(57)【要約】本発明にはＩＤＯを抑制する化合物、その調製方法及びその使用が開示されており、その構造は以下の一般式に示される。【化１】2020512399.tif 000054  式中、【化２】2020512399.tif 000055はシス異性体、トランス異性体又はシス−トランス異性体の混合物から選ばれる。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲン化アルキルから選ばれる任意な一つである。Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３の置換位置は１，２位、１，３位又は１，４位である。ｍ、ｎはそれぞれ０〜５の整数である。本発明で提供するＩＤＯを抑制できる化合物はＩＤＯに対する抑制活性が強く、ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病を予防及び／又は治療するためのＩＤＯ抑制剤の調製に用いられ、産業応用の見込みが広い。【選択図】なし
2020512399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式を有するＩＤＯを抑制できる化合物。
【化１】
2020512399.tif 000049
（式中、
【化２】
2020512399.tif 000050
はシス異性体、トランス異性体又はシス−トランス異性体の混合物から選ばれ、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲン化アルキルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３の置換位置は１，２位、１，３位又は１，４位であり、ｍ、ｎはそれぞれ０〜５の整数である。）
【請求項２】
前記ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素から選ばれ、前記アルキルはＣ１−５のアルキル基であり、前記アルコキシはＣ１−Ｃ５のアルコキシから選ばれ、前記ハロゲン化アルキルはＣ１−５のハロゲン化アルキルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載のＩＤＯを抑制できる化合物。
【請求項３】
前記アルキルはメチルであり、前記アルコキシはメトキシであり、前記ハロゲン化アルキルはトリフルオロメチルであり、Ｒ３はシクロヘキシルであり、置換位置は１，４位であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１又は２であることを特徴とする請求項２に記載のＩＤＯを抑制できる化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的にフッ素又は臭素から選ばれ、Ｒ３はシクロヘキシルであり、置換位置は１，４位であり、ｍは０であり、ｎは０であることを特徴とする請求項２に記載のＩＤＯを抑制できる化合物。
【請求項５】
当該化合物は、以下のような構造式に示される化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載のＩＤＯを抑制できる化合物。
【化３】
2020512399.tif 000051
【請求項６】
当該化合物は、以下のルートにより調製されることを特徴とする請求項１に記載のＩＤＯを抑制できる化合物の調製方法。
【化４】
2020512399.tif 000052
（式中、
【化２】
2020512399.tif 000053
はシス異性体、トランス異性体又はシス−トランス異性体の混合物から選ばれる。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲン化アルキルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３の置換位置は１，２位、１，３位又は１，４位であり、ｍ、ｎはそれぞれ０〜５の整数である。）
【請求項７】
ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病を予防及び／又は治療するための薬物組成物の調製に用いられることを特徴とする請求項１〜５に記載のＩＤＯを抑制できる化合物の使用。
【請求項８】
前記薬物組成物は治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、非鏡像異性体、それらの混合物又はそれらの薬学的に許容される塩、及び一種以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含むことを特徴とする請求項７に記載のＩＤＯを抑制できる化合物の使用。
【請求項９】
前記ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病は癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神的障害及びエイズを含むことを特徴とする請求項７に記載のＩＤＯを抑制できる化合物の使用。
【請求項１０】
前記癌は肝細胞肝癌、胆管細胞癌、上咽頭癌、乳癌、子宮頚癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵癌、黒色腫、口腔癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、骨肉腫、卵巣癌、卵管癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含むことを特徴とする請求項９に記載のＩＤＯを抑制できる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属し、ＩＤＯを抑制する化合物、その調製方法及びその医薬的使用に関し、ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病の治療に用いられる。前記疾病は癌、アルツハイマー病、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神的障害、エイズなどを含む。
【背景技術】
【０００２】
癌は、人の命を酷く害する主要疾患の一つであり、その過半数は途上国で発生している。癌の発生率は我が国で全体的に向上する兆しに表れ、年平均３％〜５％の速度で増えていく。２０２０年になると、中国で４００万人が癌に罹り、３００万人が癌で亡くなると予想されている。その主な原因は高齢化、都会化、工業化及び生活習慣の変化にある。中国病院の薬品市場において、癌を治療するための薬物の販売規模は近年ずっと安定して増えている。２０１２年は６６４．２億元の売上高に達し、前年比で１３．０７％増えた。２０１７年になると、抗癌薬の市場規模は１０５５．７億元に達し、前年比で７．５７％増えると予想されている。
【０００３】
悪性腫瘍の無制限的な成長、浸潤及び転移のため、今まで臨床で使用されている三大普通の治療方法（手術、放射線療法及び化学療法）は腫瘍細胞を完全に取り去ったり徹底的に殺したりすることができなく、腫瘍が転移又は再発することがよくある。腫瘍免疫療法は、現代のバイオテクノロジー及びその関連する製品を応用して腫瘍を防止・治療するための新たな治療方法であり、安全で有効なだけでなく薬害反応の低いなどの特徴を有するため、手術、放射線療法及び化学療法に続き、癌治療の四種目の方法になり、宿主のもともと備わる防衛機制（例えばＩＤＯ仲介を抑制する腫瘍免疫回避機制）を動員するか、又は、自然に生じる標的性の強い物質を付与することにより抗癌効果を得る。
【０００４】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（Indoleamine2,3-dioxygenase,ＩＤＯ）は細胞内でヘムを含むタンパク質モノマーである。それが４０３個のアミノ酸残基からなり、二つの折られるα−ヘリックスドメインを含み、大きなドメインが触媒ポケットを含み、触媒ポケット内で基質がＩＤＯと疎水などの作用を発生させることができる。ＩＤＯはトリプトファンをホルミル基キヌレニンに触媒して転換する酵素であり、人と他の哺乳動物（兎、鼠）との肝臓以外の組織に幅広く分布されており、肝臓をおいてトリプトファン分解代謝を触媒できる唯一な律速酵素である。トリプトファは、細胞の活性化と増殖に必要なアミノ酸であり、タンパク質を構成するための必要不可欠の重要な成分でもある。ＩＤＯは一定の条件でＩＤＯを活性化できるインターフェロン（IFN）、インターロイキン（IL）、腫瘍壊死因子などの多種の細胞因子に繋がる。Ｔ−細胞の細胞周期にトリプトファに対する敏感性の非常に高い動作点が一つ存在する。一方、ＩＤＯはトリプトファを局部的に使い果たし、Т−細胞をＧ１期中期に停滞させ、Т−細胞の増殖を抑制する。他方、ＩＤＯはトリプトファ代謝から生じる主生成物であるキヌレニンを触媒し、酸素ラジカル仲介による細胞内の酸化剤と抗酸化剤の変化を引き起こすことによりТ−細胞の枯死を誘導する。これは身体に存在する固有の免疫抑制機制である。目下のところ、多くの研究にはＩＤＯが白血病細胞に比較的高く表現され、Т−細胞の増殖を局部的に抑制し、Т−細胞仲介の免疫反応を抑制し、Т−細胞の活性化信号の転導を阻止し、腫瘍細胞が免疫システムからの攻撃を逃避することを仲介する。多くの人腫瘍にＩＤＯが組成的に表現されると発見されている。したがって、ＩＤＯはポテンシャルのある癌免疫治療の目的物の一つである。
【０００５】
また、ＩＤＯは、人と動物とにおける多くの組織と細胞とに幅広く分布されており、トリプトファがキヌレニン経路（ＫＰ）に沿って分解代謝することを触媒し、神経毒であるキノリン酸（QUIN）を含む代謝産物を生成させる。ＩＤＯとＫＰとはアルツハイマー病とうつ病との発病機序において重要な役割を果たしている。ＩＤＯはさらに免疫寛容機能を有し、腫瘍細胞、抗原提示細胞におけるＩＤＯはいずれもТ−細胞の腫瘍抗原に対する免疫寛容を誘導することができる。目下、ＩＤＯは重要な薬物に発見されることが可能な目的物の一つであると既に証明されている。新たな薬物標的と新たな機序とを有する薬物として、ＩＤＯ抑制剤は癌、アルツハイマー病、うつ病、白内障などの多種の主要疾患の治療に用いられ、社会的且つ経済的な利益に関する見込みが広い。海外でＩＤＯ抑制剤の研究開発が盛んな勢いで進められている。
【０００６】
ＩＤＯを選択的に抑制する抑制剤に関して、特許文献（例えば、国際公開ＷＯ２００４０９４４０９、国際公開ＷＯ２００６１２２１５０、国際公開ＷＯ２００７０７５５９８、国際公開ＷＯ２０ＩＤＯ０５９５８、及び、国際公開ＷＯ２０１４０６６８３４）が開示されている。
【０００７】
薬物であるＩＤＯ抑制剤は、医薬分野での産業応用の見込みが広いものの、今まで市販化された薬物として効率よいＩＤＯ抑制剤は未だに発見されていない。より良い癌治療効果及び市場需要の満足に達するために、本発明者らは高効率且つ低毒性の新世代の選択的なＩＤＯ抑制剤を開発することを希望している。本発明は、新型構造を有する選択的なＩＤＯ抑制剤を提供する。このような構造を有する化合物は優れた効果と作用とを有する。
【発明の内容】
【０００８】
本発明は、高効率且つ低毒性のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO）を選択的に抑制できる化合物を提供することを目的とする。
【０００９】
上記目的に達するために、本発明は、ＩＤＯを抑制できる化合物を提供し、その一般式は以下のとおりである。
【化１】
2020512399.tif 000003
式中、
【化２】
2020512399.tif 000004
はシス異性体、トランス異性体又はシス−トランス異性体の混合物から選ばれる。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲン化アルキルから選ばれる任意な一つである。Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３の置換位置は１，２位、１，３位又は１，４位である。ｍ、ｎはそれぞれ０〜５の整数である。ここで、前記置換位置とは前記Ｒ３（シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル）が両端の基（１，２，５−オキサジアゾールアミノを含む基及びアミノスルホニルアミノを含む基）に結合する位置を指す。
【００１０】
好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素から選ばれ、前記アルキルはＣ１−５のアルキルであり、前記アルコキシはＣ１−５のアルコキシから選ばれ、前記ハロゲン化アルキルはＣ１−５のハロゲン化アルキルから選ばれる。
【００１１】
好ましくは、前記アルキルはメチルであり、前記アルコキシはメトキシであり、前記ハロゲン化アルキルはトリフルオロメチルである。Ｒ３はシクロヘキシルであり、置換位置は１，４位である。ｍは０、１又は２である。ｎは０、１又は２である。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１はフッ素であり、Ｒ２は臭素である。Ｒ３はシクロヘキシルであり、置換位置は１，４位である。ｍは０であり且つｎは０である。
【００１３】
好ましくは、当該化合物は以下のような構造式に示される化合物である。
【化３】
2020512399.tif 000005
【００１４】
さらに、本発明は前記ＩＤＯを抑制できる化合物の調製方法を提供し、当該化合物を調製するルートは以下のとおりである。
【化４】
2020512399.tif 000006
【００１５】
さらに、本発明は前記ＩＤＯを抑制できる化合物の使用を提供する。そのうち、当該化合物はＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病を予防及び／又は治療するための薬物組成物の調製に用いられる。
【００１６】
前記「薬物組成物」は、本発明における化合物又はその生理学上／薬学的に許容される塩又は前駆薬と他の化学成分との混合物の一種以上、及び他の成分（例えば生理学上／薬学的に許容されるキャリアと賦形剤）を含むことを示す。薬物組成物の役割は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に役立って生物活性を発揮する。
【００１７】
好ましくは、前記薬物組成物は治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、非鏡像異性体、それらの混合物又はそれらの薬学的に許容される塩、及び一種以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００１８】
好ましくは、前記ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病は癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神的障害及びエイズを含む。
【００１９】
好ましくは、前記癌は肝細胞肝癌、胆管細胞癌、上咽頭癌、乳癌、子宮頚癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵癌、黒色腫、口腔癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、骨肉腫、卵巣癌、卵管癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群から選ばれる。
【００２０】
本発明で提供されるＩＤＯを抑制できる化合物は、ＩＤＯに対する抑制活性が強く、ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病を予防及び／又は治療するためのＩＤＯ抑制剤の調製に用いられ、産業応用の見込みが広い。
【発明の実施の形態】
【００２１】
本発明は、ＩＤＯを抑制できる化合物を提供し、その一般式は以下のとおりである。
【化１】
2020512399.tif 000007
式中、
【化２】
2020512399.tif 000008
はシス異性体、トランス異性体又はシス−トランス異性体の混合物から選ばれる。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲン化アルキルから選ばれる任意な一つである。Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれる任意な一つであり、Ｒ３の置換位置は１，２位、１，３位又は１，４位であり、１，４位が好ましい。ｍ、ｎはそれぞれ０〜５の整数であり、０、１又は２が好ましい。
【００２２】
本発明で提供されるＩＤＯを抑制できる化合物は、さらに上記一般式（Ｉ）を有する化合物の互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、非鏡像異性体、それらの混合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
前記「薬物的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物の塩を指す。このような塩が哺乳動物体内に用いられる場合に、安全性と有効性とを有し、且つあるべき生物活性を有する。
【００２４】
本発明に係る化合物の合成方法
本発明で一般式（Ｉ）に示される化合物又はその塩の調製方法は以下の工程を含む。
【化４】
2020512399.tif 000009
【００２５】
酸性条件下で、酸化作用により一般式（Ｉａ）に示される化合物を一般式（Ｉｂ）に示される化合物に変える。塩基性条件下で一般式（Ｉｂ）に示される化合物が一般式（Ｉｃ）に示される化合物と反応させ、一般式（Ｉｄ）に示される化合物を得る。加熱且つ塩基性条件下（該条件下での塩基はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが好ましい）で一般式（Ｉｄ）に示される化合物を環化させ、一般式（Ｉｅ）に示される化合物を得る。環化させた後の一般式（Ｉｅ）に示される化合物のアミノにおける保護基を酸性条件下で脱し、一般式（Ｉｆ）に示される化合物又はその塩を得る。一般式（Ｉｆ）に示される化合物又はその塩のアルカリ溶液とクロロスルホニルイソシアネートのアルコール溶液（該アルコール溶液は第三ブタノールが好ましい）とを低温下で反応させ、一般式（Ｉｇ）に示される化合物を得る。酸性条件下で一般式（Ｉｇ）に示される化合物のアミノにおける保護基を脱し、一般式（ＩＩ）に示される化合物を得る。得られる一般式（II）に示される化合物を塩基性条件下で開環させ、目標一般式（Ｉ）に示される化合物を得る。
【００２６】
塩基性条件を提供する試剤は、有機塩基と無機塩基とを含む。前記有機塩基は、ヘキサメチルジシリルアミノナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ブチルリチウム、カリウムt−ブトキシド、臭化テトラブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。前記無機塩基は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
使用される酸化剤は、過酸化水素、過マンガン酸カリウム及び二酸化マンガンを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
使用される溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン又は水を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
以下、実施例により本発明を詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００３０】
化合物の構造は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）及び／又は質量分析法により確定される。
【００３１】
本発明の既知の開始原料は、当業者によって公知の方法により合成するか、又は、複数の試剤会社から購入する市販品を用いる。
【００３２】
実施例では、特別な説明がない限り、反応はいずれもアルゴン又は窒素の雰囲気で行われる。
【００３３】
実施例では、特別な説明がない限り、反応中の溶液は水溶液である。
【００３４】
実施例では、特別な説明がない限り、反応温度は２０〜３０℃の室温である。
【００３５】
実施例での反応進行度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターする。反応で使用する展開溶媒のシステムは、Ａがジクロロメタンとメタノール、Ｂがｎ−ヘキサンと酢酸メチル、Ｃが石油エーテルと酢酸エチル、Ｄがアセトンであり、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節される。
【００３６】
化合物を純化するために使用するカラムクロマトの溶出剤のシステムと薄層クロマトグラフィーの展開溶媒のシステムはＡがジクロロメタンとメタノール、Ｂがｎ−ヘキサンと酢酸エチル、Ｃがｎ−ヘキサン、酢酸エチル及びジクロロメタン、Ｄが石油エーテルと酢酸エチル、Ｅが酢酸エチルであり、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節されてもよく、トリエチルアミン及び酸性又は塩基性試剤などを少し加えて調節してもよい。
【実施例】
【００３７】
＜実施例１＞
トランス−Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−((４−（（スルファモイルアミノ)メチル)シクロヘキシル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物１を調製する。化合物１の構造式は以下のとおりである。
【化５】
2020512399.tif 000010
【００３８】
工程１：化合物Ｉｂの調製
原料化合物Ｉａ（５００ｍｇ、１．４６ｍｍоｌ、国際公開ＷＯ２０１０００５９５８第５３頁に記載の実施例３におけるステップＡに開示された方法により調製して得られる）を７ｍＬのトリフルオロ酢酸に加え、６ｍＬの過酸化水素（３０％）をさらに加え、４５℃で２０時間反応させる。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウムを加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮し、カラムクロマトを使用して溶出剤システムＢで得られる残留物を純化し、化合物Ｉｂ（４１０ｍｇ、黄色い油状物）を得る。収率は７５％である。MS m/z (LC-MS): 373.4 [M+l]+。
【００３９】
工程２：化合物Ｉｄの調製
化合物Ｉｂ（４００ｍｇ、１．１ｍｍоｌ）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、化合物Ｉｃ（５０２ｍｇ、２．２ｍｍоｌ）を加え、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を３ｍＬ加え、室温で４０分反応させる。反応終了後、１Ｎの塩酸を加えて反応液のｐＨを２に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮し、粗製の化合物Id（５１０ｍｇ）を得て、産物を純化せずに直接に次の反応を行う。MS m/z (LC-MS): 528.2 [M+l] +。
【００４０】
工程３：化合物Ｉｅの調製
粗製の化合物Ｉｄ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍоｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１８５ｍｇ、１．１４ｍｍоｌ）を加え、７０℃で１時間反応させる。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで残留物を溶解させ、１Ｎの塩酸、水、飽和塩化ナトリウム溶液を順に使用して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮し、粗製の化合物Ie（４８６ｍｇ）を得て、産物を純化せずに直接に次の反応を行う。MS m/z (LC-MS): 554.3 [M+l] +。
【００４１】
工程４：化合物Ｉｆの調製
粗製の化合物Ｉｅ（４７０ｍｇ、０．８５ｍｍоｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間反応させる。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗製の化合物Ｉｆ（５８６ｍｇ）を得て、産物を純化せずに直接に次の反応を行う。MS m/z (LC-MS): 552.4 [M+l] +。
【００４２】
工程５：化合物Ｉｇの調製
クロロスルホニルイソシアネート（０．７９３ｇ、５．６ｍｍоｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却し、第三ブタノール（０．４３ｇ、５．８ｍｍоｌ）を加え、反応液を０℃で１時間反応させ、反応液Ａを得る。粗製の化合物If（５５０ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．７５ｍＬのトリエチルアミンを加え、反応液Ｂを得る。０℃で反応液Ａを反応液Ｂに加え、０℃で１時間反応させる。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液をクエンチし、相分離し、有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液を順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーを利用して展開溶媒システムＡで得られる残留物を純化し、化合物Ｉｇ（２１７ｍｇ、白い固体）を得る。収率は３４％である。MS m/z (LC-MS): 633.5 [M+l] +。
【００４３】
工程６：化合物Ｉｈの調製
化合物Ｉｇ（２００ｍｇ、０．３ｍｍоｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間反応させる。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗製の化合物Ｉｈ（２１０ｍｇ）を得て、産物を純化せずに直接に次の反応を行う。MS m/z (LC-MS): 533.4 [M+l] +。
【００４４】
粗製の化合物Ｉｈ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍоｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍоｌ）を加え、５０℃で１時間反応させる。反応終了後、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を中和させ、相分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーを利用して展開溶媒システムＡで得られる残留物を純化し、化合物I（４５ｍｇ、白い固体）を得る。収率は２４％である。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1] +,1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.1l-7.25 (m,3H), 6.78-6.79 (m,1H), 6.68 (s, 2H), 6.23 (t, 1H), 2.43 (m, H), 1.21-1.82 (m, 9H), 3.24 (d, 2H)。
＜実施例２＞
【００４５】
トランス−Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−((４−（２−（スルファモイルアミノ)エチル)シクロヘキシル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物２を調製する。化合物２の構造式は以下のとおりである。
【化６】
2020512399.tif 000011
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化７】
2020512399.tif 000012
（市販）に取り替え、化合物２（７３ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は４５％である。MS m/z(ESI): 521.4 [M+1] +,1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 3H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.20-1.83 (m, 11H), 3.55 (d, 2H)。
＜実施例３＞
【００４６】
トランス−Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（((４−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル)メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物３を調製する。化合物３の構造式は、以下のとおりである。
【化８】
2020512399.tif 000013
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化９】
2020512399.tif 000014
に取り替え、化合物３（４７ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３８％である。MSm/z (ESI): 507.2 [M+1] +, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 3H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.19-1.86 (m, 9H), 3.42 (d, 2H)。
＜実施例４＞
【００４７】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(２−（４−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル)エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物４を調製する。化合物４の構造式は、以下のとおりである。
【化１０】
2020512399.tif 000015
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化１１】
2020512399.tif 000016
に取り替え、化合物４（３６ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３４％である。MS m/z(ESI): 521.4 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.11-7.29 (m, 3H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.23 (t, 1H), 3.05 (m, H), 1.20-1.91(m, 11H), 3.81 (d, 2H)。
＜実施例５＞
【００４８】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(（４−（スルファモイルアミノ)メチル）シクロヘキシル)メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物５を調製する。化合物５の構造式は、以下のとおりである。
【化１２】
2020512399.tif 000017
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化１３】
2020512399.tif 000018
に取り替え、化合物５（４７ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３９％である。MS m/z (ESI): 521.4 [M+1]+,1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 3H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.22 (t, 1H), 1.21-2.05 (m, 10H), 3.51 (d, 2H), 3.23 (d, 2H)。
＜実施例６＞
【００４９】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(２−（４−（（スルファモイルアミノ)メチル）シクロヘキシル)エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物６を調製する。化合物６の構造式は、以下のとおりである。
【化１４】
2020512399.tif 000019
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化１５】
2020512399.tif 000020
に取り替え、化合物６（２７ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３２％である。MSm/z (ESI): 535.4 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.10-7.29 (m, 3H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.23 (t, 1H), 1.19-2.15(m,12H), 3.82 (d, 2H), 3.29 (d, 2H)。
＜実施例７＞
【００５０】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(（４−（２−（スルファモイルアミノ)エチル）シクロヘキシル)メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物７を調製する。化合物７の構造式は、以下のとおりである。
【化１６】
2020512399.tif 000021
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化１７】
2020512399.tif 000022
に取り替え、化合物７（３８ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３２％である。MS m/z (ESI): 535.4 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.11-7.28 (m, 3H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 1.24-2.11(m, 12H), 3.84 (d, 2H), 3.54 (d, 2H)。
＜実施例８＞
【００５１】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(２−（４−（２−（スルファモイルアミノ)エチル）シクロヘキシル)エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物８を調製する。化合物８の構造式は、以下のとおりである。
【化１８】
2020512399.tif 000023
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化１９】
2020512399.tif 000024
に取り替え、化合物８（４２ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３９％である。MS m/z (ESI): 549.3 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.10-7.26 (m, 3H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.26 (t, 1H), 1.24-2.11(m, 14H), 4.04 (d, 2H), 3.52 (d, 2H)。
＜実施例９＞
【００５２】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(３−（（（スルファモイルアミノ)メチル）シクロヘキシル)アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物９を調製する。化合物９の構造式は、以下のとおりである。
【化２０】
2020512399.tif 000025
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化２１】
2020512399.tif 000026
に取り替え、化合物９（５２ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は４７％である。MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 3H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 1.23-2.15(m, 9H), 2.43 (d, 1H), 3.12 (d, 2H)。
＜実施例１０＞
【００５３】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（(３−（２−（スルファモイルアミノ)エチル）シクロヘキシル)アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物１０を調製する。化合物１０の構造式は、以下のとおりである。
【化２２】
2020512399.tif 000027
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化２３】
2020512399.tif 000028
に取り替え、化合物１０（３９ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３１％である。MS m/z (ESI): 521.4 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.10-7.27 (m, 3H), 6.80-6.89 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.23 (t, 1H), 1.23-2.21(m, 11H), 2.41 (d, 1H), 3.42 (d, 2H)。
＜実施例１１＞
【００５４】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（(３−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル)メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち化合物１１を調製する。化合物１１の構造式は、以下のとおりである。
【化２４】
2020512399.tif 000029
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化２５】
2020512399.tif 000030
に取り替え、化合物１１（２７ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は１５％である。MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.11-7.28 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 1.21-2.23 (m, 9H), 3.76 (d, 2H), 3.82 (d, 2H)。
＜実施例１２＞
【００５５】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−(３−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル)エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物１２を調製する。化合物１２の構造式は、以下のとおりである。
【化２６】
2020512399.tif 000031
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化２７】
2020512399.tif 000032
に取り替え、化合物１２（４４ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３５％である。MS m/z (ESI): 521.4 [M+1]+,1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.09-7.29 (m, 3H), 6.80-6.92 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.23 (t, 1H), 1.21-2.23 (m, 9H), 3.76 (d, 2H), 3.82 (d, 2H)。
＜実施例１３＞
【００５６】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（(４−（スルファモイルアミノ)メチル）シクロヘキシル)メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物１３を調製する。化合物１３の構造式は、以下のとおりである。
【化２８】
2020512399.tif 000033
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化２９】
2020512399.tif 000034
に取り替え、化合物１３（２７ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は１８％である。MS m/z (ESI): 521.4 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.10-7.31 (m, 3H), 6.81-6.95 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.22 (t, 1H), 1.20-2.21(m, 10H), 3.51 (d, 2H), 3.26 (d, 2H)。
＜実施例１４＞
【００５７】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（（スルファモイルアミノ)メチル）シクロヘキシル)アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物１８を調製する。化合物１８の構造式は、以下のとおりである。
【化３０】
2020512399.tif 000035
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化３１】
2020512399.tif 000036
に取り替え、化合物１８（４２ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３４％である。MS m/z (ESI): 507.7 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.11-7.29 (m, 3H), 6.81-6.97 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.17-2.21 (m, 7H), 3.33 (d, 2H)。
＜実施例１５＞
【００５８】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（４−（（スルファモイルアミノ)ピペリジン−１−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物２５を調製する。化合物２５の構造式は、以下のとおりである。
【化３２】
2020512399.tif 000037
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化３３】
2020512399.tif 000038
に取り替え、化合物２５（３６ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は２９％である。MS m/z (ESI): 494.6 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) , 7.12-7.31 (m, 3H), 6.80-6.94 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.26 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.70-2.23 (m, 4H), 2.62-2.83(m, 4H)。
＜実施例１６＞
【００５９】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（２−（スルファモイルアミノ)エチル）シクロヘキシル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物２９を調製する。化合物２９の構造式は、以下のとおりである。
【化３４】
2020512399.tif 000039
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化３５】
2020512399.tif 000040
に取り替え、化合物２９（３６ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は１９％である。MS m/z (ESI): 479.3 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.09-7.30 (m, 3H), 6.80-6.95 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.24 (t, 1H), 2.41-2.43 (m, 2H), 1.68-2.19 (m, 6H)。
＜実施例１７＞
【００６０】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（４−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物３４を調製する。化合物３４の構造式は、以下のとおりである。
【化３６】
2020512399.tif 000041
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化３７】
2020512399.tif 000042
（市販）に取り替え、化合物３４（５１ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は４２％である。MS m/z (ESI): 493.5 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.10-7.28 (m, 3H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.22 (t, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.20-1.85 (m, 8H), 3.14 (m, 1H)。
＜実施例１８＞
【００６１】
トランス−Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物３５を調製する。化合物３５の構造式は、以下のとおりである。
【化３８】
2020512399.tif 000043
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Icを
【化３９】
2020512399.tif 000044
（市販）に取り替え、化合物３５（４３ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３７％である。MS m/z (ESI): 493.5 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.10-7.27 (m, 3H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.24 (t, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.21-1.87 (m, 8H), 3.13 (m, 1H)。
＜実施例１９＞
【００６２】
シス−Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１ｒ，４ｓ）−４−（スルファモイルアミノ)シクロヘキシル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド、即ち、化合物３６を調製する。化合物３６の構造式は、以下のとおりである。
【化４０】
2020512399.tif 000045
実施例１の合成方法を使用し、工程２の原料化合物Ｉｃを
【化４１】
2020512399.tif 000046
（市販）に取り替え、化合物３６（３８ｍｇ、白い固体）を調製して得る。収率は３０％である。MS m/z (ESI): 493.5 [M+1]+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.11-7.29 (m, 3H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.20-1.85 (m, 8H), 3.10 (m, 1H)。
生物学の評価
【００６３】
測定例１：
１．本発明に係る化合物のヒトＩＤＯ１プロテアーゼに対する抑制活性の測定
生体外ヒトＩＤＯ１プロテアーゼの活性は、以下の方法により測定される。当該方法は、本発明に係る化合物のヒトＩＤＯ１プロテアーゼに対する活性の抑制作用を測定することに用いられる。
（１）組換えヒトＩＤＯ１プロテアーゼの調製
正しく配列される組換えプラスミドPET28a-hIDO1をBL21コンピテント細胞に転化させ、液体LB（Luria-Bertani）培地の中で３７℃で培養し、菌体を収集し、超音波で破砕し、４℃で遠心分離し、上清を収集し、Ｎiコラムを通過させ、溶出して純化されたrhIDO1プロテナーゼを得る。
（２）化合物に関する測定試験
５００μLの測定システムにおいて、５０ｍｍоｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液と、４００μｇ／ｍＬのカタラーゼと、４０ｍｍоｌ／ＬのビタミンＣと、２０μｍоｌ／ｍＬメチレンブルーと、３００ｍｍоｌ／ＬのＬ−トリプトファンと、測定される化合物とを混合させ、３７℃で３〜５分保温し、上記混合液にＩＤＯ１プロテアーゼをさらに加え、３７℃で３０分反応させた後、質量濃度が３０％のトリクロロ酢酸を２００μＬ加え、反応を終える。次にそれを６５℃の水浴鍋の中で１５分加熱し、１３８００×ｇを取って１０分遠心分離する。１００μLの上清を取って等体積質量濃度が２％のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドの酢酸溶液と混合し、キヌレニンを加えて該溶液と反応させ、溶液を黄色にして、酵素結合分析器を使用して４８０ｎｍの吸光度（Ｄ）の値を検出する。
【００６４】
本発明に係る化合物のヒトＩＤＯ１プロテアーゼに対する抑制活性は、上記試験により測定され、得られるＩＣ５０値が表１に示される。
表１：実施例１〜１９で調製される化合物のヒトＩＤＯ１プロテアーゼに対する抑制活性（ＩＣ５０）
【表１】
2020512399.tif 000047
結論：本発明において、実施例１〜１９で調製される化合物がヒトＩＤＯ１プロテアーゼの活性を著しく抑制する。
【００６５】
２．本発明に係る化合物のＨＥＫ２９３細胞内ＩＤОプロテナーゼに対する抑制活性の測定  
ＨＥＫ２９３細胞を２．５×１０４／孔の密度で９６ウェルプレートに接種し、培地（１０％ウシ血清と５０Ｕ／ｍＬペニシリンと５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンとを含む）を培養器に置いて培養する。２４時間後、リポソームLipofectamin2000を使用して誘導し、pcDNA3.1（+）-hIDOプラスミドを遺伝子導入し、それにＩＤＯを高く表現させる。遺伝子導入して２４時間後測定される化合物を加え、５時間培養した後、１４０μLの上清を取って他の９６ウェルプレートに置き、３０％（Ｗ／Ｖ）トリクロロ酢酸を１０μL加え、６５℃１５分加熱し、１３０００×ｇを取って１０分遠心分離する。等体積質量濃度が２％（Ｗ／Ｖ）のｐ‐ジメチルアミノベンズアルデヒドの酢酸溶液と混合して発色させ、酵素結合分析器を使用して４８０ｎｍの吸光度（Ｄ）の値を検出する。
【００６６】
本発明において、実施例１〜１９で調製される化合物のＨＥＫ２９３細胞内ＩＤОプロテナーゼに対する抑制活性は上記試験により測定され、得られるＩＣ５０値は表２に示される。
【表２】
2020512399.tif 000048
結論：本発明において、実施例１〜実施例１９で調製される化合物がＨＥＫ２９３細胞内ＩＤОプロテナーゼを著しく抑制する。
【００６７】
本発明の実施例の一部において、上記実施例１〜実施例１９の方法により化合物１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、３０、３１、３２及び３３を合成し、上記生物学の評価方法を通じて、生物学上でＩＤОプロテナーゼに対する活性の抑制を有することが明らかになっている。
【００６８】
よって、本発明で提供する一般式（Ｉ）を有する化合物はＩＤОプロテナーゼの活性を著しく抑制し、ＩＤＯ仲介トリプトファン代謝経路病理学的特徴を有する疾病を予防及び／又は治療するための薬物組成物の調製に用いられる。
【００６９】
上記好ましい実施例は本発明を詳しく説明するが、本発明の範囲を限定していない。本発明による補正と代替はいずれも当業者にとって自明なものである。したがって、本発明の範囲は、各請求項によって限定される。
【国際調査報告】
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