(57)【要約】  本発明は、式（３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である。本化合物は、がんの治療に有用である。
2020522465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体：
【化１】
2020522465.tif 000074
式中：
Ｚは１つ又は２つの窒素環員及び任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環であり；
環Ｘはベンゼン又はピリジン環であり；
環Ｙはベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり；
Ａｒ１は１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
Ｒ１は以下から選択される：
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- ＣＯＮＨ２；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
-（Ｈｙｄ２）２Ｎ；及び
-Ｃ１−５炭化水素基であって、該炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つはＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい；
ただし、置換基Ｒ４が前記環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は前記水素以外の原子もしくは基が前記環Ｙのオルト位に存在する場合、Ｒ１は水素及びフッ素からさらに選択される；
Ｈｙｄ１及びＨｙｄ２は、同じ又は異なり、かつＣ１−４炭化水素基であり；
Ｒ２は水素及びＣ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ３は水素及びＣ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ４は以下から選択される：
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- カルボキシル；
- Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- Ｃ１−５炭化水素基であって、該炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つはＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記炭化水素基は１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい；
Ｒ５は以下から選択される：ハロゲン；Ｏ−Ａｒ２；シアノ、ヒドロキシ；アミノ；Ｈｙｄ１−ＳＯ２−、及び前記炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つはＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭化水素基は１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−８炭化水素基；
Ａｒ２はハロゲン；シアノ、及び１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基から選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり；
Ｒ６は基Ｑ１−Ｒａ−Ｒｂであり；
Ｑ１は存在しないか、Ｃ１−３飽和炭化水素リンカーであり；
Ｒａは以下から選択される：Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；及びＳＯ２ＮＲｃ；
Ｒｂはから選択される：
- 水素；
-Ｃ１−８非芳香族炭化水素基であって、該炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つはＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であってフッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；ならびに
- 基Ｃｙｃ１；
Ｃｙｃ１はＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル；アミノ；（Ｈｙｄ２）ＮＨ；（Ｈｙｄ２）２Ｎ；及び前記炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つはＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記炭化水素基が１つ以上のフッ素原子又はＮ及びＯから選択される１もしくは２つのヘテロ原子環員を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族４−７員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃは水素及びＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ７はＲ４から選択される；
ただし、ｎが２であり、存在するＲ７がともに−ＯＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＨ２又はＮＨＣＨ３ではなく；
また前記化合物は、下記の化合物ではない：
（ｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が４−シアノ又は４−カルバモイル基である化合物；
（ｉｉ）Ｒ６がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換Ｃ１−８アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である化合物；
（ｉｉｉ）環Ｚが（２Ｈ）−ピラゾール環であり；Ａｒ１が非置換フェニルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒ３が存在せず；前記環Ｙがフェニルであり；ｎが０であり；Ｒ６がＳＯ２ＮＨ２であり；前記環Ｘがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；ｍが０又は１であり；Ｒ４が４−メトキシ、４−クロロ、又は４−ブロモ、である化合物；
（ｉｖ）化合物３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−イソオキサゾール、３−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−イソオキサゾール；
（ｖ）前記環Ｚがイソオキサゾール環であり；Ａｒ１がイソオキサゾールの３位に結合した非置換４−ピリジル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも存在せず；前記環Ｘがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；ｍが１であり；Ｒ４が４−フルオロであり；Ｙがフェニルであり、ｎが０であり、Ｒ６が４−メトキシ、エトキシ、もしくは４−ジメチルアミノであるか、又はＹが４−ピリジル、ｎが０であり、Ｒ６が２−アセチルアミノ（ピリジン窒素原子に対してアセチルアミノオルト）のいずれか、である化合物；
（ｖｉ）前記環Ｚがイソオキサゾール環であり、Ａｒ１が前記イソオキサゾールの３位に結合した非置換４−ピリジル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも存在しない、化合物；
（ｖｉｉ）前記環Ｚがピロール環であり；Ａｒ１が前記ピロール環の２位に結合した非置換の２−チエニル又はフェニル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも水素であり；Ｙが２−チエニル基であり；ｎが０であり；Ｒ６が２−チエニル基の５位に結合したＣＨＯ又はＣＯ２Ｍｅ基であり；Ｘがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；ｍが１であり；Ｒ４が４−フルオロ又は４−メトキシ、である化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｚがイソオキサゾール環であり、Ｒ４がアゼチジン−４−イルオキシ基、である化合物；又は
（ｉｘ）化合物４−｛４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝フェノール；４−メトキシ−１−｛４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ベンゼン；及び４−メトキシ−１−［４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−プロプ−２−エニルオキシフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］ベンゼン。
【請求項２】
環Ｚがピロール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｘがピロール環の窒素原子に結合している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中：
Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ２（ＣＨ３）、又はＣ（ＣＨ３）２リンカーであり；
Ｒａが以下から選択され：Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；及びＳＯ２ＮＲｃ；
Ｒｂが以下から選択され：
−水素；
−炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、置換基Ｃｙｃ１で置換されていてもよいＣ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
−基Ｃｙｃ１；
Ｃｙｃ１はＮ及びＯから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、メチル及び（ジメチル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族５−６員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃが水素及びメチルから選択される
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が下表の基Ａ〜ＡＭから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【表１−１】
2020522465.tif 000075
【表１−２】
2020522465.tif 000076
【請求項６】
ＲａがＣＯＮＲｃである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が以下の基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2020522465.tif 000077
【請求項８】
Ｒ１がＣＦ３である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
環Ｘがベンゼン環である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｙがベンゼン環である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が置換されていてもよいベンゼン環である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ベンゼン環が臭素又は塩素原子で一置換されている請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が両方とも水素である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品に使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
態様１．１〜１．１８３又は２．１〜２．１９のいずれかに記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアリールピロール誘導体及びそれらの類似体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、及びがんなどの疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常なＫＲＡＳ遺伝子によって発現されるタンパク質は、正常な組織のシグナル伝達に不可欠な機能を実行する。単一のアミノ酸置換、特に単一のヌクレオチド置換によるＫＲＡＳ遺伝子の変異は、多くのがんの発生に不可欠なステップである活性化変異の原因である。結果として生じる変異タンパク質は、肺腺癌、粘液腺腫、膵管癌、及び結腸直腸癌を含む様々な悪性腫瘍に関係している。Ｒａｓファミリーの他のメンバーと同様に、ＫＲＡＳタンパク質はＧＴＰａｓｅであり、多くのシグナル伝達経路に関与している。
【０００３】
ＫＲＡＳは分子のオン／オフスイッチとして作用する。それはオンになると、増殖因子ならびにｃ−Ｒａｆ及びＰＩ−３キナーゼなどの他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を補充して活性化する。通常のＫＲＡＳは、活性状態でＧＴＰに結合し、ヌクレオチドの末端ホスファートを切断して、それをＧＤＰに変換する固有の酵素活性がある。ＧＴＰをＧＤＰに変換すると、ＫＲＡＳはオフになる。変換速度は、通常遅いが、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）クラスのアクセサリータンパク質、例えばＲａｓＧＡＰによって劇的に高速化できる。次に、ＫＲＡＳはグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）クラスのタンパク質、例えばＳＯＳ１に結合することができ、これは結合したヌクレオチドの放出を強制する。その後、ＫＲＡＳはサイトゾル中に存在するＧＴＰに結合し、ｒａｓ−ＧＴＰからＧＥＦが放出される。変異体ＫＲＡＳでは、そのＧＴＰアーゼ活性が直接除去され、ＫＲＡＳを構成的に活性状態にする。変異体ＫＲＡＳは、多くの場合、コドン１２、１３、６１、又はそれらの混合物の変異を特徴とする。
【０００４】
変異体ＫＲＡＳを保有するがん細胞の生存率は、ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）に依存することが既知であり、ＰＬＫ１をサイレンシングすると変異体ＫＲＡＳを含有する細胞が死に至ることが示されている（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００９  Ｍａｙ  ２９；１３７（５）：８３５−８４８を参照）。したがって、ＰＬＫ１を阻害する化合物は、ＫＲＡＳ変異から生じるがんの治療に有用であるはずであるが、ＰＬＫ１の保存されたＡＴＰ結合ドメインに結合するように設計された現在のキナーゼ阻害剤は、この作用機序にアクセスするには他のキナーゼと比べて非選択的すぎる場合がある。
【０００５】
ＰＬＫ１は６０３個のアミノ酸からなるセリン／トレオニンキナーゼであり、分子量は６６ｋＤａであり、細胞周期の重要な調節因子である。特に、ＰＬＫ１は有糸分裂に重要であり、細胞周期のＭ期中の有糸分裂紡錘体の形成及び変化、ならびにＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与している。
【０００６】
すべてのポロ様キナーゼは、Ｎ末端セリン／トレオニンキナーゼ触媒ドメイン及び１つ又は２つのポロボックスを含有するＣ末端領域を含有する（Ｌｏｗｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００５），２４，２４８−２５９）。ポロ様キナーゼ１、２、及び３の場合、両方のポロボックスを含むＣ末端領域全体が、ポロボックスドメイン（ＰＢＤ）として既知の単一のモジュラーホスホセリン／スレオニン結合ドメインとして機能する。結合した基質が存在しない場合、ＰＢＤはキナーゼドメインの基礎活性を阻害する。ＰＢＤのその配位子へのリン酸化依存性結合は、キナーゼドメインを放出すると同時に、ポロ様キナーゼを特定の細胞内構造に局在化する。
【０００７】
ＰＬＫＬ１は、そのポロボックスドメインを介して細胞内アンカー部位に局在化するため、ＰＬＫ１の作用は、ＰＢＤの機能を阻害することにより、その細胞内局在を妨害する小分子によって阻害することができることが示されている（Ｒｅｉｎｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，１５，４５９−４６６，Ｍａｙ  ２００８。
【０００８】
腫瘍タンパク質ｐ５３は腫瘍抑制因子として機能し、アポトーシス、ゲノムの安定性、及び血管新生の阻害の役割を果たす。ｐ５３欠損及び高いＰＬＫ１発現の両方を有する腫瘍は、ＰＬＫ１阻害剤に特に敏感である場合があることが既知である（Ｙｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ，（２０１４）．７６１，３１−３９）。
【０００９】
したがって、文献における証拠は、ＰＢＤに結合してその機能を阻害する小分子がＰＬＫ１キナーゼの効果的な阻害剤であるはずであり、したがってＫＲＡＳ変異から生じるがんの治療にも有用であるはずであることも示唆している。特に、ＰＢＤドメインはＰＬＫにのみ存在するため、このドメインに対して設計された阻害剤が以前のＡＴＰ競合阻害剤よりも高い選択性を有する可能性により、ＫＲＡＳ変異体及びｐ５３欠損がんを標的とするより高い能力を可能にし得る。
【００１０】
原発性脳がんの治療薬の特定及び開発は、特に難しいことが証明されている。標的がん療法、特にプロテインキナーゼ阻害剤を使用する療法は、製薬企業及びバイオテクノロジー企業にとって大きな焦点となっている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１６，１３，２０９−−２２７）。しかしながら、３０個以上のキナーゼ阻害剤は、腫瘍学での使用が承認されているが、これらのいずれも原発性脳がんの治療用ではない。特に問題となっているのは、承認されたキナーゼ阻害剤腫瘍学薬のほとんどが、脳がんの治療に使用される場合に必要な脳への曝露を達成するために必要な薬物物質の品質を欠いていることである［ＪＭＣ  ２０１６，５９（２２），１００３０−１００６６］。
【００１１】
アルキル化剤テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））は、現在、脳腫瘍多形性膠芽腫の第一選択治療薬であり、放射線療法と組み合わせて頻繁に使用されている。しかしながら、薬物耐性は膠芽腫の管理における主要な問題であり、したがってテモゾロミドの有用性を制限する。したがって、現時点では、悪性神経膠芽細胞腫は不治のままである。
【００１２】
ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）は、多形性膠芽腫を含む様々な腫瘍タイプで過剰発現する（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１７，１０，２２−３２）。さらに、最近の研究では、ＰＬＫ１が多形性膠芽腫のチェックポイント適応及びテモゾロミド耐性を推進することが示されている［Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１７，８，１５８２７−１５８３７］。
【００１３】
したがって、ＰＬＫＬ１を阻害するが、薬物耐性を誘発せず、良好な脳曝露を示す化合物は、多形性膠芽腫及び他の脳がんの治療に有用であると期待される。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、抗がん活性を有し、経口投与後に良好な脳曝露を有する化合物を提供し、それらを脳がんの治療の良好な候補にする。化合物は膠芽腫細胞株に対して活性があり、ＰＬＫ１キナーゼのポロボックスドメインの阻害剤として作用すると考えられている。これらの化合物は、変異体ＲＡＳがん細胞株（ＨＣＴ１１６など）に対しても活性があり、ＫＲＡＳ変異から生じるがんの治療にも有用であるはずである。
【００１５】
第１の態様（態様１．１）によれば、本発明は式（１）の化合物：
【化１】
2020522465.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｚが１つ又は２つの窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環であり；
環Ｘが０、１、又は２つの窒素ヘテロ原子環員を含有する６員炭素環式又は複素環式芳香環であり；
環ＹがＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子環員を含有する６員炭素環式環又は５又は６員複素環式芳香環であり；
Ａｒ１が単環式５又は６員芳香環であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を任意に含有し、１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよく；
ｍが０、１、又は２であり；
ｎが０、１、又は２であり；
Ｒ１が、
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- カルボキシル；
- Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
- ＣＯＮＨ２；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１- ５炭化水素基；
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素及びフッ素からさらに選択され；
Ｈｙｄ１及びＨｙｄ２が同じ又は異なり、かつＣ１- ４炭化水素基であり；
Ｒ２が水素及びＣ１- ４炭化水素基から選択され；
Ｒ３が水素及びＣ１- ４炭化水素基から選択され；
Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- カルボキシル；
- Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
- ＣＯＮＨ２；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基
から選択され；
Ｒ５がハロゲン；Ｏ−Ａｒ２；シアノ、ヒドロキシ；アミノ；Ｈｙｄ１−ＳＯ２−、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−８炭化水素基から選択され；
Ａｒ２がハロゲン；シアノ、及び１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基から選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり；
Ｒ６がハロゲン、シアノ、ニトロ、及びＱ１−Ｒａ−Ｒｂ群から選択され；
Ｑ１が存在しないか、Ｃ１−６飽和炭化水素リンカーであり；
Ｒａが存在しないか、Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ２；ＳＯ２ＮＲｃ；及びＮＲｃＳＯ２から選択され；
Ｒｂが、
- 水素；
- 炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
- Ｃｙｃ１群
から選択され；
Ｃｙｃ１がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル；アミノ；（Ｈｙｄ２）ＮＨ；（Ｈｙｄ２）２Ｎ；及び炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子又はＮ及びＯから選択される１もしくは２つのヘテロ原子環員を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族４−７員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃが水素及びＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ７がＲ４から選択される
式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【００１６】
式（１）において、Ｚは１つ又は２つの窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環である。
【００１７】
５員ヘテロアリール環Ｚが第２のヘテロ原子環員を含有する場合、例えばそれが、ピラゾール又はイソオキサゾールである場合、Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が存在しないことが理解されるであろう。したがって、５員ヘテロアリール環がピロール以外である上記及び下記の側面及び態様のそれぞれにおいて、定義は、Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が存在しない化合物を含むと解釈されるべきである。
【００１８】
本発明の特定の好ましい側面及び態様は、以下の態様１．１Ａ〜１．１８３に記載されている。
【００１９】
１．１Ａ  化合物が、
（ｉ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が４−シアノ又は４−カルバモイル基である化合物；
（ｉｉ）Ｒ６がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換Ｃ１−８アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である化合物；
（ｉｉｉ）環Ｚが（２Ｈ）−ピラゾール環であり；Ａｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がメチルであり；Ｒ３が存在せず、環Ｙがフェニルであり；ｎが０であり；Ｒ６がＳＯ２ＮＨ２であり；環Ｘがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；ｍが０又は１であり；Ｒ４が４−メトキシ、４−クロロ、又は４−ブロモである、化合物；
（ｉｖ）化合物３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−イソオキサゾール、３−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−イソオキサゾール；
（ｖ）環Ｚがイソオキサゾール環であり；Ａｒ１がイソオキサゾールの３位に結合した非置換４−ピリジル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも存在せず；環Ｘがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；ｍが１であり；Ｒ４が４−フルオロであり；Ｙがフェニルであり、ｎが０であり、Ｒ６が４−メトキシ、エトキシ、もしくは４−ジメチルアミノであるか、又はＹが４−ピリジル、ｎが０であり、Ｒ６が２−アセチルアミノ（ピリジン窒素原子に対してアセチルアミノオルト）のいずれかである、化合物；
（ｖｉ）環Ｚがイソオキサゾール環であり、Ａｒ１がイソオキサゾールの３位に結合した非置換４−ピリジル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも存在しない、化合物；
（ｖｉｉ）環Ｚがピロール環であり；Ａｒ１がピロール環の２位に結合した非置換の２−チエニル又はフェニル基であり；Ｒ２及びＲ３が両方とも水素であり；Ｙが２−チエニル基であり；ｎが０であり；Ｒ６が２−チエニル基の５位に結合したＣＨＯ又はＣＯ２Ｍｅ基であり；Ｘがフェニルであり；Ｒ１が水素であり；ｍが１であり；Ｒ４が４−フルオロ又は４−メトキシである、化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｚがイソオキサゾール環であり、Ｒ４がアゼチジン−４−イルオキシ基である、化合物；又は
（ｉｘ）化合物４−｛４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝フェノール；４−メトキシ−１−｛４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝ベンゼン；及び４−メトキシ−１−［４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−プロプ−２−エニルオキシフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］ベンゼン
以外であることを条件とする、態様１．１に記載の化合物。
【００２０】
１．１Ｂ  置換フェニル又はピリジル環でそれらの１、２、及び３位のそれぞれで置換されたピロール以外である態様１．１又は態様１．１Ａに記載の化合物。
【００２１】
１．１Ｃ  環Ｚが１，２，３−三置換ピロール環以外である、態様１．１〜１．１Ｂのいずれか１つに記載の化合物。
【００２２】
１．１Ｄ  環Ｚがイミダゾール環以外である、態様１．１〜１．１Ｂのいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
１．１Ｅ  環Ｚが１，２，４トリアゾール環以外である、態様１．１〜１．１Ｄのいずれか１つに記載の化合物。
【００２４】
１．２  Ｚが窒素環員及び任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有するヘテロアリール環である、態様１．１〜態様１．１Ｅのいずれか１つに記載の化合物。
【００２５】
１．３  Ｚがピロール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、及びトリアゾール環から選択される、態様１．１〜１．１Ｅのいずれか１つに記載の化合物。
【００２６】
１．４  Ｚがピロール、ピラゾール、及びイソオキサゾール環から選択される、態様１．３に記載の化合物。
【００２７】
１．５  Ｚがピロール環である、態様１．４に記載の化合物。
【００２８】
１．６  環Ｘがピロール環の窒素原子に結合している、態様１．５に記載の化合物。
【００２９】
１．７  Ｚがピラゾール環である、態様１．４に記載の化合物。
【００３０】
１．８  環Ｘがピラゾール環の炭素原子に結合している、態様１．７に記載の化合物。
【００３１】
１．９  環Ｙがピラゾール環の炭素原子に結合している、態様１．７又は態様１．８に記載の化合物。
【００３２】
１．１０  環Ｙがピラゾール環の窒素原子に結合している、態様１．７又は態様１．８に記載の化合物。
【００３３】
１．１１  Ａｒ１がピラゾール環の炭素原子に結合している、態様１．７〜１．９のいずれか１つに記載の化合物。
【００３４】
１．１２  Ｚがイソオキサゾール環である、態様１．４に記載の化合物。
【００３５】
１．１３  環Ｘがイソオキサゾール環の４位に結合している、態様１．１２に記載の化合物。
【００３６】
１．１４  環Ｙがイソオキサゾール環の５位に結合している、態様１．１２又は態様１．１３に記載の化合物。
【００３７】
１．１５  Ａｒ１がイソオキサゾール環の３位に結合している、態様１．１２〜１．１４のいずれか１つに記載の化合物。
【００３８】
１．１６  環Ｘがベンゼン、ピリジン、又はピリミジン環である、態様１．１〜１．１５のいずれか１つに記載の化合物。
【００３９】
１．１７  環Ｘがベンゼン環又はピリジン環である、態様１．１６に記載の化合物。
【００４０】
１．１８  環Ｘがベンゼン環である、態様１．１７に記載の化合物。
【００４１】
１．１９  環Ｘがピリジン環である、態様１．１７に記載の化合物。
【００４２】
１．２０  ピリジン環が２−ピリジン環である、態様１．１６又は１．１７及び１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４３】
１．２１  ピリジン環が３−ピリジン環である、態様１．１６又は１．１７及び１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
１．２２  ピリジン環が４−ピリジン環である、態様１．１６又は１．１７及び１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４５】
１．２３  ピリジン環が２−ピリジン又は３−ピリジン環である、態様１．１６又は１．１７及び１．１９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４６】
１．２４  Ｒ１が、
−塩素；
−臭素；
−ヒドロキシル；
−シアノ；
−カルボキシル；
−アミノ；
−−（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
−（Ｈｙｄ２）２Ｎ；
−炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基；
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．１〜１．２３のいずれか１つに記載の化合物。
【００４７】
１．２５  Ｒ１が、
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- カルボキシル；
- アミノ；
- メチルアミノ；
- ジメチルアミノ；
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基：
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．２４に記載の化合物。
【００４８】
１．２６  Ｒ１が、
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- アミノ；
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基：
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．２５に記載の化合物。
【００４９】
１．２７  Ｒ１が、
- ヒドロキシル；
- アミノ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基；
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．２６に記載の化合物。
【００５０】
１．２８  Ｒ１が、
- ヒドロキシル；
- アミノ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基；
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．２７に記載の化合物。
【００５１】
１．２９  Ｒ１が炭化水素基中の炭素の０又は１又は２がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択され、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．２８に記載の化合物。
【００５２】
１．３０  Ｒ１が炭化水素基中の炭素の０又は１がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択され、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．２９に記載の化合物。
【００５３】
１．３１  Ｒ１がアルキル基中の炭素の０又は１がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた飽和Ｃ１−４アルキル基から選択され、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．３０に記載の化合物。
【００５４】
１．３２  Ｒ１がヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ−１−４アルキル基；１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択され；ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．２４に記載の化合物。
【００５５】
１．３３  Ｒ１がヒドロキシル；カルボキシル；アミノ；トリフルオロメチル；（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択され；ただし、ｍが０もしくは１であり、フッ素置換基Ｒ４が環Ｘのパラ位に存在し、及び／もしくはトリフルオロメチル置換基Ｒ４が環Ｘのメタ位に存在する場合、ならびに／又はメトキシもしくは塩素置換基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１が水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．３２に記載の化合物。
【００５６】
１．３４  Ｒ１が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ−１−４アルキル基であり；又は、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である、態様１．２８に記載の化合物。
【００５７】
１．３５  Ｒ１が１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ−１−４アルキル基である、態様１．３４に記載の化合物。
【００５８】
１．３６  Ｒ１が１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ−１−２アルキル基である、態様１．３５に記載の化合物。
【００５９】
１．３７  Ｒ１が２又は３つのフッ素原子で置換されたメチル基である、態様１．３６に記載の化合物。
【００６０】
１．３８  Ｒ１がトリフルオロメチルである、態様１．３７に記載の化合物。
【００６１】
１．３９  Ｒ１が水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル又はジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択される、態様１．３３に記載の化合物。
【００６２】
１．４０  Ｒ１がトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アミノ；（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択される、態様１．３９に記載の化合物。
【００６３】
１．４１  ｍが０又は１である、態様１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００６４】
１．４２  ｍが０である、態様１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００６５】
１．４３  ｍが１である、態様１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００６６】
１．４４  ｍが２である、態様１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
１．４５  Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；
- シアノ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基
から選択される、態様１．１〜１．４１、１．４３、及び１．４４のいずれか１つに記載の化合物。
【００６８】
１．４６  Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素：
- 臭素；
- シアノ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０又は１つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基
から選択される、態様１．４５に記載の化合物。
【００６９】
１．４７  Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；
- シアノ；ならびに
アルキル基中の炭素の０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、アルキル基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基
から選択される、態様１．４６に記載の化合物。
【００７０】
１．４８  Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；ならびに
- アルキル基中の炭素の０又は１つがヘテロ原子Ｏで置き換えられ、アルキル基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基
から選択される、態様１．４７に記載の化合物。
【００７１】
１．４９  Ｒ４がフッ素；塩素；臭素、及びＣ１−４アルキルから選択される、態様１．４８に記載の化合物。
【００７２】
１．５０  Ｒ４がフッ素；塩素；及びＣ１−４アルキルから選択される、態様１．４９に記載の化合物。
【００７３】
１．５１  Ｒ２が水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、態様１．１〜１．５０のいずれか１つに記載の化合物。
【００７４】
１．５２  Ｒ２が水素；Ｃ１−４アルキル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．５１に記載の化合物。
【００７５】
１．５３  Ｒ２が水素；Ｃ１−３アルキル、及びシクロプロピルから選択される、態様１．５２に記載の化合物。
【００７６】
１．５４  Ｒ２が水素；メチル、及びエチルから選択される、態様１．５３に記載の化合物。
【００７７】
１．５５  Ｒ２が水素又はメチルである、態様１．５４に記載の化合物。
【００７８】
１．５６  Ｒ２が水素である、態様１．５５に記載の化合物。
【００７９】
１．５７  Ｒ３が水素及び飽和Ｃ１−４炭化水素基から選択される、態様１．１〜１．５６のいずれか１つに記載の化合物。
【００８０】
１．５８  Ｒ３が水素；Ｃ１−４アルキル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．５７に記載の化合物。
【００８１】
１．５９  Ｒ３が水素；Ｃ１−３アルキル、及びシクロプロピルから選択される、態様１．５８に記載の化合物。
【００８２】
１．６０  Ｒ３が水素；メチル、及びエチルから選択される、態様１．５９に記載の化合物。
【００８３】
１．６１  Ｒ３が水素又はメチルである、態様１．６０に記載の化合物。
【００８４】
１．６２  Ｒ３が水素である、態様１．６１に記載の化合物。
【００８５】
１．６３  Ａｒ１がベンゼン；ピリジン；ピリミジン；チオフェン；及びフランから選択される単環式芳香環であり、単環式芳香環のそれぞれが１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、態様１．１〜１．６２のいずれか１つに記載の化合物。
【００８６】
１．６４  Ａｒ１がベンゼン；ピリジン、及びピリミジンから選択される単環式芳香環であり、単環式芳香環のそれぞれが１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、態様１．６３に記載の化合物。
【００８７】
１．６５  Ａｒ１がベンゼン及びピリジンから選択される単環式芳香環であり；単環式芳香環のそれぞれが、１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、態様１．６４に記載の化合物。
【００８８】
１．６６  Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいベンゼン環である、態様１．６５に記載の化合物。
【００８９】
１．６７  Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいピリジン環である、態様１．６５に記載の化合物。
【００９０】
１．６８  単環式芳香環Ａｒ１が非置換であるか、１、２、又は３つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．１〜１．６７のいずれか１つに記載の化合物。
【００９１】
１．６９  単環式芳香環Ａｒ１が非置換であるか、１又は２つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．６８に記載の化合物。
【００９２】
１．７０  単環式芳香環Ａｒ１が非置換であるか、１つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．６９に記載の化合物。
【００９３】
１．７１  単環式芳香環Ａｒ１が１つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．７０に記載の化合物。
【００９４】
１．７２  単環式芳香環Ａｒ１が非置換である、態様１．７０に記載の化合物。
【００９５】
１．７３  単環式芳香環Ａｒ１が２つの置換基Ｒ５で置換されている、態様１．６９に記載の化合物。
【００９６】
１．７４  Ｒ５がハロゲン；Ｏ−Ａｒ２；シアノ、Ｈｙｄ１−ＳＯ２−、ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基から選択される、態様１．１〜１．７１及び１．７３のいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
１．７５  Ａｒ２がフッ素、塩素、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基である、態様１．１〜１．７１、１．７３、及び１．７４のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
１．７６  Ａｒ２がフッ素、塩素、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基である、態様１．７５に記載の化合物。
【００９９】
１．７７  Ｈｙｄ１が飽和Ｃ１−４炭化水素基である、態様１．１〜１．７１、１．７３、及び１．７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１００】
１．７８  Ｈｙｄ１がＣ１−４アルキル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．７７に記載の化合物。
【０１０１】
１．７９  Ｈｙｄ１がメチル；エチル；プロピル；シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルから選択される、態様１．７８に記載の化合物。
【０１０２】
１．８０  Ｈｙｄ１がメチル；エチル；プロピル、及びシクロプロピルから選択される、態様１．７９に記載の化合物。
【０１０３】
１．８１  Ｈｙｄ１がメチル及びエチルから選択される、態様１．８０に記載の化合物。
【０１０４】
１．８２  Ｈｙｄ１がメチルである、態様１．８１に記載の化合物。
【０１０５】
１．８３  Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；Ｃ１−４アルキルスルホニル；Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルがそれぞれ、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい、態様１．１〜１．７１及び１．７３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０６】
１．８４  Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；メチルスルホニル；メチル；エチル；イソプロピル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；メトキシ；ジフルオロメトキシ；及びトリフルオロメトキシから選択される、態様１．８３に記載の化合物。
【０１０７】
１．８５  Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；メチルスルホニル；及びイソプロピルから選択される、態様１．８４に記載の化合物。
【０１０８】
１．８６  Ｒ５が臭素；フッ素；塩素；シアノ；フェノキシ；及びイソプロピルから選択される、態様１．８５に記載の化合物。
【０１０９】
１．８７  Ｒ５が臭素；フッ素、及び塩素から選択される、態様１．８６に記載の化合物。
【０１１０】
１．８８  Ｒ５が臭素である、態様１．８７に記載の化合物。
【０１１１】
１．８９  Ａｒ１が４−ブロモフェニルである、態様１．８８に記載の化合物。
【０１１２】
１．９０  Ｒ５が塩素である、態様１．８７に記載の化合物。
【０１１３】
１．９１  Ａｒ１が４−クロロフェニルである、態様１．９０に記載の化合物。
【０１１４】
１．９２  環Ｙがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、又はピロール環である、態様１．１〜１．９１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１５】
１．９３  環Ｙがａ）ベンゼン環、ｂ）ピリジン環、又はｃ）チオフェン環のいずれかである、態様１．９２に記載の化合物。
【０１１６】
１．９４  環Ｙがベンゼン環である、態様１．９３に記載の化合物。
【０１１７】
１．９５  環Ｙがピリジン環である、態様１．９３に記載の化合物。
【０１１８】
１．９６  Ｒ６が基Ｑ１−Ｒａ−Ｒｂである、態様１．１〜１．９５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１９】
１．９７  Ｑ１が式（ＣＲｐＲｑ）ｒを有し、式中、ｒは０、１、２、３、もしくは４であり、Ｒｐ及びＲｑは水素及びメチルから独立して選択されるか、又はＲｐ及びＲｑはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３員もしくは４員飽和環状炭化水素環を形成し、ただしＱ１の総炭素数が６を超えないことを条件とする、態様１．１〜１．９６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
１．９８  Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロパン−１，１−ジイル、及びシクロブタン−１，１−ジイルから選択される、態様１．１〜１．９７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
１．９９  Ｑ１が存在しない、態様１．９８に記載の化合物。
【０１２２】
１．１００  Ｑ１が−ＣＨ２−基である、態様１．９８に記載の化合物。
【０１２３】
１．１０１  Ｒａが存在しないか、Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ；ＮＲｃ；及びＳＯ２から選択される、態様１．１〜１．１００のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２４】
１．１０２  Ｒａが存在しないか、Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ、及びＳＯ２から選択される、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１２５】
１．１０３  ＲａがＣＯＮＲｃである、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１２６】
１．１０４  ＲａがＮ（Ｒｃ）ＣＯである、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１２７】
１．１０５  ＲａがＮＲｃである、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１２８】
１．１０６  Ｒａが存在しない、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１２９】
１．１０７  ＲａがＯである、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１３０】
１．１０８  ＲａがＣ（Ｏ）である、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１３１】
１．１０９  ＲａがＣ（Ｏ）Ｏである、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１３２】
１．１１０  ＲａがＳＯ２である、態様１．１０１に記載の化合物。
【０１３３】
１．１１１  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
−Ｃｙｃ１群；
から選択され、ただし、ＲａがＣ（Ｏ）Ｏ又はＣＯＮＲｃの場合、そのときＲｂが水素からさらに選択されることを条件とする、態様１．１〜１．１１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
１．１１２  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
−Ｃｙｃ１群
から選択される、態様１．１１１に記載の化合物。
【０１３５】
１．１１３  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
−Ｃｙｃ１群
から選択される、態様１．１１２に記載の化合物。
【０１３６】
１．１１４  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、、Ｃｙｃ１群で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
−Ｃｙｃ１群
から選択される、態様１．１１３に記載の化合物。
【０１３７】
１．１１５  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子の１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
−Ｃｙｃ１群
から選択される、態様１．１１４に記載の化合物。
【０１３８】
１．１１６  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子の１つがヘテロ原子Ｎで置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基；及び
−Ｃｙｃ１群
から選択される、態様１．１１５に記載の化合物。
【０１３９】
１．１１７  Ｒｂが炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基である、態様１．１〜１．１１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
１．１１８  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基
から選択される、態様１．１１７に記載の化合物。
【０１４１】
１．１１９  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、Ｃｙｃ１群で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基
から選択される、態様１．１１８に記載の化合物。
【０１４２】
１．１２０  Ｒｂが、
−炭化水素基中の炭素原子の１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−８非芳香族炭化水素基
から選択される、態様１．１１９に記載の化合物。
【０１４３】
１．１２１  Ｒｂが
炭化水素基中の炭素原子の１つが窒素ヘテロ原子で置き換えられているＣ１−８非芳香族炭化水素基から選択される、態様１．１〜１．１２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
１．１２２  Ｒｂが
末端ジメチルアミノ基を形成するために、炭化水素基中の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換えられているＣ１−８非芳香族炭化水素基から選択される、態様１．１１１〜１．１２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
１．１２３  非芳香族炭化水素基が非環式である、態様１．１１１〜１．１２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
１．１２４  非芳香族炭化水素基が飽和している、態様１．１１１〜１．１２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４７】
１．１２５  非芳香族炭化水素基が１〜６つの炭素原子を含む、態様１．１１１〜１．１２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
１．１２６  非芳香族炭化水素基が１〜５つの炭素原子を含む、態様１．１１１〜１．１２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４９】
１．１２７  非芳香族炭化水素基が３〜５つの炭素原子を含有する、態様１．１１１〜１．１２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５０】
１．１２８  Ｒｂが基Ｃｙｃ１であるか、又はそれを含有する、態様１．１〜１．１１９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５１】
１．１２９  ＲｂがＣｙｃ１基である、態様１．１２８に記載の化合物。
【０１５２】
１．１３０  Ｃｙｃ１がＮ及びＯから選択され、ヒドロキシル；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−５飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有する非芳香族４−７員炭素環式又は複素環式環基である、態様１．１〜１．１１９、１．１２８及び１．１２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５３】
１．１３１  Ｃｙｃ１が、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族４−７員複素環基であり、非芳香族４−７員複素環基が、ヒドロキシル；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−４飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１〜１．１１９、１．１２８及び１．１２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５４】
１．１３２  Ｃｙｃ１が、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族５−６員複素環基であり、非芳香族５−６員複素環基が、ヒドロキシル；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ならびに炭化水素基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−４飽和炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１〜１．１１９、１．１２８及び１．１２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
１．１３３  Ｃｙｃ１が、窒素環員、ならびに任意にＮ及びＯから選択される第２のヘテロ原子環員を含有する非芳香族５−６員複素環基であり、非芳香族５−６員複素環基がヒドロキシル；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ならびにアルキル基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−４アルキル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１〜１．１１９、１．１２８及び１．１２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
１．１３４  Ｃｙｃ１が飽和環である、態様１．１〜１．１１９、及び１．１２８〜１．１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
１．１３５  Ｃｙｃ１がピロリジン；ピペリジン；及びピペラジンから選択され；それぞれがヒドロキシル；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；及びアルキル基中の炭素のすべてではないが０又は１つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−４アルキル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、態様１．１３４に記載の化合物。
【０１５８】
１．１３６  Ｒｃが水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；ブチル；イソブチル、及びシクロブチルから選択される、態様１．１〜１．１０５及び１．１１１〜１．１３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５９】
１．１３７  Ｒｃが水素及びメチルから選択される、態様１．１３６に記載の化合物。
【０１６０】
１．１３８  Ｒｃが水素である、態様１．１３７に記載の化合物。
【０１６１】
１．１３９  Ｒｃがメチルである、態様１．１３７に記載の化合物。
【０１６２】
１．１４０  Ｒ６が以下のTable 1のＡ〜ＡＭ群から選択される、態様１．１〜１．９５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
【表１−１】
2020522465.tif 000004
【表１−２】
2020522465.tif 000005
【表１−３】
2020522465.tif 000006
【０１６４】
１．１４１  Ｒ６がＡ及びＱ群から選択される、態様１．１４０に記載の化合物。
【０１６５】
１．１４２  Ｒ６がＡ群である、態様１．１４１に記載の化合物。
【０１６６】
１．１４３  （ｉ）Ｙが６員環である場合、Ｒ６はそのメタもしくはパラ位に結合している；又は（ｉｉ）Ｙが５員環である場合、Ｒ６は環Ｚが結合しているＹの環員に隣接していない位置で環Ｙに結合している、態様１．１〜１．１４２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６７】
１．１４４  Ｙが６員環であり、Ｒ６がそのメタ位又はパラ位に結合している、態様１．１４３に記載の化合物。
【０１６８】
１．１４５  Ｙが６員環であり、Ｒ６がそのメタ位に結合している、態様１．１４４に記載の化合物。
【０１６９】
１．１４６  Ｙが６員環であり、Ｒ６がそのパラ位に結合している、態様１．１４４に記載の化合物。
【０１７０】
１．１４７  式（２）の化合物：
【化２】
2020522465.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１、Ｘ、及びＹが、態様１．１〜１．６及び１．１６〜１．１４６のいずれか１つで定義された通りである、式（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【０１７１】
１．１４８  式中、
Ｒ１がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（ジメチルアミノ）メチル、及び（メトキシ）メチルから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が存在しないか、又は塩素及びフッ素から選択され；
Ａｒ１が臭素、フッ素、塩素、フェノキシ、イソプロピル、メタンスルホニル、及びシアノから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；
Ｘがフェニル及びピリジルから選択され；
ｍが０又は１であり；
Ｙがフェニル、ピリジル、及びチエニルから選択され；
ｎが０又は１であり；
Ｒ６が上記のTable 1のＡ〜ＡＭ群から選択され；
Ｒ７が塩素、フッ素、及びメトキシから選択される
態様１．１４７に記載の化合物。
【０１７２】
１．１４９  式（３）の化合物：
【化３】
2020522465.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ｚが１つ又は２つの窒素環員及び任意にＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環であり；
環Ｘがベンゼン又はピリジン環であり；
環Ｙがベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり；
Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり；
ｍが０、１、又は２であり；
ｎが０、１、又は２であり；
Ｒ１が、
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- ＣＯＮＨ２；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基；
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素及びフッ素からさらに選択されることを条件とし；
Ｈｙｄ１及びＨｙｄ２が同じ又は異なり、かつＣ１−４炭化水素基であり；
Ｒ２が水素及びＣ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ３が水素及びＣ１−４炭化水素基から選択され：
Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- カルボキシル；
- Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基
から選択され；
Ｒ５がハロゲン；Ｏ−Ａｒ２；シアノ、ヒドロキシ；アミノ；Ｈｙｄ１−ＳＯ２−、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−８炭化水素基から選択され；
Ａｒ２がハロゲン；シアノ、及び１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基から選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり；
Ｒ６がＱ１−Ｒａ−Ｒｂ群であり；
Ｑ１が存在しないか、Ｃ１−３飽和炭化水素リンカーであり；
ＲａがＯ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；及びＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒｂが、
- 水素；
- 炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
- Ｃｙｃ１群
から選択され；
Ｃｙｃ１がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル；アミノ；（Ｈｙｄ２）ＮＨ；（Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子又はＮ及びＯから選択される１もしくは２つのヘテロ原子環員を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族４−７員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃが水素及びＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ７がＲ４から選択され；
ただし、ｎが２であり、Ｒ７の両方の出現が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ６は−ＮＨ２又はＮＨＣＨ３ではなく；
ただし、Ｒ１がメチルの場合、Ｒ４は４−シアノ又は４−カルバモイル基以外であり；Ｒ６がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換Ｃ１−８アルコキシである化合物を除く、式（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【０１７３】
１．１５０  Ｚ、Ｘ、Ｙ、及びＡｒ１が態様１．１Ａ〜１．１５のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９に記載の化合物。
【０１７４】
１．１５１  Ｚが１，２，３−三置換ピロール以外である、態様１．１４９又は態様１．１５０に記載の化合物。
【０１７５】
１．１５２  Ｚが１，４，５−三置換イミダゾール以外である、態様１．１４９〜１．１５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７６】
１．１５３  Ｚがイミダゾール環以外である、態様１．１４９〜１．１５２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
１．１５４  Ｘが態様１．１８〜１．２３のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７８】
１．１５５  Ｒ１が態様１．２６〜１．３１、１．３４〜１．３８又は１．４０のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１５４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７９】
１．１５６  ｍが態様１．４１〜１．４４のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１５５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８０】
１．１５７  Ｒ４が態様１．４５〜１．５０のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１５５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８１】
１．１５８  Ｒ２及びＲ３が態様１．５１〜１．６２のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１５７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８２】
１．１５９  Ａｒ１が１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよいベンゼン又はピリジン環から選択される、態様１．１４９〜１．１５８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８３】
１．１６０  Ａｒ１、Ｒ５、Ａｒ２、及びＨｙｄ１が態様１．６５〜１．９１のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１５９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
１．１６１  Ｙが態様１．９３〜１．９５のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１６０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８５】
１．１６２  Ｑ１が式（ＣＲｐＲｑ）ｒを有し、式中、ｒは０、１、もしくは２であり、Ｒｐ及びＲｑは、水素及びメチルから独立して選択されるか、又はＲｐ及びＲｑは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員飽和環状炭化水素環を形成し、ただしＱ１の総炭素数が３を超えないことを条件とする、態様１．１４９〜１．１６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８６】
１．１６３  Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、及びシクロプロパン−１，１−ジイルから選択される、態様１．１４９〜１．１６２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
１．１６４  Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２及びＣ（ＣＨ３）２から選択される、態様１．１６３に記載の化合物。
【０１８８】
１．１６５  Ｑ１が存在しない、態様１．１６４に記載の化合物。
【０１８９】
１．１６６  Ｑ１がＣＨ２である、態様１．１６４に記載の化合物。
【０１９０】
１．１６７  ＲａがＯ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、及びＮＲｃから選択される、態様１．１４９〜１．１６６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９１】
１．１６８  ＲａがＯである、態様１．１６７に記載の化合物。
【０１９２】
１．１６９  ＲａがＣＯＮＲｃである、態様１．１６７に記載の化合物。
【０１９３】
１．１７０  ＲａがＮ（Ｒｃ）ＣＯである、態様１．１６７に記載の化合物。
【０１９４】
１．１７１  ＲａがＮＲｃである、態様１．１６７に記載の化合物。
【０１９５】
１．１７２  ＲａがＣ（Ｏ）である、態様１．１６７に記載の化合物。
【０１９６】
１．１７３  ＲａがＣ（Ｏ）Ｏである、態様１．１６７に記載の化合物。
【０１９７】
１．１７４  Ｒｂが水素以外である、態様１．１７３に記載の化合物。
【０１９８】
１．１７５  Ｒｂ、Ｒｃ、及びＣｙｃ１が、態様１．１１１〜１．１３９のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１４９〜１．１７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９９】
１．１７６  式中：
Ｑ１が存在しないか、ＣＨ２又はＣ（ＣＨ３）２リンカーであり；
ＲａがＯ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；及びＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒｂが、
- 水素；
- 炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、置換基Ｃｙｃ１で置換されていてもよいＣ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
- Ｃｙｃ１群
から選択され；
Ｃｙｃ１がＮ及びＯから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、メチル及び（ジメチル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族５−６員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃが水素及びメチルから選択される
態様１．１４９〜１．１６２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２００】
１．１７７  Ｒ６が上記Table 1のＡ〜ＡＭ群から選択される、態様１．１４９〜１．１７５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０１】
１．１７８  Ｒ６が上記Table 1のＡ〜Ｍ、Ｏ〜Ｑ、Ｓ、Ｕ、Ｘ、Ｚ、及びＡＡ〜ＡＪ群から選択される、態様１．１４９〜１．１７５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０２】
１．１７９  Ｒ６がＡ及びＱ群から選択される、態様１．１７８に記載の化合物。
【０２０３】
１．１８０  Ｒ６がＡ群である、態様１．１７８に記載の化合物。
【０２０４】
１．１８０Ａ  式（４）の化合物：
【化４】
2020522465.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中
Ｚａが１つ又は２つの窒素環員及びＮ及びＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール環であり；
環Ｘが０、１、又は２つの窒素ヘテロ原子環員を含有する６員炭素環式又は複素環式芳香環であり；
環ＹがＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子環員を含有する６員炭素環式環又は５又は６員複素環式芳香環であり；
Ａｒ１が単環式５又は６員芳香環であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を任意に含有し、１つ以上の置換基Ｒ５で置換されていてもよく；
ｍが０、１、又は２であり；
ｎが０、１、又は２であり；
ｐ及びｑの一方が０であり、ｐ及びｑの他方が０又は１であり；
Ｒ１が、
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- カルボキシル；
- Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
- ＣＯＮＨ２；
- アミノ；
- - （Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基；
から選択され、ただし、置換基Ｒ４が環Ｘのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び／又は水素以外の原子もしくは基が環Ｙのオルト位に存在する場合、そのときＲ１は水素及びフッ素からさらに選択されることを条件とし；
Ｈｙｄ１及びＨｙｄ２が同じ又は異なり、かつＣ１−４炭化水素基であり；
Ｒ２が水素及びＣ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ３が水素及びＣ１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ４が、
- フッ素；
- 塩素；
- 臭素；
- ヒドロキシル；
- シアノ；
- カルボキシル；
- Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈｙｄ１）；
- ＣＯＮＨ２；
- アミノ；
- −（Ｈｙｄ２）ＮＨ；
- （Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに
- 炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基
から選択され；
Ｒ５がハロゲン；Ｏ−Ａｒ２；シアノ、ヒドロキシ；アミノ；Ｈｙｄ１−ＳＯ２−、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく０、１、又は２つがＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−８炭化水素基から選択され；
Ａｒ２がハロゲン；シアノ、及び１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基から選択される１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり；
Ｒ６がハロゲン、シアノ、ニトロ、及びＱ１−Ｒａ−Ｒｂ群から選択され；
Ｑ１が存在しないか、Ｃ１−６飽和炭化水素リンカーであり；
Ｒａが存在しないか、Ｏ；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＣＯＮＲｃ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ；Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ２；ＳＯ２ＮＲｃ；及びＮＲｃＳＯ２から選択され；
Ｒｂが、
- 水素；
- 炭化水素基中の炭素原子の０、１、又は２つがＮ及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられたＣ１−８非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びＣｙｃ１群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８非芳香族炭化水素基；ならびに
- Ｃｙｃ１群
から選択され；
Ｃｙｃ１がＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、又は２つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル；アミノ；（Ｈｙｄ２）ＮＨ；（Ｈｙｄ２）２Ｎ；ならびに炭化水素基中の炭素の０、１、又は２つがＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が１つ以上のフッ素原子又はＮ及びＯから選択される１もしくは２つのヘテロ原子環員を含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族４−７員炭素環式又は複素環式環基であり；
Ｒｃが水素及びＣ１−４非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ７がＲ４から選択される、式（４）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【０２０５】
１．１８０Ｂ  ｐ及びｑの一方が０であり、ｐ及びｑの他方が１である、態様１．１８０Ａに記載の化合物。
【０２０６】
１．１８０Ｃ  Ｚａがピラゾール環である、態様１．１８０Ｂに記載の化合物。
【０２０７】
１．１８０Ｄ  ｐ及びｑの両方が０である、態様１．１８０Ａに記載の化合物。
【０２０８】
１．１８０Ｅ  Ｚａがイソオキサゾールである、態様１．１８０Ｄに記載の化合物。
【０２０９】
１．１８０Ｆ  Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、環Ｘ、及び環Ｙが態様１．１、１．１Ａ〜１．１Ｅ及び１．７〜１．１４６及び１．１４８〜１．１８０のいずれか１つで定義された通りである、態様１．１８０Ａ〜１．１８０Ｅのいずれか１つに記載の化合物。
【０２１０】
１．１８１  本明細書の例１〜１０７のいずれか１つの表題化合物である、化合物。
【０２１１】
１．１８２  塩の形態の態様１．１〜１．１８１のいずれか１つで定義された通りである、化合物。
【０２１２】
１．１８３  塩が酸付加塩である、態様１．１８２に記載の化合物。
【０２１３】
定義
文脈がそうでないことを示さない限り、この文書のすべてのセクションでの式（１）への参照（本発明の使用、方法、及び他の側面を含む）には、本明細書で定義される他のすべてのサブ式（例えば、式（２）及び（３））、サブグループ、選好、態様、ならびに例への参照が含まれる。
【０２１４】
塩
態様１．１〜１．１８１で定義される本発明の化合物は、塩の形態で提示されてもよい。
【０２１５】
上記で言及した塩は、典型的には酸付加塩である。
【０２１６】
塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  （Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法などの従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で、化合物の遊離塩基形を酸と反応させることにより調製でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【０２１７】
酸付加塩（態様１．１８３で定義）は、無機及び有機の両方の多種多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１  ５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸で形成される塩が含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で述べられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、その後、薬学的に許容される塩に変換され得る中間形態として調製され得る。例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用であり得る、そのような薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成する。
【０２１９】
幾何異性体及び互変異性体
本発明の化合物は、多くの異なる幾何異性体で存在し得、互変異性形態及び態様１．１〜１．１８３で定義される化合物への言及は、そのような形態をすべて含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体又は互変異性体の一方で存在でき、一方だけが具体的に説明又は示されている場合でも、他のすべては、式（１）又はそのサブグループ、サブセット、選好、及び例に含まれる。
【０２２０】
光学異性体
式の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在できる場合、化合物への言及には、文脈が別途必要としない限り、個々の光学異性体、もしくは混合物（例えば、ラセミ混合物）又は２つ以上の光学異性体として、そのすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体、エピマー、及びジアステレオ異性体）が含まれる。
【０２２１】
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋及び異性体、又はｄ及びｌ異性体）によって特性化及び識別されてもよく、又は、それらはＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用して、絶対立体化学の観点から特性化されてもよく、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたい、またＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。
【０２２２】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上のクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者に周知である。
【０２２３】
キラルクロマトグラフィーの代替として、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸とジアステレオ異性塩を形成すること、優先的結晶化によりジアステレオ異性体を分離すること、及び次いで塩を解離して遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより分離することができる。
【０２２４】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対の鏡像異性体のうちの一方の鏡像異性体は、例えば生物活性に関して、他の鏡像異性体よりも利点を示し得る。したがって、特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体の一方のみを治療薬として使用することが望ましい場合がある。したがって、本発明は、式（１）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体又はジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有する化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一態様では、式（１）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が単一の光学異性体（例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０２２５】
同位体
態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を含有し得、特定の要素への言及は、その範囲内にその要素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及には、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ、ならびに１６Ｏ及び１８Ｏが含まれる。
【０２２６】
同位体は放射性でも非放射性であってもよい。本発明の一態様では、化合物は放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療用途に好ましい。しかしながら、別の態様では、化合物は１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断の状況において有用であり得る。
【０２２７】
溶媒和物
態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物は、溶媒和物を形成し得る。
【０２２８】
好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下溶媒和溶媒と呼ばれる）の分子の組み込みにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒又は溶媒の混合物で本発明の化合物を再結晶化することにより調製することができる。溶媒和物が任意の所与のインスタンスで形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を使用して、化合物の結晶を分析に供することにより判定することができる。
【０２２９】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。
【０２３０】
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物、及び二水和物が含まれる。
【０２３１】
溶媒和物ならびにそれらの作製及び特性化に使用される方法のより詳細な議論については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【０２３２】
プロドラッグ
態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。
【０２３３】
「プロドラッグ」とは、例えば、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される式（１）の生物活性化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
【０２３４】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性薬物が生成される。そのようなエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意の他の反応基の適切な事前保護を伴う親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化に続く、必要に応じた脱保護によって形成され得る。
【０２３５】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応で活性化合物を生成する化合物を生成する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなど）。例えば、プロドラッグは糖誘導体もしくは他のグリコシド結合体であってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２３６】
本発明の化合物の調製方法
したがって、式（１）の化合物及び様々なサブグループは、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。別段の定めがない限り、Ｒ１〜Ｒ７、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、及びＺは上記で定義された通りである。このセクションでは、特に明記しない限り、式（１）への言及には式（２）、（３）、及び（４）が含まれる。
【０２３７】
Ｚがピロールである式（１）の化合物は、スキーム１に示すように、式（１０）の１，４−ジカルボニル化合物を式（１１）のアミノアリール化合物と反応させることにより調製することができる。
【化５】
2020522465.tif 000010
【０２３８】
スキーム１に示される合成経路の出発物質は、アリールプロパノン（１３）を含む１−アリール−３−ブロモプロパノン（１２）であり、どちらも商業的に得ることができる。
【０２３９】
１−アリール−２−ブロモエタノン（１２）をアリールプロパノン（１３）と反応させて、１，４−ジカルボニル化合物（１０）を得る。反応は、好ましくは、非極性の非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）中の亜鉛（ＩＩ）塩（例えば、塩化亜鉛）の存在下で実施される。好ましくは、第三級アルコール（例えば、ｔ−ブタノール）及び第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）も添加される。反応は、室温で、例えば、１２〜４８時間にわたって実施することができる。
【０２４０】
次いで、１，４−ジカルボニル化合物（１０）をアミノアレーン（１１）と反応させて、本発明の三置換ピロール（１）を形成し得る。反応は、非極性の非プロトン性溶媒（例えばジオキサン）中で実施することができる。反応混合物は、加熱（例えば、１５０〜１７０℃）及び／又はマイクロ波照射に供されてもよい。反応は、１〜１２時間、例えば１〜６時間実施することができる。強酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）も触媒として添加され得る。
【０２４１】
あるいは、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素である式（１０）の化合物は、スキーム２に示される合成経路により調製することができる。
【化６】
2020522465.tif 000011
【０２４２】
出発アルデヒド（１１ａ）は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）による還元、それに続く好適な酸化剤による酸化により、対応する酸から調製され得る。カルボン酸へのさらなる酸化なしにアルデヒドを調製するための酸化剤の１つのそのような例は、デス・マーチンペルヨージナンである。出発アミン（１１ｂ）は、酸性触媒の存在下で、極性、プロトン性溶媒（エタノールなど）中のジメチルアミンヒドロクロリドとホルムアルデヒドとのマンニッヒ反応により調製され得る。
【０２４３】
次いで、式（１０）の化合物は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中の化合物（１１ａ）及び（１１ｂ）を好適な触媒と反応させることにより調製することができる。そのような好適な触媒のクラスの１つは、チアゾリウム塩（例えば、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド）である。反応は、典型的には、高温（例えば、８０〜１２０℃）で１〜２４時間、さらに好ましくは２〜１２時間実施される。
【０２４４】
一旦形成されると、式（１）の１つの化合物は、当技術分野で周知の標準的な化学手順を使用して式（１）の別の化合物に変化され得る。官能基の相互変換の例については、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ＆Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（ＩＳＢＮ：０−４７１−７２０９１−７），２００７  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ（ＩＳＢＮ：０−４７１−１２４２９），１９９６を参照されたい。
【０２４５】
Ｙが置換基Ｒ６で置換されている式（１）の化合物（式中、Ｒ６は式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８のアミド基であり、式中、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基である）は、スキーム３に示すように合成経路に従って調製することができる。
【化７】
2020522465.tif 000012
【０２４６】
スキーム３において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
【０２４７】
式（１４）の化合物は、上記スキーム１に示される合成経路に従って調製することができ、式中、Ｒ１１はＣ１−８炭化水素基又は別のカルボン酸保護基である。エステル（１４）を加水分解して、カルボン酸（１５）を得ることができる。これは、好ましくは、非極性の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と極性のプロトン性溶媒（例えば、水）との混合物中で実施される。そのような好適な溶媒系の１つは、テトラヒドロフランと水との１：１混合物である。強い水溶性塩基（例えば、水酸化リチウム）を添加し、反応混合物を室温で長時間、例えば６〜４８時間、より通常は１２〜４８時間撹拌する。
【０２４８】
次いで、酸化合物（１５）を、アミド形成条件下で、例えば、アミド結合の形成に一般的に使用されるタイプの試薬の存在下で、対応するアミン（Ｈ−−２Ｎ−Ｒ８）と反応させて、Ｒ６がアミドである式（１）の化合物を得る。そのような試薬の例には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣ又はＥＤＣＩとも呼ばれる）（Ｓｈｅｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）などのカルボジイミド系カップリング剤が含まれ、これらは典型的には１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて使用される。そのような試薬のさらなる例は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング剤である。１つの好ましいアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。
【０２４９】
カップリング反応は、典型的には、非干渉性塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下の室温でジメチルホルムアミドなどの非水性、非プロトン性溶媒中で実施される。
【０２５０】
あるいは、式（１５）の化合物は、適切な加水分解条件を使用して、対応するニトリルの加水分解から調製され得る。好ましくは、加水分解は、強塩基、例えば、極性プロトン性溶媒又は極性プロトン性溶媒の混合物中のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて実施される。メタノールと水との混合物中の好適な溶媒系のそのような一例。反応は、好ましくは、高温で１２〜２４時間実施される。
【０２５１】
Ｙが置換基Ｒ６で置換されている式（１）の化合物（式中、Ｒ６は式ＮＨＲ９を有するアミン基である）は、スキーム４に示される合成経路に従って調製することができる。
【化８】
2020522465.tif 000013
【０２５２】
スキーム４において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
【０２５３】
式（１６）の化合物は、上記スキーム１に示される合成経路に従って調製することができる。次いで、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用し、任意に触媒量の銅（ＩＩ）塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））を使用して、化合物（１６）を化合物（１７）に還元することができる。反応は、好ましくは、無水の極性非プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で実施される。
【０２５４】
次いで、化合物（１７）を式ＬＧ−Ｒ９の化合物と反応させることができ、式中、ＬＧは好適な脱離基（例えば、ハロゲン、より好ましくは塩素）であり、Ｒ９は置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−８炭化水素基である。アミン化合物（１７）は、最初に極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、典型的には室温で好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理され、次いで、典型的には高温（例えば、６０℃〜１００℃）で化合物ＬＧ−Ｒ９と反応する。
【０２５５】
あるいは、Ｒ６がアミドであり、アミドの窒素原子が環Ｙに結合している式（１）の化合物は、スキーム４に示される方法に類似の方法で式（１７）の化合物及びカルボン酸、又は活性化誘導体（塩化アシルもしくは酸無水物など）から調製することができる。
【０２５６】
あるいは、Ｒ６が式ＮＨＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は置換されていてもよいＣ−１−８炭化水素基である）のアミドである式（１）の化合物は、スキーム５に従って、例えば、アミド結合の形成に一般的に使用されるタイプの試薬の存在下、アミド形成条件下で中間体（１７）から調製することができる。
【化９】
2020522465.tif 000014
【０２５７】
スキーム５において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
【０２５８】
そのような試薬の例には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣ又はＥＤＣＩとも呼ばれる）（Ｓｈｅｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）などのカルボジイミド系カップリング剤が含まれ、これらは典型的には１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて使用される。そのような試薬のさらなる例は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング剤である。１つの好ましいアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。
【０２５９】
カップリング反応は、典型的には、非干渉性塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下の室温でジメチルホルムアミドなどの非水性、非プロトン性溶媒中で実施される。
【０２６０】
Ｙが置換基Ｒ６で置換されている式（１）の化合物（式中、Ｒ６は式ＯＲ１２を有するエーテル基であり、式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基である）は、スキーム６に示される合成経路に従って調製することができる。
【化１０】
2020522465.tif 000015
【０２６１】
スキーム６において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
【０２６２】
式（１９）の化合物は、上記スキーム１に示される合成経路に従って調製することができる。次いで、化合物（１９）を式ＬＧ−Ｒ１２の化合物と反応させることができ、式中、ＬＧは好適な脱離基（例えば、ハロゲン、より好ましくは塩素）であり、Ｒ７は置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−８炭化水素基である。アルコール化合物（１９）は、最初に極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化される。この反応は、室温で実施され得る。次いで、反応混合物を式ＬＧ−Ｒ１２の化合物で処理する。この反応の第２のステップは、典型的には８０〜１００℃の高温で起こり得る。
【０２６３】
Ｒ６がＱ１−Ｒａ−Ｒｂであり、Ｑ１がメチレン基である式（１）の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。
【化１１】
2020522465.tif 000016
【０２６４】
スキーム７において、Ｙは本明細書で定義される環Ｙを表す。
【０２６５】
化合物（１５）（上記スキーム３に記載のように得られる）を、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中の還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、第一級アルコール（２０）を得る。次いで、アルコール（２０）をスキーム６で上述した方法で反応させて、Ｒ６がエーテルである式（１）のさらなる化合物を提供することができる。
【０２６６】
あるいは、化合物（２０）は、例えばアルデヒドへの酸化及びアミンを形成するための還元的アミノ化により、他の標準的な官能基相互変換を受けて式（１）のさらなる化合物を生成し得る。この方法により生成されたアミンは、上記のスキーム５で説明した方法を使用して、カルボン酸又は酸誘導体とさらに反応させて、式（１）のアミド化合物を生成できる。
【０２６７】
Ｚが１，４，５−三置換ピラゾールである式（１）の化合物は、スキーム８に示すように、アリールヒドラジン（２１）をα，β−不飽和カルボニル化合物（２２）と反応させることにより調製できる。
【化１２】
2020522465.tif 000017
【０２６８】
スキーム８において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される環Ｘ及び環Ｙをそれぞれ表す。
【０２６９】
アリールヒドラジン（２１）及びα，β−不飽和カルボニル化合物（２２）は、好適な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）を含む好適な極性、プロトン性溶媒系（例えば、１：１水：メタノール）に溶解する。混合物は、典型的には、酢酸などの弱酸が添加される前に、室温又はほぼ室温（例えば、約１５分間）で撹拌される。次いで、得られた混合物は、長時間（例えば、６〜１２時間）、Ｚが１，４，５−三置換ピラゾールである式（１）の化合物を得るのに十分な時間（例えば、８時間）、加熱される（例えば、１００℃〜１４０℃、
【化１３】
2020522465.tif 000018
【０２７０】
スキーム８の出発α，β−不飽和カルボニル化合物（２２）は、対応するケトン（２３）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製することができる。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を、ケトン（２３）の溶液に添加する。混合物を、典型的には、例えば７０℃〜１１０℃の温度（例えば、約９０℃）まで加熱し、化合物（２２）を得る。化合物（２３）は、Ａｒ１ＣＨ２ＣＨＯとＢｒ−Ｘとの間のグリニャール反応に続く、ケトン（２３）を得るためのＤＣＭなどの溶媒中の好適な酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨージナン）を用いた得られたアルコールの酸化により得られてもよい。
【０２７１】
あるいは、Ｚが３，４，５−三置換ピラゾールである式（１）の代替異性体が必要な場合、これらは以下のスキーム１０に記載されるように調製することができる。
【化１４】
2020522465.tif 000019
【０２７２】
スキーム１０において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される環Ｘ及び環Ｙをそれぞれ表す。
【０２７３】
２つの化合物を強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と混合し、加熱（例えば約７０℃の温度まで）することにより、１，３−双極子付加環化反応で臭化アルケニル（２５）をジアゾ化合物（２６）と反応させ、ブロモピラゾール（２７）を得る。
【０２７４】
次いで、ブロモピラゾール（２７）を、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒及び鈴木反応条件下で好適な塩基（セシウム又はカリウムカーボネート又はホスファートなど）の存在下で、ジオキサンなどの極性溶媒中で式（Ｘ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｘは本明細書で定義する環である）を有するボロン酸と反応させ、Ｚがピラゾール又はその保護誘導体である式（１）の化合物を得る。ブロモピラゾール（２７）は保護形態であってもよい。例えば、ピラゾール上のＮＨ基では、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基などの保護基が窒素原子に結合して、水素原子を置き換えてもよい。ボロン酸とピラゾール（２７）との反応後、式（１）の化合物を得るために脱保護ステップが必要になり得る。Ｂｏｃ保護基の場合、これは塩酸などの酸で処理することにより除去することができる。
【０２７５】
ボロナート及びボロン酸は、広く市販されているか、又は例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７による総説記事に記載されているように調製することができる。したがって、ボロナートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより調製することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、必要に応じて加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。
【０２７６】
出発物質（２５）は、低温（例えば、約０℃）でＤＣＭなどの溶媒中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンでアリールアルデヒドを処理することにより調製することができる。出発物質（２６）は、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中でｐ−トルエンスルホニルヒドラジドで処理し、加熱（例えば、約６０℃）することにより、対応するアリールアルデヒドから調製することができる。
【０２７７】
Ｚがイソオキサゾールである式（１）の化合物は、スキーム１１の合成スキームに従って調製され得る。
【化１５】
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【０２７８】
スキーム１１において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される環Ｘ及び環Ｙをそれぞれ表す。
【０２７９】
中間体（３０）は、例えば、室温付近の温度で、極性の非プロトン性溶媒（ジエチルエーテルなど）と塩基（トリエチルアミンなど）とを混合することにより、アルキン（２８）をオキシム（２９）と反応させて、イソオキサゾール（３０）を得ることにより調製することができる。次いで、イソオキサゾール（３０）を、臭素源としてのＮ−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化剤で臭素化して、ブロモイソオキサゾール（３１）を得ることができる。典型的には、反応は高温（例えば、９０℃〜１２０℃）で酸性溶液（酢酸など）中で行われる。
【０２８０】
次いで、ブロモイソオキサゾール（３１）を、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒及び鈴木反応条件下で塩基（例えば、セシウム又はカリウムカーボネート又はホスファート）の存在下で、ジオキサンなどの極性溶媒中で式（Ｘ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｘは本明細書で定義される環である）を有するボロン酸と反応させ、Ｚがイソオキサゾール又はその保護誘導体である式（１）の化合物を得る。ブロモイソオキサゾール（３１）は保護形態であってもよい。例えば、基Ａｒ１又はＹ上のＮＨ基では、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基などの保護基を窒素原子に結合して、水素原子を置き換えてもよい。ボロン酸とイソオキサゾール（３１）との反応後、式（１）の化合物を得るために脱保護ステップが必要になり得る。Ｂｏｃ保護基の場合、これは塩酸などの酸で処理することにより除去することができる。
【０２８１】
ボロナート及びボロン酸は、広く市販されているか、又は例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７による総説記事に記載されているように調製することができる。したがって、ボロナートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより調製することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、必要に応じて加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。
【０２８２】
出発物質（２９）は、２ステッププロセスにより対応するアリールアルデヒドから調製できる。第１のステップは、極性のプロトン性溶媒系（１：１エタノール：水など）でＮＨ−２ＯＨ及び強塩基（水酸化ナトリウムなど）でアルデヒドを処理し、アリールオキシムを得ることからなる。次いで、これをジメチルホルムアミド中のＮ−クロロスクシンイミドと混合し、１８時間撹拌することにより塩素化して、出発物質（２９）を得ることができる。
【０２８３】
ピロール、イソオキサゾール、及びピラゾールを調製するための反応スキームを用いた式（１）の化合物の合成は、上で説明されてきた。しかしながら、類似の方法を使用して、他の５員ヘテロアリール環を含有する式（１）の化合物を調製し得ることは容易に理解されるであろう。
【０２８４】
保護基
上記の反応の多くでは、分子の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐために、１つ以上の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【０２８５】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）もしくはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として、保護され得る。
【０２８６】
アルデヒド又はケトン基は、例えば、それぞれアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用した加水分解により容易に再生される。
【０２８７】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚもしくはＮＨ−Ｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、又は２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護され得る。
【０２８８】
例えば、上記のスキーム１では、アミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３のＲ３部分が環状アミノ基（ピペリジン又はピロリジン基など）などの第２のアミノ基を含有する場合、第２のアミノ基は上記定義の保護基により保護することができ、１つの好ましい基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。第２のアミノ基のその後の修飾が必要ない場合、保護基を反応シーケンスを通して運んで、式（１）の化合物のＮ保護形態を得て、次いで、標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ基の場合は酸による処理）により脱保護して、式（１）の化合物を得ることができる。
【０２８９】
環状アミン及び複素環式Ｎ−Ｈ基などのアミンの他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）及びメタンスルホニル（メシル）基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基、ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。
【０２９０】
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；又はＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；又は、アミドとして、例えばメチルアミドとして保護され得る。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護され得る。
【０２９１】
本発明の化合物の単離及び精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離及び精製することができる。化合物の精製において特に有用な技術の１つは、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段として質量分析を使用する分取液体クロマトグラフィーである。
【０２９２】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載されている化合物などの有機小分子の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）の方法を変更して、より良い粗物質の分離を提供し、ＭＳによるサンプルの検出を改善することができる。分取グラジエントＬＣ法の最適化には、様々なカラム、揮発性溶離剤及び修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いで、それらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４  ａｎｄ  Ｌｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０２９３】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのそのようなシステムの例は、以下の本出願の例セクションに記載されている（見出し「質量指示精製ＬＣ−ＭＳシステム」）。しかしながら、説明されたものに対する代替のシステム及び方法を使用できることが理解されるであろう。特に、順相分取ＬＣベースの方法は、ここで説明する逆相法の代わりに使用されることがある。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、逆相ＬＣ及び揮発性酸性修飾剤を利用するが、これは、このアプローチが小分子の精製に非常に効果的であり、溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合するためである。他のクロマトグラフィーソリューションを用いることにより、例えば、順相ＬＣ、代わりに緩衝移動相、以下で説明する分析方法で概説する基本的な修飾剤などを代わりに使用して、化合物を精製することもできる。
【０２９４】
生物学的特性及び治療用途
本発明の化合物は、ＫＲＡＳ変異体を構成的に活性化する結果として細胞経路の弱点を利用するのに有効であり得ると考えられ、したがって、本発明の化合物は、ＫＲＡＳの調節により媒介される疾患及び状態の治療に有用であり得る。
【０２９５】
単一のヌクレオチド置換に起因するＫＲＡＳの変異は、様々な形態のがんに関連している。特に、ＫＲＡＳ変異は、白血病、結腸がん、膵臓がん、及び肺がんで高い割合で見られる。
【０２９６】
変異体ＫＲＡＳを含有するがん細胞株（ＨＣＴ１１６）を利用する抗がん活性の主要なスクリーニングは、以下の例に記載されている。
【０２９７】
さらに、本発明の化合物がｐ５３の欠損又はＴＰ５３遺伝子の変異を特徴とするがんの治療に有用であり得ると考えられている。ＰＬＫ１はがん細胞のｐ５３を阻害すると考えられている。したがって、ＰＬＫ１阻害剤で治療すると、腫瘍細胞のｐ５３が活性化され、アポトーシスを誘発するはずである。
【０２９８】
ＫＲＡＳ変異体及びｐ５３欠損がんに対する化合物の活性は、少なくとも部分的に、ＰＬＫ１キナーゼ、特にＰＬＫ１キナーゼのＣ末端ポロボックスドメイン（ＰＢＤ）の阻害を介して生じると考えられている。ＫＲＡＳはＰＬＫ１との相互作用に依存することが既知である。ＰＬＫ１のＮ末端触媒ドメインではなくＰＢＤドメインのみを阻害する本発明の化合物は、それらが無視できる阻害活性を示す他の構造的及び機能的に同様のキナーゼよりもＰＬＫ１−ＰＢＤに対して選択的であるという点で有利である（以下の例Ｅを参照）。
【０２９９】
本発明の化合物は、化合物のＰＬＫ１−ＰＢＤ阻害活性から生じると考えられる特性である、非会合染色体による有糸分裂停止を誘導する（以下の例Ｂを参照）。
【０３００】
触媒ドメインではなくＰＢＤドメインを阻害するさらなる利点は、これにより、触媒ドメインを阻害するＰＬＫ１阻害剤と比較して、薬物耐性を誘発する傾向が低下し得ることである（以下の例Ｉを参照）。
【０３０１】
ＰＬＫ１キナーゼのＰＢＤドメインの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、Ｎａｒｖａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４，１０１７−１０２８，２０１７（１０１８頁及び１０２６頁を参照（方法の詳細））に記載されている蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用して実証されている。
【０３０２】
本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを有し（以下の例Ｆを参照）、経口投与された場合に良好な脳曝露を有する（以下の例Ｇを参照）。したがって、本発明の化合物は、神経膠腫及び神経膠芽腫などの脳がんの治療に有用であるはずである。
【０３０３】
治療され得るがん（及びその良性の同等物）の例には、上皮由来の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び他の癌を含む様々な種類の腺腫及び癌）、例えば尿路、乳房、胃腸管（食道、胃（胃部）、小腸、結腸、直腸、及び肛門を含む）の癌、肝臓（肝細胞がん）、胆嚢及び胆道系、膵外分泌、腎臓、肺（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌、及び中皮腫）、頭頸部（例えば、舌、頬腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃、唾液腺、鼻腔、及び副鼻腔のがん）、卵巣、卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎、前立腺、皮膚及び付属器（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、形成異常母斑）；血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに血液悪性腫瘍及びリンパ系の関連状態を含む前悪性血液疾患及び境界悪性腫瘍の障害（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、Ｂ細胞リンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害）、ならびに骨髄系の血液学的悪性腫瘍及び関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病）；間葉由来の腫瘍、例えば軟部組織、骨、又は軟骨の肉腫、例えば骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性の組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫及び神経膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍、ならびに神経鞘腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、甲状腺髄様癌）；眼及び付属腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞及び栄養膜腫瘍（例えば、奇形腫、セミノーマ、胚芽腫、胞状奇胎、及び絨毛癌）；ならびに小児及び胎児の腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、及び原始神経外胚葉性腫瘍）；又は、患者が悪性腫瘍に感受性がある先天性又はその他の症候群（例えば、色素性乾皮症）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０４】
治療され得るがんのサブセットの１つは、神経膠腫及び神経膠芽腫からなる。
【０３０５】
態様１．１〜１．１８３のいずれか１つの化合物の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患している又は罹患している可能性があるがんがＫＲＡＳの変異形態の存在を特徴とするがんであるかどうかを判定し得る。変異体ＫＲＡＳは、タンパク質中の任意のアミノ酸、特にアミノ酸グリシン１２、グリシン１３、グルタミン６１、又はそれらの組み合わせで変異を有する可能性がある。変異したＫＲＡＳの存在を検出するためのＰＣＲキットが市販されている（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃからのｃｏｂａｓ（登録商標）ＫＲＡＳ変異試験及びＱｉａｇｅｎ  Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＬｔｄからのセラスクリーンＫＲＡＳ  ＲＧＱ  ＰＣＲキット）。
【０３０６】
本明細書で使用される「医薬品」という用語は、疾患の治療、治癒もしくは改善、又は疾患の症状の治療、改良、又は緩和に有用な医薬製剤を指す。医薬製剤は、投与対象に有害ではない形態の薬理学的有効成分及び有効成分を安定化させ、循環又は標的組織へのその吸収に影響を与えるように設計された追加成分を含む。
【０３０７】
本明細書における「治療」への言及は、確立された状態の治療だけでなく、感染予防、再発の予防及び症状の抑制又は改良（軽度、中程度、もしくは重度）にまで及ぶことが理解されるであろう。
【０３０８】
したがって、本発明のさらなる態様（態様２．１〜２．１９）では、以下が提供される。
【０３０９】
２．１  医薬品又は療法に使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１０】
２．２  ＫＲＡＳタンパク質の異常発現を特徴とする病状及び状態の予防又は治療に使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１１】
２．３  抗がん剤として使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１２】
２．４  がんの治療のために医薬品を製造するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１３】
２．５  がんを治療する方法であって、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効治療量を、任意に別の抗がん剤とともにそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【０３１４】
２．６  がんなどの増殖性疾患の治療における放射線療法又は化学療法の治療効果の増強に使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１５】
２．７  がんなどの増殖性疾患の治療における放射線療法又は化学療法の治療効果を増強するために医薬品を製造するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０３１６】
２．８  がんなどの増殖性疾患を予防又は治療する方法であって、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を放射線療法又は化学療法と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【０３１７】
２．９  ＫＲＡＳが介在する病状又は状態を診断及び治療する方法であって、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している又は罹患している可能性のある疾患又は状態がＫＲＡＳに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるかどうかを判定すること；及び（ｉｉ）患者がこのように感受性がある疾患又は状態であることが示された場合、その後、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０３１８】
２．１０  スクリーニングされ、ＫＲＡＳに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは状態に罹患している、又は罹患するリスクがあると判定された患者の病状又は状態の治療又は感染予防用の医薬品を製造するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０３１９】
２．１１  スクリーニングされ、ＫＲＡＳに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは状態に罹患している、又は罹患するリスクがあると判定された患者の病状又は状態の治療又は感染予防に使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２０】
２．１２  変異形態のＫＲＡＳの存在を特徴とする病状又は状態を診断及び治療する方法であって、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している又は罹患している可能性のある疾患又は状態がＫＲＡＳに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものであるかどうかを判定すること；及び（ｉｉ）患者がこのように感受性のある疾患又は状態であることが示された場合、その後、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０３２１】
２．１３  変異形態のＫＲＡＳの存在を特徴とする病状又は状態を治療する方法であって、スクリーニングされ、ＫＲＡＳに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患又は状態に罹患している、又は罹患するリスクがあると判定されている患者に、治療有効量の態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義された化合物を投与することを含む、方法。
【０３２２】
２．１４  ＰＬＫ１キナーゼを阻害する方法であって、ＰＬＫ１キナーゼを、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義されるキナーゼ阻害量の化合物と接触させることを含む、方法。
【０３２３】
２．１５  ＰＬＫ１過剰発現を特徴とするがんの治療に使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つに記載の化合物。
【０３２４】
２．１５  ＰＬＫ１過剰発現を特徴とするがんに罹患している対象（例えば、ヒト患者）を治療する方法であって、対象及び態様１．１〜１．１８３のいずれか１つの化合物の治療有効量に投与することを含む、方法。
【０３２５】
２．１６  ＰＬＫ１過剰発現を特徴とするがんに罹患している対象（例えば、ヒト患者）を治療するための医薬品を製造するための態様１．１〜１．１８３のいずれか１つの化合物の使用。
【０３２６】
２．１７  スクリーニングされ、ＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんに罹患していると判定された患者のがんの治療に使用するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物。
【０３２７】
２．１８  スクリーニングされ、ＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんに罹患していると判定された患者のがんを治療するために医薬品を製造するための、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０３２８】
２．１９  ＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんを診断及び治療する方法であって、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患しているがんが、ＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんであるかどうかを判定すること；及び（ｉｉ）がんがＰＬＫ１キナーゼのレベルの上昇を特徴とするがんであることが示された場合、その後、態様１．１〜１．１８３のいずれか１つで定義される治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【０３２９】
医薬製剤
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、眼科、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適な任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的とする場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、又は注射、注入、もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に処方することができる。
【０３３０】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、スプレー、ウエハース又はパッチ、ならびに頬パッチが含まれる。
【０３３１】
本発明の態様１．１〜１．１８３による化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術に従って処方することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０３３２】
したがって、錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコールなどの不活性希釈剤又は担体、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、もしくはマンニトール；ならびに／又は炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウムなどの非糖由来希釈剤、もしくはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、及びコーンスターチなどのデンプンとともに活性化合物の単位用量を含有することができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンなどの結合剤及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアラート）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、ホスファート又はシトラート緩衝液）、ならびにシトラート／ビカルボナート混合物などの発泡剤も含有し得る。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に議論する必要はない。
【０３３３】
カプセル製剤は、硬ゼラチン又は軟ゼラチンの種類のものであってもよく、固体、半固体、又は液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンもしくはその合成物又は植物由来の同等物から形成することができる。
【０３３４】
固体剤形（例えば；錠剤、カプセルなど）はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護フィルムコーティング（例えば、ワックスもしくはワニス）又は放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解し、それにより胃又は回腸もしくは十二指腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
【０３３５】
コーティングの代わりに、又はそれに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、胃腸管内で酸性又はアルカリ性が変化する条件下で化合物を選択的に放出するように適合され得る放出遅延剤を含む固体マトリックスで提示することができる。あるいは、マトリックス材料又は放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するときに実質的に連続して侵食される侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。
【０３３６】
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴、及び挿入物（例えば、眼内挿入物）が含まれる。そのような組成物は、既知の方法に従って処方することができる。
【０３３７】
非経口投与用の組成物は、典型的には、滅菌水溶液もしくは油性溶液もしくは微細懸濁液として提供され、又は注射用滅菌水で即座に補うための微粉化滅菌粉末形態で提供され得る。
【０３３８】
直腸又は膣内投与用の製剤の例には、例えば、活性化合物を含有する成形された塑造可能な又はワックス状の材料から形成され得るペッサリー及び坐剤が含まれる。
【０３３９】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器又はエアロゾル分配装置を使用して標準形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。
【０３４０】
本発明の化合物は、一般に、単位剤形で提供され、それ自体、典型的には所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、経口投与を意図した製剤は、２ミリグラム〜２００ミリグラム、より一般的には１０ミリグラム〜１００ミリグラム、例えば１２．５ミリグラム、２５ミリグラム、及び５０ミリグラムの活性成分を含有してもよい。
【０３４１】
治療方法
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒト又は動物の患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
【０３４２】
化合物は一般に、そのような投与を必要とする対象、例えばヒト又は動物の患者、好ましくはヒトに投与される。
【０３４３】
化合物は、典型的には、治療的又は予防的に有用であり、一般に無毒である量で投与される。しかしながら、特定の状況では、本発明の化合物を投与する利点は、毒性効果又は副作用の欠点を上回る場合があり、その場合、ある程度の毒性に関連する量で化合物を投与することが望ましいと考えられる場合がある。
【０３４４】
化合物の典型的な１日用量は、体重１キログラムあたり０．０２５ミリグラム〜５ミリグラム、例えば体重１キログラムあたり最大３ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり０．１５ミリグラム〜５ミリグラムの範囲であり得るが、必要に応じて、高用量又は低用量を投与してもよい。
【０３４５】
例として、１２．５ｍｇの初期開始用量は、１日２〜３回投与され得る。投与量は、医師が判定したように、個人の最大耐量及び有効用量に達するまで、３〜５日ごとに１日１２．５ｍｇずつ増やすことができる。最終的に、投与される化合物の量は、治療される疾患又は生理学的状態の性質、ならびに所与の投与計画によってもたらされる治療効果及び副作用の有無に見合ったものとなり、医師の裁量になる。
【０３４６】
診断及び治療の方法
態様１．１〜１．１８３のいずれか１つの化合物の投与の前に、患者がスクリーニングされて、患者が罹患している又は罹患している可能性があるがんがＰＬＫ１キナーゼレベルの上昇を特徴として、その結果ＰＬＫ１キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるがんであるかどうかを判定し得る。
【０３４７】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析して、患者がスクリーニングされて、患者が罹患している又は罹患している可能性があるがんがＰＬＫ１キナーゼのアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常又は異常なタンパク質発現を特徴とするがんであるかどうかを判定し得る。アップレギュレーションという用語には、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含む発現又は過剰発現の上昇、転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む多動性及び活性化が含まれる。したがって、患者は、ＰＬＫ１キナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断テストに供してもよい。診断という用語にはスクリーニングが含まれる。マーカーには、ＰＬＫ１の変異を特定するためのＤＮＡ組成の測定などの遺伝子マーカーが含まれる。マーカーという用語には、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化又は非リン酸化）及び前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含むＰＬＫ１のアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含まれる。
【０３４８】
ＰＬＫ１キナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、ＰＬＫ１阻害剤に特に敏感になり得る。ＰＬＫ１のアップレギュレーションについて腫瘍を優先的にスクリーニングし得る。したがって、患者は、ＰＬＫ１のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。典型的には、診断試験は、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（腫瘍細胞の分離及び濃縮）、便生検、染色体分析、胸水、ならびに腹水から選択された生体サンプルで行われる。
【０３４９】
変異の同定及び分析ならびにタンパク質のアップレギュレーションの方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法には、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又はインサイチュハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５０】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、続いてＰＣＲでｃＤＮＡを増幅することにより、腫瘍内のｍＲＮＡのレベルを評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅条件は、当業者に既知である。核酸操作及びＰＣＲは、例えばＡｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，ｏｒ  Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ−ａｌ．，ｅｄｓ．ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９０，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されている標準的な方法で実施される。核酸技術を伴う反応及び操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓにも記載されている。あるいは、市販のＲＴ−ＰＣＲ用キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、又は米国特許第４，６６６，８２８号；同４，６８３，２０２号；同４，８０１，５３１号；同５，１９２，６５９号、同５，２７２，０５７号、同５，８８２，８６４号、及び同６，２１８，５２９号に記載の方法論を使用してもよく、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５１】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である（Ａｎｇｅｒｅｒ，１９８７  Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照）。
【０３５２】
一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要なステップを含む：（１）分析する組織の固定ステップ；（２）標的核酸のアクセシビリティを高め、非特異的結合を減らすためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理ステップ；（３）生物学的構造又は組織内の核酸への核酸混合物のハイブリダイゼーションステップ；（４）ハイブリダイゼーションで結合していない核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄ステップ；及び（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出ステップ。そのような用途で使用されるプローブは、典型的には、例えば放射性同位体又は蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、過酷な条件下で標的核酸との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするのに十分な長さ、例えば約５０、１００、又は２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを実施するための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ  ａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０３５３】
あるいは、ｍＲＮＡから発現したタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び特定のタンパク質を検出するための当技術分野で既知の他の方法でアッセイされ得る。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者は、ＰＬＫ１キナーゼのアップレギュレーションの検出のためのそのようなすべての周知の技術が本事例に適用可能であることを認識するであろう。
【０３５４】
態様１．１〜１．１８３のいずれか１つの化合物の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患している又は罹患している可能性のあるがんが変異ＫＲＡＳを特徴として、その結果変異体ＫＲＡＳを保有するがん細胞に対して活性を有する化合物による治療に感受性があるがんであるかどうかを判定し得る。
【０３５５】
例えば、患者から採取された生体試料を分析して、患者が罹患している、又は罹患している可能性のあるがんが変異体ＫＲＡＳの存在を特徴とするものであるかどうかを判定し得る。したがって、例えば、患者はＫＲＡＳタンパク質のコドン１２、１３、６１、又はそれらの混合物における変異を検出するために診断試験に供してもよい。変異体ＫＲＡＳの市販の診断試験には、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃからのｃｏｂａｓ（登録商標）ＫＲＡＳ変異試験及びＱｉａｇｅｎ  Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，Ｌｔｄからのｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ  ＫＲＡＳ  ＲＧＱ  ＰＣＲキットが含まれる。
【０３５６】
変異ＫＲＡＳを有する腫瘍は、ＰＬＫ１阻害剤に特に敏感であり得る。変異の同定及び分析ならびにタンパク質のアップレギュレーションの方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法には、上記のように、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又はインサイチュハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５７】
併用療法
態様１．１〜１．１８３の化合物は、単独の化学療法剤として、又はより一般的には、化学療法剤との併用療法もしくは様々な増殖性病状もしくは状態の感染予防もしくは治療における放射線療法のいずれかとして有用であると考えられる。そのような病状及び状態の例は上記に示されている。
【０３５８】
態様１．１〜１．１８３の化合物と同時投与され得る化学療法剤の特定の例には以下が含まれる：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤：（例えば、シタラビン）
・チューブリンターゲティング剤
・ＤＮＡバインダー及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ−Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７８  ２００９  ４６０−４６８を参照）
・ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）
・ＰＩ３Ｋ経路阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１）
・Ａｋｔ阻害剤
・アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）
・モノクローナル抗体。
・アンチホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤
・サイトカイン及びレチノイド
・低酸素誘発ＤＮＡ損傷剤（例えば、チラパザミン）
・アロマターゼ阻害剤
・抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｐｏ．ｉｎｔ／ｐｃｔｄｂ／ｅｎ／ｗｏ．ｊｓｐ？ｗｏ＝２００７０５６１１８を参照）
・抗ｃｄ２０抗体
・血管新生の阻害剤
・ＨＤＡＣ阻害剤
・ＭＥＫ阻害剤
・Ｂ−Ｒａｆ阻害剤
・ＥＲＫ阻害剤
・ＨＥＲ２小分子阻害剤、例えば、ラパチニブ
・Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ
・ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、イブランス
・Ｍｐｓ１／ＴＴＫ阻害剤
・オーロラＢ阻害剤
・ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤
・ＩＤＨ１又はＩＤＨ２阻害剤
・ＢＲＤ４阻害剤
・ＰＤ１、ＰＤＬ−１、及びＣＴＬＡ４を含むシグナル成分を遮断する免疫チェックポイントの阻害剤
【図面の簡単な説明】
【０３５９】
【図１】例３３の化合物のマウスへの経口及びｉ．ｖ．投与後の時間に対する血漿濃度のプロットである。４０時間まで伸びる下側の線は、２ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｖ．用量の線である。もう１つの線は、１０ｍｇ／ｋｇのＰ．Ｏ．用量についてである。
【図２】例３３の化合物のマウスへの経口投与後の時間に対する血漿及び脳濃度のプロットである。上側の線は脳濃度を示し、下側の線は血漿濃度を示す。
【図３】ＨＣＴ１１６腫瘍を保有するマウスへの例３３の化合物（図では「ポロピンＩＩ」として識別される）の経口投与後の時間に対する腫瘍体積のプロットである。一番上の線はビヒクル対照であり、真ん中の線は５０ｍｇ／ｋｇ用量であり、下側の線は２００ｍｇ／ｋｇ用量である。
【０３６０】
例
ここで、以下の例に記載される特定の態様を参照することにより、本発明を例示するが、これらに限定するものではない。
【０３６１】
例では、次の略語が使用される。
2020522465.tif 000021
【０３６２】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、２７℃でＤＭＳＯ−ｄ６又はＭｅＯＨ−ｄ４（示されているように）において４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ４００機器で記録され、以下のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ−ダブルトリプレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、プロトンの数）。残留プロトン性溶媒を内部参照として使用した。
【０３６３】
液体クロマトグラフィー及び質量分析は、以下に示すシステム及び動作条件を使用して実施した。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用されている場合、化合物に引用されている質量はモノアイソトピック質量（つまり、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）である。
【０３６４】
ＬＣＭＳ条件
以下の例で示されるＬＣＭＳデータは、方法Ｂ、Ｃ、又は記載されている場合は以下の方法Ａのうちの１つを使用して得られた
【０３６５】
ＬＣＭＳ法Ａ
サンプルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計、及びＷａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を使用した逆相ＨＰＬＣ−ＭＳで分析した。ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化及びクロマトグラフィーシステムを以下のように使用した：
2020522465.tif 000022
【０３６６】
ＬＣＭＳは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １００Ｘ４．６ｍｍ、５ミクロンカラムを使用して実施した。カラム流量は１．０ｍＬ／分で、使用した移動相は水（Ａ）及びメタノール（Ｂ）の０．１％ギ酸で、注入量は１０μＬである。
【０３６７】
勾配は以下の通りであった。
【表２】
2020522465.tif 000023
【０３６８】
ＬＣＭＳ法Ｂ
サンプルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計、及びＷａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を使用した逆相ＨＰＬＣ−ＭＳで分析した。ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化及びクロマトグラフィーシステムを以下のように使用した：
2020522465.tif 000024
【０３６９】
ＬＣ−ＭＳはＢＥＨ  Ｃ１８  ５０＊２．１ｍｍ  １．７ミクロンで実施した。カラム流量は、０．５５ｍＬ／分であり、使用した移動相は、（Ａ）５ｍＭ酢酸アンモニウム及び０．１％ギ酸水溶液；ならびに（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸であった。注入量は２μＬであった。
【０３７０】
勾配は以下の通りであった。
【表３】
2020522465.tif 000025
【０３７１】
ＬＣＭＳ法Ｃ
サンプルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計、及びＷａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を使用した逆相ＨＰＬＣ−ＭＳで分析した。ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化及びクロマトグラフィーシステムを以下のように使用した：
2020522465.tif 000026
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８、５ミクロン４．６×１００ｍｍカラムで実施した。流量は、１．２ｍＬ／分であり、使用した移動相は、（Ａ）０．１％アンモニア水溶液；及び（Ｂ）１００％メタノールであった。注入量は１０μＬであった。
溶出には以下の勾配を使用した。
【表４】
2020522465.tif 000027
【０３７３】
例１〜１０７
以下のTable 2に示される例１〜１０７の化合物を調製した。それらのＮＭＲ及びＬＣＭＳの特性をTable 3に記載する。
【０３７４】
【表５−１】
2020522465.tif 000028
【表５−２】
2020522465.tif 000029
【表５−３】
2020522465.tif 000030
【表５−４】
2020522465.tif 000031
【表５−５】
2020522465.tif 000032
【表５−６】
2020522465.tif 000033
【表５−７】
2020522465.tif 000034
【０３７５】
【表６−１】
2020522465.tif 000035
【表６−２】
2020522465.tif 000036
【表６−３】
2020522465.tif 000037
【表６−４】
2020522465.tif 000038
【表６−５】
2020522465.tif 000039
【表６−６】
2020522465.tif 000040
【表６−７】
2020522465.tif 000041
【表６−８】
2020522465.tif 000042
【表６−９】
2020522465.tif 000043
【表６−１０】
2020522465.tif 000044
【表６−１１】
2020522465.tif 000045
【表６−１２】
2020522465.tif 000046
【表６−１３】
2020522465.tif 000047
【表６−１４】
2020522465.tif 000048
【０３７６】
合成経路Ａ
（例２を参照して説明）
例２
３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドクロリド）
【化１６】
2020522465.tif 000049
【０３７７】
２Ａ．メチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゾアート
塩化亜鉛（１．９８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を真空下で融解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。ベンゼン（７ｍＬ）、ｔ−ブタノール（０．８３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。メチル３−アセチルベンゾアート（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．８７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３ｇ、４８％）を無色の油として得た。
【０３７８】
２Ｂ．メチル３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゾアート
メチル３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゾアート（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で１５０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３７９】
２Ｃ．３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸
メチル３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゾアート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させてペンタン（３×２ｍＬ）で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物（２７ｍｇ、５６％）をベージュ色の固体として得た。
【０３８０】
２Ｄ．３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド）
ＨＡＴＵ（０．１７５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌を続けた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン（３×２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（７１ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３８１】
合成経路Ｂ
（例７を参照して説明）
例７
１−［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンヒドロクロリド）
【化１７】
2020522465.tif 000050
【０３８２】
７Ａ．［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メタノール
イソブチルクロロホルマート（０．６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の−７８℃で３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸（例２Ｃ）（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に２０分かけて滴下した。溶液を１時間撹拌し、次いでゆっくりと０℃まで温め、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。内部温度を０℃に維持しながら水（２０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて表題化合物（３．０ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８３】
７Ｂ．３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンズアルデヒド
デス・マーチンペルヨージナン（５．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、０℃で［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メタノール（３．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．６４ｇ、２ステップで２１％）を得た。
【０３８４】
７Ｃ．１−［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンヒドロクロリド
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンズアルデヒド（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。溶液を２０分間撹拌し、次いで内部温度を０℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、さらに２０分間撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．３ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン（３×２ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（４０ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３８５】
合成経路Ｃ
（例９を参照して説明）
例９
４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド）
【化１８】
2020522465.tif 000051
【０３８６】
９Ａ．４−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゾニトリル
塩化亜鉛（２４．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を真空下で融解するまで加熱後、室温まで冷却した。トルエン（８０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１３．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１９．３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。４−シアノアセトフェノン（２０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（３８．１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．０ｇ、１７％）を無色の油として得た。
【０３８７】
９Ｂ．４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゾニトリル
４−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゾニトリル（６．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（８．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（０．３３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で１５０℃に６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．０ｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３８８】
９Ｃ．４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸
４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゾニトリル（３．４４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．４４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）とのメタノール（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させてペンタン（３×２ｍＬ）で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物（３．５ｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０３８９】
９Ｄ．４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（３．５３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（２．７ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９０】
合成経路Ｄ
（例１６を参照して説明）
例１６
Ｎ−［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド）
【化１９】
2020522465.tif 000052
【０３９１】
１６Ａ．１−（４−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（５．３７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加熱して真空下で融解させ、次いで室温まで冷却した。トルエン（２０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２．９ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。３−ニトロアセトフェノン（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（８．３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。
【０３９２】
１６Ｂ．２−（４−ブロモフェニル）−５−（３−ニトロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール
１−（４−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン（２．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（２．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（０．１１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で１５０℃に６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９３】
１６Ｃ．３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］アニリン
水素化ホウ素ナトリウム（２．０４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモフェニル）−５−（３−ニトロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール（２．２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で３０分かけて少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を残し、それを溶離剤として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．０ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９４】
１６Ｄ．Ｎ−［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド
３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］アニリン（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下の室温で、水素化ナトリウム（油中６０％、０．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌スラリーに滴下した。３０分間撹拌した後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．７５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、注意深く氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（１２０ｍｇ、５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９５】
合成経路Ｅ
（例１７を参照して説明）
例１７
３−［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミンヒドロクロリド）
【化２０】
2020522465.tif 000053
【０３９６】
１７Ａ．（３−アセチルフェニル）アセタート
塩化アセチル（３．９ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で３−ヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を８０℃で２０時間加熱した後、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２．８ｇ、４３％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９７】
１７Ｂ．［３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］フェニル］アセタート
塩化亜鉛（２．４８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を真空下で融解するまで加熱し、室温まで冷却した。トルエン（１０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１．４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。（３−アセチルフェニル）アセタート（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（３．９０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させてペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物（２．１ｇ、４０％）をベージュ色の固体として得た。
【０３９８】
１７Ｃ．１−（４−ブロモフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン−１，４−ジオン
メチル［３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］フェニル］アセタート（２．０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（０．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させてペンタン（３×２ｍＬ）で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物（１．５０ｇ、８５％）をベージュ色の固体として得た。
【０３９９】
１７Ｄ．３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェノール
１−（４−ブロモフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン−１，４−ジオン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で１５０℃に２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４００】
１７Ｅ．３−［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミンヒドロクロリド
３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェノール（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下の室温で、水素化ナトリウム（油中６０％、０．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌スラリーに滴下した。３０分間撹拌した後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０７６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に１時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、注意深く氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（１５０ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４０１】
合成経路Ｆ
（例２１を参照して説明）
例２１
Ｎ−［［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メチル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドヒドロクロリド）
【化２１】
2020522465.tif 000054
【０４０２】
２１Ａ．［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メチルメタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メタノール（例７Ｂ）（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．６２ｇ、定量的）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４０３】
２１Ｂ．［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メタンアミン
ＭｅＯＨ中の９Ｍアンモニア溶液（２ｍＬ）を、窒素雰囲気下の−５℃で［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メチルメタンスルホナート（０．６２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。溶液を−５℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３２ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４０４】
２１Ｃ．Ｎ−［［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メチル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃でＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及び［３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メタンアミン（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（１９ｍｇ、５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４０５】
合成経路Ｇ
（例２９を参照して説明）
例２９
６−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド）
【化２２】
2020522465.tif 000055
【０４０６】
２９Ａ．１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンヒドロクロリド
４−ブロモアセトフェノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．１５ｇ、５．０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロクロリド（０．４１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の無水エタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液を９０℃に４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をｎ−ペンタン（３×２０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させて、表題化合物（１．２６ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０４０７】
２９Ｂ．ジエチルピリジン−２，５−ジカルボキシラート
濃硫酸（３．９ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）を、２，５−ピリジンジカルボン酸（３．０ｇ、１７．９ｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１５分間かけて滴下し、得られた混合物を１８時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加して、ｐＨを約８に調整した後、水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて表題化合物（３．０ｇ、７５％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４０８】
２９Ｃ．エチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及び無水塩化カルシウム（２．３５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃でジエチルピリジン−２，５−ジカルボキシラート（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に３０分かけて数回に分けて添加した。混合物を室温まで温め、撹拌を１時間続けた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として３６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４０９】
２９Ｄ．エチル６−ホルミルピリジン−３−カルボキシラート
デス・マーチンペルヨージナン（４．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、０℃でエチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８３ｇ、５６％）を得た。
【０４１０】
２９Ｅ．エチル６−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル６−ホルミルピリジン−３−カルボキシラート（０．６１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンヒドロクロリド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１００℃に５時間加熱した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６７ｇ、４４％）をベージュ色の固体として得た。
【０４１１】
２９Ｆ．エチル６−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル６−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ピリジン−３−カルボキシラート（０．６７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．８２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（０．０４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で１７０℃に５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６３ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４１２】
２９Ｇ．６−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
メチルエチル６−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラート（０．６３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（０．２０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却した溶液を水（６０ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ４溶液で中和した後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて固体を残し、これを４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４８ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４１３】
２９Ｈ．６−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で６−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．４１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０分間続けた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン（３×２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．３０ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４１４】
例３３の実験手順
例３３の化合物は、以下の一連の反応に伴う経路Ｃにより作製した：
【化２３】
2020522465.tif 000056
【０４１５】
ステップ１
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゾニトリル
塩化亜鉛（３０．５ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を真空下で反応フラスコ内で融解温度まで加熱した後、真空下で室温（ＲＴ）まで冷却した。この混合物に、窒素雰囲気下でトルエン（１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１６．５ｍＬ、０．１７２ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２４ｍＬ、０．１７２ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物（ＲＭ）を、すべての塩化亜鉛が溶解するまで同じ温度で２時間撹拌した。この後、４−シアノアセトフェノン（２５ｇ、０．１７２ｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４０．２ｇ、０．１７２ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を同じ温度で４８時間撹拌した。
【０４１６】
反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した後、水（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン溶液（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製の表題生成物を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、表題生成物を得た。収量：３１．０ｇ（６１％）。
【０４１７】
ステップ２
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゾニトリル
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゾニトリル（３０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチルアニリン（４０．６４ｍＬ、０．３２３ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。
【０４１８】
反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを中性シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。ヘキサン中の５〜７％酢酸エチルで溶出して、表題生成物を得た。収量：１９．０ｇ（４５％）。
【０４１９】
ステップ３
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゾニトリル（１９ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のメタノール（１９０ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化ナトリウム（１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）水溶液（９５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。
【０４２０】
反応混合物を真空において４０℃で濃縮して粗生成物を得、次いでこれを硫酸水素カリウムの飽和溶液を使用して酸性化した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、合わせ、ブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を再び分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。ｎ−ペンタンを用いた粉砕によるさらなる精製により、表題生成物を得た。収量：１５．０ｇ（７５％）。
【０４２１】
ステップ４
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸（１５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１９．３８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を添加して、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。３０分後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４．０９ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．２６ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。
【０４２２】
反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５×１００ｍＬ）で洗浄した後、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、ジクロロメタンで溶出する塩基性アルミナ（約１００〜３００μＭ）を使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。収量：１１．０ｇ（６３％）。
【０４２３】
ステップ５
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド
４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１０．５ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０４２４】
反応混合物を真空で濃縮し、次いでｎ−ペンタン中での粉砕によりさらに精製して、表題生成物を得た。収量：１０．５ｇ（９３％）。
【０４２５】
合成経路Ｈ
（例４５を参照して説明）
例４５
２−［［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンヒドロクロリド）
【化２４】
2020522465.tif 000057
【０４２６】
４５Ａ．［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メタノール
イソブチルクロロホルマート（０．６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の−７８℃で４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］安息香酸（例９Ｃ）（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に２０分かけて滴下した。溶液を１時間撹拌し、次いでゆっくりと０℃まで温め、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。内部温度を０℃で維持したまま水（２０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３０ｇ、８９％）を固体として得た。
【０４２７】
４５Ｂ．２−［［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］メトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンヒドロクロリド
３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェノール（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下の室温で、水素化ナトリウム（油中６０％、０．６８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌スラリーに滴下した。３０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンヒドロブロミド（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１８時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、注意深く氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（５８ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２８】
合成経路Ｉ
（例４６を参照して説明）
例４６
Ｎ−［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド）
【化２５】
2020522465.tif 000058
【０４２９】
４６Ａ．Ｎ−［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で３−（ジメチルアミノ）プロパン酸（０．１４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］アニリン（例１６Ｃと類似の方法で調製）（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン（３×２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕後乾燥させ、表題化合物（０．０５８ｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４３０】
合成経路Ｊ
（例４７を参照して説明）
例４７
２−［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］酢酸）
【化２６】
2020522465.tif 000059
【０４３１】
４７Ａ．メチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート
濃硫酸（１．０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモフェニル）酢酸（４．０ｇ、１８．６モル）のメタノール（４０ｍＬ）中撹拌溶液に１５分かけて滴下し、得られた混合物を４時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加して、ｐＨを約８に調整した後、水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（３．０ｇ、７０％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３２】
４７Ｂ．メチル２−（４−アセチルフェニル）アセタート
窒素を、メチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に２０分間通気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた撹拌混合物を８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１８％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０ｇ、７９％）を無色の油として得た。
【０４３３】
４７Ｃ．メチル２−［４−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］フェニル］アセタート
塩化亜鉛（０．５３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を真空下で融解するまで加熱した後、室温まで冷却した。トルエン（４ｍＬ）、ｔ−ブタノール（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。メチル２−（４−アセチルフェニル）アセタート（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これをｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕することにより精製して、表題化合物（０．４ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４３４】
４７Ｄ．メチル２−［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］アセタート
メチル２−［４−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］フェニル］アセタート（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で１５０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０８ｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４３５】
４７Ｅ．２−［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］酢酸
２−［４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］酢酸メチル（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（０．０２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、７０℃で４時間撹拌した。冷却した溶液を水（６０ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ４溶液で中和した後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて固体を残し、Ｅｔ２Ｏ（３×２ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕することにより精製し、乾燥させて表題化合物（０．０５ｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０４３６】
合成経路Ｋ
（例４４を参照して説明）
例４４
４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド）
【化２７】
2020522465.tif 000060
【０４３７】
４４Ａ．４−ブロモベンゼンスルホンアミド
濃アンモニア溶液（１２ｍＬ）を、室温で４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に１５分かけて滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して固体を残し、これを冷水（５０ｍＬ）に溶解した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥させて、表題化合物（５．０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【０４３８】
４４Ｂ．４−アセチルベンゼンスルホンアミド
窒素を、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（６．９３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に２０分間通気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１８％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４３９】
４４Ｃ．４−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゼンスルホンアミド
塩化亜鉛（２．２１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を真空下で加熱して融解させ、室温まで冷却した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。４−アセチルベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（３．４４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２ｇ、２４％）を白色固体として得た。
【０４４０】
４４Ｄ．４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
４−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブタノイル］ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液を、１５０℃に８時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８０ｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４１】
４４Ｅ．４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−［５−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．４３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏＬ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物を７０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン（３×２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．１３ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４２】
合成経路Ｌ
（例８２を参照して説明）
例８２
４−［４−（４−クロロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ベンズアミドヒドロクロリド）
【化２８】
2020522465.tif 000061
【０４４３】
８２Ａ．２−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、密封管中の活性化マグネシウム金属（０．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間激しく撹拌した。得られた溶液を、窒素雰囲気下の０℃で２−（４−クロロフェニル）アセトアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、次いで２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、溶離剤として４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６ｇ、３１％）を無色の油として得た。
【０４４４】
８２Ｂ．２−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
デス・マーチンペルヨージナン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間かけて少しずつ添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４ｇ、６７％）を無色の油として得た。
【０４４５】
８２Ｃ．（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下の室温で２−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（０．４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に滴下した。混合物を９０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３９ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０４４６】
８２Ｄ．４−［４−（４−（クロロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルヒドラジンヒドロクロリド（０．２１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。酢酸（８ｍＬ）を１０分間かけて滴下し、次いで得られた混合物を１４０℃に８時間加熱した。冷却した溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）及びペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕し、表題化合物（０．４ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４４７】
８２Ｅ．４−［４−（４−（４−クロロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸
４−［４−（４−クロロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．３８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）とのメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整し、得られた固体を濾過により収集した。収集した固体を水（２×５ｍＬ）及びヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．３０ｇ、７７％）を白色固体として得た。
【０４４８】
８２Ｆ．４−［４−（４−クロロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で４−［４−（４−クロロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌を続けた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（７５ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４９】
合成経路Ｍ
（例９３を参照して説明）
例９３
４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド）
【化２９】
2020522465.tif 000062
【０４５０】
９３Ａ．４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾニトリル
トリフェニルホスフィン（１６．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で４−ホルミルベンゾニトリル（２．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１０．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に１５分かけて少しずつ添加した。得られた茶色の溶液を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注いだ。セライトのパッドを通して濾過した後、分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４５１】
９３Ｂ．Ｎ−［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２．３７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液を６０℃に２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させて、表題化合物（３．５ｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０４５２】
９３Ｃ．４−［４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル
Ｎ−［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、４−（２，２−ジブロモビニル）ベンゾニトリル（１．８５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中撹拌溶液を７０℃に１７時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重硫酸カリウム溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５ｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５３】
９３Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−１−カルボキシラート
（Ｂｏｃ）２Ｏを、窒素雰囲気下で４−［４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和重硫酸カリウム溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４５ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５４】
９３Ｅ．４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）ピラゾール−１−カルボキシラート（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．６２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中撹拌溶液を窒素で２０分間脱気した。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃に３６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１６ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５５】
９３Ｆ．４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸
４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）とのメタノール（１．６ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中混合物を９０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和重硫酸カリウム溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１４ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５６】
９３Ｇ．４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］安息香酸（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（３３ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５７】
合成経路Ｎ
（例９０を参照して説明）
例９０
１−［４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−３−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］尿素ヒドロクロリド）
【化３０】
2020522465.tif 000063
【０４５８】
９０Ａ．１−［４−［５−（４−（クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］フェニル］−３−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］尿素ヒドロクロリド
４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下の０℃で４−［５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−イル］アニリン（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（方法Ｄを使用して調製）、及びピリジン（６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。撹拌をさらに２時間続けた後、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを（Ａ）０．１％ＨＣｌ水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを移動相として使用し、２５．０ｍＬ／分の流量を有し、以下の勾配を有するＤｅｎａｌｉ  Ｃ１８（２５０×２５ｍｍ）５μｍカラムを使用する分取ＨＰＬＣで精製した：
【表７】
2020522465.tif 000064
【０４５９】
表題化合物（０．０７ｇ、１７％）が白色固体として得られた。
【０４６０】
合成経路Ｏ
（例９２を参照して説明）
例９２
４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド）
【化３１】
2020522465.tif 000065
【０４６１】
９２Ａ．（１Ｅ）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム
水酸化ナトリウム（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間かけて少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を２ＮＨＣｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１０．０ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０４６２】
９２Ｂ．（１Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で（１Ｅ）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に１５分かけて３回に分けて添加した。溶液を室温まで温め、撹拌を１８時間続けた後、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１６ｇ、３９％）をベージュ色の固体として得た。
【０４６３】
９２Ｃ．メチル４−［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾアート
（１Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド（１．７５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、メチル４−エチニルベンゾアート（１．４７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下の室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５５ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４６４】
９２Ｄ．メチル４−［４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾアート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、メチル４−［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾアート（１．５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）中撹拌溶液に添加して、得られた混合物を１１０℃に３時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により収集した。得られた固体を、溶離剤として４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、表題化合物（０．８４ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０４６５】
９２Ｅ．メチル４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ベンゾアート
メチル４−［４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾアート（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．９２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌混合物を窒素により室温で３０分間脱気した。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１８ｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４６６】
９２Ｆ．４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］安息香酸
メチル４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ベンゾアート（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中撹拌溶液を９０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重硫酸カリウム溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１６ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４６７】
９２Ｇ．４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の０℃で４−［３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］安息香酸（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物（３５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０４６８】
生物活性
例Ａ
ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
以下のプロトコルを使用して、ＨＣＴ１１６細胞生存率に対する本発明の化合物の効果を測定した。
【０４６９】
１．ＨＣＴ１１６細胞は、３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターでＧｌｕｔａｍａｘ及び１０％ＦＢＳを補完したＲＰＭＩ１６４０培地で増殖させた。
【０４７０】
２．ＨＣＴ１１６細胞の増殖培養液をトリプシン処理し、カウントし、希釈して、１０，０００細胞／ｍＬを適切な容量にし、プレートあたり少なくとも６ｍＬの細胞を得た。
【０４７１】
３．２００μＬのＰＢＳを平底（８×１２）９６ウェルＴＣプレートのすべての外側ウェルに添加した。１００μＬの培地をプレートの１１列目のウェルにのみ添加した（これらのウェルは、細胞力価ブルーアッセイのブランクを提供した）。２つの化合物を各プレートでアッセイした。
【０４７２】
４．１００μｌの１０，０００細胞／ｍＬ  ＨＣＴ１１６ｓを各プレートの列Ｂ−Ｇに培養した。
【０４７３】
５．細胞を化合物で処理する前に２４時間インキュベートした（３７℃  ５％ＣＯ２）。
【０４７４】
６．試験するすべての化合物について、ＤＭＳＯの８ｍＭ化合物ストックを調製した。２．５μＬの化合物ストックを９６ウェル深ウェルブロックの１０００μＬ増殖培地に添加し、５００μＬを増殖培地５００μＬ＋０．２５％ＤＭＳＯを含有するウェルに移すことによりプレート全体で連続希釈液を調製し、８濃度の化合物を得た（これにより、化合物のすべての濃度で一定量のＤＭＳＯが確保された）。増殖培地＋ＤＭＳＯを構成する場合、化合物ごとに５ｍｌの量を希釈した。
【０４７５】
７．３列の細胞を希釈プレート上の各列から１００μＬ／ウェルで処理することにより、各細胞プレートを単一の化合物で処理した。これにより、２００μＬのすべてのウェルの最終容量及び最終濃度１０μＭ〜７８ｎＭまでの化合物の滴定を行った。
【０４７６】
８．細胞を７２時間インキュベートした（３７℃  ５％ＣＯ２）。
【０４７７】
９．５μｌの細胞力価ブルー試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、エッジウェル（ＰＢＳのみを含有する）を除くすべてのウェルに添加し、２．５〜３時間インキュベートした（３７℃  ５％ＣＯ２）。
【０４７８】
１０．蛍光は、励起用の５３０〜５７０ｎｍフィルターセット及び蛍光発光用の５８０〜６２０ｎｍフィルターセットを使用して、好適なプレートリーダーで測定した。
【０４７９】
１１．適切なグラフ作成パッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍなど）を使用してデータを分析した。データは、細胞生存率又はＧＩ５０の５０％阻害を引き起こす化合物の濃度として表した。
【０４８０】
上記プロトコルに従って得られた結果から、例の各化合物のＨＣＴ１１６細胞株に対するＧＩ５０値をTable 4に示すように判定した。
【表８−１】
2020522465.tif 000066
【表８−２】
2020522465.tif 000067
【０４８１】
例Ｂ
有糸分裂における細胞の停止に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
ＰＢＤを介してそのリンペプチド結合パートナーに結合するＰＬＫ１の能力を阻害すると、細胞が有糸分裂で停止する。実験的には、これは、有糸分裂細胞中にのみ存在するマーカーであるリン酸化ヒストンＨ３（ｐＨ３）の免疫蛍光検出により、ＰＬＫ１−ＰＢＤ阻害剤で処理した後の特定の時点で有糸分裂している細胞の数を評価することで測定する。ＰＬＫ１−ＰＢＤ阻害剤は、ｐＨ３陽性細胞の用量依存性の増加を引き起こすと予想され、これは、有糸分裂指数（ＭＩ）−特定の時点で、この有糸分裂マークに対して陽性である細胞の割合として報告する。ＭＩの測定には、以下のプロトコルが使用されている。
１．透明な平底９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルの１０，０００個／ウェルでＨｅＬａ細胞を培養し、一晩インキュベートする。
２．処理の直前に、９６ウェル丸底プレートの培地で化合物を希釈する。細胞上の最終的な所望の濃度の５倍ですべての化合物を構成し、各濃度が１００μＬになるようにプレート全体で１：２に連続希釈する（プレートの左側の上部濃度は２００μＬから始める）。１％ＤＭＳＯの細胞の最終濃度を超えないようにし（つまり、希釈プレートで５％以下）、好ましくは０．５％未満のままである。
３．化合物希釈プレートから２５μＬを３連ウェルに添加することにより細胞を処理する。
４．細胞を化合物と２４時間インキュベートする。
５．２４時間後、以下のように固定及び染色を実施する：
６．３７％のホルムアルデヒドをＰＢＳで希釈して、３．５ｍＬのホルムアルデヒドを６．５ｍＬのＰＢＳに添加することにより１２．９５％の溶液を得る。
７．５０μＬのホルムアルデヒド固定液を細胞の各ウェル（既に１２５μＬの培地を含有する）に直接添加する。
８．室温で１０分間インキュベートする。
９．固定液を除去し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳ＋０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を１０分間添加する。
１０．１００μＬ／ウェルＰＢＳ＋１％ＢＳＡを吸引して添加する。
１１．ＰＢＳ＋１％ＢＳＡで希釈した５０μＬ／ウェルの一次抗体（抗ＰＨ３［１：２０００］／抗ＭＰＭ２［１：１０００］）を吸引して添加する。１時間インキュベートする。
１２．１００μＬ／ウェルＰＢＳ＋１％ＢＳＡで２回洗浄する。
１３．ＰＢＳ＋１％ＢＳＡで希釈した５０μＬ／ウェルの二次抗体及びヘキスト染色（抗ウサギＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８［１：５００］；抗マウスＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ５４６［１：５００］＋Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２［１：２５００最終濃度＝４μｇ／ｍＬ］）を添加する。１時間インキュベートする。
１４．１００μＬ／ウェルＰＢＳ＋１％ＢＳＡで２回洗浄する。
１５．１００μＬ／ウェルＰＢＳを吸引して追加する。プレートは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎでスキャンする前に、ＰＢＳで４℃にて数週間保存できる。プレートが乾かないようにする。
１６．標的活性化生物学的適用を使用してＣｅｌｌｏｍｉｃｓでスキャンする。
１７．Ｃｅｌｌｏｍｉｃ生物学的適用から出現するＭＩデータを使用して、ＭＩ対化合物濃度をプロットし、その後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍなどの適切なグラフ化／曲線適合パッケージを使用して、化合物ごとのＥＣ５０値を生成する。
【０４８２】
上記のプロトコルに従って得られた結果から、Table  5に示すように、例の化合物ごとのＥＣ５０値及びＨｅＬａ細胞株に対する有糸分裂中の細胞の割合を得た。
【表９】
2020522465.tif 000068
【０４８３】
別個の実験では、例３３の化合物を有糸分裂停止アッセイで試験し、アッセイでＥＣ５０が０．０６１±０．０１μＭであることを見出した。
【０４８４】
例Ｃ
野生型対ＫＲＡＳ  ＨｅＬａ細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
標的小分子療法と特徴付けられた発がん性変異との間の合成致死相互作用を特定することは、現代の腫瘍学創薬努力の目標である。このため、ＰＬＫ１−ＰＢＤ阻害剤は、ＦＬＰ−ｉｎ／Ｔ−Ｒｅｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、野生型又は発がん性のＫｒａｓＧ１２Ｖ導入遺伝子を誘導的に発現するように設計されたＨｅＬａ細胞で試験した。細胞を培養し、次いでドキシサイクリンの有無にかかわらず導入遺伝子の発現を誘導し、次いで連続希釈ＰＢＤ阻害剤で処理した。７２時間のインキュベーション後、細胞力価ブルー試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを使用して、細胞の生存率を評価した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍのグラフ化／曲線近似パッケージを使用して、野生型又は発がん性のＧ１２ＶＫＲＡＳの細胞生存率に対するＰＢＤ阻害の効果を評価した。
【０４８５】
上記プロトコルに従って得られた結果から、例の各化合物の野生型及びＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ  ＨｅＬａ細胞株に対するＧＩ５０値をTable 6に示すように判定した。
【表１０】
2020522465.tif 000069
【０４８６】
例Ｄ
神経膠芽腫がん細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
例３３の化合物を、以下のTable 7の膠芽腫細胞株に対する阻害活性について試験した。
【表１１】
2020522465.tif 000070
【０４８７】
例Ｅ
キナーゼ選択性アッセイ
本発明の化合物は、ＰＬＫ１のＰＢＤドメインに結合するが、触媒ドメインには結合せず、他のキナーゼよりも良好な選択性を示すはずである。例３３の化合物を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｋｉｎｏｍｅ  Ｓｃｒｅｅｎアッセイを使用して、５μＭの濃度でＰＬＫ１と機能的又は構造的に同様の５５個のキナーゼのパネルに対するオフターゲット活性について試験した。結果を以下のTable  8に示す。
【表１２】
2020522465.tif 000071
【０４８８】
結果は、他のキナーゼに対する活性の欠如、したがって他のキナーゼに対するＰＬＫ１−ＰＢＤについての例３３の化合物の特異性を実証している。
【０４８９】
例Ｆ
経口バイオアベイラビリティの判定
例３３の化合物の経口バイオアベイラビリティをマウスで判定し、以下のプロトコルを使用する静脈内注射後のバイオアベイラビリティと比較した。雄のＣＤ−１マウスに、例３３の化合物をｉ．ｖ．投与（２ｍｇ／ｋｇ）又は経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）で投与し、２、５、１０、１５、３０分、１、２、４、８、１６、２４、及び４０時間（ｉ．ｖ．の場合）ならびに５、１５、３０分、１、２、４、８、１６、２４、４８、及び７２時間で分析するためにサンプルを採取した。例３３の化合物は、アリコートあたり１５μｌの血漿を含む時点あたりＮ＝３匹のマウスのｉ．ｖ．のために５％ＤＭＳＯ／９５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ水溶液）、ｐ．ｏ．のために１０％ＤＭＳＯ／９０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ水溶液）で処方した。定量的生物分析を実行し、結果を図１及び以下のTable 9に示す。
【表１３】
2020522465.tif 000072
【０４９０】
結果は、マウスへの経口投与後に例３３の化合物が高度に吸収されることを実証している。
【０４９１】
例３３の化合物の他の薬物動態パラメーターの測定は、それが３２μＭの動的溶解度を有し、ｈＥＲＧイオンチャネルへの無視できる（＞２５μＭ）結合を示し、ヒト肝細胞で安定であることを実証した（ＣＬｉｎｔ  １０μｌ／分／１００万細胞）。また、無視できるシトクロムＰ４５０阻害を実証している（（１Ａ、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ４）すべて＞１０μＭ）。
【０４９２】
例Ｇ
マウスの経口投与後の脳曝露の判定
例３３の化合物について実験を実施して、マウスの経口投与後のその脳浸透の程度を判定した。以下のプロトコルを使用した。１５匹の雄ＣＤ−１マウス（ｎ＝３／時点）に例３３の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ；用量濃度１ｍｇ／ｍｌ；用量体積１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。例３３の化合物を１０％ＤＭＳＯ／９０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ水溶液）で処方した。動物は、サンプリングまで事前に割り当てられた飼育ケージに収容した。１、４、８、及び２４時間の時点で適切なサンプルを採取し、すぐに−２０℃で保存した。血漿及び脳について、アセトニトリルによる均質化及びタンパク質沈殿を実施した。分析は、エレクトロスプレーイオン化を使用するタンデム質量分析で実施した。実験の結果を図２及び以下のTable  10に示す。
【表１４】
2020522465.tif 000073
【０４９３】
例Ｈ
ＨＣＴ１１６腫瘍を保有するマウスのインビボ抗がん活性
ＨＣＴ１１６異種移植腫瘍を保有するマウスは、１、３、７、１０、及び１３日目に５０ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍ／ｋｇの経口投与量、１、３、５、８、１０、１２、及び１５日目に測定された腫瘍体積を与えた。同じ時点でのみビヒクルを受容した腫瘍保有マウスの対照群の腫瘍体積も測定した。図３に示す結果は、腫瘍の増殖に対する顕著な効果（４８％Ｔ／Ｃ）を実証している。
【０４９４】
別の実験では、確立された腫瘍を有する８匹のマウスを例３３の化合物で治療し、単回投与の２４時間後に安楽死させた。腫瘍を除去し、ウエスタンブロット法で分析して、有糸分裂のブロックを示すホスホヒストンＨ３の明確な誘導を明らかにした。
【０４９５】
例Ｉ
薬物耐性研究
コード名ＢＩ２５３６で既知である化合物４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソ−２−プテリジニル］アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドは、ＰＬＫ１の触媒活性を阻害し、強力な抗がん活性を示すＰＬＫ１阻害剤である。ＢＩ２５３６は、局所進行がん又は転移がんを有するヒトにおける臨床研究に進歩している（Ｓｔｅｅｇｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１７，３１６−３２２，２００７）。
【０４９６】
ＨＣＴ１１６細胞（変異体ＫＲＡＳ  Ｇ−１３Ｄ発現細胞株）を、ＢＩ２５３６又は例３３の化合物のいずれかの最大半分の増殖阻害量の５倍で処理した。２２日後、ＢＩ２５３６で薬物耐性コロニーが形成されたが、例３３の化合物では形成されなかったことが観察された。この結果は、Ｎ末端触媒ドメインではなく、ＰＬＫ１のＣ末端ポロボックスドメインを阻害することにより、がんの薬物耐性株が発生する可能性が低いことを示唆している。
【０４９７】
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物を希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、及び潤滑剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を形成することにより調製される。
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（１）の化合物を１００ｍｇのラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な不透明な硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（１）の化合物（例えば、塩形態）を１０％のプロピレングリコールを含有する水に溶解して１．５重量％の活性化合物の濃度を得ることにより調製することができる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して密封する。
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（１）の化合物（例えば塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）及びマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、密封可能な１ｍｌのバイアル又はアンプルに充填することにより調製される。
ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射又は注入によるｉ．ｖ．送達用製剤は、式（１）の化合物（例えば塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌの水に溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ滅菌する。
ｖｉ）注射製剤ＩＶ
注射又は注入によるｉ．ｖ．送達用製剤は、式（１）の化合物（例えば塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌの緩衝液（例えば、０．２ＭアセタートｐＨ４．６）を含有する水に溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ滅菌する。  
【０４９８】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式（１）の化合物を医薬品グレードのコーン油と混合して５ｍｇ／ｍｌの濃度にすることにより調製される。組成物は滅菌され、好適な容器に充填される。
ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（１）の処方された化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルに入れて凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物は（−４５℃）で１ステップ凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を−１０℃に上げ、次いで下げて−４５℃で凍結させ、その後＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、その後温度が５０℃の場合はステップを増やして二次乾燥する。一次及び二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
【０４９９】
等価物
前述の例は、本発明を説明する目的で提示されており、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記で説明し、例で示した本発明の具体的な態様に対して多数の修正及び変更を行い得ることは容易に明らかであろう。そのようなすべての修正及び変更は、本出願に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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