(57)【要約】  式Ｉのメチル化フィトカンナビノイド化合物を脱メチル化して式ＩＩのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、メチル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱メチル化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、溶解無機アルカリ塩の存在下でメチル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法。    【化１】2020530855.tif 000040（式中、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨまたはＯからなる群から選択され、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択されるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している）
2020530855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのメチル化フィトカンナビノイド化合物を脱メチル化して式ＩＩのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、
【化１】
2020530855.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨまたはＯからなる群から選択され、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択されるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している）
メチル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱メチル化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、溶解無機アルカリ塩の存在下でメチル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法。
【請求項２】
式ＩＩのフィトカンナビノイド化合物を調製するための方法であって、
溶媒中、式Ａの化合物および式Ｂの化合物を含む第１の反応混合物を、式Ａおよび式Ｂの化合物が一緒に反応スキームＩに従う縮合反応を受けるような反応条件にかけて、式Ｉのメチル化フィトカンナビノイド化合物を形成する工程
【化２】
2020530855.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２’は、ＯＨであり、
Ｒ３’は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択され、
Ｒ２はＲ２’であり、Ｒ３はＲ３’であるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している）
を含み、
反応スキームＩＩに従って、メチル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱メチル化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、溶解無機アルカリ塩の存在下でメチル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む第２の反応混合物を加熱する工程
【化３】
2020530855.tif 000031
をさらに含む、方法。
【請求項３】
メチル化フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＡの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＩＡの化合物である、請求項１または２に記載の方法
【化４】
2020530855.tif 000032
（式中、
Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ５はＣ（ＣＨ２）２であり、Ｒ２およびＲ５は、共有結合によって連結されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、テトラヒドロピラン、ベンジル、パラ−メトキシベンジルおよびＯＨからなる群から選択される）。
【請求項４】
メチル化フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＢの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＩＢの化合物である、請求項３に記載の方法。
【化５】
2020530855.tif 000033
【請求項５】
メチル化フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＣの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＩＣの化合物である、請求項１または２に記載の方法
【化６】
2020530855.tif 000034
（式中、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、またはＲ６、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、縮合環構造を形成している）。
【請求項６】
メチル化フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＤの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＩＤの化合物である、請求項３または５に記載の方法。
【化７】
2020530855.tif 000035
【請求項７】
メチル化フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＥの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物が、式ＩＩＥの化合物である、請求項１または２に記載の方法
【化８】
2020530855.tif 000036
（式中、
Ｒ９は、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択される）。
【請求項８】
第１の反応混合物が、ＢＦ３・ＯＥｔ２をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
溶解アルカリ塩が、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２Ｓ、ＮａＯＨまたはその組合せからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
反応混合物を加熱する工程が、反応混合物を約５０℃〜約１００℃の温度に加熱することを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
温度が、約７５℃〜約９５℃である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
極性非プロトン性溶媒が、最大３０ｗｔ％の水と混合される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
極性非プロトン性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸エチル（EtOAc）、アセトン、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリル（MeCN）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、炭酸プロピレン（PC）およびその組合せからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
フィトカンナビノイド化合物の収率が、メチル化フィトカンナビノイド化合物の重量に対して少なくとも４０％である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
収率が少なくとも５０％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
極性非プロトン性溶媒からフィトカンナビノイド化合物を分離する工程をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
フィトカンナビノイド化合物が、
【表１−１】
2020530855.tif 000037
【表１−２】
2020530855.tif 000038
【表１−３】
2020530855.tif 000039
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィトカンナビノイドの合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビスは、数千年にわたって伝統的な医薬に使用されており、１８３０年代に初めて西洋医学に導入された。初期の使用は、その鎮痛、鎮静、抗炎症、鎮痙および抗痙攣効果のために注目された。１００年あまり後には、その安全性への懸念により、カンナビスは医学的処置のために使用される薬物から麻薬としてのリストに移され、その後、１９７０年には米国において医薬的使用を許容されないことを意味するスケジュールＩ薬物として分類された。
【０００３】
指定薬物として分類されたにも関わらず、カンナビスは、なおその神経生物学について研究され、その結果、１９８８年にエンドカンナビノイドシステム（ECS）が発見され、５年後、カンナビノイド受容体１（CB1）およびＣＢ２が同定された。ＣＢ１は中枢神経系（CNS）に集中しており、一方、ＣＢ２は末梢において主に見出され、異なる機能をもたらす。ＣＢ１は、気分、食欲、記憶および苦痛を調整する一方、ＣＢ２は、免疫における役割と関連する。
【０００４】
フィトカンナビノイドには、６つの主な構造クラス：テトラヒドロカンナビノール（THC）、カンナビジオール（CBD）、カンナビゲロール（CBG）、カンナビクロメン（CBC）、カンナビシクロール（CBL）およびカンナビノール（CBN）が存在する。カルボン酸が芳香族化合物のフェノールと脂肪族鎖の間に組み込まれる場合、Ａの接尾辞が含まれ、一方、プロピル対ペンチル鎖には接尾辞Ｖまたはその両方の組合せが付与される。抽出物から利用可能な各クラスの量は、植物の種、成長条件および場所、抽出の方法、ならびにそれが、葉、芽、茎または根であるかおよびそれらが成長のどの時点で抽出されたかに依存する。
【０００５】
フィトカンナビノイドは、有効成分としてＴＨＣを含む経口摂取カプセルであるドロナビノール、ならびにＴＨＣおよびＣＢＤの１：１混合物を含む口腔内スプレーであるナビキシモルス（Sativex）の形態で、医薬業界に戻ってきた。これらの２種の薬物に関する研究は、単一の化合物または複数の天然産物の配合物が用いられる場合に達成される転帰が大きく異なることを示している。これらの観察を考慮し、カンナビスの今後の方向性は、所望の効果が達成されるように組み合わされた有効成分の種々の配合物であるように思われる。個々の構成成分の完全な試験が必要である。植物抽出物は、一部の有効成分が少量しか利用できない、または単離の間に構造が変化して、製剤はもちろんのこと、試験のために十分な量が得られることはごくわずかである点で制限される。したがって、完全または半合成方法論は、個々の活性成分として試験のための量のこれらの化合物を提供する、または理想的な製剤のために抽出物由来の活性成分比を増加させることが必要である。しかしながら、合成プロトコルもまた、ほとんどの化合物についてごくわずかな報告に限定されており、方法が報告されている場合も、非常に少量の標的化合物が得られるのみである。さらに、現在、大部分のフィトカンナビノイドの合成のための方法は報告されていない。報告されている少数のものは、大規模適用には有用ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、従来技術の問題のうちの少なくとも１つに対処するおよび／またはそれを改善することである。
【０００７】
本明細書におけるいずれの従来技術への参照も、この従来技術が、任意の所管において一般技術常識の一部を形成すること、またはこの従来技術が、当業者によって他の従来技術とともに理解される、これと関連すると考えられる、および／もしくはこれと組み合わせられることが合理的に予想され得ることを認知または示唆しない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様において、式Ｉのメチル化フィトカンナビノイド化合物を脱メチル化して式ＩＩのフィトカンナビノイド化合物を形成するための方法であって、
【０００９】
【化１】
2020530855.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨまたはＯからなる群から選択され、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択されるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している）
メチル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱メチル化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、溶解無機アルカリ塩の存在下でメチル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を加熱する工程を含む、方法が提供される。
【００１０】
本発明の第２の態様において、式ＩＩのフィトカンナビノイド化合物を調製するための方法であって、
溶媒中、式Ａの化合物および式Ｂの化合物を含む第１の反応混合物を、式Ａおよび式Ｂの化合物が一緒に反応スキームＩに従う縮合反応を受けるような反応条件にかけて、式Ｉのメチル化フィトカンナビノイド化合物を形成する工程
【００１１】
【化２】
2020530855.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２’は、ＯＨであり、
Ｒ３’は、置換もしくは非置換シクロヘキセン、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択され、
Ｒ２はＲ２’であり、Ｒ３はＲ３’であるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している）
を含み、
反応スキームＩＩに従って、メチル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱メチル化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、溶解無機アルカリ塩の存在下でメチル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む第２の反応混合物を加熱する工程
【００１２】
【化３】
2020530855.tif 000005
をさらに含む、方法が提供される。
【００１３】
第２の態様のある実施形態では、反応条件は、およそ−１０℃以下の零度以下の（ただし、第１の反応混合物中の溶媒の氷点を超える）温度、例えば、−１０℃〜−３０℃を含む。好ましくは、温度は、−１５℃以下である。より好ましくは、温度は、約−２０℃である。
【００１４】
第２の態様のある実施形態では、第１の反応混合物は、ＢＦ３・ＯＥｔ２をさらに含む。好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、（式Ｂの化合物に対して）約０．０５モル当量〜約０．５０モル当量の量で存在する。より好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．０７モル当量〜約０．４５モル当量の量で存在する。
【００１５】
上記実施形態の一形態では、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．０５モル当量〜０．２５モル当量の量で存在する。好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．０７モル当量〜約０．２０モル当量の量で存在する。最も好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．１０モル当量の量で存在する。本発明者らは、この範囲内の量のＢＦ３・ＯＥｔ２を使用することが、Ｒ２およびＲ３がＲ２’およびＲ３’である化合物の形成の助けになることを見出した。
【００１６】
本発明のこの形態では、方法は、式ＩＩの化合物をさらなる量のＢＦ３・ＯＥｔ２で処理する工程、ならびに第１の反応混合物を零度以下の温度から加温して、Ｒ２がＯであり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している、式ＩＩによる化合物を形成する工程をさらに含み得る。好ましくは、この工程の間、反応混合物は、零度以下の温度から約０℃に加温される。さらなる量のＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．１０モル当量であることもまた好ましい。
【００１７】
上記の実施形態の別の形態では、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、０．２５モル当量超〜０．５０モル当量の量で存在する。好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．３５モル当量〜約０．４５モル当量の量で存在する。最も好ましくは、ＢＦ３・ＯＥｔ２は、約０．４０モル当量の量で存在する。本発明者らは、この範囲内の量のＢＦ３・ＯＥｔ２を使用することが、Ｒ２がＯであり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、Ｒ２が内環原子である環構造を形成している化合物の形成の助けになることを見出した。
【００１８】
第１または第２の態様のある実施形態では、メチル化フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＡの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＩＡの化合物である。
【００１９】
【化４】
2020530855.tif 000006
式中、
Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であるか、またはＲ２はＯであり、Ｒ５はＣ（ＣＨ２）２であり、Ｒ２およびＲ５は、共有結合によって連結されており、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、テトラヒドロピラン、ベンジル、パラ−メトキシベンジルおよびＯＨからなる群から選択される。
【００２０】
第１または第２の態様のある実施形態では、メチル化フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＢの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＩＢの化合物である。
【００２１】
【化５】
2020530855.tif 000007
【００２２】
第１または第２の態様のある実施形態では、メチル化フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＣの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＩＣの化合物である。
【００２３】
【化６】
2020530855.tif 000008
式中、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、縮合環構造を形成しているか、またはＲ６、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、縮合環構造を形成している。
【００２４】
第１または第２の態様のある実施形態では、メチル化フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＤの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＩＤの化合物である。
【００２５】
【化７】
2020530855.tif 000009
【００２６】
第１または第２の態様のある実施形態では、メチル化フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＥの化合物であり、フィトカンナビノイド化合物は、式ＩＩＥの化合物である。
【００２７】
【化８】
2020530855.tif 000010
式中、Ｒ９は、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択される。
【００２８】
ある実施形態では、方法は、式ＩＦの化合物を、形態Ｒ９’＝Ｏの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を含み、式中、Ｒ９’は、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１１ジアルケンからなる群から選択され、
【００２９】
【化９】
2020530855.tif 000011
反応は、水酸化物、例えば、Ｃａ（ＯＨ）２の存在下で実施される。
【００３０】
この実施形態の好ましい形態では、式ＩＦの化合物は、ハロカルボン酸で処理されて、式ＩＣの化合物（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、縮合環構造を形成している）が形成される。好ましくは、ハロカルボン酸は、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、モノブロモ酢酸、ジブロモ酢酸、トリブロモ酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。より好ましくは、ハロカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００３１】
１つまたは複数の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１は、プロピルまたはペンチルからなる群から選択される。
【００３２】
１つまたは複数の実施形態では、Ｒ２はＯであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、環構造を形成しており、環構造は、置換または非置換６員ヘテロシクリルである。好ましくは、６員ヘテロシクリルは、置換もしくは非置換テトラヒドロピランまたは置換もしくは非置換ピラニルである。
【００３３】
１つまたは複数の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＣＯＯＨまたはＯＨから選択される。
【００３４】
１つまたは複数の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、置換または非置換シクロペンチルを形成している。
【００３５】
１つまたは複数の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、置換または非置換シクロブチルを形成している。
【００３６】
１つまたは複数の実施形態では、Ｒ９は、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ８アルケンまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ８ジアルケンからなる群から選択される。
【００３７】
好ましい実施形態では、置換部分の置換基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５または−ＯＨから選択される群から選択される。
【００３８】
第１または第２の態様のある実施形態では、アルカリ塩は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２Ｓ、ＮａＯＨまたはその組合せからなる群から選択される。アルカリ塩がＣｓ２ＣＯ３である本発明の１つまたは複数の形態では、反応混合物は、チオフェノールをさらに含む。
【００３９】
第１または第２の態様の１つまたは複数の実施形態では、溶解アルカリ塩は、脱メチル化剤である。例えば、Ｎａ２Ｓは、広範囲の極性非プロトン性溶媒中で式Ｉの化合物を成功裡に脱メチル化することができる。理論に縛られることを望むことなく、本発明者らは、Ｓ２−が、Ｏ−Ｃ結合を攻撃し、式Ｉの化合物からメチル基を切断して式ＩＩの化合物を形成することができると考えている。
【００４０】
第１または第２の態様の１つまたは複数の実施形態では、反応混合物は添加剤を含み、溶解アルカリ塩は添加剤と反応して中間化合物を形成し、中間化合物は、式Ｉの化合物を脱メチル化して式ＩＩの化合物を形成する脱メチル化剤である。この構成の一例は、Ｃｓ２ＣＯ３およびＰｈ−ＳＨ（チオフェノール）の組合せである。この例では、Ｃｓ２ＣＯ３は、チオフェノールを脱プロトン化するのに十分に反応性がある一方、脱メチル化反応を妨げるほどには反応性がない。
【００４１】
第１または第２の態様の１つまたは複数の実施形態では、溶解アルカリ塩は可溶アルカリ塩であり、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＳＯ、またはそのうちの少なくとも１種がＤＭＳＯである１種もしくは複数の極性非プロトン性溶媒の混合物である。理論に縛られることを望むことなく、本発明者らは、水酸化物、特にＮａＯＨが、ＤＭＳＯを中間化合物に変換し、中間化合物は、式Ｉの化合物を脱メチル化して式ＩＩの化合物を形成する脱メチル化剤であると考えている。
【００４２】
第１または第２の態様のある実施形態では、反応混合物を加熱する工程は、反応混合物を約５０℃〜約１００℃の温度に加熱することを含む。好ましくは、温度は、約７５℃〜約９５℃である。より好ましくは、温度は、約８０℃である。
【００４３】
第１または第２の態様のある実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、最大３０ｗｔ％の水と混合される。
【００４４】
第１または第２の態様のある実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸エチル（EtOAc）、アセトン、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリル（MeCN）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、炭酸プロピレン（PC）およびその組合せからなる群から選択される。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦからなる群から選択される。
【００４５】
ある実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、反応混合物が加熱される温度を超える沸点を有する。一形態では、極性非プロトン性溶媒は、１００℃を超える沸点を有する。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、１１０℃を超える沸点を有する。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、１２０℃を超える沸点を有する。さらにより好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、１３０℃を超える沸点を有する。最も好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、１４０℃を超える沸点を有する。
【００４６】
第１または第２の態様のある実施形態では、フィトカンナビノイド化合物の収率は、メチル化フィトカンナビノイド化合物の重量に対して少なくとも４０％である。好ましくは、収率は、少なくとも４５％である。より好ましくは、収率は、少なくとも５０％である。
【００４７】
第１または第２の態様のある実施形態では、方法は、極性非プロトン性溶媒からフィトカンナビノイド化合物を分離する工程をさらに含む。
【００４８】
第１または第２の態様のある実施形態では、フィトカンナビノイド化合物は、表１に列挙されるものからなる群から選択される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、文脈がそうでないことを必要とする場合を除き、「含む（comprise）」という用語ならびにこの用語の変化形、例えば「含む（comprising）」、「含む（comprises）」および「含む（comprised）」は、さらなる添加剤、構成成分、整数または工程を除外することを意図しない。
【００５０】
本発明のさらなる態様および先行する段落に記載されている態様のさらなる実施形態は、例として、添付の図面を参照して提供される以下の説明から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、式Ｉの化合物を脱メチル化して式ＩＩの化合物を形成する方法に関する。本発明はまた、前駆体化合物から式Ｉの化合物を合成し、次いで、式Ｉの化合物を脱メチル化して式ＩＩの化合物を形成する方法により広く関する。
【００５２】
上記を考慮して、本発明は、式ＩＩのフィトカンナビノイド化合物を調製するための方法であって、
溶媒中、式Ａの化合物および式Ｂの化合物を含む第１の反応混合物を、式Ａおよび式Ｂの化合物が一緒に反応スキームＩに従う縮合反応を受けるような反応条件にかけて、式Ｉのメチル化フィトカンナビノイド化合物を形成する工程を含み、
【００５３】
【化１０】
2020530855.tif 000012
反応スキームＩＩに従って、メチル化フィトカンナビノイド化合物の少なくとも一部を脱メチル化し、フィトカンナビノイド化合物を形成するのに十分な時間、溶解アルカリ塩の存在下でメチル化フィトカンナビノイド化合物および極性非プロトン性溶媒を含む第２の反応混合物を加熱する工程をさらに含む、
【００５４】
【化１１】
2020530855.tif 000013
方法が提供される。
【００５５】
本明細書で使用される場合、単独でまたは複合語中のいずれかで使用される「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基を指す。好適なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい。置換基は、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」炭素原子鎖中の任意の１個または複数の炭素原子上の１個または複数の水素原子を置き換えることができる。好ましい置換基には、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基が含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、単独でまたは複合語中のいずれかで使用される「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝状不飽和炭化水素基を指し、例えば、アルケニル基は、モノアルケニル基、ジエン基またはトリエン基であり得る。好適なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、プロパジエン、ブテニル、ブタンジエン、ペンテニル、ペンタジエン、ヘキセニル、ヘキサジエン、ヘプテニル、ヘプタジエン、オクテニルまたはオクタジエン基が含まれるが、これらに限定されない。炭素間二重結合は、任意の２個の隣接する炭素原子間であってよい。「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい。置換基は、「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」炭素原子鎖中の任意の１個または複数の炭素原子上の１個または複数の水素原子を置き換えることができる。好ましい置換基には、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「脱メチル化剤」という用語は、式Ｉの化合物からメチル基を切断して式ＩＩの化合物を形成することができる化合物を指すことが意図される。脱メチル化剤は、アルカリ塩化合物であってもよく、またはアルカリ塩化合物と添加剤または極性非プロトン性溶媒との反応で形成される中間化合物であってもよい。
【００５８】
したがって、本方法は、広範囲の前駆体化合物から広範囲の様々なメチル化フィトカンナビノイド化合物を調製するためのメカニズムを提供し、次いで、このメチル化フィトカンナビノイド化合物を容易に脱メチル化して活性フィトカンナビノイド化合物をもたらすことができる。例として、本発明の方法を適用して、以下の表１に概説されるフィトカンナビノイドを形成することができる。
【００５９】
【表１−１】
2020530855.tif 000014
【００６０】
【表１−２】
2020530855.tif 000015
【００６１】
【表１−３】
2020530855.tif 000016
【００６２】
例示的な反応スキームを以下に提示する。
【００６３】
【表２−１】
2020530855.tif 000017
【００６４】
【表２−２】
2020530855.tif 000018
【実施例】
【００６５】
実施例１  −  式Ｂの前駆体化合物の形成
実施例１Ａ：
【００６６】
【化１２】
2020530855.tif 000019
０℃のメタノール（２５０ｍＬ）の溶液を、少量ずつナトリウム（１２．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）で処理し、溶解するまで撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル（６７．７ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）、続いて（Ｅ）−ノナ−３−エン−２−オン（５９ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加え、溶液を８時間加熱還流した。メタノールを除去し、次いで、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）で洗浄した。水性層を酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た。
【００６７】
白色固体（８．１７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中、Ｂｒ２（１．７５ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶液を１６時間、８０℃に加熱した後、冷却し、５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化して、白色固体を得た。
【００６８】
実施例１Ｂ：
【００６９】
【化１３】
2020530855.tif 000020
０℃のメタノール（４５０ｍＬ）の溶液を、少量ずつナトリウム（２５．５ｇ、１．１１ｍｏｌ）で処理し、溶解するまで撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル（１４３ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）、続いて（Ｅ）−ヘプタ−３−エン−２−オン（１００ｇ、０．８９ｍｏｌ）を加え、溶液を８時間加熱還流した。メタノールを除去し、次いで、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）で洗浄した。水性層を酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た。
【００７０】
白色固体（５．３７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中、Ｂｒ２（１．３０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶液を１６時間、８０℃に加熱した後、冷却し、５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化して、白色固体を得た。
【００７１】
実施例２  −  式Ｉの化合物の形成
実施例２Ａ：
【００７２】
【化１４】
2020530855.tif 000021
【００７３】
Ｒ１は、プロピルまたはペンチルである。
【００７４】
−２０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中、（４Ｒ）−１−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（１．１当量）およびメチル２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルベンゾエート（１当量）またはメチル２，４−ジヒドロキシ−６−プロピルベンゾエート（１当量）およびＭｇＳＯ４（３当量）の溶液を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１当量）で処理し、０．２５時間撹拌した。水を加え、続いてＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、無色油状物を得た。収率３０〜４０％。
【００７５】
実施例２Ｂ：
【００７６】
【化１５】
2020530855.tif 000022
【００７７】
Ｒ１は、プロピルまたはペンチルである。
【００７８】
室温のクロロベンゼン（０．１Ｍ）中、（４Ｒ）−１−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（１当量）およびメチル２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルベンゾエート（１当量）またはメチル２，４−ジヒドロキシ−６−プロピルベンゾエート（１当量）の溶液を、クロロベンゼン（０．０５Ｍ）中、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１５当量）で処理した。溶液を１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、無色油状物を得た。収率６０〜７０％。
【００７９】
実施例２Ｃ：
【００８０】
【化１６】
2020530855.tif 000023
【００８１】
Ｒ１は、プロピルまたはペンチルである。
【００８２】
−２０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中、メチル（１’Ｒ，２’Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロパ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１当量）またはメチル（１’Ｒ，２’Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロパ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１当量）の溶液を、ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１当量）で処理し、これを０℃にゆっくり加温しながら１時間撹拌した。水中、ＮａＨＣＯ３を加え、水性相をＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、無色油状物を得た。収率５０〜５５％。
【００８３】
実施例２Ｄ：
【００８４】
【化１７】
2020530855.tif 000024
【００８５】
Ｒ１は、プロピルまたはペンチルである。
【００８６】
−２０℃のＣＨＣｌ３（０．１Ｍ）中、ゲラニオール（１当量）およびメチル２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルベンゾエート（３当量）またはメチル２，４−ジヒドロキシ−６−プロピルベンゾエート（３当量）の溶液を、ＣＨＣｌ３（０．１Ｍ）中、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１当量）で処理し、０．２５時間撹拌した。水を加え、続いてＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、無色油状物を得た。収率３０〜４０％。
【００８７】
実施例２Ｅ：
【００８８】
【化１８】
2020530855.tif 000025
【００８９】
Ｒ１は、プロピルまたはペンチルである。
【００９０】
封管中のメタノール（０．５Ｍ）中、シトラル（３当量）、２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルベンゾエート（１当量）またはメチル２，４−ジヒドロキシ−６−プロピルベンゾエート（１当量）およびＣａ（ＯＨ）２（１当量）の溶液を、１４０℃で１．５時間加熱した。冷却溶液を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌで希釈した。分離した水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％DCM/ヘキサン溶離）にかけて、無色油状物を得た。収率７５〜８５％。
【００９１】
実施例２Ｆ：
【００９２】
【化１９】
2020530855.tif 000026
【００９３】
Ｒ１は、プロピルまたはペンチルである。
【００９４】
実施例３  −  反応スキームＩＩに従う、式ＩＩの化合物を形成するための式Ｉの化合物の脱メチル化
【００９５】
【化２０】
2020530855.tif 000027
【００９６】
実施例３Ａ：
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中、メチルエステル（１当量）の溶液を、チオフェノール（１．５当量）、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．５当量）で処理し、８５℃で２４時間撹拌した。冷却溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、所望の酸を得た。収率６０〜８０％。
【００９７】
ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶＡ、ＣＢＧＡおよびＣＢＧＡを、実施例３Ａに概説されている方法を使用して、すべて成功裡に合成した。
【００９８】
実施例３Ｂ：
ＤＭＦ（０．５Ｍ）中、メチルエステル（１当量）の溶液をＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１０当量）で処理し、２４時間還流で撹拌した。冷却溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、所望の酸を得た。収率５０〜７０％であるが、精製は実施例３Ａより簡易である。
【００９９】
ＴＨＣＡ、ＴＨＣＶＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶＡ、ＣＢＧＡおよびＣＢＧＡを、実施例３Ｂに概説されている方法を使用して、すべて成功裡に合成した。
【０１００】
実施例３Ｃ：
ＤＭＳＯ／２０％  ＮａＯＨ水溶液（４：１）（０．２Ｍ）中、メチルエステル（１当量）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。冷却溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離）にかけて、所望の酸を得た。収率５０〜７０％であるが、精製は実施例３Ａより簡易である。
【０１０１】
実施例３Ａ、３Ｂおよび３Ｃの方法に従って形成した化合物：
【０１０２】
【化２１】
2020530855.tif 000028
【０１０３】
ＣＢＣＡ、ＣＢＣＶＡ、ＣＢＬＡおよびＣＢＬＶＡを、実施例３Ａに概説されている方法を使用して、すべて成功裡に合成した。
【０１０４】
実施例３Ｄ：
本発明者らは、いくつかのさらなる実験を行った。ＴＨＦおよびＭｅＣＮ中、Ｎａ２Ｓを使用して、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への脱メチル化を成功裡に達成した。しかしながら、以下の試薬および反応条件では、式Ｉの化合物を脱メチル化して式ＩＩの化合物を形成できないことが見出された：
ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、室温で還流；ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、室温で還流；ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、室温で還流；ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、室温で還流；ＫＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、室温で還流；ＬｉＩ、ピリジン、還流；ＬｉＣＬ、ＤＭＦ、１２０℃；Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温還流；（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ、トルエン、還流；ＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ、８０〜１００℃。
【０１０５】
これらの反応はすべて、ＣＢＤＡの形成に成功しなかった。さらに、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＬｉＯＨおよびＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨを使用してＣＢＧＡおよびＴＨＣＶＡを形成する試みもまた成功しなかった。
【０１０６】
本明細書で開示および定義される発明は、本文または図面で述べられるまたはそれらから明らかである個々の特徴の２つ以上のすべての代替的な組合せに拡張されることが理解される。これらの様々な組合せのすべては、本発明の種々の代替的な態様を構成する。
【国際調査報告】
2020530855.tif 000041
2020530855.tif 000042