(57)【要約】  本発明は、癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置するのに有用な新規な化学化合物、及び該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物の調製及び使用の方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態であって、
【化１】
2020530443.tif 000036
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｚは、随意にＮ又はＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環又はアリール環であり、及び５〜７員の脂肪族環又は芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、又は２である、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
（Ｉ−Ａ）の構造式を有しており：
【化２】
2020530443.tif 000037
式中、
ＸはＣＨ、Ｎ、又はＯであり、ＸがＯであるとき、Ｒ３は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｉ−Ｂ）の構造式を有しており：
【化３】
2020530443.tif 000038
式中、
Ｒ８及びＲ９の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ８及びＲ９は共に５〜７員の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｉ−Ｃ）の構造式を有しており：
【化４】
2020530443.tif 000039
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｉ−Ｄ）の構造式を有しており：
【化５】
2020530443.tif 000040
式中、
ＸはＣＨ、Ｎ、又はＯであり、ＸがＯであるとき、Ｒ３は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され；及び
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（ＩＩ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態であって、
【化６】
2020530443.tif 000041
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され、或いはＲ３及びＲ４は共に４〜６員の環を形成し；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する、ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
（ＩＩ−Ａ）の構造式を有する、請求項６に記載の化合物。
【化７】
2020530443.tif 000042
【請求項８】
（ＩＩ−Ｂ）の構造式を有する、請求項６に記載の化合物。
【化８】
2020530443.tif 000043
【請求項９】
（ＩＩ−Ｃ）の構造式を有する、請求項６に記載の化合物。
【化９】
2020530443.tif 000044
【請求項１０】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである、請求項６乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２のうち１つはＨであり、他方がＣＨ３である、請求項６乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３である、請求項６乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２のうち１つはＯＨ、Ｃｌ、又はＦである、請求項６乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２のうち１つはアミノ基、アミド基、又はアルコキシル基である、請求項６乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、他方がＨである、請求項６乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ３である、請求項６乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり、他方がＨである、請求項６乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＯＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８は飽和又は不飽和のヒドロカルビル基であり、他方がＨである、請求項６乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３及びＲ４のうち１つはＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８は飽和又は不飽和のヒドロカルビル基であり、他方がＣＨ３である、請求項６乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキレン基である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキル基である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７はＣＨ３、Ｆ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、及びＮＨＣＯＣＨ３から成る群から選択される、請求項９乃至２３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
以下から成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【化１０】
2020530443.tif 000045
【化１１】
2020530443.tif 000046
【化１２】
2020530443.tif 000047
【請求項２６】
ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を有する化合物を含む医薬組成物であって、
【化１３】
2020530443.tif 000048
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｚは、随意にＮ又はＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環又はアリール環であり、及び５〜７員の脂肪族環又は芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、又は２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（ＩＩ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物であって、
【化１４】
2020530443.tif 000049
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ基、Ｃｌ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され、或いはＲ３及びＲ４は共に４〜６員の環を形成し；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１乃至２５の何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２７又は２８に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項３０】
癌或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するための方法であって、該方法は被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含み：
【化１５】
2020530443.tif 000050
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｚは、随意にＮ又はＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環又はアリール環であり、及び５〜７員の脂肪族環又は芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、又は２である、ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
癌或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するための方法であって、該方法は被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（ＩＩ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含み：
【化１６】
2020530443.tif 000051
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｆ基、Ｃｌ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され、或いはＲ３及びＲ４は共に４〜６員の環を形成し；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する、ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記１つ以上の癌は、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、及び骨髄増殖性新生物から選択される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張及び関連特許出願
本出願は、２０１７年７月２４日出願の米国仮特許出願第６２／５３６，３７１号の優先権の利益を主張するものであり、その中身は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は一般的に、特定の疾患及び疾病に対する治療及び処置の方法に関する。より具体的に、本発明は、新規な化合物、及び癌の処置に有用な前記化合物を含む組成物、並びに前記化合物の調製と使用の方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸塩の酸化的脱カルボキシル化を触媒して、アルファ−ケトグルタル酸塩（α−ケトグルタル酸塩）及びＣＯ２をもたらす酵素である。ＩＤＨは、ヒトにおける３つのアイソフォームに存在する：ＩＤＨ３はクエン酸サイクルの第３の工程を触媒し、一方でＮＡＤ＋をＮＡＤＨへとミトコンドリアにおいて変換する。アイソフォームＩＤＨ１及びＩＤＨ２は、クエン酸サイクル以外での同じ反応を触媒し、ＮＡＤ＋の代わりに補助因子としてＮＡＤＰ＋を使用する。ＩＤＨはサイトゾルの他、ミトコンドリア及びペルオキシソームにも局在化する。
【０００４】
正常な野生型ＩＤＨ酵素は、栄養素を分解して細胞に対するエネルギーを生成することを補助する。突然変異時に、ＩＤＨは、細胞の遺伝的プログラミングを変更する分子を作成し、且つ、成熟する代わりに、前記細胞は原始的なままであり且つ迅速に増殖する。非突然変異ＩＤＨ１／２は、イソクエン酸塩のａ−ケトグルタル酸塩（ａ−ＫＧ）への酸化的脱カルボキシル化を触媒し、それによりＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰへと、例えば正反応において還元する。
【０００５】
ＩＤＨ１及びＩＤＨ２は、広範囲の血液悪性病変及び固形腫瘍悪性病変において変異する。特定の癌細胞に存在するＩＤＨ１／２の突然変異は、野生型ＩＤＨ  １／２により形成されないＲ（−）−２−ヒドロキシグルタラート（２ＨＧ）への−ケトグルタル酸塩のＮＡＰＨ依存性還元を、酵素が触媒する新たな能力をもたらす。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２のアミノ酸のタンパク質をコードする（ＧｅｎＢａｎｋ  ｅｎｔｒｉｅｓ  Ｍ＿００２１６８．２  ａｎｄ  Ｐ＿００２１５９．２；  Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ  ２００４，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７）。ヒトＩＤＨ１遺伝子は４１４のアミノ酸のタンパク質をコードする（ＧｅｎＢａｎｋ  ｅｎｔｒｉｅｓ  Ｍ＿００５８９６．２  ａｎｄ  Ｐ＿００５８８７．２；  Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  １５：  １６７４−１６８４；  Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ，  １９９９  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：３０５２７−３０５３３；  Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００１  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １１  ：４２２−４３５；  Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ  ２００４  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７；  Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４）。２ＨＧ産生は、癌の形成と進行に起因すると考えられている（Ｄａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  Ｎａｔｕｒｅ  ４６２：７３９−４４．）。
【０００６】
癌の治療と処置方法を、例えば突然変異体ＩＤＨ１／２及びそのアルファヒドロキシル新規活性（ｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ）の有効な阻害を介して改善する必要性が緊急に増えつつある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、突然変異したＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２タンパク質の新規で、経口利用可能で、選択的で、且つ強力な阻害剤を提供する。本明細書に開示される化合物は可逆的に、不可逆共有結合を突然変異体ＩＤＨ１タンパク質及び／又はＩＤＨ２タンパク質と共に結合させる又は形成し、且つ、効果的にそれぞれのアルファヒドロキシル活性を阻害する。
【０００８】
一態様において、本発明は一般的に、（Ｉ）の構造式を持つ化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態に関し：
【０００９】
【化１】
2020530443.tif 000002
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｚは、随意にＮ又はＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環又はアリール環であり、及び５〜７員の脂肪族環又は芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、又は２である。
【００１０】
別の態様において、本発明は一般的に、（ＩＩ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態に関し：
【００１１】
【化２】
2020530443.tif 000003
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され、或いはＲ３及びＲ４は共に４〜６員の環を形成し；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する。
【００１２】
また別の態様において、本発明は一般的に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００１３】
【化３】
2020530443.tif 000004
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｚは、随意にＮ又はＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環又はアリール環であり、及び５〜７員の脂肪族環又は芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、又は２である。
【００１４】
また別の態様において、本発明は一般的に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（ＩＩ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００１５】
【化４】
2020530443.tif 000005
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され、或いはＲ３及びＲ４は共に４〜６員の環を形成し；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する。
【００１６】
また別の態様において、本発明は一般的に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
【００１７】
また別の態様において、本発明は一般的に、癌或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、減少、又は予防するための方法に関し、該方法は、必要とする被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含み：
【００１８】
【化５】
2020530443.tif 000006
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｚは、随意にＮ又はＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環又はアリール環であり、及び５〜７員の脂肪族環又は芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、又は２である。
【００１９】
また別の態様において、本発明は一般的に、癌或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、減少、又は予防するための方法に関し、該方法は、必要とする被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、或いはそれに関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（ＩＩ）の構造式を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含み：
【００２０】
【化６】
2020530443.tif 000007
式中、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、及び尿素基から成る群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ、Ｆ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基から成る群から選択され、或いはＲ３及びＲ４は共に４〜６員の環を形成し；及び
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、及びＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）から成る群から選択され、或いはＲ５及びＲ６は共に５〜７員の環を形成する。
【００２１】
定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学の一般的な原理の他、特異的な官能性部分及び反応性も、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  ２００６に記載されている。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性の形態で存在し得る。本発明は、そのような全ての化合物、例えば、本発明の範囲内にあるような、シス異性体及びトランス異性体、Ｒ及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物などを企図する。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての化合物の他、それらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。
【００２３】
様々な異性体比率の何れかを含む異性体混合物が、本発明に従って活用され得る。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率が更に複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識する。
【００２４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、望まれる場合、不斉合成、又はキラル補助基による派生によって調製される場合があり、ここで、結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、純粋な望ましいエナンチオマーを得るために補助基が切断される。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、或いはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸又は塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶又はクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われて、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【００２５】
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「投与」は、本明細書で説明されるように、適切な製剤又は投与経路を使用した、本明細書に記載されるような化合物、プロドラッグ、又は他のその薬学的に許容可能な誘導体の、被験体への送達を包含する。
【００２６】
本明細書で使用されるように、用語「求電子基」又は「求電子試薬」は、新たな共有結合を形成するべく１対の電子へと引きつけられ且つそれらを受け入れ可能な基又は部分を指す。典型的な親電子基はアクリルアミド基を含む。
【００２７】
本明細書で使用されるように、用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、以下に示されるように、疾患の処置を含むがこれに限定されない意図した用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の量を指す。幾つかの実施形態において、量は、癌細胞の増殖又は拡散の検出可能な死滅又は阻害に有効な量；腫瘍のサイズ又は数；或いは癌のレベル、段階、進行、又は重症度の測定値である。治療上有効な量は、意図した用途、或いは処置される被験体及び疾患状態、例えば、望ましい生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与の形態、及び患者の体重と年齢によって変動する場合があり、これらは当業者により容易に決定可能である。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば細胞移動の減少を引き起こす投与量に適用される。特異的な投与量は、例えば、選択された特定の化合物、被験体の種及びそれらの年齢／既存の健康状態或いは健康状態に対するリスク、従われる投与レジメン、疾患の重症度、他の薬剤と組み合わせるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、及び運ばれる身体送達系に依存して変動する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、疾患又は障害を「処置」又は「処置すること」は、それらが生じる前又は後にそのような状態を減らし、遅延し、又は改善する方法を指す。処置は、疾患及び／又は根本的な病状の１つ以上の効果又は症状を対象とし得る。処置は、治療効果及び／又は予防効果を含むがこれらに限定されない有益な又は望ましい結果を得ることを目的とする。治療効果は、処置されている根本的な障害の根絶又は改善を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防効果に関して、医薬化合物及び／又は組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある患者に、又は、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。処置は何らかの減少であり、疾患或いはその症状の完全な除去であり得るが、これに限定されない。同等の未処置の対照と比較して、標準技術によって測定されるように、そのような減少又は予防の程度は、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％である。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「治療効力」は、本明細書に記載されるような治療効果及び／又は予防効果を指す。予防効果は、疾患又は疾病の出現を遅らせるか排除すること、疾患又は疾病の症状の発症を遅らせるか排除すること、疾患又は疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、或いは逆転させること、又はこれらの任意の組み合わせを含んでいる。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒトの身体において容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。そのようなエステルは本明細書で定義されるようなプロドラッグとして作用し得る。薬学的に許容可能なエステルは、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、及びボロン酸を含むがこれらに限定されない酸性基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルのエステルを含む。エステルの例は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、及びエチルコハク酸塩を含む。エステルは、親化合物のヒドロキシ又はカルボン酸の基で形成され得る。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能なエノールエーテル」は、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体を含み、ここで、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る。薬学的に許容可能なエノールエステルは、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体を含み、ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る。
【００３２】
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、水和物、エステル、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む。一実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む。幾つかの実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む。
【００３３】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、薬学的に許容可能な塩である。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切な医学良識の範囲内で、不適当な毒性、炎症、アレルギー反応等なしに被験体の組織に接触させて使用するのに適切であり、且つ合理的なベネフィット・リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において薬学的に許容可能な塩を詳述している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩に由来するものを含む。薬学的に許容可能で無毒な付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸か、或いは、イオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。幾つかの実施形態において、塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含んでいる。
【００３４】
塩は、親化合物の遊離塩基又は遊離酸をそれぞれ適切な塩基又は酸と反応させることなどによって、開示された化合物の単離及び精製中にインサイツで、或いは別個に調製することができる。適切な塩基に由来した薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含む。更なる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択され得る。
【００３５】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は「溶媒和物」（例えば水和物）である。本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力によって結合された溶媒の化学量論又は非化学量を更に含む、化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容可能な溶媒和物及び水和物は、例えば、１〜約１００、１〜約１０、又は１〜約２、３、又は４の溶媒或いは水分子を含み得る、複合体である。本明細書で使用されるような用語「化合物」は、化合物及びその溶媒和物の他、その混合物を含むことが理解されるだろう。
【００３６】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、プロドラッグである。本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」（又は「プロ−ドラッグ」）は、開示された化合物又はその薬学的に許容可能な形態をもたらすためにインビボで形質転換される化合物を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば、加水分解（例えば血液中での加水分解）により活性化合物へとインビボで変換される。特定の場合、プロドラッグは、親化合物よりも物理的及び／又は送達の特性が改善されている。プロドラッグは、（例えば、経口投与後に血液への吸収の増強を可能にすることにより）被験体に投与された時の化合物の生物学的利用能を増加させることができ、或いは、親化合物に比べて対象の生物学的区画（例えば脳又はリンパ系）への送達を増強する。典型的なプロドラッグは、親化合物に比べて、水溶解度又は腸膜を介した能動輸送を増大させた、開示された化合物の誘導体を含む。
【００３７】
プロドラッグ化合物は大抵、哺乳動物の生物体において溶解度、組織適合性、又は遅延放出といった利点を有する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−  ９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において提供され、文献は両方とも参照により完全に本明細書に組み込まれる。プロドラッグの典型的な利点は、限定されないが、親化合物に比べて生理的ｐＨでの非経口投与に対して増強された水溶解度などの物理的性質を含み、或いは、消化器官からの吸収を増強し、又は長期保管のために薬物安定性を増強することができる。
【００３８】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」賦形剤、担体、又は希釈剤は、薬学的に許容可能な物質、組成物、又はビヒクルを指し、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入物質などが挙げられ、これらは主題の医薬品を、１つの臓器又は身体部分から、別の臓器又は身体部分へと運ぶ又は輸送することに関与する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分に適合可能であり、且つ患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質の幾つかの例は、以下を含む：ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンとジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルとラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤中で利用される他の非毒性の適合性の物質。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドのコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤の他、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【００３９】
本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、特定の処置のレシピエントである、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば哺乳動物）を指す。典型的に、「被験体」及び「患者」という用語は、ヒト被験体に関して本明細書で交換可能に使用される。
【００４０】
本発明の化合物は、それらの調製後、好ましくは９５％以上（「実質的に純粋」）の重量を含む組成物を得るために単離され且つ精製され、その後、本明細書で記載されるように使用又は製剤される。特定の実施形態において、本発明の化合物は９９％を超える純度である。
【００４１】
本発明の化合物の溶媒和物及び多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。
【００４２】
特異的な官能基及び化学用語の定義は、以下により詳しく記載される。値の範囲が表記されると、その範囲内の各値及びサブ範囲を含むように意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを含むように意図される。
【００４３】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１０の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。本明細書中に現れる場合は常に、「１〜１０」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を指し、例えば「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、及び最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現を包含する。幾つかの実施形態において、「アルキル」はＣ１−６アルキル基であり得る。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０、１〜８、１〜６、又は１〜３の炭素原子を有する。代表的な飽和した直鎖アルキルは、限定されないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルを含み；一方で飽和した分子鎖アルキルは、限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどを含む。アルキルは、単結合によって親分子に結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書に定義されるように随意に置換され得る。非限定的な実施形態において、置換されたアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、及びフェネチルから選択され得る。
【００４４】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、酸素を介して親分子の構造に結合される、直鎖の、分子鎖の、飽和した環状の構成及びその組み合わせの、１〜１０の炭素原子（Ｃ１−１０）を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンタオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素を含むアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１−３アルコキシは、１〜３つの炭素原子の直鎖アルキルと分子鎖アルキル両方を含むアルコキシ基である。本明細書において別段の定めのない限り、アルコキシ基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書に定義されるように随意に置換され得る。
【００４５】
本明細書で使用されるように、用語「芳香族」又は「アリール」は、６〜１４の環原子（例えばＣ６−１４芳香族、又はＣ６−１４アリール）を持つラジカルを指し、これは、炭素環式である抱合π電子系を有する少なくとも１つの環を持つ（例えばフェニル、フルオレニル、及びナフチル）。幾つかの実施形態において、アリールはＣ６−１０アリール基である。例えば、置換されたベンゼン誘導体から形成され、且つ環原子にて自由原子価を持つ二価のラジカルは、置換されたフェニレン基を含むラジカルとして命名される。他の実施形態において、自由原子価を持つ炭素原子からの１つの水素原子の除去により「−イル」で名称が終わる、一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと命名される。本明細書中に現れる場合は常に、「６〜１４のアリール」などの数の範囲は、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「６〜１４の環原子」は、アリール基が、最大１４の環原子を含む、６つや７つなどの環原子から成り得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基を含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。多環基において、１つの環のみが芳香族であることを求められ、そのため、インダニルなどの基はアリールの定義によって包含される。アリール基の非限定的な例は、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどを含む。本明細書において別段の定めのない限り、アリール部分は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアル���ルであり、これら部分の各々は本明細書に定義されるように随意に置換され得る。
【００４６】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」は各々、炭素及び水素しか含まない単環式又は多環式ラジカルを指し、飽和されているか、又は部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」、又は炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と命名され得る。シクロアルキル基は、３〜１３の環原子（即ち、Ｃ３−１３シクロアルキル）を持つ基を含む。「３〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「３〜１３の炭素原子」は、シクロアルキル基が最大１３の炭素原子を含む３つ、４つ、５つなどの炭素原子から成り得ることを意味する。用語「シクロアルキル」はまた、ヘテロ原子を含まない、架橋された及びスピロ縮合された環式構造を含む。この用語は、単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基も含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。幾つかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３−８シクロアルキルラジカルであり得る。幾つかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３−５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：Ｃ３−６カルボシクリル基は、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。Ｃ３−７カルボシクリル基の例はノルボルニル（Ｃ７）を含む。Ｃ３−８カルボシクリル基の例は、前述のＣ３−７カルボシクリル基の他、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなども含む。Ｃ３−１３カルボシクリル基の例は、前記のＣ３−８カルボシクリル基の他、オクタヒドロ−１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなども含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキル基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書に定義されるように随意に置換され得る。用語「シクロアルケニル」及び「シクロアルキニル」は、「シクロアルキル」の上述の記載を映し、ここで、接頭辞「ａｌｋ」は「ａｌｋｅｎ」又は「ａｌｋｙｎ」それぞれと置換され、親「アルケニル」又は「アルキニル」との用語は本明細書に記載される通りである。例えば、シクロアルケニル基には５〜８つの環原子などの３〜１３の環原子を有し得る。幾つかの実施形態において、シクロアルキニル基は、５〜１３の環原子を有し得る。
【００４７】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン化物」、「ハロ」、又は代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ（ｃｈｉｏｒｏ）、ブロモ、又はヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、１以上のハロ基又はそれらの組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシの構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」はハロアルキル基及びハロアルコキシ基それぞれを含み、そこにおいて、ハロは、限定されないがトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどのフッ素である。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基の各々は、本明細書で定義される通りであり、随意に本明細書で定義されるように更に置換され得る。
【００４８】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、アルキルラジカルを指す。数的な範囲が与えられ、例えば、Ｃ１−４ヘテロアルキルは、この例では４つの原子長である合計の鎖長を指す。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは原子鎖長の記載においてヘテロ原子中心を含む。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素の何れかを介して行われ得る。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子はまた、存在する場合、随意に四級化され得る。例えば、ヘテロアルキルは、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された骨格鎖も含む。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、メトキシエタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、（メトキシメトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、及び（メトキシエトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）などのエーテル；（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３））などのアミンを含む。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」、又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、芳香族環系中に環炭素原子及び１−６の環ヘテロ原子が提供される、５−１８員の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環、四環式など）の芳香族環系のラジカル系（例えば、環状の配置に６、１０、又は１４のπ電子が共有されている）を指し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄（「５−１８員のヘテロアリール」）から選択される。ヘテロアリールの多環式環系は、１つ又は両方の環において１つ以上のヘテロ原子を含み得る。本明細書中に現れる場合は常に、「５〜１８」などの数の範囲は、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「５〜１８の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８の環原子を含む５つや６つなどの環原子から成り得ることを意味する。幾つかの例において、ヘテロアリールは、５〜１４の環原子を有し得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を持つ原子からの１つの水素原子の除去により「−イル」で名称が終わる、一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルを有し、これは、対応する一価のラジカルの名称に「−エン（ｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つピリジル基はピリジレンと命名される。
【００５０】
例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子はまた、存在する場合、随意に四級化され得る。ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシドなどの１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系を含む。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して親分子構造に結合する。
【００５１】
「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上記で定義されるように、親分子構造の結合点がアリール環又はヘテロアリール環の何れかの上にある１つ以上のアリール基と縮合される環系を含み、或いは、ヘテロアリール環が、上記で定義されるように、親分子構造の結合点がヘテロアリール環の上にある１つ以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル基と縮合される環系を含む。１つの環がヘテロ原子（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾイル等）を含まない多環式ヘテロアリール基に関して、親分子構造の結合点は何れかの環の上にあり、即ち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば５−インドリル）の何れかの上にあり得る。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環族系中に環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子が提供された５−１０員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５−１０員のヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環族系中に環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子が提供された５−８員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５−８員のヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環族系中に環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子が提供された５−６員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５−６員のヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択された１−３の環ヘテロ原子がある。幾つかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択された１−２の環ヘテロ原子がある。幾つかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択された１つの環ヘテロ原子がある。
【００５２】
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−キサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１、６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアニジル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリール部分は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書に定義されるように随意に置換され得る。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、突然変異したＩＤＨ  １および／またはＩＤＨ  ２タンパク質の新奇な、経口で使用できる、選択的で強力な阻害剤の予想外の発見に基づく。本明細書で開示された化合物は、突然変異体ＩＤＨ  １および／またはＩＤＨ  ２タンパク質と不可逆的に結合するか、あるいは、不可逆的な共有結合を形成し、および、それぞれのαヒドロキシル新活性を有効に阻害する。
【００５４】
ＧＳＫ３２１およびＡＧ−２２１を含む複数のＩＤＨ阻害剤が現在研究されている。これらの化合物は可逆的な手法でＩＤＨ１、ＩＤＨ２、あるいはＩＤＨ１とＩＤＨ２の両方に結合すると報告されている。
【００５５】
【化７】
2020530443.tif 000008
【００５６】
報告された可逆的な阻害剤は、最適ではない効能、選択性、および暴露時間を示した。
【００５７】
対照的に、本発明は、おそらくは共有結合形成および長期間の薬力学により、著しく改善された効能、選択性、および暴露時間をもたらす、可逆的あるいは不可逆な阻害戦略を提供する。
【００５８】
本明細書で開示される新規性のある化合物のうち、いくつかは、不可逆的な共有結合を形成するためにＩＤＨ１、ＩＤＨ２、あるいはＩＤＨ１とＩＤＨ２の両方との反応に適した求電子基を保持する。本発明の可逆的な阻害剤については、化合物は非共有結合的に、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、あるいはＩＤＨ１とＩＤＨ２の両方に結合する。
【００５９】
本明細書で開示されるアプローチの利点は、保持された標的阻害を含み、これは阻害剤への標的の一時的な曝露のみで達成され得る。このアプローチは、インビボでの保持された薬物レベルを可能にする薬理学的特性を達成する必要性を減らす。
【００６０】
一態様では、本発明は、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な形態に関し：
【００６１】
【化８】
2020530443.tif 000009
式中、
Ｒ１とＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、および尿素基からなる群から選択され；
Ｚは、随意にＮまたはＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環またはアリル環であり、および５〜７員の脂肪族環または芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；および、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）で随意に置換されたアリール基であり、ここで、ｎは０、１、または２である。
【００６２】
ある実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ａ）の構造式を有し：
【００６３】
【化９】
2020530443.tif 000010
ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、あるいはＯであり、ここで、ＸがＯである場合、Ｒ３は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基からなる群から選択され；
および、
Ｒ５とＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択され、あるいはＲ５とＲ６は一緒になって５〜７員の環を形成する。
【００６４】
ある実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｂ）の構造式を有し：
【００６５】
【化１０】
2020530443.tif 000011
ここで、Ｒ８とＲ９の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は一緒になって５〜７員の環を形成する。
【００６６】
ある実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｃ）の構造式を有し：
【００６７】
【化１１】
2020530443.tif 000012
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択される。
【００６８】
ある実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｄ）の構造式を有し：
【００６９】
【化１２】
2020530443.tif 000013
ここで、ＸはＣＨ、Ｎ、あるいはＯであり、ここで、ＸがＯである場合、Ｒ３は存在せず；
Ｒ３は、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基からなる群から選択され；および、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択される。
【００７０】
他の態様では、本発明は、（ＩＩ）の構造式を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な形態に関し：
【００７１】
【化１３】
2020530443.tif 000014
式中、
Ｒ１とＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、および尿素基からなる群から選択され；
Ｒ３とＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＮ（シアノ）基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基からなる群から選択され；あるいは、
Ｒ３とＲ４は、一緒になって４〜６員の環を形成し；および、
Ｒ５とＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択され、あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって５〜７員の環を形成する。
【００７２】
ある実施形態では、化合物は式（ＩＩ−Ａ）の構造式を有する：
【００７３】
【化１４】
2020530443.tif 000015
【００７４】
ある実施形態では、化合物は式（ＩＩ−Ｂ）の構造式を有する：
【００７５】
【化１５】
2020530443.tif 000016
【００７６】
ある実施形態では、化合物は式（ＩＩ−Ｃ）の構造式を有する：
【００７７】
【化１６】
2020530443.tif 000017
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ１とＲ２の１つはＨであり、もう一方はＣＨ３である。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３である。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ１とＲ２の１つはＯＨ、Ｃｌ、あるいはＦである。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ１とＲ２の１つはアミノ基、アミド基、あるいはアルコキシル基である。
【００８３】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、もう一方はＨである。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＣＨ３である。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり、もう一方はＨである。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＯＣＨ３である。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、もう一方はＨである。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ３とＲ４の１つはＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、もう一方はＣＨ３である。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキレン基である。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ７はＣＨ３、Ｆ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、およびＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００９３】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される。
【００９４】
【化１７】
2020530443.tif 000018
【００９５】
【化１８】
2020530443.tif 000019
【００９６】
【化１９】
2020530443.tif 000020
【００９７】
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、あるいはそれに関連する疾患または障害を処置、予防、または減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な形態、および、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、あるいは希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００９８】
【化２０】
2020530443.tif 000021
式中、
Ｒ１とＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、および尿素基からなる群から選択され；
Ｚは、随意にＮまたはＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環またはアリル環であり、および、５〜７員の脂肪族環または芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；および、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、または２である。
【００９９】
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、あるいはそれに関連する疾患または障害を処置、予防、または減少するのに有効な、（ＩＩ）の構造式を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な形態、および、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、あるいは希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【０１００】
【化２１】
2020530443.tif 000022
式中、
Ｒ１とＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、および尿素基からなる群から選択され；
Ｒ３とＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、およびＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基からなる群から選択され；あるいは、
Ｒ３とＲ４は、一緒になって４〜６員の環を形成し；および、
Ｒ５とＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択され、あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって５〜７員の環を形成する。
【０１０１】
ある実施形態では、医薬組成物は本明細書で開示される化合物を含む。
【０１０２】
また別の態様において、本発明は一般的に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
【０１０３】
さらに別の態様では、本発明は一般に、癌、あるいは関連する疾患または障害を処置し、減らし、あるいは予防するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、あるいはそれに関連する疾患または障害を処置、予防、または減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含み：
【０１０４】
【化２２】
2020530443.tif 000023
式中、
Ｒ１とＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、および尿素基からなる群から選択され；
Ｚは、随意にＮまたはＯにより置換された１〜２の環炭素原子を有する５〜７員の脂肪族環またはアリール環であり、および５〜７員の脂肪族環または芳香環は随意に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基により置換され；および、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ｑであり、ここで、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ（シアノ）、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）により随意に置換されたアリール基であり、ｎは０、１、または２である。
【０１０５】
さらに別の態様では、本発明は一般に、癌、あるいは関連する疾患または障害を処置し、減らし、あるいは予防するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の癌、あるいはそれに関連する疾患または障害を処置、予防、または減少するのに有効な、（ＩＩ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含み：
【０１０６】
【化２３】
2020530443.tif 000024
式中、
Ｒ１とＲ２の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＯＨ基、アミノ基、アミド基、および尿素基からなる群から選択され；
Ｒ３とＲ４の各々は独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃｌ基、Ｆ基、ＣＦ３基、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ＮＨ（Ｍｅ）２基、ＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）基、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３（プロピオンアミド）基、およびＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２基からなる群から選択され；あるいは、
Ｒ３とＲ４は、一緒になって４〜６員の環を形成し；および、
Ｒ５とＲ６の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２（アクリルアミド）、およびＮＨＣＯＣＨ３（アセトアミド）からなる群から選択され、あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって５〜７員の環を形成する。
【０１０７】
ある実施形態では、１つ以上の癌は、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、および骨髄増殖性新生物から選択される。
【０１０８】
ある実施形態では、１つ以上の癌は血液の癌あるいは血液悪性腫瘍を含む。ある実施形態では、１つ以上の癌は、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、および骨髄増殖性新生物から選択される。
【０１０９】
いかなる適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、脳室内、体内、腹腔内、直腸、あるいは経口の投与も使用することができる。特別の患者に対する最も適切な投与手段は、処置されている疾患または疾病の性質と重症度、あるいは使用されている治療の性質、および活性化合物の性質に依存する。
【０１１０】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および果粒を含む。そのような固形剤形では、本明細書に記載される化合物あるいはその誘導体は、少なくとも１つの不活性な普通の賦形剤（あるいは担体）、例えば、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウム、または、（ｉ）充填剤あるいは増量剤、例えば、でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｉｉｉ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｉｖ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｖ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）、例えば、パラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールとモノステアリン酸グリセロール、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えば、カオリンとベントナイトおよび、（ｉｘ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用する、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル剤、丸剤、および果粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングや当該技術分野で知られているそれ以外のものを用いて調製され得る。
【０１１１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、あるいはこれらの物質の混合物などを含み得る。そのような不活性な希釈液に加えて、組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、あるいは芳香剤などの追加の薬剤を含み得る。
【０１１２】
本明細書で開示される材料、組成物、および化合物は、開示された方法および組成物の生成物のために使用され得、上記生成物で使用され得、上記生成物の調製で使用され得、あるいは上記生成物である。これらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物のそれぞれの様々な個体的および集合的な組み合わせや並び替えは明示的に開示されないこともあり得、各々は特異的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、方法が開示され議論され、そして、上記方法で多くの分子数を含めるために行われ得る多くの修正が議論される場合、特に反対の指示がない限り、上記方法のそれぞれのおよびあらゆる組み合わせや並び替え、および可能な修正は具体的に企図される。同様に、これらの任意の部分集合あるいは組み合わせは具体的に企図および開示される。この概念は、限定されないが、開示された組成物を使用する方法の工程を含む本開示のすべての態様に当てはまる。したがって、実施することができる様々な追加の工程がある場合、これらの追加の工程の各々は、開示された方法の任意の特定の方法工程あるいは方法工程の組み合わせを用いて実施され得ること、および、各々のそうした組み合わせあるいは組み合わせの部分集合は、具体的に企図され、かつ、開示されたものと解釈されなければならない。
【０１１３】
本発明の特定の化合物は、とりわけ、幾何学的形態あるいは立体異性形態で存在し得る。本発明は、そのシス異性体およびトランス異性体、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、ラセミ体混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む、こうしたすべての化合物を、本発明の範囲内に属するものとみなす。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての化合物の他、それらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。
【０１１４】
様々な異性体比率のいずれかを含む異性体混合物が、本発明に従って活用され得る。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率が更に複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識する。
【０１１５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは不整合成またはキラル補助基による誘導によって調製され得、このとき、結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、純粋な望ましいエナンチオマーを得るために補助基が切断される。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、あるいはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われて、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【実施例】
【０１１６】
【化２４】
2020530443.tif 000025
【０１１７】
【化２５】
2020530443.tif 000026
【０１１８】
【化２６】
2020530443.tif 000027
【０１１９】
５−１の合成の反応スキーム：
【０１２０】
【化２７】
2020530443.tif 000028
【０１２１】
メチル５−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（３）。−２０°Ｃの４０ｍＬの無水ジグリム中の３０−３５％ＫＨ（０．１３ｇ）撹拌懸濁液に、２５ｍＬの無水ジグリム中のジエトキシアセトニトリル（１５．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）とイソシアノ酢酸メチル（１７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じた混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、褐色油を得た。冷たいエーテルを残留物に加え、結果として生じた白色沈殿物を濾過して乾燥させることで、白色固形物として所望の生成物を得た。（１３ｇ、５０％）。ｍ／ｚ  ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
メチル５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（４）。水（３０ｍＬ）中のメチル５−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（１１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、酢酸（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を６時間、窒素下で撹拌した。溶液を乾燥させることで、白色固形物としてメチル５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（７．２ｇ、８５％）を得た。
【０１２３】
メチル５−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（６）。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（６．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、無水のＮａ２ＳＯ４（３５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）と２−（ベンジルアミノ）エタノ−１−オール（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、２時間窒素下にて室温で撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を２日間窒素下で撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、白色固形物（６ｇ、３５％）として化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
メチル５−（（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（７）。無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のメチル５−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を３時間４０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した（６．５ｇ、１００％）。
【０１２５】
メチル７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸塩（８）。メチル５−（（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（６．５ｇ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かして、ＴＥＡ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、窒素下にて６時間８０℃で撹拌した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、褐色固形物として化合物を得た（４ｇ、６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸塩（９）。メチル７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸塩（４ｇ、０．１５ｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＥＡ（８ｍＬ）および２０％水酸化パラジウム炭素（２ｇ）を加えた。結果として生じた混合物を、３時間水素雰囲気（９０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物を得た（３．２ｇ、８０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（１０）。７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）において溶解し、およびＢＳ（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を窒素下で４時間撹拌した。上記混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーによって精製し、白色固形物として化合物（３ｇ、８０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２８】
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（１１）。７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）において溶解し、ＬｉＯＨ（５Ｍ、５ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を４０℃で２時間撹拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、氷上で冷却し、１Ｎ  ＨＣ１により処理してｐＨ＝３にした。上記混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固形物として所望の生成物（０．８ｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−１−（ｍ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（１３）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物（１２）（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１０分後に、反応混合物に水を加え、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させることにより、白色固形物として化合物（１３）（０．２５ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ベンジル−１−（ｍ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（１５）。化合物（１３）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）において溶解した。化合物（１４）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を９０°Ｃで２時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーによって精製し、白色固形物として化合物（０．１５ｇ、７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
３−ベンジル−Ｎ−（ｍ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１６）。化合物（１５）（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）において溶解し、その後ＨＣ１（ＥＡ中４Ｎ、５ｍＬ）において溶解した。結果として生じる明な溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残基を高真空下に一定の重量まで乾燥させて、黄色固形物として化合物（１６）（０．１１ｇ、１００％）を得た。
【０１３２】
３−ベンジル−７−（ｌＨ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−１）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物（１６）（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｌＨ−ピロール−２−カルボニルクロリド  （０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで２分間加えた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として化合物（３０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＯＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），  ９．５９（ｓ，１Ｈ），  ７．７０（ｓ，１Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９４（ｍ，Ｊ＝２．７，  １．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８７（ｍ，Ｊ＝７．６，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６２（ｍ，Ｊ＝３．８，  ２．５，  １．４  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．１８（ｍ，Ｊ＝３．７，  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．２１（ｓ，２Ｈ），  ４．１６（ｓ，２Ｈ），  ４．０８−３．９０（ｍ，４Ｈ），  ２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０１３３】
５−２の合成の反応スキーム：
【０１３４】
【化２８】
2020530443.tif 000029
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ブロモ−１−（（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩［００１０６］（３）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物（１２）（０．１５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１０分後に、反応混合物に水を加え、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させることにより、白色固形物として化合物（１３）（０．２０ｇ、５４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ベンジル−１−（（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（５）。化合物（１３）（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）において溶解した。化合物（１４）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を９０°Ｃで２時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として化合物（０．１５ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（６）。化合物（１５）（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）において溶解し、その後、ＨＣ１（ＥＡ中の４Ｎ、５ｍＬ）において溶解した。結果として生じる透明な溶液を３時間室温でさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残基を高真空下で一定の重量まで乾燥させて、黄色固形物として化合物（１６）（０．１０ｇ、９３％）を得た。
【０１３８】
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−２）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物（１６）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣのＤＩＥＡ（０．０６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド  （０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２分間加えた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、および残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として化合物（２８ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＯＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），  ９．６２（ｓ，１Ｈ），  ７．８４（ｓ，１Ｈ），  ７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），  ７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），  ７．２８−７．１９（ｍ，４Ｈ），  ７．０３  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９４  （ｍ，１Ｈ），  ６．６２  （ｍ，１Ｈ），  ６．１８  （ｍ，１Ｈ），  ５．２１（ｓ，２Ｈ），  ５．１３  （ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．７４−４．６３  （ｍ，１Ｈ），  ４．１６（ｓ，２Ｈ），  ４．０３  （ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３９】
５−３の合成の反応スキーム：
【０１４０】
【化２９】
2020530443.tif 000030
【０１４１】
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）。ＭｅＯＨ（３７０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸の溶液に、５Ｎ  ＬｉＯＨ（２９ｍＬ）（１）（６．５５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを〜６に調整した。混合物をＤＣＭにより抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固形物として３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（５．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（４）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルイジン（３）（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１時間後に、反応混合物に水を加え、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、凍結乾燥装置上で夜通し乾燥さることで、白色固形物として化合物（４）（０．８４ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ナフタレン−１−イル）−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）。化合物（４）（０．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）において溶解した。４、４、５、５−テトラメチル−２−（ナフタレン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５）（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで３時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として化合物（６）（０．２ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ナフタレン−１−イル）−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）（０．２ｇ）の溶液に、開始物質４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を氷浴において液滴で加えた。および、結果として生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。ならびに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を液滴で加え、ｐＨを８−９に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．１６ｇ、９８％）を得た。
【０１４５】
３−（ナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−３）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣのＴＥＡ（０．１５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド  （８）（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１０分間加えた。反応混合物を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２回分のＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、固形物として化合物（５−３）（０．１４ｇ、６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １  １．６３（ｓ，１Ｈ），  ９．７４（ｓ，１Ｈ），  ８．１３  （ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．１０−８．０１  （ｍ，１Ｈ），  ７．８８  （ｍ，１Ｈ），  ７．８２−７．５３（ｍ，６Ｈ），  ７．１  １  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｍ，１Ｈ），  ６．６７（ｓ，１Ｈ），  ６．１９  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．３６（ｓ，２Ｈ），  ４．０５（ｍ，２Ｈ），  ３．９３（ｍ，２Ｈ），  ２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０１４６】
５−４の合成の反応スキーム：
【０１４７】
【化３０】
2020530443.tif 000031
【０１４８】
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）。ＭｅＯＨ（３７０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（１）（６．５５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＬｉＯＨ（２９ｍＬ）を加えた。透明な溶液を４０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを〜６に調整した。その混合物をＤＣＭにより抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物として３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（５．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（４）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１、Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（３）（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１時間後に反応混合物に水を加え、および、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、凍結乾燥装置上で夜通し乾燥させることで、白色固形物として化合物（４）（０．８２ｇ、８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−５，６−（ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）。化合物（４）（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）において溶解した。４、４、５、５−テトラメチル−２−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５）（０．３１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで３時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として化合物（６）（０．３２ｇ、６６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）（０．２５ｇ）の溶液に、開始物質４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を氷浴において滴下で加えた。および、結果として生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。ならびに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を液滴で加え、ｐＨを８−９に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として  Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．１９ｇ、９５％）を得た。
【０１５２】
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣのＴＥＡ（０．２６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（８）（０．１４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を１０分間加えた。反応混合物を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２回分のＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、固形物として化合物（９）（０．２５ｇ、５２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）（０．２５ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、１大気圧の水素の下で１２時間撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
３−（５−アクリルアミドナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−４）。乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を−２０°Ｃに下げ、その後、塩化アクリロイル（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。その後、それをＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（５−アクリルアミドナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−４）（６３ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．６４（ｓ，１Ｈ），  １０．５５（ｓ，１Ｈ），  ９．５６（ｓ，１Ｈ），  ８．３３  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８４  （ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７８  （ｍ，１Ｈ），  ７．６７（ｍ，４Ｈ），  ７．６０−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ６．９６  （ｍ，１Ｈ），  ６．８７  （ｍ，１Ｈ），  ６．６８（ｍ，３Ｈ），  ６．３３  （ｍ，１Ｈ），  ６．１８  （ｍ，１Ｈ），  ５．８２  （ｍ，１Ｈ），  ５．３４（ｓ，２Ｈ），  ４．０５（ｍ，２Ｈ），  ３．９１（ｍ，２Ｈ），  ２．８６（ｓ，６Ｈ）．
【０１５５】
５−５の合成の反応スキーム：
【０１５６】
【化３１】
2020530443.tif 000032
【０１５７】
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）。ＭｅＯＨ（３７０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（１）（６．５５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＬｉＯＨ（２９ｍＬ）を加えた。透明な溶液を４０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを〜６に調整した。混合物をＤＣＭにより抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固形物として３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（５．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）カルボン酸塩（４）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルイジン（３）（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１時間後に、反応混合物に水を加え、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、凍結乾燥装置上で夜通し乾燥さることで、白色固形物として化合物（４）（０．８４ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）。化合物（４）（ｌｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）において溶解した。４、４、５、５−テトラメチル−２−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５）（０．８３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで３時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として化合物（６）（０．８９ｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）（０．８９ｇ）の溶液に、開始物質４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を氷浴において滴下で加えた。および、結果として生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。ならびに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を液滴で加え、ｐＨを８−９に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物としてＮ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．６６ｇ、９１％）を得た。
【０１６１】
３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（８）（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで１０分間加えた。反応混合物を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２回分のＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、固形物として化合物（９）（０．４ｇ、７７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄＣ（Ｏ．１ｇ）の混合物を、１大気圧の水素の下で１２時間撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．３６ｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
３−（５−アクリルアミドナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−５）。乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．３６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を−２０°Ｃに下げ、その後、塩化アクリロイル（６６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。その後、それをＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（５−アクリルアミドナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−５）（６８ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．６４（ｓ，１Ｈ），  １０．５１（ｓ，１Ｈ），  ９．７４（ｓ，１Ｈ），  ８．３３  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８４  （ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７９  （ｍ，１Ｈ），  ７．７６−７．６３（ｍ，４Ｈ），  ７．６３−７．５１  （ｍ，１Ｈ），  ７．１１  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｓ，１Ｈ），  ６．８５  （ｍ，１Ｈ），  ６．６６  （ｍ，１Ｈ），  ６．３３  （ｍ，１Ｈ），  ６．１８  （ｍ，１Ｈ），  ５．８３  （ｍ，１Ｈ），  ５．３５（ｓ，２Ｈ），  ４．０６（ｍ，２Ｈ），  ３．９１（ｍ，２Ｈ），  ２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
５−６の合成の反応スキーム：
【０１６５】
【化３２】
2020530443.tif 000033
【０１６６】
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）。ＭｅＯＨ（３７０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（１）（６．５５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＬｉＯＨ（２９ｍＬ）を加えた。透明な溶液を４０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを〜６に調整した。混合物をＤＣＭにより抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物として３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（５．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（４）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３）（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１時間後に反応混合物に水を加え、および、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、凍結乾燥装置上で夜通し乾燥させることで、白色固形物として化合物（４）（０．７８ｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−５，６−（ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）。化合物（４）（０．８６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）において溶解した。４、４、５、５−テトラメチル−２−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５）（０．９７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで３時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として化合物（６）（０．８ｇ、７７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）（０．８ｇ）の溶液に、開始物質４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を氷浴において滴下で加えた。および、結果として生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。ならびに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を液滴で加え、ｐＨを８−９に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．６３ｇ、９８％）を得た。
【０１７０】
３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（５−ニトロナフタレン  −１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（８）（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで１０分間加えた。反応混合物を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２回分のＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、固形物として化合物（９）（０．３ｇ、３９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（５−ニトロナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、１大気圧の水素下で１２時間撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．２６ｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
３−（５−アクリルアミドナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−６）。乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（５−アミノナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を−２０°Ｃに下げ、その後、塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。その後、それをＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（５−アクリルアミドナフタレン−１−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−６）（７１ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
５−７の合成の反応スキーム：
【０１７４】
【化３３】
2020530443.tif 000034
【０１７５】
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）。ＭｅＯＨ（３７０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチル  ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボン酸（１）（６．５５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＬｉＯＨ（２９ｍＬ）を加えた。透明な溶液を４０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを〜６に調整した。混合物をＤＣＭにより抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固形物として３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（５．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（４）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２）（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルイジン（３）（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、室温で撹拌した。１時間後に、反応混合物に水を加え、および、結果として生じる沈殿物をろ過によって収集し、凍結乾燥装置上で夜通し乾燥さることで、白色固形物として化合物（４）（０．８４ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ニトロフェニル）−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）。化合物（４）（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）において溶解した。４、４、５、５−テトラメチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５）（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を８０°Ｃで３時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として化合物（６）（０．２５ｇ、５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロフェニル）−１−（ｐ−トリルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６）（０．２５ｇ）の溶液に、開始物質４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を氷浴において液滴で加えた。および、結果として生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。ならびに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を液滴で加え、ｐＨを８−９に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．２ｇ、１００％）を得た。
【０１７９】
３−（３−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（７）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（８）（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで１０分間加えた。反応混合物を水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、２回分のＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、および、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、固形物として化合物（９）（０．２ｇ、８２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
３−（３−アミノフェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（３−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（９）（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、１大気圧の水素下で１２時間撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−（３−アミノフェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．１８ｇ、９６％））を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
３−（３−アクリルアミドフェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−７）。乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（１０）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を−２０°Ｃに下げ、その後、塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。その後、それをＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固形物として３−（３−アクリルアミドフェニル−７−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（５−７）（６８ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．６４（ｓ，１Ｈ），  １０．８２（ｓ，１Ｈ），  ９．６５（ｓ，１Ｈ），  ８．１８  （ｍ，１Ｈ），  ７．８９  （ｍ，１Ｈ），  ７．７２（ｍ，１Ｈ），  ７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），  ７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．１２（ｍ，２Ｈ），  ７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），  ６．６９（ｍ，１Ｈ），  ６．６１（ｍ，１Ｈ），  ６．２９（ｍ，１Ｈ），  ６．２２  −６．１５（ｍ，１Ｈ），  ５．７７（ｍ，１Ｈ），  ５．３０（ｍ，２Ｈ），  ４．３２（ｍ，２Ｈ），  ４．０８（ｍ，２Ｈ），  ２．２６（ｓ，３Ｈ）． 
【０１８２】
＜生物活性の試験＞
化合物を２つの酵素に対して試験した。
【０１８３】
アッセイフォーマット：ＩＤＨ酵素によるＮＡＤＰＨの産生または枯渇は、ジアホラーゼ／レサズリンの組み合わせた検出によって測定された。
【０１８４】
結果を表１に示す。
【０１８５】
【表１】
2020530443.tif 000035
【０１８６】
出願人の開示は、図を参照して好ましい実施形態において本明細書に記載されており、同様の数字は同一または類似の要素を表す。本明細書を通じて「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、あるいは同様の用語への言及は、実施形態に関連して記載された特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体にわたる「一実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態では（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、および、同様の用語のフレーズの出現は、必ずしもそうではないが、すべて同じ実施形態を指す場合がある。
【０１８７】
本出願の開示の記載される機能、構造、または特徴は、１以上の実施形態における任意の適切な様式で組み合わせられてもよい。本明細書の記載において、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が詳述される。しかし、当業者ならば、特定の詳細の１つ以上なしに、あるいは他の方法、構成要素、物質などを用いて、出願人の組成物および／または方法が実施され得ることを認識するだろう。他の例では、本開示の態様を不明瞭にするのを避けるために、周知の構造、物質、または操作は示されないか、あるいは詳細に記載されない。
【０１８８】
本明細書と添付の請求項において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の参照を含む。
【０１８９】
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。好ましい方法と物質が本明細書に記載されるが、本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法および物質も本開示の実施または試験において使用され得る。本明細書に詳述される方法は、開示された特定の順序に加えて、論理上可能な任意の順序で実施されてもよい。
【０１９０】
＜引用による組み込み＞
特許、特許出願、特許第公報、雑誌、本、論文、ウェブコンテンツなどの他の文献への言及あるいは引用が本開示で行われる。これらの全ての文献は、あらゆる目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって本明細書に組み込まれると言われているが、明示的に本明細書に記載される既存の定義、陳述または他の開示の資料と矛盾する任意の資料あるいはその一部は、その組み込まれた資料と本開示の資料との間に矛盾が生じない範囲でのみ組み込まれる。矛盾が生じる場合、その矛盾は、本開示を好ましい開示として支持して、解決されることとなっている。
【０１９１】
＜同等物＞
代表的な実施例は、本発明を例示するのを助けるように意図されるものであって、本発明の範囲を限定するように意図されるものではなく、そのように解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されるものに加えて、本発明の様々な変更ならびにその多くのさらなる実施形態が、実施例および本明細書に含まれる科学的文献および特許文献への参照を含む本明細書の全内容から当業者に明らかになるだろう。その実施例は、その様々な実施形態およびその同等物における本発明の実施に適し得る重要な付加的情報、例証、およびガイダンスを含んでいる。
【国際調査報告】
2020530443.tif 000052