(57)【要約】  少なくとも部分的な炎症ベースを伴うがんの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、とりわけ、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片、およびバイオマーカーの使用。
2020524694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片。
【請求項２】
それを必要とする患者において、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片。
【請求項３】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膀胱がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、神経内分泌がん、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、および胆道がんからなるリストから選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんからなるリストから選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、結腸直腸がん（ＣＲＣ）である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、乳がんである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、肺がん、好ましくは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項９】
前記患者が、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の前に、約２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記患者が、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の前に、４ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記患者が、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の前に、１０ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の少なくとも約３カ月後に評価された、前記患者の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルが、約３．５ｍｇ／Ｌ未満へと低減している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の少なくとも約３カ月後に評価された、前記患者の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルが、約２．３ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、約２ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、約１．８ｍｇ／Ｌ未満へと低減している、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の少なくとも約３カ月後に評価された、前記患者の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルが、ベースラインと比較して、少なくとも２０％低減している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の少なくとも約３カ月間後に評価された、前記患者のインターロイキン６（ＩＬ−６）レベルが、ベースラインと比較して、少なくとも２０％低減している、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
処置１回当たり約９０ｍｇ〜約４５０ｍｇのＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を投与することを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を、２、３週間、または４週間ごとに（毎月）投与することを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＩＬ−１β結合性抗体が、カナキヌマブである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
処置１回当たり約２００ｍｇ〜約４５０ｍｇのカナキヌマブを、前記患者へと投与することを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇのカナキヌマブを、前記患者へと投与することを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
約２００ｍｇのカナキヌマブを、前記患者へと投与することを含む、請求項１９または２１に記載の使用。
【請求項２３】
カナキヌマブが、３週間ごとに投与される、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
カナキヌマブが、４週間ごとに（毎月）投与される、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
カナキヌマブが、皮下投与される、請求項１６から２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
カナキヌマブが、あらかじめ充填されたシリンジ内に含有された液体形態で、または再構成のための凍結乾燥形態として投与される、請求項１６から２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
それを必要とする患者において、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、好ましくは、肺がんの処置における使用のためのカナキヌマブであって、前記使用が、２００ｍｇの用量のカナキヌマブを、３週間ごとに皮下投与することを含む、カナキヌマブ。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１β結合性抗体が、ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ−０５２）である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
処置１回当たり９０ｍｇ〜２７０ｍｇのゲボキズマブを、前記患者へと投与することを含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
約９０ｍｇ〜約１２０ｍｇのゲボキズマブを、前記患者へと投与することを含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
ゲボキズマブが、３週間ごとに投与される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
ゲボキズマブが、４週間ごとに（毎月）投与される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ゲボキズマブが、皮下投与される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
ゲボキズマブが、静脈内投与される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
それを必要とする患者において、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における使用のためのゲボキズマブであって、前記使用が、１２０ｍｇの用量のゲボキズマブを、４週間ごとに（毎月）静脈内投与することを含む、ゲボキズマブ。
【請求項３６】
前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんが、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんからなるリストから選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与され、好ましくは、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、カナキヌマブまたはゲボキズマブである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
前記１または複数の化学療法剤が、前記がんのための標準治療剤である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記１または複数の化学療法剤が、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのための標準治療剤である、請求項３７または３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記１または複数の化学療法剤が、白金ベースの化学療法または白金ベースのダブレット化学療法（ＰＴ−ＤＣ）である、請求項３７から３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記１または複数の化学療法剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記１または複数の化学療法剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記１または複数の化学療法剤が、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項３７から４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを手術により除去した後の対象における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
部分的な炎症ベースを伴う前記がんが、肺がんである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのファーストライン処置として、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのセカンドまたはサードライン処置として、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、カナキヌマブであり、前記患者が、喫煙者である、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
患者の肺がんの防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片であって、前記患者が、２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片。
【請求項５０】
前記ｈｓＣＲＰレベルが、４ｍｇ／Ｌ以上である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片が、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片である、請求項４９から５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項１から５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
前記１または複数の化学療法剤が、結腸直腸がん（ＣＲＣ）のための標準治療剤である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記１または複数の化学療法剤が、一般的な細胞傷害剤であり、好ましくは、前記一般的な細胞傷害剤が、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、カペシタビン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、およびオキサリプラチンからなるリストから選択される、請求項５２または５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記１または複数の化学療法剤が、ＶＥＧＦ阻害剤であり、好ましくは、前記ＶＥＧＦ阻害剤が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、およびｚｉｖ−アフリベルセプトからなるリストから選択される、請求項５２または５３に記載の使用。
【請求項５６】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ、またはＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブと組み合わせて投与される、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
前記１または複数の化学療法剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項５２から５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
前記１または複数の化学療法剤が、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項５２から５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、結腸直腸がんを手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２から５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、結腸直腸がんのファーストライン処置として、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２から５９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、結腸直腸がんのセカンドまたはサードライン処置として、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２から５９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
前記１または複数の化学療法剤が、腎細胞癌（ＲＣＣ）のための標準治療剤である、請求項５２に記載の使用。
【請求項６３】
前記１または複数の化学療法剤が、ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、前記ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤が、イピリムマブである、請求項５２または６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記１または複数の化学療法剤が、エベロリムスである、請求項５２および６２〜６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６５】
前記１または複数の化学療法剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項５２および６２から６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６６】
前記１または複数の化学療法剤が、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項５２および６２から６５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項５２および６２から６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
前記１または複数の化学療法剤が、ニボルマブ＋イピリムマブである、請求項５２および６２から６７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６９】
前記１または複数の化学療法剤が、カボザンチニブである、請求項５２および６２から６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７０】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、腎細胞癌（ＲＣＣ）を手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２および６２から６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、腎細胞癌（ＲＣＣ）のファーストラインとして、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２および６２から７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７２】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、腎細胞癌（ＲＣＣ）のセカンドまたはサードライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２および６２〜７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
前記１または複数の化学療法剤が、胃がん（食道がんを含む）のための標準治療剤である、請求項５２に記載の使用。
【請求項７４】
前記１または複数の化学療法剤が、有糸分裂阻害剤、好ましくは、タキサンであり、好ましくは、前記タキサンが、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される、請求項５２および７３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
前記１または複数の化学療法剤が、パクリタキセルおよびラムシルマブである、請求項５２および７３〜７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
前記１または複数の化学療法剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項５２および７３から７５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７７】
前記１または複数の化学療法剤が、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項５２および７３から７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項７６および７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
前記１または複数の化学療法剤が、ニボルマブおよびイピリムマブである、請求項５２および７３から７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、胃がん（食道がんを含む）を手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２および７３から７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、胃がん（食道がんを含む）のファーストラインとして、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２および７３から８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片が、胃がん（食道がんを含む）のセカンドまたはサードライン処置として、単独で、または好ましくは組合せで使用される、請求項５２および７３〜８１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の使用に関する。
【０００２】
開示の背景
肺がんは、男性および女性のいずれの間でも、世界中で最も一般的ながんのうちの１つである。肺がんは、２つの種類：小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）へと分類される。種類は、組織学的観察および細胞学的観察に基づき識別され、ＮＳＣＬＣが、肺がん症例のうちの約８５％を占める。非小細胞肺がんは、扁平上皮癌、腺癌、気管支肺胞癌、および大細胞（未分化）癌を含むがこれらに限定されない亜型へとさらに分類される。様々な処置選択肢にもかかわらず、５年生存率は、１０％〜１７％の間に過ぎない。したがって、肺がんのための新たな処置選択肢を開発することが、依然として必要とされ続けている。
【０００３】
同様に、現行の標準治療は、少なくとも部分的な炎症ベースを有する他のがんについては、有意な転帰の改善をもたらしているが、患者の大部分は、化学療法中に進行した患者の生存を限定的とする、不治の疾患を有する。
【０００４】
開示の概要
本開示は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、とりわけ、肺がんの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の使用に関する。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有する、他のがんは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膀胱がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、神経内分泌がん、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、および胆道がんを含む。
【０００５】
本発明の目的は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置を改善する療法を提供することである。したがって、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブ、適切には、ゲボキズマブの、新規の使用に関する。別の態様では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の投与のための、特定の臨床的投与レジメンに関する。別の態様では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う対象は、１または複数の化学療法剤を投与され、かつ／またはＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の投与に加えて、デバルキング手順を施されている／施される。
【０００６】
また、それを必要とするヒト対象における、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどを処置または防止する方法であって、対象へと、治療有効量のＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を投与するステップを含む方法も提供される。
【０００７】
本発明の別の態様は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置のための医薬の調製のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の使用である。
【０００８】
本開示はまた、患者における少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置および／または防止における使用のための、治療有効量のＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブを含む医薬組成物も提供する。
【０００９】
本発明は、患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における、バイオマーカーとしての使用のための、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）にも関する。さらなる態様では、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片で処置される患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有する、肺がんを含むがんの処置および／または防止における、バイオマーカーとしての使用のための、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）に関する。
【００１０】
一態様では、本発明は、それを必要とする男性患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、例えば、肺がんなどの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。
【００１１】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者の、肺がんを除外する、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。本出願で開示される、各実施形態およびあらゆる実施形態は、個別に、または組合せで、この態様へと適用される。
【００１２】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者の、乳がんを除外する、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。本出願で開示される、各実施形態およびあらゆる実施形態は、個別に、または組合せで、この態様へと適用される。
【００１３】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者の、肺がんおよび結腸直腸がんを除外する、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。本出願で開示される、各実施形態およびあらゆる実施形態は、個別に、または組合せで、この態様へと適用される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＣＡＮＴＯＳ試験のプロファイル。
【図２】図２〜４。プラセボ、５０ｍｇのカナキヌマブ、１５０ｍｇのカナキヌマブ、または３００ｍｇのカナキヌマブへと無作為に割り付けられた、ＣＡＮＴＯＳの参加者における、致死性がん（図２）、肺がん（図３）、および致死性肺がん（図４）の累積発生率。
【図３】（上記の通り。）
【図４】（上記の通り。）
【図５】ハザード比（確認された肺がん患者）についてのフォレストプロット（３００ｍｇ対プラセボ）。
【図６】処置アームによる、３カ月目における、ｈｓＣＲＰの中央値の、ベースラインからの変化（確認された肺がん解析セット）。
【図７−１】図７。自発的なヒト乳がんの、ヒト骨への転移についてのｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、乳がんの骨転移における、ＩＬ−１βシグナル伝達の、鍵となる役割を予測する。０．５ｃｍ３のヒト大腿骨片２つを、８週齢の雌ＮＯＤ  ＳＣＩＤマウス（群１つ当たりのｎ＝１０）の皮下へと植え込んだ。４週間後、ルシフェラーゼ標識化ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ｌｕｃ２−ＴｄＴｏｍａｔｏ細胞またはＴ４７Ｄ細胞を、後部乳腺脂肪体へと注入した。各実験は、各反復について、異なる患者に由来する骨を使用して、個別の３回にわたり実行した。組織培養フラスコ内で増殖させた腫瘍細胞と比較した、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて増殖させた腫瘍細胞における（ａ  ｉ）；転移しない乳腺腫瘍と比較した、転移する乳腺腫瘍における（ａ  ｉｉ）；脂肪体内にとどまる腫瘍細胞と比較した、循環腫瘍細胞における（ａ  ｉｉｉ）：ならびにマッチさせた原発腫瘍と比較した骨転移における（ａ  ｉｖ）ＧＡＰＤＨと比較した、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ｒ１、カスパーゼ１、およびＩＬ−１Ｒａのコピー数（ｄＣＴ）の変化倍数を示すヒストグラム。ＩＬ−１βタンパク質発現の変化倍数を、（ｂ）に示し、ＥＭＴと関連する遺伝子（Ｅ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリン、およびＪＵＰ）のコピー数の、ＧＡＰＤＨと比較した変化倍数を、（ｃ）に示す。ナイーブ骨と比較した、＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１、^^^：Ｐ＜０．００１。
【図７−２】（上記の通り。）
【図７−３】（上記の通り。）
【図７−４】（上記の通り。）
【図７−５】（上記の通り。）
【図８】乳がん細胞への、ＩＬ−１Ｂの、安定的なトランスフェクション。Ｃ末端のＧＦＰタグを伴うヒトｃＤＮＡＯＲＦプラスミドまたは対照プラスミドを使用して、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞、ＭＣＦ７乳がん細胞、およびＴ４７Ｄ乳がん細胞に、ＩＬ−１Ｂを安定的にトランスフェクトした。ａ）は、スクランブル配列対照と比較した、ＩＬ−１β陽性腫瘍細胞ライセートからの、ｐｇ／ｎｇ単位のＩＬ−１βタンパク質を示す。ｂ）は、ＩＬ−１β＋細胞および対照細胞１０，０００ずつからの、ｐｇ／ｍｌ単位の分泌ＩＬ−１βであって、ＥＬＩＳＡにより測定されるＩＬ−１βを示す。ＩＬ−１Ｂの過剰発現の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＭＣＦ７細胞の増殖に対する効果を、それぞれ、ｃ）およびｄ）に示す。示されるデータは、平均±ＳＥＭ（スクランブル配列対照と比較した、＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１）である。
【図９−１】図９。腫瘍に由来するＩＬ−１βが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、上皮間葉転換を誘導する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＭＣＦ７細胞、およびＴ４７Ｄ細胞に、高レベルのＩＬ−１Ｂまたはスクランブル配列（対照）を発現するように、安定的にトランスフェクトして、内因性ＩＬ−１Ｂの、転移と関連するパラメータに対する効果を評価した。内因性ＩＬ−１Ｂの増大は、腫瘍細胞の、上皮表現型から、間葉表現型への変化を結果としてもたらした（ａ）。ｂ）は、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ｒ１、Ｅ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリンおよびＪＵＰのコピー数およびタンパク質発現の、ＧＡＰＤＨおよびβ−カテニンのそれぞれと比較した変化倍数を示す。腫瘍細胞が、Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび／または８μＭの小孔を通じて、骨芽細胞に浸潤する能力を、（ｃ）に示し、創傷閉鎖アッセイを使用して、細胞が、２４および４８時間にわたり遊走する能力を示す（ｄ）。データを、平均±ＳＥＭ、＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１として示す。
【図９−２】（上記の通り。）
【図１０−１】図１０。ＩＬ−１Ｂの薬理学的遮断が、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、自発的なヒト骨への転移を阻害する。２つの０．５ｃｍ３のヒト大腿骨片を保有する雌ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｌｕｃ２−ＴｄＴｏｍａｔｏ細胞の乳腺内注入を施した。腫瘍細胞注入の１週間後、マウスを、毎日１ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１Ｒａ、１４日間ごとに２０ｍｇ／ｋｇのカナキヌマブ、またはプラセボ（対照）で処置した（群１つ当たりのｎ＝１０）。腫瘍細胞注入の３５日後に、全ての動物を殺した。骨転移に対する効果（ａ）を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、かつ、死後、速やかに、ルシフェラーゼイメージングにより評価し、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、組織学的切片上で確認した。データを、Ｄ−ルシフェリンの皮下注射の２分後における、放出された１秒間当たりの光子数として示す。循環内で検出される腫瘍細胞数に対する効果を、（ｂ）に示す。＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。
【図１０−２】（上記の通り。）
【図１１−１】図１１。腫瘍に由来するＩＬ−１Ｂが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、乳がんの骨へのホーミングを促進する。８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、外側尾静脈を介して、対照（スクランブル配列）またはＩＬ−１Ｂを過剰発現するＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１Ｂ＋細胞を注入した。骨内および肺内の腫瘍の増殖を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＧＦＰイメージングにより測定し、知見は、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、組織学的切片上で確認した。ａ）は、骨内の腫瘍の増殖を示し；ｂ）は、腫瘍を保有する脛骨についての、代表的μＣＴ画像を示し、グラフは、腫瘍誘導性骨破壊に対する効果を指し示す、骨体積（ＢＶ）／組織体積（ＴＶ）比を示し；ｃ）は、肺内で検出される腫瘍であって、細胞株の各々に由来する腫瘍の数およびサイズを示す。＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１（Ｂ＝骨、Ｔ＝腫瘍、Ｌ＝肺）。
【図１１−２】（上記の通り。）
【図１２−１】図１２。腫瘍細胞−骨細胞間相互作用が、ＩＬ−１Ｂ産生細胞の増殖を刺激する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳がん細胞株またはＴ４７Ｄヒト乳がん細胞株を、単独で、または生存ヒト骨、ＨＳ５骨髄細胞、もしくはＯＢ１原発骨芽細胞と組み合わせて培養した。ａ）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＴ４７Ｄ細胞を、生存ヒト骨ディスク内で培養することの、培地へと分泌されるＩＬ−１β濃度に対する効果を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＴ４７Ｄ細胞を、ＨＳ５骨細胞と共培養することの、細胞の分取およびこれらの細胞の増殖の後における、個々の細胞型に由来するＩＬ−１βに対する効果を、ｂ）およびｃ）に示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＴ４７Ｄ細胞を、ＯＢ１細胞（骨芽細胞）と共培養することの、増殖に対する効果を、ｄ）に示す。データを、平均±ＳＥＭ、＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１として示す。
【図１２−２】（上記の通り。）
【図１３−１】図１３。骨微小環境内のＩＬ−１βが、骨転移性ニッチの拡大を刺激する。４０ｐｇ／ｍｌまたは５ｎｇ／ｍｌの組換えＩＬ−１βを、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞またはＴ４７Ｄ乳がん細胞へと添加する効果を、（ａ）に示し、２０ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１Ｂを追加することの、ＨＳ５骨髄細胞またはＯＢ１骨芽細胞の増殖に対する効果を、それぞれ、ｂ）およびｃ）に示す。（ｄ）ＩＬ−１に駆動される骨血管系に対する変更を、１０〜１２週齢の雌ＩＬ−１Ｒ１ノックアウトマウスに由来する脛骨の骨梁領域内のＣＤ３４染色の後で測定した。（ｅ）１日当たり１ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１Ｒａで、３１日間にわたり処置されたＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、および（ｆ）１０μＭのカナキヌマブで、４〜９６時間にわたり処置されたＣ５７ＢＬ／６マウス。データを、平均±ＳＥＭ、＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１として示す。
【図１３−２】（上記の通り。）
【図１４】ＩＬ−１シグナル伝達の抑制が、骨の完全性および血管系に影響を及ぼす。１日当たり１ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１Ｒアンタゴニストで、２１および３１日間にわたり、毎日処置される、ＩＬ−１Ｒ１を発現しない（ＩＬ−１Ｒ１  ＫＯ）マウスである、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、ならびに０〜９６時間にわたる、１０ｍｇ／ｋｇのカナキヌマブ（イラリス）で処置されたＣ５７ＢＬ／６マウスに由来する脛骨および血清を、骨の完全性については、μＣＴにより解析し、血管系については、エンドセリン１および汎ＶＥＧＦについてのＥＬＩＳＡを使用して解析した。組織体積と比較した骨体積（ｉ）、エンドセリン１の濃度（ｉｉ）、および血清へと分泌されるＶＥＧＦの濃度に対する効果であって、ａ）は、ＩＬ−１Ｒ１  ＫＯの効果を示し；ｂ）は、アナキンラの効果を示し；ｃ）は、カナキヌマブの効果を示す。示されるデータは、平均±ＳＥＭ、対照と比較した、＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１である。
【図１５】腫瘍に由来するＩＬ−１βが、病期ＩＩおよびＩＩＩの乳がんを伴う患者における、将来の再発および骨の再燃を予測する。病期ＩＩおよびＩＩＩの乳がんを伴う患者に由来する、約１３００例の原発性乳がん試料であって、転移のエビデンスを伴わない試料を、１７ｋＤの活性ＩＬ−１βについて染色した。腫瘍を、腫瘍細胞集団内のＩＬ−１βについて評定した。示されるデータは、腫瘍に由来するＩＬ−１βと、任意の部位ａ）またはｂ）骨内における後続の再発との相関を、１０年間にわたり表す、カプラン−マイヤー曲線である。
【図１６−１】図１６。カナキヌマブＰＫプロファイルおよびｈｓＣＲＰプロファイルのシミュレーション。ａ）は、カナキヌマブの濃度時間プロファイルを示す。実線およびバンド：予測区間を２．５〜９７．５％としてシミュレートされた、個々の濃度の中央値（３００ｍｇのＱ１２Ｗ（下線）、２００ｍｇのＱ３Ｗ（中線）、および３００ｍｇのＱ４Ｗ（上線））。ｂ）は、３つの異なる集団：全てのＣＡＮＴＯＳ患者（シナリオ１）、確認された肺がん患者（シナリオ２）、および進行性肺がん患者（シナリオ３）、ならびに３つの異なる投与レジメンについて、３カ月目のｈｓＣＲＰが、１．８ｍｇ／Ｌのカットオフ点未満である比率を示す。ｃ）は、カットオフ点を２ｍｇ／Ｌとして、ｂ）と同様である。ｄ）は、３つの異なる用量について、時間経過にわたる、中央値ｈｓＣＲＰ濃度を示す。ｅ）は、単回投与の後における、ベースラインのｈｓＣＲＰからの低減パーセントを示す。
【図１６−２】（上記の通り。）
【図１６−３】（上記の通り。）
【図１６−４】（上記の通り。）
【図１６−５】（上記の通り。）
【図１７】カナキヌマブと組み合わせたＰＤＲ００１、エベロリムスと組み合わせたＰＤＲ００１、および他の薬剤と組み合わせたＰＤＲ００１を施される結腸直腸がん患者における、ＲＮＡシーケンシングによる遺伝子発現解析。ヒートマップ図中、各行は、標識化遺伝子についてのＲＮＡレベルを表す。患者試料は、左列をスクリーニング（処置前）試料、および右列をサイクル３（処置中）試料として、垂直方向の直線により区分される。ＲＮＡレベルは、各遺伝子について、行ごとに標準化され、黒色は、ＲＮＡレベルが高い試料を表し、白色は、ＲＮＡレベルが低い試料を表す。好中球特異的遺伝子である、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＣＸＣＲ２、ＦＦＡＲ２、ＯＳＭ、およびＧ０Ｓ２は、枠囲いされる。
【図１８−１】図１８。ゲボキズマブ処置の後における臨床データ（パネルａ）、および高用量へのその外挿（パネルｂ、ｃ、およびｄ）。患者におけるｈｓＣＲＰの、ベースラインからの変化パーセント補正値を、ａ）に示す。ｈｓＣＲＰの曝露量反応関係を、６つの異なるｈｓＣＲＰベースライン濃度について、ｂ）に示す。ゲボキズマブの２つの異なる用量のシミュレーションを、ｂ）およびｃ）に示す。
【図１８−２】（上記の通り。）
【図１９−１】図１９。がんについての２つのマウスモデルにおける、抗ＩＬ−１ベータ処置の効果。ａ）、ｂ）、およびｃ）は、ＭＣ３８マウスモデルからのデータを示し、ｄ）およびｅ）は、ＬＬ２マウスモデルからのデータを示す。
【図１９−２】（上記の通り。）
【図１９−３】（上記の通り。）
【００１５】
開示の詳細な記述
多くの悪性腫瘍が、慢性炎症の領域内で生じ（１）、炎症の消失の不十分さが、腫瘍の浸潤、進行、および転移において、主要な役割を果たすことが仮定されている（２〜４）。炎症は、特に、肺がんに対する病態生理学的関与性を有し、アスベスト、シリカ、喫煙、および他の吸入される外部毒素により誘発された慢性気管支炎は、遷延性の炎症促進性応答を結果としてもたらす（５，６）。肺内の炎症の活性化は、Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームの活性化により、部分的に媒介され、結果として、慢性線維症およびがんの両方をもたらしうる過程である、インターロイキン１βの局所的産生（ＩＬ−１β）をもたらす（７、８）。マウスモデルでは、インフラマソームの活性化およびＩＬ−１βの産生は、腫瘍の浸潤性、増殖、および転移性拡散を加速化させうる（２）。例えば、ＩＬ−１β−／−マウスでは、黒色腫細胞株の局在化または静脈内接種の後で、局所性腫瘍も、肺転移も、発生せず、データは、ＩＬ−１βが、既存の悪性腫瘍の浸潤性に不可欠であることを示唆する（９）。したがって、ＩＬ−１βの阻害が、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置において、補助的な役割を果たしうることが仮定されている（１０〜１３）。
【００１６】
本発明は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、事象駆動型試験であるＣＡＮＴＯＳ試験から生成されたデータの解析からなされる。ＣＡＮＴＯＳは、季節ごとの皮下カナキヌマブの投与が、ｈｓＣＲＰの上昇を伴う、心筋梗塞後安定の患者における、再発性心血管事象を防止しうるのかどうかを査定するようにデザインされた。心筋梗塞および炎症性アテローム性動脈硬化を伴う、１０，０６１例の登録患者は、既に診断されたがんがなく、≧２ｍｇ／Ｌの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有した。３つの漸増カナキヌマブ用量（３カ月ごとに皮下に施された、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇ）を、プラセボと比較した。参加者は、３．７年間の中央値追跡期間にわたり、がん診断の発生について追跡された。
【００１７】
患者集団：心筋梗塞の既往歴を有し、積極的副次的防止戦略の使用にもかかわらず、≧２ｍｇ／Ｌの血中ｈｓＣＲＰのレベルを有した場合、患者を、ＣＡＮＴＯＳへの登録に適格とした。カナキヌマブは、全身免疫調節剤であるので、試験は、慢性もしくは再発性の感染症、既往の悪性腫瘍以外の基底細胞皮膚癌を伴うか、免疫不全状態が疑われるか、もしくは公知であるか、結核もしくはＨＩＶ関連疾患の既往歴を伴うか、もしくはこれらの危険性が高いか、または進行中の全身抗炎症処置の使用を伴う参加者を、登録から除外するようにデザインした。
【００１８】
無作為化（図１）：フェーズＩＩｂ研究からの経験（１９）に基づき、当初、カナキヌマブのために、３カ月ごとに、１５０ｍｇでＳＣの「アンカー用量」を選択した。加えて、ＩＬ−１βの自己誘導に関する理論的な懸念に取り組むように、２週間にわたり、２回施され、次いで、３カ月ごとに施される、３００ｍｇの高用量もまた、当初、選択した。２０１１年４月１１日に、第１の患者をスクリーニングしたときに、ＣＡＮＴＯＳは、それ自体、標準治療＋プラセボを、標準治療＋１５０ｍｇのカナキヌマブまたは３００ｍｇのカナキヌマブと比較する３アーム試験であって、参加者を、各研究アームへと、１：１：１の比で割り付けた３アーム試験として開始された。しかし、より広範な用量反応データを要請する保健局のフィードバックの後、低用量カナキヌマブアーム（３カ月ごとに５０ｍｇのＳＣ）を、試験へと導入した。したがって、プロトコールは、改訂され、２０１１年７月に、正式の４アーム構造が承認されたが、その採用の時期は、地域および施設によって変動した。
【００１９】
この構造的変化に対処するため、５０ｍｇ用量へと無作為に割り付けられる比率が上昇するのに応じて、最終的にプラセボへと割り付けられる個体の比率を増大させた。したがって、処置割り付け比を、動員された、最初の７４１例の参加者について、プラセボ：１５０ｍｇのカナキヌマブ：３００ｍｇのカナキヌマブの１：１：１から、残りの９，３２０例の参加者について、プラセボ：５０ｍｇのカナキヌマブ：１５０ｍｇのカナキヌマブ：３００ｍｇのカナキヌマブそれぞれの、２：１．４：１．３：１．３へと変更した。試験への登録は、２０１４年３月に完了し、全ての参加者は、２０１７年５月まで追跡された。
【００２０】
プロトコールに従い、全てのＣＡＮＴＯＳの参加者は、ベースライン、ならびに無作為化の３、６、９、１２、２４、３６、および４８カ月間後において実施された、全血球計算、脂質パネル、ｈｓＣＲＰ、ならびに腎機能および肝機能の尺度を有した。
【００２１】
評価項目：解析のための、目的の臨床評価項目は、試験の追跡時に診断および報告される、任意のがんの発生であった。任意のこのような事象について、診療記録を得、研究薬の割り付けを知らされていないがん専門医のパネルが、がん診断を再検討した。可能な場合、部位特異的転移についての任意のエビデンスと同様、原発巣（primary source）も記録した。がんはまた、試験評価項目委員会により、致死性がんまたは非致死性がんとしても分類された。
【００２２】
統計学的解析：Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、カナキヌマブ群およびプラセボ群におけるがんの全発生のほか、致死性がんおよび非致死性がんの発生、および部位特異的ベースのがんの発生を解析した。プラセボにおける発生率と、漸増させるカナキヌマブ用量にわたる、各個別のカナキヌマブ用量（用量に比例する、スコア０、１、３、および６）、および実薬のカナキヌマブによる組合せ処置群についての発生率との間で行った比較は、概念実証を目的とするものであり、試験を通じて、Ｄａｔａ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｂｏａｒｄによる会合のために行われた全ての解析と呼応した。
【００２３】
結果
ＣＡＮＴＯＳは、主要評価項目を満たすことが示され、標準治療と組み合わせて使用されると、ＡＣＺ８８５が、既往の心発作および炎症性アテローム性動脈硬化を伴う患者における、主要な心血管有害事象（ＭＡＣＥ）の危険性を低減することを裏付けた。ＭＡＣＥとは、心血管死、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中の混成物である。ＡＣＺ８８５は、炎症を選択的にターゲティングすることにより、既往の心発作を伴う人々における心血管性の危険性を低減することが示された。
【００２４】
患者：１０，０６１人のＣＡＮＴＯＳの参加者の、ベースラインにおける臨床特徴を、試験の追跡時に、がんを発症した参加者または発症しなかった参加者についての表１に提示する。
【００２５】
がんを伴うと診断されなかった参加者と比較して、肺がんを発症した参加者は、老齢（Ｐ＜０．００１）であり、現在の喫煙者である可能性が高い（Ｐ＜０．００１）。ベースラインにおける中央値ｈｓＣＲＰレベルが、追跡時において肺がんを伴うと診断された参加者では、がんの診断がないままであった参加者と比較して高度であった（６．０対４．２ｍｇ／Ｌ、Ｐ＜０．００１）ことは、強力な炎症性構成要素により、ある特定のがんを指し示す、既往の業績と符合する。同様のデータは、インターロイキン６についても観察された（３．２対２．６ｎｇ／Ｌ、Ｐ＜０．０００１）。
【００２６】
試験の追跡時に、プラセボと比較して、カナキヌマブは、ｈｓＣＲＰの、２７〜４０パーセント（全てのＰ値＜０．０００１）の、用量依存的低減、およびＩＬ−６の、２５〜４３パーセント（全てのＰ値＜０．０００１）の用量依存的低減と関連した。カナキヌマブは、ＬＤＬコレステロールまたはＨＤＬコレステロールに対して、影響を及ぼさなかった。
【００２７】
全がん事象および致死性がん事象に対する効果：プラセボ群、５０ｍｇのカナキヌマブ群、１５０ｍｇのカナキヌマブ群、および３００ｍｇのカナキヌマブ群における、任意のがんの発生率は、それぞれ、１００人年当たり、１．８４、１．８２、１．６８、および１．７２であった（プラセボ群と比較した、カナキヌマブ投与群を通じたＰ＝０．３４）。これに対し、致死性がんについては、統計学的に有意な用量依存的効果が観察され、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群における発生率が、それぞれ、１００人年当たり、０．６４、０．５５、０．５０、および０．３１であった（プラセボ群と比較した、カナキヌマブ投与群を通じたＰ＝０．００１）（表２）。
【００２８】
肺がんに対する効果：中央値を３．７年間とする追跡期間にわたり、カナキヌマブへのランダムな割り付けは、全がん死亡率の、統計学的に有意な用量依存的低減と関連した。この評価項目（Ｎ＝１９６）について、プラセボと対比したハザード比（９５％信頼区間、Ｐ値）は、カナキヌマブの５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群のそれぞれについて、０．８６（０．５９〜１．２４、Ｐ＝０．４２）、０．７８（０．５４〜１．１３、Ｐ＝０．１９）、および０．４９（０．３１〜０．７５、Ｐ＝０．０００９）であった。これらのデータは、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群における、それぞれ、１００人年当たり、０．６４、０．５５、０．５０、および０．３１の発生率（プラセボ群と比較した、実薬投与群を通じたＰ傾向＝０．０００７）（表２および図２）に対応する。
【００２９】
この効果は、大部分、肺がんの軽減に起因し、プラセボへと割り当てられた参加者では、全てのがんのうちの２６％、および全てのがんによる死のうちの４７％が、肺がんであったのに対し、カナキヌマブへと割り当てられた参加者では、全てのがんのうちの１６％、およびがんによる死のうちの３４％が、肺がんであった。肺がんの発生率（Ｎ＝１２９）について、プラセボと対比したハザード比（９５％信頼区間、Ｐ値）は、カナキヌマブの５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群のそれぞれについて、０．７４（０．４７〜１．１７、Ｐ＝０．２０）、０．６１（０．３９〜０．９７、Ｐ＝０．０３４、および０．３３（０．１８〜０．５９、Ｐ＝０．０００１）であった。これらのデータは、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群における、それぞれ、１００人年当たり、０．４９、０．３５、０．３０、および０．１６の発生率（プラセボ群と比較した、実薬投与群を通じたＰ傾向＜０．０００１）（表２および図３）に対応する。
【００３０】
喫煙による層別化は、現在の喫煙者における、カナキヌマブの、肺がんに対する相対的有益性が、過去の喫煙者における場合と比較して、わずかに大きいこと（現在の喫煙者についてのＨＲ：０．５０、Ｐ＝０．００５；過去の喫煙者についてのＨＲ：０．６１、Ｐ＝０．００６）を指し示した。この効果は、カナキヌマブの最高用量について、より顕著であった（現在の喫煙者についてのＨＲ：０．２５、Ｐ＝０．００２；過去の喫煙者についてのＨＲ：０．４４、Ｐ＝０．０２５、表Ｓ２）。
【００３１】
肺がんの死亡率（Ｎ＝７７）について、プラセボと対比したハザード比（９５％信頼区間、Ｐ値）は、カナキヌマブの５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群のそれぞれについて、０．６７（０．３７〜１．２０、Ｐ＝０．１８）、０．６４（０．３６〜１．１４、Ｐ＝０．１３）、および０．２３（０．１０〜０．５４、Ｐ＝０．０００２）であった。これらのデータは、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、および３００ｍｇ群における、それぞれ、１００人年当たり、０．３０、０．２０、０．１９、および０．０７の発生率（プラセボ群と比較した、実薬投与群を通じたＰ傾向＝０．０００２）（表２および図４）に対応する。
【００３２】
肺がんの種類が、性状不明であるか、または組織構造が、腺癌もしくは低分化大細胞がんを指し示す患者では、カナキヌマブの有益性が明らかであった（プラセボ、カナキヌマブの５０ｍｇ投与群、１５０ｍｇ投与群、および３００ｍｇ投与群における発生率は、それぞれ、０．４１、０．３３、０．２７、および０．１２であった［プラセボ群と比較した、投与群を通じたＰ傾向＝０．０００４］）。組織構造が、小細胞肺がんまたは扁平上皮癌を指し示す症例では、カナキヌマブの効果に決定的に取り組むには、検出力が限定的であった（表Ｓ３）。
【００３３】
カナキヌマブの組合せ投与についての解析では、全肺がんについての危険性の低減は、３カ月後において、ｈｓＣＲＰを、中央値以上に低減した患者について増大した。具体的には、プラセボと比較して、３カ月後において、１．８ｍｇ／Ｌの中央値を超える、ｈｓＣＲＰの低減を達成した患者の肺がんについて観察されるハザード比は、０．２９（９５％ＣＩ：０．１７〜０．５１、Ｐ＜０．０００１）であり、中央値未満の、ｈｓＣＲＰの低減を達成した患者について観察される効果より良好であった（ＨＲ：０．８３、９５％ＣＩ：０．５６〜１．２２、Ｐ＝０．３４）。同様の効果は、３カ月間後において達成された、中央値ＩＬ−６レベルについても観察された。
【００３４】
既往の非基底細胞悪性腫瘍を伴う個体を除外するように、ＣＡＮＴＯＳプロトコールをデザインしたところ、１０，０６１例中７６例（０．８％）が、詳細な記録の精査により、既往のがんを有したこと見出された。これらの個体の事後的な除外は、上記の結果に対して、影響を及ぼさなかった。
【００３５】
有害事象：骨髄機能に関して、血小板減少症および好中球減少症は、まれであるが、カナキヌマブへと割り付けられた参加者の中では一般的であった（表３）。別の場所（２０）で報告した通り、総感染症率の増大は見られなかったが、蜂巣炎およびクロストリディウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）腸炎の比率が増大し、３つのカナキヌマブ群をプールし、プラセボと比較したところ、感染症または敗血症へと帰せられる致死性事象が増大した（１００人年当たりの発生率：０．３１対０．１８、Ｐ＝０．０２３）。感染症に罹患した参加者は、老齢の傾向があり、糖尿病を有する可能性が高かった。この有害作用にもかかわらず、非心血管性の死亡率（ＨＲ：０．９７、９５％ＣＩ：０．７９〜１．１９、Ｐ＝０．８０）、および全ての原因による死亡率（ＨＲ：０．９４、９５％ＣＩ：０．８３〜１．０６、Ｐ＝０．３１）のいずれも、有意ではないが、低減した。重篤な結核感染は、まれであり、カナキヌマブ処置群およびプラセボ処置群において、同様の比率で生じた（０．０６％）。注射部位反応は、カナキヌマブ群およびプラセボ群において、同様の頻度で生じた。カナキヌマブが、関節炎、痛風、および変形性関節症の有害報告の有意な低減を結果としてもたらしたことは、ＩＬ−１β阻害の公知の効果と符合する（表４）。
【００３６】
これらの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験のデータでは、カナキヌマブによる、３．７年間の中央値期間にわたる、ＩＬ−１βの阻害は、ｈｓＣＲＰの上昇を伴うアテローム性動脈硬化患者であって、既往のがんの診断を有さなかった患者における、致死性肺がんおよび非致死性肺がんの比率を、顕著に低減した。効果は、用量依存的であり、相対ハザードの低減は、カナキヌマブの最高用量（３カ月ごとに３００ｍｇのＳＣ）へと無作為に割り付けられた参加者において、全肺がんおよび致死性肺がんのそれぞれについて、６７％（Ｐ＝０．０００１）および７７％（Ｐ＝０．０００２）であった。カナキヌマブの、肺がんの発生に対する有益な効果は、治療を開始して、数週間以内に、ここでもまた、特にカナキヌマブの最高用量で観察された。炎症性バイオマーカーであるｈｓＣＲＰおよびインターロイキン６のレベルが高い患者は、肺がんの発生の危険性が最も高く、現在の喫煙者と同様、最も大きな利益を得ると考えられた。これに対し、カナキヌマブの、肺がん以外の部位特異的がんに対する効果は、有意ではなかった。しかし、３００ｍｇのＳＣによるカナキヌマブへと無作為に割り付けられた参加者について、全がん死亡率は、半減した（Ｐ＝０．０００９）。
【００３７】
ＣＡＮＴＯＳは、ｈｓＣＲＰが高値であり、現在または過去の喫煙率も高い、心筋梗塞後患者において行われた炎症軽減試験であった（１７）。これらの特徴は、ＣＡＮＴＯＳ集団に、平均より高い肺がんの危険性をもたらし、本明細書で報告される、インターロイキン１β阻害の、がんに対する効果に取り組む、さらなる機会をもたらした。しかし、デザインにより、アテローム性動脈硬化性疾患を含まない個体またはｈｓＣＲＰのレベルが低い個体のデータは存在しない。
【００３８】
カナキヌマブが、新たな肺がんの発がんおよび発症に対して、直接的な効果を及ぼした可能性もあるが、おそらく、その可能性は低い。追跡時に肺がんを発症した患者は、研究参加時に、平均で６５歳であり、現在または過去の喫煙者が、９０％を超えた。さらに、平均追跡時間が、新たながんの軽減を裏付けるのに十分である可能性は低い。
【００３９】
そうではなく、カナキヌマブ（インターロイキン１βの強力な阻害剤）は、有病であったが、試験参加時に診断されなかった肺がんの進行、浸潤性、および転移性拡散の速度を、実質的に低減した可能性がはるかに高い。この点で、臨床データは、ＩＬ−１βなどのサイトカインが、血管新生および腫瘍の増殖を促進する場合があり、ＩＬ−１βが、既在の悪性細胞の腫瘍浸潤性に要請されることを指し示す、既往の実験業績と符合する（２〜４、９）。マウスモデルでは、腫瘍微小環境内の高ＩＬ−１β濃度は、毒性の大きな表現型と関連し（１３）、この微小環境に由来する分泌ＩＬ−１β（または悪性細胞から直接分泌されたＩＬ−１β）は、腫瘍浸潤性を促進する場合があり、場合によって、腫瘍媒介性の抑制を誘導する（２、９、２１）。
【００４０】
乳がんの骨転移は、不治であり、患者における予後不良と関連する。骨転移は、腫瘍細胞が、骨髄へと播種され、骨転移性ニッチ内に生息場を占める場合に生じる。このニッチは、３つの相互作用ニッチ：骨芽細胞ニッチ、血管ニッチ、および造血幹細胞ニッチ（Massague and Obenauf. 2016; Weilbaecher et al., 2011により総説されている）から構成されていると考えられる。他の臓器内の転移からのエビデンスは、血管内皮細胞の増殖および新血管の発芽もまた、骨駆動性の転移形成において、腫瘍細胞の増殖を促進しうることを予測する（Carbonell et al., 2009; Kienast et al., 2010）。骨集積性の乳がん細胞株であるＭＤＡ−ＩＶが、親ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞と比較して高濃度のＩＬ−１βを産生することは、既に示されている（Nutter et al., 2014）。同様に、前立腺がんについてのＰＣ３モデルでは、ＩＬ−１β遺伝子の過剰発現が、心臓へと注入された腫瘍細胞からの骨転移を増大させる一方で、この分子の遺伝子ノックダウンは、骨転移を低減した（Liu et al., 2013）。
【００４１】
ＢａｌｋｗｉｌｌおよびＭａｎｔｏｖａｎｉが、「遺伝子損傷が、がんに「点火するマッチ」であるとすれば、ある種の炎症は、「炎を燃え立たせる燃料」をもたらしうる」（２２）と書いた通り、フィルヒョウの時代以来、炎症は、がんと連関する。この仮説は、なぜ、アスピリンならびに他の非ステロイド系抗炎症性薬剤の慢性使用が、結腸直腸がんおよび肺腺癌による致死率の低減と関連するのかを、部分的に説明する（２３、２４）。しかし、有効性を示すのに、１０年またはこれを超える使用を要請する、これらの薬剤とは対照的に、カナキヌマブの、肺がん発生率および肺がん死亡率に対する有益な効果は、時間枠がはるかに短い試験において観察された。カナキヌマブの、見かけの有益な効果は、治療を開始してから、数週間以内に観察された。インフラマソームに媒介されるＩＬ−１βの産生が、局所的な肺の炎症ならびにがんを誘導することが公知である、複数の、吸入された環境毒素により誘発されるという事実（７、８）を踏まえると、肺がんについてのデータにおける、カナキヌマブの特異性、および現在の喫煙者におけるその効果の増進は、特に興味深い。
【００４２】
試験は、がん処置研究としてはデザインしなかった。そうではなく、デザインにより、試験は、がんの既往歴を伴わない、アテローム性動脈硬化患者を登録した。他のがん型には、このようなＩＬ−１ターゲティングサイトカイン法の先行例が存在する。例えば、ＩＬ−１受容体アンタゴニストであるアナキンラは、４７例の患者による症例シリーズにおいて、くすぶり型骨髄腫または無痛性骨髄腫の進行をわずかに低減することが報告されている（２５）。多様な転移性がんを伴う、５２例の患者による、第２の症例シリーズでは、ＩＬ−１αをターゲティングするヒトモノクローナル抗体が、忍容され、除脂肪体重、食欲、および疼痛の小さな改善を示した（２６）。
【００４３】
結論として述べると、これらの無作為化プラセボ対照試験データは、ＩＬ−１βをターゲティングするモノクローナル抗体であるカナキヌマブによる自然免疫機能の阻害が、肺がんの発生率および肺がんの死亡率を実質的に低減するというエビデンスを提示する。
【００４４】
したがって、一態様では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん、とりわけ肺がんの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片（本発明の薬物）、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片（本発明の薬物中に含まれる）、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片（本発明の薬物中に含まれる）の使用を提供する。
【００４５】
一実施形態では、肺がんは、Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）のインフラマソームの活性化を部分的に介して、活性化するか、または媒介された、共時的な炎症を有し、結果として、インターロイキン１βの局所的産生をもたらす。
【００４６】
腫瘍と、腫瘍微小環境との相互作用を描出する、先端的研究は、慢性炎症が、腫瘍の発生を促進する可能性があり、腫瘍が、炎症を刺激して、腫瘍の進行および転移を容易とすることを明らかにしている。細胞性および非細胞性の分泌因子を伴う炎症性微小環境は、血管新生を誘導し、腫瘍を動員し、免疫抑制性細胞を促進し、免疫エフェクター細胞により媒介される抗腫瘍免疫応答を阻害することにより、腫瘍進行のための保護区をもたらす。腫瘍の発生および進行を支援する、主要な炎症性経路のうちの１つは、腫瘍微小環境内の、腫瘍と、好中球およびマクロファージを含む腫瘍関連免疫抑制性細胞とにより産生される炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１βである。
【００４７】
当技術分野では、「少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん（cancers that have at least a partial inflammatory basis）」または「少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん（cancer having at least a partial inflammatory basis）」の意味が周知である。一実施形態では、本明細書で使用される「少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん」または「少なくとも部分的な炎症ベースを有するがん」という用語は、ＩＬ−１β媒介性の炎症性応答が、転移を含むが必ずしもこれに限定されない、腫瘍の発生および／または繁殖に寄与する、任意のがんを指す。このようながんは、Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）のインフラマソームの活性化を部分的に介して、活性化するか、または媒介された、共時的な炎症を有し、結果として、インターロイキン１βの局所的産生をもたらすことが、極めて一般的である。このようながんを伴う患者では、ＩＬ−１βの発現なおまたは過剰発現は、一般に、腫瘍の部位において、とりわけ、正常組織内と比較して、腫瘍の周囲の組織内で検出されうることが、極めて一般的である。ＩＬ−１βの発現は、腫瘍内のほか、血清中／血漿中の、免疫染色、ＥＬＩＳＡベースのアッセイ、ＩＳＨ、ＲＮＡシーケンシング、またはＲＴ−ＰＣＲなど、規定の方法により検出することができる。ＩＬ−１βの発現または高発現は、通例、同じ部位における正常組織である陰性対照に照らして結論づけることもでき、正常を超えるレベルのＩＬ−１βにより結論づけることもできる。同時に、または代替的に、このようながんを伴う患者は、典型的に、正常を超えるレベルのＣＲＰまたはｈｓＣＲＰ、ＩＬ−６またはＴＮＦαにより顕示される慢性炎症を有することが、極めて一般的である。少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（胃腸がん、食道がん、特に、食道下部のがんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん（ＨＰＶ、ＥＢＶ、煙草、アルコールに誘導される頭頸部がんを含む）、膀胱がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、および胆道がん（胆管がんおよび胆嚢がんを含む）、ならびに急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、および多発性骨髄腫（ＭＭ）などの血液がんを含むがこれらに限定されない。
【００４８】
利用可能な技法は、とりわけ、ＩＬ−１βを、正常を超えるレベルまで発現させる場合における、組織内のほか、血清中／血漿中のＩＬ−１βの検出および定量化を可能とする。例えば、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製の高感度ＩＬ−１ｂ  ＥＬＩＳＡキットを使用すると、健常ドナー血清試料の大部分では、ＩＬ−１βを検出することができない。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
したがって、健常者では、ＩＬ−１βレベルは、かろうじて検出可能であるか、または高感度Ｒ＆Ｄ  ＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡキットによるこの検査に従う検出限界をわずかに上回る。少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、正常を超えるレベルのＩＬ−１βを有し、同じキットで検出しうることが予測される。健常者におけるＩＬ−１β発現レベルを、正常レベル（参照レベル）と理解すると、「正常を超えるレベルのＩＬ−１β」という用語は、参照レベルを超えるＩＬ−１βレベルと理解される。通常、参照レベルの少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍を、正常を超えるレベルと考える。ＩＬ−１β経路の遮断は、通常、補償機構を誘発し、ＩＬ−１βのさらなる産生をもたらす。したがって、「正常を超えるレベルのＩＬ−１β」という用語は、ＩＬ−１β阻害剤、好ましくは、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの断片の投与の前または後におけるＩＬ−１βレベルを指す。好ましくは、「正常を超えるレベルのＩＬ−１β」という用語は、ＩＬ−１β阻害剤の投与の前におけるＩＬ−１βレベルを指す。ＩＬ−１β阻害剤以外の薬剤によるがんの処置は、より多くのＩＬ−１βの産生を結果としてもたらしうることもまた、観察されている。したがって、「正常を超えるレベルのＩＬ−１β」という用語は、前記薬剤の投与の前または後におけるＩＬ−１βレベルを指す。
【００５１】
免疫染色などの染色を使用して、組織調製物中の、ＩＬ−１βの発現を検出する場合、「正常を超えるレベルのＩＬ−１β」という用語は、特異的ＩＬ−１βタンパク質、またはＩＬ−１βＲＮＡ検出分子が発生させる染色シグナルが、ＩＬ−１βを発現させない周囲組織の染色シグナルより、識別可能に強いことを指す。
【００５２】
炎症の構成要素は、異なる程度でではあるが、がんの発生において遍在する。さらなるがんは、血液悪性腫瘍、脳腫瘍、骨がん、および鼻咽頭がんを含むがこれらに限定されない。血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節に影響を及ぼす種類のがんである。血液悪性腫瘍は、罹患した細胞の種類に応じて、白血病、リンパ腫、および骨髄腫と称される。白血病は、急性リンパ芽球性白血病（成人または小児）、急性骨髄性白血病（成人または小児）、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキンリンパ腫（成人または小児）、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫（成人または小児）、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、およびワルデンシュトロームマクログロブリン血症（非ホジキンリンパ腫）を含む。他の血液悪性腫瘍は、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物を含む。
【００５３】
原発性脳腫瘍は、未分化星状細胞腫および神経膠芽腫、髄膜腫および他の間葉腫瘍、下垂体腫瘍、シュワン細胞腫、ＣＮＳリンパ腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、低グレード星状細胞腫、髄芽腫を含む。原発性脊髄腫瘍は、シュワン細胞腫、髄膜腫、ならびに上衣腫、肉腫、星状細胞腫、血管腫瘍、脊索腫、および神経芽腫を含む。
【００５４】
肝臓がんは、肝細胞癌、肝内胆管癌（胆管がん）、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａおよびｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）および肝芽腫を含む。
【００５５】
鼻咽頭がんは、集合的に、頭頸部がんとして公知であり、通例、頭頸部（例えば、口腔内、鼻腔、および咽頭）内の、湿潤した粘膜表面を覆う扁平上皮内で始まる。これらの扁平上皮がんは、頭頸部の扁平上皮がんと称することが多い。頭頸部のがんは、それらが始まる頭部または頸部の領域：口腔、咽頭、喉頭、副鼻腔、鼻腔、唾液腺により、さらに類別される。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、肺がんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、肺がんの発生率は、このような処置を施されない患者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。
【００５７】
肺がんは、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん(non-small cell lung cancer)（ＮＳＣＬＣ）／非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)（ＮＳＣＬＣ）を含む。ＮＳＣＬＣとは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）以外の、任意の種類上皮肺がんであり、扁平上皮（約３０％）、または非扁平上皮（−７０％；腺癌組織構造および大細胞組織構造を含む）組織型として細分化することができる。「ＮＳＣＬＣ」という用語は、肺腺癌（本明細書では、「腺癌」と称する）、低分化大細胞癌、扁平上皮（類表皮）肺癌、腺扁平上皮癌、および肉腫様癌、ならびに気管支肺胞癌を含むがこれらに限定されない。肺がんはまた、肺への転移および小細胞肺がんも含む。本発明の一実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんである。別の実施形態では、肺がんは、ＮＳＣＬＣである。一実施形態では、肺がんは、肺腺癌である。別の実施形態では、肺がんは、肺内の低分化大細胞癌である。別の実施形態では、肺がんは、非扁平上皮肺がんである。本発明の別の実施形態では、肺がんは、扁平上皮（類表皮）肺癌である。さらに別の実施形態では、肺がんは、腺扁平上皮癌または肉腫様癌または肺への転移からなる群から選択される。
【００５８】
本明細書で使用される「〜を処置する(treat）」、「処置(treatment）」、および「〜を処置すること(treating）」という用語は、障害、例えば、増殖性障害の進行、重症度、および／もしくは持続期間の低減もしくは改善、または１もしくは複数の治療の投与から生じる障害の、１もしくは複数の症状、適切には、１もしくは複数の弁別可能な症状の改善を指す。具体的な実施形態では、「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、必ずしも、患者により弁別可能でない、腫瘍の増殖など、増殖性障害の、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態では、「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、増殖性障害の進行の阻害であって、物理的に、例えば、弁別可能な症状の安定化による阻害、生理学的に、例えば、物理的パラメータの安定化による阻害、または両方による阻害を指す。他の実施形態では、「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、腫瘍サイズまたはがん性細胞カウントの低減または安定化を指す。少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんに関する限りにおいて、肺がんを例に取ると、処置という用語は、以下：肺がんの１または複数の症状を緩和すること、肺がんの進行を遅延させること、肺がん患者における腫瘍サイズを退縮させること、肺がんによる腫瘍増殖を阻害すること、全生存を延長すること、無進行生存を延長すること、肺がんによる腫瘍転移を防止するか、もしくは遅延させること、既存の肺がんによる腫瘍転移を軽減すること（根絶することなど）、既存の肺がんによる腫瘍転移の発生もしくは負荷を軽減すること、または肺がんの再発を防止することのうちの少なくとも１つを指す。
【００５９】
ＮＳＣＬＣは、確立されたガイドライン、例えば、Goldstraw P. et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. Journal of Thoracic Oncology 2016;11(1):39-51により要約された、AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer; 2017に従い、病期分類されている。病期Ｉは、リンパ節へと拡散していない限局腫瘍を特徴とする。病期ＩＩは、肺の一部の周囲内に含有されたリンパ節へと拡散した限局腫瘍を特徴とする。一般に、病期ＩまたはＩＩは、手術による除去に適したサイズおよび位置を提示するので、初期と考えられる。
【００６０】
病期ＩＩＩは、肺内に含有されない所属リンパ節、例えば、縦隔リンパ節へと拡散した限局腫瘍を特徴とする。病期ＩＩＩは、２つの亜病期：リンパ節転移が、原発腫瘍と、肺の同じ側にある病期ＩＩＩＡ、およびがんが、肺の反対側、鎖骨上方のリンパ節、肺周囲の体液へと拡散するか、またはがんが、胸部の最重要構造へと増殖する病期ＩＩＩＢへと、さらに分けられる。病期ＩＶは、がんの、肺の異なる区画（肺葉）、または体内の遠隔部位、例えば、脳、骨、肝臓、および／もしくは副腎への拡散を特徴とする。
【００６１】
好ましい実施形態では、患者は、早期の肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを有する。好ましい実施形態では、患者は、イメージングベースの肺がんスクリーニングの後で、肺がんを伴うと診断されている。別の実施形態では、肺がんは、進行性肺がん、転移性肺がん、再発性肺がん、および／または不応性肺がんである。一実施形態では、患者は、病期ＩＡのＮＳＣＬＣを有する。一実施形態では、患者は、病期ＩＢのＮＳＣＬＣを有する。一実施形態では、患者は、病期ＩＩＡのＮＳＣＬＣを有する。一実施形態では、患者は、病期ＩＩＢのＮＳＣＬＣを有する。一実施形態では、患者は、病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣを有する。一実施形態では、患者は、病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣを有する。さらなる実施形態では、患者は、病期ＩＶのＮＳＣＬＣを有する。
【００６２】
一実施形態では、患者は、現在の喫煙者と、過去の喫煙者とを含む喫煙者である。ＣＡＮＴＯＳ試験のデータは、喫煙者における肺がんの発生率は、非喫煙者における発生率より高いという、一般的な考えと符合する。現在の喫煙者および過去の喫煙者のいずれも、処置群内のハザード比を、プラセボと比較して低減したが、喫煙による層別化は、現在の喫煙者における、カナキヌマブの、肺がんに対する相対的有益性が、過去の喫煙者における場合と比較して大きいこと（現在の喫煙者についてのＨＲ：０．５０、Ｐ＝０．００５；過去の喫煙者についてのＨＲ：０．６１、Ｐ＝０．００６）を指し示した。ＣＡＮＴＯＳ試験では、具体的に、現在の喫煙者は、スクリーニング時において、最近３０日以内に喫煙した者として規定される。過去の喫煙者の規定は、過去に喫煙したが、スクリーニング時において、最近３０日以内に喫煙しなかった者である。
【００６３】
したがって、一実施形態では、対象は、喫煙者である。さらなる一実施形態では、対象は、過去の喫煙者である。一実施形態では、本発明は、肺がんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、肺がんの発生率は、喫煙者について、このような処置を施されない喫煙者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。
【００６４】
一実施形態では、対象は、肺がんを伴う男性患者である。一実施形態では、前記男性患者は、現在または過去の喫煙者である。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、正常を超えるレベルのＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者の、肺がんを含む少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置および／または防止における、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片の使用を提供する。さらなる一実施形態では、この患者は、喫煙者である。さらなる一実施形態では、この患者は、現在の喫煙者である。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有し、おそらく、正常を超えるｈｓＣＲＰレベルを呈示する患者がいるがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膀胱がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、神経内分泌がん、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、および胆道がんを含むがこれらに限定されない。
【００６６】
正常を超えるレベルのＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）は特に、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されないがんにおいて報告されている。
【００６７】
本明細書で使用される「Ｃ反応性タンパク質」および「ＣＲＰ」とは、典型的に、炎症に対する急性期応答の指標として使用される、血清中または血漿中のＣ反応性タンパク質を指す。しかしながら、ＣＲＰレベルは、がんなどの慢性疾病において上昇しうる。血清中または血漿中のＣＲＰレベルは、任意の濃度、例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、１Ｌ当たりのナノモルで示すことができる。ＣＲＰのレベルは、周知の様々な方法、例えば、放射状免疫拡散、エレクトロイムノアッセイ、免疫比濁法（例えば、粒子（例えば、ラテックス）増強型免疫比濁アッセイ）、ＥＬＩＳＡ、比濁方法、蛍光偏光イムノアッセイ、およびレーザーネフェロメトリーにより測定することができる。ＣＲＰのための検査は、標準的ＣＲＰ検査または高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）検査（すなわち、例えば、イムノアッセイまたはレーザーネフェロメトリーを使用して、試料中の低ＣＲＰレベルを測定することが可能な高感度検査）を採用しうる。ＣＲＰレベルを検出するためのキットは、多様な企業、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓなどから購入することができる。
【００６８】
本明細書で使用される「ｈｓＣＲＰ」という用語は、高感度ＣＲＰ検査により測定される、血液（血清または血漿）中のＣＲＰレベルを指す。例えば、Ｔｉｎａ−ｑｕａｎｔ  Ｃ反応性タンパク質（ラテックス）高感度アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、対象のｈｓＣＲＰレベルを定量化するために使用することができる。このようなラテックス増強型免疫比濁アッセイは、Ｃｏｂａｓ（登録商標）プラットフォーム（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、またはＲｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ（例えば、Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｐ）アナライザー上で解析することができる。ＣＡＮＴＯＳ試験では、ｈｓＣＲＰレベルは、典型的に、かつ、好ましくは、ｈｓＣＲＰレベルの測定における方法として使用されうる、Ｒｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｐアナライザー上の、Ｔｉｎａ−ｑｕａｎｔ  Ｃ反応性タンパク質（ラテックス）高感度アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により測定された。代替的に、ｈｓＣＲＰレベルは、別の方法、例えば、別の承認されたコンパニオン診断キットであって、その値を、Ｔｉｎａ−ｑｕａｎｔ法により測定された値に照らして較正しうるキットにより測定することもできる。
【００６９】
各地域の検査室は、異常な（高）ＣＲＰまたはｈｓＣＲＰのためのカットオフ値であって、正常な最大のＣＲＰを計算するための、この検査室の規則に基づくカットオフ値、すなわち、この検査室の参照基準に基づくカットオフ値を採用する。医師は、一般に、地域の検査室に、ＣＲＰ検査を依頼し、地域の検査室は、ＣＲＰ値またはｈｓＣＲＰ値を決定し、特定の検査室が、正常ＣＲＰを計算するのに採用する規則を使用して、すなわち、その参照基準に基づき正常または異常な（低値または高値の）ＣＲＰを報告する。したがって、患者が、正常を超えるレベルのＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有するのかどうかは、検定が行われる地域の検査室により決定される。
【００７０】
本発明は、初めて、被験投与範囲を伴う臨床状況において、カナキヌマブが、全肺がんおよび致死性肺がんのハザードの低減において効果的であることを示した。効果は、カナキヌマブの最高用量（３００ｍｇで、２週間にわたり２回であり、次いで、３カ月ごとに）へと割り付けられたコホートにおいて、最も顕著である。
【００７１】
さらに、本発明は、初めて、臨床状況において、ＩＬ−１β抗体であるカナキヌマブが、ｈｓＣＲＰレベルを低減するのに効果的であり、ｈｓＣＲＰの低減が、肺がんを処置および／または防止するときの効果と連関することを示した。よって、カナキヌマブまたはゲボキズマブなどのＩＬ−１β抗体またはこの断片が、患者における、少なくとも部分的な炎症ベースを有する他のがんを、処置および／または防止するとき、とりわけ、前記患者が、正常を超えるレベルのｈｓＣＲＰを有する場合に効果的であることは、妥当である。
【００７２】
さらに、本発明は、その中では、ＨｓＣＲＰレベルを、ある特定の閾値へと低減することが可能であり、それ未満では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う、より多くの患者が、レスポンダーとなりうるか、またはそれ未満では、同じ患者が、副作用は、無視できるか、または忍容可能である、本発明の薬物の、大きな治療効果から、より多くの利益を得うる、有効な用量範囲を提供する。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、３ｍｇ／Ｌ以上、４ｍｇ／Ｌ以上、５ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、７ｍｇ／Ｌ以上、８ｍｇ／Ｌ以上、９ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、１２ｍｇ／Ｌ以上、１５ｍｇ／Ｌ以上、２０ｍｇ／Ｌ以上、または２５ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、肺がんを含む少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。好ましくは、前記患者は、４ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。好ましくは、前記患者は、６ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。好ましくは、前記患者は、１０ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。好ましくは、前記患者は、２０ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。さらなる一実施形態では、この患者は、喫煙者である。さらなる一実施形態では、この患者は、現在の喫煙者である。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。好ましい実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんからなるリストから選択される。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、ＣＲＣの処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、ＲＣＣの処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、膵臓がんの処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、黒色腫の処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、ＨＣＣの処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、本発明の薬物の初回投与の前に、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、１０ｍｇ／Ｌ以上、または２０ｍｇ／Ｌ以上のレベルの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する患者における、胃がん（食道がんを含む）の処置のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用を提供する。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、アテローム性動脈硬化を有する患者における、肺がんの処置および／または防止のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブの使用を提供する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、適格のＣＶ事象を患ったことがある患者における、肺がんの処置および／または防止のための、カナキヌマブの使用を提供する。
【００８３】
本明細書で使用される「適格のＣＶ事象」という用語は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片による治療の開始に前駆する、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、不安定狭心症、再血管形成、ステント血栓症、急性冠動脈症候群、または他の任意のＣＶ事象（心血管死を除外する）を含む群から選択される。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、過去に心筋梗塞を患ったことがある患者における、肺がんの処置および／または防止のための、カナキヌマブの使用を提供する。さらなる実施形態では、前記患者は、心筋梗塞後安定の患者である。
【００８５】
ＩＬ−１β阻害剤は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、アナキンラ、ジアセレイン、リロナセプト、ＩＬ−１アフィボディー（ＳＯＢＩ  ００６、Ｚ−ＦＣ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／Ａｆｆｉｂｏｄｙ））、およびルチキズマブ（ＡＢＴ−９８１）（Ａｂｂｏｔｔ）、ＣＤＰ−４８４（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＬＹ−２１８９１０２（Ｌｉｌｌｙ）を含むがこれらに限定されない。
【００８６】
本発明の任意の使用または方法についての、一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブである。カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）は、ＩＬ−１βに駆動される炎症性疾患の処置のために開発された、インターロイキン１βに対する、高アフィニティーの、完全ヒトＩｇＧ１／ｋモノクローナル抗体である。カナキヌマブは、ヒトＩＬ−１βに結合し、これにより、このサイトカインと、その受容体との相互作用を遮断するようにデザインされている。カナキヌマブについては、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、国際公開第０２／１６４３６号パンフレットにおいて開示されている。
【００８７】
本発明の任意の使用または方法についての、他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、ゲボキズマブである。ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ−０５２）は、ＩＬ−１βに駆動される炎症性疾患の処置のために開発された、インターロイキン１βに対する、高アフィニティーの、完全ヒトＩｇＧ２アイソタイプモノクローナル抗体である。ゲボキズマブは、そのシグナル伝達受容体に結合するＩＬ−１βをモジュレートする。ゲボキズマブについては、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、国際公開第２００７／００２２６１号パンフレットにおいて開示されている。
【００８８】
一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、ヒト化インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）モノクローナル抗体である、ＬＹ−２１８９１０２である。
【００８９】
一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、ＩＬ−１βを遮断する抗体断片である、ＣＤＰ−４８４（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）である。
【００９０】
一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、ＩＬ−１アフィボディー（ＳＯＢＩ  ００６、Ｚ−ＦＣ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／Ａｆｆｉｂｏｄｙ））である。
【００９１】
一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、インターロイキン１アルファ（ＩＬ−１α）およびインターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）をターゲティングする二重可変ドメイン抗体である、ルチキズマブ（ＡＢＴ−９８１）（Ａｂｂｏｔｔ）である。
【００９２】
本発明は、初めて、臨床状況において、ＩＬ−１β抗体であるカナキヌマブが、ｈｓＣＲＰレベルを低減するのに効果的であり、ｈｓＣＲＰの低減が、肺がんを処置および／または防止するときの効果と連関することを示した。ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片などのＩＬ−１β阻害剤を、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者における、ｈｓＣＲＰレベルを、効果的に低減しうる用量範囲で投与する場合、前記がんの処置効果が、おそらく、達成されうる。特定のＩＬ−１β阻害剤、好ましくは、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片の用量範囲であって、ｈｓＣＲＰレベルを、効果的に低減しうる用量範囲は、公知であるか、または臨床状況において調べることができる。
【００９３】
したがって、一実施形態では、本発明は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者へと、処置１回当たり約３０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲、好ましくは、処置１回当たり約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、処置１回当たり１５０ｍｇ〜３００ｍｇ；代替的に、処置１回当たり約９０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約９０ｍｇ〜約２００ｍｇ、代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、各処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、４週間ごとに（毎月）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。本出願で使用され、特に、この文脈で使用される、「処置１回当たり」という用語は、来院により、または自己投与により、または医療ケア従事者の介助を介する投与により施される薬物の総量として理解されたい。処置１回当たりに施される薬物の総量は、患者へと、１日以内、好ましくは、半日以内、好ましくは、４時間以内、好ましくは、２時間以内に投与することが通常であり、好ましい。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。
【００９４】
好ましい一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、処置１回当たり約９０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量の、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、本発明の薬物を、毎月施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、本発明の薬物を、３週間ごとに施される。一実施形態では、肺がんを伴う患者は、本発明の薬物を、毎月施される。一実施形態では、肺がんを伴う患者は、本発明の薬物を、３週間ごとに施される。一実施形態では、本発明の薬物の範囲は、少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇである。一実施形態では、本発明の薬物の範囲は、１８０ｍｇ〜４５０ｍｇである。
【００９５】
一実施形態では、前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、ＲＣＣである。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。一実施形態では、前記がんは、膵臓がんである。
【００９６】
実際は、場合によって、医師、患者、または薬物／施設の利用の限界に起因して、時間間隔が、厳密に保持されるわけではない。したがって、時間間隔は、通常、±５日間、±４日間、±３日間、±２日間または、好ましくは、±１日間の間で変動しうる。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者へと、１００ｍｇ〜約７５０ｍｇの総用量、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇの総用量、代替的に、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの総用量で、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、または１２週間、好ましくは、４週間の期間にわたり投与することを含む。一実施形態では、本発明の薬物の総用量は、１８０ｍｇ〜４５０ｍｇである。
【００９８】
一実施形態では、本発明の薬物の総用量は、上記で規定された期間にわたり、複数回、好ましくは、２、３、または４回投与される。一実施形態では、本発明の薬物は、上記で規定された期間にわたり、１回投与される。
【００９９】
場合によって、少なくとも部分的な炎症ベースを有する、肺がんを含むがんを伴うと診断された患者の炎症を速やかに低減することが所望である。ヒト単核血液、ヒト血管内皮、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏの血管平滑筋細胞、ならびにＩＬ−１が、それ自身の遺伝子発現および循環ＩＬ−１βレベルを誘導することが示されている、ｉｎ  ｖｉｖｏのウサギでは、ＩＬ−１βの自己誘導が示されている（Dinarello et al. 1987, Warner et al. 1987aおよび Warner et al. 1987b）。
【０１００】
第１の用量の投与に続く、第１の用量の投与の２週間後における、第２の用量の投与による、２週間にわたるこの誘導期間は、ＩＬ−１β経路の自己誘導が、処置の開始時に、十分に阻害されることを確保するためのものである。この初期の高用量投与により達成される、ＩＬ−１β関連遺伝子発現の完全な抑制であって、ＣＡＮＴＯＳにおいて使用された、季節ごとの投与期間の全体にわたり持続することが実証された、連続カナキヌマブ処置の効果とカップリングされた抑制は、ＩＬ−１βリバウンドの潜在的可能性を最小化するためのものである。加えて、急性炎症の状況下におけるデータは、誘導を通じて達成されうる、カナキヌマブの初期高用量は、安全であり、ＩＬ−１βの潜在的な自己誘導に関する懸念を解消し、ＩＬ−１βに関する遺伝子発現の、より大幅な早期抑制を達成する機会をもたらすことを示唆する。
【０１０１】
したがって、一実施形態では、本発明は、上記で記載された投与スケジュールを保ちながら、とりわけ、本発明の薬物の２回目の投与は、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられることを想定する。次いで、３回目およびさらなる投与は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと（毎月）、６週間ごと、隔月（２カ月ごと）、または季節ごと（３カ月ごと）のスケジュールに従う。
【０１０２】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブであり、この場合、カナキヌマブは、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者へと、処置１回当たり約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、処置１回当たり１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの範囲で投与される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、各処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、４週間ごとに（毎月）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、肺がんを伴う患者は、カナキヌマブを、毎月または３週間ごとに施される。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量範囲は、処置１回当たり２００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、肺がんを伴う患者のための、カナキヌマブの、好ましい用量範囲は、３週間ごとに、または毎月、２００ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、肺がんを伴う患者のための、カナキヌマブの、好ましい用量は、３週間ごとに、２００ｍｇである。一実施形態では、肺がんを伴う患者のための、カナキヌマブの、好ましい用量は、毎月、２００ｍｇである。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、カナキヌマブを、毎月または３週間ごとに施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、２００ｍｇ〜４５０ｍｇの用量範囲のカナキヌマブを、毎月または３週間ごとに施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、２００ｍｇの用量のカナキヌマブを、毎月または３週間ごとに施される。
【０１０３】
適切な上記の用量および投与は、本発明に従う、カナキヌマブの機能的な断片の使用に適用される。
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、カナキヌマブを、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者へと、１００ｍｇ〜約７５０ｍｇの総用量、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、３００ｍｇ〜４５０ｍｇ；代替的に、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、好ましくは、少なくとも３００ｍｇで、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、または１２週間、好ましくは、４週間の期間にわたり投与することを含む。一実施形態では、カナキヌマブは、上記で規定された期間にわたり、複数回、好ましくは、２、３、または４回投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、上記で規定された期間にわたり、１回投与される。一実施形態では、カナキヌマブの好ましい総用量は、２００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇである。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、上記で記載された投与スケジュールを保ちながら、とりわけ、カナキヌマブの２回目の投与は、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられることを想定する。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇの用量のカナキヌマブを、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月、投与することを含む。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、３００ｍｇの用量のカナキヌマブを、２週間ごとに、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごと）、または季節ごとに（３カ月ごとに）投与することを含む。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、３００ｍｇの用量のカナキヌマブを、１カ月間当たり１回（毎月）投与することを含む。さらなる一実施形態では、本発明は、上記で記載された投与スケジュールを保ちながら、とりわけ、３００ｍｇのカナキヌマブの２回目の投与は、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられることを想定する。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、カナキヌマブは、それを必要とする患者へと、２週間の期間にわたり、２回、次いで、３カ月ごとに３００ｍｇで投与される。
【０１１０】
一実施形態では、前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、腎癌である。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、ゲボキズマブを、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者へと、処置１回当たり約３０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、代替的に、処置１回当たり９０ｍｇ〜４５０ｍｇ、９０ｍｇ〜３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ；代替的に、処置１回当たり１２０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１２０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、代替的に、処置１回当たり１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１８０ｍｇ、代替的に、処置１回当たり１８０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１８０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１８０ｍｇ〜２７０ｍｇ；代替的に、処置１回当たり約６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ；代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、毎月（４週間ごとに）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、１カ月間当たり、少なくとも１回、好ましくは、１回の処置を施される。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは、６０ｍｇ〜９０ｍｇである。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、９０ｍｇ〜２７０ｍｇ、さらに好ましくは、９０ｍｇ〜１８０ｍｇである。一実施形態では、好ましいスケジュールは、３週間ごと、または毎月である。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、６０ｍｇ〜９０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、６０ｍｇ〜９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、毎月、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ施される。
【０１１２】
一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約１２０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、約１２０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約９０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、約９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約１８０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、約１８０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約２００ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、約２００ｍｇ施される。
【０１１３】
適切な上記の用量および投与は、本発明に従う、ゲボキズマブの機能的な断片の使用に適用される。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、ゲボキズマブを、肺がんを伴う患者へと、９０ｍｇ〜４５０ｍｇ、９０ｍｇ〜３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇの総用量、代替的に、１２０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１２０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１８０ｍｇ、代替的に、１８０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１８０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１８０ｍｇ〜２７０ｍｇ、代替的に、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇで、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、または１２週間、好ましくは、４週間の期間にわたり投与することを含む。一実施形態では、ゲボキズマブは、上記で規定された期間にわたり、複数回、好ましくは、２、３、または４回投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、上記で規定された期間にわたり、１回投与される。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい総用量は、１８０ｍｇ〜３６０ｍｇである。一実施形態では、肺がんを伴う患者は、１カ月間当たり、ゲボキズマブによる、少なくとも１回、好ましくは、１回の処置を施される。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、上記で記載された投与スケジュールを保ちながら、とりわけ、ゲボキズマブの２回目の投与は、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられることを想定する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、６０ｍｇの用量のゲボキズマブを、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月、投与することを含む。
【０１１７】
一実施形態では、本発明は、９０ｍｇの用量のゲボキズマブを、２週間ごとに、３週間ごとに、または毎月、投与することを含む。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、１８０ｍｇの用量のゲボキズマブを、２週間ごとに、３週間（±３日間）ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）投与することを含む。
【０１１９】
一実施形態では、本発明は、１８０ｍｇの用量のゲボキズマブを、１カ月間当たり１回（毎月）投与することを含む。さらなる一実施形態では、上記で記載された投与スケジュールを保ちながら、１８０ｍｇのゲボキズマブの２回目の投与は、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられることを想定する。
【０１２０】
一実施形態では、前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、腎癌である。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブを提供するが、この場合、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの危険性は、初回投与から３カ月後において、処置を施されない患者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％低減する。好ましい一実施形態では、初回投与の用量は、３００ｍｇである。さらに好ましい一実施形態では、初回投与の用量は、３００ｍｇであり、これに続き、２週間以内における、３００ｍｇの２回目の投与が行われる。好ましくは、結果は、３週間ごとに投与される、２００ｍｇのカナキヌマブの用量で達成される。好ましくは、結果は、毎月投与される、２００ｍｇのカナキヌマブの用量で達成される。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブを提供するが、この場合、肺がんによる死亡の危険性は、処置を施されない患者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。好ましくは、結果は、３週間ごとに投与される、２００ｍｇのカナキヌマブの用量で、または毎月投与される、３００ｍｇのカナキヌマブの用量で、好ましくは、少なくとも１年間にわたるもので、好ましくは、最大で３年間にわたるもので達成される。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、肺がんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブを提供するが、この場合、腺癌または低分化大細胞癌の発生率は、このような処置を施されない患者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。好ましくは、結果は、３００ｍｇの用量のカナキヌマブの毎月の投与、または、好ましくは、３週間ごとにまたは毎月投与される、２００ｍｇのカナキヌマブの用量で、好ましくは、少なくとも１年間にわたるもので、好ましくは、最大で３年間にわたるもので達成される。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、がんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブを提供するが、この場合、がんによる死亡の全危険性は、このような処置を施されない患者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。好ましくは、結果は、好ましくは、少なくとも１年間にわたり、好ましくは、最大で３年間にわたり、毎月投与される３００ｍｇもしくは２００ｍｇのカナキヌマブの用量で、または好ましくは３週間ごとに好ましくは皮下投与される２００ｍｇのカナキヌマブの用量で達成される。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記がんによる死亡の危険性は、処置を施されない患者と比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。好ましくは、結果は、３週間ごとにまたは毎月投与される、２００ｍｇのカナキヌマブの用量で、好ましくは、少なくとも１年間にわたるもので、好ましくは、最大で３年間にわたるもので達成される。好ましくは、結果は、３週間ごとに、または毎月投与される、１２０ｍｇのゲボキズマブの用量で、好ましくは、少なくとも１年間にわたるもので、好ましくは、最大で３年間にわたるもので達成される。好ましくは、結果は、３週間ごとに、または毎月投与される、９０ｍｇのゲボキズマブの用量で、好ましくは、少なくとも１年間にわたるもので、好ましくは、最大で３年間にわたるもので達成される。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、肺がんの処置および／または防止における使用のためのカナキヌマブを提供するが、この場合、カナキヌマブの最高用量（３００ｍｇで、２週間にわたり２回であり、次いで、３カ月ごとに）へと無作為に割り付けられた参加者では、効果は、用量依存的であり、相対ハザードの低減は、全肺がんおよび致死性肺がんのそれぞれについて、６７％および７７％であった。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、肺がんの処置および／または防止における使用のためのカナキヌマブを提供するが、この場合、初回投与から、数週間以内に、カナキヌマブの、肺がんの発生に対する、有益な効果が観察される。好ましい一実施形態では、初回投与の用量は、３００ｍｇである。さらに好ましい一実施形態では、初回投与の用量は、３００ｍｇであり、これに続き、２週間以内における、３００ｍｇの２回目の投与が行われる。さらに好ましい一実施形態では、２００ｍｇの用量のカナキヌマブは、３週間ごとに、または毎月、投与される。
【０１２８】
一態様では、本発明は、患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、処置の有効性は、前記患者におけるｈｓＣＲＰの、既往の処置と比較した低減と相関する。一実施形態では、本発明は、患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記患者のＣＲＰレベル、より正確には、ｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは、本発明の投与レジメンに従う適正用量における、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与から、約６カ月後、または、好ましくは、約３カ月後において、１５ｍｇ／Ｌ未満、１０ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、６ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、４ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、３ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、２．３ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満へと低減した。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。
【０１２９】
一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片である。好ましい一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の適正用量は、３００ｍｇである。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、３００ｍｇの用量で、毎月投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、３００ｍｇの用量で、毎月投与され、初回投与から２週間後に追加投与を伴う。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、皮下投与される。
【０１３０】
一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片である。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブの初回投与の適正用量は、１８０ｍｇである。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間または４週間ごとに（毎月）投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、静脈内投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、９０ｍｇの用量で、３週間または４週間ごとに（毎月）、静脈内投与される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約１２０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約１８０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、約１８０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約２００ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、約２００ｍｇ施される。ゲボキズマブは、皮下投与されるか、または、好ましくは、静脈内投与される。
【０１３１】
さらに好ましくは、前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、本発明の投与レジメンに従う、本発明の薬物の初回投与の後において、１０ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、６ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、４ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、３ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、２．３ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは、２ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満へと低減した。好ましい一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の適正用量は、少なくとも１５０ｍｇ、好ましくは、少なくとも２００ｍｇである。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブの初回投与の適正用量は、９０ｍｇである。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブの初回投与の適正用量は、１２０ｍｇである。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブの初回投与の適正用量は、１８０ｍｇである。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブの初回投与の適正用量は、２００ｍｇである。
【０１３２】
一実施形態では、前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、腎癌である。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。
【０１３３】
一態様では、本発明は、患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは、本発明の投与レジメンに従う適正用量における、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与から、約６カ月後、または、好ましくは、約３カ月後において、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の直前におけるｈｓＣＲＰレベルと比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％低減した。さらに好ましくは、前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、本発明の投与レジメンに従う、本発明の薬物の初回投与の後において、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％低減した。
【０１３４】
一態様では、本発明は、患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記患者のＩＬ−６レベルは、好ましくは、本発明の投与レジメンに従う適正用量における、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与から、約６カ月後、または、好ましくは、約３カ月後において、初回投与の直前のＩＬ−６レベルと比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％低減した。本明細書で使用される「約」という用語は、３カ月間から±１０日間または変動６カ月間から±１５日間の変動を含む。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片である。好ましい一実施形態では、カナキヌマブの初回投与の適正用量は、３００ｍｇである。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、３００ｍｇの用量で、毎月投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、３００ｍｇの用量で、毎月投与され、初回投与から２週間後に追加投与を伴う。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、皮下投与される。別の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片である。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブの初回投与の適正用量は、１８０ｍｇである。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間または４週間ごとに（毎月）投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、静脈内投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間または４週間ごとに（毎月）、静脈内投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、９０ｍｇの用量で、３週間または４週間ごとに（毎月）、静脈内投与される。
【０１３５】
ｈｓＣＲＰのレベルの低減およびＩＬ−６のレベルの低減は、処置の有効性を指し示すように、または予後診断マーカーとして、個別に使用することもでき、組合せで使用することもできる。
【０１３６】
一実施形態では、前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、腎癌である。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。
【０１３７】
一態様では、本発明は、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）が、≧２ｍｇ／Ｌである患者における、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんの処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、抗体は、カナキヌマブであり、患者は、少なくとも５年間にわたり、がんによる死の可能性が低減する。さらなる一実施形態では、患者は、少なくとも５年間にわたり、がんによる死の可能性が、少なくとも５１％低減する。
【０１３８】
一態様では、本発明は、患者における肺がんの防止における、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の使用を提供する。本明細書で使用される「〜を防止する（prevent）」、「〜を防止すること（preventing）」、または「防止（prevention）」という用語は、それがなければ、肺がんを発症する危険性が高い対象における、肺がんの発生の防止または遅延を意味する。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態では、カナキヌマブは、１００ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月、または季節ごとに、好ましくは、皮下投与される。別の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片である。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、３０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、３０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月、または季節ごとに投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月、または季節ごとに、好ましくは、静脈内投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月、または季節ごとに、好ましくは、静脈内投与される。好ましい一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月、または季節ごとに、好ましくは、皮下投与される。
【０１３９】
危険性因子は、年齢、遺伝子の突然変異、喫煙、例えば、職業に起因する、長期にわたる、吸入可能有害物質への曝露を含むがこれらに限定されない。
【０１４０】
一実施形態では、前記患者は、６０歳を超える、６２歳を超える、または６５歳を超える、または７０歳を超える。一実施形態では、前記患者は、男性である。別の実施形態では、前記患者は、女性である。一実施形態では、前記患者は、喫煙者、とりわけ、現在の喫煙者である。喫煙者は、ＣＡＮＴＯＳ試験の規定より広く、１日当たり５本を超える煙草を吸う者（現在の喫煙者）、または喫煙歴を有する者（過去の喫煙者）と理解することができる。通常、喫煙歴は、のべ、５年間を超える、または１０年間を超える。通常、喫煙期間中には、１日当たり、１０本を超える煙草、または２０本を超える煙草が吸われていた。
【０１４１】
一実施形態では、前記患者は、慢性気管支炎を有する。一実施形態では、前記患者は、長期（５年間を超える、なおまたは１０年間を超える）にわたり、例えば、職業に起因して、アスベスト、シリカ、喫煙、および他の吸入される外部毒素など、吸入される外部毒素へと曝露されたか、または曝露されていたか、または曝露され続けている。患者が、上記で言及された１つの状態、または２つの状態のうちのいずれか、３つの状態のうちのいずれか、４つの状態のうちのいずれか、５つの状態のうちのいずれかまたは６つの状態のうちのいずれかの組合せを有する場合、このような患者は、肺がんを発症する可能性が高い。本発明は、このような患者の肺がんの防止における、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片の使用を想定する。好ましい一実施形態では、喫煙者である、このような男性患者は、６５歳を超える、または７０歳を超える。一実施形態では、現在または過去の喫煙者である、このような男性患者は、６５歳を超える、または７０歳を超える。一実施形態では、喫煙者である、このような女性患者は、６５歳を超える、または７０歳を超える。さらなる一実施形態では、前記患者は、１日当たり、１０本を超える、２０本を超える煙草、もしくは３０本を超える煙草、もしくは４０本を超える煙草を喫煙するか、または、過去において、これらを喫煙していた。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の投与の前に評価された高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）が、２ｍｇ／Ｌ以上または３ｍｇ／Ｌ以上または４ｍｇ／Ｌ以上または５ｍｇ／Ｌ以上、６ｍｇ／Ｌ以上、８ｍｇ／Ｌ以上、９ｍｇ／Ｌ以上または１０ｍｇ／Ｌ以上である対象における肺がんの防止における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片を提供する。好ましい一実施形態では、前記対象は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の投与の前に評価される、６ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。好ましい一実施形態では、前記対象は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の投与の前に評価された、１０ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有した。一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片である。さらなる一実施形態では、前記対象は、喫煙者である。さらなる一実施形態では、前記対象は、６５歳を超える。さらなる一実施形態では、前記対象は、アスベスト、シリカ、または喫煙などの毒素を、１０年間を超えて吸入している。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は、対象における、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの再発または再燃の防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記対象は、がんまたは肺がんを、手術により除去されている（切除後）。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。好ましい実施形態では、前記患者は、手術後における標準的な化学療法による（本発明の薬物による処置以外の）処置であって、としての処置を完了し、かつ／または標準的な放射線療法による処置を完了している。手術後における標準的な化学療法という用語は、標準的な低分子化学療法剤、および／または抗体、特に、チェックポイント阻害剤を含む。さらに好ましい一実施形態では、カナキヌマブまたはゲボキズマブは、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの再発または再燃の防止における単剤療法として投与される。一実施形態では、カナキヌマブまたはゲボキズマブは、手術後において、前記患者へと、放射線療法と組み合わせて、または化学療法、特に、標準的化学療法と組み合わせて投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、特に、単剤療法として投与される場合に、毎月、２００ｍｇの用量で、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、特に、化学療法、特に、標準治療化学療法と組み合わせて、特に、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤などのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される場合に、３週間ごとに、または毎月、２００ｍｇの用量で、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、特に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんまたは結腸直腸がん、ＲＣＣまたは胃がんを含むがんの再発または再燃の防止において、単剤療法として、他の薬物と組み合わせて投与される場合に、毎月、６０ｍｇ〜１８０ｍｇの用量で、毎月、９０ｍｇ〜１２０ｍｇ、または６０ｍｇ〜９０ｍｇ、好ましくは、１２０ｍｇの用量で、好ましくは、静脈内投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、特に、化学療法、特に、標準治療化学療法と組み合わせて、特に、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤などのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される場合に、３週間ごとに、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、９０ｍｇ〜１２０ｍｇ、または６０ｍｇ〜９０ｍｇ、好ましくは、１２０ｍｇの用量で、好ましくは、静脈内投与される。
【０１４４】
一実施形態では、前記少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、腎癌である。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。
【０１４５】
一実施形態では、カナキヌマブは、３カ月ごとに、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、７５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの用量で投与される。防止の態様では、カナキヌマブは、それを必要とする患者へと、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇ、好ましくは、１５０ｍｇの用量で、毎月、隔月、または３カ月ごとに投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、それを必要とする患者へと、肺がんの防止のために、１５０ｍｇの用量で、３カ月ごとに投与される。
【０１４６】
一実施形態では、前記ゲボキズマブは、３カ月ごとに、３０ｍｇ〜１８０ｍｇ、３０ｍｇ〜１２０ｍｇ、３０ｍｇ〜９０ｍｇ、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６０ｍｇ〜９０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１８０ｍｇの用量で投与される。
【０１４７】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブは、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う前記患者へと、手術の前に（ネオアジュバント化学療法）、または手術の後で（アジュバント化学療法）投与される。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、前記患者へと、放射線療法の前に、これと共時的に、またはこの後で投与される。
【０１４８】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者の少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブを提供するが、この場合、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。
【０１４９】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブは、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１５０】
理論に束縛されることを望まずに述べると、典型的ながんの発症は、２つの段階を要請すると考えられている。第１に、遺伝子の変化は、もはや調節下に置かれない細胞の成長と増殖とを結果としてもたらす。第２に、異常な腫瘍細胞は、免疫系の監視を回避する。炎症は、第２段階において、重要な役割を果たす。したがって、ＣＡＮＴＯＳ試験からの臨床データにより、初めて裏付けられた通り、初期または早期における炎症のコントロールは、がんの発症を停止させうる。したがって、ＩＬ−１β経路を遮断して、炎症を低減することは、一般的な利益、特に、主に、悪性細胞の成長および増殖を直接阻害することである、標準治療に加えた処置の有効性の改善を有することが予測される。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、少なくとも部分的な炎症ベースを有する前記がんの標準治療剤である。
【０１５１】
チェックポイント阻害剤は、ＩＬ−１β阻害剤と異なる機構を介して、免疫系を抑制解除する。したがって、ＩＬ−１β阻害剤、特に、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の、標準的なチェックポイント阻害剤療法への追加は、特に、腫瘍微小環境における免疫応答を、さらに活性化させるであろう。
【０１５２】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブおよびイピリムマブである。
【０１５３】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、カボザンチニブまたは薬学的に許容されるこの塩である。
【０１５４】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブである。
【０１５５】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ、またはＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブである。
【０１５６】
化学療法剤は、細胞傷害薬および／または細胞増殖抑制薬（それぞれ、悪性細胞を死滅させるか、またはそれらの増殖を阻害する薬物）のほか、チェックポイント阻害剤である。一般に公知の化学療法剤は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エダトレキサート）、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合性パクリタキセル、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ、Ｄｏｃｅｃａｄ））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン塩酸塩、イホスファミド、メルファラン、チオテパ）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン）、抗腫瘍性抗生剤（例えば、マイトマイシンＣ）、および／またはホルモン調節剤（例えば、アナストロゾール、タモキシフェン）を含むがこれらに限定されない。化学療法のために使用される抗がん剤の例は、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、アルブミン結合性パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ロイコボリン、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、トポテカン、メルファラン（Ｌ−Ｐａｍ（登録商標））、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、ネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標））、トリプラチン、リポプラチン（Ｎａｎｏｐｌａｔｉｎ（登録商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ；ＢｉＣＮＵ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標））、エダトレキサート、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、フェンレチニド、トポテカン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、９−アミノ−カンプトテシン［９−ＡＣ］、ビアントラゾール、ロソキサントロン、エトポシド、およびテニポシドを含む。
【０１５７】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片のための、好ましい組合せパートナーは、有糸分裂阻害剤、好ましくは、ドセタキセルである。一実施形態では、カナキヌマブのための、好ましい組合せパートナーは、有糸分裂阻害剤、好ましくは、ドセタキセルである。一実施形態では、ゲボキズマブのための、好ましい組合せパートナーは、有糸分裂阻害剤、好ましくは、ドセタキセルである。一実施形態では、前記組合せは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣの処置のために使用される。
【０１５８】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片のための、好ましい組合せパートナーは、白金剤、好ましくは、シスプラチンである。一実施形態では、カナキヌマブのための、好ましい組合せパートナーは、白金剤、好ましくは、シスプラチンである。一実施形態では、ゲボキズマブのための、好ましい組合せパートナーは、白金剤、好ましくは、シスプラチンである。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、白金ベースのダブレット化学療法（ＰＴ−ＤＣ）である。
【０１５９】
化学療法は、単一の抗がん剤（薬）の投与、または抗がん剤（薬）の組合せ、例えば、カルボプラチンおよびタキソール；ゲムシタビンおよびシスプラチン；ゲムシタビンおよびビノレルビン；ゲムシタビンおよびパクリタキセル；シスプラチンおよびビノレルビン；シスプラチンおよびゲムシタビン；シスプラチンおよびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；シスプラチンおよびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；シスプラチンおよびエトポシド；シスプラチンおよびペメトレキセド；カルボプラチンおよびビノレルビン；カルボプラチンおよびゲムシタビン；カルボプラチンおよびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；カルボプラチンおよびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；カルボプラチンおよびエトポシド；カルボプラチンおよびペメトレキセドの、一般に投与される組合せのうちの１つの投与を含みうる。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、白金ベースのダブレット化学療法（ＰＴ−ＤＣ）である。
【０１６０】
別のクラスの化学療法剤は、増殖促進性受容体、とりわけ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＥＧＦＲ、ＰＦＧＦ−Ｒ、およびＡＬＫ、またはこれらの下流のメンバーであって、それらの突然変異または過剰産生が、部位における腫瘍形成を結果としてもたらすか、またはこれに寄与するシグナル伝達経路のメンバーを特異的にターゲティングする阻害剤、とりわけ、チロシンキナーゼ阻害剤（ターゲティング療法）である。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されたターゲティング療法薬であって、肺がんのターゲティング処置のための、例示的なターゲティング療法薬は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、アファチニブマレイン酸塩（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、セリチニブ（ＬＤＫ３７８／Ｚｙｋａｄｉａ（商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、およびセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））を含むがこれらに限定されない。
【０１６１】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブと組み合わされる、１または複数の化学療法剤は、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣを含む肺がんのための標準治療剤である薬剤である。標準治療は、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｇｅ  ＩＶ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｔａｇｅｓ  Ｉ−ＩＩＩＡ  Ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒから見出すことができる。
【０１６２】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブと組み合わされる、１または複数の化学療法剤は、白金含有剤または白金ベースのダブレット化学療法（ＰＴ−ＤＣ）である。一実施形態では、前記組合せは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣの処置のために使用される。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。好ましい一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦ経路阻害剤またはＥＧＦ経路阻害剤である。一実施形態では、前記組合せは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣの処置のために使用される。
【０１６３】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの断片、適切には、カナキヌマブまたはゲボキズマブと組み合わされる、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤である。さらなる一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。さらなる一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブである。さらなる一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、ＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）である。一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、デュルバルマブである。一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、アベルマブである。免疫チェックポイントをターゲティングする免疫療法であって、チェックポイント阻害剤としてもまた公知の免疫療法は、今日、がん治療におけるキー薬剤として出現しつつある。免疫チェックポイント阻害剤は、受容体の阻害剤の場合もあり、リガンドの阻害剤の場合もある。阻害標的の例は、共阻害分子（例えば、ＰＤ−１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子）、ＰＤ−Ｌ２阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体分子）、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子）、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子））、共刺激分子の活性化剤（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子））、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体化させたＩＬ−１５）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４の阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体分子）、またはこれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない。
【０１６４】
ＰＤ−１阻害剤
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＰＤ−１阻害剤と併せて投与される。ある一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、またはＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
【０１６５】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、参照によりその全体において組み込まれる、２０１５年７月３０日において公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載されている抗ＰＤ−１抗体分子である。
【０１６６】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０１６７】
【表２】
2020524694.tif 000004
【０１６８】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、スパルタリズマブである。
【０１６９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。
【０１７０】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ペンブロリズマブである。
【０１７１】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ピジリズマブである。
【０１７２】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としてもまた公知の、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ−１抗体は、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第９，２０５，１４８号明細書および国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示されている。他の例示的な抗ＰＤ−１分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７／ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、およびＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）を含む。
【０１７３】
さらなる公知の抗ＰＤ−１抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、および米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されている抗ＰＤ−１抗体を含む。
【０１７４】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、結合について、本明細書で記載される抗ＰＤ−１抗体のうちの１つと競合し、かつ／またはこれと同じ、ＰＤ−１上のエピトープに結合する抗体である。
【０１７５】
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、参照によりその全体において組み込まれる、米国特許第８，９０７，０５３号明細書において記載されている、ＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）へと融合させたイムノアデシン（例えば、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合性部分を含むイムノアデシン）である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されている、Ｂ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
【０１７６】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と併せて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏａｎｄＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、またはＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
【０１７７】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、参照によりその全体において組み込まれる、２０１６年４月２１日において公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０１７８】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０１７９】
【表３】
2020524694.tif 000005
【０１８０】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としてもまた公知のアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブおよび他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、参照によりその全体において組み込まれる、米国特許第８，２１７，１４９号明細書において開示されている。
【０１８１】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしてもまた公知のアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ  ａｎｄ  Ｐｆｉｚｅｒ）である。アベルマブおよび他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、参照によりその全体において組み込まれる、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示されている。
【０１８２】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としてもまた公知のデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブおよび他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、参照によりその全体において組み込まれる、米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示されている。
【０１８３】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０５、または１２Ａ４としてもまた公知のＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９３６５５９および他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示されている。
【０１８４】
さらなる公知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、および米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【０１８５】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、結合について、本明細書で記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のうちの１つと競合し、かつ／またはこれと同じ、ＰＤ−Ｌ１上のエピトープに結合する抗体である。
【０１８６】
ＬＡＧ−３阻害剤
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＬＡＧ−３阻害剤と併せて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）、ＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１、およびＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）から選択される。
【０１８７】
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、参照によりその全体において組み込まれる、２０１５年９月１７日において公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＬＡＧ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示されている、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。
【０１８８】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０１８９】
【表４】
2020524694.tif 000006
【０１９０】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としてもまた公知のＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６０１６および他の抗ＬＡＧ−３抗体は、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレットおよび米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表Ｄにおいて開示されている、ＢＭＳ−９８６０１６の１または複数のＣＤＲ配列（または、集合的に、ＣＤＲ配列の全て）、重鎖可変領域配列もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列もしくは軽鎖配列を含む。
【０１９１】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ  ａｎｄ  Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ−３抗体は、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレットおよび米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表Ｄにおいて開示されている、ＩＭＰ７３１の１または複数のＣＤＲ配列（または、集合的に、ＣＤＲ配列の全て）、重鎖可変領域配列もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列もしくは軽鎖配列を含む。
【０１９２】
さらなる公知の抗ＬＡＧ−３抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されている抗ＬＡＧ−３抗体を含む。
【０１９３】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、結合について、本明細書で記載される抗ＬＡＧ−３抗体のうちの１つと競合し、かつ／またはこれと同じ、ＬＡＧ−３上のエピトープに結合する抗体である。
【０１９４】
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、例えば、参照によりその全体において組み込まれる、国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示されている、可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）である。
【０１９５】
【表５】
2020524694.tif 000007
【０１９６】
ＴＩＭ−３阻害剤
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＴＩＭ−３阻害剤と併せて投与される。一部の実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
【０１９７】
一実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。一実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、参照によりその全体において組み込まれる、２０１５年８月６日において公開され、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＴＩＭ−３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示されている、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
【０１９８】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０１９９】
本明細書で記載される抗体分子は、参照によりその全体において組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において記載されている、ベクター、宿主細胞、および方法により作り出すことができる。
【０２００】
【表６】
2020524694.tif 000008
【０２０１】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２の１または複数のＣＤＲ配列（または、集合的に、ＣＤＲ配列の全て）、重鎖可変領域配列もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列もしくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表Ｆにおいて開示されている、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１の１または複数のＣＤＲ配列（または、集合的に、ＣＤＲ配列の全て）、重鎖可変領域配列もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、および他の抗ＴＩＭ−３抗体は、参照によりその全体において組み込まれる、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示されている。
【０２０２】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗体クローンである、Ｆ３８−２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２の１または複数のＣＤＲ配列（または、集合的に、ＣＤＲ配列の全て）、重鎖可変領域配列もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列もしくは軽鎖配列を含む。
【０２０３】
さらなる公知の抗ＴＩＭ−３抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、および米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されている抗ＴＩＭ−３抗体を含む。
【０２０４】
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体は、結合について、本明細書で記載される抗ＴＩＭ−３抗体のうちの１つと競合し、かつ／またはこれと同じ、ＴＩＭ−３上のエピトープに結合する抗体である。
【０２０５】
【表７】
2020524694.tif 000009
【０２０６】
ＧＩＴＲアゴニスト
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＧＩＴＲアゴニストと併せて投与される。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６もしくはＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）、またはＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
【０２０７】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、参照によりその全体において組み込まれる、２０１６年４月１４日において公開され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」と題する、国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載されている、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
【０２０８】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０２０９】
【表８】
2020524694.tif 000010
【０２１０】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ  ９８６１５６またはＢＭＳ９８６１５６としてもまた公知のＢＭＳ−９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６１５６および他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第９，２２８，０１６号明細書および国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示されている。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表Ｈにおいて開示されている、ＢＭＳ−９８６１５６の１または複数のＣＤＲ配列（または、集合的に、ＣＤＲ配列の全て）、重鎖可変領域配列もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列もしくは軽鎖配列を含む。
【０２１１】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、および他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、およびMahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118において開示されている。
【０２１２】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８および他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、およびPonte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96において開示されている。
【０２１３】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６および他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書および国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示されている。
【０２１４】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ  ２２８および他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第９，４６４，１３９号明細書および国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示されている。
【０２１５】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ−１１０および他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書および国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示されている。
【０２１６】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としてもまた公知のＭＥＤＩ  １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ  １８７３および他のＧＩＴＲアゴニストについては、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、およびRoss et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561において開示されている。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）ＭＥＤＩ  １８７３の、ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン、および受容体結合性ドメインのうちの１または複数を含む。
【０２１７】
さらなる公知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）については、例えば、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されているＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）を含む。
【０２１８】
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、結合について、本明細書で記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと競合し、かつ／またはこれと同じ、ＧＩＴＲ上のエピトープに結合する抗体である。
【０２１９】
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化させるペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）へと融合させたイムノアデシン結合性断片（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分またはＧＩＴＲ結合性部分を含むイムノアデシン結合性断片）である。
【０２２０】
【表９】
2020524694.tif 000011
【０２２１】
ＩＬ１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と併せて投与される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ−８０３（Ａｌｔｏｒ）、またはＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
【０２２２】
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と複合体化させたヒトＩＬ−１５を含む。複合体は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態に共有結合的または非共有結合的に結合させたＩＬ−１５を含みうる。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１５を、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態へと、非共有結合的に結合させる。特定の実施形態では、参照によりその全体において組み込まれる、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットにおいて記載されている通り、組成物のヒトＩＬ−１５は、表Ｉ中の配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、ヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態は、表Ｉ中の配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。本明細書で記載される分子は、参照によりその全体において組み込まれる、国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットにおいて記載されている、ベクター、宿主細胞、および方法により作り出すことができる。
【０２２３】
【表１０】
2020524694.tif 000012
【０２２４】
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ−８０３については、参照によりその全体において組み込まれる、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて開示されている。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質は、表Ｊに開示されている配列を含む。
【０２２５】
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）へと融合させたＩＬ−１５を含む。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチドの後の第１のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の第４のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインへと融合させたＩＬ−１５の複合体については、参照によりそれらの全体において組み込まれる、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレットおよび国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットにおいて開示されている。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  ｓｕｓｈｉドメイン融合体は、表Ｊに開示されている配列を含む。
【０２２６】
【表１１】
2020524694.tif 000013
【０２２７】
ＣＴＬＡ−４阻害剤
本発明の一態様では、ＩＬ−１β阻害剤またはこの機能的な断片は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤と併せて投与される。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはこの断片である。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（旧称：チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）；およびイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））を含む。
【０２２８】
一実施形態では、本発明は、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与され、前記１または複数の化学療法剤は、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）、およびイピリムマブからなる群から選択されるチェックポイント阻害剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）、ペンブロリズマブからなる群から選択されるＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ−１阻害剤である。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。さらなる一実施形態では、ＩＬ−１β抗体は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片である。さらなる一実施形態では、ＩＬ−１β抗体は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片である。一実施形態では、カナキヌマブは、３００ｍｇの用量で、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、皮下投与される。さらなる一実施形態では、ＩＬ−１β抗体は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）から選択されるＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に、アテゾリズマブ、と組み合わせて投与され、カナキヌマブは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と同時に投与される。さらなる一実施形態では、ＩＬ−１β抗体は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片である。一実施形態では、ゲボキズマブは、３週間ごとに、９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ、または６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片であり、３週間ごとに、１２０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、毎月、９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ、または６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１２０ｍｇの用量で、４週間ごとに（毎月）投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、皮下投与されるか、または、好ましくは、静脈内投与される。
【０２２９】
さらなる一実施形態では、ＩＬ−１β抗体は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびＰＤＲ−００１／スパルタリズマブから選択されるＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に、アテゾリズマブ、と組み合わせて投与され、ゲボキズマブは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と同時に投与される。
【０２３０】
一実施形態では、前記患者は、腫瘍によるＥＧＦＲまたはＡＬＫのゲノム異常を伴うか、または伴わない、ＦＤＡで承認された試験により決定される、高ＰＤ−Ｌ１発現［Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅ（ＴＰＳ）≧５０％）］を有する腫瘍を有する。一実施形態では、前記患者は、ＦＤＡで承認された試験により決定されるＰＤ−Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）を有する腫瘍を有する。
【０２３１】
「〜と組み合わせた」という用語は２つまたはこれを超える薬物を、逐次的に、または同時に投与することとして理解される。代替的に、「〜と組み合わせた」という用語は、２つまたはこれを超える薬物を、薬物の有効な治療濃度が、大部分の時間にわたり、患者の体内で重複することが予測されるように投与することとして理解される。本発明の薬物および１または複数の組合せパートナー（例えば、「治療剤」または「共薬剤」ともまた称される、別の薬物）は、同時に、独立に投与することもでき、とりわけ、組合せパートナーが、協同的効果、例えば、相乗的効果を示すことを、これらの時間間隔が可能とする場合は、時間間隔以内に、個別に投与することもできる。本明細書で活用される「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、選択された組合せパートナーの、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への投与を包摂することを意味し、薬剤が、必ずしも、同じ投与経路により、または同時に投与されるわけではない処置レジメンを含むことを意図する。薬物は、患者へと、個別の実体として、同時に、共時的に、または逐次的に、具体的な時間制限なしに投与されるが、この場合、このような投与は、治療有効レベルの２つの化合物を、患者の体内にもたらし、処置レジメンは、本明細書で記載される状態または障害の処置における、薬物組合せの有益な効果をもたらすであろう。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つまたはこれを超える有効成分の投与にも適用される。
【０２３２】
一実施形態では、本発明は、肺がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、肺がんは、進行性肺がん、転移性肺がん、再発性肺がん、および／または不応性肺がんである。一実施形態では、肺がんは、転移性ＮＳＣＬＣである。
【０２３３】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんのファーストライン処置としての使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片を提供する。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんのファーストライン処置としての使用のための、とりわけ、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１受容体を発現または過剰発現させる患者のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片を提供する。「ファーストライン処置」という用語は、前記患者が、１または複数の他の化学療法剤に対する耐性を発現させる前に、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片を施されることを意味する。好ましくは、１または複数の他の化学療法剤は、白金ベースの単剤療法もしくは組合せ療法、チロシン阻害剤療法、チェックポイント阻害剤療法などのターゲティング療法、またはこれらの任意の組合せである。ファーストライン処置として、カナキヌマブまたはゲボキズマブなどのＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、患者へと、単剤療法として投与される場合もあり、好ましくは、１または複数の低分子化学療法剤を伴うか、または伴わない、チェックポイント阻害剤、特に、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に、アテゾリズマブ、と組み合わせて投与される場合もある。
【０２３４】
好ましい一実施形態では、カナキヌマブまたはこの断片は、１つのチェックポイント阻害剤と組み合わせた、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのファーストライン処置として使用される。ファーストライン処置として、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、患者へと、単剤療法として投与される場合もあり、好ましくは、１または複数の化学療法剤、とりわけ、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのためのＦＤＡ承認療法などの標準治療と組み合わせて投与される場合もある。好ましい一実施形態では、カナキヌマブまたはこの断片は、１つのチェックポイント阻害剤、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびＰＤＲ−００１／スパルタリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ならびにアテゾリズマブ、好ましくは、アテゾリズマブから選択されるチェックポイント阻害剤と組み合わせた、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのファーストライン処置として使用される。好ましい一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。好ましい一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、スパルタリズマブである。さらに好ましい一実施形態では、上記の組合せの上に、少なくとも１つの化学療法剤、好ましくは、シスプラチンなどの白金剤、またはドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤を追加する。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、その後、または、好ましくは、チェックポイント阻害剤と同時に、好ましくは、皮下投与される。
【０２３５】
好ましい一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの断片は、１つのチェックポイント阻害剤、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびＰＤＲ−００１／スパルタリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ならびにアテゾリズマブ、好ましくは、アテゾリズマブから選択されるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのファーストライン処置として使用される。好ましい一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。好ましい一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、スパルタリズマブである。さらに好ましい一実施形態では、上記の組合せの上に、少なくとも１つの化学療法剤、好ましくは、シスプラチンなどの白金剤、またはドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤を追加する。一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または１２０ｍｇの用量で、３もしくは４週間ごとに、または９０ｍｇの用量で、３もしくは４週間ごとに、その後、または、好ましくは、チェックポイント阻害剤と同時に、好ましくは、静脈内投与される。
【０２３６】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣを含むがんのセカンドまたはサードライン処置としての使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブもしくはこの機能的な断片、またはゲボキズマブもしくはこの機能的な断片を提供する。「セカンドまたはサードライン処置」という用語は、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片が、１または複数の他の化学療法剤による処置時またはこの後において、がんの進行、とりわけ、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのためのＦＤＡ承認療法時またはこの後において、疾患の進行を伴う患者へと投与されることを意味する。好ましくは、１または複数の他の化学療法剤は、白金ベースの単剤療法もしくは組合せ療法、チロシン阻害剤療法、チェックポイント阻害剤療法などのターゲティング療法、またはこれらの任意の組合せである。セカンドまたはサードライン処置として、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、患者へと、単剤療法として投与される場合もあり、好ましくは、同じ１または複数の化学療法剤を伴う早期処置の継続を含む、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される場合もある。
【０２３７】
セカンドまたはサードライン処置としての使用のために、カナキヌマブまたはゲボキズマブなどのＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、患者へと、単剤療法として投与される場合もあり、好ましくは、１または複数の低分子化学療法剤を伴うか、または伴わない、チェックポイント阻害剤、特に、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に、アテゾリズマブと組み合わせて投与される場合もある。
【０２３８】
好ましい一実施形態では、カナキヌマブまたはこの断片は、１つのチェックポイント阻害剤、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびＰＤＲ−００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イピリムマブ、ならびにアテゾリズマブ、好ましくは、アテゾリズマブから選択されるチェックポイント阻害剤と組み合わせた、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣのセカンドまたはサードライン処置として使用される。好ましい一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。好ましい一実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、スパルタリズマブである。さらに好ましい一実施形態では、上記の組合せの上に、少なくとも１つの化学療法剤、好ましくは、シスプラチンなどの白金剤、またはドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤を追加する。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、その後、または、好ましくは、チェックポイント阻害剤と同時に、好ましくは、皮下投与される。
【０２３９】
好ましい一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの断片は、１つのチェックポイント阻害剤、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびＰＤＲ−００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアテゾリズマブ、好ましくは、アテゾリズマブから選択されるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸がんのセカンドまたはサードライン処置として使用される。さらに好ましい一実施形態では、上記の組合せの上に、少なくとも１つの化学療法剤、好ましくは、シスプラチンなどの白金剤、またはドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤を追加する。一実施形態では、ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または１２０ｍｇの用量で、３または４週間ごとに、その後、またはチェックポイント阻害剤と同時に、好ましくは、静脈内投与される。
【０２４０】
一実施形態では、本発明は、各病期のための標準治療に続くアジュバント療法としての、対象における肺がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、患者は、高危険性ＮＳＣＬＣ（病期１Ｂ、病期２、または病期３Ａ）を有し、この場合、肺がんは、手術により除去されている（手術による切除）。一実施形態では、前記アジュバント処置は、少なくとも６カ月間、好ましくは、少なくとも１年間、好ましくは、１年間にわたり続く。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、ゲボキズマブである。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、カナキヌマブである。一実施形態では、カナキヌマブは、３００ｍｇの用量で、毎月、好ましくは、少なくとも１年間にわたり投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、皮下、好ましくは、少なくとも１年間にわたり投与される。
【０２４１】
一実施形態では、本発明は、手術による肺がんの除去に続くアジュバント療法としての、対象における肺がんの処置における使用のための、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。好ましくは、前記患者は、標準的化学療法による処置、例えば、４サイクルにわたるシスプラチンベースの化学療法を完了している。一実施形態では、カナキヌマブは、毎月、２００ｍｇの用量で、好ましくは、少なくとも１年間にわたり投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、皮下、好ましくは、少なくとも１年間にわたり投与される。一実施形態では、本発明は、単独で、または、好ましくは、標準治療と組み合わせた、患者におけるＮＳＣＬＣのファーストライン処置としての使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記患者は、病期３Ｂ（化学療法／放射線療法に適さない）または病期４の疾患を有する。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、ゲボキズマブである。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、カナキヌマブである。一実施形態では、カナキヌマブは、毎月、少なくとも３００ｍｇの用量で、好ましくは、毎月、３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、本発明は、患者のＮＳＣＬＣの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片を提供するが、この場合、前記患者は、１または複数のチェックポイント阻害剤、好ましくは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤、好ましくは、アテゾリズマブによる処置時またはこの後において、疾患の進行を有する。一実施形態では、前記患者は、１または複数のチェックポイント阻害剤、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤、好ましくは、アテゾリズマブ以外の、１または複数の化学療法剤による処置時またはこの後において、疾患の進行を有する。一実施形態では、前記ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）から選択される。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、ゲボキズマブである。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、カナキヌマブである。一実施形態では、カナキヌマブは、毎月、少なくとも３００ｍｇの用量で、好ましくは、毎月、３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜３００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに投与される。ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、特に、カナキヌマブまたはゲボキズマブは、単剤療法として、または、好ましくは、同じ１または複数の化学療法剤を伴う早期処置の継続を含む、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０２４２】
一実施形態では、本発明は、単剤療法としての、または、好ましくは、標準治療と組み合わせた、患者における結腸直腸がん（ＣＲＣ）または胃腸がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片を提供する。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、ゲボキズマブである。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり６０ｍｇ〜９０ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり１２０ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、前記ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、カナキヌマブである。一実施形態では、カナキヌマブは、毎月、少なくとも３００ｍｇの用量で、好ましくは、毎月、３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜３００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、３週間ごとに、２００ｍｇ投与される。
【０２４３】
好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブである。
【０２４４】
好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ペンブロリズマブである。
【０２４５】
好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、アテゾリズマブである。
【０２４６】
好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ニボルマブである。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。本明細書で使用される「腎細胞癌（ＲＣＣ）」という用語は、腎皮質内の腎尿細管の上皮から生じる腎臓がんを指し、原発性腎細胞癌、局所進行性腎細胞癌、切除不能腎細胞癌、転移性腎細胞癌、不応性腎細胞癌、および／または抗がん薬耐性腎細胞癌を含む。
【０２４８】
本出願を通じて開示される全ての開示される使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、腎細胞癌の処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０２４９】
一実施形態では、本発明は、腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、腎細胞癌（ＲＣＣ）のための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、アルデスロイキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標））、レンバチニブメシル酸塩（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））、ソラフェニブトシル酸塩（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、パゾパニブ塩酸塩（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、イピリムマブ、およびチボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））から選択される。患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０２５０】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、前記ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、エベロリムスである。
【０２５１】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。
【０２５２】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブである。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブ＋イピリムマブである。
【０２５３】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、カボザンチニブである。
【０２５４】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブである。
【０２５５】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、腎細胞癌（ＲＣＣ）を、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、腎細胞癌（ＲＣＣ）のファーストライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、腎細胞癌（ＲＣＣ）のセカンドまたはサードライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。
【０２５６】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、本発明は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）の処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。本明細書で使用される「結腸直腸がん（ＣＲＣ）」という用語であって、大腸がんおよび結腸がんとしてもまた公知の用語は、結腸および／または直腸、特に、結腸および／または直腸の上皮から生じる新生物を意味し、結腸腺癌、直腸腺癌、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）、進行性結腸直腸がん、不応性結腸直腸がん、不応性転移性マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸がん、切除不能結腸直腸がん、および／または抗がん薬耐性結腸直腸がんを含む。患者のうちの最大２５％が、診察時に、転移性疾患を伴うと診断され、患者のうちの５０％が、生涯のある時点で、転移を発症しうる。
【０２５８】
本出願を通じて開示される全ての開示される使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、ＣＲＣの処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０２５９】
一実施形態では、本発明は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）の処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、ＣＲＣのための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、イリノテカン塩酸塩（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、５−ＦＵ（フルオロウラシル）、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、ＦＵ−ＬＶ／ＦＬ（５−ＦＵ＋ロイコボリン）、トリフルリジン／チピラシル塩酸塩（Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（ロイコボリン、５−フルオロウラシル［５−ＦＵ］、オキサリプラチン、イリノテカン）、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、５−ＦＵ、オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、５−ＦＵ、イリノテカン）、ＣａｐｅＯｘ（カペシタビン＋オキサリプラチン）、ＸＥＬＩＲＩ（カペシタビン（ゼローダ（登録商標））＋イリノテカン塩酸塩）、ＸＥＬＯＸ（カペシタビン（ゼローダ（登録商標））＋オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、およびＦＯＬＦＩＲＩ＋Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）から選択される。患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０２６０】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、一般的な細胞傷害剤であり、好ましくは、前記一般的な細胞傷害剤は、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、カペシタビン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、およびオキサリプラチンからなるリストから選択される。
【０２６１】
通例、ＣＲＣの初期療法は、フルオロウラシル、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）、フルオロウラシル、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）、またはカペシタビン、およびオキサリプラチン（ＸＥＬＯＸ）を組み合わせる、ダブレット化学療法レジメンの細胞傷害性バックボーンを伴う。ベバシズマブは、典型的に、化学療法と、最前衛で組み合わせることが推奨される。野生型ＲＡＳ腫瘍を伴う患者には、抗ＥＧＦＲ薬（セツキシマブおよび／またはパニツムマブ）は、バックボーン化学療法と組み合わせた、初期生物学的療法のための、代替的な選択肢を表す。
【０２６２】
本明細書で使用される「ＦＯＬＦＯＸ」という用語は、オキサリプラチン、薬学的に許容されるその塩、および前出のうちのいずれかの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのオキサリプラチン化合物；５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその塩、および前出のうちのいずれかの溶媒和物から選択される、少なくとも１つの５−フルオロウラシル（５−ＦＵとしてもまた公知である）化合物；ならびにフォリン酸（ロイコボリンとしてもまた公知である）、レボフォリン酸塩（フォリン酸のレボアイソフォーム）、前出のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、および前出のうちのいずれかの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのフォリン酸化合物を含む組合せ療法（例えば、化学療法）を指す。本明細書で使用される「ＦＯＬＦＯＸ」という用語は、これらの成分の任意の特定の量または投与レジメンに限定されることを意図しない。
【０２６３】
本明細書で使用される「ＦＯＬＦＩＲＩ」という用語は、イリノテカン、薬学的に許容されるその塩、および前出のうちのいずれかの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのイリノテカン化合物；５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその塩、および前出のうちのいずれかの溶媒和物から選択される、少なくとも１つの５−フルオロウラシル（５−ＦＵとしてもまた公知である）化合物；ならびにフォリン酸（ロイコボリンとしてもまた公知である）、レボフォリン酸塩（フォリン酸のレボアイソフォーム）、前出のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、および前出のうちのいずれかの溶媒和物から選択される、少なくとも１つの化合物を含む組合せ療法（例えば、化学療法）を指す。本明細書で使用される「ＦＯＬＦＩＲＩ」という用語は、これらの成分の任意の特定の量または投与レジメンに限定されることを意図しない。そうではなく、本明細書で使用される「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、これらの成分の、任意の特定の量中または投与レジメン中の全ての組合せを含む。
【０２６４】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ（例えば、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、またはＶＥＧＦＲ−３）またはＶＥＧＦのうちの１または複数の阻害剤）である。
【０２６５】
部分的な炎症ベースを伴うがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブと組み合わせて使用しうる、例示的なＶＥＧＦＲ経路阻害剤は、例えば、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂＶＥＧＦまたはＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としてもまた公知である）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、レバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））、バタラニブコハク酸塩、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））；ブリバニブアラニンエステル（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパン酸塩）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））；パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；セジラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ：２８８３８３−２０−１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ：９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ：３３２０１２−４０−５）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ：８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ：９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ：４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ：７５５０３７−０３−７）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ：６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標）、またはＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＰＣＴ公開第０２／０６６４７０号パンフレットにおいて記載されている、ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ：８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド）；セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、リンファニブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ：７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ：８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ：１１１３５８−８８−４）；Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾイル］メチル］チオ］−２−チアゾイル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ：３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ：７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３���ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ：９４０３１０−８５−０）；およびエンドスタチン（ＥＮＤＯＳＴＡＲ（登録商標））を含む。
【０２６６】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、低分子量の抗ＶＥＧＦ阻害剤である。
【０２６７】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ＶＥＧＦ阻害剤であり、ベバシズマブ、ラムシルマブ、およびｚｉｖ−アフリベルセプトからなるリストから選択される。好ましい一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。
【０２６８】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ、またはＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブである。
【０２６９】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ペンブロリズマブである。好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブである。
【０２７０】
好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アテゾリズマブである。さらに好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アテゾリズマブおよびコビメチニブである。
【０２７１】
好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ラムシルマブである。好ましい一実施形態では、前記患者は、転移性ＣＲＣを有する。
【０２７２】
好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ｚｉｖ−アフリベルセプトである。好ましい一実施形態では、前記患者は、転移性ＣＲＣを有する。
【０２７３】
好ましい一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦ経路阻害剤、好ましくは、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤である。好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標））、ダコミチニブ、ニモツズマブ、イマガツズマブ、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））のうちの１または複数から選択される。一実施形態では、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。一実施形態では、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、パニツムマブである。
【０２７４】
一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａ４０）、またはＰＣＴ公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物である。
【０２７５】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、ＣＲＣを、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、ＣＲＣのファーストライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、ＣＲＣのセカンドまたはサードライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。
【０２７６】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、本発明は、胃がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。
【０２７８】
本明細書で使用される「胃がん」という用語は、胃腸がんおよび食道がん（胃食道がん）、特に、食道下部のがんを包摂し、原発性胃がん、転移性胃がん、不応性胃がん、切除不能胃がん、および／または抗がん薬耐性胃がんを指す。「胃がん」という用語は、遠位食道、胃食道接合部、および／または胃の腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、ならびに消化管間質腫瘍を含む。好ましい実施形態では、胃がんは、胃食道がんである。
【０２７９】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、胃がんの処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０２８０】
一実施形態では、本発明は、胃がんの処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、胃がんのための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、カルボプラチン＋パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、シスプラチン＋５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＥＣＦ（エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、シスプラチン、および５−ＦＵ）、ＤＣＦ（ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、シスプラチン、および５−ＦＵ）、シスプラチン＋カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、オキサリプラチン＋５−ＦＵ、オキサリプラチン＋カペシタビン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ＦＵ−ＬＶ／ＦＬ（５−フルオロウラシル＋ロイコボリン）、およびＸＥＬＩＲＩ（カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））＋イリノテカン塩酸塩）から選択される。患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０２８１】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、パクリタキセルおよびラムシルマブである。さらなる一実施形態では、前記組合せは、転移性胃食道がんのセカンドライン処置のために使用される。
【０２８２】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。
【０２８３】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブである。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブ＋イピリムマブである。さらなる一実施形態では、前記組合せは、転移性胃食道がんのファーストまたはセカンドライン処置のために使用される。
【０２８４】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、胃がんを、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、胃がんのファーストライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、胃がんのセカンドまたはサードライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。
【０２８５】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０２８６】
ある特定の実施形態では、本発明は、黒色腫の処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。「黒色腫」という用語は、本明細書で使用される通り、「悪性黒色腫」および「皮膚黒色腫」を含み、神経堤に由来するメラニン細胞から生じる悪性腫瘍を指す。大半の黒色腫は、皮膚内で生じるが、それらはまた、粘膜表面から生じる場合もあり、神経堤細胞が遊走する他の部位において生じる場合もある。本明細書で使用される「黒色腫」という用語は、原発性黒色腫、局所進行性黒色腫、切除不能黒色腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異性黒色腫、ＮＲＡＳ突然変異体黒色腫、転移性黒色腫（切除不能ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異性黒色腫または転移性ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異性黒色腫を含む）、不応性黒色腫（再発性ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異体黒色腫または不応性ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異体黒色腫（例えば、前記黒色腫は、ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ組合せ療法の失敗の後で再発性であるか、またはＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ組合せ療法に対して不応性である）、抗がん薬耐性黒色腫（ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ組合せ処置に対して耐性のＢＲＡＦ突然変異体黒色腫を含む）、および／またはがん免疫療法（ＩＯ）不応性黒色腫を含む）を含む。
【０２８７】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、黒色腫の処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間または４週間ごとに投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月、好ましくは、静脈内投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、９０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。
【０２８８】
一実施形態では、本発明は、黒色腫の処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、黒色腫のための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、テモゾロミド、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、ダカルバジン、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））、（ｐｅｇ）インターフェロンアルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）／Ｓｙｌａｔｒｏｎ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））＋ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））＋イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、およびＶｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））から選択される。黒色腫の処置のために現在開発されつつある他の医薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、およびアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））＋ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））を含む。患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０２８９】
現在開発中の免疫療法は、従来型の処置が無効な患者を含む黒色腫がん患者に、著明な利益をもたらし始めている。近年、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１間相互作用の２つの阻害剤である、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））およびニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））が、黒色腫における使用のために承認された。しかし、結果は、単剤のＰＤ−１阻害剤で処置された多くの患者が、処置から十分な利益を得ていないことを指し示す。
【０２９０】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブである。
【０２９１】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、イピリムマブである。
【０２９２】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ニボルマブおよびイピリムマブである。
【０２９３】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、トラメチニブである。
【０２９４】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ダブラフェニブである。
【０２９５】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、トラメチニブおよびダブラフェニブである。
【０２９６】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ペンブロリズマブである。
【０２９７】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アテゾリズマブである。
【０２９８】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））＋ベバシズマブである。
【０２９９】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、黒色腫を、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、黒色腫のファーストライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、黒色腫のセカンドまたはサードライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。
【０３００】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０３０１】
ＩＬ−１βに関して、肺がんの発症において観察されたことと同様に、ＩＬ−１βが、黒色腫の発症においても、同様の役割を果たすことは、妥当である。
【０３０２】
ＩＬ−１β前駆体を発現する腫瘍細胞は、不活性の前駆体を、活性のサイトカインへとプロセシングするために、まず、カスパーゼ１を活性化させなければならない。カスパーゼ１の活性化は、ヌクレオチド結合性ドメインおよびロイシンリッチリピート含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームによる、プロカスパーゼ１の自己触媒反応を要請する（Dinarello, C. A. (2009). Ann Rev Immunol, 27, 519-550）。後期ヒト黒色腫細胞内では、ＮＬＲＰ３インフラマソームの構成的活性化を介する、活性ＩＬ−１βの自発的な分泌が観察される（Okamoto, M. et al The Journal of Biological Chemistry, 285, 6477-6488）。ヒト血液単球と異なり、これらの黒色腫細胞は、外因性刺激を要請しない。これに対し、中期黒色腫細胞内のＮＬＲＰ３の機能性は、活性ＩＬ−１βを分泌するために、ＩＬ−１αによる、ＩＬ−１受容体の活性化を要請する。黒色腫細胞からの、ＩＬ−１βの自発的な分泌は、カスパーゼ１の阻害、またはインフラマソームの構成要素であるＡＳＣを指向する低分子干渉ＲＮＡの使用により低減した。黒色腫細胞培養物からの上清は、マクロファージの走化性を増強し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける血管新生を促進したが、いずれも、黒色腫細胞を、カスパーゼ１の阻害剤で前処理することにより、またはＩＬ−１受容体の遮断により防止された（Okamoto, M. et al The Journal of Biological Chemistry, 285, 6477-6488）。さらに、ヒト黒色腫腫瘍試料についてのスクリーンにおいて、生検１６例中１４例では、ＩＬ−１βについて、１，０００を超えるコピー数が存在したのに対し、ＩＬ−１αを発現した例は見られなかった（Elaraj, D. M. et al, Clinical Cancer Research, 12, 1088-1096）。まとめると、これらの発見は、ＩＬ−１媒介性自己炎症、とりわけ、ヒト黒色腫の発症および進行に寄与するものとしてのＩＬ−１βを含意する。
【０３０３】
したがって、一態様では、本発明は、患者における黒色腫の処置および／または防止における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。一実施形態では、患者は、２ｍｇ／Ｌ以上、または４ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する。
【０３０４】
一実施形態では、処置１回当たり約９０ｍｇ〜約４５０ｍｇのＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を、黒色腫患者へと、好ましくは、２、３、または４週間（毎月）ごとに投与する。
【０３０５】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブである。好ましくは、３００ｍｇのカナキヌマブを、毎月投与する。さらに、カナキヌマブの２回目の投与は、初回の投与から、最大で２週間、好ましくは、２週間隔てられる。さらに、カナキヌマブは、皮下投与される。さらに、カナキヌマブは、あらかじめ充填されたシリンジ内に含有された液体形態で、または再構成のための凍結乾燥形態として投与される。
【０３０６】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ−０５２）である。さらに、ゲボキズマブは、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
【０３０７】
少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんである、肺がんの処置における、ＩＬ−１βの有効性についての臨床エビデンスを、初めて提示したのは、ＣＡＮＴＯＳから得られたデータである。さらに、肺がんは、Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）のインフラマソームの活性化を部分的に介して、活性化するか、または媒介された、共時的な炎症を有し、結果として、インターロイキン１βの局所的産生をもたらす。黒色腫が、ＩＬ−１βの、がんの発症における関与の点で、同様の機構を共有することは、妥当である。したがって、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、とりわけ、カナキヌマブが、黒色腫の処置において有効であることは、妥当である。
【０３０８】
本出願で、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、とりわけ、カナキヌマブまたはゲボキズマブの使用に関して、特に、カナキヌマブまたはゲボキズマブの投与レジメンに関して、特に、患者のｈｓＣＲＰレベルおよび処置によるその低減に関して、特に、肺がんの処置および／または防止における、ｈｓＣＲＰの、バイオマーカーとしての使用に関して開示される、全ての教示は、黒色腫の処置および／または防止においても、当業者により同様に適用可能であるか、または、容易に改変されうる。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、膀胱がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。本明細書で使用される「膀胱がん」という用語は、膀胱扁平上皮癌、膀胱腺癌、膀胱小細胞癌、および尿路上皮（細胞）癌、すなわち、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、および尿道癌を指す。用語は、非筋肉浸潤（ＮＭＩ）型、または表在形態のほか、筋肉浸潤（ＭＩ）型への言及を含む。用語にはまた、原発性膀胱がん、局所進行性の膀胱がん、切除不能膀胱がん、転移性膀胱がん、不応性膀胱がん、再発性膀胱がん、および／または抗がん薬耐性膀胱がんへの言及も含まれる。本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、膀胱がんの処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０３１０】
膀胱がんの処置レジメンは、早期膀胱がんのための膀胱内療法のほか、放射線療法を伴う化学療法および放射線療法を伴わない化学療法を含む。
【０３１１】
一実施形態では、本発明は、膀胱がんの処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、膀胱がんのための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、シスプラチン、シスプラチン＋フルオロウラシル（５−ＦＵ）、マイトマイシン＋５−ＦＵ、ゲムシタビン＋シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）＋シスプラチン）、ＣＭＶ（シスプラチン、メトトレキサート、およびビンブラスチン）、カルボプラチン＋パクリタキセルまたはドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、５−ＦＵ、メトトレキサート、ビンブラスチン、イホスファミド、ペメトレキセド、チオテパ、バルルビシン、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、およびニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））から選択される。
【０３１２】
患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０３１３】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。
【０３１４】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、膀胱がんを、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、膀胱がんのファーストライン処置において使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、膀胱がんのセカンドまたはサードライン処置において使用される。
【０３１５】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、本発明は、前立腺がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。本明細書で使用される「前立腺がん」という用語は、腺房腺癌、導管腺癌、前立腺扁平上皮がん、前立腺小細胞がんを指し、アンドロゲン遮断／去勢感受性前立腺がん、アンドロゲン遮断／去勢耐性前立腺がん、原発性前立腺がん、局所進行性前立腺がん、切除不能前立腺がん、転移性前立腺がん、不応性前立腺がん、再発性前立腺がん、および／または抗がん薬耐性前立腺がんを含む。
【０３１７】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、前立腺がんの処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０３１８】
一実施形態では、本発明は、前立腺がんの処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、前立腺がんのための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタキセル、ドセタキセル＋プレドニゾン、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、フルタミド、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、ミトキサントロン塩酸塩、ニルタミド、シプリューセルＴ、二塩化ラジウム２２３、エストラムスチン、リリモジーン・ガルバシレプベック／リリモジーン・ガルフォリベック（ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ペンブロリズマブ＋エンザルタミドから選択される。
【０３１９】
患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０３２０】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。
【０３２１】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、前立腺がんを、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、前立腺がんのファーストライン処置において使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、前立腺がんのセカンドまたはサードライン処置において使用される。
【０３２２】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０３２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、乳がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。本明細書で使用される「乳がん」という用語は、乳管（浸潤性乳管癌および非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）を含む乳管癌）、乳腺（浸潤性小葉癌および非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）を含む小葉癌）において生じる乳がん、炎症性乳がん、血管肉腫を含み、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がん、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ受容体陽性（ＨＥＲ２＋）乳がん、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ受容体陰性（ＨＥＲ２−）乳がん、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がん、およびトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ；ＨＥＲ２−、ＥＲ−、かつＰＲ−である乳がん）を含むがこれらに限定されない。
【０３２４】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、乳がんの処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０３２５】
乳がんの処置レジメンは、早期乳がんのための膀胱内療法のほか、放射線療法を伴う化学療法および放射線療法を伴わない化学療法を含む。
【０３２６】
一実施形態では、本発明は、乳がんの処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、乳がんのための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、アベマシクリブ、メトトレキサート、アブラキサン（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アナストロゾール（パミドロン酸二ナトリウム）、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エキセメスタン、フルオロウラシル注射剤、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、イキサベピロン、ラパチニブトシル酸塩、レトロゾール、メゲストロール酢酸塩、メトトレキサート、ネラチニブマレイン酸塩、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、タモキシフェン、チオテパ、トレミフェン、ビンブラスチン硫酸塩、ＡＣ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）およびシクロホスファミド）、ＡＣ−Ｔ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）およびフルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよびフルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン塩酸塩、シクロホスファミド）、ＴＡＣ（ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド）、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、エベロリムス、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、ｐｘｄ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ｍｇｃｄ０１０３）、アベキシノスタット（ｐｃｉ−２４７８１）、エンチノスタット（ｍｓ−２７５）、プラシノスタット（ｓｂ９３９）、レスミノスタット（４ｓｃ−２０１）、ジビノスタット（ｉｔｆ２３５７）、キシノスタット（ｊｎｊ−２６４８１５８５）、ｋｅｖｅｔｎｎ、ｃｕｄｃ−１０１、ａｒ−４２、テフィノスタット（ｃｈｒ−２８３５）、ｃｈｒ−３９９６、４ｓｃ２０２、ｃｇ２００７４５、ロクリノスタット（ａｃｙ−１２１５）、スルフォラファン、またはニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）、およびイピリムマブなどのチェックポイント阻害剤から選択される。
【０３２７】
患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０３２８】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。
【０３２９】
好ましい一実施形態では、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、好ましくは、カナキヌマブまたはゲボキズマブは、１または複数の化学療法剤と組み合わせて使用され、この場合、前記薬剤は、抗Ｗｎｔ阻害剤、好ましくは、バンチクツマブである。この実施形態は、乳腺腫瘍の転移の阻害において、特に、有用である。
【０３３０】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、乳がんを、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、乳がんのファーストライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、乳がんのセカンドまたはサードライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、ＴＮＢＣの処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。
【０３３１】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、本発明は、膵臓がんの処置における使用のための、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片、適切には、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片、適切には、カナキヌマブまたはこの機能的な断片を提供する。
【０３３３】
本明細書で使用される「膵臓がん」という用語は、膵内分泌腫瘍および膵外分泌腫瘍を指し、膵管上皮から生じる腺癌、適切には、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、または膵島細胞から生じる新生物を含み、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、およびソマトスタチノーマなどの膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）を含む。膵臓がんは、原発性膵臓がん、局所進行性膵臓がん、切除不能膵臓がん、転移性膵臓がん、不応性膵臓がん、および／または抗がん薬耐性膵臓がんでありうる。
【０３３４】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、膵臓がんの処置へと適用されうる。一実施形態では、カナキヌマブは、処置１回当たり２００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与され、この場合、カナキヌマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、好ましくは、皮下投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、処置１回当たり９０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で投与され、この場合、ゲボキズマブは、好ましくは、３週間ごとに、または、好ましくは、毎月投与される。一実施形態では、ゲボキズマブは、１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月、好ましくは、静脈内投与される。
【０３３５】
一実施形態では、本発明は、膵臓がんの処置における使用のための、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片を提供するが、この場合、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、胃がんのための標準治療剤である。一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、ｎａｂ−パクリタキセル（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤；Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カペシタビン、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン塩酸塩、イリノテカン、マイトマイシンＣ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、およびオキサリプラチン）、ゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋オキサリプラチン、ゲムシタビン＋ｎａｂ−パクリタキセル、およびＯＦＦ（オキサリプラチン、フルオロウラシル、およびロイコボリンカルシウム（フォリン酸））から選択される。患者状態に応じて、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの化学療法剤を、上記のリストから選択して、ゲボキズマブと組み合わせることができる。
【０３３６】
一実施形態では、１または複数の化学療法剤は、チェックポイント阻害剤であり、好ましくは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびスパルタリズマブ（ＰＤＲ−００１）からなる群から選択される。
【０３３７】
一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、膵臓がんを、手術により除去した後の患者における、前記がんの再発または再燃の防止において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、膵臓がんのファーストライン処置において、単独で、または好ましくは組合せで使用される。一実施形態では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、膵臓がんのセカンドまたはサードラインにおいて、単独で、または好ましくは組合せで使用される。
【０３３８】
ゲボキズマブまたはこの機能的な断片について上記で開示した実施形態は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片についても、適切に適用可能である。
【０３３９】
一態様では、本発明は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、患者における、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであり、肺がんを含むがんの処置および／または防止における使用のための医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、治療有効量のＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を含む。
【０３４０】
本発明の一態様では、カナキヌマブまたはこの機能的な断片は、静脈内投与される。本発明の一態様では、カナキヌマブまたはこの機能的な断片は、好ましくは、皮下投与される。
【０３４１】
本発明の一態様では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、皮下投与される。本発明の一態様では、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片は、好ましくは、静脈内投与される。
【０３４２】
カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭのスクロース、１０〜５０ｍＭのヒスチジン、および０．０１〜０．１％の界面活性剤を含む再構成製剤であって、製剤のｐＨが、５．５〜７．０である製剤により投与されうる。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭのスクロース、３０ｍＭのヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート２０、または８０を含む再構成製剤であって、製剤のｐＨが、６．５である製剤により投与されうる。
【０３４３】
カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、クエン酸塩、ヒスチジン、およびコハク酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝液系、スクロース、マンニトール、ソルビトール、アルギニン塩酸塩からなる群から選択される安定化剤、および界面活性剤を含む液体製剤であって、製剤のｐＨが、５．５〜７．０である製剤によってもまた、投与されうる。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、５０〜３００ｍＭのマンニトール、１０〜５０ｍＭのヒスチジン、および０．０１〜０．１％の界面活性剤を含む液体製剤であって、製剤のｐＨが、５．５〜７．０である製剤によってもまた、投与されうる。カナキヌマブは、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度のカナキヌマブ、２７０ｍＭのマンニトール、２０ｍＭのヒスチジン、および０．０４％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む液体製剤であって、製剤のｐＨが、６．５である製剤によってもまた、投与されうる。
【０３４４】
皮下投与される場合、カナキヌマブは、患者へと、あらかじめ充填されたシリンジ内に含有された液体形態で、または再構成のための凍結乾燥形態として投与されうる。
【０３４５】
一態様では、本発明は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片による処置および／または防止における、バイオマーカーとしての使用のための、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を提供する。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。ＣＡＮＴＯＳ試験集団内の、ベースラインにおけるｈｓＣＲＰレベルが、追跡時において肺がんを伴うと診断された参加者では、がんの診断がないままであった参加者と比較して高度であった（６．０対４．２ｍｇ／Ｌ、Ｐ＜０．００１）ことは、強力な炎症性構成要素により、ある特定のがんを指し示す、既往の業績と符合する。したがって、ｈｓＣＲＰのレベルは、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片で処置すべきなのが、肺がんの診断がなされた患者なのか、肺がんの診断がなされなかった患者なのか、肺がんを発症する危険性がある患者なのかの決定において、おそらく、関与性である。好ましい実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体またはこの断片は、カナキヌマブもしくはこの断片、またはゲボキズマブもしくはこの断片である。同様にｈｓＣＲＰのレベルは、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片で処置すべきなのが、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者なのか、診断がなされた患者なのか、診断がなされなかった患者なのかの決定において、おそらく、関与性である。好ましい実施形態では、前記ＩＬ−１β結合性抗体は、カナキヌマブまたはゲボキズマブである。
【０３４６】
したがって、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片による、患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における、バイオマーカーとしての使用のための、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を提供するが、この場合、前記患者は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の投与の前に評価される、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）のレベルが、２ｍｇ／Ｌ以上または３ｍｇ／Ｌ以上または４ｍｇ／Ｌ以上または５ｍｇ／Ｌ以上または６ｍｇ／Ｌ以上、７ｍｇ／Ｌ以上、８ｍｇ／Ｌ以上、９ｍｇ／Ｌ以上または１０ｍｇ／Ｌ以上、１２ｍｇ／Ｌ以上、１５ｍｇ／Ｌ以上、２０ｍｇ／Ｌ以上、または２５ｍｇ／Ｌ以上であれば、処置および／または防止に適格である。好ましい実施形態では、前記患者は、４ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。好ましい実施形態では、前記患者は、６ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。好ましい実施形態では、前記患者は、１０ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルを有する。
【０３４７】
カナキヌマブの組合せ投与についての、プラセボと比較した解析では、３カ月後において、１．８ｍｇ／Ｌの中央値を超える、ｈｓＣＲＰの低減を達成した参加者の肺がんについて観察されるハザード比は、０．２９（９５％ＣＩ：０．１７〜０．５１、Ｐ＜０．０００１）であり、中央値未満の、ｈｓＣＲＰの低減を達成した参加者について観察される効果より良好であった（ＨＲ：０．８３、９５％ＣＩ：０．５６〜１．２２、Ｐ＝０．３４）。
【０３４８】
したがって、一態様では、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、とりわけ、カナキヌマブまたはゲボキズマブによる処置の継続または中止について、医師を誘導する、予後診断バイオマーカーとしてのｈｓＣＲＰの低減の程度の使用に関する。一実施形態では、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における使用であって、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与の、少なくとも３カ月後、好ましくは、３カ月後において、ｈｓＣＲＰのレベルが、少なくとも０．８ｍｇ／Ｌ、少なくとも１ｍｇ／Ｌ、少なくとも１．２ｍｇ／Ｌ、少なくとも１．４ｍｇ／Ｌ、少なくとも１．６ｍｇ／Ｌ、少なくとも１．８ｍｇ／Ｌ、少なくとも３ｍｇ／Ｌまたは少なくとも４ｍｇ／Ｌに低減する場合に、このような処置または防止が、継続される使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＩＬ−１β阻害剤である、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における使用であって、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を、適切な用量で伴う処置の開始から、約３カ月後において、ｈｓＣＲＰのレベルが、０．８ｍｇ／Ｌ未満、１ｍｇ／Ｌ未満、１．２ｍｇ／Ｌ未満、１．４ｍｇ／Ｌ未満、１．６ｍｇ／Ｌ未満、１．８ｍｇ／Ｌ未満に低減する場合に、このような処置または防止が、中止される使用を提供する。さらなる実施形態では、カナキヌマブの適切な用量は、３カ月ごとに投与される、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇである。さらなる実施形態では、カナキヌマブの適切な用量は、２週間にわたり、２回投与され、次いで、３カ月ごとに投与される３００ｍｇである。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片であり、この場合、前記カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または２００ｍｇの用量で、毎月投与される。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片であり、この場合、前記ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇまたは１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。
【０３４９】
一態様では、本発明は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片、とりわけ、カナキヌマブまたはゲボキズマブによる処置の継続または中止について、医師を誘導する、予後診断バイオマーカーとしてのｈｓＣＲＰレベルの低減の使用を提供する。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片による、このような処置および／または防止は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与から、少なくとも３カ月後において評価されるｈｓＣＲＰのレベルが、１０ｍｇ／Ｌ未満、８ｍｇ／Ｌ未満に低減する、５ｍｇ／Ｌ未満に低減する、３．５ｍｇ／Ｌ未満に低減する、３ｍｇ／Ｌ未満、２．３ｍｇ／Ｌ未満、２ｍｇ／Ｌ未満、または１．８ｍｇ／Ｌ未満に低減する場合にされる。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片による、このような処置および／または防止は、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片の初回投与から、少なくとも３カ月後において評価されるｈｓＣＲＰのレベルが、３．５ｍｇ／ｍｌ未満、３ｍｇ／Ｌ未満、２．３ｍｇ／Ｌ未満、２ｍｇ／Ｌ未満、または１．８ｍｇ／Ｌ未満に低減しない場合に中止される。さらなる実施形態では、カナキヌマブの適切な用量は、２週間にわたり、２回投与され、次いで、３カ月ごとに投与される３００ｍｇである。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、カナキヌマブまたはこの機能的な断片であり、この場合、前記カナキヌマブは、２００ｍｇの用量で、３週間ごとに、または２００ｍｇの用量で、毎月、または３００ｍｇの用量で、毎月投与される。一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片は、ゲボキズマブまたはこの機能的な断片であり、この場合、前記ゲボキズマブは、６０ｍｇ〜９０ｍｇまたは１２０ｍｇの用量で、３週間ごとに、または毎月投与される。
【０３５０】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片であって、前記患者における血管新生を阻害するのに十分な用量で投与される、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。理論に束縛されることを望まないが、ＩＬ−１β経路の阻害は、腫瘍の増殖および腫瘍の転移の鍵となる事象である、血管新生の阻害または軽減をもたらしうることが仮定される。したがって、臨床的状況では、血管新生の阻害は、腫瘍の退縮、腫瘍の増殖が見られないこと（安定）、転移の防止、または転移の遅延により測定することができる。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。
【０３５１】
一実施形態では、前記がんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣである。一実施形態では、前記がんは、乳がんである。一実施形態では、前記がんは、結腸直腸がんである。一実施形態では、前記がんは、胃がんである。一実施形態では、前記がんは、腎癌である。一実施形態では、前記がんは、黒色腫である。
【０３５２】
一実施形態では、血管新生を阻害するのに十分な前記用量は、処置１回当たり約３０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ；代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの範囲で投与される、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を含む。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、各処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、４週間ごとに（毎月）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。一実施形態では、本発明の薬物の範囲は、９０ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、前記本発明の薬物は、毎月投与される。一実施形態では、前記本発明の薬物は、３週間ごとに投与される。
【０３５３】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、血管新生を阻害するのに十分な用量で投与されるカナキヌマブであり、この場合、前記用量は、処置１回当たり約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの範囲である。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、各処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、４週間ごとに（毎月）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。一実施形態では、肺がんを伴う患者は、カナキヌマブを、毎月施される。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量範囲は、２００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量範囲は、３週間ごとに、または毎月、２００ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量は、３週間ごとに、２００ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量は、毎月、２００ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブは、皮下投与または静脈内投与され、好ましくは、皮下投与される。
【０３５４】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、血管新生を阻害するのに十分な用量で投与されるゲボキズマブであり、この場合、前記用量は、処置１回当たり約３０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、代替的に、９０ｍｇ〜４５０ｍｇ、９０ｍｇ〜３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ；代替的に、１２０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１２０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１８０ｍｇ；代替的に、１８０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１８０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１８０ｍｇ〜２７０ｍｇ；代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇの範囲である。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごと）、または季節ごとに（３カ月ごとに）に施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、１カ月間当たり、少なくとも１回、好ましくは、１回の処置を施される。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは、６０ｍｇ〜９０ｍｇである。一実施形態では、好ましいスケジュールは、３週間ごとである。一実施形態では、好ましいスケジュールは、毎月である。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、６０ｍｇ〜９０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、６０ｍｇ〜９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、毎月、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月または３週間ごとに、１２０ｍｇ施される。一実施形態では、ゲボキズマブは、皮下投与または静脈内投与され、好ましくは、静脈内投与される。
【０３５５】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、血管新生阻害の実施形態へと適用されうる。好ましい一実施形態では、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて使用され、この場合、前記薬剤は、抗Ｗｎｔ阻害剤、好ましくは、バンチクツマブである。
【０３５６】
理論に束縛されることを望まないが、ＩＬ−１β経路の阻害は、腫瘍の転移の阻害または軽減をもたらしうることが仮定される。今日までのところ、カナキヌマブの、転移に対する効果についての報告はなされていない。実施例３に提示されるデータは、ＩＬ−１βが、原発部位において、転移部位と比較して異なる転移促進性機構を活性化させることを裏付ける：乳がん細胞による、ＩＬ−１βの内因性産生は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、浸潤、遊走、および臓器特異的ホーミングを促進する。腫瘍細胞が、骨環境に到達すると、腫瘍細胞と、骨芽細胞または骨髄細胞との接触は、３つの細胞型全てからの、ＩＬ−１βの分泌を増大させる。これらの高濃度のＩＬ−１βは、播種された腫瘍細胞の、明白な転移への増殖を刺激することにより、骨転移性ニッチの増殖を引き起こす。これらの転移促進過程は、カナキヌマブなどの、抗ＩＬ−１β処置の投与により阻害される。
【０３５７】
したがって、ＩＬ−１βを、ＩＬ−１β結合性抗体でターゲティングすることは、確立された腫瘍からの新たな転移の播種を防止し、骨内に既に播種された腫瘍細胞を、休眠状態に保持することにより、転移へと進行する危険性があるがん患者のための、新規の治療法を表す。記載されるモデルは、骨転移を探索するようにデザインされたものであり、データは、ＩＬ−１βの発現と、骨へのホーミングとの強い連関を示すが、他の部位への転移におけるＩＬ−１βの関与を除外しない。
【０３５８】
したがって、一態様では、本発明は、それを必要とする患者の、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における使用のための、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片であって、前記患者における転移を阻害するのに十分な用量で投与される、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を提供する。典型的に、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんは、肺がん、とりわけ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、黒色腫、胃がん（食道がんを含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、前立腺がん、膀胱がん、多発性骨髄腫、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない。
【０３５９】
一実施形態では、転移を阻害するのに十分な前記用量は、処置１回当たり約３０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ；代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの範囲で投与される、ＩＬ−１β結合性抗体またはこの機能的な断片を含む。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、各処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、４週間ごとに（毎月）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。一実施形態では、本発明の薬物の範囲は、９０ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、前記本発明の薬物は、毎月投与される。一実施形態では、前記本発明の薬物は、３週間ごとに投与される。
【０３６０】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、転移を阻害するのに十分な用量で投与されるカナキヌマブであり、この場合、前記用量は、処置１回当たり約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、代替的に、１００ｍｇ〜６００ｍｇ、１００ｍｇ〜４５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜６００ｍｇ、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇの範囲である。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、各処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、４週間ごとに（毎月）、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごとに）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。一実施形態では、がんを伴う患者は、カナキヌマブを、毎月施される。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量範囲は、２００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３００ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量範囲は、３週間ごとに、または毎月、２００ｍｇ〜４５０ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量は、３週間ごとに、２００ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブの、好ましい用量は、毎月、２００ｍｇである。一実施形態では、カナキヌマブは、皮下投与または静脈内投与され、好ましくは、皮下投与される。
【０３６１】
一実施形態では、ＩＬ−１β結合性抗体は、転移を阻害するのに十分な用量で投与されるゲボキズマブであり、この場合、前記用量は、処置１回当たり約３０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、代替的に、９０ｍｇ〜４５０ｍｇ、９０ｍｇ〜３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ；代替的に、１２０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１２０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、代替的に、１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１８０ｍｇ；代替的に、１８０ｍｇ〜４５０ｍｇ、１８０ｍｇ〜３６０ｍｇ、１８０ｍｇ〜２７０ｍｇ；代替的に、処置１回当たり少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇの範囲である。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、処置を、２週間ごとに、３週間ごとに、毎月、６週間ごとに、隔月で（２カ月ごと）、または季節ごとに（３カ月ごとに）施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんを伴う患者は、１カ月間当たり、少なくとも１回、好ましくは、１回の処置を施される。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、１５０ｍｇ〜２７０ｍｇである。一実施形態では、ゲボキズマブの好ましい範囲は、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは、６０ｍｇ〜９０ｍｇである。一実施形態では、好ましいスケジュールは、３週間ごとである。一実施形態では、好ましいスケジュールは、毎月である。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、６０ｍｇ〜９０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、６０ｍｇ〜９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ施される。一実施形態では、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんを伴う患者は、ゲボキズマブを、毎月、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、１２０ｍｇ〜２７０ｍｇ、９０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または９０ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、３週間ごとに、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇ施される。一実施形態では、患者は、ゲボキズマブを、毎月または３週間ごとに、１２０ｍｇ施される。一実施形態では、ゲボキズマブは、皮下投与または静脈内投与され、好ましくは、静脈内投与される。
【０３６２】
本出願を通じて開示される全ての使用であって、用量および投与レジメン、組合せ、投与経路、ならびにバイオマーカーを含むがこれらに限定されない使用は、転移阻害の実施形態へと適用されうる。好ましい一実施形態では、ＩＬ−１β抗体またはこの機能的な断片は、１または複数の化学療法剤と組み合わせて使用され、この場合、前記薬剤は、抗Ｗｎｔ阻害剤、好ましくは、バンチクツマブである。
【０３６３】
ＩＬ−１βは、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなど、様々な炎症促進性サイトカインの遺伝子発現の誘導を駆動することが公知である。ＣＡＮＴＯＳ試験では、カナキヌマブの投与が、ＩＬ−６の、２５〜４３パーセントの用量依存的低減と関連することが観察された（全てのＰ値＜０．０００１）。したがって、本発明はまた、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがこれらに限定されないがんの処置および／または防止における使用のためのＩＬ−６阻害剤も提供する。一部の実施形態では、ＩＬ−６阻害剤は、ＩＬ−６に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ（登録商標））、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、ゲリリズマブ、ＷＢＰ２１６（ＭＥＤＩ  ５１１７としてもまた公知である）、またはこれらの断片などのＩＬ−６抗体、ＥＢＩ−０３１（Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＢ−７０４Ａ（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＯＰ−Ｒ００３（Ｖａｃｃｉｎｅｘ  Ｉｎｃ）、ＩＧ６１、ＢＥ−８、ＰＰＶ−０６（Ｐｅｐｔｉｎｏｖ）、ＳＢＰ００２（Ｓｏｌｂｅｃ）、トラベクテジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標））、Ｃ３２６／ＡＭＧ−２２０、オラムキセプト、ＰＧＥ１およびこの誘導体、ＰＧＩ２およびこの誘導体、ならびにシクロホスファミドからなる群から選択される。本発明の別の実施形態は、少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんであって、肺がんを含むがんの処置および／または防止における使用のためのＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）（ＣＤ１２６）阻害剤を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ−６Ｒ阻害剤は、ＩＬ−６Ｒに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ（登録商標））、ボバルリズマブ、ＰＭ１、ＡＵＫ１２−２０、ＡＵＫ６４−７、ＡＵＫ１４６−１５、ＭＲＡ、サトラリズマブ、ＳＬ−１０２６（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）、ＬＴＡ−００１（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ−０８９（Ｂｉｏｃａｄ  Ｌｔｄ）、ＡＰＸ００７（Ａｐｅｘｉｇｅｎ／Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ）、ＴＺＬＳ−５０１（Ｎｏｖｉｍｍｕｎｅ）、ＬＭＴ−２８、国際公開第２００７１４３１６８号パンフレットおよび国際公開第２０１２１１８８１３号パンフレットにおいて開示されている抗ＩＬ−６Ｒ抗体、マジンドリンＡ、マジンドリンＢ、ならびにＡＢ−２２７−ＮＡからなる群から選択される。
【０３６４】
本明細書で使用されるカナキヌマブは、ＩＮＮ番号８８３６下で規定され、以下の配列：
軽鎖
【０３６５】
【化１】
2020524694.tif 000014
重鎖：
【０３６６】
【化２】
2020524694.tif 000015
を有する。
【０３６７】
ＩＮＮ番号９３１０下で規定される、本明細書で使用されるカナキヌマブは、以下の配列：
重鎖（ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ／ｃｈａｉｎｅ  ｌｏｕｒｄｅ／ｃａｄｅｎａ  ｐｅｓａｄａ）
【０３６８】
【化３】
2020524694.tif 000016
軽鎖（ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ／ｃｈａｉｎｅ  ｌｅｇｅｒｅ／ｃａｄｅｎａ  ｌｉｇｅｒａ）
【０３６９】
【化４】
2020524694.tif 000017
を有する。
【０３７０】
「ＩＬ−１β結合性抗体」とは、ＩＬ−１βに、特異的に結合し、結果として、ＩＬ−１βの、その受容体への結合を阻害またはモジュレートし、さらに結果として、ＩＬ−１βの機能を阻害することが可能な、任意の抗体を意味する。
【０３７１】
本明細書で使用される、抗体の「機能的断片」という用語は、抗原（例えば、ＩＬ−１β）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の部分または断片を指す。抗体の「機能的断片」という用語の中に包摂される結合性断片の例は、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ断片、ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片；ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋により連結された、２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ）２断片；ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., 1989）；および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；ならびにペプチド足場上に配置された、１または複数のＣＤＲである。
【０３７２】
本発明の、他の特徴、目的、および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【０３７３】
以下の実施例は、上記で記載した本発明を例示するが、これらは、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０３７４】
下記の実施例は、本発明の理解の一助となるように明示されるものであり、いかなる形であれ、その範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈すべきでもない。
【０３７５】
[実施例１]
病期ＩＩ〜ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ（Ｔ＞５ｃｍ  Ｎ２）の、完全切除（Ｒ０）非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を伴う成人対象におけるアジュバント療法としての、カナキヌマブの有効性および安全性を、プラセボと対比して査定する、フェーズＩＩＩ、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究
このプロスペクティブ、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照フェーズＩＩＩ研究の目的は、ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ  ｖ．８による病期ＩＩ〜ＩＩＩＡおよび病期ＩＩＩＢ（Ｔ＞５ｃｍ  Ｎ２）の、完全切除（Ｒ０）ＮＳＣＬＣ対象のための標準治療に続くアジュバント療法としてのカナキヌマブの有効性および安全性を査定することである。
【０３７６】
研究デザイン
このフェーズＩＩＩ研究である、ＣＡＣＺ８８５Ｔ２３０１は、完全切除（Ｒ０）ＮＳＣＬＣのＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ  ｖ．８による病期ＩＩ〜ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ（Ｔ＞５ｃｍおよびＮ２）の疾患を伴う成人対象を登録する。対象は、それらのＮＳＣＬＣのための、標準治療のアジュバント処置であって、シスプラチンベースの化学療法および縦隔放射線療法（適切な場合）を含むアジュバント処置を完了してから、本研究のために、スクリーニングまたは無作為化される。対象は、それらのＮＳＣＬＣの、手術による完全な切除を受け、Ｒ０状態（病理学的再検査における断端陰性）を確認した後で、適切な場合、アジュバントである、シスプラチンベースのダブレット化学療法（および、適切な場合、病期ＩＩＩＡ  Ｎ２またはＩＩＩＢ  Ｎ２の疾患のための放射線療法）を完了した後で、かつ、全ての参加基準が満たされた後でスクリーニングされうる。Ｒ０状態を達成するのに、対象に、手術前のネオアジュバント化学療法または放射線療法を施していてはならない。約１５００例の対象を、カナキヌマブまたは対応するプラセボへと、１：１に無作為化する。
【０３７７】
投与レジメン
研究は、二重盲検である。全ての適格対象を、以下の２つの処置アーム：
・１８サイクルにわたる、２１日ごとのサイクルの１日目の、ｓ．ｃ．における、２００ｍｇのカナキヌマブ
・１８サイクルにわたる、２１日ごとのサイクルの１日目の、ｓ．ｃ．におけるプラセボ
のうちの１つへと、１：１の比で無作為化する。
【０３７８】
【化５】
2020524694.tif 000018
【０３７９】
無作為化は、ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ  ｖ．８による病期：Ｔ＞５ｃｍ、Ｎ２疾患を伴う、ＩＩＡ対ＩＩＢ対ＩＩＩＡ対ＩＩＩＢ；組織構造：扁平上皮対非扁平上皮；ならびに地域：西欧および北米対東アジア対世界の他の地域（ＲｏＷ）により層別化する。対象は、それらが、１８サイクルを完了するか、あるいはいずれが最初に生じるのであれ、以下：治験責任医師により決定される疾患の再発、さらなる処置を不可能にする、許容不可能な毒性、治験責任医師もしくは対象の裁量による処置の中止、または死もしくは追跡からの離脱のうちのいずれか１つを経るまで、割り当てられた処置を継続する。アジュバント処置の１年間の持続は、疾患の再発を起こす中程度または高度の危険性を有する対象において、許容可能な有益性をもたらすことを前提とする。疾患の再発が、処置フェーズ中に観察されない場合、対象は、疾患の再発、対象による同意の取り下げ、対象の、追跡からの離脱、死、または治験依頼者による、最長で５年間にわたる研究の打ち切りまで追跡される。研究による処置を中止する全ての対象は、最終の全生存（ＯＳ）解析もしくは死、追跡からの離脱、または生存追跡についての同意の取り下げまで、１２週間ごとに、生存について追跡される。
【０３８０】
標準治療は、がんを含まない断端を伴うＮＳＣＬＣの完全な切除を含む。全ての病期ＩＩＢ〜ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ（Ｔ＞５ｃｍ  Ｎ２）の疾患対象には、４サイクルにわたるシスプラチンベースのダブレット化学療法が要請される（忍容されない場合であって、少なくとも２サイクルにわたるアジュバント化学療法が要請される場合を除く）が、Ｔ（＞４〜５ｃｍ）を伴う病期ＩＩＡには、化学療法が、推奨されるが、必須ではない。全ての病期ＩＩＩＡ  Ｎ２およびＩＩＩＢ（Ｔ＞５ｃｍ  Ｎ２）の疾患対象には、縦隔リンパ節への放射線療法が、示唆されるが、要請されない。全ての対象は、研究への参加に適格であるのに、ＮＳＣＬＣの、手術による完全な切除がなされていなければならず、断端は、病理学的に再検査され、陰性と記録されなければならない。比較は、有効性：ＤＦＳ、ＯＳ、ＬＣＳＳ、および生活の質についての尺度（ＥＱ−５Ｄ−５ＬおよびＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０／ＬＣ１３）ならびに安全性について、アームの間で行う。
【０３８１】
初回の疾患の再発の検出は、身体検査と、治験責任医師により決定される、放射線による腫瘍の測定とを含む臨床査定により行う。放射線エビデンスが決定的でない場合は、生検を実施して、再発を確認するものとする。スクリーニング／ベースラインでは、以下の評価：臨床的に適応である場合、胸部、腹部、および骨盤のＣＴまたはＭＲＩ、脳のＭＲＩおよび全身骨の走査が要請される。その後におけるイメージング評価は、１年目の１２週間ごと（±７日間）（処置フェーズ）に続き、２および３年目において、サイクル１の１日目に、次いで、２６週間ごと、ならびに４および５年目（処置後監視フェーズ）において、毎年行う。全ての研究フェーズにわたる、イメージング評価の間の間隔は、サイクル１８の１日目における、最終回の規定用量の投与の前に、研究による処置を、一時的に中断するのか、恒久的に中止するのか、規定外の評価を実施するのかに関わらず、上記で記載した通りに尊重されるものとする。対象が、再発以外の理由で、研究による処置を中止する場合も、再発の評価は、疾患の再発、対象による同意の取り下げ、対象の、追跡からの離脱、死、または治験依頼者による研究の打ち切りまで、規定の来院に従い継続するものとする。
【０３８２】
主要目的および鍵となる副次的目的：
主要目的
主要目的は、地域の治験責任医師評価により決定される、カナキヌマブアームにおける無病生存（ＤＦＳ）を、プラセボアームにおけるＤＦＳと対比して比較することである。
【０３８３】
統計学的仮説、モデル、および解析法
ＤＦＳについての比例ハザードモデルを仮定し、以下の統計学的仮説：
Ｈａ１（対立仮説）：Θ１＜０と対比させた、Ｈ０１（帰無仮説）：Θ１≧０
［仮説中、Θ１は、プラセボ（対照）アームと対比させた、カナキヌマブ（被験）アームの、ＤＦＳについての対数によるハザード比である］
を検定して、有効性についての主要目的に取り組む。
【０３８４】
この仮説を検定し、２つの処置群を比較する主要有効性解析は、２．５％の全体的片側有意水準の、層別化されたログランク検定からなる。層別化は、以下の無作為化層別化因子：Ｔ＞５ｃｍ  Ｎ２疾患を伴う、ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ  ｖ．８による病期ＩＩＡ対ＩＩＢ対ＩＩＩＡ対ＩＩＩＢ；組織構造：扁平上皮対非扁平上皮；ならびに地域：西欧および北米対東アジア対世界の他の地域（ＲｏＷ）に基づく。ＤＦＳについてのハザード比は、ログランク検定と同じ層別化因子を使用して、層別化Ｃｏｘモデルから、その９５％信頼区間と共に計算される。
【０３８５】
鍵となる副次的目的
鍵となる副次的目的は、カナキヌマブによる処置が、プラセボアームと比較して、全生存であるＯＳを延長するのかどうかを決定することである。ＯＳは、無作為化日から、任意の原因に起因する死亡の日までの時間として規定される。対象が、死亡したことが知られていない場合、ＯＳは、対象が生きていることが知られていた最後の日付（カットオフ当日付またはカットオフ日の前）で打ち切られる。ＯＳについての比例ハザードモデルを仮定し、ＤＦＳが、統計学的に有意である場合に限り、以下の統計学的仮説：
Ｈａ２（対立仮説）：Θ２＜０と対比させた、Ｈ０２（帰無仮説）：Θ２≧０
［仮説中、Θ２は、プラセボ（対照）アームと対比させた、カナキヌマブ（被験）アームの、ＯＳについての対数によるハザード比である］
を検定する。これらの仮説を検定する解析は、２．５％の全体的片側有意水準の、層別化されたログランク検定からなる。層別化は、以下の無作為化層別化因子：Ｔ＞５ｃｍ  Ｎ２疾患を伴う、ＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ  ｖ．８による病期ＩＩＡ対ＩＩＢ対ＩＩＩＡ対ＩＩＩＢ；組織構造：扁平上皮対非扁平上皮；ならびに地域：西欧および北米対東アジア対世界の他の地域（ＲｏＷ）に基づく。
【０３８６】
ＯＳの分布は、カプラン−マイヤー法を使用して推定され、カプラン−マイヤー曲線、中央値、および中央値の９５％信頼区間が、各処置群について提示される。ＯＳについてのハザード比は、層別化Ｃｏｘモデルを使用して、その９５％信頼区間と共に、計算される。
【０３８７】
副次的目的
１．肺がん特異的生存を、プラセボアームと対比したカナキヌマブアームにおいて比較すること：
肺がん特異的生存（ＬＣＳＳ）は、無作為化日から、肺がんに起因する死亡の日までの時間として規定される。解析は、無作為化された処置群と、無作為化において割り当てられた層とに従うＦＡＳ集団に基づく。ＬＣＳＳの分布は、カプラン−マイヤー法を使用して推定され、カプラン−マイヤー曲線、中央値、および中央値の９５％信頼区間が、各処置群について提示される。ＬＣＳＳについてのハザード比は、層別化Ｃｏｘモデルを使用して、その９５％信頼区間と共に、計算される。
２．カナキヌマブの安全性プロファイルを特徴付けること
ＡＥ、ＥＣＧ、および検査値異常の頻度
３．カナキヌマブ療法の薬物動態を特徴付けること
カナキヌマブの血清濃度−時間プロファイル、および集団ＰＫモデルに基づく、適切な個別のＰＫパラメータ
４．カナキヌマブの免疫原性（抗薬物抗体、ＡＤＡ）の、罹患率および発生率を特徴付けること
抗カナキヌマブ抗体の血清濃度
５．カナキヌマブ対プラセボの、ＰＲＯに対する効果であって、機能および健康に関連する生活の質を含む効果を評価すること（ＱＬＱ−ＬＣ１３を組み込んだＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０およびＥＱ−５Ｄ）
ＱＬＱ−ＬＣ１３の問診票に従う、疼痛、咳、および呼吸困難についての、決定的な増悪症状スコアが、１０ポイントとなるまでの時間は、目的の主要ＰＲＯ変数である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌから導出される有用性と併せた、ＱＬＱ−Ｃ３０に従う、全般的な健康状態／ＱｏＬ、息切れ、および疼痛における、決定的な増悪までの時間は、目的の副次的ＰＲＯ変数である。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒによる、コアとなる、生活の質についての問診票である、ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱＣ３０（ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０）、およびその肺がん特異的モジュールである、ＱＬＱＬＣ１３（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０）は、対象の機能、疾患に関連する症状、健康に関連する生活の質、および健康状態についてのデータを収集するのに使用される。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、医療経済学研究において使用しうる有用性の算定を目的として使用される。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０／ＬＣ１３ならびにＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、肺がんを伴う対象についての臨床試験において、頻繁に使用され、アジュバント状況（Bezjak et al 2008）において、既に使用されている、信頼でき、かつ、妥当な尺度である。
【０３８８】
[実施例２Ａ]
ＩＬ−１βシグナル伝達の遮断は、骨微小環境内の血管を変更する
背景：本発明者らは、近年、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）を、乳がん患者が骨転移を発症する危険性を増大させていること予測するための潜在的なバイオマーカーとして同定した。加えて、本発明者らは、ＩＬ−１β活性の遮断が、骨内に播種された乳がん細胞からの骨転移の発症を阻害し、腫瘍内血管新生を低減することを示した。本発明者らは、ＩＬ−１βとＩＬ−１Ｒとの間の相互作用もまた、骨微小環境内の新血管の形成を促進し、この部位における転移の発症を刺激することを仮定する。
【０３８９】
目的：ＩＬ−１β活性を遮断することの、骨内の血管形成に対する効果を探索する。
【０３９０】
方法：ＩＬ−１Ｒ阻害の、骨梁内の血管系に対する効果を、１ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１Ｒアンタゴニスト（アナキンラ）で、２１／３１日間にわたり処置されたマウス、ＩＬ−１β抗体であるカナキヌマブ（イラリス）で、０〜９６時間にわたり処置されたマウス、または遺伝子操作されたＩＬ−１Ｒ１ノックアウト（ＫＯ）マウスにおいて決定した。ＣＤ３４およびエンドムチンについての免疫組織化学の後で、血管系を視覚化し、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびエンドセリン１の、血清中濃度および／または骨髄中濃度を、ＥＬＩＳＡにより決定した。骨体積に対する効果を、マイクロコンピュータ断層法（ｕＣＴ）により測定した。
【０３９１】
結果：カナキヌマブ（イラリス）は、新血管の長さの、０．０９ｍｍ（対照）から、０．０６ｍｍ（２４時間にわたるイラリス）への有意な減少（Ｐ＝０．０３１９）を引き起こした。ＩＬ−１Ｒ１  ＫＯマウスおよびアナキンラで処置されたマウスは、平均新血管長の減少傾向を裏付けた。ＩＬ−１Ｒの阻害は、骨梁体積の増大を結果としてもたらした。アナキンラは、３１日間にわたり処置されたマウスにおける、エンドセリン１濃度の６９％の低下（Ｐ＝０．０２６９）、および２１日間にわたり処置されたマウスにおける、ＶＥＧＦ濃度の２２％の低下（Ｐ＝０．０１０４）を引き起こした。カナキヌマブ（イラリス）は、９６時間にわたり処置されたマウスにおける、ＶＥＧＦ濃度の４６％の低減、およびエンドセリン１濃度の４７％の低減を引き起こした。
【０３９２】
結論：これらのデータは、ＩＬ−１Ｒ活性が、骨内の新血管系の形成において、重要な役割を果たし、その活性の薬理学的な阻害が、乳がん骨転移のための新規の処置としての潜在的可能性を有することを裏付ける。
【０３９３】
[実施例２Ｂ]
ＩＬ−１Ｂシグナル伝達は、乳がんの骨転移を調節する
乳がんの骨転移は、不治であり、患者における予後不良と関連する。骨へのホーミングおよび定着の後、乳がん細胞は、微小環境からのシグナルが、播種されたこれらの細胞の増殖を刺激して、明白な転移を形成するまで、依然として休眠している。本発明者らは、近年、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）を、乳がん患者が転移を発症する危険性を増大させていること予測するための潜在的なバイオマーカーとして同定し、骨内の腫瘍細胞の休眠時における、ＩＬ−１シグナル伝達の役割を確立した。本発明者らは、腫瘍に由来し、微小環境に依存的なＩＬ−１Ｂが、乳がんの転移および骨内の増殖において、大きな役割を果たすことを仮定する。
【０３９４】
ここでは、本発明者らは、乳がんの骨転移における、ＩＬ−１Ｂシグナル伝達の役割についての、本発明者らの発見を報告する：ヒト乳がんの、ヒト骨への自発的な転移についてのマウスモデルを使用して、本発明者らは、臨床的に利用可能な抗ＩＬ−１Ｂモノクローナル抗体であるイラリスの投与が、骨転移を著明に低減する一方、原発腫瘍の増殖を増大させることを見出した。これに対し、受容体アンタゴニストの組換え形態であるアナキンラを使用するＩＬ１Ｒ１の遮断は、原発乳がんの発症に影響を及ぼさずに、ヒト骨内の乳がんの転移の発生を遅延させた。これらの発見は、ＩＬ１シグナル伝達が、乳がんの進行において、原発部位と、転移部位とで、異なる機能を果たしうることを示唆する。本発明者らのデータは、腫瘍細胞の播種および骨内の増殖における、腫瘍由来のＩＬ−１シグナル伝達および微小環境に由来するＩＬ−１シグナル伝達の両方に対する役割：ＩＬ−１Ｂ／ＩＬ−１Ｒ１の、イラリスまたはアナキンラによる阻害が、骨回転および新血管形成を低減し、骨の微小環境の、乳がん細胞の増殖に対する許容性を低下させることをさらに強調する。加えて、ヒト乳がん細胞内の、ＩＬ１ＢまたはＩＬ１Ｒの過剰発現は、ｉｎ  ｖｉｖｏの循環へと直接注入された腫瘍細胞からの骨転移を増大させた。これらのデータは、ＩＬ−１Ｂ／ＩＬ−１Ｒ１シグナル伝達が、骨転移の形成において、重要な役割を果たし、その活性を薬理学的に阻害することが、乳がんの骨転移のための新規の処置としての潜在的可能性を有することを裏付ける。
【０３９５】
[実施例２Ｃ]
ＩＬ１ｂ−Ｗｎｔシグナル伝達のターゲティングは、骨微小環境内の乳がんの定着を防止する
腫瘍細胞の、骨髄への播種は、乳がんにおける初期事象であるが、これらの細胞は、最終的な定着の前に、骨環境内で、多年にわたり休眠したままの場合がある。骨転移のための処置は、治癒的ではないので、播種された細胞が、転移性病変となることを防止する、新たなアジュバント治療が、臨床転帰を改善するのに有効な治療選択肢でありうる。乳腺腫瘍内のがん幹細胞（ＣＳＣ）は、転移が可能な細胞であるというエビデンスが存在するが、どの骨髄由来因子が、休眠ＣＳＣの生存および最終的な定着を支援するのかについては、ほとんど知られていない。初代ヒト骨髄細胞および患者由来乳がん細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物、ならびにマウスへと植え込まれたヒト乳がん細胞のｉｎ  ｖｉｖｏ転移モデルを使用して、本発明者らは、骨内の、ＣＳＣコロニー形成を調節するシグナル伝達経路について探索した。
【０３９６】
本発明者らは、骨微小環境への曝露が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの、１７例の患者由来初期乳がん中１５例において、乳腺ＣＳＣコロニー形成を刺激し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、大腿骨内に注入された乳がん細胞のコロニー形成の、３〜４倍の増大を促進する（ｐ＜０．０５）ことを裏付ける。さらに、本発明者らは、ヒト骨髄により分泌されるＩＬ１ｂが、Ｗｎｔの分泌を誘導する、細胞内ＮＦｋＢシグナル伝達を介して、乳腺ＣＳＣコロニー形成を誘導することを確立する。重要なことであるが、本発明者らは、ＩＬ１ｂシグナル伝達（ＩＬ１ｂ中和抗体またはＩＬ１Ｒアンタゴニストであるアナキンラを使用して）、またはＷｎｔシグナル伝達（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体５／１０に結合する治療様抗体である、バンチクツマブを使用して）を阻害することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、骨髄による、ＣＳＣ活性の誘導（アナキンラ；ｐ＜０．０００１、バンチクツマブ；ｐ＜０．０１）を反転させ、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおける自発的な骨転移を防止する（ＩＬ１ｂ中和抗体；ｐ＜０．０２、バンチクツマブ；ｐ＜０．０１）ことを示す。これらのデータは、ＩＬ−１ｂ−Ｗｎｔ阻害剤が、播種されたＣＳＣが、骨内で、転移性コロニーとなることを防止し、乳がんにおける、魅力的なアジュバント療法の機会を表すことを指し示す。ＩＬ−１ｂ（アナキンラおよびカナキヌマブ）をターゲティングする薬物は、他の適応のために、ＦＤＡで承認されており、抗Ｗｎｔ処置（バンチクツマブ）は、がんを対象とする臨床試験中であることは、これを、乳がん患者における、実現可能な治療的標的としている。
【０３９７】
[実施例２Ｃ]
骨微小環境内の乳がんの定着を防止する、ＩＬ１β−Ｗｎｔシグナル伝達のターゲティング
腫瘍細胞の、骨髄への播種は、乳がんにおける初期事象であるが、これらの細胞は、臨床的な骨転移の発症の前に、骨環境内で、多年にわたり休眠したままの場合がある。乳腺腫瘍内のがん幹細胞（ＣＳＣ）は、転移が可能な細胞であるというエビデンスが存在するが、骨環境の、ＣＳＣの調節に対する効果については探索されていない。本発明者らは、２つのモデル：初代ヒト骨髄細胞および患者由来乳がん細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物、ならびにルシフェラーゼ／ｔｄＴｏｍａｔｏ標識化乳がん細胞の、免疫不全マウスへの、ｉｎ  ｖｉｖｏ大腿骨内注入を使用して、これを研究した。骨環境から単離された後のＣＳＣ活性は、腫瘍様塊のコロニー形成を使用して測定した。
【０３９８】
本発明者らは、骨微小環境への曝露が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの、１７例の患者由来初期乳がん中１５例において、乳腺ＣＳＣコロニー形成を刺激し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、マウス大腿骨の骨髄へと注入された乳がん細胞のコロニー形成の、３〜４倍の増大を促進する（ｐ＜０．０５）ことを裏付ける。さらに、本発明者らは、ヒト骨髄により分泌されるＩＬ１ｂが、乳がん細胞内のＷｎｔシグナル伝達の誘導を介して、乳腺ＣＳＣコロニー形成を誘導することを確立する。本発明者らは、ＩＬ１βシグナル伝達（ＩＬ１β中和抗体またはＩＬ１Ｒアンタゴニストであるアナキンラを使用して）、またはＷｎｔシグナル伝達（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体５／１０に結合する治療様抗体である、バンチクツマブを使用して）を阻害することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、骨髄による、ＣＳＣ活性の誘導（アナキンラ；ｐ＜０．０００１、バンチクツマブ；ｐ＜０．０１）を反転させ、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおける自発的な骨転移を防止する（ＩＬ１β中和抗体；ｐ＜０．０２、バンチクツマブ；ｐ＜０．０１）ことを示す。
【０３９９】
これらのデータは、ＩＬ−１β−Ｗｎｔ阻害剤が、播種されたＣＳＣが、骨内で、転移性コロニーとなることを防止することが可能であり、乳がんにおける、アジュバント療法の機会と考えられるべきであることを指し示す。ＩＬ−１β（アナキンラおよびカナキヌマブ）に対して、臨床的に利用可能な薬物は、他の適応のために、認可を受けており、抗Ｗｎｔ処置（バンチクツマブ）は、臨床試験中であることは、この経路を、乳がん患者における、実現可能な治療的標的としている。
【０４００】
[実施例２Ｄ]
抗ＩＬ１Ｂ治療および標準治療剤：乳がんの骨転移を止めるための諸刃の刃
乳がんの骨転移は、不治であり、患者における予後不良と関連する。骨へのホーミングおよび定着の後、乳がん細胞は、微小環境からのシグナルが、播種されたこれらの細胞の増殖を刺激して、明白な転移を形成するまで、依然として休眠している。本発明者らは、近年、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）を、乳がん患者が転移を発症する危険性を増大させていること予測するための潜在的なバイオマーカーとして同定し、骨内の腫瘍細胞の休眠時における、ＩＬ−１シグナル伝達の役割を確立した。本発明者らは、腫瘍に由来し、微小環境に依存的なＩＬ−１Ｂが、乳がんの転移および骨内の増殖において、大きな役割を果たすことを仮定する。
【０４０１】
ここでは、本発明者らは、乳がんの骨転移における、ＩＬ−１Ｂシグナル伝達の役割についての、本発明者らの発見を報告する。ヒト乳がんの、ヒト骨への自発的な転移についてのマウスモデルを使用して、本発明者らは、臨床的に利用可能な抗ＩＬ−１Ｂモノクローナル抗体であるイラリス、または受容体アンタゴニストの、臨床的に利用可能な組換え形態であるアナキンラの投与が、骨転移を低減すること（１秒間当たりの光子数の平均値：プラセボの３．６０×１０６、アナキンラの４．８３×１０４、イラリスの６．０１×１０４）を見出した。ヒト乳がん細胞内のＩＬ−１ＢまたはＩＬ−１Ｒ１の過剰発現が、骨内の、腫瘍細胞の播種および増殖の増強を結果としてもたらしたことは、この発見と符合する（対照、ＩＬ−１Ｂ過剰発現細胞、およびＩＬ−１Ｒ過剰発現細胞のそれぞれにおいて、１２．５、７５および５０％の、骨内に腫瘍を伴う動物がもたらされた）。標準治療剤および／または骨吸収抑制薬の使用は、乳がんに罹患した患者のための処置戦略である。ここでは、本発明者らは、乳がん転移の同系モデルにおいて、抗ＩＬ１Ｂ処置（アナキンラ）を、標準治療剤（ドキソルビシン）および／または骨吸収抑制剤（ゾレドロン酸）と組み合わせる。本発明者らの実験は、三元処置が、乳がんの転移を著明に弱めることを示す（ｐ＝０．００８４）。
【０４０２】
結論として述べると、これらのデータは、ＩＬ−１Ｂ／ＩＬ−１Ｒ１シグナル伝達が、骨転移の形成において、重要な役割を果たし、単独で、または標準治療と組み合わせて、その活性を薬理学的に阻害することが、骨転移のための新規の処置としての潜在的可能性を有することを裏付ける。
【０４０３】
[実施例３]
腫瘍由来ＩＬ−１βは、転移において、示差的な腫瘍促進機構を誘導する
材料および方法
細胞培養物
ヒト乳がんＭＤＡ−ＭＢ−２３１−Ｌｕｃ２−ＴｄＴｏｍａｔｏ（Ｃａｌｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  ＵＫ）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（親）ＭＣＦ７、Ｔ４７Ｄ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ））、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＶ（Nutter et al., 2014）のほか、骨髄ＨＳ５（ＥＣＡＣＣ）およびヒト初代骨芽細胞ＯＢ１を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）中で培養した。全ての細胞株を、５％Ｃ０２下の加湿インキュベーター内で培養し、＞２０の小継代で使用した。
【０４０４】
腫瘍細胞のトランスフェクション：
ヒトＩＬ１ＢまたはヒトＩＬ１Ｒ１を、Ｃ末端のＧＦＰタグ（ＯｒｉＧｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）と共に含有するＯＲＦプラスミド（それぞれ、受託番号：ＮＭ＿０００５７６およびＮＭ＿０００８７７７．２）を形質導入されたコンピテント大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）から精製されたプラスミドＤＮＡを使用して、遺伝子であるＩＬ１ＢまたはＩＬ１Ｒ１を過剰発現するように、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＭＣＦ７細胞、およびＴ４７Ｄ細胞に、安定的にトランスフェクトした。プラスミドＤＮＡの精製は、ＰｕｒｅＬｉｎｋ（商標）ＨｉＰｕｒｅ  Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（ＴｈｅｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して実施し、ヒト細胞へと導入する前に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＩＩ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を一助として、ＵＶ分光法により、ＤＮＡを定量化した。対照細胞には、ＩＬ−１ＢまたはＩＬ−１Ｒ１をコードする配列を伴わない、同じプラスミドから単離されたＤＮＡをトランスフェクトした。
【０４０５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、０〜５ｎｇ／ｍｌの組換えＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）±５０μＭのＩＬ−１Ｒａ（Ａｍｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）の追加を伴い、かつ、これを伴わずに実行した。
【０４０６】
細胞を、１０％または１％のＦＣＳを伴う新鮮な培地へと移した。細胞の増殖は、１／４００ｍｍ２血球計（Ｈａｗｋｌｅｙ、Ｌａｎｃｉｎｇ  ＵＫ）を使用する、手作業による細胞のカウンティングを介して、２４時間ごとに、最大で、１２０時間にわたり、またはＸｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ  ＤＰ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を使用して、７２時間を超えてモニタリングした。腫瘍細胞の浸潤は、基底膜（２０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うか、または伴わない、小孔サイズを８μｍとする、６ｍｍのｔｒａｎｓｗｅｌｌプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）を使用して評価した。腫瘍細胞を、内側チャンバーへと、ＤＭＥＭ＋１％ＦＣＳ中に、親細胞ならびにＭＤＡ−ＭＢ−２３１派生細胞について、２．５×１０５個の密度で播種し、Ｔ４７Ｄ細胞について、５×１０５個の密度で播種し、５％のＦＣＳを補充された、５×１０５個のＯＢ１骨芽細胞を、外側チャンバーへと添加した。播種の２４時間後および４８時間後に、細胞を、膜の上面から取り出し、小孔を通じて浸潤した細胞を、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色してから、Ｌｅｉｃａ  ＤＭ７９００光学顕微鏡上でイメージングし、手作業でカウントした。
【０４０７】
細胞の遊走は、創傷閉鎖を解析することにより探索した：細胞を、６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内の、０．２％のゼラチン上へと播種し、コンフルエンシーに達したら、１０μｇ／ｍｌのマイトマイシンＣを添加して、細胞の増殖を阻害し、単層を横切って、５０μｍのスクラッチを施した。創傷閉鎖の百分率は、ＣＴＲ７０００倒立顕微鏡およびＬＡＳ−ＡＦ  ｖ２．１．１ソフトウェア（Ｌｅｉｃａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｕｉｔｅ；Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、２４時間後および４８時間後に測定した。全ての増殖、浸潤、および遊走の実験は、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ  ＤＰ測定器およびＲＣＴＡ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｃｅａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を使用して繰り返した。
【０４０８】
ヒト骨との共培養研究のために、５×１０５個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＴ４７Ｄ細胞を、組織培養プレート上、または０．５ｃｍ３のヒト骨ディスクへと、２４時間にわたり播種した。培地を除去し、ＩＬ−１βの濃度について、ＥＬＩＳＡにより解析した。ＨＳ５細胞またはＯＢ１細胞との共培養のために、１×１０５個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＴ４７Ｄ細胞を、２×１０５個のＨＳ５細胞またはＯＢ１細胞と共に、プレート上で培養した。２４時間後に、細胞を、ＦＡＣＳにより分取し、カウントし、ＩＬ−１β濃度を解析するために、溶解させた。細胞を、２４時間ごとに、１２０時間にわたり、回収、分取、およびカウントした。
【０４０９】
動物
ヒト骨移植片を使用する実験は、１０週齢の雌ＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスにおいて実行した。ＩＬ−１β／ＩＬ−１Ｒ１過剰発現下の骨ホーミング実験では、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用した。ＩＬ−１βの、骨微小環境に対する効果を探索するために、１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｋｅｎｔ、ＵＫ）またはＩＬ−１Ｒ１−／−マウス（Abdulaal et al., 2016）を使用した。マウスを、不断給餌および不断給水を伴う、１２時間：１２時間の明／暗期に維持した。実験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫによる、プロジェクトライセンス４０／３５３１号下で、英国本国の当局による承認を受けて実行した。
【０４１０】
患者の同意、および骨ディスクの調製
全ての患者は、本研究への参加の前に、説明同意文書を提出した。ヒト骨試料は、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｂｉｏｂａｎｋ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫによる、ＨＴＡライセンス１２１８２号下で回収した。骨梁コアは、Ｉｓｏｍａｔ  ４０００  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｓａｗ（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｄｉａｍｏｎｄ  ｗａｆｅｒｉｎｇ  ｂｌａｄｅ（Ｂｕｅｈｌｅｒ）と共に使用して、股関節置換術を受ける女性患者の大腿骨頭から調製した。その後、骨穿孔器を使用して、直径５ｍｍのディスクを切り出してから、周囲温度の滅菌ＰＢＳ中に保存した。
【０４１１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
ヒト乳がんの、ヒト骨インプラントへの転移をモデル化するために、イソフルオラン麻酔剤下で、２つのヒト骨ディスクを、１０週齢の雌ＮＯＤ  ＳＣＩＤマウス（群１つ当たりのｎ＝１０）の皮下へと植え込んだ。骨の植込みに続き、マウスに、飲用水へと添加された、０．００３ｍｇ  ｖｅｔｅｒｇｅｓｉｃおよびＳｅｐｔｒｉｎの注射液を、１週間にわたり施した。マウスを、４週間にわたり放置してから、２０％のＭａｒｔｉｇｅｌ／７９％のＰＢＳ／１％のトルエンブルー中に１×１０５個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１  Ｌｕｃ２−ＴｄＴｏｍａｔｏ細胞、ＭＣＦ７  Ｌｕｃ２細胞、またはＴ４７Ｄ  Ｌｕｃ２細胞を、２つの後部乳腺脂肪体へと注入した。原発腫瘍の増殖および転移の発生は、３０ｍｇ／ｍｌのＤ−ルシフェリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の皮下注射に続き、ＩＶＩＳ（ルミノール）システム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、毎週モニタリングした。実験の終了時に、乳腺腫瘍、循環腫瘍細胞、血清、および骨転移を切除した。既に記載されている通り、ＲＮＡを、リアルタイムＰＣＲによる後段の解析のために処理し、細胞溶解物を、タンパク質解析のために採取し、全組織を、組織学のために採取した（Nutter et al., 2014；Ottewell et al., 2014a）。
【０４１２】
ＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスにおける治療研究のために、プラセボ（対照）、毎日１ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１Ｒａ（アナキンラ（登録商標））、または１４日ごとに１０ｍｇ／ｋｇの皮下カナキヌマブを、腫瘍細胞の注入の７日後から投与した。ＢＡＬＢ／ｃマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、１ｍｇ／ｋｇのＩＬ−１Ｒａを、毎日、２１もしくは３１日間にわたり投与するか、または１０ｍｇ／ｋｇのカナキヌマブを、単回の皮下注射として投与した。その後、腫瘍細胞、血清、および骨を、後段の解析のために取り出した。
【０４１３】
５×１０５個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１  ＧＦＰ（対照）細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＶ細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１Ｂ陽性細胞、または  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１Ｒ１陽性細胞の、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（群１つ当たりのｎ＝１２）の側脈への注入に続き、骨転移について探索した。骨内および肺内の腫瘍の増殖は、生存動物におけるＧＦＰイメージングにより、毎週モニタリングした。腫瘍細胞を注入した２８日後に、マウスを殺処分し、この時点で、後肢、肺、および血清を、取り出し、記載される通り、マイクロコンピュータ断層法（μＣＴ）、組織学、ならびに骨回転マーカーおよび循環サイトカインのためのＥＬＩＳＡ解析のために処理した（Holen et al., 2016）。
【０４１４】
循環腫瘍細胞の単離
全血液を、１０，０００ｇで、５分間にわたり遠心分離し、ＥＬＩＳＡアッセイのために、血清を取り出した。細胞ペレットを、５ｍｌのＦＳＭ溶解液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌ、ＵＫ）中に再懸濁させて、赤血球を溶解させた。残りの細胞を、再ペレット化させ、ＰＢＳ中で、３回にわたり洗浄し、ＰＢＳ／１０％ＦＣＳによる溶液中に再懸濁させた。群１つ当たり１０匹ずつのマウスに由来する試料をプールしてから、ＭｏＦｌｏｗ  Ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＵＫ）を、４７０ｎＭ  ｌａｓｅｒ  ｌｉｎｅ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  Ｉ−９０Ｃ  ｔｅｎａｂｌｅ  ａｒｇｏｎ  ｉｏｎ（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）と共に使用して、ＴｄＴｏｍａｔｏ陽性腫瘍細胞を単離した。ＴｄＴｏｍａｔｏ蛍光は、５５５ＬＰダイクロイックロングパスフィルターおよび５８０／３０ｎｍバンドパスフィルターにより検出した。細胞の回収および解析は、Ｓｕｍｍｉｔ  ４．３ソフトウェアを使用して実施した。分取の後、細胞を、速やかに、ＲＮＡ保護細胞試薬（Ａｍｂｉｏｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、Ｒｅｎｆｒｅｗ、ＵＫ）中に入れ、ＲＮＡ抽出の前に、−８０℃で保存した。
【０４１５】
マイクロコンピュータ断層法によるイメージング：
マイクロコンピュータ断層法（μＣＴ）による解析は、ｘ線管（電圧：４９ｋＶ；電流：２００ｕＡ）および０．５ｍｍのアルミニウムフィルターを装備したＳｋｙｓｃａｎ  １１７２  ｘ−ｒａｙ−ｃｏｍｐｕｔｅｄ  μＣＴ  ｓｃａｎｎｅｒ（Ｓｋｙｓｃａｎ、Ａａｒｔｓｅｌａｒ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実行した。既に記載されている通り、ピクセルサイズを、５．８６μｍへと設定し、近位脛骨の上部から、走査を開始した（Ottewell et al., 2008a；Ottewell et al., 2008b）。
【０４１６】
骨組織学および腫瘍体積の測定：
骨腫瘍面積を、既に記載されている通り、Ｌｅｉｃａ  ＲＭＲＢ正立顕微鏡およびＯｓｔｅｏｍｅａｓｕｒｅソフトウェア（Ｏｓｔｅｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｃａｕｔｅｒ、ＵＳＡ）およびコンピュータ化された画像解析システムを使用して、マウス１匹当たり、３つずつの、非連続で、Ｈ＆Ｅ染色された、５μｍの脱灰脛骨の組織学的切片上で測定した（Ottewell et al., 2008a）。
【０４１７】
ウェスタンブロット法：
哺乳動物細胞溶解キット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）を使用して、タンパク質を抽出した。３０μｇのタンパク質を、４〜１５％のプレキャストポリアクリルアミドゲル（ＢｉｏＲａｄ、Ｗａｔｆｏｒｄ、ＵＫ）上に泳動させ、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎニトロセルロース膜（Ｍｉｌｓｏｉｐｏｒｅ）へと転写した。１％カゼイン（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で、非特異的結合をブロッキングしてから、希釈率を１：１０００とするヒトＮ−カドヘリンに対するウサギモノクローナル抗体（Ｄ４Ｒ１Ｈ）、希釈率を１：５００とするＥ−カドヘリンに対するウサギモノクローナル抗体（２４Ｅ１０）、もしくは希釈率を１：５００とするガンマ−カテニンに対するウサギモノクローナル抗体（２３０３）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、または希釈率を１：１０００とするマウスモノクローナルＧＡＰＤＨ（ａｂ８２４５）（ＡｂＣａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＵＫ）を伴う、４℃で、１６時間にわたるインキュベーションを行った。二次抗体は、抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼまたは抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ；１：１５，０００）であり、ＨＲＰは、Ｓｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ化学発光検出キット（Ｐｉｅｒｃｅ）により検出した。バンドの定量化は、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｃｅソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用して実行し、ＧＡＰＤＨに照らして正規化した。
【０４１８】
遺伝子解析
ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、全ＲＮＡを抽出し、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＢ）を使用して、ｃＤＮＡへと逆転写した。ＩＬ−１Ｂ（Ｈｓ０２７８６６２４）、ＩＬ−１Ｒ１（Ｈｓ００１７４０９７）、ＣＡＳＰ（カスパーゼ１）（Ｈｓ００３５４８３６）、ＩＬ１ＲＮ（Ｈｓ００８９３６２６）、ＪＵＰ（ジャンクションプラコグロビン／ガンマ−カテニン）（Ｈｓ００９８４０３４）、Ｎ−カドヘリン（Ｈｓ０１５６６４０８）、およびＥ−カドヘリン（Ｈｓ１０１３９３３）の相対ｍＲＮＡ発現を、ハウスキーピング遺伝子である、グリセルアルデヒド−３−三リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；Ｈｓ０２７８６６２４）と比較し、ＡＢＩ  ７９００  ＰＣＲＳｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）およびＴａｑｍａｎ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、ＵＫ）を使用して評価した。ＣＴ値を、Ｄａｔａ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｖ３．０１ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）へと挿入することにより、処置群間の遺伝子発現の変化倍数を解析し、ＣＴ値が≦２５である遺伝子だけについて、遺伝子発現の変化を解析した。
【０４１９】
乳がん患者に由来する腫瘍内の、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１Ｒ１についての評価
ＩＬ−１βおよびＩＬ−１Ｒ１発現を、臨床試験であるＡＺＵＲＥに組み入れられた１，３００例の患者から採取された、原発性乳腺腫瘍のコアを含有する組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）上で評価した（Coleman et al 2011）。試料は、転移のエビデンスを伴わない、病期ＩＩおよびＩＩＩの乳がんを伴う患者から、処置前に採取した。その後、患者を、１０年間にわたり、ゾレドロン酸の追加を伴うか、または伴わない、標準的アジュバント療法へと無作為化した（Coleman et al 2011）。ＴＭＡを、ＩＬ−１β（ａｂ２１０５、１：２００の希釈率、Ａｂｃａｍ）およびＩＬ−１Ｒ１（ａｂ５９９９５、１：２５の希釈率、Ａｂｃａｍ）について染色し、組織病理学者の指示の下、腫瘍細胞内または関連する間質内のＩＬ−１β／ＩＬ−１Ｒ１について、盲検的に評定した。次いで、腫瘍内または間質内のＩＬ−１β、またはＩＬ−１Ｒ１を、疾患の再発（任意の部位）、または、特異的に、骨中（±他の部位）における疾患の再発へと連関させた。
【０４２０】
ＩＬ−１β経路は、ヒト乳がんの、ヒト骨への転移過程において、上方調節される
ヒト乳がんの、ヒト骨インプラントへの自発的な転移についてのマウスモデルを使用して、ＩＬ−１β経路が、異なる転移段階を通じて、どのように変化するのかを探索した。このモデルを使用したところ、トリプルネガティブ（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）乳がん細胞およびエストロゲン受容体陽性（ＥＲ陽性）（Ｔ４７Ｄ）乳がん細胞のいずれにおいても、ＩＬ−１β経路と関連する遺伝子の発現レベルが、転移過程の各段階において、段階的に上昇した：ＩＬ−１βシグナル伝達経路（ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ｒ１、ＣＡＳＰ（カスパーゼ１）、およびＩＬ−１Ｒａ）と関連する遺伝子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて増殖させた、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＴ４７Ｄ細胞のいずれにおいても、極めて低レベルで発現し、これらの遺伝子の発現は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて転移しなかった同じ細胞に由来する原発性乳腺腫瘍内でも変更されなかった（図７ａ）。
【０４２１】
ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ｒ１、およびＣＡＳＰは、全て、その後、ヒト骨へと転移した乳腺腫瘍内で、転移しなかった乳腺腫瘍内と比較して、有意に増大し（いずれの細胞株についても、ｐ＜０．０１）、活性の１７ｋＤ  ＩＬ−１βについてのＥＬＩＳＡにより示される通り、ＩＬ−１βシグナル伝達の活性化をもたらした（図７ｂ；図８）。ＩＬ−１Ｂ遺伝子の発現は、循環腫瘍細胞内で、転移性乳腺腫瘍と比較して増大し（いずれの細胞株についても、ｐ＜０．０１）、ＩＬ−１Ｂ（ｐ＜０．００１）、ＩＬ−１Ｒ１（ｐ＜０．０１）、ＣＡＳＰ（ｐ＜０．００１）、およびＩＬ−１Ｒａ（ｐ＜０．０１）は、ヒト骨への転移から単離された腫瘍細胞内で、それらの対応する乳腺腫瘍と比較して、さらに増大し、ＩＬ−１βタンパク質のさらなる活性化をもたらした（図７；図８）。これらのデータは、ＩＬ−１βシグナル伝達が、原発部位からの転移の誘発、ならびに乳がんの、骨への転移の発生の両方を促進することを示唆する。
【０４２２】
腫瘍に由来するＩＬ−１βは、ＥＭＴおよび乳がんの転移を促進する
腫瘍細胞の接着および上皮間葉転換（ＥＭＴ）と関連する遺伝子の発現レベルは、骨へと転移した原発腫瘍において、転移しなかった腫瘍と比較して、著明に変更された（図７ｃ）。ＩＬ−１β過剰発現細胞を作出して（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１Ｂ＋、Ｔ４７Ｄ−ＩＬ−１Ｂ＋、およびＭＣＦ７−ＩＬ−１Ｂ＋）、腫瘍由来ＩＬ−１βが、ＥＭＴおよび骨転移の誘導の一因であるのかどうかを探索した。全てのＩＬ−１β＋細胞株は、上皮から間葉への表現型の形状の変化を呈示するＥＭＴの増大（図９ａ）のほか、Ｅ−カドヘリンおよびＪＵＰ（ジャンクションプラコグロビン／ガンマ−カテニン）の発現の低減、ならびにＮ−カドヘリンの遺伝子およびタンパク質の発現の増大（図９ｂ）を裏付けた。創傷閉鎖（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１β＋におけるｐ＜０．０００１（図９ｄ）；ＭＣＦ７−ＩＬ−１β＋およびＴ４７Ｄ−ＩＬ−１β＋におけるｐ＜０．００１）、ならびにマトリゲルを通した、骨芽細胞への遊走および浸潤は、腫瘍細胞内で、ＩＬ−１βシグナル伝達の増大と共に、それらのそれぞれの対照と比較して増大した（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１β＋におけるｐ＜０．０００１（図９ｃ）；ＭＣＦ７−ＩＬ−１β＋およびＴ４７Ｄ−ＩＬ−１β＋におけるｐ＜０．００１）。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ヒト骨インプラントへと自発的に転移した、ＥＲ陽性乳がん細胞内およびＥＲ陰性乳がん細胞内では、非転移性乳がん細胞と比較して、ＩＬ−１β産生の増大が見られた（図７）。ＡＺＵＲＥ研究に登録された、病期ＩＩおよびＩＩＩの乳がんを伴う患者であって、１０年間にわたり、がんの再燃を経た患者に由来する原発腫瘍試料中でも、ＩＬ−１βと転移との同じ連関がもたらされた（Coleman et al., 2011）。ＡＺＵＲＥ患者に由来する原発腫瘍内のＩＬ−１βの発現が、骨中の再燃および任意の部位における再燃の両方と相関したことから、このサイトカインの存在は、転移一般において役割を果たす可能性が高いことが指し示される。乳がん細胞の遺伝子操作であって、ＩＬ−１βを、人工的に過剰発現させる遺伝子操作が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける乳がん細胞の遊走能および浸潤能を増大させたことは、これと符合する（図９）。
【０４２３】
ＩＬ−１βシグナル伝達の阻害は、ヒト骨への自発的な転移を低減する
腫瘍に由来するＩＬ−１βは、ＥＭＴの誘導を介して、転移の発生を促進するので、ＩＬ−１Ｒａ（アナキンラ）またはヒト抗ＩＬ−１β結合性抗体（カナキヌマブ）により、ＩＬ−１βシグナル伝達を阻害することの、ヒト骨インプラントへの自発的な転移に対する効果について探索した：ＩＬ−１Ｒａおよびカナキヌマブのいずれも、ヒト骨への転移を軽減した：ヒト骨インプラント内で転移が検出されたのは、対照マウス１０例中７例であったが、ＩＬ−１Ｒａで処置されたマウス１０例中４例、およびカナキヌマブで処置されたマウス１０例中１例だけであった。ＩＬ−１Ｒａ処置群およびカナキヌマブ処置群による骨転移はまた、対照群内で検出された骨転移より小規模であった（図１０ａ）。カナキヌマブまたはＩＬ−１Ｒａで処置されたマウスの循環中で検出された細胞の数は、プラセボ処置群内で検出された細胞の数より有意に少なかった：カナキヌマブで処置されたマウスおよびアナキンラで処置されたマウスのそれぞれに由来する全血液中で、１ｍｌ当たりの腫瘍細胞３および３個がカウントされ、プラセボ処置マウスに由来する血液でカウントされる、１ｍｌ当たりの腫瘍細胞１０８個と比較された（図１０ｂ）ことから、ＩＬ−１シグナル伝達の阻害が、腫瘍細胞の、原発部位から、循環への流出を防止することが示唆される。こうして、抗ＩＬ−１β抗体であるカナキヌマブによるＩＬ−１βシグナル伝達の阻害、またはＩＬ−１Ｒ１の阻害は、循環へと流出する乳がん細胞の数を低減し、ヒト骨インプラントへの転移を低減した（図１０）。
【０４２４】
腫瘍に由来するＩＬ−１Ｂは、乳がん細胞の、骨へのホーミングおよび定着を促進する
乳がん細胞の、マウスの尾静脈への注入は通例、腫瘍細胞が、肺毛細血管内にトラップされるために、肺転移を結果としてもたらす。静脈内注入の後、骨微小環境へと、優先的にホーミングする乳がん細胞は、高レベルのＩＬ−１βを発現することが既に示されたことから、このサイトカインは、乳がん細胞の、骨への組織特異的ホーミングに関与することが示唆される。本研究では、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１β＋細胞の、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスへの静脈内注入は、骨転移を発症する動物の数（７５％）の、対照細胞（１２％）と比較した有意な増大を結果としてもたらした（ｐ＜０．００１）（図１１ａ）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１β＋腫瘍は、マウス骨内で、対照細胞と比較して、有意に大型の溶骨性病変の発生を引き起こし（ｐ＝０．０３；図１１ｂ）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＩＬ−１β＋細胞を注入されたマウスでは、対照細胞と比較して、肺転移への傾向が小さかった（ｐ＝０．１６；図１１ｃ）。これらのデータは、内因性ＩＬ−１βが、腫瘍細胞の、骨環境へのホーミング、およびこの部位における転移の発生を促進しうることを示唆する。
【０４２５】
腫瘍細胞−骨細胞間相互作用は、ＩＬ−１Ｂをさらに誘導し、明白な転移の発生を促進する
ヒト乳がんの、ヒト骨インプラントへの転移についてのマウスモデルからの遺伝子解析データは、乳がん細胞が、骨環境内で増殖する場合に、原発部位内または循環内の転移性細胞と比較して、ＩＬ−１β経路は、さらに増大することを示唆した（図７ａ）。したがって、ＩＬ−１βの産生は、腫瘍細胞が、骨細胞と接触する場合に、どのように変化するのかについて探索し、ＩＬ−１βが、骨微小環境を、どのように変更して、腫瘍の増殖に影響を及ぼすのかについて探索した（図１２）。ヒト乳がん細胞の、全ヒト骨片への、４８時間にわたる培養は、ＩＬ−１βの、培地への分泌の増大を結果としてもたらした（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＴ４７Ｄ細胞について、ｐ＜０．０００１；図１２ａ）。ヒトＨＳ５骨髄細胞との共培養は、がん細胞（ｐ＜０．００１）および骨髄細胞（ｐ＜０．００１）の両方に由来するＩＬ−１β濃度の増大であって、共培養後に、腫瘍細胞に由来するＩＬ−１βが、約１０００倍となり、ＨＳ５細胞に由来するＩＬ−１Ｂが、約１００倍となる増大を明らかにした（図１２ｂ）。
【０４２６】
外因性ＩＬ−１βは、ＩＬ−１Ｒ１を過剰発現する細胞内であってもなお、腫瘍細胞の増殖を増大させなかった。代わりに、ＩＬ−１βは、骨髄細胞、骨芽細胞、および血管の増殖を刺激し、これが、腫瘍細胞の増殖を誘導した（図１１）。したがって、高濃度のＩＬ−１βを発現する腫瘍細胞の到来が、転移性ニッチの構成要素の拡大を刺激し、ＩＬ−１βを発現する腫瘍細胞と、骨芽細胞／血管との接触が、腫瘍の、骨への定着を駆動する可能性が高い。外因性ＩＬ−１βならびに腫瘍細胞に由来するＩＬ−１βの、腫瘍細胞、骨芽細胞、骨髄細胞、およびＣＤ３４＋血管の増殖に対する効果について探索した：ＨＳ５骨髄細胞またはＯＢ１初代骨芽細胞の、乳がん細胞との共培養は、全ての細胞型の増殖の増大を引き起こした（ＨＳ５、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、またはＴ４７Ｄについて、Ｐ＜０．００１；図１２ｃ）（ＯＢ１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、またはＴ４７Ｄについて、Ｐ＜０．００１；図１２ｄ）。腫瘍細胞、一次ヒト骨試料、骨髄細胞、または骨芽細胞の間の直接的接触は、ＩＬ−１βの、腫瘍細胞および骨細胞の両方からの放出を促進した（図１２）。さらに、ＩＬ−１βの投与は、ＨＳ５細胞またはＯＢ１細胞の増殖は増大させたが、乳がん細胞の増殖は増大させなかった（図１３ａおよび１３ｂ）ことから、腫瘍細胞−骨細胞間相互作用は、ニッチの拡大を駆動し、明白な転移の形成を刺激することが可能なＩＬ−１βの産生を促進することが示唆される。
【０４２７】
ＩＬ−１βシグナル伝達はまた、骨微小血管系に対して、深甚な影響を及ぼすことも見出された：抗ＩＬ−１β結合性抗体であるカナキヌマブを投与することを介して、ＩＬ−１Ｒ１をノックアウトすること、ＩＬ−１Ｒの、ＩＬ−１Ｒａによる薬理学的遮断、またはＩＬ−１βの循環濃度を低減することにより、骨内のＩＬ−１βシグナル伝達を防止することは、腫瘍の定着が生じる、骨梁内のＣＤ３４＋血管の平均長を低減した（ＩＬ−１Ｒａおよびカナキヌマブで処置されたマウスについて、ｐ＜０．０１）（図１３ｃ）。これらの発見は、ＩＬ−１βシグナル伝達が破断されると、骨内の血管の数ならびに血管の長さの減少を示す、エンドムチン染色により確認された。エンドセリン１およびＶＥＧＦについてのＥＬＩＳＡ解析は、骨髄内の、これらの内皮細胞マーカーの両方の濃度の低減であって、ＩＬ−１Ｒ１−／−マウス（エンドセリン１について、ｐ＜０．００１；ＶＥＧＦについて、ｐ＜０．００１）、およびＩＬ−１Ｒアンタゴニスト（エンドセリン１について、ｐ＜０．０１；ＶＥＧＦについて、ｐ＜０．０１）、またはカナキヌマブ（エンドセリン１について、ｐ＜０．０１；ＶＥＧＦについて、ｐ＜０．００１）で処置したマウスについて、対照と比較した低減を示した（図１４）。これらのデータは、腫瘍細胞−骨細胞に関連するＩＬ−１βの増大と、腫瘍細胞内の、高レベルのＩＬ−１βとはまた、血管新生も促進することが可能であり、さらに、転移を刺激しうることを示唆する。
【０４２８】
腫瘍に由来するＩＬ−１βは、患者素材の骨内および他の臓器内の将来における、乳がんの再燃を予測する
発見の関与性を、臨床状況において確立するために、患者試料中の、ＩＬ−１βと、その受容体であるＩＬ−１Ｒ１との相関について探索した。病期ＩＩ／ＩＩＩの乳がんを伴うが、転移のエビデンスを伴わない患者からの、約１３００例の原発腫瘍試料（ＡＺＵＲＥ研究による（Coleman et al., 2011））を、ＩＬ−１Ｒ１またはＩＬ−１βの活性（１７ｋＤ）形態について染色し、生検を、腫瘍細胞内および腫瘍と関連する間質内のこれらの分子の発現について、個別に評定した。患者を、生検後、１０年間にわたり追跡し、多変量Ｃｏｘモデルを使用して、ＩＬ−１β／ＩＬ−１Ｒ１の発現と、遠隔の骨内の再発または再燃との相関について評価した。腫瘍細胞内のＩＬ−１βは、任意の部位における遠隔の再発（ｐ＝０．００１６）、骨内だけの再発（ｐ＝０．０１７）、または任意の時点における骨内の再発（ｐ＝０．０３８７）と強く相関した（図１５）。それらの腫瘍細胞内で、ＩＬ−１βを有し、腫瘍と関連する間質内で、ＩＬ−１Ｒ１を有した患者は、それらの腫瘍細胞内で、ＩＬ−１βを有さなかった患者と比較して、遠隔部位における将来の再燃を経る可能性が高かった（ｐ＝０．０４２）ことから、腫瘍に由来するＩＬ−１βは、転移を、直接促進しうるだけでなく、また、間質内のＩＬ−１Ｒ１と相互作用して、この過程を促進する場合もあることが指し示される。したがって、ＩＬ−１βは、乳がん再燃の危険性を予測するのに使用しうる、新規のバイオマーカーである。
【０４２９】
[実施例４]
肺がん患者についての、カナキヌマブのＰＫプロファイルおよびｈｓＣＲＰプロファイルのシミュレーション
モデルを作出して、ＣＡＮＴＯＳ研究からのデータに基づき、カナキヌマブの薬物動態（ＰＫ）と、ｈｓＣＲＰとの関係を特徴付けた。
【０４３０】
本研究では、以下の方法を使用した：モデルの構築は、相互作用法による一階条件の推定を使用して実施した。モデルは、
Ｙ（ｔｉｊ）＝ｙ０，ｉ＋ｙｅｆｆ（ｔｉｊ）
［式中、ｙ０，ｉは、定常状態の値であり、ｙｅｆｆ（ｔｉｊ）は、処置の効果について記載し、全身曝露量に依存する］として時間分解されたｈｓＣＲＰの対数について記載した。処置効果は、Ｅｍａｘ型モデル
【０４３１】
【数１】
2020524694.tif 000019
［式中、Ｅｍａｘ，ｉは、高曝露量のときの、可能な最大の応答であり、ＩＣ５０ｉは、最大半量の応答が得られるときの濃度である］により記載した。
【０４３２】
個別のパラメータである、Ｅｍａｘ，ｉおよびｙ０，ｉおよびＩＣ５０ｉの対数は、典型的な値の合計として推定し、共変量効果は、ｃｏｖｐａｒ×ｃｏｖｉとして推定し、通常、対象のばらつきの間に分配した。共変量効果についての用語では、ｃｏｖｐａｒとは、推定される共変量効果パラメータを指し、ｃｏｖｉとは、対象ｉの共変量の値である。組み入れられる共変量は、イータプロットの、共変量と対比した検討に基づき選択した。残差は、比例項と、付加項との組合せとして記載した。
【０４３３】
ベースラインｈｓＣＲＰの対数は、３つのパラメータ（Ｅｍａｘ，ｉ、ｙ０，ｉ、およびＩＣ５０ｉ）全てに対する共変量として組み入れた。他の共変量は、モデルへと組み入れなかった。全てのパラメータは、良好な精度で推定された。ベースラインｈｓＣＲＰの対数の、定常状態値に対する効果は、１未満であった（０．６７と等しかった）。これは、ベースラインｈｓＣＲＰが、定常状態値についての不完全な尺度であり、定常状態値が、ベースライン値と比べて、平均値への回帰を顕示することを指し示す。ベースラインｈｓＣＲＰの対数の、ＩＣ５０およびＥｍａｘに対する効果は、いずれも負であった。したがって、ベースラインにおけるｈｓＣＲＰが高値の患者は、ＩＣ５０値が小さく、低減の最大値が大きいことが予測される。一般に、モデルによる診断法は、モデルによる、利用可能なｈｓＣＲＰデータについての記載は、良好であることを確認した。
【０４３４】
次いで、モデルを使用して、肺がん患者集団における、異なる投与レジメンの選択に対して予測されるｈｓＣＲＰ応答をシミュレートした。ブートストラッピングを適用して、潜在的な肺がん患者集団を表す、意図された組入れ／除外基準により、集団を構築した。ベースラインのｈｓＣＲＰ分布単独により記載された、３つの異なる肺がん患者集団：全てのＣＡＮＴＯＳ患者（シナリオ１）、確認された肺がん患者（シナリオ２）、および進行性肺がん患者（シナリオ３）について探索した。
【０４３５】
モデルの、集団についてのパラメータおよび患者間のばらつきは、３つのシナリオ全てについて同じであると仮定した。全ＣＡＮＴＯＳ集団内で観察される、ｈｓＣＲＰにおけるＰＫ／ＰＤ関係は、肺がん患者について代表的であると仮定した。
【０４３６】
目的の推定子は、３カ月目の終了時におけるｈｓＣＲＰが、２ｍｇ／Ｌまたは１．８ｍｇ／Ｌでありうるカットオフ点未満である確率であった。１．８ｍｇ／Ｌは、ＣＡＮＴＯＳ研究の３カ月目の終了時における、ｈｓＣＲＰレベルの中央値であった。ベースラインのｈｓＣＲＰ＞２ｍｇ／Ｌは、組入れ基準のうちの１つであったので、３カ月目の終了時におけるｈｓＣＲＰレベルが、２ｍｇ／Ｌ未満となるのかどうかについて探索することには意味がある。
【０４３７】
ＣＡＮＴＯＳ  ＰＫデータのために、１階の吸収および排出を伴う、１コンパートメントモデルを確立した。モデルは、常微分方程式として表し、個々のＰＫパラメータを踏まえ、ＲｘＯＤＥを使用して、カナキヌマブ濃度の時間経過をシミュレートした。目的の皮下カナキヌマブ投与レジメンは、３００ｍｇのＱ１２Ｗ、２００ｍｇのＱ３Ｗ、および３００ｍｇのＱ４Ｗであった。選択された異なる時間にわたる、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣを含む曝露量計量、および定常状態における平均濃度であるＣａｖｅは、シミュレートされた濃度時間プロファイルから導出した。
【０４３８】
シナリオ１におけるシミュレーションは、下記の情報に基づいた：
ＲｘＯＤＥを使用してシミュレートされた、個々のカナキヌマブ曝露量
ｙ０，ｉ、Ｅｍａｘ，ｉ、およびＩＣ５０ｉの構成要素である、ＰＤパラメータ：典型的な値（シータ（３）、シータ（５）、シータ（６））、ｃｏｖｐａｒ（シータ（４）、シータ（７）、シータ（８））、および対象間のばらつき（イータ（１）、イータ（２）、イータ（３））
１０，０５９例のＣＡＮＴＯＳ研究の患者全てに由来する、ベースラインｈｓＣＲＰ（ベースラインのｈｓＣＲＰ：平均値６．１８ｍｇ／Ｌ、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．１０ｍｇ／Ｌ）
まず、集団ＰＫ／ＰＤモデルから推定される、一定の平均値および標準的偏差を伴う正規分布からの、１０００のシータ（３）〜（８）を、無作為にサンプリングすることにより、目的の推定子の予測区間を作り出し、次いで、シータ（３）〜（８）の各セットについて、全てのＣＡＮＴＯＳ患者に由来する、２０００のＰＫ曝露量、ＰＤパラメータであるイータ（１）〜（３）、およびベースラインのｈｓＣＲＰを、ブートストラッピングする。１０００の推定値の、２．５％、５０％、および９７．５％百分位数を、点推定子のほか、９５％予測区間として報告した。
【０４３９】
シナリオ２におけるシミュレーションは、下記の情報に基づいた：
ＲｘＯＤＥを使用してシミュレートされた、個々のカナキヌマブのＰＫ曝露量
ＰＤパラメータである、シータ（３）〜（８）およびイータ（１）〜（３）
確認された肺がんを伴う、１１６例のＣＡＮＴＯＳ患者全てに由来する、ベースラインｈｓＣＲＰ（ベースラインのｈｓＣＲＰ：平均値＝９．７５ｍｇ／Ｌ、ＳＥＭ＝１．１４ｍｇ／Ｌ）
まず、集団ＰＫＰＤモデルから推定される、一定の平均値および標準的偏差を伴う正規分布からの、１０００のシータ（３）〜（８）を、無作為にサンプリングすることにより、目的の推定子の予測区間を作り出し、次いで、シータ（３）〜（８）の各セットについて、全てのＣＡＮＴＯＳ患者に由来する、２０００のＰＫ曝露量、ＰＤパラメータであるイータ（１）〜（３）を、ブートストラッピングし、確認された肺がんを伴う、１１６例のＣＡＮＴＯＳ患者に由来する、２０００のベースラインｈｓＣＲＰをブートストラッピングする。１０００の推定値の、２．５％、５０％、および９７．５％百分位数を、点推定子のほか、９５％予測区間として報告した。
【０４４０】
シナリオ３では、シナリオ２と同様の形で、点推定子および９５％予測区間を得た。唯一の差違は、２０００のベースラインｈｓＣＲＰ値を、進行性肺がん集団からブートストラッピングすることであった。進行性肺がん集団内で、個々のベースラインのｈｓＣＲＰデータは、公表されていない。進行性肺がんにおける、利用可能な集団レベル推定値は、ＳＥＭを、１．９３ｍｇ／Ｌとする、２３．９４ｍｇ／Ｌの、ベースラインのｈｓＣＲＰの平均値である［Vaguliene, 2011］。この推定値を使用し、平均値を２３．９４ｍｇ／Ｌへと調整するのに、付加定数を使用して、確認された肺がんを伴う、１１６例のＣＡＮＴＯＳ患者から、進行性肺がん集団を導出した。
【０４４１】
シミュレートされたカナキヌマブＰＫが、線形であったことは、モデルと符合した。濃度時間プロファイルの中央値および９５％予測区間を、自然対数スケールにより、６カ月間にわたりプロットし、図１６ａに示す。
【０４４２】
３カ月目のｈｓＣＲＰ応答が、１．８ｍｇ／Ｌおよび２ｍｇ／ＬのｈｓＣＲＰカットオフ点未満である対象の比率についての、１０００推定値の中央値および９５％予測区間を、図１６ｂおよびｃに報告する。シミュレーションデータから判断して、２００ｍｇのＱ３Ｗおよび３００ｍｇのＱ４Ｗは、３カ月目におけるｈｓＣＲＰの減殺に関して、３００ｍｇのＱ１２Ｗ（ＣＡＮＴＯＳにおける、上限の投与レジメン）と同様に機能し、これより良好に機能する。シナリオ１〜シナリオ３から、より重度の肺がん患者へと移行すると、高いベースラインのｈｓＣＲＰレベルが仮定され、結果として、３カ月目におけるｈｓＣＲＰが、カットオフ点未満である確率の低下がもたらされる。図１６ｄは、中央値ｈｓＣＲＰ濃度が、３つの異なる用量について、時間経過にわたり、どのように変化するのかを示し、図１６ｅは、単回投与の後における、ベースラインのｈｓＣＲＰからの低減パーセントを示す。
【０４４３】
[実施例５Ａ]
ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ処置は、結腸直腸腫瘍において、エフェクター好中球を増大させる
ＲＮＡシーケンシングを使用して、がんにおける、カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）の作用機構に対する洞察を得た。ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０２およびＣＰＤＲ００１Ｘ２１０３臨床試験は、さらなる治療と組み合わせた、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）の安全性、忍容性、および薬力学を査定する。各患者について、腫瘍生検を、処置前のほか、処置のサイクル３においても得た。略述すると、ＲＮＡの抽出、リボソームＲＮＡの枯渇、ライブラリーの構築、およびシーケンシングにより、試料を処理した。配列リードを、ＳＴＡＲにより、ｈｇ１９参照ゲノムに照らしてアライメントし、Ｒｅｆｓｅｑ参照トランスクリプトーム、遺伝子レベルカウントを、ＨＴＳｅｑにより集成し、Ｍ値のトリミング平均値を使用する、試料レベルの正規化を、ｅｄｇｅＲにより実施した。
【０４４４】
図１７は、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）で処置された結腸直腸腫瘍内では、平均で増大したが、ＰＤＲ００１＋エベロリムス（ＲＡＤ００１）で処置された結腸直腸腫瘍内では平均で増大しなかった、２１の遺伝子を示す。ＰＤＲ００１＋カナキヌマブによる処置は、ＩＬ１Ｂならびにこの受容体である、ＩＬ１Ｒ２のＲＮＡレベルを上昇させた。この観察は、腫瘍による、オン標的の、補償性フィードバックであって、ＩＬ−１βタンパク質の遮断に応答して、ＩＬ１Ｂ  ＲＮＡレベルを上昇させるフィードバックを示唆する。
【０４４５】
ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ時に、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＣＸＣＲ２、ＦＦＡＲ２、ＯＳＭ、およびＧ０Ｓ２を含む、いくつかの好中球特異的遺伝子が増大したことは、注目に値する（図１７において、ボックスで表示される）。ＦＣＧＲ３Ｂ遺伝子は、ＣＤ１６タンパク質の好中球特異的アイソフォームである。ＦＣＧＲ３Ｂによりコードされるタンパク質は、免疫複合体に応答する、反応性酸素分子種の分泌において、エフェクター好中球の機能と符合する、中枢的役割を果たす（Fossati G 2002 Arthritis Rheum 46: 1351）。ＣＸＣＲ２に結合するケモカインは、好中球を、骨髄から、末梢部位へと移動させる。加えて、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブによる処置時には、ＣＣＬ３  ＲＮＡの増大も観察される。ＣＣＬ３は、好中球の化学誘引物質である（Reichel CA 2012 Blood 120: 880）。
【０４４６】
まとめると、ＲＮＡ−ｓｅｑデータを使用する成分分析のこの寄与は、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ処置が、結腸直腸腫瘍内のエフェクター好中球を増大させ、この増大が、ＰＤＲ００１＋エベロリムス処置によっては観察されなかったことを裏付ける。
【０４４７】
[実施例５Ｂ]
がんの処置において、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）と組み合わせた、カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）の有効性
患者５００２−００４は、当初、２０１２年６月に診断され、既往のレジメンで処置された、上行結腸の、病期ＩＩＣ、マイクロサテライト安定性の、中分化腺癌（ＭＳＳ−ＣＲＣ）を伴った５６歳の男性である。
【０４４８】
既往の処置レジメンは、
１．アジュバント状況における、フォリン酸／５−フルオロウラシル／オキサリプラチン
２．カペシタビンを伴う化学放射線療法（転移性状況）
３．５−フルオロウラシル／ベバシズマブ／フォリン酸／イリノテカン
４．トリフルリジンおよびチピラシル
５．イリノテカン
６．オキサリプラチン／５−フルオロウラシル
７．５−フルオロウラシル／ベバシズマブ／ロイコボリン
８．５−フルオロウラシル
を含んだ。
【０４４９】
研究参加時において、患者は、多発性肝転移および両側肺転移、ならびに傍食道リンパ節、後腹膜、および腹膜における疾患を含む、広範な転移性疾患を有した。
【０４５０】
患者を、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）、４００ｍｇのＰＤＲ００１＋８週間ごとに（Ｑ８Ｗ）、１００ｍｇのＡＣＺ８８５で処置した。患者は、６カ月間の治療にわたり、安定であり、次いで、実質的な疾患の軽減を示し、１０カ月後において、処置に対する、ＲＥＣＩＳＴによる部分奏効を確認した。患者は、その後、進行性疾患を発症したので、用量を、３００ｍｇへと増大させ、次いで、６００ｍｇへと増大させた。
【０４５１】
[実施例６]
がん患者のために、ゲボキズマブの用量を選択するための計算
少なくとも部分的な炎症ベースを有するがんの処置における、ゲボキズマブのための用量の選択は、ゲボキズマブ（約２〜５ｐＭのＩＣ５０）が、カナキヌマブ（約４２±３．４ｐＭのＩＣ５０）と比較して、約１０倍のｉｎ  ｖｉｒｔｏ効力を示すことを考慮に入れて、ゲボキズマブの利用可能なＰＫデータと組み合わせて、ＣＡＮＴＯＳ試験により明らかにされた臨床有効用量に基づく。ゲボキズマブの、０．３ｍｇ／ｋｇ（約２０ｍｇ）で、Ｑ４Ｗの上限用量は、患者における、非飽和量のｈｓＣＲＰの低減を示した（図１８ａを参照されたい）。
【０４５２】
次に、ファーマコメトリクスモデルを使用して、ｈｓＣＲＰ曝露−応答関係について探索し、臨床データを、高量範囲へと外挿した。臨床データは、ｈｓＣＲＰ濃度と、ゲボキズマブの濃度と（いずれも、対数空間内）の線形相関を示すので、線形モデルを使用した。結果を、図１８ｂに示す。このシミュレーションに基づくと、１００００ｎｇ／ｍＬ〜２５０００ｎｇ／ｍＬの間のゲボキズマブ濃度が、この範囲では、ｈｓＣＲＰは、大きく低減しており、ゲボキズマブ濃度が１５０００ｎｇ／ｍＬを上回ると、リターンは小さくなる一方であるため、最適である。
【０４５３】
臨床データは、ゲボキズマブの薬物動態が、皮下投与の後に、１回の吸収を伴う、線形２コンパートメントモデルに従うことを示した。ゲボキズマブのバイオアベイラビリティーは、皮下投与された場合、約５６％である。複数回投与のゲボキズマブについてのシミュレーションは、４週間ごとに、１００ｍｇ（図１８ｃを参照されたい）、および４週間ごとに、２００ｍｇ（図１８ｄを参照されたい）について実行した。シミュレーションは、４週間ごとに施された、１００ｍｇのゲボキズマブのトラフ濃度が、約１０７００ｎｇ／ｍＬであることを示した。ゲボキズマブの半減期は、約３５日間である。４週間ごとに施された、２００ｍｇのゲボキズマブのトラフ濃度は、約２１５００ｎｇ／ｍＬである。
【０４５４】
[実施例７]
抗ＩＬ−１ベータ処置の効果についての前臨床データ
抗ＩＬ−１ベータヒトＩｇＧ１抗体であるカナキヌマブは、マウスＩＬ−１ベータと交差反応しないという事実のために、がんについてのマウスモデルにおいて、直接査定することができない。サロゲートのマウス抗ＩＬ−１ベータ抗体が開発され、がんのマウスモデルにおいて、ＩＬ−１ベータを遮断する効果を査定するのに使用されている。このサロゲート抗体のアイソタイプは、ＩｇＧ２ａであり、これは、ヒトＩｇＧ１と近縁である。
【０４５５】
結腸がんについてのＭＣ３８マウスモデルでは、抗ＩＬ−１ベータ抗体の単回投与後に、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のモジュレーションを見ることができる（図１９ａ、１９ｂ、および１９ｃ）。ＭＣ３８腫瘍を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に植え込み、腫瘍が、１００〜１５０ｍｍ３の間となったら、マウスを、アイソタイプ抗体または抗ＩＬ−１ベータ抗体の単回投与で処置した。次いで、投与の５日後に、腫瘍を採取し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次いで、細胞を、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて染色し、フローサイトメトリーを介して解析した。ＩＬ−１ベータ遮断抗体の単回投与の後、腫瘍に浸潤するＣＤ４＋Ｔ細胞の増大が見られ、また、ＣＤ８＋Ｔ細胞のわずかな増大も見られた（図１９ａ）。ＣＤ８＋Ｔ細胞の増大は、わずかであるが、組合せ療法により、潜在的に増強されうる、腫瘍微小環境内の、活性の免疫応答の増大を示唆しうる。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）へとさらに細分したところ、このサブセットは、ＩＬ−１ベータの遮断の後に減少する（図１９ｂ）。骨髄性細胞集団の中で、ＩＬ−１ベータの遮断は、好中球およびマクロファージのＭ２サブセットであるＴＡＭ２の減少を結果としてもたらす（図１９ｃ）。好中球およびＭ２マクロファージのいずれも、活性化Ｔ細胞など、他の免疫細胞に対して抑制性でありうる（Pillay et al, 2013；Hao et al, 2013；Oishi et al 2016）。まとめると、ＩＬ−１ベータの遮断後における、ＭＣ３８腫瘍の微小環境内の、Ｔｒｅｇ、好中球、およびＭ２マクロファージの減少は、腫瘍の微小環境が、免疫抑制性でなくなりつつあることの根拠を示す。
【０４５６】
肺がんについてのＬＬ２マウスモデルでも、抗ＩＬ−１ベータ抗体の単回投与の後において、抑制性でない免疫微小環境への同様の傾向を見ることができる（図１９ｄおよび１９ｃ）。ＬＬ２腫瘍を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に植え込み、腫瘍が、１００〜１５０ｍｍ３の間となったら、マウスを、アイソタイプ抗体または抗ＩＬ−１ベータ抗体の単回投与で処置した。次いで、投与の５日後に、腫瘍を採取し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次いで、細胞を、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて染色し、フローサイトメトリーを介して解析した。ＦｏｘＰ３およびＨｅｌｉｏｓの発現により査定される通り、Ｔｒｅｇ集団の減少が見られる（図１９ｄ）。ＦｏｘＰ３およびＨｅｌｉｏｓはいずれも、調節性Ｔ細胞のマーカーとして使用されるが、Ｔｒｅｇの異なるサブセットを規定しうる（Thornton et al, 2016）。ＭＣ３８モデルと同様に、ＩＬ−１ベータの後で、好中球およびＭ２マクロファージ（ＴＡＭ２）の両方の減少が見られる（図１９ｅ）。ＬＬ２モデルにおいてもまた、ＩＬ−１ベータの遮断後における、Ｔｒｅｇ、好中球、およびＭ２マクロファージの減少は、腫瘍の微小環境が、免疫抑制性でなくなりつつあることの根拠を示す。
【０４５７】
マウスモデルは、ヒトにおけるがんの由来と対比した、マウスにおけるがんの由来の遺伝子的差違のために、ヒトにおける同じ種類のがんと、常に相関するわけではない。しかし、浸潤性の免疫細胞について検討すると、免疫細胞が、より関与性であるので、がんの種類は、常に重要なわけではない。この場合、２つの異なるマウスモデルは、腫瘍の抑制性微小環境の、同様の減殺を示すので、ＩＬ−１ベータを遮断することは、抑制性でない腫瘍微小環境をもたらすと考えられる。
【０４５８】
【表１２】
2020524694.tif 000020
【０４５９】
【表１３】
2020524694.tif 000021
【０４６０】
【表１４】
2020524694.tif 000022
【０４６１】
【表１５】
2020524694.tif 000023
【０４６２】
【表１６】
2020524694.tif 000024
【０４６３】
【表１７】
2020524694.tif 000025
【０４６４】
【表１８】
2020524694.tif 000026
【０４６５】
【表１９】
2020524694.tif 000027
【０４６６】
【表２０】
2020524694.tif 000028
【０４６７】
参考文献
【０４６８】
【表２１−１】
2020524694.tif 000029
【０４６９】
【表２１−２】
2020524694.tif 000030
【図１】
2020524694.tif 000031
【図２】
2020524694.tif 000032
【図３】
2020524694.tif 000033
【図４】
2020524694.tif 000034
【図５】
2020524694.tif 000035
【図６】
2020524694.tif 000036
【図７−１】
2020524694.tif 000037
【図７−２】
2020524694.tif 000038
【図７−３】
2020524694.tif 000039
【図７−４】
2020524694.tif 000040
【図７−５】
2020524694.tif 000041
【図８】
2020524694.tif 000042
【図９−１】
2020524694.tif 000043
【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【国際調査報告】
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