(57)【要約】【課題】対象が医師の立ち会いなしで投与しても安全および／または有効である治療用量のクロストリジウム毒素を提供する。クロストリジウム毒素の非侵襲性または低侵襲性送達のための組成物を提供する。局所効果のために治療用量のクロストリジウム毒素を提供する。【解決手段】治療有効量のクロストリジウム神経毒素を含む生分解性フィルムが記載される。生分解性フィルムを鼻腔に投与することによって、鼻炎および鼻炎の症状を処置する方法も記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻炎または鼻炎の症状を処置する方法であって、
生分解性または生体適合性フィルムを対象の鼻腔に投与し、それによって鼻炎の１つまたは複数の症状を軽減するステップを含み、フィルムは、
治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分と、
親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、
（ａ）少なくとも１種の粘膜透過促進剤、および
（ｂ）少なくとも１種の溶解制御剤
のうちの少なくとも１つと
を含む、方法。
【請求項２】
フィルムが、投与部位において約１０分未満で溶解する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
適用より前に、送達装置の先端を生分解性フィルムで被覆するステップをさらに含み、
前記適用は、送達装置を対象の鼻腔に挿入し、対象の粘膜をフィルムと接触させるステップを含む、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
約０．００５６〜５６０ｎｇの治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分と、
約２０〜９５（質量／質量）％の、親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、
粘膜透過促進剤および少なくとも１種の溶解制御剤のうちの少なくとも１つと
を含む生分解性フィルム。
【請求項５】
約０．０００１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む、請求項４に記載のフィルム。
【請求項６】
約０．１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む、請求項４または５に記載のフィルム。
【請求項７】
親水性ポリマーが、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される、請求項４から６のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項８】
粘膜接着性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される、請求項４から７のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項９】
少なくとも１種の粘膜透過促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される、請求項４から８のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１０】
溶解制御剤が、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される、請求項４から９のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１１】
治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分と、
親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、
少なくとも１種の粘膜透過促進剤と、
少なくとも１種の溶解制御剤と
を含む生分解性フィルム。
【請求項１２】
約２０〜９５（質量／質量）％の少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１１に記載のフィルム。
【請求項１３】
約０．１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む、請求項１１または１２に記載のフィルム。
【請求項１４】
少なくとも１種の溶解制御剤が、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールから選択される、請求項１１から１３のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１５】
少なくとも１種のポリマーのうちの少なくとも１つが、親水性ポリマーである、請求項１１から１４のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１６】
親水性ポリマーが、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される、請求項１５に記載のフィルム。
【請求項１７】
少なくとも１種のポリマーのうちの少なくとも１つが、粘膜接着性ポリマーである、請求項１１から１６のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項１８】
粘膜接着性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される、請求項１７に記載のフィルム。
【請求項１９】
約０．０００１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む、請求項１１から１８のいずれか１項に記載のフィルム。
【請求項２０】
少なくとも１種の粘膜透過促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される、請求項１１から１９のいずれか１項に記載のフィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月３０日出願の米国特許仮出願第６２／５２７，２１２号の利益を主張するものであり、当該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される主題は、活性剤の粘膜表面への送達、活性剤の局所または全身送達のための溶解性フィルムに関する。特に、クロストリジウム毒素を活性成分として含む溶解性フィルムが記載される。
【背景技術】
【０００２】
嫌気性グラム陽性細菌ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）は、ヒトおよび動物においてボツリヌス中毒と呼ばれる神経麻痺性の疾患を引き起こす強力なポリペプチド神経毒素であるボツリヌス毒素を産生する。ボツリヌス菌の芽胞は土壌中に見られ、家内缶詰工場の不適切に滅菌および封止された食品容器中で増殖するおそれがあり、ボツリヌス中毒の症例のうちの多くの原因である。ボツリヌス中毒の影響は、典型的にはボツリヌス菌培養物または芽胞に感染した食糧を食してから１８〜３６時間後に現れる。ボツリヌス毒素は、明らかに非弱毒化のまま腸の内膜を通過することができ、コリン作動性運動ニューロンに対して高い親和性を示す。ボツリヌス毒素中毒の症状は、歩行、嚥下および発話困難から呼吸筋麻痺および死亡に進行するおそれがある。
【０００３】
市販のボツリヌス毒素含有医薬組成物としては、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（ヒト血清アルブミンおよび塩化ナトリウムを含むボツリヌス毒素Ａ型神経毒素複合体）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，  Ｉｎｃ．社、Ｉｒｖｉｎｅ，  ＣＡ）、使用前に０．９％塩化ナトリウムによる復元を必要とする粉末であるＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（製剤中にヒト血清アルブミンおよびラクトースを含むボツリヌス菌Ａ型毒素赤血球凝集素複合体）（Ｉｐｓｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．）、およびＭＹＯＢＬＯＣ（商標）（約ｐＨ  ５．６のボツリヌス毒素Ｂ型、ヒト血清アルブミン、コハク酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含む注射液（Ｓｏｌｓｔｉｃｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．社、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ）が挙げられる。さらに最近では、非タンパク質ベース（動物タンパク質を含まない）ボツリヌス毒素を含有する医薬組成物が記載されている（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２０７７８７号を参照のこと。その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
ボツリヌス毒素は、医薬製剤に組み込むには大きなタンパク質であり（ボツリヌス毒素Ａ型複合体の分子量は９００ｋＤである）、本来脆弱で不安定である。毒素複合体はそのサイズにより、小型で少量の複合体タンパク質よりはるかに砕けやすく、不安定になり、それによって、ボツリヌス毒素の安定性を維持したい場合、製剤化および取扱いの困難さが強まる。したがって、ボツリヌス毒素安定剤は、毒素分子を変性せず、断片化せず、その他の方法で毒性を除かず、毒素複合体中に存在する非毒素タンパク質の解離を引き起こさない方式で毒素と相互作用できなければならない。
【０００４】
ボツリヌス毒素は、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、斜視、痙縮、頭痛、多汗、過活動膀胱、鼻炎、歯ぎしり、前立腺肥大、アカラシア、アニスムス、オディ括約筋機能不全、ざ瘡、振戦、若年性脳性麻痺、および顔面皺の処置を含めて様々な治療および美容目的で使用されてきた。発泡体のボツリヌス毒素を鼻咽頭粘膜標的に送達するシステムが米国特許第９，３２７，１０４号に記載されており、ボツリヌス毒素の送達における難題が強調されている。毒素の偶発的または不正確な分布により、毒素を送達する能力が制限される。
最も致死的な公知の生物学的製剤として、例外的な安全性、精度、および正確度が、ボツリヌス毒素を含有する医薬組成物の製剤化のすべてのステップにおいて求められている。
【０００５】
典型的には、ボツリヌス毒素の治療的使用は、ボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型の水性溶液の皮下または筋肉内注射による使用である。反復注射を２〜４か月ごとに投与して、毒素の治療的効能（すなわち、注射部位またはその近くにおける筋痙攣の低減）を維持することができる。したがって、患者への１回分のボツリヌス毒素の投与のたびに、患者は、一定期間をおいて担当医のもとに通わなければならない。残念なことに、患者が予約日に通院することを忘れるまたは予約日に通院することができないことがあり、担当医スケジュールによって、複数年にわたる規則的な定期的ケアを一貫して維持することが困難になるおそれがある。さらに、毒素注射を継続的に１年当たり３〜６回行う必要があると、感染または患者への誤投与のリスクが増加する。
速溶性薬物送達システムはその使いやすさのために、特に小児および高齢患者にますます利用されてきた。適用部位に応じて、速溶性フィルムは、活性剤の体循環への直接吸収ならびに消化管分解および初回通過効果の回避という利点も提供する。現在の溶解可能なフィルム製品は、典型的には経口投与または経粘膜送達に使用される。フィルム製品は、腟内避妊フィルムや歯のホワイトニング用ストリップなど他の投与経路のためにも開発されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
対象が医師の立ち会いなしで投与しても安全および／または有効である治療用量のクロストリジウム毒素を提供することは有益である。クロストリジウム毒素の非侵襲性または低侵襲性送達のための組成物を提供することも有益である。局所効果のために治療用量のクロストリジウム毒素を提供することも有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以下に説明および例示する次の態様およびそれらの実施形態は、代表および例示するものであって、範囲を限定するものではない。
第１の態様において、クロストリジウム毒素活性成分またはボツリヌス毒素活性成分で、鼻炎を処置し、または鼻炎の１つもしくは複数の症状を処置もしくは軽減する方法が提供される。一実施形態において、方法は、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分を含むフィルムを対象の鼻腔に投与し、それによって鼻炎を処置し、または鼻炎の１つもしくは複数の症状を軽減するステップを含む。実施形態において、フィルムは、治療有効量の生物活性クロストリジウム毒素活性成分と、親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、（ａ）少なくとも１種の粘膜透過促進剤および（ｂ）少なくとも１種の溶解制御剤のうちの少なくとも１つとを含む。実施形態において、フィルムは、少なくとも約０．００５６〜５６０ｎｇのクロストリジウム毒素活性成分を含む。一部の実施形態において、フィルムは、投与部位において約１０分未満で溶解する。実施形態において、フィルムは、投与部位において約１０秒〜約１０分で溶解する。実施形態において、クロストリジウム毒素活性成分は、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型からなる群から選択される。
【０００８】
実施形態において、少なくとも１種の親水性ポリマーは、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される。実施形態において、少なくとも１種の粘膜接着性ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される。実施形態において、少なくとも１種の粘膜透過促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される。実施形態において、少なくとも１種の溶解制御剤は、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される。ある実施形態において、糖は単糖であり、別の実施形態において、糖は二糖である。
一部の実施形態において、方法は、溶解性フィルムを粘膜に投与するために、送達装置の先端を溶解性フィルムで被覆し、送達装置の全部または一部分を対象の鼻腔に挿入し、対象の粘膜をフィルムで被覆された先端と接触させるステップをさらに含む。
【０００９】
第２の態様において、クロストリジウム毒素活性成分またはボツリヌス毒素活性成分を含む生分解性フィルムが記載される。実施形態において、フィルムは、約０．００５６〜５６０ｎｇの治療有効量の生物活性クロストリジウム毒素活性成分と、約２０〜９５（質量／質量）％の、親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、粘膜透過促進剤および少なくとも１種の溶解制御剤のうちの少なくとも１つとを含む。一部の実施形態において、フィルムは、約０．０００１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む。一部の実施形態において、フィルムは、約０．１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む。一部の実施形態において、フィルムは、少なくとも１種の粘膜透過促進剤および少なくとも１種の溶解制御剤を含む。実施形態において、クロストリジウム毒素活性成分は、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型からなる群から選択される。
【００１０】
実施形態において、親水性ポリマーは、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される。実施形態において、粘膜接着性ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される。一部の実施形態において、少なくとも１種の粘膜透過促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される。実施形態において、溶解制御剤は、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
【００１１】
別の態様において、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分を含む溶解性フィルムが記載される。実施形態において、フィルムは、親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、少なくとも１種の粘膜透過促進剤と、少なくとも１種の溶解制御剤とをさらに含む。実施形態において、フィルムは、約０．００５６〜５６０ｎｇのクロストリジウム毒素活性成分を含む。一部の実施形態において、クロストリジウム毒素活性成分は、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型からなる群から選択される。
【００１２】
実施形態において、フィルムは、約２０〜９５（質量／質量）％の少なくとも１種のポリマーを含む。一部の実施形態において、少なくとも１種のポリマーは、親水性ポリマーおよび粘膜接着性ポリマーのうちの少なくとも１つから選択される。実施形態において、親水性ポリマーは、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される。実施形態において、粘膜接着性ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される。
実施形態において、フィルムは、約０．１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む。一部の実施形態において、少なくとも１種の溶解制御剤は、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールから選択される。
実施形態において、フィルムは、約０．０００１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む。一部の実施形態において、少なくとも１種の粘膜透過促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される。
【００１３】
クロストリジウム毒素誘導体などの活性剤の送達のための溶解可能なフィルムを提供するためのいくつかの方法、組成物および製剤が本明細書に記載される。下記のフィルム組成物は、活性剤を含む、フィルム組成物全体またはフィルムの一層を指すことができると理解される。フィルム組成物は、１種または複数の賦形剤をさらに含んでもよく、賦形剤としては、二糖、界面活性剤、および／または抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の代表的な態様および実施形態に加えて、実施例を参照することにより、また以下の説明の検討により、別の態様および実施形態が明らかになる。
【００１４】
本方法および組成物などの追加の実施形態は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかである。前述および後述の説明から認識することができるように、本明細書に記載されるいずれの特徴も、またこのような特徴の２つ以上のいずれの組合せも、本開示の範囲内に含まれる。ただし、このような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを条件とする。さらに、いずれの特徴または特徴の組合せも、本明細書のいずれの実施形態から具体的に除外することができる。本組成物、製剤、フィルム、および方法の追加の態様および利点が、特に添付の実施例と共に考えた場合に以下の説明および特許請求の範囲に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｉ．定義
ここで、様々な態様についてより詳しく以下に説明する。しかし、そのような態様は、いろいろな多くの形で実施が可能であり、本明細書に記述される実施形態のみに限定解釈されるものではない。そうではなく、これらの実施形態は、本開示を徹底的かつ完全なものにして、その範囲を当業者に十分に伝えるために提示されるものである。
ある範囲の値が提示される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値およびその記載された範囲中のいずれか他の記載されたまたは介在する値は本開示内に包含されることが意図されている。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載されている場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍも、ならびに１μｍ以上の値の範囲および８μｍ以下の値の範囲も明確に開示されることが意図されている。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り複数を含む。したがって、例えば「賦形剤」についての言及は、単一の賦形剤、および同じかまたは異なる賦形剤のうちの２つ以上などを包む。
【００１６】
本明細書で用いられる「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者によって決定された特定の値の許容できる誤差範囲内を意味し、値の測定または決定方法（すなわち、測定システムの限界）によっても異なる。例えば、「約（ａｂｏｕｔ）」は、当技術分野における慣行に従って、１標準偏差以内または１を超える標準偏差を意味することができる。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、別段の記載がない限り、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、特定の値の許容される誤差範囲内を意味する。
「投与」または「投与する」は、医薬組成物またはフィルム組成物を対象、あるいは医薬組成物またはフィルム組成物を受けている対象に与える（すなわち、投与する）ステップを意味する。本明細書に開示される医薬／フィルム組成物は、生物侵食または溶解可能なフィルムを使用して局所または外用投与することができる。
「軽減する」または「緩和する」は、痛み、頭痛、または鼻炎などの病態もしくは障害のいずれかの症状もしくは原因の発生の低減を意味する。したがって、軽減するには、若干の低減、著しい低減、ほぼ完全な低減、および完全な低減が含まれる。
【００１７】
「動物性タンパク質不含」は、血液由来、血液プールおよび他の動物由来産物または化合物が存在しないことを意味する。「動物」は、哺乳動物（ヒトなど）、鳥、爬虫類、魚、昆虫、クモまたは他の動物種を意味する。「動物」には、細菌などの微生物は含まれない。したがって、動物性タンパク質不含フィルム組成物は、ボツリヌス神経毒素を含むことができる。例えば、「動物性タンパク質不含」フィルム組成物は、血清由来アルブミン、ゼラチン、および免疫グロブリンなど他の動物由来タンパク質を実質的に不含または本質的に不含または完全に不含のフィルム組成物を意味する。動物性タンパク質不含フィルム組成物の例は、（活性成分として）ボツリヌス毒素と安定剤または賦形剤として好適な多糖とを含むまたはそれらからなるフィルム組成物である。
用語「溶解性フィルム」または「溶解可能なフィルム」は、ポリマー、活性剤および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤からなり、対象の粘膜表面に位置するなどの生理液と接触すると、ポリマーを溶解し、活性剤を放出するシートまたは層を意図する。
用語「侵食」、「生物侵食」および「侵食可能な」は、フィルムのポリマーまたはポリマー成分が生理液と接触すると、ポリマーを分解する（すなわち、ポリマーを化学反応により低分子量材料に分割する）のではなく溶解するプロセスを指す。
【００１８】
「生物活性」は、薬物の生き物に対する有益または有害作用を示す。薬物が複合化学混合物であるとき、この活性は、物質の活性成分に発揮されるが、他の構成要素によって改変されることがある。生物活性は、インビボＬＤ50もしくはＥＤ50アッセイによって、または米国特許出願公開第２０１０／０２０３５５９号および同第２０１０／０２３３８０２号に記載されている、例えば細胞ベースの力価アッセイなどのインビトロアッセイによって、力価または毒性として評価することができる。
【００１９】
「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス菌によって産生される神経毒素、ならびに非クロストリジウム種によって組換え作製されるボツリヌス毒素（またはその軽鎖もしくは重鎖）を意味する。本明細書で用いられる語句「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素血清Ａ型（ＢｏＮＴ／Ａ）、ボツリヌス毒素血清Ｂ型（ＢｏＮＴ／Ｂ）、ボツリヌス毒素血清Ｃ型（ＢｏＮＴ／Ｃ）、ボツリヌス毒素血清Ｄ型（ＢｏＮＴ／Ｄ）、ボツリヌス毒素血清Ｅ型（ＢｏＮＴ／Ｅ）、ボツリヌス毒素血清Ｆ型（ＢｏＮＴ／Ｆ）、ボツリヌス毒素血清Ｇ型（ＢｏＮＴ／Ｇ）、ボツリヌス毒素血清Ｈ型（ＢｏＮＴ／Ｈ）、ボツリヌス毒素血清Ｘ型（ＢｏＮＴ／Ｘ）、およびモザイクボツリヌス毒素、ならびに／またはそれらのサブタイプおよび変異体を包含する。本明細書で用いられる「ボツリヌス毒素」は、「改変ボツリヌス毒素」も包含する。本明細書で用いられる別の「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体（例えば、３００、６００および９００ｋＤａの複合体）、ならびに複合体タンパク質に関連していないボツリヌス毒素（１５０ｋＤａ）の神経毒性成分も包含する。
【００２０】
「クロストリジウム毒素」は、クロストリジウム毒素が細胞を中毒させる全細胞機構を実行することができ、クロストリジウム毒素の低または高親和性クロストリジウム毒素受容体への結合、毒素／受容体複合体の内部移行、クロストリジウム毒素軽鎖の細胞質へのトランスロケーションおよびクロストリジウム毒素基質の酵素改変を包含するクロストリジウム毒素株によって産生される任意の毒素を指す。クロストリジウム毒素の非限定的例としては、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃ1、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／Ｆ、ＢｏＮＴ／Ｇ、ＢｏＮＴ／Ｈ、ＢｏＮＴ／Ｘ、モザイクボツリヌス毒素、ならびに／またはそれらのサブタイプおよび変異体のようなボツリヌス毒素、破傷風毒素（ＴｅＮＴ）、バラチ（Ｂａｒａｔｉｉ）毒素（ＢａＮＴ）、およびブチリカム（Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）毒素（ＢｕＮＴ）が挙げられる。ＢｏＮＴ／Ｃ2細胞毒素およびＢｏＮＴ／Ｃ3細胞毒素は神経毒素ではなく、用語「クロストリジウム毒素」から除外される。本明細書に開示されるクロストリジウム毒素としては、限定されるものではないが、例えばクロストリジウム毒素アイソフォームやクロストリジウム毒素サブタイプなどの天然クロストリジウム毒素変異体；例えば、保存的クロストリジウム毒素変異体、非保存的クロストリジウム毒素変異体、クロストリジウム毒素キメラ変異体およびそれらの活性クロストリジウム毒素断片、またはそれらの任意の組合せなどの非天然クロストリジウム毒素変異体が挙げられる。本明細書に開示されるクロストリジウム毒素としては、クロストリジウム毒素複合体も挙げられる。本明細書で用いられるように、用語「クロストリジウム毒素複合体」は、例えば、ボツリヌス毒素複合体、破傷風毒素複合体、バラチ（Ｂａｒａｔｉｉ）毒素複合体、およびブチリカム（Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）毒素複合体など、クロストリジウム毒素と非毒素結合タンパク質（ＮＡＰ）とを含む複合体を指す。クロストリジウム毒素複合体の非限定的例としては、例えば、９００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ａ複合体、５００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ａ複合体、３００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ａ複合体、５００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ｂ複合体、５００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ｃ1複合体、５００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ｄ複合体、３００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ｄ複合体、３００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ｅ複合体、および３００−ｋＤａ  ＢｏＮＴ／Ｆ複合体など、ボツリヌス菌によって産生されるものが挙げられる。
【００２１】
「クロストリジウム毒素活性成分」または「クロストリジウム毒素活性」は、対象または患者への投与時または後に効果を及ぼすクロストリジウム毒素のいずれかの部分を含む分子を指す。本明細書で用いられるように、用語「クロストリジウム毒素活性成分」および「クロストリジウム毒素活性」は、約１５０−ｋＤａクロストリジウム毒素と非毒素結合タンパク質（ＮＡＰ）と総称される他のタンパク質とを含むクロストリジウム毒素複合体、約１５０−ｋＤａクロストリジウム毒素単独、または例えば、リターゲティングされるクロストリジウム毒素などの改変クロストリジウム毒素を包含する。
本明細書で用いられる「クロストリジウム毒素誘導体」は、以上で説明した「クロストリジウム毒素」、および改変、組換え産生クロストリジウム毒素、またはクロストリジウム毒素の断片を指す。
【００２２】
生物活性成分に適用される「有効量」は、対象において所望の変化をもたらすのに一般的に十分な成分の量を意味する。例えば、所望の効果が鼻炎に関連する症状の低減である場合、成分の有効量は、著しい毒性を生じることなく鼻炎の１つまたは複数の症状（例えば、鼻うっ血、鼻漏、および粘膜のそう痒）の少なくとも実質的低減を引き起こす量である。
【００２３】
クロストリジウム毒素組成物に添加される賦形剤または賦形剤の特定の組合せの量に関して用いられる「有効量」は、クロストリジウム毒素活性成分の所望の初回回収力価（ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ  ｐｏｔｅｎｃｙ）を達成するのに必要な各賦形剤の量を指す。この実施形態の様々な態様において、賦形剤または賦形剤の組合せの有効量は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％の初回回収力価をもたらす。この実施形態の他の態様において、治療上有効な濃度のクロストリジウム毒素活性成分により、処置されている食物に関連した症状が、例えば、最大でも１０％、最大でも２０％、最大でも３０％、最大でも４０％、最大でも５０％、最大でも６０％、最大でも７０％、最大でも８０％、最大でも９０％または最大でも１００％低減される。
「重鎖」は、ボツリヌス神経毒素の重鎖を意味する。それは約１００ｋＤａの分子量を有し、Ｈ鎖またはＨと呼ばれることがある。
ＨCは、Ｈ鎖のカルボキシル終端セグメントにほぼ等しいボツリヌス神経毒素のＨ鎖に由来する断片（約５０ｋＤａ）、またはインタクトなＨ鎖においてその断片に対応する部分を意味する。それは免疫原性であり、高親和性、運動ニューロンへのシナプス前結合に関与する、天然型または野生型ボツリヌス神経毒素の部分を含むと考えられる。
【００２４】
ＨNは、Ｈ鎖のアミノ終端セグメントにほぼ等しいボツリヌス神経毒素のＨ鎖に由来する断片（約５０ｋＤａ）、またはインタクトなＨ鎖においてその断片に対応する部分を意味する。それは、Ｌ鎖の細胞内エンドソーム膜を超えるトランスロケーションに関与する、天然型または野生型ボツリヌス神経毒素の部分を含むと考えられる。
「軽鎖」は、クロストリジウム神経毒素の軽鎖を意味する。それは約５０ｋＤａの分子量を有し、ボツリヌス神経毒素のＬ鎖、Ｌ、またはタンパク質分解ドメイン（アミノ酸配列）と呼ばれることがある。
ＬＨNまたはＬ−ＨNは、ＨNドメインにカップリングしているＬ鎖またはその機能的断片を含むクロストリジウム神経毒素に由来する断片を意味する。それは、ＨCドメインを除去または改変するように、タンパク質分解によりインタクトなクロストリジウム神経毒素から得ることができる。
「フィルム」は、活性剤の即放、制御放出（例えば、パルス型または連続型）および／または徐放を含めて、活性剤の放出を実現する、組成物または薬物送達システムの薄層を意味する。
【００２５】
「局所投与」は、動物体上または動物体中のある部位の近傍でまたは近傍に活性剤が直接投与され、その部位において、例えば外用投与などにより、医薬品の生物学的効果が望まれることを意味する。局所投与には、静脈内または経口投与など全身性の投与経路は含まれない。外用投与は、薬剤が患者の皮膚または粘膜（例えば、口または鼻腔）に適用される、局所投与の１つのタイプである。局所投与としては、舌下、頬側、および経鼻投与を挙げることができる。
【００２６】
「改変ボツリヌス毒素」は、天然ボツリヌス毒素と比べて、アミノ酸の少なくとも１つが欠失、改変、または置換されているボツリヌス毒素を意味する。さらに、改変ボツリヌス毒素は、組換え産生神経毒素、または組換え作製神経毒素の誘導体もしくは断片とすることができる。改変ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素受容体に結合する能力またはニューロンからの神経伝達物質放出を阻害する能力など天然ボツリヌス毒素の少なくとも１つの生物活性を保持する。改変ボツリヌス毒素の一例は、ボツリヌス毒素のある血清型（血清Ａ型など）からの軽鎖とボツリヌス毒素の異なる血清型（血清Ｂ型など）からの重鎖とを有するボツリヌス毒素である。改変ボツリヌス毒素のもう１つの例は、神経伝達物質にカップリングしているボツリヌス毒素である。
【００２７】
「突然変異」は、天然タンパク質または核酸配列の構造改変を意味する。例えば、核酸突然変異の場合、突然変異は、ＤＮＡ配列の１つまたは複数のヌクレオチドの欠失、付加または置換であり得る。タンパク質配列突然変異の場合、突然変異は、タンパク質配列の１つまたは複数のアミノ酸の欠失、付加または置換であり得る。例えば、タンパク質配列を構成する特定のアミノ酸、例えばアミノ酸のアラニン、アスパラギン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、またはいずれか他の天然もしくは非天然アミノ酸、または化学改変アミノ酸を含む群から選択されるアミノ酸を、別のアミノ酸の代わりに使用することができる。タンパク質配列に対する突然変異は、転写され、得られたｍＲＮＡが翻訳されると、突然変異タンパク質配列を産生するＤＮＡ配列に対する突然変異の結果であり得る。タンパク質配列に対する突然変異は、所望の突然変異を含むペプチド配列を所望のタンパク質配列に融合することによっても生じ得る。
「経鼻投与」は、対象の鼻腔、特に鼻粘膜への活性剤の直接または局所投与を意味する。経鼻投与には、局所または全身効果を達成するための投与が含まれる。経鼻投与は、鼻甲介を含めて、鼻前庭、鼻前房、嗅部、呼吸部のいずれか１つまたは複数への活性剤の投与を含むことができる。
「患者」は、医療または獣医療を受けているヒトまたは非ヒト対象を意味する。したがって、本明細書に開示される組成物を、例えば哺乳類などいずれかの動物を処置する際に使用することができる。
【００２８】
「医薬組成物」は、例えばボツリヌス毒素などのクロストリジウム毒素活性成分など医薬品有効成分と、例えば安定剤または賦形剤など少なくとも１種の追加の成分とを含む組成物を意味する。したがって、医薬組成物は、ヒト患者など対象への診断的または治療的投与に適している製剤である。例えば、医薬組成物を薄フィルムもしくはメンブレンに含めることができ、または医薬組成物を使用して、薄フィルムまたはメンブレンを形成することができる。用語「医薬組成物」および「フィルム組成物」は、文脈により別段の指示がある場合を除き、本明細書で同義に使用される。
【００２９】
「薬理学的に許容される賦形剤」は、「薬理学的賦形剤」または「賦形剤」と同義であり、哺乳動物に投与されたとき長期的または永続的な有害効果を実質的に有さないいずれかの賦形剤を指し、例えば安定剤、増量剤、凍害保護剤、凍結乾燥保護剤、添加剤、媒体、担体、希釈剤、または補助剤などの化合物を包含する。賦形剤は、一般に活性成分と混合され、または活性成分を希釈もしくは封入することが可能であり、固形、半固形、または液状剤とすることができる。クロストリジウム毒素活性成分を含む医薬組成物は、活性成分の薬学的に許容されるフィルム組成物への加工を促進する１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができることも考えられる。いずれの薬理学的に許容される賦形剤もクロストリジウム毒素活性成分と非相溶でない限りにおいて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が熟考される。薬理学的に許容される賦形剤の非限定的例は、例えばPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999);Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000);Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001);およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)で見ることができ、これらのそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００３０】
送達システムの構成成分を、単一の組成物もしくはコンポーネントに含めることができ（すなわち、フィルムまたはメンブレンは構成成分のすべてを含む）、またはフィルムもしくはメンブレンの医薬組成物中に存在していない１種もしくは複数の追加の成分を含む２コンポーネントシステムとして含めることができる。２コンポーネントシステムは、長期の棚貯蔵のために２コンポーネントシステムの第１のコンポーネントと十分に相溶性がない成分の組み込みを可能にするという利点を含めていくつかの利点をもたらすことができる。他の成分は、クロストリジウム毒素活性成分またはボツリヌス毒素または他の成分と長時間相溶性がない可能性があるが、このように、すなわちおおよその使用時に第２の媒体に添加して組み込むことができる。
「多糖」は、２つより多い糖分子モノマーのポリマーを意味する。モノマーは、同一でも、異なってもよい。
「安定剤」、「安定化剤」または「安定剤」は、安定化されていない組成物に比べて医薬組成物の力価が増加するようにクロストリジウム毒素活性成分を安定化するように働く物質を意味する。
「安定剤」としては、賦形剤を挙げることができ、タンパク質および非タンパク質分子を含むことができる。
「安定化している」、「安定化する」、または「安定化」は、医薬組成物に組み込まれるより前の生物活性クロストリジウム毒素活性成分またはボツリヌス毒素の力価または毒性と比べて、医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）が、ＡＰＩを安定化している、安定化する、またはＡＰＩに安定化をもたらす化合物の存在下でその生物活性（インビボＬＤ50またはＥＤ50尺度で力価または毒性として評価することができる）を少なくとも約２０％および最大で約１００％保持することを意味する。
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ完全に（ｔｏｔａｌｌｙ）または完全に（ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ）、例えばある所与の量９０〜９５％またはそれ以上を意味する。
【００３１】
「実質的に不含」は、ある所与の量の約１〜５％未満のレベルで存在するなど、ある所与の量がほぼ完全に（ｔｏｔａｌｌｙ）または完全に（ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ）存在していないことを意味する。一部の実施形態において、「実質的に不含」は、医薬組成物の１〜５質量％以下のレベルで存在することを意味する。
「治療製剤」は、製剤を使用して、それによって障害または疾患、例えば末梢筋肉の多動（すなわち、痙縮）を特徴とする障害または疾患などを処置し、それによって軽減することができることを意味する。
【００３２】
本明細書で用いられる「ＴＥＭ」は、「ターゲティングされたエキソサイトーシス調節因子」または「リターゲティングされたエンドペプチダーゼ」と同義である。一般に、ＴＥＭは、クロストリジウム毒素軽鎖からの酵素ドメイン、クロストリジウム毒素重鎖からのトランスロケーションドメイン、およびターゲティングドメインを含む。ＴＥＭのターゲティングドメインは、分子を天然クロストリジウム毒素によって利用される天然クロストリジウム毒素受容体以外の受容体にターゲッティングする、改変された細胞ターゲティング能力をもたらす。このリターゲティングされる能力は、クロストリジウム毒素の天然の結合ドメインを非クロストリジウム毒素受容体に対する結合活性を有するターゲティングドメインで置き換えることによって達成される。非クロストリジウム毒素受容体に結合するが、ＴＥＭは、ＴＥＭ／受容体複合体の細胞質への内部移行、小胞膜および２本鎖分子における細孔の形成、酵素ドメインの細胞質へのトランスロケーション、および標的細胞のＳＮＡＲＥ複合体のコンポーネントにタンパク質分解効果を及ぼすことを含めて、中毒プロセスの他のすべてのステップを起こす。
「外用投与」には、神経毒素の全身投与は含まれない。言い換えれば、通常の治療的経皮方法とは異なって、クロストリジウム毒素活性成分またはボツリヌス毒素の外用投与によれば、神経毒素の大部分など著しい量が患者の循環器系に入ることにならない。
「経粘膜投与」は、舌下、頬側および他の口腔組織、ならびに鼻、腟、直腸、眼球、胃腸管、および尿道を含めて他の粘膜表面を含めて、粘膜表面への投与を意味する。経粘膜投与は、全身および／または局所効果をもたらす。
「処置している」は、例えば鼻炎、しわ、痙縮、うつ、痛み（例えば、頭痛の痛みなど）、膀胱過活動など、病態または障害の少なくとも１つの症状を一時的にまたは永続的に軽減する（またはなくす）ことを意味する。
【００３３】
「変異体」は、標的細胞によって認識され、標的細胞によって内部移行され、標的細胞のＳＮＡＲＥ（ＳＮＡＰ（可溶性ＮＳＦ付着タンパク質）受容体）タンパク質を触媒として切断する野生型ボツリヌス毒素に対して少なくとも１つのアミノ酸の置換、改変、付加または欠失によって改変された野生型ボツリヌス毒素血清Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ型などのクロストリジウム神経毒素を意味する。変異体神経毒素コンポーネントの例は、１つまたは複数のアミノ酸が置換、改変、欠失および／または付加された変異体ボツリヌス毒素軽鎖を含むことができる。この変異体軽鎖は、エキソサイトーシス、例えば神経伝達物質小胞の放出を予防する同じまたはよりよい能力を有することができる。さらに、変異体の生物学的効果は、親化学単位と比べて減少することがある。例えば、アミノ酸配列が除去された変異体ボツリヌス毒素Ａ型軽鎖は、親（または天然）ボツリヌス毒素Ａ型軽鎖より生物学的持続性が短いことがある。
【００３４】
ＩＩ．フィルム組成物
実施形態において、クロストリジウム毒素活性成分および／またはクロストリジウム毒素活性成分もしくはボツリヌス毒素活性成分の投与のためのフィルムが提供される。フィルムは、投与後の位置を維持し、投与部位においてクロストリジウム毒素活性成分を送達するように製剤化される。実施形態において、フィルムは、治療有効量の生物活性クロストリジウムまたはボツリヌス毒素、水性環境に溶解し、投与部位において接着を促進する少なくとも１種のポリマーからなる。実施形態において、フィルムは、投与部位において溶解する１種または複数の水溶性ポリマーを含む。実施形態において、フィルムは、さらにまたは１種もしくは複数の水溶性ポリマーの代わりに、１種または複数の生体接着性および／または粘膜接着性ポリマーを含む。フィルムは、投与部位において溶解し、文脈により別段の指示がない限り同義に使用することができる生体接着性および／または粘膜接着性である１種または複数のポリマーを含むことができると理解される。フィルムは、１種または複数の賦形剤をさらに含むことができ、賦形剤としては、溶解制御剤および透過促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、フィルムは、活性剤の粘膜（ｍｕｃｏｓａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）または粘膜（ｍｕｃｏｓａ）への投与に適している粘膜接着性フィルムである。粘膜としては、口（頬側口腔）、鼻腔、直腸、腟、および胃腸管膜の粘膜が挙げられる。
【００３５】
実施形態において、フィルムは、投与部位に留置後約１０秒〜約１０分以内に完全にまたは実質的に溶解する。実施形態において、フィルムは、約３０秒〜約１０分以内、約１〜約１０分以内、約５〜約１０分以内、約１０秒〜約５分以内、約３０秒〜約５分以内、約１〜約５分以内、約１０秒〜約１分以内、約３０秒〜約１分以内、および約１０〜約３０秒以内に完全にまたは実質的に溶解または侵食する。フィルムの溶解時間は、ポリマーおよび／またはフィルムの溶解速度を上げるもしくは下げることができる１種もしくは複数の溶解制御剤の添加に基づいて調整または選択することができる。フィルムの溶解時間は、さらにまたは加えて、フィルムの厚さおよび／またはサイズに基づいても調整または選択することができる。
【００３６】
一部の実施形態において、フィルムは、天然、組換えクロストリジウム毒素、組換え改変毒素、その断片、ターゲティングされたエキソサイトーシス調節因子（ＴＥＭ）、またはそれらの組合せを含めたクロストリジウム毒素誘導体を含む。一部の実施形態において、クロストリジウム誘導体は、ボツリヌス毒素である。代替実施形態において、クロストリジウム誘導体はＴＥＭである。
【００３７】
一部の実施形態において、ボツリヌス神経毒素は、天然毒素と比べて、アミノ酸の少なくとも１つが欠失、改変または置換されたボツリヌス神経毒素である改変神経毒素とすることができ、あるいは改変ボツリヌス神経毒素は、組換え産生ボツリヌス神経毒素またはその誘導体もしくは断片とすることができる。いくつかの実施形態において、改変毒素は、興味の対象となる神経細胞または非神経細胞に対する、改変された細胞ターゲティング能力を有する。この改変された能力は、ボツリヌス毒素の天然のターゲティングドメインを、非ボツリヌス毒素標的細胞中に存在する非ボツリヌス毒素受容体に対して選択的結合活性を示すターゲティングドメインで置き換えることによって達成される。ターゲティングドメインのそのような改変によって、（リターゲティングされた）非ボツリヌス毒素標的細胞上に存在する非ボツリヌス毒素受容体（標的受容体）に選択的に結合することができる改変毒素が生じる。非ボツリヌス毒素標的細胞に対するターゲティング活性を有する改変ボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素標的細胞上に存在する受容体に結合し、細胞質にトランスロケートし、そのタンパク質分解効果を標的細胞のＳＮＡＲＥ複合体に及ぼすことができる。本質的に、酵素ドメインを含むボツリヌス毒素軽鎖は、適切なターゲティングドメインを選択することによって任意の、所望の細胞に細胞内送達される。
【００３８】
実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素をクロストリジウム毒素活性成分として含む。一般に免疫学的に異なる７つのボツリヌス神経毒素が特徴付けられており、これらはそれぞれ、ボツリヌス神経毒素血清Ａ、Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型であり、これらのそれぞれが、型特異的抗体を用いた中和により識別される。異なるボツリヌス毒素血清型は、それらが影響を与える動物種ならびにそれらが誘起する麻痺の重症度および期間が異なる。ボツリヌス毒素は、明らかに高親和性でコリン作動性運動ニューロンに結合し、ニューロンにトランスロケートし、アセチルコリンの放出を遮断する。
この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素医薬組成物は、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃ1、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／Ｆ、ＢｏＮＴ／Ｇ、ＴｅＮＴ、ＢａＮＴ、またはＢｕＮＴを含む。一実施形態において、本方法のクロストリジウム誘導体は、ボツリヌス毒素Ａ型である。
【００３９】
別の実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素変異体をクロストリジウム毒素活性成分として含む。この実施形態の態様において、フィルムは、天然クロストリジウム毒素変異体または非天然クロストリジウム毒素変異体を含む。この実施形態の他の態様において、フィルムは、ＢｏＮＴ／Ａ変異体、ＢｏＮＴ／Ｂ変異体、ＢｏＮＴ／Ｃ1変異体、ＢｏＮＴ／Ｄ変異体、ＢｏＮＴ／Ｅ変異体、ＢｏＮＴ／Ｆ変異体、ＢｏＮＴ／Ｇ変異体、ＴｅＮＴ変異体、ＢａＮＴ変異体、またはＢｕＮＴ変異体を含み、変異体は、天然の変異体または非天然の変異体である。
ボツリヌス毒素複合体の神経毒性成分の分子量は、約１５０ｋＤである。ボツリヌス毒素は、典型的にはクロストリジアルボツリヌス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）細菌によって１５０ｋＤボツリヌス毒素タンパク質分子および関連非毒素タンパク質を含む複合体として作製される。したがって、ボツリヌス毒素Ａ型複合体を、クロストリジアルボツリヌス細菌によって９００ｋＤ、５００ｋＤおよび３００ｋＤ複合体の形態として産生することができる。ボツリヌス毒素は、さらに大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）によって産生されるボツリヌス毒素などの組換えボツリヌス神経毒素とすることができる。
【００４０】
いずれかの治療量のクロストリジウム毒素活性成分をフィルムに含めることができると考えられる。本方法に従って投与されるクロストリジウム毒素誘導体、例えばボツリヌス毒素の治療有効量は、毒素の力価、処置されている病態の重症度を含めて特定の特徴、ならびにサイズ、体重、年齢、および治療への応答性を含めて他の様々な患者の変数に応じて変わり得る。毒素の力価は、マウスに対するＬＤ50値の倍数として表され、毒素の１ユニット（Ｕ）は、それぞれ体重約２０グラムの１８〜２０匹の雌性Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの一群の５０％を死滅させる毒素量と等しいと定義される。
【００４１】
本方法によるボツリヌス毒素の治療有効量は、市販のボツリヌス毒素製剤が等しい力価ユニットを有さないので特定のボツリヌス毒素の力価に応じて変わり得る。例えば、Ａｌｌｅｒｇａｎ，  Ｉｎｃ．社から入手可能なボツリヌス毒素Ａ型のＢＯＴＯＸ（登録商標）（オナボツリナムトキシンＡ）の１ユニットは、Ｉｐｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から入手可能な、やはりボツリヌス毒素Ａ型のＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（アボボツリナムトキシンＡ）の３〜５ユニットにほぼ等しい力価ユニットを有する。一部の実施形態において、本方法において投与されるアボボツリナムトキシンＡ（ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）など）の量は、比較研究により、オナボツリナムトキシンＡの１ユニットがアボボツリナムトキシンＡの３〜４ユニットとほぼ等しい力価を有することが示唆されているので、投与されるオナボツリナムトキシンＡ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）など）の量の約３〜４倍である。Ｅｌａｎ社から入手可能なボツリヌス毒素Ｂ型のＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）に比べてはるかに低い力価ユニットを有する。一部の実施形態において、ボツリヌス神経毒素は、ＸＥＯＭＩＮ（登録商標）（インコボツリナムトキシンＡ）など、複合タンパク質がない純粋な毒素とすることができる。インコボツリナムトキシンＡの１ユニットは、オナボツリナムトキシンＡの１ユニットにほぼ等しい力価を有する。毒素の投与量および投与頻度は、処置を担う医師の裁量であり、安全性の問題および特定の毒素製剤によって生じる効果に応じて決まる。実施形態において、クロストリジウム毒素誘導体の治療有効量は、処置されている病態に応じて変わることがある。
【００４２】
実施形態において、クロストリジウム毒素活性剤の投与のためのフィルムは、約０．００５６〜約５６０ｎｇの生物活性クロストリジウム毒素活性剤を含む。実施形態において、フィルムは、約０．００５〜約５６０ｎｇ、約０．０１〜約５６０ｎｇ、約０．１〜約５６０ｎｇ、約１．０〜約５６０ｎｇ、約１０〜約５６０ｎｇ、約２５〜約５６０ｎｇ、約５０〜約５６０ｎｇ、約１００〜約５６０ｎｇ、約２００〜約５６０ｎｇ、約２５０〜約５６０ｎｇ、約３００〜約５６０ｎｇ、約４００〜約５６０ｎｇ、約５００〜約５６０ｎｇ、約０．００５６〜約５００ｎｇ、約０．００５〜約５００ｎｇ、約０．０１〜約５００ｎｇ、約０．１〜約５００ｎｇ、約１．０〜約５００ｎｇ、約１０〜約５００ｎｇ、約２５〜約５００ｎｇ、約５０〜約５００ｎｇ、約１００〜約５００ｎｇ、約２００〜約５００ｎｇ、約２５０〜約５００ｎｇ、約３００〜約５００ｎｇ、約４００〜約５００ｎｇのクロストリジウム毒素活性を含む。実施形態において、フィルムは、少なくとも約０．００５６ｎｇ、少なくとも約０．００５ｎｇ、少なくとも約０．０１ｎｇ、少なくとも約０．１ｎｇ、少なくとも約０．５ｎｇ、少なくとも約１．０ｎｇ、少なくとも約５ｎｇ、少なくとも約１０ｎｇ、少なくとも約１５ｎｇ、少なくとも約２５ｎｇ、少なくとも約５０ｎｇ、少なくとも約７５ｎｇ、少なくとも約１００ｎｇ、少なくとも約１５０ｎｇ、少なくとも約２００ｎｇ、少なくとも約３００ｎｇ、少なくとも約４００ｎｇ、少なくとも約５００ｎｇ、または少なくとも約５６０ｎｇの生物活性クロストリジウム毒素活性剤を含む。実施形態において、フィルムは、最大でも約０．００５６ｎｇ、最大でも約０．００５ｎｇ、最大でも約０．０１ｎｇ、最大でも約０．１ｎｇ、最大でも約０．５ｎｇ、最大でも約１．０ｎｇ、最大でも約５ｎｇ、最大でも約１０ｎｇ、最大でも約１５ｎｇ、最大でも約２５ｎｇ、最大でも約５０ｎｇ、最大でも約７５ｎｇ、最大でも約１００ｎｇ、最大でも約１５０ｎｇ、最大でも約２００ｎｇ、最大でも約３００ｎｇ、最大でも約４００ｎｇ、最大でも約５００ｎｇ、または最大でも約５６０ｎｇの生物活性クロストリジウム毒素活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルムは、体重７０ｋｇ当たりＢｏＮＴ／Ａなどの生物活性クロストリジウム毒素活性剤約０．００５６ｎｇ〜約５６０ｎｇを含む。一部の実施形態において、フィルムは、約１０％未満の毒素負荷を含む。
【００４３】
この実施形態の態様において、フィルム製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分の量は、少なくとも約０．０１Ｕ／ｋｇ、少なくとも約０．１Ｕ／ｋｇ、少なくとも約１．０Ｕ／ｋｇ、少なくとも約１０Ｕ／ｋｇ、少なくとも約１５Ｕ／ｋｇ、少なくとも約２５Ｕ／ｋｇ、少なくとも約５０Ｕ／ｋｇ、少なくとも約７５Ｕ／ｋｇ、少なくとも１００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約２００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約３００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約４００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約５００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約６００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約７００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約８００Ｕ／ｋｇ、少なくとも約９００Ｕ／ｋｇ、または少なくとも１０００Ｕ／ｋｇである。この実施形態の他の態様において、フィルム製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分の量は、最大でも約０．０１Ｕ／ｋｇ、最大でも約０．１Ｕ／ｋｇ、最大でも約１．０Ｕ／ｋｇ、最大でも約１０Ｕ／ｋｇ、最大でも約１５Ｕ／ｋｇ、最大でも約２５Ｕ／ｋｇ、最大でも約５０Ｕ／ｋｇ、最大でも約７５Ｕ／ｋｇ、最大でも１００Ｕ／ｋｇ、最大でも約２００Ｕ／ｋｇ、最大でも約３００Ｕ／ｋｇ、最大でも約４００Ｕ／ｋｇ、最大でも約５００Ｕ／ｋｇ、最大でも約６００Ｕ／ｋｇ、最大でも約７００Ｕ／ｋｇ、最大でも約８００Ｕ／ｋｇ、最大でも約９００Ｕ／ｋｇ、または最大でも１０００Ｕ／ｋｇである。この実施形態のさらに他の態様において、フィルム製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分の量は、約０．０１Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約０．１Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約１．０Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約１０Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約２５Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約５０Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約７５Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約１００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約２００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約３００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約４００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約５００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約６００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約７００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、約８００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇ、または約９００Ｕ／ｋｇ〜約１０００Ｕ／ｋｇである。この実施形態のさらに他の態様において、フィルム製剤に添加されるクロストリジウム毒素活性成分の量は、約０．０１Ｕ／ｋｇ〜約１００Ｕ／ｋｇ、約０．１Ｕ／ｋｇ〜約１００Ｕ／ｋｇ、約１．０Ｕ／ｋｇ〜約１００Ｕ／ｋｇである。本明細書で用いられるように、用語「ユニット」または「Ｕ」は、ＬＤ50用量を指し、クロストリジウム毒素、クロストリジウム毒素複合体または改変クロストリジウム毒素を注射されたマウスの５０％を死滅させた改変クロストリジウム毒素、クロストリジウム毒素複合体または改変クロストリジウム毒素の量と定義される。本明細書で用いられるように、記載された項目、数、百分率または用語の値を限定するとき用語「約」は、記載された項目、百分率、パラメータ、または用語の値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を指す。
上記のフィルムは、１フィルム投与単位を調製するのに使用される製剤を指すと理解される。したがって、フィルムは、単一のフィルム投与単位中のクロストリジウム毒素活性成分の量とすることができる。
【００４４】
本明細書に記載されるフィルムは、１種または複数の水溶性または親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、水または水性溶液に室温または体温（３６．５〜３７．５℃）で溶解、分散、または膨潤するものである。一実施形態において、親水性ポリマーは、フィルムに機械的強度も与える。１種または複数のポリマーまたは他の成分をフィルム製剤において使用して、溶解時間、機械的強度、および／または安定性を含めて所望の特性を有するフィルムを提供することができると理解される。
【００４５】
そこで使用するための水溶性ポリマー、生体接着性ポリマーおよび／または粘膜接着性ポリマーは、天然でも、合成でもよい。水溶性ポリマーの非限定的例としては、例えば（デキストラン１Ｋ、デキストラン４Ｋ、デキストラン４０Ｋ、デキストラン６０Ｋ、およびデキストラン７０Ｋのような）デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、イヌリン、デンプンまたは（ヒドロキシメチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシブチルデンプン、およびヒドロキシペンチルデンプンを含めた）ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ヘタスターチ、セルロースおよび（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルセルロース、およびヒドロキシペンチルセルロースを含めた）ヒドロキシアルキルセルロース誘導体、ＦＩＣＯＬＬ、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの多糖；ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）；ＰＶＰ  １２（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）  １２）、ＰＶＰ  １７（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１７）、ＰＶＰ  ２５（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）  ２５）、ＰＶＰ  ３０（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）  ３０）、ＰＶＰ  ９０（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）  ９０）のような、１８以下のＫ値、１８超もしくは９５以下のＫ値、または９５超のＫ値を有する、ポビドンとしても知られているポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ＰＥＧ  １００、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ５００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ７００、ＰＥＧ  ８００、ＰＥＧ  ９００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １１００、ＰＥＧ  １２００、ＰＥＧ  １３００、ＰＥＧ  １４００、ＰＥＧ  １５００、ＰＥＧ  １６００、ＰＥＧ  １７００、ＰＥＧ  １８００、ＰＥＧ  １９００、ＰＥＧ  ２０００、ＰＥＧ  ２１００、ＰＥＧ  ２２００、ＰＥＧ  ２３００、ＰＥＧ  ２４００、ＰＥＧ  ２５００、ＰＥＧ  ２６００、ＰＥＧ  ２７００、ＰＥＧ  ２８００、ＰＥＧ  ２９００、ＰＥＧ  ３０００、ＰＥＧ  ３２５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ３５００、ＰＥＧ  ３７５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ４２５０、ＰＥＧ  ４５００、ＰＥＧ  ４７５０、ＰＥＧ  ５０００、ＰＥＧ  ５５００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ６５００、ＰＥＧ  ７５０００、ＰＥＧ  ７５００、またはＰＥＧ  ８０００を含めたポリエチレングリコール；およびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；ウシ血清アルブミン、ゼラチン、およびオバルブミンを含めたポリペプチド（タンパク質）；ならびにＤＮＡやＲＮＡなどのポリヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ポリマーは、プルロニックまたはポロキサマーとして知られているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯコポリマー化合物である。一部の実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１２４（プルロニック（登録商標）  Ｌ４４）、ポロキサマー１８１（プルロニック（登録商標）  Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（プルロニッ��（登録商標）  Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（プルロニック（登録商標）  Ｌ６４）、ポロキサマー１８８（プルロニック（登録商標）  Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（プルロニック（登録商標）  Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（プルロニック（登録商標）  Ｌ１０８）、ポロキサマー４０７（プルロニック（登録商標）  Ｆ１２７）の１つまたは複数から選択される。
【００４６】
一部の実施形態において、フィルムは、１種または複数の生体接着性および／または粘膜接着性ポリマーを含む。フィルムにおいて使用されるポリマーの１つまたは複数は、生体接着性／粘膜接着性および水溶性とすることができると理解される。接着性フィルムの大部分は、親水性である。フィルムが粘膜接着性である場合、フィルムは、膨潤を起こして、粘膜を覆っているムチンと鎖相互作用を形成することができる。典型的には、カチオン性またはアニオン性ポリマーは、粘膜への接着を促進する。生体接着性および／または粘膜接着性ポリマーの非限定的例としては、ポリアクリル酸；ポリアクリレート；ポリ（メタ）アクリレート；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；ペクチン；アルギン酸ナトリウム；カラギナン；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）を含めたセルロース誘導体；ヒアルロン酸（ＨＡ）；キトサン；アルギネート、ペクチン、ゼラチン、および上記のポロキサマーが挙げられる。実施形態において、フィルム組成物は、１種または複数のカチオン性および／またはアニオン性ポリマーを含む。
【００４７】
フィルムは、所望の溶解（速度および／または期間）および／または機械的特性（例えば、柔軟性）および／または粘膜表面への接着を有するフィルムを調製するために、水溶性ポリマーの組合せならびに／あるいは生体接着性および／または粘膜接着性ポリマーの組合せを含むことができる。一部の実施形態において、フィルムは、１種または複数のポリマー層を含むことができ、それらの少なくとも１つが、クロストリジウム毒素活性剤を含む。
【００４８】
一部の実施形態において、フィルム組成物は、約２０〜約９５質量／質量％の少なくとも１種のポリマーを含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、約２０〜約９５質量／質量％の組み合わせた水溶性および／または接着性ポリマーを含む。実施形態において、フィルム組成物は、約２５〜約９５質量／質量％、約３０〜約９５質量／質量％、約４０〜約９５質量／質量％、約５０〜約９５質量／質量％、約６０〜約９５質量／質量％、約７０〜約９５質量／質量％、約８０〜約９５質量／質量％、約９０〜約９５質量／質量％、約２０〜約９０質量／質量％、約２５〜約９０質量／質量％、約３０〜約９０質量／質量％、約４０〜約９０質量／質量％、約５０〜約９０質量／質量％、約６０〜約９０質量／質量％、約７０〜約９０質量／質量％、約８０〜約９０質量／質量％、約２０〜約８０質量／質量％、約２５〜約８０質量／質量％、約３０〜約８０質量／質量％、約４０〜約８０質量／質量％、約５０〜約８０質量／質量％、約６０〜約８０質量／質量％、約７０〜約８０質量／質量％、約２０〜約７０質量／質量％、約２５〜約７０質量／質量％、約３０〜約７０質量／質量％、約４０〜約７０質量／質量％、約５０〜約７０質量／質量％、約６０〜約７０質量／質量％、約２０〜約６０質量／質量％、約２５〜約６０質量／質量％、約３０〜約６０質量／質量％、約４０〜約６０質量／質量％、約５０〜約６０質量／質量％、約２０〜約５０質量／質量％、約２５〜約５０質量／質量％、約３０〜約５０質量／質量％、約４０〜約５０質量／質量％、約２０〜約４０質量／質量％、約２５〜約４０質量／質量％、約３０〜約４０質量／質量％、約２０〜約３０質量／質量％、約２５〜約３０質量／質量％、または約２０〜約２５質量／質量％の少なくとも１種のポリマーまたは組み合わせたポリマーを含む。実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約２０質量／質量％、少なくとも約２５質量／質量％、少なくとも約３０質量／質量％、少なくとも約４０質量／質量％、少なくとも約５０質量／質量％、少なくとも約６０質量／質量％、少なくとも約７０質量／質量％、少なくとも約８０質量／質量％、少なくとも約９０質量／質量％、または少なくとも約９５質量／質量％の少なくとも１種のポリマーまたは組み合わせたポリマーを含む。実施形態において、フィルム組成物は、最大でも約２０質量／質量％、最大でも約２５質量／質量％、最大でも約３０質量／質量％、最大でも約４０質量／質量％、最大でも約５０質量／質量％、最大でも約６０質量／質量％、最大でも約７０質量／質量％、最大でも約８０質量／質量％、最大でも約９０質量／質量％、または最大でも約９５質量／質量％の少なくとも１種のポリマーまたは組み合わせたポリマーを含む。
【００４９】
クロストリジウム毒素活性成分は、分子分散体として均一に分散されることが可能であり、活性剤が１種または複数の上記ポリマーから形成されたポリマーマトリックスに溶解している。他の実施形態において、クロストリジウム毒素活性成分は、ポリマーマトリックスに、微粒子分散体、例えばポリマーマトリックス中の懸濁液として含められる。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるフィルムは、活性剤の粘膜を超えるまたは粘膜への透過を促進するために少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含むことができる。好適な粘膜透過促進剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノールとも呼ばれる；販売名ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）で販売）、グリセリルモノオレエート、ジメチルβシクロデキストリン、サポニン、グリコレート、タウロジヒドロフシド酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、ジデカノイル−Ｌ−ホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、キトサン、細胞透過性ペプチド、および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
フィルムにおける使用のために熟考される細胞透過性ペプチドは、例えば豊富なアルギニンおよび／もしくはリシンアミノ酸残基のために親水性とし、または例えば豊富なリシン残基のために両親媒性とすることができる。一実施形態において、細胞透過性ペプチドは、約４〜２０アミノ酸残基、約４〜１８アミノ酸残基、約４〜１５アミノ酸残基、約４〜１２アミノ酸残基、約６〜２０アミノ酸残基、約６〜１８アミノ酸残基、約６〜１５アミノ酸残基、または約６〜１２アミノ酸残基を有するペプチドである。例示的な親水性細胞透過性ペプチドとしては、ＴＡＴ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ）、アンテナペディア（Ａｎｔｅｎａｐｅｄｉａ）（ＲＱＩＫＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ）、ＳｙｎＢ１（ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＴＳＴＧＲ）、ＳｙｎＢ３（ＲＲＬＳＹＳＲＲＲＦ）、ＰＴＤ−４（ＰＩＲＲＲＫＫＬＲＲＬＫ）、ＰＴＤ−５（ＲＲＱＲＲＴＳＫＬＭＫＲ）、ＦＨＶ  Ｃｏａｔ−（３５−４９）（ＲＲＲＲＮＲＴＲＲＮＲＲＲＶＲ）、ＢＭＶ  Ｇａｇ−（７−２５）（ＫＭＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＲＮＲＷＴＡＲ）、ＨＴＬＶ−ＩＩ  Ｒｅｘ−（４−１６）（ＴＲＲＱＲＴＲＲＡＲＲＮＲ）、Ｄ−Ｔａｔ（ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ）、Ｒ９−Ｔａｔ（ＧＲＲＲＲＲＲＲＲＲＰＰＱ）およびｐＶＥＣ（ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ）が挙げられる。例示的な両親媒性細胞透過性ペプチドとしては、トランスポータン（ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ）、ＭＡＰ（ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＬＡＬＡＬＫＬＡ）、ＳＢＰ（ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ）、ＦＢＰ（ＧＡＬＦＬＧＷＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ）、ＭＰＧ（ａｃ−ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ−ｃｙａ）、Ｐｅｐ−１（ａｃ−ＫＥＴＷＷＥＴＷＷＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ−ｃｙａ）、およびＰｅｐ−２（ａｃ−ＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ−ｃｙａ）が挙げられる。一実施形態において、細胞透過性ペプチドは、少なくとも１回複製されているアミノ酸配列モチーフを有する。例えば、ＲＲは、ＴＡＴ細胞透過性ペプチドにおいて複製されたアミノ酸配列モチーフである。
【００５１】
一部の実施形態において、フィルム組成物は、約０．０００１〜約１５質量／質量％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む。実施形態において、フィルム組成物は、約０．０００１〜約１０質量／質量％、約０．０００１〜約５質量／質量％、約０．０００１〜約１質量／質量％、約０．０００１〜約０．１質量／質量％、約０．０００１〜約０．０１質量／質量％、約０．０００１〜約０．００１質量／質量％、約０．００１〜約１５質量／質量％、約０．００１〜約１０質量／質量％、約０．００１〜約５質量／質量％、約０．００１〜約１質量／質量％、約０．００１〜約０．１質量／質量％、約０．００１〜約０．０１質量／質量％、約０．０１〜約１５質量／質量％、約０．０１〜約１０質量／質量％、約０．０１〜約５質量／質量％、約０．０１〜約１質量／質量％、約０．０１〜約０．１質量／質量％、約０．１〜約１５質量／質量％、約０．１〜約１０質量／質量％、約０．１〜約５質量／質量％、約０．１〜約１質量／質量％、約１．０〜約１５質量／質量％、約１．０〜約１０質量／質量％、約１．０〜約５質量／質量％、約５〜約１５質量／質量％、約５〜約１０質量／質量％、または約１０〜約１５質量／質量％を含む。
【００５２】
実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約０．０００１質量／質量％、少なくとも約０．００１質量／質量％、少なくとも約０．０１質量／質量％、少なくとも約０．１質量／質量％、少なくとも約１．０質量／質量％、少なくとも約５質量／質量％、少なくとも約１０質量／質量％、または少なくとも約１５質量／質量％の粘膜透過促進剤を含む。実施形態において、フィルム組成物は、最大でも約０．０００１質量／質量％、最大でも約０．００１質量／質量％、最大でも約０．０１質量／質量％、最大でも約０．１質量／質量％、最大でも約１．０質量／質量％、最大でも約５質量／質量％、最大でも約１０質量／質量％、または最大でも約１５質量／質量％の粘膜透過促進剤を含む。
【００５３】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるフィルムは、水溶性ポリマーの少なくとも１種の溶解を促進、制御、または調節し、それによってフィルムの溶解速度を促進、制御、または調節するために、少なくとも１種の溶解制御剤を含むことができる。一部の実施形態において、溶解制御剤は、水溶性ポリマーの少なくとも１種の溶解を加速する。他の実施形態において、溶解制御剤は、水溶性ポリマーの少なくとも１種の溶解速度を下げる。好適な溶解制御剤としては、糖、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
一部の実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約０．１〜約１５質量／質量％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む。実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約０．１〜１０質量／質量％、０．１〜５質量／質量％、０．１〜１質量／質量％、０．１〜０．５質量／質量％、０．５〜１５質量／質量％、０．５〜１０質量／質量％、０．５〜５質量／質量％、０．５〜１質量／質量％、１〜１５質量／質量％、１〜１０質量／質量％、１〜５質量／質量％、５〜１５質量／質量％、５〜１０質量／質量％、または１０〜１５質量／質量％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約０．１質量／質量％、少なくとも約０．５質量／質量％、少なくとも約１質量／質量％、少なくとも約５質量／質量％、少なくとも約１０質量／質量％、または少なくとも約１５質量／質量％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、最大でも約０．１質量／質量％、最大でも約０．５質量／質量％、最大でも約１質量／質量％、最大でも約５質量／質量％、最大でも約１０質量／質量％、または最大でも約１５質量／質量％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む。
【００５５】
一部の実施形態において、フィルム組成物は、１種または複数の糖を含む。実施形態において、１種または複数の糖は、フィルムの溶解を増加させるのに有効であり、かつ／または安定剤として有効である。本明細書で用いられるように、用語「糖」は、１〜１０単糖単位を含む化合物、例えば単糖、二糖、三糖、および４〜１０単糖単位を含むオリゴ糖を指す。単糖は、アルドース、ジアルドース、アルドケトース、ケトースおよびジケトース、および環式形、デオキシ糖およびアミノ糖、ならびにそれらの誘導体を含めて、３個以上の炭素原子を有するポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンである。ただし、親単糖が（潜在的）カルボニル基を有することを条件とする。単糖としては、グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンのようなトリオース；エリトロース、トレオースおよびエリトルロースのようなテトロース；アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロースのようなペントース；アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、フコース、ラムノースのようなヘキソース；セドヘプツロースおよびマンノヘプツロースのようなヘプトース；オクツロースおよび２−ケト−３−デオキシ−ｍａｎｎｏ−オクトネートのようなオクトース（ｏｃｔｏｏｓｅ）；シアロースのようなノノース；およびデコースが挙げられる。オリゴ糖は、少なくとも２単糖単位がグリコシド結合によって連結されている化合物である。単位の数に従って、それらは、二糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖、八糖、九糖、十糖などと呼ばれる。オリゴ糖は、非分枝状、分枝状または環式とすることができる。一般的な二糖としては、限定されるものではないが、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、ゲンチオビオース、コウジビオース、ラミナリビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、ルチノース、およびキシロビオースが挙げられる。一般的な三糖としては、限定されるものではないが、ラフィノース、アカルボース、マルトトリオース、およびメレジトースが挙げられる。
【００５６】
任意の量の糖が、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素フィルム組成物を製剤化する際に有用であると考えられる。ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分が、その量の糖を含むフィルムから回収され、またはその量の糖を含むフィルムの投与時に与えられることを条件とする。この実施形態の態様において、製剤に添加される糖の量は、少なくとも０．５（質量／体積）％、少なくとも１．０（質量／体積）％、少なくとも２．０（質量／体積）％、少なくとも３．０（質量／体積）％、少なくとも４．０（質量／体積）％、少なくとも５．０（質量／体積）％、少なくとも６．０（質量／体積）％、少なくとも７．０（質量／体積）％、少なくとも８．０（質量／体積）％、少なくとも９．０（質量／体積）％、少なくとも１０（質量／体積）％、少なくとも１５（質量／体積）％、少なくとも２０（質量／体積）％、少なくとも２５（質量／体積）％、少なくとも３０（質量／体積）％、または少なくとも３５（質量／体積）％である。この実施形態の他の態様において、製剤に添加される糖の量は、最大でも０．５（質量／体積）％、最大でも１．０（質量／体積）％、最大でも２．０（質量／体積）％、最大でも３．０（質量／体積）％、最大でも４．０（質量／体積）％、最大でも５．０（質量／体積）％、最大でも６．０（質量／体積）％、最大でも７．０（質量／体積）％、最大でも８．０（質量／体積）％、最大でも９．０（質量／体積）％、最大でも１０（質量／体積）％、最大でも１５（質量／体積）％、最大でも２０（質量／体積）％、最大でも２５（質量／体積）％、最大でも３０（質量／体積）％、または最大でも３５（質量／体積）％である。
【００５７】
本医薬組成物の態様は、１つには、１種または複数のポリオールを提供する。実施形態において、１種または複数のポリオールは、フィルムの溶解を増加させるのに有効であり、かつ／または安定剤として有効である。本明細書で用いられるように、用語「ポリオール」は、「糖アルコール」、「多価アルコール」、および「ポリアルコール」と同義であり、例えばマンノースからのマンニトール、キシロースからのキシリトール、およびラクツロースからのラクチトールなどアルデヒド基（ＣＨＯ）の代わりにアルコール基（ＣＨ2ＯＨ）を有する糖誘導体を指す。任意のポリオールが、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素フィルム組成物を製剤化する際に有用であると考えられる。ただし、このポリオールを使用して、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分が回収されることを条件とする。ポリオールの非限定的例としては、グリコール、グリセロール、アラビトール、エリトリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール（グルシトール（ｇｌｕｃｔｉｏｌ））、マンニトール、イノシトール、ラクチトール、ガラクチトール（イジトール）、イソマルトが挙げられる。糖賦形剤の他の非限定的例は、例えばAnsel(1999);Gennaro(2000);Hardman;およびRowe(2003)で見ることができ、これらのそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００５８】
任意の量のポリオールが、本明細書に開示されるクロストリジウム毒素フィルム組成物を製剤化する際に有用であると考えられる。ただし、このポリオール量を使用して、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分が回収されることを条件とする。この実施形態の態様において、製剤に添加されるポリオールの量は、少なくとも０．５（質量／体積）％、少なくとも１．０（質量／体積）％、少なくとも２．０（質量／体積）％、少なくとも３．０（質量／体積）％、少なくとも４．０（質量／体積）％、少なくとも５．０（質量／体積）％、少なくとも６．０（質量／体積）％、少なくとも７．０（質量／体積）％、少なくとも８．０（質量／体積）％、少なくとも９．０（質量／体積）％、少なくとも１０（質量／体積）％、少なくとも１５（質量／体積）％、少なくとも２０（質量／体積）％、少なくとも２５（質量／体積）％、少なくとも３０（質量／体積）％、または少なくとも３５（質量／体積）％である。この実施形態の他の態様において、製剤に添加されるポリオールの量は、最大でも０．５（質量／体積）％、最大でも１．０（質量／体積）％、最大でも２．０（質量／体積）％、最大でも３．０（質量／体積）％、最大でも４．０（質量／体積）％、最大でも５．０（質量／体積）％、最大でも６．０（質量／体積）％、最大でも７．０（質量／体積）％、最大でも８．０（質量／体積）％、最大でも９．０（質量／体積）％、最大でも１０（質量／体積）％、最大でも１５（質量／体積）％、最大でも２０（質量／体積）％、最大でも２５（質量／体積）％、最大でも３０（質量／体積）％、または最大でも３５（質量／体積）％である。
【００５９】
本明細書に記載されるフィルムは、１種または複数の賦形剤をさらに含むことができ、賦形剤としては、フィルム剤、安定剤、可塑剤、抗酸化剤、透過促進剤、電荷調整剤、界面活性剤、電荷改変剤、保存剤、緩衝剤、塩、質量オスモル濃度または容量オスモル濃度調整剤、乳化剤、および／または甘味剤もしくは矯味剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一部の実施形態において、フィルム組成物は、１種または複数の界面活性剤を含む。界面活性剤は、天然または合成の両親媒性化合物とすることができる。好適な界面活性剤は、非イオン性、双性イオン性、またはイオン性とすることができる。界面活性剤の非限定的例としては、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ６０）、ポリソルベート６１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ６１）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ８０）、およびポリソルベート８１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）  ８１）のようなポリソルベート；ポロキサマー１２４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｌ４４）、ポロキサマー１８１（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｌ６４）、ポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｌ１０８）、ポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｆ１２７）のようなポロキサマー（ポリエチレン−ポリプロピレントリブロックコポリマー）；ＢＲＩＪ（登録商標）  ３０およびＢＲＩＪ（登録商標）  ３５のようなポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；２−ドデコキシエタノール（ＬＵＢＲＯＬ（登録商標）−ＰＸ）；ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）  Ｘ−１００）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）；３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）；スクロースモノラウレート；コール酸ナトリウム；および塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
【００６１】
任意の量の界面活性剤が、クロストリジウム毒素フィルム組成物を製剤化する際に有用であると考えられる。ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分が、その界面活性剤量を含むフィルムから回収され、またはその界面活性剤量を含むフィルムの投与時に与えられることを条件とする。この実施形態の態様において、フィルム組成物は、約０．１〜３５％の１種または複数の界面活性剤を含む。実施形態において、フィルム組成物は、約０．１〜３０％、０．１〜３０％、０．１〜２５％、０．１〜２０％、０．１〜１５％、０．１〜１０％、０．１〜５％、０．１〜４％、０．１〜３％、０．１〜２％、０．１〜１％、０．１〜０．５％、０．５〜３５％、０．５〜３０％、０．５〜３０％、０．５〜２５％、０．５〜２０％、０．５〜１５％、０．５〜１０％、０．５〜５％、０．５〜４％、０．５〜３％、０．５〜２％、０．５〜１％、１〜３５％、１〜３０％、１〜３０％、１〜２５％、１〜２０％、１〜１５％、１〜１０％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜３５％、２〜３０％、２〜３０％、２〜２５％、２〜２０％、２〜１５％、２〜１０％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜３５％、３〜３０％、３〜３０％、３〜２５％、３〜２０％、３〜１５％、３〜１０％、３〜５％、３〜４％、４〜３５％、４〜３０％、４〜３０％、４〜２５％、４〜２０％、４〜１５％、４〜１０％、５〜３５％、５〜３０％、５〜３０％、５〜２５％、５〜２０％、５〜１５％、５〜１０％、１０〜３５％、１０〜３０％、１０〜３０％、１０〜２５％、１０〜２０％、１０〜１５％、１５〜３５％、１５〜３０％、１５〜３０％、１５〜２５％、１５〜２０％、２０〜３５％、２０〜３０％、２０〜３０％、２０〜２５％、２５〜３５％、２５〜３０％、または３０〜３５％の１種または複数の界面活性剤を含む。量（％）は、質量／質量％または％質量／体積を指すことができる。
【００６２】
一部の実施形態において、製剤に添加される界面活性剤の量は、少なくとも約０．１（質量／体積）％、少なくとも約０．５（質量／体積）％、少なくとも１．０（質量／体積）％、少なくとも２．０（質量／体積）％、少なくとも３．０（質量／体積）％、少なくとも４．０（質量／体積）％、少なくとも５．０（質量／体積）％、少なくとも６．０（質量／体積）％、少なくとも７．０（質量／体積）％、少なくとも８．０（質量／体積）％、少なくとも９．０（質量／体積）％、少なくとも１０（質量／体積）％、少なくとも１５（質量／体積）％、少なくとも２０（質量／体積）％、少なくとも２５（質量／体積）％、少なくとも３０（質量／体積）％、または少なくとも３５（質量／体積）％である。この実施形態の他の態様において、製剤に添加される界面活性剤の量は、最大でも０．５（質量／体積）％、最大でも１．０（質量／体積）％、最大でも２．０（質量／体積）％、最大でも３．０（質量／体積）％、最大でも４．０（質量／体積）％、最大でも５．０（質量／体積）％、最大でも６．０（質量／体積）％、最大でも７．０（質量／体積）％、最大でも８．０（質量／体積）％、最大でも９．０（質量／体積）％、最大でも１０（質量／体積）％、最大でも１５（質量／体積）％、最大でも２０（質量／体積）％、最大でも２５（質量／体積）％、最大でも３０（質量／体積）％、または最大でも３５（質量／体積）％である。
【００６３】
この実施形態のさらに他の態様において、製剤に添加される界面活性剤の量は、少なくとも０．５（体積／体積）％、少なくとも１．０（体積／体積）％、少なくとも２．０（体積／体積）％、少なくとも３．０（体積／体積）％、少なくとも４．０（体積／体積）％、少なくとも５．０（体積／体積）％、少なくとも６．０（体積／体積）％、少なくとも７．０（体積／体積）％、少なくとも８．０（体積／体積）％、少なくとも９．０（体積／体積）％、少なくとも１０（体積／体積）％、少なくとも１５（体積／体積）％、少なくとも２０（体積／体積）％、少なくとも２５（体積／体積）％、少なくとも３０（体積／体積）％、または少なくとも３５（体積／体積）％である。この実施形態の他の態様において、製剤に添加される界面活性剤の量は、最大でも０．５（体積／体積）％、最大でも１．０（体積／体積）％、最大でも２．０（体積／体積）％、最大でも３．０（体積／体積）％、最大でも４．０（体積／体積）％、最大でも５．０（体積／体積）％、最大でも６．０（体積／体積）％、最大でも７．０（体積／体積）％、最大でも８．０（体積／体積）％、最大でも９．０（体積／体積）％、最大でも１０（体積／体積）％、最大でも１５（体積／体積）％、最大でも２０（体積／体積）％、最大でも２５（体積／体積）％、最大でも３０（体積／体積）％、または最大でも３５（体積／体積）％である。
【００６４】
一部の実施形態において、フィルム組成物は、１種または複数の安定剤を含む。例示的な安定剤としては、界面活性剤、ポリマー、ポリオール、ポロキサマー、アルブミン、ゼラチン、トレハロース、タンパク質、糖、ポリビニルピロリドン、Ｎ−アセチル−トリプトファン（「ＮＡＴ」）、カプリレート（すなわち、カプリル酸ナトリウム）、ポリソルベート（すなわち、Ｐ８０）、アミノ酸、および亜鉛などの２価の金属カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、安定剤の１つまたは複数は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０２０７７８７号に記載されている動物質を含まない安定剤である。
【００６５】
任意の量の安定剤が、クロストリジウム毒素フィルム組成物を製剤化する際に有用であると考えられる。ただし、治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分が、この安定剤量を使用したフィルムから回収され、またはこの安定剤量を使用したフィルムの投与時に送達されることを条件とする。この実施形態の態様において、製剤に添加される界面活性剤の量は、約１．０〜１０（質量／体積）％である。実施形態において、製剤に添加される界面活性剤の量は、約１．０〜１０（質量／体積）％、２．０〜１０（質量／体積）％、３．０〜１０（質量／体積）％、４．０〜１０．０（質量／体積）％、５．０〜１０（質量／体積）％、６．０〜１０．０（質量／体積）％、７．０〜１０．０（質量／体積）％、８．０〜１０．０（質量／体積）％、または９．０〜１０．０（質量／体積）％である。
【００６６】
一部の実施形態において、安定剤の量は、少なくとも１．０（質量／体積）％、少なくとも２．０（質量／体積）％、少なくとも３．０（質量／体積）％、少なくとも４．０（質量／体積）％、少なくとも５．０（質量／体積）％、少なくとも６．０（質量／体積）％、少なくとも７．０（質量／体積）％、少なくとも８．０（質量／体積）％、少なくとも９．０（質量／体積）％、または少なくとも１０（質量／体積）％である。この実施形態の他の態様において、製剤に添加される安定剤の量は、最大でも１．０（質量／体積）％、最大でも２．０（質量／体積）％、最大でも３．０（質量／体積）％、最大でも４．０（質量／体積）％、最大でも５．０（質量／体積）％、最大でも６．０（質量／体積）％、最大でも７．０（質量／体積）％、最大でも８．０（質量／体積）％、最大でも９．０（質量／体積）％、または最大でも１０（質量／体積）％である。
【００６７】
実施形態において、フィルム組成物は、フィルムの物理的特性を改善し、かつ／またはフィルムの溶解速度論を変更するために、１種または複数の可塑剤を含む。一部の実施形態において、可塑剤を使用して、限定されるものではないがフィルムの軟化、フィルムの耐久性の増加、またはフィルム柔軟性の増加を含めてフィルムの物理的特性の調整を行うことができる。当技術分野において公知である好適な可塑剤を、本明細書のフィルム組成物において使用することができる。一部の非限定的実施形態において、可塑剤が、グリセリン、さらに以上に記載されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、アルコール、およびポリオールから選択される。
【００６８】
実施形態において、製剤に添加される可塑剤の量は、約１．０〜１０（質量／体積）％、２．０〜１０（質量／体積）％、３．０〜１０（質量／体積）％、４．０〜１０．０（質量／体積）％、５．０〜１０（質量／体積）％、６．０〜１０．０（質量／体積）％、７．０〜１０．０（質量／体積）％、８．０〜１０．０（質量／体積）％、または９．０〜１０．０（質量／体積）％である。一部の実施形態において、可塑剤の量は、少なくとも１．０（質量／体積）％、少なくとも２．０（質量／体積）％、少なくとも３．０（質量／体積）％、少なくとも４．０（質量／体積）％、少なくとも５．０（質量／体積）％、少なくとも６．０（質量／体積）％、少なくとも７．０（質量／体積）％、少なくとも８．０（質量／体積）％、少なくとも９．０（質量／体積）％、または少なくとも１０（質量／体積）％である。この実施形態の他の態様において、製剤に添加される可塑剤の量は、最大でも１．０（質量／体積）％、最大でも２．０（質量／体積）％、最大でも３．０（質量／体積）％、最大でも４．０（質量／体積）％、最大でも５．０（質量／体積）％、最大でも６．０（質量／体積）％、最大でも７．０（質量／体積）％、最大でも８．０（質量／体積）％、最大でも９．０（質量／体積）％、または最大でも１０（質量／体積）％である。
一部の実施形態において、フィルム組成物は、１種または複数の電荷改変剤を含む。例示的な電荷改変剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、マンニトール、グリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
実施形態において、製剤に添加される電荷改変剤の量は、約０．０１〜１．０（質量／体積）％、０．０５〜１．０（質量／体積）％、０．１〜１．０（質量／体積）％、０．２〜１．０（質量／体積）％、０．３〜１．０（質量／体積）％、０．４〜１．０（質量／体積）％、０．５〜１．０（質量／体積）％、０．６〜１．０（質量／体積）％、０．６〜１．０（質量／体積）％、０．７〜１．０（質量／体積）％、０．８〜１．０（質量／体積）％、または０．９〜１．０（質量／体積）％である。一部の実施形態において、電荷改変剤の量は、少なくとも０．０１（質量／体積）％、少なくとも０．０５（質量／体積）％、少なくとも０．１（質量／体積）％、少なくとも０．２（質量／体積）％、少なくとも０．３（質量／体積）％、少なくとも０．４（質量／体積）％、少なくとも０．５（質量／体積）％、少なくとも０．６（質量／体積）％、少なくとも０．７（質量／体積）％、少なくとも０．８（質量／体積）％、少なくとも０．９（質量／体積）％、または少なくとも１．０（質量／体積）％である。この実施形態の他の態様において、電荷改変剤の量は、最大でも０．０１（質量／体積）％、最大でも０．０５（質量／体積）％、最大でも０．１（質量／体積）％、最大でも０．２（質量／体積）％、最大でも０．３（質量／体積）％、最大でも０．４（質量／体積）％、最大でも０．５（質量／体積）％、最大でも０．６（質量／体積）％、最大でも０．７（質量／体積）％、最大でも０．８（質量／体積）％、最大でも０．９（質量／体積）％、または最大でも１．０（質量／体積）％である。
【００７０】
ｐＨを調整する様々な緩衝剤および手段を使用して、本明細書に開示されるフィルム組成物を調製することができる。ただし、得られた調製物が薬学的に許容されるものであることを条件とする。そのような緩衝剤としては、限定されるものではないが、アセテート緩衝剤、シトレート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤、中性緩衝生理食塩水、ホスフェート緩衝生理食塩水およびボーレート緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、酸または塩基を使用して、医薬組成物のｐＨを調整することができると理解される。任意の緩衝ｐＨレベルが、クロストリジウム毒素フィルム組成物を製剤化する際に有用であり得ると考えられる。この実施形態の態様において、有効なｐＨレベルは、少なくとも約ｐＨ  ５．０、少なくとも約ｐＨ  ５．５、少なくとも約ｐＨ  ６．０、少なくとも約ｐＨ  ６．５、少なくとも約ｐＨ  ７．０、または約ｐＨ  ７．５である。この実施形態の別の態様において、有効なｐＨレベルは、最大でも約ｐＨ  ５．０、最大でも約ｐＨ  ５．５、最大でも約ｐＨ  ６．０、最大でも約ｐＨ  ６．５、最大でも約ｐＨ  ７．０、または最大でも約ｐＨ  ７．５である。さらにこの実施形態の別の態様において、有効なｐＨレベルは、約ｐＨ  ５．０〜約ｐＨ  ８．０であり、有効なｐＨレベルは、約ｐＨ  ５．０〜約ｐＨ  ７．０であり、有効なｐＨレベルは、約ｐＨ  ５．０〜約ｐＨ  ６．０、約ｐＨ  ５．５〜約ｐＨ  ８．０であり、有効なｐＨレベルは、約ｐＨ  ５．５〜約ｐＨ  ７．０であり、有効なｐＨレベルは、約ｐＨ  ５．５〜約ｐＨ  ５．０、約ｐＨ  ５．５〜約ｐＨ  ７．５であり、有効なｐＨレベルは、約ｐＨ  ５．５〜約ｐＨ  ６．５である。フィルムのｐＨは、投与部位に基づいて調整または選択することができると理解される。例えば、鼻腔のｐＨは、成人の場合約５．０〜６．５である。したがって、経鼻投与のためのフィルムのｐＨは、鼻部位における刺激を低減または予防し、活性剤または賦形剤のイオン化による経鼻吸収の差異を予防し、鼻腔における病原性細菌の増殖を予防するために、鼻腔と同様であるべきである。他の実施形態において、経鼻送達のためのフィルムを含めてフィルムのｐＨは、約３〜約１０のｐＨを有することができる。
【００７１】
実施形態において、本明細書に記載されるフィルムは、１種または複数の抗酸化剤を含む。薬学的に許容される抗酸化剤としては、限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸および誘導体、ならびにトコフェロールが挙げられる。有用な保存剤としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、ベンゾイルアルコール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、パラベン、クロロブタノール、チメロサール、フェニル酢酸水銀、硝酸フェニル水銀、例えばＰＵＲＩＴＥ（登録商標）などの安定化オキシクロロ組成物、ならびに例えばＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなどのキレート剤が挙げられる。好ましくは、フィルムにおける使用のための抗酸化剤は、活性剤の吸収に影響を与えず、かつ／または鼻用フィルムの場合鼻の刺激を引き起こさない。
【００７２】
実施形態において、フィルム組成物は、約０．１〜２質量／質量％の少なくとも１種の抗酸化剤を含む。実施形態において、フィルム組成物は、約０．１〜１．５質量／質量％、０．１〜１質量／質量％、０．１〜０．７５質量／質量％、０．１〜０．５質量／質量％、０．５〜２質量／質量％、０．５〜１．５質量／質量％、０．５〜１質量／質量％、０．５〜０．７５質量／質量％、０．７５〜１．５質量／質量％、０．７５〜１質量／質量％、１〜２質量／質量％、０．１〜１．５質量／質量％、または１．５〜２質量／質量％の少なくとも１種の抗酸化剤を含む。実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約０．１質量／質量％、０．５質量／質量％、０．７５質量／質量％、１質量／質量％、１．５質量／質量％、または２質量／質量％の少なくとも１種の抗酸化剤を含む。他の実施形態において、フィルム組成物は、０．１質量／質量％、０．５質量／質量％、０．７５質量／質量％、１質量／質量％、１．５質量／質量％、または２質量／質量％以下の少なくとも１種の抗酸化剤を含む。
【００７３】
実施形態において、本明細書に記載されるフィルムは、１種または複数の電荷調整剤または調整物を含む。医薬組成物において有用な電荷調整物としては、限定されるものではないが、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、および塩化カリウムなどの塩が挙げられる。
【００７４】
実施形態において、フィルム組成物は、約０．０１〜１質量／質量％の少なくとも１種の電荷調整剤または調整物を含む。実施形態において、フィルム組成物は、約０．０１〜０．５質量／質量％、０．０１〜０．７５質量／質量％、０．１〜１質量／質量％、０．１〜０．５質量／質量％、０．１〜０．７５質量／質量％、０．５〜１質量／質量％、０．５〜０．７５質量／質量％、または０．７５〜１％の少なくとも１種の電荷調整剤または調整物を含む。実施形態において、フィルム組成物は、少なくとも約０．０１質量／質量％、０．１質量／質量％、０．５質量／質量％、０．７５質量／質量％、または１質量／質量％の少なくとも１種の電荷調整剤または調整物を含む。実施形態において、フィルム組成物は、約０．０１質量／質量％、０．１質量／質量％、０．５質量／質量％、０．７５質量／質量％、または１質量／質量％以下の少なくとも１種の電荷調整剤または調整物を含む。
実施形態において、フィルム組成物は、１種または複数の保存剤を含む。例示的な保存剤としては、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、パラベンおよびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
医薬組成物は、１種または複数の賦形剤をさらに含むことができ、賦形剤としては、表面活性剤；分散剤；不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤；結合剤；滑沢剤；ゼラチンなどの生理的分解性組成物；水性媒体および溶媒；油性媒体および溶媒；懸濁化剤；分散剤または湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；緩衝剤；塩；粘稠化剤；充填剤、ならびに当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み込まれるGenaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.に記載されている他の成分が挙げられるが、これらに限定されない。薬理学の技術分野において公知である上記その他の物質を、本明細書に記載されるフィルムに含めることができると理解される。
【００７６】
実施形態において、複数の賦形剤をフィルム組成物に含めてもよい。実施形態において、フィルム組成物は、例えば少なくとも２種の賦形剤、少なくとも３種の賦形剤、少なくとも４種の賦形剤、少なくとも５種の賦形剤、少なくとも６種の賦形剤、少なくとも７種の賦形剤、少なくとも８種の賦形剤、またはそれ以上を含む。この実施形態の他の態様において、クロストリジウム毒素フィルム組成物は、例えば最大でも２種の賦形剤、最大でも３種の賦形剤、最大でも４種の賦形剤、最大でも５種の賦形剤、最大でも６種の賦形剤、最大でも７種の賦形剤、または最大でも８種の賦形剤を含む。この実施形態の他の態様において、クロストリジウム毒素フィルム組成物は、例えば約２〜１０種の賦形剤、約２〜８種の賦形剤、約２〜６種の賦形剤、約２〜４種の賦形剤、約３〜１０種の賦形剤、約３〜８種の賦形剤、約３〜６種の賦形剤、約３〜４種の賦形剤、約４〜１０種の賦形剤、約４〜８種の賦形剤、または約４〜６種の賦形剤を含むことができる。
【００７７】
一部の実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分、アニオン性生体接着性／粘膜接着性ポリマー、親水性生体接着性／粘膜接着性ポリマー（活性剤に対して安定剤としてさらに働くことができる）、可塑剤、透過促進剤、溶解制御剤、およびオプションの界面活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分、水に溶解する水溶性ポリマー、粘膜接着性ポリマー、可塑剤、透過促進剤、溶解制御剤、および界面活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、クロストリジウム毒素活性成分、水に溶解する水溶性ポリマー、粘膜接着性ポリマー、可塑剤、抗酸化剤、および透過促進剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、クロストリジウム毒素活性成分、水に溶解する水溶性ポリマー、粘膜接着性ポリマー、可塑剤、安定剤、透過改変剤、および界面活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、クロストリジウム毒素活性成分、粘膜接着性ポリマー、可塑剤、透過促進剤、溶解制御剤、電荷調整剤、および少なくとも２種の界面活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、クロストリジウム毒素活性成分、水に溶解する水溶性ポリマー、粘膜接着性ポリマー、安定剤、および少なくとも２種の透過改変剤を含む。一部の実施形態において、フィルム組成物は、クロストリジウム毒素活性成分、２種以上の、水に溶解する水溶性ポリマー、可塑剤、溶解制御剤、および界面活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分、少なくとも２種の、水に溶解する水溶性ポリマー、可塑剤、安定剤、少なくとも２種の透過改変剤、溶解制御剤、電荷調整剤、および界面活性剤を含む。一部の実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分、少なくとも２種の粘膜接着性ポリマー（少なくとも１種のポリマーが、活性剤に対して安定剤としてさらに働く場合）、可塑剤、抗酸化剤、少なくとも２種の透過改変剤または促進剤、および界面活性剤を含む。実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分、少なくとも２種の、水に溶解する水溶性ポリマー、粘膜接着性ポリマー、可塑剤、抗酸化剤、安定剤、透過促進剤または改変剤、溶解制御剤、および少なくとも２種の界面活性剤を含む。
【００７８】
溶解性フィルムにおける水溶性ポリマーは、水および／または生理的流体に体温（３６．５〜３７．５℃）で溶解する。一実施形態において、フィルムは、十分量の水溶性ポリマーを含み、したがって活性剤の放出が、水溶性ポリマーが溶解する速度によって制御される。本明細書に記載される溶解可能または侵食可能なフィルムは、水溶性ポリマーコンポーネントが分解するのではなく溶解するフィルムを意図すると理解される。分解する場合は、ポリマーが、化学反応によってより低分子量のオリゴマーまたはポリマーに分割する。一実施形態において、溶解性フィルムは、生理的流体または水と３６．５〜３７．５℃で接触して留置されると、実質的に全部が１０秒〜１０分で溶解する。「溶解性フィルムの実質的に全部」が溶解するというのは、約６０％超、約７５％超、または約８０％超、８５％または９０％または９５％のフィルムがその時間で溶解することを指す。一実施形態において、時間は、約１０秒〜１０分であり、他の実施形態において、時間は、約１０秒〜８分、約１０秒〜７分、約１０秒〜６分、約１０秒〜５分、約１０秒〜４分、約１０秒〜３分、約１０秒〜２分、約１０秒〜１分、約１０秒〜５０秒、約１０秒〜４０秒、約１０秒〜３０秒、約２０秒〜１０分、約２０秒〜８分、約２０秒〜７分、約２０秒〜６分、約２０秒〜５分、約２０秒〜４分、約２０秒〜３分、約２０秒〜２分、約２０秒〜１分、約２０秒〜５０秒、約２０秒〜４０秒、約２０秒〜３０秒、約３０秒〜１０分、約３０秒〜８分、約３０秒〜７分、約３０秒〜６分、約３０秒〜５分、約３０秒〜４分、約３０秒〜３分、約３０秒〜２分、約３０秒〜１分、または約３０秒〜５０秒である。
【００７９】
一実施形態において、溶解性フィルムは、その長さおよび幅寸法全体で均一の厚さを有する。一部の実施形態において、溶解性フィルムは、約１μｍ〜約５ｍｍ、約１０μｍ〜約２ｍｍ、約２０μｍ〜約１ｍｍ、約５０μｍ〜約０．５ｍｍ、約１００μｍ〜約２５０μｍ、または約１５０μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、溶解性フィルムは、ヒト対象の鼻道または鼻腔に心地よく留置することができるサイズのフィルムである。例えば、一部の実施形態において、フィルムは、約０．１ｃｍ2〜約５ｃｍ2、好ましくは約０．５ｃｍ2〜約３ｃｍ2、より好ましくは約０．５ｃｍ2〜約２ｃｍ2の面積を有することができる。
【００８０】
フィルムは、活性剤の投与部位からの移動を予防するためにフィルムの急速な溶解および／またはクロストリジウム毒素活性成分の改善された送達を提供することができる。特定の理論に拘泥されるものではないが、実施形態において、正電荷を有するポリマーおよび／または溶解制御剤は、活性剤の粘膜送達を促進するためにクロストリジウム毒素活性成分の負電荷を中和することができる。実施形態において、ポリマーは、透過促進剤の効果を加速するために適用部位において過飽和状態を生み出すことができる。
【００８１】
一部の実施形態において、フィルムは、ポリマーフィルム層を保護し、かつ／または取扱いを容易にするための溶解不可能なまたは侵食不可能な支持層をさらに含む。一部の実施形態において、支持層は、投与部位においてポリマーフィルムを留置する前または後に除去される剥離可能な支持体である。支持層は、当技術分野において公知であるいずれか好適な材料から形成することができ、材料としては、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｔｈａｌａｔｅ））、ポリプロピレン、およびアルミニウム箔などの金属箔が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ポリマーフィルムは、支持メンバー上に直接流延または押出される。
【００８２】
本明細書に記載されるフィルムは、当技術分野において公知であるいずれか好適な方法を使用して製造することができる。実施形態において、フィルムは、溶液流延法を使用して調製される。簡潔に述べれば、クロストリジウム毒素活性成分を１種または複数のポリマー、選択された賦形剤、および好適な溶媒と混合して、溶液または懸濁液を形成する。好適な溶媒は当技術分野において公知であり、フィルム組成物のコンポーネント（例えば、ポリマー）が十分に可溶性であることを確保するように選択することができる。一部の例示的実施形態において、溶媒は、水性溶媒または水ベース溶媒、アルコール、または有機溶媒である。一部の実施形態において、水性溶媒は、少なくとも２５〜７５％水である。他の実施形態において、溶媒は水である。一部の非限定的実施形態において、アルコール溶媒は、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、およびアミルアルコールから選択される。溶液または懸濁液は、好適な基材上に所望の厚さで流延される。フィルムは、活性剤およびコンポーネントを含むのに必要とされ、経鼻投与するための、いずれか適当な厚さとすることができる。一部の実施形態において、フィルムは、約５０〜１５０μｍの厚さを有する。クロストリジウム毒素活性成分に影響を与えないように留意して、当技術分野において公知である好適な技法を使用して、流延溶液または懸濁液を乾燥する。乾燥したフィルムを好適なサイズおよび形状に裁断して、所望の投与量のクロストリジウム毒素活性成分を提供し、かつ／または所望の部位における投与に適したサイズの剤形を提供する。他の実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分に影響を与えないように留意して、成分をフィルムに溶融する当技術分野において公知であるホットメルト押出法によって調製される。この方法において、ポリマーおよび賦形剤は、溶融温度が、クロストリジウム毒素活性成分を変性させ、またはその他の方法でそれに悪影響を与える温度以下となるように選択されるべきである。他の実施形態において、フィルムは、印刷技術で形成することができる。
【００８３】
本明細書に記載されるフィルムを形成するための一部の例示的組成物コンポーネントを表１に記述する。
【表１】
2020526506.tif 000002
フィルムのそれぞれは、水溶性／溶解性ポリマーおよび接着性ポリマーのうちの少なくとも１つを含むと理解される。一部の非限定的実施形態において、フィルムを調製するための製剤は、約５０〜９５質量／質量％のポリマーまたは組み合わせたポリマーを含む。
【００８４】
フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分の送達を促進するために、形成中または後にマイクロアブレーションによりテクスチャリングすることができると理解される。一部の実施形態において、投与表面（投与部位と接触して留置される表面）が、投与部位において膜または皮膚を破壊し、活性成分の膜／皮膚を超える輸送を助ける１つまたは複数の微細構造を含むように、フィルムを流延または押出することができる。他の実施形態において、フィルムは、形成した後に当技術分野において公知である方法によってテクスチャリングすることができる。
【００８５】
ＩＩＩ．処置方法
本明細書に記載されるフィルムは、フィルムを溶解し、活性剤の投与を実現するのに十分な水分を提供することができるいずれかの環境での使用に適している。好適な投与部位としては、口腔（例えば、頬側および舌下）、腟、尿道、眼、消化管、直腸、および鼻または鼻腔が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、投与は、局所効果（局所投与）をもたらす。
一実施形態において、フィルムは、クロストリジウム毒素活性成分の経鼻投与に適している。好ましくは、フィルムの経鼻投与は、クロストリジウム毒素活性成分の局所効果をもたらす。製剤を鼻腔において擦ることによって、ボツリヌス神経毒素を鼻腔に外用投与することが、米国特許出願公開第２０１４／０１２００７７号に記載されている。しかし、この初期の製剤は、所望の部位以外の領域に拡散するおそれがある。さらに、この製剤の量は具体的には定義されておらず、過剰の製剤を指定された滞留時間後に除去しなければならない。本フィルムは、フィルム製剤が鼻腔内の特定部位に投与され、接着するので、限局された投与をもたらす。さらに、フィルムの投与部位への粘着性は、製剤が特定部位に投与されるので、改善された安全性をもたらす。
【００８６】
一部の実施形態において、フィルムは、鼻炎または鼻炎に付随した症状を処置するのに適している。本明細書で用いられる鼻炎は、季節性アレルギー性鼻炎などのアレルギー性鼻炎、非アレルギー性または血管運動神経性鼻炎、およびウイルスまたは細菌感染が原因である感染性鼻炎に当てはまると理解される。非アレルギー性鼻炎は、化学薬品、喫煙、ホルモン、および投薬療法によって引き起こされることがある。一部の実施形態において、フィルムは、鼻炎の１つまたは複数の症状を処置するのに適しており、症状としては、鼻炎、鼻うっ血、鼻漏、くしゃみ、およびそう痒が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、フィルムは、１つまたは複数の症状を処置するのに適しており、症状としては、鼻炎、鼻うっ血、鼻漏、くしゃみ、および鼻炎に付随していないそう痒が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、本明細書に記載されるフィルムは、症状の処置、低減ならびに／または例えばアレルギー性鼻炎、鼻うっ血、後鼻漏、くしゃみ、咳、睡眠時無呼吸、およびいびきの予防にとって有用であり得る。
【００８７】
フィルムは、鼻腔の粘膜に投与することができる。好ましくは、フィルムは、投与部位において粘膜にしっかりと接着するのに十分な生体接着性を有する。フィルムは、処置されている症状または障害を緩和するために必要に応じて鼻腔のいずれかの部分に適用することができると理解される。実施形態において、鼻炎が処置されている場合、フィルムを、下鼻甲介、中鼻甲介および／または上鼻甲介のうちの少なくとも１つに投与することができる。少なくとも１枚のまたは１枚より多いフィルムを鼻腔に特定の時刻に適用することができると理解される。一部の実施形態において、１枚のフィルムを鼻腔の一領域に適用することができるが、処置されている障害の異なる症状を処置または縮小するために、１枚または複数のフィルムが鼻腔の異なる領域に適用される。フィルムは、一度に片方または両方の鼻孔を介して適用することができるとさらに認識されている。フィルムは、手動でまたは好適なアプリケーターを使用して適用することができる。投与には、フィルムを粘膜と接触させ、フィルムが投与部位に接着するまで粘膜に押し付けることができる。フィルムの適切および／または急速な溶解を確保するために、フィルムが適用される前または後に生理食塩水または水滴を鼻腔に適用することができる。
【実施例】
【００８８】
ＩＶ．実施例
以下の例は、当業者に本発明の鼻用フィルムの製造方法の完全な開示および説明を提供するように示されており、本発明者らが本発明とみなすものの範囲を限定するものではない。数（例えば、量、温度など）に関して正確度を確保する試みが行われたが、若干の誤差および逸脱があることを明らかにしなければならない。別段の指示がない限り、部は質量部であり、温度は摂氏度（℃）であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【００８９】
（例１）
フィルム組成物
フィルム組成物は、各コンポーネントの指示量を好適な溶媒に添加することによって調製される。
【００９０】
【表２】
2020526506.tif 000003
2020526506.tif 000004
【００９１】
実施形態：
１．鼻炎または鼻炎の症状を処置する方法であって、
生分解性または生体適合性フィルムを対象の鼻腔に投与し、それによって鼻炎の１つまたは複数の症状を軽減するステップを含み、フィルムは、
治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分と、
親水性ポリマーおよび生体接着性／粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、
（ａ）少なくとも１種の粘膜透過促進剤、および
（ｂ）少なくとも１種の溶解制御剤
のうちの少なくとも１つと
を含む、方法。
２．フィルムが、少なくとも約０．００５６〜５６０ｎｇのクロストリジウム毒素活性成分を含む、実施形態１に記載の方法。
３．フィルムが、投与部位において約１０分未満で溶解する、別々のまたは組み合わせた実施形態１または２に記載の方法。
４．フィルムが、投与部位において約１０秒〜約１０分で溶解する、別々のまたは組み合わせた実施形態１から３に記載の方法。
５．クロストリジウム毒素活性成分が、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型からなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１から４に記載の方法。
６．少なくとも１種の親水性ポリマーが、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１から５に記載の方法。
７．少なくとも１種の生体接着性／粘膜接着性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１から６に記載の方法。
８．少なくとも１種の粘膜透過促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１から７に記載の方法。
９．少なくとも１種の溶解制御剤が、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１から８に記載の方法。
【００９２】
１０．適用より前に、送達装置の先端を生分解性フィルムで被覆するステップをさらに含み、
前記適用は、送達装置を対象の鼻腔に挿入し、対象の粘膜をフィルムと接触させるステップを含む、
別々のまたは組み合わせた実施形態１から９に記載の方法。
１１．約０．００５６〜５６０ｎｇの治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分と、
約２０〜９５（質量／質量）％の、親水性ポリマーおよび生体接着性／粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、
粘膜透過促進剤および少なくとも１種の溶解制御剤のうちの少なくとも１つと
を含む生分解性フィルム。
１２．約０．０００１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む、実施形態１１に記載のフィルム。
１３．約０．１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む、別々のまたは組み合わせた実施形態１１または１２に記載のフィルム。
１４．少なくとも１種の粘膜透過促進剤および少なくとも１種の溶解制御剤を含む、別々のまたは組み合わせた実施形態１１から１３に記載のフィルム。
１５．クロストリジウム毒素活性成分が、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型からなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１１から１４に記載のフィルム。
１６．親水性ポリマーが、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１１から１５に記載のフィルム。
１７．生体接着性／粘膜接着性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１１から１６に記載のフィルム。
１８．少なくとも１種の粘膜透過促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１１から１７に記載のフィルム。
１９．溶解制御剤が、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態１１から１８に記載のフィルム。
２０．治療有効量のクロストリジウム毒素活性成分と、
親水性ポリマーおよび生体接着性／粘膜接着性ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーと、
少なくとも１種の粘膜透過促進剤と、
少なくとも１種の溶解制御剤と
を含む生分解性フィルム。
２１．約０．００５６〜５６０ｎｇのクロストリジウム毒素活性成分を含む、実施形態２０に記載のフィルム。
２２．クロストリジウム毒素活性成分が、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型からなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態２０または２１に記載のフィルム。
２３．約２０〜９５（質量／質量）％の少なくとも１種のポリマーを含む、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２２に記載のフィルム。
２４．約０．１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の溶解制御剤を含む、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２３に記載のフィルム。
２５．少なくとも１種の溶解制御剤が、糖、グリセリン、およびプロピレングリコールから選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２４に記載のフィルム。
２６．少なくとも１種のポリマーのうちの少なくとも１つが、親水性ポリマーである、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２５に記載のフィルム。
２７．親水性ポリマーが、多糖、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２６に記載のフィルム。
２８．少なくとも１種のポリマーのうちの少なくとも１つが、生体接着性および／または粘膜接着性ポリマーである、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２７に記載のフィルム。
２９．生体接着性／粘膜接着性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、およびポロキサマーからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２８に記載のフィルム。
３０．約０．０００１〜１５（質量／質量）％の少なくとも１種の粘膜透過促進剤を含む、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から２９に記載のフィルム。
３１．少なくとも１種の粘膜透過促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノオレエート、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択される、別々のまたは組み合わせた実施形態２０から３０に記載のフィルム。
【００９３】
いくつかの例示的な態様および実施形態を以上に述べてきたが、当業者はいくつかの改変、並べ替え、追加およびそれらの部分組合せを認識するであろう。したがって、以下の添付の特許請求の範囲および以後導入される特許請求の範囲はこのような改変、並べ替え、追加および部分組合せをすべて、それらの真の趣旨および範囲内に入るように含むと解釈されるものである。
【国際調査報告】
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2020526506.tif 000006
2020526506.tif 000007
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