(57)【要約】【課題】本発明は医薬技術分野において、具体的に、式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体（ただし、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｍ、Ａｒ、環Ａ、環Ｂ、Ｌが明細書に示される定義である）に関する。【解決手段】本発明はさらに、前記化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体の調製方法、前記化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含有する医薬品組成物及び医薬品製剤、及び前記化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を、ＦＸＲ受容体媒介による疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の調製に適用する応用、に関する。2020527598.tif 000129
2020527598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化１】
2020527598.tif 000119
（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、又はＣ1‐6アルキルアミノ基から選ばれる；
ＭはＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
環Ａは、７員架橋環基、又は７員架橋複素環基から選ばれる；
環Ｂは、任意に１つ又は複数のＱ1で置換された６‐１０員アリール基、５‐１０員ヘテロアリール基、３‐１４複素環基、又は３‐８員シクロアルキル基から選ばれる；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、
３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、
ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
Ａｒは、任意に１つ又は複数のＱ2で置換された６‐１０員アリール基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルキル基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルコキシ基、５‐１０員ヘテロアリール基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルキル基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる。）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる；
好ましくは、ＭはＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
好ましくは、環Ａは７員架橋環基、又は７員窒素含有架橋複素環基から選ばれる；
好ましくは、環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐３個ヘテロ原子又は基含有の８‐１０員縮合ヘテロアリール基、又は７‐１４員縮合複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
好ましくは、各Ｑ1は独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｌは存在しない、又はＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
好ましくは、Ａｒは、任意に１‐３個Ｑ2で置換された６‐８員単環アリール基、８‐１０員縮合アリール基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルキル基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルコキシ基、５‐７員単環ヘテロアリール基、８‐１０員縮合ヘテロアリール基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
好ましくは、各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。）
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐から選ばれる；
好ましくは、環Ａは、７員飽和架橋環基、又は７員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる；環Ａが飽和窒素含有架橋複素環基である場合、環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、又はＳから選ばれる；Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基から選ばれる。）
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐４員単環式複素環基、３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化２】
2020527598.tif 000120
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐２個ヘテロ原子又は基含有の９‐１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる；環Ｂが環炭素原子を介してＬ又は環Ａと接続されることが好ましい；
好ましくは、各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｌは存在しない、又はＣ1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐2アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＯから選ばれる。）
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルＣ1‐4アルキル基、フェニルＣ1‐4アルコキシ基、５‐６員単環ヘテロアリール基、５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、又は５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる。）
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐或‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐から選ばれる；
環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化３】
2020527598.tif 000121
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化４】
2020527598.tif 000122
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１‐フルオロエチル基、２‐フルオロエチル基、１，１‐ジフルオロエチル基、１，２‐ジフルオロエチル基、２，２‐ジフルオロエチル基、２，２，２‐トリフルオロエチル基、３，３，３‐トリフルオロプロピル基、１‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる；
Ｌは、存在しないから選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。）
【請求項８】
請求項７に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
環Ａは
【化５】
2020527598.tif 000123
から選ばれる；
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化６】
2020527598.tif 000124
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はＯである。）
【請求項９】
下記の一般式（II）に示される構造を有する、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化７】
2020527598.tif 000125
【請求項１０】
下記の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化８】
2020527598.tif 000126
【請求項１１】
一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化９】
2020527598.tif 000127
（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｑ１、Ａｒの定義が請求項１‐９の何れか１項に記載される；
Ｑ２は独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。）
【請求項１２】
請求項１１に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロブチル基から選ばれる；
好ましくは、Ａｒは任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基である。）
【請求項１３】
請求項１２に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化１０】
2020527598.tif 000128
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含有する医薬品製剤であって、１つ又は複数の薬学上承認可能なキャリア及び／又は希釈剤を含み、薬学上承認可能な何れか１つ剤型であること、を特徴とする医薬品製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を、ＦＸＲ媒介による疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の調製に適用する用途であって、
好ましくは、前記疾患がアテローム性動脈硬化、胆汁酸代謝異常症、原発性硬化性胆管炎、コレステロール結石、繊維化関連疾患、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、胆石症、心筋梗塞、脳卒中、血栓、１型又は２型糖尿病の臨床合併症、過剰増殖性疾患及び炎症性腸疾患から選ばれる用途。
【請求項１６】
請求項１５に記載の用途であって、前記疾患が、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、慢性肝炎、非ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、良性肝内胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、医薬品に誘導される胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、胃腸栄養に関連する胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞病症、高コレステロール血症、新生児黄疸、核黄疸、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及びその臨床顕性長期糖尿病のその他の観察結果、肝細胞がん、結腸腺腫、ポリープ、結腸腺がん、乳腺がん、膵腺がん、食道がん、及びその他の胃腸や肝腫瘤性疾患など、から選ばれる用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野において、ＦＸＲ受容体刺激薬、その調製方法、前記ＦＸＲ受容体刺激薬を含む医薬品製剤、及び、前記ＦＸＲ受容体刺激薬の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）は、転写因子がリガンドによって活性化される核内受容体の一員として、代表的な核内受容体構造を有し、即ち、Ｎ末端が高度に保存されるＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と、Ｃ末端のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、Ｎ末端のリガンド非依存性の転写活性化能を持つ領域（ＡＦ１）と、Ｃ末端のリガンド依存性の転写活性化能を持つ領域（ＡＦ２）と、ヒンジ領域と、を備える。ＦＸＲはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成することができる。リガンドがＦＸＲのＬＢＤドメインに結合された場合、ＦＸＲ立体配座が変更可能となり、ＤＮＡの結合ドメインが標的遺伝子プロモーターのＦＸＲ応答エレメント（ＩＲ‐１）に結合され、コリプレッサー（例えばＮＣＯＲ）が放出され、コアクチベーターがリクルートされたことで、転写調節を図る。
【０００３】
ＦＸＲが脂肪組織、肝臓、胃腸、腎臓などの複数の器官及び組織において発現され、特に、肝臓における発現量が最も多い。ＦＸＲシグナル伝達経路によって、例えば、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＣＹＰ７Ａ１、ＦＧＦＲ４、ＯＳＴα／β、ＳＲＥＢＰ‐１Ｃなどの複数の下流遺伝子の発現を調節し、さらに、例えば、トリアシルグリセロール、コレステロール、血糖、安定的エネルギー代謝のコール酸などの複数の代謝経路を調節することができ、がん、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、代謝異常、炎症などの疾患を治療する効力を持つ。ＦＸＲは、コール酸の合成、結合及び運搬を抑制することで、コール酸の代謝を調節するものであり、体内コール酸のバランスの主な調節器である。
【０００４】
例えば、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）、及びタウリンとこれらのコール酸とのグリシン結合物などの一部の天然コール酸類化合物が、ＦＸＲを刺激することができる。天然化合物のほかに、現在、世界で検討されるＦＸＲ刺激薬が主に２種類に大別される。１つは、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社のオベチコール酸（ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＯＣＡ）を代表とするステロイドである。Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ社のオベチコール酸は、２０１６年５月に原発性胆汁性肝硬変及び非アルコール性脂肪肝炎に対する治療が承認され、現在、第III 相臨床試験中であるが、臨床試験中に皮膚そう痒などの副作用が認められている。もう１つは、例えば、ＧＷ４６０４（ＷＯ２０００／０３７０７７）などの早期に検討する化合物のような新型分子実体である。この新型分子実体は、刺激活性が強いが、光安定性が弱く生体利用度が低い。Ｐｈｅｎｅｘ社のＰＸ‐１０４（ＷＯ２０１１０２０６１５Ａ１）は、Ｇｉｌｅａｄ社に譲渡され、現在、第II相臨床試験中である。
【化１】
2020527598.tif 000003
【０００５】
また、Ｇｉｌｅａｄ社により検討されるＧＳ‐９６７４及びＮｏｖａｒｔｉｓにより検討されるＬＪＮ‐４５２は、第II相臨床試験中であるが、その適応症が原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪肝炎であり、構造が不明である。
【０００６】
Ｔｕｌｌｙらにより、ＦＸＲ刺激薬（出願ＷＯ２０１２０８７５１９Ａ１を参照）が開示され、化合物３０‐７０が具体的に開示された。
【化２】
2020527598.tif 000004
【０００７】
現在、高効力、低毒性、且つ良好な安定性を持つ新型ＦＸＲ受容体刺激薬が開発され、薬品のバリエーションも豊富で、臨床試験で重大な意義が示された。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ＦＸＲを効果的に刺激することができ、ＢＳＥＰ及びＳＨＰ遺伝子発現レベルを向上させると共に、ＣＹＰ７Ａ１遺伝子の発現を効果的に抑制する、新型分子実体を備える化合物に関する。
【０００９】
一方、本発明はＦＸＲ刺激薬とする化合物が提示される。
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。
【化３】
2020527598.tif 000005
（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、又はＣ1‐6アルキルアミノ基から選ばれる；
ＭはＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
環Ａは、７員架橋環基、又は７員架橋複素環基から選ばれる；
環Ｂは、任意に１つ又は複数のＱ1で置換された６‐１０員アリール基、５‐１０員ヘテロアリール基、３‐１４複素環基、又は３‐８員シクロアルキル基から選ばれる；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
Ａｒは、任意に１つ又は複数のＱ2で置換された６‐１０員アリール基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルキル基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルコキシ基、５‐１０員ヘテロアリール基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルキル基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる。）
【００１１】
一実施形態において、Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。
【００１２】
一実施形態において、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる。
【００１３】
一実施形態において、ＭはＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる。
【００１４】
一実施形態において、環Ａは、７員架橋環基、又は７員窒素含有架橋複素環基から選ばれる。
【００１５】
一実施形態において、環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐３個ヘテロ原子又は基含有の８‐１０員縮合ヘテロアリール基又は７‐１４員縮合複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる。
【００１６】
一実施形態において、各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。
【００１７】
一実施形態において、Ｌは存在しない、又はＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる。
【００１８】
一実施形態において、Ａｒは、任意に１‐３個Ｑ2で置換された６‐８員単環アリール基、８‐１０員縮合アリール基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルキル基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルコキシ基、５‐７員単環ヘテロアリール基、８‐１０員縮合ヘテロアリール基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる。
【００１９】
一実施形態において、各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。
【００２０】
本発明は、一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体がさらに提示される。
【化４】
2020527598.tif 000006
（ただし、
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｑ1、Ａｒは上記何れか１つの実施形態に示される通りである。）
【００２１】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐４員単環式複素環基、３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。）
【００２２】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる。）
【００２３】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基から選ばれる。）
【００２４】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、又はＳから選ばれる；Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基から選ばれる；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
さらに好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はＯである。）
【００２５】
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｏ‐、又は‐ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐から選ばれる；
好ましくは、Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、又は‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐から選ばれる。）
【００２６】
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
環Ａは、７員飽和架橋環基、又は７員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる；環Ａが飽和窒素含有複素環基である場合、環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい。）
【００２７】
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
環Ａは、７員飽和架橋環基、又は７員１個窒素及び別の０‐１個ヘテロ原子又は基含有の飽和架橋複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；環Ａが前記７員１個窒素及び別の０‐１個ヘテロ原子又は基含有の飽和架橋複素環基である場合、環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい；
好ましくは、環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化５】
2020527598.tif 000007
さらに、環Ａがこれらの基の飽和窒素含有複素環基から選ばれる場合、環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい；
【００２８】
さらに好ましくは、環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化６】
2020527598.tif 000008
環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい；
【００２９】
さらに好ましくは、環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化７】
2020527598.tif 000009
環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい。）
【００３０】
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐２個ヘテロ原子又は基含有の９‐１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；環Ｂが環炭素原子を介してＬ又は環Ａと接続されることが好ましい；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐2アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＯから選ばれる。）
【００３１】
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化８】
2020527598.tif 000010
環Ｂが環炭素原子を介してＬ又は環Ａと接続されることが好ましい；
好ましくは、環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化９】
2020527598.tif 000011
環Ｂが環炭素原子を介してＬ又は環Ａと接続されることが好ましい；
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１‐フルオロエチル基、２‐フルオロエチル基、１，１‐ジフルオロエチル基、１，２‐ジフルオロエチル基、２，２‐ジフルオロエチル基、２，２，２‐トリフルオロエチル基、３，３，３‐トリフルオロプロピル基、１‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる；
好ましくは、Ｑ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
さらに好ましくは、Ｑ1が一般式構造のカルボキシ基のメタポジションにある；
Ｌは、存在しないから選ばれる。）
【００３２】
一実施形態において、一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｑ1は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｑ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１‐フルオロエチル基、２‐フルオロエチル基、１，１‐ジフルオロエチル基、１，２‐ジフルオロエチル基、２，２‐ジフルオロエチル基、２，２，２‐トリフルオロエチル基、３，３，３‐トリフルオロプロピル基、１‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる；
さらに好ましくは、Ｑ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
さらに好ましくは、前記Ｑ1が一般式構造のカルボキシ基のメタポジションにある。）
【００３３】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルＣ1‐4アルキル基、フェニルＣ1‐4アルコキシ基、５‐６員単環ヘテロアリール基、５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、又は５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる；
好ましくは、Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。）
【００３４】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、又は６員単環ヘテロアリール基から選ばれる；
好ましくは、Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる；
好ましくは、各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる。）
【００３５】
一実施形態において、一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はＯである；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる；
Ｑ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる。）
一実施形態において、一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。）
【００３６】
一実施形態において、一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1はシクロプロピル基である；
Ｘ1、Ｘ2はＯである；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基である；各Ｑ2はそれぞれ独立に塩素、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる；
Ｑ1は、水素、フッ素、メチル基、メトキシ基から選ばれる。）
【００３７】
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｍは‐ＣＨ2‐から選ばれる；
環Ａは
【化１０】
2020527598.tif 000012
から選ばれる；
環Ｂは下記の基から選ばれる、
【化１１】
2020527598.tif 000013
Ｌは、存在しないから選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。）
一実施形態において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。（ただし、
Ｒ1はシクロプロピル基である；
Ｘ1、Ｘ2はＯである；
Ｍは‐ＣＨ2‐である；
環Ａは
【化１２】
2020527598.tif 000014
である；
環Ｂは
【化１３】
2020527598.tif 000015
である；
Ｌは、存在しないから選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基である；各Ｑ2はそれぞれ独立に塩素、メトキシ基から選ばれる。）
【００３８】
上記各実施形態及び各実施形態にかかる各特徴は任意に組合わせることができる。これによって得られた技術は本願に記載されており、本発明にかかる技術である。
【００３９】
【表１】
2020527598.tif 000016
【００４０】
一方、本発明は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含む医薬品組成物に関する。
【００４１】
一方、本発明は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体と、１つ又は複数の薬学上承認可能なキャリア及び／又は希釈剤とを含む、薬学上承認可能な何れか１つ剤型に調製可能な医薬品製剤に関する。該医薬品製剤は、経口、胃腸外、直腸、又は経肺などの投与方法により、該治療が必要とする患者に投与される。経口投与の場合、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤などの一般的な固体製剤や、例えば、経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤などの経口液状製剤を製造する。経口製剤を製造する場合、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを適宜に添加する。胃腸外投与の場合、注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液などの注射剤を製造する。注射剤を製造する場合、製薬分野の一般的な既存製造方法を用いる。注射剤を調製する場合、添加剤を添加しなくても良いが、医薬品の性質に応じて適宜に添加剤を添加しても良い。直腸投与の場合、坐剤などを製造する。経肺投与の場合、吸入剤、又は噴射剤などを製造する。
【００４２】
一方、本発明はさらに、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を、受試者のＦＸＲ媒介による疾患及び関連疾患を予防及び／治療するための医薬品の調製に適用することに関する。
【００４３】
本発明はさらに、治療及び／又は予防するための有効量の本発明にかかる化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体、又は本発明にかかる医薬品組成物を、必要とする受試者に投与する、受試者のＦＸＲ媒介による疾患及び関連疾患を治療及び／又は予防するための方法、が提示される。
【００４４】
本発明に使用される用語「有効量」とは、期待の効果を取得、又は少なくとも一部取得するための量である。例えば、疾患を予防するための有効量とは、疾患の発生を予防、阻止、又は遅延するための量であり、疾患を治療するための有効量とは、疾患にかかっている患者の疾患及びその合併症を、治癒又は少なくとも一部阻止するための量である。この有効量を測定することは、当業者の能力範囲内のことである。例えば、治療用途に対する有効量は、治療対象疾患の重症度、患者自身免疫系の全体状況、患者の年齢、体重、性別などの一般状況、薬品の投与方式、及び同時に施すその他の治療などによって、決められる。
【００４５】
一方、本発明はさらに、受試者のＦＸＲ媒介による疾患及び関連疾患を予防及び／又は治療するための、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体に関する。
【００４６】
本発明における前記ＦＸＲ媒介による疾患及び関連疾患は、下記の疾患を含むが、これに限定されるものではない。
【００４７】
（１）例えば、アテローム性動脈硬化、胆汁酸代謝異常症、原発性硬化性胆管炎、コレステロール結石、繊維化関連疾患、脂肪肝（アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝など）、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変など）、肝炎（慢性肝炎、非ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎など）、肝不全、胆汁うっ滞（良性肝内胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞症など）、胆石症、心筋梗塞、脳卒中、血栓などの脂質又はリポタンパク質異常；急性肝不全、胆石症、及び／又は炎症性腸疾患。
【００４８】
（２）糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、及びその臨床顕性長期糖尿病のその他の観察結果などの１型又は２型糖尿病の臨床合併症。
【００４９】
（３）肝細胞がん、結腸腺腫及びポリープ、結腸腺がん、乳腺がん、膵腺がん、食道がん、及びその他の胃腸や肝腫瘤性疾患などの、非悪性過剰増殖性疾患及び悪性過剰増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患。
【００５０】
本発明において、受試者又は患者がどの動物でもよく、例えば、ウシ科動物、ウマ科動物、イノシシ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、齧歯類動物、霊長類動物などの哺乳動物が好ましい。なお、特に好ましくは、受試者がヒトである。
【００５１】
本発明はさらに、細胞中のＦＸＲを刺激し、細胞中のＢＳＥＰ発現を向上させ、細胞中のＳＨＰ発現を向上させ、及び／又は細胞中のＣＹＰ７Ａ１発現を抑制するための試薬キットであって、本発明にかかる化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含むとともに、任意に取扱説明を備える試薬キットが提示される。
【００５２】
本発明はさらに、本発明にかかる化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を調製製剤の用途に適用すること、及び前記製剤を、細胞中のＦＸＲの刺激、細胞中のＢＳＥＰ発現の向上、細胞中のＳＨＰ発現の向上、及び／又は細胞中のＣＹＰ７Ａ１発現の抑制に適用することが提示される。一実施形態において、前記製剤が体内又は体外に適用される。例えば、前記製剤が受試者（例えば、哺乳動物；例えば、ウシ科動物、ウマ科動物、イノシシ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、齧歯類動物、霊長類動物；例えば、ヒト）体内に適用される；又は、前記製剤が体外細胞（例えば、細胞系又は受試者由来の細胞）に適用される。
【００５３】
本発明はさらに、細胞中のＦＸＲを刺激し、細胞中のＢＳＥＰ発現を向上させ、細胞中のＳＨＰ発現を向上させ、及び／又は細胞中のＣＹＰ７Ａ１発現を抑制する方法であって、有効量の本発明にかかる化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を前記細胞に適用する方法が提示される。一実施形態において、前記方法が、例えば、受試者（例えば、哺乳動物；例えば、ウシ科動物、ウマ科動物、イノシシ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、齧歯類動物、霊長類動物；例えば、ヒト）体内の細胞に適用される；又は、前記方法が、例えば、体外の細胞（例えば、細胞系又は受試者由来の細胞）に適用される。
【００５４】
本発明はさらに、細胞中のＦＸＲの刺激、細胞中のＢＳＥＰ発現の向上、細胞中のＳＨＰ発現の向上、及び／又は細胞中のＣＹＰ７Ａ１発現の抑制に適用される、本発明にかかる化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。
【００５５】
一実施形態において、前記細胞が肝臓由来の細胞（例えば、受試者由来の肝臓細胞）である。一実施形態において、前記細胞が肝がん細胞又は肝実質細胞である。一実施形態において、前記細胞がＨｅｐＧ２細胞又はＡＭＬ１２細胞である。
【００５６】
本願の明細書及び特許請求範囲において、化合物が化学構造式に基づいて名づけられるが、同一の化合物を示す化合物名と化学構造式との間に齟齬が生じた場合、化学構造式又は化学反応式を正とする。
【００５７】
用語定義
本願において、別途で説明がない限り、本発明に使用される科学及び技術名詞が当業者による一般的な理解の意味を持つ。ところが、本発明がより良く理解できるように、一部の関連用語の定義及び解釈を下記のように提示する。また、本願に提示される用語の定義及び解釈と当業者による一般的な理解の意味との間に齟齬が生じた場合、本願に提示される用語の定義及び解釈を正とする。
【００５８】
本発明に記載される「ハロゲン置換」とは、「ハロゲン原子」で置換されることである。本発明に記載される「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素である。
【００５９】
本発明に記載される「Ｃ1‐6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の１‐６個炭素原子含有のアルキル基であり、例えば、「Ｃ1‐5アルキル基」、「Ｃ1‐4アルキル基」、「Ｃ1‐3アルキル基」、「Ｃ1‐2アルキル基」、「Ｃ2‐4アルキル基」、「Ｃ2‐3アルキル基」、「Ｃ3‐4アルキル基」などが挙げられる。具体的に下記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２‐メチルブチル基、ネオペンチル基、１‐エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３‐メチルペンチル基、２‐メチルペンチル基、１‐メチルペンチル基、３，３‐ジメチルブチル基、２，２‐ジメチルブチル基、１，１‐ジメチルブチル基、１，２‐ジメチルブチル基、１，３‐ジメチルブチル基、２，３‐ジメチルブチル基、２‐エチルブチル基、１，２‐ジメチルプロピル基などが挙げられる。本発明に記載される「Ｃ1‐4アルキル基」とは、Ｃ1‐6アルキル基の１‐４個炭素原子含有の具体的な例である。
【００６０】
本発明に記載される「ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基」とは、１つ又は複数のハロゲン原子でＣ1‐6アルキル基の１つ又は複数の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「ハロゲン原子」及び「Ｃ1‐6アルキル基」は上記の定義に示される。本発明に記載される「ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基」とは、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基の１‐４個炭素原子含有の具体的な例である。
【００６１】
本発明に記載される「ヒドロキシＣ1‐6アルキル基」とは、１つ又は複数のヒドロキシ基でＣ1‐6アルキル基の１つ又は複数の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「Ｃ1‐6アルキル基」は上記の定義に示される。本発明に記載される「ヒドロキシＣ1‐4アルキル基」とは、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基の１‐４個炭素原子含有の具体的な例である。
【００６２】
本発明に記載される「アミノＣ1‐6アルキル基」とは、１つ又は複数のアミノ基でＣ1‐6アルキル基の１つ又は複数の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「Ｃ1‐6アルキル基」は上記の定義に示される。本発明に記載される「アミノＣ1‐4アルキル基」とは、アミノＣ1‐6アルキル基の１‐４個炭素原子含有の具体的な例である。
【００６３】
本発明に記載される「Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基」とは、Ｃ1‐6アルキル基‐Ｏ‐、Ｃ1‐6アルキル基‐ＮＨ‐、Ｃ1‐6アルキル基‐Ｃ（Ｏ）‐、Ｃ1‐6アルキル基‐Ｓ（Ｏ）2‐、Ｃ1‐6アルキル基‐Ｓ（Ｏ）‐の方式で接続される基であり、なお、「Ｃ1‐6アルキル基」は上記の定義に示される。本発明に記載される「Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基」とは、上記具体的な例のアルキル基の１‐４個炭素原子含有の具体的な例である。
【００６４】
本発明に記載される「Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基」とは、１つ又は複数のＣ1‐6アルコキシ基でＣ1‐6アルキル基の１つ又は複数の水素原子を置換されることで誘導される基であり、前記「Ｃ1‐6アルキル基」は上記の定義に示される。本発明に記載される「Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基」とは、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基の１‐４個炭素原子含有の具体的な例である。
【００６５】
本発明に記載される「ＣＲ3Ｒ4」とは、Ｒ3、Ｒ4のそれぞれでメチレン基の２つの水素原子を置換することで形成される基であり、具体的な接続方式は
【化１４】
2020527598.tif 000017
である。
【００６６】
本発明に記載される「Ｃ1‐6アルキレニル基」とは、直鎖の１‐６個炭素原子含有のアルカンから異なる炭素原子と接続される２つの水素を除去することで誘導される基であり、「Ｃ1‐5アルキレニル基」、「Ｃ1‐4アルキレニル基」、「Ｃ1‐3アルキレニル基」、「Ｃ1‐2アルキレニル基」などが挙げられる。具体的に下記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐などが挙げられる。
【００６７】
本発明に記載される「Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換される」とは、「Ｃ1‐6アルキレニル基」の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意に１つ又は複数のヘテロ原子又は基で置換されることができることである。Ｃ1‐6アルキレニル基の炭素原子がヘテロ原子又は基で置換されなくても良い；Ｃ1‐6アルキレニル基の１つの炭素原子が１つのヘテロ原子又は基で置換されても良い；Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか２つの炭素原子が同じ又は異なる２つのヘテロ原子又は基で置換されても良い；Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか複数の炭素原子が同じ又は異なる対応する複数のヘテロ原子又は基で置換されても良い；前記ヘテロ原子又は基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる。
【００６８】
本発明に記載される「３‐８員シクロアルキル基」とは、３‐８個炭素原子含有の単環飽和の環状アルキル基であり、例えば、「３‐６員シクロアルキル基」、「３‐５員シクロアルキル基」、「３‐４員シクロアルキル基」、「４‐５員シクロアルキル基」、「４‐６員シクロアルキル基」、「４‐７員シクロアルキル基」、「４‐８員シクロアルキル基」などが挙げられる。具体的に下記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。「３‐６員シクロアルキル基」とは、３‐６個炭素原子含有の飽和環状アルキル基である。「３‐４員シクロアルキル基」とは、３‐４個炭素原子含有の飽和環状アルキル基である。
【００６９】
本発明に記載される「３‐１４員複素環基」とは、３‐１４個環原子含有且つ少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子）含有の飽和又は部分飽和の単環又は縮合環化合物から１つの水素原子を除去することで得られる基である。前記「縮合環」とは、２つ又は２つ以上の環状構造が隣接する２つの原子を互いに共用することで形成される基である。例えば、「３‐１２員複素環基」、「３‐１０員複素環基」、「３‐８員複素環基」、「３‐７員複素環基」、「３‐６員単環式複素環基」、「３‐４員単環式複素環基」、「４‐７員単環式複素環基」、「４‐６員単環式複素環基」、「５‐６員単環式複素環基」、「７‐１０員縮合複素環基」、「７‐１４員縮合複素環基」などが挙げられる。３‐１４員部分飽和複素環基とは、二重結合及びヘテロ原子含有の環状基である。３‐１４員飽和複素環基とは、全部飽和結合のヘテロ原子含有の環状基である。下記の具体的な例が挙げられるが、これに限定されるものではない。エポキシエタン、アジリジニル基、ジアジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、１，４‐ジオキサニル基、１，３‐ジオキサニル基、１，３‐ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、ベンゾジヒドロフラニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、ベンゾ１，４‐ジオキセニル基、ベンゾ１，３‐ジオキセニル基、ベンゾテトラヒドロピリジル基、ベンゾジヒドロオキサジニル基、ベンゾテトラヒドロピラジニル基、１，２，３，４‐テトラヒドロキナゾリニル基、１，２，３，４‐テトラヒドロシンノリニル基、又はテトラヒドロナフチル基などが挙げられる。前記「３‐６員複素環基」とは、３‐１４員複素環基の３‐６個環原子含有の具体的な例である。前記「３‐４員単環式複素環基」とは、３‐１４員複素環基の３‐４個環原子含有の単環複素環基の具体的な例である。
【００７０】
本発明に記載される「３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基」とは、３‐８員シクロアルキル基でＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「３‐８員シクロアルキル基」、「Ｃ1‐6アルキル基」、「Ｃ1‐6アルコキシ基」は上記の定義に示される。
【００７１】
本発明に記載される「３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基」とは、３‐８員複素環基でＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「３‐８員複素環基」、「Ｃ1‐6アルキル基」、「Ｃ1‐6アルコキシ基」は上記の定義に示される。
【００７２】
本発明に記載される「３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基」とは、３‐６員シクロアルキル基、３‐４員シクロアルキル基、３‐６員単環式複素環基、３‐４員単環式複素環基でＣ1‐4アルキル基の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「３‐６員シクロアルキル基」、「３‐４員シクロアルキル基」、「３‐６員単環式複素環基」、「３‐４員単環式複素環基」、「Ｃ1‐4アルキル基」は上記の定義に示される。
【００７３】
本発明に記載される「３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基、３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基」とは、３‐６員シクロアルキル基、３‐４員シクロアルキル基、３‐６員単環式複素環基、３‐４員単環式複素環基でＣ1‐4アルコキシ基の水素原子を置換することで誘導される基であり、前記「３‐６員シクロアルキル基」、「３‐４員シクロアルキル基」、「３‐６員単環式複素環基」、「３‐４員単環式複素環基」、「Ｃ1‐4アルコキシ基」は上記の定義に示される。
【００７４】
本発明に記載される「６‐１０員アリール基」とは、６‐１０個環炭素原子含有の芳香性の単環又は多環基である。例えば、「６‐８員単環アリール基」、「６‐７員単環アリール基」、「８‐１０員縮合アリール基」などが挙げられる。具体的に下記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。フェニル基、シクロオクタテトラエニル基、ナフチル基などが挙げられる。前記「６‐８員単環アリール基」とは、６‐１０員アリール基の６‐８個環炭素原子含有の単環の具体的な例である。前記「６‐７員単環アリール基」とは、６‐１０員アリール基の６‐７個環炭素原子含有の単環の具体的な例である。前記「８‐１０員縮合アリール基」とは、６‐１０員アリール基の８‐１０個環炭素原子含有の多環の具体的な例である。
【００７５】
本発明に記載される「５‐１０員ヘテロアリール基」とは、５‐１０個環原子含有、且つ少なくとも１つ環原子がヘテロ原子である、芳香性の単環又は多環基であり、前記ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。例えば、「５‐７員単環ヘテロアリール基」、「５‐６員単環ヘテロアリール基」、「６員モノヘテロアリール基」、「７‐１０員縮合ヘテロアリール基」、「８‐１０員縮合ヘテロアリール基」、「９‐１０員縮合ヘテロアリール基」などが挙げられる。具体的に下記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３‐トリアゾリル基、１，２，４‐トリアゾリル基、１，２，３‐オキサジアゾリル基、１，２，４‐オキサジアゾリル基、１，２，５‐オキサジアゾリル基、１，３，４‐オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基などが挙げられる。前記「５‐６員単環ヘテロアリール基」とは、５‐１０員ヘテロアリール基の５‐６個環原子含有の単環の具体的な例である。前記「７‐１０員縮合ヘテロアリール基」、「８‐１０員縮合ヘテロアリール基」、「９‐１０員縮合ヘテロアリール基」とは、５‐１０員ヘテロアリール基のそれぞれ７‐１０個、８‐１０個、９‐１０個環原子含有の多環の具体的な例である。
【００７６】
本発明に記載される「６‐１０員アリールＣ1‐6アルキル基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルキル基」とは、６‐１０員アリール基、５‐１０員ヘテロアリール基でＣ1‐6アルキル基の水素原子を置換することで誘導される基である。前記「６‐１０員アリール基」、「５‐１０員ヘテロアリール基」、「Ｃ1‐6アルキル基」は上記に示される。
【００７７】
本発明に記載される「６‐１０員アリールＣ1‐6アルコキシ基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルコキシ基」 とは、６‐１０員アリール基、５‐１０員ヘテロアリール基でＣ1‐6アルコキシ基の水素原子を置換することで誘導される基である。前記「６‐１０員アリール基」、「５‐１０員ヘテロアリール基」、「Ｃ1‐6アルコキシ基」は上記に示される。
【００７８】
本発明に記載される「６‐８員単環アリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルキル基、６員単環アリールＣ1‐4アルキル基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基」とは、６‐８員単環アリール基、８‐１０員縮合アリール基、６員単環アリール基、５‐７員単環ヘテロアリール基、８‐１０員縮合ヘテロアリール基でＣ1‐4アルキル基の水素原子を置換することで誘導される基である。なお、「６‐８員単環アリール基」、「８‐１０員縮合アリール基」、「６員単環アリール基」、「５‐７員単環ヘテロアリール基」、「８‐１０員縮合ヘテロアリール基」、「Ｃ1‐4アルキル基」は上記の定義に示される。
【００７９】
本発明に記載される「６‐８員単環アリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルコキシ基、６員単環アリールＣ1‐4アルコキシ基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基」とは、６‐８員単環アリール基、８‐１０員縮合アリール基、６員単環アリール基、５‐７員単環ヘテロアリール基、８‐１０員縮合ヘテロアリール基でＣ1‐4アルコキシ基の水素原子を置換することで誘導される基である。なお、「６‐８員単環アリール基」、「８‐１０員縮合アリール基」、「６員単環アリール基」、「５‐７員単環ヘテロアリール基」、「８‐１０員縮合ヘテロアリール基」、「Ｃ1‐4アルコキシ基」は上記の定義に示される。
【００８０】
本発明に記載される「Ｌは存在しないから選ばれる」とは、Ｌが存在しない場合、環Ａと環Ｂが化学結合によって直接に接続される。
【００８１】
本発明の構造式又は基の破線結合とは、存在する又は存在しないことを意味する。例えば、
【化１５】
2020527598.tif 000018
基とは、
【化１６】
2020527598.tif 000019
の２つの状況を意味する。
【００８２】
本発明に記載される「７員架橋環基」とは、２つ又は２つ以上の環状構造が隣接しない２つの環原子を互いに共用することで形成される、７個環炭素原子含有の飽和又は部分飽和の環状構造である。例えば、「７員飽和架橋環基」が挙げられる。下記の具体的な例が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【化１７】
2020527598.tif 000020
などが挙げられる。前記「７員飽和架橋環基」とは、７員架橋環基の飽和架橋環基の具体的な例である。
【００８３】
本発明に記載される「７員架橋複素環基」とは、２つ又は２つ以上の環状構造が隣接しない２つの環原子を互いに共用することで形成される、７個環原子（ただし、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子又は基であり、例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2など挙げられる）含有の飽和又は部分飽和の環状構造であり、ヘテロ原子又は基は１、２、３、４、又は５個であることが好ましく、１個又は２個であることがさらに好ましい。例えば、「７員飽和架橋複素環基」、「７員飽和窒素含有架橋複素環基」などが挙げられる。具体的に下記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【化１８】
2020527598.tif 000021
などが挙げられる。前記「７員飽和窒素含有架橋複素環基」とは、７員架橋複素環基の少なくとも１つ窒素原子含有の飽和架橋環の具体的な例である。
【００８４】
本発明の化合物構造式に示される「シス」又は「トランス」とは、構造において架橋環Ａの主な架橋（炭素原子が最も少ない架橋）と対応する置換基との位置関係である。化合物１を例として、化合物１がシス構造であり、その構造式が下記の通りである。
【化１９】
2020527598.tif 000022
【００８５】
化合物１が２つのエナンチオマーを有するラセミ体である。該２つのエナンチオマーの構造式はそれぞれ、
【化２０】
2020527598.tif 000023
である。
【００８６】
本発明の化合物構造名において、「（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）」が２つのエナンチオマーを有するラセミ体を表し、該２つのエナンチオマーの絶対配置がそれぞれ「１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ」及び「１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ」である。
【００８７】
本発明に記載される「任意に」とは、存在しても良く、存在しなくても良いことを意味する。例えば、本発明に記載される「環Ｂは、任意に１つ又は複数のＱ1で置換された…から選ばれる」とは、環ＢがＱ1で置換されない場合、及び、環Ｂが１つ又は複数のＱ1で置換された場合、を含む。
【００８８】
本発明に記載される「部分飽和」とは、関連基が少なくとも１つの二重結合又は１つの三重結合を持つことを意味する。
【００８９】
本発明はさらに、式（Ｉ）化合物の調製方法が提示される。下記のプロセスを含むが、これに限定されるものではない。
【００９０】
各略称の定義は下記の通りである。
【００９１】
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＥＡ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＭｅＯＨ：メタノール。
【００９２】
【化２１】
2020527598.tif 000024
Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｌ、Ｍ、環Ａ、環Ｂ、及びＡｒは上記に示される。Ｘ3、Ｘ4はそれぞれＣｌ又はＢｒを表す。
【００９３】
例示的な詳細ステップが下記の通りである。
【００９４】
１．中間体１の調製
原料２、カリウムt-ブトキシド、１８‐クラウン‐６、及びＫＩを有機溶剤に入れ、さらに原料１を入れて、２５‐６０℃で反応させる。反応完了後、反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、中間体１が得られた。なお、有機溶剤はテトラヒドロフランが好ましい。
【００９５】
２．中間体２の調製
中間体１を酸性物質含有の溶液にゆっくり入れて反応させる。完全に反応した後、アルカリ性溶液でｐＨを７‐８に調節し、遠心脱水により系を濃縮させることで、中間体２が得られた。なお、酸性物質含有の溶液は、塩酸エタノール溶液、トリフルオロ酢酸含有のジクロロメタン溶液などが好ましく、前記アルカリ性溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液が好ましい。
【００９６】
３．中間体４の調製
中間体２、中間体３、及び炭酸セシウムを有機溶剤に入れ、マイクロ波反応又は加熱反応させる。反応完了後、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、中間体４が得られた。なお、前記有機溶剤はＤＭＡが好ましい。
【００９７】
４．式（Ｉ）化合物の調製
中間体４を有機溶剤に入れ、さらにアルカリ性物質含有の水溶液を入れて、加熱反応させる。反応完了後、酸性物質溶液でｐＨを４‐６に調節し、溶剤を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、式（Ｉ）化合物が得られた。なお、前記有機溶剤はメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液が好ましく、前記アルカリ性物質は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどが好ましく、前記酸性溶液は塩酸が好ましい。
【００９８】
本発明に記載される原料１及び原料２は自製してもよいが、市販品を購入しても良い。
【００９９】
本発明の式（Ｉ）に示される化合物の「薬学上承認可能な塩」とは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属と形成される塩やアンモニウム塩、窒素含有の有機塩基と形成される塩などの、式（Ｉ）化合物の酸性官能基と適切な無機又は有機陽イオン（アルカリ）と形成される塩、及び、式（Ｉ）化合物の塩基性官能基（例えば、‐ＮＨ2など）と無機酸や有機カルボン酸などの適切な無機又は有機陰イオン（酸）とが形成される塩である。
【０１００】
本発明の式（Ｉ）に示される化合物の「エステル」とは、式（Ｉ）化合物がカルボキシ基を持つ場合の、アルコールとエステル化反応して形成されるエステルや、式（Ｉ）化合物がヒドロキシ基を持つ場合の、有機酸、無機酸、有機酸塩などとエステル化反応して形成されるエステルである。エステルは酸又はアルカリの条件で加水分解反応により対応する酸又はアルコールを生成する。一般式（Ｉ）に示される化合物の医薬品用エステルとして、例えば、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシルカルボニルオキシアルキルエステル、アルコキシメチルエステル，アルカノイルアミノメチルエステル、シクロアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステルなど、が挙げられる。
【０１０１】
「立体異性」は配座異性及び配置異性に分けられる。配置異性はさらにシス-トランス異性及び回転異性（即ち光学異性）に分けられる。配座異性とは、一定配置を有する有機物分子において、炭素‐炭素一重結合の回転又はねじりによって、分子の各原子又は原子団が空間で異なる配列となる立体異性現象である。一般的には、アルカン及びシクロアルカン類化合物の構造があるが、例えば、シクロヘキサン構造におけるいす形配座及び舟形配座が挙げられる。「シス-トランス異性体」とは、化合物にはＣ=Ｃ二重結合、Ｃ≡Ｃ三重結合、Ｃ=Ｎ二重結合、Ｎ=Ｎ二重結合、又は脂環などの自由に回転できない官能基を有することで形成されるシス又はトランス異性体である。統一された国際的な「順序規則」によれば、２つの最適な基がπ結合又は脂環の片側にある場合はシス異性体であり、２つの最適な基がπ結合又は脂環の両側にある場合はトランス異性体である。本発明において、化合物は架橋環又は架橋複素環を有している。シス又はトランスとは、架橋環（又は架橋複素環）の主な架橋とＸ2とを接続する基が架橋環（又は架橋複素環）の片側又は両側にあることを意味する。「光学異性体」とは、本発明の化合物が１つ又は複数の非対称中心を有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一ジアステレオマーとする。本発明の化合物が非対称中心を有するが、各非対称中心はそれぞれ２つの光学異性体が発生する。本発明は、全ての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物、及び純粋又は部分純粋の化合物を含む。本発明に記載される化合物は、互変異性体として存在しても良いが、１つ又は複数の二重結合を介して変位することで、異なる水素の接続点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形式は、ケトン‐エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物は本発明にかかる化合物に含まれる。全ての式（Ｉ）又は一般式（II）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、メソ体、シス-トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びその混合物などは、本発明に含まれる。
【０１０２】
本発明はさらに下記の実施形態に関する。
【０１０３】
実施形態１．一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。
【０１０４】
【化２２】
2020527598.tif 000025
（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、又はＣ1‐6アルキルアミノ基から選ばれる；
ＭはＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
環Ａは、７員架橋環基、又は７員架橋複素環基から選ばれる；
環Ｂは、任意に１つ又は複数のＱ1で置換された６‐１０員アリール基、５‐１０員ヘテロアリール基、３‐１４複素環基、又は３‐８員シクロアルキル基から選ばれる；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
Ａｒは、任意に１つ又は複数のＱ2で置換された６‐１０員アリール基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルキル基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルコキシ基、５‐１０員ヘテロアリール基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルキル基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる。）
【０１０５】
実施形態２．実施形態１に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる；
ＭはＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
環Ａは７員架橋環基、又は７員窒素含有架橋複素環基から選ばれる；
環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐３個ヘテロ原子又は基含有の８‐１０員縮合ヘテロアリール基、又は７‐１４員縮合複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐３個Ｑ2で置換された６‐８員単環アリール基、８‐１０縮合アリール基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルキル基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルコキシ基、５‐７員単環ヘテロアリール基、８‐１０員縮合ヘテロアリール基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。）
【０１０６】
実施形態３．実施形態１‐２の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐から選ばれる；
環Ａは、７員飽和架橋環基、又は７員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる；環Ａが飽和窒素含有架橋複素環基である場合、環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい。）
【０１０７】
実施形態４．実施形態１‐３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐４員単環式複素環基、３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
環Ａは、下記の基から選ばれる；
【化２３】
2020527598.tif 000026
【０１０８】
実施形態５．実施形態１‐４の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐２個ヘテロ原子又は基含有の９‐１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる；環Ｂが環炭素原子を介してＬ又は環Ａと接続されることが好ましい；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐2アルキレニル基の何れか１つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＯから選ばれる。
【０１０９】
実施形態６．実施形態１‐５の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルＣ1‐4アルキル基、フェニルＣ1‐4アルコキシ基、５‐６員単環ヘテロアリール基、５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、又は５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる。）
【０１１０】
実施形態７．実施形態１‐６の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐或‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐から選ばれる；
環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化２４】
2020527598.tif 000027
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化２５】
2020527598.tif 000028
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１‐フルオロエチル基、２‐フルオロエチル基、１，１‐ジフルオロエチル基、１，２‐ジフルオロエチル基、２，２‐ジフルオロエチル基、２，２，２‐トリフルオロエチル基、３，３，３‐トリフルオロプロピル基、１‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる；
Ｌは、存在しないから選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。）
実施形態8．実施形態7に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
環Ａは
【化２６】
2020527598.tif 000029
から選ばれる；
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化２７】
2020527598.tif 000030
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる。）
実施形態９．下記の一般式（II）に示される構造を有する、実施形態１‐８の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。
【０１１１】
【化２８】
2020527598.tif 000031
【０１１２】
実施形態１０．下記の基から選ばれる、実施形態１に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。
【０１１３】
【化２９】
2020527598.tif 000032
【０１１４】
実施形態１１．実施形態１‐１０の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体を含有する医薬品製剤であって、１つ又は複数の薬学上承認可能なキャリア及び／又は希釈剤を含み、薬学上承認可能な何れか１つ剤型であること、を特徴とする医薬品製剤に関する。
【０１１５】
実施形態１２．実施形態１‐１０の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体を、ＦＸＲ媒介による疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の調製に適用する用途であって、前記疾患がアテローム性動脈硬化、胆汁酸代謝異常症、原発性硬化性胆管炎、コレステロール結石、繊維化関連疾患、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、胆石症、心筋梗塞、脳卒中、血栓、１型又は２型糖尿病の臨床合併症、過剰増殖性疾患、及び炎症性腸疾患などである用途に関する。
【０１１６】
実施形態１３．実施形態１２に記載の用途であって、前記疾患が、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、慢性肝炎、非ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、良性肝内胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、医薬品に誘導される胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、胃腸栄養に関連する胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞病症、高コレステロール血症、新生児黄疸、核黄疸、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及びその臨床顕性長期糖尿病のその他の観察結果、肝細胞がん、結腸腺腫、ポリープ、結腸腺がん、乳腺がん、膵腺がん、食道がん、及びその他の胃腸や肝腫瘤性疾患など、から選ばれる用途に関する。
【０１１７】
本発明の化合物は下記の１つ又は複数のメリットを有する。
【０１１８】
（１） 本発明の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体は、優れたＦＸＲ受容体刺激活性を有し、非アルコール性脂肪肝、原発性胆汁性肝硬変、脂質代謝異常、糖尿病合併症、及び悪性腫瘤などの関連疾患の治療及び／又は予防に安全に適用することができる；
（２） 本発明の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体は、良好な代謝安定性を示し、持続的な有効性を持ち、生物利用度が高い；
（３） 本発明の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体は、低い毒性を示し、耐薬性が良く、安全性が高い。
【実施例】
【０１１９】
実験方案
本発明の化合物の有益活性と有益技術効果を示すために、本発明の一部の化合物の例示的な実験方案を以下のように提示する。なお、下記の実験方案は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は本明細書を理解した上で、本発明の趣旨及び範囲から乖離せずに、本発明の技術実施形態を適宜に補正又は変更することができる。
【０１２０】
実験例１：ＨｅｐＧ２細胞ＢＳＥＰ ｍＲＮＡ相対発現量に対する本発明の化合物の影響
１．測定物：本発明の化合物、その化学名及び調製方法が各化合物の調製を参照；化合物ＰＸ‐１０４及び化合物３０‐７０、その構造が背景技術を参照、その調製方法が出願ＷＯ２０１１０２０６１５Ａ１及びＷＯ２０１２０８７５１９Ａ１を参照。
ＰＢＳはリン酸塩緩衝液を表す。
【０１２１】
２．実験方法：
（１）細胞をプレーティングし、化合物を入れ、細胞を集める
トリプシン処理後、細胞を集め、細胞濃度を測定する。計数結果に基づいて、細胞を７．５ ×１０5 ｃｅｌｌ／ｍＬ密度まで再懸濁させる。６ウェル細胞培養プレートにおける各ウェルのそれぞれに２ ｍＬ細胞を接種する。培養プレートをインキュベーターに設置し、３７℃、５％ ＣＯ2の条件で２４時間培養する。
【０１２２】
ＤＭＳＯで被測定化合物をそれぞれ０．３及び３ ｍＭまで希釈する。上記希釈により得られた保存液５ μＬをそれぞれ５ ｍＬ培養基に添加する。得られた作業液の濃度は、それぞれ０．３及び３μＭである。保存液の代わりに同じ体積のＤＭＳＯを使用して対照群培養基を調製する。インキュベーターから細胞培養プレートを取り出し、培養基を除去して、作業液及び対照培養基を添加する。培養プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ ＣＯ2の条件で２４時間培養する。
【０１２３】
２４時間処理後、インキュベーターから細胞培養プレートを取り出し、培養基を除去して、予冷された（４℃）ＰＢＳで細胞を３回洗浄する。各ウェルのそれぞれに２００ μＬパンクレアチン（３７℃まで予熱）を添加し、パンクレアチンがプレートの底を均等に覆うように軽く揺れる。培養プレートをインキュベーターに戻し、細胞がプレートの底から離脱するまでインキュベイトゥする。１ ｍＬ培養基を入れて、消化を停止する。ピペットで数回軽くブローした後、ウェル中の全ての物質を１．５ｍＬ  ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅの遠沈管に吸引し、２００ × ｇで５分間遠心分離する。上澄みを除去して、細胞サンプルを集める。
【０１２４】
（２）細胞サンプルからＲＮＡを抽出、精製する
細胞溶解：新しいＲＮＡ溶解液（１ ｍＬ溶解液に１０ μＬ  ２‐メルカプトエタノールを添加する）を準備する。細胞サンプルに６００ μＬ溶解液を添加する。細胞が完全に溶解するように、１‐２分間激しく旋回させる。細胞溶解液を１２，０００ × ｇで５分間遠心分離する。上澄みをＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅの１．５ ｍＬ遠沈管に移動させる。
【０１２５】
ＲＮＡ抽出及び精製：同じ量の７０％エタノールを細胞溶解液に添加する。均一に混合するように遠沈管を激しく振動して、エタノールをなるべく分散して添加した後、微粒子沈殿物が発生することがある。吸着カラムを捕集管に設置して、混合物を吸着カラムに移動させる。毎回７００ μＬまで移動させる。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。捕集管の溶液を捨てて、吸着カラムを捕集管に設置し直す。残りの混合物を全部吸着カラムに移動させる。吸着カラムに７００ μＬ溶離液Ｉを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。吸着カラムを新しい捕集管に設置する。吸着カラムに５００ μＬ溶離液IIを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。捕集管の溶液を捨てて、吸着カラムを捕集管に設置し直す。吸着カラムに５００ μＬ溶離液IIを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１‐２分間遠心分離し、吸着カラムをＲＮＡ捕集管に設置する。吸着カラムの中心位置に５０ μＬ ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水を添加し、室温で１分間インキュベートする。室温、１４，０００ × ｇで２分間遠心分離し、ＲＮＡを捕集管に溶出する。
【０１２６】
抽出されたＲＮＡの濃度及び質量を測定する。−８０℃でＲＮＡを保存する。
【０１２７】
（３）ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する
ステップ２で抽出されたＲＮＡを７０℃で５分間インキュベートして、ＲＮＡを変性させる。処理後、サンプルを氷の上に置く。
【０１２８】
ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水でＲＮＡサンプルを２００ ｎｇ／μＬまで希釈する。下表のように１０ μＬ逆転写溶液を調製して、１０ μＬ変性ＲＮＡと混ぜる。逆転写反応におけるＲＮＡの総量が２ μｇである。実験中、全ての試薬が氷の上に置かれる。
【表２】
2020527598.tif 000033
【０１２９】
Ｇ‐Ｓｔｏｒｍ ＧＳ１ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒ ＰＣＲサーマルサイクラーで逆転写を行う。逆転写の設定が下記の通り：２５℃１０分間→３７℃１２０分間→８５℃５分間→４℃∞。−２０℃で逆転写産物（ｃＤＮＡ）を保存する。
【０１３０】
（４）サンプルｑＰＣＲ実験
ｑＰＣＲ増幅効率に応じて、適切なｃＤＮＡ濃度を選んでサンプルのｑＰＣＲ実験を行う。ステップ３の逆転写により得られたｃＤＮＡサンプルを１０ μＬ取り、６０ μＬ ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水で７倍まで希釈する。
【０１３１】
下表のように反応混合物を８０ μＬ準備し、ピペットで２０ μＬ取り、９６ウェルＰＣＲ反応プレートに入れて、３つの同じ（各反応ウェルに７ μＬ １００ ｎｇ添加）ｃＤＮＡサンプルを作る。
【表３】
2020527598.tif 000034
ＡＢＩ７５００リアルタイム定量ＰＣＲ装置でｑＰＣＲを行い、設定が下記の通り：５０℃ ２分間→９５℃ １０分間→９５℃１５秒間→６０℃ ６０秒間。なお、９５℃１５秒間と６０℃ ６０秒間との間に４０サイクルを設定する。
【０１３２】
（５） 実験結果及び結論：
【表４】
2020527598.tif 000035
【表５】
2020527598.tif 000036
注記：表１乃至表２の相対発現量データは、ＰＸ‐１０４が３ μＭである場合の発現量を１００％として、その他の発現量とＰＸ‐１０４が３ μＭである場合の発現量との比を、該化合物が該濃度である場合の相対発現量とする（％）。
【０１３３】
表１及び表２の集計結果によれば、ＨｅｐＧ２細胞におけるＢＳＥＰ ｍＲＮＡに対する本発明の化合物の刺激効果が良好であることが分かる。ＢＳＥＰはＦＸＲの直接下流遺伝子であり、胆汁酸の肝臓への排出を調節し、ＦＸＲに対する予備選別化合物の刺激活性が良好な指標であり、非アルコール性脂肪肝の治療にとって重要な意味が示された。
【０１３４】
実験例２：本発明の化合物の異なる種における肝ミクロソーム代謝安定性実験
供試品：本発明の化合物１、２、４及び５、自製品、その化学名及び調製方法は各化合物のそれぞれの調製実施例を参照。
【０１３５】
実験材料：
ＳＤマウス及びヒトの混合肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈから購入される。ロット番号はそれぞれ１４１０２７１（ＳＤマウス）、１４１００１３（ヒト）である。肝ミクロソームの蛋白濃度が２０ ｍｇ・ｍＬ‐1。
【０１３６】
実験プロモーターβ‐ＮＡＤＰＨはアメリカＲｏｃｈｅ社（ロット番号：５２４Ｆ０２３１）から購入される。ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液は本ラボラトリーにより自製される。
【０１３７】
供試品溶液調製：
適量の供試品粉末を正確に量り、適量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を入れて、１ ｍＭとなるように溶解させて、５０ μＭの作業液となるようにメタノールで２０倍まで希釈する。
【０１３８】
実験方法：
【表６】
2020527598.tif 000037
【０１３９】
実験ステップ：
（１） 各化合物ごとに、上記表３「実験インキュベーション系の構成」における比率で、１００ ｍＭ ＰＢＳ ６ ｍＬ、２０ ｍＭ ＭｇＣｌ2 溶液 ０．６ ｍＬ及びＨ2Ｏ ３．６６ ｍＬを取り、インキュベーション系混合溶液１（ミクロソーム、供試品、及びβ‐ＮＡＤＰＨが含まない）を調製する。
（２） −８０℃冷蔵庫から肝ミクロソーム（２０ ｍｇ蛋白／ｍＬ）を取り出し、３７℃水浴恒温振動機に設置して、３ ｍｉｎプレインキュベーションを行う。
（３） 各化合物ごとに１．８８ ｍＬインキュベーション系混合溶液１を取り、５５ μＬミクロソームを添加し、インキュベーション系混合溶液２（供試品及びβ‐ＮＡＤＰＨを含まない）を調製する。
（４） サンプル群（ミクロソーム及びβ‐ＮＡＤＰＨを含む）：６１６ μＬインキュベーション系混合溶液２を取り、１４ μＬ  濃度５０ μＭの供試品作業溶液を入れ、７０ μＬ １０ ｍＭのβ‐ＮＡＤＰＨ作業溶液を添加する。均一に混ぜて、控え見本とする。サンプリングタイミングは０ ｍｉｎ、５ ｍｉｎ、１０ ｍｉｎ、２０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ、６０ ｍｉｎである。
（５） 対照群（ミクロソームを含むが、β‐ＮＡＤＰＨを含まず、β‐ＮＡＤＰＨの代わりに水を使用）：２６４ μＬインキュベーション系混合溶液２を取り、６ μＬ 濃度５０ μＭの供試品作業溶液を入れ、３０ μＬ水を添加する。均一に混ぜて、控え見本とする。サンプリングタイミングは０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎである。
（６） 各予定タイミングでインキュベートサンプルチューブから５０ μＬをサンプリングし、終止サンプルチューブ（３００ μＬ冷たいターミネーターを含む）に入れ、旋回させて、反応を終止させる。
（７） １０ ｍｉｎ旋回させた後、５ ｍｉｎ （１２０００ ｒｐｍ）遠心分離する。
（８） 上澄み１００ μＬを取り、１００ μＬ水を入れ、均一に旋回させ、ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにサンプルを入れて分析する。
【０１４０】
データ分析：
下記の計算式により残留量のパーセンテージを計算する。
【数１】
2020527598.tif 000038
【０１４１】
実験結果：
【表７】
2020527598.tif 000039
【０１４２】
実験結論：
本発明の化合物は良好な肝ミクロソーム代謝安定性を有し、体内で薬理作用をより良く図ることができると共に、良好な臨床試験価値及びドラッガビリティを備える。
【０１４３】
実験例３：ＨｅｐＧ２細胞ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＣＹＰ７Ａ１ ｍＲＮＡ相対発現量に対する本発明の化合物の影響
１．測定物：本発明の化合物、その化学名及び調製方法は各化合物のそれぞれの調製実施例を参照。
【０１４４】
ＨｅｐＧ２細胞：ヒト由来肝がん細胞；
ＢＳＥＰ （Ｂｉｌｅ Ｓａｌｔ Ｅｘｐｏｒｔ Ｐｕｍｐ）：胆汁酸トランスポーター；
ＳＨＰ （ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ）：低分子ヘテロ二量体パートナー；
ＣＹＰ７Ａ１ （ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ７‐ａｌｐｈａ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）：コレステロール7αヒドロキシラーゼ。
【０１４５】
対照品：化合物１‐１Ｂ、構造が下記に示される通り、既存技術方法により調製、具体的に出願ＷＯ２０１２０８７５１９Ａ１を参照。
【０１４６】
【化３０】
2020527598.tif 000040
【０１４７】
２．実験方法：
（１）細胞培養、化合物処理及び細胞収集
トリプシン処理後、細胞を集め、細胞濃度を測定する。計数結果に基づいて、細胞を７．５×１０5 ｃｅｌｌ／ｍＬ密度まで再懸濁させる。６ウェル細胞培養プレートにおける各ウェルのそれぞれに２ ｍＬ細胞を接種する。培養プレートをインキュベーターに設置し、３７℃、５％ ＣＯ2の条件で２４時間培養する。
【０１４８】
ＤＭＳＯで化合物を３０００、１０００、２００、８、１．６、０．３２、０．０１２８、０．００２５６、０．０００５１２ μＭまで希釈する。上記希釈により得られた異なる濃度の化合物を培養基で１０００倍希釈して、作業液を調製する。０．１％ ＤＭＳＯ含有の培養基を対照群とする。インキュベーターから細胞培養プレートを取り出し、培養基を除去して、作業液及び対照培養基を添加する。培養プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ ＣＯ2の条件で２４時間培養する。
【０１４９】
２４時間処理後、インキュベーターから細胞培養プレートを取り出し、培養基を除去して、予冷された（４℃）ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）で細胞を３回洗浄する。各ウェルのそれぞれに２００ μＬパンクレアチン（３７℃まで予熱）を添加し、パンクレアチンがプレートの底を均等に覆うように軽く揺れる。培養プレートをインキュベーターに戻し、細胞がプレートの底から離脱するまでインキュベイトゥする。１ ｍＬ培養基を入れて、消化を停止する。ピペットで数回軽くブローした後、ウェル中の全ての物質を１．５ｍＬ  ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅの遠沈管に吸引し、２００ × ｇで５分間遠心分離する。上澄みを除去して、細胞サンプルを集める。
【０１５０】
（２）細胞ＲＮＡサンプルの抽出及び精製
細胞溶解：新しいＲＮＡ溶解液（１ ｍＬ溶解液に１０ μＬ  ２‐メルカプトエタノールを添加する）を準備する。細胞サンプルに６００ μＬ溶解液を添加する。細胞が完全に溶解するように、１‐２分間激しく旋回させる。細胞溶解液を12000 × ｇで５分間遠心分離する。上澄みをＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅの１．５ ｍＬ遠沈管に移動させる。
【０１５１】
ＲＮＡ抽出及び精製：同じ量の７０％エタノールを細胞溶解液に添加する。均一に混合するように遠沈管を激しく振動して、エタノールをなるべく分散して添加した後、微粒子沈殿物が発生することがある。吸着カラムを捕集管に設置して、混合物を吸着カラムに移動させる。毎回７００ μＬまで移動させる。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。捕集管の溶液を捨てて、吸着カラムを捕集管に設置し直す。残りの混合物を全部吸着カラムに移動させる。吸着カラムに７００ μＬ溶離液Ｉを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。吸着カラムを新しい捕集管に設置する。吸着カラムに５００ μＬ溶離液IIを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。捕集管の溶液を捨てて、吸着カラムを捕集管に設置し直す。吸着カラムに５００ μＬ溶離液IIを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１‐２分間遠心分離し、吸着カラムをＲＮＡ捕集管に設置する。吸着カラムの中心位置に５０ μＬ ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水を添加し、室温で１分間インキュベートする。室温、１４，０００ × ｇで２分間遠心分離し、ＲＮＡを捕集管に溶出する。
【０１５２】
抽出されたＲＮＡの濃度及び質量を測定する。−８０℃でＲＮＡを保存する。
【０１５３】
（３）ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する
上記ステップで抽出されたＲＮＡを７０℃で５分間インキュベートして、ＲＮＡを変性させる。処理後、サンプルを氷の上に置く。ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水でＲＮＡサンプルを２００ ｎｇ／μＬまで希釈する。下表のように１０ μＬ逆転写溶液を調製して、１０ μＬ変性ＲＮＡと混ぜる。逆転写反応におけるＲＮＡの総量が２ μｇである。実験中、全ての試薬が氷の上に置かれる。
【表８】
2020527598.tif 000041
Ｇ‐Ｓｔｏｒｍ ＧＳ１ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒ ＰＣＲサーマルサイクラーで逆転写を行う。逆転写の設定が下記の通り：２５℃１０分間→３７℃１２０分間→８５℃５分間→４℃∞。−２０℃で逆転写産物（ｃＤＮＡ）を保存する。
【０１５４】
（４）サンプルｑＰＣＲ実験
ｑＰＣＲ増幅効率に応じて、適切なｃＤＮＡ濃度を選んでサンプルのｑＰＣＲ実験を行う。ステップ３の逆転写により得られたｃＤＮＡサンプルを１０ μＬ取り、６０ μＬ ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水で７倍まで希釈する。
【０１５５】
下表のように反応混合物を８０ μＬ準備し、ピペットで２０ μＬ取り、９６ウェルＰＣＲ反応プレートに入れて、３つの同じ（各反応ウェルに７ μＬ １００ ｎｇ添加）ｃＤＮＡサンプルを作る。
【０１５６】
【表９】
2020527598.tif 000042
ＡＢＩ７５００リアルタイム定量ＰＣＲ装置でｑＰＣＲを行い、設定が下記の通り：５０℃ ２分間→９５℃ １０分間→９５℃１５秒間→６０℃ ６０秒間。なお、９５℃１５秒間と６０℃ ６０秒間との間に４０サイクルを設定する。
【０１５７】
３．実験結果：
【表１０】
2020527598.tif 000043
注記：ＥＣ50とは半数効果濃度であり、ＩＣ50とは半数抑制濃度である。
【０１５８】
４．実験結論：
実験結果によれば、ＨｅｐＧ２細胞におけるＢＳＥＰ及びＳＨＰ ｍＲＮＡに対する本発明の化合物の刺激効果が良好であり、ＥＣ50値が対照化合物１‐１Ｂよりも明らかに小さく、また、ＣＹＰ７Ａ１ ｍＲＮＡに対する抑制効果が良好であり、ＩＣ50値が対照化合物１‐１Ｂよりも明らかに小さいことが分かる。ＢＳＥＰ及びＳＨＰはＦＸＲの直接下流遺伝子であり、これらの発現刺激状況がＦＸＲの刺激活性を直接的に反映する。ＣＹＰ７Ａ１はＦＸＲのサブ下流遺伝子であり、これの発現抑制状況がＦＸＲの刺激活性を間接的に反映する。これらは、ＦＸＲの刺激活性に対する予備選別化合物の良好な指標である。
【０１５９】
実験例４：ＡＭＬ１２細胞ＳＨＰ ｍＲＮＡ相対発現量に対する本発明の化合物の影響
１．測定物：本発明の化合物、その化学名及び調製方法は各化合物のそれぞれの調製実施例を参照。
【０１６０】
ＡＭＬ１２細胞：マウス由来肝細胞。
【０１６１】
対照品：化合物１‐１Ｂ、構造が下記に示される通り、既存技術方法により調製、具体的に出願ＷＯ２０１２０８７５１９Ａ１を参照。
【０１６２】
【表１１】
2020527598.tif 000044
【０１６３】
２．実験方法：
（１）細胞培養、化合物処理及び細胞収集
トリプシン処理後、細胞を集め、細胞濃度を測定する。計数結果に基づいて、細胞を７．５×１０4 ｃｅｌｌ／ｍＬ密度まで再懸濁させる。１２ウェル細胞培養プレートにおける各ウェルのそれぞれに１ ｍＬ細胞を接種する。培養プレートをインキュベーターに設置し、３７℃、５％ ＣＯ2の条件で２４時間培養する。
【０１６４】
ＤＭＳＯで化合物を１０００、２００、８、１．６、０．３２、０．１２８、０．０２５６、０．００５１２ μＭまで希釈する。上記希釈により得られた異なる濃度の化合物を培養基で１０００倍希釈して、作業液を調製する。０．１％ ＤＭＳＯ含有の培養基を対照群とする。インキュベーターから細胞培養プレートを取り出し、培養基を除去して、作業液及び対照群培養基を添加する。培養プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ ＣＯ2の条件で２４時間培養する。
【０１６５】
２４時間処理後、インキュベーターから細胞培養プレートを取り出し、培養基を除去して、予冷された（４℃）ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）で細胞を３回洗浄する。各ウェルのそれぞれに２００ μＬパンクレアチン（３７℃まで予熱）を添加し、パンクレアチンがプレートの底を均等に覆うように軽く揺れる。培養プレートをインキュベーターに戻し、細胞がプレートの底から離脱するまでインキュベイトゥする。１ ｍＬ培養基を入れて、消化を停止する。ピペットで数回軽くブローした後、ウェル中の全ての物質を１．５ｍＬ  ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅの遠沈管に吸引し、２００ × ｇで５分間遠心分離する。上澄みを除去して、細胞サンプルを集める。
【０１６６】
（２）細胞ＲＮＡサンプルの抽出及び精製
細胞溶解：新しいＲＮＡ溶解液（１ ｍＬ溶解液に１０ μＬ  ２‐メルカプトエタノールを添加する）を準備する。細胞サンプルに６００ μＬ溶解液を添加する。細胞が完全に溶解するように、１‐２分間激しく旋回させる。細胞溶解液を１２，０００ × ｇで５分間遠心分離する。上澄みをＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅの１．５ ｍＬ遠沈管に移動させる。
【０１６７】
ＲＮＡ抽出及び精製：同じ量の７０％エタノールを細胞溶解液に添加する。均一に混合するように遠沈管を激しく振動して、エタノールをなるべく分散して添加した後、微粒子沈殿物が発生することがある。吸着カラムを捕集管に設置して、混合物を吸着カラムに移動させる。毎回７００ μＬまで移動させる。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。捕集管の溶液を捨てて、吸着カラムを捕集管に設置し直す。残りの混合物を全部吸着カラムに移動させる。吸着カラムに７００ μＬ溶離液Ｉを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。吸着カラムを新しい捕集管に設置する。吸着カラムに５００ μＬ溶離液IIを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１５秒間遠心分離する。捕集管の溶液を捨てて、吸着カラムを捕集管に設置し直す。吸着カラムに５００ μＬ溶離液IIを添加する。室温、１２，０００ × ｇで１‐２分間遠心分離し、吸着カラムをＲＮＡ捕集管に設置する。吸着カラムの中心位置に５０ μＬ ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水を添加し、室温で１分間インキュベートする。室温、１４，０００ × ｇで２分間遠心分離し、ＲＮＡを捕集管に溶出する。
【０１６８】
抽出されたＲＮＡの濃度及び質量を測定する。−８０℃でＲＮＡを保存する。
【０１６９】
（３）ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する
上記ステップで抽出されたＲＮＡを７０℃で５分間インキュベートして、ＲＮＡを変性させる。処理後、サンプルを氷の上に置く。ＲＮａｓｅ‐ｆｒｅｅ水でＲＮＡサンプルを１００ ｎｇ／μＬまで希釈する。下表のように１０ μＬ逆転写溶液を調製し、１０ μＬ変性ＲＮＡと混ぜる。逆転写反応におけるＲＮＡの総量が1 μｇである。実験中、全ての試薬が氷の上に置かれる。
【表１２】
2020527598.tif 000045
Ｇ‐Ｓｔｏｒｍ ＧＳ１ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒ ＰＣＲサーマルサイクラーで逆転写を行う。逆転写の設定が下記の通り：２５℃１０分間→３７℃１２０分間→８５℃５分間→４℃∞。−２０℃で逆転写産物（ｃＤＮＡ）を保存する。
【０１７０】
（４）サンプルｑＰＣＲ実験
ｑＰＣＲ増幅効率に応じて、適切なｃＤＮＡ濃度を選んでサンプルのｑＰＣＲ実験を行う。ステップ３で逆転写により得られたｃＤＮＡサンプルと、下表のように準備した２０ μＬ反応液とを、９６ウェルＰＣＲ反応プレートに入れて、各反応ウェルに４ μＬ ｃＤＮＡサンプルを添加する。
【０１７１】
【表１３】
2020527598.tif 000046
ＡＢＩ７５００リアルタイム定量ＰＣＲ装置でｑＰＣＲを行い、設定が下記の通り：５０℃ ２分間→９５℃ １０分間→９５℃１５秒間→６０℃ ６０秒間。なお、９５℃１５秒間と６０℃ ６０秒間との間に45サイクルを設定する。
【０１７２】
３．実験結果：
ＡＭＬ１２細胞ＳＨＰ ｍＲＮＡ相対発現量に対する本発明の化合物の影響及びＥＣ50検出結果
【表１４】
2020527598.tif 000047
【０１７３】
４．実験結論：
実験結果によれば、ＡＭＬ１２細胞におけるＳＨＰ ｍＲＮＡに対する本発明の化合物の刺激効果が良好であり、ＥＣ50値が対照化合物１‐１Ｂよりも明らかに小さいことが分かる。ＳＨＰはＦＸＲの直接下流遺伝子であり、ＳＨＰ ｍＲＮＡの発現状況がＦＸＲの刺激活性を直接的に反映し、ＦＸＲの刺激活性に対する予備選別化合物の良好な指標である。そのため、ＦＸＲ刺激薬が非アルコール性脂肪肝疾患の治療に最適な選択肢になる。
【０１７４】
実験例５：高脂誘導ＮＡＦＬＤラットに対する本発明の化合物の影響
1.  実験方法
１．１ 動物モデル
ラットＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ （ｎｏｎ‐ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ／ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）モデルを構築する。６週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊラットに高脂餌を投与し、毎週ラットの体重を量って記録する。高脂餌を８週間投与して、体重を量り、モデル構築が成功したかを確認する。
【０１７５】
１．２ グルーピング、投与及び終点処理
体重（一般的に４０ ｇを選別臨界点とする）に応じて、モデルとなるラットをブランク対照群、モデル対照群、及び化合物２‐１（１ ｍｇ／kｇ）群に分ける。各群の平均体重が同じで、明らかな差が見られない。毎日１回投与し（ＱＤ）（８番洗浄針）、３週間連続投与する。
【０１７６】
最終回投与２４ ｈ経過後、内眼角採血を実施し、室温で１‐２ ｈ静置し、４０００ ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血清を集める。その後、安楽死を実施し、肝大葉及び肝小葉を１０％中性ホルムアルデヒドに置き、残りを−８０℃冷蔵庫で保存する。詳しい投与方法、投与分量及び投与経路は下記の通りである。
【０１７７】
高脂誘導ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨラットに対する本発明の化合物の影響実験の投与経路、分量及び実施形態
【表１５】
2020527598.tif 000048
【０１７８】
２  実験評価指標
２．１ 実験観察指標
体重：モデル構築開始後、毎週体重を１回量る。投与後、毎週体重を１回量る。
【０１７９】
肝臓形態学及び病理学の変化分析：肝臓組織を分離し集めて、写真を取る。肝臓重量を量り、肝臓重量／体重の比を求める。Ｈ＆Ｅ組織切片染色（ＮＡＦＬＤ ｓｃｏｒｅ、ＮＡＳ）。
【０１８０】
肝臓生化学指標検出：組織細胞肝性トリグリセリドリパーゼ（ＨＴＧＬ）法測定の試薬キット（Applygen Technologies Inc． Ｅ１０１３から購入される）の説明書により肝臓のＴＧを抽出して測定する。
【０１８１】
血清生化学指標検出：全自動生化学分析装置（日立７１８０、型番Ｘ５９４）により血清中のＬＤＬを検出する。
【０１８２】
２．２ 統計学処理
データ結果はｍｅａｎ ± Ｓ．Ｅ．Ｍ．で示す。統計データは、ＳＰＳＳ １６．０の統計ソフトでｏｎｅ‐ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ （ＡＮＯＶＡ） ｆｏｌｌｏｗｅｄ ＬＳＤ又は独立したサンプルＴ検定を行うことにより得られたものである。統計学の差を検定し、ｐ ＜ ０．０５を「有意差がある」と定義する。
【０１８３】
【表１６】
2020527598.tif 000049
【０１８４】
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質。ＴＧ：トリアシルグリセロール。ｐ値が統計学の意味を示しており、ｐ１＜０．０１、ｐ２＜０．００１である。
【０１８５】
４  結論
本発明の化合物２‐１は投与分量である場合、ラットＮＡＦＬＤ症状に対して良好な改善効果を示す。肝臓重量の増加がＦＸＲ刺激薬のよくある副作用である。実験結果によれば、本発明の化合物が実験動物の肝臓重量／体重の比に対して明らかな増加を示さず、即ち、明らかな副作用がなく、安全性が高い。
【０１８６】
具体的な実施形態
下記の実施例による具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらいに詳しく説明する。ただし、本発明の上記内容を下記の実施例に限定するものではない。本発明の上記内容によって実現される技術は本発明の範囲内にある。
【０１８７】
実施例１：２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル ）‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物１）
【化３１】
2020527598.tif 000050
【０１８８】
１． （１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化３２】
2020527598.tif 000051
【０１８９】
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（７００ ｍｇ、３．３ ｍｍｏｌ）、カリウムt-ブトキシド（５６０ ｍｇ、５．０ ｍｍｏｌ）、１８‐クラウン‐６（１．３２ ｇ、５．０ ｍｍｏｌ）、及びＫＩ （８３０ ｍｇ、５．０ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）に添加し、さらに４‐（クロロメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１．２０ ｇ、４．０ ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で６時間反応させる。水及び酢酸エチル（それぞれ１００ ｍＬ）を入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =８：１）で精製して、表記の化合物（１．３８ ｇ、生産性８７．３％）が得られる。
【０１９０】
２． ４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾールの調製
【化３３】
2020527598.tif 000052
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５ ‐ （（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル （１．１８ ｇ、２．５ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ （１５ ｍＬ）に添加し、さらにＴＦＡ （８ ｍＬ）を入れる。氷水浴で２時間反応させる。氷水浴において飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調節し、水及びＤＣＭをそれぞれ１００ ｍＬ入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表記の化合物（９００ ｍｇ、生産性９６．４％）が得られる。
【０１９１】
３． ２‐アミノ‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化３４】
2020527598.tif 000053
４‐アミノ‐３‐メトキシ安息香酸メチル（１．８１ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（３．８８ ｇ、
４０．０ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ ｍＬ）に添加し、１５分間後、さらに臭素（１．６０ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間反応させる。アンモニア水でｐＨを８に調節し、吸引濾過し、固体乾燥して未加工品の表記の化合物（２．４０ ｇ）が得られ、精製せずに次のステップに使用する。
【０１９２】
４． ２‐ブロモ‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化３５】
2020527598.tif 000054
２‐アミノ‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの未加工品 （２．４０ ｇ、
１０．０ ｍｍｏｌ）、臭化銅（３．３５ ｇ、１５．０ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ ｍＬ）に入れる。０℃で亜硝酸ｔ−ブチル（１．５５ ｇ、１５．０ ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、２５℃で０．５時間攪拌反応させ、水及び酢酸エチルをそれぞれ１００ ｍＬ入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =１０：１）で精製して、表記の化合物
（１．２１ ｇ、２ステップの総生産性：４０．１％）が得られる。
【０１９３】
５． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化３６】
2020527598.tif 000055
２‐ブロモ‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（１５７ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）、４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２５４ ｍｇ、０．７８ ｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ ｍＬ）に入れて、１１０℃で１６時間反応させ、水及び酢酸エチルをそれぞれ５０ ｍＬ入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =5：１）で精製し、表記の化合物（８０ ｍｇ、生産性５０．４％）が得られる。
【０１９４】
６． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル ）‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化３７】
2020527598.tif 000056
２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐メトキシベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（８０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）及びメタノール
（１．５ ｍＬ）に溶解させ、２ Ｍの水酸化リチウム（０．６５ ｍＬ）を入れて、４０℃で１時間攪拌反応させる。１ Ｍの塩酸でｐＨを６に調節し、酢酸エチル３０ ｍＬを入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン ：メタノール=１５：１）で精製して、表記の化合物（４０ ｍｇ、生産性５１．３％）が得られる。
【０１９５】
分子式：Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ  分子量：５８５．１    ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．２ （Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２‐７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０‐７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５‐４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５‐３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５‐２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０‐２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２‐１．８１ （ｍ， 
１Ｈ）， １．６３‐１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０‐１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８‐１．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０‐０．８０ （ｍ， ２Ｈ）
【０１９６】
実施例２：２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物２）
【化３８】
2020527598.tif 000057
１． （１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化３９】
2020527598.tif 000058
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（２１３ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、カリウムt-ブトキシド（１６８ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）、１８‐クラウン‐６（３９６ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）に添加する。２５分間後、４‐（ブロモメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４１６ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間反応させる。水及び酢酸エチルをそれぞれ（１００ ｍＬ）入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =3：１）で精製し、表記の化合物（３６７ ｍｇ、生産性：７６．７％）が得られる。
【０１９７】
２． ４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾールの調製
【化４０】
2020527598.tif 000059
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル （３６０ ｍｇ、
０．７５ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）に添加し、さらにＴＦＡ（３ ｍＬ）を入れる。氷水浴で２時間反応させる。氷水浴において飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調節し、水及びＤＣＭをそれぞれ１００ ｍＬ入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表記の化合物（２８０ ｍｇ、生産性：９８．３％）が得られる。
【０１９８】
３． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化４１】
2020527598.tif 000060
４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２８０ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）、２‐ブロモベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（４０３ ｍｇ、１．４８ ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７２４ ｍｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６ ｍＬ）に入れて、マイクロ波１００℃で１時間反応させ、水及び酢酸エチルをそれぞれ１００ ｍＬ入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =１０：１）で精製して、表記の化合物（３０５ ｍｇ、生産性：７２．６％）が得られる。
【０１９９】
４． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化４２】
2020527598.tif 000061
２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（３００ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１１１ ｍｇ、２．６４ ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ ｍＬ）、ＴＨＦ（６ ｍＬ）、及び水（３ ｍＬ）の混合溶液に添加し、５５℃で３時間攪拌反応させ、１Ｍの塩酸でｐＨを２に調節し、水及び酢酸エチルをそれぞれ１００ ｍＬ入れて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム（１００ ｍＬ）で洗浄して濃縮させ、逆相クロマトグラフィー（メタノール／水=７０％）で精製して、表記の化合物（７８ ｍｇ、生産性２６．７％）が得られる。
分子式：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ  分子量：５５５．１    ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６．２（Ｍ+Ｈ+）
ｓ1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６）： ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０‐７．８２ （ｍ， 
１Ｈ）， ７．７５‐７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６‐７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２‐４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２‐３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８‐２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５‐２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０‐
２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０‐１．９９ （ｍ，１Ｈ）， １．９８‐１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５‐１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２‐１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０‐１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２０‐１．１０ （ｍ， 
２Ｈ）， １．１０‐１．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２００】
実施例２‐１：２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物２‐１）
【化４３】
2020527598.tif 000062
１． （１Ｓ，４Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化４４】
2020527598.tif 000063
（１Ｓ，４Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン‐３‐ケトン（３．０ ｇ、２７．５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ ｍＬ）に溶解させ、０℃でＬｉＡｌＨ4 （１．３６ ｇ、３５．８ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で３時間反応させ、さらに温度を６０℃に上昇させ４ｈ反応させる。それから、０℃で水（２ ｍＬ）を入れて消光反応させる。セライトで濾過し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を５０ ｍＬまで濃縮させる。反応液にＢｏｃ2Ｏ（９．０ ｇ、４１．２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=１０：１）で精製し、生成物（３．０ ｇ、２ステップの生産性５５．９％）が得られる。
【０２０１】
２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化４５】
2020527598.tif 000064
（１Ｓ，４Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（１．５ ｇ、７．６８ ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ4（０．２４ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）に添加し、窒素ガスの保護で、２５℃で０．５ｈ反応させ、さらに硫酸ジメチル（０．５７ ｍＬ、６．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２ ｍＬ）溶液を入れて、３５℃で４ｈ反応させる。温度を０℃まで下降させ、水（５ ｍＬ）を入れて消光する。さらにＨ2Ｏ2（０．９６ ｍＬ、３０％）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ）水溶液を滴下し、２５℃で１時間反応させ、酢酸エチル（１００ ｍＬ）を入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製し、生成物（７００ ｍｇ、生産性４２．７％）が得られる。
【０２０２】
３． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５ ‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化４６】
2020527598.tif 000065
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．２ ｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解させ、カリウムt-ブトキシド（１５８ ｍｇ、
１．４ ｍｍｏｌ）、１８‐クラウンエーテル‐６（２４８ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で３０分間反応さる。さらに４‐（クロロメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４２７ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２３２．４ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）を入れて、４０℃で２時間反応させ濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製し、生成物（３００ ｍｇ、生産性６６．６％）が得られる。
【０２０３】
４． ４‐（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐
５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４７】
2020527598.tif 000066
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５ ‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．２５ ｇ、
０．５２ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ ｍＬ）に添加し、さらにＴＦＡ（２ ｍＬ）を入れて、２５℃で２時間反応させ、濃縮して未加工生成物（４００ ｍｇ）が得られ、精製せずに次のステップに使用する。
【０２０４】
５． ２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５ ‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化４８】
2020527598.tif 000067
４‐（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩（４００ ｍｇ、未加工品）、２‐ブロモベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（２１２ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０８ ｍｇ、１．５６ ｍｍｏｌ）を、アジピン酸ジメチル（８ ｍＬ）に入れて、マイクロ波、
１２０℃で０．５時間反応させ、水（２０ ｍＬ）に入れて濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=２０：１）で精製し、生成物（２００ ｍｇ、２ステップの生産性６７．４％）が得られる。
【０２０５】
６． ２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化４９】
2020527598.tif 000068
２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（２００ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水合物（１０３ ｍｇ、２．４５ ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ ｍＬ）及び水（８ ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、４０℃で２時間攪拌し濃縮させ、さらに残留物に水（２０ ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨを２に調節し、酢酸エチル （５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して濃縮させ、残留物をＣ１８反相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：水=０％‐７０％）で精製し、生成物（７０ ｍｇ、生産性３５．９％）が得られる。
分子式：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ   分子量：５５５．１  ＬＣ‐ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５６．１ 
（Ｍ+Ｈ+）[α]２０ Ｄ = −８４．９７ （Ｃ=１．０， ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ=１．６ Ｈｚ， Ｊ=８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ=８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２‐７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， 
４．２６‐４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ=７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ 
（ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０‐２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１‐２．１０ （ｍ， １Ｈ）， 
１．６５‐１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ=１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６‐１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， 
１．１１‐１．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２０６】
実施例２‐２：２‐（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物２‐２）
【化５０】
2020527598.tif 000069
１． （１Ｒ，４Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エンの調製
【化５１】
2020527598.tif 000070
（１Ｒ，４Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン‐３‐ケトン（５．０ ｇ、４５．８ ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ ｍＬ）に添加し、０℃で数回分けて水素化アルミニウムリチウム（２．２６ ｇ、５９．５ ｍｏｌ）を入れ、２５℃で３時間反応させる。さらに温度を６０℃まで加熱して４時間反応させ、系を０℃で水により消光し、ＥＡ（１００ ｍＬ）及び塩化ナトリウム水溶液（８０ ｍＬ）を抽出して分液する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、未加工品が得られ、精製せずに次にステップに使用する。
【０２０７】
２． （１Ｒ，４Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化５２】
2020527598.tif 000071
（１Ｒ，４Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン（４．３５ ｇ、４５．８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に添加し、さらに（Ｂｏｃ）2Ｏ（１５．０ ｇ、６８．７ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１時間反応させる。系をそのまま遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=１０：１）で精製し、生成物（７．０ ｇ、２ステップの生産性７８．４％）が得られる。
【０２０８】
３． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化５３】
2020527598.tif 000072
（１Ｒ，４Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐エン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（１．５ ｇ、７．６８ ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ ｇ、６．３０ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ ｍＬ）に入れて、窒素ガスの保護で、２３℃で０．５時間攪拌する。３５℃で硫酸ジメチル（０．５７ ｍＬ、
６．３０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を入れて、３５℃で激しく攪拌して４時間反応させる。温度を０℃まで下降し、水（５．０ ｍＬ）で消光反応させ、１Ｍ ＮａＯＨ（１５ ｍＬ）及び過酸化水素
（３０ｗｔ％ ｉｎ Ｈ2Ｏ、０．９６ ｍＬ）を順次に入れて、２３℃で１時間反応させる。ＥＡ（１００ ｍＬ）及び水（５０ ｍＬ）を抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=２：１）で精製して、生成物（６００ ｍｇ、生産性３６．７％）が得られる。
【０２０９】
４． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化５４】
2020527598.tif 000073
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（６００ ｍｇ、２．８ ｍｍｏｌ）、１８クラウンエーテル６（７３９ ｍｇ、２．８ ｍｍｏｌ）、カリウムt-ブトキシド（６２７ ｍｇ、５．６ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ ｍＬ）に入れて、２５℃で３０分間反応させ、さらに４‐（クロロメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１．２８ ｇ、
４．２ ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６９７ ｍｇ、４．２ ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で４時間反応させる。系にＥＡ（１００ ｍＬ）及び水（５０ ｍＬ）を入れ、抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=２：１）で精製して、生成物（７００ ｍｇ、生産性５２．２％）が得られる。
【０２１０】
５． ４‐（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐
５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾールの調製
【化５５】
2020527598.tif 000074
０℃で、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（７００ ｍｇ、
１．４６ ｍｍｏｌ）を、４ Ｍ ＨＣｌ含有のエタノール溶液（６ ｍＬ）にゆっくりと入れて、０℃のままで４時間反応させる。反応完了後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、系から有機溶剤を遠心脱水し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）及び水（５０ ｍＬ）を入れ、抽出して分液する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、遠心脱水して生成物（４００ ｍｇ、生産性
７２．３％）が得られる。
【０２１１】
６． ２‐（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化５６】
2020527598.tif 000075
４‐（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４００ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）、２‐ブロモベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチル（４３１ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９１ ｍｇ、
２．１２ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ ｍＬ）に入れて、マイクロ波、１１０℃で３０分間反応させる。反応完了後、温度を２５℃まで下降し、系に酢酸エチル（１００ ｍＬ）及び水（５０ ｍＬ）を入れて、抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=５：１）で精製して、生成物（４５０ ｍｇ、生産性７４．５％）が得られる。
【０２１２】
７． ２‐（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化５７】
2020527598.tif 000076
２‐（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（４５０ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ ｍＬ）及びＴＨＦ（５ ｍＬ）の混合溶液に入れて、さらに水酸化リチウム一水合物（１３３ ｍｇ、３．２ ｍｍｏｌ）含有の水溶液（２ ｍＬ）に入れて、系を５０℃まで加熱して１２時間反応させる。反応完了後、温度を２５℃まで下降し、１Ｎ ＨＣｌで系のｐＨを４に調節し、溶剤を遠心脱水し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）及び塩化ナトリウム水溶液（５０ ｍＬ）を入れ、抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=４０：１）で精製して、生成物（３９０ ｍｇ、生産性８９．１％）が得られる。
分子式：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ   分子量：５５５．１   ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５５６．１（Ｍ+Ｈ+）
[α]２０ Ｄ = +76．2 （Ｃ=１．０， ＣＨ3ＯＨ） 
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ：８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８‐８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７‐７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５‐４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１‐３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５‐２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５‐１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， 
１．５５‐１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３０‐１．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０‐１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２１３】
実施例3：２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物３）
【化５８】
2020527598.tif 000077
１． （１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化５９】
2020527598.tif 000078
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．２５ ｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解させ、カリウムt-ブトキシド（１９６ ｍｇ、１．７５ ｍｍｏｌ）、１８‐クラウンエーテル‐６（３１０ ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で３０分間反応させ、さらに４‐（クロロメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５３０ ｍｇ、１．７５ ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２９０ ｍｇ、１．７５ ｍｍｏｌ）を入れて、３０℃で４時間反応させ、反応液を濃縮させて、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=３：１）で精製し、目標生成物（４５０ ｍｇ、生産性８０％）が得られる。
【０２１４】
２． ４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩の調製
【化６０】
2020527598.tif 000079
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．４ ｇ、
０．８３ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に添加し、トリフルオロ酢酸（４ ｍＬ）を入れて、２５℃で２時間反応させ、濃縮して未加工生成物（５００ ｍｇ）が得られ、そのまま次のステップの反応に使用する。
【０２１５】
３． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐
６‐カルボン酸メチルの調製
【化６１】
2020527598.tif 000080
４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐
５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩（５００ ｍｇ、未加工品）、２‐ブロモベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（３３８ ｍｇ、１．２４ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１１ ｍｇ、２．４９ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６ ｍＬ）に添加し、マイクロ波、１２０℃で０．５時間反応させ、水（２０ ｍＬ）に入れて濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=２０：１）で精製し、目標生成物（４００ ｍｇ、２ステップの生産性
８４．５％）が得られる。
【０２１６】
４． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐
６‐カルボン酸の調製
【化６２】
2020527598.tif 000081
２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（２００ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水合物（８０ ｍｇ、１．９ ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、４０℃で２時間攪拌し濃縮させ、さらに残留物に水（１０ ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨを２に調節し、酢酸エチル （１００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して濃縮させ、残留物をＣ１８反相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：水=０％‐７０％）で精製し、目標生成物（５０ ｍｇ、生産性２５．７％）が得られる。
分子式：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ    分子量：５５５．１   ＬＣ‐ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５６．１ 
（Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， 
１Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ=８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ=８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０‐７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２‐４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００‐４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６‐２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６‐１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ=１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０‐１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７‐１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２１７】
実施例4：２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物４）
【化６３】
2020527598.tif 000082
１． ４‐アミノ‐３‐フルオロ安息香酸メチルの調製
【化６４】
2020527598.tif 000083
３‐フルオロ‐４‐ニトロ安息香酸メチル（１．９９ ｇ、１０．０ ｍｏｌ）を、メタノール（２００ ｍＬ）に添加し、Ｐｄ／Ｃ （２００ ｍｇ）を入れて、１６時間水素化する。吸引濾過し、濾液を濃縮させて、表記の化合物（１．６８ ｇ、生産性：９９．４％）が得られる。
【０２１８】
２． ２‐アミノ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化６５】
2020527598.tif 000084
４‐アミノ‐３‐フルオロ安息香酸メチル（１．６８ ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ （３．８４ ｇ、
３９．６ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ ｍＬ）に入れて、１５分間後、さらに臭素（１．５８ ｇ、９．９ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間反応させる。水（１００ ｍＬ）を入れ、アンモニア水でｐＨを８に調節し、吸引濾過し、固体乾燥して、表記の化合物の未加工品（２．３０ ｇ）が得られ、そのまま次のステップの反応に使用する。
【０２１９】
３． ２‐ブロモ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化６６】
2020527598.tif 000085
２‐アミノ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの未加工品 （２．３０ ｇ、
９．９ ｍｍｏｌ）、臭化銅（３．３１ ｇ、１４．９ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ ｍＬ）に添加する。０℃で亜硝酸ｔ−ブチル（１．５３ ｇ、１４．９ ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、２５℃で１時間攪拌反応させ、そのまま濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =
１０：１）で精製して、表記の化合物（４８０ ｍｇ、２ステップの総生産性：１６．７％）が得られる。
【０２２０】
４． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化６７】
2020527598.tif 000086
２‐ブロモ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（１５１ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）、４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５４ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ （２ ｍＬ）に入れて、１１０℃で１６時間反応させ、水及び酢酸エチルをそれぞれ５０ ｍＬ入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =８：１）で精製して、表記の化合物（５０ ｍｇ、生産性：３２．３％）が得られる。
【０２２１】
５． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化６８】
2020527598.tif 000087
２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ ｍＬ）及びメタノール（２ ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化リチウム（０．９ ｍＬ）を入れて、４０℃で１時間攪拌反応させ、１Ｍの塩酸でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（３０ ｍＬ）を入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=１５：１）で精製して、表記の化合物
（３０ ｍｇ、生産性６１．５％）が得れる。
【０２２２】
分子式：Ｃ27Ｈ22Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ4Ｓ    分子量：５７３．１    ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．１（Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ‐ｄ６） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６‐７．４８ （ｍ， 
４Ｈ）， ４．３２‐４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５‐３．５８ （ｍ， １Ｈ），３．４５‐３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， 
２．５８‐２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０‐２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５‐１．８５ （ｍ， １Ｈ）， 
１．６５‐１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３‐１．４２ （ｍ，１Ｈ）， １．２０‐１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， 
１．１３‐１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０‐０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２２３】
実施例５：２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物５）
【化６９】
2020527598.tif 000088
１． ２‐アミノ‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化７０】
2020527598.tif 000089
４‐アミノ‐３‐メチル安息香酸メチル（３３．０ ｇ、０．２ ｍｏｌ）、ＫＳＣＮ （６８．０ ｇ、０．７ ｍｏｌ）を、０℃で氷酢酸（２００ ｍＬ）に添加し、０℃で臭素（３１．９ ｇ、０．２ ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、２５℃で１０時間反応させる。氷水に入れ、アンモニア水でｐＨを８に調節し、固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥後そのまま次のステップに使用する。
【０２２４】
２． ２‐ブロモ‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化７１】
2020527598.tif 000090
０℃で、２‐アミノ‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル （４４．５ ｇ、
０．２０ ｍｏｌ）、臭化銅（７５．９ ｇ、０．３４ ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ｔ−ブチル（２４．７ ｇ、０．２４ ｍｏｌ）をゆっくりと滴下させ、滴下完了後、２５℃で３時間攪拌反応させ、氷水に入れ、固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを混合溶剤（ＰＥ：ＥＡ=５：１、６００ ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮させて、目標生成物（３４．３ ｇ、２ステップの生産性６０．０％）が得られる。
【０２２５】
３． ４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾールの調製
【化７２】
2020527598.tif 000091
（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（２００ ｍｇ、
０．４２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に添加し、トリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）を入れて、２５℃で２ ｈ反応させ、反応液を濃縮させて、そのまま次のステップに使用する。
【０２２６】
４． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１] ヘプチル‐２‐イル）‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化７３】
2020527598.tif 000092
２‐ブロモ‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（１２０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、４‐（（（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１６０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１０ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ ｍＬ）に入れて、９０℃で１０時間反応させ、冷却して濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ=３：１）で精製して、表記の化合物（４５ ｍｇ、２ステップの生産性１８．４％）が得られる。
【０２２７】
５． ２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１] ヘプチル‐２‐イル）‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化７４】
2020527598.tif 000093
２‐（（１ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１] ヘプチル‐２‐イル）‐４‐メチルベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（４５ ｍｇ、０．０７７ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１６ ｍｇ、
０．３８ ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ ｍＬ）、ＴＨＦ（８ ｍＬ）、及び水（４ ｍＬ）の混合溶液に入れて、２５℃で５時間攪拌反応させ、希塩酸でｐＨを５に調節し、濃縮させて、目標生成物（３４ ｍｇ、生産性７７．４％）が得られる。
分子式：Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ    分子量：569．1    ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）：570．2（Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， 
７．５６‐７．５０ （ｍ，３Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３‐３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７‐３．０８ 
（ｍ，１Ｈ）， ２．６９‐２．６２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８‐２．３５ （ｍ， １Ｈ）， 
２．１５‐２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５‐１．６８ （ｍ，１Ｈ）， １．４９‐１．４６ （ｍ， １Ｈ）， 
１．４０‐１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８‐１．２１ （ｍ， ２Ｈ）
【０２２８】
実施例６：２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物６）
１． （１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化７５】
2020527598.tif 000094
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐６‐オル塩酸塩（０．５ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジｔ−ブチル（０．７３ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で３時間反応させ、溶剤を遠心脱水し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製して、目標化合物（０．６５ ｇ、生産性９１．５％）が得られる。
【０２２９】
２． （１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化７６】
2020527598.tif 000095
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．１ ｇ、０．４７ ｍｍｏｌ）、４‐（クロロメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（０．２１ ｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）、カリウムt-ブトキシド（７９ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）及び１８‐クラウンエーテル‐６（０．１５ ｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１２ ｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、６０℃まで加熱して３時間攪拌反応させる。水（２０ ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ ｍＬ）を入れて分液し、水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濾液を濃縮させ、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、化合物（０．２ ｇ、生産性９０．９％）が得られる。
【０２３０】
３． ４‐（（（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐６‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾールの調製
【化７７】
2020527598.tif 000096
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．２０ ｇ、
０．４２ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、塩酸エタノール溶液
（２ ｍＬ）を入れて、３時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応系のｐＨを７‐８に調節し、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させて、化合物の未加工品（０．１５８ ｇ、生産性１００％）が得られ、そのまま次のステップの反応に使用する。
【０２３１】
４． ２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化７８】
2020527598.tif 000097
４‐（（（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐６‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（０．１５８ ｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（３ ｍＬ）に溶解させ、２‐ブロモベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（０．２３ ｇ、０．８４ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１ ｇ、１．３ ｍｍｏｌ）を入れて、マイクロ波で
１００℃まで加熱し、３０分間反応させる。水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させて、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製して、化合物（０．１５ ｇ、生産性６２．５％）が得られる。
【０２３２】
５． ２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化７９】
2020527598.tif 000098
２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（０．１５ ｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）及びメタノール（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（５２ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）の水（１ ｍＬ）溶液を入れて、６０℃で３時間攪拌反応させる。１Ｎ塩酸で反応系のｐＨを３‐４に調節する。水（１０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させ、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=２０：１）で精製して、化合物（０．１１ ｇ、生産性７３．３％）が得られる。
分子式：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ    分子量：５５５．１  ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５５６．１ （Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ1=８．８ Ｈｚ， Ｊ2=１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９‐７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１‐７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８‐４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７‐３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２‐３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５‐３．０１ （ｍ， 
１Ｈ）， ２．６２‐２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２‐２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５‐１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１‐１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３‐１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．０７‐１．１９ （ｍ， ４Ｈ）
【０２３３】
実施例7：２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製（化合物７）
【化８０】
2020527598.tif 000099
１． （１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（４‐ニトロベンゾイル）オキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化８１】
2020527598.tif 000100
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＲＳ）‐６‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．２ ｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）、ｐ‐ニトロ安息香酸（０．１７２ ｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２４ ｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ ｇ、１．４１ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、２５℃で３時間反応させ、溶剤を遠心脱水し、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、目標生成物（０．３２ ｇ、生産性９４．１％）が得られる。
【０２３４】
２． （１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化８２】
2020527598.tif 000101
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（４‐ニトロベンゾイル）オキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．３２ ｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．５ ｇ、８．９ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）及び水（３ ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、２５℃で１６時間攪拌反応させる。溶剤を遠心脱水し、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製して、目標生成物（０．１３ ｇ、生産性６８．４％）が得られる。
【０２３５】
３． （１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【化８３】
2020527598.tif 000102
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．１３ ｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、４‐（クロロメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（０．２８ ｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）、カリウムt-ブトキシド（０．１ ｇ、０．８９ ｍｍｏｌ）及び１８‐クラウンエーテル‐６（０．２ ｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１５ ｇ、０．９０ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解させ、６０℃まで加熱して、３時間攪拌反応させる。水（２０ ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ ｍＬ）を入れて分液し、水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させ、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、目標生成物（０．２５ ｇ、生産性８６．２％）が得られる。
【０２３６】
４． ４‐（（（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐６‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾールの調製
【化８４】
2020527598.tif 000103
（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐カルボン酸ｔ−ブチル（０．２５ ｇ、
０．５２ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、塩酸エタノール（２ ｍＬ）を入れて、３時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応系のｐＨを７‐８に調節し、
ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させて、残留物をそのまま次のステップの反応に使用する。
【０２３７】
５． ２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチルの調製
【化８５】
2020527598.tif 000104
４‐（（（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐６‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾール（前のステップの未加工品、
０．５２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（３ ｍＬ）に溶解させ、２‐ブロモベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（０．２８ ｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）を入れて、マイクロ波で１００℃まで加熱し、３０分間反応させる。水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させ、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製して、目標生成物（０．２４ ｇ、生産性８０．０％）が得られる。
【０２３８】
６．  ２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸の調製
【化８６】
2020527598.tif 000105
２‐（（１ＲＳ，４ＳＲ，６ＳＲ）‐６‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２，６‐ジクロロフェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐イル）ベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐カルボン酸メチル（０．２４ ｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）及びメタノール（２ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）の水（１ ｍＬ）溶液を入れて、６０℃で３時間攪拌反応させる。１Ｎ塩酸でｐＨを３‐４に調節し、水（１０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させ、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=２０：１）で精製して、目標生成物（０．１３ ｇ、生産性５６．５％）が得られる。
【０２３９】
分子式：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ    分子量：５５５．１   ＬＣ‐ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５５６．１ （Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ：８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ1=８．８ Ｈｚ， Ｊ2=１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９‐７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１‐７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９‐４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７‐３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３‐３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５‐３．０１ （ｍ， 
１Ｈ）， ２．６２‐２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２‐２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５‐１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１‐１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３‐１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．０７‐１．２０ （ｍ， ４Ｈ）
【０２４０】
実施例８：２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸の調製（化合物８）
【化８７】
2020527598.tif 000106
１． ４‐アミノ‐３‐フルオロ安息香酸メチルの調製
【化８８】
2020527598.tif 000107
３‐フルオロ‐４‐ニトロ安息香酸メチル（３．０ ｇ、１５．１ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ （５０ ｍＬ） に溶解させ、Ｎ2の保護で、Ｐｄ／Ｃ （１．２ ｇ）を入れて、２５℃で３時間水素化反応させる。セライトでＰｄ／Ｃを濾過し、濃縮して生成物（２．５ｇ、生産性：９８．０％）が得られる。
【０２４１】
２． ２‐アミノ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチルの調製
【化８９】
2020527598.tif 000108
４‐アミノ‐３‐フルオロ安息香酸メチル（２．５ ｇ、１４．８ ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ （５．７ｇ、
５９．１ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１５分間攪拌し、臭素（２．４ ｇ、
１４．９ ｍｍｏｌ）を滴下して、２５℃で１６時間引き続き反応させる。濾過し、濾液に水（５０ ｍＬ）を入れて希釈させ、アンモニア水でｐＨを８に調節して濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、製品（２００ ｍｇ、生産性：６．０％）が得られる。
【０２４２】
３． ２‐ブロモ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチルの調製
【化９０】
2020527598.tif 000109
２‐アミノ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチル（２００ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）、
ＣｕＢｒ2 （３９５ ｍｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜硝酸ｔ−ブチル（１８２ ｍｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、２５℃で１時間反応させる。ＥＡ 
（５０ ｍＬ）を入れて希釈させ、水（５０ ｍＬ×３）で洗浄して乾燥させ、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、生成物（２３０ ｍｇ、生産性：８９．７％）が得られる。
【０２４３】
４． （Ｅ）‐２‐トリフルオロメトキシベンズアルドキシムの調製
【化９１】
2020527598.tif 000110
塩酸ヒドロキシルアミン（５．８８ ｇ、８４．７ ｍｍｏｌ）を、水（６０ ｍＬ）に溶解させ、０℃で攪拌し、ＮａＯＨ （３．５ ｇ、８７．６ ｍｍｏｌ）を、水（６０ ｍＬ）に溶解させ、反応瓶に滴下し、さらに２‐トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１４ ｇ、７３．６ ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（６０ ｍＬ）に溶解させ、反応瓶に滴下し、滴下完了後、２５℃で１時間反応させる。水（３００ ｍＬ）を入れて希釈させ、酢酸エチル（５００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥させ濃縮して、未加工の生成物（１５．４ ｇ）が得られる。
【０２４４】
５． Ｎ‐ヒドロキシ‐２‐（トリフルオロメトキシ）イミン塩化ベンジルの調製
【化９２】
2020527598.tif 000111
（Ｅ）‐２‐トリフルオロメトキシベンズアルドキシム（１５．４ ｇ、未加工品）を、ＤＭＦ（１５０ ｍＬ）に溶解させ、数回分けてＮＣＳ（１１．２３ｇ、８４．１ ｍｍｏｌ）を入れて、温度を２５℃以下に保持し、添加完了後、２５℃で１時間反応させる。水（１５０ ｍＬ）を入れて希釈させ、酢酸エチル（５００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して未加工品（１６．６ ｇ）が得られる。
【０２４５】
６． ５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐ギ酸メチルの調製
【化９３】
2020527598.tif 000112
炭酸カリウム（１０．４４ ｇ、７５．５２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に添加し、３‐シクロプロピル‐３オキソプロピオン酸メチル（１０．４４ ｇ、７３．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （５０ ｍＬ）溶液を反応系に入れて、−１０℃で３０分間攪拌し、−５℃で反応系にＮ‐ヒドロキシ‐２‐（トリフルオロメトキシ）イミン塩化ベンジル（１６．６ ｇ、未加工品）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液を入れて、３５℃で６時間反応させる。水（２００ ｍＬ）を入れて希釈させ、酢酸エチル（５００ ｍＬ×３）で抽出する。有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、製品（１１．３ ｇ、生産性：４７．１％）が得られる。
【０２４６】
７． （５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）‐メタノールの調製
【化９４】
2020527598.tif 000113
５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐ギ酸メチル（２．４ ｇ、７．３３ ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ （５０ ｍＬ）に溶解させ、０℃でＤＩＢＡＬ‐Ｈ（１．５ Ｍトルエン溶液、１５ ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、２５℃で２時間反応させる。０℃で反応系に
ＭｅＯＨ （２ ｍＬ）を滴下して消光反応させ、さらに水（５０ ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ ｍＬ）を入れ、セライトで濾過し、濾液を分液し、水相を酢酸エチル（１００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=５：１）で精製して、製品（１．０ ｇ、生産性：４５．６％）が得られる。
【０２４７】
８． ４‐（ブロモメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールの調製
【化９５】
2020527598.tif 000114
（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）‐メタノール（１ ｇ、３．３４ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン
（１．３１ ｇ、５．０１ ｍｍｏｌ）を入れて、０℃で数回分けて四臭化炭素（１．６６ ｇ、５．０７ ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、２５℃で２時間反応させる。濃縮してシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=１０：１）で精製して、製品（８６０ ｍｇ、生産性：７２．０％）が得られる。
【０２４８】
９． （１Ｓ， ４Ｓ， ５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐ギ酸ｔ−ブチルの調製
【化９６】
2020527598.tif 000115
（１Ｓ， ４Ｓ， ５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐ギ酸ｔ−ブチル
（０．１５ ｇ、０．７ ｍｍｏｌ）、カリウムt-ブトキシド（１１８ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）、１８クラウン６ 
（９３ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ （２０ ｍＬ）に溶解させ、２５℃で５分間反応させ、さらに４‐（ブロモメチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール
（２８０ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で３時間反応させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=１０：１）で精製して、生成物（２００ ｍｇ、生産性：
５７．７％）が得られる。
【０２４９】
１０． ４‐（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩の調製
【化９７】
2020527598.tif 000116
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン‐２‐ギ酸ｔ−ブチル（０．２ ｇ、
０．４ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ （１０ ｍＬ）に添加し、ＴＦＡ （４ ｍＬ）を入れて、２５℃で２時間反応させ濃縮し、未加工の生成物（３００ ｍｇ）が得られる。
【０２５０】
１１． ２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチルの調製
【化９８】
2020527598.tif 000117
４‐（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐５‐イル）オキシ）メチル）‐５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩（３００ ｍｇ、未加工品）、２‐ブロモ‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチル（２５６ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６００ ｍｇ、１．８４ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ （６ ｍＬ）に添加し、マイクロ波で１１０℃で０．５時間反応させ、水（３０ ｍＬ）に入れて濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=２：１）で精製して、生成物（２００ ｍｇ、２ステップの生産性：８２．８％）が得られる。
【０２５１】
１２． ２‐（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸の調製
【化９９】
2020527598.tif 000118
２‐（（１Ｓ， ４Ｓ， ５Ｒ）‐５‐（（５‐シクロプロピル‐３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾリル‐４‐イル）メトキシ）‐２‐アザビシクロ[２．２．１]ヘプチル‐２‐イル）‐４‐フルオロベンゾ[ｄ]チアゾリル‐６‐ギ酸メチル（２００ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水合物（７０ ｍｇ、
１．６５ ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）、水（１０ ｍＬ）に溶解させ、２５℃で４．６時間攪拌して濃縮させ、希塩酸（１Ｍ）で水相のｐＨを２に調節し、酢酸エチル 
（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して濃縮させ、残留物をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール=１０：１）で精製して、生成物（１２０ ｍｇ、生産性：６１．７％）が得られる。
分子式：Ｃ28Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ5Ｓ    分子量：５８９．５６   ＬＣ‐ＭＳ （Ｍ／ｅ）： ５９０．２ （Ｍ+Ｈ+）
1Ｈ‐ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ=６．０ Ｈｚ，   １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５‐７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９‐４．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９   （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７‐１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月12日(2020.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化１】
2020527598.tif 000130
（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、又はＣ1‐6アルキルアミノ基から選ばれる；
ＭはＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
環Ａは、７員架橋環基、又は７員架橋複素環基から選ばれる；
環Ｂは、任意に１つ又は複数のＱ1で置換された６‐１０員アリール基、５‐１０員ヘテロアリール基、３‐１４複素環基、又は３‐８員シクロアルキル基から選ばれる；
各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、
３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる；
Ｌは存在しない、又はＣ1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐6アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、
ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
Ａｒは、任意に１つ又は複数のＱ2で置換された６‐１０員アリール基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルキル基、６‐１０員アリールＣ1‐6アルコキシ基、５‐１０員ヘテロアリール基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルキル基、５‐１０員ヘテロアリールＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐6アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐6アルキル基、ヒドロキシＣ1‐6アルキル基、アミノＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルコキシ基、Ｃ1‐6アルコキシＣ1‐6アルキル基、Ｃ1‐6アルキルアミノ基、Ｃ1‐6アルキルカルボニル基、Ｃ1‐6アルキルスルホニル基、Ｃ1‐6アルキルスルフィニル基、３‐８員シクロアルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルキル基、３‐８員シクロアルキルＣ1‐6アルコキシ基、３‐８員複素環基、３‐８員複素環Ｃ1‐6アルキル基、又は３‐８員複素環Ｃ1‐6アルコキシ基から選ばれる。）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ3Ｒ4から選ばれる；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる；
好ましくは、ＭはＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮ、ＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
好ましくは、環Ａは７員架橋環基、又は７員窒素含有架橋複素環基から選ばれる；
好ましくは、環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐３個ヘテロ原子又は基含有の８‐１０員縮合ヘテロアリール基、又は７‐１４員縮合複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
好ましくは、各Ｑ1は独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｌは存在しない、又はＣ1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐4アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれる；
好ましくは、Ａｒは、任意に１‐３個Ｑ2で置換された６‐８員単環アリール基、８‐１０員縮合アリール基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルキル基、６‐８員単環アリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合アリールＣ1‐4アルコキシ基、５‐７員単環ヘテロアリール基、８‐１０員縮合ヘテロアリール基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、５‐７員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、８‐１０員縮合ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基、３‐８員シクロアルキル基、又は３‐８員複素環基から選ばれる；
好ましくは、各Ｑ2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルキルスルホニル基、Ｃ1‐4アルキルスルフィニル基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる。）
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐から選ばれる；
好ましくは、環Ａは、７員飽和架橋環基、又は７員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる；環Ａが飽和窒素含有架橋複素環基である場合、環Ａが環窒素原子を介してＬ又は環Ｂと接続されることが好ましい；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ2、Ｏ、又はＳから選ばれる；Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基から選ばれる。）
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルキルアミノ基、Ｃ1‐4アルキルカルボニル基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐４員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐４員単環式複素環基、３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐４員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化２】
2020527598.tif 000131
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
環Ｂは、任意に１‐２個Ｑ1で置換された１‐２個ヘテロ原子又は基含有の９‐１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる；環Ｂが環炭素原子を介してＬ又は環Ａと接続されることが好ましい；
好ましくは、各Ｑ1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、３‐６員シクロアルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルキル基、３‐６員シクロアルキルＣ1‐4アルコキシ基、３‐６員単環式複素環基、３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルキル基、又は３‐６員単環式複素環Ｃ1‐4アルコキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｌは存在しない、又はＣ1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記Ｃ1‐2アルキレニル基の何れか１つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＯから選ばれる。）
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルＣ1‐4アルキル基、フェニルＣ1‐4アルコキシ基、５‐６員単環ヘテロアリール基、５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルキル基、又は５‐６員単環ヘテロアリールＣ1‐4アルコキシ基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1‐4アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1‐4アルキル基、ヒドロキシＣ1‐4アルキル基、アミノＣ1‐4アルキル基、Ｃ1‐4アルコキシ基、Ｃ1‐4アルコキシＣ1‐4アルキル基、又はＣ1‐4アルキルアミノ基から選ばれる。）
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｍは、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐或‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐から選ばれる；
環Ａは、下記の基から選ばれる、
【化３】
2020527598.tif 000132
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化４】
2020527598.tif 000133
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１‐フルオロエチル基、２‐フルオロエチル基、１，１‐ジフルオロエチル基、１，２‐ジフルオロエチル基、２，２‐ジフルオロエチル基、２，２，２‐トリフルオロエチル基、３，３，３‐トリフルオロプロピル基、１‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる；
Ｌは、存在しないから選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。）
【請求項８】
請求項７に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
環Ａは
【化５】
2020527598.tif 000134
から選ばれる；
環Ｂは、任意に１個Ｑ1で置換された下記の基から選ばれる、
【化６】
2020527598.tif 000135
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2はＯである。）
【請求項９】
下記の一般式（II）に示される構造を有する、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化７】
2020527598.tif 000136
【請求項１０】
下記の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化８】
2020527598.tif 000137
【請求項１１】
一般式（II）に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化９】
2020527598.tif 000138
（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｑ１、Ａｒの定義が請求項１‐９の何れか１項に記載される；
Ｑ２は独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。）
【請求項１２】
請求項１１に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。（ただし、
Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる；
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選ばれる；
Ｑ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる；
Ａｒは、任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる；各Ｑ2はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる；
好ましくは、Ｒ1は、シクロプロピル基、シクロブチル基から選ばれる；
好ましくは、Ａｒは任意に１‐２個Ｑ2で置換されたフェニル基である。）
【請求項１３】
請求項１２に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
【化１０】
2020527598.tif 000139
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含有する医薬品製剤であって、１つ又は複数の薬学上承認可能なキャリア及び／又は希釈剤を含み、薬学上承認可能な何れか１つ剤型であること、を特徴とする医薬品製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含む、ＦＸＲ媒介による疾患を予防及び／又は治療するための医薬用組成物であって、好ましくは、前記疾患がアテローム性動脈硬化、胆汁酸代謝異常症、原発性硬化性胆管炎、コレステロール結石、繊維化関連疾患、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、胆石症、心筋梗塞、脳卒中、血栓、１型又は２型糖尿病の臨床合併症、過剰増殖性疾患及び炎症性腸疾患から選ばれる、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、慢性肝炎、非ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、良性肝内胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、医薬品に誘導される胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、胃腸栄養に関連する胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞病症、高コレステロール血症、新生児黄疸、核黄疸、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及びその臨床顕性長期糖尿病のその他の観察結果、肝細胞がん、結腸腺腫、ポリープ、結腸腺がん、乳腺がん、膵腺がん、食道がん、及びその他の胃腸や肝腫瘤性疾患など、から選ばれる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2020527598.tif 000140
2020527598.tif 000141
2020527598.tif 000142
2020527598.tif 000143