(57)【要約】  本開示は、新規ピリジン含有大環状化合物および薬物発見の取り組みのための研究ツールとして有用なそのライブラリーに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリーを作製する方法ならびにこれらのライブラリーの高スループットスクリーニングなどにおける使用方法にも関する。特に、これらのライブラリーは、Ｇタンパク質共役受容体、核受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用を含む、既存のおよび新規に特定された薬理学的関連標的に対する生物活性の評価に有用である。従って、これらのライブラリーは、一連の医学的状態の治療と予防のための新規医薬品の研究に適用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020524701.tif 000200
の化合物およびその塩から選択される少なくとも２個の大環状化合物を含むライブラリーであって；式中、
Ｖ１が、共有結合、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）および（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）からなる群より選択され、式中、（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｑ１が、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ１からなる群より選択され、Ｒ１が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙ１が、
【化２】
2020524701.tif 000201
からなる群より選択され；
（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示し、（Ａ１）が、Ａ１への結合部位を示し；
Ａ１が、Ａ１ａおよびＡ１ｂから選択され、Ａ１ａが、（Ｙ１）−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１ａ−Ｘ２−（Ｂ１）、（Ｙ１）−Ｘ３ａ−（ＣＨ２）ｎ２ａ−ＣＨＲ２ａ−（ＣＨ２）ｎ２ｂ−Ｘ３ｂ−（Ｂ１）、
【化３】
2020524701.tif 000202
からなる群より選択され；
（Ｙ１）が、Ｙ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し；
Ａ１ｂが、（Ｙ１）−Ｘ３ｃ−（ＣＨ２）ｎ２ｃ−ＣＨＲ２ｂ−（ＣＨ２）ｎ２ｄ−Ｑ２−（Ｂ１）、
【化４】
2020524701.tif 000203
からなる群より選択され；
（Ｙ１）が、Ｙ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し；
ｎ１ａが２〜６であり；ｎ２ａおよびｎ２ｂが０〜３から独立に選択され、ｎ２ａが０の場合、ｎ２ｂは１〜３から選択され、ｎ２ｂが０の場合、ｎ２ａは１〜３から選択され；ｎ２ｃおよびｎ２ｄは０〜３から独立に選択され；ｎ３、ｎ４ａ、ｎ４ｅ、ｎ４ｆおよびｎ５ａが１〜２から独立に選択され；ｎ４ｂ、ｎ４ｃ、ｎ４ｄ、ｎ５ｂ、ｎ５ｃ、ｎ６ａ、ｎ６ｂ、ｎ６ｃ、ｎ６ｄ、ｎ７ａ、ｎ７ｂおよびｎ７ｃが０〜２から独立に選択され、ｎ８が０〜４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ、Ｘ４ａ、Ｘ４ｂ、Ｘ４ｃ、Ｘ４ｄ、Ｘ４ｅ、Ｘ４ｆ、Ｘ４ｇ、Ｘ４ｈ、Ｘ４ｉおよびＸ４ｊが、ＯおよびＮＲ５ａからなる群より独立に選択され、Ｒ５ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ３ａがＮＲ５ａの場合、Ｘ３ａは、Ｒ２ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ３ｂがＮＲ５ａである場合、Ｘ３ｂは、Ｒ２ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく、およびＸ３ｃがＮＲ５ａである場合、Ｘ３ｃは、Ｒ２ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ２、Ｑ３ａ、Ｑ３ｂ、Ｑ３ｃ、Ｑ３ｄ、Ｑ３ｅ、Ｑ３ｆ、Ｑ３ｇ、Ｑ３ｈおよびＱ３ｉが、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ５ｂからなる群より独立に選択され、Ｒ５ｂが、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、
【化５】
2020524701.tif 000204
からなる群より独立に選択され；
（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４およびｐ５が独立に０〜５であり；ｐ６およびｐ７が独立に０〜６であり；
Ｗ１が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３およびＷ８が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ５が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｗ７が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ３ａがＮＲ５ａの場合、Ｒ２ａは、ＮＲ５ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ３ｂがＮＲ５ａの場合、Ｒ２ａは、ＮＲ５ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ３ｃがＮＲ５ａの場合、Ｒ２ｂは、ＮＲ５ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ２ｃが０でない場合、Ｒ２ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され；および
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され；
Ｂ１がＢ１ａ、Ｂ１ｂであるか、またはＶ１が共有結合とは異なる場合には、任意にＢ１ｃであってもよく、Ｂ１ａは（Ａ１）−Ｘ５ａ−（ＣＨ２）ｎ９ａ−Ｘ５ｂ−（Ｂ２）、（Ａ１）−Ｘ５ｃ−（ＣＨ２）ｎ９ｂ−Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ９ｃ−Ｘ５ｄ−（Ｂ２）、
【化６】
2020524701.tif 000205
からなる群より選択され、
Ｍ１ａ、Ｍ２ａ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｅ、Ｍ３ａ、Ｍ３ｃ、Ｍ３ｅ、Ｍ４ａ、Ｍ４ｃおよびＭ４ｅが、（Ａ１）−Ｘ８ａ−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−（＊）および（Ａ１）−Ｘ８ｂ−（ＣＨ２）ｎ１０ｂ−Ｘ８ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ１ｂ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｄ、Ｍ２ｆ、Ｍ３ｂ、Ｍ３ｄ、Ｍ３ｆ、Ｍ４ｂ、Ｍ４ｄおよびＭ４ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ１１ａ−Ｘ９ａ−（Ｂ２）および（＊）−Ｘ９ｂ−（ＣＨ２）ｎ１１ｂ−Ｘ９ｃ−（Ｂ２）からなる群より独立に選択され；
Ｂ１ｂが、（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）、
【化７】
2020524701.tif 000206
からなる群より選択され、
Ｍ５ａ、Ｍ６ａ、Ｍ６ｃ、Ｍ６ｅ、Ｍ７ａ、Ｍ７ｃ、Ｍ７ｅ、Ｍ８ａ、Ｍ８ｃおよびＭ８ｅが、（Ａ１）−Ｑ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１３ａ−（＊）および（Ａ１）−Ｑ６ｂ−（ＣＨ２）ｎ１３ｂ−Ｘ１２−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ５ｂ、Ｍ６ｂ、Ｍ６ｄ、Ｍ６ｆ、Ｍ７ｂ、Ｍ７ｄ、Ｍ７ｆ、Ｍ８ｂ、Ｍ８ｄおよびＭ８ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−Ｘ１３ａ−（Ｂ２）および（＊）−Ｘ１３ｂ−（ＣＨ２）ｎ１４ｂ−Ｘ１３ｃ−（Ｂ２）からなる群より独立に選択され；
Ｂ１ｃが、（Ａ１）−Ｘ１４−（ＣＨ２）ｎ１５ａ−ＣＨＲ６ｂ−（ＣＨ２）ｎ１５ｂ−Ｑ７−（Ｂ２）、
【化８】
2020524701.tif 000207
からなる群より選択され、
Ｍ９ａ、Ｍ１０ａ、Ｍ１０ｃ、Ｍ１０ｅ、Ｍ１１ａ、Ｍ１１ｃ、Ｍ１１ｅ、Ｍ１２ａ、Ｍ１２ｃおよびＭ１２ｅが、（Ａ１）−Ｘ１６ａ−（ＣＨ２）ｎ１６ａ−（＊）および（Ａ１）−Ｘ１６ｂ−（ＣＨ２）ｎ１６ｂ−Ｘ１６ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ９ｂ、Ｍ１０ｂ、Ｍ１０ｄ、Ｍ１０ｆ、Ｍ１１ｂ、Ｍ１１ｄ、Ｍ１１ｆ、Ｍ１２ｂ、Ｍ１２ｄおよびＭ１２ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ１７ａ−Ｑ８ａ−（Ｂ２）および（＊）−Ｘ１７−（ＣＨ２）ｎ１７ｂ−Ｑ８ｂ−（Ｂ２）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ９ａが２〜１２であり；ｎ９ｂ、ｎ９ｃ、ｎ１０ｂ、ｎ１１ｂ、ｎ１４ｂおよびｎ１６ｂが独立に２〜４であり；ｎ１０ａ、ｎ１１ａ、ｎ１４ａおよびｎ１６ａが独立に０〜４であり；ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ、ｎ１５ａ、ｎ１５ｂが独立に０〜５であり；ｎ１３ａおよびｎ１７ａが独立に０〜２であり；ｎ１３ｂおよびｎ１７ｂが独立に１〜４であり；
Ｘ５ａ、Ｘ５ｂ、Ｘ５ｃ、Ｘ５ｄ、Ｘ８ａ、Ｘ８ｂ、Ｘ８ｃ、Ｘ９ａ、Ｘ９ｂ、Ｘ９ｃ、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３ａ、Ｘ１３ｂ、Ｘ１３ｃ、Ｘ１４、Ｘ１６ａ、Ｘ１６ｂ、Ｘ１６ｃおよびＸ１７が、ＯおよびＮＲ７からなる群より独立に選択され、Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ１０がＮＲ７の場合、Ｘ１０は、Ｒ６ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ１４がＮＲ７である場合、Ｘ１４は、Ｒ６ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ６が、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ１およびＮＲ８からなる群より選択され、ｔ１が０〜２であり、Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ７ａ、Ｘ７ｂ、Ｘ７ｃ、Ｘ１１ａ、Ｘ１１ｂ、Ｘ１１ｃ、Ｘ１５ａ、Ｘ１５ｂおよびＸ１５ｃが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ２、ＮＲ９およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より独立に選択され、ｔ２が０〜２であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ１１が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ５、Ｑ６ａ、Ｑ６ｂ、Ｑ７、Ｑ８ａおよびＱ８ｂが、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ１２からなる群より独立に選択され、Ｒ１２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ１ｃ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｚ３ａ、Ｚ３ｂ、Ｚ３ｃ、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ４ｃ、Ｚ５ａ、Ｚ５ｂ、Ｚ５ｃ、Ｚ６ａ、Ｚ６ｂ、Ｚ６ｃ、Ｚ７ａ、Ｚ７ｂ、Ｚ７ｃ、Ｚ８ａ、Ｚ８ｂ、Ｚ８ｃ、Ｚ９ａ、Ｚ９ｂ、Ｚ９ｃ、Ｚ１０ａ、Ｚ１０ｂ、Ｚ１０ｃ、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１１ｃ、Ｚ１２ａ、Ｚ１２ｂおよびＺ１２ｃが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ１３からなる群より独立に選択され、Ｒ１３が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａおよびＺ４ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂおよびＺ４ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１ｃ、Ｚ２ｃ、Ｚ３ｃおよびＺ４ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５ａ、Ｚ６ａ、Ｚ７ａおよびＺ８ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５ｂ、Ｚ６ｂ、Ｚ７ｂおよびＺ８ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５ｃ、Ｚ６ｃ、Ｚ７ｃおよびＺ８ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ９ａ、Ｚ１０ａ、Ｚ１１ａおよびＺ１２ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ９ｂ、Ｚ１０ｂ、Ｚ１１ｂおよびＺ１２ｂの群中でその群の内の３個以下がＮ内のであり；およびＺ９ｃ、Ｚ１０ｃ、Ｚ１１ｃおよびＺ１２ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、
【化９】
2020524701.tif 000208
からなる群より独立に選択され、
ｐ８、ｐ９、ｐ１０、ｐ１１およびｐ１２が独立に０〜５であり；ｐ１３およびｐ１４が独立に０〜６であり；
Ｗ９が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１１およびＷ１６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ１２が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ１３が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｗ１５が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１０がＮＲ７の場合、Ｒ６ａは、ＮＲ７と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ１４がＮＲ７の場合、Ｒ６ｂは、ＮＲ７と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ１２ｂが０でない場合、Ｒ６ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく；
およびｎ１５ａが０でない場合、Ｒ６ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく；
式中、Ａ１ａが、Ｂ１のＢ１ｂに結合し、Ａ１ｂが、Ｂ１のＢ１ａまたはＢ１ｃに結合し；
式中、
（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；（＊）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；（Ａ１）が、Ａ１への結合部位を示し；（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し；
Ｂ２が、Ｂ２ａ、Ｂ２ｂであるか、またはＶ１が（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、任意にＢ２ｃであってもよく、Ｂ２ａが、（Ｂ１）−Ｘ１８ａ−（ＣＨ２）ｎ１８ａ−Ｘ１８ｂ−（Ｂ３／Ｑ１）、（Ｂ１）−Ｘ１８ｃ−（ＣＨ２）ｎ１８ｂ−Ｘ１９−（ＣＨ２）ｎ１８ｃ−Ｘ１８ｄ−（Ｂ３／Ｑ１）、
【化１０】
2020524701.tif 000209
からなる群より選択され、
Ｍ１３ａ、Ｍ１４ａ、Ｍ１４ｃ、Ｍ１４ｅ、Ｍ１５ａ、Ｍ１５ｃ、Ｍ１５ｅ、Ｍ１６ａ、Ｍ１６ｃおよびＭ１６ｅが、（Ｂ１）−Ｘ２１ａ−（ＣＨ２）ｎ１９ａ−（＊）および（Ｂ１）−Ｘ２１ｂ−（ＣＨ２）ｎ１９ｂ−Ｘ２１ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ１３ｂ、Ｍ１４ｂ、Ｍ１４ｄ、Ｍ１４ｆ、Ｍ１５ｂ、Ｍ１５ｄ、Ｍ１５ｆ、Ｍ１６ｂ、Ｍ１６ｄおよびＭ１６ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２０ａ−Ｘ２２ａ−（Ｂ３／Ｑ１）および（＊）−Ｘ２２ｂ−（ＣＨ２）ｎ２０ｂ−Ｘ２２ｃ−（Ｂ３／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ２ｂは、（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３／Ｑ１）、
【化１１】
2020524701.tif 000210
からなる群より選択され、
Ｍ１７ａ、Ｍ８ａ、Ｍ１８ｃ、Ｍ１８ｅ、Ｍ１９ａ、Ｍ１９ｃ、Ｍ１９ｅ、Ｍ２０ａ、Ｍ２０ｃおよびＭ２０ｅが、（Ｂ１）−Ｑ１０ａ−（ＣＨ２）ｎ２２ａ−（＊）および（Ｂ１）−Ｑ１０ｂ−（ＣＨ２）ｎ２２ｂ−Ｘ２５−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ１７ｂ、Ｍ１８ｂ、Ｍ１８ｄ、Ｍ１８ｆ、Ｍ１９ｂ、Ｍ１９ｄ、Ｍ１９ｆ、Ｍ２０ｂ、Ｍ２０ｄおよびＭ２０ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２３ａ−Ｘ２６ａ−（Ｂ３／Ｑ１）および（＊）−Ｘ２６ｂ−（ＣＨ２）ｎ２３ｂ−Ｘ２６ｃ−（Ｂ３／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ２ｃが、（Ｂ１）−Ｘ２７−（ＣＨ２）ｎ２４ａ−ＣＨＲ１４ｂ−（ＣＨ２）ｎ２４ｂ−Ｑ１１−（Ｂ３）、
【化１２】
2020524701.tif 000211
からなる群より選択され、
Ｍ２１ａ、Ｍ２２ａ、Ｍ２２ｃ、Ｍ２２ｅ、Ｍ２３ａ、Ｍ２３ｃ、Ｍ２３ｅ、Ｍ２４ａ、Ｍ２４ｃおよびＭ２４ｅが、（Ｂ１）−Ｘ２９ａ−（ＣＨ２）ｎ２５ａ−（＊）および（Ｂ１）−Ｘ２９ｂ−（ＣＨ２）ｎ２５ｂ−Ｘ２９ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ２１ｂ、Ｍ２２ｂ、Ｍ２２ｄ、Ｍ２２ｆ、Ｍ２３ｂ、Ｍ２３ｄ、Ｍ２３ｆ、Ｍ２４ｂ、Ｍ２４ｄおよびＭ２４ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２６ａ−Ｑ１２ａ−（Ｂ３）および（＊）−Ｘ３０−（ＣＨ２）ｎ２６ｂ−Ｑ１２ｂ−（Ｂ３）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ１８ａ、ｎ１８ｂ、ｎ１８ｃ、ｎ１９ｂ、ｎ２０ｂ、ｎ２３ｂおよびｎ２５ｂが独立に２〜４であり；ｎ１９ａ、ｎ２０ａ、ｎ２３ａおよびｎ２５ａが独立に０〜４であり；ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ２４ａ、ｎ２４ｂが独立に０〜５であり；ｎ２２ａおよびｎ２６ａが独立に０〜２であり；およびｎ２２ｂおよびｎ２６ｂが独立に１〜４であり；
Ｘ１８ａ、Ｘ１８ｂ、Ｘ１８ｃ、Ｘ１８ｄ、Ｘ２１ａ、Ｘ２１ｂ、Ｘ２１ｃ、Ｘ２２ａ、Ｘ２２ｂ、Ｘ２２ｃ、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２６ａ、Ｘ２６ｂ、Ｘ２６ｃ、Ｘ２７、Ｘ２９ａ、Ｘ２９ｂ、Ｘ２９ｃおよびＸ３０が、ＯおよびＮＲ１５からなる群より独立に選択され、Ｒ１５が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ２３ａがＮＲ１５の場合、Ｘ２３は、Ｒ１４ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ２７ａがＮＲ１５である場合、Ｘ２７は、Ｒ１４ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ１９が、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ３およびＮＲ１６からなる群より選択され、ｔ３は０〜２であり、Ｒ１６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２０ａ、Ｘ２０ｂ、Ｘ２０ｃ、Ｘ２４ａ、Ｘ２４ｂ、Ｘ２４ｃ、Ｘ２８ａ、Ｘ２８ｂおよびＸ２８ｃが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ４、ＮＲ１７およびＣＲ１８Ｒ１９からなる群より独立に選択され、ｔ４が０〜２であり、Ｒ１７が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ１８が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ１９が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ１８およびＲ１９が、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい３、４、５、６または７員環を形成し；
Ｑ９、Ｑ１０ａ、Ｑ１０ｂ、Ｑ１１、Ｑ１２ａおよびＱ１２ｂが、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ２０からなる群より独立に選択され、Ｒ２０が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ１３ａ、Ｚ１３ｂ、Ｚ１３ｃ、Ｚ１４ａ、Ｚ１４ｂ、Ｚ１４ｃ、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１５ｃ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１６ｃ、Ｚ１７ａ、Ｚ１７ｂ、Ｚ１７ｃ、Ｚ１８ａ、Ｚ１８ｂ、Ｚ１８ｃ、Ｚ１９ａ、Ｚ１９ｂ、Ｚ１９ｃ、Ｚ２０ａ、Ｚ２０ｂ、Ｚ２０ｃ、Ｚ２１ａ、Ｚ２１ｂ、Ｚ２１ｃ、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２２ｃ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２３ｃ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂおよびＺ２４ｃが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２１からなる群より独立に選択され、Ｒ２１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ１３ａ、Ｚ１４ａ、Ｚ１５ａおよびＺ１６ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１３ｂ、Ｚ１４ｂ、Ｚ１５ｂおよびＺ１６ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１３ｃ、Ｚ１４ｃ、Ｚ１５ｃおよびＺ１６ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１７ａ、Ｚ１８ａ、Ｚ１９ａおよびＺ２０ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１７ｂ、Ｚ１８ｂ、Ｚ１９ｂおよびＺ２０ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１７ｃ、Ｚ１８ｃ、Ｚ１９ｃおよびＺ２０ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２１ａ、Ｚ２２ａ、Ｚ２３ａおよびＺ２４ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２１ｂ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ｂおよびＺ２４ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ２１ｃ、Ｚ２２ｃ、Ｚ２３ｃおよびＺ２４ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、
【化１３】
2020524701.tif 000212
からなる群より独立に選択され、
ｐ１５、ｐ１６、ｐ１７、ｐ１８およびｐ１９が独立に０〜５であり；ｐ２０およびｐ２１が独立に０〜６であり；
Ｗ１７が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１８が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１９およびＷ２４が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ２０が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ２１が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２２が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｗ２３が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２３がＮＲ１５の場合、Ｒ１４ａは、ＮＲ１５と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ２７がＮＲ１５の場合、Ｒ１４ｂは、ＮＲ１５と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ２１ｂが０でない場合、Ｒ１４ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；および
ｎ２４ａが０でない場合、Ｒ１４ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
Ｂ１ａおよびＢ１ｂが、Ｂ２のＢ２ｂに結合し、Ｂ１ｃが、Ｂ２のＢ２ａまたはＢ２ｃに結合し；
式中、
（＊）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示し；
（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し；
（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し；
（Ｂ３）が、Ｂ３への結合部位を示し；および
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、（Ｂ３／Ｑ１）は、Ｂ３への結合部位を示し、Ｖ１が共有結合の場合、（Ｂ３／Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｂ３が、Ｂ３ａ、Ｂ３ｂであるか、またはＶ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、任意にＢ３ｃであってもよく、Ｂ３ａが、（Ｂ２）−Ｘ３１ａ−（ＣＨ２）ｎ２７ａ−Ｘ３１ｂ−（Ｂ４／Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｘ３１ｃ−（ＣＨ２）ｎ２７ｂ−Ｘ３２−（ＣＨ２）ｎ２７ｃ−Ｘ３１ｄ−（Ｂ４／Ｑ１）、
【化１４】
2020524701.tif 000213
からなる群より選択され、
Ｍ２５ａ、Ｍ２６ａ、Ｍ２６ｃ、Ｍ２６ｅ、Ｍ２７ａ、Ｍ２７ｃ、Ｍ２７ｅ、Ｍ２８ａ、Ｍ２８ｃおよびＭ２８ｅが、（Ｂ２）−Ｘ３４ａ−（ＣＨ２）ｎ２８ａ−（＊）および（Ｂ２）−Ｘ３４ｂ−（ＣＨ２）ｎ２８ｂ−Ｘ３４ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ２５ｂ、Ｍ２６ｂ、Ｍ２６ｄ、Ｍ２６ｆ、Ｍ２７ｂ、Ｍ２７ｄ、Ｍ２７ｆ、Ｍ２８ｂ、Ｍ２８ｄおよびＭ２８ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２９ａ−Ｘ３５ａ−（Ｂ４／Ｑ１）および（＊）−Ｘ３５ｂ−（ＣＨ２）ｎ２９ｂ−Ｘ３５ｃ−（Ｂ４／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ３ｂが、（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４／Ｑ１）、
【化１５】
2020524701.tif 000214
からなる群より選択され、
Ｍ２９ａ、Ｍ３０ａ、Ｍ３０ｃ、Ｍ３０ｅ、Ｍ３１ａ、Ｍ３１ｃ、Ｍ３１ｅ、Ｍ３２ａ、Ｍ３２ｃおよびＭ３２ｅが、（Ｂ２）−Ｑ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ３１ａ−（＊）および（Ｂ２）−Ｑ１４ｂ−（ＣＨ２）ｎ３１ｂ−Ｘ３８−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ２９ｂ、Ｍ３０ｂ、Ｍ３０ｄ、Ｍ３０ｆ、Ｍ３１ｂ、Ｍ３１ｄ、Ｍ３１ｆ、Ｍ３２ｂ、Ｍ３２ｄおよびＭ３２ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ３２ａ−Ｘ３９ａ−（Ｂ４／Ｑ１）および（＊）−Ｘ３９ｂ−（ＣＨ２）ｎ３２ｂ−Ｘ３９ｃ−（Ｂ４／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ３Ｃが、（Ｂ２）−Ｘ４０−（ＣＨ２）ｎ３３ａ−ＣＨＲ２２ｂ−（ＣＨ２）ｎ３３ｂ−Ｑ１５−（Ｂ４）、
【化１６】
2020524701.tif 000215
からなる群より選択され、
Ｍ３３ａ、Ｍ３４ａ、Ｍ３４ｃ、Ｍ３４ｅ、Ｍ３５ａ、Ｍ３５ｃ、Ｍ３５ｅ、Ｍ３６ａ、Ｍ３６ｃおよびＭ３６ｅが、（Ｂ２）−Ｘ４２ａ−（ＣＨ２）ｎ３４ａ−（＊）および（Ｂ２）−Ｘ４２ｂ−（ＣＨ２）ｎ３４ｂ−Ｘ４２ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ９ｂ、Ｍ１０ｂ、Ｍ１０ｄ、Ｍ１０ｆ、Ｍ１１ｂ、Ｍ１１ｄ、Ｍ１１ｆ、Ｍ１２ｂ、Ｍ１２ｄおよびＭ１２ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ３５ａ−Ｑ１６ａ−（Ｂ４）および（＊）−Ｘ４３−（ＣＨ２）ｎ３５ｂ−Ｑ１６ｂ−（Ｂ４）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ２７ａ、ｎ２７ｂ、ｎ２７ｃ、ｎ２８ｂ、ｎ２９ｂ、ｎ３２ｂおよびｎ３４ｂが独立に２〜４であり；ｎ２８ａ、ｎ２９ａ、ｎ３２ａおよびｎ３４ａが独立に０〜４であり；ｎ３０ａ、ｎ３０ｂ、３３ａ、ｎ３３ｂが独立に０〜５であり；ｎ３１ａおよびｎ３５ａが独立に０〜２であり；ｎ３１ｂおよびｎ３５ｂが独立に１〜４であり；
Ｘ３１ａ、Ｘ３１ｂ、Ｘ３１ｃ、Ｘ３１ｄ、Ｘ３４ａ、Ｘ３４ｂ、Ｘ３４ｃ、Ｘ３５ａ、Ｘ３５ｂ、Ｘ３５ｃ、Ｘ３６、Ｘ３８、Ｘ３９ａ、Ｘ３９ｂ、Ｘ３９ｃ、Ｘ４０、Ｘ４２ａ、Ｘ４２ｂ、Ｘ４２ｃおよびＸ４３が、ＯおよびＮＲ２３からなる群より独立に選択され、Ｒ２３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ３６がＮＲ２３の場合、Ｘ３６は、Ｒ１４ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ４０がＮＲ２３である場合、Ｘ４０は、Ｒ１４ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ３２が、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ５およびＮＲ２４からなる群より選択され、ｔ５が０〜２であり、Ｒ２４が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ３３ａ、Ｘ３３ｂ、Ｘ３３ｃ、Ｘ３７ａ、Ｘ３７ｂ、Ｘ３７ｃ、Ｘ４１ａ、Ｘ４１ｂおよびＸ４１ｃが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ６、ＮＲ２５およびＣＲ２６Ｒ２７からなる群より独立に選択され、ｔ６が０〜２であり、Ｒ２５が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ２６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ２７が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ２６およびＲ２７が、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ１３、Ｑ１４ａ、Ｑ１４ｂ、Ｑ１５、Ｑ１６ａおよびＱ１６ｂが、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ２８からなる群より独立に選択され、Ｒ２８が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ２５ａ、Ｚ２５ｂ、Ｚ２５ｃ、Ｚ２６ａ、Ｚ２６ｂ、Ｚ２６ｃ、Ｚ２７ａ、Ｚ２７ｂ、Ｚ２７ｃ、Ｚ２８ａ、Ｚ２８ｂ、Ｚ２８ｃ、Ｚ２９ａ、Ｚ２９ｂ、Ｚ２９ｃ、Ｚ３０ａ、Ｚ３０ｂ、Ｚ３０ｃ、Ｚ３１ａ、Ｚ３１ｂ、Ｚ３１ｃ、Ｚ３２ａ、Ｚ３２ｂ、Ｚ３２ｃ、Ｚ３３ａ、Ｚ３３ｂ、Ｚ３３ｃ、Ｚ３４ａ、Ｚ３４ｂ、Ｚ３４ｃ、Ｚ３５ａ、Ｚ３５ｂ、Ｚ３５ｃ、Ｚ３６ａ、Ｚ３６ｂおよびＺ３６ｃが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２９からなる群より独立に選択され、Ｒ２９が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ２５ａ、Ｚ２６ａ、Ｚ２７ａおよびＺ２８ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２５ｂ、Ｚ２６ｂ、Ｚ２７ｂおよびＺ２８ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２５ｃ、Ｚ２６ｃ、Ｚ２７ｃおよびＺ２８ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２９ａ、Ｚ３０ａ、Ｚ３１ａおよびＺ３２ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２９ｂ、Ｚ３０ｂ、Ｚ３１ｂおよびＺ３２ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２９ｃ、Ｚ３０ｃ、Ｚ３１ｃおよびＺ３２ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３３ａ、Ｚ３４ａ、Ｚ３５ａおよびＺ３６ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３３ｂ、Ｚ３４ｂ、Ｚ３５ｂおよびＺ３６ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ３３ｃ、Ｚ３４ｃ、Ｚ３５ｃおよびＺ３６ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂが、
【化１７】
2020524701.tif 000216
からなる群より独立に選択され、
ｐ２２、ｐ２３、ｐ２４、ｐ２５およびｐ２６が独立に０〜５であり；ｐ２７およびｐ２８が独立に０〜６であり；
Ｗ２５が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２７およびＷ３２が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ２８が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ２９が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３０が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；および
Ｗ３１が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ３６がＮＲ２３の場合、Ｒ２２ａは、ＮＲ２３と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ４０がＮＲ２３の場合、Ｒ２２ｂは、ＮＲ２３と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ３０ｂが０でない場合、Ｒ２２ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
ｎ３３ａが０でない場合、Ｒ２２ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；および
Ｂ２ａおよびＢ２ｂがＢ３のＢ３ｂに結合し、Ｂ２ｃがＢ３のＢ３ａまたはＢ３ｃに結合し；
式中、
（＊）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示し；
（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し；
（Ｂ４）が、Ｂ４への結合部位を示し；および
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、（Ｂ４／Ｑ１）は、Ｂ４への結合部位を示し、Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）である場合、（Ｂ４／Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｂ４が、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂであるか、またはＶ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合には、任意にＢ４ｃであってもよく、Ｂ４ａが、（Ｂ３）−Ｘ４４ａ−（ＣＨ２）ｎ３６ａ−Ｘ４４ｂ−（Ｂ５／Ｑ１）、（Ｂ３）−Ｘ４４ｃ−（ＣＨ２）ｎ３６ｂ−Ｘ４５−（ＣＨ２）ｎ３６ｃ−Ｘ４４ｄ−（Ｂ５／Ｑ１）、
【化１８】
2020524701.tif 000217
からなる群より選択され、
Ｍ３７ａ、Ｍ３８ａ、Ｍ３８ｃ、Ｍ３８ｅ、Ｍ３９ａ、Ｍ３９ｃ、Ｍ３９ｅ、Ｍ４０ａ、Ｍ４０ｃおよびＭ４０ｅが、（Ｂ３）−Ｘ４７ａ−（ＣＨ２）ｎ３７ａ−（＊）および（Ｂ３）−Ｘ４７ｂ−（ＣＨ２）ｎ３７ｂ−Ｘ４７ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ３７ｂ、Ｍ３８ｂ、Ｍ３８ｄ、Ｍ３８ｆ、Ｍ３９ｂ、Ｍ３９ｄ、Ｍ３９ｆ、Ｍ４０ｂ、Ｍ４０ｄおよびＭ４０ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ３８ａ−Ｘ４８ａ−（Ｂ５／Ｑ１）および（＊）−Ｘ４８ｂ−（ＣＨ２）ｎ３８ｂ−Ｘ４８ｃ−（Ｂ５／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ４ｂが、（Ｂ３）−Ｑ１７−（ＣＨ２）ｎ３９ａ−ＣＨＲ３０ａ−（ＣＨ２）ｎ３９ｂ−Ｘ４９−（Ｂ５／Ｑ１）、
【化１９】
2020524701.tif 000218
からなる群より選択され、
Ｍ４１ａ、Ｍ４２ａ、Ｍ４２ｃ、Ｍ４２ｅ、Ｍ４３ａ、Ｍ４３ｃ、Ｍ４３ｅ、Ｍ４４ａ、Ｍ４４ｃおよびＭ４４ｅが、（Ｂ３）−Ｑ１８ａ−（ＣＨ２）ｎ４０ａ−（＊）および（Ｂ３）−Ｑ１８ｂ−（ＣＨ２）ｎ４０ｂ−Ｘ５１−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ４１ｂ、Ｍ４２ｂ、Ｍ４２ｄ、Ｍ４２ｆ、Ｍ４３ｂ、Ｍ４３ｄ、Ｍ４３ｆ、Ｍ４４ｂ、Ｍ４４ｄおよびＭ４４ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ４１ａ−Ｘ５２ａ−（Ｂ５／Ｑ１）および（＊）−Ｘ５２ｂ−（ＣＨ２）ｎ４１ｂ−Ｘ５２ｃ−（Ｂ５／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ４ｃが、（Ｂ３）−Ｘ５３−（ＣＨ２）ｎ４２ａ−ＣＨＲ３０ｂ−（ＣＨ２）ｎ４２ｂ−Ｑ１９−（Ｂ５）、
【化２０】
2020524701.tif 000219
からなる群より選択され、
Ｍ４５ａ、Ｍ４６ａ、Ｍ４６ｃ、Ｍ４６ｅ、Ｍ４７ａ、Ｍ４７ｃ、Ｍ４７ｅ、Ｍ４８ａ、Ｍ４８ｃおよびＭ４８ｅが、（Ｂ３）−Ｘ５５ａ−（ＣＨ２）ｎ４３ａ−（＊）および（Ｂ３）−Ｘ５５ｂ−（ＣＨ２）ｎ４３ｂ−Ｘ５５ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ４５ｂ、Ｍ４６ｂ、Ｍ４６ｄ、Ｍ４６ｆ、Ｍ４７ｂ、Ｍ４７ｄ、Ｍ４７ｆ、Ｍ４８ｂ、Ｍ４８ｄおよびＭ４８ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ４４ａ−Ｑ２０ａ−（Ｂ５）および（＊）−Ｘ５６−（ＣＨ２）ｎ４４ｂ−Ｑ２０ｂ−（Ｂ５）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ３６ａ、ｎ３６ｂ、ｎ３６ｃ、ｎ３７ｂ、ｎ３８ｂ、ｎ４１ｂおよびｎ４３ｂが独立に２〜４であり；ｎ３７ａ、ｎ３８ａ、ｎ４１ａおよびｎ４３ａが独立に０〜４であり；ｎ３９ａ、ｎ３９ｂ、４２ａ、ｎ４２ｂが独立に０〜５であり；ｎ３１ａおよびｎ３５ａが独立に０〜２であり；ｎ４０ｂおよびｎ４４ｂが独立に１〜４であり；
Ｘ４４ａ、Ｘ４４ｂ、Ｘ４４ｃ、Ｘ４４ｄ、Ｘ４７ａ、Ｘ４７ｂ、Ｘ４７ｃ、Ｘ４８ａ、Ｘ４８ｂ、Ｘ４８ｃ、Ｘ４９、Ｘ５１、Ｘ５２ａ、Ｘ５２ｂ、Ｘ５２ｃ、Ｘ５３、Ｘ５５ａ、Ｘ５５ｂ、Ｘ５５ｃおよびＸ５６が、ＯおよびＮＲ３１からなる群より独立に選択され、Ｒ３１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ４９がＮＲ３１の場合、Ｘ４９は、Ｒ３０ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ５３がＮＲ３１である場合、Ｘ５３は、Ｒ３０ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ４５が、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ７およびＮＲ３２からなる群より選択され、ｔ７が０〜２であり、Ｒ３２が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ４６ａ、Ｘ４６ｂ、Ｘ４６ｃ、Ｘ５０ａ、Ｘ５０ｂ、Ｘ５０ｃ、Ｘ５４ａ、Ｘ５４ｂおよびＸ５４ｃが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ８、ＮＲ３３およびＣＲ３４Ｒ３５からなる群より独立に選択され、ｔ８が０〜２であり、Ｒ３３が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ３４が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ３５が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ３４およびＲ３５が、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ１７、Ｑ１８ａ、Ｑ１８ｂ、Ｑ１９、Ｑ２０ａおよびＱ２０ｂが、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ３６からなる群より独立に選択され、Ｒ３６が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３７ａ、Ｚ３７ｂ、Ｚ３７ｃ、Ｚ３８ａ、Ｚ３８ｂ、Ｚ３８ｃ、Ｚ３９ａ、Ｚ３９ｂ、Ｚ３９ｃ、Ｚ４０ａ、Ｚ４０ｂ、Ｚ４０ｃ、Ｚ４１ａ、Ｚ４１ｂ、Ｚ４１ｃ、Ｚ４２ａ、Ｚ４２ｂ、Ｚ４２ｃ、Ｚ４３ａ、Ｚ４３ｂ、Ｚ４３ｃ、Ｚ４４ａ、Ｚ４４ｂ、Ｚ４４ｃ、Ｚ４５ａ、Ｚ４５ｂ、Ｚ４５ｃ、Ｚ４６ａ、Ｚ４６ｂ、Ｚ４６ｃ、Ｚ４７ａ、Ｚ４７ｂ、Ｚ４７ｃ、Ｚ４８ａ、Ｚ４８ｂおよびＺ４８ｃが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ３７からなる群より独立に選択され、Ｒ３７が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ３７ａ、Ｚ３８ａ、Ｚ３９ａおよびＺ４０ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３７ｂ、Ｚ３８ｂ、Ｚ３９ｂおよびＺ４０ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３７ｃ、Ｚ３８ｃ、Ｚ３９ｃおよびＺ４０ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４１ａ、Ｚ４２ａ、Ｚ４３ａおよびＺ４４ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４１ｂ、Ｚ４２ｂ、Ｚ４３ｂおよびＺ４４ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４１ｃ、Ｚ４２ｃ、Ｚ４３ｃおよびＺ４４ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４５ａ、Ｚ４６ａ、Ｚ４７ａおよびＺ４８ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４５ｂ、Ｚ４６ｂ、Ｚ４７ｂおよびＺ４８ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ４５ｃ、Ｚ４６ｃ、Ｚ４７ｃおよびＺ４８ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂが、
【化２１】
2020524701.tif 000220
からなる群より独立に選択され、
ｐ２９、ｐ３０、ｐ３１、ｐ３２およびｐ３３が独立に０〜５であり；ｐ３４およびｐ３５が独立に０〜６であり；
Ｗ３３が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３４が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３５およびＷ４０が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ３６が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ３７が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３８が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；および
Ｗ３９が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ４９がＮＲ３１の場合、Ｒ３０ａは、ＮＲ３１と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ５３がＮＲ３１の場合、Ｒ３０ｂは、ＮＲ３１と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ３９ｂが０でない場合、Ｒ３０ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
ｎ４２ａが０でない場合、Ｒ３０ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
Ｂ３ａおよびＢ３ｂがＢ４のＢ４ｂに結合し、Ｂ３ｃがＢ４のＢ４ａまたはＢ４ｃに結合し；
式中、
（＊）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示し；
（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し；
（Ｂ３）が、Ｂ３への結合部位を示し；
（Ｂ５）が、Ｂ５への結合部位を示し；および
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、（Ｂ５／Ｑ１）は、Ｂ５への結合部位を示し、Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）である場合、（Ｂ５／Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｂ５が、Ｂ５ａおよびＢ５ｂからなる群より選択され、Ｂ５ａが、（Ｂ４）−Ｘ５７ａ−（ＣＨ２）ｎ４５ａ−Ｘ５７ｂ−（Ｑ１）、（Ｂ４）−Ｘ５７ｃ−（ＣＨ２）ｎ４５ｂ−Ｘ５８−（ＣＨ２）ｎ４５ｃ−Ｘ５７ｄ−（Ｑ１）、
【化２２】
2020524701.tif 000221
からなる群より選択され、
Ｍ４９ａ、Ｍ５０ａ、Ｍ５０ｃ、Ｍ５０ｅ、Ｍ５１ａ、Ｍ５１ｃ、Ｍ５１ｅ、Ｍ５３ａ、Ｍ５２ｃおよびＭ５２ｅが、（Ｂ４）−Ｘ６０ａ−（ＣＨ２）ｎ４６ａ−（＊）および（Ｂ４）−Ｘ６０ｂ−（ＣＨ２）ｎ４６ｂ−Ｘ６０ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ４０ｂ、Ｍ５０ｂ、Ｍ５０ｄ、Ｍ５０ｆ、Ｍ５１ｂ、Ｍ５１ｄ、Ｍ５１ｆ、Ｍ５２ｂ、Ｍ５２ｄおよびＭ５２ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ４７ａ−Ｘ６１ａ−（Ｑ１）および（＊）−Ｘ６１ｂ−（ＣＨ２）ｎ４７ｂ−Ｘ６１ｃ−（Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ５ｂが、（Ｂ４）−Ｑ２１−（ＣＨ２）ｎ４８ａ−ＣＨＲ３８−（ＣＨ２）ｎ４８ｂ−Ｘ６２−（Ｑ１）、
【化２３】
2020524701.tif 000222
からなる群より選択され、
Ｍ５３ａ、Ｍ５４ａ、Ｍ５４ｃ、Ｍ５４ｅ、Ｍ５５ａ、Ｍ５５ｃ、Ｍ５５ｅ、Ｍ５６ａ、Ｍ５６ｃおよびＭ５６ｅが、（Ｂ４）−Ｑ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ４９ａ−（＊）および（Ｂ４）−Ｑ２２ｂ−（ＣＨ２）ｎ４９ｂ−Ｘ６４−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ５３ｂ、Ｍ５４ｂ、Ｍ５４ｄ、Ｍ５４ｆ、Ｍ５５ｂ、Ｍ５５ｄ、Ｍ５５ｆ、Ｍ５６ｂ、Ｍ５６ｄおよびＭ５６ｆが、（＊）−（ＣＨ２）ｎ５０ａ−Ｘ６５ａ−（Ｑ１）および（＊）−Ｘ６５ｂ−（ＣＨ２）ｎ５０ｂ−Ｘ６５ｃ−（Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ４５ａ、ｎ４５ｂ、ｎ４５ｃ、ｎ４６ｂ、ｎ４７ｂおよびｎ５０ｂが独立に２〜４であり；ｎ４６ａ、４７ａおよびｎ５０ａが独立に０〜４であり；ｎ４８ａ、ｎ４８ｂが独立に０〜５であり；ｎ４９ａが０〜２であり；およびｎ４９ｂが１〜４であり；
Ｘ５７ａ、Ｘ５７ｂ、Ｘ５７ｃ、Ｘ５７ｄ、Ｘ６０ａ、Ｘ６０ｂ、Ｘ６０ｃ、Ｘ６１ａ、Ｘ６１ｂ、Ｘ６１ｃ、Ｘ６２、Ｘ６４、Ｘ６５ａ、Ｘ６５ｂおよびＸ６５ｃが、ＯおよびＮＲ３９からなる群より独立に選択され、Ｒ３９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ６２がＮＲ３９の場合、Ｘ６２は、Ｒ３９と一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ５８が、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ９およびＮＲ４０からなる群より選択され、ｔ９が０〜２であり、Ｒ４０が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ５９ａ、Ｘ５９ｂ、Ｘ５９ｃ、Ｘ６３ａ、Ｘ６３ｂおよびＸ６３ｃが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ１０、ＮＲ４１およびＣＲ４２Ｒ４３からなる群より独立に選択され、ｔ１０が０〜２であり、Ｒ４１が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ４２が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ４３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ４２およびＲ４３が、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ２１、Ｑ２２ａおよびＱ２２ｂが、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ４４からなる群より独立に選択され、Ｒ４４が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ４９ａ、Ｚ４９ｂ、Ｚ４９ｃ、Ｚ５０ａ、Ｚ５０ｂ、Ｚ５０ｃ、Ｚ５１ａ、Ｚ５１ｂ、Ｚ５１ｃ、Ｚ５２ａ、Ｚ５２ｂ、Ｚ５２ｃ、Ｚ５３ａ、Ｚ５３ｂ、Ｚ５３ｃ、Ｚ５４ａ、Ｚ５４ｂ、Ｚ５４ｃ、Ｚ５５ａ、Ｚ５５ｂ、Ｚ５５ｃ、Ｚ５６ａ、Ｚ５６ｂおよびＺ５６ｃは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ４５からなる群より独立に選択され、Ｒ４５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ４９ａ、Ｚ５０ａ、Ｚ５１ａおよびＺ５２ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４９ｂ、Ｚ４０ｂ、Ｚ５１ｂおよびＺ５２ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４９ｃ、Ｚ５０ｃ、Ｚ５１ｃおよびＺ５２ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５３ａ、Ｚ５４ａ、Ｚ５５ａおよびＺ５６ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５３ｂ、Ｚ５４ｂ、Ｚ５５ｂおよびＺ５６ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ５３ｃ、Ｚ５４ｃ、Ｚ５５ｃおよびＺ５６ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ３８が、
【化２４】
2020524701.tif 000223
からなる群より選択され、
ｐ３６、ｐ３７、ｐ３８、ｐ３９およびｐ４０が独立に０〜５であり；ｐ４１およびｐ４２が独立に０〜６であり；
Ｗ４１が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ４２が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ４３およびＷ４８が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ４４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ４５が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ４６が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；および
Ｗ４７が、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ６２がＮＲ３９の場合、Ｒ３８は、ＮＲ３９と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ４８ｂが０でない場合、Ｒ３８は、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；および
Ｂ４ａおよびＢ４ｂがＢ５のＢ５ｂに結合し、Ｂ４ｃがＢ５のＢ５ａに結合し；
式中、
（＊）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｂ４）が、Ｂ４への結合部位を示し；および
（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示す、ライブラリー。
【請求項２】
Ｑ１が、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２からなる群より選択される、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項３】
Ｙ１が、
【化２５】
2020524701.tif 000224
からなる群より選択され、式中、（Ｑ１）がＱ１への結合部位を示し、（Ａ１）がＡ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項４】
Ａ１が、
【化２６】
2020524701.tif 000225
からなる群より選択され、式中、Ｒが、水素およびメチルから選択され、（Ｙ１）が、Ｙ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項５】
Ｖ１が、共有結合であり、Ｂ１が、（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２が、（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａおよびｎ２１ｂは０であり；Ｘ１０およびＸ２３は、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５およびＱ９は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａおよびＲ１４ａが、
【化２７】
2020524701.tif 000226
からなる群より独立に選択され、（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）が、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項６】
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）であり、Ｂ１が、（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２が、（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３）であり、Ｂ３が、（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ３０ａおよびｎ３０ｂは０であり；Ｘ１０、Ｘ２３およびＸ３６は、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５、Ｑ９およびＱ１３は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａ、Ｒ１４ａおよびＲ２２ａが、
【化２８】
2020524701.tif 000227
からなる群より独立に選択され、（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）が、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｂ３）が、Ｂ３への結合部位を示し、（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項７】
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）であり、Ｂ１が、（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２が、（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３）であり、Ｂ３が、（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４）であり、Ｂ４が、（Ｂ３）−Ｑ１７−（ＣＨ２）ｎ３９ａ−ＣＨＲ３０ａ−（ＣＨ２）ｎ３９ｂ−Ｘ４９−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ３０ａ、ｎ３０ｂ，ｎ３９ａおよびｎ３９ｂが０であり；Ｘ１０、Ｘ２３、Ｘ３６およびＸ４９が、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５、Ｑ９、Ｑ１３およびＱ１７が、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２２ａおよびＲ３０ａが、
【化２９】
2020524701.tif 000228
からなる群より独立に選択され、（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）が、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｂ３）が、Ｂ３への結合部位を示し、（Ｂ４）が、Ｂ４への結合部位を示し、（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項８】
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）であり、Ｂ１が、（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２が、（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３）であり、Ｂ３が、（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４）であり、Ｂ４が、（Ｂ３）−Ｑ１７−（ＣＨ２）ｎ３９ａ−ＣＨＲ３０ａ−（ＣＨ２）ｎ３９ｂ−Ｘ４９−（Ｂ５）であり、Ｂ５が、（Ｂ４）−Ｑ２１−（ＣＨ２）ｎ４８ａ−ＣＨＲ３８−（ＣＨ２）ｎ４８ｂ−Ｘ６２−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ３０ａ、ｎ３０ｂ，ｎ３９ａ、ｎ３９ｂ、ｎ４８ａおよびｎ４８ｂが０であり；Ｘ１０、Ｘ２３、Ｘ３６、Ｘ４９およびＸ６２が、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５、Ｑ９、Ｑ１３、Ｑ１７およびＱ２１が、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ３０ａおよびＲ３８が、
【化３０】
2020524701.tif 000229
からなる群より独立に選択され、（＃）が、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）が、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）が、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）が、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｂ３）が、Ｂ３への結合部位を示し、（Ｂ４）が、Ｂ４への結合部位を示し、（Ｂ５）が、Ｂ５への結合部位を示し、（Ｑ１）が、Ｑ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項９】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、およびＢ５の内の少なくとも１つが、
【化３１】
2020524701.tif 000230
2020524701.tif 000231
からなる群より選択され、（Ａ／Ｂ）が、Ｂ１に対しては、Ａ１への結合部位を示し、Ｂ２に対しては、Ｂ１への結合部位を示し、Ｂ３に対しては、Ｂ２への結合部位を示し、Ｂ４に対しては、Ｂ３への結合部位を示し、Ｂ５に対しては、Ｂ４への結合部位を示し；（Ｂ／Ｑ）が、Ｂ１に対しては、Ｂ２への結合部位を示し、Ｂ２に対しては、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）および（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）の場合には、Ｂ３への結合部位を示し、Ｖ１が共有結合の場合には、Ｑ１への結合部位を示し、Ｂ３に対しては、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）および（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）の場合にはＢ４への結合部位を示し、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）の場合にはＱ１への結合部位を示し、Ｂ４に対しては、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）の場合には、Ｂ５への結合部位を示し、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）の場合には、Ｑ１への結合部位を示し、さらにＢ５に対しては、Ｑ１への結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項１０】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、およびＲ３８が、
【化３２】
2020524701.tif 000232
からなる群より独立に選択され、（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示す、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項１１】
ｎ１２ｂが１〜４でＲ６ａがアミノであるか、ｎ２１ｂが１〜４でＲ１４ａがアミノであるか、ｎ３０ｂが１〜４でＲ２２ａがアミノであるか、ｎ３９ｂが１〜４でＲ３０ａがアミノであるか、またはｎ４８ｂが１〜４でＲ４８がアミノである、請求項１に記載のライブラリー。
【請求項１２】
２〜２５個の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１３】
２５〜２５０個の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１４】
２５０〜１，０００個の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１５】
１，０００〜１０，０００個の大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１６】
１０，０００個より多くの大環状化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１７】
構造４２０１〜４８２５を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１８】
別々の大環状化合物として合成された、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項１９】
少なくとも２個の大環状化合物の混合物として合成された、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項２０】
前記大環状化合物が、非溶解固体、シロップまたは油として提供される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項２１】
前記大環状化合物が、有機溶媒、水または緩衝系中に溶解されて提供される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項２２】
前記大環状化合物が、ＤＭＳＯ中に溶解されて提供される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項２３】
前記大環状化合物が、ＤＭＳＯ中の０．００１〜１００ｍＭの溶液として提供される、請求項２２に記載のライブラリー。
【請求項２４】
前記大環状化合物が、ＤＭＳＯ中の０．０１〜１０ｍＭの溶液として提供される、請求項２２に記載のライブラリー。
【請求項２５】
少なくとも１個の複数サンプルホルダー中で配列された、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項２６】
前記少なくとも１個の複数サンプルホルダーが、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルまたは微小化チップを含むマイクロタイタープレートである、請求項２５に記載のライブラリー。
【請求項２７】
前記化合物が、前記少なくとも１個の複数サンプルホルダーの各試料中の個別の化合物として配置される、請求項２５に記載のライブラリー。
【請求項２８】
前記化合物が、前記少なくとも１個の複数サンプルホルダーの各試料中の２個以上の化合物として配置される、請求項２５に記載のライブラリー。
【請求項２９】
キットであって、
請求項１〜２４のいずれか１項に記載のライブラリー；および
少なくとも１個の複数サンプルホルダーを含む、キット。
【請求項３０】
前記少なくとも１個の複数サンプルホルダーが、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルまたは微小化チップを含むマイクロタイタープレートである、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記化合物が、前記少なくとも１個の複数サンプルホルダーの各試料中の個別の化合物として配置される、請求項２９に記載のキット。
【請求項３２】
前記化合物が、前記少なくとも１個の複数サンプルホルダーの各試料中の２個以上の化合物として配置される、請求項２９に記載のライブラリー。
【請求項３３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される大環状化合物、またはその塩。
【請求項３４】
構造体４２０１〜４８２５からなる群より選択される請求項３３に記載の大環状化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のライブラリーまたは請求項３３または３４に記載の少なくとも１個の化合物の、生物学的標的を調節する化合物の特定のための、使用。
【請求項３６】
前記特定が高スループット方式で行われる、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記生物学的標的が、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項３５または３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項３５、３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
生物学的標的を調節する化合物の特定における使用のための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のライブラリー。
【請求項４０】
前記特定が高スループット方式で行われる、請求項３９に記載のライブラリー。
【請求項４１】
前記生物学的標的が、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項３９または４０に記載のライブラリー。
【請求項４２】
前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項３９、４０または４１に記載のライブラリー。
【請求項４３】
生物学的標的を調節する化合物の前記特定における使用のための、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項４４】
前記特定が、高スループット方式で行われる、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記生物学的標的が、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項４３、４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のライブラリーまたは請求項３３または３４に記載の化合物の使用方法であって、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の前記ライブラリーの前記化合物、または請求項３３または３４に記載の前記化合物を、前記生物学的標的を調節する化合物を特定するように、生物学的標的と接触させることを含む、方法。
【請求項４８】
前記特定が、高スループット方式で行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記生物学的標的が、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記調節が、アゴニズム、アンタゴニズム、活性化、阻害または逆活性化作用である、請求項４７、４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法がエクスビボで実施される、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記方法がインビトロで実施される、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のライブラリーの作製方法であって、
個々の多官能性保護構成単位の合成；
反応性官能基の選択的脱保護と、それに続く、構成単位側鎖上の反応を含む、結合の繰り返しによる逐次的に３〜８個の構成単位の組み立て；
前記組み立てた構成単位構造体の２個の反応性官能基の選択的脱保護とそれに続く環化；
前記環化生成物からの全ての残りの保護基の除去；および
任意選択による、精製、を含む、方法。
【請求項５４】
最終大環状化合物をスクリーニングに好適なフォーマットに割付けることをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記構成単位の組み立てが、固相で実施される、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記それぞれ個別の構成単位の結合が、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変種、求核置換および金属または有機金属媒介カップリングから独立に選択される反応を用いて実施される、請求項５３、５４または５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２２日に出願された米国出願第６２／５２３，５７５号の優先権を主張する。本書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本書は、医薬品化学の分野に関する。より具体的には、本書は、新規ピリジン含有大環状化合物および薬物発見の取り組みのための研究ツールとして有用なライブラリーに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリーを作製する方法ならびにこれらのライブラリーの高スループットスクリーニングなどにおける使用方法にも関する。特に、これらのライブラリーは、Ｇタンパク質共役受容体、核受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用を含む、既存のおよび新規に特定された薬理学的関連標的に対する生物活性の評価に有用である。従って、これらのライブラリーは、一連の医学的状態の治療と予防のための新規医薬品の研究に適用できる。
【背景技術】
【０００３】
化学化合物ライブラリーの高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）は、１９９０年代におけるその開始時点から、薬物発見手順の不可欠な一部になっており、多くのリード分子、臨床候補および販売医薬品の生成に成功している（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１，５，２７３−２８４；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００３，７，３０８−３２５；Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００６，１１，８６４−８６９；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１，２７７−２７９；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２０１１，１０，１８８−１９５）。しかし、ＨＴＳ用の現在の分子コレクションは、既知医薬品に関連する化合物の過密化状態であることが多く、化学的多様性を拡大し、スクリーニングコレクションの内容を改善する必要性が引き続き存在している（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１４，２８９−２９８；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ  ２０１３，１８，２９８−３０４）。実際に、ＨＴＳに利用されるライブラリーコレクションで利用可能な分子構造の多様性は、大きな改善が必要とされる領域であるとわかっている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，７８，２１７−２２３；Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，１６，４３７４−４３８１；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１４，２８９−２９８）。スクリーニングライブラリーを構築する初期の取り組みは、主として化合物の数に焦点を絞っていたが、焦点は、「化合物空間」のさらに完全なサンプリングを可能とする、より高い品質の分子を得ることに移行してきた（Ｆｕｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，６，４９７−５０２）。幸いにも、この空間の推定される巨大さを考慮すると（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆｏ．Ｍｏｄｅｌ．２００７，４７，３４２−３５３）、望ましい生物活性を有する新規または未調査の化合物クラスを作製または探索するための、かなり大きな機会が存在する。
【０００４】
追加の事項として、従来、ＨＴＳは、照会される標的の種類に依存して、かなり成功率が変動しており、特定の標的クラス、例えば、タンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）は、特に難易度の高いものといえる。このような制御困難な標的に効果的に対処するために、より広い範囲の化合物および化学種が調査される必要があろう。ゲノミクスおよびプロテオミクスの進展が、多数の新規の潜在的な薬理学的標的の特定と特性評価を必要とし、その多くはこれらの困難なクラスに該当したので（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００２，１，７２７−７３０；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ  ２００５，１０，１６０７−１６１０；Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００６，２４，８０５−８１５）、この状況はさらに悪化した。
【０００５】
近年、大環状分子は、これらのさらに困難な標的に適用できると考えられる特性を有する未調査クラスの生物学的に重要な合成分子であることが明らかになった（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００８，７，６０８−６２４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，１９６１−２００４；Ｆｕｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，４，１４０９−１４３８；Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１３，１８，６２３０−６２６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，２７８−２９５；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，９４，４７１−４７９；Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１６，２２，４０８６−４０９３；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１７，４７４，１１０９−１１２５；Ｃｈｉｍｉａ  ２０１７，７１，６７８−７０２）。大環状構造体は、生物活性天然産物中に広範囲に存在するが、合成を行うのがかなり困難であることにより、現在まで、スクリーニングコレクション中でのそれらの存在は制限されたものとなっている。
【０００６】
大環状分子への関心は、一部は、従来の小分子と、タンパク質、ヌクレオチドおよび抗体などの生体分子との間のギャップを埋めるそれらの能力に由来している。それらは、これらの２つの広範なクラス間の中間的化合物空間を埋めると考えられるが、それぞれ、高い効力および極めて優れた生体分子の選択性という好ましい特徴を有し、投与、製造および配合の容易さ、好ましい薬物様特性および魅力的な小分子の商品原価を備える。従って、大環状分子は、既存のスクリーニングコレクションが効果的でなかった標的を扱うための新規手法を提供する。
【０００７】
実際に、大環状分子は、むしろコンパクトな構造フレームワーク中で稠密な機能を示すが、それでも、充分に大きなトポロジカル表面積を占め、ＰＰＩおよび他の困難な標的で存在する場合が多い異なる結合部位での相互作用を可能とする十分な柔軟性を有する。加えて、大環状分子は、明確な構造を有し、これは、相互作用機能を三次元空間の適切な領域中に事前組織化でき、それにより、高い選択性および初期段階ヒットの場合でも達成され得る効力を可能とする。興味深いことに、ライブラリーの設計における空間的または形状的多様性は、広範な生物活性にとって重要な因子であることが分かっている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆｏ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２００３，４３，９８７−１００３）。
【０００８】
合成および生合成両起源の環状ペプチドライブラリーが作製され、幾分深く研究された（Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｉｄｅｄ．Ｍｏｌ．Ｄｅｓ．２００２，１６，４１５−４３０；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２０１３，２３，５７１−５８０；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ．２０１４，１９，３８８−３９９；Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０１５，２０，５６３−５７６；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１５，２４，１３１−１３８）が、大環状非ペプチドまたは半ペプチド構造体のライブラリーは、人工的に構築するにはさらに問題が残されており、また、それらの生物活性は研究が開始されたばかりである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，１９６１−２００４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，８３０５−８３２０；Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｊ．Ｌｅｖｉｎ，ｅｄ．，ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１４，ｐｐ  ３９８−４８６，ＩＳＢＮ  ９７８−１−８４９７３−７０１−２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，２８５５−２８６１）。
【０００９】
従って、従来の小分子医薬品の大多数で見出された複素環式構造モチーフを、大環状分子フレームワークによりもたらされる複数の利点と組み合わせ、さらに、このような構造体のライブラリーの作製にまで及ぶ方法は、薬理学的可能性を探索するための新規クラスの化合物のコレクションを作製しようとする試みは、興味深いものとなるであろう。一例として、国際公開第２０１７／０４９３８３号は、この目的のために、５員環ヘテロ芳香族オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール基を含む大環状ライブラリーについて記載している。
【００１０】
ピリジン、ピリジン縮合ヘテロ環化合物および誘導体は、医薬品化学用途でのそれらの重要性が認識されている（Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１，１−１１；Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１６，３２７４−３３０２）。実際に、薬用天然産物中および必須栄養素（ナイアシン、ニコチンアミド）中のこの環構造の存在は、ピリジンが、特定の医薬目的のために特権的な足場であると考えるべきであることを示唆している（Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１７，８６９−９０１）。
【００１１】
ピリジン含有大環状分子の限定された例の１つは、血液脳関門を通過し、その薬理学的作用を発揮するその能力で特に注目に値する、臨床病期キナーゼ阻害剤のロルラチニブである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，４７２０−４７４４；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０１５，１１２，１１，３４９３−３４９８；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１３４，３４８−３５６；Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７，１８，１５９０−１５９９）。実際に、現在までのこのハイブリッド型構造体への関心の多くは、キナーゼ領域におけるものであった。大環状ピリジル−ピリミジン誘導体は、サイクリン依存性プロテインキナーゼＣＤＫ２およびＣＤＫ５の阻害剤として教示されている（国際公開第０４／０７８６８２号）。関連する例として、真核生物伸長因子２キナーゼ（ＥＦ２Ｋ）および任意のＶｐｓ３４キナーゼ阻害活性を有する置換大環状ピリジル−ピリミジン誘導体が国際公開第２０１５／１５０５５７号で報告された。さらに、国際公開第２０１４／１８２８３９号は、抗真菌および抗菌性活性を有する２個のシステイン成分を有する２，６−二置換ピリジン環を含む対称性大環状化合物について記載している。
【００１２】
しかし、ピリジン含有大環状化合物および本開示のライブラリーは、以前に既知のものとは明確に異なる構造的足場を与える。このように、それらは、多種多様の病状の予防または治療のための新規治療薬の研究に有用な新規化合物およびライブラリーに対する当該技術分野における大きなニーズを満たす。
【発明の概要】
【００１３】
一態様では、本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される２個以上の大環状化合物のライブラリーが提供される。
【００１４】
追加の態様では、本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される２〜１０，０００個の大環状化合物を含むライブラリーが提供される。
【００１５】
他の態様では、本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される別々の大環状化合物を含むライブラリーおよび、本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される大環状化合物の混合物を含むライブラリーが提供される。
【００１６】
さらなる態様では、このようなライブラリーは、生物学的標的を調節する大環状化合物の特定に有用であり得ることが明らかになった。
【００１７】
さらに他の態様では、溶媒に溶解された本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される２個以上の大環状化合物を含むライブラリーおよび１個または複数の複数サンプルホルダー中に配置された本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される２個以上の大環状化合物を含むライブラリーが提供される。
【００１８】
さらなる態様では、本開示で定義の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩から選択される大環状化合物が提供される。
【００１９】
さらに別の態様では、本開示で定義のライブラリーまたは本開示で定義の化合物および１個または複数の複数サンプルホルダーを含むキットが提供される。
【００２０】
さらなる態様では、本開示によるライブラリーまたは本開示の化合物を使用する方法が提供され、該方法は、生物学的標的を調節する化合物を特定するために、本開示で記載のいずれかの化合物を、生物学的標的と接触させることを含む。
【００２１】
もう一つの態様では、本開示で定義の大環状化合物およびそのライブラリーを作製する方法を提供する。
【００２２】
大環状化合物のこのようなライブラリーは、一連の疾患の治療または予防用新規治療薬のための薬物を発見する取り組みにおける研究ツールとして有用であることが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
一連の疾患に対する新規医薬品の発見のための研究ツールとして有用な新規大環状化合物およびそのライブラリーが提供される。これらの化合物およびライブラリーを作製する方法、ならびにライブラリーを使用する方法も開発され、本開示の一部を構成する。
【００２４】
従って、第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2020524701.tif 000002
の化合物およびその塩からなる群より選択される少なくとも２個の大環状化合物を含むライブラリーに関し；式中、
Ｖ１は、共有結合、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）および（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）からなる群より選択され、式中、（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｑ１は、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ１からなる群より選択され、Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙ１は、
【化２】
2020524701.tif 000003
からなる群より選択され；
（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し、（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し；
Ａ１は、Ａ１ａおよびＡ１ｂから選択され、Ａ１ａは、（Ｙ１）−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１ａ−Ｘ２−（Ｂ１）、（Ｙ１）−Ｘ３ａ−（ＣＨ２）ｎ２ａ−ＣＨＲ２ａ−（ＣＨ２）ｎ２ｂ−Ｘ３ｂ−（Ｂ１）、
【化３】
2020524701.tif 000004
からなる群より選択され；
（Ｙ１）は、Ｙ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し；
Ａ１ｂは、（Ｙ１）−Ｘ３ｃ−（ＣＨ２）ｎ２ｃ−ＣＨＲ２ｂ−（ＣＨ２）ｎ２ｄ−Ｑ２−（Ｂ１）、
【化４】
2020524701.tif 000005
からなる群より選択され；
（Ｙ１）は、Ｙ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し；
ｎ１ａは２〜６であり；ｎ２ａおよびｎ２ｂは、０〜３から独立に選択され、ｎ２ａが０の場合、ｎ２ｂは１〜３から選択され、ｎ２ｂが０の場合、ｎ２ａは１〜３から選択され；ｎ２ｃおよびｎ２ｄは０〜３から独立に選択され；ｎ３、ｎ４ａ、ｎ４ｅ、ｎ４ｆおよびｎ５ａは１〜２から独立に選択され；ｎ４ｂ、ｎ４ｃ、ｎ４ｄ、ｎ５ｂ、ｎ５ｃ、ｎ６ａ、ｎ６ｂ、ｎ６ｃ、ｎ６ｄ、ｎ７ａ、ｎ７ｂおよびｎ７ｃは０〜２から独立に選択され、ｎ８は０〜４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ、Ｘ４ａ、Ｘ４ｂ、Ｘ４ｃ、Ｘ４ｄ、Ｘ４ｅ、Ｘ４ｆ、Ｘ４ｇ、Ｘ４ｈ、Ｘ４ｉおよびＸ４ｊは、ＯおよびＮＲ５ａからなる群より独立に選択され、Ｒ５ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ３ａがＮＲ５ａの場合、Ｘ３ａは、Ｒ２ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ３ｂがＮＲ５ａである場合、Ｘ３ｂは、Ｒ２ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく、およびＸ３ｃがＮＲ５ａである場合、Ｘ３ｃは、Ｒ２ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ２、Ｑ３ａ、Ｑ３ｂ、Ｑ３ｃ、Ｑ３ｄ、Ｑ３ｅ、Ｑ３ｆ、Ｑ３ｇ、Ｑ３ｈおよびＱ３ｉは、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ５ｂからなる群より独立に選択され、Ｒ５ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
【化５】
2020524701.tif 000006
;
からなる群より独立に選択され；
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４およびｐ５は独立に０〜５であり；ｐ６およびｐ７は独立に０〜６であり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３およびＷ８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｗ７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ３ａがＮＲ５ａの場合、Ｒ２ａは、ＮＲ５ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ３ｂがＮＲ５ａの場合、Ｒ２ａは、ＮＲ５ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ３ｃがＮＲ５ａの場合、Ｒ２ｂは、ＮＲ５ａと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ２ｃが０でない場合、Ｒ２ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され；および
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドからなる群より独立に選択され；
Ｂ１はＢ１ａ、Ｂ１ｂであるか、またはＶ１が共有結合とは異なる場合には、任意にＢ１ｃであってもよく、Ｂ１ａは、（Ａ１）−Ｘ５ａ−（ＣＨ２）ｎ９ａ−Ｘ５ｂ−（Ｂ２）、（Ａ１）−Ｘ５ｃ−（ＣＨ２）ｎ９ｂ−Ｘ６−（ＣＨ２）ｎ９ｃ−Ｘ５ｄ−（Ｂ２）、
【化６】
2020524701.tif 000007
からなる群より選択され、
Ｍ１ａ、Ｍ２ａ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｅ、Ｍ３ａ、Ｍ３ｃ、Ｍ３ｅ、Ｍ４ａ、Ｍ４ｃおよびＭ４ｅは、（Ａ１）−Ｘ８ａ−（ＣＨ２）ｎ１０ａ−（＊）および（Ａ１）−Ｘ８ｂ−（ＣＨ２）ｎ１０ｂ−Ｘ８ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ１ｂ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｄ、Ｍ２ｆ、Ｍ３ｂ、Ｍ３ｄ、Ｍ３ｆ、Ｍ４ｂ、Ｍ４ｄおよびＭ４ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ１１ａ−Ｘ９ａ−（Ｂ２）および（＊）−Ｘ９ｂ−（ＣＨ２）ｎ１１ｂ−Ｘ９ｃ−（Ｂ２）からなる群より独立に選択され；
Ｂ１ｂは、（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）、
【化７】
2020524701.tif 000008
からなる群より選択され、
Ｍ５ａ、Ｍ６ａ、Ｍ６ｃ、Ｍ６ｅ、Ｍ７ａ、Ｍ７ｃ、Ｍ７ｅ、Ｍ８ａ、Ｍ８ｃおよびＭ８ｅは、（Ａ１）−Ｑ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１３ａ−（＊）および（Ａ１）−Ｑ６ｂ−（ＣＨ２）ｎ１３ｂ−Ｘ１２−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ５ｂ、Ｍ６ｂ、Ｍ６ｄ、Ｍ６ｆ、Ｍ７ｂ、Ｍ７ｄ、Ｍ７ｆ、Ｍ８ｂ、Ｍ８ｄおよびＭ８ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ１４ａ−Ｘ１３ａ−（Ｂ２）および（＊）−Ｘ１３ｂ−（ＣＨ２）ｎ１４ｂ−Ｘ１３ｃ−（Ｂ２）からなる群より独立に選択され；
Ｂ１ｃは、（Ａ１）−Ｘ１４−（ＣＨ２）ｎ１５ａ−ＣＨＲ６ｂ−（ＣＨ２）ｎ１５ｂ−Ｑ７−（Ｂ２）、
【化８】
2020524701.tif 000009
からなる群より選択され、
Ｍ９ａ、Ｍ１０ａ、Ｍ１０ｃ、Ｍ１０ｅ、Ｍ１１ａ、Ｍ１１ｃ、Ｍ１１ｅ、Ｍ１２ａ、Ｍ１２ｃおよびＭ１２ｅは、（Ａ１）−Ｘ１６ａ−（ＣＨ２）ｎ１６ａ−（＊）および（Ａ１）−Ｘ１６ｂ−（ＣＨ２）ｎ１６ｂ−Ｘ１６ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ９ｂ、Ｍ１０ｂ、Ｍ１０ｄ、Ｍ１０ｆ、Ｍ１１ｂ、Ｍ１１ｄ、Ｍ１１ｆ、Ｍ１２ｂ、Ｍ１２ｄおよびＭ１２ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ１７ａ−Ｑ８ａ−（Ｂ２）および（＊）−Ｘ１７−（ＣＨ２）ｎ１７ｂ−Ｑ８ｂ−（Ｂ２）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ９ａは２〜１２であり；ｎ９ｂ、ｎ９ｃ、ｎ１０ｂ、ｎ１１ｂ、ｎ１４ｂおよびｎ１６ｂは独立に２〜４であり；ｎ１０ａ、ｎ１１ａ、ｎ１４ａおよびｎ１６ａは独立に０〜４であり；ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ、ｎ１５ａ、ｎ１５ｂは独立に０〜５であり；ｎ１３ａおよびｎ１７ａは独立に０〜２であり；ｎ１３ｂおよびｎ１７ｂは独立に１〜４であり；
Ｘ５ａ、Ｘ５ｂ、Ｘ５ｃ、Ｘ５ｄ、Ｘ８ａ、Ｘ８ｂ、Ｘ８ｃ、Ｘ９ａ、Ｘ９ｂ、Ｘ９ｃ、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３ａ、Ｘ１３ｂ、Ｘ１３ｃ、Ｘ１４、Ｘ１６ａ、Ｘ１６ｂ、Ｘ１６ｃおよびＸ１７は、ＯおよびＮＲ７からなる群より独立に選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ１０がＮＲ７の場合、Ｘ１０は、Ｒ６ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ１４がＮＲ７である場合、Ｘ１４は、Ｒ６ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ６は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ１およびＮＲ８からなる群より選択され、ｔ１は０〜２であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ７ａ、Ｘ７ｂ、Ｘ７ｃ、Ｘ１１ａ、Ｘ１１ｂ、Ｘ１１ｃ、Ｘ１５ａ、Ｘ１５ｂおよびＸ１５ｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ２、ＮＲ９およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より独立に選択され、ｔ２は０〜２であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ５、Ｑ６ａ、Ｑ６ｂ、Ｑ７、Ｑ８ａおよびＱ８ｂは、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ１２からなる群より独立に選択され、Ｒ１２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ１ｃ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｚ３ａ、Ｚ３ｂ、Ｚ３ｃ、Ｚ４ａ、Ｚ４ｂ、Ｚ４ｃ、Ｚ５ａ、Ｚ５ｂ、Ｚ５ｃ、Ｚ６ａ、Ｚ６ｂ、Ｚ６ｃ、Ｚ７ａ、Ｚ７ｂ、Ｚ７ｃ、Ｚ８ａ、Ｚ８ｂ、Ｚ８ｃ、Ｚ９ａ、Ｚ９ｂ、Ｚ９ｃ、Ｚ１０ａ、Ｚ１０ｂ、Ｚ１０ｃ、Ｚ１１ａ、Ｚ１１ｂ、Ｚ１１ｃ、Ｚ１２ａ、Ｚ１２ｂおよびＺ１２ｃは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ１３からなる群より独立に選択され、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、 Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａおよびＺ４ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂおよびＺ４ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１ｃ、Ｚ２ｃ、Ｚ３ｃおよびＺ４ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５ａ、Ｚ６ａ、Ｚ７ａおよびＺ８ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５ｂ、Ｚ６ｂ、Ｚ７ｂおよびＺ８ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５ｃ、Ｚ６ｃ、Ｚ７ｃおよびＺ８ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ９ａ、Ｚ１０ａ、Ｚ１１ａおよびＺ１２ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ９ｂ、Ｚ１０ｂ、Ｚ１１ｂおよびＺ１２ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ９ｃ、Ｚ１０ｃ、Ｚ１１ｃおよびＺ１２ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
【化９】
2020524701.tif 000010
からなる群より独立に選択され、
ｐ８、ｐ９、ｐ１０、ｐ１１およびｐ１２は独立に０〜５であり；ｐ１３およびｐ１４は独立に０〜６であり；
Ｗ９は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１１およびＷ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ１２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｗ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１０がＮＲ７の場合、Ｒ６ａは、ＮＲ７と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ１４がＮＲ７の場合、Ｒ６ｂは、ＮＲ７と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ１２ｂが０でない場合、Ｒ６ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく；
およびｎ１５ａが０でない場合、Ｒ６ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より任意に選択されてもよく；
式中、Ａ１ａは、Ｂ１のＢ１ｂに結合し、Ａ１ｂは、Ｂ１のＢ１ａまたはＢ１ｃに結合し；
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＊）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し；および
（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し；
Ｂ２は、Ｂ２ａ、Ｂ２ｂであるか、またはＶ１が（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、任意にＢ２ｃであってもよく、Ｂ２ａは、（Ｂ１）−Ｘ１８ａ−（ＣＨ２）ｎ１８ａ−Ｘ１８ｂ−（Ｂ３／Ｑ１）、（Ｂ１）−Ｘ１８ｃ−（ＣＨ２）ｎ１８ｂ−Ｘ１９−（ＣＨ２）ｎ１８ｃ−Ｘ１８ｄ−（Ｂ３／Ｑ１）、
【化１０】
2020524701.tif 000011
からなる群より選択され、
Ｍ１３ａ、Ｍ１４ａ、Ｍ１４ｃ、Ｍ１４ｅ、Ｍ１５ａ、Ｍ１５ｃ、Ｍ１５ｅ、Ｍ１６ａ、Ｍ１６ｃおよびＭ１６ｅは、（Ｂ１）−Ｘ２１ａ−（ＣＨ２）ｎ１９ａ−（＊）および（Ｂ１）−Ｘ２１ｂ−（ＣＨ２）ｎ１９ｂ−Ｘ２１ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ１３ｂ、Ｍ１４ｂ、Ｍ１４ｄ、Ｍ１４ｆ、Ｍ１５ｂ、Ｍ１５ｄ、Ｍ１５ｆ、Ｍ１６ｂ、Ｍ１６ｄおよびＭ１６ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２０ａ−Ｘ２２ａ−（Ｂ３／Ｑ１）および（＊）−Ｘ２２ｂ−（ＣＨ２）ｎ２０ｂ−Ｘ２２ｃ−（Ｂ３／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ２ｂは、（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３／Ｑ１）、
【化１１】
2020524701.tif 000012
からなる群より選択され、Ｍ１７ａ、Ｍ８ａ、Ｍ１８ｃ、Ｍ１８ｅ、Ｍ１９ａ、Ｍ１９ｃ、Ｍ１９ｅ、Ｍ２０ａ、Ｍ２０ｃおよびＭ２０ｅは、（Ｂ１）−Ｑ１０ａ−（ＣＨ２）ｎ２２ａ−（＊）および（Ｂ１）−Ｑ１０ｂ−（ＣＨ２）ｎ２２ｂ−Ｘ２５−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ１７ｂ、Ｍ１８ｂ、Ｍ１８ｄ、Ｍ１８ｆ、Ｍ１９ｂ、Ｍ１９ｄ、Ｍ１９ｆ、Ｍ２０ｂ、Ｍ２０ｄおよびＭ２０ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２３ａ−Ｘ２６ａ−（Ｂ３／Ｑ１）および（＊）−Ｘ２６ｂ−（ＣＨ２）ｎ２３ｂ−Ｘ２６ｃ−（Ｂ３／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ２ｃは、（Ｂ１）−Ｘ２７−（ＣＨ２）ｎ２４ａ−ＣＨＲ１４ｂ−（ＣＨ２）ｎ２４ｂ−Ｑ１１−（Ｂ３）、
【化１２】
2020524701.tif 000013
からなる群より選択され、
Ｍ２１ａ、Ｍ２２ａ、Ｍ２２ｃ、Ｍ２２ｅ、Ｍ２３ａ、Ｍ２３ｃ、Ｍ２３ｅ、Ｍ２４ａ、Ｍ２４ｃおよびＭ２４ｅは、（Ｂ１）−Ｘ２９ａ−（ＣＨ２）ｎ２５ａ−（＊）および（Ｂ１）−Ｘ２９ｂ−（ＣＨ２）ｎ２５ｂ−Ｘ２９ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ２１ｂ、Ｍ２２ｂ、Ｍ２２ｄ、Ｍ２２ｆ、Ｍ２３ｂ、Ｍ２３ｄ、Ｍ２３ｆ、Ｍ２４ｂ、Ｍ２４ｄおよびＭ２４ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２６ａ−Ｑ１２ａ−（Ｂ３）および（＊）−Ｘ３０−（ＣＨ２）ｎ２６ｂ−Ｑ１２ｂ−（Ｂ３）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ１８ａ、ｎ１８ｂ、ｎ１８ｃ、ｎ１９ｂ、ｎ２０ｂ、ｎ２３ｂおよびｎ２５ｂは独立に２〜４であり；ｎ１９ａ、ｎ２０ａ、ｎ２３ａおよびｎ２５ａは独立に０〜４であり；ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ２４ａ、ｎ２４ｂは独立に０〜５であり；ｎ２２ａおよびｎ２６ａは独立に０〜２であり；およびｎ２２ｂおよびｎ２６ｂは独立に１〜４であり；
Ｘ１８ａ、Ｘ１８ｂ、Ｘ１８ｃ、Ｘ１８ｄ、Ｘ２１ａ、Ｘ２１ｂ、Ｘ２１ｃ、Ｘ２２ａ、Ｘ２２ｂ、Ｘ２２ｃ、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２６ａ、Ｘ２６ｂ、Ｘ２６ｃ、Ｘ２７、Ｘ２９ａ、Ｘ２９ｂ、Ｘ２９ｃおよびＸ３０は、ＯおよびＮＲ１５からなる群より独立に選択され、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ２３ａがＮＲ１５の場合、Ｘ２３は、Ｒ１４ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ２７ａがＮＲ１５である場合、Ｘ２７は、Ｒ１４ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ１９は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ３およびＮＲ１６からなる群より選択され、ｔ３は０〜２であり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２０ａ、Ｘ２０ｂ、Ｘ２０ｃ、Ｘ２４ａ、Ｘ２４ｂ、Ｘ２４ｃ、Ｘ２８ａ、Ｘ２８ｂおよびＸ２８ｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ４、ＮＲ１７およびＣＲ１８Ｒ１９からなる群より独立に選択され、ｔ４は０〜２であり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ１９は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されてもよい３、４、５、６または７員環を形成し；
Ｑ９、Ｑ１０ａ、Ｑ１０ｂ、Ｑ１１、Ｑ１２ａおよびＱ１２ｂは、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ２０からなる群より独立に選択され、Ｒ２０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ１３ａ、Ｚ１３ｂ、Ｚ１３ｃ、Ｚ１４ａ、Ｚ１４ｂ、Ｚ１４ｃ、Ｚ１５ａ、Ｚ１５ｂ、Ｚ１５ｃ、Ｚ１６ａ、Ｚ１６ｂ、Ｚ１６ｃ、Ｚ１７ａ、Ｚ１７ｂ、Ｚ１７ｃ、Ｚ１８ａ、Ｚ１８ｂ、Ｚ１８ｃ、Ｚ１９ａ、Ｚ１９ｂ、Ｚ１９ｃ、Ｚ２０ａ、Ｚ２０ｂ、Ｚ２０ｃ、Ｚ２１ａ、Ｚ２１ｂ、Ｚ２１ｃ、Ｚ２２ａ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２２ｃ、Ｚ２３ａ、Ｚ２３ｂ、Ｚ２３ｃ、Ｚ２４ａ、Ｚ２４ｂおよびＺ２４ｃは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２１からなる群より独立に選択され、Ｒ２１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ１３ａ、Ｚ１４ａ、Ｚ１５ａおよびＺ１６ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１３ｂ、Ｚ１４ｂ、Ｚ１５ｂおよびＺ１６ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１３ｃ、Ｚ１４ｃ、Ｚ１５ｃおよびＺ１６ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１７ａ、Ｚ１８ａ、Ｚ１９ａおよびＺ２０ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１７ｂ、Ｚ１８ｂ、Ｚ１９ｂおよびＺ２０ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ１７ｃ、Ｚ１８ｃ、Ｚ１９ｃおよびＺ２０ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２１ａ、Ｚ２２ａ、Ｚ２３ａおよびＺ２４ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２１ｂ、Ｚ２２ｂ、Ｚ２３ｂおよびＺ２４ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ２１ｃ、Ｚ２２ｃ、Ｚ２３ｃおよびＺ２４ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、
【化１３】
2020524701.tif 000014
からなる群より独立に選択され、
ｐ１５、ｐ１６、ｐ１７、ｐ１８およびｐ１９は独立に０〜５であり；ｐ２０およびｐ２１は独立に０〜６であり；
Ｗ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１９およびＷ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ２０は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｗ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２３がＮＲ１５の場合、Ｒ１４ａは、ＮＲ１５と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ２７がＮＲ１５の場合、Ｒ１４ｂは、ＮＲ１５と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ２１ｂが０でない場合、Ｒ１４ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；および
ｎ２４ａが０でない場合、Ｒ１４ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
Ｂ１ａおよびＢ１ｂは、Ｂ２のＢ２ｂに結合し、Ｂ１ｃはＢ２のＢ２ａまたはＢ２ｃに結合し；
式中、
（＊）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し；
（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し；
（Ｂ３）は、Ｂ３への結合部位を示し；および
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、（Ｂ３／Ｑ１）は、Ｂ３への結合部位を示し、Ｖ１が共有結合の場合、（Ｂ３／Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｂ３は、Ｂ３ａ、Ｂ３ｂであるか、またはＶ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、任意にＢ３ｃであってもよく、Ｂ３ａは、（Ｂ２）−Ｘ３１ａ−（ＣＨ２）ｎ２７ａ−Ｘ３１ｂ−（Ｂ４／Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｘ３１ｃ−（ＣＨ２）ｎ２７ｂ−Ｘ３２−（ＣＨ２）ｎ２７ｃ−Ｘ３１ｄ−（Ｂ４／Ｑ１）、
【化１４】
2020524701.tif 000015
からなる群より選択され、
Ｍ２５ａ、Ｍ２６ａ、Ｍ２６ｃ、Ｍ２６ｅ、Ｍ２７ａ、Ｍ２７ｃ、Ｍ２７ｅ、Ｍ２８ａ、Ｍ２８ｃおよびＭ２８ｅは、（Ｂ２）−Ｘ３４ａ−（ＣＨ２）ｎ２８ａ−（＊）および（Ｂ２）−Ｘ３４ｂ−（ＣＨ２）ｎ２８ｂ−Ｘ３４ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ２５ｂ、Ｍ２６ｂ、Ｍ２６ｄ、Ｍ２６ｆ、Ｍ２７ｂ、Ｍ２７ｄ、Ｍ２７ｆ、Ｍ２８ｂ、Ｍ２８ｄおよびＭ２８ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ２９ａ−Ｘ３５ａ−（Ｂ４／Ｑ１）および（＊）−Ｘ３５ｂ−（ＣＨ２）ｎ２９ｂ−Ｘ３５ｃ−（Ｂ４／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ３ｂは、（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４／Ｑ１）、
【化１５】
2020524701.tif 000016
からなる群より選択され、Ｍ２９ａ、Ｍ３０ａ、Ｍ３０ｃ、Ｍ３０ｅ、Ｍ３１ａ、Ｍ３１ｃ、Ｍ３１ｅ、Ｍ３２ａ、Ｍ３２ｃおよびＭ３２ｅは、（Ｂ２）−Ｑ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ３１ａ−（＊）および（Ｂ２）−Ｑ１４ｂ−（ＣＨ２）ｎ３１ｂ−Ｘ３８−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ２９ｂ、Ｍ３０ｂ、Ｍ３０ｄ、Ｍ３０ｆ、Ｍ３１ｂ、Ｍ３１ｄ、Ｍ３１ｆ、Ｍ３２ｂ、Ｍ３２ｄおよびＭ３２ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ３２ａ−Ｘ３９ａ−（Ｂ４／Ｑ１）および（＊）−Ｘ３９ｂ−（ＣＨ２）ｎ３２ｂ−Ｘ３９ｃ−（Ｂ４／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ３Ｃは、（Ｂ２）−Ｘ４０−（ＣＨ２）ｎ３３ａ−ＣＨＲ２２ｂ−（ＣＨ２）ｎ３３ｂ−Ｑ１５−（Ｂ４）、
【化１６】
2020524701.tif 000017
からなる群より選択され、Ｍ３３ａ、Ｍ３４ａ、Ｍ３４ｃ、Ｍ３４ｅ、Ｍ３５ａ、Ｍ３５ｃ、Ｍ３５ｅ、Ｍ３６ａ、Ｍ３６ｃおよびＭ３６ｅは、（Ｂ２）−Ｘ４２ａ−（ＣＨ２）ｎ３４ａ−（＊）および（Ｂ２）−Ｘ４２ｂ−（ＣＨ２）ｎ３４ｂ−Ｘ４２ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ９ｂ、Ｍ１０ｂ、Ｍ１０ｄ、Ｍ１０ｆ、Ｍ１１ｂ、Ｍ１１ｄ、Ｍ１１ｆ、Ｍ１２ｂ、Ｍ１２ｄおよびＭ１２ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ３５ａ−Ｑ１６ａ−（Ｂ４）および（＊）−Ｘ４３−（ＣＨ２）ｎ３５ｂ−Ｑ１６ｂ−（Ｂ４）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ２７ａ、ｎ２７ｂ、ｎ２７ｃ、ｎ２８ｂ、ｎ２９ｂ、ｎ３２ｂおよびｎ３４ｂは独立に２〜４であり；ｎ２８ａ、ｎ２９ａ、ｎ３２ａおよびｎ３４ａは独立に０〜４であり；ｎ３０ａ、ｎ３０ｂ、３３ａ、ｎ３３ｂは独立に０〜５であり；ｎ３１ａおよびｎ３５ａは独立に０〜２であり；ｎ３１ｂおよびｎ３５ｂは独立に１〜４であり；
Ｘ３１ａ、Ｘ３１ｂ、Ｘ３１ｃ、Ｘ３１ｄ、Ｘ３４ａ、Ｘ３４ｂ、Ｘ３４ｃ、Ｘ３５ａ、Ｘ３５ｂ、Ｘ３５ｃ、Ｘ３６、Ｘ３８、Ｘ３９ａ、Ｘ３９ｂ、Ｘ３９ｃ、Ｘ４０、Ｘ４２ａ、Ｘ４２ｂ、Ｘ４２ｃおよびＸ４３は、ＯおよびＮＲ２３からなる群より独立に選択され、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ３６がＮＲ２３の場合、Ｘ３６は、Ｒ１４ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ４０がＮＲ２３である場合、Ｘ４０は、Ｒ１４ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ３２は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ５およびＮＲ２４からなる群より選択され、ｔ５は０〜２であり、Ｒ２４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ３３ａ、Ｘ３３ｂ、Ｘ３３ｃ、Ｘ３７ａ、Ｘ３７ｂ、Ｘ３７ｃ、Ｘ４１ａ、Ｘ４１ｂおよびＸ４１ｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ６、ＮＲ２５およびＣＲ２６Ｒ２７からなる群より独立に選択され、ｔ６は０〜２であり、Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ２６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ２７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ１３、Ｑ１４ａ、Ｑ１４ｂ、Ｑ１５、Ｑ１６ａおよびＱ１６ｂは、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ２８からなる群より独立に選択され、Ｒ２８は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ２５ａ、Ｚ２５ｂ、Ｚ２５ｃ、Ｚ２６ａ、Ｚ２６ｂ、Ｚ２６ｃ、Ｚ２７ａ、Ｚ２７ｂ、Ｚ２７ｃ、Ｚ２８ａ、Ｚ２８ｂ、Ｚ２８ｃ、Ｚ２９ａ、Ｚ２９ｂ、Ｚ２９ｃ、Ｚ３０ａ、Ｚ３０ｂ、Ｚ３０ｃ、Ｚ３１ａ、Ｚ３１ｂ、Ｚ３１ｃ、Ｚ３２ａ、Ｚ３２ｂ、Ｚ３２ｃ、Ｚ３３ａ、Ｚ３３ｂ、Ｚ３３ｃ、Ｚ３４ａ、Ｚ３４ｂ、Ｚ３４ｃ、Ｚ３５ａ、Ｚ３５ｂ、Ｚ３５ｃ、Ｚ３６ａ、Ｚ３６ｂおよびＺ３６ｃは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２９からなる群より独立に選択され、Ｒ２９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ２５ａ、Ｚ２６ａ、Ｚ２７ａおよびＺ２８ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２５ｂ、Ｚ２６ｂ、Ｚ２７ｂおよびＺ２８ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２５ｃ、Ｚ２６ｃ、Ｚ２７ｃおよびＺ２８ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２９ａ、Ｚ３０ａ、Ｚ３１ａおよびＺ３２ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２９ｂ、Ｚ３０ｂ、Ｚ３１ｂおよびＺ３２ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ２９ｃ、Ｚ３０ｃ、Ｚ３１ｃおよびＺ３２ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３３ａ、Ｚ３４ａ、Ｚ３５ａおよびＺ３６ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３３ｂ、Ｚ３４ｂ、Ｚ３５ｂおよびＺ３６ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ３３ｃ、Ｚ３４ｃ、Ｚ３５ｃおよびＺ３６ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂは、
【化１７】
2020524701.tif 000018
からなる群より独立に選択され、
ｐ２２、ｐ２３、ｐ２４、ｐ２５およびｐ２６は独立に０〜５であり；ｐ２７およびｐ２８は独立に０〜６であり；
Ｗ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２７およびＷ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ２８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ２９は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３０は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；および
Ｗ３１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ３６がＮＲ２３の場合、Ｒ２２ａは、ＮＲ２３と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ４０がＮＲ２３の場合、Ｒ２２ｂは、ＮＲ２３と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ３０ｂが０でない場合、Ｒ２２ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
ｎ３３ａが０でない場合、Ｒ２２ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；および
Ｂ２ａおよびＢ２ｂはＢ３のＢ３ｂに結合し、Ｂ２ｃはＢ３のＢ３ａまたはＢ３ｃに結合し；
式中、
（＊）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し；
（Ｂ４）は、Ｂ４への結合部位を示し；および
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）または（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、（Ｂ４／Ｑ１）は、Ｂ４への結合部位を示し、Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）である場合、（Ｂ４／Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｂ４は、Ｂ４ａ、Ｂ４ｂであるか、またはＶ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合には、任意にＢ４ｃであってもよく、Ｂ４ａは、（Ｂ３）−Ｘ４４ａ−（ＣＨ２）ｎ３６ａ−Ｘ４４ｂ−（Ｂ５／Ｑ１）、（Ｂ３）−Ｘ４４ｃ−（ＣＨ２）ｎ３６ｂ−Ｘ４５−（ＣＨ２）ｎ３６ｃ−Ｘ４４ｄ−（Ｂ５／Ｑ１）、
【化１８】
2020524701.tif 000019
からなる群より選択され、
Ｍ３７ａ、Ｍ３８ａ、Ｍ３８ｃ、Ｍ３８ｅ、Ｍ３９ａ、Ｍ３９ｃ、Ｍ３９ｅ、Ｍ４０ａ、Ｍ４０ｃおよびＭ４０ｅは、（Ｂ３）−Ｘ４７ａ−（ＣＨ２）ｎ３７ａ−（＊）および（Ｂ３）−Ｘ４７ｂ−（ＣＨ２）ｎ３７ｂ−Ｘ４７ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ３７ｂ、Ｍ３８ｂ、Ｍ３８ｄ、Ｍ３８ｆ、Ｍ３９ｂ、Ｍ３９ｄ、Ｍ３９ｆ、Ｍ４０ｂ、Ｍ４０ｄおよびＭ４０ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ３８ａ−Ｘ４８ａ−（Ｂ５／Ｑ１）および（＊）−Ｘ４８ｂ−（ＣＨ２）ｎ３８ｂ−Ｘ４８ｃ−（Ｂ５／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ４ｂは、（Ｂ３）−Ｑ１７−（ＣＨ２）ｎ３９ａ−ＣＨＲ３０ａ−（ＣＨ２）ｎ３９ｂ−Ｘ４９−（Ｂ５／Ｑ１）、
【化１９】
2020524701.tif 000020
からなる群より選択され、
Ｍ４１ａ、Ｍ４２ａ、Ｍ４２ｃ、Ｍ４２ｅ、Ｍ４３ａ、Ｍ４３ｃ、Ｍ４３ｅ、Ｍ４４ａ、Ｍ４４ｃおよびＭ４４ｅは、（Ｂ３）−Ｑ１８ａ−（ＣＨ２）ｎ４０ａ−（＊）および（Ｂ３）−Ｑ１８ｂ−（ＣＨ２）ｎ４０ｂ−Ｘ５１−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ４１ｂ、Ｍ４２ｂ、Ｍ４２ｄ、Ｍ４２ｆ、Ｍ４３ｂ、Ｍ４３ｄ、Ｍ４３ｆ、Ｍ４４ｂ、Ｍ４４ｄおよびＭ４４ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ４１ａ−Ｘ５２ａ−（Ｂ５／Ｑ１）および（＊）−Ｘ５２ｂ−（ＣＨ２）ｎ４１ｂ−Ｘ５２ｃ−（Ｂ５／Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ４ｃは、（Ｂ３）−Ｘ５３−（ＣＨ２）ｎ４２ａ−ＣＨＲ３０ｂ−（ＣＨ２）ｎ４２ｂ−Ｑ１９−（Ｂ５）、
【化２０】
2020524701.tif 000021
からなる群より選択され、
Ｍ４５ａ、Ｍ４６ａ、Ｍ４６ｃ、Ｍ４６ｅ、Ｍ４７ａ、Ｍ４７ｃ、Ｍ４７ｅ、Ｍ４８ａ、Ｍ４８ｃおよびＭ４８ｅは、（Ｂ３）−Ｘ５５ａ−（ＣＨ２）ｎ４３ａ−（＊）および（Ｂ３）−Ｘ５５ｂ−（ＣＨ２）ｎ４３ｂ−Ｘ５５ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ４５ｂ、Ｍ４６ｂ、Ｍ４６ｄ、Ｍ４６ｆ、Ｍ４７ｂ、Ｍ４７ｄ、Ｍ４７ｆ、Ｍ４８ｂ、Ｍ４８ｄおよびＭ４８ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ４４ａ−Ｑ２０ａ−（Ｂ５）および（＊）−Ｘ５６−（ＣＨ２）ｎ４４ｂ−Ｑ２０ｂ−（Ｂ５）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ３６ａ、ｎ３６ｂ、ｎ３６ｃ、ｎ３７ｂ、ｎ３８ｂ、ｎ４１ｂおよびｎ４３ｂは独立に２〜４であり；ｎ３７ａ、ｎ３８ａ、ｎ４１ａおよびｎ４３ａは独立に０〜４であり；ｎ３９ａ、ｎ３９ｂ、４２ａ、ｎ４２ｂは独立に０〜５であり；ｎ３１ａおよびｎ３５ａは独立に０〜２であり；ｎ４０ｂおよびｎ４４ｂは独立に１〜４であり；
Ｘ４４ａ、Ｘ４４ｂ、Ｘ４４ｃ、Ｘ４４ｄ、Ｘ４７ａ、Ｘ４７ｂ、Ｘ４７ｃ、Ｘ４８ａ、Ｘ４８ｂ、Ｘ４８ｃ、Ｘ４９、Ｘ５１、Ｘ５２ａ、Ｘ５２ｂ、Ｘ５２ｃ、Ｘ５３、Ｘ５５ａ、Ｘ５５ｂ、Ｘ５５ｃおよびＸ５６は、ＯおよびＮＲ３１からなる群より独立に選択され、Ｒ３１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ４９がＮＲ３１の場合、Ｘ４９は、Ｒ３０ａと一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく、Ｘ５３がＮＲ３１である場合、Ｘ５３は、Ｒ３０ｂと一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ４５は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ７およびＮＲ３２からなる群より選択され、ｔ７は０〜２であり、Ｒ３２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ４６ａ、Ｘ４６ｂ、Ｘ４６ｃ、Ｘ５０ａ、Ｘ５０ｂ、Ｘ５０ｃ、Ｘ５４ａ、Ｘ５４ｂおよびＸ５４ｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ８、ＮＲ３３およびＣＲ３４Ｒ３５からなる群より独立に選択され、ｔ８は０〜２であり、Ｒ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ３５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ１７、Ｑ１８ａ、Ｑ１８ｂ、Ｑ１９、Ｑ２０ａおよびＱ２０ｂは、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ３６からなる群より独立に選択され、Ｒ３６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３７ａ、Ｚ３７ｂ、Ｚ３７ｃ、Ｚ３８ａ、Ｚ３８ｂ、Ｚ３８ｃ、Ｚ３９ａ、Ｚ３９ｂ、Ｚ３９ｃ、Ｚ４０ａ、Ｚ４０ｂ、Ｚ４０ｃ、Ｚ４１ａ、Ｚ４１ｂ、Ｚ４１ｃ、Ｚ４２ａ、Ｚ４２ｂ、Ｚ４２ｃ、Ｚ４３ａ、Ｚ４３ｂ、Ｚ４３ｃ、Ｚ４４ａ、Ｚ４４ｂ、Ｚ４４ｃ、Ｚ４５ａ、Ｚ４５ｂ、Ｚ４５ｃ、Ｚ４６ａ、Ｚ４６ｂ、Ｚ４６ｃ、Ｚ４７ａ、Ｚ４７ｂ、Ｚ４７ｃ、Ｚ４８ａ、Ｚ４８ｂおよびＺ４８ｃは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ３７からなる群より独立に選択され、Ｒ３７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ３７ａ、Ｚ３８ａ、Ｚ３９ａおよびＺ４０ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３７ｂ、Ｚ３８ｂ、Ｚ３９ｂおよびＺ４０ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ３７ｃ、Ｚ３８ｃ、Ｚ３９ｃおよびＺ４０ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４１ａ、Ｚ４２ａ、Ｚ４３ａおよびＺ４４ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４１ｂ、Ｚ４２ｂ、Ｚ４３ｂおよびＺ４４ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４１ｃ、Ｚ４２ｃ、Ｚ４３ｃおよびＺ４４ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４５ａ、Ｚ４６ａ、Ｚ４７ａおよびＺ４８ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４５ｂ、Ｚ４６ｂ、Ｚ４７ｂおよびＺ４８ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ４５ｃ、Ｚ４６ｃ、Ｚ４７ｃおよびＺ４８ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、
【化２１】
2020524701.tif 000022
からなる群より独立に選択され、
ｐ２９、ｐ３０、ｐ３１、ｐ３２およびｐ３３は独立に０〜５であり；ｐ３４およびｐ３５は独立に０〜６であり；
Ｗ３３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３５およびＷ４０は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ３６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ３７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；および
Ｗ３９は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ４９がＮＲ３１の場合、Ｒ３０ａは、ＮＲ３１と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ５３がＮＲ３１の場合、Ｒ３０ｂは、ＮＲ３１と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ３９ｂが０でない場合、Ｒ３０ａは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
ｎ４２ａが０でない場合、Ｒ３０ｂは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；
Ｂ３ａおよびＢ３ｂはＢ４のＢ４ｂに結合し、Ｂ３ｃはＢ４のＢ４ａまたはＢ４ｃに結合し；
式中、
（＊）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し；
（Ｂ３）は、Ｂ３への結合部位を示し；
（Ｂ５）は、Ｂ５への結合部位を示し；および
Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）である場合、（Ｂ５／Ｑ１）は、Ｂ５への結合部位を示し、Ｖ１が、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）である場合、（Ｂ５／Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し；
Ｂ５は、Ｂ５ａおよびＢ５ｂからなる群より選択され、Ｂ５ａは、（Ｂ４）−Ｘ５７ａ−（ＣＨ２）ｎ４５ａ−Ｘ５７ｂ−（Ｑ１）、（Ｂ４）−Ｘ５７ｃ−（ＣＨ２）ｎ４５ｂ−Ｘ５８−（ＣＨ２）ｎ４５ｃ−Ｘ５７ｄ−（Ｑ１）、
【化２２】
2020524701.tif 000023
からなる群より選択され、
Ｍ４９ａ、Ｍ５０ａ、Ｍ５０ｃ、Ｍ５０ｅ、Ｍ５１ａ、Ｍ５１ｃ、Ｍ５１ｅ、Ｍ５３ａ、Ｍ５２ｃおよびＭ５２ｅは、（Ｂ４）−Ｘ６０ａ−（ＣＨ２）ｎ４６ａ−（＊）および（Ｂ４）−Ｘ６０ｂ−（ＣＨ２）ｎ４６ｂ−Ｘ６０ｃ−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ４０ｂ、Ｍ５０ｂ、Ｍ５０ｄ、Ｍ５０ｆ、Ｍ５１ｂ、Ｍ５１ｄ、Ｍ５１ｆ、Ｍ５２ｂ、Ｍ５２ｄおよびＭ５２ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ４７ａ−Ｘ６１ａ−（Ｑ１）および（＊）−Ｘ６１ｂ−（ＣＨ２）ｎ４７ｂ−Ｘ６１ｃ−（Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
Ｂ５ｂは、（Ｂ４）−Ｑ２１−（ＣＨ２）ｎ４８ａ−ＣＨＲ３８−（ＣＨ２）ｎ４８ｂ−Ｘ６２−（Ｑ１）、
【化２３】
2020524701.tif 000024
からなる群より選択され、
Ｍ５３ａ、Ｍ５４ａ、Ｍ５４ｃ、Ｍ５４ｅ、Ｍ５５ａ、Ｍ５５ｃ、Ｍ５５ｅ、Ｍ５６ａ、Ｍ５６ｃおよびＭ５６ｅは、（Ｂ４）−Ｑ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ４９ａ−（＊）および（Ｂ４）−Ｑ２２ｂ−（ＣＨ２）ｎ４９ｂ−Ｘ６４−（＊）からなる群より独立に選択され；
Ｍ５３ｂ、Ｍ５４ｂ、Ｍ５４ｄ、Ｍ５４ｆ、Ｍ５５ｂ、Ｍ５５ｄ、Ｍ５５ｆ、Ｍ５６ｂ、Ｍ５６ｄおよびＭ５６ｆは、（＊）−（ＣＨ２）ｎ５０ａ−Ｘ６５ａ−（Ｑ１）および（＊）−Ｘ６５ｂ−（ＣＨ２）ｎ５０ｂ−Ｘ６５ｃ−（Ｑ１）からなる群より独立に選択され；
式中、ｎ４５ａ、ｎ４５ｂ、ｎ４５ｃ、ｎ４６ｂ、ｎ４７ｂおよびｎ５０ｂは独立に２〜４であり；ｎ４６ａ、４７ａおよびｎ５０ａは独立に０〜４であり；ｎ４８ａ、ｎ４８ｂは独立に０〜５であり；ｎ４９ａは０〜２であり；およびｎ４９ｂは１〜４であり；
Ｘ５７ａ、Ｘ５７ｂ、Ｘ５７ｃ、Ｘ５７ｄ、Ｘ６０ａ、Ｘ６０ｂ、Ｘ６０ｃ、Ｘ６１ａ、Ｘ６１ｂ、Ｘ６１ｃ、Ｘ６２、Ｘ６４、Ｘ６５ａ、Ｘ６５ｂおよびＸ６５ｃは、ＯおよびＮＲ３９からなる群より独立に選択され、Ｒ３９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、Ｘ６２がＮＲ３９の場合、Ｘ６２は、Ｒ３９と一緒に、置換４、５，６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｘ５８は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｓ（Ｏ）ｔ９およびＮＲ４０からなる群より選択され、ｔ９は０〜２であり、Ｒ４０は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ５９ａ、Ｘ５９ｂ、Ｘ５９ｃ、Ｘ６３ａ、Ｘ６３ｂおよびＸ６３ｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔ１０、ＮＲ４１およびＣＲ４２Ｒ４３からなる群より独立に選択され、ｔ１０は０〜２であり、Ｒ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｒ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；およびＲ４３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；またはＲ４２およびＲ４３は、それらが結合している炭素と一緒に、置換３、４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
Ｑ２１、Ｑ２２ａおよびＱ２２ｂは、Ｃ＝ＯおよびＣＨＲ４４からなる群より独立に選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ４９ａ、Ｚ４９ｂ、Ｚ４９ｃ、Ｚ５０ａ、Ｚ５０ｂ、Ｚ５０ｃ、Ｚ５１ａ、Ｚ５１ｂ、Ｚ５１ｃ、Ｚ５２ａ、Ｚ５２ｂ、Ｚ５２ｃ、Ｚ５３ａ、Ｚ５３ｂ、Ｚ５３ｃ、Ｚ５４ａ、Ｚ５４ｂ、Ｚ５４ｃ、Ｚ５５ａ、Ｚ５５ｂ、Ｚ５５ｃ、Ｚ５６ａ、Ｚ５６ｂおよびＺ５６ｃは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ４５からなる群より独立に選択され、Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ４９ａ、Ｚ５０ａ、Ｚ５１ａおよびＺ５２ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４９ｂ、Ｚ４０ｂ、Ｚ５１ｂおよびＺ５２ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ４９ｃ、Ｚ５０ｃ、Ｚ５１ｃおよびＺ５２ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５３ａ、Ｚ５４ａ、Ｚ５５ａおよびＺ５６ａの群中でその群の内の３個以下がＮであり；Ｚ５３ｂ、Ｚ５４ｂ、Ｚ５５ｂおよびＺ５６ｂの群中でその群の内の３個以下がＮであり；およびＺ５３ｃ、Ｚ５４ｃ、Ｚ５５ｃおよびＺ５６ｃの群中でその群の内の３個以下がＮであり；
Ｒ３８は、
【化２４】
2020524701.tif 000025
からなる群より選択され、
ｐ３６、ｐ３７、ｐ３８、ｐ３９およびｐ４０は独立に０〜５であり；ｐ４１およびｐ４２は独立に０〜６であり；
Ｗ４１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ４２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシル、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ４３およびＷ４８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｗ４４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ４５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ４６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；および
Ｗ４７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｘ６２がＮＲ３９の場合、Ｒ３８は、ＮＲ３９と一緒に、置換４、５、６または７員環を任意に形成してもよく；
ｎ４８ｂが０でない場合、Ｒ３８は、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシからなる群よりさらに選択され；および
Ｂ４ａおよびＢ４ｂはＢ５のＢ５ｂに結合し、Ｂ４ｃはＢ５のＢ５ａに結合し；
式中、
（＊）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；
（Ｂ４）は、Ｂ４への結合部位を示し；および
（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示す。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２からなる群より選択される。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｙ１は、
【化２５】
2020524701.tif 000026
からなる群より選択され、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示し、（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し；
【００２７】
さらに別の実施形態では、Ａ１は、
【化２６】
2020524701.tif 000027
からなる群より選択され、Ｒは、水素およびメチルから選択され、（Ｙ１）は、Ｙ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示す。
【００２８】
別の特定の実施形態では、Ｖ１は共有結合であり、Ｂ１は（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２は（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａおよびｎ２１ｂは０であり；Ｘ１０およびＸ２３は、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５およびＱ９は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａおよびＲ１４ａは、
【化２７】
2020524701.tif 000028
からなる群より独立に選択され、
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示す。
【００２９】
類似の実施形態では、Ｖ１は（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）であり、Ｂ１は（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２は（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３）であり、Ｂ３は（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４／Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ３０ａおよびｎ３０ｂは０であり；Ｘ１０、Ｘ２３およびＸ３６は、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５、Ｑ９およびＱ１３は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａ、Ｒ１４ａおよびＲ２２ａは、
【化２８】
2020524701.tif 000029
からなる群より独立に選択され、
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｂ３）は、Ｂ３への結合部位を示し、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示す。
【００３０】
別の類似の実施形態では、Ｖ１は（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）であり、Ｂ１は（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２は（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３）であり、Ｂ３は（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４）であり、Ｂ４は（Ｂ３）−Ｑ１７−（ＣＨ２）ｎ３９ａ−ＣＨＲ３０ａ−（ＣＨ２）ｎ３９ｂ−Ｘ４９−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ３０ａ、ｎ３０ｂ，ｎ３９ａおよびｎ３９ｂは０であり；Ｘ１０、Ｘ２３、Ｘ３６およびＸ４９は、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５、Ｑ９、Ｑ１３およびＱ１７は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２２ａおよびＲ３０ａは、
【化２９】
2020524701.tif 000030
からなる群より独立に選択され、
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｂ３）は、Ｂ３への結合部位を示し、（Ｂ４）は、Ｂ４への結合部位を示し、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示す。
【００３１】
追加の実施形態では、Ｖ１は（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）であり、Ｂ１は（Ａ１）−Ｑ５−（ＣＨ２）ｎ１２ａ−ＣＨＲ６ａ−（ＣＨ２）ｎ１２ｂ−Ｘ１０−（Ｂ２）であり、Ｂ２は（Ｂ１）−Ｑ９−（ＣＨ２）ｎ２１ａ−ＣＨＲ１４ａ−（ＣＨ２）ｎ２１ｂ−Ｘ２３−（Ｂ３）であり、Ｂ３は（Ｂ２）−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｎ３０ａ−ＣＨＲ２２ａ−（ＣＨ２）ｎ３０ｂ−Ｘ３６−（Ｂ４）であり、Ｂ４は（Ｂ３）−Ｑ１７−（ＣＨ２）ｎ３９ａ−ＣＨＲ３０ａ−（ＣＨ２）ｎ３９ｂ−Ｘ４９−（Ｂ５）であり、Ｂ５は（Ｂ４）−Ｑ２１−（ＣＨ２）ｎ４８ａ−ＣＨＲ３８−（ＣＨ２）ｎ４８ｂ−Ｘ６２−（Ｑ１）であり、
式中、ｎ１２ａ、ｎ１２ｂ，ｎ２１ａ、ｎ２１ｂ、ｎ３０ａ、ｎ３０ｂ，ｎ３９ａ、ｎ３９ｂ、ｎ４８ａおよびｎ４８ｂは０であり；Ｘ１０、Ｘ２３、Ｘ３６、Ｘ４９およびＸ６２は、ＮＨおよびＮＣＨ３から独立に選択され；Ｑ５、Ｑ９、Ｑ１３、Ｑ１７およびＱ２１は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から独立に選択され；Ｒ６ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ３０ａおよびＲ３８は、
【化３０】
2020524701.tif 000031
からなる群より独立に選択され、
（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示し；および
（Ａ１）は、Ａ１への結合部位を示し、（Ｂ１）は、Ｂ１への結合部位を示し、（Ｂ２）は、Ｂ２への結合部位を示し、（Ｂ３）は、Ｂ３への結合部位を示し、（Ｂ４）は、Ｂ４への結合部位を示し、（Ｂ５）は、Ｂ５への結合部位を示し、（Ｑ１）は、Ｑ１への結合部位を示す。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、およびＢ５の内の少なくとも１つは、
【化３１】
2020524701.tif 000032
からなる群より選択され、（Ａ／Ｂ）は、Ｂ１に対しては、Ａ１への結合部位を示し、Ｂ２に対しては、Ｂ１への結合部位を示し、Ｂ２に対しては、Ｂ１への結合部位を示し、Ｂ３に対しては、Ｂ２への結合部位を示し、Ｂ４に対しては、Ｂ３への結合部位を示し、Ｂ５に対しては、Ｂ４への結合部位を示し；（Ｂ／Ｑ）は、Ｂ１に対しては、Ｂ２への結合部位を示し、Ｂ２に対しては、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）、（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）および（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）の場合には、Ｂ３への結合部位を示し、Ｖ１が共有結合の場合には、Ｑ１への結合部位を示し、Ｂ３に対しては、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）および（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）の場合にはＢ４への結合部位を示し、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−（Ｑ１）の場合には、Ｑ１への結合部位を示し、Ｂ４に対しては、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−Ｂ５−（Ｑ１）の場合には、Ｂ５への結合部位を示し、Ｖ１が（Ｂ２）−Ｂ３−Ｂ４−（Ｑ１）の場合には、Ｑ１への結合部位を示し、さらにＢ５に対しては、Ｑ１への結合部位を示す。
【００３３】
さらに別の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、およびＲ３８は、
【化３２】
2020524701.tif 000033
からなる群より独立に選択され、（＃）は、構造体の残部へのその部分の結合部位を示す。
【００３４】
さらなる実施形態では、ｎ１２ｂは１〜４でＲ６ａはアミノであるか、ｎ２１ｂは１〜４でＲ１４ａはアミノであるか、ｎ３０ｂは１〜４でＲ２２ａはアミノであるか、ｎ３９ｂは１〜４でＲ３０ａはアミノであるか、またはｎ４８ｂは１〜４でＲ４８はアミノである。
【００３５】
さらなる実施形態では、本開示のライブラリーは、僅か２個〜１０，０００個超までのこのような大環状化合物を含み得る。
【００３６】
追加の実施形態では、ライブラリーは、本明細書で定義の構造体４２０１〜４８２５を有するものから選択される大環状化合物からなる。
【００３７】
好ましい実施形態では、ライブラリーは、本明細書に記載の技術を利用して別々の個別の大環状化合物として合成できる。
【００３８】
さらに別の実施形態では、ライブラリーは少なくとも２個の大環状化合物の混合物として合成される。
【００３９】
さらなる実施形態では、ライブラリー中の大環状化合物は、本開示で記載の調製方法により得られたままで、固体（粉末、塩、結晶、非晶質物質、等）、シロップまたは油として提供される。
【００４０】
別の実施形態では、ライブラリー中の大環状化合物は、適切な有機、水性のまたは混合溶媒、溶媒系または緩衝液中に溶解して提供される。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、ライブラリー中に大環状化合物を溶解するために使用される有機溶媒は、ＤＭＳＯである。得られる化合物のＤＭＳＯ中の濃度は、０．００１〜１００ｍＭであり得る。
【００４２】
ライブラリーの使用に関する実施形態では、大環状化合物は、マイクロタイタープレートまたは微小化チップなどの少なくとも１個の複数サンプルホルダー中に配置される。大抵の用途では、この供給は、ＨＴＳで使用される自動化システムと適合性があるアレイフォーマットで実施される。
【００４３】
関連する実施形態では、この供給は、少なくとも１個の複数サンプルホルダーの各試料中の単一の別々の化合物として、または少なくとも１個の複数サンプルホルダー中の各試料中の混合物として実施され得る。
【００４４】
さらなる実施形態では、少なくとも１個の複数サンプルホルダーは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートであり、これは通常、ＨＴＳで使用されるサイズであるが、他の数のウェルも特殊なアッセイまたは装置用として利用し得る。
【００４５】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の大環状化合物ライブラリーおよび少なくとも１個の複数サンプルホルダーを含むキットに関する。
【００４６】
ある実施形態では、キット中の１個の複数サンプルホルダーは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルまたは微小化チップを含むマイクロタイタープレートである。
【００４７】
他の実施形態では、キット中のライブラリーは、少なくとも１個の複数サンプルホルダーの各試料中の個別の化合物として、または少なくとも１個の複数サンプルホルダー中の各試料中の２個以上の化合物として配置される。
【００４８】
追加の態様では、本開示は、式（Ｉ）で表される大環状化合物およびその塩に関する。
【００４９】
特定の実施形態では、本開示で定義の構造体４２０１〜４８２５を有する大環状化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００５０】
さらなる態様では、本開示は、生物学的標的とライブラリーの化合物を接触させることにより前記標的を調節する特異的化合物を特定するための、式（Ｉ）の大環状化合物およびそれらの塩のライブラリーの使用方法に関する。これは、ほとんどの場合、ＨＴＳアッセイを用いて実施されるが、低または中程度の処理能力アッセイでも同様に実施され得る。本開示のライブラリーは、これらのアッセイで全体または一部を試験し得、また、その他の化合物およびライブラリーの試験と別々にまたは同時に試験し得る。
【００５１】
ある実施形態では、生物学的標的は、任意の既知のクラスの薬理学的標的から選択され、これには、限定されないが、酵素、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、核受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が含まれる。酵素には、限定されないが、プロテアーゼ、キナーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、脱水素酵素、エンドヌクレアーゼ、加水分解酵素、リパーゼ、ホスファターゼ、コンバターゼ、シンテターゼ、およびトランスフェラーゼが含まれる。ＨＴＳアッセイは、全てのこれらの標的クラスに対し開発されてきたので、標的の性質は、本開示のライブラリーの使用での制約要因ではない。さらに、この経験レベルを考慮すると、薬物発見プログラムにおける使用のために特定され、特徴付けされる新規標的に対するこのようなアッセイの開発は、当業者の技量の範囲内にあるものである。
【００５２】
さらなる実施形態では、ライブラリーを用いた方法における調節は、特異的標的および関連疾患状態に応じて目的となり得る活性タイプのそれぞれのアゴニズム、アンタゴニズム、逆活性化作用、活性化、阻害または部分的な変種である。
【００５３】
他の実施形態では、ライブラリーの使用方法での調査される調節および生物学的標的は、多様な医学的状態の治療および予防に適合性を有し得る。従って、本開示のライブラリーは、新規医薬品の発見に対し広範囲の適用性を有する。
【００５４】
追加の態様では、本開示は、式（Ｉ）の大環状化合物およびこのような大環状化合物のライブラリーを作製する方法を提供する。
【００５５】
特定の実施形態では、方法は、次のステップを含む：
個々の多官能性を有する保護構成単位の合成；
反応性官能基の選択的脱保護とそれに続く結合の繰り返しにより逐次的に３〜８個の構成単位の組み立て；
組み立てた構成単位構造体の２個の反応性官能基の選択的脱保護とそれに続く環化；
環化生成物からの全ての残りの保護基の除去；および
任意選択による、精製。
【００５６】
ライブラリーに適用可能な別の実施形態では、方法は、最終大環状化合物をスクリーニングに好適なフォーマットに割付けることをさらに含む。
【００５７】
追加の実施形態では、１つまたは複数の上記ステップが固相で実施される。特に、構成単位の組み立ては、固相で実施されるのが有利である。
【００５８】
さらなる実施形態では、それぞれ個別の構成単位の結合は、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変種、例えば、福山−光延反応、求核置換および金属または有機金属媒介カップリングから独立に選択される反応を用いて実施される。
【００５９】
別に定めのない限り、本明細書で使われる全ての技術および科学用語は、通常、本開示が属する当業者により理解されているものと同じ意味を有する。
【００６０】
用語の「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、いくつかの事例では、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和または部分不飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヘキセニル、および２−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。「不飽和」は、１、２または３個の二重または三重結合、またはこれら２つの組み合わせの存在を意味する。アルキル基は、後述のように、任意に置換されてもよい。
【００６１】
下付き文字が本明細書で定義のアルキルまたはその他の炭化水素基に関連して使用される場合は、下付き文字は、その基が含み得る炭素原子の数を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」は、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００６２】
用語の「シクロアルキル」は、環内に３〜１５個の炭素原子、いくつかの事例では、３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素基を意味し、前記環状炭化水素基を有するアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロへキシル、２−（シクロへキシル）エチル、シクロヘプチル、およびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で定義のシクロアルキルはまた、複数の炭素環を有する基も包含し、これらの基のそれぞれは、飽和または部分不飽和であってもよく、例えば、デカリニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニルまたはアダマンタニルが挙げられる。全てのこのようなシクロアルキル基はまた、後述のように、任意に置換されてもよい。
【００６３】
用語の「芳香族」は、４ｎ＋２電子を含む共益π電子系を有する不飽和の環状炭化水素基を意味し、式中ｎは、１以上の整数である。芳香族分子は通常安定で、例えば、ベンゼンまたはナフタレンなどの、交互する二重および単結合からなる原子の共鳴構造を有する平面環として示される。
【００６４】
用語の「アリール」は、６〜１５個、いくつかの事例では、６〜１０個の環原子を有する単一または縮合炭素環系の芳香族基を意味し、前記芳香族基を含むアルキル基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で定義のアリールはまた、ナフチルおよびアントラセニルにおけるような縮合され得る、またはビフェニルおよびテルフェニルにおけるような縮合され得ない複数のアリール環を有する基も含む。アリールはまた、二環式または三環式炭素環も意味し、これは、環の１つが芳香族で、その他の環が飽和、部分不飽和または芳香族、例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。全てのこのようなアリール基はまた、後述のように、任意に置換されてもよい。
【００６５】
用語の「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、３〜１５個の原子、いくつかの事例では、３〜７個の原子を有する非芳香族飽和または部分不飽和環または環系を意味し、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。ヘテロ環式基の各環は、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、１〜４個のＮ原子を含むが、ただし、各環内のヘテロ原子の合計数は４個以下であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含むことが前提である。ヘテロ環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また、飽和または部分不飽和であってよい。ＮおよびＳ原子は、任意に酸化されていてよく、Ｎ原子は任意に四級化されていてもよい。非芳香族ヘテロ環基の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。全てのこのようなヘテロ環式基はまた、後述のように、任意に置換されてもよい。
【００６６】
用語の「ヘテロアリール」は、５〜１５個の環原子、いくつかの事例では、５〜１０個の環原子を有する単一または縮合環系の芳香族基を意味し、該環原子は、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。ヘテロアリール基の各環は、１個または２つのＯ原子、１個または２個のＳ原子、１〜４個Ｎ原子を含むが、ただし、各環内のヘテロ原子の合計数は４個以下であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含むことが前提である。二環式または三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また、飽和、部分不飽和または芳香族であってよい。窒素原子の電子の孤立電子対が芳香族π電子系の完成に関与しない構造体では、Ｎ原子は、任意に四級化されても、またはＮ−酸化物に酸化されてもよい。ヘテロアリールはまた、前記環状基を含むアルキル基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのようなヘテロアリール基はまた、後述のように、任意に置換されてもよい。
【００６７】
用語の「アルコキシ」または「アルコキシル」は、基−ＯＲａを意味し、Ｒａはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式である。例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルオキシおよびテトラヒドロピラニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語の「アリールオキシ」は、基−ＯＲｂを意味し、Ｒｂはアリールまたはヘテロアリールである。例には、フェノキシ、ベンジルオキシおよび２−ナフチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語の「アシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃを意味し、Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールである。例には、アセチル、ベンゾイルおよびフロイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語の「アミノアシル」は、後で定義されるアミノ酸由来のアシル基を示す。
【００７１】
用語の「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅ基を意味し、ＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択される。あるいは、ＲｄおよびＲｅは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【００７２】
用語の「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇを意味し、ＲｆおよびＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択される。あるいは、ＲｆおよびＲｇは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【００７３】
用語の「アミジノ」は、基−Ｃ（＝ＮＲｈ）−ＮＲｉＲｊを意味し、Ｒｈは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ＲｉおよびＲｊは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択される。あるいは、ＲｉおよびＲｊは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【００７４】
用語の「カルボキシアルキル」は、基−ＣＯ２Ｒｋを意味し、Ｒｋは、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式である。
【００７５】
用語の「カルボキシアリール」は、基−ＣＯ２Ｒｍを意味し、Ｒｍは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７６】
用語の「オキソ」は、二価の基＝Ｏを意味し、これは、同じ炭素上の２個の水素原子の代わりに置換されて、カルボニル基を形成する。
【００７７】
用語の「メルカプト」は、基−ＳＲｎを意味し、Ｒｎは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７８】
用語の「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｐを意味し、Ｒｐは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７９】
用語の「スルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ１を意味し、Ｒｑ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８０】
用語の「アミノスルホニル」は、基−ＮＲｑ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ３を意味し、Ｒｑ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒｑ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８１】
用語の「スルホンアミド」は、基−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｒＲｓを意味し、ＲｒおよびＲｓは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立に選択される。あるいは、ＲｒおよびＲｓは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【００８２】
用語の「カルバモイル」は、式−Ｎ（Ｒｔ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｕの基を意味し、Ｒｔは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールから選択され；Ｒｕは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールから選択される。
【００８３】
用語の「グアニジノ」は、式−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（＝ＮＲｗ）−ＮＲｘＲｙの基を意味し、Ｒｖ、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択される。あるいは、ＲｘおよびＲｙは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【００８４】
用語の「ウレイド」は、式−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａａＲｂｂの基を意味し、Ｒｚ、ＲａａおよびＲｂｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択される。あるいは、ＲａａおよびＲｂｂは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【００８５】
表現の「任意に置換されてもよい」は、任意の置換基が明示的に指定されていない限り、指定した基が、１個または複数の好適な置換基により非置換であるかまたは置換されていることを示すことを意図している。任意の置換基が明示的に指定されている場合には、この用語は、その基が指定された置換基で非置換であるかまたは置換されていることを示す。本明細書で特に別義（例えば、指令された基が非置換であることを示すことにより）が指示されない限り、上記で定義のように、種々の基は、非置換であっても、または置換されていてもよい（すなわち、それらは任意に置換されてよい）。
【００８６】
用語の「置換」は、用語のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールと共に使用される場合、基の１個または複数の水素原子が、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、および式−ＮＲｃｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、−ＮＲｅｅＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｇｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈｈＲｉｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊｊ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋｋ、−ＮＲｍｍＳＯ２Ｒｎｎ、または−ＮＲｐｐＳＯ２ＮＲｑｑＲｒｒの基から独立に選択される置換基により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール基を意味し、式中、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｍｍ、Ｒｐｐ、ＲｑｑおよびＲｒｒは、水素、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから独立に選択され；およびＲｋｋおよびＲｎｎは、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから独立に選択される。あるいは、ＲｇｇおよびＲｈｈ、ＲｊｊおよびＲｋｋまたはＲｐｐおよびＲｑｑは一緒に３〜８員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロ環式、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドで任意に置換されてもよく、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい。さらに、アリールおよびヘテロアリール基に対する用語の「置換」は、基の水素原子の１つがシアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されることを選択肢として含む。
【００８７】
置換は、原子の通常の原子価の限界を超えず、置換により安定な化合物が得られるという条件下で、行われる。一般に、置換された形態の基が存在する場合、このような置換された基は、さらに置換されないのが好ましく、または置換される場合には、置換基は、限られた数のみの置換された基、いくつかの事例では、１、２、３または４個のこのような置換基を含む。
【００８８】
本明細書での任意の構成要素または式中で、いずれかの変数が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は、全てのその他の出現でのその定義とは独立したものである。同様に、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００８９】
「安定な化合物」および「安定な構造体」は、有用な程度の純度への単離および効果的治療薬への処方に耐えるのに十分に堅牢である化合物を意味する。
【００９０】
用語の「アミノ酸」は、当業者に既知の共通の天然（遺伝的にコードされた）または非天然、合成アミノ酸およびその共通の誘導体を意味する。アミノ酸に適用される場合、「標準的」または「タンパク質を構成する」は、天然の構造体の遺伝的にコードされた２０アミノ酸を意味する。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非標準的」、「非天然」または「異常」は、広範囲の非天然、希有または合成アミノ酸、例えば、次記に記載のものなどを意味する：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．，ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５中のＨｕｎｔ，Ｓ．；Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２，６７２，５１０−５２７；Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００３，３６，３４２−３５１；Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，６，２９３−３０４，Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，１１，８０１−８３２；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００９，４６２，１−２６４；Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，１２，２７７−３００；Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．２０１３，５３，２１１−２２１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，７８，１２２８８−１２３１３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，２４，５３４９−５３５６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，１０８０７−１０８３６。
【００９１】
用語の「アミノ酸側鎖」は、標準的または非天然アミノ酸由来の任意の側鎖を意味し、ＲＡＡと表記される。例えば、アラニンの側鎖は、メチルであり、バリンの側鎖は、イソプロピルであり、トリプトファンの側鎖は３−インドリルメチルである。
【００９２】
用語の「活性化因子」は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの正常な活性を高める化合物を意味する。
【００９３】
用語の「アゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの内在性リガンドの少なくとも一部の効果を二倍にする化合物を意味する。
【００９４】
用語の「アンタゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの内在性リガンドの少なくとも一部の効果を低減させる化合物を意味する。
【００９５】
用語の「阻害剤」は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの正常な活性を低減させる化合物を意味する。
【００９６】
用語の「逆アゴニスト」は、構成的に活性な受容体の活性をその基底レベル未満に低減させる化合物を意味する。
【００９７】
用語の「ライブラリー」は、２個以上の化学化合物のコレクションを意味する。
【００９８】
用語の「調節物質」は、生物学的または化学過程または機序に対し影響を与える化合物を意味する。例えば、調節物質は生物学的または化学過程または機序を、増大させる、促進する、上方制御する、活性化する、抑制する、低減する、阻止する、防ぐ、遅らせる、脱感作する、不活性化する、下方制御する、などのことを実施し得る。したがって、調節物質は、「アゴニスト」または「アンタゴニスト」であり得る。さらに、調節物質は、「阻害剤」または「逆アゴニスト」であり得る。調節物質により影響を受ける例示的生物学的過程または機序には、酵素結合、受容体結合、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−核酸相互作用およびホルモン放出または分泌が挙げられるが、これらに限定されない。調節物質により影響を受ける例示的化学過程または機序には、触媒作用および加水分解が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
用語の「ペプチド」は、アミド結合を用いて一緒に共有結合した少なくとも２つのアミノ酸を含む化合物を意味する。関連用語の「ペプチド性」は、ペプチドの構造的特徴を有する化合物を意味する。
【０１００】
用語の「ペプチド模倣体」は、ペプチドを模倣するが、活性を調節する、または溶解度、代謝安定性、経口バイオアベイラビリティ、親油性、透過性などの他の特性を改変するために１個または複数のペプチドの官能基の付加または置換による構造的差異を含むように設計された化学化合物を意味する。これは、ペプチド結合の置換、側鎖修飾、短縮化、官能基の付加、などを含み得る。化学構造がペプチド由来でないが、その活性を模倣する場合、「非ペプチドのペプチド模倣体」と呼ばれることが多い。
【０１０１】
用語の「ペプチド結合」は、アミド［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−］官能基を意味し、該官能基により個別のアミノ酸は通常、ペプチド中で相互に共有結合する。
【０１０２】
用語の「保護基」は、アミン、ヒドロキシルまたはカルボン酸などの分子上の潜在的反応性官能基が、分子内の他の場所で化学的変化が起こる間に、化学反応を受けるのを防止するために使用され得る任意の化学化合物を意味する。多くのこのような保護基が当業者に既知であり、例は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４，１４００ｐｐ，ＩＳＢＮ  ９７８−１−１１８−０５７４８−３で見つけることができる。アミノ保護基の例には、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミノ保護基は、カルバメートアミノ保護基であり、これは、アミノ基に結合すると、カルバメートを形成するアミノ保護基として定義される。他の実施形態では、アミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびα，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。特定の窒素保護基のさらなる考察には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，２３３９−２３５８を参照されたい。ヒドロキシル保護基の例には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例には、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、および２，２，２−トリクロロエチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基は、本明細書ではＰＧと呼ばれ、同じ分子中に２個以上が存在する場合、または複数の保護基が特定の反応スキームで利用される場合には、下付き文字で表される。後者の場合のみで、スキーム中で異なるＰＧｉ表記が、同じ保護基を意味し得る。
【０１０３】
用語の「直交する」は、保護基に適用される場合、それらが同一タイプの化学官能基を保護する場合であっても、１個または複数の他の保護基の存在下で選択的に脱保護され得るものを意味する。例えば、アリルエステルは、他のエステル保護基の存在下で、均一Ｐｄ（０）複合体を用いた処理により除去できる。
【０１０４】
用語の「固相化学」は、１つの反応成分がポリマー材料（以下で定義される固体支持体）に共有結合されている場合の化学反応の実行を意味する。固相上で化学反応を実施するための反応方法は、広く知られるようになっており、従来のペプチドおよびオリゴヌクレオチド化学の分野の枠外で確立された（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｋ．Ｂｕｒｇｅｓｓ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２９６ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０４７１３１８２５５；Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２０００，８４８ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０８２４７０３５９２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ  Ｚａｒａｇｏｚａ  Ｄｏｒｗａｌｄ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２，５３０ｐｐ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０６０３−９；Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐ．Ｈ．Ｔｏｙ，Ｙ．Ｌａｍ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ，２０１２，５６８ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０４７０５９９１４３）。
【０１０５】
用語の「固体支持体」、「固相」、「樹脂」または「樹脂支持体」は、固相化学を行うために機械的におよび化学的に安定なポリマーマトリックスを意味する。これは、「樹脂」、「Ｐ−」または次の記号：
【化３３】
2020524701.tif 000034
により表される。有機合成における樹脂の使用に関する考察に関しては、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ  ２０００，２，５７９−５９６を参照されたい。
【０１０６】
固相化学に対する適切なポリマー材料の例には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、限定されないが、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００６，８，２１３−２２０）を含む）、ポリスチレンにグラフト化されたまたは共有結合されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ポリスチレンとも呼ばれる、ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）、Ｒａｐｐ、Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．Ｉｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．，ｅｄ．；ＳＰＣＣ  Ｌｔｄ．：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；ｐ２０５）、ポリスチレン−オリゴ（オキシエチレン）コポリマー（ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．２０１４，１６，３６７−３７４）、ポリアクリレート（ＣＬＥＡＲ（商標），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７０８３−７０９３）、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコール−ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）コポリマー、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３０７７−３０８０］、セルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。これら材料は、追加の化学薬剤を任意に含み、例えば、ジビニルベネゼン（ＤＶＢ、通常０．１〜５％，好ましくは０．５〜２％）で架橋したポリスチレンのような、架橋結合を形成して機械的に構造体を安定化できる。この固体支持体には、非限定的例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、およびその他の遊離化学官能基であり、最も典型的には、さらなる誘導体化または反応のために、ＮＨ２または−ＯＨであるが−Ｃｌなどのハロゲンも含むポリマー骨格を挙げることができる。この用語はまた、ポリエチレンイミンおよび架橋結合分子から作製されたものなどの高い比率（「担持量」）のこれらの官能基を有する「ウルトラレジン（Ｕｌｔｒａｒｅｓｉｎ）」（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００４，６，３４０−３４９）も同様に含むことが意図されている。再利用可能であることが示された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，１６，３０５５）けれども、合成の最後に、樹脂は通常、破棄される。
【０１０７】
一般に、樹脂として使用される材料は、不溶性のポリマーであるが、特定のポリマーは、溶媒に応じて異なる溶解度を有し、これもまた、固相化学反応用として採用できる。例えば、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールが、多くの有機溶媒に可溶であり、その溶媒中で化学反応を行わせることができるが、ジエチルエーテルなどの他の溶媒中には不溶性であるために、この方式で利用可能である。従って、反応は、溶液中で均質に実施することができ、その後、ポリマー上の生成物は、ジエチルエーテルの添加により析出し、固体として処理される。これは、「液相」化学と呼ばれている。
【０１０８】
用語の「リンカー」は、固相化学に関連して使用される場合、固体支持体に共有結合し、通常固体支持体からの基質の放出（切断）を可能とするために、支持体と基質との間を結合する化学基を意味する。しかし、リンカーはまた、固体支持体への結合に対する安定性を付与するために、または単にスペーサー要素としても使用できる。既にリンカーが結合されている多くの固体支持体が、市販品として利用できる。また、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，８６−９３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１６，４８５５−４９４６；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１００，２０９１−２１５８；Ｌｉｎｋｅｒ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｓｃｏｔｔ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，２００９，７０６ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−５１１１６−９も参照されたい。
【０１０９】
アミノ酸に使用される略語およびペプチドの名称は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２，２４７，９７７−９８３のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会の規則に従っている。この文書は：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８４，２１９，３４５−３７３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８４，１３８，９−３７；１９８５，１５２，１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，１９８４，２４，ｐ８４以降；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２６０，１４−４２；Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４，５６，５９５−６２４；Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８５，１６，３８７−４１０；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ３９−６７で、更新されている。この規則に対する拡張は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ  １９８５，１９８６，１９８９で発表された；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ６８−６９を参照されたい。
【０１１０】
本文書で使用される場合、表現の「本開示の化合物および／または組成物」は、本開示で提示される式（Ｉ）の化合物、立体異性体（例えば、エナンチオマー、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体）または互変異性体などのその異性体、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物および／またはこれら化合物のプロドラッグ、これら後者の化合物の異性体、またはこれら後者の化合物のラセミ混合物、および／または本開示で前に示した化合物で作製される組成物を意味する。表現の「本開示の化合物」はまた、この段落で言及した種々の化合物または変種の混合物も意味する。表現の「本開示のライブラリー」は、本開示の２個以上の個別の化合物のコレクション、または本開示の２個以上の化合物の混合物のコレクションを意味する。
【０１１１】
本開示は、異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物およびその中に記載の化合物のプロドラッグおよび少なくとも２個のこのような要素を含む混合物を含むことは明らかである。
【０１１２】
本開示のライブラリーを含む大環状化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し得る。本明細書による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体およびそれらの任意の比率の混合物は、本開示の範囲に包含されることを理解されたい。本開示の化合物の立体化学は、本明細書に列挙されたいずれかの所与の化合物に対して提供されている通りであってよいが、本開示のこのような化合物は一定量（例えば、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満）の別の立体化学を有する本開示の化合物を含んでもよいことは理解されるべきである。
【０１１３】
表現の「薬学的に許容可能な」は、動物またはヒトなどの対象の治療と適合性があることを意味する。
【０１１４】
表現の「薬学的に許容可能な塩」は、動物またはヒトなどの対象の治療に好適する、またはその治療と適合性がある酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、表現の「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、本開示のいずれかの化合物の任意の非毒性有機または無機塩、またはその中間体のいずれかを意味する。塩基付加塩を形成し得る本開示の酸性化合物には、例えば、−ＮＨ２が官能基であるものが含まれる。好適な塩を形成する例示的無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにリン酸水素二ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的有機酸には、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸およびサリチル酸などのモノ、ジ，およびトリカルボン酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。モノ−またはジ−酸塩を形成でき、このような塩は、水和、溶媒和または実質的に無水型で存在し得る。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒中での可溶性がより高く、通常、それらの遊離塩基型に比べて、より高い融点を示す。好適な塩の選択は、当業者には既知である。その他の薬学的に許容可能でない塩、例えば、オキサレートは、例えば、本開示の化合物の単離で研究室での使用のために、またはその後の薬学的に許容可能な酸付加塩への変換のために使用され得る。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語の「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、本開示のいずれかの化合物の任意の非毒性有機または無機塩基付加塩、またはその中間体のいずれかを意味する。塩基付加塩を形成し得る本開示の酸性化合物には、例えば、ＣＯ２Ｈが官能基であるものが含まれる。好適な塩を形成する例示的無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは水酸化バリウムが含まれる。好適な塩を形成する例示的有機塩基には、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。好適な塩の選択は、当業者には既知である。その他の薬学的に許容可能でない塩基付加塩は、例えば、本開示の化合物の単離で研究室での使用のために、またはその後の薬学的に許容可能な酸付加塩への変換のために使用され得る。
【０１１７】
所望の化合物塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物は、酸または塩基を用いて、好適な溶媒中で処理され、形成された塩は、濾過、抽出または任意の他の好適な方法により単離される。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語の「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている本開示の化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される量で生理学的に許容可能である。好適な溶剤の例は、エタノール、水などである。水が溶媒の場合には、分子は水和物と呼ばれる。本開示の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は化合物を適切な溶媒中に溶解し、冷却または貧溶媒を使用して、溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥または共沸混合される。
【０１１９】
用語の「適切な」および「好適な」は、特定の基または条件の選択が、実行される特定の合成操作、およびその分子の固有の特性に依存するであろうが、選択は当該技術分野において訓練された人の技量の範囲内に充分に入るであろうことを意味する。本明細書で記載の全ての工程ステップは、示された生成物を得るための好適な条件下で行われる必要がある。当業者なら、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比率、および反応を無水または不活性雰囲気下で行うべきか否か、を含む、全ての反応条件を変化させて、所望の生成物の収率を最適化することができ、また、そうすることは、彼らの技量の範囲内にあることを理解するであろう。
【０１２０】
本開示の化合物は、プロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、理論上由来する化合物に容易にインビボで変換可能なこれらの化合物の機能的誘導体である。本開示の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシ、またはアミノ基と共に形成された従来のエステルであり得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨまたは窒素は、塩基の存在下、任意選択で、不活性の溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で、活性化酸を用いてアシル化され得る。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的エステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。特定の事例では、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中の１個または複数のヒドロキシ基がインビボでヒドロキシ基に変換できる基としてマスクされているものである。好適なプロドラッグの選択および作製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，１９８５，３７０ｐｐ，ＩＳＢＮ  ９７８−０４４４８０６７５８に記載されている。
【０１２１】
本開示の化合物には、安定同位体および放射標識型化合物、例えば、構造内への２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎの組み込み、または１２５Ｉなどの放射性ハロゲンの組み込みにより標識された化合物が含まれる。本開示の化合物の放射標識化合物は、当該技術分野において既知の標準的方法を用いて作製され得る。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを含む動物界の全てのメンバーを含む。
【０１２３】
本開示の化合物または組成物の「治療有効量」、「有効量」または「十分な量」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む対象に投与される場合に、臨床成績を含む有益または望ましい結果をもたらすのに十分な量であり、従って、「有効量」またはそれの同義語は、それが適用されている状況に依存する。例えば、癌の治療の場合、例えば、それは、化合物または組成物の投与なしで得られる応答に比べて、このような癌の治療を達成するのに十分な化合物または組成物の量である。有効量に相当する所与の本開示の化合物または組成物の量は、各種要因、例えば、所与の薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患または障害のタイプ、治療される対象または患者の固有の特性、などに応じて変化するであろうが、そのような状況でも、当業者により日常的に決定され得る。また、本明細書で使用される場合、本開示の化合物または組成物の「治療有効量」、「有効量」または「十分な量」は、対照に比べて、対象の癌（例えば、臨床症状または癌細胞の量で判断して）を阻害する、抑制するまたは低減する量である。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、および加えて、当該技術分野において理解されるように、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床成績を含む有益または望ましい結果を得るための手法である。有益な、または望ましい臨床成績としては、検出可能であってもそうでなくても、１種または複数の症状または状態の軽減または回復、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の蔓延の防止、疾患進行の遅延化または緩徐化、疾患状態の回復または緩和、および寛解（部分的または全体の）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間に比べて、生存期間の延長を意味し得る。
【０１２５】
疾患または障害の「緩和」は、障害を治療していない場合に比較して、障害または病状の程度および／または望ましくない臨床症状が小さくなるおよび／または進行の経時変化が遅らされるまたは伸ばされることを意味する。
【０１２６】
化合物に関する場合、本明細書で使用される表現の「その誘導体」は、類似の反応性を有し、同じ所望の結果を得るために、その化合物の代替物として使用され得る化合物の誘導体を意味する。
【０１２７】
本開示の範囲の理解において、本明細書で使用される場合、用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその派生語は、示された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの存在を指定するが、他の示されていない特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの存在を排除しない、開放型用語であることが意図されている。前述はまた、用語の、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびそれらの派生語などの類似の意味を有する単語にも当てはまる。最後に、本明細書で使用される場合、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」などの程度の用語は、最終結果が大きく変化しないような適度な量の修飾された用語のずれを意味する。これらの程度を示す用語は、少なくとも±５％のずれが修飾される単語の意味を打ち消すことがない場合には、修飾された用語はその程度のずれを含むと解釈すべきである。
【０１２８】
本開示の大環状化合物およびライブラリーのさらなる特徴および利点は、以下の合成方法、分析手順および使用方法の記載から直ぐに明らかとなるであろう。
【０１２９】
１．合成方法
Ａ．一般合成情報
他に断らない限り、試薬および溶媒は、試薬品質以上の品質であり、様々な市販の業者から受け入れたままの状態で使用した。特定の試薬に対しては、供給業者の数が限られている場合には、供給元を示す場合がある。ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥおよびＴＨＦなどの溶媒は、（ｉ）脱保護、（ｉｉ）樹脂キャッピング反応および（ｉｉｉ）洗浄以外は、ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）、ＯｍｎｉＳｏｌｖ（登録商標）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、または等価な合成グレード品質である。カップリング反応に使われるＮＭＰは、分析グレードである。ＤＭＦは、使用前に３０分間以上減圧下に置くことにより適切に脱ガスした。エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。アミノ酸、Ｂｏｃ−、Ｆｍｏｃ−およびＡｌｌｏｃ−保護および側鎖保護誘導体（Ｎ−メチルおよび非天然アミノ酸のそれらの保護誘導体を含む）は、ＡＡＰＰＴｅｃ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（ｐａｒｔ  ｏｆ  ＣｒｅｏＳａｌｕｓ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ）、Ａｎａｓｐｅｃ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ＡｓｔａＴｅｃｈ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｂｉｏｐｅｐｔｅｋ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＵＳＡ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＰｅｐＴｅｃｈ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）を含む市販の業者から入手するか、または当業者に既知の標準的方法により合成した。アミノアルコールは、市販品として入手するか、または文献（例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，５５１７−５５１８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３５６８−３５７１；Ｌｅｔｔ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００３，１０，７９−８２；Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００６，４５Ｂ，１８８０−１８８６；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２０１１，４１，１２７６−１２８１）による確立された手順を用いて対応するアミノ酸またはアミノエステルから合成した。ヒドロキシ酸は、市販品として入手するか、または文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，４５，１６３９−１６４６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０，４６，６６２３−６６３２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，６２３９−６２５６．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，６１９７−６２０５；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４９７−５００；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２０１５，５１，２８２８−２８３１）に記載のようにして、対応するアミノ酸から合成した。固相合成のための樹脂は、ＡＡＰＴｅｃｈ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む市販の業者から入手した。シリカゲル、例えば、蛍光指示薬含有６０Ｆ２５４（０．２５ｍｍ厚）のプリコートプレートで分析的ＴＬＣを実施した。
【０１３０】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ分光計、または同等の装置で記録し、溶媒の残留プロトンシグナルと比較する内部基準である。当業者に既知の適切な二次元ＮＭＲ技術を利用して溶液中の分子の追加の構造的情報または構造に関する洞察を得ることができる。
【０１３１】
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（４．６ｍｍｘ３０ｍｍ、２．５μｍ）、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ、３．５μｍ）または、同等品を用いて、１ｍＬ／分の流量でＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍでＨＰＬＣ分析を行った。Ｗａｔｅｒｓ９９６  ＰＤＡにより、純度評価のためのＵＶデータを得た。データを捕捉し、装置ソフトウェアパッケージを利用して処理した。ＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＺＱまたはＰｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩシステムで記録した。
【０１３２】
脱保護大環状分子に対し、下記の装置構成（または同等構成）で分取ＨＰＬＣ精製を実施した。Ｗａｔｅｒｓ２７６７試料マネージャー、Ｗａｔｅｒｓ２５４５二成分勾配モジュール、Ｗａｔｅｒｓ５１５  ＨＰＬＣポンプ（２）、Ｗａｔｅｒｓフロースプリッター、３０〜１００ｍＬ、５０００：１、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオード検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ．、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ）またはＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ）。質量分析計、ＨＰＬＣ、ＭＳ直結分別捕集は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘを備えたＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアバージョン４．０により制御される。目的の純粋な生成物を含むことがＭＳ分析により示された画分は、通常、遠心エバポレーターシステム［Ｇｅｎｅｖａｃ（ＳＰ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ），ＳｐｅｅｄＶａｃ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｖａｎｔ）または同等品］で、減圧下留去されるか、あるいは、凍結乾燥される。その後、化合物は、純度評価および固有の特性の確認のために、ＬＣ−ＭＳ−ＵＶ分析により分析された。自動化中圧クロマトグラフ精製を、使い捨て型のシリカまたはＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステムで実施した。固相抽出は、ＰｏｒａＰａｋ（商標）［Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡまたはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｕｐｅｌｃｏ），Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ］、ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ（商標）およびＳｉｌｉａＰｒｅｐＸ（商標）（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｑｕｅｂｅｃ，ＱＣ，Ｃａｎａｄａ）または精製される化合物からの必要性に応じて、同等カラム、カートリッジ、プレートまたは培地を利用して実施した。
【０１３３】
表現の「減圧下での濃縮／蒸発／除去」または「真空下での濃縮／蒸発／除去」は、除去される溶媒に対する必要性に応じて水アスピレータ圧力または機械的油真空ポンプにより提供されるより強力な真空下でのロータリーエバポレーターを利用した蒸発、または複数の試料に対しては、遠心エバポレーターシステムを利用した溶媒の同時蒸発を示す。「フラッシュクロマトグラフィー」は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３−２９２５）に記載の通りの方法を意味し、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅまたは等価物）によるクロマトグラフィーに適用され、不純物の除去に使用され、不純物の一部は目的の物質のＲｆに近い場合がある。
【０１３４】
本明細書で記載の大部分の合成手順は、固相用の（すなわち、樹脂上で行う）ものである。理由は、これが、本開示のライブラリーを生成するのにより好適するためであるが、しかし、当業者なら、これらの同じ変換は、従来の溶液相工程でも同様に適用できるように修正できることが理解されよう。大きな修正は、次に来る樹脂洗浄ステップのための標準的な水性有機後処理工程の置換、および試薬の固相に比べてより小さい当量数の使用である。
【０１３５】
次の合成方法は、数字１とそれに続く、方法または手順を指す文字、すなわち、Ｆｍｏｃ脱保護の場合は、方法１Ｆ、を用いて、本開示の別のところで参照されることになろう。
【０１３６】
Ｂ．大環状化合物のライブラリーの合成のための一般的方法
溶液および固相技術を含む異なる合成戦略を採用して本開示の大環状化合物のライブラリーを作製する。本開示の化合物のライブラリーの合成のための一般戦略の概要をスキーム１で提供する。より大きなライブラリーの合成のために、固相合成法の使用が通常、好ましく、より効率的であることは当業者には理解されよう。さらに、大環状化合物は、混合物で、または、好ましくは、別々の化合物として作製できる。いずれの場合でも、タグ付け法（すなわち、高周波、カラーコードまたは特異的化学官能基、概説は、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．２００１，２１，４０９−４４５を参照されたい）の使用などの合成を追跡する特定の戦略の利用、およびポリプロピレンメッシュ「ティー」バッグ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８５，８２，５１３１−５１３５）または同じ反応容器中で複数の異なる個別の化合物の同時変換を可能とする、フロースルーカプセル（ＭｉｎｉＫａｎ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒ．２０００，７１，４４−５０）を使用した単一化合物含有樹脂の隔離が有利であり得る。混合物に対しては、このようなタグを、効果的に使用して、スクリーニング中にヒットである事がわかった混合物からの活性構造体の「デコンボリューション」または特定を容易にできる。
【０１３７】
ライブラリーの大環状化合物の構築は、次のステップを含む：（ｉ）生物学的標的との相互作用のための要素および構造の制御と定義のための断片、ならびに両方の機能を実施できる部分を含む、個別の適切に保護された多官能性構成単位の合成ステップ；（ｉｉ）通常、選択的脱保護および結合の繰り返しによる逐次的方法での構成単位の組み立てステップであるが、しかし、このステップは、本明細書の標準的化学変換ならびに本明細書で基本／標準的手順および実施例でさらに詳細に記載されているもの、例えば、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変種、求核置換反応および金属−および有機金属−触媒カップリング、を利用して、収束方式でも実施し得る；（ｉｉｉ）任意選択で、構成単位組み立て中または組み立てが完了後に、１個または複数の側鎖保護基の選択的除去が実施でき、その後、分子を１つまたは複数の追加の構成単位とさらに反応させて、選択的に非保護官能基の位置で構造体を伸長するステップ；（ｉｖ）２つの官能基の選択的脱保護とそれに続く組み立てた直鎖中間化合物の環化（１つまたは複数のステップを含み得る）による大環状構造体の形成ステップ；および（ｖ）必要に応じ、全ての残りの保護基の除去、および任意選択で、精製により目的の大環状分子を得るステップ。
スキーム１
【化３４】
2020524701.tif 000035
【０１３８】
組み立て反応は、副反応を避けるために官能基の保護を必要とする。たとえ、アミノ酸が唯一のタイプの採用された構成単位であっても、十分に確立されたペプチド化学の戦略は、本開示の大環状化合物およびライブラリーにも有用である（Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００５，２９８，３−２４）。特に、これらには、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１９９０，３５，１６１−２１４）およびＢｏｃ／Ｂｚｌ戦略（Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１３，１０４７，６５−８０）が含まれるが、当業者なら、多官能性構成単位中の特定の部位での選択的反応を可能とするために、他の直交戦略、例えば、アリルベース保護基の使用、が必要となり得ることを理解するであろう。
【０１３９】
固相工程のために、環化は、２個の反応基が選択的に脱保護され、適切な環化用試薬が添加された後で、直鎖前駆物質を用いて、樹脂上で行うことができる。この後に、樹脂からの切断が続き、これはまた、適切な条件を用いて、側鎖保護基も切断し得る。しかし、樹脂切断と同時に環化することも、この所謂「環化−放出」過程（Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．ＨＴＳ  １９９８，１，１８５−２１４）を容易にする特殊リンカーが利用される場合には、可能である。あるいは、組み立てた直鎖前駆物質が樹脂から切断された後、溶液中で環化できる。これには、同時に保護基の脱保護を行わないで、結合基質の除去を可能とする樹脂の使用が必要である。Ｆｍｏｃ戦略に対しては、２−クロロトリチル樹脂（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，３９４３−３９４６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，３９４７−３９５０）および誘導体がこの目的のために有効であるが、一方、Ｂｏｃ手法に対しては、オキシム樹脂が同様の目的で使用される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，１２９５−１３００）。あるいは、前駆物質組み立て後のみの容易な切断のために特別に活性化されているが、他の場合には、極めて安定である、「安全装置」リンカーまたは樹脂と称される樹脂を使用できる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，５８５−５９９）。溶液相での環化に対しては、組み立てた直鎖前駆物質は、２個の反応性官能基で選択的に脱保護され、その後、環化のための適切な反応条件に供される。通常、側鎖保護基は、精製または何らかの試験の前に使用される方法に関係なく、合成の終わりに除去される。しかしながら、場合によっては、例えば、副産物および試薬からの分離が十分に脱保護された段階でより容易に達成される場合、側鎖保護基を除去する前に精製が実施される場合がある。
【０１４０】
単離および特性評価時には、ライブラリー化合物は、このように得られた形態（固体、シロップ、液剤）で個別に貯蔵、または適切な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中に溶解され得る。溶液の場合には、化合物はまた、自動化スクリーニングアッセイでの使用のために、マイクロプレート中または微小化チップ上などの適切なアレイフォーマットに配置され得る。使用前に、ライブラリー化合物は通常、固体または溶液として低温で貯蔵されて、化合物の健全性が経時的に維持される。一例では、ライブラリーは−７０℃以下で１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として貯蔵され、最初は、作業ストック溶液として、環境温度に温められて、緩衝液で希釈され、その後、さらに、ＨＴＳまたは他のアッセイでの使用のために適切な試験濃度にされる。
【０１４１】
Ｃ．固相化学のための一般的方法
これらの方法は、本開示の大環状化合物のライブラリーを提供するために、化合物類の混合物のコンビナトリアル合成または複数の個別の化合物のパラレル合成用として、同様に良好に適用できる。混合物のコンビナトリアル合成の場合には、得られた活性化合物の素性を確認できるように、ライブラリーのＨＴＳから得られたデータをデコンボリュートするために、いくつかのタイプのエンコードまたは追跡機序を含めることが必要である（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９５，６，６３２−６３９；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．２００２，５，５８０−５９３；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００３，７，３７４−３７９）。
【０１４２】
固相化学に対しては、溶液化学におけるような反応物質を可溶化するためだけでなく、樹脂上の全ての反応部位にアクセスできるように樹脂を膨潤させるためにも、溶媒選択が重要である。特定の溶媒は、その性質に応じて、ポリマーマトリックスと異なる相互作用をし、この膨潤特性に影響を与え得る。一例では、ポリスチレン（ＤＶＢ架橋を有する）は、ＤＣＭおよびトルエンなどの非極性溶媒中では最良に膨潤するが、一方、アルコールなどの極性溶媒に曝露されると、収縮する。対照的に、ＰＥＧ（例えば、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）およびＰＥＧグラフト化物（例えば、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）などのその他の樹脂は、極性溶媒中でもその膨潤を維持する。本開示の反応に対しては、当業者により、適切な選択がなされ得る。一般に、ポリスチレン−ＤＶＢ樹脂は、共通溶媒として、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＮＭＰと共に採用される。必要とされる反応溶媒の量は通常、１００ｍｇの樹脂当たり、３〜５ｍＬである。用語の「適切な量の溶媒」が合成法で使用される場合、それはこの量を意味する。反応化学量論は、出発樹脂の「担持量」（供給業者により提供される活性機能部位の数を、通常ｍｍｏｌ／ｇとして表す）に基づいて決定された。溶媒の推奨量は、おおよそ、構成単位の０．２Ｍ溶液（アミノ酸、ヒドロキシ酸、アミノアルコール、二塩基酸、ジアミン類、およびそれらの誘導体、樹脂の初期担持量に対して通常５当量）になる。
【０１４３】
反応は、任意の適切な容器、例えば、丸底フラスコ、フリットフィルターおよび活栓を備えた固相反応容器、またはテフロンキャップジャー中で実施できる。容器サイズは、適切な溶媒用の余地があり、有機溶媒で処理した場合に、特定の樹脂が顕著に膨潤する場合があることを考慮に入れて、樹脂が効果的に撹拌されるための十分な空間があるようにすべきである。溶媒／樹脂混合物は、通常容器の約６０％を満たすべきである。固相化学の撹拌は、当該技術分野において樹脂上の化学反応を成功させるのに重要であると通常考えられている要因である、適切な混合を確保するのにより好適する緩やかな機械的撹拌を利用する規模での反応を除いて、マニュアルまたは１５０〜２００ｒｐｍのオービタルシェーカー（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆｏｒｍａ  Ｍｏｄｅｌｓ  ４１６または４３０）で実施され得る。
【０１４４】
樹脂洗浄用に使用される溶媒の量は、少なくとも反応に使用される量と同じであるが、通常、より多くの溶媒を使用して過剰試薬およびその他の可溶性残留副産物の完全な除去を確実にする（少なくとも、０．０５ｍＬ／ｍｇ樹脂）。基本／標準手順および実施例で指定されるそれぞれの樹脂洗浄は、示した順に少なくとも５分間にわたり、撹拌しながら（別段の指定がない限り）実施されるべきである。洗液の回数は、溶媒または溶液と共に、「ｎｘ」により表記され、ｎは整数である。混合溶剤洗浄系の場合には、それらは一緒に記載され、溶媒１／溶媒２と表記される。洗浄後、表現の「通常の方法で乾燥」および類似の表現は、樹脂が、最初に空気または窒素流（またはアルゴンのような他の不活性ガス）中で２０分〜１時間、樹脂上の基質の酸化の懸念がある場合には後者を用いて乾燥され、その後、真空下（通常、油ポンプ）で、完全乾燥度に達するまで乾燥される（少なくとも２時間〜一晩（ｏ／ｎ）。
【０１４５】
本明細書で開示および使用される代表的大環状化合物に使用される一般および特定の合成方法および手順が以下に示される。記載した方法は特定の保護基を示すが、当該技術分野において既知のその他の好適な保護基も同様に採用し得る。
【０１４６】
Ｄ．第１の構成単位の樹脂への担持の基本手順
第１の構成単位（ＢＢ１）、特に標準的アミノ酸構成単位を有する特定の樹脂を得ることができ、既に結合することができる。固体支持体に関する他の事例では、当該技術分野において既知の方法を使用して構成単位を結合することができる。一例では、第１の保護構成単位を２−クロロトリチルクロリド樹脂に添加するための次の手順に従う。
樹脂をＤＣＭ（２ｘ）で予備洗浄した後、通常の方法で乾燥する。好適な反応容器中で、ＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中にＦｍｏｃ−ＢＢ１（２．５当量）を溶解し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、短時間撹拌した後、樹脂を加える。オービタルシェーカーで一晩撹拌し、溶剤を除去し、ＤＭＦ（２ｘ）で洗浄後、ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（２：１：１７）（３ｘ）を用いて、全ての残っている反応部位にキャップを形成する。樹脂をＤＣＭ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄した後、通常の方法で乾燥する。
溶液相化学の場合、第１の構成単位は通常、後続反応のため１個の遊離官能基を有する、適切に保護された誘導体として使用される。
【０１４７】
Ｅ．固相上の反応の進行を監視するための標準的な手順
通常用いられる反応の進行を監視する方法（ＴＬＣ、直接ＧＣまたはＨＰＬＣ）は固相反応には利用できないので、次の２−クロロトリチル樹脂の代表的手順で記載のように、少量の材料を支持体から切断し、変換の進行を判定することが必要となる。
少量の樹脂（通常、少しのビーズで十分である）を反応容器から取り出した後、ＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄した後、２００μＬの２０％ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）／ＤＣＭで１０〜２０分間処理し、空気または窒素流で濃縮する。得られた粗製残留物に、２００〜４００μＬのＭｅＯＨ（またはＤＭＳＯまたはＴＨＦを使用して、完全保護中間体化合物を可溶化する）を加え、４５μｍのＨＰＬＣフィルターまたはコットンプラグを通して濾過し、濾液をＨＰＬＣまたはＨＰＬＣ−ＭＳで分析する。
【０１４８】
また、種々の他の試験を用いて、アミンを含む固相反応の進行を監視することも可能であり、これには、一級アミン用のカイザー（ニンヒドリン）試験（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７０，３４，５９５−５９８；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２８９，５４）、トリニトロベンゼン−スルホン酸試験（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６，７１，２６０−２６４）、ブロモフェノールブルー試験（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，５３，２５４１−２５４８）、プロリン用のイサチン試験（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２８９，５４−５５）、および二級アミン用のクロラニルテスト（Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．１９９５，８，２３６−２３７）が挙げられる。
【０１４９】
Ｆ．Ｆｍｏｃ脱保護のための基本手順
適切な容器中で、ＤＭＦ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中の２０％ピペリジン（Ｐｉｐ）の溶液を調製した。樹脂をその溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を除去した後、この処理を反復した。この後で、樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。
Ｎ−アルキル化アミノ酸がＢＢ１位置中に存在する場合、ジケトピペラジン形成の可能性を最小化するために、５０％Ｐｉｐ／ＤＭＦをＢＢ２のＦｍｏｃ脱保護に使用し、手順が以下のように変更されることに留意されたい。樹脂に溶液を加え、５〜７分のみ撹拌し、溶媒を除去し、ＤＭＦを加え、素早く撹拌して、溶媒を除去した後、上記の残りの洗浄を再開する。
Ｆｍｏｃ基を取り外すために溶液中で類似の手順が実施される。Ｎ−Ｆｍｏｃ保護化合物をＤＭＦ中２０％ピペリジンの溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残留物は通常、得られたままで次の化学反応ステップで使用されるが、構造体に対する必要性に応じて、遊離塩基もしくは塩として結晶化により、水性−有機抽出またはフラッシュクロマトグラフィーにより、精製することもできる。
【０１５０】
Ｇ．アミンの酸への結合のための基本手順
適切な反応容器に、酸構成単位（２．５〜３．５当量）、カップリング剤（２．５〜３．５当量）およびＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）、続けてＤＩＰＥＡ（５〜７当量）を加える。混合物を数秒間強く撹拌した後、アミン含有樹脂を加える。あるいは、カップリング剤（３．５当量）のＮＭＰ中溶液を別に作製した後、この溶液を酸構成単位（２．５〜３．５当量）に加え、強く撹拌する。ＤＩＰＥＡ（５〜７当量）を加え、数秒間撹拌後、樹脂を加える。ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート）およびＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）は、採用した２種の典型的カップリング剤であるが、他の多くの好適なものも既知であり、同様に利用できる（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７−６６０２）。反応混合物を一晩撹拌し、溶液を取り除き、直ちに脱保護を行う場合には、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）で順次洗浄した後、乾燥する。脱保護を直ぐには行わない場合には、樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。ＤＥＰＢＴの場合、着色副産物は通常、ＤＭＦ（３ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）という修正洗浄手順と、その後、通常の方法で乾燥するという手順を必要とする。
ＢＢ３およびそれ以降の結合については、５当量の酸構成単位および１０当量のＤＩＰＥＡを含む５当量のカップリング剤を利用する。酸構成単位が、最適結果を得るために反復処理が必要とわかっているもの、例えば、Ｎ−アルキル化およびその他のヒンダードアミノ酸、である場合、２つの処理のそれぞれに対し、示した当量の半分を使用する。
ピリジン含有構成単位では、ＤＥＰＢＴは、好ましいカップリング剤として使用されるが、ＨＡＴＵおよびその他のカップリング剤も使用可能である。
上記では、樹脂上のアミンおよび追加される新規構成単位としての酸が記載されているが、当業者なら、固相上の酸成分および追加成分であるアミンを用いて、逆の構成も同様にして実施できることを理解するであろう。
構成単位としての酸の使用に加えて、特に結合が困難な場合の代替物として、Ｆｍｏｃ酸フッ化物（フッ化シアヌルを用いて酸から形成、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，９６５１−９６５２）およびＦｍｏｃ酸塩化物（トリホスゲンを用いて酸から形成、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３７３２−３７３４）を利用することも可能である。
【０１５１】
Ｈ．アルコール構成単位のアルデヒドへの酸化のための基本手順。
還元的アミノ化により構成単位の結合に使用するために、多くの異なる酸化方法を利用してアルコールをアルデヒドに変換できる。次の記載は、本開示の化合物、および通常それらが適用される構成単位のタイプに最も好適する方法である。
１）ベンジルおよびピリジン含有アルコールに対し使用されるＭｎＯ２酸化（追加の詳細に関しては、実施例１Ｋを参照されたい）。
２）ベンジルおよびアルキルアルコールの両方に対し使用されるスワーン酸化（ＤＭＳＯ、塩化オキサリル）。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１６５−１８５）。
【化３５】
2020524701.tif 000036
３）ベンジルおよびアルキルアルコールの両方に対し使用されるピリジン・ＳＯ３（追加の詳細に関しては、実施例１Ｊを参照されたい）。
４）アルキルアルコールに対し使用されるデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，７２７７−７２８７）。
【化３６】
2020524701.tif 000037
【０１５２】
次記は、これらの基本手順を用いた対応するアルコールの酸化により形成された、または実施例に記載のように作製された本開示の代表的アルデヒド構成単位の構造体である。
【化３７】
2020524701.tif 000038
2020524701.tif 000039
生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ（アルデヒドＣＨＯを診断ツールとして用いて）およびＬＣ−ＭＳにより特性付けされる。
【０１５３】
Ｉ．ＢＡＰを用いた還元的アミノ化による構成単位の結合のための基本手順
Ｎ−保護アルデヒド（１．５当量）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（トリメチルオルトホルメート）（２：１：１）またはＭｅＯＨ／ＴＭＯＦ（３：１）（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中に溶解し、得られた溶液を樹脂に加え、０．５〜１時間撹拌した。溶解度が問題の場合、最初の溶媒混合物中のＴＨＦをＤＣＭと置換できる。ボラン−ピリジン錯体（ＢＡＰ、３当量）を加え、１５分間撹拌後、組み立て圧力を注意深く開放し、撹拌を一晩続ける。反応が完了していない場合、さらにＢＡＰ（２当量）を加え、再度一晩撹拌する。溶媒の除去後、樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（１ｘ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。
【０１５４】
アルキルアルデヒドに対しては、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（２：１：１）中の反応物質の量を、１．４〜１．５当量のアルデヒドおよび２〜３当量のＢＡＰに、わずかに調節できる。しかし、反応は多くの場合、ヒンダードアミンで完結するために３当量までの還元剤を必要とすることに留意されたい。ベンジルアルデヒドに対しては、３：１のＭｅＯＨ／ＴＭＯＦ混合物中の３当量のＢＡＰを添加する。反応が完了していない場合、さらに２当量のＢＡＰを加え、再度一晩撹拌する。Ｇｌｙなどの特定のアミノ酸は、二重アルキル化を容易に受ける（このような場合には、Ｎｏｓ−Ｇｌｙを使用し、方法１Ｌを使って構成単位を結合する）が、Ａｉｂ（２−アミノイソ酪酸）などのヒンダードアミノ酸は、完了まで進行しない。後者の場合には、Ｆｍｏｃ脱保護に進行する前に、反応を厳密に監視し、完了しない場合には、第２の処理を行う。
【０１５５】
Ｊ．トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化による構成単位の結合のための基本手順。
ベンジルアルデヒドに特に有用な別法として、以下のように還元的アミノ化工程にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを採用できる：ＤＣＭ（０．４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に１．５〜３当量のアルデヒドを溶解し、アミン含有樹脂を加えた後、２時間撹拌する。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４〜５当量）を加え、一晩撹拌する。反応が完了すると、溶媒を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（１ｘ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。ＰｒｏまたはＮ−アルキルアミノ酸でよく遭遇するように、還元的アミノ化が完了しない場合、追加のアルデヒドを第２の処理の一部として含める必要があることに留意してください。
【０１５６】
Ｋ．順次シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびＢＡＰ処理を用いた還元的アミノ化による構成単位の結合のための基本手順。
特定のベンジルアルデヒドに対しては、下記に記載のように、逐次的ＢｏｒｃｈおよびＢＡＰ還元工程が有益である場合がある：第１のステップでは、０．５％の氷酢酸含有ＮＭＰ／ＴＭＯＦ（１：１）中のＦｍｏｃ保護アルデヒド（３当量）（０．４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を適切な反応容器中の樹脂に加え、３０分間撹拌する。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１０当量）を加え、１０分間撹拌した後、圧力を開放し、撹拌を一晩続ける。溶媒を除去し、樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄する。工程内ＱＣ（方法１Ｅ）で不完結反応が示される場合、樹脂をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（２：１：１）中への懸濁に進め、ＢＡＰ（２〜３当量）を加えて、４時間撹拌する。溶媒を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（１ｘ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。ピリジン部分を含む構成単位に対しては、第２の処理として、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）、ＴＭＯＦなしの条件を用いる。
【０１５７】
代表的構成単位のための還元的アミノ化条件および試薬を表Ｋ−１に示す。
【表１】
2020524701.tif 000040
【０１５８】
還元的アミノ化のための上記手順では、樹脂成分であるアミンおよび追加される新規構成単位としてのアルデヒドが記載されているが、当業者なら、固相上のアルデヒド成分および追加される成分であるアミンを用いて、逆の構成も同様に実施できることを理解するであろう。
【０１５９】
Ｌ．光延反応を用いる構成単位結合のための標準的な手順。
下記手順は、福山−光延反応条件（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６３７３−６３７４）を用いて、２−ニトロベンゼンスルホニル誘導体（Ｎｏｓ、ノシル（ｎｏｓｙｌ））として結合された後に、次の構成単位の結合のために使用される構成単位について具体的に記載する。
【０１６０】
ステップ１Ｌ−１．ＨＡＴＵ（５当量）、または他の適切なカップリング剤のＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中溶液を作製し、ｐＨを監視し、約ｐＨ８に維持するように調節し、その後、ノシル含有構成単位（５当量、下記の方法１Ｍ参照）に加え、強く撹拌する。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０当量）を加え、短時間撹拌した後、樹脂に加え、一晩撹拌する。反復処理が計画または予測される場合には、示した量の５０％を使用する。反応完了時に、直ちに次のステップを行う場合には、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）で順次洗浄した後、次のステップに進める。そうしない場合には、樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）；ｉ−ＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ＤＣＭ（２ｘ）で洗浄し（最後の洗浄サイクルは、代わりに、ＤＣＭ（１ｘ）、エーテル（１ｘ）で行い得る）、その後、通常の方法で乾燥する。
【０１６１】
ステップ１Ｌ−２．反応物質ヒドロキシ成分（アルコール、フェノール）（５当量）をＴＨＦ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂、０．２Ｍ）に溶解し、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物（５当量、下記方法１Ｏ参照）を加え、ごく短時間撹拌する（１０〜１５秒）。あるいは、ＰＰｈ３（５当量）およびアルコール（５当量）のＴＨＦ中溶液を作製し、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（５当量）を滴加する。０℃で１５分間撹拌し、ノシル含有樹脂を加え、一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ＴＨＦ（２ｘ）トルエン（１ｘ）、ＥｔＯＨ（１ｘ）、トルエン（１ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で樹脂を乾燥する。最良の結果を得るためには、添加の順番が通常重要であることに留意されたい。
【０１６２】
光延反応手順を選択的に使用して、次の構成単位を結合する（最良の変換を得るためには、これらの組み込みは、構成単位および試薬を用いて第２の処理に供することを必要とする場合があることに留意されたい）：ＰＧ−Ｓ７、ＰＧ−Ｓ８、ＰＧ−Ｓ９、ＰＧ−Ｓ１０、ＰＧ−Ｓ１３、ＰＧ−Ｓ１５。
【０１６３】
あるいは、構成単位はまた、最初に、そのＦｍｏｃ、Ｂｏｃまたは他のＮ−保護誘導体として結合され得る。これらの場合には、適切な方法を用いてその保護を最初に除去する必要があり、その後、ノシル基が導入され、下記方法１Ｐにさらに詳細に記載のように、アルキル化が実施される。他のスルホンアミド含有電子求引性置換基も同様にこの変換に利用でき、これには、限定されないが、４−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，５８３１−５８３４）、４−シアノベンゼンスルホニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，８２，４５５０−４５６０）およびＢｔｓ（ベンゾチアゾリルスルホニル）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９７９６−９７９７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，４７３１−４７３５）基が挙げられる。
【０１６４】
さらに、上記手順では、樹脂上のノシル化アミンおよび追加される新規構成単位上に存在するヒドロキシ／フェノール含有成分に関して記載されているが、当業者なら、固相上のヒドロキシ／フェノール含有成分および追加される構成単位上に存在するノシル化アミンを用いて、逆の構成も同様にして利用できることを理解するであろう。
【０１６５】
さらに、Ｃ−Ｎ結合の形成で光延反応を利用するために、アミン成分の活性化を必要としない手順を記載してきた。むしろ、Ｎ−ヘテロ環式ホスフィンブタン（ＮＨＰ−ブタン、Ｌ３）を、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）と共に用いて、生成物（Ｌ４）が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，８２，６６０４−６６１４）。
【化３８】
2020524701.tif 000041
【０１６６】
Ｍ．ノシル保護のための標準的な手順。
アミノ酸基質を２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｎｏｓ−Ｃｌ、４当量）および２，４，６−コリジン（１０当量）のＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中溶液に加えた後、反応物を１〜２時間撹拌した。溶液を除去し、樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄した。一級アミンの保護のために、ＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中のＮｏｓ−Ｃｌ（１〜１．２当量）および２，４，６−コリジン（２．５当量）を用い、３０〜４５分間撹拌した。より高度の立体障害のあるアミンの場合には、第２の処理が必要となり得る。類似の手順を利用して、溶液中でこの反応が実施される。
【０１６７】
Ｎ．ノシル脱保護のための標準的な手順。
２−メルカプトエタノール（１０当量）、ＤＢＵ（１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン、５当量）のＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中溶液を作製し、樹脂に添加した後、混合物を８〜１５分撹拌した。より高度の立体障害のある基質に対しては、より長い反応時間が必要であろう。樹脂を濾過し、ＮＭＰで洗浄した後、処理を反復した。樹脂を再度濾過し、ＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄した。
【０１６８】
Ｏ．ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物の合成のための標準的な手順。
この試薬は、実質的に、国際公開第２００４／１１１０７７号に記載の方法で作製した。窒素下の丸底フラスコ中で、ＤＩＡＤ（１当量）を０℃でＰＰｈ３（１当量）のＴＨＦ（０．４Ｍ）中溶液に滴下した後、その温度で反応物を３０分間撹拌した。固体沈殿物を中程度の気孔率のガラスフリットフィルター上に集め、低温のＴＨＦ（ＤｒｉＳｏｌｖグレードまたは等価物）で洗浄し、全ての着色を除去した後、無水エーテルで洗浄した。得られた白色粉末を減圧下で乾燥し、窒素下、冷凍庫中で貯蔵した。これは、使用する直前に取り出される
【０１６９】
Ｐ．Ｎ−アルキル化のための標準的な手順。
【化３９】
2020524701.tif 000042
構成単位がそのＦｍｏｃ（図示）、Ｂｏｃまたはその他のＮ−保護誘導体として結合される場合、最初に、適切な脱保護方法を用いて、その保護基を除去し、方法１Ｍを用いてノシル基の導入を行う。Ｎｏｓ基を所定位置に配置し、上記ステップ１Ｌ−２の手順を用いて、福山−光延条件下で窒素をアルコール（ＲＯＨ）でアルキル化する（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６３７３−６３７４）。この手順は、それぞれ個別の構成単位が市販品として入手できない、または他の理由で入手困難な、Ｎ−メチルおよびその他のＮ−アルキル成分を作製するために利用できる。メチル化はまた、ジアゾメタンと、樹脂上のノシル基質を用いて実施することも可能である（Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００７，７２，３７２３−３７２８）。ノシル基は、方法１Ｎを用いて除去され、その後、次の構成単位が追加されるか、または構成単位組み立てが行われる場合は、前駆物質が樹脂から切断され（または溶液相の場合は、第１の構成単位上の適切な官能基が脱保護される）、大環状化反応に供される（方法１Ｒ）。
あるいは、当業者なら理解できるように、分子内の他の官能基が次の構成単位反応に使用される場合では、導入されたＮ−Ｎｏｓ基を残し、構成単位組み立ての終わりまで、あるいは、大環状化後まで、その切断を遅らせるのが有利であり得る。理由は、それが実質的に、主鎖アミドの保護を提供し、その部位での副反応を防止するためである（Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．１９９７，４９，２７３−２７９）。
【０１７０】
Ｑ．２−クロロトリチル樹脂からの切断のための基本手順。
ＤＣＭ（０．０３ｍＬ／ｍｇ樹脂）中の２０％ＨＦＩＰ（ヘキサフルオロ−２−プロパノール）の溶液を樹脂に加え、２時間撹拌する。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（０．０１ｍＬ／ｍｇ樹脂、２ｘ）中２０％ＨＦＩＰおよびＤＣＭ（０．０１ｍＬ／ｍｇ樹脂、１ｘ）で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発乾固させる。
【０１７１】
Ｒ．大環状化のための基本手順。
ＤＥＰＢＴ（１．０〜１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０〜２．４当量）の２５％ＮＭＰ／ＴＨＦ（０．０３ｍＬ／ｍｇの元の樹脂）中溶液を作製し、前ステップからの残留物に加える。化合物の溶解性が不十分であり得る特定の場合には、残留物を最初にＮＭＰ中に溶解した後、ＴＨＦ中のＤＥＰＢＴおよびＤＩＰＥＡをその溶液に加える。粗製反応混合物を１個また複数の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（例えば、ＰｏｒａＰａｋ、ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ、Ｓｉ−Ｔｒｉａｍｉｎｅ、Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を通して濾過した後、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
【０１７２】
Ｓ．最終保護基脱保護のための標準的な手順
脱保護の方法は、次のガイドラインを使用して脱保護される大環状分子の側鎖上の保護基の性質に依存する。
１）ＢｏｃおよびｔＢｕ基のみの除去のためには、次の混合物：５０％ＴＦＡ／３％トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／４７％ＤＣＭまたは５０％ＴＦＡ／４５％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｃｐｄ）が利用され、２時間撹拌後、減圧下で濃縮する。二重結合を含有する構成単位の場合、アルケンの還元を回避するために、５０％ＴＦＡ／４５％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏが切断溶液として使用されるべきである。
２）ｔＢｕエステル／エーテルの除去の場合、７５％ＴＦＡ／２２％ＤＣＭ／３％ＴＩＰＳ（２ｍＬ／ｃｐｄ）を使用し、２時間撹拌後、減圧下で濃縮する。あるいは、７５％の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン／２０％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ混合物を採用でき、これは、Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）脱保護の完了を確実に行うのに特に良好に機能する。また、大環状分子がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｎまたはＧｌｎ構成単位成分を含まない場合には、７５％ＴＦＡ／２０％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｃｐｄ）を代替切断混合物として使用できる。
３）Ｐｂｆ基の除去の場合、９１％ＴＦＡ／２％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ／２％ＴＩＰＳ（２ｍＬ／ｃｐｄ）の混合物を使用し、周辺光からの保護下で２時間撹拌後、減圧下で濃縮する。
４）ＴＩＰＳの代わりに、トリエチルシラン（ＴＥＳ）も上記脱保護手順のために同様に使用できるが、これはインドール部分を還元できるので、Ｔｒｐ含有化合物と共に使用すべきではない。
【０１７３】
Ｔ．構成単位と固相上の側鎖官能基との反応のための標準的な手順。
側鎖反応性官能基に対する直交保護基の使用は、選択的脱保護および遊離基の反応を可能とし、ペンダント型構成単位の付加を介して大環状化合物のライブラリーをさらに多様化する。下記の１つまたは複数の手順により誘導体化できる代表的基は、アミン、アルコール、フェノールおよびカルボン酸である。これは当業者に理解されるように他の適切な時期にも行われ得るが、通常、構造体がまだ樹脂に結合している間で、環化の前に実施される。次記は、実施できる代表的タイプの変換である：
１）アミン、アルコールおよびフェノールと酸塩化物
ＴＨＦ中の酸塩化物（３．５当量）、２，４，６−コリジン（５当量）の溶液を作製し、樹脂に結合した基質を添加し、室温で一晩撹拌する。約５分後、反応混合物がミルク状になる。一晩経過後、溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ＤＣＭ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
２）アミンとスルホニルクロリド
スルホニルクロリド（アリールスルホニルクロリドの場合４当量、アルキルスルホニルクロリドの場合８当量）をＮＭＰ中の樹脂と２，４，６−コリジン（２．５ｘスルホニルクロリド当量）の懸濁液に加えた後、１〜２時間撹拌する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
３）アミン、アルコールおよびフェノールとカルボン酸
カルボン酸（５当量）、ＤＩＰＥＡ（１０当量）、ＨＡＴＵ（５当量）のＮＭＰ中溶液に、樹脂を加え、一晩撹拌する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
４）還元的アミノ化
二重アルキル化副産物を回避するために１当量のみのアルデヒドが採用されること以外は、上記の標準的な手順（方法１Ｉ、１Ｊおよび１Ｋ）を用いて還元的アミノ化が実施される。
５）カルボン酸とアミン
６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１当量）、ＥＤＡＣ（３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン・塩酸塩、５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１当量）のＮＭＰ中溶液を作製する。樹脂を加え、１５分間撹拌する。これに、アミン（５当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。
６）アミンおよびフェノールとアルコール
フェノールまたはノシル化アミン含有樹脂をＴＨＦ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂、０．２Ｍ）中に懸濁させ、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物（５当量、下記方法１Ｏ参照）を加え、ごく短時間撹拌する（１０〜１５秒）。あるいは、ＰＰｈ３（５当量）およびアルコール（５当量）のＴＨＦ中溶液を作製し、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（５当量）を滴加する。いずれの場合も、０℃で１５分間撹拌した後、一晩撹拌する。樹脂を濾過し、ＴＨＦ（２ｘ）トルエン（１ｘ）、ＥｔＯＨ（１ｘ）、トルエン（１ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＴＨＦ（１ｘ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で樹脂を乾燥する。最良の結果を得るためには、添加の順番が通常重要であることに留意されたい。
次記は、本開示の大環状化合物およびライブラリーの作製で上記変換のために利用できる試薬構成単位の代表的構造である。
【化４０】
2020524701.tif 000043
【０１７４】
次の非限定的反応スキームは、本開示の大環状化合物上の選択官能基の誘導体化のための特定の直交保護基［スキーム中のＲは、アリル（方法１ＢＢおよび１ＣＣ）、Ａｌｌｏｃ（方法１ＡＡ）またはＦｍｏｃ（１Ｆ）の選択的脱保護により影響を受けない１つまたは複数の保護部分を含む］と共に、これらの変換を示す。
【化４１】
2020524701.tif 000044
【０１７５】
Ｕ．Ｂｏｃ保護のための標準的な手順。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、５当量）をＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中で樹脂上のアミン基質およびトリエチルアミン（５当量）に加えた後、混合物を４時間撹拌した。代替有機アミン塩基、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムも同様に使用できる。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。溶液相で類似の方法を利用できる。
【０１７６】
Ｖ．Ｂｏｃ脱保護のための標準的な手順。
樹脂上のＢｏｃ含有基質をＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中２５％ＴＦＡで処理し、３０分間撹拌した。樹脂を、ＤＭＦ（２ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥した。溶液中で類似の手順がＢｏｃ基の除去に適用されるが、通常、低濃度のＴＦＡ（１〜１０％）が用いられる。
【０１７７】
Ｗ．Ｆｍｏｃ保護のための基本手順。
遊離アミンまたはアミノ酸を水中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２当量）を添加する。得られた攪拌溶液に０℃で、ジオキサン中のＦｍｏｃ−ＯＳｕまたはＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．５当量）をゆっくり加える。反応混合物を０℃で１時間維持した後、一晩かけて室温まで温める。水を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ）で抽出する。合わせた水層を１０％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮する。その後、得られた残留物を必要に応じ、結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。抽出を伴う後処理はないが標準的樹脂洗浄工程を追加した類似の手順を固相に対し用いることができる。
【０１７８】
Ｘ．Ａｌｌｏｃ保護のための標準的な手順。
アミンを水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（２．７当量）を撹拌しながら加える。得られた溶液を０℃に冷却し、冷却したアリルクロロホルメート（１．５当量）のジオキサン中溶液を滴加する。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、一晩撹拌して室温まで温める。次に、水を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ）で抽出する。合わせた水層を１０％ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮する。その後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。抽出を伴う後処理はないが標準的樹脂洗浄工程を追加した類似の手順を固相に対し用いることができる。しかし、２−クロロトリチル樹脂のような酸感受性固体支持体を用いる場合は、この工程の間、中性またはわずかに塩基性の反応媒体を維持するように注意する必要がある。
【０１７９】
Ｙ．アリルエステル保護のための標準的な手順。
カルボン酸を乾燥ＤＣＭに溶解し、アリルアルコール（１．１当量）を撹拌しながら添加する。混合物を不活性雰囲気下で０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１当量）を加え、続けてＤＭＡＰ（０．０５当量）を加える。ＴＬＣにより反応が完了するまで、反応物を室温に温める（通常２４〜４８時間）。ＥｔＯＡｃを加え、得られた沈殿物を濾過により除去し、固形物を追加のＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、必要に応じ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
【０１８０】
Ｚ．アリルエステル保護のための標準的な手順。
ＰＰｈ３（１．５当量）およびアリルアルコール（１．２当量）のＴＨＦ中溶液を作製し、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．５当量）を滴加する。０℃で１５分間撹拌し、フェノール成分（例えば、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＢｕｔ、１当量）を加え、反応混合物を３時間かけて室温まで温める。あるいは、フェノール（１当量）をＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物（１．５当量、方法１Ｏ参照）を撹拌しながら加える。エーテル（ＴＨＦと同量）を加え、沈殿固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した後、合わせた濾液および洗液を、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥剤除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、保護生成物を得る。
【０１８１】
ＡＡ．Ａｌｌｏｃ脱保護のための標準的な手順。
樹脂をＤＣＭ中に懸濁させ、混合物中に窒素ガスを１０分間バブリング後、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３）（１０〜２４当量）を加え、懸濁剤中に窒素を再度５分間バブリングする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加え、窒素フローを追加で５分間維持した後、光からの保護下で、反応物を４時間撹拌する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＣＭ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＭＦ中０．５％ナトリウムジエチルチオカルバメート（３ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ｉＰｒＯＨ（１ｘ）、ＤＭＦ（１ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。溶液中では、適切な抽出を伴う後処理手順とそれに続く結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製を追加した、類似の工程を適用できる。
【０１８２】
ＢＢ．アリルエステル脱保護のための標準的な手順。
ＤＣＭ中の樹脂を通して窒素を５分間バブリングした後、排気と窒素でのフラッシング（３ｘ）を行い、窒素のバブリングをさらに５分間行う。フェニルシラン（１０〜２４当量）加え、窒素を５分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加え、窒素バブリングを追加で５分間保持する。反応容器を閉じ、光からの保護下で５時間撹拌する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＣＭ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ＤＭＦ中０．５％ナトリウムジエチルチオカルバメート（３ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。溶液中では、適切な抽出を伴う後処理手順とそれに続く結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製を追加した、類似の工程を適用できる。
【０１８３】
ＣＣ．アリルエーテル脱保護のための標準的な手順。
ＤＣＭ中の樹脂を通して窒素を５分間バブリングした後、排気と窒素でのフラッシング（３ｘ）を行い、窒素のバブリングをさらに５分間行う。フェニルシラン（２４当量）を加え、窒素を５分間バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０〜０．２５当量）を加え、窒素バブリングを追加で５分間保持し、反応容器を閉じて、光からの保護下、室温で１６時間（一晩）撹拌する。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＣＭ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ＤＭＦ中０．５％ナトリウムジエチルチオカルバメート（３ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ｉＰｒＯＨ（１ｘ）；ＤＭＦ（１ｘ）；ＤＣＭ（２ｘ）、エーテル（１ｘ）で順次洗浄し、その後、通常の方法で乾燥する。 溶液中では、適切な抽出を伴う後処理手順とそれに続く結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー精製を追加した、類似の工程を適用できる。
【０１８４】
ＤＤ．カルボン酸含有ピリジン構成単位の合成のための標準的な手順。
１）ジアミンから
【化４２】
2020524701.tif 000045
ピリジンカルボン酸（ＤＤ−１、１０．０ｍｍｏｌ）、遊離アミンを有する保護二官能試薬（ＤＤ−Ａ、１０．０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ−ジオキサン（３：２、２５ｍＬ）中懸濁液を、窒素陽圧下、少なくとも９０℃に加熱し、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳにより反応を監視した。反応が完了するか、または進行しなくなると、加熱を止め、混合物を冷却した。水およびジエチルエーテルを加え、ほぼ均一な溶液になるまで混合物を撹拌した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。全ての不溶性材料を濾過により除去し、水層をエーテル（２ｘ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いて、ゆっくり、注意深く酸性化（ｐＨ４）した。この酸性化水層を固体ＮａＣｌで飽和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３〜４ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。得られた残留物質を、適切な溶媒を用いて２〜３回トリチュレートし、必要に応じて超音波処理浴を用いて、毎回攪拌し、沈降させて上清をデカントした。固体生成物（ＤＤ−２）を恒量になるまで減圧下で乾燥し、通常、大環状分子構築に使用するのに十分な純度であった。そうでない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を実施する。
この芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）方法のための、ハライドおよびカルボン酸の全ての可能な置換パターンを含む必要なＤＤ−１基質は、クロロ（Ｘ＝Ｃｌ）またはブロモ（Ｘ＝Ｂｒ）置換基（ＰＡ１〜ＰＡ２０、表ＤＤ−１）を商業的に入手できる。
当業者なら、ピリジン環、特に、カルボン酸などの電子求引性置換基を有するピリジン環は、ＳＮＡｒ過程に対し反応性であることを理解するであろう。この反応性は、４−位置のハライド脱離基脱離基に特に当てはまり、２−および６−位置については、僅かに低い程度で当てはまる。同様に、３−および５−位置のハロゲン化物の低い反応性は、目的の生成物への効率的な変換を行うために、通常、より高い反応温度、異なる溶媒およびより長い反応時間を必要とする可能性があることは当業者により理解されるであろう。
組み立てに必要とされる条件のために、大環状合成手順中に組み込む前に、ピリジン構成単位を作製するのが好ましいことに留意されたい。
【表２】
2020524701.tif 000046
2020524701.tif 000047
【０１８５】
手順中の求核性成分の、部分的に保護されたジアミン構成単位要素ＤＤ−Ａに対しては、多くの化合物が利用でき、その内のいくつかを下記に示す。
【化４３】
2020524701.tif 000048
これらの内の多くに対する保護誘導体は、市販品としてまたは直接的または確立された合成手順（方法１ＥＥ参照）により入手可能である。変換に利用される強塩基条件のために、Ｂｏｃ、ＣｂｚおよびＡｌｌｏｃ保護は、ジアミンの非反応性アミン部分に好適するが、その後、大環状分子構築での使用のために、対応するＦｍｏｃ誘導体などの別の保護基に変換する必要があり得る（実施例１Ｔ参照）。表ＤＤ−２は、この標準的手順でＤＤ−Ａとして採用できる商業的に入手できる保護誘導体の、限定でなく、代表的な選択をまとめたものである。
【表３】
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【０１８６】
上記種々の成分から構築できる一連の異なるピリジン構成単位を例示するために、次の構造体は、ピリジンＰＡ１またはＰＡ２と保護ジアミンＰＧ−ＤＡ１（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ２（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ３（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ４（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ５、ＰＧ−ＤＡ６、ＰＧ−ＤＡ７、ＰＧ−ＤＡ８、ＰＧ−ＤＡ９、ＰＧ−ＤＡ１０、ＰＧ−ＤＡ１１、ＰＧ−ＤＡ１２、ＰＧ−ＤＡ１３、ＰＧ−ＤＡ１４、ＰＧ−ＤＡ１５、ＰＧ−ＤＡ１６、ＰＧ−ＤＡ１７、ＰＧ−ＤＡ１８、ＰＧ−ＤＡ１９、ＰＧ−ＤＡ２０、ＰＧ−ＤＡ２１、ＰＧ−ＤＡ２２、ＰＧ−ＤＡ２３（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２４（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２５（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２６（ＯＰＧ’）の反応から作製されたそれぞれの化合物ＰＧ−ＰＹ１（ｎ）（ＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ２（ｎ）（ＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ３（ｎ）、ＰＧ−ＰＹ４（ｎ）、ＰＧ−ＰＹ５、ＰＧ−ＰＹ６、ＰＧ−ＰＹ７、ＰＧ−ＰＹ８、ＰＧ−ＰＹ９、ＰＧ−ＰＹ１０、ＰＧ−ＰＹ１１、ＰＧ−ＰＹ１２、ＰＧ−ＰＹ１３、ＰＧ−ＰＹ１４、ＰＧ−ＰＹ１５、ＰＧ−ＰＹ１６、ＰＧ−ＰＹ１７、ＰＧ−ＰＹ１８、ＰＧ−ＰＹ１９、ＰＧ−ＰＹ２０、ＰＧ−ＰＹ２１、ＰＧ−ＰＹ２２、ＰＧ−ＰＹ２３（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ２４（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ２５（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ２６（ＯＰＧ’）を示す。ＰＧ−ＰＹ１（ｎ）およびＰＧ−ＰＹ２（ｎ）の二級アミン官能基は、その後の変換においてその部位で起こり得る副反応を防ぐために、ＰＧに対する直交保護基で保護する必要があることに留意されたい。従って、実際の構成単位は、ＰＧ−ＰＹ１（ｎ）（ＰＧ’）およびＰＧ−ＰＹ２（ｎ）（ＰＧ’）になり、これは、大環状分子合成のために採用される構造体である。
【化４４】
2020524701.tif 000051
2020524701.tif 000052
【０１８７】
作製可能な多様な構成単位の追加の例示として、次の構造体［ＰＧ−ＰＹ２７（ｎ）（ＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ２８（ｎ）（ＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ２９（ｎ）、ＰＧ−ＰＹ３０（ｎ）、ＰＧ−ＰＹ３１、ＰＧ−ＰＹ３２、ＰＧ−ＰＹ３３、ＰＧ−ＰＹ３４、ＰＧ−ＰＹ３５、ＰＧ−ＰＹ３６、ＰＧ−ＰＹ３７、ＰＧ−ＰＹ３８、ＰＧ−ＰＹ３９、ＰＧ−ＰＹ４０、ＰＧ−ＰＹ４１、ＰＧ−ＰＹ４２、ＰＧ−ＰＹ４３、ＰＧ−ＰＹ４４、ＰＧ−ＰＹ４５、ＰＧ−ＰＹ４６、ＰＧ−ＰＹ４７、ＰＧ−ＰＹ４８、ＰＧ−ＰＹ４９（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ５０（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ５１（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ５２（ＯＰＧ’）］は、ピリジンＰＡ３またはＰＡ４と保護ジアミンＰＧ−ＤＡ１（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ２（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ３（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ４（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ５、ＰＧ−ＤＡ６、ＰＧ−ＤＡ７、ＰＧ−ＤＡ８、ＰＧ−ＤＡ９、ＰＧ−ＤＡ１０、ＰＧ−ＤＡ１１、ＰＧ−ＤＡ１２、ＰＧ−ＤＡ１３、ＰＧ−ＤＡ１４、ＰＧ−ＤＡ１５、ＰＧ−ＤＡ１６、ＰＧ−ＤＡ１７、ＰＧ−ＤＡ１８、ＰＧ−ＤＡ１９、ＰＧ−ＤＡ２０、ＰＧ−ＤＡ２１、ＰＧ−ＤＡ２２、ＰＧ−ＤＡ２３（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２４（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２５（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２６（ＯＰＧ’）の反応からそれぞれ合成できる。前の例のように、ＰＧ−ＰＹ２７（ｎ）およびＰＧ−ＰＹ２８（ｎ）の二級アミンは、その後、ＰＧに対する直交保護基で保護され、示すように、ＰＧ−ＰＹ２７（ｎ）（ＰＧ’）およびＰＧ−ＰＹ２８（ｎ）（ＰＧ’）を形成する。
【化４５】
2020524701.tif 000053
2020524701.tif 000054
【０１８８】
さらに、この手順で合成可能な構成単位の追加の例示として、ＰＧ−ＰＹ５３（ｎ）（ＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ５４（ｎ）（ＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ５５７（ｎ）、ＰＧ−ＰＹ５６（ｎ）、ＰＧ−ＰＹ５７、ＰＧ−ＰＹ５８、ＰＧ−ＰＹ５９、ＰＧ−ＰＹ６０、ＰＧ−ＰＹ６１、ＰＧ−ＰＹ６２、ＰＧ−ＰＹ６３、ＰＧ−ＰＹ６４、ＰＧ−ＰＹ６５、ＰＧ−ＰＹ６６、ＰＧ−ＰＹ６７、ＰＧ−ＰＹ６８、ＰＧ−ＰＹ６９、ＰＧ−ＰＹ７０、ＰＧ−ＰＹ７１、ＰＧ−ＰＹ７２、ＰＧ−ＰＹ７３、ＰＧ−ＰＹ７４、ＰＧ−ＰＹ７５（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ７６（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ７７（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＰＹ７８（ＯＰＧ’）］が、ピリジンＰＡ５またはＰＡ６と保護ジアミンＰＧ−ＤＡ１（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ２（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ３（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ４（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ５、ＰＧ−ＤＡ６、ＰＧ−ＤＡ７、ＰＧ−ＤＡ８、ＰＧ−ＤＡ９、ＰＧ−ＤＡ１０、ＰＧ−ＤＡ１１、ＰＧ−ＤＡ１２、ＰＧ−ＤＡ１３、ＰＧ−ＤＡ１４、ＰＧ−ＤＡ１５、ＰＧ−ＤＡ１６、ＰＧ−ＤＡ１７、ＰＧ−ＤＡ１８、ＰＧ−ＤＡ１９、ＰＧ−ＤＡ２０、ＰＧ−ＤＡ２１、ＰＧ−ＤＡ２２、ＰＧ−ＤＡ２３（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２４（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２５（ＯＰＧ’）、ＰＧ−ＤＡ２６（ＯＰＧ’）の反応からそれぞれ作製される。前の例と同様に、ＰＧ−ＰＹ５３（ｎ）およびＰＧ−ＰＹ５４（ｎ）の二級アミンは、その後、ＰＧに対する直交保護基で保護され、示すように、ＰＧ−ＰＹ５３（ｎ）（ＰＧ’）およびＰＧ−ＰＹ５４（ｎ）（ＰＧ’）を形成する。
【化４６】
2020524701.tif 000055
2020524701.tif 000056
【０１８９】
無論、この標準的手順において、ジアミン構成単位ＤＡ５、ＤＡ６、ＤＡ７、ＤＡ８、ＤＡ９、ＤＡ１０、ＤＡ１１、ＤＡ１２、ＤＡ１４、ＤＡ１５、ＤＡ１６、ＤＡ１９、ＤＡ２０、ＤＡ２１、ＤＡ２２、ＤＡ２３、ＤＡ２４、ＤＡ２５、ＤＡ２６中の２個のアミン基の内のいずれか１個の反応が可能である。保護部位の内の、典型例として、側鎖アミン部分上の、１つのみが、前に示されたが、このことは、通常は環の一部である他のアミンでも反応を生じさせることが可能である。側鎖部分上の反応のために適切に保護された誘導体（以下を参照）は、これらの構成単位のほとんどを商業的に入手でき、入手可能な場合には、それらは、上記リストに含まれている。２つのアミンのＤＡ１（ｎ）、ＤＡ４（ｎ）、ＤＡ１３、ＤＡ１７、ＤＡ１８反応は、同等の生成物を形成し、一方、ＰＧ−ＤＡ２（ｎ）は、ＤＡ３（ｎ）（ＰＧ）と同等であり、ＤＡ２（ｎ）（ＰＧ）は、ＰＧ−ＤＡ３（ｎ）と同等であることに留意されたい。
【化４７】
2020524701.tif 000057
【０１９０】
最も適切な保護戦略を行って所望の標的構造体を得るために、保護基の交換または追加の保護−脱保護ステップを、標準的方法を用いて実施することを必要とする場合があることは当業者なら理解するであろう。一例として、市販の化合物ＤＡ１４（Ｆｍｏｃ）から、遊離一級アミンをＢｏｃ部分で保護して、直交保護されたジアミンＢｏｃ−ＤＡ１４（Ｆｍｏｃ）を得ることができる。その後、Ｆｍｏｃ部分を、方法１Ｆを用いて選択的に脱保護してＢｏｃ−ＤＡ１４を得ることができる。その後、この化合物をハロゲン化ピリジン誘導体ＰＡ６と反応させるための標準的な手順に採用して、構成単位Ｂｏｃ−ＰＹ６６が得られる。
【化４８】
2020524701.tif 000058
【０１９１】
ここで述べたものに加えて、実施例で作製されるＳ５０、Ｓ５１、Ｓ５２、Ｓ５７、Ｓ５８、Ｓ５９、Ｓ６０、Ｓ６１、Ｓ６２、Ｓ６３およびＳ６４のために誘導できるなど、他のモノ保護ジアミンも同様に、標準的な手順で採用できる。
２）アミノ酸から
【化４９】
2020524701.tif 000059
ピリジンカルボン酸（ＤＤ−１、５．０ｍｍｏｌ）、保護アミノカルボン酸（ＤＤ−Ｂ（ＰＧ）、５．０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ−ジオキサン（３：２、１５ｍＬ）中懸濁液を、窒素陽圧下、少なくとも９０℃に加熱し、ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳにより反応を監視した。反応が完了するか、または進行しなくなると、加熱を止め、混合物を冷却した。水およびエーテルを加え、実質的に均一な溶液になるまで混合物を撹拌した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。全ての不溶性材料を濾過により除去し、水層をエーテル（２ｘ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いて、ゆっくり、注意深く酸性化（ｐＨ４）した。この酸性化水層を固体ＮａＣｌで飽和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３〜４ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。得られた残留物質を、適切な溶媒を用いて２〜３回トリチュレートし、必要に応じて超音波処理浴を用いて、毎回攪拌し、沈降させて上清をデカントした。生成物（ＤＤ−３（ＰＧ））を恒量になるまで減圧下で乾燥し、通常、大環状分子構築に使用するのに十分な純度であった。そうならない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を実施する。
３）アミノアルコールから
【化５０】
2020524701.tif 000060

ピリジンカルボン酸（ＤＤ−１、１．０ｍｍｏｌ）、遊離アミンを有する二官能試薬（ＤＤ−Ｃ、１．０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ−ジオキサン（３：２、５ｍＬ）中懸濁液を、窒素陽圧下、９０℃以上に加熱し、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳにより反応を監視した。反応が完了するか、または進行しなくなると、加熱を止め、混合物を冷却した。水およびエーテルを加え、ほぼ均一な溶液になるまで混合物を撹拌した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。全ての不溶性材料を濾過により除去し、水層をエーテル（２ｘ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いて、ゆっくり、注意深く酸性化（ｐＨ４）した。この酸性化水層を固体ＮａＣｌで飽和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３〜４ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。得られた残留物質を、適切な溶媒を用いて２〜３回トリチュレートし、必要に応じて超音波処理浴を用いて、毎回攪拌し、沈降させて上清をデカントした。生成物（ＤＤ−４）を恒量になるまで減圧下で乾燥し、通常、大環状分子構築に使用するのに十分な純度であった。そうならない場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を実施する。
【０１９２】
ＥＥ．モノ保護ジアミン構成単位の作製のための標準的な手順
一部を表ＤＤ−２にまとめている商業的に利用可能な材料に加えて、ジアミンのモノ保護の方法は、文献で既知である。一例として、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ保護に適用可能な手法は、対応する炭酸フェニルアルキルの求電子試薬としての使用であり、これは、対称および非対称性ジアミンおよびポリアミンのモノ保護で、５０〜９７％の収率が得られる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，１５，２１９５−２２０２；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００７，８４，２０９）。さらなるこのような戦略には、（ａ）７５％〜９０％の収率のモノＢｏｃ誘導体が得られる直鎖α，ω−アルカンジアミンとジオキサン中のＢｏｃ２Ｏとの反応（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，２０，２５５９−２５６４）；（ｂ）１モルのＨＣｌ、続けて、１モルのＢｏｃ２Ｏ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，３７，７３７−７４２）の使用（これは、対称および非対称ジアミンの両方に対し効果的である）（６４〜９５％）が挙げられる。二級アミンは、最初に、一級アミンおよびベンズアルデヒドからの中間体イミンの形成、二級アミンの保護、その後の、イミンの加水分解により、一級アミンの存在下、Ｂｏｃで保護できる（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，２３５７−２３６０）。この手順は、例えば、ＰＧ−ＤＡ２（ｎ）または類似の構造体に適用可能であろう。モノ保護ジアミンへの他の経路、例えば、ω−ハロアルキルアミン（Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ）、とそれに続く、典型的ＳＮ２条件（ＲＮＨ２、ＫＩ、ＥｔＯＨ）下でのハライドの置換によりモノＢｏｃ保護非対称性ジアミンを得る経路も開発された（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｌ．２００９，４１，３０１−３０７）。このような手順は、対応する商業的に入手できる遊離ジアミン（これらの材料の選択には表ＥＥ−１を参照されたい。これらのいくつかは、２種以上の誘導体を入手するために利用できる）からの、ＰＧ−ＤＡ１（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ２（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ３（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ４（ｎ）、ＰＧ−ＤＡ１７、ＰＧ−ＤＡ１８の構築に適用できる。また、実施例１Ｐは、単純なα，ω−ジアミノアルカンに対するこれらのモノ保護誘導体の合成方法を記載している。
【表４】
2020524701.tif 000061
【０１９３】
ＦＦ．アミノ酸からのジアミンの合成のための標準的な手順
商業的に入手できるジアミンおよび保護誘導体、例えば、表ＤＤ−１およびＥＥ−１中のもの加えて、下記に示す合成手順を用いた保護アミノ酸ＦＦ１からのＦＦ５などのジアミン構成単位も入手可能である。
【化５１】
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ＦＦ１の還元が実施され、イソブチルクロロホルメートを用いて形成された中間体混合無水物を経由して、アルコールＦＦ２が得られる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，２９９−３０１）。いくつかのＦＦ２誘導体も商業的に入手可能である。いくつかの既知の方法（例えば、ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃、ＴｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、０℃−＞室温、またはＴｆ２Ｏ、ｐｙｒ、ＤＣＭ、０℃−＞室温）を使用して、アルコールを良好な脱離基（ＬＧ）に変換できる。非プロトン性極性溶媒中でのアジドによる求核置換により、ＦＦ４が得られ、これはその後、シュタウディンガー反応、あるいは、分子の残部と適合性がある場合には、水素化により、アミン（ＦＦ５）に還元される。保護基操作は、他のアミンを保護する代替誘導体ＦＦ６の作製を可能とし得る。ＦＦ５およびＦＦ６の両方は、方法１ＤＤを用いてＰＡ１と反応させて、それぞれ、ピリジン構成単位ＰＧ−ＦＦ１２およびＰＧ’−ＦＦ１３が得られる。
【化５２】
2020524701.tif 000063
α−アミノ酸からのこれらの誘導体に加えて、類似の変換を適用して、追加の相同構成単位の作製、例えば、β２−アミノ酸（ＦＦ７）からのＦＦ８、およびβ３−アミノ酸（ＦＦ９）からのＦＦ１０、ＦＦ１１の作製を可能とする。ＦＦ８中の２つのアミンは等価であり、そのため、代替保護誘導体はこの場合には当てはまらない。
【化５３】
2020524701.tif 000064
再度これらの誘導体に対し、方法１ＤＤによるＰＡ１との反応により、ＦＦ８、ＦＦ１０およびＦＦ１１から、それぞれ、ピリジン構成単位ＰＧ−ＦＦ１４、ＰＧ−ＦＦ１５およびＰＧ−ＦＦ１６が得られる。
【化５４】
2020524701.tif 000065
【０１９４】
ＧＧ．アルコールおよびアルデヒド含有ピリジン構成単位の合成のための標準的な手順
方法１ＤＤにおけるような作製は別にして、追加のピリジン構成単位は、表ＤＤ−１のピリジンカルボン酸から入手できる。特に、アルコールは、還元により得ることができるが、これは通常、最良の効率を得るためには、求核置換反応の前に、酸部分の保護が必要となる。酸ＤＤ−２の直接還元は、低収率の対応するアルコールを生じ得る。あるいは、わずかに弱い塩基（炭酸水素カリウム）を採用して、エステル加水分解の可能性を最小限にしたことを除いて、方法１ＤＤと同じ方式で、標準的条件とそれに続くＳＮＡｒを用いたＤＤ−１のエステルＧＧ−１への変換により、カップリング生成物ＧＧ−２が得られた。
【化５５】
2020524701.tif 000066
その後のエステルの還元によりアルコールＧＧ−３が得られた。ホウ化水素試薬に加えて、ボランおよび低温ＬｉＡｌＨ４を含む、他の還元剤を利用してこの変換を行うことができる。次に、対応するアルデヒド（ＧＧ−４）を、方法１Ｈに示す試薬選択肢の１種を用いて、アルコールから酸化により合成できる。ＭｎＯ２が幾分好ましい。
【０１９５】
２．分析方法
次記の本開示のライブラリーを含む大環状化合物の代表的定性および定量分析ならびに特性評価方法は、反応進行を監視するためにならびに得られた最終生成物を評価するために定常的に実施される。これらの分析方法は、数字２とそれに続く、方法または手順を指す文字、すなわち、分取精製の場合は、方法２Ｂ、を用いて、本開示の別のところで参照されることになろう。
【０１９６】
Ａ．純度分析のための標準的ＨＰＬＣ法
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、４．６ｍｍｘ３０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
ＵＶ監視、λ＝２２０、２５４、２８０ｎｍ
勾配法Ａ１
【表５】
2020524701.tif 000067
勾配法Ａ２
【表６】
2020524701.tif 000068
【０１９７】
次記の代表的方法が本開示のライブラリーを含む大環状化合物の分取ＨＰＬＣ精製のために採用される。
Ｂ．分取精製のための標準的ＨＰＬＣ法
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９ｍｍｘ１００ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ：緩衝水溶液（１０ｍＭの蟻酸アンモニウム、ｐＨ４）
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配法Ｐ１
【表７】
2020524701.tif 000069
勾配法Ｐ２
【表８】
2020524701.tif 000070
勾配法Ｐ３
【表９】
2020524701.tif 000071
勾配法Ｐ４
【表１０】
2020524701.tif 000072
勾配法Ｐ５
【表１１】
2020524701.tif 000073
勾配法Ｐ６
【表１２】
2020524701.tif 000074
勾配法Ｐ７
【表１３】
2020524701.tif 000075
勾配法Ｐ８
【表１４】
2020524701.tif 000076
勾配法Ｐ９
【表１５】
2020524701.tif 000077
勾配法Ｐ１０
【表１６】
2020524701.tif 000078
初期精製の実施後に試料の追加の精製が必要な場合、通常、方法Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９およびＰ１０が使用される。
より低い流量（すなわち、２０〜２５ｍＬ／分）は、勾配法の実行時間の延長を同時に行うことにより、利用できることに留意されたい。
蟻酸アンモニウム緩衝液の使用は通常、大環状化合物が、それらの蟻酸塩型として得られることになる。
【０１９８】
３．使用方法
本開示の大環状化合物のライブラリーは、治療的目的の多種多様な標的に対する高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）における適用に有用である。既知の、ならびに、新規に特定した標的のための適切なＨＴＳアッセイの設計および開発は、当該技術分野において十分に確立された方法であり（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００９，５６５，１−３２；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，４７，２７０−２８５）、このようなアッセイは、任意の薬理学的標的クラス由来の標的の照合に適用可能であることが明らかになった。これらには、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、核受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が含まれる。これらの標的クラスのＨＴＳのための方法は当業者には既知である（Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｊ．Ｈｕｓｅｒ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００６，ｐｐ  ３４３，ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７３１−２８３−２；Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｐ．Ｊａｎｚｅｎ，Ｐ．Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００９，ｐｐ  ２６８，ＩＳＢＮ：９７８−１−６０３２７−２５７−５；Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｐ．Ａ．Ｃｌｅｍｏｎｓ，Ｎ．Ｊ．Ｔｏｌｌｉｄａｙ，Ｂ．Ｋ．Ｗａｇｎｅｒ，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００９，ｐｐ  ２１１，ＩＳＢＮ  ９７８−１−６０３２７−５４５−３）。これらの方法は、アゴニスト、活性化因子、阻害剤、アンタゴニスト、および逆アゴニストを含む、任意のタイプの調節物質を特定するのに利用できる。実施例は、本開示のライブラリーが有用である代表的ＨＴＳアッセイについて説明する。例示された標的には、酵素、Ｇタンパク質共役受容体およびタンパク質−タンパク質相互作用が含まれる。使用前に、ライブラリーは通常、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液として−７０℃以下で貯蔵され（凍結）、室温に温められて、その後、一定分量が、通常連続的に緩衝液中で適切な試験濃度、例えば、１０μＭに希釈される。
【０１９９】
このように、本開示の化合物のライブラリーは、ＨＴＳから生理活性を有するヒットを特定し、次に、一連の医学的状態の予防と治療のための新規治療薬を目指した薬物発見の取り組みを開始するのに役立つ研究ツールとして使用される。本明細書で使用される場合、「治療」は、必ずしも障害またはそれに関連する症状の治癒または完全な消滅を意味することが意図されている必要はない。
【０２００】
本開示のさらなる実施形態が以下の実施例に基づき説明される。これらの実施例は、本開示の実施形態を例示することを目的とするためのものであり、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【０２０１】
実施例１
構成単位の作製
市販品納入業者から得られない場合には、保護構成単位Ｓ１、Ｓ２、（Ｓ）−Ｓ３、（Ｒ）−Ｓ３、（Ｓ）−Ｓ４、（Ｒ）−Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、（Ｓ）−Ｓ５３、（Ｒ）−Ｓ５３は、当業者に既知の方法および条件、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（方法１Ｕ）の場合はＢｏｃ２ＯおよびＫ２ＣＯ３、およびＮ−Ｆｍｏｃ誘導体の場合はＦｍｏｃ−Ｏｓｕ（方法１Ｗ、実施例１Ａ）もしくはＦｍｏｃ−ＣｌおよびＮａＨＣＯ３、またはＮ−Ａｌｌｏｃ誘導体の場合はアリルクロロホルメートおよびＮａ２ＣＯ３（方法１Ｘ参照）、を用いて、容易に商業的に入手できる材料、２−アミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、Ｌ−アラニノール、Ｄ−アラニノール、Ｌ−ロイシノール、Ｄ−ロイシノール、３−アミノプロパン−１−オール、４−アミノブタン−１−オール、５−アミノペンタン−１−オール、６−アミノヘキサン−１−オール、Ｌ−バリノールおよびＤ−バリノールのＮ−保護によりそれぞれ作製された。同様に、Ｓ９、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ２３、Ｓ２４およびＳ２８の保護誘導体は、以下に示す商業的に入手できる出発材料から直接作製できる：
Ｓ９：２−（２−アミノエトキシ）エタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、カタログ番号Ｌ１８８９７）；
Ｓ１１：３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）カタログ番号４Ｈ５６−１−ＮＸ）；
Ｓ１２：ピペリジニルメタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号１７９６４）；
Ｓ１３：［２−（アミノメチル）フェニル］メタノール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−４１０６３）；
Ｓ１４：［３−（アミノメチル）フェニル］メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＱＢ−３２８５）；
Ｓ２３：２−［２−（アミノメチル）フェニルチオ］ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３４６３１４）；
Ｓ２４：ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルメタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）、カタログ番号ＥＮ３００−１０５８３２）；
Ｓ２８：ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ、カタログ番号ＥＮ３００−１０６７６７）；
構成単位Ｓ１０およびＳ２１は、文献に記載のようにして合成される（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７１９０−７１９７，補足情報；それぞれ、化合物４ｇおよび４ｂ）。
別の方法として、利用可能な場合、実施例１Ｉに記載の手順を用いて対応するＮ−保護酸をＮ−保護アルコールに変換できる。
Ｎ−保護誘導体として提供され、本開示の大環状化合物およびライブラリーの構築に利用される通常の化学種の、本開示の代表的アミノアルコール構成単位の構造体は下記の通り：
【化５６】
2020524701.tif 000079
2020524701.tif 000080
【０２０２】
Ａ．Ｆｍｏｃ保護のための代表的手順：構成単位Ｓ１４の合成
【化５７】
2020524701.tif 000081
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（３８．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、［３−（アミノ−メチル）フェニル］メタノール（Ｓ１４、１６．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中溶液および重炭酸ナトリウム（２０．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）に室温で加え、反応物を一晩（ｏ／ｎ）撹拌した。この時点で、少量の試料をＭｅＯＨで希釈し、１滴のＨＯＡｃで酸性化し、ＬＣ−ＭＳで分析し、これにより、目的の生成物が示され、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ試薬は認められなかった。反応物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２時間撹拌した。白色固体を濾別し、水、次にＥｔＯＡｃでよく洗浄し、恒量になるまで３時間空気乾燥させた。このようにして得られた生成物、Ｆｍｏｃ−Ｓ１４（１５．３ｇ）は特定可能な有機不純物不含であることがＬＣ−ＭＳにより明らかになった。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して追加の量の目的の生成物を白色固体として得た（３４．１ｇ）。合わせた固体を還流状態で酢酸エチルを用いて数分間トリチュレートした後、室温で一晩静置後、Ｆｍｏｃ−Ｓ１４を８８％の収率で得た（３８．１ｇ）。
【０２０３】
同様に、非天然アミノ酸、３−アゼチジンカルボン酸（３−Ａｚｉ）、４−ピペリジンカルボン酸（４−Ｐｉｐ、イソニペコチン酸）およびｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸（ｃｉｓ−４−Ａｃｈ）のＦｍｏｃ保護誘導体がこの方法を利用して作製される。
【化５８】
2020524701.tif 000082
【０２０４】
保護材料も商業的に入手可能である：Ｆｍｏｃ−３−Ａｚｉ（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、カタログ番号、０７３３０；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  カタログ番号、０５９９２１）、Ｆｍｏｃ−４−Ｐｉｐ（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、カタログ番号、０４９８７；Ａｎａｓｐｅｃ、カタログ番号、ＡＳ−２６２０２）、Ｆｍｏｃ−４−ｃｉｓ−Ａｃｈ、（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、カタログ番号、１１９５４；Ａｎａｓｐｅｃ、カタログ番号、ＡＳ−２６３８５）
【０２０５】
Ｂ．構成単位Ｓ１４の合成のための代替手順
【化５９】
2020524701.tif 000083
３−ブロモベンズアルデヒド（１４−１）のニトリルへの変換を、銅（Ｉ）シアニドを用いて、芳香族求核置換により行った。その後、リチウムアルミニウム水素化物（ＬＡＨ）によるカルボニルおよびニトリルの両方の還元および適切な後処理後に、アミノアルコールを得て、次にこれを、標準的な条件（方法１Ｗ、実施例１Ａ）を用いてＦｍｏｃで保護した。対応するＢｏｃ誘導体は、スキームの最後のステップでＢｏｃ２ＯおよびＫ２ＣＯ３で置換することにより入手される。
【０２０６】
Ｃ．構成単位Ｓ１５およびＳ１６の合成のための標準的な手順
【化６０】
2020524701.tif 000084
類似の手順を利用して、２−（２−アミノエチル安息香酸（１５−１、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−３２６９３）および３−（２−アミノエチル安息香酸（１６−１、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−３４２９０）から出発して、それぞれ、Ｓ１５およびＳ１６の保護誘導体が入手される。アミンは、標準的方法で、Ｂｏｃ（方法１Ｕ）またはＦｍｏｃ（方法１Ｗ、実施例１Ａ）で保護され、１５−２および１６−２が得られる。その後、酸が混合無水物を介してアルコールに還元され（実施例１Ｉ参照）、ＰＧ−Ｓ１５およびＰＧ−Ｓ１６が得られる。
【０２０７】
Ｄ．構成単位Ｓ１７およびＳ１９の合成のための標準的な手順
【化６１】
2020524701.tif 000085
Ｓ１７およびＳ１９の保護構成単位の作製には、同じ戦略が採用される。前者は、２−（２−アミノメチル）フェノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号Ａ−３５２５，ＨＣｌ塩として）から開始され、一方、後者は、２−（２−アミノエチル）フェノール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号１１４７４１）から進める。それぞれのアミンは、通常の方法によりＢｏｃで保護され（方法１Ｖ）、それぞれ、１７−１および１９−１が得られる。遊離フェノールはその後、エチレングリコールのモノ−ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル（１７−Ａ）と共に、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を用いた光延反応により誘導体化され、続けて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を用いたシリル保護の除去により、Ｂｏｃ−Ｓ１７およびＢｏｃ−Ｓ１９が得られる。これらは、示した脱保護−保護手順により対応するＦｍｏｃ類似体に変換できる。
これらの２つの分子とは別の手法として、フェノールは、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ）およびヒドロキシルの代わりに脱離基（すなわち、ハライド、メシレート、トシレート、トリフレート）を含み、当業者に既知の手順を用いて１７−Ａから作製できる、１７−Ａの好適な誘導体を利用する置換反応を介してアルキル化できる。
【０２０８】
Ｅ．構成単位Ｓ１８およびＳ２０の合成のための標準的な手順
【化６２】
2020524701.tif 000086
Ｓ１８およびＳ２０の保護構成単位の合成には、実質的に同じ戦略が利用される。前者は、サリチル酸メチル（１８−１）から出発するが、後者は、メチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）アセテート（２０−１、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  カタログ番号ＡＫ−７６３７８）から開始される。これらの２種の材料のフェノールと、Ｂｏｃ−２−アミノエタノール（Ｂｏｃ−Ｓ１）との、光延条件下での反応により、それぞれ、１８−２および２０−２が得られる。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）によるエステル基の還元により、Ｂｏｃ保護目標化合物が得られる。保護基のＢｏｃからＦｍｏｃへの変換は、既に実施例１Ｄに示したように行うことができ、Ｆｍｏｃ−Ｓ１８およびＦｍｏｃ−Ｓ２０が得られる。
【０２０９】
Ｆ．構成単位Ｓ２２およびＳ２７の合成のための標準的な手順
【化６３】
2020524701.tif 000087
カテコール（２２−１）またはレゾルシノール（２７−１）の２種のフェノールを、光延条件下で、最初は１当量のモノ保護ジオール１７−Ａと、次に、１当量の適切なＮ−保護−２−アミノエタノール（ＰＧ−Ｓ１）と、順次反応させた。完全に反応しない材料は、塩基水溶液で抽出できる（従って、選択ＰＧはこのような条件と適合性がなければならない）。ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦを用いたシリルエーテルの標準的脱保護により、ＰＧ−Ｓ２２およびＰＧ−Ｓ２７が得られる。Ｎ−保護基は、必要に応じ、既に記載のように交換可能である。
【０２１０】
Ｇ．構成単位Ｓ２５の合成のための標準的な手順
【化６４】
2020524701.tif 000088
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５−１、１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２１５ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−３−アミノ−１−プロパノール（Ｆｍｏｃ−Ｓ５、２５６ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＡＤ（０．１５９ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２日間撹拌後、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１４分にわたり、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜５０：５０）で精製した。画分含有生成物を減圧下で濃縮し、目的のカップリング生成物、Ｆｍｏｃ−Ｓ４５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳは構造上の矛盾はなかった。標準的条件下でのホウ化水素ナトリウムによるアルデヒドの還元により、Ｆｍｏｃ−Ｓ２５が得られた。
【０２１１】
Ｈ．構成単位Ｓ２６の合成のための標準的な手順
【化６５】
2020524701.tif 000089
ＰＧ−Ｓ２２およびＰＧ−Ｓ２７に関し上記したものに類似の方法で、４−フルオロカテコール（２６−１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｈａｄｆｉｅｌｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ、カタログ番号３０６９１０）の２つのフェノール部分を、最初に１７−Ａと、その後、ＰＧ−Ｓ１と、光延条件下で順次反応させた。初期変換は、フッ素置換基に対しパラ位置にあるフェノールに対し位置選択性であるが、副産物の形成を最小限にするために、最初の反応は、単一等価の１７−Ａのみを使用する。ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦを用いたシリルエーテルの標準的脱保護により、ＰＧ−Ｓ２６が得られる。
【０２１２】
Ｉ．酸構成単位のアルコールへの還元のための標準的な手順
【化６６】
2020524701.tif 000090
アミノ酸構成単位（Ｉ−１）の対応するアミノアルコール（Ｉ−２）成分への変換のために、保護アミノ酸（Ｉ−１、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を窒素下、氷塩浴中で冷却した後、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ、１．９６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．６４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間かけて同時に滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温でさらに３０分間撹拌した。形成された白色沈殿物を予め洗浄したセライト（登録商標）パッドを介して５００ｍＬのフラスコ中に濾過し、無水エーテル（７０ｍＬ）で濯いだ。フラスコを窒素下氷浴中に置き、水（１０ｍＬ）中のホウ化水素ナトリウム（０．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコのネックを開放したままで一気に加えた。大きなガス放出が観察され、反応混合物により懸濁液が形成された。さらなる水（２０ｍＬ）を加え、氷浴を取り外し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣにより監視しながら反応物を急速に撹拌した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次に、さらなる水を加え、有機層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｉ−２を６０〜８０％の収率で得た。このように得られた生成物は、その後の反応に対しさらに精製することなく使用するのに十分な純度であった。
【０２１３】
Ｊ．ピリジン三酸化イオウ錯体を用いたアルコール構成単位のアルデヒドへの酸化のための標準的な手順
【化６７】
2020524701.tif 000091
次の手順は、還元的アミノ化結合手順での使用のための、Ｉ−２などのＦｍｏｃ保護アミノアルコール構成単位の対応するアミノアルデヒド成分（Ｊ−１）への変換のために提供される。２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨ２Ｃｌ２（４６．３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にＩ−２（１０ｍｍｏｌ）を溶解した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、５．５８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下で０℃に冷却した。ピリジン三酸化イオウ錯体（ｐｙｒ・ＳＯ３、４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６．３ｍＬ）中溶液として２０分間にわたり加え、完了するまでＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応物を監視した。４時間後、反応物を氷浴中で０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１、１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。必要に応じ、さらなる水を加え、全ての不溶性物質を溶解した。水層をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１、３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、１ＭのＫＨＳＯ４（１ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ１２０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮してＪ−１を、典型的な例では、良好な９０〜９５％収率で得た。このように得られた生成物は、さらに精製することなくその後の変換での使用のために許容可能であった。
【０２１４】
Ｋ．二酸化マンガンを用いた構成単位のアルデヒドへの酸化のための代表的手順
【化６８】
2020524701.tif 000092
Ｆｍｏｃ−Ｓ１４（３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５１ｍＬ）およびＴＨＦ（１５１ｍＬ）中に懸濁させた。二酸化マンガン（Ｓｔｒｅｍ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ，ＵＳＡ）カタログ番号２５−１３６０、９２ｇ、１．０６ｍｏｌ）を加え、反応物を、オービタルシェーカーを用いて２００ｒｐｍで一晩撹拌した。少量の試料を、ＴＨＦを用いてＭｇＳＯ４を通して濾過し、ＬＣ−ＭＳで分析し、この結果、８７％の変換であった。さらなるＭｎＯ２（２３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間撹拌し、この時点で、反応が９０％変換まで進行したことがわかった。別の品質のＭｎＯ２（２３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１６時間継続し、その後、ＬＣ−ＭＳにより、反応完結が示された。反応混合物を、濾紙を上面に配置したＭｇＳＯ４を通して濾過し、捕捉した固体をＴＨＦで濯いだ。残留ＭｎＯ２をＴＨＦで撹拌し、濾過してＴＨＦで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４および数層の濾紙を再度通過させ、濾液は、淡黄色でＭｎＯ２を含んでいなかった。減圧下で濾液を蒸発させ、淡黄色固形物を得た。固形物をエーテルでトリチュレートし、加熱還流して、撹拌しながらゆっくり冷却させた。４時間撹拌後、形成された白色固体を濾過して、Ｆｍｏｃ−Ｓ３７を白色固体として得た（２８．６ｇ、８０ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、予測生成物と一致した。ＭｎＯ２をＴＨＦ（３００ｍＬ）で再度洗浄し、一晩撹拌後、濾過し、減圧下での濾液の濃縮により１．０ｇの粗生成物を得て、これを、上記トリチュレーションの母液から回収した２．０ｇと合わせて、この合わせた固体をエーテルでトリチュレートした。第２の目的の生成物の収穫物を灰色がかった白色の固体として単離した（１．６０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、４．２％の追加の収率）。
【０２１５】
Ｌ．構成単位Ｓ５０の合成のための標準的な手順
【化６９】
2020524701.tif 000093
ステップＳ５０−１．２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０−１、１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、ＭｅＯＨ中７Ｎの水酸化アンモニウム（２９．２ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は黄色になった。均一溶液を室温で３時間攪拌し、この時点でＴＬＣは新規のより極性の高い生成物を示した。固体ホウ化水素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を反応物に少しずつ加え、室温で２時間撹拌を続けた。反応物を１０％ＮａＯＨでクエンチした後、メタノールを減圧下で留去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を１０％ＨＣｌ（３ｘ）で洗浄した。水性の洗液を元の水性層と合わせ、１０％ＮａＯＨでｐＨ９に調節した。白色固体が形成され、これを濾過により単離し、洗浄し、空気中乾燥した。この材料を、ＤＣＭ中のＢｏｃ２Ｏ（１９．０ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した後、減圧下で留去して油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１）で精製して、５０−２を無色油として得た（６５％収率）。
【化７０】
2020524701.tif 000094
【０２１６】
ステップＳ５０−２．５０−２（３．８６ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ−Ｓ１（３．７６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｐｈ３Ｐ（６．８０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＡＤ（５．０４ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、この時点で、ＴＬＣにより反応の完結が示された。溶媒を減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡ＝９０：１０〜７０：３０、１３分間）で精製し、２種の画分を得た。主要画分は、主として目的の生成物を含んでいたが、少量画分は、かなりの量の固体ヒドラジン副産物を不純物として含有していた。少量画分を、エーテル／ヘキサン混合物とトリチュレートした後、濾過した。この濾過からの母液の減圧下で濃縮残留物を、主要画分と合わせ、第２のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜６０：４０、１４分間）に供して、二重保護生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０（Ｂｏｃ）を無色油として得た（４６％収率）。これは、１％ＴＦＡで処理して、Ｂｏｃ基を除去することによりＡｌｌｏｃ−Ｓ５０が得られる。
【０２１７】
Ｍ．構成単位Ｓ５０の合成のための代替手順
【化７１】
2020524701.tif 000095
トルエン（３０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０−１、６０５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルバメート（５９３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．９５５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２日間撹拌後、室温に冷却し、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜５０：５０、１４分間）で精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、５０−３を固体として得て、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは構造上の矛盾はなかった。０．３９ｍｇで、推定４６％収率。
【０２１８】
別の選択肢として、２−（アミノメチル）フェノールが商業的に入手でき（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号００９２６４；Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号ＯＲ１２３１７；Ｏａｋｗｏｏｄカタログ番号０２３４５４）、標準的方法（方法１Ｗ、実施例１Ａ）を用いてＦｍｏｃで保護できる。
【０２１９】
５０−２で記載のものと同様にして、５０−３を、光延カップリングに続けて標準的Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）を含む反応手順により、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０に変換できる。
【化７２−１】
2020524701.tif 000096
【０２２０】
Ｎ．構成単位Ｓ５１の合成のための標準的な手順
【化７２−２】
2020524701.tif 000097
２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５１−１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、カタログ番号３７５４１７、５０．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−２−アミノエタノール（Ｆｍｏｃ−Ｓ１、１２２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＩＡＤ（０．０７７ｍｌ、０．３９７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌後、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。中間体アミド５１−２をその後、０℃下、ボランジメチルスルフィドで２時間処理した後、水で、その後、希酸で、注意深くクエンチした。生成物Ｆｍｏｃ−Ｓ５１を標準的後処理後に単離した。２−アミノエタノールに対して、その他の適切な窒素保護基の使用により、Ｓ５１の代替保護誘導体が得られる。
【化７３】
2020524701.tif 000098
これら材料への代替経路として、類似の方法で、サリチルアミド（５０−３）から出発して、Ｓ５０の種々の保護誘導体が入手できる。
【０２２１】
Ｏ．構成単位Ｓ５２の合成のための標準的な手順
【化７４】
2020524701.tif 000099
市販の業者から購入した、または標準条件（方法１Ｕ）下で、Ｂｏｃ２Ｏで処理することにより、非保護前駆物質（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｈ６５５０６）から作製した、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド（（Ｓ）−５２−１）を、ボランジメチルスルフィドで還元して、モノ保護ジアミン（Ｓ）−Ｓ５２（Ｂｏｃ）を得た。一級アミンを通常の方法により（方法１Ｘ）Ａｌｌｏｃ基で保護した後、標準的条件を用いてＢｏｃ基を除去し、Ａｌｌｏｃ−（Ｓ）−Ｓ５２を得た。エナンチオマー、Ａｌｌｏｃ−（Ｒ）−Ｓ５２は、Ｄ−フェニルアラニンアミドから同様に合成される。このような手順はまた、α−Ｎ−保護アミノ酸アミドからの他のジアミンの合成に適用可能である。
【０２２２】
Ｐ．構成単位Ｓ５７、Ｓ５８、Ｓ５９、Ｓ６１およびＳ６２の合成のための標準的な手順
【化７５】
2020524701.tif 000100
文献の方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９０，２０，２５５９−２５６４；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００７，３７，７３７−７４２；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１５，１７，４２２−４２５）を用いて、標準条件下で直鎖ジアミン（Ｐ−１、ｎ＝０〜４）をＢｏｃでモノ保護する。このようにして得られた生成物（Ｐ−２）を、塩基の存在下でアリルクロロホルメートと反応させて、Ａｌｌｏｃ保護基を導入する。ここで、差次的に二重保護されたアミンを酸で処理し、Ｂｏｃ基を切断し、目的のＡｌｌｏｃ保護ジアミン［Ｐ−３：Ａｌｌｏｃ−Ｓ５７（ｎ＝０）、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５８（ｎ＝１）、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５９（ｎ＝２）、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６１（ｎ＝３）、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６２（ｎ＝４）］を得る。
【０２２３】
あるいは、Ｂｏｃモノ保護ジアミン（Ｐ−２）は、商業的に入手できる：ｎ＝０（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｌ１９９７４）；ｎ＝１（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号４３６９９２）；ｎ＝２（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１５４０４）；ｎ＝３（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１５４０６）；ｎ＝４（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７９２２９）。
【０２２４】
Ｑ．構成単位Ｓ６０の合成のための標準的な手順
【化７６】
2020524701.tif 000101
Ｑ−１の（Ｓ）および（Ｒ）異性体は、商業的に入手できる［それぞれ、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）カタログ番号ＧＳ−０９２０；Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−７７６３１］。Ａｌｌｏｃモノ保護１，ω−ジアミンを作製するために直前に述べた方法の後の部分は、（Ｓ）−および（Ｒ）−Ｑ−１に適用して、差次的に保護されたジアンミンＱ−２の両方の異性体を与える。Ｂｏｃ基の選択的除去により、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６０のエナンチオマーが得られる。
【０２２５】
Ｒ．構成単位Ａｌｌｏｃ−Ｓ６３の合成のための標準的な手順
【化７７】
2020524701.tif 000102
トルエン（１００ｍＬ）中の、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５−１、１．９９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルバメート（２．４４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．３６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２日間撹拌後、室温に冷却し、減圧下で留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜５０：５０、１４分間）で精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、６３−２を白色固体として得て、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋３４６）は構造上の矛盾はなかった。２．５０ｇで、７１％収率。
【０２２６】
あるいは、３−（アミノメチル）フェノールは、商業的に入手でき（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号００９２６５；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｈ３５７０８）、これは、方法１Ｗ／実施例１Ａを用いてＦｍｏｃで保護される。
【化７８】
2020524701.tif 000103
【０２２７】
Ｓ５０で既に記載したものと類似の方法で、光延条件下でフェノールをＡｌｌｏｃ−Ｓ１と反応させて、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６３（Ｆｍｏｃ）を得て、これから、Ｆｍｏｃを切断して目的の生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６３が得られる。
【０２２８】
Ｓ．構成単位Ｓ６４の合成のための標準的な手順
【化７９】
2020524701.tif 000104
商業的に入手できる３−（２−アミノエチル）フェノール（３−ヒドロキシフェネチルアミン、ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号５１４３９；Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−４１２８０）を、標準的方法（方法１Ｕ）を用いてＢｏｃで保護して６４−１が得られる。Ｆｍｏｃ保護も採用できる（方法１Ｗ、実施例１Ａ）。Ｓ５０およびＳ６３に関し既に記載したものと類似の方法で、光延条件下でフェノールをＡｌｌｏｃ−Ｓ１と反応させて、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６４（Ｂｏｃ）を得て、その後、酸処理に供してＢｏｃを除去し、目的の生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ６４が得られる。
【０２２９】
Ｔ．代表的ピリジン構成単位ＰＹ３８の合成のための標準的な手順
【化８０】
2020524701.tif 000105
窒素の陽圧下の、２−クロロニコチン酸（ＰＡ３、１１．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＤＡ１２（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２４．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）中懸濁液を、９０℃の油浴中に置き、反応の進行をＬＣ／ＭＳで監視した。６日後、反応の完結まで進行しなかったので、水とエーテルを加え、ほとんど全てが溶解するまで、混合物を超音波処理した。エーテル層を分離し、水で逆抽出した。不溶性材料を除去し、水層をエーテルでさらに２回抽出し、副産物を除去した。ＬＣ／ＭＳは、エーテル抽出物中に、極わずかの目的生成物を示した。水層を氷中で冷却し、濃塩酸でｐＨ４までゆっくり酸性化した。酸性化水層を固体ＮａＣｌで飽和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で乾燥した。残留材料をヘプタンからトリチュレートし、少量のエーテルおよび懸濁液を超音波処理し、沈降させて、溶媒をデカントした。この手順を３回繰り返した。その後、固体材料を減圧下で乾燥した。デカントした溶媒は、主にＰＡ３およびＤＭＡを有し、極わずかの目的の生成物が存在した。得られたままの材料、Ｂｏｃ−ＰＹ３８は、次のステップに直接利用するのに十分な純度であった。
【化８１】
2020524701.tif 000106
Ｂｏｃ−ＰＹ３８（１８．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、５０％ＴＦＡ／４９％ＤＣＭ／１％ＴＩＰＳ溶液で処理した。反応の進行をＬＣ／ＭＳにより追跡した。Ｂｏｃ脱保護の完了が示された後で、反応物を減圧下で濃縮乾固した。ＤＣＭおよびトルエンを残留物に加えた後、混合物を再度減圧下で濃縮し、残留ＴＦＡを除去した。恒量（５６．０ｇ）に達するまでこの手順を続けた。このようにして得られた材料をＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した後、ＮａＯＨペレット（１１．４ｇ）のゆっくりした添加により、ｐＨを８に調節した。これに、炭酸カリウム（４．２ｇ）、続けて、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（１８．９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた後、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、得られた塩基性混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３ｘ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を、エーテル層が生成物の証拠を示さなくなるまで（ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳにより）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２ｘ）で逆抽出した。ＮａＨＣＯ３抽出物を主要塩基性水層と合わせた。合わせた塩基性水性層を０℃に冷却し、ｐＨ４〜５に酸性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。酸性化水層を固体ＮａＣｌで飽和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ）で、追加抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、３７．０ｇの固体を得た。この材料をエーテルデトリチュレートし、濾過で収集した後、エーテルで洗浄し、一晩空気乾燥した。これにより、２３．０ｇ（７２％）の生成物、Ｆｍｏｃ−ＰＹ３８を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、単一のピークを示した（１００％純度）。
この手順を用いた、ＰＡ３およびモノＢｏｃ保護ジアミン求核試薬（それぞれ、Ｂｏｃ−ＤＡ３（１）、Ｂｏｃ−ＤＡ５、Ｂｏｃ−ＤＡ６、Ｂｏｃ−ＤＡ７、Ｂｏｃ−ＤＡ８、Ｂｏｃ−ＤＡ９、Ｂｏｃ−ＤＡ１０、Ｂｏｃ−ＤＡ１１）からの他の代表的Ｆｍｏｃ保護ピリジン構成単位の合成の収率を、以下に示す。
【化８２】
2020524701.tif 000107
【０２３０】
Ｕ．代表的ピリジン構成単位ＰＹ７９およびＰＹ８０の合成のための標準的な手順
【化８３】
2020524701.tif 000108
代替ピリジン含有構成単位を入手するための方法１ＧＧの使用の一例として、Ｂｏｃ−ＰＹ７９をＰＡ３からの２０％の全収率で作製した。標準的化学反応を用いた保護基の交換後、方法１Ｈの選択肢の１つである、ＤＭＰを使った酸化により、アルコールから対応するアルデヒド（Ｆｍｏｃ−ＰＹ８０）を合成した。
【０２３１】
Ｖ．ピリジン構成単位の結合のための標準的な手順
下記は、大環状化合物の合成の間に異なる方法を使って様々な点におけるピリジン含有構成単位の結合に利用される手順を記載する。
１）樹脂担持：遊離カルボン酸含有アミノピリジン構成単位は、方法１Ｄを使って２−クロロトリチル樹脂などの固体樹脂支持体に結合できる。
２）アミドカップリング：遊離カルボン酸含有アミノピリジン構成単位は、アミン基質、あるいは、方法１Ｇを使って、遊離アミン含有樹脂に結合できる。同様に、遊離アミン含有アミノピリジン構成単位は、カップリング剤としてＨＡＴＵまたはＤＥＰＢＴを用いて（後者が幾分好ましい）、同様に方法１Ｇを使って、カルボン酸基質に結合できる。
３）還元的アミノ化：遊離アルコール部分含有アミノピリジン構成単位の場合、方法１Ｈの手順を使って（実施例１Ｕ参照）アルコールをアルデヒドに酸化して、次に方法１Ｉ、１Ｊまたは１Ｋに従って、還元的アミノ化を用いて、遊離アミン基質（典型的には、樹脂支持体上の）に結合できる。前者（すなわち、ＢＡＰを用いる方法）が幾分好ましい。
４）光延−福山反応：別の方法として、アルコール部分含有アミノピリジン構成単位の場合、これらは、方法１Ｐに記載の手順を利用して、保護アミン基質（典型的には樹脂支持体上の）に直接結合できる。
【０２３２】
実施例２
４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成
スキーム２は、４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の化合物４２０１〜４５２０のライブラリーが作製された。ピリジン含有構成単位（ＢＢ１）を樹脂上に担持させ（方法１Ｄ）、その後、直前の構成単位上にあるＦｍｏｃ保護の除去（方法１Ｆ）後に、次の２つの構成単位（ＢＢ２、ＢＢ３）がアミドカップリング（方法１Ｇ）を利用して順次結合された。最後の構成単位（ＢＢ４）が還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、アミドカップリング（方法１Ｇ）または光延−福山反応（方法１Ｐ、スキームは示さず）を用いて結合された。これに続いて、選択的Ｎ−末端脱保護（方法１Ｆ）、固体支持体からの切断（方法１Ｑ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。その後、側鎖保護基が除去され（方法１Ｓ）、得られた粗生成物が分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、質量分析法（ＭＳ）によるそれらの素性の確認、およびそれらのＨＰＬＣ純度（ＵＶまたはＭＳ）は表１Ａに示される。このようにして得られた化合物の個々の構造を表１Ｂに示す。
スキーム２
【化８４】
2020524701.tif 000109
【表１７】
2020524701.tif 000110
2020524701.tif 000111
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2020524701.tif 000122
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【表１８】
2020524701.tif 000124
2020524701.tif 000125
2020524701.tif 000126
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【０２３３】
実施例３
４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム３は、４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物４５２１〜４７７２のライブラリーが作製された。最初の構成単位（ＢＢ１）を樹脂上に担持させ（方法１Ｄ）、次に、Ｆｍｏｃ基の除去（方法１Ｆ）後、ピリジン構成単位（ＢＢ２）がアミド結合形成（方法１Ｇ）を用いて追加された。Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）に続いて、次の構成成分（ＢＢ３）が再度アミドカップリング（方法１Ｇ）を利用して追加された。その後、最後の構成単位（ＢＢ４）がアミドカップリング（方法１Ｇ）、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）または光延−福山反応（方法１Ｐ、スキームは示さず）を用いて結合された。手順は、選択的Ｎ−末端脱保護（方法１Ｆ）、固体支持体からの切断（方法１Ｑ）、環化（方法１Ｒ）、および側鎖保護基の酸性脱保護（方法１Ｓ）で完結した。その後、粗生成物が分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、質量分析法（ＭＳ）によるそれらの素性の確認、およびそれらのＨＰＬＣ純度（ＵＶまたはＭＳ）は表２Ａに示される。このようにして作製された化合物の個々の構造を表２Ｂに示す。
スキーム３
【化８５】
2020524701.tif 000151
【表１９】
2020524701.tif 000152
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【表２０】
2020524701.tif 000163
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【０２３４】
実施例４
４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム４は、４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物４７７３〜４７７９のライブラリーが作製される。最初の構成単位（ＢＢ１）は、標準的な手順（方法１Ｄ）を用いて樹脂に直接結合された。Ｆｍｏｃ基の除去（方法１Ｆ）後に、第２の構成単位（ＢＢ２）がアミド結合形成（方法１Ｇ）を用いて追加された。脱保護（方法１Ｆ）に続いて、ピリジン構成単位（ＢＢ３）がアミド結合カップリング（方法１Ｇ）を用いて追加された。次に、最後の構成単位（ＢＢ４）が還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）、アミドカップリング（方法１Ｇ）または光延−福山反応（方法１Ｐ、スキームは示さず）を用いて結合された。次に、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、固体支持体からの切断（方法１Ｑ）、アミド結合形成による大環状化（方法１Ｒ）、および側鎖保護基の最終脱保護（方法１Ｓ）を順次実施した。このように得られた粗生成物が分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、ＨＰＬＣ純度（ＵＶ）の決定および質量分析法（ＭＳ）によるそれらの素性の確認は表３Ａに示される。このようにして作製された化合物の個々の構造を表３Ｂに示す。
化合物４７７９は、ＢＢ３の端末アミン上のＦｍｏｃ−（Ｓ）−３１の２つの分子との還元的アミノ化を介した化合物４７７５と同じ合成法に由来し、表３ＢのＲ５として示される追加の置換が生ずる。
スキーム４
【化８６】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２３５】
実施例５
４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム５は、４つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、樹脂上の大環状化合物４７８０〜４７８５のライブラリーが作製される。初期構成単位（ＢＢ１）は、通常の方法で固体支持体上に直接担持された（方法１Ｄ）。Ｆｍｏｃ保護基を除去し（方法１Ｆ）、その後、第２の構成単位（ＢＢ２）を、アミドカップリング（カップリング法１Ｇ）を用いて結合した。Ｆｍｏｃの脱保護（方法１Ｆ）に続いて、第３の構成単位（ＢＢ３）もまた、アミド結合形成（方法１Ｇ）を用いて追加された。次に、ピリジン構成単位（ＢＢ４）をアミドカップリングプロトコル（方法１Ｇ）で同様に結合した。大環状分子構築を完結するために、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ保護の選択的除去（方法１Ｆ）、続けて、支持体からの切断（方法１Ｑ）、その後の大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基の最終脱保護（方法１Ｓ）後、得られた粗生成物が分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。表４Ａには、各大環状分子の得られた量、決定されたＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）による素性の確認の結果が示され、作製された個々の化合物の構造は、表４Ｂに示される。
スキーム５
【化８７】
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【表２３】
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【表２４】
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【０２３６】
実施例６
３つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成
スキーム６は、３つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物４７８６〜４８０７のライブラリーが作製された。初期ピリジン含有建築物（ＢＢ１）は、樹脂上に直接担持された（方法１Ｄ）。Ｆｍｏｃ保護基を除去し（方法１Ｆ）、その後、第２の構成単位（ＢＢ２）を、アミド結合形成（方法１Ｇ）を用いて結合した。ＢＢ２のＦｍｏｃの脱保護（方法１Ｆ）に続いて、第３の構成単位（ＢＢ３）が還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を用いて追加された。選択的Ｎ−末端Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの切断（方法１Ｑ）、大環状化（方法１Ｒ）、および側鎖保護基の最終脱保護（方法１Ｓ）により粗生成物が得られた。その後、これらは分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析法（ＭＳ）によるそれらの素性の確認の結果は表５Ａに、個々の化合物構造は表５Ｂに示される。
化合物４８０４、４８０５、４８０６および４８０７は、ＢＢ２の端末アミン上のＦｍｏｃ−（Ｒ）−３１の２つの分子との還元的アミノ化を経由した、それぞれ、化合物４７８６、４７８７、４７８９および４７９４と同じ合成法由来であり、表５ＢのＲ３として示される追加の置換が生ずる。
スキーム６
【化８８】
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【表２５】
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【表２６】
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表５Ｂの全ての化合物に対し、Ｒ１＝ＨおよびＲ５＝Ｈ。
【０２３７】
実施例７
３つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム７は、３つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物４８０８〜４８１５のライブラリーが作製される。標準的方法を採用して、第１の構成単位（ＢＢ１）を樹脂上に直接担持させた（方法１Ｄ）。Ｆｍｏｃ保護基を除去し（方法１Ｆ）、その後、ピリジン構成単位（ＢＢ２）を、アミドカップリング（方法１Ｇ）を利用して結合した。Ｆｍｏｃの脱保護（方法１Ｆ）後、第３の構成単位（ＢＢ３）が還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を用いて追加された。Ｎ−末端脱保護（方法１Ｆ）、支持体からの切断（方法１Ｑ）、分子内のアミド結合形成による環化（方法１Ｒ）を順次行い、続けて、側鎖保護基の脱保護（方法１Ｓ）を実施した。その後、粗生成物が分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析法（ＭＳ）によるそれらの素性の確認の結果を表６Ａに示す。このようにして作製された化合物の個々の構造を表６Ｂに示す。
スキーム７
【化８９】
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【表２７】
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【表２８】
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【０２３８】
実施例８
３つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成
スキーム８は、３つの構成単位を含む式（Ｉ）の大環状化合物の別の代表的ライブラリーの合成経路を示し、これに従って、固体支持体上の大環状化合物４８１６〜４８２５のライブラリーが作製された。最初の構成単位（ＢＢ１）を樹脂上に直接担持させ（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ基を除去した（方法１Ｆ）。第２の構成単位（ＢＢ２）がアミド結合形成（方法１Ｇ）を介して結合された。ＢＢ２上のＦｍｏｃの脱保護（方法１Ｆ）後、最後に、ピリジン構成単位（ＢＢ３）がアミドカップリングを再度使用して、追加された（方法１Ｇ）。選択的Ｎ−末端脱保護（方法１Ｆ）、その後の支持体からの切断（方法１Ｑ）、これに続く、大環状化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）を実施した。得られた粗生成物が分取ＨＰＬＣにより精製された（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析法（ＭＳ）によるそれらの素性の確認の結果を表７Ａに示す。作製された個々の化合物の構造を表７Ｂに示す。
スキーム８
【化９０】
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【表２９】
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【表３０】
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【０２３９】
実施例９
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の特定のための高スループットスクリーニングアッセイ
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染は、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を引き起こす健康上の大きな世界的懸念である。非構造的ウィルスタンパク質は、隣接するＮＳ４Ａ補因子を必要とするＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼにより前駆体タンパク質から切断される。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３／４Ａ、ＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ、およびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部でのタンパク質切断を誘導するために、タンパク質プロセッシングにおける重要な役割を果たし、従って、ウイルスの複製および感染力に不可欠である。
【０２４０】
新規ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を特定するために、ＨＴＳに最適化されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を、文献（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０００，５，１５３−１５８）に記載のように実施した。アッセイに使用した緩衝液は、６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭのジチオトレイトール、１８．７５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０６２％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００である。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａ補因子（１０００：１の補因子：プロテアーゼ比率）と共に、周囲温度下、緩やかに撹拌しながらアッセイ緩衝液中で５分間インキュベーションすることにより活性化する。５０μＬのアッセイ緩衝液、１５ｎＭのデュアルビオチンおよびトリチウム標識プロテアーゼ基質（ビオチン−ＤＲＭＥＥＣＡＳＨＬＰＹＫ［プロピオニル−３Ｈ］−ＮＨ２）、６ｍＭピオチニルプロテアーゼ基質、２５ｎＭのＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ、２５μＭ  ＮＳ４Ａ補因子ペプチド（ＨＫＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＩＬＳＧ−ＮＨ２）、および２．５μＬのＤＭＳＯ中のライブラリー試験化合物を含む、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートでアッセイを実施する。反応を１０μＬの酵素および補因子の添加により開始する。プレートを周囲温度で緩やかに撹拌しながら３０分間インキュベートした後、１００μＬの適切な停止液（例えば、ＰＢＳ中のストレプトアビジンコートＹＳｉ−ＳＰＡビーズ）の添加により停止させる。ＳＰＡビーズに結合した放射能の測定を適切なマイクロプレートシンチレーションカウンター（通常、１分の計数時間を用いて）で実施する。こうして得られたデータを適切なソフトウェアパッケージ、例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて解析する。
【０２４１】
実施例１０
５−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）逆アゴニストの特定のための高スループットスクリーニングアッセイ
大部分の臨床的に重要な抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体でのそれらのアンタゴニスト作用に加えて、５−ＨＴ２Ａ受容体での強力な逆アゴニストであることが明らかになった。新規のこのようなＣＮＳ治療薬の特定のために、受容体選択および増幅アッセイを文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９９，２６８−２７６）に記載のようにして実施する。
【０２４２】
細胞培養
アッセイに供えて、適切な細胞（ＮＩＨ−３Ｔ３またはその他の細胞）をローラーボトルまたは標準的９７ウェル組織培養皿中、１０％の仔ウシ血清および１％のＰＳＧ（ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン）を補充したダルベッコ変法必須培地（ＤＭＥＭ）中で７０〜８０％コンフルエンスに増殖させる。標準的方法を用いたプラスミドＤＮＡ（クローン化受容体）を用いた細胞の遺伝子導入を１２〜１６時間（一晩）続けた。Ｇｑの同時発現を使って、５−ＨＴ２Ａ受容体構成的活性を高めた。プレートの場合、１〜５０ｎｇ／ウェルのクローン化受容体および２０ｎｇ／ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡでアッセイが実施される。５−ＨＴ２Ａの構成的活性を支援するために、４〜２０ｎｇ／ウェルのＧｑタンパク質も加えた。ローラーボトル中で遺伝子導入後、細胞をトリプシン処理、回収および凍結するか、またはアッセイに直ぐに使用可能であった。
【０２４３】
アッセイ
アッセイのために、細胞を０．５％仔ウシ血清および２％ｃｙｔｏ−ｓｆ３（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ，ＵＳＡ）を補充したＤＭＥＭ中に入れ（または前に凍結している場合は急速に解凍し）、その後、ライブラリーからの試験化合物、陰性対照または陽性対照（リタンセリン）を含むアッセイプレート（通常、９６または３８４ウェル）に加えた。あるいは、プレート中で一晩遺伝子導入後、培地を２％ｃｙｔｏ−ｓｆ３および１％ＰＳＧならびに１種（または１種超）の濃度の試験ライブラリー化合物または対照を含む無血清ＤＭＥＭと置換した。いずれの場合も、細胞を５％の雰囲気ＣＯ２含有加湿雰囲気中で４〜６日増殖させた。媒体の除去後、標準的方法、例えば、リン酸緩衝食塩水中のｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドを添加して、プレート中のβ−ガラクトシダーゼ活性を測定する。その後、得られた比色分析の反応を、採用したβ−ガラクトシダーゼ法に好適する波長（例えば、４２０ｎｍ）で分光光度法プレートリーダーを用いて測定した。データの解析を適切なソフトウェアパッケージ、例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施する。
【０２４４】
実施例１１
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害剤の特定のための細胞ベース高スループットスクリーニングアッセイ
ｐ５３転写因子は、強力な腫瘍抑制因子であり、ＤＮＡ修復、分化、細胞周期阻害およびアポトーシスに関与する種々の遺伝子の発現を調節する。ｐ５３の機能は、その転写活性の直接阻害およびユビキチン−プロテオソーム経路を介するその分解の強化により、ＭＤＭ２腫瘍性タンパク質により抑制される。多くのヒト腫瘍は、ＭＤＭ２を過剰発現し、ｐ５３媒介アポトーシスを効果的に低下させる。従って、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害によるｐ５３の安定化は、癌化学療法のための手法を提供する。このような阻害剤の特定のために、文献に記載のような検証済細胞ベースアッセイが採用される（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０１１，１６，４５０−４５６）。これは、哺乳動物の二重ルシフェラーゼレポーター系を利用して、化合物に対する細胞傷害性から偽ヒットを除去するツーハイブリッド技術に基づいている。
【０２４５】
細胞培養
適切な細胞（例えば、ＨＥＫ２９３、Ｕ２ＯＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から入手し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／Ｌのペニシリン、および１００ｍｇ／Ｌのストレプトマイシン含有ＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で維持した。約１ｘ１０６細胞を遺伝子導入緩衝液（２００μＬ）中でプラスミド（２〜４μｇ）と混合し、一時的遺伝子導入のために電気穿孔法を実施した。
【０２４６】
アッセイ
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の評価用として開発した細胞ベースアッセイのために、哺乳動物ツーハイブリッド系（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を利用した。この戦略を実施するために、完全長ｐ５３またはＭＤＭ２をＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＢＤ）またはＮＦκＢの転写活性化ドメイン（ＡＤ）のＣ末端に挿入した。ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用は、２つのドメイン（ＢＤおよびＡＤ）を近接させ、それにより、下流のホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を活性化する。具体的には、Ｎ末端におけるＡＤまたはＢＤと、ヒトｐ５３およびＭＤＭ２をコードする完全長ｃＤＮＡがフレーム単位でｐＣＭＶ−ＡＤおよびｐＣＭＶ−ＢＤベクター中にクローン化された。単一ルシフェラーゼ分析のために、細胞に、ｐＣＭＶ−ＡＤ−ＭＤＭ２（または−ｐ５３）、ｐＣＭＶ−ＢＤ−ｐ５３（または−ＭＤＭ２）およびｐＦＲ−Ｌｕｃホタルルシフェラーゼレポータープラスミドを、１：１：１当量比で同時遺伝子導入した。二重ルシフェラーゼ分析の間、内部対照、ウミシイタケルシフェラーゼをコードするｐＲＬ−ＴＫプラスミドを含めた。遺伝子導入後、マイクロプレート（９６ウェル）上でウェル当たり約３ｘ１０４細胞の密度で細胞の播種が実施される。遺伝子導入の１６時間後に、種々の濃度のライブラリー試験化合物を加える。さらに２４時間後、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）および適切なマルチプレートリーダーを用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。化合物は、最初に、１０μＭ、２０μＭまたは５０μＭの単一濃度でスクリーニングし、その後、下記で定義のように、ヒットであると分かった化合物に対して用量反応曲線を取得した。各９６ウェルプレートで、８つのウェルを陽性対照（１％ＤＭＳＯ中の１０μＭの既知の阻害剤、例えば、ナトリン−３）として使用し、別の８つのウェルを陰性対照（１％ＤＭＳＯ）として使用した。ルシフェラーゼ活性を、ＤＭＳＯおよび既知の阻害剤で処理したウェルで、それぞれ１００％および０に正規化した。ルシフェラーゼ活性を３０％未満に低減させる化合物は、一次スクリーニングでは「ヒット」と見なされ得るが、他の値も選択できる。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、またはその他の適切なパッケージを用いて、データを解析し、非線形回帰分析を実施して、用量反応曲線を生成し、ＩＣ５０値を計算する。
【０２４７】
本開示をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本開示の原理に従った本開示の任意の変形、使用、または改造を包含することが意図され、本開示が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入る、および上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に該当し得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。
【国際調査報告】
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