(57)【要約】  アデノシン受容体のモジュレーターとしての１，８−ナフチリジノン化合物が提供される。化合物はＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路により介在される疾患の処置のための治療剤として利用され得て、そして腫瘍学において特に利用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2020527593.tif 000245
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキルは場合により、オキソまたはＲａで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｒｂまたはオキソであり；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、独立して、ＨまたはＲｃであり；
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
ここでＲ１がＣ１−Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ４は−ＮＲ９Ｒ１０以外であり、かつＲ３は−Ｃ(Ｏ)Ｒ８以外であり；
【化２】
2020527593.tif 000246
は単結合または二重結合であり、ここで
【化３】
2020527593.tif 000247
が二重結合であるとき、Ｒ２はオキソであり；
【化４】
2020527593.tif 000248
は単結合または二重結合であり、ここで
【化５】
2020527593.tif 000249
が二重結合であるとき、Ｒ４はオキソであり；
【化６】
2020527593.tif 000250
および
【化７】
2020527593.tif 000251
の一方は二重結合であり、他方は単結合であり；
ＡはＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環であり、ここでＡのＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環は、場合によりＲ６でさらに置換されていてよく；
Ｂはフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールであり、ここでＢのフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールは場合によりＲ７でさらに置換されていてよく；
ここでＢが５〜６員ヘテロ環であるとき、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいピリジル以外であり；
各Ｒ６およびＲ７は独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６およびＲ７は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)(ＯＲ１４)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)であり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルである；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキルは、場合によりオキソまたはＲａで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｒｂまたはオキソであり；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、独立して、ＨまたはＲｃであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
ここでＲ１がＣ１−Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ４は−ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ３は−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
【化８】
2020527593.tif 000252
は単結合または二重結合であり、ここで
【化９】
2020527593.tif 000253
が二重結合であるとき、Ｒ２はオキソであり；
【化１０】
2020527593.tif 000254
は単結合または二重結合であり、ここで
【化１１】
2020527593.tif 000255
が二重結合であるとき、Ｒ２はオキソであり；
【化１２】
2020527593.tif 000256
および
【化１３】
2020527593.tif 000257
の一方は二重結合であり、他方は単結合であり；
ＡはＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環であり、ここでＡのＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環は場合によりＲ６でさらに置換されていてよく；
Ｂはフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールであり、ここでＢのフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールは場合によりＲ７でさらに置換されていてよく；
ここでＢが５〜６員ヘテロ環であるとき、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいピリジル以外であり；
各Ｒ６およびＲ７は独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６およびＲ７は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル置換されていてよく；
Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)(ＯＲ１４)、場合によりハロゲン、または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルである；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する、
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
化合物が式(II)：
【化１４】
2020527593.tif 000258
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
のものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがＨではない、請求項５に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＣＮまたは−ＯＲ８である、請求項５に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項５に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
化合物が式(III)：
【化１５】
2020527593.tif 000259
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
のものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つがＨではない、請求項１〜４および９のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＣＮまたは−ＯＲ８である、請求項９に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５がそれぞれＨである、請求項９に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａが場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａが場合によりＲ６で置換されていてよいフェニルまたはナフチルである、請求項１４に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａが場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａが
【化１６】
2020527593.tif 000260
〔式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが
【化１７】
2020527593.tif 000261
〔式中、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａが
【化１８】
2020527593.tif 000262
〔式中、
Ｘ１はＮ、ＣおよびＣＨから成る群から選択され；
Ｘ２はＮＨ、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；そして
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ａが
【化１９】
2020527593.tif 000263
〔式中、
Ｘ１はＮ、ＣおよびＣＨから成る群から選択され；
Ｘ２はＮＨ、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ａがピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、フタラジニル、ピラゾロチアゾリル、ピラゾロチアゾリルおよびイミダゾチアゾリルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよいものである、請求項１６に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ａが
【化２０】
2020527593.tif 000264
から成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよいものである、請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａが場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａがドデカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルおよび２，３−ジヒドロインデニルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよいものである、請求項２３に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ａが、場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員ヘテロ環である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａがテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ドデカヒドロキノリニル、ドデカヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロナフチリジニルおよびヘキサヒドロベンゾイミダゾリルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６でさらに置換されていてよいものである、請求項２４に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａが
【化２１】
2020527593.tif 000265
から成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
各Ｒ６が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
各Ｒ６が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲ８から成る群から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ａが
【化２２】
2020527593.tif 000266
から成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｂが場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｂが場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｂがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルであり、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよいものである、請求項３２に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｂがフラニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよいものである、請求項３２に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｂが場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員全飽和炭素環である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよいものである、請求項３５に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｂが場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員全飽和ヘテロ環である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｂが場合によりＲ７でさらに置換されていてよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、チオモルホリニルである、請求項３７に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｂが場合によりＲ７でさらに置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｂがピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾｙｌ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、フタラジニル、ピラゾロチアゾリル、ピラゾロチアゾリルおよびイミダゾチアゾリルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよいものである、請求項３９に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
各Ｒ７が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ７がハロゲンである、請求項４１に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｂが
【化２３】
2020527593.tif 000267
から成る群から選択される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
表１の化合物番号１.１〜１.９９９および２.０００〜２.０４３から成る群から選択される、化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
表１の化合物番号１.１〜１.９７から成る群から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
化合物が表１の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項４５に記載の化合物またはその互変異性体または異性体の薬学的に許容される塩または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記個体におけるアデノシンシグナル伝達経路介在性疾患を処置する方法。
【請求項４９】
処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記個体における癌を処置する方法。
【請求項５０】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、細胞中のサブタイプＡ２ａ、Ａ２ｂまたはＡ３のアデノシン受容体を阻害する方法。
【請求項５１】
アデノシン受容体がサブタイプＡ２ａのものである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
アデノシンシグナル伝達経路介在性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項５３】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年７月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５３４,１８５号の優先権を主張するものであり、その内容は全体を参照することにより包含される。
【０００２】
本発明の分野
本発明は一般に、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)シグナル伝達経路を媒介した処置のための治療剤に関し、より具体的には、アデノシン受容体を阻害する化合物(例えば、Ａ２Ａアンタゴニスト)に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的に許容される組成物およびＧＰＣＲシグナル伝達経路に関連する疾患の処置における化合物または組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシン受容体(ＡＲ)は全身に分布し、多くの生物学的機能を担うものである。７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)は、４つの異なるサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３に分けられる。Ａ２ＡおよびＡ２ＢＡＲは、ｃＡＭＰレベルの増加を含むアデニリルシクラーゼの活性を刺激する。Ａ２ＡＡＲは、別個の組織局在化、異なる生化学経路および特定の薬理学的プロファイルを有する。
【０００４】
アデノシンはヒト身体の中枢神経系および末梢神経系の両方における最も重要な神経モジュレーターの一つである。アデノシンは腫瘍細胞から放出され、腫瘍の細胞外液中のその濃度は免疫抑制レベルに達し得る(Blay et al. (1997), Cancer Res., 57(13), pp. 2602-5)。固形癌の細胞外液は、免疫抑制濃度のアデノシンを含む。同上。このアデノシン濃度の増大は、ＡＴＰのアデノシンへの直接的な分解を担うＣＤ７３(エクト−５’−ヌクレオチダーゼ)およびＣＤ３９(ヌクレオシドトリホスフェートデホスホリラーゼ)酵素における増大の結果である。これらの上方調節は低酸素症およびＨＩＦ−１αの発生により引き起こされる。腫瘍細胞周辺の高レベルのアデノシンは、複数のアデノシン受容体サブタイプ、特にＡ２Ａ受容体の活性化により複数の免疫細胞(例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞および細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞)を調節するように作用し、炎症誘発活性ならびに抗炎症性分子および免疫調節細胞の上方調節の抑制をもたらす(Kumar et al. (2013), Adenosine as an endogenous immunoregulator in cancer pathogenesis: where to go?  Purinergic Signal., 9(2), pp 145-65 and Sitkowsky et al., Hostile, hypoxia-A2-adenosinergic tumor biology as the next barrier to overcome for tumor immunologists. Cancer Immunol. Res. 2(7), pp 598-605; Ohta (2016), A Metabolic Immune Checkpoint: Adenosine in Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology., 7 article# 109, pp 1-11)。キメラ抗原受容体(ＣＡＲ)Ｔ細胞は、インビトロおよびインビボで抗原特異的刺激によりＡ２ＡＲを上方調節することが示された(Beavls (2017), Targeting the Adenosine 2A Receptor Enhances Chimeric Antigen Receptor T Cell Efficacy. J of Clin Invest. 127 (3): pp 929-941)。
【０００５】
癌細胞の生存は、免疫系による攻撃を回避するそれらの能力に依存する。さらに、腫瘍細胞は免疫系を上回り、腫瘍生存および転移を促進し得る。固形腫瘍の低酸素領域内で濃度が増加するアデノシンは、免疫系の細胞溶解性エフェクター細胞による腫瘍細胞の認識を妨げることができるとして認識されている(Tuite and Riss (2013). Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 12(8) pp 1335-52, Popoli et al. (2002). Blockade of striatal adenosine A2A receptor reduces, through a presynaptic mechanism, quinolinic acid-induced excitotoxicity: possible relevance to neuroprotective interventions in neurodegenerative diseases of the striatum, J. Neurosci, 22(5) pp. 1967-75, Gessi et al. (2011). Adenosine receptors and cancer. Biochim Biophys Acta, 1808(5), pp. 1400-12)。
【０００６】
全てのアデノシン受容体は、腫瘍において認識される生物学的役割が現在増え続けているが、Ａ２ＡおよびＡ３サブタイプは、治療開発のための有望な標的であると考えられる。特に、Ａ２Ａ受容体の活性化は抗腫瘍免疫を低下させ、それにより腫瘍増殖を促進させる免疫抑制性効果をもたらす。
【０００７】
Ａ２Ｂ受容体は、治療開発のためのもう一つの可能性のある標的である。腫瘍細胞において発現したＡ２Ｂの自己分泌／傍分泌刺激は転移可能性を増加させると考えられ、Ａ２Ｂ遮断は免疫非依存的方法で腫瘍転移を減少させ得る(Beavis et al. (2013). Blockade of A2A receptors potently suppresses the metabolism of CD73+ Tumors. Proc. Natl. Acad. Sci., 110(36) pp. 14711-6)。Ａ２Ｂ発現はまた、この経路が臨床的に関連し得ることを示すトリプルネガティブ乳癌における無再発生存期間(ＲＦＳ)と相関する。Ａ２Ｂ遮断はまた、樹状細胞および骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)を含む腫瘍関連免疫細胞の免疫抑制特性を調節する可能性を有する(Cekic et al. (2011). Adenosine A2B receptor blockade slows growth of bladder and breast tumors. J. Immunol. 188(1), pp. 198-205; Sorrentino et al. (2015). Myeloid-derived suppressor cells contribute to A2B adenosine receptor-induced VEGF production and angiogenesis in a mouse melanoma model. Oncotarget 6(29), pp. 27478-89; Iannone et al. (2013). Blockade of A2B adenosine receptor reduces tumor growth and immune suppression mediated by myeloid-derived suppressor cells in a mouse model of melanoma. Neoplasia, 15(12), pp. 1400-9)。
【０００８】
アデノシンシグナル伝達経路に関連する疾患および障害の処置のための新たな治療剤についての継続的な需要が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
ある態様において、式(Ｉ)：
【化１】
2020527593.tif 000002
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の式(II)または(III)またはのものまたはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩は、式(II)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩は、式(III)のものである。
【００１１】
別の態様において、(ａ)処置を必要とする個体における増殖性疾患のような疾患の処置；(ｂ)処置を必要とする個体における免疫応答の強化；(ｃ)処置を必要とする個体における腫瘍転移の阻害；(ｄ)処置を必要とする個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の調節；(ｅ)処置を必要とする個体におけるＡ２Ａ受容体のようなアデノシン受容体の活性の調節；および(ｆ)処置を必要とする個体におけるナチュラルキラー細胞の活性の増大のいずれか１以上のための方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施態様において、(ａ)処置を必要とする個体における増殖性疾患のような疾患の処置；(ｂ)処置を必要とする個体における免疫応答の強化；(ｃ)処置を必要とする個体における腫瘍転移の阻害；(ｄ)処置を必要とする個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の調節；(ｅ)処置を必要とする個体におけるＡ２Ａ受容体のようなアデノシン受容体の活性の調節；および(ｆ)処置を必要とする個体におけるナチュラルキラー細胞の活性の増大のいずれか１以上のための方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩を前記個体に投与することを含む方法が、提供される。ある態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩は、別の治療剤と組み合わせて個体に投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、別の治療剤と組み合わせて個体に投与される。本方法のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、式(II)または(III)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(II)または(III)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
【００１２】
(Ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(II)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(III)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および(Ｂ)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物もまた、提供される。いくつかの実施態様において、(Ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩、または式(II)の化合物またはその塩またはその互変異性体または前記いずれかの塩、または式(III)の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの塩および(Ｂ)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本明細書に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および使用のための指示書を含むキットもまた、提供される。本明細書に記載の化合物またはその塩および使用のための指示書を含むキットもまた、提供される。本明細書に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための薬剤の製造のために提供される。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための薬剤の製造のために提供される。
【００１３】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書における使用について、明確に示されない限り、用語「ある」などの使用は、１以上をいう。
【００１４】
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有し)、かつ指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。アルケニル基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配置、または代替的に、「Ｅ」または「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル」)、２〜８個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」)、２〜６個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」)または２〜４個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」)を有するアルケニル基である。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル(またはアリル)、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１,３−ジエニル、２−メチルブタ−１,３−ジエニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
【００１５】
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する)を有する飽和直鎖および分枝鎖の一価炭化水素構造ならびにそれらの組合せをいい、かつそれらを含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」)を有する、２〜８個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」)を有する、２〜６炭素原子(「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」)を有するまたは２〜４個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」)を有するアルキル基である。より具体的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ８アルキル」)を有する、３〜８個の炭素原子(「Ｃ３−Ｃ８アルキル」)を有する、１〜６個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ６アルキル」)を有する、１〜５個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ５アルキル」)を有するまたは１〜４個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ４アルキル」)を有するアルキル基である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、そのホモログおよび異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのような基を含む。
【００１６】
本明細書で使用される「アルキレン」は、二価である以外、アルキルと同一の残基をいう。特定のアルキレン基は、１〜６個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」)を有する、１〜５個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ５個のアルキレン」)を有する、１〜４個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」)を有するまたは１〜３個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」)を有するアルキレン基である。アルキレンの例は、限定されないが、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、ブチレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)などのような基を含む。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有し)、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル」)を有する、２〜８個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」)を有する、２〜６個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」)を有するまたは２〜４個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」)を有するアルキニル基である。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル(またはプロパルギル)、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
【００１８】
用語「アリール」は多不飽和芳香族炭化水素基をいい、かつこれらを含む。アリールはさらに縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１〜３個の環)を含み得る。一例において、アリール基は６〜１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
【００１９】
用語「シクロアルキル」または「炭素環」は相互交換可能に使用され、指定された数の炭素原子(例えば、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する)を有する、全飽和、単または多不飽和であり得るが、非芳香族である環状の一価炭化水素をいい、かつこれらを含む。シクロアルキルまたは炭素環基はシクロヘキシルのような１つの環またはアダマンチルのような複数の環から構成され得るが、アリール基を含まない。１を超える環を含むシクロアルキルまたは炭素環は縮合していても、スピロでももしくは架橋していてもまたはそれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルまたは炭素環は３〜１３個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルまたは炭素環は、３〜８個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」)である。シクロアルキルまたは炭素環基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含む。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する１７族の元素をいう。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、それは結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることにより称され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは同一であり得るが必ずしも同一ではない２個(「ジ」)または３個(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを示し；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル(−ＣＦ３)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各水素原子がハロゲンに置き換わったアルコキシ基をいう。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(−ＯＣＦ３)である。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、１〜１０個の環炭素原子および、限定されないが、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロアリール基は環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りに結合し得る。ヘテロアリールは、さらなる縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１〜３個の環)を含み得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどを含む。ヘテロアリール基の例はまた、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルなどを含む。
【００２２】
一例において、非芳香族(例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル)である少なくとも１個のさらなる縮合環を含むヘテロアリールは、さらなる環の環原子で親構造に結合する。別の一例において、非芳香族(例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル)である少なくとも１個のさらなる縮合環を含むヘテロアリールは、芳香環の環原子で親構造に結合する。
【００２３】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環炭素原子および、１〜４個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和非芳香族基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロシクリル基は単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を含まない。１を超える環を含むヘテロ環は縮合していても、スピロであってももしくは架橋していてもまたはそれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１以上の縮合環はアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４−アミノ−２−オキソピリミジン−１(２Ｈ)−イルなど。
【００２４】
一例において、少なくとも１つのヘテロ原子を含まないさらなる環を含むヘテロシクリル(例えば、縮合したさらなる環)は、さらなる環の環原子で親構造と結合する。別の一例において、少なくとも１つのヘテロ原子を含まないさらなる環を含むヘテロシクリル(例えば、縮合したさらなる環)は、ヘテロ原子を含む環の環原子で親構造と結合する。
【００２５】
「オキソ」は部分＝Ｏをいう。
【００２６】
「場合により置換されていてよい」は、特に断らない限り、基が非置換であり得るまたはその基について挙げられる同一でも異なってもよい１以上(例えば、１、２、３、４または５)の置換基で置換され得ることを意味する。ある実施態様において、場合により置換されていてよい基は１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は１〜２個、２〜５個、３〜５個、２〜３個、２〜４個、３〜４個、１〜３個、１〜４個または１〜５個の置換基を有する。
【００２７】
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、有効成分以外の医薬製剤中の成分をいう。薬学的に許容される担体は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定化剤または防腐剤を含む。
【００２８】
本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果は、限定されないが、次のもの：疾患に由来する症状の低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、疾患の進行の遅延および／または個体の生存の延長の１以上を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有益なまたは所望の結果は、腫瘍の縮小(腫瘍サイズの減少)；腫瘍の増殖速度の低下(例えば腫瘍増殖の抑制まで)；癌細胞の数の減少；末梢器官への癌細胞浸潤のある程度までの阻害、阻止または遅延および好ましくは停止；腫瘍転移の阻害(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；腫瘍増殖の阻害；腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延；および／または１以上の癌に関連する症状のある程度までの回復を含む。いくつかの実施態様において、有益なまたは所望の結果は、例えば望ましくない腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延を含む。
【００２９】
本明細書で使用される「疾患の進行の遅延」は、疾患(例えば、癌)の進行を遅らせる、妨害する、減速させる、遅延させる、安定化するおよび／または遅くすることを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体により、種々の長さであり得る。当業者に明らかなように、十分なまたは顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点において、予防を包含し得る。例えば、転移発症のような進行期癌が、遅延され得る。
【００３０】
本明細書で使用される化合物またはその塩または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防使用について、有益なまたは所望の結果は、リスクの排除または低減、疾患、その合併症および疾患の進行中に表れる中間病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動学的症状を含む疾患の重篤度の低減または疾患の開始の遅延を含む。治療的使用について、有益なまたは所望の結果は、疾患に由来する１以上の症状の改善、緩和、低下、遅延または低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、標的化によるなどの別の薬の効果の増強、疾患の進行の遅延ならびに／または生存の延長を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有効量は腫瘍を縮小させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる(腫瘍増殖を抑制できるように)または望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効量は、進行を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施態様において、有効量は、発症および／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与され得て、癌の場合、有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞の数を減少させる；(ｉｉ)腫瘍サイズを減少させる；(ｉｉｉ)末梢器官への癌細胞浸潤を阻害、阻止またはある程度まで遅延させるおよび好ましくは停止させる；(ｉｖ)腫瘍転移を阻害しる(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；(ｖ)腫瘍増殖を阻害しる；(ｖｉ)腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；および／または(ｖｉｉ)１以上の癌に関連する症状をある程度まで回復させることができる。有効用量は、１回以上の投与で投与される。本発明の目的のために、化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、予防または治療的処置を直接的もしくは間接的に達成するのに十分な量である。化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、他の薬物、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成されてもされなくてもよいことが意図され、かつ理解される。従って、「有効用量」は１以上の治療剤を投与するという状況で考慮されることがあり、１以上の他の薬剤と組み合わせて、所望の結果が達成され得るまたは達成されるならば、単一の薬剤が有効量で与えられると見なされ得る。
【００３１】
本明細書で使用される用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物である。個体は、限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類を含む。いくつかの実施態様において、個体はヒトである。個体(例えば、ヒト)は進行疾患または低腫瘍負荷のようなより程度の軽い疾患を有するかもしれない。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患(例えば、癌)の初期段階である。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患の進行期(例えば、進行期癌)である。
【００３２】
「約」について、本明細書に記載の値またはパラメーターは、その値またはパラメーター自体に関する実施態様を含む(または記載する)。例えば、「約Ｘ」についての記載は、「Ｘ」という記載を含む。
【００３３】
本明細書に記載の態様および例はまた、「から成る(consisting of)」および／または「本質的にから成る(consisting essentially of)」態様および例を含むと理解される。
【００３４】
化合物
ある態様において、式(Ｉ)：
【化２】
2020527593.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキルは場合によりオキソまたはＲａで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｒｂまたはオキソであり；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、独立して、ＨまたはＲｃであり；
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
ここで、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ４は−ＮＲ９Ｒ１０以外であり、かつＲ３は−Ｃ(Ｏ)Ｒ８以外であり；
【化３】
2020527593.tif 000004
は単結合または二重結合であり、ここで
【化４】
2020527593.tif 000005
が二重結合であるとき、Ｒ２はオキソであり；
【化５】
2020527593.tif 000006
は単結合または二重結合であり、ここで
【化６】
2020527593.tif 000007
が二重結合であるとき、Ｒ４はオキソであり；
【化７】
2020527593.tif 000008
および
【化８】
2020527593.tif 000009
の一方は二重結合であり、他方は単結合であり；
ＡはＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環であり、ここでＡのＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環は、場合によりＲ６でさらに置換されていてよく；
Ｂはフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールであり、ここでＢのフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールは、場合によりＲ７でさらに置換されていてよく；
ここで、Ｂが５〜６員ヘテロ環であるとき、Ａは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルまたはピリジル以外であり；
各Ｒ６およびＲ７は独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６およびＲ７は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)であり、ここでＲ８のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)(ＯＲ１４)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)であり、ここでＲ９およびＲ１０のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルである；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物その互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３５】
式(Ｉ)：
【化９】
2020527593.tif 000010
の化合物またはその互変異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、
式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキルは場合によりオキソまたはＲａで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｒｂまたはオキソであり；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、独立して、ＨまたはＲｃであり；
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
ここで、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ４は−ＮＲ９Ｒ１０以外であり、かつＲ３は−Ｃ(Ｏ)Ｒ８以外であり；
【化１０】
2020527593.tif 000011
は単結合または二重結合であり、ここで
【化１１】
2020527593.tif 000012
が二重結合であるとき、Ｒ２はオキソであり；
【化１２】
2020527593.tif 000013
は単結合または二重結合であり、ここで
【化１３】
2020527593.tif 000014
が二重結合であるとき、Ｒ４はオキソであり；
【化１４】
2020527593.tif 000015
および
【化１５】
2020527593.tif 000016
の一方は二重結合であり、他方は単結合であり；
ＡはＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環であり、ここでＡのＣ６−Ｃ１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環は、場合によりＲ６でさらに置換されていてよく；
Ｂはフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールであり、ここでＢのフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環、５〜６員ヘテロ環または９〜１０員ヘテロアリールは、場合によりＲ７でさらに置換されていてよく；
ここで、Ｂが５〜６員ヘテロ環であるとき、Ａは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルまたはピリジル以外であり；
各Ｒ６およびＲ７は独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６およびＲ７は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１３)(ＯＲ１４)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ３Ｒ１４または場合により、ハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルである；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＡはＣ６−Ｃ１２アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＡのＣ６−Ｃ１２アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、場合によりＲ６でさらに置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂはフェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＢのフェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、場合によりＲ７でさらに置換されていてよい。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＡはＣ６−Ｃ１２アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＡのＣ６−Ｃ１２アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、場合によりＲ６でさらに置換されていてよく、Ｂはフェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここでＢのフェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、場合によりＲ７でさらに置換されていてよい。
【００３７】
式(Ｉ)のいくつかの実施態様において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。
【００３８】
式(Ｉ)のいくつかの実施態様において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。
【００３９】
式(Ｉ)のいくつかの実施態様において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０である。
【００４０】
式(Ｉ)のいくつかの実施態様において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＨまたはメチルである。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ４はオキソである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ２はオキソである。
【００４４】
いくつかの実施態様において、式(II)：
【化１６】
2020527593.tif 000017
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
式(II)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨではない。いくつかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
【００４６】
いくつかの実施態様において、式(III)：
【化１７】
2020527593.tif 000018
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４７】
式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つはＨではない。いくつかの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれＨである。
【００４８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＨまたはメチルである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＨである。
【００４９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＨまたはメチルである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はオキソである。
【００５０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３はＨまたはメチルである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。
【００５１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４は−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＨまたはメチルである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はオキソである。
【００５２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−ＮＲ９Ｒ１０である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＨまたはメチルである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ８である。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨである。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)およびＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲ８である。
【００５３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールである。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６で置換されていてよいフェニルまたはナフチルである。いくつかの実施態様において、Ａはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａはナフチルである。いくつかの実施態様において、Ａはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである。いくつかの実施態様において、Ａはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａはハロゲン、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で置換されたフェニルである。
【００５４】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａはピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、フタラジニル、ピラゾロチアゾリル、ピラゾロチアゾリルおよびイミダゾチアゾリルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよい。ある一例において、Ｒ６での任意の置換は、非置換の部分を提供する。ある一例において、Ｒ６での任意の置換は、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ６で置換された部分を提供する。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい１０員ヘテロアリールであり、ここで１０員ヘテロアリールは６／６縮環系(すなわち、６員環が６員環と縮合することにより形成された環系)である。いくつかの実施態様において、Ａは９員ヘテロアリールであり、ここで９員ヘテロアリールは６／５縮環系(すなわち、６員環が５員環と縮合することにより形成された環系)である。いくつかの実施態様において、Ａの６／５縮環系は６員環を介して化合物の残りの部分と結合する。他の実施態様において、Ａの６／５縮環系は５員環を介して化合物の残りの部分と結合する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Ａは
【化１８】
2020527593.tif 000019
から成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよく、ここで波線は親構造との結合を示す。ある一例において、このような基はＲ６でさらに置換されない。いくつかの実施態様において、Ａは
【化１９】
2020527593.tif 000020
から成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ６で置換されていてよい。ある一例において、このような基はＲ６でさらに置換されない。ある一例において、このような基は同一でも異なってもよい１〜３個のＲ６でさらに置換される。いくつかのこれらの実施態様において、Ａは場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは１０員炭素環であり、ここで１０員炭素環は６／６縮環系(すなわち、６員環が６員環と縮合することにより形成される環系)。いくつかの実施態様において、Ａは９員炭素環であり、ここで９員炭素環は６／５縮環系(すなわち、６員環が５員環と縮合することにより形成される環系)である。いくつかの実施態様において、Ａの６／５縮環系は６員環を介して化合物の残りの部分と結合する。他の実施態様において、Ａの６／５縮環系は５員環を介して化合物の残りの部分と結合する。いくつかの実施態様において、Ａは全飽和の９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは部分飽和の９〜１０員炭素環である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａはドデカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルおよび２，３−ジヒドロインデニルから成る群から選択され、これらの各々は場合により、Ｒ６で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ａは場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される１以上の基でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である。
【００５８】
いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい１０員ヘテロ環であり、ここで１０員ヘテロ環は６／６縮環系(すなわち、６員環が６員環と縮合することにより形成される環系)である。いくつかの実施態様において、Ａは９員ヘテロ環であり、ここで９員ヘテロ環は６／５縮環系(すなわち、６員環が５員環と縮合することにより形成される環系)である。いくつかの実施態様において、Ａの６／５縮環系は６員環を介して化合物の残りの部分と結合する。他の実施態様において、Ａの６／５縮環系は５員環を介して化合物の残りの部分と結合する。いくつかの実施態様において、Ａは全飽和の９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは部分飽和の９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａはテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ドデカヒドロキノリニル、ドデカヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロナフチリジニルおよびヘキサヒドロベンゾイミダゾリルから成る群から選択され、これらの各々は、場合によりＲ６でさらに置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ａは場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基でさらに置換されていてよい９〜１０員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基でさらに置換されていてよい９〜１０員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ａは
【化２０】
2020527593.tif 000021
から成る群から選択され、これらの各々は、場合によりＲ６でさらに置換されていてよい。いくつかの実施態様において、このような基はＲ６でさらに置換されない。いくつかの実施態様において、このような基は同一でも異なってもよい１〜３個のＲ６でさらに置換される。いくつかのこれらの実施態様において、Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
【００５９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、各Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲ８から成る群から選択される。
【００６０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化２１】
2020527593.tif 000022
【化２２】
2020527593.tif 000023
から成る群から選択される。
【００６１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化２３】
2020527593.tif 000024
から成る群から選択される。
【００６２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化２４】
2020527593.tif 000025
である。
【００６３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化２５】
2020527593.tif 000026
である。
【００６４】
各々のおよび全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるのと同様に、Ｒ１〜Ｒ５の各記載はＡの各記載と組み合わせられ得ると理解される。各々のおよび全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるのと同様に、Ａの各記載はＢの各記載(およびさらにＲ１〜Ｒ５の各記載)と組み合わせられ得ると、同様に理解される。例えば、ある態様において、例えば、ある態様において、ある態様におけるＡの各記載は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ４の一方がオキソである一例と組み合わせられ得ると理解される。このようなある一例において、ある態様におけるＡの各記載は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５がそれぞれ水素であり、Ｒ４がオキソである一例と組み合わせられ得る。別のこのような一例において、ある態様におけるＡの各記載は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２がオキソである一例と組み合わせられ得る。このような実施態様はＢの各記載とさらに組み合され得る。
【００６５】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルであり、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｂはフラニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよい。
【００６６】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい全飽和の５〜６員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｂは場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい５〜６員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりハロゲンで置換されていてよい５〜６員炭素環である。
【００６７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい全飽和５〜６員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、チオモルホリニルである。いくつかの実施態様において、Ｂはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される1以上の基で置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりハロゲンで置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である。
【００６８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂはピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、フタラジニル、ピラゾロチアゾリル、ピラゾロチアゾリルおよびイミダゾチアゾリルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ７で置換されていてよい。ある態様において、このような基は非置換である。別の態様において、このような基は同一でも異なってもよい１〜３個のＲ７で置換される。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは場合によりハロゲン置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである。
【００６９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ７は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ７はハロゲンである。
【００７０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは
【化２６】
2020527593.tif 000027
【化２７】
2020527593.tif 000028
【化２８】
2020527593.tif 000029
【化２９】
2020527593.tif 000030
から成る群から選択される。
【００７１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは
【化３０】
2020527593.tif 000031
から成る群から選択される。
【００７２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは
【化３１】
2020527593.tif 000032
から成る群から選択される。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｂは
【化３２】
2020527593.tif 000033
から成る群から選択される。
【００７３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、ＡはＣ６−Ｃ１２アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらの各々は場合によりＲ６でさらに置換されていてよく、Ｂはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらの各々は場合によりＲ７でさらに置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。
【００７４】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは９〜１０員炭素環または９〜１０員ヘテロ環であり、これらの各々は場合によりＲ６でさらに置換されていてよく、Ｂはフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員炭素環または５〜６員ヘテロ環であり、これらの各々は場合によりＲ７でさらに置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環であり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環であり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環であり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環であり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である。
【００７５】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、ＡはＣ６−Ｃ１２アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらの各々は場合によりＲ６でさらに置換されていてよく、Ｂは５〜６員炭素環または５〜６員ヘテロ環であり、これらの各々は場合によりＲ７でさらに置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である。いくつかの実施態様において、Ａがフェニルまたはピリジルであるとき、それらのいずれかは場合によりＲ６でさらに置換されていてよく、Ｂは飽和ヘテロ環である。
【００７６】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、ＡはＣ６−Ｃ１２アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらの各々は場合によりＲ６でさらに置換されていてよく、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である。いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ６でさらに置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｂは場合によりＲ７でさらに置換されていてよい９〜１０員炭素環である。
【００７７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３３】
2020527593.tif 000034
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい〕
である。
【００７８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３４】
2020527593.tif 000035
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆはそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはＣｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはハロゲンであり、その他はそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはＣｌであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの２つはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの２つはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３５】
2020527593.tif 000036
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そしてＢは場合によりＲ７で置換されていてよいフェニルである〕
である。
【００８０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３６】
2020527593.tif 000037
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そしてＢは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである〕
である。
【００８１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３７】
2020527593.tif 000038
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そしてＢは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員炭素環である〕
である。
【００８２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３８】
2020527593.tif 000039
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そしてＢは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである〕
である。
【００８３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化３９】
2020527593.tif 000040
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そしてＢは場合によりＲ７で置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである〕
である。
【００８４】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化４０】
2020527593.tif 000041
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化４１】
2020527593.tif 000042
【化４２】
2020527593.tif 000043
【化４３】
2020527593.tif 000044
から成る群から選択される〕
である。
【００８５】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化４４】
2020527593.tif 000045
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化４５】
2020527593.tif 000046
から成る群から選択される〕
である。
【００８６】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化４６】
2020527593.tif 000047
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化４７】
2020527593.tif 000048
から成る群から選択される〕
である。
【００８７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化４８】
2020527593.tif 000049
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化４９】
2020527593.tif 000050
から選択される〕
である。
【００８８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５０】
2020527593.tif 000051
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい〕
である。
【００８９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５１】
2020527593.tif 000052
〔式中、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇはそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つはＣｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つはハロゲンであり、その他はそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つはハロゲンであり、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つはＣｌであり、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｄはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｅはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｆはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｄはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｆはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｅはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの２つは、ハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５２】
2020527593.tif 000053
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよいフェニルである〕
である。
【００９１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５３】
2020527593.tif 000054
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである〕
である。
【００９２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５４】
2020527593.tif 000055
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員炭素環である〕
である。
【００９３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５５】
2020527593.tif 000056
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である〕
である。
【００９４】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５６】
2020527593.tif 000057
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである〕
である。
【００９５】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化５７】
2020527593.tif 000058
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化５８】
2020527593.tif 000059
【化５９】
2020527593.tif 000060
【化６０】
2020527593.tif 000061
から成る群から選択される〕
である。
【００９６】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化６１】
2020527593.tif 000062
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化６２】
2020527593.tif 000063
から成る群から選択される〕
である。
【００９７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化６３】
2020527593.tif 000064
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化６４】
2020527593.tif 000065
から成る群から選択される〕
である。
【００９８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化６５】
2020527593.tif 000066
〔式中、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化６６】
2020527593.tif 000067
から選択される〕
である。
【００９９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化６７】
2020527593.tif 000068
〔式中、
Ｘ１は、Ｎ、ＣおよびＣＨから成る群から選択され；
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；そして
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい〕
である。
【０１００】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化６８】
2020527593.tif 000069
〔式中、
Ｘ１は、Ｎ、ＣおよびＣＨから成る群から選択され；
Ｘ２は、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択され；そして
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化６９】
2020527593.tif 000070
である。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つは、Ｃｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはハロゲンであり、その他はそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはハロゲンであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはＣｌであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの２つは、ハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７０】
2020527593.tif 000071
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りは、それぞれＨであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよいフェニルである〕
である。
【０１０２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７１】
2020527593.tif 000072
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである〕
である。
【０１０３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７２】
2020527593.tif 000073
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員炭素環である〕
である。
【０１０４】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７３】
2020527593.tif 000074
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員炭素環である〕
である。
【０１０５】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７４】
2020527593.tif 000075
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである〕
である。
【０１０６】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７５】
2020527593.tif 000076
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化７６】
2020527593.tif 000077
【化７７】
2020527593.tif 000078
【化７８】
2020527593.tif 000079
から成る群から選択される〕
である。
【０１０７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化７９】
2020527593.tif 000080
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化８０】
2020527593.tif 000081
から成る群から選択される〕
である。
【０１０８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８１】
2020527593.tif 000082
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化８２】
2020527593.tif 000083
から成る群から選択される〕
である。
【０１０９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８３】
2020527593.tif 000084
〔式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化８４】
2020527593.tif 000085
から選択される〕
である。
【０１１０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８５】
2020527593.tif 000086
〔式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、およびＣＨから成る群から選択され；
Ｘ２は、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択され；そして
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ８)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１１Ｒ１２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい〕
である。
【０１１１】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８６】
2020527593.tif 000087
〔式中、
Ｘ１は、Ｎ、Ｃ、およびＣＨから成る群から選択され；
Ｘ２は、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択され；そして
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである〕
である。式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８７】
2020527593.tif 000088
である。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つは、Ｃｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはハロゲンであり、その他はそれぞれ、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはハロゲンであり、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはＣｌであり、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇの１つは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｃはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｇはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６ｂはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの２つはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの２つはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８８】
2020527593.tif 000089
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよいフェニルである〕
である。
【０１１３】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化８９】
2020527593.tif 000090
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである〕
である。
【０１１４】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化９０】
2020527593.tif 000091
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員炭素環である〕
である。
【０１１５】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化９１】
2020527593.tif 000092
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい５〜６員ヘテロ環である〕
である。
【０１１６】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化９２】
2020527593.tif 000093
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは場合によりＲ７で置換されていてよい９〜１０員ヘテロアリールである〕
である。
【０１１７】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化９３】
2020527593.tif 000094
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化９４】
2020527593.tif 000095
【化９５】
2020527593.tif 000096
【化９６】
2020527593.tif 000097
から成る群から選択される〕
である。
【０１１８】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化９７】
2020527593.tif 000098
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化９８】
2020527593.tif 000099
から成る群から選択される〕
である。
【０１１９】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化９９】
2020527593.tif 000100
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化１００】
2020527593.tif 000101
から成る群から選択される〕
である。
【０１２０】
式(Ｉ)、式(II)または式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
【化１０１】
2020527593.tif 000102
〔式中、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの１つまたは２つは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ６ｇ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃの残りはそれぞれ、Ｈであり；そして
Ｂは
【化１０２】
2020527593.tif 000103
から選択される〕
である。
【０１２１】
本明細書で言及される化合物の塩、例えば薬学的に許容される塩もまた、提供される。本発明はまた、記載される化合物のあらゆるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態およびあらゆる互変異性体または他の形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。
【０１２２】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は精製された形態であり得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書に記載される。実質的に純粋な化合物の組成物のような本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物が、提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に断らない限り、「実質的に純粋」とは、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで不純物とは、組成物の大部分を構成する化合物以外の化合物またはその塩を示す。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで前記組成物は２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の不純物を含む。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで前記組成物は組成物中に３％以下、２％以下、１％以下または０.５％以下の不純物を含む。
【０１２３】
代表的な化合物を表１に列挙する。示されていなければ、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが包含され、それらの対応する構造は、そこから容易に決定され得ると理解される。
【０１２４】
【表１−１】
2020527593.tif 000104
【０１２５】
【表１−２】
2020527593.tif 000105
【０１２６】
【表１−３】
2020527593.tif 000106
【０１２７】
【表１−４】
2020527593.tif 000107
【０１２８】
【表１−５】
2020527593.tif 000108
【０１２９】
【表１−６】
2020527593.tif 000109
【０１３０】
【表１−７】
2020527593.tif 000110
【０１３１】
【表１−８】
2020527593.tif 000111
【０１３２】
【表１−９】
2020527593.tif 000112
【０１３３】
【表１−１０】
2020527593.tif 000113
【０１３４】
【表１−１１】
2020527593.tif 000114
【０１３５】
【表１−１２】
2020527593.tif 000115
【０１３６】
【表１−１３】
2020527593.tif 000116
【０１３７】
【表１−１４】
2020527593.tif 000117
【０１３８】
【表１−１５】
2020527593.tif 000118
【０１３９】
【表１−１６】
2020527593.tif 000119
【０１４０】
【表１−１７】
2020527593.tif 000120
【０１４１】
【表１−１８】
2020527593.tif 000121
【０１４２】
【表１−１９】
2020527593.tif 000122
【０１４３】
【表１−２０】
2020527593.tif 000123
【０１４４】
【表１−２１】
2020527593.tif 000124
【０１４５】
【表１−２２】
2020527593.tif 000125
【０１４６】
【表１−２３】
2020527593.tif 000126
【０１４７】
【表１−２４】
2020527593.tif 000127
【０１４８】
【表１−２５】
2020527593.tif 000128
【０１４９】
【表１−２６】
2020527593.tif 000129
【０１５０】
【表１−２７】
2020527593.tif 000130
【０１５１】
【表１−２８】
2020527593.tif 000131
【０１５２】
【表１−２９】
2020527593.tif 000132
【０１５３】
【表１−３０】
2020527593.tif 000133
【０１５４】
【表１−３２】
2020527593.tif 000134
【０１５５】
【表１−３２】
2020527593.tif 000135
【０１５６】
【表１−３３】
2020527593.tif 000136
【０１５７】
【表１−３４】
2020527593.tif 000137
【０１５８】
【表１−３５】
2020527593.tif 000138
【０１５９】
【表１−３６】
2020527593.tif 000139
【０１６０】
【表１−３７】
2020527593.tif 000140
【０１６１】
【表１−３９】
2020527593.tif 000141
【０１６２】
【表１−４０】
2020527593.tif 000142
【０１６３】
【表１−４０】
2020527593.tif 000143
【０１６４】
【表１−４１】
2020527593.tif 000144
【０１６５】
【表１−４２】
2020527593.tif 000145
【０１６６】
【表１−４３】
2020527593.tif 000146
【０１６７】
【表１−４４】
2020527593.tif 000147
【０１６８】
【表１−４５】
2020527593.tif 000148
【０１６９】
【表１−４６】
2020527593.tif 000149
【０１７０】
【表１−４７】
2020527593.tif 000150
【０１７１】
【表１−４８】
2020527593.tif 000151
【０１７２】
【表１−４９】
2020527593.tif 000152
【０１７３】
【表１−５０】
2020527593.tif 000153
【０１７４】
【表１−５１】
2020527593.tif 000154
【０１７５】
【表１−５２】
2020527593.tif 000155
【０１７６】
【表１−５３】
2020527593.tif 000156
【０１７７】
【表１−５４】
2020527593.tif 000157
【０１７８】
【表１−５５】
2020527593.tif 000158
【０１７９】
【表１−５６】
2020527593.tif 000159
【０１８０】
【表１−５７】
2020527593.tif 000160
【０１８１】
【表１−５８】
2020527593.tif 000161
【０１８２】
【表１−５９】
2020527593.tif 000162
【０１８３】
【表１−６０】
2020527593.tif 000163
【０１８４】
【表１−６１】
2020527593.tif 000164
【０１８５】
【表１−６２】
2020527593.tif 000165
【０１８６】
【表１−６３】
2020527593.tif 000166
【０１８７】
【表１−６４】
2020527593.tif 000167
【０１８８】
【表１−６５】
2020527593.tif 000168
【０１８９】
【表１−６６】
2020527593.tif 000169
【０１９０】
【表１−６７】
2020527593.tif 000170
【０１９１】
【表１−６８】
2020527593.tif 000171
【０１９２】
【表１−６９】
2020527593.tif 000172
【０１９３】
【表１−７０】
2020527593.tif 000173
【０１９４】
【表１−７１】
2020527593.tif 000174
【０１９５】
【表１−７２】
2020527593.tif 000175
【０１９６】
【表１−７３】
2020527593.tif 000176
【０１９７】
【表１−７４】
2020527593.tif 000177
【０１９８】
【表１−７５】
2020527593.tif 000178
【０１９９】
【表１−７６】
2020527593.tif 000179
【０２００】
【表１−７７】
2020527593.tif 000180
【０２０１】
【表１−７８】
2020527593.tif 000181
【０２０２】
【表１−７９】
2020527593.tif 000182
【０２０３】
【表１−８０】
2020527593.tif 000183
【０２０４】
【表１−８１】
2020527593.tif 000184
【０２０５】
【表１−８２】
2020527593.tif 000185
【０２０６】
【表１−８３】
2020527593.tif 000186
【０２０７】
【表１−８４】
2020527593.tif 000187
【０２０８】
【表１−８５】
2020527593.tif 000188
【０２０９】
【表１−８６】
2020527593.tif 000189
【０２１０】
【表１−８７】
2020527593.tif 000190
【０２１１】
【表１−８８】
2020527593.tif 000191
【０２１２】
【表１−８９】
2020527593.tif 000192
【０２１３】
いくつかの実施態様において、表１に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩およびそれらの使用が、ここに提供される。
【０２１４】
本明細書に記載の実施態様および例は、利用可能な場合、本明細書で説明されるあらゆる式の化合物について適切である。
【０２１５】
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が、ここに示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、かつ個体に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で説明される方法において使用され得ると理解される。
【０２１６】
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本発明は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩および溶媒和物ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１以上の三級アミン部分が存在する場合、Ｎ−オキシドもまた提供され、記載される。
【０２１７】
本明細書に記載のいずれかの化合物について互変異性形態が存在し得る場合、１個またはいくつかの互変異性形態のみが明確に示されていても、各々および全ての変異性形態が意図される。具体的に示された互変異性形態は、溶液中でまたは本明細書に記載の方法により使用されるとき、優占形態であってもよく、優占形態でなくてもよい。
【０２１８】
本発明はまた、記載される化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。構造または名称は、示された化合物の全ての可能性のある異性体を包含することを意図する。
【０２１９】
さらに、構造または名称は、本明細書に記載の化合物の互変異性形態を包含することを意図する。例えば、Ｒ１が水素であるとき、式(II)の互変異性体は、式(IIa)：
【化１０３】
2020527593.tif 000193
である。同様に、Ｒ１が水素であるとき、式(III)の互変異性体は、式(IIIa)：
【化１０４】
2020527593.tif 000194
である。
【０２２０】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体富化形態を意図する。本明細書の化合物は、このような化合物を構築する原子の１以上に非天然割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物は、１以上の原子の一部が同一原子の同位体により置換されている、同位体標識した本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはその一例体のように同位体標識される。本発明の化合物に包含され得る典型的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体を含む。特定の同位体標識化合物(例えば３Ｈおよび１４Ｃ)は、化合物または基質組織分布試験に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体の取り込みは、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低減に由来する特定の治療的利点を提供でき、従って、いくつかの場合において好ましいことがある。
【０２２１】
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる方法および技術または対応する標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬に置き換えた添付の実施例に記載されるものと類似の手順により製造され得る。
【０２２２】
本発明は、記載の化合物のいずれかの何らかのまたは全ての代謝物を含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生じ得るような、化合物の中間体および代謝産生物のような、記載の化合物のいずれかの生体内変化により生じる任意の化学種を含み得る。
【０２２３】
本明細書に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を適切な容器に含む製品が提供される。容器はバイアル、広口瓶、アンプル、プレロードシリンジ、i.v.バッグなどであり得る。
【０２２４】
好ましくは、本明細書で説明される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経腸(例えば、静脈内)投与のために製剤され得る。
【０２２５】
本明細書に記載される１個またはいくつかの化合物は、化合物または有効成分としての化合物を当分野において既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによる医薬の製造に使用され得る。薬物療法の治療形態により、担体は異なる形態で存在し得る。ある一例において、医薬の製造は、本明細書に記載の方法のいずれかに使用するため、例えば、癌の処置のためのものである。
【０２２６】
一般的合成法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、下記の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるように、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示された式中で使用される記号は本明細書の式に関する上記のそれらの基を表すと理解されるべきである。
【０２２７】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが必要な場合、これはエナンチオマーを分離又は分割するための任意の適切な従来法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。従って、例えばジアステレオマー誘導体はエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物の反応により製造され得る。ジアステレオマーは、その後任意の適した手法、例えば結晶化により分離され得て、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割され得る。あるいは、所望ならば、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスの１つにおいて、適切なキラル中間体を用いて得られ得る。
【０２２８】
化合物の特定の異性体を得ることまたは別の方法で反応生成物を精製することを望む場合、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離法はまた、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
【０２２９】
ここに提供される化合物の溶媒和物および／もしくは多形またはその薬学的に許容される塩もまた、企図される。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、結晶化のプロセス中にしばしば形成される。溶媒が水であるとき、水和物が形成される、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。多形は、化合物の同一の元素組成物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、種々のＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性ならびに／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような多様な因子が、単結晶形態を支配し得る。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１、２、３、４または５に従って合成され得る。
【化１０５】
2020527593.tif 000195
式中、ＡおよびＢは、本明細書に記載される式(Ｉ)について定義されるとおりであるか、そのいずれかの一例である。スキーム１の変更、例えば示された構造のさらなる置換が実施され得ると理解される。具体的な例が、下の実施例の項に提供される。
【０２３１】
【化１０６】
2020527593.tif 000196
式中、ＡおよびＢは、本明細書に記載される式(Ｉ)について定義されるとおりであるか、そのいずれかの一例である。スキーム２の変更、例えば示された構造のさらなる置換が実施され得ると理解される。具体的な例が、下の実施例の項に提供される。
【０２３２】
【化１０７】
2020527593.tif 000197
式中、Ａ、ＢおよびＲ３は、本明細書に記載される式(Ｉ)について定義されるとおりであるか、そのいずれかの一例である。スキーム３の変更、例えば示された構造のさらなる置換が実施され得ると理解される。具体的な例が、下の実施例の項に提供される。
【０２３３】
【化１０８】
2020527593.tif 000198
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載される式(Ｉ)について定義されるとおりであるか、そのいずれかの一例である。スキーム４の変更、例えば示された構造のさらなる置換が実施され得ると理解される。具体的な例が、下の実施例の項に提供される。
【０２３４】
【化１０９】
2020527593.tif 000199
式中、Ａ、ＢおよびＲ２は、本明細書に記載される式(Ｉ)について定義されるとおりであるか、そのいずれかの一例である。スキーム４の変更、例えば示された構造のさらなる置換が実施され得ると理解される。具体的な例が、下の実施例の項に提供される。
【０２３５】
一般合成スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５および示された合成経路は当業者に明確に知られている工程を含み、ここに記載の式(Ｉ)の化合物中に記載される置換基は、示された工程で使用される適切な出発物質および試薬の選択とともに変化し得ると理解される。
【０２３６】
医薬組成物および製剤
本明細書で説明されるいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。従って、本発明は、本明細書で説明される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。医薬組成物は、経口、舌下、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
【０２３７】
本明細書で説明される化合物は、ある態様において、精製された形態で存在し得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書で説明される。実質的に純粋な化合物の組成物のような、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
【０２３８】
ある一例において、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別の一例において、実質的に純粋な形態の化合物を組成物が提供される。別の一例において、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の一例において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書に記載のあらゆる化合物またはその形態に適切である。
【０２３９】
本明細書に記載の化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、舌下または直腸)、非経腸(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物またはその塩は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤)、カシェー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供する。
【０２４０】
本明細書に記載の１個もしくは数個の化合物またはその塩は、有効成分としての化合物または複数の化合物またはその塩を上記の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬製剤のような製剤の製造に使用され得る。系の治療形態(例えば、経皮パッチと経口錠剤)により、担体は多様な形態であり得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、貴重な治療的特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は既知の医薬的手法により製造され得る。適切な製剤は、例えば、参照により本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)において見ることができる。
【０２４１】
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠剤および硬殻または軟殻ゲルカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤のような一般的に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。このような組成物の製造に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟殻ゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤はまた、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
【０２４２】
本明細書に記載の化合物の何れも、記載される任意の用量形態で錠剤に製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤され得る。
【０２４３】
本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた、記載される。ある一例において、組成物は化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の一例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
【０２４４】
使用方法
ここに提供される任意の式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物のような本明細書で説明される化合物および組成物が、ここに提供される、投与方法および処置方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび／または品質制御アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロの方法のような、インビトロの方法で使用される。
【０２４５】
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその任意の実施態様、例もしくは態様(まとめて、式(Ｉ)の化合物または本発明の化合物または本明細書で説明または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患の処置方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路により介在される疾患の処置方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＡ  Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＢ  Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＣ  Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体はプリン作動性タンパク質受容体である。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体のようなアデノシン受容体である。
【０２４６】
本発明の化合物またはその塩は、多様な疾患および障害の処置に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、癌のような増殖性疾患を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は、成人および小児腫瘍、粘液型円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ性転移を含む癌転移、扁平上皮細胞癌、特に頭頸癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む赤血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫(体腔性リンパ腫)、小細胞癌を含む胸腺リンパ腫肺癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質含、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腫瘍に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌を含む消化器癌、原発性表在性膀胱腫瘍を含む膀胱癌を含む尿路癌、膀胱の侵襲性移行細胞癌、および筋層浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌を含む女性生殖管悪性腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞内固形腫瘍、精巣癌および陰茎癌を含む男性生殖管悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移腫瘍細胞侵襲、骨腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍悪化、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管外皮腫ならびにカポジ肉腫のいずれかである。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、高レベルのＡＴＰおよび／またはアデノシンを産生する腫瘍の処置において使用される。例えば、いくつかの実施態様において、アデノシンの細胞外濃度は隣接組織と比較して、腫瘍中で１０〜２０倍高い。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、高レベルのエクトヌクレオチダーゼを発現する腫瘍の処置に使用される。いくつかの実施態様において、エクトヌクレオチダーゼはＣＤ３９である。いくつかの実施態様において、エクトヌクレオチダーゼはＣＤ７３である。
【０２４８】
処置を必要とする個体に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における免疫応答を強化する方法もまた、ここに提供される。アデノシン受容体は、免疫抑制の役割を果たすことが癌生物学において知られている。腫瘍微小環境中に存在する高レベルのアデノシンは、免疫細胞上のアデノシン受容体に結合して免疫抑制性微小環境を提供する。具体的に、Ａ２Ａ受容体へのアデノシンの結合は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生および細胞毒性を阻害する免疫抑制シグナルを提供する。Ａ２Ａ受容体シグナル伝達は、ＮＫ細胞毒性、ＮＫＴ細胞サイトカイン産生およびＣＤ４０Ｌ上方調節のアデノシン介在性阻害と関連付けられた。従って、ここに提供されるようなＡ２Ａ受容体アンタゴニストの使用は、アデノシンの免疫細胞に対する効果を逆転させ得る。いくつかの実施態様において、免疫応答は、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞の活性を強化する式(Ｉ)の化合物またはその塩により強化される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、ＮＫ細胞介在細胞毒性を増加させる。いくつかの実施態様において、免疫応答はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を強化することにより、強化される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍微小環境おいて炎症性応答を引き起こす。
【０２４９】
本発明はさらに、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるナチュラルキラー細胞の活性を増加させる方法を提供する。これらの実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物またはその塩はＮＫ細胞介在細胞毒性を増加させる。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はＮＫ細胞数を増加させる。
【０２５０】
式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質の活性を調節する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質を活性化させる(すなわち、Ｇタンパク質受容体のアゴニストである)。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質を阻害する(すなわち、Ｇタンパク質受容体アンタゴニストである)。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はアデノシン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体のいずれかのアンタゴニストである。
【０２５１】
従って、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ２Ａ受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ａ受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はＡ２Ａ受容体シグナル伝達を４０〜９９％、５０〜９９％、６０〜９９％、７０〜９９％、８０〜９９％、９０〜９９％または９５〜９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ２Ａ受容体と結合する。いくつかの実施態様において、[化合物ｘ]は５００ｎＭ〜１００ｐＭ、４００ｎＭ〜１００ｐＭ、３００ｎＭ〜１００ｐＭ、２００ｎＭ〜１００ｐＭまたは１００ｎＭ〜１００ｐＭのＩＣ５０でＡ２Ａ受容体と結合する。
【０２５２】
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ２Ｂ受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体シグナル伝達受容体シグナル伝達を、４０〜９９％、５０〜９９％、６０〜９９％、７０〜９９％、８０〜９９％、９０〜９９％または９５〜９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ２Ｂ受容体と結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５００ｎＭ〜１００ｐＭ、４００ｎＭ〜１００ｐＭ、３００ｎＭ〜１００ｐＭ、２００ｎＭ〜１００ｐＭまたは１００ｎＭ〜１００ｐＭのＩＣ５０でＡ２Ｂ受容体と結合する。
【０２５３】
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ３受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体シグナル伝達を、４０〜９９％、５０〜９９％、６０〜９９％、７０〜９９％、８０〜９９％、９０〜９９％または９５〜９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ３受容体と結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５００ｎＭ〜１００ｐＭ、４００ｎＭ〜１００ｐＭ、３００ｎＭ〜１００ｐＭ、２００ｎＭ〜１００ｐＭまたは１００ｎＭ〜１００ｐＭのＩＣ５０でＡ３受容体と結合する。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、本発明は、処置を必要とする個体に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む個体における腫瘍転移を阻害する方法を含む。いくつかの実施態様において、転移は、肺、肝臓、リンパ節、骨、副腎、脳、腹膜、筋肉または膣へのものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、黒色腫細胞の転移を阻害する。いくつかの実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む腫瘍転移を遅延させる方法を含む。これらの実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物を用いた処置により、転移までの期間は１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１２か月またはそれ以上遅延される。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、本明細書に記載の癌のような増殖性疾患を有する個体を処置するために使用される。いくつかの実施態様において、個体は癌のような増殖性疾患を発症するリスクを有する。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は１以上のリスク因子に基づく癌を発症するリスクを有すると決定される。これらの実施態様のいくつかにおいて、リスク因子は、癌に関連する家族の病歴および／または遺伝子である。いくつかの実施態様において、個体は高レベルのヌクレオチド代謝酵素を発現する癌を有する。いくつかの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素は、ＣＤ７３(エクト−５’−ヌクレオチダーゼ、エクト５’ＮＴアーゼ)のようなヌクレオチダーゼである。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は高レベルのヌクレオチダーゼ、例えばＣＤ７３を発現する癌を有する。いずれかのこれらの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素はエクト−ヌクレオチダーゼである。いくつかの実施態様において、エクト−ヌクレオチダーゼはアデノシンモノホスフェートを分解する。いくつかの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素はＣＤ３９(エクト−ヌクレオシドトリホスフェートジホスホヒドロラーゼ１、Ｅ−ＮＴＰＤアーゼ１)である。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は高レベルのＣＤ３９を発現する癌を有する。いくつかの実施態様において、個体は、高レベルのアデノシン受容体、例えばＡ２Ａ受容体を発現する癌を有する。
【０２５６】
併用療法
ここに記載されるように、本発明の化合物またはその塩はＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の活性を調節することにより、例えば、顕著な抗腫瘍効果をもたらすＡ２Ａ受容体アンタゴニストを作動させることにより、免疫系を活性化し得る。従って、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍免疫療法を強化するために、他の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患介在性Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患介在性Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路は、癌のような増殖性疾患である。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は癌免疫療法である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は免疫賦活剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤はチェックポイントタンパク質を標的化する。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は腫瘍に対する免疫応答を刺激、強化または改善するために有効である。
【０２５８】
別の態様において、化合物が免疫応答を刺激し、それにより対象における免疫応答を強化、刺激または上方調節するのに効果的な１以上のさらなる薬剤とともに共投与(別々にまたは同時であり得る)される組合せ療法が、ここに提供される。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体を、例えば腫瘍増殖を阻害するために、免疫応答が対象において刺激されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。別の例として、式(Ｉ)の化合物またはその塩およびキメラ抗原受容体(ＣＡＲ)Ｔ細胞療法；抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体のような免疫賦活抗体のような１以上の免疫賦活抗体または免疫療法を、例えば腫瘍増殖を阻害するために、免疫応答が対象において刺激されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−１抗体を投与される。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与される。別の実施態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体)は、ヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体から製造される)であり得る。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩およびＣＡＲＴ細胞(遺伝子的に修飾されたＴ細胞)を投与される。
【０２５９】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与される、抗ＰＤ−１抗体は治療量以下の用量で投与される、または両者は治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ−１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
【０２６０】
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与される、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は治療量以下の用量で投与される、または両者は治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
【０２６１】
特定の実施態様において、本明細書において検討される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体中の単一の組成物として同時に、または各々薬学的に許容される担体中の別個の組成物として同時に投与され得る。別の実施態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ−１抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＰＤ−１抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ−１抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ−１抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＰＤ−Ｌ１抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ−Ｌ１抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。
【０２６２】
さらに、一用量を超える組合せ療法が逐次的に投与されるならば、逐次投与の順は各投与の時点で逆になっても、同じ順序を維持してもよく、逐次投与を同時投与またはその任意の組合せと組み合わせてよい。
【０２６３】
場合により、式(Ｉ)の化合物またはその塩の組合せはさらに、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子を形質導入された細胞のような免疫原と組み合わせられ得る。
【０２６４】
式(Ｉ)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、化学療法レジメンと効果的に組み合わせられ得る。これらの例において、本開示の組合せ剤と共に投与される他の化学療法薬の用量を低減できる(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。式(Ｉ)の化合物またはその塩との他の組合せ療法は、放射線、外科手術またはホルモン遮断を含む。血管形成阻害剤もまた、式(Ｉ)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成阻害は、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源であり得る、腫瘍細胞の死滅をもたらす。
【０２６５】
別の例において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗新生物抗体と組み合わせて使用され得る。例として、理論に縛られることを望まないが、抗癌抗体または毒素にコンジュゲートした抗癌抗体を用いた処置は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１または式(Ｉ)の化合物もしくはその塩が介在する免疫応答を強化し得る癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅を導き得る。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、抗癌抗体と、式(Ｉ)の化合物もしくはその塩および抗ＣＴＬＡ−４および／または抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を同時に、または逐次的に、またはその任意の組合せで組み合わせることを含み得て、これは宿主による抗腫瘍免疫応答を増強し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、式(Ｉ)の化合物またはその塩と組み合わせてさらに使用され得る。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗ＣＤ７３抗体のような抗ＣＤ７３療法と組み合わせられ得る。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗ＣＤ３９抗体のような抗ＣＤ３９療法と組み合わせられ得る。
【０２６８】
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、別のＧタンパク質受容体アンタゴニスト、例えばアデノシンＡ１および／またはＡ３アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２６９】
投与および投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法および処置される特定の疾患、例えば癌のタイプおよびステージとともに変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。
【０２７０】
化合物の有効量は、ある態様において、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、通常の因子、例えば、投与または薬物送達の方法もしくは経路、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重篤度および経過、対象の健康状態、状態および体重を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験のような通常の方法により確認され得る。典型的な用量は、１日に約０.７ｍｇ〜７ｇ、または１日に約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または１日に約３５０ｍｇ〜１.７５ｇ、または１日に約１.７５〜７ｇの範囲である。
【０２７１】
ここに提供される方法の何れも、ある態様において、ここに提供される有効量の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
【０２７２】
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または継続期間、例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月またはそれ以上の間、有効な投与レジメンにより個体に投与され、これはある例では個体の余命の期間であり得る。一例において、化合物は連日または間欠的スケジュールで投与される。化合物は、期間中継続的に(例えば、少なくとも１日１回)個体に投与される。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、約週１回投与であり得る。投与頻度は、１日１回を超える、例えば、１日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬」を含む間欠的(例えば、７日間の１日１回投与の後、７日間投与がなく、ある１４日の期間を、例えば約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上の間反復する)であり得る。投与頻度の何れも、本明細書に記載の任意の投与量と共に本明細書に記載の任意の化合物を使用し得る。
【０２７３】
ここに提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む多様な経路により個体に投与され得る。ここに提供される化合物は、「メトロノミック療法」として知られる低用量を高頻度でまたは該化合物を単独でもしくは１以上のさらなる薬物と組み合わせて用いる維持療法の一部として投与し得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに記載の化合物の周期的な投与を含み得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに提供される化合物の腫瘍内投与を含み得る。
【０２７４】
ある態様において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を非経腸的に個体(例えば、ヒト)に投与することにより、個体における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの実施態様において、投与経路は経口である。さらに他の実施態様において、投与経路は経皮である。
【０２７５】
本発明はまた、癌の処置、発症および／または進展の予防および／または遅延に使用するための本明細書に記載の組成物(医薬組成物を含む)、ならびに本明細書に記載の他の方法を提供する。特定の実施態様において、組成物は、単位投与形態で存在する医薬製剤を含む。
【０２７６】
本発明の化合物またはその塩、組成物を含む製品および本明細書に記載の方法における使用に適切な包装の単位投与量もまた、提供される。適切な包装は当分野において既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、柔軟包装などを含む。製品は滅菌および／または密封され得る。
【０２７７】
キット
本発明はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは１以上の本明細書に記載の化合物または１以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは本明細書に開示される化合物をいずれも使用し得る。一例において、キットは本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載の任意の１以上の使用のために使用され得て、従って、癌の処置のための指示を含み得る。
【０２７８】
キットは一般に、適切な包装を含む。キットは、任意の本明細書に記載の化合物を含む１以上の容器を含む。各成分は(２以上の成分があるならば)、別個の容器に包装されてよく、またはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命から可能であるならば、１つの容器で組み合わせられ得る。
【０２７９】
キットは、単位剤型、大量包装(例えば、複数回用量容器)または単位未満の用量であり得る。例えば、キットは、十分な投与量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書で説明される疾患(例えば、高血圧)に有用な第二の薬学的に活性な化合物を含み、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上の長期間、個体の有効な処置を提供するキットが提供され得る。キットはまた、キットは複数回用量の化合物および使用のための指示を含んでよく、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)での保存および使用に十分な量で包装され得る。
【０２８０】
キットは場合により、本発明の方法における成分の使用に関する、一組の指示、指示を含む電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク)もまた許容されるが、一般には指示書を含んでよい。キットに含まれる指示は、一般に、成分およびそれらの個体への投与についての情報を含む。
【０２８１】
本発明は、次の実施例を参照することによりさらに理解することができ、これらは説明として提供されるものであり、限定することを意味するものではない。
【実施例】
【０２８２】
合成例
実施例Ｓ１．６−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−７−フェニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン(化合物番号１.１)の合成
【化１１０】
2020527593.tif 000200
工程１：(Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの合成：ＤＭＦ・ＤＭＡ(２１.９ｇ、３００ｍｍｏｌ、３.６当量)とアセトフェノン(１０.０ｇ、１.０当量、８３ｍｍｏｌ)の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈した。黄色沈殿物を真空下でろ過し、過剰の水、ヘキサンで洗浄した。黄色固体(６ｇ)をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：１７６  [Ｍ＋１]＋
【０２８３】
工程２：エチル  ２−シアノアセチイミデートの合成：マロノニトリル(１０ｇ、１５１.５２ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(６０ｍＬ)溶液を０℃に冷却した。この反応混合物にエタノール(７.０ｇ、１５１.５２ｍｍｏｌ、１当量)、２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液(４０ｍＬ)を添加し、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて所望の生成物(６ｇ、３６％)を得た。
【０２８４】
工程３：２−アミノ−６−フェニルニコチノニトリルの合成：(Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−フェニル−プロプ−２−エン−１−オン(３.０ｇ、１８.１８ｍｍｏｌ)のエタノール(１００ｍＬ)溶液に、エチル  ２−シアノエタンイミデート塩酸塩(３.２ｇ、１.２当量、２１.８２ｍｍｏｌ)および酢酸アンモニウム(１４ｇ、１８１.８ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、冷水(２５０ｍＬ)で希釈し、固体をろ過した。固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて２.９ｇ(７８％)の所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ：１９６  [Ｍ＋１]＋
【０２８５】
工程４：２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニルニコチノニトリルの合成：撹拌中の２−アミノ−６−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル(２.８０ｇ、１４.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(４０ｍＬ)溶液に、ＮＢＳ(２.５６ｇ、１４.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。得られた溶液を氷に注いで沈殿物を得て、これを真空下でろ過し、過剰の水で洗浄し、真空乾燥させて所望の生成物(３ｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ：２７４  [Ｍ＋１]＋
【０２８６】
工程５：２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニルニコチンアルデヒドの合成：撹拌中の２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル(１.０ｇ、３.６４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ  トルエン溶液(１２.７ｍＬ、１２.７ｍｍｏｌ、３.５当量)を添加し、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲでモニタリングした。０℃で、反応混合物に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１６ｍＬ)を滴下添加し、反応混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で洗浄し、酢酸エチル(３×７５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して黄色固体(０.９８ｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した
ＬＣＭＳ：２７７  [Ｍ＋１]＋
【０２８７】
工程６：エチル(Ｅ)−３−(２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニルピリジン−３−イル)アクリレートの合成：０℃で、エチル  ２−ジエトキシホスホリルアセテート(０.９８ｇ、４.３８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ溶液にＮａＨ(０.１７４ｇ、４.３８ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。この混合物に、２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.１０ｇ、３.９７ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を冷水を添加することによりクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して所望の生成物を黄色固体(０.２１０ｇ)として得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した
ＬＣＭＳ：３４７  [Ｍ＋１]＋
【０２８８】
工程７：６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：０℃で、ナトリウム金属(０.１０６ｇ、４.０当量、４.６ｍｍｏｌ)をエタノール(２ｍＬ)に添加した。得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。０℃で、(Ｅ)−３−(２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−３−ピリジル)プロプ−２−エノエート(０.４００ｇ、１.１５ｍｍｏｌ、１.０当量)のエタノール(３ｍＬ)溶液に上の反応混合物を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、希ＨＣｌを添加することにより中和した。得られた沈殿物をろ過し、過剰の水、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて所望の生成物を得て、順相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.３００ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ：３０１  [Ｍ＋１]＋
【０２８９】
工程８：６−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン(０.１４０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)と(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)ボロン酸(０.１０４ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.３当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.１０７ｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.２当量、０.５ｍＬ)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１８ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を５分間、再びパージした。その後、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、１６％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４９  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.２１(ｂｒｓ、１Ｈ)、１０.２６(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝９.７８時間ｚ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、５Ｈ)、７.１９(ｓ、１Ｈ)、６.８６(ｑ、Ｊ＝８.６４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝１０.２７Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２９０】
実施例Ｓ２．６−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−７−フェニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−オン(化合物番号１.２)の合成
【化１１１】
2020527593.tif 000201
工程１：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−３−ピリジル)エタノンの合成：０℃で撹拌中の、２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル(２.０ｇ、７.３０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(６０ｍＬ)溶液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのジエチルエーテル溶液(１１.０ｇ、１４６.９ｍｍｏｌ、２０.０当量)を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をその後０℃まで冷却し、希ＨＣｌを添加することによりクエンチした。酸性の反応混合物を水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、酢酸エチル(２×７５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して黄緑色固体(２.０ｇ、９４％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ：２９１  [Ｍ＋１]＋
【０２９１】
工程２：６−ブロモ−７−フェニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−オンの合成：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−３−ピリジル)エタノン(２.０ｇ、６.８９ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ(１.５ｇ、２０.６８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物を１００℃に加温した。３時間撹拌後、Ｃｓ２ＣＯ３(４.５ｇ、１３.７８ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、冷水で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、過剰の水で洗浄し、真空乾燥させた。得られた固体を順相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(０.２５０ｇ、１２％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０１  [Ｍ＋１]＋
【０２９２】
工程３：６−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−７−フェニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−オンの合成：Ｎ２下、撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)と２−クロロ−５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(０.１２７ｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１.２５当量)のジオキサン(５ｍＬ)溶液に、０.４ｍＬの２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.０８４ｇ、０.８ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応物をその後１００℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１７ｇ、１２％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４９  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.３９(ｂｒｓ、１Ｈ)、１０.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３２(ｓ、１Ｈ)、７.９９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝２.９３Ｈｚ、５Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝１.９６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２−７.００(ｍ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８.３１Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６(ｄ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２９３】
実施例Ｓ３．６−(２，６−ジメチルピリジン−４−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３)の合成
【化１１２】
2020527593.tif 000202
撹拌中の(２，６−ジメチルピリジン−４−イル)ボロン酸(０.７３ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)および６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.０７３ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(２ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)および水０.８ｍＬを添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.０３０ｇ、２２％)として得た。
ＬＣＭＳ：３２８  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.３７(ｄ、Ｊ＝５.３８時間ｚ、１Ｈ)、８.３９(ｓ、１Ｈ)、７.９３−８.０５(ｍ、１Ｈ)、７.２７−７.４７(ｍ、５Ｈ)、６.８９(ｓ、２Ｈ)、６.１５(ｄ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、１Ｈ)、２.３３(ｓ、６Ｈ)。
【０２９４】
実施例Ｓ４．７−フェニル−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.４)の合成
【化１１３】
2020527593.tif 000203
撹拌中のキノリン−６−イルボロン酸(０.８３ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)および６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.０８４ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量、０.４ｍＬ)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、１４％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５０  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ  １２.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.０１(ｄ、Ｊ＝２.９３Ｈｚ、１Ｈ)、８.５４(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９−８.１８(ｍ、２Ｈ)、７.９３(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｄｄ、Ｊ＝４.６５、８.０７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄｄ、Ｊ＝１.４７、８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.４１(ｍ、５Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝９.７８時間ｚ、１Ｈ)。
【０２９５】
実施例Ｓ５．７−フェニル−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.５)の合成
【化１１４】
2020527593.tif 000204
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、キノリン−６−イルボロン酸(６８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(８ｍｇ、８％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５０  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ６.１８(ｄ、１Ｈ)、７.３０−７.４０(ｍ、３Ｈ)、７.４０(ｄ、３Ｈ)、７.５８(ｍ、１Ｈ)、７.８２(ｄ、１Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、８.４８(ｄ、１Ｈ)、８.５０(ｓ、１Ｈ)、８.９０(ｓ、１Ｈ)。
【０２９６】
実施例Ｓ６．６−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.６)の合成
【化１１５】
2020527593.tif 000205
撹拌中の５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(０.１１７ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)と６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１７ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１５ｇ、９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３３９  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  ８.１４−８.２６(ｍ、２Ｈ)、８.０１(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、２Ｈ)、７.１７−７.３０(ｍ、３Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)
【０２９７】
実施例Ｓ７．６−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.７)の合成
【化１１６】
2020527593.tif 000206
撹拌中の５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(０.１１７ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)および６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１７ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.０１０ｇ、６％)として得た。
ＬＣＭＳ：３３９[Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４７(ｂｒｓ、１Ｈ)、１２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)、８.２１(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、２Ｈ)、７.１９−７.３４(ｍ、３Ｈ)、７.０２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.１３(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)
【０２９８】
実施例Ｓ８．１−メチル−７−フェニル−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.８)の合成
【化１１７】
2020527593.tif 000207
工程１：６−ブロモ−１−メチル−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：０℃で、６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.００当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液にＮａＨ(３０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。１０分後、同一温度で、ヨウ化メチル(８５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５×２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物(１４０ｍｇ、８７％)を得た。
ＬＣＭＳ：３１６  [Ｍ＋１]＋
【０２９９】
工程２：１−メチル−７−フェニル−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：６−ブロモ−１−メチル−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１４０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、キノリン−６−イルボロン酸(８４ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(９４ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(１８ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、その後８０℃で４８時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２５ｍｇ、１５％)を得た。
ＬＣＭＳ：３６４  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ  ３.９０(ｓ、３Ｈ)、６.２０(ｄ、１Ｈ)、７.２０−７.６０(ｍ、７Ｈ)、７.８２(ｄ、１Ｈ)、８.０３(ｓ、１Ｈ)  ８.２０(ｄ、１Ｈ)、８.３８(ｄ、１Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)、８.９０(ｄ、１Ｈ)。
【０３００】
実施例Ｓ９．６−(イソキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.９)の合成
【化１１８】
2020527593.tif 000208
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、イソキノリン−６−イルボロン酸(６３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ、０.０３当量)。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、マイクロ波照射下、反応混合物を１３０℃で１時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物をＴＦＡ塩(８ｍｇ、１１％)として得た。
ＬＣＭＳ：３５０  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ  ６.２０(ｄ、１Ｈ)、７.３０−７.４２(ｍ、５Ｈ)、７.５０(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、１Ｈ)、８.１８(ｄ、Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)、８.６０(ｄ、１Ｈ)、９.５０(ｓ、１Ｈ)、１２.４２(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３０１】
実施例Ｓ１０．７−フェニル−６−(キノキサリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１０)の合成
【化１１９】
2020527593.tif 000209
撹拌中のキノキサリン−６−イルボロン酸(０.８４ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)および６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１７ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００６ｇ、４％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  ８.８４−８.９３(ｍ、２Ｈ)、８.３１(ｓ、１Ｈ)、８.０２−８.１４(ｍ、２Ｈ)、７.９１−８.００(ｍ、１Ｈ)、７.５６−７.６７(ｍ、２Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、２Ｈ)、７.１７−７.３４(ｍ、３Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３０２】
実施例Ｓ１１．２−フェニル−[３，３’−ビ(１，８−ナフチリジン)]−５(８Ｈ)−オン(化合物番号１.１１)の合成
【化１２０】
2020527593.tif 000210
工程１：(１，８−ナフチリジン−３−イル)ボロン酸の合成：３−ブロモ−１，８−ナフチリジン(０.１６０ｇ、０.７６ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(３ｍＬ)溶液に、５−(４，４，５，５−ビス(ピナコラト)ジボロン(０.２８９ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＫＯＡｃ(０.２２４ｇ、２.２８ｍｍｏｌ、３当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２錯体(０.０２６ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し(０.１２０ｇ、９０％)、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：１７５  [Ｍ＋１]＋
【０３０３】
工程２：２−フェニル−[３，３’−ビ(１，８−ナフチリジン)]−５(８Ｈ)−オンの合成：撹拌中の(１，８−ナフチリジン−３−イル)ボロン酸(０.０６８ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)と６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０６９ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.０４０ｇ、２９％)として得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.５２(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.７０(ｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、２Ｈ)、８.４８−８.６７(ｍ、２Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４−７.４８(ｍ、４Ｈ)、６.２１(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)
【０３０４】
実施例Ｓ１２．６−(８−クロロキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１２)の合成
【化１２１】
2020527593.tif 000211
撹拌中の(８−クロロキノリン−６−イル)ボロン酸(０.０８３ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)と６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０７０ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.０１３ｇ、１０％)として得た。
ＬＣＭＳ：３８４  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  １２.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.０１(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０−８.４６(ｍ、２Ｈ)、８.０３(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.５７−７.７３(ｍ、２Ｈ)、７.２３−７.４５(ｍ、５Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)
【０３０５】
実施例Ｓ１３．６−(８−クロロキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１３)の合成
【化１２２】
2020527593.tif 000212
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)と(８−クロロキノリン−６−イル)ボロン酸(０.０８３ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０７０ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.０１０ｇ、１０％)として得た。
ＬＣＭＳ：３８４  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ９.０１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.５５(ｓ、１Ｈ)、８.４３(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７−８.１１(ｍ、２Ｈ)、７.６６(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８−７.４５(ｍ、５Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)
【０３０６】
実施例Ｓ１４．７−(フラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１４)の合成
【化１２３】
2020527593.tif 000213
工程１：３−(ジメチルアミノ)−１−(フラン−２−イル)プロプ−２−エン−１−オンの合成：ＤＭＦ・ＤＭＡ(２１.９ｇ、２９７.１７ｍｍｏｌ、３.６当量)と１−(フラン−２−イル)エタノン(１０.０ｇ、９０.８１ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈した。黄色沈殿物を真空下でろ過し、過剰の水、続いてヘキサンで洗浄した。黄色固体(１３.４ｇ、８８％)をさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：  １６６  [Ｍ＋１]＋
【０３０７】
工程２：２−アミノ−６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリルの合成：３−(ジメチルアミノ)−１−(フラン−２−イル)プロプ−２−エン−１−オン(９.０ｇ、５４.５４ｍｍｏｌ、１.００当量)のエタノール(２００ｍＬ)溶液に、エチル  ２−シアノエタンイミデート塩酸塩(９.６８ｇ、１.２当量、６５.４５ｍｍｏｌ)および酢酸アンモニウム(４８.５０ｇ、５４.５ｍｍｏｌ、１０当量)を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、冷水(２５０ｍＬ)で希釈し、固体をろ過した。固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて所望の生成物(５.７ｇ、５７％)を得た。
ＬＣＭＳ：１８６  [Ｍ＋１]＋
【０３０８】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリルの合成：撹拌中の２−アミノ−６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリル(３.０ｇ、１６.２１ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１２０ｍＬ)溶液に、ＮＢＳ(２.８８ｇ、１６.２１ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応混合物を室温で撹拌した反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を氷に注いで沈殿物を得て、これを真空下でろ過し、過剰の水で洗浄し、真空乾燥させて所望の生成物(２.２ｇ、５２％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ：２６４  [Ｍ＋１]＋
【０３０９】
工程４：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピリジン−３−イル)エタノンの合成：０℃で撹拌中の、２−アミノ−５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリル(１.６ｇ、６.０８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(６０ｍＬ)溶液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのジエチルエーテル溶液(４０.０ｍＬ、１２１.６ｍｍｏｌ、２０.０当量)を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、希ＨＣｌを添加することによりクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて酸性反応混合物を中和し、酢酸エチル(２×７５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して黄緑色固体(１.１ｇ、６４％)を得た。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ：２８１  [Ｍ＋１]＋
【０３１０】
工程５：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−(ジメチルアミノ)プロプ−２−エン−１−オンの合成：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(１.０ｇ、３.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ(０.５２ｍＬ、３.９４ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加温した。反応溶媒を減圧下で濃縮して所望の生成物(８００ｍｇ、６１％)を得た。
ＬＣＭＳ：３３６  [Ｍ＋１]＋
【０３１１】
工程６：６−ブロモ−７−(フラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：撹拌中の１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−(ジメチルアミノ)プロプ−２−エン−１−オン(１.０ｇ、２.９８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０.０ｍＬ)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.９４ｇ、２.０当量、５.９７ｍｍｏｌ)を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥させて所望の生成物(０.４００ｇ、５０％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９１[Ｍ＋１]＋
【０３１２】
工程７：７−(フラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：Ｎ２下、撹拌中の６−ブロモ−７−(フラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)、キノリン(０.０７２ｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(５ｍＬ)溶液に、０.４ｍＬの２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.０７３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応物をその後１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１８ｇ、１５％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４０  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４２(ｓ、１Ｈ)、８.９８(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.４６(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)、７.９１−８.１５(ｍ、３Ｈ)、７.５５−７.７６(ｍ、３Ｈ)、６.４４−６.５４(ｍ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)
【０３１３】
実施例Ｓ１５．７−フェニル−６−(キノキサリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１５)の合成
【化１２４】
2020527593.tif 000214
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)の溶液に、キノキサリン−６−イルボロン酸(６３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、マイクロ波照射下、反応混合物を１３０℃で１時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１５ｍｇ、１３％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ６.２０(ｄ、１Ｈ)、７.３０(ｍ、３Ｈ)、７.４０(ｄ、２Ｈ)、７.６０(ｄ、１Ｈ)、８.００(ｍ、３Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)、８.８８(ｓ、２Ｈ)。
【０３１４】
実施例Ｓ１６．６−(ナフタレン−２−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１６)の合成
【化１２５】
2020527593.tif 000215
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、ナフタレン−２−イルボロン酸(６２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１３ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１２ｍｇ、９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４９  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ６.１８(ｄ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、１Ｈ)、７.３０(ｍ、３Ｈ)、７.４０(ｄ、２Ｈ)、７.５２(ｄ、２Ｈ)、７.７８(ｄ、１Ｈ)、７.９０(ｔ、２Ｈ)、８.００(ｍ、２Ｈ)、８.５０(ｓ、１Ｈ)。
【０３１５】
実施例Ｓ１７．６−(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１７)の合成
【化１２６】
2020527593.tif 000216
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)と(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)ボロン酸(０.１０８ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０６９ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.００８ｇ、７％)として得た。
ＬＣＭＳ：３７３  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.４０(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５−７.４４(ｍ、６Ｈ)、７.１０(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.１５(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)
【０３１６】
実施例Ｓ１８．７−(ピリジン−４−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１８)の合成
【化１２７】
2020527593.tif 000217
工程１：(Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(ピリジン−４−イル)プロプ−２−エン−１−オンの合成：ＤＭＦ・ＤＭＡ(２１.９ｇ、２９７.１７ｍｍｏｌ、３.６当量)と１−(ピリジン−４−イル)エタン−１−オン(１０.０ｇ、１.０当量、８３ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈した。黄色沈殿物を真空下でろ過し、過剰の水、ヘキサンで洗浄した。黄色固体(１４.８ｇ)をさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：  １７６  [Ｍ＋１]＋
【０３１７】
工程２：６−アミノ−[２，４’−ビピリジン]−５−カルボニトリルの合成：(Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−フェニル−プロプ−２−エン−１−オン(１１.０ｇ、６２.５ｍｍｏｌ)のエタノール(２００ｍＬ)溶液に、エチル  ２−シアノエタンイミデート塩酸塩(１１.１ｇ、１.２当量、７５.０ｍｍｏｌ)および酢酸アンモニウム(５５.６２ｇ、６２５.０ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、冷水(２５０ｍＬ)で冷却し、固体をろ過した。固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて所望の生成物(９.８ｇ、８０％)を得た。
ＬＣＭＳ：  １９６  [Ｍ＋１]＋
【０３１８】
工程３：６−アミノ−３−ブロモ−[２，４’−ビピリジン]−５−カルボニトリルの合成：撹拌中の６−アミノ−[２，４’−ビピリジン]−５−カルボニトリル(１１.０ｇ、５６.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１２０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(９.９７ｇ、５６.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。得られた溶液を氷に注いで沈殿物を得て、これをを真空下でろ過し、過剰の水で洗浄し、真空乾燥させて所望の生成物(９.８ｇ、６４％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した
ＬＣＭＳ：２７５  [Ｍ＋１]＋
【０３１９】
工程４：１−(６−アミノ−３−ブロモ−[２，４’−ビピリジン]−５−イル)エタン−１−オンの合成：０℃で、撹拌中の６−アミノ−３−ブロモ−[２，４’−ビピリジン]−５−カルボニトリル(４.０ｇ、１４.５９ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(６０ｍＬ)溶液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのジエチルエーテル溶液(３５.０ｍＬ、２９１.８ｍｍｏｌ、２０.０当量)を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、希ＨＣｌを添加することによりクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて酸性の反応混合物を中和し、酢酸エチル(２×７５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して黄緑色固体(２.２７ｇ、５１％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
ＬＣＭＳ：２９２  [Ｍ＋１]＋
【０３２０】
工程５：６−ブロモ−７−(ピリジン−４−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：１−(６−アミノ−３−ブロモ−[２，４’−ビピリジン]−５−イル)エタン−１−オン(１.３ｇ、４.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ(１.０６ｇ、８.９２ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応混合物を１００℃に加温した。３時間撹拌後、Ｃｓ２ＣＯ３(４.５ｇ、１３.７８ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、冷水で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、過剰の水で洗浄し、真空乾燥させた。得られた固体を順相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(０.７００ｇ、５４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０２  [Ｍ＋１]＋
【０３２１】
工程６：７−(ピリジン−４−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：Ｎ２下、撹拌中の６−ブロモ−７−(ピリジン−４−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびキノリン−６−イルボロン酸(０.０６８ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(５ｍＬ)溶液に、０.４ｍＬの２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.０７０ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応物をその後１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０６３ｇ、５４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ７.３−７.４(２Ｈ)、７.４−７.５(１Ｈ)、７.５−７.６(１Ｈ)、７.８−７.９(１Ｈ)  ８.０−８.１(２Ｈ)、８.３−８.４(１Ｈ)  ８.５−８.６(１Ｈ)、８.６−８.７(１Ｈ)、８.９−９.０(１Ｈ)、１２.５−１２.６(１Ｈ)。
【０３２２】
実施例Ｓ１９．６−(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１９)の合成
【化１２８】
2020527593.tif 000218
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)と(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)ボロン酸(０.１０８ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０６９ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を灰白色固体(０.００８ｇ、７％)として得た。
ＬＣＭＳ：３７３  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.２５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２５(ｓ、１Ｈ)、８.２９(ｓ、１Ｈ)、８.０１(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、３Ｈ)、７.２８(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、３Ｈ)、７.１０(ｓ、１Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)
【０３２３】
実施例Ｓ２０．７−(ピリジン−３−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２０)の合成
【化１２９】
2020527593.tif 000219
工程１：１−(３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)エタン−１−オン：０℃で、撹拌中の３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのジエチルエーテル溶液(１ｍＬ、０.３６０ｇ、１０.０当量、３.０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をその後室温まで冷却し、希ＨＣｌでゆっくりと酸性化した。酸性の反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再び室温まで冷却し、酢酸エチル(２×２５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して所望の生成物を淡黄色固体(０.０９０ｇ、９７％)として得た。
ＬＣＭＳ：２９１  [Ｍ＋１]＋
【０３２４】
工程２：７−(ピリジン−３−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：１−(６−アミノ−３−(キノリン−６−イル)−２，３’−ビピリジン−５−イル)エタノン(０.０９０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.００当量)の１，４−ジオキサン(５ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ：ＤＭＡ(０.０４４ｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた半固体粗生成物をＤＭＦ(２ｍＬ)に再溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(０.１５０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を再び９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水(２５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)を用いて抽出した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１０ｇ、１０％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.９２(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０６(ｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５−７.５９(ｍ、３Ｈ)、７.２９−７.４４(ｍ、３Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)
【０３２５】
実施例Ｓ２１．６−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２１)の合成
【化１３０】
2020527593.tif 000220
工程１：４−ブロモ−２−ニトロフェノールの合成：６−ブロモフェノール(５ｇ、２８.９０ｍｍｏｌ、１当量)の酢酸(１０ｍＬ)溶液に、硝酸(１ｍＬ)を滴下添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、５分後に完了したことが分かった。反応混合物を氷に添加し、沈殿した固体をろ過し、乾燥させて４−ブロモ−２−ニトロフェノール(６ｇ、９５.２３％)を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２１７  [Ｍ＋１]＋
【０３２６】
工程２：２−アミノ−４−ブロモフェノールの合成：４−ブロモ−２−ニトロフェノール(３ｇ、１３.７６ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール−水(５０ｍＬ)溶液に、塩化アンモニウム(２.１ｇ、４１.２８ｍｍｏｌ、３当量)および鉄(２.３ｇ、４１.２８ｍｍｏｌ)を添加した。反応を９０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、２時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製して２−アミノ−４−ブロモフェノール(２ｇ、８０％)を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１８８  [Ｍ＋１]＋
【０３２７】
工程３：５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成：２−アミノ−４−ブロモフェノール(１.５、７.９０ｍｍｏｌ、１当量)のオルトギ酸メチル(１０ｍＬ)溶液を１５０℃で４〜６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、６時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈにより精製して５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.２ｇ、８０.０％)を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２９８  [Ｍ＋１]＋
【０３２８】
工程４：５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成：５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.２ｇ、６.０６ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、５−(４，４，５，５−ビス(ピナコラト)ジボロン(１.６８ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１.１当量)、ＫＯＡｃ(１.７ｇ、１８.０９ｍｍｏｌ、３当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(２４７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、１８時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ(０〜１００％  ＥｔＯＡＣ−ヘキサン)により精製して所望の生成物(９００ｍｇ、６０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２４６  [Ｍ＋１]＋
【０３２９】
工程５：６−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：６−ブロモ−７−フェニルキノリン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ−水(２ｍＬ)溶液に、５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(９７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１３.８６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、１２時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１０ｍｇ、９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３４０  [Ｍ＋１]＋
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４０(ｓ、１Ｈ)、８.７２(ｓ、１Ｈ)、８.４０(ｓ、１Ｈ)、８.２０−８.００(ｍ、２Ｈ)、７.７０−７.６２(ｍ、２Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、５Ｈ)、６.１８(ｄ、１Ｈ)。
【０３３０】
実施例Ｓ２２．６−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２２)の合成
【化１３１】
2020527593.tif 000221
工程１：１−メチル−５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールの合成：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、５−(４，４，５，５−ビス(ピナコラト)ジボロン(２８７ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ、１.２当量)、ＫＯＡｃ(２７６ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(７６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ、０.０９当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、１８時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ(０〜１００％  ＥｔＯＡＣ−ヘキサン)により精製して所望の生成物(１２０ｍｇ、４９％)を褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：２５９  [Ｍ＋１]＋
【０３３１】
工程２：６−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ−水(２ｍＬ)溶液に、１−メチル−５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０２ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｋ２ＣＯ３(１３６ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ、３当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(５３ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、０.２当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、３０分後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１０ｍｇ、１０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５３  [Ｍ＋１]＋
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.５６(ｓ、２Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.９８−７.８０(ｍ、２Ｈ)、７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、５Ｈ)、６.８０(ｓ、２Ｈ)。
【０３３２】
実施例Ｓ２３．６−(８−メチルキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２３)の合成
【化１３２】
2020527593.tif 000222
工程１：８−メチル−６−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンの合成：６−ブロモ−８−メチルキノリン(１００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、５−(４，４，５，５−ビス(ピナコラト)ジボロン(１２７ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１.１当量)、ＫＯＡｃ(８８ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１５.７ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、３０分後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(１０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物(１５０ｍｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：２６９  [Ｍ＋１]＋
【０３３３】
工程２：６−(８−メチルキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ−水(２ｍＬ)溶液に、８−メチル−６−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(１０７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１３ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、３０分後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１０ｍｇ、８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３６４  [Ｍ＋１]＋
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４０(ｓ、１Ｈ)、８.９６(ｄ、１Ｈ)、８.５８(ｄ、１Ｈ)、８.３５(ｄ、１Ｈ)、８.００(ｄ  １Ｈ)、７.８０(ｍ、１Ｈ)、７.５０−７.２０(ｍ、７Ｈ)、６.２０(ｄ、１Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)。
【０３３４】
実施例Ｓ２４．６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２４)の合成
【化１３３】
2020527593.tif 000223
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン−水(１０ｍＬ)溶液に、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルボロン酸(８６.０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８７ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ、２.５当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１３.４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(３ｍｇ、１０％)を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５６  [Ｍ＋１]＋
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４０(ｓ、１Ｈ)、９.４０(ｓ、１Ｈ)、８.５０(ｓ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)、８.１５−８.００(ｍ  ２Ｈ)、７.４３−７.１８(ｍ、６Ｈ)、６.２０(ｄ、１Ｈ)。
【０３３５】
実施例Ｓ２５．７−(５−メチルフラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２５)の合成
【化１３４】
2020527593.tif 000224
工程１：２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成：撹拌中の２−アミノ−６−クロロニコチン酸(１.１３６ｇ、６.５６ｍｍｏｌ、１.０当量)とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.９６５ｇ、９.８５ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液に、ＥＤＣ(１.９ｇ、９.８５ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＨＯＢｔ(１.５ｇ、９.８５ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(２.５８ｇ、２０.０ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をその後、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１.０ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ：２１６  [Ｍ＋１]＋
【０３３６】
工程２：１−(２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル)エタノンの合成：２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド(５００ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ、１.００当量)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液(２.７１３ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ)を同一温度で添加した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。この後、反応混合物を新たに調製した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５０ｍＬ)を用いてクエンチし、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物(３００ｍｇ、４７％)を得た。
ＬＣＭＳ：１７１  [Ｍ＋１]＋
【０３３７】
工程３：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル)エタノンの合成：１−(２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル)エタノン(１.５ｇ、８.８２ｍｍｏｌ、１当量)のＡＣＮ(５０ｍＬ)混合溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.８９５ｇ、１０.５８ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニタリングした。反応溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)により抽出した。有機層を分離し、水(５×２０ｍＬ)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル)エタノン(１.８００ｇ、８５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２４９  [Ｍ＋１]＋
【０３３８】
工程４：１−(２−アミノ−６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)エタノン)の合成：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル)エタノン(１.１００ｇ、４.４０ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(１０ｍＬ)：水(１ｍＬ)溶液に、キノリン−６−イルボロン酸(０.７５６ｇ、４.３９ｍｍｏｌ、１.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(０.９１２ｇ、６.６ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.１７９ｇ、０.２２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を１４０℃で３０分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(３５０ｍｇ、２６％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９８  [Ｍ＋１]＋
【０３３９】
工程５：１−(２−アミノ−６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)エタノンの合成：１−(２−アミノ−６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(２００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に５−メチルフラン−２−イルボロン酸(１０９ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ、１.３当量)、Ｋ２ＣＯ３(１３９ｍｇ、１.００６ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(２７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１６０ｍｇ、６９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４４  [Ｍ＋１]＋
【０３４０】
工程６：(Ｅ)−Ｎ’−(３−アセチル−６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミドの合成：１−(２−アミノ−６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(５ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ：ＤＭＡ(３４６ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物(１００ｍｇ、８６％)を得た。
ＬＣＭＳ：３９９  [Ｍ＋１]＋
【０３４１】
工程７：７−(５−メチルフラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：Ｎ’−(３−アセチル−６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド(１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１２２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水(２５ｍＬ)で希釈した。生成物の沈殿が観測され、固体としてろ過した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーに供して所望の生成物(１０ｍｇ、１１％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５４  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ３.２０(ｓ、３Ｈ)、５.９８(ｄ、１Ｈ)、６.１０(ｍ、２Ｈ)、７.６０(ｍ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、１Ｈ)、８.０５(ｍ、２Ｈ)、８.３０(ｓ、１Ｈ)、８.４２(ｄ，１Ｈ)、８.９８(ｄ、１Ｈ)、１２.４０(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３４２】
実施例Ｓ２６．６−(８−メトキシキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２６)の合成
【化１３５】
2020527593.tif 000225
工程１：８−メトキシキノリン−６−イルボロン酸)の合成：６−ブロモ−８−メトキシキノリン(２００ｍｇ、０８４ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、５−(４，４，５，５−ビス(ピナコラト)ジボロン(２５６ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、１.２当量)、ＫＯＡｃ(１６４ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６８ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ、０.２当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、１２時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(１０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて８−メトキシキノリン−６−イルボロン酸(１２０ｍｇ)を得て、精製を全くすることなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ：２０４  [Ｍ＋１]＋
【０３４３】
工程２：６−(８−メトキシキノリン−６−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ−水(２ｍＬ)溶液に、８−メトキシキノリン−６−イルボロン酸(８０.９ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｋ２ＣＯ３(１３６.６２ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ、３.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１３.４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物をマイクロ波中で、１２０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、３０分後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１０ｍｇ、８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３８０  [Ｍ＋１]＋
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４０(ｓ、１Ｈ)、８.８２(ｄ、１Ｈ)、８.６０(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、１Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)、７.６０−７.２０(ｍ、７Ｈ)、６.８０(ｓ，１Ｈ)、６.２０(ｄ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)。
【０３４４】
実施例Ｓ２７．６−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−(フラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２７)の合成
【化１３６】
2020527593.tif 000226
６−ブロモ−７−(フラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ−水(２ｍＬ)溶液に、８−メトキシキノリン−６−イルボロン酸(８０.９ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｋ２ＣＯ３(１３６.６２ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ、３.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１３.４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素化し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、３０分後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(３ｍｇ、８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２９  [Ｍ＋１]＋
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.５６(ｓ、２Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.９８−７.８０(ｍ、２Ｈ)、７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、５Ｈ)、６.８０(ｓ、２Ｈ)。
【０３４５】
実施例Ｓ２８．７−(ピリジン−３−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２８)の合成
【化１３７】
2020527593.tif 000227
工程１：１−(６−アミノ−３−(キノリン−６−イル)−２，３’−ビピリジン−５−イル)エタノンの合成：１−(２−アミノ−６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸(４９ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｋ２ＣＯ３(６９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１３ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物(２００ｍｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した
ＬＣＭＳ：３４１  [Ｍ＋１]＋
【０３４６】
工程２：７−(ピリジン−３−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：１−(６−アミノ−３−(キノリン−６−イル)−２，３’−ビピリジン−５−イル)エタノン(２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.００当量)の１，４−ジオキサン(５ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ：ＤＭＡ(３４６ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応溶媒を減圧下で濃縮した。得られた半固体粗生成物質をＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(２４６ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を再び９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水(２５ｍＬ)で希釈し、得られた沈殿物を真空下でろ過した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１０ｍｇ、６％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ６.２０(ｄ、１Ｈ)、７.３８(ｔ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｍ、２Ｈ)、８.３８(ｄ、１Ｈ)、８.５０−８.６０(ｄ、１Ｈ)、８.５８(ｍ、２Ｈ)、８.９８(ｄ、１Ｈ)、１２.４２(ｂｓ、１Ｈ)。
【０３４７】
実施例Ｓ２９．７−(５−メチルフラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.２９)の合成
【化１３８】
2020527593.tif 000228
工程１：(２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル)メタノールの合成：０℃で、撹拌中の２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド(１.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ  トルエン溶液(２３.１４ｍＬ、５.０当量)を滴下添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物に水性ＮＨ４Ｃｌを添加した、酢酸エチル(３×７５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、ペンタンでさらに摩砕して所望の生成物(０.３３０ｇ、４５％)を得た
ＬＣＭＳ：１５９  [Ｍ＋１]＋
【０３４８】
工程２：２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒドの合成：０℃で、(２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル)メタノール(２.６７ｇ、１６.８３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(４０ｍＬ)溶液にＰＣＣ(７.２６ｇ、３３.６ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、反応物をセライトろ過した。ろ液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物(１.９２ｇ、７３％)を得た。
ＬＣＭＳ：１５７  [Ｍ＋１]＋
【０３４９】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロニコチンアルデヒドの合成：０℃で、撹拌中の２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド(１.８ｇ、１.０当量、１１.４９ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(２０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(２.０ｇ、１.０当量、１１.４９ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。出発物質の変換完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、酢酸エチル(３×７５ｍＬ)を用いて反応混合物を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物(１.８ｇ、６７％)を得た。
ＬＣＭＳ：２３５  [Ｍ＋１]＋
【０３５０】
工程４：エチル(Ｅ)−３−(２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル)アクリレートの合成：２０ｍＬのＴＨＦ中、０℃で、ＮａＨ(１.８ｇ、１.０当量、７.６ｍｍｏｌ)およびＴＥＰＡ(１.９８ｍＬ、９.９ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロニコチンアルデヒド(１.８ｇ、１.０当量、７.６ｍｍｏｌ)を添加した後、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。水を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いることにより抽出した。合わせた有機物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物(１.０３５ｇ、３４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０５  [Ｍ＋１]＋
【０３５１】
工程５：６−ブロモ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：０℃で、新たに調製したナトリウムエトキシド(１０ｍＬのエタノール中に０.１０５ｇのＮａ金属)に２０ｍＬのエチル(Ｅ)−３−(２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル)アクリレート(１.０３５ｇ、４.５６ｍｍｏｌ、１.０当量)のエタノール溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(３×７５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物(０.６５０ｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５９  [Ｍ＋１]＋
【０３５２】
工程６：７−クロロ−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：撹拌中の６−ブロモ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)とキノリン−６−イルボロン酸(０.０９６ｇ、０.５６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０９７ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１９ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮した。得られた淡褐色固体をペンタンで摩砕して所望の生成物(０.１００ｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した
ＬＣＭＳ：３０８  [Ｍ＋１]＋
【０３５３】
工程７：７−(５−メチルフラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：撹拌中の７−クロロ−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)および(５−メチルフラン−２−イル)ボロン酸(０.０５０ｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０６２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１５ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００５ｇ、５％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５４  [Ｍ＋１]＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)δ  ８.７１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２３(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｔ、Ｊ＝４.１７Ｈｚ、２Ｈ)、７.７７(ｓ、１Ｈ)、７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.４８−７.５８(ｍ、１Ｈ)、７.４１(ｄｄ、Ｊ＝４.３９、８.３３Ｈｚ、２Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、５.８２(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、１.７６−１.９２(ｍ、３Ｈ)
【０３５４】
実施例Ｓ３０．７−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.９２)の合成
【化１３９】
2020527593.tif 000229
工程１：７−クロロ−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成
１−(２−アミノ−５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(２９７ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ：ＤＭＡ(１５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。これにＣｓ２ＣＯ３(８２０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ、３.０当量)およびＤＭＦ(１ｍＬ)を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水(５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を水(５×２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１２０ｍｇ、４７％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０８  [Ｍ＋１]＋
【０３５５】
工程２：７−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：撹拌中の７−クロロ−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１２０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(３２０ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ、１０当量)およびＣｓ２ＣＯ３(３８０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、３当量)を添加した。得られた混合物を９０℃で４８時間加熱し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより確認した。反応完了後、反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２ｍｇ、１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５４  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４７(ｓ、１Ｈ)、９.０５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６５(ｓ、１Ｈ)、８.６０(ｓ、１Ｈ)、８.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９３−８.０４(ｍ、２Ｈ)、７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.４７(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、１.９６(ｓ、３Ｈ)。
【０３５６】
実施例Ｓ３１．６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−７−(５−メチルフラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.９８)の合成
【化１４０】
2020527593.tif 000230
工程１：１−(２−アミノ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピリジン−３−イル)エタノンの合成：１−(２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル)エタノン(６００ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(１５ｍＬ)：水(３ｍＬ)溶液に、５−メチルフラン−２−イルボロン酸(４８５ｍｇ、３.８８ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｋ２ＣＯ３(７３１ｍｇ、５.２９ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ(１４４ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーを用いて精製して所望の生成物(１５０ｍｇ、２０％)を得た。
ＬＣＭＳ：２１７  [Ｍ＋１]＋。
【０３５７】
工程２：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピリジン−３−イル)エタノンの合成：１−(２−アミノ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(１５０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１当量)のＡＣＮ(１０ｍＬ)混合溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１６０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ、１.３当量)。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニタリングした。。反応溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)により抽出した。有機層を分離し、水(５×２０ｍＬ)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮させて所望の生成物(２００ｍｇ、９８％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９５  [Ｍ＋１]＋。
【０３５８】
工程３：Ｎ’−(３−アセチル−５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミドの合成：１−(２−アミノ−５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピリジン−３−イル)エタノン(２００ｍｇ、０.６７７ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、ＤＭＦ：ＤＭＡ(２０１ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加した。反応混合物を８０℃で６０分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：３５０  [Ｍ＋１]＋。
【０３５９】
工程４：６−ブロモ−７−(５−メチルフラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：Ｎ’−(３−アセチル−５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド(２００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２７８ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水(２５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を水(５×２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して６−ブロモ−７−(５−メチルフラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１５０ｍｇ、８６％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０５  [Ｍ＋１]＋。
【０３６０】
工程５：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−７−(５−メチルフラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オンの合成：６−ブロモ−７−(５−メチルフラン−２−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルボロン酸(６４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｋ２ＣＯ３(６８ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１.５当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して所望の生成物(１４ｍｇ、１１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２６０  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４４(ｄ、Ｊ＝４.８２Ｈｚ、１Ｈ)、９.４７(ｓ、１Ｈ)、８.２０−８.２８(ｍ、２Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９２−７.９７(ｍ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.０７−６.１２(ｍ、２Ｈ)、５.８６(ｄ、Ｊ＝３.５１Ｈｚ、１Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)。
【０３６１】
実施例Ｓ３２．７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.９９)の合成
【化１４１】
2020527593.tif 000231
撹拌中の６−ブロモ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)とキノリン−６−イルボロン酸(０.０７１ｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＭＥ(３ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０７２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。Ｎ２を用いて反応物を脱酸素化し、その後Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物を再び脱酸素化し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を(０.０１５ｇ、１３％)灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３４０  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.８５−８.９５(ｍ、１Ｈ)、８.４８(ｓ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１−７.９３(ｍ、２Ｈ)、７.４６−７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.３１(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、６.４６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３６２】
実施例Ｓ３３．７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１００)の合成
【化１４２】
2020527593.tif 000232
工程１：撹拌中の７−クロロ−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(９０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１.０当量)とヒドラジン水和物(２２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.５当量)のジオキサン(５ｍＬ)溶液に。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で乾燥させて固体残渣(９０ｍｇの粗生成物)を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ：３０４  [Ｍ＋１]＋。
【０３６３】
工程２：撹拌中の７−ヒドラジニル−６−(キノリン−６−イル)−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(９０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１.０当量)と１，１，３，３−テトラエトキシプロパン(９７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.５当量)のジオキサン(５ｍＬ)溶液に２０％  ＨＣｌジオキサン溶液(０.３ｍＬ)を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液(１０ｍＬ)で塩基性化し、酢酸エチル(２０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)および塩水溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１３ｍｇ、１３％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４０  [Ｍ＋１]＋ １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.８９(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６２(ｓ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８−７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.１６(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３６４】
実施例Ｓ３４．３−フェニル−２−(キナゾリン−６−イル)ピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８(５Ｈ)−オン(化合物番号１.１０１)の合成
【化１４３】
2020527593.tif 000233
撹拌中の２−ブロモ−３−フェニルピリド[２，３−ｂ]ピラジン−８(５Ｈ)−オン(０.１００ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＥ(２０.０ｍＬ)溶液に、キナゾリン−６−イルボロン酸(０.１１０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した。窒素ガスを用いて反応混合物を脱酸素化した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ｄｃｍ錯体(０.００１３ｇ、０.０５当量、０.０１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、マイクロ波中、１２０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＯＨの添加によりクエンチし、酢酸エチル(３ｘ１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００９２ｇ、８％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋ １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.４１(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、１Ｈ)、９.６０(ｓ、１Ｈ)、９.３４−９.１４(ｍ、１Ｈ)、８.５６(ｓ、１Ｈ)、８.２７(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９−８.０８(ｍ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄｄ、Ｊ＝８.７７、１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６−７.１５(ｍ、５Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３６５】
実施例Ｓ３５．６−(３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.１０２)の合成
【化１４４】
2020527593.tif 000234
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(０.１５０ｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.０当量)と(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ボロン酸(０.１４６ｇ、０.６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１０６ｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２１ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００５ｇ、３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３３９  [Ｍ＋１]＋ １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １３.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、１２.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３９(ｓ、１Ｈ)、８.０５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７２(ｓ、１Ｈ)、７.３３−７.４６(ｍ、３Ｈ)、７.２８(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、２Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、２Ｈ)。
【０３６６】
実施例Ｓ３６．６−(３−クロロフェニル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３０)の合成
【化１４５】
2020527593.tif 000235
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−４(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、３−クロロフェニルボロン酸(５４ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１.０５当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(９ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２を用いて反応混合物を脱酸素化し、８０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２５ｍｇ、２３％)を得た。
ＬＣＭＳ：３３３  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ６.１８(ｄ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、１Ｈ)、７.３０−７.４０(ｍ、８Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)、８.４０(ｓ、１Ｈ)。
【０３６７】
実施例Ｓ３７．６−(３−クロロフェニル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３１)の合成
【化１４６】
2020527593.tif 000236
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)および(３−クロロフェニル)ボロン酸(０.０７５ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量、０.４ｍＬ)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(３％  メタノール  ＤＣＭ溶液)により精製して所望の生成物を(０.０２０ｇ、１５％)灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３３３  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ８.２３(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２−７.４２(ｍ、８Ｈ)、７.０６−７.１７(ｍ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３６８】
実施例Ｓ３８．６−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３２)の合成
【化１４７】
2020527593.tif 000237
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)および５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−オン(０.１２４ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量、０.４ｍＬ)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、１４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５５  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １０.５７(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.４２(ｍ、５Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１−６.７８(ｍ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３６９】
実施例Ｓ３９．６−(２，６−ジメチルピリジン−４−イル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３３)の合成
【化１４８】
2020527593.tif 000238
撹拌中の６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)および(２，６−ジメチルピリジン−４−イル)ボロン酸(０.０７３ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(２ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)および０.８ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、さらに５分間Ｎ２を再びパージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、１５％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２８  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｄ、Ｊ＝９.７８時間ｚ、１Ｈ)、７.２６−７.４４(ｍ、５Ｈ)、６.８６(ｓ、２Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝９.２９Ｈｚ、１Ｈ)、２.３２(ｓ、６Ｈ)
【０３７０】
実施例Ｓ４０．７−フェニル−６−(ピリジン−４−イル)−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３４)の合成
【化１４９】
2020527593.tif 000239
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸(４１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.００当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ錯体(６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、および反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２０ｍｇ、２０％)として得た。
ＬＣＭＳ：３００  [Ｍ＋１]＋。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ６.６２(ｄ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、２Ｈ)、７.３０−７.４０(ｂｓ、５Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、２Ｈ)。
【０３７１】
実施例Ｓ４１．６−(３−クロロ−５−メチルフェニル)−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３５)の合成
【化１５０】
2020527593.tif 000240
６−ブロモ−７−フェニル−１，８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)の１，４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、３−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸(４１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.００当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ錯体(６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素化し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２０ｍｇ、１７％)として得た。
ＬＣＭＳ：([Ｍ＋１]＋)：３４７。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ２.２０(ｓ、３Ｈ)、６.６０(ｄ、１Ｈ)、６.９８−７.００(ｄ、２Ｈ)、７.１８(ｓ、１Ｈ)、７.３０−７.４０(ｓ、５Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)。
【０３７２】
表１に由来する化合物(１.３６〜１.９１、１.９３〜１.９７および１.１０３〜２.０２３)は、一般合成スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５および当業者に明確に知られている工程を含む存在する経路により合成され得て、ここに記載の式(Ｉ)の化合物中に記載される置換基は、示された工程で使用される適切な出発物質および試薬の選択とともに変化し得ると理解される。
【０３７３】
生物学的実施例
実施例Ｂ１．放射性リガンド結合競合アッセイ
結合競合アッセイを用いて、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体への選択化合物の結合を試験した。
【０３７４】
放射性リガンド結合競合アッセイの一般的プロトコルは、次のとおりであった。結合緩衝液(各受容体について最適化した)、膜抽出物(各受容体について最適化したタンパク質量／ウェル)、放射性トレーサー(各受容体について最適化した最終濃度)および試験化合物を含む９６ウェルプレート(Master Block、Greiner、786201)で、競合結合を二連で実施した。２００倍過剰量の非標識競合剤とのインキュベートにより、非特異的結合を決定した。サンプルを０.１ｍＬの最終体積で、２５℃で６０分間インキュベートし、その後フィルタープレートでろ過した。フィルターを０.５ｍＬの氷冷した緩衝液(各受容体について最適化した)で６回洗浄し、５０μＬのMicroscint 20 (Packard)を各フィルターに添加した。フィルタープレートを密封し、オービタルシェーカーで１５分間インキュベートし、３０秒／フィルターで、TopCountでシンチレーションをカウントした。
【０３７５】
Ａ２Ａアデノシン受容体放射性リガンド結合アッセイについて、一般的プロトコルに次の変更を実施した。０.０１％  Ｂｒｉｊに室温で２時間予浸したＧＦ／Ｃフィルター(Perkin Elmer、6005174)を使用した。フィルターを０.５ｍＬの氷冷した緩衝液(50 mM Tris pH 7.4)で６回洗浄し、５０μＬのMicroscint 20 (Packard)を各フィルターに添加した。その後、プレートをオービタルシェーカーで１５分間インキュベートし、TopCountTMで１分／ウェルでカウントした。
【０３７６】
アデノシンＡ２Ａ受容体に対する結合親和性を評価するために別の放射性リガンド結合アッセイを実施し、アッセイは、３８４プレートのウェルで、二連で実施した。アッセイ緩衝液は、DPBS 500 mM、MgCl2 0.1 mMおよび1% DMSOを含むものであった。膜−ビーズ懸濁液を２５.９８μＬのヒトアデノシンＡ２Ａ膜調製物(Perkin Elmer、RBHA2AM400UA)を３３.４μｇ／ｍＬで、２８μＬのＡＤＡを２０μｇ／ｍＬで、９３２μＬのＳＰＡビーズを３.３３ｍｇ／ｍＬで混合することにより調製し、混合物を室温で２０分間インキュベートした。試験物を種々の濃度で含む各々のウェルに、２０μＬの放射性トレーサー(3H-SCH 58261)を１５ｎＭで混合し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。３０μＬの膜−ビーズ懸濁液を各ウェルに添加した。プレートを密封し、プレートミキサーで激しく混合しながら室温で１時間インキュベートした。プレートをMicrobeta2(Perkin Elmer、2450-0010)で読み取った。
【０３７７】
アデノシンＡ１放射性リガンド結合競合アッセイについて、次の試薬を使用した以外、同様の方法を使用した：CHO-K1-A1細胞膜；HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、NaCl 100 mM、サポニン  10μg/mLを含む結合緩衝液；HEPES 25 mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、NaCl 100 mMを含む洗浄緩衝液；フィルターが0.5% PEIで２時間処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ；および１.６ｎＭの3H-DPCPXがトレーサー。
【０３７８】
同様に、次の試薬をアデノシンＡ２ｂ放射性リガンド結合競合アッセイに用いた：HEK-293-A2B細胞膜、20μg/ウェル、25μg/mLアデノシンデアミナーゼを用いて室温で３０分間前培養；HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1 mM、0.5% BSAを含む結合緩衝液；HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1 mM結合緩衝液；0.5% PEIで２時間処理したユニフィルターGF/B；およびトレーサーとして10nM 3H-DPCPX。
【０３７９】
アデノシンＡ３放射性リガンド結合競合アッセイについて、次の試薬を使用した。
CHO-K1-A3細胞膜、1.5μg/ウェル；HEPES 25 mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、0.5% BSAを含む結合緩衝液；HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mMを含む洗浄緩衝液；0.5% BSで２時間処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ；およびトレーサーとして0.4 nMの125I-AB-MECA。
【０３８０】
結合アッセイの結果を表Ｂ１−１に示し、所定の濃度でのパーセント残結合として示す。残結合のパーセントは、競合剤非存在下での結合量に対して標準化された競合剤存在下の化合物の結合を意味する。試験された化合物は試験されたアデノシン受容体への結合範囲を示した。例えば、化合物１はＡ２Ａ(１００ｎＭの濃度で３０％残結合)、Ａ１(３００ｎＭの濃度で−３％残結合)およびＡ２Ｂ(３００ｎＭの濃度で−９％残結合)と強固に結合するが、Ａ３(３００ｎＭの濃度で９６％残結合)との結合は弱い。
【表２】
2020527593.tif 000241
【表３】
2020527593.tif 000242
【０３８１】
実施例Ｂ２．ｃＡＭＰアッセイ
２つのアッセイのうち１つを用いて化合物の機能的活性を試験してｃＡＭＰの存在を検出した。Ｇタンパク質共役受容体(例えば、Ａ２Ａ)の活性化は、ＡＴＰを下流シグナル伝達分子として使用されるｃＡＭＰに変換するアデニルシクラーゼの活性化をもたらす。したがって、ＧＰＣＲ(または特に、Ａ２Ａ受容体)アンタゴニストとして作用する分子は、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０３８２】
両アッセイでは、抗生物質を含まない培地で試験前に増殖させたヒト組み換えアデノシンＡ２Ａ受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用した。アッセイ１：細胞をPBS-EDTA(5mM EDTA)で穏やかに洗い流すことにより剥離し、遠心分離により回収し、アッセイ緩衝液(KRH:5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM グルコース、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/L BSA、ロリプラム添加)中で懸濁した。
【０３８３】
１２μＬの細胞を６μＬの試験化合物と濃度を上昇させて混合し、その後１０分間インキュベートした。その後、６μＬの参照アゴニストを背景のＥＣ８０に対応する最終濃度で添加した。その後プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液の添加および１時間のインキュベート後、ＨＴＲＦ(登録商標)キットを用いて、製造者の仕様書によりｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０３８４】
アッセイ２(表Ｂ２−２)：１００ｎＬの試験物を１００×の最終濃度でＥｃｈｏによりアッセイに移した。細胞を５ｍＬのＰＢＳで２回洗浄し、１０μＬの細胞を５ｍＬのＰＢＳと混合した。ＰＢＳを吸引して１.５ｍＬのベルシンを添加した後、細胞を３７℃で２〜５分間インキュベートした。遠心分離後、４ｍＬの培地を添加し、刺激緩衝液を用いて細胞密度を５,０００細胞／ウェルに調整した。１０μＬの細胞をアッセイプレートに分注し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。５μＬの４×Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液および５μＬの４×ＵｌｉｇｈｔＴＭ−抗ｃＡＭＰ溶液をアッセイプレートに添加し、遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。
【表４】
2020527593.tif 000243
【表５】
2020527593.tif 000244
【０３８５】
実施例Ｂ３  Ａ２Ａ受容体についてのＧＴＰγ３５Ｓシンチレーション近接アッセイ
候補分子のＡ２Ａ受容体への結合の速度論的プロファイルを決定するために、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)を使用できる。
アンタゴニスト試験について、膜抽出物を組み換えヒトＡ２Ａ受容体を発現するHEK-293細胞から調製し、ＧＤＰ(体積：体積)と混合し、20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl、10μg/mL  サポニン、5mM MgCl2を含むアッセイ緩衝液中で、氷上で少なくとも１５分間インキュベートする。並行して、反応直前にＧＴＰ[３５Ｓ]をビーズ(体積：体積)と混合した。次の試薬をOptiplate(Perkin Elmer)のウェルに続けて添加する：２５μＬの試験化合物または参照リガンド、２５μＬの膜：ＧＤＰミックス、背景ＥＣ８０での２５μＬの参照アゴニストおよび２５μＬのＧＴＰ[３５Ｓ](PerkinElmer NEG030X)、アッセイ緩衝液で希釈して０.１ｎＭとする。プレートを室温で１時間インキュベートする。その後、室温で２０μＬのＩＧＥＰＡＬを３０分間添加する。このインキュベートの後、２０μＬのビーズ(PVT-抗ウサギ(PerkinElmer、RPNQ0016))(アッセイ緩衝液で希釈して５０ｍｇ／ｍＬ(０.５ｍｇ／１０μＬ)とした)および２０μＬの抗ＧαＳ／ｏｌｆ抗体を室温で３時間の最終培養物に添加する。その後、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間インキュベートし、PerkinElmer TopCount readerを用いて１分／ウェルでカウントする。
【０３８６】
実施例Ｂ４  Ｔ細胞アッセイ
ヒトＴ細胞活性化アッセイ：新鮮なヒト血液を同体積のＰＢＳで希釈し、末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)を含むバフィーコートを調製し、２×１０６／ｍＬの密度で培養培地に再懸濁した。２×１０５  ＰＢＭＣ(１００μＬ中)を９６ウェル平底プレートの各ウェルに蒔いた。２５μＬの８×最終濃度の１０倍の段階希釈した化合物を指定のウェルに添加し、３７℃／５％  ＣＯ２で３０分間インキュベートした。５０μＬ中のビーズと細胞が１：６の比であるＴ細胞活性化／増殖キット(Miltenyi biotec カタログ番号130-091-441)に含まれるビーズを最終濃度０.１％および最終体積２００μＬのＤＭＳＯと共に全てのウェルに添加した。TNF-α ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7346-77)およびIFN-γ ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7316-77)をそれぞれ用いたTNF-αおよびIFN-γ濃度評価のために、インキュベート２４時間後および４８時間後の上清６０μＬを回収した。
【０３８７】
実施例Ｂ５：  ｃＡＭＰ  アッセイ
ＣＤ８＋Ｔリンパ球富化キットを用いて、ＣＤ８＋Ｔ細胞を正常なドナー由来の末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)から単離する。
抗ＣＤ３抗体でコーティングした９６ウェルプレートで、ＣＤ８＋Ｔ細胞(１×１０５)を単独で、３μＭのＮＥＣＡと共に、または３μＭのＮＥＣＡを含むもしくは含まない１μＭの目的化合物の存在下で培養した。細胞を３７℃および５％  ＣＯ２で３０分間インキュベートし、２００μＬの０.１Ｍ  塩酸を添加することで反応を停止させた。ＥＬＩＳＡキットによりｃＡＭＰレベルを決定した。
【０３８８】
実施例Ｂ６：免疫腫瘍マウスモデルにおける抗腫瘍活性
試験物の抗腫瘍活性を、選択的マウスモデル(例えば、同系モデル、異種移植モデルまたはＰＤＸ)で単剤療法、併用療法として評価する。例としてＭＣ−３８同系モデルを使用する：腫瘍形成のために雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹にＣ−３８細胞を皮下接種した。腫瘍接種５日後、４０〜８５ｍｍ３の範囲の腫瘍サイズを有するマウスを選択し、腫瘍体積に基づいてグループごとに１０匹のマウスを用いた層別ランダム化を使用して、サブグループに割り当てる。マウスは、ビークル、種々の用量の試験物のみ、種々の用量の試験物と他の抗癌治療剤、および他の抗癌治療剤対照を含む、事前に決定された処置を受ける。処置の間、週に１回体重および腫瘍サイズを測定する。腫瘍体積は、式：Ｖ＝０.５ａ×ｂ２(式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を用いてｍｍ３で表される。腫瘍サイズを腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)およびＴ／Ｃ値の計算に使用する。個々の動物が終了エンドポイント(例えば、ＴＶ＞１０００ｍｍ３を有する)に到達したとき、マウスを屠殺する。接種から終了までの時間を、その生存時間とみなす。生存曲線はカプランマイヤー法によりプロットする。試験の最後に、血漿および腫瘍サンプルを回収してバイオマーカーを探索する。
【０３８９】
前記発明は理解を明確化する目的で説明および例示の方法によりある程度詳細に記載されているが、上の教示についてある一定の小さな変更および修飾が実施されることは当業者に明らかである。したがって、本明細書および実施例は、本発明の範囲を限定するものであると理解されるべきではない。
【国際調査報告】
2020527593.tif 000268
2020527593.tif 000269
2020527593.tif 000270