ）．
【０２２７】
（Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２５ｄ）の調製
窒素雰囲気下のＴＨＦ（１２００ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０ｂ、２３６．０ｇ、１０２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。イソプロピル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、５４４．０ｍＬ、１０８７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２５ｃ（１２０．０ｇ、３１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で４時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）の後に水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（２０００ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、褐色油として少量の２０ｂを含有した２５ｄを得た（１２０．０ｇ、収率６２％）。混合物をそのまま次の工程に取り入れた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１５．２（Ｍ＋１）．
【０２２８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２５ｅ）の調製
２５ｄ（３０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（３５０ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（１８０．０ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を４０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して暗色の油を得た。メタノール（１７０ｍＬ）およびＴＨＦ（１７０ｍＬ）を粗製材料に加えた後、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５０．０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中で溶解させた。混合物のｐＨを５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で約１０に調整した。層を分離し、有機層を減圧下で蒸発乾固させて、淡黄色油として２５ｅを得た（１２．０ｇ、収率６３％、８４％ｅｅ）。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９０．９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２９】
（Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−２−チオウレイドプロパン−１−スルホンアミド（２５ｆ）の調製
２５ｅ（３０．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）中で溶解させ、イソチオシアン酸ベンゾイル（１．４６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で溶解させ、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％溶液、３６．４ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５ｆを得た（２７．０ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４９．９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０２３０】
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２５ｇ）の調製
エタノール（１０００ｍＬ）中の２５ｆ（４４．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液にヨードメタン（７．３５ｍＬ、１１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で４時間、７０℃の浴で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４０ｇの粗製材料を得て、これをキラルＳＦＣにより精製して２５ｇを得た（１８．５ｇ、収率４５％、１００％ｅｅ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．分取ＳＦＣ方法：カラム（ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ（２５０×５０ｍｍ、５μｍ））；移動相（６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＩＰＡ中の２０ｍＭアンモニア）；流速１５０ｍＬ／分；波長２２５ｎｍ；試料ロード７５ｍｇ／注入；サイクル時間３分；実行時間６分）。
【０２３１】
（５−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｈ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２５ｇ（２３．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５８ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４３ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として２５ｈを得た（２０．０ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，９Ｈ）．
【０２３２】
（Ｒ）−５−（５−ヨード−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ビスＢｏｃ−アミノ）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２５）の調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｈ、５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（３．７ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粘着性の油をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘着性の黄色油として中間体２５を得た（５ｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１６．２（Ｍ＋１）．
【０２３３】
中間体２６：（Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（ビスＢｏｃ−アミノ）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化５５】
2020503291.tif 000059
１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中の化合物２５（２．２０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（ＢＰｉｎ）２（１．０９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。Ｎ２を反応混合物に１０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。これを室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粘着性の油を得た。油をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー（０〜５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、黄色油として残渣の２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオールを含有したボロン酸エステル２６を得た（３．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、収率１４５％）。この材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
中間体２７：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化５６】
2020503291.tif 000060
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７ａ）の調製
注記：この化合物のより小規模な合成については、２０ａの調製を参照されたい。
窒素雰囲気下の清浄で乾燥したガラスライニング反応器に２−メチルテトラヒドロフラン（４００Ｌ）、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（４０．０ｋｇ、１８４．３ｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２．４ｋｇ、１８４．８ｍｏｌ）を加えた。反応物を常時撹拌しながら２４℃で維持し、そこでチタン（ＩＶ）テトラエトキシド（５２．４ｋｇ、２２９．７ｍｏｌ）をゆっくりと１時間かけて反応に加えた。反応物の集合体を６５℃に徐々に加熱し、窒素雰囲気下において６５℃で２４時間加熱を続けた。２４時間後の反応物の集合体の分析により、９１のＬＣＡＰの生成物および６のＬＣＡＰの出発材料が示された。反応物を２５℃に冷却し、２０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（４８０．０Ｌ）の添加によりクエンチして、乳濁した水層を得た。酢酸エチル（４８０Ｌ）の添加により反応物を分配した。有機層を回収し、さらなる酢酸エチル（２×４８０Ｌ）により水層をさらに抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（５×１６０Ｌ）で洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウム（２０．０ｋｇ）で乾燥させ、濾過した。有機物部分をシリカゲル（２０．０ｋｇ）のベッドに通し、酢酸エチル（１２０Ｌ）ですすいだ。合わせた有機溶液を減圧下において３５〜４０℃の温度で濃縮して、赤色の粘稠な塊体を得た。ｎ−ヘプタン（８０Ｌ）を反応器中の固体の塊体に２５℃で加えた。内容物を１時間かけて撹拌した。透明な赤色溶液を得て、これを０〜５℃に２時間冷却して、生成物の結晶体を得た。得られたスラリーを濾過し、固体をｎ−ヘプタン（４Ｌ）で洗浄した。固体を回収し、３０〜３５℃において真空下で乾燥させて、黄色の結晶性固体として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（２７ａ、４６．２ｋｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３２０／３２２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０２３５】
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルホニル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリル（２７ｃ）の調製
撹拌機、内部熱電対および空気冷却器を備える５Ｌの四口丸底フラスコにメタノール（７４０ｍＬ）、メタンスルホニルアセトニトリル（７４．０ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１５．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を充填した。内容物を１５分間撹拌して、透明な溶液を得た。シンナムアルデヒド（８６．３ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を２５〜３５℃で反応物に加えて、反応温度が３０〜３５℃へと緩やかに上昇した。反応物を２５〜３５℃で３時間撹拌し、反応の過程を通じて溶液が緩やかにスラリーになった。反応物を−５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を５等分して加えると、約１０℃に発熱した。水素化ホウ素ナトリウムの添加が完了した後、反応混合物を５℃に維持し、残留したメタンスルホニルアセトニトリルが１％未満になるまでＧＣにより観測した。温度が１０℃未満に制御される速度で水（７４０ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて５〜１０℃でさらに３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過によって単離し、１０℃のメタノール：水の１：１混合物（１４８ｍＬ）に続いて２５℃の水（１４８ｍＬ）で洗浄した。ＫＦ分析が２５％ｗ／ｗ未満になるまで、空気をフィルターケーキに通して粗ケーキを乾燥させた。撹拌機、内部熱電対および水冷却器を備える５Ｌの四口丸底フラスコに粗製材料を移した。メタノール（５．０Ｖ、粗固体の乾燥重量基準に対して）を充填し、スラリーを６０〜６５℃に３０分間加熱した。次に、スラリーを５〜１０℃に徐々に冷却し、それから固体を濾過によって単離し、１０℃のＭｅＯＨ（２Ｖ）ですすいだ。空気をケーキに通して固体を４〜５時間乾燥させて、（Ｅ）−２−（メチルスルホニル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリル（２７ｂ）を得た。
【０２３６】
撹拌機、内部熱電対および空気冷却器を備える２Ｌの四口丸底フラスコにＴＨＦ（５１６ｍＬ）、２７ｂ（１２９ｇ、５４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７７ｇ、２７０ｍｏｌ）を充填した。得られた透明な溶液を約１５℃に冷却し、それから３７％ホルムアルデヒド水溶液（５３．９ｇ、６５７ｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持しながら２０分間かけて加えた。２時間の反応時間後、ＨＰＬＣによる分析により、残留する２７ｂが２％未満であることが示された。内部温度を４０℃未満に維持しながら、反応物を減圧下（５００〜５０トル）で約２Ｖに濃縮した。反応物の集合体に水（５１６ｍＬ、４．０Ｖ）を充填し、ＴＨＦが除去され、かつ残留する水が約３Ｖになるまで蒸留を続けた。容器を大気圧に戻し、それからトルエン（３８７ｍＬ）を加え、２５〜３５℃で１０分間撹拌した。撹拌を停止し、水層を除去した。有機層を塩水（２５８ｍＬ）で洗浄し、内部温度を４０℃未満に維持しながら、生成物の分析評価が約５０％ｗ／ｗになるまで減圧下（５００〜５０トル）で約２Ｖに濃縮した。ヘプタン（２５８ｍＬ）をゆっくりと加え、約３０％のヘプタンを加えた後に１ｇのシードの添加を中断した。反応混合物を２５〜３０℃で１．０時間撹拌し続け、次に１０℃に冷却し、３０分間撹拌を続けた。スラリーを真空濾過し、得られたケーキをヘプタン（１２９ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で２時間乾燥させた。得られた固体を、水分が０．５％ｗ／ｗ未満になるまで回転式真空乾燥機中において４０〜４５℃で２時間乾燥させて、（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルホニル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリルを得た（２７ｃ、１３７．０ｇ、収率９３％）。
【０２３７】
（Ｅ）−２−（フルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリル（２７ｄ）の調製
撹拌機、内部熱電対および水冷却器を備える２Ｌの四口丸底フラスコにＤＣＭ（１５０ｍＬ）、２７ｃ（５０．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを、固体が完全に溶解されるまで窒素雰囲気下において２５〜３０℃で撹拌し、それから反応物を０〜５℃に冷却した。ＤＡＳＴ（４５．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満の間に維持しながら滴下漏斗を介して１時間かけて加えた。ＤＡＳＴの添加が完了した後、反応物を２５〜３０℃に温め、残留する２７ｃが１％未満になるまで３６時間反応させた。撹拌機、内部熱電対および水冷却器を備える５Ｌの四口丸底フラスコを備えつけ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）を充填し、０〜５℃に冷却した。ＤＡＳＴ反応器の内容物を、内部温度を１０℃未満に維持する速度で炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと移した（注記：ＣＯ２が発生する）。撹拌を３０分間続け、必要に応じて追加の炭酸水素溶液によりｐＨ７に調整した。反応物を２５〜３５℃に温め、有機層および水層を分離した。有機層を除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で残留する水層を抽出した。２つの有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を真空下（５００〜５トル）において４０℃未満で濃縮した。メタノール（７５ｍＬ）を濃縮物に加え、次に残渣が完全に溶解するまで６０〜６５℃に加熱した。溶液を２５〜３５℃に冷却し、１ｇのシードでシーディングした。温度を３０分間維持し、次に０〜５℃にゆっくりと冷却し、３０分間維持した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で２時間乾燥させた。固体を真空オーブンに移し、残留する揮発物が０．５％ｗ／ｗ未満になるまで１０〜１５トルにおいて４０℃で５〜６時間乾燥させて、（Ｅ）−２−（フルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリルを得た（２７ｄ、４４．０ｇ、収率８７％）。
【０２３８】
塩２７ｅの調製
１２００Ｌのステンレス鋼反応器を窒素でフラッシングし、次に２−メチルテトラヒドロフラン（２５Ｌ）およびトルエン（２１０Ｌ）を反応器に充填した。溶液の含水量をＫＦによって確認した（結果＝０．０２１％ｗ／ｗ）。２７ｄ（１３．５ｋｇ）を加え、固体が全体として溶解されるまで撹拌し、それから溶液を窒素流下で−６０℃〜−７０℃に冷却した。ヘキサン（１５．１ｋｇ）中の３３％ｗ／ｗ  ｎ−ヘキシルリチウムの溶液を、内部温度を−６２℃〜−７３℃に維持しながら３２分間かけて加えた。−６０℃未満で１７分の撹拌後、試料を１Ｈ−ＮＭＲにより分析し、不完全なリチウム化が示された（クエンチ  ｗ／  ＡｃＯＤ−ｄ４）。ヘキサン（０．６ｋｇ）中の追加の３３％ｗ／ｗ  ｎ−ヘキシルリチウムを加え、１０分後に１Ｈ−ＮＭＲにより分析し、完全なリチウム化が示された（クエンチ  ｗ／  ＡｃＯＤ−ｄ４）。トルエン（２１．ｋｇ）中の１６．５％ｗ／ｗ  トリメチルアルミニウムの溶液を反応器に−６０℃未満で２１分間かけて加えた。媒体を−６０℃〜−７０℃で５０分間撹拌した。トルエン（４８Ｌ）中の２７ａ（１４．５ｋｇ）の溶液を−６０℃〜−７０℃に維持しながら２４分間かけて反応器に加えた。添加漏斗をトルエン（５Ｌ）で洗浄した。反応物を−６０℃〜−７０℃で１５分間撹拌し、それからＨＰＬＣにより分析して、約９３．４％の変換が示された。
【０２３９】
１０００Ｌのエナメル反応器を窒素でフラッシングし、次に脱イオン水（１５０Ｌ）およびクエン酸一水和物（２１．８ｋｇ）で充填した。溶解後、反応器を０〜５℃に冷却し、次に１２００Ｌの反応器の内容物を−５／＋１０℃で３５分間かけて１０００Ｌの反応器に移した。添加中、１０００Ｌの反応器を窒素流下で維持して、クエンチ中に形成されたメタンを除去した。１２００Ｌの反応器をトルエン（１３Ｌ）で洗浄し、次に１０００Ｌの反応器に加えた。１０００Ｌの反応器のｐＨを確認した：ｐＨ＝３（規準：２＜ｐＨ＜５）。２５℃未満での３０分の撹拌後、混合物を３０分間静置した。水層を除去し、脱イオン水（６７Ｌ）を１０００Ｌの反応器に加え、媒体を１１〜１２℃で２０分間撹拌し、次に混合物を２５分間静置した。水層を除去し、続いて脱イオン水（５０Ｌ）中の塩化ナトリウム（１６．６ｋｇ）の溶液を反応器に加え、混合物を１５分間撹拌し、２５分間静置し、それから水層を除去した。有機層を、内部温度を４０℃未満に維持しながら真空下で２．３時間濃縮し、続いて２５０Ｌの反応器に移した。１０００Ｌの反応器をトルエン（５Ｌ）で洗浄し、この洗浄液を２５０Ｌの反応器に加えた。溶液を、溶媒がさらに除去されなくなるまで、内部温度を４０℃未満に維持しながら真空下で濃縮した。濃縮された媒体を２５０Ｌの反応器から取り出し、ＴＨＦ（５Ｌ）ですすいで、ＨＰＬＣ重量アッセイに従い、かつ定量的収率である２６．６ｋｇの生成物を含有する４１．２ｋｇの橙色油を得た。
【０２４０】
１０００Ｌのエナメル反応器をＴＨＦ（５００Ｌ）および橙色油（１４４．３ｋｇのうちの８１．４２ｋｇが純粋）で充填した。上記で得られた橙色油の貯蔵に使用される円筒形の容器をＴＨＦ（６５Ｌ）ですすぎ、このリンス液を１０００Ｌの反応器に加えた。濃塩酸溶液（４４．３ｋｇ）を脱イオン水（３２Ｌ）で希釈し、この溶液を、内部温度を３０℃未満に維持しながら１０００Ｌの反応器に３０分間かけて加えた。ＨＰＬＣ分析で完全な変換が示されるまで、反応物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。
【０２４１】
脱イオン水（１８０Ｌ）中の炭酸ナトリウム（４５．１ｋｇ）の溶液を、温度を１５〜３０℃に維持しながら１０００Ｌの反応器に約５０分間かけてゆっくりと加えた。混合物を２０分間撹拌した後、ｐＨ検査が中性を示し、それからＭＴＢＥ（３３０Ｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、続いて静置して、それから水層を除去した。脱イオン水（９５Ｌ）中の塩化ナトリウム（３１．４ｋｇ）の溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、続いて静置して、それから水層を除去した。残留する有機層を、内部温度を４０℃未満に維持しながら真空下で部分的に濃縮して、６５０Ｌの留出物を回収した。残留する有機層をイソプロパノール（５Ｌ）のリンス液と共に２５０Ｌのエナメル反応器に移した。溶液を、溶媒がさらに除去されなくなるまで、内部温度を４０℃未満に維持しながら真空下で濃縮した。イソプロパノール（４３０Ｌ）を２１５Ｌずつ２回加え、溶媒がさらに除去されなくなるまで、内部温度を４０℃未満に維持しながら真空下で濃縮した（除去された留出物：５００Ｌ）。ＭＴＢＥ（２５０Ｌ）を加え、得られた溶液を、濾液を清浄な１０００Ｌのエナメル反応器中に回収しながら、窒素圧下で８５０ｍｍのステンレス鋼フィルターに通して濾過した。２５０Ｌの反応器をＭＴＢＥ（２４０Ｌ）に続いて（２１５Ｌ）で２回すすぎ、各リンス液を８５０ｍｍのステンレス鋼フィルターに通して送り、１０００Ｌの反応器中に回収して、合計で７００ｇの固体を除去した。溶液を、１６５Ｌの留出物が回収されるまで、４０℃未満において真空下で部分的に濃縮した。ＭＴＢＥ（２００Ｌ）を加え、１５０Ｌの留出物が凝縮されるまで、４０℃未満において真空下でさらに濃縮した。得られた２２６．８ｋｇの溶液の分析により、３．８％の残留イソプロパノール（規準：１０％未満）および（Ｅ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリル（６６．６ｋｇ、定量的収率）が示され、これを塩形成のための次の工程に直接使用した。
【０２４２】
ＭＴＢＥ（２５５Ｌ）および（Ｅ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリル（純粋な７５．１ｋｇを含有する２２６．８ｋｇのＭＴＢＥ溶液）を１０００Ｌの反応器に充填し、４０℃で加熱した。窒素でフラッシングされた５００Ｌのエナメル反応器にイソプロパノール（１３５Ｌ）および（１，１’−ビフェニル）−４−スルホン酸（３８．０ｋｇ）を充填した。固体が全体として溶解するまで、内容物を５〜１０℃で５０分間撹拌した。５００Ｌの反応器の内容物を、４０〜５０℃に１０００Ｌの反応器の温度を維持しながら２０分間かけて１０００Ｌの反応器にゆっくりと加えた。シードを充填し、４５〜４７℃で２時間撹拌を続け、続いて１５〜２５℃に冷却し、１３時間保持した。（１，１’−ビフェニル）−４−スルホン酸（７．５ｋｇ）を加え、１０００Ｌの反応器を１５〜２５℃で２３時間撹拌して、ＨＰＬＣにより上清に残留する９．６％の（Ｅ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリルが示された（規準：１５％未満）。１０００Ｌの反応器の内容物を１２００ｍｍのポリプロピレンフィルター上で濾過した。反応器をＭＴＢＥ（１１０Ｌ）で洗浄し、洗浄液をフィルター上での固体のすすぎに送った。湿った固体（１０９．８ｋｇ）を工業的な真空状態において室温で１２時間乾燥させて、白色粉末として９８．５％の収率で塩２７ｅ（１０９．４ｋｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４８３．０／４８５．０．
【０２４３】
（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−シンナミル−６−（フルオロメチル）−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２７ｆ）の調製
１０００Ｌのエナメル反応器を窒素でフラッシングし、続いてＭＴＢＥ（４９０Ｌ）および塩２７ｅ（１０７．８ｋｇ）を充填し、媒体を１５〜２０℃で撹拌した。６００Ｌのエナメル反応器を窒素でフラッシングし、続いて添加漏斗を介して脱イオン水（２４０Ｌ）およびトリエタノールアミン（１１６．９ｋｇ）で充填した。添加漏斗を脱イオン水（２２８Ｌ）で洗浄し、この洗浄液を６００Ｌの反応器に加え、媒体を２０〜２５℃で撹拌した。６００Ｌの反応器の内容物を、温度を２５℃未満に維持しながら５５分間かけて１０００Ｌの反応器に加えた。ｐＨを確認した：ｐＨ＝８．５２（規準：ｐＨ≧８）。媒体を３０分間撹拌し、続いてデカントした。水層１を除去した。（ＨＰＬＣアッセイ）は、わずか０．０２％の（Ｅ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリル（質量％）を示した。
【０２４４】
６００Ｌの反応器を、添加漏斗を介して脱イオン水（１２０Ｌ）およびトリエタノールアミン（２９．２ｋｇ）で充填した。添加漏斗を脱イオン水（１４３Ｌ）で洗浄し、この洗浄液を６００Ｌの反応器に加え、媒体を２０〜２５℃で撹拌した。６００Ｌの反応器の内容物を、温度を２５℃未満に維持しながら３０分間かけて１０００Ｌの反応器に加えた。媒体を３０分間撹拌し、続いてデカントした。水層２を抽出し（下記を参照されたい）、有機層１を保存した。
【０２４５】
水層１および２をＲ７反応器中で混合し、ＭＴＢＥ（２００Ｌ）により１０〜１５℃で４０分間抽出し、続いて媒体をデカントした。乾燥抽出物は、有機層において（Ｅ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルペンタ−４−エンニトリルを示さなかった。混合した水層および有機層２（２００Ｌ  ＭＴＢＥ）を捨てた。
【０２４６】
有機層１をＲ７反応器に充填した。Ｒ１５反応器を脱イオン水（２９２Ｌ）および塩化ナトリウム（７３ｋｇ）で充填した。塩が溶解するまで媒体を２０℃で撹拌した。この溶液をＲ７反応器に加えた。媒体を１５〜２０℃で１５分間撹拌し、３０分間デカントした。水層３を除去した。
【０２４７】
Ｒ１５反応器を脱イオン水（２９２Ｌ）および塩化ナトリウム（７３ｋｇ）で充填した。塩が溶解するまで媒体を２０℃で撹拌した。この溶液をＲ７反応器に加えた。媒体を１５〜２０℃で１５分間撹拌し、１５分間デカントした。水層４を除去した。Ｒ７反応器中の有機層を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で１２０分間部分的に濃縮した（留出物の体積：２１０Ｌ）。
【０２４８】
Ｒ１５反応器を脱イオン水で洗浄し、続いてＲ７反応器の内容物で充填した。Ｒ７反応器をＭＴＢＥ（１００Ｌ）で洗浄した。この洗浄液をＲ１５反応器に加えた。媒体を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で９５分間濃縮した（撹拌の限界）。ＭＴＢＥ（２×１００Ｌ）を加え、撹拌の限界（Ｖ＝８０Ｌ）に達するまで濃縮を行い、続いて媒体を２５℃未満の温度に冷却した。
【０２４９】
Ｒ１５反応器の内容物を窒素圧下においてＦ５フィルター上で濾過した。Ｒ１５反応器をＭＴＢＥ（２×５０Ｌ）で２回洗浄した。それらの洗浄液を使用して、Ｆ５フィルター上の固体をすすいだ。濾液をＲ１５反応器に充填した。含水量を確認した：０．０３％（規準：０．１％以下）。媒体を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で２時間濃縮し（撹拌の限界）、続いて窒素下において２０〜２５℃に冷却した。１Ｈ  ＮＭＲによるＩＰＣ  ２：ＭＴＢＥ含量＝５．４５％（規準：６％未満）。ジグリム（１９５Ｌ）を媒体に加え、１５分間の撹拌後、含水量を確認した：０．０２１％（規準：０．１％以下）。メタンスルホン酸（１５．６５ｋｇ）を冷却することなく４０分間で反応器に加え（１３．６℃から２５．５℃への発熱）、続いて媒体を１０５〜１１５℃に１２時間加熱した。ＨＰＬＣによるＩＰＣは、９８．６％の変換を示した（規準：９９．５％超過）。媒体をさらに７時間加熱した：９９．５％の変換（ＩＰＣ  ３を参照されたい）。
【０２５０】
媒体を１５〜２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（２００Ｌ）を加えて媒体を液体にした。一晩撹拌した後、上清のＨＰＬＣ（ＩＰＣ  ４）は、０．７９の２７ｆ／（Ｒ，Ｓ）−２７ｆ比を示した。懸濁液をＣ４遠心分離機で窒素下において室温で遠心分離した。Ｒ１５反応器をＭＴＢＥ（２×７０Ｌ）で２回洗浄した。洗浄液を使用して遠心分離機中の固体をすすいだ。母液およびＭＴＢＥ洗浄液の含量をＨＰＬＣにより確認した（ＩＰＣ  ５、６および７）。ＨＰＬＣ（ＩＰＣ  ８）による湿った固体の分析は、２７ｆ／（Ｒ，Ｓ）比−２７ｆ比＝１．８を示した。
【０２５１】
湿った固体（８５．４ｋｇ）をジクロロメタン（２００Ｌ）と共にＲ１５反応器に充填し、媒体を還流温度に２時間加熱した。懸濁液の２７ｆ／（Ｒ，Ｓ）−２７ｆ比をＨＰＬＣにより確認した（ＩＰＣ  ９および１０）：固体に関して３．５９／９６．４１、上清に関して９６．８／３．２。媒体を２０℃未満の温度まで冷却し、Ｆ２フィルターで濾過した。母液の２７ｆ／（Ｒ，Ｓ）−２７ｆ比をＨＰＬＣにより確認した（ＩＰＣ  １１）：９６．７２／３．２８（規準：９５／５）。Ｒ１５反応器をジクロロメタン（２×７０Ｌ）で２回洗浄した。それらの洗浄液を使用して、フィルター上の固体をすすいだ。湿った固体として（Ｒ，Ｓ）−２７ｆを得た（１０２．３ｋｇ、ＩＰＣ  １２の分析を参照されたい）。洗浄液の２７ｆ／（Ｒ，Ｓ）−２７ｆ比をＨＰＬＣにより確認した：９６．１９／３．８１および９８．２７／１．７３（ＩＰＣ  １３および１４）。
【０２５２】
ＭＴＢＥおよびジグリムを含有する母液をＲ７反応器に充填し、ＭＴＢＥ（１２８Ｌ）および脱イオン水（７５Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（６．７ｋｇ）の溶液を加えた。１５分間の撹拌後、ｐＨを確認した：ｐＨ＝８．４３（規準：８より高い）。媒体をさらに１時間撹拌し、デカントし、水層を除去した。有機層を脱イオン水（６×１６４Ｌ）により洗浄し、水層を除去した。媒体を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で濃縮して、褐色溶液としてロット０１−２の２７ｆ（３０５６ｇ）を得た（ＩＰＣ  １５を参照されたい）。
【０２５３】
ＤＣＭを含有する母液をＲ１５反応器に充填し、脱イオン水（１１２Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（１０．１ｋｇ）の溶液と共に２５℃未満の温度（ｐＨ＝８．３０）で１．５時間撹拌した。媒体を一晩デカントし、水層を捨てた。有機層をＲ１５反応器に充填し、脱イオン水（４×１６４Ｌ）と共に４×１５分撹拌した。媒体をデカントし、水層を捨て、有機層を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した（ＩＰＣ  １６）：乾燥重量基準で０．８％ジグリムが検出された（規準：５％未満）。有機層を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で濃縮した。トルエン（２×６５Ｌ）を加え、媒体を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で濃縮した。媒体を２５℃未満の温度に冷却し、１Ｈ  ＮＭＲにより確認した（ＩＰＣ  １７）：０．０６％ジグリム（規準：５％未満）、０．２０％ＤＣＭ（規準：５％未満）、ＭＴＢＥは検出されなかった（規準：１２％未満）。Ｒ１５反応器をトルエン（３Ｌ）で洗浄し、洗浄液を溶液に加えて、褐色溶液としてロット０１−１の２７ｆ（９４．４ｋｇ）を得た。ロット０１−１の２７ｆおよびロット０１−２の２７ｆを混合して、キラル純度の２７ｆ／（Ｒ，Ｓ）−２７ｆ比＝９７．８／２．２を有する褐色溶液として収率４７％においてロット０１の２７ｆ（３０．９ｋｇの純粋な生成物を含有する９７．０ｋｇ）を得た。
【０２５４】
中間体２７ｇの調製
反応器を窒素でフラッシングし、次に２７ｆ（９７．０ｋｇ）およびトルエン（１３５Ｌ）で充填し、−５℃に冷却し、続いてＤＭＡＰ（３．０ｋｇ）で処理した。トルエン（８０Ｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．８ｋｇ）の溶液を−５／＋５℃において３０分で加え、次に媒体を室温で１．５時間撹拌した。脱イオン水（９３Ｌ）中の硫酸水素ナトリウム（１１．２ｋｇ）の溶液を室温において１５分で媒体に加えた。２０分間の撹拌（ｐＨ＝１）後、媒体をデカントした。水層を除去した。脱イオン水（９３Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（８．４ｋｇ）の溶液を媒体に加えた。１５分間の撹拌（ｐＨ＝８〜９）後、媒体をデカントした。水層を除去した。脱イオン水（９３Ｌ）中の塩化ナトリウム（３１．８ｋｇ）の溶液を媒体に加えた。１５分間の撹拌後、媒体をデカントした。水層を除去した。有機層を工業的な真空状態において４５℃未満の温度で１．７時間蒸発させ（２７０Ｌの留出物が凝縮した）、続いて１５〜２５℃に冷却した。ＤＣＭ（１８０Ｌ）を加え、媒体を工業的な真空状態において４５℃未満で１．５時間蒸発させた。ＤＣＭ（３０Ｌ）を加え、媒体を窒素圧下においてＦ３フィルター上で濾過した。反応器をＤＣＭ（２×２０Ｌ）で２回洗浄した。それらの洗浄液を使用して、フィルター上の固体をすすいだ。ＤＣＭの濾液および洗浄液を混合して、透明な暗褐色溶液として収率９６％においてロット０１の中間体２７ｇを得た（４１．９３ｋｇの純粋な生成物を含有する１４２．８ｋｇ）。
【０２５５】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ビスＢｏｃ−アミノ）−６−（フルオロメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２７ｈ）の調製
Ｒ６反応器を窒素でフラッシングし、ＤＣＭ（４０Ｌ）および２７ｇ（７１．４ｋｇ）で充填した。２７ｆを保存するために利用される円筒形の容器をＤＣＭ（１３０Ｌ）で洗浄し、この洗浄液を反応器に加え、続いてメタノール（１０Ｌ）を加えた。媒体を強力な窒素流下（２５ｍ３／時間）において−３０／−３５℃に冷却し、続いて媒体にオゾンを３時間バブリングした。ＨＰＬＣによるＩＰＣは、９１．２％の変換を示した（規準：９８．０％以上）。オゾンの添加をさらに２時間行い、次に媒体を窒素でフラッシングした。ＨＰＬＣによるＩＰＣ  １は、９９．７％の変換を示した。媒体をＲ１５反応器に移し、Ｒ６反応器をＤＣＭ（１５Ｌ）で洗浄し、この洗浄液をＲ１５反応器に加えた。媒体を２０℃に温めた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを２８℃未満の温度において少量ずつ（２×１．８ｋｇ＋１．６ｋｇ＋１．４ｋｇ＋５×３．９ｋｇ）２時間で加えた。２０〜２５℃での１０分間の撹拌後、ＨＰＬＣによるＩＰＣ  ２は、９９．３％の変換を示した（規準：９７％以上）。媒体を１５〜２０℃で一晩保存した。脱イオン水（１２５Ｌ）を２５℃未満の温度において１５分で加え、媒体を１５分間撹拌し、デカントした。有機層をＲ１５反応器に充填し、水層を捨てた（ｐＨ＝５）。脱イオン水（１２５Ｌ）を加え、媒体を１５分間撹拌し、デカントした。有機層をＲ１５反応器に充填し、水層を捨てた（ｐＨ＝５）。Ｒ５反応器を脱イオン水（１２０Ｌ）、リン酸一ナトリウム二水和物（９．４ｋｇ）およびリン酸二ナトリウム二水和物（１０．７ｋｇ）で充填した。完全に溶解するまで媒体を撹拌し、２０〜２５℃に温めた。このリン酸緩衝液の一部（６２．２ｋｇ）をＲ１５反応器に加え、媒体を１５分間撹拌し（ｐＨ＝７）、デカントした。有機層をＲ１５反応器に充填し、水層を捨てた。リン酸溶液（６２．２ｋｇ）の第２の部分をＲ１５反応器に充填し、媒体を２０分間撹拌し、デカントした（ｐＨ＝７）。水層を捨て、有機層をＲ１４反応器に移し、ＨＰＬＣにより確認した（ＩＰＣ  ３）：濃度＝６．５７質量％。最小限の撹拌容量に達するまで、ＤＣＭ層を工業的な真空状態において４０℃未満の温度で２．７時間濃縮し、次にヘプタン（２×７５Ｌ）を加えた。最小限の撹拌容量に達するまで、媒体を真空下において４０℃未満の温度で濃縮し、次に２５℃未満の温度に冷却した。１Ｈ  ＮＭＲによるＩＰＣ  ４は、０．８％の残留ＤＣＭを示した（規準：３％未満）。ヘプタン（１２５Ｌ）およびイソプロパノール（１０Ｌ）をＲ１４反応器に加えた。媒体を４０〜４５℃に１時間加熱し、２０〜２５℃に一晩でゆっくりと冷却した。得られた懸濁液をＢ５フィルター上で濾過した。Ｒ１４反応器をヘプタン（２×２０Ｌ）で２回洗浄した。それらの洗浄液を使用して、フィルター上の固体をすすいだ。混合した母液および洗浄液をＨＰＬＣ重量アッセイにより分析した（ＩＰＣ  ５）：０．７１％の中間体２７ｈ含量。湿った固体（１９．８ｋｇ）を工業的な真空状態において３０℃で２０時間乾燥させて、白色固体として７９％の収率で２７ｈ（１６．６５ｋｇの純粋な生成物を含有する１７．０ｋｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＝６３３．０／６��５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１６（ｍ，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１．５Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．５６（ｓ，１Ｆ），−２１５．２４（ｓ，１Ｆ）．
【０２５６】
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１．］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（２７）の調製
Ｒ５反応器を窒素でフラッシングし、続いてＤＣＭ（１１０Ｌ）および２７ｈ（１６．９６ｋｇ）で充填した。含水量を確認した：０．０１８％（規準：０．０５％未満）。媒体を０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（８．２７ｋｇ）を５℃未満の温度において１３分で加えた。添加漏斗をＤＣＭ（１５Ｌ）で洗浄した。この洗浄液を媒体に加えた。塩化メタンスルホニル（６．２４ｋｇ）を５℃未満の温度において１時間で媒体に加えた。塩化メタンスルホニルを含有したボトルをＤＣＭ（８Ｌ）で洗浄した。洗浄液を媒体に加えた。媒体を５℃未満の温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣによるＩＰＣ  １は、１００％の変換を示した（規準：９９．５％以上）。脱イオン水（１５０Ｌ）中の塩化アンモニウム（３７．５ｋｇ）の溶液を５℃未満の温度において２６分で媒体に加えた。媒体を１０〜１５℃に温め、３４分間撹拌し、続いてデカントした。有機層をＲ１４反応器（窒素でフラッシングされた）に移し、最小限の撹拌容量に達するまで、工業的な真空状態において３５℃未満の温度で濃縮した。２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ビスＢｏｃ−アミノ）−２−（フルオロメチル）−５−メチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（２７ｉ）を含有した濃縮媒体を窒素下において５℃未満の温度で一晩保存した。含水量を確認した：０．００７％（規準：０．１％未満）。層をＨＰＬＣ（ＩＰＣ  ２）により確認した：水層において最小限の減損。
【０２５７】
２７ｉを含有した媒体をＴＨＦ（６７Ｌ）で希釈し、清浄なＲ５反応器に移した。Ｒ１４反応器をＴＨＦ（４０Ｌ）で洗浄した。この洗浄液をＲ５反応器に充填した。含水量を確認した：０．０１２％（規準：０．１％未満）。媒体を−５℃未満に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（３５．３ｋｇ溶液  純粋な７．３１ｋｇを含有するＴＨＦ中において２０．７％）を５℃未満の温度において１．３時間で加えた。５℃未満で３２分間の撹拌後、ＨＰＬＣによるＩＰＣ  ３は、９８．３％の変換を示した（規準：９５％以上）。脱イオン水（２６．６Ｌ）中の塩化アンモニウム（６．６６ｋｇ）の溶液を１０℃未満の温度において９分で媒体に加えた。媒体を１０℃に温め、続いて酢酸エチル（５０Ｌ）を加えた。媒体を１５〜２５℃で２０分間撹拌し、２．５時間デカントした。有機層を分けて保存した。水層および中間層をＲ５反応器に再充填した。酢酸エチル（３５Ｌ）をＲ５反応器に充填した。媒体を１５分間撹拌し、デカントした。水層を除去し、有機層を反応器中で保存し、前のデカンテーションからの有機層を反応器に充填した。脱イオン水（５３Ｌ）中の塩化アンモニウム（１３．３ｋｇ）の溶液を調製した。この溶液の半分をＲ５反応器に充填した。媒体を１５分間撹拌し、一晩デカントした。水層を除去し（ｐＨ＝９）、続いて塩化アンモニウム溶液の残りの半分を充填し、媒体を１０分間撹拌し、デカントした。水層を除去し、ｐＨを確認した：ｐＨ＝７（規準：ｐＨ＝７）。脱イオン水（１５Ｌ）中の塩化ナトリウム（５ｋｇ）の溶液を充填した。媒体を１０分間撹拌し、デカントした。層をＨＰＬＣ（ＩＰＣ  ４）により確認した：水層において非常に限定的な減損。有機層を清浄なＲ１４反応器に充填し、工業的な真空状態において４０℃未満の温度で濃縮した。部分的に濃縮された媒体をＨＰＬＣ（ＩＰＣ  ５）により確認し、媒体に加え、得られた混合物をＶ＝５０Ｌになるまで濃縮した。含水量を確認した：０．３６％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＩＰＣ  ６）は、５．５％の酢酸エチルを示した。濃縮された溶液をＦ３フィルター上で濾過した。Ｒ１４反応器をＤＣＭ（２×１０Ｌ）で２回洗浄した。洗浄液を使用して、フィルター上の固体をすすいだ。母液および洗浄液を混合し（１２７．９ｋｇ、産物は定量的であると考えられた）、続いて窒素下で５００Ｌのエナメル反応器（Ｒ５）に充填した後、ＤＣＭ（１０Ｌ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１６．１９ｋｇ）を２０℃未満の温度に維持しながら３０分間で加えた。添加漏斗およびポンプをＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄し、得られた混合物を３５±５℃に温めた（軽微な還流）。この温度において９時間撹拌を維持し、続いて混合物を１５±５℃に一晩冷却し、再び３５±５℃に１時間温めた。ＨＰＬＣによる反応の観測のために加熱を停止し、ＨＰＬＣは変換のさらなる進展を示さなかった（９７．５％、ＩＰＣ  １を参照されたい）。得られた溶液を、４０Ｌの残量まで２０℃未満の温度を維持しながら減圧下で濃縮した。窒素下の２５０Ｌエナメル反応器（Ｒ１４）を脱イオン水（６９Ｌ）中の炭酸カリウム（１７．３ｋｇ）の２０％ｗ／ｗ濾過溶液で充填した。０℃未満に冷却した後、濃縮された反応混合物を、１０℃未満の温度を維持しながら３５��でＲ５からＲ１４反応器に移した。Ｒ５反応器をＤＣＭ（１２Ｌ）ですすぎ、リンス液をＲ１４反応器に移した。得られた懸濁液を−５±５℃で一晩冷却し、続いて真空下で濾過した。反応器およびフィルターケーキを脱イオン水（２×５８Ｌ）およびイソプロパノール（２×６０Ｌ）で連続的に洗浄した。湿った固体の試料をＨＰＬＣ（ＩＰＣ  ２）により分析して、不純物の存在が示された。
【０２５８】
湿った固体をフィルターから除去し、以下の手順に従って再処理した。窒素下のＲ１４反応器をイソプロパノール（６７Ｌ）、脱イオン水（４２Ｌ）および炭酸カリウム（１０．５ｋｇ）の混合物で充填した。粗製の湿った中間体２７（１６．９４ｋｇ）を加え、得られた懸濁液を４５分間撹拌した。不純物の良好な除去を示すＨＰＬＣコントロールのために試料を採取した（固体＋母液、ＩＰＣ  ３）。こうして、懸濁液を真空下で濾過し、固体を脱イオン水（２×３４Ｌ）およびイソプロパノール（２×３４Ｌ）で連続的に洗浄した。真空下において４０℃で２４時間乾燥させた後、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１．］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（ロット０１Ｒの２７、１３．７６ｋｇ、９９．１％ａ／ａ、乾燥重量基準で９６．８％ｗ／ｗ）を中間体２７ｈからの７０％の全体的な収率で淡ベージュ色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３９３．０／３９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ．，２Ｈ），５．２４（ｍ，０．５Ｈ），５．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．９８（ｍ，０．５Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ．，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
中間体２８：（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１．］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2020503291.tif 000061
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１．］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（２７、４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン）により精製して、白色固体として中間体２８ａを得た（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．９１（ｓ，１Ｆ），−１１４．９５（ｓ，１Ｆ）．
【０２６０】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２８ａ（１．４０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで５分間パージし、１００℃の砂浴中において５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配）を介して精製して、白色フォームとしてボロン酸エステル２８を得た（０．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
中間体２９：（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ビスＢｏｃ−アミノ）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化５８】
2020503291.tif 000062
ＤＣＭ（４６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２９ａ、国際公開第２０１４０５９１８５Ａ１号パンフレットにおいて記載される手順に従って調製される）（５．００ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．１８ｍＬ、４１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＲｅｄｉ  ３３０ｇシリカゲルカラム（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）においてＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、オフホワイトの非結晶の固体として中間体２９を得た（６．６８ｇ、収率８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．３／４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
中間体３０：（Ｒ）−５−（ビスＢｏｃ−アミノ）−３−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化５９】
2020503291.tif 000063
１，４−ジオキサン中の２９（２．５０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２雰囲気下で（ＢＰｉｎ）２（１．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．０９ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を反応混合物に１０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混交物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、黄色油としてボロン酸エステル３０を得た（２．０ｇ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
中間体３２：
【化６０】
2020503291.tif 000064
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍの７．６２ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）中の（５−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｈ、３．５７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下において３分間かけて０℃で加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．４１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、３．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の油として（５−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１）を得た（３．３２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
（５−（２，３−ジフルオロ−５−ヨードフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１）（３．３２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素で３回の排気および再充填を行い、続いてＤＭＳＯ（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトのフォームとしてボロン酸エステル（３２）を得た（２．６２ｇ、収率７９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，９Ｈ），０．９２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１３４．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２６５】
中間体３３：２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−クロロピリジン
【化６１】
2020503291.tif 000065
２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）−５−クロロピリジン（３３ａ）の調製
水酸化ナトリウム（２Ｎ、水溶液、５，４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼンチオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。この混合物を５分間撹拌し、続いて５−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液として加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、続いてこれを真空中で濃縮して約半分の体積にした。ＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム半飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、固体として２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）−５−クロロピリジン（３３ａ）を得た（４．１ｇ、収率１０１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，２Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０２６６】
２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン（３３ｂ）の調製
ｍＣＰＢＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（６．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）−５−クロロピリジン（３３ａ）（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびＤＣＭを加え、二相の混合物を全ての固体が溶解するまで激しく撹拌した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン（３３ｂ）および２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン−Ｎ−オキシドの混合物を得て、これをさらに特徴付けすることなく次の工程に直接取り入れた。
【０２６７】
鉄粉末（１．５５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５，４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン（３３ａ）および２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン−Ｎ−オキシドの懸濁液に加えた。この混合物を７５℃に加熱し、続いて依然として熱いうちにｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過することにより鉄を除去した。濾液を真空中で濃縮し、続いて１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５ｍＬ）中で懸濁した。１時間０℃に冷却した後、懸濁液を濾過し、回収した固体を空気乾燥させて、白色固体として２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン（３３ｂ）を得た（２．９ｇ、２工程で収率７８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）．
【０２６８】
２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−クロロピリジン（３３）の調製
ＬＤＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、３．７８ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−メチル）−５−クロロピリジン（３３ｂ）（２．９１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に滴下して加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、ＮＦＳＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．３９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。この混合物を−７８℃で３０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得た。固体をシリカゲルと融合させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、白色固体として２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−クロロピリジン（３３）を得た（２．３ｇ、収率７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝４５．９７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６９】
中間体３４：２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−ブロモピリジン
【化６２】
2020503291.tif 000066
２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）−５−ブロモピリジン（３４ａ）の調製
塩化メタンスルホニル（５．３ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１０．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．１ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。次に、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油としてメシラートを得た。３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼンチオール（８．９ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３１．９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を５分間撹拌した。メシラートをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の懸濁液として加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空中で除去した。得られた残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油として２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）−５−ブロモピリジン（３４ａ）を得た（２２．３ｇ、収率１０１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）７．７３−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｓ，２Ｈ）．
【０２７０】
２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−ブロモピリジン（３４ｂ）の調製
１００ｍＬの二口フラスコを２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）−５−ブロモピリジン（３４ａ）（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で充填し、アルゴン雰囲気下に置き換え、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で溶解させた。混合物を、氷水浴を使用して４℃の内部温度に冷却し、続いて過酸化水素尿素付加物（１．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温めながら３時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、過酸化水素尿素付加物（１．０ｇ）をＣＮ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁し、ＴＦＡＡ（２．３ｇ）を加えた。この混合物を、全ての過酸化物錯体が溶液になるまで撹拌し（約３０分）、その時点で溶液を反応混合物に加えた。反応物を１時間撹拌し、続いて分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。層を混合し、続いて分離した。過酸化物試験片が過酸化物について陰性であると調べられるまで、有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて真空中で濃縮して、所望のスルホン生成物および対応するＮ−オキシドの混合物を得て、これを次の工程に直接取り入れた。
【０２７１】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の鉄粉末（０．９６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４９ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）および第１の工程において生成された材料の混合物を８０℃に３時間加熱した。次に、熱いうちに溶液をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶させて、白色固体として２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−ブロモピリジン（３４ｂ）を得た（１．１１ｇ、２工程で収率５８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，２Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）．
【０２７２】
２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−ブロモピリジン（３４）の調製
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、４．４４ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−５−クロロピリジン（３４ｂ）（３．７９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して加えた。次に、この混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．８０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭに抽出した。得られた固体をＤＣＭから一度再結晶させて２．０ｇの生成物を得て、次に残留する材料を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶させて、さらなる０．６ｇの生成物を得た。まとめると、再結晶により、白色固体として２．６ｇ（収率６５％）の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−ブロモピリジン（３４）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝４５．９７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７３】
中間体３５：６−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）ニコチノニトリル
【化６３】
2020503291.tif 000067
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．４９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７ｍＬ）中で混合し、次にアルゴンを溶液に通して５０℃で５分間バブリングした。この溶液をＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−ブロモピリジン（３４）（５．００ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．８８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加え、次にこの混合物を１１０℃に１６時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳは、所望の生成物への純粋な変換を示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３５）を得た（３．８ｇ、収率８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
中間体３６：ジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化６４】
2020503291.tif 000068
化合物３６ａを、出発材料としてプロパン−２−スルホンアミドを使用して中間体２２について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３６を、出発材料として３６ａを使用してボロン酸エステル体２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
中間体３７：（５−（２，３−ジフルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2020503291.tif 000069
２，３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸メチル（３７ａ）の調製
ヨウ素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３８．５ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１０．９、５１．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍＬ）と合わせ、４０℃の浴中で激しく撹拌しながら４０分間加熱した。２，３−ジフルオロ安息香酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（５０ｇ、３１６．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらなる濃硫酸（５０ｍＬ）を加えて撹拌を促進した。暗色の粘着性混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と氷（約５００ｍＬ）との混合物上に注いだ。フラスコをさらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。混合物を迅速に撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で脱色した。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発乾固させた。粗製の酸をメタノール（３００ｍＬ）で溶解させ、濃硫酸（５０ｍＬ）で処理した。溶液を４．５時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して半分の体積にした。水（２００ｍＬ）およびヘプタン（３００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製のオフホワイトの２，３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸メチル（３７ａ、７８．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ、収率８３％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２９９．０．
【０２７６】
５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチル（３７ｂ）の調製
塩化イソプロピルマグネシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１５０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を窒素下において−４０℃の浴中で冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸メチル（３７ａ）（４３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＤＭＦ（３０ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた。溶液をさらに５分間撹拌し、続いて冷浴から取り出し、室温に温めた。これを水（２００ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の撹拌混合物に速やかに注いだ。５分後、相を分離し、有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。トルエン（１００ｍＬ）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去した。トルエン溶液を６０℃の浴で９０分間加熱し、続いて室温に冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および５０％飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチル（３７ｂ、４１．８ｇ）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３０９．２．
【０２７７】
５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（３７ｃ）の調製
５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチル（３７ｂ）（４１．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中で溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を５０℃の浴中で１５分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して半分の体積にした。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をヘプタン（７５ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン層を捨てた。水性メタノール層を水（１５０ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を減圧下で蒸発乾固させて、５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸を得た（３１．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２９５．２．
【０２７８】
１−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）エタノン（３７ｄ）の調製
５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（３７ｃ）（３１．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を窒素下においてアセトニトリル（２００ｍＬ）中で懸濁した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して半分の体積にし、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｎの３００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。粗製のアミドを窒素下でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に希釈されたメチルマグネシウムクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液、８０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷（約２００ｍＬ）、１Ｎの塩酸（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）の撹拌混合物に加えることにより反応物を慎重にクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、続いて相を分離した。有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製のアセトフェノン３７ｄをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２９３．２．
【０２７９】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７ｅ）の調製
窒素下におけるジオキサン（２０ｍＬ）中の粗製の３７ｄ（３１．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）（１７．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃の浴で加熱されたチタン（ＩＶ）エトキシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３０ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）で４０分間処理した。反応物を冷却し、塩水（１００ｍＬ）とヘプタン（２００ｍＬ）の撹拌混合物に速やかに注いだ。混合物を１０分間撹拌し、続いて相を分離した。透明な水相を捨て、有機相をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に戻し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）を用いた精製により、淡黄色油として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（３７ｅ、１２．８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２９３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，１２Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２８０】
（Ｒ）−２−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（３７ｆ）の調製
窒素下における０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０ｂ）（１７ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ヘキサン中２．５Ｍ、２７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、混合物を２０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７ｅ）（１２．８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加え、混合物を１０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機相を塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン、続いて混合した生成物／Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド画分を０〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭで再度精製した）を用いて精製して、（Ｒ）−２−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドを得た（３７ｆ、５．８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＝６０３．２．
【０２８１】
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロパン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３７ｇ）の調製
（Ｒ）−２−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（３７ｆ、７．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（１００ｍＬ）で処理した。溶液を７５分間撹拌した。赤色の溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をトルエン（１００ｍＬ）中で再溶解させ、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２２ｇ）で処理し、混合物を７０℃の浴中で１０分間加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗製物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）と５０％の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を５分間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗製物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を減圧下で蒸発乾固させ、粗製の（Ｒ）−Ｎ−（（２−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロパン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３７ｇ）（６．９２ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．２．
【０２８２】
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（３７ｈ）の調製
メタノール（１５０ｍＬ）中の粗製の３７ｇ（６．９２ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）および５Ｎの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）の混合物を５０℃の浴中で４０分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して約３０ｍＬにし、続いて水（２００ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で中和した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をエタノール（５０ｍＬ）中で溶解させ、ヨードメタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．５ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を４０℃の浴中で２０分間加熱し、続いて浴の温度を７０℃に上げた。反応物をさらに９０分間撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製して、（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た（３７ｈ、２．４４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．２．
【０２８３】
（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３７ｉ）の調製
（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（３７ｈ）（２．４４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）中で溶解させ、５Ｎの塩酸（２０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して半分の体積にした。酢酸エチル（２５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および１０ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒドを得て（３７ｉ、１．８７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率４６％）、これをさらに操作することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．０．
【０２８４】
（５−（２，３−ジフルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３７ｉ）（１．８７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において５０℃の浴中で４５分間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および０．５ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）を用いた精製により、白色固体として（５−（２，３−ジフルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７）を得た（１．１５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４４０．０．
【０２８５】
実施例
実施例１００：（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド
【化６６】
2020503291.tif 000070
（７−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｂ）の調製
（７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ａ、国際公開第２０１４０５９１８５Ａ１号パンフレットに記載される手順に従って調製される）（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．６２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．３６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの３：１  ＭｅＣＮ：水中に溶解させ、７５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１０ｍＬの水の後に１０ｍＬの塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（７−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｂ）を得た（０．３５ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，１２．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
【０２８６】
（７−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｃ）の調製
（７−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｂ）（０．３６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの３：１  ＴＨＦ：水中に溶解させた。四酸化オスミウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、２−メチル−２−プロパノール中の２．５重量％溶液、０．２５３ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、０．５５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌した。これを２０ｍＬのＮａＳ２Ｏ３水溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。過酸化物含量が陰性であると調べられた混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機物部分を１０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（７−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｃ）を得た（０．２５ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．７９−１１．０２（ｍ，１Ｈ），９．７４−９．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０２８７】
（７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｄ）の調製
（７−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｃ）（．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−クロロピリジン（３３）（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、０．１５ｍＬのＤＭＳＯを混合物に加えた。混合物を１５分間撹拌した。反応物を５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄色固体として（７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｄ）を得た（５５ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．７９−１０．９９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３８．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
【０２８８】
（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（実施例１００）の調製
２ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのＴＦＡ中の（７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｄ）（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液および１５ｍＬの塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１００）を得た（３６ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４５２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５２−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０２８９】
実施例１０１：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１．］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化６７】
2020503291.tif 000071
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ａ）の調製
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ａ）（１．３８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．４７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：１、１２ｍＬ、ｖ／ｖ）中で混合し、アルゴンを混合物中で３分間バブリングした。混合物を７５℃に３時間加熱し、続いて室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として１０１ａを得た（５３４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｂ）の調製
４−メチルモルホリン−４−オキシド（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およ四酸化オスミウム（２．５重量％、２−メチル−２−プロパノール中の溶液、１２μＬ、１．１４μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、続いてＥｔＯＡｃおよびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。この二相の混合物を、層が透明になるまで撹拌し、続いてそれらを分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｂ）を得た（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．２２Ｈｚ，１Ｈ）５．００−５．３３（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１５（ｍ，５Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）．
【０２９１】
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｃ）の調製
ＬｉＨＭＤＳ（０．２６ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｂ）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−ブロモピリジン（３４）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、有機層を水（２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｃ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３８．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．６３（ｓ，１Ｆ），−１２２．１３（ｓ，１Ｆ），−２２８．６８（ｓ，１Ｆ）．
【０２９２】
実施例１０１の調製
（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｃ）（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）中で溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ中で溶解させた。この溶液を２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（３回）、塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０１）を得た（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８６−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）．注記：ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．６６（ｓ，１Ｆ），−１２３．５８（ｓ，１Ｆ），−２２７．８１（ｓ，１Ｆ）．
【０２９３】
実施例１０２：６−（（Ｚ）−２−（３−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化６８】
2020503291.tif 000072
白色固体としての本化合物（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、全体的な収率３７％）を、アルデヒド１０１ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびスルホン３５（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で出発して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−５．４３（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．２７（ｓ，１Ｆ），−１２４．８９（ｓ，１Ｆ），−２２７．８０．
【０２９４】
実施例１０３：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化６９】
2020503291.tif 000073
１ｍＬのＴＨＦ中の（７−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｃ）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および６−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）ニコチノニトリル（３５）（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）に続いて０．１５ｍＬのＤＭＳＯで処理した。混合物を１時間撹拌し、５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（７−（５−（２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１０ｍｇ、収率１９％）。白色固体（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．１ｍＬのＴＦＡで処理した。混合物を３０分間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、１５ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮により、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキシド−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１０３）を得た（７ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７７−８．８４（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０２９５】
実施例１０４：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化７０】
2020503291.tif 000074
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１０４ａ）の調製
（５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ）（１．１５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．４４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（０．７５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０ｍＬの３：１  ＭｅＣＮ：水に溶解させ、７５℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を２０ｍＬの水および２０ｍＬの塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、固体として（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１０４ａ）を得た（０．３０ｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９８．
【０２９６】
（５−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｂ）の調製
（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１０４ａ）（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサン中に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの水および１０ｍＬの塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮により、透明な油として（５−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｂ）を得た（３３ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．５５−１０．６９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，１７．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【０２９７】
（５−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｃ）の調製
（５−（２−フルオロ−５−ビニルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｂ）（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中の２．５重量％溶液、０．３２ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．６９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの３：１  ＴＨＦ：水に溶解させた。混合物を１５時間撹拌した。反応物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１５ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、過酸化物について陰性であるかを調べた。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのＥｉＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮により、粘着性固体として（５−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｃ）を得た（０．３９ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４００．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．５８−１０．８０（ｍ，１Ｈ），９．８４−９．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．１７，１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２９８】
（５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｄ）の調製
（５−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｃ、７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−クロロピリジン（３３、１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、０．５ｍＬのＤＭＳＯを混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、１０ｍＬの水で希釈した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｄ）を得た（４９ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５２７．
【０２９９】
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１０４）の調製
（５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｄ）（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのＴＦＡ中に溶解させた。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１０ｍＬの水および１０ｍＬの塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１０４）を得た（２５ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３００】
実施例１０５：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化７１】
2020503291.tif 000075
白色固体としての本化合物（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２工程で収率２２％）を、アルデヒド３７（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびスルホン３４（２０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で出発して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３９．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１２２．０２（ｓ，１Ｆ），−１３７．６５（ｓ，１Ｆ），−１３８．９０（ｓ，１Ｆ）．
【０３０１】
実施例１０６：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７２】
2020503291.tif 000076
白色固体としての本化合物（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２工程で収率１０％）を、アルデヒド１０４ｃ（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびスルホン３５（１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で出発して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．８６（ｓ，１Ｆ），−１２５．３０（ｓ，１Ｆ）．
【０３０２】
実施例１０７：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７３】
2020503291.tif 000077
白色固体としての本化合物（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２工程で収率１３％）を、アルデヒド３７（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびスルホン３５（１５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で出発して実施例１０１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３８．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１２４．１１（ｓ，１Ｆ），−１３６．７５（ｓ，１Ｆ），−１３６．９９（ｓ，１Ｆ）．
【０３０３】
実施例１０８：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（方法Ａ）
【化７４】
2020503291.tif 000078
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ）の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のボロン酸エステル２８（７．００ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（５．５３ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８．９ｍＬの１Ｎ溶液、３８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンでパージし、続いて７５℃で４時間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の１０８ａを含有した得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（２５ｍＬ）中で溶解させた。この暗色の溶液を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシドを得た（１０８ｂ、２．８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝３９．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８６−５．２６（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，５Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０４】
実施例１０８の調製
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１２６μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を９５℃に４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％（（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８）を得た（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝４０．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８７−５．２７（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｓ，１Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，５Ｈ）１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０３０５】
実施例１０９：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化７５】
2020503291.tif 000079
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ａ、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１２８μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃に７時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの３：１混合物）／ヘプタンの０〜１０％勾配）により精製して、白色固体として１０９ａを得た（２０ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の１０９ａ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの３：１混合物）／ヘプタンの０〜１５％勾配）により精製して、白色固体として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０９）を得た（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｔｄ，Ｊ＝５．３８，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝３９．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．１１−５．３５（ｍ，１Ｈ）４．８７−５．０７（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）１．９８−２．２８（ｍ，４Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −７３．６６（ｓ，３Ｆ）−１１１．８０（ｓ，１Ｆ）−１２５．３３（ｓ，１Ｆ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３０７】
実施例１１０：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化７６】
2020503291.tif 000080
１１０ａの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のアルデヒド３７（８６１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の無水ヒドラジン（１８９μＬ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を２０分間撹拌し、０℃に冷却した。１，２−エチレンジアミン（３４５μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）および塩化銅（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その時点で溶液が淡褐色になった。次に、トリブロモフルオロメタン（３０３μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を室温に温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム水溶液（９：１、ｖ／ｖ）を加え、層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として７：３の比の（５−（５−（２−ブロモ−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル：（５−（５−（２−ブロモ−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ａ）を得た（５２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
１１０ｂの調製
予め混合されたＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモメタン（７：５、ｖ／ｖ、０．０４ｍＬ）の混合物をＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中の亜鉛末（７８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で５分間かけて滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌した後、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．２５ｍＬ）中の溶液として１５分間かけて滴下して加えた。この混合物をさらに１５分間撹拌し、続いてこれを、ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）中の１１０ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、１０μｍｏｌ）の混合物にシリンジを介して加えた。混合物を７０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム水溶液（９：１、ｖ／ｖ）、続いて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｂ）を得た（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝３８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７４，２．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０４．４８（ｓ，１Ｆ），−１３６．７９（ｓ，１Ｆ），−１４０．２２（ｓ，１Ｆ）．
【０３０９】
実施例１１０の調製
（５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｂ）（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（総量２ｍＬ）中で溶解させた。混合物を１時間撹拌し、次に溶媒を真空中で除去した。得られた油をＤＣＭ中で溶解させ、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（３回）で洗浄した。次に、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１１０）を得た（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３９．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８３（ｍ，７Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１０５．８８（ｓ，１Ｆ），−１３８．０５（ｓ，１Ｆ），−１４０．３２（ｓ，１Ｆ）．
【０３１０】
実施例１１１：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（方法Ｃ）
【化７７】
2020503291.tif 000081
（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ）の調製
（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２４）（５．１６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（２．８１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４．３６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の排気／再充填サイクルを用いてアルゴン雰囲気下に置いた。ジオキサン（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加え、混合物をもう一度排気／再充填した後、これを８０℃に７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルと融合させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配、続いて０〜１００％のＤＣＭ／ヘプタン勾配）により精製して、白色フォームとして（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１１１ａ、３．６１ｇ、収率６７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０３１１】
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１１１）の調製
ジオキサン（２５ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ、３．６１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、続いて混合物を水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＣｌ２で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得た。固体をＤＣＭ中で懸濁させ、０℃に３０分間冷却し、濾過により固体を回収してオフホワイトの固体を得た（１．８０ｇ）。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中で懸濁させ、濾過してさらに０．１５ｇを得た。固体を合わせて、オフホワイトの固体として合計１．９５ｇ（収率８３％）の実施例１１１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４０．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−６．３０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３１２】
実施例１１２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（方法Ｄ）
【化７８】
2020503291.tif 000082
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１１１）（１．８０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１．９９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、次に混合物を水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＣｌ２で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粘着性の油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、オフホワイトの固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た。第２の化合物を単離し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、７０℃に一晩加熱し、その間に所望の生成物に変換された。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、オフホワイトの固体としてさらなる材料を得た。合わせた材料から実施例１１２の全体を得た（１．４４ｇ、収率７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例１１３：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７９】
2020503291.tif 000083
アルゴン流を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（０．０８８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ジオキサボロラン（０．１５０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｍＬの２Ｎの溶液）および水（０．２０）の混合物に通して５分間バブリングした。次に、得られた混合物を８５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を１ｍＬのＤＣＭ中で溶解させ、０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。褐色の残渣を、溶出液としてヘプタン中において０〜１００％の酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製して、不純な材料を得た。ＤＣＭ中における０〜５％の（２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）を使用する１２ｇのシリカゲルカラムのＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによるさらなる精製により、（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１１３）を得た（３６ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３１４】
実施例１１４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化８０】
2020503291.tif 000084
灰色固体としての本化合物（５０ｍｇ、収率４５％）を、（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（３、９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で出発して実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
実施例１１５：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化８１】
2020503291.tif 000085
白色固体としての本化合物（２８ｍｇ、収率６０％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ、４０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）（９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝４０．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）４．８９−５．２４（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）１．７２−１．８６（ｍ，５Ｈ）１．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３１６】
実施例１１６：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化８２】
2020503291.tif 000086
淡黄色固体としての本化合物（３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率４３％）を、出発材料として２−オキサゾールメタノール（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）（１７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および１１１（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｓ，２Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１１．９８（ｓ，１Ｆ），−１２４．７５（ｓ，１Ｆ）．
【０３１７】
実施例１１７：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化８３】
2020503291.tif 000087
白色固体としての本化合物（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３１％）を、出発材料として２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（２３４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３９．７１，１．００Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）．注記：ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −７３．６８（ｓ，３Ｆ），−１１２．３１（ｓ，１Ｆ），−１２５．８２（ｓ，１Ｆ）．
【０３１８】
実施例１１８：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化８４】
2020503291.tif 000088
白色のふわふわした粉末としての本化合物（１２ｍｇ、収率１４％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝４０．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８８−５．２９（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．８９−２．１３（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｓ，５Ｈ）１．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）０．５４−０．６５（ｍ，２Ｈ）０．３１−０．４４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１１．５３（ｓ，１Ｆ），−１２４−７１（ｓ，１Ｆ），−２２０．８０（ｓ，１Ｆ）．
【０３１９】
実施例１１９：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化８５】
2020503291.tif 000089
白色のふわふわした粉末としての本化合物（３８ｍｇ、収率４３％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）（１３６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．６７（ｓ，２Ｈ）４．８９−５．２４（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８７（ｍ，５Ｈ）１．１４−１．２０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −２１６．０５（ｓ，１Ｆ），−１１９．９７（ｓ，１Ｆ），１０６．５０（ｓ，１Ｆ）．
【０３２０】
実施例１２０：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化８６】
2020503291.tif 000090
白色固体としての本化合物（９０ｍｇ、収率５３％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１１３μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８３，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．８７（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８５−５．２５（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．８８（ｍ，５Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３２１】
実施例１２１：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化８７】
2020503291.tif 000091
白色固体としての本化合物（６５ｍｇ、収率６５％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ｂ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８６−５．２７（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８９（ｍ，５Ｈ）１．２７−１．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０３２２】
実施例１２２：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−エトキシシピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化８８】
2020503291.tif 000092
白色固体としての本化合物（８０ｍｇ、収率７８％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝４１．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８９−５．２５（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ，５Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１１．４９（ｓ，１Ｆ）−１２４．６９（ｓ，１Ｆ）−２２０．８０（ｓ，１Ｆ）．
【０３２３】
実施例１２３：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化８９】
2020503291.tif 000093
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９ａ、０．１２６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（０．０３５ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１９２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、溶出液としてヘプタン中における０〜１００％の酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製して、非結晶の固体として１２３ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１２３ａを４ｍＬのＤＣＭ中で溶解させ、室温においてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を濃縮し、残渣を、溶出液としてＤＣＭ中において０〜３％の（２ＭのＮＨ３／メタノール）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として実施例１２３を得た（５７ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９６，４．７９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０３２４】
実施例１２４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化９０】
2020503291.tif 000094
黄色固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率５９％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．７４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３２５】
実施例１２５：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−アミノ−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９１】
2020503291.tif 000095
白色固体としての本化合物（３１ｍｇ、収率８０％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）６．０２−６．１８（ｍ，１Ｈ）４．８７−５．５０（ｍ，６Ｈ）３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．８６（ｍ，５Ｈ）１．２８−１．４３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１２．５２−−１１０．９９（ｍ，１Ｆ）−１２４．６８（ｓ，１Ｆ）−２２０．８０（ｓ，１Ｆ）．
【０３２６】
実施例１２６：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９２】
2020503291.tif 000096
白色固体としての本化合物（５３ｍｇ、収率８０％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−オキセタンメタノール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、ＵＳＡ）（５１μＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝４０．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８９−５．２５（ｍ，２Ｈ）４．６９−４．７７（ｍ，２Ｈ）４．５６−４．６２（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ，５Ｈ）１．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１１．４６（ｓ，１Ｆ）−１２４．７１（ｓ，１Ｆ）−２２０．８３−−２２０．７５（ｍ，１Ｆ）．
【０３２７】
実施例１２７：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（方法Ｂ）
【化９３】
2020503291.tif 000097
オーバーヘッドスターラー、Ｎ２注入口および熱電対を備える２Ｌの丸底フラスコにジ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−６−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（２３）（４０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）（１７．６ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３３．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３２０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、７５℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（１００ｍＬ）に続いて水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた暗色の油をＤＣＭ（４１０ｍＬ）中で溶解させ、氷／水浴で５〜１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２８．５ｍＬ、３８２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。完全に変換されるまで、反応物を室温で３日間撹拌した。溶液を５℃に冷却し、塩水（２００ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。水層を除去した。ｐＨ＝７〜８になるまで、有機層にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液をゆっくりと加えた。有機層を分離し、濃縮した。次に、残渣を５重量％のＫ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、黄色固体として粗製物を得た（３５．５ｇ）。粗製材料をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ［３：１］＝９：１〜０：１０で溶出して、黄色固体として粗生成物を得た（３０ｇ）。粗生成物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中において室温で１８時間撹拌し、濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させて、結晶性固体として（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１２７）を得た（２０．９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１０，８．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１４，４．３９，８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１−６．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．５７，１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
【０３２８】
実施例１２８：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９４】
2020503291.tif 000098
白色固体としての本化合物（５０ｍｇ、収率３７％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）（１０５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．７５（ｑ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．８９−５．２６（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓ，１Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．８６（ｍ，５Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
【０３２９】
実施例１２９：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化９５】
2020503291.tif 000099
白色固体としての本化合物（５３ｍｇ、収率５９％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチル−オキサゾール（６２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３３０】
実施例１３０：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９６】
2020503291.tif 000100
白色固体としての本化合物（８１ｍｇ、収率９２％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）（６３μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝４０．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８９−５．２６（ｍ，２Ｈ）４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｓ，５Ｈ）１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０３３１】
実施例１３１：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９７】
2020503291.tif 000101
白色固体としての本化合物（１２０ｍｇ、収率８６％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１８２μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝４０．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８７−５．２５（ｍ，２Ｈ）４．２４−４．４１（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．１６，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．２１−３．３９（ｍ，３Ｈ）１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８５（ｍ，５Ｈ）１．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３２】
実施例１３２：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９８】
2020503291.tif 000102
白色固体としての本化合物（１０５ｍｇ、収率９５％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびシクロブタンメタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１４１μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４１．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１４．６２，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．１７（ｍ，１０Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０３３３】
実施例１３３：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化９９】
2020503291.tif 000103
白色固体としての本化合物（９２ｍｇ、収率８７％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−フルオロエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（８７μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．９０−５．２６（ｍ，２Ｈ）４．５６−４．８９（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．９４−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．８７（ｍ，５Ｈ）１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０３３４】
実施例１３４：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化１００】
2020503291.tif 000104
白色固体としての本化合物（９２ｍｇ、収率８７％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタノール（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）（１２２μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝４０．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．４３−６．６３（ｍ，１Ｈ）６．２５−６．３６（ｍ，２Ｈ）４．８９−５．２５（ｍ，２Ｈ）４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１５．０６，３．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．７０−１．８９（ｍ，５Ｈ）１．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３３５】
実施例１３５：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−プロポキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化１０１】
2020503291.tif 000105
白色固体としての本化合物（９０ｍｇ、収率８６％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１１１μＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．９７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．２０−６．４５（ｍ，２Ｈ）４．８９−５．２６（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．８９−２．０８（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８９（ｍ，７Ｈ）１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３６】
実施例１３６：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化１０２】
2020503291.tif 000106
白色固体としての本化合物（９０ｍｇ、収率８６％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−メトキシプロパン−１−オール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、ＵＳＡ）（１３４μＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．６９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝４０．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．３０−５．４２（ｍ，１Ｈ）４．８８−５．２５（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．２６（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，５Ｈ）１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３７】
実施例１３７：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化１０３】
2020503291.tif 000107
白色固体としての本化合物（１００ｍｇ、収率９３％）を、出発材料として（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（１０８ａ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブチン−１−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１０４μＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．８９−５．２５（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．９０（ｍ，８Ｈ）１．２９−１．４２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１１．４０（ｓ，１Ｆ）−１２４．６６（ｓ，１Ｆ）−２２０．８０（ｓ，１Ｆ）．
【０３３８】
実施例１３８：（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド
【化１０４】
2020503291.tif 000108
本化合物（１２ｍｇ、収率２３％）を、出発材料として中間体１３９（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で白色固体として調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０−８．４７（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，９．１０Ｈｚ，１Ｈ））６．６７−６．９１（ｍ，１Ｈ）４．９２−５．１２（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．４７（ｍ，３Ｈ）２．５３（ｓ，１Ｈ）１．８２−１．９６（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３３−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．３３（ｍ，２Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）−１２４．５５（ｓ，１Ｆ）．
【０３３９】
実施例１３９：（８Ｒ）−８−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ピラジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド
【化１０５】
2020503291.tif 000109
（８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｆ、０．５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２５ｍＬ）中の冷溶液（０℃）として水素化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（鉱油中に分散した６０重量％の５５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に不活性雰囲気下で加えた。フラスコを室温に温め、１０分間撹拌し、続いて０℃に冷却して戻し、その時点で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。混合物をゆっくりと２３℃に温め、１２時間撹拌した。さらなる２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３９ａを得た（０．６１ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４７−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ）６．８６−７．０１（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．１４（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．８４−２．９７（ｍ，３Ｈ）１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｓ，３Ｈ）１．４３−１．４９（ｍ，９Ｈ）０．８１−１．０４（ｍ，４Ｈ）０．００（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，９Ｈ）．
【０３４０】
無色の油としての（８−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ｔｅｒｔ−ブチル１３９ｂ（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率６８％）を、カルバミン酸塩１３９ａ（０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２３の調製のために使用されたものと類似の手順を用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
最後に、化合物１３９（５９ｍｇ、全体的な収率４３％）を、出発材料として中間体１３９ｂ（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１、９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法でオフホワイトの固体として調製した。それに引き続く１３９ｃの脱保護工程を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を使用して行って、（８Ｒ）−８−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ピラジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド（１３９）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）７．５４−７．７９（ｍ，２Ｈ））７．１５（ｓ，１Ｈ）６．８５−７．０５（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８６−１．８９（ｍ，５Ｈ）１．４３−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．３０−１．４８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１１１．１６−−１０６．９４（ｍ，１Ｆ）−１２７．２６−−１２０．８５（ｍ，１Ｆ）．
【０３４２】
実施例１４０：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１０６】
2020503291.tif 000110
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビスＢｏｃ−保護−（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して１４０ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１４０ａを４ｍＬのＤＣＭ中で溶解させ、室温においてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として実施例１４０を得た（２５ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．ＯＨのピークは、観察されなかった。
【０３４３】
実施例１４１：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１０７】
2020503291.tif 000111
黄色固体としての本化合物（３３ｍｇ、収率４９％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール（８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．７９，１．９６，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｔｔ，Ｊ＝５２，４．１１，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３４４】
実施例１４２：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（３，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１０８】
2020503291.tif 000112
黄色固体としての本化合物（２７ｍｇ、収率４１％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９６，４．７９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３４５】
実施例１４３：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１０９】
2020503291.tif 000113
淡黄色固体としての本化合物（３７ｍｇ、２工程で収率２２％）を、出発材料としてシクロプロピルメタノール（２６３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１１１ａ（２４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７４について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４０．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１２．２２（ｓ，１Ｆ），−１２４．７６（ｓ，１Ｆ）．
【０３４６】
実施例１４４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１１０】
2020503291.tif 000114
シクロペンチルメタノール（０．４３ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）中の（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜１０％（２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）／ＤＣＭ）により精製して、２種の生成物を得た。第１の溶出液は、（５−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−シクロペンチルメチルであった（ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。第２の溶出液は、（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１４４）であった（２４ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．７０，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３４７】
実施例１４５：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１１１】
2020503291.tif 000115
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシクロブタンメタノール（０．０５４ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ビスＢｏｃ−保護−（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０３０ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して１４５ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１４５ａを４ｍＬのＤＣＭ中で溶解させ、室温においてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として実施例１４５を得た（１０ｍｇ、収率２６％）ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．６９，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３４８】
実施例１４６：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１１２】
2020503291.tif 000116
淡黄色固体としての本化合物（６５ｍｇ、２工程で収率４２％）を、出発材料として（２−メチル−１，２，４−オキサジオゾール−５−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ、ＵＳＡ）（１７３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および１１１ａ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７４について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．１２（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．３５（ｓ，１Ｆ），−１２５．７９（ｓ，１Ｆ）．
【０３４９】
実施例１４７：（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（６−アミノ−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１３】
2020503291.tif 000117
バイアルを（Ｒ，Ｚ）−６−アミノ−８−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシド（１３９、５９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（４６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．０１６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを排気し、かつＮ２で再充填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．３ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の完了を判定した。混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として標題の化合物１４７を得た（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −９８．１６（ｓ，１Ｆ）−１０４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０３５０】
実施例１４８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１１４】
2020503291.tif 000118
この化合物（３２ｍｇ、収率１３％）を、出発材料として２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．３１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびチアジアジン１１１（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で白色固体として調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝２．６９，５．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．７８−６．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．３４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．１０−１２２．９２（ｍ，４Ｆ），−１３７．８８（ｄ，Ｊ＝５２．４５Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３５１】
実施例１４９：（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド
【化１１５】
2020503291.tif 000119
ビス−Ｂｏｃ（Ｒ）−９−アミノ−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ｂ）の調製
（Ｒ）−９−アミノ−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ａ、国際公開第２０１４０５９１８５Ａ１号パンフレットに記載される手順に従って調製される）（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として１４９ｂを得た（１．３５ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５９７．２．
【０３５２】
ビス−Ｂｏｃ（Ｒ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ｃ）の調製
ビス−Ｂｏｃ（Ｒ）−９−アミノ−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ｂ、１．３５ｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８０６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサン中に溶解させた。混合物を窒素でパージし、９０℃で加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却した。混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃと２００ｍＬの水との間で分配し、有機物部分を１００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮後のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体として１４９ｃを得た（０．９８ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６２３．２．
【０３５３】
ビス−Ｂｏｃ（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ｄ）の調製
（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ビス−Ｂｏｃ（Ｒ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ｃ）（０．６０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３１ｇ、２，８９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの９：１ジオキサン：水に溶解させ、７５℃で１５時間加熱した。さらなる１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で５時間加熱し、続いて室温に冷却した。これを３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの水および１０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮により、粘着性の黄色固体としてビス−Ｂｏｃ（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（１４９ｄ）を得た（０．２４ｇ、収率３８％）。
【０３５４】
（７Ｒ）−７−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−９−アミン５，５−ジオキシド（１４９）の調製
５ｍＬのＴＨＦ中の中間体１４９ｄ（０．２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（６６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１５時間加熱し、続いて室温に冷却した。これを２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの水および１０ｍＬの塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮により黄色の油を得て、これを５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を混合物に加え、反応物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を超臨界流体クロマトグラフィーＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μＭ：移動相：５５：４５（Ａ：Ｂ）Ａ：液体ＣＯ２  Ｂ：メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）流速：７０ｇ／分  ２２．５ｍｇ／注入）により精製して、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−９−アミノ−７−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン５，５−ジオキシド（実施例１４９）を得た（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３９．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．１１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．１４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３５５】
実施例１５０：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１１６】
2020503291.tif 000120
黄色固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率３４％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメタノール（４５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．８４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．１５−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９４−１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３５６】
実施例１５１：（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；および実施例１５２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１１７】
2020503291.tif 000121
ＬｉＨＭＤＳ（０．３６ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フルオロメチル）−５−クロロピリジン（３３）（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（５−（２，３−ジフルオロ−５−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７）（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を水（２回）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として生成物を得た（９４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）。これは、シス異性体およびトランス異性体（約３：２）の混合物であった。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋１）．ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中の白色固体（９４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣にＤＣＭを加え、再度蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたる１０％から７０％への勾配）により精製して、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５１）のＴＦＡ塩（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４６％）および白色固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５２）のＴＦＡ塩（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
【０３５７】
実施例１５１：ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４５．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５９（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  −７５．５５（ｓ，３Ｆ），−１０３．５０（ｓ，１Ｆ），−１３６．１２（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．７８（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３５８】
実施例１５２：ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４５．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  １２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）シフト：−７５．６９（ｓ，６Ｆ），−１２１．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１３５．５０（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．４０（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３５９】
実施例１５３：（Ｒ，Ｚ）−３−（（５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【化１１８】
2020503291.tif 000122
白色固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率６７％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−２２，−ジメチルプロパンニトリル（２００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．７９，１．９６，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
【０３６０】
実施例１５４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１１９】
2020503291.tif 000123
淡黄色固体としての本化合物（６．２ｍｇ、収率２０％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ブチン−１−オール（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３６１】
実施例１５５：（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１２０】
2020503291.tif 000124
淡黄色固体としての本化合物（２１ｍｇ、収率６５％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．７４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３６２】
実施例１５６：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１２１】
2020503291.tif 000125
淡黄色固体としての本化合物（２１ｍｇ、収率６５％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０３６３】
実施例１５７：（Ｒ，Ｚ）−３−（５−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１２２】
2020503291.tif 000126
２０ｐｓｉの水素下におけるメタノール（５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５６、０．０２０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および５０％の水中のパラジウム（３．５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として（２．０ｍｇ、収率１１％）の実施例１５７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０３６４】
実施例１５８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１２３】
2020503291.tif 000127
（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ａ）の調製
ボロン酸エステル３２（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の排気／再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（０．６０ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに融合し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色フォームとして１５８ａを得た（０．０６２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６７６．４（Ｍ＋１）．
【０３６５】
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ）の調製
ジオキサン（０．４ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ａ、５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、次に混合物を水に続いて塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（３６ｍｇ）を得て、これを粗製物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４４６．０（Ｍ＋１）．
【０３６６】
実施例１５８の調製
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、３−プロピノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、３８．２μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、次に混合物を水に続いて塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８）を得た（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４６６．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１２４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１３７．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３６７】
実施例１５９：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１２４】
2020503291.tif 000128
（Ｒ，Ｚ）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９ａ）の調製
アルゴン流を１，４−ジオキサン（１５．６ｍＬ）中のジオキサボロラン（１．９０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）（１．０６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．１５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）の混合物に通して１０分間バブリングした。得られた混合物を８５℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を８０ｇのシリカゲルカラム（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、褐色の非結晶の固体として１５９ａを得た（１．４８ｇ、７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６６３．２［Ｍ＋２３］＋．
【０３６８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１５９ａ（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を濃縮し、残渣を、０〜１０％（２％ＮＨ３／メタノール溶液）／ＤＣＭを用いて１２ｇのシリカゲルカラム上でＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、黄色固体として実施例１５９を得た（１０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３（ｔ，Ｊ＝１．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３５，４．７９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３６９】
実施例１６０：（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１２５】
2020503291.tif 000129
黄色固体としての本化合物（６．０ｍｇ、収率２５％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３のための方法Ｈについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．７９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３７０】
実施例１６１：（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド
【化１２６】
2020503291.tif 000130
ＴＨＦ（２．９２ｍＬ）中の（８−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５，８−ジメチル−４，４−ジオキシド−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｃ、２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および（２−メチル−１，２，４−オキサジオゾール−５−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２．９２ｍＬ）中で溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の完了を判定した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（Ｒ，Ｚ）−６−アミノ−８−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン４，４−ジオキシドを得た（１６１、６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）シフト−１０７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．
【０３７１】
実施例１６２：（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド
【化１２７】
2020503291.tif 000131
淡黄色固体としての本化合物（８５ｍｇ、収率５５％）を、中間体１３９ｃ（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で出発して実施例１６１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．
【０３７２】
実施例１６３：（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド
【化１２８】
2020503291.tif 000132
淡黄色固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率２３％）を、中間体１３９ｃ（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で出発して実施例１６１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），０．８８−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）−１２５．７８（ｓ，１Ｆ），−１１１．４８−−１０４．６３（ｍ，１Ｆ），−７３．６７（ｓ，１Ｆ）．
【０３７３】
実施例１６４：（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１２９】
2020503291.tif 000133
白色固体としての本化合物（１１ｍｇ、２工程で収率１５％）を、出発材料として（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（１２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１１１ａ（１７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７４について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝３９．９１Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．２６，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７４】
実施例１６５：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３０】
2020503291.tif 000134
淡黄色固体としての本化合物（１６ｍｇ、収率４１％）を、１５８ｂ（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−ブチン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ−ｓｉｇｍａ、４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で出発して実施例１５８について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４８０．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４０Ｈｚ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  −１２４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１３７．５３（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．６１（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３７５】
実施例１６６：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３１】
2020503291.tif 000135
オフホワイトの固体としての本化合物（２０ｍｇ、収率４９％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド１５８ｂ（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−オキサゾール（ＡｓｔａＴｅｃｈ、６４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５０９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１２４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１３７．３６（ｄ，Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．４９（ｄ，Ｊ＝２１．６７Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３７６】
実施例１６７：（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド塩酸塩
【化１３２】
2020503291.tif 000136
淡黄色の油としての本化合物（２ｍｇ、収率５％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド１５８ｂ（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、４５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４８０．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．６９−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０３７７】
実施例１６８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３３】
2020503291.tif 000137
黄色固体としての本化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４６％）を、出発材料として２−ブチン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ、１６４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝３９．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．９７−５．０２（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，３Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）．注記：ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．６８（ｓ，１Ｆ），−１２５．４７（ｓ，１Ｆ）．
【０３７８】
実施例１６９：（８Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−５，８−ジメチル−４−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−アミン４，４−ジオキシド
【化１３４】
2020503291.tif 000138
淡黄色固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率２３％）を、中間体１３９ｃ（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で出発して実施例１６１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１２５．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１０８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０３７９】
実施例１７０：（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３５】
2020503291.tif 000139
黄色固体としての本化合物（２０ｍｇ、収率３７％）を、（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２）（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で出発して実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９６（ｔ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．７０，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３８０】
実施例１７１：（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３６】
2020503291.tif 000140
黄色固体としての本化合物（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率３２％）を、出発材料として（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および１１１（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．００−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝３９．７１Ｈｚ，１Ｈ）５．６８−５．８６（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．注記：ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３８１】
実施例１７２：（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３７】
2020503291.tif 000141
白色固体としての本化合物（５２ｍｇ、２工程で収率５４％）を、出発材料として２−メトキシ−１−プロパノール（１４３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および１１１ａ（１３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７４について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１９−８．２７（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝３９．９１Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．４５（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．８８（ｍ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３８２】
実施例１７３：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３８】
2020503291.tif 000142
黄色固体としての本化合物（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３０％）を、出発材料として（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ、ＵＳＡ）（１４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および１１１（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．１２（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝３９．７１Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）．注記：ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．３９（ｓ，１Ｆ），−１２５．６９（ｓ，１Ｆ）．
【０３８３】
実施例１７４：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１３９】
2020503291.tif 000143
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１１１ａ（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびシクロブタンメタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０８５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（５−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．この固体を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で溶解させ、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱し、続いて室温に冷却した。次に、混合物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１７４）を得た（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２工程で収率５６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４０．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．８４（ｓ，１Ｆ），−１２５．３２（ｓ，１Ｆ）．
【０３８４】
実施例１７５：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１４０】
2020503291.tif 000144
黄色固体としての本化合物（６５ｍｇ、収率５４％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、１５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および（２−メチル−１，２，４−オキサジオゾール−５−イル）メタノール（１３３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝２．６７，６．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０３８５】
実施例１７６：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１４１】
2020503291.tif 000145
白色固体としての本化合物（７７．４ｍｇ、収率６４％）を、出発材料として（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、１５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（１３３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．７４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３８６】
実施例１７７：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例１７８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１４２】
2020503291.tif 000146
淡黄色固体としての中間体１７７ａ（４５ｍｇ、収率３７％）を、（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ａ、１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−ペンチン−３−オール（２０１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２３について記載されたものと同様の方法で調製した。１７７ａ：ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１７７ａのＳＦＣ精製により、実施例１７７（５．８ｍｇ）および実施例１７８（７．６ｍｇ）を得た。分取ＳＦＣ精製方法：ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２１×２５０ｍｍ）；有機モディファイア：２０ｍＭ  ＮＨ３を含む１０％メタノール、９０％二酸化炭素；流速＝７０ｍＬ／分；温度＝４０℃；ＢＰＲ＝１００ｂａｒ；波長２２０ｎｍ；圧力＝１７６ｂａｒ；全ての試料を３ｍＬのＭｅＯＨ中で溶解させた、０．６ｍＬ／注入。相対立体化学を任意に割り当てた。
【０３８７】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１７７）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．７４，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．１５，６．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０３８８】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−１−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１７８）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．７４，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．１５，６．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８９】
実施例１７９：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１４３】
2020503291.tif 000147
白色固体としての本化合物（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３６％）を、出発材料として３−オキセタンメタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１１１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３９．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，６．３６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．６５（ｓ，１Ｆ），−１２５．４４（ｓ，１Ｆ）．
【０３９０】
実施例１８０：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化１４４】
2020503291.tif 000148
オフホワイトの固体としての本化合物（５３ｍｇ、収率７５％）を、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３６（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２７のための方法Ｂにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４２，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１０２．９３（ｓ，１Ｆ）−１２５．５７（ｄ，Ｊ＝３９．０１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３９１】
実施例１８１：（Ｒ，Ｚ）−５−（２−（３−（３−アミノ−２，５，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１４５】
2020503291.tif 000149
オフホワイトの固体としての本化合物（７３ｍｇ、収率６５％）を、（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２）（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３６（１５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で出発して実施例１２７のための方法Ｂにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．２５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３９．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１０２．９３（ｓ，１Ｆ）−１２５．５７（ｄ，Ｊ＝３９．０１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３９２】
実施例１８２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１４６】
2020503291.tif 000150
オフホワイトの固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率１００％）を、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）およびボロン酸エステル３６で出発して実施例１２７のための方法Ｂにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．１２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１０３．３１（ｓ，１Ｆ）−１２６．７８（ｄ，Ｊ＝３９．０１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３９３】
実施例１８３：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１４７】
2020503291.tif 000151
白色固体としての本化合物（４８ｍｇ、収率４４％）を、（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１８２）およびプロパルギルアルコール（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）で出発して実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０４．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．８１（ｄ，Ｊ＝３９．０１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３９４】
実施例１８４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１４８】
2020503291.tif 000152
白色固体としての本化合物（２０ｍｇ、収率３７％）を、（Ｚ）−７−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０、１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で出発して実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０３９５】
実施例１８５：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１４９】
2020503291.tif 000153
オフホワイトの固体としての本化合物（３３ｍｇ、収率８９％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１８２）およびブタ−２−イン−１−オール（ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０４．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．７３（ｄ，Ｊ＝３９．８８Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３９６】
実施例１８６：（Ｒ）−３−アミノ−５−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１５０】
2020503291.tif 000154
オフホワイトの固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率６９％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１８２）および（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０４．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．７２（ｄ，Ｊ＝３９．８８Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３９７】
実施例１８７：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１５１】
2020503291.tif 000155
白色固体としての本化合物（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２工程で収率５２％）を、出発材料として（Ｚ）−７−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン１０（１４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル２４（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５，４．７０Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１２．５７（ｓ，１Ｆ），−１２２．１５（ｓ，１Ｆ）．
【０３９８】
実施例１８８：（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化１５２】
2020503291.tif 000156
１８８ａの調製
ＤＣＭ（７９ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（国際公開第２０１４０５９１８５号パンフレットにおいて記載される方法に従って調製される）（９．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．３ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．９ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ３４０ｇ  ｕｌｔｒａカラム（０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として１８８ａを得た（１１．７ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６０３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３９９】
１８８ｂの調製
アルゴン流を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の１８８ａ（２．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物に通して１０分間バブリングした。次に、混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、７／３酢酸エチル／ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ｕｌｔｒａカラム（ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチル勾配）により精製して、白色固体として１８８ｂを得た（２．５９ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６５１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０４００】
１８８ｃの調製
１８８ｂ（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の排気／再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（２．７ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに融合し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトのフォームとして１８８ｃを得た（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６７１．４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０４０１】
実施例１８８の調製
室温のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の１８８ｃ（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣にＤＣＭを加え、再度蒸発させた。このプロセスを２回繰り返した。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体として（Ｓ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１８８）を得た（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４４９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８４（ｄｄ，Ｊ＝４８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５７（ｄｄ，Ｊ＝４８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１１０．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−２１９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４０２】
実施例１８９：（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１５３】
2020503291.tif 000157
オフホワイトの固体としての本化合物（９９ｍｇ、２工程で収率７４％）を、出発材料として１８８ｂ（８０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）（４３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８８について記載されたものと同様の方法で調製した後、ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．７１ｍＬ）を使用して脱保護した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４５９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１０９．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．３０（ｓ，１Ｆ），−２１８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｆ）．
【０４０３】
実施例１９０：（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１５４】
2020503291.tif 000158
オフホワイトの固体としての本化合物（７１ｍｇ、収率７７％）を、出発材料として（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１８９）（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−プロピノール（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ、８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１９ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４７９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−２１９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４０４】
実施例１９１：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１５５】
2020503291.tif 000159
ＴＨＦ（３．９０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９ａ、０．５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、２．０ｍＬのＴＨＦ中のｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．３７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を同じ温度で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中における０〜６０％の酢酸を使用するシリカゲルカラムで精製して、褐色の非結晶の固体として（７５ｍｇ、収率１４％）の（Ｒ，Ｚ）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１９１ａ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６９９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１５，４．５０，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，１８Ｈ）．ＤＣＭ（５ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の１９１ａ（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜１０％（２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として（５２ｍｇ、収率９８％）の実施例１９１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．４０，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０５】
実施例１９２：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化１５６】
2020503291.tif 000160
１９２ａの調製
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の（５−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２０１４０５９１８５号パンフレットにおいて記載される方法に従って調製される）（２．６９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．９４ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物をＤＣＭと希釈されたＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ３４０ｇ  ｕｌｔｒａカラム（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、白色固体として１９２ａを得た（３．５５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、収率１０９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６０３．０（Ｍ＋１）＋．
【０４０６】
１９２ｂの調製
アルゴン流を１，４−ジオキサン（３１ｍＬ）中の１９２ａ（３．６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１２ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に通して１０分間バブリングした。混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、７／３酢酸エチル／ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ｕｌｔｒａカラム（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、白色固体として１９２ｂを得た（３．５３ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６５１．２（Ｍ＋１）＋．
【０４０７】
１９２ｃの調製
１９２ｂ（１５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の排気／再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（１．３ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに融合し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色のフォームとして１９２ｃを得た（１４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６７１．３（Ｍ＋１）＋．
【０４０８】
実施例１９２の調製
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）中の１９２ｃ（１４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣にＤＣＭを加え、再度蒸発させた。このプロセスを２回繰り返した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出し、合わせた有機物を濃縮して、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１９２）を得た（８６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４４９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１２４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１３６．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），−１３６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
【０４０９】
実施例１９３：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１５７】
2020503291.tif 000161
オフホワイトの固体としての本化合物（４６０ｍｇ、２工程で収率７８％）を、出発材料として１９２ｂ（８０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１１）（４３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を使用して脱保護した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４５９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．注記：ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ  −１２５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１３６．８０−−１３６．５７（ｍ，１Ｆ），−１３６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０４１０】
実施例１９４：（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；
【化１５８】
2020503291.tif 000162
オフホワイトの固体としての本化合物（３０ｍｇ、収率３５％）を、出発材料として（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１８９、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ、９８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４９３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１１．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｆ），−１２４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−２１９．０３−−２１７．０３（ｍ，１Ｆ）．
【０４１１】
実施例１９５：（Ｓ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１５９】
2020503291.tif 000163
黄褐色固体としての本化合物（７９ｍｇ、収率９４％）を、出発材料として（Ｓ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）−６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１８９、７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４９３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１１２．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−２１９．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４１２】
実施例１９６：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１６０】
2020503291.tif 000164
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１９６ａ）の調製
溶媒１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中においてアルゴン流で５分間曝気した。フラスコに１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ、ＵＳＡ）（１．００ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ブロモジフルオロ酢酸エチル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）（１．１３ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）−ジメトキシエタン付加物（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．０９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム粉末（１．６９ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をアルゴン流で１分間曝気した。懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）飽和水溶液との間で分配した。有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥シリカ（１０ｇ）上において減圧下で濃縮し、続いて０〜１０％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、無色の油として１９６ａを得た（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１０２．６１（ｓ）．
【０４１３】
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１９６ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１９６ａ、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（４４．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を３０分間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷やし、５．０Ｎの塩酸（１．６９ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒の半分を減圧下で除去した。反応物を０℃に戻し、水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬの５Ｍ溶液）を加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、続いて０〜１５％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、無色の油として２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタノールを得た（１９６ｂ、１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＦの脱離）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１４．１３，６．３６Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１０２．１４（ｓ）．
【０４１４】
６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１９６ｃ）の調製
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１９６ｂ、１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４３μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１５５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応物にヨウ化ナトリウム（３９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次に、濁った混合物を６０℃に２時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をさらに塩水（２ｍＬ）で抽出し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、シリカ（５ｇ）上において減圧下で濃縮し、続いて０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを得た（１９６ｃ、１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＦの脱離）．
【０４１５】
（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］（１９６ｄ）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１９６ｃ、１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムｔ−ブトキシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。２０分後、さらなるカリウムｔ−ブトキシド（２０ｍｇ）を加えた。２０分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、無色の薄膜として（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを得た（１９６ｄ、１０６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０４１６】
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１９６）の調製
白色固体としての本化合物（３０ｍｇ、収率２２％）を、出発材料として（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（中間体２４、２０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１９６ｄ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４１．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１１５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４１７】
実施例１９７：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（５−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化１６１】
2020503291.tif 000165
オフホワイトの固体としての化合物１９７ａ（５．５３ｇ、収率９８％）を、（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（国際公開第２０１４０５９１８５号パンフレットにおいて記載される方法に従って調製される）（３．６３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．２０ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）で出発して化合物１９２ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５８６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０４１８】
化合物１９７ｂ、１９７ｃおよび１９７をそれぞれ１９２ｂ、１９２ｃおよび１９２について記載されたものと同様の方法で調製した。１９７ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６１２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．１９７ｃ：ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６３２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（５−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１９７）：ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４３２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５．１９Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −６４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２１．９０（ｓ，１Ｆ）．
【０４１９】
実施例１９８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例１９９：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６２】
2020503291.tif 000166
白色固体としての化合物１９８ａ（１２２ｍｇ、収率７１％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−ヘキシン−３−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１６７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物１９８ａをキラルＳＦＣにかけて、白色固体として（３１ｍｇ、収率２６％）の実施例１９８および白色固体として（３８ｍｇ、収率３１％）の実施例１９９を得た。分取ＳＦＣ精製方法：カラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−ＳＦＣ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ））；移動相（８５：１５（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＩＰＡ中の２０ｍＭアンモニア）；流速１２０ｍＬ／分；波長２２０ｎｍ；ＢＰＩ（Ｂａｒ）１００；試料濃度１０．２ｍｇ／ｍＬ；注入量０．７５ｍＬ；実行時間８分。相対立体化学を任意に割り当てた。
【０４２０】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１９８）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２１】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−４−イン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１９９）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２２】
実施例２００：（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２０１：（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２０２：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６３】
2020503291.tif 000167
ＴＨＦ（３．９０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）中の（Ｒ，Ｚ）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９ａ、０．５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、２．０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．３７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を同じ温度で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、溶出液としてヘプタン中において０〜６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムにより精製して、固体として２００ａ（２５０ｍｇ）を得た。２００ａの固体をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で溶解させ、室温で２時間撹拌した。これを濃縮し、残渣を、溶出液としてＤＣＭ中において０〜１０％の（２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）を使用する１２ｇのシリカゲルカラム上でＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、黄褐色固体として２００ｂ（２０５ｍｇ）を得た。
【０４２３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２００ｂ（２０５ｍｇ）と炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物にプロパルギルアルコール（０．１３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、溶出液としてヘプタン中において０〜１００％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／エタノール）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、黄褐色固体として２００ｃ（１７０ｍｇ）を得た。２００ｃのキラルＳＦＣにより、実施例２００（１１ｍｇ）、実施例２０１（５１ｍｇ）および実施例２０２（４１ｍｇ）を得た。分取ＳＦＣ精製条件：２−エチルピリジンカラム（５μｍ、２１×２５０ｍｍ）；有機モディファイア：ＮＨ３を含まない１０％メタノール、９０％ＣＯ２；流速＝７０ｍＬ／分；温度＝４０℃；ＢＰＲ＝１００ｂａｒ；波長、２２０ｎｍ；圧力＝１４４ｂａｒ、全ての試料を６ｍＬのＭｅＯＨ中で溶解させた、１．０ｍＬ／注入；実行時間１０分。２００および２０１について、相対立体化学を任意に割り当てた。
【０４２４】
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２００）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝４４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０４２５】
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２０１）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．
【０４２６】
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２０２）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
【０４２７】
実施例２０３：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６４】
2020503291.tif 000168
黄褐色固体としての本化合物（４８９ｍｇ、２工程で収率８４％）を、出発材料としてボロン酸エステル１９７ｂ（８０３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、化合物１１（４４８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６９７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した後、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を使用して脱保護した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４４２．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−６４．５７（ｓ，１Ｆ），−１２３．２５（ｓ，１Ｆ）．
【０４２８】
実施例２０４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６５】
2020503291.tif 000169
黄褐色固体としての本化合物（４３ｍｇ、収率４４％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１９３）（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−プロピノール（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ、９６μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４７９．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．４７（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３８．１５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ），−１３９．０５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．６７Ｈｚ）．
【０４２９】
実施例２０５：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）ピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６６】
2020503291.tif 000170
黄褐色固体としての本化合物（４３ｍｇ、収率４４％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２０３）（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−プロピノール（１０８μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４６２．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ），６．７９−６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −６５．８１（１Ｆ，ｓ），−１２２．２３（１Ｆ，ｓ）．
【０４３０】
実施例２０６：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６７】
2020503291.tif 000171
淡黄色固体としての本化合物（３１ｍｇ、収率５８％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタノール（４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０４３１】
実施例２０７：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２０８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６８】
2020503291.tif 000172
白色固体としての化合物２０７ａ（１０６ｍｇ、収率６７％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９、１４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−ペンチン−２−オール（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２０７ａのキラルＳＦＣにより、実施例２０７（３１ｍｇ、収率２６％）および実施例２０８（３８ｍｇ、収率３１％）を得た。分取Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：７５：２５（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）；流速：１３０ｇ／分；カラム／オーブン温度：周囲温度；波長２８５ｎｍ；１８．１７ｍｇ／注入；１８４ｂａｒ注入口圧力；ＢＰＲ＝１０２ｂａｒ。相対立体化学を任意に割り当てた。
【０４３２】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２０７）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｑｄ，Ｊ＝２．０５，６．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｉ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０４３３】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２０８）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０４３４】
実施例２０９：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１６９】
2020503291.tif 000173
オフホワイトの固体としての本化合物（９２ｍｇ、収率７８％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロピリジン−３−イル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２０３）（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１８μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０８のための方法Ａにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５１４．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６８，２．２５Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（３Ｈ，ｍ），６．７６−６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −６５．９８（１Ｆ，ｓ），−１２２．０８（１Ｆ，ｓ）．
【０４３５】
実施例２１０：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１７０】
2020503291.tif 000174
白色固体としての本化合物（４１ｍｇ、収率７０％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９、１４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−ピリジンメタノール（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０４３６】
実施例２１１：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フェノキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１７１】
2020503291.tif 000175
白色固体としての本化合物（５１ｍｇ、収率９０％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９、１４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびフェノール（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，，Ｊ＝８．４１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７０（３，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０４３７】
実施例２１２：（Ｒ，Ｚ）−４−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ベンゾニトリル
【化１７２】
2020503291.tif 000176
２−（４−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸ジフルオロ酢酸エチル（２１２ａ）の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の銅粉末（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．２２ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）（２．３６ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間超音波処理し、続いて２０℃で９０分間撹拌した。懸濁液に４−ヨードベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、懸濁液を４０℃に９０分間加熱した。続いて、反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、０〜１５％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製して、無色の油として２１２ａを得た（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７３−７．８０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１０４．８９（ｓ）．
【０４３８】
４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２１２ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２１２ａ、１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を３０分間撹拌した。これを０℃に冷やし、塩酸（０．８９ｍＬの５Ｍ溶液、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、続いて０〜１５％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、白色固体として４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルを得た（２１２ｂ、６５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０４３９】
４−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ベンゾニトリル（２１２ｃ）の調製
ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中の４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２１２ｂ、６５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５７９μＬ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３０μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム（１．６０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、次に得られた濁った混合物を６０℃に２時間加熱した。続いてこれをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をさらに塩水（２ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、乾燥シリカ（５ｇ）上において減圧下で濃縮し、続いて０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、無色の油として２１２ｃを得た（８８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４０】
（Ｚ）−４−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ベンゾニトリル（２１２ｄ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ベンゾニトリル（２１２ｃ、８５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムｔ−ブトキシド（３９１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。２０分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、無色の油として２１２ｄを得た（７１２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【０４４１】
（Ｒ，Ｚ）−４−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ベンゾニトリル（２１２）の調製
オフホワイトの固体としての本化合物（５０ｍｇ、収率２５％）を、出発材料として（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（２４）（３２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−４−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ベンゾニトリル（２１２ｄ）（２７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８−７．９７（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４１．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）−１１８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４４２】
実施例２１３：（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２１４：（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２１５：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１７３】
2020503291.tif 000177
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１８４）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物を、０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムに直接ロードして、７７ｍｇの２１３ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６６４．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，１８Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０４４３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２１３ａ（０．０７７ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌し、１ｍＬのＴＨＦ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．０４４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をドライアイス／アセトン浴下で撹拌し、ＬＣＭＳにより観測した。完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、溶出液としてヘプタン中において０〜１００％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製して、７０ｍｇの２１３ｂを得た。
【０４４４】
５ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＴＦＡ中の２１３ｂの溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、溶出液としてＤＣＭ中において０〜６％の（２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）を使用するシリカゲルカラムで精製して、２１３ｃ（３９ｍｇ）を得た。２１３ｃのキラルＳＦＣにより、２．８ｍｇの実施例２１３、１．０ｍｇの実施例２１４および１．０ｍｇの実施例２１５を得た。ＳＦＣ条件：カラム：ＩＡ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）；移動相：８３：１７（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）；流速：１６５ｇ／分；カラム／オーブン温度：周囲温度；波長２８０ｎｍ；ＢＰＲ＝１００ｂａｒ；実行時間１６分。２１３および２１４の相対立体化学を任意に割り当てた。
【０４４５】
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１３）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．０５，５．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，４４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０４４６】
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１４）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０４４７】
（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１５）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９６，４．５０，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｄ，２．１５Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０４４８】
実施例２１６：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２１７：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１７４】
2020503291.tif 000178
白色固体としての化合物２１６ａ（７４ｍｇ、収率６５％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−ブチニルエチルカルビノール（１１１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１２のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２１６ａをキラルＳＦＣにより分離して、白色固体として実施例２１６（２１ｍｇ、収率２８％）および白色固体として実施例２１７（２２ｍｇ、収率２９％）を得た。ＳＦＣ条件：カラムＩＡ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）；移動相：８３：１７（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）；流速：１６５ｇ／分；カラム／オーブン温度：周囲温度；波長２８０ｎｍ；ＢＰＲ＝１００ｂａｒ；実行時間１６分。２１６および２１７の相対立体化学を任意に割り当てた。
【０４４９】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｒ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１６）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔｄ，Ｊ＝１．７９，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１．７６，７．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０４５０】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−ヘキサ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１７）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１．７６，７．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０４５１】
実施例２１８：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド；および
実施例２１９：（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化１７５】
2020503291.tif 000179
実施例１１２のための方法Ｄに記載されたものと同様の方法において、（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（１５９、１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール（１０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の反応により、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を有する２種の位置異性体の混合物（７４ｍｇ、収率６５％）を得た。混合物をＳＦＣにかけて、白色固体として実施例２１８（１８ｍｇ、収率１８％）および白色固体として実施例２１９（４０ｍｇ、収率３９％）を得た。分取Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ方法：カラム：ＩＡ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：エタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）；流速：１００ｇ／分；カラム／オーブン温度：周囲温度；波長２８０ｎｍ；ＢＰＲ＝１００ｂａｒ；実行時間１６分。
【０４５２】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１８）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５３】
（Ｒ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２１９）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．７４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５４】
実施例２２０：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１７６】
2020503291.tif 000180
白色固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率３７％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、チアゾール−４−メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、４８．５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２５．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．６３（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１２４．１３（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３７．５２（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３８．６４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．８１Ｈｚ）．
【０４５５】
実施例２２１：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１７７】
2020503291.tif 000181
白色固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率３７％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、５３．６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５９（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１２４．３７（１Ｆ，ｓ），−１３７．５０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．８１Ｈｚ），−１３８．４３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０．８１Ｈｚ）．
【０４５６】
実施例２２２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１７８】
2020503291.tif 000182
無色の油としての２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２２２ａ、１．２ｇ、収率３２％）を、ブロモジフルオロ酢酸エチル（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロピリジン（Ａｎｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｔｏｗｎｓｈｉｐ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）（３．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から出発して２１２ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１０１．５５（ｓ，１Ｆ），−１０５．２６（ｓ，２Ｆ）．
【０４５７】
化合物２２２ｂ、２２２ｃおよび２２２ｄをそれぞれ２１２ｂ、２１２ｃおよび２１２ｄについて記載されたものと同様の方法で調製した。２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（２２２ｂ）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＨＦの脱離）．５−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−４−フルオロピリジン（２２２ｃ）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−５−クロロ−４−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２２２ｄ）：ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５８】
（５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｅ）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４、１．３０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−５−クロロ−４−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２２２ｄ、０．９４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン流で５分間曝気した。次に、懸濁液を急速に撹拌しながら７０℃に４５分間加熱した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンの０〜１５％勾配）により精製して、白色固体として２２２ｅを得た（６５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
実施例２２２の調製
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｅ、５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に９０分間加熱し、続いて２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて乾燥シリカ（３ｇ）上において減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）により精製した。得られた固体を、１滴の純粋なＡｃＯＨを伴う１：１  ＭｅＣＮ／水の中で溶解させた。溶液を凍結し、続いて凍結乾燥して、白色のふわふわした固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドアセタート（２２２）を得た（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４０．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ、ＮＨ２および酢酸のＯＨのピークは、観察されなかったが、３．３０ｐｐｍでの水のピークと重複した可能性がある。
【０４６０】
実施例２２３：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１７９】
2020503291.tif 000183
白色固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率３７％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（５−メチル−３−イソオキサゾール）メタノール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、５３．６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．０９（２Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２７（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３８．３１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．５５Ｈｚ），−１３９．０２（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．６７Ｈｚ）．
【０４６１】
実施例２２４：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８０】
2020503291.tif 000184
オフホワイトの固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率６０％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２４．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６０（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７２（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ），３．７８−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．３６（３Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２４（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３８．１９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ），−１３８．９９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ）．
【０４６２】
実施例２２５：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（オキサゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８１】
2020503291.tif 000185
オフホワイトの固体としての本化合物（１９ｍｇ、収率３３％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、オキサゾール−４−イル−メタノール（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、４４．４μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５０９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．３１（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３８．３９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ），−１３９．０３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ）．
【０４６３】
実施例２２６：６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−４−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１８２】
2020503291.tif 000186
３ｍＬのバイアルを（５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｅ、８５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２６ｍＬ）で充填した。バイアルを排気し、かつＮ２で再充填した。混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色油として（５−（５−（２−（５−シアノ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４７ｍｇ、収率５６％）。黄色油をアセトニトリル（０．７１ｍＬ）中で溶解させ、ピリジン塩酸塩（０．１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で５時間加熱しながら撹拌し、その時点で出発材料が消尽された。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機洗浄液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をＩＳＣＯ（ヘプタン中０〜８０％の３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ勾配）により精製して、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−４−フルオロニコチノニトリルを得た（２２６、１８ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１４（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −９６．��９（ｓ，１Ｆ），−１０９．９８（ｓ，１Ｆ），−１２４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．
【０４６４】
実施例２２７：（Ｒ，Ｚ）−５−（５−（２−（５−（アリルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８３】
2020503291.tif 000187
オフホワイトの固体としての本化合物（１２ｍｇ、収率２３％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４６８．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９８Ｈｚ），７．５９−７．７１（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０２−６．１６（３Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３１，１．６６Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．３７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２５（１Ｆ，ｂｒ．ｓ．），−１３８．４４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ），−１３９．０５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ）．
【０４６５】
実施例２２８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８４】
2020503291.tif 000188
オフホワイトの固体としての本化合物（３３ｍｇ、収率５７％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）−ピリミジン（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、Ｗａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）（５０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２０．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１２３．１９（１Ｆ，ｓ），−１３８．４０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），−１３９．０２（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ）．
【０４６６】
実施例２２９：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８５】
2020503291.tif 000189
オフホワイトの固体としての本化合物（２６ｍｇ、収率４３％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ、６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２４．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．５９−７．７４（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２６（１Ｆ，ｓ），−１３８．２６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ），−１３９．００（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２．５５Ｈｚ）．
【０４６７】
実施例２３０：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８６】
2020503291.tif 000190
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｅ、７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン一酸水和物（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に２時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて乾燥シリカ（３ｇ）上において減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）により精製した。得られた固体を１：１  ＭｅＣＮ／水（１ｍＬ）中で溶解させ、凍結し、凍結乾燥して、オフホワイトのふわふわした固体として標題の化合物を得た（２３０、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４０．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−６．３３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，３Ｈ）．
【０４６８】
実施例２３１：（Ｒ，Ｚ）−２−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロイソニコチノニトリル
【化１８７】
2020503291.tif 000191
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｅ、６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で溶解させ、ピリジン塩酸塩（５０５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で６時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をさらにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）により精製した。次に、得られた固体を１：１  ＭｅＣＮ／水（１ｍＬ）中で溶解させ、凍結し、続いて凍結乾燥して、オフホワイトのふわふわした固体として標題の化合物（２３１）を得た（１５ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９９−９．０３（ｍ，１Ｈ）８．２６−８．３０（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２９（ｍ，２Ｈ）５．７９−６．４７（ｍ，２Ｈ）３．７８−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．０７（ｍ，３Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ，３Ｈ）．
【０４６９】
実施例２３２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８８】
2020503291.tif 000192
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｅ、６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、１５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に６時間撹拌した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）により精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋を含有した画分を濃縮し、得られた固体を１：１  ＭｅＣＮ／水（１ｍＬ）中で溶解させ、凍結し、凍結乾燥して、白色のふわふわした固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た（２３２、１０ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８０−８．８６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．９６−６．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，３Ｈ）．
【０４７０】
実施例２３３：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１８９】
2020503291.tif 000193
オフホワイトの固体としての本化合物（２０ｍｇ、収率３４％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ、４９．８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２４．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），７．６０−７．７２（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２４（１Ｆ，ｂｒ  ｓ），−１３８．１９（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ），−１３８．９６（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．９４Ｈｚ）．
【０４７１】
実施例２３４：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１９０】
2020503291.tif 000194
２，４−ジクロロピリミジン−５−オール（２３４ａ）の調製
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（６．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を窒素下で１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中で懸濁させた。塩化アルミニウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１３．４ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃の浴で１５分間加熱した。得られた暗褐色混合物を氷浴中で冷却し、氷（約２０ｇ）および５Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。強力な発熱が観察された。温度を２０℃未満に下げ、メタノール（４０ｍＬ）を滴下して加えた。暗色の混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、２，４−ジクロロピリミジン−５−オールを得た（２３４ａ、１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１６５．０．
【０４７２】
５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２，４−ジクロロピリミジン（２３４ｂ）の調製
２，４−ジクロロピリミジン−５−オール（２３４ａ）（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中において窒素下で懸濁させ、氷浴で冷却した。２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エタノール（Ｇｅｌｅｓｔ、Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）（２．２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（トルエン中４０％、４．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１０分間撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。粗製材料を１：２ヘプタン：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中でトリチュレートした。固体を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、油として２３４ｂを得た（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３２３．０．
【０４７３】
２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３４ｃ）の調製
５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２，４−ジクロロピリミジン（２３４ｂ）（２．７１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（９．００ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、９．００ｍｍｏｌ）の急速撹拌溶液に滴下して加えた。添加が完了してから、溶液をさらに１０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を用いる精製により、オフホワイトの固体として２−クロロ−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た（０．４３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１７３．０．２−クロロ−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を酢酸中の臭化水素の３３重量％溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）中において窒素下で溶解させた。溶液を６０℃の浴中で５０分間加熱し、次にこれを減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で蒸発乾固させて２３４ｃを得て、これをさらに操作することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２１７．０／２１９．０．
【０４７４】
実施例２３４の調製
２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３４ｃ）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中で懸濁させ、家庭用吸引機／窒素フラッシング（３回）にかけた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃の浴中で２０分間撹拌した。スタンナン（２３９ｄ、実施例２３９の調製を参照のこと）（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（０．２ｍＬ）中で溶解させ、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を家庭用吸引機／窒素フラッシング（３回）にかけた。無色透明の溶液をパラジウム混合物に３０分間かけて滴下して加えた。反応物を１２時間撹拌した。温度を１２０℃に上昇させ、反応物をさらに１２時間撹拌した。反応物を冷却し、ヘプタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、ヘプタン層を捨てた。メタノール層を減圧下で蒸発乾固させ、粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、（Ｒ，Ｚ）−３−（ビスＢｏｃアミノ）−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た（４３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝６７３．８．
【０４７５】
（Ｒ，Ｚ）−３−（ビスＢｏｃアミノ）−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（４３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２５％（３：１酢酸エチル：エタノール）／ＤＣＭ）を使用して精製して、白色固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２３４）を得た（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５１．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，５．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．３３，４．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．
【０４７６】
実施例２３５：（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１９１】
2020503291.tif 000195
２−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）プロパン酸（Ｒ）−エチル（２３５ａ）の調製
２，４−ジクロロピリミジン−５−オール（２３４ａ）（０．７５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中において窒素下で溶解させた。トリフェニルホスフィン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および乳酸エチル（ＴＣＩ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ、ＵＳＡ）（０．５５ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（トルエン中５０重量％、２．１０ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。粗製物を１：１  ＤＣＭ：ヘプタン（７０ｍＬ）でトリチュレートし、フリット漏斗に通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、２−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）プロパン酸（Ｒ）−エチルを得た（２３５ａ、１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２６５．０．
【０４７７】
（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３５ｂ）の調製
２−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）プロパン酸（Ｒ）−エチル（２３５ａ）（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１９ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）中において窒素下で溶解させ、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素リチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分間撹拌した後、溶液を冷浴から取り出し、室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。３分間撹拌した後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて相を分離した。有機相を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で約３０ｍＬまで蒸発させた。残渣のＬＣＭＳは、２種の生成物の混合物の形成を示した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２５．８（多量）およびＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２３．８（微量）．残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ｍＬ）中で溶解させ、炭酸セシウム（１．１ｇ）で処理し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．７５ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。水（７５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を０．５Ｎの水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）に続いて塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た（２３５ｂ、０．０６３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１８７．０．
【０４７８】
（Ｒ）−２−ブロモ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３５ｃ）の調製
（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３５ｂ）（０．０６３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸中の臭化水素の３３重量％溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５．０ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）中において窒素下で溶解させた。溶液を６０℃の浴中で１時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用した精製により、２３５ｃを得た（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２１７．０／２１９．０．
【０４７９】
実施例２３５の調製
（Ｒ）−２−ブロモ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３５ｃ）（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．０５０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を合わせ、家庭用吸引機／窒素フラッシング（３回）にかけた。乾燥し脱気したジオキサン（０．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に脱気したジオキサン（０．２ｍＬ）中のスタンナン２３９ｄ（０．１３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を９０℃の浴中で３日間加熱した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。これをｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、（Ｒ）−３−（ビスＢｏｃアミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た（０．０５５ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝６８７．８．
【０４８０】
（Ｒ）−３−（ビス  Ｂｏｃアミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（０．０５５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。溶液を２０分間撹拌した後、溶液を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％エタノール／酢酸エチル）を使用して精製して、白色固体として（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｒ）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２３５）を得た（１８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４６５．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３５，５．１８，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８１】
実施例２３６：（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１９２】
2020503291.tif 000196
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（２３６ａ）の調製
乳酸エチル（ＴＣＩ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ、ＵＳＡ）（２．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中において窒素下で溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（Ｓ）−エチルをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３３．０．
【０４８２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．９０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）中において窒素下で溶解させ、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素リチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を１０分間撹拌した。これを冷浴から取り出し、室温で２時間撹拌した。溶液を氷浴中で再冷却し、水（５ｍＬ）を滴下して加えた。白色の沈殿物が形成された。混合物を５分間撹拌し、次にさらなる水（４５ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（２３６ａ）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９１．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
【０４８３】
（Ｓ）−２−クロロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３６ｂ）の調製
２，４−ジクロロピリミジン−５−オール（２３４ａ）（０．７５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中において窒素下で溶解させ、氷浴中で冷却した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（２３６ａ）（０．８６５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（トルエン中５０重量％、２．１０ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、溶液は淡黄色〜橙色であった。反応物を５分間撹拌し、続いて氷浴から取り出した。これを室温で４時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、２３６ｂを得た（０．９３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３３７．０．
【０４８４】
（Ｓ）−２−クロロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３６ｃ）の調製
（Ｓ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２，４−ジクロロピリミジン（２３６ｂ）（０．９３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中で溶解させ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用した精製により、オフホワイトの固体として２３６ｃを得た（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１８７．０．
【０４８５】
（Ｓ）−２−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３６ｄ）の調製
（Ｓ）−２−クロロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３６ｃ）（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を酢酸中の臭化水素の３３重量％溶液（５．００ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）中において窒素下で溶解させ、６０℃の浴で９０分間加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させた。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用した精製により、オフホワイトの固体として２３６ｄを得た（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３１．０／２３３．０．
【０４８６】
実施例２３６の調製
（Ｓ）−２−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン中間体（２３６ｄ）（０．０６１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ（０．０４０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）（０．０６０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を合わせ、続いて家庭用吸引機／窒素フラッシング（３回）にかけた。乾燥し脱気したジオキサン（０．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に脱気したジオキサン（０．２ｍＬ）中のスタンナン２３９ｄ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を９０℃の中で３日間加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％（３：１＝エタノール：酢酸エチル）／ＤＣＭ）を使用して精製して、（Ｒ）−３−（ビスＢｏｃアミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た（０．０３５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝６８７．８．
【０４８７】
（Ｒ）−３−（ビスＢｏｃアミノ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（０．０３５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。溶液を室温で２０分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％エタノール／酢酸エチル）を使用して精製して、白色固体として（Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（（Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２３６）を得た（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４６６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８８】
実施例２３７：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１９３】
2020503291.tif 000197
オフホワイトの固体としての本化合物（３３ｍｇ、収率５５％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（５７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で出発して実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５３９．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２３（１Ｆ，ｂｒ  ｓ），−１３８．２７（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２１．６７Ｈｚ），−１３８．９９（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ）．
【０４８９】
実施例２３８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化１９４】
2020503291.tif 000198
オフホワイトの固体としての本化合物（３１ｍｇ、収率５１％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メタノール（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）（７１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）ならびに炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５３７．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．７４（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２４（１Ｆ，ｂｒ  ｓ），−１３８．４１（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ），−１３９．０２（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２１．６８Ｈｚ）．
【０４９０】
実施例２３９：（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化１９５】
2020503291.tif 000199
２３９ａの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコを酢酸カリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５．３４ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．５７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３．１６ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）および臭化アリール２０（１０．００ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）でＮ２雰囲気下において充填した。アセトニトリル（６８．１ｍＬ）および水（２２．７ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で１．５時間、続いて６０℃で１２時間加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色油としてスチレン生成物２３９ａを得た（６．２０ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ−ｔＢｕ］＋．
【０４９１】
２３９ｂの調製
ＴＨＦ（９３ｍＬ）中のスチレン２３９ａ（６．２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の不透明な溶液に水（３１．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（９３ｍＬ）中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．１９ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）に続いて四酸化オスミウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（７．６１ｍＬの４重量％水溶液、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。不透明な溶液が透明になり、２３℃で４時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は、推定上のジオール中間体への９５％を超える変換を示した。（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを得た。２時間後、所望のアルデヒド２３９ｂが形成され、ＬＣＭＳ分析により反応を完了した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５×６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中において０〜５０％３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、オフホワイトのフォームとして生成物２３９ｂを得た（５．０３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，４．８４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１８Ｈ）．
【０４９２】
２３９ｃの調製
フルオロメチルフェニルスルホン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（３．４０ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）およびクロロリン酸ジエチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．８３ｍＬ、１９．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中においてＮ２下で溶解させた。この混合物を、乾燥氷／アセトン浴を介して−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に反応物を−７８℃で１時間撹拌した。続いて、２８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のアルデヒド２３９ｂ（３．９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を２３℃に温め、１２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析によって反応の完了を判定した。反応物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中における０〜２５％３：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ）により精製して、５：１の比で対応するモノ−ｂｏｃ脱保護生成物を有する混合物としてビニルスルホン２３９ｃを得た（３．７５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率７４％）。この混合物をそのまま用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０４９３】
２３９ｄの調製
ビニルスルホン２３９ｃ（２．３５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉式のバイアル中で合わせ、排気し、かつＮ２で再充填した。Ａｒで１０分間曝気された１，４−ジオキサン（７．１７ｍＬ）を加えた後、トリブチルスタンナン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．９３ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を８０℃に１２時間加熱した（８０℃で透明な溶液）。ＬＣＭＳは所望の生成物への不完全な変換を示し（［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋＝７０６および［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ−ｔブチル］＋６５０が観察された）、さらに２当量の水素化トリブチルスズ（１．９３ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を８０℃で１２時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ２上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中における０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、無色の油として所望のビニルスタンナン２３９ｄを得た（０．５４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率１９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６５０．４［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ−ｔＢｕ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，１８Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．０１−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，９Ｈ）．
【０４９４】
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド（２３９）の調製
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（７．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（１０ｍｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をバイアル中で合わせ、続いてこれをセプタムでキャップし、排気し、かつＮ２で再充填した（３回）。１，４−ジオキサン（１．０９ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌し、その時点でヒューニッヒ塩基（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてスタンナン２３９ｄ（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をそれぞれそのままおよびジオキサン（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ２上に吸着させ、続いてヘプタン中において３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの０〜５０％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてチアジアジン２３９ｅを得た（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．チアジアジン２３９ｅ（０．０１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中に速やかに溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（３μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）中における（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の５〜９５％の勾配）により精製した。合わせた画分を濃縮し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）およびＤＣＭ（２回）で抽出し、回収した有機画分を真空中で濃縮して、白色固体として実施例２３９を得た（２．２ｍｇ、４．９１μｍｏｌ、収率３１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１１３．６０（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４９５】
実施例２４０：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化１９６】
2020503291.tif 000200
白色固体としての本化合物（２７ｍｇ、収率２７％）を、（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン２（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル２４（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で出発して実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８−８．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．２７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１１．９３（ｓ，１Ｆ），−１２２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１２６．３３（ｓ，１Ｆ）．
【０４９６】
実施例２４１：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシ−２−ピラジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化１９７】
2020503291.tif 000201
白色固体としての本化合物（３５ｍｇ、収率３４％）を、（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン１４（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２４（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で出発して実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１２．１６（ｓ，１Ｆ），−１２４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４９７】
実施例２４２：（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化１９８】
2020503291.tif 000202
白色固体としての本化合物（２３ｍｇ、収率１９％）を、（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン９（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２４（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で出発して実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６−９．０８（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１４（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −６０．７７（ｓ，３Ｆ），−１１０．７６（ｓ，１Ｆ），−１１３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０４９８】
実施例２４３：２−（（５−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−イル）オキシ）酢酸（Ｒ，Ｚ）−エチル
【化１９９】
2020503291.tif 000203
オフホワイトの固体としての本化合物（１５ｍｇ、収率２６％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、グリコール酸エチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）ならびに炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５１４．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．５９，７．２４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．５４−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．１２−１．２７（３Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −７３．９８（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７７．７３Ｈｚ），−１３７．５３（２Ｆ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１８８．１３，２１．６７Ｈｚ）．
【０４９９】
実施例２４４：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化２００】
2020503291.tif 000204
オフホワイトの固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率３６％）を、ボロン酸エステル２４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５）（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４６１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０−９．１５（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０５００】
実施例２４５：６−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−５−メチル−３−ピリジンカルボニトリル
【化２０１】
2020503291.tif 000205
オフホワイトの固体としての本化合物（４１ｍｇ、収率４８％）を、ボロン酸エステル２４（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル（７）（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１１のための方法Ｃにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３８．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０５０１】
実施例２４６：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２０２】
2020503291.tif 000206
オフホワイトの固体としての本化合物（３９ｍｇ、収率６４％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ、６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２３．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５１（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．７２（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２５（１Ｆ，ｓ），−１３８．２４−−１３８．３０（１Ｆ，ｓ），−１３８．９５−−１３９．０１（１Ｆ，ｓ）．
【０５０２】
実施例２４７：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２０３】
2020503291.tif 000207
（５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１．２３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物をＡｒでパージし、続いてジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、暗色の油として２４７ａを得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋、３９８［Ｍ＋Ｈ］＋および４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０３】
オフホワイトの固体としての実施例２４７（５４８ｍｇ、収率４２％）を、出発材料として（Ｚ）−５−ブロモ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（４、１．３４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル（２４７ａ、１．３６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．０／４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．１７（ｍ，１Ｈ）５．９３−６．３８（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０５０４】
実施例２４８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２０４】
2020503291.tif 000208
Ａｒでパージされた（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ、０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．３４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物にシクロプロピルアセチレン（０．１０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色個体として２４８ａを得た（０．１３ｇ、収率８４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０５】
２４８ａ（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として実施例２４８を得た（６６ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０５０６】
実施例２４９：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２０５】
2020503291.tif 000209
オフホワイトの固体としての本化合物（２２ｍｇ、収率３８％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１５８ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で使用して、実施例１５８のための方法Ｄにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝５２２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２３．２０（１Ｆ，ｓ），−１３８．３２−−１３８．３７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ）），−１３８．９５−−１３９．０１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）．
【０５０７】
実施例２５０：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化２０６】
2020503291.tif 000210
白色固体としての本化合物（３８ｍｇ、収率１９％）を、７−ブロモピリド［３，４−ｂ］ピラジン（Ｊ＆Ｗ  Ｐａｒｍｌａｂ，ＬＬＣ、Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（１３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で出発して実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１２３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１１１．９０（ｓ，１Ｆ）．
【０５０８】
実施例２５１：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−（シクロプロピルエチニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２０７】
2020503291.tif 000211
黄色固体としての本化合物（４５ｍｇ、収率５９％）を、出発材料として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２４７、７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２４８について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．１４（ｍ，１Ｈ）５．９８−６．１４（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．８６（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．５５−１．６９（ｍ，４Ｈ）０．９０−１．００（ｍ，２Ｈ）０．７７−０．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０５０９】
実施例２５２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２０８】
2020503291.tif 000212
（５−（５−（２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ、０．１６８ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ブタ−２−イン−１，４−ジオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０４４ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１２５ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間加熱した。さらなるブタ−２−イン−１，４−ジオール（０．０４４ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、反応を８時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として２５２ａを得た（１１５ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝７０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１０】
２５２ａ（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。これを飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として実施例２５２を得た（１２ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．４２，６．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．０２−−１１０．９３（ｍ，１Ｆ），−１２５．４８−−１２３．９１（ｍ，１Ｆ）．
【０５１１】
実施例２５３：２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
【化２０９】
2020503291.tif 000213
白色固体としての本化合物（４２ｍｇ、収率４４％）を、２−ブロモチアゾール−５−カルボニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（１８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で出発して実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１１５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）−１１０．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０５１２】
実施例２５４：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−フルオロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２１０】
2020503291.tif 000214
（５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ａ、６６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物にＤＡＳＴ（０．０４９ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として２５４ａを得た（５６ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝７１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１３】
２５４ａ（５６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）ならびに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）／ヘプタン）により精製して、所望の２５４と不純物の混合物であった材料を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により再度精製して、白色固体として実施例２５４を得た（２３ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．９１−６．２０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１１．９８（ｓ，１Ｆ），−１２５．４３−−１２４．０５（ｍ，１Ｆ），−２１６．０５−−２１５．２７（ｍ，１Ｆ）．
【０５１４】
実施例２５５：（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化２１１】
2020503291.tif 000215
白色固体としての本化合物（１９ｍｇ、収率４１％）を、６−ヨード−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で出発して実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１３．３３（ｓ，１Ｆ），−１２３．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０５１５】
実施例２５６：５−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−２−チオフェンカルボニトリル
【化２１２】
2020503291.tif 000216
白色固体としての本化合物（４３ｍｇ、収率５５％）を、出発材料として５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（０．０４９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．００−６．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．３７（ｓ，１Ｆ），−１１３．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０５１６】
実施例２５７：（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化２１３】
2020503291.tif 000217
２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２５７ａ）の調製
２９ｍＬのＴＨＦ中の６−ブロモピリジン−３−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２８．７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、クロロ（メトキシ）メタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２．５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を徐々に２３℃に温め、１５時間撹拌した。これを２５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、１００ｍＬの水で希釈した。次に、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮後のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中における３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの０〜３０％の勾配）により、淡黄色油として２５７ａを得た（４．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１８．０／２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１７】
２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−オール（２５７ｂ）の調製
熱電対および磁気撹拌子を装着し、排気し、かつＮ２で再充填された三口フラスコにジイソプロピルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．７４ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）に続いて１０ｍＬのＴＨＦを加えた。混合物をドライアイスアセトン浴で−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３．１５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、５．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間かけてゆっくりと０℃に温め、続いて−７０℃に再冷却した。２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２５７ａ、１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、混合物の内部温度が−６５℃を超えないような速度で冷えたＬＤＡ混合物に加えた。添加が完了してから、反応物を−７０℃でさらに１時間撹拌し、続いて混合物の内部温度が−６５℃を超えないようにしながら、１５ｍＬのＴＨＦ中のホウ酸トリイソプロピル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．１６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をさらに３時間続け、その時点で混合物を−１５℃に温め、過酸化水素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．０３ｍＬの３０重量％溶液、９．１７ｍｍｏｌ）を反応物に慎重に加え、混合物をゆっくりと２３℃に温めた。１．５時間撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、有機層を過酸化物（なし）について試験し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。水層をチオ硫酸ナトリウムで十分にクエンチした後、捨てた。アルコール２５７ｂを濃縮し（１．０７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率７５％）、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．０／２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１８】
６−ブロモ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（２５７ｄ）の調製
２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−オール２５７ｂ（０．４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４．０Ｍ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５．１３ｍＬ、２０．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、反応物を任意の過剰な塩と濾別し、濃縮した。得られたジオール２５７ｃは、ＬＣＭＳ分析では９０％を超える純度であり、そのまま次の反応に取り入れた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０．０／１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１９】
３．１ｍＬのＤＭＦ中の炭酸セシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−３，４−ジオール（２５７ｃ、０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにクロロヨードメタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（５７μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（２５７ｄ、４１ｍｇ、２工程で収率３９％）をさらに精製することなく次にクロスカップリング工程に取り入れた。
【０５２０】
（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド（２５７）の調製
標題の化合物（０．００７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２工程で収率９％）を、クロスカップリング工程のための出発材料としてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０２７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０３３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン２５７ｄ（０．０４５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０８９ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（０．１３８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。得られた混合物を、速やかにトリフルオロ酢酸（０．１９０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を使用する脱保護条件にかけて、白色固体として標題の化合物２５７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．１４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４８−３．０２（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．８７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１３．０１（ｓ，１Ｆ），−１２２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．
【０５２１】
実施例２５８：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（方法Ｅ）
【化２１４】
2020503291.tif 000218
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中のボロン酸エステル２１（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６、１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージし、次にバイアルを密閉し、９０℃に６０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色固体として２５８ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．褐色固体をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で溶解させた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、褐色の非結晶の固体として実施例２５８を得た（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５７，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，０．５Ｈ），７．０５（ｓ，０．５Ｈ），６．１１（ｂｒ．，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −５７．１０（ｓ，３Ｆ），−１１１．４８（ｓ，１Ｆ），−１２３．１６（ｓ，１Ｆ）．
【０５２２】
実施例２５９：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（３−イソキノリニル）エテニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−ジオキシド
【化２１５】
2020503291.tif 000219
白色固体としての本化合物（１３ｍｇ、収率１６％）を、３−ブロモイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（１４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で出発して実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１１３．００（ｓ，１Ｆ），−１２３．４７（ｓ，１Ｆ）．
【０５２３】
実施例２６０：（５Ｒ）−５−（５−（（Ｚ）−２−（６−クロロ−３−イソキノリニル）−２−フルオロエテニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−アミン１，１−オキシド
【化２１６】
2020503291.tif 000220
本化合物（１１ｍｇ、全体的な収率１３％）を、クロスカップリング工程のための出発材料としてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０２７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０３３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロイソキノリン（Ｏｘｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）（０．０６３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０９１ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（０．１４０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。得られた混合物を、速やかにトリフルオロ酢酸（０．２１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を使用する脱保護条件にかけて、白色固体として標題の化合物２６０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１１２．６３（ｓ，１Ｆ），−１２３．７６（ｓ，１Ｆ）．
【０５２４】
実施例２６１：６−（（Ｚ）−２−（４−（（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−４ａ−イル）−３−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化２１７】
2020503291.tif 000221
２６１ａの調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−４ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシド（国際公開第２０１４０５９１８５号パンフレット）（２８３ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２０μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン無水物（３７９μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭと希釈されたＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、白色固体として２６１ａを得た（３３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６１３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５２５】
２６１ｂの調製
アルゴン流を１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）中の２６１ａ（３３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に通して１０分間バブリングした。混合物を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、溶出液としてヘプタン中において０〜３５％の酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製して、白色固体として２６１ｂを得た（２２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６６１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５２６】
実施例２６１の調製
２６１ｂ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（５２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の排気／再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（１．３ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色フォームとして２６１ｃを得た（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝６８１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）中の２６１ｃ（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣にＤＣＭを加え、再度蒸発させた。このプロセスを２回繰り返した。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体として６−（（Ｚ）−２−（４−（（４ａＳ，７ａＳ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−４ａ−イル）−３−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（２６１）を得た（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：＝４５９．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．７６Ｈｚ），７．６８−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ），７．１１−７．２４（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ），４．３６−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．１５Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１０８．９２（１Ｆ，ｓ），−１２４．９２（１Ｆ，ｂｒ  ｓ）．
【０５２７】
実施例２６２：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化２１８】
2020503291.tif 000222
白色固体としての本化合物（４２ｍｇ、収率３１％）を、出発材料として（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２、８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．７，８．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０５２８】
実施例２６３：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化２１９】
2020503291.tif 000223
白色固体としての本化合物（４０ｍｇ、収率１６％）を、出発材料として（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メトキシピラジン（１４、１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０５２９】
実施例２６４：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化２２０】
2020503291.tif 000224
白色固体としての本化合物（５０ｍｇ、収率１７％）を、出発材料として（Ｚ）−３−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９）（２０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０８．４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０５３０】
実施例２６５：（Ｒ，Ｚ）−５−アミノ−３−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化２２１】
2020503291.tif 000225
白色固体としての本化合物（３３ｍｇ、収率１２％）を、出発材料として（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５）（１８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７４．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３１】
実施例２６６：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２２２】
2020503291.tif 000226
ジオキサン／水＝２：１（３ｍＬ）中の（Ｚ）−２−シクロプロピル−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（１３）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４）２８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に２時間加熱した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を真空中で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色の非結晶の固体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６６４．１（Ｍ＋Ｈ）．２ｍＬのジオキサン中の褐色の非結晶固体および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに続いて２ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（２〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイトの結晶性固体として（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを得た（実施例２６６、９９ｍｇ、収率６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３４．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４０．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ．，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１１．６７（ｓ，１Ｆ），−１２．３１（ｓ，１Ｆ）．
【０５３２】
実施例２６７：２−（（Ｚ）−２−（３−（（５Ｒ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロエテニル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
【化２２３】
2020503291.tif 000227
本化合物（０．０１２ｇ、全体的な収率１７％）を、クロスカップリング工程のための出発材料としてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０２６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０３１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボニトリル（Ｏｘｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）（０．０４７ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．０８６ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびスタンナン２３９ｄ（０．１３３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３９について記載されたものと同様の方法で調製した。得られた混合物を、速やかにトリフルオロ酢酸（０．１３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用する脱保護条件にかけて、白色固体として標題の化合物２６７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −１１６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１１０．２５（ｓ，１Ｆ）．
【０５３３】
実施例２６８：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル
【化２２４】
2020503291.tif 000228
白色固体としての本化合物（５０ｍｇ、収率１７％）を、出発材料として（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（８）（１７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１１．９４（ｓ，１Ｆ），−１１５．９８（ｓ，１Ｆ）．
【０５３４】
実施例２６９：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル
【化２２５】
2020503291.tif 000229
白色固体としての本化合物（３０ｍｇ、収率１０％）を、出発材料として（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（８）（２０７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル２１（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１０．４８（ｓ，１Ｆ），−１１４．３７（ｓ，１Ｆ）．
【０５３５】
実施例２７０：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２２６】
2020503291.tif 000230
白色固体としての本化合物（３２ｍｇ、収率１１％）を、出発材料として（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２、２０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル２６（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２１．０３（ｓ，１Ｆ），−１２５．７５（ｓ，１Ｆ），−１３８．１８（ｄ，１Ｆ），−１３８．９９（ｄ，１Ｆ）．
【０５３６】
実施例２７１〜２７６も実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。
【０５３７】
実施例２７１：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２２７】
2020503291.tif 000231
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２３．２１（ｓ，１Ｆ），−１３８．４３（ｄ，１Ｆ），−１３９．０２（ｄ，１Ｆ）．
【０５３８】
実施例２７２：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（５−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２，３−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２２８】
2020503291.tif 000232
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −６０．７７（ｓ，３Ｆ），−１１１．７４（ｓ，１Ｆ），−１３６．９８（ｄ，１Ｆ），−１３８．７４（ｄ，１Ｆ）．
【０５３９】
実施例２７３：（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−２−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド
【化２２９】
2020503291.tif 000233
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −６０．８４（ｓ，３Ｆ），−１１２．５０（ｓ，１Ｆ），−１３７．１６（ｄ，１Ｆ），−１３８．７７（ｄ，１Ｆ）．
【０５４０】
実施例２７４：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化２３０】
2020503291.tif 000234
白色固体としての本化合物（４５ｍｇ、収率１８％）を、出発材料として（Ｚ）−５−メチル−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（７）（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル３０（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５８のための方法Ｅにおいて記載されたものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｑ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１１．０５（ｓ，１Ｆ），−１１４．０７（ｓ，１Ｆ）．
【０５４１】
実施例２７５：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化２３１】
2020503291.tif 000235
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１２．１９（ｓ，１Ｆ），−１３７．４（ｄ，１Ｆ），−１３８．８５（ｄ，１Ｆ）．
【０５４２】
実施例２７６：（Ｒ，Ｚ）−６−（２−（３−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル
【化２３２】
2020503291.tif 000236
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１２．５７（ｄ，１Ｆ），−１３６．６７（ｄ，１Ｆ），−１３８．６６（ｓ，１Ｆ）．
【０５４３】
実施例２７７：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド；および
実施例２７８：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド
【化２３３】
2020503291.tif 000237
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のフルオロメチルフェニルスルホン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｌｇｉｎ、ＳＣ、ＵＳＡ、７３２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびクロロリン酸ジエチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６１ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．０４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９．０４ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。２０ｍＬのＴＨＦ中の（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｂ、９３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷浴を取り外し、反応物を５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜８％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｅ／Ｚ比＞１０：１で（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−フルオロ−２−（フェニルスルホニル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８，８−ジオキシド−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２７７ａ、１．１７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）：５９９．０（Ｍ＋１）＋．
【０５４４】
１２ｍＬの平底バイアルを（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（３ｍｇ、２．６７μｍｏｌ）、２７７ａ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（＋／−）−１−テトラヒドロ−２−フロ酸（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で充填した。ジクロロエタン（１．０ｍＬ）を加え、Ａｒ流を溶媒に５分間通した。バイアルを密閉し、淡黄色溶液を青色ＬＥＤランプ（Ｋｅｓｓｉｌ  Ｈ１５０、１．５Ａ、３４Ｗ）上に置いた。１４時間後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０〜２５％）を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、白色フォームとしてＢｏｃ−中間体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．白色フォームをＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）により室温で処理した。２０分後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３ｍＬ）および塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１０％）／ヘプタン（１０〜５０％）を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、実施例２７７および実施例２７８を得た。
【０５４５】
白色フォームとしての（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（２７７）（２１ｍｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）：４２９．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，４．６，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８７−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−２．２５（ｍ，７Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１１３．４２（１Ｆ），−１１７．９８（１Ｆ），−２２７．８３（１Ｆ）．
【０５４６】
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ビニル）フェニル）−１−（フルオロメチル）−４−メチル−８−チア−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン８，８−ジオキシド（２７８）（１４ｍｇ、収率１８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）：４２９．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２８（ｍ，７Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１１３．９７（１Ｆ），−１１８．８１−−１１９．４７（１Ｆ），−２２８．０４（１Ｆ）．
【０５４７】
実施例２７９：（Ｒ，Ｅ）−５−アミノ−３−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド
【化２３４】
2020503291.tif 000238
密閉したガラスチューブにおける１．５ｍＬのジオキサンおよび０．５ｍＬの水中の（Ｒ）−５−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド（２９ａ、１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１３６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中において１３０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ケーキを５ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、オフホワイトの固体として実施例２７９を得た（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。
【０５４８】
生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。特に、表２は、生物活性のデータを含有する。表２に提示されるデータは、ＢＡＣＥ１酵素アッセイ、ＢＡＣＥ１細胞アッセイ、ＢＡＣＥ２酵素アッセイおよびＣａｔＤアッセイにおいて得られる具体例についてのＩＣ５０（μＭ）を提供する。
【０５４９】
【表３】
2020503291.tif 000239
【０５５０】
【表４】
2020503291.tif 000240
【０５５１】
【表５】
2020503291.tif 000241
【０５５２】
【表６】
2020503291.tif 000242
【０５５３】
【表７】
2020503291.tif 000243
【０５５４】
【表８】
2020503291.tif 000244
【０５５５】
表２において提示される結果は、下記のインビトロアッセイにより生成された。これらのアッセイを使用して、本明細書で記載される化合物のいずれかを試験して、ＢＡＣＥ活性を調節し、かつＡβ前駆体タンパク質の切断を制御して、それによりＡβタンパク質の産生を減少させるか、または阻害する化合物の能力を評価しかつ特徴付け得る。
【０５５６】
インビトロでの酵素的ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ
Ｃ末端に６−Ｈｉｓタグを有するヒト組換え体ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の両方に関するｃＤＮＡを一過性タンパク質発現ベクターにクローン化し、続いて哺乳動物細胞株にトランスフェクトした。これらの組換え体タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてさらに精製した。これらの選別で使用されるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．５、最終濃度８％のＤＭＳＯ、１００μＭゲナポール（その臨界ミセル濃度未満の非イオン性界面活性剤である）であった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において試験化合物と１時間プレインキュベートされたβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１に関して０．０２ｎＭ、ＢＡＣＥ２に関して０．６４ｎＭ）をそれに加えた。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。このアッセイに用いられる特定のＦＲＥＴ基質は、Ａｍｇｅｎの社内で作製された。市販のＦＲＥＴ基質、例えばＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって販売されるＢＡＣＥ１ＦＲＥＴアッセイキット（カタログ番号Ｐ２９８５）と共に提供されるＦＲＥＴ基質を当業者の技量の範囲内で適切に変更して本アッセイに使用し得る。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（励起４８８ｎｍおよび発光５９０ｎｍ）。
【０５５７】
実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素データが表２に提供される。
【０５５８】
インビトロのＢＡＣＥ１細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイにより、試験化合物で処理されたアミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地におけるＡβ４０の阻害または減少を測定する。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を４５Ｋ細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ／ＢｉｏＣｏａｔ  ３５４６６３）に蒔いた。次に、試験化合物を、開始濃度が６２．５μＭである２２段階の用量反応濃度で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞に対する試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった。１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ中において、３７℃および５％ＣＯ２で細胞を一晩培養した。試験化合物との２４時間のインキュベーション後、馴化培地を回収し、ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光法）を用いてＡβ４０レベルを測定した。化合物のＩＣ５０を、試験化合物の濃度の関数として対照のパーセントまたはＡβ４０の阻害パーセントから算出した。
【０５５９】
Ａβ４０を検出するＨＴＲＦを３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６５８）において実施した。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用された抗体ペアは、ＣｏｎｆＡｂ４０抗体（Ａｍｇｅｎ内製）およびビオチン化６Ｅ１０（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ）であった。ＣｏｎｆＡｂ４０に代えて、市販の抗体であるＡｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ  ０２１３９−１５１７からの抗βアミロイド１−４０抗体［ＢＤＩ３５０］（製品コード：ａｂ２００６８）を本アッセイで使用し得る。濃度は、ＨＴＲＦ緩衝液（１Ｍヘペス  ｐＨ７．５、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）中において、０．３５μｇ／ｍＬのＣｏｎｆＡｂ４０抗体および１．３３μｇ／ｍＬの６Ｅ１０ビオチン化抗体ならびに４．５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であった。
【０５６０】
馴化培地を上記抗体およびストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲートと２３℃で３０〜６０分間インキュベートした。最終的な読み取りは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで実施した。
【０５６１】
実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥの細胞ベースのデータが表２に提供される。
【０５６２】
インビトロでの酵素的カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴアッセイ
組換え体ＣａｔＤは、ＣＨＯ細胞で発現された。ＣａｔＤのためのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍのクエン酸塩ｐＨ３．５、最終濃度１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭのＣＨＡＰＳであった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において阻害剤と１時間プレインキュベートされたＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）をそれに加える。様々なＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤに関して２０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＣａｔＤ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。ＣａｔＤ基質のペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１３（２）：３７９−３８４（１９９７）の表１の配列番号１に基づいた。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（ＣａｔＤ励起５００ｎｍおよび発光５８０ｎｍ）。
【０５６３】
あるいは、ＣａｔＤアッセイは、Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２５（６）：１１３７−１１４３（１９９９）に記載される手順に従って実施し得る。加えて、ＣａｔＤおよびカテプシンＥアッセイは、国際特許出願国際公開第２０１１０６９９３４号パンフレットに記載されている。
【０５６４】
実施例の各々についてのインビトロでのＣａｔＤ  ＦＲＥＴアッセイデータは、表２に提供され、上記の１つ目の手順で実施された。高マイクロモル濃度のＣａｔＤのデータ（ＣａｔＤに対して非常に低活性または不活性）によって示されるとおり、本明細書で開示される化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力がほとんど乃至全くないという予期しない特性を有する。したがって、この驚くべき選択性プロファイルにより、本明細書で提供される化合物は、網膜萎縮症ならびに眼および網膜色素上皮の異常発生の任意のリスクがＣａｔＤの正常な機能および活性に関連するため、そのリスクを最小化、低減化または完全に排除すると考えられる。
【０５６５】
β−セクレターゼのインビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物投与後にインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害を検査し得る。本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、脳内だけでなく脳脊髄液（ＣＳＦ）中におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。本実験で使用される動物は、野生型動物、トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９９−１０２（１９９６）において記載されるとおりに作製および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物は、試験化合物の存在下におけるＡβペプチド産生のインビボ阻害を分析するのに有用である。
【０５６６】
一般に、２ヶ月齢〜１８ヶ月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に対し、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の好適なビヒクルなどのビヒクル中に製剤化された試験化合物を投与する。化合物の投与から１時間〜２４時間後に動物を殺処理し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿をＡβレベルおよび試験化合物の濃度の分析のために取り出す（Ｄｏｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７６（１）：１７３−１８１（２００１））。０時点より、標準的な従来の製剤、例えば２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０中の最大で１００ｍｇ／ｋｇの阻害性試験化合物を強制経口投与または静脈内注射などの他の送達手段によって動物に投与する。別の群の動物は、試験化合物を含有しない２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０のみを受容し、ビヒクル対照群としての役割を果たす。試験期間の最後に動物を殺処理し、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳を１０倍体積の５０ｍＭのＮａＣｌ中０．２％のジエチルアミン（ＤＥＡ）（ｗ／ｖ）（Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３（２）：９０２−９０８（２００５））または１０倍体積のトリス−緩衝生理食塩水（約７．６のｐＨ）中の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００のいずれかにおいてホモジナイズする。ホモジネートを３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。次に、ＣＳＦまたは脳上清をＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによりＡβの存在について分析する。例えば、ラットＡβ４０は、捕捉抗体としてのビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）および検出抗体としてのＦａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な内製の抗体）を使用して測定される。例えば、２００ｇの雄スプラーグドーリーラットへの２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐＨ２．２）中の３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物の投与から４時間後、Ａβペプチドレベルは、ビヒクル処理、すなわち対照マウスで測定されたレベルと比較する場合、脳脊髄液および脳においてそれぞれＸ％およびＹ％の減少と測定される。あるいは、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２０８５０−３１７３から市販されているＶ−ＰＬＥＸ  ａｂｅｔａ４０ペプチド（４Ｇ８）キット（カタログ番号Ｋ１５０ＳＪＥ−１）と共に販売される抗体を本アッセイに使用し得る。
【０５６７】
本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物のｋｇ体重当たりのｍｇ化合物）の投与濃度のいずれかでマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。
【０５６８】
表３に提示される結果は、上記のインビボでのプロトコルにおいて本明細書で記載される特定の化合物を使用して得られた。
【０５６９】
【表９】
2020503291.tif 000245
【０５７０】
使用方法
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドの脳沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因にとって重大な意味を有する。Ａβペプチドの生成は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに開始される。Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒらは、対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの蓄積が最初は軽度の認知機能障害として明らかになり、最終的にＡＤにつながる症状の進行における推定上の役割を再確認している。Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９−９５６（２０１０）。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）およびγ−セクレターゼを含む、例えばアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成されるＡβペプチドは、ＡＤの病因において原因となる役割を果たしている可能性がある（Ｔａｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２０（４）：５４５−５５５（２００５）；Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ４４（１）：１８１−１９３（２００４））。Ａβの毒性の詳細な機構は、不明であるが、Ａβのオリゴマー形態がシナプス構造およびシナプス機能を変えることによって認知の低下に寄与している可能性がある（Ｐａｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３（７）：８１２−８１８（２０１０）；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９２（１）：１０６−１１３（２００８）；Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８））。変異体ＡＰＰを過剰発現し、かつ高レベルのＡβを生成するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラークの沈着、シナプス欠損、学習および記憶障害ならびに他の行動異常を示す（Ｇａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３−５２７（１９９５）；Ｇｏｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ９（７）：６６４−６８３（２００４）；Ｈｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ（９６）：３２２８−３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９−１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇ  Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８−４４１，２０１０）。
【０５７１】
長年にわたり、ＢＡＣＥ１は、ＡＤを予防または治療するための薬剤を設計するための主要な標的であった。Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９−３２９（２０１４）。いくつかの製薬企業は、現在、ヒト臨床試験においてＢＡＣＥ１阻害剤を追求している。同文献の要約書。
【０５７２】
例えば、ＢＡＣＥ１の低分子阻害剤であるＭＫ−８９３１は、第Ｉ相臨床試験に入った最初の分子であった。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）４頁。ＭＫ−８９３１は、直ちに顕著な副作用がなく優れた安全性プロファイルを有することが示された。同文献。Ｍｅｒｃｋは、ＭＫ−８９３１が持続的かつ用量依存的にＣＳＦのＡβペプチド濃度を有意に低減したことを示すことにより、ＭＫ−８９３１が脳に入り、β−セクレターゼを遮断することを示すことができた。Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９−３２９（２０１４）３２３頁。ＭＫ−８９３１は、現在、健忘性の軽度の認知機能障害（前駆ＡＤ）を有するＡＤ患者の治療のための化合物の効力および安全性を評価するために第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において評価されている。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）４頁。
【０５７３】
さらに、Ｅｉｓａｉによって同定されたＢＡＣＥ阻害剤であるＥ２６０９は、非ヒト霊長類のＣＳＦおよび血漿中のＡβペプチドレベルにおいて有意な低減を示した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）７頁。Ｅ２６０９は、第Ｉ相臨床試験において、最大２００ｍｇの用量を繰り返した後に臨床上有意な安全性への懸念を示さなかった。同文献。１４日の投与後、ＣＳＦ中のＡβペプチドレベルの低減は、ベースラインと比較して統計的に有意であった（４６．２％（２５ｍｇ）、６１．９％（５０ｍｇ）、７３．８％（１００ｍｇ）、７９．９％（２００ｍｇ））。同文献。２０１４年１１月、Ｅｉｓａｉは、ＡＤまたは前駆ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）および陽性のアミロイドＰＥＴ−スキャンを有する患者における第ＩＩ相用量設定試験をＢｉｏｇｅｎと共同で実施することを表明した。
【０５７４】
加えて、企業は、無症候性の患者を標的とする療法も開発している。日本の塩野義製薬株式会社によって最初に開発され、後にＪａｎｓｓｅｎと共同で開発されたＪＮＪ−５４８６１９１１は、血液脳関門を通過し、かつＡβペプチドの濃度を用量依存的に低減する能力を実証した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）５−７頁。例えば、１日１回の９５ｍｇの経口用量により、ＣＳＦにおいて最大９５％のＡβペプチドの減少を達成した。同文献。２０１５年１０月、Ｊａｎｓｓｅｎおよび塩野義製薬は、アルツハイマー型認知症を発症するリスクのある無症候性の対象を標的とする第ＩＩ／ＩＩＩ相試験に着手した。同文献。
【０５７５】
同様に、ＡｍｇｅｎおよびＮｏｖａｒｔｉｓは、２０１５年末にＮｏｖａｒｔｉｓのＢＡＣＥ阻害剤ＣＮＰ５２０を共同開発するための提携を発表した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）８頁。この研究は、とりわけ、ＣＮＰ５２０が「参加者の年齢および遺伝子型に基づいて臨床症状を発症するリスクのある参加者のアルツハイマー病（ＡＤ）と関連する臨床症状の発症および進行を遅延させることができる」ことを示すことを目指している。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２５６５５１１（最終アクセス日２０１６年１０月２３日）。
【０５７６】
本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される具体例に関する表２において示されるとおりにβ−セクレターゼ酵素の活性を調節し、かつ特異的に阻害して、それによりＡβペプチドの生成を低減することが示された。したがって、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＡＤを含むが、これに限定されないβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用である。本明細書で提供される化合物は、β−セクレターゼ酵素の活性を調節し、それにより脳脊髄液および脳の両方におけるＡβペプチドの生成を制御し、かつＡβペプチドの形成および沈着を低減して、脳におけるＡβプラークの減少をもたらす能力を有する。
【０５７７】
より具体的には、本明細書で開示される化合物のための以下の使用が提供される。
【０５７８】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドレベルを低減するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０５７９】
対象におけるＡＤ、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、軽度、中等度および重度のＡＤを含むが、これらに限定されない、ＡＤの様々な段階および程度を治療するのに有用である。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、発症前ＡＤ、ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）およびＡＤに起因する認知症を治療するのに有用である。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、前駆対象を治療するために使用され得る。
【０５８０】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型ＡＤまたはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０５８１】
対象の脳におけるプラークの形成を低減するのに使用するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０５８２】
前述したとおり、ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、その全ての立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物、または前述のもののいずれかの非結晶形態および結晶形態（多形）を含むものと理解されるべきである。したがって、本開示において提供される方法および使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法および使用も包含するものと理解されるべきである。
【０５８３】
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌおよびネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。
【０５８４】
用量、処方および投与経路
投与される化合物の量ならびに本明細書で開示される化合物および／または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在性疾患の治療のための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、またはいくつかの実施形態では約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに他の実施形態では約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。さらに他の実施形態では、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切である場合があり、かつ本明細書で開示される全ての使用に有用であるはずである。１日用量は、１日当たり１〜４回の投与など１日に複数回投与され得る。
【０５８５】
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、別の実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含み得る。
【０５８６】
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態および目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書の化合物および組成物は、担体、アジュバントおよびビヒクルなどの通常の薬学的に許容される賦形剤を含有する投与単位製剤で、例えば経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸的に、例えば吸入スプレーによって肺的に、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および点滴技術などによって非経口的に投与され得る。
【０５８７】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、約１〜５００ｍｇおよび約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含有し得る。
【０５８８】
治療目的のため、本明細書で提供される化合物は、通常、１つ以上の希釈剤または指定の投与経路に適切な他の「賦形剤」と組み合わせられる。
【０５８９】
１用量基準で経口投与される場合、本明細書で提供される化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合して最終製剤を形成し得る。例えば、活性化合物および賦形剤は、簡便な投与のための既知の許容される方法により、打錠またはカプセル化され得る。好適な製剤の例には、丸剤、錠剤、軟質および硬質シェルゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な形態ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物と共に分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の徐放剤を含み得る。
【０５９０】
非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及される担体もしくは希釈剤の１つ以上を用いるか、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いることにより、無菌の粉末または顆粒から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴムおよび／または各種緩衝液中で溶解され得る。他の賦形剤および投与方法は、製薬業界で十分かつ広く知られている。活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な賦形剤と共に、プロピレングリコールなどの共溶媒または例えばＴｗｅｅｎ  ８０などの乳化剤の１つ以上を任意選択的に含む組成物として注射によっても投与され得る。このような製剤は、シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）などの化合物も含み得る。
【０５９１】
無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０５９２】
活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な担体との組成物として注射によっても投与され得る。１日の非経口の投与計画は、約０．１〜約３０ｍｇ／総体重ｋｇとなり、いくつかの実施形態では約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０５９３】
経肺投与のために、医薬組成物は、エアロゾルの形態においてまたは乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与され得る。
【０５９４】
医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけられ得、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤も含み得る。したがって、本開示のさらに別の実施形態では、ある量の式Ｉによる化合物を薬学的に許容される希釈剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、薬剤の製造方法が提供される。
【０５９５】
さらに別の実施形態において、本明細書では、ある量の本明細書で提供される化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、ＡＤの治療のための薬剤の製造方法が提供される。
【０５９６】
併用
本明細書で開示される化合物は、単独の活性医薬品として服用または投与することができるが、それらは、１つ以上の本明細書で提供される化合物と併用するか、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。併用剤として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤を単一の組成物として与え得る。
【０５９７】
本明細書で提供される化合物および別の医薬品の使用を定義する上での「併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）という語句は、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供することになる投与計画で逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、かつこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などにおける実質的に同時のこれら薬剤の同時投与を包含するものでもある。
【０５９８】
具体的には、本明細書で提供される化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者に知られるさらなる療法ならびに／またはＡβペプチドの形成および／もしくは沈着に影響を及ぼすか、そうでなければ脳でのプラークの形成に関与することが知られる他の試薬と併用され得る。
【０５９９】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ品は、許容される投与量範囲内で本明細書に開示される化合物を用いる。本明細書で提供される化合物は、他の既知の医薬と共に逐次的にも投与され得る。本開示は、投与の順序において限定されず、本明細書で提供される化合物は、既知の抗炎症剤の投与前、それと同時、またはその後に投与され得る。
【０６００】
前述の説明は、例示に過ぎず、本開示を記載された化合物、組成物および方法に限定することを意図するものではない。当業者にとって明らかである変形形態および変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義されるとおりの本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更形態および改変形態を行って本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。
【０６０１】
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば科学論文または特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2020503291.tif 000273
2020503291.tif 000274
2020503291.tif 000275
2020503291.tif 000276