(57)【要約】  本発明は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子、少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチドおよびその使用方法に関する。
2020518266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸が、発現すると細胞における標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記核酸配列が、５’から３’の順に、第１のセンス鎖配列をコードする第１の領域と、第１のアンチセンス鎖配列をコードする第２の領域と、第２のセンス鎖をコードする第３の領域と、第２のアンチセンス鎖配列をコードする第４の領域とを含み、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１および第２のアンチセンス鎖配列が、前記標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【請求項２】
２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸が、発現すると細胞における第１の標的遺伝子および第２の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記核酸配列が、５’から３’の順に、第１のセンス鎖配列をコードする第１の領域と、第１のアンチセンス鎖配列をコードする第２の領域と、第２のセンス鎖をコードする第３の領域と、第２のアンチセンス鎖配列をコードする第４の領域とを含み、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１のアンチセンス鎖配列が、前記第１の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および前記第２のアンチセンス鎖配列が、前記第２の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【請求項３】
５’から３’の順に、第３のセンス鎖配列をコードする第５の領域と、第３のアンチセンス鎖配列をコードする第６の領域とを更に含み、前記第３のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第３のアンチセンス鎖配列が、第３の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第３のセンス鎖配列と前記第３のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチドの相補性の領域を共有する、請求項２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４】
５’から３’の順に、第４のセンス鎖配列をコードする第７の領域と、第４のアンチセンス鎖配列をコードする第８の領域とを更に含み、前記第４のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第４のアンチセンス鎖配列が、第４の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第４のセンス鎖配列と前記第４のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチドの相補性の領域を共有する、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５】
前記第１の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６】
前記第３の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７】
前記第３の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子が、同じである、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１０】
前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１１】
前記第４の標的遺伝子が、前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１２】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子および前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１３】
前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１４】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１５】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１６】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ＳＯＤ１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１７】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンまたはＳＯＤ１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１８】
前記第１のセンス鎖と前記第１のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項１９】
前記第１のセンス鎖と前記第１のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、請求項１８に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２０】
前記第１のセンス鎖と前記第１のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、請求項１９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２１】
前記第２のセンス鎖と前記第２のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２２】
前記第２のセンス鎖と前記第２のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、請求項２１に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２３】
前記第２のセンス鎖と前記第２のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、請求項２２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２４】
前記第３のセンス鎖と前記第３のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２５】
前記第３のセンス鎖と前記第３のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、請求項２４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２６】
前記第３のセンス鎖と前記第３のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、請求項２５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２７】
前記第４のセンス鎖と前記第４のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２８】
前記第４のセンス鎖と前記第４のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、請求項２７に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項２９】
前記第４のセンス鎖と前記第４のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、請求項２５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３０】
前記第１のセンス鎖配列、前記第２のセンス鎖配列、前記第１のアンチセンス鎖配列、および前記第２のアンチセンス鎖配列が、独立に３０ヌクレオチド以下である、請求項１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３１】
前記第１のセンス鎖配列、前記第２のセンス鎖配列、前記第３のセンス鎖配列、前記第１のアンチセンス鎖配列、前記第２のアンチセンス鎖配列および前記第３のアンチセンス鎖配列が、独立に３０ヌクレオチド以下である、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３２】
前記第１のセンス鎖配列、前記第２のセンス鎖配列、前記第３のセンス鎖配列、前記第４のセンス鎖配列、前記第１のアンチセンス鎖配列、前記第２のアンチセンス鎖配列、前記第３のアンチセンス鎖配列および前記第４のアンチセンス鎖配列が、独立に３０ヌクレオチド以下である、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３３】
前記第１のセンス鎖配列および前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス鎖配列の少なくとも１つが、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３４】
前記第１のセンス鎖配列および前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス鎖配列の少なくとも１つが、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３５】
前記第３のセンス鎖配列および前記第３のアンチセンス鎖配列が、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３６】
前記第３のセンス鎖配列および前記第３のアンチセンス鎖配列が、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３７】
前記第４のセンス鎖配列および前記第４のアンチセンス鎖配列が、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３８】
前記第４のセンス鎖配列および前記第４のアンチセンス鎖配列が、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項３９】
前記第１の領域が、前記第１のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第１のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第２の領域が、前記第１のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第１のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含み、または前記第３の領域が、前記第２のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第２のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第４の領域が、前記第２のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第２のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４０】
前記第１の領域が、前記第１のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第１のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第２の領域が、前記第１のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第１のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含み、ならびに前記第３の領域が、前記第２のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第２のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第４の領域が、前記第２のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第２のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４１】
前記第５の領域が、前記第３のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第３のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第６の領域が、前記第３のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第３のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、請求項３〜４０のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４２】
前記第７の領域が、前記第４のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第４のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第８の領域が、前記第４のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第４のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、請求項４〜４１のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４３】
前記第５の領域が、前記第４の領域の３’にある、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４４】
前記第７の領域が、前記第６の領域の３’にある、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４５】
プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータであり、および前記プロモータターミネータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータターミネータである、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４６】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータであり、および前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータターミネータが、それぞれ、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータターミネータである、請求項４５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４７】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータであり、および前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータターミネータが、Ｈ１プロモータターミネータである、請求項４６に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４８】
単一特異的ポリシストロン性ＡＡＶウイルスゲノムである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項４９】
二特異的ポリシストロン性ＡＡＶウイルスゲノムである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５０】
前記第１の領域と前記第２の領域とが、第１のｓｉＲＮＡ分子をコードし、および前記第３の領域と前記第４の領域とが、第２のｓｉＲＮＡ分子をコードし、前記第１および第２のｓｉＲＮＡ分子が、異なる標的遺伝子を標的とする、請求項１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５１】
前記第５の領域と前記第６の領域とが、第３のｓｉＲＮＡ分子をコードし、前記第１のｓｉＲＮＡ分子、前記第２のｓｉＲＮＡ分子および前記第３のｓｉＲＮＡ分子が各々、異なる標的遺伝子を標的とする、請求項３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５２】
前記第７の領域と前記第８の領域とが、第４のｓｉＲＮＡ分子をコードし、前記第１のｓｉＲＮＡ分子、前記第２のｓｉＲＮＡ分子、前記第３のｓｉＲＮＡ分子および前記第４のｓｉＲＮＡ分子が各々、異なる標的遺伝子を標的とする、請求項４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５３】
２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸配列が、第１の分子足場領域および第２の分子足場領域を含み、前記第１の分子足場領域が、
（ｆ）第１のステム−ループ構造を形成する第１のステムおよびループであって、前記第１のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘ．前記第１のステム−ループ構造の第１の５’ステムの基部またはその近傍における第１のＵＧモチーフ；
ｘｉ．第１のセンス鎖と任意選択で第１の５’スペーサ領域とを含む第１の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第１の５’スペーサ領域が前記第１のＵＧモチーフと前記第１のセンス鎖との間に位置する、第１の５’ステムアーム；
ｘｉｉ．その５’末端に第１のＵＧＵＧモチーフを含む第１のループ領域；
ｘｉｉｉ．第１のアンチセンス鎖と任意選択で第１の３’スペーサ領域とを含む第１の３’ステムアームであって、前記第１のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第１の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第１の３’ステムアーム
を含む、第１のステムおよびループ；
（ｇ）前記第１のステム−ループ構造の５’に位置する第１の５’フランキング領域；および
（ｈ）前記第１のステム−ループ構造の３’に位置する第１の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む、第１の３’フランキング領域
をコードする第１の分子足場核酸配列を含み、ならびに
第２の分子足場領域が、
（ｉ）第２のステム−ループ構造を形成する第２のステムおよびループであって、前記第２のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘｉｖ．前記第２のステム−ループ構造の第２の５’ステムの基部またはその近傍における第２のＵＧモチーフ；
ｘｖ．第２のセンス鎖と任意選択で第２の５’スペーサ領域とを含む第２の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第２の５’スペーサ領域が、前記第２のＵＧモチーフと前記第２のセンス鎖との間に位置する、第２の５’ステムアーム；
ｘｖｉ．その５’末端に第２のＵＧＵＧモチーフを含む第２のループ領域；
ｘｖｉｉ．第２のアンチセンス鎖と任意選択で第２の３’スペーサ領域とを含む第２の３’ステムアームであって、前記第２のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第２の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第２の３’ステムアーム
を含む、第２のステムおよびループ；
（ｊ）前記第２のステム−ループ構造の５’に位置する第２の５’フランキング領域；および
（ｋ）前記第２のステム−ループ構造の３’に位置する第２の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第２の３’フランキング領域
をコードする第２の分子足場核酸配列を含み、ならびに
前記第１のアンチセンス鎖と前記第１のセンス鎖とが、第１のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、および前記第２のアンチセンス鎖と前記第２のセンス鎖とが、第２のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、前記第１のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第１の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、および前記第２のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第２の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第１のアンチセンス鎖配列が、前記第１の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および第２のアンチセンス鎖配列が、前記第２の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【請求項５４】
２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸配列が、第１の分子足場領域および第２の分子足場領域を含み、前記第１の分子足場領域が、
（ｍ）第１のステム−ループ構造を形成する第１のステムおよびループであって、前記第１のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘｖｉｉ．前記第１のステム−ループ構造の第１の５’ステムの基部またはその近傍における第１のＵＧモチーフ；
ｘｖｉｉｉ．第１のアンチセンス鎖と任意選択で第１の５’スペーサ領域とを含む第１の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第１の５’スペーサ領域が前記第１のＵＧモチーフと前記第１のアンチセンス鎖との間に位置する、第１の５’ステムアーム；
ｘｉｘ．その５’末端に第１のＵＧＵＧモチーフを含む第１のループ領域；
ｘｘ．第１のセンス鎖と任意選択で第１の３’スペーサ領域とを含む第１の３’ステムアームであって、前記第１のセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第１の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第１の３’ステムアーム；
を含む、第１のステムおよびループ；
（ｎ）前記第１のステム−ループ構造の５’に位置する第１の５’フランキング領域；および
（ｏ）前記第１のステム−ループ構造の３’に位置する第１の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第１の３’フランキング領域
をコードする第１の分子足場核酸配列を含み、ならびに
第２の分子足場領域が、
（ｐ）第２のステム−ループ構造を形成する第２のステムおよびループであって、前記第２のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘｘｉ．前記第２のステム−ループ構造の第２の５’ステムの基部またはその近傍におけるＵＧモチーフ；
ｘｘｉｉ．第２のアンチセンス鎖と任意選択で第２の５’スペーサ領域とを含む第２の５’ステムアームであって、存在する場合には前記５’スペーサ領域が、前記第２のＵＧモチーフと前記第２のアンチセンス鎖との間に位置する、第２の５’ステムアーム；
ｘｘｉｉｉ．その５’末端に第２のＵＧＵＧモチーフを含む第２のループ領域；
ｘｘｉｖ．第２のセンス鎖と任意選択で第２の３’スペーサ領域とを含む第２の３’ステムアームであって、前記第２のセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第２の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第２の３’ステムアーム
を含む、第２のステムおよびループ；
（ｑ）前記第２のステム−ループ構造の５’に位置する第２の５’フランキング領域；および
（ｒ）前記第２のステム−ループ構造の３’に位置する第２の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第２の３’フランキング領域
をコードする第２の分子足場核酸配列を含み、ならびに
前記第１のアンチセンス鎖と前記第１のセンス鎖とが、第１のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、および前記第２のアンチセンス鎖と前記第２のセンス鎖とが、第２のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、前記第１のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第１の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、および前記第２のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第２の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第１のアンチセンス鎖配列が、前記第１の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および第２のアンチセンス鎖配列が、前記第２の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【請求項５５】
前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のアンチセンス鎖配列が、ハンチンチンの発現を阻害または抑制する、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５６】
前記第１のアンチセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス配列鎖が、ハンチンチンの発現を阻害または抑制する、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５７】
前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のアンチセンス鎖配列が、ＳＯＤ１の発現を阻害または抑制する、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５８】
前記第１のアンチセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス鎖配列が、ＳＯＤ１の発現を阻害または抑制する、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項５９】
前記第１の５’フランキング領域が、表１０に挙げられる配列から選択される、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６０】
前記第２の５’フランキング領域が、表１０に挙げられる配列から選択される、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６１】
前記第２の５’フランキング領域が、表１０に挙げられる配列から選択される、請求項５９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６２】
前記第１のループ領域が、表１１に挙げられる配列から選択される、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６３】
前記第２のループ領域が、表１１に挙げられる配列から選択される、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６４】
前記第２のループ領域が、表１１に挙げられる配列から選択される、請求項６２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６５】
前記第１の３’フランキング領域が、表１２に挙げられる配列から選択される、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６６】
前記第２の３’フランキング領域が、表１２に挙げられる配列から選択される、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６７】
前記第２の３’フランキング領域が、表１２に挙げられる配列から選択される、請求項６５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６８】
前記核酸配列が、前記第１の分子足場核酸配列と前記第２の分子足場核酸配列との間にプロモータ配列を含む、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項６９】
（ｂ）において前記第１の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第１の５’フランキング領域を、ならびに（ｃ）において前記第１の３’フランキング領域、およびそれに続く前記第１の３’フランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを、ならびに（ｄ）において前記第２の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第２の５’フランキング領域を、ならびに（ｅ）において前記第２の３’フランキング領域、およびそれに続く前記第２の３’フランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを更に含む、請求項５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７０】
前記プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである、請求項６９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７１】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ配列が、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータである、請求項７０に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７２】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータである、請求項７１に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７３】
前記核酸配列が、
（ｓ）第３のステム−ループ構造を形成する第３のステムおよびループであって、前記第３のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘｘｖ．前記第３のステム−ループ構造の第３の５’ステムの基部またはその近傍におけるＵＧモチーフ；
ｘｘｖｉ．第３のセンス鎖と任意選択で第３の５’スペーサ領域とを含む第３の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第３の５’スペーサ領域が、前記第３のＵＧモチーフと前記第３のセンス鎖との間に位置する、第３の５’ステムアーム；
ｘｘｖｉｉ．その５’末端に第３のＵＧＵＧモチーフを含む第３のループ領域；
ｘｘｖｉｉｉ．第３のアンチセンス鎖と任意選択で第３の３’スペーサ領域とを含む第３の３’ステムアームであって、前記第３のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第３の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第３の３’ステムアーム
を含む、第３のステムおよびループ；
（ｔ）前記第３のステム−ループ構造の５’に位置する第３の５’フランキング領域；および
（ｕ）前記第３のステム−ループ構造の３’に位置する第３の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第３の３’フランキング領域
をコードする第３の分子足場核酸配列を含む第３の分子足場領域を更に含み、ならびに
前記第３のアンチセンス鎖と前記第３のセンス鎖とが、第３のｓｉＲＮＡ二重鎖を成形し、前記第３のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第３の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第３のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第３のアンチセンス鎖配列が、前記第３の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および前記第３のセンス鎖配列と前記第３のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、請求項５３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７４】
（ｈ）において前記第３の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第３の５’フランキング領域を、ならびに（ｉ）において前記第３のフランキング領域、およびそれに続く前記第３のフランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを更に含む、請求項７３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７５】
前記プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである、請求項７４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７６】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ配列が、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータである、請求項７５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７７】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータである、請求項７６に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７８】
前記核酸配列が、
（ｖ）第４のステム−ループ構造を形成する第４のステムおよびループであって、前記第４のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘｘｉｘ．前記第４のステム−ループ構造の第４の５’ステムの基部またはその近傍における第４のＵＧモチーフ；
ｘｘｘ．第４のセンス鎖と任意選択で第４の５’スペーサ領域とを含む第４の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第４の５’スペーサ領域が、前記第４のＵＧモチーフと前記第４のセンス鎖との間に位置する、第４の５’ステムアーム；
ｘｘｘｉ．その５’末端に第４のＵＧＵＧモチーフを含む第４のループ領域；
ｘｘｘｉｉ．第４のアンチセンス鎖と任意選択で第４の３’スペーサ領域とを含む第４の３’ステムアームであって、前記第４のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第４の３’スペーサ領域が１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第４の３’ステムアーム
を含む、第４のステムおよびループ；
（ｗ）前記第４のステム−ループ構造の５’に位置する第４の５’フランキング領域；および
（ｘ）前記第４のステム−ループ構造の３’に位置する第４の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第４の３’フランキング領域
をコードする第４の分子足場核酸配列を含む第４の分子足場領域を更に含み、ならびに
前記第４のアンチセンス鎖と前記第４のセンス鎖とが、第４のｓｉＲＮＡ二重鎖を成形し、前記第４のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第４の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第４のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第４のアンチセンス鎖配列が、前記第４の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および前記第４のセンス鎖配列と前記第４のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、請求項７３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項７９】
（ｋ）において前記第４の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第４の５’フランキング領域を、ならびに（ｌ）において前記第４の３’フランキング領域、およびそれに続く前記第４の３’フランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを更に含む、請求項７８に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８０】
前記プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである、請求項７９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８１】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ配列が、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータである、請求項８０に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８２】
前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータである、請求項８１に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８３】
前記第１の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８４】
前記第３の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８５】
前記第３の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８６】
前記第１の標的遺伝子と、前記第２の標的遺伝子と、前記第３の標的遺伝子とが、同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８７】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８８】
前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項８９】
前記第４の標的遺伝子が、前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９０】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子および前記第２の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９１】
前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９２】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９３】
前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、請求項５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９４】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子、および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンである、請求項５３〜９３のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９５】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ＳＯＤ１である、請求項５３〜９３のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９６】
前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンまたはＳＯＤ１である、請求項５３〜９３のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【請求項９７】
細胞における標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、請求項１〜９６のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
【請求項９８】
前記細胞が哺乳類細胞である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記哺乳類細胞が中型有棘ニューロンである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記哺乳類細胞が皮質ニューロンである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記哺乳類細胞が運動ニューロンである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記哺乳類細胞がアストロサイトである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
それを必要とする対象の疾患および／または障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１〜９６のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０４】
標的遺伝子の発現が阻害または抑制される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
目的の標的遺伝子の発現が約３０％〜約７０％阻害または抑制される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
標的遺伝子の発現が約５０％〜約９０％阻害または抑制される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
細胞における標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、前記標的遺伝子は前記細胞の内部で機能獲得効果を引き起こすものであり、請求項１〜９６のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
【請求項１０８】
前記細胞が哺乳類細胞である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記哺乳類細胞が中型有棘ニューロンである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記哺乳類細胞が皮質ニューロンである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記哺乳類細胞が運動ニューロンである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記哺乳類細胞がアストロサイトである、請求項１０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、調節性ポリヌクレオチド、例えば、少なくとも１つの目的の遺伝子を標的とする少なくとも１つの低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子をコードするポリヌクレオチドを設計、調製、製造、使用および／または製剤化するための組成物、方法およびプロセスに関する。目的の遺伝子のターゲティングは、遺伝子発現および結果として生じるタンパク質産生に干渉し得る。少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターに挿入されてもよい。対象において目的の遺伝子の発現を阻害するためのＡＡＶ粒子の使用方法もまた開示される。
【背景技術】
【０００２】
マイクロＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）（またはｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）は、小型非コード一本鎖リボ核酸分子（ＲＮＡ）であり、通常は１９〜２５ヌクレオチド長である。１０００個よりも多くのｍｉｃｒｏＲＮＡが、哺乳類ゲノムで同定されている。成熟ｍｉｃｒｏＲＮＡは、標的ｍＲＮＡの相補的配列と部分的にまたは完全に対合することによって標的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）に主に結合し、転写後レベルで標的ｍＲＮＡの分解を促進し、一部の場合では翻訳開始を阻害する。ｍｉｃｒｏＲＮＡは、細胞周期および成長の制御、アポトーシス、細胞増殖および組織発生など、多数の主要な生物学的過程に重大な役割を果たす。
【０００３】
ｍｉＲＮＡ遺伝子は、一般的に、ｍｉＲＮＡの長鎖一次転写産物（すなわち、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ）として転写される。ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡは、ｍｉＲＮＡの前駆体（すなわち、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡ）へと切断され、更にプロセシングされて、成熟および機能的ｍｉＲＮＡが生成される。
【０００４】
多数の標的発現戦略では、核酸に基づくモダリティが使用されるが、より高い特異性を有し、オフターゲット効果がより少ない、向上した核酸モダリティの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、人工ｐｒｉ−、ｐｒｅ−および成熟ｍｉｃｒｏＲＮＡコンストラクトの形態のかかる向上したモダリティならびにそれらの設計方法を提供する。これらの新規コンストラクトは、合成独立型分子であってもよく、または細胞に送達するためにプラスミドもしくは発現ベクターにコードされていてもよい。かかるベクターとしては、限定はされないが、いずれかのＡＡＶ血清型のベクターゲノムなど、アデノ随伴ウイルスベクター、またはレンチウイルスなどの他のウイルス送達媒体が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書には、疾患および／または障害を治療、予防、緩和および／または改善するための少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子を投与する方法、プロセス、組成物、キットおよびデバイスが記載される。
【０００７】
本発明の種々の実施形態の詳細が下記の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本明細書の主題を説明する代表的なものである非限定的な実施形態を下記に示す。
【０００８】
１．２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸が、発現すると細胞における標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記核酸配列が、５’から３’の順に、第１のセンス鎖配列をコードする第１の領域と、第１のアンチセンス鎖配列をコードする第２の領域と、第２のセンス鎖をコードする第３の領域と、第２のアンチセンス鎖配列をコードする第４の領域とを含み、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１および第２のアンチセンス鎖配列が、前記標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【０００９】
２．２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸が、発現すると細胞における第１の標的遺伝子および第２の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記核酸配列が、５’から３’の順に、第１のセンス鎖配列をコードする第１の領域と、第１のアンチセンス鎖配列をコードする第２の領域と、第２のセンス鎖をコードする第３の領域と、第２のアンチセンス鎖配列をコードする第４の領域とを含み、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１のアンチセンス鎖配列が、前記第１の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および前記第２のアンチセンス鎖配列が、前記第２の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【００１０】
３．５’から３’の順に、第３のセンス鎖配列をコードする第５の領域と、第３のアンチセンス鎖配列をコードする第６の領域とを更に含み、前記第３のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第３のアンチセンス鎖配列が、第３の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第３のセンス鎖配列と前記第３のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチドの相補性の領域を共有する、実施形態２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１１】
４．５’から３’の順に、第４のセンス鎖配列をコードする第７の領域と、第４のアンチセンス鎖配列をコードする第８の領域とを更に含み、前記第４のセンス鎖配列が、少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第４のアンチセンス鎖配列が、第４の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、ならびに前記第４のセンス鎖配列と前記第４のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチドの相補性の領域を共有する、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１２】
５．前記第１の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
６．前記第３の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１３】
７．前記第３の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
８．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子が、同じである、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１４】
９．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
１０．前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１５】
１１．前記第４の標的遺伝子が、前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
１２．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子および前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１６】
１３．前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
１４．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１７】
１５．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンである、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１８】
１６．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ＳＯＤ１である、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００１９】
１７．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンまたはＳＯＤ１である、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２０】
１８．前記第１のセンス鎖と前記第１のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、実施形態１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
１９．前記第１のセンス鎖と前記第１のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、実施形態１８に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２１】
２０．前記第１のセンス鎖と前記第１のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、実施形態１９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
２１．前記第２のセンス鎖と前記第２のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、実施形態１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２２】
２２．前記第２のセンス鎖と前記第２のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、実施形態２１に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
２３．前記第２のセンス鎖と前記第２のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、実施形態２２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２３】
２４．前記第３のセンス鎖と前記第３のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
２５．前記第３のセンス鎖と前記第３のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、実施形態２４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２４】
２６．前記第３のセンス鎖と前記第３のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、実施形態２５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
２７．前記第４のセンス鎖と前記第４のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、少なくとも１２ヌクレオチド長である、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２５】
２８．前記第４のセンス鎖と前記第４のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１４〜２１ヌクレオチド長である、実施形態２７に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
２９．前記第４のセンス鎖と前記第４のアンチセンス鎖との間の相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、実施形態２５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２６】
３０．前記第１のセンス鎖配列、前記第２のセンス鎖配列、前記第１のアンチセンス鎖配列、および前記第２のアンチセンス鎖配列が、独立に３０ヌクレオチド以下である、実施形態１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２７】
３１．前記第１のセンス鎖配列、前記第２のセンス鎖配列、前記第３のセンス鎖配列、前記第１のアンチセンス鎖配列、前記第２のアンチセンス鎖配列および前記第３のアンチセンス鎖配列が、独立に３０ヌクレオチド以下である、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２８】
３２．前記第１のセンス鎖配列、前記第２のセンス鎖配列、前記第３のセンス鎖配列、前記第４のセンス鎖配列、前記第１のアンチセンス鎖配列、前記第２のアンチセンス鎖配列、前記第３のアンチセンス鎖配列および前記第４のアンチセンス鎖配列が、独立に３０ヌクレオチド以下である、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００２９】
３３．前記第１のセンス鎖配列および前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス鎖配列の少なくとも１つが、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、実施形態１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３０】
３４．前記第１のセンス鎖配列および前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス鎖配列の少なくとも１つが、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、実施形態１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３１】
３５．前記第３のセンス鎖配列および前記第３のアンチセンス鎖配列が、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
３６．前記第３のセンス鎖配列および前記第３のアンチセンス鎖配列が、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３２】
３７．前記第４のセンス鎖配列および前記第４のアンチセンス鎖配列が、少なくとも１ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
３８．前記第４のセンス鎖配列および前記第４のアンチセンス鎖配列が、少なくとも２ヌクレオチドの３’オーバハングを含む、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３３】
３９．前記第１の領域が、前記第１のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第１のセンス鎖配を含み、ならびに前記第２の領域が、前記第１のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第１のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含み、または前記第３の領域が、前記第２のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれ、およびそれに続く前記第２のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第４の領域が、前記第２のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第２のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、実施形態１〜３８のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３４】
４０．前記第１の領域が、前記第１のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第１のセンス鎖配を含み、ならびに前記第２の領域が、前記第１のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第１のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含み、ならびに前記第３の領域が、前記第２のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第２のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第４の領域が、前記第２のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第２のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、実施形態１〜３８のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３５】
４１．前記第５の領域が、前記第３のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第３のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第６の領域が、前記第３のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第３のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、実施形態３〜４０のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３６】
４２．前記第７の領域が、前記第４のセンス鎖配列の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第４のセンス鎖配列を含み、ならびに前記第８の領域が、前記第４のアンチセンス鎖配列、およびそれに続く前記第４のアンチセンス鎖配列の３’にあるプロモータターミネータを含む、実施形態４〜４１のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３７】
４３．前記第５の領域が、前記第４の領域の３’にある、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
４４．前記第７の領域が、前記第６の領域の３’にある、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３８】
４５．プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータであり、および前記プロモータターミネータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータターミネータである、実施形態３９〜４４のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００３９】
４６．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータであり、および前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータターミネータが、それぞれ、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータターミネータである、実施形態４５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４０】
４７．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータであり、および前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータターミネータが、Ｈ１プロモータターミネータである、実施形態４６に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４１】
４８．単一特異的ポリシストロン性ＡＡＶウイルスゲノムである、実施形態１〜４７のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
４９．二特異的ポリシストロン性ＡＡＶウイルスゲノムである、実施形態１〜４７のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４２】
５０．前記第１の領域と前記第２の領域とが、第１のｓｉＲＮＡ分子をコードし、および前記第３の領域と前記第４の領域とが、第２のｓｉＲＮＡ分子をコードし、前記第１および第２のｓｉＲＮＡ分子が、異なる標的遺伝子を標的とする、実施形態１または２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４３】
５１．前記第５の領域と前記第６の領域とが、第３のｓｉＲＮＡ分子をコードし、前記第１のｓｉＲＮＡ分子、前記第２のｓｉＲＮＡ分子および前記第３のｓｉＲＮＡ分子が各々、異なる標的遺伝子を標的とする、実施形態３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４４】
５２．前記第７の領域と前記第８の領域とが、第４のｓｉＲＮＡ分子をコードし、前記第１のｓｉＲＮＡ分子、前記第２のｓｉＲＮＡ分子、前記第３のｓｉＲＮＡ分子および前記第４のｓｉＲＮＡ分子が各々、異なる標的遺伝子を標的とする、実施形態４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４５】
５３．２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸配列が、第１の分子足場領域および第２の分子足場領域を含み、前記第１の分子足場領域が、
（ａ）第１のステム−ループ構造を形成する第１のステムおよびループであって、前記第１のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｉ．前記第１のステム−ループ構造の第１の５’ステムの基部またはその近傍における第１のＵＧモチーフ；
ｉｉ．第１のセンス鎖と任意選択で第１の５’スペーサ領域とを含む第１の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第１の５’スペーサ領域が前記第１のＵＧモチーフと前記第１のセンス鎖との間に位置する、第１の５’ステムアーム；
ｉｉｉ．その５’末端に第１のＵＧＵＧモチーフを含む第１のループ領域；
ｉｖ．第１のアンチセンス鎖と任意選択で第１の３’スペーサ領域とを含む第１の３’ステムアームであって、前記第１のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第１の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第１の３’ステムアーム
を含む、第１のステムおよびループ；
（ｂ）前記第１のステム−ループ構造の５’に位置する第１の５’フランキング領域；および
（ｃ）前記第１のステム−ループ構造の３’に位置する第１の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む、第１の３’フランキング領域
をコードする第１の分子足場核酸配列を含み、ならびに
第２の分子足場領域が、
（ｄ）第２のステム−ループ構造を形成する第２のステムおよびループであって、前記第２のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｖ．前記第２のステム−ループ構造の第２の５’ステムの基部またはその近傍における第２のＵＧモチーフ；
ｖｉ．  第２のセンス鎖と任意選択で第２の５’スペーサ領域とを含む第２の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第２の５’スペーサ領域が、前記第２のＵＧモチーフと前記第２のセンス鎖との間に位置する、第２の５’ステムアーム；
ｖｉｉ．その５’末端に第２のＵＧＵＧモチーフを含む第２のループ領域；
ｖｉｉｉ．第２のアンチセンス鎖と任意選択で第２の３’スペーサ領域とを含む第２の３’ステムアームであって、前記第２のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第２の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第２の３’ステムアーム；
ｉｘ．前記第２のステム−ループ構造の５’に位置する第２の５’フランキング領域
を含む、第２のステムおよびループ；および
（ｅ）前記第２のステム−ループ構造の３’に位置する第２の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第２の３’フランキング領域
をコードする第２の分子足場核酸配列を含み、ならびに
前記第１のアンチセンス鎖と前記第１のセンス鎖とが、第１のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、および前記第２のアンチセンス鎖と前記第２のセンス鎖とが、第２のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、前記第１のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第１の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、および前記第２のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第２の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第１のアンチセンス鎖配列が、前記第１の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および第２のアンチセンス鎖配列が、前記第２の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【００４６】
５４．２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノムであって、前記核酸配列が、第１の分子足場領域および第２の分子足場領域を含み、前記第１の分子足場領域が、
（ａ）第１のステム−ループ構造を形成する第１のステムおよびループであって、前記第１のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｉ．前記第１のステム−ループ構造の第１の５’ステムの基部またはその近傍における第１のＵＧモチーフ；
ｉｉ．第１のアンチセンス鎖と任意選択で第１の５’スペーサ領域とを含む第１の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第１の５’スペーサ領域が前記第１のＵＧモチーフと前記第１のアンチセンス鎖との間に位置する、第１の５’ステムアーム；
ｉｉｉ．その５’末端に第１のＵＧＵＧモチーフを含む第１のループ領域；
ｉｖ．第１のセンス鎖と任意選択で第１の３’スペーサ領域とを含む第１の３’ステムアームであって、前記第１のセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第１の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第１の３’ステムアーム；
を含む、第１のステムおよびループ；
（ｂ）前記第１のステム−ループ構造の５’に位置する第１の５’フランキング領域；および
（ｃ）前記第１のステム−ループ構造の３’に位置する第１の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第１の３’フランキング領域
をコードする第１の分子足場核酸配列を含み、ならびに
第２の分子足場領域が、
（ｄ）第２のステム−ループ構造を形成する第２のステムおよびループであって、前記第２のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｖ．前記第２のステム−ループ構造の第２の５’ステムの基部またはその近傍におけるＵＧモチーフ；
ｖｉ．第２のアンチセンス鎖と任意選択で第２の５’スペーサ領域とを含む第２の５’ステムアームであって、存在する場合には前記５’スペーサ領域が、前記第２のＵＧモチーフと前記第２のアンチセンス鎖との間に位置する、第２の５’ステムアーム；
ｖｉｉ．その５’末端に第２のＵＧＵＧモチーフを含む第２のループ領域；
ｖｉｉｉ．第２のセンス鎖と任意選択で第２の３’スペーサ領域とを含む第２の３’ステムアームであって、前記第２のセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第２の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第２の３’ステムアーム
を含む、第２のステムおよびループ；
（ｅ）前記第２のステム−ループ構造の５’に位置する第２の５’フランキング領域；および
（ｆ）前記第２のステム−ループ構造の３’に位置する第２の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第２の３’フランキング領域
をコードする第２の分子足場核酸配列を含み、ならびに
前記第１のアンチセンス鎖と前記第１のセンス鎖とが、第１のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、および前記第２のアンチセンス鎖と前記第２のセンス鎖とが、第２のｓｉＲＮＡ二重鎖を形成し、前記第１のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第１の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、および前記第２のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第２の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第１および第２のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第１のアンチセンス鎖配列が、前記第１の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および第２のアンチセンス鎖配列が、前記第２の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、ならびに前記第１のセンス鎖配列と前記第１のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有し、および前記第２のセンス鎖配列と前記第２のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスゲノム。
【００４７】
５５．前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のアンチセンス鎖配列が、ハンチンチンの発現を阻害または抑制する、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４８】
５６．前記第１のアンチセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス配列鎖が、ハンチンチンの発現を阻害または抑制する、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００４９】
５７．前記第１のアンチセンス鎖配列または前記第２のアンチセンス鎖配列が、ＳＯＤ１の発現を阻害または抑制する、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５０】
５８．前記第１のアンチセンス鎖配列および前記第２のアンチセンス鎖配列が、ＳＯＤ１の発現を阻害または抑制する、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５１】
５９．前記第１の５’フランキング領域が、表１０に挙げられる配列から選択される、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
６０．前記第２の５’フランキング領域が、表１０に挙げられる配列から選択される、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５２】
６１．前記第２の５’フランキング領域が、表１０に挙げられる配列から選択される、実施形態５９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
６２．前記第１のループ領域が、表１１に挙げられる配列から選択される、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５３】
６３．前記第２のループ領域が、表１１に挙げられる配列から選択される、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
６４．前記第２のループ領域が、表１１に挙げられる配列から選択される、実施形態６２に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５４】
６５．前記第１の３’フランキング領域が、表１２に挙げられる配列から選択される、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
６６．前記第２の３’フランキング領域が、表１２に挙げられる配列から選択される、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５５】
６７．前記第２の３’フランキング領域が、表１２に挙げられる配列から選択される、実施形態６５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
６８．前記核酸配列が、前記第１の分子足場核酸配列と前記第２の分子足場核酸配列との間にプロモータ配列を含む、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５６】
６９．（ｂ）において前記第１の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第１の５’フランキング領域を、ならびに（ｃ）において前記第１の３’フランキング領域、およびそれに続く前記第１の３’フランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを、ならびに（ｄ）において前記第２の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第２の５’フランキング領域を、ならびに（ｅ）において前記第２の３’フランキング領域、およびそれに続く前記第２の３’フランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを更に含む、実施形態５３または５４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５７】
７０．前記プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである、実施形態６９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
７１．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ配列が、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータである、実施形態７０に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５８】
７２．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータである、実施形態７１に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
７３．前記核酸配列が、
（ｇ）第３のステム−ループ構造を形成する第３のステムおよびループであって、前記第３のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｉｘ．前記第３のステム−ループ構造の第３の５’ステムの基部またはその近傍におけるＵＧモチーフ；
ｘ．第３のセンス鎖と任意選択で第３の５’スペーサ領域とを含む第３の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第３の５’スペーサ領域が、前記第３のＵＧモチーフと前記第３のセンス鎖との間に位置する、第３の５’ステムアーム；
ｘｉ．その５’末端に第３のＵＧＵＧモチーフを含む第３のループ領域；
ｘｉｉ．第３のアンチセンス鎖と任意選択で第３の３’スペーサ領域とを含む第３の３’ステムアームであって、前記第３のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第３の３’スペーサ領域が、１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第３の３’ステムアーム
を含む、第３のステムおよびループ；
（ｈ）前記第３のステム−ループ構造の５’に位置する第３の５’フランキング領域；および
（ｉ）前記第３のステム−ループ構造の３’に位置する第３の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第３の３’フランキング領域
をコードする第３の分子足場核酸配列を含む第３の分子足場領域を更に含み、ならびに
前記第３のアンチセンス鎖と前記第３のセンス鎖とが、第３のｓｉＲＮＡ二重鎖を成形し、前記第３のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第３の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第３のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第３のアンチセンス鎖配列が、前記第３の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および前記第３のセンス鎖配列と前記第３のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、実施形態５３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００５９】
７４．（ｈ）において前記第３の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第３の５’フランキング領域を、ならびに（ｉ）において前記第３のフランキング領域、およびそれに続く前記第３のフランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを更に含む、実施形態７３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６０】
７５．前記プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである、実施形態７４に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
７６．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ配列が、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータである、実施形態７５に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６１】
７７．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータである、実施形態７６に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
７８．前記核酸配列が、
（ｊ）第４のステム−ループ構造を形成する第４のステムおよびループであって、前記第４のステム−ループ構造の配列が、５’から３’に、
ｘｉｉｉ．前記第４のステム−ループ構造の第４の５’ステムの基部またはその近傍における第４のＵＧモチーフ；
ｘｉｖ．第４のセンス鎖と任意選択で第４の５’スペーサ領域とを含む第４の５’ステムアームであって、存在する場合には前記第４の５’スペーサ領域が、前記第４のＵＧモチーフと前記第４のセンス鎖との間に位置する、第４の５’ステムアーム；
ｘｖ．その５’末端に第４のＵＧＵＧモチーフを含む第４のループ領域；
ｘｖｉ．第４のアンチセンス鎖と任意選択で第４の３’スペーサ領域とを含む第４の３’ステムアームであって、前記第４のアンチセンス鎖の５’末端にウリジンが存在し、および存在する場合には前記第４の３’スペーサ領域が１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、第４の３’ステムアーム
を含む、第４のステムおよびループ；
（ｋ）前記第４のステム−ループ構造の５’に位置する第４の５’フランキング領域；および
（ｌ）前記第４のステム−ループ構造の３’に位置する第４の３’フランキング領域であって、ＣＮＮＣモチーフを含む第４の３’フランキング領域
をコードする第４の分子足場核酸配列を含む第４の分子足場領域を更に含み、ならびに
前記第４のアンチセンス鎖と前記第４のセンス鎖とが、第４のｓｉＲＮＡ二重鎖を成形し、前記第４のｓｉＲＮＡ二重鎖が、発現すると細胞における第４の標的遺伝子の発現を阻害または抑制し、前記第４のセンス鎖配列が、少なくとも１５ヌクレオチドを含み、前記第４のアンチセンス鎖配列が、前記第４の標的遺伝子によって産生されるｍＲＮＡに相補的であり、および前記第４のセンス鎖配列と前記第４のアンチセンス鎖配列とが、少なくとも４ヌクレオチド長の相補性の領域を共有する、実施形態７３に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６２】
７９．（ｋ）において前記第４の５’フランキング領域の５’にあるプロモータ、およびそれに続く前記第４の５’フランキング領域を、ならびに（ｌ）において前記第４の３’フランキング領域、およびそれに続く前記第４の３’フランキング領域の３’にあるプロモータターミネータを更に含む、実施形態７８に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６３】
８０．前記プロモータが、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである、実施形態７９に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
８１．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ配列が、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータである、実施形態８０に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６４】
８２．前記Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータが、Ｈ１プロモータである、実施形態８１に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
８３．前記第１の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６５】
８４．前記第３の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
８５．前記第３の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６６】
８６．前記第１の標的遺伝子と、前記第２の標的遺伝子と、前記第３の標的遺伝子とが、同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
８７．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６７】
８８．前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
８９．前記第４の標的遺伝子が、前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６８】
９０．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子および前記第２の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
９１．前記第４の標的遺伝子が、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００６９】
９２．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
９３．前記第４の標的遺伝子が、前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子および前記第３の標的遺伝子と同じである、実施形態５３〜８２のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００７０】
９４．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子、および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンである、実施形態５３〜９３のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００７１】
９５．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ＳＯＤ１である、実施形態５３〜９３のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００７２】
９６．前記第１の標的遺伝子、前記第２の標的遺伝子、前記第３の標的遺伝子および／または前記第４の標的遺伝子が、ハンチンチンまたはＳＯＤ１である、実施形態５３〜９３のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノム。
【００７３】
９７．細胞における標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、実施形態１〜９６のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
【００７４】
９８．前記細胞が哺乳類細胞である、実施形態９７に記載の方法。
９９．前記哺乳類細胞が中型有棘ニューロンである、実施形態９８に記載の方法。
１００．前記哺乳類細胞が皮質ニューロンである、実施形態９８に記載の方法。
【００７５】
１０１．前記哺乳類細胞が運動ニューロンである、実施形態９８に記載の方法。
１０２．前記哺乳類細胞がアストロサイトである、実施形態９８に記載の方法。
１０３．それを必要とする対象の疾患および／または障害を治療する方法であって、前記対象に、実施形態１〜９６のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
【００７６】
１０４．標的遺伝子の発現が阻害または抑制される、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．目的の標的遺伝子の発現が、約３０％〜約７０％阻害または抑制される、実施形態１０４に記載の方法。
【００７７】
１０６．標的遺伝子の発現が、約５０％〜約９０％阻害または抑制される、実施形態１０４に記載の方法。
１０７．細胞における標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、標的遺伝子は細胞内で機能獲得効果を引き起こすものであり、前記方法は、実施形態１〜９６のいずれか一項に記載のＡＡＶウイルスゲノムを含む組成物を前記細胞に投与することを含む、方法。
【００７８】
１０８．前記細胞が哺乳類細胞である、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．前記哺乳類細胞が中型有棘ニューロンである、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．前記哺乳類細胞が皮質ニューロンである、実施形態１０８に記載の方法。
【００７９】
１１１．前記哺乳類細胞が運動ニューロンである、実施形態１０８に記載の方法。
１１２．前記哺乳類細胞がアストロサイトである、実施形態１０８に記載の方法。
前出の目的、特徴、および利点ならびに他の目的、特徴、および利点は、付属の図面において例示される、本発明の特定の実施形態についての以下の説明から明らかになるであろう。図面は、必ずしも縮尺通りではなく、本発明の多様な実施形態についての原理を例示することに強調を置いている。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図２】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図３】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図４】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図５】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図６】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図７】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図８】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【図９】本発明のウイルスゲノムの概略図。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が下記の添付の説明に示される。本発明の実施または試験においては本明細書に記載されるものと同様のまたは等価な任意の材料および方法を使用し得るが、ここで好ましい材料および方法について説明する。本発明の他の特徴、目的および利点が、この説明から明らかになるであろう。説明においては、文脈上特に明確に指示されない限り、単数形に複数形も含まれる。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合、本説明が優先するものとする。
【００８２】
Ｉ．本発明の組成物
本発明によれば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によって、調節性ポリヌクレオチドおよび／または調節性ポリヌクレオチドに基づく組成物を送達するための組成物が提供される。本発明のＡＡＶ粒子は、インビボ、エクスビボまたはインビトロにて、幾つかの投与経路のいずれかを介して、細胞、組織、臓器、または生物に提供することができる。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、「ＡＡＶ粒子」は、少なくとも１つのペイロード領域および少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域を有するウイルスゲノムを含むウイルスである。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、「ウイルスゲノム」または「ベクターゲノム」または「ウイルスベクター」は、ＡＡＶ粒子に被包された核酸配列を指す。ウイルスゲノムは、ポリペプチドまたはそれらの断片をコードする少なくとも１つのペイロード領域を含む。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、「ペイロード」または「ペイロード領域」は、本発明の１つ以上のポリペプチドをコードする任意の核酸分子である。ペイロード領域は、最低限、センス配列およびアンチセンス配列、ｓｉＲＮＡに基づく組成物、またはその断片をコードする核酸配列を含むが、任意選択で、転写発現および／またはポリペプチド翻訳を促進する１つ以上の機能性または調節エレメントも含み得る。
【００８６】
本明細書で開示される核酸配列およびポリペプチドは、本発明の調節性ポリヌクレオチドおよび／または調節性ポリヌクレオチドに基づく組成物の発現を可能にするようにアセンブルされたモジュール型のエレメントおよび／または配列モチーフを含有するように操作されていてもよい。一部の実施形態において、ペイロード領域を含む核酸配列は、プロモータ領域、イントロン、コザック配列、エンハンサーまたはポリアデニル化配列の１つ以上を含み得る。本発明のペイロード領域は、典型的には、少なくとも１つのセンス配列およびアンチセンス配列、ｓｉＲＮＡに基づく組成物、または前述のものの断片を、互いに組み合わせてまたは他のポリペプチド部分と組み合わせてコードする。
【００８７】
ＡＡＶ粒子のウイルスゲノム内の本発明のペイロード領域は、１つ以上の標的細胞、組織、臓器または生物に送達され得る
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）およびＡＡＶ粒子
パルボウイルス科のウイルスは、一本鎖ＤＮＡゲノムによって特徴付けられる小型非エンベロープ二十面体カプシドウイルスである。パルボウイルス科ウイルスは、２つの亜科：脊椎動物に感染するパルボウイルス亜科および無脊椎動物に感染するデンソウイルス亜科で構成される。このウイルスファミリーは、その構造が比較的で単純であり、標準的分子生物学技法を使用して容易に操られるため、生物学的ツールとして有用である。ウイルスのゲノムは、所望のペイロードが担持されているかまたは所望のペイロードを発現もしくは送達するように操作されている機能的組換えウイルスまたはウイルス粒子をアセンブリするための最低限の成分を含有するように修飾することができ、所望のペイロードを、標的細胞、組織、臓器、または生物に送達することができる。
【００８８】
パルボウイルスおよびパルボウイルス科の他のメンバーは、ケネス  Ｉ．ベルン（Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｉ．Ｂｅｒｎｓ）、「パルボウイルス科：ウイルスおよびそれらの複製（Ｔｈｅ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」、フィールズ・バイロロジー（ＦＩＥＬＤＳ  ＶＩＲＯＬＯＧＹ）（第３版、１９９６年）の第６９章に概説されている。その内容は全体として参照により援用される。
【００８９】
パルボウイルス科は、限定はされないが、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ウマ、およびヒツジ種を含む脊椎動物宿主において複製可能なアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含むディペンドウイルス属を含む。
【００９０】
ＡＡＶウイルスゲノムは、およそ５，０００ヌクレオチド（ｎｔ）長の線形一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）分子である。ＡＡＶウイルスゲノムは、ペイロード領域および少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）またはＩＴＲ領域を含み得る。ＩＴＲは、伝統的には、非構造タンパク質（Ｒｅｐ遺伝子によってコードされる）および構造タンパク質（カプシド遺伝子またはＣａｐ遺伝子によってコードされる）のコードヌクレオチド配列に隣接する。理論によって束縛されることを望むものではないが、ＡＡＶウイルスゲノムは、典型的には、２つのＩＴＲ配列を含む。ＡＡＶウイルスゲノムは、エネルギー的に安定した二本鎖領域を形成するｓｓＤＮＡの５’末端および３’末端の自己相補的な末端１４５ｎｔによって規定される特徴的なＴ形ヘアピン構造を含む。二本鎖ヘアピン構造は、限定はされないが、宿主ウイルス複製細胞の内因性ＤＮＡポリメラーゼ複合体のプライマーとして機能することによってＤＮＡ複製の起点として働くことを含む、複数の機能を含む。
【００９１】
コード化異種性ペイロードに加えて、ＡＡＶベクターは、全体または一部が、任意の天然に存在するおよび／または組換えのＡＡＶ血清型ヌクレオチド配列または変異体のウイルスゲノムを含み得る。ＡＡＶバリアントは、概して物理的および機能的等価物であるコンストラクトを産生し、同様の機序によって複製し、および同様の機序によってアセンブルするように、核酸レベル（ゲノムまたはカプシド）およびアミノ酸レベル（カプシド）において有意に相同性である配列を有し得る。チオリニ（Ｃｈｉｏｒｉｎｉ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ．）、第７１巻、ｐ．６８２３〜３３（１９９７年）；スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第４５巻、ｐ．５５５〜６４（１９８３年）；チオリニ（Ｃｈｉｏｒｉｎｉ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第７３巻、ｐ．１３０９〜１３１９（１９９９年）；ラトリッジ（Ｒｕｔｌｅｄｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第７２巻、ｐ．３０９〜３１９（１９９８年）；およびウー（Ｗｕ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ）、第７４巻、ｐ．８６３５〜４７（２０００年）。これらの各々の内容は、本明細書において全体として参照により援用される。
【００９２】
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子は、複製欠損型である組換えＡＡＶベクターであり、それらのウイルスゲノム内に機能的ＲｅｐおよびＣａｐタンパク質をコードする配列を欠如する。これらの欠損ＡＡＶベクターは、ほとんどのまたは全ての親コード配列を欠如してもよく、本質的に、１つまたは２つのＡＡＶ  ＩＴＲ配列および細胞、組織、臓器または生物に送達するための目的の核酸のみを有していてもよい。
【００９３】
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、そこにコードされたコード配列の複製、転写および翻訳を提供する少なくとも１つの制御エレメントを含む。コード配列が適切な宿主細胞中で複製、転写および／または翻訳されることが可能である限り、制御エレメントは全てが常に存在する必要があるわけではない。発現制御エレメントの非限定的な例としては、転写開始および／もしくは終結のための配列、プロモータおよび／もしくはエンハンサー配列、スプライシングおよびポリアデニル化シグナルなどの効率的ＲＮＡプロセシングシグナル、細胞質ｍＲＮＡを安定させる配列、翻訳有効性を増強する配列（例えば、コザックコンセンサス配列）、タンパク質安定性を増強する配列、ならびに／またはタンパク質プロセシングおよび／もしくは分泌を増強する配列が挙げられる。
【００９４】
本発明によれば、療法および／または診断に使用されるＡＡＶ粒子は、目的の核酸ペイロードまたはカーゴの形質導入に必要な最低限の成分へと純化または縮小されているウイルスを含む。このように、ＡＡＶ粒子は、野生型ウイルスに見られる有害な複製および／または組込み特徴を欠きながらも、特異的送達媒体として操作される。
【００９５】
本発明のＡＡＶベクターは、組換え的に産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）親または参照配列に基づいていてもよい。本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、本明細書に記載される核酸などの異種分子を輸送し、形質導入し、またはその他担体として働く任意の分子または部分を意味する。
【００９６】
一本鎖ＡＡＶウイルスゲノム（例えば、ｓｓＡＡＶ）に加えて、本発明はまた、自己相補的ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）ウイルスゲノムも提供する。ｓｃＡＡＶウイルスゲノムは、共にアニーリングして二本鎖ＤＮＡを形成するＤＮＡ鎖を含有する。第２鎖の合成をスキップすることにより、ｓｃＡＡＶは、細胞において迅速に発現することが可能である。
【００９７】
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子はｓｃＡＡＶである。
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子はｓｓＡＡＶである。
ＡＡＶ粒子を作製および／または修飾する方法は、シュードタイプＡＡＶベクターなど、当該技術分野において開示されている（国際公開第２０００２８００４号パンフレット、同第２００１２３００１号パンフレット、同第２００４１１２７２７号パンフレット、同第２００５００５６１０号パンフレットおよび同第２００５０７２３６４号パンフレット、これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
【００９８】
ＡＡＶ粒子は、送達効率が増強されるように修飾されてもよい。かかる修飾されたＡＡＶ粒子は、効率的にパッケージングすることができ、高頻度でおよび最低限の毒性で標的細胞への感染を成功させるために使用することができる。一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子のカプシドは、米国特許出願公開第２０１３０１９５８０１号明細書に記載される方法に従って操作される。この内容は、本明細書において全体として参照によって援用される。
【００９９】
一実施形態において、本発明のポリペプチドをコードするペイロード領域を含むＡＡＶ粒子は、哺乳類細胞に導入することができる。
ＡＡＶ血清型
本発明のＡＡＶ粒子は任意の天然または組換えＡＡＶ血清型を含んでもよく、またはそれに由来してもよい。本発明によれば、ＡＡＶ粒子は以下のいずれか、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３−３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４−４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２−１ｂ、ＡＡＶ４２−２、ＡＡＶ４２−３ａ、ＡＡＶ４２−３ｂ、ＡＡＶ４２−４、ＡＡＶ４２−５ａ、ＡＡＶ４２−５ｂ、ＡＡＶ４２−６ｂ、ＡＡＶ４２−８、ＡＡＶ４２−１０、ＡＡＶ４２−１１、ＡＡＶ４２−１２、ＡＡＶ４２−１３、ＡＡＶ４２−１５、ＡＡＶ４２−ａａ、ＡＡＶ４３−１、ＡＡＶ４３−１２、ＡＡＶ４３−２０、ＡＡＶ４３−２１、ＡＡＶ４３−２３、ＡＡＶ４３−２５、ＡＡＶ４３−５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１−７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１−８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２−１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２−３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２−４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２−５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３−９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３−１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４−８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４−９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４−１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５−３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５−２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ−ＤＪ、ＡＡＶ−ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ−１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ−５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ−１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ−４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ−９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１−８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ  １９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ａ５８６Ｒ突然変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ｒ５３３Ａ突然変異体、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ヒツジＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ、ＡＡＶ−ＬＫ０１、ＡＡＶ−ＬＫ０２、ＡＡＶ−ＬＫ０３、ＡＡＶ−ＬＫ０４、ＡＡＶ−ＬＫ０５、ＡＡＶ−ＬＫ０６、ＡＡＶ−ＬＫ０７、ＡＡＶ−ＬＫ０８、ＡＡＶ−ＬＫ０９、ＡＡＶ−ＬＫ１０、ＡＡＶ−ＬＫ１１、ＡＡＶ−ＬＫ１２、ＡＡＶ−ＬＫ１３、ＡＡＶ−ＬＫ１４、ＡＡＶ−ＬＫ１５、ＡＡＶ−ＬＫ１６、ＡＡＶ−ＬＫ１７、ＡＡＶ−ＬＫ１８、ＡＡＶ−ＬＫ１９、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ−２−ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡ−１０１、ＡＡＶ−８ｈ、ＡＡＶ−８ｂ、ＡＡＶ−ｈ、ＡＡＶ−ｂ、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−２、ＡＡＶシャッフル１００−１、ＡＡＶシャッフル１００−３、ＡＡＶシャッフル１００−７、ＡＡＶシャッフル１０−２、ＡＡＶシャッフル１０−６、ＡＡＶシャッフル１０−８、ＡＡＶシャッフル１００−２、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−１、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−８、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−３、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−１０、ＢＮＰ６１  ＡＡＶ、ＢＮＰ６２  ＡＡＶ、ＢＮＰ６３  ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４−８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ−９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ  ＡＡＶ１０、ジャパニーズＡＡＶ１０血清型、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１０、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．２、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．３、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．４、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．５、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．７、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．８、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．３、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．４、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ１、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ２、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ３、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ４、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ５、ＡＡＶ  ＣＢｒ−ｅ５、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ６、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ７、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ８、ＡＡＶ  ＣＨｔ−１、ＡＡＶ  ＣＨｔ−２、ＡＡＶ  ＣＨｔ−３、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１０、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．５、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．６、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．７、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．８、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ１、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ２、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ５、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ６、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ８、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ９、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１０、ＡＡＶ  ＣＫｄ−２、ＡＡＶ  ＣＫｄ−３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−６、ＡＡＶ  ＣＫｄ−７、ＡＡＶ  ＣＫｄ−８、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ１、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ２、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ５、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ６、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ７、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ８、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ１、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ２、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ５、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ６、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ３、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ４、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ９、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ１、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ２、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ３、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ４、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ５、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ６、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ７、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−１、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−１０、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１２、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１３、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−４、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−７、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−８、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−９、ＡＡＶ  ＣＬｖ−２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ７、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｅ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ７、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ９、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ１、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ２、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ３、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ４、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ５、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ６、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ７、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ８、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ９、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１０、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１１、ＡＡＶ  ＣＳｐ−２、ＡＡＶ  ＣＳｐ−３、ＡＡＶ  ＣＳｐ−４、ＡＡＶ  ＣＳｐ−６、ＡＡＶ  ＣＳｐ−７、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．１０、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．２、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．４、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．５、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．６、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．７、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．８、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．９、ＡＡＶ  ＣＳｐ−９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ−３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡ
ＶＦ１６／ＨＳＣ１６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９、ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、Ｇ２Ｂ−２６、Ｇ２Ｂ−１３、ＴＨ１．１−３２、ＴＨ１．１−３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３、ＡＡＶＧ２Ｂ４、ＡＡＶＧ２Ｂ５およびこれらのバリアントから選択される血清型を利用してもよく、またはそれをベースとしてもよい。
【０１００】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６および６４）、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号７および７０）、ＡＡＶ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号８および７１）、ＡＡＶ４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６３）、ＡＡＶ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１４）、ＡＡＶ６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号６５）、ＡＡＶ７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１〜３）、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号４および９５）、ＡＡＶ９（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号５および１００）、ＡＡＶ１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１７）、ＡＡＶ１１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１８）、ＡＡＶ１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号１１９）、ＡＡＶｒｈ１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書の配列番号８１のアミノ酸１〜７３８）、ＡＡＶ１６．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１０）、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１１）、ＡＡＶ２９．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１２）、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１３）、ＡＡＶ１．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１４）、ＡＡＶ１３．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１５）、ＡＡＶ２４．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１６）、ＡＡＶ２７．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１７）、ＡＡＶ７．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１８）、ＡＡＶＣ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号１９）、ＡＡＶＣ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２０）、ＡＡＶＣ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２１）、ＡＡＶＦ１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２２）、ＡＡＶＦ３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２３）、ＡＡＶＦ５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２４）、ＡＡＶＨ６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２５）、ＡＡＶＨ２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２６）、ＡＡＶ４２−８（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２７）、ＡＡＶ４２−１５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２８）、ＡＡＶ４２−５ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号２９）、ＡＡＶ４２−１ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３０）、ＡＡＶ４２−１３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３１）、ＡＡＶ４２−３ａ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３２）、ＡＡＶ４２−４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３３）、ＡＡＶ４２−５ａ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３４）、ＡＡＶ４２−１０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３５）、ＡＡＶ４２−３ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３６）、ＡＡＶ４２−１１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３７）、ＡＡＶ４２−６ｂ（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３８）、ＡＡＶ４３−１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号３９）、ＡＡＶ４３−５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４０）、ＡＡＶ４３−１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４１）、ＡＡＶ４３−２０（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４２）、ＡＡＶ４３−２１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４３）、ＡＡＶ４３−２３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４４）、ＡＡＶ４３−２５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４５）、ＡＡＶ４４．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４６）、ＡＡＶ４４．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４７）、ＡＡＶ２２３．１（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４８）、ＡＡＶ２２３．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号４９）、ＡＡＶ２２３．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５０）、ＡＡＶ２２３．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５１）、ＡＡＶ２２３．６（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５２）、ＡＡＶ２２３．７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５３）、ＡＡＶＡ３．４（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５４）、ＡＡＶＡ３．５（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５５）、ＡＡＶＡ３．７（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５６）、ＡＡＶＡ３．３（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５７）、ＡＡＶ４２．１２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５８）、ＡＡＶ４４．２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号５９）、ＡＡＶ４２−２（米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書配列番号９）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２００３０１３８７７２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０１】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号７および２３）、ｒｈ２０（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１）、ｒｈ３２／３３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２）、ｒｈ３９（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３、２０および３６）、ｒｈ４６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４および２２）、ｒｈ７３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号５）、ｒｈ７４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ６．１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２９）、ｒｈ．８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４１）、ｒｈ．４８．１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４４）、ｈｕ．４４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４５）、ｈｕ．２９（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４２）、ｈｕ．４８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３８）、ｒｈ５４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４９）、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号７）、ｃｙ．５（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号８および２４）、ｒｈ．１０（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号９および２５）、ｒｈ．１３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１０および２６）、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１１および２７）、ＡＡＶ３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１２および２８）、ＡＡＶ６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１３および２９）、ＡＡＶ７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１４および３０）、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１５および３１）、ｈｕ．１３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１６および３２）、ｈｕ．２６（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１７および３３）、ｈｕ．３７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１８および３４）、ｈｕ．５３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号１９および３５）、ｒｈ．４３（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号２１および３７）、ｒｈ２（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号３９）、ｒｈ．３７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４０）、ｒｈ．６４（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４３）、ｒｈ．４８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４４）、ｃｈ．５（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４６）、ｒｈ．６７（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４７）、ｒｈ．５８（米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書の配列番号４８）、またはこれらのバリアントなど、限定はされないが、Ｃｙ５Ｒ１、Ｃｙ５Ｒ２、Ｃｙ５Ｒ３、Ｃｙ５Ｒ４、ｒｈ．１３Ｒ、ｒｈ．３７Ｒ２、ｒｈ．２Ｒ、ｒｈ．８Ｒ、ｒｈ．４８．１、ｒｈ．４８．２、ｒｈ．４８．１．２、ｈｕ．４４Ｒ１、ｈｕ．４４Ｒ２、ｈｕ．４４Ｒ３、ｈｕ．２９Ｒ、ｃｈ．５Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ２、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．１２、ｈｕ．４８Ｒ１、ｈｕ．４８Ｒ２、およびｈｕ．４８Ｒ３を含め、米国特許出願公開第２０１５０１５９１７３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０２】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号１〜３）、ＡＡＶ２（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ１（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ３（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号６）、およびＡＡＶ８（米国特許第７１９８９５１号明細書の配列番号７）など、米国特許第７１９８９５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４など、Ｎ・プリチャーラ（Ｎ  Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ）ら（モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第１９巻、第６号、ｐ．１０７０〜１０７８、２０１１年、本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおりのＡＡＶ９配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ３Ｂ（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号１および１０）、ＡＡＶ６（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号２、７および１１）、ＡＡＶ２（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号３および８）、ＡＡＶ３Ａ（米国特許第６１５６３０３号明細書の配列番号４および９）、またはこれらの誘導体など、米国特許第６１５６３０３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ８（米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書の配列番号１）、ＡＡＶＤＪ（米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書の配列番号２および３）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１４０３５９７９９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０６】
一部の実施形態において、血清型は、グリム（Ｇｒｉｍｍ）ら（ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、第８２巻、第１２号、ｐ．５８８７〜５９１１、２００８年、本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおり、ＡＡＶＤＪ（ＡＡＶ−ＤＪ）またはそのバリアント、例えばＡＡＶＤＪ８（またはＡＡＶ−ＤＪ８）などであってもよい。ＡＡＶＤＪ８のアミノ酸配列は、ヘパリン結合ドメイン（ＨＢＤ）を除去するため２つ以上の突然変異を含み得る。非限定的な例として、米国特許第７，５８８，７７２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に配列番号１として記載されるＡＡＶ−ＤＪ配列は、２つの突然変異：（１）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］および（２）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。別の非限定的な例として、３つの突然変異：（１）Ｋ４０６Ｒ［アミノ酸４０６のリジン（Ｋ；Ｌｙｓ）がアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）に変更される］、（２）Ｒ５８７Ｑ［アミノ酸５８７のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がグルタミン（Ｑ；Ｇｌｎ）に変更される］および（３）Ｒ５９０Ｔ［アミノ酸５９０のアルギニン（Ｒ；Ａｒｇ）がスレオニン（Ｔ；Ｔｈｒ）に変更される］を含み得る。
【０１０７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ４（国際公開第１９９８０１１２４４号パンフレットの配列番号１〜２０）など、国際公開第１９９８０１１２４４号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりのＡＡＶ４の配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１４１４４２２９号パンフレットに記載されおよび本明細書において全体として参照により援用されるとおりのＡＡＶ２Ｇ９を生じさせるＡＡＶ２配列における突然変異であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１０９】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ３−３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１７）、ＡＡＶ１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１９および２０２）、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０）、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１）、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号６および８）、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８１）、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号７８）、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７６および１７７）、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６８および１９２）、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５３および５７）、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５６および５６）、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７０）、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１７４）、ＡＡＶ１−７／ｒｈ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号３２）、ＡＡＶ１−８／ｒｈ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０３および２５）、ＡＡＶ２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１１および２２１）、ＡＡＶ２−１５／ｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号３３および１１４）、ＡＡＶ２−３／ｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２１）、ＡＡＶ２−４／ｒｈ．５０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２３および１０８）、ＡＡＶ２−５／ｒｈ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０４および２２）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５および８４）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５５および５８）、ＡＡＶ３−１１／ｒｈ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８６および１７６）、ＡＡＶ３−３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２００）、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４）、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５０）、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５１）、ＡＡＶ３−９／ｒｈ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９６および１８）、ＡＡＶ４−１９／ｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１７）、ＡＡＶ４−４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２０１および２１８）、ＡＡＶ４−９／ｒｈ．５４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１６）、ＡＡＶ５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９９および２１６）、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号６３）、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３３）、ＡＡＶ５−２２／ｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２７）、ＡＡＶ５−３／ｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶ５−３／ｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２６）、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４９）、ＡＡＶ６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２０３および２２０）、ＡＡＶ７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２２２および２１３）、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号５５）、ＡＡＶ８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号２２３および２１４）、ＡＡＶＨ−１／ｈｕ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４６）、ＡＡＶＨ−５／ｈｕ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４４）、ＡＡＶｈｕ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．１０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５６）、ＡＡＶｈｕ．１１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．１２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号５９）、ＡＡＶｈｕ．１３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２９）、ＡＡＶｈｕ．１４／ＡＡＶ９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２３および３）、ＡＡＶｈｕ．１５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４７）、ＡＡＶｈｕ．１６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４８）、ＡＡＶｈｕ．１７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８３）、ＡＡＶｈｕ．１８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４９）、ＡＡＶｈｕ．１９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４３）、ＡＡＶｈｕ．２０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３４）、ＡＡＶｈｕ．２１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３５）、ＡＡＶｈｕ．２２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３８）、ＡＡＶｈｕ．２３．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３７）、ＡＡＶｈｕ．２４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３６）、ＡＡＶｈｕ．２５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４６）、ＡＡＶｈｕ．２７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４０）、ＡＡＶｈｕ．２９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１３２）、ＡＡＶｈｕ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４５）、ＡＡＶｈｕ．３１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２１）、ＡＡＶｈｕ．３２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２２）、ＡＡＶｈｕ．３４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２５）、ＡＡＶｈｕ．３５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６４）、ＡＡＶｈｕ．３７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８８）、ＡＡＶｈｕ．３９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０２）、ＡＡＶｈｕ．４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４１）、ＡＡＶｈｕ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８７）、ＡＡＶｈｕ．４１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９１）、ＡＡＶｈｕ．４２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８５）、ＡＡＶｈｕ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６０）、ＡＡＶｈｕ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．４５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２７）、ＡＡＶｈｕ．４６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５９）、ＡＡＶｈｕ．４７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１２８）、ＡＡＶｈｕ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５７）、ＡＡＶｈｕ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８９）、ＡＡＶｈｕ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９０）、ＡＡＶｈｕ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９１）、ＡＡＶｈｕ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８６）、ＡＡＶｈｕ．５４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８８）、ＡＡＶｈｕ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８７）、ＡＡＶｈｕ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９２）、ＡＡＶｈｕ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９３）、ＡＡＶｈｕ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９４）、ＡＡＶｈｕ．６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８４）、ＡＡＶｈｕ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８４）、ＡＡＶｈｕ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１８５）、ＡＡＶｈｕ．６３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９５）、ＡＡＶｈｕ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９６）、ＡＡＶｈｕ．６６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９７）、ＡＡＶｈｕ．６７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１９８）、ＡＡＶｈｕ．７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５０）、ＡＡＶｈｕ．８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号１２）、ＡＡＶｈｕ．９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５５）、ＡＡＶＬＧ−１０／ｒｈ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１４）、ＡＡＶＬＧ−４／ｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８６）、ＡＡＶＬＧ−４／ｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号７）、ＡＡＶＮ７２１−８／ｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６３）、ＡＡＶＮ７２１−８／ｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号４３）、ＡＡＶｐｉ．１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２８）、ＡＡＶｐｉ．２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３０）、ＡＡＶｐｉ．３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２９）、ＡＡＶｒｈ．３８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号８６）、ＡＡＶｒｈ．４０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９２）、ＡＡＶｒｈ．４３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．４４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３４）、ＡＡＶｒｈ．４５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号４１）、ＡＡＶｒｈ．４７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３８）、ＡＡＶｒｈ．４８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１５）、ＡＡＶｒｈ．４９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０３）、ＡＡＶｒｈ．５０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．５１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０４）、ＡＡＶｒｈ．５２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレ
ットの配列番号９６）、ＡＡＶｒｈ．５３（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９７）、ＡＡＶｒｈ．５５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３７）、ＡＡＶｒｈ．５６（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１５２）、ＡＡＶｒｈ．５７（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０５）、ＡＡＶｒｈ．５８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０６）、ＡＡＶｒｈ．５９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号４２）、ＡＡＶｒｈ．６０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３１）、ＡＡＶｒｈ．６１（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１０７）、ＡＡＶｒｈ．６２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．６４（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレットの配列番号９９）、ＡＡＶｒｈ．６５（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３５）、ＡＡＶｒｈ．６８（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号１６）、ＡＡＶｒｈ．６９（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号３９）、ＡＡＶｒｈ．７０（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号２０）、ＡＡＶｒｈ．７２（国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット配列番号９）、またはこれらのバリアントなど、限定はされないが、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２５／４２  １５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ１４を含め、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。バリアントの非限定的な例としては、国際公開第２００５０３３３２１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）の配列番号１３、１５、１７、１９、２４、３６、４０、４５、４７、４８、５１〜５４、６０〜６２、６４〜７７、７９、８０、８２、８９、９０、９３〜９５、９８、１００、１０１、１０９〜１１３、１１８〜１２０、１２４、１２６、１３１、１３９、１４２、１５１、１５４、１５８、１６１、１６２、１６５〜１８３、２０２、２０４〜２１２、２１５、２１９、２２４〜２３６が挙げられる。
【０１１０】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｒｈ８Ｒ（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号９）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ａ５８６Ｒ突然変異体（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号１０）、ＡＡＶｒｈ８Ｒ  Ｒ５３３Ａ突然変異体（国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレットの配列番号１１）、またはこれらのバリアントなど、国際公開第２０１５１６８６６６号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１１】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｈＥ１．１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４４）、ＡＡＶｈＥｒ１．５（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４５）、ＡＡＶｈＥＲ１．１４（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４６）、ＡＡＶｈＥｒ１．８（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４７）、ＡＡＶｈＥｒ１．１６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４８）、ＡＡＶｈＥｒ１．１８（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４９）、ＡＡＶｈＥｒ１．３５（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５０）、ＡＡＶｈＥｒ１．７（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５１）、ＡＡＶｈＥｒ１．３６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５２）、ＡＡＶｈＥｒ２．２９（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ２．４（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５４）、ＡＡＶｈＥｒ２．１６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５５）、ＡＡＶｈＥｒ２．３０（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５６）、ＡＡＶｈＥｒ２．３１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５８）、ＡＡＶｈＥｒ２．３６（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５７）、ＡＡＶｈＥＲ１．２３（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ３．１（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号５９）、ＡＡＶ２．５Ｔ（米国特許第９２３３１３１号明細書の配列番号４２）、またはこれらのバリアントなど、米国特許第９２３３１３１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１２】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１）、ＡＡＶ−ＬＫ０１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２）、ＡＡＶ−ＬＫ０２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号３）、ＡＡＶ−ＬＫ０３（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ−ＬＫ０４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ−ＬＫ０５（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ−ＬＫ０６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号７）、ＡＡＶ−ＬＫ０７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号８）、ＡＡＶ−ＬＫ０８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号９）、ＡＡＶ−ＬＫ０９（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１０）、ＡＡＶ−ＬＫ１０（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１１）、ＡＡＶ−ＬＫ１１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１２）、ＡＡＶ−ＬＫ１２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１３）、ＡＡＶ−ＬＫ１３（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１４）、ＡＡＶ−ＬＫ１４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１５）、ＡＡＶ−ＬＫ１５（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１６）、ＡＡＶ−ＬＫ１６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１７）、ＡＡＶ−ＬＫ１７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１８）、ＡＡＶ−ＬＫ１８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号１９）、ＡＡＶ−ＬＫ１９（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２０）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２１）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ４（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２２）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ６（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２３）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ７（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ８（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２５）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１１（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２６）、ＡＡＶ−ＰＡＥＣ１２（米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書の配列番号２７）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３７６６０７号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ−２−ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡ−１０１（配列番号１  米国特許第９１６３２６１号明細書）、またはそのバリアントなど、米国特許第９１６３２６１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ−８ｈ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ−８ｂ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号５）、ＡＡＶ−ｈ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号２）、ＡＡＶ−ｂ（米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書の配列番号１）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３７６２４０号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２２）、ＡＡＶシャッフル１００−１（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２３）、ＡＡＶシャッフル１００−３（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶシャッフル１００−７（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号２５）、ＡＡＶシャッフル１０−２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３４）、ＡＡＶシャッフル１０−６（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３５）、ＡＡＶシャッフル１０−８（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３６）、ＡＡＶシャッフル１００−２（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３７）、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−１（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３８）、ＡＡＶ  ＳＭ  １０−８（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号３９）、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−３（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号４０）、ＡＡＶ  ＳＭ  １００−１０（米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書の配列番号４１）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１６００１７２９５号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＮＰ６１  ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号１）、ＢＮＰ６２  ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号３）、ＢＮＰ６３  ＡＡＶ（米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書の配列番号４）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０２３８５５０号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶｒｈ．５０（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．４３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．６２（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．４８（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１１５）、ＡＡＶｈｕ．１９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．１１（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．５３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１８６）、ＡＡＶ４−８／ｒｈ．６４（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号１５）、ＡＡＶＬＧ−９／ｈｕ．３９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号２４）、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６０）、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６７）、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６６）、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６５）、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６４）、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６８）、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号６９）、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３（米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書の配列番号８０）、またはこれらのバリアントなど、米国特許出願公開第２０１５０３１５６１２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号２）、「ユーペンＡＡＶ１０」（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号８）、「ジャパニーズＡＡＶ１０」（国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレットの配列番号９）、またはこれらのバリアントなど、国際公開第２０１５１２１５０１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１１９】
本発明によれば、ＡＡＶカプシド血清型の選択または使用は様々な種からであってよい。一実施形態において、ＡＡＶは鳥類ＡＡＶ（ＡＡＡＶ）であってもよい。ＡＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＡＶ（米国特許第９，２３８，８００号明細書の配列番号１、２、４、６、８、１０、１２、および１４）、またはそのバリアントなど、米国特許第９２３８８００号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２０】
一実施形態において、ＡＡＶはウシＡＡＶ（ＢＡＡＶ）であってもよい。ＢＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＡＡＶ（米国特許第９１９３７６９号明細書の配列番号１および６）、またはそのバリアントなど、米国特許第９，１９３，７６９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。ＢＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＢＡＡＶ（米国特許第７４２７３９６号明細書の配列番号５および６）、またはそのバリアントなど、米国特許第７４２７３９６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２１】
一実施形態において、ＡＡＶはヤギＡＡＶであってもよい。ヤギＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ヤギＡＡＶ（米国特許第７４２７３９６号明細書の配列番号３）、またはそのバリアントなど、米国特許第７４２７３９６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２２】
他の実施形態において、ＡＡＶは２つ以上の親血清型からハイブリッドＡＡＶとして操作されてもよい。一実施形態において、このＡＡＶは、ＡＡＶ２およびＡＡＶ９からの配列を含むＡＡＶ２Ｇ９であってもよい。ＡＡＶ２Ｇ９  ＡＡＶ血清型は、米国特許出願公開第２０１６００１７００５号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２３】
一実施形態において、ＡＡＶは、プリチャーラ（Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ）ら（モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第１９巻、第６号、ｐ．１０７０〜１０７８、２０１１年（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおりのアミノ酸３９０〜６２７（ＶＰ１付番）に突然変異を有するＡＡＶ９カプシドライブラリによって生成された血清型であってもよい。血清型ならびに対応するヌクレオチドおよびアミノ酸置換は、限定はされないが、ＡＡＶ９．１（Ｇ１５９４Ｃ；Ｄ５３２Ｈ）、ＡＡＶ６．２（Ｔ１４１８ＡおよびＴ１４３６Ｘ；Ｖ４７３ＤおよびＩ４７９Ｋ）、ＡＡＶ９．３（Ｔ１２３８Ａ；Ｆ４１３Ｙ）、ＡＡＶ９．４（Ｔ１２５０ＣおよびＡ１６１７Ｔ；Ｆ４１７Ｓ）、ＡＡＶ９．５（Ａ１２３５Ｇ、Ａ１３１４Ｔ、Ａ１６４２Ｇ、Ｃ１７６０Ｔ；Ｑ４１２Ｒ、Ｔ５４８Ａ、Ａ５８７Ｖ）、ＡＡＶ９．６（Ｔ１２３１Ａ；Ｆ４１１Ｉ）、ＡＡＶ９．９（Ｇ１２０３Ａ、Ｇ１７８５Ｔ；Ｗ５９５Ｃ）、ＡＡＶ９．１０（Ａ１５００Ｇ、Ｔ１６７６Ｃ；Ｍ５５９Ｔ）、ＡＡＶ９．１１（Ａ１４２５Ｔ、Ａ１７０２Ｃ、Ａ１７６９Ｔ；Ｔ５６８Ｐ、Ｑ５９０Ｌ）、ＡＡＶ９．１３（Ａ１３６９Ｃ、Ａ１７２０Ｔ；Ｎ４５７Ｈ、Ｔ５７４Ｓ）、ＡＡＶ９．１４（Ｔ１３４０Ａ、Ｔ１３６２Ｃ、Ｔ１５６０Ｃ、Ｇ１７１３Ａ；Ｌ４４７Ｈ）、ＡＡＶ９．１６（Ａ１７７５Ｔ；Ｑ５９２Ｌ）、ＡＡＶ９．２４（Ｔ１５０７Ｃ、Ｔ１５２１Ｇ；Ｗ５０３Ｒ）、ＡＡＶ９．２６（Ａ１３３７Ｇ、Ａ１７６９Ｃ；Ｙ４４６Ｃ、Ｑ５９０Ｐ）、ＡＡＶ９．３３（Ａ１６６７Ｃ；Ｄ５５６Ａ）、ＡＡＶ９．３４（Ａ１５３４Ｇ、Ｃ１７９４Ｔ；Ｎ５１２Ｄ）、ＡＡＶ９．３５（Ａ１２８９Ｔ、Ｔ１４５０Ａ、Ｃ１４９４Ｔ、Ａ１５１５Ｔ、Ｃ１７９４Ａ、Ｇ１８１６Ａ；Ｑ４３０Ｌ、Ｙ４８４Ｎ、Ｎ９８Ｋ、Ｖ６０６Ｉ）、ＡＡＶ９．４０（Ａ１６９４Ｔ、Ｅ５６５Ｖ）、ＡＡＶ９．４１（Ａ１３４８Ｔ、Ｔ１３６２Ｃ；Ｔ４５０Ｓ）、ＡＡＶ９．４４（Ａ１６８４Ｃ、Ａ１７０１Ｔ、Ａ１７３７Ｇ；Ｎ５６２Ｈ、Ｋ５６７Ｎ）、ＡＡＶ９．４５（Ａ１４９２Ｔ、Ｃ１８０４Ｔ；Ｎ４９８Ｙ、Ｌ６０２Ｆ）、ＡＡＶ９．４６（Ｇ１４４１Ｃ、Ｔ１５２５Ｃ、Ｔ１５４９Ｇ；Ｇ４８１Ｒ、Ｗ５０９Ｒ、Ｌ５１７Ｖ）、９．４７（Ｇ１２４１Ａ、Ｇ１３５８Ａ、Ａ１６６９Ｇ、Ｃ１７４５Ｔ；Ｓ４１４Ｎ、Ｇ４５３Ｄ、Ｋ５５７Ｅ、Ｔ５８２Ｉ）、ＡＡＶ９．４８（Ｃ１４４５Ｔ、Ａ１７３６Ｔ；Ｐ４８２Ｌ、Ｑ５７９Ｌ）、ＡＡＶ９．５０（Ａ１６３８Ｔ、Ｃ１６８３Ｔ、Ｔ１８０５Ａ；Ｑ５４６Ｈ、Ｌ６０２Ｈ）、ＡＡＶ９．５３（Ｇ１３０１Ａ、Ａ１４０５Ｃ、Ｃ１６６４Ｔ、Ｇ１８１１Ｔ；Ｒ１３４Ｑ、Ｓ４６９Ｒ、Ａ５５５Ｖ、Ｇ６０４Ｖ）、ＡＡＶ９．５４（Ｃ１５３１Ａ、Ｔ１６０９Ａ；Ｌ５１１Ｉ、Ｌ５３７Ｍ）、ＡＡＶ９．５５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）、ＡＡＶ９．５８（Ｃ１４７５Ｔ、Ｃ１５７９Ａ；Ｔ４９２Ｉ、Ｈ５２７Ｎ）、ＡＡＶ．５９（Ｔ１３３６Ｃ；Ｙ４４６Ｈ）、ＡＡＶ９．６１（Ａ１４９３Ｔ；Ｎ４９８Ｉ）、ＡＡＶ９．６４（Ｃ１５３１Ａ、Ａ１６１７Ｔ；Ｌ５１１Ｉ）、ＡＡＶ９．６５（Ｃ１３３５Ｔ、Ｔ１５３０Ｃ、Ｃ１５���８Ａ；Ａ５２３Ｄ）、ＡＡＶ９．６８（Ｃ１５１０Ａ；Ｐ５０４Ｔ）、ＡＡＶ９．８０（Ｇ１４４１Ａ、；Ｇ４８１Ｒ）、ＡＡＶ９．８３（Ｃ１４０２Ａ、Ａ１５００Ｔ；Ｐ４６８Ｔ、Ｅ５００Ｄ）、ＡＡＶ９．８７（Ｔ１４６４Ｃ、Ｔ１４６８Ｃ；Ｓ４９０Ｐ）、ＡＡＶ９．９０（Ａ１１９６Ｔ；Ｙ３９９Ｆ）、ＡＡＶ９．９１（Ｔ１３１６Ｇ、Ａ１５８３Ｔ、Ｃ１７８２Ｇ、Ｔ１８０６Ｃ；Ｌ４３９Ｒ、Ｋ５２８Ｉ）、ＡＡＶ９．９３（Ａ１２７３Ｇ、Ａ１４２１Ｇ、Ａ１６３８Ｃ、Ｃ１７１２Ｔ、Ｇ１７３２Ａ、Ａ１７４４Ｔ、Ａ１８３２Ｔ；Ｓ４２５Ｇ、Ｑ４７４Ｒ、Ｑ５４６Ｈ、Ｐ５７１Ｌ、Ｇ５７８Ｒ、Ｔ５８２Ｓ、Ｄ６１１Ｖ）、ＡＡＶ９．９４（Ａ１６７５Ｔ；Ｍ５５９Ｌ）およびＡＡＶ９．９５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）であってもよい。
【０１２４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号２および２０）、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号３および２１）、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号５および２２）、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号６および２３）、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１１および２５）、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号７および２４）、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号８および２７）、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号９および２８）、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１０および２９）、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号４および２６）、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１２および３０）、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１４および３１）、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１５および３２）、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１６および３３）、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１７および３４）、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレットの配列番号１３および３５）、またはこれらのバリアントもしくは誘導体など、国際公開第２０１６０４９２３０号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１３および８７）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１４および８８）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１５および８９）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１６および９０）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７および９１）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−ｅ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８および９２）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１９および９３）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２０および９４）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｅ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２１および９５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２２および９６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２３および９７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２４および９８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２５および９９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２６および１００）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２７および１０１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２８および１０２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｄ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号２９および１０３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｅ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１３および８７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３０および１０４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３１および１０５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３２および１０６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３３および１０７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３４および１０８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５および１０９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３６および１１０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３７および１１１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｒ９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３８および１１２）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３９および１１３）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４０および１１４）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４１および１１５）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４２および１１６）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３および１１７）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３および１１７）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４４および１１８）、ＡＡＶ  ＣＬｇ−Ｆ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４３および１１７）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４５および１１９）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４６および１２０）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−１１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４７および１２１）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４８および１２２）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号４９および１２３）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５０および１２４）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５１および１２５）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５２および１２６）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５３および１２７）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５４および１２８）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５５および１２９）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５６および１３０）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５７および１３１）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５８および１３２）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号５９および１３３）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６０および１３４）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６１および１３５）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６２および１３６）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６３および１３７）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６４および１３８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号３５および１３９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６６および１４０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−１３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６７および１４１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６８および１４２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号６９および１４３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７０および１４４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７１および１４５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７２および１４６）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７３および１４７）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７４および１４８）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７５および１４９）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７６および１５０）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７および１５１）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７８および１５２）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７９および１５３）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｂ８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８０および１５４）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８１および１５５）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８２および１５６）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８３および１５７）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８４および１５８）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８５および１５９）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｈ６（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号７７および１５１）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号８６および１６０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−１（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−２（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ１−４（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７４）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−７（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７５）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−８（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７６）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−９（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７７）、ＡＡＶ  Ｃｌｖ１−１０（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１７８）、ＡＡＶ．ＶＲ−３５５（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８１）、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３（米国特許第８７３４８０９号明細書の配列番号１８３）、またはこれらのバリアントもしくは誘導体など、米国特許第８７３４８０９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２６】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１および５１）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２および５２）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３および５３）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４および５４）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５および５５）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号６および５６）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号７および５７）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号８および５８）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号９および５９）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１０および６０）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−７．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１１および６１）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１２および６２）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１３および６３）、ＡＡＶ  ＣＫｄ−Ｎ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１４および６４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１５および６５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１６および６６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｌ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１７および６７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１８および６８）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号１９および６９）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｋ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２０および７０）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２１および７１）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ１１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２２および７２）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２３および７３）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２４および７４）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２５および７５）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２６および７６）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２７および７７）、ＡＡＶ  ＣＬｖ−Ｍ９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号２８および７８）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ１（国際公開第２０１６０６５００１号パ��フレットの配列番号２９および７９）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３０および８０）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−Ｐ８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３１および８１）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３２および８２）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３３および８３）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３４および８４）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３５および８５）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３６および８６）、ＡＡＶ  ＣＨｔ−６．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３７および８７）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．１０（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３８および８８）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．２（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号３９および８９）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４０および９０）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４１および９１）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．６（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４２および９２）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．７（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４３および９３）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．８（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４４および９４）、ＡＡＶ  ＣＳｐ−８．９（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４５および９５）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．３（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４６および９６）、ＡＡＶ  ＣＢｒ−Ｂ７．４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４７および９７）、ＡＡＶ３Ｂ（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４８および９８）、ＡＡＶ４（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号４９および９９）、ＡＡＶ５（国際公開第２０１６０６５００１号パンフレットの配列番号５０および１００）、またはこれらのバリアントもしくは誘導体など、国際公開第２０１６０６５００１号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。
【０１２７】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、野生型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、およびそれらのハイブリッドのＹ２５２Ｆ、Ｙ２７２Ｆ、Ｙ４４４Ｆ、Ｙ５００Ｆ、Ｙ７００Ｆ、Ｙ７０４Ｆ、Ｙ７３０Ｆ、Ｙ２７５Ｆ、Ｙ２８１Ｆ、Ｙ５０８Ｆ、Ｙ５７６Ｆ、Ｙ６１２Ｇ、Ｙ６７３Ｆ、およびＹ７２０Ｆなどの、米国特許出願公開第２０１６０３６１４３９号明細書（その内容は本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの修飾であってもよくまたはそれを有してしてもよい。
【０１２８】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ６（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号４）、ＡＡＶ１（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号６）、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０またはＡＡＶ１１またはそれらの誘導体の配列における、Ｆ１２９Ｌ、Ｄ４１８Ｅ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ５８４Ｆ、Ｖ５９８ＡおよびＨ６４２Ｎ突然変異の少なくとも２つ、しかしながら全てではないものなど、米国特許第９５４６１１２号明細書（その内容は本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの突然変異であってもよくまたはそれを有してしてもよい。更に別の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、Ｋ５３１Ｅ突然変異を含むＡＡＶ６配列（米国特許第９５４６１１２号明細書の配列番号５）であってもよくまたはそれを有していてもよい。
【０１２９】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、別のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン残基に置換された、好ましくは、ＡＡＶ１（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号２）の２５２、２７３、４４５、７０１、７０５および７３１位の表面露出チロシン残基の少なくとも１つなど、米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書（その内容は本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの、ＡＡＶ１配列における突然変異であってもよくまたはそれを有していてもよい。一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、別のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン残基に置換された、好ましくは、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号４）の２５２、２７２、４４４、５００、７００、７０４および７３０位の表面露出チロシン残基の少なくとも１つなど、ＡＡＶ９配列における突然変異であってもよくまたはそれを有してしてもよい。一実施形態において、ＡＡＶ９（米国特許出願公開第２０１３０２２４８３６号明細書の配列番号６）の４４６位のチロシン残基は、フェニルアラニン残基に置換されている。
【０１３０】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、本明細書において全体として参照により援用される国際公開第２０１６１３０５８９号パンフレットに記載されるとおりのＡＡＶ２またはそのバリアントであってもよい。ＡＡＶ２のアミノ酸配列は、Ｎ５８７Ａ、Ｅ５４８Ａ、またはＮ７０８Ａ突然変異を含み得る。一実施形態において、任意のＡＡＶのアミノ酸配列は、Ｖ７０８Ｋ突然変異を含み得る。
【０１３１】
一実施形態において、ＡＡＶは、表１に挙げられるもののいずれかから選択される血清型であってもよい。
一実施形態において、ＡＡＶは、表１にある配列の配列、その断片または変異体を含んでもよい。
【０１３２】
一実施形態において、ＡＡＶは、表１に記載されるとおりの配列、断片または変異体によってコードされてもよい。
【０１３３】
【表１−１】
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【０１３４】
【表１−２】
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【０１３５】
【表１−３】
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【０１３６】
【表１−４】
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【０１３７】
【表１−５】
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【０１３８】
【表１−６】
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【０１３９】
【表１−７】
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【０１４０】
【表１−８】
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【０１４１】
【表１−９】
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【０１４２】
【表１−１０】
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【０１４３】
【表１−１１】
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【０１４４】
【表１−１２】
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【０１４５】
【表１−１３】
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【０１４６】
【表１−１４】
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【０１４７】
【表１−１５】
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【０１４８】
【表１−１６】
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【０１４９】
【表１−１７】
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【０１５０】
【表１−１８】
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【０１５１】
【表１−１９】
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【０１５２】
【表１−２０】
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【０１５３】
【表１−２１】
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【０１５４】
【表１−２２】
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【０１５５】
【表１−２３】
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【０１５６】
【表１−２４】
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【０１５７】
【表１−２５】
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【０１５８】
【表１−２６】
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【０１５９】
【表１−２７】
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【０１６０】
【表１−２８】
2020518266.tif 000030
【０１６１】
【表１−２９】
2020518266.tif 000031
【０１６２】
【表１−３０】
2020518266.tif 000032
表１に挙げられる特許、出願および／または公報の各々は、本明細書によって全体として参照により援用される。
【０１６３】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２および１１または本明細書におけるそれぞれ配列番号１２７および１２６）、ＰＨＰ．Ｂ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号８および９、本明細書における配列番号８６８および８６９）、Ｇ２Ｂ−１３（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１２、本明細書における配列番号８７０）、Ｇ２Ｂ−２６（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１３、本明細書における配列番号８６８および８６９）、ＴＨ１．１−３２（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１４、本明細書における配列番号８７１）、ＴＨ１．１−３５（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１５、本明細書における配列番号８７２）またはこれらのバリアントなど、国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの配列であってもよく、またはそれを有してもよい。更に、国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットに記載されるターゲティングペプチドまたはアミノ酸インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ９（ＤＮＡ配列について配列番号１２６およびアミノ酸配列について配列番号１２７）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されてもよい。一実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ（例えばＡＡＶ９）のアミノ酸５８６〜５９２に挿入される。別の実施形態において、アミノ酸インサートは親ＡＡＶ配列のアミノ酸５８８〜５８９に挿入される。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＴＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号８７３）、ＫＦＰＶＡＬＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３；本明細書における配列番号８７４）、ＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３１；本明細書における配列番号８７５）、ＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３２；本明細書における配列番号８７６）、ＶＰＦＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３３；本明細書における配列番号８７７）、ＴＬＡＶＰＦ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３４；本明細書における配列番号８７８）、ＴＬＡＶＰ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３５；本明細書における配列番号８７９）、ＴＬＡＶ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３６；本明細書における配列番号８８０）、ＳＶＳＫＰＦＬ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２８；本明細書における配列番号８８１）、ＦＴＬＴＴＰＫ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２９；本明細書における配列番号８８２）、ＭＮＡＴＫＮＶ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３０；本明細書における配列番号８８３）、ＱＳＳＱＴＰＲ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５４；本明細書における配列番号８８４）、ＩＬＧＴＧＴＳ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５５；本明細書における配列番号８８５）、ＴＲＴＮＰＥＡ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５６；本明細書における配列番号８８６）、ＮＧＧＴＳＳＳ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５８；本明細書における配列番号８８７）、またはＹＴＬＳＱＧＷ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号６０；本明細書における配列番号８８８）のいずれかであってもよい。アミノ酸インサートをコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＡＡＧＴＴＴＣＣＴＧＴＧＧＣＧＴＴＧＡＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号３について；本明細書における配列番号８８９）、ＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２４および４９；本明細書における配列番号８９０）、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＧＣＣＴＴＴＴＴＴＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２５；本明細書における配列番号８９１）、ＴＴＴＡＣＧＴＴＧＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＡＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２６；本明細書における配列番号８９２）、ＡＴＧＡＡＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＡＡＴＧＴＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号２７；本明細書における配列番号８９３）、ＣＡＧＴＣＧＴＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＴＡＧＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号４８；本明細書における配列番号８９４）、ＡＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５０および５２；本明細書における配列番号８９５）、ＡＣＧＣＧＧＡＣＴＡＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５１；本明細書における配列番号８９６）、ＡＡＴＧＧＧＧＧＧＡＣＴＡＧＴＡＧＴＴＣＴ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５３；本明細書における配列番号８９７）、またはＴＡＴＡＣＴＴＴＧＴＣＧＣＡＧＧＧＴＴＧＧ（国際公開第２０１５０３８９５８号パンフレットの配列番号５９；本明細書における配列番号８９８）が挙げられる。
【０１６４】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＳＡＤＮＮＮＳＥＹ（配列番号８９９）、ＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号９００）、ＶＰＱＹＧＹＬＴＬ（配列番号９０１）、ＴＴＳＴＲＴＷＡＬ（配列番号９０２）、ＹＨＬＮＧＲＤＳＬ（配列番号９０３）、ＳＱＡＶＧＲＳＳＦ（配列番号９０４）、ＶＰＡＮＰＳＴＴＦ（配列番号９０５）、ＦＰＱＳＧＶＬＩＦ（配列番号９０６）、ＹＦＤＦＮＲＦＨＣＨＦＳＰＲＤ（配列番号９０７）、ＶＧＮＳＳＧＮＷＨＣＤＳＴＷＭ（配列番号９０８）、ＱＦＳＱＡＧＡＳＤＩＲＤＱＳＲ（配列番号９０９）、ＧＡＳＤＩＲＱＳＲＮＷＬＰ（配列番号９１０）およびＧＮＲＱＡＡＴＡＤＶＮＴＱＧＶ（配列番号９１１）など、ＡＡＶ２の少なくとも１つのＡＡＶカプシドＣＤ８＋  Ｔ細胞エピトープを含むように操作されてもよい。
【０１６５】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＬＤＲＬＭＮＰＬＩ（配列番号９１２）、ＴＴＳＴＲＴＷＡＬ（配列番号９０２）、およびＱＰＡＫＫＲＬＮＦ（配列番号９１３）など、ＡＡＶ１の少なくとも１つのＡＡＶカプシドＣＤ８＋  Ｔ細胞エピトープを含むように操作されてもよい。
【０１６６】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ９（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４５、本明細書における配列番号１８６１）、ＰＨＰ．Ｎ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４６、本明細書における配列番号１８５９）、ＰＨＰ．Ｓ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４７、本明細書における配列番号１８６０）、またはそれらのバリアントなど、国際公開第２０１７１００６７１号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの配列であってもよくまたはそれを有してしてもよい。更に、国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットに記載されるターゲティングペプチドまたはアミノ酸インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ９（配列番号１２７または配列番号１８６１）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されてもよい。一実施形態において、アミノ酸インサートは、親ＡＡＶ（例えば、ＡＡＶ９）のアミノ酸５８６〜５９２に挿入される。別の実施形態において、アミノ酸インサートは、親ＡＡＶ配列のアミノ酸５８８〜５８９に挿入される。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＡＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号２２４５）、ＡＱＳＶＳＫＰＦＬＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２；本明細書における配列番号２２４６）、ＡＱＦＴＬＴＴＰＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号３；本明細書における配列番号２２４７）、ＤＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号４；本明細書における配列番号２２４８）、ＥＳＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５；本明細書における配列番号２２４９）、ＧＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６；本明細書における配列番号２２５０）、ＡＱＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７および３３；本明細書における配列番号２２５１）、ＡＴＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８；本明細書における配列番号２２５２）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９；本明細書における配列番号２２５３）、ＧＧＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１０；本明細書における配列番号２２５４）、ＳＧＳＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１１；本明細書における配列番号２２５５）、ＡＱＴＬＡＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１２；本明細書における配列番号２２５６），ＡＱＴＬＱＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１３；本明細書における配列番号２２５７）、ＡＱＴＬＳＮＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１４；本明細書における配列番号２２５８）、ＡＱＴＬＡＶＰＦＳＮＰ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１５；本明細書における配列番号２２５９）、ＱＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１６；本明細書における配列番号２２６０）、ＮＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１７；本明細書における配列番号２２６１）、ＥＧＳＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１８；本明細書における配列番号２２６２）、ＳＧＮＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号１９；本明細書における配列番号２２６３）、ＥＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２０；本明細書における配列番号２２６４）、ＤＳＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの表１の配列番号２１；本明細書における配列番号２２６５）、ＡＶＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２２；本明細書における配列番号２２６６）、ＡＱＴＬＳＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２３；本明細書における配列番号２２６７）、ＡＱＴＬＰＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２４および３２；本明細書における配列番号２２６８）、ＡＱＴＬＳＱＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２５；本明細書における配列番号２２６９）、ＡＱＴＬＱＬＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２６；本明細書における配列番号２２７０）、ＡＱＴＬＴＭＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２７および３４、ならびに国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号３５；本明細書における配列番号２２７１）、ＡＱＴＬＴＴＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２８；本明細書における配列番号２２７２）、ＡＱＹＴＬＳＱＧＷＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号２９；本明細書における配列番号２２７３）、ＡＱＭＮＡＴＫＮＶＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３０；本明細書における配列番号２２７４）、ＡＱＶＳＧＧＨＨＳＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３１；本明細書における配列番号２２７５）、ＡＱＴＬＴＡＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの表１の配列番号３５；本明細書における配列番号２２７６）、ＡＱＴＬＳＫＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３６；本明細書における配列番号２２７７）、ＱＡＶＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３７；本明細書における配列番号２２７８）、ＹＴＬＳＱＧＷ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３８；本明細書における配列番号８８８）、ＬＡＫＥＲＬＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号３９；本明細書における配列番号２２７９）、ＴＬＡＶＰＦＫ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列表の配列番号４０；本明細書における配列番号８７３）、ＳＶＳＫＰＦＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４１；本明細書における配列番号８８１）、ＦＴＬＴＴＰＫ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４２；本明細書における配列番号８８２）、ＭＮＳＴＫＮＶ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４３；本明細書における配列番号２２８０）、ＶＳＧＧＨＨＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４４；本明細書における配列番号２２８１）、ＳＡＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４８；本明細書における配列番号２２８２）、ＳＸＸＸＬＡＶＰＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号４９、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号２２８３）、ＳＡＱＸＸＸＶＰＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５０、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号２２８４）、ＳＡＱＴＬＸＸＸＦＫＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５１、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号２２８５）、ＳＡＱＴＬＡＶＸＸＸＡＱＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５２、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号２２８６）、ＳＡＱＴＬＡＶＰＦＸＸＸＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５３、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号２２８７）、ＴＮＨＱＳＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６５；本明細書における配列番号２２８８）、ＡＱＡＱＴＧＷ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６６；本明細書における配列番号２２８９）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６７；本明細書における配列番号２２９０）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫＸＸ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６８、式中Ｘは任意のアミノ酸であってもよい；本明細書における配列番号２２９１）、ＬＡＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８０；本明細書における配列番号２２９２）、ＶＰＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８１；本明細書における配列番号２２９３）、ＦＫＡＱ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８２；本明細書における配列番号２２９４）、ＡＱＴＬＡＶ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８３；本明細書における配列番号２２９５）、ＡＱＴＬＡＶＰＦ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８４；本明細書における配列番号２２９６）、ＱＡＶＲ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８５；本明細書における配列番号２２９７）、ＡＶＲＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８６；本明細書における配列番号２２９８）、ＶＲＴＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８７；本明細書における配列番号２２９９）、ＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８８；本明細書における配列番号２３００）、ＱＡＶＲＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号８９；本明細書における配列番号２３０１）、ＡＶＲＴＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９０；本明細書における配列番号２３０２）、ＶＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９１；本明細書における配列番号２３０３）、ＱＡＶＲＴＳ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９２；本明細書における配列番号２３０４）、またはＡＶＲＴＳＬ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号９３；本明細書における配列番号２３０５）のいずれであってもよい。
【０１６７】
アミノ酸インサートをコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＧＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧＧＣＡＣＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５４；本明細書における配列番号２３０６）、ＧＡＴＧＧＧＡＣＧＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧＧＣＡＣＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５５；本明細書における配列番号２３０７）、ＣＡＧＧＣＧＧＴＴＡＧＧＡＣＧＴＣＴＴＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５６；本明細書における配列番号２３０８）、ＣＡＧＧＴＣＴＴＣＡＣＧＧＡＣＴＣＡＧＡＣＴＡＴＣＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５７および７８；本明細書における配列番号２３０９）、ＣＡＡＧＴＡＡＡＡＣＣＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＴＧＧＴＡＡＡＡＴＣＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５８；本明細書における配列番号２３１０）、ＡＣＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＡＴＡＣＴＴＧＴＡＣＴＡＴＣＴＣＴＣＴＡＧＡＡＣ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号５９；本明細書における配列番号２３１１）、ＧＧＡＡＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６０；本明細書における配列番号２３１２）、ＧＧＴＣＧＣＧＧＴＴＣＴＴＧＴＴＴＧＴＧＧＡＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６１；本明細書における配列番号２３１３）、ＣＧＡＣＣＴＴＧＡＡＧＣＧＣＡＴＧＡＡＣＴＣＣＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６２；本明細書における配列番号２３１４）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＭＮＮＴＴＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＧＴＣ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６３、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、またはＧであってもよい；本明細書における配列番号２３１５）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＡＡＡＡＧＧＣＡＣＣＧＣＣＡＡＡＧＴＴＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号６９、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、またはＧであってもよい；本明細書における配列番号２３１６）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＣＡＣＣＧＣＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＧＣＡＣＴ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７０、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、またはＧであってもよい；本明細書における配列番号２３１７）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＡＡＡＭＮＮＭＮＮＭＮＮＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＴＧＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７１、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、またはＧであってもよい；本明細書における配列番号２３１８）、ＧＴＡＴＴＣＣＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＡＣＣＣＡＡＣＣＧＧＴＣＴＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＡＡＡＡＧＧＣＡＣＭＮＮＭＮＮＭＮＮＴＴＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＧＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７２、式中ＮはＡ、Ｃ、Ｔ、またはＧであってもよい；本明細書における配列番号２３１９）、ＡＣＴＴＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７４；本明細書における配列番号８９０）、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＡＡＧＣＣＴＴＴＴＴＴＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７５；本明細書における配列番号８９１）、ＴＴＴＡＣＧＴＴＧＡＣＧＡＣＧＣＣＴＡＡＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７６；本明細書における配列番号８９２）、ＴＡＴＡＣＴＴＴＧＴＣＧＣＡＧＧＧＴＴＧＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７７；本明細書における配列番号８９８）、またはＣＴＴＧＣＧＡＡＧＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＣＧ（国際公開第２０１７１００６７１号パンフレットの配列番号７９；本明細書における配列番号２３２０）が挙げられる。
【０１６８】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ１（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８１）、ＡＡＶ６（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８２）、ＡＡＶ２（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８３）、ＡＡＶ３ｂ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８４）、ＡＡＶ７（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８５）、ＡＡＶ８（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８６）、ＡＡＶ１０（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８７）、ＡＡＶ４（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８８）、ＡＡＶ１１（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８９）、ｂＡＡＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９０）、ＡＡＶ５（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９１）、ＧＰＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９２；本明細書における配列番号１８６２）、Ｂ１９（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９３；本明細書における配列番号１８６３）、ＭＶＭ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９４；本明細書における配列番号１８６４）、ＦＰＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９５；本明細書における配列番号１８６５）、ＣＰＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１９６；本明細書における配列番号１８６６）、またはそれらのバリアントなど、米国特許第９６２４２７４号明細書（その内容は本明細書において本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの配列であってもよくまたはそれを有していてもよい。更に、米国特許第９６２４２７４号明細書に記載される構造タンパク質インサートのいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１８３）などの任意の親ＡＡＶ血清型の、限定はされないが、Ｉ−４５３およびＩ−５８７に挿入されてもよい。アミノ酸インサートは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＶＮＬＴＷＳＲＡＳＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号５０；本明細書における配列番号２３２１）、ＥＦＣＩＮＨＲＧＹＷＶＣＧＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号５５；本明細書における配列番号２３２２）、ＥＤＧＱＶＭＤＶＤＬＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８５；本明細書における配列番号２３２３）、ＥＫＱＲＮＧＴＬＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８６；本明細書における配列番号２３２４）、ＴＹＱＣＲＶＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８７；本明細書における配列番号２３２５）、ＲＨＳＴＴＱＰＲＫＴＫＧＳＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８８；本明細書における配列番号２３２６）、ＤＳＮＰＲＧＶＳＡＹＬＳＲ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号８９；本明細書における配列番号２３２７）、ＴＩＴＣＬＷＤＬＡＰＳＫ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９０；本明細書における配列番号２３２８）、ＫＴＫＧＳＧＦＦＶＦ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９１；本明細書における配列番号２３２９）、ＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９２；本明細書における配列番号２３３０）、ＧＥＴＹＱＣＲＶＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲＳＴＴＫ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９３；本明細書における配列番号２３３１）、ＬＰＲＡＬＭＲＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９４；本明細書における配列番号２３３２）、ＩＮＨＲＧＹＷＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９５；本明細書における配列番号２３３３）、ＣＤＡＧＳＶＲＴＮＡＰＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号６０；本明細書における配列番号２３３４）、ＡＫＡＶＳＮＬＴＥＳＲＳＥＳＬＱＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９６；本明細書における配列番号２３３５）、ＳＬＴＧＤＥＦＫＫＶＬＥＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号２３３６）、ＲＥＡＶＡＹＲＦＥＥＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９８；本明細書における配列番号２３３７）、ＩＮＰＥＩＩＴＬＤＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号９９；本明細書における配列番号２３３８）、ＤＩＳＶＴＧＡＰＶＩＴＡＴＹＬ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１００；本明細書における配列番号２３３９）、ＤＩＳＶＴＧＡＰＶＩＴＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０１；本明細書における配列番号２３４０）、ＰＫＴＶＳＮＬＴＥＳＳＳＥＳＶＱＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０２；本明細書における配列番号２３４１）、ＳＬＭＧＤＥＦＫＡＶＬＥＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０３；本明細書における配列番号２３４２）、ＱＨＳＶＡＹＴＦＥＥＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０４；本明細書における配列番号２３４３）、ＩＮＰＥＩＩＴＲＤＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０５；本明細書における配列番号２３４４）、ＤＩＳＬＴＧＤＰＶＩＴＡＳＹＬ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０６；本明細書における配列番号２３４５）、ＤＩＳＬＴＧＤＰＶＩＴＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０７；本明細書における配列番号２３４６）、ＤＱＳＩＤＦＥＩＤＳＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０８；本明細書における配列番号２３４７）、ＫＮＶＳＥＤＬＰＬＰＴＦＳＰＴＬＬＧＤＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１０９；本明細書における配列番号２３４８）、ＫＮＶＳＥＤＬＰＬＰＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１０；本明細書における配列番号２３４９）、ＣＤＳＧＲＶＲＴＤＡＰＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１１；本明細書における配列番号２３５０）、ＦＰＥＨＬＬＶＤＦＬＱＳＬＳ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１２；本明細書における配列番号２３５１）、ＤＡＥＦＲＨＤＳＧ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号６５；本明細書における配列番号２３５２）、ＨＹＡＡＡＱＷＤＦＧＮＴＭＣＱＬ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１３；本明細書における配列番号２３５３）、ＹＡＡＱＷＤＦＧＮＴＭＣＱ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１４；本明細書における配列番号２３５４）、ＲＳＱＫＥＧＬＨＹＴ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１５；本明細書における配列番号２３５５）、ＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＷＡＮＰＱＡＥ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１６；本明細書における配列番号２３５６）、ＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＷＡＮＰ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１７；本明細書における配列番号２３５７）、ＳＳＲＴＰＳＤＫＰ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１８；本明細書における配列番号２３５８）、ＮＡＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶＰ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１１９；本明細書における配列番号２３５９）、ＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２０；本明細書における配列番号２３６０）、ＲＳＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡＬＲＱ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２１；本明細書における配列番号２３６１）、ＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２２；本明細書における配列番号２３６２）、またはＱＭＷＡＰＱＷＧＰＤ（米国特許第９６２４２７４号明細書の配列番号１２３；本明細書における配列番号２３６３）のいずれであってもよい。
【０１６９】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、天然ＡＡＶ２カプシドタンパク質のアミノ酸５８５〜５９０位に１つ以上のアミノ酸の修飾を含むＡＡＶカプシドタンパク質など、米国特許第９４７５８４５号明細書（その内容は本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの配列であってもよくまたはそれを有していてもよい。更に、修飾は、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＲＧＮＲＱＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号３；本明細書における配列番号２３６４）、ＳＳＳＴＤＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４；本明細書における配列番号２３６５）、ＳＳＮＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５；本明細書における配列番号２３６６）、ＳＮＳＮＬＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６；本明細書における配列番号２３６７）、ＳＳＴＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７；本明細書における配列番号２３６８）、ＡＡＮＴＡＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８；本明細書における配列番号２３６９）、ＱＱＮＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９；本明細書における配列番号２３７０）、ＳＡＱＡＱＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０；本明細書における配列番号２３７１）、ＱＡＮＴＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１；本明細書における配列番号２３７２）、ＮＡＴＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２；本明細書における配列番号２３７３）、ＳＳＴＡＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３および２０；本明細書における配列番号２３７４）、ＱＱＮＴＡＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４；本明細書における配列番号２３７５）、ＰＳＴＡＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５；本明細書における配列番号２３７６）、ＮＱＮＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１６；本明細書における配列番号２３７７）、ＱＡＡＮＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１７；本明細書における配列番号２３７８）、ＳＩＶＧＬＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１８；本明細書における配列番号２３７９）、ＡＡＳＴＡＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１９および２７；本明細書における配列番号２３８０）、ＳＱＮＴＴＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２１；本明細書における配列番号２３８１）、ＱＱＤＴＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２２；本明細書における配列番号２３８２）、ＱＴＮＴＧＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２３；本明細書における配列番号２３８３）、ＱＴＮＧＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２４；本明細書における配列番号２３８４）、ＱＱＮＡＡＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２５；本明細書における配列番号２３８５）、またはＡＡＮＴＱＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号２６；本明細書における配列番号２３８６）をもたらし得る。一実施形態において、アミノ酸修飾は、天然ＡＡＶ２カプシドタンパク質のアミノ酸２６２〜２６５位、またはターゲティング配列を有する別のＡＡＶのカプシドタンパク質の対応する位置における置換である。ターゲティング配列は、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＮＧＲＡＨＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号３８；本明細書における配列番号２３８７）、ＱＰＥＨＳＳＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号３９および５０；本明細書における配列番号２３８８）、ＶＮＴＡＮＳＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４０；本明細書における配列番号２３８９）、ＨＧＰＭＱＫＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４１；本明細書における配列番号２３９０）、ＰＨＫＰＰＬＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４２；本明細書における配列番号２３９１）、ＩＫＮＮＥＭＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４３；本明細書における配列番号２３９２）、ＲＮＬＤＴＰＭ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４４；本明細書における配列番号２３９３）、ＶＤＳＨＲＱＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４５；本明細書における配列番号２３９４）、ＹＤＳＫＴＫＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４６；本明細書における配列番号２３９５）、ＳＱＬＰＨＱＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４７；本明細書における配列番号２３９６）、ＳＴＭＱＱＮＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４８；本明細書における配列番号２３９７）、ＴＥＲＹＭＴＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号４９；本明細書における配列番号２３９８）、ＤＡＳＬＳＴＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５１；本明細書における配列番号２３９９）、ＤＬＰＮＫＫＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５２；本明細書における配列番号２４００）、ＤＬＴＡＡＲＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５３；本明細書における配列番号２４０１）、ＥＰＨＱＦＮＹ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５４；本明細書における配列番号２４０２）、ＥＰＱＳＮＨＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５５；本明細書における配列番号２４０３）、ＭＳＳＷＰＳＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５６；本明細書における配列番号２４０４）、ＮＰＫＨＮＡＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５７；本明細書における配列番号２４０５）、ＰＤＧＭＲＴＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５８；本明細書における配列番号２４０６）、ＰＮＮＮＫＴＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号５９；本明細書における配列番号２４０７）、ＱＳＴＴＨＤＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６０；本明細書における配列番号２４０８）、ＴＧＳＫＱＫＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６１；本明細書における配列番号２４０９）、ＳＬＫＨＱＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６２；本明細書における配列番号２４１０）、ＳＰＩＤＧＥＱ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６３；本明細書における配列番号２４１１）、ＷＩＦＰＷＩＱＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６４および１１２；本明細書における配列番号２４１２）、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６５；本明細書における配列番号２４１３）、ＣＮＧＲＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６６；本明細書における配列番号２４１４）、ＣＰＲＥＣＥＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６７；本明細書における配列番号２４１５）、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６８および１２３；本明細書における配列番号２４１６）、ＣＧＲＲＡＧＧＳＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号６９；本明細書における配列番号２４１７）、ＣＫＧＧＲＡＫＤＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７０；本明細書における配列番号２４１８）、ＣＶＰＥＬＧＨＥＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７１および１１５；本明細書における配列番号２４１９）、ＣＲＲＥＴＡＷＡＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７２；本明細書における配列番号２４２０）、ＶＳＷＦＳＨＲＹＳＰＦＡＶＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７３；本明細書における配列番号２４２１）、ＧＹＲＤＧＹＡＧＰＩＬＹＮ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７４；本明細書における配列番号２４２２）、ＸＸＸＹＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７５；本明細書における配列番号２４２３）、ＹＸＮＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７６；本明細書における配列番号２４２４）、ＲＰＬＰＰＬＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７７；本明細書における配列番号２４２５）、ＡＰＰＬＰＰＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７８；本明細書における配列番号２４２６）、ＤＶＦＹＰＹＰＹＡＳＧＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号７９；本明細書における配列番号２４２７）、ＭＹＷＹＰＹ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８０；本明細書における配列番号２４２８）、ＤＩＴＷＤＱＬＷＤＬＭＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８１；本明細書における配列番号２４２９）、ＣＷＤＤＸＷＬＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８２；本明細書における配列番号２４３０）、ＥＷＣＥＹＬＧＧＹＬＲＣＹＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８３；本明細書における配列番号２４３１）、ＹＸＣＸＸＧＰＸＴＷＸＣＸＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８４；本明細書における配列番号２４３２）、ＩＥＧＰＴＬＲＱＷＬＡＡＲＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８５；本明細書における配列番号２４３３）、ＬＷＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８６；本明細書における配列番号２４３４）、ＸＦＸＸＹＬＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８７；本明細書における配列番号２４３５）、ＳＳＩＩＳＨＦＲＷＧＬＣＤ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８８；本明細書における配列番号２４３６）、ＭＳＲＰＡＣＰＰＮＤＫＹＥ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号８９；本明細書における配列番号２４３７）、ＣＬＲＳＧＲＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９０；本明細書における配列番号２４３８）、ＣＨＷＭＦＳＰＷＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９１；本明細書における配列番号２４３９）、ＷＸＸＦ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９２；本明細書における配列番号２４４０）、ＣＳＳＲＬＤＡＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９３；本明細書における配列番号２４４１）、ＣＬＰＶＡＳＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９４；本明細書における配列番号２４４２）、ＣＧＦＥＣＶＲＱＣＰＥＲＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９５；本明細書における配列番号２４４３）、ＣＶＡＬＣＲＥＡＣＧＥＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９６；本明細書における配列番号２４４４）、ＳＷＣＥＰＧＷＣＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号２４４５）、ＹＳＧＫＷＧＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９８；本明細書における配列番号２４４６）、ＧＬＳＧＧＲＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号９９；本明細書における配列番号２４４７）、ＬＭＬＰＲＡＤ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１００；本明細書における配列番号２４４８）、ＣＳＣＦＲＤＶＣＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０１；本明細書における配列番号２４４９）、ＣＲＤＶＶＳＶＩＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０２；本明細書における配列番号２４５０）、ＭＡＲＳＧＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０３；本明細書における配列番号２４５１）、ＭＡＲＡＫＥ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０４；本明細書における配列番号２４５２）、ＭＳＲＴＭＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０５；本明細書における配列番号２４５３）、ＫＣＣＹＳＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０６；本明細書における配列番号２４５４）、ＭＹＷＧＤＳＨＷＬＱＹＷＹＥ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０７；本明細書における配列番号２４５５）、ＭＱＬＰＬＡＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０８；本明細書における配列番号２４５６）、ＥＷＬＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１０９；本明細書における配列番号２４５７
）、ＳＮＥＷ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１０；本明細書における配列番号２４５８）、ＴＮＹＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１１；本明細書における配列番号２４５９）、ＷＤＬＡＷＭＦＲＬＰＶＧ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１３；本明細書における配列番号２４６０）、ＣＴＶＡＬＰＧＧＹＶＲＶＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１４；本明細書における配列番号２４６１）、ＣＶＡＹＣＩＥＨＨＣＷＴＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１６；本明細書における配列番号２４６２）、ＣＶＦＡＨＮＹＤＹＬＶＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１７；本明細書における配列番号２４６３）、ＣＶＦＴＳＮＹＡＦＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１８；本明細書における配列番号２４６４）、ＶＨＳＰＮＫＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１１９；本明細書における配列番号２４６５）、ＣＲＧＤＧＷＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２０；本明細書における配列番号２４６６）、ＸＲＧＣＤＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２１；本明細書における配列番号２４６７）、ＰＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２２；本明細書における配列番号２４６８）、ＳＧＫＧＰＲＱＩＴＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２４；本明細書における配列番号２４６９）、ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＸＸＸＸＸ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２５；本明細書における配列番号２４７０）、ＶＹＭＳＰＦ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２６；本明細書における配列番号２４７１）、ＡＴＷＬＰＰＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２７；本明細書における配列番号２４７２）、ＨＴＭＹＹＨＨＹＱＨＨＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２８；本明細書における配列番号２４７３）、ＳＥＶＧＣＲＡＧＰＬＱＷＬＣＥＫＹＦＧ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１２９；本明細書における配列番号２４７４）、ＣＧＬＬＰＶＧＲＰＤＲＮＶＷＲＷＬＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３０；本明細書における配列番号２４７５）、ＣＫＧＱＣＤＲＦＫＧＬＰＷＥＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３１；本明細書における配列番号２４７６）、ＳＧＲＳＡ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３２；本明細書における配列番号２４７７）、ＷＧＦＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３３；本明細書における配列番号２４７８）、ＡＥＰＭＰＨＳＬＮＦＳＱＹＬＷＹＴ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３４；本明細書における配列番号２４７９）、ＷＡＹＸＳＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３５；本明細書における配列番号２４８０）、ＩＥＬＬＱＡＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３６；本明細書における配列番号２４８１）、ＡＹＴＫＣＳＲＱＷＲＴＣＭＴＴＨ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３７；本明細書における配列番号２４８２）、ＰＱＮＳＫＩＰＧＰＴＦＬＤＰＨ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３８；本明細書における配列番号２４８３）、ＳＭＥＰＡＬＰＤＷＷＷＫＭＦＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１３９；本明細書における配列番号２４８４）、ＡＮＴＰＣＧＰＹＴＨＤＣＰＶＫＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４０；本明細書における配列番号２４８５）、ＴＡＣＨＱＨＶＲＭＶＲＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４１；本明細書における配列番号２４８６）、ＶＰＷＭＥＰＡＹＱＲＦＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４２；本明細書における配列番号２４８７）、ＤＰＲＡＴＰＧＳ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４３；本明細書における配列番号２４８８）、ＦＲＰＮＲＡＱＤＹＮＴＮ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４４；本明細書における配列番号２４８９）、ＣＴＫＮＳＹＬＭＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４５；本明細書における配列番号２４９０）、ＣＸＸＴＸＸＸＧＸＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４６；本明細書における配列番号２４９１）、ＣＰＩＥＤＲＰＭＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４７；本明細書における配列番号２４９２）、ＨＥＷＳＹＬＡＰＹＰＷＦ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４８；本明細書における配列番号２４９３）、ＭＣＰＫＨＰＬＧＣ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１４９；本明細書における配列番号２４９４）、ＲＭＷＰＳＳＴＶＮＬＳＡＧＲＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５０；本明細書における配列番号２４９５）、ＳＡＫＴＡＶＳＱＲＶＷＬＰＳＨＲＧＧＥＰ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５１；本明細書における配列番号２４９６）、ＫＳＲＥＨＶＮＮＳＡＣＰＳＫＲＩＴＡＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５２；本明細書における配列番号２４９７）、ＥＧＦＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５３；本明細書における配列番号２４９８）、ＡＧＬＧＶＲ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５４；本明細書における配列番号２４９９）、ＧＴＲＱＧＨＴＭＲＬＧＶＳＤＧ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５５；本明細書における配列番号２５００）、ＩＡＧＬＡＴＰＧＷＳＨＷＬＡＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５６；本明細書における配列番号２５０１）、ＳＭＳＩＡＲＬ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５７；本明細書における配列番号２５０２）、ＨＴＦＥＰＧＶ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５８；本明細書における配列番号２５０３）、ＮＴＳＬＫＲＩＳＮＫＲＩＲＲＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１５９；本明細書における配列番号２５０４）、ＬＲＩＫＲＫＲＲＫＲＫＫＴＲＫ（米国特許第９４７５８４５号明細書の配列番号１６０；本明細書における配列番号２５０５）、ＧＧＧ、ＧＦＳ、ＬＷＳ、ＥＧＧ、ＬＬＶ、ＬＳＰ、ＬＢＳ、ＡＧＧ、ＧＲＲ、ＧＧＨおよびＧＴＶのいずれであってもよい。
【０１７０】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、ＡＡＶ２（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号２５０６）またはそのバリアントの部位特異的突然変異カプシドタンパク質であって、特異的部位が、ＶＰ１またはその断片の部位Ｒ４４７、Ｇ４５３、Ｓ５７８、Ｎ５８７、Ｎ５８７＋１、Ｓ６６２から選択される少なくとも１つの部位であるものなど、米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書（その内容は本明細書において本明細書において全体として参照によって援用される）に記載されるとおりの配列であってもよくまたはそれを有してしてもよい。
【０１７１】
更に、米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書に記載される突然変異配列のいずれかが、限定はされないが、以下の配列、ＳＤＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１および配列番号２３１；本明細書における配列番号２５０７）、ＳＰＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２；本明細書における配列番号２５０８）、ＳＨＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３；本明細書における配列番号２５０９）、ＳＲＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４；本明細書における配列番号２５１０）、ＳＫＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５；本明細書における配列番号２５１１）、ＳＮＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６；本明細書における配列番号２５１２）、ＳＧＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７；本明細書における配列番号２５１３）、ＳＡＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８、１７５、および２２１；本明細書における配列番号２５１４）、ＳＥＳＧＴＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９；本明細書における配列番号２５１５）、ＳＴＴＧＧＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０；本明細書における配列番号２５１６）、ＳＳＡＧＳＴＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１；本明細書における配列番号２５１７）、ＮＮＤＳＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１２；本明細書における配列番号２５１８）、ＮＮＲＮＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１３；本明細書における配列番号２５１９）、ＮＮＮＫＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１４；本明細書における配列番号２５２０）、ＮＡＫＲＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１５；本明細書における配列番号２５２１）、ＮＤＥＨＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１６；本明細書における配列番号２５２２）、ＮＴＳＱＫＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７；本明細書における配列番号２５２３）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＤＴＱＳＲＬＶＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８；本明細書における配列番号２５２４）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＤＳＧＴＥＴＱＳＧＬＤＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９；本明細書における配列番号２５２５）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＥＳＧＴＰＴＱＳＡＬＥＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０；本明細書における配列番号２５２６）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＨＳＧＴＨＴＱＳＰＬＨＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１；本明細書における配列番号２５２７）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＳＳＧＴＩＴＩＳＨＬＩＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２；本明細書における配列番号２５２８）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＲＳＧＩＭＴＫＳＳＬＭＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３；本明細書における配列番号２５２９）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＫＳＧＲＫＴＬＳＮＬＳＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２４；本明細書における配列番号２５３０）、ＹＹＬＳＲＴＮＤＧＳＧＰＶＴＰＳＫＬＲＦＳＱＲＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５；本明細書における配列番号２５３１）、ＹＹＬＳＲＴＮＡＡＳＧＨＡＴＨＳＤＬＫＦＳＱＰＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６；本明細書における配列番号２５３２）、ＹＹＬＳＲＴＮＧＱＡＧＳＬＴＭＳＥＬＧＦＳＱＶＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２７；本明細書における配列番号２５３３）、ＹＹＬＳＲＴＮＳＴＧＧＮＱＴＴＳＱＬＬＦＳＱＬＳＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２８；本明細書における配列番号２５３４）、ＹＦＬＳＲＴＮＮＮＴＧＬＮＴＮＳＴＬＮＦＳＱＧＲＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２９；本明細書における配列番号２５３５）、ＳＫＴＧＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３０；本明細書における配列番号２５３６）、ＳＫＴＤＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３１；本明細書における配列番号２５３７）、ＳＫＴＥＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３２；本明細書における配列番号２５３８）、ＳＫＴＰＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３３；本明細書における配列番号２５３９）、ＳＫＴＨＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３４；本明細書における配列番号２５４０）、ＳＫＴＱＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３５；本明細書における配列番号２５４１）、ＳＫＴＩＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３６；本明細書における配列番号２５４２）、ＳＫＴＭＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３７；本明細書における配列番号２５４３）、ＳＫＴＲＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３８；本明細書における配列番号２５４４）、ＳＫＴＮＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号３９；本明細書における配列番号２５４５）、ＳＫＴＶＧＲＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４０；本明細書における配列番号２５４６）、ＳＫＴＡＤＲＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４１；本明細書における配列番号２５４７）、ＳＫＫＬＳＱＮＮＮＳＫＹＳＷＱＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４２；本明細書における配列番号２５４８）、ＳＫＰＴＴＧＮＮＮＳＤＹＳＷＰＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４３；本明細書における配列番号２５４９）、ＳＴＱＫＮＥＮＮＮＳＮＹＳＷＰＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４４；本明細書における配列番号２５５０）、ＨＫＤＤＥＧＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４５；本明細書における配列番号２５５１）、ＨＫＤＤＮＲＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４６；本明細書における配列番号２５５２）、ＨＫＤＤＴＮＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４７；本明細書における配列番号２５５３）、ＨＥＤＳＤＫＮＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４８；本明細書における配列番号２５５４）、ＨＲＤＧＡＤＳＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号４９；本明細書における配列番号２５５５）、ＨＧＤＮＫＳＲＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５０；本明細書における配列番号２５５６）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＦＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５１；本明細書における配列番号２５５７）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＳＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５２；本明細書における配列番号２５５８）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＶＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５３；本明細書における配列番号２５５９）、ＫＱＧＳＤＫＴＮＶＤＤＡＧＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５４；本明細書における配列番号２５６０）、ＫＱＧＳＳＫＴＮＶＤＰＲＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５５；本明細書における配列番号２５６１）、ＫＱＧＳＲＫＴＮＶＤＨＫＱＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５６；本明細書における配列番号２５６２）、ＫＱＧＳＫＧＧＮＶＤＴＮＲＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５７；本明細書における配列番号２５６３）、ＫＱＧＳＧＥＡＮＶＤＮＧＤＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５８；本明細書における配列番号２５６４）、ＫＱＤＡＡＡＤＮＩＤＹＤＨＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号５９；本明細書における配列番号２５６５）、ＫＱＳＧＴＲＳＮＡＡＡＳＳＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６０；本明細書における配列番号２５６６）、ＫＥＮＴＮＴＮＤＴＥＬＴＮＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６１；本明細書における配列番号２５６７）、ＱＲＧＮＮＶＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６２；本明細書における配列番号２５６８）、ＱＲＧＮＮＥＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６３；本明細書における配列番号２５６９）、ＱＲＧＮＮＰＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６４；本明細書における配列番号２５７０）、ＱＲＧＮＮＨＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６５；本明細書における配列番号２５７１）、ＱＥＥＮＮＩＡＡＴＰＧＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６６；本明細書における配列番号２５７２）、ＱＰＰＮＮＭＡＡＴＨＥＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６７；本明細書における配列番号２５７３）、ＱＨＨＮＮＳＡＡＴＴＩＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６８；本明細書における配列番号２５７４）、ＱＴＴＮＮＲＡＡＦＮＭＶＥＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号６９；本明細書における配列番号２５７５）、ＱＫＫＮＮＮＡＡＳＫＫＶＡＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７０；本明細書における配列番号２５７６）、ＱＧＧＮＮＫＡＡＤＤＡＶＫＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７１；本明細書における配列番号２５７７）、ＱＡＡＫＧＧＡＡＤＤＡＶＫＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７２；本明細書における配列番号２５７８）、ＱＤＤＲＡＡＡＡＮＥＳＶＤＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７３；本明細書における配列番号２５７９）、ＱＱＱＨＤＤＡＡＹＱＲＶＨＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７４；本明細書における配列番号２５８０）、ＱＳＳＳＳＬＡＡＶＳＴＶＱＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７５；本明細書における配列番号２５８１）、ＱＮＮＱＴＴＡＡＩＲＮＶＴＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７６；本明細書における配列番号２５８２）、ＮＹＮＫＫＳＤＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７７；本明細書における配列番号２５８３）、ＮＹＮＫＫＳＥＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７
８；本明細書における配列番号２５８４）、ＮＹＮＫＫＳＬＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号７９；本明細書における配列番号２５８５）、ＮＹＮＫＫＳＰＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８０；本明細書における配列番号２５８６）、ＮＹＳＫＫＳＨＣＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８１；本明細書における配列番号２５８７）、ＮＹＲＫＴＩＹＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８２；本明細書における配列番号２５８８）、ＮＹＫＥＫＫＤＶＨＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８３；本明細書における配列番号２５８９）、ＮＹＧＨＲＡＩＶＱＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８４；本明細書における配列番号２５９０）、ＮＹＡＮＨＱＦＶＶＣＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８５；本明細書における配列番号２５９１）、ＮＹＤＤＤＰＴＧＶＬＬＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８６；本明細書における配列番号２５９２）、ＮＹＤＤＰＴＧＶＬＬＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８７；本明細書における配列番号２５９３）、ＮＦＥＱＱＮＳＶＥＷＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８８；本明細書における配列番号２５９４）、ＳＱＳＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号８９および配列番号２４１；本明細書における配列番号２５９５）、ＮＮＧＳＱＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９０；本明細書における配列番号２５９６）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＷＳＲＬＱＦＳＱＡＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９１；本明細書における配列番号２５９７）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９２；本明細書における配列番号２５９８）、ＨＫＤＤＥＥＫＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９３、２０９、２１４、２１９、２２４、２３４、２３９、および２４４；本明細書における配列番号２５９９）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＩＥＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９４；本明細書における配列番号２６００）、ＱＲＧＮＮＱＡＡＴＡＤＶＮＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９５；本明細書における配列番号２６０１）、ＮＹＮＫＫＳＶＮＶＤＦＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９６；本明細書における配列番号２６０２）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０６；本明細書における配列番号２６０３）、ＳＡＳＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０７；本明細書における配列番号２６０４）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０８；本明細書における配列番号２６０５）、ＳＡＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０９；本明細書における配列番号２６０６）、ＳＱＳＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１０；本明細書における配列番号２６０７）、ＳＡＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１１；本明細書における配列番号２６０８）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１２；本明細書における配列番号２６０９）、ＳＧＡＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１１３；本明細書における配列番号２６１０）、ＳＧＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７６；本明細書における配列番号２６１１）、ＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７７、１８５、１９３、および２０２；本明細書における配列番号２６１２）、ＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７８；本明細書における配列番号２６１３）、ＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１７９；本明細書における配列番号２６１４）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８０；本明細書における配列番号２６１５）、ＳＱＳＧＡＳＮＹ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８１、１８７、および１９８；本明細書における配列番号２６１６）、ＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８２、１８８、１９１、および１９９；本明細書における配列番号２６１７）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８３；本明細書における配列番号２６１８）、ＳＡＳＧＡＳＮＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８４；本明細書における配列番号２６１９）、ＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１８６、１８９、１９４、１９７、および２０３；本明細書における配列番号２６２０）、ＳＡＳＧＡＳＮＹ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９０および配列番号１９５；本明細書における配列番号２６２１）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９２；本明細書における配列番号２６２２）、ＮＴＰＳＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１９６、；本明細書における配列番号２６２３）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２００；本明細書における配列番号２６２４）、ＳＧＡＧＡＳＮＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０１；本明細書における配列番号２６２５）、ＣＴＣＣＡＧＶＶＳＶＶＳＭＲＳＲＶＣＶＮＳＧＣＡＧＣＴＤＨＣＶＶＳＲＮＳＧＴＣＶＭＳＡＣＡＣＡＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０４；本明細書における配列番号２６２６）、ＣＴＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＧＣＡＧＡＴＧＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０５；本明細書における配列番号２６２７）、ＳＡＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０６；本明細書における配列番号２６２８）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＥＳＧＳＴＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０７；本明細書における配列番号２６２９）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２０８、２２８、および２５３；本明細書における配列番号２６３０）、ＫＱＧＳＥＫＴＤＶＤＩＤＫＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１０；本明細書における配列番号２６３１）、ＳＴＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１１；本明細書における配列番号２６３２）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＴＳＧＩＥＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１２および配列番号２４７；本明細書における配列番号２６３３）、ＳＫＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１３および配列番号２４８；本明細書における配列番号２６３４）、ＫＱＧＡＡＡＤＤＶＥＩＤＧＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１５および配列番号２５０；本明細書における配列番号２６３５）、ＳＥＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１６；本明細書における配列番号２６３６）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１７、２３２および２４２；本明細書における配列番号２６３７）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２１８、２３３、２３８、および２４３；本明細書における配列番号２６３８）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＩＥＫＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２０、２２５および２４５；本明細書における配列番号２６３９）、ＹＦＬＳＲＴＮＤＡＳＧＳＤＴＫＳＴＬＬＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２２；本明細書における配列番号２６４０）、ＳＴＴＰＳＥＮＮＮＳＥＹＳ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２３；本明細書における配列番号２６４１）、ＳＡＡＧＡＴＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２６および配列番号２５１；本明細書における配列番号２６４２）、ＹＦＬＳＲＴＮＧＥＡＧＳＡＴＬＳＥＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２７；本明細書における配列番号２６４３）、ＨＧＤＤＡＤＲＦ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２２９および配列番号２５４；本明細書における配列番号２６４４）、ＫＱＧＡＥＫＳＤＶＥＶＤＲＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３０および配列番号２５５；本明細書における配列番号２６４５）、ＫＱＤＳＧＧＤＮＩＤＩＤＱＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３５；本明細書における配列番号２６４６）、ＳＤＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３６；本明細書における配列番号２６４７）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＥＧＧＨＤＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２３７；本明細書における配列番号２６４８）、ＫＥＤＧＧＧＳＤＶＡＩＤＥＶ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２４０；本明細書における配列番号２６４９）、ＳＮＡＧＡＳＮ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２４６；本明細書における配列番号２６５０）、およびＹＦＬＳＲＴＮＧＥＡＧＳＡＴＬＳＥＬＲＦＳＱＰＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５２；本明細書における配列番号２６５１）のいずれであってもよく、またはいずれを有していてもよい。アミノ酸突然変異部位をコードし得るヌクレオチド配列の非限定的な例としては、以下、ＡＧＣＶＶＭＤＣＡＧＧＡＲＳＣＡＳＣＡＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９７；本明細書における配列番号２６５２）、ＡＡＣＲＡＣＲＲＳＭＲＳＭＡＧＧＣＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９８；本明細書における配列番号２６５３）、ＣＡＣＲＲＧＧＡＣＲ
ＲＣＲＭＳＲＲＳＡＲＳＴＴＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号９９；本明細書における配列番号２６５４）、ＴＡＴＴＴＣＴＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＡＣＲＶＣＶＶＳＲＳＣＧＧＡＭＮＣＶＨＳＡＣＧＭＨＳＴＣＡＶＶＳＣＴＴＶＤＳＴＴＴＴＣＴＣＡＧＳＢＣＲＧＳＧＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１００；本明細書における配列番号２６５５）、ＴＣＡＡＭＡＭＭＡＶＮＳＲＶＣＳＲＳＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＧＴＲＡＳＴＴＣＴＣＧＴＧＧＭＭＡＧＧＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０１；本明細書における配列番号２６５６）、ＡＡＧＳＡＡＲＲＣＲＳＣＲＶＳＲＶＡＲＶＣＲＡＴＲＹＣＧＭＳＮＨＣＲＶＭＶＲＳＧＴＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０２；本明細書における配列番号２６５７）、ＣＡＧＶＶＳＶＶＳＭＲＳＲＶＣＶＮＳＧＣＡＧＣＴＤＨＣＶＶＳＲＮＳＧＴＣＶＭＳＡＣＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０３；本明細書における配列番号２６５８）、ＡＡＣＴＷＣＲＶＳＶＡＳＭＶＳＶＨＳＤＤＴＧＴＧＳＷＳＴＫＳＡＣＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号１０４；本明細書における配列番号２６５９）、ＴＴＧＴＴＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＣＧＴＧＡＣＧＣＡＣＧＴＴＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５６、；本明細書における配列番号２６６０）、ＴＣＣＣＣＧＴＧＧＴＴＣＴＡＣＴＡＣＡＴＡＡＴＧＴＧＧＣＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５７；本明細書における配列番号２６６１）、ＴＴＣＣＡＣＡＣＴＣＣＧＴＴＴＴＧＧＡＴＡＡＴＧＴＴＧＡＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５８；本明細書における配列番号２６６２）、ＡＧＧＧＡＣＡＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＣＡＴＧＣＴＧＴＧＧＴＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２５９；本明細書における配列番号２６６３）、ＡＧＧＧＡＣＡＡＣＣＣＣＴＣＣＧＡＣＴＣＧＣＣＣＴＡＡＴＣＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６０；本明細書における配列番号２６６４）、ＴＣＣＴＡＧＴＡＧＡＡＧＡＣＡＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＧＣＣＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６１；本明細書における配列番号２６６５）、ＡＧＴＡＣＣＡＴＧＴＡＣＡＣＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＡＧＴＧＣＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６２、；本明細書における配列番号２６６６）、ＡＴＡＴＧＧＡＣＧＴＴＣＡＴＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＣＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６３；本明細書における配列番号２６６７）、ＡＧＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＴＣＡＧＣＧＴＧＣＧＡＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６４；本明細書における配列番号２６６８）、ＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＴＣＡＣＴＡＴＧＡＣＡＡＣＣＡＣＴＧＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６５；本明細書における配列番号２６６９）、ＣＡＧＣＣＴＡＧＧＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＣＴＧＴＴＡＣＣＧＣＣＡＧＣＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＡＡＭＡＭＭＡＶＮＳＲＶＣＳＲＳＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＧＴＲＡＳＴＴＣＴＣＣＴＧＧＭＭＡＧＧＡＧＣＴＡＣＣＡＡＧＴＡＣＣＡＣＣＴＣＡＡＴＧＧＣＡＧＡＧＡＣＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＡＴＣＣＣＧＧＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＡＧＣＣＡＣＲＲＧＧＡＣＲＲＣＲＭＳＲＲＳＡＲＳＴＴＴＴＴＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＧＧＧＧＴＴＣＴＣＡＴＣＴＴＴＧＧＧＡＡＧＳＡＡＲＲＣＲＳＣＲＶＳＲＶＡＲＶＣＲＡＴＲＹＣＧＭＳＮＨＣＲＶＭＶＲＳＧＴＣＡＴＧＡＴＴＡＣＡＧＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＧＡＴＣＴＧＧＡＣ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６６；本明細書における配列番号２６７０）、ＴＧＧＧＡＣＡＡＴＧＧＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＴＣＡＧＡＧＴＴＫＴＫＫＴ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６７；本明細書における配列番号２６７１）、ＡＧＡＧＧＡＣＣＫＫＴＣＣＴＣＧＡＴＧＧＴＴＣＡＴＧＧＴＧＧＡＧＴＴＡ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６８；本明細書における配列番号２６７２）、ＣＣＡＣＴＴＡＧＧＧＣＣＴＧＧＴＣＧＡＴＡＣＣＧＴＴＣＧＧＴＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２６９；本明細書における配列番号２６７３）、およびＴＣＴＣＧＣＣＣＣＡＡＧＡＧＴＡＧＡＡＡＣＣＣＴＴＣＳＴＴＹＹＧ（米国特許出願公開第２０１６０３６９２９８号明細書の配列番号２７０；本明細書における配列番号２６７４）が挙げられる。
【０１７２】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号９および配列番号１０など、国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの眼細胞ターゲティングペプチドを含み得る。更に、国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットに記載される眼細胞ターゲティングペプチドまたはアミノ酸のいずれかが、限定はされないが、ＡＡＶ２（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号８；本明細書における配列番号２６７５）、またはＡＡＶ９（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号１１；本明細書における配列番号２６７６）など、任意の親ＡＡＶ血清型に挿入されていてもよい。一部の実施形態において、挿入などの修飾は、ＡＡＶ２タンパク質のＰ３４〜Ａ３５、Ｔ１３８〜Ａ１３９、Ａ１３９〜Ｐ１４０、Ｇ４５３〜Ｔ４５４、Ｎ５８７〜Ｒ５８８、および／またはＲ５８８〜Ｑ５８９になされる。特定の実施形態において、挿入は、ＡＡＶ９のＤ３８４、Ｇ３８５、１５６０、Ｔ５６１、Ｎ５６２、Ｅ５６３、Ｅ５６４、Ｅ５６５、Ｎ７０４、および／またはＹ７０５になされる。眼細胞ターゲティングペプチドは、限定はされないが、以下のアミノ酸配列、ＧＳＴＰＰＰＭ（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号１；本明細書における配列番号２６７７）、またはＧＥＴＲＡＰＬ（国際公開第２０１６１３４３７５号パンフレットの配列番号４；本明細書における配列番号２６７８）のいずれであってもよい。
【０１７３】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、米国特許出願公開第２０１７０１４５４０５号明細書（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりに修飾されていてもよい。ＡＡＶ血清型としては、修飾ＡＡＶ２（例えば、Ｙ４４４Ｆ、Ｙ５００Ｆ、Ｙ７３０Ｆおよび／またはＳ６６２Ｖの修飾）、修飾ＡＡＶ３（例えば、Ｙ７０５Ｆ、Ｙ７３１Ｆおよび／またはＴ４９２Ｖの修飾）、および修飾ＡＡＶ６（例えば、Ｓ６６３Ｖおよび／またはＴ４９２Ｖの修飾）が挙げられる。
【０１７４】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１７０８３７２２号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりに修飾されていてもよい。ＡＡＶ血清型としては、ＡＡＶ１（Ｙ７０５＋７３１Ｆ＋Ｔ４９２Ｖ）、ＡＡＶ２（Ｙ４４４＋５００＋７３０Ｆ＋Ｔ４９１Ｖ）、ＡＡＶ３（Ｙ７０５＋７３１Ｆ）、ＡＡＶ５、ＡＡＶ５（Ｙ４３６＋６９３＋７１９Ｆ）、ＡＡＶ６（ＶＰ３バリアントＹ７０５Ｆ／Ｙ７３１Ｆ／Ｔ４９２Ｖ）、ＡＡＶ８（Ｙ７３３Ｆ）、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９（ＶＰ３バリアントＹ７３１Ｆ）、およびＡＡＶ１０（Ｙ７３３Ｆ）が挙げられ得る。
【０１７５】
一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型は、国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりに、アミノ酸ＳＰＡＫＦＡ（国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレットの配列番号２４；本明細書における配列番号２６７９）またはＮＫＤＫＬＮ（国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレットの配列番号２；本明細書における配列番号２６８０）を含む操作されたエピトープを含み得る。エピトープは、ＡＡＶ８（国際公開第２０１７０１５１０２号パンフレットの配列番号３）のＶＰ１カプシドの付番に基づきアミノ酸６６５〜６７０の領域および／またはＡＡＶ３Ｂ（配列番号３）の残基６６４〜６６８の領域に挿入されていてもよい。
【０１７６】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、限定はされないが、いずれかの組合せで、ＡＡＶ１のアミノ酸残基２６２〜２６８、３７０〜３７９、４５１〜４５９、４７２〜４７３、４９３〜５００、５２８〜５３４、５４７〜５５２、５８８〜５９７、７０９〜７１０、７１６〜７２２の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、または７つ）に、またはＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ３２．３３、ウシＡＡＶ、もしくはトリＡＡＶの等価なアミノ酸残基に置換を含み得るカプシドタンパク質を有するＡＡＶバリアントなど、国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載のとおりの配列であってもよくまたはそれを有していてもよい。アミノ酸置換は、限定はされないが、国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットに記載されるアミノ酸配列のいずれであってもよい。一実施形態において、ＡＡＶは、以下の残基、ＡＡＶ１（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号ｌ）の残基２５６Ｌ、２５８Ｋ、２５９Ｑ、２６１Ｓ、２６３Ａ、２６４Ｓ、２６５Ｔ、２６６Ｇ、２７２Ｈ、３８５Ｓ、３８６Ｑ、Ｓ４７２Ｒ、Ｖ４７３Ｄ、Ｎ５００Ｅ  ５４７Ｓ、７０９Ａ、７１０Ｎ、７１６Ｄ、７１７Ｎ、７１８Ｎ、７２０Ｌ、Ａ４５６Ｔ、Ｑ４５７Ｔ、Ｎ４５８Ｑ、Ｋ４５９Ｓ、Ｔ４９２Ｓ、Ｋ４９３Ａ、Ｓ５８６Ｒ、Ｓ５８７Ｇ、Ｓ５８８Ｎ、Ｔ５８９Ｒおよび／または７２２Ｔのいずれかの組合せ、ＡＶＶ５（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号５）の２４４Ｎ、２４６Ｑ、２４８Ｒ、２４９Ｅ、２５０Ｉ、２５１Ｋ、２５２Ｓ、２５３Ｇ、２５４Ｓ、２５５Ｖ、２５６Ｄ、２６３Ｙ、３７７Ｅ、３７８Ｎ、４５３Ｌ、４５６Ｒ、５３２Ｑ、５３３Ｐ、５３５Ｎ、５３６Ｐ、５３７Ｇ、５３８Ｔ、５３９Ｔ、５４０Ａ、５４１Ｔ、５４２Ｙ、５４３Ｌ、５４６Ｎ、６５３Ｖ、６５４Ｐ、６５６Ｓ、６９７Ｑ、６９８Ｆ、７０４Ｄ、７０５Ｓ、７０６Ｔ、７０７Ｇ、７０８Ｅ、７０９Ｙおよび／または７１０Ｒのいずれかの組合せ、ＡＡＶ５（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号５）の２４８Ｒ、３１６Ｖ、３１７Ｑ、３１８Ｄ、３１９Ｓ、４４３Ｎ、５３０Ｎ、５３１Ｓ、５３２Ｑ  ５３３Ｐ、５３４Ａ、５３５Ｎ、５４０Ａ、５４１Ｔ、５４２Ｙ、５４３Ｌ、５４５Ｇ、５４６Ｎ、６９７Ｑ、７０４Ｄ、７０６Ｔ、７０８Ｅ、７０９Ｙおよび／または７１０Ｒのいずれかの組合せ、ＡＡＶ６（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号６）の２６４Ｓ、２６６Ｇ、２６９Ｎ、２７２Ｈ、４５７Ｑ、５８８Ｓおよび／または５８９Ｉのいずれかの組合せ、ＡＡＶ８（国際公開第２０１７０５８８９２号パンフレットの配列番号８）の４５７Ｔ、４５９Ｎ、４９６Ｇ、４９９Ｎ、５００Ｎ、５８９Ｑ、５９０Ｎおよび／または５９２Ａのいずれかの組合せ、ＡＡＶ９（国際公開第２０１７０５８８９２の配列番号９）の４５１Ｉ、４５２Ｎ、４５３Ｇ、４５４Ｓ、４５５Ｇ、４５６Ｑ、４５７Ｎおよび／または４５８Ｑのいずれか��組合せでアミノ酸置換を含み得る。
【０１７７】
一部の実施形態において、ＡＡＶは、国際公開第２０１７０６６７６４号パンフレット（その内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりに、ＶＰ１の１５５、１５６および１５７位またはＶＰ２の１７、１８、１９および２０位にアミノ酸の配列を含み得る。アミノ酸の配列は、限定はされないが、Ｎ−Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｘ−Ｓ、Ｓ−Ｓ−Ｙ、Ｎ−Ｘ−Ｓ、Ｎ−Ｓ−Ｙ、Ｓ−Ｘ−ＹおよびＮ−Ｘ−Ｙ、式中Ｎ、ＸおよびＹは、限定はされないが、独立に、非セリンまたは非トレオニンアミノ酸であり、ＡＡＶは、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１およびＡＡＶ１２であってもよい。一部の実施形態において、ＡＡＶは、ＶＰ１の１５６、１５７もしくは１５８位またはＶＰ２の１９、２０もしくは２１位に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含んでいてもよく、ＡＡＶは、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１およびＡＡＶ１２であってもよい。
【０１７８】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型に含めるペプチドは、ホイ（Ｈｕｉ）ら（モレキュラー・セラピー−メソッド・アンド・クリニカル・デベロップメント（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、２０１５年、第２巻、ｐ．１５０２９、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｍ．２０１５．２９；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載される方法を用いて同定されてもよい。非限定的な例として、手順には、ヒト脾細胞を単離すること、インビトロでＡＡＶカプシドタンパク質のアミノ酸配列にわたって個々のペプチドを用いて脾細胞を再刺激すること、インビトロ再刺激に使用した個々のペプチドによるＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳｐｏｔ、バイオインフォマティクス解析によるＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳｐｏｔによって同定された１５ｍｅｒのＨＬＡ拘束性の決定、所与のＨＬＡ対立遺伝子に対する候補反応性９ｍｅｒエピトープの同定、候補９ｍｅｒの合成、同定されたＡＡＶエピトープが結合すると予測されるＨＬＡ対立遺伝子を有する対象からの脾細胞の第２のＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳｐｏｔスクリーニング、ＡＡＶカプシド反応性ＣＤ８＋  Ｔ細胞エピトープを決定すること、および所与のＡＡＶエピトープに反応する対象の頻度を決定することが含まれる。
【０１７９】
一実施形態において、ＡＡＶは、デバーマン（Ｄｅｖｅｒｍａｎ）ら（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３４巻、第２号、ｐ．２０４〜２０９、２０１６年）（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載されるとおりのＣｒｅ組換えに基づくＡＡＶターゲット進化（ＣＲＥＡＴＥ：Ｃｒｅ−ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ＡＡＶ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）によって生成された血清型であってもよい。一実施形態において、このように作成されたＡＡＶ血清型は、他のＡＡＶ血清型と比較したとき向上したＣＮＳ形質導入および／またはニューロンおよびアストロサイト向性を有する。非限定的な例として、ＡＡＶ血清型は、ＰＨＰ．Ｂ、ＰＨＰ．Ｂ２、ＰＨＰ．Ｂ３、ＰＨＰ．Ａ、Ｇ２Ａ１２、Ｇ２Ａ１５であってもよい。一実施形態において、これらのＡＡＶ血清型は、アミノ酸５８８〜５８９に７アミノ酸インサートを有するＡＡＶ９（配列番号１２６および１２７）誘導体であってもよい。これらの７アミノ酸インサートの非限定的な例としては、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号８７３）、ＳＶＳＫＰＦＬ（配列番号１２４９）、ＦＴＬＴＴＰＫ（配列番号８８２）、ＹＴＬＳＱＧＷ（配列番号８８８）、ＱＡＶＲＴＳＬ（配列番号９１４）および／またはＬＡＫＥＲＬＳ（配列番号９１５）が挙げられる。
【０１８０】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型は、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）ら（フロンティア・イン・モレキュラー・ニューロサイエンス（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第９巻、ｐ．１５４、２０１６年）（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりであってもよい。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はＰＨＰ．ＢまたはＡＡＶ９である。一部の実施形態において、ＡＡＶ血清型はシナプシンプロモータと対を成すことにより、遍在性の高いプロモータを使用する場合（すなわち、ＣＢＡまたはＣＭＶ）と比較したときニューロン形質導入を増強する。
【０１８１】
一実施形態において、ＡＡＶ血清型に含めるペプチドは、ヒト脾細胞を単離すること、インビトロでＡＡＶカプシドタンパク質のアミノ酸配列にわたって個々のペプチドを用いて脾細胞を再刺激すること、インビトロ再刺激に使用した個々のペプチドによるＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳｐｏｔ、バイオインフォマティクス解析によるＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳｐｏｔによって同定された１５ｍｅｒの所与の対立遺伝子拘束性の決定、所与の対立遺伝子に対する候補反応性９ｍｅｒエピトープの同定、候補９ｍｅｒの合成、同定されたＡＡＶエピトープが結合すると予測される特異的対立遺伝子を有する対象からの脾細胞の第２のＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳｐｏｔスクリーニング、ＡＡＶカプシド反応性ＣＤ８＋  Ｔ細胞エピトープを決定すること、および所与のＡＡＶエピトープに反応する対象の頻度を決定することにより同定されてもよい。
【０１８２】
ｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ−ＤＪ８およびＡＡＶ−ＤＪを含む、ＡＡＶの種々の血清型から調製されてもよく、またはそれに由来してもよい。ある場合には、異なるＡＡＶ血清型が共に、または他のタイプのウイルスと混合されることにより、キメラＡＡＶベクターが作製されてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子はＡＡＶ９血清型に由来する。
【０１８３】
ウイルスゲノム
一実施形態において、に示されるように、ＡＡＶ粒子は、ペイロード領域を有するウイルスゲノムを含む。
【０１８４】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、図１に示されるような成分を含み得る。ペイロード領域１１０は、ウイルスゲノム１００内に位置する。ウイルスゲノム１００の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）１２０が存在していてもよい。５’ＩＴＲ１２０とペイロード領域１１０との間には、プロモータ領域１３０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１８５】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図２に示されるような成分を含み得る。ペイロード領域１１０は、ウイルスゲノム１００内に位置する。ウイルスゲノム１００の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）１２０が存在していてもよい。５’ＩＴＲ１２０とペイロード領域１１０との間には、プロモータ領域１３０が存在していてもよい。プロモータ領域１３０とペイロード領域１１０との間には、イントロン領域１４０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１８６】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図３に示されるような成分を含み得る。ウイルスゲノム１００の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）１２０が存在していてもよい。ウイルスゲノム１００内には、エンハンサー領域１５０、プロモータ領域１３０、イントロン領域１４０、およびペイロード領域１１０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１８７】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図４に示されるような成分を含み得る。ウイルスゲノム１００の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）１２０が存在していてもよい。ウイルスゲノム１００内には、エンハンサー領域１５０、プロモータ領域１３０、イントロン領域１４０、ペイロード領域１１０、およびポリアデニル化シグナル配列領域１６０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１８８】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図５に示されるような成分を含み得る。ウイルスゲノム１００の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）１２０が存在していてもよい。ウイルスゲノム１００内には、少なくとも１つのＭＣＳ領域１７０、エンハンサー領域１５０、プロモータ領域１３０、イントロン領域１４０、ペイロード領域１１０、およびポリアデニル化シグナル配列領域１６０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１８９】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図６に示されるような成分を含み得る。ウイルスゲノム１００の５’末端および／または３’末端には、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）１２０が存在していてもよい。ウイルスゲノム１００内には、少なくとも１つのＭＣＳ領域１７０、エンハンサー領域１５０、プロモータ領域１３０、少なくとも１つのエクソン領域１８０、少なくとも１つのイントロン領域１４０、ペイロード領域１１０、およびポリアデニル化シグナル配列領域１６０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１９０】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図７および図８に示されるような成分を含み得る。ウイルスゲノム１００内には、少なくとも１つのプロモータ領域１３０およびペイロード領域１１０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１９１】
一実施形態において、ウイルスゲノム１００は、図９に示されるような成分を含み得る。ウイルスゲノム１００内には、少なくとも１つのプロモータ領域１３０、ペイロード領域１１０、およびポリアデニル化シグナル配列領域１６０が存在していてもよい。一実施形態において、ペイロード領域は、少なくとも１つの調節性ポリヌクレオチドを含み得る。
【０１９２】
ウイルスゲノムサイズ
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、一本鎖または二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。ウイルスゲノムのサイズは、小型、中型、大型または最大サイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９３】
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、小型一本鎖ウイルスゲノムであってもよい。小型一本鎖ウイルスゲノムは、約２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、および３．５ｋｂサイズなど、２．７〜３．５ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、小型一本鎖ウイルスゲノムは３．２ｋｂサイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９４】
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、小型二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。小型二本鎖ウイルスゲノムは、約１．３、１．４、１．５、１．６、および１．７ｋｂサイズなど、１．３〜１．７ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、小型二本鎖ウイルスゲノムは１．６ｋｂサイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９５】
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、中型一本鎖ウイルスゲノムであってもよい。中型一本鎖ウイルスゲノムは、約３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２および４．３ｋｂサイズなど、３．６〜４．３ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、中型一本鎖ウイルスゲノムは４．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９６】
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、中型二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。中型二本鎖ウイルスゲノムは、約１．８、１．９、２．０、および２．１ｋｂサイズなど、１．８〜２．１ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、中型二本鎖ウイルスゲノムは２．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９７】
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、大型一本鎖ウイルスゲノムであってもよい。大型一本鎖ウイルスゲノムは、約４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９および６．０ｋｂサイズなど、４．４〜６．０ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、大型一本鎖ウイルスゲノムは４．７ｋｂサイズであってもよい。別の非限定的な例として、大型一本鎖ウイルスゲノムは４．８ｋｂサイズであってもよい。更に別の非限定的な例として、大型一本鎖ウイルスゲノムは６．０ｋｂサイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９８】
一実施形態において、本明細書に記載されるペイロードを含むウイルスゲノムは、大型二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。大型二本鎖ベクターゲノムは、約２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９および３．０ｋｂサイズなど、２．２〜３．０ｋｂサイズであってもよい。非限定的な例として、大型二本鎖ウイルスゲノムは２．４ｋｂサイズであってもよい。加えて、ウイルスゲノムはプロモータおよびポリＡテールを含み得る。
【０１９９】
ウイルスゲノム成分：末端逆位配列（ＩＴＲ）
本発明のＡＡＶ粒子は、少なくとも１つのＩＴＲ領域とペイロード領域とを有するウイルスゲノムを含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは２つのＩＴＲを有する。これらの２つのＩＴＲは５’末端および３’末端でペイロード領域に隣接する。ＩＴＲは、複製のための認識部位を含む複製起点として働く。ＩＴＲは、相補的でかつ対称に配置され得る配列領域を含む。本発明のウイルスゲノムに組み込まれるＩＴＲは、天然に存在するポリヌクレオチド配列または組換え的に誘導されたポリヌクレオチド配列を含み得る。
【０２００】
ＩＴＲは、表１に挙げられる血清型のいずれか、またはその誘導体から選択される、カプシドと同じ血清型に由来してもよい。ＩＴＲはカプシドと異なる血清型であってもよい。一実施形態において、ＡＡＶ粒子は２つ以上のＩＴＲを有する。非限定的な例では、ＡＡＶ粒子は、２つのＩＴＲを含むウイルスゲノムを有する。一実施形態において、ＩＴＲは互いに同じ血清型である。別の実施形態において、ＩＴＲは異なる血清型である。非限定的な例としては、ＩＴＲのうちゼロ個、一方または両方がカプシドと同じ血清型を有することが挙げられる。一実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムの両方のＩＴＲがＡＡＶ２  ＩＴＲである。
【０２０１】
独立に、各ＩＴＲは約１００〜約１５０ヌクレオチド長であってもよい。ＩＴＲは、約１００〜１０５ヌクレオチド長、１０６〜１１０ヌクレオチド長、１１１〜１１５ヌクレオチド長、１１６〜１２０ヌクレオチド長、１２１〜１２５ヌクレオチド長、１２６〜１３０ヌクレオチド長、１３１〜１３５ヌクレオチド長、１３６〜１４０ヌクレオチド長、１４１〜１４５ヌクレオチド長または１４６〜１５０ヌクレオチド長であってもよい。一実施形態において、ＩＴＲは１４０〜１４２ヌクレオチド長である。ＩＴＲ長さの非限定的な例は、１０２、１４０、１４１、１４２、１４５ヌクレオチド長、およびそれと少なくとも９５％の同一性を有するものである。
【０２０２】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。別の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。更に別の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの５’末端の近傍に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。更に別の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてフロップＩＴＲの３’末端の近傍に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてフリップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間に（例えば、フリップＩＴＲの５’末端とフロップＩＴＲの３’末端との間またはフロップＩＴＲの３’末端とフリップＩＴＲの５’末端との間の中間に）位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップまたはフロップＩＴＲ）の５’または３’末端から下流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチドまたは３０ヌクレオチド超以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップまたはフロップＩＴＲ）の５’または３’末端から上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチドまたは３０ヌクレオチド超以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。別の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップまたはフロップＩＴＲ）の５’または３’末端から下流に１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、２０〜２５、２０〜３０または２５〜３０ヌクレオチド以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。別の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップまたはフロップＩＴＲ）の５’または３’末端から上流に１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、２０〜２５、２０〜３０または２５〜３０以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップまたはフロップＩＴＲ）の５’または３’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％または２５％超以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。別の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてＩＴＲ（例えばフリップまたはフロップＩＴＲ）の５’または３’末端から下流に最初の１〜５％、１〜１０％、１〜１５％、１〜２０％、１〜２５％、５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２５％、１５〜２０％、１５〜２５％、または２０〜２５％で位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。
【０２０３】
ウイルスゲノム成分：プロモータ
一実施形態において、ウイルスゲノムのペイロード領域は、トランス遺伝子標的特異性および発現を増強する少なくとも１つのエレメントを含む（例えば、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性および発現を増強するウイルス発現カセットエレメント（Ｖｉｒａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｅｎｈａｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２０１５年を参照のこと；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。トランス遺伝子標的特異性および発現を増強するエレメントの非限定的な例としては、プロモータ、内因性ｍｉＲＮＡ、転写後調節エレメント（ＰＲＥ）、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列および上流エンハンサー（ＵＳＥ）、ＣＭＶエンハンサーおよびイントロンが挙げられる。
【０２０４】
当業者であれば、標的細胞中での本発明のポリペプチドの発現には、限定はされないが、種特異的な、誘導可能な、組織特異的な、または細胞周期特異的なプロモータを含む、特異的なプロモータが必要とされ得ることを認識し得る（パー（Ｐａｒｒ）ら著、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．）、第３巻、ｐ．１１４５〜９（１９９７年）；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０２０５】
一実施形態において、プロモータは、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムのペイロード領域にコードされたポリペプチドの発現をドライブする場合、有効と見なされる。
一実施形態において、プロモータは、調節性ポリヌクレオチドの発現をドライブするのに有効と見なされるプロモータである。
【０２０６】
一実施形態において、プロモータは、標的とされている細胞中で発現をドライブする場合、有効と見なされるプロモータである。
一実施形態において、プロモータは、標的組織においてペイロードの発現をある期間ドライブする。プロモータによりドライブされた発現は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、３週間、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年または１０年超の期間であってもよい。発現は、１〜５時間、１〜１２時間、１〜２日、１〜５日、１〜２週間、１〜３週間、１〜４週間、１〜２ヵ月、１〜４ヵ月、１〜６ヵ月、２〜６ヵ月、３〜６ヵ月、３〜９ヵ月、４〜８ヵ月、６〜１２ヵ月、１〜２年、１〜５年、２〜５年、３〜６年、３〜８年、４〜８年または５〜１０年であってもよい。
【０２０７】
一実施形態において、プロモータは、少なくとも１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、５０年、５５年、６０年、６５年、または６５年超にわたって、ペイロードの発現をドライブする。
【０２０８】
プロモータは、天然に存在してもよくまたは天然に存在しなくともよい。プロモータの非限定的な例としては、ウイルスプロモータ、植物プロモータおよび哺乳類プロモータが挙げられる。一部の実施形態において、プロモータは、ヒトプロモータであってもよい。一部の実施形態において、プロモータは、トランケート型であってもよい。
【０２０９】
ほとんどの組織で発現をドライブまたは促進するプロモータとしては、限定はされないが、ヒト伸長因子１α−サブユニット（ＥＦ１α）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサーおよび／もしくはプロモータ、ニワトリβ−アクチン（ＣＢＡ）およびその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、またはユビキチンＣ（ＵＢＣ）が挙げられる。限定はされないが、筋肉特異的プロモータ、Ｂ細胞プロモータ、単球プロモータ、白血球プロモータ、マクロファージプロモータ、膵腺房細胞プロモータ、内皮細胞プロモータ、肺組織プロモータ、アストロサイトプロモータ、またはニューロン、アストロサイト、もしくはオリゴデンドロサイトに発現を制限するために使用することができる神経系プロモータなど、組織特異的発現エレメントを使用して、発現を特定の細胞型に限定することができる。
【０２１０】
筋肉特異的プロモータの非限定的な例としては、哺乳類筋肉クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモータ、哺乳類デスミン（ＤＥＳ）プロモータ、哺乳類トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモータ、および哺乳類骨格筋型アルファ−アクチン（ＡＳＫＡ）プロモータ（例えば、米国特許出願公開第２０１１０２１２５２９号明細書を参照。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０２１１】
ニューロンの組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来増殖因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ−β）、シナプシン（Ｓｙｎ）、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝調節型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）または重鎖（ＮＦＨ）、β−グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）および興奮性アミノ酸トランスポーター２（ＥＡＡＴ２）プロモータが挙げられる。アストロサイトに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）およびＥＡＡＴ２プロモータが挙げられる。オリゴデンドロサイトに対する組織特異的発現エレメントの非限定的な例としては、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）プロモータが挙げられる。
【０２１２】
一実施形態において、プロモータは、１ｋｂ未満であってもよい。プロモータは、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００または８００ヌクレオチド超の長さを有してもよい。プロモータは、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、２００〜６００、２００〜７００、２００〜８００、３００〜４００、３００〜５００、３００〜６００、３００〜７００、３００〜８００、４００〜５００、４００〜６００、４００〜７００、４００〜８００、５００〜６００、５００〜７００、５００〜８００、６００〜７００、６００〜８００または７００〜８００の長さを有してもよい。
【０２１３】
一実施形態において、プロモータは、限定はされないが、ＣＭＶおよびＣＢＡなど、同じまたは異なる開始または親プロモータの２つ以上の成分の組合せであってもよい。各成分は、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００または８００超の長さを有してもよい。各成分は、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、２００〜６００、２００〜７００、２００〜８００、３００〜４００、３００〜５００、３００〜６００、３００〜７００、３００〜８００、４００〜５００、４００〜６００、４００〜７００、４００〜８００、５００〜６００、５００〜７００、５００〜８００、６００〜７００、６００〜８００または７００〜８００の長さを有してもよい。一実施形態において、プロモータは、３８２ヌクレオチドＣＭＶエンハンサー配列と２６０ヌクレオチドＣＢＡプロモータ配列との組合せである。
【０２１４】
一実施形態において、ウイルスゲノムはユビキタスプロモータを含む。ユビキタスプロモータの非限定的な例としては、ＣＭＶ、ＣＢＡ（誘導体ＣＡＧ、ＣＢｈ等を含む）、ＥＦ−１α、ＰＧＫ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ（ｈＧＢｐ）、およびＵＣＯＥ（ＨＮＲＰＡ２Ｂ１−ＣＢＸ３のプロモータ）が挙げられる。
【０２１５】
ユー（Ｙｕ）ら（モレキュラー・ペイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ）、２０１１年、第７巻、ｐ．６３；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、レンチウイルスベクターを使用してラットＤＲＧ細胞および初代ＤＲＧ細胞におけるＣＡＧ、ＥＦＩα、ＰＧＫおよびＵＢＣプロモータ下のｅＧＦＰの発現を評価し、ＵＢＣが他の３つのプロモータよりも弱い発現を示し、全てのプロモータについて僅か１０〜１２％のグリア細胞発現しか見られなかったことを見出した。セーデルブロム（Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ）ら（イー・ニューロ（Ｅ．Ｎｅｕｒｏ）、２０１５年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、運動皮質における注射後のＣＭＶおよびＵＢＣプロモータを含むＡＡＶ８およびＣＭＶプロモータを含むＡＡＶ２におけるｅＧＦＰの発現を評価した。ＵＢＣまたはＥＦＩαプロモータを含むプラスミドの鼻腔内投与は、ＣＭＶプロモータによる発現よりも高い持続的気道発現を示した（例えば、ギル（Ｇｉｌｌ）ら著、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００１年、第８巻、ｐ．１５３９〜１５４６（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照のこと）。フセイン（Ｈｕｓａｉｎ）ら（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００９年；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、ｈＧＵＳＢプロモータ、ＨＳＶ−１ＬＡＴプロモータおよびＮＳＥプロモータを含むＨβＨコンストラクトを評価し、このＨβＨコンストラクトがマウス脳においてＮＳＥよりも弱い発現を示したことを見出した。パッシーニ（Ｐａｓｓｉｎｉ）およびウォルフ（Ｗｏｌｆｅ）（ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）、２００１年、ｐ．１２３８２〜１２３９２、これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は、新生仔マウスにおける脳室内注射後のＨβＨベクターの長期効果を評価し、少なくとも１年間にわたり持続的発現があったことを見出した。スー（Ｘｕ）ら（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、２００１年、第８巻、ｐ．１３２３〜１３３２；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）により、ＮＦＬおよびＮＦＨプロモータを使用したとき、ＣＭＶ−ｌａｃＺ、ＣＭＶ−ｌｕｃ、ＥＦ、ＧＦＡＰ、ｈＥＮＫ、ｎＡＣｈＲ、ＰＰＥ、ＰＰＥ＋ｗｐｒｅ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）およびＮＳＥ（１．８ｋｂ＋ｗｐｒｅ）と比較して全ての脳領域で低発現が見出された。スー（Ｘｕ）らは、プロモータ活性が、降順に、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）、ＥＦ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＧＦＡＰ、ＣＭＶ、ｈＥＮＫ、ＰＰＥ、ＮＦＬおよびＮＦＨであることを見出した。ＮＦＬは６５０ヌクレオチドプロモータであり、ＮＦＨは９２０ヌクレオチドプロモータであり、両方とも肝臓には存在しないが、ＮＦＨは固有受容感覚ニューロン、脳および脊髄に豊富にあり、ＮＦＨは心臓に存在する。Ｓｃｎ８ａは、ＤＲＧ、脊髄および脳全体にわたって発現する４７０ヌクレオチドプロモータであり、特に海馬ニューロンおよび小脳プルキンエ細胞、皮質、視床および視床下部に高発現が見られる（例えば、ドレウス（Ｄｒｅｗｓ）ら著、「ナトリウムチャネル遺伝子ＳＣＮ８Ａにおける、進化的に保存された機能性非コードエレメントの同定」（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇｅｎｅ  ＳＣＮ８Ａ）、マンマリアン・ゲノム（Ｍａｍｍ  Ｇｅｎｏｍｅ）（２００７年）、第１８巻、ｐ．７２３〜７３１；およびレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）ら著、「選択的スプライスによるナトリウムチャネルα−サブユニット遺伝子」の発現（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ  Ｓｐｌｉｃｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  α−ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅｓ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００４年、２７９（４４）、ｐ．４６２３４〜４６２４１を参照のこと；この各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０２１６】
前述のユー（Ｙｕ）、セーデルブロム（Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ）、ギル（Ｇｉｌｌ）、フセイン（Ｈｕｓａｉｎ）、パッシーニ（Ｐａｓｓｉｎｉ）、スー（Ｘｕ）、ドレウス（Ｄｒｅｗｓ）またはレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）によって教示されるプロモータはいずれも、本発明に使用することができる。
【０２１７】
一実施形態において、プロモータは細胞特異的ではない。
一実施形態において、プロモータはユビキチンｃ（ＵＢＣ）プロモータである。ＵＢＣプロモータは、３００〜３５０ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ＵＢＣプロモータは３３２ヌクレオチドである。
【０２１８】
一実施形態において、プロモータは、β−グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）プロモータである。ＧＵＳＢプロモータは、３５０〜４００ヌクレオチドのサイズを有し得る。非限定的な例として、ＧＵＳＢプロモータは３７８ヌクレオチドである。
【０２１９】
一実施形態において、プロモータはニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）プロモータである。ＮＦＬプロモータはサイズが６００〜７００ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ＮＦＬプロモータは６５０ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトはＡＡＶ−プロモータ−ＣＭＶ／グロビンイントロン−調節性ポリヌクレオチド−ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、およびＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
【０２２０】
一実施形態において、プロモータはニューロフィラメント重鎖（ＮＦＨ）プロモータである。ＮＦＨプロモータはサイズが９００〜９５０ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ＮＦＨプロモータは９２０ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトはＡＡＶ−プロモータ−ＣＭＶ／グロビンイントロン−調節性ポリヌクレオチド−ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、およびＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
【０２２１】
一実施形態において、プロモータはｓｃｎ８ａプロモータである。ｓｃｎ８ａプロモータはサイズが４５０〜５００ヌクレオチドであり得る。非限定的な例として、ｓｃｎ８ａプロモータは４７０ヌクレオチドである。非限定的な例として、コンストラクトはＡＡＶ−プロモータ−ＣＭＶ／グロビンイントロン−調節性ポリヌクレオチド−ＲＢＧであってもよく、ここでＡＡＶは自己相補的であってもよく、およびＡＡＶはＤＪ血清型であってもよい。
【０２２２】
一実施形態において、ウイルスゲノムはＰｏｌ  ＩＩＩプロモータを含む。
一実施形態において、ウイルスゲノムはＰ１プロモータを含む。
一実施形態において、ウイルスゲノムはＦＸＮプロモータを含む。
【０２２３】
一実施形態において、プロモータは、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（ＰＧＫ）プロモータである。
一実施形態において、プロモータは、ニワトリβ−アクチン（ＣＢＡ）プロモータである。
【０２２４】
一実施形態において、プロモータは、ニワトリベータ−アクチン（ＣＢＡ）プロモータに融合されたサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）エンハンサーを含むコンストラクトであるＣＡＧプロモータである。
【０２２５】
一実施形態において、プロモータは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモータである。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ、例えばＰｏｌ  ＩＩＩ３型プロモータを含む。
【０２２６】
一実施形態において、Ｕ３、Ｕ６、Ｕ７、７ＳＫ、Ｈ１、またはＭＲＰ、ＥＢＥＲ、セレノ−システインｔＲＮＡ、７ＳＬ、アデノウイルスＶＡ−１、またはテロメラーゼ遺伝子プロモータを含む。
【０２２７】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、Ｈ１プロモータを含む。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、Ｕ６プロモータを含む。
一実施形態において、プロモータは、肝臓または骨格筋プロモータである。肝臓プロモータの非限定的な例としては、ヒトα−１−抗トリプシン（ｈＡＡＴ）およびチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）が挙げられる。骨格筋プロモータの非限定的な例としては、デスミン、ＭＣＫまたは合成Ｃ５−１２が挙げられる。
【０２２８】
一実施形態において、プロモータは、ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータである。非限定的な例として、ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータはＵ６である。非限定的な例として、ＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータはＨ１である。
【０２２９】
一実施形態において、プロモータは、例えば、トランケート型ＲＮＡ  Ｐｏｌ  ＩＩプロモータを含むＲＮＡ  Ｐｏｌ  ＩＩプロモータである。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのプロモータを含む。非限定的な例として、プロモータは、ＥＦ１αプロモータおよびＣＭＶプロモータである。
【０２３０】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、エンハンサーエレメント、プロモータおよび／または５’ＵＴＲイントロンを含む。また、エンハンサーエレメントは、本明細書では「エンハンサー」とも称され、限定はされないが、ＣＭＶエンハンサーであってもよく、プロモータは、限定はされないが、ＣＭＶ、ＣＢＡ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ、ＮＳＥ、シナプシン、ＭｅＣＰ２、およびＧＦＡＰプロモータであってもよく、および５’ＵＴＲ／イントロンは、限定はされないが、ＳＶ４０およびＣＢＡ−ＭＶＭであってもよい。非限定的な例として、組合せで使用されるエンハンサー、プロモータおよび／またはイントロンは、（１）ＣＭＶエンハンサー、ＣＭＶプロモータ、ＳＶ４０  ５’ＵＴＲイントロン；（２）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモータ、ＳＶ４０  ５’ＵＴＲイントロン；（３）ＣＭＶエンハンサー、ＣＢＡプロモータ、ＣＢＡ−ＭＶＭ  ５’ＵＴＲイントロン；（４）ＵＢＣプロモータ；（５）ＧＵＳＢプロモータ；（６）ＮＳＥプロモータ；（７）シナプシンプロモータ；（８）ＭｅＣＰ２プロモータ、（９）ＧＦＡＰプロモータ、（１０）Ｈ１プロモータ；および（１１）Ｕ６プロモータであってもよい。
【０２３１】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、操作されたプロモータを含む。
別の実施形態において、ウイルスゲノムは、天然に発現されるタンパク質のプロモータを含む。
【０２３２】
ウイルスゲノム成分：非翻訳領域（ＵＴＲ）
定義上、遺伝子の野生型非翻訳領域（ＵＴＲ）は、転写されるが翻訳されない。一般的には、５’ＵＴＲは、転写開始部位から始まり、開始コドンで終了し、３’ＵＴＲは、終止コドンの直後から始まり、転写の終結シグナルまで継続する。
【０２３３】
特定の標的臓器の、豊富に発現される遺伝子に典型的に見出される特徴を、ＵＴＲ内に操作して、安定性およびタンパク質産生を増強することができる。非限定的な例として、肝臓において通常発現されるｍＲＮＡ（例えば、アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポタンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、アルファフェトプロテイン、エリスロポエチン、または第ＶＩＩＩ因子）に由来する５’ＵＴＲを、本発明のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに使用して、肝細胞株または肝臓での発現を増強することができる。
【０２３４】
理論によって束縛されることを望むものではないが、野生型５’非翻訳領域（ＵＴＲ）は、翻訳開始に役割を果たす特徴を含む。コザック配列は、リボソームが多数の遺伝子の翻訳を開始させる過程に関与することが広く知られており、通常は５’ＵＴＲに含まれている。コザック配列は、コンセンサスＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有し、式中Ｒは、開始コドン（ＡＴＧ）の３塩基上流にあるプリン（アデニンまたはグアニン）であり、別の「Ｇ」がその後に続く。
【０２３５】
一実施形態において、ウイルスゲノムの５’ＵＴＲは、コザック配列を含む。
一実施形態において、ウイルスゲノムの５’ＵＴＲは、コザック配列を含まない。
理論によって束縛されることを望むものではないが、野生型３’ＵＴＲは、アデノシンおよびウリジンのストレッチがそこに埋め込まれていることが知られている。これらのＡＵリッチシグネチャーは、高いターンオーバー率を有する遺伝子において特に広く見受けられる。それらの配列特徴および機能的特性に基づき、ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）は、３つのクラスに分離することできる（チェン（Ｃｈｅｎ）ら著、１９９５年。その内容は本明細書において全体として参照により援用される）：限定はされないが、ｃ−ＭｙｃおよびＭｙｏＤなどのクラスＩ  ＡＲＥは、Ｕリッチ領域内にＡＵＵＵＡモチーフの幾つかの分散コピーを含有する。限定はされないが、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦ−ａなどのクラスＩＩ  ＡＲＥは、２つ以上のオーバーラップＵＵＡＵＵＵＡ（Ｕ／Ａ）（Ｕ／Ａ）ノナマーを有する。限定はされないが、ｃ−ＪｕｎおよびミオゲニンなどのクラスＩＩＩ  ＡＲＥＳは、それほど十分に規定されていない。これらのＵリッチ領域は、ＡＵＵＵＡモチーフを含有しない。ＡＲＥに結合するほとんどのタンパク質は、メッセンジャーを不安定化することが知られているが、ＥＬＡＶファミリーのメンバーである最も顕著にはＨｕＲは、ｍＲＮＡの安定性を増加させることが実証されている。ＨｕＲは、３つ全てのクラスのＡＲＥに結合する。ＨｕＲ特異的結合部位を核酸分子の３’ＵＴＲ内に、操作により加えることは、インビボにて、ＨｕＲ結合を、したがってメッセージの安定化をもたらすことになる。
【０２３６】
３’ＵＴＲ  ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）の導入、除去または修飾を使用して、ポリヌクレオチドの安定性を調節することができる。特異的なポリヌクレオチド、例えばウイルスゲノムのペイロード領域を操作する場合、ＡＲＥの１つ以上のコピーを導入して、ポリヌクレオチドをより不安定にし、それにより、翻訳を減らし、結果として生じるタンパク質の産生を減少させることができる。同様に、ＡＲＥを、同定および除去または突然変異させて、細胞内安定性を増加させ、したがって結果として生じるタンパク質の翻訳および産生を増加させることができる。
【０２３７】
一実施形態において、ウイルスゲノムの３’ＵＴＲは、ポリＡテールを鋳型付加するためのオリゴ（ｄＴ）配列を含み得る。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡシード、結合部位または完全な配列を含み得る。ｍｉｃｒｏＲＮＡ（またはｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）は、核酸標的の部位に結合し、核酸分子安定性を低減することまたは翻訳を阻害することのいずれかによって遺伝子発現を下方制御する１９〜２５ヌクレオチド非コードＲＮＡである。ｍｉｃｒｏＲＮＡ配列は、「シード」領域、すなわち成熟ｍｉｃｒｏＲＮＡの２〜８位の領域の配列を含む。この配列は、核酸のｍｉＲＮＡ標的配列に対して完全なワトソンクリック型相補性を有する。
【０２３８】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位、配列またはシード領域を含む、変更するまたは除去するように操作されていてもよい。
当該技術分野で公知の任意の遺伝子に由来する任意のＵＴＲを、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに組み込むことができる。これらのＵＴＲまたはそれらの部分は、それらが選択されたかまたはそれらの配向性もしくは位置が変更され得る遺伝子と同じ配向性に配置され得る。一実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに使用されるＵＴＲは、逆位化、短縮化、延長化、当該技術分野で公知の１つ以上の他の５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲで作製され得る。本明細書で使用されるとき、用語「変更される」は、ＵＴＲに関する場合、ＵＴＲが、参照配列に対して何らかの点で変化していることを意味する。例えば、３’または５’ＵＴＲは、上記で教示されるような配向性または位置の変化によって野生型または天然ＵＴＲに対して変更されていてもよく、または追加ヌクレオチドの介在、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオチドの交換もしくは転位によって変更されていてもよい。
【０２３９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、野生型ＵＴＲの変異体でない少なくとも１つの人工ＵＴＲを含む。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、そのタンパク質が、共通の機能、構造、特徴、または特性を共有する転写物のファミリーから選択されているＵＴＲを含む。
【０２４０】
ウイルスゲノム成分：ポリアデニル化配列
一実施形態において、本発明のＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは少なくとも１つのポリアデニル化配列を含む。ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ペイロードコード配列の３’末端と３’ＩＴＲの５’末端との間にポリアデニル化配列を含み得る。
【０２４１】
一実施形態において、ポリアデニル化配列または「ポリＡ配列」は、存在しない〜約５００ヌクレオチド長の範囲であってもよい。ポリアデニル化配列は、限定はされないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、および５００ヌクレオチド長であってもよい。
【０２４２】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜１６０ヌクレオチド長である。
【０２４３】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は５０〜２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜１５０ヌクレオチド長である。
【０２４４】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は６０〜２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜１００ヌクレオチド長である。
【０２４５】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は７０〜２００ヌクレオチド長である。
【０２４６】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜１５０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜１６０ヌクレオチド長である。
【０２４７】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は８０〜２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜１００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜１５０ヌクレオチド長である。
【０２４８】
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜１６０ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は９０〜２００ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい、ｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。更に、ＡＡＶ粒子は、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、ＣＡＧ、ＣＢＡ、またはＳＶ４０イントロンもしくはヒトβグロビンイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、発現ベクターにおいてプロモータの下流に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチドまたは３０ヌクレオチド超以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。別の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流に１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、２０〜２５、２０〜３０または２５〜３０ヌクレオチド以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％または２５％超以内に位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。別の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流に最初の１〜５％、１〜１０％、１〜１５％、１〜２０％、１〜２５％、５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２５％、１５〜２０％、１５〜２５％、または２０〜２５％で位置してもよいｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。
【０２４９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ウサギグロビンポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列を含む。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ヒト成長ホルモンポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列を含む。
【０２５０】
ウイルスゲノム成分：イントロン
一実施形態において、ペイロード領域は、１つ以上のイントロンまたはそれらの部分など、発現を増強するための少なくとも１つのエレメントを含む。イントロンの非限定的な例としては、ＭＶＭ（６７〜９７ｂｐｓ）、Ｆ．ＩＸトランケート型イントロン１（３００ｂｐ）、β−グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター（２５０ｂｐ）、アデノウイルススプライスドナー／イムノグロビンスプライスアクセプター（５００ｂｐ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプター（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐ）およびハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプター（２３０ｂｐ）が挙げられる。
【０２５１】
一実施形態において、イントロンまたはイントロン部分は１００〜５００ヌクレオチド長であってもよい。イントロンは、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００の長さを有してもよい。イントロンは、８０〜１００、８０〜１２０、８０〜１４０、８０〜１６０、８０〜１８０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜３５０、８０〜４００、８０〜４５０、８０〜５００、２００〜３００、２００〜４００、２００〜５００、３００〜４００、３００〜５００、または４００〜５００の長さを有してもよい。
【０２５２】
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムは、限定はされないが、ＣＭＶまたはＵ６などのプロモータを含み得る。非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子の核酸配列を含むＡＡＶのプロモータは、ＣＭＶプロモータである。別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子の核酸配列を含むＡＡＶのプロモータは、Ｕ６プロモータである。
【０２５３】
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムはＣＭＶプロモータを含み得る。
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムはＵ６プロモータを含み得る。
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムはＣＭＶおよびＵ６プロモータを含み得る。
【０２５４】
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムは、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータを含み得る。
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムは、Ｐｏｌ  ＩＩＩ３型プロモータを含み得る。
【０２５５】
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムは、Ｈ１プロモータを含み得る。
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムは、Ｕ６プロモータを含み得る。
一実施形態において、ＡＡＶウイルスゲノムはＣＢＡプロモータを含み得る。
【０２５６】
一実施形態において、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、ＣＭＶ、Ｕ６、Ｈ１、ＣＢＡ、ＣＡＧ、またはＳＶ４０もしくは当該技術分野において公知の他のものなどのイントロンを伴うＣＢＡプロモータなど、発現ベクターにおいてプロモータの下流に位置してもよい。更に、コード化ｓｉＲＮＡ分子はまた、発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチドまたは３０ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流に１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、２０〜２５、２０〜３０または２５〜３０ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％または２５％超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化ｓｉＲＮＡ分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流および／またはポリアデニル化配列の上流に最初の１〜５％、１〜１０％、１〜１５％、１〜２０％、１〜２５％、５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２５％、１５〜２０％、１５〜２５％、または２０〜２５％で位置してもよい。
【０２５７】
ウイルスゲノム成分：フィラー配列
一実施形態において、ウイルスゲノムは、１つ以上のフィラー配列を含む。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さをパッケージングに最適なサイズにするために、１つ以上のフィラー配列を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さを約２．３ｋｂにするために、少なくとも１つのフィラー配列を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さを約４．６ｋｂにするために、少なくとも１つのフィラー配列を含む。
【０２５８】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、ベクターゲノムのヘアピン構造（例えば、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチド）が、発現および／またはパッケージング中に末端逆位配列（ＩＴＲ）として読み取られ得る可能性を低減させるために、１つ以上のフィラー配列を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さを約２．３ｋｂにするために、少なくとも１つのフィラー配列を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの長さを約４．６ｋｂにするために、少なくとも１つのフィラー配列を含む。
【０２５９】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）ウイルスゲノムであり、限定はされないが、０．１ｋｂ、０．２ｋｂ、０．３ｋｂ、０．４ｋｂ、０．５ｋｂ、０．６ｋｂ、０．７ｋｂ、０．８ｋｂ、０．９ｋｂ、１ｋｂ、１．１ｋｂ、１．２ｋｂ、１．３ｋｂ、１．４ｋｂ、１．５ｋｂ、１．６ｋｂ、１．７ｋｂ、１．８ｋｂ、１．９ｋｂ、２ｋｂ、２．１ｋｂ、２．２ｋｂ、２．３ｋｂ、２．４ｋｂ、２．５ｋｂ、２．６ｋｂ、２．７ｋｂ、２．８ｋｂ、２．９ｋｂ、３ｋｂ、３．１ｋｂ、３．２ｋｂ、３．３ｋｂ、３．４ｋｂ、３．５ｋｂ、３．６ｋｂ、３．７ｋｂ、または３．８ｋｂなどの、約０．１ｋｂ〜３．８ｋｂの長さを有する１つ以上のフィラー配列を含む。非限定的な例として、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、３．１ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、２．７ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．８ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．４ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．８ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．４ｋｂである。
【０２６０】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、自己相補的（ｓｃ）ウイルスゲノムであり、限定はされないが、０．１ｋｂ、０．２ｋｂ、０．３ｋｂ、０．４ｋｂ、０．５ｋｂ、０．６ｋｂ、０．７ｋｂ、０．８ｋｂ、０．９ｋｂ、１ｋｂ、１．１ｋｂ、１．２ｋｂ、１．３ｋｂ、１．４ｋｂ、または１．５ｋｂなどの、約０．１ｋｂ〜１．５ｋｂの長さを有する１つ以上のフィラー配列を含む。非限定的な例として、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．８ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中のフィラー配列の合計長は、０．４ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．８ｋｂである。非限定的な例として、ベクターゲノム中の各フィラー配列の長さは、０．４ｋｂである。
【０２６１】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、フィラー配列の任意の部分を含む。ウイルスゲノムは、フィラー配列の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含んでいてもよい。
【０２６２】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）ウイルスゲノムであり、ウイルスゲノムの長さを約４．６ｋｂにするために、１つ以上のフィラー配列を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、３’ＩＴＲ配列の５’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、２つのイントロン配列間に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、イントロン配列内に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の５’に位置する。
【０２６３】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、自己相補的（ｓｃ）ウイルスゲノムであり、ウイルスゲノムの長さを約２．３ｋｂにするために、１つ以上のフィラー配列を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、３’ＩＴＲ配列の５’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、２つのイントロン配列間に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列を含み、フィラー配列は、イントロン配列内に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、プロモータ配列の５’に位置し、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列の３’に位置する。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の３’に位置し、第２のフィラー配列は、５’ＩＴＲ配列の５’に位置する。
【０２６４】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムのより多くの領域の１つの間に１つ以上のフィラー配列を含み得る。一実施形態において、フィラー領域は、限定はされないが、ペイロード領域、末端逆位配列（ＩＴＲ）、プロモータ領域、イントロン領域、エンハンサー領域、ポリアデニル化シグナル配列領域、多重クローニング部位（ＭＣＳ）領域、および／またはエクソン領域などの領域の前に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー領域は、限定はされないが、ペイロード領域、末端逆位配列（ＩＴＲ）、プロモータ領域、イントロン領域、エンハンサー領域、ポリアデニル化シグナル配列領域、多重クローニング部位（ＭＣＳ）領域、および／またはエクソン領域などの領域の後に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー領域は、限定はされないが、ペイロード領域、末端逆位配列（ＩＴＲ）、プロモータ領域、イントロン領域、エンハンサー領域、ポリアデニル化シグナル配列領域、多重クローニング部位（ＭＣＳ）領域、および／またはエクソン領域などの領域の前および後に位置していてもよい。
【０２６５】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの少なくとも１つの領域を二分する（ｂｉｆｕｒｃａｔｅ）１つ以上のフィラー配列を含み得る。ウイルスゲノムの二分された領域は、フィラー配列領域の５’にある領域の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含んでいてもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の１０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の９０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の２０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の８０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の３０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の７０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の４０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の６０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の５０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の５０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の６０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の４０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の７０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の３０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の８０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の２０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。非限定的な例として、フィラー配列は、領域の９０％がフィラー配列の５’に位置し、領域の１０％がフィラー配列の３’に位置するように、少なくとも１つの領域を二分してもよい。
【０２６６】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、５’ＩＴＲの後にフィラー配列を含む。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、プロモータ領域の後にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、ペイロード領域の後にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、イントロン領域の後にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、エンハンサー領域の後にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、ポリアデニル化シグナル配列領域の後にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、ＭＣＳ領域の後にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、エクソン領域の後にフィラー配列を含む。
【０２６７】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、プロモータ領域の前にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、ペイロード領域の前にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、イントロン領域の前にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、エンハンサー領域の前にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、ポリアデニル化シグナル配列領域の前にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、ＭＣＳ領域の前にフィラー配列を含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは、エクソン領域の前にフィラー配列を含む。
【０２６８】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、３’ＩＴＲの前にフィラー配列を含む。
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびプロモータ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびペイロード領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびイントロン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２６９】
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、５’ＩＴＲおよびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびペイロード領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびイントロン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、プロモータ領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２７０】
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびイントロン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２７１】
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ペイロード領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびエンハンサー領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、イントロン領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域およびポリアデニル化シグナル配列領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エンハンサー領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２７２】
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ポリアデニル化シグナル配列領域およびＭＣＳ領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ポリアデニル化シグナル配列領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ポリアデニル化シグナル配列領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２７３】
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ＭＣＳ領域およびエクソン領域などの、２つの領域間に位置していてもよい。一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、ＭＣＳ領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
【０２７４】
一実施形態において、フィラー配列は、限定はされないが、エクソン領域および３’ＩＴＲなどの、２つの領域間に位置していてもよい。
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとプロモータ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２７５】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２７６】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２７７】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２７８】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２７９】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８０】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、５’ＩＴＲとエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８１】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とペイロード領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８２】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８３】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８４】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８５】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８６】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８７】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、プロモータ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８８】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とイントロン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２８９】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９０】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９１】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９２】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９３】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ペイロード領域と３’ＩＴＲ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９４】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエンハンサー領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９５】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９６】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９７】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９８】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、イントロン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０２９９】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とポリアデニル化シグナル配列領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３００】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０１】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０２】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、エンハンサー領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０３】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とＭＣＳ領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０４】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０５】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、ＭＣＳ領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ポリアデニル化シグナル配列領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０６】
一実施形態において、ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列を含み得、第１のフィラー配列は、ＭＣＳ領域とエクソン領域との間に位置していてもよく、第２のフィラー配列は、エクソン領域と３’ＩＴＲとの間に位置していてもよい。
【０３０７】
本発明のペイロード
本開示のＡＡＶ粒子は、少なくとも１つのペイロード領域を含む。本明細書で使用されるとき、「ペイロード」または「ペイロード領域」は、ウイルスゲノムによりもしくはその内にコードされる１つ以上のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域、またはかかるポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド領域、例えばトランス遺伝子、ポリペプチドもしくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現産物、または調節性核酸もしくは制御性核酸を指す。本発明のペイロードは、典型的には、調節性ポリヌクレオチドまたはその断片もしくは変異体をコードする。
【０３０８】
ペイロード領域は、ｍＲＮＡの天然構成と同様のまたは反映した領域を再現するように構築され得る。
ペイロード領域は、コードおよび非コード核酸配列の組合せを含み得る。
【０３０９】
一部の実施形態では、ＡＡＶペイロード領域は、コードまたは非コードＲＮＡをコードし得る。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤をコードする核酸配列を含むペイロード領域を有するウイルスゲノムを含む。かかる実施形態において、２つ以上のポリペプチドをコードするウイルスゲノムが、ウイルス粒子へと複製およびパッケージングされ得る。ウイルス粒子で形質導入された標的細胞は、単一細胞内部において、コード化ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤を発現し得る。
【０３１０】
調節性ポリヌクレオチド
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチド、例えばＲＮＡまたはＤＮＡ分子が、少なくとも１つの神経変性疾患の治療に用いられ得る。本明細書で使用されるとき、「調節性ポリヌクレオチド」は、標的遺伝子のレベルまたは量、例えばｍＲＮＡまたはタンパク質レベルを調節する（増加させるかまたは減少させるかのいずれか）働きをする任意の核酸配列である。
【０３１１】
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードする少なくとも１つの核酸配列を含み得る。核酸は、２つ以上ある場合には独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、または９個超のｓｉＲＮＡ分子をコードし得る。
【０３１２】
一実施形態において、分子足場は、ＣＭＶプロモータ、その断片または変異体の下流に位置してもよい。
一実施形態において、分子足場は、ＣＢＡプロモータ、その断片または変異体の下流に位置してもよい。
【０３１３】
一実施形態において、分子足場は、ＣＭＶプロモータの下流に位置する天然ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ足場であってもよい。非限定的な例として、天然ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ足場はヒトｍｉＲ１５５足場に由来する。
【０３１４】
一実施形態において、分子足場は、ＣＢＡプロモータの下流に位置する天然ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ足場であってもよい。
一実施形態において、分子足場および調節性ポリヌクレオチドの選択は、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ内での調節性ポリヌクレオチドを比較する方法によって決定される（例えば、ミニアリコバ（Ｍｉｎｉａｒｉｋｏｖａ）ら著、「ハンチントン病に対する遺伝子療法を開発するためのハンチンチンを標的とする治療用ｍｉＲＮＡの設計、特徴付け、およびリード選択（Ｄｅｓｉｇｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｌｅａｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｉＲＮＡｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ  ｆｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」、モレキュラー・セラピー−ヌクレイック・アシッド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ）、２０１６年、第５巻、ｐ．ｅ２９７および国際公開第２０１６１０２６６４号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）により記載される方法を参照のこと）。調節性ポリヌクレオチドの活性を評価するため、使用し得る使用される分子足場は、ヒトｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ足場（例えば、ｍｉＲ１５５足場）であり、プロモータはＣＭＶであってもよい。活性はインビトロでＨＥＫ２９３Ｔ細胞およびレポータ（例えばルシフェラーゼ）を用いて決定されてもよい。
【０３１５】
調節性ポリヌクレオチドに最適な分子足場を評価するため、調節性ポリヌクレオチドがｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ足場においてＣＡＧプロモータと共に使用される。このコンストラクトには５０ｎｇのレポータ（例えば、ルシフェラーゼレポータ）がコトランスフェクトされる。５０ｎｇコトランスフェクションで８０％より高いノックダウンのコンストラクトが有効と見なされる。一態様では、強力なガイド鎖活性を有するコンストラクトが好ましい。分子足場をＨＥＫ２９３Ｔ細胞においてＮＧＳによって処理して、ガイド−パッセンジャー比、およびプロセシング変動性を決定することができる。
【０３１６】
一実施形態において、治療しようとする疾患はＨＤであり、調節性ポリヌクレオチドは、限定はされないが、エクソン１、ＣＡＧリピート、エクソン５０のＳＮＰ  ｒｓ３６２３３１および／またはエクソン６７のＳＮＰ  ｒｓ３６２３０７を標的とし得る。エクソン１のターゲティングについては、ノックダウンが８０％以上である場合に、その調節性ポリヌクレオチドはＨＴＴノックダウンに有効であると決定される。ＣＡＧのターゲティングについては、ノックダウンが少なくとも６０％である場合に、その調節性ポリヌクレオチドはＨＴＴノックダウンに有効であると決定される。ＳＮＰのターゲティングについては、ノックダウンが少なくとも６０％である場合に、その調節性ポリヌクレオチドはＨＴＴノックダウンに有効であると決定される。ＣＡＧリピートまたはＳＮＰターゲティングに関する対立遺伝子選択性のため、調節性ポリヌクレオチドは、対立遺伝子選択性を改善するため少なくとも１つの置換を含み得る。非限定的な例として、置換は、ＧまたはＣをＴまたは対応するＵに置き換えるもの、およびＡまたはＴ／ＵをＣによって置き換えるものであり得る。
【０３１７】
インビボでの分子足場および調節性ポリヌクレオチドの評価には、調節性ポリヌクレオチドを含む分子足場がＡＡＶにパッケージングされて（例えば、血清型はＡＡＶ５であってもよい（例えば、国際公開第２０１５０６０７２２号パンフレットに記載される方法およびコンストラクトを参照のこと、この内容は本明細書において全体として参照により援用される））、インビボモデル（例えば、ＨＤにはＨｕ１２８／２１  ＨＤマウスを使用することができる）に投与され、モデルの種々の範囲においてガイド−パッセンジャー比、５’および３’末端プロセシング、ガイド鎖およびパッセンジャー鎖の逆転、およびノックダウンを決定することができる。
【０３１８】
一実施形態において、分子足場および調節性ポリヌクレオチドの選択は、天然ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡおよび合成ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡでの調節性ポリヌクレオチドを比較する方法によって決定される。調節性ポリヌクレオチドは、限定はされないが、エクソン１以外のエクソンを標的とし得る。調節性ポリヌクレオチドの活性の評価には、分子足場がＣＢＡプロモータと共に使用される。一態様では、活性はインビトロでＨＥＫ２９３Ｔ細胞、ＨｅＬａ細胞およびレポータ（例えば、ルシフェラーゼ）を用いて決定されてもよく、およびノックダウン効率的な調節性ポリヌクレオチドは、試験した細胞において少なくとも８０％の目的の遺伝子ノックダウンを示した。加えて、最も効率的と見なされる調節性ポリヌクレオチドは有意なパッセンジャー鎖（ｐ鎖）活性が低い乃至全くないことを示した。別の態様では、目的の内因性遺伝子ノックダウン有効性はインビトロでＨＥＫ２９３Ｔ細胞、ＨｅＬａ細胞およびレポータを用いてトランスフェクションにより評価される。効率的な調節性ポリヌクレオチドは５０％より高い目的の内因性遺伝子ノックダウンを示す。更に別の態様では、目的の内因性遺伝子ノックダウン有効性は、種々の細胞型（例えば、ＨＥＫ２９３、ＨｅＬａ、初代アストロサイト、Ｕ２５１アストロサイト、ＳＨ−ＳＹ５Ｙニューロン細胞および治療しようとする疾患を有する患者に由来する線維芽細胞）において感染（例えば、ＡＡＶ２）によって評価される。効率的な調節性ポリヌクレオチドは６０％より高い目的の内因性遺伝子ノックダウンを示す。
【０３１９】
インビボでの分子足場および調節性ポリヌクレオチドの評価には、調節性ポリヌクレオチドを含む分子足場がＡＡＶにパッケージングされてインビボモデル（例えば、ＨＤを治療する場合は、ＹＡＣ１２８  ＨＤマウスモデルを使用することができる）に投与され、モデルの種々の範囲（例えば組織領域）においてガイド−パッセンジャー比、５’および３’末端プロセシング、ガイド鎖のパッセンジャー鎖に対する比、およびノックダウンを決定することができる。分子足場をＮＧＳによってインビボ試料から処理して、ガイド−パッセンジャー比、およびプロセシング変動性を決定することができる。
【０３２０】
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは以下の特性のうちの少なくとも１つを用いて設計される：ループ変異体、シードミスマッチ／バルジ／ゆらぎ変異体、ステムミスマッチ、ループ変異体およびヴァッサルステム（ｖａｓｓａｌ  ｓｔｅｍ）ミスマッチ変異体、シードミスマッチおよびベーサルステム（ｂａｓａｌ  ｓｔｅｍ）ミスマッチ変異体、ステムミスマッチおよびベーサルステム（ｂａｓａｌ  ｓｔｅｍ）ミスマッチ変異体、シードゆらぎおよびベーサルステム（ｂａｓａｌ  ｓｔｅｍ）ゆらぎ変異体、またはステム配列変異体。
【０３２１】
ｓｉＲＮＡ分子
本発明は、神経変性障害を治療するためのＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）誘導性の遺伝子発現阻害に関する。本明細書には、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡ（本明細書では、まとめて「ｓｉＲＮＡ分子」と称される）が提供される。そのようなｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、限定はされないが、中型有棘ニューロン、皮質ニューロンおよび／またはアストロサイトなどの細胞の遺伝子発現を軽減またはサイレンシングすることができる。
【０３２２】
ＲＮＡｉ（転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）、クエリング、または共抑制としても知られる）は、ＲＮＡ分子が典型的には特異的ｍＲＮＡ分子の破壊を引き起こすことにより遺伝子発現を配列特異的に阻害する転写後遺伝子サイレンシング過程である。ＲＮＡｉの活性成分は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）と呼ばれる短鎖／低分子二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）であり、これは典型的には１５〜３０ヌクレオチド（例えば、１９〜２５、１９〜２４または１９〜２１ヌクレオチド）および２ヌクレオチドの３’オーバハングを含有し、かつ標的遺伝子の核酸配列と一致する。これらの低分子ＲＮＡ種は、天然ではインビボでより大きいｄｓＲＮＡのダイサー媒介性切断によって産生されることができ、および哺乳類細胞で機能性である。
【０３２３】
ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）と称される、天然で発現する低分子ＲＮＡ分子は、ｍＲＮＡの発現を調節することにより遺伝子サイレンシングを誘発する。ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を含有するｍｉＲＮＡは、シード領域と呼ばれるｍｉＲＮＡの５’領域におけるヌクレオチド２〜７と完全な配列相補性を呈し、かつその３’領域と他の塩基対を呈するｍＲＮＡを標的とする。ｍｉＲＮＡ媒介性の遺伝子発現下方制御は、標的ｍＲＮＡの切断、標的ｍＲＮＡの翻訳阻害、またはｍＲＮＡ崩壊によって引き起こされ得る。ｍｉＲＮＡターゲティング配列は、通常、標的ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに位置する。単一のｍｉＲＮＡが様々な遺伝子の１００より多くの転写物を標的とすることができ、および１つのｍＲＮＡが異なるｍｉＲＮＡの標的となることができる。
【０３２４】
特異的ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡがインビトロで設計および合成されて、ＲＮＡｉ過程を活性化させるため細胞に導入されてもよい。エルバシール（Ｅｌｂａｓｈｉｒ）らは、２１ヌクレオチドｓｉＲＮＡ二重鎖（低分子干渉ＲＮＡと称される）が哺乳類細胞において免疫応答を誘導することなく強力かつ特異的な遺伝子ノックダウンを生じさせる能力を有したことを実証した（エルバシール・ＳＭ（Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ＳＭ）ら著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００１年、第４１１巻、ｐ．４９４〜４９８）。この最初の報告以来、ｓｉＲＮＡによる転写後遺伝子サイレンシングは哺乳類細胞における強力な遺伝子解析ツールとして急速に浮上しており、新規療法を生み出す可能性を秘めている。
【０３２５】
ハンチントン病などのポリグルタミン伸長疾患を引き起こすポリグルタミンリピートタンパク質をコードする核酸配列を標的とするように設計されたＲＮＡｉ分子が、米国特許第９，１６９，４８３号明細書および同第９，１８１，５４４号明細書ならびに国際公開第２０１５１７９５２５号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されている。米国特許第９，１６９，４８３号明細書および同第９，１８１，５４４号明細書ならびに国際公開第２０１５１７９５２５号パンフレットは、各々が、第１のＲＮＡ鎖（例えば、１５連続ヌクレオチド）と第２のＲＮＡ鎖（例えば、第１の鎖の少なくとも１２連続ヌクレオチドと相補的）とを含む単離ＲＮＡ二重鎖を提供し、ここでＲＮＡ二重鎖は約１５〜３０塩基対長である。第１のＲＮＡ鎖と第２のＲＮＡ鎖とはＲＮＡループ（約４〜５０ヌクレオチド）により作動可能に連結されてヘアピン構造を形成してもよく、これが発現カセットに挿入され得る。ループ部分の非限定的な例としては、米国特許第９，１６９，４８３号明細書の配列番号９〜１４（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）が挙げられる。完全配列または配列の一部のいずれかの、ＲＮＡ二重鎖の形成に使用し得るＲＮＡ鎖の非限定的な例としては、米国特許第９，１６９，４８３号明細書の配列番号１〜８ならびに米国特許第９，１８１，５４４号明細書の配列番号１〜１１、３３〜５９、２０８〜２１０、２１３〜２１５および２１８〜２２１（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）が挙げられる。ＲＮＡｉ分子の非限定的な例としては、米国特許第９，１６９，４８３号明細書の配列番号１〜８、米国特許第９，１８１，５４４号明細書の配列番号１〜１１、３３〜５９、２０８〜２１０、２１３〜２１５および２１８〜２２１ならびに国際公開第２０１５１７９５２５号パンフレットの配列番号１、６、７、および３５〜３８（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）が挙げられる。
【０３２６】
ＲＮＡｉを活性化させるため、インビトロ合成したｓｉＲＮＡ分子が細胞に導入されてもよい。外因性ｓｉＲＮＡ二重鎖は、細胞に導入されると、内因性ｄｓＲＮＡと同様にアセンブルして、ｓｉＲＮＡ二重鎖の２本の鎖のうちの一方（すなわちアンチセンス鎖）に相補的なＲＮＡ配列と相互作用する多ユニット複合体であるＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を形成することができる。この過程でｓｉＲＮＡのセンス鎖（またはパッセンジャー鎖）が複合体から失われ、一方でｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖（またはガイド鎖）はその相補ＲＮＡとマッチする。詳細には、ｓｉＲＮＡを含有するＲＩＳＣの標的は、完全な配列相補性を呈するｍＲＮＡである。次に、標的の切断、放出および分解によってｓｉＲＮＡ媒介性遺伝子サイレンシングが起こる。
【０３２７】
標的ｍＲＮＡに相同なセンス鎖と標的ｍＲＮＡに相補的なアンチセンス鎖とを含むｓｉＲＮＡ二重鎖は、標的ＲＮＡの破壊効率の点で、一本鎖（ｓｓ）−ｓｉＲＮＡ（例えばアンチセンス鎖ＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド）の使用と比較してはるかに大きい利点をもたらす。多くの場合に、ｓｓ−ｓｉＲＮＡの使用は、対応する二重鎖の有効な遺伝子サイレンシング効力を達成するのに、より高い濃度のｓｓ−ｓｉＲＮＡを必要とする。
【０３２８】
前述の分子のいずれも、ウイルスゲノムによってコードされてもよい。
目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖の設計および配列
本発明は、遺伝子発現および／またはタンパク質産生に干渉するためにｍＲＮＡを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖（およびそれらをコードする調節性ポリヌクレオチド）を提供する。
【０３２９】
本発明のコード化ｓｉＲＮＡ二重鎖は、共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するアンチセンス鎖およびセンス鎖を含有し、ここでアンチセンス鎖は標的遺伝子の核酸配列に相補的であり、センス鎖は標的遺伝子の核酸配列と相同である。一部の態様において、アンチセンス鎖の５’末端は５’リン酸基を有し、センス鎖の３’末端は３’ヒドロキシル基を含む。他の態様において、各鎖の３’末端にはヌクレオチドオーバハングがない、１つある、または２つある。
【０３３０】
当該技術分野では、ｓｉＲＮＡの設計に関して幾つかの指針が提案されている。これらの指針は、概して、サイレンシングしようとする遺伝子中の領域を標的とする１９ヌクレオチド二重鎖形成領域、対称２〜３ヌクレオチド３’オーバハング、５’−リン酸基および３’−ヒドロキシル基を作成することを推奨している。ｓｉＲＮＡ配列の好ましさを左右し得る他の規則としては、限定はされないが、（ｉ）アンチセンス鎖の５’末端におけるＡ／Ｕ；（ｉｉ）センス鎖の５’末端におけるＧ／Ｃ；（ｉｉｉ）アンチセンス鎖の５’端側３分の１にある少なくとも５個のＡ／Ｕ残基；および（ｉｖ）９ヌクレオチド長より長いいかなるＧＣストレッチも存在しないことが挙げられる。標的遺伝子の具体的な配列と合わせて、かかる考慮点に従い、哺乳類標的遺伝子発現の抑制に不可欠な極めて有効なｓｉＲＮＡ分子を容易に設計し得る。
【０３３１】
本発明によれば、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡ）が設計される。かかるｓｉＲＮＡ分子は、特異的に遺伝子発現およびタンパク質産生を抑制することができる。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞の遺伝子変異体、すなわち突然変異型転写物を選択的に「ノックアウト」するように設計および使用される。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞の遺伝子変異体を選択的に「ノックダウン」するように設計および使用される。他の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、目的の遺伝子の野生型および突然変異型の両方を阻害または抑制することが可能である。
【０３３２】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、両方の鎖が共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するセンス鎖と相補的アンチセンス鎖とを含む。アンチセンス鎖は、標的ｍＲＮＡ配列に対して標的特異的ＲＮＡｉを導くのに十分な相補性を有し、すなわちｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡｉ機構または過程による標的ｍＲＮＡの破壊を惹起するのに十分な配列を有する。
【０３３３】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、両方の鎖が共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するセンス鎖と相補的アンチセンス鎖とを含み、ここでｍＲＮＡとのハイブリダイゼーションの開始部位は、ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１０〜７０００にある。非限定的な例として、開始部位は、標的ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７０、７５０〜８００、８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜９５０、９５０〜１０００、１０００〜１０５０、１０５０〜１１００、１１００〜１１５０、１１５０〜１２００、１２００〜１２５０、１２５０〜１３００、１３００〜１３５０、１３５０〜１４００、１４００〜１４５０、１４５０〜１５００、１５００〜１５５０、１５５０〜１６００、１６００〜１６５０、１６５０〜１７００、１７００〜１７５０、１７５０〜１８００、１８００〜１８５０、１８５０〜１９００、１９００〜１９５０、１９５０〜２０００、２０００〜２０５０、２０５０〜２１００、２１００〜２１５０、２１５０〜２２００、２２００〜２２５０、２２５０〜２３００、２３００〜２３５０、２３５０〜２４００、２４００〜２４５０、２４５０〜２５００、２５００〜２５５０、２５５０〜２６００、２６００〜２６５０、２６５０〜２７００、２７００〜２７５０、２７５０〜２８００、２８００〜２８５０、２８５０〜２９００、２９００〜２９５０、２９５０〜３０００、３０００〜３０５０、３０５０〜３１００、３１００〜３１５０、３１５０〜３２００、３２００〜３２５０、３２５０〜３３００、３３００〜３３５０、３３５０〜３４００、３４００〜３４５０、３４５０〜３５００、３５００〜３５５０、３５５０〜３６００、３６００〜３６５０、３６５０〜３７００、３７００〜３７５０、３７５０〜３８００、３８００〜３８５０、３８５０〜３９００、３９００〜３９５０、３９５０〜４０００、４０００〜４０５０、４０５０〜４１００、４１００〜４１５０、４１５０〜４２００、４２００〜４２５０、４２５０〜４３００、４３００〜４３５０、４３５０〜４４００、４４００〜４４５０、４４５０〜４５００、４５００〜４５５０、４５５０〜４６００、４６００〜４６５０、４６５０〜４７００、４７００〜４７５０、４７５０〜４８００、４８００〜４８５０、４８５０〜４９００、４９００〜４９５０、４９５０〜５０００、５０００〜５０５０、５０５０〜５１００、５１００〜５１５０、５１５０〜５２００、５２００〜５２５０、５２５０〜５３００、５３００〜５３５０、５３５０〜５４００、５４００〜５４５０、５４５０〜５５００、５５００〜５５５０、５５５０〜５６００、５６００〜５６５０、５６５０〜５７００、５７００〜５７５０、５７５０〜５８００、５８００〜５８５０、５８５０〜５９００、５９００〜５９５０、５９５０〜６０００、６０００〜６０５０、６０５０〜６１００、６１００〜６１５０、６１５０〜６２００、６２００〜６２５０、６２５０〜６３００、６３００〜６３５０、６３５０〜６４００、６４００〜６４５０、６４５０〜６５００、６５００〜６５５０、６５５０〜６６００、６６００〜６６５０、６６５０〜６７００、６７００〜６７５０、６７５０〜６８００、６８００〜６８５０、６８５０〜６９００、６９００〜６９５０、６９５０〜７０００、７０００〜７０５０、７０５０〜７１００、７１００〜７１５０、７１５０〜７２００、７２００〜７２５０、７２５０〜７３００、７３００〜７３５０、７３５０〜７４００、７４００〜７４５０、７４５０〜７５００、７５００〜７５５０、７５５０〜７６００、７６００〜７６５０、７６５０〜７７００、７７００〜７７５０、７７５０〜７８００、７８００〜７８５０、７８５０〜７９００、７９００〜７９５０、７９５０〜８０００、８０００〜８０５０、８０５０〜８１００、８１００〜８１５０、８１５０〜８２００、８２００〜８２５０、８２５０〜８３００、８３００〜８３５０、８３５０〜８４００、８４００〜８４５０、８４５０〜８５００、８５００〜８５５０、８５５０〜８６００、８６００〜８６５０、８６５０〜８７００、８７００〜８７５０、８７５０〜８８００、８８００〜８８５０、８８５０〜８９００、８９００〜８９５０、８９５０〜９０００、９０００〜９０５０、９０５０〜９１００、９１００〜９１５０、９１５０〜９２００、９２００〜９２５０、９２５０〜９３００、９３００〜９３５０、９３５０〜９４００、９４００〜９４５０、９４５０〜９５００、９５００〜９５５０、９５５０〜９６００、９６００〜９６５０、９６５０〜９７００、９７００〜９７５０、９７５０〜９８００、９８００〜９８５０、９８５０〜９９００、９９００〜９９５０、９９５０〜１００００、１００００〜１００５０、１００５０〜１０１００、１０１００〜１０１５０、１０１５０〜１０２００、１０２００〜１０２５０、１０２５０〜１０３００、１０３００〜１０３５０、１０３５０〜１０４００、１０４００〜１０４５０、１０４５０〜１０５００、１０５００〜１０５５０、１０５５０〜１０６００、１０６００〜１０６５０、１０６５０〜１０７００、１０７００〜１０７５０、１０７５０〜１０８００、１０８００〜１０８５０、１０８５０〜１０９００、１０９００〜１０９５０、１０９５０〜１１０００、１１０５０〜１１１００、１１１００〜１１１５０、１１１５０〜１１２００、１１２００〜１１２５０、１１２５０〜１１３００、１１３００〜１１３５０、１１３５０〜１１４００、１１４００〜１１４５０、１１４５０〜１１５００、１１５００〜１１５５０、１１５５０〜１１６００、１１６００〜１１６５０、１１６５０〜１１７００、１１７００〜１１７５０、１１７５０〜１１８００、１１８００〜１１８５０、１１８５０〜１１９００、１１９００〜１１９５０、１１９５０〜１２０００、１２０００〜１２０５０、１２０５０〜１２１００、１２１００〜１２１５０、１２１５０〜１２２００、１２２００〜１２２５０、１２２５０〜１２３００、１２３００〜１２３５０、１２３５０〜１２４００、１２４００〜１２４５０、１２４５０〜１２５００、１２５００〜１２５５０、１２５５０〜１２６００、１２６００〜１２６５０、１２６５０〜１２７００、１２７００〜１２７５０、１２７５０〜１２８００、１２８００〜１２８５０、１２８５０〜１２９００、１２９００〜１２９５０、１２９５０〜１３０００、１３０５０〜１３１００、１３１００〜１３１５０、１３１５０〜１３２００、１３２００〜１３２５０、１３２５０〜１３３００、１３３００〜１３３５０、１３３５０〜１３４００、１３４００〜１３４５０、および１３４５０〜１３５００にあってもよい。更に別の非限定的な例として、開始部位は、標的ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５
６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、１４００、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１４０６、１４０７、１４０８、１４０９、１４１０、１４１１、１４１２、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４１９、１４２０、１４２１、１４２２、１４２３、１４２４、１４２５、１４２６、１４２７、１４２８、１４２９、１４３０、１４３１、１４３２、１４３３、１４３４、１４３５、１４３６、１４３７、１４３８、１４３９、１４４０、１４４１、１４４２、１４４３、１４４４、１４４５、１４４６、１４４７、１４４８、１４４９、１４５０、１６６０、１６６１、１６６２、１６６３、１６６４、１６６５、１６６６、１６６７、１６６８、１６６９、１６７０、１６７１、１６７２、１６７３、１６７４、１６７５、２０５０、２０５１、２０５２、２０５３、２０５４、２０５５、２０５６、２０５７、２０５８、２０５９、２０６０、２０６１、２０６２、２０６３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７４、２０７５、２０７６、２０７７、２０７８、２０７９、２０８０、２０８１、２０８２、２０８３、２０８４、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９１、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２０９９、２１００、２５８０、２５８１、２５８２、２５８３、２５８４、２５８５、２５８６、２５８７、２５８８、２５８９、２５９０、２５９１、２５９２、２５９３、２５９４、２５９５、２５９６、２５９７、２５９８、２５９９、２６００、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、４５２５、４５２６、４５２７、４５２８、４５２９、４５３０、４５３１、４５３２、４５３３、４５３４、４５３５、４５３６、４５３７、４５３８、４５３９、４５４０、４５４１、４５４２、４５４３、４５４４、４５４５、４５４６、４５４７、４５４８、４５４９、４５５０、４５７５、４５７６、４５７７、４５７８、４５７９、４５８０、４５８１、４５８２、４５８３、４５８４、４５８５、４５８６、４５８７、４５８８、４５８９、４５９０、４５９１、４５９２、４５９３、４５９４、４５９５、４５９６、４５９７、４５９８、４５９９、４６００、４８５０、４８５１、４８５２、４８５３、４８５４、４８５５、４８５６、４８５７、４８５８、４８５９、４８６０、４８６１、４８６２、４８６３、４８６４、４８６５、４８６６、４８６７、４８６８、４８６９、４８７０、４８７１、４８７２、４８７３、４８７４、４８７５、４８７６、４８７７、４８７８、４８７９、４８８０、４８８１、４８８２、４８８３、４８８４、４８８５、４８８６、４８８７、４８８８、４８８９、４８９０、４８９１、４８９２、４８９３、４８９４、４８９５、４８９６、４８９７、４８９８、４８９９、４９００、５４６０、５４６１、５４６２、５４６３、５４６４、５４６５、５４６６、５４６７、５４６８、５４６９、５４７０、５４７１、５４７２、５４７３、５４７４、５４７５、５４７６、５４７７、５４７８、５４７９、５４８０、６１７５、６１７６、６１７７、６１７８、６１７９、６１８０、６１８１、６１８２、６１８３、６１８４、６１８５、６１８６、６１８７、６１８８、６１８９、６１９０、６１９１、６１９２、６１９３、６１９４、６１９５、６１９６、６１９７、６１９８、６１９９、６２００、６３１５、６３１６、６３１７、６３１８、６３１９、６３２０、６３２１、６３２２、６３２３、６３２４、６３２５、６３２６、６３２７、６３２８、６３２９、６３３０、６３３１、６３３２、６３３３、６３３４、６３３５、６３３６、６３３７、６３３８、６３３９、６３４０、６３４１、６３４２、６３４３、６３４４、６３４５、６６００、６６０１、６６０２、６６０３、６６０４、６６０５、６６０６、６６０７、６６０８、６６０９、６６１０、６６１１、６６１２、６６１３、６６１４、６６１５、６７２５、６７２６、６７２７、６７２８、６７２９、６７３０、６７３１、６７３２、６７３３、６７３４、６７３５、６７３６、６７３７、６７３８、６７３９、６７４０、６７４１、６７４２、６７４３、６７４４、６７４５、６７４６、６７４７、６７４８、６７４９、６７５０、６７５１、６７５２、６７５３、６７５４、６７５５、６７５６、６７５７、６７５８、６７５９、６７６０、６７６１、６７６２、６７６３、６７６４、６７６５、６７６６、６７６７、６７６８、６７６９、６７７０、６７７１、６７７２、６７７３、６７７４、６７７５、７６５５、７６５６、７６５７、７６５８、７６５９、７６６０、７６６１、７６６２、７６６３、７６６４、７６６５、７６６６、７６６７、７６６８、７６６９、７６７０、７６７１、７６７２、８５１０、８５１１、８５１２、８５１３、８５１４、８５１５、８５１６、８７１５、８７１６、８７１７、８７１８、８７１９、８７２０、８７２１、８７２２、８７２３、８７２４、８７２５、８７２６、８７２７、８７２８、８７２９、８７３０、８７３１、８７３２、８７３３、８７３４、８７３５、８７３６、８７３７、８７３８、８７３９、８７４０、８７４１、８７４２、８７４３、８７４４、８７４５、９２５０、９２５１、９２５２、９２５３、９２５４、９２５５、９２５６、９２５７、９２５８、９２５９、９２６０、９２６１、９２６２、９２６３、９２６４、９２６５、９２６６、９２６７、９２６８、９２６９、９２７０、９４８０、９４８１、９４８２、９４８３、９４８４、９４８５、９４８６、９４８７、９４８８、９４８９、９４９０、９４９１、９４９２、９４９３、９４９４、９４９５、９４９６、９４９７、９４９８、９４９９、９５００、９５７５、９５７６、９５７７、９５７８、９５７９、９５８０、９５８１、９５８２、９５８３、９５８４、９５８５、９５８６、９５８７、９５８８、９５８９、９５９０、１０５２５、１０５２６、１０５２７、１０５２８、１０５２９、１０５３０、１０５３１、１０５３２、１０５３３、１０５３４、１０５３５、１０５３６、１０５３７、１０５３８、１０５３９、１０５４０、１１５４５、１１５４６、１１５４７、１１５４８、１１５４９、１１５５０、１１５５１、１１５５２、１１５５３、１１５５４、１１５５５、１１５５６、１１５５７、１１５５８、１１５５９、１１５６０、１１８７５、１１８７６、１１８７７、１１８７８、１１８７９、１１８８０、１１８８１、１１８８２、１１８８３、１１８８４、１１８８５、１１８８６、１１８８７、１１８８８、１１８８９、１１８９０、１１８９１、１１８９２、１１８９３、１１８９４、１１８９５、１１８９６、１１８９７、１１８９８、１１８９９、１１９００、１１９１５、１１９１６、１１９１７、１１９１８、１１９１９、１１９２０、１１９２１、１１９２２、１１９２３、１１９２４、１１９２５、１１９２６、１１９２７、１１９２８、１１９２９、１１９３０、１１９３１、１１９３２、１１９３３、１１９３４、１１９３５、１１９３６、１１９３７、１１９３８、１１９３９、１１９４０、１３３７５、１３３７６、１３３７７、１３３７８、１３３７９、１３３８０、１３３８１、１３３８２、１３３８３、１３３８４、１３３８５、１３３８６、１３３８７、１３３８８、１３３８９および１３３９０にあってもよい。
【０３３４】
一部の実施形態において、アンチセンス鎖と標的ｍＲＮＡ配列とは１００％の相補性を有する。アンチセンス鎖は標的ｍＲＮＡ配列の任意の一部と相補的であってもよい。
他の実施形態において、アンチセンス鎖と標的ｍＲＮＡ配列とは少なくとも１つのミスマッチを含む。非限定的な例として、アンチセンス鎖と標的ｍＲＮＡ配列とは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％の相補性を有する。
【０３３５】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡまたはｄｓＲＮＡは、互いに相補的な少なくとも２つの配列を含む。
本発明によれば、ｓｉＲＮＡ分子は長さが約１０〜５０ヌクレオチドまたはそれ以上であり、すなわち、各鎖が１０〜５０ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む。好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は長さが各鎖約１５〜３０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオチドであり、ここで鎖の一方は標的領域と十分に相補的である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の各鎖は、約１９〜２５、１９〜２４または１９〜２１ヌクレオチドの長さを有する。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、１９ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２０ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２１ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２２ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２３ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２４ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２５ヌクレオチド長である。＼
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、約１９ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、および３’末端に２オーバハングヌクレオチドを含む合成ＲＮＡ二重鎖であり得る。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は非修飾ＲＮＡ分子であってもよい。他の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、塩基、糖または骨格修飾などの少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含有し得る。
【０３３６】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、アンチセンス配列およびセンス配列またはその断片もしくは変異体を含み得る。非限定的な例として、アンチセンス配列およびセンス配列は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％の相補性を有する。
【０３３７】
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、細胞への送達用のプラスミドベクター、ＡＡＶ粒子、ウイルスゲノムまたは他の核酸発現ベクターにコードすることができる。
【０３３８】
ＤＮＡ発現プラスミドを使用して本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡを細胞で安定に発現させ、標的遺伝子発現の長期阻害を実現することができる。一態様において、ｓｉＲＮＡ二重鎖のセンス鎖とアンチセンス鎖とは、典型的には短いスペーサ配列によって連結され、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）と呼ばれるステム−ループ構造の発現をもたらす。ヘアピンはダイサーによって認識および切断され、そのようにして成熟ｓｉＲＮＡ分子が生じる。
【０３３９】
本発明によれば、ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸を含むＡＡＶ粒子が産生され、ＡＡＶ血清型は、表１に挙げられる血清型のいずれであってもよい。ＡＡＶ血清型の非限定的な例としては、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ−ＤＪ８、ＡＡＶ−ＤＪ、ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ａ、および／またはＡＡＶ−ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３、ＡＡＶＧ２Ｂ４、ＡＡＶＧ２Ｂ５およびそれらのバリアントが挙げられる。
【０３４０】
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは標的ｍＲＮＡを抑制（または分解）する。したがって、本ｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡを使用して、細胞、例えばニューロンにおける遺伝子発現を実質的に阻害することができる。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％、または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜１００％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜１００％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜１００％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜１００％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜１００％または９５〜１００％の阻害を指す。したがって、標的遺伝子のタンパク質産物が少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％、または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜１００％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜１００％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜１００％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜１００％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜１００％または９５〜１００％阻害され得る。
【０３４１】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、ガイド鎖に位置する標的に対するｍｉＲＮＡシードマッチを含む。別の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、パッセンジャー鎖に位置する標的に対するｍｉＲＮＡシードマッチを含む。更に別の実施形態において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖に位置する標的に対するシードマッチを含まない。
【０３４２】
一実施形態において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。別の実施形態において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、パッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、パッセンジャー鎖について１％未満、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１〜５％、２〜６％、３〜７％、４〜８％、５〜９％、５〜１０％、６〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、５〜３０％、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜４５％、２０〜４０％、２０〜５０％、２５〜５０％、３０〜４０％、３０〜５０％、３５〜５０％、４０〜５０％、４５〜５０％の完全長オフターゲット効果を有し得る。更に別の実施形態において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖について１％未満、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１〜５％、２〜６％、３〜７％、４〜８％、５〜９％、５〜１０％、６〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、５〜３０％、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜４５％、２０〜４０％、２０〜５０％、２５〜５０％、３０〜４０％、３０〜５０％、３５〜５０％、４０〜５０％、４５〜５０％の完全長オフターゲット効果を有し得る。
【０３４３】
一実施形態において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡはインビトロで高い活性を有し得る。別の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子はインビトロで低い活性を有し得る。更に別の実施形態において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡはインビトロで高いガイド鎖活性および低いパッセンジャー鎖活性を有し得る。
【０３４４】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子はインビトロで高いガイド鎖活性および低いパッセンジャー鎖活性を有する。ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は少なくとも４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％または１００％であり得る。ガイド鎖による標的ノックダウンは４０〜５０％、４５〜５０％、５０〜５５％、５０〜６０％、６０〜６５％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜８５％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、６０〜９９．５％、６０〜１００％、６５〜７０％、６５〜７５％、６５〜８０％、６５〜８５％、６５〜９０％、６５〜９５％、６５〜９９％、６５〜９９．５％、６５〜１００％、７０〜７５％、７０〜８０％、７０〜８５％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、７０〜９９．５％、７０〜１００％、７５〜８０％、７５〜８５％、７５〜９０％、７５〜９５％、７５〜９９％、７５〜９９．５％、７５〜１００％、８０〜８５％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、８０〜９９．５％、８０〜１００％、８５〜９０％、８５〜９５％、８５〜９９％、８５〜９９．５％、８５〜１００％、９０〜９５％、９０〜９９％、９０〜９９．５％、９０〜１００％、９５〜９９％、９５〜９９．５％、９５〜１００％、９９〜９９．５％、９９〜１００％または９９．５〜１００％であり得る。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は７０％より高い。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は６０％より高い。
【０３４５】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖は、センス配列またはアンチセンス配列について、目的の遺伝子ではない配列に対するｍｉＲＮＡシードマッチがないように設計される。
【０３４６】
一実施形態において、最も近いオフターゲットに対するガイド鎖のＩＣ５０は、オンターゲット遺伝子に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い。非限定的な例として、最も近いオフターゲットに対するガイド鎖のＩＣ５０が標的に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い場合、そのｓｉＲＮＡ分子は、インビトロでの目的の遺伝子の阻害に高いガイド鎖選択性を有すると言われる。
【０３４７】
一実施形態において、ガイド鎖の５’プロセシングは、インビトロまたはインビボで少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９０％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９０％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも８５％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも８５％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。
【０３４８】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は、インビトロまたはインビボで１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１；１、２：１０、２：９、２：８、２：７、２：６、２：５、２：４、２：３、２：２、２：１、３：１０、３：９、３：８、３：７、３：６、３：５、３：４、３：３、３：２、３：１、４：１０、４：９、４：８、４：７、４：６、４：５、４：４、４：３、４：２、４：１、５：１０、５：９、５：８、５：７、５：６、５：５、５：４、５：３、５：２、５：１、６：１０、６：９、６：８、６：７、６：６、６：５、６：４、６：３、６：２、６：１、７：１０、７：９、７：８、７：７、７：６、７：５、７：４、７：３、７：２、７：１、８：１０、８：９、８：８、８：７、８：６、８：５、８：４、８：３、８：２、８：１、９：１０、９：９、９：８、９：７、９：６、９：５、９：４、９：３、９：２、９：１、１０：１０、１０：９、１０：８、１０：７、１０：６、１０：５、１０：４、１０：３、１０：２、１０：１、１：９９、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、または９９：１である。ガイド対パッセンジャー比とは、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏＲＮＡの細胞内プロセシング後のガイド鎖対パッセンジャー鎖の比を指す。例えば、８０：２０のガイド対パッセンジャー比であれば、前駆体からプロセシングされるパッセンジャー鎖２つにつき８つのガイド鎖を有し得る。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビトロで８：２である。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビボで８：２である。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビトロで９：１である。非限定的な例として、ガイド鎖対パッセンジャー鎖比はインビボで９：１である。
【０３４９】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は１より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は２より大きい。
【０３５０】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は５より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は１０より大きい。
【０３５１】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は２０より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は５０より大きい。
【０３５２】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも３：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５：１である。
【０３５３】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも１０：１である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも２０：１である。
【０３５４】
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖（Ｇ：Ｐ）（アンチセンス鎖対センス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は、インビトロまたはインビボで１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１；１、２：１０、２：９、２：８、２：７、２：６、２：５、２：４、２：３、２：２、２：１、３：１０、３：９、３：８、３：７、３：６、３：５、３：４、３：３、３：２、３：１、４：１０、４：９、４：８、４：７、４：６、４：５、４：４、４：３、４：２、４：１、５：１０、５：９、５：８、５：７、５：６、５：５、５：４、５：３、５：２、５：１、６：１０、６：９、６：８、６：７、６：６、６：５、６：４、６：３、６：２、６：１、７：１０、７：９、７：８、７：７、７：６、７：５、７：４、７：３、７：２、７：１、８：１０、８：９、８：８、８：７、８：６、８：５、８：４、８：３、８：２、８：１、９：１０、９：９、９：８、９：７、９：６、９：５、９：４、９：３、９：２、９：１、１０：１０、１０：９、１０：８、１０：７、１０：６、１０：５、１０：４、１０：３、１０：２、１０：１、１：９９、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、または９９：１である。パッセンジャー対ガイド比とは、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏＲＮＡの細胞内プロセシング後の、ガイド鎖に対するパッセンジャー鎖の比を指す。例えば、８０：２０のパッセンジャー対ガイド比であれば、前駆体からプロセシングされるガイド鎖２つにつき８つのパッセンジャー鎖を有し得る。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで８０：２０である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで８０：２０である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで８：２である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで８：２である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで９：１である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで９：１である。
【０３５５】
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は１より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は２より大きい。
【０３５６】
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は５より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は１０より大きい。
【０３５７】
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は２０より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は５０より大きい。
【０３５８】
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも３：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５：１である。
【０３５９】
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも１０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも２０：１である。
【０３６０】
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖（Ｐ：Ｇ）（センス鎖対アンチセンス鎖とも称される）の発現比は少なくとも５０：１である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖は、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏまたはｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡが、しかし当該技術分野において公知のおよび本明細書に記載される方法、プロセシングを測定したとき２倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す場合に有効と見なされる。非限定的な例として、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏまたはｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡは、プロセシングを測定したとき、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍より高い、または２〜５倍、２〜１０倍、２〜１５倍、３〜５倍、３〜１０倍、３〜１５倍、４〜５倍、４〜１０倍、４〜１５倍、５〜１０倍、５〜１５倍、６〜１０倍、６〜１５倍、７〜１０倍、７〜１５倍、８〜１０倍、８〜１５倍、９〜１０倍、９〜１５倍、１０〜１５倍、１１〜１５倍、１２〜１５倍、１３〜１５倍、または１４〜１５倍のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す。
【０３６１】
一実施形態において、ｄｓＲＮＡをコードするベクターゲノムは、コンストラクトの完全長の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％超である配列を含む。非限定的な例として、ベクターゲノムは、コンストラクトの完全長配列の少なくとも８０％である配列を含む。
【０３６２】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、目的の遺伝子配列上の少なくとも１つのエクソンを標的とすることにより、目的の遺伝子の野生型または突然変異バージョンをサイレンシングすることができる。エクソンは、エクソン１、エクソン２、エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８、エクソン９、エクソン１０、エクソン１１、エクソン１２、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１５、エクソン１６、エクソン１７、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、エクソン２１、エクソン２２、エクソン２３、エクソン２４、エクソン２５、エクソン２６、エクソン２７、エクソン２８、エクソン２９、エクソン３０、エクソン３１、エクソン３２、エクソン３３、エクソン３４、エクソン３５、エクソン３６、エクソン３７、エクソン３８、エクソン３９、エクソン４０、エクソン４１、エクソン４２、エクソン４３、エクソン４４、エクソン４５、エクソン４６、エクソン４７、エクソン４８、エクソン４９、エクソン５０、エクソン５１、エクソン５２、エクソン５３、エクソン５４、エクソン５５、エクソン５６、エクソン５７、エクソン５８、エクソン５９、エクソン６０、エクソン６１、エクソン６２、エクソン６３、エクソン６４、エクソン６５、エクソン６６、および／またはエクソン６７であってもよい。
【０３６３】
ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖の設計および配列
本発明は、ＨＴＴ遺伝子発現および／またはＨＴＴタンパク質産生に干渉するためＨＴＴ  ｍＲＮＡを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖（およびそれをコードする調節性ポリヌクレオチド）を提供する。
【０３６４】
本発明のコードされるｓｉＲＮＡ二重鎖は、共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するアンチセンス鎖およびセンス鎖を含有し、ここでアンチセンス鎖は標的ＨＴＴ遺伝子の核酸配列に相補的であり、センス鎖は標的ＨＴＴ遺伝子の核酸配列に相同である。一部の態様において、アンチセンス鎖の５’末端は５’リン酸基を有し、センス鎖の３’末端は３’ヒドロキシル基を含む。他の態様において、各鎖の３’末端にはヌクレオチドオーバハングがない、１つある、または２つある。
【０３６５】
当該技術分野では、ｓｉＲＮＡの設計に関して幾つかの指針が提案されている。これらの指針は、概して、サイレンシングしようとする遺伝子中の領域を標的とする１９ヌクレオチド二重鎖形成領域、対称２〜３ヌクレオチド３’オーバハング、５’−リン酸基および３’−ヒドロキシル基を作成することを推奨している。ｓｉＲＮＡ配列の好ましさを左右し得る他の規則としては、限定はされないが、（ｉ）アンチセンス鎖の５’末端におけるＡ／Ｕ；（ｉｉ）センス鎖の５’末端におけるＧ／Ｃ；（ｉｉｉ）アンチセンス鎖の５’端側３分の１にある少なくとも５個のＡ／Ｕ残基；および（ｉｖ）９ヌクレオチド長より長いいかなるＧＣストレッチも存在しないことが挙げられる。標的遺伝子の具体的な配列と合わせて、かかる考慮点に従い、Ｈｔｔ遺伝子発現の抑制に不可欠な極めて有効なｓｉＲＮＡ分子を容易に設計し得る。
【０３６６】
本発明によれば、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡ）が設計される。かかるｓｉＲＮＡ分子は、特異的にＨＴＴ遺伝子発現およびタンパク質産生を抑制することができる。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞のＨＴＴ遺伝子変異体、すなわちＨＤ疾患を有する患者に同定される突然変異型ＨＴＴ転写物を選択的に「ノックアウト」するように設計および使用される。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞のＨＴＴ遺伝子変異体を選択的に「ノックダウン」するように設計および使用される。他の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、野生型および突然変異型の両方のＨＴＴ遺伝子を阻害または抑制することが可能である。
【０３６７】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、両方の鎖が共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するセンス鎖と相補的アンチセンス鎖とを含む。アンチセンス鎖は標的特異的ＲＮＡｉを導くのに十分な、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ配列との相補性を有し、すなわちｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡｉ機構または過程による標的ｍＲＮＡの破壊を惹起するのに十分な配列を有する。
【０３６８】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、両方の鎖が共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するセンス鎖と相補的アンチセンス鎖とを含み、ここでＨＴＴ  ｍＲＮＡとのハイブリダイゼーションの開始部位は、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１００〜７０００にある。非限定的な例として、開始部位は、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７０、７５０〜８００、８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜９５０、９５０〜１０００、１０００〜１０５０、１０５０〜１１００、１１００〜１１５０、１１５０〜１２００、１２００〜１２５０、１２５０〜１３００、１３００〜１３５０、１３５０〜１４００、１４００〜１４５０、１４５０〜１５００、１５００〜１５５０、１５５０〜１６００、１６００〜１６５０、１６５０〜１７００、１７００〜１７５０、１７５０〜１８００、１８００〜１８５０、１８５０〜１９００、１９００〜１９５０、１９５０〜２０００、２０００〜２０５０、２０５０〜２１００、２１００〜２１５０、２１５０〜２２００、２２００〜２２５０、２２５０〜２３００、２３００〜２３５０、２３５０〜２４００、２４００〜２４５０、２４５０〜２５００、２５００〜２５５０、２５５０〜２６００、２６００〜２６５０、２６５０〜２７００、２７００〜２７５０、２７５０〜２８００、２８００〜２８５０、２８５０〜２９００、２９００〜２９５０、２９５０〜３０００、３０００〜３０５０、３０５０〜３１００、３１００〜３１５０、３１５０〜３２００、３２００〜３２５０、３２５０〜３３００、３３００〜３３５０、３３５０〜３４００、３４００〜３４５０、３４５０〜３５００、３５００〜３５５０、３５５０〜３６００、３６００〜３６５０、３６５０〜３７００、３７００〜３７５０、３７５０〜３８００、３８００〜３８５０、３８５０〜３９００、３９００〜３９５０、３９５０〜４０００、４０００〜４０５０、４０５０〜４１００、４１００〜４１５０、４１５０〜４２００、４２００〜４２５０、４２５０〜４３００、４３００〜４３５０、４３５０〜４４００、４４００〜４４５０、４４５０〜４５００、４５００〜４５５０、４５５０〜４６００、４６００〜４６５０、４６５０〜４７００、４７００〜４７５０、４７５０〜４８００、４８００〜４８５０、４８５０〜４９００、４９００〜４９５０、４９５０〜５０００、５０００〜５０５０、５０５０〜５１００、５１００〜５１５０、５１５０〜５２００、５２００〜５２５０、５２５０〜５３００、５３００〜５３５０、５３５０〜５４００、５４００〜５４５０、５４５０〜５５００、５５００〜５５５０、５５５０〜５６００、５６００〜５６５０、５６５０〜５７００、５７００〜５７５０、５７５０〜５８００、５８００〜５８５０、５８５０〜５９００、５９００〜５９５０、５９５０〜６０００、６０００〜６０５０、６０５０〜６１００、６１００〜６１５０、６１５０〜６２００、６２００〜６２５０、６２５０〜６３００、６３００〜６３５０、６３５０〜６４００、６４００〜６４５０、６４５０〜６５００、６５００〜６５５０、６５５０〜６６００、６６００〜６６５０、６６５０〜６７００、６７００〜６７５０、６７５０〜６８００、６８００〜６８５０、６８５０〜６９００、６９００〜６９５０、６９５０〜７０００、７０００〜７０５０、７０５０〜７１００、７１００〜７１５０、７１５０〜７２００、７２００〜７２５０、７２５０〜７３００、７３００〜７３５０、７３５０〜７４００、７４００〜７４５０、７４５０〜７５００、７５００〜７５５０、７５５０〜７６００、７６００〜７６５０、７６５０〜７７００、７７００〜７７５０、７７５０〜７８００、７８００〜７８５０、７８５０〜７９００、７９００〜７９５０、７９５０〜８０００、８０００〜８０５０、８０５０〜８１００、８１００〜８１５０、８１５０〜８２００、８２００〜８２５０、８２５０〜８３００、８３００〜８３５０、８３５０〜８４００、８４００〜８４５０、８４５０〜８５００、８５００〜８５５０、８５５０〜８６００、８６００〜８６５０、８６５０〜８７００、８７００〜８７５０、８７５０〜８８００、８８００〜８８５０、８８５０〜８９００、８９００〜８９５０、８９５０〜９０００、９０００〜９０５０、９０５０〜９１００、９１００〜９１５０、９１５０〜９２００、９２００〜９２５０、９２５０〜９３００、９３００〜９３５０、９３５０〜９４００、９４００〜９４５０、９４５０〜９５００、９５００〜９５５０、９５５０〜９６００、９６００〜９６５０、９６５０〜９７００、９７００〜９７５０、９７５０〜９８００、９８００〜９８５０、９８５０〜９９００、９９００〜９９５０、９９５０〜１００００、１００００〜１００５０、１００５０〜１０１００、１０１００〜１０１５０、１０１５０〜１０２００、１０２００〜１０２５０、１０２５０〜１０３００、１０３００〜１０３５０、１０３５０〜１０４００、１０４００〜１０４５０、１０４５０〜１０５００、１０５００〜１０５５０、１０５５０〜１０６００、１０６００〜１０６５０、１０６５０〜１０７００、１０７００〜１０７５０、１０７５０〜１０８００、１０８００〜１０８５０、１０８５０〜１０９００、１０９００〜１０９５０、１０９５０〜１１０００、１１０５０〜１１１００、１１１００〜１１１５０、１１１５０〜１１２００、１１２００〜１１２５０、１１２５０〜１１３００、１１３００〜１１３５０、１１３５０〜１１４００、１１４００〜１１４５０、１１４５０〜１１５００、１１５００〜１１５５０、１１５５０〜１１６００、１１６００〜１１６５０、１１６５０〜１１７００、１１７００〜１１７５０、１１７５０〜１１８００、１１８００〜１１８５０、１１８５０〜１１９００、１１９００〜１１９５０、１１９５０〜１２０００、１２０００〜１２０５０、１２０５０〜１２１００、１２１００〜１２１５０、１２１５０〜１２２００、１２２００〜１２２５０、１２２５０〜１２３００、１２３００〜１２３５０、１２３５０〜１２４００、１２４００〜１２４５０、１２４５０〜１２５００、１２５００〜１２５５０、１２５５０〜１２６００、１２６００〜１２６５０、１２６５０〜１２７００、１２７００〜１２７５０、１２７５０〜１２８００、１２８００〜１２８５０、１２８５０〜１２９００、１２９００〜１２９５０、１２９５０〜１３０００、１３０５０〜１３１００、１３１００〜１３１５０、１３１５０〜１３２００、１３２００〜１３２５０、１３２５０〜１３３００、１３３００〜１３３５０、１３３５０〜１３４００、１３４００〜１３４５０、および１３４５０〜１３５００にあってもよい。更に別の非限定的な例として、開始部位は、ＨＴＴ  ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、１４００、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１４０６、１４０７、１４０８、１４０９、１４１０、１４１１、１４１２、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４１９、１４２０、１４２１、１４２２、１４２３、１４２４、１４２５、１４２６、１４２７、１４２８、１４２９、１４３０、１４３１、１４３２、１４３３、１４３４、１４３５、１４３６、１４３７、１４３８、１４３９、１４４０、１４４１、１４４２、１４４３、１４４４、１４４５、１４４６、１４４７、１４４８、１４４９、１４５０、１６６０、１６６１、１６６２、１６６３、１６６４、１６６５、１６６６、１６６７、１６６８、１６６９、１６７０、１６７１、１６７２、１６７３、１６７４、１６７５、２０５０、２０５１、２０５２、２０５３、２０５４、２０５５、２０５６、２０５７、２０５８、２０５９、２０６０、２０６１、２０６２、２０６３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７４、２０７５、２０７６、２０７７、２０７８、２０７９、２０８０、２０８１、２０８２、２０８３、２０８４、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９１、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２０���９、２１００、２５８０、２５８１、２５８２、２５８３、２５８４、２５８５、２５８６、２５８７、２５８８、２５８９、２５９０、２５９１、２５９２、２５９３、２５９４、２５９５、２５９６、２５９７、２５９８、２５９９、２６００、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、４５２５、４５２６、４５２７、４５２８、４５２９、４５３０、４５３１、４５３２、４５３３、４５３４、４５３５、４５３６、４５３７、４５３８、４５３９、４５４０、４５４１、４５４２、４５４３、４５４４、４５４５、４５４６、４５４７、４５４８、４５４９、４５５０、４５７５、４５７６、４５７７、４５７８、４５７９、４５８０、４５８１、４５８２、４５８３、４５８４、４５８５、４５８６、４５８７、４５８８、４５８９、４５９０、４５９１、４５９２、４５９３、４５９４、４５９５、４５９６、４５９７、４５９８、４５９９、４６００、４８５０、４８５１、４８５２、４８５３、４８５４、４８５５、４８５６、４８５７、４８５８、４８５９、４８６０、４８６１、４８６２、４８６３、４８６４、４８６５、４８６６、４８６７、４８６８、４８６９、４８７０、４８７１、４８７２、４８７３、４８７４、４８７５、４８７６、４８７７、４８７８、４８７９、４８８０、４８８１、４８８２、４８８３、４８８４、４８８５、４８８６、４８８７、４８８８、４８８９、４８９０、４８９１、４８９２、４８９３、４８９４、４８９５、４８９６、４８９７、４８９８、４８９９、４９００、５４６０、５４６１、５４６２、５４６３、５４６４、５４６５、５４６６、５４６７、５４６８、５４６９、５４７０、５４７１、５４７２、５４７３、５４７４、５４７５、５４７６、５４７７、５４７８、５４７９、５４８０、６１７５、６１７６、６１７７、６１７８、６１７９、６１８０、６１８１、６１８２、６１８３、６１８４、６１８５、６１８６、６１８７、６１８８、６１８９、６１９０、６１９１、６１９２、６１９３、６１９４、６１９５、６１９６、６１９７、６１９８、６１９９、６２００、６３１５、６３１６、６３１７、６３１８、６３１９、６３２０、６３２１、６３２２、６３２３、６３２４、６３２５、６３２６、６３２７、６３２８、６３２９、６３３０、６３３１、６３３２、６３３３、６３３４、６３３５、６３３６、６３３７、６３３８、６３３９、６３４０、６３４１、６
３４２、６３４３、６３４４、６３４５、６６００、６６０１、６６０２、６６０３、６６０４、６６０５、６６０６、６６０７、６６０８、６６０９、６６１０、６６１１、６６１２、６６１３、６６１４、６６１５、６７２５、６７２６、６７２７、６７２８、６７２９、６７３０、６７３１、６７３２、６７３３、６７３４、６７３５、６７３６、６７３７、６７３８、６７３９、６７４０、６７４１、６７４２、６７４３、６７４４、６７４５、６７４６、６７４７、６７４８、６７４９、６７５０、６７５１、６７５２、６７５３、６７５４、６７５５、６７５６、６７５７、６７５８、６７５９、６７６０、６７６１、６７６２、６７６３、６７６４、６７６５、６７６６、６７６７、６７６８、６７６９、６７７０、６７７１、６７７２、６７７３、６７７４、６７７５、７６５５、７６５６、７６５７、７６５８、７６５９、７６６０、７６６１、７６６２、７６６３、７６６４、７６６５、７６６６、７６６７、７６６８、７６６９、７６７０、７６７１、７６７２、８５１０、８５１１、８５１２、８５１３、８５１４、８５１５、８５１６、８７１５、８７１６、８７１７、８７１８、８７１９、８７２０、８７２１、８７２２、８７２３、８７２４、８７２５、８７２６、８７２７、８７２８、８７２９、８７３０、８７３１、８７３２、８７３３、８７３４、８７３５、８７３６、８７３７、８７３８、８７３９、８７４０、８７４１、８７４２、８７４３、８７４４、８７４５、９２５０、９２５１、９２５２、９２５３、９２５４、９２５５、９２５６、９２５７、９２５８、９２５９、９２６０、９２６１、９２６２、９２６３、９２６４、９２６５、９２６６、９２６７、９２６８、９２６９、９２７０、９４８０、９４８１、９４８２、９４８３、９４８４、９４８５、９４８６、９４８７、９４８８、９４８９、９４９０、９４９１、９４９２、９４９３、９４９４、９４９５、９４９６、９４９７、９４９８、９４９９、９５００、９５７５、９５７６、９５７７、９５７８、９５７９、９５８０、９５８１、９５８２、９５８３、９５８４、９５８５、９５８６、９５８７、９５８８、９５８９、９５９０、１０５２５、１０５２６、１０５２７、１０５２８、１０５２９、１０５３０、１０５３１、１０５３２、１０５３３、１０５３４、１０５３５、１０５３６、１０５３７、１０５３８、１０５３９、１０５４０、１１５４５、１１５４６、１１５４７、１１５４８、１１５４９、１１５５０、１１５５１、１１５５２、１１５５３、１１５５４、１１５５５、１１５５６、１１５５７、１１５５８、１１５５９、１１５６０、１１８７５、１１８７６、１１８７７、１１８７８、１１８７９、１１８８０、１１８８１、１１８８２、１１８８３、１１８８４、１１８８５、１１８８６、１１８８７、１１８８８、１１８８９、１１８９０、１１８９１、１１８９２、１１８９３、１１８９４、１１８９５、１１８９６、１１８９７、１１８９８、１１８９９、１１９００、１１９１５、１１９１６、１１９１７、１１９１８、１１９１９、１１９２０、１１９２１、１１９２２、１１９２３、１１９２４、１１９２５、１１９２６、１１９２７、１１９２８、１１９２９、１１９３０、１１９３１、１１９３２、１１９３３、１１９３４、１１９３５、１１９３６、１１９３７、１１９３８、１１９３９、１１９４０、１３３７５、１３３７６、１３３７７、１３３７８、１３３７９、１３３８０、１３３８１、１３３８２、１３３８３、１３３８４、１３３８５、１３３８６、１３３８７、１３３８８、１３３８９および１３３９０であってもよい。
【０３６９】
一部の実施形態において、アンチセンス鎖と標的Ｈｔｔ  ｍＲＮＡ配列とは１００％の相補性を有する。アンチセンス鎖は標的Ｈｔｔ  ｍＲＮＡ配列の任意の一部と相補的であってもよい。
【０３７０】
他の実施形態において、アンチセンス鎖と標的Ｈｔｔ  ｍＲＮＡ配列とは少なくとも１つのミスマッチを含む。非限定的な例として、アンチセンス鎖と標的Ｈｔｔ  ｍＲＮＡ配列とは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％の相補性を有する。
【０３７１】
一実施形態において、Ｈｔｔを標的とするｓｉＲＮＡまたはｄｓＲＮＡは、互いに相補的な少なくとも２つの配列を含む。
本発明によれば、Ｈｔｔを標的とするｓｉＲＮＡ分子は長さが約１０〜５０ヌクレオチドまたはそれ以上であり、すなわち、各鎖が１０〜５０ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む。好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は長さが各鎖約１５〜３０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオチドであり、ここで鎖の一方は標的領域と十分に相補的である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の各鎖は長さが約１９〜２５、１９〜２４または１９〜２１ヌクレオチドである。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、１９ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２０ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２１ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２２ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２３ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２４ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２５ヌクレオチド長である。
【０３７２】
一部の実施形態において、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、約１９ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、および３’末端に２オーバハングヌクレオチドを含む合成ＲＮＡ二重鎖であり得る。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は非修飾ＲＮＡ分子であってもよい。他の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、塩基、糖または骨格修飾などの少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含有し得る。
【０３７３】
一実施形態において、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、表２のアンチセンス（ガイド）配列またはそれらの断片もしくは変異体などのヌクレオチド配列を含み得る。非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるアンチセンス配列は、表２のヌクレオチド配列の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％である。別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるアンチセンス配列は、表２のヌクレオチド配列の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２１超の連続ヌクレオチドを含む。更に別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるアンチセンス配列は、表２の配列のヌクレオチド１〜２２、１〜２１、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１７、１〜１６、１〜１５、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、２〜２２、２〜２１、２〜２０、２〜１９、２〜１８、２〜１７、２〜１６、２〜１５、２〜１４、２〜１３、２〜１２、２〜１１、２〜１０、２〜９、２〜８、３〜２２、３〜２１、３〜２０、３〜１９、３〜１８、３〜１７、３〜１６、３〜１５、３〜１４、３〜１３、３〜１２、３〜１１、３〜１０、３〜９、３〜８、４〜２２、４〜２１、４〜２０、４〜１９、４〜１８、４〜１７、４〜１６、４〜１５、４〜１４、４〜１３、４〜１２、４〜１１、４〜１０、４〜９、４〜８、５〜２２、５〜２１、５〜２０、５〜１９、５〜１８、５〜１７、５〜１６、５〜１５、５〜１４、５〜１３、５〜１２、５〜１１、５〜１０、５〜９、５〜８、６〜２２、６〜２１、６〜２０、６〜１９、６〜１８、６〜１７、６〜１６、６〜１５、６〜１４、６〜１３、６〜１２、６〜１１、６〜１０、７〜２２、７〜２１、７〜２０、７〜１９、７〜１８、７〜１７、７〜１６、７〜１５、７〜１４、７〜１３、７〜１２、８〜２２、８〜２１、８〜２０、８〜１９、８〜１８、８〜１７、８〜１６、８〜１５、８〜１４、８〜１３、８〜１２、９〜２２、９〜２１、９〜２０、９〜１９、９〜１８、９〜１７、９〜１６、９〜１５、９〜１４、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１０〜１９、１０〜１８、１０〜１７、１０〜１６、１０〜１５、１０〜１４、１１〜２２、１１〜２１、１１〜２０、１１〜１９、１１〜１８、１１〜１７、１１〜１６、１１〜１５、１１〜１４、１２〜２２、１２〜２１、１２〜２０、１２〜１９、１２〜１８、１２〜１７、１２〜１６、１３〜２２、１３〜２１、１３〜２０、１３〜１９、１３〜１８、１３〜１７、１３〜１６、１４〜２２、１４〜２１、１４〜２０、１４〜１９、１４〜１８、１４〜１７、１５〜２２、１５〜２１、１５〜２０、１５〜１９、１５〜１８、１６〜２２、１６〜２１、１６〜２０、１７〜２２、１７〜２１、または１８〜２２を含む。
【０３７４】
【表２−１】
2020518266.tif 000033
【０３７５】
【表２−２】
2020518266.tif 000034
【０３７６】
【表２−３】
2020518266.tif 000035
【０３７７】
【表２−４】
2020518266.tif 000036
【０３７８】
【表２−５】
2020518266.tif 000037
一実施形態において、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、表３のセンス（パッセンジャー）配列またはそれらの断片もしくは変異体などのヌクレオチド配列を含み得る。非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるセンス配列は、表３のヌクレオチド配列の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％である。別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるセンス配列は、表３のヌクレオチド配列の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２１超の連続ヌクレオチドを含む。更に別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるセンス配列は、表３の配列のヌクレオチド１〜２２、１〜２１、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１７、１〜１６、１〜１５、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、２〜２２、２〜２１、２〜２０、２〜１９、２〜１８、２〜１７、２〜１６、２〜１５、２〜１４、２〜１３、２〜１２、２〜１１、２〜１０、２〜９、２〜８、３〜２２、３〜２１、３〜２０、３〜１９、３〜１８、３〜１７、３〜１６、３〜１５、３〜１４、３〜１３、３〜１２、３〜１１、３〜１０、３〜９、３〜８、４〜２２、４〜２１、４〜２０、４〜１９、４〜１８、４〜１７、４〜１６、４〜１５、４〜１４、４〜１３、４〜１２、４〜１１、４〜１０、４〜９、４〜８、５〜２２、５〜２１、５〜２０、５〜１９、５〜１８、５〜１７、５〜１６、５〜１５、５〜１４、５〜１３、５〜１２、５〜１１、５〜１０、５〜９、５〜８、６〜２２、６〜２１、６〜２０、６〜１９、６〜１８、６〜１７、６〜１６、６〜１５、６〜１４、６〜１３、６〜１２、６〜１１、６〜１０、７〜２２、７〜２１、７〜２０、７〜１９、７〜１８、７〜１７、７〜１６、７〜１５、７〜１４、７〜１３、７〜１２、８〜２２、８〜２１、８〜２０、８〜１９、８〜１８、８〜１７、８〜１６、８〜１５、８〜１４、８〜１３、８〜１２、９〜２２、９〜２１、９〜２０、９〜１９、９〜１８、９〜１７、９〜１６、９〜１５、９〜１４、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１０〜１９、１０〜１８、１０〜１７、１０〜１６、１０〜１５、１０〜１４、１１〜２２、１１〜２１、１１〜２０、１１〜１９、１１〜１８、１１〜１７、１１〜１６、１１〜１５、１１〜１４、１２〜２２、１２〜２１、１２〜２０、１２〜１９、１２〜１８、１２〜１７、１２〜１６、１３〜２２、１３〜２１、１３〜２０、１３〜１９、１３〜１８、１３〜１７、１３〜１６、１４〜２２、１４〜２１、１４〜２０、１４〜１９、１４〜１８、１４〜１７、１５〜２２、１５〜２１、１５〜２０、１５〜１９、１５〜１８、１６〜２２、１６〜２１、１６〜２０、１７〜２２、１７〜２１、または１８〜２２を含む。
【０３７９】
【表３−１】
2020518266.tif 000038
【０３８０】
【表３−２】
2020518266.tif 000039
【０３８１】
【表３−３】
2020518266.tif 000040
【０３８２】
【表３−４】
2020518266.tif 000041
【０３８３】
【表３−５】
2020518266.tif 000042
一実施形態において、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、表２からのアンチセンス配列および表３からのセンス配列、またはそれらの断片もしくは変異体を含み得る。非限定的な例として、アンチセンス配列およびセンス配列は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％の相補性を有する。
【０３８４】
一実施形態において、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、表４〜表６に記載されるとおりのセンスおよびアンチセンスｓｉＲＮＡ二重鎖を含み得る。非限定的な例として、これらのｓｉＲＮＡ二重鎖は、内因性ＨＴＴ遺伝子発現に対するインビトロ阻害活性に関して試験されてもよい。センス配列およびアンチセンス配列の開始部位は、ＮＣＢＩのＮＭ＿００２１１１．７（配列番号１１６３）として公知であるＨＴＴ遺伝子配列と比較される。
【０３８５】
【表４−１】
2020518266.tif 000043
【０３８６】
【表４−２】
2020518266.tif 000044
【０３８７】
【表４−３】
2020518266.tif 000045
【０３８８】
【表５】
2020518266.tif 000046
【０３８９】
【表６】
2020518266.tif 000047
他の実施形態において、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、細胞への送達用のプラスミドベクター、ＡＡＶ粒子、ウイルスゲノムまたは他の核酸発現ベクターにコードすることができる。
【０３９０】
ＤＮＡ発現プラスミドを使用して、Ｈｔｔを標的とする本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡを細胞内で安定的に発現させ、標的遺伝子発現の長期阻害を実現することができる。一態様において、ｓｉＲＮＡ二重鎖のセンス鎖とアンチセンス鎖とは、典型的には、短いスペーサ配列によって連結され、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）と呼ばれるステム−ループ構造の発現をもたらす。ヘアピンはダイサーによって認識および切断され、そのようにして成熟ｓｉＲＮＡ分子が生じる。
【０３９１】
本発明によれば、ＨＴＴ  ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸を含むＡＡＶ粒子が産生され、ＡＡＶ血清型は、表１に挙げられる血清型のいずれであってもよい。ＡＡＶ血清型の非限定的な例としては、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ−ＤＪ８、ＡＡＶ−ＤＪ、ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ａ、および／またはＡＡＶ−ＰＨＰ．Ｂ、およびこれらのバリアントが挙げられる。
【０３９２】
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ＨＴＴ  ｍＲＮＡを抑制（または分解）する。したがって、本ｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡを使用して、細胞、例えばニューロンにおけるＨＴＴ遺伝子発現を実質的に阻害することができる。一部の態様において、ＨＴＴ遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％、または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜１００％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜１００％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜１００％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜１００％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜１００％または９５〜１００％の阻害を指す。したがって、標的遺伝子のタンパク質産物は、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％、または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜１００％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜１００％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜１００％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜１００％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜１００％または９５〜１００％阻害され得る。
【０３９３】
本発明によれば、ｓｉＲＮＡ分子は、培養細胞でのＨＴＴ  ｍＲＮＡレベルを低下させるように設計され、それらの能力に関して試験される。かかるｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、表４、表５または表６に挙げられるものを含め、二重鎖を形成し得る。非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ二重鎖はｓｉＲＮＡ二重鎖ＩＤ：Ｄ−３５００〜Ｄ−３５７０であってもよい。
【０３９４】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、ガイド鎖に位置するＨＴＴに対するｍｉＲＮＡシードマッチを含む。別の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、パッセンジャー鎖に位置するＨＴＴに対するｍｉＲＮＡシードマッチを含む。更に別の実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖に位置するＨＴＴに対するシードマッチを含まない。
【０３９５】
一実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。別の実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、パッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、パッセンジャー鎖について１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１〜５％、２〜６％、３〜７％、４〜８％、５〜９％、５〜１０％、６〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％  ５〜３０％、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜４５％、２０〜４０％、２０〜５０％、２５〜５０％、３０〜４０％、３０〜５０％、３５〜５０％、４０〜５０％、４５〜５０％未満の完全長オフターゲット効果を有し得る。更に別の実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲットをほぼ有しないものであり得る。ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖について、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１〜５％、２〜６％、３〜７％、４〜８％、５〜９％、５〜１０％、６〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％  ５〜３０％、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜４５％、２０〜４０％、２０〜５０％、２５〜５０％、３０〜４０％、３０〜５０％、３５〜５０％、４０〜５０％、４５〜５０％未満の完全長オフターゲット効果を有し得る。
【０３９６】
一実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、インビトロで高い活性を有し得る。別の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、インビトロで低い活性を有し得る。更に別の実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡは、インビトロで高いガイド鎖活性および低いパッセンジャー鎖活性を有し得る。
【０３９７】
一実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子はインビトロで高いガイド鎖活性および低いパッセンジャー鎖活性を有する。ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は、少なくとも４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％または１００％であり得る。ガイド鎖による標的ノックダウンは、４０〜５０％、４５〜５０％、５０〜５５％、５０〜６０％、６０〜６５％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜８５％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、６０〜９９．５％、６０〜１００％、６５〜７０％、６５〜７５％、６５〜８０％、６５〜８５％、６５〜９０％、６５〜９５％、６５〜９９％、６５〜９９．５％、６５〜１００％、７０〜７５％、７０〜８０％、７０〜８５％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、７０〜９９．５％、７０〜１００％、７５〜８０％、７５〜８５％、７５〜９０％、７５〜９５％、７５〜９９％、７５〜９９．５％、７５〜１００％、８０〜８５％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、８０〜９９．５％、８０〜１００％、８５〜９０％、８５〜９５％、８５〜９９％、８５〜９９．５％、８５〜１００％、９０〜９５％、９０〜９９％、９０〜９９．５％、９０〜１００％、９５〜９９％、９５〜９９．５％、９５〜１００％、９９〜９９．５％、９９〜１００％または９９．５〜１００％であり得る。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は、７０％よりも大きい。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は、６０％よりも大きい。
【０３９８】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖標的ＨＴＴは、センス配列またはアンチセンス配列について非Ｈｔｔ配列に対するｍｉＲＮＡシードマッチがないように設計される。
一実施形態において、最も近いオフターゲットに対する、ＨＴＴを標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖のガイド鎖のＩＣ５０は、オンターゲット遺伝子、Ｈｔｔに対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い。非限定的な例として、最も近いオフターゲットに対するガイド鎖のＩＣ５０が標的に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い場合、そのｓｉＲＮＡ分子は、インビトロでのＨｔｔの阻害に高いガイド鎖選択性を有すると言われる。
【０３９９】
一実施形態において、ＨＴＴ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖のガイド鎖の５’プロセシングは、インビトロまたはインビボで、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９０％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９０％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも８５％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも８５％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。
【０４００】
一実施形態において、ＨＴＴに対するパッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖は、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏまたはｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡが、当該技術分野において公知のおよび本明細書に記載される方法により、プロセシングを測定したとき２倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す場合に有効と見なされる。非限定的な例として、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏまたはｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡは、プロセシングを測定したとき、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍より高い、または２〜５倍、２〜１０倍、２〜１５倍、３〜５倍、３〜１０倍、３〜１５倍、４〜５倍、４〜１０倍、４〜１５倍、５〜１０倍、５〜１５倍、６〜１０倍、６〜１５倍、７〜１０倍、７〜１５倍、８〜１０倍、８〜１５倍、９〜１０倍、９〜１５倍、１０〜１５倍、１１〜１５倍、１２〜１５倍、１３〜１５倍、または１４〜１５倍のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す。
【０４０１】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、ｈｔｔ配列上の少なくとも１つのエクソンを標的とすることにより野生型または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。エクソンは、エクソン１、エクソン２、エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８、エクソン９、エクソン１０、エクソン１１、エクソン１２、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１５、エクソン１６、エクソン１７、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、エクソン２１、エクソン２２、エクソン２３、エクソン２４、エクソン２５、エクソン２６、エクソン２７、エクソン２８、エクソン２９、エクソン３０、エクソン３１、エクソン３２、エクソン３３、エクソン３４、エクソン３５、エクソン３６、エクソン３７、エクソン３８、エクソン３９、エクソン４０、エクソン４１、エクソン４２、エクソン４３、エクソン４４、エクソン４５、エクソン４６、エクソン４７、エクソン４８、エクソン４９、エクソン５０、エクソン５１、エクソン５２、エクソン５３、エクソン５４、エクソン５５、エクソン５６、エクソン５７、エクソン５８、エクソン５９、エクソン６０、エクソン６１、エクソン６２、エクソン６３、エクソン６４、エクソン６５、エクソン６６、および／またはエクソン６７であってもよい。非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン１を標的とすることにより野生型または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン１以外のエクソンを標的とすることにより野生型または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン５０を標的とすることにより野生型または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン６７を標的とすることにより野生型または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。
【０４０２】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、ｈｔｔ配列上の少なくとも１つのエクソンを標的とすることにより野生型および／または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。エクソンは、エクソン１、エクソン２、エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８、エクソン９、エクソン１０、エクソン１１、エクソン１２、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１５、エクソン１６、エクソン１７、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、エクソン２１、エクソン２２、エクソン２３、エクソン２４、エクソン２５、エクソン２６、エクソン２７、エクソン２８、エクソン２９、エクソン３０、エクソン３１、エクソン３２、エクソン３３、エクソン３４、エクソン３５、エクソン３６、エクソン３７、エクソン３８、エクソン３９、エクソン４０、エクソン４１、エクソン４２、エクソン４３、エクソン４４、エクソン４５、エクソン４６、エクソン４７、エクソン４８、エクソン４９、エクソン５０、エクソン５１、エクソン５２、エクソン５３、エクソン５４、エクソン５５、エクソン５６、エクソン５７、エクソン５８、エクソン５９、エクソン６０、エクソン６１、エクソン６２、エクソン６３、エクソン６４、エクソン６５、エクソン６６、および／またはエクソン６７であってもよい。非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン１を標的とすることにより野生型および／または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン１以外のエクソンを標的とすることにより野生型および／または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン５０を標的とすることにより野生型および／または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、エクソン６７を標的とすることにより野生型および／または突然変異ＨＴＴがサイレンシングされ得る。
【０４０３】
ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖の設計および配列
本発明は、ＳＯＤ１遺伝子発現および／またはＳＯＤ１タンパク質産生に干渉するためＳＯＤ１  ｍＲＮＡを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖（およびそれらをコードする調節性ポリヌクレオチド）を提供する。
【０４０４】
本発明のコード化ｓｉＲＮＡ二重鎖は、共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するアンチセンス鎖とセンス鎖とを含有し、ここでアンチセンス鎖は、標的ＳＯＤ１遺伝子の核酸配列に相補的であり、センス鎖は標的ＳＯＤ１遺伝子の核酸配列に相同である。一部の態様において、アンチセンス鎖の５’末端は５’リン酸基を有し、センス鎖の３’末端は３’ヒドロキシル基を含有する。他の態様において、各鎖の３’末端にはヌクレオチドオーバハングがない、１つある、または２つある。
【０４０５】
当該技術分野では、ｓｉＲＮＡの設計に関して幾つかの指針が提案されている。これらの指針は、概して、サイレンシングしようとする遺伝子中の領域を標的とする１９ヌクレオチド二重鎖形成領域、対称２〜３ヌクレオチド３’オーバハング、５’−リン酸基および３’−ヒドロキシル基を作成することを推奨している。ｓｉＲＮＡ配列の好ましさを左右し得る他の規則としては、限定はされないが、（ｉ）アンチセンス鎖の５’末端におけるＡ／Ｕ；（ｉｉ）センス鎖の５’末端におけるＧ／Ｃ；（ｉｉｉ）アンチセンス鎖の５’端側３分の１にある少なくとも５個のＡ／Ｕ残基；および（ｉｖ）９ヌクレオチド長より長いいかなるＧＣストレッチも存在しないことが挙げられる。標的遺伝子の具体的な配列と合わせて、かかる考慮点に従い、ＳＯＤ１遺伝子発現の抑制に不可欠な極めて有効なｓｉＲＮＡ分子を容易に設計し得る。
【０４０６】
本発明によれば、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡ）が設計される。かかるｓｉＲＮＡ分子は、特異的にＳＯＤ１遺伝子発現およびタンパク質産生を抑制することができる。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞のＳＯＤ１遺伝子変異体、すなわちＡＬＳ疾患を有する患者に同定される突然変異型ＳＯＤ１転写物を選択的に「ノックアウト」するように設計および使用される。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞のＳＯＤ１遺伝子変異体を選択的に「ノックダウン」するように設計および使用される。他の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、野生型および突然変異型の両方のＳＯＤ１遺伝子を阻害または抑制することが可能である。
【０４０７】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、両方の鎖が共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するセンス鎖と相補的アンチセンス鎖とを含む。アンチセンス鎖は標的特異的ＲＮＡｉを導くのに十分な、ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列との相補性を有し、すなわちｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡｉ機構または過程による標的ｍＲＮＡの破壊を惹起するのに十分な配列を有する。
【０４０８】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、両方の鎖が共にハイブリダイズして二重鎖構造を形成するセンス鎖と相補的アンチセンス鎖とを含み、ここでＳＯＤ１  ｍＲＮＡとのハイブリダイゼーションの開始部位は、ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１５〜１０００である。非限定的な例として、開始部位は、ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド１５〜２５、１５〜５０、１５〜７５、１５〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７０、７５０〜８００、８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜９５０および９５０〜１０００であってもよい。更に別の非限定的な例として、開始部位は、ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列上のヌクレオチド２６、２７、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３７、７４、７６、７７、７８、１４９、１５３、１５７、１６０、１７７、１９２、１９３、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２０６、２０９、２１０、２３９、２４１、２６１、２６３、２６４、２６８、２６９、２７６、２７８、２８１、２８４、２９０、２９１、２９５、２９６、３１６、３１７、３２９、３３０、３３７、３５０、３５１、３５２、３５４、３５７、３５８、３６４、３７５、３７８、３８３、３８４、３９０、３９２、３９５、４０４、４０６、４１７、４１８、４６９、４７０、４７５、４７６、４８０、４８７、４９４、４９６、４９７、５０１、５０４、５１５、５１８、５２２、５２３、５２４、５５２、５５４、５５５、５６２、５７６、５７７、５７８、５７９、５８１、５８３、５８４、５８５、５８７、５８８、５８９、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６０２、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１６、６２１、６３３、６３５、６３６、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６５４、６６０、６６１、６６６、６６７、６６８、６６９、６７３、６７７、６９２、６９８、６９９、７００、７０１、７０６、７４９、７７０、７７２、７７５、７８１、８００、８０４、８１９、８２９、８３２、８３３、８５１、８５４、８５５、８５７、８５８、８５９、８６１、８６９、８９１、８９２、９０６、９０７、９１２、９１３、９３４、９４４、および９４７であってもよい。
【０４０９】
一部の実施形態において、アンチセンス鎖と標的ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列とは１００％の相補性を有する。アンチセンス鎖は標的ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列の任意の一部と相補的であってもよい。
【０４１０】
他の実施形態において、アンチセンス鎖と標的ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列とは少なくとも１つのミスマッチを含む。非限定的な例として、アンチセンス鎖と標的ＳＯＤ１  ｍＲＮＡ配列とは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％の相補性を有する。
【０４１１】
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とするｓｉＲＮＡまたはｄｓＲＮＡは、互いに相補的な少なくとも２つの配列を含む。
本発明によれば、ＳＯＤ１を標的とするｓｉＲＮＡ分子は長さが約１０〜５０ヌクレオチドまたはそれ以上であり、すなわち、各鎖が１０〜５０ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む。好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は長さが各鎖約１５〜３０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオチドであり、ここで鎖の一方は標的領域と十分に相補的である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の各鎖は長さが約１９〜２５、１９〜２４または１９〜２１ヌクレオチドである。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、１９ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２０ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２１ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２２ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２３ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２４ヌクレオチド長である。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも一方の鎖は、２５ヌクレオチド長である。
【０４１２】
一部の実施形態において、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、約１９ヌクレオチド〜約２５ヌクレオチド、および３’末端に２オーバハングヌクレオチドを含む合成ＲＮＡ二重鎖であり得る。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は非修飾ＲＮＡ分子であってもよい。他の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、塩基、糖または骨格修飾などの少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含有し得る。
【０４１３】
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、表７のアンチセンス（ガイド）配列またはそれらの断片もしくは変異体などのヌクレオチド配列を含み得る。非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるアンチセンス配列は、表７のヌクレオチド配列の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％である。別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるアンチセンス配列は、表７のヌクレオチド配列の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２１超の連続ヌクレオチドを含む。更に別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるアンチセンス配列は、表７の配列のヌクレオチド１〜２２、１〜２１、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１７、１〜１６、１〜１５、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、２〜２２、２〜２１、２〜２０、２〜１９、２〜１８、２〜１７、２〜１６、２〜１５、２〜１４、２〜１３、２〜１２、２〜１１、２〜１０、２〜９、２〜８、３〜２２、３〜２１、３〜２０、３〜１９、３〜１８、３〜１７、３〜１６、３〜１５、３〜１４、３〜１３、３〜１２、３〜１１、３〜１０、３〜９、３〜８、４〜２２、４〜２１、４〜２０、４〜１９、４〜１８、４〜１７、４〜１６、４〜１５、４〜１４、４〜１３、４〜１２、４〜１１、４〜１０、４〜９、４〜８、５〜２２、５〜２１、５〜２０、５〜１９、５〜１８、５〜１７、５〜１６、５〜１５、５〜１４、５〜１３、５〜１２、５〜１１、５〜１０、５〜９、５〜８、６〜２２、６〜２１、６〜２０、６〜１９、６〜１８、６〜１７、６〜１６、６〜１５、６〜１４、６〜１３、６〜１２、６〜１１、６〜１０、７〜２２、７〜２１、７〜２０、７〜１９、７〜１８、７〜１７、７〜１６、７〜１５、７〜１４、７〜１３、７〜１２、８〜２２、８〜２１、８〜２０、８〜１９、８〜１８、８〜１７、８〜１６、８〜１５、８〜１４、８〜１３、８〜１２、９〜２２、９〜２１、９〜２０、９〜１９、９〜１８、９〜１７、９〜１６、９〜１５、９〜１４、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１０〜１９、１０〜１８、１０〜１７、１０〜１６、１０〜１５、１０〜１４、１１〜２２、１１〜２１、１１〜２０、１１〜１９、１１〜１８、１１〜１７、１１〜１６、１１〜１５、１１〜１４、１２〜２２、１２〜２１、１２〜２０、１２〜１９、１２〜１８、１２〜１７、１２〜１６、１３〜２２、１３〜２１、１３〜２０、１３〜１９、１３〜１８、１３〜１７、１３〜１６、１４〜２２、１４〜２１、１４〜２０、１４〜１９、１４〜１８、１４〜１７、１５〜２２、１５〜２１、１５〜２０、１５〜１９、１５〜１８、１６〜２２、１６〜２１、１６〜２０、１７〜２２、１７〜２１、または１８〜２２を含む。
【０４１４】
【表７−１】
2020518266.tif 000048
【０４１５】
【表７−２】
2020518266.tif 000049
【０４１６】
【表７−３】
2020518266.tif 000050
【０４１７】
【表７−４】
2020518266.tif 000051
【０４１８】
【表７−５】
2020518266.tif 000052
【０４１９】
【表７−６】
2020518266.tif 000053
【０４２０】
【表７−７】
2020518266.tif 000054
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、表８のセンス（パッセンジャー）配列またはそれらの断片もしくは変異体などのヌクレオチド配列を含み得る。非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるセンス配列は、表８のヌクレオチド配列の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％である。別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるセンス配列は、表８のヌクレオチド配列の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２１超の連続ヌクレオチドを含む。更に別の非限定的な例として、本発明のｓｉＲＮＡ分子に使用されるセンス配列は、表８の配列のヌクレオチド１〜２２、１〜２１、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１７、１〜１６、１〜１５、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、２〜２２、２〜２１、２〜２０、２〜１９、２〜１８、２〜１７、２〜１６、２〜１５、２〜１４、２〜１３、２〜１２、２〜１１、２〜１０、２〜９、２〜８、３〜２２、３〜２１、３〜２０、３〜１９、３〜１８、３〜１７、３〜１６、３〜１５、３〜１４、３〜１３、３〜１２、３〜１１、３〜１０、３〜９、３〜８、４〜２２、４〜２１、４〜２０、４〜１９、４〜１８、４〜１７、４〜１６、４〜１５、４〜１４、４〜１３、４〜１２、４〜１１、４〜１０、４〜９、４〜８、５〜２２、５〜２１、５〜２０、５〜１９、５〜１８、５〜１７、５〜１６、５〜１５、５〜１４、５〜１３、５〜１２、５〜１１、５〜１０、５〜９、５〜８、６〜２２、６〜２１、６〜２０、６〜１９、６〜１８、６〜１７、６〜１６、６〜１５、６〜１４、６〜１３、６〜１２、６〜１１、６〜１０、７〜２２、７〜２１、７〜２０、７〜１９、７〜１８、７〜１７、７〜１６、７〜１５、７〜１４、７〜１３、７〜１２、８〜２２、８〜２１、８〜２０、８〜１９、８〜１８、８〜１７、８〜１６、８〜１５、８〜１４、８〜１３、８〜１２、９〜２２、９〜２１、９〜２０、９〜１９、９〜１８、９〜１７、９〜１６、９〜１５、９〜１４、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１０〜１９、１０〜１８、１０〜１７、１０〜１６、１０〜１５、１０〜１４、１１〜２２、１１〜２１、１１〜２０、１１〜１９、１１〜１８、１１〜１７、１１〜１６、１１〜１５、１１〜１４、１２〜２２、１２〜２１、１２〜２０、１２〜１９、１２〜１８、１２〜１７、１２〜１６、１３〜２２、１３〜２１、１３〜２０、１３〜１９、１３〜１８、１３〜１７、１３〜１６、１４〜２２、１４〜２１、１４〜２０、１４〜１９、１４〜１８、１４〜１７、１５〜２２、１５〜２１、１５〜２０、１５〜１９、１５〜１８、１６〜２２、１６〜２１、１６〜２０、１７〜２２、１７〜２１、または１８〜２２を含む。
【０４２１】
【表８−１】
2020518266.tif 000055
【０４２２】
【表８−２】
2020518266.tif 000056
【０４２３】
【表８−３】
2020518266.tif 000057
【０４２４】
【表８−４】
2020518266.tif 000058
【０４２５】
【表８−５】
2020518266.tif 000059
【０４２６】
【表８−６】
2020518266.tif 000060
【０４２７】
【表８−７】
2020518266.tif 000061
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、表７からのアンチセンス配列および表８からのセンス配列、またはそれらの断片もしくは変異体を含み得る。非限定的な例として、アンチセンス配列およびセンス配列は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜９９％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜９９％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜９９％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜９９％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、９０〜９５％、９０〜９９％または９５〜９９％の相補性を有する。
【０４２８】
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、表９に記載されるとおりのセンスおよびアンチセンスｓｉＲＮＡ二重鎖を含み得る。非限定的な例として、これらのｓｉＲＮＡ二重鎖は、内因性ＳＯＤ１遺伝子発現に対するインビトロ阻害活性に関して試験されてもよい。センス配列およびアンチセンス配列の開始部位は、ＮＣＢＩのＮＭ＿０００４５４．４（配列番号１５０２）として公知であるＳＯＤ１遺伝子配列と比較される。
【０４２９】
【表９−１】
2020518266.tif 000062
【０４３０】
【表９−２】
2020518266.tif 000063
【０４３１】
【表９−３】
2020518266.tif 000064
【０４３２】
【表９−４】
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【０４３３】
【表９−５】
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【０４３４】
【表９−６】
2020518266.tif 000067
他の実施形態において、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ分子は、細胞への送達用のプラスミドベクター、ＡＡＶ粒子、ウイルウゲノムまたは他の核酸発現ベクターにコードすることができる。
【０４３５】
ＤＮＡ発現プラスミドを使用して、ＳＯＤ１を標的とする本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡを細胞内で安定的に発現させ、標的遺伝子発現の長期阻害を実現することができる。一態様において、ｓｉＲＮＡ二重鎖のセンス鎖とアンチセンス鎖とは、典型的には、短いスペーサ配列によって連結され、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）と呼ばれるステム−ループ構造の発現をもたらす。ヘアピンはダイサーによって認識および切断され、そのようにして成熟ｓｉＲＮＡ分子が生じる。
【０４３６】
本発明によれば、ＳＯＤ１  ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸を含むＡＡＶ粒子が産生され、ＡＡＶ血清型は、表１に挙げられる血清型のいずれであってもよい。ＡＡＶ血清型の非限定的な例としては、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９（ｈｕ１４）、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ−ＤＪ８、ＡＡＶ−ＤＪ、ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ａ、ＡＡＶ−ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＴＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＧＧＴ−Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ−ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３、ＡＡＶＧ２Ｂ４、ＡＡＶＧ２Ｂ５およびそれらのバリアントが挙げられる。
【０４３７】
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ＳＯＤ１  ｍＲＮＡを抑制（または分解）する。したがって、本ｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡを使用して、細胞におけるＳＯＤ１遺伝子発現を実質的に阻害することができる。一部の態様において、ＳＯＤ１遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％、または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜１００％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜１００％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜１００％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜１００％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜１００％または９５〜１００％の阻害を指す。したがって、標的遺伝子のタンパク質産物は、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％、または少なくとも２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜８０％、２０〜９０％、２０〜９５％、２０〜１００％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜８０％、３０〜９０％、３０〜９５％、３０〜１００％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜８０％、４０〜９０％、４０〜９５％、４０〜１００％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜８０％、５０〜９０％、５０〜９５％、５０〜１００％、６０〜７０％、６０〜８０％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜１００％、７０〜８０％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜１００％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜１００％、９０〜９５％、９０〜１００％または９５〜１００％阻害され得る。
【０４３８】
本発明によれば、ｓｉＲＮＡ分子は、培養細胞でのＳＯＤ１  ｍＲＮＡレベルを低下させるように設計され、それらの能力に関して試験される。かかるｓｉＲＮＡ分子は、限定はされないが、表９に挙げられるものなどが挙げられ、二重鎖を形成し得る。非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ二重鎖はｓｉＲＮＡ二重鎖ＩＤ：Ｄ−２７４１〜Ｄ−２９０９であってもよい。
【０４３９】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、ガイド鎖に位置するＳＯＤ１に対するｍｉＲＮＡシードマッチを含む。別の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、パッセンジャー鎖に位置するＳＯＤ１に対するｍｉＲＮＡシードマッチを含む。更に別の実施形態において、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖に位置するＳＯＤ１に対するシードマッチを含まない。
【０４４０】
一実施形態において、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。別の実施形態において、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、パッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲット効果をほぼ有しないものであり得る。ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、パッセンジャー鎖について１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１〜５％、２〜６％、３〜７％、４〜８％、５〜９％、５〜１０％、６〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％  ５〜３０％、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜４５％、２０〜４０％、２０〜５０％、２５〜５０％、３０〜４０％、３０〜５０％、３５〜５０％、４０〜５０％、４５〜５０％未満の完全長オフターゲット効果を有し得る。更に別の実施形態において、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖について有意な完全長オフターゲットをほぼ有しないものであり得る。ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、ガイド鎖またはパッセンジャー鎖について、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１〜５％、２〜６％、３〜７％、４〜８％、５〜９％、５〜１０％、６〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％  ５〜３０％、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜４５％、２０〜４０％、２０〜５０％、２５〜５０％、３０〜４０％、３０〜５０％、３５〜５０％、４０〜５０％、４５〜５０％未満の完全長オフターゲット効果を有し得る。
【０４４１】
一実施形態において、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはコード化ｄｓＲＮＡは、インビトロで高い活性を有し得る。別の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、インビトロで低い活性を有し得る。更に別の実施形態において、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡは、インビトロで高いガイド鎖活性および低いパッセンジャー鎖活性を有し得る。
【０４４２】
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とするｓｉＲＮＡ分子はインビトロで高いガイド鎖活性および低いパッセンジャー鎖活性を有する。ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は、少なくとも４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％または１００％であり得る。ガイド鎖による標的ノックダウンは、４０〜５０％、４５〜５０％、５０〜５５％、５０〜６０％、６０〜６５％、６０〜７０％、６０〜７５％、６０〜８０％、６０〜８５％、６０〜９０％、６０〜９５％、６０〜９９％、６０〜９９．５％、６０〜１００％、６５〜７０％、６５〜７５％、６５〜８０％、６５〜８５％、６５〜９０％、６５〜９５％、６５〜９９％、６５〜９９．５％、６５〜１００％、７０〜７５％、７０〜８０％、７０〜８５％、７０〜９０％、７０〜９５％、７０〜９９％、７０〜９９．５％、７０〜１００％、７５〜８０％、７５〜８５％、７５〜９０％、７５〜９５％、７５〜９９％、７５〜９９．５％、７５〜１００％、８０〜８５％、８０〜９０％、８０〜９５％、８０〜９９％、８０〜９９．５％、８０〜１００％、８５〜９０％、８５〜９５％、８５〜９９％、８５〜９９．５％、８５〜１００％、９０〜９５％、９０〜９９％、９０〜９９．５％、９０〜１００％、９５〜９９％、９５〜９９．５％、９５〜１００％、９９〜９９．５％、９９〜１００％または９９．５〜１００％であり得る。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は、７０％よりも大きい。非限定的な例として、ガイド鎖による標的ノックダウン（ＫＤ）は、６０％よりも大きい。
【０４４３】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ二重鎖標的ＳＯＤ１は、センス配列またはアンチセンス配列について非ＳＯＤ１配列に対するｍｉＲＮＡシードマッチがないように設計される。
【０４４４】
一実施形態において、最も近いオフターゲットに対する、ＳＯＤ１を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖のガイド鎖のＩＣ５０は、オンターゲット遺伝子、ＳＯＤ１に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い。非限定的な例として、最も近いオフターゲットに対するガイド鎖のＩＣ５０が標的に対するガイド鎖のＩＣ５０の１００倍よりも高い場合、そのｓｉＲＮＡ分子は、インビトロでのＳＯＤ１の阻害に高いガイド鎖選択性を有すると言われる。
【０４４５】
一実施形態において、ＳＯＤ１を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖のガイド鎖の５’プロセシングは、インビトロまたはインビボで、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９９％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも９０％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも９０％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビトロで少なくとも８５％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。非限定的な例として、ガイド鎖の５’プロセシングは正確であり、インビボで少なくとも８５％の確率で５’末端に正しい開始（ｎ）を有する。
【０４４６】
一実施形態において、ＳＯＤ１に対するパッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖は、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏまたはｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡが、当該技術分野において公知のおよび本明細書に記載される方法により、プロセシングを測定したとき２倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す場合に有効と見なされる。非限定的な例として、ｐｒｉ−ｍｉｃｒｏまたはｐｒｅ−ｍｉｃｒｏＲＮＡは、プロセシングを測定したとき、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍より高い、または２〜５倍、２〜１０倍、２〜１５倍、３〜５倍、３〜１０倍、３〜１５倍、４〜５倍、４〜１０倍、４〜１５倍、５〜１０倍、５〜１５倍、６〜１０倍、６〜１５倍、７〜１０倍、７〜１５倍、８〜１０倍、８〜１５倍、９〜１０倍、９〜１５倍、１０〜１５倍、１１〜１５倍、１２〜１５倍、１３〜１５倍、または１４〜１５倍のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す。
【０４４７】
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子を使用して、ＳＯＤ１配列上の少なくとも１つのエクソンを標的とすることにより野生型または突然変異型ＳＯＤ１をサイレンシングすることができる。エクソンは、エクソン１、エクソン２、エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８、エクソン９、エクソン１０、エクソン１１、エクソン１２、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１５、エクソン１６、エクソン１７、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、エクソン２１、エクソン２２、エクソン２３、エクソン２４、エクソン２５、エクソン２６、エクソン２７、エクソン２８、エクソン２９、エクソン３０、エクソン３１、エクソン３２、エクソン３３、エクソン３４、エクソン３５、エクソン３６、エクソン３７、エクソン３８、エクソン３９、エクソン４０、エクソン４１、エクソン４２、エクソン４３、エクソン４４、エクソン４５、エクソン４６、エクソン４７、エクソン４８、エクソン４９、エクソン５０、エクソン５１、エクソン５２、エクソン５３、エクソン５４、エクソン５５、エクソン５６、エクソン５７、エクソン５８、エクソン５９、エクソン６０、エクソン６１、エクソン６２、エクソン６３、エクソン６４、エクソン６５、エクソン６６、および／またはエクソン６７であってもよい。
【０４４８】
ｓｉＲＮＡ修飾
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、前駆体またはＤＮＡとして送達されるのでない場合、限定はされないがインビボでのｓｉＲＮＡの安定性の増加など、ＲＮＡ分子の幾つかの特徴を調節するように化学的に修飾されてもよい。化学的に修飾されたｓｉＲＮＡ分子はヒトの治療適用において使用することができ、ｓｉＲＮＡ分子のＲＮＡｉ活性を損なうことなく改良される。非限定的な例として、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方の３’末端および５’末端の両方で修飾されたｓｉＲＮＡ分子。
【０４４９】
一部の態様において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖は、限定はされないが、糖修飾ヌクレオチド、核酸塩基修飾および／または骨格修飾など、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含み得る。一部の態様において、ｓｉＲＮＡ分子は、組合せの修飾、例えば組合せの核酸塩基および骨格修飾を含み得る。
【０４５０】
一実施形態において、修飾ヌクレオチドは糖修飾ヌクレオチドであってもよい。糖修飾ヌクレオチドとしては、限定はされないが、２’−フルオロ、２’−アミノおよび２’−チオ修飾リボヌクレオチド、例えば２’−フルオロ修飾リボヌクレオチドが挙げられる。修飾ヌクレオチドは糖部分、ならびにリボシルでない糖類またはその類似体を有するヌクレオチドが修飾されてもよい。例えば、糖部分は、マンノース、アラビノース、グルコピラノース、ガラクトピラノース、４’−チオリボース、および他の糖類、複素環、または炭素環であってもよく、またはそれをベースとしてもよい。
【０４５１】
一実施形態において、修飾ヌクレオチドは核酸塩基修飾ヌクレオチドであってもよい。
一実施形態において、修飾ヌクレオチドは骨格修飾ヌクレオチドであってもよい。一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖は骨格に他の修飾を更に含み得る。通常の「骨格」は、本明細書で使用されるとき、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子における交互に繰り返す糖−リン酸配列を指す。デオキシリボース／リボース糖が３’−ヒドロキシル基および５’−ヒドロキシル基の両方においてエステル結合でリン酸基につなぎ合わされ、これは「リン酸ジエステル」結合／リンカーとしても知られる（ＰＯ連結）。ＰＯ骨格は「ホスホロチオエート骨格」として修飾されてもよい（ＰＳ連結）。ある場合には、天然のリン酸ジエステル結合がアミド結合によって置き換えられてもよく、但し２つの糖単位間の４つの原子は保たれる。かかるアミド修飾は、オリゴヌクレオチドの固相合成を促進し、ｓｉＲＮＡ相補体と形成された二重鎖の熱力学的安定性を増加させることができる。例えばメスマエカー（Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ）ら著、ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９７年、第３巻、ｐ．４３７〜４４０を参照のこと；この内容は全体として参照により本明細書に援用される。
【０４５２】
修飾塩基とは、１つ以上の原子または基の置換または付加によって修飾された、例えば、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、キサンチン、イノシン、およびキューオシンなどのヌクレオチド塩基を指す。核酸塩基部分に対する修飾の幾つかの例としては、限定はされないが、アルキル化、ハロゲン化、チオール化、アミノ化、アミド化、またはアセチル化塩基が、個別にまたは組合せで挙げられる。より具体的な例としては、例えば、５−プロピニルウリジン、５−プロピニルシチジン、６−メチルアデニン、６−メチルグアニン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアデニン、２−プロピルアデニン、２−プロピルグアニン、２−アミノアデニン、１−メチルイノシン、３−メチルウリジン、５−メチルシチジン、５−メチルウリジンおよび５位に修飾を有する他のヌクレオチド、５−（２−アミノ）プロピルウリジン、５−ハロシチジン、５−ハロウリジン、４−アセチルシチジン、１−メチルアデノシン、２−メチルアデノシン、３−メチルシチジン、６−メチルウリジン、２−メチルグアノシン、７−メチルグアノシン、２，２−ジメチルグアノシン、５−メチルアミノエチルウリジン、５−メチルオキシウリジン、デアザヌクレオチド、例えば７−デアザアデノシン、６−アゾウリジン、６−アゾシチジン、６−アゾチミジン、５−メチル−２−チオウリジン、他のチオ塩基、例えば２−チオウリジンおよび４−チオウリジンおよび２−チオシチジン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、キューオシン、アーケオシン、ナフチルおよび置換ナフチル基、任意のＯ−およびＮ−アルキル化プリンおよびピリミジン、例えばＮ６−メチルアデノシン、５−メチルカルボニルメチルウリジン、ウリジン５−オキシ酢酸、ピリジン−４−オン、ピリジン−２−オン、フェニルおよび修飾フェニル基、例えばアミノフェノールまたは２，４，６−トリメトキシベンゼン、Ｇクランプヌクレオチドとして働く修飾シトシン、８−置換アデニンおよびグアニン、５−置換ウラシルおよびチミン、アザピリミジン、カルボキシヒドロキシアルキルヌクレオチド、カルボキシアルキルアミノアルキルヌクレオチド、およびアルキルカルボニルアルキル化ヌクレオチドが挙げられる。
【０４５３】
一実施形態において、修飾ヌクレオチドはセンス鎖上にだけあってもよい。
別の実施形態において、修飾ヌクレオチドはアンチセンス鎖上にだけあってもよい。
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方にあってもよい。
【０４５４】
一部の実施形態において、化学的に修飾されたヌクレオチドは、アンチセンス鎖が標的ｍＲＮＡ配列と対を形成する能力に影響を及ぼさない。
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、ポリシストロン性分子であるｓｉＲＮＡ分子をコードし得る。加えてｓｉＲＮＡ分子はｓｉＲＮＡ分子の領域間に１つ以上のリンカーを含んでもよい。
【０４５５】
分子足場
一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、分子足場もまた含む調節性ポリヌクレオチドにコードされてもよい。本明細書で使用されるとき「分子足場」は、それに対して後続の分子を設計または作製する配列または構造基盤を形成するフレームワークまたは出発分子である。
【０４５６】
一実施形態において、分子足場は少なくとも１つの５’フランキング領域を含む。非限定的な例として、５’フランキング領域は、任意の長さであってよい、かつ全体または一部が野生型ｍｉｃｒｏＲＮＡ配列に由来し得るか、または完全に人工的な配列であり得る５’フランキング配列を含み得る。
【０４５７】
一実施形態において、分子足場は少なくとも１つの３’フランキング領域を含む。非限定的な例として、３’フランキング領域は、任意の長さであってよい、かつ全体または一部が野生型ｍｉｃｒｏＲＮＡ配列に由来し得るか、または完全に人工的な配列であり得る３’フランキング配列を含み得る。
【０４５８】
一実施形態において、分子足場は少なくとも１つのループモチーフ領域を含む。非限定的な例として、ループモチーフ領域は、任意の長さであってよい配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、５’フランキング領域、ループモチーフ領域および／または３’フランキング領域を含む。
【０４５９】
一実施形態において、本明細書に記載される少なくとも１つのｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤は、少なくとも１つの分子足場もまた含む調節性ポリヌクレオチドによってコードされてもよい。分子足場は、任意の長さであってよい、かつ全体または一部が野生型ｍｉｃｒｏＲＮＡ配列に由来し得るか、または完全に人工的な配列であり得る５’フランキング配列を含み得る。３’フランキング配列はサイズおよび由来の点で５’フランキング配列および／またはある３’フランキング配列を反映し得る。いずれのフランキング配列も存在しないこともある。３’フランキング配列は任意選択で１つ以上のＣＮＮＣモチーフ（式中、「Ｎ」は任意のヌクレオチドを表す）を含有し得る。
【０４６０】
ステムループ構造のステムを形成することが、本明細書に記載される少なくとも１つのｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤をコードする調節性ポリヌクレオチドの最低条件（ｍｉｎｉｍｕｍ）である。一部の実施形態において、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたは他のＲＮＡｉ剤は、標的配列に部分的に相補性であるかまたはハイブリダイズすることになる少なくとも１つの核酸配列を含む。一部の実施形態において、ペイロードはｓｉＲＮＡ分子またはｓｉＲＮＡ分子の断片である。
【０４６１】
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造の５’アームは、センス配列をコードする核酸配列を含む。調節性ポリヌクレオチドによってコードされ得るセンス配列、またはその断片もしくは変異体の非限定的な例は表３および表８に記載する。
【０４６２】
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループの３’アームは、アンチセンス配列をコードする核酸配列を含む。アンチセンス配列は、一部の例では、最も５’側の末端に「Ｇ」ヌクレオチドを含む。調節性ポリヌクレオチドによってコードされ得るアンチセンス配列、またはその断片もしくは変異体の非限定的な例は表２および表７に記載する。
【０４６３】
他の実施形態では、センス配列が調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造のステムの３’アームにあってもよく、一方アンチセンス配列が５’アームにある。調節性ポリヌクレオチドによってコードされ得るセンス配列およびアンチセンス配列の非限定的な例は表２、表３、表７および表８に記載する。
【０４６４】
一実施形態において、センス配列とアンチセンス配列とは、それらの長さの実質的な部分にわたって完全に相補的であってもよい。他の実施形態においてセンス配列とアンチセンス配列とは、独立にそれらの鎖の長さの少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、または９９％にわたって少なくとも７０、８０、９０、９５または９９％相補的であってもよい。
【０４６５】
センス配列の同一性も、アンチセンス配列の相同性も、標的配列と１００％相補的である必要はない。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造のセンス配列とアンチセンス配列とをループ配列（ループモチーフ、リンカーまたはリンカーモチーフとしても知られる）が分離している。ループ配列は、任意の長さ、４〜３０ヌクレオチド、４〜２０ヌクレオチド、４〜１５ヌクレオチド、５〜１５ヌクレオチド、６〜１２ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、および／または１５ヌクレオチドであってもよい。
【０４６６】
一部の実施形態において、ループ配列は、少なくとも１つのＵＧＵＧモチーフをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態において、ＵＧＵＧモチーフをコードする核酸配列は、ループ配列の５’末端に位置する。
【０４６７】
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドには、１つ以上のモジュール（例えば、５’フランキング領域、ループモチーフ領域、３’フランキング領域、センス配列、アンチセンス配列）を互いに分離するスペーサ領域が存在してもよい。かかるスペーサ領域は１つ以上存在してもよい。
【０４６８】
一実施形態において、センス配列とフランキング領域配列との間には、８〜２０、すなわち、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチドのスペーサ領域が存在してもよい。
【０４６９】
一実施形態において、スペーサ領域の長さは１３ヌクレオチドであり、センス配列の５’末端とフランキング配列の３’末端との間に位置する。一実施形態において、スペーサは配列の約１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さである。
【０４７０】
一実施形態において、アンチセンス配列とフランキング配列との間には、８〜２０、すなわち、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチドのスペーサ領域が存在してもよい。
【０４７１】
一実施形態において、スペーサ配列は１０〜１３、すなわち、１０、１１、１２または１３ヌクレオチドであり、アンチセンス配列の３’末端とフランキング配列の５’末端との間に位置する。一実施形態において、スペーサは配列の約１ヘリカルターンを形成するのに十分な長さである。
【０４７２】
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの分子足場は、５’から３’方向に、５’フランキング配列、５’アーム、ループモチーフ、３’アームおよび３’フランキング配列を含む。非限定的な例として、５’アームが、センス配列をコードする核酸配列を含んでいてもよく、３’アームが、アンチセンス配列をコードする核酸配列を含む。別の非限定的な例では、５’アームがアンチセンス配列をコードする核酸配列を含み、３’アームがセンス配列をコードする核酸配列を含む。
【０４７３】
一実施形態において、５’アーム、センスおよび／またはアンチセンス配列、ループモチーフおよび／または３’アーム配列は改変されてもよい（例えば、１ヌクレオチド以上の置換、ヌクレオチドの付加および／またはヌクレオチドの欠失）。改変はコンストラクトの機能に有益な変化を生じさせ得る（例えば、標的配列のノックダウンを増加させ、コンストラクトの分解を低減し、オフターゲット効果を低減し、ペイロードの効率を増加させ、およびペイロードの分解を低減し得る）。
【０４７４】
一実施形態において、ガイド鎖（本明細書ではアンチセンス鎖とも称される）の切出し率をパッセンジャー鎖（本明細書ではセンス鎖とも称される）の切出し率よりも高くするため、調節性ポリヌクレオチドの分子足場が配列される。ガイド鎖またはパッセンジャー鎖の切出し率は、独立に、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％超であり得る。非限定的な例として、ガイド鎖の切出し率は少なくとも８０％である。別の非限定的な例として、ガイド鎖の切出し率は少なくとも９０％である。
【０４７５】
一実施形態において、ガイド鎖の切出し率はパッセンジャー鎖の切出し率よりも高い。一態様において、ガイド鎖の切出し率は、パッセンジャー鎖よりも少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％超高くてもよい。
【０４７６】
一実施形態において、ガイド鎖の切出し効率は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％超である。非限定的な例として、ガイド鎖の切出し効率は８０％よりも高い。
【０４７７】
一実施形態において、分子足場からのガイド鎖の切出し効率はパッセンジャー鎖の切出しよりも高い。分子足場からのガイド鎖の切出しは、パッセンジャー鎖の切出しよりも２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍または１０倍超高効率であり得る。
【０４７８】
一実施形態において、分子足場は二重機能ターゲティング調節性ポリヌクレオチドを含む。本明細書で使用されるとき、「二重機能ターゲティング」調節性ポリヌクレオチドは、ガイド鎖およびパッセンジャー鎖の両方が同じ標的をノックダウンするポリヌクレオチド、またはガイド鎖およびパッセンジャー鎖が異なる標的をノックダウンするポリヌクレオチドである。
【０４７９】
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドの分子足場は、５’フランキング領域、ループモチーフ領域および３’フランキング領域を含み得る。本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドに使用され得るまたは使用されるそれらの断片であり得る５’フランキング領域、ループモチーフ領域（リンカー領域とも称され得る）および３’フランキング領域の配列の非限定的な例は、表１０〜表１２に示される。
【０４８０】
【表１０−１】
2020518266.tif 000068
【０４８１】
【表１０−２】
2020518266.tif 000069
【０４８２】
【表１１】
2020518266.tif 000070
【０４８３】
【表１２】
2020518266.tif 000071
一実施形態において、分子足場は、表１０に挙げられる少なくとも１つの５’フランキング領域、断片、またはその変異体を含み得る。非限定的な例として、５’フランキング領域は、５Ｆ１、５Ｆ２、５Ｆ３、５Ｆ４、５Ｆ５、５Ｆ６、５Ｆ７、５Ｆ８または５Ｆ９であってもよい。
【０４８４】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域を含み得る。
【０４８５】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域を含み得る。
【０４８６】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域を含み得る。
【０４８７】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ８フランキング領域を含み得る。
【０４８８】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ９フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表１１に挙げられる少なくとも１つのループモチーフ領域、その断片または変異体を含み得る。非限定的な例として、ループモチーフ領域は、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、またはＬ１０であってもよい。
【０４８９】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域を含み得る。
【０４９０】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
【０４９１】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域を含み得る。
【０４９２】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域を含み得る。
【０４９３】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ９ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１０ループモチーフ領域を含み得る。
【０４９４】
一実施形態において、分子足場は、表１２に挙げられる少なくとも１つの３’フランキング領域、断片、またはその変異体を含み得る。非限定的な例として、３’フランキング領域は、３Ｆ１、３Ｆ２、３Ｆ３、３Ｆ４、３Ｆ５、３Ｆ６、または３Ｆ７であってもよい。
【０４９５】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ２フランキング領域を含み得る。
【０４９６】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ３フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ４フランキング領域を含み得る。
【０４９７】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ５フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ６フランキング領域を含み得る。
【０４９８】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの３Ｆ７フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表１０および表１１に記載されるとおりの、少なくとも１つの５’フランキング領域、その断片または変異体と、少なくとも１つのループモチーフ領域、その断片または変異体とを含み得る。非限定的な例として、５’フランキング領域およびループモチーフ領域は、５Ｆ１およびＬ１、５Ｆ１およびＬ２、５Ｆ１およびＬ３、５Ｆ１およびＬ４、５Ｆ１およびＬ５、５Ｆ１およびＬ６、５Ｆ１およびＬ７、５Ｆ１およびＬ８、５Ｆ１およびＬ９、５Ｆ１およびＬ１０、５Ｆ２およびＬ１、５Ｆ２およびＬ２、５Ｆ２およびＬ３、５Ｆ２およびＬ４、５Ｆ２およびＬ５、５Ｆ２およびＬ６、５Ｆ２およびＬ７、５Ｆ２およびＬ８、５Ｆ２およびＬ９、５Ｆ２およびＬ１０、５Ｆ３およびＬ１、５Ｆ３およびＬ２、５Ｆ３およびＬ３、５Ｆ３およびＬ４、５Ｆ３およびＬ５、５Ｆ３およびＬ６、５Ｆ３およびＬ７、５Ｆ３およびＬ８、５Ｆ３およびＬ９、５Ｆ３およびＬ１０、５Ｆ４およびＬ１、５Ｆ４およびＬ２、５Ｆ４およびＬ３、５Ｆ４およびＬ４、５Ｆ４およびＬ５、５Ｆ４およびＬ６、５Ｆ４およびＬ７、５Ｆ４およびＬ８、５Ｆ４およびＬ９、５Ｆ４およびＬ１０、５Ｆ５およびＬ１、５Ｆ５およびＬ２、５Ｆ５およびＬ３、５Ｆ５およびＬ４、５Ｆ５およびＬ５、５Ｆ５およびＬ６、５Ｆ５およびＬ７、５Ｆ５およびＬ８、５Ｆ５およびＬ９、５Ｆ５およびＬ１０、５Ｆ６およびＬ１、５Ｆ６およびＬ２、５Ｆ６およびＬ３、５Ｆ６およびＬ４、５Ｆ６およびＬ５、５Ｆ６およびＬ６、５Ｆ６およびＬ７、５Ｆ６およびＬ８、５Ｆ６およびＬ９、５Ｆ６およびＬ１０、５Ｆ７およびＬ１、５Ｆ７およびＬ２、５Ｆ７およびＬ３、５Ｆ７およびＬ４、５Ｆ７およびＬ５、５Ｆ７およびＬ６、５Ｆ７およびＬ７、５Ｆ７およびＬ８、５Ｆ７およびＬ９、５Ｆ７およびＬ１０、５Ｆ８およびＬ１、５Ｆ８およびＬ２、５Ｆ８およびＬ３、５Ｆ８およびＬ４、５Ｆ８およびＬ５、５Ｆ８およびＬ６、５Ｆ８およびＬ７、５Ｆ８およびＬ８、５Ｆ８およびＬ９、５Ｆ８およびＬ１０、５Ｆ９およびＬ１、５Ｆ９およびＬ２、５Ｆ９およびＬ３、５Ｆ９およびＬ４、５Ｆ９およびＬ５、５Ｆ９およびＬ６、５Ｆ９およびＬ７、５Ｆ９およびＬ８、５Ｆ９およびＬ９、ならびに５Ｆ９およびＬ１０であってもよい。
【０４９９】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域および少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域および少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
【０５００】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域および少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域および少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
【０５０１】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域および少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４フランキング領域および少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
【０５０２】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域および少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５フランキング領域および少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
【０５０３】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６フランキング領域および少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３フランキング領域および少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域を含み得る。
【０５０４】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７フランキング領域および少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２フランキング領域および少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域を含み得る。
【０５０５】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域および少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１フランキング領域および少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域を含み得る。
【０５０６】
一実施形態において、分子足場は、表１１および表１２に記載されるとおりの、少なくとも１つの３’フランキング領域、その断片または変異体と、少なくとも１つのループモチーフ領域、その断片または変異体とを含み得る。非限定的な例として、３’フランキング領域およびループモチーフ領域は、３Ｆ１およびＬ１、３Ｆ１およびＬ２、３Ｆ１およびＬ３、３Ｆ１およびＬ４、３Ｆ１およびＬ５、３Ｆ１およびＬ６、３Ｆ１およびＬ７、３Ｆ１およびＬ８、３Ｆ１およびＬ９、３Ｆ１およびＬ１０、３Ｆ２およびＬ１、３Ｆ２およびＬ２、３Ｆ２およびＬ３、３Ｆ２およびＬ４、３Ｆ２およびＬ５、３Ｆ２およびＬ６、３Ｆ２およびＬ７、３Ｆ２およびＬ８、３Ｆ２およびＬ９、３Ｆ２およびＬ１０、３Ｆ３およびＬ１、３Ｆ３およびＬ２、３Ｆ３およびＬ３、３Ｆ３およびＬ４、３Ｆ３およびＬ５、３Ｆ３およびＬ６、３Ｆ３およびＬ７、３Ｆ３およびＬ８、３Ｆ３およびＬ９、３Ｆ３およびＬ１０、３Ｆ４およびＬ１、３Ｆ４およびＬ２、３Ｆ４およびＬ３、３Ｆ４およびＬ４、３Ｆ４およびＬ５、３Ｆ４およびＬ６、３Ｆ４およびＬ７、３Ｆ４およびＬ８、３Ｆ４およびＬ９、３Ｆ４およびＬ１０、３Ｆ５およびＬ１、３Ｆ５およびＬ２、３Ｆ５およびＬ３、３Ｆ５およびＬ４、３Ｆ５およびＬ５、３Ｆ５およびＬ６、３Ｆ５およびＬ７、３Ｆ５およびＬ８、３Ｆ５およびＬ９、３Ｆ５およびＬ１０、３Ｆ６およびＬ１、３Ｆ６およびＬ２、３Ｆ６およびＬ３、３Ｆ６およびＬ４、３Ｆ６およびＬ５、３Ｆ６およびＬ６、３Ｆ６およびＬ７、３Ｆ６およびＬ８、３Ｆ６およびＬ９、３Ｆ６およびＬ１０、３Ｆ７およびＬ１、３Ｆ７およびＬ２、３Ｆ７およびＬ３、３Ｆ７およびＬ４、３Ｆ７およびＬ５、３Ｆ７およびＬ６、３Ｆ７およびＬ７、３Ｆ７およびＬ８、３Ｆ７およびＬ９、ならびに３Ｆ７およびＬ１０であってもよい。
【０５０７】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ２フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
【０５０８】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ５フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
【０５０９】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ４フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
【０５１０】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ５フランキング領域を含み得る。
【０５１１】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ２フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ３フランキング領域を含み得る。
【０５１２】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ４フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
【０５１３】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域および少なくとも１つの３Ｆ１フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表１０および表１２に記載されるとおりの、少なくとも１つの５’フランキング領域、その断片または変異体と、少なくとも１つの３’フランキング領域、その断片または変異体とを含み得る。非限定的な例として、フランキング領域は、５Ｆ１および３Ｆ１、５Ｆ１および３Ｆ２、５Ｆ１および３Ｆ３、５Ｆ１および３Ｆ４、５Ｆ１および３Ｆ５、５Ｆ１および３Ｆ６、５Ｆ１および３Ｆ７、５Ｆ２および３Ｆ１、５Ｆ２および３Ｆ２、５Ｆ２および３Ｆ３、５Ｆ２および３Ｆ４、５Ｆ２および３Ｆ５、５Ｆ２および３Ｆ６、５Ｆ２および３Ｆ７、５Ｆ３および３Ｆ１、５Ｆ３および３Ｆ２、５Ｆ３および３Ｆ３、５Ｆ３および３Ｆ４、５Ｆ３および３Ｆ５、５Ｆ３および３Ｆ６、５Ｆ３および３Ｆ７、５Ｆ４および３Ｆ１、５Ｆ４および３Ｆ２、５Ｆ４および３Ｆ３、５Ｆ４および３Ｆ４、５Ｆ４および３Ｆ５、５Ｆ４および３Ｆ６、５Ｆ４および３Ｆ７、５Ｆ５および３Ｆ１、５Ｆ５および３Ｆ２、５Ｆ５および３Ｆ３、５Ｆ５および３Ｆ４、５Ｆ５および３Ｆ５、５Ｆ５および３Ｆ６、５Ｆ５および３Ｆ７、５Ｆ６および３Ｆ１、５Ｆ６および３Ｆ２、５Ｆ６および３Ｆ３、５Ｆ６および３Ｆ４、５Ｆ６および３Ｆ５、５Ｆ６および３Ｆ６、５Ｆ６および３Ｆ７、５Ｆ７および３Ｆ１、５Ｆ７および３Ｆ２、５Ｆ７および３Ｆ３、５Ｆ７および３Ｆ４、５Ｆ７および３Ｆ５、５Ｆ７および３Ｆ６、５Ｆ７および３Ｆ７、５Ｆ８および３Ｆ１、５Ｆ８および３Ｆ２、５Ｆ８および３Ｆ３、５Ｆ８および３Ｆ４、５Ｆ８および３Ｆ５、５Ｆ８および３Ｆ６，および５Ｆ８および３Ｆ７．  ５Ｆ９および３Ｆ１、５Ｆ９および３Ｆ２、５Ｆ９および３Ｆ３、５Ｆ９および３Ｆ４、５Ｆ９および３Ｆ５、５Ｆ９および３Ｆ６、ならびに５Ｆ９および３Ｆ７であってもよい。
【０５１４】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ２  ３’フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域を含み得る。
【０５１５】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ５  ３’フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域を含み得る。
【０５１６】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ４  ３’フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ４  ３’フランキング領域を含み得る。
【０５１７】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ３  ３’フランキング領域を含み得る。
【０５１８】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ４  ３’フランキング領域を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１  ５’フランキング領域および少なくとも１つの３Ｆ２  ３’フランキング領域を含み得る。
【０５１９】
一実施形態において、分子足場は、表１０〜表１２に記載されるとおりの、少なくとも１つの５’フランキング領域、その断片または変異体と、少なくとも１つのループモチーフ領域、その断片または変異体と、少なくとも１つの３’フランキング領域、その断片または変異体とを含み得る。非限定的な例として、フランキング領域およびループモチーフ領域は、５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ１および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ２および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ３および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ４および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ５および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ６および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ１、
Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ７および３Ｆ７；；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ７および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ８および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ６；５Ｆ９、Ｌ９および３Ｆ７；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ１、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ２、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ３、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ４、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ５、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ６、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ７、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ６；５Ｆ８、Ｌ１０および３Ｆ７；５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ１；５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ２；５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ３；５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ４；５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ５；５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ６；ならびに５Ｆ９、Ｌ１０および３Ｆ７であってもよい。
【０５２０】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ２  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２１】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２２】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ８ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ５  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２３】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２４】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２５】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ４  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ４  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２６】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ７ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２７】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ５  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ４  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２８】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ６  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５２９】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ６ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３０】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ７  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ４ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ５  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３１】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ２  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３２】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ３  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３３】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ３  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ５ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ４  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３４】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３５】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ２ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ１  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３６】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ１  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ１ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ２  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３７】
一実施形態において、分子足場は、少なくとも１つの５Ｆ２  ５’フランキング領域と、少なくとも１つのＬ３ループモチーフ領域と、少なくとも１つの３Ｆ３  ３’フランキング領域とを含み得る。
【０５３８】
一実施形態において、分子足場は天然のｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ足場であってもよい。非限定的な例として、分子足場は、ヒトｍｉＲ１５５足場に由来する足場であってもよい。
一実施形態において、分子足場は当該技術分野において公知の１つ以上のリンカーを含み得る。リンカーは、領域間を、または１つの分子足場を別の分子足場と分離し得る。非限定的な例として、分子足場はポリシストロン性であってもよい。
【０５３９】
分子足場と、ＨＴＴを標的とするｓｉＲＮＡ分子とを含む調節性ポリヌクレオチド
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、表１３および表１４に記載されるとおりの、５’および３’フランキング領域と、ループモチーフ領域と、センス配列およびアンチセンス配列をコードする核酸配列とを含み得る。表１３および表１４には、パッセンジャー鎖およびガイド鎖ならびに５’および３’フランキング領域およびループ領域（リンカー領域とも称される）のＤＮＡ配列識別名が記載される。表１３および表１４において、配列名の「ｍｉＲ」成分は必ずしもｍｉＲＮＡ遺伝子の配列の付番に対応するわけではない（例えば、ＶＯＹＨＴｍｉＲ−１０２が配列名であるが、必ずしもｍｉＲ−１０２がその配列の一部であることを意味するわけではない）。
【０５４０】
【表１３−１】
2020518266.tif 000072
【０５４１】
【表１３−２】
2020518266.tif 000073
【０５４２】
【表１３−３】
2020518266.tif 000074
【０５４３】
【表１３−４】
2020518266.tif 000075
【０５４４】
【表１３−５】
2020518266.tif 000076
【０５４５】
【表１４】
2020518266.tif 000077
【０５４６】
【表１５−１】
2020518266.tif 000078
【０５４７】
【表１５−２】
2020518266.tif 000079
【０５４８】
【表１５−３】
2020518266.tif 000080
【０５４９】
【表１６】
2020518266.tif 000081
調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、調節性ポリヌクレオチド配列を含むペイロード領域を有するウイルスゲノムを含む。かかる実施形態において、２つ以上のポリペプチドをコードするウイルスゲノムが、ウイルス粒子へと複製またはパッケージングされ得る。調節性ポリヌクレオチドを含むウイルス粒子で形質導入された標的細胞は、単一細胞中でコード化センスおよび／またはアンチセンス配列を発現し得る。
【０５５０】
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、神経学的疾患および／または障害を治療、予防、緩和、または改善するための医学分野に有用である。
一実施形態において、少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む調節性ポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶ粒子を、哺乳類細胞に導入し得る。
【０５５１】
ＡＡＶ粒子ペイロード領域が調節性ポリヌクレオチドを含む場合、調節性ポリヌクレオチドは、標的遺伝子をノックダウンするためのセンス配列および／またはアンチセンス配列を含み得る。本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードするＡＡＶウイルスゲノムは、ヒト疾患、ウイルス、感染症、獣医学的応用の分野、ならびに様々なインビボおよびインビトロ設定において有用であり得る。
【０５５２】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域を含み得る。ＩＴＲ領域は、独立に、限定はされないが、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、および１７５ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのＩＴＲ領域の長さは、７５〜８０、７５〜８５、７５〜１００、８０〜８５、８０〜９０、８０〜１０５、８５〜９０、８５〜９５、８５〜１１０、９０〜９５、９０〜１００、９０〜１１５、９５〜１００、９５〜１０５、９５〜１２０、１００〜１０５、１００〜１１０、１００〜１２５、１０５〜１１０、１０５〜１１５、１０５〜１３０、１１０〜１１５、１１０〜１２０、１１０〜１３５、１１５〜１２０、１１５〜１２５、１１５〜１４０、１２０〜１２５、１２０〜１３０、１２０〜１４５、１２５〜１３０、１２５〜１３５、１２５〜１５０、１３０〜１３５、１３０〜１４０、１３０〜１５５、１３５〜１４０、１３５〜１４５、１３５〜１６０、１４０〜１４５、１４０〜１５０、１４０〜１６５、１４５〜１５０、１４５〜１５５、１４５〜１７０、１５０〜１５５、１５０〜１６０、１５０〜１７５、１５５〜１６０、１５５〜１６５、１６０〜１６５、１６０〜１７０、１６５〜１７０、１６５〜１７５、および１７０〜１７５ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０５ヌクレオチド長であるＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１４１ヌクレオチド長であるＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１３０ヌクレオチド長であるＩＴＲを含む。
【０５５３】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域を含み得る。ＩＴＲ領域の各々は、独立に、限定はされないが、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、および１７５ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのＩＴＲ領域の長さは、７５〜８０、７５〜８５、７５〜１００、８０〜８５、８０〜９０、８０〜１０５、８５〜９０、８５〜９５、８５〜１１０、９０〜９５、９０〜１００、９０〜１１５、９５〜１００、９５〜１０５、９５〜１２０、１００〜１０５、１００〜１１０、１００〜１２５、１０５〜１１０、１０５〜１１５、１０５〜１３０、１１０〜１１５、１１０〜１２０、１１０〜１３５、１１５〜１２０、１１５〜１２５、１１５〜１４０、１２０〜１２５、１２０〜１３０、１２０〜１４５、１２５〜１３０、１２５〜１３５、１２５〜１５０、１３０〜１３５、１３０〜１４０、１３０〜１５５、１３５〜１４０、１３５〜１４５、１３５〜１６０、１４０〜１４５、１４０〜１５０、１４０〜１６５、１４５〜１５０、１４５〜１５５、１４５〜１７０、１５０〜１５５、１５０〜１６０、１５０〜１７５、１５５〜１６０、１５５〜１６５、１６０〜１６５、１６０〜１７０、１６５〜１７０、１６５〜１７５、および１７０〜１７５ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０５ヌクレオチド長および１４１ヌクレオチド長であるＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０５ヌクレオチド長および１３０ヌクレオチド長であるＩＴＲを含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１３０ヌクレオチド長および１４１ヌクレオチド長であるＩＴＲを含む。
【０５５４】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、表１７〜表２４に記載されるとおりの少なくとも１つの配列領域を含み得る。領域は、本明細書に記載される他の配列領域のいずれかの前または後に位置していてもよい。
【０５５５】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域を含み得る。ＩＴＲ配列領域の非限定的な例は、表１７に記載される。
【０５５６】
【表１７】
2020518266.tif 000082
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのＩＴＲ領域を含む。一実施形態において、ＩＴＲ配列領域は、ＩＴＲ１配列領域およびＩＴＲ３配列領域である。一実施形態において、ＩＴＲ配列領域は、ＩＴＲ１配列領域およびＩＴＲ４配列領域である。一実施形態において、ＩＴＲ配列領域は、ＩＴＲ２配列領域およびＩＴＲ３配列領域である。一実施形態において、ＩＴＲ配列領域は、ＩＴＲ２配列領域およびＩＴＲ４配列領域である。
【０５５７】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つの多重クローニング部位（ＭＣＳ）配列領域を含み得る。ＭＣＳ領域は、独立に、限定はされないが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、および１５０ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのＭＣＳ領域の長さは、２〜１０、５〜１０、５〜１５、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１５〜２０、１５〜２５、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２５〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３５〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４５〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５５〜６０、５５〜６５、６０〜７０、６０〜８０、６０〜９０、６５〜７０、６５〜７５、７０〜８０、７０〜９０、７０〜１００、７５〜８０、７５〜８５、８０〜９０、８０〜１００、８０〜１１０、８５〜９０、８５〜９５、９０〜１００、９０〜１１０、９０〜１２０、９５〜１００、９５〜１０５、１００〜１１０、１００〜１２０、１００〜１３０、１０５〜１１０、１０５〜１１５、１１０〜１２０、１１０〜１３０、１１０〜１４０、１１５〜１２０、１１５〜１２５、１２０〜１３０、１２０〜１４０、１２０〜１５０、１２５〜１３０、１２５〜１３５、１３０〜１４０、１３０〜１５０、１３５〜１４０、１３５〜１４５、１４０〜１５０、および１４５〜１５０ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５ヌクレオチド長であるＭＣＳ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０ヌクレオチド長であるＭＣＳ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１４ヌクレオチド長であるＭＣＳ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１８ヌクレオチド長であるＭＣＳ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約７３ヌクレオチド長であるＭＣＳ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２１ヌクレオチド長であるＭＣＳ領域を含む。
【０５５８】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つの多重クローニング部位（ＭＣＳ）配列領域を含む。ＭＣＳ配列領域の非限定的な例は、表１８に記載される。
【０５５９】
【表１８】
2020518266.tif 000083
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのＭＣＳ配列領域を含む。一実施形態において、ＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域である。一実施形態において、ＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域である。一実施形態において、ＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域である。一実施形態において、ＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、ＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、ＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ６配列領域である。
【０５６０】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのＭＣＳ領域を含む。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域およびＭＣＳ２配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域およびＭＣＳ３配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域およびＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域およびＭＣＳ３配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域およびＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域およびＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ４配列領域およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ４配列領域およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、２つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ５配列領域およびＭＣＳ６配列領域である。
【０５６１】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つ以上のＭＣＳ配列領域を含む。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、３つのＭＣＳ配列領域を含む。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ２配列領域、およびＭＣＳ３配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ２配列領域、およびＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ２配列領域、およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ２配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ３配列領域、およびＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ３配列領域、およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ３配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ４配列領域、およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ４配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ１配列領域、ＭＣＳ５配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域、ＭＣＳ３配列領域、およびＭＣＳ４配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域、ＭＣＳ３配列領域、およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域、ＭＣＳ３配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域、ＭＣＳ４配列領域、およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域、ＭＣＳ４配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ２配列領域、ＭＣＳ５配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域、ＭＣＳ４配列領域、およびＭＣＳ５配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域、ＭＣＳ４配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ３配列領域、ＭＣＳ５配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。一実施形態において、３つのＭＣＳ配列領域は、ＭＣＳ４配列領域、ＭＣＳ５配列領域、およびＭＣＳ６配列領域である。
【０５６２】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つの多重フィラー配列領域を含み得る。フィラー領域は、独立に、限定はされないが、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１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８４、２２８５、２２８６、２２８７、２２８８、２２８９、２２９０、２２９１、２２９２、２２９３、２２９４、２２９５、２２９６、２２９７、２２９８、２２９９、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２３０５、２３０６、２３０７、２３０８、２３０９、２３１０、２３１１、２３１２、２３１３、２３１４、２３１５、２３１６、２３１７、２３１８、２３１９、２３２０、２３２１、２３２２、２３２３、２３２４、２３２５、２３２６、２３２７、２３２８、２３２９、２３３０、２３３１、２３３２、２３３３、２３３４、２３３５、２３３６、２３３７、２３３８、２３３９、２３４０、２３４１、２３４２、２３４３、２３４４、２３４５、２３４６、２３４７、２３４８、２３４９、２３５０、２３５１、２３５２、２３５３、２３５４、２３５５、２３５６、２３５７、２３５８、２３５９、２３６０、２３６１、２３６２、２３６３、２３６４、２３６５、２３６６、２３６７、２３６８、２３６９、２３７０、２３７１、２３７２、２３７３、２３７４、２３７５、２３７６、２３７７、２３７８、２３７９、２３８０、２３８１、２３８２、２３８３、２３８４、２３８５、２３８６、２３８７、２３８８、２３８９、２３９０、２３９１、２３９２、２３９３、２３９４、２３９５、２３９６、２３９７、２３９８、２３９９、２４００、２４０１、２４０２、２４０３、２４０４、２４０５、２４０６、２４０７、２４０８、２４０９、２４１０、２４１１、２４１２、２４１３、２４１４、２４１５、２４１６、２４１７、２４１８、２４１９、２４２０、２４２１、２４２２、２４２３、２４２４、２４２５、２４２６、２４２７、２４２８、２４２９、２４３０、２４３１、２４３２、２４３３、２４３４、２４３５、２４３６、２４３７、２４３８、２４３９、２４４０、２４４１、２４４２、２４４３、２４４４、２４４５、２４４６、２４４７、２４４８、２４４９、２４５０、２４５１、２４５２、２４５３、２４５４、２４５５、２４５６、２４５７、２４５８、２４５９、２４６０、２４６１、２４６２、２４６３、２４６４、２４６５、２４６６、２４６７、２４６８、２４６９、２４７０、２４７１、２４７２、２４７３、２４７４、２４７５、２４７６、２４７７、２４７８、２４７９、２４８０、２４８１、２４８２、２４８３、２４８４、２４８５、２４８６、２４８７、２４８８、２４８９、２４９０、２４９１、２４９２、２４９３、２４９４、２４９５、２４９６、２４９７、２４９８、２４９９、２５００、２５０１、２５０２、２５０３、２５０４、２５０５、２５０６、２５０７、２５０８、２５０９、２５１０、２５１１、２５１２、２５１３、２５１４、２５１５、２５１６、２５１７、２５１８、２５１９、２５２０、２５２１、２５２２、２５２３、２５２４、２５２５、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３４、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５３９、２５４０、２５４１、２５４２、２５４３、２５４４、２５４５、２５４６、２５４７、２５４８、２５４９、２５５０、２５５１、２５５２、２５５３、２５５４、２５５５、２５５６、２５５７、２５５８、２５５９、２５６０、２５６１、２５６２、２５６３、２５６４、２５６５、２５６６、２５６７、２５６８、２５６９、２５７０、２５７１、２５７２、２５７３、２５７４、２５７５、２５７６、２５７７、２５７８、２５７９、２５８０、２５８１、２５８２、２５８３、２５８４、２５８５、２５８６、２５８７、２５８８、２５８９、２５９０、２５９１、２５９２、２５９３、２５９４、２５９５、２５９６、２５９７、２５９８、２５９９、２６００、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６０６、２６０７、２６０８、２６０９、２６１０、２６１１、２６１２、２６１３、２６１４、２６１５、２６１６、２６１７、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２３、２６２４、２６２５、２６２６、２６２７、２６２８、２６２９、２６３０、２６３１、２６３２、２６３３、２６３４、２６３５、２６３６、２６３７、２６３８、２６３９、２６４０、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、２６５１、２６５２、２６５３、２６５４、２６５５、２６５６、２６５７、２６５８、２６５９、２６６０、２６６１、２６６２、２６６３、２６６４、２６６５、２６６６、２６６７、２６６８、２６６９、２６７０、２６７１、２６７２、２６７３、２６７４、２６７５、２６７６、２６７７、２６７８、２６７９、２６８０、２６８１、２６８２、２６８３、２６８４、２６８５、２６８６、２６８７、２６８８、２６８９、２６９０、２６９１、２６９２、２６９３、２６９４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２６９９、２７００、２７０１、２７０２、２７０３、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７０９、２７１０、２７１１、２７１２、２７１３、２７１４、２７１５、２７１６、２７１７、２７１８、２７１９、２７２０、２７２１、２７２２、２７２３、２７２４、２７２５、２７２６、２７２７、２７２８、２７２９、２７３０、２７３１、２７３２、２７３３、２７３４、２７３５、２７３６、２７３７、２７３８、２７３９、２７４０、２７４１、２７４２、２７４３、２７４４、２７４５、２７４６、２７４７、２７４８、２７４９、２７５０、２７５１、２７５２、２７５３、２７５４、２７５５、２７５６、２７５７、２７５８、２７５９、２７６０、２７６１、２７６２、２７６３、２７６４、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７７、２７７８、２７７９、２７８０、２７８１、２７８２、２７８３、２７８４、２７８５、２７８６、２７８７、２７８８、２７８９、２７９０、２７９１、２７９２、２７９３、２７９４、２７９５、２７９６、２７９７、２７９８、２７９９、２８００、２８０１、２８０２、２８０３、２８０４、２８０５、２８０６、２８０７、２８０８、２８０９、２８１０、２８１１、２８１２、２８１３、２８１４、２８１５、２８１６、２８１７、２８１８、２８１９、２８２０、２８２１、２８２２、２８２３、２８２４、２８２５、２８２６、２８２７、２８２８、２８２９、２８３０、２８３１、２８３２、２８３３、２８３４、２８３５、２８３６、２８３７、２８３８、２８３９、２８４０、２８４１、２８４２、２８４３、２８４４、２８４５、２８４６、２８４７、２８４８、２８４９、２８５０、２８５１、２８５２、２８５３、２８５４、２８５５、２８５６、２８５７、２８５８、２８５９、２８６０、２８６１、２８６２、２８６３、２８６４、２８６５、２８６６、２８６７、２８６８、２８６９、２８７０、２８７１、２８７２、２８７３、２８７４、２８７５、２８７６、２８７７、２８７８、２８７９、２８８０、２８８１、２８８２、２８８３、２８８４、２８８５、２８８６、２８８７、２８８８、２８８９、２８９０、２８９１、２８９２、２８９３、２８９４、２８９５、２８９６、２８９７、２８９８、２８９９、２９００、２９０１、２９０２、２９０３、２９０４、２９０５、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１０、２９１１、２９１２、２９１３、２９１４、２９１５、２９１６、２９１７、２９１８、２９１９、２９２０、２９２１、２９２２、２９２３、２９２４、２９２５、２９２６、２９２７、２９２８、２９２９、２９３０、２９３１、２９３２、２９３３、２９３４、２９３５、２９３６、２９３７、２９３８、２９３９、２９４０、２９４１、２９４２、２９４３、２９４４、２９４５、２９４６、２９４７、２９４８、２９４９、２９５０、２９５１、２９５２、２９５３、２９５４、２９５５、２９５６、２９５７、２９５８、２９５９、２９６０、２９６１、２９６２、２９６３、２９６４、２９６５、２９６６、２９６７、２９６８、２９６９、２９７０、２９７１、２９７２、２９７３、２９７４、２９７５、２９７６、２９７７、２９７８、２９７９、２９８０、２９８１、２９８２、２９８３、２９８４、２９８５、２９８６、２９８７、２９８８、２９８９、２９９０、２９９１、２９９２、２９９３、２９９４、２９９５、２９９６、２９９７、２９９８、２９９９、３０００、３００１、３００２、３００３、３００４、３００５、３００６、３００７、３００８、３００９、３０１０、３０１１、３０１２、３０１３、３０１４、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２１、３０２２、３０２３、３０２４、３０２５、３０２６、３０２７、３０２８、３０２９、３０３０、３０３１、３０３２、３０３３、３０３４、３０３５、３０３６、３０３７、３０３８、３０３９、３０４０、３０４１、３０４２、３０４３、３０４４、３０４５、３０４６、３０４７、３０４８、３０４９、３０５０、３０５１、３０５２、３０５３、３０５４、３０５５、３０５６、３０５７、３０５８、３０５９、３０６０、３０６１、３０６２、３０６３、３０６４、３０６５、３０６６、３０６７、３０６８、３０６９、３０７０、３０７１、３０７２、３０７３、３０７４、３０７５、３０７６、３０７７、３０７８、３０７９、３０８０、３０８１、３０８２、３０８３、３０８４、３０８５、３０８６、３０８７、３０８８、３０８９、３０９０、３０９１、３０９２、３０９３、３０９４、３０９５、３０９６、３０９７、３０９８、３０９９、３１００、３１０１、３１０２、３１０３、３１０４、３１０５、３１０６、３１０７、３１０８、３１０９、３１１０、３１１１、３１１２、３１１３、３１１４、３１１５、３１１６、３１１７、３１１８、３１１９、３１２０、３１２１、３１２２、３１２３、３１２４、３１２５、３１２６、３１２７、３１２８、３１２９、３１３０、３１３１、３１３２、３１３３、３１３４、３１３５、３１３６、３１３７、３１３８、３１３９、３１４０、３１４１、３１４２、３１４３、３１４４、３１４５、３１４６、３１４７、３１４８、３１４９、３１５０、３１５１、３１５２、３１５３、３１５４、３１５５、３１５６、３１５７、３１５８、３１５９、３１６０、３１６１、３１６２、３１６３、３１６４、３１６５、３１６６、３１６７、３１６８、３１６９、３１７０、３１７１、３１７２、３１７３、３１７４、３１７５、３１７６、３１７７、３１７８、３１７９、３１８０、３１８１、３１８２、３１８３、３１８４、３１８５、３１８６、３１８７、３１８８、３１８９、３１９０、３１９１、３１９２、３１９３、３１９４、３１９５、３１９６、３１９７、３１９８、３１９９、３２００、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２０７、３２０８、３２０９、３２１０、３２１１、３２１２、３２１３、３２１４、３２１５、３２１６、３２１７、３２１８、３２１９、３２２０、３２２１、３２２２、３２２３、３２２４、３２２５、３２２６、３２２７、３２２８、３２２９、３２３０、３２３１、３２３２、３２３３、３２３４、３２３５、３２３６、３２３７、３２３８、３２３９、３２４０、３２４１、３２４２、３２４３、３２４４、３２４５、３２４６、３２４７、３２４８、３２４９、および３２５０ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムの任意のフィラー領域の長さは、５０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００、８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜９５０、９５０〜１０００、１０００〜１０５０、１０５０〜１１００、１１００〜１１５０、１１５０〜１２００、１２００〜１２５０、１２５０〜１３００、１３００〜１３５０、１３５０〜１４００、１４００〜１４５０、１
４５０〜１５００、１５００〜１５５０、１５５０〜１６００、１６００〜１６５０、１６５０〜１７００、１７００〜１７５０、１７５０〜１８００、１８００〜１８５０、１８５０〜１９００、１９００〜１９５０、１９５０〜２０００、２０００〜２０５０、２０５０〜２１００、２１００〜２１５０、２１５０〜２２００、２２００〜２２５０、２２５０〜２３００、２３００〜２３５０、２３５０〜２４００、２４００〜２４５０、２４５０〜２５００、２５００〜２５５０、２５５０〜２６００、２６００〜２６５０、２６５０〜２７００、２７００〜２７５０、２７５０〜２８００、２８００〜２８５０、２８５０〜２９００、２９００〜２９５０、２９５０〜３０００、３０００〜３０５０、３０５０〜３１００、３１００〜３１５０、３１５０〜３２００、および３２００〜３２５０ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５６ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約９７ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３５７ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３６３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約７１２ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約７１４ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２０３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２０９ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１５１２ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１５１９ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２３９５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２４０３ヌクレオチド長であるフィラー領域を・ワむ。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２４０５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３０１３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３０２１ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。
【０５６３】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つの多重フィラー配列領域を含み得る。フィラー領域は、独立に、限定はされないが、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、８１４、８１５、８１６、８１７、８１８、８１９、８２０、８２１、８２２、８２３、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８２９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７、８３８、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８４６、８４７、８４８、８４９、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８５６、８５７、８５８、８５９、８６０、８６１、８６２、８６３、８６４、８６５、８６６、８６７、８６８、８６９、８７０、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８、９３９、９４０、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５１、９５２、９５３、９５４、９５５、９５６、９５７、９５８、９５９、９６０、９６１、９６２、９６３、９６４、９６５、９６６、９６７、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、９７４、９７５、９７６、９７７、９７８、９７９、９８０、９８１、９８２、９８３、９８４、９８５、９８６、９８７、９８８、９８９、９９０、９９１、９９２、９９３、９９４、９９５、９９６、９９７、９９８、９９９、１０００、１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３３、１１３４、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１６７、１１６８、１１６９、１１７０、１１７１、１１７２、１１７３、１１７４、１１７５、１１７６、１１７７、１１７８、１１７９、１１８０、１１８１、１１８２、１１８３、１１８４、１１８５、１１８６、１１８７、１１８８、１１８９、１１９０、１１９１、１１９２、１１９３、１１９４、１１９５、１１９６、１１９７、１１９８、１１９９、１２００、１２０１、１２０２、１２０３、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２１２、１２１３、１２１４、１２１５、１２１６、１２１７、１２１８、１２１９、１２２０、１２２１、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１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８４、２２８５、２２８６、２２８７、２２８８、２２８９、２２９０、２２９１、２２９２、２２９３、２２９４、２２９５、２２９６、２２９７、２２９８、２２９９、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２３０５、２３０６、２３０７、２３０８、２３０９、２３１０、２３１１、２３１２、２３１３、２３１４、２３１５、２３１６、２３１７、２３１８、２３１９、２３２０、２３２１、２３２２、２３２３、２３２４、２３２５、２３２６、２３２７、２３２８、２３２９、２３３０、２３３１、２３３２、２３３３、２３３４、２３３５、２３３６、２３３７、２３３８、２３３９、２３４０、２３４１、２３４２、２３４３、２３４４、２３４５、２３４６、２３４７、２３４８、２３４９、２３５０、２３５１、２３５２、２３５３、２３５４、２３５５、２３５６、２３５７、２３５８、２３５９、２３６０、２３６１、２３６２、２３６３、２３６４、２３６５、２３６６、２３６７、２３６８、２３６９、２３７０、２３７１、２３７２、２３７３、２３７４、２３７５、２３７６、２３７７、２３７８、２３７９、２３８０、２３８１、２３８２、２３８３、２３８４、２３８５、２３８６、２３８７、２３８８、２３８９、２３９０、２３９１、２３９２、２３９３、２３９４、２３９５、２３９６、２３９７、２３９８、２３９９、２４００、２４０１、２４０２、２４０３、２４０４、２４０５、２４０６、２４０７、２４０８、２４０９、２４１０、２４１１、２４１２、２４１３、２４１４、２４１５、２４１６、２４１７、２４１８、２４１９、２４２０、２４２１、２４２２、２４２３、２４２４、２４２５、２４２６、２４２７、２４２８、２４２９、２４３０、２４３１、２４３２、２４３３、２４３４、２４３５、２４３６、２４３７、２４３８、２４３９、２４４０、２４４１、２４４２、２４４３、２４４４、２４４５、２４４６、２４４７、２４４８、２４４９、２４５０、２４５１、２４５２、２４５３、２４５４、２４５５、２４５６、２４５７、２４５８、２４５９、２４６０、２４６１、２４６２、２４６３、２４６４、２４６５、２４６６、２４６７、２４６８、２４６９、２４７０、２４７１、２４７２、２４７３、２４７４、２４７５、２４７６、２４７７、２４７８、２４７９、２４８０、２４８１、２４８２、２４８３、２４８４、２４８５、２４８６、２４８７、２４８８、２４８９、２４９０、２４９１、２４９２、２４９３、２４９４、２４９５、２４９６、２４９７、２４９８、２４９９、２５００、２５０１、２５０２、２５０３、２５０４、２５０５、２５０６、２５０７、２５０８、２５０９、２５１０、２５１１、２５１２、２５１３、２５１４、２５１５、２５１６、２５１７、２５１８、２５１９、２５２０、２５２１、２５２２、２５２３、２５２４、２５２５、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３４、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５３９、２５４０、２５４１、２５４２、２５４３、２５４４、２５４５、２５４６、２５４７、２５４８、２５４９、２５５０、２５５１、２５５２、２５５３、２５５４、２５５５、２５５６、２５５７、２５５８、２５５９、２５６０、２５６１、２５６２、２５６３、２５６４、２５６５、２５６６、２５６７、２５６８、２５６９、２５７０、２５７１、２５７２、２５７３、２５７４、２５７５、２５７６、２５７７、２５７８、２５７９、２５８０、２５８１、２５８２、２５８３、２５８４、２５８５、２５８６、２５８７、２５８８、２５８９、２５９０、２５９１、２５９２、２５９３、２５９４、２５９５、２５９６、２５９７、２５９８、２５９９、２６００、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６０６、２６０７、２６０８、２６０９、２６１０、２６１１、２６１２、２６１３、２６１４、２６１５、２６１６、２６１７、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２３、２６２４、２６２５、２６２６、２６２７、２６２８、２６２９、２６３０、２６３１、２６３２、２６３３、２６３４、２６３５、２６３６、２６３７、２６３８、２６３９、２６４０、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、２６５１、２６５２、２６５３、２６５４、２６５５、２６５６、２６５７、２６５８、２６５９、２６６０、２６６１、２６６２、２６６３、２６６４、２６６５、２６６６、２６６７、２６６８、２６６９、２６７０、２６７１、２６７２、２６７３、２６７４、２６７５、２６７６、２６７７、２６７８、２６７９、２６８０、２６８１、２６８２、２６８３、２６８４、２６８５、２６８６、２６８７、２６８８、２６８９、２６９０、２６９１、２６９２、２６９３、２６９４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２６９９、２７００、２７０１、２７０２、２７０３、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７０９、２７１０、２７１１、２７１２、２７１３、２７１４、２７１５、２７１６、２７１７、２７１８、２７１９、２７２０、２７２１、２７２２、２７２３、２７２４、２７２５、２７２６、２７２７、２７２８、２７２９、２７３０、２７３１、２７３２、２７３３、２７３４、２７３５、２７３６、２７３７、２７３８、２７３９、２７４０、２７４１、２７４２、２７４３、２７４４、２７４５、２７４６、２７４７、２７４８、２７４９、２７５０、２７５１、２７５２、２７５３、２７５４、２７５５、２７５６、２７５７、２７５８、２７５９、２７６０、２７６１、２７６２、２７６３、２７６４、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７７、２７７８、２７７９、２７８０、２７８１、２７８２、２７８３、２７８４、２７８５、２７８６、２７８７、２７８８、２７８９、２７９０、２７９１、２７９２、２７９３、２７９４、２７９５、２７９６、２７９７、２７９８、２７９９、２８００、２８０１、２８０２、２８０３、２８０４、２８０５、２８０６、２８０７、２８０８、２８０９、２８１０、２８１１、２８１２、２８１３、２８１４、２８１５、２８１６、２８１７、２８１８、２８１９、２８２０、２８２１、２８２２、２８２３、２８２４、２８２５、２８２６、２８２７、２８２８、２８２９、２８３０、２８３１、２８３２、２８３３、２８３４、２８３５、２８３６、２８３７、２８３８、２８３９、２８４０、２８４１、２８４２、２８４３、２８４４、２８４５、２８４６、２８４７、２８４８、２８４９、２８５０、２８５１、２８５２、２８５３、２８５４、２８５５、２８５６、２８５７、２８５８、２８５９、２８６０、２８６１、２８６２、２８６３、２８６４、２８６５、２８６６、２８６７、２８６８、２８６９、２８７０、２８７１、２８７２、２８７３、２８７４、２８７５、２８７６、２８７７、２８７８、２８７９、２８８０、２８８１、２８８２、２８８３、２８８４、２８８５、２８８６、２８８７、２８８８、２８８９、２８９０、２８９１、２８９２、２８９３、２８９４、２８９５、２８９６、２８９７、２８９８、２８９９、２９００、２９０１、２９０２、２９０３、２９０４、２９０５、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１０、２９１１、２９１２、２９１３、２９１４、２９１５、２９１６、２９１７、２９１８、２９１９、２９２０、２９２１、２９２２、２９２３、２９２４、２９２５、２９２６、２９２７、２９２８、２９２９、２９３０、２９３１、２９３２、２９３３、２９３４、２９３５、２９３６、２９３７、２９３８、２９３９、２９４０、２９４１、２９４２、２９４３、２９４４、２９４５、２９４６、２９４７、２９４８、２９４９、２９５０、２９５１、２９５２、２９５３、２９５４、２９５５、２９５６、２９５７、２９５８、２９５９、２９６０、２９６１、２９６２、２９６３、２９６４、２９６５、２９６６、２９６７、２９６８、２９６９、２９７０、２９７１、２９７２、２９７３、２９７４、２９７５、２９７６、２９７７、２９７８、２９７９、２９８０、２９８１、２９８２、２９８３、２９８４、２９８５、２９８６、２９８７、２９８８、２９８９、２９９０、２９９１、２９９２、２９９３、２９９４、２９９５、２９９６、２９９７、２９９８、２９９９、３０００、３００１、３００２、３００３、３００４、３００５、３００６、３００７、３００８、３００９、３０１０、３０１１、３０１２、３０１３、３０１４、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２１、３０２２、３０２３、３０２４、３０２５、３０２６、３０２７、３０２８、３０２９、３０３０、３０３１、３０３２、３０３３、３０３４、３０３５、３０３６、３０３７、３０３８、３０３９、３０４０、３０４１、３０４２、３０４３、３０４４、３０４５、３０４６、３０４７、３０４８、３０４９、３０５０、３０５１、３０５２、３０５３、３０５４、３０５５、３０５６、３０５７、３０５８、３０５９、３０６０、３０６１、３０６２、３０６３、３０６４、３０６５、３０６６、３０６７、３０６８、３０６９、３０７０、３０７１、３０７２、３０７３、３０７４、３０７５、３０７６、３０７７、３０７８、３０７９、３０８０、３０８１、３０８２、３０８３、３０８４、３０８５、３０８６、３０８７、３０８８、３０８９、３０９０、３０９１、３０９２、３０９３、３０９４、３０９５、３０９６、３０９７、３０９８、３０９９、３１００、３１０１、３１０２、３１０３、３１０４、３１０５、３１０６、３１０７、３１０８、３１０９、３１１０、３１１１、３１１２、３１１３、３１１４、３１１５、３１１６、３１１７、３１１８、３１１９、３１２０、３１２１、３１２２、３１２３、３１２４、３１２５、３１２６、３１２７、３１２８、３１２９、３１３０、３１３１、３１３２、３１３３、３１３４、３１３５、３１３６、３１３７、３１３８、３１３９、３１４０、３１４１、３１４２、３１４３、３１４４、３１４５、３１４６、３１４７、３１４８、３１４９、３１５０、３１５１、３１５２、３１５３、３１５４、３１５５、３１５６、３１５７、３１５８、３１５９、３１６０、３１６１、３１６２、３１６３、３１６４、３１６５、３１６６、３１６７、３１６８、３１６９、３１７０、３１７１、３１７２、３１７３、３１７４、３１７５、３１７６、３１７７、３１７８、３１７９、３１８０、３１８１、３１８２、３１８３、３１８４、３１８５、３１８６、３１８７、３１８８、３１８９、３１９０、３１９１、３１９２、３１９３、３１９４、３１９５、３１９６、３１９７、３１９８、３１９９、３２００、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２０７、３２０８、３２０９、３２１０、３２１１、３２１２、３２１３、３２１４、３２１５、３２１６、３２１７、３２１８、３２１９、３２２０、３２２１、３２２２、３２２３、３２２４、３２２５、３２２６、３２２７、３２２８、３２２９、３２３０、３２３１、３２３２、３２３３、３２３４、３２３５、３２３６、３２３７、３２３８、３２３９、３２４０、３２４１、３２４２、３２４３、３２４４、３２４５、３２４６、３２４７、３２４８、３２４９、および３２５０ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムの任意のフィラー領域の長さは、５０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜５５０、５５０〜６００、６００〜６５０、６５０〜７００、７００〜７５０、７５０〜８００、８００〜８５０、８５０〜９００、９００〜９５０、９５０〜１０００、１０００〜１０５０、１０５０〜１１００、１１００〜１１５０、１１５０〜１２００、１２００〜１２５０、１２５０〜１３００、１３００〜１３５０、１３５０〜１４００、１４００〜１４５０、１
４５０〜１５００、１５００〜１５５０、１５５０〜１６００、１６００〜１６５０、１６５０〜１７００、１７００〜１７５０、１７５０〜１８００、１８００〜１８５０、１８５０〜１９００、１９００〜１９５０、１９５０〜２０００、２０００〜２０５０、２０５０〜２１００、２１００〜２１５０、２１５０〜２２００、２２００〜２２５０、２２５０〜２３００、２３００〜２３５０、２３５０〜２４００、２４００〜２４５０、２４５０〜２５００、２５００〜２５５０、２５５０〜２６００、２６００〜２６５０、２６５０〜２７００、２７００〜２７５０、２７５０〜２８００、２８００〜２８５０、２８５０〜２９００、２９００〜２９５０、２９５０〜３０００、３０００〜３０５０、３０５０〜３１００、３１００〜３１５０、３１５０〜３２００、および３２００〜３２５０ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５６ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約９７ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１０５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３５７ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３６３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約７１２ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約７１４ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２０３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２０９ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１５１２ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１５１９ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２３９５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２４０３ヌクレオチド長であるフィラー領域を・ワむ。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２４０５ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３０１３ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３０２１ヌクレオチド長であるフィラー領域を含む。
【０５６４】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのフィラー配列領域を含む。フィラー配列領域の非限定的な例は、表１９に記載される。
【０５６５】
【表１９】
2020518266.tif 000084
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのフィラー配列領域を含む。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１８配列領域である。
【０５６６】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのフィラー配列領域を含む。一実施形態において、２つのフィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域およびＦＩＬＬ３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１２配
列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１６配列領域およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１６配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１７配列領域およびＦＩＬＬ１８配列領域である。
【０５６７】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、３つのフィラー配列領域を含む。一実施形態において、２つのフィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬ
Ｌ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形
態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ２配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配
列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列・フ域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配
列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ３配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領
域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ４配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ５配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩ
ＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ６配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ９配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ８配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１
配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ７配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１０配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ９配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ８配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１１配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１０配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形
態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ９配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１２配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１１配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１０配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１３配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１２配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１１配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１４配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１３配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１２配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１５配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１４配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、
フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１３配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１６配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域、ＦＩＬＬ１５配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１４配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１７配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域、ＦＩＬＬ１６配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１５配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。一実施形態において、フィラー配列領域は、ＦＩＬＬ１６配列領域、ＦＩＬＬ１７配列領域、およびＦＩＬＬ１８配列領域である。
【０５６８】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのエンハンサー配列領域を含み得る。エンハンサー配列領域は、独立に、限定はされないが、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、および４００ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのエンハンサー領域の長さは、３００〜３１０、３００〜３２５、３０５〜３１５、３１０〜３２０、３１５〜３２５、３２０〜３３０、３２５〜３３５、３２５〜３５０、３３０〜３４０、３３５〜３４５、３４０〜３５０、３４５〜３５５、３５０〜３６０、３５０〜３７５、３５５〜３６５、３６０〜３７０、３６５〜３７５、３７０〜３８０、３７５〜３８５、３７５〜４００、３８０〜３９０、３８５〜３９５、および３９０〜４００ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３０３ヌクレオチド長であるエンハンサー領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３８２ヌクレオチド長であるエンハンサー領域を含む。
【０５６９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのエンハンサー配列領域を含む。エンハンサー配列領域の非限定的な例は、表２０に記載される。
【０５７０】
【表２０】
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一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのエンハンサー配列領域を含む。一実施形態において、エンハンサー配列領域は、エンハンサー１配列領域である。一実施形態において、エンハンサー配列領域は、エンハンサー２配列領域である。
【０５７１】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのエンハンサー配列領域を含む。一実施形態において、エンハンサー配列領域は、エンハンサー１配列領域およびエンハンサー２配列領域である。
【０５７２】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのプロモータ配列領域を含み得る。プロモータ配列領域は、独立に、限定はされないが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、および６００ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのプロモータ領域の長さは、４〜１０、１０〜２０、１０〜５０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、５０〜１００、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１１０、１００〜１５０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０、１５０〜１６０、１５０〜２００、１６０〜１７０、１７０〜１８０、１８０〜１９０、１９０〜２００、２００〜２１０、２００〜２５０、２１０〜２２０、２２０〜２３０、２３０〜２４０、２４０〜２５０、２５０〜２６０、２５０〜３００、２６０〜２７０、２７０〜２８０、２８０〜２９０、２９０〜３００、３００〜３１０、３００〜３５０、３１０〜３２０、３２０〜３３０、３３０〜３４０、３４０〜３５０、３５０〜３６０、３５０〜４００、３６０〜３７０、３７０〜３８０、３８０〜３９０、３９０〜４００、４００〜４１０、４００〜４５０、４１０〜４２０、４２０〜４３０、４３０〜４４０、４４０〜４５０、４５０〜４６０、４５０〜５００、４６０〜４７０、４７０〜４８０、４８０〜４９０、４９０〜５００、５００〜５１０、５００〜５５０、５１０〜５２０、５２０〜５３０、５３０〜５４０、５４０〜５５０、５５０〜５６０、５５０〜６００、５６０〜５７０、５７０〜５８０、５８０〜５９０、および５９０〜６００ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約４ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１７ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２０４ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２１９ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２６０ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３０３ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３８２ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５８８ヌクレオチド長であるプロモータ領域を含む。
【０５７３】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのプロモータ配列領域を含む。プロモータ配列領域の非限定的な例は、表２１に記載される。
【０５７４】
【表２１】
2020518266.tif 000086
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのプロモータ配列領域を含む。一実施形態において、プロモータ配列領域はプロモータ１である。一実施形態において、プロモータ配列領域はプロモータ２である。一実施形態において、プロモータ配列領域はプロモータ３である。一実施形態において、プロモータ配列領域はプロモータ４である。一実施形態において、プロモータ配列領域はプロモータ５である。一実施形態において、プロモータ配列領域はプロモータ６である。
【０５７５】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのプロモータ配列領域を含む。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ１配列領域およびプロモータ２配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ１配列領域およびプロモータ３配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ１配列領域およびプロモータ４配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ１配列領域およびプロモータ５配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ１配列領域およびプロモータ６配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ２配列領域およびプロモータ３配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ２配列領域およびプロモータ４配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ２配列領域およびプロモータ５配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ２配列領域およびプロモータ６配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ３配列領域およびプロモータ４配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ３配列領域およびプロモータ５配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ３配列領域およびプロモータ６配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ４配列領域およびプロモータ５配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ４配列領域およびプロモータ６配列領域である。一実施形態において、プロモータ配列領域は、プロモータ５配列領域およびプロモータ６配列領域である。
【０５７６】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのエクソン配列領域を含み得る。エクソン領域は、独立に、限定はされないが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、および１５０ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのエクソン領域の長さは、２〜１０、５〜１０、５〜１５、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１５〜２０、１５〜２５、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２５〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３５〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４５〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５５〜６０、５５〜６５、６０〜７０、６０〜８０、６０〜９０、６５〜７０、６５〜７５、７０〜８０、７０〜９０、７０〜１００、７５〜８０、７５〜８５、８０〜９０、８０〜１００、８０〜１１０、８５〜９０、８５〜９５、９０〜１００、９０〜１１０、９０〜１２０、９５〜１００、９５〜１０５、１００〜１１０、１００〜１２０、１００〜１３０、１０５〜１１０、１０５〜１１５、１１０〜１２０、１１０〜１３０、１１０〜１４０、１１５〜１２０、１１５〜１２５、１２０〜１３０、１２０〜１４０、１２０〜１５０、１２５〜１３０、１２５〜１３５、１３０〜１４０、１３０〜１５０、１３５〜１４０、１３５〜１４５、１４０〜１５０、および１４５〜１５０ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約５３ヌクレオチド長であるエクソン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１３４ヌクレオチド長であるエクソン領域を含む。
【０５７７】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのエクソン配列領域を含む。エクソン配列領域の非限定的な例は、表２２に記載される。
【０５７８】
【表２２】
2020518266.tif 000087
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのエクソン配列領域を含む。一実施形態において、エクソン配列領域は、エクソン１配列領域である。一実施形態において、エクソン配列領域は、エクソン２配列領域である。
【０５７９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのエクソン領域を含む。一実施形態において、エクソン配列領域は、エクソン１配列領域およびエクソン２配列領域である。
【０５８０】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのイントロン配列領域を含み得る。イントロン領域は、独立に、限定はされないが、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、および３５０ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのイントロン領域の長さは、２５〜３５、２５〜５０、３５〜４５、４５〜５５、５０〜７５、５５〜６５、６５〜７５、７５〜８５、７５〜１００、８５〜９５、９５〜１０５、１００〜１２５、１０５〜１１５、１１５〜１２５、１２５〜１３５、１２５〜１５０、１３５〜１４５、１４５〜１５５、１５０〜１７５、１５５〜１６５、１６５〜１７５、１７５〜１８５、１７５〜２００、１８５〜１９５、１９５〜２０５、２００〜２２５、２０５〜２１５、２１５〜２２５、２２５〜２３５、２２５〜２５０、２３５〜２４５、２４５〜２５５、２５０〜２７５、２５５〜２６５、２６５〜２７５、２７５〜２８５、２７５〜３００、２８５〜２９５、２９５〜３０５、３００〜３２５、３０５〜３１５、３１５〜３２５、３２５〜３３５、３２５〜３５０、および３３５〜３４５ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３２ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１７２ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２０１ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約３４７ヌクレオチド長であるイントロン領域を含む。
【０５８１】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのイントロン配列領域を含む。イントロン配列領域の非限定的な例は、表２３に記載される。
【０５８２】
【表２３】
2020518266.tif 000088
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのイントロン配列領域を含む。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン２配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン３配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン４配列領域である。
【０５８３】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つのイントロン配列領域を含む。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域およびイントロン２配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域およびイントロン３配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域およびイントロン４配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン２配列領域およびイントロン３配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン２配列領域およびイントロン４配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン３配列領域およびイントロン４配列領域である。
【０５８４】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、３つのイントロン配列領域を含む。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域、イントロン２配列領域、およびイントロン３配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域、イントロン２配列領域、およびイントロン４配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン１配列領域、イントロン３配列領域、およびイントロン４配列領域である。一実施形態において、イントロン配列領域は、イントロン２配列領域、イントロン３配列領域、およびイントロン４配列領域である。
【０５８５】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのポリアデニル化シグナル配列領域を含み得る。ポリアデニル化シグナル領域配列領域は、独立に、限定はされないが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、および６００ヌクレオチドなどの長さを有していてもよい。ウイルスゲノムのポリアデニル化シグナル配列領域の長さは、４〜１０、１０〜２０、１０〜５０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、５０〜１００、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１１０、１００〜１５０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０、１５０〜１６０、１５０〜２００、１６０〜１７０、１７０〜１８０、１８０〜１９０、１９０〜２００、２００〜２１０、２００〜２５０、２１０〜２２０、２２０〜２３０、２３０〜２４０、２４０〜２５０、２５０〜２６０、２５０〜３００、２６０〜２７０、２７０〜２８０、２８０〜２９０、２９０〜３００、３００〜３１０、３００〜３５０、３１０〜３２０、３２０〜３３０、３３０〜３４０、３４０〜３５０、３５０〜３６０、３５０〜４００、３６０〜３７０、３７０〜３８０、３８０〜３９０、３９０〜４００、４００〜４１０、４００〜４５０、４１０〜４２０、４２０〜４３０、４３０〜４４０、４４０〜４５０、４５０〜４６０、４５０〜５００、４６０〜４７０、４７０〜４８０、４８０〜４９０、４９０〜５００、５００〜５１０、５００〜５５０、５１０〜５２０、５２０〜５３０、５３０〜５４０、５４０〜５５０、５５０〜５６０、５５０〜６００、５６０〜５７０、５７０〜５８０、５８０〜５９０、および５９０〜６００ヌクレオチドであってもよい。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約１２７ヌクレオチド長であるポリアデニル化シグナル配列領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約２２５ヌクレオチド長であるポリアデニル化シグナル配列領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約４７６ヌクレオチド長であるポリアデニル化シグナル配列領域を含む。非限定的な例として、ウイルスゲノムは、約４７７ヌクレオチド長であるポリアデニル化シグナル配列領域を含む。
【０５８６】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、少なくとも１つのポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列領域を含む。ポリＡシグナル配列領域の非限定的な例は、表２４に記載される。
【０５８７】
【表２４】
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一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、１つのポリＡシグナル配列領域を含む。一実施形態において、ポリＡシグナル配列領域は、ポリＡ１配列領域である。一実施形態において、ポリＡシグナル配列領域は、ポリＡ２配列領域である。一実施形態において、ポリＡシグナル配列領域は、ポリＡ３配列領域である。一実施形態において、ポリＡシグナル配列領域は、ポリＡ４配列領域である。
【０５８８】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子ウイルスゲノムは、２つ以上のポリＡシグナル配列領域を含む。
ＡＡＶ粒子は、送達効率が増強されるように修飾されてもよい。本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むかかる修飾ＡＡＶベクターは、効率的にパッケージングすることができ、高頻度でおよび最低限の毒性でおよび標的細胞への感染を成功させるために使用することができる。
【０５８９】
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、ヒト血清型ＡＡＶ粒子であってもよい。かかるヒトＡＡＶ粒子は、任意の既知の血清型、例えば血清型ＡＡＶ１〜ＡＡＶ１１のいずれか１つに由来し得る。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ１由来カプシドにＡＡＶ１由来ゲノムを含むベクター；ＡＡＶ２由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクター；ＡＡＶ４由来カプシドにＡＡＶ４由来ゲノムを含むベクター；ＡＡＶ６由来カプシドにＡＡＶ６由来ゲノムを含むベクターまたはＡＡＶ９由来カプシドにＡＡＶ９由来ゲノムを含むベクターであってもよい。
【０５９０】
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、少なくとも２つの異なるＡＡＶ血清型を起源とする配列および／または成分を含有するシュードタイプハイブリッドまたはキメラＡＡＶ粒子であってもよい。シュードタイプＡＡＶ粒子は、あるＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶゲノムと、少なくとも一部が異なるＡＡＶ血清型に由来するカプシドタンパク質とを含むベクターであってもよい。非限定的な例として、かかるシュードタイプＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ１由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクター；またはＡＡＶ６由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクター；またはＡＡＶ４由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノム；もしくはＡＡＶ９由来カプシドにＡＡＶ２由来ゲノムを含むベクターであってもよい。同様に、本発明は、任意のハイブリッドまたはキメラＡＡＶ粒子を企図する。
【０５９１】
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、中枢神経系へのｓｉＲＮＡ分子の送達に使用されてもよい（例えば、米国特許第６，１８０，６１３号明細書；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０５９２】
一部の態様において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、非ウイルス起源のペプチドを含む修飾カプシドを更に含み得る。他の態様において、コード化ｓｉＲＮＡ二重鎖の脳および脊髄への送達を促進するため、ＡＡＶ粒子はＣＮＳ特異的キメラカプシドを含んでもよい。例えば、ＣＮＳ向性を呈するＡＡＶバリアントからのｃａｐヌクレオチド配列のアラインメントを作成することにより可変領域（ＶＲ）配列および構造を同定してもよい。
調節性ポリヌクレオチドを含むポリシストロニックＡＡＶ粒子
一実施形態において、ＡＡＶベクターは、２つ以上の調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含む。一実施形態において、ＡＡＶベクターは、２つ以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。ＡＡＶベクターは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超の調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含み得る。ＡＡＶベクターは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含み得る。
【０５９３】
ＡＡＶベクターが、２つ以上の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする、少なくとも１つの核酸配列を含む場合、ＡＡＶベクターは、ポリシストロニックと称され得る。ＡＡＶベクターの核酸配列が、単一の標的を標的とする調節性ポリヌクレオチド分子、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする場合、ＡＡＶベクターは、「単一特異性のポリシストロニック」ＡＡＶベクターと称され得る。ＡＡＶベクターの核酸配列が、２つ以上の標的を標的とする調節性ポリヌクレオチド分子、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする場合、ＡＡＶベクターは、「多特異性のポリシストロニック」ＡＡＶベクターと称され得る。ＡＡＶベクターの核酸配列が、２つの標的を標的とするｓｉＲＮＡ分子をコードする場合、ＡＡＶベクターは、「二特異性のポリシストロニック」ＡＡＶベクターと称され得る。
【０５９４】
一実施形態において、ＡＡＶベクターは、単一の標的遺伝子を標的とする調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする、少なくとも１つの核酸配列を含む。ＡＡＶベクターは、単一の標的遺伝子を標的とする、単一の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超の核酸配列を含み得る。非限定的な例として、標的遺伝子は、ＨＴＴである。別の非限定的な例として、標的遺伝子は、ＳＯＤ１である。
【０５９５】
一実施形態において、ＡＡＶベクターは、単一特異性のポリシストロニックＡＡＶベクターであり、標的遺伝子を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、同じセンス鎖を含む。別の態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、標的遺伝子配列上の同じ領域と、少なくとも８０％の相補性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９％超、８０〜８５％、８０〜９０％、８５〜９０％、８５〜９５％、９０〜９５％、９０〜１００％）を有する、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、標的遺伝子配列の異なる領域との相補性を有する、異なるセンス鎖を含む。非限定的な例として、標的遺伝子は、ＨＴＴである。別の非限定的な例として、標的遺伝子は、ＳＯＤ１である。
【０５９６】
一実施形態において、ＡＡＶベクターは、単一特異性のポリシストロニックＡＡＶベクターであり、標的遺伝子を標的とする３つの調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、同じセンス鎖を含む。別の態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子の各々は、異なるセンス鎖を含む。別の態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの２つは、同じセンス鎖を含み、第３の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子の各々は、標的遺伝子配列上の同じ領域と、少なくとも８０％の相補性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９％超、８０〜８５％、８０〜９０％、８５〜９０％、８５〜９５％、９０〜９５％、９０〜１００％）を有する、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの２つは、標的遺伝子配列上の同じ領域と、少なくとも８０％の相補性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９％超、８０〜８５％、８０〜９０％、８５〜９０％、８５〜９５％、９０〜９５％、９０〜１００％）を有する、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、標的遺伝子配列の異なる領域との相補性を有する、異なるセンス鎖を含む。非限定的な例として、標的遺伝子は、ＨＴＴである。別の非限定的な例として、標的遺伝子は、ＳＯＤ１である。
【０５９７】
一実施形態において、ＡＡＶベクターは、単一特異性のポリシストロニックＡＡＶベクターであり、標的遺伝子を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、同じセンス鎖を含む。別の態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子の各々は、異なるセンス鎖を含む。別の態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの２つは、第１のセンス鎖配列を含み、他の２つの調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、第２のセンス鎖配列を含む。別の態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの３つは、第１のセンス鎖配列を含み、他の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、第２のセンス鎖配列を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子の各々は、標的遺伝子配列上の同じ領域と、少なくとも８０％の相補性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９％超、８０〜８５％、８０〜９０％、８５〜９０％、８５〜９５％、９０〜９５％、９０〜１００％）を有する、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの２つは、標的遺伝子配列上の同じ領域と、少なくとも８０％の相補性（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９％超、８０〜８５％、８０〜９０％、８５〜９０％、８５〜９５％、９０〜９５％、９０〜１００％）を有する、異なるセンス鎖を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、標的遺伝子配列の異なる領域との相補性を有する、異なるセンス鎖を含む。非限定的な例として、標的遺伝子は、ＨＴＴである。別の非限定的な例として、標的遺伝子は、ＳＯＤ１である。
【０５９８】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、二特異性のポリシストロニックＡＡＶ粒子であり、２つの調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの１つは、第１の標的遺伝子を標的とし、他の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、第２の標的遺伝子を標的とし、中枢神経系の疾患または障害を治療するように、中枢神経系の、少なくとも１つの領域における、タンパク質および／またはｍＲＮＡの発現を低下させ得る。非限定的な例として、標的遺伝子は、ＨＴＴおよびＳＯＤ１であり、疾患は、ＨＤおよびＡＬＳである。
【０５９９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、多特異性のポリシストロニックＡＡＶ粒子であり、２つ以上の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子のうちの１つは、第１の標的遺伝子を標的とし、他の調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、第２の標的遺伝子を標的とし、中枢神経系の疾患または障害を治療するように、中枢神経系の、少なくとも１つの領域における、タンパク質および／またはｍＲＮＡの発現を低下させ得る。一態様において、調節性ポリヌクレオチド、例えば、ｓｉＲＮＡ分子の各々は、異なるｍＲＮＡを標的として、中枢神経系の疾患または障害を治療するように、中枢神経系の、少なくとも１つの領域における、タンパク質および／またはｍＲＮＡの発現を低下させる。非限定的な例として、標的遺伝子は、ＨＴＴおよびＳＯＤ１であり、疾患は、ＨＤおよびＡＬＳである。
【０６００】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、２つ以上の分子足場配列を含む調節性ポリヌクレオチドを含み得る。ＡＡＶ粒子は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超の分子足場配列を含み得る。
【０６０１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのエンハンサー配列領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。
【０６０２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表２５に記載する。表２５において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ１（配列番号１８３１））を記載する。
【０６０３】
【表２５】
2020518266.tif 000090
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３１（ＶＯＹＰＣ１）を含む。
【０６０４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのエンハンサー配列領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、少なくとも１つのイントロン配列領域、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。
【０６０５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表２６および２７に記載する。表２６および２７において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ２（配列番号１８３２））を記載する。
【０６０６】
【表２６】
2020518266.tif 000091
【０６０７】
【表２７】
2020518266.tif 000092
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３２（ＶＯＹＰＣ２）を含む。
【０６０８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３３（ＶＯＹＰＣ３）を含む。
【０６０９】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３４（ＶＯＹＰＣ４）を含む。
【０６１０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３５（ＶＯＹＰＣ５）を含む。
【０６１１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３６（ＶＯＹＰＣ６）を含む。
【０６１２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３７（ＶＯＹＰＣ７）を含む。
【０６１３】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８３８（ＶＯＹＰＣ８）を含む。
【０６１４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。
【０６１５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、および２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。
【０６１６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、Ｈ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表２８に記載する。表２８において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ１（配列番号１８３１））を記載する。
【０６１７】
【表２８】
2020518266.tif 000093
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、３型Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、Ｈ１プロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、Ｕ６プロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、Ｕ３プロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、Ｕ７プロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、７ＳＫプロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＭＲＰプロモータを含む。 一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、Ｐｏｌ  ＩＩプロモータを含む。一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、切断型Ｐｏｌ  ＩＩプロモータを含む。
【０６１８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、Ｈ１プロモータ配列領域、ならびに同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む配列番号１８３９（ＶＯＹＰＣ９）を含む。
【０６１９】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、Ｈ１プロモータ配列領域、ならびに同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む配列番号１８４０（ＶＯＹＰＣ１０）を含む。
【０６２０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、Ｈ１プロモータ配列領域、ならびに同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む配列番号１８４１（ＶＯＹＰＣ１１）を含む。
【０６２１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、Ｈ１プロモータ配列領域、ならびに同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む配列番号１８４２（ＶＯＹＰＣ１２）を含む。
【０６２２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域、ならびに２つのＨ１ターミネータ配列を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド配列領域は、その固有のＰｏｌ  ＩＩＩプロモータ、例えば、３型Ｐｏｌ  ＩＩＩプロモータ、例えば、Ｈ１プロモータにより駆動され、これに続き、その固有のプロモータターミネータ配列、例えば、Ｈ１ターミネータ配列により駆動される。これらの配列モジュールを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表２９に記載する。表２９において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ５９（配列番号２６８２））を記載する。
【０６２３】
【表２９】
2020518266.tif 000094
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに２つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号２６８２（ＶＯＹＰＣ５９）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６２４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに２つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号２６８３（ＶＯＹＰＣ６０）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６２５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに２つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号２６８４（ＶＯＹＰＣ６１）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６２６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに２つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号２６８５（ＶＯＹＰＣ６２）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６２７】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、２つのプロモータ配列領域、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化配列領域を含む。
【０６２８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域ならびにポリアデニル化配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表３０および３１に記載する。表３０および３１において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ１３）を記載する。
【０６２９】
【表３０】
2020518266.tif 000095
【０６３０】
【表３１】
2020518266.tif 000096
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１３において記載される配列モジュールを含む。
【０６３１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１４において記載される配列モジュールを含む。
【０６３２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１５において記載される配列モジュールを含む。
【０６３３】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１６において記載される配列モジュールを含む。
【０６３４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１７において記載される配列モジュールを含む。
【０６３５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１８において記載される配列モジュールを含む。
【０６３６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ１９において記載される配列モジュールを含む。
【０６３７】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ２０において記載される配列モジュールを含む。
【０６３８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、および異なる目的の遺伝子（ＨＴＴおよびＳＯＤ１）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域、ならびにポリアデニル化配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表３２に記載する。表３２において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ２５）を記載する。
【０６３９】
【表３２】
2020518266.tif 000097
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、異なる目的の遺伝子（ＨＴＴおよびＳＯＤ１）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ２５において記載される配列モジュールを含む。
【０６４０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、異なる目的の遺伝子（ＨＴＴおよびＳＯＤ１）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド配列領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ２６において記載される配列モジュールを含む。
【０６４１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、３つのプロモータ配列領域、２つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化配列領域を含む。
【０６４２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表３３に記載する。表３３において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ２１）を記載する。
【０６４３】
【表３３】
2020518266.tif 000098
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ２１において記載される配列モジュールを含む。
【０６４４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ２２において記載される配列モジュールを含む。
【０６４５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ２３において記載される配列モジュールを含む。
【０６４６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、２つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ２４において記載される配列モジュールを含む。
【０６４７】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのエンハンサー配列領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、少なくとも１つのイントロン配列領域、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに少なくとも１つのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。
【０６４８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＧＴＴＧ領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表３４に記載する。表３４において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ２７（配列番号１８４３））を記載する。
【０６４９】
【表３４】
2020518266.tif 000099
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８４３（ＶＯＹＰＣ２７）を含む。
【０６５０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、ＣＢＡプロモータ配列領域、ＳＶ４０イントロン配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにウサギグロビンのポリアデニル化シグナル配列領域を含む配列番号１８４４（ＶＯＹＰＣ２８）を含む。
【０６５１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、および３つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。
【０６５２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、ならびに同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表３５および３６に記載する。表３５および３６において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ２９（配列番号１８４５））を記載する。
【０６５３】
【表３５】
2020518266.tif 000100
【０６５４】
【表３６】
2020518266.tif 000101
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８４５（ＶＯＹＰＣ２９）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６５５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８４６（ＶＯＹＰＣ３０）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６５６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８４７（ＶＯＹＰＣ３１）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６５７】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８４８（ＶＯＹＰＣ３２）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６５８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８４９（ＶＯＹＰＣ３３）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６５９】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、３つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに３つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５０（ＶＯＹＰＣ３４）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６６０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、２つのプロモータ配列領域、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化配列領域を含む。
【０６６１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド配列領域、およびポリアデニル化配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表３７に記載する。表３７において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ３５）を記載する。
【０６６２】
【表３７】
2020518266.tif 000102
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ３５において記載される配列モジュールを含む。
【０６６３】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、３つのプロモータ配列領域および３つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、２つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、３つの調節性ポリヌクレオチド配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表３８および３９に記載する。表３８および３９において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ３７）を記載する。
【０６６４】
【表３８】
2020518266.tif 000103
【０６６５】
【表３９】
2020518266.tif 000104
【０６６６】
【表４０】
2020518266.tif 000105
【０６６７】
【表４１】
2020518266.tif 000106
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに４つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５１（ＶＯＹＰＣ４３）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６６８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに４つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５２（ＶＯＹＰＣ４４）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６６９】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに４つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５３（ＶＯＹＰＣ４５）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６７０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに４つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５４（ＶＯＹＰＣ４６）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６７１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに４つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５５（ＶＯＹＰＣ４７）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６７２】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびに４つのＨ１ターミネータ配列領域を含む配列番号１８５６（ＶＯＹＰＣ４８）を含み、ここで、各調節性ポリヌクレオチド領域は、その固有のＨ１プロモータにより駆動されるのに続き、その固有のＨ１ターミネータにより駆動される。
【０６７３】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、少なくとも１つの末端逆位配列（ＩＴＲ）領域、少なくとも１つのエンハンサー配列領域、少なくとも１つのイントロン配列領域、少なくとも１つのプロモータ配列領域、および４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。
【０６７４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー配列領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、ならびに同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のためのＩＴＲ間配列の非限定的な例を、表４２に記載する。表４２において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびにＩＴＲ間配列の名称および配列識別子（例えば、ＶＯＹＰＣ４９（配列番号１８５７））を記載する。
【０６７５】
【表４２】
2020518266.tif 000107
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー、ＳＶ４０イントロン、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにポリアデニル化配列領域を含む配列番号１８５７（ＶＯＹＰＣ４９）を含む。
【０６７６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５’末端逆位配列（ＩＴＲ）領域および３’ＩＴＲ配列領域、ＣＭＶエンハンサー、ＳＶ４０イントロン、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、ならびにポリアデニル化配列領域を含む配列番号１８５８（ＶＯＹＰＣ５０）を含む。
【０６７７】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、２つのプロモータ配列領域、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、および少なくとも１つのポリアデニル化配列領域を含む。
【０６７８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表４３に記載する。表４３において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ５１）を記載する。
【０６７９】
【表４３】
2020518266.tif 000108
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ５１において記載される配列モジュールを含む。
【０６８０】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＣＭＶプロモータ配列領域、Ｔ７プライマー結合部位領域、同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域、およびポリアデニル化配列領域を含むＶＯＹＰＣ５２において記載される配列モジュールを含む。
【０６８１】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、５つのプロモータ配列領域および４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含む。
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド配列領域を含む。上記の配列モジュールの全てを有する、本発明のポリシストロニックＡＡＶ粒子における使用のための配列の非限定的な例を、表４４および４５に記載する。表４４および４５において、配列識別子または配列領域の配列（領域の配列番号）および配列領域の長さ（領域長）、ならびに配列の名称（例えば、ＶＯＹＰＣ５３）を記載する。
【０６８２】
【表４４】
2020518266.tif 000109
【０６８３】
【表４５】
2020518266.tif 000110
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ５３において記載される配列モジュールを含む。
【０６８４】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ５４において記載される配列モジュールを含む。
【０６８５】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ５５において記載される配列モジュールを含む。
【０６８６】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ５６において記載される配列モジュールを含む。
【０６８７】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ５７において記載される配列モジュールを含む。
【０６８８】
一実施形態において、ポリシストロニックＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ＧＴＴＧ領域、４つのＨ１プロモータ配列領域、および同じ目的の遺伝子（ＨＴＴ）を標的とする、４つの調節性ポリヌクレオチド領域を含むＶＯＹＰＣ５８において記載される配列モジュールを含む。
【０６８９】
ウイルス作製
本開示は、ウイルス複製細胞をＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムに接触させることを含む、ウイルス複製細胞におけるウイルスゲノム複製によるパルボウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の作成方法を提供する。
【０６９０】
本開示は、１）コンピテント細菌細胞にバクミドベクターおよびウイルスコンストラクトベクターおよび／またはＡＡＶペイロードコンストラクトベクターのいずれかをコトランスフェクトするステップ、２）得られたウイルスコンストラクト発現ベクターおよびＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを単離し、ウイルス複製細胞を個別にトランスフェクトするステップ、３）ウイルスコンストラクト発現ベクターまたはＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含む得られたペイロードおよびウイルスコンストラクト粒子を単離および精製するステップ、４）ウイルス複製細胞に、ウイルスコンストラクト発現ベクターまたはＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含むＡＡＶペイロードおよびウイルスコンストラクト粒子の両方を共感染させるステップ、５）パルボウイルスゲノムを含むウイルス粒子を回収および精製するステップを含む、形質導入効率が増強された（増加した、向上した）ＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。
【０６９１】
一実施形態において、本発明は、１）限定はされないがＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞にペイロード領域、ｒｅｐおよびｃａｐ遺伝子を発現するコンストラクトならびにヘルパーコンストラクトを同時にコトランスフェクトするステップ、２）ウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子を回収および精製するステップを含む、ＡＡＶ粒子の作製方法を提供する。
【０６９２】
細胞
本開示は、ＡＡＶポリヌクレオチドおよび／またはＡＡＶゲノムを含む細胞を提供する。
【０６９３】
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロード分子をコードするポリヌクレオチド配列を含むペイロードコンストラクト、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセスおよび方法を記載する。
【０６９４】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、昆虫細胞を含むウイルス複製細胞で作製されてもよい。
培養下の昆虫細胞の成長条件、および培養下の昆虫細胞における異種産物の産生は当該技術分野において周知であり、米国特許第６，２０４，０５９号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照されたい。
【０６９５】
本発明においては、パルボウイルスの複製を可能にする、かつ培養下に維持することのできる任意の昆虫細胞を使用することができる。細胞株は、限定はされないがＳｆ９またはＳｆ２１細胞株を含めたスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）からの細胞株、ショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）細胞株、またはヒトスジシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）由来細胞株などの蚊細胞株が用いられてもよい。異種タンパク質を発現させるための昆虫細胞の使用については、ベクター、例えば昆虫細胞適合性ベクターなどの核酸をかかる細胞に導入する方法、および培養下のかかる細胞を維持する方法と同様に、十分に実証されている。例えば、「分子生物学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）編、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー州、１９９５年；オライリー（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ）ら著、「バキュロウイルス発現ベクター、実験マニュアル（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）」、オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ）、１９９４年；サムルスキ（Ｓａｍｕｌｓｋｉ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ．）、第６３巻、ｐ．３８２２〜８、１９８９年；カジガヤ（Ｋａｊｉｇａｙａ）ら著、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８８巻、ｐ．４６４６〜５０、１９９１年；ラフィング（Ｒｕｆｆｉｎｇ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒ．）、第６６巻、ｐ．６９２２〜３０、１９９２年；キムバウアー（Ｋｉｍｂａｕｅｒ）ら著、バイロロジー（Ｖｉｒ．）、第２１９巻、ｐ．３７〜４４、１９９６年；チャオ（Ｚｈａｏ）ら著、バイロロジー（Ｖｉｒ．）、第２７２巻、ｐ．３８２〜９３、２０００年；およびサムルスキ（Ｓａｍｕｌｓｋｉ）ら著、米国特許第６，２０４，０５９号明細書を参照されたく、これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される。
【０６９６】
ウイルス複製細胞は、原核生物（例えば細菌）細胞、ならびに昆虫細胞、酵母細胞および哺乳類細胞を含めた真核細胞を含め、任意の生物学的有機体から選択されてもよい。ウイルス複製細胞には、Ａ５４９、ＷＥＨ１、３Ｔ３、１０Ｔ１／２、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、ＣＯＳ  １、ＣＯＳ  ７、ＢＳＣ  １、ＢＳＣ  ４０、ＢＭＴ  １０、ＶＥＲＯ、Ｗ１３８、ＨｅＬａ、ＨＥＫ２９３、Ｓａｏｓ、Ｃ２Ｃ１２、Ｌ細胞、ＨＴ１０８０、ＨｅｐＧ２ならびに哺乳類に由来する初代線維芽細胞、ヘパトサイトおよび筋芽細胞など、哺乳類細胞が含まれ得る。ウイルス複製細胞には、限定はされないが、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、およびハムスターを含めた哺乳類種、または限定はされないが、線維芽細胞、ヘパトサイト、腫瘍細胞、細胞株形質転換細胞等を含めた細胞型に由来する細胞が含まれる。
【０６９７】
ＡＡＶ粒子の小規模作製
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロードをコードするポリヌクレオチド配列を含むペイロード、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセスおよび方法を記載する。
【０６９８】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、哺乳類細胞を含むウイルス複製細胞で作製されてもよい。
組換えＡＡＶ粒子の作製に一般的に使用されるウイルス複製細胞としては、限定はされないが、米国特許第６，１５６，３０３号明細書、同第５，３８７，４８４号明細書、同第５，７４１，６８３号明細書、同第５，６９１，１７６号明細書、および同第５，６８８，６７６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００８１７２１号明細書、および国際公開第００／４７７５７号パンフレット、同第００／２４９１６号パンフレット、および同第９６／１７９４７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの、２９３細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＫＢ細胞、および他の哺乳類細胞株が挙げられる。
【０６９９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は哺乳類細胞で作製され、ここでは３つ全てのＶＰタンパク質が１：１：１０（ＶＰ１：ＶＰ２：ＶＰ３）に近い化学量論で発現する。この制御された発現レベルを実現する調節機構には、差次的スプライシングによって作製される、一方がＶＰ１用、および他方がＶＰ２およびＶＰ３用の２つのｍＲＮＡの作製が含まれる。
【０７００】
別の実施形態において、ＡＡＶ粒子はトリプルトランスフェクション方法を用いて哺乳類細胞で作製され、ここではペイロードコンストラクトとパルボウイルスＲｅｐおよびパルボウイルスＣａｐとヘルパーコンストラクトとが３つの異なるコンストラクト内に含まれる。ＡＡＶ粒子作製の３成分のトリプルトランスフェクション方法を利用して、形質導入効率、標的組織（向性）評価、および安定性を含めたアッセイ用の小規模ロットのウイルスを作製し得る。
【０７０１】
バキュロウイルス
本明細書に開示される粒子作製は、ペイロードをコードするポリヌクレオチド配列を含むペイロードコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するＡＡＶ粒子の作製プロセスおよび方法を記載する。
【０７０２】
簡潔に言えば、ウイルスコンストラクトベクターおよびＡＡＶペイロードコンストラクトベクターが、各々、公知の、当業者によって実施されている標準的な分子生物学的技術により、トランスポゾンドナー／アクセプターシステムによってバキュロウイルスプラスミドとしても知られるバクミドに取り込まれる。別個のウイルス複製細胞集団のトランスフェクションにより２つのバキュロウイルスが生じ、一方はウイルスコンストラクト発現ベクターを含み、もう一方はＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターを含む。これらの２つのバキュロウイルスを使用して単一のウイルス複製細胞集団を感染させて、ＡＡＶ粒子を作製し得る。
【０７０３】
限定はされないが、スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）細胞を含め、昆虫細胞においてウイルス粒子を作製するためのバキュロウイルス発現ベクターは、高力価のウイルス粒子産物を提供する。ウイルスコンストラクト発現ベクターおよびＡＡＶペイロードコンストラクト発現ベクターをコードする組換えバキュロウイルスは、ウイルス複製細胞の増殖性感染を惹起する。初感染から放出された感染性バキュロウイルス粒子は培養物中の更なる細胞に二次感染し、初期感染多重度の関数である所定回数の感染サイクルで細胞培養物集団全体に指数関数的に感染する。ウラベ・Ｍ（Ｕｒａｂｅ，Ｍ．）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．）、２００６年２月、第８０巻、第４号、ｐ．１８７４〜８５（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）を参照されたい。
【０７０４】
昆虫細胞系におけるバキュロウイルスによるＡＡＶ粒子の作製は、公知のバキュロウイルスの遺伝的および物理的不安定性に対処し得る。一実施形態において、この作製システムは、タイターレス感染細胞保存およびスケールアップシステムを利用することにより複数継代をかけてバキュロウイルスの不安定性に対処する。ウイルス作製細胞の小規模シード培養物に、ウイルス粒子の構造、非構造成分をコードするウイルス発現コンストラクトがトランスフェクトされる。バキュロウイルス感染ウイルス作製細胞がアリコートに回収され、それが液体窒素で凍結保存され得る；アリコートは、大規模ウイルス作製細胞培養物の感染のための生存能力および感染力を維持している。ワシルコ・ＤＪ（Ｗａｓｉｌｋｏ  ＤＪ）ら著、プロテイン・エクスプレッション・アンド・ピュリフィケーション（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ  Ｐｕｒｉｆ．）、２００９年６月、第６５巻、第２号、ｐ．１２２〜３２、この内容は本明細書において全体として参照により援用される。
【０７０５】
遺伝的に安定したバキュロウイルスを使用して、無脊椎動物細胞においてＡＡＶ粒子を作製するための成分のうちの１つ以上の供給源を作製してもよい。一実施形態において、欠損バキュロウイルス発現ベクターが昆虫細胞のエピソームに保持されてもよい。かかる実施形態においてバクミドベクターは、限定はされないが、プロモータ、エンハンサー、および／または細胞周期調節性複製エレメントを含め、複製制御エレメントで操作される。
【０７０６】
一実施形態において、バキュロウイルスは、キチナーゼ／カテプシン遺伝子座への組換えのため（非）選択可能マーカで操作されてもよい。組織培養におけるバキュロウイルスの増殖にｃｈｉａ／ｖ−ｃａｔｈ遺伝子座は非必須であり、Ｖ−ｃａｔｈ（ＥＣ  ３．４．２２．５０）は、Ａｒｇ−Ａｒｇジペプチド含有基質上で最も活性が高いシステインエンドプロテアーゼである。Ａｒｇ−Ａｒｇジペプチドはデンソウイルスおよびパルボウイルスカプシド構造タンパク質に存在するが、ディペンドウイルスＶＰ１にはまれにしか見られない。
【０７０７】
一実施形態において、バキュロウイルス感染に許容的な安定ウイルス複製細胞は、限定はされないが、ＡＡＶゲノム全体、ＲｅｐおよびＣａｐ遺伝子、Ｒｅｐ遺伝子、Ｃａｐ遺伝子、別個の転写カセットとしての各Ｒｅｐタンパク質、別個の転写カセットとしての各ＶＰタンパク質、ＡＡＰ（アセンブリ活性化タンパク質）、または天然もしくは非天然プロモータを有するバキュロウイルスヘルパー遺伝子のうちの少なくとも１つを含め、ＡＡＶ複製およびウイルス粒子産生に必要なエレメントのいずれかの少なくとも１つの安定に組み込まれたコピーで操作される。
【０７０８】
大規模作製
一部の実施形態において、ＡＡＶ粒子作製は、作製規模を増加させるように改良されてもよい。本開示に係る大規模ウイルス作製方法には、米国特許第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書および同第７，４９１，５０８号明細書または国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレットおよび同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかが含まれてもよい。ウイルス粒子作製規模を増加させる方法は、典型的には、ウイルス複製細胞の数を増加させることを含む。一部の実施形態において、ウイルス複製細胞は接着細胞を含む。接着ウイルス複製細胞によるウイルス粒子作製規模の増加には、より大きい細胞培養表面が必要である。ある場合には、大規模作製方法は、細胞培養表面を増加させるためのローラボトルの使用を含む。表面積が増加した他の細胞培養基材が当該技術分野において公知である。表面積が増加した更なる接着細胞培養製品の例としては、限定はされないが、セルスタック（登録商標）（ＣＥＬＬＳＴＡＣＫ（登録商標））、セルキューブ（登録商標）（ＣＥＬＬＣＵＢＥ（登録商標））（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）、ニューヨーク州コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））およびヌンク（商標）（ＮＵＮＣ（商標））セル・ファクトリー（商標）（ＣＥＬＬ  ＦＡＣＴＯＲＹ（商標））（サーモ・サイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、マサチューセッツ州ウォルサム（Ｗａｌｔｈａｍ））が挙げられる。ある場合には、大規模接着細胞表面は約１，０００ｃｍ２〜約１００，０００ｃｍ２を含み得る。ある場合には、大規模接着細胞培養物は、約１０７〜約１０９細胞、約１０８〜約１０１０細胞、約１０９〜約１０１２細胞または少なくとも１０１２細胞を含み得る。ある場合には、大規模接着培養物は、約１０９〜約１０１２、約１０１０〜約１０１３、約１０１１〜約１０１４、約１０１２〜約１０１５または少なくとも１０１５ウイルス粒子を作製し得る。
【０７０９】
一部の実施形態において、本開示の大規模ウイルス作製方法は浮遊細胞培養の使用を含み得る。浮遊細胞培養は細胞数の大幅な増加を可能にする。典型的には、約１０〜５０ｃｍ２の表面積で成長させることのできる接着細胞数を懸濁液中では約１ｃｍ３の体積で成長させることができる。
【０７１０】
大規模培養フォーマットでの複製細胞のトランスフェクションは、当該技術分野において公知の任意の方法により行われてもよい。大規模接着細胞培養には、トランスフェクション方法として、限定はされないが、無機化合物（例えばリン酸カルシウム）、有機化合物［例えばポリエチレンイミン（ＰＥＩ）］の使用または非化学的方法（例えば電気穿孔）の使用を挙げることができる。懸濁液中で成長させる細胞では、トランスフェクション方法として、限定はされないが、リン酸カルシウムの使用およびＰＥＩの使用を挙げることができる。ある場合には、大規模浮遊培養物のトランスフェクションは、Ｆｅｎｇ．Ｌ．ら２００８年、バイオテクノロジー・アンド・アプライド・バイオケミストリー（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、第５０巻、ｐ．１２１〜３２（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される「トランスフェクション手順（Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）」と題される節に従い行われてもよい。かかる実施形態によれば、トランスフェクトしようとするプラスミドの導入用にＰＥＩ−ＤＮＡ複合体が形成され得る。ある場合には、ＰＥＩ−ＤＮＡ複合体をトランスフェクトされる細胞に、トランスフェクション前に「ショック」が与えられてもよい。これは、細胞培養物温度を約１時間にわたって４℃に下げることを含む。ある場合には、約１０分〜約５時間の時間にわたって細胞培養物にショックが与えられてもよい。ある場合には、約０℃〜約２０℃の温度で細胞培養物にショックが与えられてもよい。
【０７１１】
ある場合には、トランスフェクションは、１つ以上のＡＡＶペイロードコンストラクトからの核酸の発現を低下させるため１つ以上のＲＮＡエフェクター分子発現ベクターを含み得る。かかる方法は、ペイロードコンストラクトの発現に浪費される細胞リソースを減少させることによりウイルス粒子の産生を増強し得る。ある場合には、かかる方法は、米国特許出願公開第２０１４／００９９６６６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるものに従い行われてもよい。
【０７１２】
バイオリアクター
一部の実施形態において、大規模ウイルス作製には細胞培養バイオリアクターが用いられ得る。ある場合には、バイオリアクターは撹拌槽型リアクターを含む。かかるリアクターは、概して、典型的には円筒形状の、撹拌機（例えばインペラ）を備えたベッセルを含む。一部の実施形態において、かかるバイオリアクターベッセルは、ベッセル温度を制御し、および／または周囲温度の変化による影響を最小限に抑えるため、ウォータジャケット内に置かれ得る。バイオリアクターベッセル容積は、サイズが約５００ｍｌ〜約２Ｌ、約１Ｌ〜約５Ｌ、約２．５Ｌ〜約２０Ｌ、約１０Ｌ〜約５０Ｌ、約２５Ｌ〜約１００Ｌ、約７５Ｌ〜約５００Ｌ、約２５０Ｌ〜約２，０００Ｌ、約１，０００Ｌ〜約１０，０００Ｌ、約５，０００Ｌ〜約５０，０００Ｌまたは少なくとも５０，０００Ｌの範囲であり得る。ベッセルの底は丸底または平底であり得る。ある場合には、動物細胞培養物が丸底ベッセルのバイオリアクターに維持され得る。
【０７１３】
ある場合には、バイオリアクターベッセルはサーモサーキュレータを用いて温められてもよい。サーモサーキュレータは熱水をウォータジャケットの周りに圧送する。ある場合には、熱水は、バイオリアクターベッセル内に存在する管（例えばコイル管）を通じて圧送されてもよい。ある場合には、限定はされないが、培養培地の真上にある空気層を含め、バイオリアクターの周りに温風が循環してもよい。加えて、細胞生存が最適となるようにｐＨおよびＣＯ２レベルが維持され得る。
【０７１４】
ある場合には、バイオリアクターは中空糸リアクターを含み得る。中空糸バイオリアクターは、足場依存性および足場非依存性の両方の細胞の培養を支持し得る。更なるバイオリアクターとしては、限定はされないが、充填床または固定床バイオリアクターを挙げることができる。かかるバイオリアクターは、接着細胞の付着用ガラスビーズを有するベッセルを含み得る。更なる充填床リアクターはセラミックビーズを含み得る。
【０７１５】
ある場合には、ウイルス粒子は使い捨てバイオリアクターを用いて作製される。一部の実施形態において、かかるバイオリアクターとしては、ウェーブ（商標）（ＷＡＶＥ（商標））使い捨てバイオリアクターを挙げることができる。
【０７１６】
一部の実施形態において、動物細胞バイオリアクター培養物におけるＡＡＶ粒子作製は、米国特許第５，０６４７６４号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第６，５６６，１１８号明細書、同第８，１３７，９４８号明細書または米国特許出願公開第２０１１／０２２９９７１号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示される方法により行われてもよい。
【０７１７】
細胞溶解
本発明の細胞は、限定はされないがウイルス作製細胞を含め、当該技術分野において公知の任意の方法により細胞溶解に供されてもよい。細胞溶解は、本発明の任意の細胞内に存在する１つ以上の薬剤（例えばウイルス粒子）を入手するために行われ得る。一部の実施形態において、細胞溶解は、米国特許第７，３２６，５５５号明細書、同第７，５７９，１８１号明細書、同第７，０４８，９２０号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第６，４３６，３９４号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，５１０，８７５号明細書、同第７，４４５，９３０号明細書、同第６，７２６，９０７号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第６，９９５，００６号明細書、同第６，６７６，９３５号明細書、同第７，９６８，３３３号明細書、同第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書および同第７，４９１，５０８号明細書または国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレットおよび同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に挙げられる方法のいずれかにより行われてもよい。細胞溶解方法は化学的または機械的であってもよい。化学的細胞溶解は、典型的には、１つ以上の細胞を１つ以上の溶解剤と接触させることを含む。機械的溶解は、典型的には、１つ以上の細胞を１つ以上の溶解条件および／または１つ以上の溶解力に供することを含む。
【０７１８】
一部の実施形態では、化学的溶解を用いて細胞が溶解されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語「溶解剤」は、細胞の破壊を助け得る任意の薬剤を指す。ある場合には、溶解剤は溶液中に導入され、溶解溶液または溶解緩衝液と呼ばれる。本明細書で使用されるとき、用語「溶解溶液」は、１つ以上の溶解剤を含む溶液（典型的には水性）を指す。溶解剤に加えて、溶解溶液は、１つ以上の緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、保存剤、凍結保護物質、酵素、酵素阻害薬および／またはキレータを含み得る。溶解緩衝液は、１つ以上の緩衝剤を含む溶解溶液である。溶解溶液の更なる成分としては、１つ以上の可溶化剤を挙げることができる。本明細書で使用されるとき、用語「可溶化剤」は、溶液の１つ以上の成分の溶解度および／または溶液が適用される１つ以上の実体の溶解度を増強する化合物を指す。ある場合には、可溶化剤はタンパク質溶解度を増強する。ある場合には、可溶化剤は、タンパク質のコンホメーションおよび／または活性を維持しながらもタンパク質溶解度を増強するその能力に基づき選択される。
【０７１９】
例示的溶解剤としては、米国特許第８，６８５，７３４号明細書、同第７，９０１，９２１号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，２２３，５８５号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第８，２３６，４９５号明細書、同第８，１１０，３５１号明細書、同第７，４１９，９５６号明細書、同第７，３００，７９７号明細書、同第６，６９９，７０６号明細書および同第６，１４３，５６７号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるもののいずれかを挙げることができる。ある場合には、溶解剤は、溶解塩、両性薬剤、カチオン性薬剤、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤から選択され得る。溶解塩としては、限定はされないが、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）および塩化カリウム（ＫＣｌ）を挙げることができる。更なる溶解塩としては、米国特許第８，６１４，１０１号明細書、同第７，３２６，５５５号明細書、同第７，５７９，１８１号明細書、同第７，０４８，９２０号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第６，４３６，３９４号明細書、同第７，７３２，１２９号明細書、同第７，５１０，８７５号明細書、同第７，４４５，９３０号明細書、同第６，７２６，９０７号明細書、同第６，１９４，１９１号明細書、同第７，１２５，７０６号明細書、同第６，９９５，００６号明細書、同第６，６７６，９３５号明細書および同第７，９６８，３３３号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるもののいずれかを挙げることができる。塩の濃度は、細胞膜を破裂させる有効濃度が得られるように増加または減少させてもよい。両性薬剤とは、本明細書において参照されるとき、酸または塩基として反応する能力を有する化合物である。両性薬剤としては、限定はされないが、リゾホスファチジルコリン、３−（（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニウム）−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、ツヴィッタージェント（登録商標）（ＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ（登録商標））などを挙げることができる。カチオン性薬剤としては、限定はされないが、臭化セチルトリメチルアンモニウム（Ｃ（１６）ＴＡＢ）および塩化ベンザルコニウムを挙げることができる。界面活性剤を含む溶解剤には、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤が含まれ得る。界面活性剤は、限定はされないが、細胞膜、細胞壁、脂質、炭水化物、リポタンパク質および糖タンパク質を含めた細胞構造を分解するまたは溶解させる働きをし得る。例示的イオン性界面活性剤としては、米国特許第７，６２５，５７０号明細書および同第６，５９３，１２３号明細書または米国特許出願公開第２０１４／００８７３６１号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかが挙げられる。幾つかのイオン性界面活性剤としては、限定はされないが、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、コール酸塩およびデオキシコール酸塩を挙げることができる。ある場合には、イオン性界面活性剤は溶解溶液中に可溶化剤として含まれてもよい。非イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、オクチルグルコシド、ジギトニン、ルブロール、Ｃ１２Ｅ８、ツイーン（登録商標）−２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０）、ツイーン（登録商標）−８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０）、トリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）およびノニデットＰ−４０（Ｎｏｎｉｏｄｅｔ  Ｐ−４０）を挙げることができる。非イオン性界面活性剤は、典型的には弱溶解剤であるが、細胞性および／またはウイルス性タンパク質を可溶化するための可溶化剤として含まれてもよい。更なる溶解剤としては、酵素および尿素を挙げることができる。ある場合には、細胞溶解およびタンパク質溶解度のうちの１つ以上を増強するため、１つ以上の溶解剤が溶解溶液中に組み合わされてもよい。ある場合には、細胞膜破壊によって引き起こされ得るタンパク質分解を防ぐため、酵素阻害薬が溶解溶液中に含まれてもよい。
【０７２０】
一部の実施形態において、機械的細胞溶解が行われる。機械的細胞溶解方法としては、１つ以上の溶解条件および／または１つ以上の溶解力の使用を挙げることができる。本明細書で使用されるとき、用語「溶解条件」とは、細胞破壊を促進する状態または状況を指す。溶解条件には、特定の温度、圧力、浸透圧純度、塩分などが含まれ得る。ある場合には、溶解条件には温度の増加または低下が含まれる。一部の実施形態によれば、溶解条件には、細胞破壊を促進する温度の変化が含まれる。かかる実施形態により行われる細胞溶解には、凍結融解溶解が含まれ得る。本明細書で使用されるとき、用語「凍結融解溶解」とは、細胞溶液が１回以上の凍結融解サイクルに供される細胞溶解を指す。凍結融解溶解方法によれば、溶液中の細胞が凍結されて、氷の結晶の形成および拡大によって引き起こされる細胞膜の機械的破壊が誘導される。凍結融解溶解方法により用いられる細胞溶液としては、１つ以上の溶解剤、可溶化剤、緩衝剤、凍結保護物質、界面活性剤、保存剤、酵素、酵素阻害薬および／またはキレータを更に挙げることができる。凍結に供した細胞溶液を解凍すると、かかる成分が所望の細胞産物の回収を増強し得る。ある場合には、凍結融解溶解を受ける細胞溶液中に１つ以上の凍結保護物質が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「凍結保護物質」は、１つ以上の物質を凍結に起因する損傷から保護するために使用される薬剤を指す。凍結保護物質としては、米国特許出願公開第２０１３／０３２３３０２号明細書または米国特許第６，５０３，８８８号明細書、同第６，１８０，６１３号明細書、同第７，８８８，０９６号明細書、同第７，０９１，０３０号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。ある場合には、凍結保護物質としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシド、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、ホルムアミド、グリセロール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオールおよびｎ−ジメチルホルムアミド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルデンプン、アガロース、デキストラン類、イノシトール、グルコース、ヒドロキシエチルデンプン、ラクトース、ソルビトール、メチルグルコース、スクロースおよび尿素を挙げることができる。一部の実施形態において、凍結融解溶解は、米国特許第７，７０４，７２１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法のいずれかにより行われてもよい。
【０７２１】
本明細書で使用されるとき、用語「溶解力」は、細胞を破壊するために用いられる物理的活性を指す。溶解力としては、限定はされないが、機械的力、音波的力、重力、光学的力、電気的力などを挙げることができる。機械的力によって行われる細胞溶解は、本明細書では「機械的溶解」と称される。機械的溶解により用いられ得る機械的力としては、高剪断流体力を挙げることができる。かかる機械的溶解方法によれば、マイクロフルイダイザーが使用されてもよい。マイクロフルイダイザーは、典型的には、細胞溶液が適用され得る入力リザーバを含む。次に細胞溶液がポンプ（例えば高圧ポンプ）によって高速および／または高圧で相互作用チャンバに圧送されることにより剪断流体力が生じ得る。次に得られたライセートが１つ以上の出力リザーバに収集され得る。ポンプ速度および／または圧力を調整することにより、細胞溶解を調節し、および産物（例えばウイルス粒子）の回収を増強し得る。他の機械的溶解方法としては、スクレイピングすることによる細胞の物理的破壊を挙げることができる。
【０７２２】
細胞溶解方法は、溶解させる細胞の細胞培養フォーマットに基づき選択されてもよい。例えば、接着細胞培養物では、幾つかの化学的および機械的溶解方法が用いられてもよい。かかる機械的溶解方法としては、凍結融解溶解またはスクレイピングを挙げることができる。別の例では、トリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００）などの界面活性剤を含む溶解溶液とのインキュベーションによって接着細胞培養物の化学的溶解が行われてもよい。ある場合には、遊離ＤＮＡによって生じるライセートの粘度を低下させるため、接着細胞培養物から生成された細胞ライセートがもう一つのヌクレアーゼで処理されてもよい。
【０７２３】
一実施形態において、効率的で規模を調整可能なＡＡＶ粒子作製に、溶解のないＡＡＶ粒子の回収方法が用いられてもよい。非限定的な例では、ＡＡＶ粒子は、米国特許出願公開第２００９０２７５１０７号明細書（この内容は全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるとおり、ヘパリン結合部位を欠くＡＡＶ粒子を培養し、それによりＡＡＶ粒子を細胞培養物の上清中に移らせて、培養物から上清を収集し；および上清からＡＡＶ粒子を単離することにより作製されてもよい。
【０７２４】
清澄化
ウイルス粒子を含む細胞ライセートは清澄化に供され得る。清澄化とは、細胞ライセートからのウイルス粒子の精製において行われる最初のステップを指す。清澄化は、より大きい不溶性のデブリを除去することにより更なる精製にかけるためのライセートを調製する働きをする。清澄化ステップとしては、限定はされないが、遠心およびろ過を挙げることができる。清澄化において、遠心は、より大きいデブリのみを除去するため低速で行われてもよい。同様に、ろ過は、より大きいデブリのみが除去されるように、より大きい孔径のフィルタを使用して行われてもよい。ある場合には、清澄化の間にタンジェンシャルフローろ過が用いられてもよい。ウイルス清澄化の目的には、細胞ライセートのハイスループット処理および最終的なウイルス回収率の最適化が含まれる。清澄化ステップを含める利点には、更に大容積のライセートを処理するため規模を調整可能であることが含まれる。一部の実施形態において、清澄化は、米国特許第８，５２４，４４６号明細書、同第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書、同第７，４９１，５０８号明細書、米国特許出願公開第２０１３／００４５１８６号明細書、同第２０１１／０２６３０２７号明細書、同第２０１１／０１５１４３４号明細書、同第２００３／０１３８７７２号明細書、および国際公開第２００２０１２４５５号パンフレット、同第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレットおよび同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に提示される方法のいずれかにより行われてもよい。
【０７２５】
ろ過による細胞ライセート清澄化方法は当該技術分野において十分に理解されており、限定はされないが、受動ろ過およびフローろ過を含め、種々の利用可能な方法により行われてもよい。使用されるフィルタは種々の材料および孔径を含み得る。例えば、細胞ライセートフィルタは、約１μＭ〜約５μＭ、約０．５μＭ〜約２μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、約０．０５μＭ〜約０．０５μＭおよび約０．００１μＭ〜約０．１μＭの孔径を含み得る。細胞ライセートフィルタの例示的孔径としては、限定はされないが、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．９５、０．９、０．８５、０．８、０．７５、０．７、０．６５、０．６、０．５５、０．５、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５、０．２２、０．２１、０．２０、０．１９、０．１８、０．１７、０．１６、０．１５、０．１４、０．１３、０．１２、０．１１、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．０２、０．０１９、０．０１８、０．０１７、０．０１６、０．０１５、０．０１４、０．０１３、０．０１２、０．０１１、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１および０．００１μＭを挙げることができる。一実施形態において、清澄化は、大きいデブリを除去するための２．０μＭ孔径のフィルタによるろ過と、続くインタクトな細胞を除去するための０．４５μＭ孔径のフィルタへの通過を含み得る。
【０７２６】
フィルタ材料は種々の材料を含み得る。かかる材料としては、限定はされないが、ポリマー材料および金属材料（例えば焼結金属および有孔アルミニウム）を挙げることができる。例示的材料としては、限定はされないが、ナイロン、セルロース材料（例えば酢酸セルロース）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリプロピレン、およびポリエチレンテレフタレートを挙げることができる。ある場合には、細胞ライセートの清澄化に有用なフィルタとしては、限定はされないが、ウルチプリーツ・プロフィール（商標）（ＵＬＴＩＰＬＥＡＴ  ＰＲＯＦＩＬＥ（商標））フィルタ（ポール・コーポレーション（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク州ポートワシントン）、スポー（商標）（ＳＵＰＯＲ（商標））メンブレンフィルタ（ポール・コーポレーション（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク州ポートワシントン）を挙げることができる。
【０７２７】
ある場合には、ろ過速度および／または有効性を増加させるためフローろ過が行われてもよい。ある場合には、フローろ過は真空ろ過を含み得る。かかる方法によれば、フィルタのうちろ過される細胞ライセートと反対側に真空が作り出される。ある場合には、細胞ライセートを遠心力によってフィルタに通過させてもよい。ある場合には、ポンプを使用して細胞ライセートが清澄化フィルタに押し通される。１つ以上のフィルタを通る細胞ライセートのフロー速度は、チャネルサイズおよび／または流圧の一方を調整することにより調節し得る。
【０７２８】
一部の実施形態によれば、細胞ライセートは遠心によって清澄化されてもよい。遠心を用いると、ライセート中の不溶性粒子をペレット化し得る。清澄化の間、遠心強度［標準重力の倍数を表す重力単位（ｇ）で表される］は続く精製ステップよりも低くてよい。ある場合には、遠心は細胞ライセートに対して約２００ｇ〜約８００ｇ、約５００ｇ〜約１５００ｇ、約１０００ｇ〜約５０００ｇ、約１２００ｇ〜約１００００ｇまたは約８０００ｇ〜約１５０００ｇで行われてもよい。一部の実施形態において、細胞ライセートの遠心は８０００ｇで１５分間行われる。ある場合には、細胞ライセート中の粒子状物質を沈降速度によって分配するため密度勾配遠心法が行われてもよい。本開示の方法により用いられる勾配としては、限定はされないが、塩化セシウム勾配およびイオジキサノール段階勾配を挙げることができる。
【０７２９】
精製：クロマトグラフィー
ある場合には、ＡＡＶ粒子は、清澄化細胞ライセートから１つ以上のクロマトグラフィー方法によって精製されてもよい。クロマトグラフィーとは、混合物から１つ以上の要素を取り分けるための当該技術分野において公知のあらゆる方法を指す。かかる方法としては、限定はされないが、イオン交換クロマトグラフィー（例えば陽イオン交換クロマトグラフィーおよび陰イオン交換クロマトグラフィー）、イムノアフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーを挙げることができる。一部の実施形態において、ウイルスクロマトグラフィー方法としては、米国特許第５，７５６，２８３号明細書、同第６，２５８，５９５号明細書、同第６，２６１，５５１号明細書、同第６，２７０，９９６号明細書、同第６，２８１，０１０号明細書、同第６，３６５，３９４号明細書、同第６，４７５，７６９号明細書、同第６，４８２，６３４号明細書、同第６，４８５，９６６号明細書、同第６，９４３，０１９号明細書、同第６，９５３，６９０号明細書、同第７，０２２，５１９号明細書、同第７，２３８，５２６号明細書、同第７，２９１，４９８号明細書および同第７，４９１，５０８号明細書または国際公開第１９９６０３９５３０号パンフレット、同第１９９８０１００８８号パンフレット、同第１９９９０１４３５４号パンフレット、同第１９９９０１５６８５号パンフレット、同第１９９９０４７６９１号パンフレット、同第２００００５５３４２号パンフレット、同第２００００７５３５３号パンフレットおよび同第２００１０２３５９７号パンフレット（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。
【０７３０】
一部の実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーを用いてウイルス粒子が単離されてもよい。イオン交換クロマトグラフィーを用いると、カプシドタンパク質と、固定相、典型的にはウイルス調製物（例えば清澄化ライセート）を通過させるカラムに存在する荷電部位との間の電荷間相互作用に基づきウイルス粒子が結合する。ウイルス調製物を加えた後、次に溶出溶液を加えることにより電荷間相互作用が破壊されて、結合したウイルス粒子が溶出し得る。溶出溶液は、結合したウイルス粒子の回収が促進されるように塩濃度および／またはｐＨを調整することにより最適化されてもよい。単離されるウイルスカプシドの電荷に応じて、陽イオンまたは陰イオン交換クロマトグラフィー方法が選択され得る。イオン交換クロマトグラフィー方法としては、限定はされないが、米国特許第７，４１９，８１７号明細書、同第６，１４３，５４８号明細書、同第７，０９４，６０４号明細書、同第６，５９３，１２３号明細書、同第７，０１５，０２６号明細書および同第８，１３７，９４８号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示されるもののいずれかを挙げることができる。
【０７３１】
一部の実施形態において、イムノアフィニティークロマトグラフィーが用いられてもよい。イムノアフィニティークロマトグラフィーは、１つ以上の免疫化合物（例えば抗体または抗体関連構造）を利用してウイルス粒子を保持するクロマトグラフィーの一形態である。免疫化合物は、限定はされないが、１つ以上のウイルスコートタンパク質を含め、ウイルス粒子表面上の１つ以上の構造に特異的に結合し得る。ある場合には、免疫化合物は特定のウイルス変種に特異的であってもよい。ある場合には、免疫化合物は複数のウイルス変種に結合してもよい。一部の実施形態において、免疫化合物は組換え一本鎖抗体を含んでもよい。かかる組換え一本鎖抗体としては、スミス・Ｒ・Ｈ（Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｈ．）ら著、２００９年、モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、第１７巻、第１１号、ｐ．１８８８〜９６（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるものを挙げることができる。かかる免疫化合物は、限定はされないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ６およびＡＡＶ８を含め、幾つかのＡＡＶカプシド変種への結合能を有する。
【０７３２】
一部の実施形態において、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）が用いられてもよい。ＳＥＣは、ゲルを使用したサイズによる粒子の分離を含み得る。ウイルス粒子精製では、ＳＥＣろ過は時に「ポリッシング」と称されることもある。ある場合には、ＳＥＣは、ほぼ均一な最終産物を生じさせるために行われ得る。かかる最終産物は、ある場合には、前臨床試験および／または臨床試験で使用され得る（コーチン・Ｒ・Ｍ（Ｋｏｔｉｎ，Ｒ．Ｍ．）、２０１１年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティクス（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第２０巻、第１号、ｐ．Ｒ２〜Ｒ６、この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。ある場合には、ＳＥＣは、米国特許第６，１４３，５４８号明細書、同第７，０１５，０２６号明細書、同第８，４７６，４１８号明細書、同第６，４１０，３００号明細書、同第８，４７６，４１８号明細書、同第７，４１９，８１７号明細書、同第７，０９４，６０４号明細書、同第６，５９３，１２３号明細書、および同第８，１３７，９４８号明細書（これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される）に教示される方法のいずれかにより行われてもよい。
【０７３３】
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第６１４６８７４号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離または精製されてもよい。
【０７３４】
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第６６６０５１４号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離または精製されてもよい。
【０７３５】
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第８２８３１５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離または精製されてもよい。
【０７３６】
一実施形態において、少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、米国特許第８５２４４４６号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される方法を用いて単離または精製されてもよい。
【０７３７】
ＩＩ．製剤および送達
医薬組成物および製剤
医薬組成物（ｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶ粒子）に加えて、本明細書にはヒトへの投与に好適な医薬組成物が提供され、当業者は、かかる組成物が概して任意の他の動物、例えば非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳類への投与に好適であることを理解するであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾については十分に理解されており、獣医薬理学の当業者は、あったとしても通常どおりに過ぎない実験をもって、かかる修飾を設計および／または実施することができる。医薬組成物の投与が企図される対象としては、限定はされないが、ヒトおよび／または他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および／またはラットなど、商業的に関連性のある哺乳類を含めた哺乳類；および／または、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなど、商業的に関連性のある鳥類を含めた鳥類が挙げられる。
【０７３８】
一部の実施形態において、組成物は、ヒト、ヒト患者または対象に投与される。本開示の目的のために、「活性成分」という語句は一般に、合成ｓｉＲＮＡ二重鎖、ｓｉＲＮＡ二重鎖をコードする調節性ポリヌクレオチド、または本明細書で記載されるｓｉＲＮＡ二重鎖をコードする調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子を指す。
【０７３９】
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製されてもよい。一般に、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と合わせるステップ、および次に、必要であればおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単回または複数回用量単位に分割、付形および／または包装するステップを含む。
【０７４０】
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、治療対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、更には組成物が投与される経路に応じて異なることになる。
【０７４１】
本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶ粒子は、１つ以上の賦形剤を使用して製剤化することにより、（１）安定性を増加させる；（２）細胞トランスフェクションまたは形質導入を増加させる；（３）持続または遅延放出を可能にする；または（４）体内分布を変化させる（例えば、ＡＡＶ粒子を脳およびニューロンなどの特異的組織または細胞型に標的化する）ことができる。
【０７４２】
本発明の製剤は、限定なしに、生理食塩水、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア−シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ＡＡＶ粒子をトランスフェクトした細胞（例えば、対象への移植用）、ナノ粒子模倣体およびこれらの組合せを含むことができる。更に、本発明のＡＡＶ粒子は、自己集合性核酸ナノ粒子を使用して製剤化されてもよい。
【０７４３】
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製されてもよい。一般に、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と合わせるステップを含む。
【０７４４】
本開示に係る医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として調製、包装、および／または販売されてもよい。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別的な量を指す。活性成分の量は、概して対象に投与されるであろう活性成分の投薬量に等しく、および／またはかかる投薬量の好都合な一部、例えばかかる投薬量の２分の１または３分の１である。
【０７４５】
本開示に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、治療下の対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、更には組成物が投与される経路に応じて異なり得る。例えば、組成物は、０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。例として、組成物は、０．１％〜１００％、例えば０．５〜５０％、１〜３０％、５〜８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０７４６】
一部の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の純度であってもよい。一部の実施形態において、賦形剤はヒトへの使用および動物への使用が承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は米国食品医薬品局によって承認されていてもよい。一部の実施形態において、賦形剤は医薬品グレードであってもよい。一部の実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の規格に適合し得る。
【０７４７】
賦形剤には、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、所望の特定の剤形に適するとおりのあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散液または懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤などが含まれる。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤および組成物の調製技法は当該技術分野において公知である（「レミントン：薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ・Ｒ・ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）、２００６年を参照のこと；全体として参照により本明細書に援用される）。従来の賦形剤媒体の使用は本開示の範囲内に企図され得るが、但し、任意の望ましくない生物学的効果を生じたり、またはその他、医薬組成物の任意の他の１つまたは複数の成分と有害な形で相互作用したりするなどにより、任意の従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と不適合である場合は除く。
【０７４８】
例示的希釈剤としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム  ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖等、および／またはこれらの組合せが挙げられる。
【０７４９】
一部の実施形態において、製剤は少なくとも１つの非活性成分を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「非活性成分」は、製剤に含まれる１つ以上の非活性薬剤を指す。一部の実施形態において、本発明の製剤に使用し得る非活性成分は、全てが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているか、いずれも承認されていないか、または一部が承認されているものであり得る。
【０７５０】
本発明のｓｉＲＮＡ分子の核酸配列を含むベクターの製剤は、カチオンまたはアニオンを含み得る。一実施形態において、製剤は、限定はされないが、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｇ＋およびこれらの組合せなど、金属カチオンを含む。
【０７５１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで親化合物は、既存の酸または塩基部分からその塩形態への変換（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによる）によって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例えば、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により塩基または酸部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、水中または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中（概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）にある化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることにより調製し得る。好適な塩の一覧については、「レミントンの薬学科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、１９８５年、ｐ．１４１８、「薬学的塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、Ｐ・Ｈ・シュタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびＣ・Ｇ・ウェルムス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）編、ワイリー−ブイシーエイチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８年、およびベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第６６巻、ｐ．１〜１９、１９７７年が参照される；この各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される。
【０７５２】
用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている本発明の化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に忍容可能である。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはこれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製されてもよい。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、および三水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒であるとき、その溶媒和物は「水和物」と称される。
【０７５３】
本発明によれば、ｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶ粒子は、ＣＮＳ送達用に製剤化されてもよい。脳血液関門を通過する薬剤が使用されてもよい。例えば、脳血液関門内皮をｓｉＲＮＡ分子の標的とし得る、一部の細胞透過性ペプチドを使用して、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二重鎖を製剤化してもよい。
【０７５４】
非活性成分
一部の実施形態において、製剤は、非活性成分である少なくとも１つの賦形剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「非活性成分」は、製剤中に含まれる１つ以上の非活性薬剤を指す。一部の実施形態において、本開示の製剤に使用し得る非活性成分は、全てが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているか、いずれも承認されていないか、または一部が承認されているものであり得る。
【０７５５】
本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の製剤は、カチオンまたはアニオンを含み得る。一実施形態において、製剤は、限定はされないが、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｇ＋およびこれらの組合せなど、金属カチオンを含む。非限定的な例として、製剤は、金属カチオンと錯体化した本明細書に記載されるポリマーおよび組成物を含み得る（例えば、米国特許第６，２６５，３８９号明細書および同第６，５５５，５２５号明細書を参照のこと、これらの各々は全体として参照により本明細書に援用される）。
【０７５６】
送達
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、欧州特許出願第１８５７５５２号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶビリオンの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７５７】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、欧州特許出願第２６７８４３３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶ粒子を用いたタンパク質の送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７５８】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、米国特許第５，８５８，３５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶ粒子を用いたＤＮＡ分子の送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７５９】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、米国特許第６，２１１，１６３号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される血流へのＤＮＡの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７６０】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、米国特許第６，３２５，９９８号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡＡＶビリオンの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７６１】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、米国特許第７，５８８，７５７号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される中枢神経系へのペイロードの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７６２】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、米国特許第８２８３１５１号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるペイロードの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７６３】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、国際公開第２００１０８９５８３号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）送達ベクターを用いたペイロードの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７６４】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、国際公開第２０１２０５７３６３号パンフレット（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載される神経細胞へのペイロードの送達方法を用いて投与または送達されてもよい。
【０７６５】
細胞への送達
本開示は、上述のＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムのいずれかを細胞または組織に送達する方法であって、前記ＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムと細胞または組織を接触させることまたは前記ＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムを含む粒子と細胞または組織を接触させること、または医薬組成物を含めた記載される組成物のいずれかと細胞または組織を接触させることを含む方法を提供する。ＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムを細胞または組織に送達する方法は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで達成することができる。
【０７６６】
細胞への導入−合成ｄｓＲＮＡ
ｓｉＲＮＡ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ二重鎖およびｄｓＲＮＡ）の化学的および生物学的安定性を確保するためには、ｓｉＲＮＡ分子を標的細胞の内部に送達することが重要である。一部の実施形態において、細胞としては、限定はされないが、哺乳類起源の細胞、ヒト起源の細胞、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞、神経幹細胞、および神経前駆細胞を挙げることができる。
【０７６７】
核酸は、ｓｉＲＮＡを含め、正常な生理条件下で糖−リン酸骨格に正味負電荷を有する。細胞に侵入するためには、ｓｉＲＮＡ分子は、その頭部基が同様に負電荷である細胞膜の脂質二重層に接触しなければならない。
【０７６８】
ｓｉＲＮＡ二重鎖は、パッケージ粒子など、それが細胞膜を通り抜けることを可能にする担体と複合体化することにより、ｓｉＲＮＡの細胞取込みを促進し得る。パッケージ粒子としては、限定はされないが、リポソーム、ナノ粒子、カチオン性脂質、ポリエチレンイミン誘導体、デンドリマー、カーボンナノチューブおよび炭素系ナノ粒子とデンドリマーとの組合せを挙げることができる。脂質はカチオン性脂質および／または中性脂質であってもよい。ｓｉＲＮＡ分子とカチオン性担体との間の十分に確立された親油性複合体に加えて、ｓｉＲＮＡ分子は、コレステロールなど、疎水性部分にコンジュゲートすることができる（例えば、米国特許出願公開第２０１１０１１０９３７号明細書；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。この送達方法は、ｓｉＲＮＡ分子のインビトロ細胞取込みおよびインビボ薬理特性を改善する可能性がある。本発明のｓｉＲＮＡ分子はまた、ＭＰＧ、トランスポータンまたはペネトラチンなど、ある種のカチオン性細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）に共有結合的または非共有結合的にコンジュゲートされてもよい（例えば、米国特許出願公開第２０１１００８６４２５号明細書；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０７６９】
細胞への導入−ＡＡＶ粒子
本発明のｓｉＲＮＡ分子（例えばｓｉＲＮＡ二重鎖）は、限定はされないがＡＡＶ粒子など、種々の手法のいずれかを用いて細胞に導入されてもよい。これらのＡＡＶ粒子は、トランスフェクションに容易には適さない細胞へのｓｉＲＮＡ分子の侵入を促進するように操作および最適化される。また、幾つかの合成ＡＡＶ粒子はｓｈＲＮＡを細胞ゲノムに組み込む能力を有し、それにより安定したｓｉＲＮＡ発現および標的遺伝子の長期ノックダウンがもたらされる。このように、ＡＡＶ粒子は、野生型ウイルスに見られる有害な複製および／または組込み特徴を欠きながらも、特異的送達媒体として操作される。
【０７７０】
一部の実施形態において、細胞を、ｓｉＲＮＡ分子をコードする調節性ポリヌクレオチド配列を含むＡＡＶ粒子、および親油性担体と接触させることにより、本発明のｓｉＲＮＡ分子を、細胞に導入する。他の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞において転写されるとｓｉＲＮＡ分子を産生する能力を有する核酸配列を含むＡＡＶ粒子を細胞にトランスフェクトするか、または感染させることにより細胞に導入される。一部の実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞において転写されるとｓｉＲＮＡ分子を産生する能力を有する核酸配列を含むＡＡＶ粒子を細胞に注入することにより細胞に導入される。
【０７７１】
一部の実施形態において、トランスフェクション前に、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は細胞にトランスフェクトされてもよい。
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、電気穿孔によって細胞に送達されてもよい（例えば米国特許出願公開第２００５００１４２６４号明細書；この内容は本明細書において全体として参照により援用される）。
【０７７２】
本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子を導入する他の方法としては、米国特許出願公開第２０１２０２６４８０７号明細書（この内容は本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるとおりの光化学的インターナリゼーションを挙げることができる。
【０７７３】
一部の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含有し得る。一実施形態において、ｓｉＲＮＡ分子は、１つの標的部位にある目的の遺伝子を標的としてもよい。別の実施形態において、製剤は、各ＡＡＶ粒子が、異なる標的部位において、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む、複数のＡＡＶ粒子を含む。目的の遺伝子は、２個、３個、４個、５個、または５個超の部位において、標的とすることができる。
【０７７４】
一実施形態において、限定はされないが、ヒト、イヌ、マウス、ラットまたはサルなど、任意の関連性のある種からのＡＡＶ粒子が細胞に導入されてもよい。
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、治療しようとする疾患に関連性のある細胞に導入されてもよい。非限定的な例として、疾患はＨＤであり、かつ標的細胞はニューロンおよびアストロサイトである。別の非限定的な例として、疾患はＨＤであり、かつ標的細胞は中型有棘ニューロン、皮質ニューロンおよびアストロサイトである。
【０７７５】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子を、治療される疾患と関連する細胞に導入してもよい。非限定的な例として、疾患は、ＡＬＳであり、標的細胞は、ニューロンおよびアストロサイトである。別の非限定的な例として、疾患は、ＡＬＳであり、標的細胞は、中型有棘ニューロン、皮質ニューロン、およびアストロサイトである。
【０７７６】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、標的配列の内因性発現レベルが高い細胞に導入されてもよい。
別の実施形態において、ＡＡＶ粒子は、標的配列の内因性発現レベルが低い細胞に導入されてもよい。
【０７７７】
一実施形態において、細胞は、高いＡＡＶ形質導入効率を有するものであってもよい。
対象への送達
本開示は更に、上述のＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムのいずれかを哺乳類対象を含めた対象に送達する方法であって、前記ＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムを対象に投与すること、または前記ＡＡＶポリヌクレオチドまたはＡＡＶゲノムを含む粒子を対象に投与すること、または医薬組成物を含めた記載される組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法を提供する。
【０７７８】
本明細書に記載されるＡＡＶ粒子の医薬組成物は、バイオアベイラビリティ、治療ウィンドウおよび／または分布容積のうちの１つ以上によって特徴付けることができる。
ＩＩＩ．投与および用量設定
投与
本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。それらとしては、限定はされないが、臓器の実質の範囲内、例えば、限定はされないが、脳（例えば実質内）、線条体（線条体内）、経腸（腸の中）、胃腸、硬膜上、経口（口を介して）、経皮、硬膜外、大脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、軟膜下（軟膜の下）、皮膚上（皮膚への塗布）、皮内（皮膚それ自体の中）、皮下（皮膚の下）、鼻腔投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈の中）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、髄腔内（脊柱管の中）、神経節内（神経節の中）、腹腔内（腹膜への注入または注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通じて）、海綿体内注射（病的腔の中）、腔内（陰茎の基部の中）、腟内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、経腟、インサフレーション（鼻から吸い込む）、舌下、唇下、浣腸、点眼薬（結膜上）、点耳薬で、耳介（耳内または耳を介して）、頬側（頬の方に向けて）、結膜、皮膚、歯（１本または複数の歯に対して）、電気浸透、子宮頚管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の範囲内）、仙骨内（馬尾（ｃａｕｄａ  ｅｑｕｉｎｅ）の範囲内）、大槽内（大槽小脳延髄槽の範囲内）、角膜内（角膜の範囲内）、歯冠内、冠内（冠動脈の範囲内）、海綿体内（ｉｎｔｒａｃｏｒｐｏｒｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ）（陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏｒｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ）の可膨張性腔の範囲内）、椎間板内（椎間板の範囲内）、管内（腺管の範囲内）、十二指腸内（十二指腸の範囲内）、硬膜内（硬膜の範囲内または真下）、表皮内（表皮に対して）、食道内（食道に対して）、胃内（胃の範囲内）、歯肉内（歯肉の範囲内）、回腸内（小腸の遠位部分の範囲内）、病巣内（局所病変の範囲内、またはそこに直接導入される）、管腔内（管の管腔の範囲内）、リンパ内（リンパの範囲内）、髄内（骨の髄腔の範囲内）、髄膜内（髄膜の範囲内）、眼内（眼の範囲内）、卵巣内（卵巣の範囲内）、心膜内（心膜の範囲内）、胸膜内（胸膜の範囲内）、前立腺内（前立腺の範囲内）、肺内（肺、またはその気管支の範囲内）、洞内（鼻洞または眼窩周囲洞の範囲内）、脊髄内（脊柱の範囲内）、滑液嚢内（関節の滑膜腔の範囲内）、腱内（腱の範囲内）、精巣内（精巣の範囲内）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルにおける脳脊髄液の範囲内）、胸腔内（胸郭の範囲内）、細管内（臓器の細管の範囲内）、腫瘍内（腫瘍の範囲内）、鼓室内（中耳（ａｕｒｕｓ  ｍｅｄｉａ）の範囲内）、血管内（１つまたは複数の血管の範囲内）、脳室内（脳室の範囲内）、イオントフォレシス（電流を用いるもので、可溶性塩のイオンが体の組織に移動する）、潅注（開放創または体腔を浸すまたはフラッシュする）、喉頭（喉頭に対して直接）、経鼻胃（鼻を通じて胃の中に）、密封包帯療法（局所経路投与、これは次に包帯で覆われ、包帯がその範囲を閉塞する）、眼（外眼部に対して）、中咽頭（口���よび咽頭に対して直接）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所または全身作用のため経口的または鼻腔的に吸入することにより気道の範囲内に）、球後（橋の後ろまたは眼球の後ろ）、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通じてまたは越えて）、経気管（気管の壁を通じて）、経鼓室（鼓室を越えてまたは通じて）、尿管（尿管に対して）、尿道（尿道に対して）、腟、仙骨ブロック、診断的、神経ブロック、胆管灌流、心灌流、フォトフェレーシスまたは脊髄が挙げられる。
【０７７９】
具体的な実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子の組成物は、ベクターまたはｓｉＲＮＡ分子を中枢神経系に侵入させて、中型有棘および／または皮質ニューロンおよび／またはアストロサイトまで入り込ませることを促進する方法で投与されてもよい。
【０７８０】
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、筋肉内注射によって投与されてもよい。
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、実質内注射によって投与されてもよい。
【０７８１】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、実質内注射および髄腔内注射によって投与されてもよい。
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、線条体内注射によって投与されてもよい。
【０７８２】
一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、線条体内注射および本明細書に記載される別の投与経路によって投与されてもよい。
一部の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖を発現するＡＡＶ粒子は、末梢注射（例えば静脈内）および／または鼻腔内送達によって対象に投与されてもよい。当該技術分野では、ｓｉＲＮＡ二重鎖のＡＡＶ粒子の末梢投与が中枢神経系まで、例えばニューロンまで輸送され得ることが開示された（例えば、米国特許出願公開第２０１００２４０７３９号明細書；および同第２０１００１３０５９４号明細書；この各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
【０７８３】
他の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含む少なくとも１つのＡＡＶ粒子を含む組成物は、頭蓋内送達によって対象に投与されてもよい（例えば、米国特許第８，１１９，６１１号明細書を参照のこと；この内容は全体として参照により本明細書に援用される）。
【０７８４】
本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は任意の好適な形態で、液体溶液または懸濁液、液体溶液または液体溶液中の懸濁液に好適な固体形態のいずれとして投与されてもよい。ｓｉＲＮＡ二重鎖は、任意の適切なかつ薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤化されてもよい。
【０７８５】
本発明のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を含むＡＡＶ粒子は、「治療上有効な」量、すなわち、疾患に関連する少なくとも１つの症状を軽減および／または予防するのに十分な、または対象の状態の改善をもたらすのに十分な量で投与されてもよい。
【０７８６】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ハンチントン病（ＨＤ）の対象に関する機能および／または生存を改善するのに治療上有効な量でＣＮＳに投与されてもよい。非限定的な例として、ベクターは線条体への直接注入によって投与されてもよい。
【０７８７】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、ｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡが中型有棘ニューロン、皮質ニューロンおよび／またはアストロサイトを標的化するのに治療上有効な量で対象に（例えば、髄腔内投与によって対象のＣＮＳに）投与されてもよい。非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡは、ＨＴＴを標的とし、ＨＴＴタンパク質またはｍＲＮＡの発現を低減し得る。別の非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ二重鎖またはｄｓＲＮＡはＨＴＴを標的とし、ＨＴＴを抑制し、およびＨＴＴ媒介毒性を低減することができる。ＨＴＴタンパク質および／またはｍＲＮＡならびにＨＴＴ媒介毒性の低減は、ほぼ炎症の亢進なしに達成され得る。
【０７８８】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、対象の機能低下（例えば、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ：ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）などの公知の判定方法を用いて決定される）を遅延させるのに治療上有効な量で対象に（例えば対象のＣＮＳに）投与されてもよい。非限定的な例として、ベクターは実質内注射によって投与されてもよい。
【０７８９】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、中型有棘ニューロン、皮質ニューロンおよび／またはアストロサイトを形質導入するのに治療上有効な量で大槽に投与されてもよい。非限定的な例として、ベクターは髄腔内投与されてもよい。
【０７９０】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、中型有棘ニューロン、皮質ニューロンおよび／またはアストロサイトを形質導入するのに治療上有効な量で髄腔内注入を用いて投与されてもよい。非限定的な例として、ベクターは髄腔内投与されてもよい。
【０７９１】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、中型有棘ニューロン、皮質ニューロンおよび／またはアストロサイトを形質導入するのに治療上有効な量で大槽に投与されてもよい。非限定的な例として、ベクターは実質内注射によって投与されてもよい。
【０７９２】
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子が製剤化されてもよい。非限定的な例として、中枢神経系または中枢神経系の領域もしくは構成要素における最適な薬物分布が確保されるように、製剤のバリシティおよび／またはオスモル濃度が最適化されてもよい。
【０７９３】
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は単一経路投与によって対象に送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は多部位投与経路によって対象に送達されてもよい。対象には、調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子が２、３、４、５または５より多い部位に投与されてもよい。
【０７９４】
一実施形態において、対象には、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子がボーラス注射を用いて投与されてもよい。
一実施形態において、対象には、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子が、数分間、数時間または数日間の時間をかけた徐放送達を用いて投与されてもよい。注入速度は、対象、分布、製剤または別の送達パラメータに応じて変更されてもよい。
【０７９５】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は被殻および尾状核注入によって投与される。非限定的な例として、二重注入は広範な線条体分布ならびに前頭および側頭皮質分布をもたらす。
【０７９６】
一実施形態において、ＡＡＶ粒子は、一側性被殻注入によって投与されるＡＡＶ−ＤＪ８である。非限定的な例として、投与されたＡＡＶ−ＤＪ８の分布は、一側性被殻注入によって送達されたＡＡＶ１の分布と同様である。
【０７９７】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子は、Ｃ１における髄腔内（ＩＴ）注入によって投与される。注入は、１、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５時間または１５時間超であってもよい。
【０７９８】
一実施形態において、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を投与する対象の選択および／または用量、投与経路および／または投与ボリュームの有効性が、ウィルヒョウ・ロバン腔としても知られる血管周囲腔（ＰＶＳ：ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｐａｃｅｓ）のイメージングを用いて判定されてもよい。ＰＶＳは、細動脈および細静脈が脳実質を穿通することに伴いそれらの周囲に存在し、脳脊髄液（ＣＳＦ）／間質液で満たされている。ＰＶＳは中脳、基底核、および半卵円中心によく見られる。理論によって拘束されることを望むものではないが、ＰＶＳは代謝産物の正常なクリアランスにおいて役割を果たし得ると共に、認知の悪化およびパーキンソン病を含めた幾つかの病態と関連付けられている。ＰＶＳは通常は正常なサイズであるが、幾つもの病態で拡大し得る。ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）ら（セレブロバスキュラー・ディジーズ（Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ．）、２０１５年１月、第３９巻、第４号、ｐ．２２４〜２３１；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）は評価方法を開発し、そこでポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）らはあらゆるＰＶＳを調べ、基底核、半卵円中心および中脳ＰＶＳを評価した。この著者らは、マック（Ｍａｃ）およびルリッチ（Ｌｕｌｌｉｃｈ）ら（ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・アンド・サイキアトリー（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００４年１１月、第７５巻、第１１号、ｐ．１５１９〜２３；これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される）によって使用されるＰＶＳの頻度および範囲を使用しており、ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）らは基底核および半卵円中心ＰＶＳに５段階評点を与え：０（無し）、１（１〜１０）、２（１１〜２０）、３（２１〜４０）および４（＞４０）および中脳ＰＶＳに２段階評点を与えた：０（目視不能）または１（目視可能）。ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）らによる評価方式のユーザガイドは、ｗｗｗ．ｓｂｉｒｃ．ｅｄ．ａｃ．ｕｋ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｅｐｖｓ−ｒａｔｉｎｇ−ｓｃａｌｅ−ｕｓｅｒ−ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆを参照することができる。
【０７９９】
用量設定
本発明の医薬組成物は、疾患および／または障害を軽減、予防および／または治療するのに有効な任意の量を用いて対象に投与されてもよい。必要となる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なることになる。
【０８００】
本発明の組成物は典型的には、投与の簡便性および投薬量の均一性のため、単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定し得ることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効性は、治療下の障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；投与時間、投与経路、および用いられるｓｉＲＮＡ二重鎖の排泄速度；治療継続期間；用いられる具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物；および医学分野で周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存することになる。＼
一実施形態において、対象の年齢および性別を用いて本発明の組成物の用量が決定されてもよい。非限定的な例として、年齢が高い対象ほど、年齢が低い対象と比較してより高用量の（例えば、５〜１０％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜５０％、２５〜５０％または少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９０％超高い）組成物の投与を受け得る。別の非限定的な例として、年齢が低い対象ほど、年齢が高い対象と比較してより高用量の（例えば、５〜１０％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜５０％、２５〜５０％または少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９０％超高い）組成物の投与を受け得る。更に別の非限定的な例として、女性の対象は男性対象と比較してより高用量の（例えば、５〜１０％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜５０％、２５〜５０％または少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９０％超高い）組成物の投与を受け得る。更に別の非限定的な例として、男性の対象は女性の対象と比較してより高用量の（例えば、５〜１０％、１０〜２０％、１５〜３０％、２０〜５０％、２５〜５０％または少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９０％超高い）組成物の投与を受け得る。
【０８０１】
一部の具体的な実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡ二重鎖を送達するためのＡＡＶ粒子の用量は、疾患の状態、対象および治療戦略に応じて適合され得る。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、［ＶＧ／時間＝ｍＬ／時間×ＶＧ／ｍＬ］（式中、ＶＧはウイルスゲノムであり、ＶＧ／ｍＬは組成物濃度であり、およびｍＬ／時間は持続送達速度である）によって定義される送達速度を含む。
【０８０２】
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、対象当たり約１×１０６ＶＧ〜約１×１０１６ＶＧの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、２．１×１０１１、２．２×１０１１、２．３×１０１１、２．４×１０１１、２．５×１０１１、２．６×１０１１、２．７×１０１１、２．８×１０１１、２．９×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／対象の組成物濃度を含み得る。
【０８０３】
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、対象当たり約１×１０６ＶＧ／ｋｇ〜約１×１０１６ＶＧ／ｋｇの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、２．１×１０１１、２．２×１０１１、２．３×１０１１、２．４×１０１１、２．５×１０１１、２．６×１０１１、２．７×１０１１、２．８×１０１１、２．９×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、７．１×１０１１、７．２×１０１１、７．３×１０１１、７．４×１０１１、７．５×１０１１、７．６×１０１１、７．７×１０１１、７．８×１０１１、７．９×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、８．１×１０１２、８．２×１０１２、８．３×１０１２、８．４×１０１２、８．５×１０１２、８．６×１０１２、８．７×１０１２、８．８×１０１２、８．９×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×��０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／ｋｇの組成物濃度を含み得る。
【０８０４】
一実施形態において、１用量当たり約１０５〜１０６ウイルスゲノム（単位）が投与されてもよい。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、約１×１０６ＶＧ／ｍＬ〜約１×１０１６ＶＧ／ｍＬの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約１×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、６×１０６、７×１０６、８×１０６、９×１０６、１×１０７、２×１０７、３×１０７、４×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、９×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、９×１０９、１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０、１×１０１１、１．１×１０１１、１．２×１０１１、１．３×１０１１、１．４×１０１１、１．５×１０１１、１．６×１０１１、１．７×１０１１、１．８×１０１１、１．９×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、９×１０１１、１×１０１２、１．１×１０１２、１．２×１０１２、１．３×１０１２、１．４×１０１２、１．５×１０１２、１．６×１０１２、１．７×１０１２、１．８×１０１２、１．９×１０１２、２×１０１２、２．１×１０１２、２．２×１０１２、２．３×１０１２、２．４×１０１２、２．５×１０１２、２．６×１０１２、２．７×１０１２、２．８×１０１２、２．９×１０１２、３×１０１２、３．１×１０１２、３．２×１０１２、３．３×１０１２、３．４×１０１２、３．５×１０１２、３．６×１０１２、３．７×１０１２、３．８×１０１２、３．９×１０１２、４×１０１２、４．１×１０１２、４．２×１０１２、４．３×１０１２、４．４×１０１２、４．５×１０１２、４．６×１０１２、４．７×１０１２、４．８×１０１２、４．９×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、６．１×１０１２、６．２×１０１２、６．３×１０１２、６．４×１０１２、６．５×１０１２、６．６×１０１２、６．７×１０１２、６．８×１０１２、６．９×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、９×１０１２、１×１０１３、１．１×１０１３、１．２×１０１３、１．３×１０１３、１．４×１０１３、１．５×１０１３、１．６×１０１３、１．７×１０１３、１．８×１０１３、１．９×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、６．７×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、９×１０１３、１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、９×１０１４、１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、９×１０１５、または１×１０１６ＶＧ／ｍＬの組成物濃度を含み得る。
【０８０５】
特定の実施形態において、所望のｓｉＲＮＡ二重鎖投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達されてもよい。複数回の投与が利用される場合、本明細書に記載されるような分割用量投与レジメンが用いられてもよい。本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、単一単位用量または総１日用量を２つ以上の用量に分割するもの、例えば単一単位用量の２回以上の投与である。本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一の経路／単一の接触点、すなわち単一の投与イベントで投与される任意の調節性ポリヌクレオチド治療薬の用量である。本明細書で使用されるとき、「総１日用量」は、２４時間に与えられるまたは処方される量である。これは単一単位用量として投与されてもよい。一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子は分割用量で対象に投与される。それらの用量は、緩衝液のみに、または本明細書に記載される製剤に製剤化されてもよい。
【０８０６】
一実施形態において、本明細書に記載される組成物の用量、濃度および／または容積は、投与後の皮質および皮質下分布への尾状核または被殻の寄与に応じて調整されてもよい。投与は、脳室内、被殻内、視床内，実質内、軟膜下、および／または髄腔内投与であってもよい。
【０８０７】
一実施形態において、本明細書に記載される組成物の用量、濃度および／または容積は、脳室内、被殻内、視床内、実質内、軟膜下、および／または髄腔内送達による投与後の皮質および軸索分布に応じて調整されてもよい。
【０８０８】
ＩＶ．本発明の組成物の方法および使用
ハンチントン病（ＨＤ）
ハンチントン病（ＨＤ）とは、進行性の舞踏運動、精神神経機能不全、および認知機能不全により特徴付けられる、単一遺伝子性の致死性神経変性疾患である。ハンチントン病は、ＨＴＴタンパク質のＮ末端において、ポリグルタミンをコードする、ハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子内の常染色体優性トリプレット（ＣＡＧ）リピートの伸長によって引き起こされることが公知である。このリピート伸長がＨＴＴの毒性の機能獲得をもたらし、最終的に線条体神経変性につながり、それが広汎性脳萎縮へと進行する。ＨＤでは線条体の中型有棘ニューロンが特に脆弱であるものと見られ、最大９５％が消失する一方、介在ニューロンはほぼ保たれている。
【０８０９】
ハンチントン病はクオリティ・オブ・ライフに深刻な影響を及ぼす。症状は典型的には３５〜４４歳で現れ、発症後の余命は１０〜２５年である。ＨＤ集団のごく一部では（約６％）、２１歳より前に無動・筋強直症候群の出現を伴い疾患発症が起こる。これらの症例は遅発型と比べて進行が速い傾向があり、若年性またはウェストファール変異型ＨＤに分類されている。現在、米国および欧州で約３５，０００〜７０，０００人の患者がＨＤに罹患していると推定される。現在、ＨＤの治療には対症的軽減および支持療法のみが利用可能であり、治療法は未だ同定されていない。最終的に、ＨＤ罹患者は、肺炎、心不全またはその他の、転倒による身体的外傷などの合併症に陥る。
【０８１０】
理論によって拘束されることを望むものではないが、野生型ＨＴＴタンパク質の機能は、他のタンパク質の複合体を協調させる足場として働き得る。ＨＴＴは極めて巨大なタンパク質であり（６７エクソン、３１４４アミノ酸、約３５０ｋＤａ）、広範な翻訳後修飾を受けると共に、特にそのＮ末端（偶然にもＨＤにおいてリピートを保因する領域）に、他のタンパク質との相互作用部位を多数有する。ＨＴＴは主に細胞質に局在するが、核にシャトル輸送されて、そこで遺伝子転写を調節し得ることが示されている。また、ＨＴＴは小胞輸送およびＲＮＡトラフィッキングの調節において役割を担うことも示唆されている。
【０８１１】
非限定的な例として、ＨＴＴ核酸配列は配列番号１１６３（ＮＣＢＩ  ＮＭ＿００２１１１．７）である。
ＣＡＧ伸長ＨＴＴが正常なＨＴＴ機能を破壊して神経毒性をもたらす機構は、当初ハプロ不全疾患であると考えられたが、この理論は、人におけるＨＴＴ遺伝子の末端欠失がＨＤの発症につながらなかった時点で反証され、ＨＴＴタンパク質の完全な発現は生存にとって重要でないことが示唆された。しかしながら、マウスにおけるＨＴＴの条件的ノックアウトが神経変性につながったことから、ある量のＨＴＴが細胞生存に必要であることが示された。ハンチンチンタンパク質はあらゆる細胞に発現し、但しその濃度は脳で最も高く、そこでは神経核に異常なＨＴＴの凝集体が多量に見られる。ＨＤ患者の脳ではＨＴＴが凝集して異常な核封入体になる。現在では、関連するタンパク質中間体（すなわち可溶性種および毒性Ｎ末端断片）に加えて、このミスフォールディングおよび凝集過程が神経毒性をもたらすと考えられている。実際、ＨＤは、９つの更なるヒト遺伝障害（いずれも、ＣＡＧ伸長遺伝子および結果として生じるポリグルタミン（ポリＱ）タンパク質産物と、続く神経細胞内凝集体の形成によって特徴付けられる）のファミリーに属する。興味深いことに、これらの疾患の全てにおいて伸長の長さが発症年齢および疾患進行速度の両方と相関し、伸長が長いほど高い疾患重症度に結び付く。
【０８１２】
ＣＡＧ伸長ＨＴＴおよび結果として生じるその凝集体の神経毒性の根底にある分子機構に関する仮説としては、広範囲にわたっているものの、カスパーゼ活性化、転写経路の調節異常、活性酸素種の産生増加、ミトコンドリア機能不全、軸索輸送の破壊および／または細胞内のタンパク質分解系の阻害が挙げられる。ＣＡＧ伸長ＨＴＴは毒性の機能獲得を有するのみならず、他の細胞タンパク質および過程の正常機能に干渉することによりドミナントネガティブ効果もまた及ぼし得る。ＨＴＴはまた、非細胞性自律神経毒性にも関係があり、それによりＨＴＴをホストする細胞がＨＴＴを周囲の他のニューロンに広げるとされている。
【０８１３】
一実施形態において、対象は、ＨＴＴ遺伝子が４１回以上のＣＡＧリピート（例えば、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０回または９０回超のＣＡＧリピート）を有する完全浸透ＨＤを有する。
【０８１４】
一実施形態において、対象は、ＨＴＴ遺伝子が３６〜４０回のＣＡＧリピート（例えば、３６、３７、３８、３９および４０回のＣＡＧリピート）を有する不完全浸透を有する。
【０８１５】
ＨＤの症状は、限定はされないが、舞踏運動、ジストニア、動作緩慢、協調運動障害、易興奮性および抑欝、問題解決における困難、人がその通常の日常生活をこなす能力の低下、発話の減少、ならびに嚥下困難など、ＣＮＳ変性に帰せられる特徴、ならびに限定はされないが、体重減少、筋消耗、代謝機能不全、および内分泌異常など、ＣＮＳ変性に帰せられない特徴を含み得る。
【０８１６】
本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドおよびＡＡＶ粒子と共に使用され得る、ハンチントン病の研究用モデルシステムは、限定はされないが、細胞モデル（例えば、初代ニューロンおよび人工多能性幹細胞）、無脊椎動物モデル（例えば、ショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）またはカエノラブディティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ））、マウスモデル（例えば、ＹＡＣ１２８マウスモデル；Ｒ６／２マウスモデル；ＢＡＣ、ＹＡＣおよびノックインマウスモデル）、ラットモデル（例えば、ＢＡＣ）および大型哺乳類モデル（例えば、ブタ、ヒツジ、またはサル）を含む。
【０８１７】
ＨＤ動物モデルにおける研究によれば、例えば調節発迧ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂臩鶼귥꺁雦貾臣膀ꇨ뺏黥꺁胩ꊻ臣龮迧꾏菨ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤铥閁苣ꚁ臣讂胣馼볯鶃菣낂菣뾂菣뎃菣钃菣袃볯뒼볯뾂菣醃苣ꪳ臣몙迧꺁臩궖臣꾏菨ꪁ菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ臣꾁胣ꢇ뫥蒚韧馀뻧貁ꗥꊻ臣龁臣뾁臣覂臣膀듧麃蛥鶇鯩鎽苣뺁臣袶闦鞁臣芀鯦ꮁ胣ꢼ볯뒼臣떂苣것菣랂菣낂苣ꚩ꣩鞁臣開觧ꊃ菣ꮃ臣袂苣覜鳦ꪁ뗧鲞臣龮꣨閁苣ꚁ臣誂胣鎁臣芙돦꾁觨붥臣趿껥閁苣龁臣놅臣膀뷦ꢜ髧ꪁ닦芙裥誛苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讁苣鎽뷯늼볯ꆼꫥ讻胦ꢼ볯뒼駧뺏飩뎮臣ꢼ볯꺁닦芙臣ꢔ臣覂苣鞾苣芀鳦몙飦ꮁ苣貂臣膀苦薀臣ꢼ볯銂닦芙臣袂臣込臣龁臣릔雥馁苣릖돦꾁胣내菨薆臣꺁鳦몙飦꺁뷯覽볯꺼볯蚈귥銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥銂郥肂볯ꆼ볯銲귥꺁鳦릊蟩銂苦薀臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣讁臣讂ꃦ뢅藩鞈苣ꮐ苣ꆼ볯뚼닧邭臣閊룤꾁胣ꢼ볯뒼臩鶼귥몙迧꺁飩뎮볯떂苣것菣랂菣낂苣龔臣閁臣讂뷯覽볯꺼볯蚈귥銂苣벃菣馁苣鎁臣ꮁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂볯ꆼ볯銲귥꾁胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ臣醁苣ꢼ볯뒼臣辇苣躽룦馁苣꺁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁胣鎁苣ꮁ苣誂胣겜飦내鯦ꞁ꣨覼臣貂苣뮲駧ꦈ鯧銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀볯꒼臣螗諧ꢁ臣ꚁ臣膀駩骮臣閁苣ꪁ臣貁胣ꆄ雩莿臣龁臣ꪇ駧Ꞁ臣ꂬꛥ膀룤龩ꯥ膀飦銀胣肿뛨뺁臣꾁룤覮胣ꪇ럥ꆮ郧趸뛨膀裥궖諥躽룤膀볥薃胣놄諦뚈胣醊곦膀蟨몮뿥꺅胣骤맥螗胣뮔鋦Ꞁ胣蒦菦膀볥ꮿ胣Ꞁ곦ꊺ胩膀맥骦胣몙ꧨ붃諥躽룤膀룤躘黧몙ꫨ膀髥许鯥ꎛ胣鎽蟩鮸냥膀껥財ꧦ붃볯设臣낁胣뒕郧馁苣膀꣨뮔臣讂胣뾪臣讂臣龁臣ꎻ鯦袡苣随苣膀臣袂臣낖ꛨ讁该肊菨꺁跧鞾臣薁苣覼苣趐臣蚁ꫨꖟꧦ붃髩뎮胣趸껥骮귦財臣袂臣趸髩辄臩開볯麈루讁该覼臣ꦁ胣財该誸臣낛鯩誁苣뎁韧뚊臣馌臣覂苣讂胣隻臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁뗧邈觧꾁蓨誁苣뎁蓨蒫臣肸雦뺁臣꾁룤릖臣ꦁ铧閁苣讂胣肸껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꢼ볯꺁韧뚊臣蒁臣貂臣銂닦芙臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꿥ꆱ臣龔귥貁믥뎁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣꾁胣뮲駧銂뿥膦臣鞁臣蒁苣뺯뇨꺁볯뒼볯뾂菣醃苣ꪳ臣ꊖ胩馁苣较菣膃菣袃菣薗볯ꢼ볯覼苣뮲駧馁苣릖돦貁雩몤臣貂苣芀臣꺁雦閳臣膀믤辄臩麊臣膀鳦몙飦꺁뷯覽볯꺼볯蚈귥銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥銂郥肂볯ꆼ볯銲귥銂냥ꪁ臣ꢁ苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣뮲駧覜諥辇苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀鷩邙껥蒚臣设臣鞁臣膀臣꺁뷯覽볯꺼볯蚈귥꾁꿥ꆱ臣誁臣ꚁ볯뒼볯몁볤邭駧뺏苣떂苣것菣랂菣낂臣膀볯뒼볯뾂菣醃苣ꪳ铧龔苣뮘껥鞁胣誁苣뎁볯꒼臣醼臣ꖻ룤꺁韧뚊苣붻룦馁苣鎁臣貁臣趁胣鶁苣ꮁ苣誂볯꒼臣뮲駧蒚臣ꚇ뷧閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣뎃菣뎃菣뎃韧꺁닦芙雦閳戼㹲 겜駧躘臣膀볯뒼볯몁볤邭苣馨髧ꢁ臣讂뷯覽볯꺼볯蚈귥銂苣벃菣馁苣뾪꿧Ꞁ菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꆼ볯뚼닧邭臣覂臣ꮁ臣꺁꣨袨臣袂臣붣胩릖돦銂迦鮾臣讂胣颍룤꺁껥붖迥붃胦蚐ꯨꮁ苣ꎁ臣颋鷦閁苣讂臣ꢁ苣鮜苣节臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣겜駧躘臣膀볯뒼볯膪蓧覤闧誁苣뎁볯뺁臣꾁蟩龔黥ꢼ볯뒼臩鶼귥몙迧銂郥膂胣ꢼ볯뒼駧뺏臣늹룦馁苣鎽뷯늼볯ꆼ苣ꮐ苣龁ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣銂迦鮾臣讂胣릉臣膀鳦몙飦꾁胣겜駧躘臣鎽뷯늼볯ꆼ裥邭苣뎂菣覃臣讂ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣超裥銂郥肂苣螃菣辚볤Ꚃ苣ꮃ苣袼볯ꆼ볯覼苣ꒂ菣릂苣躃菣ꪁ臣꺁苣ꒂ菣릂苣躃菣銂裥ꢔ臣讂胣겜駧躘臣鎽뷯늼볯ꆼ裥邭苣뎂菣覃臣讂ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣銂郥肂볯ꆼ볯銲귥꾁胣骷鷦鎽臣궸黥覜ꏦ讃菣벃菣뎃臣袂臣꺚돨讃菣벃菣뎃臣ꦁ胣꺛髧꺁菣ꖃ菣궃菣뢁臣뮴胦겖觥꺁胩钁苣鞢諥閁臣鞾苣芀볯뒼볯몁볤邭苣馨髧ꢁ臣讂뷯覽볯꺼볯貺蟩階臣龁臣뎂菣覃賥蒽뷯늼볯ꆼ臣膀듧麃蛥ꢃ臣ꢼ볯뒼臩鶼귥몙迧袼뻤袁臣趽볯꺼볯것菣ꮃ볯銂鳦辄臣뮘껥馁苣鮼臣龁臣ꎁ臣膀苣뎃菣꾂돨꺁蟥蚛臣袂臣膰藥鎽臣ꊽ裦膀菣ꪃ菣ꦃ苣ꮂ菣꺁ꋥꂊ胣龃菣뎂菣覃菣ꊂꧦ붃룤ꢅ臣袂臣늼볯ꆼ믤鶬臣ꦁ胣내菨薆菩꺁볯뒼볯몙迧ꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂苣袃菣릂苣躽룦馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣꾁胣겜駧躘臣鎽뷯늼볯ꆼ裥邭苣뎂菣覃臣讂ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣超裥銂郥肂볯ꆼ볯銲귥銂듧麃臣躰藥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀꣦蒚볯뒼볯₴趽볯꺼볯꺁裥ꎧ臣략臣讂臣ꮁ跥蚈臣辇臣ꆼ볯뚼닧邭臣蒁臣貂臣銂觥風듧麃臣躰藥鞁胣鶁苣ꮁ苣誂듧麃臣誁臣ꚁ꣦蒚觧낕髧늼볯ꆼ뷯銂듦Ꞁ賥閁臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣릖돦貁迦鮾臣貂苣芀룤ꢃ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣膀맥내菨膀룤讞鳦颣臣龁臣꺚돨讃菣벃菣뎃臣ꦁ臣讃菣벃菣뎃胣训듧麃臣袂臣ꊂ苣袃菣떂苣袃臣ꦁ臣낂菣ꊂ듧麃臣芁臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂菣ꦃ苣龃菣뺁臣꾁볯ꆼ볯銲귥꺁닦芙鳦릊蟩銂胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀菣뎃菣뎃菣뎃韧袼볯꒼볯銂닦芙臣龁臣릔雥馁苣龁苣꺁雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣鎽뷯늼볯ꆼ裥邭苣뎂菣覃臣讂ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣銂郥肂볯ꆼ볯銲귥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢼ볯銂닦芙臣袂臣込臣龁臣릔雥鞁臣节苣蒁胣㲂牢ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁뷯覽볯꺼볯蚈귥銂苣벃菣馁苣뾪꿧Ꞁ菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꆼ볯뚼닧邭苣뾽铧鞁臣膀볯꒼臣뺯뇨꺁ꫨꖟ臣袂臣込臣龁臣讁该龩菨躽룤銂믨鮸臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁ꃥ袐胣鮸胩꺁蟩꾁胣邙껥꾁臣貂臣蒁臣膀뗧肸菣뎃菣뎃菣뎃韧閩뻤몰뫥袼볯ꢼ볯늼볯骼볯躽뷯蚽뷯薽뷯₄ꢼ뷯躽뷯覽뷯螽뷯辽뷯馀뷯ₓ꒼뷯鎽뷯膽뷯薽†볯膽뷯覽뷯螽†볯莽뷯貽뷯覼臣袂臣떂菣릂苣ꊂ胣ꪁ苣뎁臣趪鿧龩菨ꚩ꣩ꦁ臣馨뫦蒚臣ꒈ껥릖볥ꮁ苣誂뇦骮臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣鎽뷯늼볯ꆼ裥邭苣뎂菣覃臣讂ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣銂郥肂볯ꆼ볯銲귥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣邙껥꾁臣貂臣蒁臣膀藥龩菨蒚菨鮊볯뒼볯ꎼ볯뒼뷯钽뷯貽†볯閽뷯莽뷯覽뷯躽뷯貽†볯膽뷯膽뷯覽뷯馽볯몰뫥ꪁ臣꺁꣦隺髧ꪁ裥骮雦込臣袂苣겸껥閁苣讂胣龩菨蒚菨鮊臣袂臣ꖗ룥龔듦뮴该꺁룦肀苣붻룦鞁臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꾁胣뮲駧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ臣醁苣膀볯뒼볯몁볤邭臣袂臣込臣龁臣ꢼ볯뒼苣뎃菣꾂돨ꢁ雩ꎀ臣讂菣뎃菣뎃菣뎃韧銂닦芙臣龁臣릔雥馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ胣ꢼ볯뒼臩鶼귥銂꣦蒚臣鞁胣ꢼ볯뒼臩鶼귥꺁駧뺏臣袂臣ꢼ볯뒼苣뎃菣꾂돨꺁铧龔苣뮘껥鞁胣뺯뇨ꮁ臣醁苣ꢼ볯꺁韧뚊苣릔雥馁苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁뷯覽볯꺼볯貺蟩階苣뎂菣覃臣讂ꫨ肯胦鶃菣貃苣것苣膃菣꺁雨ꚭ髧ꮁ鳦릊臣辇苣ꮐ苣ꆼ볯뚼닧邭苣뺯뇨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣릖돦銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁볯ꆼ볯銲귥銂胣뮲駧銂뿥膦臣馁苣뺯뇨ꮁ臣醁苣膀菣뎃菣뎃菣뎃韧銂닦芙臣讂臣膂臣릖돦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀닦芙苣薿ꛨꢁ臣ꚁ臣讂꿥ꆱ苣骮뻧馁苣龁苣꺁뷥늩諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣뮻蓦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣趉꣨뺯뇨銂郥骮臣ꚁ苣袂臣芀꿥ꆱ臣较菣膃菣袃菣薗臣ꢇ뫥모雦銂鳦鞁臣节苣辁胣뺁臣꾁韧뚊臣몇苣趉臣芁臣ꚁ苣袂臣芀駩骮臣閁苣ꪁ臣貁胣趪鿧龩菨閩뻤誁苣뎁볯뺁臣꾁ꗧ貵귥蒚苣鞁臣꾁ꗧ貵닧麥賥ꚭ髧鲤鿦膀臩開菣릂菣膀껥붃菣릂菣膀닧麥賥ꚭ髧閩뻤膀蓨ꒂ菣벃苣뎃苣膀껥辗귦誁苣뎁볯뺁臣꾁臩鶼귥鲤鿦銂郥膂胣ꢼ볯銂꣨궖臣讂믤辄臣겅鿧꺁雦閳苣ꦈ铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肸껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꢼ볯뺯뇨꺁臩麊臣膀菣뎃菣뎃菣뎃韧꺁뫤貾賦馨胣뺁臣꾁臣꺁듦龔賦馨苣뾽铧鞁臣몱껥閁苣讂볯궃菣낂菣ꪼ볯袼볯辽뷯螽†볯꒼볯覂釨膀菣벃菣ꆃ菣袃菣螃苣릂苣벃菣벃苣袼볯辽뷯薽뷯薽뷯钽†볯覽뷯辽뷯蒽뷯銽뷯覼胣銼볯醼볯뒹胣견볯銼럥膀곧銼迥膀뷯躼볯閼볯鲀볯隼볯膀臣꺁蛥릮臣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ迥ꞅ臣袂苣뒏铧閁苣讂볯芀臣꺁뫤貾賦馨臣钼臣꺁裦蚈胣袼볯覼뗧肸菣뎃菣뎃菣뎃韧閩뻤몰뫥袼볯ꢼ볯늼볯覼臣覂臣辷郥讁该릂苣ꊂ볯뒼볯뎼볯钽뷯钽뷯貽†뷯辽뷯辽뷯ₒ鎽뷯辽뷯薽볯膀볯銼볯ꚬ迥뮃闦鞭菣肃菣蚃苣鲤鿦袼볯꒼볯뒼볯뎼뷯趽뷯辽뷯₌꒼뷯螽뷯钽†볯辽뷯膽뷯覽뷯馽†볯薽뷯钽볯膀볯鎼볯馃菣릂菣ꒂ菣뒹뷩膀臣袂臣袼볯覼苣袃苣뎃裢ꊂ菣讃菣銈苣ꊂ菣뎃볯ꎼ볯Ꞽ볯뢼闩銂뷤ꢔ臣ꚁ臩開꣨궖臣몢軧銂뫤겸臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣뎃菣뎃菣뎃韧꺁뫤貾賦馨臣膀믤许臣込볯낼볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼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