(57)【要約】  式（Ａ）の化合物（式中、変数の定義は本明細書に記載されているとおりである）、それらの調製および使用、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物および異常なグルタミン酸伝達の調節剤としてのそれらの使用を提供する。ヒトにおける特定の神経および精神障害および疾患ならびに癌の治療または予防における化合物または医薬組成物の使用も提供する。  【化１】2020512337.tif 000057【選択図】なし
2020512337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）を有する化合物：
【化１】
2020512337.tif 000048
（式中、
ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＥであり、
Ｗ１またはＷ２は、Ｗ１およびＷ２の両方ともがＮではないという条件でＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は同じであるか異なり、かつ独立して、
水素および
ＧＲａ（式中、Ｇは非存在、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲａは、Ｒ１およびＲ２の両方ともがＧＲａ（式中、Ｇは非存在ではない）ではないという条件で、１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルある）
からなる群から選択され、
Ｙｑは、水素、重水素、ＳＦ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２からなる群から選択され、かつｑは１または２であるが、但し、ｑが２である場合、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、かつそれらは両方ともが水素ではないか、両方ともが重水素であるか、あるいは一方が水素であり、かつ他方が重水素である）
またはその薬学的に許容される塩
（但し、Ｗ１およびＷ２がＣＨである場合、式（Ａ）の化合物は以下の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は上に定義されている通りである）：
【化２】
2020512337.tif 000049
2020512337.tif 000050
2020512337.tif 000051
のうちの１つではなく、かつ
Ｗ１またはＷ２がＮである場合、式（Ａ）の化合物は以下の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は上に定義されている通りである）：
【化３】
2020512337.tif 000052
のうちの１つではない）。
【請求項２】
ＸはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＳｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１およびＷ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１またはＷ２は、Ｗ１およびＷ２の両方ともがＮではないという条件でＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１またはＹ２は、Ｙ１およびＹ２が両方ともが水素ではないか、両方ともが重水素であるか、あるいは一方が水素であり、かつ他方が重水素であるという条件で、水素または重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＹｑはＳＦ５であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹｑはＣＦ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹｑはＯＣＦ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹｑはＳＣＦ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹｑはＳ（Ｏ）ＣＦ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹｑはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹｑはＣＮであり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹｑはＳＣＮであり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹｑはＳ（Ｏ）ＣＨ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹｑはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹｑはＮＯ２であり、かつｑは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１またはＲ２は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１またはＲ２はＧＲａ（式中、Ｇは非存在であり、かつＲａは１〜４個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１またはＲ２は、ＧＲａ（式中、Ｇは非存在であり、かつＲａは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、かつ以下：
【化４】
2020512337.tif 000053
からなる群から選択され、任意にＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、ＧＲａ（式中、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲａは１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルであり、かつ以下：
【化５】
2020512337.tif 000054
からなる群から選択され、任意にＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、ＧＲａ（式中、Ｇは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲａは１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する飽和環式アルキルであり、かつ以下：
【化６】
2020512337.tif 000055
からなる群から選択され、任意にＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されている）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａは、１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルおよび３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルからなる群から選択され、ここでは前記炭素原子の１つ以上は任意に不斉原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＮであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＮであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＯであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＯであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳｅであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳｅであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳｅであり、Ｙ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３およびＮＯ２からなる群から選択され、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮまたはＯまたはＳまたはＳｅであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮまたはＯまたはＳまたはＳｅであり、Ｙ１はＣＦ３であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮまたはＯまたはＳまたはＳｅであり、Ｙ１はＯＣＦ３であり、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮまたはＯまたはＳまたはＳｅであり、Ｙ１は、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３およびＮＯ２からなる群から選択され、Ｙ２はＨまたはＤである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
以下：
【化７】
2020512337.tif 000056
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項４０】
前記請求項１〜３９のいずれか１項に記載の治療的有効量の少なくとも１種の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４１】
薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記補助活性成分は、神経および精神障害または疾患を予防または治療するためのものであり、かつ抗精神病薬、非定型抗精神病薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗疼痛薬、抗多発性硬化症薬、脊髄損傷またはそれらの組み合わせを含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記活性成分は、リルゾール、アミトリプチリン、デシプラミン、ミルタザピン、ブプロピオン、レボキセチン、フルオキセチン、トラゾドン、セルトラリン、デュロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、デスベンラファキシン、ビラゾドン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、フェモキセチン、クロミプラミン、シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、炭酸リチウム、ブスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、アリピプラゾール、ペロスピロン、クロザピン、モダフィニル、メカミラミン、カベルゴリン、アダマンタン、イミプラミン、プラミペキソール、チロキシン、デキストロメトルファン、キニジン、ナルトレキソン、サミドルファン、ブプレノルフィン、メラトニン、アルプラゾラム、ピパンペロン、ベスピタント、ペルフェナジン、ミダゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、テマゼパム、フルニトラゼパム、オキサゼパム、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、チアガビン、ガボキサドール、クロミプラミン、ドキセピン、抱水クロラール、ハロペリドール、クロルプロマジン、カルバマゼピン、プロメタジン、ロラゼパム、ヒドロキシジン、アスピリン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、レンドルミン、ラメルテオン、タシメルテオン、アゴメラチン、ミアンセリン、フェモキセチン、ナビロン、ドキセピン、ガバペンチン、クロルジアゼポキシド、スボレキサント、Ｘｕｅｚａｎｇ  Ｇｕｂｅｎまたはそれらの組み合わせを含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記補助活性成分は癌を予防または治療するためのものであり、かつ化学療法剤を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記補助活性剤または化学療法剤は、細胞毒性薬、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、Ｃ２２５、グリーベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグイントロン（登録商標）、アロマターゼの組み合わせ、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、ｅｒｃｅｐｔ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキシフェン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスファミド、リツキシマブ、キャンパス、ロイコボリンおよびデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、レトロゾール、メゲストロールおよびバルルビシンからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
患者におけるグルタミン酸伝達を調節することによる前記患者における障害または疾患を予防、治療または緩和するための薬の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
前記障害または疾患は神経および精神障害または疾患あるいは中枢神経系を冒す障害または疾患である、請求項４７に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項４９】
前記神経および精神障害または疾患あるいは前記ＣＮＳを冒す障害または疾患は、筋萎縮性側索硬化症、慢性神経障害性疼痛、多発性硬化症、運動失調症、パーキンソン、ハンチントン、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳／脊髄損傷により生じる障害、脳虚血により生じる障害、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、アルコール／薬物嗜癖、血管型およびアルツハイマー型認知症、緑内障誘発性視神経症および注意欠陥多動性障害からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項５０】
前記障害または疾患は癌である、請求項４７に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項５１】
前記癌は神経膠腫、乳癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項５２】
ヒト患者におけるグルタミン酸伝達を調節することによる前記患者における障害または疾患を予防、治療または緩和するのに使用するための請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記障害または疾患は神経および精神障害または疾患あるいは中枢神経系を冒す障害または疾患である、請求項５２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項５４】
前記神経および精神障害または疾患あるいは前記ＣＮＳを冒す障害または疾患は、筋萎縮性側索硬化症、慢性神経障害性疼痛、多発性硬化症、運動失調症、パーキンソン、ハンチントン、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳／脊髄損傷により生じる障害、脳虚血により生じる障害、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、アルコール／薬物嗜癖、血管型およびアルツハイマー型認知症、緑内障誘発性視神経症および注意欠陥多動性障害からなる群から選択される、請求項５３に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項５５】
前記障害または疾患は癌である、請求項５２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項５６】
前記癌は、神経膠腫、乳癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項５５に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項５７】
患者に治療的有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者におけるグルタミン酸伝達を調節することによる患者における障害または疾患を予防、治療または緩和するための方法。
【請求項５８】
前記障害または疾患は神経および精神障害または疾患あるいは中枢神経系を冒す障害または疾患である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記神経および精神障害または疾患あるいは前記ＣＮＳを冒す障害または疾患は、筋萎縮性側索硬化症、慢性神経障害性疼痛、多発性硬化症、運動失調症、パーキンソン、ハンチントン、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳／脊髄損傷により生じる障害、脳虚血により生じる障害、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、アルコール／薬物嗜癖、血管型およびアルツハイマー型認知症、緑内障誘発性視神経症および注意欠陥多動性障害からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記障害または疾患は癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌は、神経膠腫、乳癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術の分野、特に特定の化合物、それらの調製および使用ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。例示されているように、本発明は特定の二環式ヘテロアリール誘導体、それらの調製および対応する医薬組成物に関する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、特に神経もしくは精神障害または疾患ならびに癌を含む患者における特定の障害または疾患を予防、治療、改善するための薬の製造に潜在的に使用することができる。本発明の化合物および／または医薬組成物は、特に異常なグルタミン酸伝達を調節する（例えば遮断する）ように作用することによってそれらの治療効果を発揮すると考えられる。
【背景技術】
【０００２】
それらの関連する前臨床的モデルからの臨床所見および証拠に基づけば、異常なグルタミン酸伝達は様々な疾患病状において重要な役割を担っている（例えば概要については、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４６９３２７２／ｐｄｆ／ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−０５−０３１１２．ｐｄｆ、検索日：３／７／２０１７）。これらの疾患の進行において、グルタミン酸放出および／または取込みのための根底にある機序は、それぞれの細胞膜のイオンチャネルを通る異常な細胞間イオン流動によって引き起こされるその細胞間伝達に大いに関わっている。以下に示されているように、公開されている薬物によるこれらのチャネルの調節（例えば遮断）（直接に、あるいは介在する経路のカスケードを誘導することによる）は、そのような疾患の進行を減弱することができる。
【０００３】
多くの神経および精神疾患は、異常なＮａおよび／またはＣａ活性化Ｋ（ＫＣａ２、ＳＫとしても知られている）イオンチャネルによって引き起こされる異常なグルタミン酸伝達を伴う（例えば、Ａ．Ｄｏｂｌｅ，神経変性疾患における興奮毒性の役割：治療に対する影響（Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ），Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．８１（３），ｐｐ．１６３−２２１およびＪ．Ｌａｍら，神経変性疾患および精神疾患における小コンダクタンスＫＣａ２チャネルの治療可能性（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ＫＣａ２  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｖｏｌ．１７（１０），ｐｐ．１２０３−１２２０）。そのような神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ニューロパチーなどの慢性疼痛、多発性硬化症（ＭＳ）、運動失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群および外傷性脳／脊髄損傷または脳虚血により生じる障害が挙げられる。精神疾患としては、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、緑内障誘発性視神経症およびアルコール／薬物嗜癖が挙げられる。認知機能障害としては、限定されるものではないが、認知症（血管型およびアルツハイマー型）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。残念なことに、上記疾患／障害が進行性である場合、それらは後期の段階で現在認可されている薬物療法に抵抗したり、薬物療法開始後のより初期の段階で抵抗性を持つようになったりする。例えば大鬱病では（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２７６２００９／ｐｄｆ／ｎｉｈｍｓ−１１３９７６．ｐｄｆ、検索日：３／７／２０１７）、かなりの患者集団（アクセスされるデータベースによって１０〜５５％）が「治療抵抗性」である／となる（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４６０９８５４／ｐｄｆ／ＤＲＴ２０１５−８４２８１７．ｐｄｆおよびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖａｌｕｅｉｎｈｅａｌｔｈｊｏｕｒｎａｌ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／Ｓ１０９８−３０１５（１４）０３１７７−５／ｐｄｆ（検索日：３／７／２０１７）の抄録ＰＭＨ１４を参照）。てんかんでは、患者のかなりの少数派（２０〜３０％）が現在認可されている薬物に抵抗性がある／を持つようになる（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０６８４７３／ｐｄｆ／ｎｄｔ−１２−２６０５．ｐｄｆ、検索日：３／７／２０１７）。世界中の５千万人を超える人々を冒していると推定されている複雑な神経障害であるてんかんは、神経細胞の興奮性亢進および過同期性神経発火による再発性自発性発作を特徴とする。２０種を超える抗��んかん薬（ＡＥＤ）が入手可能であるにも関わらず、てんかんを有する患者の３０％が発作を経験したり、眠気、行動の変化、肝障害または奇形発生などの望ましくない薬物副作用に悩まされたりし続けている（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５１１４２０６／ｐｄｆ／４０２６８＿２０１６＿Ａｒｔｉｃｌｅ＿１４８．ｐｄｆ（検索日：３／７／２０１７）において引用されている各種参考文献を参照）。
【０００４】
また、腫瘍細胞のＮａ受容体チャネルに関与するグルタミン酸の取込みは癌転移を増強すると考えられている（例えば、Ｍ．Ｂ．Ａ．Ｄｊａｍｇｏｚ，電位依存性ナトリウムチャネルの持続的な現在の遮断薬：転移性疾患を制御するための臨床的機会（Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ），Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｖｏｌ．８（１），ｐｐ．６６−８４およびＴ．Ｋｏｌｔａｉ，別の目的のために再使用される薬物による転移リスク減少のための標的としての電位依存性ナトリウムチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｒｉｓｋ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒｅ−ｐｕｒｐｏｓｅｄ  ｄｒｕｇｓ），Ｆ１０００  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．４，ｐ．２９７）。次いで第２相臨床試験では、転移性黒色腫を有する患者をリルゾールで治療した（リルゾールの現在の販売承認はＡＬＳを治療することのみである、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｍ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｒｉｌｕｚｏｌｅを参照（検索日：３／７／２０１７；ＡＬＳを含む疾患を治療するリルゾールの第２〜４相有効性臨床治験の２０１７年１月の一覧表のために：ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｒｉｌｕｚｏｌｅ＆ｔｙｐｅ＝Ｉｎｔｒ＆ｒｓｌｔ＝＆ｒｅｃｒ＝＆ａｇｅ＿ｖ＝＆ｇｎｄｒ＝＆ｃｏｎｄ＝＆ｉｎｔｒ＝ｒｉｌｕｚｏｌｅ＆ｔｉｔｌｅｓ＝＆ｏｕｔｃ＝＆ｓｐｏｎｓ＝＆ｌｅａｄ＝＆ｉｄ＝＆ｓｔａｔｅ１＝＆ｃｎｔｒｙ１＝＆ｓｔａｔｅ２＝＆ｃｎｔｒｙ２＝＆ｓｔａｔｅ３＝＆ｃｎｔｒｙ３＝＆ｌｏｃｎ＝＆ｐｈａｓｅ＝１＆ｐｈａｓｅ＝２＆ｐｈａｓｅ＝３＆ｒｃｖ＿ｓ＝＆ｒｃｖ＿ｅ＝＆ｌｕｐ＿ｓ＝＆ｌｕｐ＿ｅ＝、検索日：３／７／２０１７）。この臨床試験では、ＲＥＣＩＳＴグレードの全体的改善は認めらないないにも関わらず、転移は最初に４２％において安定化された。転移性黒色腫を治療するためのリルゾールの有効性をさらに高めるために、他の抗癌剤との併用療法が提案された（ｈｔｔｐ：／／ｍｅｅｔｉｎｇｌｉｂｒａｒｙ．ａｓｃｏ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／８３７３４−１０２、検索日：３／７／２０１７）。
【０００５】
従って、これらの「抵抗性」患者を治療するために単剤療法であるか併用療法に組み込まれているかに関わらず新規な薬物が緊急に必要とされている（例えば、てんかんを治療するための既存の薬物のいくつかの組み合わせ：Ｎ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，組み合わせ効果からの抗痙攣剤の作用機序のアイソボログラフィ解析（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ），Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７４１，ｐｐ．２３７−２４６）。
【０００６】
本出願に開示されている化合物および医薬製剤は、上記治療適応症のために異常なグルタミン酸伝達の調節を達成するという必要な解決法を提供するのに有効であると考えられる。
【発明の概要】
【０００７】
以下は本発明のいくつかの態様の単に概要であり、それらに限定されない。本明細書の全ての参考文献はそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の本開示が引用と異なる場合は、本明細書の本開示が優先される。本発明は、特定の二環式ヘテロアリール誘導体などのナトリウムチャネルおよびＫＣａ２チャネルを介する異常なグルタミン酸伝達を調節する化合物および医薬組成物、それらの調製ならびに対応する医薬組成物を提供する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、患者における特に神経もしくは精神障害または疾患ならびに癌を含む特定の障害または疾患を予防、治療、改善するための薬の製造において潜在的に使用することができる。
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ａ）の化合物：
【化１】
2020512337.tif 000003
（式中、
ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＥであり、
Ｗ１またはＷ２は、Ｗ１およびＷ２の両方ともがＮではないという条件でＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は同じであるか異なり、かつ独立して
水素および
ＧＲａ（式中、Ｇは非存在、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲａは、Ｒ１およびＲ２の両方ともがＧＲａ（式中、Ｇは非存在ではない）ではないという条件で、１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルある）
からなる群から選択され、
Ｙｑは、水素、重水素、ＳＦ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２からなる群から選択され、かつｑは１または２であるが、但し、ｑが２である場合、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、かつそれらは両方ともが水素ではないか、両方ともが重水素であるか、あるいは一方が水素であり、かつ他方が重水素である）
またはその薬学的に許容される塩
（但し、Ｗ１およびＷ２がＣＨである場合、式（Ａ）の化合物は、以下の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は上に定義されている通りである）：
【化２】
2020512337.tif 000004
2020512337.tif 000005
2020512337.tif 000006
のうちの１つではなく、かつ
Ｗ１またはＷ２がＮである場合、式（Ａ）の化合物は、以下の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は上に定義されている通りである）：
【化３】
2020512337.tif 000007
のうちの１つではない）
の提供である。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、それぞれが有効量の少なくとも１種の式（Ａ）の化合物または式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００１０】
別の態様では、本発明は、異常なグルタミン酸伝達によって媒介される特に神経もしくは精神疾患または障害あるいは癌の病状に苦しんでいる対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１種の式（Ａ）の化合物または式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与すること、あるいはそのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１種の式（Ａ）の化合物または式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の態様は、神経および精神障害または疾患の治療、予防、阻害または排除において使用される薬の調製のための式（Ａ）の化合物の使用に関し、この薬は治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分をさらに含み、その補助活性成分は、リルゾール、アミトリプチリン、デシプラミン、ミルタザピン、ブプロピオン、レボキセチン、フルオキセチン、トラゾドン、セルトラリン、デュロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、デスベンラファキシン、ビラゾドン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、フェモキセチン、クロミプラミン、シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、炭酸リチウム、ブスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、アリピプラゾール、ペロスピロン、クロザピン、モダフィニル、メカミラミン、カベルゴリン、アダマンタン、イミプラミン、プラミペキソール、チロキシン、デキストロメトルファン、キニジン、ナルトレキソン、サミドルファン、ブプレノルフィン、メラトニン、アルプラゾラム、ピパンペロン、ベスピタント、ペルフェナジン、ミダゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、テマゼパム、フルニトラゼパム、オキサゼパム、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、チアガビン、ガボキサドール、クロミプラミン、ドキセピン、抱水クロラール、ハロペリドール、クロルプロマジン、カルバマゼピン、プロメタジン、ロラゼパム、ヒドロキシジン、アスピリン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、レンドルミン、ラメルテオン、タシメルテオン、アゴメラチン、ミアンセリン、フェモキセチン、ナビロン、ドキセピン、ガバペンチン、クロルジアゼポキシド、スボレキサント、Ｘｕｅｚａｎｇ  Ｇｕｂｅｎまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、抗精神病薬、非定型抗精神病薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗疼痛薬、抗多発性硬化症薬、脊髄損傷またはそれらの組み合わせを含む。
【００１２】
本発明の態様は、癌の治療、予防、阻害または排除において使用される薬の調製のための式（Ａ）の化合物の使用に関し、この薬は治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分をさらに含み、その補助活性成分は、細胞毒性薬、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、Ｃ２２５、グリーベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグイントロン（登録商標）、アロマターゼの組み合わせ、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、ｅｒｃｅｐｔ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキシフェン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーム、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスファミド、リツキシマブ、キャンパス、ロイコボリンおよびデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、レトロゾール、メゲストロールおよびバルルビシンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、患者におけるグルタミン酸伝達を調節することによる前記患者における障害または疾患または病状の治療、予防、阻害または排除において使用される薬の調製のための式（Ａ）の化合物の使用に関し、前記障害または疾患または病状は、神経膠腫、乳癌、黒色腫、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性神経障害性疼痛、多発性硬化症、運動失調症、パーキンソン、ハンチントン、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳／脊髄損傷により生じる障害、脳虚血により生じる障害、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、アルコール／薬物嗜癖、血管型およびアルツハイマー型認知症、緑内障誘発性視神経症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される。
【００１４】
本発明のさらに別の態様では、式（Ａ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はグルタミン酸伝達の調節剤として有用である。従って、本発明は、対象を有効量の少なくとも１種の式（Ａ）の化合物または式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩に曝露することを含む、対象におけるグルタミン酸伝達を調節するための方法に関する。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
【００１６】
本発明の化合物、医薬組成物および方法の特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下の発明を実施するための形態において説明または例示されている化学種から選択される化合物であるかそのような化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、それぞれが有効量の少なくとも１種の式（Ａ）の化合物または式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の調製方法に関する。本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００１８】
一定用量として製剤化する場合、そのような組み合わせ製品は、本明細書に記載されている（または当業者に公知の）用量範囲内の本発明の化合物およびその用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または治療薬を用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）はアポトーシスを誘導する公知の細胞毒性薬と相乗的に作用することが分かっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。また本発明の化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合に公知の抗癌薬または細胞毒性薬と連続的に投与してもよい。任意の組み合わせ治療において、本発明は投与順序において制限されず、式（Ａ）の化合物を公知の抗癌薬または細胞毒性薬の投与の前または後のいずれかで投与してもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞障害活性は抗癌剤の投与順序によって影響を受ける（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５）。そのような技術は当業者ならびに担当医の技能の範囲内である。
【００１９】
上記方法のいずれかを、流体（水など）、ループ利尿薬、ロイコボリンおよびフルオロウラシルなどの化学療法剤または抗悪性腫瘍剤のうちの１つ以上、および補助化学療法剤（フィルグラスチムおよびエリスロポエチンなど）、あるいは上記のうちの任意の組み合わせの投与によって増強してもよい。
【００２０】
さらに別の実施形態は、それを必要とする対象（例えばヒト）に本発明の医薬製剤を投与することによる、当該対象に本発明の化合物を投与するための方法である。
【００２１】
さらに別の実施形態は、本発明の少なくとも１種の薬学的に許容される化合物および任意に薬学的に許容される添加剤または賦形剤のうちの１つ以上を混合することによる本発明の医薬製剤の調製方法である。
【００２２】
医薬組成物を本発明によって記載されている化合物から調製するための不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、ビーズ剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は約５〜約９５％の活性成分からなっていてもよい。好適な固体担体は当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。各種組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて確認することができる。
【００２３】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液体形態の製剤としては鼻腔内投与のための溶液も挙げられる。
【００２４】
吸入に適したエアロゾル製剤としては溶液および粉末形態の固体が挙げられ、これらは不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体との組み合わせであってもよい。
【００２５】
経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００２６】
また本発明の化合物は経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をなしていてもよく、この目的のために当該技術分野において従来法であるように、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含めることができる。
【００２７】
また本発明の化合物は皮下に送達してもよい。
【００２８】
好ましくは、本化合物を経口または静脈内投与する。
【００２９】
好ましくは、本医薬製剤は単位剤形である。そのような形態では、当該製剤は適当な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する好適にサイズ決めされた単位用量に細分されている。
【００３０】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間で変更または調整してもよい。
【００３１】
用いられる実際の投与量は、患者の要求および治療されている病気の重症度に応じて変更してもよい。特定の状況のための適切な投与計画の決定は当業者の技量の範囲内である。都合上、総１日投与量を必要に応じて分割して１日の間に数回に分けて投与してもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されている症状の重症度などの因子を考慮して主治医の判断に従って調整される。経口投与のために典型的な推奨される１日投与計画は、１〜２回の分割用量で約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【００３２】
本明細書に開示されている任意の実施形態は、それらが本発明の異なる態様に従って記載されているとしても、互いに矛盾しない限りそれらの実施形態を他の実施形態と組み合わせることができる。また一実施形態における任意の技術的特徴は、実施形態が本発明の異なる態様に従って記載されているとしても、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用することができる。
【００３３】
上記は単に本明細書に開示されている特定の態様を要約したものであり、本発明を全く限定するものではない。本発明のこれらの態様および他の態様ならびにさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態から、そして本発明の実施を通して明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
簡潔のために、特許および特許出願を含む本明細書で引用されている刊行物の開示は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
大部分の化学名は本明細書ではＩＵＰＡＣ命名法を用いて生成した。いくつかの化学名は当該技術分野で知られている異なる命名法を用いて生成したものであるか、別の名前または商品名である。名前と構造との間で矛盾がある場合、構造を優先する。
【００３６】
定義および一般用語
次に、その例が付随する構造および式で図示されている本発明の特定の実施形態を詳細に参照する。本発明は特許請求の範囲によって定められているように、本発明の範囲に含めることができる全ての代替物、修正物および均等物を包含することを意図している。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる本明細書に記載されているものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は決して本明細書に記載されている方法および材料に限定されない。限定されるものではないが定義されている用語、用語の用法、記載されている技術などを含む、組み込まれている文献、特許および同様の資料のうちの１つ以上が本出願とは異なっていたり矛盾していたりする場合、本出願を優先する。
【００３７】
明確性のために別個の実施形態の文脈に記載されている本発明の特定の特徴は単一の実施形態において組み合わせでも提供できることがさらに理解される。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈に記載されている本発明の様々な特徴は、別々または任意の好適なサブコンビネーションで提供することもできる。
【００３８】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許および刊行物はそれら全体が参照によって組み込まれる。
【００３９】
特に記載しない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用するものとする。本発明の目的ために、化学元素は元素周期表、ＣＡＳ版および化学・物理学ハンドブック（第７５版、１９９４年）に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は“有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“マーチの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク：２００７に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【００４０】
上で使用されているように本開示全体を通して、以下の用語は特に記載しない限り以下の意味を有すると理解されるものとする。定義がない場合、当業者に知られている従来の定義を優先する。本明細書に提供されている定義が任意の引用されている刊行物に提供されている定義と矛盾したり異なっていたりする場合、本明細書に提供されている定義を優先する。
【００４１】
本明細書で使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（含有する）（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらのオープンな非限定的な意味で使用されている。
【００４２】
本明細書で使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈が明らかに別の意を示していない限り複数の指示対象を含む。
【００４３】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書において与えられている定量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されていない。当然ながら、「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において与えられている全ての量は実際の所与の値を指すように意図されており、それはそのような所与の値を得るための実験および／または測定条件に起因する同等値および近似値を含む当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値の近似値も指すように意図されている。収率が割合として与えられている場合はいつでも、そのような収率は、その収率が特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に対して与えられる実体の質量を指す。割合とした与えられる濃度は異なるように示されていない限り質量比を指す。
【００４４】
化学的定義
本明細書で使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。代表的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、およびヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書で使用される「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基の１個の水素原子が本明細書に定義されているアルキル基で置換されている本明細書に定義されているアミノ基を意味する。アミノアルキル基は、一般式：−ＮＨ−アルキルによって定義することができる。この一般式は、一般式：−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルの基を含む。アミノアルキル基の例としては、限定されるものではないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の２個の水素原子が本明細書に定義されているアルキル基で置換されている本明細書に定義されているアミノ基を意味する。ジアミノアルキル基は、一般式：−Ｎ（アルキル）２によって定義することができ、式中、アルキル基は同じであっても異なってもよく、かつ本明細書に定義されているアルキル、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されてもよい。
【００４７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は−Ｏ−（アルキル）を含み、式中、アルキルは上に定義されているとおりである。
【００４８】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」は−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、式中、各「アルキル」は独立して上に定義されているアルキル基である。
【００４９】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
【００５０】
「アリール」は、単環式、二環式もしくは三環式芳香族基を意味し、ここではこれらの基の全ての環は芳香族である。二環式もしくは三環式系では、個々の芳香族環は互いに縮合されている。例示的なアリール基としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレンおよびアントラセンが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は−Ｏ−（アリール）基を指し、式中、アリールは上に定義されているとおりである。
【００５２】
本明細書で使用される「アリールアルキル」は−（アルキレニル）−（アリール）基を指し、式中、アルキレニルおよびアリールは上に定義されているとおりである。アリールアルキルの非限定的な例は低級アルキル基を含む。好適なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−（アルキレニル）−アリール基を指し、式中、アルキレニルおよびアリールは上に定義されているとおりである。
【００５４】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合された炭素原子を有する置換基を意味する。
【００５５】
「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子がシアノ（−ＣＮ）基で置換されている上に定義されているアルキル基を意味する。シアノアルキル基のアルキル部分は分子の残りの部分への結合点を提供する。
【００５６】
本明細書で使用される「重水素」という用語は、１つの陽子および１つの中性子を有する水素の安定な同位体を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００５８】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１つ以上、例えば１つ、２つまたは３つがハロゲン原子、例えばフルオロ、ブロモまたはクロロ、特にフルオロで置換されている上に定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、限定されるものではないが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロプロピルまたはトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはブロモエチルまたはクロロエチルが挙げられる。同様に「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上、例えば１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換された上に定義されているアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は−Ｏ−（ハロアルキル）基を指し、式中、ハロアルキルは上に定義されているとおりである。例示的なハロアルコキシ基は、ブロモエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００６０】
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つヒドロキシ基、例えば１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、分子の残りの部分への結合点を提供する。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピルおよび１，４−ジヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【００６２】
「オキソ」という用語は＝Ｏ基を意味し、かつ炭素原子または硫黄原子に結合されていてもよい。「Ｎ−オキシド」という用語は窒素原子の酸化された形態を指す。
【００６３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式、架橋多環式またはスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定的なカテゴリは、３〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは部分飽和の単環式炭素環である。シクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。
【化４】
2020512337.tif 000008
【００６４】
「シクロアルコキシ」という用語は−Ｏ−（シクロアルキル）基を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素、酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される３〜１５個の環原子を有する単環式もしくは縮合多環式芳香族複素環を指す。好適なヘテロアリール基は、ピリリウムなどの芳香族にするために荷電しなければならない環系を含まない。いくつかの好適な５員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールの一部として）は、１つの酸素、硫黄または窒素原子、１つの窒素＋１つの酸素または硫黄、あるいは２つ、３つまたは４つの窒素原子を有する。いくつかの好適な６員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールの一部として）は、１つ、２つまたは３つの窒素原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。
【００６６】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、２つの環が互いに縮合されており、かつその環のうちの少なくとも１つが上に定義されているヘテロアリールである、２つの構成芳香族環を有する上に定義されているヘテロアリールを指す。二環式ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基を含み、かつ置換されていないかアミノおよびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここでは前記ヘテロアリールの１つ以上のＮ環員は任意にＮ−オキシドである。二環式ヘテロアリールは、８、９もしくは１０員環の二環式ヘテロアリール基も含む。二環式ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子環員を有し、かつ置換されていないかアミノおよびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている８、９もしくは１０員環の二環式ヘテロアリール基も含み、ここでは前記ヘテロアリールの１つ以上のＮ環員は任意にＮ−オキシドである。本発明に関する二環式ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。
【化５】
2020512337.tif 000009
【００６７】
当業者であれば、上に列挙または図示されているヘテロアリールおよびシクロアルキル基の化学種は網羅的なものではなく、これらの定義されている用語の範囲内のさらなる化学種も選択できることを認識するであろう。
【００６８】
本明細書に記載されているように、本明細書に開示されている化合物は、１つ以上の置換基または例示されているように本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種で任意に置換されていてもよい。
【００６９】
本明細書で使用される「置換されている」という用語は、特定の基または部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味する。本明細書で使用される「置換されていない」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。本明細書で使用される「任意に置換されている」という用語は、特定の基が置換されていないか特定の数の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語が構造系について記述するために使用されている場合、その置換は当該系上の任意の原子価許容位置（ｖａｌｅｎｃｙ−ａｌｌｏｗｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）で生じることが意図されている。
【００７０】
本明細書で使用される「１つ以上の置換基」という表現は、当該系上の任意の原子価許容位置で生じ得る１つから最大可能数までの置換を意味する。特定の実施形態では、１つ以上の置換基は１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基を意味する。別の実施形態では、１つ以上の置換基は１つ、２つまたは３つの置換基を意味する。
【００７１】
満たされていない原子価と共に本明細書において表されている任意の原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものとみなす。
【００７２】
任意の変数（例えば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２またはＲａ）が本明細書に提供されている任意の式または説明において２つ以上の場所で現れる場合、各出現に対するその変数の定義は全ての他の出現におけるその定義とは無関係である。
【００７３】
本明細書で使用される数値範囲は連続的な整数を含むことが意図されている。例えば、「０から４まで」または「０〜４」として表されている範囲は０、１、２、３および４を含み、「１０〜２０％」として表されている範囲は１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％および２０％を含む。同様に、数値範囲はその間の連続的な分数も含むことが意図されている。例えば、「１〜２％」として表されている範囲は１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％および２．０％を含む。
【００７４】
多官能性部分が示されている場合、コアへの結合点は線またはハイフンによって示されている。例えばアリールオキシ−は、酸素原子がコア分子への結合点であると共にアリールがその酸素原子に結合されている部分を指す。
【００７５】
さらなる定義
本明細書で使用される「対象」という用語は哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、限定されるものではないが、哺乳類クラス（ヒト）、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭用動物、ならびにラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物の任意の一員が挙げられる。非哺乳類の例としては、限定されるものではないが鳥および魚などが挙げられる。本発明の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００７６】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００７７】
「阻害剤」という用語は、特定の生物活性を遮断するかそれ以外の方法で妨害する化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモンなどの分子を指す。
【００７８】
「調節剤」という用語は、所与のタンパク質、受容体および／またはイオンチャネルの活性を増加または減少させるかそれ以外の方法で影響を与える本発明の化合物などの分子を指す。
【００７９】
「有効量」または「治療的有効量」という用語は、所望の生物学的結果を与えるのに十分な量の薬剤を指す。その結果は疾患または病状の徴候、症状または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の任意の他の所望の変化であってもよい。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患状態、症状または病状における臨床的に関連する変化を与えるのに必要な化合物または当該化合物を含む組成物の量である。任意の個体の事例における適当な「有効」量は日常的な実験法を用いて当業者によって決定してもよい。従って、「有効量」という表現は一般に、活性物質が治療的に所望の効果を有する量を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、「予防的」および「治癒的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患症状または病状の発生を引き延ばすこと、現れ得る症状を抑制すること、あるいは疾患または症状の発生または再発のリスクを低下させることを示すことが意図されている。「治癒的」治療は、既存の疾患、症状または状態の重症度を低下させること、またはそれらの悪化を抑制することを含む。従って治療は、既存の疾患症状の悪化を改善または予防すること、さらなる症状が生じるのを予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、障害または疾患を阻害すること、例えば、障害または疾患の発生を抑止すること、障害または疾患を軽減すること、障害または疾患の軽減を引き起こすこと、疾患または障害によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患または障害の症状を停止すること含む。
【００８１】
本明細書で使用される「化合物の投与」および「化合物を投与する」という用語は、本発明の化合物、化合物を含む医薬組成物または本発明の化合物のプロドラッグをそれを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。非限定的な技術分野の当業者は、有効量の本発明の化合物を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療するか、当該疾患に罹患している患者を予防的に治療することができると認識される。
【００８２】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集あるいは１種以上の成分の解離を引き起こすような他の種類の反応または相互作用により直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体との混合によって調製される任意の組成物を包含する。
【００８３】
さらなる化学的説明
本明細書において与えられている任意の式は、構造式によって示されている構造を有する化合物ならびに特定の変形または形態を表すことが意図されている。例えば、本明細書において与えられている任意の式の化合物は不斉中心すなわちキラル中心を有していてもよく、従って異なる立体異性体で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーならびにそれらの混合物を含む全ての立体異性体は当該式の範囲内に含まれるとみなされる。さらに特定の構造は幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は本明細書において本発明の一部として想定されている。従って本明細書において与えられている任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上の互変異性型またはアトロプ異性型およびそれらの混合物を表すことが意図されている。
【００８４】
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などが挙げられる。
【００８５】
「キラル」は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００８６】
「鏡像異性体」は互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。
【００８７】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性または生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動などの高解像度解析手順およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィにより分離してもよい。
【００８８】
本明細書で使用される立体化学的定義および規定は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，マグロウヒル化学用語辞典（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ）（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨークならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク，１９９４に従っている。
【００８９】
多くの有機化合物は光学活性型で存在し、すなわち偏光面を回転するための能力を有する。光学活性化合物について記述する際は、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は当該化合物による偏光面の回転の符号を示すために用いられ、この場合、（−）またはｌは当該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭辞として付された化合物は右旋性である。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶことがあり、そのような立体異性体の混合物を鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。
【００９０】
本明細書に開示されている化合物のあらゆる不斉原子（例えば炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配置であってもよい。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくともの８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【００９１】
出発物質および手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数により可能な立体異性体またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などのそれらの混合物のうちの１つの形態で存在することができる。光学活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製しても従来の技術を用いて分割してもよい。本化合物が二重結合を含む場合、その置換基はＥもしくはＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は同じシクロアルキル骨格の別の置換基に対してシスもしくはトランス配置を有していてもよい。
【００９２】
立体異性体の任意の生じる混合物は、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶により、成分の物理化学的相違に基づいて純粋または実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離することができる。最終生成物または中間体の任意の生じるラセミ体を当業者に公知の方法、例えばそのジアステレオマー塩の分離によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物をキラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。好ましい鏡像異性体は不斉合成によって調製することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，鏡像異性体、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク，１９８１）、不斉合成の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（２ｎｄ  Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａｕｂｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２０１２）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．分割剤および光学分割の表（Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）、キラル分離技術：実践的アプローチ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，ワインハイム，ドイツ，２００７）を参照されたい。
【００９３】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離してもよい。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などの不斉補助剤、あるいはジアステレオマー塩の混合物の形成）、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば加水分解または脱塩すること）によって分離してもよい。またキラルＨＰＬＣカラムを使用して鏡像異性体を分離してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。「薬学的に許容される塩」とは、非毒性であり、生理学的に許容可能であり、それが製剤化される医薬組成物に適合可能であり、かつそれ以外に製剤および／または対象への投与に適している式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を指す。本明細書における化合物の言及は、特に記載しない限り前記化合物の薬学的に許容される塩の言及を含むものと理解される。
【００９５】
化合物の塩は、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を含む。また所与の化合物が、限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、および限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、当業者であれば、当該化合物は双性イオン（「分子内塩」）として存在する場合があり、そのような塩は本明細書で使用される「塩」という用語の中に含まれることを認識するであろう。本発明の化合物の塩は、例えば塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で化合物を当量などの好適な量の酸または塩基と反応させた後に凍結乾燥することによって調製してもよい。
【００９６】
例示的な塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。これらの対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機もしくは無機部分であってもよい。さらに薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の電荷を帯びた原子を有していてもよい。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の一部である例は複数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容される塩は１つ以上の電荷を帯びた原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００９７】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。
【００９８】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、およびアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化ブチル、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびそれ以外などの薬剤により四級化されていてもよい。
【００９９】
さらに、一般に医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適しているとみなされる酸および塩基については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）医薬塩のハンドブック：性質、選択および使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）．（２００２）チューリッヒ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（食品医薬品局，メリーランド州，ＦＤＡから入手可能）によって考察されている。これらの開示内容はその参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
さらに、本明細書に記載されている任意の化合物は、そのような形態が明示的に列挙されていないとしても、そのような化合物の任意の非溶媒和形態、水和物、溶媒和物または多形およびそれらの混合物を指すことが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合などの様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には単離することができる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物としては、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に形成されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１０１】
１種以上の本発明の化合物は任意に溶媒和物に変換させてもよい。溶媒和物の調製のための方法は一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールならびに水からの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）および水和物などの同様の調製については、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），論文１２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスでは、本発明の化合物を周囲温度よりも高い温度の好適な量の溶媒（有機溶媒または水あるいはそれらの混合物）に溶解し、かつその溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法によって単離する。例えば、赤外線分光法などの解析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１０２】
本発明は、式（Ａ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本発明の方法におけるそのような代謝産物の使用にも関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ａ）の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物の活性な代謝産物は、当該技術分野において公知または入手可能な日常的な技術を用いて決定してもよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６、Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０、Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、およびＬａｒｓｅｎ，プロドラッグの設計および適用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），薬物の設計および開発（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０１０３】
本明細書において与えられている任意の式は、本化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図されている。同位体で標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書において与えられている式によって示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどのそれぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。そのような同位体で標識された化合物は、代謝研究（例えば１４Ｃ）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出もしくはイメージング技術［薬物もしくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］、あるいは患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆもしくは１１Ｃ標識された化合物は特にＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ研究に適し得る。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝的安定性から得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与量要求の減少を提供することができる。本発明の同位体で標識された化合物は一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を使用することによって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示されている手順を実施することによって調製することができる。
【０１０４】
本明細書に記載されている化合物に関する「塩」「溶媒和物」「多形」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体およびラセミ体の塩、溶媒和物および多形形態にも同等に適用することが意図されている。
【０１０５】
本発明の化合物の説明
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩または異性体に関する。本発明はさらに、異常なグルタミン酸伝達を調節するのに有用な分子およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関する。
【０１０６】
本発明は、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体、ならびに１種以上の本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩または異性体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、式（Ａ）の化合物：
【化６】
2020512337.tif 000010
（式中、
ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＥであり、
Ｗ１またはＷ２は、Ｗ１およびＷ２の両方ともがＮではないという条件でＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は同じであるか異なり、かつ独立して、
水素および
ＧＲａ（式中、Ｇは非存在、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲａは、Ｒ１およびＲ２の両方ともがＧＲａ（式中、Ｇは非存在ではない）ではないという条件で、１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルある）
からなる群から選択され、
Ｙｑは、水素、重水素、ＳＦ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２からなる群から選択され、かつｑは１または２であるが、但し、ｑが２である場合、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、かつそれらは両方ともが水素ではないか、両方ともが重水素であるか、あるいは一方が水素であり、かつ他方が重水素である）
またはその薬学的に許容される塩
（但し、Ｗ１およびＷ２がＣＨである場合、式（Ａ）の化合物は、以下の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は上に定義されている通りである）：
【化７】
2020512337.tif 000011
2020512337.tif 000012
2020512337.tif 000013
のうちの１つではなく、かつ
Ｗ１またはＷ２がＮである場合、式（Ａ）の化合物は、以下の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は上に定義されている通りである）：
【化８】
2020512337.tif 000014
のうちの１つではない）
を有する、哺乳類におけるグルタミン酸伝達を調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒薬の提供である。
【０１０７】
化合物が一般式（Ａ）を有するいくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨまたはＯまたはＳまたはＳｅである。他の実施形態では、Ｗ１またはＷ２は、Ｗ１およびＷ２の両方ともがＮではないという条件でＮである。さらに他の実施形態では、Ｗ１またはＷ２はＣＨである。他の実施形態では、コアの二環式ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される。
【化９】
2020512337.tif 000015
【０１０８】
化合物が一般式（Ａ）を有するさらに他の実施形態では、Ｙｑは、水素、重水素、ＳＦ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＯ２からなる群から選択され、式中、ｑは１または２であるが、但し、ｑが２である場合、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なってもよく、かつそれらは両方ともが水素ではないか、両方ともが重水素であるか、あるいは一方が水素であり、かつ他方が重水素である。
【０１０９】
化合物が一般式（Ａ）を有するいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は同じであるか異なり、かつ独立して、水素およびＧＲａ（式中、Ｇは非存在、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲａは、Ｒ１およびＲ２の両方ともがＧＲａ（式中、Ｇは非存在ではない）ではないという条件で、１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルある）からなる群から選択される。
【０１１０】
化合物が一般式（Ａ）を有するいくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２はＧＲａであり、式中、Ｇは非存在であり、かつＲａは１〜４個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであり、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
【０１１１】
化合物が一般式（Ａ）を有するいくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２はＧＲａであり、式中、Ｇは非存在であり、かつＲａは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、かつ以下：
【化１０】
2020512337.tif 000016
からなる群から選択され、任意にＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。
【０１１２】
化合物が一般式（Ａ）を有するいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＧＲａであり、式中、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲａは１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルであり、かつ以下：
【化１１】
2020512337.tif 000017
からなる群から選択され、任意にＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。
【０１１３】
化合物が一般式（Ａ）を有するいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＧＲａであり、式中、Ｇは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲａは１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する飽和環式アルキルであり、かつ以下：
【化１２】
2020512337.tif 000018
からなる群から選択され、任意にＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。
【０１１４】
化合物が一般式（Ａ）を有する他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＧＲａであり、式中、Ｒａは１〜４個の炭素原子の飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルおよび３〜６個の炭素原子の飽和シクロアルキルからなる群から選択され、ここでは前記炭素原子の１つ以上は任意に不斉原子である。
【０１１５】
本発明の一実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＮであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＮであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５であり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＯであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＯであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５であり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５であり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳｅであり、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳｅであり、Ｙ１およびＹ２はＳＦ５であり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１およびＷ２はＣＨであり、ＸはＳｅであり、Ｙ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３およびＮＯ２からなる群から選択され、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、Ｙ１はＳＦ５であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、Ｙ１はＣＦ３であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、Ｙ１はＯＣＦ３であり、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、各種部分は独立して選択され、Ｗ１またはＷ２はＮであり、ＸはＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択され、Ｙ１は、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３およびＮＯ２からなる群から選択され、Ｙ２はＨまたはＤであり、かつＲ１およびＲ２は上に定義されているとおりである化合物の提供である。
【０１２８】
特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下：
【化１３】
2020512337.tif 000019
からなる化合物群およびそれらの薬学的に許容される塩によってさらに例示される。
【０１２９】
本発明の態様は、本明細書に開示されている化合物に関する。
【０１３０】
本発明の態様は、異常なグルタミン酸伝達の調節剤であるかそれになり得る化合物に関する。
【０１３１】
本発明の態様は、腫瘍の治療、予防、阻害または排除において使用される薬の調製のための異常なグルタミン酸伝達の調節剤の使用に関する。
【０１３２】
本発明の態様は、患者における異常なグルタミン酸伝達を調節することによる前記患者における障害または疾患または病状の治療、予防、阻害または排除において使用される薬の調製のための異常なグルタミン酸伝達の調節剤の使用に関し、前記障害または疾患または病状は、神経膠腫、乳癌、黒色腫、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性神経障害性疼痛、多発性硬化症、運動失調症、パーキンソン、ハンチントン、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳／脊髄損傷により生じる障害、脳虚血により生じる障害、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、アルコール／薬物嗜癖、血管型およびアルツハイマー型認知症、緑内障誘発性視神経症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される。
【０１３３】
本発明は、本発明の化合物の１つ以上の合成方法についても記載している。
【０１３４】
本発明は、本発明の化合物の１つ以上の使用についても記載している。
【０１３５】
本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）または他の化学療法剤との使用などの、本発明の化合物の補助薬との１つ以上の使用についても記載している。
【０１３６】
本発明は、本発明の化合物を含む各種医薬組成物の１つ以上の調製方法についても記載している。
【０１３７】
本発明は、患者における異常なグルタミン酸伝達を調節することによる前記患者における障害または疾患または病状の治療、予防、阻害または排除において使用される薬の調製のための本発明の各種医薬組成物の１つ以上の使用についても記載している。
【０１３８】
本発明の化合物の医薬組成物ならびに調製および投与
本発明は、本発明の化合物、例えば実施例の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体例によれば、本医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒およびそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
【０１３９】
本発明は、本発明の化合物および１種以上の治療用活性薬剤を含有する安全かつ有効な量の薬物の組み合わせを投与することを含む、疾患または障害を治療、予防または改善する方法を提供する。これらの中の薬物の組み合わせは、中枢神経系の神経および精神障害および疾患の治療のための１種以上のさらなる薬物を含む。
【０１４０】
中枢神経系の神経および精神障害および疾患の治療のための他の薬物としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、非定型抗精神病薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗疼痛薬またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１４１】
本明細書に開示されている医薬組成物の本化合物の量は、患者における生物学試料の異常なグルタミン酸伝達を調節するために有効に検出することができる量を指す。活性成分は、そのような治療を必要とする対象に最適な薬効を提供する投与量で投与してもよく、それは所望の治療効果、投与経路および治療持続期間に限定されない。投与量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、その時に患者が従っている特別食、併用薬、および当業者が認識している他の因子に応じて患者ごとに異なる。単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらにより好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間で変更または調整してもよい。
【０１４２】
用いられる実際の投与量は患者の要求および治療されている病気の重症度に応じて変更してもよい。特定の状況のための適切な投与計画の決定は当該技術分野の技量の範囲内である。都合上、総１日投与量を必要に応じて分割して１日の間に数回に分けて投与してもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されている症状の重症度などの因子を考慮して主治医の判断に従って調整される。経口投与のための典型的な推奨される１日投与計画は約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲であってもよく、これを単回もしくは複数回用量で投与してもよい。さらに別の実施形態では、それは患者１人当たり１日約１ｍｇ〜５０ｍｇである。
【０１４３】
当然のことながら本発明の化合物のいくつかは、治療のために遊離型で、あるいは適当な場合にはその薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在することできる。薬学的に許容される誘導体としては、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいはそれを必要とする患者に投与すると別途本明細書に記載されている化合物またはその治療的に有効な代謝産物または残基を直接または間接的に提供する任意の他の付加体または誘導体が挙げられる。
【０１４４】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本明細書に開示されている式（Ａ）の化合物を抽出し、次いで粉末剤またはシロップ剤などにより患者に与えることができるバルク形態で調製および包装してもよい。一般に、異常なグルタミン酸伝達の有効な調節を得るために０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルが患者に投与される。あるいは、本発明の医薬組成物を、それぞれ物理的に別々の単位が安全かつ有効な量の本明細書に開示されている式（Ａ）の化合物を含有する単位剤形で調製および包装してもよい。単位剤形で調製する場合、本発明の医薬組成物は一般に、約０．５ｍｇ〜１ｇまたは１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇ、またはより好ましくは２５ｍｇ〜６０ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１４５】
本発明の医薬組成物が本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有する場合、本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変更してよく、かつ各成分の有効な用量によって決まってもよい。従って、例えば本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられている場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は一般に、約２００：１〜１：２００などの約１０００：１〜約１：１０００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは一般に上記範囲内であるが、いずれの場合も、その組み合わせ中の各活性成分の有効な用量を使用しなければならない。
【０１４６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、本医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。各賦形剤は混合された場合に本医薬組成物の他の成分と適合可能なものでなければならず、さもなくば、その相互作用により患者に投与された場合に本発明の化合物の有効性が実質的に低下し、かつ薬学的に許容されない組成物が生じる。また各賦形剤は当然ながら、それを薬学的に許容なものにさせるのに十分に高い純度を有するものでなければならない。
【０１４７】
好適な薬学的に許容される賦形剤は選択される特定の剤形によって異なる。また好適な薬学的に許容される賦形剤は、本組成物において担うことができる特定の機能のために選択されてもよい。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は均一な剤形の生産を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の生産を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与されるとある器官すなわち体の一部から別の器官すなわち体の一部へと本発明の化合物を運ぶすなわち輸送するのを容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を高めるそれらの能力のために選択されてもよい。
【０１４８】
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈液、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、着香料、フレーバーマスキング剤、着色料、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。当業者であれば、特定の薬学的に許容される賦形剤が２つ以上の機能を担うことができ、かつその賦形剤がどの位の量で当該製剤中に存在するか、および他の成分が当該製剤中に存在するかに応じて他の機能を担うことができることを理解するであろう。
【０１４９】
当業者は、本発明に使用するための適当な量の好適な薬学的に許容される賦形剤を自身で選択することができる知識および技量を有する。また薬学的に許容される賦形剤について記載している当業者に利用可能な情報提供源が存在し、これは好適な薬学的に許容される賦形剤を選択する際に有用になり得る。例としては、レミントンの製薬科学（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、医薬品添加物のハンドブック（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、および医薬品賦形剤（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１５０】
レミントン：薬学の科学と実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ），第２１版，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，フィラデルフィア、および製薬技術の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），ｅｄｓ．Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク（それらの各内容が参照により本明細書に組み込まれる）には、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される各種担体およびその調製のための公知の技術が開示されている。あらゆる望ましくない生物学的作用を生じさせたり、それ以外に薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用したりすることなどによって任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合不可能である場合を除き、その使用は本発明の範囲内であることが想定されている。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野においてよく使用される方法のいくつかは、レミントンの製薬科学（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１５２】
従って本発明の別の態様は医薬組成物を調製するための方法に関する。本医薬組成物は、本明細書に開示されている化合物と薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、媒体またはそれらの組み合わせとを含有し、本方法は各種成分を混合することを含む。本明細書に開示されている化合物を含有する本医薬組成物は、例えば正常な周囲温度および圧力で調製することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は典型的に、所望の投与経路によって患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、乳濁液、小袋剤およびカシェ剤などの経口投与、（２）再構成のための無菌溶液、懸濁液および粉末剤などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸内投与、（５）エアロゾル、溶液および乾燥粉末剤などの吸入、および（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、泡剤およびゲル剤などの局所投与に適したものが挙げられる。
【０１５４】
本明細書に提供されている医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、チュアブルトローチ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコート錠剤として提供されてもよい。腸溶性錠剤は、胃酸の作用には抵抗するが腸で溶解または崩壊し、このようにして活性成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングとしては、限定されるものではないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ  ｓｈｅｌｌａｃ）、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠剤は糖コーティングによって取り囲まれた圧縮錠剤であり、これは不快な味または匂いを覆い隠し、かつ錠剤を酸化から保護するのに有利になり得る。フィルムコート錠剤は水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは糖コーティングと同じ一般的な特性を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤およびプレスもしくはドライコーティングされた錠剤などの２回以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。
【０１５５】
錠剤剤形は、粉末、結晶もしくは顆粒形態の活性成分のみから、あるいは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈液および／または着色剤などの本明細書に記載されている１種以上の担体または賦形剤と組み合わせて調製してもよい。着香料および甘味料は咀嚼錠およびトローチ剤の形成において特に有用である。
【０１５６】
本明細書に提供されている医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉またはアルギン酸カルシウムから製造することができる軟もしくは硬カプセル剤として提供されてもよい。乾燥充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られている硬ゼラチンカプセル剤は、一方を他方の上に被せて、このようにして活性成分を完全に取り囲む２つのセクションからなる。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトールまたは同様のポリオールの添加によって可塑化されるゼラチンシェルなどの柔軟な球状シェルである。軟ゼラチンシェルは微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有していてもよい。好適な防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびアスコルビン酸などの本明細書に記載されているようなものである。本明細書に提供されている液体、半固体および固体剤形はカプセルに封入されていてもよい。好適な液体および半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドの溶液および懸濁液が挙げられる。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号および第４，４１０，５４５号に記載されているように調製することができる。またこれらのカプセルは、活性成分の溶解を変更または維持するために当業者によって知られているようにコーティングされていてもよい。
【０１５７】
本明細書に提供されている医薬組成物は、乳濁液、溶液、懸濁液、エリキシル剤およびシロップ剤などの液体および半固体剤形で提供されてもよい。乳濁液は、一方の液体が小さい小球の形態で他方の液体全体に分散されている二相系であり、これは水中油型または油中水型であってもよい。乳濁液は薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤および防腐剤を含んでいてもよい。懸濁液は薬学的に許容される懸濁化剤および防腐剤を含んでいてもよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタール、およびプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つ以上のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含んでいてもよい。エリキシル剤は透明な甘い水アルコール溶液である。シロップ剤は濃縮された糖（例えばスクロース）の水溶液であり、防腐剤も含有していてもよい。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール溶液は、投与のために好都合に測定される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈されていてもよい。
【０１５８】
他の有用な液体および半固体剤形としては、限定されるものではないが、本明細書に提供されている活性成分と、ジアルキル化モノもしくはポリアルキレングリコール、例えば、１，２−ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルとを含有するものが挙げられ、ここでは、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバミン酸塩などの１種以上の抗酸化剤をさらに含んでいてもよい。
【０１５９】
適当な場合には、経口投与のための用量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。当該製剤は、例えば粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングするかそれらの中に埋め込むことによって、その遊離を延長または維持するように調製することもできる。
【０１６０】
また経口投与のための本明細書に提供されている医薬組成物は、リポソーム、ミセル、小球体またはナノ系の形態で提供されてもよい。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されているように調製することができる。
【０１６１】
本明細書に提供されている医薬組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性もしくは発泡性顆粒剤および粉末剤として提供されてもよい。非発泡性顆粒剤または粉末剤中に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は希釈液、甘味料および湿潤剤を含んでもよい。発泡性顆粒剤または粉末剤中に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は有機酸および二酸化炭素源を含んでもよい。
【０１６２】
着色料および着香料は上記剤形の全てに使用することができる。
【０１６３】
本明細書に開示されている化合物は、標的化薬担体としての可溶性ポリマーに結合されていてもよい。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルで置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｏｐｈｅｎｏｌ）またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。本化合物は、薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにさらに結合されていてもよい。
【０１６４】
本明細書に提供されている医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出形態などの、即時放出もしくは調節放出剤形として製剤化されていてもよい。
【０１６５】
本明細書に提供されている医薬組成物は、所望の治療作用に影響を与えない他の活性成分または所望の作用を補う物質と共製剤化されていてもよい。
【０１６６】
本明細書に提供されている医薬組成物は、局所もしくは全身投与のために注射、注入または埋め込みによって非経口で投与してもよい。本明細書で使用される非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下投与が挙げられる。
【０１６７】
本明細書に提供されている医薬組成物は、注射の前に液体に溶解または懸濁するのに適した、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、小球体、ナノ系および固体形態などの非経口投与に適した任意の剤形で製剤化されていてもよい。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（レミントン：薬学の科学と実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ），上記を参照）。
【０１６８】
非経口投与を目的とした医薬組成物は、限定されるものではないが、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解性増強剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、増粘剤、ｐＨ調整剤および不活性ガスなどの１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含んでいてもよい。
【０１６９】
好適な水性媒体としては、限定されるものではないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル液、等張性デキストロース注射、滅菌水注射液（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｗａｔｅｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、デキストロースおよび乳酸加リンゲル液が挙げられる。非水性媒体としては、限定されるものではないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、胡麻油、大豆油、水添植物油、水添大豆油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が挙げられる。水混和性媒体としては、限定されるものではないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０１７０】
好適な抗菌剤または防腐剤としては、限定されるものではないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチルおよびプロピルパラベンならびにソルビン酸が挙げられる。好適な等張剤としては、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが挙げられる。好適な緩衝剤としては、限定されるものではないが、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。好適な抗酸化剤は亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記載されているものである。好適な局所麻酔剤としては、限定されるものではないが、プロカイン塩酸塩が挙げられる。好適な懸濁剤および分散剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む本明細書に記載されているものである。好適な乳化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０およびトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書に記載されているものが挙げられる。好適な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、限定されるものではないが、ＥＤＴＡが挙げられる。好適なｐＨ調整剤としては、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸が挙げられる。好適な錯化剤としては、限定されるものではないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ社、レネクサ、カンザス州）などのシクロデキストリンが挙げられる。
【０１７１】
本明細書に提供されている医薬組成物は、単回もしくは複数回用量投与のために製剤化されていてもよい。単回剤形はアンプル、バイアルまたは注射器に包装されている。複数回用量非経口製剤は、静菌もしくは静真菌濃度で抗菌剤を含有していてなければならない。全ての非経口製剤は、当該技術分野において公知かつ実践されているように無菌でなければならない。
【０１７２】
一実施形態では、本医薬組成物はすぐに使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、本医薬組成物は、使用前に無菌媒体で再構成される凍結乾燥粉末剤および皮下注射用錠剤などの無菌の乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、本医薬組成物はすぐに使用できる無菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は使用前に媒体で再構成される無菌の乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、本医薬組成物はすぐに使用できる無菌乳濁液として提供される。
【０１７３】
本医薬組成物は、埋込みデポ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｄｅｐｏｔ）として投与するための懸濁液、固体、半固体または揺変性液体として製剤化されていてもよい。一実施形態では、本明細書に提供されている医薬組成物は、体液中では不溶性であるが本医薬組成物中の活性成分をそこから拡散させることができる外側ポリマー膜によって取り囲まれた固体の内側マトリックスに分散されている。
【０１７４】
好適な内側マトリックスとしては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化もしくは非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【０１７５】
好適な外側ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
【０１７６】
他の態様では、本発明の医薬組成物は、例えば乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液または溶液組成物として吸入による患者への投与に適した剤形に調製される。一実施形態では、本発明は乾燥粉末剤として吸入による患者への投与に適した剤形に関する。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末剤として吸入による患者への投与に適した剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は典型的に、微粉化粉末剤としての１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微粉化粉末剤としての本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。特に乾燥粉末剤中に使用するのに適した薬学的に許容される賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、澱粉、マンニトールならびに単糖、二糖および多糖が挙げられる。微粉化粉末剤は例えば微粒子化や粉砕によって調製してもよい。一般に、サイズ減少（例えば微粉化）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定した場合）によって定めることができる。
【０１７７】
エアロゾルは、本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を液化噴射剤に懸濁または溶解させることによって形成してもよい。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むエアロゾルは典型的に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）により患者に投与される。そのような装置は当業者に公知である。
【０１７８】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒および当該製剤の物理的安定性を高めるか、弁性能を高めるか、溶解性を高めるか、あるいは味を改善するための他の賦形剤などの典型的にＭＤＩで使用されるさらなる薬学的に許容される賦形剤を含有していてもよい。
【０１７９】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたって患者の表皮と密接させたままにすることを目的とした別々のパッチとして提供されてもよい。例えば活性成分は、一般にＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に記載されているようにイオン導入法によってパッチから送達されてもよい。
【０１８０】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化されていてもよい。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により水性もしくは油性基剤と共に製剤化されていてもよい。従ってそのような基剤としては、例えば水および／または液体パラフィンまたはラッカセイ油もしくはヒマシ油などの植物油などの油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。上記基剤の性質に従って使用することができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１８１】
ローション剤は水性もしくは油性基剤と共に製剤化されてもよく、一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有している。
【０１８２】
外用のための粉末剤は、あらゆる好適な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースまたは澱粉の助けを借りて形成されてもよい。滴剤は１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤も含む水性もしくは非水性基剤と共に製剤化されていてもよい。
【０１８３】
局所製剤は、患部への１日当たり１回以上の塗布により投与してもよく、有利には皮膚領域上に密封包帯を使用してもよい。粘着性レザバーシステムを介して連続的もしくは持続的送達を達成してもよい。
【０１８４】
本発明の化合物および組成物の使用
本明細書に開示されている本発明の化合物または医薬組成物は、対象における神経および精神障害または疾患あるいは癌を治療、予防、改善または軽減するための薬、ならびに異常なグルタミン酸伝達を調節する（例えば遮断する）ための他の薬の製造において使用することができ、本発明の化合物は、より優れた薬物動態学的および薬力学的特性ならびにより少ない有毒な副作用を有する。
【０１８５】
具体的には、本発明の組成物の化合物の量は、異常なグルタミン酸伝達を有効かつ検出可能に調節することができる。本発明の化合物または医薬組成物は異常なグルタミン酸伝達に関連する疾患を予防、治療または緩和するために使用してもよく、そのような疾患としては、神経膠腫、乳癌、黒色腫、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性神経障害性疼痛、多発性硬化症、運動失調症、パーキンソン、ハンチントン、トゥレット症候群、てんかん、ジストニア、脆弱Ｘ症候群、外傷性脳／脊髄損傷により生じる障害、脳虚血により生じる障害、鬱病、不安症、双極性障害、統合失調症、強迫性障害、自閉症、アルコール／薬物嗜癖、血管型およびアルツハイマー型認知症、緑内障誘発性視神経症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。
【０１８６】
治療法
一実施形態では、本明細書に開示されている治療法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む。本明細書に開示されている各例は、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む上記疾患を治療する方法を含む。
【０１８７】
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸内投与が挙げられる。非経口投与とは腸内または経皮以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入によるものである。非経口投与としては静脈内、筋肉内および皮下注射または注入が挙げられる。局所投与としては皮膚への塗布ならびに眼内、膣内、吸入および鼻腔内投与が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を経口で投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を吸入によって投与してもよい。さらなる実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を鼻腔内に投与してもよい。
【０１８８】
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を１回投与しても、複数回用量が所与の期間にわたって様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば用量を１日当たり１回、２回、３回または４回投与してもよい。一実施形態では、用量を１日１回投与する。さらなる実施形態では、用量を１日２回投与する。用量を所望の治療効果が達成されるまで、あるいは無期限に所望の治療効果を維持するために投与してもよい。本発明の化合物またはその医薬組成物のための好適な投与計画はその吸収、分布ならびに代謝および排出半減期などのその化合物の薬物動態学的特性によって決まり、それらは当業者によって決定することができる。また本発明の化合物またはその医薬組成物のための好適な投与計画（そのような投与計画が行われる持続期間を含む）は、治療されている疾患、治療されている疾患の重症度、治療されている患者の年齢および身体的状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内の同様の因子によって決まる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の寛容性を考慮したり個々の患者の必要性の変化に伴って時間と共に調整を必要としたりすることがあることが、そのような当業者によってさらに理解されるであろう。
【０１８９】
本発明の化合物は１種以上の他の治療薬と同時に、あるいはその前または後に投与してもよい。本発明の化合物は同じまたは異なる投与経路によって別々に、あるいは他の薬剤と同じ医薬組成物に入れて一緒に投与してもよい。
【０１９０】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位剤形であってもよい。本化合物、本医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の生物種、体重、年齢および個々の状態、治療されている障害もしくは疾患またはその重症度によって決まる。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防または治療するかその進行を阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１９１】
上に引用されている投与特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルなどの非ヒト霊長類またはその単離された臓器、組織および調製物を用いるインビトロおよびインビボ試験と相関させることができる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で投与することができ、かつインビボで例えば懸濁液または水溶液として局所、吸入、経腸または非経口、有利には静脈内投与することができる。
【０１９２】
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物の治療的に有効な投与量は１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。本医薬組成物は約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの本化合物の投与量を提供するものでなければならない。特殊な実施形態では、医薬単位剤形は、単位剤形当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。特殊な実施形態では、医薬単位剤形は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの活性成分を提供するように調製される。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態
一般的な合成手順
以下の実施例は本発明をより十分に理解することができるように提供されている。但し当然のことながら、これらの実施形態は単に本発明を実施する方法を提供するものであり、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
【０１９４】
一般に、本明細書に開示されている化合物は本明細書に記載されている方法によって調製してもよく、その中の置換基は、さらなる記載がない限り、上記式（Ａ）について定義されているとおりである。以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。
【０１９５】
当該技術分野の専門家であれば、記載されている化学反応を多くの他の本明細書に開示されている化合物を調製するために容易に改変し得ること、および本明細書に開示されている化合物を調製するための他の方法は本明細書に開示されている範囲内であるとみなされることを認識するであろう。当業者であれば、以下の実施例によって実証されているように出発物質を変更し、かつさらなる工程を用いて本発明によって包含される化合物を生成し得ることを認識するであろう。場合によっては、特定の反応性官能基の保護が上記変換のうちのいくつかを達成するために必要な場合がある。一般に、保護基のそのような必要性ならびにそのような基を結合および除去するのに必要な条件は有機合成の当業者には明らかであろう。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば妨害する基を適当に保護すること、記載されているもの以外の当該技術分野で知られている他の好適な試薬を利用すること、および／または反応条件の日常的な変更を行うことによって上手く行ってもよい。あるいは、公知の反応条件または本発明において開示されている反応は、本明細書に開示されている他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０１９６】
以下に記載されている実施例では、特に記載しない限り全ての温度は摂氏で示されている。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ａｒｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社およびＡｌｆａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社などの商用業者から購入したものであり、特に記載しない限りさらに精製することなく使用した。
【０１９７】
化合物の調製
その塩、エステル、水和物または溶媒和物を含む本発明の化合物は、任意の公知の有機合成技術を用いて調製することができ、かつ数多くの可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
【０１９８】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であってもよい温度で、出発物質（反応物）、中間体または製品と実質的に反応しないものであればよい。所与の反応を１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための好適な溶媒は当業者によって選択することができる。
【０１９９】
反応は当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測色法（例えば紫外可視）、質量分析などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィ−質量分光法（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によって監視することができる。化合物は当業者によって、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（“分取ＬＣ−ＭＳ精製：改良された化合物特異的方法の最適化（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）”Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４−８８３、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）および順相シリカクロマトグラフィなどの様々な方法で精製することができる。
【０２００】
本発明の化合物は、以下に記載されている方法を有機合成化学の技術分野で知られている合成法または当業者によって理解されているその変形と共に用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定されるものではないが、以下に記載されている方法が挙げられる。具体的には、式（Ａ）の本発明の化合物を以下に列挙されている例示的な一般的な合成スキームに概説されている工程に従って合成することができ、合成スキームに含められている反応物または反応物の化学基のための略語は実施例に定義されている。
【０２０１】
一般的な合成スキーム（１〜１３）が以下のとおり示されている。
【０２０２】
スキーム１：Ｙｑで置換されたベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＸＩ）の一般的な合成
【化１４】
2020512337.tif 000020
【０２０３】
式ＸＩを有する化合物への合成は、参考文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１２，２３，１５，２２１９−２２２２；国際公開第２０１３／１６３２４４Ａ１号）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、アニリン誘導体１を適当な溶媒系中のＫＳＣＮで処理して化合物ＸＩを形成する。
【０２０４】
スキーム２：Ｙｑで置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（ＸＩＩ）の一般的な合成
【化１５】
2020512337.tif 000021
【０２０５】
式ＸＩＩを有する化合物への合成は、参考文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，５５，１７，４９７９−４９８１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，５２，３４，４３９２−４３９４；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，２４，１５，３５２１−３５２５）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、ニトロベンゼン誘導体２を酸化させてヒドロキシル化合物３を生成した後に水素化し、得られたアミノ化合物４を適当な溶媒系中のＢｒＣＮで処理して化合物ＸＩＩを形成する。
【０２０６】
スキーム３：Ｙｑで置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（ＸＩＩＩ）の一般的な合成
【化１６】
2020512337.tif 000022
【０２０７】
式ＸＩＩＩを有する化合物への合成は、参考文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，１１，２１２３−２１２６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７，１７，７３２５−７３４１；米国特許出願公開第２００７／１１７８１８Ａ１号）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、ニトロベンゼン誘導体５を化合物６に変換させた後に水素化し、得られたジアミノ化合物７を適当な溶媒系中のＢｒＣＮで処理して化合物ＸＩＩＩを形成する。
【０２０８】
スキーム４：Ｙｑで置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＸＩＶ）の一般的な合成
【化１７】
2020512337.tif 000023
【０２０９】
式ＸＩＶを有する化合物への合成は、参考文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，９６，９２−９７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１６，４８，０１，８５−９６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２５，４７５６−４７５９）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、アニリン誘導体８を臭素化して化合物９を得、これをアミド化合物１０にさらに変換する。化合物１０をＰＯＣｌ３で処理して化合物１１を生成した後にＳｅおよびＮＨ４ＯＨで連続処理し、得られた化合物１３を適当な溶媒系中で環化して化合物ＸＩＶを形成する。
【０２１０】
スキーム５：Ｙｑで置換されたチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＶ）の一般的な合成
【化１８】
2020512337.tif 000024
【０２１１】
式ＸＶを有する化合物への合成は、参考文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２，１９，６１４２−６１５２；米国特許出願公開第２００９／２７０４０５Ａ１号）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、アミノピリジン誘導体１４を適当な溶媒系中のＫＳＣＮで処理して化合物ＸＶを形成する。
【０２１２】
スキーム６：Ｙｑで置換されたオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＶＩ）の一般的な合成
【化１９】
2020512337.tif 000025
【０２１３】
式ＸＶＩを有する化合物への合成は、参考文献（国際公開第２０１３／１７７０２４Ａ１号；国際公開第２００９／１４７４３１Ａ１号）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、ピリジン誘導体１５を適当な溶媒系中のＢｒＣＮで処理して化合物ＸＶＩを形成する。
【０２１４】
スキーム７：Ｙｑで置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＶＩＩ）の一般的な合成
【化２０】
2020512337.tif 000026
【０２１５】
式ＸＶＩＩを有する化合物への合成は、参考文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１４，５０，８５，１２９１１−１２９１４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７，１３，５７０２−５７１３）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、ジアミノピリジン誘導体１６を適当な溶媒系中のＢｒＣＮで処理して化合物ＸＶＩＩを形成する。
【０２１６】
スキーム８：Ｙｑで置換された［１，３］セレナゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＶＩＩＩ）の一般的な合成
【化２１】
2020512337.tif 000027
【０２１７】
式ＸＶＩＩＩを有する化合物への合成は、参考文献（米国特許出願公開第２００３／１７１３９５Ａ１号；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，１４，２１７５−２１７９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１６，４８，０１，８５−９６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２５，４７５６−４７５９）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、アミノピリジン誘導体１７を臭素化して化合物１８を得、これをアミド化合物１９にさらに変換する。化合物１９をＰＯＣｌ３で処理して化合物２０を生成した後にＳｅおよびＮＨ４ＯＨで連続処理して、得られた化合物２２を適当な溶媒系中で環化して化合物ＸＶＩＩＩを形成する。
【０２１８】
スキーム９：Ｙｑで置換されたチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＩＸ）の一般的な合成
【化２２】
2020512337.tif 000028
【０２１９】
式ＸＩＸを有する化合物への合成は、参考文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４０，２，２６１−２６８；Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，２００６，１８１，７，１６６５−１６７３）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、アミノピリジン誘導体２３をＮＨ４ＳＣＮで処理して化合物２４を生成し、これを適当な溶媒系中でさらに環化して化合物ＸＩＸを形成する。
【０２２０】
スキーム１０：Ｙｑで置換されたオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＸ）の一般的な合成
【化２３】
2020512337.tif 000029
【０２２１】
式ＸＸを有する化合物への合成は、参考文献（米国特許出願公開第２０１２／１４９７１８Ａ１号；ドイツ特許第２２３９３１１号）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、ピリジン誘導体２５を適当な溶媒系中のＢｒＣＮで処理して化合物ＸＸを形成する。
【０２２２】
スキーム１１：Ｙｑで置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＸＩ）の一般的な合成
【化２４】
2020512337.tif 000030
【０２２３】
式ＸＸＩを有する化合物への合成は、参考文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２７，６，１８２１−１８２４；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１４，５０，８５，１２９１１−１２９１４）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、ジアミノピリジン誘導体２６を適当な溶媒系中のＢｒＣＮで処理して化合物ＸＸＩを形成する。
【０２２４】
スキーム１２：Ｙｑで置換された［１，３］セレナゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（ＸＸＩＩ）の一般的な合成
【化２５】
2020512337.tif 000031
【０２２５】
式ＸＸＩＩを有する化合物への合成は、参考文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，１８，５，９８４−９８７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，９６，９２−９７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２５，４７５６−４７５９）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。従って、アミノピリジン誘導体２７を臭素化して化合物２８を得、これをアミド化合物２９にさらに変換する。化合物２９をＰＯＣｌ３で処理して化合物３０を生成した後にＳｅおよびＮＨ４ＯＨで連続処理して、得られた化合物３２を適当な溶媒系中で環化して化合物ＸＸＩＩを形成する。
【０２２６】
スキーム１３：式Ａを有するＹｑで置換されたアミン誘導体の一般的な合成
【化２６】
2020512337.tif 000032
【０２２７】
式Ａを有する化合物への合成は、参考文献に開示されている関連する手順に従って式Ｉ〜ＸＸＩＩを有するアミノ化合物から開始して行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
【０２２８】
式中、Ｒ１およびＲ２は両方ともがＨではなく、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩから選択することができる脱離基である。アミノ化合物Ｉ〜ＸＸＩＩは、典型的なＮ−アシル化法により対応するＮ−アシルまたはＮ−アシルオキシ化合物に変換することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５５，１１，５５５４−５５６５；米国特許出願公開第２０１５／２２５４０７Ａ１号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２０，１８，５６４２−５６４８；国際公開第２０１０／１００１４４Ａ１号）。
【０２２９】
式中、Ｒ１およびＲ２は両方ともがＨではない。アミノ化合物Ｉ〜ＸＸＩＩは、様々な方法により対応するＮ−アルキル化合物に変換することができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１３，２４，１７，２２４９−２２５４；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，４８，４，６０３−６０５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，４２，１５，２８２８−２８４３；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，７４，７０３−７１６；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１５，５４，３１，９０４２−９０４６；米国特許出願公開第２００４／４４２５８Ａ１号）。
【０２３０】
本開示の実施形態のこれらおよび他の態様および利点は、添付のスキームおよび図面を参照しながらなされる以下の説明から明らかになり、かつより容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、ｈＮａｖ１．２／１．７チャネルに対する化合物Ｉの阻害効果を示す。
【図２】ＳＮＬラットにおける化合物Ｉの抗アロディニア作用を示す。
【図３】ラットにおける化合物Ｉの薬物動態パラメータを示す。
【０２３２】
例示的な化合物の調製および特性評価
本開示に包含される化合物は異なるスキームにより調製してもよい。各種スキームによる１０種の例示的な化合物の詳細な調製プロセスが以下に記載されており、特性評価結果も列挙されている。
【０２３３】
特に記載しない限り、全ての試薬を商用業者から購入し、さらに精製することなく使用した。必要に応じて標準的な方法による溶媒の乾燥を用いた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のために使用したプレートは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（０．２４ｎｍの厚さ）がその上に予めコーティングされたアルミニウムプレートであり、次いでこれをＵＶ光（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）または５％のドデカモリブドリン酸（ｄｏｄｅｃａｍｏｌｙｂｄｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）のエタノール溶液による染色により可視化し、その後加熱した。商用業者からのシリカゲル（２００〜４００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィを行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを室温でＡｇｉｌｅｎｔ  ４００−ＭＲ  ＮＭＲ分光計（１Ｈのために４００．００ＭＨｚ）で記録した。１Ｈ  ＮＭＲのための基準として溶媒シグナルを使用した（ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ、３．３１ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６、２．５０ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ、４．７９ｐｐｍ）。多重度を説明するために以下の略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．ｓ．＝幅広い一重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｄｑ＝二重の四重線、ｍ＝多重線。実験の詳細に使用されている他の略語は以下のとおりである：δ＝テトラメチルシランから低磁場に１００万分の１の化学シフト、Ａｒ＝アリール、Ａｃ＝アシル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｈｚ＝ヘルツ、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、Ｊ＝結合定数（ＮＭＲにおいて）、ｍｉｎ＝分、ｈ＝時間、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｒｅｐ＝分取、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ｔｅｒｔ＝第三級、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ。
【実施例】
【０２３４】
なお、以下に詳細に記載されている本発明の実施形態は、本発明を説明するための例示にすぎず、本発明を限定するものとして解釈されない。具体的な技術または条件を含まない実施例は、当該技術分野の文書中の技術または条件あるいは製品の説明書に従って実施することができる。製造業者名のない試薬または機器は従来の購入により入手可能である。当業者であれば、以下の実施例によって実証されているように出発物質を変更し、かつさらなる工程を用いて本発明によって包含される化合物を生成し得ることを認識するであろう。
【化２７】
2020512337.tif 000033
【０２３５】
実施例１：６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉ）
【化２８】
2020512337.tif 000034
【０２３６】
４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（３３）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＳＣＮ（２６５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に添加した。３０分間撹拌した後に、この反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｒ２（３６５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液を滴下した。次いで氷浴を除去し、この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物Ｉを白色の固体として得た（３７８ｍｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７６．９．
【０２３７】
実施例２：５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＩＩ）
【化２９】
2020512337.tif 000035
【０２３８】
３−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（３４）（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＳＣＮ（３５５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に添加した。３０分間撹拌した後に、この反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｒ２（２９２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液を滴下した。次いで氷浴を除去し、この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製して表題化合物ＩＩを白色の固体として得た（１３５ｍｇ、２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７６．８．
【０２３９】
実施例３：６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（ＩＩＩ）
【化３０】
2020512337.tif 000036
【０２４０】
工程１：２−ニトロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（３６）
ｔ−ＢｕＯＫ（３３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２（２ＭのＴＨＦ溶液、５ｍＬ）撹拌溶液に、１−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（３５）（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクメンヒドロペルオキシド（８０％、０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下した。得られた褐色の混合物を−５０℃で１５分間撹拌した後に固体のＮＨ４Ｃｌ（１ｇ）を添加し、ＣＨ３ＮＨ２を蒸発させた。得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理してｐＨ１にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物をＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、３×１５ｍＬ）で洗浄し、アルカリ性抽出物を回収し、ｐＨ１になるまでＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して表題化合物３６を黄色の油として得た（２３８ｍｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４１】
工程２：２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（３７）
２−ニトロ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（３６）（６１６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、木炭上に１０％）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して表題化合物３７を黄色の油として得た（４４８ｍｇ、８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
【０２４２】
工程３：６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（ＩＩＩ）
２−アミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（３７）（４１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（５６２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製して表題化合物ＩＩＩを白色の固体として得た（２９６ｍｇ、６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６０．７．
【０２４３】
実施例４：５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（ＩＶ）
【化３１】
2020512337.tif 000037
【０２４４】
工程１：２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（３９）
ｔ−ＢｕＯＫ（１００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２（２ＭのＴＨＦ溶液、２ｍＬ）撹拌溶液に、１−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（３８）（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクメンヒドロペルオキシド（８０％、８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下した。得られた褐色の混合物を−５０℃で１５分間撹拌した後に固体のＮＨ４Ｃｌ（１ｇ）を添加し、ＣＨ３ＮＨ２を蒸発させた。得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理してｐＨ１にし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物をＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、３×１５ｍＬ）で洗浄し、アルカリ性溶液を回収し、ｐＨ１になるまでＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物３９を黄色の油として得（２６５ｍｇ、１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０２４５】
工程２：２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（４０）
２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（３９）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ、木炭上に１０％）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して表題化合物４０を黄色の油として得た（７０ｍｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３５．８．
【０２４６】
工程３：５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（ＩＶ）
２−アミノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェノール（４０）（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンイミン（９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製して表題化合物ＩＶを白色の固体として得た（５６ｍｇ、７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８５（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６０．８．
【０２４７】
実施例５：６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（Ｖ）
【化３２】
2020512337.tif 000038
【０２４８】
工程１：２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（４１）
４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（３３）（５００．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｒ２（３６４．６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと１０℃で添加した。この混合物を１０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製して表題化合物４１を黄色の固体として得た（６４８ｍｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）．
【０２４９】
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ホルムアミド（４２）
２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（４１）（１．５４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＯＯＨ（４．０ｍＬ、１０３．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。その後、この反応混合物を３０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して表題化合物４２を黄色の固体として得た（１．６３ｇ、９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５０】
工程３：２−ブロモ−１−イソシアノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（４３）
Ｎ−（２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ホルムアミド（４２）（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＰＯＣｌ３（２８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０〜２０℃で３時間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後に、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物４３を暗色の油として得た（２３６ｍｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５１】
工程４：２−ブロモ−１−イソセレノシアナト−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（４４）
２−ブロモ−１−イソシアノ−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（４３）（５１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｓｅ粉末（３９８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１９．１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＯＨ水溶液（５０％、０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を４０℃で３時間撹拌した。その後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物４４を黄色の油として得た（３０８ｍｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５２】
工程５：１−（２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）セレノ尿素（４５）
２−ブロモ−１−イソセレノシアナト−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（４４）（３０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ（１３４ｍｇ、２５％水溶液）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌した。この混合物中の溶媒を蒸発させて表題化合物４５を白色の固体として得た（３２２ｍｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５３】
工程６：６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（Ｖ）
１−（２−ブロモ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）セレノ尿素（４５）（３２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下８０℃で３０分間撹拌した。その後、この反応混合物を氷水（６０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物Ｖを白色の固体として得た（１５ｍｇ、６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ））；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２４．７．
【０２５４】
実施例６：６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩ）
【化３３】
2020512337.tif 000039
【０２５５】
工程１：Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホルムアミド（４７）
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４６）（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＯＯＨ（４．０ｍＬ、１１４．５ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製して表題化合物４７を白色の固体として得た（３．１ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１５．７
【０２５６】
工程２：２−ヨード−１−イソシアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８）
Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホルムアミド（４７）（２．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＰＯＣｌ３（１．５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後に、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物４８を暗色の油として得た（１．３２ｇ、７０％）。
【０２５７】
工程３：２−ヨード−１−イソセレノシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４９）
２−ヨード−１−イソシアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８）（１．３２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）懸濁液に、Ｓｅ粉末（１．０５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５０．７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（５０％、２．０ｍＬ）を添加した。この反応物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物４９を黄色の油として得た（０．９０ｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５８】
工程４：１−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）セレノ尿素（５０）
２−ヨード−１−イソセレノシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４９）（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ（１３４ｍｇ、２５％水溶液）を２０℃で添加した。この反応物を２０℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて表題化合物５０を白色の固体として得た（３１４ｍｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５９】
工程５：６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩ）
１−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）セレノ尿素（５０）（６００．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（２９．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４８．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この反応物を窒素下８０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製して表題化合物ＶＩを淡黄色の固体として得た（２２６ｍｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６６．７．
【０２６０】
実施例７：６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩＩ）
【化３４】
2020512337.tif 000040
【０２６１】
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ホルムアミド（５２）
２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５１）（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＯＯＨ（４．３ｍＬ、１１３．７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して表題化合物５２を白色の固体として得た（３．２ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６２】
工程２：２−ブロモ−１−イソシアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５３）
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ホルムアミド（５２）（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＰＯＣｌ３（１．６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。水相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物５３を暗色の油として得た（１．８ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６３】
工程３：２−ブロモ−１−イソセレノシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５４）
２−ブロモ−１−イソシアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５３）（１．８０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）懸濁液に、Ｓｅ粉末（１．６０ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７７．５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＯＨ水溶液（５０％、５ｍＬ）を添加した。この反応物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物５４を無色の固体として得た（０．９５ｇ、４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６４】
工程４：１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）セレノ尿素（５５）
２−ブロモ−１−イソセレノシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５４）（８２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ（４００ｍｇ、２５％水溶液）を２０℃で添加した。この反応物を２０℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて表題化合物５５を灰色がかった白色の固体として得た（８６２ｍｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６５】
工程５：６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩＩ）
１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）セレノ尿素（５５）（６００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（３１．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２７０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下８０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製して表題化合物ＶＩＩを白色の固体として得た（１０６ｍｇ、２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８２．８．
【０２６６】
実施例８：５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩＩＩ）
【化３５】
2020512337.tif 000041
【０２６７】
工程１：Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ホルムアミド（５７）
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５６）（４．０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＯＯＨ（６．４ｍＬ、１６６．７０ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、（３０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製して表題化合物５７を白色の固体として得た（４．２ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋＋ＣＨ３ＣＮ］＝３１０．８．
【０２６８】
工程２：２−ブロモ−１−イソシアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５８）
Ｎ−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ホルムアミド（５７）（３．０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ、３３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＰＯＣｌ３（２．６ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を滴下した。３０分間撹拌した後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物５８を暗色の油として得た（２．０２ｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６９】
工程３：２−ブロモ−１−イソセレノシアナト−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５９）
２−ブロモ−１−イソシアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５８）（２．０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）懸濁液に、Ｓｅ粉末（１．９２ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＯＨ水溶液（５０％、４．０ｍＬ）を添加した。この混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物５９を黄色の油として得た（１．５６ｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７０】
工程４：１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）セレノ尿素（６０）
２−ブロモ−１−イソセレノシアナト−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５９）（５８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ（０．３３ｍＬ、２５％水溶液）を２０℃で添加した。この反応物を２０℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて表題化合物６０を白色の固体として得た（５９３ｍｇ、９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４６．７．
【０２７１】
工程５：５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩＩＩ）
１−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）セレノ尿素（６０）（５００．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（２７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２３５．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下８０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（溶離液中に０．５％ＴＦＡ）で精製して表題化合物ＶＩＩＩを淡黄色の固体として得た（２００ｍｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６６．７．
【０２７２】
実施例９：６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＩＸ）
【化３６】
2020512337.tif 000042
【０２７３】
工程１：２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（６２）
４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（６１）（４．０ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）（３．８７ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水（１２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製して表題化合物６２を赤色の油として得た（３．６０ｇ、６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７３．８．
【０２７４】
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ホルムアミド（６３）
２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（６２）（３．０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣＯＯＨ（４．３ｍＬ、１１３．７０ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。この反応物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して表題化合物６３を白色の固体として得た（３．１ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋＋ＣＨ３ＣＮ］＝３４０．８．
【０２７５】
工程３：（３−ブロモ−４−イソシアノフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６４）
Ｎ−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ホルムアミド（６３）（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．１７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加し、次いでＰＯＣｌ３（１．４０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物６４を暗色の固体として得た（２．４ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７６】
工程４：（３−ブロモ−４−イソセレノシアナトフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６５）
（３−ブロモ−４−イソシアノフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６４）（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）懸濁液に、Ｓｅ粉末（６７２ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＯＨ水溶液（５０％、１．２ｍＬ）を添加した。この反応物を４０℃で２時間撹拌した。その後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製して表題化合物６５を褐色の固体として得た（０．７８ｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７７】
工程５：１−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）セレノ尿素（６６）
（３−ブロモ−４−イソセレノシアナトフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６５）（５５８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（０．３ｍＬ、２５％水溶液）を２０℃で添加した。この反応物を２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて表題化合物６６を黄色の固体として得た（４８６ｍｇ、８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７８．７．
【０２７８】
工程６：６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＩＸ）
１−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）セレノ尿素（６６）（４００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（２０．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（１７２．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下８０℃で２０分間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物ＩＸを白色の固体として得た（４０ｍｇ、１３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９８．８．
【０２７９】
実施例１０：６−（ペンタフルオロスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（Ｘ）
【化３７】
2020512337.tif 000043
【０２８０】
工程１：Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（６７）
４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（３３）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９２．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＡｃ２Ｏ（６１．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２０℃で３時間撹拌し、ここにＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題の粗製化合物６７（１１０ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６１．８．
【０２８１】
工程２：Ｎ−（２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（６８）
Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（６７）（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ３（０．３ｍＬ、６５％）を氷浴下で滴下した。この反応物を０〜２０℃で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題の粗製化合物６８（１２０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ））．
【０２８２】
工程３：２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（６９）
Ｎ−（２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（６８）（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）に溶解し、この反応物を１００℃で１５分間撹拌した。この混合物を３０℃まで冷却し、砕いた氷の中に注ぎ、１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物６９（１００ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
【０２８３】
工程４：４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（７０）
２−ニトロ−４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（６９）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を添加した。この反応物をＨ２雰囲気下２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して粗製の表題化合物７０を黄色の固体として得た（７０ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３４．８．
【０２８４】
工程５：６−（ペンタフルオロスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（Ｘ）
４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（７０）（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＢｒＣＮ（３２．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下１００℃で８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１０〜１１になるまでＮＨ４ＯＨ（２５％）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８：１）で精製して表題化合物Ｘを淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ、３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５９．８．
【０２８５】
実施例１１：薬理学的研究
【０２８６】
本実施例には、式Ｉ〜ＸＸＩＩを有する化合物に関する薬理学的特性が詳細に記載されている。
【０２８７】
Ａ．ヒトの電位依存性ナトリウムチャネルに対する化合物Ｉ〜ＸＸＩＩの阻害効果
ヒトの電位依存性ナトリウムチャネル（ｈＮａｖ１．２／１．７）に対する可能な化合物Ｉ〜ＸＸＩＩの阻害効果を、記載されている手順に従って手動のパッチクランプシステムで評価した。ＳＣＮ２Ａ／ＳＣＮ９Ａ遺伝子で安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞株を本研究で用い、フグ毒（ＴＴＸ）を陽性対照として使用して本アッセイの良好な品質を確認した。その結果が以下の表１に示されており、化合物Ｉのためのフィッティング用量反応曲線が図１Ａおよび図１Ｂに示されている。
【０２８８】
一般的な手順：ＨＥＫ２９３細胞をヒトＮａｖ１．２またはＮａｖ１．７電位依存性ナトリウムチャネルで安定にトランスフェクトした。これらの細胞を９０％ＤＭＥＭ中に１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンおよび４００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地において日常的に維持した。本アッセイの前に、これらの細胞を再懸濁させて、使用される６ｃｍの細胞培養皿当たり５×１０５細胞でカバーガラスの上に蒔いた。電位依存性Ｎａｖ１．２およびＮａｖ１．７チャネル電流は、ＥＰＣ１０  ＵＳＢ（ＨＥＫＡ社）またはＭｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ増幅器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）が備えられた全細胞パッチクランプシステムにより、ランダムに選択したトランスフェクト細胞から室温（２５℃）で記録し、電気データを１０ｋＨｚ超のサンプリング周波数を用いてＤｉｇｉｄａｔａ１４４０Ａでデジタル化し、ＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒまたはｐＣｌａｍｐ１０でそれぞれ取得した。２〜３．５ＭＷの範囲の抵抗を有するガラス電極をマイクロピペットプラーＰ−９７（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）により準備し、内液：１４０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび５ｍＭのＭｇＡＴＰ（ｐＨはＫＯＨで７．３５に調整されている）で満たし、細胞は細胞外溶液：１３２ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１１．１ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整されている）に浸した。破裂後、直列膜抵抗は少なくとも５０％補償され、静電容量も補償された。全ての細胞を特に記載しない限り−８０ｍＶの保持電位に電位固定した。１５秒ごとに印加される−８０ｍＶから１０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧パルスによって内向きのナトリウム電流を誘導させた。電流安定性を評価するために最初にナトリウム電流を少なくとも１２０秒間記録し、合格規準を超える記録パラメータを有する細胞のみを最終的に使用して、化合物Ｉ〜ＸＸＩＩの局所灌流に対する用量反応を評価した。記録ベースラインを確立するために最初にブランク媒体をパッチした細胞に施用した。誘導されたナトリウム電流が安定化に到達する少なくとも５分後に、試験化合物を低濃度から高濃度まで累積的に記録チャンバー内に灌流した。記録システムの良好な性能を確認するために、陽性対照製品であるフグ毒（ＴＴＸ）も使用して同じバッチの細胞を検証した。ＩＣ５０の決定のために全ての実験を３回行った。データを取得したら、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒまたはｐＣｌａｍｆｉｔソフトウェアを使用して元の生データからピーク電流を抽出し、ピーク電流阻害を以下に示す方程式によって定めた。
【数１】
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【０２８９】
試験化合物のために用量反応曲線をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを用いて試験化合物の用量濃度に対する阻害率（％）でプロットし、次いでこのデータをＩＣ５０の決定のために可変勾配を有するシグモイド用量反応曲線に当てはめた。
【表１】
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【０２９０】
Ｂ．ＳＮＬ（脊髄神経結紮）ラットにおける機械的アロディニアに対する化合物Ｉの試験
ＳＮＬモデルは、外科手術誘発性神経因性疼痛を測定するためによく使用されるモデルである。本研究の目的は、ＳＤラット中のＳＮＬモデルにおける機械的アロディニアを減弱する化合物Ｉの有効性を評価することであった。
【０２９１】
本研究では、典型的な手順に従ってＳＮＬモデルを作製し、認可されている薬物タペンタドール（ＸＷ−ＴＡＰ）を参照化合物として使用した。モデル検証のために陽性対照としてガバペンチンを施用した。
【０２９２】
実験群は表２に示されている。
【表２】
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【０２９３】
用量処方：
１）５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ：１７．１３ｍｇの化合物Ｉを１６．９６ｍＬの０．５％メチルセルロース生理食塩水に添加し、完全に混合されるまでボルテックスした。
２）１０ｍｇ／ｋｇのタペンタドール：３９．３９ｍｇのタペンタドールを１６．８１ｍＬの生理食塩水に添加し、完全に混合されるまでボルテックスした。
【０２９４】
機械的アロディニア測定のための手順：
１）足への完全なアクセスを可能にするメッシュの底を有するプラスチックケースの中にラットを個々に入れた。ラットを試験前に１５分間馴化させた。
２）馴化後、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）および５．１８（１５ｇ）ように対数関数的に漸増する剛性を有する一連の８種類のフォンフライヘア（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ）のうちの１つで後足の足底中央にタッチした。これらのフォンフライヘアを足に対して僅かに曲がるような十分な力で足底面に垂直に与え、およそ６〜８秒間保持した。刺激は５秒間隔で与え、これは前の刺激に対するあらゆる行動反応の見かけ上の回復を可能にした。足が敏速に逃避された場合に肯定的な反応を認めた。ヘアの除去直後の尻込みも肯定的な反応とみなした。歩行運動は曖昧な反応とみなし、そのような場合は刺激を繰り返した。
３）フィラメント４．３１（２ｇ）で開始し、反応の有無に応じて、研究者はＤｉｘｏｎのｕｐ−ｄｏｗｎ法に基づいてそれぞれ強めたか弱めた力のフィラメントを使用した。肯定的な反応はフィラメントからの明らかな後足の逃避またはフィラメントの除去直後の尻込み行動を含んでいた。印加された最大の力はフィラメント５．１８（１５ｇ）であった。
【０２９５】
馴化および投与前機械的アロディニアベースライン値測定：
外科手術から１０日後にラットを試験環境に１５分間馴化させた後、アロディニア測定を３日間行った。投与前ベースライン値は１３日目に測定した。この時点でアロディニア反応を示さなかったラットは除外した（足の逃避閾値＞５ｇを有するラット）。
【０２９６】
図２はＳＮＬラットにおける本化合物の抗アロディニア作用を示す。（＊一元配置分散分析、次いでダネットの多重比較検定により媒体群に対してｐ＜０．０５）。
【０２９７】
結果から、化合物Ｉにより投与後０．５ｈの時点で５ｍｇ／ｋｇの用量でＳＮＬ誘発性機械的アロディニアが改善したことが分かる。
【０２９８】
Ｃ．薬物動態研究
ラットの薬物動態研究のために雄のＳＤラットを個々に収容し、使用前に一晩絶食させた。動物投与実験は、実験動物の管理と使用に対する国立衛生研究所指針および動物保護法に従って行った。化合物Ｉでは、５．８ｍｇ／ｋｇの単回用量を２つの群（ｎ＝５／群）中の各ラットにそれぞれ静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与により投与した。ＩＶ投与のために使用した媒体は、９０％ＰＢＳ中に１０％（ｖ／ｖ）クレモフォールＥＬを含むものであった。ＰＯ投与のために使用した媒体は生理食塩水中に０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含むものであった。血液試料はＩＶおよびＰＯ群内の個々のラットへの投与後の特定の時点（投与前、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間）で回収した。血液試料を即座に氷の上で凝固させ、次いで血漿試料を遠心分離により単離し、さらなる分析まで凍結保存した（−８０℃）。化合物Ｉの濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって個々に決定した。各種薬物動態パラメータはＰｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを用いて計算した。循環系における化合物Ｉの生物変換効率を定量化するために、ＰＯ投与後の化合物Ｉの生物学的利用能を計算した。
【０２９９】
その結果は表３および図３に示されている。
【表３】
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【０３００】
最後に、本発明を実施するための他の方法が存在することに留意されたい。従って、本発明の実施形態は実施例として記載されているが、本発明は記載されている内容に限定されず、本発明または特許請求の範囲に追加されている均等物の範囲内でさらなる修正が可能である。
【０３０１】
本明細書において引用されている全ての刊行物または特許は参照によって本発明に組み込まれる。
【０３０２】
本明細書を通して「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「いくつかの実施形態」、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「別の例」、「一例」、「具体例」または「いくつかの例」という言及は、実施形態または実施例に関連して記載されている特定の特徴、構造、材料または特性が本開示の少なくとも１つの実施形態または実施例に含まれていることを意味する。従って、本明細書全体における様々な場所での「いくつかの実施形態では」、「一実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態では（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「別の例では」、「一例では」、「具体例では」または「いくつかの例では」などの語句の出現は必ずしも本開示の同じ実施形態または実施例を指していない。さらに特定の特徴、構造、材料または特性は、１種以上の実施形態または実施例において任意の好適な方法で組み合わせられてもよい。
【０３０３】
説明のための実施形態が図示および記載されているが、上記実施形態は本開示を限定するものとして解釈することはできず、本開示の趣旨、原理および範囲から逸脱することなく実施形態において変形、代替および修正が可能であることが当業者によって理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の構造を有する化合物：
【化１】
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またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素であり、
ＸはＳおよびＳｅから選択され、
Ｗ１およびＷ２のそれぞれが−ＣＨ−であり、かつ
Ｙｑは−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３および−ＳＦ５から選択される）。
【請求項２】
ＸはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＳｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙｑは−ＯＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙｑは−ＳＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙｑは−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙｑは−ＳＦ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｉ）：
【化２】
2020512337.tif 000062
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は５−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＩＩ）：
【化３】
2020512337.tif 000063
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は６−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（Ｖ）：
【化４】
2020512337.tif 000064
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩ）：
【化５】
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である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＶＩＩ）：
【化６】
2020512337.tif 000066
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］［１，３］セレナゾール−２−アミン（ＩＸ）：
【化７】
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である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらのいずれかの組み合わせと
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物は経皮製剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物は経口製剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の医薬組成物を含む経皮パッチ。
【請求項１８】
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者における慢性痛の治療方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるてんかんの治療方法。
【請求項２０】
投与することは経口で投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者における慢性痛の治療方法。
【請求項２２】
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者におけるてんかんの治療方法。
【請求項２３】
投与することは経口で投与することを含む、請求項２２に記載の方法。
【国際調査報告】
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