(57)【要約】  本願の開示は、新規の化学化合物、それを含む製剤、その形態の方法及び使用方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態Ａの硫酸塩の形態のレシキモドを含む、組成物。
【請求項２】
前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記硫酸塩は、無水物である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
結晶形態Ａは、約７°から約８°の２θ、約１３．５°から約１４．５°の２θ、約１９°から約２０°の２θ及び約１９．５°から約２０．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記結晶形態Ａは、少なくとも約２日間、室温で安定している、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記結晶形態Ａは、少なくとも約１週間、室温で安定している、
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物を含む、剤形。
【請求項８】
式Ｉ
【化１】
2020524693.tif 000091
（式中、Ｒ１は、水素；置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ１０の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであって、当該置換基はＣ３−Ｃ６のシクロアルキル又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルで置換されたＣ３−Ｃ６のシクロアルキルである、アルキル；直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１０のアルケニル；置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１０のアルケニルであって、当該置換基はＣ３−Ｃ６のシクロアルキル又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルで置換されたＣ３−Ｃ６のシクロアルキルである、アルケニル；Ｃ１−Ｃ６のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は１〜約４つの炭素原子を含み当該アルキル部分は１〜約６つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル；アシルオキシアルキルであって、当該アシルオキシ部分は２〜約４つの炭素原子のアルカノイルオキシ若しくはベンゾイルオキシであり当該アルキル部分は１〜約６つの炭素原子を含む、アシルオキシアルキル；又はベンジル；（フェニル）エチル；若しくはフェニルであって、当該ベンジル、（フェニル）エチル、若しくはフェニル置換基は、当該ベンゼン環が２部分で置換される場合は当該２部分で合計６つ以下の炭素原子を含むという条件で、当該ベンゼン環上でＣ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１又は２部分で任意に置換された、ベンジル；（フェニル）エチル；若しくはフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルから選択され、当該置換基は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は１〜約４つの炭素原子を含み当該アルキル部分は１〜約４つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４のハロアルキル、アルキルアミドであって、当該アルキル基は１〜約４つの炭素原子を含む、アルキルアミド、アミノ、置換されたアミノであって、当該置換基はＣ１−Ｃ４のアルキル又はＣ１−Ｃ４のヒドロキシアルキルである、アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルフォリノ、１−ピロリジノ又はＣ１−Ｃ４のアルキルチオであり；及び、
Ｒは、水素、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルコキシ、ハロゲン、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルである。）
の化合物の結晶形態を含み、
前記結晶形態は、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、ゲンチシン酸塩、安息香酸塩又は硝酸塩である、
組成物。
【請求項９】
Ｒ１は、２−メチルプロピル又はベンジルである、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｘは、アジド、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、１−モルフォリノ又はメチルチオである、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒは、水素である、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、４−アミノ−ａ−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノール半水和物、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−１−エタノール、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン、又は４−アミノ−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノールである、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物は、レシキモドである、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記結晶形態は、形態Ａである、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
前記結晶形態は、硫酸塩である、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記硫酸塩は、無水物である、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、請求項８に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、癌の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、請求項８に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、腫瘍の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記腫瘍は、癌腫、肉腫又は芽細胞種である、
請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬品化合物及び製剤の結晶形態、これらの結晶形態の形成方法、並びにこれらの結晶形態の使用方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本願では、医薬品化合物の新たな結晶形態が述べられる。一つの実施の形態では、その医薬品化合物は、病気又は症状を治療する為に有益な医薬品組成物中に含まれる。一つの実施の形態では、病気又は症状は、癌である。
【０００３】
いくつかの実施の形態では、医薬品組成物は、結晶形態Ａの硫酸塩の形態のレシキモドを含んでいる。その硫酸塩は、モノ硫酸塩及び／又は無水物であってもよい。この結晶形態は、適切な剤形に調製されてもよい。
【０００４】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの硫酸塩は、約７°〜約８°の２θ、約１３．５°〜約１４．５°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ及び／又は約１５°〜約１６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる。
【０００５】
結晶形態Ａの硫酸塩は、少なくとも約２日間又は少なくとも約１週間、室温において安定であることができる。
【０００６】
他の実施の形態は、式Ｉの化合物の結晶形態を含む医薬品組成物を述べる。
【０００７】
【化１】
2020524693.tif 000002
【０００８】
式Ｉは、式、４−アミノ−α−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノール半水和物、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−１−エタノール、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン、又は４−アミノ−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノールを有する化合物であってもよい。一つの実施の形態では、式Ｉは、レシキモドである。
【０００９】
いくつかの実施の形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、形態Ａ及び／又は硫酸塩であってもよい。一つの実施の形態では、硫酸塩は、モノ硫酸塩及び／又は無水物である。
【００１０】
他の実施の形態は、病気又は症状を治療する方法を提供する。一つの実施の形態では、癌を治療する方法が述べられる。その方法は、式Ｉを有する化合物の結晶形態を含む医薬品組成物の投与を含んでもよい。
【００１１】
【化２】
2020524693.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】モノ塩酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】モノ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１６−Ａ）のＰＬＭ画像を示す。
【図３】モノ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１６−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図４】ジ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】ジ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）のＰＬＭ画像を示す。
【図６】ジ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図７】硫酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ａ）のＰＬＭ画像を示す。
【図９】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１０】リン酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｃ）のＰＬＭ画像を示す。
【図１２】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｃ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３】マレイン酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）のＰＬＭ画像を示す。
【図１５】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１６】リンゴ酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｅ）のＰＬＭ画像を示す。
【図１８】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｅ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１９】アジピン酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１２−Ａ）のＰＬＭ画像を示す。
【図２１】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１２−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図２２】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ａ）のＤＶＳプロットを示す。
【図２３】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ａ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図２４】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｃ）のＤＶＳプロットを示す。
【図２５】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｃ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図２６】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）のＤＶＳプロットを示す。
【図２７】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図２８】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｅ）のＤＶＳプロットを示す。
【図２９】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｅ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３０】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１２−Ａ）のＤＶＳプロットを示す。
【図３１】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１２−Ａ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３２】モノ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１６−Ａ）のＤＶＳプロットを示す。
【図３３】モノ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１６−Ａ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３４】ジ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）のＤＶＳプロットを示す。
【図３５】ジ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３６】本願で述べられた７つの結晶形態及び遊離塩基の結晶形態の動力学的溶解度を示す（短線：透明溶液が評価の間観察された）。
【図３７】２４時間の懸濁後の遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３８】２４時間の懸濁後アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１２−Ａ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３９】２４時間の懸濁後のマレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４０】遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）及び安定性テスト後のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４１】モノ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１６−Ａ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４２】ジ塩酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４３】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ａ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４４】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｃ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４５】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４６】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１１−Ｅ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４７】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−１２−Ａ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４８】硫酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−２５−Ａ１３）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４９】硫酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−２５−Ａ１３）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図５０】ヘミ硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−３４−Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５１】ヘミ硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−３４−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図５２】室温でのスラリーの実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５３】貯蔵前後の硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−２１−Ａ）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５４】遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５５】遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のＰＬＭ画像を示す。
【図５６】遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図５７】遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示す。
【図５８】遊離塩基の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５９】硫酸塩の結晶形態型ＡのバッチのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６０】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−２１−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図６１】塩酸塩の結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６２】塩酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｃ２）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図６３】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ３）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６４】硫酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ３）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図６５】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｅ５）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６６】リン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｅ５）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図６７】グリコール酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ９）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６８】グリコール酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ９）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図６９】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ４）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７０】マレイン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ４）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図７１】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１０）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７２】リンゴ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１０）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図７３】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１４）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７４】アジピン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１４）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図７５】馬尿酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１１）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７６】馬尿酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１１）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図７７】酒石酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ６）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７８】酒石酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ６）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７９】酒石酸塩の結晶型Ｃ（８０７９１９−０７−Ｂ６）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８０】酒石酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ６）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図８１】酒石酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ６）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図８２】酒石酸塩の結晶型Ｃ（８０７９１９−０７−Ｂ６）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図８３】フマル酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ７）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８４】フマル酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ７）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８５】フマル酸塩の結晶形態型Ｃ（８０７９１９−０７−Ｃ７）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８６】フマル酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ７）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図８７】フマル酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ７）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図８８】フマル酸塩の結晶形態型Ｃ（８０７９１９−０７−Ｃ７）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図８９】クエン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ８）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９０】クエン酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｂ８）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９１】クエン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ８）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図９２】クエン酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｂ８）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図９３】乳酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｃ１２）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９４】乳酸塩の結晶型Ｂ（８０７９１９−０７−Ａ１２）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９５】乳酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｃ１２）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図９６】乳酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ａ１２）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図９７】コハク酸塩の結晶型Ａ（８０７９１９−０７−Ｃ１３）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９８】コハク酸塩の結晶型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１３）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９９】コハク酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｃ１３）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１００】コハク酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１３）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１０１】トシル酸塩の結晶型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１５）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０２】トシル酸塩の結晶型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｄ１５）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０３】トシル酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１５）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１０４】トシル酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｄ１５）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１０５】メシル酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１６）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０６】メシル酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１６）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１０７】シュウ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１７）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０８】シュウ酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｄ１７）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０９】シュウ酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１７）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１１０】シュウ酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｄ１７）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１１１】ゲンチシン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１８）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１２】ゲンチシン酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１８）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１３】ゲンチシン酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１８）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１１４】ゲンチシン酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１８）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１１５】安息香酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１９）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１６】安息香酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１９）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１７】安息香酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１９）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１１８】安息香酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１９）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１１９】硝酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ２０）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２０】硝酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｂ２０）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２１】硝酸塩の結晶形態型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ２０）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１２２】硝酸塩の結晶形態型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｂ２０）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１２３】遊離塩基の結晶形態の相互変換を示す。
【図１２４】結晶形態型Ａ（８０７９２０−０５−Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２５】結晶形態型Ａ（８０７９２０−０５−Ａ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１２６】結晶形態型Ｃ（８０７９２０−１１−Ａ１１）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２７】結晶形態型Ｆ（８０７９２０−０９−Ａ４）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２８】同形の型ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２９】結晶形態型Ｂ（８０７９２０−０７−Ａ１３）の第一のバッチのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３０】結晶形態型Ｂ（８０７９２０−０７−Ａ１３）の第二のバッチのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３１】結晶形態型Ｂ（８０７９２０−０７−Ａ１３）の第三のバッチのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３２】結晶形態型Ｄ（８０７９２０−１２−Ａ９）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３３】結晶形態型Ｄ（８０７９２０−１２−Ａ９）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３４】結晶形態型Ｅ（８０７９２０−１６−Ａ３）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３５】結晶形態型Ｅ（８０７９２０−１６−Ａ３）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３６】結晶形態型Ｇ（８０７９２０−１９−Ｆ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３７】結晶形態型Ｇ（８０７９２０−１９−Ｆ）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１３８】サンプルＨ（８０７９２０−２２−Ａ１）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３９】サンプルＨ（８０７９２０−２２−Ａ１）のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図１４０】結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のＤＶＳプロットを示す。
【図１４１】結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）の事前及び事後ＤＶＳテストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１４２】結晶形態型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）の事前及び事後安定性テストのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本願では、化学化合物の新たな結晶形態、これらの結晶形態を含む製剤、これらの結晶形態を形成する方法、及びこれらの結晶形態の使用方法が述べられる。いくつかの実施の形態では、これらの新たな結晶形態は、多形体又は同形体と呼ばれる。医薬品の多形性は、所定の薬学的活性剤、成分又は薬種の送達に関して直接的な効能を有することができる。サンプルの多形の純度は、粉末Ｘ線回折及びＩＲ／ラマン分光法のような技術を使用して、並びにそれらの光学的特性の違いを利用することで確認されてもよい。
【００１４】
一般に、医薬品組成物中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、プロドラッグ、非晶形、溶媒和物、水和物、共結晶、塩などを含む様々な異なる形態に調製されることができる。新しいＡＰＩの形態の発見は、医薬品組成物の性能特性を改良する機会を与える場合がある。加えて、薬の形態の発見は、目標とする放出特性又は他の所望の特性を備えた医薬品の剤形を設計する為の、数々の資源の利用可能性を広げる。
【００１５】
目標とされ得る特定の特性は、ＡＰＩの結晶形態を含む。所定のＡＰＩの結晶形態の変更は、目標とする分子の物理的特性の変化を生じさせることができる。例えば、所定のＡＰＩの様々な多形は異なる溶解度を示し、一方で、熱力学的に安定した多形は、準安定状態の多形よりも低い溶解度を示すであろう。加えて、医薬品の多形は、溶解速度、貯蔵寿命、生物学的利用能、形態、蒸気圧、密度、色、及び圧縮率のような特性において違いがあってもよい。従って、例えば、結晶、共結晶、塩、水溶解度に関する溶媒和物もしくは水和物、溶解速度、生物学的利用能、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、物理化学的安定性、製造の下流段階での加工性（例えば、流動性、圧縮率、もろさの程度、粒径操作）、多形の形態の多様性の減少、毒性、味、生産原価、製造方法、又はその組み合わせを考慮して、分子の複合体を形成することにより、ＡＰＩの特性を高めることが望ましい場合がある。
【００１６】
化合物の新しい結晶形態、及びこれらの化合物の新しい結晶形態を含む医薬品組成物が、開示される。その結晶形態は、式Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００１７】
【化３】
2020524693.tif 000004
【００１８】
式中、Ｒ１は、水素；置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ１０の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであって、当該置換基はＣ３−Ｃ６のシクロアルキル又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルで置換されたＣ３−Ｃ６のシクロアルキルである、アルキル；直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１０のアルケニル；置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１０のアルケニルであって、当該置換基はＣ３−Ｃ６のシクロアルキル又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルで置換されたＣ３−Ｃ６のシクロアルキルである、アルケニル；Ｃ１−Ｃ６のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は１〜約４つの炭素原子を含み当該アルキル部分は１〜約６つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル；アシルオキシアルキルであって、当該アシルオキシ部分は２〜約４つの炭素原子のアルカノイルオキシ若しくはベンゾイルオキシであり当該アルキル部分は１〜約６つの炭素原子を含む、アシルオキシアルキル；又はベンジル；（フェニル）エチル；若しくはフェニルであって、当該ベンジル、（フェニル）エチル、若しくはフェニル置換基は、当該ベンゼン環が２部分で置換される場合は当該２部分で合計６つ以下の炭素原子を含むという条件で、当該ベンゼン環上でＣ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１又は２部分で任意に置換された、ベンジル；（フェニル）エチル；若しくはフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルから選択され、当該置換基は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は１〜約４つの炭素原子を含み当該アルキル部分は１〜約４つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４のハロアルキル、アルキルアミドであって、当該アルキル基は１〜約４つの炭素原子を含む、アルキルアミド、アミノ、置換されたアミノであって、当該置換基はＣ１−Ｃ４のアルキル又はＣ１−Ｃ４のヒドロキシアルキルである、アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルフォリノ、１−ピロリジノ又はＣ１−Ｃ４のアルキルチオであり；及び、
Ｒは、水素、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルコキシ、ハロゲン、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルである。
【００１９】
いくつかの実施の形態では、式Ｉの構造を有する化合物の結晶形態は、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、ゲンチシン酸塩、安息香酸塩又は硝酸塩である。
【００２０】
いくつかの実施の形態では、Ｒ１は、２〜約１０の炭素原子を含んでもよい。他の実施の形態では、Ｒ１は、２〜約８の炭素原子を含んでもよい。さらに他の実施の形態では、Ｒ１は、２−メチルプロピル又はベンジルである。
【００２１】
いくつかの実施の形態では、Ｘは、アジド、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、１−モノフォリノ又はメチルチオであってもよい。いくつかの実施の形態では、Ｒ１が２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又はベンジルである時、Ｘは、アジオ、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、１−モノフォリノ又はメチルチオであってもよい。
【００２２】
アルキルラジカル（例えば、Ｒがアルコキシ又はアルキルである時のＲ、又はＸがアルキルアミドである時のＸ）を含む式Ｉの化合物中の他の置換基は、２つの炭素原子を含んでもよく、又は、いくつかの実施形態では、それぞれのアルキルラジカルに一つの炭素原子を含んでもよい。
【００２３】
いくつかの実施の形態では、Ｒは水素である。
【００２４】
式Ｉの化合物は、４−アミノ−α−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノール半水和物、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−１−エタノール、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン、及び４−アミノ−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノールを含んでもよい。
【００２５】
１つの実施の形態では、式Ｉの化合物は、レシキモド（１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール）であってもよい。レシキモドは、構造
【化４】
2020524693.tif 000005
を有してもよい。
【００２６】
本願で述べる任意の化合物中のハロゲン又はハロ基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又はＡｔであってもよい。いくつかの実施の形態では、本願で述べる任意の化合物中のハロゲン又はハロ基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，又はＩであってもよい。
【００２７】
式Ｉの化合物のこれらの新しい結晶形態は、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、ゲンチシン酸塩、安息香酸塩又は硝酸塩であってもよい。
【００２８】
一つの実施の形態は、結晶形態Ａのモノ硫酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約７°〜約８°の２θ、約１３．５°〜約１４．５°の２θ、約１９°〜約２０°の２θ及び／又は約１９．５°〜約２０．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００２９】
他の実施の形態では、結晶形態Ａの硫酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約７°〜約８°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１４°〜約１４．５°の２θ、約１５°〜約１６°の２θ、約１７°〜約２０°の２θ及び／又は約２４°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。また、レシキモドは、約７°〜約８°の２θ、約１１．５°〜約１２°の２θ、約１４°〜約１４．５°の２θ、約１６°〜約１６°の２θ、約１７°〜約１８．５°の２θ、約１９．５°〜約２０．５°の２θ及び／又は約２４°〜約２５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる結晶形態Ａにおける硫酸塩として形成されてもよい。
【００３０】
レシキモドは、結晶形態Ｂの硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態Ｂは、約７°〜約８°の２θ、約９°〜約１０°の２θ及び／又は約１９°〜約２０．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３１】
また、レシキモドは、結晶形態Ａのヘミ硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態は、約６°〜約６．５°の２θ、約７°〜約８°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１２．５°〜約１３°の２θ、約１５°〜約１５．５°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１９°〜約１９．５°の２θ、約２１°〜約２１．５°の２θ及び／又は約２３°〜約２４°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３２】
レシキモドの他の化合物は、レシキモドの遊離塩基の形態の酢酸塩／酢酸共結晶で形成されてもよい。そのような結晶形態は、約６°〜約７°の２θ、約９°〜約１０．５°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９°〜約２０°の２θ、約２０．５°〜約２１°の２θ、約２２°〜約２３°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３３】
また、硫酸塩は、結晶形態Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨで提供されてもよい。硫酸塩の形態Ｃの変換は、周囲温度で例えば一晩の間貯蔵することにより、形態Ａに相互変換されてもよい。硫酸塩の形態Ｄの変換は、例えば１００℃までの加熱により、形態Ａに相互変換されてもよい。硫酸塩の形態Ｅの変換は、例えば１２０℃までの加熱により、形態Ａに相互変換されてもよい。硫酸塩の形態Ｆの変換は、周囲温度で例えば２日の間貯蔵することにより、形態Ａに相互変換されてもよい。硫酸塩の形態Ｇの変換は、例えば８０℃までの加熱により、形態Ａに相互変換されてもよい。各々の準安定形態及び溶媒和化合物の相互変換は形態Ａに変わるので、いくつかの実施の形態において、形態Ａは室温で熱力学的に安定な形態である。
【００３４】
レシキモドは、無水物（型Ａ）の硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態は、約８．５°〜約９°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１７．５°〜約１８°の２θ、約１９°〜約２０．５°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２３°〜約２４°の２θ及び／又は約２９°〜約３０°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３５】
レシキモドは、溶媒和物（型Ｂ）の硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態は、約６°〜約６．５°の２θ、約１２°〜約１２．５°の２θ、約１６°〜約１６．５°の２θ、約２１°〜約２２．５°の２θ及び／又は約２４．５°〜約２５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３６】
レシキモドは、硫酸塩型Ｃとして形成されてもよい。そのような結晶形態は、約９°〜約１０°の２θ、約１２°〜約１２．５°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９°〜約２１．５°の２θ及び／又は約２８°〜約２９°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３７】
レシキモドは、ＤＭＡｃ溶媒和物（型Ｄ）の硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態は、約８°〜約９°の２θ、約１１°〜約１１．５°の２θ、約１６．５°〜約１７°の２θ、約１７．５°〜約１８°の２θ、約２１°〜約２１．５°の２θ、約２２．５°〜約２３°の２θ及び／又は約２３．５°〜約２４．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３８】
レシキモドは、ＮＭＰ溶媒和物（型Ｅ）の硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態は、約８°〜約９°の２θ、約９°〜約９．５°の２θ、約１１°〜約１１．５°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１６．５°〜約１８°の２θ、約２１°〜約２１．５°の２θ、約２２．５°〜約２３°の２θ及び／又は約２３．５°〜約２４°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００３９】
レシキモドは、硫酸塩型Ｆとして形成されてもよい。そのような結晶形態は、約８°〜約８．５°の２θ、約１０°〜約１１°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ、約２０．５°〜約２１．５°の２θ、約２４．５°〜約２５°の２θ及び／又は約２８．５°〜約２９°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００４０】
レシキモドは、アニソール溶媒和物（型Ｇ）の硫酸塩として形成されてもよい。そのような結晶形態は、約８．５°〜約９°の２θ、約９．５°〜約１０°の２θ、約１３°〜約１４°の２θ、約１９°〜約１９．５°の２θ及び／又は約２７．５°〜約２８．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００４１】
本願で述べる他の式Ｉの化合物は、類似した塩の構造に形成されてもよい。
【００４２】
式Ｉの化合物の結晶形態は、型Ａ、型Ｂ、型Ｃ、型Ｄ、型Ｅ、型Ｆ、型Ｇ及び／又は型Ｈであってもよい。いくつかの実施の形態では、その形態は、型Ａ：無水物、型Ｂ：溶媒和物、型Ｃ：準安定、型Ｄ：ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）溶媒和物、型Ｅ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）溶媒和物、型Ｆ：準安定、型Ｇ：アニソール溶媒和物、及び型Ｈ：酢酸塩／酢酸共結晶であってもよい。
【００４３】
さらに、本願で述べる式Ｉの他の化合物は、結晶形態Ｂの硫酸塩として形成されてもよい。結晶形態Ｂの硫酸塩は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物であってもよい。さらに、本願で述べる式Ｉの他の化合物は、結晶形態Ａのヘミ硫酸塩として形成されてもよい。
【００４４】
いくつかの実施の形態では、形態Ａは、室温で、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１年の間、安定であることができる。
【００４５】
さらに、本願で述べる式Ｉの他の化合物は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩又はその組み合わせとして形成されてもよい。いくつかの実施形態では、その塩は、形態又は型Ａで形成されてもよい。
【００４６】
一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａのモノ塩酸塩として形成されてもよい。一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａのジ塩酸塩として形成されてもよい。塩酸塩のいずれの形態も、無水物として形成されてよい。
【００４７】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの塩酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約６°〜約７°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１４°〜約１６°の２θ、約１８°〜約２３°の２θ、約２３°〜約２５°の２θ、約２６°〜約２７．５°の２θ及び／又は約２６°〜約２７．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００４８】
他の実施の形態では、結晶形態Ｂの塩酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約６°〜約８°の２θ、約１９°〜約２１°の２θ、約２３°〜約２４．５°の２θ、約２６°〜約２７°の２θ及び／又は約２８°〜約２９°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００４９】
他の実施の形態では、結晶形態Ａのモノ塩酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約６°〜約７°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１３°〜約１４°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ、約２０°〜約２１°の２θ、約２７°〜約２８°の２θ及び／又は約３４°〜約３５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００５０】
他の実施の形態では、結晶形態Ａのジ塩酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約７°〜約８°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１５°〜約１６°の２θ、約１９°〜約２０°の２θ、約２５°〜約２６°の２θ及び／又は約２６．５°〜約２７．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００５１】
一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａの無水リン酸塩として形成されてもよい。
【００５２】
他の実施の形態では、結晶形態Ａのリン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約７°〜約８°の２θ、約１０°〜約１４．５°の２θ、約１５°〜約１６°の２θ、約２０°〜約２１°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。他の形態では、約７°〜約８．５°の２θ、約１０°〜約１５．５°の２θ、約１６°〜約１８．５°の２θ、約１９°〜約２１°の２θ、約２２°〜約２３°の２θ、約２３°〜約２７°の２θ及び／又は約２８°〜約２９°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる結晶形態Ａのリン酸塩の形態のレシキモドを含む。
【００５３】
一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａの無水マレイン酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａの無水物モノマレイン酸塩として形成されてもよい。
【００５４】
他の実施の形態では、結晶形態Ａのマレイン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約７°〜約８°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１０°〜約１１°の２θ、約１５°〜約１７°の２θ、約２０°〜約２１°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２７°〜約２８°の２θ及び／又は約３０°〜約３１°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。他の実施の形態では、約７°〜約８°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１０°〜約１１°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１５°〜約１６．５°の２θ、約１７°〜約１９°の２θ、約２０°〜約２１°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２４°〜約２５°の２θ、約２７°〜約２８°の２θ及び／又は約３０°〜約３１°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけらる結晶形態Ａのマレイン酸塩の形態のレシキモドを含む。
【００５５】
一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａの無水リンゴ酸塩として形成されてもよい。
【００５６】
他の実施の形態では、結晶形態Ａのリンゴ酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約６°〜約７°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約１３°〜約１４°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ及び／又は約２４°〜約２５．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。他の実施形態では、約６°〜約７°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ、約２１．５°〜約２３．５°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる結晶形態Ａのリンゴ酸塩の形態のレシキモドを含む。
【００５７】
一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａの無水アジピン酸塩として形成されてもよい。
【００５８】
他の実施の形態では、結晶形態Ａのアジピン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約５．５°〜約６°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１３°〜約１４°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９°〜約２０°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２２°〜約２３°の２θ及び／又は約２５°〜約２８°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。他の実施形態では、約５°〜約６．５°の２θ、約９°〜約１１°の２θ、約１２°〜約１３．５°の２θ、約１４°〜約１５．５°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９．５°〜約２２°の２θ、約２２°〜約２５°の２θ及び／又は約２６°〜約２７．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる結晶形態Ａのアジピン酸塩の形態のレシキモドを含む。
【００５９】
式Ｉの化合物は、グリコール酸塩として形成されてもよい。一つの実施の形態では、本願で述べる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａのグリコール酸塩として形成されてもよい。
【００６０】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａにおけるグリコール酸塩の形態中に、レシキモドを含む。結晶形態Ａは、約９°〜約１０°の２θ、約１１．５°〜約１２．５°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９．５°〜約２３°の２θ、約２５°〜約２６．５°の２θ及び／又は約３２°〜約３３°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００６１】
また、式Ｉの化合物は、馬尿酸塩として形成されてもよい。一つの実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａの馬尿酸塩として形成されてもよい。
【００６２】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの馬尿酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約５．５°〜約６．５°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１１．５°〜約１２．５°の２θ、約１８．５°〜約１９．５°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００６３】
また、式Ｉの化合物は、酒石酸塩として形成されてもよい。他の実施形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ，Ｂ及び／又はＣの酒石酸塩として形成されてもよい。
【００６４】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの酒石酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約６°〜約７°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約２０°〜約２２°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００６５】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂの酒石酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約８．５°〜約９°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１３°〜約１４°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ及び／又は約２３°〜約２４．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００６６】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｃの酒石酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｃは、約７°〜約８°の２θ、約１０°〜約１１．５°の２θ及び／又は約２０°〜約２１°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００６７】
また、式Ｉの化合物は、フマル酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ，Ｂ及び／又はＣのフマル酸塩として形成されてもよい。
【００６８】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのフマル酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約６°〜約７°の２θ、約７°〜約８°の２θ、約９°〜約１０．５°の２θ、約１２°〜約１４°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９°〜約２０°の２θ、約２３°〜約２４．５°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００６９】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂのフマル酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約９．５°〜約１０．５°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１５°〜約１６°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ、約１９°〜約２１°の２θ及び／又は約２５°〜約２６°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７０】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｃのフマル酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｃは、約６°〜約７°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１５°〜約１６°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２６°〜約２７°の２θ及び／又は約２７．５°〜約２８．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７１】
また、式Ｉの化合物は、クエン酸塩として形成されてもよい。他の実施形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢのクエン酸塩として形成されてもよい。
【００７２】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのクエン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約５°〜約６．５°の２θ、約１１°〜約１２°の２θ、約１４．５°〜約１５．５°の２θ、約１７°〜約１８．５°の２θ、約１９°〜約２０．５°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２６°〜約２７°の２θ及び／又は約２７．５°〜約２８．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７３】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂのクエン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約５．５°〜約６．５°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約９．５°〜約１０．５°の２θ、約１１°〜約１２．５°の２θ、約１８°〜約１９．５°の２θ及び／又は約２１°〜約２４．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７４】
また、式Ｉの化合物は、乳酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢの乳酸塩として形成されてもよい。
【００７５】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの乳酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約５°〜約８°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約１０°〜約１１°の２θ、約１２．５°〜約１３．５°の２θ、約１８．５°〜約１９．５°の２θ及び／又は約２２°〜約２３°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７６】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂの乳酸塩の形態中に、レシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約５°〜約６°の２θ、約６．５°〜約８°の２θ、約９°〜約１０．５°の２θ及び／又は約１３．５°〜約１４．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７７】
また、式Ｉの化合物は、コハク酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢのコハク酸塩として形成されてもよい。
【００７８】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのコハク酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約５°〜約８°の２θ、約９°〜約１１．５°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約２３°〜約２４°の２θ及び／又は約２４．５°〜約２５．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００７９】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂのコハク酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約８°〜約９°の２θ、約１０°〜約１１°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ及び／又は約２３．５°〜約２４．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００８０】
また、式Ｉの化合物は、トシル酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢのトシル酸塩として形成されてもよい。
【００８１】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのトシル酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約４°〜約５°の２θ、約９°〜約１０°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１９°〜約２１°の２θ及び／又は約２４°〜約２８°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００８２】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂのトシル酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約５°〜約６°の２θ、約７°〜約９°の２θ、約９．５°〜約１１．５°の２θ、約１２°〜約１４°の２θ、約１５°〜約１９°の２θ約１９°〜約２０．５°の２θ及び／又は約２３°〜約２４°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００８３】
また、式Ｉの化合物は、メシル酸塩として形成されてもよい。一つの実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａにおけるメシル酸塩として形成されてもよい。
【００８４】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのメシル酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約８°〜約９°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１８°〜約１９．５°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ及び／又は約２５．５°〜約２６．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００８５】
また、式Ｉの化合物は、シュウ酸塩として形成されてもよい。一つの実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢのシュウ酸塩として形成されてもよい。
【００８６】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのシュウ酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約９°〜約１０°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１７°〜約１８°の２θ、約１８．５°〜約２０°の２θ、約２１°〜約２２°の２θ、約２３°〜約２５．５°の２θ及び／又は約３０°〜約３１°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００８７】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂのシュウ酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約５°〜約６°の２θ、約９．５°〜約１０°の２θ、約１０．５°〜約１１．５°の２θ、約１３°〜約１３．５°の２θ、約１４．５°〜約１５．５°の２θ、約１６．５°〜約１８°の２θ、約２２°〜約２４．５°の２θ及び／又は約２７°〜約２８°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００８８】
また、式Ｉの化合物は、ゲンチシン酸塩として形成されてもよい。他の実施形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢのゲンチシン酸塩として形成されてもよい。
【００８９】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａのゲンチシン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約６°〜約７．５°の２θ、約８°〜約９°の２θ、約１０°〜約１１°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１６°〜約１７°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約２０°〜約２１．５°の２θ及び／又は約２２．５°〜約２３．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００９０】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂのゲンチシン酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約６°〜約７°の２θ、約１０°〜約１０．５°の２θ、約１２°〜約１３°の２θ、約２０°〜約２１°の２θ、約２４°〜約２４．５°の２θ及び／又は約２６°〜約２６．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００９１】
また、式Ｉの化合物は、安息香酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢの安息香酸塩として形成されてもよい。
【００９２】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの安息香酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約７°〜約９°の２θ、約１０°〜約１１．５°の２θ、約１２°〜約１２．５°の２θ、約１４°〜約１６．５°の２θ、約１９°〜約２２°の２θ、約２３．５°〜約２４．５°の２θ、約２８．５°〜約２９°の２θ及び／又は約２９°〜約３０°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００９３】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂの安息香酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約７°〜約８．５°の２θ、約１２°〜約１４°の２θ、約１８°〜約１９°の２θ、約１９．５°〜約２０．５°の２θ、約２１°〜約２３°の２θ、約２４°〜約２５°の２θ及び／又は約２６°〜約２７°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００９４】
また、式Ｉの化合物は、硝酸塩として形成されてもよい。他の実施の形態では、本願で述べられる式Ｉの化合物は、結晶形態Ａ及び／又はＢの硝酸塩として形成されてもよい。
【００９５】
一つの実施の形態では、結晶形態Ａの硝酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ａは、約９°〜約９．５°の２θ、約１０°〜約１０．５°の２θ、約１１．５°〜約１２．５°の２θ、約１４°〜約１５°の２θ、約１６°〜約１７．５°の２θ、約２０°〜約２２．５°の２θ、約２５°〜約２６°の２θ及び／又は約２８．５°〜約２９．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００９６】
一つの実施の形態では、結晶形態Ｂの硝酸塩の形態のレシキモドを含む。結晶形態Ｂは、約９°〜約１０°の２θ、約１２．５°〜約１３°の２θ、約１４°〜約１６°の２θ、約１９．５°〜約２１°の２θ、約２５°〜約２６°の２θ及び／又は約２６°〜約２７°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられてもよい。
【００９７】
いくつかの実施の形態では、結晶形態Ａにおけるモノ硫酸塩は、０．８の水分活性で、ヘミ硫酸塩に変換することができる。さらに、結晶形態Ａのモノ硫酸塩は、８０℃で、２４時間又は２４時間より長い間、良い物理的安定性を示す。
【００９８】
いくつかの実施の形態では、本願で述べられる化合物の結晶形態は、図１、図４、図７、図１０、図１３、図１６、図１９、図４８、図５０、図５４、図５９、図６１、図６３、図６５、図６７、図６９、図７１、図７３、図７５、図７７、図７８、図７９、図８３、図８４、図８５、図８９、図９０、図９３、図９４、図９７、図９８、図１０１、図１０２、図１０５、図１０７、図１０８、図１１１、図１１２、図１１５、図１１６、図１１９、図１２０、図１２４、図１２６、図１２７、図１２８、図１３２、図１３４、図１３６又は図１３８のＸＲＦＤパターンを有する。
【００９９】
いくつかの実施の形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、わずかに吸湿性であってもよい。他の実施の形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、非吸湿性であってもよい。また、これらの結晶形態は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）試験後に形態の変化を示さない場合がある。
【０１００】
他の実施の形態では、結晶形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基の形態と比較して、室温で、水及びバイオ関連溶媒中において、改良された又は同程度の溶解度を示す。
【０１０１】
さらに、結晶形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基と比較して、物理的及び化学的安定を有することができる。いくつかの実施の形態では、形態の変化及び／又は純度の減少は、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）及び４０℃／７５％の相対湿度（ＲＨ）において、遊離塩基の形態と比較して、示されない場合がある。いくつかの実施の形態では、形態の変化及び／又は純度の減少がない状態は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間又は少なくとも約１年間、続く場合がある。
【０１０２】
他の側面は、親化合物又はその遊離塩基の形態と比較して、式Ｉの化合物の結晶形態の改良された水溶解度を供給する。他の側面は、親化合物又はその遊離塩基の形態と比較して、レシキモドの結晶形態の改良された水溶解度を供給する。
【０１０３】
他の側面は、経口的に送達された親化合物又はその遊離塩基の形態と比較して、式Ｉの化合物の結晶形態の変形された経口生物学的利用能の値を供給する。他の側面は、経口的に送達された親化合物又はその遊離塩基の形態と比較して、レシキモドの結晶形態の変形された経口生物学的利用能の値を供給する。
【０１０４】
さらに、本開示の技術及び手法は、当業者によりその変異体が調製されるために使用され、その変異体は本開示の一部に考慮される。
【０１０５】
本願で述べられる式Ｉの化合物の結晶形態は、病気又は症状を治療する為に使用されてもよい。いくつかの実施の形態では、病気又は症状は、癌である。癌は、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、皮膚癌、脳癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝癌、膵臓癌、肺癌、眼癌、咽喉癌、食道癌、胃癌、腸癌、直腸癌、精巣癌、卵嚢癌、膣癌、骨癌、血液癌、前立腺癌などを含んでもよい。
【０１０６】
本願で述べられる式Ｉの化合物の結晶形態は、腫瘍の治療を必要としている対象の腫瘍を治療する為に使用されてもよい。いくつかの実施の形態では、腫瘍は、癌腫、肉腫、芽細胞腫又はその組み合わせである。
【０１０７】
癌腫は、限定されることなく、副腎腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍、乳房腫瘍、気管支腫瘍、結腸腫瘍、胆嚢腫瘍、腎臓腫瘍、咽頭腫瘍、肝腫瘍、肺腫瘍、神経腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、副甲状腺腫瘍、皮膚腫瘍、胃腫瘍及び甲状腺腫瘍を含んでもよい。この実施の形態の他の側面では、癌腫は、限定されることなく、腺癌、線扁平上皮癌、退形成性癌、大細胞癌、小細胞癌及び扁平上皮癌を含む。この実施の形態の他の側面では、癌腫は、限定されることなく、小細胞癌、組み合わされた小細胞癌、ゆうぜい性癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、内反性乳頭腫、形成性胃壁炎、家族性腺腫性ポリポージス、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、ソマトスタチン腫、胆管癌、クラスキン腫瘍、肝細胞腺腫、肝細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜性腫瘍、腎膨大細胞腫、プロラクチノーマ、多発性内分泌腫瘍、副腎皮質腺腫、副腎皮質癌、ヒュルトレ細胞、神経内分泌腫瘍、腺様嚢胞癌、好酸性腺腫、明細胞腺癌、アプドーマ、円柱腫、乳頭状汗腺腫、水嚢腫、汗管腫、乳頭嚢胞腺腫、嚢胞腺腫、嚢胞腺癌、印環細胞癌、粘液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺癌、粘膜表皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、乳腺乳管癌、膵管腺癌、コメド乳癌、乳房ページェット病、乳房外ページェット病、上皮内小葉癌、浸潤性小葉癌、胸部髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ）、甲状腺髄様癌、腺房細胞癌、ワルチン腫瘍又は胸腺腫を含む。
【０１０８】
肉腫は、限定されることなく、軟部肉腫、結合組織肉腫、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、筋腫の肉腫（ｍｙｏｍａｔｏｕｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、複合混合及び間質性肉腫（ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｉｘｅｄ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｓａｒｃｏｍａ）及び中皮を含んでもよい。この実施の形態の態様では、非血液肉腫は、限定されることなく、腺腫様腫瘍、腺筋腫、侵襲性小児線維腫症、胞巣状横紋筋肉腫、血管脂肪平滑筋腫、血管筋脂肪腫、血管平滑筋腫、血管粘液腫、血管肉腫、腱膜性線維腫、アスキン腫瘍、非定型的線維黄色腫、良性脂肪芽腫症、ブレナー腫瘍、癌肉腫、類軟骨脂肪腫（ｃｈｏｎｄｒｏｉｄ  ｌｉｐｏｍａ）、軟骨肉腫、明細胞肉腫、腎臓明細胞肉腫、コラーゲン性線維腫（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ  ｆｉｂｒｏｍａ）、葉状嚢胞肉腫、皮幹線維肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、類腱形成線維腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、散在性小児線維腫症、ユーイング／ＰＮＥＴ腫瘍、家族性粘液血管線維腫、線維腺腫、腱鞘線維腫、頸部線維腫症、線維性組織球腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、性器平滑筋腫、血管内皮腫、肝芽腫、褐色脂肪腫、組織球腫、小児性指頭線維腫症、皮内紡錘細胞脂肪腫、ヒアリン症（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、混合ミュラー腫瘍、多発性皮膚平滑筋腫、多発性皮膚及び子宮平滑筋腫症候群（ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ）、骨髄脂肪種、筋肉肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液肉腫、神経性線維脂肪腫、神経線維肉腫、口膣粘膜下線維症、骨化性線維粘液腫、骨肉腫、膵芽腫、葉状腫瘍、足蹠線維腫症、多形性腺腫、軟線維腫（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｉｂｒｏｍａ）、脂肪性腫瘍（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｌｉｐｏｍａ）、横紋筋肉腫、ブドウ状肉腫、シュワン細胞種肉腫（ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａ）、単発性皮膚平滑筋腫（ｓｏｌｉｔａｒｙ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａ）、孤立性線維性腫瘍、紡錘細胞脂肪腫、悪性度不明な平滑筋腫瘍（ＳＴＵＭＰ）、滑膜肉腫、血管肉腫又はウィルムス腫瘍を含んでもよい。
【０１０９】
芽細胞腫は、限定されることなく、軟骨芽細胞腫、肝芽腫、髄芽腫、腎芽腫、神経芽細胞腫、膵芽腫、胸膜胚芽腫、網膜芽細胞腫又は多形膠芽腫を含んでもよい。
【０１１０】
本願で述べるレシキモド及び関連する式Ｉの化合物は、ＴＬＲ／ＴＬＲ８のアゴニストであってもよい。研究では、乳癌、頭頸部癌又は卵巣癌のような多くの固形腫瘍が、ｐＤＣの浸潤及びＤＣの成熟化を抑制する腫瘍細胞により分泌される因子を有することが発見された。これらの未熟なＤＣ細胞は、抗腫瘍免疫を高める役割を果たさなかった。対照的に、腫瘍微小環境内のＤＣｓは、抗腫瘍免疫を抑制し、血管形成を促進することにより、腫瘍の成長を促進させる。Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニストのイミキモド、及びＴｏｌｌ様受容体９アゴニストのＣｐＧ薬は、腫瘍発生を抑制するために、腫瘍微小環境内のｐＤＣを刺激する。
【０１１１】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、免疫系の主な成分を構成する細胞障害性リンパ球のタイプである。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６又はＣＤ１６の発現及びＴ細胞受容体（ＣＤ３）の欠乏により定義される、末梢血リンパ球のサブセットである。それらは、ＭＨＣの非拘束の型でプライミングなしで、形質転換細胞系を認知し死滅させる。ＮＫ細胞は、主に、腫瘍とウイルスに感染した細胞を排除する役割を果たす。ＮＫ細胞が標的細胞を認知し、標的の溶菌を誘発するのに十分なシグナルを送達する過程は、細胞表面上の数々の阻害性及び活性化受容体により、決定される。ＮＫ細胞による非自己から自己の識別は、ＣＤ４８及びＣｌｒ−１ｂのようなＭＨＣ−Ｉ分子及び非ＭＨＣリガンドを認識する抑制性受容体を含む。感染又は損傷細胞（非自己）のＮＫによる識別は、ＮＫＧ２Ｄ、Ｌｙ４９Ｈ及びＮＫｐ４６／Ｎｃ１を含む様々な活性化受容体により認識されるストレス誘発リガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｒａｅｌ、Ｈ６０、Ｍｕｌｔｌ）又はウイルス由来リガンド（例えば、ｍ１５７、血球凝集素）を通して働く。
【０１１２】
ＮＫ細胞は、同種異系又は自己幹細胞移植の後、何ヶ月もの間、末梢血中の主なリンパ系細胞に相当し、それらは、この期間の間、病原体に対する免疫の主な役割を果たす。
【０１１３】
ヒトのＮＫ細胞は、自然細胞障害性及び抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）を介して腫瘍細胞及びウイルスに感染した細胞の溶解を媒介する。
【０１１４】
ヒトのＮＫ細胞は、正及び負の細胞溶解シグナルにより制御される。負（抑制性）シグナルは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａを含むＣ−レクチンドメイン及びいくつかのキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲｓ）により、変換される。抑制性シグナルによるＮＫ溶解の制御は、ＮＫ細胞上の標的細胞表面の結紮抑制性受容体上に特定のＨＬＡ−クラスＩ対立遺伝子が発現したという、“ミッシングセルフ”仮説として知られる。腫瘍細胞上のＨＬＡ分子及びいくつかのウイルス感染細胞（例えば、ＣＭＶ）の下方制御は、目標閾より低くこの抑制を低下させ、また、もし標的細胞がＮＫ−プライミング及び活性化分子を運ぶならば、標的細胞はＮＫ細胞の媒介した溶解の影響を受けやすくなる場合がある。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８又はＴＬＲ９アゴニストは、タイプＩ  ＩＦＮｓを生産するために、ｍＤＣ及びｐＤＣｓの両方を活性化し、ＧＩＴＲ−リガンドのような共刺激分子を発現することができ、その後、ＩＦＮ−ｇを生産するためにＮＫ細胞を活性化し、ＮＫ細胞の殺減機能を強力に増進させることができる。
【０１１５】
抑制性受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲｓ）と呼ばれるＩｇ−スーパーファミリー、及び細胞表面でＣＤ９４と二量体を形成するＮＫＧ２、レクチンファミリーの、２つのグループに分類される。ＫＩＲｓは２−又は３−ドメイン細胞外構造を有し、ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ又は−Ｃに結合する。ＮＫＧ２／ＣＤ９４複合体は、ＨＬＡ−Ｅを結紮する。
【０１１６】
抑制性ＫＩＲｓは、ＩＴＩＭｓを含む４細胞内ドメインまで有し、その最も特徴付けられたものは、ＨＬＡ−Ｃ分子に結合することで知られるＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３である。ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３がグループ１ＨＣＬ−Ｃ対立遺伝子に結合する一方で、ＫＩＲ２ＤＬ１はグループ２対立遺伝子に結合する。特定の白血病／リンパ腫細胞は、グループ１及び２ＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子の両方を発現し、ＮＫ−媒介細胞溶解に抵抗することで知られている。
【０１１７】
正の活性化シグナルに関して、ＡＤＣＣはＣＤ１６を介して媒介されると考えられ、ＣＤ２、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＮＫＲＰ−１、ＣＤ４０、Ｂ７−２、ＮＫ−ＴＲ、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０及びＮＫｐ４４を含む、自然細胞傷害性の原因となる多くのトリガー受容体が確認された。加えて、短い細胞質尾部を備えたいくつかのＫＩＲ分子は、刺激活性である。これらのＫＩＲｓ（ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２及びＫＩＲ２ＤＳ４）は、ＨＬＡ−Ｃに結合することで知られており；それらの細胞外ドメインは、それらが関連する抑制性ＫＩＲｓと同一である。その活性化ＫＩＲｓは、ＩＴＩＭｓを欠いており、代わりにＮＫ細胞の活性化に導くＤＡＰ１２に関連する。その抑制型ＫＩＲ対活性型ＫＩＲの発現の制御のメカニズムは、不明のままである。
【０１１８】
いくつかの報告は、マウス又はヒトの癌又は癌細胞株中のＴＬＲｓの発現を述べている。例えば、ＴＬＲ１からＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺及びメラノーマのマウスの腫瘍細胞株により発現され、ＴＬＲ３は、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４を発現するヒトの乳癌、肝癌及び胃癌細胞中に発現され、ＴＬＲ９及びＴＬＲ４は、ヒトの肺癌細胞により発現され、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ヒトの肺癌の腫瘍細胞中に見つけられる。
【０１１９】
ＴＬＲは、微生物生産物を感知し、及び／又は適応免疫応答を開始するタンパク質ファミリーである。ＴＬＲｓは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲｓは、ロイシンに富む反復配列の外部ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／インターロイキン受容体）ドメインを含む、保存膜貫通分子である。ＴＬＲｓは、多くの場合“ＰＡＭＰｓ”（病原体関連分子構造）として言及される、微生物の個別の構造を認知する。ＴＬＲｓに結合しているリガンドは、炎症及び免疫に関わる因子の生産を誘発する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。
【０１２０】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、系統的に及び構造的に関連する。ＴＬＲ７は、選択的に、ヒトのｐＤＣｓ及びＢ細胞により発現させられる。ＴＬＲ８は、主に、ｍＤＣｓ、単球、マクロファージ及び骨髄免疫抑制細胞により発現させられる。ＴＬＲ７特異的アゴニストは、大量のタイプ１  ＩＦＮｓを生産するために形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣｓ）を活性化し、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞及びｍＤＣｓの活性化を促進する高いレベルの共刺激分子を発現することを活性化する。ＴＬＲ８特異的アゴニストは、大量のタイプ１  ＩＦＮ、ＩＬ−１２及びＩＬ２３を生産するために、骨髄性ＤＣｓ、単球、マクロファージ又は骨髄由来抑制性細胞を活性化し、抗原特異性のＣＤ４及びＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性化を促進する高いレベルのＭＨＣ  ｃｌａｓｓＩ、ＭＨＣ  ｃｌａｓｓＩＩ及び共刺激分子を発現する。
【０１２１】
本願で述べる化合物の結晶形態を含む医薬品組成物は、ほ乳類のような動物に投与されてもよい。いくつかの実施の形態では、ほ乳類は、ヒト、猫、犬、馬、豚、牛、鯨又はその他同種のものであってもよい。
【０１２２】
医薬品組成物は、本願で述べる化合物の少なくとも１つの結晶形態の治療的に効果的な量、及び通常許容される医薬品賦形剤の組み合わせにより、並びに、治療用途に適した単位の剤形の調製により、調製されてもよい。本願で使用されるように、“医薬品組成物”の用語は、例えば本願で述べるいくつかの結晶形態の化合物のような活性化合物の、治療上効果的な濃度を意味する。好ましくは、医薬品組成物は、投与された際に、有害性、アレルギー性、又はその他の不都合な若しくは望まない反応を生じない。本願で開示される医薬品組成物は、医療及び獣医学への適用に役立てられることができる。医薬品組成物は、単独で、又は他の補助活性化合物、薬品、薬又はホルモンと組み合わせて投与されてもよい。医薬品組成物は、限定されることなく、常法の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳状化、カプセル化、封入及び乾燥凍結することを含む、いくつかの様々な工程を使用して製造されてもよい。医薬品組成物は、限定されることなく、減菌液、懸濁液、乳状液、凍結乾燥物、錠剤、ピル、小丸薬、カプセル、粉末、シロップ、万能薬又は投与に適した他の投与形態を含む、様々な形態を取ることができる。
【０１２３】
医薬品組成物は、液体製剤、半固体製剤又は固体製剤であってもよい、本願で開示される製剤は、例えば油又は固体のような一相を形成する方法で製造されてもよい。別の方法として、本願で開示される製剤は、例えば乳剤のような二相を形成する方法で製造されてもよい。そのような投与を意図された本願で開示された医薬品組成物は、医薬品組成物の製造の技術分野で知られるいくつかの方法により、調製されてもよい。
【０１２４】
注射又は局所（例えば眼）送達に適した液体製剤は、減菌注射用溶液又は分散液中への再調製のために、生理学的に許容可能な減菌水溶液又は減菌非水溶液、分散液、懸濁液又は乳状液、及び減菌粉末を含んでもよい。適した水性及び非水性の担体、希釈液、溶媒又は賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール及びその他同種類のもの）、それらの適した混合物、植物油（オリーブ油のような）、及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レチシンのような被覆剤を使用することにより、分散時に必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持されてもよい。
【０１２５】
局所投与に適した半固体製剤は、限定されないが、軟膏、クリーム、膏薬及びゲルを含む。このような固体製剤における活性化合物は、脂質及び／又はポリエチレングリコールのような、少なくとも１つの不活性の通常の賦形剤（又は担体）と混合されてもよい。
【０１２６】
局所投与に適した固体製剤は、カプセル、タブレット、ピル、粉末及び顆粒を含む。このような固体製剤における活性化合物は、クエン酸ナトリウム、又はリン酸二カルシウム、又は（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような、充填剤又は増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギンネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、（ｃ）例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンのような溶解抑制剤、（ｆ）例えば四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、（ｈ）例えばカリオン及びベントナイトのような吸収剤、及び（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物のような、少なくとも１つの不活性の通常の賦形剤（又は担体）と混合されてもよい。また、カプセル、タブレット及びピルの場合、投与剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１２７】
液体及び半固体製剤において、本願で述べる結晶形態の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬの間であってもよい。この実施の形態の態様では、本願で述べる化合物の結晶形態の治療上効果的な量は、例えば約５０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬから約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬから約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬから約９００ｍｇ／ｍＬ、又は約６００ｍｇ／ｍＬから約１０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【０１２８】
半固体及び固体製剤において、本願で述べる結晶形態の量は、約０．０１質量％から約４５質量％の間であってもよい。この実施形態の態様では、本願で述べる化合物の結晶形態の量は、約０．１質量％から約４５質量％、約０．１質量％から約４０質量％、約０．１質量％から約３５質量％、約０．１質量％から約３０質量％、約０．１質量％から約２５質量％、約０．１質量％から約２０質量％、約０．１質量％から約１５質量％、約０．１質量％から約１０質量％、約０．１質量％から約５質量％、約１質量％から約４５質量％、約１質量％から約４０質量％、約１質量％から約３５質量％、約１質量％から約３０質量％、約１質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１５質量％、約１質量％から約１０質量％、約１質量％から約５質量％、約５質量％から約４５質量％、約５質量％から約４０質量％、約５質量％から約３５質量％、約５質量％から約３０質量％、約５質量％から約２５質量％、約５質量％から約２０質量％、約５質量％から約１５質量％、約５質量％から約１０質量％、約１０質量％から約４５質量％、約１０質量％から約４０質量％、約１０質量％から約３５質量％、約１０質量％から約３０質量％、約１０質量％から約２５質量％、約１０質量％から約２０質量％、約１０質量％から約１５質量％、約１５質量％から約４５質量％、約１５質量％から約４０質量％、約１５質量％から約３５質量％、約１５質量％から約３０質量％、約１５質量％から約２５質量％、約１５質量％から約２０質量％、約２０質量％から約４５質量％、約２０質量％から約４０質量％、約２０質量％から約３５質量％、約２０質量％から約３０質量％、約２０質量％から約２５質量％、約２５質量％から約４５質量％、約２５質量％から約４０質量％、約２５質量％から約３５質量％、又は約２５質量％から約３０質量％であってもよい。
【０１２９】
本願で述べる医薬品組成物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な組成物中への活性化合物の処理を促進する、薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。そのような媒体は、一般的に、活性化合物と混合され、又は活性化合物を薄め若しくは封入することを許容され、そして固体剤、半固体剤又は液剤であってもよい。任意の様々な薬学的に許容可能な担体が使用されてもよく、当該担体は、限定されることなく、例えば水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸及びその他同種類のもののような水性媒体；例えばデンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウム及びその他同種類のもののような固体媒体；溶媒；分散媒体；被覆剤；抗菌及び抗真菌剤；等張及び吸収遅延剤；又はいくつかの他の不活性成分を含む。
【０１３０】
本願で述べる医薬品組成物は、必要に応じて、限定されることなく、緩衝剤、防腐剤、張度調節剤、塩、酸化防止剤、浸透圧調整剤、生理物質、医薬物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味又は香味料、及びその他の同種のものを含む、他の薬学的に許容可能な成分（又は医薬品成分）を含んでもよい。結果として得られる調剤が薬学的に許容可能である限り、ｐＨを調整するための様々な緩衝剤及び手段が、本願で述べられた医薬品組成物を調製するために使用されてもよい。そのような緩衝剤は、限定されることなく、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、中性緩衝生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を含む。酸又は塩基は、必要に応じて、組成物のｐＨを調製するために使用されてもよいことは理解される。薬学的に許容可能な酸化防止剤は、限定されることなく、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンを含む。有用な防腐剤は、限定されることなく、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、例えば亜塩素酸ナトリウムのような安定化オキシクロロ組成物、及び、例えばＤＴＰＡ又はＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、及びＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドのようなキレート剤を含む。医薬品組成物に役立つ張度調節剤は、限定されることなく、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムのような塩、マンニトール又はグリセリン、及び他の薬学的に許容可能な張度調節剤を含む。
【０１３１】
癌のような病気又は症状の治療方法は、医薬品の形態のような、式Ｉの新しい結晶形態を投与することを含む。投与は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回又はそれ以上であってもよい。他の実施の形態では、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、１週間おきに１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月おきに１回、６ヶ月に１回、１年に１回又は同様のものであってもよい。
【０１３２】
（実施例）
（実施例１）
１．概要
レシキモドの遊離塩基の塩スクリーニングが、適切な物理化学的特性を備えた塩の候補を識別するために行われた。加えて、多形スクリーニングが、その塩の候補の主な結晶形態を識別するために実行された。
【０１３３】
最初の塩スクリーニングが、１９の酸（２つのモル比の塩酸）及び５つの溶媒系を使用して、１００の条件の下で行われた。合計３２のヒットした結晶が、単離され、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）又はＨＰＬＣ／ＩＣを使用して決定される化学量論とともに、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴づけられた。使用された酸の安全等級、観察された多形の数、及び理化学特性を考慮して、７つの結晶塩、つまりモノ塩酸塩、ジ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩及びアジピン酸塩が、さらなる評価のための主な塩（ｌｅａｄｉｎｇ  ｓａｌｔ）として、選択された。
【０１３４】
７つ全ての主な塩（ｓａｌｔ  ｌｅａｄ）は、数百ミリグラム（ジ塩酸塩を除く）に再調製され、さらに吸湿性、動力学的溶解度及び固体状態の安定性について評価された。結果として、１）塩酸塩を除く全ての誘導された塩は、ＤＶＳテストの後に、形態の変化を生じることなく僅かに吸湿性であり、２）遊離塩基型Ａと比較して、マレイン酸塩を除く全ての誘導された塩は、室温（ＲＴ、２０±３℃）で、水中及び生物関連媒体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）中において、改良された又は同等の溶解度を示した、３）ジ塩酸塩を除き、誘導された塩及び遊離塩基型Ａについて、１週間の間、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの下で、形態の変化及びＨＰＬＣ純度の減少を検出することはなく、良い物理的及び化学的安定性を示す。
【０１３５】
特性分析及び評価の結果に基づいて、硫酸塩が、塩の候補として選択され、多形研究のために６−ｇスケールに再調製された。多形のスクリーニングは、出発材料として硫酸塩型Ａを使用し、１００の条件の下で行われた。そして、一つの無水物（型Ａ）、一つのＤＭＳＯ溶媒和化合物（型Ｂ）及び一つのヘミ硫酸塩を含む、合計３つの結晶形態が得られた。このように硫酸塩型Ａは、主にモノ硫酸塩の形態として選択された。不均化リスク及び熱安定性が、硫酸塩型Ａに関して研究され、その結果、１）硫酸塩型Ａは、０．８の水分活性でヘミ硫酸塩に変換し、高い相対湿度で不均化リスクを示し、２）硫酸塩型Ａは、８０℃で２４時間の間、良い物理化学的安定性を示す。
【０１３６】
２．塩のスクリーニング
２．１  実験の概要
Ｓｉｒｉｕｓ  Ｔ３を用いて決定されたｐＫａの値７．２、及び室温における遊離塩基（８０７９１９−０５−Ａ）の大凡の溶解度に従って、１９の塩の型及び５つの溶媒系が、スクリーニングに使用された。遊離塩基は、ガラスバイアル中の選択された溶媒中に分散し、対応する塩の型は、モル電荷比１：１（塩酸／遊離塩基について、１：１及び２：１の両方の２つの比率で使用された）で加えられた。遊離塩基及び酸の混合物は、２．５日の間、室温で、撹拌された。得られた透明溶液は、沈殿物を誘発するように、一晩の間、５℃で懸濁化された。もし試料がまだ透明ならば、それらは、できるだけ多くの結晶のヒットを識別する機会を最大限にするために、室温で蒸発乾固させられるだろう。結果として得られた固体は、単離され、ＸＲＰＤにより分析された。
【０１３７】
表２−１で要約された通り、合計３２の結晶のヒットが得られ、１Ｈ  ＮＭＲ又はＨＰＬＣ／ＩＣにより決定される化学量論とともに、ＴＧＡ及びＤＳＣにより特徴づけられた。特性評価のデータは、表２−２で要約され、詳細な情報は、５．４節で供給された。
【０１３８】
【表２−１】
2020524693.tif 000006
※※：固体は、一晩中、５℃での懸濁を介して産出された。ＦＢ：遊離塩基
※：試料は、室温での乾燥による蒸発を介して得られた。
ブランク実験は、遊離塩基のいくつかの可能な変化を検出するために準備された。
【０１３９】
【表２−２−１】
2020524693.tif 000007
【０１４０】
【表２−２−２】
2020524693.tif 000008
試料は、特性評価の前に、一晩中５０℃で乾燥された。
【０１４１】
２．２  主な塩の再調製及び特性評価
特性評価の結果に基づいて、７つの主な塩が選択され、数百ミリグラムに再調製された（ジ塩酸塩型Ａを除く）。選択の基準は、限定されないが、：１）酸の低い安全性に対する懸念（安全等級Ｉ）、２）明確なアモルファスハロのない急なＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）のピーク、３）熱重量分析（ＴＧＡ）中の無視できる重量の損失、及び４）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）中の急な溶融を伴う適切な熱事象、を含む。本願で述べられる、他の塩と同様の、誘導された塩の調製手順は、表２−３で述べられる。
【０１４２】
【表２−３−１】
2020524693.tif 000009
【０１４３】
【表２−３−２】
2020524693.tif 000010
【０１４４】
【表２−３−３】
2020524693.tif 000011
【０１４５】
【表２−３−４】
2020524693.tif 000012
【０１４６】
【表２−３−５】
2020524693.tif 000013
【０１４７】
【表２−３−６】
2020524693.tif 000014
【０１４８】
【表２−３−７】
2020524693.tif 000015
【０１４９】
【表２−３−８】
2020524693.tif 000016
【０１５０】
【表２−３−９】
2020524693.tif 000017
【０１５１】
【表２−３−１０】
2020524693.tif 000018
【０１５２】
２．２．１  モノ塩酸塩型Ａ
モノ塩酸塩型Ａは、図１のＸＲＰＤ結果により証明されたように、うまく再調製された。モノ塩酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、２０．５、６．９及び２７．３で第１のピーク；９．８、１３．７及び３４．３で第２のピーク；１７．４、２１．３及び２４．８で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１５３】
図２に示すＰＬＭ画像は、小さな粒子（＜１０μｍ）の集合を示す。図３中のＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、サンプル（８０７９１９−１６−Ａ）は、１３０℃までで１．１％の重量の損失を示し、分解前に２５０．４℃及び２６６．２℃（ピークの温度）で２つの吸熱ピークを示し、モノ塩酸塩型Ａの無水物を示す。表２−４の通り、９９．５領域％の純度が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により検出された。また、再調製されたサンプルの化学量論比は、ＨＰＬＣ／ＩＣにより１．０１（酸／塩基）として決定された。
【０１５４】
【表２−４】
2020524693.tif 000019
【０１５５】
２．２．２  ジ塩酸塩型Ａ
ジ塩酸塩型Ａは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）及びＨＰＬＣ／ＩＣにより、特徴づけられた。そのＸＲＰＤパターンが図４に示され、ＰＬＭ画像が図５に示された。ジ塩酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、７．１、８．２及び１９．６で第１のピーク；１５．４、１６．４及び２５．６で第２のピーク；７．３、１４．９及び２７．０で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１５６】
ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、図６に示され、１００℃まで１．２％の重量の損失を示し、分解の前に９９．５℃、１９１．７℃、２５０．７℃及び２６１．９℃（ピークの温度）で４つの吸熱ピークを示す。また、表２−５の通り、９９．５領域％の純度がＨＰＬＣにより検出され、化学量論はＨＰＬＣ／ＩＣにより２．１５（酸／塩基）として計算された。
【０１５７】
【表２−５】
2020524693.tif 000020
【０１５８】
２．２．３  硫酸塩型Ａ
図７中のＸＲＰＤパターンの比較は、再生産されたサンプル（８０７９１９−１１−Ａ）が硫酸型Ａに準拠することを示す。硫酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、７．６、１１．７及び１８．２で第１のピーク；１５．５、１７．６及び２４．４で第２のピーク；９．６、１３．４及び２３．５で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１５９】
小さい粒子（＜１０μｍ）及び集合は、図８に示す。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、図９に示す。０．９％の重量の損失が、ＴＧＡで１３０℃まで観察され、ＤＳＣ曲線は、分解の前に、２１４．４℃（開始温度）で急な融解ピークを示す。表２−６の通り、９９．２％の領域の純度がＨＰＬＣにより検出され、また、化学量論比は、再調製されたバッチのために１．０３（酸／塩基）として決定された。１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＧＡ／ＤＳＣとの組み合わせの結果、硫酸塩型Ａは、モノ硫酸塩の無水物として識別された。
【０１６０】
【表２−６】
2020524693.tif 000021
【０１６１】
２．２．４  リン酸塩型Ａ
リン酸塩型Ａは、図１０のＸＲＰＤ結果により証明されたように、うまく再調製された。リン酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、７．７、１５．３及び２０．６で第１のピーク；１２．４、１８．５及び２５．２で第２のピーク；１４．３、１６．７及び１７．７で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１６２】
図１１に示すＰＬＭ画像は、小さな粒子（＜１０μｍ）の集合を示す。図１２中のＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、リン酸塩型Ａ（８０７９１９−１１−Ｃ）は、１３０℃まで１．２％の重量の損失を示し、分解前に２４１．０℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。表２−７の通り、９９．４領域％の純度がＨＰＬＣにより検出された。また、再調製されたサンプルの化学量論はＨＰＬＣ／ＩＣにより１．０７（酸／塩基）として決定された。
【０１６３】
【表２−７】
2020524693.tif 000022
【０１６４】
２．２．５  マレイン酸塩型Ａ
マレイン酸塩型Ａ（８０７９１９−Ｄ４）は、室温でＴＨＦ中に反応晶析（１：１のモル比）を介して生成された。図１３中のＸＲＰＤの結果は、マレイン酸塩型Ａがうまく再調製されたことを示す。マレイン酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、７．５、１０．３及び２４．７で第１のピーク；９．３、１６．５及び１８．０で第２のピーク；１５．７、２０．７及び２１．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１６５】
小さい粒子（＜１０μｍ）及び集合は、図１４に示す。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータは、１３０℃まで１．３％の重量の損失を示し、分解前における２２４．１℃（開始温度）での融解吸熱の可能性が、ＤＳＣで観察された（図１５）。表２−８の通り、９９．２領域％の純度がＨＰＬＣにより検出された。１Ｈ  ＮＭＲの結果は、再調製されたマレイン酸塩型Ａ（８０７９１９−１１−Ｂ）の０．９６（酸／塩基）の化学量論を示す。１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＧＡ／ＤＳＣの組み合わせの結果、マレイン酸塩型Ａは、モノマレイン酸塩の無水物であると識別された。
【０１６６】
【表２−８】
2020524693.tif 000023
【０１６７】
２．２．６  リンゴ酸塩型Ａ
リン酸塩型Ａは、図１６のＸＲＰＤ結果により証明されたように、うまく再調製された。リン酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、６．５、８．５及び２３．２で第１のピーク；１２．０、１３．０及び１７．１で第２のピーク；８．８、２０．５及び２５．３で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１６８】
図１７に示すＰＬＭ画像は、不規則形状粒子の集合を示す。図１８中のＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、リン酸塩型Ａ（８０７９１９−１１−Ｅ）は１３０℃まで１．０％の重量の損失を示し、分解の前に、１９２．９℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。表２−９の通り、９９．９領域％の純度が、ＨＰＬＣにより検出された。さらに、再調製されたサンプルの化学量論が、１Ｈ  ＮＭＲにより、１．０２（酸／塩基）として決定された。
【０１６９】
【表２−９】
2020524693.tif 000024
【０１７０】
２．２．７  アジピン酸塩型Ａ
図１９中のＸＲＰＤパターンの比較は、再生産されたサンプル（８０７９１９−１２−Ａ）がアジピン酸塩型Ａに準拠することを示す。アジピン酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、５．９、１２．５及び２１．３で第１のピーク；１３．９、１８．８及び２６．７で第２のピーク；１４．４、１９．７及び２２．６で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１７１】
小さい粒子（＜１０μｍ）及び激しい集合は、図２０に示す。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、図２１に示される。０．９％の重量の損失が、ＴＧＡにおいて１３０℃まで観察され、ＤＳＣ曲線は、分解の前に、２１８．０℃（開始温度）で急な融解ピークを示す。表２−１０の通り、９９．９領域％の純度が、ＨＰＬＣにより検出された。また、化学量論比は、再調製されたバッチのために０．５２（酸／塩基）として決定され、ヘミアジピン酸塩の製剤を示す。
【０１７２】
【表２−１０】
2020524693.tif 000025
【０１７３】
２．３  主な塩の評価
さらに、吸湿性、動力学的溶解度、及び固体状態安定性の評価研究が、７つの誘導されたものの物理化学的特性をより理解するために行われた。結果として、：１）モノ塩酸塩型Ａ及びジ塩酸塩型Ａを除き、全ての誘導された塩は、ＤＶＳ評価の後に形態の変化を生じることなく僅かに吸湿性であり、２遊離塩基型Ａと比較して、マレイン酸塩を除く全ての誘導された塩は、水中及び生物関連媒体中において、改良された又は同等の溶解度を示した、３）結晶形態又はＨＰＬＣ純度に実質的な変化が生じなかったことが証明されたように、ジ塩酸塩型Ａを除き、全ての誘導された塩は、良い物理的及び化学的安定性を示す。
【０１７４】
２．３．１  吸湿性
ＤＶＳ等温線プロットが、固体形態安定性を湿度の関数として調査するために、２５℃で集められた。６つの無水塩（モノ塩酸塩型Ａ、硫酸塩型Ａ、リン酸塩型Ａ、マレイン酸塩型Ａ、リンゴ酸塩型Ａ及びアジピン酸塩型Ａ）のために、固体が、未結合の溶媒又は水を取り除くために、開始前に０％の相対湿度で事前乾燥された。考えられる水和物／溶媒和物のジ塩酸塩Ａのために、固体が、周囲湿度（約３０％ＲＨ）で、試験前に平衡にされた。
【０１７５】
８０％の相対湿度までで０．２〜１．１％の水の取り込みにより証明されたように、５つの塩の形態（硫酸塩型Ａ、リン酸塩型Ａ、マレイン酸塩型Ａ、リンゴ酸塩型Ａ及びアジピン酸塩型Ａ）が、僅かに吸湿性であった。固体の形態の変化は、ＤＶＳ評価（ＦＩＧ．２２−３１）の後、全ての５つの誘導されたもので観察されなかった。
【０１７６】
図３２及び図３４に示すＤＶＳプロットは、両方の塩酸塩の形態が吸湿性であることを示す。モノ塩酸塩型Ａ（８０７９１９−１６−Ａ）について、２．９％の水分の取り込みが８０％の相対湿度までで観察され、形態の変化はＤＶＳテスト（図３３）の後に検出されなかった。ジ塩酸塩型Ａ（８０７９１９−１４−Ａ）について、１２．２％の水分の取り込みが８０％の相対湿度までで検出され、１つのプラトーが約２０％の相対湿度で観測され、水和物の存在の可能性が考えられた。加えて、ジ塩酸塩型Ａは、ＤＶＳ評価（図３５）の後に、モノ塩酸塩型Ａの回折ピークを含む新しい形態に変形し、高い相対湿度でジ塩酸塩型Ａの不均衡リスクを示した。
【０１７７】
２．３．２  動力学的溶解度
７つの主な塩の動力学的溶解度は、室温において、対照として遊離塩基型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）を使用し、水中及び３つの生物関連媒体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）中において、測定された。全ての溶解度のサンプル（約５ｍｇ／ｍＬの最初の固体負荷）が、ローリングインキュベーターにおいて２５ｒｐｍの速さで回転し、それぞれ１、２、４及び２４時間でサンプリングされた。遠心分離され、０．４５μｍのナイロンフィルターを使用して分離された後、濾液がＨＰＬＣ及びｐＨ試験のために集められ、ウェットケーキがＸＲＰＤ特性評価のために集められた。もし透明溶液が２４時間後に得られたならば、正確な濃度及び純度はその溶液について測定された。
【０１７８】
その結果を表２−１１に要約し、動力学的溶解度の概要が、図３６Ａ−Ｄに示される。遊離塩基型Ａ、モノ塩酸塩型Ａ、ジ塩酸塩型Ａ、硫酸塩型Ａ、リン酸塩型Ａ、リンゴ酸塩型Ａ及びアジピン酸塩型Ａとの比較は、水中及び生物関連緩衝材中において、改良された又は同等の溶解度を示す。また、２４時間の懸濁後の残留固体は、形態の変化を示さなかった（図３７−３８）。その間、溶解度の減少が、モノマレイン酸塩（マレイン酸塩型Ａ）の形成後にＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で観察され、一方で、形態の変化は、動力学的溶解度の評価後に検出されなかった（図３９）。加えて、表２−１２中のＨＰＬＣの結果により証明されたように、劣化は２４時間後に透明溶液について観察されなかった。
【０１７９】
【表２−１１−１】
2020524693.tif 000026
【０１８０】
【表２−１１−２】
2020524693.tif 000027
Ｓ：溶解度，ｐＨ：上澄みの最終ｐＨ，ＦＣ：固体形態の変化
Ｃ：透明，Ｎ／Ａ：データの利用不可，Ｎ／Ａ※：分析用の限られた固体
※：透明溶液の濃度及びｐＨのデータが収集された。
【０１８１】
【表２−１２−１】
2020524693.tif 000028
【０１８２】
【表２−１２−２】
2020524693.tif 000029
【０１８３】
２．３．３  物理的及び化学的安定性
７つの主な塩の物理化学的安定性は、対照として遊離塩基型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）を使用して、１週間の間、２５℃／６０％の相対湿度及び４０℃／７５％の相対湿度の下で評価された。安定性の試料がＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより特徴付けられ、その結果は表２−１３に要約した。ＸＲＰＤパターンは、図４０−４７に示す通り、ジ塩酸塩型Ａを除き、調査された形態に変化がないことを示す。また、実質的な純度の変化は、誘導された７つ及び遊離塩基型Ａについて観察されなかった。全てのデータは、少なくとも１週間の間、試験された条件において、モノ塩酸塩型Ａ、硫酸塩型Ａ、リン酸塩型Ａ、マレイン酸塩型Ａ、リンゴ酸塩型Ａ、アジピン酸塩型Ａ及び遊離塩基型Ａの物理的及び化学的安定性を示した。
【０１８４】
【表２−１３】
2020524693.tif 000030
【０１８５】
２．４  結論
合計３２のヒットした結晶が、塩スクリーニングを介して産出された。特性評価の結果に基づいて、誘導された７つの塩が、つまり、モノ塩酸塩型Ａ、ジ塩酸塩型Ａ、硫酸塩型Ａ、リン酸塩型Ａ、マレイン酸塩型Ａ、リンゴ酸塩型Ａ及びアジピン酸塩型Ａが、吸湿性、動力学的な溶解度及び固体状態安定性を含むさらなる評価のために、再調製されるように選択された。表２−１４及び表２−１５に要約された結果を考慮し、硫酸塩が、さらなる結晶多形の調査のための塩の候補として推薦された。
【０１８６】
【表２−１４】
2020524693.tif 000031
※：使用された酸の安全等級，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２．による。
※※：ピーク温度
【０１８７】
【表２−１５】
2020524693.tif 000032
※：使用された酸の安全等級，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２．による。
【０１８８】
３．硫酸塩の多形調査
３．１  多形体のスクリーニングの要約
出発原料として再調製された硫酸塩型Ａ（８０７９１９−２１−Ａ）を使用し、多形のスクリーニングの実験が、異なる結晶化又は固体移転方法とともに、１００の条件の下で行われた。その詳細な手順は、５．５節で見つけることができる。
【０１８９】
表３−１及び表３−２に要約された結果のように、３つの結晶形態、最初に無水物として硫酸塩型Ａ、ＤＭＳＯ溶媒和物としての硫酸塩型Ｂ、及び水和物としてのヘミ硫酸塩型Ａが得られた。
【０１９０】
【表３−１】
2020524693.tif 000033
【０１９１】
【表３−２】
2020524693.tif 000034
※：ピーク温度
【０１９２】
３．１．１  硫酸塩型Ｂ
硫酸塩型Ｂのサンプル（８０７９１９−２５−Ａ１３）が、室温でのＤＭＳＯにおける固体蒸気拡散を介して得られ、そのＸＲＰＤパターンを図４８に示す。硫酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、７．０、９．６及び２０．０で第１のピーク；１８．２、１９．６及び２５．２で第２のピーク；１４．０、２４．６及び２８．３で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１９３】
ＴＧＡ及びＤＳＣの結果を図４９に示す。１１．７％の重量損失が、１３０℃までで観察され、ＤＳＣは、分解前に、第一に脱溶媒のために、及び第二に溶融に起因して、１１１．２℃及び２０２．２℃（開始温度）で２つの吸熱ピークを示す。硫酸塩型Ｂは、１２０℃で熱せられた後、無水物硫酸塩型Ａに変形する。また、１１．３％のＤＭＳＯの含有量が１Ｈ  ＮＭＲにより検出され、ＴＧＡにおける重量損失と一致した。全ての特性評価のデータを考慮し、硫酸塩型Ｂは、ＤＭＳＯ溶媒和物として計算された。
【０１９４】
３．１．２  ヘミ硫酸塩型Ａ
ヘミ硫酸塩型Ａは、アセトン／Ｈ２Ｏ（ａｗ＝０．８）系で得られた。ヘミ硫酸型Ａのサンプル（８０７９１９−３４−Ａ）は、室温におけるアセトン／Ｈ２Ｏ（ａｗ＝０．８）中における反応晶析を介して、０．５：１（酸／塩基）のモル装填比（ｍｏｌａｒ  ｃｈａｒｇｅ  ｒａｔｉｏ）で生み出された。ＸＲＰＤパターンが図５０で示され、ＴＧＡ／ＤＳＣデータが図５１で示される。ヘミ硫酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、８．５、１１．４及び１２．７で第１のピーク；６．３、１６．６及び１９．２で第２のピーク；７．６、１５．３及び２３．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０１９５】
ＴＧＡ及びＤＳＣにおいて、５．９％の重量損失が８０℃までで観察され、分解前に、第一に脱水のために、及び第二に溶融に起因して、１０５．３℃及び２１９．２℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。９９．６領域％の純度が、ＨＰＬＣにより検出された（表３−３）。１Ｈ  ＮＭＲの結果は、わずかのアセトンが検出されたことを示す。ＨＰＬＣ／ＩＣで検出された０．５０（酸／塩基）の化学量論と組み合わせて、サンプル（８０７９１９−３４−Ａ）が、ヘミ硫酸塩の水和物として推測された。
【０１９６】
【表３−３】
2020524693.tif 000035
【０１９７】
３．２  硫酸塩型Ａの安定性の研究
３．２．１  不均衡リスクの研究
一連の懸濁液の実験が、不均衡リスクを評価するために、様々な水分活性（０〜０．８）で行われた。詳細には、約１５ｍｇの硫酸塩型Ａのサンプルが、ａｗ＝０〜０．８の範囲である０．５ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏに対して秤量された。懸濁液が、室温において５日間撹拌された後、残った固体がＸＲＰＤにより特徴づけられた。表３−４及び図５２に示す結果の通り、ａｗが０．６よりも低い時、形態の変化は観測されなかったが、ヘミ硫酸塩型Ａがａｗ＝０．８で生み出され、高い相対湿度で硫酸塩型Ａの不均衡リスクが示される。
【０１９８】
【表３−４】
2020524693.tif 000036
※：計算された値
【０１９９】
３．２．２  熱安定性の研究
高温下における熱安定性を理解するために、硫酸塩型Ａのサンプル（８０７９１９−２１−Ａ）が２４時間の間８０℃で保存され、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣで試験された。表３−５及び図５３に示す通り、固体形態の変化又はＨＰＬＣの不純物の増加は観察されず、試験された条件の下では、良い物理的及び化学的安定性を示す。
【０２００】
【表３−５】
2020524693.tif 000037
【０２０１】
３．３  結論
２つのモノ硫酸塩（無水物型Ａ／ＤＭＳＯ溶媒和物型Ｂ）及びヘミ硫酸塩型Ａを含む、合計３つの結晶形態が、多形のスクリーニングを介して得られた。
【０２０２】
加えて、不均衡リスク及び熱安定性が、硫酸塩型Ａについて評価された。結果として、１）硫酸塩型Ａは、ａｗ＝０．８でヘミ硫酸塩型Ａに変形し、高い相対湿度での不均衡リスクが示され、２）硫酸塩型Ａは、結晶形体又はＨＰＬＣ純度で、実質的な変化を示さず、８０℃で２４時間貯蔵した後に良い熱安定性を示した。多形のスクリーニング及び評価結果に基づいて、硫酸塩型Ａは、モノ硫酸塩の室温における熱力学的な安定形体として推測された。
【０２０３】
４．結論
レシキモドの遊離塩基の塩のスクリーニングが１００の条件の下で行われ、合計３２のヒットした結晶質が単離された。特性評価の結果に基づいて、モノＨＣｌ塩、ジＨＣｌ塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩及びアジピン酸塩の７つの主な塩が、吸湿性、動力学的溶解度、及び固体状態安定性を含むさらなる評価のために主要な塩として、選択された。結果で証明されたように、良い物理化学特性を備えた硫酸塩が、塩の候補として推薦された。出発材料としての硫酸塩型Ａを使用して、多形のスクリーニングが１００の条件下で行われ、一つの無水物（型Ａ）、一つのＤＭＳＯ溶媒和化合物、及び一つのヘミ硫酸塩を含む、３つの結晶形態が観測され、モノ硫酸塩の主要な形体として、硫酸塩型Ａが示される。加えて、硫酸塩型Ａは、２４時間の間８０℃の下で良い物理化学的特性を示すが、高い相対湿度でヘミ硫酸塩に変換できた。
【０２０４】
５．１  出発材料の特性評価
５．１．１  出発の遊離塩基の塩スクリーニング
出発の遊離塩基（８０７９１９−０５−ＡのＣＰ  ＩＤである、サンプルのレシキモド）は、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＨＰＬＣ及びＤＶＳにより特徴づけられた。
【０２０５】
図５４におけるＸＲＰＤの結果は、サンプル（８０７９１９−０５−Ａ）が結晶質であり、遊離塩基型Ａとして定義される。図５５に示すＰＬＭ画像は、小さい粒子（＜１０μｍ）の集合を示す。図５６に示すＴＧＡ及びＤＳＣの結果のように、ＴＧＡにおいて、０．３％の重量損失が１５０℃まで観察され、ＤＳＣ曲線は１９３．３℃（開始温度）で一つの吸熱ピークを示す。９９．１領域％の純度が、ＨＰＬＣにより検出された（表５−１）。図５７のＤＶＳプロットは、８０％までの相対湿度で０．１％の水分の取り込みを示し、遊離塩基型Ａは非吸湿性であることを示す。また、図５８に示す通り、ＤＶＳ評価の後、形態の変化は観察されなかった。
【０２０６】
受け取られた遊離塩基型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）は、塩スクリーニングについて、出発材料として使用された。型Ａの溶解度は、室温で９つの溶媒中で評価された。約２ｍｇの固体が、それぞれ３ｍＬのガラスバイアル中に計量され、表５−２のそれぞれの溶媒が、固体が完全に溶けるまで又は体積の合計が１ｍＬに達するまで、１００μＬの増加量で、当該バイアルに加えられた。表５−２で要約された出発材料の溶解度の範囲は、塩スクリーニング用の溶媒の選択に導くために、使用された。
【０２０７】
【表５−１】
2020524693.tif 000038
【０２０８】
【表５−２】
2020524693.tif 000039
【０２０９】
５．１．２  多形スクリーニングの出発硫酸塩
図５９中のＸＲＰＤの比較は、硫酸塩型Ａ（８０７９１９−２１−Ａ）が６−ｇのスケールでうまく再調製されたことを示す。詳細な手順は、表５−３に供給される。図６０に示すＴＧＡ及びＤＳＣの結果のように、２．０％の重量損失が１００℃までで観察され、ＤＳＣデータにより急な融解ピークが２０９．６℃（開始温度）で示された。また、９９．４領域％の純度が、ＨＰＬＣを介して検出され（表５−４）、化学量論がＨＰＬＣ／ＩＣにより１．１１（酸／塩基）として決定された。
【０２１０】
再調製された硫酸塩型Ａ（８０７９１９−２１−Ａ）が、多形スクリーニングの出発材料として使用された。表５−５の溶解度のデータは、５．１．１節と同じ手順を採用して集められ、多形スクリーニングの設計で溶媒の選択をガイドするために取り入れられた。
【０２１１】
【表５−３】
2020524693.tif 000040
【０２１２】
【表５−４】
2020524693.tif 000041
【０２１３】
【表５−５】
2020524693.tif 000042
【０２１４】
５．２  使用された溶媒の略語
使用された溶媒の略語は、表５−６に挙げられる。
【０２１５】
【表５−６】
2020524693.tif 000043
【０２１６】
５．３  器具及び方法
５．３．１  ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析の為に、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折計が使用された。使用されたパラメータを表５−７に記載した。
【０２１７】
【表５−７】
2020524693.tif 000044
【０２１８】
５．３．２  ＴＧＡ／ＤＳＣ
ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを使用して集められた。ＤＳＣは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ  Ｑ２００／Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して実行された。詳細なパラメータを、表５−８に挙げた。
【０２１９】
【表５−８】
2020524693.tif 000045
【０２２０】
５．３．３  ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣが、純度及び溶解度を分析するために利用され、詳細な方法が表５−９及び表５−１０に挙げられる。
【０２２１】
【表５−９】
2020524693.tif 000046
【０２２２】
【表５−１０】
2020524693.tif 000047
【０２２３】
５．３．４  ＩＣ
対イオン含有量の測定のＩＣ方法が、下の表５−１１に挙げられる。
【０２２４】
【表５−１１】
2020524693.tif 000048
【０２２５】
５．３．５  ＰＬＭ
偏光顕微鏡の写真が、室温において、Ａｘｉｏ  Ｌａｂ．  Ａ１正立顕微鏡で取り込まれた。
【０２２６】
５．３．６  ＤＶＳ
ＤＶＳは、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定された。２５℃における相対湿度が、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、及びＫＣｌの溶解点に対して計算された。ＤＶＳテストの実際のパラメータは、表５−１２に載せられた。
【０２２７】
【表５−１２】
2020524693.tif 000049
【０２２８】
５．３．７  １Ｈ  ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲのスペクトルが、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｏｍｅｔｅｒで集められた。
【０２２９】
５．３．８  ｐＫａ
ｐＫａは、製品の使用説明書に基づくＳｉｒｉｕｓ  Ｔ３  ＴＭの使用により決定され、ｐＫａテストのパラメータは、表５−１３に載せられた。
【０２３０】
【表５−１３】
2020524693.tif 000050
【０２３１】
５．４  塩スクリーニングからヒットした結晶質の特性評価
５．４．１  塩酸塩型Ｂ
合計２つの塩の結晶形態が、スクリーニングから得られた。塩酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ１）は、ＴＨＦ中で溶液の結晶化（１：１のモル電荷）を介して得られ、型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｃ２）は、室温において、ＥｔＯＡｃで反応晶析（２：１のモル比、酸／塩基）を介して生み出された。ＸＲＰＤパターンが図６９に表示された。塩酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、７．４、２４．３及び２６．２で第１のピーク；６．７、１５．４及び２０．３で第２のピーク；１２．７、１９．１及び２８．５で第３のピークを示す（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２３２】
塩酸塩型Ｂについて、ＴＧＡ及びＤＳＣデータ（図６２）が、１５０℃までで１０．８％の２つのステップの重量損失を示し、分解前の複数の吸熱、並びに分解前に１０３．５℃、１１０．２℃、１８１．１℃、２４９．８℃及び２６６．０℃（ピーク温度）で５つの吸熱を示す。１．７３（酸／塩基）の化学量論が、ＨＰＬＣ／ＩＣにより決定され、９９．２領域％の純度が、表５−１５に示すＨＰＬＣにより決定された。
【０２３３】
【表５−１４】
2020524693.tif 000051
【０２３４】
【表５−１５】
2020524693.tif 000052
【０２３５】
一つの硫酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して産出された。硫酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ３）は、室温において、アセトン（１：１のモル比）中で、溶液の結晶化を介して生産され、そのＸＲＰＤパターンは図６３に示された。図６４に示すＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、０．４％の重量損失が１３０℃まで観察され、ＤＳＣ曲線が２１０．１℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。９９．３純度％の領域が、表５−１６に示す通り、ＨＰＬＣにより検出され、硫酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ３）の化学量論が、ＨＰＬＣ／ＩＣにより０．９８（酸／塩基）として決定された。
【０２３６】
【表５−１６】
2020524693.tif 000053
【０２３７】
５．４．３  リン酸塩
一つのリン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。リン酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｅ５）は、室温において、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１，ｖ／ｖ）中で、溶液の結晶化（１：１のモル比）を介して得られ、そのＸＲＰＤパターンは図６５に示された。ＴＧＡ及びＤＳＣ曲線（図６６）は、１５０℃までで０．５％の重量損失を示し、恐らく分解を伴った融解に起因して２５４．５℃（開始温度）で吸熱を示した。また、９９．９純度％の領域が、表５−１７に示す通り、ＨＰＬＣにより検出され、その化学量論が、ＨＰＬＣ／ＩＣを介して、リン酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｅ５）のために０．９２（酸／塩基）として決定された。
【０２３８】
【表５−１７】
2020524693.tif 000054
【０２３９】
５．４．４  グリコール酸塩
一つのグリコール酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。グリコール酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ９）が、室温で、エタノール中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。そのＸＲＰＤパターンは、図６７に表示される。グルコール酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、９．３、１１．８及び２２．５で第１のピーク；１４．４、１９．７及び２５．６で第２のピーク；１３．１、１８．０及び２１．５で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２４０】
図６８中のＴＧＡ及びＤＳＣデータにより、０．９％の重量損失が、１３０℃まで観察され、ＤＳＣの結果は、分解前に２０６．０℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。また、９９．７領域％の純度が、表５−１８でＨＰＬＣにより検出され、グリコール酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ９）の化学量論は、１Ｈ  ＮＭＲにより１．０４（酸／塩基）として決定された。
【０２４１】
【表５−１８】
2020524693.tif 000055
【０２４２】
５．４．５  マレイン酸塩
一つのマレイン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。マレイン酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ４）が、室温で、ＴＨＦ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。ＸＲＰＤパターンは、図６９に表示される。
【０２４３】
図７０中のＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１５０℃まで１．４％の重量損失を示し、できる限り融解するように２２３．８℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。また、９９．３領域％の純度が、表５−１９に示す通りＨＰＬＣにより検出され、化学量論比が、１Ｈ  ＮＭＲにより０．９８（酸／塩基）として計算された。
【０２４４】
【表５−１９】
2020524693.tif 000056
【０２４５】
５．４．６  リンゴ酸塩
一つのリンゴ酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。リンゴ酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１０）は、室温で、ＥｔＯＨ中において、反応晶析（１：１の装填モル比（ｃｈａｒｇｅ  ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ））を介して産出された。ＸＲＰＤパターンは、図７１に表示される。
【０２４６】
図７２中のＴＧＡ及びＤＳＣデータにより、０．８％の重量損失が、１３０℃まで観察され、ＤＳＣの結果は、恐らく融解に起因して、１９３．３℃（開始温度）で急な吸熱を示す。また、９９．９領域％の純度が、表５−２０でＨＰＬＣにより検出され、その化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより１．０４（酸／塩基）として決定された。
【０２４７】
【表５−２０】
2020524693.tif 000057
【０２４８】
５．４．７  アジピン酸塩
一つのアジピン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。アジピン酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１４）は、室温で、ＥｔＯＨ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して生産された。ＸＲＰＤパターン及びＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、それぞれ図７３及び図７４に示される。
【０２４９】
ＴＧＡにおいて１．０％の重量損失は、１３０℃まで観察され、ＤＳＣの結果は、恐らく融解に起因して、２１７．７℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。また、１００．０領域％の純度が、表５−２１に示す通りＨＰＬＣにより検出され、アジピン酸塩Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１４）の化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより０．５２（酸／塩基）として計算された。
【０２５０】
【表５−２１】
2020524693.tif 000058
【０２５１】
５．４．８  馬尿酸塩
一つの馬尿酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。馬尿酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１１）は、室温で、ＥｔＯＨ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。ＸＲＰＤパターンは、図７５で表示された。ヒプル酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、５．９、９．５及び１２．１で第１のピーク；１８．９、２１．２及び２５．２で第２のピーク；１０．８、２３．３及び２９．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２５２】
図７６中のＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１３０℃の前で２．８％の重量損失を示し、分解前に２１３．９℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。また、９９．６領域％の純度が、表５−２２に示す通りＨＰＬＣにより検出された。その化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより１．００（酸／塩基）として決定された。
【０２５３】
【表５−２２】
2020524693.tif 000059
【０２５４】
５．４．９  酒石酸塩
合計３つの酒石酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。酒石酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ６）、型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ６）、及び型Ｃ（８０７９１９−０７−Ｂ６）が、１：１のモル電荷比で、それぞれアセトン、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）及びＥｔＯＨ中において、反応晶析を介して産出された。酒石酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図７７に示される。酒石酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、６．３、１８．２及び２０．９で第１のピーク；９．１、１９．４及び２５．９で第２のピーク；１６．３、２３．１及び２３．６で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２５５】
酒石酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図７８に示される。酒石酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、８．９、１４．５及び２３．５で第１のピーク；１１．３、１６．９及び２４．２で第２のピーク；９．９、１３．４及び１５．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２５６】
酒石酸塩型ＣのＸＲＰＤパターンが、図７９に示される。酒石酸塩型ＣのＸＲＰＤデータは、７．２、１０．２及び１１．１で第１のピーク；９．３、１３．８及び１８．９で第２のピーク；８．７、２０．４及び２３．５で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２５７】
型Ａについて、２．１％の重量損失が１３０℃まで観察され、ＤＳＣデータ（図８０）が、分解前に１６１．４℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。型Ｂについて、図８１に示すＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１３０℃まで３．２％の重量損失を示し、分解前に１４４．９℃及び２４５．８℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。型Ｃについて、２．１％の重量損失が１５０℃まで観察され、ＤＳＣの結果（図８２）は、分解前に２４０．９℃（開始温度）での溶解前に、７２．２℃（ピーク温度）で吸熱を示す。
【０２５８】
また、化学量論比が、１Ｈ  ＮＭＲにより、型Ａで１．０２（酸／塩基）、型Ｂ及び型Ｃで０．５２（酸／塩基）として決定された。
【０２５９】
５．４．１０  フマル酸塩
合計３つのフマル酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。フマル酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ７）、型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ７）、及び型Ｃ（８０７９１９−０７−Ｃ７）が、室温で、それぞれアセトン、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）及びＥｔＯＡｃ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。フマル酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図８３に示される。フマル酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、６．４、９．９及び１８．４で第１のピーク；７．９、２３．７及び２６．０で第２のピーク；７．２、１３．３及び２５．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２６０】
フマル酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図８４に示される。フマル酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、１０．０、１２．４及び１７．２で第１のピーク；１５．３、１９．１及び２０．３で第２のピーク；１７．２、２２．６及び２４．９で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２６１】
フマル酸塩型ＣのＸＲＰＤパターンが、図８５に示される。フマル酸塩型ＣのＸＲＰＤデータは、６．７、９．１及び２６．６で第１のピーク；１１．２、１５．４及び２０．１で第２のピーク；１３．７、１９．４及び２１．１で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２６２】
型Ａについて、ＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１５０℃まで０．８％の重量損失を示し、分解前（図８６）に２２９．９℃、２３８．０℃及び２５２．９℃（ピーク温度）で３つの吸熱ピークを示す。型Ｂについて、ＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１００℃まで４．２％の重量損失を示し、分解前（図８７）に１０９．６℃、２２６．８℃、２３７．９℃及び２５５．９℃（ピーク温度）で４つの吸熱ピークを示す。型Ｃについて、ＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１００℃まで０．４％の重量損失を示し、分解前（図８８）に１５６．３℃、２３７．８℃及び２４８．８℃（ピーク温度）で４つの吸熱ピークを示す。
【０２６３】
また、化学量論は、１Ｈ  ＮＭＲにより、型Ａ〜Ｃのために、０．８１、０．６１及び１．０３（酸／塩基）として決定された。
【０２６４】
５．４．１１  クエン酸塩
２つのクエン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。クエン酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ８）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｂ８）が、室温で、それぞれアセトン及びＥｔＯＨ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して生産された。クエン酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図８９に示される。クエン酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、６．３、１１．５及び２１．３で第１のピーク；１４．９、１７．６及び１９．６で第２のピーク；５．７、１０．０及び２６．３で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２６５】
クエン酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図９０に示される。クエン酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、６．０、１０．０及び１８．２で第１のピーク；８．２、１２．１及び２１．５で第２のピーク；１１．０、１３．４及び１９．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２６６】
型Ａについて、０．３％の重量損失が１００℃まで観察され、ＤＳＣ（図９１）の結果は分解前の１６３．１℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。型Ｂについて、図９２のＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１００℃前に２．３％の重量損失を示し、分解前に１９５．３℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。
【０２６７】
また、化学量論比は、それぞれ図１０８及び図１０９において、１Ｈ  ＮＭＲにより、型Ａ及びＢのために、１．０２及び０．５３（酸／塩基）として決定された。
【０２６８】
５．４．１２  乳酸塩
２つの乳酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。乳酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｃ１２）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ａ１２）が、室温で、それぞれＥｔＯＡｃ及びアセトン中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。乳酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図９３に示される。乳酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、５．６、７．５及び９．０で第１のピーク；６．７、１０．１及び２２．３で第２のピーク；８．４、１３．２及び１９．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２６９】
乳酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図９４に示される。乳酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、５．８、７．６及び９．４で第１のピーク；６．８、１１．６及び１４．０で第２のピーク；８．５、１８．８及び２５．６で第３のピークを与える（ピークの変化は±０．２°以内）。
【０２７０】
型Ａについて、ＴＧＡにおいて０．４％の重量損失が１００℃まで観察され、図９５中でＤＳＣの結果は分解前の８５．４℃、１５９．５℃及び１６９．４℃（ピーク温度）で吸熱ピークを示す。型Ｂについて、図９６のＴＧＡ及びＤＳＣ結果は、１００℃まで０．６％の重量損失を示し、分解前に１４２．９℃及び１６０．２℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。
【０２７１】
また、化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより、乳酸塩型Ａ及びＢについて、１．０７及び０．９６（酸／塩基）として決定された。
【０２７２】
５．４．１３  コハク酸塩
２つのコハク酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。コハク酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｃ１３）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１３）が、室温で、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。コハク酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図９７に示される。コハク酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、６．４、７．１及び９．９で第１のピーク；１１．３、１８．４及び２３．１で第２のピーク；５．０、２０．１及び２４．９で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２７３】
コハク酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図９８に示される。コハク酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、１０．５、１７．５及び２３．９で第１のピーク；８．７、１２．２及び１４．１で第２のピーク；１６．６、１９．７及び２２．３で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２７４】
型Ａについて、図９９中のＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１３０℃まで２．０％の重量損失を示し、分解前に１７４．４℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。型Ｂについて、データ（図１００）は、１００℃まで４．６％の重量損失を示し、分解前に１０３．５℃、１８８．４℃及び２０９．６℃（ピーク温度）で３つの吸熱ピークを示す。また、化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより、１．００及び０．５２（酸／塩基）として決定された。
【０２７５】
５．４．１４  トシル酸塩
２つのトシル酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。トシル酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１５）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｄ１５）が、室温で、ＥｔＯＨ及びＴＨＦ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。トシル酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図１０１に示される。トシル酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、４．８、９．３及び１９．２で第１のピーク；１４．９、１６．３及び１９．７で第２のピーク；２０．７、２４．６及び２７．９で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２７６】
トシル酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図１０２に示される。トシル酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、７．７、８．６及び１０．０で第１のピーク；１３．５、１５．５及び１９．９で第２のピーク；１７．４、２３．３及び２７．８で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２７７】
型Ａについて、図１０３のＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１３０℃まで１．３％の重量損失を示し、分解前に２０１．５℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。型Ｂについて、データ（図１０４）は、１５０℃まで５．３％の重量損失を示し、分解前に６１．１℃、１８５．４℃、１８９．９℃及び２０１．９℃（ピーク温度）で４つの吸熱ピークを示す。また、化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより、型Ａ及びＢについて、０．８９及び０．９２（酸／塩基）として決定された。
【０２７８】
５．４．１５  メシル酸塩
１つのメシル酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。メシル酸塩型Ａが、室温で、アセトン中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。ＸＲＰＤパターンが、図１０５に示される。メシル酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、８．６、１２．７及び２５．８で第１のピーク；１４．２、１８．６及び１９．５で第２のピーク；１６．４、１７．４及び２１．３で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２７９】
図１０６のＴＧＡ及びＤＳＣのデータの通り、１３０℃まで１．５％の重量損失を示し、分解前に２０６．６℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。また、化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより、０．９３（酸／塩基）として決定された。
【０２８０】
５．４．１６  シュウ酸塩
２つのシュウ酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。シュウ酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｂ１７）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｄ１７）が、室温で、それぞれＥｔＯＨ及びＴＨＦ中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して生産された。シュウ酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図１０７に示される。シュウ酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、９．２、１９．１及び２３．４で第１のピーク；１４．５、１７．７及び２５．０で第２のピーク；１１．５、２２．６及び３０．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２８１】
シュウ酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図１０８に示される。シュウ酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、５．４、１８．０及び２３．１で第１のピーク；９．９、１０．９及び２７．８で第２のピーク；１３．０、１６．９及び２４．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２８２】
型Ａについて、ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１０９）は、１３０℃まで０．７％の重量損失を示し、分解前に２２７．３℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。型Ｂについて、ＴＧＡ及びＤＳＣの結果（図１１０）は、１３０℃まで１．８％の重量損失を示し、分解前に１９０．５℃及び２１８．２℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。また、化学量論比は、ＨＰＬＣ／ＩＣにより、型Ａ及びＢについて０．９２及び１．０２（酸／塩基）として計算された。
【０２８３】
５．４．１７  ゲンチジン酸塩
合計２つのゲンチジン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。ゲンチジン酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１８）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１８）が、室温で、それぞれアセトン及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して産出された。ゲンチジン酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図１１１に示される。ゲンチジン酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、６．７、１０．０及び２２．９で第１のピーク；７．１、８．４及び１６．４で第２のピーク；１４．４、１８．４及び２０．５で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２８４】
ゲンチジン酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図１１２に示される。ゲンチジン酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、６．３、１０．１及び２４．２で第１のピーク；１２．７、２０．６及び２６．２で第２のピーク；１１．１、１４．８及び１５．８で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２８５】
型Ａについて、ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１１３）は、１５０℃まで４．９％の重量損失を示し、分解前に２１０．４℃（開始温度）で吸熱ピーク、及び１４５．５℃（ピーク温度）で発熱ピークを示す。型Ｂについて、図１１４に示すＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１５０℃まで１．７％の重量損失を示し、分解前に２０８．２℃（開始温度）で吸熱ピーク、１４８．５℃（ピーク温度）で発熱ピークを示す。また、その化学量論比は、１Ｈ  ＮＭＲにより、型Ａ及びＢのために、０．９９及び１．００（酸／塩基）として決定された。
【０２８６】
５．４．１８  安息香酸塩
合計２つの安息香酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。安息香酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ａ１９）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｅ１９）が、室温で、アセトン及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）中において、反応晶析（１：１のモル比）を介して生産された。安息香酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図１１５に示される。安息香酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、７．９、２０．８及び２１．５で第１のピーク；１２．０、１５．６及び２３．９で第２のピーク；８．７、１９．９及び２９．２で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２８７】
安息香酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図１１６に示される。安息香酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、７．７、１２．５及び１８．８で第１のピーク；１３．５、２２．６及び２６．７で第２のピーク；１９．８、２１．４及び２４．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２８８】
型Ａについて、ＴＧＡ及びＤＳＣの結果（図１１７）は、１３０℃まで０．６％の重量損失を示し、分解前に１９９．０℃（開始温度）で吸熱ピークを示す。型Ｂについて、図１１８に示すＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１００℃まで４．０％の重量損失を示し、分解前に１０２．２℃及び１９９．８℃（開始温度）で２つの吸熱ピークを示す。また、その化学量論は、１Ｈ  ＮＭＲにより、型Ａ及びＢのために、０．９８及び０．９９（酸／塩基）として計算された。
【０２８９】
５．４．１９  硝酸塩
２つの硝酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。硝酸塩型Ａ（８０７９１９−０７−Ｄ２０）及び型Ｂ（８０７９１９−０７−Ｂ２０４）が、室温で、ＴＨＦ及びＥｔＯＨ中において、溶液の結晶化（１：１のモル比）を介して産出された。硝酸塩型ＡのＸＲＰＤパターンが、図１１９に示される。硝酸塩型ＡのＸＲＰＤデータは、１７．２、２０．５及び２１．６で第１のピーク；９．１、１０．１及び１２．０で第２のピーク；１４．５、１６．２及び２５．０で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２９０】
硝酸塩型ＢのＸＲＰＤパターンが、図１２０に示される。硝酸塩型ＢのＸＲＰＤデータは、６．７、９．１及び２５．５で第１のピーク；９．７、１２．７及び１５．６で第２のピーク；１４．４、２０．１及び２６．８で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０２９１】
型Ａについて、図１２１のＴＧＡ及びＤＳＣの結果は、１３０℃まで１．６％の重量損失を示し、分解前に２１２．５℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。型Ｂについて、ＴＧＡ及びＤＳＣの結果（図１２２）は、１３０℃まで０．６％の重量損失を示し、分解前に２１７．６℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す。また、その化学量論比は、ＨＰＬＣ／ＩＣにより、型Ａ及びＢの両方について、１．０４（酸／塩基）として決定された。
【０２９２】
５．５  硫酸塩の多形スクリーニングの実験
５．５．１  逆溶剤の追加
合計１８の逆溶剤の追加実験が行われた。約１５ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、透明溶液を得るために、０．１−２．５ｍＬの溶媒に溶かされ、その溶液は、マグネチックスターラーで撹拌させられ、続いて沈殿物が生じるまで又は逆溶剤の総量が１５．０ｍＬに達するまで、段階ごとに０．２ｍＬの逆溶剤が追加された。得られた沈殿物は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−２３の結果は、新しい形態が得られなかったことを示す。
【０２９３】
【表５−２３】
2020524693.tif 000060
※：固体は、２日間、５℃で、逆溶剤の追加後に透明溶液を撹拌した後、観察された。
※※：固体は、５℃で透明溶液を撹拌することを介して得られず、蒸発が採用された。
【０２９４】
５．５．２  固体蒸気拡散
固体蒸気拡散の実験が、１３の異なる溶媒を使用して行われた。およそ１０ｍｇの出発硫酸塩（８０７９−２１−Ａ）が３−ｍＬのガラスバイアルで計量され、２ｍＬの揮発性溶媒とともに２０−ｍＬのガラスバイアルに入れられた。その２０−ｍＬのガラスバイアルはキャップで密封され、溶媒の蒸気がサンプルと相互作用するように、室温で７日間、保存された。その固体がＸＲＰＤにより試験され、表５−２４に要約された結果は、硫酸塩型Ａ及びＢが生み出されたことを示す。
【０２９５】
【表５−２４】
2020524693.tif 000061
【０２９６】
５．５．３  液体蒸気拡散
１０の液体の蒸気拡散実験が行われた。およそ１５ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、透明溶液を得るために、３−ｍＬのガラスバイアル中で適切な溶媒に溶かされた。そして、この溶媒は、３ｍＬの揮発性溶媒とともに、２０−ｍＬのガラスバイアルに入れられた。その２０−ｍＬのガラスバイアルはキャップで密封され、十分な時間、有機蒸気がその溶液と相互作用するように、室温で保存された。その沈殿物が、ＸＲＰＤ分析のために単離された。７日後、固体がＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−２５に要約された結果は、硫酸塩型Ａだけが得られたことを示す。
【０２９７】
【表５−２５】
2020524693.tif 000062
【０２９８】
５．５．４  ゆっくりとした蒸発
ゆっくりとした蒸発の実験が、８つの条件の下で行われた。簡単には、約１５ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、３−ｍＬのガラスバイアル中で、０．１−２．５ｍＬの溶媒に溶かされた。完全に溶けない場合は、懸濁液がナイロン膜（０．４５μｍの孔径）を使用して濾過され、その濾液が、引き続いてのステップのための代わりとして使用されるだろう。視覚的に透明な溶液が、バイアルがＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）により密封された状態で、所望の温度で蒸発させられた。その固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離され、表５−２６で要約された結果は、硫酸塩型Ａ及びヘミ硫酸塩型Ａの混合物が産出されたことを示す。
【０２９９】
【表５−２６】
2020524693.tif 000063
【０３００】
５．５．５  ポリマー誘起結晶化
ポリマー誘起結晶化の実験が、３つの溶媒中のポリマー混合物の、２つのセットで行われた。およそ１５ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、３−ｍＬのバイアル中で、透明溶液を得るために適切な溶媒に溶かされた。約２ｍｇのポリマー混合物が３−ｍＬのガラスバイアル中に加えられた。全てのサンプルが沈殿物を誘起するために、室温で蒸発の対象にさせられた。その固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−２７に要約された結果は、硫酸塩型Ａのみが生産されたことを示す。
【０３０１】
【表５−２７】
2020524693.tif 000064
ポリマー混合物Ａ：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）（１：１：１：１：１：１の質量比）
ポリマー混合物Ｂ：ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）及びヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（１：１：１：１：１の質量比）
【０３０２】
５．５．６  室温における懸濁液
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、室温で行われた。およそ１５ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、１．５−ｍＬのガラスバイアル中の０．５ｍＬの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、室温において５日間マグネチックスターラーで撹拌された後、残った固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−２８に要約された結果は、ヘミ硫酸塩型Ａが硫酸塩型Ａと並んで産出されたことを示す。
【０３０３】
【表５−２８】
2020524693.tif 000065
【０３０４】
５．５．７  ５０℃での懸濁液
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、５０℃で行われた。約１５ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、１．５−ｍＬのガラスバイアル中の０．３ｍＬの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、５０℃において６日間撹拌された後、残った固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−２９に要約された結果は、硫酸塩型Ａのみが産出されたことを示す。
【０３０５】
【表５−２９】
2020524693.tif 000066
【０３０６】
５．５．８  ゆっくりとした冷却
ゆっくりとした冷却の実験が、７つの溶媒系で行われた。約２０ｍｇの出発硫酸塩（８０７９１９−２１−Ａ）が、室温で、３−ｍＬのガラスバイアル中の１．０ｍＬの溶媒中で、懸濁された。そして、その懸濁液は、５０℃に熱せられ、約２時間平衡にされ、ナイロン膜（０．４５μｍの孔径）を使用して、新しいバイアルに濾過された。濾液は、０．１℃／ｍｉｎの比率で、ゆっくりと５℃に冷却された。透明溶液が２日間、−２０℃での冷却に移され、最終的な透明溶液が、室温において蒸発させられた。表５−３０に要約された結果は、硫酸塩型Ａ及びＢが産出されたことを示す。
【０３０７】
【表５−３０】
2020524693.tif 000067
Ｎ／Ａ：ＸＲＰＤ分析のための僅かな固体
※：固体は−２０℃で得られた。
【０３０８】
（実施例２）
１．要約
レシキモド遊離塩基の多形のスクリーニングが行われ、さらなる医薬品開発のための適切な結晶形態を確認するために、結晶多形が評価された。
【０３０９】
受け入れられた出発材料（バッチＮｏ．：１４４４８７５−４８−９）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、特徴づけられた。特性評価の結果は、出発材料が遊離塩基型Ａの無水物に一致することを示す。
【０３１０】
多形のスクリーニングが、出発材料として型Ａを使用して、逆溶剤の追加、蒸発、ゆっくりとした冷却、懸濁液の変換、蒸気拡散及びポリマー誘起結晶化の方法を通して、１００の条件下で行われた。ＸＲＰＤの比較に基づいて、１つの無水物（型Ａ）、２つの準安定形態（型Ｃ及びＦ）、４つの溶媒和化合物（型Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧ）及び１つの酢酸塩／酢酸共結晶（サンプルＨ）を含む、合計８つの結晶形態が単離された。その特性評価の結果は、表２−１に要約された。図１４４に示す相互変換図の通り、全ての準安定形態及び溶媒和化合物は、周囲条件又は加熱実験における貯蔵の後に、型Ａに変換し、型Ａは室温（ＲＴ、２０±３℃）で熱力学的に安定な形態であることを示した。
【０３１１】
型Ａは、主な形態として選択され、さらに吸湿性及び固体状態安定性が評価された。吸湿性は、２５℃で水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）を使用して評価され、その結果は、型Ａは非吸湿性であること示す。物理化学的安定性が、１週間の間、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で、及び２４時間の間８０℃の条件下で調べられた。結晶形態の変化又はＨＰＬＣ純度の減少は観察されず、テストされた条件下での型Ａの良い物理的及び化学的安定性を示した。
【０３１２】
２．結晶形態の特性評価
多形のスクリーニングが１００の実験条件下で行われ、１つの無水物（型Ａ）、２つの準安定形体（型Ｃ／Ｆ）、４つの溶媒和物（型Ｂ／Ｄ／Ｅ／Ｇ）及び１つの酢酸塩／酢酸共結晶（サンプルＨ）を含む、８つの結晶形態が得られた。これらの形態の間の相互変換関係が、貯蔵及び加熱実験を介して調査され、その結果を図１４４に示す。
【０３１３】
【表２−１】
2020524693.tif 000068
Ｎ／Ａ：データは型Ａへの形態変換のため収集されなかった。
Ｎ／Ａ：データは利用されなかった。
【０３１４】
下記の結晶形態の調製手順は、表２−１ａで述べられる。
【０３１５】
【表２−３−１】
2020524693.tif 000069
【０３１６】
【表２−３−２】
2020524693.tif 000070
【０３１７】
２．１  無水物（型Ａ）
出発材料（バッチ  Ｎｏ：１４４８７５−４８−９、ＣＰ  ＩＤ  ８０７９２０−０５−Ａ）は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及びＨＰＬＣにより特徴付けられた。図１２４のＸＲＰＤの結果は、型Ａの参照（８０７９１９−０５−Ａ）に一致する。ＸＲＰＤパターンは、図１４１に表示され、８．９、１２．４及び１７．７で第１のピーク；１９．７、２１．５及び２３．４で第２のピーク；１６．５、２０．１及び２６．７で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０３１８】
無水物型Ａの結晶形態について、ＴＧＡ及びＤＳＣのデータは、１００℃まで２．５％の重量損失を示し、分解前に１９３．０℃（開始温度）で急な吸熱ピークを示す（図１２５）。また９９．４領域％の純度が、表２−２でＨＰＬＣにより検出された。全ての結果を考慮すると、型Ａは無水物とみなされた。
【０３１９】
【表２−２】
2020524693.tif 000071
【０３２０】
２．２  準安定形態
２．２．１  型Ｃ
型Ｃは、１，４−ジオキサン系で産出された。型Ｃのサンプル（８０７９２０−１１−Ａ１１）は、１，４−ジオキサン中で固体蒸気拡散を介して得られた。図１２６に示すＸＲＰＤパターンの通り、型Ｃは、一晩中、周囲条件で乾燥された後、型Ａに転換し、周囲条件で型Ｃの準安定形態が示される。ＸＲＰＤパターンは、９．６、１８．７及び１９．８で第１のピーク；１２．１、１４．５及び２１．２で第２のピーク；１７．４、２０．７及び２８．５で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０３２１】
２．２．２  型Ｆ
型Ｆのサンプル（８０７９２９−０９−Ａ４）は、ＭＥＫ中でゆっくりとした冷却を介して得られ、ＸＲＰＤパターンは、図１２７に示す通り、１０．４、１６．５及び２１．２で第１のピーク；８．３、２０．７及び２８．８で第２のピーク；１２．５、１７．７及び２４．８で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０３２２】
周囲温度で２日間貯蔵した後、型Ｆが型Ａに転換し、型Ｆは周囲温度で準安定であることを示した。
【０３２３】
２．３  溶媒和物
２．３．１型Ｂ
同形性が型Ｂで起こった、それは、ＩＢＡ／トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどを含む、いくつかの溶媒系で調製された。型ＢのＸＲＰＤパターンは、図１２８で表示される。ＸＲＰＤパターンは、６．２、１６．３及び２１．４で第１のピーク；１２．３、２２．３及び２４．７で第２のピーク；２０．４、２７．０及び２８．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。
【０３２４】
同形性の型Ｂの結晶形態の３つのバッチが、生産された。バッチ１：ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１２９）は、１６５℃まで１０．８％の重量損失を示し、分解前に１５８．４℃及び１９２．９℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。バッチ２：ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１３０）は、１５０℃まで９．３％の重量損失を示し、分解前に１４６．７℃及び１９１．９℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。バッチ３：ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１３１）は、１６０℃まで６．５％の重量損失を示し、分解前に１４３．７℃及び１９４．４℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。
【０３２５】
また、１Ｈ  ＮＭＲは、型Ｂのサンプル（８０７９２０−０８−Ａ７）に５．２％のＥｔＯＡｃの含有量を確認し、型Ｂ（８０７９２０−０８−Ａ７）についてはＥｔＯＡｃの溶媒和物が示された。また、１Ｈ  ＮＭＲは、型Ｂのサンプル（８０７９２０−１２−Ａ２）に６．１％のＴＨＦの含有量を確認し、型Ｂ（８０７９２０−１２−Ａ２）についてはＴＨＦの溶媒和物が示された。
【０３２６】
【表２−３】
2020524693.tif 000072
【０３２７】
２．３．２  型Ｄ
型Ｄのサンプル（８０７９２０−１２−Ａ９）が、ＤＭＡｃ／ＭＴＢＥ中で溶液蒸気拡散を介して調製された。ＸＲＰＤパターンは、図１５７で表示された。ＸＲＰＤパターンは、８．７、１７．６及び２３．９で第１のピーク；１１．２、２１．２及び２２．８で第２のピーク；９．１、１５．５及び１６．９で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１３３）は、９０℃まで１８．４％の重量損失を示し、分解前に８７．２℃及び１９０．２℃（開始温度）で２つの吸熱ピークを示す。また、１Ｈ  ＮＭＲは、型Ｄのサンプルに１８．３％のＤＭＡｃの含有量を確認し、型ＤについてＤＭＣの溶媒和物が示された。
【０３２８】
２．３．３  型Ｅ
型ＥはＮＭＰ／ＭＴＢＥ系で産出された。型Ｅのサンプルは、室温で、ＮＭＰ／ＭＴＢＥ（１：２、ｖ／ｖ）中で、懸濁液を介して得られた。ＸＲＰＤパターンは、図１３４に開示される。ＸＲＰＤパターンは、８．７、１７．９及び２３．９で第１のピーク；１６．９、２１．３及び２２．９で第２のピーク；９．２、１１．２及び１２．５で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１３５）は、１２０℃まで２５．５％の重量損失を示し、分解前に１３４．０℃及び１８７．４℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークを示す。また、１Ｈ  ＮＭＲは、２２．９％のＮＭＰの含有量が検出されたことを示し、ＴＧＡによる重量損失と一致し、型ＥがＮＭＰ溶媒和物であることが示される。
【０３２９】
２．３．４  型Ｇ
型Ｇはアニソール系で産出された。型Ｇのサンプル（８０７９２０−１９−Ｆ）は、５０℃から−２０℃に素早く冷却することにより得られ、ＸＲＰＤパターンは、図１３６に示される。ＸＲＰＤパターンは、９．７、１３．３及び１９．２で第１のピーク；８．９、１３．８及び２８．０で第２のピーク；１２．４、２０．６及び２３．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１３７）は、１００℃まで１４．６％の重量損失を示し、分解前に６４．５℃及び１９３．０℃（開始温度）で２つの吸熱ピークを示す。また、１Ｈ  ＮＭＲの結果は、１２．４％のアニソールが検出されたことを示し、ＴＧＡの２次の重量損失と一致し、型Ｇについてアニソール溶媒和物が示された。
【０３３０】
２．４  塩／共結晶（サンプルＨ）
サンプルＨ（８０７９２０−２２−Ａ１）は、酢酸（モル比０．４：１、酸／塩基）を追加した乳酸エチル／ｎ−ヘプタン中における、逆溶剤の追加を介して得られ、型Ａ及びサンプルＨの混合物は、乳酸エチル／ｎ−ヘプタン（酢酸含有量が乳酸エチル中で検出される）中で、逆溶剤の追加を介して産出された。図１３８に示すＸＲＰＤパターンは、９．７、１３．３及び１９．２で第１のピーク；８．９、１３．８及び２８．０で第２のピーク；１２．４、２０．６及び２３．４で第３のピークを与える（ピークのシフトは±０．２°以内）。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータ（図１３９）は、１００℃まで１４．６％の重量損失を示し、分解前に６４．５℃及び１９３．０℃（開始温度）で２つの吸熱ピークを示す。また、０．４７：１（モル比、酸／塩基）の酢酸含有量が１Ｈ  ＮＭＲにより決定された。特性評価のデータの組み合わせは、サンプルＨが酢酸塩／酢酸共結晶と推測された。
【０３３１】
３．主な型Ａの評価
全ての溶媒和化合物及び準安定性形態が、貯蔵及び加熱実験の後に型Ａに変換されたので、無水物型Ａが室温で熱力学的に安定な形態であり、さらに吸湿性及び固体形態安定性を評価するために選択された。結果：１）型Ａは、ＤＶＳにおける水の限定された取り込みにより証明されたように、非吸湿性であり、２）型Ａは、１週間の間２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの下、並びに２４時間の間８０℃の下で、良い物理化学的特性を有することを示す。
【０３３２】
３．１  吸湿性
ＤＶＳ等温線プロットが、無水物型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）のための湿度の関数としての固体形態安定性を調査するために、２５℃で集められた。固体は、開始前に結合されていない溶媒又は水を取り除くために、０％ＲＨで予備乾燥された。図１４０で示すＤＶＳプロットのように、０．１％の水分の取り込みが、８０％ＲＨまで観測され、型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）は、非吸湿性であることが示される。また、形態の変化がＤＶＳテストの後に観察されなかった（図１４０）。
【０３３３】
３．２  固体状態安定性
型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）の物理化学的安定性は、１週間の間２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの下、並びに２４時間の間８０℃（閉区間）の下で、評価された。安定性のサンプルが、表３−１及び図１４２に要約した結果の通り、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより特徴付けられた。ＨＰＬＣ純度又は結晶形態の変化は観察されず、試験された条件の下で、型Ａ（８０７９１９−０５−Ａ）の良い物理化学的安定性が示される。
【０３３４】
【表３−１】
2020524693.tif 000073
※：データは、塩のスクリーニングセクションで収集された。
【０３３５】
４．結論
出発材料として、化合物００１の遊離塩基型Ａを使用し、合計１００の多形のスクリーニング実験が準備され、固体のＸＲＰＤ分析で８つの結晶形態が得られたことを明らかにした。形態の識別の結果は、１つの無水物（型Ａ）、２つの準安定形体（型Ｃ／Ｆ）、４つの溶媒和化合物（型Ｂ／Ｄ／Ｅ／Ｇ）及び１つの酢酸塩／酢酸共結晶（サンプルＨ）が存在したことを示す。相互変換の結果は、型Ｂ〜Ｇの全てが加熱又は貯蔵の後に型Ａに変換され、型Ａの良い物理的安定性を示す。さらに型Ａは、吸湿性及び固体状態安定性により評価された。その結果は、型Ａは、非吸湿性、並びに１週間の間２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの下、並びに２４時間の間８０℃の下で、良い物理化学的特性を有することを示す。特性評価の結果と組み合わせると、型Ａは、さらなる医薬品の開発のために推奨される。
【０３３６】
５．その他
５．１  サンプル情報
受け取られた開始材料は、直接、多形のスクリーニング及び評価実験に使用され、その詳細な情報は表５−１に示される。
【０３３７】
【表５−１】
2020524693.tif 000074
ＮＡ：情報は利用されなかった。
【０３３８】
５．２  使用される溶媒の略語
溶媒の略語が、表５−２に記載される。
【０３３９】
【表５−２】
2020524693.tif 000075
【０３４０】
５．３  器具及び方法
５．３．１  ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析のために、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折計が使用された。使用されたＸＲＰＤパラメータは、表５−３に記載される。
【０３４１】
【表５−３】
2020524693.tif 000076
【０３４２】
５．３．２  ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＧＡデータは、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡＱ５００／Ｑ５０００ＴＧＡを使用して集められた。ＤＳＣは、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡＱ２００／Ｑ２０００ＤＳＣを使用して実行された。使用された詳細なパラメータは、表５−４に載せられる。
【０３４３】
【表５−４】
2020524693.tif 000077
【０３４４】
５．３．３  ＨＰＬＣ
Ａｇｌｉｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣが、純度の分析のために利用され、その詳細な方法は表５−５に載せられる。
【０３４５】
【表０−１】
2020524693.tif 000078
【０３４６】
５．３．４  ＤＶＳ
ＤＶＳは、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定された。２５℃における相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの溶解点に対して較正された。ＤＶＳテスト用の実際のパラメータは、表５−６に掲載される。
【０３４７】
【表５−６】
2020524693.tif 000079
【０３４８】
５．３．５  溶液のＮＭＲ
溶液のＮＭＲが、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ上で集められた。
【０３４９】
５．４  多形スクリーニング
出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）の溶解度が、室温で評価された。約２ｍｇの固体が、３−ｍＬのガラスバイアル中に加えられた。そして、その固体が溶けるまで、又は全体積が１ｍＬに達するまで、溶媒が段階的に（段階につき１００μＬ）加えられた。表５−７に要約された結果は、多形スクリーニングにおける溶媒の選択の手引きとして、使用された。
【０３５０】
多形スクリーニングの実験は、異なる結晶化又は固体の変換方法を使用して行われた。その方法が利用され、識別された結晶形態が表５−８に要約された。
【０３５１】
【表５−７】
2020524693.tif 000080
【０３５２】
【表５−８】
2020524693.tif 000081
【０３５３】
５．４．１  逆溶剤の追加
合計２０の逆溶剤の追加実験が行われた。約１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、透明溶液を得るために、０．１−２．３ｍＬの溶媒に溶かされ、その溶液は、マグネチックスターラーで 撹拌させられ、続いて沈殿物が生じるまで、又は逆溶剤の総量が１５．０ｍＬに達するまで、段階ごとに０．２ｍＬの逆溶剤が追加された。得られた沈殿物は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−９の結果は、型Ｂ、Ｇ及びサンプルＨが型Ａと並んで産出されたことを示す。
【０３５４】
【表５−９】
2020524693.tif 000082
※：固体は、５℃で２日間の間、透明溶液を攪拌した後、逆溶剤を追加してから、観察された。
※※：固体は５℃で透明溶液を撹拌することにより得られず、蒸発が行われた。
【０３５５】
５．４．２  ゆっくりとした蒸発
ゆっくりとした蒸発の実験が、１０の条件下で実行された。簡潔には、約１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、３−ｍＬのガラスバイアル中において、１．０−２．０ｍＬの溶媒に溶かされた。完全に溶けない場合は、懸濁液がナイロン膜（０．４５μｍの孔径）を使用して濾過され、その濾液が、引き続いてのステップのための代わりとして使用されるだろう。視覚的に透明な溶液が、バイアルがＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）により密封された状態で、室温で蒸発にさらされた。その固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離され、表５−１０で要約された結果は、型Ａ及び型Ｂが得られたことを示す。
【０３５６】
【表５−１０】
2020524693.tif 000083
【０３５７】
５．４．３  ゆっくりとした冷却
ゆっくりとした冷却の実験が、１０の溶媒系で行われた。約１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、室温で、３−ｍＬのガラスバイアル中において、１．０ｍＬの溶媒に懸濁された。そして、その懸濁液が、５０℃に熱せられ、２時間平衡にされ、ナイロン膜（０．４５μｍの細孔径）を使用して濾過された。その濾液は、０．１℃／ｍｉｎの割合で５℃にゆっくりと冷却された。得られた固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離される前に、５℃で等温に保たれた。透明溶液は、−２０℃に移され、もしまだ透明であれば、室温で蒸発にさらされた。表５−１１に要約された結果は、型Ｂ、Ｆ及びＧが型Ａと並んで産出されたことを示す。
【０３５８】
【表５−１１】
2020524693.tif 000084
固体はゆっくりとした冷却により得られず、全てのサンプルが−２０℃に移された。
※：わずかな固体が得られ、系は室温で蒸発させられた。
【０３５９】
５．４．４  ポリマー誘起結晶化
ポリマー誘起結晶化の実験が、７つの溶媒中のポリマー混合物の、２つのセットで行われた。およそ１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、３−ｍＬのバイアル中で、透明溶液を得るために適切な溶媒に溶かされた。約２ｍｇのポリマー混合物が３−ｍＬのガラスバイアル中に加えられた。全てのサンプルが沈殿物を誘起するために、室温で蒸発にさらされた。その固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−１２に要約された結果は、型Ａ及びＢが生産されたことを示す。
【０３６０】
【表５−１２】
2020524693.tif 000085
ポリマー混合物Ａ：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ），ポリビニルアルコール（ＰＶＡ），ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ），ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ），ヒプロメロース（ＨＰＭＣ），メチルセルロース（ＭＣ）（１：１：１：１：１：１の質量比）
ポリマー混合物Ｂ：ポリカプロラクトン（ＰＣＬ），ポリエチレングリコール（ＰＥＧ），ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）アルギン酸ナトリウム（ＳＡ），及びヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（１：１：１：１：１の質量比）。
【０３６１】
５．４．５  固体蒸気拡散
固体蒸気拡散の実験が、１３の異なる溶媒を使用して行われた。およそ１０ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が３−ｍＬのガラスバイアルに計量され、２ｍＬの揮発性溶媒とともに２０−ｍＬのガラスバイアルに入れられた。その２０−ｍＬのガラスバイアルはキャップで密封され、溶媒の蒸気がサンプルと相互作用するように、室温で７日間、保存された。その固体がＸＲＰＤにより試験され、表５−１３に要約された結果は、型Ａ及びＣが生み出されたことを示す。
【０３６２】
【表５−１３】
2020524693.tif 000086
【０３６３】
５．４．６  液体蒸気拡散
１０の液体の蒸気拡散実験が行われた。およそ１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、透明溶液を得るために、３−ｍＬのガラスバイアル中で適切な溶媒に溶かされた。そして、この溶液は、３ｍＬの揮発性溶媒とともに、２０−ｍＬのガラスバイアルに入れられた。その２０−ｍＬのガラスバイアルはキャップで密封され、十分な時間、有機蒸気がその溶液と相互作用するように、室温で保存された。その沈殿物が、ＸＲＰＤ分析のために単離された。６日後に、固体はＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−１４に要約された結果は、型Ｂ、Ｄ及びＥが、型Ａと並んで産出されたことを示す。
【０３６４】
【表５−１４】
2020524693.tif 000087
【０３６５】
５．４．７  室温における懸濁液
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、室温で行われた。およそ１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、１．５−ｍＬのガラスバイアル中の０．５ｍＬの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、室温において３日間マグネチックスターラーで撹拌された後、残った固体は、ＸＲＰＤ分析のために隔離された。表５−１５に要約された結果は、型Ａのみが得られたことを示す。
【０３６６】
【表５−１５】
2020524693.tif 000088
【０３６７】
５．４．８  ５０℃での懸濁液
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、５０℃で行われた。約１５ｍｇの出発材料（８０７９２０−０５−Ａ）が、１．５−ｍＬのガラスバイアル中の０．３ｍＬの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、５０℃において３日間撹拌された後、残った固体は、ＸＲＰＤ分析のために単離された。表５−１６に要約された結果は、型Ａ及びＣが得られたことを示す。
【０３６８】
【表５−１６】
2020524693.tif 000089
【０３６９】
上記の開示は、具体例である。本願で開示された技術が、本願の開示内容を実施する役割を果たす代表的な技術を説明することは、当業者により認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本願の開示内容に照らして、本願発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態について多くの変更を加えることができ、同様の又は似た結果を得ることができるだろう。
【０３７０】
特に断りのない限り、明細書及び請求項で使用される成分量、分子量のような特性、反応条件を表す全て数は、“約”の文言により全ての実例において修正されるように理解される。それに応じて、反する記載がない限り、明細書及び添付の請求項に記載されている数値パラメータは、本願発明により得られることが求められる所望の性質に応じて変更されてもよい近似値である。請求項の範囲に対して、明細書の同義語の理論に限定することを試みることなく、各々の数値パラメータは、少なくとも、記載された重要な数字の数に照らして、及び通常の丸め技術を適用することにより、解釈されるべきである。発明の幅広い範囲を述べる数値範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、数値は、具体的な例において、出来る限り正確に報告されて記載される。しかしながら、いくらかの数値は、本質的に、それぞれの試験測定で発見される標準偏差から生じるやむを得ない一定の違いを含む。
【０３７１】
本願発明を述べる文脈（特に次の請求項の文脈）で使用される“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”及び似た言及は、本願で示す場合又は文脈で明確に矛盾する場合を除き、１つ及び複数の両方に及ぶと解釈される。本願で記載された値の範囲は、単にその範囲内に値が各々個別に分離することに言及する簡略表記方法である。特段の記載がない限り、各々の個別の値は、本願明細書に記載されているかのように、本願明細書中に組み込まれる。特段の記載がない限り、又は文脈に明らかな矛盾がない限り、本願で述べられる全ての方法は、いくつかの適切な順序で実行されることができる。いくつかの又は全ての例の使用、又は本願で記載された代表的な言語（例えば“ような”）は、単に発明をより良く解き明かすものであり、請求項に記載された発明の範囲を限定するものではない。明細書中の言語は、請求項に記載されていない要素が発明の実施に不可欠であることを示すように解釈されるべきではない。
【０３７２】
本願で開示された発明の代わりの要素又は実施形態の群が、限定するものとして解釈されてはならない。各々の群の一部は、個別に、又は本願に記載の他の群の一部又は他の要素と組み合わせて、請求項に記載され及び言及されてもよい。群中の１つ以上の一部は、利便性及び／又は特許性のために、群に含められ、又は群から削除されてもよい。そのような包含又は削除が起こった時、追記された請求項中で使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように修正されたとみなされる。
【０３７３】
本願で述べられる発明の特定の実施形態では、本願発明を実施するために発明者が知る最良の形態を含む。もちろん、これらの述べられた実施形態の変化は、前述の記載を読んだ当業者に明白になるだろう。発明者は、そのような適切な変化を加えることを当業者に期待し、本願で具体的に述べられた事項を変更されることを意図する。それに応じて、本発明は全ての変形を含み、請求項に列挙された主題の同等物が、適用される法律により許可される範囲で、ここに加えられる。さらに、その全ての可能な変更において、上記で述べた要素のいくつかの組み合わせが、特段の記載がない限り、又は文脈に明らかな矛盾がない限り、本願に含められる。
【０３７４】
さらに、多数の参照が、本明細書の全体に渡り、特許及び印刷された刊行物で作成された。上記で記載された参照及び印刷された刊行物の各々は、その全体に渡って、参照により個別に本願に組み込まれる。
【０３７５】
さらに、本願で開示された特定の実施形態は、ｃｏｎｓｉｓｉｎｇ  ｏｆ又はｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆの文言を使用して、請求項で限定される場合がある。提出され又は修正が加えられた請求項で使用された時、“ｃｏｎｓｉｓｉｎｇ  ｏｆ”の移行用語は、請求項に明記されていないいくつかの要素、ステップ又は成分を除外する。“ｃｏｎｓｉｓｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ”の移行用語は、請求項の範囲を、基本的及び新規な特性に実質的に影響を及ぼさない特定の材料又はステップに制限する。このように請求項に記載された発明の実施形態は、本願で、本質的に又は明示的に述べられ、可能にさせる。
【０３７６】
締めくくりに、本願で開示された発明の実施形態は、本願発明の原理の実例である。従って、限定されるものではないが、例として、本願発明の代わりの構成が、本願の開示に従って利用されてもよい。それに応じて、本願発明は、記載され及び示された正確な内容に限定されない。
【０３７７】
（付記）
（付記１）
結晶形態Ａの硫酸塩の形態のレシキモドを含む、組成物。
【０３７８】
（付記２）
前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
付記１に記載の組成物。
【０３７９】
（付記３）
前記硫酸塩は、無水物である、
付記１に記載の組成物。
【０３８０】
（付記４）
結晶形態Ａは、約７°から約８°の２θ、約１３．５°から約１４．５°の２θ、約１９°から約２０°の２θ及び約１９．５°から約２０．５°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる、
付記１に記載の組成物。
【０３８１】
（付記５）
前記結晶形態Ａは、少なくとも約２日間、室温で安定している、
付記１に記載の組成物。
【０３８２】
（付記６）
前記結晶形態Ａは、少なくとも約１週間、室温で安定している、
付記１に記載の組成物。
【０３８３】
（付記７）
付記１に記載の組成物を含む、剤形。
【０３８４】
（付記８）
式Ｉ
【化５】
2020524693.tif 000090
（式中、Ｒ１は、水素；置換若しくは未置換のＣ１−Ｃ１０の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであって、当該置換基はＣ３−Ｃ６のシクロアルキル又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルで置換されたＣ３−Ｃ６のシクロアルキルである、アルキル；直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１０のアルケニル；置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１０のアルケニルであって、当該置換基はＣ３−Ｃ６のシクロアルキル又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルで置換されたＣ３−Ｃ６のシクロアルキルである、アルケニル；Ｃ１−Ｃ６のヒドロキシアルキル；アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は１〜約４つの炭素原子を含み当該アルキル部分は１〜約６つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル；アシルオキシアルキルであって、当該アシルオキシ部分は２〜約４つの炭素原子のアルカノイルオキシ若しくはベンゾイルオキシであり当該アルキル部分は１〜約６つの炭素原子を含む、アシルオキシアルキル；又はベンジル；（フェニル）エチル；若しくはフェニルであって、当該ベンジル、（フェニル）エチル、若しくはフェニル置換基は、当該ベンゼン環が２部分で置換される場合は当該２部分で合計６つ以下の炭素原子を含むという条件で、当該ベンゼン環上でＣ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ又はハロゲンから独立して選択される１又は２部分で任意に置換された、ベンジル；（フェニル）エチル；若しくはフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルから選択され、当該置換基は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ又はハロゲンであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ、アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は１〜約４つの炭素原子を含み当該アルキル部分は１〜約４つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４のハロアルキル、アルキルアミドであって、当該アルキル基は１〜約４つの炭素原子を含む、アルキルアミド、アミノ、置換されたアミノであって、当該置換基はＣ１−Ｃ４のアルキル又はＣ１−Ｃ４のヒドロキシアルキルである、アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルフォリノ、１−ピロリジノ又はＣ１−Ｃ４のアルキルチオであり；及び、
Ｒは、水素、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルコキシ、ハロゲン、又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４のアルキルである。）
の化合物の結晶形態を含み、
前記結晶形態は、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、ゲンチシン酸塩、安息香酸塩又は硝酸塩である、
組成物。
【０３８５】
（付記９）
Ｒ１は、２−メチルプロピル又はベンジルである、
付記８に記載の組成物。
【０３８６】
（付記１０）
Ｘは、アジド、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、１−モルフォリノ又はメチルチオである、
付記８に記載の組成物。
【０３８７】
（付記１１）
Ｒは、水素である、
付記８に記載の組成物。
【０３８８】
（付記１２）
前記化合物は、４−アミノ−ａ−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノール半水和物、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−１−エタノール、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン、又は４−アミノ−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−２−メタノールである、
付記８に記載の組成物。
【０３８９】
（付記１３）
前記化合物は、レシキモドである、
付記８に記載の組成物。
【０３９０】
（付記１４）
前記結晶形態は、形態Ａである、
付記８に記載の組成物。
【０３９１】
（付記１５）
前記結晶形態は、硫酸塩である、
付記８に記載の組成物。
【０３９２】
（付記１６）
前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
付記１５に記載の組成物。
【０３９３】
（付記１７）
前記硫酸塩は、無水物である、
付記１５に記載の医薬組成物。
【０３９４】
（付記１８）
癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、付記８に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、癌の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０３９５】
（付記１９）
腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、付記８に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、腫瘍の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０３９６】
（付記２０）
前記腫瘍は、癌腫、肉腫又は芽細胞種である、
付記１８に記載の方法。
【図１】
2020524693.tif 000092
【図２】
2020524693.tif 000093
【図３】
2020524693.tif 000094
【図４】
2020524693.tif 000095
【図５】
2020524693.tif 000096
【図６】
2020524693.tif 000097
【図７】
2020524693.tif 000098
【図８】
2020524693.tif 000099
【図９】
2020524693.tif 000100
【図１０】
2020524693.tif 000101
【図１１】
2020524693.tif 000102
【図１２】
2020524693.tif 000103
【図１３】
2020524693.tif 000104
【図１４】
2020524693.tif 000105
【図１５】
2020524693.tif 000106
【図１６】
2020524693.tif 000107
【図１７】
2020524693.tif 000108
【図１８】
2020524693.tif 000109
【図１９】
2020524693.tif 000110
【図２０】
2020524693.tif 000111
【図２１】
2020524693.tif 000112
【図２２】
2020524693.tif 000113
【図２３】
2020524693.tif 000114
【図２４】
2020524693.tif 000115
【図２５】
2020524693.tif 000116
【図２６】
2020524693.tif 000117
【図２７】
2020524693.tif 000118
【図２８】
2020524693.tif 000119
【図２９】
2020524693.tif 000120
【図３０】
2020524693.tif 000121
【図３１】
2020524693.tif 000122
【図３２】
2020524693.tif 000123
【図３３】
2020524693.tif 000124
【図３４】
2020524693.tif 000125
【図３５】
2020524693.tif 000126
【図３６】
2020524693.tif 000127
【図３７】
2020524693.tif 000128
【図３８】
2020524693.tif 000129
【図３９】
2020524693.tif 000130
【図４０】
2020524693.tif 000131
【図４１】
2020524693.tif 000132
【図４２】
2020524693.tif 000133
【図４３】
2020524693.tif 000134
【図４４】
2020524693.tif 000135
【図４５】
2020524693.tif 000136
【図４６】
2020524693.tif 000137
【図４７】
2020524693.tif 000138
【図４８】
2020524693.tif 000139
【図４９】
2020524693.tif 000140
【図５０】
2020524693.tif 000141
【図５１】
2020524693.tif 000142
【図５２】
2020524693.tif 000143
【図５３】
2020524693.tif 000144
【図５４】
2020524693.tif 000145
【図５５】
2020524693.tif 000146
【図５６】
2020524693.tif 000147
【図５７】
2020524693.tif 000148
【図５８】
2020524693.tif 000149
【図５９】
2020524693.tif 000150
【図６０】
2020524693.tif 000151
【図６１】
2020524693.tif 000152
【図６２】
2020524693.tif 000153
【図６３】
2020524693.tif 000154
【図６４】
2020524693.tif 000155
【図６５】
2020524693.tif 000156
【図６６】
2020524693.tif 000157
【図６７】
2020524693.tif 000158
【図６８】
2020524693.tif 000159
【図６９】
2020524693.tif 000160
【図７０】
2020524693.tif 000161
【図７１】
2020524693.tif 000162
【図７２】
2020524693.tif 000163
【図７３】
2020524693.tif 000164
【図７４】
2020524693.tif 000165
【図７５】
2020524693.tif 000166
【図７６】
2020524693.tif 000167
【図７７】
2020524693.tif 000168
【図７８】
2020524693.tif 000169
【図７９】
2020524693.tif 000170
【図８０】
2020524693.tif 000171
【図８１】
2020524693.tif 000172
【図８２】
2020524693.tif 000173
【図８３】
2020524693.tif 000174
【図８４】
2020524693.tif 000175
【図８５】
2020524693.tif 000176
【図８６】
2020524693.tif 000177
【図８７】
2020524693.tif 000178
【図８８】
2020524693.tif 000179
【図８９】
2020524693.tif 000180
【図９０】
2020524693.tif 000181
【図９１】
2020524693.tif 000182
【図９２】
2020524693.tif 000183
【図９３】
2020524693.tif 000184
【図９４】
2020524693.tif 000185
【図９５】
2020524693.tif 000186
【図９６】
2020524693.tif 000187
【図９７】
2020524693.tif 000188
【図９８】
2020524693.tif 000189
【図９９】
2020524693.tif 000190
【図１００】
2020524693.tif 000191
【図１０１】
2020524693.tif 000192
【図１０２】
2020524693.tif 000193
【図１０３】
2020524693.tif 000194
【図１０４】
2020524693.tif 000195
【図１０５】
2020524693.tif 000196
【図１０６】
2020524693.tif 000197
【図１０７】
2020524693.tif 000198
【図１０８】
2020524693.tif 000199
【図１０９】
2020524693.tif 000200
【図１１０】
2020524693.tif 000201
【図１１１】
2020524693.tif 000202
【図１１２】
2020524693.tif 000203
【図１１３】
2020524693.tif 000204
【図１１４】
2020524693.tif 000205
【図１１５】
2020524693.tif 000206
【図１１６】
2020524693.tif 000207
【図１１７】
2020524693.tif 000208
【図１１８】
2020524693.tif 000209
【図１１９】
2020524693.tif 000210
【図１２０】
2020524693.tif 000211
【図１２１】
2020524693.tif 000212
【図１２２】
2020524693.tif 000213
【図１２３】
2020524693.tif 000214
【図１２４】
2020524693.tif 000215
【図１２５】
2020524693.tif 000216
【図１２６】
2020524693.tif 000217
【図１２７】
2020524693.tif 000218
【図１２８】
2020524693.tif 000219
【図１２９】
2020524693.tif 000220
【図１３０】
2020524693.tif 000221
【図１３１】
2020524693.tif 000222
【図１３２】
2020524693.tif 000223
【図１３３】
2020524693.tif 000224
【図１３４】
2020524693.tif 000225
【図１３５】
2020524693.tif 000226
【図１３６】
2020524693.tif 000227
【図１３７】
2020524693.tif 000228
【図１３８】
2020524693.tif 000229
【図１３９】
2020524693.tif 000230
【図１４０】
2020524693.tif 000231
【図１４１】
2020524693.tif 000232
【図１４２】
2020524693.tif 000233
【国際調査報告】
2020524693.tif 000234
2020524693.tif 000235
2020524693.tif 000236