(57)【要約】  本発明は、自己免疫性神経筋障害、例えば、自己免疫性神経筋障害である重症筋無力症（ＭＧ）を処置または緩和するための、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（以下、クラドリビンと称する）、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫性筋障害の処置または緩和における使用のための、クラドリビンとして公知の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
自己免疫性筋障害の処置または緩和における使用のための、クラドリビンとして公知の２−クロロ−２’−デオキシアデノシンと、１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項３】
シナプス後筋終板の要素に対する病原性自己抗体によって引き起こされる神経筋接合部障害における使用のための、請求項１または２に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項４】
自己免疫性および新生児の重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症候群、または神経性筋強直症の処置における使用のための、請求項１または２に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項５】
重症筋無力症の処置における使用のための、請求項１または２に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項６】
単位用量当たり１〜２０ｍｇを含む単位剤形の形態である、請求項２から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
単位用量当たり２．５〜１５ｍｇを含む単位剤形の形態である、請求項２から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
単位用量当たり８〜１２ｍｇを含む単位剤形の形態である、請求項２から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル剤または液体製剤である、請求項２から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
注射に好適な滅菌液体製剤として提供される、請求項２から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
単回用量として毎日投与するための、請求項２から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
処置前のレベルに対して３０〜８０％のＣＤ３発現Ｔ細胞の低減をもたらす、１〜１６週間にわたり分散させた１投薬日〜２０投薬日で投与されるクラドリビンの有効累積量として決定された有効量で投与するための、請求項２から１１のいずれか一項に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項１３】
処置前のレベルに対して４０〜６０％のＣＤ３発現Ｔ細胞の低減をもたらす、５〜１０週間にわたり分散させた１投薬日〜２０投薬日で投与されるクラドリビンの有効累積量として決定された有効量で投与するための、請求項１２に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項１４】
１〜２年の期間にわたり摂取される、薬剤中の患者体重１キログラム当たり０．１〜６ｍｇのクラドリビン（ｍｇ／ｋｇ）の有効累積用量または量で使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項１５】
１〜２年の期間にわたり摂取される、薬剤中の患者体重に対して０．２〜２．５ｍｇ／ｋｇのクラドリビン（ｍｇ／ｋｇ）の有効累積用量または量で使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載のクラドリビンまたは組成物。
【請求項１６】
疾患に罹患している対象において重症筋無力症を処置または緩和する方法であって、前記対象、または患者に、有効量の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
重症筋無力症の処置または緩和のための薬剤の調製における、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン）、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫性神経筋障害、例えば、自己免疫性神経筋障害である重症筋無力症（以下、ＭＧと称する）を処置または緩和するための、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（以下、クラドリビンと称する）、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫性疾患は、感染または悪性腫瘍を攻撃または抑制することによって疾病を防ぐ免疫系の要素の活動が、身体自身の正常なタンパク質または他の構造の一部に対して異常に活性化される、障害の大きなファミリーである。自己免疫性神経筋疾患においては、神経または筋肉の標的に結合し、かつ、特定の筋肉の脱力またはより全身的に、虚脱、車椅子生活もしくは寝たきり、またはさらに死亡を含み得る中等度から重度の範囲の症状をもたらす、抗体が検出される。これらの獲得抗体媒介型は、自己免疫性および新生児の重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症候群、および神経性筋強直症を含む。病状の変動が一般的であり、重症度は、同じ障害を有する患者間で著しく変動し得る。
【０００３】
ＭＧは、神経筋接合部障害の最大の疾患群を形成し、かつ、シナプス後筋終板の要素に対する病原性自己抗体によって引き起こされる、稀な自己免疫性神経筋障害である。有病率は、世界の人口１，０００，０００人当たり７８人であると推定され（Ｃａｒｒ  Ａ．ら；ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌ  １８：４６（２０１０））、その結果、米国および欧州合わせての患者数６５，０００人と計算されている。いくつかの報告書は、有病率は、とりわけ高齢者において、人口高齢化によって説明が可能な様式を超える様式で増加していることを示唆している。発症年齢は、青年期またはさらに小児期から、成人後期まで変動し得るが、発生率のピークは３０歳前後に生じる。多くの自己免疫性障害と共通して、若年発症例において、男性に対して著しい女性優位性が存在する。感染または食事等の強い外的原因因子は報告されていない。
【０００４】
最も一般的な症状は筋脱力であり、これは、時間経過につれて、さらに同じ個体における筋群によっても異なっている場合がある。一般に影響を受ける筋群は、眼筋、口腔および咽喉の筋肉、肢および体幹の筋肉を含む。約２０％の症例において、眼および眼瞼の筋肉のみが影響を受けると報告されているが、これらの筋肉の脱力は、患者の６０％においてある程度存在する。ＭＧにおける脱力は、運動によって増悪する。ほぼすべての症例が長期の薬物療法を必要とすると報告されているが、結果は、一部の患者についての症状の良好な長期的制御から、他の多くの患者における強力な免疫抑制療法の重度の副作用を伴う重大な障害まで変動する（ＧｉｌｈｕｓおよびＶｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４：１０２５〜３５（２０１５））。
【０００５】
大部分の症例（８０％）において、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）を認識する抗体が、患者血清中で検出される。これらの抗体は、刺激性の神経終末が神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を放出する部位である運動終板で、ＡＣｈＲ単位に結合し、その架橋を引き起こす。この神経により放出されるＡＣｈは、通常、運動終板のＡＣｈＲ単位に結合して、支配下にある筋肉の収縮を誘発する。ＡＣｈＲ自己抗体の存在は、ＡＣｈＲのクラスタリング、内在化および分解を引き起こし、その結果、神経によって放出されるＡＣｈに対する影響を受けた筋肉の応答性が低減し、それにより、脱力を引き起こす。検出可能なＡＣｈＲ自己抗体のない一部のＭＧ症例は、神経筋接合部で見られる２種の他のタンパク質：筋特異的キナーゼ（ＭＵＳＫ）およびリポタンパク質関連タンパク質４（ＬＲＰ４）のうち１種に対する抗体を有することが示されている。自己抗体が検出されないごく一部の症例（約５％）も依然として存在する（Ｂｉｎｋｓら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２６３：８２６〜３４（２０１６））。一部のＭＧ症例では、胸腺過形成が存在する（Ｂｅｒｒｉｈ−Ａｋｎｉｎら、Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ５２：９０〜１００（２０１４））。
【０００６】
ＭＧの治療法は現在存在しないが、症状は処置され得る。ＡＣｈの利用可能性を増加させることによって作用する薬物、特にＡＣｈ分解酵素アセチルコリンエステラーゼ（ａｃｅｔｌｙｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）の阻害剤であるピリドスチグミンが、ＭＧの症状を緩和するために使用される。しかしながら、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤療法は、ＭＧの症状を適切に制御せず、患者は、さらなる処置を必要としている。それにより、臨床的改善を増進するために、免疫系抑制を対象とする療法が必要とされる。主な処置パラダイムは、有効と証明されたが多くの副作用を伴う、ステロイド療法を含む。コルチコステロイド療法は、症状が悪化し得る１〜２週間の初期一過性相と、それに続く免疫系機能の抑制に起因する改善を一般的に含む、複雑な効果を有する。重度の症状は、静脈内送達されるメチルプレドニゾロン等のコルチコステロイドの短いコースで処置され得る。より低用量の経口コルチコステロイドによるより長期的な療法が最も多く使用されるが、長期的な副作用のリスクおよび有効性が僅かであることにより、さらなる処置選択肢を必要とする患者がとり残されている。疾患の危期は、自己抗体のレベルを低減するために、プラスマフェレシスによって処置することもでき、またはさらなる治療選択肢が必要とされる一部の症例では、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）投与が使用される。アザチオプリンは有効な薬物であり、２〜３ｍｇ／ｋｇが、プレドニゾロンと組み合わせて最も至適な用量である。この組合せは、免疫抑制を必要とする全身型重症筋無力症を有する患者のための第１選択の処置として推奨されることが多く、有益であり得る。しかしながら、アザチオプリンの効果は、遅効性であり、実際、通常は６〜１５か月後に認められる。一部の患者によって使用される、または調査中の他の処置は、メトトレキサート（免疫抑制活性を有するジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤）、リツキシマブ（分化抗原群２０発現（ＣＤ２０＋）細胞を標的とするモノクローナル抗体）、エクリズマブ（補体タンパク質Ｃ５に結合するモノクローナル抗体）および胸腺摘除を含む（ＧｉｌｈｕｓおよびＶｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎ、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４：１０２５〜３５（２０１５））。これらの処置選択肢の存在にもかかわらず、患者は、症状の増大および重度の症状、ならびに障害の蓄積をなお経験しており、新たな療法が大いに必要とされている。
【０００７】
クラドリビンまたは２−クロロ−２’−デオキシアデノシンは、腫瘍学分野で成功裏に使用されており、リンパ球に対する著しい効果を有する。これは、有毛細胞白血病、慢性リンパ性白血病および一部のＴ細胞性悪性腫瘍の有効な処置であることが見出されている。アデニン環の２位における塩素原子の付加は、分子に、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化に耐性を与える。体内の細胞によって取り込まれると、クラドリビンは、クラドリビン三リン酸に酵素性に変換される。細胞内で形成されると、非天然の塩素を有するクラドリビン由来のヌクレオチドは、細胞から容易に脱離せず、細胞の天然デオキシヌクレオチドに対して通常作用する細胞の酵素と相互作用し得る。細胞内のクラドリビンヌクレオチドのレベルに影響を及ぼす２種の極めて重要な酵素は、シチジンキナーゼ（ＣＫ）およびヌクレオチダーゼ（ＮＴ）である。ＣＫおよびＮＴ酵素の発現レベルは細胞型間で変動すること、ならびにリンパ球はとりわけ高いＣＫ対ＮＴ発現比を有することが示されている。クラドリビンのアデノシンデアミナーゼに対する耐性およびリンパ球の高いＣＫ：ＮＴ比の組合せは、ヒトリンパ球におけるクラドリビンヌクレオチドの濃縮および保持をもたらす。この特有の状況は、全身投与された場合のＴおよびＢリンパ球に対するクラドリビンの選択性の原因となる。
【０００８】
リンパ球におけるクラドリビンヌクレオチドの蓄積は、リンパ球細胞の生存および機能に対していくつかの既知の有害効果を有する。これらの効果の結果は、分化および非分化リンパ球の両方の死である。その結果、クラドリビンは、多発性硬化症の処置に使用され得ることが示唆されている（米国特許第５，５０６，２１４号を参照されたい）。
【０００９】
クラドリビンがその細胞内のリン酸化に依存する機序によってリンパ球の死を引き起こす前述の効果に加えて、クラドリビンが免疫系機能に影響を与え得る他の手段が存在する。培養中に抗分化抗原群３および抗分化抗原群２８抗体によって刺激されたヒトリンパ球による誘導されたサイトカイン産生は、ＣＫによるリン酸化が遮断され、リンパ球の死が生じない条件下で、クラドリビン処置によって減少する（Ｌａｕｇｅｌ  Ｂ．ら；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ；（２０１１）；２４０〜２４１；５２〜５７）。
【００１０】
クラドリビンはまた、Ａ２Ａ（アデノシン受容体クラス２ａ）と呼ばれる細胞表面受容体のクラスに高親和性で結合する。Ａ２Ａ受容体は、Ｔリンパ球ならびに脳および血管系における他の細胞型に見られ、Ａ２Ａ受容体に結合する薬剤は、過剰な免疫応答を調節することが示されている（ＯｈｔａおよびＳｉｔｋｏｖｓｋｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：９１６〜２０（２００１））。
【００１１】
クラドリビンは、一部の自己免疫性疾患の有望な処置として研究されている。いくつかの研究が、多発性硬化症（ＭＳ）、および一般にＭＳに発展する初期状態である「臨床分離症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」におけるクラドリビンの使用を試験している。経口錠剤によって体重１キログラム当たり３．５ミリグラム（３．５ｍｇ／ｋｇ）および５．２５ｍｇ／ｋｇ（個々の対象の体重に応じて、およそ２００〜４００ｍｇの累積用量）で処置された群は、再発がより少なく、障害がより少なく、磁気共鳴画像法によって可視化される疾患活動性がより低かった（Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｉ  Ｇ．ら、ＮＥＪＭ  ３６２：４１６〜４２６（２０１０）、およびＬｅｉｓｔ  Ｔ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：２５７〜６７（２０１４）を参照されたい）。クラドリビンの使用はまた、ＩｇＭ関連炎症性末梢性ニューロパチーに罹患している単一の患者において報告されており、およそ１００ｍｇの累積用量のこの静脈内投与に伴い、症状が改善し、病原性抗体のレベルが低減した（Ｇｈｏｓｈ  Ａ．ら；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ；５９；１２９０〜１２９１；（２００２）を参照されたい）。ＭＧの処置におけるクラドリビンの試験に関する報告書は公開されていない。したがって、重症筋無力症に対するクラドリビン処置の効果を予測することは不可能であった。
【００１２】
クラドリビンは一部の白血病および多発性硬化症を含む他の疾患の処置に使用されており、投薬レジメンは記載されている（ＥＰ２２６３６７８を参照されたい）が、クラドリビンがＭＧの処置において有効であることを予測することはできなかった。本発明者は、クラドリビンが、自己免疫性神経筋障害である重症筋無力症の処置または緩和において有益であり得ることを予期せず見出した。本発明者はさらに、免疫系に対するクラドリビンの効果の総和により、短い処置期間（数週間）で、頻回の再処置の必要なしに、１０か月超の長期間、疾患に対する有益な効果を提供できることを予期せず見出した。本発明者はさらに、自己免疫性疾患、より特定すると自己免疫性疾患である重症筋無力症が、自己免疫性疾患の処置または緩和において有効であると以前に主張されている累積用量よりも著しく低い累積用量のクラドリビンによって処置または緩和され得ることを予期せず見出した。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の一態様によれば、重症筋無力症の処置または緩和における使用のための、クラドリビンとして公知の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１４】
本発明の第２の態様によれば、重症筋無力症の処置または緩和における使用のための、クラドリビンとして公知の２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを含む医薬組成物が提供される。組成物は、好ましくは、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。
【００１５】
組成物は、単位用量当たり１ミリグラム（ｍｇ）〜２０ｍｇのクラドリビン、好ましくは２．５ｍｇ〜１５ｍｇ、最も好ましくは単位用量当たり８ｍｇ〜１２ｍｇを含む。
【００１６】
好ましくは、組成物は、経口投与されるべきである。経口投与について、組成物は、錠剤、カプセル剤または液体製剤として提供され得る。これはまた、注射に好適な液体製剤として提供され得る。
【００１７】
好ましくは、組成物は、クラドリビンまたはその薬学的に許容される塩からなる。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、重症筋無力症の処置または緩和のための薬剤の調製における、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン）、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１９】
好ましくは、薬剤は、経口投与されるべきであり、錠剤、カプセル剤または液体製剤の形態で提供される。
【００２０】
薬剤中の患者体重１キログラム当たり０．１〜６ｍｇのクラドリビン（ｍｇ／ｋｇ）の有効累積用量または量が、１〜２年の期間にわたり摂取される。好ましくは、有効累積量は、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇのクラドリビンを含む。
【００２１】
本発明のさらに別の態様によれば、疾患に罹患している対象において重症筋無力症を処置または緩和する方法であって、対象、または患者に、有効量の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２２】
組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤または液体製剤等の単位用量形態で提供される。
【００２３】
医薬組成物は、単回用量として毎日投与され得る。
【００２４】
有効量は、処置前のレベルに対して３０〜８０％、好ましくは４０〜６０％の分化抗原群３発現Ｔ細胞の低減をもたらす、１〜１６週間、好ましくは５〜１０週間にわたり分散させた１投薬日〜２０投薬日で投与されるクラドリビンの有効累積量として、経験的に決定され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
疾患の「緩和」は、処置を受ける患者をより良好にする、または患者が罹患している疾患の症状を改善する、または疾患をより忍容可能なものにする、医薬組成物または処置の能力を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」は、クラドリビンが投与されている個体における症状を、処置されていない個体の症状と比較して、低減する、その発生を阻止する、制御する、軽減する、および／または回復させることを意味する。
【００２７】
「有効量」の組成物は、処置コースの間にわたって治療用量を提供するのに十分な量でクラドリビンを含有する組成物を指す。
【００２８】
「単位用量」という用語は、患者への投与のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、そのような各単位は、薬学的に許容される成分とともに、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の分量のクラドリビンを含有する。
【００２９】
「有効累積量」および「有効累積用量」という用語は、経時的に患者に与えられるクラドリビンの総量、すなわち、一連の処置において与えられるクラドリビンの総用量を指す。
【００３０】
クラドリビンおよび／またはその薬学的に許容される塩が、本発明の実施において使用され得る。好適な薬学的に許容される塩は、化合物を好適な有機または無機酸と反応させることによって一般的に調製される非毒性の酸付加塩を指す。好適な塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩およびマレイン酸塩を含む。
【００３１】
クラドリビンは、当技術分野で周知のプロセス、例えばＥＰ１７３，０５９、ＵＳ５，２０８，３２７およびＲｏｂｉｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０６；６３７９；（１９８４）に記載されたプロセスによって調製され得る。
【００３２】
クラドリビンは、静脈内にまたは皮下に投与され得るが、経口送達がいくつかの理由から好ましく、最も重要な理由は、服薬コンプライアンスである。非経口投与の費用は、投与が診療所、病院または他の専門施設において医師または看護師によって行われる必要性に起因して、はるかに高いため、一般的に、費用上の利益もまた存在する。
【００３３】
クラドリビンの経口投与は、カプセル剤、錠剤、経口懸濁剤またはシロップ剤の形態であってよく、カプセル剤または錠剤が好ましい。クラドリビンの経口製剤は、ＷＯ２００４／０８７１００に記載されている。
【００３４】
本発明における使用のためのクラドリビンの医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤、例えばミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝液、着色剤、着香剤、着香剤、アジュバントなどをさらに含み得る。組成物が経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態である場合、従来の添加剤、例えば結合剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤および湿潤剤が含まれ得る。
【００３５】
結合剤は、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊およびポリビニルピロリドンを含むがこれらに限定されない。賦形剤は、ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールを含むがこれらに限定されない。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカを含むがこれらに限定されない。崩壊剤は、バレイショデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含むがこれに限定されない。流動化剤は、二酸化ケイ素を含むがこれに限定されない。
【００３６】
錠剤または丸剤には、胃内での崩壊に耐える働きをし、かつ、活性成分が無傷で十二指腸へ移動することまたはその放出を遅らせることを可能にする、外皮の形態の腸溶層が設けられ得る。高分子の酸またはそのような酸とセラック、セラックおよびセチルアルコール、酢酸フタル酸セルロースなどの材料との混合物を含む多様な材料が、腸溶層またはコーティングに使用され得る。
【００３７】
本発明の組成物はまた、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒｓ）を含むがこれらに限定されない液体製剤であり得る。組成物はまた、使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として製剤化され得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤を含むがこれらに限定されない添加物を含有し得る。懸濁化剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および硬化食用脂を含むがこれらに限定されない。乳化剤は、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、およびアラビアゴムを含むがこれらに限定されない。非水性ビヒクルは、食用油、アーモンド油、分留したヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールを含むがこれらに限定されない。保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸を含むがこれらに限定されない。
【００３８】
処置は、何回かのコースとして施されてもよく、各コースは、例えば、１０ｍｇのクラドリビンを含有する１または２個の錠剤またはカプセル剤を連続５日投与すること、または５日の各日に液体製剤中の同様の量のクラドリビンを飲用もしくは注入することを含む。ＭＧに罹患している患者は、例えば、最初の処置の初めに、数日、例えば、２１〜３０日の間隔をおいて、２回のそのような処置コースを受けてもよい。これに続いて、２年目の処置の初めに、同じく２１〜３０日の間隔をおいて、２回の追加コースを行ってもよく、または最初の２回のコースのみを患者の療法において使用してもよい。
【００３９】
１または２年の処置の間にわたるクラドリビンの総累積用量は、単位用量当たり０．１〜６ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．２〜４．０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．２５〜２．５ｍｇ／ｋｇであり得る。したがって、８０ｋｇの患者が３．５ｍｇ／ｋｇを摂取する場合、総用量は、およそ２８０ｍｇであってもよく、これは、１０または２０投薬日にわたり分散させた、各１０ｍｇのクラドリビンを含有する２８個の錠剤からなり、この場合、ある日に１個の錠剤を摂取させ、他の日に２個の錠剤または３個の錠剤を摂取させてもよい。８０ｋｇの患者が１．０ｍｇ／ｋｇを摂取する場合、総用量は、およそ８０ｍｇであってもよく、これは、８〜４０日の期間にわたり分散させた８日で摂取される各１０ｍｇのクラドリビンを含有する８個の錠剤からなる。注射によって液体製剤として投与される場合、用量レジメンは、２分の１としてもよい。
【００４０】
あるいは、患者の血液サンプル中の分化抗原群（ＣＤ）３発現Ｔリンパ球のベースラインレベルが測定された後に、患者は、０．１〜３．５ｍｇ／ｋｇの累積クラドリビン用量による１回の５日間の処置コースを施される。３〜６週間の非処置期間に続いて、リンパ球細胞数が再測定される。その後、ＣＤ３発現Ｔリンパ球の数の５０％±１０％の低減を得るために、さらなる用量が投与され得る。
【００４１】
クラドリビンは、自己免疫および炎症機序に対する機能的効果の特有のプロファイルにつながる作用機序の特有の組合せを有することが見出された。これは、他の免疫および非免疫細胞型を害さずにリンパ球の直接的死滅をもたらす機序を有するが、これはまた、細胞毒性機序とは独立したリンパ球に対する効果を有し、樹状細胞の機能に影響を与え得る。クラドリビンは、誘導されたヒトリンパ球によるサイトカイン産生を低減すること、ならびに抗体レベルおよびその体内における存在よりも長く持続する疾患重症度効果（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｅｆｆｅｃｔ）の低減を引き起こすことが予期せず見出された。
【００４２】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。
【００４３】
（実施例１）
カプセル製剤中の粉末
クラドリビン    １０ｍｇ
微結晶セルロース    １００ｍｇ
ラクトース    ７７．８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム    １０ｍｇ
二酸化ケイ素    ０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
硬質ゼラチンのサイズ１カプセル殻
【００４４】
（実施例２）
重症筋無力症に罹患している者のクラドリビンによる処置。
３５歳で診断された、アセチルコリン受容体抗体陽性の重症筋無力症（ＭＧ）を有する現時点で４５歳の患者。患者を、胸部の造影コンピュータ断層撮影スキャンにより評価し、処置開始前に胸腺腫または胸腺過形成は見られなかった。４か月を超えて持続するステロイドおよびピリドスチグミンによる処置は、患者の症状を制御できなかった。アザチオプリン処置の開始を試みたが、悪心および嘔吐に起因する重度の不耐性に起因して、１週間の処置後に停止せざるを得なかった。それに続く３か月の観察の後に、患者の状態が悪くなり、入院を必要とした。
【００４５】
患者は、連続２日の各日に、四肢のそれぞれに２．５ｍｌで２．５ｍｇのクラドリビン（合計１０ｍｇ）の皮下注射によって投与された、２０ｍｇのクラドリビンを受けた。この２０ｍｇの総用量は、最近の多発性硬化症臨床試験において与えられた２００〜４００ｍｇの総用量よりも著しく少ない。クラドリビン投与の開始の１週間前、および最初のクラドリビン投与の３か月後に、２つのスケールを使用して臨床的査定を実施した。経口ステロイドおよびピリドスチグミンによる処置は、観察期間にわたり変更なく続けた。
【００４６】
使用した２つのスケールは、
・重症筋無力症複合スケール（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇｒａｖｉｓ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｓｃａｌｅ）（Ｂｕｒｎｓ  Ｔら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７４：１４３４〜４０（２０１０）
・重症筋無力症日常生活動作（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇｒａｖｉｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）（Ｗｏｌｆｅ  Ｇら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：１４８７〜８９（１９９９）
であった。
【００４７】
臨床結果
３か月の時点で、患者は、使用した評定スケールの両方における著しい改善を示し、クラドリビンを受けることによる有益な効果が強く示唆される（表１）。臨床複合スケールでの成績の改善（ＭＧ複合スケールで２５ポイントの改善）は、日常生活動作のより良好な成績（ＭＧ日常生活動作スケールで１１ポイントの改善）に反映されていた。
【００４８】
【表１】
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【００４９】
患者は、監督臨床医がクラドリビンを受けることにより生じ得る副作用であると考えられるいかなる有害事象も経験しなかった。特に、クラドリビンは、コルチコステロイド療法の開始の場合に一般に見られるような、徴候の一過性の悪化を生じさせなかった。薬物投与の３か月後に明らかに認められた臨床的改善は、それに続く７か月にわたって継続し、それにより、ベースライン処置が徐々に中止された。
【００５０】
監督臨床医の意見は、この顕著で一貫した継続的な改善が処置の変更なしに起こった可能性は極めて低いこと、さらに、患者が経験した改善がクラドリビン投与に起因していたということである。
【国際調査報告】
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