(57)【要約】  本発明は、（ｉ）式（Ｉｏ）の化合物であって、【化１】2020518554.tif 000443式中、種々の置換基が特許請求の範囲で定義される通りである、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＳＧＩ−１１０である化合物、【化２】2020518554.tif 000444またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩との組み合わせを提供する。本組み合わせを含む薬学的組成物および本組み合わせの医学的使用も提供される。
2020518554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉｏ）の化合物であって、
【化１】
2020518554.tif 000440
式中、ｃｙｃが、フェニルまたは複素環式基Ｈｅｔであり、前記複素環式基Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、ｃｙｃがＨｅｔである場合、Ｒ１が炭素原子に付着しており、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓが、０および１から選択され、
Ｒ３が、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔが、０および１から選択され、
ｑが、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つが０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓが１であり、ｑが０以外であり、
Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、または前記複素環式基が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む、または
Ｒ６基およびＲ７基が、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成するように連結することができ、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、前記Ｃ３−６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリル基が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される、または
Ｒｘ基およびＲｙ基が、それらが付着している炭素原子または窒素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル、または３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意選択に縮合され得る、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成するように連結することができる、または
炭素原子上にある場合、Ｒｘ基およびＲｙ基が＝ＣＨ２基を形成するように一緒に連結することができ、Ｒｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚが−ＮＨ２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）ＳＧＩ−１１０である化合物、
【化２】
2020518554.tif 000441
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、との組み合わせ。
【請求項２】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１がクロロまたはニトリル、例えば、クロロである、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ２が、水素または−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ＡがＣ３−６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、Ａが３〜５個の環員を有する複素環式基、例えば、５個の環員を有する複素環式基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、ｓが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、ｓが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｘが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
式（Ｉｏ）の前記化合物が、以下の式の化合物、
【化３】
2020518554.tif 000442
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、ａが１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ４がＦであり、イソインドリノン環の４位にある、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、ｍが１であり、前記置換基Ｒ５がフェニル基のパラ位にある、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ５がクロロである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ７が、３〜７個の環員を有する複素環式基および３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基から選択され、前記複素環式基が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、前記複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
式（Ｉｏ）の前記化合物において、ｃｙｃがフェニルであり、Ｒ６がメチルまたはエチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
式（Ｉｏ）の前記化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
Ｎ−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝メタンスルホンアミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（オキソラン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（オキソラン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシオキソラン−３−イル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオキソラン−３−イル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルフィニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
１−（｛［（１Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−｛［４−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［ヒドロキシ（オキサン−４−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−トリジュウテロメトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、
（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタン酸、
２−（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝安息香酸、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−５−メチル安息香酸、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−５−メトキシ安息香酸、
２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸、
２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸、
２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）酢酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
（３Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸、
２−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−｛４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸、
２−｛４−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝酢酸、
３−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸メチル、および
３−｛４−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸、
またはそれらの互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
式（Ｉｏ）の前記化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の組み合わせと、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の他の治療薬（例えば、抗がん剤）と、を含む、組み合わせ。
【請求項２１】
式（Ｉｏ）の前記化合物および前記ＳＧＩ−１１０が物理的に会合している、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
式（Ｉｏ）の前記化合物および前記ＳＧＩ−１１０が、（ａ）混合されている、（ｂ）化学的／物理化学的に結合している、（ｃ）化学的／物理化学的に一括包装されている、または（ｄ）混合されていないが、一括包装もしくは一括提示されている、請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
式（Ｉｏ）の前記化合物および前記ＳＧＩ−１１０が非物理的に会合している、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記組み合わせが、（ａ）前記２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、前記２つ以上の化合物の物理的会合を形成するための前記少なくとも１つの化合物の即時会合についての説明書と一緒に含む、または（ｂ）前記２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、前記２つ以上の化合物との併用療法についての説明書と一緒に含む、または（ｃ）前記２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、前記２つ以上の化合物の他の化合物（複数可）が投与されていた（または投与されている）患者集団への投与についての説明書と一緒に含む、または（ｄ）前記２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、前記２つ以上の化合物の他の化合物（複数可）と組み合わせて使用するために特別に適合された量または形態で含む、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
医薬品キットまたは患者パックの形態である、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
療法に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための薬剤を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３０】
本明細書に記載の疾患または状態を予防または治療するための方法であって、患者に、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
本明細書に記載の疾患または状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とする患者に、（ｉ）ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記病状または状態がＭＤＭ２−ｐ５３によって媒介される、請求項２８に記載の使用のための組み合わせまたは薬学的組成物、請求項２９に記載の使用、または請求項３０または３１に記載の予防または治療するための方法。
【請求項３３】
前記病状または状態ががんである、請求項２８に記載の使用のための組み合わせまたは薬学的組成物、請求項２９に記載の使用、または請求項３０または３１に記載の予防または治療するための方法。
【請求項３４】
前記病状または状態ががんであり、前記がんが急性骨髄性白血病である、請求項３３に記載の使用のための組み合わせ、使用のための薬学的組成物、使用、または治療する方法。
【請求項３５】
がんである病状または状態の予防または治療のための、（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物との組み合わせ。
【請求項３６】
前記がんが急性骨髄性白血病である、請求項３５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３７】
前記組み合わせが物理的に会合している、または非物理的に会合している、請求項３５または３６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３８】
式（Ｉｏ）の前記化合物が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される、本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
式（Ｉｏ）の前記化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である、請求項３８に記載の使用のための式（Ｉｏ）の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉｏ）の前記化合物および前記ＳＧＩ−１１０が、物理的に会合している、または非物理的に会合している、請求項３８または３９に記載の使用のための式（Ｉｏ）の化合物。
【請求項４１】
前記病状または状態ががん（例えば、急性骨髄性白血病）である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉｏ）の化合物。
【請求項４２】
ＳＧＩ−１１０が、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される、本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するためのＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
式（Ｉｏ）の前記化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である、請求項４３に記載の使用のためのＳＧＩ−１１０。
【請求項４４】
ＳＧＩ−１１０および式（Ｉｏ）の前記化合物が物理的に会合している、または非物理的に会合している、請求項４２または４３に記載の使用のための使用のためのＳＧＩ−１１０。
【請求項４５】
前記病状または状態ががん（例えば、急性骨髄性白血病）である、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の使用のためのＳＧＩ−１１０。
【請求項４６】
がんの予防、治療、または管理をするために、それを必要とする患者において、ＳＧＩ−１１０と、任意選択に１つ以上の他の治療薬との併用療法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
がんに罹患している患者が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物で治療されている、前記患者の治療のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４８】
がんに罹患している患者が、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物で治療されている、前記患者の治療のための、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４９】
がんに罹患している患者が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物で治療されている、前記患者における奏効率の向上または増強に使用するための薬剤を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５０】
ａ．哺乳動物における異常な細胞増殖を含む疾患もしくは状態、またはそれに起因する疾患もしくは状態の治療、または
ｂ．哺乳動物における異常な細胞増殖を含む疾患もしくは状態、またはそれに起因する疾患もしくは状態の緩和またはその発生率の低減、に使用するためであって、
前記哺乳動物が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物での治療を受けている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
腫瘍細胞の増殖を抑制するための薬学的組成物の製造における、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項５２】
第１の有効成分として、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（１ｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、さらなる有効成分として、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを、がんに罹患している患者の治療における同時使用、別個使用、または逐次使用のための組み合わせ調製物として含む、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３の活性を抑制または調節するイソインドリン−１−オン誘導体と、低メチル化剤（ＨＭＡ）であるジヌクレオチド化合物との組み合わせ、およびかかる組み合わせの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソインドリン化合物
イソインドリン化合物は、２０１５年９月２９日出願の英国特許出願第１５１７２１６．６号および同第１５１７２１７．４号の優先権を主張する２０１６年９月２９日出願の我々の以前の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５３０４２号および同第ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５３０４１号に開示されおり、これらの全ての内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。具体的には、化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸が、我々の以前の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１６／０５３０４２号に開示されている。
【０００３】
形質転換関連タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子は、５３ＫＤａのタンパク質、ｐ５３をコードする。腫瘍抑制因子タンパク質であるｐ５３は、リン酸化、アセチル化、およびメチル化を含むいくつかの翻訳後修飾を介して低酸素症、ＤＮＡ損傷、および癌遺伝子活性化等の細胞ストレスに反応し、活性化されるようになる多様な経路におけるシグナル伝達ノードとして機能する。ｐ５３は、自食作用、細胞接着、細胞代謝、繁殖性、ならびに幹細胞老化および成長を含む他の生理学的過程で付加的役割を果たす。ＡＴＭ、ＣＨＫ１および２、ならびにＤＮＡ−ＰＫを含むキナーゼの活性化からもたらされるｐ５３のリン酸化は、安定化した転写活性型のタンパク質をもたらし、このようにして様々な遺伝子産物を産生する。ｐ５３活性化への応答には、アポトーシス、生存、細胞周期停止、ＤＮＡ修復、血管新生、浸潤、および自己調節が含まれる。それらの特定の組み合わせは、細胞の遺伝的バックグラウンドと共同して、観察される細胞効果、すなわちアポトーシス、細胞周期停止または老化を生じさせる。腫瘍細胞の場合、発がん性ストレスと相まった腫瘍抑制因子タンパク質および関連する細胞周期チェックポイント制御の喪失に起因して、アポトーシス経路が有利であり得る。
【０００４】
低酸素症およびＤＮＡ損傷等のストレス条件下で、タンパク質ｐ５３の細胞レベルが増加することが知られている。ｐ５３が、細胞周期にわたる進行、ＤＮＡ修復の開始、およびプログラム細胞死を支配するいくつかの遺伝子の転写を開始することが知られている。これは、遺伝子研究を通して証明されたｐ５３の腫瘍抑制因子としての役割に対する機構を提供する。
【０００５】
ｐ５３の活性は、ＭＤＭ２タンパク質の転写自体がｐ５３によって直接調節されるＭＤＭ２タンパク質との結合相互作用によって負にかつ密に調節される。ｐ５３は、そのトランス活性化ドメインがＭＤＭ２タンパク質によって結合されると不活性化される。いったん不活性化されると、ｐ５３の機能は抑制され、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体は、ユビキチン化の標的となる。
【０００６】
正常細胞において、活性ｐ５３と不活性ＭＤＭ２結合ｐ５３との間の均衡は、自己調節の負のフィードバックループにおいて維持される。つまり、ｐ５３はＭＤＭ２発現を活性化することができ、次いで、ｐ５３の抑制につながる。
【０００７】
突然変異によるｐ５３の不活性化が全ての一般的な成人散発性がんの約半分によく見られることが見出されている。さらに、腫瘍の約１０％において、ＭＤＭ２の遺伝子増幅および過剰発現が機能喪失型ｐ５３をもたらし、それによって悪性形質転換および無制御な腫瘍成長を許容する。
【０００８】
様々な機構によるｐ５３の不活性化は、がんの発症および進行において頻繁に見られる因果的事象である。これらには、突然変異による不活性化、発がんウイルスによる標的化、ならびに、かなりの割合の症例においては、ＭＤＭ２遺伝子の増幅および／またはその上昇した転写率によるＭＤＭ２タンパク質の過剰発現または増加した活性化が含まれる。ＭＤＭ２タンパク質の過剰発現を生じさせるＭＤＭ２の遺伝子増幅が、一般的な散発性がんから採取した腫瘍試料において観察されてきた。全体的に、腫瘍の約１０％がＭＤＭ２増幅を有し、最も高い発生率が肝細胞癌（４４％）、肺（１５％）、肉腫および骨肉腫（２８％）、ならびにホジキン病（６７％）に見られた（Ｄａｎｏｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，５８３５−５８４３、Ｔｏｌｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，６，９０９−９２３、Ｇｅｍｂａｒｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１２，１８，１２３９−１２４７）。正常には、活性化したｐ５３によるＭＤＭ２の転写活性化は、増加したＭＤＭ２タンパク質レベルをもたらして、負のフィードバックループを形成する。ＭＤＭ２およびＭＤＭＸによるｐ５３調節の本質的な性質は、遺伝子ノックアウトマウスモデルによって実証される。ＭＤＭ２−／−ノックアウトマウスは、およそ着床時点で胚性致死性である。致死性は、Ｍｄｍ２およびＴｒｐ５３のダブルノックアウトにおいて救済される。ＭＤＭ２は、ｐ５３トランス活性化ドメインへの結合およびその閉塞によって、ならびにそのＥ３−ユビキチンリガーゼ活性を通して複合体のプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）破壊を促進することによって、ｐ５３の活性を直接阻害する。加えて、ＭＤＭ２は、ｐ５３の転写標的であるため、これら２つのタンパク質は、自己調節フィードバックループにおいてつながっており、ｐ５３活性化が一過性であることを確実にする。
【０００９】
ｐ１６ＩＮＫ４ａ遺伝子座の代替リーディングフレーム（ＡＲＦ）産物であるｐ１４ＡＲＦタンパク質の誘導も、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を負に調節する機構である。ｐ１４ＡＲＦは、ＭＤＭ２と直接相互作用し、ｐ５３転写応答の上方調節をもたらす。ＣＤＫＮ２Ａ（ＩＮＫ４Ａ）遺伝子におけるホモ接合性突然変異によるｐ１４ＡＲＦの喪失は、上昇したレベルのＭＤＭ２、したがって、ｐ５３機能および細胞周期制御の喪失につながるであろう。
【００１０】
ＭＤＭＸが強力なアミノ酸配列およびＭＤＭ２との構造的相同性を示すが、いずれのタンパク質も他方の喪失にとって代わることはできず、ＭＤＭＸヌルマウスが子宮内で死亡する一方で、ＭＤＭ２ノックアウトが初期胚発生中に致命的であるが、いずれもｐ５３ノックアウトに助けられ得るため、致死性のｐ５３依存性が実証されている。ＭＤＭＸもｐ５３に結合し、ｐ５３依存性転写を阻害するが、ＭＤＭ２とは異なり、それはｐ５３によって転写的に活性化されないため、同じ自己調節ループを形成しない。さらに、ＭＤＭＸは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性も核局在化シグナルも有しないが、それは、ＭＤＭ２とのヘテロ二量体を形成してＭＤＭ２安定化に寄与することによってｐ５３分解に寄与すると考えられている。
【００１１】
ＭＤＭ２−ｐ５３阻害の治療上の論理的根拠は、タンパク質−タンパク質相互作用の強力な阻害剤がｐ５３をＭＤＭ２の抑圧的支配から解放し、腫瘍におけるｐ５３媒介性細胞死を活性化するということである。腫瘍においては、ｐ５３が既存のＤＮＡ損傷、または正常レベルもしくは過剰発現レベルでのＭＤＭ２の作用によって以前に遮断されていたがん遺伝子活性化シグナルを感知することから、選択性がもたらされることが想定される。正常細胞においては、ｐ５３活性化が、非アポトーシス経路の活性化、およびどちらかと言えば、保護的な成長阻害応答をもたらすことが予想される。加えて、ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤の作用が非遺伝毒性の機構であるため、それらは、特に小児集団におけるがんの治療に好適である。
【００１２】
がんのうちの約５０％が、ｐ５３をコードする遺伝子であるＴＰ５３が突然変異して、タンパク質の腫瘍抑制因子機能の喪失をもたらし、ときには新規の発がん機能を獲得するｐ５３タンパク質バージョンさえももたらす細胞を持つ。
【００１３】
高レベルのＭＤＭ２増幅が存在するがんには、脂肪肉腫（８８％）、軟部組織肉腫（２０％）、骨肉腫（１６％）、食道癌（１３％）、およびＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍が含まれる。
【００１４】
ジヌクレオチド化合物
ジヌクレオチド化合物ＳＧＩ−１１０（または２’−デオキシ−５−アザシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−グアノシンまたはグアデシタビン）が、ＷＯ２００７／０４１０７１で開示された。
【００１５】
【化１】
2020518554.tif 000003
【００１６】
ＳＧＩ−１１０は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する次世代の低メチル化剤である。
【００１７】
ＳＧＩ−１１０を含む製剤がＷＯ２０１３／０３３１７６およびＷＯ２０１７／００４５３８に開示されており、ＳＧＩ−１１０を含む組み合わせがＷＯ２０１４／１３４３５５に開示されている。ＷＯ２００７／０４１０７１、ＷＯ２０１３／０３３１７６、ＷＯ２０１４／１３４３５５、およびＷＯ２０１７／００４５３８の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００１８】
ゲノムの後成的修飾、具体的には、ＤＮＡメチル化は、がんの発症および進行（細胞周期制御、アポトーシス、侵襲性および転移性、ならびに血管新生を含む）において重要な細胞経路に影響を及ぼすことによってヒト悪性腫瘍に主要な役割を果たす。ＤＮＡメチル化は、酵素ＤＮＡメチルトランスフェラーゼによって媒介され、シトシンがＣｐＧジヌクレオチドとの関連で生じたときにメチル基のシトシンへの付加をもたらす。
【００１９】
プロモーター関連ＣｐＧアイランドのＤＮＡメチル化により、対応する遺伝子のサイレンシングがもたらされ、一般に、プロモーター関連ＣｐＧアイランドは、非悪性細胞において非メチル化状態である。したがって、腫瘍細胞における異常なＤＮＡ過剰メチル化は、突然変異による腫瘍抑制因子遺伝子の不活性化と機能的に同等であり、それ故に、腫瘍性細胞における腫瘍認識複合体の種々の構成成分（ＨＬＡクラスＩ抗原、ＣＴＡ抗原、およびアクセサリー／共刺激分子を含む）の下方調節を介して腫瘍の宿主免疫認識からの回避を促進する。これにより、がん治療のための免疫治療アプローチの臨床的有効性が低減する。
【００２０】
ＤＮＡ低メチル化剤（ＨＭＡ）は、包括的かつ遺伝子特異的ＤＮＡ低メチル化を誘導する。これにより、腫瘍関連抗原の再発現が促進され、それにより、免疫認識が高まる。例としては、５−アザシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）、およびゼブラリンが挙げられ、５−アザシチジンおよび５−アザ−２’−デオキシシチジンは、現在、骨髄異形成症候群を有する患者の治療用に米国食品医薬品局の承認を受けており、デシタビンは、現在、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、鎌状赤血球貧血、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療用の医薬品として開発されている。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３の活性を阻害または調節するイソインドリン−１−オン誘導体と、低メチル化剤（ＨＭＡ）であるジヌクレオチド化合物との組み合わせを提供し、この組み合わせは、異常な細胞増殖に対して有効である。
【００２２】
一態様では、本発明は、
（ｉ）式（Ｉｏ）の化合物であって、
【００２３】
【化２】
2020518554.tif 000004
【００２４】
式中、ｃｙｃが、フェニルまたは複素環式基Ｈｅｔであり、複素環式基Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、ｃｙｃがＨｅｔである場合、Ｒ１が炭素原子に付着しており、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓが、０および１から選択され、
Ｒ３が、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔが、０および１から選択され、
ｑが、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つが０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓが１であり、ｑが０以外であり、
Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｒ６基およびＲ７基が連結して、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、複素環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリル基が、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが付着している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、Ｒｘ基およびＲｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚが、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚが−ＮＨ２以外であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ、およびｐが、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍが、独立して、１および２から選択され、
ｕが、０、１、２、および３から選択され、
ｖおよびｗが、独立して、０および１から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）ＳＧＩ−１１０である化合物、
【００２５】
【化３】
2020518554.tif 000005
【００２６】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩との組み合わせを提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様では、本明細書に記載の疾患または状態の予防または治療に使用するための組み合わせ、患者にその組み合わせを投与することを含む、本明細書に記載の疾患または状態を予防または治療するための方法、およびその組み合わせを含む薬学的組成物が提供される。
【００２８】
具体的には、本発明は、
本明細書に開示される組み合わせと、１つ以上（例えば、１または２つ）の他の治療薬（例えば、抗がん剤）とを含む組み合わせを提供する。
【００２９】
式（Ｉｏ）の化合物およびＳＧＩ−１１０が物理的に会合している、本明細書に開示される組み合わせ。
【００３０】
式（Ｉｏ）の化合物およびＳＧＩ−１１０が、（ａ）混和した状態であるか、（ｂ）化学的／物理化学的に結合しているか、（ｃ）化学的／物理化学的に一括包装されているか、または（ｄ）混合されていないが、一括包装または一括提示されている、本明細書に開示される組み合わせ。
【００３１】
式（Ｉｏ）の化合物およびＳＧＩ−１１０が非物理的に会合している、本明細書に開示される組み合わせ。
【００３２】
組み合わせが、（ａ）２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物の物理的会合を形成するための少なくとも１つの化合物の即時会合についての説明書と一緒に含むか、または（ｂ）２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物との併用療法についての説明書と一緒に含むか、または（ｃ）２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物の他の化合物（複数可）が投与されていた（または投与されている）患者集団への投与についての説明書と一緒に含むか、または（ｄ）２つ以上の化合物のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物の他の化合物（複数可）と組み合わせて使用するために特別に適合された量または形態で含む、本明細書に開示される組み合わせ。
【００３３】
医薬品キットまたは患者パックの形態である、本明細書に開示される組み合わせ。
【００３４】
本明細書に開示される組み合わせを含む薬学的組成物。
【００３５】
療法に使用するための本明細書に開示される組み合わせまたは薬学的組成物。
【００３６】
本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための本明細書に開示される組み合わせまたは薬学的組成物。
【００３７】
本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための薬剤を製造するための本明細書に開示される組み合わせまたは薬学的組成物の使用。
【００３８】
本明細書に記載の疾患または状態を予防または治療するための方法であって、患者に、本明細書に開示される組み合わせまたは薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【００３９】
本明細書に記載の疾患または状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とする患者に、（ｉ）ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）本明細書で定義される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを投与することを含む、方法。
【００４０】
病状または状態がＭＤＭ２−ｐ５３によって媒介される、本明細書に開示される使用のための組み合わせまたは薬学的組成物、または本明細書に開示される予防または治療するための方法。
【００４１】
病状または状態ががんである、本明細書に開示される使用のための組み合わせまたは薬学的組成物、または本明細書に開示される予防または治療するための方法。
【００４２】
病状または状態ががんであり、がんが急性骨髄性白血病である、本明細書に開示される使用のための組み合わせまたは薬学的組成物、または本明細書に開示される予防または治療するための方法。
【００４３】
がんである病状または状態の予防または治療のための、（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物との組み合わせ。
【００４４】
急性骨髄性白血病の予防または治療のための、本明細書に開示される使用のための組み合わせ。
【００４５】
式（Ｉｏ）の化合物が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される、本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【００４６】
式（Ｉｏ）の化合物が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される、本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するための（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【００４７】
ＳＧＩ−１１０が、本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて使用され、例えば、式（Ｉｏ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である、本明細書に記載の病状または状態の予防または治療に使用するためのＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【００４８】
ＳＧＩ−１１０との併用療法、および任意に、がんの予防、治療、または管理を必要とする患者におけるがんを予防、治療、または管理するための１つ以上の他の治療薬との併用療法に使用するための、本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【００４９】
がんに罹患している患者が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物で治療されている、患者の治療のための本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【００５０】
がんに罹患している患者が、本明細書に開示されるように、本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物で治療されている、患者の治療のためのＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【００５１】
がんに罹患している患者が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物で治療されている、患者における奏効率の向上または増強に使用するための薬剤を製造するための、本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【００５２】
哺乳動物が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物での治療を受けている、哺乳動物における異常な細胞増殖を含むか、またはそれに起因する疾患または状態の治療に使用するための、本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【００５３】
哺乳動物が、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物での治療を受けている、哺乳動物における異常な細胞増殖を含むか、またはそれに起因する疾患もしくは状態の緩和またはその発症率の低減に使用するための、本明細書に開示される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
腫瘍細胞の増殖を抑制するための薬学的組成物の製造における、本明細書に開示される組み合わせの使用。
【００５４】
第１の有効成分として、本明細書に開示される式（１ｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、さらなる有効成分として、ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを、がんに罹患している患者の治療における同時使用、別個使用、または逐次使用のための組み合わせ調製物として含む、製品。
【００５５】
定義
別途文脈が示さない限り、本明細書の全ての節（本発明の使用、方法、および他の態様を含む）における式（Ｉｏ）への言及は、本明細書で定義される全ての他の部分式、部分群、実施形態、および実施例への言及を含む。
【００５６】
「効力」とは、所与の強度の効果をもたらすために必要とされる量によって表される薬物活性の尺度である。効力の高い薬物は、低濃度でより大きい応答を喚起する。効力は、親和性および有効性に比例する。親和性は、薬物の受容体に結合する能力である。有効性は、受容体占有と、応答を分子、細胞、組織または系レベルで惹起する能力との間の関係である。
【００５７】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト媒介性生物学的応答を遮断または減衰する一種の受容体リガンドまたは薬物を指す。アンタゴニストは、それらの同族受容体に対して親和性を有するが、アゴニスト有効性を有さず、結合は、受容体における任意のリガンド（例えば、内因性リガンドまたは基質、アゴニストまたは逆アゴニスト）の相互作用を妨害し、その機能を阻害する。アンタゴニズムは、直接的にも間接的にも生じ得、任意の機構によって、任意の生理学的レベルで媒介され得る。結果として、リガンドのアンタゴニズムは、異なる状況下において、機能的に異なる方式で現れ得る。アンタゴニストは、受容体上の活性部位またはアロステリック部位への結合によってそれらの効果を媒介するか、あるいはそれらは、受容体の活性の生物学的調節において通常は関与しない固有の結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の存続期間に応じて可逆的でも不可逆的でもあり得、次いで、アンタゴニスト受容体結合の性質に依存する。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、「媒介される」という用語は、例えば、本明細書に記載のＭＤＭ２／ｐ５３と併せて使用される（かつ例えば、種々の生理学的過程、疾患、病状、状態、療法、治療、または介入に適用される）とき、この用語が適用される種々の過程、疾患、病状、状態、治療、および介入が、タンパク質が生物学的役割を果たす過程、疾患、病状、状態、治療、および介入となるように限定的に機能するよう意図されている。この用語が疾患、病状、または状態に適用される場合、タンパク質によって果たされる生物学的役割は、直接的でも間接的でもあり得、疾患、病状、または状態の症状の発現（またはその病因または進行）に必要かつ／または十分であり得る。したがって、タンパク質機能（および具体的には異常なレベルの機能、例えば、過剰または過少発現）は、必ずしも疾患、病状、または状態の近因である必要はなく、むしろ、媒介される疾患、病状、または状態が、問題となるタンパク質が部分的にのみ関与する多因子病因および複雑な進行を有する疾患、病状、または状態を含むことが企図される。この用語が治療、予防または介入に適用される場合、タンパク質によって果たされる役割は、直接的でも間接的でもあり得、治療、予防の作動または介入の帰結に必要かつ／または十分であり得る。したがって、タンパク質によって媒介される病状または状態には、任意の特定のがん薬物または治療への耐性の発達が含まれる。
【００５９】
状態、すなわち病状、障害、または疾患の治療との関連で本明細書で使用される「治療」という用語は、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、いくらかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の抑制が達成される治療および療法に関し、状態の進行速度の低減、状態の進行速度の停止、状態の改善、治療される状態に関連するか、またはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和、および状態の治癒を含む。例えば、治療は、障害の１つもしくは複数の症状の減少、または障害の完全な根絶であり得る。
【００６０】
状態、すなわち、病状、障害、または疾患の治療との関連で本明細書で使用される「予防」（すなわち、予防的措置としての化合物の使用）という用語は、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、例えば、疾患の発症の予防または疾患からの防御においていくらかの所望の予防効果が達成される予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）に関する。予防には、障害の全ての症状の無期限の期間にわたる完全かつ全面的な遮断、疾患の１つもしくは複数の症状の発現の単なる減速、または疾患が発生する可能性を減少させることが含まれる。
【００６１】
がん等の病状または状態の予防または治療への言及は、それらの範囲内に、例えば、がんの緩和またはその発生率の低減を含む。
【００６２】
「組み合わせ」および「本発明」の組み合わせという用語は、式（Ｉｏ）の化合物とＳＧＩ−１１０との組み合わせを指す。
【００６３】
「化合物」、「化合物（複数可）」、「本発明の化合物」、および「本発明の化合物（複数可）」という用語は、ＳＧＩ−１１０および式（Ｉｏ）の化合物である組み合わせ中に存在する化合物、ならびにそれらの全ての部分群および具体例を指す。
【００６４】
この組み合わせは、別個に投与されたときに個々の化合物／薬剤の治療効果と比較して治療上効果的な効果をもたらし得る。
【００６５】
「効果的な」という用語は、相加作用、相乗作用、副作用の低減、毒性の低減、疾患進行までの時間増加、生存期間の増加、１つの薬剤の別の薬剤への感作もしくは再感作、または奏効率の改善等の有利な効果を含む。有利には、効果的な効果は、各構成成分またはいずれかの構成成分のより低い用量が患者に投与され、それにより、同じ治療効果をもたらし、かつ／または維持しながら、化学療法の毒性を軽減することを可能にし得る。本文脈における「相乗」効果は、個別に提示されたときの組み合わせの薬剤の治療効果の合計よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本文脈における「相加」効果は、個別に提示されたときの組み合わせの薬剤のうちのいずれかの治療効果よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本明細書で使用される「奏効率」という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば、１２週目での、腫瘍のサイズの低減の程度を指す。したがって、例えば、５０％奏効率は、腫瘍サイズの５０％の低減を意味する。本明細書における「臨床奏功」への言及は、５０％以上の奏効率を指す。「部分奏功」は、本明細書において、５０％未満の奏効率であると定義される。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、２つ以上の化合物および／または薬剤に適用される「組み合わせ」という用語は、２つ以上の薬剤が会合している材料を定義するよう意図されている。この文脈における「組み合わされた」および「組み合わせること」という用語は、それに応じて解釈されるものとする。
【００６７】
組み合わせにおける２つ以上の化合物／薬剤の会合は、物理的または非物理的であり得る。物理的に会合した組み合わせられた化合物／薬剤の例としては、
・２つ以上の化合物／薬剤を混和した状態で（例えば、同じ単位用量内に）含む組成物（例えば、単位製剤）、
・２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、架橋、分子凝集、または共通のビヒクル部分への結合によって）化学的／物理化学的に結合している材料を含む組成物、
・２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に一括包装されている（例えば、脂質小胞上もしくは中、粒子（例えば、微粒子もしくはナノ粒子）上もしくは中、または乳濁液液滴上もしくは中に配置されている）材料を含む組成物、
・２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、一連の単位用量の一部として）一括包装または一括提示されている医薬品キット、薬学的パック、または患者パックが挙げられる。
非物理的に会合している組み合わせられた化合物／薬剤の例としては、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤の物理的会合を形成するための少なくとも１つの化合物の即時会合についての説明書と一緒に含む材料（例えば、非単位製剤）、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤との併用療法についての説明書と一緒に含む材料（例えば、非単位製剤）、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤の他の化合物／薬剤（複数可）が投与されていた（または投与されている）患者集団への投与についての説明書と一緒に含む材料、
・２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤の他の化合物／薬剤（複数可）と組み合わせて使用するために特別に適合された量または形態で含む材料が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、（上記に定義される）２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせの使用を含む療法を定義するよう意図されている。したがって、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」、および化合物／薬剤の「組み合わせでの」使用への言及は、同じ全体的な治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を指し得る。しがって、２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量は、異なり得、各々、同じ時間または異なる時間に投与される。したがって、組み合わせの化合物／薬剤が、同じ薬学的製剤（すなわち、一緒に）、または異なる薬学的製剤（すなわち、別個に）のいずれかで、逐次（例えば、前もしくは後）または同時に投与され得ることが理解されよう。同じ製剤における同時が単位製剤としてである一方で、異なる薬学的製剤における同時は、非単位である。併用療法における２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量も、投与経路に関して異なり得る。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、「医薬品キット」という用語は、投薬手段（例えば、測定装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒に、任意に全てが共通の外装内に収容された、薬学的組成物の一連の１つ以上の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む医薬品キットにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。医薬品キットは、任意に、使用説明書をさらに含み得る。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的パック」という用語は、任意に共通の外装内に収容された、薬学的組成物の一連の１つ以上の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的パックは、任意に、使用説明書をさらに含み得る。
【００７１】
本明細書で使用される「任意選択に置換される」という用語は、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基によって置換されていてもよい基を指す。
【００７２】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙ」（式中、ｘおよびｙは整数である）という接頭辞は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含むといった具合である。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、具体的には、フッ素または塩素を指す。
【００７３】
化合物中のありとあらゆる水素（アルキル基における、または水素と称される場合等）には、水素の全ての同位体、具体的には、１Ｈおよび２Ｈ（重水素）が含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。
【００７５】
基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１−４アルキル」という用語は、それぞれ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル等が挙げられる。
【００７６】
基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、それぞれ、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、かつ炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−６アルケニル基、等のエテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００７７】
基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、それぞれ、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−６アルキニル基、例えば、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。
【００７８】
基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指し、式中、Ｃ１−４アルキルは、本明細書で定義される通りである。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等が挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルケニル」という用語は、１つ以上（通常は１つ）の炭素−炭素二重結合（複数可）を有する３〜６個の炭素原子の部分飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００８１】
基または基の一部として本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多く（例えば、１、２、または３個）の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１−４アルキル基を指す。したがって、「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、モノヒドロキシＣ１−４アルキルを含み、ポリヒドロキシＣ１−４アルキルも含む。１個、２個、３個、またはそれよりも多くの水素原子がヒドロキシル基でウェル換えられている場合があるため、ヒドロキシＣ１−４アルキルは、１個、２個、３個、またはそれよりも多くのヒドロキシル基を有し得る。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００８２】
基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多く（例えば、１個、２個、または３個）の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書で定義されるＣ１−４アルキル基を指す。したがって、「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、モノハロＣ１−４アルキルを含み、ポリハロＣ１−４アルキルも含む。１個、２個、３個、またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンで置き換えられている場合があるため、ハロＣ１−４アルキルは、１個、２個、３個、またはそれよりも多くのハロゲンを有し得る。かかる基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチル等が挙げられる。
【００８３】
基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、１個または１個よりも多く（例えば、１個、２個、または３個）の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指す。したがって、「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、モノハロＣ１−４アルコキシを含み、ポリハロＣ１−４アルコキシも含む。１個、２個、３個、またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンで置き換えられている場合があるため、ハロＣ１−４アルコキシは、１個、２個、３個、またはそれよりも多くのハロゲンを有し得る。かかる基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、文脈が別途示さない限り、芳香族環系および非芳香族環系の両方を含むものとする。したがって、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、それらの範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、および飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈が別途示さない限り、かかる基は、単環式または二環式（縮合、スピロおよび架橋二環式基を含む）であり得、例えば、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含み得る。４〜７個の環員への言及は、環内に４、５、６、または７個の原子を含み、４〜６個の環員への言及は、環内に４、５、または６個の原子を含む。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８個の環員、より通常は３〜７、または４〜７、および好ましくは５、６、または７個の環員、より好ましくは５または６個の環員を含む基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１、および１２個の環員、より通常は９または１０個の環員を含む基である。ヘテロシクリル基は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有するヘテロアリール基であり得る。本明細書でヘテロシクリル基に言及する場合、ヘテロシクリル環は、文脈が別途示さない限り、任意選択に置換されていてもよく、すなわち、置換されていないか、または本明細書で定義される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ、具体的には、１つまたは２つ）の置換基によって置換されていてもよい。
【００８５】
ヘテロシクリル基は、例えば、縮合５および６員環もしくは２つの縮合６員環、または２つの縮合５員環から形成された５員または６員単環式環または二環式構造であり得る。各環は、特に窒素、硫黄、および酸素、ならびに窒素（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）または硫黄の酸化形態から選択される、最大５個のヘテロ原子を含み得る。具体的には、ヘテロシクリル環は、最大４個のヘテロ原子、より具体的には最大３個のヘテロ原子、より通常は最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含むであろう。一実施形態では、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮまたはＳの酸化形態から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むであろう。一実施形態では、ヘテロシクリル環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロシクリル環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。
【００８６】
ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を介して結合され得る。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）上で置換され得る。
【００８７】
５員芳香族ヘテロシクリル基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
６員芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族特徴を有するヘテロシクリル基を表すために本明細書で使用される。「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含するが、但し、少なくとも１つの環が芳香族であることを条件とする。かかる多環式系において、基には芳香族環または非芳香族環が結合していてもよい。
【００９０】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含む単環式基および二環式基である。
【００９１】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下から選択される基であり得る。
ａ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたベンゼン環、
ｂ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピリジン環、
ｃ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピリミジン環、
ｄ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピロール環、
ｅ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたピラゾール環、
ｆ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたイミダゾール環、
ｇ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたオキサゾール環、
ｈ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたイソオキサゾール環、
ｉ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたチアゾール環、
ｊ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたイソチアゾール環、
ｋ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたチオフェン環、
ｌ）０、１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたフラン環、
ｍ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたシクロヘキシル環、および
ｎ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合されたシクロペンチル環。
【００９４】
別の５員環に縮合された５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
５員環に縮合された６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
芳香族環および非芳香族環を含む多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアゼピン、およびインドリン基が挙げられる。
【００９８】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。加えて、各環は、特に窒素、硫黄、および酸素から選択される、最大約４個の他のヘテロ原子を含み得る。具体的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２、または３個、より通常は最大２個の窒素、例えば、単一の窒素を含むであろう。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であり得るか、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。
【００９９】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、単環式基、例えば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、および二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
芳香族環および非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０１０１】
「非芳香族」という用語は、文脈が別途示さない限り、芳香族特徴を有しない不飽和環系、部分飽和および飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」という用語は、環構造（複数可）が１つより多くの原子価結合を共有する原子を含む環、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を含む環を指す。「飽和」という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基には、ピラゾリニル、例えば、ピラゾリン−２−イル、およびピラゾリン−３−イルが含まれる。
【０１０２】
非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有する基である。かかる基は、単環式または二環式であり得、例えば、３〜７個の環員、具体的には、４〜６個の環員を有し得る。かかる基は、具体的には、通常は窒素、酸素、および硫黄、ならびにそれらの酸化形態から選択される、１〜５個または１〜４個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、または３個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおいて見られる）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおいて見られる）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンにおいて見られる）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンにおいて見られる）、環式チオアミド、環式チオエステル、環式尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンにおいて見られる）環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンにおいて見られる）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンにおいて見られる）、環式スルホキシド、環式スルホンアミド、およびそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
【０１０３】
具体的な例としては、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、およびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。一般に、典型的な非芳香族ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニル等の飽和基が含まれる。
【０１０４】
本明細書で使用される「オキサン」および「オキサニル」という用語は、以下の基を指す。
【０１０５】
【化４】
2020518554.tif 000006
【０１０６】
これは、「テトラヒドロピラン」またはテトラヒドロピラニル」とも称され得る。
【０１０７】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１つの環窒素原子を含まなければならない。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。複素環式基は、例えば、環式アミン部分（例えば、ピロリジニルにおいて見られる）、環式アミド（ピロリジノニル、ピペリジノニル、またはカプロラクタミル等）、環式スルホンアミド（イソチアゾリジニル１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナニル１，１−ジオキシド、または［１，２］チアゼパニル１，１−ジオキシド等）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【０１０８】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の具体的な例としては、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、およびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。
【０１０９】
ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサおよびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系との間の区別の説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。
【０１１０】
環式基または環の定義において、例えば、「０、１、または２個の窒素環員を含む５または６員環」という語句にあるように、環式基がある特定の数のヘテロ原子環員を含むと述べられている場合、明記されるある特定の数のヘテロ原子環員とは別に、残りの環員が炭素原子であることを意味すると解釈されるべきである。
【０１１１】
式（Ｉｏ）の化合物は、１つ以上の結合によって分子の残りに連結され得る飽和環式基を含み得る。環式基が２つ以上の結合によって分子の残りに連結される場合、これらの結合（またはこれらの結合のうちの２つ）は、環の同じ原子（通常は炭素原子）または環の異なる原子に対してなされ得る。結合が環の同じ原子に対してなされる場合、これは、単一の原子（通常は第四級炭素）が２つの基に結合した環式基をもたらす。言い換えれば、式（Ｉｏ）の化合物が環式基を含む場合、その基は、結合によって分子の残りに結合され得るか、または環式基および分子の残りが共通の原子を有し得る（例えば、スピロ化合物）かのいずれかである。
【０１１２】
ヘテロシクリル基は各々、置換されていなくても、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の置換基によって置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、置換されていなくても、１、２、３、または４つの置換基によって置換されていてもよく、具体的には、置換されていなくても、本明細書で定義される１、２、または３つの置換基を有する。環式基が飽和である場合、同じ炭素に連結された２つの置換基が存在し得る（置換基は、同じ、いわゆるジェミナルまたは「ジェム」二置換である）。
【０１１３】
置換基の組み合わせは、例えば、組み合わせが安定したまたは化学的に実現可能な化合物（すなわち、４０℃以下で少なくとも１週間維持されたときに実質的に変化しない化合物）をもたらす場合にのみ許容される。
【０１１４】
本発明の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように特に選定される。より通常は、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であろう。より具体的には、分子量は、５２５未満、例えば、５００以下である。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
式（Ｉｏ）の化合物
組み合わせは、式（Ｉｏ）の化合物、
【０１１６】
【化５】
2020518554.tif 000007
【０１１７】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含み、式中、ｃｙｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、ｎ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０１１８】
式（Ｉｏ）の化合物は、以下の「＊」で印付けされたキラル中心を有する。
【０１１９】
【化６】
2020518554.tif 000008
【０１２０】
式（Ｉｏ）の化合物は、示される位置（本明細書で（３）と称される）に立体中心を含み、キラル非ラセミである。式（Ｉｏ）の化合物は、縞および中実のくさび形の結合によって示される立体化学を有し、この立体異性体が優勢である。
【０１２１】
典型的には、式（Ｉｏ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が、示される立体異性体として存在する。一般的な一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物の総量の９７％（例えば、９９％）またはそれ以上（例えば、実質的に全て）が、単一の立体異性体として存在し得る。
【０１２２】
化合物は、（例えば、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基および／またはＲ３基および／または−ＣＨＲ２基に）１つ以上のさらなるキラル中心も含み得る。
【０１２３】
典型的には、式（Ｉｏ）の化合物は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％、８５％、９０％、または９５％）の鏡像異性体過剰率を有する。一般的な一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、９７％（例えば、９９％）またはそれ以上の鏡像異性体過剰率を有する。
【０１２４】
本節のために、イソインドリン−１−オン環は、以下のように番号付けされる。
【０１２５】
【化７】
2020518554.tif 000009
【０１２６】
化合物は、化学命名ソフトウェアパッケージによって利用されるプロトコルに従って命名される。
【０１２７】
式（Ｉｏ）の化合物（式中、ｃｙｃがフェニルである）
Ｒ１およびｎ
Ｒ１は、−ＣＨＲ２−に結合したフェニル基上の置換基（複数可）である。
【０１２８】
ｎは、０、１、２、または３である。言い換えれば、−ＣＨＲ２−基に結合したフェニル基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ１を有し得る。
【０１２９】
一実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一実施形態では、ｎは、１または２である。別の実施形態では、ｎは、１である。
【０１３０】
ｎが２または３である（すなわち、−ＣＨＲ２−基に結合したフェニル基が１つより多くのＲ１で置換されている）場合、置換基Ｒ１は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ１の定義から選択される）。
【０１３１】
Ｒ１は、フェニル基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基の基−ＣＨＲ２−への結合点に対して定義される。
【０１３２】
Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１３３】
Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１３４】
Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１３５】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシから選択され、例えば、Ｒ１は、独立して、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチル、またはメトキシから選択される。
【０１３６】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、もしくは−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）から選択される。
【０１３７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、具体的には、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、例えば、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈである。
【０１３８】
一実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはニトリル、具体的には、クロロである。
【０１３９】
一実施形態では、Ｒ１は、ニトロ（例えば、ｐ−ＮＯ２）である。
【０１４０】
一実施形態では、Ｒ１は、オルト位またはメタ位にあるニトロである。
【０１４１】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１４２】
別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロまたはニトリルである。
【０１４３】
別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロである。
【０１４４】
別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、ニトリルである。
【０１４５】
一実施形態では、Ｒ１基のうちの１つまたはＲ１基（式中、ｎ＝１）は、パラ位（すなわち、フェニル環の結合点に対してパラ）にある。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、ｐ−クロロまたはｐ−ニトリルである。
【０１４６】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１４７】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、または３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２である。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−モルホリニルである。別の実施形態では、１つ以上のＲ１は、−ＳＯ２ＣＨ３、または６個の環員を有する−ＳＯ２−複素環式基、例えば、−ＳＯ２−（モルホリニル）、具体的には、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）である。
【０１４９】
一実施形態では、Ｒ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）である。一実施形態では、Ｒ１は、ｏ−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）、またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）である。一実施形態では、Ｒ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）である。
【０１５０】
一実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、メタ位またはパラ位にある−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、オルト位にある−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈである。
【０１５１】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１５２】
一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）および（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルで置換される。
【０１５３】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３および（ｉｉ）クロロである。
【０１５４】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３および（ｉｉ）クロロ、ニトリル、またはメチルである。
【０１５５】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＣＯ２Ｈおよび（ｉｉ）クロロである。
【０１５６】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＣＯ２Ｈおよび（ｉｉ）クロロまたはニトリルである。
【０１５７】
一実施形態では、ｎが２である場合、−ＣＨＲ２−に結合したフェニル基は、（ｉ）ヒドロキシルおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）またはニトリル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。
【０１５８】
一実施形態では、−ＣＨＲ２−に結合したフェニル基およびＲ１は、以下の基を形成し、
【０１５９】
【化８】
2020518554.tif 000010
【０１６０】
式中、具体的には、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１６１】
一実施形態では、−ＣＨＲ２−に結合したフェニル基およびＲ１は、以下の基を形成し、
【０１６２】
【化９】
2020518554.tif 000011
【０１６３】
式中、具体的には、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１６４】
一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ｏ−ＯＨまたはｏ−ＣＨ２ＯＨおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ヒドロキシおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）またはニトリル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、フェニル基は、（ｉ）ｏ−ヒドロキシおよび（ｉｉ）ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌ）で置換される。
【０１６５】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、フッ素（例えば、フェニル基のオルト位およびパラ位にある）である。
【０１６６】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、またはＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１６７】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、もしくはＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２）である。
【０１６８】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、またはＣ２−４アルキニル（例えば、ｐ−Ｃ１アルキニル）であるか、またはｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、（ｉｉ）ｐ−ＣＮ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＯＯＨ、（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＣＨ３、（ｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、（ｖｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３、（ｖｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または（ｖｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２である。
【０１６９】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、またはＣ２−４アルキニル（例えば、ｐ−Ｃ１アルキニル）である。
【０１７０】
一実施形態では、ｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、（ｉｉ）ｐ−ＣＮ、ｏ−ＣＨ２ＯＨ、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＣＯＯＨ、（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＣＨ３、（ｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、（ｖｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３、（ｖｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または（ｖｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２である。
【０１７１】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＭｅ（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮ、またはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。
【０１７２】
一実施形態では、ｎは、２である。ｎが２である場合、典型的には、フェニル基は、ｏ位およびｐ位で置換される。具体的には、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−クロロおよびｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）のいずれかによって置換される。
【０１７３】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＯ２Ｈおよびｐ−クロロである。
【０１７４】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＯ２Ｈおよびｐ−ニトリルである。
【０１７５】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＨ２ＯＨおよびｐ−クロロである。
【０１７６】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＣＨ２ＯＨおよびｐ−ニトリルである。
【０１７７】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＯＨおよびｐ−クロロである。
【０１７８】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＯＨおよびｐ−ニトリルである。
【０１７９】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３およびｐ−クロロである。
【０１８０】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）およびｐ−クロロである。
【０１８１】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである。
【０１８２】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−Ｃｌおよびｏ−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）である。
【０１８３】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）、または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１８４】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１８５】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−６アルキル、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１８６】
一実施形態では、ｎが２である場合、１つのＲ１は、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）、またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）であり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルである。
【０１８７】
一実施形態では、ｎが２である場合、１つのＲ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）であり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルである。
【０１８８】
一実施形態では、ｎが２である場合、１つのＲ１は、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、１つのＲ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチル、例えば、クロロである。
【０１８９】
Ｒ２
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択される。
【０１９０】
一実施形態では、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態では、ｕは、０または１から選択される。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１９２】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１９３】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。
【０１９４】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１９６】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１９８】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、水素およびメチルから選択される。
【０１９９】
一実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０２００】
【化１０】
2020518554.tif 000012
【０２０１】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）である。
【０２０２】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【０２０３】
一実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）である。
【０２０４】
【化１１】
2020518554.tif 000013
【０２０５】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２０６】
【化１２】
2020518554.tif 000014
【０２０７】
Ｒ２が水素以外である場合、式（Ｉｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０２０８】
【化１３】
2020518554.tif 000015
【０２０９】
誤解を避けるために、一般式（Ｉｏ）および全ての部分式は、−ＣＨＲ２−基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２１０】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０２１１】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０２１２】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０２１３】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３。
【０２１４】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０２１５】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０２１６】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０２１７】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３。
【０２１８】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され（具体的には、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０２１９】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され（具体的には、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂである。
【０２２０】
一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０２２１】
一実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０２２２】
一実施形態では、Ｒ２およびそれが結合している炭素上の水素は、２Ｈ（すなわち、重水素）である。
【０２２３】
Ｒ３およびｓ
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが付着している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または連結して、＝ＣＨ基を形成することができ、
ｊ、ｄ、およびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋは、１および２から選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０２２４】
一実施形態では、ｔが１である場合、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘおよび分子の残りは、基Ａにおける同じ炭素原子に付着している。一実施形態では、ｔが１である場合、基（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘおよび分子の残りは、基Ａにおける異なる炭素原子に付着している。
【０２２５】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｄおよびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０２２６】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０２２７】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０２２８】
一実施形態では、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−ＣＨ３である。
【０２２９】
一実施形態では、Ｒ３は、水素であり、ｓは、０であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−Ｈである。
【０２３０】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含む。
【０２３１】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。一実施形態では、Ａは、Ｃ３−５シクロアルキル基である。例えば、Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基、およびシクロペンチル基から選択される。一実施形態では、Ａは、シクロプロピル基である。一実施形態では、Ａは、シクロブチル基である。
【０２３２】
具体的には、ｔは、１であり、Ａは、シクロプロピルである。
【０２３３】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０２３４】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０２３５】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する不飽和複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される、具体的には、Ｏである１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０２３６】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する飽和複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される、具体的には、Ｏである１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０２３７】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、およびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される複素環式基である。
【０２３８】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される複素環式基である。
【０２３９】
具体的には、ｔは、１であり、Ａは、オキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）である複素環式基である。
【０２４０】
具体的には、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である複素環式基である。
【０２４１】
一実施形態では、Ｘは、水素であり、ｓは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。具体的には、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である。
【０２４２】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、イソインドリノンに結合した酸素原子に直接結合している。一実施形態では、ｓは１であり、シクロアルキル基は、メチレン基（すなわち、−ＣＨ２−）を介して、イソインドリノンに結合した酸素原子に結合している。
【０２４３】
一実施形態では、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、Ｘは、水素である。
【０２４４】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピル、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。
【０２４５】
一実施形態では、ｑは、０である。一実施形態では、ｑは、１である。一実施形態では、ｑは、２である。
【０２４６】
一実施形態では、Ａは、オキセタニルであり、Ｘは、フッ素である。
【０２４７】
ｑが０ではない場合、ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、およびメチルから選択され、例えば、水素およびメチル、具体的には、水素である。
【０２４８】
一実施形態では、ｑは、１であり、少なくとも１つのＲｘおよびＲｙは、水素である。一実施形態では、ｑは、２であり、少なくとも２つのＲｘおよびＲｙは、水素であり、例えば、３つのＲｘおよびＲｙが水素である。
【０２４９】
一実施形態では、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０２５０】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０２５１】
一実施形態では、ｔは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−である。一実施形態では、ｔは、０であり、ｓは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０２５２】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ヒドロキシＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。
【０２５３】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））から選択される。一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
【０２５４】
一実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。別の実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。別の実施形態では、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２５５】
一実施形態では、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態では、Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２５６】
一実施形態では、Ｘは、−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、例えば、−ＯＨである。
【０２５７】
一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０２５８】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、およびメチルである。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、水素およびメチルである。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０２５９】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０または１であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６０】
【化１４】
2020518554.tif 000016
【０２６１】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６２】
【化１５】
2020518554.tif 000017
【０２６３】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｇ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６４】
【化１６】
2020518554.tif 000018
【０２６５】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｇ’）の化合物であり、ｇは、２である。
【０２６６】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換されており（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘおよび−ＣＨ２−Ｏ−イソインドリノン基はいずれもシクロアルキル基の同じ原子に結合している）、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６７】
【化１７】
2020518554.tif 000019
【０２６８】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１である。したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６９】
【化１８】
2020518554.tif 000020
【０２７０】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７１】
【化１９】
2020518554.tif 000021
【０２７２】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｋ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７３】
【化２０】
2020518554.tif 000022
【０２７４】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｋ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７５】
【化２１】
2020518554.tif 000023
【０２７６】
別の実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素（１Ｈおよび２Ｈを含む）であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＬ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７７】
【化２２】
2020518554.tif 000024
【０２７８】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり（すなわち、ｇは、１または２である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＩＬ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７９】
【化２３】
2020518554.tif 000025
【０２８０】
一実施形態では、ｇは、１であり、式（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉｍ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２８１】
【化２４】
2020518554.tif 000026
【０２８２】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｎ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２８３】
【化２５】
2020518554.tif 000027
【０２８４】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態では、ｑは、０である。
【０２８５】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｎ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２８６】
【化２６】
2020518554.tif 000028
【０２８７】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態では、ｑは、０である。
【０２８８】
式（Ｉｏ）およびその部分式の一実施形態では、Ｒ３の−（ＣＲｘＲｙ）−基における水素は、２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。一実施形態では、基−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。一実施形態では、−（ＣＲｘＲｙ）−および−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。
【０２８９】
一実施形態では、ｑは、０または１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素または重水素である。
【０２９０】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルであり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、−（ＣＲｘＲｙ）−および−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（またはＤ）であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２９１】
【化２７】
2020518554.tif 000029
【０２９２】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｏ’）または（Ｉｏ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２９３】
【化２８】
2020518554.tif 000030
【０２９４】
一実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ｓは、１であり、ｔは、０であり、ｑは、１または２であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｐ）の化合物である。
【０２９５】
【化２９】
2020518554.tif 000031
【０２９６】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、Ｈであり、式（Ｉｐ）の化合物は、式（Ｉｐ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２９７】
【化３０】
2020518554.tif 000032
【０２９８】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する飽和複素環式基であり、式中、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｙは、独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＳＯ２から選択され、ｉは、０または１であり、ｇは、１、２、３、または４であり、ｉ＋ｇは、１、２、３、または４であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｑ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２９９】
【化３１】
2020518554.tif 000033
【０３００】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｑ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３０１】
【化３２】
2020518554.tif 000034
【０３０２】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、１であり、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＸは、水素である。
【０３０３】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、１であり、ＲｘおよびＲｙは水素であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０３０４】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素であり、Ｘは、フッ素である。
【０３０５】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、０である。式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、０であり、Ｘは、フッ素である。
【０３０６】
一実施形態では、ｑは、０であり、Ｘは、フッ素であり、式（Ｉｑ’）の化合物は、式（Ｉｑ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３０７】
【化３３】
2020518554.tif 000035
【０３０８】
（Ｉｑ’）の化合物または（Ｉｑ’’）の化合物の一実施形態では、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏである。
【０３０９】
一実施形態では、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｑは、０であり、Ｘは、Ｆであり、式（Ｉｑ’）の化合物は、式（Ｉｑ’’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３１０】
【化３４】
2020518554.tif 000036
【０３１１】
一実施形態では、ｉは、１であり、Ｙは、ＯまたはＳＯ２、具体的には、Ｏである。一実施形態では、式（Ｉｑ）の化合物は、式（Ｉｑ’’’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３１２】
【化３５】
2020518554.tif 000037
【０３１３】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、ｑは、０であり、Ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロフラニルであり、ｓは、０である。
【０３１４】
一実施形態では、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下の表から選択される（酸素への結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）。
【０３１５】
【化３６】
2020518554.tif 000038
【０３１６】
一実施形態では、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下の表から選択される（酸素への結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）。
【０３１７】
【化３７】
2020518554.tif 000039
【０３１８】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＯＨである。
【０３１９】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０３２０】
一実施形態では、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１である。一実施形態では、Ｘは、水素であり、ｓ、ｔ、およびｑは、０である。
【０３２１】
Ｒ４およびａ
ａは、０、１、２、または３である。言い換えれば、イソインドリン−１−オンのフェニル基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ４を有し得る。
【０３２２】
一実施形態では、ａは、０または１である。別の実施形態では、ａは、０である。別の実施形態では、ａは、１である。
【０３２３】
ａが２または３である（すなわち、イソインドリン−１−オンのフェニル基が１つより多くのＲ４で置換されている）場合、置換基Ｒ４は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ４の定義から選択される）。
【０３２４】
一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２５】
【化３８】
2020518554.tif 000040
【０３２６】
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３２７】
一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ４は、フルオロまたはクロロである。別の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
【０３２８】
一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、Ｒ４は、Ｆであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｓ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２９】
【化３９】
2020518554.tif 000041
【０３３０】
一実施形態では、ａは、０であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｔ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３３１】
【化４０】
2020518554.tif 000042
【０３３２】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、ａは、１である。
【０３３３】
一実施形態では、ａは、０であり、Ｒ４は、不在（すなわち、水素）である。
【０３３４】
一実施形態では、ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０３３５】
Ｒ５およびｍ
ｍは、１または２である。言い換えれば、フェニル基は、１または２つの置換基Ｒ５を有し得る。
【０３３６】
一実施形態では、ｍは、１であり、フェニル基は、１つの置換基を有する。
【０３３７】
Ｒ５は、フェニル基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基のイソインドリン−１−オン環の３位への結合点に対して定義される。
【０３３８】
ｍが２である（すなわち、フェニル基が１つより多くのＲ５で置換されている）場合、置換基Ｒ５は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ５の定義から選択される）。
【０３３９】
一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基のｐ位にあり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３４０】
【化４１】
2020518554.tif 000043
【０３４１】
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３４２】
一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、クロロ）である。
【０３４３】
一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、ｍは、１または２である。
【０３４４】
一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ５は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３４５】
一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、−Ｆ（例えば、４−Ｆ）、−ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、−ＣＦ３（例えば、ｐ−ＣＦ３）、−ＯＣＦ３（例えば、ｐ−ＯＣＦ３）、ＣＦ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＦ２ＣＨ３）、または−ＣＨ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ２ＣＨ３）であるか、またはｍは、２であり、Ｒ５は、ｐ−Ｆまたはｍ−Ｆである。
【０３４６】
一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）である。
【０３４７】
Ｒ６およびＲ７
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｒ６基およびＲ７基が連結して、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが付着している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、Ｒｘ基およびＲｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外であり、
ｊ、ｅ、ｒおよびｐは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋは、１および２から選択される。
【０３４８】
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基である。
【０３４９】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、式中、Ｒｚは、ヒドロキシである。
【０３５０】
Ｒ６およびＲ７は、同じであっても異なってもよい。
【０３５１】
Ｒ６およびＲ７が異なる場合、式（Ｉｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０３５２】
【化４２】
2020518554.tif 000044
【０３５３】
誤解を避けるために、一般式（Ｉｏ）および全ての部分式は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。
【０３５４】
式（Ｉｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３５５】
式（Ｉｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３５６】
一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３５７】
【化４３】
2020518554.tif 000045
【０３５８】
一実施形態では、Ｒ６は、エチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｖ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３５９】
【化４４】
2020518554.tif 000046
【０３６０】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、−ＯＨ）によって任意選択に置換されるＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。
【０３６１】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０３６２】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０３６３】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基，３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０３６４】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基および３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含む。
【０３６５】
実施形態では、複素環式基は、飽和である。一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する飽和複素環式基）であり、例えば、複素環式基は、オキセタニル、オキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、オキサニル、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、またはピペラジニルから選択される。
【０３６６】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基および３〜６個の環員を有する−ＣＨ２−飽和複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基および−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含む。
【０３６７】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）であり、該窒素含有飽和複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、窒素含有飽和複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。一実施形態では、３〜７個の環員（３〜６個の環員等）を有する窒素含有飽和複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。
【０３６８】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【０３６９】
別の実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって置換されていてもよい。
【０３７０】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【０３７１】
別の実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、１つ以上のＲｚ基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択されるＲｚ基によって置換されていてもよい。
【０３７２】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される５または６個の環員を含むヘテロシクリル基から選択される。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される５個の環員を含む芳香族ヘテロシクリル基から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される５個の環員を含む芳香族窒素含有（例えば、ジアザ）ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−３−イル）である。
【０３７４】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される６個の環員を含む飽和ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される６個の環員を含む飽和酸素または窒素含有ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。
【０３７５】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択され、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０３７６】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるオキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）またはピペリジニルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、置換されていないか、または１つ以上のＲｚによって置換されたオキサニルまたはピペリジニルから選択され、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、具体的には、ハロ（例えば、−Ｆ）から選択される。
【０３７７】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるＣ３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、例えば、Ｒｚは、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のヒドロキシによって任意選択に置換されるシクロヘキシルである。一実施形態では、Ｒ７は、トランス立体化学（例えば、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン）における１つ以上のヒドロキシルによって任意選択に置換されるシクロヘキシルである。
【０３７８】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択に置換される、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−オキサニルおよび３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基（例えば、−ＣＨ２ＮＣＨ３−（ピペリジニル）から選択される。
【０３７９】
一実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙまたは３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基である。一実施形態では、Ｒ７は、４〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、ピペリジニル、ピラゾリル、またはアゼチジニル）である。
【０３８０】
一実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙである。一実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、具体的には、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０３８１】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピラゾリル）である。
【０３８２】
一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）である。一実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）である。
【０３８３】
一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができる。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基、例えば、ピペラジニルを形成する。
【０３８４】
一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合される３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０３８５】
一実施形態では、Ｒｚは、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０３８６】
一実施形態では、Ｒｚは、独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０３８７】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２アルケニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、）、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲｚ基（例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される）によって任意選択に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよい。
【０３８８】
一実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。
【０３８９】
一実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から選択される。
【０３９０】
【化４５】
2020518554.tif 000047
【０３９１】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２アルケニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、）、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲｚ基（例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される）によって任意選択に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよい。
【０３９２】
一実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から選択される。
【０３９３】
【化４６】
2020518554.tif 000048
【０３９４】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０３９５】
【化４７】
2020518554.tif 000049
【０３９６】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０３９７】
【化４８】
2020518554.tif 000050
【０３９８】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０３９９】
【化４９】
2020518554.tif 000051
【０４００】
一実施形態では、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０４０１】
【化５０】
2020518554.tif 000052
【０４０２】
一実施形態では、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０４０３】
【化５１】
2020518554.tif 000053
【０４０４】
一実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０４０５】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、メチル）であり、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＣＨ２−ＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチルである。
【０４０６】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル（例えば、メチル、−モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはエチル）である。
【０４０７】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【０４０８】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）
【０４０９】
【化５２−１】
2020518554.tif 000054
【０４１０】
【化５２−２】
2020518554.tif 000055
【０４１１】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）
【０４１２】
【化５３−１】
2020518554.tif 000056
【０４１３】
【化５３−２】
2020518554.tif 000057
【０４１４】
具体的には、Ｒ７は、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０４１５】
【化５４】
2020518554.tif 000058
【０４１６】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、メチル）であり、Ｒ７は、オキサニルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｗ）の化合物である。
【０４１７】
【化５５】
2020518554.tif 000059
【０４１８】
式（Ｉｗ）の一実施形態では、Ｒｚは、水素またはフッ素である。
【０４１９】
一実施形態では、Ｒ７は、イミダゾリルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２０】
【化５６】
2020518554.tif 000060
【０４２１】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｎ−メチルピペリジニルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２２】
【化５７】
2020518554.tif 000061
【０４２３】
一実施形態では、Ｒ７は、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２４】
【化５８】
2020518554.tif 000062
【０４２５】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル）によって任意選択に置換されるピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｎ−メチルピラゾール−３−イルまたはＮ−メチルピラゾール−４−イルである。
【０４２６】
一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル）によって任意選択に置換される。
【０４２７】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル、具体的には、メチルおよびフッ素）によって任意選択に置換されるピペリジニルから選択される。
【０４２８】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物であり、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである。
【０４２９】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
【０４３０】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチルイミダゾリル）によって任意選択に置換されるイミダゾリルである。
【０４３１】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチルピペリジニル）によって任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０４３２】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシルＣ１−４アルキル、メトキシＣ１−４アルキル、５もしくは６個の環員を有する複素環式基、またはＣ３−６シクロアルキルであり、複素環式基またはＣ３−６シクロアルキル基は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択に置換される。
【０４３３】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択に置換される、メチル、エチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【０４３４】
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７の両方が同じである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７の両方がメチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｙ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４３５】
【化５９】
2020518554.tif 000063
【０４３６】
一実施形態では、基−ＣＲ６Ｒ７ＯＨは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ以外である。
【０４３７】
一実施形態では、Ｒ７は、以下からなる基から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０４３８】
【化６０】
2020518554.tif 000064
【０４３９】
一実施形態では、Ｒ７は、以下からなる基から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０４４０】
【化６１】
2020518554.tif 000065
【０４４１】
一実施形態では、Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４４２】
別の実施形態では、Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４４３】
別の実施形態では、Ｒ７が飽和複素環基である場合、Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４４４】
部分式
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４４５】
【化６２】
2020518554.tif 000066
【０４４６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０４４７】
一実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ニトリル、メチル、またはメトキシである。一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシル）である。
【０４４８】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである。
【０４４９】
別の実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５０】
【化６３】
2020518554.tif 000067
【０４５１】
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２−Ｒｘである。具体的には、Ｒｘは、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３または５〜６個の環員を有する−ＳＯ２−複素環式基（例えば、−ＳＯ２−モルホリニル、典型的には−ＳＯ２−（１−モルホリニル）である。別の実施形態では、一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＨ）である。
【０４５２】
一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５３】
【化６４】
2020518554.tif 000068
【０４５４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０４５５】
一実施形態では、ａは、１であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５６】
【化６５】
2020518554.tif 000069
【０４５７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０４５８】
一実施形態では、ｓは、０であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５９】
【化６６】
2020518554.tif 000070
【０４６０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０４６１】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｆであり、式（ＩＶａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４６２】
【化６７】
2020518554.tif 000071
【０４６３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０４６４】
一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基の４位にあり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６５】
【化６８】
2020518554.tif 000072
【０４６６】
一実施形態では、Ｒ５は、クロロであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６７】
【化６９】
2020518554.tif 000073
【０４６８】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２、または３である）であり、ｔは、１であり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６９】
【化７０】
2020518554.tif 000074
【０４７０】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２、または３である）であり、ｔは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換され（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）−ＸおよびＣＨ２基（式中、ｓは１である）または酸素原子（式中、ｓは０である）はいずれもシクロアルキル基の同じ原子に結合しており、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７１】
【化７１】
2020518554.tif 000075
【０４７２】
一実施形態では、ｇは、１であり、したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７３】
【化７２】
2020518554.tif 000076
【０４７４】
一実施形態では、ｓは、１であり、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７５】
【化７３】
2020518554.tif 000077
【０４７６】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、水素（１Ｈおよび２Ｈを含む）であり、ｑは、１であり、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７７】
【化７４】
2020518554.tif 000078
【０４７８】
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７９】
【化７５】
2020518554.tif 000079
【０４８０】
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ’）の化合物であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０４８１】
一実施形態では、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＶＩｌｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４８２】
【化７６】
2020518554.tif 000080
【０４８３】
一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（ＶｌＩｅ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８４】
【化７７】
2020518554.tif 000081
【０４８５】
式中、ｑは、０または１であり、具体的には、ｑは、０である。
【０４８６】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＮであり、式（ＶｌＩｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８７】
【化７８】
2020518554.tif 000082
【０４８８】
式中、ｑは、０または１であり、具体的には、ｑは、０である。
【０４８９】
一実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｆ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４９０】
【化７９】
2020518554.tif 000083
【０４９１】
式（ＶＩＩａ−ｅ’）の一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩａ−ｅ’）の一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０４９２】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０４９３】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０４９４】
式（ＶＩＩａ−ｅ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０４９５】
式（ＶＩＩａ−ｅ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルおよびメチルから選択される。
【０４９６】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０４９７】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルおよびメチルから選択される。
【０４９８】
式（ＶＩＩａ−ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換されるピペリジニルから選択される。
【０４９９】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５００】
【化８０】
2020518554.tif 000084
【０５０１】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１である場合、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓが０である場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５０２】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ａ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５０３】
【化８１】
2020518554.tif 000085
【０５０４】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１である場合、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓが０である場合、Ｘは、−ＣＮである。
【０５０５】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ａ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５０６】
【化８２】
2020518554.tif 000086
【０５０７】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１である場合、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓが０である場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５０８】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ａ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５０９】
【化８３】
2020518554.tif 000087
【０５１０】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１である場合、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓが０である場合、Ｘは、−ＣＮである。
【０５１１】
式（ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０５１２】
式（ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５１３】
式（ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０５１４】
式（ａ’）、（ａ’’）、または（ａ’’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０５１５】
式（ａ’）、（ａ’’）、または（ａ’’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５１６】
式（ａ’）、（ａ’’）、または（ａ’’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０５１７】
一実施形態では、Ａは、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み（ｔは１であり、ｇは、１、２、３、または４であり、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態を表し、ｉは、１、２、または３であり、ｉ＋ｇは、２、３、４、または５である）、式（ＶＩ）の化合物は、式（ｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５１８】
【化８４】
2020518554.tif 000088
【０５１９】
一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５２０】
【化８５】
2020518554.tif 000089
【０５２１】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｇは、２であり、ｑは、０であり、Ｘは、水素であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５２２】
【化８６】
2020518554.tif 000090
【０５２３】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｇは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５２４】
【化８７】
2020518554.tif 000091
【０５２５】
一実施形態では、式（ｂｃ）の化合物は、ｑが０であり、Ｘがフッ素であるものである。
【０５２６】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５２７】
【化８８】
2020518554.tif 000092
【０５２８】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓは、０であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５２９】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ｃ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５３０】
【化８９】
2020518554.tif 000093
【０５３１】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓは、０であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０５３２】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ｃ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５３３】
【化９０】
2020518554.tif 000094
【０５３４】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓは、０であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５３５】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ｃ’’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５３６】
【化９１】
2020518554.tif 000095
【０５３７】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓは、０であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０５３８】
式（ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０５３９】
式（ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５４０】
式（ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０５４１】
式（ｃ’）、（ｃ’’）、または（ｃ’’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０５４２】
式（ｃ’）、（ｃ’’）、または（ｃ’’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５４３】
式（ｃ’）、（ｃ’’）、または（ｃ’’’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０５４４】
本明細書で上述された部分式の別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０５４５】
本明細書で上述された部分式の別の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０５４６】
【化９２】
2020518554.tif 000096
【０５４７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、およびＣ２−４アルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅＣ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。
【０５４８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。
【０５４９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅから選択され、
ｎおよびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｍは、１および２から選択され、
ａは、０および１から選択される。
【０５５０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、または−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、０および１から選択される。
【０５５１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、および−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。
【０５５２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、もしくはＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）であり、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下から選択され、
（酸素への結合点は、破線の結合または＊で示される結合終端で表される）：
【０５５３】
【化９３】
2020518554.tif 000097
【０５５４】
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
【０５５５】
【化９４】
2020518554.tif 000098
【０５５６】
であり、部分Ｒ７が複素環式基またはシクロアルキル基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよい。
【０５５７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、もしくはＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）であり、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下から選択され、
（酸素への結合点は、破線の結合または＊で示される結合終端で表される）：
【０５５８】
【化９５】
2020518554.tif 000099
【０５５９】
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
【０５６０】
【化９６】
2020518554.tif 000100
【０５６１】
であり、Ｒ７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）から選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよい。
【０５６２】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０５６３】
【化９７】
2020518554.tif 000101
【０５６４】
式の一実施形態では、Ｒ７が複素環式基を含む場合、複素環式基は、Ｒ７が、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、
（結合点は、破線の結合で表される）
【０５６５】
【化９８】
2020518554.tif 000102
【０５６６】
または１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０５６７】
【化９９】
2020518554.tif 000103
【０５６８】
式の一実施形態では、Ｒ７が複素環式基を含む場合、複素環式基は、Ｒ７が、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、
（結合点は、破線の結合で表される）
【０５６９】
【化１００】
2020518554.tif 000104
【０５７０】
または１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０５７１】
【化１０１】
2020518554.tif 000105
【０５７２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０または１であり、ｔは、１であり、
Ａは、シクロプロピル、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
ｑは、０または１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素または重水素であり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、もしくはピラゾリル）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、該５もしくは６個の環員を有する複素環式基およびＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲｚ基で任意選択に置換されてもよい。
【０５７３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素または−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈであり、式中、ｕは、独立して、０および１から選択され、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であるか、またはＲ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ｔは、１であり、ｑは、１であり、
Ａは、シクロプロピルから選択され、
Ｘは、−ＯＨであり、
ＲｘおよびＲｙは、水素または重水素であり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルもしくはピラゾリル）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、
該５もしくは６個の環員を有する複素環式基およびＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲｚ基で任意選択に置換されてもよい。
【０５７４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）またはニトリルであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であるか、またはＲ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ｔは、１であり、ｑは、１であり、
Ａは、シクロプロピルから選択され、
Ｘは、−ＯＨであり、
ＲｘおよびＲｙは、水素または重水素（例えば、水素）であり、
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５または６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、またはピラゾリル））であり、
該５または６個の環員を有する複素環式基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１または２つのＲｚ基で任意選択に置換されてもよい。
【０５７５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
式中、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、
Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５または６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、またはピラゾリル））であり、
該５または６個の環員を有する複素環式基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１または２つのＲｚ基で任意選択に置換されてもよい。
【０５７６】
一実施形態では、本発明は、実施例１〜１３７のうちの１つであるか、または実施例１〜１３７から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【０５７７】
一実施形態では、本発明は、実施例１〜９７のうちの１つであるか、または実施例１〜９７から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【０５７８】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、および
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸。
【０５７９】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、および
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸。
【０５８０】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、かつ以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ベンゾニトリル、および
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸。
【０５８１】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、２−（５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
【０５８２】
一実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸である式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【０５８３】
誤解を避けるために、１つの置換基についての一般的かつ具体的な実施形態および例の各々が、本明細書で定義される１つ以上、具体的には、全ての他の置換基についての一般的かつ具体的な実施形態および例の各々と組み合わせられてもよく、全てのかかる実施形態が本出願によって包含されることを理解されたい。
【０５８４】
ｃｙｃが複素環式基Ｈｅｔである、式（Ｉｏ）の化合物
Ｈｅｔ
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである。
【０５８５】
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである。
【０５８６】
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルもしくはピリミジニル、またはそのＮ−オキシドである。一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルである。一実施形態では、Ｈｅｔは、任意選択に置換されるピリミジン−２−イルである。
【０５８７】
一実施形態では、Ｈｅｔ基の結合点は、Ｈｅｔ基の２位にあり、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、またはピリダジン−２イルである。言い換えれば、Ｈｅｔ環は、Ｈｅｔ環における窒素原子に隣接した炭素原子によって分子の残りに結合している。
【０５８８】
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルである。具体的には、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルであり得、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であるか、またはＨｅｔは、ピリジン−３−イルであり得、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５８９】
【化１０２】
2020518554.tif 000106
【０５９０】
一実施形態では、Ｈｅｔは、Ｎ−オキシド  ピリジニルである。具体的には、Ｈｅｔは、Ｎ−オキシド  ピリジン−２−イルであり得、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉａ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５９１】
【化１０３】
2020518554.tif 000107
【０５９２】
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリミジニルである。具体的には、Ｈｅｔは、ピリミジン−２−イルであり得、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５９３】
【化１０４】
2020518554.tif 000108
【０５９４】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり得、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５９５】
【化１０５】
2020518554.tif 000109
【０５９６】
式中、Ｌは、ＣＲ１、ＣＨ、またはＮである。式（Ｉｃ）の一実施形態では、Ｌは、ＣＨまたはＮである。
【０５９７】
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリド−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。
【０５９８】
一実施形態では、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される（破線は、ＣＨＲ２基に結合した炭素原子への結合を表す）。
【０５９９】
【化１０６】
2020518554.tif 000110
【０６００】
一実施形態では、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される（破線は、ＣＨＲ２基に結合した炭素原子への結合を表す）。
【０６０１】
【化１０７】
2020518554.tif 000111
【０６０２】
Ｒ１およびｎ
Ｒ１は、Ｈｅｔ基上の置換基（複数可）である。Ｒ１は、Ｈｅｔ基の（窒素原子ではなく）炭素原子に付着している。
【０６０３】
ｎは、０、１、２、または３である。言い換えれば、Ｈｅｔ基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ１を有し得る。
【０６０４】
一実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一実施形態では、ｎは、１または２である。別の実施形態では、ｎは、１である。
【０６０５】
ｎが２または３である（すなわち、Ｈｅｔ基が１つより多くのＲ１で置換されている）場合、置換基Ｒ１は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ１の定義から選択される）。
【０６０６】
Ｒ１は、６員Ｈｅｔ基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で炭素原子に付着していてもよく、この位置は、６員Ｈｅｔ基の基−ＣＨＲ２−への結合点に対して定義される。
【０６０７】
Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０６０８】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０６０９】
一実施形態では、Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシから選択され、例えば、Ｒ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチル、またはメトキシから選択される。
【０６１０】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、もしくは−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）から選択される。
【０６１１】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、具体的には、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、例えば、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈである。
【０６１２】
一実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはニトリル、具体的には、クロロである。
【０６１３】
一実施形態では、Ｒ１は、ニトロ（すなわち、ｐ−ＮＯ２）である。
【０６１４】
一実施形態では、Ｒ１は、オルト位またはメタ位にあるニトロである。
【０６１５】
別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロまたはニトリルである。
【０６１６】
別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロである。
【０６１７】
別の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、ニトリルである。
【０６１８】
一実施形態では、Ｒ１基のうちの１つまたはＲ１基（式中、ｎ＝１）は、パラ位（すなわち、６員環の結合点に対してパラ）にある。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、ｐ−クロロまたはｐ−ニトリルである。
【０６１９】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、またはＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０６２０】
一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）、および（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロ、ニトリル、またはメチルで置換される。
【０６２１】
別の実施形態では、１つ以上のＲ１は、−ＳＯ２ＣＨ３、または６個の環員を有する−ＳＯ２−複素環式基、例えば、−ＳＯ２−（モルホリニル）、具体的には、−ＳＯ２−（１−モルホリニル）である。
【０６２２】
一実施形態では、Ｒ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（３〜６個の環員を有する−Ｓ（Ｏ）ｄ−複素環式基）である。
【０６２３】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３および（ｉｉ）クロロである。
【０６２４】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３および（ｉｉ）クロロ、ニトリル、またはメチルである。
【０６２５】
一実施形態では、ＨｅｔおよびＲ１は、以下の基を形成し、
【０６２６】
【化１０８】
2020518554.tif 000112
【０６２７】
式中、具体的には、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０６２８】
一実施形態では、ＨｅｔおよびＲ１は、以下の基を形成し、
【０６２９】
【化１０９】
2020518554.tif 000113
【０６３０】
式中、具体的には、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０６３１】
一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−ＯＨまたはｏ−ＣＨ２ＯＨ、および（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ヒドロキシおよび（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）またはニトリル、具体的には、クロロまたはニトリルで置換される。一実施形態では、ｎが２である場合、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−ヒドロキシ、および（ｉｉ）ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌ）で置換される。
【０６３２】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、フッ素（例えば、Ｈｅｔ基のオルト位およびパラ位にある）である。
【０６３３】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０６３４】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、Ｆ、例えば、（ｐ−Ｆ）、ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ３）、またはＯＣＨ３（ｐ−ＯＣＨ３）であるか、またはｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、または（ｉｉ）ｐ−ＣＨ３、ｏ−ＯＣＨ３、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３、または（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＯＨである。
【０６３５】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、Ｆ、例えば、（ｐ−Ｆ）、ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ３）、またはＯＣＨ３（ｐ−ＯＣＨ３）である。
【０６３６】
一実施形態では、ｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、または（ｉｉ）ｐ−ＣＨ３、ｏ−ＯＣＨ３、または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３、または（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＯＨである。
【０６３７】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−Ｃｌおよびｏ−ＯＨである。
【０６３８】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）である。
【０６３９】
一実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−Ｃｌおよびｏ−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）である。
【０６４０】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）、またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮ、またはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。
【０６４１】
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、または−ＯＭｅ（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮ、またはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。
【０６４２】
一実施形態では、Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素）、ニトリル、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０６４３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、具体的には、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、例えば、−ＣＯ２Ｈである。
【０６４４】
Ｒ２
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択される。
【０６４５】
一実施形態では、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態では、ｕは、０または１から選択される。
【０６４６】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０６４７】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）である。
【０６４８】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。
【０６４９】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【０６５０】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０６５１】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０６５２】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【０６５３】
一実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０６５４】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、水素およびメチルから選択される。
【０６５５】
一実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０６５６】
【化１１０】
2020518554.tif 000114
【０６５７】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、もしくは−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ）である。
【０６５８】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【０６５９】
一実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）である。
【０６６０】
【化１１１】
2020518554.tif 000115
【０６６１】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０６６２】
【化１１２】
2020518554.tif 000116
【０６６３】
Ｒ２が水素以外である場合、式（Ｉｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０６６４】
【化１１３】
2020518554.tif 000117
【０６６５】
誤解を避けるために、一般式（Ｉｏ）および全ての部分式は、−ＣＨＲ２−基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０６６６】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０６６７】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０６６８】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０６６９】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉｖ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｖ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｖｉ．−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３。
【０６７０】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈおよび−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０６７１】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０６７２】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０６７３】
一実施形態では、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、以下から選択される。
ｉｖ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｖ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｖｉ．−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３。
【０６７４】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３））−ＣＯ２Ｈ、および−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され（具体的には、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０６７５】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され（具体的には、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂである。
【０６７６】
一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０６７７】
一実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０６７８】
一実施形態では、Ｒ２およびそれが結合している炭素上の水素は、２Ｈ（すなわち、重水素）である。
【０６７９】
Ｒ３およびｓ
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、または
Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが付着している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または連結して、＝ＣＨ基を形成することができ、
ｊ、ｄ、およびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋは、１および２から選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０６８０】
一実施形態では、ｔが１である場合、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘおよび分子の残りは、基Ａにおける同じ炭素原子に付着している。一実施形態では、ｔが１である場合、基（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘおよび分子の残りは、基Ａにおける異なる炭素原子に付着している。
【０６８１】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｄおよびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０６８２】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０６８３】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０および１から選択され、
ｔは、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは、独立して、０および１から選択される。
【０６８４】
一実施形態では、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−ＣＨ３である。
【０６８５】
一実施形態では、Ｒ３は、水素であり、ｓは、０であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−Ｈである。
【０６８６】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含む。
【０６８７】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。一実施形態では、Ａは、Ｃ３−５シクロアルキル基である。例えば、Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基、およびシクロペンチル基から選択される。一実施形態では、Ａは、シクロプロピル基である。一実施形態では、Ａは、シクロブチル基である。
【０６８８】
具体的には、ｔは、１であり、Ａは、シクロプロピルである。
【０６８９】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０６９０】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０６９１】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する不飽和複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される、具体的には、Ｏである１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０６９２】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する飽和複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される、具体的には、Ｏである１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０６９３】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、およびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される複素環式基である。
【０６９４】
一実施形態では、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される複素環式基である。
【０６９５】
具体的には、ｔは、１であり、Ａは、オキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）である複素環式基である。
【０６９６】
具体的には、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である複素環式基である。
【０６９７】
一実施形態では、Ｘは、水素であり、ｓは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。具体的には、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である。
【０６９８】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、イソインドリノンに結合した酸素原子に直接結合している。一実施形態では、ｓは１であり、シクロアルキル基は、メチレン基（すなわち、−ＣＨ２−）を介して、イソインドリノンに結合した酸素原子に結合している。
【０６９９】
一実施形態では、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、Ｘは、水素である。
【０７００】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピル、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。
【０７０１】
一実施形態では、Ａは、オキセタニルであり、Ｘは、フッ素である。
【０７０２】
一実施形態では、ｑは、０である。一実施形態では、ｑは、１である。一実施形態では、ｑは、２である。
【０７０３】
ｑが０ではない場合、ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、およびメチルから選択され、例えば、水素およびメチル、具体的には、水素である。
【０７０４】
一実施形態では、ｑは、１であり、少なくとも１つのＲｘおよびＲｙは、水素である。一実施形態では、ｑは、２であり、少なくとも２つのＲｘおよびＲｙは、水素であり、例えば、３つのＲｘおよびＲｙが水素である。
【０７０５】
一実施形態では、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０７０６】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０７０７】
一実施形態では、ｔは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−である。一実施形態では、ｔは、０であり、ｓは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０７０８】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ヒドロキシＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。
【０７０９】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３））から選択される。一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
【０７１０】
一実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。別の実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。別の実施形態では、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０７１１】
一実施形態では、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態では、Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態では、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０７１２】
一実施形態では、Ｘは、−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、例えば、−ＯＨである。
【０７１３】
一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０７１４】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、およびメチルである。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、水素およびメチルである。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０７１５】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０または１であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７１６】
【化１１４】
2020518554.tif 000118
【０７１７】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７１８】
【化１１５】
2020518554.tif 000119
【０７１９】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｇ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７２０】
【化１１６】
2020518554.tif 000120
【０７２１】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｇ’）の化合物であり、ｇは、２である。
【０７２２】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換されており（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘおよび−ＣＨ２−Ｏ−イソインドリノン基はいずれもシクロアルキル基の同じ原子に結合している）、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７２３】
【化１１７】
2020518554.tif 000121
【０７２４】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１である。したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７２５】
【化１１８】
2020518554.tif 000122
【０７２６】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７２７】
【化１１９】
2020518554.tif 000123
【０７２８】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｋ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７２９】
【化１２０】
2020518554.tif 000124
【０７３０】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｋ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７３１】
【化１２１】
2020518554.tif 000125
【０７３２】
別の実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２、または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素（１Ｈおよび２Ｈを含む）であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＬ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７３３】
【化１２２】
2020518554.tif 000126
【０７３４】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり（すなわち、ｇは、１または２である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＩＬ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７３５】
【化１２３】
2020518554.tif 000127
【０７３６】
一実施形態では、ｇは、１であり、式（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉｍ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７３７】
【化１２４】
2020518554.tif 000128
【０７３８】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｎ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０７３９】
【化１２５】
2020518554.tif 000129
【０７４０】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態では、ｑは、０である。
【０７４１】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｎ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０７４２】
【化１２６】
2020518554.tif 000130
【０７４３】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態では、ｑは、０である。
【０７４４】
式（Ｉｏ）およびその部分式の一実施形態では、Ｒ３の−（ＣＲｘＲｙ）−基における水素は、２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。一実施形態では、基−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。一実施形態では、−（ＣＲｘＲｙ）−および−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、重水素、Ｄ）である。
【０７４５】
一実施形態では、ｑは、０または１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素または重水素である。
【０７４６】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルであり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、−（ＣＲｘＲｙ）−および−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（またはＤ）であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７４７】
【化１２７】
2020518554.tif 000131
【０７４８】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｏ’）または（Ｉｏ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７４９】
【化１２８】
2020518554.tif 000132
【０７５０】
一実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、ｓは、１であり、ｔは、０であり、ｑは、１または２であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｐ）の化合物である。
【０７５１】
【化１２９】
2020518554.tif 000133
【０７５２】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、Ｈであり、式（Ｉｐ）の化合物は、式（Ｉｐ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７５３】
【化１３０】
2020518554.tif 000134
【０７５４】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する飽和複素環式基であり、式中、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｙは、独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＳＯ２から選択され、ｉは、０または１であり、ｇは、１、２、３、または４であり、ｉ＋ｇは、１、２、３、または４であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｑ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７５５】
【化１３１】
2020518554.tif 000135
【０７５６】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｑ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７５７】
【化１３２】
2020518554.tif 000136
【０７５８】
一実施形態では、（Ｉｑ’）の化合物は、ｑが１であり、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＸが水素であるものである。
【０７５９】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、１であり、ＲｘおよびＲｙは水素であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０７６０】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素であり、Ｘは、フッ素である。
【０７６１】
式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、０である。式（Ｉｑ’）の化合物の一実施形態では、ｑは、０であり、Ｘは、フッ素である。
【０７６２】
一実施形態では、ｑは、０であり、Ｘは、Ｆであり、式（Ｉｑ’）の化合物は、式（Ｉｑ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７６３】
【化１３３】
2020518554.tif 000137
【０７６４】
（Ｉｑ’）の化合物または（Ｉｑ’’）の化合物の一実施形態では、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏである。
【０７６５】
一実施形態では、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｑは、０であり、Ｘは、Ｆであり、式（Ｉｑ’）の化合物は、式（Ｉｑ’’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７６６】
【化１３４】
2020518554.tif 000138
【０７６７】
一実施形態では、ｉは、１であり、Ｙは、ＯまたはＳＯ２、具体的には、Ｏである。一実施形態では、式（Ｉｑ）の化合物は、式（Ｉｑ’’’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７６８】
【化１３５】
2020518554.tif 000139
【０７６９】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、ｑは、０であり、Ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロフラニルであり、ｓは、０である。
【０７７０】
一実施形態では、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下の表から選択される（酸素への結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）。
【０７７１】
【化１３６−１】
2020518554.tif 000140
【０７７２】
【化１３６−２】
2020518554.tif 000141
【０７７３】
一実施形態では、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下の表から選択される（酸素への結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）。
【０７７４】
【化１３７】
2020518554.tif 000142
【０７７５】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＯＨである。
【０７７６】
一実施形態では、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０７７７】
一実施形態では、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１である。一実施形態では、Ｘは、水素であり、ｓ、ｔ、およびｑは、０である。
【０７７８】
Ｒ４およびａ
ａは、０、１、２、または３である。言い換えれば、イソインドリン−１−オンのフェニル基は、０、１、２、または３つの置換基Ｒ４を有し得る。
【０７７９】
一実施形態では、ａは、０または１である。別の実施形態では、ａは、０である。別の実施形態では、ａは、１である。
【０７８０】
ａが２または３である（すなわち、イソインドリン−１−オンのフェニル基が１つより多くのＲ４で置換されている）場合、置換基Ｒ４は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ４の定義から選択される）。
【０７８１】
一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７８２】
【化１３８】
2020518554.tif 000143
【０７８３】
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０７８４】
一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ４は、フルオロまたはクロロである。別の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
【０７８５】
一実施形態では、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、Ｒ４は、Ｆであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｓ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７８６】
【化１３９】
2020518554.tif 000144
【０７８７】
一実施形態では、ａは、０であり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｔ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７８８】
【化１４０】
2020518554.tif 000145
【０７８９】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、ａは、１である。
【０７９０】
一実施形態では、ａは、０であり、Ｒ４は、不在（すなわち、水素）である。
【０７９１】
一実施形態では、ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０７９２】
Ｒ５およびｍ
ｍは、１または２である。言い換えれば、フェニル基は、１または２つの置換基Ｒ５を有し得る。
【０７９３】
一実施形態では、ｍは、１であり、フェニル基は、１つの置換基を有する。
【０７９４】
Ｒ５は、フェニル基のオルト（もしくはｏ−）、メタ（もしくはｍ−）、またはパラ（もしくはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基のイソインドリン−１−オン環の３位への結合点に対して定義される。
【０７９５】
ｍが２である（すなわち、フェニル基が１つより多くのＲ５で置換されている）場合、置換基Ｒ５は、同じであっても異なってもよい（すなわち、独立して、Ｒ５の定義から選択される）。
【０７９６】
一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基のｐ位にあり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０７９７】
【化１４１】
2020518554.tif 000146
【０７９８】
Ｒ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０７９９】
一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、クロロ）である。
【０８００】
一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、ｍは、１または２である。
【０８０１】
一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ５は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０８０２】
一実施形態では、ｍは、１であり、Ｒ５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、−Ｆ（例えば、ｐ−Ｆ）、−ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、−ＣＦ３（例えば、ｐ−ＣＦ３）、−ＯＣＦ３（例えば、ｐ−ＯＣＦ３）、ＣＦ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＦ２ＣＨ３）または−ＣＨ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ２ＣＨ３）であるか、またはｍは２であり、Ｒ５は、ｐ−Ｆまたはｍ−Ｆである。
【０８０３】
Ｒ６およびＲ７
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含むか、または
Ｒ６基およびＲ７基が連結して、それらが付着している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが付着している炭素原子または窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または
炭素原子上にある場合、Ｒｘ基およびＲｙ基が一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外であり、
ｊ、ｅ、ｒおよびｐは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋは、１および２から選択される。
【０８０４】
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基である。
【０８０５】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、式中、Ｒｚは、ヒドロキシである。
【０８０６】
Ｒ６およびＲ７は、同じであっても異なってもよい。
【０８０７】
Ｒ６およびＲ７が異なる場合、式（Ｉｏ）の化合物は、少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０８０８】
【化１４２】
2020518554.tif 000147
【０８０９】
誤解を避けるために、一般式（Ｉｏ）および全ての部分式は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。
【０８１０】
式（Ｉｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ａ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８１１】
式（Ｉｏ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ｂ、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８１２】
一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８１３】
【化１４３】
2020518554.tif 000148
【０８１４】
一実施形態では、Ｒ６は、エチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｖ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８１５】
【化１４４】
2020518554.tif 000149
【０８１６】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、−ＯＨ）によって任意選択に置換されるＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。
【０８１７】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０８１８】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０８１９】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。
【０８２０】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基および３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１または２個）のヘテロ原子を含む。
【０８２１】
実施形態では、複素環式基は、飽和である。一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する飽和複素環式基）であり、例えば、複素環式基は、オキセタニル、オキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、オキサニル、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、またはピペラジニルから選択される。
【０８２２】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基および３〜６個の環員を有する−ＣＨ２−飽和複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含む。一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基および−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含む。
【０８２３】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）であり、該窒素含有飽和複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、窒素含有飽和複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。一実施形態では、３〜７個の環員（３〜６個の環員等）を有する窒素含有飽和複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。
【０８２４】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【０８２５】
別の実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって置換されていてもよい。
【０８２６】
一実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、複素環式基は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【０８２７】
別の実施形態では、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、１つ以上のＲｚ基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択されるＲｚ基によって置換されていてもよい。
【０８２８】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される５または６個の環員を含むヘテロシクリル基から選択される。
【０８２９】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される５個の環員を含む芳香族ヘテロシクリル基から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される５個の環員を含む芳香族窒素含有（例えば、ジアザ）ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−３−イル）である。
【０８３０】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される６個の環員を含む飽和ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換される６個の環員を含む飽和酸素または窒素含有ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。
【０８３１】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるオキサニル、ピペリジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選択され、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０８３２】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるオキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）またはピペリジニルから選択される。一実施形態では、Ｒ７は、置換されていないか、または１つ以上のＲｚによって置換されたオキサニルまたはピペリジニルから選択され、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、具体的には、ハロ（例えば、−Ｆ）から選択される。
【０８３３】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択に置換されるＣ３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、例えば、Ｒｚは、ヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のヒドロキシによって任意選択に置換されるシクロヘキシルである。一実施形態では、Ｒ７は、トランス立体化学（例えば、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン）における１つ以上のヒドロキシルによって任意選択に置換されるシクロヘキシルである。
【０８３４】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択に置換される、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−オキサニルおよび３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基（例えば、−ＣＨ２ＮＣＨ３−（ピペリジニル）から選択される。
【０８３５】
一実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙまたは３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基である。一実施形態では、Ｒ７は、４〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、ピペリジニル、ピラゾリル、またはアゼチジニル）である。
【０８３６】
一実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙである。一実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、具体的には、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０８３７】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピラゾリル）である。
【０８３８】
一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）である。一実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）である。
【０８３９】
一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができる。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基、例えば、ピペラジニルを形成する。
【０８４０】
一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に任意に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。一実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ基およびＲｙ基が連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合される３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０８４１】
一実施形態では、Ｒｚは、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０８４２】
一実施形態では、Ｒｚは、独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０８４３】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２アルケニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、）、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲｚ基（例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される）によって任意選択に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよい。
【０８４４】
一実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。
【０８４５】
一実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。
【０８４６】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８４７】
【化１４５】
2020518554.tif 000150
【０８４８】
または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８４９】
【化１４６】
2020518554.tif 000151
【０８５０】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【０８５１】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８５２】
【化１４７】
2020518554.tif 000152
【０８５３】
または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８５４】
【化１４８】
2020518554.tif 000153
【０８５５】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、ピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【０８５６】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８５７】
【化１４９−１】
2020518554.tif 000154
【０８５８】
【化１４９−２】
2020518554.tif 000155
【０８５９】
【化１４９−３】
2020518554.tif 000156
【０８６０】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８６１】
【化１５０−１】
2020518554.tif 000157
【０８６２】
【化１５０−２】
2020518554.tif 000158
【０８６３】
【化１５０−３】
2020518554.tif 000159
【０８６４】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８６５】
【化１５１】
2020518554.tif 000160
【０８６６】
一実施形態では、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８６７】
【化１５２−１】
2020518554.tif 000161
【０８６８】
【化１５２−２】
2020518554.tif 000162
【０８６９】
一実施形態では、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８７０】
【化１５３−１】
2020518554.tif 000163
【０８７１】
【化１５３−２】
2020518554.tif 000164
【０８７２】
一実施形態では、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８７３】
【化１５４】
2020518554.tif 000165
【０８７４】
一実施形態では、Ｒ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８７５】
【化１５５】
2020518554.tif 000166
【０８７６】
一実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０８７７】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル等、例えば、メチル）であり、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＣＨ２−ＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチルである。
【０８７８】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル（例えば、メチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはエチル）である。
【０８７９】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【０８８０】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）でありＲ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）
【０８８１】
【化１５６−１】
2020518554.tif 000167
【０８８２】
【化１５６−２】
2020518554.tif 000168
【０８８３】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）でありＲ７は、以下から選択される。
（結合点は、破線の結合または「＊」で印付けされた結合終端で表される）
【０８８４】
【化１５７−１】
2020518554.tif 000169
【０８８５】
【化１５７−２】
2020518554.tif 000170
【０８８６】
具体的には、Ｒ７は、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８８７】
【化１５８】
2020518554.tif 000171
【０８８８】
具体的には、Ｒ７は、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【０８８９】
【化１５９】
2020518554.tif 000172
【０８９０】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、例えば、メチルまたはエチル、例えば、メチル）であり、Ｒ７は、オキサニルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｗ）の化合物である。
【０８９１】
【化１６０】
2020518554.tif 000173
【０８９２】
式（Ｉｗ）の一実施形態では、Ｒｚは、水素またはフッ素である。
【０８９３】
一実施形態では、Ｒ７は、イミダゾリルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８９４】
【化１６１】
2020518554.tif 000174
【０８９５】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｎ−メチルピペリジニルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８９６】
【化１６２】
2020518554.tif 000175
【０８９７】
一実施形態では、Ｒ７は、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０８９８】
【化１６３】
2020518554.tif 000176
【０８９９】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル）によって任意選択に置換されるピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｎ−メチルピラゾール−３−イルまたはＮ−メチルピラゾール−４−イルである。
【０９００】
一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル）によって任意選択に置換される。
【０９０１】
一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル、具体的には、メチルおよびフッ素）によって任意選択に置換されるピペリジニルから選択される。
【０９０２】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物であり、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである。
【０９０３】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
【０９０４】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチルイミダゾリル）によって任意選択に置換されるイミダゾリルである。
【０９０５】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチルピペリジニル）によって任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０９０６】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシルＣ１−４アルキル、メトキシＣ１−４アルキル、５もしくは６個の環員を有する複素環式基、またはＣ３−６シクロアルキルであり、複素環式基またはＣ３−６シクロアルキル基は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択に置換される。
【０９０７】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチル）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素等）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択に置換される、メチル、エチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【０９０８】
一実施形態では、Ｒ６およびＲ７の両方が同じである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７の両方がメチルであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｉｙ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９０９】
【化１６４】
2020518554.tif 000177
【０９１０】
一実施形態では、基−ＣＲ６Ｒ７ＯＨは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ以外である。
【０９１１】
一実施形態では、Ｒ７は、以下からなる基から選択される。
（酸素への結合点は、破線の結合または「＊」で示される結合終端で表される）：
【０９１２】
【化１６５−１】
2020518554.tif 000178
【０９１３】
【化１６５−２】
2020518554.tif 000179
【０９１４】
【化１６５−３】
2020518554.tif 000180
【０９１５】
【化１６５−４】
2020518554.tif 000181
【０９１６】
【化１６５−５】
2020518554.tif 000182
【０９１７】
一実施形態では、Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０９１８】
別の実施形態では、Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０９１９】
別の実施形態では、Ｒ７が飽和複素環基である場合、Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０９２０】
部分式
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９２１】
【化１６６】
2020518554.tif 000183
【０９２２】
式中、Ｌは、ＣＲ１、ＣＨ、またはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、Ｌは、ＣＨである。一実施形態では、Ｌは、Ｎである。一実施形態では、Ｌは、ＣＲ１、例えば、Ｃ−ＯＨまたはＣ−ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ−ＯＨまたはＣ−ＣＨ２ＯＨ）である。
【０９２３】
一実施形態では、Ｒ１は、クロロ、ニトリル、メチル、またはメトキシである。一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシル）である。
【０９２４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである。
【０９２５】
別の実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９２６】
【化１６７】
2020518554.tif 000184
【０９２７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０９２８】
一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９２９】
【化１６８】
2020518554.tif 000185
【０９３０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０９３１】
【化１６９】
2020518554.tif 000186
【０９３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０９３３】
一実施形態では、ａは、１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９３４】
【化１７０】
2020518554.tif 000187
【０９３５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０９３６】
一実施形態では、ｓは、０であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９３７】
【化１７１】
2020518554.tif 000188
【０９３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０９３９】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｆであり、式（Ｉｏ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９４０】
【化１７２】
2020518554.tif 000189
【０９４１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｓは、本明細書で定義される通りである。
【０９４２】
一実施形態では、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基の４位にあり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９４３】
【化１７３】
2020518554.tif 000190
【０９４４】
一実施形態では、Ｒ５は、クロロであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９４５】
【化１７４】
2020518554.tif 000191
【０９４６】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２、または３である）であり、ｔは、１であり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９４７】
【化１７５】
2020518554.tif 000192
【０９４８】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２、または３である）であり、ｔは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換され（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）−ＸおよびＣＨ２基（式中、ｓは１である）または酸素原子（式中、ｓは０である）はいずれもシクロアルキル基の同じ原子に結合しており、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９４９】
【化１７６】
2020518554.tif 000193
【０９５０】
一実施形態では、ｇは、１であり、したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９５１】
【化１７７】
2020518554.tif 000194
【０９５２】
一実施形態では、ｓは、１であり、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９５３】
【化１７８】
2020518554.tif 000195
【０９５４】
一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、水素（１Ｈおよび２Ｈを含む）であり、ｑは、１であり、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９５５】
【化１７９】
2020518554.tif 000196
【０９５６】
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９５７】
【化１８０】
2020518554.tif 000197
【０９５８】
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ’）の化合物であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０９５９】
一実施形態では、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＶＩｌｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９６０】
【化１８１】
2020518554.tif 000198
【０９６１】
一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（ＶｌＩｅ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９６２】
【化１８２】
2020518554.tif 000199
【０９６３】
式中、ｑは、０または１であり、具体的には、ｑは、０である。
【０９６４】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＮであり、式（ＶｌＩｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ’’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９６５】
【化１８３】
2020518554.tif 000200
【０９６６】
式中、ｑは、０または１であり、具体的には、ｑは、０である。
【０９６７】
一実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｆ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９６８】
【化１８４】
2020518554.tif 000201
【０９６９】
式（ＶＩＩａ−ｅ’）の一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩａ−ｅ’）の一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０９７０】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０９７１】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０９７２】
式（ＶＩＩａ−ｅ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０９７３】
式（ＶＩＩａ−ｅ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルおよびメチルから選択される。
【０９７４】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０９７５】
式（ＶＩＩｅ’’）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルおよびメチルから選択される。
【０９７６】
式（ＶＩＩａ−ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換されるピペリジニルから選択される。
【０９７７】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９７８】
【化１８５】
2020518554.tif 000202
【０９７９】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１である場合、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓが０である場合、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０９８０】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ａ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９８１】
【化１８６】
2020518554.tif 000203
【０９８２】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１である場合、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓが０である場合、Ｘは、−ＣＮである。
【０９８３】
式（ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０９８４】
式（ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０９８５】
式（ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０９８６】
式（ａ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【０９８７】
式（ａ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０９８８】
式（ａ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【０９８９】
一実施形態では、Ａは、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み（ｔは１であり、ｇは、１、２、３、または４であり、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態を表し、ｉは、１、２、または３であり、ｉ＋ｇは、２、３、４、または５である）、式（ＶＩ）の化合物は、式（ｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９９０】
【化１８７】
2020518554.tif 000204
【０９９１】
一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９９２】
【化１８８】
2020518554.tif 000205
【０９９３】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｇは、２であり、ｑは、０であり、Ｘは、水素であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９９４】
【化１８９】
2020518554.tif 000206
【０９９５】
一実施形態では、ｓは、０であり、ｇは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０９９６】
【化１９０】
2020518554.tif 000207
【０９９７】
一実施形態では、式（ｂｃ）の化合物は、ｑが０であり、Ｘがフッ素であるものである。
【０９９８】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ｃ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０９９９】
【化１９１】
2020518554.tif 000208
【１０００】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓは、０であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【１００１】
別の実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ｃ’）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【１００２】
【化１９２】
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【１００３】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、またはｓは、０であり、Ｘは、−ＣＮである。
【１００４】
式（ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【１００５】
式（ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【１００６】
式（ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【１００７】
式（ｃ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキルおよび複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択に置換される。
【１００８】
式（ｃ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【１００９】
式（ｃ’）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）および／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択に置換されるピペリジニルである。
【１０１０】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ’）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ’）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ）の化合物であり、Ｌは、ＣＨである。一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ’）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ’）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ）の化合物であり、Ｌは、Ｎである。
【１０１１】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ’）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ’）、（ＶＩＩｅ’’）、（ＶＩＩｆ）、（ａ）、（ａ’）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）、または（ｃ’）の化合物であり、Ｌは、ＣＨである。一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ’）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ’）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ）の化合物であり、Ｌは、Ｎである。
【１０１２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、およびＣ２−４アルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅＣ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。
【１０１３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｏ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−ＮＨ−複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−複素環式基、３〜７個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ、およびｊは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｋおよびｍは、独立して、１および２から選択され、
ｖおよびａは、独立して、０および１から選択される。
【１０１４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、ニトリル、およびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅから選択され、
ｎおよびｅは、独立して、０、１、および２から選択され、
ｍは、１および２から選択され、
ａは、０および１から選択される。
【１０１５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘである場合、（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、または−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、および−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、各例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、およびＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、０および１から選択される。
【１０１６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびそれらの酸化形態から選択される１個以上（例えば、１、２、または３個）のヘテロ原子を含み、
ｓおよびｔは、独立して、０および１から選択され、
ｑは、０、１、および２から選択され、
（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、および−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。
【１０１７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に付着しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、およびニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、
（ｉ）ｓ、ｔ、およびｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０である場合、ｓは１であり、ｑは０以外であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。
【１０１８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、およびＣ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）から選択され、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下から選択され、
（酸素への結合点は、破線の結合または＊で示される結合終端で表される）：
【１０１９】
【化１９３−１】
2020518554.tif 000210
【１０２０】
【化１９３−２】
2020518554.tif 000211
【１０２１】
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆ）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０２２】
【化１９４】
2020518554.tif 000212
【１０２３】
または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０２４】
【化１９５】
2020518554.tif 000213
【１０２５】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【１０２６】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０２７】
【化１９６】
2020518554.tif 000214
【１０２８】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０２９】
【化１９７−１】
2020518554.tif 000215
【１０３０】
【化１９７−２】
2020518554.tif 000216
【１０３１】
【化１９７−３】
2020518554.tif 000217
【１０３２】
または１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０３３】
【化１９８】
2020518554.tif 000218
【１０３４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）、または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、およびＣ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）から選択され、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、以下から選択され、
（酸素への結合点は、破線の結合または＊で示される結合終端で表される）：
【１０３５】
【化１９９】
2020518554.tif 000219
【１０３６】
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆ）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０３７】
【化２００】
2020518554.tif 000220
【１０３８】
または３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基、例えば、
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０３９】
【化２０１】
2020518554.tif 000221
【１０４０】
であり、Ｒ７が複素環式基を含む場合、その複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、ピリミジニル）、および−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択に置換されてもよく、ｄは、０、１、および２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【１０４１】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、以下のものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０４２】
【化２０２】
2020518554.tif 000222
【１０４３】
式（Ｉｏ）の一実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０４４】
【化２０３−１】
2020518554.tif 000223
【１０４５】
【化２０３−２】
2020518554.tif 000224
【１０４６】
【化２０３−３】
2020518554.tif 000225
【１０４７】
または１つ以上のＲｚ基、例えば、以下の基によって任意選択に置換される３〜７個の環員を有する−ＣＨ２−複素環式基であるものである。
（結合点は、破線の結合で表される）
【１０４８】
【化２０４】
2020518554.tif 000226
【１０４９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０または１であり、
ｔは、１であり、
Ａは、シクロプロピル、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
ｑは、０または１であり、ＲｘおよびＲｙは、水素または重水素であり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、もしくはピラゾリル）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、該５もしくは６個の環員を有する複素環式基およびＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲｚ基で任意選択に置換されてもよい。
【１０５０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルもしくはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５もしくは６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、もしくはピラゾリル）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルもしくはシクロヘキシル）であり、該５もしくは６個の環員を有する複素環式基およびＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素等）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および−ＯＨから独立して選択される１または２つのＲｚ基で任意選択に置換されてもよい。
【１０５１】
一実施形態では、本発明は、実施例１〜５８０のうちの１つであるか、または実施例１〜５８０から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【１０５２】
一実施形態では、本発明は、実施例１〜４６０のうちの１つであるか、または実施例１〜４６０から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【１０５３】
一実施形態では、本発明は、実施例１〜４５９のうちの１つであるか、また実施例１〜４５９はから選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【１０５４】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、および
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【１０５５】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、かつ以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、および
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【１０５６】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、かつ以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、および
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【１０５７】
一実施形態では、本発明は、以下の化合物から選択される式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【１０５８】
一実施形態では、本発明は、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリルである式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【１０５９】
一実施形態では、本発明は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンである式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【１０６０】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、かつ１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリルである式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【１０６１】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、かつ（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンである式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【１０６２】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、かつ１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリルである式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【１０６３】
一実施形態では、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、かつ（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンである式（Ｉｏ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【１０６４】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
【１０６５】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
【１０６６】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
【１０６７】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
【１０６８】
誤解を避けるために、１つの置換基についての一般的かつ具体的な実施形態および例の各々が、本明細書で定義される１つ以上、具体的には、全ての他の置換基についての一般的かつ具体的な実施形態および例の各々と組み合わせられてもよく、全てのかかる実施形態が本出願によって包含されることを理解されたい。
【１０６９】
ＳＧＩ−１１０
組み合わせは、ＳＧＩ−１１０である化合物を含む。
【１０７０】
【化２０５】
2020518554.tif 000227
【１０７１】
ＳＧＩ−１１０は、２’−デオキシ−５−アザシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−グアノシンまたはグアデシタビンである。
【１０７２】
具体的には、ＳＧＩ−１１０は、ナトリウム塩として存在する。あるいは、ＳＧＩ−１１０は、遊離化合物として存在し、すなわち、薬学的に許容される塩ではない。
【１０７３】
具体的な組み合わせ
具体的には、本発明は、（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルプロパン酸、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）ＳＧＩ−１１０、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを含む組み合わせを提供する。
【１０７４】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体
本明細書における任意の化合物への言及は、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（別途特定されない限り、幾何学的および立体化学的異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護形態、例えば、以下に論じられるもの、具体的には、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より具体的には、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。一実施形態では、化合物への言及は、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。
【１０７５】
塩
化合物は、塩、例えば、酸付加塩の形態、またはある特定の場合には、有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩の形態で存在し得る。全てのかかる塩は、本発明の範囲内であり、式（Ｉｏ）の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【１０７６】
本発明の塩は、従来の化学的方法、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載の方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水中もしくは有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノールイソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体が使用される。
【１０７７】
酸付加塩（単塩または二塩）は、無機および有機の両方の多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂で形成される単塩または二塩が挙げられる。
【１０７８】
ある特定の塩群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。ある特定の塩は、塩酸塩である。
【１０７９】
一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩である。
【１０８０】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得、−ＯＨは−Ｏ−であり得る）官能基を有する場合、塩は、有機または無機塩基で形成され得、好適な陽イオンを生成する。好適な無機陽イオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋、アルカリ土類金属陽イオン、例えば、Ｃａ２＋、およびＭｇ２＋、ならびに他の陽イオン、例えば、Ａｌ３＋またはＺｎ＋が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【１０８１】
一実施形態では、ＳＧＩ−１１０は、ナトリウム塩である。
【１０８２】
化合物がアミン官能基を含む場合、それらは、例えば、当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって、第四級アンモニウム塩を形成し得る。かかる第四級アンモニウム化合物は、式（Ｉｏ）の範囲内である。
【１０８３】
化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて単塩または二塩として存在し得る。
【１０８４】
化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も中間体形態として調製され得、それは、次いで、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得るかかる薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成する。
【１０８５】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を塩の形態で、１０ｍｇ／ｍＬを超える濃度、典型的には１５ｍｇ／ｍＬを超える濃度、典型的には２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含む溶液（例えば、水溶液）を含む薬学的組成物が提供される。
【１０８６】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む化合物への言及は、Ｎ−オキシドも含む。
【１０８７】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成する。Ｎ−オキシドの具体的な例は、窒素含有複素環式基の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドである。
【１０８８】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することによって形成され得、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順によって作製され得、この手順では、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。
【１０８９】
本発明の一実施形態では、化合物は、例えば、Ｒ６基またはＲ７基上の窒素原子由来のＮ−オキシドであり、例えば、ピリジンＮ−オキシドである。
【１０９０】
幾何学的異性体および互変異性体
化合物は、いくつかの異なる幾何学的異性体形態および互変異性体形態で存在し得胣込볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰辽⼼畳㹰볯꺁賥袐觧뢁臣肨迥꾁胣ꢅ臣꺁臣讁苣ꊽ藦銂郥肂胣꒪꟨銂臩醁苣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ臣蒁臣ꒁ臣꺁맥閽귥蒚闧Ꞁ뷤ꊽ藦뺁臣꾁뫤覤闧Ꞁ뷤ꊽ藦꺁臣ꆁ臣醼臣ꞁ귥ꢜ臣膀臣ꒁ볯ꒁ臣뾁臣랅뷤蒚臣風볨뺁臣꾁ꓧ閁苣讂ꃥ袐胣鶁苣ꞁ苣ꪁ臣隻臣ꢅ臣节鳦몙飦ꮁ苣ꎁ臣薌郥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뻤袁臣膀臣讂觧骮臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧꾁胣ꖻ룤ꮁꓧ閁苣讂볯誁苣뎁볯覭臣銼臣꺁뫤覤闧Ꞁ뷤ꊽ藦ꞁ귥ꢜ臣鞾苣芀냧ꖕ賥馁苣龁苣ꮁ胣込臣肸雦꺁뷥讅苣设ꓧ馁苣貁胣鎁臣込臣膀룤릖臣銺ꓥ낕胦鎽뷥讅苣薌郥馁苣ꢁ꟨袇臣貂苣릁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔸㐵琮晩㸢〲〲ㄵ㔸㐵琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뫤覤闧Ꞁ뷤ꊽ藦꺁믤꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀믤许臣銺ꓥ낕胦鎽꿥骼苣袃볯ꢂ菣벃菣袼믤许臣设ꓧ閁苣讂볯膀苣龃菣込苣誃菣뎃胣ꊂ菣覃볯ꒂ菣躃苣ꮃ苣벃菣膀苣龃苣뎃볯ꢂ菣뢂苣龃菣膀菣袃菣붂볯ꪂ苣랂菣膀菣ꪂ苣袃菣込苣뎃菣ꪂ菣ꮃ胣誁苣뎁菣袃菣込뷯莽뷯銈菣袃菣ꮁꛨ覂苣讂苣蚁臣膀뻤袁臣膀苣袃뷥讅胣ꢂ菣벃菣ꊽ藦膀臣袂臣ꢂ菣ꦃ菣袃뷥讅臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔸㐵琮晩㸢〲〲ㄵ㔸㐵琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾꯧ鎽闧Ꞁ뷤㲓牢ਾ†裥钀꣨誏臣龁臣螌껥閁苣ꪁ臣邙苣膀賥袐觧꺁賥ꚭꇨ風臣膀藥ꚁ臣꾏菨ꪁꯧ鎽賥ꚭ髧낕胦鎽뷥讅臣랷郥ꦉ苣ꢡ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖込볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰辽⼼畳㹰볯꺁賥袐觧㲩牢ਾ†ꯧ鎽룤莿臣膀뻤袁臣膀胣麸胣뺁臣꾁胣궸껥趀臣閁臣ꊽ臣骷苣뾽铧鞁臣膀胩뢸臣颧볥ꞁ뻤몤臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱㔵⸴楴≦㈾㈰㔰㠱㔵⸴楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ臣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ闧Ꞁ뷤込苣钃菣벃臣랷郥ꦉ臣鞁臣風볨閁苣讂ꃥ袐胣讫뷤궸뿥꺁藩꺽臣螌껥閁苣骁胣뒛럧ꞁꇨ閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧貁볯ꒁ믤誸臣궂菣ꮃ룤莿苣ꮐ臣膀볯ꒁ믤誸臣覅귥낕胦鎽臣ꊽ藦ꞁ귥ꢜ臣鞾苣뒠郥膀賥袐觧뢁臣肨迥꾁胣螖蓨貁믤꺁蓦뎑臣ꎧ蟩銂뿥膦臣鞁臣蒁駩誂胣讀胣꺁藥ꚭ闧Ꞁ뷤ꢁ臣ꚁ胣뺁臣꾁볯ꒁ믤誸臣覅귥낕胦鎽臣랷郥ꦉ볯设臣낁胣ꦃ苣龃苣鞁臣꾁苣ꮂ菣龃菣꾂럦袐觧覼臣鞁臣꺁臣骁苣讁臣膀臣꺁藥ꚁ臣覅귥낕胦鎽뷥讅볯设臣낁胣ꆏ菥낕胦鎽胣ꢂ菣麃菣膀臣袂臣뢂苣릂菣것苣낕胦鎽볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꚭ闧Ꞁ뷤꾁胣鶁苣覂臣覅귥뮴胦袼臣ꪁ苣ꆁ胣讼臣袂臣銈闧Ꞁ뷤膀臣龁臣蒽臣袂臣貽闧Ꞁ뷤覼臣袂臣ꚁ觧뒾믤醁臣袂臣릉껥閁苣鞾苣讁胣뺁臣꾁臣貂苣꾁胣ꎼ뷯袽뷯貼볯躽뷯辽뷯蒽†뷯躽뷯₄낼뷯薽뷯辽뷯ꮁ苣ꎁ臣讖駧閁苣龁胣늼臣袂臣뎼胣붑郥閳苣뾽铧鞁臣鶁苣覂臣뚵꿥讫뷤隌귥ꮁ雩鞁臣릉뻥颻臣覂苣鞾胣ꆼ뷯隽뷯躽뷯薽뷯₄꾼뷯螽뷯躽뷯莽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯ₙ芽뷯ₙꪼ뷯銽뷯馽†볯膽뷯莽뷯貼볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯袽⼼畳㹰†볯蒽뷯钽뷯辽뷯貼볯辽뷯躽†볯覽뷯薽뷯蚼볯辽뷯鎽볯꺼뷯鞽†볯辽뷯讽볯醼볯馼볯貼뷯膽뷯薽뷯ₓ醼볯馼裢醼볯钼苣芏藧閁苣龁臣膀볯膽뷯躽볯ꦼ뷯螽뷯貽뷯蚼볯銽뷯貽뷯螽볯ꆼ뷯螽뷯鞽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯躽뷯躼볯蒽볯ꖼ뷯螽뷯躼볯醼볯隼볯貼볯貼볯颼볯銈볯醼볯节迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꚭ闧Ꞁ뷤꾁胣궂菣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꦃ菣꾔賦鎽룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銂郥肂臣辁臣讁臣肊ꇨꮁ苣ꎁ臣蚈鯩閁苣鞾胣讁臣讂諦鎡臣膀뷥궥胨ꮁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣ꎻ鯦讉껦ꢁ臣ꚁ胣覅귥낕胦鎽臣膀볯讼볯銈藩뎟藩膀볯銈볯銈菣궃苣ꮃ苣龃菣뢅胣袼裢覼裢뢂裢袃菣ꪂ苣ꮃ裢겼裢銅鿧뢅胣袼볯覼裢麃菣螃菣뢅胣袼裢覼裢ꪃ菣뒂藩膀臣袂臣袼裢覼裢ꮂ菣閃苣벃苣ꮃ菣뎃藩覭臣궂菣ꮃ藩ꞁ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ闧Ꞁ뷤ꦡ苣ꊽ裦鞁胣뢁諦蒚뗧뚙賥ꮁ苣ꎁ臣뢂苣릂菣것苣낕胦鎽苣蚈鯩鞁胣鶁臣貾胣ꦡ苣ꎧ鯩鞁臣膀臩ꊛꇥ몟臣讀裥꺁迩较闧Ꞁ뷤銂뻥讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀迩较闧Ꞁ뷤蚈鯩꾁胣ꆏ菥낕胦蒚臣钴닧ꪁ苣ꦃ菣鲣諥몟苣隌郥ꦉ臣놅鳦邵郥閁臣膀臣꺁뻥膀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣覭臣鎾鷦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣뢂苣릂菣것苣낕胦鎽裥ꊛ苣財臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣鞾苣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣趉뿨꺁藥覜뗧袐臣螈雦閁苣ꚁ胣ꦁ裥ꪁ迩较闧Ꞁ髧ꮁ듧讲臣龔裦ꦉ臣龔裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧貁볯ꒁ믤誸臣覅귥낕胦鎽뷥讅臣鞁臣颭鳥馁苣뒠郥膀룤뺯臣ꆏ菥낕胦鎽臣肸雦꺁迩较闧Ꞁ뷤꾁胣设臣낁胣龔觧ꚭ髧뮴胦ꮁ雩鞁臣膀믤릖臣ꆏ菥낕胦鎽臣ꪄ苣ꦈ苧銂釥鞁뻥讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣芁苣릉껥꺁諧膳臣誁臣ꚁ胣뮲駧겖臣鞁臣肸꿥꺁迩较闧Ꞁ뷤꺁臣ꆁ臣肸雦꺁臣膀臣龁臣螤闦꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ闧Ꞁ뷤꺁臣ꆁ臣醼臣꺁臣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣鮜臣鞁臣芁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鞁臣貁臣ꚁ胣겜駧躘臣膀볯ꒁ믤誸臣궂菣ꮃ룤莿苣覜臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧銂郥肂뗧邈觧銂迦鮾臣膀볥袼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲏猯灵覼臣隌郥ꦉ臣醰臣辁臣节볯閼볯袼뻤袁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣隼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁볯閼볯覼臣膀跥肸臣覅귥낕胦鎽볯设臣낁胣ꆏ菥낕胦鎽臣龁臣뢂苣릂菣것苣낕胦鎽볯ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂胣肸裨蒚臣肸껥붖뷥讅臣꾁胣込볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰辽⼼畳㹰볯꺁賥袐觧꺁럧辇臣馼볯薼臣龁臣鶁苣ꖻ룤袼뻤袁臣膀껥ꪳ髧ꮁ藥ꚁ볯貁胣颍룤꺁藥ꚭ闧Ꞁ뷤袼뻤袁臣膀迩较闧Ꞁ뷤뺁臣꾁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ闧Ꞁ뷤覼臣鞁臣颭鳥鞁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뫤趇뗧袐苣薌郥馁苣隌郥ꦉ臣膀ꧨ貺蟩邵郥ꮁ볯袼胩ꮁ볯뺁臣꾁볯袼룤銷臣覼ꯧ鎽賥ꚭ苣覜臣鞾苣芀뫤ꆾ鋧込臣龁臣袼菩蚈볯붣鋥ꦃ苣ꮂ菣誸臣꺽迦몟臣膀苣릂藩꺽臣龁臣袃菣뎃苣超뷧꺁臣骁苣讁苣覜臣鞾苣芀苣릂臣袂臣袃菣뎃苣ꢁ臣蚁铧麪臣膀鳦躘듧뢛臣뾽铧閁苣讂臣趁胣ꎼ뷯薽뷯覽뷯膽뷯₌ꆼ뷯鎽뷯銽뷯莽뷯鎽釥趐돦袼볯躼볯銽뷯躼볯袽뷯趽볯醼볯鞼볯貼볯閼볯馼볯貼볯颼볯馼裢銼볯隼볯覼臣鎾臣膀鋧ꢃ裥誸臣꺽迦몟臣趽뷧銂賦馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꯧ鎽賥ꚭ髧ꮁ듧讲臣隌郥ꦉ臣릉臣뺯뇨ꢁ臣讂胣隌郥ꦉ臣膀뻤袁臣膀볯ꢁ賦骮臣貂苣뒠郥膀臣貂臣膀賥袐觧貁볯낕胦鎽苣龮돨蒚臣ꮐ臣ꪁ臣鎁臣銂蓦뎑臣讂胣隌郥ꦉ臣膀뻤袁臣膀볯ꢁ賦骮臣貂苣뒠郥膀臣貂臣膀賥袐觧貁볯낕胦鎽껥ꪳ髧ꮁ郥뺁臣蒁臣ꢁ苣辄釥馁苣芀苣릂胣袃菣뎃苣膀볯膀볯膀볯膀臣袂臣몼臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣鎽ꗦ薀臣袂臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖뎼볯ꦼ裢醼볯邼戼㹲 隌郥ꦉ볯Ꞽ볯銈볯醼볯袼볯馀裢螃苣궂苣銈볯銈苣뚂苣膃苣ꪃ菣銈볯鎼胢銆볯馀볯銈볯馀裢螃苣궂苣銈苣ꊂ菣랂菣뺁臣꾁苣ꊂ菣랂苣鎃菣覼臣膀跥肸臣讫뷤낕胦鎽臣芁苣膀臣꺁苣ꦃ菣蚃苣벃臣馨뫦꺁雦閳臣겜飦내鯦ꮁꓧ閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㔸㐵琮晩㸢〲〲ㄵ㔸㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ郥趽뷤覤뷥㲢牢ਾ†鳦몙飦꾁胣ꢅ臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣貐뷤鎽臣馨귨閁苣龁賥袐觧膀臣ꪁ苣ꆁ胣醼臣ꖻ룤꺁軥邭臣貐臣龎귥ꪕ迥銂鳦馁苣貁胣骀룥ꪇ蓧貕臣讦苣貂苣龎귥ꪳ蟩뺁臣꾁돨辇闦ꢁ臣낕臣讂軥邭돨辇臣龁臣ꪳ蟩낕苣覜臣讂軥邭臣袂臣ꚁ뷧鮏臣貂苣隌郥ꦉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ룤뢁臣薌郥ꮁꗥꦁ臣貐뷤鎽臣设臣膀냦ꂴ볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵ꢼ볯꒼볯誁苣뎁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯袼볯覼귧覼胣궂듧袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵ꎼ胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯膀臣袂臣㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰볯覭볯膀ꇥꂴ볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯貽귧覼胣閃菣ꂴ볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹰볯覭볯膀菣Ꚃ듧袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鎼⼼畳㹰볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯膀臣袂臣㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯㲑猯灵ꦼ귧覼胣銪듧袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵꺼臣袂臣㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯覭볯膀藩ꂴ볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯灵꾼胣誁苣뎁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯灵꾼귧覼胣ꪃ菣袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯灵낼귧覼胣ꪁ苣뎁臣ꮡ믩袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰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